/
Автор: Беликов В.Г.
Теги: фармакология общая терапия токсикология химия фармация фармацевтика
ISBN: 5-06-003253-1
Год: 1996
Текст
В. Г. Беликов
ФШАШШЕСШ
ХИМИЯ
ОСоецк&льмая
фармаце;ат>|!чсская
ХИМЭД
В.Г. Беликов
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ
Специальная
фармацевтическая
химия
Издание второе, переработанное
и дополненное
Рекомендовано Государственным комитетом
Российской Федерации по высшему образованию
в качестве учебника для студентов
фармацевтических институтов
и фармацевтических факультетов
медицинских институтов
Пятигорск, 1996
ББК 52.82
Б43
УДК 615:54
Рецензент — проф. Г.И. Олешко
(Пермский фармацевтический институт)
Беликов В.Г.
Фармацевтическая химия В 2ч. 4.2. Специальная фармацевтическая
химия:
Учеб, для вузов. — Пятигорск, 1996.-608 с
Во второй части учебника большое внимание уделено общей
характеристике каждой группы лекарственных препаратов. Рассмотрена
взаимосвязь между химической структурой, свойствами и
фармакологическим действием ряда лекарственных веществ. Обобщены
сведения, касающиеся методов получения, свойств препаратов всей
группы, способов идентификации, испытаний на чистоту, количественного
определения, хранения и применения в медицинской практике.
Учебное издание
Беликов Владимир Георгиевич
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Часть 2. Специальная фармацевтическая химия
Редактор В.Н. Бораненкова. Художественный редактор Т.А. Коненкова.
Технический редактор В.М. Романова.
Корректоры Н.А.Кравченко, Н.Е. Жданова.
Компьютерный набор и графика А.А. Гуревич, М.Н. Кривчун
ИБ № 10242
ПЛД №72-11 от 21.03. 1995 г. Подписано в печать 20.10.96.
Формат 60x88/16. Бумага офсетная № 1 Гарнитура русская.
Печать офсетная. Объем 37,24 усл.37,24 усл. кр.-отт. Тираж 5000 экз.
Зак. № 4793
Оригинал-макет издательства "Теза",
197198, С.-Петербург, пр. Добролюбова, 14. к.358
Издатель: Пятигорская государственная фармацевтическая академия
357532, Пятигорск, пр. Калинина 11.
Отпечатано в ОАО "Невинномысская городская типография"
357030, Ставропольский край, г. Невинномысск, ул. Первомайская, 66-а
ISBN 5-06-003253-1 (ч. 2)
ISBN 5-06-003252-3
© В.Г. Беликов
ПРЕДИСЛОВИЕ
Учебник «Фармацевтическая химия» состоит из двух частей:
«Общая фармацевтическая химия». Ч. 1 (М., Высшая школа,
1993) и «Специальная фармацевтическая химия». Ч. 2.
Вторая часть учебника включает сведения о лекарственных
веществах, представляющих собой неорганические, алифатичес-
кие, ароматические, карбоциклические и гетероциклические
соединения.
В основу построения второй части учебника «Специальная
фармацевтическая химия» положена химическая классификация
лекарственных веществ. В отличие от первого издания учебника
в этой части рассмотрены совместно как синтетические, так и
природные биологически активные соединения, применяемые
в качестве лекарственных веществ (терпены, алкалоиды, глико-
зиды, витамины, ферменты, гормоны, простагландины, анти-
биотики). Общие сведения об указанных природных биологи-
чески активных веществах рассмотрены в гл. 9 первой часта
учебника.
Основное внимание в специальной части учебника уделено
общей характеристике каждой группы лекарственных препара-
тов. Рассмотрена взаимосвязь между химической структурой,
свойствами и фармакологическим действием лекарственных ве-
ществ. Обобщены сведения, касающиеся методов получения,
свойств препаратов всей группы, способов идентификации, испы-
таний на чистоту, количественного определения, хранения и
применения в медицинской практике.
Учитывая, что в Государственной фармакопее X и XI издания,
ФС и ВФС подробно изложены методики анализа, в учебнике рас-
смотрена только химическая сущность испытаний. Это относится
как к способам испытаний подлинности, так и к методам коли-
чественного определения лекарственных препаратов. Принятое
изложение курса фармацевтической химии позволило значитель
но сократить объем информации без ущерба для' его освоения.
Учебник написан в соответствии с утвержденной программой
по фармацевтической химии и квалификационной характеристи-
кой провизора общего профиля. Он содержит сведения, необходи-
мые для подготовки магистров фармации различных уровней.
В учебнике найдут для себя необходимые сведения практические
работники, занимающиеся контролем качества лекарств, а также
слушатели факультетов повышения квалификации провизорско-
го состава.
Автор благодарен рецензенту проф. Г.И. Олешко за конструк-
тивные замечания, а также искренне признателен своим кол-
легам, работающим на кафедре фармацевтической химии Пяти-
горской фармацевтической академии, за просмотр рукописи
и помощь в техническом ее оформлении.
Автор
НЕОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ГЛАВА 1. СЕДЬМАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ
СИСТЕМЫ ЭЛЕМЕНТОВ Д.И. МЕНДЕЛЕЕВА
1.1. Препараты галогенов
1.1.1. ПРЕПАРАТЫ СОЛЕЙ ХЛОРНОВАТИСТОЙ КИСЛОТЫ (ГИПОХЛОРИТЫ)
Гипохлориты — получают при взаимодействии хлора
с гидроксидами щелочных металлов:
2NaOH + С12 -► NaClO + NaCl + Н2О
Промышленный способ получения гипохлоритов основан на
электролизе хлоридов натрия или калия.
Испытание на подлинность, количественное определение и
применение гипохлоритов (извести хлорной) основаны на окис-
лительных свойствах этих веществ. Гипохлориты легко разру-
шаются под влиянием восстановителей, света, повышенной тем-
пературы, кислот, углекислого газа. Распад может происходить
по трем направлениям:
а) хлоратный распад
зсю" —► сю; + 2СГ
б) кислородный распад
2С1О“ -► 2СГ 4- О2|
в) хлорный распад (в присутствии хлоридов)
СЮ” + СГ + Н2О -► 2ОН~ + С12|
В растворах гипохлоритов, используемых в медицинской
практике, обычно содержится примесь хлоридов, поэтому наибо-
лее вероятным является хлорный распад. Выделяющийся хлор
проявляет окислительные свойства. Этот процесс лежит в основе
испытаний и применения растворов препаратов гипохлоритов
(извести хлорной).
Сильные окислительные свойства гипохлоритов обусловили
их применение в медицинской практике в качестве дезинфици-
рующих средств. Широко применяют для этой цели известь
4
хлорную (Calcaria chlorata). Известь хлорная — смесь веществ
частично растворимых в воде. Состав ее зависит от способов
получения. Основные компоненты извести хлорной — кальцие-
вая соль хлорноватистой и соляной кислот, гидроксид кальция
и вода. Их сочетание может быть различным, но наиболее ве-
роятным считают следующий состав:
/ОС1
ЗСах • Са(ОН)2 • лН2О
чу!
Известь хлорная содержит около 32% активного хлора. Сле-
дует обращать внимание на условия ее хранения, несоблюдение
которых приводит к уменьшению содержания активного хлора и,
следовательно, к ухудшению качества.
Известь хлорную хранят в плотно закупоренных деревянных
бочках в сухом, темном, прохладном и вентилируемом помеще-
нии, так как содержащиеся в воздухе пары воды и углекислый
газ разрушают ее:
2СаОС12 + 2Н2О -► Са(ОН)2 + 2НС1О + СаС12
СаОС12 + СО2 1 .* СаСО3 + Cl^
Известь хлорную применяют как дезинфицирующее средство
в сухом виде и в виде 0,2—5%-ных растворов. С той же целью
используют натрия гипохлорит NaClO и кальция
гипохлорит Са(С1О)2.
1.1.2. ПРЕПАРАТЫ ИОДА
Источниками получения иода служат буровые воды и морские
водоросли (в золе последних до 0,5% иода). До 0,3% иода содер-
жится в виде примеси йодатов в чилийской селитре. Разработкой
способа получения иода из морских водорослей занимались в
годы первой мировой войны русские ученые Л. В. Писаржевский,
Н.Д.Аверкиев, В.Е.Тищенко и др. Малая доступность и труд-
ность сбора сырья, небольшой процент содержания в нем иода
не давали возможности удовлетворить потребности страны в этом
медикаменте. Чрезвычайно дорогим был импорт иода из Чили.
Там в 1914—1918 гг. было сосредоточено до 74% мировой добычи
иода.
О.Ю.Магидсон с сотр. (1924—1926) разработал оригиналь-
ную технологию получения иодй из буровых вод. Процесс состоял
из ряда последовательных стадий: очистки буровых вод от при-
меси нефти и нафтеновых кислот, отстаивания от механических
примесей, окисления иодид-ионов до свободного иода нитритом
натрия в присутствии серной кислоты:
2N&I + 2NaNO2 + 2H2SO4 —* I2 + 2NOf + 2H2O + 2Na2SO4
5
Выделившийся иод адсорбируют активированным углем.
Это наиболее важный этап производства, так как происходит
концентрирование (в 200—300 раз) малых количеств иода. Затем
иод подвергают десорбции с помощью раствора гидроксида натрия
или сульфита натрия:
3I2 + 6NaOH —* 5NaI + NaIO3 + ЗН2О
I2 +• Na^SOg + H2O —* 2HI 4- Na2SO4
Следующий этап — окисление иодидов до свободного иода с
помощью различных окислителей. Наиболее часто используют
хлор:
2NaI + С12 —* I2 + 2NaCl
Процесс окисления может быть осуществлен электролизом. За-
ключительный этап — процесс очистки иода от примесей. Для
этого иод-сырец подвергают сублимации в стальных, чугунных
или керамических ретортах.
Существуют и другие способы получения иода из буровых вод,
например, окисление с последующим извлечением органическими
растворителями (керосином, дихлорэтаном).
В ГФ включен препарат иода, раствор иода
спиртовой 5% (табл. 1.1).
1.1. Свойства иода и его лекарственных форм
Препарат (лекарственная форма) Описание
lodum - иод Solutio Jodi spirituosa 5% — раст- вор иода спиртовой 5% Серовато-черные с металлическим блеском пластинки или сростки кристаллов с харак- ным запахом Прозрачная жидкость красно-бурого цвета с характерным запахом
Иод имеет характерные свойства, отличающие его от других
препаратов. Он летуч при обычной температуре, при нагревании
возгоняется, образуя фиолетовые пары. Т. пл. 113—114°С.
Иод очень мало растворим в воде, растворим в органических
растворителях. В водных растворах иодидов иод растворяется
с образованием комплексной соли (полииодида):
KI + 12 К[13]
Возможно образование полииодидов и другого состава:
6
K+[I“*l4]~; - Идентифицировать иод можно по ок-
раске его растворов в различных растворителях. Растворы в
кислородсодержащих растворителях (вода, эфир) имеют темно-
бурую окраску, а в бескислородных (хлороформ) — фиолетовую.
Подлинность препарата и лекарственных форм иода устанав-
ливают с помощью специфической реакции. Она основана на
образовании продукта синего цвета при взаимодействии иода
и крахмального клейстера. При кипячении окраска исчезает
и появляется вновь при охлаждении. С помощью рентгенострук-
турного анализа и других физико-химических методов установ-
лено, что синий иодид крахмала представляет собой соединение
включения. Оно образуется в результате внедрения атомоа иода
во внутренние каналы молекулы крахмала.
При получении иода из озоленных морских водорослей или
буровых вод может образоваться очень токсичная примесь циа-
нида иода:
I2 + 2С + Кт2 —► 2ICN
Для установления этой примеси препарат обесцвечивают раст-
вором сернистой кислоты и обнаруживают цианид-ион по обра-
зованию берлинской лазури [гексацианоферрат (II) железа (III)
натрия]:
12 + Н2О 4- НгБОз —► 2HI +
ICN + 2NaOH —> NaCN 4- NalO + Н2О
2NaCN 4- FeSO4 —* Fe(CN)2 4- Na2SO4
Fe(CN)2 + 4NaCN —* Na4[Fe(CN)e]
Na4[Fe(CN)e] 4- FeCl3 —► FeNa[Fe(CN)e] 4- 3NaCl
Примесь хлоридов также устанавливают после обесцвечивания
раствора иода сернистой кислотой. Для этого раствором нитрата
серебра в присутствии аммиака осаждают иодид-ион и отфильт-
ровывают образовавшийся иодид серебра (нерастворимый в ам-
миаке). Примесь хлорида серебра растворяется с образованием
аммиаката серебра и остается в фильтрате. Фильтрат подкисляют
азотной кислотой и определяют содержание примеси хлоридов
по образованию хлорида серебра (в виде опалесценции):
HI 4- AgNO3 —* Agll 4- HNO3
СГ 4- AgNO3 —♦ AgCll 4- NO;
AffCl + 2NH4OH —> [Ag(NH3)2]Cl 4- 2H2O
7
[Ag(NH3)2]Cl + 2HNO3 —> AgCll + 2NH4NO3
Количественно иод определяют титрованием тиосульфатом
натрия в присутствии индикатора крахмала. Навеску иода пред-
варительно растворяют в водном растворе иодида калия. Реак-
цию окисления тиосульфата натрия иодом широко применяют
в фармацевтическом анализе. Общепринято упрощенное напи-
сание уравнения этой реакции:
I2 + 2Na2S2O3 —► 2NaI +
Поскольку процесс протекает в присутствии иодида калия,
иод образует вначале комплексное соединение, которое затем
взаимодействует с тиосульфатом натрия:
12 + KI —♦ К[13]
K[I3] + 2Na2S2O3 —► KI + 2NaI + Na2S4O6
Кристаллический иод хранят с предосторожностью (список Б)
в стеклянных банках с притертыми пробками в прохладном
защищенном от света месте.
Иод в медицинской практике применяют в качестве антисеп-
тического средства. Спиртовой 5%-ный раствор иода используют
для обработки ран, подготовки операционного поля. Готовят
5%-ный раствор путем растворения иода и калия иодида в смеси
равных объемов воды и 95%-ного этилового спирта.
Применяют также раствор иода спиртовой 1 и 2% (So-
lutio lodispirituosa 1 et 2%), приготовляемый растворением иода в
96%-ном этиловом спирте без добавления калия иодида. Для
испытаний указанных растворов иода используют те же анали-
тические методики, что и для кристаллического иода.
В качестве заменяющих иод антисептических средств в
хирургической практике начали широко применять иодопирон
(иодофор), и о д о н а т .
Иодопирон (lodopironum) — смесь комплекса поливинил-
пирролидониода с иодидом калия:
• 12 • KI
п
NH
I
-СН-СН2-
Препарат представляет собой желто-коричневый аморфный
8
порошок без запаха или со слабым специфическим запахом.
Содержит 6—8% иода. Иодопирон легко, но медленно растворим
в воде и этаноле, практически нерастворим в эфире и хлорофор-
ме. Используют иодопирон в медицине в виде 0,1; 0,5; 1%-ных
растворов (по иоду), причем 0,1- и 0,5%-ные растворы получают
перед употреблением из 1%-ного, который готовится в условиях
аптеки. Растворы иодопирона запаха не имеют, смешиваются
с водой в любых соотношениях; 0,5- и 1%-ные растворы имеют
темно-коричневый, а 0,1%-ный — темно-красный цвет.
И о д о н а т (lodonatum) сходен с иодопироном по составу
и действию — водный раствор комплекса поверхностно-актив-
ного вещества с иодом, содержащего около 3,0% иода. Иодонат
представляет собой жидкость темно-коричневого цвета со слабым
запахом иода. Смешивается во всех соотношениях с водой.
Применяют как антисептическое средство только для обезза-
раживания кожи операционного поля. Противомикробное дейст-
вие оказывают как иод, так и поверхностно-активный носитель.
Используют раствор, содержащий 1% иода, для получения кото-
рого иодонат разбавляют в 4,5 раза стерильной или кипяченой
дйстилл’ированной водой. Хранят иодонат в склянках (по 1—2 л)
оранжевого стекла, в защищенном от света месте, при комнатной
температуре.
1.2. Препараты галогенидов
К этой группе можно отнести препараты бескислородных
соединений галогенов: кислоту хлористоводород-
ную (соляную), натрия хлорид, калия хлорид,
натрия бромид, калия бромид, натрия
и о ди д и калия иодид (по терминологии ГФ XI).
1.2.1. КИСЛОТА ХЛОРИСТОВОДОРОДНАЯ (СОЛЯНАЯ)
Кислота хлористоводородная (соляная) — продукт производст-
ва основной химической промышленности. Ее получают раство-
рением в воде хлороводорода.
Основной промышленный способ получения хлороводорода —
прямой синтез из водорода и хлора. Их предварительно получают
при электролизе раствора хлорида натрия. Хлорид натрия в
водном растворе диссоциирует на ионы:
NaCl =* Na+ 4- СГ
При пропускании электрического тока на катоде и аноде
происходят следующие процессы:
9
Катод
Анод
2Na~ + 2е” —► 2Na
2СГ-2в' 2C1
2Na + 2Н2О —♦ 2NaOH + H2J
2C1 —► Cl2f
Суммарная схема процесса электролиза:
2NaCl + 2Н2О —* Cl2f + 2NaOH + Н2|
Полученные водород и хлор взаимодействуют в контактных
печах при высокой температуре :
Н2 + С12 —> 2НС1
Образующийся хлороводород пропускают через поглотительные
башни с водой, в которых образуется соляная кислота. Этот
промышленный способ позволяет получить соляную кислоту,
содержащую 35—36% хлороводорода.
В ГФ включено два препарата соляной кислоты (табл. 1.2)
1.2. Свойства препаратов кислоты хлористоводородной (соляной)
Препарат Описание Плотность, г/см3 Объемная доля, %
Acidum hydrochloricum - кислота хлористоводо- родная (кислота соляная) Бесцветная прозрачная летучая жидкость со свое- образным запахом 1,122-1,124 24,8-25,2
Acidum hydrochloricum dilutum - кислота хло- ристоводородная разве- денная (кислота соляная разведенная) Бесцветная прозрачная жидкость кислой реакции 1,038-1,039 8,2-8,4
Препараты кислоты соляной смешиваются с водой и этанолом
во всех соотношениях. Отличаются препараты только по содер-
жанию и соответственно по плотности (см. табл. 1.2).
Хлорид-ион можно обнаружить с помощью нитрата серебра
по образованию нерастворимого в воде и в растворе азотной
кислоты, но растворимого в растворе аммиака осадка хлорида
серебра:
НС1 + AgNO3 —♦ AgClX + HNO3
Ag€l + 2NH4OH —* [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
Обнаружение хлорид-иона основано на выделении свободного
хлора при нагревании препаратов с диоксидом марганца:
10
4НС1 4- MnO2 —* C12T + MnCl2 4- 2H2O
Определяют содержание хлороводорода в препаратах методом
нейтрализации, титруя раствором гидроксида натрия в присут-
ствии индикатора метилового оранжевого:
НС1 + NaOH —* NaCl + Н2О
Содержание хлороводорода можно установить аргентометри-
ческим методом по хлорид-иону.
В медицине применяют только кислоту соляную разведенную
при недостаточной кислотности желудочного сока. Назначают
внутрь 2.-4 раза в день во время еды по 10—15 капель (на
1/4 — 1/2 стакана воды).
1.2.2. ПРЕПАРАТЫ ХЛОРИДОВ, БРОМИДОВ, ИОДИДОВ
Физические свойства, способы получения и испытания этих
препаратов имеют много общего.
Натрия хлорид получают из воды озер и морей выпариванием.
Однако при этом остаются примеси. Очистку от них производят
последовательно. Вначале раствором хлорида бария осаждают
сульфаты и фосфаты:
Na2SO4 4- ВаС12 —* BaSO4l 4- 2NaCl
Na2HPO4 + ВаС12 —♦ BaHPO4l + 2NaCl
Раствор натрия хлорида отделяют от осадка декантацией,
нагревают и обрабатывают избытком карбоната натрия для осаж-
дения примесей солей магния, кальция и бария:
МеС12 4- Na2CO3 —> М£СО31 + 2NaCl
СаС12 + Na2CO3 —► CaCO3l 4- 2NaCl
BaCl2 4- Na2CO3 —► BaCO3l 4- 2NaC2
Раствор вновь декантируют и нейтрализуют соляной кислотой
до удаления карбонатов:
Na2CO3 4- 2НС1 —► 2NaCl 4- CO2J 4- Н2О
Затем раствор упаривают до начала кристаллизации. Кристал-
лы отфильтровывают и высушивают, нагревая до 200°С.
Источники получения калия хлорида — минералы сильвинит
11
KCl-NaCl или карналлит КС1 • MgC12 • 6H2O. Из них выделяют
калия хлорид методом флотации, а затем очищают, как и натрия
хлорид.
Существуют различные способы промышленного получения
бромидов. Один из них основан на использовании бромида
железа (II) и (III), который является отходом некоторых хими-
ческих производств или получается при обработке железных
стружек бромом:
3Fe + 4Вг2 —► Fe3Br8
[Бромид железа (II) и (III) имеет состав ГеВг2 • 2FeBrg. ]
Раствор бромида железа (II) и (III) нагревают до кипения и
прибавляют к нему раствор карбоната натрия (до щелочной
реакции):
Fe3Br8 + 4Na2CO3 + 4Н2О —+ 8NaBr + 2Fe(OH)3l + Fe(OH)2l + 4CO2f
По такой же схеме синтезируют натрия или калия иодиды из
иод ид а железа (II) и (III):
3Fe + 412 Fe3Ig
Fe3I8 + 4Na2CO3 + 4H2O —* 8NaI + 2Fe(OH)3l + Fe(OH)2l + 4CO2f
После отделения гидроксидов железа (II) и (III) фильтрат под-
кисляют соответственно бромоводородной или иодоводородной
кислотой и сгущают до кристаллизации. Вначале кристалли-
зуются дигидраты, которые высушивают при 110—130°С до
образования безводной соли.
Широко применяют способ получения бромидов, основанный
на взаимодействии брома с гидроксидом натрия или карбонатом
натрия в присутствии восстановителей (формиата натрия):
Na2CO3 + 2HCOONa + 2Br2 —► 4NaBr + 3CO2f + H2O
По физическим свойствам препараты галогенидов (табл. 1.3)
представляют собой белые или бесцветные кристаллические
вещества без запаха, соленого вкуса, легко (иодиды — очень
легко) растворимые в воде. Иодиды легко растворимы в этаноле
и глицерине, хлориды и бромиды менее растворимы в этих
растворителях.
Для испытания препаратов галогенидов на подлинность вы-
полняют качественные реакции на соответствующие катионы
и анионы, которые включены в общую статью (ГФ XI, вып. 1,
с. 159).
Катион натрия обнаруживают по окрашиванию бесцветного
12
1.3. Свойства препаратов хлоридов, бромидов, иодидов
Препарат Химическая формула Описание
Natrii chloridum - натрия хлорид NaCl Белые кубические кристаллы или порошок без запаха, соленого вкуса
КаШ chloridum - калия хлорид КС1 Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без за- паха, соленого вкуса
Natrii bromidum - натрия бромид NaBr Белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса. Гигро- скопичен
КаШ bromidum - калия бромид КВг Бесцветные или белые кристаллы или мелкокристаллический поро- шок без запаха, соленого вкуса
Natrii iodidum - натрия иодид Nal Белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса. Гигро- скопичен
Kalii iodidum - калия иодид KI Бесцветные или белые кристаллы или мелкокристаллический поро- шок без запаха, солено-горького вкуса. Гигроскопичен
пламени горелки в желтый цвет и по образованию зеленовато-
желтого кристаллического осадка с цинкуранилацетатом в
уксуснокислой среде:
NaCl + Zn[(UO2)3(CH3COO)8] + СН3СООН + 9Н2О —►
—♦ NaZn[(UO2)3(CH3COO)9]'9H2ol + НС1
Соли калия окрашивают бесцветное пламя горелки в фиоле-
товый цвет (при рассматривании через синее стекло — пурпурно-
красный). Катион калия можно также обнаружить реакцией
с винной кислотой (в нейтральной или уксуснокислой среде)
по образованию белого кристаллического осадка:
соон соок
Н-С-ОН CHgCOONa Н-С-ОН
КВг + | ---2---► п । + НВг
н-с-он н-с-он
1 I 1
соон соон
Осадок гидротартрата калия растворяется в разбавленных
минеральных кислотах (с образованием винной кислоты) и в
растворах гидроксидов щелочных металлов с образованием двух-
замещенных тартратов.
13
Соли калия в уксуснокислой среде образуют с гексанитроко-
бальтатом (III) натрия желтый кристаллический осадок:
2КВг 4- Na3[Co(NO2)e] —* K2Na[Co(N02)6] I 4- 2NaBr
Галогенид-ионы можно обнаружить осадочной реакцией с
раствором нитрата серебра в азотнокислой среде. Образуются
труднорастворимые соли галогенидов серебра, которые отличают-
ся по окраске и по растворимости в растворе аммиака (табл. 1.4)»
1.4. Свойства галогенидов серебра
Галогениды Цвет осадка Произведение растворимости Растворимость в растворе аммиака
AgCl Белый 1,7-1О”10 Растворим
AgBr Светло - желтый 5,3-10~13 -17 8,5 10 Мало растворим
Agl Желтый Нерастворим
Реакции идентификации бромидов и хлоридов происходят
по одинаковой схеме. Например, для натрия бромида:
NaBr + AgNO3 —> AgBrl + NaNO3
AgBr + 2NH4OH —* [Ag(NH3)2]Br + 2H2O
Иодид серебра комплексной соли с аммиаком не образует.
Бромиды и иодиды обнаруживают также с помощью реакций
окисления галогенидов до свободных галогенов, используя раз-
личные окислители. Образующиеся галогены извлекают хлоро-
формом и наблюдают окраску хлороформного слоя. Для обнару-
жения бромид-иона в качестве окислителя используют хлорамин
в присутствии соляной кислоты:
SO2N + 2НС1 — С12 + NaCl 4- f VsO9NH9
Na 4=/
2KBr 4- Cl2 —* Br2 4- 2KC1
Слой хлороформа окрашивается в желто-бурый цвет.
Иодид-ион окисляют раствором нитрита натрия в кислой среде:
2NaNO2 4- 2NaI 4- 2H-2SO4 —> I2 4- 2NO| 4-2Na2SO4 + 2H2O
Выделившийся иод окрашивает слой хлороформа в фиолетовый
цвет.
Бромиды можно также обнаружить по реакции с раствором
сульфата меди и концентрированной серной кислоты. Появля-
14
ется черный осадок, который обесцвечивается от нескольких
капель воды.
Йодиды под действием концентрированной серной кислоты
выделяют фиолетовые пары иода. Из раствора иодидов при
добавлении ацетата свинца выпадает осадок иодида свинца
желтого цвета:
2NaI + (СН3СОО)2РЬ —♦ РЫ21 + 2CH3COONa
Если образовавшийся осадок растворить при нагревании, а затем
охладить, то он снова выделяется, но уже в виде блестящих золо-
тисто-желтых чешуек. Йодиды образуют с ионом висмута (III)
осадок черного цвета, который растворим в избытке иодидов с
образованием раствора желто-оранжевого цвета. С ионом ртути
(II) иодиды дают осадок красного цвета, образующий бесцветный
раствор в избытке иодидов (см. ч. 2, гл. 6; 6.5).
При испытании на чистоту следует контролировать допустимые
пределы примесей бромат-, иодат-, цианид-, тиосульфат-, суль-
фит- и нитрат-ионов.
Примесь броматов обнаруживают добавлением серной кислоты:
5КВг + КВгО3 + 3H2SO4 —* ЗВг2 + ЗК^ + ЗН2О
При наличии броматов появляется желтое окрашивание.
Аналогично устанавливают примесь йодатов.
Примесь тиосульфат- и сульфит-ионов обнаруживают реак-
цией с раствором иода (в присутствии крахмала):
12 + + Н2О —► Na2SO4 + 2HI
12 “Ь 2Na2S2O3 1 2NaI + Na3S4Og
Синее окрашивание должно появляться после добавления не
более одной капли 0,1 М раствора иода, что свидетельствует об
отсутствии примеси указанных ионов.
Нитрат-ионы обнаруживают по реакции образования аммиака
с цинковыми или железными опилками в щелочной среде:
Zn + 2NaOH —> Na2ZnO2 + H2f
4H2 + NaNO3 —* NH3| + NaOH + 2H2O
Выделяющийся аммиак окрашивает (при наличии примеси
нитратов) влажную красную лакмусовую бумагу в синий цвет.
Учитывая особенности применения натрия хлорида (для парен-
терального введения), особенно тщательно контролируют его
15
чистоту. Устанавливают прозрачность и цветность раствора 1:10
(ГФ XI, вып. 1, с. 194, 198), кислотность и щелочность. Потеря
в массе при высушивании не должна превышать 0,5% . Уста-
навливают также допустимые пределы содержания ионов каль-
ция, магния, бария, железа, тяжелых металлов, калия, солей
аммония, сульфатов, мышьяка.
Количественное определение препаратов галогенидов по ГФ
рекомендуется выполнять аргентометрическим методом. Пре-
параты хлоридов и бромидов титруют в нейтральной среде, в
качестве индикатора используют хромат калия (метод Мора).
Реакции протекают по схеме:
NaCl + AgNO3 —> AgCll + NaNO3
NaBr + AgNO3 —► AgBrl + NaNO3
Избыток титранта сразу же взаимодействует с индикатором с
образованием осадка оранжево-красного цветам по которому уста-
навливается конец титрования:
2AgNO3 + K2CrO4 —► Ag2CrO4l 4- 2KNO3
Йодиды определяют методом Фаянса в уксуснокислой среде,
используя в качестве титранта 0,1 М раствор нитратй. серебра
и адсорбционный индикатор — эозинат натрия. После осаждения
иодид-ионов образующиеся коллоидные частицы иодида серебра
от добавления избытка ионов серебра становятся положительно
заряженными:
- Ag*
[Agl • I ] --► [Agl • Ag]
Одновременно с приобретением положительного заряда коллоид
[Agl-Ag+] притягивает отрицательно заряженный анион инди-
катора эозината натрия. В эквивалентной точке окраска поверх-
ности коллоидных частиц (т. е. осадка) резко изменяется из
желтой в розовую.
По МФ калия хлорид количественно определяют обратным
аргентометрическим методом в среде дибутилфталата. Избыток
0,1 М раствора нитрата серебра оттитровывают 0,1 М раствором
тиоцианата аммония, индикатор аммоний железо (III) сульфат
(железоаммониевые квасцы). Калия иодид по МФ количественно
определяют прямым аргентометрическим методом в присутствии
смеси 50 мл раствора крахмала и 1 капли раствора иода в эта-
ноле. Титруют до светло-желтого окрашивания.
С целью замены дефицитного нитрата серебра для количествен-
ного определения иодидов используют способ, основанный на
16
их окислении до элементного иода. В качестве окислителя при-
меняют 10%-ный раствор сульфата меди в кислой среде. Выде-
лившееся эквивалентное количество иода оттитровывают тио-
сульфатом натрия (индикатор — крахмал).
Известен и способ, основанный на окислении иодидов нитритом
натрия, позволяющий выполнять определение в присутствии
хлоридов, бромидов и различных восстановителей. Существует
также прямой меркуриметрический метод определения иодидов
с использованием 0,005 М раствора устойчивого при хранении
титранта — хлората ртути Hg(C104)2- Индикатор дифенилкар-
базон. Титруют в спиртоводной среде, исключающей выпадение
осадка дииодида ртути.
Для количественного определения препаратов галогенидов
можно использовать метод ионообменной хроматографии.
Препараты хлоридов хранят в сухом месте в плотно укупорен-
ных банках. Препараты бромидов и иодидов, кроме того, пре-
дохраняют от действия света (в склянках оранжевого цвета).
Калиевые соли бромидов и иодидов отличаются меньшей гигро-
скопичностью. Они могут содержать лишь до 1% влаги, в то
время как натриевые соли — до 4—5% .
Применение в медицинской практике препаратов хлоридов,
бромидов и иодидов различно. Натрия хлорид — основная сос-
тавная часть солевых и коллоидно-солевых растворов, приме-
няемых в качестве плазмозамещающих жидкостей. Применяют
также (наружно и внутривенно) гипертонические растворы
натрия хлорида (3, 5 и 10%-ные) и изотонический 0,9%-ный
раствор йатрия хлорида. Калия хлорид является анти аритми-
ческим средством и источником ионов калия (при гипокалие-
мии) . Он также входит в состав плазмозамещающих жидкостей.
Натрия и калия бромиды применяют в качестве седативных
(успокаивающих) средств внутрь и внутривенно. Выпускают
их в виде ампулированных 5, 10 и 20%-ных растворов по 10 мл.
Йодиды применяют при недостатке иода в организме (эндеми-
ческом зобе) и некоторых воспалительных заболеваниях.
ГЛАВА 2. ШЕСТАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ
СИСТЕМЫ ЭЛЕМЕНТОВ Д.И. МЕНДЕЛЕЕВА
2.1. Кислород
В промышленности кислород получают путем фракционного
разделения предварительно сжиженного воздуха. Вначале испа-
ряется азот (т. кип. -195,67°С), а затем кислород (т. кип.
*183 °C).
17
Другой промышленный способ заключается в электролизе
воды. При этом одновременно получают кислород и водород.
Электролизу подвергают водные растворы гидроксида натрия
(16—18%-ные) или гидроксида калия (25—29%-ные) при
60—70°С. Процесс проводят в электролитических ваннах, ис-
пользуя в качестве катода и анода специально обработанное
мягкое железо:
Катод
2К* + 2Г —♦ 2К
2К + 2Н2О —► 2КОН +
Анод
2ОН*-2«- —> 2ОН
2ОН —* Н2О + O.fiOjj
Прежде чем использовать кислород в медицинской практике,
его подвергают очистке, пропуская через раствор щелочи, а затем
через воду. Сухой кислород может вызвать раздражение слизис-
той оболочки дыхательных путей и легких.
Кислород — газообразный препарат. Он включен в ГФ IX
(табл. 2.1).
2.1. Свойства кислорода
Препарат Химическая формула Описание
Oxyfenium - кислород О, Бесцветный газ без запаха и вкуса, в 1,106 раз тяжелее воздуха. В жидком и твердом виде имеет бледно-синюю окраску
Кислород растворим приблизительно в 43 объемах воды и в
3,6 объемах спирта. Он энергично поддерживает горение, поэ-
тому подлинность устанавливают по вспышке и яркому горению
тлеющей лучинки, внесенной в сосуд с кислородом. Для отличия
кислорода от другого газообразного препарата — азота закиси
(диазота оксид) смешивают равные объемы кислорода и оксида
азота. Смесь газов окрашивается в оранжево-красный цвет
вследствие образования диоксида азота:
2NO + О2 —♦ 2NO2|
Азота закись указанной реакции не дает.
В процессе промышленного производства кислород может
загрязняться примесями других токсических газов. Поэтому
тщательно проверяют его чистоту. Во всех испытаниях на чисто-
ту примесь других газов устанавливают, пропуская определённое
количество кислорода (со скоростью 4 л/ч) через 100 мл раствора
реактива.
18
Кислород должен быть нейтральным. Наличие в нем газооб-
разных примесей кислот и оснований устанавливают колори-
метрическим методом по изменению окраски раствора индика-
тора — метилового красного.
Примесь оксида углерода обнаруживают, пропуская кислород
через аммиачный раствор нитрата серебра. Потемнение раствора
свидетельствует о восстановлении серебра оксидом углерода:
СО + 2[Ar(NH,)2)NOa + 2Н2О -* 2А<1 + (NH4)2CO3 + 2NH4NO3
Наличие примеси диоксида углерода устанавливают по образо-
ванию опалесценции при пропускании кислорода через раствор
гидроксида бария:
СО2 + В*(ОН)2 —* BaCOjl + Н2О
Отсутствие примесей озона и других окисляющих веществ
устанавливают, пропуская кислород через раствор иодида калия,
к которому добавлен раствор крахмала и капля ледяной уксусной
Кислоты. Раствор должен оставаться бесцветным. Появление
синей окраски свидетельствует о наличии примеси озона:
2KI + О2 + Н2О —* 1г + 2КОН + О2|
Все способы количественного определения кислорода основаны
ха взаимодействии с легко окисляющимися веществами. ГФ IX
рекомендует для этого медь. Кислород в приборе Гемпеля (ГФ IX,
С. 850) пропускают через поглотительный раствор, содержащий
смесь растворов хлорида аммония и аммиака. Туда же помещают
>обрезки медной спиральной проволоки диаметром около 0,8 мм.
Медь окисляется кислородом, а образующийся оксид меди (II)
фразу же реагирует с компонентами, входящими в состав
роглотительного раствора:
2Си 4- О2 —► 2СиО
CuO + 2NH4OH + 2NH4C1 —* [Cu(NH3)4]C12 + ЗН2О
Содержание кислорода должно быть не менее 98,5% (1,5%
Составляет примесь азота и благородных газов).
В аптеках кислород хранят в баллонах объемом 27—50 л,
Вмещающих 4—7,5 м3 газа под давлением 10—15 МПА (100—
150 атм). Баллоны, содержащие кислород, окрашены в синий
Цвет. Резьбу редуктора баллона нельзя смазывать жиром или
'Органическими маслами (возможна вспышка от воздействия
струи кислорода). Смазкой служит только тальк. Кислород от-
19
пускают из аптек в специальных подушках, снабженных ворон-
кообразным мундштуком для вдыхания.
Кислород применяют при заболеваниях, сопровождающихся
кислородной недостаточностью. Назначают для вдыхания смесь
40-60 % кислорода с воздухом. Используют также карбоген
— смесь 95% кислорода и 5% диоксида углерода.
2.2. Вода
В ГФ X были включены фармакопейные статьи на воду
дистиллированную и воду для инъекций. В
настоящее время в фармацевтической практике используют во-
ду очищенную, воду для инъекций и воду
для инъекций в ампулах. Они имеют идентичные
свойства, представляют собой бесцветные прозрачные жидкости
без запаха и вкуса с pH 5,0—7,0 . Указанные три вида воды раз-
личаются способами приготовления и, соответственно, степенью
чистоты, что отражено в фармакопейных статьях (ФС).
Воду очищенную получают дистилляцией, ионным обменом,
обратным осмосом или другим способом. Ее подвергают испы-
таниям на чистоту в соответствии с требованиями ФС. Опреде-
ление pH (по ГФ XI, вып. 1, с. 114) проводят потенциометричес-
ким методом. Сухой остаток не должен превышать 0,001%.
Его устанавливают выпаривая досуха 100 мл воды. Затем высу-
шивают при 100—10о°С до постоянной массы, взвешивают и
рассчитывают его массовую долю (%).
Испытание на восстанавливающие вещества выполняют путем
кипячения в течение 10 мин смеси, состоящей из 100 мл воды,
2 мл разведенной серной кислоты и 1 мл 0,01 М свежеприготов-
ленного раствора перманганата калия. Должно сохраниться
розовое окрашивание.
Содержание диоксида углерода контролируют по отсутствию
помутнения в течение 1 ч у смеси, состоящей из равных объемов
испытуемой и известковой воды (насыщенный раствор гидрок-
сида кальция), в заполненном доверху и плотно закрытом сосуде.
Отсутствие нитратов и нитритов доказывают по отрицательной
реакции с 1 мл дифениламина в концентрированной серной кис-
лоте (не должно появляться голубое окрашивание). При выпол-
нении испытания к 5 мл воды осторожно прибавляют указанный
объем реактива.
Испытание воды очищенной на хлориды, сульфаты, соли каль-
ция и тяжелые металлы выполняют в соответствии с требования-
ми ГФ XI (вып. 1, с. 165) «Испытания на чистоту и допустимые
пределы примесей». В том же разделе ГФ XI (вып. 1, с. 165)
описано испытание на аммиак, содержание которого допускается
не более 0,00002% . Реагентом служит реактив-Несслера. Конт-
20
ролируют также микробиологическую чистоту. Она должна со-
ответствовать требованиям, предъявляемым к питьевой воде (не
более 100 микроорганизмов в 1 мл и не более трех бактерий груп-
пы кишечных палочек в 1 л воды).
Воду очищенную применяют для приготовления неинъекцион-
ных лекарственных средств. Ее используют свежеприготовленной
или хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов,
не изменяющих свойств воды и защищающих от инородных
частиц и микробиологических загрязнений.
В соответствии с инструкцией, утвержденной приказом Минис-
терства здравоохранения СССР № 96 от 3 апреля 1991 г. «О конт-
роле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках»
вода очищенная простерилизованная в течение 8 мин при 120°C
имеет срок годности 30 сут при 25°C. Используют такую воду
для приготовления микстур и растворов для внутреннего упот-
ребления, глазных капель и офтальмологических растворов,
капель для носа, некоторых растворов для наружного применения
и полуфабрикатов.
Вода для инъекций должна выдерживать испытания, приве-
денные в ФС «Вода очищенная» и быть апирогенной, не содер-
жать антимикробных веществ и других добавок. Ее подвергают
испытанию на пирогенность по требованиям соответствующей
статьи ГФ XI (вып. 2, с. 183) и на механические включения
В соответствии с инструкцией И 42-3-85.
Используют воду для инъекций свежеприготовленной или
хранят при температуре от 5 до 10°С в закрытых емкостях, изго-
товленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защи-
щающих ее от попадания механических включений и микробио-
логических загрязнений, но не более 24 ч.
Вода для инъекций используется в качестве растворителя для
приготовления инъекционных растворов. Для инъекционных
лекарственных форм, изготавливаемых в асептических условн-
ее и не подвергаемых последующей стерилизации применяют
Щерильную воду для инъекций.
Испытанию на чистоту воды очищенной и воды для инъекций
Уделяется особое внимание, так как от этого зависит качество
Шех жидких и инъекционных лекарственных форм. Требования
осуществлению контроля изложены в приказе М3 СССР
96 от 3 апреля 1991 г. В условиях аптеки воду очищенную
Ежедневно (из каждого баллона, а при подаче воды по трубопро-
воду на каждом рабочем месте) испытывают на хлориды, суль-
фаты и соли кальция. Воду, предназначенную для изготовления
Растворов для инъекций, а также лекарств для новорожденных
И глазных капель, кроме этого испытывают на восстанавливаю-
щие вещества, аммиак и диоксид углерода. Раз в квартал воду
Очищенную из каждой аптеки направляют в контрольно-анали-
21
тическую лабораторию для полного химическогЬ анализа.
Воду для инъекций в ампулах выпускают в ампулах из ней-
трального стекла по 1, 2, 3, 5, 10, 20 мл, которые стерилизуют
при 120°С в течение 20 мин. НТД предъявляет более высокие
требования к ее качеству. Вода для инъекций в ампулах не
должна давать положительных реакций на хлориды, сульфаты,
кальций, тяжелые металлы (ГФ XI, вып. 1, с. 165). Требования
к pH среды, содержанию сухого остатка, восстанавливающих
веществ, диоксида углерода, нитратов и нитритов, аммиака
такие же, как и для воды очищенной.
Испытания на пирогенность и механические включения
выполняют так же, как при испытании воды для инъекций.
Кроме того устанавливают стерильность (ГФ XI, вып. 2, с. 187),
проводят определение номинального объема и соблюдение других
требований к ампулированным инъекционным растворам (ГФ
XI, вып. 2, с. 140). Вода для инъекций в ампулах используется
для тех же целей, что и вода для инъекций, но имеет срок год-
ности четыре года. Ампулы с водой для инъекций упаковывают,
маркируют и хранят в соответствии с требованиями ФС.
В ряде случаев, в том числе при получении особо чистой воды
определяют не каждую из органических примесей, а используют
унифицированный показатель чистоты в отношении органичес-
ких примесей, названный «общий органический углерод». Он
может быть применен (С.А.Листов) для оценки качества воды
для инъекций и уже используется для этого в Японии. Для этой
цели применяют специальные анализаторы органического угле-
рода, например, марки ТСМ-480 (Италия). Принцип его работы
основан на высокотемпературном каталитическом окислении
пробы до диоксида углерода последующего его восстановления
до метана, количество которого измеряют на пламенно-иониза-
ционном детекторе.
2.3. Препараты перекиси водорода*
По физическим свойствам различают жидкие (3%-ный раст-
вор) и твердые (магния перекись, гидроперит) препараты пере-
киси водорода. В ГФ включены раствор водорода пе-
рекиси и магния перекись, применяется также
гидроперит (табл. 2.2).
* По номенклатуре ИЮПАК название препаратов этой группы - «пероксиды», но
учитывая, что в ГФ они называются перекисями, в тексте сохранено это
название.
22
2.2. Свойства препаратов водорода перекиси
Препарат Химическая формула Описание Содержание перекиси
Solutio Hydrofenii peroxydi dilute раствор водорода перекиси Н2О2 Бесцветная прозрачная жидкость без запаха 3% Н2О2
Maf nesii peroxydum - магния перекись МгО2+МгО Белый легкий порошок, практически нераствори- мый в воде 25% М<02
Hydroperitum - гидроперит znh2 С=О-Н2О2 snh2 Твердое вещество белого цвета, растворимое в воде 33*35%Н2О2
Гидроперит образует перекись водорода при растворении в
воде. Магния перекись выделяет перекись водорода при раство-
рении в растворах минеральных кислот:
М<02 + 2НС1 — М<С12 + н2о2
Водорода перекись впервые получена Тенаром в 1818 г. при
действии серной кислотой на перекись бария:
ВаО2 + Н^Од —* Н2О2 + ВаЗО41
Производство перекиси водорода осуществляют электролизом
40—68%-ных растворов серной кислоты при 5—8°С. Процесс
электролиза проходит по схеме
h2so4 + н2о в* н3о+ + hso;
Катод
2Н,О+ + 2е~ —+ 2Н3О
2Н3О —► 2Н2О + Н2|
Анод
2Н8О; - 2е' —♦ 2HSO,
2HSO4 —"* HgSgOg
Продуктом электролиза является надсерная (пероксодисерная)
кислота. Схематично этот процесс можно представить следующим
образом:
23
HO zo
v
HOZ %
HO 'O
V
HOZ %
электролиз
HO yO
hoz %
пероксо ди-
серная
кислота
H2f
При последующем нагревании раствора в вакууме (50 гПА
или 38 мм рт. ст.) до 70“75°С она разлагается с образованием
перекиси водорода и серной кислоты:
но хо
।-----( *
НОЙ О’ о
+ I
н О[Н___2^ х°
^SZz
/
НО О
н2о2
НО О
Эти способы позволяют получать разбавленные растворы пере-
киси водорода. Путем перегонки в вакууме при 70°C концентри-
руют перекись водорода, получая в результате 30—60%-ные
растворы.
В настоящее время свыше 80% мирового промышленного про-
изводства водорода перекиси осуществляют путем автоокисления
воздухом таких производных алкилантрагидрохинонов как,
например, 2-этил-, 2-тпретп-бутил- и 2-пентилантрагидрохи-
нонов:
Процесс проводят в смеси бензола со вторичными спиртами. .
Перекись водорода экстрагируют водой, а затем концентрируют
перегонкой и ректификацией. Образовавшиеся алкилантрахи-
ноны гидрируют водородом и вновь используют для получения
перекиси водорода.
Магния перекись можно получить при взаимодействии оксида
магния с перекисью водорода:
MgO + н2о2 —► MgO2 + н2о
24
Процесс ведут при 7—8°С до образования не менее 25% магния
перекиси в смеси с 75% оксида магния. Затем промывают спир-
том и высушивают в вакууме (~80гПА или 60 мм рт. ст.) при
45 —50°С. Получить препарат можно также электролизом
20%-ного раствора хлорида магния и раствора перекиси водо-
рода. Магния перекись выделяется на платиновом катоде. Еще
один способ получения основан на окислении оксида магния
кислородом при 500 °C:
2MgO 4- О2 —► 2MgO2
Гидроперит получают при взаимодействии эквимолекуляр-
ных количеств мочевины и перекиси водорода с добавлением
0,08%-ного раствора лимонной кислоты (консервант):
znh2 znh2
с=о + н2о2 —► с=о -Н2О2
xnh2 4nh2
В химическом отношении перекись водорода представляет
собой очень слабую кислоту. Водные растворы ее имеют слабо-
кислую реакцию, константа диссоциации 1,39-10"12.
Перекись водорода проявляет как окислительные, так и вос-
становительные свойства. Она устойчива в чистом состоянии и
в водных растворах (при обычной температуре). Однако присут-
ствие солей тяжелых металлов, диоксида марганца, следов
щелочей, окислителей и восстановителей, даже попадание пыли-
нок и соприкосновение с шероховатой поверхностью резко уско-
ряет процесс разложения перекиси водорода и может вызвать
взрыв, если растворы имеют высокую концентрацию:
2Н2О2 —► 2Н2О 4- О2| 4- 188,55 кДж
Окислительные свойства перекиси водорода используют как
для подтверждения подлинности, так и количественного опре-
деления. При установлении подлинности к 2 мл раствора пе-
рекиси водорода добавляют по 1 мл разведенной серной кислоты
и иодида калия, а затем 5 мл хлороформа. Смесь взбалтывают,
после расслоения образовавшийся в результате реакции свобод-
ный иод окрашивает слой хлороформа в фиолетовый цвет.
Для установления подлинности препаратов перекиси водорода
используют реакцию образования окрашенных в синий цвет
перекисных соединений (смеси надхромовых кислот и перокси-
да хрома), растворимых в эфире. К раствору перекиси водорода,
подкисленному серной кислотой, прибавляют диэтиловый эфир
и несколько капель раствора дихромата калия. После взбалты-
25
вания и отстаивания смеси эфирный слой окрашивается в синий
цвет:
К2Сг2О7 4- H2SO4 —* Н2Сг2О7 + K2SO4
О О 0 0
II I! II II
НО-Сг-О-Сг-ОН 4- НоО2 ’—► Н20 + HO-Cr-O-O-Cr-OH
II I! * II II
0 0 0 0
двухромовая кислота иадхромовал кислота
При выполнении реакции с перекисью водорода высокой
концентрации образуется надхромовая кислота состава Н2СГ2О12*’
’°СР °<7°
—► НО-Cr-О-О-Ст-ОН 4- 5Н2О
0-0 0-0
Наряду с надхромовыми кислотами в результате реакции по-
лучается также пероксид хрома:
Il II
НО —Сг— О —Сг — ОН 4- 4Н202 '—►
II II 22
О о
o’? о
2Ы
о о
4- 5Н2О
Наличие иона магния в магния перекиси подтверждают по
образованию белого кристаллического осадка фосфата магния
-аммония при взаимодействии препарата с раствором гидрофос-
фата натрия в присутствии хлорида аммония и аммиака:
NH4ci ।
MgCl2 4- Na2HPO4 4- NH3 •-2—► NH4M<PO4l 4- 2NaCl
Мочевину в растворах гидроперита открывают с помощью
биуретовой реакции. Это общая реакция на мочевину, амиды,
имиды, полипептиды, белки. Биурет образуется при медленном
нагревании мочевины до 150—160°С. Вначале получается
изоциановая кислота, которая реагирует с мочевиной, образуя
биурет:
О
II
H2N-C-NH2 —* HN~00 4- NH3f
HN-OO 4- H2N-C-NH2 —* h2n-c-nh-c-nh2
2 II 2 2 II II 2
О 0 0
Взаимодействуя с солями меди (II), в щелочной среде биурет
образует растворимые внутрикомплексные соединения фиоле-
тового цвета:
26
O=C-NH-C=O
I I
H,N NH,
O=C-NH-C-OH
I II
H,N NH
Cu2'; KOH
O = C —NH —C—OK
I II
H,N N
' Cu/2
Для количественной оценки твердых и жидких препаратов
используют либо восстановительные, либо окислительные свой-
ства перекиси водорода.
Количественное определение перекиси водорода выполняют
перманганатометрическим методом в кислой среде:
2КМп64 + 6Н2О, + 3H,SO4 —♦ 2MnSO4 + K2SO4 + 8H2O + 5Ог|
Препарат должен содержать 2,7—-3,3% перекиси водорода.
Количественное содержание можно также установить, исполь -
зуя окислительные свойства перекиси водорода, йодометрическим
методом:
2KI + Н2О2 + H2SO4 —* Ij + K2SO4 + 2Н2О
I, + 2Na2S2Oa —♦ 2NaI + Na2S4O4
Количественное определение магния перекиси проводят
перманганатометрическим титрованием. Препарат должен
содержать не менее 25% магния перекиси. Содержание перекиси
водорода в таблетках гидроперита (Tabulettae Hydropenti) уста-
навливают йодометрическим титрованием. Таблетка массой 1,5 г
должна содержать не менее 0,48 г перекиси водорода.
Хранят 3%-ный раствор перекиси водорода в склянках с
притертыми стеклянными пробками, в прохладном защищенном
от света месте. Твердые препараты перекиси водорода хранят
в сухом, защищенном от света месте, в хорошо укупоренной таре
при комнатной температуре. В присутствии влаги магния
перекись образует гидраты: MgOa • Н2О и MgC>2 • 2НгО.
Разложению перекиси водорода способствуют ферменты —
каталаза, пероксидаза, содержащиеся в крови, слюне и других
биологических жидкостях. Однако существует ряд ингибиторов
этой реакции: фосфорная, щавелевая, барбитуровая и мочевая
кислоты, мочевина, барбитал, ацетанилид. Ингибиторы исполь-
зуют для предотвращения разложения не только концентриро-
ванных, но и разбавленных растворов перекиси водорода.
В соответствии с требованиями ФС раствор водорода перекиси
должен в 100 мл содержать 10 г водорода перекиси (30%) и 0,05 г
натрия бензоата (стабилизатора). Содержание последнего коли-
чественно определяют, титруя раствор водорода перекиси 0,05 М
раствором соляной кислоты (индикатор смесь метилового оранже-
27
вого и метиленового синего) в присутствии эфира, который изв-
лекает образующуюся бензойную кислоту.
Раствор перекиси водорода применяют в качестве антисепти-
ческого, дезодорирующего и депигментирующего средства. На-
значают для промываний, полосканий, предварительно разбавляя
3%-ный раствор перекиси водорода водой до 0,25%-ного. Одна
таблетка гидроперита (1,5 г) соответствует 15 мл 3%-ного раст-
вора перекиси водорода. При растворении таблетки в стакане
воды получают 0,25%-ный раствор перекиси водорода. Магния
перекись применяют при желудочно-кишечных заболеваниях
по 0,25— 0,5 г 3—4 раза в день.
2.4. Натрия тиосульфат
Натрия тиосульфат впервые получен еще в 1799 г. кипячением
раствора сульфита натрия с серой:
Na2SO3 + S —► Na2S2O3
Окончание процесса устанавливают по отрицательной реакции
на сульфит-ионы с раствором хлорида кальция (образование
осадка СаБОз). Затем отфильтровывают избыток серы и сгущают
фильтрат до кристаллизации. Выкристаллизовывается кристал-
логидрат КазБгОз -бНзО. Этот способ используют и в настоящее
время.
Источниками получения натрия тиосульфата могут служить
сульфиды (Na2S, СаБ) и полисульфиды (СаБг), которые подвер-
гают окислению диоксидом серы:
2Na2S + 3SO2 —► 2Na2S2O3 + si
или кислородом:
2CaS2 4" 3O2 * 2CaS2O3
Получатрт натрия тиосульфат также путем сплавления его каль-
циевой соли с сульфатом натрия:
CaS2O3 4- Na2SO4 —► Na2S2O3 4- CaSO4i
Фармакопейный препарат натрия тиосульфат пред-
ставляет собой кристаллогидрат (табл. 2.3).
Он очень легко растворим в воде, практически нерастворим в
этаноле.
Препарат дает характерные реакции на натрий-ион. Тио-
сульфат-ион обнаруживают по образованию опалесценции (вслед-
ствие выделения серы) и появлению запаха (диоксида серы) при
28
2.3. Свойства натрия тиосульфата
Препарат Химическая формула Описание
Natrii thiosulfas - натрия тиосульфат Na2S2O3 * оН2О Бесцветные прозрачные кристаллы без запаха
добавлении к раствору препарата соляной кислоты:
Na2S2O3 4- 2НС1 —* SO2f + si 4- 2NaCl + H2O
С избытком раствора нитрата серебра образуется белый осадок
тиосульфата серебра» который быстро разлагается, осадок при
этом желтеет, затем буреет и, наконец, становится черным (вслед-
ствие образования сульфида серебра):
Na2S2O3 4- 2AgNO3 —► Ag2S2O3I 2NaNO3
Ag2S2O3 ► Ag2SO3 4- Si
AggSOjj 4- S 4- H2O —► Ag2sl 4- H2SO4
Для испытания подлинности и количественного определения
препарата используют окислительно-восстановительную реакцию
натрия тиосульфата с иодом, подробно рассмотренную на примере
определения препаратов иода (см. ч. 1, гл. 1).
Поскольку препарат применяют в больших дозах, в том числе
для внутривенного введения, его подвергают тщательному испы-
танию на чистоту. В соответствии с требованиями ГФ XI и ФС
устанавливают прозрачность и цветность 30%-ного раствора,
щелочность 10%-ного раствора, допустимое количество примесей
хлоридов, сульфидов, сульфитов и сульфатов, кальция, тяжелых
металлов, а также железа, мышьяка и селена.
Натрия тиосульфат хранят в хорошо укупоренной таре. Сле-
дует учитывать, что в сухом теплом воздухе препарат выветри-
вается, во влажном слегка расплывается, а при 5 О °C плавится
в кристаллизационной воде.
Натрия тиосульфат применяют в качестве противотоксического
и десенсибилизирующего средства. При отравлениях цианидами
после приема внутрь натрия тиосульфата (20—30 мл 10%-ного
раствора) образуются менее токсичные тиоцианаты:
KCN 4- Na2S2O3 —♦ KNCS 4- Na^Og
При .отравлении солями тяжелых металлов (ртути, мышьяка,
таллия, свинца) под воздействием натрия тиосульфата образуются
29
малорастворимые сульфиды. Иод восстанавливается до иодидов.
При аллергических заболеваниях натрия тиосульфат вводят
внутривенно в виде 10—30%-ных растворов.
2.5. Сера
Сера — химический элемент» встречающийся в свободном
состоянии (самородная сера), а также в виде минералов, содер-
жащих другие элементы. Наиболее устойчивые кристаллические
модификации серы — ромбическая (а-форма) — лимонно-жел-
того цвета и моноклинная (0-форма) — медово-желтая.
В медицинской практике применяют серу очищенную
и серу осажденную (табл. 2.4).
Серу очищенную получают из серного цвета (самородная руда).
Его тщательно очищают от возможных примесей, в частности
от такой токсичной, как сульфид мышьяка, а также от сернистой
и серной кислот. Для этого обрабатывают раствором аммиака
и оставляют на три дня. Соединения мышьяка переходят в
растворимые соли, а кислоты нейтрализуются аммиаком. Раст-
вор, содержащий эти соли, сливают, а серу тщательно промывают
водой, сушат и просеивают.
Серу осажденную получают путем тщательного размалывания
очищенной серы на коллоидной мельнице или кипячением очи-
щенной серы, в присутствии гидроксидов:
ЗСа(ОН)2 + 12S —♦ 2CaS5 + CaS2O3 4- ЗН2О
Затем подкисляют соляной кислотой до разложения пента-
сульфида:
CaS5 + 2НС1 —♦ СаС12 + H^Sf + 4sl
При добавлении избытка кислоты разлагается также тиосульфат
кальция до образования мазеподобной серы.
2.4. Свойства препаратов серы
Препарат Химическая формула Описание
Sulfur depuratum - 'ера очищенная S Мелкий порошок лимоаио-желтого цвета
Sulfur praecipitatum ~ сера осажденная S Мельчайший аморфный бледно- желтый порошок без запаха
Препараты отличаются не только по степени дисперсности, но
и по растворимости. Сера очищенная нерастворима в воде, мало
30
растворима в эфире, а сера осажденная практически нерастворима
в воде, растворима в жирных маслах (при нагревании на водяной
бане) и при кипячении в смеси раствора гидроксида натрия и
этанола:
12S + 6NaOH —♦ 2Na2S5 * Na2S2O3 4- ЗН2О
Установить подлинность серы можно по запаху оксида серы
(IV), образующегося при горении и характерной (синей) окраски
пламени. Раствор серы в горячем пиридине от добавления
нескольких капель раствора гидрокарбоната натрия после кипя-
чения окрашивается в голубой или зеленый цвет. Препарат под-
вергают испытанию на наличие таких токсичных примесей,
как мышьяк, селен, сульфиды и др.
Количественное определение серы основано на растворении
навески в избытке 0,5 М спиртового раствора гидроксида калия.
При этом образуется полисульфид калия. Спирт отгоняют,
оставшийся раствор разбавляют водой, нагревают и в горячий
раствор добавляют небольшими порциями пергидроль. Поли-
сульфид и тиосульфат калия окисляются до сульфата:
K2S6 + 8КОН + 16Н2О2 —► 5K2SO4 + 20Н2О
K2S2O8 4- 2КОН 4- 4Н2О2 —+ 2K>?SO4 4- 5Н2О
В общем виде этот процесс можно представить в виде уравнения
S + 2КОН 4- ЗН2О2 —► K2SO4 4- 4Н2О
Избыток 0,5 М спиртового раствора щелочи оттитровывают
0,5 М раствором соляной кислоты.
Хранят препараты серы в сухом месте, в хорошо укупоренных
банках. Применяют серу осажденную наружно в виде мазей (5 —
10—20%-ные) и присыпок при лечении кожных заболеваний:
себореи, сикоза, чесотки, псориаза и др. Действие серы основано
на ее взаимодействии с органическими веществами. При этом
образуются сульфиды и пентатионовая кислота, которые прояв-
ляют противомикробную активность. Серу очищенную приме-
няют аналогично при кожных заболеваниях, а также в качестве
противоглистного средства, при энтеробиозе и как легкое слаби-
тельное средство (по 0,5 — 3,0 г на прием).
31
ГЛАВА 3. ПЯТАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
ЭЛЕМЕНТОВ Д.И. МЕНДЕЛЕЕВА
3.1. Натрия нитрит
Препарат натрия нитрит получают восстановлением
расплавленного нитрата натрия свинцом:
NaNO3 + РЬ —► РЬО + NaNO2
Промышленный способ получения натрия нитрита основан на
использовании отходов производства азотной кислоты. Диоксид
азота поглощают раствором карбоната натрия:
2NO2+ Na2CO3 —* NaNO2 + NaNO3 + CO2f
Полученную смесь солей разделяют фракционной перекристал-
лизацией . Вначале кристаллизуется натрия нитрат (так как
он менее растворим в воде). После тщательной очистки от при-
месей получают фармакопейный препарат (табл. 3.1).
3.1. Свойства натрия нитрита
Препарат Химическая Описание
формула
Natrii nitris - натрия нитрит NaNO2 Белые или со слабо-желтым оттенком гигроскопичные кристаллы
Он легко растворим в воде, трудно растворим в этаноле. 'Вод-
ные растворы препарата имеют слабощелочную реакцию (pH 9,0)
и проявляют как окислительные, так и восстановительные свой-
ства. Последние используют для испытаний подлинности и
количественного определения.
Препарат дает положительные реакции на натрий-ион. Для
обнаружения нитрит-иона ГФ рекомендует следующие испыта-
ния . Растворы препарата дают положительную реакцию с дифе-
ниламином в кислой среде. От действия разведенной серной
кислоты растворы препарата разлагаются с выделением красно-
бурых паров диоксида азота:
2NaNO2 + H2SO4 —> NO2f + NOf 4- Na2SO4 + H2O
При действии на кристаллы антипирина двумя каплями
разведенной соляной кислоты и раствора натрия нитрита появ-
ляется, зеленое окрашивание.
.32
Количественное определение основано на восстановительных
свойствах препарата при взаимодействии с избытком титрован-
ного раствора перманганата калия в кислой среде:
5NaNO2 + 2КМпО4 + ЗНг8О4 —> 5NaNO3 + 2MnSO4 + K2SO4 + ЗН2О
Процесс протекает в течение 20 мин, после чего избыток перман-
ганата калия определяют иодометрически (при, добавлении иоди-
да калия):
2КМпО4 +10KI + 8H2SO4 —* 512 + бК^ + 2MnSO4 + ВН2О
I2 + 2Na2S20a —* 2NaX +
Препарат гигроскопичен, легко окисляется на воздухе, поэтому
хранят его в темном месте, в хорошо укупоренных склянках
оранжевого стекла. При несоблюдении условий хранения пре-
парат расплывается и желтеет вследствие выделения диоксида
азота.
Натрия нитрит назначают внутрь (по 0,1—0,2 г на прием),
подкожно и внутривенно (в виде 1%-ного раствора) как коро-
нарорасширяющее средство при стенокардии.
3.2. Препараты соединений висмута
Висмута нитрат основной получают окислением
свободного от примесей металлического висмута концентрирован-
ной азотной кислотой:
Bi + 4HNO3 —► Bi(NO3)3 + 2Н2О + NO J
Водные растворы нитрата висмута гидролизуются в кипящей
воде с образованием нерастворимой соли висмута нитрата основ-
ного:
2Bi(NO3)3 + 3H9O —♦ O=Bi-O-Bi\ i + 5HNO3
NO3
Осадок промывают водой, отфильтровывают и сушат при ЗО°С.
Химический состав висмута нитрата основного непостоянен.
Указанная структура в наибольшей степени соответствует фар-
макопейному препарату. Однако в нем могут содержаться при-
меси и других основных солей различной степени гидролиза
нитрата висмута: ангидридная (висмутила нитрат) BiC^Q^;
ОН
гидратированная Bi~OH; смесь гидроксида висмутила и висму-
NO3
зз
"%. ..//"
тила нитрата и др. Кроме того, препарат
БЮ NO3
адсорбирует в небольших количествах нитрат висмута Bi(NO3)3
и гидроксид висмута Bi(OH)3.
Фармакопейный препарат (табл. 3.2) практически нераство-
рим в воде и этаноле. Однако смоченный водой, он окрашивает
синюю лакмусовую бумагу в красный цвет вследствие гидролиза
с образованием азотной кислоты и гидроксида висмутила:
/ОН
O~Bi-O-Bi + Н2О
4NO3
HNO3 + 2Bi*
4 ОН
3.2. Свойства препарата висмута нитрата основного
Препарат
Bismuth! subnitras ~ висмута
нитрат основной
Описание
Белый аморфный порошок
Висмута нитрат основной растворим в кислотах (азотной,
соляной). При этом происходит процесс, обратный получению
препарата из средней соли:
/ОН
О—Bi —О—Bi + 5HNO3 —-+ 2Bi(NO3)3 + ЗН2О
4NO3
Подлинность препарата устанавливают прокаливанием, кото-
рое приводит к разложению с образованием желто-бурых паров
(диоксид азота) и желтого остатка (оксид висмута):
/ОН t
2O=Bi —О —Bi -------► 2Bi2O3 + Н2О + 2NOJ + О|
4NO3
При добавлении сульфида натрия к раствору препарата в
минеральной кислоте выпадает коричнево-черный осадок (суль-
фид висмута):
2Bi(NO3)3 + 3Na2S —► Bi^l + 6NaNO3
Если взболтать около 0,1 г висмута нитрата основного с раз-
веденной серной кислотой, а затем профильтровать, то после
добавления к фильтрату 2 капель раствора иодида калия обра-
зуется черный осадок иодида висмута, растворимый в избытке
реактива с образованием желто-оранжевого раствора комплекс-
ной соли:
34
Bi2(SO4)3 + 6KI —► 2BiI3l + 3K2^O4
Bil3 + KI —* KBiI4
Висмута нитрат основной в соответствии с требованиями ФС
проверяют на кислотность водного извлечения (после 30 мин
взбалтывания и 6-ти часового настаивания 5 г препарата с 75 мл
воды). Проверяют потерю в массе при высушивании (не более
3%), микробиологическую чистоту препарата (ГФ XI, вып. 2, с.
193). Устанавливают также предельное содержание солей щелоч-
ных и щелочно-земельных металлов (не более 0,5%), карбонатов,
сульфатов, хлоридов, солей аммония, меди, серебра, свинца,
мышьяка и теллура.
Количественное определение выполняют комплексонометри-
ческим методом. Навеску препарата, растворенную в нагретой
азотной кислоте, титруют 0,05 М раствором грилона Б (ЭДТАХаг)
в присутствии индикатора пирокатехинового фиолетового. В ка-
честве индикатора при комплексонометрическом определении
висмута нитрата основного может быть также использован раст-
вор ксиленолового оранжевого.
В процессе титрования титрант ЭДТАХаг связывает ионы вис-
мута, образовавшиеся при растворении препарата в азотной кис-
лоте, в комплексное соединение:
/CHnCOONa
Nk
рсн2соон
сн2
+ Bi(NO3)3
^хсн2соон
4CH2COONa
Y^ch2coo
СН^ . 1
I Bi
СН2 / I I
I . I
j^CH2COO I
^сн2соо
Na” + 2HNO3 + NaNO3
Выделяющаяся азотная кислота не мешает титрованию, так как
соли висмута количественно взаимодействуют с ЭДТАХаг при
pH 2—4. Вот почему в данном случае не требуется добавления
буферного раствора.
Комплексное соединение пирокатехинового фиолетового с
ионом висмута имеет меньшую константу устойчивости, чем
Bi3+ с динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты.
Поэтому при титровании трилон Б связывает ион висмута в
более прочный комплекс, не имеющий окраски. В эквивалентной
точке выделяется свободный индикатор, который придает раст-
вору желтую окраску:
35
/CHnCOONa
Nv
I 4CH2COOH
CH2
+ CH2
1T/CH2COOH
4CH2COONa
,CH9COO
N\
|<CH2COO
CH? \ I
I Bi
fV'll
n^CH2COO I
^CH2COO
Na+
окраска желтая
Учитывая непостоянство состава препарата, расчет содержания
проводят по оксиду висмута, которого должно быть 79—82% .
Препарат хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей
от действия света. При доступе влаги и света он постепенно
гидролизуется с образованием азотной кислоты и оксидов азота.
Висмута нитрат основной применяют как вяжущее и отчасти
антисептическое средство при желудочно-кишечных заболева-
ниях (по 0,25—0,5 г).
ГЛАВА 4. ЧЕТВЕРТАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ
СИСТЕМЫ ЭЛЕМЕНТОВ Д. И. МЕНДЕЛЕЕВА
4.1. Уголь активированный
Уголь получают сжиганием органических веществ при слабом доступе воздуха.
При сжигании' различных древесных пород (обычно березовых или хвойных де-
ревьев) получают древесный уголь (Carbo ligni). Он содержит около 90% углерода.
При обжиге обезжиренных костей и других остатков животных получают жи-
вотный уголь (Carbo animalis). Он содержит 7-10% углерода и до 80% золы (в
основном фосфата кальция). Очищают от золы животный уголь, обрабатывая
кислотами, водой, после чего содержание золы в нем уменьшается до 5-6%,
а углерода повышается до 90% . Для получения угля активированного, приме-
няемого- в медицинской практике, древесный или животный уголь подвергают
обработке перегретым паром (при 900°С). В результате повышается пористость
36
угля, удаляются смолистые вещества, а следовательно, повышается его адсорб-
ционная способность.
Высокая адсорбционная способность угля активированного обусловлена нали-
чием пор, отличающихся линейными размерами. Их классифицируют на микро-
поры (0,6-0,7 нм), супермикропоры (0,7-1,6 нм), мезопоры (1,6-200 нм) и
макропоры (более 200 нм). В микропорах и супермикропорах, соизмеримых с
размерами адсорбируемых молекул, механизм адсорбции сводится к объемному
заполнению. В мезопорах происходит последовательное образование адсорбцион-
ных слоев, которое завершается заполнением пор по типу капиллярной конден-
сации. Макропоры служат транспортными каналами, подводящими молекулы
поглощаемых веществ к адсорбционному пространству зерен угля активированно-
го. В целом адсорбционная поверхность 1,0 г угля активированного высокого
качества достигает 1000 м2.
Адсорбционные свойства угля активированного находят широкое применение
(в препаративной химии, химической промышленности и т. д. Он адсорбирует
на своей поверхности самые разнообразные вещества: алкалоиды, фенолы, спирты,
красители, ионы тяжелых металлов и др. Уголь активированный,
содержащий большой процент углерода (около 90%), применяют в медицинской
практике (табл. 4.1)
Он практически нерастворим в обычных растворителях.
4.1. Свойства активированного угля
Препарат Химическая формула Описание
Carbo ас ti vat us - уголь активированный С Черный порошок без запаха и вкуса
Высокие требования предъявляет ГФ к чистоте угля активированного, учи-
тывая, что он назначается для внутреннего применения в больших дозах. Уста-
навливают нейтральность водного извлечения из препарата, допустимое содержа-
ние необуглившихся веществ, растворимых в воде (не более 1%) и в разведенной
‘евляной кислоте (не более 3%). Не допускается содержание сульфидов и цианидов.
Нормируется допустимое содержание примесей хлоридов (0,008%), сульфатов
(0,02%), тяжелых металлов (0,001%), железа (0,01%), мышьяка (0,0001%),
’• также степень измельчения, потеря массы при высушивании (не более 10%),
Остаток после прокаливания (не более 4%).
Качество угля активированного обусловлено его адсорбционной способностью,
Которая по ГФ устанавливается с помощью 0,15%-ного раствора метиленового
синего. Этот раствор (16 мл) смешивают с 0,1 г высушенного при 120°С до по-
стоянной массы угля, взбалтывают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат дол-
жен быть бесцветным или почти бесцветным.
Более жесткие требования к качеству угля активироанного предъявляет МФ.
В ней описано испытание подлинности, суть которого заключается в том, что
пРи нагревании до покраснения уголь активированный должен сгорать медленно
37
без пламени. Препарат испытывается также на флуоресцирующие и окрашен-
ные вещества, вещества, растворимые в щелочи, этаноле? соляной кислоте.
Испытание на примесь ионов цинка выполняется либо колориметрически по
цветной реакции с дитизоном, либо методом атомной абсорбционной спектро-
фотометрии. Адсорбционную емкость проверяют по адсорбции 0,1 г стрихнина
сульфата одним граммом, смешанного с 50 мл воды, предварительно высушенного
угля активированного. Фильтрат не должен давать положительной реакции на
стрихнин с раствором иодида ртути в иодиде калия (реактив Майера). Второе
испытание адсорбционной емкости угля активированного выполняется с мети-
леновым синим. Однако оценка делается не визуально по сохранившейся окраске,
как в ГФ, а более объективным Йодометрическим методом. Определяют остаточное
количество не адсорбировавшегося метиленового синего в испытуемом и конт-
рольном растворе.
4.2. Карбонаты и гидрокарбонаты
В медицинской практике нашли применение калиевые, нат-
риевые и литиевые соли угольной кислоты. Двухосновная уголь-
ная кислота образует два ряда солей: средние (карбонаты) и кис-
лые (гидрокарбонаты). Испытания на подлинность и количе-
ственное определение карбонатов и гидрокарбонатов основаны
на химической реакции разложения минеральной кислотой:
Na2CO3 + 2НС1 —► СО2Т + 2NaCl 4- Н2О
NaHCOg 4- НС1 —* 0021 4- NaCl + Н2О
Этот процесс лежит в основе антацидного действия натрия
гидрокарбоната.
Чрезвычайно важно уметь быстро в условиях аптеки отличать
натрия гидрокарбонат от натрия карбоната, учитывая сходство
их физических и химических свойств. Наиболее просто это мож -
но установить, прибавляя к раствору соли индикатор фенолфта-
леин. При этом 0,1 М растворы карбонатов приобретают красное
окрашивание, а аналогичный раствор натрия гидрокарбоната
остается бесцветным или становится слабо-розовым.
Для отличия от карбонат-иона ГФ рекомендует реакцию взаи-
модействия с насыщенным, раствором сульфата магния. Испы-
тание основано на образовании магния карбоната основного:
4MgSO4 + 4Na2CO3 4- 4Н2О —+ 3MgCO3 Mg(OH)2 • 3H2ol 4- 4Na2SO4 CO2|
Гидрокарбонат-ион образует осадок только при кипячении смеси,
а карбонат--ион при обычной температуре.
Из соединений этой группы в ГФ включен препарат натрия
гидро карбонат (табл. 4.2).
38
4.2. Свойства натрия гидрокарбоната
Препарат Химическая формула Описание
Natrii hydrocarbonas - натрия гидрокарбонат NaHCO3 Белый кристаллический порошок без запаха, солено-щелочного вкуса
Натрия гидрокарбонат был открыт в 1801 г. В. Розе. Полу-
чают его при насыщении очищенного кристаллйческого карбо-
ната натрия диоксидом углерода:
Na2C0310H20 4- СО2 —* 2NaHCO3 + 9Н2О
Для окончательной очистки препарат перекристаллизовывают
из теплой воды (60°С), насыщенной диоксидом углерода.
Натрия гидрокарбонат растворим в воде, практически нераст-
ворим в этаноле. Водные растворы имеют слабощелочную реак-
цию. Постепенно, особенно при взбалтывании и нагревании
растворов, натрия гидрокарбонат переходит (при 70°C) в двойную
соль МагСОз • NаНСОз, а при 100°С почти нацело превращается
в натрия карбонат МазСОз. Это следует иметь в виду при при-
готовлении и хранении растворов препарата.
Подлинность препарата устанавливают по наличию иона нат-
рия и гидрокарбонат-иона. Последний обнаруживают по реакции
разложения разведенной кислотой с выделением пузырьков газа:
NaHCO3 + НС1 —► NaCI -г Н2О + СО2|
Для количественного определения навеску прейарата раство-
ряют в свежепрокипяченной и охлажденной воде (воду кипятят
для удаления растворенного углекислого газа) и титруют ОД М
раствором соляной кислоты (индикатор метиловый оранжевый).
Аналогичные способы используют для испытаний на подлинность
и количественного определения карбонатов (калия, лития).
Натрия гидрокарбонат хранят в хорошо укупоренных банках.
Препарат устойчив в сухом воздухе, но во влажном воздухе мед-
ленно теряет диоксид углерода и переходит в карбонат натрия.
Натрия гидрокарбонат применяют в качестве антацидного
средства внутрь, а также наружно в виде полосканий, промы-
ваний, ингаляций (0,5—2%-ные растворы).
В медицинской практике применяют также лития кар-
бонат (Lithii carbonas) Ы2СО3. Способы его испытаний анало-
гичны гидрокарбонатам.
Соли лития издавна используют для лечения подагры и раст-
ворения почечных камней. Установлено также, что соли лития
39
способны купировать маниакальное возбуждение у психических
больных. С этой целью лития карбонат применяют для лечебных
(от 0,6 до 2,0 г в сутки) и профилактических (от 0,3 до 1,2 г
в сутки) целей.
ГЛАВА 5. ТРЕТЬЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ
СИСТЕМЫ ЭЛЕМЕНТОВ Д. И. МЕНДЕЛЕЕВА
Из элементов третьей группы в качестве лекарственных ве-
ществ наиболее широко применяют соединения бора. Наиболее
важные минералы бора: борная кислота (сассолин) Н3ВО3;
бура ЫагВ^у • ЮЩО; кернит N 32640 7 -4^0; борокалъцит
СаВ4О7*4Н2О; ашарит В2О3 • 2MgO • Н2О и др.
В медицинской практике применяют два препарата соединений
бора: кислоту борную и натрия тетраборат.
Источниками их получения являются природные минералы,
которые либо сами содержат борную кислоту (сассолин) и натрия
тетраборат (бура, кернит), либо разрушаются с их образованием.
Лекарственный препарат кислоты борной обычно получают
разложением буры или борокальцита горячим раствором соляной
кислоты:
Na2B4O710H2O 4- 2НС1 —* 4Н3ВО3 4- 2NaCl 4- 5Н2О
СаВ4О74Н2О 4- 2НС1 4- Н2О —► 4Н3ВО3 + СаС12
Фильтрат охлаждают, и выделившиеся кристаллы кислоты бор-
ной перекристаллизовывают из воды.
Натрия тетраборат получают действием растворов карбоната
натрия (при нагревании) на кислоту борную или минерал боро-
кальцит:
4Н3ВО3 4- Na2CO3 —► Na2B4O7 4- СО2| 4- 6Н2О
СаР4О7 4" Na2CO3 * Na2B4O7 4- СаСОз^
Кислота борная и натрия тетраборат представляют собой бес-
цветные вещества (табл. 5.1). Кристаллы кислоты борной жир-
ные на ощупь, что является отличительным признаком этого
препарата. Оба препарата растворимы в воде и глицерине.
В кипящей воде их растворимость значительно улучшается.
Кислота борная растворима в этаноле, натрия тетраборат в нем
практически нерастворим.
40
5.1. Свойства препаратов соединений бора
Препарат Химическая формула Описание
Acidum boricuxn - кислота борная нэвоэ Бесцветные, блестящие, жирные на ощупь чешуйки или мелкокристалли- ческий порошок без запаха
Natrii tetraboras - натрия тетраборат Кта2В4О7ЮН2О Бесцветные, прозрачные, легко вывет- ривающиеся кристаллы или белый кристаллический порошок
Кислота борная возгоняется с парами воды и спирта. При
нагревании кристаллов она постепенно теряет воду, образуя
вначале (при 100 °C) метаборную кислоту, затем стекловидную
сплавленную массу (тетраборная кислота), которая при после-
дующем прокаливании теряет воду, оставляя остаток оксида
бора (III):
100°С
H3BO3 * нво2
-Н2о
180°С
4НВО2 * Н2В407 1.. гп * 2В203
-н2о -н2о
Водные растворы кислоты борной имеют слабокислую реакцию
(К — 6,4-1О"10). При нейтрализации гидроксидами щелочных
металлов образуются соли тетраборной кислоты Н2В4О7 (тетра-
бораты) или реже метаборной НВО2 (метабораты). Соли ортобор-
ной кислоты Н3ВО3 не известны. Растворы кислоты борной в
глицерине в результате образования одноосновной комплексной
кислоты имеют более выраженную кислую реакцию (по сравне-
нию с водным раствором борной кислоты):
сн2- он
Н3ВО, 4- 2 сн-он --------—►
3 3 I - зн2о
сн2- он
сн2- он но-сн2
I I 2
сн-о-в-о-сн
1 / \ I
сн2-о о-сн2
Водные растворы натрия тетрабората имеют щелочную реак-
цию (вследствие гидролиза):
Na2B4O7 4- 7H2O —► 4H3BO3 + 2NaOH
41
Иод действием сильных кислот происходит нейтрализация:
Na2B4O7 + 2НС1 + 5Н2О —* 4Н3ВО3 + 2NaCl
Эту реакцию используют для подготовки натрия тетрабората
к испытанию на подлинность, а также для его количественного
определения.
Подлинность препаратов бора можно установить по реакции
образования в присутствии этанола борноэтилового эфира:
хон но-с2н5
в-он + но-с2н5
4 ОН НО-С2Н5
zoc2hs
в-ос2н5
чос2н5
+ ЗН2О
Если смесь поджечь, этанол горит пламенем, окаймленным зеле-
ным цветом.
Наиболее часто препараты бора идентифицируют с помощью
куркумовой бумаги, которая после смачивания раствором препа-
рата и соляной кислоты окрашивается в розовый или буровато-
красный цвет, переходящий после обработки раствором аммиака
в зеленовато-черный. Установлено, что содержащееся в куркуме
производное ацетилацетона — куркумин (диферулоилметан) в
енольной форме взаимодействует с кислотой борной, образуя
внутрикомплексное окрашенное соединение по типу эфира
(И. М . Коренман):
розоцианин
В качестве реактивов для капельного обнаружения кислоты
борной и натрия тетрабората могут быть использованы раствор
кармина в концентрированной серной кислоте (фиолетовое окра-
шивание), раствор хинализарина в концентрированной серной
кислоте (синее окрашивание), раствор ализаринового красного С
в концентрированной серной кислоте (красное окрашивание),
42
водный раствор пирокатехинового фиолетового в присутствии
аммиачного буферного раствора (красное окрашивание). Раствор
иода в присутствии разведенной соляной кислоты и поливини-
лового спирта (или иодинола, его содержащего) приобретает синее
окрашивание.
Для количественного определения препаратов используют
кислотные свойства растворов кислоты борной в глицерине и
щелочные свойства водных растворов натрия тетрабората. При
прямом титровании кислоты борной щелочью образуется метабо-
рат натрия, который в водных растворах сильно гидролизуется:
Н3ВО3 4 NaQH —> КаВО2 4- 2Н2О
NaBO2 4 2Н2О НаВО3 t NaOH
В результате гидролиза щелочная реакция наступает до точки
эквивалентности. Поэтому для количественного определения
используют способность кислоты борной образовывать с глицери-
ном сильную одноосновную диглипериноборную кислоту, которую
можно с достаточной точностью оттитровать щелочью, используя
в качестве индикатора фенолфталеин:
СН2~ОН HO-CHJ
I I '
сн-о-в-о-снI
I / \ 1 1
сн9-о о-сн2!
NaOH
-H?O
i СИ - ОН HG-CHJ”
и - I ‘
Na]СН -CH
J / \ i
’ СН,- О O“~CH2!
Количественное определение кислоты борной проводят в сме-
си (1 : 4) свежепрокипяченной воды (свободной от углекислого
газа) и нейтрализованного (по фенолфталеину) глицерина при
комнатной температуре. Для контроля полноты связывания
натриевой соли диглицериноборной кислоты к концу титрования
добавляют дополнительную порцию глицерина. Сохранение
при этом розовой окраски свидетельствует о достижении экви-
валентной точки. Если окраска исчезает, добавляют глицерин
и титрование продолжают.
Количественное определение натрия тетрабората выполняют
методом нейтрализации (индикатор метиловый оранжевый),
используя для этого реакцию взаимодействия с соляной кислотой:
Na2B4O710H2O - 2НС| -—•> 4Н3ВО3 4 2NaCl 4 5Н2О
Препараты соединений бора хранят в хорошо укупоренной
таре.
Кислоту борную и натрия тетраборат применяют в качестве
наружных антисептических средств в виде водных 1--4%-ных
растворов.
43
ГЛАВА 6. ВТОРАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ
СИСТЕМЫ ЭЛЕМЕНТОВ Д. И. МЕНДЕЛЕЕВА
6.1. Препараты соединений магния
Содержание магния в земной коре составляет 2,1% (по массе).
Встречается он в виде различных соединений, главным образом
магнезита MgCOa, доломита MgCa(COa)2, кизерита MgSO4 -Н^О,
эпсомита MgSO4 • ТЩО, различных силикатов (серпентин, ас-
бест, тальк и др.).
Соединения магния применяют в медицинской практике в виде
магния оксида, магния карбоната основ-
ного, магния сульфата и др.
Для получения препаратов магния используют минералы
(магнезит, эпсомит, кизерит, доломит), а также природные и
искусственные рассолы, содержащие соли магния. Магния оксид
можно получить при обработке природных рассолов гидрокси-
дом кальция (известковым молоком). Образуется гидроксид
магния, который превращают в оксид термической обработкой
(при 500°С):
MgCl2 + Са(ОН)2 —► СаС12 + М^(0Н)21
t
Mg(OH)2 MgO + н2о
Гидроксид магния карбонизацией (насыщением диоксидом
углерода) переводят в гидрокарбонат магния:
Mff(OH)2 + 2СО2 —* Mg(HCO3)2
Из гидрокарбоната магния нагреванием до 45—5 О °C получают
магния карбонат основной:
4Mg-(HCO3)2 —> 3MgW3 MgXOH)2-3H2O + 5CO2J
Термической обработкой основного карбоната магния (900 —
1000°C) можно получить магния оксид:
3MgCO3 • Mg(OH)2 • ЗН2О —♦ 4MgO + 3CO2f + 4Н2О
Если прокаливание вести при 900—1000°С, то получается «лег-
кий» (тонкий) порошок.
Магния карбонат основной можно также получить в результате
44
взаимодействия растворов сульфата магния и карбоната натрия
при 70—80°C:
4MgSO4 + 4Na2CO3 + 4Н2О —► 3MgCO3 • Mg(OH)2 • 3H2oi + 4Na2SO4 + CO2|
Основная соль получается при кристаллизации препарата из
воды.
Магния сульфат получают нагреванием магнезита с избытком
серной кислоты (избыток кислоты необходим, чтобы избежать
образования основных солей магния):
MgCO3 + H2so4 —► MgSO4 + н2о + со 4
В физических свойствах препаратов магния оксида и магния
карбоната основного много общего (табл. 6.1). Они практически
нерастворимы в воде (свободной от примеси углекислого газа)
и в этаноле, но растворимы в разведенных кислотах. Магния
сульфат легко растворим в воде, практически нерастворим в
этаноле.
6.1. Свойства препаратов соединений магния
Препарат Химическая формула Описание
Magnesii oxydum - магния окись, магния оксид Mag’nesii subcarbonas - магния карбонат основной Magnesii sulfas - магния сульфат MgO 3MgCO3 • Mg(OH)2 • ЗН2О MgSO4 • 7Н2О Белый мелкий легкий порошок без запаха Белый легкий поро- шок без запаха и вкуса Бесцветные призмати- ческие выветриваю- щиеся кристаллы
Испытания на подлинность магния оксида и магния карбоната
основного проводят после предварительного растворения в раз-
веденных кислотах:
MgO + 2НС1 —► MgCl2 + Н2О
3MgCO3 • Mg(OH)2 • ЗН2О + 8НС1 —► 4MgCl2 + ЗСО2| + 8Н2О
Реакция, происходящая при растворении магния карбоната
основного в минеральной кислоте, одновременно подтверждает
наличие карбонат-иона (выделение диоксида углерода).
Для* обнаружения иона магния ГФ рекомендует общую реак-
цию образования нерастворимого в воде, но растворимого в уксус-
45
ной кислоте белого кристаллического осадка фосфата магния-ам-
мония . Осадок выпадает при добавлении к раствору соли магния
гидрофосфата натрия и раствора аммиака:
кн4С1 .
MgCl2 Na2HPO4 + КН4ОН -----► NH4MgPO4i + 2NaCl + Н20
К реакционной смеси необходимо прибавлять раствор хлорида
аммония во избежание образования в щелочной среде аморфного
осадка гидроксида магния Mg(0H)2. Однако большой избыток
хлорида аммония может препятствовать осаждению фосфата
магния-аммония.
Ион магния в магния оксиде и магния карбонате основном
обнаруживают, осаждая его из растворов препаратов в соляной
кислоте избытком гидроксида натрия. Образующийся гидроксид
магния представляет собой белый студенистый осадок, нераство-
римый в избытке раствора гидроксида натрия< Если затем
добавить несколько капель иода, то осадок приобретает темно-
коричневую окраску. _
В магния сульфате устанавливают также наличие сульфат-
иона:
MgSO4 4- ВаС12 —* BaSO4l + MgCl2
Препараты магния количественно определяют прямым
комплексонометрическим методом с использованием индикатора
кислотного хром черного специального (эриохром черный Т).
Титрант — 0,05 М раствор трилона Б (ЭДТАМая) связывает
находящиеся в растворе ионы магния в комплексное соединение:
zCH2COONa
У^сн2соон
CH,
I
CHZ
Jt/ch,cooh
^C-H2COONa
MgSO4
^CH2COONa
^.CH2COO
CH2
Mg
CH, /
Й'СН.СОО
^CH.COONa
+ H2SO4
Поскольку при этом происходит выделение серной кислоты,
для поддержания оптимального значения pH среды необходимо
прибавлять аммиачный буферный раствор.
В эквивалентной точке, когда все ионы магния будут связаны
в комплексное соединение металл —ЭДТАЫаг, титрант вступает
во взаимодействие с ионами, содержащимися в составе комплекса
металл — индикатор, Поскольку он имеет меньшую константу
устойчивости, чем комплексное соединение ЭДТАМаг — металл,
происходит разрушение комплекса индикатора с ионами магния.
46
При этом красно-фиолетовая окраска, раствора переходит в
синюю окраску свободного индикатора:
окраска красно-фиолетовая
zCH2COONa
। ^СН2СООН
сн2
сн2
’ ZCH2COOH
''CH2COONa
окраска синяя
^CH2COONa
^Т^^н2соо
СН2 \ \
СН2 /
N ^>СН2СОО
^CH2COONa
4- 2Н2О
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, так как магния
окись взаимодействует с углекислым газом и влагой, содержа-
щимися в воздухе, образуя примесь карбоната и гидроксида
магния:
MgO + СО 2 —► MgCO3
MgO + Н2О —► Mg(OH)2
Магния карбонат при хранении постепенно превращается в
кислую соль:
М^СО3 + Н2О + СО2 —> Mg(HCO3)2
Магния сульфат в плохо укупоренной таре постепенно теряет
кристаллизационную воду.
Магния окись и магния карбонат основной в дозах 0,5—1 —3 г
применяют при повышенной кислотности желудочного сока.
Магния сульфат проявляет слабительный эффект при введении
внутрь больших доз (10—30 г). При парентеральном введении
20—25%-ных растворов магния сульфат оказывает успокаиваю-
щее действие, поэтому его назначают в качестве седативного,
противосудорожного, спазмолитического средства. Магния суль-
фат, применяемый для инъекций, не должен содержать примеси
солей марганца. Их обнаруживают окислением до перманганат-
' 47
иона, а затем колориметрируют, сравнивая с контрольным
раствором.
6.2. Препараты соединении кальция
Кальция хлорид получают обработкой мела или мрамора соля-
ной кислотой:
СаСО3 + 2НС1 —♦ СаС12 + СО2| + Н2О
Содержащиеся в природных минералах примеси ионов магния
и железа (после окисления до Fe3+) осаждают гидроксидом
кальция: .
2FeCl3 + ЗСа(ОН)2 —► 2Fe(OH)3i + ЗСаС12
MgCl2 + Са(ОН)2 —► Mg(OH)2l + СаС12
Осадок отфильтровывают, а избыток гидроксида кальция превра-
щают в кальция хлорид, действуя соляной кислотой:
Са(ОН)2 + 2НС1 —* СаС12 + 2Н2О
Следовательно, удаление примесей проводят таким образом,
что в результате реакций получают только кальция хлорид и
нерастворимые гидроксиды металлов. Последние отделяют
фильтрованием. Недостаточно тщательная очистка препарата от
примесей тяжелых металлов может быть причиной его недобро-
качественности. Раствор кальция хлорида упаривают, в резуль-
тате выкристаллизовывается СаС^-бНзО.
В медицинской практике применяют кальция хлорид
(табл. 6.2). Он очень легко растворим в воде с образованием
растворов нейтральной реакции. Раствор в воде при этом сильно
охлаждается. В отличие от многих неорганических солей каль-
ция хлорид хорошо растворяется в этаноле.
6.2. Свойства кальция хлорида
Препарат Химическая формула Описание
Calcii chloridum — кальция хлорид СаС12 • 6Н2О Бесцветные кристаллы без запаха, горько- соленого вкуса, очень гигроскопичные, расплываются на воздухе, переходя при 34 °C в дигидрат
Наличие иона кальция устанавливают по окрашиванию бес-
цветного пламени горелки в кирпично-красный цвет и по обра-
зованию белого осадка при добавлении оксалата аммония к раст-
ре
вору препарата. Осадок растворим в разведенных минеральных
кислотах, поэтому реакцию необходимо вести в нейтральной
среде или в присутствии уксусной кислоты:
COONH. ССХК
Са(СН,СОО)2 +1 --► I Са! + 2СН,СООКТН4
COONH4 COO""
Препарат испытывают также на наличие хлорид-ионов.
Количественное определение кальция хлорида выполняют
комплексонометрическим методом. В основе определения лежит
тот же химический процесс, что и при анализе солей магния.
Индикатором служит кислотный хром темно-синий, который в
эквивалентной точке приобретает сине-фиолетовое окрашивание.
Известны методики определения ионов кальция в солях неор-
ганических (хлорид) и органических (лактат, глюконат, панто -
тенат, глицерофосфат) кислот с применением ионоселективных
электродов.
Кальция хлорид можно количественно определить и по аниону
аргентометрическим методом:
СаС12 + 2AgNO3 —► 2AgCll + Ca(NO3)2
При хранении необходимо учитывать высокую гигроскопич-
ность кальция хлорида. Поэтому препарат хранят в небольших
хорошо укупоренных стеклянных банках с пробками, залитыми
парафином, в сухом месте.
Кальция хлорид применяют в качестве средства, оказываю-
щего противоаллергическое, противовоспалительное, кровооста-
навливающее, диуретическое действие. Назначают его внутрь
(5—10%-ные растворы) или внутривенно по 5, 10, 15 мл 10%-
ного раствора.
В хирургической и стоматологической практике применяют
кальция сульфат жженый (Calcii sulfas ustus). В
природе широко распространен гипс, представляющий собой
кальция сульфата дигидрат CaSO4*2H2O. При нагревании до
130—150°С он теряет часть своей кристаллизационной воды и
превращается в полугидрат CaSC>4 • V2H2O. (При температуре
выше 150°С гипс теряет всю кристаллизационную воду и спо-
собность ее присоединять, т.е. становится непригодным для
применения.)
Кальция сульфат жженый (гипс) — сухой, мелкий, аморфный
порошок белого или слегка сероватого цвета. Он мало растворим
(1:600) в воде, водный раствор имеет нейтральную реакцию.
Подлинность гипса устанавливают по иону кальция и сульфат-
иону. Гипс испытывают также на затвердение: смесь 10 ч. гипса
и 5 ч. воды должна затвердевать в белую твердую плотную массу
49
не ранее, чем через 4 мин и не позднее чем через 10 мин. Хранят
гипс в хорошо укупоренных стеклянных и жестяных банках в
сухом прохладном месте.
6.3. Препараты соединений бария
Барий рассеян в горных породах в виде немногочисленных
минералов, из которых промышленное значение имеют барит
(тяжелый шпат) BaSChi и витерит ВаСОз.
В медицинской практике применяют два препарата, содер-
жащих сульфат бария: бария сульфат для рентге-
носкопии и адсобар, используемый в качестве анти-
дота. Бария сульфат в обоих препаратах должен быть высоко-
дисперсным .
Для получения препаратов минералы вначале превращают в
растворимую соль — хлорид бария, а затем из ее растворов осаж-
дают сульфат бария. Исходным продуктом получения хлорида
бария может служить минерал барит. Его предварительно про-
каливают с углем и обрабатывают соляной кислотой:
BaSO4 + 4С —> BaS + 4СО]
BaS + 2НС1 —► ВаС12 + H2S|
Хлорид бария можно получить и из витерита:
ВаСО3 + 2НС1 —► ВаС12 + Н2О + CO2f
Затем на полученный раствор действуют раствором сульфата
натрия или магния:
ВаС12 + Na2SO4 —♦ BaSO4i 4- 2NaCl
Для достижения высокой степени дисперсности необходимо
брать разбавленные подогретые растворы исходных веществ и
медленно вливать раствор хлорида бария в раствор сульфата.
Повышения дисперсности достигают также добавлением защит-
ных коллоидов (отвдр льняного семени и др.). Процесс необхо-
димо вести в нейтральной среде, так как при высоком значении
pH образование осадка резко замедляется. Полученный осадок
бария сульфата тщательно промывают водой до полного удаления
исходного продукта — хлорида бария и сульфат - ионов.
Оба препарата бария сульфата представляют собой белые
порошки и сходны по физическим свойствам (табл. 6.3). Они
практически не растворяются ни в одном из общеупотребитель-
ных растворителей (воде, разведенных кислотах и щелочах,
органических растворителях).
50
G.3. Свойства бария сульфгла
Препарат Химическая формула Описание
Barii sulfas pro roentgeno - бария сульфат для рентгеноскопии BaSO4 Белый, тонкий рыхлый по- рошок без запаха и вкуса
Adsobarum - адсобар BaSO4 Белый мелкокристаллический порошок без запаха и вкуса
Испытания подлинности полностью идентичны для обоих
препаратов. Предварительно их превращают в карбонаты кипя-
чением в растворе карбоната натрия:
BaSO4 + Na2CO3 —► ВаСО31 +• Na2SO4
Осадок отфильтровывают, промывают водой и фильтрат испы-
тывают на наличие сульфат-ионов (используя реактив — раствор
хлорида бария):
Na2SO4 + Bad2 —► BaSO4i 4- 2NaCl
Осадок, полученный после кипячения препарата с раствором
карбоната натрия (содержащий карбонат бария), обрабатывают
соляной кислотой:
ВаСО3 + 2НС1 —* Bad2 + СО2Т + Н2О
Затем фильтруют, чтобы отделить избыток непрореагировавшего
препарата, и устанавливают наличие иона бария, осаждая его
разведенной серной кислотой:
ВаС12 + H2SO4 —► BaSO4l + 2НС1
Таким образом, обнаружение барий- и сульфат-иона основано
на образовании осадка сульфата бария.
При испытании на чистоту особое внимание уделяют обнару-
жению в обоих препаратах солей бария, растворимых в воде
(хлориды) или в кислотах (сульфиды, карбонаты). Растворимые
соли бария всасываясь, могут вызвать очень тяжелое отравление
организма. Оба препарата подвергают контролю на содержание
допустимых количеств примесей кислот или щелочей, ионов
железа и тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, фосфатов,
сульфитов и других восстанавливающих веществ.
Бария сульфат для рентгеноскопии подвергают испытанию на
51
степень дисперсности. Оно основано на проверке скорости оседа-
ния взвеси, состоящей из 5 г препарата и 50 мл воды в мерном
цилиндре определенного объема.
Важным показателем качества бария сульфата и адсобара
является степень адсорбции, которую устанавливают с помощью
раствора азокрасителя хризофенина-.
с2н5о
Сущность испытания заключается в длительном (3 ч) пере-
мешивании навески препарата с определенным объемом 0,002%-
ного раствора хризофенина. Смесь выдерживают в течение неко-
торого времени в холодильнике. Затем центрифугируют, декан-
тируют и измеряют оптическую плотность полученного раствора
на спектрофотометре при длине волны 400 нм относительно
исходного раствора хризофенина.
Бария сульфат по МФ подвергают также испытанию на допус-
тимое содержание примеси мышьяка, окисляемые соединения
серы (по выделению иода из йодата калия), на вещества, раство-
римые при кипячении в уксусной кислоте. Устанавливают
потери в массе после прокаливания до 600°C (не более 20мг/г)
и делают испытание на седиментацию (устанавливают скорость
осаждения взвеси в течение 15 мин). Количественное определение
бария сульфата в препаратах по НТД не предусмотрено. Однако
при необходимости количественное содержание можно установить
мете дом ионообменной хроматографии. Препарат нагревают
в течение 12 ч при 70—80°C с ионообменной смолой (в Н-форме).
Ион бария адсорбируется, а эквивалентное количество выделив-
шейся серной кислоты оттитровывают гидроксидом натрия.
В аптеки бария сульфат для рентгеноскопии обычно поступает
в заводской двойной упаковке (по 100 г). Внутренняя упаковка
должна быть из пергаментной бумаги. На наружную упаковку
наносят данные о заводе-изготовителе, дате выпуска и резуль-
татах контроля препарата. Пакеты нельзя хранить рядом с
карбонатами во избежание образования даже следов примеси
карбоната бария. Адсобар на заводах фасуют по 25 г в пакеты,
которые вместе с этикеткой помещают в пакет из полиэтиленовой
пленки. На этикетке указывают название препарата, его массу
и номер серии.
Высокие требования к чистоте препаратов вызваны тем, что
их принимают внутрь. Бария сульфат для рентгеноскопии наз-
начают при рентгенологическом исследовании желудка и кишеч-
ника (до 100 г) в виде водной суспензии, которую готовят перед
применением. Адсобар используют как антидот в виде такой же
суспензии (до 25 г).
52
6.4. Препараты соединений цинка
В ГФ включены два неорганических препарата цинкащ инка
оксид и цинка сульфат. Основной источник йх полу-
чения — очищенный от примесей металлический цинк. Цинка
сульфат впервые получен в 1730 г. растворением цинка в разве-
денной серной кислоте. Этот способ используют и в настоящее
время для получения лекарственного препарата:
Zn + H2SO4 —► ZnSO4 4- Н2|
Раствор цинка сульфата при нагревании с карбонатом натрия
образует осадок основного карбоната цинка, который промывают
для удаления сульфат-ионов, сушат и прокаливают (300°С) до
получения оксида:
5ZnSO4 + 5Na2CO3 + ЗН2О —► 2ZnCO3 • 3Zn(OH)2l + 5Na2SO4 + 3CO2f
300°C
2ZnCO3 ‘ 3Zn(OH)2 ---► 5ZnO + 2CO2| + 3H2O
По физическим свойствам препараты цинка отличаются друг
от друга, поскольку один является оксидом, а другой солью
(табл. 6.4).
6.4. Свойства препаратов соединений цинка
Препарат Химическая формула Описание
Zinci oxydum - цинка окись, цинка оксид Zinci sulfas — цинка сульфат ZnO ZnSO4 * 7Н2О Белый или белый с желтоватым оттенком аморфный порошок Бесцветные прозрачные кристаллы или мелкокристаллический порошок без запаха. На воздухе выветривается, а при 280°С полностью теряет кристаллиза- ционную воду
Цинка оксид практически нерастворим в воде, но растворим
в растворах кислот, щелочей и аммиака. Цинка сульфат очень
легко растворим в воде с образованием растворов, имеющих
Кислую реакцию. Оба препарата практически нерастворимы в
этаноле.
Цинка оксид при прокаливании желтеет, при охлаждении
Принимает прежнюю окраску. Это специфическое свойство,
обусловленное односторонней деформацией кристаллов ZnO,
Позволяет отличать препарат от других оксидов и солей.
53
Препараты цинка проявляют амфотерные свойства. При раст-
ворении в разведенных минеральных кислотах цинка оксид обра-
зует соли» а в избытке растворов гидроксидов щелочных металлов
цинкаты:
NaOH NaOH
NagZhOj 2п(ОН)2 2nO ZnSO4
Гидроксид цинка растворим также в избытке раствора аммиака
с образованием комплексной соли:
Zn(OH)2 + 4NH4OH — [Zn(NH3)J(OH)2 + 4Н2О
Перед испытанием на подлинность цинка оксид превращают
в соль» растворяя в разведенной серной кислоте. Наличие иона
цинка в обоих препаратах устанавливают по образованию белого
осадка сульфида цинка, нерастворимого в уксусной кислоте и
легко растворимого в разведенной соляной кислоте (поэтому реак-
цию нужно выполнять в нейтральной среде):
ZnSO4 4- Na^ —♦ Znsl + Na2SO4
Эта реакция позволяет отличать цинк от других тяжелых метал-
лов, образующих сульфиды черного цвета.
Растворы солей цинка образуют белый гелеобразный осадок
при взаимодействии с раствором гексацианоферрата (II) калия:
ZnSO4 4- K4[Fe(CN)e] —* K2Zn [Fe(CN)e] 1 4-
Осадок нерастворим в разведенных кислотах, растворим в раство-
рах щелочей.
Количественное определение препаратов проводят комплексо-
нометрическим методом по иону цинка аналогично определению
препаратов магния и кальция.
Препараты цинка хранят в хорошо укупоренной таре. При
хранении следует иметь в виду, что цинка оксид поглощает угле-
кислый газ из воздуха:
ZnO 4- СО2 * ZnCO3
Цинка сульфат на воздухе теряет кристаллизационную воду.
Растворы цинка сульфата при хранении мутнеют вследствие
образования основной соли: 3Zn(OH)2 • ZnSC>4
Цинка оксид применяют наружно в качестве вяжущего, под-
сушивающего и дезинфицирующего средства при кожных заболе-
ваниях. Растворы цинка сульфата (0,1—0,25%) применяют
в качестве вяжущего и антисептического средства в глазной,
оториноларингологической и урологической практике.
54
6.5. Препараты соединений ртути
Ртуть образует два ряда солей: соли ртути (I), или меркурасоли,
имеюшие катион [Hg2)24\ и соли ртути (И), или мсркуросоли,
которые характеризуются наличием катиона Hg2"r. Каждая из
этих форм образует оксиды: Hg2O и HgO, но гидроксиды, соответ-
ствующие этим оксидам, неизвестны. Вместо гидроксидов под
действием едких щелочей на растворы солей выделяются оксиды:
+ 2NaOH —> Hg2ol + 2NaCl + H2O
HgCl2 + 2NaOH —♦ Hgol 4 2NaCl + H2O
В настоящее время сохранили свое значение три препарата
ртути (II): ртути оксид желтый, ртути амидо-
хлорид и ртути дихлорид.
Ртути дихлорид образуется при нагревании до 335—340°С
смеси паров ртути и газообразного хлора:
Hg + С12 —* HgCl2
Из ртути дихлорида получают другие препараты соединений
ртути.
Прибавление раствора дихлорида ртути к 10%-ному водному
раствору аммиака приводит к образованию ртути амидохлорида:
/NH2|
HgCl2 4 2NH4OH --► 1 4 NH4C1 4- 2Н2О
Cl
Ртути оксид желтый получают при взаимодействии раствора
дихлорида ртути с раствором гидроксида натрия:
HgCl2 4 2NaOH —► Hgol 4 2NaCl 4 Н2О
Физические свойства препаратов соединений ртути (II) отли-
чаются друг от друга и могут быть использованы для их иденти-
фикации (табл. 6.5).
6.5. Свойства препаратов соединений ртути
Препараты Химическая формула Описание
Hydrarg’yri oxydum flavum, Hydrargyrum praecipitatum flavum - ртути окись жел- тая, ртуть осадочная желтая, ртути оксид желтый HgO Желтый или оран- жево-желтый тонкий порошок
55
Продолжение табл. 6.5
Препараты Химическая формула Описание
Hydrargyri amidochloridum, Hydrargyrum praecipitatum album - ртути амидохлорид, ртуть осадочная белая Hydrargyri dichloridum - ртути дихлорид, сулема /NH2 Н£"с, HgCl2 Белые комки или аморфный порошок Белый тяжелый по- рошок или белые кристаллы
Ртути амидохлорид — аморфное вещество, ртути дихлорид —-
кристаллическое. Характерное окрашивание имеет ртути оксид
(желтое или оранжево-желтое). Ртути оксид желтый и ртути
амидохлорид практически нерастворимы в воде, этаноле, эфире.
В кислотах ртути амидохлорид растворим, а ртути оксид желтый
легко растворим. Ртути дихлорид растворим в воде, кислотах
и эфире, легко растворим в этаноле. Свойство возгоняться и
сублимироваться используют для очистки препаратов ртути от
других несублимирующихся веществ. Возгонку следует
выполнять только под тягой.
Для идентификации солей ртути (II) можно использовать
различные химические реакции, приведенные в табл. 6.6. Из
них ГФ рекомендует для испытания на подлинность препаратов
реакции осаждения растворами иодида калия, сероводорода или
сульфида натрия и раствором гидроксида натрия. Для установ-
ления подлинности и количественной оценки препаратов ртути
наиболее широко применяют реакцию с раствором иодида калия.
При взаимодействии эквивалентных количеств растворимых
солей ртути (II) и иодида калия образуется ярко-красный осадок
дииодида ртути, растворимый в избытке иодида калия с обра-
зованием комплексной соли — тетраиодомеркурат (II) калия
(см. табл. 6.6).
Подлинность ртути оксида желтого устанавливают после раст-
ворения в разведенной соляной кислоте, а ртути амидохлорида —
после растворения в разведенной азотной кислоте:
HgO + 2НС1 —> HgCl2 + Н2О
/Ж
Hgx + 2HNO3 —► Hg(NO3)2 + NH4C1
C/1
Затем выполняют реакции идентификации солей ртути (II),
приведенные в табл. 6.6.
56
6.6. Реакции идентификации солем ртути (П)
Реактив Уравнения реакции Результат реакции
Раствор иодида HgCl,+2KI—Hgl.-l +2К.С1 Ярко-красный осадок,
калия HgI2^2KI—*K2[HgI4] растворимый в избытке
Раствор гидрок- HgCl2-I-2KOH—♦Hgol+2KCl-rH2O реактива с образовани- ем прозрачного раствора Желтый осадок
сида калия Раствор амми- ^nh2I HgCl2+2NH3—1+NH4C1 Белый осадок
ака Сероводород HgCl 2+H2S—»HgS 1+2HC1 Черного цвета осадок
или сульфиды Хромат калия HgCl2+K2CrO4 —+HgCrO4l+2KCl сульфида Желтый осадок
Ртути амидохлорид образует под действием растворов щелочи
желтый осадок оксида ртути и выделяет аммиак:
/NH2 I
+ NaOH --> HgOl 4- NH3| + NaCl
CJ
Для обнаружения анионов в препаратах ртути используют
реакцию на хлориды (в фильтрате после осаждения ионов ртути).
Количественное определение ртути оксида желтого и ртути
амидохлорида проводят методом нейтрализации, используя
основные свойства этих препаратов, которые они проявляют
при растворении в иодиде калия:
HgO 4- 4KI 4- Н2О —► K2[HgI4] 4- 2КОН
^nh2
Н&хс1 4- 4KI 4- Н2о --► K2(HgI4] 4- NH3| 4- КОН 4- КС1
Выделившиеся гидроксид калия и аммиак титруют раствором
соляной кислоты.
Известны многочисленные способы количественного опреде-
ления соединений ртути (II), основанные на их восстановлении
до металлической ртути. ГФ рекомендует для определения рту-
ти дихлорида (сулемы) использовать в качестве восстановителя
формальдегид в щелочной среде:
HgCl2 4- НССГ 4- ЗКОН —-> Hgi 4- НСООК 4- 2КС1 4- 2Н2О
н
Выделившуюся ртуть определяют, окисляя избытком иода в
присутствии иодида калия:
Hg 4- i2 —> Hgl2
57
Hgl2 + 2KI —* K2[HgIJ
Препараты ртути хранят в хорошо укупоренных стеклянных
банках оранжевого стекла в защищенном от света месте. Необ-
ходимость соблюдения таких условий хранения связана с восста-
новлением препаратов под влиянием света до металлической
ртути. Токсичность соединений ртути (II) зависит от раствори-
мости в воде. Наибольшей токсичностью из неорганических
препаратов ртути отличается ртути дихлорид (сулема), раство-
римый в воде. Ввиду высокой токсичности сулему относят к
списку А и хранят в специальном отделении шкафа А. Практи-
чески нерастворимые в воде ртути амидохлорид и ртути оксид
желтый относят к списку Б.
Препараты ртути применяют только наружно как антисепти-
ческие средства. Ртути оксид желтый назначают в виде 1—2%-
ной мази в глазной практике, а ртути амидохлорид — в виде
10%-ной мази в качестве антисептического и противовоспали-
тельного средства при заболеваниях кожи. Растворы сулемы
(1 : 1000) используют для дезинфекции белья, одежды, предметов
ухода за больными. Сулема может всасываться через слизистую
оболочку и кожу рук и вызывать отравления (работать следует
в резиновых перчатках). Растворы сулемы подкра-
шивают эозином, на склянки наклеивают соответствующие
этикетки для предупреждения о ядовитости.
ГЛАВА 7. ПЕРВАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ
СИСТЕМЫ ЭЛЕМЕНТОВ Д.И. МЕНДЕЛЕЕВА
7.1. Препараты соединений меди
В ГФ включен препарат меди (II): меди сульфат. Его
можно получить, действуя серной кислотой на металлическую
медь в присутствии окислителей. Этот способ лежит в основе
современного промышленного производства меди (И) сульфата.
Металлическую медь растворяют в нагретой разбавленной серной
кислоте при продувании воздуха:
2Си г 2H2SO4 + О2 —•* 2CuSO4 4- 2Н2О
В качестве окислителя можно использовать не кислород воз-
духа, а чистую азотную кислоту:
3Cu 4- 3H2SO4 4- 2HNO3 —> 3CuSO4 4- 4Н2О 4- 2NOf
58
Полученный раствор выпаривают досуха для удаления воды
и оксидов азота.
Меди (II) сульфат представляет собой кристаллогидрат и отли-
чается характерной синей окраской (табл. 7.1).
7.1. Свойства меди (П) сульфата
Препарат Химическая формула Описание
Cupri sulfas - меди сульфат, меди (II) сульфат CuSO4-5H2O Синие кристаллы или синий кристал- лический порошок без запаха, метал- лического вкуса. Медленно выветри- вается на воздухе
При выветривании или прокаливании он постепенно теряет
кристаллизационную воду, что приводит к уменьшению интен-
сивности окраски кристаллов. Полная потеря кристаллизаци-
онной воды сопровождается обесцвечиванием препарата. Меди
(II) сульфат легко растворим в воде с образованием растворов
нейтральной реакции. Препарат практически нерастворим в
этаноле.
Для установления подлинности препарата используют свойство
меди легко восстанавливаться из соединений. В качестве восста-
новителя берут железную пластинку или гвоздь, которые при
соприкосновении с раствором меди (II) сульфата покрываются
красным налетом металлической меди:
Fe + CuSO4 —* Cui + FeSO4
Ион меди можно идентифицировать, используя способность
этого элемента легко образовывать комплексные соединения с
раствором аммиака. Под действием аммиака из раствора меди
(II) сульфата вначале осаждается голубой осадок:
2CuSO4 •+ 2NH4OH —* Cu2(OH)2SO41 + (NH4)2SO4
Осадок легко растворяется в избытке раствора аммиака, образуя
комплексное соединение темно-синего цвета:
Cu2(OH)2SO4 4- (NH4)2SO4 + 6NH4OH —* 2 [Cu(NH3)4]SO4 + SH2O
Препарат дает характерную реакцию на сульфат-ион.
Количественное определение препарата основано на восста-
новлении катиона меди (II) до меди (I):
59
2CuSO4 + 4KI —► гси^ + 2K2SO4
2CuI2 —► 2CuI + I2
2CuSO4 4- 4KI — 2Cull 4- I2 4- 2K2SO4
Содержание меди (И) сульфата в препарате может быть также
установлено комплексонометрическим методом.
Препарат хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре,
не допуская потери кристаллизационной воды, что может при-
вести к передозировкам при приготовлении лекарственных форм.
Меди (II) сульфат применяют в качестве наружного антисеп-
тического, вяжущего или прижигающего средства в виде 0,25 %-
ных растворов в глазной и урологической практике.
7.2. Препараты соединений серебра
В медицинской практике применяют серебра нитрат
и коллоидные препараты серебра: колларгол и протар-
гол.
Получают серебра нитрат действием на металлическое серебро
избытком азотной кислоты. Происходит процесс окисления се-
ребра и образования соли:
3Ag 4- 4HNO3 —► 3AgNO3 4- 2Н2О 4- NO J
Для очистки от примесей полученный серебра нитрат осаждают
из раствора соляной кислотой в виде хлорида серебра:
AgNO3 4- НС1 —> AgCll 4- HNO3
Хлорид серебра промывают и восстанавливают цинковой пылью
до металлического серебра:
2AgCl 4- Zn 4- H2SO4 —> 2Agl 4- ZnSO4 4- 2HC1
Затем вновь получают серебра нитрат из очищенного металли-
ческого серебра и азотной кислоты. Полученный раствор кон-
центрируют до кристаллизации. Кристаллы промывают водой
и сушат в темноте. Под влиянием света, особенно в присутствии
следов органических 'веществ, серебра нитрат темнеет, так как
происходит восстановление серебра:
AgNO3 —-► Ag 4- NO| 4- О2|
Препарат отличается характерной формой кристаллов (табл.
7.2).
60
Он очень легко растворим в воде с образованием растворов
нейтральной реакции. Трудно растворим в этаноле.
7.2. Свойства серебра нитрата
Препарат Химическая формула Описание
Argenti nitras - серебра нитрат AgNO3 Бесцветные прозрачные кристаллы в виде пластинок или белых цилиндрических палочек, без запаха
Для испытания подлинности серебра нитрата использованы
те же принципы, что и при идентификации меди сульфата: вос-
становление и способность к комплексообразованию. Серебро
восстанавливается из аммиачного раствора серебра нитрата при
нагревании с раствором формальдегида:
AgNO3 4- NH4OH —► AgOH + NH4NO3
AgOH 4- 2NH3 —♦ [Ag(NH3)2]OH
2[Ag(NH3)2]OH + HC^° ----► 2Agl + HCOONH4 +3NH3 + H2O
H
Ион серебра можно открыть с помощью реакции, которую
используют для обнаружения хлорид-иона. Реактивом при
этом служит раствор соляной кислоты или хлорида натрия.
Осаждающийся хлорид серебра нерастворим в азотной кислоте,
но растворяется в растворе аммиака с образованием комплексного
соединения:
AgNO3 4- НС1 AgCll + HNO3
AgCl + 2NH4OH —* [Ag(NH3)2]Cl 4- 2H2O
Для обнаружения иона серебра можно применить реакцию
осаждения с иодид-ионом. Образуется желтого цвета осадок
иодида серебра, нерастворимый в растворах аммиака и азотной
кислоты.
Нитрат-ион в препарате обнаруживают по реакции с дифенил-
амином (см. ч. 1, гл. 5; 5.3.2.1).
Количественно препарат определяют тиоцианатометрическим
(роданометрическим) методом:
AgNO3 + NH4NCS —* AgNCsl + NH4NO3
61
Избыток титранта-тиоцианата аммония взаимодействует с инди-
катором — железоаммониевыми квасцами, окрашивая смесь
по окончании титрования в розовый цвет:
3XH4NCS + FeNH4(SO4)2 — Fe(NCS)3 + 2(NH4)2SO4
Препарат хранят по списку А в хорошо укупоренных банках
с притертой пробкой, в защищенном от света месте, чтобы не
допустить восстановления серебра нитрата до металлического
серебра.
Серебра нитрат применяют в качестве антисептического сред-
ства наружно в виде 1—2%-ных водных растворов для лечения
глазных и кожных заболеваний. (Необходимо очень
тщательно контролировать концентрацию.)
ГЛАВА 8. ВОСЬМАЯ ГРУППА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ
СИСТЕМЫ ЭЛЕМЕНТОВ Д.И. МЕНДЕЛЕЕВА
8.1. Препараты железа и его соединений
В медицинской практике применяют железа (П) суль-
фат. Его получают, растворяя избыток восстановленного железа
в 25—30%-ном растворе серной кислоты, при нагревании до 80°С:
Fe 4- H2SO4 —* FeSO4 + H2f
Раствор упаривают до кристаллизации, и полученный препа-
рат сушат при 30°С. Он имеет характерные свойства (табл. 8.1).
Железа (II) сульфат легко растворим в воде с образованием
растворов слабокислой реакции.
8.1. Свойства железа (П) сульфата
Препарат Химическая формула Описание
Ferri (И) sulfas -- железа (П) сульфат FeSO4 7Н2О Прозрачные кристаллы светлого голубо- вато-зеленого цвета или кристаллический бледно-зеленый порошок. На воздухе выветривается
Катион железа (II) можно обнаружить с помощью различных
реакций. ГФ рекомендует для этого реакцию образования синего
62
осадка турнбулевой сини при действии раствором гексацианофер-
рата (III) калия:
FeCl2 + Ks[Fe(CN)6] —» FeK[Fe(CK)e] J- + 2КС1
Сульфат-ион обнаруживают по реакции с раствором хлорида
бария.
Для количественного определения используют реакцию окис-
ления ионов железа (II) в ионы железа (III) с помощью титрован-
ного раствора перманганата калия:
10FeSO4 + 8Нг8О4 + 2КМпО4 —* 5Fe2(SO4)3 4- K2SO4 + 2MnSO4 + 8Н2О
Простым методом, позволяющим быстро и точно определять
содержание железа (II), является цериметрия. Фотометричес-
кий метод основан на образовании окрашенного комплекса
железа (II) с о-фенантролином. Оптическую плотность измеряют
при 508 нм.
Соли железа (П) в присутствии разведенной серной кислоты
V о-фенантролина (а, а -дипиридила) приобретают интенсивное
красное окрашивание:
Окраска исчезает после добавления раствора сульфата церия,
что позволяет использовать о-фенантролин в качестве индика-
тора при периметрическом определении.
Для определения общего содержания железа в лекарственных
средствах и установления его примеси может быть использована
атомно-абсорбционная спектрофотометрия, отличающаяся высо-
кой эффективностью и чувствительностью. Наиболее экспресс-
ным недеструктивным является метод рентгенофлюоресцентной
спектроскопии. Другой неразрушающий метод контроля содер-
жания железа, позволяющий определять различные формы желе-
за, — мессбауэровская спектроскопия.
Препарат хранят в хорошо укупоренных банках в сухом месте,
чтобы не допустить потери кристаллизационной воды в железа
(II) сульфате. Последний может также окисляться во влажном
воздухе с образованием основной соли Fe2(OH)4SO4. При 64°C
железа (II) сульфат плавится в своей кристаллизационной воде.
Применение препаратов железа обусловлено важной ролью,
которую играет этот элемент в процессах кроветворения. Поэтому
63
препараты железа используют в комплексной терапии гипохром-
ных (железодефицитных) анемий. Назначают железа (II) сульфат
по 0,05—0,3 г.
Препаратом железа в сочетании с сахарами является ф е р -
рум лек (Ferrum Lek). Он содержит соответственно 0.1 г
железо (Ш)-иона в виде комплекса с мальтозой в 2 мл ампул и-
рованного раствора (для внутримышечных инъекций) или 0,1 г
железа сахарата в 5 мл ампулированного раствора (для внутри-
венного введения). Применяют для лечения гипохромных
анемий.
В медицинской практике применяют целый ряд готовых
лекарственных форм, в состав которых входят железо (II)- и
железо (Ш)-ионы. Примером могут служить драже ферро-
плекс (Ferroplex), в состав которого входят 0,05 г железа (II)
сульфата и 0,03 г кислоты аскорбиновой; таблетки ферро-
каль (Ferrocalum) содержат 0,2 г железа (II) сульфата, 0,1 г
кальция фруктозодифосфата и 0,02 церебролицетина; кон-
фе р о н (Conferon) представляет собой капсулы, содержащие
по 0,25 г железа (III) сульфата и 0,035 г диоктилсульфосукци-
ната натрия и т.д.
8.2. Препараты комплексных соединений
В медицинской практике применяют также некоторые неорганические ком-
плексные соединения (железа, платины, золота).
Натрия нитропруссид (Natrii nitroprussidum) или нанипрус,
представляющий собой натрий нитрозилпентоцианоферрат:
Na2[Fe(CN)5NO] • 2Н2О
Препарат оказывает гипотензивное действие при внутривенном введении.
Выпускается в ампулах, содержащих по 0,05 г лиофилизированного натрия
нитропруссида красно-коричневого цвета, вещества, растворимого в воде.
Платин (Platinum) - цис-дигидроксиламиндихлороплатина (П), цис-
платин (Cisplatinum) - цис-диаминодихлорплатина:
HOH2N Cl H3N СГ
)Pt( zPt (
HOH2N Cl H3NZ СГ
платин цисплатин
Оказывают противоопухолевое действие, угнетая синтез ДНК. Назначают
внутривенно. Выпускают лиофилизированный платин (по 0,015 и 0,03 г) и цис-
платин (0,01 г) для инъекций. Хранят по списку А (цисплатин при +4°С), в
защищенном от света месте.
Кризанол (Crysanolum) — смесь, содержащая 70% ауротиопропанол суль-
фоната кальция и 30% глюконата кальция. Содержит 33,5% золота. В медицине
64
применяют 5%-ную взвесь в масле для инъекций по 2 мл. Применяют для ле-
чения ревматоидного артрита, красной волчанки. Вводят внутримышечно.
ГЛАВА 9. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ.
СОДЕРЖАЩИЕ РАДИОАКТИВНЫЕ ИЗОТОПЫ
(РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ)
9.1. Предпосылки применения радиоактивных
препаратов в медицине
Действие радиоактивных изотопов на организм зависит от
количества радиоактивного вещества, типа и энергии излуче-
ния, периода полураспада, физико-химических свойств, путей
введения или проникновения в организм. Радиоактивные изо-
топы могут накапливаться в определенных органах (тканях)
или равномерно распределяться по всему организму. Присутст-
вие радиоактивного элемента в том или ином органе легко уста-
новить по интенсивности у-излучения с помощью счетчика
(радиометра). Из организма радиоактивные препараты выво-
дятся постепенно через желудочно-кишечный тракт (до 90%)
или через почки (до 10%), значительно реже через слизистую
оболочку рта, кожу, потовые и молочные железы.
Эти свойства послужили основой для применения радиоактив-
ных изотопов, обладающих р~ и у-излучением в качестве диаг-
ностических и лечебных средств. Радиофармацевтические пре-
параты все шире используют для диагностики различных
заболеваний (сердечно-сосудистой системы, почек, печени и
желчньп тутей, щитовидной железы, скелета, легких, поджелу-
дочной железы). Радиоизотопные методики отличаются высокой
эффективностью, простотой выполнения и практически безопас-
ны для здоровья человека.
Большие перспективы имеет использование радиоактивных
изотопов для диагностики и лечения злокачественных новооб-
разований. Для диагностики используют препараты, в молеку-
лах которых содержатся радиоактивные элементы, поглощае-
мые тканью опухоли. Затем с помощью счетчика устанавливают
локализацию опухоли. Этот же принцип лежит в основе лечения .
В результате создается локализованная зона высокой радиоак-
тивности, разрушающая опухолевые клетки.
Чрезвычайно важным является дозирование радиоактивных
препаратов, поскольку они оказывают очень активное влияние
и токсическое действие не только на злокачественные, но и на
здоровые клетки.
65
Радиофармацевтические препараты могут быть использованы
для диагностики и лечения только в таких медицинских учреж-
дениях, которые имеют необходимые условия для правильной и
безопасной работы с ними, а также имеющие разрешение орга-
нов санитарного надзора и внутренних дел. К работе с этими пре-
паратами допускается персонал, прошедший специальную под-
готовку. Только соблюдение этих требований позволяет дости-
гать оптимальных результатов и снизить до минимума опас-
ность для персонала и больного.
9.2. Единицы измерения и константы
Единицей измерения радиоактивности в СИ является бекке-
рель" , (Бк); 1 Бк равен одному распаду в секунду. В ГФ XI ис-
пользованы единицы: милликюри (мкюри — мКи), составляю-
щая 0,001 Ки, и микрокюри (мккюри — мкКи) — 0,000001 Ки;
1 Ки = 3,7 • 1О10 Бк; 1 Бк - 2,703 • 10"п Ки; 1 МКи - 37 МБк
(мегабеккерель); 1 МБк = 106 Бк.
Единицей измерения энергии ионизирующих излучений в СИ
является джоуль (Дж). Энергию радиоактивного излучения от-
дельных частиц обычно измеряют в мегаэлектронвольтах (МэВ);
1 МэВ -1,6 • 10'13 Дж = 0,16 пДж.
Для оценки качества, радиофармацевтических препаратов
устанавливают их подлинность и измеряют активность. С этой
целью используют следующие параметры и константы: период
полураспада; удельную активность — отношение активности
радионуклида в препарате к массе препарата или к массе эле-
мента; объемную активность — отношение активности радио-
нуклида в препарате к объему препарата.
С помощью радионуклидного анализа, используя различные
методы анализа, проверяют радионуклидную чистоту — отно-
шение активности основного радионуклида к общей активности
препарата (%) и радиохимическую чистоту — отношение актив-
ности радионуклида в основном химическом веществе препарата
к общей активности радионуклида в этом препарате (%). Уста-
навливают также наличие радионуклидных примесей — приме-
сей других радиоактивных нуклидов как того же, так и других
элементов (%) и радиохимических примесей — примесей других
химических соединений, содержащих тот же радионуклид, что
и основное вещество (%).
” Ранее радиоактивность измерялась в кюри (Ки)
66
9.3. Особенности стандартизации радиоактивных
препаратов
Особенность качественной и количественной оценки радиоак-
тивных препаратов заключается в использовании не только хи-
мических и физико-химических методов, но и радиометрического
анализа. Различные способы радиометрического анализа осно-
ваны на свойстве ос-, р- и у-излучения взаимодействовать с элек-
тронами атомных оболочек и образовывать при этом положи -
тельно или отрицательно заряженные ионы. В силу своей под-
вижности (в воздухе или в газах) эти ионы становятся провод-
никами электричества. Данный принцип является конструктив-
ной основой ряда приборов для радиометрического анализа:
ионизационной камеры, счетчика Гейгера — Мюллера, сцинтил-
ляционных спектрометров и др.
Расчет содержания радиоактивных элементов довольно сло-
жен. Поэтому для качественного и количественного анализа
радиофармацевтических препаратов используют сравнительный
способ расчета активности -испытуемого препарата и образцового
источника излучения (эталона) в идентичных условиях. Так
определяют удельную и относительную активность по сравнению
с эталоном.
Для выполнения испытаний используют обычно доли милли-
литра радиофармацевтического препарата, учитывая высокую
их стоимость, малый объем выпуска, необходимость специаль-
ных условий для выполнения анализа, в частности, радиоактив-
ной защиты при работе с большими объемами. Поэтому методы,
используемые для контроля качества и рекомендуемые ГФ XI
и другими фармакопеями мира, должны давать возможность
получения надежных результатов при проведении испытаний
малых количеств и в короткие промежутки времени вследствие
непродолжительных сроков годности.
В России существует система Государственного контроля ка-
чества радиофармацевтических препаратов, выпускаемых оте-
чественной промышленностью. Государственный НИИ по стан-
дартизации и контролю лекарственных средств (ГНИИСКЛС)
осуществляет предварительный, последующий выборочный и
арбитражный контроль.
В медицинской практике применяется около 50 радиофарма-
цевтических препаратов, на которые имеются ФС или ВФС.
В них отражены особенности, предъявляемые к качеству радио-
фармацевтических препаратов по сравнению с обычными лекар-
ственными препаратами. Они оговорены в специально разрабо-
танных «Методических указаниях по составлению проектов
фармакопейных статей на радиофармацевтические препараты»
и «Макете фармакопейной статьи на радиофармацевтический
препарат».
67
В ГФ XI (вып. 1, с. 55) имеется общая статья «Радиоактив-
ность» . В ней приведены термины и определения, единицы ак-
тивности и энергии, основные ядерно-физические характерис-
тики радионуклидов, особенности состава и свойств радиофарма-
цевтических препаратов, а также методы их контроля, способы
защиты от облучения.
9.4. Фармакопейные радиоактивные препараты
В ГФ включены (табл. 9.1) инъекционные растворы радио-
активных препаратов: раствор натрия фосфата, ме-
ченного фосфором-32, Na2HPO4(32P) и раствор нат-
рия о — и о д г и п п у р а т а , меченного иодом-131:
СО - NH— СН2~ COONa
По свойствам они представляют собой прозрачные, бесцвет-
ные или слегка желтоватые жидкости, имеющие pH от 5,6 до
8,0. Получают инъекционные растворы, растворяя соответст-
вующие препараты в изотоническом 0,9%-ном растворе натрия
хлорида или в воде с последующей стерилизацией в автоклаве
при 120°C в течение 20 мин.
Стандартизация указанных радиофармацевтических препа-
ратов осуществляется в соответствии с требованиями общей статьи
♦Радиоактивность» и частными ФС на каждый из препаратов.
Требования к параметрам подлинности, чистоты и количествен-
ного содержания общего фосфора и о-иодгиппурата натрия при-
ведены в табл. 9.1.
Фармакопейные растворы радиоактивных препаратов при-
меняют в медицинской практике для диагностики и лечения
в соответствующих дозах (табл. 9.2). Применяя радиоактивные
препараты, необходимо строго соблюдать технику безопасности
и правила работы с радиоактивными веществами, установленные
нормативными актами (НРБ—76, ОСП—72). Работа с радио-
активными препаратами допускается только в условиях, исклю-
чающих превышение допустимых норм излучения. Халат
должен надежно защищать одежду от радиоактивных загрязне-
ний. Работать следует в косынке (шапочке), защитных очках
и резиновых (хлорвиниловых) перчатках. После работы тща-
тельно мыть руки теплой водой с мылом. Для исключения воз-
можности загрязнения радиоактивными веществами руки и
одежду периодически проверяют с помощью радиометрических
приборов.
68
9.1. Свойства радиоактивных препаратов
Препарат Удель- ная актив - ность, мкКи/мл Объем- ная актин ность, % Приме- си ра- диоизо- топов, % pH Спектр 7-излу- чения, МэВ Период полу- распад Да» дни Содер- жание веще- ства, мг/мл
Solutio Nairn 2,0- 98 0,02 6,0- — 14,2 0,77 3,6
phosphatis Phos- ph ого-32 notati pro injectionibus -10,0 -7,0 *
- раствор натрия фосфата, мечен- ного фосфо - ром-32, для инъекций •Solutio Natrii 0,1 98 0,01 5,6— 0,364 8 5-20
0- iodhippuratis Iodo-131 notati pro injectionibus — раствор натрия о-иодгихшурата, меченного иодом-131, для инъекций 8,0
9.2. Применение и срок годности радиоактивных препаратов
Препарат Применение в медицине Дозы, мкКи Срок годное- ти, дней
in vivo
Растворы для нжъекций:
натрия фосфата, мечен - ного фосфором-32 Для диагностики злокаче- ственных новообразований 10-20 60
Для лечения злокачествен- ных новообразований 1-2
натрия о-иодшппурата, меченного иодом-131 Для исследования функци- ональной деятельности почек 5-15 20
Растворы радиоактивных препаратов упаковывают и хранят,
руководствуясь требованиями НТД и специальными правилами.
Растворы фармакопейных радиоактивных препаратов выпус -
кают во флаконах, не только закрытых резиновыми пробками
69
и металлическими колпаками, но обязательно упакованными
в защитные контейнеры» Флаконы должны иметь этикетку с
названием препарата и изотопа, а к контейнеру прилагают па-
спорт, в котором указывают активность препарата и содержание
в нем химических, радиохимических и радиоизотопных при-
месей. Хранят растворы радиоактивных препаратов по списку. А
в специальных шкафах для радиоактивных веществ, строго
соблюдая «Основные санитарные правила работы с радиоактив-
ными веществами и другими источниками ионизирующих излу-
чений* (ОСП—72).
70
ОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
АЛИФАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ [АЛКАНЫ]
ГЛАВА 10. ПРЕДЕЛЬНЫЕ УГЛЕВОДОРОДЫ
И ИХ ГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ
10.1. Препараты предельных углеводородов
Предельные (насыщенные) углеводороды, или алканы, пред-
ставляют собой гомологический ряд соединений углерода с во-
дородом общей формулы СпН2л+2 • Эти соединения входят в сос-
тав природного газа, нефти и др. Физические свойства предель-
ных углеводородов зависят от числа атомов углерода в молекуле.
Низшие члены этого ряда: метан, этан, пропан и бутан — газо-
образные вещества; от пентана С5Н12 до гептадекана С17Н36 —
жидкости (при 2 О °C); при более высоком содержании атомов угле-
рода — твердые тела.
В медицинской практике находят применение некоторые смеси
жидких и твердых предельных углеводородов: масло вазе-
линовое, вазелин и парафин твердый. Хи-
мический состав и свойства препаратов указаны в табл. 10.1.
Источником их получения служит фракция нефти, содержа-
щая смазочные (соляровые) масла. Для получения масла вазе-
линового выделяют фракцию, содержащую только жидкие угле-
водороды, а для получения вазелина и парафина используют
фракцию, кипящую при температуре выше 300°C, известную
под названием парафиновой массы.
10.1. Свойства препаратов предельных углеводородов
Препарат Химический состав Т. ПЛ. (застыва- ния), °C Плотность, г/см8 Вязкость (относи- тельная)
Oleum Vaselini - масло СюН22~С15Н32 -5 0,875-0,890 4,0-4,5(при
вазелиновое 50*С)
Vaselinum - вазелин С12Н26~С25Н52 27-50 0,855-0,880 Не ниже 2,5 (при 60*С)
Paraffinum solidum -- парафин твердый О19Н40—С35Н74 50-57 0,881-0,905 —
Масло вазелиновое вырабатывают глубоким каталитическим
гидрированием выделенных нефтяных фракций с последующим
их отбеливанием. Поэтому масло вазелиновое состоит в основном
71
из парафиновых и нафтеновых углеводородов и не содержит аро-
матических соединений. При получении вазелина соответствую-
щую фракцию нефти сплавляют с петролатумом, который пред-
ставляет собой смесь парафина, церезина (смесь получаемых
из озокерита углеводородов С36Н74 — С55Н112) и масла, получае-
мого при депарафинизации остаточных нефтяных масел. Пара-
фин получают депарафинизацией масляных дистиллятов нефти
с последующей очисткой серной кислотой, отбеливающими гли-
нами и др.
Прежде чем использовать препараты в медицинской практике,
их подвергают очистке. При обработке концентрированной сер-
ной кислотой удаляют сернистые, азотсодержащие соединения,
непредельные и ароматические углеводороды. Последующая
обработка щелочью позволяет нейтрализовать кислые продукты
реакции, в том числе удалить нафтеновые кислоты. Окончатель -
ную очистку проводят с помощью адсорбентов.
Свойства препаратов находятся в зависимости от числа угле-
родных атомов в молекулах. Масло вазелиновое представляет
собой бесцветную маслянистую жидкость, вазелин—однородную
мазеобразную массу белого или желтого цвета, а парафин — плот-
ную просвечивающую массу белого цвета. Препараты предель-
ных углеводородов при 20°С не имеют запаха и вкуса. Они не-
растворимы в воде, в этаноле и растворимы в эфире, хлороформе,
бензине. Смешиваются во всех соотношениях с жирами и жир-
ными маслами.
Подлинность препаратов предельных углеводородов подтверж-
дают, проверяя физические константы (см. табл. 10.1).
При испытании чистоты устанавливают отсутствие примесей
других веществ, содержащихся в исходном продукте получения
(нефти) или внесенных при очистке препаратов.
Масло вазелиновое и вазелин хранят в хорошо укупоренных
банках в защищенном от света месте. Парафин хранят в про
хладном месте. В отличие от животных жиров все они устойчивы
при хранении: не окисляются и не прогоркают, не омыляются
щелочами, стойки к воздействию кислот.
Жидкие углеводороды оказывают раздражающее действие на
нервные окончания кожи и слизистой оболочки. Более высоко-
молекулярные предельные углеводороды вызывают легкий ела
бительный эффект (вазелиновое масло). При наружном приме-
нении низкокипящие фракции предельных углеводородов ока-
зывают антисептическое действие (бензин, керосин, вазелино
вое масло).
Вазелиновое масло, вазелин и парафин твердый использую!
в фармацевтической практике в качестве индифферентной основы
для приготовления различных лекарственных форм (мазей, су с
пензий и др.).
72
10.2. Препараты гал си^еноп роизводаьхх углеводородов
Галогенопроизводные углеводородов представляют собой груп-
пу производных предельных углеводородов, в молекулах которых
один или несколько атомов водорода замещены галогенами (фто-
ром, хлором, бромом или иодом). Наиболее широко из них при-
меняют жидкие галогенопроизводные углеводородов — хлор-
этил, фторотан, хлороформ.
Галогенопроизводные получают при введении галогена в мо-
лекулу углеводорода, спирта, альдегида, кетона или другого али-
фатического соединения.
Хлорэтил получают в промышленных условиях хлорирова-
нием этана или гидрохлорированием этилена:
СН3 - CHS + С12 ——> С2Н5С1 4- НС1
СН2 « СН2 + НС1 --* С^С!
Фторотан получают путем бромирования 1,1,1 -трифтор-2 -
-хлорэтана (при 465°C):
x'Cl
CF3-CH2C1 + Br2 —> CF3-CHXBr + HBr
Современный промышленный способ получения хлороформа
основан на электролизе хлорида натрия в присутствии этилового
спирта или ацетона. Электролиз приводит к образованию хлора
(анод), водорода и гидроксида натрия (катод). Этот процесс был
рассмотрен на примере получения соляной кислоты (см. гл. 1)
Образовавшиеся гидроксид натрия и хлор взаимодействуют меж-
ду собой:
:NaOH 4- С12 —► NaClO + NaCl 4- Н2О
Гипохлорит натрия вначале окисляет этиловый спирт до аце-
тальдегида, а затем превращает в хлораль (трихлорацетальдегид):
СН8СН2ОН 4- NaClO СН3С^° 4- NaCl 4- Н20
‘xl
СН3С^у 4- 3NaClO -♦ СС1зС^Э + 3NaOH
ЧН. ,ьН
В щелочной среде происходит разложение хлораля с образо-
ванием хлороформа и натриевой соли муравьиной кислоты:
СС13С^° + NaCiH —► СНС13 4- HCOONa
Н
Хлороформ может быть получен хлорированием метана:
73
ci2
сн4 —-—► CHC1S
Очистку хлороформа проводят, промывая водой, а затем кон-
центрированной серной кислотой. Последняя растворяет или
разрушает исходные и промежуточные продукты синтеза (спирт,
ацетон, ацетальдегид и др.). Затем кислоту нейтрализуют гид-
роксидом натрия, промывают хлороформ водой и перегоняют.
Сушат хлороформ в осушителе, оставшуюся влагу удаляют с
помощью прокаленного хлорида кальция.
По физическим свойствам (табл. 10.2) препараты жидких
галогенопроизводных углеводородов представляют прозрачные,
бесцветные, подвижные, легко летучие жидкости с характерным
запахом. Особенно сходны по внешнему виду хлороформ и фто-
ротан, но они имеют различную температуру кипения и плот-
ность. НТД рекомендует отличать хлороформ от фторотана ви-
зуальным сравнением плотности препарата по отношению к кон-
центрированной серной кислоте. После ее добавления фторотан
будет находиться в нижнем слое, а хлороформ — в верхнем.
Эти препараты весьма сходны по растворимости. Они трудно
или мало растворимы в воде, но смешиваются во всех соотно-
шениях со спиртом и эфиром, а хлороформ и фторотан — со мно-
гими эфирными и жирными маслами.
10.2. Свойства препаратов жмдкмх галогенопрои^модвых углеводородов
Препарат Химическая структура Описание Т. кип., *С Плотность, г/см3
Aethylii chlo- ridum - хлор- этил СН3~СН3С1 ^гилхлорад Прозрачная, бесцвет- ная. легко летучая жидкость, со своеоб- разным запахом 12-13 0,919-0.923 (при 0*С)
Phthorothanum — фторотан /С1 CFa-CH44 Mr t ,1,1 -три- фтор -2-хлор* - 2-бромэтан Прозрачная, бесцвет- ная, тяжелая, под- вижная, легко лету- чая жидкость с за- пахом, напоминаю- щим хлороформ , сладким и жгучим вкусом 49-51 1,865-1,870
Ch lorofor niku.m- хлороформ СНС'ь : тоихлор^гган1 ! Прозрачная,, бесдвет- нал, тяжелая, подвиж- ная, летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом 59,5-“ -62 1,474-1,483
•м
Наиболее объективным является способ установления подлин-
ности по идентичности ИК-спектров препарата и стандартного
образца. Этот способ рекомендован для испытания подлинности
фторотана.
Подлинность препаратов жидких галогенопроизводных угле-
водородов, устанавливают по физическим константам (см. табл.
10.2) и по наличию галогена. Для перевода галогена в ионизи-
рованное состояние или выделения его в молекулярном виде
необходимы различные условия. Хлорзтил и хлороформ легко
разрушаются с образованием хлорид-иона при кипячении со
спиртовым раствором гидроксида калия (учитывая низкую тем-
пературу кипения, нагревание следует вести с обратным холо-
дильником):
С?Н6С1 4- КОН —С2Н5ОН Г КС
СНС13 + 4КОН —> ЗКС1 + НСООК +2Н2О
Фторотан разрушают до хлорид-, бромид- и фторид-ионов
с помощью расплавленного металлического натрия. Образовав-
шиеся галогенид-ионы затем открывают соответствующими ана-
литическими реакциями.
Для открытия хлоридов используют раствор нитрата серебра.
Фторид-ион обнаруживают с помощью 1%-ного спиртового раст-
вора ализарина, который предварительно смешивают с 2%-ным
раствором нитрата циркония в 5%-ной соляной кислоте Раство-
римые соли циркония образуют с ализарином комплексы крас-
но-фиолетового цвета. При добавлении его к раствору, содер-
жащему фторид-ионы, образуется растворимое комплексное со-
единение циркония с фтором. Окраска при этом из красно-фио-
летовой переходит в желтую вследствие выделения свободного
ализарина:
комплекс ализарина
с цирконием
(красно - фиолетовая
окраска)
6F"
ализарин
(желтая окраска)
Одна из эффективных реакций обнаружения органических
полигалогенсодержащих соединений предложена К. Фу джина-
рой. Она основана на образовании окрашенного в красно-фио-
75
летовый цвет соединения после нагревания полигалогенида со
смесью 10% -ного раствора гидроксида натрия и пиридина. Реак-
цию называют ♦ пиридиновым тестом
Положительные результаты получаются с хлороформом, хлор-
алгидратом, йодоформом и другими органическими полигало-
генидными соединениями. Реакцию используют как для иден-
тификации, так и для фотометрического определения, измеряя
интенсивность окраски пиридинового слоя при длине волны
540 нм. После добавления уксусной кислоты окраска исчезает.
Было установлено, что реакция Фудживара протекает до обра-
зования шиффовых оснований глютаконового альдегида:
СНС13
- NaOH
№СН CHONa
СНС12
СНС12
Аналогичные результаты получаются, если вместо пиридина
использовать в качестве реактива никотинамид.
Хлороформ можно также идентифицировать нагреванием с
анилином и гидроксидом натрия. Образуется изонитрил, обла-
дающий характерным неприятным запахом:
+ CHClg + 3NaOH ------► I I + 3NaCl + ЗН2°
Количественное определение препаратов жидких галогенопро-
изводных может быть выполнено с помощью дегалогенирования
при нагревании со спиртовым раствором щелочи и последующего
аргентометрического определения образовавшегося галогенид-
иона (хлорэтил, хлороформ).
Препараты жидких галогенопроизводных углеводородов хра-
нят по списку Б. Хлорэтил, кипящий при низкой температуре
(12—13°С), необходимо хранить в специальных ампулах или в
склянках с затвором в прохладном, защищенном от света месте.
Хлороформ хранят в хорошо укупоренных склянках оранжевого
стекла в прохладном месте.
Фторотан сохраняют в тщательно укупоренных и заполнен-
ных доверху склянках оранжевого стекла небольшого объема
в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Через шесть
месяцев подвергают повторной проверке. Для максимально воз-
можного предотвращения образования токсичных примесей до-
бавляют стабилизаторы: тимол (0,01%) к фторотану и безводный
этанол (0,6%—1%) к хлороформу. Этанол легко связывает про-
дукты окисления хлороформа с образованием нетоксичного ди~
76
этилового эфира угольной кислоты и хлорэтила:
СОС12 + 2С2Н5ОН ♦ Н5С2-О-~С~О-"С2Нб 4- 2НС1
О
НС1 + С2Н5ОН —* С2Н5С1 4- Н2О
НТД предусматривает определение количественного содержа-
ния этилового спирта» добавляемого в качестве консерванта к
хлороформу. Для этого используют способ, основанный на окис-
лении спирта до ацетальдегида с помощью 0,1 М раствора ди ?
хромата калия. Избыток последнего определяют йодометричес-
ким методом (индикатор — крахмал):
ЗС^ОН + К2Сг2О7
4- 8HNO3 * ВСЩСС. 4- 2CrfNO3)s 4- 2KNOa 4- 7Н2О
лН
K2Cr2O7 + 6KI + 14HNOS —< 2Cr(NO3)3 + 3I2 + 8KNO, + 7Н2О
3I2 + 6Na2S2O3 ----► 6NaI +
Содержание этилового спирта должно быть 0,6—1% (по массе).
Препараты жидких галогенопроизводных углеводородов (хлор-
этил и фторотан) применяют в медицинской практике в качестве
средств для ингаляционного наркоза. Хлорэтил применяют для
вводного или очень кратковременного наркоза. Хлороформ ис-
пользуют как хороший растворитель и наружное средство (для
растираний).
ГЛАВА 11. СПИРТЫ
В медицинской и фармацевтической практике важное значе-
ние имеют одноатомный спирт — этиловый и трех атомный спирт
глицерин.
Спирт этиловый был известен еще в ХШ в. как продукт, обра-
зующийся при брожении виноградного пока. Источником по-
лучения спирта служит растительное сырье, в котором содержит-
ся сахар или крахмал (соки плодов, картофель, рожь, пшеница и
т. д.). Процесс получения спирта из сырья, содержащего крах-
мал, заключается в том, что сырье измельчают и запаривают
перегретым паршм при 140 — 150°C до образования густой массы
в виде клейстера. К охлажденной массе добавляют солод — из-
мельченные проросшие зерна ячменя, содержащие фермент ами-
77
лазу. Амилаза катализирует процесс образования мальтозы из
крахмала.:
Добавление дрожжей, содержащих фермент мальтазу, при-
водит к образованию глюкозы:
^12^22^11 + Н2О г 1 "и шт> 2СвН|2^а
Брожение завершается при 30—35°С с участием фермента
зимазы. также находящегося в дрожжах:
СеН12Ое —« 2С2Н5ОН + 2СО2
Для сырья, содержащего сахар, достаточны только две стадии
получения спирта с участием ферментов мальтазы и зимазы.
Окончание этого процесса устанавливают по прекращению вы-
деления диоксида углерода. В результате брожения получают
так. называемую бражку, в которой содержится 14—18%
спирта. Ее подвергают ректификации до образования вначале
70%-ног‘о, а затем 96%-ного спирта-сырца. Он содержит при-
меси побочных веществ, получающихся при брожении,
— метилглиоксаль СН$—СО—* пировиноградную кислоту
СНз—£^соОН ' ацетальдегид СНз—» глицерин. Очистку
от примесей производят с помощью активированного угля.
Глицерин получают омылением жиров. Этот способ был пред-
ложен Шееле в 1779 г,.:
zp
н2с-о-с^
I 0 Н2С-ОН
» я 14 о I
НС-О-С —1.^ НС-ОН + 3R-COOH
I R I
I о н2с-он
н,с—o-cf
чв
В присутствии щелочей или катализаторов образуются гли-
церин и высокомолекулярные жирные кислоты. Глицерин вы-
сокой степени чистоты и практически со 100%-ным выходом
получают способом, разработанным инженерами П.В.Наумен-
ко, М. В. Иродовым и П.И.Чуковым. Процесс проводят при
78
нагревании жира в автоклаве с одновременной подачей перегре-
того пара при давлении 2200 кПа и 220°С. В этих условиях рас-
щепление жиров происходит без катализатора.
В ГФ X включены две фармакопейные статьи на спирт эти-
ловый: одна на спирт этиловый 95%-ный, вторая на
спирт этиловый 90, 70 и 40%-ный. Глицерин вклю-
чен в ГФ IX. Спирт этиловый и глицерин — жидкие вещества,
отличающиеся по плотности, температуре кипения, вкусу и за-
паху (табл. 11 Л). Спирт смешивается во всех соотношениях с
водой и большинством органических растворителей; глицерин
— с водой и этанолом, но практически нерастворим в эфире и
жирных маслах.
11 Л» Свойства презврато^ спяртов
Препарат Химичес- кая струк- тур® Описание - нал дол я, % Т. кип. , *С Плотность, г/см8
Spiritus aethy- licus 95% - спирт этиловый 95% -ный СгН5ОН Прозрачная, бес- | цветная подвижная, летучая жидкость е характерным за *• пахом и жгучим i вкусом. Легко вое- ! пламеняется и горит синеватым бездым- ным пламенем ; 95-96 I i । । 78 । j i i 0,812-0,808
Spiritus aethy- licus 90. 70 et 40% - спирт этиловый 90, 70 и 40%-ный СгЩОН Прозрачная, бес- цветная жидкость с характерным спир- товым запахом 90-91 i 70-7'1 40-41 0;83D-C,826 0,886-0,883 0,949-0,947
Glycerinum - глицерин H2j>OH НСрОН Н2С~ОН Прозрачная, бес- цветная сиропооб- разная жидкость без запаха, сладкого вкуса, нейтральной реакции 88-91 290 1,22%-!,235
Для испытания на подлинность спирта этилового используют
реакцию образования сложного эфира с уксусной кислотой:
Н2ЗО4(к.онц.)
С2Н5ОН 4 сщсоон ———
н.о
Образующийся этилацетат имеет свсюобразный фруктовый запах .
Идентифицировать спирт этиловый можно также по реакции
образования йодоформа.
79
Этанол идентифицируют цветной реакцией с раствором дихро-
мата калия. В присутствии серной кислоты происходит образо-
вание солей хрома (III), имеющих зеленое окрашивание и появ-
ляется запах ацетальдегида:
ЗСНзСНгОН + К2О2О7 + 4H2SO4 --
-—ЗСН3С^ + Cr2(SO4)s + K2SO4 + 7HjO
Ацетальдегид образуется также при окислении этанола пер-
манганатом калия в сернокислой среде. Если пробирку с реак-
ционной смесью накрыть фильтровальной бумагой, смоченной
раствором нитропруссида натрия и пиперидином, то выделяю-
щийся ацетальдегид приведет к появлению синего пятна.
Подлинность глицерина устанавливают по образованию непре-
дельного альдегида — акролеина под действием водоотнимающих
веществ (например, гидросульфита калия):
Н /°
Н2С-ОН cz
I KHSO, I
нс-ОН —Л СН + 2Н2О
I II
н2с-он сн2
Акролеин имеет неприятный раздражающий запах.
Выделяющийся акролеин, как и ацетальдегид, можно обна-
ружить с помощью цветных реакций на альдегиды. Реактивами
смачивают фильтровальную бумагу, которой накрывают пробир-
ку с реакционной смесью. Такими реактивами могут быть раст-
вор нитропруссида натрия в присутствии пиридина (синее окра-
шивание) или фуксинсернистая кислота (красное окрашивание),
реактив Несслера (черное окрашивание). Образование акролеина
происходит также при нагревании смеси глицерина с борной
кислотой.
Открывают глицерин с помощью реакции образования глице-
рата меди. Смешивают предварительно 5%-ный раствор суль-
фата меди с раствором гидроксида натрия. К выпавшему голу-
бому осадку гидроксида меди прибавляют несколько капель гли-
церина. Осадок растворяется с образованием синего раствора
глицерата меди:
+ 2NaOH — Cu(OH)2l -г N^2SO4
Cu(OH)2
CH-ОН
I
сн2- OH
CH,-C^
I Cu
CH2~~OH
2H2O
80
Спирт этиловый и глицерин могут содержать примеси различ-
ных веществ, образовавшихся в процессе производства или хра-
нения. Поэтому спирт этиловый подвергают проверке на содер-
жание примесей восстанавливающих веществ, органических
оснований, альдегидов, сивушных масел, дубильных веществ,
метилового спирта, фурфурола. Примесь метилового спирта в
спирте этиловом обнаруживают окислением "раствором перман-
ганата калия в присутствии фосфорной кислоты:
5СН3ОН + 2КМпО4 + ЗН3РО4
---► 5НС^ту 4- 2МпНРО4 + КгНРО4 + 8Н2О
н
Образовавшийся формальдегид открывают с помощью хромо-
троповой кислоты в присутствии концентрированной серной
кислоты (см. ч. 1, гл. 5; 5.3.2.3).
Отрицательная реакция на формальдегид (фиолетовое окра-
шивание после добавления реактивов не появляется) свидетель-
ствует об отсутствии примеси метилового спирта.
Фурфурол (продукт разложения целлюлозы) обнаруживают
по цветной реакции с анилином в присутствии концентрирован-
ной соляной кислоты (розовое окрашивание). Образуется шиф-
фово основание:
Фурфурол
анилин
НС1
-Н2О*
шиффово основание
Количественное содержание спирта этилового в жидких лекар-
ственных формах в соответствии с требованиями ГФ XI (вып. 1,
с.26) устанавливают по плотности отгонов или по температуре
кипения водно-спиртовых смесей (см. ч. 1, гл. 5; <5.3.1).
В последние годы для этой цели все шире используют метод
ГЖХ и ВЭЖХ.
Для количественного определения глицерина можно исполь-
зовать реакцию образования сложного эфира:
сн2-он сн-он /° о сн2-о-с< сн3- С* 1 ОСН3 + з о —► сн-о-с^ + зсн,соон
1 сн2-он СН3-(\ I ЧСН3 6н -о-с' ЬП-п О \ СН3
Содержание глицерина рассчитывают либо по избытку уксусного
^гидрида, либо по количеству титрованного раствора щелочи,
81
израсходованного на омыление выделенного из реакционной
смеси уксусно-глицеринового эфира.
Спирт этиловый и глицерин хранят в хорошо укупоренной
таре, в прохладном месте» учитывая летучесть спирта и способ-
ность глицерина поглощать пары воды» содержащиеся в воздухе.
Спирт этиловый при приеме внутрь вызывает наркотический
эффект. Спирт этиловый применяют наружно как антисепти-
ческое и раздражающее средство для обтираний, компрессов и
т.п. Глицерин в виде 84—88 %-ной смеси с водой при наружном
применении оказывает смягчающее действие.
Спирт этиловый — один из наиболее широко употребительных
органических растворителей для получения настоек, экстрактов,
лекарственных форм для наружного применения. Глицерин
входит в состав основ для приготовления мазей, мылец и других
лекарственных форм.
ГЛАВА 12. АЛЬДЕГИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
12.1. Препараты алвдегмдов
Альдегиды представляют собой производные углеводородов
с общей формулой
R-C
чн
В медицинской практике применяют раствор форм-
альдегида (формалин) и хлоралгидрат. Син-
тезируют препараты альдегидов окислением первичных спиртов.
Формальдегид получают окислением метилового спирта кисло-
родом воздуха. Смесь паров метилового спирта и воздуха про-
пускают через нагретые до 500—600°С трубки, наполненные
катализатором (медь, серебро, кокс):
2СН3ОН + О2---► 2НСД^ +2Н2О
н
После охлаждения формальдегид (бесцветный газ с острым за-
пчхом) растворяют в воде до получения 36,5—37,5%-ного вод-
ною раствора, который называют формалином.
В промышленности формальдегид получают также окисление
метана:
сн4 + о2----* HCXf +нр
82
Один из способов получения хлоралгидрата основан на взаимо -
действии тетрахлорида углерода с формальдегидом:
Л) Н,о х- он
СС14 + НСС -----► СС1,-НС. _4-НС1
н он
Хлоралгидрат может быть получен электрохимическим окисле-
нием этилового спирта в присутствии хлоридов натрия и калия.
Процесс в первой стадии аналогичен синтезу хлороформа (см. ч.
2, гл. 10; 10.2). Электролиз приводит к образованию хлора
(анод), водорода и гидроксида натрия (катод). Хлор, взаимодей-
ствуя с этанолом в щелочной среде, превращает его через ряд
промежуточных продуктов в хлораль:
СНа-СН2ОН + 4С12 -- СС1,-С^2 + 5НС!
н
Полученный хлораль — жидкость (т, кип. 97,7°С), активно
взаимодействует с водой, образуя кристаллическое вещество —
хлоралгидрат. Для получения фармакопейного препарата гид-
ратацию осуществляют при взаимодействии 100 ч. хлораля с
12,2 ч. воды:
сс13-с:Г + н2о —* са3-сс-он
н н
Один из фармакопейных препаратов представляет собой раст-
вор формальдегида, а другой — кристаллическое вещество —
хлоралгидрат (табл. 12.1).
12.1. Свойства препаратов альдегидов
Препарат Химическая структура Описание
Solutio Formaldehydi - раствор формальдегида Formalinwn - формалин Прозрачная бесцветная жидкость со своеобразным острым запахом, Пл. 1,078-1,093 г/см3
Chloralum hydratum - хлоралгидрат ^он ^з-НСЧон 2,2,2-трихлор- этандиол-1,1 Бесцветные прозрачные кристал- лы или мелкокристаллический поро- шок с характерным острым запахом. Т. пл. 49-55*С
Идентифицировать формальдегид можно с помощью реакций
образования окрашенных продуктов взаимодействия с хромо-
троповой или салициловой кислотами в присутствии концентри-
рованной серной кислоты. ГФ рекомендует для этого использо-
83
вать салициловую кислоту (появляется красное окрашивание).
Образующееся окрашенное соединение называется ауриновым
красителем. Если вместо салициловой кислоты использовать
хромотроповую, то при нагревании в присутствии концентриро-
ванной серной кислоты появляется фиолетово-розовое окраши-
вание. Образуется соединение пара-хиноидной структуры (см.
ч. 1, гл. 5; 5.3.2.3).
Формальдегид дает положительную реакцию с фуксинсернис-
той кислотой. Появляется красно-фиолетовое окрашивание,
так как формальдегид связывает сернистую кислоту и переводит
краситель в хиноидную структуру:
бесцветное
к расяо » фиолетовое
Подлинность хлоралгидрата можно установить по образованию
хлороформа под действием гидроксида натрия (при комнатной
температуре):
/ОН
CC1S-HC^ + NaOH ----► СНС1Э -f- HCOONa + НгО
ОН
Выделившийся хлороформ можно обнаружить по запаху, по
помутнению жидкости или с помощью цветных реакций. На-
пример с фенолами: резорцином, р~ нафтолом, а также с пири-
дином или никотинамидом (см. ч. 2. гл. 10; 10.2).
Эту же реакцию ГФ рекомендует для количественного опре-
деления хлоралгидрата. Навеску препарата растворяют в избыт-
ке 0,1 М раствора гидроксида натрия, перемешивают и через
2 мин оттитровывают 0,1 М раствором соляной кислоты (инди-
катор фенолфталеин). Физические константы (плотность, тем-
пература плавления) позволяют идентифицировать препараты.
Они обладают характерным острым запахом, легко растворяются
в воде и этаноле (или смешиваются с ними). Хлоралгидрат легко
растворим также в хлороформе и очень легко в эфире, имеет до-
84
вольно низкую температуру плавления и может образовывать
с некоторыми веществами эвтектические смесй.
Для установления подлинности раствора формальдегида и
хлоралгидрата ГФ рекомендует использовать общую на альде-
гиды реакцию восстановления серебра (♦ реакцию серебряного
зеркала»):
A<NO3 4 2NH4OH —* [AtfNH3)2]NO8 + 2Н2О
НС^2 4 2[Ag(NH3)2]NO3 4 Н2О —+ 2А<1 4 HCOONH4 4- NH3J 4 2NH4NO3
/ОН .
CClg-HC^ 4 2[Ag(NH3)2]NO3 —* 2A*l 4- CC13-COONH4 4 NHa| 4 2NH4NO3
OH
Общими для альдегидов являются и другие реакции окисле-
ния. Они дают положительную реакцию с реактивом Несслера,
при нагревании происходит образование бурого осадка металли-
ческой ртути:
R-C^ + К2[Н^14] 4 ЗКОН --R~C\OK + Н<^ + 4И + 2Н2°
При взаимодействии с реактивом Фелинга (смесь водного раст-
вора сульфата меди и щелочного раствора натрия-калия тартра-
та) после нагревания до кипения выпадает кирпично-красный
осадок оксида меди (I):
COONa
нс-оч
2 1 Си 4 R—С 4 2Н,О
НС — 0х чн
COOK
COONa
НС-ОН
2 I 4 R—С 4 Си Л
НС-ОН ЧОН
COOK
Альдегиды можно также идентифицировать по образованию
окрашенных в желтый цвет шиффовых оснований при взаимо-
действии с первичными ароматическими аминами (см. ч. 2, гл.
26; 26.2). Раствор хлоралгидрата при добавлении раствора
сульфида натрия приобретает желтую окраску, переходящую
при нагревании в красную с образованием желтого осадка.
При определении степени чистоты раствора формальдегида
устанавливают предельное содержание в нем примеси муравьиной
кислоты (методом нейтрализации). Муравьиная кислота обра-
зуется при синтезе формальдегида в результате его окисления.
ГФ допускает содержание примеси муравьиной кислоты не более
0,2% .
Примесью в хлоралгидрате может быть промежуточный про-
дукт синтеза — трихлорполуацеталь (х л орал ал кого л ят), кото-
85
рый обнаруживают по образованию йодоформа в щелочной среде
при действии иодом:
ОН и q /ОН
кйй са--‘?он + с’н-он
ос^ он
С2Н5ОН + 412 4- 6NaOH —♦ СШ8 4- 5NaI 4- HCOONa 4- 5Н2О
Количественное определение формальдегида в растворе и хлор-
алгидрата можно провести, используя реакцию окисления аль-
дегидов иодом в щелочной среде. Иод при этом образует гипо-
иодит (сильный окислитель):
I2 4- 2NaOH —* NalO + Nal 4- Н2О
Гипоиодит окисляет альдегиды до кислот:
НС^° 4- NalO + NaOH HCOONa 4- Nal 4 Н2О
Я
/ОН
СС1,-НС^ 4- NalO 4* NaOH —* CCI3-COONa + Nal + 2H,0
3 ЧОН 3
Затем добавляют избыток серной кислоты, непрореагировав-
ший гипоиодит превращается в иод, который оттитровывают
тиосульфатом натрия:
NalO + Nal 4- HjSO* -> I2 4- Na^ 4- H2O
I2 4- 2Na2S2O8 --> 2NaI 4- ЯаДОе
Аналогичный химический процесс происходит при окислении
формальдегида пероксидом водорода в щелочной среде:
нсСи + Н2О2 4 NaOH --► HcC^Na + 2Н2О
Эту реакцию используют для определения формальдегида. Окис-
ление должно проводиться в присутствии точного количества
1,0 М раствора гидроксида натрия. Эквивалентное его количест-
во расходуется на нейтрализацию образующейся муравьиной
кислоты, а избыток оттитровывают 1,0 М раствором соляной
кислоты.
Окисление происходит и при периметрическом определении
формальдегида. Действуют избытком титрованного раствора
сульфата церия (IV):
4- 2Ce(SO4)2 4- Н2О-----► НС\ОН
4“ CegCSO^jj 4Нз8О4
86
Избыток его оттитровывают раствором соли Мора:
(NH4).jSO4 • FeSO4 6HgO
Известен также сульфитный метод определения формальде-
гида, основанный на его взаимодействии с раствором сульфита
натрия. Выделяется эквивалентное количество гидроксида
натрия:
/° /оы
НС\ + +• Н2О —► НСН + NaOH
Н 4SO3Na
Его оттитровывают 1,0 М раствором соляной кислоты.
В условиях аптеки формальдегид в растворах определяют реф-
рактометрическим методом.
Раствор формальдегида следует хранить в хорошо закрытых
склянках при температуре не ниже 4-9 °C. При более низкой тем-
пературе происходит полимеризация с образованием параформа
[СН2О]П — твердого белого вещества. Для предохранения от
полимеризации к препарату добавляют до 1% метилового спирта.
Хлоралгидрат хранят по списку Б в сухом прохладном месте,
в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света, так
как он гигроскопичен (особенно при повышенной влажности)
и медленно улетучивается на воздухе. В водных растворах и
на свету препарат разлагается с образованием дихлоруксусного
альдегида и трихлоруксусной кислоты:
zOH z°
2ССЦ — СН ♦ СНС12-(/ + CC1S—СООН НС1 + н2о
4 ОН Н
Раствор формальдегида применяют наружно как антисепти-
ческое средство в видё 0,5—1%-ных растворов для дезинфекции
рук, кожи, инструментов. Хлоралгидрат в дозах 0,2—0,5 г на
прием оказывает успокаивающее, а в дозах 0,5 —1,0 г снотвор-
ное и противосудорожное действие.
12.2. Гексаметилентетрамин
Гексаметилентетрамин синтезирован А.М.Бутлеровым в
1860 г., но медицинское применение нашел только в 1895 г.
Он представляет собой продукт конденсации формальдегида и
аммиака. По химическому строению гексаметилентетрамин
может быть отнесен к гетероциклическим соединениям произ-
водным 1,3,5-триазина. Способы испытаний этого препарата,
его фармакологическое действие основаны на реакциях гидро-
87
лиза, сопровождающихся образованием формальдегида. Поэто-
му гексаметилентетрамин рассматривают вместе с препаратами
альдегидов как их производное.
Источником получения гексаметилентетрамина служит раствор
формальдегида. Его смешивают с избытком 25%-ного раствора
аммиака и упаривают в вакууме при 40—50°С:
бНСГ + 4NHS ----► (CH2)6N4 + 6Н2О
и
Синтез гексаметилентетрамина состоит из двух стадий. Вначале
происходит конденсация трех молекул формальдегида и трех
молекул аммиака с образованием трииминопроизводного (гидри-
рованного 1 >3,5-триазина). Последнее затем конденсируется
с тремя молекулами формальдегида и одной молекулой аммиака:
знс + 3NH3
н
NH
сн2 ^сн2
NH NH
+ ЗН2О
NH
сн2 >н2
NH NH
+ ЗНС + NHa
н
Для получения фармакопейного препарата гексамети-
лентетрамин (табл .12.2) подвергают очистке активиро-
ванным углем, кристаллизуют, выпаривая из водного раствора,
и перекристаллизовывают из спирта.
Гексаметилентетрамин легко растворим в воде, но очень мало
растворим в эфире. Характерное свойство гексаметилентетрамина
—его способность возгоняться без плавления.
12.2. Свойства гексаметилентетрамина
Препарат Химическая структура Описание
Hexamethylentetraminuni - гексаметилентетрамин или (CH2).N4 или Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без за- паха, жгучего и сладкого, а затем
88
Продолжение табл. 12.2
Подобно большинству гетероциклических азотсодержащих
соединений гексаметилентетрамин из растворов осаждается
пикриновой кислотой (желтый осадок); раствором иода в растворе
иодида калия (красно-бурый осадок); бромной водой (оранжево-
желтый осадок). Эти реакции используют для идентификации
препарата.
Растворы гексаметилентетрамина в воде довольно легко (осо-
бенно при нагревании) гидролизуются с образованием исходных
продуктов синтеза:
(CH2)eN4 + 6Н2О 6НС^° + 4NHJ
Л
Реакция гидролиза ускоряется в кислой среде. Образующийся
формальдегид можно обнаружить различными реактивами (на-
пример, салициловой кислотой, хромотроповой кислотой и т.д.).
Реакцию гидролиза в кислой среде ГФ рекомендует для испы-
тания на подлинность препарата:
(CH2)eN4 + 2H2SO4 + 6Н/) —► бНС^Ч + 2(NH4)2SO4
н
Идентифицируют препарат по запаху выделяющегося фор-
мальдегида при нагревании препарата с разведенной серной
кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть,
то появляется запах аммиака:
(NH4)2SO4 + 2NaOH —* 2NH3j + Nft2SO4 + 2HP
Процесс гидролиза препарата в кислой среде протекает коли-
чественно, поэтому данная реакция может быть использована
для определения гексаметилентетрамина. Для этого навеску
препарата кипятят с избытком 0,1 М раствора серной кислоты.
Избыток кислоты оттитровывают 0,1 М раствором щелочи (ин-
дикатор метиловый красный).
Гексаметилентетрамин ввиду наличия в его молекуле четырех
атомов' азота имеет в водных растворах щелочную реакцию.
Поэтому количественное определение можно также выполнить
89
методом нейтрализации без гидролиза препарата, используя
в качестве индикатора смесь метилового оранжевого и метиле-
нового синего:
(CH2)eN4 + НС1 -+ (СНг^НС!
Гексаметилентетрамин может быть количественно определен
йодометрическим методом, поскольку образует с иодом малораст-
воримый полииодид (CH2)eN4 *212. Однако он частично раство-
ряется в растворе иодида калия- Это ограничивает применение
данного метода, так как требует приготовления титранта с мень-
шим содержанием иодидов.
Более широко применим иодхлорометрический метод, осно-
ванный на образовании нерастворимого в воде комплексного
соединения гексаметилентетрамина с иодмонохлоридом:
(CH2)«N4 + 2IC1 (CH2)eN4 2IC1
Определение выполняют обратным иодхлорометрическим мето-
дом. После отфильтровывания образовавшегося комплекса из-
быток иодмонохлорида титруют в присутствии иодида калия:
101 + KI —► I2 + КС1
I2 + 2Na2S2Os —► 2NaI 4- Na2S4Oe
Гексаметилентетрамин хранят в хорошо укупоренной таре
при температуре не выше 2 О °C, учитывая его способность возго-
няться. Поскольку в растворах препарат легко гидролизуется,
их нельзя стерилизовать.
Гексаметилентетрамин применяют как антисептическое сред-
ство внутрь по 0,5-1,0 г и внутривенно по 5—10 мл 40%-ного
раствора.
ГЛАВА 13 КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ СОЛИ
13.1. Общая характеристика
Карбоновые кислоты алифатического ряда представляют собой
производные углеводородов, у которых один атом водорода заме-
щен карбоксильной группой. Эту группу соединений можно так-
же рассматривать как конечный продукт окисления спиртов, не
связанный с разрушением углеродной цепи:
90
„ [0] г,
R—CH2OH •>.—•-> 1^—С-ч. R.~-C\4,
2 -Н2О чон
13.2. Препараты солей карбоновых кислот
В медицинской практике используют калия ацетат,
натрия оксибутират, кальция лактат, нат-
рия цитрат для инъекций, кальция глюко-
нат .
Калия ацетат получают нейтрализацией уксусной кислоты
эквивалентным количеством карбоната калия:
2СЩСООН + КгСОэ 2СН3СООК + Н2О 4- COJ
Источником синтеза натрия оксибутирата является у-бути-
ро лактон, который в промышленности синтезируют из 1,4 - бу-
тандиола:
сн2
Н2С СН2 Си; ЗОО*С Z'"~V о NaOH
Н2С ОН xoz
ОН у -бутиролактон
1,4 «бутандиол
НО “СН2~ снк- сн.~- с
ONa
натрия у-оксибутират
Для получения натрия цитрата нейтрализуют (до слабощелоч-
ной реакции) раствор лимонной кислоты:
Н2С-СООН H2C-COONa
2НО-ОСООН 4- 8Na2CO3 —► 2HO-C-COONa -г ЗН2О + 3CO2f
НгС-СООН Н2С—COONa
лимонная кислота натрия цитрат
Для очистки от примесей натрия цитрат перекристаллизовы-
вают из спирта.
Кальциевые соли молочной и глюконовой кислот получают
окислением глюкозы в присутствии соединений кальция. Молоч-
ная кислота образуется в результате брожения глюкозы (или
других сахаристых веществ). Процесс происходит под влиянием
культур молочнокислых бактерий при 35—45°C. Образующуюся
молочную кислоту нейтрализуют, добавляя карбонат кальция:
СвН12Ов —♦ 2СН3-СН-СООН
он
91
2СН3—СН—СООН 4- СаСО3 ->
ОН
СНа-СН~СОО“ Са
3 I
ОН
’г
+ Н2О + СО2|
Кальция глюконат получают электрохимическим окислением
глюкозы в присутствии бромида кальция и карбоната кальция.
При электролизе бромида кальция на аноде выделяется свобод-
ный бром, который окисляет глюкозу до глюконовой кислоты.
Глюконовая и бромоводородная кислоты нейтрализуются кар-
бонатом кальция. Образующийся бромид кальция вновь под-
вергают электролизу. Общая схема происходящего процесса
может быть выражена в виде следующих уравнений химических
реакций:
Hx/z°
н-с-он
но-с-н + ВГ2 + Нг0
н-с-он
I
и- с -он
I
СН2ОН
-НВг
I
Н-С-ОН
I
СН2ОН
[ V 1
I
н-с-он
I
но-с-н
I
н-с-он
I
н-с-он
I
сн2он
2НВг 4- СаСО3 —► СаВг2 4- Н2О 4- СО2|
Сравнительные данные о физических свойствах препаратов
солей карбоновых кислот (табл. 13 Л) указывают на то, что они
представляют собой белые кристаллические вещества, гигроско-
пичные (калия ацетат, натрия оксибутират) или выветриваю-
щиеся на воздухе (кальция лактат, натрия цитрат) ввиду нали-
чия кристаллизационной воды. Соли уксусной и лимонной
кислот имеют солоноватый вкус, а калия ацетат — слабый запах
уксусной кислоты. Соли щелочных металлов (калия ацетат,
натрия оксибутират и натрия цитрат) легко растворимы в воде.
13.1. Свойства препаратов солей карбоновых кислот
Препарат Химическая структура Описание
КаШ acetas- калия ацетат СН3СООК Белый кристаллический по- рошок со слабым запахом уксусной кислоты. Гигро- скопичен. На воздухе рас- плывается
92
Продолжение табл. 13.1
Препарат Химическая структура Описание
Natrii oxybutyras - натрия оксибутират Calcii lactas - каль- ция лактат Natrii citras pro inj- ectionibus - натрия цитрат для инъек- ций Calcii gluconas — кальция глюконат Ho-cH2-cH2-cH2-c^Na натрия у-оксибутират сна- сн-соо] 1 Са • 5Н,0 ОН )2 Н2С—COONa 1 HO-C-COONa • 5,5 Н2О H2C-COONa тринатриевая соль лимон- ной кислоты СОО л Н-С-ОН НО-С-Н СаН2О Н-С-ОН Н-С-ОН СН2ОН L J 2 Белый или белый со слабо - желтоватым оттенком крис- таллический порошок, иногда блестящий, со сла- бым специфическим запа- хом . Гигроскопичен Белый легкий порошок поч- ти без запаха, выветриваю- щийся на воздухе Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, вывет- ривающийся на воздухе Белый зернистый или кристаллический порошок без запаха
Кальциевые соли медленно растворимы в воде, но в кипящей
воде их растворимость значительно улучшается. В этаноле раст-
воримы только калия ацетат и натрия оксибутират. Остальные
препараты в этаноле мало растворимы (кальция лактат) или
практически нерастворимы.
Для испытания подлинности с помощью соответствующих
аналитических реакций обнаруживают в растворах препаратов
наличие ионов калия, натрия и кальция.
Ацетат-ион в калия ацетате обнаруживают реакцией образо-
вания сложного эфира при взаимодействии препарата с этиловым
93
спиртом и серной кисло гой. Этилацетат имеет характерный
фруктовый запах:
2СН3СООК т H2SO4 4 2С2И5ОН —* 2СН3СООС2Н5 4 4 2Н2О
Ацетат-ион в нейтральных растворах образует с хлоридом
железа (III) соединения, окрашенные в интенсивно-красный
или буро-красный цвет:
3FeCls 4 9CHgCOOK 4 2Н?О + [(C.H3COO)eFe3(OH)2]±CHaCOO- 4 2СН3СООН +9ЦС1
Анион глюконовой кислоты приобретает в тех же условиях
светло-зеленое окрашивание.
з сн2он - (снон)4 - с:
Са*+ 4 2FeCla
2 СН2ОН - (СНОН)4 - С
Fe3+ 4 ЗСаС12
Для обнаружения глюкомат-иона используют также реакцию
образования фенилгидразида глюконовой кислоты, температура
плавления которого около 200°С. Испытание выполняют, нагре-
вая кальция глюконат на водяной бане в течение 30 мин со све-
жеперегнанным фенилгидразином и ледяной уксусной кислотой.
Для более быстрой кристаллизации потирают стеклянной палоч-
кой внутреннюю часть пробирки. Кальция глюконат восстанав
ливает нитрат серебра при нагревании в нейтральном растворе.
В кислой среде и в присутствии аммиака восстановления не
происходит.
Наличие оксибутират-иона подтверждают реакцией образо-
вания у-бутиролактона под действием соляной кислоты (процесс,
обратный синтезу):
НО”-аН2-СН2-СН2“-СС<Жа 4 НС1 •—* <^^>=О 4 NaCl 4 Н2О
у-Бутиролактон извлекают эфиром, очищают от примесей и
устанавливают показатель преломления (1,4280—1,4360).
По НТД извлеченный эфиром у-бутиролактон для очистки от
примесей хроматографируют на пластинках ♦Силуфол» относи-
тельно свидетеля. В качестве проявителя используют смесь
10%-ного раствора гидроксиламина гидрохлорида и 20%-ного
раствора гидроксида натрия с последующим опрыскиванием
раствором хлорида железа (III) в концентрированной соляной
кислоте.
94
Лактат-ион идентифицируют разложением перманганатом
калид в кислой среде. Образуется ацетальдегид, имеющий харак-
терный запах:
CH3~CH~COO“W'
4- 4КМпО4
Ч-
он
10 4- 5CaSO4 т 4” 4MnSO4 4 16Н?О 4- ЮСО2Г
н * ь
Образовавшийся ацетальдегид можно также обнаружить по
почернению полоски фильтровальной бумаги,смоченной реакти-
вом Несслера или по образованию синего пятна на полоске бума-
ги, смоченной раствором нитропруссида натрия и пиперидином.
Испытание подлинности цитрат-иона основано на образовании
цитрата кальция. Характерное свойство этой соли — уменьшение
растворимости при нагревании раствора. Поэтому после добав-
ления хлорида кальция раствор остается прозрачным, а при
последующем кипячении выпадает белый осадок:
CH2-COONa
2HO-C-COONa + ЗСаС12 —►
CH2-COONa
сн2-соо
HO-C-COO Ca3l 4- BNaCl
СН2-СОО
J 2
Выпавший осадок растворим в соляной кислоте.
Цитрат (гидроцитрат)-ион можно обнаружить .действием
раствора ванилина в концентрированной серной кислоте» После
нагревания на водяной бане в течение 5 мин и последующего
добавления воды возникает зеленое окрашивание.
При нагревании натрия цитрата с уксусным ангидридом и
пиридином или несколькими кристаллами никотиновой кислоты
появляется карминово-красное окрашивание. Винная кислота и
ее соли в этих условиях приобретают зеленую окраску.
Прибавление к натрия цитрату бромной воды и нескольких
капель разведенной азотной кислоты приводит к образованию
белого кристаллического осадка пентабромацетона:
CH2-COONa
HO-C-COONa 4- 6Br2
CH2“COONa
CHBr2
I
OO + 3NaBr 4- 3CO2f 4- 4HBr
CBr3
95
Препараты солей щелочных металлов количественно можно
определить методом нейтрализации. Калия ацетат, представ-
ляющий собой соль сильного основания и слабой кислоты, титру-
ют в водной среде раствором соляной кислоты:
СН3СООК + НС1 —► СНдСООН + КС1
Индикатором служит раствор тропеолина 00 (pH перехода
1,3-3,2).
ГФ рекомендует проводить титрование калия ацетата в невод-
ной среде. Навеску препарата растворяют в ледяной уксусной
кислоте и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор
кристаллический фиолетовый):
СН3СООК + СН3СООН (СН3СООКН)+ • СН3СОО-
сндсоон + нсю4 —* (сн3соон2г сю;
(СНдСООКНГ • сн3соо- + (СН3СООН2Г • сю; —► ксю4 + зсн8соон
СНдСООК + ЦСЮ4 —* КСЮ4 + СН3СООН
Аналогично в неводной среде определяют количественное
содержание натрия оксибутирата.
Натрия цитрат определяют, используя ионообменную хрома-
тографию в сочетании с методом нейтрализации. Навеску натрия
цитрата растворяют и пропускают через колонку с катионитом
КУ-2 в Н-форме. Происходит обмен ионов:
CH2-COONa СН2-СООН
3[Кат]-Н+ + HO-C-COONa —* 3[Кат]“Ыа+ + НО-С-СООН
I I
CH2-COONa СН2-СООН
Затем колонку промывают и фильтрат с промывными водами,
содержащими лимонную кислоту, титруют 0,05 М раствором
щелочи.
По НТД натрия цитрат растворяют в ледяной уксусной кислоте
и титруют с индикатором кристаллическим фиолетовым до пере-
хода фиолетовой окраски в зеленую. Параллельно выполняют
контрольный опыт. Натрия цитрат количественно определяют
по МФ также методом неводного титрования в ледяной уксусной
кислоте. Смесь нагревают до 50°С, добавляют после охлаждения
1-нафтол-бензеин и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты
(индикатор кристаллический фиолетовый).
96
Метод обратного аргентометрического титрования натрия
цитрата основан на образовании трудно растворимой трехзаме-
щенной соли серебра:
CH2-COONa CH2-COOAg
I I
HO-C-COONa 4- 3 AgNOg —♦ HO-C-COOAfl 4- 3NaNO3 ,
I I
CH2-COONa CH2-COOA<
К навеске препарата прибавляют в мерной колбе двойной
избыток 0,1 М раствора нитрата серебра. Для уменьшения раст-
воримости соли серебра в реакционную смесь добавляют этанол.
Осадок отфильтровывают и избыток нитрата серебра титруют
0,1 М раствором тиоцианата аммония (индикатор железоаммо-
ниевые квасцы).
Известен также куприметрический метод определения натрия
цитрата, основанный на образовании медноцитратного комплекс-
ного соединения с сульфатом меди (II). Анализ выполняют в
слабощелочной среде, которую создают с помощью гидрокарбо-
ната натрия или оксида магния. Титруют 0,05 М раствором
сульфата меди в присутствии индикаторной смеси мурексида до
исчезновения фиолетового и появления зеленого окрашивания.
Кальциевые соли карбоновых кислот (кальция лактат и каль-
ция глюконат) количественно определяют комплексонометри-
ческим методом. Методика идентична определению неоргани-
ческих препаратов кальция.
Препараты солей карбоновых кислот следует хранить в хорошо
укупоренной таре, учитывая их гигроскопичность (калия ацетат)
или возможность потери кристаллизационной воды (кальция
лактат, кальция глюконат, натрия цитрат). Натрия оксибутират
хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте (в банках
из оранжевого стекла) .
Препараты солей карбоновых кислот применяют для различ-
ных целей. Калия ацетат используют в качестве источников
ионов калия (при гипокалиемии) и диуретического средства.
Натрия оксибутират применяют для вводного и базисного наркоза
(внутривенно) до 10 мл 20%-ного раствора. Натрия цитрат при-
меняют для консервации (предупреждения свертывания) крови
в виде 4—5%-ного раствора. Кальция лактат и кальция глюко-
нат используют как источники ионов кальция и в качестве анти-
аллергического средства.
97
ГЛАВА 14. ПРОСТЫЕ ЭФИРЫ
14.1 Препараты простых алифатических эфиров
Простые эфиры (этеры) представляют собой кислородсодер-
жащие органические соединения с обшей формулой R—О—Rj.
В медицинской практике применяют препараты диэтилового
эфира: эфир медицинский и эфир для наркоза.
Впервые диэтиловый эфир был получен в 1540 г. В. Корд у сом,
но затем это открытие было забыто и в XIX в. его «открыли»
вновь (Сессюр в 1807 г. и Гей-Люссак в 1815 г.). Современный
промышленный синтез диэтилового эфира проводят при нагре-
вании до 135 °C смеси этилового спирта и концентрированной
серной кислоты в специальных аппаратах — эфиризаторах.
Процесс идет в несколько стадий. Вначале образуется этилсерная
кислота (этилсульфат):
но о но о
CjHgOH + уа* —- 's* + н2о
но' о н5с2о 0
этил серная
кислота
Этилсерная кислота взаимодействует с избытком этилового спир-
та, образуя диэтиловый эфир:
но хо
s( + CjHgOH—> н^-о-ед + HjSO4
H5C2OZ 4 о
этилсерная диэтиловый эфир
кислота
Полученный эфир отгоняют в приемник.
Для получения максимального выхода необходимо поддержи-
вать оптимальный температурный режим (130—140°С). При
несоблюдении ‘технологического режима происходит образование
побочных продуктов по следующей схеме:
Примерная схема образования побочных продуктов
при получении диэтилового эфира
н2с=сн2
этилен
H-SO, HjSO. 4-°
<" * СН,СН2ОН -£—* GH3c'
о | Oj(F«i+) Н2О2| Н
HjC-CH-O-O-CH-CH, CHgCOOH
[О]
CHjC-O-OH
гидропероксид
ОН ОН
пероксид диоксиэтила
+ HjjSOj
98
этилен
Н2О2 + СН3СООН СН3СООН
пероксид диоксиэтила
[О]
н2с-сн2
оксид
этилена
СН2= СНОН
виниловый
спирт
HO-O-CH-CHS
I *
он
гидропероксид
оксиэтила
-н2о
О *
Кен-си,
о
пероксид
этилидена
Образующиеся при получении эфира побочные продукты
по химическим свойствам можно разделить на четыре группы:
кислоты (уксусная, сернистая и непрореагировавшая серная);
пероксиды (пероксид водорода, пероксид диоксиэтила, гидропе-
роксид ацетила, гидропероксид оксиэтила, пероксид этилидена);
непредельные соединения (этилен, виниловый спирт) и альдегиды
(уксусный альдегид).
При хранении препаратов диэтилового эфира (особенно при
несоблюдении условий хранения) под влиянием солнечного света,
кислорода воздуха происходит образование аналогичных побоч-
ных продуктов:
Примерная схема образования побочных продуктов
при хранении диэтилового эфира
н5с2-о-с2н5
zz°
СН2С
н
н^42
h Н2О2
ВД-
Н2О2
н2с=сн- о - сн2- сн,
О-О-СЛЬ виниловый эфир
2 5
Н2О2
пероксид диэтила
С2Н5ОН
Н2С-СН-О-О-СН-СН8
ОН ОН
пероксид диоксиэтила
Н2О
+ СН2= СНОН
П.о
СН3С
н
[О]
СН3СООН
99
Кроме того, эфир может содержать примеси воды и этилового
спирта.
Для очистки от кислот и других примесей эфир промывают
водой, высушивают безводным хлоридом кальция и подвергают
фракционной перегонке над кристаллическим гидроксидом нат-
рия, удаляя остатки влаги и спирта. Поскольку пероксиды могут
служить причиной сильных взрывов, особую осторожность сле-
дует соблюдать при перегонке долго хранившегося диэтилового
эфира. Из пероксидов самый взрывоопасный — пероксид этили-
дена. Для очистки от пероксидов перед фракционной перегонкой
к эфиру добавляют сульфат железа (II), который восстанавливает
пероксид, окисляясь до сульфата железа (III).
Дополнительную очистку эфира для наркоза проводят с
помощью гидросульфита натрия и щелочного раствора перманга-
ната калия, которые взаимодействуют с примесями непредель-
ных соединений и альдегидов. Затем вновь промывают, сушат
эфир и подвергают ректификации, отделяя фракцию, кипящую
при 34—35вС.
Физические свойства фармакопейных препаратов диэтилового
эфира очень сходны. Они различаются по температуре кипения
и по плотности (табл. 14.1), т.е. степенью чистоты. Оба пре-
парата растворимы в 12 ч. воды, смешиваются во всех соотно-
шениях с этанолом, бензолом, петролейным эфиром, хлорофор-
мом, жирными и эфирными маслами.
При выполнении испытаний на препараты диэтилового эфира,
при хранении и работе с ними необходимо соблюдать правила
техники безопасности. Особенно следует помнить об огнеопас-
ности (не должно быть поблизости источников огня)
и взрывоопасности паров эфира (смеси их с воздухом, кислородом
и закисью азота в определенных соотношениях взрываются).
Прежде чем выполнять фармакопейный анализ, проводят
испытание на наличие пероксидов в испытуемом препарате
14.1. Свойства препаратов диэтилового эфира
Препарат Химическая структура Описание Т.кип., •с Плотность, г/см3
Aether medicina- lis - эфир меди- цинский Н5С2-О-С2Н6 Бесцветная, прозрач- ная, подвижная, лег- ко воспламеняющая- ся, летучая жидкость своеобразного запаха, жгучего вкуса 34-36 0,714-0,717
Aether pre nar- cos! - эфир для наркоза Н5С2-О-С2Н5 То же 34-35 0.713-0,715
100
диэтилового эфира. Если эти соединения обнаружены, то опре-
деление температуры кипения и нелетучего остатка проводить
нельзя.
Подлинность фармакопейных препаратов диэтилового эфира
подтверждают по физическим константам: температуре кипения
и плотности (см. табл. 14.1).
При испытании на чистоту в обоих препаратах устанавливают
отсутствие или допустимые пределы примесей, образующихся
при производстве и хранении. Примесь кислот определяют
нейтрализацией водново извлечения. Примесь посторонних
пахучих органических веществ (виниловый спирт и др.) устанав-
ливают, выпаривая 10 мл эфира, который постепенно приливают
на фильтровальную бумагу (не должно оставаться постороннего
запаха). Нелетучие примеси определяют по массе остатка, полу-
ченного после выпаривания и высушивания (при 100—105°С)
50 мл препарата. Остаток не должен превышать 0,001 г.
Наличие пероксидов в эфире медицинском устанавливают по
реакции с иодидами:
НБС2-О-О-С2Н5 + 2KI + Н2О —► 12 + НБС2-О-С2Н5 + 2КОН
При визуальном наблюдении не должно быть пожелтения ни
эфирного, ни водного слоев.
Примесь альдегидов определяют по реакции с реактивом
Несслера:
СН3С:Г + ЗКОН 4- КгНЛ —► + СН3СООК + 4KI + 2Н2О
н
Не допускается образования осадка: окраска раствора может
быть от желто-бурой до серовато-бурой. Может быть лишь слабая
Ъпадесценция.
Эфир для наркоза ввиду высокой степени чистоты должен
иметь более узкие интервалы значений плотности и температуры
кипения (см. табл. 14.1). Для этого препарата проводят допол-
нительные испытания на пероксиды и альдегиды. Кроме того, в
эфире для наркоза устанавливают наличие примеси воды, ис-
пользуя в качестве реактива пикриновую кислоту. Последняя
растворяется в воде, содержащейся в эфире, окрашивая ее в
желтый цвет.
Оба препарата относятся к списку Б. Эфир медицинский хра-
нят в хорошо укупоренных склянках оранжевого стекла в защи-
щенном от света месте, вдали от огня. Склянки закупоривают
корковыми пробками с пергаментной подкладкой и заливают
специальной цинк-желатиновой массой, нерастворимой в эфире.
Резиновые пробки разбухают от паров эфира, стеклянные не соз-
дают должной герметичности.
101
Эфир для нарлоза хранят в условиях, исключающих воздей-
ствие кислорода воздуха и не допускающих образования перок-
сидных соединений. Сразу же после получения и очистки его
расфасовывают во фдаконы оранжевого стекла вместимостью
150 мл. Закупоривают флаконы корковой пробкой, под которую
подкладывают металлическую фольгу, а поверх заливают спе-
циальной мастикой. Фольга (обычно цинковая) не только предо-
храняет корковую пробку от растворения, но и восстанавливает
образующиеся примеси пероксидов и альдегидов:
HjCj—О—О—CjHj 4* Zn 1 ZnO + HgCj—О—CjHj
CH,C^° + Zn + H2O — CHaCHjOH + ZnO
По истечении каждых 6 мес. хранения эфир для наркоза под-
вергают контролю в соответствии с требованиями НТД.
Эфир медицинский применяют как растворитель для приго-
товления настоек, экстрактов, некоторых лекарственных форм
для наружного применения, а также в фармацевтическом анали-
зе. Эфир для наркоза используют очень ограниченно, так как
в настоящее время для ингаляционного наркоза применяют менее
токсичные вещества (азота закись, циклопропан, фторотан).
В МФ включен эфир для наркоза (Ether anaesthesi-
cus), который по требованиям к чистоте соответствует отечествен-
ному эфиру для наркоза. Помимо указанных в ГФ испытаний
на пероксиды, нелетучий остаток, посторонние запахи, кислот-
ность, альдегиды, по МФ устанавливают также примесь ацетона,
температурный интервал перегонки, который не должен выхо-
дить за пределы 34,0—35,0°С, а плотность должна быть
0,713-0,716 г/см3.
В последние годы выпускается эфир для наркоза
стабилизированный (Aether pro narcosi stabilisatum).
Он представляет собой эфир для наркоза, стабилизированный
антиоксидантом в количестве 0,0001% .
Упаковывают эфир для наркоза стабилизированный по 140 мл
во флаконы из оранжевого стекла с винтовым горлом, которые
герметично закрывают металлической кронен-пробкой, а затем
завинчивают колпачком из полиэтилена. Срок годности три
года.
14.2. Препараты простых арилалифатических эфиров
Арилалифатические соединения характеризуются наличием
ароматических радикалов в молекулах алифатических соеди-
нений . К группе арилалифатических эфиров можно отнести
фармакопейный препарат димедрол . Получают его по сле-
дующей схеме:
102
/СН3
Cl —CH2CH2N
__________чсн3
-НС1 ‘
На физические свойства димедрола оказывает влияние диал-
киламиноалкильная группа и наличие связанной молекулы соля-
ной кислоты (табл. 14.2). Он очень легко растворим в воде» легко
— в этаноле и хлороформе, очень мало растворим в эфире.
14.2. Свойства димедрола
Препарат Химическая структура Описание
Dimedrolum - димедрол \_J/\ сн3 сн-о-сн2снХ -НС1 # V/ ЧСН, р - диметиламиноэтилового эфира бензгидрола гидрохлорид Белый мелкокристалли- ческий порошок без запа- ха . Гигроскопичен. Т.пл. 167-172*С
По НТД для испытания подлинности димедрола используют
УФ-спектр 0,05% раствора в этаноле. Он имеет в области от
240 до 280 нм максимумы поглощения при 252, 257 и 263 нм
и минимумы поглощения при 244, 253, 261 нм (во всех случаях
допускаются отклонения ± 2нм). Удельные показатели погло-
щения у них сравнительно небольшие (12—16), что не дает воз-
можности выполнять прямое спектрофотометрическое определе-
ние с достаточной точностью.
Под действием концентрированной серной кислоты димедрол
образует оксониевую соль, окраска которой из ярко-желтой пос-
тепенно переходит в кирпично-красную:
Св^5ч /СН3 Н-ЗО. (конц.)
СН- О —СН2— СН2- N. ---------------►
С,н/ 2 ЧСН3
^6^5 v + + /
СН~ О -СН2- СН2~ N- Н
С6Н5 X чсн8
л
so42
При добавлении воды окраска исчезает.
С концентрированной азотной кислотой димедрол окрашенных
юз
продуктов не образует. При добавлении смеси концентрирован-
ных серной и азотной кислот (1:9) появляется красное окраши-
вание, которое после прибавления по каплям (при помешивании
и охлаждении) воды переходит в коричневое, желтое, а затем —
в оранжевое. При последующем взбалтывании с хлороформом
его слой приобретает фиолетовую окраску. С реактивом Фреде
димедрол дает желтое, переходящее при нагревании в красное
окрашивание, а с реактивом Марки — оранжевое, переходящее
при нагревании в красное и коричневое.
При добавлении к водному раствору димедрола 0,1 М соляной
кислоты, 3%-ного раствора сульфата меди и 2%-ного раствора
тиоцианата аммония появляется коричневый осадок.
При кипячении препарата с разведенной соляной кислотой
происходит процесс гидролиза (обратный синтезу) с образованием
бензгидрола:
С6Н5Ч /СН3 н2о свн<
^сн-* о—сн2—сн2—N4 -НС1 —Vh-ohi +
С.Н/ 'СНз с,н/
димедрол бензгидрол
/снз
+ НО- сн2- CH-— N • НС1
чсн3
Проверяют температуру плавления образовавшегося бензгидрола,
которая после перекристаллизации должна быть 62—67°С.
Препарат должен также давать положительную реакцию на
хлорид-ион.
Количественное определение димедрола подобно другим гидро-
хлоридам органических оснований выполняют методом неводного
титрования. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде
безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II)
(индикатор кристаллический фиолетовый):
сенбч /СН3
2 ^сн-о-СН2- СН2- n' 'НС1 + 2НС1О4 + Н<(СН3СОО)2 ►
Свн/ СН3
сн3соон свн5 +/сн3
------► 2 CH-O-CH2~CH2--N--H -сю4 + Н<С12 4- 2СН3СООН
Свн/ ЧСН,
По НТД определение выполняют с теми же титрантом и инди-
катором, используя в качестве растворителя уксусный ангидрид.
В таких условиях отпадает необходимость в добавлении ацетата
ртути (II).
Алкалиметрическое определение димедрола в водной среде
основано на титровании связанной соляной кислоты 0,1 М раст-
104
вором гидроксида натрия. Титруют в присутствии эфира, кото-
рый извлекает выделяющееся основание димедрола (индикатор
фенолфталеин).
Иодхлорометрическое определение димедрола имеет в своей
основе процесс присоединения иодмонохлорида:
W /СН3
zCH-O-CH2-CH2-N4 -НС1 + Id ------►
С.Н/ 4CHS
С»н. ZCH3
--► СН-О-СН,- СН,- N -HC1-IC1
свн/ чсн3
Избыток 0,1 М раствора иодмонохлорида в мерной колбе
взбалтывают с навеской препарата до появления желтых масля-
нистых комочков и оставляют на 10 мин. Смесь фильтруют,
отмеренную часть фильтрата смешивают с 10%-ным раствором
иодида калия и титруют выделившийся иод 0,1 М раствором
тиосульфата натрия .
Димедрол можно определить и аргентометрическим методом
по связанной соляной кислоте:
С«Н5 ,сн,
CH-O-CH2-CH2-N -на + A«NO3 -------►
С,н/ снз
свН5 ,сн3
--► CH-O-CH2-CH2-N -HNO3 + AgClj
Свн/ чсн3
Хранят димедрол по списку Б в хорошо укупоренной таре,
предохраняющей от действия света и влаги, так как препарат
гигроскопичен и может постепенно гидролизоваться. При Хране-
нии димедрол постепенно слеживается.
Применяют димедрол в качестве противогистаминного (проти-
воаллергического) средства в виде 1%-ного раствора для инъек-
ций или таблеток по 0,03, 0,05 или 0,1 г.
ГЛАВА 15. СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ
15.1. Препараты сложных эфиров
арилалифатических кислот
Сложные эфиры органических кислот (эстеры) — кислородсо-
держащие соединения, имеющие общую формулу R—С—ORi.
It
О
105
В медицинской практике применяют ряд сложных эфиров
диарилалифатических кислот и диал кил аминоалканолов, имею-
щих общую формулу:
где R^-H, -СНз, —ОН; R2—СН3, -С2Н5> -С3Н7.
Большинство этих препаратов представляет собой производные
дифенил уксусной, дифенилпропионовой, дифенилтиоуксусной,
бензиловой кислот.
Из многих синтезированных препаратов этой группы будут
рассмотрены апрофен и метацин (табл. 15.1).
Синтез препаратов можно осуществить следующим образом:
Cl -СН2— СН2- N<^5
л ^2^5
р- диэтил аминоэтилхлорид
дифенилд ропион овая
кислота
апрофен
бензиловая кислота
с—СООН
ci-ch2-ch2-n<^3
р - диметил аминоэтилхл орид
106
СН31
р-диметиламиноэтилового эфира
бензиловой кислоты гидрохлорид
метании
Поскольку апрофен представляет собой гидрохлорид, а мета-
нии — четвертичную соль аммониевого основания, растворимость
их различна. Апрофен легко растворим в воде, этаноле и хлоро-
форме. Метацин умеренно и медленно растворим в воде, мало
растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире и хло-
роформе.
15.1. Свойства препаратов сложных эфиров арилалмфатическмх кислот
Препарат
Химическая структура
Описание
Aprophenum
- апрофен
Белый кристалли-
ческий порошок.
Т. пл. 161—165”С
р-дизтиламиноэтилового эфира 1Д-дифе-
нилпропионовой кислоты гидрохлорид
Methacinum-
метацин
3 - диметилами н оэтилового эфира бензил о -
вой кислоты подметил ат
Белый или белый
со слегка желтова-
тым оттенк ом к ри-
сталлический поро-
шок . Т. пл.
193-196вС
107
Подлинность препаратов можно установить цветной реакцией
с концентрированной серной кислотой. Продукты реакции имеют
различную окраску: зеленовато-желтую (апрофен), пурпурно-
красную (метацин).
Подлинность препаратов устанавливают также реакцией,
подтверждающей наличие в их молекулах метильной группы,
связанной с третичным атомом азота. Для этого препарат раз-
рушают кипячением с раствором дихромата калия в концентри-
рованной серной кислоте/а в парах помещают фильтровальную
бумагу, смоченную раствором нитропруссида натрия и пипери-
дина . Выделяющийся альдегид образует с реактивом синее
окрашивание (апрофен).
В качестве реактивов для идентификации препаратов сложных
эфиров арилалифатических кислот используют азокрасители
(метиловый оранжевый, оранжевый Ж, оранж 2 Б, кислотный
ярко-оранжевый, конго красный). Образуются окрашенные
соединения, которые хорошо извлекаются дихлорэтаном или
хлороформом. В зависимости от реагента и pH среды цветные
реакции являются либо общими для всей группы препаратов,
либо позволяют отличать их друг от д^уга. Это позволило разра-
ботать методики экстракционно-фотометрического определения
препаратов (в том числе апрофена).
Идентифицировать указанную группу препаратов можно
также по образованию гидроксаматов железа, имеющих красно-
фиолетовую или фиолетовую окраску. При последовательном
прибавлении к препарату растворов сульфата меди и тиоцианата
аммония выделяется бурый осадок. При действии реактивом
Марки на апрофен образуется желто-оранжевое окрашивание,
а на метацин — коричневое, переходящее в синее. При выпол-
нении реакции Витали—Морена, заключающейся в выпаривании
смеси препарата с концентрированной азотной кислотой и после-
дующем прибавлении спиртового раствора гидроксида калия,
апрофен приобретает фиолетовое окрашивание (подобно произ-
водным троповой кислоты). Производные бензиловой кислоты,
в том числе метацин, в этих условиях окрашенных продуктов
не образуют. Под действием 1% -ного раствора ванадата аммония
в концентрированной серной кислоте апрофен приобретает зеле-
ное, а метацин — бурое окрашивание, в обоих случаях окраска
переходит в коричневую. В описанных условиях цветные реак-
ции дают и другие препараты, относящиеся к данной группе
соединений.
Для испытания подлинности и количественного определения
производных сложных эфиров арилалифатических кислот могут
быть использованы УФ-спектры поглощения. В частности,
водные растворы апрофена имеют максимумы в области 220,
251—252 и 257—258 нм, а метацин — один максимум — в облас-
108
ти 220 нм. Непосредственная и дифференциальная спектрофото-
метрия применена для количественного определения препаратов
(апрофена) при 258 нм, а метацина при 240 нм.
Апрофен, являясь гидрохлоридом, дает положительную реак-
цию на хлорид-ион, а метацин (иодметилат) — на иодид-ион.
Препараты идентифицируют также с помощью реакции гидро-
лиза, в результате которой образуются исходные продукты син-
теза — соответствующие кислоты и аминоспирты по общей схеме:
Кислоты извлекают эфиром и устанавливают их температуру
плавления.
Этот способ используют для количественного определения
апрофена (выделившуюся кислоту затем титруют в спиртовом
растворе):
Количественное определение выполняют и аргентометричес-
ким методом по хлорид- (апрофен) или иодид-иону (метацин).
ГФ рекомендует обратное аргентометрическое титрование по
иодид-иону для количественной оценки метацина:
+ AgNO3
109
Избыток 0,1 М раствора нитрата серебра оттитровывают 0,1 М
раствором тиоцианата аммония (индикатор железоаммониевые
квасцы):
A$NO3 + NH4NCS —* A<NCsl 4- NH4NO3
FeNH4(SO4)2 + 3NH4NCS —► FeCNCS)s + 2(КН4)г8О4
Неводное титрование апрофена выполняют в смеси ледяной
уксусной кислоты и уксусного ангидрида в присутствии ацетата
ртути (II):
2НСЮ4 + Hg(CHaCOO)2
С1О4~ + НгС12 + 2СНаСООН
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняю-
щей от действия влаги и света, апрофен — по списку Б, а мета-
цин — по списку А. При несоблюдении условий хранения пре-
параты постепенно гидролизуются.
Препараты сложных эфиров арилалифатических кислот обла-
дают холинолитическим, спазмолитическим и сосудорасширяю-
щим действием. Синтез этой группы препаратов был осуществлен
в результате изучения связи между химическим строением и
спазмолитическим действием папаверина. Назначают препараты
при спастических состояниях органов брюшной полости и Забо-
леваниях, вызванных спазмами кровеносных сосудов (стенокар-
дия, эндартерииты и др.), в виде таблеток апрофена по 0,025 г;
110
метацина по 0,002 г; растворов для инъекций апрофена 1%-ного
и метацина 0,1%-ного.
15.2. Препараты сложных эфиров азотной кислоты
Общая формула этой группы препаратов R—О—NO2.
В ГФ включены препараты и лекарственные формы нитро-
глицерина и эринита. Они являются сложными эфи-
рами многоосновных спиртов, поэтому имеют в молекулах по три
или четыре сложноэфирные группы. Получают эти препараты
используя реакцию этерификации. Исходными продуктами
синтеза служат соответствующие спирты, азотная кислота и
концентрированная серная кислота (дегидратирующее средство).
Нитроглицерин синтезируют при —15 °C, пропуская (тонкой
струей) безводный глицерин через смесь концентрированных
серной и азотной кислот:
сн2~он сн-он + ch2-o-no2 3HN°3C ch-o-no2 + ЗН2О
1 сн2-он глицерин ch2-o-no2 нитроглицерин
Аналогичным путем получают эринит из пентаэритрита:
нон2с сн2он
нон2сх чсн2он
пентаэритрит
o2n- о -н2сч СН2~ О -no2
4HNC>3 H2SO4 /С\ + 4Н2°
O-jN-O-HjC CH2-O-NO2
тетранитрат пентаэритрита
По физическим свойствам препараты отличаются друг от дру-
га . Нитроглицерин представляет собой маслянистую жидкость, а
эринит — кристаллическое вещество (табл. 15.2). Оба препарата
растворимы в этаноле и в других органических растворителях,
а в воде мало растворимы (нитроглицерин) или практически
нерастворимы (эринит).
Подлинность препаратов устанавливают по нитрат-ионам,
которые образуются при гидролизе. Используют в качестве
реактива раствор дифениламина, который нитратами окисляется
до имониевой соли дифенилбензидина, имеющей голубую окраску
(см. ч. 1, гл. 5; 5.3.2.3).
Для обнаружения нитрогруппы в нитроглицерине, эрините
(как и в других сложных эфирах азотной кислоты) можно ис-
пользовать реакцию восстановления до нитритов, которые затем
открывают реакцией Грисса. Препарат вначале смешивают с
сульфаниловой кислотой и а-нафтиламином, растворенным в
30%-ной уксусной кислоте, а затем добавляют цинковую пыль.
ш
В результате реакции нитрогруппа восстанавливается до нит-
рит-иона и образуется азокраситель красного цвета.
Спиртовую часть молекулы идентифицируют у нитроглицерина
после омыления препарата раствором гидроксида натрия.
15.2. Свойства препаратов сложных эфиров азотной кислоты
Препарат Химическая структура Описание
Nitroglyceri- ch2-o-no2 Бесцветное или бледно-
num - нитро- глицерин 1 ch-o-no2 ch2-o-no2 желтое масло. Плотность не более 0,829 г/см3
тринитрат глицерина
Erynitum - эринит OgN - О - Н ,С СН2 - О - NO2 Белый кристаллический порошок. Т. пл. 140-
o2n-o-h2c 4ch2-o-no2 141 °C
тетранитрат пентаэритрита
Выделившийся глицерин нагревают с гидросульфатом калия. Об-
разуется акролеин, обладающий характерным острым запахом:
I 4 khso4 | и
СИ-он -------► СН + 2Н2О
I II
сн2- он сн2
глицерин акролеин
Спиртовой компонент молекул нитроглицерина и эринита
может быть обнаружен реакцией бензоилирования (образования
эфиров бензойной кислоты после обработки хлористым бензои-
лом). Образовавшийся трибензоат глицерина имеет температуру
плавления 76°С, а пентаэритрита 99—101°С.
Количественно определить содержание нитроглицерина можно
с помощью реакции омыления» которую выполняют в присут-
ствии окислителя (пероксида водорода). Один моль нитроглице-
рина реагирует с пятью молями гидроксида натрия. Три из них
идут на омыление, а две расходуются на нейтрализацию образую-
щихся муравьиной и уксусной кислот:
Н2О2
СаН5(ОЫО2)з 4- 5NaOH —NaNO3 + 2NaNO2 + CHgCOONa + HCOONa + 3H2O
Методика фотометрического определения нитроглицерина в
лекарственных формах по ГФ основана на измерении светопо-
глощения (при длине волны 410 нм) продукта взаимодействия
112
препарата с фенол-2,4-дисульфокислотой . Содержание нитро-
глицерина устанавливают с помощью калибровочного графика,
построенного по продукту взаимодействия реактива с химичес-
ки чистым нитратом калия. Нитраты, взаимодействуя с фе-
нол -2,4-дисульфокислотой в аммиачной среде, образуют окра-
шенную в желтый цвет орто-хиноидную форму 6-нитрофенол-
2,4 - дисульфокислоты:
ОН
J^SO3H
Г J ,
7"^ сн3соон
SO3H
фенол-2,4 -
- дисульфо-
кислота
ОН
ОгЫ^^К^ЗОзН
Г J 3NH4OH
SO3H
6-нитрофенол-2,4-
дисульфокислота
орто -хиноидная форма
6 -нитрофенол -2,4 - ди-
сульфо к исл оты
Проведенными исследованиями (А.И. Гризодуб, НА. Каза-
ринов) показано, что таблетки нитроглицерина недостаточно
стабильны при хранении. Основные причины нестабильности —
возгонка нитроглицерина и поглощение его укупоривающей
ватой, а также миграция препарата из таблетки в таблетку»
Методами ТСХ, ГЖХ и ИК-спектроскопии установлено, что
наряду с нитроглицерином его лекарственные формы содержат
до 10% диэтиленгликольдинитрата:
сн2-сн2- o-no2
о
I
сн2-сн2- o-no2
Эта примесь была обнаружена также в этанольных растворах
Нитроглицерина, которые служат исходными продуктами полу-
чения лекарственных форм. В результате проведенных иссле-
дований разработаны и включены в ФС на 1%-ные растворы и
таблетки нитроглицерина (по 0,0005 г) способы количественного
определения примеси диэтиленгликольдинитрата с использова-
нием метода ТСХ на пластинках «Силуфол» .
Препараты сложных эфиров азотной кислоты хранят по спис-
ку Б в хорошо укупоренной таре, в прохладном, защищенном
от света месте. Препараты нитроглицерина следует хранить
Ьдали от огня. При получении, хранении нитроглицерина сле-
дует соблюдать большую осторожность, так как от удара или
Кри нагревании до 180°С он взрывается вследствие обра-
зования большого количества газов:
113
4CaH5(ONO2)3 —* 6N2| + 12CO2| t O2| 4- 10H2O
Поэтому пролитый нитроглицерин нужно сразу же залить гидро-
ксидом калия, происходит реакция омыления:
C3H5(ONO2)3 + ЗКОН —► СэН5(ОН)з + 3KNO3
Эринит также является взрывчатым веществом.
Соприкосновение нитроглицерина или его растворов (даже
в малых количествах) с кожей и слизистой оболочкой может
вызвать сильные головные боли, поэтому при работе с растворами
нитроглицерина следует соблюдать осторожность.
Нитроглицерин и эринит применяют в качестве спазмолити-
ческих (коронарорасширяющих) средств.
Многочисленные лекарственные формы нитроглицерина клас-
сифицируют на следующие группы: применяемые сублингвально
(спиртовой 1%-ный раствор, таблетки по 0,0005 г, капсулы, со-
держащие 0,005 или 0,001 г 1%-ного раствора); длительно дей-
ствующие пероральные лекарственные формы (сустак-ми-
те, сустак-форте, содержащие соответственно 2,6 и
6,4 мг нитроглицерина, нитронг — 2,6 и 6,5 мг, нитро-
м а к — 2,5 и 6,5 мг); буккальный нитроглицерин (тринит-
ролонг по1 или 2 мг); ингаляционные лекарственные формы
(аэрозоль), содержащие нитроглицерин в сочетании с менто-
лом, нормализующим тонус мозговых вен; нитроглицерин для
внутривенных инъекций (ампулированный 1%-ный спиртовой
раствор); лекарственные формы для трансдермального примене-
ния (мази — нитродерм, нитрофур, нитродиск
и др., пластыри, полоски, ч диски).
ГЛАВА 16. ПРОИЗВОДНЫЕ БИС-(/3-ХЛОРЭТИЛ)-АМИНА
Общая формула препаратов этой группы:
СН2-СН2С1
R-K
ЧзНг-СНгС!
где R может быть алифатическим, ароматическим, гетероцикли-
ческим радикалом. Свойства, большинство испытаний, фармако
логический эффект этих препаратов обусловлены наличием в
молекуле бис-(р-хлорэтил)-амина. Поэтому они объединены в
одну группу и отнесены к алифатическим аминопроизводным
Способы получения и испытаний производных бис-(р-хлор"
114
этил)-амина имеют много общего. В качестве исходного продукта
для синтеза берут аминопроизводное (алифатического, аромати-
ческого или гетероциклического ряда) и с помощью (З-хлорэтано-
ла или этиленоксида вводят оксиэтильную группу:
С1СН2-СН2ОН
Р-хлорэтанол СН2-СН2ОН
R-NH2 ------------R-Nx
СН2-СН2ОН
Замещение оксигрупп хлором осуществляют с помощью трихлор-
оксида фосфора или тионилхлорида [дихлороксида серы (IV)]:
SOC12
СН2-СН2ОН тионилхлорид СНг-СНгС!
R-N\ -----—----—-► R-N^
СН2-СН2ОН СН2-СН2С1
Исходя из представленной общей схемы, рассмотрим синтез
хлорбутина, который осуществляют из метилового эфира у-(п-
аминофенил) масляной кислоты:
метиловый эфир у-(п-аминофенил) -
масляной кислоты
О
Н2С~СН2
эткленокеид
zch2-ch2oh РОС1
—> HjCO-c-CHj-CHj-CHj-e y-N ---
н \=/ хсн2-сн2он
метиловый эфир у- [п-бис~(р-оксиэтил)-аминофенил] -
масляной кислоты
/7“^ /СН2-СН2С1
--► НаСО — С—СН2—СН2~СН2—v' VN
» \=/ ЧСН2~ СН2С1
НС1
метиловый эфир у-[л-бис-(р-хлорэтил)-аминофенил] -
масляной кислоты
НООС- СН2- СН2- СН
/СН2- СН2С1
N
ЧСН2-СН2С1
хлорбутин
115
В онкологии широко применяют с а р к о л и з ин и хлор-
бутин .
По физическим свойствам (табл. 16.1) препараты представ-
ляют собой белые вещества» могут иметь желтоватый или розовый
оттенок. Сарколизин легко растворим (при нагревании)» хлорбу-
тин практически нерастворим в воде. В этаноле хлорбутин легко
растворим, а сарколизин — умеренно растворим. В эфире, хлоро-
форме и ацетоне хлорбутин легко растворим. Сарколизин в эфире
и хлороформе не растворим.
16.1. Свойства фармакопейных препаратов,
производных бис-(0-хлорэтил)-амина
Препарат
Химическая структура
Описание
Sarcolysinum
- сарколизин
Chlorbutinum
- хлорбутин
% I * 2 3 /“Л /СН2-СН2С1
х - сн- сн2-е у—n • на
но \==/ ЧСН2- СН2С1
d, I-а-амино-р- [п-бис(Р-хлорэтил)-амино-
фенил] -пропионовой кислоты гидрохлорид
% /СН2СН2С1
С - сн2- СН2- СН2-С y-N
HOZ \==/ ЧСН2СН2С1
3- [п-бис-(Р-хлорэтил)-аминофенил] -мас-
ляная кислота
Белый или слег-
ка желтоватый
порошок
Белый или со
слабым розовым
или кремовым
оттенком кри-
сталлический
порошок. Т.пл.
64-67*С
Сарколизин и хлорбутин идентифицируют и количественно
определяют методом УФ-спектрофотометрии. Производные
бис-(Р~хлорэтил)-амина, как правило, имеют три максимума
поглощения при 210, 260 и 300 нм. В качестве аналитической
длины волны используют обычно 260 нм» растворителем слу-
жит этанол или метанол. По НТД подлинность хлорбутина
подтверждают по УФ-спектру 0,001%-ного раствора препарата
в метаноле в области 230—350 нм. Он имеет два максимума
(258 и 302 нм) и два минимума (225 и 281 нм). ИК-спектрофо-
тометрическое установление подлинности и количественное опре-
деление основано на использовании полосы валентных колебаний
(С—С1)— связи р-хлорэтил аминной группы, которая соответствует
770—760 см"1 (растворитель ацетон).
Модифицированная .реакция Фудживара (см. ч. 2, гл. 10;
10.2) использована для идентификации ряда производных бис-
(р-хлорэтил)-амина (допана, сарколизина, новэмбихина и др.).
Вместо*пиридина применен 20%-ный раствор никотиновой кис-
лоты в присутствии 20%-ного раствора гидроксида натрия.
116
Образовавшееся производное глютаконового альдегида сочетают
с бензидином в смеси с этанолом и уксусной кислотой до образо-
вания полиметинового красителя, имеющего светопоглощение
в области 521—527 нм. Производные бис-(р-хлорэтил)-амина
дают положительные результаты, если вместо пиридина брать
его производное — у-(4-нитробензил)-пиридин при нагревании
в кислой среде. Образуются соли пиридиния, а после внесения
избытка щелочи — хиноидное соединение, окрашенное в фиоле-
товый цвет с максимумом светопоглощения при 600 нм. Реакция
отличается высокой чувствительностью. Положительные резуль-
таты в этих условиях дают также противоопухолевые лекарст-
венные вещества, производные этиленимина.
Производные бис-(Р-хлорэтил)-амина разрушают с помощью
дихромата калия» а затем образующиеся летучие альдегиды
открывают в парах с помощью нитропруссида натрия, которым
смачивают фильтровальную бумагу.
Указанная реакция обнаружения дихлорэтильной группы
происходит в присутствии концентрированной серной кислоты
по схеме:
KyCr уОу
R-CH,CH,C! —* R-CH,CH,OH —-----► R-CHyCC
" " HySO^ H
Характерным свойством водных растворов сарколизина в раз-
ведении 1:14 является способность после охлаждения превра-
щаться в гелеобразную массу (в более разбавленных растворах
такое явление не наблюдается).
Для испытания подлинности препаратов используют различ-
ные химические реакции, с помощью которых обнаруживают
алифатическую или ароматическую часть молекулы, несущую
бис-(Р-хлорэтил)-амин. Выбор этих реакций зависит от хими-
ческой структуры препарата. Так, например, для обнаружения
препаратов выполняют реакцию с реактивом Драгендорфа.
Хлорбутин и сарколизин дают цветную реакцию с сульфатом
церия и образуют окрашенные в желтый цвет продукты нитро-
вания. Наличие остатка а-аминопропионовой кислоты в моле-
куле сарколизина обнаруживают с помощью спиртового раствора
нингидрина. Появляется фиолетовое окрашивание. Хлорид-ион
обнаруживают реакцией с раствором нитрата серебра.
Для испытаний на подлинность и количественного определения
этих препаратов ГФ рекомендует использовать реакции на орга-
нически связанный хлор. Атом хлора в молекулах препаратов
можно открыть реакцией Бейльштейна, суть которой заключа-
ется в нагревании крупинки препарата на медной проволоке
в пламени горелки. Пламя приобретает зеленую окраску. В
молекулах хлорбутина и сарколизина хлор связан с органической
частью молекулы мало прочной связью. Поэтому для обнару-
117
жения и количественного определения органически связанного
хлора в хлорбутине препарат достаточно нагреть в водно-спирто-
вой среде с раствором нитрата серебра:
СН2-СН2С1 ^.СН2-СН2ОН
R-N<T ~ ~ + 2AgNO3 + 2Н2О R-N^S + 2AgCll + 2HNO3
СН2-СН2С1 СН2-СН2ОН
При анализе сарколизина в этих условиях одновременно осаж-
дается и хлорид-ион.
Количественно производные бис-(Р~хлорэтил)-амина можно
определить методом неводного титрования в среде диоксана с
использованием в качестве титранта 0,1 М раствора хлорной
кислоты:
СН2-СН2С1 + СН2-СН2С1
R-nC + ИС1О4 —* R”N4 ’ сю;
СН2-СН2С1 | СН2-СН2С1
н
Хлорбутин количественно определяют алкалиметрическим
методом в среде этанола или ацетона (МФ) с использованием
в качестве титранта 0,1 М раствора гидроксида натрия, который
образует натриевую соль хлорбутина за счет карбоксильной
группы (индикатор — фенолфталеин).
Количественное аргентометрическое определение производных
бис-(р-хлорэтиламина) выполняют следующим образом. Навески
препаратов нагревают в колбе с обратным холодильником на
кипящей водяной бане в течение 30—60 мин, предварительно
прибавив избыток 0,1 М раствора нитрата серебра, защищая
колбу от влияния света. По окончании холодильник промывают
водой, добавляют разведенную азотную кислоту и оттитровывают
избыток нитрата серебра ОД М раствором тиоцианата аммония
(индикатор железоаммониевые квасцы).
Фотометрическое определение всех препаратов данной группы
возможно по окрашенному продукту реакции с диэтиламидом
Р-пиридинкарбоновой кислоты. Для экстракционной фотометрии
сарколизина в качестве реактива используют эозинат натрия.
Препараты хранят по списку А, в хорошо укупоренной таре
или запаивают в ампулы. Предохраняют от действия света и
температурных колебаний. Нельзя допускать попадания препа-
ратов на кожу и слизистую оболочку, так как они обладают силь-
ным раздражающим действием.
Препараты, производные бис-(Р~хлорэтил)-амина, применяют
для лечения злокачественных новообразований различной этио-
логии . Пути введения и дозы препаратов различны. Они зависят
от их физических свойств и токсичности. Нерастворимый в воде
хлорбутин применяют внутрь в виде таблеток по 0,002 и 0,005 г;
118
сарколизин — внутрь (таблетки по 0,01 г), внутривенно и в
полости (до 0,05 г).
При применении и работе с препаратами, производными бис-
(Р-хлорэтил)-амина следует руководствоваться ♦ Инструкцией
о порядке хранения, учета, отпуска и транспортирования ядо-
витых, особо ядовитых, наркотических и сильнодействующих
лекарственных средств на предприятиях и в организациях меди-
цинской промышленности* И 64-9-78.
ГЛАВА 17. АМИНОКИСЛОТЫ АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА
17.1. Общая характеристика
Аминокислоты представляют собой производные карбоновых
кислот, содержащие в молекуле одну или несколько аминогрупп.
а-Аминокислоты являются структурными элементами белков
и широко распространены в природе. Из белковых гидролизатов
получено более 20 а-аминокислот общей формулы:
соон
ch-nh2
R
17.2. Препараты алифатических аминокислот
Наиболее часто применяют в качестве лекарственных веществ
аминокислоты и их синтетические аналоги: аминалон,
кислоту аминок апроно вую, фенибут, кис-
лоту глутаминовую, цистеин, ацетилцис-
теин, метионин.
> В условиях промышленного производства аминалон получают
расщеплением а-пирролидона гидроксидом калия в присутствии
роды при 100—110°С в течение 2—3 ч. Затем уксусной кислотой
ргз спиртового раствора (pH от 6,5 до 6,9) калиевой соли у-ами-
иомасляной кислоты при 60°C выделяют технический аминалон:
кон
с^он
а-пирролидон
(пирролидон -2 )
COOK
I
сн2 СН3СООН
сн2 С2НбОН
I
ch2-nh2
калиевая соль
у-аминомасляной
СООН
I
СНг
СН2—NHZ
аминалон
кислоты
119
Технический продукт перекристаллизовывают из абсолютного
этанола при температуре от 0 до 5°C и сушат при 70—80°C.
Источником синтеза аминокапроновой кислоты служит цикло-
гексанон, из которого получают оксим, а затем осуществляют
бекмановскую перегруппировку:
nh2oh
циклогексанон
/С\?
Н2<( Н\ Н;О
н2с А '
h2c-nh°
£-капрол актам
---» СН2~СН2-СН2-СН2-СН2-СООН
I
nh2
кислота аминокапроновая
Кислоту глутаминовую и метионин получают гидролизом бел-
ковых веществ. В миозине9 казеине, а-лактоглобулине содер-
жится до 20% глутаминовой кислоты и до 3% метионина. Еще
больше (до 45%) глутаминовой кислоты в пшеничном гл и ад ине,
который обычно служит источником ее получения. Выделяют
аминокислоты из гидролизатов белков хроматографическим
методом. Эти аминокислоты можно также синтезировать.
В настоящее время в промышленности кислоту глутаминовую
получают микробиологическим синтезом из а-кетоглутаровой
кислоты (по схеме, аналогичной биосинтезу):
соон
I NH3
С“О -----
I
СН2-СН2~СООН
а-кетоглутаровая кислота
СООН
CH-NH2
СН2-СН2~СООН
кислота глутаминовая
17.1. Свойства препаратов алифатических аминокислот
Препарат Химическая структура Описание
Aminalonum - аминалон СООН СН2 1 сн2 1 ch2-nh2 у-аминомасляная кислота Белый кристаллический порошок со слабым специ- фическим запахом. Т. разл. 200—205*С. Гигро- скопичен
120
Продолжение табл. 17.1
Препарат Химическая структура Описание
Acidurn aminocaproni- СООН Бесцветные кристаллы
cum - кислота амино - или белый кристалли-
капроновая сн2 сн2 сн2 1 сн2 ch2-nh2 кислота аминокапроновая ческий порошок без запа- ха. Т. пл. 200-204*0
Phenibutum - соон Белый кристаллический
фенибут сн2 сн-сен5 CH2-NH2 НС1 у - амино - р - фенилмасл иной кислоты гидрохлорид порошок. Т. разл. 194- 202*С
Acidum glutaminicum - СООН Белый кристаллический
кислота глутаминовая ch-nh2 СН2-СН2~СООН а-аминоглутаровая кислота порошок кислого вкуса, с едва ощутимым запа- хом . Т. пл. не ниже 190*0. Удельное враще- ние от +30 до +34* (5% -ный раствор в разве- денной соляной кислоте)
Cysteinum - цистеин СООН Белый кристаллический
ch-nh2 1 CH2-SH 1 - амино - 2 - меркаптоиро - пионовая кислота порошок со слабым спе- цифическим запахом. Удельное вращение от - 9 до -13* (5% -ный вод- ный раствор), от +7 до +9* (5%-ный раствор в 1 М растворе соляной кислоты)
Aeetylcysteinum СООН о Белый или белый со слег-
ацетилцистеин 1 ff CH-NH-C-CHS CH2-SH ?/- ацетил - L - цистеин ка желтоватым оттенком кристаллический поро- шок со слабым специфи - ческим запахом. Т. пл. 106—110*С. Удельное вра- щение от +21 до +26° (в растворе гидроксида натрия)
121
Продолжение табл. 17.1
Препарат Химическая структура Описание
Methioninum - метионин СООН ch-nh2 CH2-CH2-S-CHa d, Z-a-амино-у-метилтио - масляная кислота Белый кристаллический порошок со сладковатым вкусом и слабым запахом меркаптосоединений
Цистеин получают, восстанавливая водородом цистин, который
можно выделить из рогов (6—7%) или волос (13—14=%):
соон соон
I I [Н]
CH-NH, ОН-КН-
I 2 I 2 Zn
CHj-S-S-CHj
цистин
СООН
I
2CH-NH2
CH2~SH .
цистеин
Получение ацетил цистеина основано на способности аминокис-
лот ацетилироваться по аминогруппе:
f°°H chsc* ?°°н /О
CH~NH2 + —♦ CH-NH-C + СН3СООН
1 СН,С I чсн
CHj- SH 3 сн2- SH Ci±s
цистеин уксусный ацетилцистеин
ангидрид
По физическим свойствам препараты аминокислот представ-
ляют собой белые кристаллические вещества. Большинство из
них имеет слабый специфический запах (за исключением кисло-
ты аминокапроновой и фенибута). Для идентификации исполь-
зуют такие физические константы, как температура плавления и
удельное вращение (табл. 17.1). Аминалон, кислота аминокап-
роновая, фенибут, ацетилцистеин легко растворимы, а цистеин
растворим в воде. Метионин и кислота глутаминовая растворимы
в горячей воде. В этаноле легко растворим ацетилцистеин и
растворим фенибут. В других органических растворителях пре-
параты аминокислот практически нерастворимы или мало раст-
воримы. Ввиду наличия амфотерных свойств большинство пре-
паратов аминокислот легко растворимы в растворах гидроксидов
щелочных металлов и кислот.
Для испытания на подлинность препаратов аминокислот
используют общую цветную реакцию с нингидрином. В резуль-
тате реакции образуется аммонийная соль енольной формы дике-
тогид ринденкетогидринамина, имеющая сине-фиолетовую ок-
122
раску (см. ч. 1, гл. 5; 5.3.2.3). Реакцию с нингидрином ис-
пользуют в НТД для испытания подлинности всех препаратов
аминокислот (за исключением ацетилцистеина).
При взаимодействии с солями меди (II) аминокислоты обра-
зуют комплексные соединения, имеющие темно-синюю окраску:
2R-CH-COOH + CuSO
I
nh2
о nh2
2NaOH ОС \ / 4CH-R
। Си |
R—НС / \ CO
NH2 О
4 Na^O* + 2H2O
Общей для идентификации аминалона, аминокапроновой,
глутаминовой и других аминокислот является реакция взаимо-
действия с расплавленным тиоцианатом калия. Сплавление
(200—205°C) протекает с образованием сероводорода (за счет
разложения тиоцианата калия). Сероводород обнаруживают с
помощью фильтровальной бумаги, смоченной раствором ацетата
натрия, которой накрывают пробирку с расплавом.
Подлинность аминалона устанавливают по образованию ярко-
малинового окрашивания при нагревании смеси препарата и
аллоксана в среде диметилформамида на кипящей водяной бане.
Спектрофотометрическое определение выполняют в смешанном
растворителе вода—диметилформамид (9:1) в тех же условиях,
измеряя оптическую плотность окрашенного продукта при длине
волны 526 нм. Аллоксантин применяют в качестве цветореагента
для испытания подлинности и спектрофотометрического анализа
кислоты глутаминовой и метионина. В тех же случаях, что и для
аминалона, образуется окрашенный комплекс с максимумом
поглощения при 480 нм.
Кислоту аминокапроновую открывают нагреванием на водяной
бане смеси раствора препарата с 5%-ным раствором хлорамина
а присутствии 1%-ного раствора фенола; появляется синее окра-
шивание, которого не образуют аминалон, кислота глутаминовая,
метионин, цистеин. Подлинность кислоты аминокапроновой
Подтверждают также осаждением препарата в виде 27-бензол-
Сульфон-е-аминокапроновой кислоты, температура плавления
которой должна быть 120—123°С. Фенибут подвергают испыта-
нию на наличие хлорид-иона, так как препарат представляет
собой гидрохлорид.
Для испытания подлинности кислоты глутаминовой рекомен-
дуют цветную реакцию с резорцином в присутствии концентриро-
ванной серной кислоты. Кислота глутаминовая при нагревании с
этими веществами образует плав красного цвета, который при
Растворении в растворе аммиака приобретает красно-фиолетовое
окрашивание. Реакция основана на дегидратации кислоты
123
глутаминовой до пирролидонкарбоновой и конденсации послед-
ней с резорцином:
н2с — сн-с
I I \
Н,С NH,
о он
пирролидонкар -
боновая кислота
Метионин этой реакции не дает.
Реакцию образования этилацетата используют для обнаруже-
ния ацетильной группы в ацетилцистеине. Его предварительно
кипятят с раствором дихромата калия в серной кислоте, а затем
добавляют этанол:
СООН о СООН
। '' H2SO4 1
CH-NH-C\ A CH~NH2 4- СН3СООН
СН2—SH СН3 CH2-SH
ZZ°
СН3СООН + CjHjOH ------► CHgC + HjO
'o-CjHj
Препараты серосодержащих аминокислот при установлении
подлинности подвергают некоторым дополнительным испыта-
ниям. Наличие тиогруппы в молекуле цистеина можно устано-
вить цветной реакцией, которую дает препарат в щелочной среде
с нитропруссидом натрия (красно-фиолетовое окрашивание).
Для обнаружения в метионине тиометильной группы препарат
124
сплавляют с 30%-ным раствором гидроксида натрия. Происхо-
дит разрушение молекулы метионина с образованием производ-
ных меркаптана и сульфидов. Последние можно обнаружить
цветной реакцией с нитропруссидом натрия (красно-фиолетовое
окрашивание) или по запаху сероводорода и меркаптана, обра-
зующихся после добавления серной кислоты:
nh2
2H3C-S-CH2-CH2-CH~C/ + 5NaOH --------► CH3SNa + Na^ +
ч°н
+ CH3OH + 2NH3j + 2HO-CH2-CHj-CH-C
oh ONa
Na^ + CH3SNa + + CH3SH + Na^ + NaHSO4
Тиогруппу в молекуле цистеина и ацетилцистеина подтверж-
дают цветной реакцией с хлоридом железа (III) по появлению
синего быстро исчезающего окрашивания или используют в каче-
стве реактива нитрит натрия (красное окрашивание). Метионин
с 10%-ным раствором ацетата натрия и 2,5%-ным раствором
ацетата меди образует сиреневато-синий осадок. Цистеин в этих
условиях дает черный осадок, а аминалон, кислота аминокап-
роновая и глутаминовая не осаждаются.
Цистеин восстанавливает фосфорновольфрамовую кислоту,
появляется синее окрашивание.
Если водный раствор аминокислоты нейтрализовать 0,1 М
раствором гидроксида натрия по фенолфталеину до розового
окрашивания, а затем добавить нейтрализованный (по этому же
индикатору) раствор формальдегида, то полученная смесь обес-
цветится . Такое испытание может быть рекомендовано для
подтверждения подлинности аминокислот. Оно основано на
связывании аминогруппы формальдегидом до образования N-ме-
тилиденового производного и демаскировании кислотных свойств
препарата:
R-CH-C^
I ^ОН
nh2
+ н-с
R-CH-C^ +
I ^ОН
н20
n»ch2
+ NaOH
n«ch2
R-CH-C
H2O
N»CH2
Эту реакцию (метод Серенсена) используют также для коли-
чественного определения аминокислот (формольное титрование).
Для количественного определения препаратов аминокислот и
125
их синтетических-аналогов могут быть использованы различные
методы. Одним из них является метод, основанный на опреде-
лении азота в органических соединениях (метод Кьельдаля). ГФ
рекомендует его для количественного определения кислоты глу-
таминовой и метионина, но он может быть применен для анализа
и других препаратов аминокислот.
Количественное определение аминалона, кислоты аминокапро-
новой и фенибута выполняют по НТД методом неводного титро-
вания. Титруют раствором хлорной кислоты в среде ледяной
уксусной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).
При определении фенибута, учитывая, что он гидрохлорид,
добавляют ацетат ртути:
соон
I
сн,
2 1 + 2НС1О4 + Hg(CH3COO)2 ----►
СН-СвН5
сн2- NH2 • НС1
соон
I
сн2
сн~свн5
СН2~ NH3
2СН3СООН + НсС12
Кислоту глутаминовую количественно определяют методом
нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия с индика-
тором бромтимоловым синим (pH перехода 6,0—7,6). Щелочь
нейтрализует карбоксильную группу в у-положении:
соон
ch-nh2 +
сн2сн2соон
соон
NaOH ---► CH-NH2 + Н2О
CH2CH2COONa
Аминокислоты можно количественно определять в смешанных
растворителях. Так, кислоту аминокапроновую титруют 0,1 М
раствором гидроксида натрия в водно-ацетоновой среде (5:25)
с индикатором тимолфталеином. Метионин определяют в водно-
спиртовой среде (10:20) с тем же индикатором и титрантом
Препараты серосодержащих аминокислот определяют иодо-
метрическим методом. Цистеин и ацетилцистеин титруют в кис-
лой среде 0,1 М раствором иода. Определение основано на окис-
лении сульфгидрильных групп по общей схеме:
126
2R-SH + I2 —► R-S-S-R + 2 HI
Метионин предварительно растворяют в смеси одно- и двуза-
мешенного фосфата калия в присутствии иодида калия, а затем
окисляют 0,1 М раствором иода по схеме
nh2
nh2 I о
| О S-CH2-CH2-CH-C^
2H,C-S-CH2-CHj-CH-C^ +I2 —► I 5H + 2CH3I
0H S-CH2-CH2-CH-C^
метионин | O®
nh2
гомоцистин
При иодхлорометрическом титровании метионин окисляется
до соответствующего сульфоксида:
H3C-S-CH2-CH2-CH-COOH + IC1 + н2о —-*
I
nh2
--► H3C-S-CH2-CH2-CH-COOH + HI + НС1
о nh2
IC1 + hi —* I2 + HC1
I2 + 2KT&2S2O3 2NeI 4“ H&2S^O3
Для количественного определения аминокислот используется
реакция с ионами меди (П), сопровождающаяся образованием
хелатных комплексов. Образующиеся при этом ионы водорода
нейтрализуют фосфатным или боратным буфером, избыток ионов
меди удаляют в виде осадка малорастворимой соли или гидрок-
сида . Затем устанавливают количество аминокислоты, определяя
^количество меди стехиометрически связанного с аминокислотой.
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняю-
щей от действия света, в сухом, прохладном, защищенном от
света месте, чтобы не допустить разложения. Кислота аминока-
проновая, фенибут и ацетилцистеин относятся к списку Б.
Кислоту глутаминовую применяют для лечения шизофрении,
эпилепсии и других психических и нервных заболеваний. Ее
вводят внутрь или внутривенно до 1 г в сутки.
Аминалон — препарат нейротропного действия. Показаниями
для его применения являются ослабление памяти, атеросклероз
мозговых сосудов, нарушение мозгового кровообращения и т.д.
Принимают внутрь по 0,25—0,5 г. Фенибут — при неврозах и
127
психопатических состояниях как успокаивающее средство по
0,25—0,5—0,75 г.
Кислота аминокапроновая проявляет кровоостанавливающее
действие • Цистеин эффективен при начальных формах катарак-
ты в виде 5%-ного водного раствора (для электрофореза).
Ацетилцистеин оказывает муколитическое действие (разжижает
мокроту и облегчает ее отделение). Применяют в виде 20%-ных
растворов для ингаляций. Метионин используют для лечения
и профилактики токсических поражений печени. Назначают
до 1,5 гв сутки.
Производным метионина является метилметионинсульфония
хлорид (Methylmethioninsulfonii chloridum) — витамин U:
+ ?
сна~ s -сн,- сн,- СИ-с
1 I он
СН3 NH2 П
сГ
dЛ - 2-амино-4 - (диметилсульфо иий)
масляной кислоты хлорид
Препарат представляет собой активированную форму метио-
нина. Его применяют при язве желудка, двенадцатиперстной
кишки, хроническом гастрите. Заживляющее действие обуслов-
лено способностью отдавать метильные группы, которые мети-
лируют гистамин, превращая его в неактивную форму. Диме-
тильным производным цистеина является лекарственный препа-
рат пеницилламин (Penicillaminum) или купренил:
сн3
HS“C-“CH-COOH
I I
н3с nh2
D « 3,3 - диметилцистеин
Пеницилламин получают путем синтеза. Он представляет собой
часть молекулы пенициллина, обладает в растворах оптической
активностью. Наиболее активна D-форма (L-форма более ток-
сична). Отличается высокой комплексообразующей активностью
в отношении ионов железа, ртути, свинца, меди и кальция.
Назначают внутрь в капсулах и таблетках по 0,15 г и 0,25 г
при острых и хронических отравлениях.
ГЛАВА 18. УГЛЕВОДЫ
К числу углеводов относят сахара и подобные им по химичес-
кой структуре и свойствам соединения. Большинство углеводов
представляют собой полиоксикарбонильные соединения, т. е.
полиоксиальдегиды или полиоксикетоны.
128
В медицинской и фармацевтической практике наиболее ши-
роко используют глюкозу, сахар молочный и
сахарозу .
Углеводы содержатся в растительном и животном сырье. Саха-
розу получают из сахарной свеклы или сахарного тростника.
Глюкоза находится в виноградном соке, в плодах и других орга-
нах различных растений. Основным источникам получения
глюкозы в промышленности является крахмал, который гидро-
лизуют в присутствии минеральных кислот:
(CeH|oOs)n + ftHijO —♦
крахмал глюкоза
Глюкозу можно также получить гидролизом сахарозы с учас-
тием спиртового раствора хлороводорода:
глюкоза
фруктоза
Глюкоза в ыкристаллизовывается, а фруктоза остается в растворе.
Молочный сахар получают из молочной сыворотки выпариванием
с последующей перекристаллизацией из воды.
Препараты углеводов очень сходны по физическим свойствам
(табл. 18.1). Они представляют собой бесцветные или белые
кристаллические вещества без запаха, сладкого вкуса. Легко
растворимы в воде, очень мало или трудно растворимы в этаноле,
практически нерастворимы в эфире и хлороформе.
Структура углеводов обусловливает особенности физических
и химических свойств их растворов. От наличия нескольких
асимметрических углеродных атомов в молекулах моносахаридов
и дисахаридов зависят оптические свойства растворов. Эти
свойства являются характерными константами для препаратов
углеводов.
Восстановительные свойства глюкозы и лактозы связаны с
наличием в молекуле полуацетального гидроксила. У сахарозы
129
эти свойства проявляются в значительно меньшей степени, так
как оба полуацетальных гидроксила находятся в связанном сос-
тояний. При нагревании растворов дисахаридов в присутствии
кислот происходит их гидролиз до моносахаридов. Сахароза
гидролизуется с образованием глюкозы и фруктозы, а сахар
молочный — до глюкозы и галактозы.
18.1 Свойства препаратов углеводов
Препарат
Химическая структура
Описание
Glucosum -
глюкоза
Saccharum
lactis * сахар
молочный
(лактоза)
Saccharum
сахар
(сахароза)
Н ОН
a-D - глюкопнраваза
•Н2О
4 - (Р-D - галактопиранозидо) -
Белый мелкокристал-
лический порошок без
запаха, сладкого вкуса.
Удельное вращение от
от +52 до +53* (10%-
ныЙ водный раствор)
Белые кристаллы или
белый кристаллический
порошок без запаха, сла-
бого сладкого вкуса.
Удельное вращение от
+ 52 до +53,5* (5%-ный
водный раствор)
-D-глюкопираноза
Н ОН НО Н
a-D-глюкопнраяозидо-
Р -D - фруктофуранозид
Белые твердые куски
мелкокристаллического
строения без запаха,
сладкого вкуса. Удель-
ное вращение от +66,5
до +66,8* (10%-иый
водный раствор)
Для качественного и количественного анализа используют
главным образом восстановительные свойства углеводов и физи-
ческие свойства их растворов.
Подлинность глюкозы и лактозы устанавливают, нагревая до
кипения растворы препаратов с реактивом Фелинга. При этом
глюкоза образует кирпично-красный осадок оксида меди (I) (см.
ч. 1, гл. 5; 5.3.2.3). Лактоза в тех же условиях дает желтый
осадок, переходящий в буровато-красный. При действии на глю-
козу, сахарозу и лактозу аммиачным раствором нитрата серебра
выделяется черный осадок серебра. Сахароза в отличие от глю-
130
козы и лактозы не восстанавливает реактив Фелинга. Для испы-
тания подлинности к раствору сахарозы (1:2) последовательно
прибавляют растворы нитрата кобальта и гидроксида натрия.
Появляется фиолетовое окрашивание.
Растворы глюкозы и лактозы образуют с фенилгидразином
выпадающие в осадок фенилгидразоны. При последующем на-
гревании на водяной бане получаются окрашенные в желтый цвет
озазоны. Сахароза не дает положительной реакции с фенилгид-
разином . Озазоны имеют характерную температуру плавления.
Глюкоза взаимодействует с тремя молекулами фенилгидразина:
3CeHs-NH~NH2
+ NH3f + CjHjNHj
. H-C = N-NH-C„H6 .
C=N-NH-CtHs
HO-C-H
—I +
H-C-OH
I
H-C-OH
I
CH2OH
+ 2H2O
Под воздействием минеральных кислот или щавелевой кислоты
моно- и дисахариды превращаются при нагревании в пробирке
на пламени горелки в фурфурол или его производные (дисаха-
риды вначале гидролизуются в моносахариды). Из гексоз (глю-
коза) образуется оксиметил фурфурол, а из пентоз (фруктоза) —
фурфурол:
н н онн о
lilt о
но—сн2—с—с—с—с—с —►
I I I I чн
ноно н он
[ГТ
НО~СН2~< 0>С 4- ЗН2О
чн
глюкоза
оксиметилфурфурол
Фурфурол или оксиметилфурфурол, являясь летучими соедине-
ниями» взаимодействуют с анилином или новокаином, нанесен -
ным на фильтровальную бумагу, которой накрывают пробирку.
Вначале образуются основания Шиффа, имеющие светло-желтую
окраску, а затем фурановый цикл раскрывается и получается
йолиметиновый краситель — производное оксиглютаконового
альдегида (малиново-фиолетовое окрашивание):
фурфурол
HgN-R^
CH—N Rj
основание Шиффа
CH
нс ^с-он
II I
HN-HC HC = N-Rj
Ki
полимегиновъпйг
E^N-R^
краситель
131
Углеводы образуют со спиртовым раствором а-нафтола и кон-
центрированной серной кислотой соединения хиноидной струк-
туры, окрашенные в красно-фиолетовый цвет. В основе реакции
также лежит процесс образования фурфурола или оксиметилфур-
фурола, которые конденсируются с а-нафтолом в триарилмета-
новое хиноидное соединение.
К этой же группе следует отнести цветные реакции, которые
дают моно- и дисахариды с другими фенолами. При нагревании
с несколькими кристаллами резорцина и разведенной соляной
кислотой молочный сахар образует желтое, а сахароза — розовое
окрашивание. При смешении кристаллов глюкозы и тимола
после добавления концентрированной серной кислоты появляется
темно-красное окрашивание.
Окрашенные продукты конденсации получаются при взаимо-
действии моносахаридов (или гидролизованных дисахаридов) с
раствором антрона в концентрированной серной кислоте:
Появляется зеленое окрашивание, постепенно переходящее в
сине-зеленое.
Цветную реакцию с 0,5% -ным раствором хлорида трифенил-
тетразолия в присутствии раствора гидроксида натрия при
нагревании дает глюкоза и другие восстанавливающие сахара.
Выпадает красный осадок трифенилформазана:
C.HS-N— N—СвН5
N N
C-C,HS
хлорид трифенилтетраэолия
► HN-N=C-N = N + СГ + ОН"
I I I
с,н5 с,н5 СвНБ
трифенил формазан
При добавлении раствора сульфата меди и подщелачивании
глюкоза образует комплексное соединение фиолетово-синего
цвета. Этой реакцией одновременно доказывается наличие как
гидроксильных, так и альдегидной групп (восстанавливающих
медь при стоянии). Присутствие гидроксильных групп можно
также доказать реакцией ацетилирования.
Показателем качества препаратов углеводов является удельное
вращение растворов, характеризующее оптическую активность
(см. табл. 18.1). Для установления удельного вращения глюкозу
предварительно сушат при 100—105°C до постоянной массы.
132
Измерение угла вращения глюкозы и сахара молочного произво-
дят с помощью поляриметра после предварительного прибавления
к испытуемому раствору двух капель раствора аммиака. При
этом ускоряется процесс мутаротации. Он связан с установле-
нием равновесия в образовании двух эпимеров: 64% а-П(+)-глю-
козы и 36% р-П-(+)-глюкозы. Это создает усредненное значение
удельного вращения раствора глюкозы, равное +52,5° (ГФ допус-
кает 51,5—53,0°). Аналогично осуществляют процесс эпиме-
ризации сахара молочного.
Под действием кислот или фермента инвертазы сахароза гид-
ролизуется . Образующуюся смесь D-глюкозы и D-фруктозы
называют инвертным сахаром. Эта смесь является левовращаю-
щей, так как оптические свойства ее складываются за счет удель-
ного вращения глюкозы (+52,5°) и левовращающей фруктозы
(-93°).
Количественного определения препаратов глюкозы, лактозы
и сахарозы НТД не предусмотрено. Однако провести количест-
венную оценку этих веществ можно различными методами.
Содержание глюкозы определяют йодометрическим методом,
основанном на окислении альдегидной группы щелочными
растворами иода до образования натриевой соли глюконовой
кислоты:
СН2ОН(СНОН)4С^° + I2 + 3NaOH —♦ CH2OH(CHOH)4COONa + 2NaI + 2Н2О
н
Аналогичным методом можно определить лактозу.
Один из титриметрических методов анализа моносахаридов
и дисахаридов основан на использовании реактива Фелинга.
Его добавляют к навеске препарата точно отмеренное количество,
а затем иодометрически устанавливают остаток неизрасходован-
ного на окисление катиона меди (П). По разности вычисляют,
сколько получилось восстановленной меди и, соответственно,
каково содержание глюкозы или лактозы. Сахарозу перед опре-
делением необходимо инвертировать.
Поляриметрический метод определения сахаров основан на
измерении угла вращения поляризованного луча. Угол вращения
а (в градусах), измеряемый на поляриметре, и удельное вращение
(а]Ь° связаны между собой уравнением: [а]^0 = 100 <х/1с. Зная
удельное вращение, длину трубки I и измерив угол вращения,
можно вычислить объемную долю с (%) по формуле:
а 100
С ” [ocj2,° I •
Содержание сахарозы определяют с помощью поляриметра.
С этой целью готовят водный раствор, содержащий около 26 г
133
сахарозы (точная навеска). Обязательным условием является
строгое соблюдение температурного режима (20 °C) при доведении
объема раствора до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл.
В случае необходимости раствор фильтруют, помещают в трубку
длиной 2 дм и снимают показания поляриметра.
Объемную долю сахара с (%) в пересчете на сухое вещество
вычисляют по формуле:
Р100
100 - ь
где Ь — потеря в массе при высушивании, % .
Хранят препараты углеводов в хорошо укупоренной таре при
комнатной температуре. Глюкоза в водных растворах при хране-
нии окисляется, растворы сахарозы и молочного сахара посте-
пенно гидролизуются с образованием моносахаридов. Следует
также учитывать гигроскопичность сахаров.
Применяют глюкозу при различных заболеваниях сердца,
печени, шоке, коллапсе в качестве источника легко усвояемого
организмом питания, улучшающего функции различных орга-
нов. Назначают глюкозу внутрь (по 0,5—1,0 г), внутривенно
до 20—50 мл 40%-ного раствора. Сахарозу и сахар молочный
используют в фармацевтической практике в качестве наполните-
лей при приготовлении таблеток и порошков. Из сахарозы гото-
вят сиропы, которые применяют как корригирующее средство.
В фармацевтической практике применяют также крахмал
(Amylum). Он представляет собой смесь.полисахаридов с общей
формулой (СбНюОб)^. Молекула крахмала включает остатки
a-D-глюкопиранозы, отличающиеся друг от друга степенью
полимеризации и характером связей. Полисахариды, входящие
в состав крахмала, можно разделить на две фракции: амилозу
и амилопектин. Получают крахмал из пшеницы, кукурузы,
картофеля. Он представляет собой белый нежный порошок без
запаха и вкуса, нерастворимый в холодной воде, спирте, эфире.
Крахмал используют в качестве наполнителя при изготовлении
таблеток.
При вливании в 100 мл кипящей воды при постоянном пере-
мешивании смеси крахмала с водой (1:5) и последующем кипя-
чении в течение 2—3 мин образуется мало прозрачный клейстер
беловатого цвета с голубоватым оттенком нейтральной или слабо-
кислой реакции. От прибавления к остывшему крахмальному
клейстеру 1 капли 0,5%-ного раствора иода появляется синее
окрашивание. Крахмальный клейстер применяют в качестве
индикатора при йодометрическом титровании.
134
ГЛАВА 19. ПРОИЗВОДНЫЕ ПОЛИОКСИКАРБОНОВЫХ
И ПОЛИАМИНОПОЛИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
19.1. Производные ненасыщенных полиокси-у-лактонов
К этой группе относится кислота аскорбиновая, являющаяся
у-лактоном. Она содержится в свежих овощах (капусте, салате,
томатах, картофеле и др.), ягодах, фруктах, иглах хвои, плодах
шиповника и т.д.). Формулу кислоты аскорбиновой изображают
двояко:
^-он
all
С-ОН
.1 .s'''
Н-С*^
si
но-с-н
«I
СН2ОН
НО он
но-сн
он
По химическому строению кислота аскорбиновая представляет
у-лактон-2,3-дегидро-Ь-гулоновой кислоты. Ввиду наличия в
молекуле двойной связи возможно существование геометрических
цис- и транс- изомеров кислоты аскорбиновой. Однако пока
известен только один из них — цис-изомер. Два асимметричес-
ких атома углерода обусловливают существование четырех опти-
ческих изомеров. Все они получены синтетически, однако только
1-изомер является физиологически активным.
Кислоту аскорбиновую можно выделить из растительного
сырья, в частности из плодов шиповника. Вначале получают
родные экстракты, сгущают их до сиропов в вакууме, осаждают
сопутствующие вещества (спиртом и эфиром), а остаток очищают
хроматографическим методом и перекристаллизовывают.
Промышленный способ получения кислоты аскорбиновой осно-
вам на* синтезе из D-глюкозы, которую восстанавливают в D-сор-
бит каталитическим гидрированием. Важным этапом синтеза
Является процесс глубинного бактериохимического окисления
(брожения) с помощью Acetobacter suboxydans D-сорбита до
L-сорбозы. Последнюю подвергают ацетонированию (чтобы не
Допустить окисления четырех гидроксилов) и полученную ди аце-
тон L-сорбозу окисляют до диацетонкетогулоновой кислоты.
Затем осуществляют процесс омыления и лактонизацию 2-кето-
*Ь-гулоновой кислоты до кислоты аскорбиновой (см. схему).
135
Общая схема синтеза кислоты аскорбиновой
СН2ОН СН2ОН
но—с—н но-с-н
I I
НО-С-Н [Н] НО-С-Н [О]
Н-С-ОН * Н-С-ОН
I I
НО-С-Н НО-С-Н
I I
с сн2он
HZ %
D-глюкоза D-сорбит
СН2ОН
I
СН2ОН
с=о
I
но-с-н
I
Н-С-ОН
I
но-с-н
I
СН2ОН
СН2ОН
диацетон L-сорбоза
СООН
I
С = О
I
диацетонкетогулоновая
кислота
I
с-он
II
с-он
I
но-с-н н—с«----
I I
но-с-н но-с-н
I I
сн2он сн2он
2-кето-Ь-гулоновая
кислота
кислота
аскорбиновая
Фармакопейный препарат кислоту аскорбиновую
(табл. 19.1) идентифицируют по температуре плавления, удель-
ному вращению. Она легко растворима в воде, растворима в эта-
ноле и практически нерастворима.в эфире, бензоле и хлороформе.
19.1. Свойства кислоты аскорбиновой
Препарат
Химическая структура
Описание
Acidum ascorbini-
сшп — кислота ас-
корбиновая
НО ОН
ОН
у-лактон-2,3-дегидро-
-L-гулоновой кислоты
Белый кристаллический порошок
без запаха, кислого вкуса. Т. пл.
190-193*0 (с разложением).
Удельное вращение от +22 до-+24*
(2%-ный водный раствор)
136
Кислота аскорбиновая проявляет восстановительные свойства.
В кристаллических формах кислота аскорбиновая устойчива. В
растворах под действием слабых окислителей различной природы
она окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты:
о=с
I
с
II
с-ои
I
н-с-^
СН2ОН
I
но-с-н
I
сн2он
Процесс этот — обратимый.
Кислотные свойства кислоте аскорбиновой придает наличие
в молекуле двух енольных гидроксилов. В разбавленных раство-
рах щелочей она ведет себя как одноосновная кислота. Разрыва
лактонного цикла в этих условиях не происходит, а образуются
нейтральные растворимые монозамещенные соли:
О = С\
I
С-ОН 1
II о
С—ОН J
I
н-с^
I
но-с-н
I
СН2ОН
о=с
с-он
ИаОН(разб.) с—
н-с
+ Н2О
но-с-н
СН2ОН
Эта реакция лежит в основе определения кислоты аскорбиновой
методом нейтрализации.
Кислотные свойства кислоты аскорбиновой используют для
испытания подлинности. После добавления карбоната натрия
в водном растворе происходит образование ионизированной фор-
%1ы кислоты аскорбиновой. К полученной натриевой соли при-
бавляют сульфат железа (II). Появляется темно-фиолетовое
шрашивание, обусловленное образованием аскорбината железа,
Исчезающее после добавления разведенной серной кислоты: -
НО ОН NaO ОН
137
Однако большинство испытаний подлинности и способов коли-
чественного определения основано на восстановительных свой-
ствах кислоты аскорбиновой. При добавлении к ее раствору
реактива Фелинга появляется оранжево-желтый осадок оксида
меди (I).
При взаимодействии препарата с раствором нитрата серебра
его ион восстанавливается до металлического серебра (реакция
образования «серебряного зеркала»):
о~с
I
с
II
С-ОН J
I
н-с^
I
но—с—н
• I
СН2ОН
2AgNO3
НО—С—Н
I
СН2ОН
+ 2Aci + 2HN0a
Восстановительными свойствами кислоты аскорбиновой
обусловлено превращение окрашенного в синий цвет раствора
2,6-дихлорфенолиндофенола в бесцветное лейкооснование:
о~с
I
с
II
с-онJ
I
н-с^
I
но-с-н
I
СН2ОН
о=с
I
с
I
С«О J
*
н-с-^
I
но-с-н
I
сн2он
Аналогичную реакцию кислота аскорбиновая дает с раствором
метиленового синего. Раствор иода обесцвечивается, нитраты
превращаются в нитриты, арсенаты в арсениты, фосфорномолиб-
деновая кислота образует окрашенный в синий цвет продукт
также в результате проявления восстановительных свойств
кислоты аскорбиновой.
Реакция образования дегидроаскорбиновой кислоты проис-
ходит при взаимодействии кислоты аскорбиновой и с другими
окислителями. При добавлении к раствору препарата хлорида
железа (III) происходит обесцвечивание вследствие восстановле-
ния железа до двухзарядного. Последнее с гексацианоферратом
(III) калия образует турнбулеву синь:
3FeCl2 + 2Ka[Fe(CN)d —* Fea [Fe(CN)e] 2 + 6КС1
138
Восстановление сульфата меди (II) до меди (I) происходит при
прибавлении к раствору кислоты аскорбиновой растворов суль-
фата меди и тиоцианата аммония. При этом выпадает белый
осадок тиоцианата меди (I):
с-он
II + 2CuSO4 + 2NH4NCS 2CuNCSi
С-ОН
I
С-0
+ I + (KH4)2SO4 + H2SO4
С-0
Кислота аскорбиновая дает положительную реакцию с хлори-
дом трифенилтриазолия подобно глюкозе (см. ч. 2, гл. 18) и
реакцию с нингидрином (красновато-коричневое окрашивание)
подобно аминокислотам (см.ч. 2, гл. 17), восстанавливает оксид
селена (IV) до красного элементного селена, обесцвечивает желтый
раствор хлоранила.
Количественно определяют кислоту аскорбиновую, используя
в качестве титранта-окислителя 0,1 М раствор йодата калия в
присутствии иодида калия:
К1О8 4- 5KI 4- 6НС1 —♦ 312 -К 6КС1 4- ЗН2О
о=с
I
с
II
С-ОН J
I
Н-С-^ 4-
I
НО-С-Н
I
СН2ОН
НО-С-Н
I
СЯ2ОН
+ 2Ш
Избыток иода окрашивает крахмал в синий цвет.
Окисление кислоты аскорбиновой иодом до дегидроаскорби-
новой кислоты лежит в основе йодометрического определения.
Нитруют 0,1 М раствором иода без индикатора до образования
Стойкого желтого окрашивания или используют крахмал, кото-
Ьый добавляют в конце титрования. Этот же химический процесс
происходит при прямом иодхлорометрическом определении.
Титруют 0,1 М раствором иодмонохлорида (индикатор крахмал).
Прибавления иодида не требуется, так как он образуется при
взаимодействии кислоты аскорбиновой с титрантом:
I. I
с-он с=о
II 4- IC1 -------► I 4 Ш 4 НС1
С-ОН С = О
I I
139
В эквивалентной точке выделяется иод» окрашивающий крах-
мал в синий цвет:
IC1 + ш —► i2 + НС1
Иодмонохлорид может быть использован как титрант в биам-
перометрическом методе определения кислоты аскорбиновой .
Периметрическое определение основано на том же процессе
окисления кислоты аскорбиновой (в среде серной кислоты) ОД М
раствором сульфата церия (IV), который восстанавливается до
иона церия (III). Индикатором служит комплексное соединение
железа (II) с о-фенантролином. Оно имеет интенсивно-красное
окрашивание. В эквивалентной точке избыток сульфата церия
(IV) окисляет ион железа до трехзарядного и происходит образо-
вание комплексного соединения голубого цвета:
Широко применяют фотоколориметрические способы, основан-
ные на цветных реакциях с 2,6-дихлорфенолиндофенолом, фос-
форномолибденовой кислотой и другими реактивами.
Кислоту аскорбиновую хранят в хорошо укупоренной таре,
предохраняя от действия света и кислорода воздуха. Весьма
устойчивый в кристаллической форме (в отсутствие влаги) препа-
рат в растворах быстро окисляется.
Кислоту аскорбиновую применяют в профилактических и ле-
чебных целях при цинге, кровотечениях различной этиологии,
инфекционных заболеваниях и интоксикациях, заболеваниях
печени, почек и т.д. Назначают внутрь по 0,05—0,1 г 3—5 раз
в день. Внутримышечно и внутривенно вводят по 1—3 мл 5%-
ного раствора натрия аскорбината, сочетая с 40%-ным раствором
глюкозы.
19.2. Препараты
полиаминополикарбоновых кислот
К этой группе относятся некоторые комплексообразующие
соединения (комплексоны). Вступая во взаимодействие со мно-
гими ионами двух- и трехзарядных металлов, они образуют
легко растворимые в воде комплексы. Затем эти комплексы до-
140
вольно быстро выводятся из организма с мочой. Комплексооб-
разующий анион этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА)
входит в состав применяемых в медицине динатриевой
соли этилендиаминтетрауксусной кислоты
(I) (Dinatrii aethylendiamintetraacetas) и динатриево-кальпиевой
соли (II) ЭДТА, являющейся составной частью тетацина
кальция (Tetacini calcii):
ONa
I
сн2-с=о
n-ch2-c=o
I I
CH2 OH
CH2 OH
I I
n-ch2-c=o
ch2-c=o
ONa
(I)
ONa
I
CH2-C=o
n<ch2-c=o
I n
CH2-C=o
2 I
ONa
(П)
Этилендиаминтетрауксусную кислоту в виде тетранатриевой
соли получают путем добавления цианида натрия и формальде-
гида к раствору этилендиамина:
NH2 f
• н—с
________ж
сн2 NaCN
NH2
СН2~ COONa
N-CH2~ COONa
I 2
CH2
CH2
N-CH2-COONa
CH2- COONa
Другой способ промышленного получения ЭДТА заключается в
нагревании тетраоксиэтилендиамина с гидроксидом натрия
(калия) в присутствии катализатора оксида кадмия.
В ГФ включен раствор т е т а ц и н a-к а л ь ц и я 10%-
ный для инъекций (Solutio Tetacini-calcii 10%, pro injec-
tionibus). Получают его, растворяя в воде для инъекций 100,0 г
высушенной динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кис-
лоты, 34,0 г кальция карбоната и 8 мл соляной кислоты разве-
денной (общий объем доводят до 1 л). Такие количества компо-
нентов смеси эквивалентны для получения препарата и создания
необходимой pH среды. Раствор разливают в ампулы и стери-
лизуют, обязательно контролируя значение pH, которое должно
быть 5,0—7,0. Раствор может содержать не более 0,05% свобод-
ных ионов кальция.
141
Подлинность препаратов устанавливают реакциями на ионы
натрия, кальция и ЭДТА. Ион натрия обнаруживают по окраске
бесцветного пламени горелки в желтый цвет. Ион кальция — по
реакции с оксалатом аммония после подщелачивания раствором
аммиака.
Подлинность тетацина кальция и натриевой соли ЭДТА можно
также подтвердить с помощью цветных реакций. Если смешать
по 0,15 мл растворов хлорида железа (III) и тиоцианата аммония,
смесь приобретает ярко-красное окрашивание. После добавления
0,05 г тетацина кальция окраска переходит в желтую.
Если смешать 2 мл 0,05 М раствора сульфата цинка, 1 мл
аммиачного буферного раствора и 0,1 г индикаторной смеси
кислотного хром черного специального, то появляется фиолетовое
окрашивание, которое переходит в синее после добавления 0,1 г
динатриевой соли ЭДТА, тетацина кальция или другого комплек-
сона (общая реакция).
Для идентификации ЭДТА-иона к препарату прибавляют
раствор соли свинца и раствор иодида калия (не должно быть
желтого осадка иодида свинца). Затем нейтрализуют раствором
аммиака и устанавливают наличие иона кальция. Для этого
используют реакцию с оксалатом аммония в аммиачной среде
(выпадает белый осадок оксалата кальция).
Аналогичная реакция происходит с солями других тяжелых и
редкоземельных металлов. С ионами бария и стронция препарат
во взаимодействие не вступает, так как значение рК комплексов
у них меньше, чем у тетацина-кальция.
В основе этого испытания подлинности аниона ЭДТА, его коли-
чественного определения и применения в медицинской практике
лежит один и тот же химический принцип. Суть его заключается
в том, что константа нестойкости комплекса ЭДТА с ионом каль-
ция больше (а рК, соответственно, меньше), чем у ионов тяжелых
металлов. Так, например, рК комплекса свинца равна 18,2, а
кальция 10,59. Поэтому ионы свинца замещают ионы кальция
в растворе тетацина-кальция:
CH2COONa CHjCOONn
CH2COONa CH2COONa
N-CHj-CH2-N
Г
сн2 сн2
СОО ООС
+ Pb(NO3)2
N-CHj- CH2-^N
CH2J^pb^ CH2
COO ooc
+ Ca(NO8)2
Количественно определяют содержание тетацина-кальция,
титруя 0,05 М раствором нитрата свинца в присутствии гекса-
метилентетрамина и разведенной соляной кислоты, которые
выполняют роль буферного раствора. Индикатором служит
ксиленоловый оранжевый.
142
Фотометрические методы основаны на окислении ЭДТА пер-
манганатом калия в кислой среде с последующим фотометричес-
ким измерением его избытка или на реакции комплексов неко-
торых азокрасителей и солей двух- и трехзарядных металлов
с ЭДТА. Спектрофотометрическое определение ЭДТА возможно
на основе цветной реакции с производными кафтохинониминов.
Хранят динатриевую соль ЭДТА и тетацин-кальций в сухом,
защищенном от света месте.
Применяют тетацин-кальций в качестве детоксицирующего
вещества при острых и хронических отравлениях свинцом,
ртутью, кобальтом, кадмием, иттрием, церием и др. Назначают
внутрь и внутривенно в виде 10%-ного раствора. Динатриевую
соль ЭДТА применяют при заболеваниях, сопровождающихся
избыточным отложением солей кальция в различных органах и
тканях (костях, мышцах, почках, стенках вен и т.д.). Вводят
внутривенно по 2—4 г в сутки в 5Q0 мл 5%-ного раствора глю-
козы в течение 3—4 дней подряд.
143
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ (АРЕНЫ)
ГЛАВА 20. ФЕНОЛЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
20.1. Общая характеристика
Фенолы представляют собой производные ароматических угле-
водородов, которые содержат в молекуле одну или несколько
гидроксильных групп, непосредственно связанных с аромати-
ческим ядром. По числу гидроксильных групп различают одно-
атомные, двухатомные и трехатомные фенолы:
он
фенол
он
резорцин
пирогаллол
Химические свойства фенолов обусловлены как наличием в
молекуле гидроксильной группы с подвижным атомом водорода,
так и ароматическими свойствами бензольного ядра. Вследствие
взаимодействия электронной пары атома кислорода гидроксиль-
ной группы с л-электронами ароматического ядра фенолы прояв-
ляют (в отличие от спиртов) кислотные свойства. Однако эти
свойства очень слабо выражены, так как, например, у фенола К ~
«= 1,28 -10-1°. т.е. в 3300 раз меньше, чем у угольной кислоты.
При растворении в растворах гидроксидов щелочных металлов
фенолы образуют феноляты (феноксиды):
ONa
+ NaOH ----*
+ Н2О
фенол
фенолят
натрия
Растворы феноксидов в воде очень сильно гидролизованы и
нейтрализуются даже диоксидом углерода, поэтому с карбоната-
ми щелочных металлов феноксиды не образуются. Этим фенолы
отличаются от кислот.
В медицинской практике применяют препараты: фенол
чистый, тимол, резорцин.
20.2. Получение и свойства препаратов фенолов
Препараты фенолов можно получить из природных источников
и синтетическим путем. Источник получения фенола — камен-
ноугольная смола. Фракцию смолы, кипящую при 170—210°С,
обрабатывают едкими щелочами. Фенолы превращаются при
этом в феноксиды, переходя в водный раствор. Его отделяют,
кипятят с кислотой и выделившиеся фенолы подвергают пере-
гонке для получения фракции, кипящей при 180—200°С. Чтобы
очистить от примеси крезолов, после обработки хромовой смесью
и кристаллизации выделяют фракцию с еще более узким темпе-
ратурным интервалом (178—182°C), содержащую фенол.
Фенолы содержатся также в смолах, танинах (резорцин, пиро-
катехин), в эфирных маслах некоторых растений. Из эфирного
масла чабреца, содержащего 25—50% фенолов, получают тимол.
Тимол в эфирном масле находится в виде сложных эфиров. Их
предварительно омыляют при нагревании со щелочью. Образо-
вавшийся феноксид отделяют и подкисляют соляной кислотой.
Выделившийся тимол обезвоживают, подвергают фракционной
кристаллизации, освобождая от примесей других фенолов, а затем
очищают перекристаллизацией из спирта.
Исходный продукт синтеза фенолов — бензол. Пути превра-
щения бензола в фенол и резорцин могут быть различными.
Сульфированием бензола, например, получают резорцин:
бензол бензол сульфо- SO2OH
) кислота лс-бензолдисульфо-
кислота
лс-Бензо ’ исульфокислоту сплавляют с гидроксидом натрия
при 270°C и нейтрализуют соляной кислотой:
SO2OH ONa ОН
Полученный резорцин извлекают органическими растворите-
лями и очищают перегонкой в вакууме.
По физическим свойствам препараты фенолов и их производ-
ные (табл. 20.1) — бесцветные или белые кристаллические веще-
ства . Под влиянием света и кислорода воздуха фенол и резорцин
Легко окисляются и приобретают розовое окрашивание. Фенолы
имеют характерный запах, который в большей степени проявля-
ется у препаратов одноатомных фенолов (фенол, тимол) и в мень-
145
шей у двухатомных (резорцин). Препараты отличаются друг от
друга по температуре плавления (см. табл. 20.1). Одним из
свойств тимола является его способность в холодной воде погру-
жаться, а при повышении температуры до 45 °C плавиться и под-
ниматься на поверхность. Тимол при растирании с камфорой,
ментолом, хлоралгидратом образует жидкости (эвтектические
смеси).
Фенол и резорцин хорошо растворимы в воде, а тимол очень
мало растворим. В этаноле препараты растворимы или легко
растворимы. В эфире и жирных маслах легко растворимы фенол,
тимол и резорцин.
20.1. Свойства препаратов фенолов
Препарат Химическая структура Описание
Phenolum purum - фенол чистый |^уон оксибензол Бесцветные, тонкие, длинные игольчатые кристаллы или кристаллическая масса свое- образного запаха. Т. кип. 178-182*С; т. затверд. не ниже 39,5’С
Thymolum - тимол Н3С-СН-СН3 сн3 2 - изопропил - 5 - метил фенол Крупные бесцветные крис- таллы или кристаллический порошок с характерным за- пахом. Т. пл. 49-51*С
Resorcinum - ре- Белый или со слабым жел-
зорцин ^ОН он лс - диоксибензол товатым оттенком кристал- лический порошок со слабым характерным запахом. Т. пл. 109-112°С
20.3. Испытания на подлинность
Подлинность препаратов фенолов устанавливают с помощью
цветных и осадочных реакций.
Цветная реакция с хлоридом железа (III). Большинство фено-
лов образует с хлоридом железа (III) окрашенные соединения«
Окраска зависит от числа и расположения в молекуле феноль-
ных гидроксилов и других функциональных групп. Одноатом-
ные фенолы окрашиваются в синий или фиолетовый цвет. Эта
реакция используется ГФ для испытания подлинности фенолов и
обнаружения их примеси в других препаратах. Двухатомные фе-
нолы, в том числе резорцин, образуют синего цвета соединения.
146
Тимол ввиду пространственных затруднений в молекуле не обра-
зует окрашенных продуктов с раствором хлорида железа (III).
Реакция образования оксиазосоединений. Это очень чувстви-
тельная цветная реакция» основанная на образовании окрашен-
ных оксиазосоединений при сочетании фенолов с солями диазо-
ния в щелочной среде:
соль диазония
Фенол образует оксиазосоединение ярко-оранжевого» а резор-
цин — кроваво-красного цвета.
Реакция Либермана. Реакция основана на взаимодействии
фенолов с алифатическими или ароматическими нитрозосоеди-
нениями. Выполняют реакцию сплавлением кристаллов фенола
и нитрозосоединения. Затем добавляют концентрированную
серную кислоту. Смесь окрашивается в вишнево-красный цвет,
который после добавления избытка гидроксида натрия переходит
в темно-синий. Положительные результаты в этой реакции дают
фенолы, не имеющие заместителей в орто- и пара-положениях..
Серная кислота гидролизует нитгззосоедикение до азотистой
кислоты, которая нитрозирует фенол в пара-положеним... Образо-
вавшийся нитрозофенрл конденсируется с избытком фенола
В результате получается окрашенный индофенол.
Реакция окисления. При окислении фенолов получают смесь
веществ. Так» при действии гипохлоритами или бромг-эй xw
в присутствии аммиака образуются хиноны, хиноним ihl. f •чю-
фенолы. Например, при окислении фенола:
индофенол
Эта реакция называется индофенолъной. Процесс окисления про-
исходит при взаимодействии фенолов в-слабощелочной среде с
фосфорномолибденовой кислотой. Последняя при этом восста-
147
навливается и образует в присутствии фенола соединение зеленого
цвета, а тимола и резорцина — синего цвета.
При нагревании кристаллов резорцина и винной кислоты с
несколькими каплями концентрированной серной кислоты смесь
окрашивается в карминово-красный цвет. Тимол вступает в
реакцию окисления и с другими веществами. Раствор гипохло-
рита кальция и аммиак образуют с тимолом зеленую окраску,
постепенно переходящую в сине-зеленую.
К числу реакций окисления следует отнести также цветную
реакцию тимола с концентрированной серной кислотой (в при-
сутствии ледяной уксусной и азотной кислот). В результате реак-
ции образуется смесь продуктов: 4-нитротимол; п-тимохинон;
индофенол-ЛГ-оксид, которые обусловливают темно-красную
окраску.
Реакции конденсации. Фенолы образуют продукты конден-
сации со спиртами, альдегидамиорганическими кислотами,
ангидридами кислот и т.д. К этой группе относится реакция
образования флуоресцеина, которую используют для испытания
подлинности резорцина. При сплавлении резорцина с фталевым
ангидридом образуется плав желто-красного цвета:
При растворении плава в растворе гидроксида натрия появля-
ется интенсивная зеленая флуоресценция (ввиду образования в
молекуле хиноидного цикла):
Реакция конденсации лежит в основе взаимодействия фенолов
148
с ксантгидролом при нагревании в присутствии концентриро-
ванной соляной кислоты и этанола. Фенол дает продукт мали-
ново-красного цвета» тимол — красного» резорцин — сине-фио-
летового. К реакциям конденсации можно отнести получение
ауриновых красителей при нагревании фенолов с хлороформом
в присутствии гидроксида натрия. Вначале фенолят с хлорофор-
мом образует дихлорметилфенолят, который гидролизуется в
альдегид:
Полученный альдегид конденсируется с избытком фенолята, а
затем превращается в имеющий хиноидную структуру ауриновый
краситель:
2NaO
-н2о
Фенол образует ауриновый краситель желтого цвета, тимол —
желтого, переходящего в фиолетовый, резорцин — красного.
По аналогичной схеме протекает реакция взаимодействия фе-
нола с формальдегидом в присутствии концентрированно^ сер-
ной кислоты (реактив Марки). Образуется темно-вишневое
окрашивание.
Реакции нитрозирования и нитрования. С азотистой кислотой
фенол образует нитрозосоединения, имеющие коричневато-зеле-
ное (после подщелачивания — сине-зеленое), тимол — темно-зе-
леное, резорцин — сине-фиолетовое окрашивание. Тимол и
резорцин дают цветную реакцию с а-нитрозо-р-нафтолом в при-
сутствии концентрированной азотной кислоты и нитрита натрия
(красно-бурое окрашивание).
При действии на фенол разведенной азотной кислотой обра-
зуется л-нитропроизводное фенола, которое может существовать
в двух таутомерных формах: бензоидной (бесцветной) и хиноид-
ной (желтого цвета). Интенсивность окраски зависит от pH сре-
ды . Добавление гидроксида натрия усиливает окраску до ярко-
желтой ввиду образования хорошо диссоциирующей соли:
149
форма форма
Na-соль хино-
идной формы
Реакции замещения. Наличие в молекуле фенольного гидро-
ксила придает способность атомам водорода бензольного ядра
очень легко замещаться в пара- и орто-положении. Для испыта-
ния подлинности фенолов могут быть использованы различные
реакции замещения (сульфирование, нитрование), но наибольшее
распространение получили реакции галогенирования (бромиро-
вание, иодирование).
При действии бромной водой из раствора фенола выделяется
белый осадок -грибромфепола. Эту реакцию ГФ рекомендует для
испытания подлинности фенола:
При избытке брома происходит образование 2,4,4,6- тетрабром-
циклогекса-2,5 диеионв:
20.4. Количественное определение
Реакции галогенирования применяют для количественного
определения препаратов фенолов и их производных. Бромид-
броматометрическое определение фенола, тимола, резорцина
выполняют обратным титрованием 0,1 М раствором бромата
калия в присутстви*» бромида калия:
KBrO3 * бКВг t ЗН^О4 —♦ ЗВг2 + 3KjSO4 + ЗН2О
оя
он
| + ЗВг2
ЗНВг
Вг
трибромфенол
фенол
15С
+ 2Br2
тимол
H3C-CH-CHS
дибромтимол
2НВг
резорцин
трибромрезорцин
Избыток титрованного раствора бромата калия приводит к об-
разованию эквивалентного количества брома. При определении
фенола и резорцина избыток брома устанавливают иодометри-
чески:
Br2 + 2KI —♦ 12 + 2КВг
12 + 2Квг32О8 —* 2NaI + NajS4Oe
Тимол определяют прямым титрованием. При этом избыток
брома устанавливают по обесцвечиванию раствора индикатора
метилового оранжевого.
Препараты фенолов можно также количественно определять
йодометрическим и иодхлорометрическим методом.Сущность
этих методов аналогична броматометрии:
+ зш
трииодфенол
IC1 + KI ------► 12 4- КС1
ЗНС1
Избыток иода титруют раствором тиосульфата натрия.
151
Для количественного определения фенола и резорцина может
быть использован периметрический метод. Он основан на окис-
лении фенола избытком ОД М раствора сульфата церия (IV) в
кислой среде при нагревании до 70—80°С, а резорцина — при
комнатной температуре. При окислении резорцина происходит
образование глутаровой кислоты:
ОН
\ |1 + 4Ce(SP4)2 4- 4Н2О
СН2СООН
СИ. +
I
СН2СООН
н-с + + гн^
чон
Избыток титранта устанавливают йодометрическим методом.
Описаны многочисленные фотометрические методики, осно-
ванные на образовании азокрасителей, нитрозофенолов, индо-
фенолов .
20.5. Хранение и применение препаратов
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре. Фенол, тимол
и резорцин предохраняют от действия света, под влиянием кото-
рого в присутствии кислорода воздуха они постепенно окисля-
ются, приобретая розовое окрашивание. Фенол и тимол хранят
с предосторожностью по списку Б.
Фенол, резорцин и тимол применяют в качестве антисепти-
ческих средств. Раствор фенола (3—5%-ный) применяют глав-
ным образом для дезинфекции (инструментов, белья и т. д.). Для
лечения кожных заболеваний его назначают редко вследствие
токсичности. Резорцин менее токсичен, поэтому его назначают
при кожных заболеваниях в виде 2—5%-ных водных, спиртовых
растворов и 5—20%-ных мазей. Еще меньшая токсичность
тимола позволяет применять его внутрь в качестве антисепти-
ческого средства при заболеваниях желудочно-кишечного тракта
и как противоглистное средство. Фенол и крезол используют в
фармацевтической практике в качестве консерванта некоторых
жидких лекарственных форм.
Из других производных фенолов следует отметить э т а м з и -
лат (Etamsylatum), являющийся производным гидрохинона:
+/СА
HjjN
зтамзилат
( 2,5-диоксибенэолсул ьфоната
дизтиламмониевая соль)
152
Этамзилат применяют как ангиопротектор для профилактики
и остановки капиллярных кровотечений внутрь в виде таблеток
по 0,25 г и парентерально 12,5%-ные растворы в ампулах по
2 мл.
ГЛАВА 21. ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТОХИНОНА
21.1. Природные витамины группы К
Установлено, что К-витаминной активностью обладает не-
сколько веществ. Они являются производными 2-метил-1,4~
-нафтохинона и имеют общую формулу
В зависимости от химической структуры природные витамины
группы К условно делят на две группы: филлохиноны и
менахиноны .
Филлохинон (витамин Ki) по химической структуре представ-
ляет собой 2-метил-3-фитил-1,4-иафтохинон. В положении
3 (радикал R) он содержит одну частично насыщенную изопре-
ноидную цепь из 20 углеродных атомов:
>4 - н3
|Г СН8 СН3 СН3
hiii / сн3
сн2- СН=С ~(СН2)3 - СН - (СН2)з~ СН- (СН2)3~ сн
О ЧСН,
Филлохинон широко распространен в природе главным образом
в зеленых частях растений (листьях люцерны, шпината, в цвет-
ной капусте, хвое, зеленых томатах, конопле и т.д.).
Менахиноны (витамины Кг) тоже имеют в основе структуры
молекулы 2-метил-1,4-нафтохинон, но отличаются от филлохи-
нона строением боковой цепи (радикала R). Эта цепь состоит из
различного числа частично насыщенных изопреноидных звеньев
(для отличия друг от друга витаминов Кг в скобках указывают
число углеродных атомов в боковой цепи):
153
о
о
менахинои-4 или витамин К2 (20) менахинон-6 или витамин К2 (30)
(2 - метал - 3 - дигеранил -1,4- нафтохинон) (2 - метил - 3 - дифарнезил -1,4 - нафтохинон)
Менахинон-7 и менахимон-9 имеют соответственно семь и
девять звеньев в боковой цепи.
Менахиноны являются продуктами жизнедеятельности бакте-
рий, в том числе содержащихся в кишечнике животных, их
продуцируют также различные микроорганизмы. Наличие в мо-
лекулах природных витаминов К ненасыщенных связей обуслов-
ливает их желтую окраску. Они различаются температурой
плавления: так, у филлохинона она —20°С, а у менахинона-7
от +53,5 до +54°С.
Непредельные связи в молекулах филлохинонов и менахинонов
обусловливают не только окраску, но и способность вступать в
реакции окисления — восстановления. Этим объясняется харак-
терная красная, переходящая в зеленую, флуоресценция природ-
ных витаминов К при освещении УФ-светом. При действии
спиртовым раствором гидроксида калия флуоресценция стано-
вится оранжевой.
Филлохинон (витамин Kj) в виде индивидуального вещества
под названием фитоменадион (Phytomenadionum) включен
в МФ. Он представляет собой прозрачную желтую или янтарного
цвета очень вязкую жидкость без запаха или почти без запаха.
Практически не смешивается с водой, но легко растворяется в
органических растворителях. Применяют его в качестве коагу-
ляционного средства.
21.2. Синтетические аналоги витаминов К
Структурной основой веществ с К-витаминной активностью
является 2 -мети л-1,4 - нафтохинон:
Было установлено, что, это соединение, названное витамином Кз
или менадионом, отличается от природных витаминов К
J 54
отсутствием боковой цепи в положении 3. Оно в три раза более
активно» чем филлохинон, но в больших дозах имеет довольно
значительную токсичность.
Простота химической структуры менадиона» его высокая био-
логическая активность привлекли внимание исследователей.
Ими были предприняты попытки создания аналогов менадиона,
которые, сохранив его высокую К-витаминную активность, от-
личались бы минимальной токсичностью и хорошей раствори-
мостью в воде. Такой водорастворимый аналог был в 1947 г.
синтезирован одновременно А. А. Шмуком и А. В. Палладиным
с сотр. в различных лабораториях. Препарат был назван ви-
ка с о л о м (сокращенное от Vitaminum К solubile).
Синтез викасола осуществляют из р-метилнафталина, который
является продуктом производства коксохимической промышлен-
ности . Метилнафталин окисляют оксидом хрома (VI) до 2-метил-
1,4-нафтохинона (менадиона). Менадион переводят в раство-
римое состояние введением гидрофильной сульфогруппы. Схема
синтеза:
21 Л. Свойства викасола
Препарат
Химическая структура
Описание
Vikasolum -
викасол
2,3~дигилрО“2-метил-1.4-
иафтохинон-2-сульфонат натрия
Белый или белый с желтова-
тым оттенком кристиОхличес-
кий порошок без запаха
По физическим свойствам викасол подобен другим соедине-
ниям с гидрофильными группами (табл. 21.1). В водных раст-
ворах викасол образует равновесные системы, состоящие из
2-метил-1,4-нафтохинона и гидросульфита натрия. Поэтому
он легко растворим в воде, но мало растворим в органических
растворителях.
Подлинность викасола по ГФ устанавливают, обнаруживая
ион натрия (по окрашиванию бесцветного пламени в желтый
155
цвет) и оксид серы (IV) при действии концентрированной серной
кислотой:
Для испытания подлинности и количественного определения
используют реакцию разрушения викасола в щелочной среде.
Сущность этого процесса заключается в образовании сульфита
натрия и 2-метил-1,4-нафтохинона:
о
Ljll] | + NajSOs
О
+ н2о
В результате этой реакции выпадает осадок, который извле-
кают хлороформом, очищают от примесей и устанавливают
температуру плавления полученного 2-метил-1,4-нафтохинона
(104—107°С), подтверждая таким образом подлинность викасола.
Викасол и природные витамины Ki и Кг образуют с этилатом
натрия интенсивную, но неустойчивую фиолетовую окраску,
переходящую в красную, а затем в устойчивую коричневую,
которую можно использовать для фотоколориметрического опре-
деления. Природные и синтетические производные 1,4-нафтохи-
нона можно также обнаружить с помощью 5%-ного спиртового
раствора диэтилдитиокарбамата натрия. В щелочной среде
появляется неустойчивая интенсивная синяя окраска.
Известны цветные реакции на 2-метил-1,4-нафтохинон
(менадион). При нагревании его спиртового раствора с дымящей
соляной кислотой возникает красная окраска, а с 1%-ным раст-
вором 2,4-динитрофенилгидразина в 2 М соляной кислоте после
нагревания и добавления раствора аммиака — зеленая. С бен-
зольным 5%-ным раствором о-динитробензола и 4%-ным раст-
вором формальдегида в присутствии карбоната натрия менадион
после нагревания на кипящей водяной бане приобретает интен-
сивное фиолетовое окрашивание.
УФ-спектры викасола имеют максимумы поглощения в об-
ласти 230 нм (растворитель вода), 231 нм (0,1 М раствор соляной
кислоты), 228 нм (этанол). Они могут быть использованы для
установления подлинности и спектрофотометрического опреде-
ления .
156
Количественное определение викасола основано на восстанов-
лении цинковой пылью извлеченного из навески 2-метил-1,4-
нафтохинона (в присутствии соляной кислоты):
Полученный 1,4-диокси-2-метилнафталин затем титруют 0,1 М
раствором сульфата церия (IV) в присутствии индикатора о-фен-
антролина. Сульфат церия (IV) окисляет 1,4-диокси-2-метил-
нафталин в кислой среде до 2-метил-1,4-нафтохинона:
о
+ Се/БО^з + НгБОд
О
В эквивалентной точке о-фенантролин, растворенный в
1,48%-ном растворе сульфата железа (II), меняет окраску:
краевого цвета
синего цвета
Титруют до зеленого окрашивания, которое появляется вслед-
ствие сочетания синего цвета комплекса с желтым раствором
титранта.
Викасол хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре,
предохраняющей от действия света. Викасол применяют как
препарат группы витамина К в качестве специфического лечеб-
ного средства при капиллярных и других ^кровотечениях, а также
в предоперационный период, перед родами. Вводят внутрь по
0,015—0,03 г или внутримышечно по 1 мл 1%-ного раствора.
157
ГЛАВА 22. П0;Ш0КСИП0ЛИКАРБ0НИЛЬНЬ1Е
ПРОИЗВОДБЫЕ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА
22.1. Антибиотики тетрациклинового ряда
и их полусинтетические аналоги
Природные тетрадик ляны. К этой группе относятся полиокси-
поликарбонильиые соединения, основой химической структуры
которых является частично гидрированный цикл тетрацена
(нафтацена):
Для получения препаратов антибиотиков тетрациклинового
ряда используют микроорганизмы Streptomyces aureofaciens и
Streptomyces rimosus.
В медицине применяют тетрациклин, тетрацик-
лина гидрохлорид, окситетрациклина ди-
гидрат и окситетрациклина гидрохлорид.
Окситетрациклин отличается от тетрациклина наличием
гидроксила в положении 5, поэтому их общая формула имеет вид
По физическим свойствам препараты природных тетрацик-
линов — кристаллические вещества желтого или светло-желтого
цвета, без запаха, горького вкуса. Растворы препаратов в соляной
кислоте вращают плоскость поляризованного света влево, поэтому
удельное вращение является одной из физических констант,
подтверждающих подлинность (табл. 22.1).
Растворимость препаратов в воде различна. Тетрациклин и
окситетрациклина дигидрат, являющиеся основаниями, очень
мало растворимы в воде, умеренно растворимы в этаноле. В
воде тетрациклин растворяется медленно. Гидрохлориды тетра-
циклина и окситетрациклина легко растворимы в воде. Тетра-
циклина гидрохлорид трудно, а окситетрациклина гидрохлорид
— умеренно растворим в этаноле. В хлороформе и эфире все пре-
параты практически нерастворимы. Тетрациклин и окситетра
158
циклина дигидрат легко растворимы в разведенных кислотах и
щелочах. Препараты сравнительно легко поддаются дегидрати-
рующему воздействию с образованием окрашенных ангидропро-
изводных. Обладают амфотерными свойствами и поэтому всту-
пают во взаимодействие с солями органических и неорганических
кислот, образуя непрочные соли. Проявляют кислотные свойства
за счет фенольных и енольных гидроксилов и дают соли с гидрок-
сидами щелочных металлов. Образуют нерастворимые внутри-
комплексные соединения (хелаты) с полизарядными катионами.
Наличие хромофорных группировок в молекуле обусловливает
светопоглощение тетрациклинов в УФ-области,
22.1. Свойства препаратов тетрациклинов
Препарат Химическая структура Описание
Tetracyclinum -
тетрациклин
Tetracyclini
hydrochioridum —
тетрациклина
гидрохлорид
Oxytetracyclini
dihydras - окси-
тетрациклина
дигидрат
4* диметиламино- 1,4,4 д, 5,5&, 6,11,12д> 9кч агндро-
3,6,10,12,12&>пеитдоксм-6-метил-1,11-
дикетов&фт&цев< 2> карбоксамид
4>димвтиламкно* 1,4,4а, 5,5а, б, 11, 12а«октагадро-
3,6,1 ОД 2,12&>&еит&оксМ'6"Метил~ 1,11 - дккето-
вафтацев>2> карбоксамиде гидрохлорид
4-диметил амино-1,4,4*, 5,5а, 0,11, 1 2а-октлгкдрО"
3,5,6,10,12,12л- гексаоксм-6-метил-1,11-дикето-
яафтацев-2-карбоксамида дигидрат
Желтый кристалличес»
кий порошок без запаха.
Гигроскопичен. Удель-
ное вращение от -265 до
-275* в пересчете на су-
хое вещество (1%-ный
раствор препарата в ОД
М растворе соляной
кислоты)
Желтый кристалличес-
кий порошок без запаха,
горького вкуса. Удель-
ное вращение от -239 до
-258* в пересчете на су-
хое веществ© (1%-шый
раствор препарата в 0,01
М раствор? соляной
кислоты)
Светло-желтый кристал-
лический порошок без
запаха. Удельное вра-
щение от -188 до -200*
(1 % - ный раствор пре -
перата в ОД М раст-
воре соляной кислоты)
159
Продолжение табл. 22.1
Препарат Химическая структура Описание
Oxytetracyclini hydrochloridum - окситетрацикли - на гидрохлорид ZCH3 НаС ОН 9Н ¥^сн3 1 1 HCl он о но о £ 4*дмметило<хвО'1,4.4а..5,5л.6Л 1,12л*октАД'ИДро- 3,5 Л, 10,12,12а.гекслоксм-6.метмлЛ ,11-дикето- лдфт&цеи» 2-клрбок£*мнд< гидрохлорид Желтый кристалличес- кий порошок без запа- ха. горького вкуса. Удельное вращение от -188 до -200* в пере- счете на сухое вещество (1%-ный раствор пре- парата в ОД М раст- воре соляной кислоты)
В качестве общих реактивов на препараты тетрациклинов
используют соли меди (II)> цинка» образующие окрашенные
комплексы; разбавленную соляную кислоту» в присутствии
которой растворы тетрациклинов приобретают желтое окраши-
вание с зеленоватым (тетрациклин) оттенком.
Подлинность препаратов тетрациклинов устанавливают с
помощью цветных реакций. Реактивом, позволяющим отличать
антибиотики друг от друга» является концентрированная серная
кислота, под действием которой образуются ангидропроизводные:
В среде концентрированной серной кислоты ангидропроизвод -
ные тетрациклина окрашиваются в фиолетовый цвет, а окситет-
рациклина — в пурпурно-красный. При последующем добав-
лении к окрашенному раствору тетрациклина хлорида железа
(III) фиолетовая окраска переходит в коричневую или красно-
коричневую .
Окситетрациклина дигидрат и гидрохлорид под действием
хлорида железа (III) в спиртовой среде приобретают коричневую
окраску. Образование окрашенных продуктов обусловлено нали-
чием фенольных гидроксилов в молекулах.
Способность тетрациклинов окисляться с образованием окра-
шенных продуктов позволяет использовать для их идентифи-
кации такие окислители, как хлорамин Б, селенистая кислота,
нингидрин в различных растворителях.
Известны также цветные реакции на антибиотики этой группы
с нитропруссидом натрия, n-диметиламинобензальдегидом, реак-
160
тивом Несслера. Наличие в молекулах фенольных гидроксилов
обусловливает образование азокрасителей при взаимодействии
с различными диазосоединениями, которые присоединяются в
положении 9:
Для качественного анализа антибиотиков тетрациклинового
ряда используют также их способность образовывать в определен-
ных условиях флуоресцирующие продукты.
В гидрохлоридах тетрациклина и окситетрациклина обнару-
живают хлорид-ион.
Тетрациклина гидрохлорид имеет в водных, спиртовых раст-
ворах и в растворах соляной кислоты по два максимума свето-
поглощения. Но более эффективным является использование
для его идентификации второй производной УФ-спектра. При
использовании в качестве растворителя 0,01 М раствора соля-
ной кислоты вторые производные тетрациклина гидрохлорида
имеют два минимума (232 и 300 нм) и три максимума (218, 270
и 358 нь поглощения. Окситетрациклина гидрохлорид в том же
раствора тип имеет один минимум (301 нм) и два максимума
(369 и < нм) поглощения.
Подлинность препаратов по НТД и МФ подтверждают, исполь-
1уя метод ТСХ. Тетрациклин и тетрациклина гидрохлорид раст-
воряют в метаноле и хроматографируют относительно стандарт-
ных образцов на пластинках с закрепленным слоем силикагеля
марки КСК 2,5 в системе этилацетат — ацетон — вода (4:3:1).
После высушивания пластинку выдерживают в парах аммиака и
просматривают в УФ-свете (366 нм). Зоны испытуемых препа-
ратов и стандартных образцов должны быть идентичными.
При выполнении испытаний на чистоту по НТД и МФ в препа-
ратах тетрациклина устанавл ивают спектрофотометрическим
методом присутствие светопоглощающих примесей (при длине
волны 430 нм), Методом ТСХ подобно испытанию подлинности
обнаруживают присутствие специфических примесей (гидрохло-
ридов ’4-зпитетрациклина, ангидротетрациклина, ангидро-4-
161
эпитетрациклина). Методом ГЖХ определяют содержание оста-
точных растворителей (метанола, изооктанола).
Тетрациклина гидрохлорид по МФ количественно определяют
методом неводного титрования 0,1 М раствором хлорной кисло-
ты. Титруют в смеси муравьиной, ледяной уксусной кислоты и
диоксана (5:10:10) в присутствии ацетата ртути (П). Эквивалент-
ную точку устанавливают потенциометрически.
Сравнительные исследования показали сопоставимые резуль-
таты при количественном определении окситетрациклина гидро-
хлорида биологическим (по ГФ XI) и дифференциальным спект-
рометрическим методами. В качестве растворителя использован
0,01 М раствор соляной кислоты, аналитическая длина волны
353 нм. Разработана также методика дифференциального фото-
колориметрического определения тетрациклина гидрохлорида с
использованием в качестве реактива хлорамина Б в щелочной
среде.
Биологическую активность тетрациклиновых антибиотиков в
препаратах определяют способом диффузии в агар с тест-микро-
бом (ГФ XI, вып. 2, с. 210). Один микрограмм химически чис-
того фармакопейного препарата соответствует специфической
активности, равной одной единице действия. Следовательно,
1,0 г препарата соответствует 1 000 000 ЕД.
Оценку биологической активности природных тетрациклинов
можно также осуществить методом обратной турбидиметрии с
тест-культурой Staphylococcus aureus 209 Р. Степень мутности
измеряют на фотоэлектроколориметре со светофильтром № 7
(582 нм).
Применяют также способы фотоколориметрического определе-
ния, основанные на использовании цветных реакций с раствором
хлорида железа (П1), с диазосоединениями и другими реакти-
вами. Известны способы флуориметрического определения.
Препараты тетрациклинов хранят по списку Б, в сухом, за-
щищенном от света месте, при комнатной температуре. Упако-
вывают препараты в стеклянные, хорошо укупоренные банки
оранжевого стекла с навинчивающимися крышками, залитыми
парафином (мастикой), или в другую подходящую тару.
При хранении препаратов тетрациклина и его производных
наблюдается изменение окраски. Оно является следствием обра-
зования примеси 4-эпитетрациклина, ангидротетрациклина,
4-эпиангидротетрациклина и продуктов их дальнейшего пре-
вращения. Указанные вещества отличаются меньшей биологи-
ческой активностью и более высокой* токсичностью, чем исходные
препараты.
Водные растворы гидрохлоридов тетрациклина и окситетра-
циклина при стоянии постепенно мутнеют вследствие выпадения
оснований. В слабокислой среде растворы препаратов гидрохло-
162
ридов относительно устойчивы. В растворах кислот и щелочей,
особенно при нагревании, они легко разрушаются. Инактивация
щелочных растворов обусловлена образованием изотетрацикли-
новых производных. Например, тетрациклин превращается в
изотетрациклин:
тетрациклин
изотетрациклин
Идентичные продукты образует окситетрациклин.
Тетрациклины применяют при пневмонии, бактериальной и
амебной дизентерии, коклюше, гонорее, бруцеллезе, туляремии,
сыпном и возвратном тифе и других инфекционных заболева-
ниях. Назначают обычно внутрь в виде таблеток, капсул, суспен-
зий по 0,1—0,2—0,3 г 3—5 раз в день. Реже применяют для
внутримышечных инъекций по 0,1 г в 0,5%-ном растворе ново-
каина. Наружно назначают 1—3%-ные мази для лечения глаз-
ных заболеваний, ожогов, флегмон.
Полусинтетические тетрациклины. Одним из недостатков
природных тетрациклинов является сравнительно высокая ток-
сичность . В результате исследований, проведенных в нашей
стране (во ВНИИА и ЛНИИА) и за рубежом, созданы полусин-
тетические аналоги природных тетрациклинов: доксицик-
лин (вибрамицин), метациклин (рондомицин) и др.
Общая формула полу синтетических тетрациклинов:
Производные 6-дезокситетрациклина получают из окси тетра-
Циклина, изменяя структуру молекулы в положении 6. Дезокси-
лирование приводит к образованию доксициклина (6-дезокси -
5-окситетрациклина), а последующее превращение метильной
группы в метиленовую дает возможность получить метациклин
(в-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклин):
163
метациклин
доксициклин
Способы испытаний на подлинность, чистоту и количественна*
оценка синтетических и природных тетрациклинов во многом
сходны *
Выпускают гидрохлориды доксициклина и метациклина
которые, как и природные тетрациклины, представляют собой
желтые порошки (табл. 22 .2),
22.2. Свойства препаратов полусиитетических тетрациклинов
Препарат
Химическая структура
Описание
Doxycyclini
hydrochloric
dum - докси-
циклина гид-
рохлорид
• НС1 • ОЛСТОН • 0,5Н2О
Желтый кристал-
лический порошок
со слабым запахом
этилового спирта
Methacyclini
hydrochloric
dum - мета-
циклина гид-
рохлорид
4*диметкл*ммяо-1,4,4* Л, 5»,в, 11,1 2а-окт*гидро-
3,5,10,12Д 2*-пвжт*оксн-в-мегнл-1,11 дмоксо-2^*фта>
цекхарбоксамиде гидрохлориде гемиэтджодет*
г*мигидр*т
4-ди метилжмяиоЛ ,4,4ж,5,5&, С, 11,1 Зл-октатидро-
3.5.10.12,12*-йввт*лкси-б« метилде-1,11 дхксго-
иафтацейл2-карбоксамид* гидрохлорид
Желтый порошок
без запаха, горь-
кого вкуса
164
Препараты несколько отличаются друг от друга по раствори -
мости в воде и в спиртах. Доксициклина гидрохлорид легко,
но медленно растворим в воде (1:3), легко растворим в метаноле
(1:4) и мало — в этаноле. Метациклина гидрохлорид трудно и
медленно (в течение 40мин) растворим в воде (1:80) и в метаноле
(1:40). В эфире и хлороформе оба препарата практически нераст-
воримы .
Подлинность препаратов устанавливают по ИК-спектрам,
сравнивая их со спектрами стандартных образцов, Методом
УФ-спектрофотометрии подлинность подтверждают по удельному
показателю поглощения, который у доксициклина гидрохлорида
устанавливают при длине волны 349 нм (растворитель — смесь
1 М раствора соляной кислоты и метанола 1:99), а у метациклина
гидрохлорида — при 345 нм. Доксициклин и метациклин дают
цветные реакции с серной кислотой (желтое окрашивание) и
хлоридом железа (III) — темное красно-коричневое окрашива-
ние . Препараты дают положительную реакцию на хлориды. Для
установления подлинности и испытаний на чистоту обоих пре-
паратов применяют также метод ТСХ.
Биологическую активность препаратов определяют методом
диффузии в агар.
Хранят препараты по списку Б, в сухом защищенном от света
месте при комнатной температуре. Выпускают в капсулах,
доксициклина гидрохлорид по 0,05, 0,1 и 0,2 г, метациклина
гидрохлорид по 0,15 и 0,3 г.
Показания для применения у полусинтетических тетрацик-
линов те же, что и у природных, но вследствие лучшей раствори-
мости они быстрее всасываются, дольше сохраняются (до 24 ч)
в крови, а также отличаются меньшей токсичностью.
22.2. Антибиотики полиоксикарбонильной и хиноидной
структуры (противоопухолевые антибиотики)
В 1952 г. впервые было установлено, что антибиотик акти-
номицин, выделенный Ваксманом еще в 1940 г., обладает
противоопухолевой активностью. Это открытие положило начало
широким исследованиям противоопухолевого действия антибио-
тиков, проведенным в 1960—1966 гг. учеными нашей страны,
США, Японии и др. Их результатом явилось выделение из раз-
личных штаммов лучистых грибов и установление химической
структуры целого ряда антибиотиков, проявивших противоопу-
холевую активность.
Противоопухолевые антибиотики, применяемые в настоящее
время, можно классифицировать на производные ауреоловой
кислоты, антрациклиновые антибиотики/производные хинолин-
5,8-диона, актиномицины (табл. 22.3).
165
22.3. Химическая структура хромофоров противоопухолевых антибиотиков
Группы
антибиотиков
Структура хромофора
Название
хромофора
Производные
ауреоловой
кислоты
Антрациклино-
вые антибиотики
Производные
хинолин-5,8-
диона
б,7,8,9-Тетрагидро-2,4,5,7-
тетраоксиантрацен -6 -он
7,8,9,10-Тетрагидро-6,9,11-
триоксиантраценхинон
Хинолин-5,8-дион
Актиномицины
Феноксазин - дикарбоновая
(2-амино-4,5-диметил-3-
фен оксазон-1,8-дикарбо-
новая) кислота
Особенностью химического строения противоопухолевых анти-
биотиков является наличие в их молекулах хромофорных групп
хиноидной структуры. Присутствие сахарных компонентов в
молекулах производных ауреоловой кислоты и антрациклиновых
антибиотиков позволяет отнести их к числу антибиотиков-глико-
зидов .
Производные, ауреоловой кислоты содержат антраценовый
цикл» связанный гликозидными связями с несколькими саха-
рами . К этой группе относится оливомицин, полученный
в 1962 г. акад. Г.Ф.Гаузе, и М.Г.Бражниковой с сотр. Оливо-
мицин содержит четыре сходных по химической структуре гли-
козидоподобных вещества: оливомицины А, В» С и D, включа-
ющих аглюкон оливин. В общем виде они имеют химическую
структуру:
^сахара
О
ОН ОН О
О ОН
О-сахара
ОСН* ОН
сн3
166
Сахарные компоненты оливомииинов представляют собой тетра-
зиды, т.е. включают по четыре дезоксисахара: олиозу, оливозу,
оливомозу и оливомикозу. В молекулах оливомицинов А, В, С, D
агликон оливин связан гликозидными связями с различными
комбинациями данных дезоксисахаров. Оливомицин А имеет
структуру:
Производные ауреоловой кислоты — желтого цвета вещества
с большой молекулярной массой (800—1300), растворы их имеют
кислую реакцию и проявляют оптическую активность. УФ-
спектры характеризуются наличием трех полос поглощения
(225—230 нм, 275—278 нм, 410—430 нм). Окраска и УФ-дпектр
обусловлены наличием антраценовой структуры агликона.
Оливомицин представляет собой смесь натриевых солей оли-
вомицина А и оливомицина В, различающихся структурой одного
из сахарных компонентов (табл. 22.4).
22.4. Свойства оливомицина
Препарат Описание
OHvomycinum - оливомицин Порошок или пористая масса желтого цвета с зеленоватым оттенком. Гигроскопичен
Оливомицин легко растворим в воде и этиловом спирте, прак-
тически нерастворим в хлороформе и эфире.
Подлинность оливомицина устанавлйвают по образованию
красного окрашивания после прибавления нескольких капель
167
5%~иых растворов гидроксида натрия и пероксида водорода.
Интенсивность окраски вначале возрастает, а затем раствор
обесцвечивается.
Идентичность препарата подтверждают методом ТСХ, сравни-
вая со стандартным образцом. Водный раствор препарата должен
давать положительную реакцию на ион натрия.
УФ-спектр 0,002%-ного раствора оливомицина в метаноле
имеет три максимума светопоглощения (224, 2 74 и 405 нм).
Устанавливают также удельный показатель поглощения
0,0002%-ного раствора оливомицина в метаноле при длине вол-
ны 274 нм. Он должен быть не менее 360 и не более 420 в пере-
счете на сухое вещество.
Биологическую активность препарата определяют методом
диффузии в агар с тест-микробом Bacillus subtilis по ГСО оливо-
мицина. Определяют также содержание в препарате оливомици-
22.5. Радикалы атрадшьликовых
антибиотиков
на, которого должно быть
не менее 82% . Определение
выполняют, сочетая методы
ТСХ и УФ-спектрофотометрии
элюата (при длине волны
274 нм).
Оливомицин хранят по
списку А, в сухом, защищен-
ном от света месте при темпе-
ратуре не выше +20°С.
Оливомицин применяют
в виде натриевой соли внутри-
венно по 5—10 мг при опухо-
других опухолях.
Антибиотики Rj r2
Рубомицин -осна о // -С-СЩ
Адриамицин -осн3 О ff -С-СН2ОН
Кармино- А&ИЦИН -он О -С-СН2
тонзиллярных и
лях яичка,
Антрациклиновые антибиотики (табл, 22.5) продуцируются
лучистыми грибами. Являясь гликозидами, в положении 7
антрациклины имеют остаток аминосахара или олигосахаридную
цепь. У применяемых в медицине антрациклиновых антибио-
тиков рубомицина, адриамицина, карминомицина сахарный
компонент — аминосахар
даунозамин:
168
Природные антраниклины имеют характерную красную окрас-
ку, обусловленную наличием антрахиноновой хромофорной груп-
пы в агликоне. Окраска растворов зависит от pH среды.
В 1966 г. акад. Г.Ф.Гаузе выделен антибиотик этой группы
рубомицин. Он представляет собой сочетание трех компо-
нентов: рубомипинов А, В и С. Рубомицин С оказался идентич-
ным дауномицину, полученному за рубежом в 1963 г.
Противоопухолевую активность проявляют компоненты В и С.
Компонент А мало активен, наиболее активен рубомицин С.
Последний составляет основную часть препарата рубомицина,
а компоненты А и В расцениваются как примеси, сумма которых
не должна превышать 2% .
Применяют рубомицина гидрохлорид (табл. 22.6),
представляющий собой гидрохлорид 4-метокси-9-ацетил-7-0-
(3 -амино-2\ 3\ 6 -тридезокси-а-Ь-ликсогексапиранозил)-6, 9,
11 -триокси-7, 8, 9, 10-тетрагидротетрацендиона-5, 12:
Применяют также карминомицина гидрохло-
рид, продуцируемый Actinomadura carminata. В отличие от
рубомицина у карминомицина радикал Ri представляет собой
гидроксил (см табл. 22.5). Физические свойства препаратов
несколько отличаются друг от друга (см. табл. 22.6).
22,6. Свойства антрациклииовых антибиотиков
Препарат Описание ! Растворимость
Rubomicini hydrochloridum - рубомицина гидрохлорид Пористая масса красного цвета без запаха. Гигро- скопичен Растворим в воде, этиловом и метиловом спирте, мало раст- ворим в хлороформе
Carminomycini hydrochloridum - Карминомицина гидрохлорид Кристаллический порошок красного цвета Трудно растворим в воде, мало - в метиловом спирте, практи- чески нерастворим в хлоро- форме и ацетоне
169
Подлинность препаратов устанавливают по ИК-спектрам,
сравнивая со стандартным образцом. УФ-спектр поглощения
0,002 %-ного раствора рубомицина гидрохлорида в этаноле дол-
жен иметь максимум светопоглощения при длине волны 495 нм.
Удельный показатель поглощения водно-спиртового раствора
препарата при этой длине волны — в пределах 210—240 нм.
Раствор карминомицина гидрохлорида в метаноле должен иметь
максимум светопоглощения при 492 нм. Оба препарата дают
положительную реакцию на хлориды« Для количественного
определения препарата используют метод диффузии в агар. Учи-
тывая различие противоопухолевой активности компонентов А,
В и С, содержащихся в рубомицине, разработан способ их коли-
чественной оценки. Он основан на разделении смеси методом
хроматографии в тонком слое сорбента и последующем спектро-
фотометрическом определении (при длине волны 495 нм).
Рубомицина гидрохлорид хранят по списку Б в сухом защи-
щенном от света месте при комнатной температуре. Кармино-
мицина гидрохлорид хранят по списку А в тех же условиях, но
при температуре не выше 4-5 °C. Применяют их при различных
злокачественных заболеваниях, вводят внутривенно.
Производные хинолин-5,8-диона (стрептонигрин,
б р у н е о м и ц ин и др.) имеют общую формулу:
Стрептонигрин выделен в США в 1960 г., а в 1963 г. в нашей
стране получен антибиотик брунеомицин (табл. 22.7). Установ-
лено, что они сходны по фармакологическому действию и иден-
тичны по химической структуре:
по
22 о 7 Свойства препарата брунеомицина
Препарат Описание
Bruneomycinum - брунеомицин Кристаллический порошок коричневого
цвета, без запаха, негигроскопичен
Брунеомицин растворим в диметилформамиде, мало в ацетоне,
практически нерастворим в воде и этиловом спирте Натриевая
соль брунеомицина представляет собой пористую массу корич-
невого цвета, легко растворимую в воде.
Подлинность брунеомицина устанавливают по спектру погло-
щения 0,001%-ного раствора препарата в фосфатном буфере.
УФ-спектр должен иметь два максимума при длине волны
243± 2 нм и 363± 2 нм. При длине волны 363 нм, используя в
качестве растворителя диметил формамид и фосфатный буфер,
устанавливают удельный показатель поглощения., который дол-
жен быть не менее 250 и не более 290.
Испытание на специфические примеси выполняют методом
ТСХ на пластинках «Силуфол* или в тонком незакрепленном
слое кремниевой кислоты. На хроматограммах должно появиться
только одно пятно испытуемого вещества. Содержание остаточ-
ных растворителей (метанола и тетрагидрофурана) определяют
методом ГЖХ. Суммарное их содержание не должно превышать
5% . Биологическую активность брунеомицина определяют мето-
дом диффузии в агар. Выпускают брунеомицин в капсулах по
0,05 и 0,2 мг.
Хранят брунеомицин и его лекарственные формы по списку А,
в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше
+20°С. Применяют при лимфолейкозе, лимфогранулематозе и
других злокачественных заболеваниях.
Актиномицины по химической структуре представля-
ют собой антибиотики-полипептиды или хромопептиды, отли-
чающиеся друг от друга пептидной частью (R) молекулы. Она
включает два остатка циклопентапептвдолактона, в каждом из
которых по 5 аминокислот. В их числе треонин, валин, лейцин,
Изолейцин, N-метилвалин, пролин, саркозин в разных сочета-
ниях, соединенные в замкнутую циклолактонную структуру.
22.8. Свойства дактиномкцииа
Препарат Описание
^actinomycinum — Кристаллический, порошок оранжево-красного цвета
Дактиномицин
171
Аминомицины хризомалин и а у р а н т и н имеют
общую формулу:
Применение в медицине нашел сходный с аурантином до
структуре (табл. 22.8) дактиномицин (Dactinomycinum),
содержащий в качестве активного компонента акриноцинил - ди-
(Ь-треонил-С-валинил-Ь-пролинил-саркозил-ЛГ-метил-Ь-ва-
линил)-лактон. Наличие хромофора обусловливает оранжево-
красную окраску дактиномицина. Он трудно растворим в воде
при 8—10°С и практически нерастворим в ней при 37°С, мало
растворим в этаноле.
Дактиномицин хранят по списку А, в защищенном от света
месте при температуре не выше +10°С.
Дактиномицин применяют в сочетании с другими противоопу-
холевыми средствами для лечения злокачественных заболеваний
различной этиологии. Вводят его внутривенно в виде раствора*
содержащего 0,5 мг в 1 мл.
22.3. Антибиотики—анзамицины
Анзамицины — класс антибиотиков а характеризующихся
общностью химической структуры и механизма биологического
действия. Молекула анзамицинов включает ароматическое ядро,
с которым связана макроциклическая алифатическая цепь,
называемая анза-цепъю (от лат. слова ansa — ручка). У боль
шинства анзамицинов ароматическое ядро представляет собой
нафтохиноидную систему. Алифатическая цепь не содержит
характерных для антибиотиков-макролидов лактонных связей
Она присоединяется к ядру амидным атомом азота, Такого рода
172
строение обусловливает жесткую и компактную структуру моле-
кулы, внутри которой имеется полость. Эти особенности строения
определяют уникальные химические и биологические свойства
анзамицинов.
Наибольшую практическую ценность из анзамицинов пред-
ставляет группа рифамицинов .
Рифамицины — довольно многочисленная группа (более 1000)
природных и полусинтетических анзамицинов. Природные ри-
фамицины выделены в 1972 г. из культуры Nocardia mediter-
гапеа и представляют собой комплекс, состоящий из пяти анти-
биотиков (А, В, С, D, Е).
Наибольший интерес представляет природный рифамицин В.
Сам он не обладает антибактериальной активностью, но «активи-
руется» в растворах, превращаясь в рифамицины О, S и SV. Эти
рифамицины были затем найдены и в культуральных жидкостях
некоторых видов Noeardia и Streptomyces. Самый активный из
известных природных рифамицинов — рифамицин SV (рифоцин).
Структурную основу природных рифамицинов составляет наф-
тохиноновое ядро:
он о он он :
Д.....,ЫН
XX Т js. XXX
...<4-4 ° 101 ...о+-4™
снг 0 сн, 0
ржфамящжв S ржфосжцжж SV
Анза-цепь природных рифамицинов включает 9 асимметри-
ческих атомов углерода и три двойные связи. Несмотря на боль-
шое число асимметрических атомов углерода, микроорганизмы
продуцируют толькс один правовращающий изомер рифамици-
на. Алифати - цепь между Cjg и Сгз имеет у рифамицинов
цис- или траке-структуру.
Общая формула и радикалы (табл .22.9) применяемых в меди-
цине природных и полусинтетических рифамицинов:
173
2.&Ж Рдашм рмфаммдмяюв
Ахггибиотнкм
Рифамжшя SV (природный)
Рмфампмшш (полусшттжческяй)
-CH^N-N N—СНХ
Для изготовления лекарственных форм применяют рифам-
пицин, представляющий собой 3-(4-метил-1-пиперазинил-
иминсметил)-рифамицин SV (табл. 22.10).
22.10. СжЛства рифшкяхцкж*
Назвашге препарата Опжсаяяе
Rifampicins - рифамджцжм КрИсталлэтесккЙ порошок кжрпжчжого жлж коржчжето-красвого цвета без запаха
Рифампицин отличается чувствительностью к свету, кислороду
и влаге воздуха. Он очень мало растворим в воде, легко раство-
рим в хлороформе, растворим в метиловом спирте, мало раство-
рим в этиловом спирте.
Подлинность рифампицина устанавливают по идентичности
ИК-спектров 4%-ного хлороформного раствора препарата и
стандартного образца в области от 4000 до 700 см*1. Потенцио-
метрическим методом определяют pH 1%-ной водной суспензии
(pH должен быть 4,5—6,0).
Для испытания подлинности рифампицина используют также
УФ-спектрофотометрию. С этой целью суспензию препарата
с водой встряхивают в течение 5 мин. 3&wm Фильтруют и к
фильтрату добавляют раствор персульфата аммония в фосфатном
буфере. При встряхивании цвет раствора из оранжево-желтого
становится фиолетово-красным, ио осадок не образуется. УФ-
спектр поглощения раствора рифампицина в метаноле с фосфат-
ным буфером (1:50) имеет четыре максимума поглощения при
237, 254, 334 я 475 нм. Отношение поглощения при 334 нм- к
таковому при 475 нм составляет около 1,75.
При испытании на чистоту рифампицина спектрофотометри-
ческим методом определяют наличие примеси рифампицина-хи-
нона (допустимое содержание не более 2%). Затем, сочетая ме-
тоды ТСХ и спектрофотометрии, определяют сумму примесей
таких веществ, как 3-форм ил рифампицин SV, 21-транс-аце-
тилрифампицин. 2 5-дезацет ил рифампицин, //-оксид рифам-
пицина (допустимое содержание не более 4%). Измеряя при
174
длине волны 475 нм светопогл ощенив раствора анализируемого
препарата и стандартного образца (в метиловом спирте при pH
7,4). вычисляют относительную оптическую плотность, которая
должна составлять 100+4 %. Затем рассчитывают содержание
рифампицина.
Определение активности выполняют биологическим методом
диффузии в агар. Количественно рифампицин определяют также
алкалиметрическим методом, как одноосновную кислоту. В
качестве растворителя для препарата и титранта используют
метанол в присутствии хлорида калия. Титрантом служит 0,1 М
раствор гидроксида натрия, эквивалентную точку устанавливают
потенциометрическим методом.
Рифампицин хранят по списку Б, в сухом, защищенном от
света месте при комнатной температуре.
Рифампицин отличается от природных рифампицинов ши-
роким спектром антибактериального действия и эффективностью
при приеме внутрь. Применяют его для лечения всех форм ту-
беркулеза и других инфекционных поражений легких и желу-
дочно-кишечного тракта, а также при гнойных инфекциях.
Назначают внутрь по 0,3 г 2 раза к день, а при острых инфек-
циях — по 0,45 г один раз в день.
ГЛАВА 23. АРОМАТИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ И ИХ' СОЛИ
23.1. Общая характеристика
Ароматические кислоты -- производные ароматических угле-
водородов, у которых в бензольном ядре один или несколько
атомов водорода замещены карбоксильными группами. В ка-
честве лекарственных веществ и исходных продуктов их. синтеза
наибольшее значение имеют кислота бензойная и кислота сали-
циловая (фенолокислота):
а соон
О.Я
Наличие ароматического ядра в молекуле усиливает кислые
свойства вещества. Константа диссоциации у кислоты бензойной
имеет несколько меньшее значение (К •» 6,3 • 10~5), чем у уксус-
ной (К = 1,8 *10"5). Аналогичными химическими свойствами
обладает и кислота салициловая, однако присутствие фенольного
гидроксила в ее молекуле повышает константу диссоциации до
175
1,06 • 10“3 и расширяет число аналитических реакций, которые
могут быть использованы для качественного и количественного
анализа. Бензойная и салициловая кислоты при взаимодействии
со щелочами образуют соли.
Натриевые соли бензойной и салициловой кислот в отличие
от самих кислот легко растворимы в воде. В водных растворах
они ведут себя как соли сильных оснований и слабых кислот,
диссоциируя на ионы натрия и, соответственно, бензоат- или
салицилат-ионы.
23.2. Препараты бензойной и салициловой кислот
В медицинской практике применяют кислоту бензой-
ную, кислоту салициловую, натрия бензоат
и натрия салицилат.
Кислоты бензойную и салициловую получают, используя об-
щие методы синтеза ароматических кислот. Синтезируют кис-
лоту бензойную, окисляя толуол различными окислителями:
азотной или хромовой кислотами, дихроматом калия, диоксидом
марганца:
+ ЗМпО2 + 3HjSO<
толуол
+ 3MnSO4 4 4Н2О
кислота бензойная
Известен также способ, основанный на окислении толуола
кислородом воздуха (в жидкой фазе) по схеме
В химической промышленности кислоту салициловую полу-
чают карбоксилированием фенола по реакции Кольбе—-Шмидта:
фенол
фенолят натрия натрия салицилат
кислота
салициловая
Выпаренную досуха смесь фенола и эквивалентного количества
гидроксида натрия нагревают в автоклавах (130 °C) с диоксидом
углерода под давлением 450—500 кПа (4,5—5 атм). Продукт
реакции растворяют в воде, подкисляют соляной кислотой и
176
выделившуюся кислоту салициловую перекристаллизовывают.
Механизм реакции Кольбе—Шмидта заключается во внедре-
нии (электрофильной атаке) диоксида углерода в бензольное ядро
в орто- и пара-положения, активированные наличием фенолята.
Важную роль в этом процессе играет природа щелочного катиона.
При карбонизации фенолята калия происходит образование смеси
салициловой и n-оксибензойной кислот. При использовании
фенолята натрия получается в основном кислота салициловая.
При синтезе кислоты салициловой могут образовываться также
небольшие количества оксидифенила:
Натрия бензоат и натрия салицилат получают, выпаривая
досуха раствор соответствующей кислоты (бензойной или сали-
циловой), нейтрализованной эквивалентным количеством кар-
боната или гидрокарбоната натрия:
Полученную соль перекристаллизовывают из спирта.
В физических свойствах фармакопейных препаратов кислот
и их солей имеются как сходства, так и различия. Все они либо
кристаллы, либо кристаллические порошки. Однако форма
кристаллов у них различна (по форме кристаллов кислоты можно
отличить от соответствующих натриевых солей). Кислоты бен-
зойная и салициловая летучи с водяным паром и при осторожном
нагревании возгоняются, отличить их можно по температуре
плавления (табл. 23.1).
28Л. Свойства препаратов ароматических кислот и их солей
Препарат
Химическая
структура
Описание
Acidum benzoicum -
кислота бензойная
кислота бензойная
Бесцветные игольчатые кристаллы
или белый мелкокристаллический
порошок. Т. пл. 122-124
177
Продолжение табл. 23.1
Препарат
Химическая
структура
Описание
Natrii benzoaa -
натрия бензоат
Acidum salicylicum -
кислота
салициловая
Natrii salicylaa-
натрия салицилат
натрия бензоат
ас
ч0Н
он
о-оксибензойпая
кислота
zONa
СГ°
натрия салицилат
Белый мелкокристаллический по-
рошок без запаха или с очень сла-
бым запахом, сладковато-соленого
вкуса
Белые мелкие игольчатые кристал-
лы или кристаллический порошок
без запаха. Т. пл. 158~161*С
Белый кристаллический порошок
или мелкие чешуйки без запаха,
сладковато-соленого вкуса
Кислоты мало растворимы в воде (растворимы в кипящей во-
де), легко растворимы в этаноле и эфире. Кислота салициловая в
отличие от бензойной умеренно растворима в хлороформе. Нат-
риевые соли кислот легко растворимы в воде. В этаноле натрия
салицилат растворим, а натрия бензоат — умеренно растворим.
Кислота бензойная и натрия бензоат дают характерную реак-
цию с раствором хлорида железа (III). Кислоту бензойную пред-
варительно растворяют в 0,1 М растворе гидроксида натрия
(реакция раствора должна быть нейтральной). В результате реак-
ции образуется нерастворимый в воде основной бензоат железа
(III) розово-желтого цвета:
Идентифицировать кислоту бензойную можно путем превра-
щения ее в кислоту салициловую. Для этого нагревают раствор
178
кислоты бензойной с избытком карбоната натрия и фильтруют.
К нейтральному фильтрату добавляют 0,3%-ный раствор перок-
сида водорода и 1%-ный раствор железоаммониевых квасцов.
После нагревания в течение 5 мин на кипящей водяной бане
появляется фиолетовое окрашивание.
Для испытания подлинности кислоты салициловой и натрия
салицилата также используют в качестве реактива раствор хло-
рида железа (III). Окраска и состав образующихся комплексов
непостоянны и зависят от соотношения препарата и реактива,
а также от pH среды. При pH 2—3 образуется окрашенный в
фиолетовый цвет моносалицилат железа (Ш), при pH 3—8 —
красного цвета дисалицилат, а при pH 8—10 — желтого цвета
трисалицилат:
*-* /2
ди салицилат
При добавлении минеральных кислот указанные комплексы
разрушаются, окраска исчезает и выпадает белый осадок кис-
лоты салициловой. В присутствии уксусной кислоты окраска
сохраняется.
Бензоат- и салицилат-ионы вступают в реакции и с другими
солями тяжелых металлов. Белые осадки образуются при вза-
имодействии с раствором нитрата серебра. С раствором сульфата
меди натрия салицилат образует зеленого цвета салицилат меди:
При нагревании кислоты салициловой или натрия салицилата
с концентрированной серной кислотой и метанолом возникает
резкий характерный запах метилсалицилата (химизм см. ч. 2,
гл. 24; 24.2).
При прокаливании кристаллов кислоты салициловой или на-
гревании ее смеси с кристаллами солей органических кислот
(цитрата или ацетата натрия) происходит разложение с образо-
ванием фенола (запах) и диоксида углерода:
|Т 4 он
•^он
+ со,Г
179
Образование диоксида углерода происходит и при нагревании
кислоты салициловой с концентрированной серной кислотой.
Диоксид углерода можно обнаружить по образованию опалесцен-
ции при пропускании выделяющегося газа через известковую
воду:
Са(ОН)2 + СО2 —* CaCOjl + HjO
Кислота салициловая образует окрашенное в красный цвет
соединение (ауриновый краситель) при действии раствором фор-
мальдегида в присутствии концентрированной серной кислоты
(см. ч. 1, гл. 5; 5.3.2.3).
Подлинность натрия бензоата и натрия салицилата устанав-
ливают по иону натрия (окраска бесцветного пламени горелки в
желтый цвет) и по выделению соответствующих кислот после
нейтрализации растворов препаратов разведенной азотной кис-
лотой. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают во-
дой, сушат и идентифицируют по температуре плавления (120—
124,5°С у бензойной кислоты и 156—161°С у салициловой).
Способы количественного определения бензойной и салици-
ловой кислот по ГФ основаны на использовании метода нейтра-
лизации. В качестве растворителя используют этанол (так как
препараты плохо растворимы в воде). Этанол предварительно
нейтрализуют по фенолфталеину. Затем растворяют навеску
препарата и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия с тем
же индикатором:
+ NaOH
Натрия бензоат, натрия салицилат, как и другие соли сильных
оснований и слабых кислот, количественно определяют методом
нейтрализации титрованным раствором соляной кислоты, ис-
пользуя смешанный индикатор (смесь равных количеств мети-
лового оранжевого и метиленового синего). Титрование ведут в
присутствии эфира, так как выделяющаяся кислота (бензойная
или салициловая) изменяет pH водного раствора до 2,5—3,0.
Это приводит к изменению окраски индикатора до наступления
эквивалентной точки. Присутствие эфира предотвращает это
явление, так как он извлекает выделяющуюся бензойную (сали-
циловую) кислоту:
180
Количественное определение кислоты салициловой и натрия
салицилата можно выполнить также броматометрическим ме-
тодом, так как эти препараты являются производными фенола:
5КВг + ЗНг8О4 —► 3Br2 + ЗК^ЗО* -4- ЗН2О
КВгО3 +
ЗВг2
ЗНВг + СО2|
Избыток брома
затем определяют йодометрическим Методом:
Br2 + 2KI —* 12 + 2КВг
I2 + 2Na2S2O8 2NaI + Na^O*
Определить содержание кислоты салициловой и натрия сали-
цилата можно иодхлорометрическим методом, основанным на
иодировании этих веществ в орто- и пара-положениях до дииод-
прои вводных:
I
Затем прибавляют 10%-ный раствор иодида калия, который
взаимодействует с избытком иодмонохлорида и выделившийся
иод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия:
IC1 + KI —* 12 + КС1
I2 + 2Na2S2O3 —► 2NaI + Na2S4Oe
Натрия салицилат определяют также методом неводного титро-
вания в среде ледяной уксусной кислоты (титрант ОД М раствор
хлорной кислоты).
181
Хранят препараты в хорошо укупоренной таре, учитывая воз-
можность возгонки кислоты бензойной и кислоты салициловой.
Применяют кислоты бензойную и салициловую наружно в ка-
честве антисептических средств. Натрия бензоат назначают как
отхаркивающее средство (в микстурах по 0,2—0,5 г или внутри-
венно в виде 15%-ного раствора). Кислоту салициловую назна-
чают в качестве антисептического и кератолитического средства
наружно, в виде спиртовых растворов, присыпок (2—5%-ных),
мазей и паст (1—10%-ных). Натрия салицилат оказывает про-
тиворевматическое, противовоспалительное, болеутоляющее и
жаропонижающее действие при приеме внутрь в дозах по
0,5-1,0 г.
ГЛАВА 24. ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОЛОКИСЛОТ
24.1. Общая характеристика
К этой группе могут быть отнесены препараты сложных эфи-
ров салициловой кислоты и производные амида салициловой
кислоты. Салициловая кислота образует сложные эфиры как с
органическими кислотами (I) за счет взаимодействия с феноль-
ным гидроксилом, так и со спиртами или фенолами (II) за счет
взаимодействия с карбоксильной группой:
с
чон
R
(П)
Препараты, производные амида салициловой кислоты, имеют
общую формулу
о
II
C-NH-R
24.2. Препараты сложных эфиров
салициловой кислоты
В ГФ включены три препарата, представляющие собой слож-
ные эфиры салициловой кислоты: кислота ацетилса-
182
лициловая, метилс ал ицил ат и фенилсали-
цилат . Для их получения используют общие способы синтеза
сложных эфиров.
Промышленный способ получения кислоты ацетилсалициловой
основан на нагревании смеси салициловой кислоты, уксусного
ангидрида и концентрированной серной кислоты:
свлкшсловая
кислота
•цепысалхшыомя
кислота
+ СН,СООН
Метилсалицилат и фенилсалицилат — это сложные эфиры,
образующиеся при взаимодействии карбоксильной группы сали-
циловой кислоты с метиловым спиртом или фенолом.
Метилсалицилат получают нагреванием смеси салициловой
кислоты с избытком метанола в присутствии концентрированной
серной кислоты:
салициловая
кислота
метилсалицилат
Фенилсалицилат был получен впервые в 1886 г. М. В. Ненц-
ким в результате поисков препаратов, обладающих антисепти-
ческими свойствами, но не имеющих раздражающего действия
салициловой кислоты и токсического действия фенола. Это было
достигнуто блокированием фенольного гидроксила фенола и кар-
боксильной группы ралициловой кислоты в сложноэфирную груп-
пу . Этот «принцип салола* позже неоднократно исполь-
зовался для синтеза лекарственных веществ.
Фенилсалицилат получают, нагревая смесь салицилата натрия,
фенолята натрия и трихлороксида фосфора (V):
салицилат натрия фенолят натрия
фенилсалицилат
+ 3NaCl 4- NaPO3
183
По физическим свойствам (табл. 24.1) препараты отличаются
друг от друга. Кислота ацетилсалициловая и фенилсалицилат —
твердые кристаллические вещества. Метилсалицилат — жид-
кость с характерным запахом. Фенилсалицилат характеризуется
низкой температурой плавления (на 90 °C ниже, чем у кислоты
ацетилсалициловой).
Препараты практически нерастворимы или мало растворимы
в воде, но легко растворимы или растворимы в растворах гидрок-
сидов щелочных металлов, этаноле и в других органических
растворителях.
Для испытания подлинности препаратов используют реакцию
гидролиза в кислой или щелочной среде с последующей иденти-
фикацией продуктов гидролиза. Кислоту ацетилсалициловую
подвергают гидролизу в щелочной среде:
24.1. Свойства препаратов сложных эфиров салициловой кислоты
Препарат
Химическая структура
Описание
Acidum acetylsali-
cylicum - кислота
ацетилсалициловая
Methylii salicylas -
метил салицилат
Phenylii salicylas -
фенилсалицилат
салициловый афир
уксусной кислоты
Бесцветные кристаллы или
белый кристаллический поро-
шок без запаха или со слабым
запахом. Т. пл. 133-138*С
ас
^ОСН3
он
метиловый эфир
салициловой кислоты
фениловый эфир
салициловой кислоты
Бесцветная или желтоватая
жидкость с характерным силь-
ным ароматическим запахом.
Пл. 1,176-1,184 г/см». По-
казатель преломления 1,535-
1,538
Белый кристаллический по-
рошок или мелкие бесцветные
кристаллы со слабым запахом.
Т. пл. 42-43’С
184
Затем подкисляют разведенной серной кислотой и наблюдают об-
разование белого кристаллического осадка салициловой кислоты:
2CHaCOON« + Нг5О4 —+ 2СНаСООН + NajSO,
К фильтрату, содержащему уксусную кислоту, прибавляют эта-
нол и концентрированную серную кислоту — образуется уксусно-
этиловый эфир, имеющий характерный запах:
H2SO4
СН,СООН + CjHjOH ....*> снас^ + нго
OCjHs
Салициловую кислоту, содержащуюся в осадке, идентифици-
руют с помощью хлорида железа (III) по образованию фиолето-
вого окрашивания.
Кислоту ацетилсалициловую можно подвергнуть и кислотному
гидролизу. При добавлении концентрированной серной кислоты
и воды ощущается залах уксусной кислоты. Если добавить к
смеси раствор формальдегида, то появляется розовое окрашивание
(цветная реакция на салициловую кислоту).
Аналогично устанавливают подлинность фенилсалицилата и
метилсалицилата по ГФ. При добавлении к фенилсалицилату
концентрированной серной кислоты и воды ощущается залах
фенола:
Выделяющуюся салициловую кислоту идентифицируют по
образованию розовой окраски (ауриновый краситель) от прибав-
ления раствора формальдегида в серной кислоте (см. ч. 1, гл. 5;
5.3.2.3).
Метилсалицилат подвергают щелочному гидролизу:
о
Г II ONa
+ 2NaOH --► I II + СНаОН + Н2О
^-^ONa
185
Затем подкисляют разведенной соляной кислотой:
Осадок салициловой кислоты отфильтровывают, промывают
водой, сушат и устанавливают температуру плавления (156—
161°С).
Фенилсалицилат и метилсалицилат отличаются от кислоты
ацетилсалициловой наличием в молекулах незамещенного фе-
нольного гидроксила. Поэтому эти два препарата можно иден-
тифицировать по образованию фиолетового окрашивания после
добавления к водному или спиртовому растворам капли раствора
хлорида железа (III). Кислота ацетилсалициловая (не содержа-
щая примеси салициловой кислоты) этой реакции не дает.
Наличие свободного фенольного гидроксила в молекулах ме-
тилсалицилата и фенилсалицилата дает возможность использо-
вать их в реакции азосочетания с образованием азокрасителей
желтого цвета. С азотистой кислотой в среде концентрированной
серной кислоты метилсалицилат приобретает коричневое, а фе-
нилсалицилат буровато-зеленое окрашивание.
Фенилсалицилат после добавления реактива Марки приобре-
тает фиолетовое окрашивание, а с 5%-ным раствором сульфата
титана — белый осадок. Кислота ацетилсалициловая и натрия
салицилат при взаимодействии с 2%-ными растворами 4-амино-
антипирина и гексацианоферрата (III) калия приобретают желтое
окрашивание (хлороформное извлечение). Фенилсалицилат в
этих условиях приобретает интенсивно-красный цвет.
Кислоту ацетилсалициловую и фенилсалицилат количественно
можно определить периметрическим методом, основанным на
окислении сульфатом церия (IV) до образования глутаровой,
муравьиной и других алифатических кислот. Химизм и методика
определения сходна с периметрическим определением резорцина
(см. ч. 2, гл. 20; 20.4).
Для количественного определения всех трех препаратов мо-
гут быть использованы реакции щелочного гидролиза. Для
этого берут избыток 0,5 М раствора гидроксида натрия и гидро-
лизуют препараты при нагревании на кипящей водяной бане
с обратным холодильником. (Химизм указан при испытании на
подлинность.) Избыток титрованного раствора щелочи оттитро
вывают 0,5 М раствором соляной кислоты. ГФ рекомендует этот
метод для определения метилсалицилата и фенилсалицилата.
Избыток щелочи и образовавшийся при гидролизе метилсалици-
лата фенолят салицилата натрия (динатрий салицилат) оттитро-
186
вывают с индикатором фенолфталеином:
+ НС1
+ NaCl
Избыток щелочи и образовавшиеся при гидролизе фенилсали-
цилата феноляты (фенолят натрия и фенолят салицилата натрия)
титруют с индикатором бромкрезоловым пурпуровым:
фенолят натрия
фенол
фенолят салицилата
натрия
НС1
NaCl
салицилат натия
Следовательно, продукты щелочного гидролиза нейтрализу-
ются при титровании до образования салицилата натрия, кото-
рый имеет нейтральную реакцию по отношению к фенолфталеину
и бромкрезоловому пурпуровому.
Для определения кислоты ацетилсалициловой ГФ рекомен-
дован способ, основанный на нейтрализации препарата без пред-
варительного гидролиза:
кислота
ацетилсалициловая
+ NaOH
натриевая соль
кислоты ацетилсалициловой
Н2О
Препарат растворяют в нейтрализованном и охлажденном до
8—10°С этаноле и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия
(индикатор фенолфталеин).
В результате исследования УФ-спектров поглощения кислоты
ацетилсалициловой, метилсалицилата, фенилсалицилата в раз-
личных растворителях (вода, этанол, хлороформ, дихлорэтан,
0,1 М раствор гидроксида натрия) разработаны методики
Ьпектрофотометрического определения этих препаратов непосред-
ственным и дифференциальным методами (С. Г. Тираспольская).
187
Описан УФ-спектрофотометрический способ определения кис-
лоты ацетилсалициловой, основанный на предварительном ее
гидролизе в щелочной среде в присутствии пероксида водорода.
Последний ускоряет процесс гидролиза, полнота которого насту-
пает через 15 мин. Затем измеряют оптическую плотность раст-
вора на спектрофотометре в максимуме поглощения (290 нм).
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, а фенилсали-
цилат и метилсалицилат предохраняют от действия света. Такие
условия хранения предотвращают процесс гидролиза препаратов.
Кислота ацетилсалициловая устойчива в сухом воздухе, во влаж-
ном — постепенно гидролизуется с образованием кислот уксусной
и салициловой. Кислоту ацетилсалициловую применяют внутрь в
качестве противоревматического, противовоспалительного, боле-
утоляющего и жаропонижающего средства по 0,25—0,5 г 3—4
раза в день. Фенилсалицилат применяют внутрь в качестве анти-
септического средства при заболеваниях кишечника и мочевых
путей по 0,3— 0,5 г. Метилсалицилат назначают в качестве
противоревматического, противовоспалительного и болеутоля-
ющего средства для наружного применения в виде втираний
(иногда в смеси с хлороформом и жирными маслами).
Исследования последних лет показали, что кислота ацетилса-
лициловая в малых дозах оказывает антитромботическое дейст-
вие, так как угнетает агрегацию тромбоцитов. Была показана
также возможность применения ее в сочетании с некоторыми
аминокислотами для парентерального введения. Эффективным
лекарственным средством является ацелизин (Acelysinum),
представляющий собой порошкообразную смесь D.L-лизина
ацетил салицилата и глицина в соотношении 9:1.
сн-соо
(СН,)«
+ H.N— СЕС- cf
ЧО
глилин
ацех’жлс&л'ицялат
Он проявляет анальгетическое, противовоспалительное, жаро-
понижающее, антитромботическое действие. Назначают ацели-
зин внутримышечно или внутривенно при тромбозах, в том числе
коронарных и мозговых сосудов, гипертермии, некоторых боле-
вых синдромах. Выпускают в виде белого кристаллического
порошка во флаконах по 1,0 г (содержит 0,5 г кислоты ацетил-
салициловой) . Перед введением растворяют в 5 мл воды для
инъекций. Как обезболивающее средство вводят по 5—10 мл
1—3 раза в сутки в течение 3—10 дней. Флаконы с препаратом
188
хранят при +4—10°С в защищенном от света месте, раствор мож-
но хранить не более 30 мин.
24.3. Препараты, производные амида
салициловой кислоты
Из этой группы применяют препараты салициламид,
оксафенамид, фенасал.
Исходными продуктами для их синтеза служат сложные эфиры
салициловой кислоты (метилсалицилат и фенилсалицилат).
Салициламид получают действием 25%-ного раствора аммиака
на метилсалицилат по схеме
метилсалицилат салициламид
Для получения оксафенамида фенилсалицилат сплавляют с
л-аминофенолом:
Для синтеза фенасала используют салициловую кислоту, кото-
рую вначале хлорируют, а затем действуют 2-хлор-4-нитроани-
лином:
салициловая
кислота
5 - хл орсалициловая
кислота
РОС18
фенасал
Препараты, производные салициламида, различаются по фи-
зическим свойствам (табл. 24.2).
189
24.2. Свойства препаратов производных салициламида
Препарат
Химическая структура
Описание
Salicylamidum -
салициламид
Oxaphenamidum
- оксафенамид
Phenasalum -
фенасал
512 -дихлор-4 -нитросалицил -
анилид
Белый кристаллический
порошок. Т. пл. 140-
142*С
Белый или белый с лило-
зато-серым оттенком по-
рошок без запаха. Т. пл.
175~178*С
Порошок светло-серого
цвета без запаха. Т. пл.
226-230*С
Салициламид (как и кислота салициловая) при нагревании
возгоняется. Препараты очень мало растворимы (салициламид)
или практически нерастворимы (оксафенамид, фенасал) в воде.
Салициламид растворим в этаноле, эфире, мало растворим в хло-
роформе. Оксафенамид легко растворим в этаноле и растворах
щелочей, умеренно растворим в эфире. Фенасал мало растворим
в этаноле, хлороформе, умеренно — в ацетоне.
Препараты, производные салициламида и содержащие их
лекарственные формы, можно идентифицировать с помощью
ПК-спектроскопии в области 3600—700 см*1. Подлинность сали-
циламида, оксафенамида и фенасала подтверждают по «амидным
полосам поглощения», а также по поглощению в области 3600—
3200 см-1, обусловленному наличием гидроксильных и амино-
групп (С. Г. Тираспольская).
Идентификация производных салициламида может быть вы-
полнена также по характерным параметрам УФ-спектров погло-
щения (длина волны в максимуме и минимуме светопоглощения)
в различных растворителях. Так, у 0,001%-ного водного раство-
ра салициламида максимумы поглощения расположены в области
235 и 300 нм; у 0,002%-ного раствора оксафенамида в 0,1 М
растворе гидроксида натрия — в области 310 и 335 нм; у 0,001% -
ного раствора фенасала в том же растворителе в области 336 и
376 нм. По ФС подлинность фенасала подтверждают по макси-
190
муму поглощения при 334±2 нм (раствор в этаноле).
Подлинность препаратов устанавливают с помощью общей
реакции на фенольный гидроксил, действуя раствором хлорида
железа (III). Учитывая растворимость препаратов, для испыта-
ния салициламида берут водное извлечение, а для оксафенами-
да — спиртовой раствор. Оба препарата приобретают красно-
фиолетовое окрашивание. Фенасал в этих условиях образует
желтый осадок.
Наличие фенольного гидроксила в ароматическом ядре моле-
кулы салициламида подтверждают также по образованию ди-
бромпроизводного:
салициламид
+ 2Вг2
2НВг
Для качественного и количественного анализа препаратов
используют реакцию гидролиза в щелочной или кислой среде.
Амидную группу обнаруживают по выделению аммиака (запах,
изменение окраски красной лакмусовой бумаги) при кипячении
салициламида в 30%-ном растворе гидроксида натрия:
салициламид
+ NH.T
салицилат натрия
Для испытания подлинности оксафенамида используют реак-
цию гидролиза в кислой среде, в результате которой образуются
n-аминофенол и салициловая кислота:
он
п- аминофенол
Выделившийся п-аминофенол идентифицируют по цветной реак-
ции с резорцином в щелочной среде:
191
индофенолят натрия
индофенол
Образуется индофенолят натрия, окрашенный в синий цвет,
который переходит в кислой среде в индофенол (красного цвета).
Процесс окисления до индофенола происходит за счет кислорода
воздуха. В некоторых методиках рекомендуют в качестве окис-
лителя добавлять небольшое количество раствора иода (появляет-
ся темно-фиолетовая окраска).
С азотистой кислотой в среде концентрированной серной кис-
лоты салициламид образует розоватое, а оксафенамид — грязно-
фиолетовое окрашивание. Аналогичные результаты получаются
при взаимодействии с раствором формальдегида в серной кислоте
(реактив Марки). Оксафенамид при взаимодействии с хлорофор-
мом и гидроксидом натрия образует ауриновый краситель желто-
зеленого цвета (химизм см. ч. 1, гл. 5; 5.3.2.8).
Подобно другим фенолам препараты дают положительную
реакцию с 2,6-дихлорхинонхлоримидом, образуя в присутствии
аммиака индофенолы, извлекаемые бутанолом. В случае сали-
циламида его слой окрашивается в синий, а оксафенамида — в
зеленый цвет.
Подлинность фенасала можно подтвердить путем растворения
препарата в 1 М растворе гидроксида натрия. Появляется желтое
окрашивание, которое при кипячении переходит в темно-крас-
ное, затем образуется красно-коричневый осадок. Кроме того,
фенасал можно идентифицировать по нитрогруппе, которую вос-
станавливают, действуя цинковой пылью в присутствии соляной
кислоты. Затем к полученному раствору прибавляют раствор
нитрита натрия и щелочной раствор (З-нафтола. Появляется
темно-красное окрашивание:
НС1
192
Фенасал идентифицируют по образованию ацетильного про-
изводного, получаемого при кипячении с уксусным ангидридом
и имеющего температуру плавления около 178®С:
+ сн,соон
Салициламид и оксафенамид при взаимодействии с 5%-ным
раствором сульфата титана образуют осадки желтого цвета. Окса-
фенамид можно отличить от салициламида и фенасала по реак-
ции с 0,5% -ным раствором молибденовой кислоты в присутствии
концентрированного раствора аммиака. Раствор приобретает
синее окрашивание. Оксафенамид и салициламид дают цветную
реакцию с 2%-ным раствором 4-аминоантипирина в присутствии
гексацианоферрата (Ш) калия. Образуется продукт красного
цвета, который переходит в хлороформный слой.
Исходные продукты синтеза могут быть источниками примесей
в препарате. ГФ рекомендует обнаруживать примесь п-аминофе-
иола в водном извлечении из оксафенамида (без предваритель-
ного гидролиза препарата). В МФ и НТД важное внимание уде-
лено испытаниям фенасала на чистоту. В нем обнаруживают
примесь 2-хлор-4-нитроанилина, который извлекают разведен-
кой соляной кислотой и титруют нитритометрическим методом
(не более 0,17%). Примесь 5-хлорсалициловой кислоты в водном
извлечении оттитровывают 0,1 М раствором гидроксида натрия
(не более 0,5%). В таком же извлечении титруют меркуриметри-
ческим методом хлориды (допускается их примесь не более
0,035%*). Устанавливают также степень дисперсности фенасала
(под микроскопом с помощью окулярного микрометра). Не до-
193
пускается присутствие частиц размером более 60 мкм, а размером
от 30 до 60 мкм — не более 2% . Потеря в массе при высушивании
не должна превышать 1,5%. Столь тщательное испытание на
чистоту необходимо, так как фенасал в значительных количест-
вах (до 2,0 г) однократно принимают вовнутрь.
Количественное определение препаратов проводят, устанав-
ливая содержание образующегося при щелочном гидролизе
аммиака (салициламид) или определяя содержание азота (окса-
фенамид) . Поэтому методики определения различаются степенью
разрушения молекул препаратов. Салициламид гидролизуют
в колбе Кьельдаля действием 30%-ного раствора гидроксида
натрия (щелочной гидролиз амидной группы). Образующийся
аммиак количественно отгоняют в приемник, содержащий раст-
вор борной кислоты, затем оттитровывают 0,1 М раствором
соляной кислоты. Оксафенамид подвергают полной минерали-
зации по методу Кьельдаля (действуя смесью сульфатов калия,
меди (II) и концентрированной серной кислотой) до образования
сульфата аммония. После этого добавляют 30%-ный раствор
гидроксида натрия и количественно отгоняют выделившийся
аммиак в приемник (далее поступают как указано в ч. 1, гл. 5;
5.5.1.4).
Броматометрическое определение салициламида основано на
образовании амида 3,5-дибромсалициловой кислоты (дибромса-
лициламида). Навеску препарата растворяют в воде, прибавляют
соляную кислоту, бромид калия и избыток 0,1 М раствора бро-
мата калия. Выпавший осадок дибромсалициламида (химизм
указан выше) не мешает определению, поэтому добавляют иодид
калия и выделившийся иод оттитровывают 0,1 М раствором
тиосульфата натрия.
Фенасал количественно определяют (ФС) по содержанию орга-
нически связанного хлора. Для этого навеску препарата предва-
рительно кипятят в течение 1 ч в присутствии сплава Ренея,
этанола и гидроксида натрия. Образовавшиеся хлорид-ионы в
фильтрате и промывных водах объединяют, подкисляют азотной
кислотой и оттитровывают 0,1 М раствором нитрата серебра,
устанавливая конец титрования потенциометрическим методом.
Количественное определение фенасала выполняют методом
неводного титрования, основываясь на его кислотных свойствах,
которые усиливаются при растворении в диметилформамиде.
Титрантом служит гидроксид тетрабутиламмония, эквивалент-
ную точку устанавливают потенциометрическим методом. Ти-
трантом может также служить 0,1 М раствор метилата натрия
(индикатор тимолфталеин).
Для количественного определения салициламида, оксафенами-
да и фенасала может быть использован как непосредственный,
так и дифференциальный спектрофотометрический метод. Опти-
194
мальным растворителем является 0,1 М раствор гидроксида
натрия.
Фенасал хранят по списку Б в сухом месте, а салициламид и
оксафенамид — в хорошо укупоренной таре, в защищенном от
света месте. При хранении следует учитывать способность са-
лициламида возгоняться.
Применяют фенасал в качестве противоглистного средства
внутрь однократно до 2,0 г на прием. Салициламид назначают
внутрь, подобно кислоте ацетилсалициловой, по 0,25—0,5 г
в качестве противоревматического, противовоспалительного,
болеутоляющего и жаропонижающего средства. Оксафенамид
применяют как желчегонное средство в таблетках по 0,25—0,5 г
3 раза в день.
ГЛАВА 25. АЦЕТАМИНОПРОИЗВОДНЫЕ
АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА
25.1. Общая характеристика
Эта группа лекарственных препаратов является производными
ацетанилида:
о
II
NH-C-CH,
По химической структуре и фармакологическому действию
ацетаминопроизводные ароматического ряда можно разделить
на производные n-аминофенола (I) и производные диалкилами-
ноацетанилида (II):
,_, о
11
R-O-V 7- NH-C-CH,
R — H или —CjH,
СА
CH,
R — H или —CH,
(П)
Производные (I) обладают жаропонижающим и болеутоляющим,
а производные (II) — местноанестезирующим действием.
195
26.2. Препараты, производные п-амимофенола
Производные п-аминофенола в основе химической структуры
содержат молекулу анилина. Известно, что анилин, являясь
очень токсичным метгемоглобинобразующим веществом, вместе с
тем обладает способностью снижать температуру тела. В качестве
жаропонижающего средства применялся препарат антифебрин,
представляющий собой ацетанилид и имеющий довольно высо-
кую токсичность. Поэтому антифебрин в медицине в настоящее
время не применяют.
Установлено, что образовавшийся в результате гидролиза ацет-
анилида анилин окисляется в организме до п-аминофенола.
Этот процесс можно рассматривать как защитную реакцию орга-
низма, так как n-аминофенол менее токсичен и сравнительно
легко выводится из организма. На основе изучения фармаколо-
гического действия производных п-аминофенола были синтези-
рованы препараты фенацетин и парацетамол.
Создание новых лекарственных веществ на основе исследования
продуктов превращения анилина в организме стало известно под
названием «принципа фенацетина».
Синтез фенацетина осуществляют из п-яитрохлорбензола по
схеме
С1
с^н8он
N*OH,MnOj
л-жжтро-
ХЛОрбЗЖЗОЛ
КО* NHg
Il I Na?S: Г | СНцСООН,
(CH,CO)tO
OCjHj OC,He
л*житр©« n-феиетидин
фежгтл
/СН8
OC^HS
фвяацетжя
В процессе синтеза п-нитрохлорбензол этоксилируется на 96% .
Оставшиеся 5% гидрируются и ацетилируются, образуя весьма
токсическое вещество — п-хлорацетаиилид:
n-житро* п-аминохлор-
хлорбензол бежзол
сн,соон
(СН,СО)2О
С1
п ~ хлорацетавил и д
Синтез парацетамола выполняют ацетилированием п-амино-
фенола:
196
25.1. Свойств* препаратов, производных п-амивофеиола
Препарат Химическая структура Описание
Phenace tin um - фенацетин Рагасе tamolum - парацетамол О Н5С2О-/ V-NH-C-CHj 1 - этокси - 4 “ ацетаминойжаол О II НО4/ Vnh-c-ch, п -адетамикофенол Белый мелкокристаллический порошок без запаха» слегка горьковатого вкуса. Т. пл. 134-136*0 Белый или белый с кремова- тым или розовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 168-172*0
По физическим свойствам препараты весьма сходны (табл.
25.1). Они представляют собой белые кристаллические вещества,
без запаха, очень мало или умеренно растворимые в воде. Фен-
ацетин растворим в этаноле, мало растворим в эфире и хлорофор-
ме . Парацетамол легко растворим в этаноле, практически нераст-
ворим в эфире. Парацетамол лучше, чем фенацетин, растворим
в воде и растворах гидроксидов щелочных металлов, что обуслов-
лено наличием в его молекуле свободного фенольного гидроксила.
Различие в химической структуре позволяет использовать
цветную реакцию на фенольный гидроксил с раствором хлорида
железа (III) для испытания подлинности парацетамола, в присут-
ствии которого возникает сине-фиолетовое окрашивание. Фена-
цетин этой реакции не дает.
Оба препарата образуют окрашенные соединения с раствором
дихромата калия и разведенной соляной кислоты. В присутствии
парацетамола появляется неизменяющееся фиолетовое окраши-
вание . Фенацетин приобретает фиолетовое окрашивание, которое
переходит в вишнево-красное. Испытание основано на реакциях
гидролиза, окисления и образования производных индофенола:
о
NH-C-CHg 0 ( ОС2Н6 nh2 + СН3СООН + С2Н5ОН он
197
n-амивофенол хинокимин
Непрореагировавший n-аминофенол при взаимодействии с
хинонимином образует индофенол:
хинонимин п-аминофенол
индофенол
При действии разведенной азотной кислотой раствор фенаце-
тина окрашивается в желтый цвет, затем выпадает желтый
осадок 3-нитро-4-ацетаминофенетола:
о
II
NH-C-CH3
ф
OCjjHg
Парацетамол с азотной кислотой осадка не образует, раствор
приобретает желто-буруф окраску. Наличие свободного феноль-
ного гидроксила в молекуле препарата придает растворам пара-
цетамола восстанавливающие свойства. Поэтому при нагревании
смеси препарата и аммиачного раствора нитрата серебра выпадает
серый осадок серебра.
Фенацетин в отличие от парацетамола за счет наличия в мо-
лекуле этоксильного радикала образует с кристаллическим иодом
в щелочной среде йодоформ, обнаруживаемый по запаху.
При нагревании смеси фенацетина и концентрированной сер-
ной кислоты происходит гидролиз как по амидной, так и по
простой эфирной связи. Образовавшиеся этанол и уксусная
кислота взаимодействуют между собой, превращаясь в этилацетат
(уксусноэтиловый эфир), имеющий характерный запах:
С2Н5ОН + сн3соон —* СН3-С-ОС2Н5 4- Н2О
II
о
198
Под действием реактива Марки фенацетин приобретает крас-
ное окрашивание, а парацетамол — буро-красное. Образовав-
шаяся в результате гидролиза парацетамола соль ароматического
амина после добавления нитрита натрия и щелочного раствора
р-нафтола образует красного цвета соединение за счет наличия
в молекуле ароматической аминогруппы:
Парацетамол также образует красного цвета азосоединение
с диазореактивом за счет наличия в молекуле фенольного гид-
роксила:
В обоих случаях образуются азосоединения, но они различны по
своему химическому строению.
Подлинность парацетамола по МФ подтверждают по * УФ-
спектру (раствор в метаноле), имеющему максимум поглощения
около 249 нм. Раствор в воде имеет максимум при 243 нм, в
0,001 М растворе гидроксида натрия два максимума — при 255
и 273 нм.
Препараты подвергают контролю на чистоту. В фенацетине
обнаруживают допустимое содержание примеси ацетанилида
(по образованию бромпроизводного n-фенетидина), п-хлорацет-
анилида (по хлорид-иону после разрушения органической части
молекулы), n-фенетидина (по образованию окрашенного продук-
та окисления). В парацетамоле нитритометрическим методом
устанавливают содержание примеси свободного п-аминофенола.
Оба препарата при кипячении с разведенной соляной кислотой
выделяют уксусную кислоту, которую можно обнаружить по
запаху:
199
OR
HC1 + H2O ------►
СГ + CH,соон
Реакцию кислотного гидролиза используют для различных
способов количественного определения препаратов. Известен
способ количественного определения фенацетина, основанный на
кислотном гидролизе и последующем титровании смеси соляной
кислоты и выделившейся при гидролизе уксусной кислоты.
Парацетамол количественно определяют по продукту кислот-
ного гидролиза — п-аминофенолу, используя нитриФометричес-
кий метод:
2Н,0 + NaCl
Эквивалентную точку устанавливают потенциометрически или
с помощью иодкрахмальной бумаги, которая синеет от выделив-
шегося иода:
NaNO, + НС1 —* NaCl + HNO,
KI + HC1 —♦ KC1 + Ш
2HNO, + 2Ш —► I, + 2NOJ + 2H,0
Эквивалентную точку при нитритометрическом определении
парацетамола можно также установить со смешанным индика-
тором, содержащим 0,1%-ный раствор тропеолина 00 и 0,15%-
ный раствор метиленового синего.
Известен косвенный метод определения фенацетина, в основе
которого тоже использована реакция гидролиза в кислой среде.
Затем эквивалентное количество образовавшегося л-фенетидина
определяют фотометрически в присутствии избытка титрованного
раствора нитрита натрия и этакридина лактата, который обра-
зует окрашенную соль диазония с несвязавшимся количеством
титранта. Градуировочный график строят по стандартному
образцу нитрита натрия, используя в качестве реактива этакри-
дина лактат.
Парацетамол, являющийся слабой кислотой (рХа 9,92),
можно количественно определить в неводной среде. Раствори -
200
телем служит безводный ацетон, титрантом — гидроксид калия
в изопропиловом спирте. Эквивалентную точку устанавливают
потенциометрическим методом в электрохимической ячейке со
стеклянным электродом сравнения и сурьмяным индикаторным
электродом.
Способ периметрического определения фенацетина и парацета-
мола основан на предварительном кислотном гидролизе и после-
дующем окислении избытком 0,1 М раствора сульфата церия.
В случае фенацетина процесс идет по схеме:
OCjHj он
А 2Н>° о0 А
о нА СНа“%н + СгН*0Н + О
NH-C-CH, nh2
он о
l^j) + 2C«(SO4), —- [f^j] + Ce/SO4), + Hj3d4
NH, NH
Точку эквивалентности устанавливают йодометрическим
методом, добавляя 10%-ный раствор иодида калия и титруя
выделившийся иод 0,1 М раствором тиосульфата натрия (инди-
катор крахмал):
2Ce(SO4)j + 2KI —♦ I, + Ce^SO4), + KjSO4
Аналогичным образом выполняют количественное определение
парацетамола.
Количественное определение фенацетина представляет значи-
тельные трудности, описанные методы не всегда дают удовлетво-
рительные результаты. Вот почему во многих фармакопеях
количественное определение не приводится. При этом ограни-
чиваются испытаниями на чистоту.
Спектрофотометрический метод определения парацетамола
основан на образовании молибденовой сини при взаимодействии
препарата с молибдатом аммония в сильнокислой среде. Свето-
поглощение измеряют при длине волны 670 нм.
Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре.
Парацетамол предохраняют от действия света, чтобы не до-
пустить гидролиза.
Фенацетин и парацетамол применяют по 0,2—0,5 г в качестве
жаропонижающих и болеутоляющих средств. Фенацетин в
последние годы все более ограниченно используют в медицинской
практике, так как он токсичнее парацетамола.
201
25.3. Препараты, производные диалкиламиноацетанилида
Из производных диалкиламиноацетанилида в медицинской
практике применяют тримекаин и ксикаин, которые
отличаются друг от друга только числом метильных групп в
бензольном ядре. Это обусловливает общность способов получе-
ния, свойств, испытаний и применения этих препаратов.
Получают препараты по общей схеме:
СНа 2,4,6-триметилхлорацетанилид
Н.С'^^СН, /CjHj
NH—С—СН,—N -НС1
«
тркм.каик
По такой схеме синтезируют ксикаин из 2,6-диметиланилина.
Ввиду сходства химической структуры физические свойства
препаратов практически полностью идентичны (табл. 25.2).
25.2. Свойства препаратов* проквводяых nMajutMJUuicMHCM^eTaHxjooia
Препарат Химическая структура Описание
Trimecainum - ^сн. Белый или слегка
тримекаин /СА желтоватый кри-
Н.С-С 7-NH-C-CH.-N -НС1 сталлический поро-
\=< И 41,BL ^СН, О шок. Т.пл. 139- 142*С
диэтиламино-2,4» 6 - триметилацет -
анилида гидрохлорид
Xycainum - к /СН, Белый или желто-
ксикаин г\_ 'А V 7-NH~C-CH.-N -НС1 ^сн. о ватый кристалли- ческий порошок, горький на вкус.
Т.пл. 128—129*С
диэтил амино-2,6-диметилацетанилида
гидрохлорид
202
Они представляют собой белые или с желтоватым оттенком
кристаллические вещества, очень легко (тримекаин) или легко
(ксикаин) растворимые в воде, легко растворимые в этаноле и
хлороформе, практически нерастворимые в эфире.
Установить подлинность тримекаина и ксикаина можно по
ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле. Он должен в облас-
ти от 4000 до 700 см*1 иметь те же полосы поглощения, что и
спектр стандартного образца. УФ-спектр раствора тримекаина
в воде имеет максимум поглощения при 260 нм. При этой длине
волны можно выполнять спектрофотометрическое определение
препарата.
Для подтверждения подлинности тримекаина выполняют
цветную реакцию с раствором ацетата меди (зеленое окрашива-
ние). При добавлении к кристаллическому тримекаину 2 капель
концентрированной серной кислоты и 1 капли пергидроля появ-
ляется кроваво-красное окрашивание. Небольшая масса триме-
каина (0,001 г) при нагревании с несколькими каплями реактива
Марки на водяной бане в течение 10 мин приобретает красное
окрашивание. После добавления 10 капель воды появляется го-
лубая флуоресценция.
Ксикаин переводят в основание, растворяют в этаноле и испы-
тывают на подлинность с помощью цветной реакции с раствором
хлорида кобальта. Образуется синевато-зеленый осадок. Пикрат
ксикаина, промытый и высушенный после осаждения пикри-
новой кислотой, должен иметь температуру плавления около
230°С.
При нагревании препаратов с растворами щелочей или кислот
образуются исходные продукты синтеза соответственно 2,4,6-
триметиланилин и 2,6-диметиланилин. Они вступают в реакции
•диазотирования и образования азокрасителя, характерные для
первичных ароматических аминов:
Гидролитическое расщепление до диэтиламиноуксусной кис-
лоты и 2,4,6-триметиланилина или 2,6-диметиланилина про-
исходит и при пиролизе препаратов.
203
Для отличия тримекаина от других местно-анестезирующих
средств (совкаина, дикаина, новокаина) используют различные
способы. Один из них основан на окислении препарата при
нагревании до 155—165°C (масляная баня) в смеси сульфата
меди (II) и концентрированной серной кислоты. После охлаж-
дения смеси и добавления концентрированного раствора аммиака
появляется синее окрашивание, а при УФ-облучении наблюдает-
ся красно-розовая флуоресценция.
Второй способ заключается в выполнении микрокристаллоско-
пической реакции, которую проводят на предметном стекле,
смешивая по 1 капле растворов препарата, 0,1 М раствора ди-
хромата калия и серной кислоты. Через 5—10 мин по краям
смеси появляются кристаллы в виде игл, собранных в пучки.
Препараты являются гидрохлоридами, поэтому дают поло-
жительную реакцию на хлорид-ион.
Количественное определение препаратов выполняют методом
неводного титрования, используя в качестве растворителя смесь
муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:20). Титрантом
служит 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор кристалли-
ческий фиолетовый или судан Ш. Химизм этого процесса по-
дробно рассмотрен на примере эфедрина гидрохлорида (см. ч. 2,
гл. 29; 29.1). Для определения тримекаина и ксикаина приме-
нимы также методы кислотно-основного титрования (по связан-
ной соляной кислоте) и аргентометрии (по хлорид-иону).
Препараты ксикаин и тримекаин хранят по списку В в сухом
месте, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия
света, при комнатной температуре. Они разрушаются даже в
отсутствие света, особенно во влажной атмосфере и при повыше-
нии температуры.
Тримекаин и ксикаин применяют в качестве местно-анестези-
рующих средств для инфильтрационной (0,25—0,5%-ные раст-
воры) и проводниковой (1—2%-ные растворы) анестезии.
ГЛАВА 26. АМИНОКИСЛОТЫ АРОМАТИЧЕСКОГО
РЯДА И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
26. 1. Общая характеристика
Из n-аминобензойной (I) и п-аминосалициловой (II) кислот
получают препараты, производные n-аминобензойной (III) и
л-аминосалициловой (IV) кислот:
204
но-с«о
л-амино-
бензойная
кислота
(I)
п-ямхносали-
циловал
кислоте
(П)
Химические свойства и превращения веществ этой группы
обусловлены наличием аминогруппы, карбоксильной группы,
а у производных п-аминосалициловой кислоты также присут-
ствием фенольного гидроксила.
26.2. Препараты, производные га-аминобензойиой кислоты
Сложные эфиры n-аминобензойной кислоты применяют в
качестве местноанестезирующих средств. Предпосылкой созда-
ния этой группы синтетических лекарственных веществ явилась
попытка найти аналоги алкалоида кокаина, обладающего мест-
но-анестезирующим эффектом, но вызывающего пристрастие
(кокаинизм). В результате исследования химической структуры
производных кокаина и их фармакологического действия было
установлено, что местно-анестезирующий эффект обусловлен не
всей молекулой кокаина, а отдельными ее структурными элемен-
тами, названными анестезиофорной группой (помечена пункти-
ром в структуре кокаина):
н,с------сн_ сн™ с^- осн,
Гн,сД
Н.С-!-— CH-CH, О 1
I._________ ___________i
На основе полученных данных было синтезировано и иссле-
довано несколько тысяч соединений, содержащих анестезиофор-
ную группу. Из них наиболее высокую активность проявили
производные n-аминобенэойной кислоты с общей формулой
ГЛ f Z*1
R-NH-V '-C~O-(~CH2-)rt-N
\=/ 4R;
К ним относятся анестезин, новокаин, дикаин.
Новокаинамид, отличающийся от новокаина наличием
амидной группы вместо сложноэфирной, обладает антиарит-
мическим действием.
205
Исходным продуктом для синтеза всех четырех препаратов
служит n-нитробензойная кислота (или ее хлорангидрид).
n-Нитробензойную кислоту можно получить окислением л-нит-
ротолуола хромовой смесью:
К2СГ2О7
Нг5О4’
п-нитротолуол
п - нитробензойная
кислота
В промышленном производстве анестезина в нашей стране и
за рубежом использован метод, основанный на ацилировании
этанола с помощью n-нитробензойной кислоты и последующим
восстановлением полученного этилового эфира п-нитробензойной
кислоты до анестезина:
п - нитробензойная
кислота
С2Н5ОН
этиловый эфир п-нитро-
бензойной кислоты
Fe
СН8СООН
анестезия (этиловый эфир
n-аминобензойной кислоты)
Наиболее простой и экономичный способ получения новокаина
основан на переэтерификации анестезина р- диэтил аминоэтано-
лом в присутствии алкоголята натрия:
л /СгЩ
л—a. S> ho-ch2-ch2-n
HjN-V Vc' ______________________
ОСА CjHjONa >
анестезин
//°
Cx /С2Нб
O~CH2“CH2-N
"ед
•HC1
новокаин
Новокаин можно также получить подобно анестезину при
взаимодействии хлорангидрида rt-нитробензойной кислоты и
206
Р~ диэтил аминоэтанол а с последующим гидрированием нитро-
группы .
26Л. Свойства препаратов, производных п-аминобензойной кислоты
Препарат Химическая структура Описание
Anaesthesinum г.—хО Белый кристаллический
- анестезин \=/ ОСгН., этиловый эфир п - аминобензойной кислоты порошок без запаха, слабо-горького вкуса. Т. пл. 89-91,5*С
Novocainum - t t О Бесцветные кристаллы
новокаин Г/11 Нг1НС=/? ?2Й5 O-CHf-CH2-N • • НС1 0~ диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты гидрохлорид или белый кристалли- ческий порошок без запаха, горького вкуса. Т. пл. 154-158*С
Novocain- О Белый или белый со
amidum - 11 слегка кремоватым от-
новокаинамид H2N\=/“ ? NH- СН2~ СН2- N • ’HC1 C2H5 p - диэтиламиноэтил амида n-аминобензойной кислоты гидрохлорид тенком кристалличес- кий порошок без запаха. Т. пл. 165-169*С
Dicainum - о Белый кристаллический
дикаин ft\ 11 hn-c V? сн. 1 \—/ 1 1 Н,С4 o-ch2-ch2-n • •НС1 сн2 p-диметил аминоэтил ового эфира п- бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид порошок без запаха. Т. пл. 147-150*С
По физическим свойствам препараты, производные п-амино-
бензойиой кислоты (табл.26.1), представляют собой белые или
бесцветные кристаллические вещества без запаха. Анестезин
отличается от других препаратов очень малой растворимостью
в воде. Он является слабым основанием, соли его непрочны и
быстро гидролизуются. Новокаин, новокаинамид и дикаин,
представляющие собой гидрохлориды, очень легко или легко
растворимы в воде. Все четыре препарата легко растворяются
в этаноле. Анестезин легко растворим в хлороформе и эфире.
207
Новокаин, новокаинамид и дикаин мало растворимы в хлоро-
форме и практически нерастворимы в эфире.
Таким образом, анестезин можно отличить от других произ-
водных n-аминобензойной кислоты по физическим свойствам.
НТД рекомендует как общие, так и частные реакции для испы-
тания подлинности препаратов производных л-аминобензойной
кислоты. Одна из них основана на образовании азокрасителя.
Это общая реакция для соединений, имеющих незамещенную
первичную ароматическую аминогруппу, поэтому в нее вступают
анестезин, новокаин, новокаинамид. Дикани не образует азокра-
сителей, так как представляет собой вторичный ароматический
амин. Так можно отличать дикаин от других препаратов данной
группы. Общая схема образования азокрасителя:
N»NO«
НС1
Для гидрохлоридов (новокаина, новокаинамида, дикаина)
характерна реакция обнаружения хлорид-ионов и реакция выде-
ления осадков оснований препаратов после действия раствором
гидроксида натрия.
Идентификацию производных n-аминобензойной кислоты
можно осуществить с помощью общих реакций на первичные
ароматические амины. Они образуют шиффовы основания, всту-
пая во взаимодействие с альдегидами, например, с п-диметил
аминобензальдегидом в присутствии концентрированной серной
кислоты. Появляется желтое или оранжевое окрашивание:
Первичные ароматические амины вступают в реакции кон
208
денсации с 2,4-динитрохлорбензолом» образуя имеющие хиноид-
ную структуру соединения цвиттерионы:
R-#Ч-NHj + C1 \ 7~NO2
орг
R-/ V-NH=
орг
Появляется желто-оранжевое окрашивание после добавления
этого реактива, раствора гидроксида натрия и нагревания. Окра-
шенное соединение извлекается хлороформом после подкисления
уксусной кислотой.
Под действием хлороформа и спиртового раствора гидроксида
натрия первичные ароматические амины образуют изонитрилы —
вещества, имеющие тошнотворный запах:
R-^ ^-NH; + СНС1, + 3NaOH ----» R-^ ^-N~ C + 3NaCl + 3H2O
При нагревании дикаина с 1—2 каплями раствора перманга-
ната или дихромата калия также ощущается тошнотворный
запах изонитрила.
Продукты конденсации производных n-аминобензойной кис-
лоты с гексаметилентетрамином в присутствии концентрирован-
ной серной кислоты обладают слабо-фиолетовой флуоресценцией.
Препараты могут быть идентифицированы с помощью неко-
торых осадительных (общеалкалоидных) реактивов (пикрино-
вой, фосфорновольфрамовой, фосфорномолибденовой кислотами,
хлоридом ртути (II) и др.), а также с помощью реакций галоге-
нирования . Подобно другим первичным ароматическим аминам,
анестезин, новокаин, новокаинамид образуют дибром- или ди-
иодпроизводные.
Частные реакции основаны на идентификации препаратов или
продуктов их гидролиза по образованию окрашенных или нераст-
воримых в воде соединений. Для анестезина такой реакцией
является омыление препарата в растворе гидроксида щелочного
металла:
+ CjHsOH
Образовавшийся этиловый спирт можно затем обнаружить
по реакции образования йодоформа. Новокаин и дикаин также
209
образуют продукты омыления, однако йодоформная проба в этих
случаях отрицательная. При выполнении реакции на анестезин
с раствором иода в кислой среде (без нагревания) образуется
коричневый осадок полииодида. Наличие этоксильного радикала
в анестезине можно подтвердить, действуя уксусной и серной
кислотой. Образуется этилацетат, обнаруживаемый по характер-
ному запаху (химизм см. ч. 2, гл, 25; 25.2).
Под действием 5%-ного раствора хлорамина в кислой среде
анестезин легко окисляется с образованием окрашенного красно-
оранжевого продукта, который извлекают эфиром. Если к раст-
вору анестезина в концентрированной серной кислоте прибавить
азотную кислоту, то появляется желто-зеленое окрашивание,
переходящее в красное после добавления воды и раствора гидро-
ксила натрия. При смешении раствора анестезина в ледяной
v юукж'й кжлоте с оксидом свинца (IV) смесь приобретает красное
окрашивание.
Для установления подлинности новокаина выполняют реак-
пги'« : пергидролем и концентрированной серной кислотой,
мо кшнс появляется сиреневое окрашивание.Со смесью кон-
;(ен7ри|х>ванных серной и азотной кислот новокаин при натре-
образует оранжево-красное окрашивание.
од да ни ость новокаинамида по МФ подтверждают цветной
реакцией с гексацианоферратом (И) калия. В присутствии соля-
ной кислоты после нагревания образуется светло-зеленый осадок.
на выделенное основание препарата бензоилхлоридом,
получают бензоилновокаинамид:
После перекристаллизации устанавливают температуру плав-
ления. Она должна быть около 185°C.
Новокаинамид в отличие от новокаина при нагревании с вана-
датом аммония и концентрированной серной кислотой приобре-
тает вишнево-красное окрашивание.
Дикаин из растворов осаждается иодидом калия в виде иодово-
дсредной соли, Под действием изотиоцианата аммония выпадает
и изотиоцианат дикаина, температура плавления которого
около
Дьоаин при взаимодействии с йодатом калия в фосфорнокис
лой среде при нагревании образует фиолетового цвета продукт
окисления с максимумом светопоглощения при 552 нм. Реакция
210
является специфичной. Растворы анестезина, новокаина, гриме -
каина, пиромекаина, совкаина, нсвокаинамида в этих условиях
подобного окрашенного вещества не образуют. Реакцию исполь-
зуют как для идентификации, так и фотоколориметрическох'о
определения дикаина.
Дикаин после нагревания с концентрированной азотной кисло-
той и прибавления к остатку раствора гидроксида калия приоб-
ретает кроваво-красное окрашивание. Реакция основана на
нитровании дикаина и последующем образовании калиевой соли
орто-хиноидного соединения:
O=N-O'
COO - CH2- CH2- N • HC1
CH8
HNOS
0 = N-0
zCHa
COO-CH,-CHf-N
"си.
COO-CH2-CH2-N
4CHS
KOH >
Новокаин этой реакции не дает.
Отличить дикаин можно также, идентифицируя продукты
щелочного гидролиза:
HN- С4Нд
НС1 + 2NaOH
HN- С4Щ
+ NaCl + H2O
При подкислении выпадает белый осадок п-бутил аминобен-
Войной кислоты, который растворяется в избытке соляной
кислоты:
COONa
4- НС1
СООН
hn-c4h^
+ NaCl
hn-c4h^
211
Из полученного раствора л-бутиламинобензойной кислоты под
действием нитрита натрия выпадает осадок N-нитрозосоединения
этой кислоты:
Для количественного определения препаратов, производных
л-аминобензойной кислоты, ГФ рекомендует нитритометричес-
кий метод. При определении анестезина, новокаина, новокаин-
амида, как и других первичных ароматических аминов, происхо-
дит образование солей диазония:
NaNO2
НС! *
Дикаин, как и другие вторичные амины, образует нитрозо-
соединение:
C-O~CH2~CH2~N
S -
СН3
NaNO2
НС! '
СН3
Точку эквивалентности при титровании дикаина устанавливают
с помощью внешних индикаторов. При нитритометрическом
титровании производных n-аминобензойной кислоты точку
эквивалентности можно также устанавливать потенциометри-
чески или используя внутренние индикаторы: нейтральный
красный, тропеолин 00, смесь тропеолина 00 с метиленовым
синим и др.
Препараты, представляющие собой гидрохлориды (новокаин,
новокаинамид, дикаин), могут быть количественно определены
по связанной соляной кислоте методом нейтрализации:
212
Титрование ведут в присутствии хлороформа, который извлекает
выделяющееся основание. Возможно также аргентометрическое
определение этих трех препаратов по хлорид-иону.
Известны методики броматометрического и иод хлорометри-
ческого определения анестезина и новокаина, основанные на
образовании дибром- и дииодпроизводных:
КВгО, + 5КВг + 6НС1 —» 3Br2 + 8КС1 + 3HjO
+ 2IC1
•на
Для их количественного определения используют также аци-
диметрическое титрование в среде безводной уксусной, муравьи-
ной кислот или в уксусном ангидриде 0,1 М раствором хлорной
кислоты с визуальным или потенциометрическим окончанием.
Количественное определение новокаинамида по МФ выполня-
ют методом неводного титрования в смеси уксусного ангидрида и
ледяной уксусной кислоты (5:15). После нагревания до кипения
прибавляют диоксан и ацетат ртути (П) и титруют 0,1 М раство-
ром хлорной кислоты. Для определения новокаина и дикаина
разработаны методики косвенного комплексонометричебкого
определения по иону цинка после осаждения оснований тетратио-
цианата (П) цинкатом аммония. Дикаин можно определить,
используя в качестве титранта сульфат церия (IV).
Количественное определение производных л-аминобензойной
кислоты выполняют также спектрофотометрическим методом
в максимумах светопоглощения: анестезин при 292 нм (раство-
ритель — этанол) или 285 нм (0,001 М раствор соляной кислоты),
новокаин при 298 нм (вода) или при 290 нм (0,001 М раствор
соляной кислоты), новокаинамид при 280 нм (вода), дикаин
при 227 или 310 нм (вода). По указанным параметрам можно
также устанавливать подлинность препаратов. Для новокаина
МФ рекомендует это делать по ИК- спектру.
Анестезин можно определить также фотоколориметрически на
основе реакции образования азокрасителя с л-бензохиноном или
213
с р-нафтолом. Наличие сложноэфирной группы в молекуле дает
возможность фотоколориметрического определения анестезина
на основе гидроксамовой реакции. Образование азокрасителей
и гидроксамовую реакцию используют также в различных вари-
антах для фотоколориметрического определения новокаина и
дикаина в лекарственных формах.
Анестезин, новокаин и новокаинамид хранят по списку Б в
хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света
(в банках из оранжевого стекла). Дикаин хранят по списку А
в хорошо укупоренной таре. При несоблюдении условий хране-
ния происходит постепенный гидролиз препаратов.
Анестезин используют для местной анестезии кожи и слизис-
тых оболочек в виде 5—10%-ных мазей, присыпок, масляных
растворов, свечей. Анестезин назначают внутрь по 0,25—0,3 г
в виде таблеток, порошков. Новокаин широко применяют для
спинно-мозговой и инфильтрационной анестезии в виде 0,25—
0,5%-ных водных растворов. Дикаин активнее новокаина, но
и токсичнее его в 10 раз, поэтому он отнесен к списку А. Его
назначают главным образом для поверхностной анестезии в глаз-
ной и оториноларингологической практике в виде 0,5—2%-ных
растворов, а также для перидуральной анестезии в виде 0,3% -
ных растворов в изотоническом растворе. Новокаинамид при-
меняют при расстройствах сердечного ритма по 0,5—1,0 г внутрь
или в вену по 5—10 мл 10%-ного раствора.
26.3. Препараты, производные о-аминобензойной
(антраниловой) кислоты
В качестве ненаркотических анальгетиков используются про-
изводные N-фенил антраниловой кислоты, основу структуры
которых составляет дифениламин. К числу этих соединений
относится кислота мефенаминовая и м е ф ен-
амина натриевая соль (табл. 26.2).
Кислота мефенаминовая практически нерастворима в воде,
мало растворима в этаноле, ацетоне и хлороформе, растворима
в диметилформамиде. Мефенамина натриевая соль легко раство-
рима в воде, растворима в этаноле и дает положительную реакцию
на ион натрия. Подлинность кислоты мефенаминовой и ее на-
триевой соли подтверждают по характеру УФ-спектров растворов
в смеси метанола и 1 М раствора соляной кислоты (99:1). Макси-
мумы светопоглощения у обоих препаратов должны быть в облас-
ти 279 и 350 нм. Принадлежность кислоты мефенаминовой и ее
натриевой соли к производным дифениламина подтверждают
214
26.2. Свойства производных антражмлс/вдй »жлош
Препарат
Химическая структура
Описаний
Acidum
mefenaminicum -
кислота
мефенаминовая
Mefenaminum
natrium ~
мефенамина
натриевая соль
N-(2,3-диметил фенил)-
антраниловая кислота
N - (2 Л - диме‘гил фенил )-
антранилат натрия
Кристалл и чес к и 1 ко гю ш о и
серовато- бе лого imr г? г
Допускается зеленоватый
или жеттомтый оттенок.
Т. пл. 218-224*0
Мелкокристаллический
порошок Серова т j - белого
цвета без запаха
реакцией с нитрит - ионами. На смесь слабощелочною раствора
препарата и 0,01% -ного раствора нитрита натрия осторожно
наслаивают концентрированную серную кислоту. На границе
слоев образуется синее кольцо (химизм см . ч. 1, гл. 5; 5 . Е 2.1).
Раствор кислоты мефенаминовой (0,1%) в хлороформе флуо-
ресцирует при ультрафиолетовом облучении бледно-голубым
светом 1 Раствор кислоты мефенаминовой в концентрированной
серной кислоте после нагревания приобретает желтое окра ши
вание с зеленой флуоресценцией.
Наличие карбоксильной группы в молекуле препарата под
тверждают следующим образом. Растворяют 0,1 г кислоты
мефенаминовой в 30 мл 1 %-ного раствора гидроксида натрия
при нагревании до 40°С. Затем 10 мл полученного раствора “под -
кисляют соляной кислотой; выпадает белый творожистый осадок .
Происходит последовательное превращение кислоты мефенами
новой вначале в натриевую соль, а затем вновь в кислоту:
Количественное определение выполняют методом нейтрали-
зации, титруя раствор кислоты мефенаминовой в диметилформа-
миде 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси метанола и
бензола до синего окрашивания (индикатор тимоловый синий):
215
Натриевую соль кислоты мефенаминовой по НТД количест-
венно определяют гравиметрическим методом. Предварительно
к навеске препарата прибавляют смесь воды и разведенной соля-
ной кислоты (3:1), оставляют на 40 мин. Выпавший осадок
кислоты мефенаминовой отфильтровывают, сушат до постоян-
ной массы и взвешивают. Полученную массу умножают на коэф-
фициент 1,0911. Количественное определение можно выполнить
потенциометрическим методом, титруя из полумикробюретки
0,1 М раствором соляной кислоты.
Хранят препараты по списку Б в сухом, защищенном от
света месте. Применяют кислоту мефенаминовую в качестве
анальгезирующего, противовоспалительного и жаропонижающего
средства внутрь в таблетках по 0,25 и 0,5 г. Натриевую соль
назначают местно в виде 0,1—0,2%-ного водного раствора или
1%-ной пасты при парадонтозах и язвенных поражениях сли-
зистой оболочки полости рта.
К числу лекарственных веществ, содержащих в молекуле,
как и кислота мефенаминовая, остаток дифениламина, отно-
сится вольтарен или диклофенак-натрий (Diclo-
fenac-Natrium) . Он представляет собой натриевую соль 2-[(2,6-
дихлорфенил)-амино-фенилуксусной кислоты]:
Вольтарен — анальгетик, обладает выраженным антиревмати-
ческим, противовоспалительным и жаропонижающим действием.
Назначают при артритах, артрозах различной этиологии, ревма-
тизме, неревматических и других воспалительных заболеваниях.
Выпускают в виде драже по 0,025 или 0,05 г.
26.4. Препараты, производные h-аминосалициловой кислоты
n-Аминосалициловая кислота (ПАСК) впервые описана в
1902 г., однако ее фармакологическое действие было установ-
лено значительно позже (только в 40-х годах). п-Аминосали-
216
циловая кислота и ее производные обладают бактериостатической
активностью в отношении микобактерий туберкулеза. В ГФ
включены два препарата производных л-аминосалициловой
кислоты: натрия пара-аминосалицилат и
бепаск .
Исходным продуктом синтеза натрия парааминосалицилата
может служить л-нитрофенол, который гидрируют, карбокси-
лируют по методу Кольбе (см. ч. 2, гл. 23; 23.2), а затем
нейтрализуют полученную л-аминосалициловую кислоту:
левая кислота
COON*
NH,
ПАСК-катрнй
По физическим свойствам препараты (табл. 26.3) представ-
ляют белые порошки, которые могут иметь оттенки (желтый,
розовый или кремовый). Натриевая соль л-аминосалициловой
кислоты легко растворима в воде, а бепаск, являющийся каль-
циевой солью, в воде практически нерастворим. В этаноле препа-
раты трудно растворимы.
26.3. Свойства препаратов, производных п-амижосалмцпловой «мслоты
Препарат
Химическая структура
Описание
Natrii para-
aminosalicylas
*>. натрия па-
ре-аминоса-
лицилат
кислоты
Веразсшп -
бепаск
• 2Н2О
натриевая соль п-аминосалицил свой
п-бензоиламиносалицилат кальция
Белый или белый со
слегка желтоватым
или розоватым от-
тенком мелкокрис-
таллический порошок
Белый или белый с
кремоватым оттен-
ком порошок
Поскольку препараты представляют собой соли органических
кислот, то при установлении их подлинности обнаруживают
наличие иона натрия у натрия пара-аминосалицилата и иона
кальция у бепаска (после предварительного нагревания препа-
рата в разведенной соляной кислоте).
217
Присутствие в молекулах препаратов фенольных гидроксилов
позволяет применять для их идентификации реакции на фенолы.
При действии бромной воды или бромат-бромидной смеси выде-
ляются осадки белого или желтоватого цвета. При смешении
с нитритом натрия в присутствии концентрированной серной
кислоты у бепаска появляется бледно-желтое окрашивание.
С хлороформом и щелочью препараты образуют ауриновые кра-
сители желтого цвета. При взаимодействии с ксантгидролом
натрия пара-аминосалицилат приобретает темно-зеленое окра-
шивание. Бепаск реагирует с раствором формальдегида в кон-
центрированной серной кислоте, приобретая бледно-зеленую
окраску (см. ч. 2, гл. 20; 20.3).
За счет наличия в молекуле первичной ароматической амино-
группы натрия пара-аминосалицилат в отличие от бепаска дает
положительные реакции образования шиффовых оснований,
конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом (желтое окрашивание)
(см. ч. 2, гл. 26; 26.2).
Наличие в молекулах препаратов фенольных гидроксилов
обусловливает положительные реакции с раствором хлорида
железа (III). Образуются соединения, окрашенные в фиолетовый
цвет. После выполнения этой реакции из окрашенного раствора
не должен выпадать осадок в течение трех часов. Образование
осадка свидетельствует о примеси в натрия пара-аминосалици-
лате фармакологически неактивного лс-аминосалицилата натрия:
4 ONа
">-он
HjN
Отличить натрия пара-аминосалицилат от м-аминосалицилата
можно также реакцией с концентрированной серной кислотой
и несколькими крупинками нитрита натрия. При нагревании
появляется фиолетовое окрашивание, которое сохраняется при
добавлении избытка водного раствора аммиака. Окрашенное
соединение извлекается амиловым спиртом, слой которого при-
обретает карминово-красный цвет и красную флуоресценцию.
Натрия парааминосалицилат в отличие от бепаска содержит
в молекуле незамещенную первичную ароматическую амино-
группу, поэтому он образует азокраситель красного цвета:
с
I'ONa
'S-OH NaNOj
I "нсГ
Кроме рассмотренных испытаний натрия пара-аминосали-
цилат дает характерные реакции с солями тяжелых металлов
за счет карбоксильной и гидроксильной групп. Например, с
ионом меди (II) — травянисто-зеленое окрашивание. Подлин-
ность этого препарата можно также установить спектрофотомет-
рически. Соотношение оптических плотностей 0,001 %-ного
раствора препарата при длинах волн 265 и 299 нм должно быть
в пределах 1,50—1,56.
При испытании на чистоту натрия пара-аминосалицилата ус-
танавливают наличие примеси м-аминофенола (промежуточный
продукт синтеза). Испытание основано на извлечении лс-амино-
фенола диэтиловым эфиром и установлении допустимых его ко-
личеств с помощью реакции образования азокрасителя с п- нитро-
анилином. Параллельно выполняют контрольный опыт с эта-
нолом:
п - китроаяилии
С помощью аналогичной реакции устанавливают отсутствие
примеси первичных ароматических аминов в бепаске (в качестве
азосоставляющей используют р-нафтол).
Количественное определение натрия пара-аминосалицилата
можно выполнить различными методами. ГФ рекомендует нит-
ритометрию с внешним индикатором (иодкрахмальной бумагой).
Определение можно также выполнить броматометрическим и
иодхлорометрическим методами подобно определению производ-
ных n-аминобензойной кислоты (см. ч. 2, гл. 26; 26.2).
Известен способ спектрофотометрического определения натрия
пара-аминосалицилата при длине волны 265 нм (растворитель
вода). Бепаск количественно определяют по иону кальция трило-
нометрическим методом. Предварительно препарат сжигают и
прокаливают в муфеле.
219
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняю-
щей от действия света, в сухом, защищенном от света месте, что-
бы не допустить образования примесей продуктов разложения.
Натрия пара-аминосалицилат и бепаск применяют в качестве
противотуберкулезных средств. Назначают оба препарата для
лечения различных форм туберкулеза по 2,0—3,0 г.
ГЛАВА 27. АМИДИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
СУЛЬФОКИСЛОТ
27.1. Общая характеристика
Препараты этой группы являются производными амида бен-
золсульфокислоты:
SOjOH
SO2-NH2
бензол сульфокислота
амид бензолсульфокислоты
По химической структуре эти препараты подразделяют на
хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты (I) и производные
алкилуреидов сульфокислот (II):
R-H ИЛИ -СООН
Rx*Na или —С1
(П)
R- -СНз или - С1
RXe~C^Hg ИЛИ ~С3Н7
Для синтеза амидированных производных сульфокислот (а
также сульфамидных препаратов) использован общий принцип,
основанный ‘на взаимодействии ароматических углеводородов
с хлорангидридом серной кислоты:
но-эор, B_^_SO1C1
Затем на сульфохлорид действуют аммиаком или аминопроиз-
водным:
so2-nh-r1
220
Полученное производное амида бензолсульфокислоты — проме-
жуточный продукт синтеза всех амидированных производных
сульфокислот.
27.2. Препараты хлорпроизводных амидов
сульфокислот
К этой группе препаратов относятся моно- и дихлорзамещен-
ные амидов сульфокислот: хлорамин Б и дихлорамин Б. Они
обладают способностью легко отщеплять атомы «активного
хлора», который проявляет окислительные свойства.
хлорамин Б
дихлорамин Б
Буквенные обозначения указывают на то, что для получения
препаратов используют бензол. Хлорамин Б и дихлорамин Б
различаются по содержанию активного хлора. За рубежом полу-
чают также хлорамины из толуола (хлорамин Т и дихлорамин Т).
Медицинское применение имеет хлорамин Б (более ус-
тойчив при хранении) и пантоцид, который представляет
собой производное дихлорамина.
Для синтеза хлораминов и пантоцида используют общий
принцип, основанный на получении амида бензолсульфокисло-
ты, который затем хлорируют с помощью гипохлорита натрия.
Исходным цродуктом для получения хлорамина служит бензол:
Н° S°'С1> ^"^SOgCl SOjNHj
бензол бензолсульфохлорид бензолсульфамид
хлорамин Б
Оба препарата имеют запах хлора (табл. 27.1).
27.1. Свойства препаратов, хлорпроизводных амидов сульфокислот
Препарат Химическая структура, Описание
Chloraminum В - хлорамин Б V-so2-NZ -зн2о \=/ 4 Na хлорбензолсульфамид - натрий, тригидрат Белые или слегка жел- товатые кристаллы или кристаллический поро- шок со слабым запахом хлора
221
Продолжение табл. 27.1
Препарат Химическая структура Описание
Pantocidum - пантоцид <4 /С1 х-с у- so2-n но ЧС1 N-дихлор г п - карбокси - бензолсульфамид Белый порошок со сла- бым запахом хлора
Хлорамин Б растворим в воде, очень мало растворим в эфире и
хлороформе. Пантоцид очень мало растворим в воде и разведен-
ных кислотах, но легко растворим в растворах щелочей ввиду
наличия в молекуле карбоксильной группы.
Химические свойства хлорамина Б и пантоцида сходны со
свойствами гипохлоритов (см. ч. 2, гл. 1) и обусловлены нали-
чием активного хлора в молекулах. При растворении в воде
хлорамин Б гидролизуется с образованием гипохлорита натрия.
Затем происходит гидролиз гипохлорита натрия и разложение
хлорноватистой кислоты (кислородный распад):
NaClO + Н2О —* нею + NaOH
2НС1О —► 2НС1 + О2|
В присутствии соляной кислоты разложение хлорамина Б
происходит по типу хлорного распада:
Аналогично гидролизуется и пантоцид в водных растворах:
2НС1О —► 2НС1 + О2|
Однако ввиду малой растворимости в воде процесс гидролиза
идет медленно.
Образование в результате гидролиза хлорноватистой кислоты
обусловливает окислительные свойства препаратов, которые ле -
жат в основе их испытаний на подлинность, количественного
222
определения, а также антисептического дейпвия.
Для испытания подлинности используют способность растворов
препаратов изменять окраску индикаторов, а затем постепенно
обесцвечивать их. Водный раствор хлорамина Б окрашивает
красную лакмусовую бумагу в синий цвет (ввиду образования
щелочи при гидролизе) о Пантоцид окрашивает в красный цвет
щелочной раствор метилового красного (за счет кислой реакции
раствора препарата) о Последующее обесцвечивание индикаторов
обусловлено окислительными свойствами растворов препаратов.
Хлорамин Б при нагревании в тигле разлагается со вспышкой.
После прокаливания остатка и внесения его в бесцветное пламя
горелки оно окращивается в желтый цвет (наличие ионов нат -
рия). Полученный после растворения остатка в воде фильтрат
дает положительную реакцию на сульфаты, подтверждающую
присутствие атома серы в молекуле.
Наличие активного хлора в препаратах устанавливают по
реакции с иодидом калия в присутствии хлороформа, слой кото-
рого окрашивается в фиолетовый цвет. Этот же химический про-
цесс лежит в основе количественного определения препаратов
йодометрическим методоме Выделившийся иод титруют тиосуль -
фатом натрия. Определение хлорамина Б выполняют в присутст-
вии раствора соляной кислоты (при этом происходит хлорный
распад):
aso2- NZ + 2НС1
4Na
V-SO2~ NH2 4- NaCl 4- a 2
Cl2 + 2.KI
I2 + 2KC1
I? + 2NaI Naj^Og
Содержание активного хлора в пантоциде определяют анало-
гично после растворения навески в растворе гидроксида натрия
(так как препарат очень мало растворим в воде). В результате
образуется пантоцид - натрий, Затем добавляют раствор иодида
калия и избыток разведенной серной кислоты:
4I2 + Na2SO4 + 4КС1 + 2НООС V* SO?;~ + 2K2SO4
Препараты различаются по содержанию активного хлора.
Хлорамин Б должен содержать его 25—29%, а пантоцид — не
менее 50% .
223
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняю-
щей от действия света, в сухом прохладном месте. Соблюдение
указанных условий позволяет предотвратить разложение хлор-
амина Б и пантоцида, которое происходит под действием влаги
и углекислого газа и приводит к снижению содержания в них
активного хлора.
Хлорамин Б и пантоцид применяют в качестве активных анти-
септических средств. Хлорамин Б назначают для лечения инфи-
цированных ран, а также используют для обезвреживания иприта
и других токсичных органических веществ, попавших на кожу
(1,5—2%-ные растворы), для дезинфекции рук (0,25—0,5%-
ные), инструментария, предметов ухода за инфекционными боль-
ными (1—3%-ные). Пантоцид применяют в основном для обез-
зараживания воды, используя для этого таблетки, содержащие
пантоцид, карбонат натрия и хлорид натрия. Одна таблетка
выделяет 3 мг активного хлора.
27.3. Препараты, производные
алкилуреидов сульфокислот
В настоящее время известно более 15 000 сульфамидных про-
изводных, обладающих гипогликемическим действием. Среди
них сульфонилмочевины и их производные (сульфонилтиомоче-
вины, сульфонилсемикарбазиды, сульфонилтиосемикарбазиды,
сульфонамидомочевины), а также гетериламиды сульфокислот
(сульфонамидооксадиазолы, сульфонамидотиадиазолы, сульфо-
намидопиримидины) .
Общую формулу производных алкилуреидов сульфокислот
(сульфонилмочевины) можно представить следующим образом:
где R = — СПз, —NH2, — С1 и др., a Rj = —С4Н9, —СзНу.д у
Гипогликемическое действие обусловливает наличие группы
,0
-so2-nh—сС .
Замена SO2 на СО, РО2, NH и СНг или введение СНг-группы
между SO2- и NH-группами приводит к потере активности.
Из препаратов алкилуреидов сульфокислот применяю/
бутамид, хл орпропамид, букарбан, глибен-
к л а м и д .
Исходными продуктами синтеза алкилуреидов сульфокислот
224
служат л-толуолсульфамид или л-хлорбензолсульфамид, которые
предварительно получают по общей схеме синтеза сульфамидов:
HO~SO2C1
толуол
wl\ / "-""г- »
п - хлорбензол сульфохлорид
хлорбензол
л - толуолсульфамид
л - хл орбензолсульфамид
Бутамид синтезируют, действуя на л-толуолсульфамид-натрий
бутилизоцианатом:
п-толуол сульфамид
NaOH
CjHjOh’
л-толуолсульфамид-натрий
C4H2N=C=O
бутилизоцианат
Na О
I II
SO2- N ~С -NH- С4Н9
НС1
натрий - бутамид
бутамид
C-NH-C^
О
27.2. Свойства препаратов алкилуреидов сульфокислот
Препарат
Химическая структура
Описание
Butamidum -
бутамид
Chlorpropami-
dum - хлор-
пропамид
Bucarbanum -
букарбан
SO2~ NH-С ~ NH-С4Щ
О
Белый кристалличес-
кий порошок без за-
паха. Т. пл. 126-
130*С
ЛГ-(л-метилбензолсульфонил)-
V- бутилмочевина
Т^-(п-хлорбензолсульфонил)-
ЛГ-пропилмочевина
Белый кристалличес-
кий порошок без за-
паха. Т. пл. 126-
130*С
Белый кристалличес-
кий порошок
N- (л - аминобензол сульфонил )-
бутилмочевина
225
Продолжение табл. 27.2
Препарат
Химическая структура
Описание
Glibenclami-
dum ~ глибеи-
кламвд
#-{4- [2-(5-хлор-2-меток(шбея1зами«
до)этил] -бензолсульфоякл}-
N*-циклогексилмочевина
Белый или белый с
едва заметным кре-
моватым оттенком
мелкокристалличес -
кий порошок без за-
паха. Т. пл. 167-
171*С
Препараты, производные сульфонилмочевины (табл. 27.2),
представляют собой белые кристаллические вещества (глибенкла-
мид может иметь кремоватый оттенок). Они практически нераст-
воримы в воде, растворимы в этаноле. Глибенкламид очень мало
растворим в этаноле, но легко растворим в диметилформамиде.
Ввиду наличия в молекулах сульфамидной группы, растворы
препаратов в этаноле и диметилформамиде проявляют кислотные
свойства. Препараты растворимы в растворах щелочей.
Для идентификации алкилуреидов сульфокислот (бутамида,
хлорпропамида и др.) использована ИК-спектроскопия. ИК-
спектры препаратов, растертых в вазелиновом масле, регистри-
руют в области 4000—650 см*1. Характерными для исследуемой
группы соединений являются полосы в области 769—761 см*1,
а также 1060—990 и 928—888 см*1. Они позволяют отличить
препараты друг от друга и от продуктов разложения. Полоса
поглощения в области 1722—1715 см*1, обусловленная колеба-
ниями карбонильной группы, была избрана в качестве анали-
тической для количественного определения. Растворителем
служил хлороформ.
Подлинность препаратов можно установить методом спектро-
фотометрии в УФ-области по расположению максимумов погло-
щения или по удельному показателю поглощения. Так, 0,001%-
ный раствор бутамида в 0,01 М растворе гидроксида натрия имеет
максимум поглощения при 227 нм. Удельный показатель погло-
щения в этой области должен быть от 405 до 435.
При нагревании бутамида в растворе гидроксида калия проис-
ходит гидролиз с образованием аммиака, который можно обна-
ружить по запаху или по изменению окраски лакмусовой бумаги:
226
Такой же химический процесс происходит при испытании в
этих условиях хлорпропамида, букарбана и глибенкламида.
Реакция гидролиза происходит также при кипячении смесей
препаратов с разбавленной серной кислотой. Последующее добав-
ление 30%-ного раствора гидроксида натрия приводит к выде-
лению жирных капель аминов, имеющих характерный запах.
После более продолжительного нагревания препаратов (10—30
мин) в присутствии 50%-ной серной кислоты (с обратным хо-
лодильником), последующего охлаждения и нейтрализации
выделяется осадок сульфамида. При анализе бутамида выделяет-
ся n-толуолсульфамид (т. пл. 135—138°С), а хлорпропамида —
n-хлорбензолсульфамид (т.пл. 143—144°C). Общая схема
гидролиза в кислой среде:
+ HjN-Ri
Наличие серы в препаратах устанавливают после их разруше-
ния, спекая со смесью карбоната и нитрата калия. Затем сплав
растворяют в соляной кислоте и в фильтрате открывают суль-
фат-ион. В том же фильтрате обнаруживают хлорид-ионы, обра-
зующиеся при разрушении хлорпропамида и глибенкламида.
Эту реакцию используют для их отличия от бутамида. 'Сульф-
амидную группу в глибенкламиде обнаруживают по образованию
комплексного соединения с ионом меди, выпадающего в виде
осадка зеленовато-голубого цвета
Букарбан и бут амид при нагревании с 0,2%-ным раствором
нингидрина в бутиловом спирте приобретают фиолетовое окра-
шивание. Бутамид, хлорпропамид, букарбан и глибенкламид
могут быть идентифицированы с помощью цветных и микрокрис-
таллоскопических реакций. В качестве реактивов для этой цели
использованы 10%-ный раствор иодида калия, 5%-ный раствор
хлорида кадмия, железо- и медноиодидный комплексы, 1%-ный
раствор в спирте а-нафтола в присутствии концентрированной
серной кислоты.
При взаимодействии указанных препаратов с аллоксаном в
присутствии солей кальция образуются окрашенные производные
227
пурпуровой кислоты. Эту реакцию используют в среде диметил-
формамида для спектрофотометрического определения при длине
волны 480 нм. Раствор букарбана в соляной кислоте с раствором
фосфорномолибденовой кислоты в азотной кислоте образует оса-
док в виде желто-зеленых хлопьев, которые постепенно превра-
щаются в мелкие кристаллы. Из раствора букарбана в этаноле
после добавления сульфата меди (II) выпадает мелкокристалли-
ческий осадок, который постепенно обесцвечивается.
Букарбан дает ряд других реакций, подтверждающих его
подлинность. При пиролизе кристаллов букарбана выделяется
аммиак, а плав приобретает фиолетово-красный цвет. После
обработки его этанолом раствор окрашивается в красновато-фио-
летовый цвет. При нагревании кристаллов препарата и резор-
цина с 1 мл серной кислоты смесь окрашивается в темно-красный
цвет, после разбавления водой и добавления щелочи появляется
желто-зеленая флуоресценция.
Букарбан отличается от других алкилуреидов сульфокислот
наличием первичной ароматической аминогруппы в молекуле.
Поэтому способы его испытаний по этой функциональной группе
выполняются так же, как и при анализе производных п-амино-
бензойной кислоты (см. ч. 2, гл. 26; 26.2). Для испытания
подлинности используют реакцию диазотирования и азосочета-
ния с нафтолом в щелочной среде. Появляется красное окра-
шивание . Количественное определение букарбана выполняют
по той же функциональной группе нитритометрическим методом,
устанавливая точку эквивалентности с помощью потенциометра.
Количественное определение бутамида, хлорпропамида и гли-
бенкламида выполняют методом кислотно-основного титрования,
используя кислые свойства растворов препаратов, обусловленные
наличием сульфамидной группы. В качестве растворителей
используют этанол (бутамид, хлорпропамид), диметилформамид
(глибенкламид), титрантом служит раствор гидроксида натрия
(калия), индикатором — тимолфталеин. Ниже представлен хи-
мизм происходящего процесса на примере бутамида:
_ о
Н,С —V у—SO,+ NaOH
Н,С —/ р— SOj-N-C-NH-^Ha + Н2О
Х===:/ Na О
Реакцию озоления хлорпропамида до образования сульфат-
иона используют для количественного определения. ОзоЛение
производят в колбе с кислородом в присутствии 0,1 М раствора
хлорида бария и пероксида водорода. Избыток титранта устанав-
228
ливают титрованием 0,1 М раствором серной кислоты (индика-
тор родизонат натрия) в водно-спиртовой среде в присутствии
буферного раствора (pH 4,0).
Известна методика обратного меркуриметрического титрова-
ния после озоления хлорпропамида по хлорид-иону. Избыток
титранта — раствора нитрата ртути (II) после отфильтровывания
осадка титруют в фильтрате тиоцианатом аммония (индикатор
железоаммониевые квасцы).
Изучение УФ-спектров бутамида и других производных ал-
килуреидов сульфокислот показало, что при pH 8,4—9,9 они
находятся полностью в ионизированной форме наиболее опти-
мальной для спектрофотометрического анализа при 227—230 нм.
На этой основе разработаны способы непосредственного и диффе-
ренциального анализа, позволяющие определять препараты в
таблетках.
Хранят препараты по списку Б в сухом, защищенном от света
месте. Применяют производные сульфонилмочевины в качестве
противодиабетических средств, стимулирующих р-клетки под-
желудочной железы.
Бутамид и букарбан назначают по 0,5 г (до 2 г в день), хлор-
пропамид — до 0,5 г, глибенкламид начинают с дозы 0,0025 —
0,01 г, иногда до 0,02 г в день.
ГЛАВА 28. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ
СУЛЬФАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
28.1. Общая характеристика
Сульфаниламидные препараты — производные и-аминобен-
золсульфамида (амида сульфаниловой кислоты):
SO2NH2
п - аминобензол сульфамид
(амид сульфаниловой кислоты)
Общие формулы этой группы препаратов и их натриевых солей
могут быть представлены следующим образом:
229
** > N—SOjN < Я д > N~\\ »v~ SO2 ~ N ~ R
R, Xs е/ R Xs 6 / |
v=“/ Na
Сульфаниламидные препараты классифицируют по характеру
радикалов R и Ri. Большинство сульфаниламидных препаратов
являются первичными ароматическими аминами (Ri«H). Водо-
род в амидной группе может быть замещен радикалами R алифа-
тической или гетероциклической структуры. Амид сульфани-
ловой кислоты был впервые синтезирован в 1908 г. Гельмо.
Однако его уникальные лечебные свойства были обнаружены
лишь 27 лет спустя. В феврале 1935 г. в печати появилось со-
общение венгерского ученого Домагка, которое открыло новую
эру в химиотерапии. Домагк исследовал на мышах действие
пронтозила, представляющего собой 4-сульфамидо-2,4-ди-
аминоазобензол (красителя, полученного из амида сульфаниловой
кислоты):
HgN—N-N—SOjjNH^
Эффект был поразительный, Все мыши, получившие предва-
рительно по 10 смертельных доз культуры гемолитического
стрептококка, после введения пронтозила остались живы, а все
контрольные погибли. Работы Домагка положили начало широ-
ким исследованиям в области химиотерапевтического действия
производных амида сульфаниловой кислоты. В конце 1935 г.
работами супругов Трефуэль в институте Пастера (Париж)
было показано, что действие пронтозила обусловлено наличием
в его молекуле амида сульфаниловой кислоты. Эта идея открыла
путь для синтеза различных производных амида сульфаниловой
кислоты и установления механизма их антибактериального
В 1935 г. О.Ю.Магидсон и М.В.Рубцов (ВНИХФИ), И.Я.
Постовский (Свердловский филиал ВНИХФИ) провели система-
тические исследования сульфаниламидных препаратов. Синте-
зировано более 80 соединений этого ряда и установлена связь
между химической структурой и противомикробным действием.
Было показано, что химиотерапевтическое действие этой груп-
пы соединений является частным случаем активности веществ с
общей формулой: н^-Д8 NH—х , где X—Н, арил, алкил?
гетероцикл.
Замена NH2-группы в положении 4 другим радикалом
(—СНзк —ОН, —С1, —СООН и др.) ведет к полной потере актив-
ности. Но активность сохраняется при наличии в положении
230
4 радикалов — CONH—; R=N—; НО—NH—; (CHahN— и т.д.»
которые при гидролизе или других химических превращениях
образуют свободную аминогруппу. Перемещение аминогруппы
из положения 4 в положение 2 или 3, а также введение допол-
нительных радикалов в бензольное ядро приводит к значитель-
ному снижению или полной потере активности сульфаниламид-
ных препаратов.
При изучении влияния азогрупп на активность сульфанил-
амидов (вопреки утверждениям французских исследователей
супругов Трефуэль) было доказано, что азогруппа в положении
4 придает этим соединениям более высокий терапевтический
эффект по сравнению с аминогруппой. В последующие годы это
нашло свое подтверждение в создании сульфаниламидов пролон-
гированного действия. Было также установлено, что химиотера-
певтическое действие сульфаниламидов усиливается при введении
кислотных остатков в аминогруппу и слабоосновных заместите-
лей в сульфамидную часть молекулы. Замещение водорода в
сульфамидной группе позволило получить соединения с пони-
женной токсичностью и различной степенью активности. Это
явилось предпосылкой для синтеза многих препаратов производ-
ных амида сульфаниловой кислоты.
Проведенные теоретические исследования нашли свое прак-
тическое подтверждение. Уже через несколько месяцев после
публикаций Домагка в нашей стране был разработан промыш-
ленный способ получения стрептоцида, а в последующие годы
налажено производство других сульфаниламидных препаратов.
Первоначально исследователи утверждали, что механизм про-
тивомикробного действия сульфаниламидных препаратов основан
на теории конкурентного антагонизма, суть которой в следую-
щем. Для поддержания жизнедеятельности многих патогенных
микроорганизмов необходимы ростовые факторы, содержащие
птеридиновые основания. Их биосинтез осуществляется микро-
организмами на основе n-аминобензойной кислоты, которая
содержится в тканях организма человека или животных. Суль-
фаниламиды обладают не только структурным, но и геометри-
ческим сходством с п-аминобензойной кислотой:
п - аминобензойная
амид сульфаниловой
кислота
кислоты
231
Поэтому, попадая (при приеме препарата) в ткани организма,
сульфаниламиды подменяют собой n-аминобензойную кислоту.
Происходит биосинтез веществ, которые вследствие различия в
химическом строении (вместо карбоксильной группы — сульфа-
мидная), а также иного размещения плотности электронов на
аминогруппах оказывают бактериостатическое действие в отно-
шении микроорганизмов.
В последние годы установлено, что взаимоотношения между
молекулой сульфаниламидного препарата и л-аминобензойной
кислотой значительно сложнее, чем описанный конкурентный
антагонизм. Полученные данные доказывают, что механизм
антимикробного действия объясняется взаимодействием между
сульфаниламидом и птеридином, в результате чего происходит
нарушение синтеза фолиевой кислоты путем ингибирования
фермента дигидрофолатсинтетазы. Проведенные структурные
исследования не подтвердили специфической активности у
сульфамидной группы (—SO2NHR) и наличия ее взаимодейст-
вия с участком связывания л-аминобензойной кислоты (груп-
па - СООН).
28.2. Синтез сульфаниламидных препаратов
Сульфаниламид (стрептоцид) — структурная основа всех суль-
фаниламидных препаратов. В качестве источников получения
сульфаниламида используют различные органические соединения
с общей формулой
Синтез сульфаниламида осуществляют по общей схеме получения
амидов сульфокислот (см. ч. 2, гл. 27; 27.1). Исходные про-
дукты синтеза должны содержать ацилированную первичную
ароматическую аминогруппу. Это позволяет предохранить ее
от изменений в процессе синтеза. На последнем этапе синтеза
ацилированный амин гидролизуют, получая первичный амин.
Впервые в нашей стране стрептоцид был синтезирован
О.Ю.Магидсоном и М.В.Рубцовым из ацетанилида.
Известны также способы получения стрептоцида из хлорбен-
зола, форманилида, дифенилмочевины, фенилуретанов. Наиболее
рациональным и экономичным является синтез сульфаниламид-
ных препаратов из N- карбометоксисульфанил хлорид а (фенил-
уретилансульфохлорида), который получают действием избытка
хлорсульфоновой кислоты на JV-фенилметилуретан:
232
X-фенил мвтнлурстая
ОН
С1
SO8H
X •кж.рбометоксиеульф*-
киловал кислота
SO2C1
К >хар6омггоксисульфл<-
милхлорид
При последующем синтезе сульфаниламидов действуют аммиа-
ком (при получении стрептоцида) либо замещают атом хлора
алифатическим или гетероциклическим амином. После этого
уретановую группировку подвергают гидролизу:
SO2C1 so2-nh-r so2-nh-r
Так получают большинство сульфаниламидных препаратов,
например норсульфазол:
n-карбомотоксяамияобсжэолсульфахлорид
h2n
SO2C1
норсульфазол
Указанные схемы синтеза дают общее представление о про-
цессах получения сульфаниламидов. Фактически они протекают
гораздо сложнее, так как сопровождаются образованием различ-
ных побочных продуктов. Кроме того, в зависимости от условий
синтеза могут получаться таутомеры, так как сульфаниламиды
могут существовать в амидо- и имидоформах. Более 60% пре-
паратов имеют одну или несколько полиморфных модификаций.
Сульгин, например, образует пять модификаций(четыре крис-
таллических и одну аморфную), стрептоцид — четыре, а кроме
233
них моногидрат и два сольвата. Полиморфные формы, сольваты,
гидраты образуются и видоизменяются в зависимости от условий
кристаллизации, используемых растворителей, при сушке,
измельчении и зависят от условий проведения этих процессов,
а также от того, как хранятся препараты.
28.3. Физические и химические свойства
Сульфаниламидные препараты представляют собой белые или
белые с желтоватым оттенком кристаллические вещества без
запаха. Исключением являются сульфапиридазин, имеющий
желтую окраску, салазопиридазин — оранжевого цвета, салазо-
диметоксин — буровато-оранжевого цвета порошок (табл. 28.1).
28.1. Свойства с^льфажилтедных препаратов
Препарат Химическая структура Описание
Алифатические (R) производные
Streptocidum - стрептоцид Н;>№-^ SO2 - NH2 п - аминобензол сульфамид Белый кристалли- ческий порошок без запаха. Т. пл. 164- 167вС
Streptocidum soiu- bile - стрептоцид растворимый NaO3S - СН2 - HN SO2 - NH2 п - сульфамидобензоламинометан - сульфат натрия Белый кристалли- ческий порошок
Sulfacylum- natrium - суль- фацил-натрий , Na О 1 и HgN-V V SO2“~ N~ С— СНа • Н2О п - аминобензол сульфонил - ацетамид- натрий Белый кристалли- ческий порошок без запаха
Sulginum - сульгин HjN-# y-SO2-NH-C-NH2H2O NH n - аминобензолсульфонилгуанидин Белый мелкокрис- таллический поро- шок без запаха. Т. пл. 189-192°C
Urosulfanum - уросульфан h2n-^~"V- so2- nh~ с - nh2 • H2O ~ о n- аминобензолсульфонилмочевииа Белый кристалли- ческий порошок без запаха, кислого вкуса
234
Продолжение табл .28.1
Препарат Химическая структура Описание
Гетероциклические (R) производные
Norsulfaxolum -
норсульфазол
Aethazolum -
этазол
Sulfazinum -
сульфазин
Sulfadimezinum -
сульфадимезин
2 -( п - аминобензол сульфам и до) - тиазол
2-(п-аминобензолсульфамидо)-5~
этил-1,3,4-тиадиазол
2 -(л-аминобензол сульфамидо)-
пиримидин
2 -(л-аминобензолсульфамидо)-4,6 -
диметилпиримядин
Белый или белый
со слегка желто-
ватым оттенком
кристаллический
порошок без запа-
ха. Т. пл. 200-
204°С
Белый или белый
со слегка желто -
ватым оттенком
порошок без запа-
ха. Т. пл. 186-
~19(ГС
Белый или белый
с желтоватым от-
тенком кристалли-
ческий порошок
без запаха. Т. пл.
252-256®С
Белый или слегка
желтоватый поро-
шок без запаха.
Т. пл. 197-200°С
Sulfamonometho -
xinum - сульфа-
монометоксин
Sulfadlmethoxinum
- сульфадиме-
токснн
4 - (л - аминобензол сульфамидо) -
6 - метоксипирнмвдин
Белый или белый
с кремовым оттен-
ком кристалличес-
кий порошок, без
запаха. Т. тих.
2ОЗ-2О6“С
Белый или белый
с кремоватьш от-
тенком кристал-
лический порошок
без запаха. Т. пл.
198-20-ГС
6-(п-аминобензолсульфамидо)- 2,4-
диметоксипиримидин
235
Продолжение табл. 28.1
Препарат
Химическая структура
Описание
Sulfalenum -
сульфален
Sulfapyridaxinum
- сульфапири-
дазин
2 -(л - аминобензолсульфамидо)-3 -
метоксипиразин
6 -(л - аминобензол сульфамидо) - 3 -
метоксипиридазин
Белый или белый
с желтоватым от-
тенком кристал-
лический порошок
без запаха. Т- пл.
173-177*0
Кристаллическ ий
порошок желтова-
того цвета или
светло-желтые
кристаллы без за-
паха, горьковато-
го вкуса
Ароматические (Rj) и гетероциклические (R) производные
Phthalaxolum -
фталазол
Phthazinum -
фтазин
Salazopyridazinum
- салазопири-
дазин
2 - (п - фтал ил аминобензол -
сульфамидо)-тиазол
6 - (п - фталил аминобензол сульфамид о) -
3 - метоксипиридазин
ОН
5-(n- [2V-(3- меток сипиридазинил-
6)-сульфамидо] - фенилазо) -
салициловая кислота
Белый или белый
со слегка желто-
ватым оттенком
порошок
Белый или белый
со слегка к рем о -
ватым оттенком
кристаллический
порошок без запа-
ха. Т. пл. 180*С
Порошок оранже-
вого цвета без за-
паха. Т. пл. 202-
210*0 (с разложе-
нием)
236
Продолжение табл.28.1
Препарат Химическая структура Описание
Salaxodime- thoxinum - салазодиметоксин Г/ м ОСН, № N SO - fll kss Jk H3CO зоон 3 OH 5-{n [(2 Л-диметоксипиримидинил-6)- сульфамидо] - фенил азо} - салициловая кислота Вуровато-оранже - вый мелкокристал- лический порошок без запаха. Т. пл. 215-222*0
Сульфаниламидные препараты мало растворимы или практи-
чески нерастворимы в воде и в таких органических растворите-
лях, как этанол, эфир, хлороформ. В ацетоне некоторые суль-
фаниламидные препараты растворимы, а уросульфан — легко
растворим.
Кроме сульфацила-натрия применяют сходные с ним по хими-
ческой структуре натриевые соли других сульфаниламидов: нор-
сульфазол-натрий, этазол-натрий, сульфапиридазин-натрий,
имеющие общую формулу:
Натриевые соли сульфаниламидных препаратов легко раст-
воримы в воде (при комнатной температуре) и практически
нерастворимы или мало растворимы в органических растворите-
лях (этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне).
Растворимость в кислотах и растворах щелочей обусловлена
амфотерными свойствами большинства сульфаниламидных пре-
паратов . Они проявляют основные свойства, так как в молекуле
имеется ароматическая аминогруппа. Поэтому сульфаниламиды
могут растворяться в кислотах с образованием солей (сильно
гидролизованных в растворах):
НС1 HjN SO2-NH-R
В разведенных кислотах при комнатной температуре нераство-
римы фталазол, фтазин, салазодиметоксин и салазопиридазин,
в молекулах которых атом водорода первичной аминогруппы
замещен ароматическим радикалом.
Кислотные свойства у сульфаниламидных препаратов выраже-
237
ны сильнее, чем основные. Они обусловлены наличием в молеку-
ле группы —SOg—NH—, содержащей подвижный атом водорода.
Вследствие этого сульфаниламиды образуют со щелочами соли:
HjN —/ V- SO2-N-R HjN —# V- SO2-N-R
\=/ н \=/
Поэтому все сульфаниламидные препараты хорошо растворяются
в растворах щелочей с образованием натриевых солей. Исключе-
ние представляет только сульгин.
28.4. Испытания на подлинность
Для испытаний подлинности сульфаниламидов используют
общие и частные реакции, обусловленные наличием тех или
иных функциональных групп в молекулах препаратов.
Реакция образования азокрасителя. Это общая реакция не
только на сульфаниламиды, но и на все соединения, содержащие
в молекуле незамещенную первичную ароматическую амино-
группу. Препараты, у которых аминогруппа замещена радика-
лом (стрептоцид растворимый, фталазол, фтазин), предваритель-
но гидролизуют кипячением с разведенной соляной кислотой.
Химизм реакции основан на образовании хлорида диазония в
результате действия раствором нитрита натрия и разведенной
соляной кислотой. Последующее сочетание хлорида диазония с
фенолами приводит к образованию азокрасителя. Известно очень
большое число азосоставляющих. ГФ рекомендует для выпол-
нения этой реакции щелочной раствор р-нафтола:
В результате реакции появляется вишнево-красное окраши-
вание или образуется осадок оранжево-красного цвета.
23и
Реакции конденсации. Как и производные п-аминобензойной
кислоты (см. ч. 2, гл. 26; 26.2), сульфаниламиды образуют в
щелочной среде продукты конденсации с 2,4-динитрохлорбензо-
лом (желтого цвета) и в солянокислой среде окрашенные продук-
ты конденсации с альдегидами типа шиффовых оснований. В
качестве реактивов используют и-диметиламинобензальдегид
(желтое или оранжевое окрашивание), ванилин (желтое), форм-
альдегид (желто-оранжевое или розовое), уксуснокислый раствор
фурфурола (красное или малиново-красное).
Лигниновая проба. Своеобразной разновидностью реакции
образования шиффовых оснований является лигниновая проба,
используемая для экспресс-анализа. Она выполняется на древе-
сине или газетной бумаге, при нанесении на которую сульфанил-
амида (или другого первичного ароматического амина) и капли
разведенной соляной кислоты появляется оранжево-желтое ок-
рашивание . Сущность происходящего химического процесса
в том, что образуются ароматические альдегиды: п-оксибенз-
альдегид, сиреневый альдегид, ванилин (в зависимости от вида
лигнина). Альдегиды взаимодействуют с первичными аромати-
ческими аминами, образуя шиффовы основания:
Реакции галогенирования. Эти реакции основаны на наличии
донорной группы в ароматическом ядре молекулы сульфанил-
амида (заместитель первого рода):
Реакции галогенирования могут быть использованы как для
качественного анализа (образование осадков дибром- или дииод-
производных), так и для количественного (броматометрического,
йодометрического, иодхлорометрического) определения сульфа-
ниламидных препаратов.
Реакция обнаружения серы. Наличие серы в молекуле суль-
фаниламидных препаратов, как и в других содержащих серу
соединениях, можно установить после окисления органической
части молекулы концентрированной азотной кислотой или сплав-
ления с 10-кратным количеством нитрата калил до сульфат-
23)
иона. Последний затем обнаруживают с помощью раствора хло-
рида бария.
Пиролиз сульфаниламидных препаратов. При термическом
разложении препарата в сухой пробирке плавы приобретают
различную окраску. Одновременно образуются различные газо-
образные продукты. Эта реакция позволяет отличать некоторые
сульфаниламидные препараты друг от друга. Так, при пиролизе
стрептоцида образуется плав фиолетового цвета и появляется
залах аммиака и анилина. Норсульфазол при термическом раз-
ложении образует плав темно-бурого цвета с запахом сероводо-
рода; сульгин и уросульфан — плав фиолетово-красного цвета
с запахом аммиака.
Реакция с растворами солей тяжелых металлов. Ряд ионов
тяжелых металлов (меди, кобальта, железа, серебра и др.), заме-
щая подвижный атом водорода сульфамидной группы, образуют
с сульфаниламидными препаратами внутрикомплексные соеди-
нения. Нерастворимые комплексы меди (П) и кобальта (II)
имеют различную окраску (табл. 28.2).
28.2. Цветные реакции сульфаниламидных препаратов
с солями меди и кобальта
Препарат Реактив и цвет образующихся осадков
Раствор сульфата меди Раствор хлорида кобальта
Стрептоцид Зеленоватый с голубым оттенком Голубоватый с синеватым оттенком
Стрептоцид раство- римый Осадка не образуется Осадка не образуется
Сульфацил - натрий Голубовато - зеленоватый, не изменяющийся при стоянии Осадка не образуется
Сульгин Осадка не образуется Осадка не образуется
Уросульфан Светло - зеленый Осадка не образуется
Норсульфазол Грязно - фиолетовый Сиреневый
Этазол Травянисто-зеленый, пе- реходящий в черный Белый
Сульфадимезин Сульфален Желтовато- зеленый, быстро переходящий в коричневый Грязно-зеленый, посте- пенно переходящий в зеленовато-голубой Розовато - сиреневый
Сульфамонометок - СИН Серовато-зеленый, не из- меняющийся в течение 30 мин Розово - малиновый
240
Продолжение табл. 28.2
Препарат Реактив и цвет образующихся осадков
Раствор сульфата меди Раствор хлорида кобальта
Сульфадиметоксин Зеленый Ярко-розовый с лиловым оттенком
Сульфазан Грязно-зеленый с желто- ватым оттенком, через 5- 7 мин окраска переходит в грязно-сиреневую Сиреневый
Сульфапиридазин Травянисто-зеленый Розовый
Фталазол Грязно - зеленовато - серый Осадок не образуется
Фтазин Зеленовато - голубой Осадок не образуется
Некоторые из указанных цветных реакций включены в НТД
и рекомендованы для отличия сульфаниламидных препаратов
друг от друга. Общая формула окрашенных внутрикомплексных
соединений меди может быть представлена следующим образом:
Реакция с нитропруссидом натрия. Растворы сульфаниламид-
ных препаратов в присутствии едких щелочей при добавлении
1% -hoi о раствора нитропруссида натрия и последующего подкис-
ления минеральной кислотой образуют окрашенные в красный
или красно-коричневый цвет растворы (стрептоцид, стрептоцид
растворимый, сульгин, сульфацил-натрий, уросульфан) или
осадки (этазол, норсульфазол, сульфадимезин).
Реакции окисления. Сульфаниламиды, как и другие арома-
тические амины, довольно легко окисляются. Установлено, что
при этом образуются окрашенные соединения хиноидной струк-
туры типа индофенолов. Это используется для идентификации
сульфаниламидов. После извлечения препарата кипящей водой
добавляют 3%-ный раствор пероксида водорода и 5%-ный раст-
вор хлорида железа (III). Стрептоцид и сульгин в этих условиях
приобретают коричнево-красное окрашивание, а затем выпадает
осадок желто-бурого цвета. Другие препараты так же образуют
окрашенные растворы и осадки. Если использовать в качестве
окислителя хлорамин, то в щелочной среде при сочетании с фе-
241
нолом образуются индофеноловые красители.. Стрептоцид обра-
зует краситель синего цвета, норсульфазол — желтый, сульгин
— желто-зеленый и т.д.
Частные реакции на сульфаниламиды. К числу таких реакций
следует отнести рассмотренные реакции образования аммиака
при пиролизе уросульфана и сульгина; сероводорода при пиролизе
норсульфазола и его натриевой соли; обнаружение (по запаху)
уксусной кислоты при гидролизе сульфацила-натрия; выделение
при гидролизе фталазола и фтазина фталевой кислоты, которую
затем идентифицируют по реакции образования флуоресцеина
(см. ч. 2, гл. 20; 20.3).
Для отличия натриевых солей от соответствующих сульфанил-
амидов выполняют реакцию на ион натрия (окраска пламени
горелки в желтый цвет). Стрептоцид растворимый по ГФ отли-
чают от стрептоцида, действуя салициловой кислотой и концент-
рированной серной кислотой. Происходит образование окрашен-
ного соединения за счет взаимодействия салициловой кислоты
с формальдегидом (см. ч. 1, гл. 5; 5.3.2«3), выделяющимся при
кислотном гидролизе стрептоцида растворимого:
Уросульф ан по ГФ идентифицируют цветной реакцией с раст-
вором нитрита натрия. Уросульфан и сульгин отличаются от
других сульфаниламидных препаратов тем, что при нагревании
с едкими щелочами выделяют аммиак:
+ 3NaOH—►
so2-nh-c-nh2
nh2
+ 2NH/ + Na2COs
SOgNa
+ 3KOH + H2O
NH
II
so2-nh-c~nh2
nh2
I + 3NH3t + K2CO3
SOgK
242
Уросульфан в отличие от других сульфаниламидов при нагре-
вании до 80 °C с раствором нингидрина в бутаноле приобретает
фиолетовую окраску. Сульфадимезин подвергают кислотному
гидролизу до образования 2 -амино-4,6 - диметилпиримидина,
который извлекают эфиром в щелочной среде и устанавливают
температуру плавления (153°C).
Сульфацил-натрий при действии уксусной кислотой выделяет
белый осадок сульфацила, который после высушивания должен
иметь температуру плавления около 183 °C:
При растворении осадка в этаноле и добавлении концентриро-
ванной серной кислоты образуется этилацетат, имеющий харак-
терный запах:
/Р с2н5он /Р .
so2-nh2
Сульфапиридазин после растворения в серной кислоте и при-
бавления раствора бромата калия приобретает желтое окрашива-
ние, переходящее в янтарное. Сульфазин (кристаллы) нагревают
в тигле, накрытом часовым стеклом. Образовавшийся сублимат,
содержащий 2-аминопиримидин, переносят в пробирку, смеши-
вают со спиртовым раствором резорцина и концентрированной
серной кислотой. Появляется красное окрашивание, которое
от добавления ледяной воды и раствора аммиака переходит
в синее или красновато-синее. Фталазол после сплавления с
резорцином и каплей серной кислоты приобретает оранжево-
красное окрашивание. После охлаждения и добавления 2 мл
раствора гидроксида натрия 1 каплю смеси прибавляют к 200 мл
воды. Появляется желтая окраска с интенсивной зеленой флуо-
ресценцией .
Норсульфазол и этазол, имеющие в молекуле тиазольный
цикл, при нагревании с цинковой пылью и соляной кислотой
разлагаются с выделением меркаптанов, которые устанавливают
по запаху.
Азогруппу в молекулах салазопиридазина и салазодиметоксина
подтверждают реакцией гидрирования. Для этого к препарату
243
прибавляют цинковую пыль и концентрированную соляную кис-
лоту. Окраска препарата постепенно обесцвечивается.
28.5. Испытания на чистоту
В препаратах определяют отсутствие или предельное содер-
жание допустимых количеств органических примесей, сульфатов,
хлоридов, тяжелых металлов, контролируют кислотность (или
щелочность), цветность растворов. Гидраты (уросульфан, суль-
гин), а также стрептоцид растворимый подвергают проверке на
потерю в массе при высушивании. Некоторые сульфаниламидные
препараты контролируют на содержание исходных продуктов
синтеза.Так, по ГФ в стрептоциде растворимом устанавливают
содержание примеси сульфита натрия, во фталазоле — фталевой
кислоты и норсульфазола, во фтазине — фталевой кислоты и
сульфапиридазина. Определение этих примесей осуществляют
титриметрическими методами. Сульфит натрия оттитровывают
иодометрически. Фталевую кислоту нейтрализуют 0,1 М раство-
ром гидроксида натрия в водном (фталазол) или эфирном (фтазин)
извлечении. Примесь норсульфазола и сульфапиридазина опре-
деляют нитритометрическим методом .
Для испытания на чистоту сульфалена и сульфадиметоксина
используют ТСХ на пластинках «Силуфол*. После хроматогра-
фирования под ультрахемископом должно просматриваться
только одно пятно, соответствующее препарату. Этот же метод
применяют для установления степени чистоты салазопиридазина
и определения в нем допустимых количеств примесей салицило-
вой кислоты (2%) и сульфапиридазина (0,5%). Содержание при-
месей определяют по величине и интенсивности пятен соответст-
вующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку.
28.6. Методы количественного определения
Иитритометрия. Этот метод рекомендован ГФ для количест-
венного определения сульфаниламидных препаратов, являющих-
ся производными первичных ароматических аминов. Стрептоцид
растворимый сначала подвергают гидролизу. Определение осно-
вано на способности первичных ароматических аминов образо-
вывать в кислой среде диазосоединения:
аг
244
В качестве титранта используют нитрит натрия (ОД М раст-
вор)- Титруют в присутствии бромида калия при 18—20°С или
при О—10°С. Бромид калия катализирует процесс диазотиро-
вания» а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать
потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли ди-
азония . Точку эквивалентности можно установить одним из трех
способов: с помощью внутренних индикаторов (тропеолин 00,
нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым
синим); внешних индикаторов (иодкрахмальная бумага) или
потенциометрически.
Нейтрализация. Этот метод может быть применен для коли-
чественного определения сульфаниламидных препаратов и их
солей. Он основан на способности сульфаниламидов образовывать
со щелочами соли:
Поскольку образующаяся натриевая соль легко подвергается
гидролизу, то результаты определения получаются заниженные.
Поэтому чрезвычайно важен выбор оптимального растворителя,
который следует осуществлять с учетом констант диссоциации
сульфаниламидных препаратов. Сульфаниламидные препараты
с константой диссоциации 10~7—10~8 (норсульфазол) можно
титровать в водно-ацетоновом растворе или в спирте (индикатор
тимолфталеин). Сульфаниламиды с константой диссоциации 10”9
титруют только в неводных растворителях. Метод неврдного
титрования в среде диметилформамида ГФ и ФС рекомендуют для
определения фталазола, фтазина и салазопиридазина, имеющих
очень слабо выраженные кислотные свойства. Титрантом служит
раствор щелочи в смеси метанола и бензола (индикатор тимоло-
вый синий). Фталазол в неводной среде титруется 0,1 М раство-
ром гидроксида натрия как двухосновная кислота:
245
Натриевые соли сульфаниламидных препаратов можно титро-
вать кислотой в спирто-ацетоновой среде (индикатор метиловый
оранжевый):
so2-n-r so2-n-r
Na Н
Броматометрия. Метод основан на реакции галогенирования
сульфаниламидов. Титруют раствором бромата калия в кислой
среде в присутствии бромида. Конец титрования устанавливают
либо по обесцвечиванию (бромом) индикатора метилового оран-
жевого, либо иодометрически:
KBrOj + 5KBr + 6НС1 —♦ 3Br2 + 6КС1 + ЗН2О
Br2 + 2KI—+12 + 2КВг
I2 + 2NajS2O2—♦гКа! + Na^O,
Иодхлорометрия. Как и броматометрия, метод основан на
реакции галогенирования. Иодирование осуществляют с по-
мощью титрованного солянокислого раствора хлорида иода.
Избыток последнего устанавливают иодометрически:
IC1 + KI —♦ 12 + КС1
12 + гМа^Оз —* 2NaI + Na^S4Oe
Аргентометрия. Этот метод может быть использован для коли-
чественного определения препаратов, образующих серебряные
соли, например норсульфазола (индикатор хромат калия). Для
снижения концентрации водородных ионов реакцию проводят
в присутствии буры:
246
2HN0, + NajB4O7 + 5H2O—- 4H3BO3 + 2NbNOs
Окисление и определение по сульфат-иону. Для количествен-,
ного определения используют реакцию озоления сульфанилами-
дов при осторожном нагревании с несодержащим примеси суль-
фатов 30%-ным раствором пероксида водорода в присутствии
следов хлорида железа (III). В результате получается светлая
совершенно прозрачная жидкость, содержащая эквивалентное
препарату количество сульфат-ионов. Последние определяют
либо гравиметрическим, либо титриметрическим методом, ис-
пользуя и в том и в другом случае раствор хлорида бария.
28.7. Идентификация и количественное определение
сульфаниламидов физико-химическими методами
В НТД включены способы идентификации сульфаниламид-
ных препаратов по УФ-спектрам поглощения. Выбор этих спо-
собов основан на проведении предварительных исследований.
В.Е. Чичиро, А.П. Арзамасцевым с сотр. унифицированы
условия получения УФ-спектров 14 сульфаниламидных препа-
ратов для их идентификации. Растворителями служили 0,1 М
растворы гидроксида натрия и соляной кислоты. УФ-спектры
были сняты в области 210—360 нм на спектрофотометре СФ-16.
Установлено, что идентифицировать тот или иной сульфаниламид
можно по форме УФ-спектра, удельному показателю поглощения
или на основании вторых производных УФ-спектров. Специфич-
ным параметром является также отношение оптических плотнос-
тей в максимуме и минимуме светопоглощения.
Для испытания подлинности стрептоцида ФС рекомендует
измерять УФ-спектр 0,0008%-ного раствора препарата в 0,01 М
растворе гидроксида натрия. Он должен иметь максимум погло-
щения при 251 нм. УФ-спектр 0,015%-ного раствора стрепто-
цида в 1 М растворе соляной кислоты характеризуется наличием
максимумов поглощения при 264 и 271 нм, минимумов поглоще-
ния при 241, 268 нм и плеча от 257 до 261 нм. УФ-спектр
0,001 %-ного раствора сульфацила-натрия имеет максимум
поглощения при 256 нм и минимум — при 227 нм, а 0,001%-
ного раствора норсульфазола в 0,1 М растворе соляной кислоты —
максимум поглощения при 280 нм. Характерные особенности
имеют УФ-спектры растворов других сульфаниламидных пре-
паратов. Они широко использованы для количественного ана-
247
лиза с применением различных растворителей. Так, применяя
в качестве растворителя воду, можно выполнить определение
стрептоцида, норсульфазола, сульгина, сульфацила-натрия
при 258 нм, сульфадимезина — при 240 и 262 нм, сульфапирида-
зина — при 262 нм, этазола — при 276 нм. Разработаны также
методики спектрофотометрического определения сульфаниламид-
ных препаратов с использованием таких растворителей, как 0,01
и 0,001 М растворы гидроксида натрия, 0,1 М раствора соляной
кислоты и др.
Для сульфалена, сульфамонометоксина, сульфадиметоксина в
ФС рекомендован способ измерения УФ-спектров поглощения
щелочных растворов препаратов по сравнению с кислыми раство-
рами. Такой дифференциальный УФ-спектр у сульфалена имеет
один максимум поглощения при 325 нм, у сульфамонометоксина
— также один максимум при 259 нм, а у сульфадиметоксина
— один минимум поглощения при 260 нм и два максимума при
253 и 268 нм. Одновременно снимают дифференциальные УФ-
спектры кислого раствора относительно щелочного. Они имеют
по одному максимуму поглощения: при 289 нм — у сульфалена,
при 286 нм — у сульфамонометоксина и при 288 нм — у сульфа-
диметоксина . УФ-спектрофотометрию используют для количест-
венного определения этих препаратов. Например, сульфадиме-
токсин спектрофотометрируют при длине волны 270 нм (раство-
ритель 0,002 М раствор гидроксида натрия).
Характерные спектры, обусловленные наличием в молекуле
азогруппы, имеют в видимой области спектра (400—600 нм)
азопроизводные сульфаниламидных препаратов. Их используют
для идентификации и количественной оценки. Так, салазопири-
дазин идентифицируют по наличию максимума поглощения в
области (457 ± 3) нм (растворитель 0,1 М раствор гидроксида
натрия). Спектрофотометрическое определение салазодиметок-
сина выполняют в том же растворителе при длине волны 462 нм
относительно стандартного образца.
Для идентификации и количественного определения салазоди-
метоксина и салазопиридазина применяют ИК-спектроскопию.
В качестве растворителя используют диметил сульфоксид. Иден-
тифицируют препараты по наличию характеристических полос
поглощения ИК-спектров у салазодиметоксина при 1600 см*1,
а салазопиридазина — 1590 см"1. Количественное определение
выполняют тем же методом с относительной погрешностью не
более ± 1,8%.
Для идентификации и количественного определения сульфа-
ниламидов использован один из наиболее информативных мето-
дов — спектроскопия ПМР. Оптимальным для получения
ПМР-спектров является 5%-ный раствор NaOD в DgO. Для
всех сульфаниламидов являются характеристическими дублеты
248
протонов бензольного цикла (л-бензолсульфаниламидной группы)
в области 6,7—8,2 м.д с суммарной интенсивностью 4 Н. В
фармацевтическом анализе используют характеристические дуб-
леты протонов бензольного цикла для алифатических производ-
ных, а сигналы поглощения протонов гетероциклов и их замести-
телей — для сульфаниламидов, имеющих гетероциклическую
и ароматическую структуру.
Известен потенциометрический метод определения сульфанил-
амидов, имеющих в молекуле первичную ароматическую амино-
группу. Титрантом служит 0,1 М раствор сульфата церия (IV)
в присутствии серной кислоты (pH 1,5). Эквивалентный объем
титранта находят графически по способу тангенсов, титруют с
каломельным и платиновым электродами.
Количественное определение сульфаниламидов, являющихся
азосоединениями (салазопиридазин и салазодиметоксин), можно
выполнять полярографическим методом. Полярографируют
раствор салазодиметоксина в диметилформамиде, снимая поля-
рограмму в токе азота в интервале 0,2—0,4 В относительно
насыщенного каломельного электрода. Расчет ведут по калибро-
вочному графику.
28.8. Хранение я применение
Все сульфаниламидные препараты хранят по списку Б в
хорошо укупоренной таре (стеклянных банках с притертыми
пробками). Некоторые препараты (уросульфан, сульгин) пред-
ставляют собой гидраты и при несоблюдении условий хранения
постепенно теряют воду, что может привести к изменению физи-
ческих свойств.
При хранении сульфаниламидных препаратов происходит их
разложение под действием света и кислорода воздуха. Чаще всего
оно сопровождается реакцией гидролиза с образованием сульфа-
ниловой кислоты и других веществ, которые затем окисляются.
При окислении получаются азосюединения: азобензол-4,4'-ди-
сульфонамид, азооксибензол-4,4'-дисульфонамид, азооксибен-
зол-4,4'-дисульфоновая кислота и др. Поэтому некоторые
сульфаниламиды на свету темнеют, а их растворы желтеют.
Сульфаниламидные препараты относятся к числу химиотера-
певтических (антибактериальных) средств. Их применяют для
лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептокок-
ками, гонококками, менингококками, пневмококками, стафило-
кокками, кишечной палочкой и др.
Всасывание и скорость выведения препарата из организма
зависят от дозы и частоты введения препарата. По скорости
выведения из организма сульфаниламиды делят на препараты:
короткого действия (стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфа-
249
зин, сульфадимезин и др.), длительного действия (сульфапи-
ридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин) и сверхдли-
тельного действия (сульфален). Препараты короткого действия
обычно применяют по 0,5—1,0 г через 4—6 ч. Суточная началь-
ная доза препаратов длительного действия составляет 1,5—1,0 г;
поддерживающая 1,0—0,5 г, а интервал между приемом дости-
гает 24 ч. Препараты сверхдлительного действия назначают
один раз в 7—10 дней по 2,0 г.
Натриевые соли сульфаниламидов применяют для паренте-
рального введения (внутримышечно, подкожно, внутривенно) в
виде 1—2%-ных или 5—10%-ных растворов. Сульфацил-натрий
назначают в глазной практике в виде 20—30%-ных растворов
и мазей.
Салазопиридазин и салазодиметоксин назначают при лечении
неспецифических язвенных колитов внутрь по 0,5 г 4 раза в
день. Они распадаются в кишечнике с образованием 5-аминоса-
лициловой кислоты и сульфапиридазина или сульфадиметок -
сина. Эти продукты гидролиза оказывают антисептическое и
антибактериальное действие.
Получены лекарственные средства, например б а к т р и м
(бисептол), представляющий собой комбинацию сульфаметокса-
зола с триметопримом:
триметоприм
Такое сочетание обеспечивает высокую бактерицидную актив-
ность бактрима, в том числе в отношении бактерий, устойчивых
к сульфаниламидам.
Аналогичным по фармакологическому действию является оте-
чественный сульфатон (Sulfatonum). Выпускают его в виде
таблеток, содержащих 0,25 г сульфамонометоксина и 0,1 г
триметоприма.
ГЛАВА 29. АРИЛАЛКИЛАМИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
29.1. Алкалоиды, производные фенилалкиламинов
К числу производных арилалкиламинов относятся как при-
родные биологически активные вещества (алкалоиды, гормоны,
250
антибиотики), так и их синтетические аналоги« Все они в качест-
ве структурной основы содержат в молекуле фенилалкиламин:
ch2-ch2-nh2
Относящийся к этой группе алкалоид эфедрин и его диасте-
реомер псевдоэфедрин содержатся в различных видах эфедры.
Наибольшее количество эфедрина содержится в забайкальской
эфедре (Ephedra топоврегпга), которая является основным сырьем
для получения препарата. Извлекают эфедрин из сырья общими
способами получения алкалоидов. Разделение эфедрина и псевдо-
эфедрина осуществляют перекристаллизацией оксалатов (оксалат
псевдоэфедрина лучше растворим в воде).
Возрастающая потребность в препарате и сокращение запасов
дикорастущего сырья обусловили необходимость создания про-
мышленных способов его синтеза. Определенные трудности в
синтезе эфедрина, аналогичного природному алкалоиду, обуслов-
лены образованием нескольких его изомеров. Ввиду наличия
в молекуле двух асимметрических атомов углерода эфедрин
может существовать в виде двух диастереомеров: эфедрина
(эритро-изомер) и псевдоэфедрина (трео-изомер). Каждый из
них представляет собой рацемат и состоит из двух оптических
антиподов: лево- и правовращающего.
Следовательно, изомеры эфедрина и псевдоэфедрина имеют
различную пространственную структуру:
Н н
I I
с-с-сн3
I I
ohnh-ch3
Z-эфедрин
ОНИ
I I
C-C-CHg
Н NH~CH3
2-псевдоэфедрин
НО NH“CH2
I I s
’-C-C-CHg
н н
эфедрин
Н NH — СН3
С-С-СН3
НО Н
d - псевдоэфедрин
Природный алкалоид является левовращающим эритро-изо-
мером эфедрина. Получают его с помощью биосинтеза, который
основан на сбраживании патоки из сахара дрожжами в присут-
ствии бензальдегида. Контроль процесса брожения осуществляют
по изменению оптического вращения реакционной массы. Затем
левовращающий фенилацети л карбинол подвергают восстанови-
тельному метиламинированию и полученное основание /-эфедри-
на переводят в гидрохлорид:
251
Онси-с-си,
он о
[Н], nh2ch8
бензальдегид I-фенил ацетилкарбинол
асн-сн-сн. V V-CH-CH-CH. HC1
I I \=/ I I
ОН NH-CH, ОН NH-CH,
основание /-эфедрина эфедрина гидрохлорид
В последние годы для применения разрешен также д э ф е д -
р и н , получаемый из побегов эфедры хвощевой (горной) Ephedra
equisetina Bunge. Отличается от эфедрина тем, что представляет
собой правовращающий трео-изомер, т.е. это d-изомер псевдо-
эфедрина .
По физическим свойствам эфедрина гидрохлорид и дэфедрин
имеют обусловленные изомерией как сходства, так и различия
(табл. 29.1).
29.1. Свойства алкалоидов, производных феяилалкхламннов
Препараты Химическая структура Описание
Ephedrini hydro- chloridum - эфедрина гидро- хлорид И Н # у-С-С-СН8НС1 НО NH-CHj Z-apumpo-2-метил-амино-1 - фенилпропанола-1 гидрохлорид Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 216-221*С. Удель- ное вращение от -33 до -36* (5% -ный водный раствор)
Dephedrinum - дэфедрин Н NH“CH3 С у-С-С-СНз НС1 но н d - трео - 2 - метил - амино -1 - фенилпропанола-1 гидрохлорид Бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический поро- шок со слабым специфи- ческим запахом. Т. пл. 183-186*0. Удельное вращение от +61 до до +63* (5%-ный вод- ный раствор)
Эфедрина гидрохлорид и дэфедрин — белые или бесцветные
кристаллические вещества. Как и другие соли органических
оснований, легко растворимы в воде, умеренно (эфедрина гидро
хлорид) или легко (дэфедрин^ растворимы в этаноле, практически
нерастворимы в эфире. Они отличаются по температуре плавле-
252
ния и удельному вращению, что позволяет использовать эти
константы для идентификации. Оба препарата дают положи-
тельную реакцию на хлориды. Основание эфедрина растворимо
в воде, поэтому при действии растворов едких щелочей на раствор
препарата осадок не выпадает. Этим эфедрин отличается от
многих других солей алкалоидов.
Обнаружить основание эфедрина можно с помощью двух испы-
таний, рекомендуемых ГФ. Одно из них заключается в разру-
шении препарата до образования бензальдегида при нагревании
с гексацианоферратом (III) калия:
СН-СН-СН8 K*tF*(CN)«1, т + CjHs-NH-CH3
ОН NH-CH3
Бензальдегид имеет запах горького миндаля.
Второе испытание основано на образовании комплексного
соединения синего цвета при взаимодействии препарата с раст-
вором сульфата меди в присутствий гидроксида натрия. При
взбалтывании реакционной смеси с эфиром последний приобре-
тает фиолетово-красный цвет, а водный слой сохраняет синее
окрашивание. Состав комплекса:
У~СН-СН-СН3 Си2+
О- NH-CH3
' Ji
Цветная реакция с раствором сульфата меди может быть ис-
пользована для установления подлинности дэфедрина, у крторого
в тех же условиях появляется сине-фиолетовое окрашивание.
После взбалтывания с эфиром смесь расслаивается и приобретает
в эфирном слое едва заметное розовое окрашивание, а водный
слой становится синим.
Подлинность обоих препаратов можно подтвердить спектрофо-
тометрическим методом. УФ-спектр 0,05% -ного водного раство-
ра эфедрина гидрохлорида имеет три максимума (251, 257 и
263 нм) и два минимума (253 и 261 нм) поглощения. УФ-спектр
аналогичного раствора дэфедрина также имеет три максимума
поглощения (251, 257 и 263 нм).
Отличить эфедрин от других арилалкиламинов можно с по-
мощью фосфорномолибденовой кислоты по образующемуся
желтому осадку, который растворяется от прибавления раствора
аммиака. Подобно аминокислотам, аминоспиртам и аминофено-
лам он дает в щелочной среде цветную реакцию с нингидрином
253
(темно-фиолетовое окрашивание), но не образует окрашенных
продуктов с окислителями, как аминофенолы.
Рекомендуемая НТД методика определения эфедрина гидро-
хлорида и дэфедрина в неводной среде основана на использовании
в качестве растворителей муравьиной кислоты и уксусного ангид-
рида. Такое сочетание растворителей подавляет диссоциацию
соляной кислоты, что позволяет осуществлять титрование без
участия ацетата ртути (II). Титрантом служит хлорная кислота
(индикатор кристаллический фиолетовый):
---- н и
ОН N+-CH3
н н
нсоон
С1-+ (СН3СО)2О + НСЮ4 -------1
сю; + сн3сос1 + сн3соон
Количественное определение препаратов можно выполнить
также методом нейтрализации (по связанной соляной кислоте)
или аргентометрически (по хлорид-иону).
Реакция образования комплексного соединения с меди сульфа-
том может быть использована для фотоколориметрического и
титриметрического определения эфедрина гидрохлорида.
Периодатометрический метод определения эфедрина гидрохло-
рида основан на его окислении перйодатом калия в слабощелоч-
ной среде.
Для количественного определения эфедрина гидрохлорида в
лекарственных формах используют УФ-спектрофотометрический
метод, фотоколориметрический метод, основанный на цветной
реакции с нингидрином, экстракционно-фотометрическое опре-
деление, основанное на образовании ионных ассоциатов с краси-
телями — метиловым оранжевым, бромтимоловым синим.
Хранить препараты следует по списку Б, предохраняя от дейст-
вия света, эфедрина гидрохлорид в хорошо укупоренной таре,
а дэфедрин — в сухом месте.
Применяют оба препарата в качестве адреномиметических
средств. Они проявляют сосудосуживающее, бронхорасширяющее
действие. Назначают внутрь и парентерально для сужения сосу-
дов (при травмах, потерях крови), при бронхиальной астме,
аллергических заболеваниях. Эфедрина гидрохлорид применяют
местно в виде 2—5%-ных растворов в офтальмологической прак-
тике и при вазомоторном рините. Дэфедрин применяют при
254
бронхиальной астме, острых и хронических астомоидных бронхи-
тах внутрь по 0,03—0,06 г 2—3 раза в день в течение 10—20 дн.
29.2. Гормоны надпочечников, производные
фенилалкиламинов и их синтетические аналоги
Надпочечники — парные железы, состоящие из двух слоев:
коркового и мозгового. Мозговой слой вырабатывает гормон
адреналин, а корковый — около 40 различных гормонов, извест-
ных под названием кортикостероиды. Сырьем для получения
адреналина и кортикостероидов служат надпочечники скота.
Гормоны экстрагируют 80%-ным этиловым спиртом. Белки
денатурируются, а из экстракта отгоняют спирт. Оставшийся
водный раствор обезжиривают с помощью петролейного эфира,
затем подкисляют и добавляют дихлорэтан. Дихлорэтан извле-
кает кортикостероиды, а в подкисленном растворе остается адре-
налина гидрохлорид. Остатки сопутствующих веществ из раство-
ра удаляют, действуя раствором ацетата свинца. Очистку адре-
налина от примесей производят, последовательно превращая его
в адреналин-основание (с помощью раствора аммиака), а затем
и в адреналина тартрат (действием винной кислоты). Этот про-
цесс повторяют несколько раз.
Адреналин впервые выделен русским ученым Н.О. Цибуль-
ским в конце XIX в., а в 1903 г. установлена его химическая
структура, которая была подтверждена синтезом.,В последующие
годы был выделен сопутствующий адреналину гормон норадрена-
лин и осуществлен синтез аналогов адреналина по химическому
строению и физиологическому действию. Общая формула этих
соединений:
он
где Ri = Н; ОН; R2 = Н; СН3; С2Н5 и др.
Применяют препараты: адреналина гидротартрат,
норадреналина гидротартрат и их синтетические
аналоги мезатон и изадрин.
Исходным продуктом синтеза адреналина и норадреналина
может 'быть пирокатехин.
Схема синтеза адреналина:
255
пирокатехин
хлорметил ~ 3,4-диокси-
феиилкетон
адреналон
адреналин
Наличие асимметрических углеродных атомов в молекулах
адреналина и норадреналина обусловливает существование
оптических изомеров. Полученные в результате синтеза раце-
маты разделяют с помощью винной кислоты. Применяют гидро-
тартраты левовращающих оптических изомеров адреналина и
норадреналина. Они в 12 раз более активны по сравнению с
правовращающими антиподами.
Наличие первичной (норадреналин) или вторичной (адреналин,
изадрин, мезатон) аминогрупп в молекулах препаратов придает
им основные свойства и обусловливает способность образовывать
соли, в виде которых их применяют в медицинской практике.
Препараты представляют собой белые кристаллические веще-
ства . Они могут иметь сероватый или желтоватый оттенок
(табл. 29.2). ГФ предусматривает контроль содержания опти-
ческих изомеров в препаратах адреналина гидротартрата и нор-
адреналина гидротартрата.
29.2. Свойства препаратов гормонов мозгового слоя
надпочечных желез и их синтетических аналогов
Препарат Химическая структура Описание
Adrenalin! hyd- rotartras - адреналина гидротартрат НО. он но—/ Vch-ch2-nh-ch3- \=^/ о но-сн-с • о 1 он с-сн-он HOZ 1 -1 - (3',4диоксифенил) - 2-метиламино - этанола гидротартрат Белый или белый с сероватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 147-152*С (с разложением)
256
Продолжение табл.29.2
Препарат
Химическая структура
Описание
Noradrenalini
hydrotartras -
норадреналина
гидротартрат
Mesatonuro -
мезатон
Isadrinum -
изадрин
НОх___ ОН
НО V ch-ch2-nh2 •
\=/
но-сн-сч
• о I он-н2о
с-сн-он
нох
I -1 - (3 \ 4' - диоксифенил) - 2 - амино -
этанола гидротартрат
ОН
I
CH-CH2-NH-CHS • HC1
1 -(лс-оксифенил)-2»метиламиноэтанола
гидрохлорид
ОН СН3
I I 3
ch-ch2-nh-ch-ch3
НС1
Белый или почти
белый кристалли -
ческий порошок без
запаха, горького вку-
са. Т. пл. 100~106°С
Удельное вращение
от -10 до -12е (2%-
ный водный раствор)
Белый или белый со
слегка желтоватым
оттенком кристалли-
ческий порошок без
запаха. Т. пл. 141-
145вС
Белый кристалли -
ческий порошок
без запаха
1 -(3 ',4 '-диоксифенил)- 2 -изопропил-
аминоэтанола гидрохлорид
Адреналина гидротартрат необходимо предварительно от-
делить от оптически активной винной кислоты, превратить в
основание, а затем в гидрохлорид, удельное вращение раствора
которого должно быть от —48 до —54°.
Препараты легко растворимы в воде и практически нераство-
римы 1 эфире, так как представляют собой соли, В этаноле
адреналина и норадреналина гидротартраты мало растворимы,
изадрин умеренно, а мезатон легко растворим. Являясь фенола-
ми, препараты растворяются в растворах щелочей с образованием
фенолятов (феноксидов). Подобно другим фенолам препараты
обладают способностью окисляться. Особенно легко окисляются
адреналин и норадреналин. Под действием кислорода воздуха
и света они образуют окрашенные продукты окисления.
Известны многочисленные цветные реакции на адреналин
и его аналоги, основанные на окислении препаратов. НТД
рекомендует общую цветную реакцию с раствором хлорида
железа (III). Адреналин, норадреналин, изадрин образуют с этим
реактивом изумрудно-зеленое окрашивание, переходящее от
капли раствора аммиака в вишнево-красное, а затем в оранжево-
красноё. Раствор мезатона окрашивается в фиолетовый цвет
после добавления раствора хлорида железа (III).
257
Адреналин и норадреналин восстанавливают серебро из амми-
ачного раствора, дают положительную реакцию с реактивом
Фелинга I Цветная реакция с 1,2-динитробензолом основана
на окислении препарата в щелочной среде с образованием орто-
хинона:
Происходит восстановление 1,2-динитробензола до окрашенных
в сине-фиолетовый цвет соединений о-хиноидной структуры:
Если к раствору адреналина прибавить небольшой объем
щелочи, появляется желто-зеленая флуоресценция продуктов
его окисления (адренолютин):
адренолютин
При использовании в качестве реактива хлорамина изадрин
приобретает малиновое окрашивание, а мезатон — желтое, кото-
рое после добавления 4-аминоантипирина переходит в красное.
С селенистой кислотой изадрин образует бурый аморфный оса-
док, а мезатон — вишнево-красное окрашивание. Такую же
окраску приобретает мезатон при взаимодействии с сульфатом
церия (IV). Изадрин в этих условиях образует окрашенный
продукт, имеющий красно-оранжевую окраску. Мезатон дает
положительную реакцию с реактивом Марки; появляется темно-
красное окрашивание.
Ряд химических реакций позволяют отличать друг от друга
близкие по химической структуре производные арилалкилами-
нов. Например, от эфедрина с помощью реакции комплексообра-
зования с ионами меди (П) (см. ч. 2, гл. 29; 29.1). Комплекс,
образованный мезатоном в этой реакции, не извлекается эфиром
(отличие от эфедрина). В присутствии гидроксида натрия изад-
258
рин образует комплекс, имеющий в отличие от эфедрина и меза-
тона темно-зеленое окрашивание. Для отличия мезатона от
эфедрина НТД рекомендует цветную реакцию с фосфорномолиб-
деновой кислотой. Выпадает осадок слегка розового цвета. После
добавления 10%-ного раствора аммиака раствор приобретает
синюю окраску. От адреналина изадрин отличают по реакции
с фосфорновольфрамовой кислотой. Образуется белый осадок,
который при стоянии становится коричневым.
Отличать друг от друга препараты адреналина и норадрена-
лина ГФ рекомендует по реакции окисления 0,1 М раствором
иода в двух буферных растворах, имеющих pH соответственно
3,56 и 6,5. Адреналин в растворах,имеющих как pH 3,56, так
и pH 6,5, образует адренохром, придающий растворам
темно-красное окрашивание:
но.
х^СНОН
адреналин
СН8
адренохром
Норадреналин образует норадренохром (красно-фиоле-
тового цвета) только в растворах, имеющих pH 6,5:
но \ У CH(OH)-CH2-NH2
норадреналин
снон
/СН2
Н
норадренохром
Используют реакцию окисления 0,1 М раствором иода для
отличия изадрина от норадреналина. Необходимое значение
pH создается с помощью 0,1 М раствора соляной кислоты.
Через 5 мин добавляют избыток 0,1 М раствора тиосульфата
натрия. Иод обесцвечивается, раствор приобретает розовое окра-
шивание. Изадрин дает цветную реакцию с азотистой кислотой
(грязно-фиолетовое окрашивание).
Адреналин, норадреналин, мезатон, изадрин, как и другие
фенолы, вступают в реакции азосочетания, образуя окрашенные
азосоединения, дают цветную реакцию с а-нитрозо-р-нафтолом
(красно-бурое окрашивание), а также цветные реакции с йода-
том калия в кислой среде (вишнево-красное окрашивание),
нингидрином (желтое, у мезатона — красно-фиолетовое) и др.
При смешении раствора адреналина гидротартрата с 4%-ным
раствором сульфата ртути (II) постепенно появляется розовое
окрашивание. Специфичной для адреналина является реакция
с раствором, который готовят путем растирания желтого оксида
ртути и тиоцианата калия в смеси воды и разведенной азотной
кислоты. При нагревании до кипения смеси реактива и препа-
рата появляется интенсивная красная или пурпурно-красная
окраска. Цветная реакция адреналина с молибдатом аммония,
нитритом натрия в присутствии диэтилентриаминпентауксусной
кислоты использована для спектрофотометрического определения
при длине волны 465 нм.
Для испытания подлинности гидротартратов адреналина и
норадреналина может быть использована реакция выделения
оснований, которые нерастворимы в воде. Для выполнения
этого испытания применяют раствор аммиака, так как под дейст-
вием щелочей происходит образование растворимых фенолятов.
Для обнаружения тартрат-иона используют реакцию, осно-
ванную на дегидратации и последующем окислении при нагре-
вании с концентрированной серной кислотой в присутствии
резорцина. Происходит вначале образование глиоксаля и му-
равьиной кислоты:
соон
I
НС-он
I
нс-он
I
соон
H2SO4J
t
глиоксаль
муравьиная
кислота
Затем муравьиная кислота вступает в реакцию конденсации с
тремя молекулами резорцина. В результате образуется аурино-
вый краситель, имеющий хиноидную структуру:
ауриновый краситель
260
Мезатон и изадрин в отличие от них дают реакцию на хлорид-
ион. Для идентификации препаратов могут быть использованы
некоторые осадительные (общеалкалоидные) реактивы.
Идентифицируют препараты адреналина и норадреналина
также по УФ-спектрам поглощения при длине волны 279 нм,
устанавливая удельный показатель поглощения. УФ-спектр
раствора изадрина в 0,1 М растворе соляной кислоты имеет
два максимума поглощения в области 223 и 279 нм. Мезатон
в том же растворителе — также два максимума (212 и 272 нм),
а в 0,1 М растворе гидроксида натрия — в области 239 и 291 нм.
Наиболее объективно идентифицировать мезатон можно по
дифференциальным спектрам, имеющим максимумы светопогло-
щения в области 239 и 291 нм. Снимают такие спектры, измеряя
оптическую плотность указанных щелочных растворов препа-
рата, относительно кислых растворов такой же концентрации.
Дифференциальные спектры лежат в основе ДЕ-спектрофото-
метрического определения мезатона в лекарственных формах
(В. В. Кочанов).
Основное испытание на чистоту — обнаружение допустимых
пределов примесей промежуточных продуктов синтеза. В ад-
реналине обнаруживают адреналон, а в норадреналине —
норадреналон, используя различие в УФ-спектрах
поглощения этих веществ.
Количественное определение адреналина и норадреналина
гидротартратов по ГФ выполняют методом неводного титрования
в среде ледяной уксусной кислоты, титруя 0,1 М раствором хлор-
ной кислоты (индикатор метиловый фиолетовый или кристал-
лический фиолетовый):
CH(OH)-CH2-N<r
соон
I
но-сн
I
нс-он
I
ноос
сн.соон
нею. —--------
соон
I
но-сн
СЮ. + I
нс-он
I
ноос
Мезатон по ГФ определяют броматометрическим методом. Спо-
соб основан на образовании триброммезатона. Избыток титро-
ванного раствора бромата калия определяют иодометрически:
КВгО3 + 5KBr + 6HC1 —♦ 3Br2 + 6КС1 + ЗН2О
261
НОк✓Br
CH-CHj-NH + 3Br2 —► Br——CH-CHj-NH + 3HBr
OH CH, \„OH CH.
Br ’
2KI + Br2 — I2 + 2KBr
It + ZNajSjO, —» 2NaI + Na^Og
Изадрин и мезатон, являющиеся гидрохлоридами органичес-
ких оснований, количественно определяют методом неводного
титрования в тех же условиях, но в присутствии ацетата ртути
(II) и с индикатором кристаллическим фиолетовым. Мезатон
можно определить периметрическим методом, основанным на
окислении, а также аргентометрическим и меркуриметрическим
методами по хлорид-иону в связанной соляной кислоте. Коли-
чественное определение мезатона и изадрина может быть выпол-
нено дифференциальным интерферометрическим методом. В
качестве растворителя используют воду.
Препараты хранят по списку Б. Поскольку адреналин и нор-
адреналин легко окисляются под действием света и кислорода
воздуха, их следует хранить в защищенном от света месте в гер-
метически укупоренной таре из оранжевого стекла или в запа-
янных ампулах. Для стабилизации к инъекционным растворам
адреналина и норадреналина добавляют 0,1% натрия метаби-
сульфита [пентаоксодисульфата (IV) натрия], обладающего
восстановительными свойствами. Мезатон и изадрин следует
хранить в плотно укупоренных банках оранжевого стекла, в
защищенном от света месте. Изадрин окисляется даже в темноте,
особенно во влажной атмосфере, причем процесс окисления уско-
ряется при повышении температуры.
Адреналина гидротартрат, норадреналина гидротартрат, изад-
рин и мезатон применяют в качестве адреномиметических (со-
судосуживающих) средств. Адреналин и мезатон расширяют
зрачок. Назначают препараты при коллапсе, остром снижении
артериального давления в результате травм, отравлений, при
хирургических вмешательствах, для уменьшения кровотечений
и при кровопотерях. Адреналина гидротартрат вводят подкожно
в виде 0,18%-ного раствора по 0,1—0,5 мл. Норадреналина
гидротартрат вводят внутривенно в виде 0,2%-ного раствора.
Более устойчивый к действию окислителей мезатон можно при-
менять внутрь по 0,01—0,025 г, подкожно и внутривенно по
0,8—1 мл 1%-яого раствора. В глазной и оториноларингологи-
ческой практике применяют 0,1%-ные растворы адреналина
и 0,5—1%-ные растворы мезатона. Изадрин назначают как
бронхорасширяющее средство для купирования и предупрежде-
262
ния приступов бронхиальной астмы в виде 0,5—1%-ных раст-
воров для ингаляций и в таблетках по 0,005 г (для рассасывания
в полости рта).
29.3. Производные оксифенилалифатических аминокислот
По химическому строению эта группа препаратов, относящихся
к катехоламинам, очень сходна с адреналином и норадренали-
ном. Общая формула:
Леводопа (ДОФА или ДОПА) — это биогенное вещество, кото-
рое в организме образуется из тирозина и является предшествен-
ником дофамина. Последний в свою очередь — предшественник
норадреналина:
Для применения в качестве лекарственных веществ лево-
допу и метилдопу (табл.29.3) получают микробиоло-
гическим синтезом. Источником получения леводопы могут
служить L-тирозин или L-фенилаланин, который подвергают
ферментативному гидроксилированию:
фенил ал анив
леводопа
268
29.3. Свойства препаратов, производных
оксифеиклалифатическкх аминокислот
Препарат Химическая структура Описание
Levodopum - леводопа ОН HOq^^l н Т 1 СЩ-С-СООН Белый или почти белый порошок без запаха. Удельное вращение от -160 до -167* (2%-ный раствор в соляной кис- лоте)
Methyldopum - метилдопа 1 nh2 (- )-3-(3,4-диоксифенил)-Ь-алаямн ОН СНе I 1 8 , СН2-С-СООН • 1 /^0 nh2 Белый или желтовато- белый мелкий порошок или кусочки, без запаха. Удельное вращение от -25 до -28* (в растворе хлорида алюминия с кон- центрацией 44 мг/мл)
(-)-3 - (3,4-диоксифенил )~ 2-метилаланин
Препарат леводопа растворим в воде (1:300) и мало — в эта-
ноле, а метилдопа мало растворим в воде и в этаноле, оба пре-
парата практически нерастворимы в эфире и хлороформе. Много
общего у них в испытаниях подлинности, которая может быть
подтверждена ИК-спектром с соответствующим стандартным
образцом или спектром сравнения. Отличить друг от друга
препараты можно по величине удельного оптического вращения.
Общим реактивом на водные растворы леводопы и метилдопы
является 4-нитробензилхлорид, под действием которого в присут-
ствии пиридина образуются окрашенные в фиолетовый (леводопа)
или оранжевый (метилдопа) цвет растворы. Причем окраска
растворов изменяется в зависимости от нагревания и добавления
карбоната натрия. Леводопа и метилдопа, благодаря наличию
в молекуле фенольных гидроксилов, дают положительную реак-
цию с хлоридом железа (III). Появляется зеленое окрашивание,
переходящее в сине-фиолетовое после добавления небольшого
количества гексаметилентетрамина. Для идентификации метил-
допы ее добавляют к 1%-ному раствору нитрита натрия, под-
кисленного соляной кислотой. Появляется желто-оранжевое
окрашивание, переходящее при добавлении раствора гидроксида
натрия в темно-красное.
Количественно определяют леводопу и метилдопу методом
неводного титрования, используя в качестве растворителя смесь-
ледяной уксусной кислоты и диоксана (метилдопа), а при опре-
264
делении леводопы еще добавляют безводную муравьиную кис-
лоту. В качестве титранта в обоих случаях используют хлорную,
кислоту.
Хранят препараты по списку Б в плотно укупоренной таре,
предохраняющей от действия света, а леводопу — в прохладном
месте.
Леводопу применяют при болезни Паркинсона и паркинсо-
низме различной этиологии в виде таблеток по 0,25 г, постепенно
повышая дозу до 3,0—5,0 г в сутки. Метилдопу назначают в
качестве гипотензивного средства. Принимают внутрь по 0,25—
0,5 г в сутки, постепенно повышая суточную дозу до 2,0 г.
29.4. Антибиотики, производные нитрофенилалкиламинов
Из большого числа антибиотиков, являющихся ароматичес-
кими соединениями, в медицинской практике применяют хлор-
амфеникол, или левомицетин, обнаруженный впервые в 1947 г.
в культуральной жидкости актиномицета Streptomyces Venezuelan.
В 1949 г. установлена его химическая структура и осуществлен
синтез. Левомицетин был первым антибиотиком, химический
синтез которого внедрен в промышленном масштабе, в то время
как большинство других антибиотиков получают биосинтезом.
Этому в значительной степени способствовала сравнительно
простая химическая структура левомицетина. Он относится к
числу производных п-нитробензола:
QjN-# y-R
По химическому строению левомицетин представляет собой
п-нитрофенил-2 -дихлорацетиламинопропандиол-1,3:
о
II
,__t ОН NH-C-CHC1,
J J
OjN-e у-‘сн-*сн-сн2он
Молекула этого соединения включает два асимметрических
атома углерода, поэтому возможно существование четырех про-
странственных изомеров: D-mpeo, Ъ-трео, D-эритро, Ъ-эритро.
Трео- й эритро-изомеры отличаются пространственным располо-
жением функциональных групп в молекуле:
265
н nh~co~-chci2
О^-# V-c-c—сн2он
х==/но н
OjN
СН2ОН
ОН NH-CO-CHC1.
трео-жзомер
зритро-язочяр
Этот вид изомерии наблюдается также у эфедрина (см. ч. 2, гл.
29; 29.1). Левомицетин является трео-изомером, т.е. соответ-
ствует в отношении изомерии псевдоэфедрину.
По характеру конфигурации асимметрического атома угле-
рода в положении 1 оптически активные соединения относят
к D- и L-ряду. D-ряд составляют соединения, имеющие кон-
фигурацию, подобную d-глицериновому альдегиду, а L-ряд соот-
ветственно /-глицериновому альдегиду:
V0
I
н~с~он
I
СН2ОН
d •“ глицериновый
альдегид
V0
I
но-с-н
I
СН2ОН
I - глицериновый
альдегид
Оптическая активность зависит от конфигурации всех асим-
метрических атомов углерода, поэтому как в D-ряду, так и в
L-ряду могут быть и левовращающие и правовращающие изоме-
ры . Знак вращения плоскости поляризованного света (+) или (—)
указывается в скобках после обозначения конфигурации.
Геометрические и оптические изомеры п-нитрофенил-2-ди-
хлорацетил аминопропанд иол а-1,3 отличаются по физиологи-
ческой активности. D-(—)- и Ь-(+)-эритро-формы представляют
собой токсичные вещества и поэтому в медицине не применя-
ются . Природный хлорамфеникол соответствует D-(—)-трео-
изомеру, т.е. является левовращающим изомером тпрео-формы.
Ввиду этого он получил название левомицетин. Ъ-(+)-трео-изо-
мер (правовращающий антипод левомицетина) — физиологи-
чески неактивное вещество. Смесь D-(—)- и Ь-(+)-треоизомеров
известна под названием синтомицина .
Необходимо отметить, что удельное вращение раствора лево-
мицетина в этил ацетате равно -25,5°. Однако его растворы в
этаноле вращают плоскость поляризованного света вправо (табл.
29.4).
Получают левомицетин синтетическим путем, выделяя на
определенных этапах синтеза необходимые изомеры. Из мно-
гочисленных исходных продуктов синтеза наиболее экономичен
и доступен п~ нитроацетофенон.
Вначале синтезируют так называемое основание левомицетина
266
(D, Ь-пфео-1-п-нитрофенил-2-аминопропандиол~1,3):
(CH2)eN4
— >
n-иитроацетофенок n-нитро-а-бромацетофенон
C-CH2-NH2 • HC1 £
II 2 2
О
n-нитро-а-аминоацетофенона
гидрохлорид
нс£ ff—Ь NH-COCHj
—♦ O^N-v^ Vc-CH2-NH-C-CH8—^O2N-/ Vc-CH-CH2OH 2^
\=/ 0 0 \=z 0
n - нитро - а - ацетиламиноацетофенон n - нитро - a - ацетиламино - p - ок си ••
пропиофенон
___ nh-coch8 ______ NH2HC1
—♦OjN-e у-сн-сн-cHjOH 2Я OjN-# Vch-£h-ch2oh 2*2^
X==/ OH x=:=/ OH
D,L-mpeo-l -п-нитрофенил-2- D5L-?npeo-l -n-нитрофенил- 2-
ацетиламинопропандиол-1,3 аминопропандиола-1,3 гидрохлорид
NH2
:н-сн-сн2он
ОН
D,L-mpeo-l - л-нитрофенил-2-
аминопропаядиол -1 »3
Полученное основание разделяют на оптические антиподы
последовательной кристаллизацией из водного раствора или с
применением D-винной кислоты. Затем на D-(—)-трео-изомер
действуют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты и полу-
чают левомицетин:
D-(-)-mpeo-l-п-нитрофенил-
2 -аминопропандиол-1,8
II
NH-C-CHCL
I
СН-СН-СН2ОН
он
левомицетин
В медицинской практике применяют левомицетин,
левомицетина стеарат, левомицетина сук-
цинат растворимый. Препараты представляют собой
белые с желтоватым или желтовато-зеленоватым оттенком крис-
таллические вещества без запаха (см. табл. 29.4). Подлинность
267
препаратов можно установить по удельному вращению растворов.
Левомицетина стеарат отличается от левомицетина отсутствием
горького вкуса. Он практически нерастворим в воде.
29.4. Свойства препаратов левомицетина
Препарат
Химическая структура
Описание
Laevomycetin шп
- левомицетин
Laevomycetini
stearas - левоми-
цетина стеарат
Laevomycetini
succinas solu-
ble - левоми-
цетина сукцинат
растворимый
О
II
NH-C-CHCL
I 2
СН-СН-СН2ОН
он
D-(-)-трео-1 -п-нитрофенил-2 -
дихлорацетиламинопропандиол -1,3
О
II
_________ NH-C-CHC12
OjN-^ Ч-СН-СН-СН2О-С-СН2
он О(СН2)15
СН,
D-(-)-трео-1 -п-нитрофенил - 2 -
дихлорацетиламинопропандиола-1,3
3-стеарат
О
II
__ NH-C-CHC12
V-CH-CH-CH2O~C-CH2
Х===/ ОН О СН2
С=О
I
ONa
D-(-)-трео -1 - п-нитрофенил - 2 -
дихлорацетиламинопропандиол -1,3
3-сукцинат натрия
Белый или белый со
слабым желтовато-
зеленоватым оттен-
ком кристалличес-
кий порошок без
запаха. Т. пл. 149-
153*С. Удельное вра-
щение от +18 до +21*
(5% -ный раствор в
спирте)
Белый с желтоватым
оттенком порошок,
практически без за-
паха и вкуса. Т. пл.
88-90*С. Удельное
вращение от +15 до
+20* (5%-ный раст-
вор в спирте)
Сухая пористая мас-
са белого или с жел-
товато - зеленоватым
оттенком цвета, со
слабым специфичес-
ким запахом. Гигро-
скопичен . Удельное
вращение от -11 до
-12,6* (10%-ный
раствор в смеси ме-
танола, воды и
соляной кислоты)
Левомицетин мало растворим в воде, эфире, хлороформе. В
отличие от левомицетина и его эфира стеарата, левомицетина
сукцинат очень легко растворим в воде. В этаноле левомицетин
легко растворим, а его эфиры трудно растворимы. Левомицетина
сукцинат практически нерастворим в хлороформе, а левомице-
тина стеарат легко в нем растворим. Во всех растворителях лево-
мицетина стеарат образует мутные растворы. Левомицетина
сукцинат растворимый, являясь натриевой солью, дает положи-
тельную реакцию на ион натрия.
268
Реакция гидролиза в щелочной среде лежит в основе испыта-
ния подлинности препаратов левомицетина по НТД. При нагре-
вании в течение 1—2 мин с 15%-ным раствором гидроксида
натрия левомицетин и левомицетина стеарат приобретают желтое
окрашивание, переходящее в красно-оранжевое. В отличие от
левомицетина стеарата левомицетин при дальнейшем нагревании
в щелочной среде образует кирпично-красный осадок аци-формы
л-нитрофенил пропан диол а-1,3. Одновременно ощущается запах
аммиака. Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает
характерную реакцию на хлориды. Это позволяет подтвердить
наличие в молекуле левомицетина нитрофенильного радикала,
аминогруппы и ковалентно связанного атома хлора, поскольку
при щелочном гидролизе образуется «основание» левомицетина,
переходящее в аци-форму, выделяется аммиак и натриевая соль
глиоксиловой кислоты:
___ NH-C-CHC12 о
OjN-f у-СН-^Н-СН2ОН + 4NaOH —+ ^C-COONa +
--- он
ONa __ ОН
+ ы+=/ \=С-£и-СН2ОН + NHgt + Н2О + 2ЫаС1
О’ x====s/ он
Левомицетин, подобно мезатону и эфедрину за счет наличия
в молекуле спиртового гидроксила и вторичной алифатической
аминогруппы может образовывать окрашенные комплексные
соединения с солями тяжелых металлов. С раствором сульфата
меди образуется синий осадок, который растворяется в л-бута-
ноле, окрашивая его слой в фиолетовый цвет.
Левомицетина сукцинат идентифицируют также по остатку
янтарной кислоты, в частности, при нагревании с резорцином
и концентри^г вакной серной кислотой. Образуется желтый раст-
вор, имеющий в УФ-свете желтовато-зеленую флуоресценцию.
Если вместо резорцина взять гидрохинон, после охлаждения
разбавить водой и смешать с бензолом, то его слой приобретает
красную окраску.
Левомицетина стеарат, являясь сложным эфиром, гидроли-
зуется в присутствии концентрированной соляной кислоты
(при нагревании) с образованием стеариновой кислоты, которая
всплывает на поверхность в виде масляных капель, затвердева-
ющих при охлаждении:
о
II
nh-c-chci2
°2n-/__Vch-ch-ch2o-c-ch3-(ch2)15-ch8
4-------' он о
левомицетина стеарат 269
+ НООС-СН2-(СН2)15-СН3
левомицетин
стеариновая кислота
Известны многочисленные способы идентификации и коли-
чественного определения, основанные на предварительном вос-
становлении (цинковой пылью в кислой среде) нитрогруппы в
молекуле левомицетина до аминогруппы. Одновременно отщеп-
ляются атомы хлора:
о
nh-c-chci2
СН-СН-СН2ОН
+ 5Zn + 4H2SO4 —►
и
NH-C-CH3
—V-CH-CH-CH2OH + ZnCl2 4- 4ZnSO4 + 2H2O
~ OH
Образовавшийся 1-п-аминофенил-2-ацетиламинопропанди-
ол-1,3 диазотируют и превращают в азокраситель, сочетая с
Р-нафтолом, а-нафтил амином или другим амином или фенолом.
Например, в результате азосочетания с р-нафтолом образуется
азокраситель красного цвета:
Для идентификации лекарственных веществ, содержащих в
молекуле нитрогруппу, используют также испытание, основан-
270
ное на последовательном гидрировании цинком в солянокислой
среде до образования ароматического амина с последующей его
конденсацией с n-диметиламинобензальдегидом до образования
окрашенной соли основания Шиффа. Левомицетин в этих усло-
виях образует ярко-оранжевое окрашивание.
Для качественного и количественного определения препаратов
используют спектрофотометрию в УФ-области. ГФ рекомендует
устанавливать подлинность левомицетина по удельному пока-
зателю поглощения 0,002%-ного водного раствора при длине
волны 278 нм. Количественное определение левомицетина стеа-
рата по ГФ выполняют спектрофотометрическим методом в спир-
товых растворах при длине волны 272 нм; препарат должен
содержать 51—55% левомицетина. Количественно определяют
левомицетина сукцинат растворимый также спектрофотометри-
ческим методом, измеряя оптическую плотность 0,002%-ного
раствора препарата при длине волны 275 нм. Расчет количест-
венного содержания выполняют относительно 0,002%-ного
стандартного раствора, отвечающего требованиям ГФ левоми-
цетина, оптическую плотность которого измеряют при длине
волны 278 нм. Содержание левомицетина в препарате должно
быть не менее 67% .
Количественное определение левомицетина по ГФ выполняют
нитритометрическим методом после предварительного восстанов-
ления в кислой среде цинковой пылью:
Содержание левомицетина определяют и броматометрическим
методом. Однако этому, как и в случае нитритометрии, должна
предшествовать стадия гидрирования нитрогруппы в аминогруп-
пу с помощью цинковой пыли и соляной кислоты при нагревании
на кипящей водяной бане. Избыток цинка удаляют фильтро-
ванием и к фильтрату добавляют избыток 0,1 М раствора бромата
калия в присутствии бромидов. Конец титрования устанавливают
с помощью иодида калия. Выделившийся иод оттитровывают
0,1 М 'раствором тиосульфата натрия.
Реакция образования комплексного соединения левомицетина с
271
ионом меди (II) использована для прямого титрования левомице-
тина 0,01 М раствором сульфата меди (индикатор мурексид).
Известны также аргентометрическое и меркуриметрическое опре-
деление левомицетина по хлорид-иону, образующемуся после
окисления препарата пероксидом водорода в щелочной среде,
в результате которого образуются две молекулы хлорида натрия.
Хлорид-ион можно получить и при озолении левомицетина в
присутствии карбонатов натрия и калия.
Левомицетин и его сложные эфиры хранят по списку Б, в хо-
рошо укупоренной таре (левомицетин в склянках оранжевого
стекла), а левомицетина сукцинат растворимый в сухом защи-
щенном от света месте при комнатной температуре.
Левомицетин применяют для лечения брюшного тифа, пара-
тифов, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии, различных
инфекционных заболеваний. Левомицетин легко всасывается
из желудочно-кишечного тракта, сохраняя при этом свою актив-
ность. Это позволяет использовать его для назначения внутрь
обычно в дозах 0,5 г 3—4 раза в сутки. В детской практике
применяют менее горький левомицетина стеарат, который в
желудочно-кишечном тракте постепенно гидролизуется с обра-
зованием левомицетина. Показания для применения левоми-
цетина стеарата те же, но, поскольку он всасывается медленнее
и содержит 51—55% левомицетина, то дозы соответственно уве-
личивают в 2 раза. Левомицетина сукцинат растворимый приме-
няют аналогично, но внутривенно, внутримышечно и подкожно
2—3 раза в сутки по 0,5—1,0 г.
29.5. Производные арилоксипропаноламинов
Препараты этой группы содержат в молекуле оксиизопропил-
аминопропанольную группу:
R-O-CH2-CH“CH2-NH-CH
I чснэ
он
Алифатическая цепь соединена простой эфирной связью с раз-
личными ароматическими или гетероциклическими радикалами
(производными фенола, нафтола, индола, тиадиазола, бензодиок-
сана и др.).
Наиболее широко применяют анаприлин (табл. 29.5),
который синтезируют по схеме:
он
ONa
272
29.5. Свойства аваприлмва
Химическая структура
Описание
Anaprilinum
- анапри-
лин
(±)-1 - изопропиламино-3 -(1 - нафтокси)-
2 - пропанола гидрохлорид
Белый кристалли-
ческий порошок
без запаха. Т. пл.
161-164*С
Анаприлин растворим в воде и этаноле, мало — в хлороформе,
практически нерастворим в эфире. Растворы анаприлина в воде
имеют опалесценцию, исчезающую при подкислении 2—3 капля-
ми минеральной кислоты. Подлинность препарата подтверждают
также, осаждая основание анаприлина раствором гидроксида
натрия. Выделившееся основание извлекают эфиром, промывают
водой, отфильтровывают и эфир выпаривают на водяной бане.
Температура плавления основания анаприлина должна быть
от 92 до 97°С.
Наи(>олее объективно подлинность анаприлина можно под-
твердить путем сравнения ИК-спектра препарата со спектром
стандартного образца или со стандартным спектром. Спектр
поглощения раствора 20 мкг/мл препарата в метаноле имеет
в УФ-области максимумы при 290, 306 и 319 нм. Раствор пре-
парата в воде дает положительную реакцию на хлориды.
Количественное определение выполняют методом неводного
титрования в среде ледяной уксусной кислоты и раствора ацетата
ртути в том же растворителе. Титрантом служит 0,1 М раствор
хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).
Хранят препарат по списку Б в хорошо укупоренной таре,
предохраняющей от действия света.
Применяют анаприлин для лечения стенокардии, нарушений
сердечного ритма, а также некоторых форм гипертонии. Выпус-
кают в таблетках по 0,01 и 0,04 г и в ампулах по 1 и 5 мл 0,1%-
ного раствора.
273
ГЛАВА 30. ИОДИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
АРИЛАЛИФАТИЧЕСКИХ И АРОМАТИЧЕСКИХ
АМИНОКИСЛОТ
В 1914 г. Кендалл выделил из щитовидных желез скота
индивидуальное соединение, которое назвал тироксином .
Его химическая структура установлена в 1926—1927 г. Харинг-
тоном и Барчером, которые доказали, что он представляет собой
2-3,5,3,5-тетраиодтиронин:
тироксин
В 1951—53 г.г. рядом ученых был выделен из крови человека
и щитовидных желез скота еще один в 3—5 раз более активный,
чем тироксин гормон 2-3,5,3'-трииодтиронин:
3,5,3'-трииодтиронии
Оба этих гормона содержат в молекуле асимметрический атом
углерода и могут существовать в виде двух оптических антиподов
(лево- и правовращающих), а также рацематов (l-,d~, d,l~$op~
мы). Природные гормоны относятся к 2-ряду и в несколько раз
активнее, чем те же соединения d-ряда и рацематы.
Фармакопейный препарат тиреоидин получают измельче-
нием обезжиренных и высушенных щитовидных желез убойного
скота. Это нерастворимое в воде и в других растворителях ве-
щество (табл. 30.1), содержащее в основном гормоны 2-тироксин
и 2-3,5,3-трииодтиронин.
30.1. Свойства тиреоидина
Препарат Описание
Thyreoidinum ~ Желтовато-серый порошок со слабым запахом, характерным
тиреоидин для высушенных животных тканей
При испытании подлинности препарата устанавливают нали-
274
чие белка и органически связанного иода. Белок обнаруживают
по образованию желтого окрашивания после кипячения препара-
та в растворе гидроксида натрия. При последующем добавлении
разведенной серной кислоты раствор обесцвечивается и выпадает
коллоидный осадок.
Для обнаружения органически связанного иода препарат пред-
варительно разрушают, прокаливая со смесью нитрата калия и
карбоната натрия. Образовавшиеся иодида извлекают водой и
обнаруживают реакцией окисления (хлорной водой или раствором
хлорамина) в кислой среде. Выделившийся иод извлекают хлоро-
формом, слой которого окрашивается в красно-фиолетовый цвет.
Рекомендуемый способ недостаточно надежен, так как в остат-
ке после прокаливания практически не остается иода, который
легко возгоняется в процессе минерализации. Более перспективно
для испытания подлинности применение метода сжигания в
кислороде. Он позволяет обнаруживать в тиреоидине не только
иод, но также азот и серу, которые являются элементами, входя-
щими в состав белка тиреоглобулина. В качестве поглощающих
смесей (после сжигания 0,04 г порошка или одной таблетки
тиреоидина) при идентификации иода используют 0,5%-ный
раствор крахмала, серы — 3%-ный раствор пероксида водорода,
азота — насыщенный раствор этакридина лактата в разведенной
соляной кислоте.
По ФС при испытании подлинности тиреоидин сжигают в
колбе с кислородом и в качестве поглощающей смеси используют
раствор крахмала, содержащего 0,2% сульфаминовой кислоты.
После сжигания образца содержимое колбы охлаждают (энергич-
но встряхивая); поглощающий слой окрашивается в синий цвет.
Определение примеси жира в тиреоидине (не более 2%) прово-
дят в аппарате Зайченко, позволяющем количественно извлекать
жир из навески препарата, помещенной в гильзу для экстрак-
ции . Возможную примесь иодидов извлекают насыщенным
раствором сульфата цинка, затем к фильтрату добавляют раствор
крахмала, 10%-ный раствор нитрита натрия и разведенную
серную кислоту. Не должно появляться синее окрашивание.
Содержание иода по ФС определяют, используя, к»:; и при
испытании подлинности, метод сжигания в кислороде, (ГФ XI,
вып. 1. с. 181). Иод, связанный с органической частью моле-
кулы, при сжигании окисляется кислородом:
R-I + О2 —» I, + СО2 + Н2О
Выделившийся иод поглощают раствором гидроксида натрия:
11 + 2NaOH —» Naio + NftI + HjO
275
Для окисления образовавшихся иодидов (после отмывания
колбы, шлифа, спирали водой) в колбу вносят раствор ацетата
брома до желтого окрашивания:
2Вг*(СН,СОО)- + N*I + HjO —* Br2 + 2СН,СООН + NalO
Затем прибавляют концентрированную муравьиную кислоту
до обесцвечивания раствора:
НСООН + Вг2 —► 2НВг + СО2
Оставшиеся следы брома отсасывают водоструйным насосом.
При сгорании тиреоидина образуются также оксиды азота,
которые, растворяясь в растворе гидроксида натрия, превраща-
ются в нитрит-ионы. Для их удаления добавляют в реакционную
смесь 3%-ный раствор сульфаминовой кислоты:
HjN-SOjOH + HNOj —♦ HjSO4 + Н,О + N2T
Таким образом, удаляют все окислители, кроме кислородных
соединений иода, эквивалентных содержанию связанного иода
в навеске тиреоидина. После этого в колбу добавляют 1,0 г
иодида калия, который, взаимодействуя с этими соединениями,
выделяет эквивалентное количество иода. Его оттитровывают
0,005 М раствором тиосульфата натрия (индикатор 1%-ный
раствор крахмала). Параллельно проводят контрольный опыт
(без сжигания). Препарат должен содержать 0,17—0,23% орга-
нически связанного иода.
Тиреоидин хранят по списку Б, в хорошо укупоренных банках
темного стекла, в сухом, прохладном месте, чтобы не допустить
разложения с образованием иодидов.
Тиреоидин применяют при гипофункции щитовидной железы,
которая приводит к таким заболеваниям, как микседема, гипо-
тиреоз, кретинизм, ожирение, спорадический или эндемический
зоб и т.д. Дозы для взрослых составляют 0,1—0,2 г 2—3 раза
в день. Высшие дозы 0,3—1,0 г.
Выделенный из щитовидной железы и полученный синтети-
ческим путем — трииодтиронин применяют в виде гид-
рохлорида (Triiodthyronini hydrochloridum). Показания
к применению такие же, как для тиреоидина, но в отличие от
него трииодтиронина гидрохлорид быстрее и полнее всасывается
и оказывает более быстрый эффект. Доза 0,1 г тиреоидина со-
ответствует 0,02—0,04 мг трииодтиронина гидрохлорида. Вы-
пускаемые в Германии тиреокомб (Thyreocomb) и т и р е о -
том (Thyreotom) содержат смесь трииодтиронина и /-тироксина.
276
АЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
(ЦИКЛОАЛКАНЫ)
ГЛАВА 31. ТЕРПЕНЫ
31.1. Краткая история исследования химии терпенов
Терпенами называют углеводороды и их кислородсодержащие
производные, входящие в состав эфирных масел и смол хвойных
растений. В химической структуре терпенов много общего. Их
молекулы включают различное число связанных между собой
остатков изопрена:
Н^ОС-СН^СНг
СН8
Поэтому общая суммарная формула всех терпенов является
кратной от С5Н8, т.е. (CsHg^. Терпены могут иметь ацикли-
ческую и циклическую структуру. Среди циклических терпенов
различают моноциклические СюЩв, сесквитерпены С15Н24,
дитерпены С20Н32, тритерпены С30Н48 и политерпены (CgHeJn-
Циклические терпены могут иметь моно- и бициклическую
структуру.
Первые исследования в области синтеза и изучения химической
структуры терпенов относятся к началу XIX в. В 1803 г. апте-
карь Кинд получил борнилхлорид («искусственную камфору»)
из скипидара. Большое влияние на изучение химии терпенов
оказали проведенные А.М. Бутлеровым исследования отечест-
венных эфирных масел. В начале XX в. Е.Е. Вагнером была
установлена структура пинена, камфена, терпина и других тер-
пенов. Крупные исследования в области терпенов выполнили
русские ученые А.М. Зайцев и Ф. М. Флавицкий, исследовав-
шие состав эфирных масел различных пород деревьев, С.Н. Ре-
форматский и В.В. Марковников (подробно изучившие состав
розового масла). В познание химии и стереохимии терпенов
большой вклад внесли труды школ академиков Н. Д. Зелинского,
С.С. Наметкина, А.Е. Фаворского и В.Е. Тищенко, А.Е. Ар-
бузова и Б.А. Арбузова, Л.А. Чугаева и др. Особенно значи-
тельны высказанные ими теоретические положения о путях
синтеза би- и трициклических терпенов (С.С. Наметкин и др.)
и данные об оптической активности терпенов (Ф.М. Флавицкий,
Л. А. Чугаев).
277
Большой интерес крупнейших русских химиков к исследова-
нию терпенов объясняется прежде всего их важным народнохо-
зяйственным значением. Не случайно поэтому теоретические
исследования в области познания химической структуры этой
группы веществ тесно переплетались с разработкой способов
синтеза камфоры из скипидара (В.Е. Тищенко, Т.А. Рудаков,
П.П. Шорыгин) и пихтового масла (П.Г. Голубев, Н.В. Вер-
шинин), установлением состава канифоли (Ф.М. Флавицкий,
Б.А. Арбузов, В.В. Крестинский), получения скипидара и
канифоли из отходов сосновых деревьев (В.М. Руднев).
Лекарственные препараты из класса терпенов, применяемые
в медицинской практике, классифицируют по количеству циклов
на моноциклические терпены и бициклические терпены.
31.2. Препараты моноциклических терпенов
Три препарата моноциклических терпенов: ментол,
валидол и терпингидрат по химическому строению
представляют собой производные гидроароматического углево-
дорода — ментана:
сн
H3cz снг
ментан
Ментол получают из мятного масла, содержащегося в различ-
ных видах мяты, и синтетическим путем. Мятное масло обычно
содержит от 40 до 80% ментола или ментилового эфира уксусной
кислоты. Для переработки мятного масла с высоким содержанием
ментола (до 80%) используют способ вымораживания. Он основан
на фракционной перегонке масла, выделении фракции, кипящей
при 208—212°С (содержащей ментол), и охлаждении этой фрак-
ции до —16 * — 20°С. Выделившиеся кристаллы ментола отжи-
мают и перекристаллизовывают.
Для сортов масла, содержащих 50—60% ментола, используют
боратный способ. Мятное масло нагревают с борной кислотой:
+ Н3во3
278
Полученный ментиловый эфир борной кислоты имеет высокую
температуру кипения, что позволяет отделить его от других
компонентов мятного масла. Затем эфир омыляют и получают
ментол. Процесс омыления легко проходит при перегонке с
водяным паром.
Валидол представляет собой не индивидуальное вещество,
а 25%-ный раствор ментола в ментиловом эфире иэовалериано-
вой кислоты. Последний синтезируют с помощью реакции этери-
фикации:
НООС—СНу-СН^
сн$
мвоаалирмановая кислоте
ментол
СН, + ыг°
сн,
Н,с сн,
ментиловый эфир
изовалериановой кислоты
В качестве исходного продукта для получения терпингидрата
используют скипидар, основным компонентом которого является
пинен. Скипидар подвергают фракционной перегонке и выде-
ляют кипящую при 155—161°С фракцию пинена. Пинен затем
подвергают гидратации. Процесс этот протекает медленно (10—
14 дн.), на холоду. Для достижения хорошего контакта пинен
смешивают с древесными опилками и заливают 25—30%-*ным
раствором серной кислоты. Затем смесь нейтрализуют содой,
отделяют терпингидрат, очищают его и перекристаллизовывают:
терпин терпингидрат
По физическим свойствам ментол и терпингидрат — бесцвет-
ные кристаллические вещества, а валидол — жидкость (табл.
31.1). Ментол отличается от терпингидрата характерным за-
пахом мяты. Фармакопейный препарат представляет собой
природный Z-ментол (левовращающий изомер ментола), полу-
чаемый из мятного масла. Ментол летуч при обычной темпера-
туре. Он образует эвтектические жидкие смеси при растирании
с равными количествами камфоры, фенола, тимола, резорцина,
хлоралгидрата.
279
31.1. Свойства препаратов моноциклмческкх терпенов
Препарат
Химическая структура
Описание
Mentholum
- ментол
СН
/ ч
HSC CHS
Бесцветные кристаллы с
сильным запахом переч-
ной мяты и холодящим
вкусом. Т. пл. 41-44*С.
Удельное вращение от -49
до -51* (10% -ный раствор
в этаноле)
Validolum -
валидол
Terpinum
hydratum -
терпин-
гидрат
I - 2 - изопропил - 5-
метилциклогексанол -1
раствор ментола в ментиловом эфире
изовалериановой кислоты
Прозрачная маслянистая
бесцветная жидкость с
запахом ментола. Пл.
0,894-0,907 г/см».
Показатель преломления
от 1,4500 до 1,4515
С-ОН
н3сх СН8
п - ментандиол -1,8
Бесцветные прозрачные
кристаллы или белый
кристаллический поро-
шок без запаха. Т. пл.
115—117*С
НТД допускает применение в медицинской практике мен-
тола рацемического (Mentholum racemicum). Он отли-
чается от левовращающего изомера температурой плавления
(28—32°C) и отсутствием оптической активности.
Терпингидрат возгоняется при медленном нагревании до
100°С, образуя при последующем охлаждении игольчатые крис-
таллы. При быстром нагревании до 115—117°С терпингидрат
плавится, теряя молекулу воды и превращаясь в терпин (белую
кристаллическую массу ст. пл. 102—103°С).
Ментол и терпингидрат характеризуются малой раствори-
мостью в воде, валидол практически нерастворим в воде. В эта-
ноле ментол и валидол очень легко растворимы, а терпингидрат
растворим. Ментол в отличие от терпингидрата очень легко
растворим в эфире, жирных маслах, вазелиновом масле.
Для' идентификации ментола и валидола НТД рекомендует
цветную реакцию с концентрированной серной кислотой в при-
280
сутствии ванилина. .Наблюдается появление желтого окраши-
вания, которое при добавлении воды переходит в малиново-крас-
ное (тимол этой реакции не дает).
Ментол дает цветную реакцию с о-фталевым ангидридом в
присутствии концентрированной серной кислоты, появляется
оранжево-красное окрашивание. Спиртовой раствор фурфурола
после смешения с ментолом и концентрированной серной кис-
лотой приобретает фиолетовую окраску. В присутствии ментола
наблюдается также изменение окраски бензольного раствора
оксихинолината ванадия (смесь ванадия с раствором 8-оксихи-
нолина в 5 %-ной уксусной кислоте). Серо-зеленая окраска
реактива при нагревании на водяной бане переходит в красную.
Терпингидрат после добавления концентрированной серной
кислоты образует мутный осадок и приобретает характерный
запах, обусловленный образованием а-терпинеола, цинеола
(эвкалиптола) и других продуктов дегидратации:
с
н3сх чсн3
цинеол (эвкалиптол)
Терпингидрат образует окрашенные продукты после выпари-
вания его смеси со спиртовым раствором хлорида железа (III).
Если растворить остаток в бензоле, он окрашивается в синий
цвет.
Количественное определение ментола основано на ацетили-
ровании уксусным ангидридом в среде безводного пиридина
(при нагревании с обратным холодильником). Избыток уксусного
ангидрида разлагают водой до уксусной кислоты и титруют ее
0,5 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин):
ментол
снзсС
8 >0
О
II
О-С-СНз
/—( /сн»
н3с—( У-сн + сн3соон
\—/ чсн3
ментиловый эфир
уксусной кислоты
281
//
СН3С
\) + Н2О ------► 2СН,С00Н
СН.С
2СН,СООН + 2NaOH —♦ 2CH,C00Na + Н2ОН
Параллельно проводят контрольный опыт.
Ментол можно определить методом ГЖХ, термонефелометри-
ческим методом, а также фотоколориметрически на основе
цветных реакций с n-диметиламинобензальдегидом, гексанитро-
цератом аммония, ванилином в концентрированной серной
кислоте. Оптимальным реактивом является 1%-ный раствор
n-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной
кислоте, а растворителем — смесь этанола с водой (1:4). Фото-
колориметрическое определение выполняют при 545 нм. В этих
же условиях определяют компоненты, входящие в состав вали-
дола, а также терпингидрат (при 490 нм).
В валидоле количественно определяют содержание ментилового
эфира иэовалериановой кислоты, омыляя его 1 М спиртовым
раствором гидроксида калия (кипятят 5 ч с обратным холодиль-
ником):
ментиловый эфир
иэовалериановой кислоты
кон
Избыток гидроксида калия оттитровывают 0,5 М раствором
соляной кислоты (индикатор фенолфталеин).
Проведенными в последние годы исследованиями методом
ГЖХ (Н.С. Евтушенко) установлено, что валидол представля-
ет собой более сложную по составу смесь, содержащую кроме
22,2—25,7% ментола и 52,7—55,7% ментилового эфира изова-
лериановой кислоты, также 17,4—18,9% ментилового эфира
2-метилмасляной кислоты и 2,2—5,9% углеводородов менте-
нового ряда. С использованием метода внутреннего стандарта
разработаны методики ГЖХ-определения каждого из компонен-
тов, входящих в состав валидола.
На этой основе разработана новая НТД на валидол. В вали-
доле при испытании подлинности-устанавливают методом ГЖХ
282
наличие всех указанных компонентов, сравнивал относительные
времена удерживания препарата и модельной смеси. Относитель-
ное время удерживания ментола принимают за единицу.
При испытании на чистоту валидола содержание примесей
не должно быть более 8% . Допускается присутствие ментена-1,
ментена-2, ментена-3, а также других неидентифицированных
примесей. Их содержание определяют по сумме площадей пиков
всех примесей по отношению к сумме площадей пиков всех
компонентов. При количественном определении таким же обра-
зом рассчитывают содержание ментола (17—28%) и суммы мен-
тиловых эфиров иэовалериановой и метилэтилуксусной кислот
(68,5-75%).
Для определения терпингидрата в таблетках рекомендован
гравиметрический метод, основанный на извлечении его этано-
лом, удалении последнего при нагревании на водяной бане,
высушивании остатка до постоянной массы в эксикаторе и взве-
шивании .
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре в прохладном
месте, так как ментол и валидол летучи даже при комнатной
температуре, а терпингидрат в сухом теплом воздухе медленно
выветривается, теряя молекулу кристаллизационной воды.
Ментол при хранении следует защищать от действия света и
влаги. Температура воздуха при хранении не должна превышать
+15°С.
Ментол применяют наружно как болеутоляющее и слабое анти-
септическое средство при воспалительных заболеваниях верхних
дыхательных путей в виде 0,5—5%-ных спиртовых и масляных
растворов. Ментол применяют внутрь (1—2 капли 5%-ного
спиртового раствора на сахаре для подъязычного применения)
при стенокардии как спазмолитическое средство. Однако чаще
для этого используют валидол по 4—5 капель на сахар или в
виде капсул, таблеток (по 0,06 г). Терпингидрат применяют
внутрь как отхаркивающее средство по 0,25—0,3 г при хрони-
ческих бронхитах.
31.3. Препараты бициклических терпенов
В качестве лекарственных средств используют природный
бициклический терпен — камфору и ее производные —
бромкамфору и кислоту сульфо камфорную .
Эти вещества представляют собой производные углеводорода
камфана (борнилана). Камфора является кетопроизводным
камфан
камфора
283
Ввиду наличия в молекуле двух асимметрических атомов
углерода существуют d-камфора (правовращающий изомер),
/-камфора (левовращающий изомер) и рацемическая камфора.
Природную d-камфору (японскую камфору) получают из кам-
форного дерева, произрастающего в Японии и в Китае (в основ-
ном на острове Тайвань). Получение сводится к отгонке камфоры
водяным паром из измельченной древесины. Затем камфору
подвергают очистке возгонкой и отжимают на прессах.
Поскольку потребность в камфоре не удовлетворяется при-
родными источниками, были разработаны синтетические и
полусинтетические способы ее получения. В нашей стране способ
получения камфоры был впервые разработан П.Г. Голубевым
(Военно-медицинская академия). В 1934 г. в Новосибирске на
опытном заводе было организовано промышленное производство
синтетической камфоры.
Исходным продуктом является пихтовое масло, которое пере-
гоняют с водяным паром из '«пихтовых лапок* (концов веток
пихт). Пихтовое масло состоит из борнилацетата (30—40%),
камфена (10—20%), пинена (10%) и других веществ. Фракцион-
ной перегонкой при температуре выше 180 °C выделяют фракцию
пихтового масла, содержащую борнилацетат. Борнилацетат
подвергают омылению с помощью гидроксида натрия, а затем
окислению (хромовой смесью или азотной кислотой) до образо-
вания камфоры:
борнилацетат
борнеол камфора
Из пихтового масла получается синтетическая /-камфора.
Благодаря исследованиям, проведенным Н.А. Вершининым,
доказана идентичность ее по терапевтическому действию япон-
ской d-камфоре.
Синтетическую камфору (рацемическую или d.Z-форму) можно
получить способом, предложенным В.Е. Тищенко, из пинена,
содержащегося в скипидаре. Пиненовую фракцию скипидара
изомеризуют в камфен с помощью катализатора, содержащего
оксид титана (IV). Затем при взаимодействии с муравьиной
кислотой получают борнилформиат (рацемическую форму).
Последующий процесс получения камфоры идентичен способу,
предложенному П.Г. Голубевым. Общая схема синтеза:
284
Бромкамфору получают действием брома на камфору. Реак-
цию выполняют в среде хлороформа или хлоралгидрата. Раство-
ритель отгоняют, а бромкамфору перекристаллизовывают:
бромкамфора
НВг
По физическим свойствам камфора, бромкамфора и кислота
сульфокамфорная отличаются друг от друга (табл. 31.2).
31.2. Свойства препаратов бициклических терпенов
Препарат Химическая структура Описание
Camphora — камфора Bromcamphora - бромкамфора СН3 н3с—сн3 СН3 О О Белые кристаллические куски или бесцветный кристаллический поро- шок, или прессованные плитки с кристаллическим строением, сли- пающиеся в комки. Т. пл. 174- 180*С. У дельное вращение правовра- щающей камфоры от +41 до +44*, левовращающей от -39 до -44* (10%-ный раствор в этаноле) Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок камфор-
- н3с—сн3 ^Вг ного запаха и вкуса. Т. пл. 74-76’С
285
Продолжение табл. 31.2
Препарат Химическая структура Описание
Acidum sulfo- camphoratum - кислота сульфо- камфорная О П CH2-S-OH 2 II О н3с—сн3 . Н2О Белый или со слегка желтоватым оттенком кристаллический поро- шок. Т. пл. 192-195*0. Удельное вращение от -20* до -24* (5% -ный водный раствор)
Камфора отличается сильным характерным запахом и пряным
горьковатым, а затем охлаждающим вкусом. У бромкамфоры
камфорный запах и вкус менее выражены. Растворимость пре-
паратов зависит от наличия в молекуле тех или иных функцио-
нальных групп. Камфора практически нерастворима, а бром-
камфора очень мало растворима в воде. Эти препараты легко
растворимы в этаноле, эфире, хлороформе, жирных маслах.
Кислота сульфокамфорная, содержащая в молекуле сульфо-
группу, очень легко растворима в воде и этаноле, но мало раство-
рима в эфире.
ГФ допускает к применению натуральную d-камфору и син-
тетическую Z-камфору. В последние годы в медицине нашла
применение камфора рацемическая для инъек-
ций (Camphora racemiea pro injectionibus), получаемая синте-
тическим путем из скипидара. По физическим свойствам она
почти полностью идентична d-камфоре и синтетической /-кам-
форе. Отличается только температурой затвердевания (от 174
до 179°С) и удельным вращением, которое находится в пределах
от 4*1 до —1° (10%-ный раствор в этаноле). Подобно ментолу,
камфора образует густые прозрачные жидкости (эвтектические
смеси) с фенолом, ментолом, тимолом, хлоралгидратом, а также
легко возгоняется даже при обычной температуре, образуя в
верхних частях сосуда кристаллический сублимат. При осто-
рожном нагревании камфора полностью возгоняется без обугли
вания. Горит светлым пламенем.
Эти константы и физические свойства служат подтверждением
подлинности камфоры. Однако для ее идентификации могут
быть также использованы цветные реакции с альдегидами:
фурфуролом (сине-фиолетовое окрашивание}, бензальдегидом
(красное):
286
Наличие в молекулах камфоры, бромкамфоры и кислоты суль-
фокамфорной кетогруппы обусловливает ряд других химических
реакций, которые используют для испытания подлинности и
количественного определения этих лекарственных веществ. С
этой целью применяют реакции образования оксимов, фенилгид-
разонов, семикарбазонов (см. ч. 1, гл. 5; 5.3 2.3). Подлинность
камфоры можно подтвердить по температурам плавления про-
изводных камфоры: п-нитрофенилгидразона (244°С), 2,4-ди-
нитрофенилгидразона (162°C), оксима (120°С), семикарбазона
(236°С).
Известны способы идентификации спиртовых растворов кам-
форы и бромкамфоры с использованием метода УФ-спектрофото-
метрии. Камфора имеет максимум светопоглощения при 290 нм с
незначительным удельным показателем поглощения (около 2),
бромкамфора при 306 нм (удельный показатель поглощения
4,34).
Испытание на подлинность и количественное определение
бромкамфоры основано на отщеплении атома брома от органи-
ческой части молекулы. Этот процесс происходит в сравнительно
«мягких» условиях при нагревании бромкамфоры в присутствии
цинковой пыли и гидроксида натрия в течение 1—2 мин:
В фильтрате затем обнаруживают бромид-ионы по реакции
с хлорамином (см. ч. 2, гл. .1; 1.2.2).
Для ' количественного определения навеску бромкамфоры
кипятят в смеси 30% -ного раствора гидроксида калия и цинко-
287
вой пыли в течение 30 мин, после чего используют обратное
аргентометрическое титрование для определения образовавше-
гося эквивалентного количества бромида калия.
При испытании подлинности кислоты сульфокамфорной
подтверждают наличие сульфо- и кетогрупп. Присутствие суль-
фогруппы можно установить, разрушая препарат при прокали-
вании его в смеси карбоната и нитрата натрия с последующим
воздействием концентрированной соляной кислотой. Образовав-
шийся сульфат-ион обнаруживают по реакции с раствором хло-
рида бария. Наличие кетогруппы подтверждают по образованию
желто-оранжевого осадка при взаимодействии с раствором 2,4-
динитрофенилгидразина:
кислота 2,4-дишггрофенил-
сульфокамфориая гидразин
2,4 - дииитрофенилгидраэои
кислоты сульфокамфорной
Способ количественного определения камфоры в ГФ не приво-
дится. Однако для этого используют оксимный способ, основан-
ный на взаимодействии камфоры с определенным количеством
гидрохлорида гидроксиламина:
камфора
Н2о
Нерастворимый в воде оксим определяют гравиметрическим
методом или титруют выделившееся эквивалентное количество
соляной кислоты титрованным раствором гидроксида натрия.
Количественное определение камфоры может быть также вы-
полнено гравиметрическим методом по образованию 2,4-динит-
рофенилгидразона при нагревании в течение 4 ч (с обратным
холодильником) с 2,4-динитрофенилгидразином.
Испытание на подлинность и количественное определение
камфоры рацемической для инъекций согласно ФС выполняют
методом ГЖХ с помощью хроматографа, снабженного детектором
по теплопроводности или детектором по ионизации в пламени.
Подлинность подтверждают, снимая хроматограммы двух ацето-
288
новых растворов. Один из них содержит испытуемый препарат,
а в другой прибавляют синтетической левовращающей или
натуральной правовращающей камфоры. О подлинности пре-
парата судят по значительному увеличению основного пика
камфоры. Количественное определение выполняют методом
внутренней нормализации в тех же условиях. Содержание кам-
форы вычисляют по отношению площади пика камфоры к сумме
площадей всех пиков компонентов препарата на хроматограмме.
Оно должно быть не менее 97%.
Кислоту сульфокамфорную количественно определяют мето-
дом нейтрализации в водной среде (индикатор фенолфталеин):
Препараты хранят в хорошо укупоренных банках. Камфора
должна находиться в прохладном месте, учитывая ее способность
возгоняться. Бромкамфору хранят в банках оранжевого стекла
в защищенном от света месте, чтобы избежать разложения препа-
рата с выделением брома. Кислоту сульфокамфорную хранят в
сухом, защищенном от света месте.
Камфору применяют в качестве стимулятора центральной
нервной системы и кардиотонического средства. Назначают
внутрь (0,1—0,2 г) или подкожно в виде 20%-ного масляного
раствора. При наружном применении камфора оказывает мест-
ное раздражающее и антисептическое действие. Бромкамфору
применяют внутрь по 0,1—0,5 г как средство, успокаивающее
центра.иную нервную систему. Специфическое аналептическое
действие камфоры обусловлено наличием в ее молекуле карбо-
нильной группы, а также активируемой ею ближайшей мети-
леновой группы. Любое изменение структуры камфоры путем
введения заместителей ослабляет ее аналептическую и кардио-
тоническую активность. Бром, введенный в молекулу, приводит
к появлению седативного эффекта у бромкамфоры.
Кислота сульфо камфорная является составной частью приме-
няемого для инъекций сульфокамфокаина (Sulfocampho-
cainum 10% pro injectionibus). Для его приготовления берут
49,6 г кислоты сульфокамфорной, 50,4 г основания новокаина
и до 1 л воды для инъекций.
Фармакологическое действие сульфокамфокаина аналогично
камфоре, но в связи с хорошей растворимостью в воде препарат
быстро всасывается.
289
ГЛАВА 32. ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА
32.1. Циклогексенилизопреноидиые витамины
(ретинолы)
Ретинолы содержат триметилциклогексеновый цикл, связан-
ный с тетраенольной цепью сопряжения, которая имеет спирто-
вую или альдегидную группу. Ретинол (аксерофтол, витамин А)
представляет собой 9,13-диметил-7-(1,1,5-триметилциклогек-
сен-5-ил-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ол-15 и включает остаток
0-ионона:
1» it
HgC CHg 78 В 10 11 12 11 14 IS
CH-CH-C-CH-CH- CH-C-CH-CH jOH
CHgOH
или
Строение ретинола подтверждено синтезом, в результате кото-
рого получено шесть его стереоизомеров. Природный ретинол
является транс-изомером. Известны также цис-изомеры, обла-
дающие А-витаминной активностью.
Печень рыб — основной источник получения витаминов комп-
лекса А (ретинолов). Свежую или свежемороженную печень
измельчают, обрабатывают 25%-ным раствором гидроксида
натрия при 82—85°С и pH 9,0—10,0. В результате гидролиза
разрушается связь ретинола с белками и он извлекается печеноч-
ным жиром. Полученный концентрат очищают хроматографи-
ческим методом и ретинол извлекают дихлорэтаном. Раство-
ритель отгоняют, а ретинол подвергают перекристаллизации.
В ГФ включен препарат ретинола ацетат (табл. 32.1).
Он очень легко окисляется под действием кислорода воздуха
и света. Ретинол, как и другие жирорастворимые витамины,
практически нерастворим в воде и растворим в органических
растворителях и жирных маслах.
Подлинность ретинола ацетата устанавливают цветной реакци-
ей с хлоридом сурьмы (III) в хлороформном растворе. Образуется
межмолекулярный комплекс, окрашенный в интенсивно-синий
цвет с максимумом светопоглощения в области 620 нм. С
помощью этой цветной реакции не только идентифицируют
препарат, но и определяют его количественно спектрофотомет-
290
рическим или фотоколориметрически*м методом в абсолютном
спирте (при длине волны 326 нм).
32.1» Свойстаа ретинола ацетата
Препарат Химическая структура Описание
Retinoli acetas - ретинола ацетат НЭС СН3 CHg СН, ,0 СН2О-С Г |1 СН, \-^сна тра - 9 Д 3 - диметал - 7 - (1Д, 5 - трнме - тил цикл о гексен -5 -ил- 6)- нонатетршш - 7,9Д1ДЗ-ола-15 ацетат Белые или бледно «жел - тые кристаллы со сла- бым запахом. Т. пл. 53-57*0
Спектрофотометрическое количественное определение ретинола
выполняют также в хлороформном растворе с использованием
в качестве реактива 50%-ного раствора хлорной кислоты (при
543 нм) * Спектрофотометрическое определение можно выполнять
после превращения ретинола в ангидровитамин А (для дегидри-
рования используют п- толуол су льфакислоту).
Ретинола ацетат хранят (ввиду легкой окисляемости) в запаян-
ных ампулах, при температуре не выше 4-5 °C, предохраняя от
действия света. Растворы рттжнолз ацетата в масле хранят по
списку Б в заполненных доверху, хорошо укупоренных склянках
оранжевого стекла, при температуре не выше +10°С.
Препараты витамина А применяют при А-авитаминозе, гипо-
витаминозе, инфекционных и простудных заболеваниях, пора-
жениях и заболеваниях кожи, глаз и органов пищеварения.
Назначают ретинола ацетат в виде различных лекарственных
форм (драже, гранулы, раствор в масле) внутрь, внутримышечно
и местно.
32.2. Циклогекс^шолэтмленгидржвдаиовые
витамины (кальциферолы)
К настоящему времени открыто несколько витаминов груп-
пы D: D2, D3, D4, D5, De, D?. Природные витамины D2 и D3 со-
держатся в небольших количествах в яичном желтке, икре, сли-
вочном масле, молоке. Значительные количества этих витаминов
сопутствуют ретинолу в печени и жировой ткани рыб (главным
образом, трески) и морских животных. При ультрафиолетовом
облучении (в определенных дозах) содержание витаминов груп-
пы D в этих продуктах повышается.
По химической структуре кальциферолы — производные
6-(За-окси-10-метиленциклогексан-5-илен)-7-(13р-метилгид-
291
риндан-8-илен)-этана, имеющие в положении 17 алифатичес-
кий разветвленный радикал из 8—10 атомов углерода. Строение
кальциферолов генетически связано со структурой стеринов,
являющихся производными циклопентанофенантрена. Отли-
чаются эти две группы соединений тем, что у кальциферолов
разомкнут цикл В:
циклопентанофенаятрен
общая формула кальциферолов
Кольца А и С соединены между собой этиленовым мостиком
с двумя экзоциклическими связями, обусловливающими цис-
транс-изомерию. Природные кальциферолы имеют транс-
конфигурацию.
Провитамином эргокальциферола служит эргостерин, который
получают экстракцией из дрожжей. Дешевым источником эрго-
стерина является мицелий — отход производства пенициллина,
содержащий около 0,5% стеринов. При ультрафиолетовом облу-
чении (фотолизе) эргостерина образуется ряд продуктов, в том
числе эргокальциферол:
Выход эргокальциферола зависит от условий проведения
фотолиза: источника облучения, продолжительности фотолиза;
длины волны, растворителя и т. д. Длительное облучение при-
водит к потере витаминной активности и образованию токсичных
продуктов*, токсистерина и супрастеринов. Поэтому необходимо
соблюдение строгого режима проведения процесса фотолиза.
292
В медицинской практике применяют относящиеся к числу
жизненнонеобходимых лекарственных средств производные
эргокальциферолов: эргокальциферол, дигидрота-
хистерол, оксидевит (табл. 32.2).
32.2. Свойства препаратов эргокальциферолов
Препарат
Химическая структура
Описание
Erfocalci -
feroluzn -
эргокальци-
ферол (вита-
мин D2)
Dihydrotachy-
sterolum -
дигидротахи-
стерол
Oxidevitum -
оксидевит
5,7,10(19),22-тетраен-3р-ол
(5Е,7Е,22Е)-(38Д08)-9Д0-секо-
эргоста - 5,7,2 2 - триен - 3 - ол
Белый кристаллический
порошок без запаха. Не-
устойчив по отношению к
кислороду воздуха и све-
ту. Т. пл. 113-118*С.
Удельное вращение от
+102 до +107* (15% -ный
раствор в абсолютном
этаноле)
Бесцветные кристаллы
или белый кристалли-
ческий порошок без за-
паха. Т. пл. 124~129*С
или 112-114*С. Удель-
ное вращение от +99 до
+103* (2%-ный раствор
в этаноле)
Бесцветные кристаллы
или белый кристалли-
ческий порошок. Не
устойчив по отноше-
нию к свету и кисло-
роду воздуха. Т> пл.
132-140*С
9 Д 0-секохолестатриен- 5Z, 7Е, 10( 19)-
диол-1а,3р
Препараты эргокальциферолов практически нерастворимы
в воде, легко растворимы или растворимы (дигидротахистерол)
в этаноле, трудно и медленно (эргокальциферол умеренно) — в
растительных маслах. Подлинность эргокальциферола, исполь-
зуя ГСО, подтверждают по ИК-спектру в области 3500—700 см-1.
Испытание на подлинность препаратов по МФ и ФС выполняют,
измеряя спектр УФ-поглощения этанольных растворов в области
240—280 нм. Эргокальциферол и оксидевит имеют максимумы
поглощения при 265±2 нм, а дигидротахистерол — три максиму-
ма поглощения при 242,5; 251 и 260,5 нм. УФ-спектрофото-
293
метрик» используют для количественного определения эргокаль-
циферола (при 265 нм), дигидротахистерола (251 нм), оксидевита
(265 нм) (растворитель этанол). Расчет содержания препаратов
выполняют относительно ГСО.
Реактивом для обнаружения эргокальциферола, как и рети-
нола, служит раствор хлорида сурьмы (III). Однако результаты
реакции различны: ретинол образует синее окрашивание, а
эргокальциферол — оранжево-желтое. ГФ рекомендует при
выполнении реакции на эргокальциферол добавлять к реактиву
2% ацетил хлорид а. При этом появляется оранжево-розовое
окрашивание. Раствор хлорида сурьмы (III) в сочетании с 2%
ацетилхлоридом используют для установления подлинности
дигидротахистерола; после нагревания на водяной бане появля-
ется красное окрашивание. Раствор оксидевита в хлороформе
после добавления двух капель раствора хлорида сурьмы (III)
тотчас приобретает розовое окрашивание.
Подлинность эргокальциферола подтверждают также реакцией
с динитробензоилхлоридом (в среде безводного пиридина при
нагревании на водяной бане). Полученный после перекристал-
лизации эргокальциферил-3,5-динитробензоат имеет темпера-
туру плавления около 148°C и удельное вращение около +58°
(1%-ный раствор в бензоле).
Подобно терпенам (ментол) ретинол и эргокальциферол дают
положительную реакцию с бензольным раствором оксихинолина-
та ванадия. При нагревании на водяной бане до 60°С серо-зеле-
ная окраска реактива переходит в красную. Раствор эргокальци-
ферола в хлороформе при встряхивании с уксусным ангидридом
и серной кислотой приобретают красную окраску, переходящую
в фиолетовую, затем в синюю и окончательно в зеленую. Раствор
эргокальциферола в этаноле после добавления концентрированной
серной кислоты приобретает красное окрашивание.
Количественное определение дигидротахистерола и оксидевита
выполняют спектрофотометрическим методом при длине волны
251 и 265 нм соответственно. Растворителем служит этанол.
Расчет содержания выполняют по удельному показателю погло-
щения. В тех же условиях по ФС выполняют спектрофотометри-
ческим методом при длине волны 265 нм определение эргокаль-
циферола, но содержание его рассчитывают относительно ГСО,
оптическую плотность которого измеряют при той же длине
волны.
Эргокальциферол и его лекарственные формы необходимо
хранить по списку Б, в герметически укупоренных, доверху
заполненных склянках оранжевого стекла, в сухом, защищенном
от света месте, при температуре не выше 10°С. Такие условия
хранения необходимы потому, что кислород воздуха легко окис-
ляет кальциферолы, а свет постепенно разлагает их до образо-
294
вания токсичных продуктов (токсистерина и супрастеринов).
Дигидротахистерол хранят при температуре не выше +5 °C, а
оксидевит +10°C в защищенном от света месте по списку Б.
Витамины группы D — эффективное средство для профилак-
тики и лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек, их
применяют при рахите, некоторых формах туберкулеза и др.
Для лечения рахита назначают по 10 000—15 000 ME ежедневно
в течение 30—60 дней. Дигидротахистерол и оксидевит являются
регуляторами фосфорнокальциевого обмена. Дигидротахистерол
назначают в виде 0,1%-ного раствора в масле внутрь по 20
капель 3 раза в день. Оксидевит выпускают в капсулах по 0,001;
0,0005 и 0,00025 мг. Назначают подобно эргокальциферолу.
ГЛАВА 33. СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ
33.1. Кортикостероиды и их полусинтетические
аналоги
Структурной основой стероидных гормонов является гидри-
рованный скелет углеводорода циклопентанофенантрена. Общая
формула стероидных гормонов может быть представлена следую-
щим образом:
Метильные группы, присоединенные к стероидному циклу
в положении 10 и 13, называются ангулярными. Радикал R
и атомы водорода (в положении 8, 9, 14) ориентированы в про-
странстве в цис- или траке-положении. Условно принято счи-
тать, что ангулярные метильные группы расположены над плос-
костью чертежа (это обозначают сплошной линией). Если другие
заместители находятся в цис-положении, т.е. в одной плоскости
с ангулярными группами (^-конфигурация), то их также обоз-
начают сплошной линией, а если в траке-положении («-кон-
фигурация), то пунктирной линией.
Гормоны коркового слоя надпочечных желез ( кортикосте-
роиды) являются производными кортикостерона, структура
295
которого включает углеводород прегнан:
По действию на организм кортикостероиды условно делят на
две группы: минералокортикостероиды, и глюкокортикостероиды.
Первая из них активно регулирует минеральный обмен и слабо
влияет на углеводный и белковый обмен. Вторая группа, наобо-
рот, активно регулирует углеводный и белковый обмен и слабо
влияет на минеральный. Из препаратов минералокортикосте-
роидов наиболее широко применяют дезоксикортико-
стерона ацетат, а из препаратов глюкокортикостероидов
— кортизона ацетат, гидрокортизона аце-
тат, его полусинтетический аналог — преднизолон,
а также галогенопроизводные преднизолона.
Источниками получения кортикостероидов служат либо над-
почечные железы убойного скота, либо природные вещества
стероидной структуры, в частности холестерин, который считают
предшественником кортикостероидов в организме.
Кортизон был выделен в 1936 г. из коры надпочечников одно-
временно Кендаллом и Винтерштейнером в США и Рейхштейном
в Швейцарии. Трудность его синтеза состоит в том, что в природе
отсутствуют доступные стероидные соединения, содержащие
кетогруппу в положении 11. Ввести такую группу можно биохи-
мическим окислением (с помощью грибков, дрожжей, актиноми-
цетов и различных бактерий). Этот процесс позволяет вводить
гидроксил в положения 9, 11, 14, 15, 16, 17, 21, причем в
а- или ^-конфигурации. Полный синтез кортизона был осу-
ществлен в 1952 г. Вудвордом (США). Он включает около 30
стадий и ввиду сложности представляет только теоретический
интерес.
В 1956 г. Н. Н. Суворовым с сотр. (ВНИХФИ) была показана
возможность использования соласодина — аглюкона глюкоал-
калоида из паслена птичьего (Solatium aviculare) в качестве
исходного продукта промышленного получения кортизона.
Схема его состоит из четырех этапов: выделения соласодина из
296
растительного сырья; получения прогестерона из соласодина;
биохимического окисления прогестерона до 11а-оксипрогесте-
рона; последовательного биохимического окисления 11а-окси-
прогестерона до образования кортизона.
Схема синтеза кортизона из соласодина:
11 - дегидрокортикостерон
Прогестерон и кортизон синтезируют также из стигмастерина
или холестерина. Промежуточным продуктом этого синтеза
является прегненолон*.
297
Прегненолон при окислении (по Оппенауэру) образует прогес-
терон, из которого затем по вышеприведенной схеме получают
кортизон.
Препараты гормонов коры надпочечников и их синтетических
аналогов представляют собой белые кристаллические вещества,
имеющие желтоватый или кремоватый оттенок без запаха. Они
практически нерастворимы в воде, трудно или мало растворимы
в большинстве органических растворителей. Дезоксикортико-
стерона ацетат и кортизона ацетат легко растворимы в хлоро-
форме. Препараты кортикостероидов и их аналоги являются
правовращающими оптическими изомерами (табл. 33.1).
В испытаниях, рекомендуемых ГФ для оценки качества пре-
паратов кортикостероидов и их аналогов, много общего. При
нагревании на водяной бане смеси спиртового раствора препарата
33.1. Свойства препаратов крртмкостерокдов и их полусмитетхческхх аналогов
Препарат
Desoxycortico-
steroni acetas -
дезоксикортико-
стерона ацетат
Cortisoni acetas —
кортизона ацетат
Химическая структура
прегнен-4-ол-21-диона-3,20,21-ацетат
прегаен-4-диол-17а,21-триона -
3,11,20,21-ацетат
Описание
Белый или белый со
слабым кремовым
оттенком кристал-
лический порошок
без запаха. Т. пл.
155-160*С. Удель-
ное вращение от
+179 до+185*(1%-
ный раствор в хло-
роформе)
Белый или белый со
слабым желтоватым
оттенком кристал-
лический порошок.
Т. пл. 238-243*С
(с разложением).
Удельное вращение
от +178 до +194*
(0,5%-ный раст-
вор в ацетоне)
298
Продолжение табл. 33.1
Препарат
Химическая структура
Описание
Hydrocortisoni
acetas - гидро-
кортизона ацетат
Prednisolonum -
преднизолон
прегнен - 4 - трио л -11 р, 17 а, 21-
диона - 3,2 0,21 - ацетат
(11- гидрокортизон)
прегнадиен -1,4 - триол -11 р, 17а, 21-
дион-3,20
Белый или белый со
слегка желтоватым
оттенком кристал-
лический порошок
без запаха. Т. пл.
218~222*С. Удель-
ное вращение от
+158 до +167*(1%-
ный раствор в ди-
оксине)
Белый или белый со
слабым желтоватым
оттенком кристал-
лический порошок
без запаха. Т. пл.
227-232*С (с разло-
жением). Удельное
вращение от +96 до
+104* (1% -ный ра-
створ в диоксане)
или от +112 до
+120* (1%-ный
раствор в этаноле)
и реактива Фелинга, выпадает красно-оранжевый осадок. Реак-
ция обусловлена восстановительными свойствами а-кетольной
группировки, которая легко окисляется до карбоксильной:
-~г-с-сн2он
) и 2
о
[О].
-т-С-ОН
) II
о
Кортикостероиды, содержащие а-кетольную группу (кортизон
и его аналоги), дают цветную реакцию, основанную на окислении
0,5%-ным раствором хлорида трифенилтетразолия в этаноле в
присутствии 10% -ного раствора гидроксида тетраметиламмония.
Появляется красная окраска. Реакцию используют для фотоко-
лориметрического определения при длине волны 525 нм.
Препараты кортикостероидов можно отличить друг от друга
по реакции с концентрированной серной кислотой (табл. 33.2).
299
33.2. Результаты взаимодействия кортикостероидов
с концентрированной серной кислотой
Препарат Окраска раствора Флуоресценция
Дезоксикортико- стерона ацетат Красная (после нагревания до 80-90*С) Зеленовато-желтая окраска с красной флуоресценцией (после добавления этанола)
Кортизона ацетат Бесцветная, переходящая в желтую Желтая (через 5 мин в УФ- свете)
Гидрокортизон Желтая Желто-зеленая, переходящая в зеленую (после добавления воды)
Преднизолон Зеленая, переходящая в красную Отсутствует
Известны и другие испытания на отдельные препараты кор-
тикостероидов . Раствор кортизона ацетата в этаноле, выпарен-
ный досуха в вакууме, после нагревания до 70°С в течение 30
мин, с 1 М раствором гидроксида натрия приобретает желтое
окрашивание, имеющее интенсивное поглощение при 370 нм
(отличие от преднизолона, который в тех же условиях приобре-
тает лишь слабо-желтое окрашивание).
Препараты кортикостероидов можно отличать друг от друга
с помощью реакций на те или иные функциональные группы.
При нагревании на водяной бане смеси спиртовых растворов
препаратов с раствором фенилгидразина появляется желтое
окрашивание. Реакция обусловлена образованием фенилгидра-
зона (с кетонной группой в положении 3) и на примере кортизона
ацетата происходит по схеме
кортизона ацетат
фенилгидразон кортизона ацетата
300
Для идентификации препаратов, представляющих собой
сложные эфиры, использована реакция получения ацетогидрок-
самовой кислоты, которая затем с солями железа (III) образует
соединения, окрашенные в красно-коричневый (дезоксикор-
тикостерона ацетат) или темно-вишневый (кортизона ацетат)
цвет:
NHjOH
NaOH ‘
+ CH8-C-NH-OH
ацето гидроксамовая
кислота
3CH.-C-NH-OH + FeCl, —► (CH.-C-NH-O-)Fe»+ + ЗНС1
® II 8 I ® II L
О О *
Ацетильную группу можно обнаруживать после гидролиза
ацетатов в спиртовом растворе гидроксида калия. Последующее
прибавление концентрированной серной кислоты приводит к
образованию этилацетата, имеющего характерный запах. Эта
реакция рекомендована для испытания на подлинность гидро-
кортизона ацетата:
Для. качественного и количественного анализа препаратов
кортикостероидов и их аналогов используют спектрофотометрию
301
в УФ-области. В табл .33.3 приведены условия» в которых могут
быть выполнены испытания на подлинность и спектрофотомет-
рическое определение препаратов.
33.3. Условия спектрофотометрического определения
кортикостероидов (0,001%-растворы)
Препарат Растворитель Максимум поглощения, нм Удельный показатель поглощения
Дезоксикортикостерона Этанол 240 430-450
ацетат
Кортизона ацетат Этанол 238 380-400
Гидрокортизона ацетат Этанол 242 400
Преднизолон Этанол 242 460
Преднизолон Метанол 242 400-430
Для установления подлинности и проведения испытаний на
посторонние примеси МФ рекомендована также ИК-спектроско-
пия и метод ТСХ. Обнаружение пятен проводится при облучении
хроматограмм источником света с длиной волны 254 и 365 нм.
Указанные методы включены в НТД на отечественные препараты
кортикостероидов. Так, для испытания подлинности преднизо-
лона по ФС рекомендовано снимать ИК-спектр в вазелиновом
масле в области от 3 700 до 400 см-1 и сравнивать его с аналогич-
ным спектром ГСО преднизолона. Методом ТСХ на пластинках
"Силуфол УФ-254" устанавливают наличие примесей посторон-
них стероидов (не более 4%). Количественное определение пред-
низолона выполняют на УФ-спектрофотометре при длине волны
242 нм, используя в качестве растворителя метанол. Иденти-
фицировать и определить содержание дезоксикортикостерона
ацетата спектрофотометрическим методом можно с помощью
реакции, основанной на взаимодействии препарат» с гидразином
изатина. Оптическую плотность измеряют в среде диоксана
при длине волны 445 нм.
Методики количественного определения гидрокортизона ацета-
та и других 3-кетостероидов основаны на использовании в
качестве реактивов на кетогруппу при Сз стероидного цикла:
фенилгидразина, 4-аминоантипирина, изониазида, боргидрида
натрия.
Микроколоночную ЖХВД применяют для идентификации и
испытания на чистоту ряда кортикостероидов: дезоксикортико-
стерона ацетата, кортизона ацетата, преднизона ацетата и пред-
низолона. Для анализа используют отечественный прибор
"Миллихром" на прямой фазе с УФ- детектором при 238 нм.
Количественное содержание примесей устанавливают методом
внутренней нормализации.
302
Препараты кортикостероидов хранят по списку Б, в хорошо
укупоренной таре, предохраняя от действия света.
Дезоксикортикостерона ацетат применяют при болезни Адди-
сона, миастении, астении, общей мышечной слабости и других
заболеваниях. Вводят внутримышечно в виде масляных раст-
воров от 0,005 г 3 раза в неделю до 0,01 г ежедневно. Препараты
глюкокортикостероидов оказывают противовоспалительное,
десенсибилизирующее, антиаллергическое и антитоксическое
действие. Их применяют для лечения ревматизма, различных
форм полиартрита, бронхиальной астмы, кожных и различных
аллергических заболеваний. Кортизона ацетат назначают внутрь
по 0,1—0,2 г в сутки, затем дозу уменьшают до 0,025 г в сутки.
Преднизолон по характеру действия аналогичен кортизону, но
более активен. Поэтому его высшие дозы: разовая 0,015 г, суточ-
ная 0,1 г (внутрь). Для местного применения при глазных и
кожных заболеваниях выпускают 0,5—1%-ные гидрокортизо-
новую и 0,5%-ную преднизолоновую мазь.
В результате исследования влияния галогенов, введенных в
молекулу кортикостероидов, на их фармакологическую актив-
ность были синтезированы моно- и дифторпроизводные предни-
золона . Они содержат в положении 9 один атом фтора —д е к -
саметазон (Dexamethasonum), триамцинолон (Triam-
cinolonum) или в положениях 6 и 9 два атома фтора — ф л ю м е -
тазона пивалат (Flumethasoni pivalas) и флюоцино-
лона ацетонид (Fluocinoloni acetonidum):
(16а-метил - 9а-фторпреднизолон)
СН2ОСОС(СН3)8
F
(9а- фтор -16а- оксипреднизолон)
флюметазона пивалат
(6а,9а-дифтор-16а-метилпредни-
золон -21- триметил ацетат)
флюоцинолона ацетонид
(6а,9а-дифтор-16а-оксипреднизолон-
16,17-ацетонид)
303
Фторпроизводные преднизолона отличаются более активным
противовоспалительным, антиаллергическим действием. Они
высокоэффективны при местном применении. Дексаметазон
в 7 раз активнее преднизона и в 35 раз активнее кортизона.
Дексаметазон назначают внутрь до 0,002—0,003 г, а триамци-
нолон до 0,01—0,02 г в сутки. Флюметазона пивалат и флюопи-
нолона ацетонид применяют в виде 0,02—0,025 % -ных мазей,
кремов, эмульсий.
33.2. Гестагенные гормоны
и их полусинтетические аналоги
В ГФ включены препараты естественного гормона прогес-
терона и его полусинтетического аналога прегнина .
Они являются производными прегнана. Прогестерон может быть
получен из гормонов желтого тела свиней и полусинтетическим
33.4. Свойства препаратов гестагенных гормонов
м их полусинтетических аналогов
Препарат
Химическая структура
Описание
Progeiteronum -
прогестерон
Prae^ntnum -
прегнин
прегнен-4-ин-20-ол-
170-он-З или 17а-этинил -
тестостерон
Белый кристаллический поро-
шок. Т. пл. 127-131*С.
Удельное вращение от +186° до
+196* (0,5%-ный раствор в
спирте)
Белый или белый с желтоватым
оттенком кристаллический по-
рошок без запаха. Т. пл. 270-
27б*С. Удельное вращение от
+28 до +32* (0,5% -ный раст-
вор в смеси равных объемов
спирта и хлороформа)
способом из соласодина как промежуточный продукт синтеза
кортизона (см. ч. 2, гл. 33; 33.1).
По физическим свойствам прогестерон и прегнин — белые
кристаллические вещества (у прегнина ГФ допускает желтова-
тый оттенок) (табл. 33.4). В воде препараты практически не-
растворимы, в этаноле и эфире прогестерон растворим, а прегнин
очень Мало растворим. В хлороформе прогестерон очень легко
растворим, а прегнин мало растворим.
304
Для испытания подлинности и отличия прогестерона от прег-
нина НТД рекомендует цветную реакцию с концентрированной
серной кислотой. Образуются окрашенные в желтый (прогесте-
рон) или малиновый (прегнин) цвет флуоресцирующие растворы.
Спиртовой раствор прогестерона образует с лс-динитробензолом
в щелочной среде окрашенное в красный цвет соединение.
Подлинность препаратов МФ рекомендует устанавливать с
помощью ИК-спектров, сравнивая их со спектром стандартного
образца. По НТД прогестерон идентифицируют с помощью
ИК-спектра, снятого в вазелиновом масле в области 3700—
400 см'1.
УФ-спектрофотометрию, основанную на измерении светопо-
глощения препаратов в области 241 нм (максимум светопоглоще-
ния), применяют для идентификации прогестерона (по удельному
показателю поглощения) и для количественного спектрофото-
метрического определения прегнина и прогестерона. В качестве
растворителя используют этанол.
Реакцию образования оксима за счет наличия кетогруппы в
положении 3 стероидного цикла ГФ рекомендует для испытания
подлинности прегнина (т.пл. оксима 226—232°С):
Реакцию образования 2,4-динитрофенилгидразона используют
для количественного определения прогестерона (гравиметричес-
ким методом) и для испытания подлинности этого препарата
(по температуре разложения 2,4-динитрофенилгидразона):
no2
2,4-динитрофенилгидразон прогестерона
305
Тот же химизм лежит в основе взаимодействия прегнина с
гидразидом изоникотиновой кислоты (изониазидом). Реакцию
образования изоникотиноилгидразона прегнина выполняют в
среде этанола. Появляется желтое окрашивание, имеющее мак-
симум светопоглошения в области 370 нм, удельный показатель
поглощения 150. Используют для идентификации и фотоколо-
риметрического определения прегнина в таблетках.
Прегнин можно количественно определять методом косвенной
нейтрализации. В его основе лежат следующие химические
реакции:
Методика определения сводится к растворению навески препа-
рата в тетрагидрофуране, добавлении избытка (10 мл) 10%-ного
раствора нитрата серебра и потенциометрического титрования
выделившейся азотной кислоты титрованным раствором гидрок-
сида натрия.
Описаны способы анализа прогестерона и других стероидов
методом ВЭЖХ на колонках с прямой и обращенной фазами.
Методика контроля качества смеси стероидных соединений прег-
нанового ряда предусматривает такие критерии разделения,
как время удерживания, селективность, разрешение.
Препараты хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре,
предохраняющей от действия света. Прогестерон и прегнин
применяют в качестве гестагенных препаратов. Прогестерон
назначают в виде 1%-ного или 2,5%-ных растворов в масле
для инъекций. Прегнин в 5—6 раз менее активен, чем прогесте-
рон, но в отличие от него сохраняет активность при подъязычном
применении. Его назначают в виде таблеток по 0,01—0,02 г
2—3 раза в день.
33.3. Андрогенные гормоны и полусянтетические
анаболические препараты
Андрогенные гормоны вырабатываются мужскими половы-
ми железами (тестикулами) в период половой зрелости. В
химическом отношении эти вещества являются производными
андростана".
зов
В 1931 г. Бутенандт из мужской мочи выделил гормон андро-
стерон, позже дегидроандростерон. Из . ткани тестикул скота
получен тестостерон, который в физиологическом отношении
оказался в 10 раз активнее андростерона:
андростерон дегидроандростерон тестостерон
(3 - окси-17-кето-андростан) (акдростен-4-ол-17Р-оя-3)
В 1936 г. было установлено, что действие тестостерона стано-
вится более длительным после этерификации жирными кисло-
тами. Эфиры создают своеобразное депо в месте введения, из
которого они постепенно всасываются, в то время как тестостерон
довольно быстро выводится из организма почками. На основа-
нии этих исследований был создан препарат тестостерона
пропионат, наиболее активный из исследованных эфиров
и устойчивый при хранении.
Тестостерона пропионат получают этерификацией тестостерона
пропионовым ангидридом при 110—114°С:
Полусинтетическим аналогом тестостерона является метил-
тесто'стерон, который можно синтезировать из дегидроэпи-
андростерона по схеме:
807
метилтестостерон
Тестостерон и его полусинтетические аналоги обладают спо-
собностью оказывать стимулирующее действие на синтез белков
в организме (анаболический эффект). Анаболическое действие
проявляют тестостерон, его эфиры, метилтестостерон. Однако
у них этот эффект намного менее выражен, чем андрогенная
активность. Метиландростендиол, являющийся про-
межуточным продуктом синтеза метилтестостерона, проявляет
слабую андрогенную и относительно более высокую анаболичес-
кую активность. Еще более избирательным анаболическим дей-
ствием обладает метандростенолон .
33.5. Свойства препаратов андрогенных гормонов
и синтетических анаболических препаратов
Препарат
Химическая структура
Описание
Testosteroni
propionas -
тестостерона
пропионат
андростен-4 -ол -17 р -она- 3
Белый кристаллический
порошок.Т. пл. 118-
123*С. Удельное враще-
ние от +83 до +90* (1% -
ный раствор в этаноле)
Methyl testo-
steronum -
метилтесто-
стерон
17 -а- метиландростен -
4-ол-17р-он-3
Белый кристаллический
порошок без запаха.
Слегка гигроскопичен.
Т.пл. 162-168вС. Удель-
ное вращение от +79 до
+85* (1%-ный раствор
в этаноле)
308
Продолжение табл. 33.5.
Препарат
Химическая структура
Описание
Methylandro-
stendiolum -
метиландро-
стендиол
17а-метиландростен-
5-диол-Зр,17р
Methandro-
stenoionum
метандро-
стенолон
17а- метиландростадиен
-1,4-ол-17р-он-3
Белый кристаллический
порошок без запаха.
Т. пл. 199-206*С. Удель-
ное вращение от -70
до-77* (1 % -ный раствор
в этаноле)
Белый или белый с жел-
товатым оттенком крис-
таллический порошок.
Т. пл .163-170*С .Удель-
ное вращение от 0 до
±5* (1%-ный раствор
в хлороформе) или от +7
до +13* (2%-ный раст-
вор в этаноле)
По физическим свойствам препараты (табл. 33.5) представ-
ляют собой белые кристаллические вещества, у некоторых допус-
кается наличие слабого желтоватого оттенка. Они практически
нерастворимы в воде, легко растворимы или растворимы (метил-
андростендиол) в этаноле, очень легко (тестостерона пропионат)
или легко растворимы в хлороформе, умеренно (метандростено-
лон, метилтестостерон) или легко (тестостерона пропионат) раст-
воримы в эфире.
Наиболее достоверно подлинность препаратов можно подтвер-
дить рекомендуемым ФС и МФ методом ИК-спектроскопии.
Для испытания подлинности препаратов используют реакции
образования сложных эфиров и других производных, которые
имеют определенную температуру плавления. Так, при действии
уксусным ангидридом получают моноацетаты метилтестостерона
(т.пл. 173—176°С) и метиландростендиола (т.пл. 174—180°С)
метилтестостерон
метилтестостерона ацетат
309
Тестостерона пропионат и метилтестостерон, содержащие в поло-
жении 3 кетонную группировку, при действии гидроксиламином
образуют оксимы с температурой плавления соответственно
166—171°С и 210—216°С. Оксим метилтестостерона образуется
по схеме
Метандростенолон идентифицируют по образованию гидразона
(окрашенного в оранжево-красный цвет) при взаимодействии
препарата с 2,4-динитрофенилгидразином:
2,4 - дииитрофенилгидразон
метандростенолона
Тестостерона пропионат можно идентифицировать по слож-
ноэфирной группировке, используя реакцию омыления с после-
дующей проверкой температуры плавления выделяющегося
тестостерона (150—156°С):
аю
Можно применить также реакцию образования окрашен-
ной комплексной соли железа (III) и пропионогидроксамовой
кислоты:
3CH,CH2CONHOH + FeClg—► (CHgCHjCONHO'),?.»* + 8НС1
С помощью этой реакции можно отличить тестостерона пропионат
от препаратов, не являющихся эфирами.
Для идентификации препаратов применяют цветную реакцию
на стероидные соединения с концентрированной серной кисло-
той . Метилтестостерон и метиландростендиол образуют при этом
желто-оранжевое окрашивание с характерной флуоресценцией,
а метандростенолон — красное окрашивание. Подлинность
тестостерона пропионата и метилтестостерона по МФ устанав-
ливают с помощью ТСХ на адсорбенте кизельгур Р-1, в качестве
проявителя используют раствор 4-толуолсульфоновой кислоты
в этаноле. Метод ТСХ рекомендован ФС для испытания подлин-
ности тестостерона пропионата путем сравнения с ГСО. В тех же
условиях проводят испытания на примеси посторонних стероидов
в тестостерона пропионате, метилтестостероне и метандростено-
лоне. Испытание выполняют на пластинках «Силуфол УФ-254»,
используя растворы препаратов и стандартных образцов веществ-
свидетелей или ГСО в хлороформе. Хроматограммы после высу-
шивания просматривают в УФ-свете при 254 нм. Наличие
допустимых количеств примесей оценивают по совокупности
величин и интенсивности пятен испытуемого препарата и сви-
детеля. В метандростенолоне устанавливают наличие примеси
селена (не более 0,01%) методом сжигания в кислороде с после-
дующей спектрофотометрией.
Метод УФ-спектрофотометрии ФС и МФ рекомендуют для
испытания подлинности и количественного определения андро-
генных и анаболических препаратов. Растворы в этаноле имеют
максимумы поглощения у тестостерона пропионата при длине
волны 240 нм, метилтестостерона — при 241 нм, метандросте-
нолона — при 245 нм. В соответствии с требованиями ФС в
максимумах поглощения выполняют спектрофотометрическое
определение указанных препаратов, используя тот же раство-
ритель — этанол, который служит также раствором сравнения.
Расчет содержания препаратов выполняют по удельному пока-
зы
зателю поглощения (метилтестостерон-540; метан дростенолон-
516) или по ГСО (тестостерона пропионат).
В 1%-ных и 5%-ных масляных растворах тестостерона про-
пионат количественно определяют фотоколориметрическим
методом, основанным на использовании цветной реакции с
изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты). Образу-
ется изоникотиноилгидразон, имеющий желтое окрашивание:
гидразид изоникотиновой
кислоты
изоникотиноилгидразон тестостерона пропионата
Андрогенные и анаболические стероидные препараты хранят
по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от дейст-
вия света и влаги, под влиянием которых они могут постепенно
разлагаться.
Тестостерона пропионат применяют как андрогенный препа-
рат при климактерических, сосудистых и нервных расстройст-
вах, а также для лечения рака молочной железы и яичников
у женщин. Назначают его в виде 1%-ных или 5%-ных масля-
ных растворов подкожно и внутримышечно. Метилтестостерон
обладает аналогичным тестостерона пропионату, но в 2—3 раза
менее активным андрогенным действием. Он эффективен при
приеме внутрь и подъязычном применении. Выпускают метил-
тестостерон в таблетках по 0,005 и 0,01 г. Метандростенолон
и метиландростендиол назначают при нарушениях белкового
обмена вследствие тяжелых травм, при коронарной недостаточ-
ности, язвенной болезни, инфаркте миокарда и т. д. Выпускают
таблетки метандростенолона по 0,005 г и метиландростендиола
по 0,25 г.
Анаболическим препаратом стероидной структуры является
феноболин (Phenobolinum). По химической структуре фено-
болин представляет собой 19-нортестостерона фенил пропионат:
312
Феноболин — белый с кремоватым оттенком кристаллический
порошок с характерным запахом. Т. пл. 95—99°С. Он практи-
чески нерастворим в воде, трудно — в спирте, легко растворим
в хлороформе и ацетоне. Удельное вращение от +52 до +58°
(2%-ный раствор в хлороформе). Подлинность препарата уста-
навливают по ИК-спектру поглощения 5%-ного хлороформного
раствора. Количественное содержание определяют методом
УФ-спектрофотометрии при длине волны 240 нм. В качестве
растворителя используют этанол. Расчет концентрации выпол-
няют по удельному показателю поглощения. Феноболин хранят
по списку Б, в защищенном от света месте. Применяют как
анаболическое средство, действие которого после однократного
введения сохраняется. 7—15 дней. Вводят в виде масляного
раствора до 0,025—0,05 г.
33.4. Препараты эстрогенных гормонов
Эстрогенные гормоны вырабатываются в фолликулах. Они
являются производными эстрана:
Известны три природных эстрогенных гормона: эстрон (фол-
ликулин), эстрадиол и эстриол:
313
Эстрогенные гормоны содержатся (в виде эфиров) в моче бере-
менных женщин, в моче жеребцов и беременных кобыл. Содер-
жание эстрона в моче жеребцов и беременных кобыл 10—25 мг
в 1 л. Это позволяет использовать мочу в качестве источника
получения эстрогенных гормонов. Эфиры эстрогенов, содержа-
щиеся в моче, гидролизуют соляной кислотой, а затем свободные
эстрогены извлекают органическими растворителями. При
дальнейшей очистке используют способность эстрогенов раство-
ряться в щелочах с образованием фенолятов (феноксидов).
В течение длительного времени в медицине использовался
естественный гормон эстрон (фолликулин) в виде масляных
растворов. Эстрадиол обладает вдвое большей активностью,
но из-за быстрой инактивации он не применялся. Впоследствии
было показано, что эфиры эстрадиола — более устойчивые препа-
раты, чем эстрон. Кроме того, они обладают пролонгированным
действием.
Синтез эстрадиола и эстрадиола дипропионата осуществляют
из эстрона путем гидрирования 17 кетогруппы до эстрадиола
с последующим ацилированием 3- и 170-оксигрупп:
эстрадиола дипропиоват
Из полусинтетических аналогов эстрадиола в качестве
лекарственных веществ применяют этинилэстрадиол,
местранол и эстрадиола дипропионат (табл.
33.6). Этинилэстрадиол и местранол характеризуются наличием
в молекуле этинильного (как у прегнина) радикала в положении
17. что привело к повышению эстрагонной активности и сохра-
нению ее при пероральном применении.
По физическим свойствам препараты представляют собой белые
или со слабым кремоватым оттенком кристаллические вещества.
Практически нерастворимы в воде, легко растворимы в хлоро-
форме, умеренно, трудно растворимы или растворимы (этинил-
314
эстрадиол) в этаноле. Эстрадиола дипропионат отличается от
других препаратов по удельному вращению (см. табл. 33.6).
33.в. Свойства препаратов производных эстрадиола
Препарат Химическая структура Описание
Aethinyloestra-
diolum - эти-
нилэстрадиол
Mestranoluxn -
местранол
Oestradiol! di-
propionas -
эстрадиола ди-
пропионат
17а-этинилэстратриен -
1,3,5(10)-диол-3,170
17а-этинилэстратриен -
1,3,5(1О)-диола-3-170-3
метиловый эфир
3,170 дипропионат
Белый или кремовато-бе-
лый мелкокристаллический
порошок без запаха. Т. пл.
181-186’С. Удельное враще-
ние от 0 до 4*3* (1%-ный
раствор в диоксане)
Белый или белый с кремо-
ватым оттенком кристалли-
ческий порошок. Т. пл.
149-154°С. Удельное враще-
ние от 4*2 до 4*8* (2% -ный
раствор в хлороформе)
Белый кристаллический по*
рошок без запаха. Т. пл
104-108вС. Удельное враще-
ние от 4*37 до 4*41*(1%-ный
раствор в диоксане)
Для установления подлинности используют цветную реакцию
с концентрированной серной кислотой. В присутствии этинил-
эстрадиола смесь приобретает оранжево-красную окраску с
желтовато-зеленой флуоресценцией, а с местранолом — крова-
во-красное окрашивание с аналогичной флуоресценцией. Эстра-
диола дипропионат под действием концентрированной серной
кислоты гидролизуется с образованием пропионовой кислоты.
Последующее нагревание в присутствии этанола ведет к образо-
ванию этилового эфира пропионовой кислоты, имеющего харак-
терный запах:
315
CjHgCOOH + CjHgOH—*H5C2C-OC2H5 + H2O
о
Наличие фенольного гидроксила в молекуле этинилэстрадиола
подтверждают реакцией образования бензоата этинилэстрадиола,
имеющего т.пл. 199—202°С:
Эстрадиола дипропионат идентифицируют по образованию
эстрадиола (т.пл. 173—179°C) после щелочного гидролиза с
последующей очисткой его от примесей.
От других стероидных препаратов этинилэстрадиол можно
отличить по удельному показателю поглощения 0,005%-ного
спиртового раствора при длине волны 281 нм. Эстрадиола дипро-
пионат идентифицируют по УФ-спектру 0,01%-ного раствора
в этаноле, который должен иметь два максимума поглощения
(при 269 и 276 нм). Местранол (0,005%-ный раствор в этаноле
или метаноле) при длине волны 279 нм имеет удельный пока-
затель поглощения от 59 до 64.
Подлинность этинилэстрадиола, местранола и эстрадиола
дипропионата подтверждают по ИК-спектрам, снятым в вазе-
линовом масле в области от 4000 до 200 см"1.
Этинилэстрадиол количественно определяют методом косвен-
ной нейтрализации так же, как прегнин (см. ч. 2, гл. 33; 33.2).
По МФ определение этинилэстрадиола выполняют спектрофо-
тометрическим методом в среде безводного этанола при длине
волны 281 нм. Фотоколориметрическая методика определения
этинилэстрадиола основана на использовании диазореактива
(смесь сульфаниловой кислоты, нитрита натрия и соляной кис-
316
лоты). В щелочной среде образуется окрашенное бисазосоеди-
нение*.
Для количественного определения эстрадиола дипропионата
используют реакцию омыления точно отмеренным количеством
0,1 М спиртового раствора гидроксида калия, избыток кото-
рого титруют 0,1 М раствором соляной кислоты (индикатор
фенолфталеин):
эстрадиола дипропионат
КОН + НС1 —* КС1 + Н2О
Препараты хранят по списку Б. Этинилэстрадиол сохраняют в
хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, а местранол и
эстрадиола дипропионат — в сухом, защищенном от света месте.
Применяют препараты в качестве эстрогенных средств. Учи-
тывая пролонгированное действие эстрадиола дипропионата,
его вводят внутримышечно по 1 мл 0,1%-ного раствора в масле
2—3 раза в неделю. Этинилэстрадиол назначают внутрь в виде
таблеток по 0,00001 и 0,00005 г. Местранол является одним
из компонентов таблеток инфекундин (Infecundinum) —
активного перорального контрацептива, содержащего 0,0001 г
местранола и 0,0025 г норэтинодрела. Этинилэстрадиол входит
в состав таких противозачаточных средств как марвелон,
нон-овлон, овидон, применяемых в виде таблеток.
33.5. Синтетические препараты эстрогенного действия
Вещества, обладающие эстрогенной активностью, были обна-
ружены не только среди стероидных, но и в ряду ароматических
317
соединений, в частности, производных фенантрена, дифенильных
производных и других. Предполагают, что эстрогенное действие
зависит от наличия ароматических ядер в молекуле. Важная
роль принадлежит гидроксильным и кетонным группам, способ-
ным образовывать водородные связи и взаимодействовать в
организме с белками. Для проявления эстрогенного действия
имеет значение расстояние между функциональными группами.
Установлено, что расстояние между гидроксильными группами
(в положении 3 и 17) у эстрадиола равно 1,1 нм, у мезо-формы
синэстрола 1,2 нм, у транс-изомера диэтилстильбэстрола 1,22
нм. В то же время цис -изомер диэтилстильбэстрола, у которого
расстояние между гидроксилами 0,75 нм, физиологически не-
активен. Образование простых и сложных эфиров не снижает
активности эстрогенов, но увеличивает продолжительность дей-
ствия .
Большим преимуществом синтетических эстрогенов является
доступность их синтеза ввиду несложности химической струк-
туры. В медицинской практике применяют производные дифе-
нилэтана и производные стильбена:
дифенилэтан стильбен
К производным дифенилэтана можно отнести синэстрол, а
к производным стильбена — диэтилстильбэстрол. В молекулах
всех синтетических эстрогенов содержатся оксифенильные ра-
дикалы, которые присоединены в n-положении к цепи из шести
углеродных атомов. Поэтому эти препараты можно рассматри-
вать как производные гексана (синэстрол) и гексена-3 (диэтил-
стильбэстрол) .
Синтез синэстрола впервые был осуществлен в 1937 г. Пре-
парат синтезирован О. Ю. Магидсоном с сотр. (ВНИХФИ) из
анетола, содержащегося в анисовом эфирном масле. Анетол
бромируют:
анетол
анетолгидробромяд
Затем при взаимодействии анетолгидробромида и фенилмаг-
нийбромида получают диметиловый эфир синэстрола, который
деметилируют:
318
------- Br
анетолгидробромид
— н,со-# Ч-сн—СН-/ y-0CHj—*
------- С2Н6 -----
диметиловый эфир синэстрола
-^-»НО—V VcH—СН-/ у—ОН
СгН5 С2Н6
мезо-изомер синэстрола
Ввиду наличия двух асимметрических углеродных атомов
синэстрол может существовать в виде двух оптически деятельных
d- и Z-изомеров и мезо-изомера. Характерно, что d-изомер обла-
дает в 500 раз, а /-изомер в 5000 раз меньшей активностью, чем
мезо-изомер. Последний применяют в медицинской практике.
Физиологическая активность диэтилстильбэстрола находится
в зависимости от цис-транс-изомерии. Транс-изомер более
активен, чем цис-изомер. Поэтому в процессе синтеза на стадии
получения димэстрола осуществляют его изомеризацию, исполь-
зуя различие растворимости изомеров в дихлорэтане.
Синтетические эстрогенные препараты синэстрол и
диэтилстильбэстрол по физическим свойствам пред-
ставляют собой белые кристаллические порошки (синэстрол
может иметь желтоватый оттенок), без запаха. Практически
нерастворимы или очень мало растворимы в воде (табл. 33.7).
Растворимость препаратов в органических растворителях
может быть использована для их отличия друг от друга. Так,
например, синэстрол легко растворим в этаноле, а диэтилстиль-
бэстрол мало растворим в хлороформе.
Для испытания подлинности препаратов ГФ рекомендует ряд
цветных реакций. Характерные окрашенные продукты образу-
ются при взаимодействии препаратов с концентрированной сер-
ной кислотой. Так, при действии концентрированной серной
кислотой на хлороформный раствор синэстрола (в присутствии
формалина) слой хлороформа окрашивается в вишнево-красный
цвет. Раствор в концентрированной серной кислоте диэтилстиль-
бэстрола имеет оранжевое окрашивание, постепенно исчезающее
после разбавления водой.
319
33.7. Свойства синтетических эстрогенных гормонов
Препарат
Химическая структура
Описание
Synoestrolum -
синэстрол
Diaethylstilbo-
estrolum - ди-
этил стильбэстрол
транс - 3,4 - ди - (п-оксифенил) - гексен - 3
Белый или белый со
слабым желтоватым
оттенком порошок
без запаха. Т. пл.
184-187*0
Белый кристалличес-
кий порошок без за-
паха. Т. пл. 168-
174*С
Синэстрол можно обнаружить по образованию бромпроизвод-
ных. При действии бромной водой на его раствор в ледяной
уксусной кислоте выделяется осадок желтого цвета:
Диэтилстильбэстрол при выполнении той же реакции в присут-
ствии жидкого фенола образует появляющееся при нагревании
изумрудно-зеленое окрашивание.
Наличие незамещенных фенольных гидроксилов в молекулах
препаратов можно обнаружить с помощью хлорида железа (III).
ГФ рекомендует эту реакцию для идентификации диэтилстиль-
бэстрола, спиртовые растворы которого окрашиваются в зеленый
цвет, постепенно переходящий в желтый.
Раствор диэтилстильбэстрола в ледяной уксусной кислоте
после добавления фосфорной кислоты и нагревания на водяной
бане приобретает интенсивное желтое окрашивание, которое
почти исчезает при разбавлении ледяной уксусной кислотой.
Для идентификации и количественного определения исполь-
зуют УФ-спектрофотометрию. Растворы синэстрола и диэтил-
стильбэстрола в 0,1 М растворе гидроксида натрия имеют макси-
мумы светопоглощения соответственно в области 241 и 260 нм, в
этаноле раствор синэстрола имеет два максимума (229 и 278 нм),
а диэтилстильбэстрол один — при 242 нм.
320
Подтвердить подлинность и количественно определить синте-
тические эстрогены можно реакцией этерификации. При дейст-
вии на синэстрол и диэтилстильбэстрол уксусным ангидридом или
бензоилхлоридом образуются диацетаты (дибензоаты), имеющие
характерную температуру плавления.
Количественное определение синэстрола и диэтилстильбэстрола
основано на получении сложных эфиров (диацетильных произ-
водных) при нагревании с точно отмеренным количеством уксус-
ного ангидрида (в присутствии пиридина). Избыток уксусного
ангидрида, превратившийся в уксусную кислоту, оттитровывают
0,5 М раствором гидроксида натрия. Параллельно выполняют
контрольный опыт с тем же количеством уксусного ангидрида.
Химизм этого процесса при определении синэстрола:
Р
сн3с<
О + Н2О —► 2СН3СООН
сн3с(ч
о
2СН3СООН + 2NaOH—► 2CH3COONa + 2Н2О
Аналогичный, процесс происходит при определении диэтил-
стильбэстрола . Количественно определить синэстрол можно
обратным броматометрическим методом. По приведенной выше
реакции бром, выделившийся за счет взаимодействия 0,1 М
раствора бромата калия и бромида калия, осаждает синэстрол
в виде тетрабромпроизводного. Избыток титранта определяют
йодометрическим методом.
Синэстрол и диэтилстильбэстрол можно идентифицировать
и фотометрировать по реакции азосочетания с диазотированной
сульфаниловой кислотой. Образуется азокраситель за счет нали-
чия в молекулах фенольных гидроксидов:
SO3HJ
321
HOjS
Аналогичная цветная реакция лежит в основе унифицирован-
ного способа качественного и фотоколориметрического опре-
деления синестрола, диэтилстильбэстрола в таблетках (В.Г.
Беликов).
Синтетические эстрогенные препараты хранят по списку Б,
в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
По фармакологическому действию они близки к природным
гормонам. При пероральном применении не разрушаются в
желудочно-кишечном тракте, быстро всасываются. Препараты
назначают внутрь в виде таблеток по 1 мг и внутримышечно в
виде масляных растворов 0,1%-ной и 2—3%-ной концентрации.
Растворы высокой концентрации (2—3%-ные) назначают только
при лечении злокачественных новообразований.
ГЛАВА 34. ГЛИКОЗИДЫ
34.1. Общая характеристика и классификация
Гликозиды широко распространены в растительном мире.
Они представляют собой вещества, в которых гликозильная
часть молекулы (циклическая форма сахароз) связана через
атом кислорода, серы или азота с радикалом органического
соединения, не являющегося сахаром. Последний носит название
агликона или генина.
По природе сахарной части молекулы гликозиды делят на
две большие группы: пиранозиды (гликозиды с шестичленным
циклом сахарного компонента) и фуранозиды (гликозиды с пяти-
членным циклом сахарного компонента). Агликон связан в
молекуле гликозида с сахарным компонентом по типу эфирной
связи через полуацетальный гидроксил. Процесс гидролиза
большинства гликозидов происходит очень легко под действием
ферментов, которые называют глюкозидазами.
Гидролитическое расщепление большинства гликозидов про-
исходит также под влиянием кислот, щелочей, при нагревании
и др. Это имеет важное значение для выделения гликозидов
322
из растений, получения препаратов, их анализа и применения
в медицине.
Известны различные типы классификации гликозидов, напри-
мер ботаническая, фармакологическая и др. С точки зрения
химического строения гликозиды делят на три группы в зави-
симости от атома, связывающего сахар и агликон. Различают
О-гликозиды, S-гликозиды (тиогликозиды) и Лг-гликозиды.
Каждую из этих групп классифицируют по химической структуре
агликона.
Стероидные гликозиды или сердечные гли-
козиды — это группа О-гликозидов, агликоны которых
имеют стероидную структуру и отличаются выраженным дейст-
вием на сердечную мышцу.
34.2. Современные представления о строении
сердечных гликозидов
Сердечные гликозиды — биологически активные вещества,
содержащиеся в некоторых видах растений и обладающие способ-
ностью в весьма малых дозах оказывать специфическое действие
на сердечную мышцу. Источниками получения сердечных гли-
козидов являются различные виды наперстянки (наперстянка
крупноцветковая,*наперстянка пурпуровая, наперстянка ржавая,
наперстянка шерстистая), горицвет весенний, олеандр, ландыш
майский, обвойник, различные виды желтушника, строфанта,
морозника и другие растения.
В растениях обычно содержатся первичные (генуииные) гли-
козиды. Это очень лабильные вещества, легко разлагающиеся
(под влиянием энзимов, кислот, щелочей, при нагревании) с
образованием вторичных гликозидов. Последние также легко
могут гидролизоваться на агликоны и сахарный компонент.
Первые исследования химической структуры сердечных глико-
зидов были выполнены Виндаусом в 1915 г. Затем в 30-х годах
Джекобс и Чеше установили принадлежность этих веществ к
стероидам. В нашей стране исследования в области химии сер-
дечных гликозидов наиболее широко начали проводиться в 50-х
годах. Работы в этой области ведутся в НПО ВИЛР (П. М. Лош-
карев, В.В. Феофилактов), ГНЦЛС (Украина) (Д.Г. Колесни-
ков, Н.П. Максютина, В.Т. Чернобай, Н.Ф. Комиссаренко
и др.), в Институте фармакохимии им. И .Г. Кутателадзе (Гру-
зия), в Институте химии растительных веществ в Узбекистане
(Н.К. Абубакиров и др.). Синтез сердечных гликозидов пред-
ставляет ввиду большой сложности только теоретический инте-
рес. В.Т. Чернобай (ГНЦЛС) осуществил частичный синтез
некоторых карденолидов: конваллятоксина, конваллятоксола,
К-строфантина-Р.
323
По химической структуре сердечные (как и другие) гликозиды
представляют собой эфиры, в молекулах которых гликозидной
связью связаны между собой агликон и остатки моно-, ди-, три-
или тетрасахарида. У некоторых первичных гликозидов к сахар-
ному компоненту присоединен остаток уксусной кислоты. Са-
хара, входящие в состав сердечных гликозидов, за исключением
глюкозы и рамнозы^ специфичны для данной группы веществ
и представляют собой 6-дезоксигексозы или их З-О-метиловые
эфиры.
Важнейшими моносахаридами, входящими в состав сердечных
гликозидов, являются:
D-дигитоксоаа D-цимароза L-олеандроза
Агликоны (генины) сердечных гликозидов имеют стероидную
структуру, т. е. являются производными циклопентанофенан-
трена. По химическому строению агликоны можно разделить
на две группы, отличающиеся структурой присоединенного в
положении 17 лактонного цикла. Пятичленный лактонный
цикл входит в структуру агликонов карденолидов, а шестичлен-
ный — буфадиенолидов. Общие формулы этих групп гликозидов:
z>o
Радикал R - СН3 или - С^н , a Xj, Х2, Х3 - Н или ОН.
Карденолиды содержатся в различных видах наперстянки,
строфанта, ландыша, желтушника, олеандра, горицвета весен-
него и др. Буфадиенолиды входят в состав морозника, морского
лука, а также найдены у животных (жабы).
Между химической структурой и фармакологическим дейст-
вием сердечных гликозидов существует определенная взаимо-
связь. Носителем биологической активности является агликон.
Сахарный компонент, присоединенный в положении 3 к агли-
кону, влияет на скорость всасывания, а следовательно, на продол-
жительность действия. Чем больше остатков моносахаридов
в молекуле гликозида, тем активнее он действует.
Специфическое действие гликозида на сердце обусловлено
наличием в молекуле агликона пяти- или шестичленного лак-
тонного цикла, присоединенного в положении 17, и гидроксила
в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние
оказывает заместитель в положении 10. Большая часть агли-
конов в этом положении имеет метильную или альдегидную
группу. Окисление альдегидной группы до карбоксильной значи-
тельно ослабляет действие на сердечную мышцу. Замена стероид-
ного цикла агликонов производными бензола, нафталина, так
же как замена лактонного цикла другими радикалами и даже
изменение характера связи между стероидным ядром и лактоном,
приводит к потере физиологической активности.
34.3. Химическая структура и способы
получения сердечных гликозидов
Большинство препаратов сердечных гликозидов по химичес-
кому строению представляют собой карденолиды. Агликоны
этих препаратов имеют общую формулу
и отличаются друг от друга радикалами R, Xi, Хо, Хя (табл.
34.1).
325
34.1. Радикалы агликонов сердечных гликозидов
Агликоны Радикалы
R Х3 х2 X,.
Дигитоксигенин -сн3 — — -
Гитоксигенин -сн3 -он — —
Дигоксигенин -сн8 — -он —
Олеандригенин -сн3 -СОСНз — —
Строфанта дин -< — — -он
Молекула сердечного гликозида включает один, два или три
остатка сахаров, соединенных в положении 3 с агликоном а-
или 0-гликозидной связью.
Несколько более сложной является химическая структура гли-
козидов наперстянки. В наперстянке пурпуровой и шерстистой
содержатся первичные гликозиды (табл. 34.2). При гидроли-
тическом расщеплении, а также при хранении и высушивании
сырья под действием энзимов первичные гликозиды разруша-
ются с образованием вторичных гликозидов и других продуктов
гидролиза.
34.2. Химический состав первичных гликозидов наперстянок
Вид наперстянки Первичные гликозиды Продукты гидролиза Вторичные гликозиды
Наперстянка пурпуровая Наперстянка шерстистая Пурпуреагликозид А Пурпуреагликозид В Дигиланид А Дигиланид В Дигиланид С Глюкоза Глюкоза СН3СООН+Глюкоза СН3СООН+Глюкоза СН3СООН+Глюкоза Дигитоксин Гитоксин Дигитоксин Гитоксин Дигоксин
Вторичные гликозиды наперстянок состоят из агликонов и
сахарной части, причем последняя у всех трех вторичных глико-
зидов одинакова (табл. 34.3).
34.3. Химический состав вторичных гликозидов наперстянок
Вторичный гликозид Агликон Сахарная часть
Дигитоксин Гитоксин Дигоксин Д игиток сигенин Гитоксигенин Дигоксигенин Три молекулы дигитоксозы Три молекулы дигитоксозы Три молекулы дигитоксозы
326
На основе данных табл. 34.2 и 34.3, а также сведений о
химическом составе агликонов можно написать формулы первич-
ных и вторичных гликозидов наперстянок.
Формула дигитоксина:
CjHjjOj-O-CeH^Oi-O-CeHjoOi-O
Формула дигиланида С (целанида):
СОСН,
CgHjjOj - О - CjHjOj-0 ~ СвН10О2 -О -СвН10О2-О
Первичный гликозид наперстянки шерстистой — дигиланид С
под названием ц е л а н и д (Celanidum) я вторичный гликозид
наперстянки пурпуровой — дигитоксин (Digitoxinum)
включены в ГФ.
В ГФ включен также препарат строфантин К (Strophan-
thinum К).Его получают из семян строфанта Комбе. Препарат
содержит в основном два гликозида, состав которых приведен
в табл. 34.4.
34.4. Химический состав гликозидов строфантина К
Гликозид
Агликон
К-строфантян-р
К-строфантозид
Строфантидин
Строфантидин
Сахарная часть
Глюкоза, цимароза
Две молекулы глюкозы, цимароза
К-строфантин-p можно рассматривать как вторичный гли-
козид К-строфантозида. Последний, теряя молекулу глюкозы,
превращается в К-строфантин-p. Формула К-строфантозида:
327
Источником получения сердечных гликозидов является расти-
тельное сырье. Процесс выделения очень сложен, так как в
растении содержатся ферменты, способные необратимо изме-
нить химическую структуру гликозидов. Такие изменения
могут также произойти под влиянием кислот, щелочей, темпе-
ратуры и т. д.
В растении обычно содержится несколько сердечных глико-
зидов и целый ряд сопутствующих веществ. Общая схема полу-
чения сердечных гликозидов заключается в предварительном
обезжиривании растительного сырья с помощью эфира или ли-
гроина. Затем обезжиренное сырье настаивают с 70%-ным эти-
ловым спиртом, спирт отгоняют под вакуумом и из остатка
извлекают первичные гликозиды теплой водой, вторично настаи-
вая несколько дней. Из полученной смеси неочищенных глико-
зидов удаляют смолы (эфиром) и сапонины (раствором ацетата
свинца). Гликозиды осаждают, насыщая смесь водным раствором
сульфата аммония. Разделение смеси гликозидов основано на
различии их растворимости в органических растворителях.
Для разделения используют хроматографические методы.
34.4. Свойства и испытания
препаратов сердечных гликозидов
Целанид, дигитоксин, дигоксин и стро-
фантин К представляют собой белые или бесцветные кристал-
лические вещества (табл. 34.5), мало растворимые или практи-
чески нерастворимые в воде и в органических растворителях.
34.5. Свойства препаратов сердечных гликозидов
Препарат Описание
Celanidum - целанид Digitoxinum - дигитоксин Digoxinum - дигоксин Str ophan thin urn К - строфантин К Бесцветный или белый кристаллический порошок без запаха. На воздухе поглощает до 7,5% влаги. Гигроскопичен Белый кристаллический порошок Белый кристаллический порошок. Практи- чески нерастворим в воде, очень мало - в этаноле Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок
Для установления подлинности препаратов сердечных глико-
зидов могут быть использованы общие реакции. Первая группа
цветных реакций позволяет обнаружить наличие стероидного
328
цикла в молекуле, например реакция Либермана — Бурхардта.
Она основана на способности стероидов к дегидратации под дейст-
вием уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты.
В результате реакции слой уксусного ангидрида окрашивается
в зеленый цвет. ГФ рекомендует эту реакцию для установления
подлинности строфантина К. Стероидный цикл в карденолидах
обнаруживают флуориметрическим методом, используя в ка-
честве реактива смесь фосфорной и серной кислот с хлоридом
железа (III); раствор перхлората железа в серной кислоте и др.
Реакции приемлемы тогда, когда анализируемый гликозид в
результате дегидрирования образует окрашенные моно- или
диангидридопроизводные. ГФ рекомендует для обнаружения
сердечных гликозидов в строфантине К реакцию с концентри-
рованной серной кислотой (зеленое окрашивание).
Вторая группа цветных реакций основана на обнаружении
пятичленного лактонного цикла в молекуле карденолидов. К
их числу относится реакция Легаля, суть которой заключается
в образовании окрашенного в красный цвет продукта при взаи-
модействии препарата с раствором нитропруссида натрия в
щелочной среде. Эту реакцию используют для испытания под-
линности всех фармакопейных препаратов сердечных гликози-
дов. Пятичленный лактонный цикл можно также обнаружить
по образованию окрашенных в красно-фиолетовый цвет продук-
тов взаимодействия с нитропроизводными ароматического ряда в
щелочной среде, например, с .и-динитробензолом (реакция Рай-
монда). Эту реакцию ГФ рекомендует для испытания подлин-
ности дигитоксина. Разновидностью данной группы реакций
является образование окрашенных в оранжево-красный цвет
продуктов взаимодействия сердечных гликозидов со щелочным
раствором пикриновой кислоты (реакция Балье):
329
Третья группа реакций основана на обнаружении сахарного
компонента в препаратах сердечных гликозидов.
Для этой цели могут быть использованы свойственные сахарам
реакции, основанные на их восстановительных свойствах (реак-
ция с реактивом Фелинга, реакция "серебряного зеркала" и др.).
Но наиболее широко применяют специфичную на 2-дезоксиса-
хара (содержащиеся в молекулах большинства сердечных глико-
зидов) реакцию Келлера — Килиани. Из различных способов ГФ
рекомендует методику, заключающуюся в предварительном
растворении 1—2 мг препарата в ледяной уксусной кислоте,
содержащей 0,05% хлорида железа (III). Раствор осторожно
вливают в пробирку с концентрированной серной кислотой и
наблюдают окраску верхнего слоя (синий или сине-зеленый цвет)
и на границе двух слоев (лилово-красный или бурый). Этим
способом устанавливают подлинность целанида и дигитоксина.
Дезоксисахара можно обнаружить. с помощью ксантгидрола
(реакция Пезеца). При нагревании смеси ксантгидрола (ди-
бенво-у-пиранола) с испытуемым гликозидом в присутствии
ледяной уксусной кислоты и последующем прибавлении несколь-
ких капель серной или фосфорной кислоты появляется красное
окрашивание. Аналогичную цветную реакцию дает антрон.
Методика основана на образовании фурфурола или его произ-
водных из сахарных компонентов под действием концентриро-
ванной серной кислоты. Фурфурол с антроном затем дает продукт
конденсации, окрашенный в зеленый или сине-зеленый цвет:
10- фурфурил иденантрон
Подлинность препаратов сердечных гликозидов можно под-
твердить по удельному вращению. Так, нацример, 2%-ный раст-
вор целанида в метаноле имеет удельное вращение от +32 до
+35° (ФС), а 1% -ный раствор дигитоксина в хлороформе — от +16
до +19°. Кроме того, испытывают дигитоксин на подлинность с
помощью ТСХ на адсорбенте кизельгуре. Для идентификации
сердечных гликозидов и их агликонов перспективен способ,
основанный на построении хроматографических диаграмм,
которые выражают зависимость величин Rf от системы раство-
рителей (В.П. Георгиевский с сотр.).
При испытании на чистоту особое внимание следует обращать
на наличие примеси посторонних гликозидов.
ззо
В соответствии с требованиями ФС в дигитоксине и целаниде
примеси других гликозидов устанавливают методом ТСХ на
пластинках с закрепленным слоем силикагеля. В дигитоксине
устанавливают спектрофотометрическим методом примеси гиток-
сина (не более 5%) и сапонинов (по реакции осаждения холесте-
рином) .
Применение спектрофотометрии для идентификации и коли-
чественного определения сердечных гликозидов оказалось воз-
можным благодаря избирательному поглощению в УФ-области
спектра (215—220 нм), обусловленному наличием в агликонах
а, Р-ненасыщенного лактонного цикла. Например, количест-
венно определить дигитоксин можно при длине волны 215 и
219 нм.
Кроме того, сердечные гликозиды определяют в щелочной
среде, фотометрируя окрашенные продукты их взаимодействия
с нитропроизводными ароматического ряда. Значения молярных
показателей поглощения образующихся окрашенных комплексов
(чувствительность реакций) находится в зависимости от хими-
ческой структуры нитропроизводных: с 2,4-динитродифенил-
сульфоном 24600—24800, с пикриновой кислотой 14000—18800,
с 3,5-динитробензойной кислотой 6000—9700. Наиболее широко
применяют в качестве реактива пикриновую кислоту или пикрат
натрия (реакция Балье) для определения дигитоксина, дигоксина,
строфантина Г и др. Так, в соответствии с требованиями ФС для
испытания на подлинность целанида и дигитоксина используют
спектрофотометрию в видимой области спектра (495 нм). При
количественном определении измеряют оптическую плотность
растворов продуктов реакции пикрата с целанидом или дигиток-
сином относительно щелочного раствора пикриновой кислоты.
Параллельно в тех же условиях получают и измеряют оптическую
плотность пикрата стандартного образца.
Качественную и количественную оценку сердечных гликозидов
выполняют также с помощью метода ВЭЖХ, отличающегося вы-
сокой чувствительностью и позволяющего определить не только
основные, но и сопутствующие гликозиды, например в 0,05% -ном
растворе строфантина К для инъекций. Этот метод дает резуль-
таты, сопоставимые с биологическим контролем. Биологическим
методом активность устанавливают сравнением с препарата-
ми-стандартами и выражают в ЛЕД (лягушачьих), КЕД (ко-
шачьих) или ГЕД (голубиных) единицах действия. При биоло-
гическом методе контроля устанавливают наименьшие дозы
стандартного и испытуемого препаратов, которые вызывают
систолическую остановку сердца подопытных животных. Затем
рассчитывают содержание единиц действия в 1,0 г исследуемого
331
препарата, в одной таблетке или в 1 мл раствора (ГФ XI, вып. 2,
с. 163). Недостаток биологического контроля — его трудоемкость
и малая точность. Нередко сочетают биологическую оценку с
применением физико-химических методов контроля.
Ряд препаратов сердечных гликозидов и их лекарственных
форм могут быть определены полярографическим методом.
Достоинство этого метода заключается в том, что определение
выполняется за счет восстановления двойной связи, сопряженной
с карбонильной группой лактонного цикла. Эта система, как
известно, является одним из факторов, обусловливающим биоло-
гическую активность сердечных гликозидов. Еще более широкие
возможности достигаются при применении полярографии в соче-
тании с предварительным хроматографическим разделением.
34.5. Хранение и применение
Препараты сердечных гликозидов хранят по списку А, в хо-
рошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и
влаги. Такие условия позволяют не допускать гидролитического
расщепления препаратов.
Препараты сердечных гликозидов применяют в качестве
кардиотонических средств. Отличаются они по силе, продол-
жительности, скорости проявления действия, влиянию на цент-
ральную нервную систему.
Наиболее эффективны препараты при внутривенном введении.
Для этого их предварительно растворяют в 20—40%-ном растворе
глюкозы или в изотоническом растворе. Высшие разовые дозы
индивидуальных препаратов сердечных гликозидов составляют
0,5 мг, суточные — 1,0 мг. Передозировка вызывает резкое
нарушение сердечной деятельности. Это обусловило необходи-
мость отнесения препаратов к списку А. Необходимо учитывать
способность сердечных гликозидов постепенно накапливаться
в организме (степень кумуляций).
Наряду с лекарственными веществами, представляющими
собой индивидуальные сердечные гликозиды, в медицине приме-
няют также суммарные препараты. Например, коргликон
(Corglyconum) представляет собой сумму гликозидов из листьев
ландыша. Применяют водный раствор, содержащий в 1 мл
0,6 мг коргликона. Это прозрачная бесцветная жидкость горь-
кого вкуса, с запахом хлорбутанолгидрата (консервант). В 1 мл
содержится 11—16 ЛЕД или 1,8—2,2 КЕД. Близок по характеру
действия к строфантину, но оказывает более продолжительный
эффект.
332
ГЛАВА 35. АНТИБИОТИКИ-ГЛИКОЗИДЫ
35.1. Стрептомицины
Стрептомицин впервые описан в 1944 г. американским ученым
3. Ваксманом, который, однако, отметил, что значительную
роль в этом открытии сыграли исследования Н. А. Красильни-
кова и других ученых в области изучения антагонизма актино-
мицетов и бактерий.
По химической структуре стрептомицин может быть рассмот-
рен как гликозид — ?^-метил-а-Ь-глюКозаминидо-р-Ь-стрепто-
зидо-стрептидин (табл. 35.1).
35.1. Свойства стрептомицина сульфата
Препарат
Химическая структура
Описание
Streptomycin!
sulfas -
стрептомицина
сульфат
Порошок или пори-
стая масса белого или
почти белого цвета
без запаха. Гигро-
скопичен
Агликон стрептомицина — с т р е п т и д и н представляет со-
бой 1,3-дигуанидино-2,4,5,6-тетраоксициклогексан или спирт-
инозит, в котором две оксигруппы замещены остатками гуа-
нидина:
он
-c-nh2
Н^-С-ХН .н
NH
Сахарная часть стрептомицина представляет дисахарид
стрептобиозамин, построенный из связанных между
собой остатков N- мети л- L-гл юкозамина и L-стрептозы:
он он он
N-метил-L-глюкозамин L-стрептоза
333
Промышленным продуцентом стрептомицина служит штамм
актиномицета Streptomyces grlseus. Процессы ферментации,
выделения и очистки стрептомицина во многом сходны с ана-
логичными процессами получения пенициллинов.
Стрептомицин проявляет основные свойства ввиду наличия
в молекуле азотсодержащих (двух гуанидиновых и одной
Лт-метильной) групп. Поэтому он легко образует соли (сульфат,
гидрохлорид) и комплексы с ионами некоторых двухзарядных
металлов. В ГФ включен препарат стрептомицина
сульфат (см. табл. 35.1). Это вещество белого цвета, легко
растворимое в воде, практически нерастворимое в органических
растворителях.
В слабокислой среде растворы стрептомицина устойчивы.
Подобно другим гликозидам он легко гидролизуется под дейст-
вием сильных кислот с образованием стрептидина и стрептобио-
замина. Стрептобиозамин затем распадается на ЛГ-метил-L-
глюкозамин и L-стрептозу. Еще быстрее инактивируется препа-
рат в щелочной среде (на 50% в течение 3 ч под действием 0,1 М
раствора гидроксида натрия). Однако при этом потеря актив-
ности обусловлена дегидратацией и изомеризацией стрептозы,
которая превращается в мальтол (а-метил-р-окси-у-пирон):
Мальтол образуется значительно быстрее (в течение 4 мин),
если препарат нагревать с 0,5 М раствором гидроксида натрия
на кипящей водяной бане. При взаимодействии с ионами же-
леза (III) в кислой среде мальтол превращается в соединение,
имеющее фиолетовую окраску. Эту цветную реакцию используют
для испытания подлинности стрептомицина. Она может быть
применена и для фотометрического определения препарата.
Мальтольная проба обусловлена наличием альдегидной группы
в молекуле стрептомицина.
.Альдегидная группа, проявляя восстановительные. свойства,
обусловливает положительные реакции стрептомицина с реак-
тивом Несслера (бурое окрашивание вследствие восстановдения
металлической ртути) и с реактивом Фелинга, который образует
красный осадок восстановленного оксида меди (I).
Остатки гуанидина в молекуле стрептомицина можно открыть
по образованию фиолетово-красного окрашивания, которое воз-
никает в щелочной среде под действием а-нафтола и гипобро-
мида натрия. Происходит процесс окисления и бромирования
а-нафтола с образованием имеющего хиноидный цикл нафто-
хинонимина:
334
о
NH
Гуанидиновую часть молекулы можно идентифицировать в
щелочной среде с помощью раствора нитропруссида натрия,
подвергнутого воздействию ультрафиолетовых лучей или смесью
растворов нитропруссида натрия и гексацианоферрата (III) ка-
лия. Появляется оранжево-вишневое окрашивание.
Гуанидин можно также обнаружить по выделению аммиака
при нагревании препарата со щелочью. При нагревании стрепто-
мицина с диацетилом и оксидом кальция возникает оранжево-
красное окрашивание.
Стрептомицин можно идентифицировать по образованию
пикрата стрептидина сульфата (т.пл. 283—284°C). Вначале,
действуя на раствор препарата в метаноле концентрированной
серной кислотой, получают кристаллический сульфат стрепти-
дина, который затем, действуя раствором пикриновой кислоты в
горячей воде, превращают в пикрат.
Для установления подлинности стрептомицина сульфата, при-
меняемого в качестве стандарта при биологическом контроле,
используют ПМР-спектроскопию. Спектр ПМР должен соответ-
ствовать рисунку спектра, прилагаемому к ФС. Регистрируют
спектр ПМР на ЯМР-спектрометре, устанавливая характерные
сигналы при 1,26; 2,89; 3,31; 5,32; 5,57 и 5,07 м. д.
Количественно стрептомицина сульфат по МФ определяют
фотоколориметрическим методом, используя реакцию образо-
вания мальтола. Светопоглощение его измеряют в максимуме
при 525 нм относительно смеси реактивов. Эта же химическая
реакция лежит в основе периметрического определения стреп-
томицина сульфата. Навеску препарата растворяют в воде,
добавляют 1 М раствор гидроксида натрия и кипятят на водяной
бане 5 мин. После охлаждения и подкисления 1 М раствором
серной кислоты добавляют 2%-ный раствор хлорида железа (1П)
и титруют 0,01 М раствором сульфата церия до исчезновения
характерной красноватой окраски.
Биологическую активность стрептомицина сульфата устанав-
ливают методом диффузии в агар с тест-микробом (ГФ XI, вып.
2, с. 210). Препарат должен содержать не менее 730 мкг/мл
(ЕД/мл) в пересчете на сухое вещество (1 мкг химически чистого
стрептомицина соответствует активности, равной 1 ЕД).
Стрептомицина сульфат хранят по списку Б, в сухом помеще-
335
нии (учитывая гигроскопичность) при температуре не выше 25°C.
Упаковывают во флаконы, герметически закрытые резиновыми
пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками по 0,25, 0,5 и
1,0 г активного вещества в пересчете на стрептомицин основание,
что соответствует 250 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД.
Назначают главным образом для лечения различных форм
туберкулеза, а также при заболеваниях, вызванных чувстви-
тельными к стрептомицинам бактериями (пневмонии, перито-
ните, гонорее, бруцеллезе и т. д.). Вводят внутримышечно
по 0,5—1,0 г в сутки.
35.2. Антибиотики-аминогликозиды
За последние годы арсенал лекарственных средств пополнился
новыми, родственными стрептомицинам антибиотиками-глико-
зидами, которые продуцируются различными микроорганиз-
мами.
Группа антибиотиков канамицинов, продуцируемых лучистым
грибом Streptomyces kanamiceticus, включает канамицин А,
канамицин В и канамицин С. Наименьшую токсичность прояв-
ляет канамицин А, поэтому он составляет основную массу (94%)
препарата канамицина моносульфата. В структуру
канамицина А входит аглюкон 2-дезоксистрептамин (мезо-1,3-
диамино-4,5,6-триоксициклогексан) и два остатка сахаров:
6-амино-6-дезокси-С-глюкоза (I) и 3-амино-3-дезокси-D-
глюкоза (II).
Полусинтетическим аналогом канамицина является сходный
с ним по химической структуре амикацин, который в виде
сульфата применяется в медицинской практике. Основное его
структурное отличие от канамицина заключается в наличии
4 - амино-L-2 -оксибутирил ьного радикала. Кроме того, вместо
аглюкона 2-дезокси-В-стрептамина у амикацина в молекуле
2 -дезокси - L-стрептамин:
амикацин
Неомицин, подобно канамицину, представляет смесь, вклю-
336
чающую два антибиотика (неомицин В и неомицин С). В виде
сульфатов они входят в состав препарата неомицина
сульфата . По химической структуре неомицины сходны
между собой. Неомицин В содержит в молекуле тот же, что и
у канамицина, аглюкон 2-дезоксистрептамин, два остатка ди-
аминопиранозы (I, II) и D-рибозу (III):
неомицин В
Химическая структура мономицина А отличается от неоми-
цина В наличием в положении 6* группы — СН2ОН (вместо —
CH2NH2). Препарат мономицина сульфат представ-
ляет собой смесь мономицинов, продуцируемых Actinomyces circu-
lates var. monbmicini.
С канамицином сходен антибиотик гентамицин — продукт
жизнедеятельности Micromonospora purpurea. Он включает смесь
трех антибиотиков гентамицинов Ci, С2 и Cia:
337
где Cj — R « СНз; Ri СН3; С2 — R “* CHg; Hi «* H; Cia — Re H;
Ri « H.
В медицинской практике применяют смесь сульфатов гента-
мицинов Ci, С2» Cia под названием гентамицина суль-
фат .
По физическим свойствам препараты антибиотиков-глико-
зидов (табл. 35.2) представляют собой порошки белого, желто-
вато-белого или кремового цвета, без запаха, гигроскопичные
(за исключением канамицина моносульфата). Характерная
физическая константа этих препаратов — удельное вращение
растворов.
35.2. Свойства препаратов антибиотиков-гликозидов
Препарат Описание
Kanamycim monosulfas - канамицина моносульфат Белый кристаллический порошок, без запаха и вкуса. Устойчив к воздействию воздуха. Удель- ноевращенивот+112до+12315% -ныйводныйраствор)
Neomycin! sulfas - неомицина сульфат Белый или желтовато-белый порошок почти без запаха. Гигроскопичен. Удельное вращение от +50 до +58° (5%-ный водный раствор препарата)
Gentamycini sulfas - гентамицина сульфат Белый порошок с кремоватым оттенком. Гигро- скопичен. Удельное вращение от +107 до +121* (1%-ный водный раствор)
Monomycinum - мономицин Порошок или пористая масса кремового цвета, без запаха, гигроскопичен. Удельное вращение от +50 до +55* (5%-ный водный раствор)
Amicacini sulfas - амикацина сульфат Аморфный порошок белого или белого с желтова- тым оттенком цвета. Гигроскопичен. Удельное вращение от +74 до +84* (2% -ный водный раствор)
Препараты антибиотиков-гликозидов легко растворимы в
воде, практически нерастворимы или очень мало растворимы
в этаноле и других органических растворителях.
Для испытания подлинности канамицина моносульфата и
неомицина сульфата используют цветную реакцию со спиртовым
раствором орцина и концентрированной соляной кислотой в при-
сутствии хлорида железа (III). Оба препарата образуют окра-
шенные в зеленый цвет вещества при нагревании реакционной
смеси в кипящей водяной бане. Амикацина сульфат можно
обнаружить с помощью цветных реакций, в частности с антроном
338
по голубовато-фиолетовому окрашиванию. Если к водному раст-
вору амикацина сульфата добавить раствор гидроксида натрия, а
затем нитрата кобальта, то появляется фиолетовое окрашивание.
Поскольку мономицин и гентамицина сульфат являются
смесями нескольких веществ, для испытания их подлинности
используют метод ТСХ с закрепленным слоем сорбента. Хрома-
тограмму мономицина проявляют нингидрином, а гентамицина
— парами иода и сравнивают с хроматограммами стандартных
образцов. Канамицина моносульфат методом ТСХ испытывают
на подлинность, как и мономицин. В качестве сорбента приме-
няют силикагель различных марок. Метод ТСХ на закрепленном
слое силикагеля КСК № 2 используют для установления подлин-
ности амикацина сульфата (проявитель раствор нингидрина),
а также для обнаружения в нем примеси канамицина. Анало-
гичным путем испытывают неомицина сульфат и обнаруживают
в нем примесь неамина.
ПМР-спектроскопию применяют для идентификации антибио-
тиков-аминогликозидов: неомицина В, мономицина А, кана-
мицина А, тобрамицина, гентамицина и сизомицина. Наличие
в слабых полях ПМР-спектров дублетных сигналов аномерных
протонов углеводных фрагментов и сигналов, характерных для
циклитолов, является общим для всей этой группы. Каждый из
указанных антибиотиков имеет характерные сигналы погло-
щения, соответствующие определенным структурным фрагмен-
там молекул. Однозначная связь спектральных параметров
ПМР с химической и структурной природой молекул позволяет
устанавливать подлинность каждого из препаратов в отсутствии
образцов-свидетелей. Спектроскопию ЯМР13С используют для
идентификации стрептомицина, неомицина, мономицина,
тобрамицина, канамицина А и его полусинтетического аналога —
амикацина. Биологическую активность препаратов (ГФ XI,
вып. 2, с. 210) устанавливают методом диффузии в агар с тест-
микробами; 1 мкг каждого химически чистого антибиотика
соответствует специфической активности, равной 1 ЕД. В
канамицине моносульфате определяют также содержание кана-
мицина В (не более 5%).
Препараты дают положительную реакцию на сульфат-ион.
Поскольку они содержат связанную серную кислоту, гравиметри-
ческим методом после осаждения солями бария количественно
определяют содержание сульфатов. В мономицине содержание
сульфатов можно определить обратным трилонометрическим
методом.
Для количественного определения гентамицина сульфата при-
меняют также нингидриновый и поляриметрический методы.
Сопоставимые результаты с поляриметрическим анализом дает
фотоколориметрический метод, основанный на образовании
окрашенного комплекса гентамицина с солями меди в щелочной
339
среде. Для фотометрического определения гентамицина исполь-
зуют цветную реакцию с салициловым альдегидом при pH 7,0.
Образующееся при нагревании окрашенное салицилиденовое
производное поглощает в области 405 нм.
Для количественной оценки антибиотиков-аминогликозидов
используют и другие физико-химические методы, в частности
спектрофотометрию, основанную на измерении поглощения
продуктов превращения этих антибиотиков в дигидролутиди-
новые и другие производные. Для фотометрического определения
реактивами служат хлоранил, . производные хромотроповой
кислоты, азокрасители стильбенового ряда, соли празеодима
и др. Особенно широко для количественного экстракционно-
фотометрического определения мономицина, канамицина, гента-
мицина, неомицина в лекарственных формах и биологических
жидкостях применяют такие красители, как бромтимоловый
синий, кислотный черный С и др.
Препараты антибиотиков-аминогликозидов хранят по списку
В, в сухом, защищенном от света месте; канамицина моносуль-
фат, мономицин, амикацина и гентамицина сульфаты при ком-
натной температуре, а неомицина сульфат при температуре
не выше 20°С.
Антибиотики-гликозиды обладают более широким спектром
антибактериального действия, чем препараты пенициллинов,
тетрациклинов, левомицетинов. Назначают внутрь для лечения
заболеваний желудочно-кишечного тракта. Неомицина сульфат
по 0,1 г, канамицина моносульфат по 0,5—0,75 г, мономицина
по 0,25 г (4—6 раз в сутки). Канамицин оказывает также бакте-
рицидное действие в отношении микобактерий туберкулеза.
Гентамицина сульфат назначают внутримышечно в виде 4%-
ного водного раствора при лечении инфекционных заболеваний
легких, сепсисе.
Одним из наиболее активных препаратов этой группы явля-
ется амикацина сульфат. Его назначают внутримышечно или
внутривенно при тех же показаниях, что и другие антибиотики-
аминогликозиды. Выпускают в виде ампулированных растворов
по 2 мл, содержащих 0,1 или 0,5 г амикацина сульфата.
340
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ
ГЛАВА 36. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЦ
пипа
ЯИЙ
36Л. Классификация гетероциклических соединений
К числу гетероциклических относят органические соединения,
циклы которых включают кроме атомов углерода один или нес-
колько других элементов. В образовании циклов могут прини-
мать участие различные гетероатомы, но чаще всего кислород,
азот и сера.
Гетероциклические соединения широко распространены в
природе. На их долю приходится около 50% природных веществ,
в том числе отличающихся высокой биологической активностью
(алкалоиды, витамины, ферменты, антибиотики). Многие из них
применяют в качестве лекарственных веществ или исходных про-
дуктов их синтеза. Источниками получения биологически актив-
ных природных веществ, имеющих гетероциклическую структу-
ру, служат продукты растительного и животного происхождения.
За счет гетероциклических соединений непрерывно пополняет-
ся число синтетических лекарственных препаратов. Предпосыл-
кой для этого является «родство» их строения с природными
биологически активными веществами. Поэтому в настоящее
время на долю гетероциклических соединений приходится более
половины применяемых в медицине лекарственных веществ.
По химическому строению гетероциклические соединения
очень разнообразны. Они различаются числом атомов в цикле,
природой гетероатомов и их количеством в цикле.
По размерам циклов гетероциклические соединения делят на
трех-, четырех-, пяти-, шести- и семичленные, а по характеру
гетероатомов на азот-, кислород-, серосодержащие.
Классифицируют гетероциклические соединения на следующие
группы.
Трехчленные гетероциклы с одним гетероатомом:
этиленсульфид
(тииран)
(азиридин)
этиленоксид
(оксиран,окись этилена)
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом:
341
фуран тиофен пиррол
Пятичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами:
имидазол
1,3-тиазол
тиазолидин 1,3-оксазол
NH
* пиразол
1,2,3-окса-
диазол
1,3,4-тиа- 1,2,4-тиа-
диазол диазол
1,2,3,4-тетразол
Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом:
а-пирая
у-пиран тетрагидро- пиридин пиперидин
пиран
Шестичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами:
пиридазин пиримидин пиразин
пиперазин 1,3,5-триазин
диоксин тиазин оксазин
морфолин
Семичленные гетероциклы с одним и двумя атомами азота:
Молекулы гетероциклов могут содержать различные замести-
тели. Известно также большое число систем, в которых гетеро-
цикл ы-конденсированы между собой и с другими ароматическими
или гидроароматическими циклами. Конденсированные гетеро-
342
циклические системы составляют структурную основу многих
природных и синтетических лекарственных веществ.
Наличие гетероатомов в молекулах гетероциклических соеди-
нений обусловливают значительную лабильность их молекул
по сравнению с другими органическими соединениями. Это
особенно проявляется у гетероциклов с несколькими гетероато-
мами и при наличии различных заместителей в молекуле. Такие
производные имеют наибольшую тенденцию к раскрытию цикла
и рециклизации, а также к различного рода таутомерным пре-
вращениям. Некоторые гетероциклические соединения харак-
теризуются наличием одновременно двух видов таутомерии —
кето-енольной и лактам-лактимной (производные урацила,
барбитуровой кислоты и др.).
Перечисленные особенности химической структуры имеют
важное значение для синтеза и анализа гетероциклических со-
единений. Кроме того, есть все основания предполагать, что
одной из основных причин высокой биологической активности
многих гетероциклических соединений является особенность их
химической структуры, обеспечивающая в широких пределах
возможность перемещения электронов.
36.2. Общие методы синтеза гетероциклических соединений
Лекарственные средства, имеющие гетероциклическую структуру, можно полу-
чить из природного сырья или синтетическим путем.
Некоторые гетероциклы выделяют из продуктов переработки каменноугольной
смолы, содержащей такие гетероциклы, как пиридин и его гомологи, хинолин,
изохинолин, акридин, индол и др. Древесная смола содержит метилфуран, фурфу-
рол. Более сложные гетероциклические соединения представляют собой многие
алкалоиды, витамины, ферменты, содержащиеся в растениях.
Способы синтеза гетероциклических соединений разнообразны. Их синтезируют
из ряда алифатических производных путем замыкания цикла, превращений гете-
роциклов друг в друга (рециклизация), гидрирования ненасыгЦенных гетероцик-
лических соединений до насыщенных, введения различных радикалов в простые
по структуре гетероциклы или получения из них конденсированных систем.
Большинство методов синтеза основано на так называемой гетероциклизации,
т.е. на образовании гетероцикла в результате замыкания в цикл одного или двух
алифатических соединений. Такие реакции основаны главным образом на кон-
денсации дикарбонильных соединений (альдегидов, карбоновых кислот) с аммиа-
ком или алифатическими и ароматическими соединениями, содержащими в моле-
куле первичную ароматическую аминогруппу. Этот общий принцип использован
для получения различных азотсодержащих гетероциклов, составляющих структур-
ную основу многих синтетических и природных лекарственных веществ. Гетеро-
циклические системы получают из ароматических и гетероциклических соедине-
ний, содержащих в молекулах аминогруппы, конденсацией их с карбонильными
соединениями (альдегидами, кетонами).
343
Рассмотрим общие схемы синтеза некоторых гетероциклов и их конденсирован-
ных систем, составляющих основу химической структуры синтетических и при-
родных лекарственных веществ или являющихся источниками их получения.
Трехчленные гетероциклы получают циклизацией аминоспиртов или галоген -
спиртов. Этиленимин (азиридин) - исходный продукт синтеза противоопухолевых
препаратов (тиофосфамид, бензотэф, дипин и др.). Получают этиленимин из
р-аминоспиртов. Промежуточные продукты синтеза - р-галогенамины:
Фуран синтезируют из фурфурола - продукта кислотного гидролиза полисаха-
ридов. Процесс происходит при нагревании (катализатор никель):
П./
о чн о
Пиррол можно получить фракционной перегонкой каменноугольной смолы или
из фурана и аммиака:
NH3, 400*0
Пираэолы получают конденсацией производных гидразина с 1,3-дикарбониль-
ными соединениями:
R"OrR1 /NH2 _____- IFlf14
II II + NH-R, -НЛ AJn
о о к N.
Имидазолы синтезируют из 1,2-дикарбонильных соединений, аммиака и альде-
гидов:
Некоторые синтетические и природные лекарственные средства являются произ-
водными шестичленных кислород- и азотсодержащих гетероциклов и их конден-
сированных систем.
Кумарин (а-хромой) можно получить конденсацией салицилового альдегида и
уксусного ангидрида:
344
2(CHsCO)2O
>H -3CH8COOH
Основной источник получения пиридина и его алкилпроизводных - каменно-
угольная смола. Для синтеза целого ряда лекарственных веществ используют ме-
тилированные производные пиридина: а-,р- и у-пиколины, 2,6-лутидин и др.
Пиридины могут быть также синтезированы конденсацией а,р-ненасыщенных
альдегидов с аммиаком:
2СН2-
сн-с;
+ NHS
-2Н2О
Р~ПИКОЛИН
Пиперидин и его производные получают каталитическим гидрированием со-
ответствующих пиридинов:
Исходные продукты синтеза лекарственных веществ, производных хинуклиди-
на - хинуклидон-3 и 3-оксихинуклидин, получают из 1-карбэтоксиметил-4-
карбзтоксишшеридина:
СН2СООС2Н5
Синтез хинолина осуществляют методом Дебнера-Миллера. Сущность его состо-
ит во взаимодействии в кислой среде ароматических аминов (со свободным орто-
положением) с а,р-ненасыщенными альдегидами (акролеином и др.):
Частным случаем этого синтеза является реакция Скраупа, которая будет рассмо-
трена на примере синтеза препаратов, производных хинолина (хинозол и др.)
Акридин получают из антраценовой фракции каменноугольной смолы или
синтезируют из дифениламина и карбоновых кислот по схеме
345
Пиримидины (уранил, тимин, цитозин) можно выделить из продуктов гидролиза
нуклеиновых кислот. Производные пиримидина (барбитураты, производные ура-
цила) синтезируют конденсацией 1,3-дикарбонильных соединений с мочевиной по
схеме
Если вместо мочевины действовать ткомочевиной, то образуются производные
тиоурацила.
Бензотиадиазины, в частности 3,4-дигидро-1,2,4-бензотнадиаэин, получают
конденсацией производных о-аминобензолсульфамида с формальдегидом:
Феиотиазин, представляющий собой трициклическую конденсированную гетеро-
циклическую систему, н его производные получают сплавлением производных
дифениламина с серой при 250вС (катализатор хлорид алюминия);
Затем присоединяют заместители в положении 10.
Пурины можно получить конденсацией 4,5-диаминопиримидинов с карбоновы-
ми кислотами:
Птеридины можно синтезировать конденсацией 4,5-диаминопиримидинов с
1,2-дикарбонильными соединениями:
-Н2О
346
Производные 2Н-1,4-бензодиазепина синтезируют из ароматических амино-
кетонов. После предварительного оксимирования осуществляют циклизацию с по-
мощью хлорангидрида монохлоруксусной кислоты:
2Н-1,4-бензодиа-
зепинон-2
ГЛАВА 37. ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИЛЕНИМИНА
37.1. Общая характеристика и синтез препаратов
Общая формула препаратов, производных этиленимина:
R
Предпосылкой для их использования в медицинской практике
является цитостатическое (угнетающее рост клеток) дей-
ствие . Цитостатический эффект объясняется алкилирующим
действием этиленимина на клеточные компоненты зло-
качественной ткани, вследствие чего приостанавливается ее
развитие.
Механизм алкилирующего действия производных этилени-
мина такой же, как у производных бис-(0-хлорэтил)-амина,
рассмотренных в гл. 16.
В результате исследований, проведенных С.И. Сергиевской,
Г.И. Враз, А.А. Кропачевой (ВНИХФИ), синтезировано боль'
шое количество производных этиленимина. Они сходны между
собой по свойствам, способам испытаний, применению и разли-
чаются лишь по химическому строению той части молекулы,
которая является носителем (R) этилениминных групп (арома-
тическое ядро, гетероцикл и др.). Наибольшее число применя-
емых препаратов этой группы — производные фосфорной или
тиофосфорной кислоты с общей формулой
347
В медицинской практике применяют: тиофосфамид,
бензотэф, имифос и др.
Получают тиофосфамид при взаимодействии тиофосфорхлорида
с этиленимином в среде безводного бензола в присутствии три-
этиламина:
СН2
PSCls + 3HN
тиофосфор-
хлорид С±12
этиленимин
/СгН5
N-CjHs
триэтил амин
тиофосфамид
По физическим свойствам (табл. 37.1) производные этилен-
имина представляют собой белые кристаллические вещества.
Их растворимость находится в зависимости от химической струк-
туры «носителя». Так, бензотэф растворим, тиофосфамид легко
растворим, а имифос — очень легко растворим в воде, этаноле,
хлороформе. Имифос умеренно растворим в эфире, а бензотэф — в
ацетоне.
37.1. Свойства препаратов, производных зтиленимина
Препарат
Химическая структура
Thiophosphami -
dum - тиофос-
фамид
три (этилен)-триамид
тиофосфо рн ой кислоты
Benzotephum
бензотэф
диэтиленимид бензоиламидо-
фосфорной кислоты
Белый кристаллический
порошок или пластинки.
Т.пл. 52 - 57*С
Белый кристаллический
порошок без запаха
348
Продолжение табл. 37.1
37.2 Способы испытаний, хранение и применение
Для испытания подлинности препаратов используют характер-
ные реакции на иминную группировку, фосфор, серу и соответ-
ствующее ароматическое или гетероциклическое ядро.
Производные зтиленимина дают общую реакцию. Она осно-
вана на окислении этилениминной группы дихроматом калия
в присутствии серной кислоты до ацетальдегида:
Z Н-SO. К2Сг2О7 t
-fi-u -nh-ch2oh -X-g-U CHS-<H J
Ацетальдегид возгоняется и взаимодействует с нитропрус-
сидом натрия (в присутствии пиперидина), образуя окрашенное
в синий цвет соединение.
Этилениминную группу можно также идентифицировать по
изменению окраски метилового оранжевого (из красной в жел-
тую) после добавления иодида калия к водному раствору тиофос-
фамида, подкисленному серной кислотой.
Более простой способ подтверждения наличия иминогруппы в
имифосе основан на обнаружении аммиака (по запаху или по по-
синению влажной лакмусовой бумаги) при нагревании смеси пре-
парата с раствором гидроксида натрия.
Бензотэф дает положительную реакцию с реактивом Драген-
дорфа (светло-коричневый осадок) за счет наличия в молекуле
имидных групп.
Для обнаружения фосфора препараты разрушают кипячением
в концентрированной азотной или в смеси концентрированных
серной и азотной кислот. Затем после нейтрализации обнару-
живают фосфат-ионы реакцией с молибдатом натрия (образу-
ется желтый осадок):
349
Н3РО4 + 12(NH4)2MoO4 + 21HN0, —►
—► (NH4)3PO4- 12MoOg| + 21NH4NO3 + 12H3O
Наличие серы устанавливают по запаху сероводорода, выделя-
ющегося при нагревании в пробирке смеси препарата с разведен-
ной серной кислотой. Фильтровальная бумага, смоченная раство-
ром ацетата свинца и поднесенная к отверстию пробирки, при-
обретает бурое окрашивание. Сера может быть также обнаружена
после окисления концентрированной азотной кислотой до суль-
фат-иона (имифос). Атом серы у имифоса связан в тиазолиди-
новом ядре более прочной связью, чем у тиофосфамида. Поэтому
при нагревании имифоса в разведенной соляной кислоте серо-
водород не образуется (отличие от тиофосфамида).
В бензотэфе обнаруживают (после разрушения в смеси кон-
центрированных серной и азотной кислот) наличие бензоилами-
дофосфориой кислоты. Реактивом служит концентрированный
раствор аммиака (оранжево-красное окрашивание).
Количественно определяют производные этиленимина методом
неводного титрования. Условия выполнения находятся в зависи-
мости от химических свойств препарата. Производные этилен-
имина и фосфорной (тиофосфорной) кислоты, не имеющие ациль-
ных радикалов, обладают слабыми основными свойствами. Они
усиливаются в среде органических растворителей и препараты
могут быть оттитрованы раствором хлорной кислоты. Напри-
мер, имифос титруют в смеси безводной уксусной кислоты и ук-
сусного ангидрида (2:1) в присутствии индикатора кристалличес-
кого фиолетового.
Производные этилениминов фосфорной кислоты с бензольным
радикалом (бензотэф) обладают слабыми кислотными свой-
ствами. Их титруют в протофильном (основном) растворителе
диметилформамиде, который усиливает кислотные свойства.
Поэтому бензотэф количественно определяют, титруя раствором
гидроксида натрия в смеси метанола и бензола.
Применяют также косвенное кислотно-основное титрование,
основанное на выделении гидроксида натрия при взаимодействии
с тиосульфатом натрия или тиоцианатом калия.
Содержание тиофосфамида и бензотэфа устанавливают по ко-
личеству титрованного раствора соляной кислоты, которая свя-
зывается после добавления к препарату тиосульфата натрия
(индикатор метиловый оранжевый) и не оттитровывается (через
30 мин) раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфтале-
ин). Общая схема этого процесса:
R-N^ + Na2S2O3 + Н2О~—► R-NH-СН2-СН2-S2O3Na + NaOH
350
Выделяющийся гидроксид натрия может быть оттитрован как
прямым, так и обратным методом,
Определение имифоса отличается только тем, что эквива-
лентное препарату количество гидроксида натрия выделяется
при добавлении тиоцианата (роданида) калия:
+ KNCS + н,о —►r-nh-ch2-ch2-ncs + кон
Затем прибавляют избыток 0,1 М раствора серной кислоты. Не-
связавшуюся кислоту оттитровывают (через 15 мин) раствором
гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый синий).
Препараты хранят по списку А в сухом, защищенном от све-
та месте. Бензотэф и имифос хранят при температуре не выше
+5 °C, тиофосфамид — +10qC. Под влиянием углекислого газа
препараты разлагаются, поэтому тиофосфамид (для инъекций)
хранят во флаконах по 0,02 г, герметически закрытых резино-
выми пробками, обжатых алюминиевыми колпачками. Осталь-
ные препараты этой группы укупоривают в банки оранжевого
стекла вместимостью 0,1—0,4 кг.
Срок годности препаратов составляет от шести месяцев до
одного года, после чего они подлежат переконтролю. Нестабиль-
ность лекарственных веществ, производных этиленимина, объяс-
няется тем, что они легко вступают в реакции, приводящие к
раскрытию трехчленного цикла, подобно тому, как это проис-
ходит при количественном определении с тиосульфат-ионом.
Механизм этого процесса заключается в образовании иминие-
вого иона и последующей нуклеофильной атаке анионом Y' с
присоединением его к одному из углеродных атомов цикла:
Затем происходит реакция полимеризации. Она приводит к из-
менению физических свойств (растворимости) как самих препа-
ратов, так и их твёрдых и жидких лекарственных форм. Раскры-
тию этилениминовых циклов способствует присутствие хлорид-
и гидроксид-ионов.
351
ГЛАВА 38. ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА
38.1 Общая характеристика и синтез препаратов
В медицинской практике применяются производные 5-нитро-
фурана, имеющие различные заместители в положении 2:
О
CH=N-R
Из многочисленных синтезированных в Институте органи-
ческого синтеза АН Латвии (С.А. Гиллер, К.К. Вентер,
Р.Ю. Калнберг) соединений этого ряда в качестве химиотера-
певтических средств наиболее широко применяют: ф у р а ц и -
лин, фурадонин, фуразолидон.
Исходный продукт синтеза производных 5-нитрофурана —
фурфурол (а-фурилальдегид). Его получают из отходов дерево-
обрабатывающей промышленности, а также соломы, шелухи под-
солнечника, коробочек хлопчатника путем обработки разведен-
ной серной кислотой и отгонки с водяным паром. При этом про-
исходит образование фурфурола из пентоз (моносахаридов) и
пентозанов (полисахаридов), содержащихся в этом сырье.
Из фурфурола нитрованием получают 5-нитрофурфурол. Про-
цесс этот наиболее экономичен при последовательном получении
вначале диацетата 5-нитрофурфурола, который затем гидроли-
зуется разведенной серной кислотой до 5-нитрофурфурола:
HNO,
(СН3СО)2О
фурфурол
диацетат- 5-нитрофурфурол
н2о
5 - нитрофурфурол
Дальнейший синтез препаратов этого ряда основан на конден-
сации 5-нитрофурфурола с различными веществами, содержа-
щими аминогруппу, по общей схеме:
Г1'° h^~r, JOL
OjP() CH=N~R
XI 6
Для - синтеза фурацилина на 5 -нитрофурфурол действуют
семикарбазида гидрохлоридом:
352
5 - нитрофурфурол
О
II
H2N~NH~C~NH2 - НС1
О семикарбазида гидрохлорид
чт О
ch=n~nh~c--nh2
фурацилин
+ Н20 + НС1
о
Фуразолидон синтезируют аналогично конденсацией 5-нитро-
фурфурола с 3-аминооксазоли доном-2:
Производные нитрофурана сходны по физическим свойствам
(табл.38.1). Это желтые с зеленоватым или оранжевым от-
тенком кристаллические вещества, без запаха. Они очень мало
растворимы или практически нерастворимы в воде и в этаноле
(фурацилин очень мало растворим), мало растворимы в диметил-
формамиде. Ввиду наличия не только нитро-, но и имидной
группы фурацилин проявляет в растворах кислотные свойства и
лучше других препаратов растворяется в щелочах.
38.1. Свойства препаратов, производных 5 - нитрофурана
Препарат Химическая структура Описание
Furacilinum - фурацилин Желтый или зеленовато - жел - тый мелкокристалличе- ский порошок без запаха. Т.пл. 230-236°С
|| || о Jt Jk II o2no ch=n-nh-c-nh2 5-нитрофурфурола семикарбазон
Furadoninum , , , f Желтый или оранжево-жел-
- фурадонин J| |l 1 -h2o o2iOo'ch=n тый мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 258-2бЗ°С (с разложением)
Furazolido- num ~ фура- золидон #-( 5 - нитро - 2 - фурфурилиден)- -1 - аминогидантоин
OjNxo CH=Nx N-( 5-нитро-2-фурфурил ид ен)- - 3 - аминооксазолидон - 2 Желтый или зеленовато- желтый порошок без запаха. Т.пл. 253-258°С (с раз- ложением)
353
38.2. Способы испытаний, хранение и применение
Подлинность препаратов, производных 5-нитрофурана, уста-
навливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида
натрия. Структура образующихся продуктов находится в зави-
симости от условий проведения реакции и концентрации реакти-
ва. Фурацилин при использовании разбавленных растворов
щелочей образует соль, окрашенную в оранжево-красный цвет:
При нагревании фурацилина в растворах гидроксидов щелоч-
ных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образуется
карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают
по изменению окраски влажной красной лакмусовой бумаги:
—NH2 + NaOH
+ H2N-NH2 + Na2CO, + NHS|
Фурадонин в разбавленных растворах щелочей при комнатной
температуре образует в результате таутомерных превращений
остатка гидантоина соль, окрашенную в темно-красный цвет:
Раствор фуразолидона в тех же условиях, но при нагревании,
приобретает красно-бурое окрашивание за счет разрыва лактон-
ного цикла и образования соли:
NaOH
<4 J! II сн2-сн2-он
О' I
С—ONa
II
О
Эта реакция может быть использована для отличия фурацилина
от фурадонина и фуразолидона.
Фуразолидон и фурадонин можно отличить друг от друга по
различной окраске продуктов взаимодействия растворов препара-
354
тов со спиртовым раствором гидроксида калия в свежеперегнан-
ном диметилформамиде.
Характерные цветные реакции, позволяющие отличать друг от
друга производные 5 ~ нитрофуран а, дает спиртовый раствор
гидроксида калия в сочетании с ацетоном: фурацилин приобрета-
ет темно-красное окрашивание, фурадонин — зеленовато-жел-
тое, переходящее в бурое с выпадением бурого осадка, фуразоли-
дон — постепенно появляющееся красное окрашивание, пере-
ходящее в бурое.
Фурацилин, фурадонин и фуразолидон идентифицируют с по-
мощью общей реакции *образования 2,4-динитрофенилгидразона
(температура плавления 273°С). Он выпадает з осадок при ки-
пячении раствора препарата в диметилформамиде с насыщенным
раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2М раствора соляной
кислоты.
Раствор фурацилина в диметилформамиде после добавления
свежеприготовленного 1 %-ного раствора нитропруссида натрия и
1М раствора гидроксида натрия дает красное окрашивание. Фу-
радонин в этих условиях приобретает желтое, а фуразолидон
(через 5 мин) — оливково-зеленое.
Производные нитрофурана образуют в слабощелочной среде
окрашенные нерастворимые комплексные соединения с солями
серебра, меди, кобальта и других тяжелых металлов. При добав-
лении к раствору фурадонина (в смеси диметилформамида и во-
ды) 1 %-ного раствора сульфата меди (II), нескольких капель пи-
ридина и 3 мл хлороформа после встряхивания хлороформный
слой приобретает зеленое окрашивание. Комплексные соедине-
ния фурацилина и фуразолидона в этих условиях не извлекаются
хлороформом.
При испытании на чистоту фурацилина ГФ рекомендует уста-
навливать отсутствие примеси семикарбазида, который явля-
ется одним из исходных продуктов синтеза препарата. Примесь
обнаруживают реактивом Фелинга, основываясь на восстанови-
тельных свойствах семикарбазида.
Количественное определение фурацилина ГФ рекомендует вы-
полнять йодометрическим методом, основанным на окислении
препарата иодом в щелочной среде (для улучшения раствори-
мости к навеске прибавляют хлорид натрия и смесь подогревают):
2I2 + 5NaOH
NaCl f
+ NH4I
+ Na2CO3 4- 3NaI + 2H2O
355
Титрованный раствор иода в щелочной среде образует гипо-
иодид:
I2 + 2NaOH----► Nal + NalO + Н2О
После окончания процесса окисления препарата раствор под-
кисляют и титруют выделившийся избыток титрованного раство-
ра иода тиосульфатом натрия:
NalO + Nal + H^O*-->I2 + Na^O, + H2O
I2 + 2Na2S2O3-►2NaI + Na2S4Oe
Фурадонин количественно определяют методом неводного тит-
рования. Титруют 0,1 М раствором метилата натрия в смеси
диметилформамида и диоксана (индикатор тимоловый синий).
Известен способ определения фурацилина броматометрическим
методом, основанным на окислении гидразиновой группы в при-
сутствии концентрированных кислот при температуре 80—90°С.
Для установления подлинности и количественного определения
фурацилина используют УФ-спектры его 0,0006%-ных растворов
в смеси диметилформамида с водой (1:50). Максимумы поглоще-
ния такого раствора находятся в области 260 и 375 нм, а мини-
мум — при 306 нм. Количественное спектрофотометрическое
определение выполняют при 375 нм с использованием стандарт-
ного образца фурацилина.
Растворителем для УФ-спектрофотометрического определения
может служить 50%-ный раствор серной кислоты, в котором
фурацилин, фурадонин и фуразолидон имеют максимумы погло-
щения при 227 нм. Фурадонин определяют в водных растворах
(при 265 нм) и в 0,01 М растворе гидроксида натрия (278 нм), а
фуразолидон в этаноле (при 262 нм) и в 0,2%-ном растворе диме-
тилформамида в воде (при 258 нм).
Количественное определение фурацилина, фурадонина и фура-
золидона можно проводить фотоколориметрическим методом,
основанным на использовании цветных реакций препаратов с
едкой щелочью.
Препараты хранят по списку Б в прохладном месте в хорошо
укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.
Фурацилин назначают наружно для лечения и предупреждения
гнойно-воспалительных процессов (в виде 0,02%-ных водных,
0,066%-ных спиртовых растворов и 0,2%-ной мази) и внутрь (по
0,1 г) для лечения бактериальной дизентерии. Фурадонин назна-
чают внутрь для лечения инфекционных заболеваний мочевых
путей (по 0,1—0,15 г). Фуразолидон в тех же дозах менее токси-
чен и более активен.
Применяют и другие производные нитрофурана, имеющие
356
сходную химическую структуру с рассмотренными препаратами,
например ф у р а г и н (Furaginum) и его растворимую калиевую
соль (Furaginum solubile). Фурагин представляет собой 2У-(5-нит-
ро-2-фурил)-аллилиденаминогидантоин:
Физические свойства, способы испытаний и применение фура-
гина мало отличаются от фурацилина, фурагина растворимого,
фуразолидона, фурадонина. Фурагин растворимый лучше раст-
ворим в воде, что дает возможность вводить препарат в виде
1%-го раствора внутривенно, быстро создавая высокую концент-
рацию в крови. Назначают его при тяжелых инфекционно-вос-
палительных заболеваниях (сепсис, гнойная инфекция, тяжелые
ожоги, циститы, уретриты и др.)
ГЛАВА 39. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА
39.1. Препарат пирацетам
Пиррол — пятичленный гетероцикл с одним гетероатомом
азота, пирролидин — гидрированный пиррол. Применяемые
в медицине производные пиррола представляют собой 2-оксо-
производные пирролидона:
Q Q О.
пиррол пирролидин 2-пирролидон
В результате поиска структурных аналогов у-аминомасляной
кислоты (ГАМК), обладающих психотропным действием, получен
препарат пирацетам (ноотропил). Он представляет собой
циклический аналог ГАМК—2-оксо-1-пирролидинилацетамид:
н,с--сн-
I U
n^NH^OH
ГАМК
пирацетам
Пирацетам является родоначальником новой группы психотроп-
357
ных лекарственных веществ, названных «ноотропами».
39.1. Свойства пирацетама
Препарат
Химическая структура
Описание
Pyracetam um
пирацетам
Белый кристаллический
порошок. Т.пл. 151-155*С
2 -оксопирролидин -
ил ацетамид
Пирацетам (табл. 39.1) легко растворим в воде и в этаноле,
мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.
Подлинность пирацетама подтверждают по отсутствию вы-
раженных максимумов поглощения в УФ-спектре 1 %-ного вод-
ного раствора в интервале 230-350 нм. При нагревании препа-
рата с раствором гидроксида натрия выделяется аммиак, кото-
рый обнаруживают по запаху и посинению красной лакмусовой
бумаги. Эта же химическая реакция лежит в основе количествен-
ного определения препарата по методу Кьельдаля.
Применяют пирацетам как психотропное (ноотропное) средство
при заболеваниях нервной системы, особенно связанных с нару-
шением обменных процессов мозга и с сосудистыми заболева-
ниями .
39.2. Лекарственные средства, содержащие
поливинилпирролидон
Поливинилпирролидон (ПВП) - полимер ДГ-винилпирролидона. Получают из
у-бутиролактона и аммиака вначале пирролидон, затем винилируют его ацети-
леном до Д^-винилпирролидока, который легко полимеризуется:
—СП—СН2~*
В медицинской практике поливинилпирролидон используют в
качестве кровезаменяющих растворов, а также для пролонгации действия не-
которых лекарственных веществ (новокаина, пенициллина). Применяют как за-
менитель плазмы 3-5% -ные растворы ПВП с молекулярной массой 30000-40000.
При более низкой молекулярной массе ПВП быстро выводится из организма, а
358
если она выше 40000, то, наоборот, слишком длительное время остается в орга-
низме. Способность низкомолекулярных ПВП легко образовывать комплексы
с токсическими веществами и быстро выводиться из организма используется для
дезинтоксикации. С этой целью применяют лекарственные средства г е м о д е з
и энтеродез. Они содержат низкомолекулярный ПВП (с молекулярной мас-
сой около 12600). Лекарственные средства, полученные на основе ПВП, отлича-
ются по физическим свойствам (табл. 39.2).
Поливинилпирролидон и энтеродез, представляющие собой твердые вещества
(порошки), легко растворимы в воде и этаноле, практически нерастворимы в
эфире.
Наличие ПВП устанавливают с помощью 0,1М раствора иода, который с рас-
творами указанных трех препаратов образует осадки красно-коричневого цвета.
Растворы готовят определенной концентрации и используют для определения
молекулярной массы, а также для испытаний на чистоту (прозрачность, цвет-
ность). Растворы ПВП образуют осадки с реактивом Драгендорфа и реактивом
Несслера.
Количественное содержание поливинилпирролидона в препаратах по НТД
можно установить рефрактометрическим или йодометрическим методами. Иодо-
метрический метод используют для определения ПВП в поливинилпирролидона
среднемолекулярном медицинском. Способ определения основан на образовании
(в водно-спиртовой среде в присутствии ацетата натрия) комплексов ПВП с иодом.
Определение ПВП выполняют методом обратного йодометрического титрования
(индикатор крахмал).
Рефрактометрию применяют для определения поливинилпирролидона в энтеро-
дезе и гемодезе. В гемодезе количественно устанавливают содержание кальция
комплексонометрическим методом. Калий определяют методом пламенной фото-
метрии с помощью графика зависимости показаний фотометра от концентрации,
который предварительно строят по раствору стандартного образца хлорида калия.
Сумму хлоридов определяют аргентометрическим методом.
39.2. Свойства лекарственных средств на основе поливинилпирролидона
Препарат Состав Описание
Polivinylpyr- rplidonum - поливинил- пирролидон ПВП среднемолекулярный медицинский (35000 ± 5000) Белый или слегка желтоватый порошок со слабым специфичес- ким запахом. Гигроскопичен
Enterodesum - энтеродез ПВП низкомолекулярный медицинский (12600 ± 2700) Белый или слегка желтоватый порошок со слабым специфичес- ким запахом. Гигроскопичен
Haemodesum - гемодез ПВП низкомолекулярного медицинского 60,0 натрия хлорида 5,5 калия хлорида 0,42 кальция хлорида 0,5 Прозрачная жидкость желтого цвета
359
Продолжение табл. 39.2
Препарат Состав Описание
магния хлорида 0,005 натрия гидрокарбоната 0,23 воды для инъекции до 1 л
Условия хранения лекарственных средств поливинил пирролидона зависят от
состава и физических свойств ингредиентов. Лекарственную форму - раствор
поливинилпирролидона 15%-ный для инъекций (Solutio Polivinylpyrrolidoni 15%
pro injectionibus) выпускают в ампулах и хранят по списку Б при температуре не
ниже О °C и не выше +20’С. В тех же условиях хранят гемодез, который выпускают
в стеклянных сосудах для крови по 100, 200 и 400 мл, укупоренных под двойную
обкатку. Энтеродез выпускают в полиэтиленовых пакетах по 5,0 или 50 г, которые
хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре от -10 до +30*С.
Раствор пригоден не более трех дней, если хранится при +4*0.
Применяют раствор поливинилпирролидона 15%-ный для инъекций как заме-
нитель синовиальной (внутрисуставной) жидкости при остеоартрозе с поражением
суставов конечностей. Гемодез применяют в качестве дезинтоксицирующего сред-
ства при токсических формах желудочно-кишечных заболеваний, ожогах, после -
инфекционных и других заболеваниях. Вводят капельно в вену до 300-500 мл.
Энтеродез так же, как и гемодез, обладает дезинтоксикационными свойствами, но
предназначен для приема внутрь. Назначают при токсических формах острых
желудочно-кишечных заболеваний по 5,0 г 1-3 раза в сутки до исчезновения
интоксикации.
ГЛАВА 40. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА
40.1. Общая характеристика
В медицине нашли широкое применение анальгезирующие
средства, являющиеся производными пиразолина и пиразолиди-
на (частично и полностью гидрированного пиразола):
пиразол пиразолин пиразолидин
Применяют препараты антипирин, амидопирин и
анальгин, структура которых содержит молекулу пиразоло-
на-5 . Для этого соединения возможно существование нескольких
таутомерных форм:
360
енольная форма ч
иминоимид
имидокислотная иминоимидол
форма
Антипирин, амидопирин и анальгин можно рассматривать как
производные пиразолина или пиразол она-5, находящегося в ди-
иминоформе (для простоты изложения в последующем они будут
именоваться просто производными пиразолона). Общая формула
этой группы препаратов
Препарат бутадион и другие производные пиразолидин -
диона,подобно пиразолону, могут существовать в виде нескольких
таутомерных форм, в частности:
дикетоформа кето-енольная форма
40.2. Синтез производных пиразола
Антипирин впервые был синтезирован в 1883 г. Кнорром из
ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Современное промыш-
ленное производство антипирина осуществляют из дикетена, ко-
торый является продуктом пиролиза ацетона (при 500—600°С над
оксидом алюминия). Дикетен конденсируют с фенилгидразином:
Н2С—С=СН2 HN-NH,
II 4- I —
о^Р-о + свн5
дикетен фенилгидразин
1 - фенил - 3 - метил-
пиразолон-5
Образовавшийся 1-фенил-3-метилпиразолон-5 метилируют,
используя в качестве метилирующего агента метиловый эфир
бензолсульфокислоты, который дает возможность увеличить вы-
361
ход антипирина до 90%, не используя при этом высокое давление:
Антипирин служит исходным продуктом для получения ами-
допирина, который отличается наличием в молекуле диметил-
аминовой группировки. Амидопирин получают, последовательно
выполняя нитрозирование антипирина, восстановление 4-нитро-
зоантипирина до 4-аминоантипирина и метилирование 4-амино-
антипирина. Для метилирования используют обычно смесь
формальдегида и муравьиной кислоты :
антипирин 4 -нитрозоантипирин 4-аминоантипирин
амидопирин
Синтез анальгина в промышленных условиях осуществляют из
монометиламиноантипирина и формальдегид-гидросульфита на-
трия по схеме:
монометил аминоантипирин
362
40.3. Свойства производных пиразола
По физическим свойствам производные пиразола (табл. 40.1)
представляют собой белые или бесцветные кристаллические ве-
щества (анальгин и бут ад ион могут иметь желтоватый оттенок),
без запаха, горького вкуса.
Антипирин очень легко, анальгин легко растворимы в воде,
амидопирин растворим (но медленно), а бутадион нерастворим в
воде. В этаноле антипирин и амидопирин легко растворимы, а
анальгин и бутадион трудно растворимы. В эфире и хлороформе
анальгин практически нерастворим (ввиду наличия гидрофиль-
ной группы в молекуле). Остальные производные пиразола
легко растворимы в хлороформе (амидопирин — очень легко).
Несмотря на сходство химической структуры, производные
пиразола отличаются друг от друга по химическим свойствам.
Амидопирин и анальгин проявляют восстановительные свойства,
которые используют для выполнения ряда цветных реакций с
окислителями и количественного определения окислительно-вос-
становительными методами. Антипирин, благодаря наличию в
положении 4 подвижного водорода, вступает в реакции замеще-
ния (например, с иодом, нитритом натрия), используемые для
качественного и количественного анализа. Кроме того, антипи-
рин отличает способность к комплексообразованию, например,
с хлоридом железа (III). Основные свойства производных пира-
зола, обусловленные наличием двух гетероатомов азота, зависят
от характера заместителя в положении 4. Кроме того, они ос-
лаблены вследствие сопряженности с фенильным радикалом.
40.1. Свойства препаратов, производных пиразола
Препарат Химическая структура Описание
Antipyrinum - , Л Бесцветные кристаллы или или белый кристалличес- кий порошок без запаха. Т.пл. 110-113вС
антипирин J—1 свн5 1 -фенил- 2,3 - диметил - пиразолон-5
Amidopyrinum - НдС\ Белые кристаллы или бе-
амидопирин 3 Ж /снз н3с/ J ( сАк^СНз свн5 1 -фенил-2,3 -диметил- 4 -диметил аминопиразол он - 5 лый кристаллический порошок без запаха .Т.пл. 107-109вС
363
Продолжение табл. 40.1
Препарат
Химическая структура
Описание
Analgin um
анальгин
1-фенил-2,3-диметил-
4 - метиламинопиразолон - 5-
V-метансульфонат натрия
Butadionum -
бутадиен
I
свн5
1,2 - дифенил - 4 - бутил -
пиразолидиндион -3,5
Белый с едва заметным
желтоватым оттенком
кристаллический порошок
без запаха
Белый или белый со слегка
желтоватым оттенком по-
рошок. Т. пл.104-107°С
Поэтому антипирин является практически нейтральным соеди-
нением, а амидопирин обладает слабыми основными свойствами
за счет наличия в положении 4 диметиламинной группировки.
Эти свойства использованы для количественного определения
амидопирина методом кислотно-основного титрования в водной
и неводной среде. Анальгин ввиду наличия в молекуле остатка
сульфита натрия образует водные растворы нейтральной реакции
(на лакмус). Бутадион обладает в ацетоновых растворах кислот-
ными свойствами вследствие наличия подвижного атома водо-
рода в положении 4. Это позволяет получать соли бутадиона
с гидроксидом натрия и с солями тяжелых металлов.
40.4. Испытания на подлинность
С раствором хлорида железа (III) амидопирин образует про-
дукты окисления, окрашенные в сине-фиолетовый, а анальгин
— в синий цвет. Окраска этих продуктов быстро изменяется
под влиянием различных факторов (температура, pH среды
и т.д.). Окрашенные продукты образуются и под действием
других окислителей. Амидопирин под действием раствора нитра-
та серебра приобретает вначале сине-фиолетовое окрашивание,
затем выпадает серый осадок серебра. При действии 0,1 М
раствором иода растворы амидопирина и анальгина приобретают
фиолетовую или красно-фиолетовую окраску, переходящую от
избытка реактива в бурую. Добавление к подкисленному серной
364
кислотой 10%-ному водному раствору анальгина свежеприго-
товленного раствора хлорной извести приводит к появлению го-
лубого окрашивания, переходящего в зеленое, а затем в желтое.
Реакцию окисления амидопирина раствором хлорида железа
(III) и гексацианоферрата (III) калия ГФ рекомендует для испы-
тания подлинности. Предполагают, что при действии таких
сильных окислителей, как гексацианоферрат (III) калия, амидо-
пирин окисляется в диоксиамидопирин:
H»CV /СН3
H3CZ с=с
н,сх
K3Fe(CN)e
О" 'N' "СН3
CeHs
амидопирин
Нз<М
H.CZ с
3 I
Q N СН3
свн5
НС1
?/СН3
с
, он он
NxlzOHI/OH
С С
I 1^сн8
° N СН3
свн5
-2Н2О
диоксиамидопирин
Последующее добавление хлорида железа (III) приводит к
образованию берлинской лазури — гексацианоферрата (II) железа
(III) (синее окрашивание):
H4[Fe(CN)e]+ FeCl3—♦ HFe[Fe(CN)e] + ЗНС1
Бутадион может быть окислен только в более жестких условиях
(действием концентрированной серной кислотой в присутствии
нитрита натрия). При нагревании появляется более стойкое виш-
невое окрашивание.
Реакции окисления бутадиона обусловлены наличием в его
молекуле остатка гидразобензола, который окисляется до окра-
шенных производных азобензола:
При действии раствора дихромата калия в концентрированной
серной кислоте антипирин, амидопирин и анальгин приобретают
зеленое окрашивание, а бутадион — темно-красное. Идентифи-
365
пировать производные пиразола можно с помощью цветных ре-
акций, которые они дают с различными реактивами: концентри-
рованной азотной кислотой, смесью концентрированных азотной
и серной кислот, 0,5%-ным раствором ванадата аммония в кон-
центрированной кислоте, 1%-ным раствором п-диметиламино-
бензальдегида в разведенной соляной кислоте (после погружения
в кипящую водяную баню).
Подлинность антипирина подтверждают реакцией образования
окрашенной в красный цвет комплексной соли — феррипирина
3C11H12ON2 • 2ЕеС1з и по реакции с иодом, вследствие которой
получается 4-иодопирин.
Для отличия антипирина от других препаратов ГФ рекоменду-
ет реакцию образования окрашенного в изумрудно-зеленый цвет
нитрозоантипирина:
O=N< /СН3
NaNO2
НС1 ДЛш
с«н5
з
Для этого можно использовать специфичную для антипирина
цветную реакцию, основанную на образовании окрашенного со-
единения с раствором 2-нитроиндандиона, а также реакцию
образования пиразолонового азокрасителя антипирина с
а-нафтил амином:
Анальгин в отличие от других препаратов, производных пи-
разолона-5, дает положительную реакцию на ион натрия, а при
нагревании с минеральными кислотами выделяет диоксид серы
и формальдегид, которые обнаруживают по запаху:
+ SO2r + НС t+ NaCl
Н
Если реакцию на анальгин с минеральными кислотами выпол-
нять в присутствии концентрированной серной и салициловой
кислот,, то образуется (за счет выделяющегося формальдегида)
ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окраши-
вание (химизм см. ч.1. гл 5; 5.3.23). При окислении анальгина
366
раствором йодата калия в присутствии соляной кислоты раствор
приобретает малиновое окрашивание. От избытка реактива
окраска усиливается, а затем выделяется бурый осадок иода.
Происходит это за счет взаимодействия йодата калия с образую-
щимся при гидролизе анальгина диоксидом серы:
5SO2 + 2К1ОЭ----► 4SO3 + I2 + KjSO,
Серу в анальгине обнаруживают также путем прокаливания
препарата в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 мин.
Плав.охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют.
Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают с помощью раство-
ра хлорида бария.
Бутадион можно идентифицировать реакциями осаждения
солями: меди (осадок бледно-голубого цвета); серебра (белого цве-
та) и т. д. Для выполнения реакции вначале получают натриевую
соль бутадиена, действуя раствором гидроксида натрия (происхо-
дит образование енольной формы):
Затем к натриевой соли добавляют раствор сульфата меди:
+ NajSO4
Аналогично протекает реакция с ионами серебра.
Амидопирин и анальгин ввиду наличия основных свойств
дают характерные реакции с осадительными (общеалкалоид-
ными) реактивами на органические основания. При нагревании
анальгина с реактивом Миллона (раствор ртути в азотной кисло-
те) возникает темно-синее окрашивание.
40.5. Количественное определение
Для количественного анализа используют реакции замещения,
а также восстановительные, основные или кислотные свойства
растворов производных пиразолона.
Йодометрическое определение антипирина основано на его
367
способности вступать с иодом в реакцию замещения за счет по-
движного атома водорода в положении 4. Образующийся осадок
4-иодопирина может адсорбировать некоторое количество иода.
Поэтому осадок растворяют в хлороформе. Добавляют также аце-
тат натрия, чтобы предотвратить обратную реакцию. Избыток
иода оттитровывают раствором тиосульфата натрия:
Ш + CH3COONa------► Nal + CH3COOH
Образование 4-иодопирина лежит в основе иод хлорометри-
ческого определения антипирина. Оно может быть выполнено
прямым титрованием 0,1 М растором иодмонохлорида (индика-
тор крахмал) в присутствии 1 капли 1 %-ного раствора иодида
калия или по избытку иодмонохлорида (обратное титрование)
в присутствии 10 мл 10%-ного раствора иодида калия. Выде-
лившийся при этом иод титруют 0,1 М раствором тиосульфата
натрия (индикатор крахмал).
Иодхлорометрическое определение, основанное, на реакции
замещения, можно использовать для определения бутадиона,
который растворяют при нагревании в 0,1 М растворе гидроксида
натрия, нейтрализуют 0,1 М раствором соляной кислоты и
в среде натрия гидрокарбоната титруют 0,1 М раствором иод-
монохлорида (индикатор крахмал):
+ IC1
свн5
IC1 + KI ---------► 12 + КС1
Разработан способ перманганатометрического определения
амидопирина в щелочной среде, основанный на использовании
окислительно-восстановительных свойств. Происходит пре-
вращение амидопирина в а-ацетил-а-метил-р-диметилокса-
лил-р-фенилгидразина. Относительная погрешность не превы-
шает 1% . Избыток титранта устанавливают йодометрическим
методом. Амидопирин определяют также цериметрическим
методом, используя в качестве титранта 0,1 М раствор сульфата
церия (IV), растворителя — 12,5%-ный раствор серной кислоты
(индикатор ферроин).
368
Йодометрическое определение анальгина основано на окисле-
нии препарата иодом в слабокислой водно-спиртовой среде (до
окисления серы (IV) в серу (VI)):
Конец титрования можно установить по избытку титрованного
раствора иода (желтое окрашивание).
Описан способ цериметрического определения бутадиона в
водно-спиртовой среде в присутствии серной кислоты. В кислой
среде при нагревании происходит гидролиз бутадиона с образо-
ванием гидразобензола, который окисляется сульфатом церия
до азобензола. Общая схема этого процесса:
HgC4 о
о^И-свн5 + 2Ce(so^ * 2Н*°
сен5
Н9С4-СН-С=О
> но-c он +
+ Ce2(SO4)3 + Н^О^
Избыток титранта устанавливают йодометрическим методом.
^Анальгия можно определить по сульфат-иону, который образу-
ется в результате окисления препарата 3%-ным раствором пер-
оксида водорода. Затем титруют раствором хлорида бария. Из-
вестны также методики косвенного комплексонометрического
Ж ацидиметрического определения анальгина.
\ Амидопирин определяют методом нейтрализации, используя
'Основные свойства его водных растворов. Если взять в качестве
Титранта 0,1 М раствор соляной кислоты, то образуется гидро-
хлорид амидопирина:
369
Эквивалентную точку устанавливают в присутствии смешан-
ного индикатора (смесь равных объемов растворов метилового
оранжевого и метиленового синего).
По ГФ амидопирин определяют методом неводного титрова-
ния . В качестве растворителя используют смесь безводной уксус-
ной кислоты и дихлорэтана и титруют 0,1 М раствором хлорной
кислоты (индикатор тропеолин 00). Являясь протогенным рас-
творителем, ледяная уксусная кислота усиливает основные свой-
ства амидопирина, что позволяет количественно оттитровать его
хлорной кислотой:
НС1О4 + СН3СООН ₽=* СН3СООН3 + С1О4‘
СН3СООН7 + СН3СОО' ₽=* 2СН3СООН
Количественное определение бутадиена по ГФ основано на
нейтрализации раствора препарата в ацетоне 0,1 М раствором
гидроксида натрия с применением индикатора фенолфталеина.
В этом способе использованы кислотные свойства енолызсй формы
бутадиена:
На основе исследований ИК-спектров лекарственных веществ,
производных пиразолона, разработана схема идентификации
каждого препарата по расположению характеристических полос
поглощения. Предложены также способы количественного опре-
деления в области «отпечатков пальцев»: антипирина (1140 см*1),
амидопирина (958 см*1), бутадиена (1590 см*1). В качестве
растворителей использовали хлороформ или тетрахлорид угле-
рода. Относительная погрешность определения ±0,5-1,0%.
Известны также фотоколориметрические методики анализа
370
препаратов, производных пиразола. Особенно перспективным
оказалось применение для этого дифференциальной спектрофото-
метрии в ультрафиолетовой области, позволяющей с высокой
точностью определять препараты указанной группы в лекарст-
венных формах (В.Г. Беликов, С.Х. Муцуева).
40.6. Хранение и применение
Препараты, производные пиразола, хранят в хорошо укупо-
ренной таре, предохраняющей от действия света, по списку Б.
Особенно чувствителен к действию света и влаги анальгин, ко-
торый поэтому следует хранить в хорошо укупоренных банках
оранжевого стекла. Пожелтение анальгина при хранении (осо-
бенно в водных растворах) связано с воздействием температуры,
кислорода, света, воздуха, процессом гидролиза и других факто-
ров. Исследования, проведенные методами ГЖХ, ТСХ, УФ-,
ИК-, ЯМР-спектроскопии, показали, что при этом могут обра-
зовываться примеси 4-оксиаминоантипирина,ЛО^-метиленбис-
аминоантипирина, 4-метиламиноантипирина. При хранении
амидопирина пожелтение обусловлено образованием различных
примесей, в том числе 4-метиламиноантипирина, 4-оксиантипи-
рина, 4 - метйлформил аминоантипирина, N-4-аминоантипири-
на.
Антипирин, амидопирин, анальгин и бутадион применяют в
качестве болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспали-
тельных средств. Антипирин, амидопирин и анальгин назначают
внутрь при головных болях, невралгиях, артритах и других за-
болеваниях по 0,25—0,5 г на прием. Анальгин ввиду хорошей
растворимости в воде можно вводить подкожно, внутримышечно
и внутривенно в виде 50%-ного раствора. Бутадион назначают
главным образом при острых формах ревматизма и полиартритов
по 0,1—0,15 г.
Необходимо отметить, что рассмотренные производные пира-
зола далеко не безвредны для человеческого организма. Все они
могут вызывать аллергические реакции иногда с опасными по-
следствиями, оказывают влия’ ие на функцию кроветворения
(особенно антипирин и амидопирин). Кроме того, применение
этих препаратов повышает риск возникновения злокачествен-
ных новообразований. Вот почему многие государства ввели
значительные ограничения на применение этих препаратов, а
некоторые вовсе запретили использование их в медицинской
практике. Исключение составляет только анальгин, и то не во
всех странах. Амидопирин в виде некоторых готовых лекарст-
венных форм исключен из номенклатуры. В ряде европейских
государств используют пропифеназон, сходный по струк-
туре с амидопирином, но содержащий в положении 4 изопро-
371
пильный радикал (вместо д^метиламиногруппы) . Пропифеназон
проявляет анальгезирующее действие в несколько раз более
сильное, чем антипирин. Но при длительном применении он
может вызвать агранулоцитоз.
ГЛАВА 41. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА
41.1 Производные имидазола и имидазолина
В медицинской практике применяют препараты, производные
имидазола, имидазолина и бензимидазола:
имидазол имидазолин бензимидазол
К числу производных имидазола и имидазолина относятся пре-
параты: мерказолил, метронидазол, этимизол, клофелин .
Мерк а зол ил синтезируют из этанола по схеме
СН2-ОН С12 CHS СНКОДг ЫНз СН(ОСА)2 I j H CH2 ’ СН2 * Sr'S!! Cl nh2 <LHs хлорацеталь аминоацеталь мерказолил
Исходным продуктом синтеза метронидазола является этилен-
диамин:
CH?rNHCOCH3
Njf- диацетил -
этилендиамин
Ni
~Н2
з
2 -метилимидазолин
CH2-NH2 СН3СООН CH2~NHCOCH3 Cap
сн2-кн2 — ---------
этилендиамин
2-метил имид азол 2-метил-5-нитроимидазол СН2' ”СН2ОН
метронидазол
По физическим свойствам производные имидазола и имидазо-
лина (табл. 41.1) представляют собой белые кристаллические ве-
372
щества, которые могут иметь зеленовато-желтый оттенок. Мер-
казолил и метронидазол могут иметь желтоватую окраску. Мер-
казолил имеет слабый специфический запах меркаптана.
Препараты отличаются друг от друга по растворимости. Мер-
казолил легко растворим в воде, этаноле, хлороформе, мало
растворим в эфире. Метронидазол мало растворим в воде, трудно
в этаноле, очень мало — в хлороформе. Этимизол мало растворим
в воде, растворим в этаноле и ацетоне, легко растворим в хлоро-
форме. Клофелин растворим в воде, в этаноле, практически не-
растворим в хлороформе и эфире.
41.1. Свойства препаратов, производных имидазола и имидазолина
Препарат
Химическая структура
Описание
Mercazolylum -
мерказолил
СН3
1 -метил -
- 2 - меркаптоимидазол
Белый или желтоватый
к ристаллический пор© -
шок со слабым специфи-
ческим запахом и горь-
ким вкусом. Т.пл.
144-147вС
Metronidasolum -
метронидазол
Aethimizolum
этимизол
Clophelinum
клофелин
Л X
сн2- сн2он
1 -(р- оксиэтил)- 2 -метил -
- 5 - нитроимидазол
бис -4 метиламид) -1 - этил -
- имидазол -4,5- дикарбоновой
кислоты
С1
2 - (26дихл орфенил амино) -
-2-имидазолина гидрохлорид
Белый или слегка зелено -
вато-желтоватого цвета
кристаллический поро-
шок без запаха. Т.пл.
159-163вС
Белый кристаллический
порошок без запаха.
Т.пл. 142-145вС
Белый кристаллический
порошок
373
Для испытания подлинности производных имидазола и имида-
золина используют УФ-спектрофотометрию. Так, 0,001%-ный
спиртовой раствор метронидазола имеет максимум светопоглоще-
ния при длине волны 312 нм (-EJ2, = 515 — 548). УФ-спектр
0,02%-ного водного раствора клофелина имеет два максимума
светопоглощения при 272±2 нм и при 280±2 нм. Для более досто-
верного установления подлинности клофелина снимают также
дифференциальный УФ-спектр поглощения щелочного раствора
препарата по отношению к кислому раствору. Он должен иметь
максимум светопоглощения при 250±2 нм.
Подлинность препаратов может быть подтверждена с помощью
химических реакций на различные функциональные группы.
Меркаптогруппу в молекуле мерказолила можно установить
по образованию меркаптидов с солями тяжелых металлов. Обра-
зующиеся осадки имеют различную окраску: с раствором нитрата
серебра — белую, сульфата меди (II) — серо-синюю, ацетата свин-
ца — желтую.
Образование меркаптида серебра лежит в основе установления
подлинности и количественного определения мерказолила мето-
дом косвенной нейтрализации (индикатор бромтимоловый си-
ний):
Мерказолил подобно другим меркаптанам в присутствии гидро-
ксида натрия дает с раствором нитропруссида натрия цветную
реакцию. Через 1—2 мин появляется желтое окрашивание, пере-
ходящее в зеленое, после прибавления уксусной кислоты окраска
становится светло-синей. Мерказолил образует также окра-
шенные продукты с раствором иода, ванадата аммония.
Наличие карбамидной группы в молекуле этимизола обуслов-
ливает возможность образования комплексов с ионами тяжелых
металлов. Это позволило разработать цветные реакции на эти-
мизол с солями меди (II), кобальта, реактивом Несслера, фос-
форномолибденовой и кремневольфрамовой кислотами. Слабо
выраженные основные свойства этимизола обусловливают образо-
вание окрашенных ионных ассоциатов с красителями бромтимо-
ловым синим и бромкрезоловым пурпурным (Е. В. Компанцева).
Этимизол, представляющий собой бис-(метиламид)-дикарбо-
новой кислоты, при кипячении в 30%-ном растворе гидроксида
натрия разрушается с выделением метиламина. Его обнаружи-
вают по запаху или по изменению в синий цвет окраски красной
лакмусовой бумаги, поднесенной к отверстию пробирки:
374
NaO-C
JTjl + 2CH3NH2I
NaO-C-^-xT 1
•I 1
° c2hs
Клофелин в отличие от других препаратов этой группы явля-
ется гидрохлоридом, поэтому дает положительную реакцию на
хлориды. Подлинность клофелина можно также установить ис-
пользуя реактив Драгендорфа, раствор ванадата аммония в кон-
центрированной серной кислоте, цветную реакцию с нитропрус-
сидом натрия в щелочной среде.
При нагревании смеси метронидазола с 4%-ным раствором
гидроксида натрия появляется интенсивная красно-фиолетовая
окраска, которая при добавлении соляной кислоты переходит в
желтую, а при последующем добавлении раствора щелочи возни-
кает снова. Подлинность метронидазола устанавливают по обра-
зованию пикрата, температура плавления которого должна быть
148—153°С.
Нитрогруппу в метронидазоле можно обнаружить (после вос-
становления до аминогруппы) с помощью реакции азосочетания:
Кроме р-нафтола в качестве азосоставляющего компонента ис-
пользуют фенол, тимол, 8-оксихинолин, бензидин, а также 3-а,
у-дикарбоксипропилроданин. Известна цветная реакция метро-
нидазола, основанная на гидрировании водородом (цинкрвой
пылью в кислой среде) и последующем взаимодействии с п-ди-
метиламинобензальдегидом. Обе указанные цветные реакции
используют для фотоколориметрического и спектрофотометричес-
кого количественного определения препарата в готовых лекарс-
твенных формах. Гидрированный метронидазол образует также
окрашенные продукты с фурфуролом, бензальдегидом, ванили-
ном, салициловым альдегидом.
Идентифицировать метронидазол можно по ИК-спектру з диа-
пазоне волновых чисел от 3800 до 400 см'"1 в виде таблеток с
бромидом калия. Для этой же цели используют ГЖХ-метод по
абсолютному и относительному времени удерживания на приборе
♦Хром 5* со стеклянной колонкой, заполненной твердым носите-
лем «Инертои AW» с нанесенной на него 5%-ной неподвижной
жидкой фазой OV-101. Этот метод применяют и для количес-
твенного определения с использованием внутреннего стандарта
метилстеарата.
Содержание метронидазола» этимизола и клофелина определя-
ют методом неводного титрования. В качестве титранта исполь-
зуют 0,1М раствор хлорной кислоты (индикатор кристаллический
фиолетовый). Метронидазол и этимизол титруют в среде ледяной
уксусной кислоты, клофелин, определяют в присутствии ацетата
ртути (II). Клофелин титруют также в смеси уксусного ангидрида
и муравьиной кислоты.
Для количественного определения клофелина используют
меркуриметрический метод. Препарат подвергают щелочному
гидролизу, нейтрализуют азотной кислотой (индикатор конго
красный), сумму хлоридов титруют нитратом ртути (II) до фио-
летового окрашивания.
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, в защищенном
от света месте. Мерк азо л ил, этимизол относятся к списку Б, кло-
фелин — к списку А. Мерказолил применяют внутрь в качестве
антитиреоидного (тиреостатического) средства в виде таблеток
по 0,005 г. Метронидазол используют как противоалкогольное
средство и для лечения трихомонадоза у женщин и мужчин (по
0,25 г). Этимизол является аналептическим средством, его наз-
начают для возбуждения дыхания и в психиатрической практике
(внутрь по 0,05—0,1 г и парентерально в виде 1,5%-ного
раствора). Клофелин относится к числу гипотензивных средств
и применяется при гипертониях разных форм в очень малых
дозах (0,000075 г на прием).
К производным имидазола относится лекарственный препарат
нафтизин (Naphthyzinum), представляющий собой 2-(а-нафтил-
метил)-имидазолина нитрат:
Нафтизин — адреномиметическое средство, его применяют, в
основном, при острых ринитах, закапывая в нос 0,05—
0,1%-ный раствор или 0,1%-ную эмульсию.
376
41.2. Производные бензимидазола
К числу производных бензимидазола относится фармакопей-
ный препарат дибазол. Он был создан в результате поисков
синтетических аналогов папаверина среди конденсированных
систем имидазола, проведенных отечественными химиками и
фармакологами (Б.А. Порай-Кошиц, С.В. Аничков и др.).
Синтез основания дибазола осуществляют из о-фенилендиамина
и фенилуксусной кислоты (или ее производных) по схеме
Наличие в молекуле двух атомов азота обусловливает основные
свойства 2-бензилбензимидазола. Основание препарата превра-
щают в гидрохлорид (табл. 41.2).
По физическим свойствам дибазол отличается от гидрохлори-
дов других органических оснований тем, что умеренно растворим
в воде. Он легко растворим в этаноле и трудно растворим или
практически нерастворим в других оргэлических растворителях.
41.2. Свойства дибазола
Препарат
Химическая структура
Описание
Dibazolum -
дибазол
2 -бен зил бензимидазола
гидрохлорид
Белый или белый со
слегка сероватым или
желтоватым оттенком
кристаллический поро-
шок. Гигроскопичен.
Т.пл. 182-186*С
Для установления подлинности дибазола используют харак-
терные особенности УФ-спектра поглощения 0,002%-ного рас-
твора в этаноле (с добавлением 0,1 М раствора гидроксида нат-
рия). Он имеет максимумы поглощения при 244, 275, 281 нм и
минимумы поглощения при 230, 259 и 279 нм.
Подлинность по ГФ можно установить, действуя на слабокис-
лый раствор препарата 0,1М раствором иода; образуется харак-
терный красновато-серебристый осадок. Образование осадка обу-
словлено выделением из раствора полииодида дибазола:
377
основание дибазола полииодид дибазола
Дибазол дает цветную реакцию со спиртовым раствором нитрата
кобальта, в результате которой появляется голубое окрашивание.
В присутствии хлороформа дибазол взаимодействует с 1%-ным
раствором ванадата аммония в концентрированной серной кисло-
те. Слой хлороформа постепенно приобретает вишневое окраши-
вание. Основание дибазола из водного раствора осаждается дейс-
твием раствора аммиака, после чего фильтрат испытывают на на-
личие хлорид-иона.
Количественное определение по ГФ выполняют методом не-
водного титрования. Титруют навеску препарата, растворенную в
безводной уксусной кислоте или в смеси муравьиной кислоты и
уксусного ангидрида, 0,1 М раствором хлорной кислоты (инди-
катор кристаллический фиолетовый). Для подавления диссо-
циации хлорид-ионов прибавляют раствор ацетата ртути (II).
Определить содержание препарата можно также методом ней-
трализации связанной соляной кислоты (индикатор фенолфта-
леин) в спиртовых растворах.
При действии на спиртовой раствор дибазола концентрирован-
ным раствором аммиака и раствором нитрата серебра образуется
белый осадок серебряной соли дибазола:
2*^1^--N
НГС.нГ4°Н ^5=^S'N'cHi-CeHs + №<№з + н2°
Л
основание дибазола серебряная соль дибазола
Реакция образования серебряной соли дибазола используется для
испытания на подлинность и лежит в основе аргентометрического
определения, которое заключается в осаждении серебряной соли
дибазола и количественном ее отделении путем фильтрования.
Осадок на фильтре растворяют в азотной кислоте. Образовав-
шееся эквивалентное количество нитрата серебра титруют 0,1 М
раствором тиоцианата аммония (индикатор железоаммониевые
квасцы):
Огх. + и*0’
2.
+ AgNO3
378
AgNO, + NH4NCS ----- AgNCSl+ NH4NO3
Метод аргентометрии позволяет количественно определить
дибазол по хлорид-иону. Для этой цели могут быть применены
методы прямой и дифференциальной интерферометрии, а также
безындикаторного интерферометрического титрования нитратом
ртути (II). Фотометрически, используя в качестве реактива пен-
тацианоаминоферрат натрия в присутствии диметилформамида,
можно определить дибазол при 500—504 нм.
Разработаны способы использования тиоцианатных комплек-
сов цинка и кобальта для комплексонометрического и экстракци-
онно-фотометрического определения дибазола.
Дибазол хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре (учи-
тывая гигроскопичность), в сухом месте при комнатной темпера-
туре.
Дибазол — синтетический аналог алкалоида папаверина.
Применяют его внутрь в качестве спазмолитического средства при
спазмах кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры внутренних
органов по 0,02 г или подкожно по 1—2 мл 1—2%-ного раствора.
41.3. Алкалоиды, производные имидазола
К производным имидазола относится алкалоид пилокарпин,
содержащийся в листьях африканского растения Pilocarpus Jabo-
randi. Растение содержит и другие алкалоиды: изопилокарпин,
пилокарпидин, пилозин и др.
По химической структуре основание пилокарпина представляет
собой а-этил~р-(1-метилимидазолил-5-метил)-у-бутиролак-
тон, т. е. содержит в молекуле имидазольный цикл и фурановый
цикл:
Для молекулы пилокарпина характерно сложное сочетание
оптической и геометрической изомерии, связанной с наличием
двух асимметрических атомов углерода в лактонном (фурановом)
цикле. Геометрическая изомерия обусловливает возможность
цис- и транс-пространственного расположения замещающих
групп, а оптическая — наличие оптических антиподов:
(d) (l)
цис
(d)
транс
379
Попытки синтезировать пилокарпин, начиная с имидазольной
(более стойкой части молекулы), с последующим разделением
изомеров на конечном этапе синтеза не увенчались успехом.
Причина заключалась в невозможности разделить сложную смесь
изомеров.
Разработанный Н.А. Преображенским в 1933 г. способ синте-
за основан на постепенном наращивании молекулы, начиная с
лактонной ее части. Такой путь дал возможность выделить не-
обходимый для последующего синтеза изомер исходного продукта
(пилоповой кислоты) уже на первых этапах синтеза. Последу-
ющие стадии ведутся только с d-цис-изомерами, что значительно
облегчает ход синтеза.
Схему синтеза пилокарпина можно условно разделить на три
стадии. Первая состоит в получении пилоповой кислоты и выде-
лении необходимого d-цис-изомера:
hZ
Н5С2-СН-СНГСООС2Н6 __JOC^L Н5С2-СН----—СН-СООС.^ [н]
COOCjHj COOC^s '
диэтиловый эфир диэтиловый эфир
этилянтарной кислоты формилэтилянтарной кислоты
Н5С2-СН---СН-СООС^
* cooc^Hj <!:н2он *
этиловый эфир
пилоповой кислоты
этилитамалевый эфир
d-цис-пилоповая кислота
(плоскостное изображение)
На второй стадии синтеза получают гомопилоповую кислоту
(для простоты написания формулы далее изомер приводится в
плоскостном изображении):
Н5с.
соон
SOC12
тионилхлорид
H2CJ!
N
диазометаи
о
пилоповая кислота хлорангидрид
пилоповой кислоты
380
Н5^2 CHj-cf
]------Г ос,н.
с^он, Аего I J НС1, н2о,
диазометилпилспилкетон
н5с
сн2-соон
этиловый эфир
гомопилоповой кислоты
О
гомопилоповая кислота
Третья стадия синтеза — получение пилокарпина из гомонило-
повой кислоты:
гомопилоповая кислота
хлорангидрид
гомопилоповой кислоты
N СНзС>0
II СН3Сч
N -----.О»
диазометил гомопилопилкетон
ацетоксиметил гомопилопилкетон
Н5с
пилокарпидин
/СН3
пилокарпин
Фармакопейный препарат пилокарпина гидрохло-
рид сходен по свойствам с другими гидрохлоридами алкалоидов
(табл. 41.3).
381
41.8. Свойства пилокарпина гидрохлорида
Препарат Химическая структура Описание
Pilocarpini hyd- rochloridum - пилокарпина гидрохлорид Бесцветные кристаллы или кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Т.пл. 200-203*С. Удельное врахцеиие от +88,5 до +91* (2% -ный водный раствор)
Он очень легко растворим в воде, легко растворим в этаноле,
практически нерастворим в эфире и хлороформе.
Подлинность пилокарпина гидрохлорида по ГФ устанавливают
по наличию хлорид-иона. Второе испытание основано на выпол-
нении реакции образования надхромовых кислот (см. ч. 2 гл.2;
2.3) в присутствии пилокарпина. Бензольное извлечение при-
обретает сине-фиолетовую окраску (в отсутствие пилокарпина
окрашенный продукт бензолом не извлекается).
Наличие бутиролактона в молекуле пилокарпина можно под-
твердить с помощью реакции образования гидроксамовой кисло-
ты, которая с хлоридом железа (III) образует соль, окрашенную
в фиолетово-красный цвет:
нн нн
Il II
Н6С2-С-C-CHj-C-N—CHS NHgOH Н5С2-С—С-СН2-С-N-CH3 PeCia
о^О^>СН2 HC^^CHHCI N*0H OH—N=C CH2 НС^-рСН
N но он ”
Более специфична для пилокарпина цветная реакция с нитро-
пруссидом натрия. В щелочной среде образуется вишневое окра-
шивание, не исчезающее при добавлении избытка соляной кисло-
ты . На основе этой реакции разработан способ фотоколориметри-
ческого определения пилокарпина в 1%-ных водных растворах,
в том числе дифференциальным методом.
Количественное определение пилокарпина гидрохлорида по ГФ
выполняют, подобно другим гидрохлоридам алкалоидов, методом
титрования в неводных растворителях или используя метод
382
нейтрализации (в спиртовом растворе) по связанной соляной
кислоте:
CjjHjgOjNj'HCl + NaOH--► CnHieO2N2 + NaCl + H2O
Известен способ определения, основанный на образовании поли-
иодида пилокарпина. Анализ выполняют в присутствии насы-
щенного раствора хлорида натрия и ацетатного буферного рас-
твора (pH около 6,0) методом обратного йодометрического титро-
вания после отделения осадка полииодида.
Количественно определить пилокарпина гидрохлорид можно
методом УФ-спектрофотометрии. В качестве растворителя ис-
пользуют 0,01 М раствор соляной кислоты. Анализ выполняют
при длине волны 215 нм (удельный показатель поглоще-
ния 223,7).
Пилокарпина гидрохлорид хранят по списку А, в хорошо уку-
поренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Та-
кие условия хранения необходимо соблюдать ввиду гигроскопич-
ности препарата, а также возможности его гидролиза и окисле-
ния.
Пилокарпина гидрохлорид применяют в качестве холиномиме-
тического (мистического) средства (антагонист атропина). Назна-
чают обычно в виде глазных капель (1—2%-ные растворы или
1—5%-ные мази) при лечении глаукомы.
ГЛАВА 42. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА
42.1. Общая характеристика
В медицинской практике применяют синтетические препа-
раты, представляющие собой производные никотиновой ((3-пи-
ридинкарбоновой), изоникотиновой (у-пиридинкарбоновой)
кислот, 2,6-диметилпиридина (2,6-лутидина). Основу их хи-
мической структуры составляет пиридин:
(т)
fD(₽)
4>(а)
пиридин
никотиновая изоникотиновая
кислота кислота
2,6- диметилпири дин
Исходными продуктами для получения пиридинкарбоновых
кислот являются содержащиеся в каменноугольной смоле жидкие
383
вещества — пиколины. Пиколиновую францию подвергают
фракционному разделению на а-, р™ и у-пиколиньк
а—пиколин
Р~ пикалии
у-пиколин
Окислением р-пиколина получают никотиновую» а у-пико-
лина — изоникотиновую кислоту:
р-ййколии
соон
никотиновая
кислота
[OJ
у-пиколин изоникотиновая
кислота
Во ВНИХФИ были проведены исследования по комплексному
использованию пиколиновой фракции каменноугольной смолы,
содержащей ₽, у-пиколины и 2,6-лутидин (2,6-диметилпири-
дин). Итогом исследований явилась разработка оптимальной
схемы разделения этой фракции и синтеза из р-пиколина ни-
котиновой кислоты, диэтиламида никотиновой кислоты, вико-
дина (М.В.Рубцов, Л. Н.Яхонтов), а из у-пиколина — изони-
котиновой кислоты и ее производных — оригинальных противо-
туберкулезных средств — фтивазида, метазида, салюзида, салю-
зида растворимого (М.Н. Щукина, Г. Н. Першин, О.О.Макеева,
С.А.Вичканова и др.). Из 2,6-лутвдина был получен препарат
антисклеротического действия — пармидин (М. В „Рубцов,
М.Д.Машковский, Л.Н.Яхонтов и др.).
42.2. Препараты, производные никотиновой кислоты
Кислота никотиновая, или витамин РР, была получена еще
в 1867 г., но ее специфическое витаминное действие установлено
лишь в 1937 г. В медицинской практике применяют не только
кислоту никотиновую, но и ряд препаратов, которые
являются ее производными: никотинамид, н и к о д и н
идиэтиламид никотиновой кислоты.
Общая формула препаратов, производных никотиновой кисло-
ты:
II ZR1
C-N
4R2
384
Известны различные пути синтеза кислоты никотиновой, но
промышленное значение имеет способ ее получения из 0-пико~
лина.
Экономичный способ синтеза никотинамида основан на про-
пускании газообразного аммиака через смесь никотиновой кисло-
ты и водного раствора аммиака при 180—185°С:
никотиновая
кислота
никотинамид
Из этой же реакционной массы можно получить (без предва-
рительного разделения) никодин, действуя на никотинамид па°
реформ ом:
никотинамид
никодин
Диэтиламид никотиновой кислоты получают, действуя на
никотиновую кислоту диэтиламином в присутствии трихлорокси-
да фосфора (V). Промежуточными продуктами являются хлор-
ангидрид никотиновой кислоты и гидрохлорид диэтиламида
никотиновой кислоты:
/С2Н5
HN
чСгН5
никотиновая хлорангидрид никотиновой
кислота кислоты
с<-
'Чн.-™
гидрохлорид диэтиламида
никотиновой кислоты
.О
az' zCft
4C2HS
диэтиламид никотиновой
кислоты
По физическим свойствам (табл. 42.1) препараты различаются
между собой. Три из них (кислота никотиновая, ее амид и ни-
кодин) — белые кристаллические вещества, а одно — диэтиламид
385
42.1. Свойства препаратов, производных никотиновой кислоты
Препарат Химическая структура Описание
Acidum nicoti- /О Белый кристаллический
nicum -кислота порошок без запаха, сла-
никотиновая II он пиридинкарбоновая -3 кислота бокислого вкуса. Т.пл. 234-238*0
Nicotinamidum - Белый мелкокристалли-
никотинамид О 14112 амид никотиновой кислоты ческий порошок, с очень слабым запахом, горько- ватого вкуса. Т.пл. 128-131*0
Nicodinum - О Белый мелкокристалли-
никодин v' |Г 4nh-ch2oh оксиметиламид никотиновой кислоты ческий порошок без за- паха. Т.пл. 147-150*0
Diaethylamidum 0 Бесцветная или слабо-
acidi nicotinici /С2Н5 желтая маслянистая
- диэтиламид Г II 4N жидкость со слабым
никотиновой к У 'ЭД своеобразным запахом.
кислоты диэтиламид никотиновой кислоты Т. застывания 20-25*0. Пл. 1,058-1,066 г/см8. Показатель преломле- ния 1,524-1,526
никотиновой кислоты — жидкость, смешивающаяся во всех
соотношениях с водой, этанолом, эфиром, хлороформом.
Никотинамид легко растворим в воде, никодин растворим
в воде, умеренно растворим в этаноле, кислота никотиновая
трудно растворима в воде, мало — в этаноле. В эфире и хлоро-
форме указанные препараты практически нерастворимы или
очень мало растворимы.
Кислота никотиновая имеет амфотерный характер ввиду на-
личия атома азота в пиридиновом цикле (основные свойства)
и подвижного атома водорода в карбоксильной группе (кислотные
свойства). У препаратов, производных никотиновой кислоты,
преобладают основные свойства,; так как водород в карбоксиль-
ной группе замещен азотсодержащими радикалами.
Для испытания подлинности кислоты никотиновой и ее про-
изводных НТД рекомендует реакции разложения и цветные
реакций. Реакции разложения кислоты никотиновой и нико-
тинамида происходят при нагревании с кристаллическим карбо -
386
натом натрия. Образуется пиридин, который легко обнаружить
по характерному запаху:
кислота
никотиновая
+ COjT
пиридин
никотинамид
+ NH,f + CO3f
К этой же группе относятся реакции разложения препаратов,
производных никотиновой кислоты, при нагревании в растворах
гидроксидов щелочных металлов. Никотинамид и никодин раз-
лагаются с образованием аммиака, который можно обнаружить
по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бу-
маги:
+ NHjf + НС* f
чн
Диэтиламид никотиновой кислоты в этих условиях разлагает-
ся с образованием диэтиламина, который имеет характерный
запах:
диэтиламид никотиновой натриевая соль
кислоты никотиновой кислоты
. zCA
HN
4C2HS
диэтил амия
По продуктам разложения в сильнощелочной среде можно
отличить кислоту никотиновую от ее производных.
Кислота никотиновая ввиду кислотных свойств ее растворов
образует окрашенные нерастворимые соли, например, с ионами
меди (II) — осадок синего цвета (никотинат меди):
387
Cu2+1 + H,SO4
2
Если эту реакцию выполнять в присутствии тиоцианата ам-
мония, то получается тройное комплексное соединение, окра-
шенное в зеленый цвет. Аналогичную медную соль и тройное
комплексное соединение дает в этих условиях диэтиламид ни-
котиновой кислоты:
CuSO4
.о
< /СгН5
4N
чСгН5
+ 2NH4NCS
✓°
с' /С^
4N
Си (NCS)21 + (NH4)2SO4
Характерные окрашенные продукты образуют производные
никотиновой кислоты (как и другие производные пиридина)
с 2,4-динитрохлорбензолом в спиртовой среде после добавления
раствора гидроксида натрия. В щелочной среде происходит об-
разование неустойчивой желтой соли пиридиния, которая после
размыкания цикла превращается в производное глутаконового
альдегида (полиметиновое соединение), окрашенное в бурый
или красный цвет (с различными оттенками). Затем окраска
постепенно исчезает, так как в результате гидролиза образуются
2,4-динитроанилин и глутаконовый альдегид (желтого цвета):
388
О
NH-CH-CH~CH-CH-CZ
'2
ОН
.О
+ НС-СН-СН-СН-С"
Соли пиридиниевых оснований (полиметиновые основания)
образуются и при использовании таких реагентов, как тиоцианат
брома (бромродан), тиоцианат хлора (хлорродан), цианид брома,
хлороформ, хлоралгидрат. Тиоцианат брома получают при добав-
лении к бромной воде тиоцианата аммония до обесцвечивания:
Вг2 + NH4NCS -► BrNCS + NH4Br
В присутствии указанных реагентов при нагревании в щелочной
среде происходит размыкание пиридиниевого цикла:
S-CNJ
NaOH
НС сн
I н /ОН + NH.NCS + НВг
^С\ С^Н
oz н
При последующем добавлении первичных ароматических аминов
(анилин, новокаин, сульфацил-натрий) происходит их конден-
сация с образовавшимся глутаконовым альдегидом и получаются
шиффовы основания, окрашенные в желтый, оранжевый или
красный цвет:
zzC?
НС СН
’ «^ОН
+ 2H2N
шиффово основание
2Н2О
глутаконовый
альдегид
Эта цветная реакция может быть использована для идентифи-
кации кислоты никотиновой, никотинамида, никодина и других
производных пиридина.
Общей на производные пиридина (и другие третичные амины)
является реакция с лимонной кислотой и уксусным ангидридом.
389
При нагревании появляется красное или фиолетовое окраши-
вание.
Для отличия викодина от других производных кислоты ни-
котиновой рекомендуют цветную реакцию с хромотроповой
кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты.
Реакция основана на образовании окрашенного в красно-фио-
летовый цвет продукта конденсации хромотроповой кислоты
с формальдегидом, образовавшимся при разложении викодина
(см. ч.1, гл. 5; 5.3.2.3).
При испытании на чистоту устанавливают допустимое содер-
жание примесей исходных продуктов синтеза или разложения
препаратов — гидразина (не более 0,02%) в изониазиде, гидра-
зида изоникотиновой кислоты и ванилина — во фтивазиде,
формальдегида — в метазиде.
Для количественного определения кислоты никотиновой ис-
пользуют кислотные свойства ее водных растворов. Навеску
препарата растворяют в горячей воде (так как в холодной воде
препарат трудно растворим) и после охлаждения титруют 0,1 М
раствором гидроксида натрия до образования натриевой соли
(индикатор фенолфталеин):
Кислоту никотиновую можно определить иодометрически после
осаждения никотината меди:
2CuSO4 + 4KI ----► СиД + I2 + 2KjSO4
I2 4* 2Na2S2O2 * 2На1 4* Na^Oe
Для количественной оценки никотинамида и диэтиламида
никотиновой кислоты используют два метода определения азота
в органических соединениях. Можно применить рассмотренные
реакции разложения при испытании подлинности препаратов
390
в сильнощелочной среде. Образующиеся при разложении аммиак
или диэтиламин количественно отгоняют в приемник, содержа-
щий раствор борной кислоты. В приемнике образуется смесь
метабората и тетрабората аммония:
NH3 + Н3ВО3 --► NH4BO, + НгО
2NHa + 4НаВО, --- (NH4)2B4O7 + 5Н2О
Эту смесь оттитровывают с помощью 0,1 М раствора соляной
кислоты:
nh4bo2 + на + н2о —► nh4ci + н3во3
(ИОДВДт + 2НС1 + 5Н2О -► 2NH4C1 + 4Н3ВО3
Определение никотинамида и диэтиламида никотиновой
кислоты можно выполнить и после разложения этих препаратов
кипячением в 50%-ном растворе серной кислоты. На образо-
вавшийся сульфат аммония действуют гидроксидом натрия
и отгоняют выделившийся аммиак в приемник, содержащий
раствор борной кислоты, т.е. проводят определение по методу
Кьельдаля.
Никотинамид количественно определяют методом неводного
титрования. Основные свойства препарата усиливают, растворяя
его в безводной уксусной кислоте, и затем титруют 0,1 М раство-
ром хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый):
сн3соо"
нсю4 + сн3соон —► сн3соон* + сю"
СНаСООН* + CHjCOO- --► 2СН3СООН
н
Аналогично в соответствии с требованиями ФС количественно
определяют никодин.
Никодин количественно определяют йодометрическим мето-
391
дом. В щелочной среде происходит разрушение препарата с обра-
зованием формальдегида и аммиака. Формальдегид окисляется
гипоиодитом натрия до натриевой соли муравьиной кислоты.
Затем добавляют серную кислоту и оттитровывают избыток иода:
+ NaOH—*
aC"-ONa ZO
+ NHsf + HCZ f
« 4H
I2 + 2NaOH -► NalO + Nal + H2O
HC^° + NalO + NaOH ---► HCOONa + Nal + HjO
NalO + Nal + HjSO4 -* I2. + Na^ + H2O
I2 + 2Na2S2O2 * 2NaI + Na2S4O4
Хранят кислоту никотиновую и никотинамид в хорошо уку-
поренной таре, предохраняющей от действия света. Никодин
следует хранить при температуре не выше 2 О °C, предохраняя
не только от действия света, но и влаги. Несоблюдение условий
хранения может привести к постепенному разложению препарата
с образованием формальдегида. Диэтиламид никотиновой кис-
лоты хранят в защищенном от света месте в бутылях оранжевого
стекла/ Кислота никотиновая и ее диэтиламид относятся' к
списку Б.
Кислоту никотиновую и никотинамид применяют как вита-
минные препараты. Они являются специфическими противо-
пеллагрическими средствами, а также обладают сосудорасши-
ряющим действием. При пеллагре препараты назначают внутрь
по 0,1 г на прием, при других заболеваниях и для профилак-
тических целей — по 0,015—0,05 г. Никодин применяют внутрь
как желчегонное и антисептическое средство при заболеваниях
печени, мочевых путей, желудка по 0,5—1,0 г на прием. Ди-
этиламид никотиновой кислоты в виде 25%-ного водного раство-
ра применяют в медицинской практике под названием Cordi-
aminum — кордиамин в качестве стимулятора центральной
нервной системы и аналептического средства.
На основе никотинамида были получены внутрикомплексные
соединения, в том числе лекарственные препараты к о а м и д
(Coamidum) и ферамид (Ferramidum):
392
t
Cl-Fe-Cl
i
коамид
(дихлородиник отинамидк об альт)
GO
II
c-nh2
ферамид
(дихлоро диникотинамиджелезо(П))
Коамид и ферамид применяют в качестве антианемических
средств.
Лекарственным веществом, сочетающим в химическом отно-
шении два компонента: ГАМК и кислоту никотиновую, является
пикамилон (Picamilonum). По химическому строению он
представляет ДГ-никотиноил-у-аминомасляной кислоты натрие-
вую соль:
\ NH-CH2-CH2 ~CH2-COONa
Пикамилон — вазоактивное и ноотропное средство. Назначают
его при острых нарушениях или хронической недостаточности
мозгового кровообращения, вегетососудистой дистонии, а также
для повышения устойчивости к физическим нагрузкам по 0,02-
0,05 г 2—3 раза в день до 1—2 мес.
42.3. Препараты, производные изоникотиновой кислоты
У гидразида изоникотиновой кислоты и его производных
(гидразонов) была обнаружена высокая противотуберкулезная
активность. Гидразиды представляют собой продукты взаимо-
действия гидразинов с кислотами, а гидразоны — продукты
взаимодействия гидразинов (гидразидов) с альдегидами (кето
нами). Схема получения гидразида и гидразонов:
гидразид никотиновой
кислоты
(изоникотииоилгидразид)
гидразоны, производ-
ные изоникотиновой
кислоты (изоникоти-
ноилгидразоны)
393
Работы в области синтеза и исследования гидразидов и гидра-
зонов как противотуберкулезных средств были начаты в 1951 г.
во ВНИХФИ под руководством М.Н. Щукиной. Синтезировано
около 100 различных соединений, из которых применяют пре-
параты и з о н и а з и д , фтивазид, метазид и др.
Препарат изониазид получают, превращая изоникотиновую
кислоту в хлорангидрид, а затем в этиловый эфир. Последний
сочетают с гидразином:
С2Н8ОН
изоникотиио- хлорангидрид
вал кислота изоникотиновой
кислоты
этиловый эфир
изоникотиновой
& кислоты
сб
p№-NH2
изониазид
Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) — исходный
продукт получения других фармакопейных препаратов, произ-
водных изоникотиновой кислоты. Метазид синтезируют при
взаимодействии гидразида изоникотиновой кислоты с формаль-
дегидом:
изониазид
Синтез фтивазида осуществляют из гидразида изоникотиновой
кислоты и ванилина (З-метокси-4-оксибензальдегида):
изониазид
394
По физическим свойствам (табл. 42.2) препараты представ-
ляют собой кристаллические порошки белого цвета или с желто-
ватым (кремоватым) оттенком. Фтивазид отличается выра-
женной желтой окраской и запахом ванилина.
42.2. Свойства препаратов, производных изоникотнновой кислоты
Препарат
Химическая структура
Описание
Isoniazidum -
изониазид
Белый кристаллический
порошок без запаха,
горьковатого вкуса. Т.
пл. 170-174вС
Methazidum
- метазид
Phthivazidum
- фтивазид
гидразид изоникотиновой кислоты
1,1 - метилен-бис-(изоникотиноил-
Белый или с кремовым
оттенком кристалличе-
ский порошок без запаха.
Т.пл. 176-182*С (с раз-
ложением)
гидразин)
3 -метокси - 4 - оксибензилиденгидразид
изоникотиновой кислоты, моногидрат
Светло - желтый или жел -
тый мелкокристалличе-
ский порошок со слабым
запахом ванилина, без
вкуса
Изониазид легко растворим в воде, умеренно растворим в эта-
ноле. Метазид, фтивазид мало растворимы или практически
нерастворимы в воде и этаноле. В эфире и хлороформе все пре-
параты практически нерастворимы или очень мало растворимы.
Метазид и фтивазид ввиду наличия в молекуле нескольких ато-
мов азота обладают основными свойствами, поэтому они раство-
римы в минеральных кислотах.
Лекарственные вещества, производные изоникотиновой кисло-
ты, обладают способностью к таутомерным превращениям:
395
При этом они могут проявлять в растворах как кислотные,
так и основные свойства, которые характеризуются константами
ионизации. Так, например, изониазид при pH ниже 1,6 про-
являет себя в растворе как основание, а при pH 13,15 и выше
как кислота. В области значений pH от 6,6 до 8,1 на 99% изо-
ниазид будет находиться в неионизированной форме. Исходя
из этих данных подбирают условия определения препарата
и индикатор для кислотно-основного титрования, условия опре-
деления спектрофотометрическим методом и т.д. Аналогично
подбирают условия анализа и для фтивазида, метазида.
В НТД включены способы идентификации производных изо-
никотиновой кислоты по УФ-спектрам поглощения. Раствор
изониазида в 0,01 М соляной кислоте имеет максимум погло-
щения при 266 нм и минимум поглощения при 234 нм, раствор
метазида в 1 М соляной кислоте — один максимум поглощения
при 267 нм.
Подлинность производных изоникотиновой кислоты уста-
навливают также, используя в качестве реактива 2,4-динитро-
хлорбензол. После кипячения смеси препарата и реактива в эта-
ноле, охлаждения и добавления раствора гидроксида натрия
появляется желтое (метазид) или буро-красное окрашивание
(изониазид), усиливающееся или изменяющееся при стоянии.
Это общая реакция на пиридиновый цикл.
Известны и другие цветные реакции на производные изони-
котиновой кислоты. В качестве реактивов используются нингид-
рин в присутствии гидроксида натрия, разведенная серная или
соляная кислота, концентрированная серная кислота, смесь кам-
форы или тимола с концентрированной серной кислотой, раствор
дихромата калия в разведенной серной кислоте. Как и другие
соединения третичного азота, эти препараты образуют окра-
шенные осадки с раствором фосфорномолибденовой кислоты
и некоторыми другими осадительными (общеалкалоидными)
реактивами.
Для испытания подлинности изониазида и метазида исполь-
зуют восстановительные свойства, обусловленные у изониазида
наличием остатка гидразина в молекуле препарата, а у метазида
выделением формальдегида.
При взаимодействии изониазида с аммиачным раствором
нитрата серебра выделяется желтый осадок, а при нагревании
на стенках сосуда осаждается серебро, т.е. происходит реакция
«серебряного зеркала»:
соон
-nh2
+ 4[Ag(NH3)2]NO3 + Н2О -» Г Н + +
+ 4NH3f + 4NH<NO3 + N2|
396
Идентифицировать изониазид можно также по характерной
цветной реакции с раствором сульфата меди (II). Вначале обра-
зуется медная соль изониазида (голубого цвета), а затем происхо-
дит гидролиз и окисление гидразида солью меди (II), что сопро-
вождается изменением окраски раствора от голубой до изум-
рудно-зеленой и грязно-желтой. Наблюдается выделение пу-
зырьков газа (азота), а ион меди (II) восстанавливается до оксида
меди (I):
Изониазид дает цветную реакцию со щелочным раствором
нитропруссида натрия. Появляется оранжевое окрашивание,
которое после добавления соляной кислоты переходит в виш-
невое.
Гидразин, образующийся при щелочном гидролизе изониазида,
обнаруживают цветной реакцией с п-диметиламинобензальде-
гидом в кислой среде. Возникает желто-оранжевая окраска,
обусловленная конденсацией альдегида и гидразина с образо-
ванием хиноидного катиона:
NaOH
COONa
хиноидный катион
397
При гидролизе метазида выделяется формальдегид, который
обнаруживают по цветной реакции с динатриевой солью хро-
мотроповой кислоты в присутствии концентрированной серной
кислоты (см. ч.1, гл. 5; 5.3.2.3).
Изониазид идентифицируют по образованию фтивазида при
добавлении горячего раствора ванилина (см. схему синтеза фти-
вазида). Образующийся при стоянии желтый осадок после пе-
рекристаллизации из этанола и высушивания должен иметь тем-
пературу плавления около 227°C.
Фтивазид, обладая амфотерными свойствами, растворяется
как в растворах гидроксидов (за счет наличия в молекуле фе-
нольного гидроксила), так и в кислотах (за счет третичного азо-
та). При этом образуются феноксиды и соли, имеющие раз-
личную окраску. Это свойство используют для испытания его
подлинности. Так, спиртовой раствор фтивазида от добавления
раствора щелочи приобретает оранжево-желтое окрашивание.
Последующее постепенное прибавление раствора соляной кислоты
приводит вначале к ослаблению, а затем к усилению окраски до
оранжево-желтой (за счет образования четвертичной соли с ато-
мом азота в пиридиновом цикле):
При нагревании раствора фтивазида в разведенной соляной
кислоте происходит его гидролиз с образованием гидразина,
изоникотиновой кислоты и ванилина. Ванилин легко обнару-
жить по характерному запаху:
фтивазид
СООН Н-С=О
изоникотиновая ОН
кислота ванилин гидразин
398
Ванилин можно идентифицировать с помощью химических
реакций на альдегиды с использованием в качестве реактивов
первичных ароматических аминов (см. ч.1, гл. 5; 5.3.2.3).
В соответствии с НТД количественное определение изониазида
и фтивазида выполняют методом неводного титрования 0,1
М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический
фиолетовый). Изониазид предварительно растворяют в смеси
ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида, а фтивазид —
в смеси ледяной уксусной кислоты и безводного хлороформа.
В случае фтивазида процесс идет по схеме:
CONH-N=CH
ОН
НС1О< -----►
Ряд применяемых в фармацевтическом анализе методов ко-
личественного определения изониазида, метазида и фтивазида
основан на окислении продуктов гидролиза препаратов. Для
этой цели используют различные окислительно-восстановитель-
ные методы, например, иодометрию. Окисление ведут иодом
в слабощелочной среде:
COONa
+ №f + 5СО2| + 4NaI + 4Н2О
Изониазид определяют также броматометрическим методом в
солянокислой среде:
KBrOj + 5KBr + 6НС1 -- ЗВг2 + 6КС1 + ЗН2О
+ Naf + 4НВг
Избыток брома устанавливают йодометрическим методом.
К этой же группе относятся способы определения, основанные
на применении ванадатометрического и периметрического ме-
899
тодов. Оксидиметрические методы определения изониазида ос-
нованы также на действии дихроматом калия, избыток которого
титруют раствором соли Мора, или хлорамином Т с йодометри-
ческим титрованием избытка окислителя.
Определение метазида основано на окислении иодом гидразида
изоникотиновой кислоты и формальдегида, выделяющихся при
гидролизе препарата в щелочной среде.
Фтивазид количественно определяют йодометрическим мето-
дом после предварительного гидролиза в солянокислой среде.
Выделяющийся при гидролизе гидразин окисляют йодатом калия
в присутствии хлороформа. Образующийся иод извлекают хло-
роформом . При последующем титровании иод превращается
в бесцветный хлорид иода (слой хлороформа обесцвечивается):
SHjN-NHj + 4КЮ3 + 4НС1 --► 5N2j + 212 + 4КС1 + 12Н2О
К1О» + 212 + 6НС1 ---♦ 5IC1 + КС1 + ЗН2О
Из других химических методов для количественного опреде-
ления изониазида используют нитритометрию. Разработан уни-
фицированный способ количественного определения изониазида,
фтивазида и других производных изоникотиновой кислоты, ос-
нованный на применении нитритометрии с внутренними инди-
каторами (Л. Н. Гусева).
Обратное аргентометрическое определение изониазида осно-
вано на образовании комплексов с солями меди и кадмия. Изо-
ниазид можно определить косвенным комплексонометрическим
методом с помощью иодвисмутата калия.
Фотометрические методы определения производных изони-
котиновой кислоты основаны на образовании окрашенных про-
дуктов с ванадатом аммония, 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном,
1,2-нафтохинон-4-сульфонатом натрия. В качестве реактивов
для фотометрического определения изониазида используют реак-
ции с п-диметил аминобензальдегидом, пирокатехином в ще-
лочной среде, 9-хлоракридином, фторборатом п-нитрофенил-
диазония, глутаконовым альдегидом, хлоридом трифенилтетра-
золия и другими реактивами. Ряд указанных и других цветных
реакций используют для спектрофотометрического определения,
которое можно выполнить и по собственному поглощению в 0,1 М
растворе соляной кислоты при 267 нм.
400
Препараты, производные изоникотиновой кислоты, хранят
по списку Б в хорошо укупоренной таре в защищенном от света
сухом месте. Применяют в качестве противотуберкулезных
средств, как правило, внутрь: изониазид по 0,3 г, а фтивазид
и метазид по 0,5 г 2—3 раза в день.
42.4. Карбамоилпроизводные гидразида
изоникотиновой кислоты
Гидразид изоникотиновой кислоты явился источником синтеза
его карбамоил производных, в частности отечественного препарата
ниаламида (табл. 42.3), представляющего собой 2-[2-бен-
зил-(карбамоил)-этил] гидразид изоникотиновой кислоты.
Синтезируют ниаламид по схеме:
SOC12 CeH5-CH2-NH2
Вг-СН2-СН2-СООН ----► Вг-СН2-СН2-СОС1 ---------►
42.3. Свойства ниаламида
Препарат
Описание
Nialamidum ~ ниаламид
Белый или белый со слабым желтоватым оттенком
мелкокристаллический порошок без запаха
Ниаламид в отличие от рассмотренных производных изони-
котиновой кислоты не обладает противотуберкулезным дейст-
вием . Присоединение к гидразиновой части молекулы радикала,
включающего карбамоильную группу, привело к созданию ан-
тидепрессанта — ингибитора моноаминоксидазы. Ниаламид
мало и медленно растворим в воде, трудно — в этаноле, очень
мало — в хлороформе, легко растворим в разведенной соляной
кислоте.
Подлинность устанавливают по УФ-спектру 0,002%-ного
401
раствора препарата в 0,01 М растворе соляной кислоты, который
должен иметь максимум светопоглощения в области 267 нм.
Наличие гидразиновой - группировки подтверждают, действуя
реактивом Фелинга. Вначале появляются пузырьки газа, а затем
образуется красный осадок оксида меди (I). Пиридиновый цикл
в молекуле обнаруживают, нагревая препарат на кипящей водя-
ной бане с уксусным ангидридом в присутствии лимонной кисло-
ты; смесь приобретает вишневое окрашивание.
Количественное определение ниаламида выполняют нитрито-
метрическим методом, используя внутренний индикатор — смесь
тропеолина 00 и метиленового синего.
Хранят ниаламид по списку В, в сухом, прохладном, защи-
щенном от света месте. Применяют в психиатрической практике
при депрессивных состояниях различных форм в виде таблеток
(драже) по 0,025 г.
42.5. Препараты, производные 2,6-диметилпиридина
К этой группе относится антиатеросклеротическое средство —
пармйдин, структурной основой которого является 2,6-бис-
оксиметилпиридин:
H,c N СН,
2,6-димггялпяридии
(2,6-лутждям)
НО-Н,С тГ CHj-OH
2,б-бясок<япмтжлстряджж
Синтез пармидина основан на использовании в качестве ис-
ходного продукта 2,6-лутидина, который окисляют до дипико-
линовой кислоты и получают ее дибутиловый эфир. Последний
восстанавливают боргидридом натрия до 2,6-бисоксчметилпи-
ридина и действием метилизоцианата получают пармидин:
Ml KMnO4| fy С4Н,ОН |<’|1 NaBH4
HjC^N-CH, HOOC^N^COOH нвс4оо<МЫ'Мхюс4нв
2,6-лутидин дипиколиновая кислота дибутиловый эфир
дипиколжиовой кислоты
метйлммцмалат
HOHjC N CHgOH
О
II
2,6-бисоксиметилпиридин
H3C-HN-C-O-H2C CHj-O-C-NH-CHj
пармидин
С точки зрения химического строения пармидин представляет
собой двойной эфир метилкарбаминовой кислоты (табл. 42.4).
402
42.4. Свойства пармадию.
Препарат Химическая структура Описание
Parmidinum - пармидин о 1 п О II II HaC-HN-C-O-H2C 14 ch2-o-c-nh-chs бис-У-метилкарбаминовый эфир 2,6-бисоксиметилпиридина Белый или почти белый кристал- лический поро- шок без запаха. Т. пл. 137-14ГС
Пармидин по свойствам сходен с другими уретанами (напри-
мер, с мепротаном). Он мало растворим в воде, растворим в ме-
тиловом спирте и хлороформе, трудно растворим в этиловом
спирте.
При испытании подлинности устанавливают в молекуле пре-
парата наличие третичного атома азота с помощью цветной
реакции, которую проводят при нагревании смеси препарата
с лимонной кислотой и уксусным ангидридом. Появляется жел-
тое окрашивание, постепенно переходящее в красное (с раз-
личными оттенками).
Наличие N-метилуретановой группировки устанавливают,
гидролизуя пармидин при кипячении в присутствии гидроксида
натрия. Выделяющийся метиламин обнаруживают по запаху
или по изменению в синий цвет окраски красной лакмусовой
бумаги:
R-C-NH-CH, + NaOH --► R-COONa + NH2CH4
О
Указанные химические реакции не являются специфичными
для пармидина. Более объективно его подлинность подтверж-
дают методами ИК- и УФ-спектроскопии. ПК-спектр, снятый
в вазелиновом масле в области от 3700 до 400 см*1, должен пол-
ностью совпадать с прилагаемым к ФС спектром, а УФ-спектр
0,002%-ного раствора пармидина в соляной кислоте должен
нметь максимум поглощения при 268 нм.
Количественно пармидин определяют методом неводного
титрования в среде ледяной уксусной кислоты с использованием
в качестве титранта 0,1 М раствора хлорной кислоты (индикатор
кристаллический фиолетовый).
Препарат хранят в защищенном от света месте. Пармидин
применяют для лечения атеросклероза. Назначают внутрь
в виде таблеток по 0,25 г.
Производным дигидропиридина является лекарственный пре-
парат фенигидин (Phenigidinum) или коринфар:
403
2,6 - диметил-4-(2 '-нитрофенил)-
1 Л-Дигидропиридин-3,5-дикар-
боновой кислоты диметиловый
эфир
Применяют как ангинальное, гипотензивное средство и антаго-
нист ионов кальция. Назначают внутрь по 0,01—0,02 г в виде
драже.
К этой же группе по химическому строению может быть отне-
сен лекарственный препарат эмоксипин (Emoxipinum), яв-
ляющийся 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлоридом,
т.е. производным 2-этил-6-метилпиридина:
Н3с
он
•НС1
По фармакологическому действию эмоксипин является анти-
оксидантом, обладающим антигипоксической, ангиопротектор-
ной, антиагрегационной активностью. Применяют при внутри-
глазных и постревматических кровоизлияниях, диабетической
ретинопатии, тромбозах сосудов сетчатки, а также при лечении
заболеваний, сопровождающихся гипоксией (инфаркт миокарда,
острая кровопотеря, кожные заболевания и др.). Назначают
в виде 1 %-ного раствора внутривенно и внутримышечно, а при
глазных заболеваниях в той же концентрации субконъюкти-
вально, ретробульбарно и парабульбарно.
42.6. Оксиметилпиридиновые витамины и их производные
К производным пиридина относится группа витаминов Вб,
или оксиметилпиридиновых витаминов. Они содержатся в раз-
личных растениях и органах животных. Наибольшее их коли-
чество находится в дрожжах, неочищенных зернах злаков, кар-
тофеле, овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного
рогатого скота, яичном желтке.
Вещество, обладающее Be-витаминной активностью, получено
в нашей стране в 1937 г. из дрожжей. Затем было установлено,
что витамин Вб — это не одно, а несколько сходных по хими-
ческой структуре веществ, общая формула которых:
404
Характерное свойство витаминов группы Bg — их способность
взаимопревращаться друг в друга по схеме
пиридоксин пиридоксаль пиридоксамин
(пиридоксол)
Процесс превращения может идти в обратном направлении.
Основным препаратом витаминов группы Bg является пири-
доксина гидрохлорид. Сравнительно несложная хими-
ческая структура позволила осуществить синтез пиридоксина
из алифатических соединений. Известно много различных ва-
риантов синтеза пиридоксина. Наиболее простой из них осу-
ществляется по схеме
цмамжцет&мид
H2C-CN
С=О
4-карбамидо-2-метил-
5 - цианпиридон - 6
CN
РОС1а
-н2о
2-метил-4,5- '
дицианпирид он - 6
HNOa
сн2
Н3С-С=О
амид ацето-
пировиноград-
ной кислоты
2-метил-3-нитро -
4,5 - дицианпиридон - 6
2-метил-З-нитро-
4,5-дициан-6-хлор-
пиридин
[Н]
2-метил - 3-амино-4,5 -
диаминометилпиридин
NaNO2
на *
пиридоксин
405
Пиридитол синтезируют из пиридоксина гидрохлорида,
путем нагревания с тионилхлоридом и последующим действием
сульфида натрия:
пиридитол
Применяют также фосфорный эфир пиридоксаля — пири-
доксальфосфат, являющийся коферментной формой
пиридоксина.
По физическим свойствам препараты отличаются друг от
друга (табл. 42.5.):
42.5. Свойства препаратов витаминов, производных пиридина
Препарат Химическая структура Описание
Pyridoxini СН2ОН Белый мелкокристал-
hydrochloric dum -пири- HO^A^CH2OH лический порошок без запаха, горьковато-
доксина 1| I • НС1 кислого вкуса. Т.пл.
гидрохлорид Pyridoxal- HsC"^hr 2-метил-3-окси-4,5-ди-(оксиметил)- пиридина гидрохлорид 203-206*0 (с разложе- нием) Светло-желтый или
phosphatum - Q ОН светло - коричневый
пиридоксаль - кристаллический
фосфат НО^хк,СН2О-Р-ОН Гу ° ’н2° 5 - ( 2 - метил - 3 - окси - 4 - формил )пиридил - метилфосфоновой кислоты моногидрат порошок без запаха
Pyriditolum СН2ОН СН2ОН Белый или белый со
-пиридитол ho^K^ch2-s-s-ch2>4A^ Н3С^£Г ^N^CHo * 2НС1 • Н2О бис-(2-метил-3-окси-4-оксиметил-5- метилпиридил)-дисульфида дигидро- хлорида моногидрат слегка желтоватым от- тенком кристалличе- ский порошок
406
Пиридоксина гидрохлорид и пиридитол легко растворимы
в воде, а пиридоксальфосфат мало в ней растворим. В органи-
ческих растворителях препараты нерастворимы или трудно
растворимы. Пиридитол мало растворим в этаноле.
Установить подлинность пиридоксина гидрохлорида и пири-
доксальфосфата можно по УФ-спектрам. Растворы препаратов в
фосфатном буферном растворе (pH 7) имеют максимумы погло-
щения у пиридоксина гидрохлорида при 254 и 324 нм, а у пи-
ридоксальфосфата — при 330 и 388 нм.
Фенольный гидроксил обнаруживают с помощью иона железа
(III) (красное окрашивание, исчезающее от добавления разве-
денной серной кислоты). Наличие фенольного гидроксила в мо-
лекуле пиридоксина и в пара-положении по отношению к нему
незамещенного атома водорода создает возможности для полу-
чения азокрасителей с различными диазосоединениями.
А.М.Алиевым предложен способ идентификации и фотоколо-
риметрического определения пиридоксина с помощью этой реак-
ции . Для повышения стойкости образующихся окрашенных
азосоединений им разработан способ, основанный на получении
металлокомплекса пиридоксина с азокрасителем. В качестве
реактива использована стабилизированная хлоридом цинка соль
диазония. Образование металлокомплекса пиридоксина с азокра-
сителем происходит по схеме:
Эта реакция специфична для витаминов группы Be и позволяет
их дифференцировать по различной окраске. Пиридоксина
гидрохлорид образует стойкое красно-фиолетовое окрашивание,
пиридоксамина дигидрохлорид — красное, пиридоксаль — жел-
то-оранжевое.
Идентифицировать пиридоксин можно по образованию индо-
фенольного красителя с 2,6-дихлорхинонхлоримином. Обра-
зующийся окрашенный в голубой цвет продукт извлекают бу-
тиловым спиртом:
407
В пиридитоле с помощью этой реакции идентифицируют пири-
доксиновую часть молекулы.
В присутствии борной кислоты образование индофенольного
красителя не происходит, так как пиридоксин связывается
в боратный комплекс:
Отсутствие положительной реакции в этих условиях служит
подтверждением подлинности пиридоксина гидрохлорида.
Из других реактивов используют для идентификации пири-
доксина гидрохлорида гетерополикислоты — кремневольфра-
мовую и фосфорновольфрамовую. Они образуют белые осадки
кремневольфрамата или фосфорновольфрамата пиридоксина.
При действии на кристаллы пиридоксина гидрохлорида 1%-ным
раствором ванадата аммония в концентрированной серной кисло-
те образуется сине-фиолетовое окрашивание, обусловленное
восстановлением ванадия (V) до ванадия (IV) (VO2+ — синего
цвета) или ванадия (II) (V2+ — фиолетового цвета). Водный
раствор пиридоксина гидрохлорида имеет в УФ-свете голубую
флуоресценцию. Реактивом на альдегидную группу в молекуле
пиридоксальфосфата служит фенилгидразина гидрохлорид, ко-
торый при добавлении в виде солянокислого раствора вызывает
образование желтого хлопьевидного остатка фенилгидразона:
+ н2о + НС1
408
Осадок растворяется при добавлении ОД М раствора гидроксида
натрия.
Дисульфидную группу в молекуле пиридитола обнаруживают
путем нагревания препарата на кипяшей водяной бане в течение
30 мин. После охлаждения к фильтрату, содержащему меркаптан
(продукт восстановления дисульфида), добавляют насыщенный
раствор фосфорномолибденовой кислоты и концентрированный
раствор аммиака. Появляется синее окрашивание молибденовой
сини, образовавшейся за счет восстановительных свойств мер-
каптана .
Пиридоксина гидрохлорид дает положительную реакцию на
хлориды, а пиридоксальфосфат — на фосфаты (после разрушения
при кипячении в присутствии азотной кислоты). В качестве
реактива на фосфат-ион используют молибдат аммония.
Количественно пиридоксина гидрохлорид определяют двумя
способами. Один из них основан на использовании метода не-
водного титрования:
НС1 + 2НС1О4 + Hg(CH3COO)2
н
сю; + h<ci2 + 2сн3соон
Второй способ заключается в нейтрализации связанной соляной
кислоты в препарате 0,1 М раствором гидроксида натрия (инди-
катор бромтимоловый синий):
+ NaOH
Содержание пиридоксальфосфата и пиридитола определяют
методом неводного титрования, но без добавления ацетата ртути
(II). При определении пиридоксальфосфата используют раство-
ритель — смесь уксусного ангидрида и муравьиной кислоты,
а в качестве индикатора раствор Судана III. При определении
пиридитола растворителем служит смесь ледяной уксусной кисло-
ты и уксусного ангидрида (1:30). Перед титрованием смесь
409
нагревают до кипения, а затем охлаждают и титруют. Индика-
тор кристаллический фиолетовый.
Для пиридитола НТД рекомендует меркуриметрический метод,
позволяющий установить количество хлора, которого в препарате
должно быть 15,75—16,2%. В качестве титранта используют
0,1 М раствор нитрата ртути (II), индикатора — дифенилкарбазон
(см. ч. 1, гл. 5; 5.5.1.2).
Пиридоксина гидрохлорид хранят в хорошо укупоренных
банках оранжевого стекла в прохладном месте. Пиридоксаль-
фосфат и пиридитол более устойчивы, поэтому их хранят в сухом
защищенном от света месте при комнатной температуре.
Пиридоксина гидрохлорид применяют при токсикозах у бе-
ременных, различных видах паркинсонизма, хорее, пеллагре,
острых и хронических гепатитах, некоторых кожных и других
заболеваниях. Назначают препарат внутрь, подкожно, внутри-
мышечно и внутривенно по 0,02—0,05—0,1 г в сутки.
Показания для применения пиридоксальфосфата такие же.
Назначают в виде таблеток по 0,01 и 0,02 г. Пиридитол в от-
личие от пиридоксина не обладает Bg-витаминной активностью.
Он проявляет ноотропное действие, присущее антидепрессантам
с седативным эффектом. Назначают пиридитол при неглубоких
депрессиях, астении, адинамии, неврозоподобных и других рас-
стройствах в виде таблеток по 0,01 и 0,2 г, покрытых оболочкой.
ГЛАВА 43. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА И ПИПЕРАЗИНА
43.1. Производные пиперидина
Пиперидин представляет собой полностью гидрированный
пиридин:
пиридин
Н
пиперидин
Пиперидин является структурной основой целого ряда лекар-
ственных веществ» отличающихся по фармакологическому дей-
ствию . Анальгезирующие средства (промедол) были найдены
в ряду производных пиперидола (4-оксипиперидина) (I), пипе-
ридиновые производные фенилциклогексилпропанола-1 (II)
оказались эффективными средствами для лечения паркинсо-
низма:
он
(I)
(П)
Из производных пиперидина наиболее широко применяют
в медицинской практике промедол и циклодол.
Синтез аналогов морфина в ряду производных пиперидола был
осуществлен И.Н.Назаровым с сотр. Промедол получают из
метилвинилаллилкетона по схеме
О
kp-cHs
I
сна
1,2,5-триметил-
4-пиперидон
сбн5ы
H-jN-CH^
о
Н,С"|А)
Н2С сн=сн2
метжлжкижлаллил-
кетон
I
сн3
литиевый алкоголях
1,2,5-триметил-4-
фенил пиперид ола-4
С.Н, O-C-C^i,
Н’С~Й] О
N 3
I
СН8
основание промедола
Промедол и циклодол - белые кристаллические вещества (табл.
43.1). Промедол легко растворим в воде и хлороформе» раство-
рим в этаноле. Циклодол мало растворим в воде и медленно
растворим в этаноле.
43.1. Свойства препаратов, производных пиперидина
Препарат
Химическая структура
Описание
Promedolum -
промедол
HAxO-c-CjH,
Н‘с-Р] ° -НС1
<^>-сн3
сн,
1,2,5-триметил - 4 - пропионилокси -
4-фенилпиперидина гидрохлорид
Белый кристалличе-
ский порошок без запаха
или со слабым запахом
411
Продолжение табл. 43.1
Препарат Химическая структура Описание
Cyclodolum - циклодол II -НС1 он , , 1 1 / \ сн2-сн2-сд у СвН5 1 -фенил-1 -циклогексил-3-(N- пиперидино)-пропанола-1 гидрохлорид Белый мелкокристал- лический порошок
Циклодол по МФ идентифицируют по ИК-спектру поглоще-
ния. который должен соответствовать спектру стандартного об-
разца или спектру сравнения. УФ-спектр раствора циклодола
в этаноле имеет максимум поглощения при 257 нм, а промедола
в воде — в области 255 нм.
При испытании препаратов на подлинность обнаруживают
хлорид-ион. Из раствора циклодола действием гидроксида
натрия выделяют основание, извлекают его эфиром, который
потом отгоняют. Затем устанавливают температуру плавления
основания циклодола (114—116°C).
Промедол и циклодол осаждают в виде пикратов (желтый оса-
док). Циклодол из водного раствора можно осадить хлорной
кислотой. Температура плавления перекристаллизованного
осадка 173—176°С. Промедол и циклодол могут быть иденти-
фицированы и другими осадительными (общеалкалоидными)
реактивами.
Для идентификации могут быть применены также цветные
реакции. Для установления подлинности промедола используют
цветную реакцию с раствором формальдегида в концентриро-
ванной серной кислоте. При осторожном добавлении этого реак-
тива к раствору препарата в хлороформе на границе слоев жид-
костей появляется кольцо красного цвета. При добавлении
к нескольким крупинкам промедола 3—4 капель 1 %-ного
раствора кобальтинитрита натрия в концентрированной серной
кислоте появляется вишневое окрашивание. Если в тех же усло-
виях использовать раствор ванадата аммония в концентриро-
ванной серной кислоте, то появляется зеленое окрашивание.
Количественное определение промедола и циклодола выпол-
няют методом неводного титрования, используя общий принцип
определения гидрохлоридов органических оснований. Обратным
аргентометрическим и йодометрическим методом, основанным на
осаждении полииодида, может быть определен промедол. Для
определения промедола и циклодола в лекарственных формах
412
рекомендована унифицированная экстракционно-фотометричес-
кая методика с использованием реактива метилового оранжевого
(С. Н. Степанюк).
Промедол и циклодол хранят по списку А в хорошо укупо-
ренной таре. Промедол применяют в качестве анальгезирующего
(наркотического) средства как заменитель морфина внутрь по
0,025—0,05 г или подкожно по 1 мл 1—2%-ного раствора. Он
хорошо переносим, но при длительном применении возможно
привыкание (подобно морфинизму), поэтому отнесен к списку
А. Циклодол применяют для лечения паркинсонизма по
0,001-0,002 г.
43.2. Препараты, производные пиперазина
пиразин
Синтез пиперазина основан на нагревании в автоклаве 1,2-дибромметана
(или 1,2-дихлорэтана) в присутствии концентрированного спиртового раствора
аммиака:
^Вг
Н2С
H-N-H
Н2С^
H-N-H
Пиперазин в виде гексагидрата используют для получения у р о д а и а , а
пиперазина адипинат я дитразина цитрат применяют в
качестве противоглистных средств.
Лекарственные препараты, производные пиперазина, представляют собой белые
кристаллические вещества без запаха (табл. 43.2). Пиперазина адипинат раство-
рим в воде, практически нерастворим в этаноле, а дитразина цитрат - очень легко
растворим в воде и трудно растворим в этаноле. В других органических раство-
рителях .оба препарата практически нерастворимы. Водный 5%-ный раствор
пиперазина адипината имеет pH 5,0-6,0. Пиперазина адипинат мало растворим
в разведенных минеральных кислотах.
413
43.2. Свойства препаратов» производных пиперазина
Препарат
Химическая структура
Описание
Piperazini
adipinas -
пиперазина
адипинат
Ditrazini citra*
-дитразина
цитрат
сн2-соон
Белый кристалличе-
ский порошок без
запаха. Т.пл. 255*С
И хСД
.N-C-N
> 'ед . СН2-СООН
, > ноос-с-он
N-СН. |
сн2-соон
Белый кристалли-
ческий порошок без
запаха или со слабым
запахом. Т.пл.
136-138*С (с разло-
жением)
1 -метил-4-диэтилкарбамоил-
пиперазина цитрат
Подлинность пиперазина адипината устанавливают, идентифицируя наличие
адипиновой кислоты и пиперазина. Адипиновая кислота выпадает в осадок после
действия на 5%-ный водный раствор препарата концентрированной соляиой
кислотой. Температура плавления осадка должка быть 151-154*С.
Пиперазин обнаруживают, действуя на аналогичный раствор препарата разве-
денной соляной кислотой и 30%-иым раствором нитрита натрия. При нагревании
до удаления оксидов азота образовавшийся осадок (после промывания и высу-
шивания) должен иметь температуру плавления 157~159*С. Осадок представляет
собой нитрозопроизводное пиперазина:
Раствор пиперазина в 1%-ном растворе нитропруссида натрия в присутствия
ацетальдегида приобретает синее окрашивание. Пиперазин можно идентифици-
ровать по образованию желтого пикрата с температурой плавления около 260*С
(с разложением). При добавлении к пиперазина адипинату гядрокарбоната натрия,
свежеприготовленного раствора гексацианоферрата (Ш) калия и раствора хлорида
ртути (П) через 20 мин постепенно появляется красноватое окрашивание.
Подлинность дитразина цитрата устанавливают по ИК-спектру предварительно
выделенного основания, а также по температуре плавления полученного из осно-
вания дитразина (при его взаимодействия с этилиодидом) и перекристаллизо-
ванного атилиодид 1-диэтилкарбамоил-4-метилпяперазкка (около 152*С).
Основание дитразина можно идентифицировать с помощью цветной реакции.
С этой целью действуют на препарат 1 М раствором гидроксида натрия, и извле-
кают основание дитразина хлороформом. Хлороформное извлечение промывают
водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют, отгоняют хлороформ
414
и идентифицируют основание дитразина реакцией с раствором нитрата серебра.
Образуется коричневый осадок.
Цитрат-ион в водно-щелочном растворе обнаруживают по образованию темно-
малинового окрашивания после добавления раствора нитрата кобальта и по вы-
делению белого осадка цитрата кальция при кипячении в присутствии хлорида
кальпия:
CH2-COONa
2NaOOC-C-OH + ЗСаС12 --------►
CH2-COONa
СН2~СОО
ООС-С-ОН
I
сн2~соо
з-
2
+ 6NaCl
Количественное определение пиперазина адипината выполняют гравиметри-
ческим методом. Оно основано на осаждении его хромовой кислотой при охлажде-
нии льдом. Выпавший осадок дихромата пиперазина многократно промывают
абсолютным этанолом, сушат охлажденным эфиром и взвешивают. Массу осадка
умножают на коэффициент, равный 0,7636. Дитразина цитрат определяют ме-
тодом неводного титрования, используя в качестве растворителя ледяную уксусную
кислоту, а титранта - 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор кристалли-
ческий фиолетовый).
Хранят оба препарата в хорошо укупоренной таре, дитразина цитрат ~ по
списку Б. Применяют в качестве противоглистных средств. Выпускают пипе-
разина адипинат в виде таблеток по 0.2 и 0,5 г, а также 5%-ный раствор в
склянках оранжевого стекла по 100 мл. Дитразина цитрат выпускают в виде
таблеток по 0,05 в 0,1 г.
ГЛАВА 44. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА
44.1. Препараты, производные барбитуровой кислоты
Пиримидин — составная часть структуры молекул синтети-
ческих и биологически активных природных лекарственных
веществ (алкалоидов, витаминов). Он представляет собой шести-
членный гетероцикл с двумя атомами азота в положении 1 и 3.
Из синтетических соединений пиримидина в качестве лекар-
ственных веществ наиболее широко применяют производные
барбитуровой кислоты:
о
Ли
X*
пиримидин - *
г барбитуровая
кислота
415
Производные барбитуровой кислоты, или циклические уреиды,
в отличие от ациклических уреидов представляют собой продукты
конденсации полного амида угольной кислоты (мочевины) с
производными малоновой кислоты:
zNH2
о=с
xNHj
НООСХ /R1
+ /Ч
ноос r2
Поскольку в результате конденсации образуется замкнутая
циклическая система с двумя атомами азота (в положении 1 и 3),
то барбитураты рассматривают как производные пиримидина.
Снотворное действие барбитуратов впервые обнаружено в на-
чале XX в. Э. Фишером и Ф.Мерингом. В 1904 г. Э.Фишером
получен барбитал (веронал). В последующие годы было синтези-
ровано большое число барбитуратов и установлен ряд законо-
мерностей между их химической структурой и действием на ор-
ганизм .
Структура молекул обусловливает особенности химических
свойств барбитуратов. Производные барбитуровой кислоты спо-
собны проявлять лактим-лактамную таутомерию (за счет водо-
родов имидных групп):
z¥H-fOR г ’
О=С2, ,SC НО—Сг,
чАн-б( 4Ri NH-
Лактимная или аци-форма обусловливает кислый характер
производных барбитуровой кислоты. В присутствии гидроксид-
ионов они диссоциируют как кислоты и образуют соли с метал-
лами:
NaOH
416
Применяемые в медицинской практике препараты, производ-
ные барбитуровой кислоты, можно разделить на две группы: бар-
битураты (лактамная форма) и натриевые соли барбитуратов
(лактимная форма). Общие формулы препаратов могут быть
представлены следующим образом:
о
RiT
J® 12Ч
O^N^ONa
I (SNa)
K2
натриевые соли
барбитуратов
Указанная структура натриевых солей была подтверждена
в результате исследований ИК-спектров этих соединений.
Барбитураты — барбитал, фенобарбитал, бен-
зон ал — и натриевые соли —* барбйтал-натрий,
этаминал-натрий, гексенал, тиопентал-
натрий различаются по характеру радикалов R, Ri и R2
(табл. 44.1).
Синтез препаратов, производных барбитуровой кислоты, сос-
тоит из двух этапов. Вначале получают соответствующий эфир
малоновой кислоты. На втором этапе синтеза осуществляют его
конденсацию с мочевиной (в присутствии алкоголята натрия
в среде абсолютного спирта).
44.1. Химическая структура препаратов, производных барбитуровой кислоты
Препарат Заместители
R Ri ' r2
Барбитураты
Барбитал Фенобарбитал Бензонал Натриевые солц. барбитуратов 1й л л ООО I 1 1 io л в СЧ <р «9 ООО 1 1 1 //° -С-Свн5
Барбитал - натрий Этаминал « натрий ~“С2Н5 -С2Н5 -с2н5 -сн-сн2-сн2-сн3 —
Гексенал -сн3 сн3 “СН3
417
Продолжение табл. 44.1
Препарат Заместители
R Ri в2
Тиопентал-натрий (производное тиобарбитуровой кислоты) -СгН5 -сн-сн2-сн2-сн, сн, —
Барбитал получают по схеме:
/COOCjHj СдНьВг ЩС2\ /^OOCjHj
И^СООС^Щ СА°^а Hjc/^COOCjHs
малоновый эфир диэтилмалоновый
эфир
мочевина
EyST
С=О----------► О
НгЫ7
барбитал
Для получения фенобарбитала в качестве исходного продукта
берут бензилхлорид, из которого синтезируют диэтиловый эфир
фенилэтилмалоновой кислоты. Последний затем конденсируют
с мочевиной:
KCN
CgHsCHjCl -----► CeH5CH2CN
бензилхлорид бензилнианид
H2SO4
CjHgOH
СвН5СН2СООС2Нб
этиловый эфир
фенилуксусной
кислоты
(соосна
СзНбОЫа
CgHgBr
Н5С- COOCjjHg 150-160°С
'С ---------►
г/ ХС-СООС2Н5 -со
о ж
диэтиловый эфир
оксалил фенил уксу-
сной кислоты Q
Н8Свч /COOCjHj H^-C-NH;
__ _ тт CeHeONa
нбс2 соос2н5 5
Н5Св СООС2Н5
V
ХСООС2Н5
ДИЭТИЛОВЫЙ эфир
фенилмалоновой
кислоты
фенобарбитал
диэтиловый эфир
фенилэтилмалоновой
кислоты
По аналогичной схеме осуществляют синтез других препара-
тов, производных барбитуровой кислоты.
Для получения натриевых солей соответствующие барбитураты
растворяют в эквивалентном количестве гидроксида натрия
(спиртовой раствор), а затем натриевую соль осаждают эфиром.
Так, в частности, можно получить из барбитала барбитал-натрий
и т,д.
418
По свойствам барбитураты и их натриевые соли отличаются
между собой (табл. 44.2).
Барбитураты представляют собой белые кристаллические по-
рошки без запаха. Они практически нерастворимы или очень
мало растворимы в воде (барбитал — мало растворим), раство-
римы или трудно растворимы в этаноле и эфире (фенобарбитал
— легко растворим в этаноле). Водные и спиртовые растворы
барбитуратов имеют кислую реакцию (константа диссоциации
барбитала 1,8 * 10*8, фенобарбитала 4,8 10~8). Барбитал и фено-
барбитал трудно растворимы, а бензонал — легко растворим
в хлороформе.
44.2. Свойства препаратов, производных барбитуровой кислоты
Препарат Химическая структура Описание
Barbitalum ~ Барбитураты .0 Белый кристалличе-
барбитал ский порошок без
°=\ запаха. Т.пл.
С2Н5 О 189-192’С
Phenobarbita- 5,5 - диэтилбарбитуровая кислота О Белый кристалличе-
luni - фено- ский порошок без
барбитал 0 запаха. Т.пл.
175-179’С
Benzonalum - 5-этил-5-фенил барбитуровая кислота О Белый кристалличе-
бензонал ский порошок.
° = \ п Т.пл. 134-137вС
Barbitalum - N \ С6®5 1 0 - н5св-с==о 1 -бензоил- 5-этил- 5-фенилбарбитуровая кислота Натриевые соли барбитуратов О Белый кристалличе-
natrium - ский порошок без f
барбитал- NaO —с X XNH4C2H5 0 Запаха. Гигроско-
натрий пичен
Aethaminalum - 5,5-диэтилбарбитурат натрия Ю Белый мелкокри-
natrium - сталлический поро-
этаминал - NaO —X шок без запаха.
натрий NH 9Н сн2сн2сн3 о ' Гигроскопичен
и СН3 5-этил-5-(2'-амил)-барбитурат натрия
419
Продолжение табл. 44.2
Препарат
Химическая структура
Описание
Hexenalum -
гексенал
1,5 - диметил - 5 -(циклогексен -1ил )-
барбитурат натрия
Белая пенообразная
масса. На воздухе
разлагается под
влиянием углеки-
слого газа. Гигро-
скопичен
Thiopen talum-
natrium -
тиопентал-
натрий
XNH-< СН-СН2СН2СН3 +
О I
м СН3 + Na2CO3
смесь 5-этиЛ“5“(2*“амил)-2-тио-
барбитурата натрия с безводным
карбонатом натрия
Кристаллический
порошок желтова-
того или желтова-
то-зеленоватого цве-
та со своеобразным
запахом. Гигро-
скопичен
Натриевые соли барбитуратов представляют собой белые мел-
кокристаллические порошки или сухую пористую массу (тио-
пентал-натрий желтоватого цвета со своеобразным запахом).
Они гигроскопичны, растворимы или очень легко растворимы
в воде и этаноле (за исключением барбитала-натрия, который
мало растворим в этаноле), практически нерастворимы в эфире.
Водные растворы натриевых солей барбитуратов имеют
щелочную реакцию (pH 9,0 — 11,0).
Производные барбитуровой кислоты образуют нерастворимые
соли с ионами серебра, ртути (II), меди (II), кобальта (II). Эта
реакция происходит только с ионизированной формой препарата,
поэтому кислотную форму предварительно необходимо перевести
в ионную. Однако при этом нельзя допускать избытка щелочи,
так как он при последующем выполнении реакции приведет
к образованию гидроксидов металлов. Реакция образования со-
лей с ионами тяжелых металлов используется как для испытания
подлинности, так и для количественного определения барби-
туратов и их солей.
Все барбитураты и их натриевые соли образуют с ионом ко-
бальта комплексные соединения, окрашенные в сине-фиолетовый
цвет (в присутствии хлорида кальция). Цветная реакция с
раствором сульфата меди (II) позволяет отличать препараты друг
от друга (табл. 44.3).
420
44.3. Реакция барбитуратов и их натриевых солей с раствором сульфата меди
Препарат Результат реакции
Барбитал Фенобарбитал Синее окрашивание и осадок красно-сиреневого цвета Осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии
Бензонал Серо-голубое окрашивание, переходящее в сиреневое
Барбитал - натрий Синее окрашивание, затем выпадает осадок красно- сиреневого цвета
Этаминал - натрий Гексенал Осадок голубого цвета Голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее, затем выпадает белый осадок
Тиопентал - натрий Желто-зеленое окрашивание со взвешенным осадком
Для идентификации барбитуратов могут быть использованы
реакции образования моно- и дизамещенных комплексов с со-
лями меди (II) в присутствии пиридина. Комплексы имеют ли-
ловую окраску.
При взаимодействии с ионами серебра происходит образование
однозамещенных (растворимых в воде) и двузамещенных (не-
растворимых в воде) солей серебра. В присутствии карбоната
натрия барбитураты образуют вначале натриевую соль, затем
однозамещенную серебряную:
Ыа2ССЦ
о =
AgNO3f
Однозамещенная серебряная соль при добавлении избытка
нитрата серебра превращается в нерастворимую двузамещенную
серебряную соль:
AgNO3
Гексенал и бензонал, содержащие заместители в положении 1,
образуют только однозамещенные соли серебра.
Барбитураты могут быть обнаружены с помощью общих цвет-
ных реакций на производные пиримидина. При взаимодействии
с концентрированной серной кислотой и 1—2 каплями раствора
дихромата калия появляется стойкое зеленое окрашивание.
Если вместо дихромата калия взять раствор ванадата аммония,
то после нагревания на водяной бане раствор приобретает тра-
вянисто-зеленое окрашивание, переходящее в голубое. При
421
сплавлении препарата с резорцином и концентрированной серной
кислотой, последующем охлаждении и подщелачивании раство-
ром гидроксида натрия возникает зеленая флуоресценция. Отли-
чающиеся по окраске соединения образуют барбитураты и их
натриевые соли с формальдегидом (в присутствии концентриро-
ванной серной кислоты); с раствором п-диметиламинобензаль-
дегида в концентрированной серной кислоте.
Барбитураты и их натриевые соли можно идентифицировать
сплавлением с едкими щелочами. Препараты при этом разру-
шаются с выделением аммиака:
5NaOH
CH-COONa + 2NH3f + 2Na2COg
При последующем подкислении выделяется диоксид углерода,
и ощущается запах соответствующей жирной кислоты:
Na2COs + 2НС1 * 2NaCl + CO2j + Н2О
____
'CH-COONa + HC1 + NaCl + 'CH-COOH
R R
Соли барбитуратов испытывают на ион натрия.
Для натриевых солей барбитуратов ГФ рекомендует выполнять
испытание, основанное на нейтрализации препаратов разве-
денной соляной кислотой:
о о
,n—r, на
NaO-e Х_ ---------> О=< Х_ 1 + NaCl
XNH~< В 4NH-< R *
О О
Выпавший осадок барбитурата отфильтровывают, промывают
водой, сушат и определяют его температуру плавления. Кроме
того, обнаруживают ион натрия (по окраске пламени).
Для отличия препаратов друг от'друга могут быть использо-
ваны реакции на функциональные группы, расположенные
в положении 1 и 5. Так, фенильный радикал в фенобарбитале
обнаруживают по образованию нитросоединений, окрашенных
в желтый цвет. Реакция происходит при действии смесью кон-
центрированных азотной и серной кислот. Появление желтого
окрашивания обусловлено образованием ж-нитропроизводного
фенобарбитала:
.о
NH-^CjHs
NH~%H
оН
HNO3
HjjSo/
.о
/NH-^C^
О=< Х^^/”02
xNH-< || I
oil J
422
Эту реакцию дает также бенэонал.
Подлинность фенобарбитала можно установить также по обра-
зованию соли с ионом ртути (П) в щелбчной среде. Образуется
белый осадок, растворимый в избытке раствора аммиака. Фено-
барбитал дает цветную реакцию с нитритом натрия в присутствии
серной кислоты. При нагревании на водяной бане в течение 10
мин появляется оранжево-желтое с коричневым оттенком окра-
шивание .
Специфичной для бензонала является реакция с хлоридом
железа (III). Предварительно препарат взбалтывают в течение
1—2 мин с 0,1 М раствором гидроксида натрия и фильтруют.
Образующийся при гидролизе бензонала бензоат-ион переходит
в фильтрат. Он образует с ионом железа (III) розовато-желтый
осадок.
Тиопентал-натрий, содержащий атом серы в молекуле, при
нагревании в присутствии гидроксида натрия и ацетата свинца
образует черный осадок сульфида свинца:
м NaOH f2*1®
NaS-X -- HC-CH-(CH,),-CH, +
xNH-< ch-(ch2)2-ch, I I 8/2 3
О Ън* NaOOC CHj
+ NajS + 2NH,f + Na2CO3
NajS + Pb(CH2COO)2 -» Pbsl + 2CH,COONa
При испытании на чистоту барбитала обнаруживают примесь
этилбарбитуровой кислоты, а в фенобарбитале — примесь фенил-
барбитуровой кислоты. Поскольку обе эти кислоты проявляют
более сильные кислотные свойства (К а 4 • 10~5), чем соответству-
ющие барбитураты, их примесь легко обнаружить с помощью ин-
дикатора метилового красного. При испытании чистоты натрие-
вых солей барбитуровой кислоты устанавливают предельное со-
держание примеси свободной щелочи, метилового спирта и др.
Барбитураты количественно определяют по ГФ методом ней-
трализации в среде неводных растворителей. Препараты раство-
ряют в нейтрализованном диметилформамиде или смеси диме-
тилформамида и бензола (барбитал) и титруют 0,1 М раствором
гидроксида натрия (в смеси метанола и бензола), используя ин-
дикатор тимоловый синий. Диметилформамид, являясь основ-
ным растворителем, присоединяет протон, усиливая при этом
кислотные свойства барбитуратов:
.о о
„ zN—< R _ /N —R +
НО“Х- /С + HCON(CH2)2 ₽=* О-^ X + HCONH(CH2)2
XNH4 XNH-<
о 'о
428
При последующем титровании гидроксидом натрия выделяются
диметилформамид, вода и ион натрия. Последний с анионом
барбитурата образует натриевую соль:
HCOkH(CH3)2 + NaOH * HCON(CHS)2 + HjO + Na*
Барбитураты можно также титровать в присутствии индика-
тора тимолфталеина в спирто-водной среде. Присутствие спирта
улучшает растворимость препаратов и уменьшает гидролиз обра-
зующихся натриевых солей барбитуратов.
Количественное определение бензонала выполняют в спирто-
вом растворе, титруя его 0,1 М раствором гидроксида натрия
до синего окрашивания (индикатор тимоловый синий).
Реакцию взаимодействия производных барбитуровой кислоты
с ионом ртути (II), в результате которой образуются нераствори-
мые в воде соединения, используют для меркуриметрического оп-
ределения . Кислотные формы барбитуратов растворяют в этано-
ле, натриевые соли — в воде, добавляют 10% -ный раствор ацета-
та натрия и избыток 0,1 М раствора нитрата ртути (II). Осадок
барбитурата ртути (II) отфильтровывают, а в фильтрате комп-
лексонометрическим методом (титрант 0,05 М раствор трилона Б,
индикатор ксиленоловый оранжевый) в присутствии гексамети-
лентетрамина оттитровывают избыток нитрата ртути (П).
В основе меркуриметрического определения лежит реакция
между барбитуратом и нитратом ртути (II):
При титровании избытка нитрата ртути (II) раствором трилона Б
(ЭДТАЫаг) образуется комплексное соединение ртути:
^.CHjCOONa
У''сн2соон
снг
сн2
I СН2СООН
^CH2COONa
^CH2COONa
¥^СН2СОО
+ Hg(NO3)2
СН2
>Н€
СН2 /
I /СН2СОО
x‘CH2COONa
+ 2HNO3
424
Точку эквивалентности устанавливают по изменению окраски
индикатора.
Количественное определение барбитуратов и их натриевых
солей можно выполнить и аргентометрическим методом, осно-
ванным на образовании одно- и двузамещенных солей серебра.
Препараты натриевых солей барбитуратов по ГФ титруют
в водной среде 0,1 М раствором соляной кислоты (индикатор
метиловый оранжевый). Процесс основан на гидролизе водных
растворов натриевых солей:
Н2ог
NaOH
NaOH +НС1 -* NaCl + Н2О
Параллельно выполняют контрольный опыт, чтобы учесть
возможную примесь свободной щелочи в препарате.
Барбитураты и их натриевые соли можно также количественно
определить гравиметрическим методом, осаждая или извлекая
кислотные формы барбитуратов. Натриевые соли предварительно
переводят в кислотные формы. В качестве извлекателей исполь-
зуют эфир или хлороформ, который затем отгоняют, остаток
сушат и взвешивают. Указанный гравиметрический метод ре-
комендован ФС для количественного определения тиопентала
натрия. Он основан на извлечении хлороформом (после под-
кисления соляной кислотой) 5 -(1 -мет и л бутил)-5 -этил-2-тио-
барбитуровой кислоты. После отгонки хлороформа и высуши-
вания кислоты должно быть 84,0—87,0% (в пересчете на сухое
вещество). Кроме того, в тиопентале-натрия устанавливают со-
держание натрия (10,0—11,0%) путем титрования навески пре-
парата 0,1 М раствором соляной кислоты (индикатор метиловый
красный).
Для количественной оценки барбитуратов и их натриевых
солей используют спектрофотометрическое определение в области
239—240 нм. Растворителями при этом служат боратный бу-
ферный раствор с pH 10 (барбитал, барбитал-натрий, гексенал,
этаминал-натрий) или 1% -ный раствор аммиака (фенобарбитал).
Препараты барбитуратов и их натриевых солей хранят по
списку Б в хорошо укупоренной таре. Фенобарбитал и бензонал
следует хранить в банках из темного стекла, в защищенном от
света месте. Гексенал и тиопентал-натрий хранят в стеклянных
флаконах по 0,5—1,0 г, герметически закрытых резиновыми
пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками, в сухом,
прохладном, защищенном от света месте. Такие условия хра-
425
нения необходимы, так как эти препараты вводят внутривенно,
а под влиянием света и кислорода воздуха они постепенно раз-
лагаются .
Производные барбитуровой кислоты применяют как успо-
каивающие и снотворные средства. Бензонал назначают в ка-
честве противоэпилептического средства. Барбитал и его натрие-
вую соль назначают внутрь перед сном по 0,25—0,5 г; фено-
барбитал и этаминал-натрий — с той же целью по 0,1— 0,2 г.
Гексенал (в виде 1—2%-ного раствора) и тиопентал-натрий
(2,0—2,5%-ный раствор) применяют для вводного наркоза
внутривенно.
44.2. Производные гексагидропиримидиндиона
Гексагидропиримидиндион отличается от барбитуровой кисло-
ты отсутствием атома кислорода в положении 2. К числу его
производных относится лекарственный препарат гексами-
дин, сходный по химической структуре с фенобарбиталом:
о о
/nhXr
О о
гексагидропири- гексамидин
мидиндион
фенобарбитал
Гексамидин синтезируют путем взаимодействия диамида фе-
нилэтилмалоновой кислоты с муравьиной кислотой при нагре-
вании:
NH, t HsCe4 /СО-NHx
)С + 2НСООН —► с' СН2 + СО2| + 2Н2О
Н5С2 C-NH2 Н5С2 CO-NH
4 о
По физическим свойствам гексамидин сходен с барбитуратами
(табл .44.4). Он- практически нерастворим в воде, мало растворим
в этаноле и ацетоне.
44.4. Свойства гексамидина
Препарат
Химическая структура
Описание
Hexamidinum -
гексамидин
5 - этил - 5 - фенилгекса -
ги дропиримидиндиона >4,6
Белый кристалли-
ческий порошок,
без запаха. Т.пл.
280-284*0
426
Подлинность гексамидина устанавливают по УФ-спектру
раствора в этаноле (растворяют при нагревании). Он имеет три
максимума поглощения — при 252, 258 и 264 нм.
При нагревании гексамидина в пробирке с кристаллическим
гидроксидом натрия образуется аммиак, карбонат натрия, нат-
риевая соль фенилэтилуксусной кислоты и в отличие от барби-
туратов — формальдегид:
гт + 3NaOH —2NHaT + НС + Na2CO3 + CH-COONa
NH-< С«Н5 чН hcz
О Н5С6
Аммиак обнаруживают по посинению красной лакмусовой бу-
маги. При кипячении смеси растворов препарата, хлорамина
Б и сульфата меди появляется ароматный запах, выпадает синий
осадок, а раствор окрашивается в красно-фиолетовый цвет.
С хромотроповой кислотой гексамидин при нагревании на сетке
в течение *3 мин в присутствии концентрированной серной кисло-
ты приобретает сиреневое окрашивание. Окраска обусловлена
взаимодействием с хромотроповой кислотой формальдегида, вы-
деляющегося при гидролизе гексамидина.
Количественно гексамидин определяют методом Кьельдаля,
устанавливая содержание препарата по азоту.
Хранят гексамидин по списку Б, в хорошо укупоренной таре.
Применяют подобно бензоналу в качестве противосудорожного
средства. Выраженным снотворным действием не обладает.
Выпускают в таблетках по 0,125 и 0,25 г.
44.3. Препараты, производные урацила
Урацил (1,2,3,4-тетрагидропиримидиндион) подобно барбиту-
ратам может существовать в виде двух таутомерных форм:
урацил
Общая формула препаратов, производных урацила:
У О
427
Наиболее широко применяют в медицине фторурацил,
фторафур, калия оротат, метилурацил.
Синтез производных урацила основан на циклизации алифа-
тических соединений. Исходные продукты получения фторура-
цила — натрийформилфторуксусный эфир й S-метилизотиомо-
чевина. Образующийся при их конденсации 2-метилтио-5-
фторурацил превращается в 5-фторурацил в результате гидро-
лиза в растворе соляной кислоты:
ONa
I
СН
//
F-C +
I
СООС^
2-метил тио- 5-фторурацил
5-фторурацил
NH
II
C~SCH8
NH2
натрийформил- S-метил-
фторуксусный изотиомо -
эфир чевина
Фторурацил был синтезирован в 1957 г. Г. Хейдельбергером
и Р.Душинским. На основе фторурацила были созданы свое-
образные аналоги нуклеозидов, один из которых — фторафур
оказался активным противоопухолевым средством (С.А.Гиллер,
Р.А.Жук, М.Ю.Лидак, А. А. Зидермане). Метилурацил с хо-
рошим выходом (64—65%) можно получить при нагревании
смеси эквимолекулярных количеств мочевины и дикетена в хлор-
бензоле в присутствии пиридина:
О
Н^-С-ИНг О Н?С= С — О с ч Ы + 11 4*15^ < NH н,с-с=о c.H5ci 1 1 н,с\\
мочевина дикетен 11 6 - метилурацил
По физическим свойствам производные урацила представляют
собой белые кристаллические вещества без запаха. Фторурацил
имеет желтоватый оттенок (табл.44.5).
Препараты, производные урацила, характеризуются малой
растворимостью в воде и органических растворителях. Фторафур
44.5. Свойства препаратов, производных урацила
Препарат Химическая структура Описание
Phthoruracilum - фторурацил О Yr Н 2,4 - диоксо- 5 - фторпири - мидин (5-фторурацил) Белый или белый с желтова- тым оттенком кристалличе- ский порошок
428
Продолжение табл. 44.5
Препарат Химическая структура Описание
Phthorafurum -
фторафур
Белый кристаллический
порошок без запаха.
Т.пл. 165-171*С
калиевая соль урацил-
4- карбоновой кислоты
КаШ orotas -
калия оротат
Methyluracilum -
метилурацил
О
б-метилурацил или
2,4 - диоксо-6 - метил -
1 ♦ 2,3,4 - тетрагидро -
пиримидин
Белый кристаллический
порошок без запаха
Белый кристаллический
порошок без запаха
умеренно растворим, а фторурацил и метилурацил мало раство-
римы в воде и в этаноле. Калия оротат очень мало растворим
в воде» практически нерастворим в этаноле и хлороформе. Фтора-
фур умеренно растворим в хлороформе. В растворах гидроксидов
щелочных металлов легко растворим калия оротат и умеренно
растворим фторурацил.
В химическом отношении фторурацил и фторафур характери-
зуются свойствами слабых кислот, способностью к лактам-лак-
тимной таутометрии, окислению, гидролизу, реакциям электро-
фильного замещения, поглощению электромагнитного излуче-
ния. Ряд указанных свойств присущ и другим производным
урацила (калия оротат, метилурацил). Они лежат в основе их
испытаний на подлинность и количественного определения.
Объективными константами, подтверждающими подлинность
429
препаратов, являются максимумы светопоглощения и значения
удельных показателей поглощения в растворах кислот и щелочей
при длине волны 285 нм (калия оротат), 265 нм (фторурацил),
270 нм (фторафур), 275 нм (метилурацил).
Удельный показатель поглощения раствора калия оротата
(0,001% в 0,1 М растворе гидроксида натрия) при 285 нм на-
ходится в пределах от 284 до 302. У фторурацила (0,001%
в 0,1 М растворе соляной кислоты) эта величина находится
в пределах от 530 до 550.
Установлено, что производные урацила имеют характерные
УФ-спектры поглощения после растворения в концентрирован-
ной серной кислоте. По сравнению с растворами в разбавленных
кислотах происходит батохромиэе смешение максимума погло-
щения до 275 нм (метилурацил) и до 300 нм (калия оротат).
В спектре 5-фторурацила возникают две полосы поглощения
(256 и 290 нм), а у фторафура — интенсивная полоса в области
290 нм и небольшое плечо в области 258—263 нм.
Препараты, производные урацила, в тех же условиях, что
и барбитураты, образуют окрашенные в фиолетовый цвет соеди-
нения с солями кобальта, а также белые-осадки с растворами
нитрата серебра и дихлорида ртути. Эти й другие ионы тяжелых
металлов участвуют в реакциях солеобразования и комплексо-
образования, основанных на кислотных свойствах производных
урацила. Условия выполнения этих испытаний несколько отли-
чаются от методик анализа барбитуратов. Так, например, раствор
метилурацила в этаноле после нагревания, последующего ох-
лаждения, добавления спиртового раствора нитрата кобальта и
раствора аммиака приобретает фиолетовое окрашивание.
Наличие урацила в молекулах препаратов обнаруживают раз-
личными химическими реакциями: по обесцвечиванию бромной
воды (метилурацил, фторурацил); по образованию красно-оран-
жевого осадка под действием раствора n-нитродиазобензола (ме-
тилурацил) .
В щелочной среде фторурацил и фторафур образуют тауто-
мерные енольные формы. При этом они проявляют свойства
фенолов и могут давать положительные реакции азосочетания,
окисления, замещения и конденсации. Известны реакции азо-
сочетания на эти препараты с использованием в качестве диазо-
составляющего амина диазотированной сульфаниловой кислоты.
Известна методика идентификации фторурацила, основанная
на его окислении перманганатом калия в щелочной средеПро-
дукт реакции окрашен в зеленый цвет. Из реакций конденсации
для обнаружения фторурацила и фторафура используют процесс
взаимодействия при нагревании с хлороформом или хлоралгидра-
том. Появляется оранжево-красное окрашивание.
Для испытания подлинности фторафура применяют реакцию
430
щелочного гидролиза. При нагревании препарата в 30%-ном
растворе гидроксида натрия в присутствии цинковой пыли вы-
деляется аммиак. Если затем внести в реакционную смесь фенол
и гипохлорит натрия, то выделившийся аммиак, взаимодействуя
с ними, образует индофенол (при pH 11), имеющий характерную
окраску. Фторурацил и фторафур взаимодействуют также с
гидроксиламином при pH 8. Происходит образование мочевины
и изоксазолона-5, который, являясь лактоном, образует с
гидроксиламином окрашенные продукты. Некоторые из приве-
денных цветных реакций используют для фотоколориметри-
ческого анализа.
Фторид-ионы в фторурациле и фторафуре обнаруживают после
предварительной минерализации со смесью для спекания. Затем
остаток растворяют и при pH 4,0—5,0 действуют раствором
хлорида кальция (появляется белая опалесценция):
2F“ + СаС12 -* CaF21 + 2СГ
Фторид-ионы могут быть также обнаружены после сжигания
препарата в колбе с кислородом в присутствии пероксида водо-
рода. Образовавшиеся фторид-ионы обесцвечивают кроваво-
красное окрашивание прибавляемого раствора тиоцианата же-
леза, связывая его в прочный комплексный ион:
Fe(NCS)3 4- 6F“ -► [FeFe]3~ + 3NCS~
Наличие фторид-ионов можно также установить реакцией с
ализаринатом циркония, подробно рассмотренной на примере
анализа фторотана (см ч.2, гл. 10; 10.2).
Калия оротат подобно пуриновым соединениям дает положи-
тельную мурексидную пробу. Ее выполняют, выпаривая на во-
дяной бане смесь препарата с пергидролем и соляной кислотой
до образования малиново-Красного окрашивания. Отличить
калия оротат от пуриновых оснований можно по цветной реак-
ции с хлоридом железа (III) — появляется красновато-коричне-
вое окрашивание. Ион калия можно обнаружить в калия оротате
только после озоления препарата до образования карбоната ка-
лия. Необходимость предварительной минерализации вызвана
тем, что калия оротат хоть и диссоциирует в водных растворах,
но незначительно. После озоления ион калия обнаруживают
с помощью кобальтинитрита натрия (см. ч.1, гл.5; 5.З.2.1.).
Степень чистоты фторурацила и фторафура проверяют с по-
мощью хроматографических пластинок «Силуфол UV-254».
Фторурацил не должен содержать примесей промежуточных
продуктов синтеза: метилтиофторурацила и тиофторурацила,
а фторафур должен быть свободным от 5-фторурацила и других
431
посторонних примесей. Методом ВЭЖХ во фторурациле обна-
руживают примесь урацила (не более 0,16%), а с помощью фтор-
селективного электрода определяют содержание примеси сво-
бодных фторид-ионов (не более 0,005%).
Содержание фторурацила можно косвенно установить титри-
метрическим методом, действуя на растворенную в свежепроки-
пяченной и охлажденной воде навеску препарата 20 мл 0,1 М
раствора нитрата серебра. Затем титруют 0,1 М раствором
гидроксида натрия (индикатор феноловый красный) выде-
лившееся эквивалентное количество азотной кислоты:
2AgNO3
2HNO3
2HNO3 + 2NaOH —* 2NaNO3 + 2H2O
Количественное определение фторафура выполняют бромид -
броматометрическим методом, основанным на способности произ-
водных урацила вступать в реакции галогенирования:
КВгО8 + 5КВг ч- 6НС1 —► 3Br2 + 6КС1 + ЗНгО
+ НВг
Избыток титранта определяют иодометрически:
2KI + Вг2 —► 12 + 2КВг
12 4* 2Na2S2O3 2NaI +
Наличие в молекуле производных урацила электрофильных
групп в положении 5 повышает кислотность оксигруппы. Это
явилось предпосылкой для разработки способов их титрования
в неводной среде. В качестве титранта применяют, например,
метанольно-изопропанольный (1:10) раствор гидроксида тетра-
этиламмония.
Фторурацил определяют подобно барбитуратам, используя
в качестве растворителя диметилформамид. Титрантом служит
432
0,1 М раствор метилата натрия или гидроксида тетрабутил аммо-
ния (индикатор тимоловый синий). Аналогичным образом опре-
деляют метилу ранил: навеску препарата растворяют в диметил-
формамиде и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в сме-
си метанола и бензола (индикатор раствор тимолового синего
в диметилформамиде).
ИзС+ о Н8С о
;NH-CT + NaOH —* ;N-(T + Н2О + Na+
Н3С н Н3С н
Na*
ONa
Калия оротат определяют после предварительного прокали-
вания точной навески в платиновом тигле при 600° С до полу-
чения белого осадка карбоната калия. Последний растворяют
в воде и титруют 0,1 М раствором соляной кислоты (индикатор
бромфеноловый синий):
К2СО3 + 2НС1 —♦ 2КС1 + Н2О + СО2
Калия оротат можно количественно определить также обрат-
ным меркуриметрическим методом. В качестве титранта исполь-
зуют нитрат ртути (II), которым осаждают препарат из водного
расввора. Осадок отфильтровывают, а избыток титранта оттитро-
вывают тиоцианатом аммония.
Количественное определение 5-фторурацила и фторафура
методами непосредственной и дифференциальной спектрофото-
метрии может быть выполнено с использованием в качестве
растворителя 0,1 М раствора соляной кислоты (соответственно
при 265 нм и 270 нм), а калия оротата и метилурацила в 0,1
М растворе гидроксида натрия (285 и 275 нм). Наличие тауто-
мерных форм у производных урацила обусловливает возможность
применения АЕ-спектрофотометрии в анализе метилурацила,
5-фторурацила, фторафура в лекарственных формах. Калия
оротат количественно определяют фотоколориметрическим ме-
тодом с использованием в качестве реактива хлорида железа (III)
(Г. В. Алфимова).
Определить фторурацил можно фотометрическим методом по
фторид-иону, образующемуся после сжигания препарата в колбе
с кислородом. Для обнаружения и определения фторурацила
используют также ТСХ, ВЭЖХ и микробиологический метод.
433
Фторурацил и фторафур хранят по списку А в сухом, защи-
щенном от света месте. Работу с фторурацилом необходимо про-
водить под тягой в резиновых перчатках и головном уборе, за-
щищающем от пыли. При необходимости надевают противогаз
или респиратор. Калия оротат хранят в обычных условиях,
а метилурацил по списку Б в сухом месте.
Фторурацил и фторафур применяют при злокачественных
опухолях желудка и других отделов желудочно-кишечного
тракта. Выпускают их в ампулах в виде 5%-ного раствора по
5 мл (фторурацил) и 4%-ного раствора по 10 мл (фторафур).
Калия оротат применяют внутрь при нарушении белкового об-
мена по 0,25—0,5 г как анаболическое средство. Метилурацил
назначают как стимулятор лейкопоэза при лейкопениях раз-
личной этиологии, лучевых поражениях кожи, вяло заживающих
ранах, ожогах в виде таблеток по 0,5 г.
ГЛАВА 45. ВИТАМИНЫ ПИРИМИДИНОТИАЗОЛОВОГО
РЯДА И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
45.1. Препараты тиамина
Основу химической структуры тиамина составляют два ге-
тероцикла — пиримидин и тиазол:
пиримидин тиазол
Они связаны между собой в молекуле метиленовой группой,
поэтому тиамин относят к пиримидинотиазоловым или пири-
мидилметилтиазолиевым витаминам.
Тиамин содержится в дрожжах, в зародышах и в оболочках
семян злаковых культур (пшеницы, овса, гречихи, кукурузы),
а также в орехах, арахисе. Эти продукты могут служить источ-
никами получения тиамина. Однако процесс извлечения сложен,
а выход очень мал. Так, из 1 т дрожжей можно получить только
0,25 г тиамина.
В медицинской практике применяют тиамин в виде двух пре-
паратов: тиамина бромид и тиамина хлорид.
Первый из них представляет собой 4-метил-5-р-оксиэтил-?/-(2'-
метил-4'-амино-5'-метилпиримидил)-тиазолий бромида гидро-
бромид:
434
r?^rCH2^s“fCH
:8c-^^-nh2 ^4^ch2ch2oh
Br" • HBr
Тиамина хлорид отличается только наличием двух хлорид-
ионов вместо бромид-ионов.
Из многочисленных методов синтеза тиамина представляет
интерес способ, состоящий из трех этапов: синтеза пиримиди-
новой части молекулы, синтеза тиазолового цикла и связывания
их между собой .
Один из путей синтеза пиримидинового цикла основан на
конденсации ацетамидина и цис-формы а-ацетоксиметилен-р-
этоксипропионитрила:
NH
II
/с\
н2с nh2
ацетамид
О
СН - О ~С ~СН3
+ С-СНг-ОС^ —* Г II
CN H3C'^N'^'NH2
а-ацетоксиметилен- 2-метил-4-амино-5-
р-этоксипропионитрил этоксиметил пиримидин
СНгВг
NH2 ’ HBr
2-метил-4-амино-5-бром-
метилпиримидина
гидробромид
Тиазоловый цикл синтезируют из тиоформамида и бромаце-
топропилацетата:
NH, о сн,
I + V
с + । о ——------►
/ % I II
н s сн-сн2-сн2- о-с-сн8
Вг
тиоформамид бромацетопропилацетат
4* метил-5р-ацетоксиэтилтиазол 4-метил - 5р-оксиэтил тиазол
Связывают пиримидиновую и тиазоловую части в одну моле-
кулу сплавлением полученных продуктов при 100—120°С, либо
нагреванием в органическом растворителе, например в бутиловом,
спирте:
435
H,c sANHfHEr
2-метил-4-амино-5-
бромметилпиримидина
гидробромид
_____СНо
О
^S^CH2-CH2“- он
4-метил-50-оксиэтил-
тиазол
тиамина бромида гидробромид
Препараты тиамина бромид и тиамина хлорид практически
идентичны по физическим свойствам (табл.45.1).
Они представляют собой белые или с желтоватым оттенком
кристаллические вещества со слабым характерным запахом.
Тиамина хлорид отличается несколько более высокой гигроско-
пичностью . Оба препарата легко растворимы в воде, мало раство-
римы в этиловом спирте и практически нерастворимы в других
органических растворителях. Водные растворы (5—6%-ные)
имеют pH 2,7—3,4.
Подлинность препаратов можно подтвердить по УФ-спектрам.
Так, 0,0015%-ный раствор тиамина бромида в 0,1 М растворе
соляной кислоты максимум поглощения имеет в области 246 нм.
45.1. Свойства препаратов тиамива
Препарат
Химическая структура
Описание
Thiamini
bromidium
- тиамина
бромид
• Вг* • НВг • 1/2Н/Э
4 - метил - 50 -оксиэтил -ЛГ-(2 '-метил - 4 '-
амино- 5 '-метилпиримидил)-тиазолий
бромида гидробромид
Белый или белый со
слегка желтоватым
оттенком порошок со
слабым характерным
запахом
Thiamini
chloridum
- тиамина
хлорид
•Cl -НС1
4 - метил - 50 - оксиэтил - N-(2метил-4
амино - 5метилпиримидил)-тиазол ий
Белый кристалличе-
ский порошок со
слабым характерным
запахом. Гигроско -
пичен
хлорида гидрохлорид
436
Идентифицируют препараты с помощью реакции, основанной
на окислении тиамина в щелочной среде. Эта реакция известна
под названием тиохромной пробы. Общая ее схема:
н
сн3
СН2СН2ОН
Вг“ • НВг
NaOH
nh2
тиамин
тиольная форма
тиамина
HS СН2СН2ОН
тиохром
Тиохром из водных растворов извлекают бутиловым или изо-
амиловым спиртом. Полученные спиртовые растворы при
ультрафиолетовом облучении имеют характерную синюю флу-
оресценцию, исчезающую при подкислении и вновь возникаю-
щую при подщелачивании. Реакцию образования тиохрома
используют для количественного флуориметрического опреде-
ления тиамина.
Тиамина бромид дает характерные реакции на бромиды,
а тиамина хлорид — на хлориды. При действии на препараты
тиамина реактивом Несслера появляется желтое окрашивание,
которое вследствие восстановления металлической ртути пере-
ходит в черное. Тиамин можно также обнаружить по образова-
нию белого осадка с насыщенным раствором хлорида ртути (II),
красно-коричневого осадка с 0,02 М раствором иода, желтого
осадка пикрата (температура плавления 206—208°С) с насы-
щенным раствором пикриновой кислоты. При добавлении двух
капель 15%-ного раствора гидроксида натрия к 0,1%-ному
раствору препарата появляется желтое окрашивание.
При сплавлении с кристаллическими едкими щелочами тиа-
мин разрушается с образованием сульфидов, которые легко об-
наружить с помощью раствора нитропруссида натрия (красно-
фиолетовое окрашивание). Препараты тиамина из растворов
количественно осаждаются некоторыми осадительными (обще-
алкалоидными) реактивами (кремневольфрамовой, фосфорно-
вольфрамовой, пикролоновой кислотами и др.). Реакция осажде-
ния кремневольфрамовой кислотой рекомендуется для грави-
437
метрического и фотонефелометрического определения препаратов
тиамина.
Сущность количественного гравиметрического определения
тиамина бромида, рекомендованного ФС, состоит в нагревании
смеси водного раствора навески препарата, концентрированной
соляной кислоты и 10%-ного раствора кремневольфрамовой
кислоты. Образовавшийся осадок отделяют, промывают на
фильтре горячей разбавленной соляной кислотой, затем водой
и ацетоном. Все операции выполняют на предварительно вы-
сушенной до постоянной массы воронке, которую вместе с осад-
ком сушат, охлаждают в эксикаторе и взвешивают. Масса
осадка, умноженная на коэффициент 0,25, соответствует коли-
честву тиамина бромида.
Тиамина хлорид количественно определяют методом неводного
титрования. В качестве растворителя используют безводную
уксусную кислоту, титрантом служит 0,1 М раствор хлорной
кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый):
• СГ • НС1 + Hg(CH8COO)2 +
+ 2НС1О4 ------►
2C10J + HgClj + 2СН,СООН
Тиамина бромид количественно определяют способом, осно-
ванным на нейтрализации гидробромида и последующем арген-
тометрическом титровании суммы бромид-ионов:
•Br" + NaBr + 2A<NOt
• NOj + 2AgBrl + NaNO,
438
Наиболее широко применяют алкалиметрический метод опре-
деления тиамина хлорида и тиамина бромида с использованием
индикаторов бромтимолового синего или фенолфталеина (титрант
ОД М раствор гидроксида натрия). Препараты тиамина можно
также определить по хлорид- и бромид-иону аргентометрически
методом Фаянса с использованием в качестве индикатора бром-
фенолового синего в присутствии разведенной уксусной кислоты
(для создания необходимого pH среды).
Известен меркуриметрический метод определения препаратов
тиамина в азотнокислой среде с индикатором дифенилкарбази-
дом или дифенилкарбазоном. Титрантом служит ОД М раствор
нитрата ртути (П):
[Сг2Н1тЫ4ОЗ]+Вг- НВг + Hg(NO8)2-* HgBr2 + [С12Н17К4О8]+КО/ НКО,
Препараты тиамина хранят в герметически закрытой таре,
предохраняющей от действия света, без контакта с металлами.
Недопустимость такого контакта обусловлена возможностью
постепенного восстановления тиамина до биологически неак-
тивного дигидротиамина:
Необходимо строго соблюдать условия хранения препаратов
тиамина. Менее устойчив при хранении тиамина хлорид, кото-
рый даже в темноте постепенно разлагается, особенно во влажной
атмосфере. При повышении температуры разрушение ускоряет-
ся. Нейтральные и щелочные растворы разлагаются быстро,
особенно при контакте с воздухом. Растворы с pH 4,0 и менее
очень медленно теряют активность.
Препараты тиамина назначают при нарушениях функции
нервной системы. Вводят внутрь по 0,005—0,01—0,02 г или
внутримышечно по 0,5—1,0 мл 2,5%- или 5%-ного раствора
тиамина хлорида (3%-ные или 6%-ные растворы тиамина бро-
мида) .
45.2. Фосфорные эфиры тиамина и его производных
Наличие спиртового гидроксила в молекуле тиамина позволяет
синтезировать его моно-, ди- и трифосфорные эфиры. Некоторые
из этих эфиров, например, тиаминдифосфат (кокарбоксилаза),
выделены из дрожжей в 1937 г.
В медицинской практике применяют фосфотиамин,
кок арбоксил азы гидрохлорид для инъек-
439
45.2. Свойства препаратов фосфорных эфиров тиамина и его производных
Препарат
Химическая струтктура
Описание
Phosphothi-
aminum -
фосфотиамин
Белый кристалличе-
ский порошок кис-
лого вкуса со сла-
бым характерным
запахом
Cocarboxyla-
sum hydro-
chloridum -
pro injectio-
nibus - KO-
карбоксилазы
гидрохлорид
для инъекций
•Н3РО4
монофосфорный эфир 4-метил-5р-
оксиэтил -N-(2 '-метил -4'-амино- 5
метил - пиримидил)-тиазолил фосфата
Лиофилизированная
сухая пористая мас-
са белого цвета со
слабым специфиче-
ским запахом. Ги-
гроскопична
Benphothi-
aminum -
бенфотиамин
СН3
сн2^с=с-
V
nh2 чн
(СН2)2-О
НО-Р=О
Белый кристалличе-
ский порошок со
слабым характер-
ным запахом
I он
С-С.Н.
II • 5
о
2-метил-4-амино- 5-(1 '-фосфат - 3 '-бензо-
илтио-4'- метилбут- 3'-ен-4'-формами до-
метил)-пиримидин
S
ций и бенфотиамин (табл.45.2).
Бенфотиамин практически нерастворим в воде и этаноле, но
растворим в 1%-ном растворе гидроксида натрия. Фосфотиамин
и кокарбоксилазы гидрохлорид, являясь солями неорганических
кислот, легко растворимы в воде, но практически нерастворимы
в этаноле.
Наиболее объективная идентификация, позволяющая не только
давать групповую оценку, но и отличить друг от друга тиамин,
кокарбоксилазу, фосфотиамин и бенфотиамин, может быть
достигнута с помощью ИК-спектроскопии. ИК-спектры этих
440
препаратов характеризуются наличием семи основных полос
в области 3500—2500 см'1, причем у тиамина хлорида и тиамина
бромида они существенно различаются по интенсивности, а фос-
форные эфиры имеют свои четкие характерные полосы.
Общее испытание подлинности препаратов основано на обна-
ружении фосфора, содержащегося в их молекулах. Фосфотиамин
дает положительную реакцию на фосфат-ионы после растворения
препарата в разведенной азотной кислоте. Бенфотиамин и ко-
карбоксилазы гидрохлорид предварительно разрушают кипя-
чением в течение 5 мин в концентрированной азотной кислоте
до образования фосфат-ионов. В качестве реактива на фосфат-
ионы используют раствор молибдата аммония, с которым обра-
зуется желтый кристаллический осадок:
Н3РО4 + 12(NH4)2MoO4 + 21HNO, —> (NH4)3PO4- 12MoO3l + 21NH4NO, + 12HjO
Подлинность кокарбоксилазы гидрохлорида и фосфотиамина
подтверждают также, обнаруживая тиамин по реакции образо-
вания тиохрома. Эта же химическая реакция лежит в основе
установления подлинности бенфотиамина, однако ее выполняют
после предварительного нагревания препарата в течение 20 мин
на кипящей водяной бане. Кокарбоксилазы гидрохлорид дает
положительную реакцию на хлориды.
Основными испытаниями на наличие специфических приме-
сей в препаратах является установление содержания тиамина
и дифосфорного эфира тиамина в фосфотиамине (не более 0,5%)
и наличия фосфотиамина в кокарбоксилазе и бенфотиамине
(соответственно 1,5 и 1%).
Количественное определение бенфотиамина и фосфотиамина
выполняют спектрофотометрическим методом. В качестве раст-
ворителя используют фосфатный буферный раствор с pH раствора
4,95—5,05 для определения бенфотиамина (при 244 нм) и —
тот же буферный раствор с pH 6,95—7,05 для определения фос-
фотиамина (при 268 нм).
Содержание кокарбоксилазы гидрохлорида устанавливают
путем нейтрализации навески препарата 0,1 М раствором
гидроксида натрия (индикатор тимолфталеин). Процесс титрова-
ния основан на химической реакции:
441
В фосфотиамине определяют также содержание связанной
фосфорной кислоты, которой в пересчете на сухое вещество
должно быть 20,5—23,5%.
Хранят бенфотиамин и фосфотиамин в сухом, защищенном
от света месте при комнатной температуре. Кокарбоксилазы
гидрохлорид для инъекций фасуют по 0,05 г в ампулы, которые
запаивают и хранят в защищенном от света месте при темпера-
туре не выше +5° С. Предельный срок хранения один год.
Применяют фосфотиамин и бенфотиамин как аналоги препа-
ратов тиамина. Выпускают в виде таблеток бенфотиамин по
0,025 г, а фосфотиамин по 0,01 г. Кокарбоксилазу для инъекций
назначают внутримышечно я внутривенно по 0,05—0,1 г при
нарушениях сердечно-сосудистой деятельности и коронарного
кровообращения.
ГЛАВА 46. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОФУРАНА И БЕНЗОПИРАНА
46.1. Общая характеристика
Фуран и у-пиран способны образовывать конденсированные
системы с ядром бензола, например бензофуран (кумарон) и
1,4-бензопиран:
фуран
у-пиран
бензофуран
(кумарон)
1,4-бензопиран
Ядра бензола и а-пирана образуют конденсированную гете-
роциклическую систему 1,2-бензопиран:
а-пиран
1,2-бензопиран
Производные 1,4-бензопирана и 1,2-бензопирана, содержащие
кетонные группы, называют соответственно у-хромон и кумарин:
О
у-х.ромон
кумарин
442
46.2. Производные 4-оксикумарина
Производные 4-оксикумарина содержат в молекуле одну (I)
или две (II) гетероциклические системы кумарина с оксигруппой
в положении 4. При наличии двух остатков 4-оксикумарина
они связаны между собой метиленовой группой:
К производным (I) относится препарат фепромарон,ако (II)
— неодикумарин .
Исходным продуктом синтеза неодикумарина служит 4-окси-
кумарин и этиловый эфир глиоксалевой кислоты. Его получают
из щавелевой кислоты:
СООН соосна COOC2HS
С^ОН I [И] | 25
-----► —с== О
• СООН COOCgHjj н
Затем сочетают с двумя молекулами 4-оксикумарина:
Неодикумарин и фепромарон — белые или с кремовым оттенком
кристаллические вещества (табл.46.1).
46.1. Свойства препаратов, производных 4-оксикумарина
Препарат
Химическая структура
Описание
Neodicumarinum
- неодикумарин
Белый или белый со
слегка кремоватым
оттенком мелко-
кристаллический
порошок без запаха.
Т.пл. 175-178*С
443
Продолжение табл. 46.1
Препарат Химическая структура Описание
этиловый эфир ди-(4-оксикумарил- 3)-уксусной кислоты или 151-154*С
Phepromaronum - фепромарон но О I Т II сн2- с -сн2- сн3 3 - (а - фенил - р - пропионил этил) - 4 - оксикумарин Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристал- лический порошок, без запаха. Т.пл. 149-15ГС
Неодикумарин может образовывать несколько полиморфных
модификаций, которые различаются по температуре плавления
(табл. 46.1). Это доказано с помощью методов ИК--спектроско-
пии, термомикроскопии, дериватографии, дифракции рентге-
новских лучей. Препараты очень мало (неодикумарин) или
практически нерастворимы (фепромарон) в воде, мало раство-
римы в этаноле, растворимы в растворах гидроксидов щелочных
металлов (поскольку являются фенолами). Различаются по
растворимости в ацетоне, в котором неодикумарин умеренно
растворим, а фепромарон — растворим. Подлинность препара-
тов можно установить по ИК-спектрам, а также с помощью
УФ-спектрофотометрии. Раствор неодикумарина в этаноле имеет
два максимума поглощения (276 и 303 нм), а фепромарона —
один при 306 нм. В 0,1 М растворе гидроксида натрия оба препа-
рата имеют по одному максимуму; неодикумарин — при 310 нм,
а фепромарон — при 307 нм.
Испытание на подлинность и количественное определение
неодикумарина и фепромарона основано на использовании хи-
мических свойств, обусловленных наличием в их молекулах тех
или иных функциональных групп (фенольного гидроксила,
лактонного цикла, этоксильной, кетонной групп), а также де-
струкцией молекул препаратов.
При сплавлении неодркумарина или фепромарона со щелочью
происходит разрыв лактонного цикла с образованием салицилат-
иона. Его можно обнаружить по выпадению осадка салициловой
кислоты после подкисления фильтрата соляной кислотой или
цветной реакцией с хлоридом железа (III) (сине-фиолетовое ок-
рашивание):
444
кон
---► 2
a COOK
ОН
НС1
а соон
он
Подлинность неодикумарина и других производных кумарина
и фурокумарина устанавливают с помощью реакции азосочета-
ния, которую выполняют после предварительного нагревания
препарата на водяной бане (3—5 мин) с 0,1 М раствором гидрок-
сида натрия. В этих менее жестких условиях происходит разрыв
лактонного цикла:
NaOH
кумарин
СН= CH-COONa
ОН
Образовавшийся фенол сочетают с диазотированной сульфани-
ловой кислотой или другим ароматическим амином (см. ч.2,
гл.20; 20.3). Появляется красно-оранжевое или вишнево-
красное окрашивание (азокраситель). С концентрированной
серной кислотой при слабом нагревании неодикумарин дает
желтое, а затем оранжевое окрашивание. Разбавление окра-
шенного продукта водой приводит к образованию белого осадка,
который представляет собой ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусную
кислоту (продукт гидролиза неодикумарина):
он соон он
Полученная кислота образует растворимые соли. При добавлении
раствора аммиака осадок растворяется, образуя бесцветный
раствор, а после добавления гидроксида натрия получается
раствор соломенно-желтого цвета.
Присутствие остатка этилового эфира в молекуле неодикума-
рина подтверждают реакцией с раствором иода и гидроксида
натрия, в результате которой образуется йодоформ, имеющий
характерный запах. Неодикумарин дает в спиртовом растворе
при нагревании цветную реакцию с хлоридом железа (III) (кра-
сно-бурое окрашивание).
Для идентификации и количественного определения неоди-
445
кумарина и фепромарона используют способность входящих
в молекулу фенольных гидроксилов к этерификации. Ацетили-
рование неодикумарина уксусным ангидридом (нагревание
с обратным холодильником) проводят в течение 1 ч, затем реак-
ционную смесь выливают в воду и оставляют на 30 мин. Обра-
зуется диацетат неодикумарина:
ОСА
он с=о он
//
Н8с-с'
2 ZO —+
н,с—сГ
неодикумарин
диацетат неодикумарина
2СН3СООН
Подлинность неодикумарина подтверждают по температуре
плавления перекристаллизованного и высушенного диацетата.
Количественное определение можно выполнить гравиметриче-
ским методом или титруя избыток несвязавшегося при ацетили-
ровании уксусного ангидрида.
Фепромарон ввиду наличия в молекуле фенольного гидроксила
при действии уксусным ангидридом образует моноацетильное
производное, температура плавления которого (после очистки
и перекристаллизации) равна 109—110°С.
Фенольный характер гидроксила фепромарона можно под-
твердить также с помощью реакции образования азокрасителя.
Препарат растворяют в растворе гидроксида натрия, охлаждают
до —5 °C и вливают в диазореактив, содержащий сульфаниловую
кислоту, соляную кислоту и нитрит натрия. Через 4—5 мин
появляется желтое окрашивание, переходящее через 30—40 мин
в ярко-оранжевое:
446
Для подтверждения наличия в фепромароне алифатической
кетонной группы смешивают 0,5 г препарата, 4 мл воды и 0,4 мл
салицилового альдегида. Затем прибавляют 2 мл концентриро-
ванной серной кислоты и нагревают в течение 15 мин на водяной
бане. Слой салицилового альдегида приобретает оранжевое окра-
шивание .
Количественное определение неодикумарина основано на
кислотных свойствах его растворов в органических растворите-
лях, обусловленных наличием в молекуле одной из двух гидрок-
сильных групп. Определение проводят методом нейтрализации,
титруя 0,1 М раствором гидроксида натрия. Растворителем слу-
жит ацетон. При титровании используют смешанный индикатор
(смесь метилового красного и метиленового синего). Происходит
образование монозамещенной соли (енолята):
ОСЛ
ОН с = о он
Аналогичную методику используют для определения фепро-
марона, но в качестве индикатора применяют фенолфталеин.
Навеску препарата предварительно растворяют в ацетоне при
осторожном нагревании на водяной бане, а затем титруют 0,1 М
раствором гидроксида натрия:
447
Неодикумарин и фепромарон хранят по списку А в хорошо
укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.
Применяют в качестве антикоагулянтов непрямого действия
(антивитаминов группы К). Назначают неодикумарин по 0,2 г
в первый день, по 0,15 г 3 раза во второй день, затем по 0,2—
0,1 г в сутки. Фепромарон оказывает более длительное действие.
Назначают его вначале по 0,03—0,05 г, затем поддерживающие
дозы 0,01—0,005 г. Передозировки могут вызвать кровотече-
ние.
46.3. Препарат карбокромен
Лекарственный препарат карбокромен (табл. 46.2)
представляет собой 3-(₽-диэтиламиноэтил)-4-метил-7-карбо-
этоксиметокси-2 -оксо-(1,2 -хромена) гидрохлорид:
•НС1
46.2. Свойства карбокромена
Препарат Описание
Carbocromenum - Белый мелкокристаллический порошок с
карбокромен легким специфическим запахом
Карбокромен легко растворим в воде, этаноле и хлороформе.
Подлинность его устанавливают по УФ-спектру 0,001%-ного
раствора в этаноле, который имеет максимум поглощения при
448
322 нм и оптическую плотность 0,41 ± 0,02. Карбокромен
в водно-щелочном растворе при добавлении спиртового раствора
4-аминофенола приобретает синюю окраску, интенсивность ко-
торой постепенно усиливается. Водный 4%-ный раствор карбо-
кромена, подкисленный серной кислотой, обесцвечивает при
нагревании 0,1 мл 5%-ного раствора перманганата калия.
Препарат дает положительную реакцию на хлориды.
Количественное определение выполняют в среде ледяной
уксусной кислоты в присутствии ацетата ртути (II), используя
в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор
кристаллический фиолетовый).
Хранят карбокромен по списку Б в сухом, защищенном от
света месте. Применяют при ишемической болезни миокарда
внутрь в таблетках по 0,075 г.
ГЛАВА 47. ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМАЛА
47.1. Токоферолы (витамины группы Е)
Источником получения токоферолов служит масло зародышей
пшеницы или кукурузы, которое подвергают гидролизу, а не-
омыляемый остаток (около 5%) растворяют в спирте, хлороформе
или дихлорэтане. Затем растворитель удаляют, остаток раство-
ряют в ацетоне или метиловом спирте и при — 10°С выкристал-
лизовывают стерины. Остаток стеринов осаждают дигитонином.
Смесь токоферолов очищают и разделяют хроматографическим
методом.
К настоящему времени выделены из природных источников
или получены синтетическим путем семь различных веществ,
обладающих Е-витаминной активностью (токоферолов). По
химическому строению они представляют собой производные
хромана (бензо-у-дигидропирана), который включает ядро бен-
зола, конденсированное с гидрированным ядром у-пирана:
•у-пиран хромав
(бензо-у-дигидропиран)
Основой химической структуры всех семи токоферолов яв-
ляется токол, представляющий собой 2-метил-2-(4\ 8 > 12'-три-
метилтридецил)-6-оксихроман:
449
но
СН, СН, сн,
сд2-ср,-сд2-сц-сд2-сн2-сн,-сн-сн2-сн2-ср2-сн
СН, I
сн,
1Г *
Боковую цепь в формулах токоферолов обычно пишут сокра-
щенно:
но
сн,
сн,-I сн,- сн,- сн- сн, 1,н
сн,
Отличаются токоферолы числом метильных групп, которые
располагаются в положениях 5, 7 и 8 (табл.47.1).
47.1. Расположение метильных групп в молекулах токоферолов
Токоферолы Положение
5 7 8
а-Токоферол -сн8 -сн, -СН,
р-Токоферол -сн. — -сн.
у-Тохоферол - -СН3 -СН,
^-Токоферол -сна -СН, —
8-Метилтокол (5-токоферол) — — -СН,
5-Метилтохол (s-токоферол) -СН3 — —
7-Метилтокол (л-токоферол) - -СН, —
Число метильных групп в молекуле токоферола оказывает
существенное влияние на биологическую активность. а-Токо-
ферол, содержащий три метильные группы в бензольном ядре,
имеет наибольшую активность. Замена фитольного радикала
другим, укорочение или полное удаление боковой цепи ведет
к полной потере активности.
а-Токоферол чувствителен к ультрафиолетовому излучению,
под влиянием которого окисляется. Однако он устойчив к нагре-
ванию (даже до 200°С), действию минеральных кислот (при
нагревании до 100°С), очень медленно взаимодействует с едкими
щелочами.
Фармакопейным препаратом является агт окоферола
ацетат . Синтезируют его конденсацией триметилгидрохинона
и изофитола с последующим ацетилированием образовавшегося
а-токоферола:
450
н2с
сн
|ZCH2-
с
✓ \
но сн,
СН,
сн2-сн2-сн-сн2
>Н
тримггхлгидрохкяоя изофитол
По физическим свойствам токоферола ацетат отличается от
препаратов других жирорастворимых витаминов (ретинола аце-
тата, кальциферола) тем, что представляет собой маслянистую
жидкость (табл.47.2). Однако по растворимости он сходен
с ними, так как практически нерастворим в воде, легко растворим
в этаноле и очень легко растворим в других органических раство-
рителях й растительных маслах.
47.2. Свойства токоферола ацетата
Препарат Химическая структура Описание
Tocopheroli acetas - токоферола ацетат Н СНз СН8 Jk X ХСН2~ СНГСНГСН Н н8с^У^о^сн8 ‘ 3 сн8 v 27 d,l-2,5,7,8-тетраметил - 2-(4 ', 8',1 2 '-триме- тилтридецил) - 6 -ацетоксих роман Бесцветная или светло-желтая про- зрачная, вязкая, маслянистая жид- кость со слабым за- пахом . На свету окисляется и тем- неет . Показатель преломления 1,4950-1,4985
Подлинность токоферола ацетата подтверждают с помощью
УФ-спёктрофотометрии. УФ-спектр раствора препарата в эта-
451
ноле имеет максимум поглощения в области 285 нм и минимум
поглощения при 254 нм.
Наличие ацетильного радикала подтверждают образованием
этилацетата, имеющего характерный запах. Предварительно
токоферола ацетат подвергают щелочному гидролизу (с обратным
холодильником) в присутствии абсолютного этанола, а затем
добавляют концентрированную серную кислоту и выливают по-
лученную смесь в колбу с водой. Образовавшийся при гидролизе
ацетат натрия в присутствии концентрированной серной кислоты
превращается сначала в уксусную кислоту, которая с этанолом
образует этилацетат:
HjSO4
СН3СООН + СгН5ОН ------
+ Н2О
Для идентификации и фотоколориметрического анализа токо-
феролов широко используют реакции окисления, сопровождаю-
щиеся образованием окрашенных веществ. Химическая структу-
ра продуктов окисления и их окраска зависят от характера
окислителя. Так, например, при нагревании до 80°C с кон-
центрированной азотной кислотой происходит образование окра-
шенного в красно-оранжевый цвет о-токоферилхинона:
Эта реакция рекомендована ГФ для испытания подлинности
токоферола ацетата. При использовании в качестве окислителя
гексацианоферрата (III) калия в щелочной среде образуется
окрашенный ди-а-токоферол:
K3[Fe(CN)6]
[ОН’]
сн3
452
Под*действием таких окислителей, как соли церия (IV), железа
(III), происходит процесс окисления токоферола до а-, п-токо-
ферилхинона, образование которого обусловливает желтое окра-
шивание:
СН3
Эту химическую реакцию используют для количественного опре-
деления токоферола ацетата по ГФ. Определение основано на
кислотном гидролизе (кипячением с обратным холодильником
в присутствии серной кислоты). Затем выделившийся токоферол
титруют сульфатом церия (IV) (индикатор дифениламин) до
появления сине-фиолетового окрашивания:
[О] ,
H2SO4
дифениламин
иммониевая соль дифенилбензидина
Количественное определение выполняют, защищая титруемый
раствор от действия прямого солнечного света. Указанный метод
453
используют также для определения в препарате примеси а-токо-
ферола. В этом случае испытание выполняют в тех же условиях,
но без предварительного гидролиза токоферола ацетата. Препа-
рат может содержать не более.4% токоферола. Более объективный
качественный и количественный анализ токоферола ацетата
позволяет обеспечить метод ГЖХ.
При хранении препарата необходимо учитывать влияние УФ-
излучения . Токоферола ацетат хранят в герметически закрытых,
заполненных доверху банках темного стекла, в прохладном, за-
щищенном от света месте.
-Токоферола ацетат применяют в виде растворов в масле 5, 10
и 30%-ных (Solutio Tocopheroli acetatis oleosa 5, 10, 30%) для
приема внутрь и внутримышечного введения. Назначают его
при заболеваниях нервно-мышечной системы, периферических
сосудов, атеросклерозе, угрожающем аборте, нарушении функции
половых желез у мужчин и других заболеваниях.
47.2. Флавоноиды (витамины группы Р)
Витамины группы Р содержатся во многих растениях, главным
образом в плодах шиповника, цитрусовых, незрелых грецких
орехах, ягодах черной смородины, рябине, зеленых листьях чая,
винограде, гречихе и др.
К группе витаминов Р относится большое число веществ —
флавоноидов, которые распространены в природе либо в свободном
состоянии, либо в виде гликозидов. По химическому строению
флавоноиды представляют собой производные флавана (2-фе-
нил хромай а), содержащего в молекуле конденсированную систе-
му хромай (дигидробензо-у-пиран) и связанное с ним бензольное
ядро (в положении 2):
хромал флаван
(дигидробензо-у-пиран) (2-фенилхроман)
Из индивидуальных веществ, обладающих Р-витаминной
активностью применяют препарат рутин. По химической стру-
ктуре рутин относится к гликозидам.
Сахарная часть его молекулы — дисахарид включает D-глю-
козу и L-рамнозу. Агликоном является кверцетин, который
в виде индивидуального вещества применяют как препарат
с Р-витаминной активностью:
454
он
он о
кверцетин
Кверцетин представляет собой 3,5,7,3',4'-пентаоксифлавон.
Рутин содержится в различных растениях, но наиболее бога-
тым его источником служит зеленая масса гречихи, из которой
выделяют 1,5—6% рутина. Извлекают рутин водой, затем от-
деляют белки осаждением, и препарат перекристаллизовывают.
При получении следует учитывать, что рутин в кислой среде,
особенно при нагревании, легко гидролизуется с образованием
кверцетина, рамнозы и глюкозы.
Фармакопейный препарат рутин (табл.47.3) отличается от
других препаратов характерной окраской кристаллов. Он раство-
рим только в разбавленных растворах едких щелочей, а в воде и
органических растворителях практически нерастворим (мало
растворим в этаноле).
47.3. Свойства рутина
Препарат
Химическая структура
Описание
Rutinum
- рутин
3-рутииозид кверцетина или
3 - рамноглюкозил-8,5,7,8 ',4'- пентаоксифлавон
Зеленовато-
желтый мел-
кокристалли-
ческий поро-
шок без за-
паха и вкуса
Наличие фенольных гидроксилов в молекуле рутина легко
установить цветной реакцией с хлоридом железа (Ш) (темно-зе-
леное окрашивание).
Рутин образует комплексные соли с солями других тяжелых
металлов, например, с солями свинца (выпадает оранжевый оса-
док). Присутствие фенольного гидроксила обусловливает поло-
жительную реакцию с раствором формальдегида в серной кислоте
(красно-оранжевое окрашивание) и реакцию образования азо-
соединения (красно-бурая окраска).
465
ГФ рекомендует для испытания подлинности рутина цветную
реакцию с раствором гидроксида натрия (желто-оранжевое окра-
шивание) . Окраска обусловлена превращением флавоноида
в халкон с раскрытием пиранового цикла:
NaOH
Цветная реакция происходит при действии на рутин порошком
магния и концентрированной соляной кислотой в спиртовой среде
(красное окрашивание). Это испытание известно под названием
цианиновой реакции. Она основана на образовании окрашенных
пирилиевых солей при восстановлении водородом флавоноидов,
в том числе рутина:
цианин хлорид (пирилиевая соль)
НС1
-н2о
Наличие глюкозы в рутине обнаруживают после гидролиза
в кислой среде с помощью реактива Фелинга (см. ч.1, гл.5;
5.3.2.3).
Подлинность рутина подтверждают также путем кислотного
гидролиза, который происходит в результате кипячения (с об-
ратным холодильником) в присутствии серной кислоты. Обра-
зующийся кверцетин, перекристаллизованный из спирта, имеет
температуру плавления 308°С. Эту методику используют для
гравиметрического определения рутина.
456
Для испытания подлинности, чистоты и количественного оп-
ределения рутина используют метод УФ-спектрофотометрии.
Подлинность подтверждают по наличию двух максимумов свето-
поглощения при длинах волн 259 ± 1 и 362,5 ± 1 нм. Примесь
кверцетина в рутине и количественное содержание последнего
определяют по соотношению значений оптических плотностей
при длинах волн 375 и 362,5 нм.
Известны также различные способы фотометрического опре-
деления рутина и кверцетина. Наиболее широко для этой цели
применяют методики фотометрического анализа с использова-
нием в качестве реактивов концентрированной соляной кислоты,
абсолютного этанола.
Рутин хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняя от
действия света. Препараты витамина Р применяют внутрь для
профилактики и лечения гипо- и авитаминоза Р, а также для
лечения заболеваний, связанных с нарушением проницаемости
сосудов и поражений капилляров. Назначают рутин внутрь
в виде таблеток по 0,02—0,05 г 2—3 раза в сутки. Аналогично
рутину, но в несколько меньших дозах (по 0,02 г) назначают
кверцетин (Quercetinum). Он сходен с рутином по свойст-
вам . Это желтый кристаллический порошок без запаха и вкуса.
Практически нерастворим в воде, растворим в растворах щело-
чей. Кверцетин дает положительные реакции, используемые
для испытания на подлинность рутина за исключением реакции
на сахарную часть (наличие глюкозы).
Сходным по фармакологической активности с производными
кумарина оказался синтезированный в Институте органического
синтеза АН Латвии препарат ф е н и л и н (Phenylinum). Это
производное индандиона
индан фенилин
(2,3-дигидроинден) (2-фенилиндандион-1,3)
По физическим свойствам — это белые или кремовато-белые
кристаллы, почти без запаха, очень мало растворимые в воде,
мало — в этаноле. Растворы его имеют окраску от оранжевой
до оранжево-красной.
Фенилин — антикоагулянт непрямого действия, используемый
для профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов, тромбо-
эмболий и др. Показания для применения такие же, как у неоди-
кумарина. Выпускают в таблетках по 0,03 г, которые приме-
няют для лечения и профилактики тромбоэмболических осложне-
457
ний. Суточная терапевтическая доза зависит от содержания
протромбина в крови (не менее 40—50%).
Хранят фенилин как и неодикумарин по списку А, в хорошо
укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ГЛАВА 48. ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА
48.1. Общая характеристика
Молекула индола (бензпиррола) представляет собой конденси-
рованную систему, состоящую из бензольного и пирролового
циклов:
индол
Индол — структурная основа целого ряда алкалоидов, в том
числе физостигмина, или эзерина, содержащегося в калабарских
бобах (Faba caldbarica) западноафриканского растения Physo -
stigma venenosum; резерпина, находящегося в некоторых видах
раувольфии (Rauwolfia).
Индолизидин — составная часть химической структуры алка-
лоидов стрихнина и секуринина. Последний был выделен ip
травы секуринеги полукустарниковой (Securinega suffruticosa),
семейства молочайных — Euphorbiaceae.
Производными индола является также большая группа синте-
тических препаратов.
48.2. Препараты физостигмина и его синтетических аналогов
48.2.1. Физостигмина салицилат
Физостигйин (эзерин) был впервые выделен из калабарских
бобов в 1864 г. Иобстом и Гессе. Растительное сырье содержит
около 0,1% алкалоидов. Процесс извлечения алкалоидов необхо-
димо проводить в условиях, максимально исключающих воз-
можность окисления, так как под действием света, кислорода
воздуха и других факторов физостигмин очень легко превра-
щается* в физиологически неактивный рубрззерин^ окрашенный
в красный цвет.
458
Химическая структура физостигмина изучалась с 1925 г.
иа основании исследования продуктов разложения. Было уста-
новлено наличие в молекуле физостигмина метилуретановой
группировки. Это подтверждается тем, что при щелочном гидро-
лизе происходит образование метиламина, карбоната натрия
и имеющего сложную гетероциклическую структуру фенола
— эзеролина:
Н
нас
физостигмин
эзеролив
+ nh2ch4 +
+ Ne2CO3
Синтез' физостигмина осуществлен в 1935 г. Джулианом
и Пиклом. Однако он имеет только теоретическое значение.
Фармакопейным препаратом является физостигмина
салицилат, так как эта соль в меньшей степени, чем другие,
подвержена окислению при хранении. По физическим свойствам
отличается от других препаратов алкалоидов характерным строе-
нием кристаллов (табл.48.1).
48.1. Свойства физостигмина салицилата
Препарат
Химическая структура
Описание
Physostigmini
sallcylas -
физостигми-
на салици-
лат
Бесцветные блестя-
щие призматичес-
кие кристаллы. Т.
пл. 184-WC.
Удельное вращение
от -91 до -94е(1%-
ный водный раствор)
Окисляясь при действии света и кислорода воздуха, физостиг-
мина салицилат приобретает красное окрашивание. Он трудно
растворим в воде, растворим в этаноле, мало растворим в эфире,
легко — в хлороформе.
Для обнаружения основания алкалоида ГФ рекомендует цвет-
ную реакцию, основанную на образовании осадка синего цвета
при выпаривании смеси препарата с раствором аммиака. При
последующем растворении осадка в спирте и добавлении уксусной
кислоты окраска изменяется в красную и возникает флуоресцен-
ция, усиливающаяся при разведении раствора водой.
Для' идентификации физостигмина салицилата может быть
также использована рассмотренная реакция гидролиза в ще-
459
лочной среде. Выделяющийся метиламин легко обнаружить по
запаху.
После нагревания смеси препарата с несколькими гранулами
гидроксида калия наряду с выделением метиламина появляется
интенсивно-красное окрашивание (рубрэзерин). При более дли-
тельном нагревании (5 мин на водяной бане) окраска переходит
в желтую. После нейтрализации соляной кислотой и добавления
раствора перманганата калия в присутствии карбонатов появ-
ляется зеленое окрашивание.
С концентрированной азотной кислотой физостигмин образует
желтое окрашивание, переходящее в оливково-зеленое, с реакти-
вом Фреде — оливково-зеленое, переходящее в желтое, с реакти-
вом Манделина — зеленовато-желтое, переходящее при нагре-
вании в красное. При последовательном добавлении к раствору
физостигмина салицилата борной кислоты, 0,1 М растворов азот-
ной кислоты и нитрита натрия, а затем через 1 мин капли
раствора гидроксида натрия появляется фиолетовое окраши-
вание .
При нагревании препарата с 0,1%-ным раствором нингидрина
в концентрированной серной кислоте на водяной бане при 60—
70° С в течение 10 мин и последующем охлаждении раствор при-
обретает зеленую флуоресценцию. Прозерин в этих условиях
дает голубую флуоресценцию.
Наличие связанной салициловой кислоты в физостигмина
салицилате устанавливают на основе цветной реакции с раство-
ром хлорида железа (III).
Количественно препарат определяют по ГФ методом нейтра-
лизации в смеси, состоящей из этанола и хлороформа (индикатор
фенолфталеин). Процесс основан на титровании связанной са-
лициловой кислоты 0,1 М раствором гидроксида натрия. Для
количественного определения используют неводное титрование
в смеси равных объемов хлороформа и ледяной уксусной кисло-
ты. Титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты, экви-
валентную точку устанавливают потенциометрическим методом.
Иодхлорометрический метод определения физостигмина сали-
цилата основан на образовании полииодида. Определение вы-
полняют в среде разведенной уксусной кислоты или в смеси
насыщенного раствора хлорида натрия и разведенной серной
кислоты.
Разработан комплексонометрический способ определения фи-
зостигмина салицилата, основанный на его взаимодействии
с иодвисмутатом калия. В качестве устойчивого титранта ис-
пользуют уксуснокислый раствор нитрата висмута в присутствии
иодида калия. Реакция происходит по схеме:
460
соон н- соон
С15Н21И3О2Свн/ + КВП4 ------► CiSH2iN3O2 HBiI4 + свн/
он он
Продукт взаимодействия отфильтровывают и избыток реагента
оттитровывают 0,1 М раствором ЭДТА.
Препарат отнесен к списку А. Во избежание процессов окисле-
ния и гидролиза хранят его в хорошо укупоренных банках оран-
жевого стекла, в защищенном от света месте. Растворы препарата
нельзя стерилизовать и необходимо хранить в запаянных ампу-
лах из оранжевого стекла.
Физостигмина салицилат применяют в качестве антихолин-
эстеразного, мистического средства (антагонист атропина).
Назначают главным образом при глаукоме для сужения зрачка
и снижения внутриглазного давления в виде 0,25—1%-ных
глазных капель.
48.2.2. Синтетические аналоги физостигмина
Ценные фармакотерапевтические свойства физостигмина, от-
сутствие отечественного сырья для его получения стимулировали
проведение исследований в области изучения связи между хи-
мической структурой его аналогов и их действием на организм.
Было доказано, что продукт гидролиза физостигмина — эзе-
ролин физиологически неактивен. Это позволило предположить,
что действие физостигмина обусловлено наличием метилурета-
новой группировки. Установлено, что биологическая активность
сохраняется, если эта группа связана с фенолом более простой
химической структуры, чем эзеролин. В результате синтеза
и исследования многочисленных карбаминовых эфирор фенолов
подтверждена высокая активность производных ж-диметил-
аминофенольной структуры с общей формулой
CH3so"
Самым активным из них оказалось вещество, сходное по строе-
нию с физостигмином (Ri = Н; йг = СНз). Однако оно не имеет
практической ценности из-за нестойкости растворов. Менее
активным, но более устойчивым является диметилуретановое
производное (Ri = СН3; R2 = СН3), в настоящее время широко
применяемое в медицине как препарат прозерин .
461
Синтезируют прозерин из диметиланилина по схеме
HNO^
диметил анилин
[Н]
«и - нитродиметил анилин
NaNO2
НС? *
NaOH
м - диметиламинофенол
° /“
C1-C-N
чсн.
хлораагмдрмд дхме»
тилкАрбамхможой
кислоты
лс - диметил аминофенолят
натрия
(СН,),5О$
диметилкарбаминовый эфир
м -диметиламинофенола
CHjSO/
прозерин
Физические свойства препаратов физостигмина и прозерина
имеют определенное сходство (см. табл.48.1 и 48.2).
48.2 Свойства прозерина
Препарат Химическая структура Описание
Proserinum - прозерин О Н3СЧ II -СН. N-C-O N сщ Hsc Г Jj сн, N - (м - диметилкарбамоилоксифенн метиламмоний метилсульф! CH3SC>4 л)-три- ат Белый кристалличе- ский порошок без запаха, горького вку- са. Гигроскопичен. На свету приобретает розовый оттенок. Т.пл. 144-14fr°C
462
Прозерин очень легко растворим в воде, легко растворим
в этаноле и хлороформе.
Подлинность прозерина подтверждают по УФ-спектру 0,04%-
ного раствора. Препарат имеет максимумы светопоглощения
при 260 и 266 нм.
Из водного раствора прозерина при добавлении раствора иода
выпадает коричневого цвета осадок полииодида. Наличие ди-
метилкарбамоильной группы и серы в ионе метилсульфата уста-
навливают после предварительного разложения препарата путем
нагревания на водяной бане с 30%-ным раствором гидроксида
натрия:
н3с
н3с
CH3SOj
4NaOH
н,с.
Na»SO. + 'NH
H3CZ
Na3CO3 + 2CH3OH +
Выделяющийся при гидролизе диметиламин обнаруживают
по характерному запаху и изменению окраски влажной лак-
мусовой бумаги в синий цвет. Сульфат-ион открывают реакцией
с раствором хлорида бария. Образовавшийся лс-диметиламино-
фенол можно обнаружить, используя реакцию азосочетания
с диазотированной сульфаниловой кислотой. Полученный азо-
краситель имеет красно-оранжевое окрашивание:
Учитывая нестабильность водных растворов прозерина, в ФС
предусмотрено установление светопоглощающих примесей
463
в 0,5%-ном растворе препарата на спектрофотометре при
204 нм. Оптическая плотность не должна превышать 0,15.
Количественное определение прозерина основано на рас-
смотренной реакции гидролиза. Выполняют ее в колбе Кьель-
даля, количественно отгоняя выделившийся диметиламин в
приемник, содержащий раствор борной кислоты. Образуются
метаборат и тетраборат диметиламина:
Н3С\
NH + Н3ВО3 —►
Н3СХ
Н,СЧ
2 NH + 4Н3ВО3 —►
н3сх
Н3СЧ +
nh2 • во2 +
H3CZ
Н2о
+ 5Н2О
Затем титруют 0,1 М раствором соляной кислоты:
Н3СЧ +
nh2-bo2" + НС1 +н2о
Н3СХ
Н3СЧ +
nh2 • Cl + Н3ВО3
H3CZ
2НС1 +
5Н2О
•Н с
—♦' 2 3 4NH2-C1' + 4Н3ВО3
H3cz
Реакция образования полииодида (общая для солей органи-
ческих оснований) может быть использована для йодометрическо-
го определения прозерина. В качестве титранта используют
0,1 М раствор иода.
Прозерин хранят по списку А подобно физостигмину, но обя-
зательно в сухом месте, учитывая не только способность пре-
парата окисляться на воздухе, но и его гигроскопичность.
Прозерин применяют как синтетический аналог физостигми-
на. В глазной практике назначают его в виде 0,5%-ных раство-
ров . При миастении, двигательных нарушениях различной этио-
логии, невритах вводят внутрь по 0,01—0,015 г или подкожно
до 1 мл 0,05%-ного раствора.
48.3. Препарат резерпин
В корнях индийского растения раувольфии змеиной (Rauwolfia
serpentina), семейства кутровых — Аросупасеае, содержится около
40 различных алкалоидов. Некоторые из них обладают очень
ценным седативным и гипотензивным действием (резерпин,
ресциннамин), а другие (иохимбин, раувольфин, серпагин) вы-
зывают адренолитический эффект.
464
Алкалоиды извлекают из измельченных корней эфиром в виде
оснований после обработки раствором аммиака. Затем переводят
в соли винной кислоты и вновь в основания. Разделение смеси
алкалоидов производят с помощью адсорбционной хроматогра-
фии. Выделяют зону резерпина и извлекают алкалоид дихлор-
этаном, а затем перекристаллизовывают из метанола.
Резерпин и сопутствующие ему алкалоиды — производные
аллоиохимбана, основу химической структуры которого состав-
ляют индол (ядро АВ), дегидрохинолизидин (CD) или гидриро-
ванный карболин (АВС).
Синтез резерпина был осуществлен в 1956 г. американским
ученым Вудвордом, а несколько позже О. Ю. Магидсоном с сотр.
(ВНИХФИ).
Резерпин и некоторые другие алкалоиды раувольфии пред-
ставляют собой сложные эфиры резерпиновой кислоты (или
сходных с ней по химической структуре кислот):
Резерпин — двойной сложный эфир резерпиновой кислоты.
При гидролизе образует метиловый спирт, триметоксибензойную
и резерпиновую кислоты. Это является подтверждением хими-
ческой структуры резерпина (табл.48.3).
48.3. Свойства резерпина
Препарат
Химическая структура
Описание
Reser pi -
num -
резерпин
(11,17-диметокси-16-карбметокси-18-(3's4'e5-
триметоксибензоил ) - оксиалл оиохимбан
Белыйили жел-
товатый мел-
кокристалличе -
с к ий порошок.
Удельное вра-
щение от -113
до -122й (1% -
ный раствор в
хлороформе)
465
Фармакопейный препарат представляет собой левовращающий
оптический изомер основания резерпина (см. табл.48.3). По-
добно другим основаниям он очень мало растворим в воде и эта-
ноле, но легко растворим в хлороформе и уксусной кислоте.
Установить подлинность препарата можно с помощью спектро-
фотометрии в УФ-области. ГФ регламентирует величину опти-
ческой плотности 0,002%-ного спиртового раствора в максимуме
поглощения (268 нм) и в интервале длин волн 288—295 нм.
Как и другие производные индола, резерпин легко окисляется
с образованием окрашенных продуктов. Резерпин дает цветные
реакции с концентрированной серной (желтое), азотной (желтое,
переходящее в кирпично-красное) кислотами, со смесью этих
кислот (желто-зеленое), с реактивом Фреде (синее, переходящее
в зеленое).
Ряд цветных реакций дает резерпин с концентрированной
серной кислотой в присутствии других реактивов. При добавле-
нии реактива, состоящего из хлорида железа (III) и фосфорной
кислоты, желтая окраска переходит в ярко-синюю. Если ис-
пользовать в качестве реактива дихромат калия в присутствии
концентрированной уксусной кислоты, то появляется ярко-зе-
леная окраска, переходящая в фиолетовую, а затем в красновато-
коричневую . Окисление происходит при действии раствором
нитрита натрия в кислой среде (зеленая флуоресценция). Для
выполнения цветных реакций могут быть использованы и другие
окислители (перманганат калия, хлорная вода, пероксид водо-
рода и др.).
При окислении резерпина йодатом калия в уксуснокислой
среде (после нагревания) происходит образование 3-дегидроре-
зерпина — окрашенного продукта, имеющего максимум свето-
поглощения в области 390 нм. Данную реакцию используют
для идентификации и фотоколориметрического определения
резерпина в лекарственных формах.
Окрашенные соединения резерпин образует, вступая в реакции
конденсации с альдегидами. С раствором ванилина в соляной
кислоте он приобретает розовое окрашивание, а раствор п-ди-
метиламинобензальдегида в присутствии ледяной уксусной
и серной кислот вначале окрашивается в зеленый цвет, который
после добавления избытка ледяной уксусной кислоты переходит
в красный.
Резерпин после нагревания со смесью разведенной уксусной
кислоты и раствора иодида калия приобретает желтое окраши-
вание.
Количественное определение резерпина выполняют методом
неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты. Пре-
парат можно оттитровать также в спиртовой среде с помощью
0,1 М соляной кислоты (индикатор метиловый красный):
466
C33H40O9N2 + HC1 -► CaaH^OaNj-HCl
Резерпин хранят по списку А, в хорошо укупоренных банках
оранжевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте.
Такие условия позволяют предохранить препарат от окисления
под действием света и кислорода воздуха. Особенно легко оки-
сляются растворы, в которых препарат может также гидролизо-
ваться.
Резерпин применяют в качестве нейролептического и гипо-
тензивного средства. Назначают обычно внутрь по 0,0001—
0,0003 г, иногда до 0,001—0,002 г в сутки для лечения гипер-
тонической болезни и при нервно-психических расстройствах.
К числу производных индола можно отнести лекарственный
препарат адроксон (Adroxonum). По химическому строению
это семикарбазон 1-метил-3-окси-2,3-дигидроиндол-5,6-хи-
нона (гидрат):
h2n-c-nh-n<^^_^oh
окДу -^°
СН3
Наличие в молекуле хиноидной группы обусловливает окраску,
препарат представляет собой мелкокристаллический порошок
оранжевого цвета, без запаха и вкуса. Он очень мало и медленно
растворим в воде и этаноле. По фармакологическому действию
адроксон относится к ангиопротекторам, так как оказывает ге-
мостатическое действие при капиллярных кровотечениях, выз-
ванных повышенной проницаемостью капилляров. Назначают
местно (тампоны, смоченные 0,025%-ным раствором), подкожно
или внутримышечно по 1,0 мл 0,025%-ного раствора 1—4 раза
до, во время или после операции. Хранят по списку Б/ в защи-
щенном от света месте.
ГЛАВА 49. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
49.1. Общая характеристика
Хинолин представляет собой конденсированную систему, об-
разованную ароматическим бензольным ядром и пиридиновым
циклом:
467
Впервые хинолин выделен в 1834 г. из каменноугольной смо-
лы, а несколько позже А. М. Бутлеровым и А. Н. Вышнеградским
было доказано наличие его в молекуле хинина. Это послужило
толчком для исследований в области создания противомаля-
рийных средств в ряду производных хинолина. В 1929 г. М.В.
Рубцов и О.Ю.Магидсон с сотр. синтезировали несколько про-
тивомалярийных препаратов производных хинолина.
Разносторонними по фармакологическому действию оказались
алкалоиды (хинин, хинидин) и синтетические препараты про-
изводные 8-оксихинолина и 4-аминохинолина:
он
8 -оксихинолин
4 - аминохинолин
49.2. Препараты, производные 8-оксихинолина
В качестве антисептических средств применяют х и н о з о л
и хиниофон.
Для синтеза хинозола в качестве исходного продукта берут
фенол, из которого последовательно получают вначале о-нитро-
фенол, а затем о-аминофенол. Последний по методу Скраупа
сочетают с акролеином. Происходит образование 8-оксидигидро-
хинолина, который в результате окисления нитробензолом пере-
ходит в 8-оксихинолин. Из него получают хинозол, действуя
разведенной серной кислотой:
Нч
.с-сн=сн2
О акролеин
фенол о-нитрофен о л о-аминофенол
8 - оксихинолин
8 - оксидигидрохинолин
•H2SO4
2
ОН хинозол
468
Препараты, производные 8-оксихинолина, — кристаллические
вещества желтого (лимонно-желтого) цвета; хинозол имеет свое-
образный запах (табл.49.1).
49.1. Свойства препаратов, производных 8-оксихкколкна
Препарат
Химическая структура
Описание
Chinosolum -
хинозол
8-оксихинолина сульфат
Мелкокристаллический поро-
шок лимонно-желтого цве-
та, своеобразного запаха.
Т.пл. 175-177*С
Chiniofonum -
хиниофон
Желтый порошок без запаха
смесь 7-иод-8-окси-5-хино-
линсульфокислоты (3 ч.) с
гидрокарбонатом натрия (1 ч.)
Хинозол легко растворим в воде, а хиниофон растворим в воде
с выделением диоксида углерода. Оба препарата практически
нерастворимы в эфире и хлороформе. Хинозол легко растворим
в этаноле.
Идентифицировать и определить содержание хинозола позво-
ляет спектрофотометрический метод при 250 и 305 нм (раство-
ритель вода).
Для испытания подлинности хинозола и хиниофона ГФ ре-
комендует общую реакцию, основанную на наличии фенольных
гидроксилов в молекулах препаратов. При действии раствором
хлорида железа (III) растворы препаратов приобретают зеленое
или синевато-зеленое окрашивание.
Наличие фенольного гидроксила в молекуле хинозола позво-
ляет получать окрашенные соединения с диазореактивом или
с диазотированными первичными ароматическими аминами.
Эту реакцию используют как для идентификации, так и для
фотоколориметрического определения препарата в лекарственных
формах (Н. И. Крикова).
Если нагреть препарат в растворе лимонной кислоты и ук-
сусном ангидриде, то появляется пурпурно-красное окрашивание
(реакция на третичный атом азота).
Присутствие третичного азота в хинолиновом ядре обусловли-
вает положительные реакции хинозола с осадительными (обще-
469
алкалоидными) реактивами9. Вагнера, Майера, Драгендорфа,
раствором пикриновой кислоты, раствором дихромата калия
(желтый осадок).
Хинозол образует окрашенные внутрикомплексные соедине-
ния с катионами металлов: магния, кадмия, меди (II), цинка,
алюминия. При нагревании хинозола с хлороформом и раствором
гидроксида натрия появляется быстро исчезающая зеленая ок-
раска. Хинозол и другие производные 8-оксихинолина в при-
сутствии цинковой пыли и разведенной соляной кислоты гид-
рируются в дигидропроизводные:
Последующее добавление к фильтрату нескольких капель пер-
гидрола или бромной воды приводит к постепенному появлению
красно-фиолетового окрашивания вследствие образования сое-
динения хиноидной структуры. Прибавление одной капли
раствора сульфата меди ускоряет эту реакцию. С ее помощью
можно отличать производные 8-оксихинолина от производных
цинхониновой кислоты и 8-аминохинолина, которые не обра-
зуют в этих условиях окрашенных продуктов.
Сульфат-ион в хинозоле открывают с помощью раствора хло-
рида бария. Добавление того же реактива к раствору хиниофона
приводит к образованию осадка карбоната бария. Он окрашен
в желтый цвет ввиду одновременного осаждения 8-окси-7-иод-
5-хинолинсульфокислоты.
При действии на раствор хинозола раствором карбоната натрия
выпадает в осадок 8-оксихинолин:
‘ Н^О, + Na2CO3
он
он
2
Если карбонат натрия взят в избытке, то осадок растворяется
вследствие образования растворимого в воде 8-оксихинолината
натрия:
470
Наличие связанного с углеродом иода в молекуле хиниофона
устанавливают, нагревая препарат с разведенной азотной кисло-
той. Выделяются фиолетовые пары иода.
Водные растворы хинозола имеют кислую реакцию (pH 5%-
ного раствора 2,4—3,4) ввиду наличия связанной серной кисло-
ты. Это позволяет выполнять количественное определение ме-
тодом нейтрализации связанной серной кислоты 0,1 М раствором
гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Титрование ведут
в присутствии хлороформа, который добавляют для извлечения
выделяющегося основания хинозола (8-оксихинолина):
OH
•H2SO4 + 2NaOH
+ Na^O, + 2H2O
OH
Хинозол количественно определяют комплексонометрическим
методом (после перевода в основание). Основание растворяют
в этаноле при нагревании до 60°C, осаждают избытком 0,1
М раствором сульфата цинка и добавляют буферный раствор (pH
10). Осадок растворяют в хлороформе, прибавляют воду и от-
титровывают избыток сульфата цинка 0,1 М раствором трилона
Б (индикатор эриохром чёрный Т).
Обратный броматометрический метод определения хинозола
основан на образовании 7-бромпроизводного. Избыток 0,1
М раствора бромата калия в присутствии бромида калия уста-
навливают йодометрическим методом.
При количественном определении хиниофона последовательно
устанавливают содержание в препарате иода и гидрокарбоната
натрия. Определение связанного с углеродом иода выполняют,
нагревая препарат с цинковой пылью в среде уксусной кислоты.
Образовавшиеся иодиД-ионы титруют 0,1 М раствором нитрата
серебра (индикатор эозинат натрия). Препарат должен содержать
24,5—27,0% иода. Содержание гидрокарбоната натрия опре-
деляют гравиметрическим методом после перевода его в сульфат
натрия при нагревании с концентрированной серной кислотой.
Гидрокарбоната натрия должно содержаться в препарате 24—
26% .
Хинозол хранят в хорошо укупоренной таре. Хиниофон отно-
сят к списку Б и хранят в банках оранжевого стекла с притертой
пробкой, в сухом, защищенном от света месте. Особенно нестоек
хиниофон в растворах.
Хинозол и хиниофон применяют в качестве малотоксичных
антисептических средств в виде 0,1—0,5%-(хинозол) или 0,5—
3,0% -ных (хиниофон) растворов для дезинфекции рук, промы-
471
вания ран, язв, спринцеваний, а также в виде мазей и присыпок.
Хинозол входит в состав противозачаточных средств (контра-
цептин Т ихиноцептин). Хиниофон по 0,5 г назна-
чают для лечения протозойных заболеваний (амебной дизенте-
рии, язвенных колитов).
К этой группе препаратов относятся также клиохинол,
или энтеросептол (Enteroseptol) — 5-хлор-7-иод-8-окси-
хинолин и 5-НОК (5-NOK), или нитроксолин (Nitroxo-
linum), представляющий 5-нитро-8-оксихинолин:
он
нитроксолин
Энтеросептол оказывает антибактериальное и антипротозойное
действие. Его применяют внутрь при различных формах ди-
зентерии и колитов по 0,25—0,5 г. Нитроксолин в отличие от
энтеросептола быстро всасывается из желудочно-кишечного
тракта и выводится через почки. Его применяют внутрь при
инфекционных поражениях почек и мочевых путей по 0,1 г.
49.3. Препараты, производные 4-аминохинолина
Из числа производных 4-аминохинолина применяют препа-
раты хингамин и трихомонацид. Общий принцип
синтеза этих препаратов основан на предварительном получении
ядра хинолина, содержащего метоксигруппу или атом хлора.
Затем к этому ядру присоединяют радикал диэтил аминоалкил-
амина и превращают основание препарата в соль.
Рассмотрим в качестве примера общую схему синтеза хингами-
на:
4 - хлорантраниловая
кислота
СООН CN
H2C = CHCN Г П ।
акрилонитрил * |1 СН2 NaOH
С1'Л^-ДчИН-СН2 ’
N-(2-карбокси-5-хлорфе-
нил) - аминопропионитрил
СООН
Jl 1
C1'^^4NH-CH2
7 - х л op -1,2,3,4 - тетра-
гидрохинолон-4
N - (2 - карбокси - 5 - хл орфе -
нил) - аминопропионовая
472
кислота
CH3 q tj CH3 CoH5
I 6 I I
HjN- CH— CH2- CH2- CH2- N HN-CH“CH2-CH2-~CH2~N
_________________________1£Л. cA
I II J 2H3PO.
основание хингамина
хингамин
По физическим свойствам хингамин и трихомонацид отли-
чаются друг от друга. Трихомонацид — желтого цвета, а хинга-
мин — белого цвета вещество. Отличить препараты можно
также по температуре плавления (табл. 49.2). Являясь фосфа-
тами органических оснований, препараты хорошо растворимы
в воде и очень мало или практически нерастворимы в органи-
ческих растворителях. Водные растворы имеют кислую реакцию.
Предусмотрено также использование спектрофотометрии
в УФ-области для идентификации препаратов. Для хингамина
(0,001%-ный раствор препарата в 0,01 М растворе соляной
кислоты) устанавливают наличие трех максимумов поглощения
(257, 329 и 343 нм), а для трихомонацида (0,001%-ный водный
раствор) определяют удельный показатель поглощения при длине
волны 357 нм.
Подлинность хингамина и трихомонацида подтверждают
реакциями осаждения. При действии растворами гидроксидов
49.2. Свойства препаратов, производных 4-аминохинолина
Препарат Химическая структура Описание
Chingami- пшп хингамин сн3 с2н5 hn-ch-ch2- сн2- СН2- N L 1 J ‘2НаРО4 4 - (1/-метил - 4 диэтил аминобутиламино) - -7-хлорхинолина дифосфат Белый или белый с легким кремовым оттенком кристал- лический порошок без запаха, горького вкуса. Т.пл. 214,5-218еС (с раз- ложением)
473
Продолжение табл. 49.2
Препарат
Химическая структура
Описание
Trichomo-
nacidum -
трихомо-
нацид
’ ЗН3РО4 '
2-(4'-нитростирил)-4-(1'-метил-4диэтил-
аминобутил амино) - б - метоксихинолина
трифосфат
Желтый или буро-
вато-желтый аморф-
ный порошок.
Т.пл. 158-160°С
выпадают осадки оснований препаратов. Основание трихо-
монацида обнаруживают реакцией с раствором иодида калия.
Появляется светло-желтый осадок гидроиодида трихомонацида.
Хингамин в этих условиях осадка не образует. Для его обна-
ружения используют реакцию образования пикрата, который
имеет желтую окраску и стабильную температуру плавления
(204,5—207°С). Хингамин и трихомонацид, являясь азотсо-
держащими органическими основаниями, дают положительные
реакции с другими осадительными (общеалкалоидными) реакти-
вами: Вагнера, Майера, Драгендорфа, а также с раствором ди-
хромата калия.
При испытании подлинности ГФ рекомендует обнаруживать
наличие фосфат-ионов в препаратах. Для этого можно исполь-
зовать реакцию с молибдатом аммония.
Наличие нитрогруппы в молекуле трихомонацида можно уста-
новить, восстанавливая ее до аминогруппы (цинковой пылью
в кислой среде):
Полученное аминопроизводное подвергают диазотированию
и азосочетанию с р-нафтолом:
474
Образующийся азокраситель имеет ярко-розовую окраску.
Полученное в результате гидрирования аминопроизводное
после взаимодействия с л-диметиламинобензальдегидом осаж-
дается в виде желтого студенистого осадка, постепенно перехо-
дящего в красную прозрачную массу желеобразной консистенции
(соль основания Шиффа).
Количественное определение хингамина и трихомонацида
проводят методом нейтрализации, так как их растворы имеют
кислую реакцию. ГФ рекомендует для количественной оценки
обоих препаратов метод неводного титрования. Титруют ОД М
раствором хлорной кислоты в среде ледяной уксусной кислоты
(индикатор кристаллический фиолетовый).
Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре
оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Следует учи-
тывать, что трихомонацид — гигроскопичное вещество, а хин-
гамин под действием света постепенно разлагается.
Хингамин применяют в качестве противомалярийного средства
для лечения и профилактики всех видов малярии, так как он
оказывает действие как на бесполые, так и на половые формы
малярийных плазмодиев. Трихомонацид в отличие от хингами-
на не обладает противомалярийным действием, но является вы-
соко активным средством в отношении трихомонад. Назначают
его местно и внутрь до 0,3 г в сутки (в 2—3 приема).
49.4. Алкалоиды, производные хинолина
Важнейшим природным источником получения производных
хинолина является хинная корка, содержащая 24 алкалоида
(2—15%). Получают хинную корку от различных видов хинного
дерева (Cinchona), произрастающих в Южной Америке и культи-
вируемых на острове Ява. Хинная корка известна как противо-
малярийное средство с начала XVII в. Содержащиеся в ней ве-
щества были исследованы проф. Харьковского университета
Ф.И.Гизе в 1814 г. В 1820 г. французскими учеными Пельтье
и Кавенту из хинной корки выделен хинин и другие алкалоиды.
Химическая структура хинина выяснена в 1907 г., а полный
синтез осуществлен в 1945 г. американскими учеными Вудвор-
дом и Дерингом. Крупные исследования в области изучения
химической структуры хинина и получения его синтетических
аналогов были выполнены во ВНИХФИ М. В. Рубцовым,
О.Ю.Магидсоном и др.
Структурной основой большинства алкалоидов, содержащихся
в хинной корке, служат две гетероциклические системы: хинолин
(конденсированное ядро пиридина и бензола) и хинуклидин
(конденсированная система, состоящая из двух пиперидиновых
циклов):
475
хинолин
хинуклвдяв
В молекуле хинина эти два цикла связаны между собой кар-
бинольной группой —СН(ОН)—.
Общая формула алкалоидов хинной корки:
Алкалоиды отличаются друг от друга радикалами Rj и R2
(табл. 49.3).
Фармакологическая активность алкалоидов хинной корки
находится в зависимости как от химической структуры, так
и от оптической изомерии. Применяемые в медицинской прак-
тике алкалоиды хинин и хинидин по химическому строению
представляют собой б'-метоксихинолил-(4')-[5-винилхинук-
лидил-(2)]-карбинолы, но являются оптическими антиподами.
49.3. Радикалы и оптическая изомерия алкалоидов хинной корки
Ri r2 Алкалоиды
Z-изомер d-изомер
снао- сн2«сн- Хинин Хинидин
н- сн2-сн- Цинхонидин Цинхонин
СН3О- сн3-сн2- Гидрохинин Гидрохинидин
н- сн3-сн2- Гидроцинхонидин Гидроцинхонин
но- сн2-сн- Купреин —
Хинин представляет собой двукислотное основание. Это обу-
словлено наличием в его молекуле двух атомов азота (в хиноли-
новой и хинуклидиновой системах). Более сильные основные
свойства проявляет азот, содержащийся в ядре хинуклидина.
Являясь двукислотным основанием, хинин образует два типа
солей: основные и нейтральные. Соли, содержащие два эквива-
лента кислоты, в растворах подвергаются гидролизу и показы-
вают кислую реакцию.
В ГФ включены три препарата: хинина дигидрохло-
рид, хинина гидрохлорид и хинина судь-
фат (табл. 49.4). Источник их получения — хинная корка.
476
Поскольку в растительном сырье алкалоиды содержатся в виде
солей хинной кислоты, измельченную хинную корку обрабаты-
вают известковым молоком в смеси со щелочью. Образовавшиеся
основания извлекают бензолом, получая сумму алкалоидов.
Хинин отделяют в виде малорастворимого сульфата. Остальные
алкалоиды разделяют с помощью ионообменной хроматографии.
Хинина сульфат очищают перекристаллизацией и переводят
вновь в основание. Из основания получают хинина дигидрохло-
рид и гидрохлорид.
По физическим свойствам препараты хинина представляют
собой бесцветные кристаллические вещества, без запаха, отли-
49.4. Свойства препаратов алкалоидов, производных хинолина
Препарат
Химическая структура
Описание
Chinini di-
hydrochlo-
ridum -
хинина
дигидро-
хлорид
Chinini
hydrochlo-
ridum -
хинина
гидрохло-
рид
Chinini
sulfas -
хинина
сульфат
б'-метоксихинолил-(4')- [5-винилхинук-
лидил-(2)] -карбинола дигидрохлорид
б'- метоксихинолил -(4')-[5- винилхинук -
лидил-(2)] -карбинола гидрохлорид
• H2SO4 • 2Н2О
б '-метоксихинолил-(4 *)- [5-винилхинук-
лидил-(2)] -карбинола сульфат
Бесцветные кристаллы
или белый кристал-
лический порошок
без запаха, очень
горького вкуса.
Удельное вращение
3% -ного раствора в
0,1 М растворе со- •
ляной кислоты около
-225е
Бесцветные блестящие
шелковистые иголо-
чки или белый мел-
кокристаллический
порошок без запаха,
очень горького вкуса.
Выветривается.
Удельное вращение
3% -ного раствора в
0,1 М растворе со-
ляной кислоты около
- 245е
Бесцветные блестя-
щие шелковистые
игольчатые кристал-
лы или белый мел-
кокристаллический
порошок без запаха,
очень горького вкуса.
Удельное вращение
3 %-ного раствора в
0,1 М растворе со-
ляной кислоты около
- 240°
477
чающиеся очень горьким вкусом. Под действием света посте-
пенно желтеют. Все они являются левовращающими оптически-
ми изомерами (см. табл.49.4).
Препараты различаются по растворимости в воде: дигидро-
хлорид — очень легко растворим, гидрохлорид — растворим,
а сульфат — мало растворим в воде. Хинина гидрохлорид лучше,
чем сульфат и дигидрохлорид, растворим в спирте и хлороформе.
Хинина сульфат можно отличить от гидрохлорида и дигидро-
хлорида не только по растворимости в воде, но и с помощью
реакций на хлорид- и сульфат-ионы.
Общей реакцией на хинин является так называемая талейо-
хинная проба. Она заключается в окислении хинина бромной
водой до образования орто-хинона. Последующее действие
раствором аммиака приводит к образованию дииминопроизво-
дных орто-хиноидной структуры, окрашенных в изумрудно-
зеленый цвет:
Алкалоиды хинной корки, не содержащие в молекуле ме-
токсильной группы, этой реакции не дают.
Характерной особенностью хинина является наличие флуо-
ресценции в растворах серной кислоты. В присутствии окисли-
телей цвет флуоресценции изменяется. Так, например, при
действии насыщенным раствором бромной воды образуется жел-
то-зеленая флуоресценция. Флуоресцентные реакции происходят
и при воздействии на препараты хинина и хинидина другими
окислителями (концентрированных серной и азотной кислот,
пероксида водорода, перйодата калия) в различных раствори-
телях (воде, этаноле, диоксане, диметилформамиде).
Для идентификации препаратов хинина можно использовать
осадительные (общеалкалоидные) реактивы на органические
основания: пикриновую кислоту, дихлорид ртути, танин, фос-
форновольфрамовую кислоту. Подкисленный серной кислотой
раствор хинина в этаноле при взаимодействии со спиртовым
478
раствором иода образует характерные (в виде листочков) зеленые
кристаллы герепатита:
[СгоВ^ОзЫг] 4 • - (Ш)2 ‘ 14 • 6Н2О
Количественное определение препаратов хинина по ГФ вы-
полняют гравиметрическим методом. Он основан на осаждении
основания хинина из препаратов (раствором гидроксида натрия),
четырехкратном извлечении его хлороформом и взвешивании
остатка, полученного после отгонки хлороформа. Определить
содержание препаратов можно также методом нейтрализации
ОД М раствором гидроксида натрия в смеси спирта и хлороформа
(индикатор фенолфталеин). Оба способа основаны на реакции
нейтрализации солей, например хинина сульфата:
[Сго^ОгИг] 2 + 2NaOH > 2C2oH2402N2^ + 4- 2Н2О
Международная фармакопея III издания рекомендует для
определения препаратов хинина метод неводного титрования
в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (50:20).
При определении хинина гидрохлорида и дигидрохлорида при-
бавляют раствор ацетата ртути в уксусной кислоте и титруют
0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический
фиолетовый).
Известен метод бромид-броматометрического определения
хинина гидрохлорида. В присутствии концентрированной со-
ляной кйслоты и бромида калия титруют 0,1 М раствором бро-
мата калия до устойчивой желтой окраски.
Препараты хинина определяют также йодометрическим ме-
тодом, основанным на образовании полииодида в среде насыщен-
ного раствора хлорида натрия, а хинина гидрохлорид и хинина
сульфат спектрофотометрическим методом (растворитель этанол
или 0,1 М раствор соляной кислоты).
Препараты хинина хранят в хорошо укупоренной таре, пре-
дохраняющей от действия света, так как под его влиянием хинин
постепенно разлагается, приобретая желтое окрашивание.
Препараты хинина применяют в качестве противомалярийных
средств. Назначают хинина сульфат и гидрохлорид внутрь по
1,0—2,0 г в сутки, а хинина дигидрохлорид — для парентераль-
ного введения по 1—2 мл 25—50%-ного раствора.
Правовращающим оптическим изомером хинина является
сопутствующий ему в хинной корке алкалоид хинидин, который
в виде сульфата (Chinidini sulfas) применяют в медицинской
практике. По внешнему виду хинидина сульфат и хинина суль-
фат идентичны. Хинидина сульфат умеренно растворим в воде,
растворим в этаноле и хлороформе.
479
Для испытаний хинидина используют те же химические реак-
ции, что и для оценки качества препаратов хинина. Небольшое
различие имеется в ИК-спектрах. У хинина характерные по-
лосы наблюдаются при 1235 и 1030 см-1, а у хинидина — при
1262 й 1040 см*1. Удельное вращение 2%-ного раствора хини-
дина в 0,1 М соляной кислоте в отличие от препаратов хинина
от +275 до 4-290°.
Препараты хинина и хинидина с солями алюминия в водной
среде образуют голубую флуоресценцию с максимумом излучения
450 нм. Реакция обусловлена образованием комплексов иона
алюминия с хинином или хинидином за счет свободных элект-
ронных пар гетероатомов азота и гидроксильной группы.
Известны цветные реакции, позволяющие отличать хинин
от хинидина. Так, если одну каплю спиртового подкисленного
серной кислотой раствора препарата нанести на фильтровальную
бумагу и в течение 30 с обрабатывать парами иода, то в при-
сутствии хинина появляется серовато-синее пятно с темно-
желтым ободком, а в присутствии хинидина — темно-желтое
пятно.
Хинин и хинидин могут быть разделены методом ТСХ на
пластинках с силикагелем в системе растворителей хлороформ—
ацетон—диэтил амин (5:4:1). В качестве проявителя используют
разведенную серную кислоту, после чего в УФ-свете обнаружи-
ваются пятна с синей флуоресценцией. Значения Rf хинийа
и хинидина соответственно равны 0,19 и 0,33.
Известна методика титриметрического определения сульфатов
хинина и хинидина в неводной среде. Вначале избытком пер-
хлората бария осаждают сульфат ионы в среде уксусной кислоты.
Затем титруют основания хинина или хинидина в смеси диок-
сан — уксусная кислота (2:1) раствором хлорной кислоты в без-
водной уксусной кислоте (индикатор кристаллический фиоле-
товый) . Количественное определение хинидина выполняют
также методом неводного титрования, растворяя навеску в смеси
хлороформа и уксусного ангидрида. Титрантом служит хлорная
кислота, а эквивалентную точку устанавливают потенциометри-
ческим методом.
Определить содержание хинидина сульфата можно также ме-
тодом ВЭЖХ на обращенных фазах с применением флуоресцен-
тного детектора. Время удерживания хинидина составляет 5,6
мин. Оно отличается от времени удерживания дигидрохинина
(6,5 мин), примесь которого в хинидине часто встречается и
составляет 10—15% . Расчет содержания выполняют с помощью
метода абсолютной калибровки.
Хранят хинидина сульфат в хорошо укупоренной таре, пре-
дохраняющей от действия света. Назначают при различных
видах аритмий в виде таблеток по 0,1 и 0,2 г.
480
ГЛАВА 50. ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА
50.1. Общая характеристика
Изохинолин отличается от хинолина расположением атома
азота в гетероциклической системе:
хинолин
изохинолин
Из многочисленных алкалоидов, производных изохинолина,
в медицине применяют в основном производные 1-бензилизо-
хинолина, морфинана и апорфина:
апорфин
Морфинан и апорфин представляют собой довольно сложные
гетероциклические системы. Они включают частично гидриро-
ванное ароматическое ядро фенантрена, некоторые из циклов
которого одновременно составляют тетрагидроизохинолин (тет -
рагидрометилизохинолин) .
Источником получения алкалоидов, производных 1-бензил-
изохинолина и морфинана (фенантренизохинолина), является
опий .Опий — млечный сок незрелых плодов мака снотворного
(Р ар aver somniferum), семейства маковых — Рараиегасеае, со-
держит ценнейшие в медицинском отношении алкалоиды,
в том числе морфин, наркотин, папаверин, кодеин, тебаин. Эти
алкалоиды либо сами применяются в качестве лекарственных
средств, либо являются источниками получения их полусинте-
тических аналогов. В опии содержится около 25 различных видов
алкалоидов. Они составляют 20—25% общей массы опия и на-
ходятся в основном в виде солей меконовой (Р-окси-у-пирон-
а,а-дикарбоновой), молочной и серной кислот:
о
II |Т н3с-с-соон
НООС^О^СООН н
меконовая кислота молочная кислота
481
Кроме алкалоидов в состав опия входят углеводы, белки, смо-
лы, воски, жиры, пигменты и другие вещества. Разделение та-
кой многокомпонентной смеси представляет очень сложный
и трудоемкий процесс. Алкалоиды из опия извлекают теплой
водой (при 50—55° С), затем фильтрат концентрируют в вакууме
при 60—70° С. В нерастворившейся части содержится около 2/3
основания наркотина, который извлекают дихлорэтаном. Смесь
алкалоидов, содержащихся в концентрированном экстракте (в
виде солей), разделяют различными методами.
Для извлечения и разделения алкалоидов, содержащихся не
только в маковых головках, но и во всем растении, используют
физико-химические методы, главным образом различные виды
хроматографии и электрофореза.
50.2. Алкалоиды, производные бензилизохинолина
50.2.1. Папаверин и его синтетические аналоги
Папаверин впервые выделен Мерком в 1884 г. из опия, кото-
рый содержит 0,4—1,5% этого алкалоида. В 1910 г. был осущест-
влен синтез папаверина. Природный и синтетический папаверин
идентичны в фармакологическом отношении. Фармакопейный
препарат п а п а в е р и и а гидрохлорид (табл. 50.1) мед-
ленно растворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в
хлороформе.
50.1. Свойства папаверина гидрохлорида
Препарат Химическая структура Описание
Papaverini hydrochlori- dum -папа- верина гидрохлорид h3co>^y^] H.ccAJU1' flxr • НС1 6,7- диметокси-1 - (3 ',4диметокси - бензил)-изохинолина гидрохлорид Белый кристаллический порошок без запаха, слегка горького вкуса
Подлинность папаверина гидрохлорида устанавливают по
ИК-спектру, который должен соответствовать спектру сравнения,
а также по УФ-спектрам растворов препарата в этаноле (280,
315, 325, 238 нм) и в 0,01 М растворе соляной кислоты (284
и 309 нм). Идентифицировать папаверина гидрохлорид (в
0,0025%-ном растворе) можно по второй производной УФ-спе-
ктра поглощения, найденной методом численного дифферен-
482
пирования. Этот метод более объективен, чем анализ по поло-
жениям максимумов поглощения.
Для идентификации широко используют специальные реакти-
вы на алкалоиды. Применение некоторых из них основано на
окислении папаверина. Так, под действием концентрированной
азотной кислоты препарат приобретает желтое окрашивание,
которое переходит в оранжевое при нагревании на водяной бане.
При нагревании смеси препарата с Концентрированной серной
кислотой появляется фиолетовое окрашивание.
Окрашенные продукты образуются также при действии реак-
тивом Марки. При последующем добавлении бромной воды
и раствора аммиака появляется фиолетовый осадок, который
после растворения в этаноле окрашивает раствор в фиолетово-
красный цвет. Реакция является специфичной для папаверина
и используется при его фотоколориметрическом определении.
Сущность этой реакции заключается в том, что после обработки
папаверина реактивом Марки образуется сульфат метиленбис-
папаверина, который легко окисляется, приобретая окрашива-
ние. С увеличением концентрации этанола цвет раствора изме-
няется от фиолетово-красного до фиолетово-синего:
сульфат метилекбиспдпаьерина
Положительную реакцию (зеленое окрашивание) дает папа-
верина гидрохлорид с раствором молибдата аммония в концен-
трированной серной кислоте (реактив Фреде). При обработке
препарата уксусным ангидридом и концентрированной серной
кислотой после нагревания на водяной бане появляется желтое
окрашивание с зеленой флуоресценцией. Голубым светом флу-
оресцирует продукт взаимодействия папаверина гидрохлорида
с перманганатом калия в кислой среде.
Препарат дает также некоторые осадочные реакции. Бромная
вода выделяет из раствора желтый осадок бромпапаверина гидро-
бромида СгоНгоОаЫВг • НВг; спиртовой раствор иода — темно-
красные кристаллы гидроиодида дииодпапаверина C2oHig04N-
• I2 • HI; пикриновая кислота осаждает желтый пикрат (т. пл.
220°C).’ Осадки образуются также с реактивами Драгендорфа,
Майера. Подлинность препарата по ГФ устанавливают по хло-
483
рид-иону и выделению под действием ацетата натрия осадка
основания папаверина, после очистки и высушивания которого
т.пл. должна быть 145—147°С.
Папаверина гидрохлорид количественно определяют, подобно
другим солям алкалоидов, методом неводного титрования или
методом нейтрализации в спиртовой среде (индикатор фенол-
фталеин). Определение папаверина гидрохлорида спектрофото-
метрическим методом выполняют при тех же длинах волн и
в тех же растворителях, при которых испытывают подлинность.
Содержание препарата рассчитывают по стандартному образцу.
Относительную погрешность спектрофотометрического опреде-
ления папаверина гидрохлорида можно уменьшить, применяя
дифференциальный метод с использованием заменителя раствора
сравнения — стандартных светофильтров.
Известны также методики интерферометрического определения
папаверина гидрохлорида.
Хранят его по списку Б, в хорошо укупоренной таре, чтобы
не допустить окисления препарата. Растворы папаверина гидро-
хлорида при хранении под действием света и кислорода воздуха
приобретают желтое окрашивание. Установлено, что это обусло-
влено образованием продуктов окисления — солянокислых ра-
створов папаверинола и папаверальдина.
Папаверина гидрохлорид применяют в качестве спазмолити-
ческого средства при спазмах кровеносных сосудов и гладкой
мускулатуры органов брюшной полости, а также при бронхиаль-
ной астме. Назначают его внутрь по 0,02—0,05 г или подкожно
по 1—2 мл 1—2%-ного раствора.
Очень сходен с папаверина гидрохлоридом по химическому
строению и действию на организм препарат дротаверина
гидрохлорид, или но-шпа (Nospanum):
Назначают препарат при тех же показаниях, что и папаверина
гидрохлорид внутрь по 0,04—0,08 г 2—3 раза в день или вну-
тримышечно по 2—4 мл 2%-ного раствора.
В Киевском НИИ эндокринологии и обмена веществ разработан
лекарственный препарат изодибут (Isodibutum). Это произ-
водное. изохинолина: 1,3-диоксо-1Н-бенз[</,г]изохинолин-2(ЗН)
масляная кислота. Сущность антидиабетического действия
484
изодибута состоит в ингибиции альдозоредуктазы. Применяют
его при сахарном диабете внутрь в таблетках по 0,5 г 3—4 раза
в день до 3 мес. Хранят по списку Б при комнатной температуре
в защищенном от света месте.
50.3. Алкалоиды, производные морфинана
(фенантренизохинолина), и их синтетические аналоги
Алкалоиды морфин и кодеин сходны по химической структуре
(здесь и далее сплошной и пунктирной линией в формулах по-
казано различное положение заместителей у пространственных
изомеров):
морфин
кодеин
Они представляют собой N- метил производные морфинана.
Кроме ядра морфинана они имеют фурановый цикл. В молекуле
морфина содержится две гидроксильные группы, одна из которых
имеет фенольный характер (в ароматическом ядре), а другая
— спиртовой. Кодеин представляет собой монометиловый эфир
морфина.
Содержание кодеина в опии невелико (0,2—2%), поэтому его
получают методом метилирования морфина. При использовании
в качестве метилирующих агентов метилгалогенидов или диме-
тилсульфата образуется смесь различных метилпроизводных,
в том числе четвертичных аммониевых соединений, последующее
разделение которых очень сложно.
В.М.Родионовым и Д.А.Шапошниковым предложен в ка-
честве метилирующего агента для полусинтеза кодеина п-толуол-
сульфонат триметилфениламмония, который дает выход более
90% и практически исключает образование четвертичных аммо-
ниевых соединений.
n-Толуолсульфонат триметилфениламмония получают по схеме
CeH5N(CH3)2 + CH3CeH4SO3CH3 —► [CeH5N(CH3)3]CH3CeH4SO3~
диметиланилин метил-п-толуол сульфонат
Затем метилируют морфин:
485
C17H13O2NOH + [C6H5N(CH3)a]CHsCeH4SO3' + C2H5ONa ---------------------------►
морфин
----► C17H18O2NOCH3 + CH3CeH4SO3Na + C^OH + CeH6N(CH3)2
ходеив л-толуоли’льфонжт диметмлкиилин
натрия
Полусинтетический аналог морфина — этилморфин получают,
подобно кодеину, из морфина, действуя на него этилирующими
агентами (диэтилсульфатом или этилбромидом).
Морфин и этилморфин применяют в виде гидрохло-
ридов, акодеин —в виде основания и фосфата. Все препараты
представляют собой кристаллогидраты (табл.50.2).
50.2. Препараты алкалоидов, производных морфинана, к их
синтетических заменителей
Препарат Химическая структура Описание
Morphini Белые игольчатые
hydrochlori- НО-^^ кристаллы или белый
dum - мор- кристаллический по-
фина гидро- * НС1 * зн?о о 2 рошок, слегка серею-
хлорид щий при хранении.
уТТ^к-сНз Удельное вращение от
но 1^1 -97 до -99* (2%-ный
водный раствор)
Codeinum - HoCO-f^^^ Бесцветные кристаллы
кодеин О 1 || или белый кристалли-
ческий порошок без
о' 1 | н*° запаха.
Т. пл. 154-157*0
YTTj:n-ch3
но-
Codeini phos- Белый кристалличе-
phas — О 1 || ский порошок без
кодеина -H3PO4-172H2O запаха
фосфат
HO- CH3
Aethylmor- Белый кристалличе-
phini hydro - HSC2O-|<^ ский порошок без
chloridum - . запаха
этилморфина zV] • HC1 • 2H2O 0
гидрохлорид
nY>N"CH3
no-
486
По физическим свойствам препараты этой группы представ-
ляют собой белые кристаллические вещества без запаха, горького
вкуса. Кодеин и его фосфат на воздухе постепенно выветривают-
ся, теряя кристаллизационную воду. Препараты алкалоидов,
производных морфина, и их синтетические аналоги могут су-
ществовать в виде оптических изомеров и рацематов. В качестве
одной из характеристик морфина гидрохлорида ГФ рекомендует
устанавливать удельное вращение растворов (см. табл. 50.2).
За исключением кодеина (медленно и мало растворимого
в воде), препараты легко растворимы или растворимы в воде,
морфина гидрохлорид медленно растворим. В этаноле и хлоро-
форме легко растворимо только основание кодеина. Остальные
препараты трудно и мало растворимы в этаноле, очень мало или
мало растворимы в эфире и хлороформе.
Морфин и его производные имеют в УФ-области спектр погло-
щения, идентичный для всех препаратов данной группы. Поэто-
му спектрофотометрию широко используют для идентификации
и количественного определения морфина гидрохлорида (раство-
ритель вода или 0,1 М раствор соляной кислоты при 285 нм,
растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия при 297 нм),
кодеина (растворитель этанол при 284 нм или 0,01 М раствор
соляной кислоты при 285 нм) и кодеина фосфата (растворитель
этанол при 284 нм и вода при 285 нм), этилморфина (раствори-
тель вода при 285 нм и этанол при 284 нм).
Большинство описанных цветных реакций основаны на вос-
становительных свойствах морфина и кодеина, которые обусло-
влены наличием частично гидрированных циклов фенантрен-
изохинолинового ядра. У морфина восстановительные свойства
выражены в большей степени ввиду присутствия фенольного
гидроксила в молекуле.
Для идентификации производных морфинана используют
реакцию образования апоморфина, происходящую в результате
воздействия на морфин, кодеин, этилморфин концентрированных
серной или соляной кислот:
Смесь концентрированных азотной и серной кислот окисляет
морфин до апоморфина, который затем под действием азотной
кислоты приобретает интенсивное красное окрашивание. Кодеин
487
образует апоморфин под действием концентрированной серной
кислоты; от капли раствора хлорида железа (III) раствор при-
обретает синее окрашивание за счет фенольного гидроксила апо-
морфина, а при последующем добавлении азотной кислоты по-
является красное окрашивание, как и у морфина. Этилморфина
гидрохлорид, сходный по химической структуре с кодеином,
дает в этих же условиях совершенно аналогичную реакцию, ре-
комендуемую ГФ для испытания подлинности.
Под действием раствора гексацианоферрата (III) калия в ки-
слой среде морфин окисляется в оксидиморфин:
+ 3K4[Fe(CN)e] + H4[Fe(CN)e]
При последующем добавлении к реакционной смеси раствора
хлорида железа (III) происходит образование берлинской лазури
— гексацианоферрата (II) железа (III) калия, в результате чего
появляется синее окрашивание:
K4[Fe(CN)e] + FeCl3 —♦ KFe[Fe(CN)e] I + 3KC1
Кодеин ввиду отсутствия фенольного гидроксила этой реакции
не дает.
Морфин в отличие от препаратов кодеина дает положительную
реакцию на фенольный гидроксил [синее окрашивание при взаи-
модействии с раствором хлорида железа (III)]. Морфина гидро-
хлорид с раствором пероксида водорода в присутствии аммиака
и 1 капли сульфата меди образует постепенно исчезающее красное
окрашивание. Препараты кодеина с раствором селенистой кисло-
ты в серной кислоте приобретают зеленое окрашивание, пере-
ходящее в синее, а затем в темное желто-зеленое.
Восстановительные свойства морфина гидрохлорида проявля-
ются при взаимодействии с раствором йодата калия. После до-
бавления разведенной серной кислоты и хлороформа, слой по-
следнего приобретает розово-фиолетовый цвет за счет образо-
вавшегося иода»
При растирании в фарфоровой чашке равных количеств пре-
парата и арсената калия в присутствии нескольких капель кон-
центрированной серной кислоты после осторожного нагревания
в присутствии морфина появляется темно-зеленое окрашивание^
а кодеина и этилморфина — синее. Папаверин в этих условиях
488
приобретает винно-красную окраску. Если растереть небольшое
количество морфина или кодеина с сахаром и осторожно нагреть
в присутствии концентрированной серной кислоты, то появляется
красное окрашивание. Используют для идентификации препа-
ратов специальные реактивы на алкалоиды. Препараты, про-
изводные морфинана, дают положительную реакцию с реактивом
Марки (раствор формальдегида в концентрированной серной
кислоте); образуется сине-фиолетовое окрашивание. Однако
механизм этой реакции различен. В случае морфина, содержа-
щего в молекуле свободный фенольный гидроксил, возникает
вначале пурпурное окрашивание (продукт окисления серной
кислотой), которое быстро переходит в сине-фиолетовое, по-
скольку образуется ауриновый краситель (см. ч.1, гл. 5;
5.3.2.3). В случае кодеина и этилморфина вначале присходит
гидролиз метоксильной (этоксильной) группы, а затем реакция
образования ауринового красителя (фиолетовое окрашивание).
Под действием концентрированной азотной кислоты морфин
приобретает оранжевое окрашивание, переходящее в желтое.
Кодеин и этилморфина гидрохлорид в этих условиях окраши-
ваются в неизменяющийся оранжевый цвет. Характерную реак-
цию морфин дает с раствором молибдата аммония в концентри-
рованной серной кислоте (фиолетовое окрашивание, переходящее
в синее, а затем в зеленое).
Идентифицировать препараты рассматриваемой группы алка-
лоидов и их синтетических аналогов можно и на основе исполь-
зования осадительных (общеалкалоидных) реактивов.
Общим испытанием на препараты солей алкалоидов и их ана-
логов является реакция осаждения оснований из растворов при
прибавлении аммиака (морфина гидрохлорид) или раствора
гидроксида натрия (кодеина фосфат). Выделенные основания
имеют характерную температуру плавления.
Основание морфина от других препаратов этой группы отли-
чается тем, чт: растворяется в избытке гидроксида натрия ввиду
наличия в молекуле фенольного гидроксила. Эта особенность
химической структуры морфина позволила разработать для него
и ряд других отличительных реакций Так, при взаимодействии
с диазосоединениями он образует азокрасители, например, с
диазотированной сульфаниловой кислотой:
489
Этилморфина гидрохлорид в отличие от морфина и препаратов
кодеина дает реакцию образования йодоформа за счет гидролиза
этоксильной группы и взаимодействия образовавшегося этанола
с иодом в щелочной среде:
R-OC2H5 + NaOH ---> R-ONa + CjHjOH
CjHjOH + 4I2 + 6NaOH --* CHI3l + 5NaI + HCOONa + 5H2O
При нагревании до кипения смеси нескольких крупинок пре-
парата и кристаллов иода в 5 каплях 10% -ного раствора гидро-
ксида натрия появляется характерный запах йодоформа.
Для установления подлинности препаратов ГФ рекомендует
выполнять реакции на анионы соответствующих кислот. Хло-
рид-ион в препаратах морфина и этилморфина открывают реак-
цией с раствором нитрата серебра. Фосфат-ион в кодеине фосфате
обнаруживают с помощью того же реактива по выделению жел-
того осадка фосфата серебра:
Н3РО4 + 3AgNO3 -► А$3РОД + 3HNO3
Используют капельную реакцию на фосфаты, связанные с
органическим основанием (кодеина фосфат). Если к капле раст-
вора препарата, нанесенного на фильтровальную бумагу, приба-
вить по одной капле раствора молибдата аммония, бензидина
и насыщенного раствора ацетата натрия, то пятно приобретает
синее окрашивание.
Количественное определение морфина гидрохлорида, этил-
морфина гидрохлорида и кодеина фосфата по ГФ выполняют
методом неводного титрования. Гидрохлориды (морфин и этил-
морфин) титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде без-
водной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II)
и индикатора кристаллического фиолетового:
490
Кодеина фосфат титруют в среде безводной уксусной кислоты
0,1 М раствором хлорной кислоты:
Определять препараты можно также методом нейтрализации
в водно-спиртовой среде (индикатор фенолфталеин) с добавле-
нием хлороформа. Известны также способы обратного аргенто-
метрического определения морфина гидрохлорида (по хлорид-
иону).
Кодеин представляет собой сильное основание (по сравнению
с другими алкалоидами). Константа диссоциации водных раство-
ров кодеина равна 9-10'7. Это дает возможность титровать его
в водно-спиртовом растворе соляной кислотой до образования
гидрохлорида (индикатор метиловый красный):
CiTH17ON(OH)OCH8 + НС1 -► C17H17ON(OH)OCHsHC1
Морфина гидрохлорид и этилморфина гидрохлорид хранят
по списку А, а кодеин и кодеина фосфат — по списку Б. Во из-
бежание окисления препараты необходимо хранить в хорошо
укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Это
также необходимо в связи с тем, что морфина гидрохлорид и
этилморфина гидрохлорид способны терять кристаллизационную
воду.
Морфина гидрохлорид назначают внутрь по 0,01— 0,02 г или
подкожно по 1 мл 1% -ного раствора как болеутоляющее средство
при травмах и других заболеваниях, сопровождающихся боле-
выми ощущениями. Применение морфина вызывает эйфорию,
что может привести к болезненному пристрастию и хроническому
отравлению — «морфинизму».
Кодеин в виде основания и фосфата применяют внутрь по
0,01—0,02 г как средство, успокаивающее кашель. Следует
учитывать, что нередки случаи «кодеинизма» от злоупотребления
кодеином. Этилморфина гидрохлорид сходен по действию с ко-
деином. Его назначают внутрь в тех же дозах, что и кодеин.
Препараты морфина, кодеина, этилморфина и их лекарствен-
ные формы относятся к числу наркотических средств. Их следует
хранить и отпускать в строгом соответствии с существующими
правилами. Пролонгированной лекарственной формой морфина
является морфилонг (Morphilong), представляющий собой
491
смесь 5,5 г морфина гидрохлорида с 330 г поливинилпирролидона
медицинского.
50.4. Алкалоиды, производные апорфина,
и их синтетические аналоги
Из производных апорфина в медицинской практике приме-
няют апоморфина гидрохлорид и глауцина
гидрохлорид . Глауцин выделяют из травы мачка желтого
— (Glauctum flavum Grants) семейства маковых — Papaveraceae.
Апоморфин (3,4-диоксиапорфин) — синтетическое вещество.
Его получают, нагревая морфин с концентрированной соляной
кислотой в автоклаве при 140—150° С. Происходит расщепление
фуранового цикла, образование производного дезоксиморфина
и потеря молекулы воды, а затем превращение морфинового
цикла в апорфиновый:
морфин
Гидрохлориды аломорфина и глауцина — кристаллические
вещества (табл» 50 Л). Изменение окраски кристаллов под дей-
ствием света или кислорода воздуха обусловлено процессом оки-
сления. Более активно окисляется апоморфин.
Апоморфина гидрохлорид трудно растворим в воде, а глауцина
гидрохлорид — медленно растворим в ней с образованием слегка
мутных растворов.
В этаноле апоморфина гидрохлорид трудно растворим, глауци-
на гидрохлорид умеренно растворим. Оба препарата практически
нерастворимы в эфире. В хлороформе апоморфина гидрохлорид
практически нерастворим, а глауцина гидрохлорид — растворим.
Установление подлинности апоморфина основано на реакциях
окисления. В качестве окислителя используют, например, азот-
ную кислоту, от одной капли которой кристаллы препарата
окрашиваются в кроваво-красный цвет. При действии 0,1
М раствора иода в присутствии эфира и 5%-ного раствора гидро-
карбоната натрия водный слой раствора апоморфина гидрохло-
рида приобретает зеленое окрашивание, а эфирный — красно-
фиолетовое .
Апоморфин (0,02 мг) можно обнаружить в присутствии мор-
492
50.3. Свойства препаратов алкалоидов, производных апорфина
Препарат
Химическая структура
Описание
Apomorphini
hydrochlori-
dum - апо -
морфина
гидрохлорид
Glaucini
hydrochlori-
dum ~ глау-
цина гидро-
хлорид
Белый, слегка сероватый
или желтоватый кристал-
лический порошок без за-
паха. На воздухе и на
свету зеленеет. Удельное
вращение от -46 до -52*
(1,5%-ный раствор в 0,02
М растворе соляной
кислоты)
Мелкокристаллический по-
рошок белого или светло-
кремового цвета с серо-
ватым или розоватым от-
тенком. Медленно изме-
няется под воздействием
света с усилением окраски.
Гигроскопичен
фина (10 мг), если смесь обработать раствором аммиака в при-
сутствии хлороформа. Хлороформный слой окрашивается в
фиолетовый цвет.
При действии раствором формальдегида в концентрированной
серной кислоте на кристаллы глауцина гидрохлорида появляется
интенсивное зеленое окрашивание, ..которое последовательно
переходит в сине-зеленое, сиреневое, а затем в вишневое.
Для подтверждения подлинности глауцина гидрохлорида вы-
полняют реакции с осадительными (общеалкалоидными) реакти-
вами. При растворении 0,002 г препарата на часовом стекле
в 3 каплях воды и добавлении 2 капель реактива Драгендорфа
образуется оранжево- красный осадок. Водный раствор глауцина
гидрохлорида образует с реактивом Майера белый осадок. Вы-
деленное из препарата основание глауцина должно иметь темпе-
ратуру плавления 115—119°С. Препараты дают положительные
реакции на хлориды.
Для испытания подлинности и количественного определения
препаратов используют метод УФ-спектрофотометрии. Апо-
морфина гидрохлорид идентифицируют по максимуму погло-
щения при 275 нм (растворитель ОД М раствор соляной кисло-
ты), а определяют при длине волны 272 нм (растворитель вода
или 0,01 М раствор соляной кислоты). Глауцина гидрохлорид
определяют при 300 нм (растворитель вода). Фотометрическое
493
определение глауцина выполняют, используя реакции с фос-
форномолибденовой и азотной кислотами, а также с реактивом
Марки.
Количественно определяют апоморфина гидрохлорид и глау-
цина гидрохлорид методом неводного титрования (индикатор
кристаллический фиолетовый), используя растворитель ле-
дяную уксусную кислоту и титрант 0,1 М раствор хлорной
кислоты. Поскольку препараты представляют собой гидрохло-
риды, титрование выполняют в присутствии ацетата ртути (II).
Титровать можно и без добавления ацетата ртути (II), но в таком
случае в качестве растворителя используют смесь муравьиной
кислоты и уксусного ангидрида (1:10).
Количественное определение глауцина гидрохлорида может
быть выполнено косвенным комплексонометрическим методом,
основанном на осаждении препарата раствором иодида кадмия
в иодиде калия (реактив Марме). Избыток реактива оттитровы-
вают раствором трилона Б с использованием индикатора кислот-
ного хром темно-синего. Относительная погрешность определе-
ния около 1,5%.
Хранят апоморфина гидрохлорид по списку А, а глауцина
гидрохлорид по списку Б в сухом, защищенном от света месте.
Учитывая способность апоморфина легко окисляться, его необхо-
димо хранить в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла
и использовать только свежеприготовленные растворы.
Применяют апоморфина гидрохлорид по 0,2—0,5 мл 1%-ного
раствора подкожно как отхаркивающее и рвотное средство,
а глауцина гидрохлорид — в качестве противокашлевого средства
в виде таблеток по 0,05 г.
ГЛАВА 51. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИЛА
51.1. Общая характеристика и синтез препаратов
Хинуклидин представляет собой гетероциклическую систему,
включающую два конденсированных пиперидиновых цикла:
пиперидин
хинуклидин
Хинуклидиновое ядро впервые было обнаружено в молекуле
хинина и других алкалоидов, содержащихся в коре хинного де-
рева. •
494
По своему действию на холин- и гистаминергические системы
производные хинуклидина гораздо более активны, чем анало-
гичные соединения, содержащие в молекуле алифатические или
моноциклические амины. Это связано с наличием в молекуле
хинуклидина узлового атома азота с дезэкранированной свобод-
ной электронной парой, которая легко взаимодействует с элект-
рофильными центрами холин- и гистаминергических рецепто-
ров. Результатом исследований указанной зависимости явилось
создание М. В. Рубцовым, М.Д .Машковским, Е.Е. Михлиной,
Л. Н. Яхонтовым (ВНИХФИ) оригинальных лекарственных ве-
ществ, производных хинуклидина: ацеклидина, окси-
лидина, фенкарола, темехина, имехина,
квалидила . Их общие формулы*.
Исходные продукты синтеза производных хинуклидина —
— хинуклидон-3 и 3-оксихинуклидин — получены М.В.Руб-
цовым по схеме
COOCjHj
[| с<нэок
Y
CHjCOOCjHg
1 - карбэтоксиметил - 4 - хинукл идон - 3 3 - оксихинуклидин
карбэтоксипиперидин
Для получения ацеклидина 3-оксихинуклидин ацетилируют
уксусным ангидридом, а затем 3-ацетоксихинуклидин кристал-
лизуют с салициловой кислотой:
(СН8СО)2О
3 -оксихину- 3 - ацетоксихинуклидин
495
Синтез оксилидина осуществляют по аналогичной схеме из
3-оксихинуклидина и бензоилхлорида.
Фенкарол синтезируют из хинуклидона-3:
н3с^ /ОН
с2н5он
он
soci2
3-окси-3-циан - З-окси-З-карбэтокси-
хинуклидон-3
3 -карбэтоксихинуклидин
хинуклидин хинуклидин
фенкарол
•НС1
Лекарственные препараты, производные хинуклидина, пред-
ставляют собой соли соляной (оксилидин, фенкарол), бромово-
дородной (темехин), салициловой (ацеклидин) кислот. Имехин
является четвертичной солью (иодметилатом) темехина. По фи-
зическим свойствам препараты, производные хинуклидина, —
— белые кристаллические вещества без запаха (табл.51.1). Они
легко (темехин — очень легко) растворимы в воде, растворимы
или легко растворимы в этаноле, за исключением фенкарола,
который мало растворим в воде и этаноле. Ацеклидин, оксили-
дин и темехин практически нерастворимы в эфире, а фенкарол —
— в хлороформе. Имехин и ацеклидин в хлороформе легко раст-
воримы .
51.1. Свойства препаратов, производных хинуклидина
Препарат
Aceclidinum -
ацеклидин
Химическая структура
Описание
Oxylidinum -
оксилидин
Phencaro-
lum —
фенкарол
О
3-ацетоксихинуклидина салицилат
3 - бензоил ок сихинук л идина
гидрохлорид
/СбН5
с~свн5
ОН
* НС1
хинуклидил - 3 - дифенил карбинол а
Белый кристаллический
порошок.
Т. пл. 137-141° С
Белый кристаллический.
порошок без запаха.
Т. пл. 247-251° С
Белый или почти белый
кристаллический поро-
шок без запаха, горь-
кого вкуса
гидрохлорид
496
Продолжение табл, 51.1
Препарат
Химическая структура
Описание
Temechi-
num -
темехин
Imechinum -
имехин
2,2,6,6 тетраметил хинуклидина
гидробромид
Белый или белый с лег-
ким кремоватым оттен-
ком кристаллический
порошок без запаха,
Т. пл.269-273® С
Белый кристаллический
порошок без запаха,
горького вкуса
2,2,6,6 - тетраметилхинукл идина
иодметилат
51.2. Способы испытаний, хранение и применение
Подлинность препаратов устанавливают с помощью цветных
или осадочных реакций на соответствующие циклы, функцио-
нальные группы или анионы связанных кислот. В качестве реак-
тива, образующего окрашенное соединение с хинуклидиновым
циклом, может быть использован 2,6-дихлорхинонхлоримин.
Он образует продукты конденсации, которые представляют собой
извлекаемые хлороформом индофенольные красители, рассмот-
ренные на примере пиридоксина гидрохлорида (см. ч. 2, гл. 42;
42.2). Наличие сложноэфирной группы в ацеклидине и ©кси-
лидине подтверждают с помощью гидроксамовой реакции.
Поскольку ацеклидин представляет собой соль салицйловой
кислоты, последнюю в кислой среде вначале извлекают с помо-
щью эфира. Водный слой, содержащий 3-ацетоксихинуклидин
(сложный эфир), смешивают со щелочным раствором гидроксил-
амина и последовательно добавляют разведенную соляную кис-
лоту и 10% раствор хлорида железа (III); появляется красно-
бурое окрашивание:
+ NH2OH ' НС1 + NaOH
+ NaCl + Н2О
зсн2с;-
8 4NHOH
+ FeCls
СН3Ск У
Fe + ЗНС1.
з
497
Ацеклидин образует окрашенные продукты взаимодействия
с нитритом натрия в уксуснокислой среде при нагревании. При
этом происходит окисление как 3-ацетоксихинуклидина, так
и связанной с ним салициловой кислоты по схеме:
На основе этой цветной реакции разработаны способы иден-
тификации и фотометрического определения ацеклидина.
Для обнаружения ацеклидина к 0,005 г препарата прибав-
ляют кристалл лимонной кислоты, 5—7.капель уксусного ан-
гидрида. После перемешивания появляется зеленовато-желтое
окрашивание, постепенно переходящее в вишнево-красное.
Оксилидин образует пикрат ст. пл. 190—197°С, а темехин
— комплексное соединение с иодидом кадмия, имеющее состав
(CiiH2iN)2’Cdl2’2Hl ит. пл. 254-258°С.
Фенкарол идентифицируют с помощью растворе рейнеката
аммония, образующего розовый творожистый осадок, раствори-
мый в ацетоне:
• НС1 + NHJCrdJHjVNCS^] -►
• [Cr(NH3)2(NCS)4]- + NH4C1
Присутствие фенильных радикалов в фенкароле устанавли-
вают цветной реакцией с раствором формальдегида в серной кис-
лоте (вишнево-коричневое окрашивание). При испытании йме-
хина обнаруживают наличие четвертичного аммониевого катиона
по образованию желтовато-коричневого осадка с раствором нат-
498
риевой соли 1,2-нафтохинон-4-сульфокислоты:
Для подтверждения анионов связанных кислот выполняют
реакции на хлорид-, бромид- и салицилат-ионы. Иодметилат
в имехине открывают по выделению паров иода и появлению за-
паха сероводорода при нагревании препарата с концентрирован-
ной серной кислотой.
Для идентификации производных хинуклидина используют
реакцию образования ионных ассоциатов с сульфофталеиновыми
красителями при определенном значении pH. Окрашенные про-
дукты экстрагируются хлороформом. Бромтимоловый синий,
бромкрезоловый пурпуровый, бромкрезоловый зеленый, бром-
феноловый красный образуют с препаратами этой группы ассо-
циаты, окрашенные в интенсивно-желтый цвет. Ряд красителей
дают избирательные цветные реакции. По окраске ионных ас-
социатов, образующихся с бромфеноловым синим при различных
значениях pH, удается отличить друг от друга оксилидин, ква-
лидил, фенкарол. Процесс образования ассоциатов и их экстра-
гируемость находятся в зависимости от степени гидрофобности
вещества. Наибольшими гидрофобными свойствами обладает
фенкарол, поэтому он образует ассоциаты с 9 сульфофталеино-
выми красителями. Обладающий гидрофильными свойствами
темехин реагирует только с бромтимоловым синим и бромкре-
золовым пурпуровым.
При испытании на чистоту устанавливают допустимые пре-
делы посторонних примесей в фенкароле на пластинках «Силу-
фол УФ-254». Отсутствие примесей контролируют, просматри-
вая пластинки в УФ-свете или помещая в камеру, насыщенную
парами иода. Аналогичным способом, но с помощью реактива
Драгендорфа подтверждают отсутствие примеси 3-оксихинук-
лидина в ацеклидине. В темехине УФ-спектрофотометрией (по
оптической плотности 20%-ного раствора препарата при длине
волны 300 нм) определяют содержание примеси 2,2,6,6-тетра-
метил-40-винилпиперидина.
Количественное определение препаратов выполняют методом
неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, исполь-
зуя в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты (инди-
катор кристаллический фиолетовый). Титрование солей соляной,
бромоводородной кислот и иодметилата (имехин) ведут в присут-
499
ствии ацетата ртути (II). Так, например, для оксилидина процесс
титрования протекает по общей схеме:
снасоон
• НС1 + 2НС1О4 + Hg(CH3COO)2 —------>
• C1OJ + HgCl2 + 2СН3СООН
По НТД окси л ид ин, фенкарол титруют также в смеси уксусного
ангидрида и муравьиной кислоты в тех же условиях, но без до-
бавления ацетата ртути (II), индикатор кристаллический фио-
летовый .
Способ количественного определения ацеклидина основан на
нейтрализации связанной салициловой кислоты 0,1 М водным
раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин) в при-
сутствии хлороформа:
Фенкарол количественно можно определить также методом
экстракционного титрования в кислой среде, используя в качест-
ве титранта 0,01 М раствор лаурилсульфата натрия. Метод ос-
нован на способности анионоактивного титранта образовывать
ионные пары с органическими азотсодержащими соединениями.
Конец титрования устанавливают с помощью смешанного ин-
дикатора, содержащего диметиловый желтый и метиленовый
голубой. Экстрагентом служит хлороформ, слой которого в эк-
вивалентной точке изменяет окраску от зеленой до розовой..
Фенкарол определяют спектрофотометрическим методом при
265 нм (удельный показатель поглощения 465,6). Для снижения
относительной погрешности при анализе лекарственных форм
используют стандартный раствор дихромата калия.
Фотоколориметрическое определение ацеклидина и оксили-
дина основано на применении гидроксамовой реакции. Возмож-
но также использование экстракционно-фотометрического оп-
ределения. В качестве реактивов используют аминон (ацекли-
дин), магнезон ХС (имехин), сульфофталеиновые красители.
Оксилидин, фенкарол, темехин и имехин хранят по списку Б
500
в сухом, защищенном от света месте. Ацеклидин относится
к списку А, его хранят в хорошо укупоренных банках оранже-
вого стекла, в сухом месте.
Ацеклидин назначают при атонии желудочно-кишечного
тракта и мочевого пузыря (по 1—2 мл 0,2%-ного раствора),
а также в качестве мистического средства в виде 3—5%-ной
глазной мази. Оксилидин проявляет успокаивающее и гипотен-
зивное действие при приеме внутрь (по 0,02—0,06 г) и введении
внутримышечно (по 1 мл 2%-ного раствора). Фенкарол — про-
тивогистаминное (противоаллергическое) средство, его прини-
мают внутрь по 0,025—0,05 г. Темехин и имехин оказывают
гипотензивное действие. Темехин назначают внутрь в виде таб-
леток по 0,001 г, а имехин по 1—2 мл 1%-ного раствора.
ГЛАВА 52. ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПАНА
52.1. Общая характеристика
Тропан представляет собой бициклическое основание, вклю-
чающее два конденсированных цикла: пирролидин и пиперидин:
пирролидин пиперидин
тропан
Он является структурной основой ряда алкалоидов и их син-
тетических аналогов. По химическому строению они могут быть
разделены на две группы: производные спирта тропина и произ-
водные оксикислоты экгонина (тропин-2-карбоновой кислоты):
тропин
экгонин
Фармакологическая активность соединений тропана находится
в зависимости от стереоструктуры. Для тропановой системы
характерно разноплоскостное расположение атомов. Наиболее
устойчивы две конфигурации пиперидинового цикла: форма
«седла» и форма «кресла»:
501
H H3C-N
Н
форма "кресла'
В зависимости от положения ОН-группы при Сз могут сущест-
вовать стереоизомеры (тропин и псевдотропин), производные
которых отличаются по физико-химическим свойствам и фар-
макологической активности:
тропив
псевдотропин
Предполагают, что для производных тропана наиболее вероят-
на форма «седла».
52.2. Препараты алкалоидов, производных тропана,
их синтетические аналоги
К этой группе препаратов относятся соли алкалоидов: атро-
пина сульфат, скополамина гидробромид
и их синтетические аналоги: гоматропина гидробро-
мид, тропацин и тропафен. Все эти вещества (за
исключением скополамина) — производные спирта тропина.
Скополамин — производное спирта скопина, отличающегося
от тропина наличием кислородного мостика в положении-6,7:
тропин СКОПИН
Эта группа алкалоидов и их синтетических аналогов относится
к числу сложных эфиров тропина. Атропин — сложный эфир
тропина и б/Д-троповой кислоты (I), а гиосциамин и скопол-
амин — сложные эфиры Z-троповой кислоты. Тропацин представ-
ляет собой сложный эфир дифенил уксусной (II), а тропафен —
— а-фенил-р-(п-ацетоксифенил) пропионовой кислоты (III):
хсн2он
ноос-сн
• ЧСвН5
I
п
/СбН5
ноос-сн
ш
502
Основным источником получения атропина служат корни ско-
полин (Scopolia carniolica), семейства пасленовых — Solanaceae,
где очень малые его количества содержатся наряду с гиосциа-
мином и скополамином. Извлекают атропин и гиосциамин из
растительного сырья в виде оснований (после обработки раство-
ром аммиака) органическими растворителями (дихлорэтаном,
бензолом, керосином). Затем с помощью гидроксида натрия ле-
вовращающий гиосциамин превращают в рацемат — атропин.
Из оставшихся маточных растворов после выделения гиосциа-
мина получают скополамин.
Синтез атропина был осуществлен Робинсоном в 1917 г. по
следующей схеме:
Н2С-<
2| чн
I *°
н2с-<н
янтарный
альдегид
Нч
N-CH3
Hz
СН3
+ с=о
I
сн3
тропинон
метиламин ацетон
Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется
получением его из растительного сырья, в частности, из семян
дурмана индейского — Datura innoxia Mill., семейства паслено-
вых — Solanaceae.
Получение синтетических аналогов тропановых алкалоидов
осуществляют из тропина по общей схеме синтеза сложных эфи-
ров:
hooc-ch2-r
-R
В качестве исходных продуктов для синтеза гоматропина,
тропацина и тропафена берут соответственно миндальную, ди-
503
фенилуксусную и а-фенил-р-(п-ацетоксифенил)-пропионовую
кислоту или хлорангидриды этих кислот.
По физическим свойствам препараты представляют собой бе-
лые кристаллические вещества. Наличие слабого кремового от-
тенка допускается у тропацина и тропафена. Растворы атропина
сульфата и скополамина гидробромида имеют характерную ве-
личину удельного вращения (табл.52.1).
Препараты тропановых алкалоидов и их синтетические ана-
логи легко растворимы в воде (атропина сульфат — очень легко),
легко растворимы в этаноле (скополамина гидробромид — раст-
ворим, а гоматропина гидробромид — умеренно растворим). В
хлороформе атропина сульфат практически нерастворим, ско-
поламина гидробромид очень мало растворим, гоматропина гид-
робромид мало растворим, а тропацин и тропафен легко раство-
римы. По растворимости в хлороформе можно отличить препа-
раты природных алкалоидов от синтетических аналогов.
По ФС подлинность гоматропина гидробромида устанавливают
по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле в области от 3700
до 400 см"1.
52.1. Свойства препаратов алкалоидов производных тропана
и их синтетических аналогов
Препарат
Химическая структура
Описание
Atropini
sulfas -
атропина
сульфат
Препараты алкалоидов
О СН2ОН
II I
о-с-сн-свн5
-*2
• H2SO4 • Н2О
тропинового эфира сЦ-троповой
кислоты сульфат
Scopola-
mini
hydrobro-
midum -
скополами-
на гидро-
бромид
Homatropini
hydrobfomi-
dum -
гоматропина
гидробромид
О СН2ОН
• НВт • ЗН2О
скопинового эфира Z-троповой
кислоты гидробромид
Синтетические аналоги
О ОН
X II I
V-O-C-CH-CeH5- HBr
Белый кристаллический
или слегка комкую-
щийся порошок без
запаха. Т. пл. 188-
194е С. Угол вращения
не более -0,6е (5% -ный
водный раствор в труб-
ке длиной 2 дм)
Бесцветные прозрачные
кристаллы или белый
кристаллический поро-
шок. Т. пл. 193-197еС.
Удельное вращение от
-24 до -27еС (5% -ный
водный раствор)
Белый кристаллический
порошок без запаха.
Т. пл. 210-214?С
тропинового эфира миндальной
кислоты гидробромид
504
Продолжение таабл. 52.1
Препарат
Химическая структура
Описание
Tropacinum
- тропапин
Tropaphe-
num - тро-
пафен
;n-ch3
О /СвН5
О-С-СН • НС1
Белый или белый со
слабым кремоватым
оттенком кристал-
лический порошок.
Т. пл. 212-216* С
тропинового эфира
дифенил уксусной кислоты
гидрохлорид
а-фенил - Р-(п - тропин ового эфира апет-
оксифенил)пропионовой кислоты гид-
рохлорид
Белый или белый со
слабым серовато-
кремоватым оттен-
ком кристалличе-
ский порошок без
запаха. Т. пл. 190-
197’ С
Известны спектрофотометрические методики идентификации
атропина сульфата при длинах волн 252, 258 и 264 нм и скопол-
амина гидробромида при 251 и 263 нм (растворитель вода).
Количественное спектрофотометрическое определение с доста-
точной точностью выполнить в УФ-области не представляется
возможным, так как удельный показатель поглощения в этих
условиях очень низкий (от 4,13 до 5,41).
УФ-спектр 0,1%-ного водного раствора гоматропина гидро-
бромида имеет максимумы поглощения при 252, 257 и 263 нм.
Раствор тропафена в этаноле имеет максимумы светопогло-
щения при 259 и 265 нм, а в 0,025 М растворе гидроксида нат-
рия — при 294 нм. В этих же условиях выполняют количествен-
ное спектрофотометрическое определение.
Идентифицировать по абсолютным и относительным парамет-
рам удерживания и количественно определить’тропафен можно
методом ГЖХ, а также методом ВЭЖХ на жидкостном хрома-
тографе «Милихром».
Для испытания подлинности атропина сульфата, скополамина
гидробромида, тропацина и тропафена используют реакцию Ви-
тали — Морена. Реакция основана на гидролизе препаратов
и нитровании выделившихся кислот (при выпаривании с концен-
трированной азотной кислотой). При действии на остаток после
выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона
происходит образование окрашенного в фиолетовый цвет соеди-
нения Хиноидной структуры. Приводится схема реакции на при-
мере троповой кислоты:
505
Дифенилуксусная кислота — составная часть структуры моле-
кулы тропацина, как и троповая кислота, имеет ароматические
ядра, также способные нитроваться:
Гоматропина гидробромид не дает реакции Витали — Морена,
что позволяет отличать его от других препаратов этой группы.
Общая реакция на препараты заключается в осаждении осно-
ваний из растворов действием гидроксидов щелочных металлов.
. ГФ рекомендует эту реакцию для установления подлинности ат-
ропина сульфата и гоматропина гидробромида, основания кото-
рых имеют характерную температуру плавления. Препараты
можно также идентифицировать осадительными (общеалкалоид-
ными) реактивами: ^раствором пикриновой кислоты, раствором
иода, реактивом Марки, Драгендорфа и др. При нагревании
основания атропина с раствором серной кислоты в присутствии
кристалла дихромата калия ощущается запах горького миндаля
вследствие образования бензальдегида:
о сн.он
и I
о-с-сн
CeHS
H2SO4.
бензальдегид
506
В аналогичную реакцию окисления дихроматом калия вступа-
ют гоматропина и скополамина гидробромиды. Атропина суль-
фат и скополамина гидробромид в отличие от других алкалоидов
не дают цветных реакций с концентрированной серной или азот-
ной кислотой. Однако раствор п-диметиламинобензальдегида
в концентрированной серной кислоте образует с этими препара-
тами продукты конденсации, имеющие малиновое окрашивание;
р-нафтол в том же растворителе — зеленое окрашивание и флуо-
ресценцию; гексаметилентетрамин — розовую флуоресценцию.
Скополамина гидробромид с молибдатом аммония в присутст-
вии соляной кислоты приобретает слабую серовато-желтую ок-
раску, интенсивность которой усиливается при нагревании, а за-
тем она переходит в темно-синюю. Если использовать вместо
соляной серную кислоту, то синяя окраска появляется без пред-
варительного нагревания.
Из раствора гоматропина гидробромида в воде после добавле-
ния нескольких капель 0,1 М раствора иода выпадает бурый
осадок полииодида. Основание гоматропина при нагревании
со спиртовым раствором дихлорида ртути образует характерно
окрашенные продукты. Тропафен отличают от тропацина путем
обнаружения ацетоксигруппы по образованию этилацетата, име-
ющего специфический запах. Происходят последовательно вна-
чале реакция гидролиза (в щелочной среде), а затем реакция
этерификации (в кислой среде):
+ 2NaOH
2CB^KOONa + HjSO4 --♦ 2CHSCOOH + Na2SO4
H-so4
CHjCOOH + CjHgOH -> CHgCOOCjHjt + H2O
Для обнаружения тропафена предложена гидроксамовая реа-
кция . После прибавления к раствору препарата щелочного раст-
вора гидроксиламина, 2,5 М раствора соляной кислоты и 10%-
ного раствора хлорида железа (Ш) появляется вишнево-красное
окрашивание.
Атропина сульфат испытывают на наличие сульфат-иона, тро-
пацин и тропафен — хлорид-иона. Гидробромиды скополамина
507
и гоматропина дают положительную реакцию на бромид-ион.
Наличие бромид-иона в гоматропина гидробромиде можно уста-
новить, действуя сульфатом меди и концентрированной серной
кислотой. Образуется черный осадок и фиолетовое окрашивание
жидкости.
При испытании на чистоту в препаратах устанавливают от-
сутствие примесей посторонних алкалоидов. Это вызвано тем,
что исходный продукт синтеза — тропин получают обычно гид-
ролизом смеси алкалоидов, производных тропана. Поэтому,
например, в гоматропина гидробромиде возможно наличие при-
месей атропина, гиосциамина, скополамина и других алкалои-
дов . Недопустимо содержание апоатропина в атропина сульфате,
апоатропина и апоскополамина в скополамина гидробромиде.
Эти посторонние алкалоиды обладают восстанавливающими
свойствами вследствие наличия в молекуле непредельной связи:
ГХ-------\ и /ХСН2
xN-CH, >—О-С-С
----*-S Ч,н#
апоатропин
Количественное определение всех пяти препаратов выполняют
методом неводного титрования. Титруют в среде безводной ук-
сусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор
кристаллический фиолетовый). Титрование гидрохлоридов (тро-
пацина и тропафена), а также гидробромидов скополамина
и гоматропина проводят в присутствии ацетата ртути (II), пода-
вляющего диссоциацию галогенид-ионов. Так, например, при
определении тропацина происходит следующий химический
процесс:
;n-ch3
2
О zCeH5
О-С-СН • НС1 +
Чн5
сн»соон
Н<(СН3СОО)2 + 2НС1О4 —2------,
Н ZC«H5
О-С-СН
Чн5
сю; + Hgci2 + 2сн3соон
Аналогичная схема лежит в основе количественного опреде-
ления скополамина гидробромида:
о сн2он
Il I 2
О-С-СН
I
СНоСООН
НВг + Hg(CH3COO)2 + 2НС1О4 —2--------
свн
508
о сн,он
II I 2
О-С-СН
свн5
•С107 + HgBr2 + 2СН3СООН
Атропина сульфат определяют без добавления ацетата ртути
(II), так как серная кислота ведет себя как одноосновная кислота:
о сн2он
и I 2
о-с-сн
I
С6Н5 J
• H2SO4 + нсю<
2
о СН2ОН
II I 2
о-с-сн
I
свн5
•C1OJ +
H-^N-сн3
о сн,он
II I 2
о-с-сн
свн5
Известны также способы определения препаратов методом
нейтрализации в водно-спиртовой среде в присутствии хлоро-
форма, который извлекает образующееся в процессе титрования
основание (индикатор фенолфталеин). Такие способы разрабо-
таны для атропина сульфата, гоматропина гидробромида. Ско-
поламина гидробромид можно определять аргентометрическим
методом в уксуснокислой среде (индикатор бромфеноловый си-
ний) . Для тропацина известна методика, заключающаяся в гид-
ролизе Препарата, извлечении эфиром образовавшейся дифенил-
уксусной кислоты (после подкисления) и титрования последней
0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).
При этом последовательно происходят следующие химические
реакции:
+ NaOH
NaOOC-CH
Чн5
/С*Н* НС! /С«Н*
NaOOC-CH —НООС-СН
чсвн5 "N‘a чсен5
N.OH /СвН5
---► NaOOC-CH + Н2О
Чн5
Атропина сульфат, гоматропина и скополамина гидробромиды
определяют также в водных растворах, подкисленных соляной
кислотой, обратным йодометрическим методом, используя реак-
цию образования полииодидов.
509
Способы фотоколориметрического и фотонефелометрического
определения препаратов основаны на использовании цветных
и осадочных реакций с пикриновой, фосфорновольфрамовой
кислотой и другими реактивами. Разработаны унифицирован-
ные методики экстракционно-фотометрического определения
атропина сульфата, гоматропина гидробромида, скополамина
гидробромида, тропафена в лекарственных формах, галеновых
препаратах. В качестве реагента используют метиловый оран-
жевый, образующий с препаратами ионные ассоциаты, окра-
шенные в желтый цвет (/. ~ 420—425 нм), экстрагируемые хло-
роформом. В целях сокращения времени выполнения анализа
и количества используемых реагентов применяют субстехиомет-
рический вариант экстракции (В.А.Карпенко).
Атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина
гидробромид и тропацин хранят по списку А, в хорошо укупорен-
ной таре, предохраняя от действия света и влаги.
Тропафен хранят по списку Б в сухом защищенном от света
месте.
Атропина сульфат в очень малых дозах (0,0005—0,001 г
внутрь или 0,25—0,5 мл 0,1%-ного раствора при подкожном
введении) назначают при бронхиальной астме, спазмах кишеч-
ника, мочевых путей. Для лечения глазных заболеваний атро-
пина сульфат и гоматропина гидробромид используют в виде
0,5—1,0%-ных растворов.
Скополамина гидробромид в малых дозах (0,00025—0,0005 г
внутрь или 0,5—1,0 мл 0,05%-ных растворов подкожно) наз-
начают как успокаивающее средство в неврологической прак-
тике. Смесь камфорнокислых солей скополамина (0,00001 г)
и гиосциамина (0,0004 г) в виде таблеток под названием аэрон
используют для профилактики и купирования приступов мор-
ской и воздушной болезней. В глазной практике скополамина
гидробромид назначают в виде 0,25%-ных растворов. Тропацин
назначают внутрь по 0,01 г при паркинсонизме, спастических
парезах и параличах, бронхиальной астме. Тропафен в виде
1—2%-ных растворов по 1—2 мл вводят подкожно или внутри-
мышечно для лечения нарушений периферического кровообра-
щения и купирования гипертонических кризов.
Сложным эфиром тропина является также лекарственный пре-
парат тровентол (Troventolum), представляющий собой тро-
пиновый эфир сЦ-(2-гидроксиметил-2-фенил) масляной кислоты
иодметилат:
—-------. ° zch2oh
CHg О—С—С—С2Н j
-----z Чн5
510
По химической структуре, физическим свойствам и способам
испытаний тровентол сходен с рассмотренными препаратами
тропанового ряда, но является четвертичным аммониевым произ-
водным. Относится к числу антихолинергических (атропино-
подобных) средств, действующих преимущественно на к-холи-
норепепторы. Применяют как активное бронхолитическое сред-
ство для профилактики и лечения бронхоспастического синдрома
(бронхиальная астма, бронхоспазм, хронические бронхиты и
др.). Назначают в виде ингаляций из аэрозольных баллонов.
Профилактическая и лечебная доза составляет от 40 до 160 мкг
(1—2 вдоха через мундштук), суточная — 120—480 мкг.
52.3. Препараты алкалоидов, производных экгонина
Основу химической структуры молекул этой группы алкалои-
дов составляет оксикислота экгонин (тропин-2-карбоновая кис-
лота) (см. 4.2, гл.52; 52.1). Основным алкалоидом этой группы
является кокаин, который был открыт Ниманом в 1860 г. Его
местно-анестезирующее действие обнаружено в 1879 г. русским
фармакологом В.К.Анрепом. В 1898 г. установлена химическая
структура кокаина. В листьях кокаинового куста (Erythroxylon
coca), произрастающего в Южной Америке и культивируемого
в Индии, на Цейлоне и Яве, содержится десять различных ал-
калоидов, сумма которых составляет 1,5%, в том числе 0,5%
приходится на долю кокаина. Из других алкалоидов — цинн-
амилкокаин, а- и p-труксиллины, бензоилэкгонин, метиловый
эфир экгонина и другие представляют собой сложные эфиры эк-
гонина, которые отличаются от кокаина структурой связанных
с ним органических кислот и спиртов:
общая формула алкалоидов
листьев кока
Для последующего синтеза кокаина извлекают из раститель-
ного сырья сумму алкалоидов. После отделения кокаина остав-
шиеся алкалоиды подвергают гидролизу, в результате которого
получают экгонин и смесь различных кислот и спиртов:
,соон
;n-ch3 V-oh + Rj-OH + r2-cooh
511
Экгонин обрабатывают метанолом (в кислой среде), а затем
на полученный метиловый эфир экгонина действуют бензоилхло-
ридом (в щелочной среде):
якгонин
сн с*°
С«Н»СХд
NaOH
метиловый эфир
экгонина
Этот способ синтеза позволяет значительно повысить выход
кокаина.
Полный синтез кокаина был впервые осуществлен Вильштет-
тером в 1902 г.
Синтетический кокаин представляет собой рацемат, из кото-
рого выделяют левовращающий оптический изомер и кристал-
лизуют его в виде гидрохлорида.
- Кокаина гидрохлорид — белое вещество с характер-
ными физическими свойствами (табл.52.2). Он очень легко
растворим в воде и легко в этаноле. Растворим в хлороформе,
практически нерастворим в эфире.
52.2. Свойства кокаина гидрохлорида
Препарат Химическая структура Описание
Cocaini hydro- chloridum - кокаина гидрохлорид .С--ОСН3 ^>-сн8У-О-С-СеН5 • НС1 О метилового эфира бензоилэкгонина гидрохлорид Бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический поро- шок без запаха, горького вкуса, вызывает на язы- ке чувство онемения. Т. пл. не ниже 195*С. Удельное вращение от -71 до -73* (2,5% -ный водный раствор)
Удельный показатель поглощения водного раствора кокаина в
области 233 нм равен 363. Это позволяет идентифицировать пре-
парат и количественно определять его спектрофотометрическим
методом.
512
ГФ рекомендует для установления подлинности кокаина ка-
пельную реакцию с 1%-ным раствором перманганата калия.
Образуется кристаллический фиолетовый осадок перманганата
кокаина (в отличие от новокаина):
С17НЯКО4НС1 + КМпО4 ---» C17H2JNO4HMnO4 + КС)
Если к водному раствору кокаина прибавлять по каплям
5%-ный раствор хромовой кислоты, то от каждой капли появ-
ляется быстро исчезающее помутнение. При последующем до-
бавлении концентрированной соляной кислоты появляется амор-
фный оранжево-желтый осадок.
При нагревании препарата с концентрированной серной кис-
лотой происходит кислотный гидролиз с образованием метило-
вого спирта и бензойной кислоты. Последние взаимодействуют
между собой, образуя метиловый эфир бензойной кислоты, име-
ющий характерный запах. После охлаждения выпадают крис-
таллы непрореагировавшей бензойной кислоты (растворяющиеся
в спирте):
Р
о
''OCHj
-о-с-свн5 -525* сн8он + c8hscooh +
о
он
он
HjSO4
CHjOH + CeH5COOH -i-i* CHaO-C-CeH5 + Н2О
о
Кокаина гидрохлорцц можно идентифицировать с помощью
общеалкалоидных реактивов (пикриновой кислоты, раствора
иода). Едкие щелочи осаждают из растворов препарата основа-
ние кокаина. Реакцию Витали — Морена (в отличие от атропина,
скополамина и тропафена) кокаин не дает. Хлорид-ион откры-
вают по образованию хлорида серебра.
Количественное определение кокаина гидрохлорида по ГФ
выполняют методом неводного титрования подобно другим гид-
рохлоридам слабых оснований (например, тропацина). Опреде-
лить кокаина гидрохлорид можно также нейтрализацией 0,1 М
раствором гидроксида натрия спиртовых растворов препарата
в присутствии хлороформа (индикатор фенолфталеин) или об-
ратным йодометрическим методом после осаждения полииодида
кокаина CJ7H21NO4 • HI • I2.
Кокаина гидрохлорид хранят по списку А, в хорошо укупо-
ренных склянках оранжевого стекла, в защищенном от света
месте. Применяют кокаина гидрохлорид в качестве местно-ане-
513
стезирующего средства для анестезии конъюнктивы и роговицы
(1—3%-ные растворы), слизистых оболочек рта, носа, гортани,
мочевых путей (2—5%-ные растворы).
Большим недостатком кокаина является его способность вы-
зывать состояние эйфории, обусловленное возбуждающим дейст-
вием на центральную нервную систему. Вследствие этого разви-
вается «кокаинизм» — болезненное пристрастие к кокаину.
ГЛАВА 53. ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА
53.1 Общая характеристика пуриновых алкалоидов
Пурин — конденсированная гетероциклическая система, сос-
тоящая из двух циклов: пиримидина и имидазола. Химическую
формулу этого гетероцикла изображают в виде изомеров 9Н-пу-
рина и 7Н-пурина:
9Н-пурин
7Н-пурин
Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина (2,6-
диоксипурина), который может существовать в виде енольной (I)
и кетонной (П) 7Н-форм:
(I) (П)
В медицинской практике наиболее широко применяют пури-
новые алкалоиды: кофеин, теобромин, теофиллин.
Общая формула пуриновых алкалоидов:
сн.
514
где Ri - СН3; Н; R2 - СН3; Н.
Кофеин открыт впервые Рунге в 1819 г. Он содержится в зер-
нах кофе (Coffea arabica), семейство мареновых — Rubiaceae,
листьях чая (Thea sinensis), семейство чайных — Theaceae и в
других растениях. В небольших количествах в чае содержится
теофиллин, который был открыт Косселем в 1889 г. Теобромин
впервые выделен и изучен русским ученым А.А.Воскресенским
в 1842 г.
Природным источником получения пуриновых алкалоидов
служат отходы чайной промышленности (чайная пыль, обрезки
листьев и т.д.), содержащие 1—3% кофеина; бобы какао, в ко-
торых находится 1,5—2% теобромина.
Известно несколько способов получения кофеина. Один из
них основан на противоточной экстракции. Водный экстракт
очищают от примесей, осаждают балластные вещества с помо-
щью солей свинца, кальция, магния. Фильтрат затем выпари-
вают . Перекристаллизацию кофеина производят из водных раст-
воров. Аналогичным способом выделяют из бобов какао теобро-
мин либо в виде основания, либо в виде кальциевой соли (раст-
воримой в воде).
Значительно больший выход дает способ получения кофеина,
разработанный в 1952 г. Н.А.Измайловым, Ю.В.Шостенко,
В. Д. Безуглым. Он основан на адсорбции кофеина из водных
растворов с последующей десорбцией хлороформом или дихлор-
этаном .
53.2. Синтез и свойства пуриновых алкалоидов
Синтетические способы получения пуриновых алкалоидов
отличаются более высокой экономичностью и доступностью ис-
ходного сырья. Таким сырьем является мочевая кислота, кото-
рую предварительно синтезируют или извлекают водой из экс-
крементов птиц (гуано), где ее количество достигает 25% . Ко-
феин и теобромин синтезируют после предварительного получе-
ния ксантина из мочевой кислоты действием формамида:
мочевая кислота
О
ксантин
Ксантин затем метилируют диметилсульфатом. В зависимости
от условий метилирования получают кофеин или теобромин:
515
о
Кофеин получается, если метилирование выполняют при pH
8,0—9,0, а теобромин — в присутствии гидроксида калия и
метанола при 60—70° С.
В ГФ включены три препарата пуриновых алкалоидов: ко-
феин, теобромин и теофиллин (табл.53.1).
53.1 Свойства препаратов алкалоидов* производных пурина
Препарат
Химическая структура
Описание
Coffeinum
- кофеин
Theobrominum
- теобромин
Theophyllinum
- теофиллин
СН8
Белые шелковистые
игольчатые кристаллы
или белый порошок без
запаха. Т. пл. 234-
238* С
1,3,7 - триметилксантин
СН8
Белый кристаллический
порошок без запаха
3,7 - диметилксантин
СН8
1,3-диметилксантин
Белый кристаллический
порошок без запаха.
Т. пл. 271-274* С
516
Препараты алкалоидов, производных пурина, представляют
собой белые кристаллические вещества без запаха. Кофеин на
воздухе выветривается, при нагревании возгоняется. Препараты
отличаются друг от друга по растворимости. Все пуриновые ал-
калоиды плохо растворимы в воде.
Кофеин в холодной воде медленно растворим (1:60), теофиллин
мало растворим, теобромин практически нерастворим. В горячей
воде кофеин и теофиллин легко растворимы, а теобромин мало
растворим. В этаноле кофеин трудно растворим. Теофиллин в
этаноле и в хлороформе мало растворим, а теобромин практически
нерастворим. Кофеин в отличие от теофиллина и теобромина
легко растворим в хлороформе. Теофиллин и теобромин раство-
римы в разведенных растворах кислот и щелочей. Ввиду нали-
чия незамещенных атомов водорода в положении 1 или 7 при
растворении теофиллина и теобромина в щелочах происходит
образование солей.
В ГФ включены также препараты двойных солей пуриновых
алкалоидов: кофеин-бензоат натрия иэуфиллин
(табл .53.2).
53.2. Свойства препаратов двойных солей алкалоидов, производных пурина
Препарат
Химическая структура
Описание
Coffeinum-
natrii ben-
zoas - ко-
феин-бензоат
натрия
Euphyllinum
- эуфиллин
теофиллин с 1,2-этилендиамином
Белый порошок без
запаха, слабогорького
вкуса
Белый или белый
с желтодатым оттен-
ком кристаллический
порошок со слабым
аммиачным запахом
Получение кофеин-бензоата натрия обусловлено способностью
кофеина образовывать стойкие двойные соли с солями органиче-
ских кислот. Кофеин-бензоат натрия получают смешением вод-
ных растворов, содержащих 40% кофеина и 60% натрия бен-
зоата. Затем раствор выпаривают досуха. Аналогичный способ
лежит в основе получения эуфиллина (соль теофиллина с 1,2-
этилендиамином).
По физическим свойствам препараты двойных солей пурино-
517
вых алкалоидов (см. табл. 53.2) — белые порошки. Эуфиллин
имеет аммиачный запах, обусловленный наличием этиленди-
амина. Эуфиллин на воздухе поглощает углекислый газ. Раст-
воримость его при этом уменьшается. Препараты отличаются
лучшей растворимостью в воде, чем соответствующие им алка-
лоиды. Кофеин-бензоат натрия легко растворим, эуфиллин —
— растворим в воде. Водные растворы препаратов имеют щелоч-
ную реакцию. Кофеин-бензоат натрия трудно растворим в эта-
ноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе.
53.3. Испытание на подлинность и чистоту
Общей реакцией, рекомендуемой для испытания подлинности
препаратов пуриновых алкалоидов и их двойных солей, является
мурексидная проба. Она основана на разрушении молекулы пу-
рина при нагревании с окислителем (пероксидом водорода, бром-
ной водой, азотной кислотой и т.д.) до образования смеси мети-
лированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Вза-
имодействуя между собой, они образуют метилированные произ-
водные аллоксантина, которые под действием избытка раствора
аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска
обусловлена появлением аммонийной соли тетраметилпурпуро-
вой кислоты.
Кофеин дает мурексидную пробу по схеме
кофеин метилмочевина 1,3-диметил- 1,3-диметилдиа-
аллоксан луровая кислота
тетраметилаллоксантин аммонийная соль тетраметил пур-
пуровой кислоты
Аналогичная схема лежит в основе мурексидной пробы на
теофиллин, теобромин и другие производные пурина. Пурпурно-
красное окрашивание исчезает при добавлении нескольких ка-
пель гидроксида натрия.
518
Подлинность пуриновых алкалоидов подтверждают спектро-
фотометрическим методом. УФ-спектр раствора кофеина в 0,1 М
растворе соляной кислоты имеет максимум светопоглощения
при 273 нм. В той же области (272 нм) находится максимум све-
топоглощения у водных растворов кофеина-бензоата натрия,
теофиллина и теобромина. Рассчитав удельные показатели по-
глощения, можно выполнять спектрофотометрическое опреде-
ление указанных препаратов.
Идентифицировать препараты пуриновых алкалоидов, явля-
ющиеся третичными основаниями, можно с помощью осадитель-
ных (общеалкалоидных) реактивов. Кофеин с 0,1% раствором
танина образует белый осадок таната кофеина, растворимый в
избытке реактива. Раствор кофеина в горячей воде при добавле-
нии 0,1 М раствора иода остается прозрачным, но при добавлении
нескольких капель соляной кислоты образуется бурый осадок,
растворимый в избытке раствора гидроксида натрия:
сн3
кофеин
N—СН3
I + 212 4ЛП
Н3С-
О гт
« *
---N-CH3
•31~
I сн3 i
периодид кофеина
Теофиллин образует в этих условиях темно-коричневый осадок.
В отличие от кофеина теобромин и теофиллин обладают кис-
лотными свойствами за счет наличия ионов водорода имидных
групп в положении 1 или 7, что используется для их идентифи-
кации и количественного определения. Препараты вначале пре-
вращают в натриевые соли, действуя раствором гидроксида нат-
рия . В качестве реактива, позволяющего отличать друг от друга
кофеин, теофиллин и теобромин, используют раствор хлорида
кобальта. Теобромин образует осадок серовато-голубого цвета,
который выпадает после появления быстро исчезающего фиоле-
тового
окрашивания:
сн3
+ NaOH
+ Н2О
сн8
сн3
сн3
ONa
+ СоС12
сн3
О~
СН3
N— СН3
О
Н<
СсЛЦ + 2NaCl
2
519
Теофиллин в тех же условиях образует белый с розоватовым
оттенком осадок:
Подлинность теофиллина, теобромина можно также устано-
вить по образованию характерных осадков солей серебра. Ко-
феин, не обладающий кислотными свойствами, не дает положи-
тельных реакций ни с ионом кобальта, ни с ионом серебра. Се-
ребряная соль теобромина при нагревании на водяной бане до
60°С образует коричневую желатинообразную массу.
Серебряная соль теофиллина представляет полупрозрачный
студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь
застывающий при охлаждении:
сн3 сн3
520
Теофиллин в отличие от других пуриновых алкалоидов обра-
зует со щелочным раствором нитропруссида натрия характерное
зеленое окрашивание, исчезающее после добавления избытка
кислоты.
Теофиллин после щелочного гидролиза (в 30%-ном растворе
гидроксида натрия при нагревает) образует теофиллидин, ко-
торый вступает во взаимодейсшие с солью диазония, образуя
азокраситель красного цвета:
азокраситель
Общей для кофеина, теобромина и теофиллина является реа-
кция с хлоридом ртути (II). Образуется белый кристаллический
осадок, представляющий собой комплексное соединение, включа-
ющее оба вещества в эквимолекулярном соотношении, например,
у кофеина C8H10N4O2 • HgC12. Поэтому данная реакция использо-
вана и для косвенного комплексонометрического определения
этих препаратов.
Пуриновое ядро в молекулах препаратов двойных солей об-
наруживают с помощью мурексидной пробы. Кофеин из подще-
лоченного водного раствора кофеина-бензоата натрия извлекают
хлороформом. Хлороформ отгоняют, остаток сушат (при 80°С)
и устанавливают температуру плавления (234—237°С). Присут-
ствие кофеина в кофеине-бензоате натрия подтверждают также
положительной реакцией с иодом в присутствии соляной кислоты
(образование периодида). Для испытания подлинности препара-
521
тов двойных солей пуриновых алкалоидов ГФ рекомендует об-
наруживать ионы натрия и бензоаты — в кофеине-бензоате нат-
рия . Этилендиамин в эуфиллине открывают с помощью раствора
сульфата меди (фиолетовое окрашивание).
Подлинность эуфиллина можно установить путем осаждения
теофиллина из водного раствора (полученного при нагревании)
с помощью соляной кислоты. Промытый и высушенный теофил-
лин должен иметь температуру плавления 271—274°С. Из филь-
трата с помощью бензоилхлорида в щелочной среде осаждают
дибензоилэтилен диамин:
ch2-nh2
+
ch2-nh2
2НС1
Осадок отфильтровывают» промывают водой» перекристаллизо-
вывают из этанола» промывают» сушат. Его температура плав-
ления должна быть 250—251 °C.
Чистоту препаратов по ГФ проверяют» устанавливая допусти-
мые пределы примесей посторонних алкалоидов. При испытании
кофеина примеси алкалоидов обнаруживают с помощью реактива
Майера» который не дает положительной реакции с самим пре-
паратом. В теофиллине регламентируется содержание примеси
других пуриновых оснований, а в теобромине — примеси кофеи-
на. Обнаружение указанных примесей в теофиллине и теобро-
мине обусловлено наличием у них кислотных свойств, так как
рКл теобромина и теофиллина соответственно равны 9,9 и 8,8.
Благодаря этому теофиллин в отличие от теобромина растворяется
в растворе аммиака.
53.4. Количественное определение
Для количественного определения препаратов пуриновых ал-
калоидов используют различные их химические свойства.
Кофеин в водных растворах проявляет очень слабые основные
свойства, практически его растворы имеют нейтральную реак-
ции . С минеральными кислотами кофеин солей не образует (они
сразу же гидролизуются). Поэтому метод нейтрализации в вод-
ных растворах для кофеина неприменим. В неводной среде (хло-
роформ, уксусный ангидрид, бензол) кофеин проявляет выражен-
ные основные свойства и его можно оттитровать хлорной кисло-
той (индикатор кристаллический фиолетовый).
Кофеин и теобромин имеют электронодонорную метильную
522
группу в положении 7, благодаря чему усиливается отрицатель-
ный заряд атома азота в положении 9. Кофеин кроме того имеет
две метильные группы в пиримидиновом кольце. В связи с этим
наблюдается увеличение отрицательных зарядов в циклах моле-
кулы» а следовательно» у атома азота в положении 9 заряд у ко-
феина наибольший. Вот почему кофеин наиболее сильное осно-
вание» а теофиллин — наиболее слабое. Процесс титрования ко-
феина в неводной среде протекает по следующей схеме:
о о
сн3 сн3 н
. сн3 н
• C107 + ссн3со)2о
Теофиллин, теобромин обладают амфотерными свойствами.
Но ни по кислотным» ни по основным свойствам их титрование
в водной среде невозможно» так как эти свойства очень слабы.
Известны способы их титрования в неводной среде.
При количественном определении теобромина в качестве не-
водного растворителя используют муравьиную кислоту и уксус-
ный ангидрид (1:10), индикатором служит раствор Судана III.
Способность кофеина и теобромина образовывать периодиды
в кислой среде использована для обратного йодометрического
определения. Избыток титрованного раствора иода» содержащего
иодид калия» осаждает из раствора кофеин в виде периодида (ура-
внение реакций см. выше). Йодометрическое определение ис-
пользуют (ФС) для количественного определения кофеина в ко-
феине-бензоате натрия. Титрантом служит 0»1 М раствор иода.
Периодид кофеина осаждают, осадок отделяют, пропуская смесь
через вату в сухую колбу. В аликвотной части фильтрата опре-
деляют избыток титранта с помощью 0,1 М раствора тиосуль-
523
фата натрия (индикатор крахмал). Параллельно проводят конт-
рольный опыт.
Для количественного определения кофеина в смесях исполь-
зуют гравиметрический метод, основанный на извлечении пре-
парата с помощью хлороформа.
Бензоат натрия в кофеине-бензоате натрия определяют нейт-
рализацией 0,5 М раствором соляной кислоты в присутствии
смешанного индикатора (растворы метилового оранжевого и
метиленового синего в соотношении 1 : 1):
.COONa
+ НС1
+ NaCl
Для извлечения выделяющейся бензойной кислоты определение
проводят в присутствии эфира. Препарат должен содержать
38—40% кофеина и 58—62% бензоата натрия.
Кофеин, теобромин и теофиллин можно количественно опре-
делить периметрическим методом. Избыток сульфата церия,
используемого в качестве титранта, при нагревании окисляет
эти препараты в кислой среде до образования аллоксанов (1,3-
диметилаллоксан образуется при окислении кофеина, 3-метил-
аллоксан — при окислении теобромина и теофиллина). На при-
мере кофеина процесс можно представить следующим образом:
н.с. и
------------N—СН8
Г II I + 4Ce(SO4)2 + ЗН2О ----------------
СН3
. О
кофеин || п
О HSC-N^V
----" H2N-C-NH-CH3 + Д. Д + 2Ce2(SO4)» + 2H2S°4
метилмочевина О^О
СН8
1,3 ~ диметилаллоксан
Избыток сульфата церия устанавливают йодометрическим ме-
тодом после добавления 10%-ного раствора иодида калия и хло-
роформа. В качестве титранта используют тиосульфат натрия.
Для количественного определения теобромина и теофиллина
ГФ рекомендует использовать сочетание аргентометрии и косвен-
ной нейтрализации, основанное на образовании солей серебра
и выделении эквивалентных количеств азотной кислоты. Ее тит-
524
руют ОД М раствором гидроксида натрия (индикатор феноловый
красный):
HNO3 + NaOH —► NaNOs + Н2О
Известны различные варианты такого определения. Один
из них (прямой) основан на потенциометрическом титровании
выделившейся кислоты, другой (обратный) — на определении
избытка титрованного раствора нитрата серебра по Фольгарду.
С целью исключения расхода нитрата серебра разработан спо-
соб количественного определения теофиллина, основанный на
его взаимодействии с нитратом кадмия. Электронное строение
катионов кадмия и серебра сходно. В результате реакции одна
молекула нитрата кадмия взаимодействует с двумя молекулами
теофиллина, замещая атом водорода в положении 7 имидазоль-
ного цикла. Происходит выделение двух молекул азотной кис-
лоты, которую оттитровывают 0,1 М раствором гидроксида нат-
рия (индикатор феноловый красный). Образующийся вблизи
точки эквивалентности белый осадок не мешает титрованию.
Количественное определение теофиллина в эуфиллине выпол-
няют после высушивания в течение 2,5 ч при 125—130°С, ис-
пользуя сочетание методов аргентометрии и косвенной нейтра-
лизации. Этилендиамин в отдельной навеске титруют 0,1 М
раствором соляной кислоты в присутствии индикатора метило-
вого оранжевого:
ch2-nh2
I + 2НС1
ch2-nh2
ch2-nh2
I • 2HC1
ch2-nh2
Эуфиллин должен содержать 80—85% теофиллина и 14—18%
этилендиамина.
Теофиллин в эуфиллине можно определить аргентометрическим
методом с использованием в качестве индикатора амидопирина.
525
Освобождающаяся при титровании азотная кислота нейтрализу-
ется этилендиамином и не мешает' титрованию. В эквивалентной
точке раствор приобретает синеватое окрашивание.
Предложен экспресс-метод определения теофиллина в эуфил-
лине в смеси растворителей диметилформамид — вода с помощью
титранта — 0,1 М водного раствора гидроксида натрия (инди-
катор тимоловый синий). В этой среде кислотные свойства тео-
филлина усиливаются настолько, что становится возможным
его титрование как кислоты. Содержание воды в точке эквива-
лентности достигает 20—25% и не оказывает влияния на резуль-
таты титрования.
Алкалиметрический метод определения теофиллина и эуфил-
лина основан на образовании натриевой соли теофиллина.
В качестве растворителя используют этанол (при нагревании
на водяной бане). Раствор охлаждают и титруют 0,1 М раство-
ром гидроксида натрия (индикатор тимолфталеин).
Спектрофотометрическое определение кофеина и кофеина-бен-
зоата натрия выполняют, используя в качестве растворителя
воду (272 нм), а теобромина и теофиллина — 0,1 М раствор гид-
роксида натрия (272 нм). Описаны также фотоколориметриче-
ские и фототурбидиметрические методики определения пурино-
вых алкалоидов в лекарственных формах.
53.5. Хранение и применение препаратов пуриновых
алкалоидов
Препараты пуриновых алкалоидов и их двойных солей хранят
по списку Б, в хорошо укупоренной таре. Теофиллин предохра-
няют от действия света. Учитывая способность эуфиллина погло-
щать углекислый газ из воздуха, этот препарат необходимо хра-
нить в заполненной доверху таре, предохраняя от действия света
и влаги. Кофеин-бензоат натрия хранят по списку Б, в сухом,
защищенном от света месте при температуре не выше +25°C.
Кофеин и кофеин-бензоат натрия применяют внутрь по
0,05—0,1 г 2—3 раза в день в качестве стимулятора центральной
нервной системы, кардиотонического средства, при спазмах со-,
судов. Кофеин-бензоат натрия лучше растворим в воде, поэтому
его можно использовать для инъекций.
Теобромин и теофиллин применяют в качестве спазмолити-
ческих (сосудорасширяющих, бронхорасширяющих) и диурети-
ческих средств. Назначают теобромин по 0,25—0,5 г, а теофил-
лин по 0,1—0,2 г. Эуфиллин назначают при тех же показаниях,
что и теофиллин. Хорошая растворимость в воде позволяет вво-
дить препарат не только внутрь (0,1—0,15 г), но и внутримы-
шечно -(12%-ные и 24%-ные растворы), а также внутривенно
(2,4%-ные растворы).
526
С теофиллином и эуфиллином сходен по фармакологическому
действию синтетический препарат д и п р о филлин (Dipro-
phyllinum), представляющий собой 7-(2',3'-диоксипропил)-тео-
филлин:
I
сн,
Дипрофиллин назначают при спазмах коронарных сосудов,
сердечной и бронхиальной астме, гипертонической болезни.
Вводят внутрь (0,2—0,5 г 3—4 раза в день), внутримышечно
(3—5 мл 10%-ного раствора), внутривенно (5—10 мл 2,5%-ного
раствора). Производным теофиллина является ксантинола
никотинат — (Xantinoli nicotinas), который представляет
собой 7- [2-окси-3-(ЛТ-метил-0-оксиэтиламино)-пропил] -тео-
филлина никотинат:
I
сн2
Ксантинола никотинат является средством, улучшающим пе-
риферическое и церебральное кровообращение. Он выпускается
в виде таблеток «Теоникол*, а также 15%-ного раствора ксан-
тинола никотината для инъекций.
53.6. Синтетические 6,9-замещенные пурина
Из большого числа производных 6,9-замещенных пурина
в этой главе будут рассмотрены меркаптопурин, а з а -
тиоприн, рибоксин, натрия аденозинтри-
фосфат двузамещенный. Они имеют общую формулу:
Синтез меркаптопурина можно осуществить из гипоксантина,
действуя на него пентасульфидом дифосфора в среде безводного
пиридина:
527
он
гипоксантин
P2S5
c5h5n
6 - меркаптопурин
Рибоксин продуцируют микроорганизмы Bacillus subtilis.
Его получают микробиологическим синтезом. Затем с помощью
физико-химических методов выделяют из нативных растворов.
Источником получения натрия аденозинтрифосфата двузамещен-
ного являются дрожжи.
Препараты представляют собой кристаллические вещества
желтого (меркаптопурин), светло-желтого (азатиоприн), белого
с желтоватым оттенком (рибоксин) и белого (натрия аденозин-
трифосфат двузамещенный) цвета (табл. 53.3).
53.3. Свойства препаратов, производных пурина
Препарат
Химическая структура
Описание
Mercaptopu-
rinum -
меркапто -
пурин
Желтый кристалличе-
ский порошок без за-
паха или почти без
запаха
Azathiopri-
num -
азатиоприн
Riboxinum
- рибоксин
6 - меркаптопурин
6 -(1 - метил-4 - нитро-
имидазолил - 5)-меркаптопурин
ОН
9-(J-D-рибофурано-
зил гипексантин
Светло-желтый с зеле-
новатым оттенком кри-
сталлический порошок.
Т. раал. 241-248* С
(конец разложения)
Белый или белый со
слабым желтоватым
оттенком кристал-
лический порошок
без запаха. Удель-
ное вращение от
-47*до-54* (1%-ный
водный раствор)
528
Продолжение табл. 53.3
Препарат
Химическая структура
Описание
Natrii ade-
nosin tripho-
sphas -
натрия аде-
нозинтри-
фосфат дву-
замещенный
Белый кристалличе-
ский порошок без
запаха. Гигроско-
пичен
ОН ОН
В воде меркаптопурин и азатиоприн практически нераство-
римы, рибоксин — медленно и трудно растворим, натрия аде-
нозинтрифосфат двузамещенный — легко растворим. В этаноле
рибоксин очень мало растворим, меркаптопурин и азатиоприн —
— практически нерастворимы. Растворимы меркаптопурин и
азатиоприн в растворах щелочей и мало растворимы в разведен-
ных кислотах. Натрия аденозинтрифосфат двузамещенный
практически нерастворим в этаноле, хлороформе и эфире. Аза-
тиоприн и рибоксин практически нерастворимы в хлороформе,
а рибоксин — в эфире.
Подлинность рибоксина подтверждают с помощью ИК-спек-
тра, полученного в таблетке из калия бромида в области от 4000
до 600 см"1. Он должен иметь такие же характеристические
полосы, что и спектр стандартного образца рибоксина.
Для установления подлинности используют УФ-спектры по-
глощения. Раствор 0,0005%-ного меркаптопурина в 0,1 М
растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения около
325 нм. Азотиоприн в виде 0,001%-ного раствора в том же
растворителе — около 280 нм. Водный 0,001%-ный раствор
рибоксина имеет максимум поглощения при 249 нм, в щелочной
среде — 253 нм. Отношение оптических плотностей водного раст-
вора при 250 и 260 нм должно быть 1,60—1,80.
Подлинность меркаптопурина можно подтвердить цветными
реакциями. При использовании в качестве реактива свежепри-
готовленного раствора нитропруссида натрия в щелочном раст-
воре препарата появляется желтовато-зеленое окрашивание,
переходящее при подкислении в темно-зеленое. Из меркапто-
пурина, растворенного в растворе аммиака, выпадает под дейст-
вием хлорида меди (II) и гидроксиламина гидрохлорида оранже-
во-желтый осадок.
Для подтверждения наличия нитрогруппы в молекуле азатио-
прина выполняют процесс гидрирования цинковой пылью в при-
529
сутствии соляной кислоты. Через 5 мин раствор желтеет. Затем
проводят реакции диазотирования и азосочетания в фильтрате
с помощью щелочного раствора В-нафтола; образуется розовый
осадок:
Zn + 2НС1 —► ZnCl2 + Н2Г
R-NO2 + 3H2—>R-NH2 + 2H2O
R-NH2 + NaNO2 + 2HC1 —♦ [R-N^N] СГ + NaCl + 2H2O
[R-NBN] СГ +
NaOH
Остаток рибозы в молекуле рибоксина и АТФ обнаруживают,
добавляя к водному раствору препарата 0,1%-ный раствор хло-
рида железа (III) в концентрированной соляной кислоте и
10%-ный спиртовый раствор орцина. После нагревания на ки-
пящей водяной бане в течение 20 мин смесь приобретает зеленое
окрашивание. Натрия аденозинтрифосфат двузамещенный дает
положительные реакции на ион натрия и фосфаты. Фосфат-ион
образуется при нагревании раствора препарата на водяной бане
в течение 15 мин. Поскольку нагревают в присутствии хлорида
аммония, аммиака и сульфата магния — выпадает белый осадок
фосфата магния-аммония:
РО|~+ Mg-+ + NH* —♦ NH4MgPO4l
При испытании на чистоту в препаратах обнаруживают на-
личие примесей других производных пурина, являющихся ис-
точниками их получения или продуктами разложения.
Количественное определение меркаптопурина основано на
образовании двузамещенной соли серебра. Навеску препарата
растворяют в растворе аммиака и выполняют определение обрат-
ным аргентометрическим методом, оттитровывая избыток 0,1 М
раствора нитрата серебра раствором тиоцианата аммония той же
концентрации (индикатор железоаммониевые квасцы):
SH
nh4oh
~н2о
AgNOs + NHtNCS —> AgNCSi + NH4NOa
3NH4NCS + FeNH4(SO4)2 —► Fe(NCS)s + 2(NH4)jSO4
S3O
Определение меркаптопурина может быть выполнено методом
обратного меркуримгоического титрования. Действуют избыт-
ком 0,05 М растворавитрата ртути (II), который осаждает пре-
парат. Затем фильтруют и избыток титранта оттитровывают,
как и в случае аргентометрического определения, раствором тио-
цианата аммония (индикатор железоаммониевые квасцы).
Количественное определение азатиоприна может быть выпол-
нено методом неводного титрования, подобно барбитуратам (см.
ч. 2, гл. 44; 44.1). В качестве растворителя используют диме-
тилформамид, усиливающий кислотные свойства азатиоприна.
Титрант гидроксид трибутиламмония. Эквивалентную точку ус-
танавливают потенциометрическим методом.
Содержание азатиоприна и рибоксина в препаратах опреде-
ляют спектрофотометрическим методом. В качестве раствори-
теля для определения азатиоприна используют 0,1 М раствор
соляной кислоты, оптическую плотность измеряют на спектро-
фотометре при 280 нм по отношению к растворителю. Расчет вы-
полняют по удельному показателю поглощения. Для определе-
ния рибоксина при 249 нм берут на анализ количество препарата
и растворителя (вода), соответствующие 0,001%-ной концентра-
ции . Параллельно измеряют оптическую плотность раствора
стандартного образца рибоксина в тех же условиях.
Количественное определение натрия аденозинтрифосфата дву-
замещенного основано на одновременном использовании трех
методов анализа: потенциометрии, ионообменной хроматографии
и спектрофотометрии в УФ-области. Определяют спектрофото-
метрячески в элюате при длине волны 260 нм содержание в пре-
парате аденозинтрифосфорной кислоты, которой должно быть не
менее 78% . Но вначале, контролируя с помощью потенциометра
значения pH среды, последовательно отделяют на хроматогра-
фической колонке, заполненной анионитом, примеси аденозина,
аденозинмонофосфата, аденозиндифосфата. Определяемую АТФ
элюируют 0,2 М раствором хлорида натрия в 0,01 М растворе
соляной кислоты и измеряют оптическую плотность.
Хранят меркаптопурин и азатиоприн по списку А, в хорошо
укупоренной таре, а азатиоприн в защищенном от света месте.
Рибоксин и натрия аденозинтрифосфат двузамещенный следует
хранить по списку Б, в сухом, защищенном от света месте, при
комнатной температуре. Назначают меркаптопурин внутрь в
виде таблеток по 0,05 г при остром лейкозе, хроническом мие-
лолейкозе и других злокачественных заболеваниях. Азатиоприн
оказывает иммунодепрессивное действие, используется для по-
давления тканевой несовместимости при пересадке органов.
Выпускают таблетки по 0,05 г. Рибоксин применяют для лече-
ния сердечно-сосудистых заболеваний (ишемия, инфаркт мио-
карда, нарушение ритма и др.) в виде таблеток, покрытых обо-
531
лочкой по 0,2 г. Натрия аденозинтрифосфат двузамещенный
назначают в виде 1 %-ного раствора по 1 мл для инъекций при
мышечной дистрофии и атрофии, миокардиодистрофии, каро-
нарной недостаточности, спазмах периферических сосудов.
Дальнейшее развитие исследований в области применения в
качестве противоопухолевых средств антиметаболитов пурина
привело к созданию препарата фоп урина (Phopurinum).
В нем сочетается действие этилениминных групп и антиметабо-
лита пурина — 2-диметиламино-7-метилпурина:
о
Фопурин лиофилизированный применяют при тех же заболева-
ниях, что и меркаптопурин, но внутримышечно и внутривенно
ежедневно по 0,02—0,04 г. Хранят его по списку А, в защищен-
ном от света месте при температуре не выше +10° С.
53.7 Производные пиразолопиримидина
Пиразолопиримидин представляет собой гетероциклическую
систему, очень близкую по химическому строению с 9Н-пурином:
пиразол
4Н-пиразоло[3,4-с/] 9Н-пурив
пиримидин
пиримидин
Иными словами, производные 4Н-пиразоло [3,4-d} пирими-
дина являются изостерами 9Н-пурина. Исследования в этом ряду
привели к созданию лекарственного препарата аллопури-
нола (табл. 53.4).
53.4 Свойства аллопуринола
Препарат Химическая структура Описание
Allopurinol u m - - аллопуринол ОН ft i 4-оксипиразоло [3,4-d] Белый кристаллический или белый с кремоватым оттенком мелкокристал- лический порошок, без запаха или почти без запаха
пиримидин
532
Аллопуринол практически нерастворим в воде, этаноле, хлоро-
форме, эфире, трудно растворим в диметилсульфоксиде, легко
растворим в растворах гидроксидов щелочных металлов.
Подлинность аллопуринола устанавливают по ИК-спектру,
сравнивая его со спектром сравнения. УФ-спектр поглощения
раствора аллопуринола (полученного путем последовательного
добавления растворов гидроксида натрия и соляной кислоты)
должен иметь максимум светопоглощения при 250 нм и мини-
мум — при 231 нм. Отношение оптических плотностей при 231
и 250 нм должно быть в пределах от 0,52 до 0,62. С реактивом
Несслера в щелочной среде аллопуринол после нагревания до
кипения образует желтый хлопьевидный осадок.
Количественное определение выполняют методом неводного
титрования, используя в качестве растворителя диметилсульф-
оксид или диметилформамид. Титрантом служит 0,1 М раствор
гидроксида натрия в смеси метанола и бензола. Индикатором
является тимоловый синий. Конечную точку устанавливают по-
тенциометрическим методом. Так же, как при титровании бар-
битуратов, образуется натриевая соль:
HCONH(CH3)2 + NaOH—► HCON(CH3)2 + Н2О + Na+
Хранят аллопуринол по списку Б, в хорошо укупоренной таре,
в защищенном от света месте. Назначают в виде таблеток по
0,1 г для профилактики и лечения подагры.
ГЛАВА 54. ПРОИЗВОДНЫЕ ПТЕРИНА
54.1. Витамины, производные птерина
Одним из витаминов комплекса В является кислота фолиевая
(витамин Вс). Она широко распространена в растительном мире,
содержится во всех свежих овощах, особенно зеленых листьях
шпината, салата, в бобах, злаках. Название кислота фолиевая
произошло от лат. слова folium — лист и отображает основную
локализацию этого витамина.
Химическая структура кислоты фолиевой установлена в 1946 г.
Основу ее составляет гетероциклическая система — птеридин,
533
состоящая из двух конденсированных гетероциклов пиримидина
и пиразина:
пиразин
птеридин
пиримидин
Производное птеридина 2-амино-4-оксиптеридин известно
под названием птерина:
он
нрт
птерин
Птерин — составная часть молекулы кислоты фолиевой, поэ-
тому эта группа витаминов названа птериновой. Кроме птерина
в состав молекулы кислоты фолиевой входит л-аминобензойная
кислота и один или несколько остатков глутаминовой кислоты.
Птерин, связанный метиленовой группой с п-аминобензойной
кислотой, образует птероиновую кислоту:
птероиновая кислота
Фолиевая (птероилглутаминовая) кислота, содержащая один
остаток глутаминовой кислоты, выделена впервые из листьев
шпината. Ее рациональное название 27-{4‘-[(2-амино-4-окси-
6-птеридил)-метил]-амино}-бензоил-Ь(+)-глутаминовая кис-
лота:
соон
I
-ЫН-СН-СН2-СН2-СООН
Другие вещества, обладающие аналогичной активностью,
представляют собой полипептиды кислоты фолиевой, содержа-
щие различное число (от 3 до 7) остатков глутаминовой кислоты.
Кислоту фолиевую получают конденсацией эквимолекулярных
534
количеств 2,5,6-триамино~4-оксипиримидина; а,р~дибромпро-
пионового альдегида и л'~аминобензоил-Ь(4-)-глутаминовой кис-
лоты:
ОН
2,5,6-триамино -
4 - оксипиримидин
Br-CH-CHjjBr
//К
oz н
__ о соон
[/ II I
H2N y-C-NH-CH-CH2-CH2-COOH -*
а,рдибромпро - п - аминобензоил - L - (4-) - глутаминовая
пионовый альдегид кислота
5,6-дигидрофолиевая
кислота
кислота фолиевая - #-{4'-[(2-амино-4-окси-6-птеридил)-метил]-
амино}-бензоил-Ц+)- глутаминовая кислота
В ГФ включен препарат — кислота фолиевая (табл.
54.1), представляющая, собой кристаллическое вещество желтого
или желто-оранжевого цвета. Она практически нерастворима
в воде и в органических растворителях.
Препарат, хотя и трудно, но растворим в разведенных мине-
ральных кислотах (лучше при нагревании) и легко растворим
в растворах гидроксидов щелочных металлов. В молекуле кис-
лоты фолиевой имеется аминогруппа в пиримидиновом цикле,
которая обусловливает ее слабые основные свойства. Вот почему
соли кислоты фолиевой не образуются.
54.1. Свойства кислоты фолиевой
Препарат Описание
Acidum folicum - кислота фолиевая Желтый или оранжевый кристалличе- ский порошок без запаха и вкуса. На свету разлагается. Гигроскопичен
535
Ультрафиолетовая спектрофотометрия может быть использо-
вана для качественной и количественной оценки препарата.
ГФ рекомендует устанавливать подлинность кислоты фолиевой
по наличию трех характерных максимумов в УФ-спектре погло-
щения раствора кислоты фолиевой в ОД М растворе гидроксида
натрия (256, 283, 365 нм).
В анализе кислоты фолиевой применяют реакции окисления.
Для испытания подлинности кислоты фолиевой ГФ рекомендует
использовать ее свойство легко окисляться перманганатом ка-
лия. Избыток реактива удаляют действием раствора пероксида
водорода, смесь фильтруют и наблюдают характерную голубую
флуоресценцию фильтрата в ультрафиолетовом свете. Испытание
основано на окислении молекулы кислоты фолиевой с образова-
нием л-аминобензоилглутаминовой и птериновой кислот:
ГО)
О СООН
II I
С-ЫН-СН-СН2-СН2-СООН
кислота фолиевая
п-аминобензоил глутаминовая кислота
Образовавшаяся птериновая кислота обусловливает флуорес-
ценцию .
Наличие в птериновой части молекулы кислоты фолиевой гид-
роксильной группы и третичных атомов азота позволяет полу-
чать нерастворимые в воде окрашенные внутрикомплексные со-
ли с катионами меди (II), кобальта, железа (II). Общая формула
этих солей
536
Во избежание образования гидроксидов металлов после добав-
ления щелочи смесь фильтруют и выполняют испытание капель-
ным методом на часовом стекле. При прибавлении раствора аце-
тата свинца выпадает лимонно-желтый осадок, сульфата меди
(II) — зеленый, нитрата серебра — желто-оранжевый, нитрата
кобальта — темно-желтый, хлорида железа (III) — красно-жел-
тый .
Описано обратное алкалиметрическое определение кислоты
фолиевой. Растворяют навеску в избытке 0,1 М раствора гидро-
ксида натрия, а затем медленно титруют 0,1 М раствором со-
ляной кислоты. Используют либо смешанный индикатор (фенол-
фталеин с метиленовым синим), либо тимолфталеин. Параллель-
но определяют содержание свободной л-аминобензоилглутами-
новой кислоты, извлекая ее из кислоты фолиевой этанолом.
Спектрофотометрическое определение кислоты фолиевой мо-
жет быть выполнено при длине волны 365 нм (растворитель
0,1 М раствор гидроксида натрия) или 320 нм (растворитель
5 М раствор серной кислоты).
Способ фотоколориметрического определения основан на пред-
варительном окислении препарата перманганатом калия до пте-
риновой и л-аминобензоилглутаминовой кислот (химизм см.
выше). Последнюю затем диазотируют раствором нитрита нат-
рия и сочетают с #-(1 -нафтил)-этилендиамином:
Интенсивность окраски образовавшегося азокрасителя измеряют
на фотоэлектроколориметре со светофильтром, имеющим макси-
мум пропускания 550 нм.
Для выполнения реакции азосочетания можно использовать
и другие азосоставляющие, например, ?Л-фенил-|3-нафтиламин
(А. М. Алиев):
537
Полярографичеткое определение кислоты фолиевой основгхно
на ее способности легки восстанавливаться в среде карбоната
натрия до 7,8-дигидрофолиевой кислоты. Обратный процесс
легко происходит даже под действием кислорода воздуха:
он
он
^ОН2- хг fH]
нХ
Препарат хранят и хорошо укупоренной таре, в сухом, темном
месте, так как кислота фолиевая гигроскопична и разлагается
под действием света. Особенно быстро процесс разложения про-
исходит в кислой среде в растворах под воздействием ультрафио-
летового излучения с длиной волны 365 нм. Образуется п-ами-
нобензоилглутамтшовая кислота и 6-формилптерин, окисляю-
щийся кислородом воздуха до птериновой кислоты:
N. .СООН
HjN К N
6 - формил птерин
птериновая кислота
В результате этого процесса кислота фолиевая инактивируется
и возникает флуоресценция, обусловленная образованием пте-
риновой кислоты. Более стабильны растворы при pH 5,0—10,0.
В медицинской практике кислоту фолиевую назначают для
усиления эритропоэза, при некоторых видах анемий, в том числе
при анемиях и лейкопениях, вызванных лекарствами и иони-
зирующей радиацией. Принимают внутрь, лечебная доза 0,005—
0,01 г 1—2 раза в день.
54.2. Производные фолиевой кислоты
Структурным аналогом и антагонистом кислоты фолиевой
является лекарственный препарат метотрексат (табл.
54.2). Он представляет собой смесь 4-дезокси-4-амино- N-10-
метилфолиевой кислоты и других птериновых соединений:
•NH~CH-CH2-CH2~COOH
4 “ дезок си - 4 - амино -ДО- 10- метил фол иевая к и слота
538
54.2. Свойства метотрексата
Препарат Описание
Methotrexatum - метотрексат Желтый или оранжево-желтый мелкокрис- таллический порошок. Удельное вращение от -19 до +24* (1%-ный раствор препарата в растворе карбоната натрия)
Подобно кислоте фолиевой метотрексат практически нерастворим
в воде, этаноле, дихлорэтане, эфире, но легко растворим в раст-
ворах щелочей и карбонатов.
Подлинность метотрексата устанавливают по ИК- и УФ-спек-
трам поглощения. ИК-спектр должен соответствовать спектру
сравнения, а УФ-спектр 0,001%-ного раствора препарата в 0,1
М растворе гидроксида натрия должен иметь три максимума
поглощения при 258, 303 и 370 нм. Отношение оптических пло-
тностей при 303 и 370 нм должно составлять 2,8—3,3. Мето-
трексат подобно кислоте фолиевой окисляется перманганатом ка-
лия, образуя голубую флуоресценцию в УФ~свете.
Для установления подлинности используют также бумажную
хроматографию (хроматографическая бумага — Ленинградская
♦С» 6x30). Наносят раствор метотрексата и кислоты фолиевой,
хроматографируют в защищенной от света камере с фосфатным
буфером (pH 5,75—5,85). Затем сушат и просматривают в УФ-
свете при 254 нм. По отношению к пятну кислоты фолиевой об-
наруживают и устанавливают величину Rs метотрексата и не
более трех пятен других птериновых соединений.
Аналогично, но с точной навеской метотрексата выполняют
количественное определение, сочетая бумажную хроматографию
с УФ-спектрофотометрией. После хроматографирования выре-
зают зоны с пятнами метотрексата, кислоты фолиевой и из по-
лоски бумаги (для контрольного опыта). Бумагу измельчают,
элюируют 0,1 М раствором гидроксида натрия по 3 раза каждую
пробу, элюаты сливают в мерные колбы, доводят до метки и спек-
трофотометрируют относительно контрольного раствора элюат
метотрексата при 253 нм, а кислоты фолиевой — при 256 нм.
Количественное определение можно выполнить методом вы-
сокоэффективной жидкостной хроматографии, используя колон-
ку высотой 10 см, внутренним диаметром 6 мм, заполненную
силикагелем.
В качестве подвижной фазы берут смесь ацетонитрила и фос-
фатно-цитратного буфера (8:92). Детектором служит УФ-спек -
трофотометр.
Хранят метотрексат по списку Б, в плотно укупоренной таре,
539
предохраняющей от действия света, при температуре от +5 до
4-10°С. Необходимо осторожно обращаться с метотрексатом, из-
бегая попадания его на кожу и слизистые. Применяют метотрек-
сат для лечения острых лейкозов, злокачественных заболеваниях
матки, молочной железы, раке легкого и др. Назначают внутрь
в таблетках по 0,0025 г, а также внутримышечно и внутривенно.
ГЛАВА 55. ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОАЛЛОКСАЗИНА
55.1. Общая характеристика
Гетероциклическая система изоаллоксазин подобно птеридину
включает два гетероцикла: пиразин и пиримидин, но содержит
еще бензольный цикл, т.е. представляет собой бензоптеридин.
Пиримидиновое ядро изоаллоксазина имеет характер лактамного
цикла:
бензоптеридин
изоаллоксазин
К витаминам комплекса В относятся так называемые флави-
новые витамины. Они содержатся в дрожжах, молочной сыво-
ротке, мясе, рыбе, печени, почках, яичном белке, зародышах и
оболочках зерновых культур (ячмене, пшенице), горохе, овощах
(шпинате, томатах). Выделенные из молока (лактофлавин), яич-
ного белка (овофлавин), лимонов (цитрофлавин), эти вещества
оказались идентичными по химической структуре. Они содержат
в молекуле гетероциклическую систему — изоаллоксазин и сахар
— рибозу и представляют собой рибофлавин.
Проявление витаминной активности флавинов связано с на-
личием в молекуле чрезвычайно лабильной группировки с двумя
сопряженными двойными связями в изоаллоксазиновом ядре.
Эта группировка обусловливает окислительно-восстановитель-
ные свойства рибофлавина. При восстановлении рибофлавин,
теряя желтую окраску, переходит в бесцветный лейкорибофла-
вин. Последующее окисление обусловливает обратный процесс:
540
СН2-(СНОН)3-СН2ОН
II
о
рибофлавин (желтого цвета)
О
лейкорибофлавин (бесцветный)
Характерная особенность рибофлавина — его светочувствитель-
ность. Под влиянием света происходят изменения в химической
структуре рибофлавина. Они зависят как от интенсивности об-
лучения, так и от pH среды. При действии света в нейтральной
или слабокислой среде происходит частичное или полное отщеп-
ление остатка рибозы с образованием люмихрома, имеющего
желтое окрашивание, но не флуоресцирующего. В щелочной сре-
де при облучении раствора рибофлавина образуется в основном
люмифлавин (и частично люмихром):
люмихром
(6,7 -диметил алл оксазин)
О
люмифлавин
(6,7,9 - триметилизоалл оксазин)
Люмифлавин в растворах имеет окрашивание и флуоресцен-
цию, аналогичные рибофлавину, но отличается от него тем, что
растворяется в хлороформе. Это свойство используют Для обна-
ружения примеси люмифлавина в рибофлавине и в рибофлавина
мононуклеотиде.
Рибофлавин можно получать из животного или растительного
сырья. Однако процесс этот трудоемок и дает очень низкий вы-
ход. Чтобы получить 1,0 г рибофлавина, нужно переработать
5,4 т молочной сыворотки. В настоящее время рибофлавин по-
лучают с помощью микробиологического синтеза. Использова-
ние современных достижений в области физиологии микроорга-
низмов и генной инженерии позволило увеличить выход при био-
синтезе рибофлавина в 4—5 тысяч раз.
В медицинской практике применяют рибофлавин и
рибофлавина мононуклеотид . Оба препарата
сходны по внешнему виду, но различаются по удельному враще-
нию (табл. 5 5.1).
541
55.1. Свойства препаратов, производных изоаллоксазива
Препарат
Химическая структура
Описание
Riboflavi-
num - ри-
бофлавин
ОН ОН ОН
О
ONa
6,7- диметил - 9-(D-1 -рибитил)-
изоаллоксазин
Желто-оранжевый кристал-
лический порошок со сла-
бым специфическим запахом,
горького вкуса. Удельное
вращение от -*110 до *-130*
(0,5%-ный раствор препа-
рата в спиртовом растворе
гидроксида калия)
Riboflavi-
num-mo-
nonucleoti-
dum -
рибофла-
вина-мо-
нонукле-
отид
на
Н3
О
CH2-(CHOH)3-CH2O-P-j
" О
,0
•О
н
•2Н2О
натриевая соль 7,8-диметил-10-
(l-D-рибитил) изоаллоксазин-5'-
фосфата дигидрат
Желто-оранжевый крис-
таллический порошок,
без запаха. На свету
неустойчив. Гигроскопи-
чен. Удельное вращение
от +37 до +43* (1,5% -
ный раствор препарата
в 5 М растворе соляной
кислоты)
Рибофлавин мало растворим, а рибофлавина-мононуклеотид
растворим в воде. Оба препарата практически нерастворимы
в этаноле и хлороформе. Рибофлавин растворим в растворах
кислот и щелочей.
55.2. Способы испытаний, хранение и применение.
Подлинность рибофлавина устанавливаю» по характерной яр-
кой зеленовато-желтой окраске и интенсивной зеленой флуорес-
ценции водного раствора (в ультрафиолетовом излучении). Флу-
оресценция исчезает при добавлении растворов соляной кислоты
или щелочи. Если к водному раствору рибофлавина прибавить
гидросульфит натрия (сильный восстановитель), то окраска
и флуоресценция исчезают вследствие образования лейкорибо-
флавина (химизм см. выше).
Желто-зеленую флуоресценцию наблюдают в ультрафиолето-
вом свете при длине волны 254 нм у водного 0,1%-ного раствора
рибофлавина-мононуклеотид а. Она исчезает при добавлении
1%-нрго раствора гидроксида натрия или разведенной соляной
кислоты. Рибофлавина-мононуклеотид в отличие от рибофла-,
вина дает положительную реакцию на ион натрия и на фосфаты,
которые образуются после кипячения препарата в течение 5 мин
542
в концентрированной азотной кислоте. Кроме того, определяют
(без разрушения) содержание примеси фосфорной кислоты (не
более 0,7%) спектрофотометрическим методом, используя в ка-
честве реактива молибдат аммония.
В качестве реактива на рибофлавин используют также кон-
центрированную серную кислоту, от которой при смачивании
крупинка препарата приобретает вишнево-красное окрашива-
ние. Раствор нингидрина при кипячении в щелочной среде об-
разует в присутствии рибофлавина зеленую окраску. Как азот-
содержащее органическое основание, рибофлавин дает поло-
жительную реакцию с реактивом Драгендорфа и другими обще-
алкалоидными (осадительными) реактивами, С солями металлов
(серебра, кобальта, меди, ртути и др.) рибофлавин образует не-
растворимые окрашенные комплексные соединения. Например,
с раствором нитрата серебра — оранжево-красного, переходящего
в красный, а с солями ртути (II) — оранжевого цвета. Эти реак-
ции используют для фотоколориметрического определения рибо-
флавина в лекарственных формах.
Для качественного и количественного анализа применяют
спектрофотометрию в УФ-области, используя в качестве раст-
ворителя воду с добавлением уксусной кислоты и ацетата нат-
рия. Выполняют спектрофотометрическое определение рибофла-
вина при длине волны 267 нм. Тот же растворитель берут для
растворения навески рибофлавина-монэнуклеотида в мерной
колбе и последовательного выполнения нескольких испытаний.
Подлинность подтверждают по УФ-спектру полученного раст-
вора, который имеет три максимума светопоглощения при 266,
373 и 445 нм. Этот раствор используют для установления све-
топоглощающих примесей по отношению оптических плотностей
при 373 и 445 нм (от 0,83 до 0,86) и при 266 и 445 нм (от 2,50
до 2,75). И в том же растворе спектрофотсмечРич.ским.методом
количественно определяют при длине волны 445 нм содержание
рибофлавина-мононуклеотида. Расчет выполняют по удельному
показателю поглощения (323) рибофлавина при этой длине вол-
ны, а затем умножают на коэффициент пересчета.
Из химических методов для количественного определения
рибофлавина применяют алкалиметрическое определение после
окисления перйодатом калия или после взаимодействия с 0,1 М
раствором нитрата серебра, а также периметрию с йодометриче-
ским окончанием и метод Кьельдаля (содержание азота 14,5—
15,2%).
Витаминная и коферментная активность риоосрлавина сохра-
няется при наличии в его молекуле не только иминогруппы,
но и рибитильной цепочки. Ее очш.еп к инакти-
вации рибофлавина. Поэтому селективным/., позволяющими ко-
личественно определять содержание в;г...н.о.. препаратах и
543*
лекарственных формах, являются методики, базирующиеся на
реакциях по рибитильному радикалу.
Одна из таких методик основана на окислении рибофлавина
0,02 М раствором перйодата калия в нейтральной среде при ком-
натной температуре с образованием муравьиной кислоты. Ее
количество эквивалентно взятому на определение рибофлавину:
о о
рибофлавин + 2НС00Н + 3KIOj + ц2о
6,7-диметил-9-изоаллоксазина-
цетальдегид
Второй способ определения рибофлавина по рибитильной части
молекулы осн ван на этерификации концентрированной серной
кислотой с последующим потенциометрическим титрованием
избытка серной кислоты раствором гидроксида калия. Реакция
протекает стехиометрически в соотношении 1:3.
Рибофлавин необходимо хранить в хорошо укупоренных бан-
ках оранжевого стекла, учитывая его свойство легко окисляться
и разлагаться под действием света с образованием биологически
неактивных люмихрома и люмифлавина. Рибофлавина-моно-
нуклеотид более устойчив, поэтому его хранят в сухом, защищен-
ном от света месте. Рибофлавин назначают при гипо- й авита-
минозе, различных глазных заболеваниях, длительно не зажи-
вающих ранах и язвах, лучевой болезни, общих нарушениях
питания, болезни Боткина и т.д. Вводят внутрь в порошках,
таблетках, драже по 0,005—0,01 г, реже в виде глазных капель
(0,01%-ный раствор). Рибофлавина мононуклеотид при тех же
заболеваниях вводят внутримышечно по 1 мл 2 %-ного раствора,
а в офтальмологии применяют 1%-ные растворы.
ГЛАВА 56. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАДИАЗИНА
И АМИДА ХЛОРБЕНЗОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
56.1. Производные бензотиадиазина
Конденсированная система бензотиадиазина включает ядро
бензо-1,3-диазина (бензопиримидина):
544
бензо» 1,3 - диазин
(бензопИримидин)
а
1 2NH
S''
1,2,4-бензотиадиазин
Производные бензотиадиазина обладают диуретическим (са-
луретическим) действием. Более выраженный салуретический
эффект имеют 3,4-дигидропроизводные бензотиадиазина с об-
щей формулой
Из полученных многочисленных производных бензотиадиа-
зина в медицине применяют дихлотиазид и цикло-
метиазид (табл.56.1). Источником их синтеза является
6-хлор-4-амино-1,3-бензолдисульфамид, который получают по-
добно другим сульфамидам из «м-хлоранилина:
ж -хлоранилин
ho-so2-ci
6-хлор-4-амино-1,3-
бензолдисульфамид
56.1. Свойства препаратов, производных бензотиадиазина
Препарат
Химическая структура
Описание
Dichlothia-
zidum -
дихлотиазид
Су dome th ia-
zidum -
циклометиа-
зид
6-хлор-7-сульфамоил-3,4-дигидро-
1,2,4 - бензотиадиазин -1.1 - диоксид
Белый кристаллический
порошок, горький на
вкус, без запаха.
Т. пл. 257-262’С
Белый или белый с лег-
ким желтоватым оттен-
ком кристаллический по-
рошок. Т. пл. 234-
240*С
3 - цик лопентилметил - 6 - хлор -7-
сульфамоил-3,4-дигидро-1,2,4-
бензотиадиазин-1 ,1 - диоксид
545
Дихлотиазид получен в 1958 г. Стивенсом с сотр. конденсаци-
ей 6-хлор-4-амино-1,3-бензолдисульфамида с формальдегидом
(в присутствии серной кислоты):
Т |Т + нс'
H2N-O2S^^>Z^SO2“NH2 Н
б-хлор-4-амино-1,3-бензол-
дисулъфамид
дихлотиазид
По физическим и химическим свойствам препараты (см. табл.
56.1) сходны с другими сульфамидами. Дихлотиазид мало раст-
ворим в воде и этаноле. Циклометиазид практически нераство-
рим в воде, хлороформе, эфире, растворим в этаноле, легко раст-
ворим в ацетоне. Растворяясь в растворах щелочей, они образуют
соли. Щелочные растворы легко гидролизуются (особенно при
нагревании) с образованием исходного продукта синтеза — 6-
хлор-4 - амино-1,3 -бензолдисульфамида.
Дихлотиазид имеет характерный ИК-спектр, который поз-
воляет устанавливать его подлинность путем сравнения со стан-
дартным образцом. Идентифицировать препараты можно по УФ-
спектрам поглощения. Раствор дихлотиазида при pH 10,0 имеет
максимум светопоглощения при 275 нм, а спиртовой раствор ци-
клометиазида при 273±2 нм.
Подлинность дихлотиазида и циклометиазида устанавливают,
подтверждая наличие тех или иных функциональных групп
в молекуле. Сульфамидную группу обнаруживают по образова-
нию окрашенных солей, которые выпадают в виде осадков при
взаимодействии щелочных растворов препаратов с растворами
солей тяжелых металлов. Так, при взаимодействии дихлотиа-
зида с хлоридом кобальта выпадает зеленовато-голубой осадок.
Циклометиазид образует голубовато-серого цвета осадок с хло-
ридом кобальта, с сульфатом меди (П) дает белый осадок.
Амидную группу в дихлотиазиде открывают, сплавляя пре-
парат с кристаллом гидроксида калия (подобно стрептоциду бе-
лому). Выделяется аммиак, который обнаруживают по измене-
нию окраски красной лакмусовой бумаги.
Наличие атомов серы в молекулах устанавливают, окисляя
дихлотиазид и циклометиазид при кипячении с концентрирован-
ной азотной кислотой (аналогично другим содержащим серу ве-
ществам). Образовавшийся сульфат-ион открывают затем с по-
мощью раствора хлорида бария.
Для испытания подлинности дихлотиазида можно применить
реакцию образования азокрасителя после щелочного гидролиза.
Препарат кипятят с раствором гидроксида натрия, охлаждают,
546
подкисляют соляной кислотой, добавляют нитрит натрия, а за-
тем щелочной раствор р-нафтола. Образуется азокраситель тем-
но-красного цвета:
NaOH
Т jT -ci-
NaNOj
на
Дихлотиазид под действием концентрированной серной кис-
лоты приобретает пурпурное окрашивание.
При нагревании дихлотиазида на кипящей водяной бане с 15
М раствором серной кислоты препарат гидролизуется, образуя
формальдегид. Если в реакционную смесь перед нагреванием до-
бавить хромотроповую кислоту, появляется фиолетовая окраска
за счет образования соединения n-хиноидной структуры (см.
ч.1, гл.5; 5.3.2.3).
Дихлотиазид количественно определяют титрованием в среде
неводных растворителей или периметрическим методом. Нали-
чие в молекуле-сульфамидной группы обусловливает слабые кис-
лотные свойства, которые усиливаются в среде пиридина или
1-бутиламина. Титруют 0,1 М раствором метилата натрия (ин-
дикатор раствор азофиолетового в бензоле).
Периметрическое определение дихлотиазида основано на окис-
лении сульфатом церия до хлортиазида. Избыток сульфата це-
рия определяют иодометрически:
+ Ce^SO^), + HjSO4
2Ce(SO4)2 + 2KI—»I2 + Ce^SO^j + KjSO4
Количественное определение циклометиазида основано на гид-
ролизе препарата и взаимодействии в спиртовой среде с эквива-
лентным количеством гидроксиламина гидрохлорида в присут-
ствии 0,1 М раствора соляной кислоты. Процесс происходит при
547
нагревании на кипящей водяной бане с обратным холодильни-
ком.
Определение основано на кислотном гидролизе циклометиазида
до циклопентилуксусного альдегида:
Далее происходит процесс оксимирования циклопентилуксус-
ного альдегида:
+ nh2oh • НС1 —♦
сн2-сн + НС1 + н2о
N-OH
Соляную кислоту, выделившуюся при оксимировании и не из-
расходованную на гидролиз, оттитровывают (потенциометриче-
ским методом) 0,1 М раствором гидроксида натрия. Контроль-
ный опыт, выполняемый в тех же условиях, но без нагревания
(без процесса гидролиза), позволяет учесть количество соляной
кислоты, прибавляемое до начала определения.
Дихлотиазид и циклометиазид хранят по списку Б, в хорошо
укупоренных банках, в сухом, защищенном от света месте (что-
бы исключить гидролиз).
Дихлотиазид и циклометиазид применяют в качестве диуре-
тических средств. Препараты оказывают также гипотензивный
эффект. Дихлотиазид применяют внутрь в виде таблеток по
0,025—0,05 г. Циклометиазид в 100 раз активнее, чем дихло-
тиазид, поэтому его терапевтические дозы составляют 0,00025—
0,0005 г в день.
56.2. Производные амида хлорбензолсульфоновой кислоты
По химической структуре с производными бензотиадиазина
сходны ряд лекарственных веществ, в молекулах которых содер-
жится амид о-хлорбензолсульфоновой кислоты, имеющих общую
формулу:
R
548
Они проявляют активное диуретическое и антигипертензивное
действие. Подобно бензотиадиазинам (табл.56.1) эти вещества
содержат в бензольном ядре расположенные в орто-положении
друг к другу атом хлора и сульфамидную группу, которые обус-
ловливают их фармакологическое действие. Наиболее широко
применяют из этой группы препаратов фуросемид и ок-
содолин (хлорталидон) (табл.56.2).
56.2. Свойства препаратов, производных амида-2-хлорбензолсульфоновой
кислоты
Препарат
Химическая структура
Описание
Furosemi-
dum -
фуросемид
5-сульфамоил-N-(2-фурилметил)
-4-хлорантраниловая кислота
Oxodoli-
num -
оксодолин
1 - оксо- 3 -(3 '-сульфамоил -
4'-хлорфен ил)-3 - оксиизоиндолин
От белого до белого с кремо-
вым оттенком кристалличе-
ский порошок без запаха.
Т. пл. 204-209*0
Белый или желтовато-белый
кристаллический порошок без
запаха или почти без запаха
Фуросемид и оксодолин — белые (или со слабым оттенком)
кристаллические вещества практически нерастворимые в воде,
трудно или мало — в этаноле, легко растворимые, (фуросемид)
или практически нерастворимые (оксодолин) в эфире, но легко
растворимые в растворах гидроксида натрия.
Подлинность препаратов можно установить по ИК-спектрам
путем сравнения со стандартным образцом или со спектром срав-
нения. УФ-спектр 0,0005%-ного раствора фуросемида в 0,01 М
растворе гидроксида натрия имеет два максимума поглощения
— при 228 и 271 нм, а 0,05%-ный раствор фуросемида в том же
растворителе — один максимум при 335 нм.
Используют также цветные реакции. Раствор фуросемида в
этаноле после добавления n-диметиламинобензальдегида при-
обретает зеленое окрашивание, переходящее в темно-красное.
Если раствор фуросемида в метаноле подвергнуть гидролизу, при
нагревании в кислой среде, то получившийся первичный аро-
матический амин образует в щелочной среде после добавления
549
нитрита натрия и N-(l-нафтил) этилендиамина азокраситель
красно-фиолетового цвета. Раствор оксодолина в серной кислоте
имеет интенсивное желтое окрашивание» которое после нагре-
вания на водяной бане и добавления 1-нафтола переходит в крас-
но-фиолетовое .
Количественное определение фуросемида основано на кислот-
но-основном титровании в среде диметилформамида. Поскольку
препарат проявляет в этих условиях кислые свойства, титруют
0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый
синий). Фуросемид титруется как одноосновная кислота:
Оксодолин можно определить методом неводного титрования,
используя в качестве растворителя пиридин и титрант — гидро-
ксид тетрабутиламмония. Эквивалентную точку устанавливают
потенциометрическим методом.
Хранят препараты по списку Б, в сухом прохладном, защи-
щенном от света месте. Применяют в качестве диуретических
и гипотензивных средств — при тех же показаниях, что дихло-
тиазид и циклометиазид. Фуросемид выпускают в таблетках по
0,04 г и в ампулах по 2 мл 1%-ного раствора. Оксодолин вы-
пускают в таблетках по 0,05 г.
Производным ж-аминобензойной кислоты является буфе-
нокс (Buphenoxum), по химической структуре представляющий
собой 3-бутиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойную кис-
лоту:
Относится к числу лекарственных веществ, обладающих диу-
ретическим (с натрий- или калийуретическим) коротким дейст-
вием. По химическому строению сходен с фуросемидом, близок
к нему и по фармакологическому действию, но требует меньших
доз. Назначают буфенокс внутрь (разовая доза 0,001—0,002 г),
а также внутримышечно и внутривенно до 2—4 мл 0,025% раст-
вора . Хранят по списку Б, в сухом защищенном от света месте.
550
ГЛАВА 57. ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА
57.1. Общая характеристика и синтез
Фенотиазин представляет собой конденсированную гетероцик-
лическую систему» состоящую из шестичленного гетероцикла
тиазина и двух ядер бензола:
тиазин фенотиазин
В нашей стране (М. Н. Щукина, А. П. Сколдинов, С. В. Журав-
лев, Н.В.Савицкая) и за рубежом в 1945 г. было синтезировано
большое число производных фенотиазина.
Общая формула препаратов, производных фенотиазина:
57.1. Зависимость между химической структурой и действием
производных фенотиазина
Препарат Заместители Более выраженное фармакологическое действие
В» r2
Пропазин ^СН3 -ch2-ch2-ch2-n^ сн8 — Нейролептическое
Дипразин СН, 1 ^сн8 -ch2-ch-:n< 3 ^СН3 — Противогистаминное (противоаллергиче- ское)
Амина- зин ^СНа -ch2-ch2-ch2-n^ 8 сн8 -Cl Нейролептическое
Трифта- зин -СН2-СН2-СН2-ы23Г“ СНз -CF3 »
551
Продолжение табл. 57.1
По химической структуре и характеру выраженного фармако-
логического действия препараты, производные фенотиазина,
можно разделить на две группы. К первой из них следует отнес-
ти 10-алкилпроизводные фенотиазина: пропазин, д и -
празин, аминазин, трифтазин, обладающие нейро-
лептическим и противогистаминным действием, а ко второй
— 10-ацилпроизводные фенотиазина: этаперазин, н о -
нахлазин, этмозин, этацизин, которые эффектив-
ны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (табл.57.1).
I I
СНг-ТЦ С=О
10-алкилпроизводные
фенотиазина , л 1
10- ацилпроизводные
фенотиазина
Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: по-
лучения фенотиазинового ядра, синтез алкильного или ацильно-
го радикала, присоединения радикала к фенотиазиновому ядру
(в положении 10).
Для синтеза аминазина предварительно получают 2-хлорфе-
нотиазин из 2,4-дихлортолуола:
552
2,4- дихл ортолуол 2,4- д ихл орбензой -
вал кислота
3 - хлор дифенил амино - 6
карбоновая кислота
3 - хлордифенил амин
2 - хлорфенотиазин
Диалкиламиноалкильные соединения предварительно синте-
зируют из простых органических веществ. Например, 3-диме-
тиламинопропилхлорид получают по схеме
HO-CH2-CH2-CN -S* ho-ch2-ch2-ch2-nh2
этиленциангидрин
.СНа soci2
—* HO-CH2-CH2-CH2-N( -------=<
2 2 2 чсн3
3 - диметиламинопропанол
//°
nUk
н
исоон
,СН3
C1-CH2-CH2-CH2-N' 3 • НС1
сн3
3 - диметил амин опропилхлорид а
гидрохлорид
Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиази-
новому ядру осуществляют замещением атома водорода в поло-
жении 10. Вначале получают основание препарата, а затем гид-
рохлорид. Примером может служить третья стадия синтеза ами-
назина из 2-хлорфенотиазина и гидрохлорида 3-диметиламино-
пропилхлорида:
По аналогичным схемам получают и другие препараты, яв-
ляющиеся 10-алкилпроизводными фенотиазина.
553
Синтез 10-ацилпроизводных фенотиазина отличается от син-
теза 10-алкилпроизводных тем, что на сталии замёщения атома
водорода в положении 10, действуют не диалкиламиноалкилхло-
ридом, а хлорангидридом 0-хлорпропионовой кислоты:
I
О=С-СН2-СН2С1
Затем замещают атом хлора соответствующим радикалом. По
этой схеме был осуществлен синтез этмозина, этацизина и др.
По физическим свойствам препараты (табл.57.2) представ-
ляют собой белые (или со слабым желтоватым, сероватым, кре-
мовым оттенком) кристаллические вещества. Производные фе-
нотиазина легко окисляются, в том числе и кислородом воздуха.
Поэтбму на свету они темнеют (аминазин, трифтазин, этапера-
зин, этмозин) или приобретают красное (хлорацизин), сине-зе-
леное (пропазин) окрашивание. Особенно легко окисляются раст-
воры препаратов.
57.2. Свойства препаратов, производных фенотиазина
Препарат
Химическая структура
Описание
Propazinuxn
- пропазин
10 -(3 диметил аминопропил)-*
фенотиазина гидрохлорид
Белый или со слабым
желтоватым оттенком
кристаллический по-
рошок без запаха.
Гигроскопичен.
Т. пл. 177-18ГС
Diprazinum
- дипразин
10 - (2диметил аминопропил ) -
фенотиазина гидрохлорид
Белый кристалличе-
ский порошок. Т. пл.
221-225°С
554
Продолжение табл, 57,2
Препарат
Химическая структура
Описание
Aminazinum
- аминазин
I ^СНо
2 2 2 сн8
Белый или со слабым
кремовым оттенком
кристаллический поро-
шок . Гигроскопичен.
Т. пл. 195-198*0
2-хлор-10-(3'-диметил аминопропил )-
фенотиазима гидрохлорид
Triphthazi-
num -
трифтазин
Белый или слегка зе-
леновато -желтоватый
кристаллический поро-
шок без запаха.
Т. пл. 232-240*0
Aethapera-
zinuxn ~
этаперазин
Nonachlazi-
пшп - но-
нахлазин
2-трифторметил-10-[3'-(1 "-метил-
пиперазинил-4 ")-пропил] -фенотиа-
зина дигидрохлорид
СН2
I
ОН
10-{3- [1-(2'-оксиэтил)-пиперазин-
4-ил ] пропил} - 2 -хлорфенотиазина
дигидрохлорид
Белый или белый с
едва заметным серова-
тым оттенком кристал-
лический порошок.
Гигроскопичен
Серовато-желтоватый
кристаллический поро-
шок. Т. пл. 219-
228*0
2-хлор-Ю- [р-(1,4-диазабицикло(4,3,
0)нонанил-4)пропионил] -фенотиазина
дигидрохлорид
Aetmozinum
— этмоэин
Белый или белый с
кремовым оттенком
кристаллический по-
рошок
2 -карбэтоксиамино- 10-(3'-морфолил-
пропионил)-фенотиазина гидрохлорид
555
Продолжение табл. 57.2
Препарат
Химическая структура
Описание
Aethacizi-
num - эта-
низин
и -нс1
NH-C-OCjHj
Белый кристалличе-
ский порошок.
Т. пл. 199-208*0
O=C-CH2-CH,-Nf'C2Hs
2 - карбэтоксиамино -10 - (3 '-диэтил -
аминопропионил)-фенотиазина
гидрохлорид
Производные фенотиазина очень легко или легко растворимы
в воде, легко растворимы или растворимы в этаноле, практически
нерастворимы в эфире. Нонахлазин, этацизин и этмозин отли-
чаются от остальных препаратов несколько меньшей раствори-
мостью в воде и этаноле (они растворимы или мало в них раство-
римы) . Нонахлазин образует в воде мутные растворы. Этапера-
зин мало растворим в этаноле. Пропазин, дипразин, аминазин,
этацизин легко растворимы в хлороформе, этаперазин практи-
чески в нем нерастворим.
57.2. Способы испытаний
Для испытания подлинности препаратов используют спект-
рофотометрию в УФ-области. ГФ рекомендует устанавливать
удельный показатель поглощения при испытании трифтазина
(0,001%-ный раствор препарата в 0,01 М растворе соляной кис-
лоты при длине волны 256 нм). УФ-спектр раствора пропазина
в 0,01 М растворе соляной кислоты имеет два максимума погло-
щения — при 252 и 302 нм. УФ-спектр 0,0005%-ного раствора
этаперазина в том же растворителе имеет максимумы светопог-
лощения в области 254 и 306 нм.
А.П.Арзамасцевым с сотр. систематизированы сведения о
применении УФ- и ИК-спектроскопии для оценки подлинности
12 лекарственных веществ, производных фенотиазина. Уста-
новлено, что оптимальный растворитель для УФ-спектроскопии
— этанол. УФ-спектры 10-алкилпроизводных фенотиазина име-
ют по два максимума поглощения в области 290—330 нм; у 10-
ацилпроизводных наблюдается гипсохромное смещение обоих
максимумов. ИК-спектры, снятые в таблетках бромида калия
на двухлучевом ИК-спектрофотометре в области 4000—250 см*1,
насчитывают по 20—25 полос поглощения. Основным отличи-
556
тельным признаком ИК-спектров 10-ацилпроизводных (от 10-
алкилпроизводных) служат максимумы поглощения в области
1680—1660 см*1, обусловленные наличием в молекуле амидного
карбонила. Другие полосы поглощения, связанные с особеннос-
тями химической структуры, позволяют отличать друг от друга
производные фенотиазина.
ВЭЖХ оказалась перспективной для контроля качества ле-
карственных веществ 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фено-
тиазина. Разработаны четыре варианта селективного разделения
16 препаратов данной группы, которые можно использовать для
идентификации, контроля чистоты и количественного опреде-
ления в лекарственных формах (В. И. Прокофьева).
Для испытания подлинности используют способность препа-
ратов легко окисляться с образованием окрашенных продуктов.
В качестве окислителей могут быть применены бромная вода,
азотная кислота, хлорид железа (III), пероксид водорода, кон-
центрированная серная кислота. Реакции эти в большинстве сво-
ем мало специфичны. Все препараты образуют продукты окис-
ления, имеющие красное, вишнево-красное, красно-оранжевое,
малиновое окрашивание.
Более специфичным из перечисленных реактивов на фенотиа-
зиновое ядро является бромная вода (табл.57.3). Этот реактив
используют для отличия препаратов друг от друга (раствор пре-
парата нагревают до кипения с бромной водой).
57 «3. Цветные реакции производных фенотиазина с бромной водой
Препарат Результат реакции
Пропазин Дипразин Аминазин Хлораххизин Трифтазин Нонахлазин Этмозии и этацизин Прозрачный буровато-красный раствор Мутный темно-вишневый раствор со взвешенным осадком Прозрачный светло-малиновый раствор Прозрачный розовый раствор Вначале коричневый, а затем бледно-розовый раствор Прозрачный раствор сиреневого цвета Вначале светло-сиреневый, а затем ярко-фиолетовый раствор
Окрашенные продукты, получающиеся при нагревании произ-
водных фенотиазина с бромной водой, обусловлены образованием
пербромпроизводных катиона фенотиазония. Фенотиазин при
окислении бромом образует окрашенный в красный цвет пер-
бромфенотиазоний:
□Со • - -* Г I (Ве*Вг*>‘ +
557
Вместо нестойкого и токсичного реактива — бромной воды
был предложен для испытания подлинности 10-ал кил производ-
ных фенотиазина (аминазина, пропазина, дипразина, зтапера-
зина, трифтазина) 1% -ный водный раствор калия бромата в при-
сутствии 0,15 мл разведенной соляной кислоты. Водные или
водно-спиртовые 0,1%-ные растворы указанных препаратов
приобретали розовое или розово-оранжевое окрашивание, посте-
пенно переходящее в малиновое или коричневое.
Для идентификации 10-ацилпроизводных фенотиазина (фтор-
ацизина, нонахлазина, этмозина, этацизина) рекомендовано ис-
пользовать в качестве реактива 1%-ный раствор калия бромата,
но после предварительного гидролиза препаратов с разведенной
соляной кислотой (при нагревании в течение 15 мин). Последу-
ющая методика выполнения такая же, как и для 10-алкилпро-
изводных фенотиазина. Указанная группа производных фено-
тиазина образует также окрашенные продукты окисления со
щелочным раствором гидроксиламина при pH 4,0. Окраска за-
висит от характера радикала в положении 2 (В.И.Прокофьева).
Для идентификации производных фенотиазина можно исполь-
зовать реакцию с концентрированной серной кислотой или с
50—60%-ными растворами этой кислоты. Для некоторых про-
изводных фенотиазина добавляют в реакционную смесь ванадат
аммония (реактив Манделина). При этом образуются продукты
окисления, имеющие максимумы поглощения в УФ- и видимой
областях спектра. В основе этих испытаний лежит процесс окис-
ления производных фенотиазина, который в зависимости от хи-
мической структуры протекает при нагревании или при комнат-
ной температуре. Наибольшей реакционной способностью в мо-
лекулах производных фенотиазина отличается атом серы, кото-
рый способен окисляться с образованием различных веществ.
Продуктами окисления 10-замещенных фенотиазинов явля-
ются парамагнитные катион-радикалы фенотиазония (I), кото-
рые при последующем окислении превращаются в диамагнитные
ионы феназтиония (II). Последние при взаимодействии с водой
образуют сульфоксиды (П1), сульфоны и 3-ониевые продукты:
I
(Ш)
558
Таким образом, конечными продуктами окисления могут быть
9-S-оксид, 9,9-диоксид (сульфон), 3-окси-, 3,7-диокси, 3-он-,
З-окси-7-он-фенотиазины.
В отличие от других производных фенотиазина с трифтазином
концентрированная серная кислота образует не окрашенный про-
дукт, а желеобразный осадок. Под действием азотной кислоты
образуются окрашенные в красный цвет продукты взаимодейст-
вия с дипразином и аминазином. Раствор аминазина при этом
мутнеет. Нонахлазин в отличие от других производных фено-
тиазина не образует окрашенных продуктов с концентрированной
азотной кислотой. Растворы этмозина и этацизина в разведенной
соляной кислоте после кипячения окрашиваются в сиреневый
цвет, который у этмозина от добавления нитрита натрия пере-
ходит в зеленый, а затем в желтый (реакция на морфолиновый
цикл).
В качестве реактивов для идентификации используют также
красители. Нонахлазин образует с бромфеноловым синим комп-
лексное соединение, которое экстрагируется бензолом, окраши-
вая его в желтый цвет. Общим реактивом на производные фе-
нотиазина является метиленовый синий, который в виде 0,1%-
ного раствора в присутствии концентрированной серной кислоты
образует окрашенные продукты реакции. Аминазин и этапера-
зин приобретают пурпуровое окрашивание, пропазин — светло-
коричневое, дипразин — пурпурно-коричневое, трифтазин — се-
ровато-зеленое, нонахлазин — красно-коричневое.
Ацетоновый раствор малеинового ангидрида является груп-
повым реактивом на производные фенотиазина. Продукты реак-
ции приобретают желто-оранжевое окрашивание, максимумы
светопоглощения растворов находятся в области 336—360 нм.
Для качественного анализа могут быть использованы реакции
комплексообразования и реакции осаждения. Окрашенные в
красный цвет комплексы с производными фенотиазина образуют
ионы железа (III), ртути (II), кобальта, палладия, платины.
Осадки белого цвета образуют с растворами некоторых производ-
ных фенотиазина тиоцианат калия, оксалат аммония, гексациа-
ноферрат (III) калия, а нитропруссид натрия дает красный оса-
док (аминазин, дипразин, динезин). Производные фенотиазина
образуют окрашенные осадки при взаимодействии с тиоциана-
тоацидокомплексами железа, кобальта и никеля и белые осадки
— с тиоцианатоацидокомплексами цинка и кадмия. Осадки ра-
створяются в бензоле, хлороформе, дихлорэтане.
Кобальтинитрит натрия в присутствии уксусного ангидрида
образует с производными фенотиазина при нагревании вещества,
имеющие красное окрашивание. Трифтазин в этих условиях ок-
рашивается в зеленый цвет. Раствор иодмонохлорида с амина-
зином, дипразином, трифтазином образует бурого цвета осадки.
559
При последующем добавлении насыщенного водного раствора
сульфаниловой кислоты и этанола дипразин приобретает зеленое,
а аминазин и трифтазин — фиолетовое окрашивание (А.И.
Сичко).
Наличие атома серы в молекулах производных фенотиазина
устанавливают путем прокаливания с карбонатом натрия и нит-
ратом калия. Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают в
фильтрате, используя в качестве реактива раствор хлорида ба-
рия. Атом азота подтверждают с помощью общеалкалоидных
реактивов, в частности, раствора иода в иодиде калия (реактив
Вагнера—Бушарда).
Трифтазин с раствором пикриновой кислоты выделяет пикрат,
имеющий стабильную температуру разложения (240—243°C).
Пикраты могут образовывать и другие препараты этой группы.
Карбэтоксигруппу в молекулах этмозина и этацизина обнару-
живают по образованию йодоформа после действия раствором
иода в щелочной среде.
Общим испытанием на производные фенотиазина является
реакция осаждения оснований из растворов препаратов при дей-
ствии раствором гидроксида натрия (основание выпадает в виде
белого осадка). Осадок отфильтровывают и в фильтрате обнару-
живают хлориды по реакции с раствором нитрата серебра.
Атом фтора в молекулах фторсодержащих производных фе-
нотиазина (трифтазин) обнаруживают после сжигания в кисло-
роде до образования фторид-иона. Его затем открывают цветной
реакцией с ализариновым красным С в присутствии нитрата цир-
кония . Смесь этих реактивов (ализаринат циркония) имеет крас-
но-фиолетовое окрашивание. При добавлении фторид-иона оно
переходит в желтое (окраска свободного ализарина) (химизм см.
ч. 2, гл. 10; 10.2).
Дифференцировать препараты можно с помощью метода ТСХ
на пластинках «Силуфол» в системе растворителей этилацетат —
этанол—диэтиламин. После хроматографирования и проявления
парами иода в зависимости от характера заместителя в положе-
нии 2 зоны адсорбции приобретают сине-зеленое (пропазин, дип-
разин, аминазин, этаперазин) или розово-оранжевое окраши-
вание (трифтазин, фторфеназин). Кроме того, препараты мож-
но идентифицировать по различающимся средним значениям
Rf. Этим же методом обнаруживают посторонние примеси при
испытании на чистоту производных фенотиазина.
Количественное определение производных фенотиазина вы-
полняют различными вариантами метода титрования в неводных
средах. Титрантом во всех случаях является раствор хлорной
кислоты. Используя в качестве растворителя ацетон и индикатор
метиловый оранжевый, титруют аминазин, дипразин и пропа-
зин. В других случаях растворителем служит ледяная уксусная
560
кислота (трифтазин), а индикатором — кристаллический фиоле-
товый . Указанные условия титрования возможны в присутствии
ацетата ртути (II).
Для 10-алкилпроизводных фенотиазина процесс неводного
титрования происходит по следующей схеме:
Используют также варианты титрования в неводной среде без
добавления ацетата ртути (II). Например, 10-ацилпроизводные
фенотиазина (этмозин, этацизин), а также пропазин можно от-
титровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и
бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым.
Химизм этого процесса рассмотрен на примере определения эфед-
рина гидрохлорида (см. ч.2, гл .29;29.1). Не требуется добавле-
ния ацетата ртути (II) при определении аминазина в среде уксус-
ного ангидрида при условии использования в качестве индика-
тора малахитового зеленого, а также при титровании этапера-
зина с тем же индикатором, но в смеси муравьиной кислоты и
уксусного ангидрида.
Определить содержание препаратов можно методом нейтра-
лизации 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор
фенолфталеин). Для извлечения выделяющегося органического
основания добавляют хлороформ:
Восстановительные свойства производных фенотиазина поло-
жены в основу цериметрического определения. Сущность мето-
дик заключается в растворении навески препарата (0,02—0,03 г)
561
в 10 мл раствора метанола, прибавлении 10 мл разведенной сер-
ной кислоты и титровании 0,1 М раствором сульфата церия (IV)
до исчезновения появляющегося после добавления первых капель
титранта окрашивания. Таким образом, титрование выполняют
без использования индикатора.
Йодометрическое определение аминазина основано на обра-
зовании полииодида. Иодхлорометрическое определение амина-
зина и пропазина заключается в выделении эквивалентного ко-
личества иода после разложения образовавшегося продукта при-
соединения (RN)2 • IC1.
Известны также способы косвенного комплексонометрического
титрования производных фенотиазина. Широко используют для
фотоколориметрического определения цветные реакции, основан-
ные на окислении и комплексообразовании. Точность, сопоста-
вимую с титриметрическими методами, позволяет достигнуть
дифференциальное спектрофотометрическое и экстракционно-
фотометрическое определение с тиоцианатоацидокомплексом
кобальта (А.И.Сичко, В.Е.Годяцкий).
57.3. Хранение и применение
Все препараты, производные фенотиазина, хранят по списку
Б с учетом их гигроскопичности и способности легко окисляться
в "банках темного стекла, плотно закрытых пробками, залитых
парафином, в сухом, защищенном от света месте.
На примере дипразина показано, что при хранении его раст-
вора в ампулах происходит разложение с образованием осадка
и летучих веществ, имеющих характерный запах. Осадок пред-
ставляет собой хлорид фенотиазина. Запах обусловлен измене-
ниями в алифатической части молекулы, которая разлагается
до формальдегида, ацетальдегида и диметиламика. Установлено,
что 10-ацилфенотиазины под влиянием внешних факторов (свет,
кислород, влага) разлагаются с образованием фенотиазина
и продуктов его окисления.
Препараты, производные фенотиазина, обладают способностью
проникать в организм через дыхательные пути, кожу и слизис-
тую оболочку. При этом они вызывают аллергические реакции
(зуд и отечность слизистых оболочек, кожи рук, снижение арте-
риального давления, состояние депрессии и т.д.). Поэтому сле-
дует строго соблюдать технику безопасности в -работе с препара-
тами, исключая возможность их попадания на кожу и слизистые
оболочки. Работать с препаратами необходимо под тягой
в резиновых перчатках. По окончании работы руки
нужно вымыть холодной водой (без мыла), слегка подкисленной,
чтобы не допустить выделения на коже оснований препаратов.
Нейролептические и седативные средства — пропазин, ами-
562
назин и трифтазин — назначают при психических заболеваниях.
Аминазин и пропазин применяют внутрь в дозах 0,025—0,05 г
(парентерально в виде 2,5%-ных растворов). Трифтазин и эта-
перазин более активны, поэтому их применяют внутрь по 0,005 г.
У дипразина более выражена противогистаминная активность.
Поэтому его используют при аллергических заболеваниях внутрь
по 0,025 г, а внутримышечно или внутривенно в виде 2,5%-ного
раствора. Применяемый для лечения сердечно-сосудистых забо-
леваний нонахлазин назначают внутрь при ишемической болез-
ни и постинфарктной стенокардии по 0,03—0,06 г. Этмозин и
этацизин применяют при нарушениях сердечного ритма внутрь
в таблетках по 0,05—0,1 г или внутривенно в виде 2,5%-ного
раствора по 2 мл.
Производным фенотиазина является также сложный эфир
фторфеназина деканоат (Phthorphenazinum decanoate),
представляющий собой 2-трифторметил-10-{3-[1-(Р-каприно-
ил-оксиэтил)-пиперазинил-4 ] -пропил} -фенотиазин:
CF3
I /~х лР
CH2-CH2-CH2-N_N-CH2-CH2-O-c((CHj)eCH(
Фторфеназина деканоат отличается от других нейролептиков
этого ряда тем, что обладает пролонгированным эффектом за счет
этерификации спиртовой группы каприновой кислотой. Этери-
фикация увеличивает относительную молекулярную массу пре-
парата и придает ему высокую липофильность. В виде 2,5%-ного
раствора в масле препарат в зависимости от дозы действует до
1—2 недель и более.
ГЛАВА 58. КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
АЗЕПИНА И ОКСАЗИНА
58.1. Производные дибензоазепина
Азепин — семичленный гетероцикл с одним атомом азота, ди-
бензоазепин и его дигидропроизводные (иминодибензил) пред-
ставляют собой гетероциклические системы, включающие по два
бензольных ядра:
563
дибензоазепин
азепин
дигидродибензоазепин
(иминодибензил)
В 1957 г. была обнаружена антидепрессивная активность у
Л’-(3-диметил аминопропил)- иминодибензила гидрохлорида, по-
лучившего название и м и з и н . Затем были синтезированы ряд
близких к нему по химической структуре соединений аналогич-
ного ' действия производных дибензоазепина, дигидродибензо-
азепина, дибензоциклогептена, диазафеноксазина. Учитывая
наличие в молекулах препаратов трех циклов, они получили
название трициклических антидепрессантов. Одним из их пред-
ставителей является препарат карбамазепин, производное
дибензоазепина.
По физическим свойствам карбамазепин представляет собой
кристаллическое вещество практически нерастворимое в воде и
эфире, растворимое в этаноле и хлороформе (табл .58.1).
58.1. Свойства карбамазепина
Препарат \ Химическая структура Описание
Carbarn aze- pinum - карбамазепин 1 o=c-nh2 5 - карбамоил - 5Н - дибензо (b,f) влети. Белый или желтовато-белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Т. пл. 183-193вС
Подлинность карбамазепина устанавливают по цветной реак-
ции его смеси с азотной кислотой, нагревание которой на водяной
бане приводит к появлению оранжево-красной окраски. Воздей-
ствие ультрафиолетового излучения (с длиной волны 365 нм) на
кристаллы препарата вызывает интенсивное синее свечение.
Подтвердить подлинность препарата можно так же по ИК-спект-
ру, который сравнивают со спектром сравнения.
Количественное содержание карбамазепина определяют мето-
дом УФ-спектрофотометрии в максимуме поглощения (285 нм),
используя в качестве растворителя этанол. Расчеты ведут путем
сравнения результатов измерений со стандартном образцом пре-
парата .
Хранят карбамазепин по списку Б, в плотно укупоренной та-
ре. Применяют как противосудорожное и противоэпилептиче-
564
ское средство внутрь в виде таблеток по 0,2 г.
Применяют и другие трициклические антидепрессанты, в
частности, и м и з и н (Imizinum) и амитриптилин (Ami-
triptylinum):
1 /СН3
ch2-ch2-ch2-n' • НС1
амитриптилин
5 -(3 - диметил аминопропилиден)-
10,11 - дигидро дибензоциклогептена
гидрохлорид
имизин
5 - (3-диметиламинопропил)-
10,11 - дигидро-5Н-дибензо-
[Ь/]-азепина гидрохлорид
58.2. Производные бензодиазепина
Бензодиазепин — гетероциклическая система, включающая
ядро и семичленный гетероцикл — 1,4-диазепин, содержащий
два атома азота (в положении 1 и 4):
диазепин бензодиазепин
Интерес к этим препаратам был вызван их активным транк-
вилизирующим (успокаивающим центральную нервную систему)
действием.
Осуществлен синтез целого ряда препаратов, производных бен-
зодиазепина, имеющих общую формулу
R1 - Cl, Вт, NO2; R2 — Cl; R3 - H, ОН и др.
К. Ю. Новицкий и Н. И. Корецкая (ВНИХФИ) разработали ме-
тод получения отечественного препарата нитразепама .
В Новокузнецком НИХФИ осуществлен синтез нозепама
565
(оксазепама), а в Институте физической и органической
химии Украины получен оригинальный отечественный препарат
феназепам . Применяют также с и б а з о н (диазепам).
Синтез производных бензодиазепина может быть рассмотрен
на примере промышленного производства нозепама:
п-нитрохлорбензол бевзил-
цианид
5-хлор-З-фенил-
антранил
2~амино-5-хлор-
бензофевов
NHjOH
В физических свойствах и способах испытания препаратов
много общего. Нозепам, сибазон, феназепам — белые кристал-
лические вещества. Допускается наличие желтоватого или кре-
моватого оттенка. Нитразепам, отличающийся наличием в мо-
лекуле нитрогруппы, имеет светло-желтую окраску с зеленова-
тым оттенком (табл.58.2).
Препараты практически нерастворимы в воде, мало или труд-
но — в этаноле. Они различаются по растворимости в других ор-
ганических растворителях — легко (сибазон), мало (нозепам) или
умеренно (нитразепам, феназепам) растворимы в хлороформе,
практически нерастворимы (феназепам) или мало растворимы
в эфире. При нагревании в растворах минеральных кислот пре-
параты гидролизуются.
Производные бензодиазепина являются амфотерными соеди-
нениями. Слабые основные свойства они проявляют за счет те-
тероатома азота в положении 4, а слабые кислотные — за счет
лактамной связи в положении 1—2.
566
58.2. Свойства препаратов, производных бензодиазепина
Препарат
Химическая структура
Описание
Nozepa-
mum -
нозепам
Phenaze-
pamum -
феназепам
Nitraze-
pamum -
нитразепам
Sibazonum
- сибазон
7-хлор-2,3 - дигидро-3-окси-5-
фенил - 2Н -1,4 -бензодиазепинов- 2
7 - бром - 2,3 - дигидро - 5-(о-хлор)-
фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон- 2
7-нитро-2,3-дигидро-5-фенил-
2Н-1,4-бензодиазепинов-2
Белый или белый со слег-
ка желтоватым оттенком
мелкокристаллический по-
рошок без запаха
Белый или белый с кремо
ватым оттенком кристал-
лический порошок.
Т. пл. 225-230*С
Светло-желтый или свет-
ло-желтый с зеленоватым
оттенком кристаллический
порошок без запаха.
Т. пл. 226-230°С
Белый или белый со слег-
ка желтоватым оттенком
мелкокристаллический по-
рошок без запаха
Подлинность препаратов устанавливают по капах верным ого-
бенностям УФ-спехтров поглощения» (0.005“ v
0,0005% -ные) я этаноле- имеют максимума . о-
зепама при 229 и 318 нм. у феназепам?. - ш.:. 2с 1 гг £20 км
;5б!
УФ-спектр 0,0005%-ного раствора нитразепама в смеси 1 М
раствора соляной кислоты и метанола (1:9) имеет максимум пог-
лощения при 280 нм, минимум поглощения при 240 нм и плечо
в области 343—347 нм. В УФ-спектре сибазона три максимума
поглощения — при 240, 284 и 360 нм (растворитель смесь эта-
нола и 0,1 М раствора соляной кислоты). Указанные различия
в УФ-спектрах поглощения позволяют идентифицировать пре-
параты. Для отличия феназепама, нозепама и сибазона друг от
друга можно использовать также значения отношений оптиче-
ских плотностей в максимумах и минимумах спектров погло-
щения .
Подлинность нозепама можно подтвердить методом ИК-спект-
роскопии. В ИК-спектре препарата в таблетке из калия бромида
проявляются интенсивные полосы поглощения при 3278 и 3125
см"1 (валентные колебания ОН-, NH-rpynn), 1727 и 1706 см-1
(С—О-группы), 1575 и 1490 см"1 (С—С-группы). Характерные
ИК-спектры имеют и другие производные бензодиазепина.
Общей на производные бензодиазепина является реакция ди-
азотирования и азосочетания первичной ароматической амино-
группы, образующейся после предварительного гидролиза пре-
паратов при кипячении в соляной кислоте. При этом в резуль-
тате кислотного гидролиза, например нозепама, образуется 2-
амино-5-хлорбензофенон, который диазотируют:
В качестве азосоставляющих используют р-нафтол’ (нозепам),
резорцин (феназепам), N-(l-нафтил)-этилендиаминдигидрохло-
рид (нитразепам). При использовании р-нафтола реакция идет
по схеме:
568
О положительной реакции свидетельствует появление красного
окрашивания (различных оттенков).
Реакцию диазотирования и азосочетания после гидролиза дают
только производные бензодиазепина, не содержащие замести-
телей в положении 1 (нозепам, нитразепам, феназепам). Пре-
параты, имеющие заместитель в этом положении (сибазон), после
гидролиза превращаются в окрашенные производные бензофе-
нона. Сибазон образует 2-метиламино-5-хлор-бензофенон, име-
ющий желтую окраску:
Идентифицировать производные бензодиазепина можно с по-
мощью реакции пиролиза. При нагревании около 0,01 г пре-
парата в сухой пробирке над пламенем горелки образуются окра-
шенные в зеленый цвет плавы, сохраняющие окраску после до-
бавления этанола вне зависимости от pH среды. Исключение
представляет феназепам, образующий плав фиолетового или кра-
сно-фиолетового цвета, который после добавления этанола и
раствора гидроксида натрия приобретает сине-фиолетовую ок-
раску, а при добавлении разведенной серной кислоты — сине-
зеленую, переходящую в желтую.
Воздействие щелочами в жестких условиях (сплавление с гидр-
оксидом натрия) приводит к деструкции молекул производных
бензодиазепина и выделению из амидной группы аммиака или
метиламина (сибазон), обнаруживаемых с помощью лакмусовой
бумаги. Нозепам в этих условиях образует на стенках пробирки
налет изумрудно-зеленого цвета.
Органически связанные атомы хлора (нозепам, сибазон) и бро-
ма (феназепам) обнаруживают с помощью пробы Бейлыптейна.
Сущность этой пробы заключается в том, что препарат, внесен-
ный на медной проволоке в бесцветное пламя горелки, окраши-
вает его в зеленый цвет. Окраска обусловлена образованием ле-
тучих галогенидов меди.
Атомы галогенов можно обнаруживать также путем сжигания
в колбе с кислородом, используя в качестве поглощающей жид-
кости раствор гидроксида натрия. Затем подкисляют получен-
ный раствор серной кислотой и выполняют реакцию на хлориды
или бромиды.
Идентифицировать производные бензодиазепина можно по об-
569
разованию окрашенных флуоресцирующих продуктов в резуль-
тате воздействия хлорной, серной и другими кислотами. Так, фе-
назепам можно обнаружить по зеленовато-желтой окраске и флу-
оресценции в УФ-свете (при длине волны 254 нм) раствора пре-
парата в смеси хлороформа, этанола и 2 капель раствора хлорной
кислоты.
Ввиду наличия в молекуле третичных атомов азота производ-
ные бензодиазепина дают положительные реакции с осадитель-
ными (общеалкалоидными) реактивами (Драгендорфа, Бушарда,
пикриновой кислотой), а также с солью Рейнеке. Так, например,
из раствора сибазона в разведенной соляной кислоте при добав-
лении рейнеката аммония выпадает розовый осадок, раствори-
мый в ацетоне.
Для идентификации нозепама выполняют реакцию на амидо-
карбинольную часть молекулы. После нагревания спиртового
раствора препарата с концентрированной фосфорной кислотой
и добавления фуксинсернистой кислоты появляется фиолетовое
окрашивание. Реакция основана на гидролизе амидокарбиноль-
ной группы с образованием формальдегида, который связывается
фуксинсернистой кислотой, восстанавливая при этом хиноидную
структуру красителя (в присутствии сернистой кислоты):
фиолетовый
При кипячении феназепама в растворе гидроксида натрия вы-
деляется аммиак, который обнаруживают по посинению влажной
красной лакмусовой бумаги, а раствор после подкисления соля-
ной кислотой и фильтрования дает положительную реакцию на
бромиды (см. ч.‘ 1, гл. 5; 5.3.2.1).
Насыщенный раствор нитразепама в метаноле после добавле-
ния раствора гидроксида натрия и нагревания приобретает ин-
тенсивное желтое окрашивание. Нитрогруппу в нитразепаме
570
можно обнаружить по реакции спиртового раствора препарата
с раствором гидроксида натрия. Появляется желтое окрашива-
ние, вызванное образованием ацисоли (см. ч.1, гл.5;5.3.2).
Нитразепам можно также гидрировать цинковой пылью в при-
сутствии соляной кислоты. Нитрогруппа восстанавливается до
аминогруппы, которая с диазореактивом образует азосоединение
(темно-красное окрашивание).
Подлинность сибазона можно установить по цветной реакции
с нингидрином. При кипячении смеси этого реактива, препарата
и этанола появляется светло-синее окрашивание, переходящее
в оранжевое после добавления раствора сульфата меди.
Титрование производных бензодиазепина ацидиметрическим
методом в водных или спиртовых растворах невозможно, так как
основность атома азота в положении 4 сильно понижена за счет
сопряжения с ароматическим ядром:
С=ЬК
R2
Количественное определение производных бензодиазепина вы-
полняют методом неводного титрования, используя в качестве
растворителей муравьиную кислоту (нозепам) или хлороформ
(феназепам) в сочетании с уксусным ангидридом, нитразепам
растворяют в уксусном ангидриде, сибазон — в ледяной уксусной
кислоте. Титрантом во всех случаях служит 0,1 М раствор хлор-
ной кислоты. Эквивалентную точку устанавливают с помощью
индикатора кристаллического фиолетового или потенциометриче-
ским методом.
Количественное содержание препаратов в лекарственных фор-
мах можно определить спектрофотометрическим методом по соб-
ственному поглощению растворов препаратов в различных раст-
ворителях, а также фотоколориметрическим методом с исполь-
зованием реакции азосочетания (после предварительного гид-
ролиза и диазотирования) или других цветных реакций.
Для аналитических целей может быть использована способ-
ность феназепама восстанавливаться:
2б“,2Н‘
феназепам
7-бром-5-о-хлорфенил-1,2,3,4-
тетрагидро-5Н-1,4-> бензо диазепинон-2
571
Этот процесс лежит в оснЬве полярографического анализа фена-
зепама.
Препараты хранят по списку Б, в сухом, защищенном от света
месте.
Производные бензодиазепина применяют в качестве транк-
вилизаторов в виде таблеток, содержащих по 0,005—0,010 г.
Феназепам назначают в меньших дозах — по 0,0005—0,0025 г.
Первым представителем транквилизаторов в группе бензоди-
азепинов был хлозепид (Chlozepidum), представляющий со-
бой 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепина-4-
оксид:
Несмотря на создание более эффективных препаратов этой
группы, хлозепид не потерял своего значения. Он оказывает
успокаивающее и снотворное действие, вызывает мышечную ре-
лаксацию, проявляет противосудорожную активность, подавляет
чувство тревоги, страха. Назначают взрослым по 0,005—0,01 г
в день, при необходимости увеличивая дозу до 0,03—0,05 г в
сутки. Хранят по списку Б в защищенном от света месте.
58.3. Производные диазафеноксазина
Создание лекарственных веществ, производных оксазина, яви-
лось одним из результатов исследований, проведенных во
ВНИХФИ, в области получения азааналогов гетероциклов (аза-
пуринов, азапиримидинов, азаиндолов, азафенотиазинов и др.).
Была синтезирована неизвестная ранее гетероциклическая сис-
тема, включающая 1,4-оксазин и пиридазий — 3,4-диазафенок-
сазин, производные которого обладали эффективным антидепрес-
сивным действием:
R
1,4-оксазин 3,4-диазафеноксазин пиридазин
Одним из них является антидепрессант трициклического стро-
ения а з а ф е н , синтез которого осуществлен во ВНИХФИ по
схеме:
572
о
II
H2N-C-NH2
НС!
бензоксазолон
(CH3)2SO4
NaOH
о-аминофенол
N- метилбензоксазол он
3,4,6-три - 2-хлор-10-метил-
хлорпиридазин 3,4-диазафеноксазин
N-метилпипе-
разин дигидро-
хлорид
HN N-CH3-2HC1
азафен
По физическим свойствам азафен представляет собой кристал-
лическое вещество (табл.58.3), легко растворимое в воде и прак-
тически нерастворимое в органических растворителях. При наг-
ревании до 110 °C препарат теряет кристаллизационную воду, но
на воздухе вновь ее поглощает.
Подлинность азафена подтверждают УФ-спектром раствора
в 0,01 М растворе соляной кислоты, который должен иметь три
58.3. Свойства азафена
Препарат Химическая структура Описание
Azaphenum - азафен сн8 /—ч N-CH. • Q XI N"' . 2НС1. НгО 2-(4-метил-1-пиперазинил)-10- метил - 3,4 -диазафеноксазина дигидрохлорида моногидрат Кристаллический порошок желтовато - зеленоватого цвета. Т, пл. 310-315*С
573
максимума поглощения (в области 244, 285 и 364 нм). После на-
гревания в течение 5 мин на водяной бане смеси препарата, ли-
монной кислоты и уксусного ангидрида появляется фиолетовое
окрашивание. Раствор препарата дает положительную реакцию
на хлориды.
Количественно определяют азафен методом неводного титро-
вания в смеси уксусного ангидрида и муравьиной кислоты. В ка-
честве титранта используют 0,1 М раствор хлорной кислоты, ин-
дикатор кристаллический фиолетовый.
Хранят азафен по списку Б, в сухом, защищенном от света
месте. Применяют как антидепрессивное средство внутрь в таб-
летках по 0,025 г до 0,15—0,2 г в сутки в течение 1—1,5 мес.
ГЛАВА 59. КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
Д-ЛАКТАМИДОВ ТИАЗОЛИДИНА И ДИГИДРОТИАЗИНА
(ПЕНИЦИЛЛИНЫ И ЦЕФАЛОСПОРИНЫ)
59.1. Пенициллины
Структурной основой лекарственных препаратов природных
и полусинтетических пенициллинов является 6-аминопеницил-
лановая кислота, которая включает конденсированные тиазо-
лидиновый (А) и лактамный (В) циклы:
Лактамный цикл впервые обнаружен в природных пеницил-
линах и отличается большой лабильностью к воздействию раз-
личных факторов.
Специфичность биологической активности пенициллинов пре-
жде всего обусловлена наличием в молекуле тиазолидинового и
р-лактамного циклов. Расщепление одного из них приводит.к
полной потере активности. Важная роль в сохранении антибак-
териальной активности принадлежит также пространственной
конфигурации молекул пенициллинов. Характер группировок,
присоединенных к гетероциклической системе в положениях 2
и 3, не оказывает заметного влияния на биологическую актив-
ность. Различную химическую структуру может иметь радикал,
замещающий атом водорода в аминогруппе, которая присоеди-
нена к лактамному циклу в положении 6. Это позволило полу-
574
нить ряд высокоактивных полусинтетических аналогов более ус-
тойчивых, чем природный пенициллин.
Отобранные для микробиологического синтеза в результате се-
лекции промышленные штаммы плесени позволяют получать
более 3 мг/мл бензилпенициллина за 90—120 ч ферментации, что
в сотни раз больше, чем удавалось получать пенициллина из при-
родный штаммов. В состав питательной среды обычно входит 1—
4% кукурузного экстракта, 3—5% лактозы, 1—2% глюкозы,
0,2—0,5% животного или растительного жира, небольшие ко-
личества минеральных солей.. Обязательным компонентом яв-
ляется предшественник, химическая структура которого сходна
с соответствующим данному антибиотику радикалу в поло-
жении 6. В частности, при производстве бензилпенициллина
предшественником служит фенилуксусная кислота или ее произ-
водные; для биосинтеза феноксиметилпенициллина — фенокси-
уксусиая кислота и т.д.
Исследование биосинтеза пенициллина с помощью меченых
соединений позволило установить, что формирование молекулы
осуществляется за счет содержащихся в питательной среде ами-
нокислот (цистеина, валина) и соответствующих предшествен-
ников. Схема биосинтеза молекулы бензилпенициллина заклю-
чается в следующем:
соон
I
HS-CH2-CH-NH2 + НООС-СН2-СвН5
Z-цистеин фенилуксусная кислота
СООН О
I II
—> HS-CH2-CH-NH-C-CH2-CeH5
ноос^’^^сна
ZC-NH-C----С
//°
чон
свн5
Iй2 •
O=C-NH-CH-CH CCrtT „
I I I CH»zP
C—N—CH—c'
o' OH
бензилпенициллин
,s.
Процесс биосинтеза пенициллинов происходит в асептических
условиях при непрерывной аэрации воздухом, температуре около
24°С, pH 6,0—6,5 и должен сопровождаться постоянным пере-
мешиванием . Наличие жира в питательной среде оказывает пе-
ногасящее действие и одновременно стимулирует процесс биосин-
теза пенициллинов.
Выделение пенициллина из культуральной жидкости осуще-
ствляют фильтрованием или центрифугированием. Вначале ми-
575
целий и нерастворимые минеральные соли отделяют от культу-
ральной жидкости. Очистку культуральной жидкости и выде-
ление из нее пенициллина последовательно проводят способом
замены растворителя (табл. 59.1).
Отделяют пенициллины друг от друга различными способами:
адсорбционной хромотографией (на активированном угле или ок-
сиде алюминия); распределительной хроматографией (на сили-
кагеле) или противоточным распределением. Воду из растворов
удаляют при температуре от —20 до —30°C и глубоком вакууме
(лиофильная сушка) или пользуясь распылительной сушилкой,
что позволяет предотвратить разложение. Кристаллические соли
высокой степени чистоты получают перекристаллизацией из ор-
ганических растворителей.
Особенно широко для очистки пенициллинов применяют ио-
нообменную сорбцию. Суть метода состоит в том, что водные ра-
створы антибиотиков пропускают через колонки с ионообмен-
ными смолами (катионитами или анионитами). В зависимости
от химических свойств антибиотика и вида смолы на ней будет
сорбироваться либо антибиотик, либо содержащиеся в растворе
примеси. Подбирая соответствующие условия сорбции, дости-
гают высокой степени очистки.
59.1. Схема очистки способом замены растворителя
Растворитель pH Форма пенициллина
Культуральная жидкость (растворитель - вода) 6,0-6,5 Пенициллин-кислота и балласт- ные вещества
Амилацетат или бутил - ацетат 6,0-6,5 Экстракт пенициллина-кислоты и балластные вещества
Буферный раствор (гидро - карбоната натрия) 7,0 Водный раствор натриевой соли пенициллина с примесью бал- ластных веществ
Хлороформ и раствор соляной кислоты 2,0 Экстракт пенициллина-кислоты
Буферный раствор (гидро - карбоната натрия) 7,0 Водный раствор натриевой соли пенициллина, свободный от бал- ластных веществ
Применяемые в настоящее время природные пенициллины
продуцируют Penicillium chrysogenum, Р. notatum или родствен-
ные микроорганизмы. Теми же микроорганизмами продуциру-
ется фёноксиметилпенициллин, представляющий собой (6Я)-6-
(2-феноксиацетамидо)-пенициллановую кислоту.
576
Бензилпенициллин и созданные на его основе многочисленные
лекарственные формы отличаются наиболее высокой химиотера-
певтической эффективностью и наименьшей токсичностью. Од-
нако р-лактамный цикл бензилпенициллина легко разрушается
под действием фермента пенициллиназы (Р-лактамазы), проду-
цируемой многими микроорганизмами. Эти обстоятельства по-
служили предпосылкой создания полусинтетических пеницилли-
нов. Решение такой сложной проблемы стало возможным после
выделения в 1957 г. 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК),
являющейся «ядром» пенициллина. Получают 6-АПК из бен-
зилпенициллина (или других пенициллинов), воздействуя фер-
ментом пенициллинацилазой, продуцируемым бактериями. Ре-
же используют химические методы расщепления пенициллинов
до 6-АПК. Процесс происходит по схеме
0
п / \ ^сна
R-C-HN-CH-CH
II I СНз
ZC—N—СН —СООН
ох
природные пенициллины
/ \^СН, />>
—► h2n-ch-ch < 3 + R-CZ
I I I снз ''OH
.C—N—CH —COOH
oz
6-аминопенициллановая кислота
(6-АНК)
Извлекают 6-АПК из водного гидролизата экстракцией или
с помощью ионообменной хроматографии.
На основе 6-АПК синтезировано большое количество полусин-
тетических пенициллинов, представляющих собой ацильные про-
изводные. В качестве ацилирующих агентов используют хлор-
ангидриды карбоновых кислот:
s
/ \ сн
H-N-CH-CH 3
I I I снз
♦ хс—N—СН—СООН
0х
о
II
R-C-C1
-НС1
6-аминопенициллановая кислота
О S
II / \^сн3
R-C-HN-CH-CH С^ *
I I I снз
С—N—СН — СООН
о'
полусинтетические пенициллины
Некоторые из синтезированных полусинтетических пеницил-
линов, сохраняя высокую эффективность и низкую токсичность
бензилпенициллина, приобрели новые качества, например, по-
вышение устойчивости и расширение спектра действия, В ре-
зультате разработаны и внедрены в производство такие полусин-
тетические пенициллины» как оксациллин» ампициллин» карбе-
нициллин» диклоксациллин» карфециллин и др.
Общая формула природных и полусинтетических пеницил-
линов:
R-C-HN-
о
о'
. В настоящее время из многочисленных известных природных
пенициллинов медицинское применение имеет натриевая,
калиевая, новокаиновая соли бензилпени-
циллина и ф е н о к с и м е т и л п е н и ц и л л и н . По-
лусинтетические пенициллины характеризуются нхтичием в мо-
лекуле ароматического или гетероциклического радикала. Из
них наиболее широко применяют ампициллин, окса-
циллин, карбеницилл ина динатриевую соль,
карфециллина натриевую соль (табл. 59.2).
59.2. Химическая структура пешщиллнвов
Радикал R
Пенициллин
Радикал R
Пенициллин
Природные
Бензилпенициллин
Феноксиметил -
пенициллин
Полусинтетические
С
Оксациллин
3
Карфециллин
По-физическим свойствам препараты природных пеницилли-
нов и их синтетические аналоги представляют собой белые или
почти белые кристаллические порошки без запаха. Натриевая и
калиевая соли бензилпенициллина слегка гигроскопичны. Кар-
578
бенициллина динатриевая соль гигроскопична, а феноксиметил-
пенициллин негигроскопичен (табл.59.3).
Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина, натриевые
соли оксациллина и карфециллина, динатриевая соль карбени-
циллина очень легко или легко растворимы в воде. Новокаино-
вая соль бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин и ам-
пициллин мало или очень мало растворимы в воде. Натриевая
и калиевая соли бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин
растворимы в этиловом и метиловом спиртах, новокаиновая соль
бензилпенициллина мало в них растворима. В этаноле натриевая
соль карфециллина практически нерастворима, натриевая соль
оксациллина трудно растворима, а динатриевая соль карбеницил-
лина медленно растворима. Препараты, представляющие собой
натриевые и калиевые соли пенициллинов, а также ампициллин
59.3. Свойства препаратов пенициллинов
Препарат
Химическая структура
Описание
Benzylpeni-
cillinum
natrium -
бензилпени-
циллина
натриевая
соль
Benxylpeni-
cillmum
kalium -
бензилпени-
циллина
калиевая
соль
Benzylpeni-
cillinum
novocainum-
бензнлпеки-
циллина
новокаино-
вая соль
II
CeH5-CH2-C~NH-
Белый мелкокрис-
таллический поро-
шок, слегка гигро-
скопичен. Удель-
ное вращение не
менее 4-270* (2%-
ный водный раст-
вор препарата)
Белый мелкокрис-
таллический поро-
шок, слегка гигро-
скопичен. Удель-
ное вращение не
менее 4-270* (2%-
ный водный раст-
вор препарата)
Белый кристалли-
ческий порошок
без запаха. Удель-
ное вращение от
+165 до +185*
(2%-иый раствор
препарата в мети-
ловом спирте)
О
,0
C-O-CH2-CH--N^C2Hs
I CjHs
н
579
Продолжение табл. 59.3
Препарат
Химическая структура
Описание
Phenoxyme-
thylpeni-
cillinum -
фенокси-
метил пени-
циллин
CeH5-O-CH2-C-NH-
О
СН8
сн8
-с-он
Ampicilli-
num trihy-
dratum -
ампицилли-
на тригид-
рат
Oxacilli-
num natri-
um ~ окса-
циллина
натриевая
соль
Carbenicil-
linum dinat-
rium -
карбени-
циллина
динатриевая
соль
Carphecil-
linum nat-
rium -
карфецил-
лина натри-
евая соль
а-аминобензилпенициллин
С’НМ
N
О
C-NH
СН8 ,
3 О
•N—
сн3
сн8 -н2о
-C-ONa
О
натриевой соли 3-фенил-5-метил-4-изок-
сазолилпенициллина моногидрат
CeH5-HC-C-HN-
COONa
o'
динатриевая соль 6-(а-карбоксифенил -
ацетамидо) пенициллиновой кислоты
С
^О-СвН5 О'
CeH5-CH-C-NH
натриевая соль 6-(L-феноксикарбонил)-
фенил ацетамидопенициллановой
кислоты
Белый кристалли-
ческий порошок,
негигроскопичен.
Удельное враще-
ние от+190 до
+200* (1%-ный
раствор препа-
рата в этаноле)
Белый мелкокрис-
таллический поро-
шок без запаха.
Удельное вращение
от +280 до +305°
(0,25%-ный вод-
ный раствор пре-
парата)
Белый мелкокрис-
таллический поро-
шок . Удельное
вращение не менее
+185° (1%-ный
водный раствор
препарата)
Порошок белого
или почти белого
цвета, без запаха.
Гигроскопичен.
Удельное вращение
от +182 до +196°
(1%-ный водный
раствор препарата)
Порошок белого
или белого с жел-
товатым оттенком
цвета. У дельное
вращение от +202
до+222* (1%-ный
водный раствор
препарата)
практически нерастворимы в хлороформе и эфире. Феноксиме-
тилпенициллин умеренно растворим в хлороформе, новокаиновая
соль бензилпенициллина трудно в нем растворима.
580
Подлинность препаратов пенициллинов подтверждают с по-
мощью УФ- и ИК-спектрофотометрии. НТД рекомендует уста-
навливать значения оптических плотностей растворов солей бен-
зилпенициллина при длинах волн 280 и 263 нм, разность между
которыми должна быть не менее 0,72. У феноксиметилпеницил-
лина при 268 и 274 нм имеются максимумы поглощения, а при
272 нм — минимум поглощения, причем отношение оптических
плотностей раствора препарата при длинах волн 268 и 274 нм
должно быть в пределах 1,21—1,24. Для растворов ампицил-
лина устанавливают значения оптических плотностей в макси-
мумах (256, 261, 267 нм) и минимумах (255, 260, 266 нм) пог-
лощения. ИК-спектры препаратов пенициллина идентифици-
руют по совпадению с максимумами светопоглощения соответ-
ствующих стандартных образцов в области 4000—400 см-1.
Важная физическая константа препаратов пенициллинов —
удельное вращение водных или спиртовых растворов. Все они
вращают плоскость поляризованного луча вправо (см. табл.
59.3).
Для испытания подлинности препаратов пенициллинов и их
полусинтетических аналогов используют цветную реакцию, ос-
нованную на разрыве Р-лактамного цикла и образовании мед-
ной соли гидроксамовой кислоты (осадок зеленого цвета):
R-C-NH
nh2oh
NaOH
6^ Woh
СН3
СН3
-СООН
С солями железа (III) гидроксамовая кислота образует внутри-
комплексные соли красного цвета.
В препаратах пенициллинов можно обнаружить органически
связанную серу после превращения ее в сульфид-ион сплавле-
нием с едкими щелочами.
Поскольку соли бензилпенициллина очень слабо диссоциируют
в растворах, для обнаружения ионов натрия или калия необходи-
мо предварительно минерализовать препарат путем сжигания в
тигле. Затем остаток растворяют в воде и фильтруют. Фильтрат
испытывают на ион натрия или калия с помощью соответству-
ющих реакций (ГФ XI, вып.1, с. 161, 162)е Новокаиновую соль
581
бензилпенициллина подвергают испытанию на первичные аро-
матические амины (ГФ XI, вып.1, с. 159).
Препараты пенициллина отличают друг от друга по различной
окраске продуктов реакции с хромотроповой кислотой в присут-
ствии концентрированной серной кислоты. Ампициллин, благо-
даря наличию в молекуле остатка фениламиноуксусной кислоты,
дает положительную реакцию с нингидрином подобно аминокис-
лотам (см.ч.1, гл.5; 5.3.2.3), а при взаимодействии с реакти-
вом Фелинга приобретает фиолетовое окрашивание.
Феноксиметилпенициллин отличают от других пенициллинов
по отрицательной реакции с концентрированной серной кисло-
той . Раствор остается бесцветным и после нагревания на водяной
бане.
Реактив Марки (раствор формальдегида в концентрированной
серной кислоте) используют для идентификации феноксиметил-
пенициллина. Наличие в его молекуле феноксиуксусной кис-
лоты обусловливает образование красного окрашивания смеси
препарата с реактивом. При нагревании на водяной бане наб-
людается усиление интенсивности окраски. Другие пеницилли-
ны не образуют окрашенных продуктов при комнатной темпе-
ратуре, а при нагревании приобретают желтое или желто-бурое
окрашивание (ампициллин), красно-коричневое окрашивание
(соли бензилпенициллина).
Соли бензилпенициллина дают положительную реакцию Ви-
тали—Морена подобно производным тропана (см. ч.2, гл.52;
52.2). При выпаривании их смеси с дымящей азотной кислой
и последующем г/рибавлении спиртового раствора гидроксида
калия и ацетона появляется фиолетовое окрашивание. Если
к раствору калиевой или натриевой соли бензилпенициллина
прибавлять по каплям 25%-ный раствор соляной кислоты, то
в осадок выпадает свободный бензилпенициллин, растворимый
в избытке соляной кислоты, а также в этаноле, хлороформе, эфи-
ре. Соли бензилпенициллина при кипячении в 4%-ном растворе
гидроксида натрия гидролизуются с образованием натриевой
соли фенилуксусной кислоты, которая после добавления избытка
разбавленной серной кислоты обнаруживается по характерному
запаху.
Для идентификации и фотоколориметрического определения
солей бензилпенициллина, феноксиметилпенициллина, натри-
евой соли оксациллина используют реакцию, основанную на об-
разовании полиметиновых красителей. Бензилпенициллин под-
вергают кислотному гидролизу до бензилпеницилленовой кис-
лоты. Она вступает в реакцию сочетания с производным глю-
таконового альдегида, который образуется (pH 4,9) в результате
расщепления пиридинового цикла под действием тиоцианата
хлора (см. ч.2, гл.42; 42.2). Последний предварительно полу-
582
чают при взаимодействии хлорамина Б и тиоцианата аммония.
В соответствии с требованиями НТД препараты пенициллинов
и их полусинтетических аналогов подвергают испытаниям на
токсичность, пирогенность, стерильность (ГФ XI, вып.2, с. 182,
183, 187), а натриевую и калиевую соли бензилпенициллина —
также на термостабильность.
Количественное определение по ГФ состоит из двух этапов:
определения суммы пенициллинов и установления содержания
соответствующего препарата.
При анализе препаратов природных пенициллинов (натриевой,
калиевой, новокаиновой солей бензилпенициллина и фенокси-
метилпенициллина) сумму пенициллинов определяют йодомет-
рическим методом. Сущность способа заключается в том, что
продукт инактивации пенициллина (1 М раствором гидроксида
натрия при комнатной температуре) — натриевую соль пеницил-
лоиновой кислоты — окисляют иодом. Процесс окисления необ-
ходимо проводить при pH 4,5 (ацетатный буфер).
Схема инактивации и окисления на примере бензилпеницил-
лина:
CeH5-CH2-C-HN
бензилпенициллин
сн.
сн®
соон
натриевая соль пенициллоиновой кислоты
______________|tH*]
I
свн5-сн2-с-ян-сн-с ; н
о соон
пенальдиновая кислота
1'2
C.HS-CH,-C-NH-CH-COOH
* I! I
О соон
ф’енилацетиламиномалоновал
кислота
HS Д .сн.
?"СН3
HjN-CH-COOH
пеницилламин
Ь
HO,S^
'рсн,
Н2М-СН-СООН
пепнциллмм
кислота
S83
Определение суммы пенициллинов выполняют обратным иодо-
метрическим методом. Избыток 0,01 М раствора иода оттитро-
вывают раствором тиосульфата натрия той же концентрации пос-
ле 20 мин пребывания ее в темном месте (индикатор крахмал).
Одновременно проводят контрольный опыт с тем же количеством
препарата, не подвергнутого щелочному гидролизу, а также
йодометрическое определение ГСО соответствующего препарата.
Все полученные результаты используют при проведении расчета
содержания препарата.
Количественное определение натриевой, калиевой и новока-
иновой солей бензилпенициллина выполняют гравиметрическим
методом. Бензилпенициллин извлекают амилацетатом и коли-
чественно осаждают в виде ?¥-зтилпиперидиновой соли:
N- этилпиперидин
СН,
снэ
соо~
c0h5-ch2-c~nh
0 5 2 п
о
Н СгНз
N-этил пи пер и диновая соль бензилпенициллина
Осадок 2^-этил пиперидиновой соли бензилпенициллина промы-
вают, высушивают до постоянной массы и взвешивают. Затем
делают пересчет на соответствующую соль.
В новокаиновой соли бензилпенициллина определяют содер-
жание новокаина, который извлекают хлороформом в виде осно-
вания, тщательно промывают водой, затем добавляют 0,01 М
раствор серной кислоты, избыток которой оттитровывают 0,01 М
раствором гидроксида натрия. Содержание новокаина должно
быть не менее 37,5 и не более 40,5% .
Сумму полусинтетических пенициллинов в натриевой соли ок-
сациллина и динатриевой соли карбенициллина определяют ме-
тодом обратной нейтрализации. В его основе лежит количествен-
но происходящий при нагревании на водяной бане процесс гид-
ролиза 0,1 М раствором гидроксида натрия до образования про-
изводных пенициллоиновой кислоты:
о н
О н н
R-C-N-
S >сн8
N----L-COONa
NaOH
COONa
584
Избыток гидроксида натрия оттитровывают 0,1 М раствором со-
ляной кислоты (индикатор фенолфталеин).
Ампициллин количественно определяют методом формольного
титрования, как препараты аминокислот (см. ч.2, гл. 17; 17.2).
Навеску препарата растворяют в воде, добавляют разбавленный
нейтрализованный раствор формальдегида и через 2 мин титруют
раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин^. Извес-
тен меркуриметрический метод определения ампициллина с ис-
пользованием в качестве титранта нитрата ртути (II) или хло-
рида ртути (II), а также метод титрования в неводных раство-
рителях .
Количественное определение карфециллина натриевой соли
осуществляют методом кислотно-основного титрования в соче-
тании с воздействием на препарат фермента пенициллиназы.
Контроль за значением pH (7,0±0,1) осуществляют потенцио-
метрически. Титруют навеску препарата 0,1 М раствором гидро-
ксида натрия при постоянном перемешивании с 1 мл раствора
пенициллиназы до тех пор, пока указанное значение pH будет
оставаться неизменным в течение 3 мин.
Активность препаратов пенициллинов устанавливают микро-
биологическим методом по антибактериальному действию на оп-
ределенный штамм золотистого стафилококка. Одна единица
действия соответствует активности 0,5988 мкг химически чистой
натриевой соли бензилпенициллина (1670 ЕД в 1 мг). Микро-
биологический метод определения пенициллинов дает воспроиз-
водимость результатов 5 — 10% . Алкалиметрический метод оп-
ределения суммы пенициллинов имеет удовлетворительную вос-
производимость, но дает завышенные результаты, так как од-
новременно титруются все примеси, взаимодействующие со ще-
лочью .
Наиболее точные, сопоставимые с микробиологическим мето-
дом результаты дает спектрофотометрическое определение пе-
нициллинов, основанное на его гидролизе в кислых буферных
растворах до пеницилленовых кислот. Они имеют максимум све-
топоглощения при 322,5 нм. Присутствие ионов меди (II) по-
вышает чувствительность реакции и воспроизводимость резуль-
татов определения. Этот способ определения рекомендован для
количественной оценки полусинтетических пенициллинов: ам-
пициллина, оксациллина, карбенициллина, диклоксациллина
и др. Общая схема гидролиза пенициллинов в кислой среде с об-
разованием пеницилленовых кислот может быть представлена
следующим образом:
пенициллины
пеницилленовые кислоты
5оо
Феноксиметилпенициллин определяют спектрофотометриче-
ским методом при длине волны 268 нм, используя в качестве рас-
творителя раствор гидрокарбоната натрия (4 мл 5%-ного раст-
вора на 500 мл воды). Параллельно — в тех же условиях опре-
деляют ГСО феноксиметилпенициллина.
Для определения бензилпенициллина натриевой и калиевой
соли, феноксиметилпенициллина, диклоксациллина натрия, ам-
пициллина и его натриевой соли МФ также рекомендовано спект-
рофотометрическое определение. Оно основано на взаимодейст-
вии раствора препарата при нагревании на водяной бане с ими-
дазолом и хлоридом ртути (II). Светопоглощение полученного
раствора измеряют при 325 нм относительно смеси ,реактивов.
Фотоколориметрические методы определения природных пени-
циллинов основаны на реакциях образования окрашенных гидр-
оксаматов железа или меди.
Препараты пенициллинов хранят по списку Б, в сухом месте,
при комнатной температуре. Упаковывают соли бензилпеницил-
лина во флаконы, герметически закрытые резиновыми пробками,
обжатыми алюминиевыми колпачками. Калиевая и натриевая
соли бензилпенициллина содержат в каждом флаконе по 125 000,
250 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД; новокаиновая соль бензилпени-
циллина — по 300 000, 600 000, 1 200 000 ЕД. Ампициллин хра-
нят в банках оранжевого стекла вместимостью по 0,5 кг, а
феноксиметилпенициллин и оксациллина натриевую соль — в
стеклянных банках или полиэтиленовых пакетах. Карбеницил-
лина динатриевую соль хранят при температуре не выше +5 °C,
карфециллина натриевую — не выше +10°С в сухом, защищен-
ном от света месте.
Препараты природных пенициллинов применяют для лечения
пневмонии, гонореи, сифилиса, раневых и гнойных инфекций,
перитонита, дифтерии, скарлатины, ангин различной этиологии
и инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к
пенициллину микроорганизмами. Полусинтетические аналоги
имеют более широкий спектр антибактериального действия.
Препараты отличаются друг от друга по продолжительности
действия и по эффективности при различных путях введения.
Натриевую и калиевую соли бензилпенициллина вводят главным
образом внутримышечно и подкожно по 200 000—1 500 000 ЕД
в сутки в 3—6 приемов. Новокаиновая соль бензилпенициллина
при внутримышечном введении обеспечивает пролонгированное
действие в течение 12—18 ч. Поэтому препарат вводят 2—3 раза
в сутки в количестве до 600000 ЕД в виде суспензии. Устойчи-
вость феноксиметилпенициллина, ампициллина и оксациллина
в кислой среде желудочного сока позволяет применять эти пре-
параты перорально. Феноксиметилпенициллин назначают по
0,2 г, ампициллин — по 0,25—0,5 г 4—6 раз в сутки. Оксацил-
586
лина натриевую соль вводят внутрь по 0,25—0,5 г (суточная до-
за 3,0 г) или внутримышечно до 2,0—4,0 г в сутки. Карбени-
циллина динатриевую соль вводят внутримышечно по 4,0—8,0 г,
а внутривенно (капельно) до 20—30 г в сутки. Карфециллина на-
триевую соль назначают внутрь по 1,0 г (до 3,0 г в сутки).
Применяют препараты пенициллина пролонгированного дей-
ствия, позволяющие 2—4 недели сохранять терапевтическую
концентрацию в крови: бициллин-1, бициллин-3,
бициллин-5 .
59.2. Цефалоспорины
Цефалоспорины сходны по химической структуре с пеницил-
линами. Пенициллины представляют собой производные 6-ами-
нопенициллановой кислоты (6-АПК), а цефалоспорины — 7-
аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) и 7-аминодезацет-
оксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК):
HjN
,^«3
сн3
соон
JZjJXcH2-o-ct°
7-АЦК
СООН
7-АДЦК
Биосинтез цефалоспоринов и пенициллинов сходен между со-
бой.
Структурную основу цефалоспоринов составляет конденсиро-
ванная система, включающая дигидротиазиновый и р-лактам-
ный циклы:
Rj-HN^
n<Ach2-r2
СООН
Синтезировано большое число полусинтетических цефалоспо-
ринов, полученных в результате модификаций радикалов в по-
ложениях 3 и 7. Некоторые из них приведены в табл. 59.4.
Предполагают, что антибиотическая активность цефалоспоринов
обусловлена наличием р-лактамного цикла, индуктивным эффе-
ктом ацильного заместителя и стерическим эффектом молекулы.
Источник получения полусинтетических цефалоспоринов —
природный цефалоспорин С. Цефалоспорин С выделен в 1945 г.
из продуктов жизнедеятельности плесневого гриба Cephalospo-
rium salmosynnematum. Учитывая сравнительно невысокую ак-
тивность цефалоспорин С применения не нашел, но он представ-
ляет интерес как источник получения 7-АЦК на основе внутри-
молекулярного аминолиза:
цефалоспорин С
S
HgN-
НООС NH%
“Т 1 О
II
.n^^J-CH2O-C-CHs
СООН
О
7-АЦК
59.4. Химическая структура цефалоспоринов
Производные 7-АДЦК Производные 7-АЦК
Пре- Радикалы Препа- Радикалы
парат r2 рат Ri Rz
Цефа- лексин Огг? X/ nh2o н Цефа- лотин ।—। ° П 11 ><>-сн2-с- О II сн3-с-о-
Цефа- лори- дин и=о 1- сч S С/ о- Цефа- пирин 0=0 8 сч 6 сн3-с-о- 3 II 0
Цефа- золин Ct о W Ч о=о N— N лд Н3С S S" Цефу- роксим N-O~CH3 nh2-c- 2 II 0
Цеф- триа- ксон со §6=0 1 1 NaO N Y 4N-CH3 (A S- Цефа- таксим О N—-т-С-С- сн3-с-о- 3 II о
588
Из 7-АЦК синтезированы цефалотин, цефалоглицин и др.
Получить 7-АДЦК можно химической трансформацией пени-
циллинов:
R-C-HN
пенициллины
СН3
СН3
-СООН
(О)
R-C-HN-г
II
S ,сн3
рсн3
N----1—СООН
О
СООН СООН
СООН
7-АДЦК
На основе 7-АДЦК были получены цефалексин, цефалоридин
и др.
Химические свойства цефалоспоринов обусловлены наличием
карбоксильной группы, поэтому они могут образовывать соли,
в виде которых некоторые из них применяют в медицинской пра-
ктике .
В 1980 г. в нашей стране была разработана НТД на препараты
цефалоспоринов отечественного производства: цефалексин
и цефалотина натриевую соль (табл. 59.5).
По физическим свойствам препараты представляют собой бе-
лые порошки. Они практически нерастворимы в хлороформе и
эфире. Цефалотина натриевая соль легко растворима в воде и ма-
ло растворима в этаноле, цефалексин трудно растворим в воде и
практически нерастворим в этаноле.
Наличие сопряженных двойных связей в молекулах цефало-
споринов обусловливают характерную полосу поглощения в УФ-
спектрах с максимумом поглощения в области 260 нм. У цефа-
лексина кроме этого имеется еще один хромофор — фенильный
радикал. Для испытания подлинности цефалотина натриевой
соли устанавливают наличие в УФ-спектре водного раствора мак-
симума поглощения при 237 нм, а также «плеча» при 265 нм,
589
наличие которого связано с циклической системой 7-аминоце-
фалоспорановой кислоты. Согласно требованиям ФС 0,002%-
ный раствор цефалотина натриевой соли при длине волны 237 нм
в кювете с рабочей длиной 10 мм должен иметь оптическую плот-
ность не менее 0,65 и не более 0,72 (раствор сравнения вода).
59.5. Свойства препаратов цефалоспоринов
Препарат
Химическая структура
Описание
Cefalexi-
num -
цефалек-
син
Cefaloti-
num nat-
rium -
цефало-
тина
натрие-
вая соль
Белый или белый со
слегка желтоватым от-
тенком порошок, с ха-
рактерным запахом.
Удельное вращение от
+143 до +154* (5%-
ный раствор в буфер-
ном растворе с pH 4,4)
Белый или почти бе-
лый кристаллический
порошок. Чувствителен
к действию света.
Удельное вращение от
+124 до +134* (5%-
ный водный раствор)
Объективное заключение о подлинности цефалоспориновых
антибиотиков позволяют сделать ИК-спектры в области 4000—
400 см*1. С их помощью можно установить наличие или отсут-
ствие ацетоксигруппы в боковой цепи по Сз дигидротиазинового
цикла и подтвердить отнесение испытуемого препарата к числу
производных 7 - АД ЦК (цефалексин, цефалоридин, цефазолин,
цефтриаксон) или 7-АЦК (цефалотин, цефапирин, цефатаксим,
цефуроксим). Для всех цефалоспоринов общими являются по-
лосы в области колебаний карбонильных групп (1800—1500 см*1)
и карбоксильной группы (1620—1600 см*1). В другой области бо-
лее высоких частот (3500—2500 см*1), обусловленной валентными
колебаниями амино- и амидогрупп, ИК-спектры имеют сущест-
венные различия. Наиболее специфические спектральные кри-
вые цефалоспориновых антибиотиков расположены в области
♦отпечатков пальцев» (1500—650 см*1). Перспективным для
идентификации оказался метод спектроскопии ЯМР ХН с исполь-
зованием в качестве растворителя диметилсульфоксида. Выде-
лены сигналы протонов р-лактамных и дигидротиазиновых цик-
590
лов, по которым проведено отнесение анализируемых соединений
к цефалоспориновым антибиотикам. Кроме того, метод позволя-
ет по характерным сигналам протонов ацильных остатков в бо-
ковой цепи р-лактамного фрагмента и радикалов в положении 3
дигидротиазинового цикла провести надежную идентификацию
каждого из цефалоспориновых антибиотиков.
Подлинность препаратов цефалоспоринов можно установить,
действуя смесью 80%-ного раствора серной кислоты и 1 %-ного
раствора азотной кислоты. Цефалексин приобретает желтое ок-
рашивание, а цефалотина натриевая соль — оливково-зеленое,
переходящее в красно-коричневое. Открывают также ион нат-
рия в натриевой соли цефалотина.
Наличие р-лактамного цикла у препаратов цефалоспоринов,
а у цефалотина еще и сложноэфирной группы, обусловливает про-
текание гидроксамовой реакции. Методика выполнения такая
же, как и в случае анализа препаратов пенициллинов (см. ч.29,
гл. 59; 59.1). Образуются окрашенные ги дрок сам аты меди (II)
и железа (III).
Цефалексин характеризуется наличием в молекуле остатка
алифатической аминокислоты, которую можно обнаружить с по-
мощью нингидрина (см. ч.1, гл.5; 5.3.2.3). Аминокислотный
остаток дает возможность идентифицировать цефалексин по ре-
акции комплексообразования с ионом меди (II) в среде уксусной
кислоты. После добавления раствора гидроксида натрия в нейт-
ральной среде появляется оливково-зеленое окрашивание.
Наличие специфических примесей в цефалотина натриевой со-
ли (не более 5%) устанавливают методом ГЖХ по сумме площа-
дей всех пиков на хроматограмме, кроме пика основного вещест-
ва. Этим же методом определяют содержание остаточных раст-
ворителей (эфира и н-пропилового спирта).
Количественное определение цефалексина и цефалотина нат-
риевой соли основано на предварительном щелочном гидролизе
до образования производных цефалоспориновой кислоты (соот-
ветственно 7-АДЦК и 7-АЦК). Продукты гидролиза затем окис-
ляют титрованным раствором иода. Параллельно в тех же усло-
виях анализируют стандартные образцы препаратов. Химиче-
ский процесс, лежащий в основе йодометрического определения
препаратов цефалоспоринов, сходен с химизмом инактивации
и окисления природных пенициллинов (см. ч.2, гл.59; 59.1).
Цефалексин проявляет в растворах амфотерные свойства, обу-
словленные наличием в молекуле карбоксильной и алифатиче-
ской аминогрупп. Поэтому количественное определение может
быть выполнено методом неводного титрования с использованием
в качестве растворителей муравьиной и ледяной уксусной кислот
в смеси с ацетоном. Это приводит к усилению основных свойств
цефалексина и его оттитровывают диоксановым раствором хлор-
ной кислоты:
591
о
+ нею.
соон
•сю;
соон
Точку эквивалентности устанавливают потенциометрическим ме-
тодом .
Для количественного определения цефалоспориновых анти-
биотиков используют меркуриметрический метод. Описана ме-
тодика спектрофотометрического определения цефалексина и
других цефалоспоринов, основанная на образовании окрашенных
комплексов с ионом меди (II) и измерении светопоглощения при
pH 6,55 в области 640—675 нм. Реактивом служит ацетат меди
(И).
Препараты цефалоспоринов хранят по списку Б, в сухом за-
щищенном от света месте при комнатной температуре. Цефа-
лексин выпускают в капсулах по 0,25 г.
Цефалоспорины обладают более широким, чем пенициллины,
спектром антибактериального действия в отношении грамполо-
жительных и грамотрицательных кокковых микроорганизмов,
спирохет, сибиреязвенных палочек.
Натриевые соли цефалоспоринов применяют внутримышечно,
реже внутривенно и внутриплеврально при острых и хрониче-
ских заболеваниях дыхательных органов, мочевых путей, по-
ловых органов, при послеоперационных и других инфекциях.
Ряд цефалоспоринов (цефалоглицин, цефалексин) эффективны
при пероральном применении.
ГЛАВА 60. КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
КОРРИНА И НУКЛЕОТИДА БЕНЗИМИДАЗОЛА
(КОБАЛАМИНЫ)
60.1. Общая характеристика
Цианокобаламин синтезируется в природе микроорганизмами,
главным образом бактериями, актиномицетами, синезелеными
592
водорослями . В организме человека и животных биосинтез циа-
нокобаламина осуществляется микрофлорой кишечника. Затем
он накапливается в печени, почках, стенке кишечника жвачных
животных. Биосинтезом в кишечнике потребность человека
в этом витамине полностью не обеспечивается. Необходимо пос-
тупление цианокобаламина с пищей животного происхождения,
так как в растительной пище он отсутствует.
Получение цианокобаламина из печени животных неэкономи-
чно вследствие ничтожного выхода (из 1 т около 0,02 г). В на-
стоящее время в промышленности получают цианокобаламин как
побочный продукт при производстве стрептомицина из культу-
ральной жидкости актиномицета Streptomyces griseus. Выход
того и другого вещества можно направленно регулировать, меняя
условия проведения ферментативного процесса (температуру, pH
среды, компоненты и т.д.). Повышает выход цианокобаламина
внесение в культуральную жидкость солей кобальта. Цианоко-
баламин выделяют из культуральной жидкости тремя способами:
экстракцией органическими растворителями, осаждением в виде
труднорастворимых соединений и чаще всего сорбцией на ионо-
обменных смолах с использованием карбоксильного катионита.
Структура цианокобаламина была установлена в 1955 г., а
затем подтверждена синтезом, осуществленным в 1972 г. Р.Вуд-
вордом в США и Н.Эшенмозером в Швейцарии. Молекула ци-
анокобаламина состоит из двух связанных между собой частей:
кобальтового комплекса нуклеотида бензимидазола и макроцик-
лической корриновой системы, т.е. представляет собой Соа-[а-
(5,6-диметилбензимидазолил)] -Сор-цианокобамид:
593
Нуклеотид включает следующие связанные между собой струк-
турные элементы: 5,6-диметилбензимидазол, a-D-рибофуранозы
фосфат (фосфорный эфир a-D-рибозы) и D-1-аминопропанол-2:
5,6 - диметилбензи -
’ мидазол
но-сн-сн3
сн2
I 2
nh2
D-1 « аминопропанол - 2
Нуклеотид соединен с корриновой системой пептидной связью.
Атом азота 5,6-диметилбензимидазола в положении 3 связан
координационной связью с атомом кобальта. Кобальт образует
хелатное (внутрикомплексное) соединение с цианогруппой и с
атомами азота гидрированных пиррольных циклов корриновой
системы. Таким образом, создается замкнутая (с одной стороны
валентной, а с другой — ковалентной связью), циклическая сис-
тема, в центре которой находится координационный атом кобаль-
та.
Положительный заряд иона кобальта нейтрализуется отри-
цательно заряженным анионом фосфорной кислоты (содержа-
щейся в D-рибофуранозе). Поэтому цианокобаламин представ-
ляет собой не только хелатное соединение, но и внутреннюю соль.
Макроциклическая планарная корриновая система включает
четыре частично или полностью гидрированных пиррольных ци-
кла. Они соединены между собой по а,а-положениям циклов
А—В, В—С и С—D тремя мезо-углеродными атомами и заной не-
посредственной а,а-связью между циклами А н L. Ксттиновая
система имеет шесть сопряженных двойных озязей и девять
асиммметрических атомов углерода:
Корриновая система цианокобаламина включает шесть амид-
ных. групп (три ацетамидные и три пропионамидные), а также
восемь метильных групп.
Кроме цианокобаламина, содержащего цианогруппу, известны
кобаламины, которые включают в молекулу другие анионы. Из
594
природных источников или синтетически получены оксикобал-
амин, нитритокобаламин, сульфатокобаламин, хлорокобаламин,
бромокобаламин и др. Они сходны с цианокобаламином по фи-
зическим свойствам и антианемической активности.
В ГФ включен препарат цианокобаламин (табл .60.1).
60.1. Свойства цмавокобаламхка
Препарат Описание
Cyanocobalaminum - цианокобаламин Кристаллы или кристаллический порошок темно-красного цвета, без запаха. Гигроскопичен
Он отличается от других витаминов комплекса В наличием ха-
рактерной окраски, обусловленной присутствием в молекуле ато-
ма кобальта. Препарат умеренно и медленно растворим в воде,
умеренно растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире
и хлороформе.
60.2. Способы испытаний, хранение и применение
Цианокобаламин, как и другие кобальтсодержащие препараты
(коамид, оксикобаламин), можно идентифицировать по атому ко-
бальта. Поскольку они представляют собой довольно прочные
комплексные соединения, необходимо предварительно препарат
подвергнуть минерализации. Ее можно осуществить в присутст-
вии азотной кислоты. Полученный при этом нитрат кобальта об-
разует окрашенный продукт с азокрасителем пиридоксина в вод-
но-ацетоновой среде при pH 7 с максимумом поглощения при
515—520 нм (химизм см. ч.2, гл .42; 42.2). Обнаружить кобальт
можно также после сплавления цианокобаламина с гидросуль-
фатом калия. Затем открывают ион кобальта в нейтральной сре-
де. Реакция основана на образовании имеющего красный цвет
внутрикомплексного соединения кобальта с нитрозо-Л-солью
(динатриевой солью 1-нитрозо-2-нафтол-3,6-дисульфокислоты):
NO
Для испытания подлинности и чистоты, а также количествен-
ного определения цианокобаламина используют УФ-спектрофо-
тометрию» При испытании подлинности устанавливают наличие
максимумов поглощения 0,002% -ного водного раствора препа-
рата при 278, 361 и 550 нм. Устанавливают также отношение
светопоглощения при 361 нм к поглощению при 278 нм (1,7—
595
1,88) и при 361 нм к 550 нм (3,15—3,40). Указанные парамет-
ры делают более надежной идентификацию цианокобаламина в
УФ-области. Они также используются для испытания препарата
на чистоту. Для этой же цели, при испытании на посторонние
примеси (допускается не более 4%) применяется метод ТСХ.
Количественно определяют цианокобаламин в водных раст-
ворах при длине волны 361 нм, параллельно измеряя оптическую
плотность ГСО цианокобаламина в тех же условиях. Содержание
препарата должно быть не менее 95,0% . Известен биологиче-
ский метод определения цианокобаламина с помощью культуры
E.coli. Однако этот метод длителен, требует чистой культуры,
сложных питательных сред, асептических условий. Учитывая»
что около 4,5% молекулярной массы цианокобаламина состав-
ляет элемент кобальт, для определения использован также атом-
но-абсорбционный метод.
Препарат хранят, учитывая гигроскопичность, в хорошо уку-
поренной таре, соблюдая асептические условия, ибо микрофлора
поглощает витамин В12- Необходимо также предохранять его
от действия света. Водные растворы цианокобаламина устойчивы
при pH 4,0—6,0.
Цианокобаламин назначают для лечения злокачественного .ма-
локровия, различных видов анемии, при лучевой болезни, за-
болеваниях печени, нервной системы, кожных и других заболе-
ваниях . Вводят цианокобаламин внутримышечно, подкожно,
внутривенно по 100—200 мкг, реже до 500 мкг.
В МФ включены препараты гидроксокобаламин
(Hydroxocobalaminum), который в нашей стране выпускают под
названием оксикобаламин (Oxycobalaminum). От циано-
кобаламина гидроксокобаламин отличается тем, что вместо циан
группы в его молекуле к иону кобальта присоединен гидроксил .
По физическим свойствам, растворимости и способам испытания
препараты очень сходны между собой. Растворенный в ацетатном
буфере (pH 4,5) гидроксокобаламин имеет три максимума пог-
лощения при 274, 351 и 525 нм. Отношение поглощения при 525
нм к таковому при 351 нм около 0,34, а при 274 нм — к 351 нм
около 0,80. Для отличия от цианокобаламина используют спе-
цифичную на гидроксокобаламин реакцию с раствором карбоната
лития в пикриновой кислоте. Количественное определение вы-
полняют спектрофотометрическим методом в ацетатном буфере
при длине волны 351 нм.
Хранят гидроксокобаламин в плотно укупоренной таре, пре-
дохраняющей от действия света, в прохладном месте. Он очень
гигроскопичен и даже в темноте постепенно разлагается во влаж-
ной атмосфере, особенно при повышенной температуре. Пока-
зания для применения препаратов гидроксокобаламина те же,
что и у цианокобаламина, выпускают его в ампулах по 1 мл 0,01,
596
0,05 и 0,1%-ные растворов (соответственно 100, 500 и 1000 мкг
в 1 мл).
Применяют также коферментную форму витамина В12 — ле-
карственный препарат — кобамамид (Cobam amid urn), пред-
ставляющий собой Соа[а-(5,6-диметилбензимидазолил)] -Сор-
аденозилкобамид« По химической структуре он отличается от
цианокобаламина только тем, что атом кобальта соединен кова-
лентной связью не с цианогруппой, а с р-5 -дезоксиаденозиль-
ным остатком. По физическим свойствам идентичен цианоко-
баламину. В организме происходит превращение цианокобала-
мина в кобамамид, который оказывает затем лечебные эффекты.
Причем он оказывает не только фармакологическое действие,
присущее витамину В12» но проявляет анаболическую актив-
ность.
Применяют кобамамид как анаболическое средство у детей
внутрь 0,0002—0,0005 г по 2—5 раз в день, при В12~дефицитных
анемиях, в комплексной терапии при лечении заболеваний пе-
чени и периферической нервной системы. Назначают внутрь
(взрослым по 0,0005—0,001 г), а также внутривенно и внутри-
мышечно (по 0,0005—0,001 г в сутки).
597
Список литературы
Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Руководство к лабора-
торным занятиям по фармацевтической химии. М., 1987.
Бабмлев Ф.В. Применение люминесценции в фармацевтическом анализе.
Кишинев, 1977.
Беликов В.Г. Дифференциальная фотометрия. Ставрополь, 1970.
Беликов В.Г. Учебное пособие по фармацевтической химии. М., 1979.
Волох Д.С., Максютнна Н.П,, Кириченко Л.Л. и др. Справочник прови-
зора-аналитика. Киев, 1989.
Государственная фармакопея СССР. X издание. М., 1968.
'Государственная фармакопея СССР. XI издание. М., 1987, вып.1; М., 1990,
вып.2.
Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М., 1986.
Кулешова М.И. и др. Пособие по химическому качественному анализу ле-
карств. М., 1980.
Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивкцкая О .К. Анализ лекарственных форм,
изготовляемых в аптеках. М., 1989.
Лабораторные работы по фармацевтической химии. /Под редакцией В.Г.Бе-
ликова. М., 1989.
Ланчкя Д.» Парентк Ф. Антибиотики. М., 1986.
Лепахнк В.К., Шашкова Г.В. Справочник синонимов лекарственных средств.
М., 1991.
Максютнна Н.П. и др. Методы идентификации фармацевтических препара-
тов. Киев, 1978.
Максютнна Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А., Мнтченко Ф.А. Методы
анализа лекарств. Киев, 1984.
МашховсхкЙ М.Д. Лекарственные вещества. М., 1998. Ч.1,П.
Международная фармакопея. Ill издание. Женева, 1981, Т.1,П,П1.
Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. М., 1976. Т.1,П.
Орехов А.П. Химия алкалоидов растений СССР. М., 1965.
Погодина Л.И, Анализ многокомпонентных лекарственных форм. Минск,
1985.
Рубцов М.В., Байчнков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические
препараты. М., 1971.
Туркович М.М. Фармацевтична х!м1я. Ки1в, 1978.
Тюхавккжа Ы.А., Баухов Ю.И. Виоорганичесхая химия. М.» 1986.
ФаЙгль Ф. Капельный анализ органических веществ. М., 1962.
Шрайнер Р., Фьюзои Р. и др. Идентификация органических соединений.
М., 1988.
Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г, Синтетические лекарственные средства. М.,
1988.
Какао В., Vejdelek Z.J. Handbuch der Kolorimetrie. Jena, 1962. Band 1,П.
Negwer M. Organic — chemical drugs and their synonyms. Berlin, 1987.
Pawelczyk E. .Chemia lekov. Praha, 1978.
Wagner G. KUhmatedt H. Pharmazeutische Chemie, Berlin, 1978.
598
УКАЗАТЕЛЬ РУССКИХ НАЗВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Адреналина гидротартрат 256
Адриамицин 168
Адроксон 467
Адсобар 50, 51
Азатиоприн 527, 528
Азафен 572, 573
Аллопуринол 532
Амидопирин 360, 363
Амикацина сульфат 336, 338
Аминазин 552, 555
Аминалон 119, 120
Амитриптилин 565
Ампициллина тригидрат 578, 580
Анальгин 360, 364
Анаприлин 272, 273
Анестезия 205, 207
Антипирин 360, 363
Апоморфина гидрохлорид 492, 493
Апрофен 106,107
Атропина сульфат 502, 504
Ауравтим 172
Ацеклидин 495,496
Ацелизин 188
Ацетилцистеин 119, 121
Бахтрим 250
Барбитал 417, 419 -
Барбитал-натрий 417, 419
Бария сульфат для рентгено-
скопии 60, 51
Бензилпенициллина калиевая
соль 578, 579
- яатряевая соль 578, 579
- новокаиновая соль 578, 579
Бензонал 419
Вензотэф 846
Бенфотиамин 470
Бепаск 217
Бисептол 260
Бициллин-1 587
Бициллия-3 587
Бициллин-5 587
Бромкамфора 282, 284
Брунеомицин 170, 171
Букарбан 224, 225
Бутадиен 361, 364
Бутамид 224, 225
Буфенокс 550
Вазелин 71
Валидол 278, Я80
Викасол 156
Висмута нитрат сезонной. 33,84
Вода очищенная 20
- для инъекций 20
- - в амцугах 20
Гексаметилентетрамин 88, 89
Гексамидин 426
Гексенал 417, 420
Гемодоз 359
Гентамицина сульфат 338
Гидрокортизона ацетат 296, 299
Гидроксокобаламин 596
Гидроперит 22,23
Глауцина гидрохлорид 492, 493
Глибенкламид 224; 226
Глицерин 79
Глюкоза 129,130
Гоматропина гидробромид 502, 504
Дактиномицин 171,172
Дауном ицин 169
Дезоксикортикостерона аце-
тат 296, 298
Дексаметазон 303
Дефедрин 252
Диазепам 566
Дибазол 377
Дигидротахистерол 293
Дигитоксин 328
Дигоксин 828
Дикаия 205, 207
Димедрол 102, 103
Дияатрмевая соль этилен-
диаминтетраухсусной кис-
лоты 141
Дипразин 552, 554
Дипрофиллин 527
Дитразина цитрат 413, 414
Дихлотиазид 545
Диэтиламид никотиновой
кислоты 884, 885
Диэтилстильбэстрол 819, 320
Доксициклина гидрохлорид 168, 164
Дротаверина гидрохлорид' 484
Железа (П) сульфат 62
Изадрин 255, 257
Известь хлорная 4, 5
Изодибут 484
Изониазид 394, 395
Имехин 495, 497
Имизия 564, 565
Имифос 348, 349
Ияфекухлия 317
Иод £
Зоден*? 8, 9 -
ZoAcnrzpcF 8
Исдофо? •'<
Кал;''’ -и•?-
- бромид 9,13
- иодид 9, 13
- оротат 427, 428
- хлорид 9, 13
Кальция гипохлорит 5
- глюконат 91,93
- лактат 91, 93
- сульфат жженый 49
- хлорид 48
Камфора 283, 285
Канамицина моносульфат 836, 338
Карбамазепин 564
Карбонициллина динатрие-
вая соль 578, 580
Карбоген 20
Карбокромен 448
Карминомицина гидро-
хлорид 168, 169
Карфециллина нат-
риевая соль 578, 580
Кверцетин 457
Кислород 18
Кислота аминокапроновая 119, 121
- аскорбиновая 136
- ацетилсалициловая 182, 184
- бензойная 176, 177
- борная 40, 41
- глутаминовая 119, 121
- мефенаминовая 214, 215
- никотиновая 384, 385
- салициловая 176, 178
- соляная 9, 10
- - разведенная 10
- сульфокамфорная 283, 285
- фолиевая 535
- хлористоводородная 9, 10
- -разведенная 10
Клиохинол 472
Клофелин 372, 373
Коамид 392
Кобамамид 597
Кодеин 485
Кодеина фосфат 485
Кокаина гидрохлорид 512
Кокарбоксилазы гидрохлорид 439, 440
Конферов 64
Коргликон 332
Кордиамин 392
Корияфар 403
Кортизона ацетат 296, 298
Кофеин 516
Кофеин-бензоат натрия 517
Крахмал 134
Кризанол 64
Ксантинола никотинат 526
Ксикаин 202
Купренил 128
Лактоза 130
Леводопа 263, 264
Левомицетин 267, 268
Левомицетина стеарат 267, 268
- сукцинат растворимый 267, 268
Лития карбонат 39
Магния карбонат основной 44, 45
- окись 44,45
- оксид 44,45
- перекись 22, 23
- сульфат 44, 45
Масло вазелиновое 71
Меди сульфат 58, 59
Мезатон 255, 257
Ментол 278, 280
Ментол рацемический 280
Мерказолил 872, 873
Меркаптопурин (27, 528
Местранол 814, 315
Метазид 394, 395
Метан дростенолон 308, 309
Метациклина гидрохлорид 163, 164
Метацин 106, 107
Метиландростендиол 308, 309
Метилдопа 263, 264
Метилметионинсульфония
хлорид 128
Метилсалицилат 183, 184
Метилтестостерон 307, 308
Метилурацил 428, 429
Метионин 119, 122
Метотрексат 538, 539
Метронидазол 372, 373
Мефенамина натриевая соль 214, 215
Мономицин 337, 338
Морфина гидрохлорид 486
Морфи лонг 491
Нанипрус 64
Натрия аденозинтрифосфат
- двузамещенный 527, 529
- бензоат 176, 178
- бромид 9,13
- гидрокарбонат 88, 39
- гипохлорит 5
- иодид 9, 13
- нитрит 32
- нитропруссид 64
- оксибутират 91, 93
- пара-аминосалицилат 217
- салицилат 176, 178
- тетраборат 40, 41
- тиосульфат 28, 29
- хлорид 9, 13
- цитрат для инъекций 91, 93
Нафтизин 376
Неодикумарин 443
600
Неомицина сульфат 337, 338
Ниаламид 401
Никодин 384, 386
Никотинамид, 384, 386
Нитразепам 565, 567
Нитроглицерин И, 112
Нитродерм 114
Нитродиск 114
Нитроксолин 472
Нитромак 114
Нитронг 114
Нитрофур 114
Новокаин 205, 207
Новокаинамид 205, 207
Нозепам 565, 567
5-НОК 472
Нонахлазин 552, 555
Норадреналина гидротар-
трат 255, 257
Норсульфазол 235
Но-шпа 484
Оксазепам 566
Оксафенамид 189, 190
Оксациллина натриевая соль 578, 580
Оксидевит 292
Оксикобаламин 596
Оксилидин 495, 496
Окситетрациклина гидро- .
хлорид 158, 160
- дигидрат 158, 159
Оксодолия 549
Оливомицин 166, 167
Пантоцид 221, 222
Папаверина гидрохлорид 482
Парафин твердый 71
Парацетамол 196, 197
Пармидин 402, 403
Пеницилламин 128
Пикамилон 393
Пилокарпина гидрохлорид 381, 382
Пиперазина адипинат 413,414
Пирацетам 357, 358
Пиридитол 405
Пиридоксальфосфат 406
Пиридоксина гидрохлорид 405, 406
Платин 64
Поливинилпирролидон 358, 359
Прегнин 304
Преднизолон 296, 299'
Прогестерон 304
Прозерин 461, 462
Промедол 411
Пропазин 554
Пропифеназон 371
Раствор иода спиртовой
- - - 5%-ный 6
- - 1 и 2% 8
- водорода перекиси 22, 23
- натрия о-иодгиппурата,
меченного иодом-131, для
инъекций 68, 69
- натрия фосфата, мечен-
ного фосфором-32, для
инъекций 68, 69
- нитроглицерина спиртовой 1% 114
- тетацина-кальция 10%
для инъекций 141
- формальдегида 82, 83
Резерпин 465
Резорцин 144, 146
Ретинола ацетат 290, 291
Рибоксин 527, 528
Рибофлавин 541, 542
- мононуклеотид 541, 542
Рифамицин SV 174
Рифампицин 174
Ртути амидохлорид 55, 56
- дихлОрид 55, 56
- окись желтая 55
- оксид желтый 55
Ртуть осадочная белая 55, 56
- - желтая 55
Рубомицина гидрохлорид 169
Рутин 454
Сал азодиметокси н 237
Салазопиридазин 236
Салициламид 189, 190
Сарколизин 116
Сахар 130
Сахар молочный 129, 130
Сахароза 129,130
Сера очищенная 30
- осажденная 30
Серебра нитрат 60, 61
Сибазон 566, ббв
Сннэстрол 319, 320
Скополамина гидробромид 50$, 504
Спирт этиловый 95%-ный 79
- - 90, 70, 40%-ный 79
Стрептомицина сульфат 333, 334
Стрептоцид 234
- растворимый
Строфантин К 328
Сулема 56
Сульгин 234
Сульфадимезин 235
Сульфадиметоксин 235
Сульфазин 235
Сульфален 236
Сульфамонометокси в 235
Сульфапиридазин 236
601
Сульфатон 250
Сульфацил-натрий 234
Сульфокамфокаия 289
Сустак-мите 114
Сустак-форте 114
Темехин 495» 497
Теобромин 516
Теофиллин.
Терпингидрат 278, 280
Тестостерона пропионат 307, 308
Тетацин кальция 141
Тетрациклин 158, 159
Тетрациклина гидрохлорид 158, 159
Тиамина бромид 434, 435
- хлорид 484, 436
Тимол 144, 146
Тиопентал-натрий 417, 420
Тиофосфамид 348
Тиреоидин 274
Тиреотом 276
Токоферола ацетат 450,451
Триамцинолон 303
Трииодтиронина гидрохлорид 276
Тримекаих 202
Тринитролонг 114 .
Трифтазин 552, 555
Трихомонацид 472, 474
Тровеятол 610
Тропафаи 502, 505
Тропацмн 502, 505
Уголь активированный 37
Уросульфан 234
Уротропин 89
Феназепам 567
Фенасал 189, 190
Фенацетин 196, 197
Фенибут 119, 121
Феяягидмя 403
Феннлхн 457
Фенилсалицилат 188, 184
Фенкарол 495, 496
Фенобарбитал 417, 419
Феяоболия 312
Феноксиметилпенициллнн 578, 580
Фенол» чистый 144, 146
Фепромарон 443, 444
Ферамид 892
Феррокаль 64
Ферроплехо 64
Феррум лек 64
Физостигмина салицилат 459
Фитоменадион J54
Флюметазона пивалат 308
Флхюцияолона ацетонид 308
Фопурин 532
Формалин 82, 83
Фосфотиамин 439, 440
Фтазин 236
Фталазол 236
Фтивазид 894, 395
Фторафур 428, 429
Фторотан 73, 74
Фторурацил 428
Фторфеназииа деканоат 563
Фурагин 857
- растворимый 357
Фурадонин 352, 853
Фуразолидон 352, 853
Фурацилин 352, 358
Фуросемид 549
Хингамин 472, 478
Хинина сульфат 479
Хинина гидрохлорид 476, 477
• дагидрохлорид 476, 477
- сульфат 476, 477
Хиямофоя 468, 469
Хияоэол 468, 469
Хлозепид 572
Хлоралгидрат 82,83
Хлорамин В 221
Хлорбутяя 116
Хлороформ 73, 74
Хлорпропамид 224, 225
Хлоратжл 73, 74
Хриоомалмя 172
Целаяид 828
Цефаоолнн 588
Це|амнш 589, 690 %
Цефалорндмн 688
Цефалстия 588
- натриевая соль 589, 590
Цефапирин 588
Цефатахсям 588
Цефтриаксон 588
Цефуроксям 588
Циаяокобаламяж 595
Циклодол 411, 412
Цяхлометяазид 545
Цинка окись 58
- оксид 63
- сульфат 63
Цисплатин 64
Цистеин 119, 121
Эмоксипин 404
Эятеродез 359
Энтеросептол 472
Эргокальциферол 292
Эринит 11,112
Эстрадиола дипропионат 314, 316
Этазол 235
602
Этамзилат152
Этаминал-натрий 417,419
Этаперазин 552, 555
Этацизин 552, 556
Этилморфина гидрохлорид 485
Этимизол 372, 373
Этинилэстрадиол 314, 315
Этмозин 552, 555
Эуфиллин 517
Эфедрина гидрохлорид 252
Эфир для наркоза 98, 100, 102
---стабилизированный 102
* медицинский 98, 100
УКАЗАТЕЛЬ ЛАТИНСКИХ НАЗВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Aceclidinum 496
Acolyslnum 188
Acetylcysteinum 121
Acidum acetybalicylicum 184
• amlnocapronlcum 121
- ascofblnlcum 136
- benzoicum 177
- bOricum 41
- follcum 635
- glutamlaicum 121
- hydrochloricum 9, 10
- hydrochloricum dilutum 10
• mofsnaminioum 215
- nicotinicum 326
salicylicum 178
• sulfoc&mphoratum 286
Adrenalinl hydrotartras 256
Adroxonum 467
Adsobarum 51
Aethacizlnum 656
Aethaminalum-natrium 419
Aethaperazinum 565
Aathazolum 235
Aether medicinal!* 100
- pro narcos! 100
• - stabilisatum 102
Aethlmlzolum 873
Aethinyloestradlolum 315
Aethylil chloridum 74
Aethylmorphini hydrochloridum 485
Astmosinum 566
Allopurinolum 632
Amicacini sulfas 338
Amidopyrinum 863
Aminalonum 120
Aminazinum 555
Amitrlptylinum 566
Amplclllinum trihydratum 580
Amylum 184
Anaesthesioum 207
Analginum 364
Anaprilinum 273
Antipyrinum 863
Apomorphini hydrochloridum 493
Aprophenum 107
Argent! nitraa 61
At гор ini sulfas 504
Azaphenшп 673
Azathioprinum 528
Barbitalum 419
Barbitalum natrium 419
Baril sulfas pro roontgeno 51
Benphothlaminum 470
Benzonalum 419
Benzotephum 348
Benzylpenlcllllnum kalium 579
- natrium 579
- novocainum 679
Bopascum 217
Bismuth! subnitras 84
Bromcamnhora 286
Bruoeomycinum 171
Bucariianum 225
Buphenoxum 650
Butadionum 864
Butamidum 226
Calcaria chlorate 6
Calcii
- 'chloridum 48
- gluconas 93
- lactaa 98
- sulfas 49
Camphors 285
Carbamasepinum 564
CarbanlcUllnum dinatrium 580
Carbo activates 31
Carbocromenurp 448
Canhinomyclnl hydrochloridum 169
Carphecllllnum natrium 680
Cefalexlnum 590
Cefalottnum natrium 590
Celanldum 828
, Chingarainum 473
Chinidimim sulfas 479
ChialnTdihydrochloridum 477
- hydrochloridum 477
- sulfas 477
Chlnlofonum 469
Chinoaolum 469
Chloralum hydranum 83
Chloraminum В 221
Chlorbutinum 116
603
Chloroformium 74
Chlorpropamidum 225
Chlozepidum 572
Cisplatinum 64
Clophelinum 373
Coamidum 392
Cobamamidum 597
Cocaini hydrochloridum 512
Cocarboxylasum hydrochloridum 440
Codeini phosphas 486
Codeinum 485
Coffeinum 516
- natrii benzoas 517
Conferon 64
Cordiaminum 392
Corglyconum 332
Cortisoni acetas 298
Crvsanolum 64
Cupri sulfas 59
Cyanocobalaminum 595
Cyclodolum 412
Cyclomethiazidum 545
Cysteinum 121
Dactinomycin um 171, 182
Dephedrinum 252
Desoxyconicosterom acetas 298
Dexamethasonum 303
Diaethylamidum acidi nicotinici 385
Diaethylstilboeetrolum 320
Dibazolum 377
Dicainum 207
Dichlothiazidum 545
DigitOxinum 328
Digoxinum 328
Dihydro tachysterol um 293
Dimedrol um 103
Dinatrii aethylendiamintetraacetas 141
Diprazinum 554
Diprophyllinum 527
Ditrazini extras 414
Doxycyclini hydrochoridum 164
Emoxipiqnm 404
Enterodezum 359
Enteroeeptolum 472
Ephedrini hydrochloridum 252
Ergocalciferolum 293
Erynitum 112
Etamsylatvm 152
Ether anaesthesicua 102
Euphyllinum 517
Ferraro xdum 392
Ferri (П) sulfas 62
Ferroceronum 64
Ferroplex 64
Ferrum Lek 64
Flumethasoni pivalas 303
Fluocinoloni acetonidum 303
Formalinum 83
Furacilinum 353
Furadoninum 353
Furaginum 357
- solubile 357
Furazolidonum 353
Furosemidum 549
Gcntamycinl sulfas 338
Glaucini hydrochloridum 493
Glibexiclamidum 226
Glucosum 130
Glycerinum 79
Haeinodesum 359
Hexamethylentetramlnum 88
Hexamidlnum 426
Hexenalmn 420
Hpmatripini hydrobromidum 504
Hydrargyri
- amidochloridum 55
- oxydiim flavum 55
- praecipitatum album 55
- - flavum 55
Hydrocort isoni ace tail 299
Hydroperitum 28
Hydroxocobalaminum 595
Infecundinum 317
Imechinum 497
Imiphosum 349
Imizinum 565
lodonatum 9
lodopironum 8
loduxn 6
Isadrinum 257
Isodibutum 484
Isoniazidum 395
КаЩ
»acetas 92 .
- bromidum 13
- chloridum 13
- iodidum 13
< orotas 429
Kanamycini monosulfas 338
Laevomycetin! stearas 268
« succinas solubile 268
Laavomycetinum 268
Levodopum 264
Lithii carbonas 39
Magnesii
- oxydum 45
- peroxydum 23
604
’ subcarbonas 45
- sulfas 45
Mefenaminum natrium 215
Mentholum 279
Mentholum racemicum 280
Mercaptopurinum 528
Mercazolylum 373
Mesatonum 257
Mestranolum 3 15
Methacyclixii hydrochloridum 164
Methandrostenolonum 309
Methacinum 107
Methazidum 395
Mcthioninum 122
Mcthotrexatum 539
Methylandrostendiolum 309
Methyldopum 264
Methylii salicylas 184
Methylmethioninsulfonii chloridum 128
Methyltostosteronum 308
Methyluracilum 429
Matronidazolum 373
Monomycinum 338
Morphini hydrochloridum 486
Morphilong 491
Naphtyzinum 376
Natrii adenosintriphosphas 529
- benzoas 178
» bromidum 13 .
- chloridum 13
- citras pro injectionibus 93
- hydrocarbonaa 39
- iodidum 13
- nitris 32
- nitroprusaidum 64
- para-aminosalicylas 217
- oxybutyras 93
- salicylas 178
- tatrfljboras 4x
- thiqtulfat 29
Neodicumarinum 44Z
Neomicyni sulfas 338
Nialamidum 401
Nicodinum 385
Nicotinamidum 385
Nitrazepamum 567
Nitroglycerinum 112
Nitroxolinum 472
5-NOK 472
Nonachlazinum 555
Noi^drenalini hydrotartras 257
Nonulfazolum 235
Nospanum 484
Novocain am idum 207
Novocainum 207
Nozepamum 567
Oestradioli dipropionas 315
Oleum vaselini 7 1
Olivomycinum 167
Oxacillinum natrium 580
Oxaphenamidum 190
Oxodolinum 549
Oxycobalaminum 596
Oxydevitum 293
Oxygenium 18
Oxylidinum 496
Oxytetracyclini dihydras 159
- hydrochloridum 160
Pan toeidum 222
Papaverini hydrochloridum 482
Paracetamolum 197
Paraffinum solidum 71
Parmidinum 403
Penicillaminum 128
Phenacetinum 197
Phenasalum 190
Phenazepamum 567
Phencarolum 496
Phenibutum 121
Phenigidinum 403
Phenobarbitalum 419
PhQpobolinum 312
Pbenolum purum 146
Phenoxymethylpenicillinum 580
Phenylli salicylas 184
PhenyHnum 457
Phepromaronum 444
Phopurinum 532
Phoephothiaralnum 440
Phthal&zolum 236
Phthsziaum 236
Phthivazidum 395
Phthorafurum 429
Ph thorp hen az inum decanoate 503
Phthoruracilum 427
Physostigmini salicylas 459
Phytomonadionum 154
Picamilonum 393
Pllocarpini hydrochloridum 382
Plperazinl adipinas 414
Platinum 64
Polivinylpyrrolidonum 359
Praegninum 304
Prednisolonum 299
Frogesteronum 304
Promedolum 411
Propazin um 554
Proserinum 462
Pyracetamum 358
PyHdltolum 406
Pyridoxalphesphatum 406
Pyridoxin! hydrochloridum 406
605
Quercetinum 457
Rescrpinum 465
Resorcinum 146
Retinoli acetas 291
Riboflavinum 542
- mononucleotidum 542
Riboxinum 528
Rifampicinum 174
Rubomycini hydrochloridum 169
Rutinum 455
Saccharum 130
- lactis 130
Salazodimethoxinum 237
Salazopyridazinum 236
Salicylamidum 190
Sarcolysinum 116
Scopolamini hydrobromidum 504
Sibazonum 567
Solutio Forinaldehydi 83
- Hydrogen И peroxydi duluta 23
- Jodi spirituosa 5% 6
. . 1 it 2% 8
- Natrii o-iodhippuratis Iodo-131
notati "pro injectionibus 69
- Natrii phosphatis Phosphoro-32
notati pro injectionibus 69
- Tetacini-calcii 10% pro injec-
tionibus 141
Spiritua aethylicua 95% 79
Streptocidum 234
Streptocidum solubile 234
Streptomycin! sulfas 333
Strophanthinum К 828
Sulfacylum-natrium 234
Sulfadimethoxlnum 235
Sulfadlmezinum 235
Sulfalanum 236
Sulfamonomethoxinum 235
Sulfapyridarinum 236
Sulfatonura 250
Sulfazinum 235
Sulfocamphocalnum 289
Sulfur depuratum 30
Sulfur praecipitatum 30
Sulginum 234
Synoestrolum 320
Temechinum 497
Terpin urn hydratum 280
Testosteroni propion as 308
Tetaclni calcii 141
Tetracycilni hydrochloridum 159
Tetracyclinum 159
Theobrominum 516
TheophylHnum 517
Thiamini bromidum 436
606
- chloridum 436
Thiopentalum-natrium 420
Thiophosphamidum 348
Thymolum 146
Thyreoidinum 274
Thyreocomb 276
Thyredtom 276
Tocopherol! acetate 451
Triamcinolonum 303
Trichomonacidum 474
Triodthyroninl hydrochloridum 1176
Trimecanum 202
Triphthazlnum 555*
Tropaclnum 505
Tropaphenum 505
Troventolum 510
Uroeulfanum 234
Urotropinum 89
Vai idol um 280
Vaselinum 71
Vikasolum 155
Xantinoli nicotines 527
Xycain uro 202
Zinc! oxydum 53
• sulfas 53
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие................................................. * • • 3
НЕОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Глава 1. Седьмая группа периодической системы элементов Д.И.Менделеева,. 4
Глава 2. Шестая группа периодической системы элемеитов Д.И.Менделеева,. 17
Глава 3. Пятая группа периодической системы элементов Д.И.Менделеева.. 32
Глава 4. Четвертая группа периодической системы элементов Д.И.Менделеева 36
Глава 5. Третья группа периодической системы элементов Д.И.Мевделеева... 40
Глава 6. Вторая группа периодической системы элементов Д.И.Мевделеева... 44
Глава 7. Первая группа периодической системы элементов Д.И.Мевделеева.. 58
Глава 8. Восьмая группа периодической системы элементов Д.И.Мевделеева . 62
Глава 9. Лекарственные препараты, содержащие радиоактивные изотопы
(радиофармацевтические препараты).................................. 65
Алифатические соединения (алканы)..................................... 71
Глава 10. Предельные углеводороды и их галогенопроизводные........ 71
Глава 11. Спирты.................................................... 77
Глава 12. Альдегиды и их производные................................. 82
Глава 13. Карбоновые кислоты и их соли.................................. 90
Глава 14. Простые эфиры............................................. 98
Глава 15. Слажяпав эфиры......................................... 105
Глава 16. Производные бис-(р-хлорэтил)-амина........................ 114 *
Глава 17. Аминокислоты алифатического ряда........................... 119
Глава 18. Углеводы.................................................. 128
Глава 19. Производные полиоксикарбоновых и полиаминополи-
карбоновых кислот................................................ 135
Ароматические соединения (арены)...................................... 144
Глава 20. Фенолы и их производные.................................... 144
Глава 21. Производные нафтохинона.................................... 153
Глава 22. Полнокснполикарбонильные производные ароматического ряда. 158
Глава 23. Ароматические кислоты и их соля.............................. 175
Глава 24. Производные фенолокислот.................................. 182
Глава 25. Ацетамииопронзводкые ароматического ряда..................... 195
Глава 26. Аминокислоты ароматического ряда и их производные...... 204
Глава 27. Амкдировагкые производные сульфокислот....................... 220
Глава 28. Производные амидов сульфаниловой кислоты..................... 229
Глава 29. Арнлалкиламнны и их производные............................ 250
Глава 30. Иодированные производные а рил алифатических и ароматических
аминокислот......................................................... 274
607
Алициклические соединения (циклоалканы)........................... 277
Глава 31. Терпены................................................. 277
Глава 32. Производные циклогексана................................ 290
Глава 33. Стероидные гормоны и их полу синтетические аналоги...... 295
Глава 34. Гликозиды............................................... 322
Глава 35. Антибиотики-гликозиды................................... 333
Гетероциклические соединения...................................... 341
Глава 36. Общая характеристика и классификация гетероциклических
соединении. .................................................... 341
Глава 37. Производные этиленимина............................... 347
Глава 38. Производные фурана.................................... 352
Глава 39. Производные пирролидина............................... 357
Глава 40. Производные пиразола.................................. 360
Глава 41. Производные имидазола................................... 372
Глава 42. Производные пиридина.................................... 383
Глава 43. Производные пиперидина и пиперазина..................... 410
Глава 44. Производные пиримидина.................................. 415
Глава 45. Витамины пиримидинотиазолового ряда и их производные..... 434
Глава 46. Производные бензофурана и бензопирана................... 442
Глава 47. Производные хромана..................................... 449
Глава 48. Производные индола...................................... 458
Глава 49. Производные хинолина..................................... 467
Глава 50. Производные изохинолина................................. 481
Глава 51. Производные хинуклидина................................. 494
Глава 52. Производные тропана..................................... 501
Глава 53. Производные пурина...................................... 514
Глава 54. Производные птерина..................................... 533
Глава 55. Производные изоаллоксазина.............................. 540
Глава 56. Производные бензотнадиазнна и амида хлорбензолсульфоновой
кислоты................................................... 544
Глава 57. Производные фенотиазина.................................. 551
Глава 58. Конденсированные производные азепина и оксазина.......... 563
Глава 59. Конденсированные производные р-лактамидов тиазолидина и
дигидротиазина (пенициллины и цефалоспорины)...................... 574
Глава 60. Конденсированные производные коррина и нуклеотида бензимида-
зола (кобаламины)................................................ 592
Список литературы................................................. 598
Указатель русских названий лекарственных веществ.................. 599
Указатель латинских названий лекарственных веществ................ 603
608