/
Автор: Бочков А. Смит В. Кейпл Р.
Теги: органическая химия химия органический синтез
ISBN: 5-03-003380-7
Год: 2001
Текст
ORGANIC SYNTHESIS
THE SCIENCE BEHIND THE ART
W. A. Smit
Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Moscow, Russia
A. F. Bochkov
Institute of Biochemical Physics, Moscow, Russia
R. Caple
University of Minnesota, Duluth, Minnesota, USA
THE ROYAL
SOCIETY OF
CHEMISTRY
Information
Services
В. Смит, А. Бочков, Р. Кейпл
ОРГАНИЧЕСКИЙ
СИНТЕЗ
НАУКА И ИСКУССТВО
Перевод с английского
профессора, д-ра хим. наук В. А. Смита
и профессора, д-ра хим. наук А. Ф. Бочкова
Москва «Мир» 2001
УДК 547
ББК24.2
С50
Смит В., БочковА., Кейлл Р.
С50 Органический синтез. Наука и искусство: Пер. с англ. —
М.: Мир, 2001. — 573 с., ил.
ISBN 5-03-003380-7
Книга, написанная двумя российскими и одним американским ученым,
раскрывает достижения и тенденции современного органического синтеза и
предлагает логически построенный анализ общих принципов, лежащих в осно-
ве его стратегии и тактики. На тонко подобранных примерах показана ключевая
роль органического синтеза в создании практически полезных веществ, в раз-
витии теории и практики органической химии, а также, что особенно важно для
современного естествознания, в познании сложных взаимодействий в
биологических системах. Продемонстрированы принципы ретросинтетичес-
кого анализа, принципы и достижения молекулярного дизайна — метода, поз-
воляющего создавать молекулы почти любого строения с заранее заданными
свойствами.
Для химиков-органиков, студентов химических вузов, а также специалис-
тов в области биоорганической химии, биохимии, медицинской и фармаколо-
гической химии.
ББК 24.2
Издание осуществлено при финансовой поддержке Российского фонда
фундаментальных исследований по проекту № 00-03-46002
Издание выпущено в свет при участии
Института органической химии им. Н.Д. Зелинского
Редакция литературы по химии
ISBN 5-03-003380-7 (русск.)
ISBN 0-85404-544-9 (англ.)
© The Royal Society of Chemistry 1998
© перевод на русский язык, оформление
«Мир», 2001
Предисловие
После выхода книги в свет вряд ли найдется более пристрастный читатель,
чем сам автор (а здесь нас трое’). Пожалуй, лучше всего это выражено
следующими словами:
Рукопись представляет настоящее, отпечатанная книга символизирует прош-
лое. Когда я усаживаюсь за пишущую машинку, я - всегда «Я».
«Я пишу это.»
«Мне нужно проверить значение этого французского слова.»
«Надеюсь, я ясно выражаюсь.»
Но как только книга прибывает из типографии, и я начинаю ее
листать, «Я» немедленно превращается в «Он». В другого человека, кого я
когда-то знал. Мне не по вкусу множество фраз. Я кривлюсь и говорю:
«Плохо написано. Не хватает ясности. Все безнадежно запутано. Как мож-
но так выражаться?»
Великий князь Александр Михайлович
[Воспоминания. — М.: ЗАХАРОВ ACT, 1999, с. 479]
Мы могли убедиться в справедливости такого умозаключения по крайней
мере дважды. В 1987 г. в издательстве «Наука» (Москва) вышла наша книга
«Органический синтез». Хотя она была тепло встречена читателями и быст-
ро разошлась, нам было стыдно за многочисленные огрехи и несовершенст-
ва, которые были в ней обнаружены (прежде всего, нами, авторами) и, как
нам казалось, прямо-таки «вопили» с невзначай открытой страницы. Естест-
венно, сразу же возникло желание исправить, дополнить,..., т. е. сделать вто-
рое издание. Такая возможность была нам предоставлена Королевским хи-
мическим обществом (Великобритания). Пригласив в соавторы американ-
ского химика (и нашего друга) проф. Р. Кейпла, мы с энтузиазмом взялись за
Дело, надеясь, что на этот раз удастся избежать ошибок, недоработок и суще-
ственно расширить охват материала. Новая наша книга действительно уви-
дела свет (Smit W. A., Bochkov A. F., Caple R. Organic Synthesis. The Science
behind the Art, The Royal Society of Chemistry, Cambrige, 1998) и оказалась в
несколько раз больше по объему, чем первоначальный русский вариант. Од-
нако чтение типографской копии не доставило нам ожидаемого удовлетво-
рения. (О, как был прав Его Высочество!) Сейчас, готовя к изданию русский
перевод этой английской версии, мы постарались исправить, что можно, не
5 Предисловие
слишком отклоняясь от оригинала, но все-таки «приближаясь асимптотиче-
ски» к недостижимому идеалу.
Органический синтез развивается стремительно, и ни одной монографии
в принципе не дано угнаться за этим движением. Многое даже в издании все-
го лишь трехлетней давности успело устареть. При переводе мы постарались
исправить и обновить материал и, кроме того, ввели «Приложение», в кото-
ром приведена кое-какая новейшая литература, а также те более старые ори-
гинальные работы и обзоры, которые мы упустили при подготовке первого
русского варианта книги и/или английской версии. Будем признательны чи-
тателям за критические замечания и указания на наши упущения.
Мы благодарны Российскому фонду фундаментальных исследований за
финансовую поддержку этого издания.
А. Ф. Бочков,
В. А. Смит
Москва, январь 2001 г.
Из предисловия к английскому изданию
Благодарности
При написании книги нам неоднократно приходилось прибегать к помощи коллег, специа-
тистов в раличных областях химии, и мы признательны им всем за ценные советы и поддер-
кку. Нам особенно приятно поблагодарить профессора Роалда Хоффмана (Корнеллский
университет, Итака, США), профессора Фреда Менгера (Университет Эмори, Атланта,
ЗША), профессора Боба Карлсона и профессора Виктора Жданкина (Миннесотский уни-
верситет, Дулут, США), которые взяли на себя труд прочесть всю нашу книгу и сделали мно-
кество полезных замечаний. Неоценимую помощь в подготовке английского издания нам 1
жазала профессор Бекки Хой (Макалестер колледж, Сент-Пол, США), которая не пожале-
ia усилий и времени на критический анализ нашей рукописи, и мы с благодарностью при-
шлем ее очень весомый вклад в завершение нашего труда. Окончательная и трудоемкая ра-
бота по редактуре английского текста книги была выполнена миссис Сьюзэн Шарп (Мака-
тестер колледж, Сент-Пол, США), за что мы ей чрезвычайно признательны. Мы также вы-
соко ценим участие мадам Эбет Икс (колледж Сент-Сколастика, Дулут, США) в редактиро-
вании отдельных разделов книги. Нельзя не отметить с благодарностью и помощь наших
русских коллег и, в первую очередь, профессора О. С. Чижова, профессора Э. П. Серебряко-
ва, профессора Н. С. Зефирова, профессора Ю. А. Устынюка, профессора Г. А. Толстикова
1 профессора А. В. Симолина, чьи критические замечания по поводу первого русского вари-
<нта нашей книги мы постарались учесть при подготовке английского издания.
Наша совместная работа над книгой смогла состояться лишь благодаря программам
таучных обменов фондов Фулбрайта и Сороса, в рамках которых и оказались возможны-
ли взаимные визиты авторов. Во время наших встреч мы смогли в полной мере оценить
остеприимство наших коллег как в России (Институт органической химии им. Н. Д. Зе-
линского), так и в США (Миннесотский университет и Макалестер колледж). Им всем мы
благодарны за дружескую поддержку наших совместных усилий и искреннюю заинтересо-
*анность в успехе нашего труда. 1
В. А. Смит,
А. Ф. Бочков,
Р. Кейпл
i
Введение
В органическом синтезе можно найти и вызов и дерзание приключения, и озарение
и вдохновение искусства. Легко представить себе, насколько более скучным стало
бы занятие органической химией, если бы эти стимулы утратили свое значение.
Р. Б. Вудворд, 1956
Сам термин «органический синтез» подразумевает, что задачей этой области
органической химии является построение органических молекул. Зачем? Из
чего? Каким образом? Эти вопросы возникают и у человека, впервые знако-
мящегося с предметом, и у искушенного профессионала.
} Проще всего ответить на вопрос: «Из чего?» Очевидно — из более простых
молекул. «Из более простых» чаще всего означает и из более доступных. До-
ступные природные источники органических соединений — это ископаемое
органическое сырье (нефть, газ, уголь) и живые организмы. Их состав и со-
став продуктов их переработки в конечном счете и определяют тот спектр со-
единений, которые могут быть синтезированы на этой основе. Например,
общеизвестный современный материал — полиэтилен — смог стать продук-
том многотоннажного производства потому, что его синтез проводится по-
лимеризацией этилена — дешевого сырья, продукта переработки природно-
гргаза. Огромная область промышленной и лабораторной химии — химия
ЭДрматических соединений (полимеров, красителей, лекарственных препа-
ра{гов, взрывчатых веществ и т. д.) — базируется на том, что фундаменталь-
ней общий элемент их структуры (бензольное кольцо) имеется в готовом
W углеводородах, выделяемых в масштабах миллионов тонн при перера-
$$кке каменного угля и нефти. Вискоза и ацетатное волокно, нитроцеллюло-
зу пороха, глюкоза и этиловый спирт — это все продукты, получаемые с
помощью химических превращений из полисахаридов, самого распростра-
ненного класса органических соединений на Земле. Менее масштабный, но
Исключительно важный для практических нужд синтез множества лекарст-
венных веществ, таких, как витамины, гормоны или антибиотики, также
стал возможным благодаря наличию природных источников первичного
сырья, выделяемого из различных живых организмов.
В молекуле полиэтилена или, например, фенола очень легко распознать
структурные элементы, отвечающие исходным доступным соединениям, и
Построить на этой основе логичную схему их синтеза. Однако в большинстве
случаев только тренированный взгляд профессионала позволяет «увидеть» в
целевой молекуле фрагменты, которые могут подсказать природу необ-
8 Введение
ходимых для синтеза исходных соединений. Для этого требуется прежде все-
го свободно ориентироваться в методах органического синтеза, т. е. уметь
отвечать на вопрос: «Каким образом?». При этом выясняется, что проблема
отнюдь не сводится к одной лишь доступности исходного вещества или бли-
зости его структуры к структуре требуемого продукта. Так, например, заман-
чивой может показаться схема получения уксусной кислоты из двух доступ-
нейших веществ, метана и диоксида углерода, по схеме:
СН4 + СО2 -> СНзСООН
На бумаге такой путь выглядит очень соблазнительным, поскольку он
сводится к простому соединению двух молекул. В действительности же пока-
занная реакция протекать не может. Однако возможен обходной путь (и не
один), суммарный итог которого будет в точности соответствовать показан-
ному на схеме превращению (о принципах выбора таких путей см. разд. 2.1).
В настоящее время можно сказать, что органический синтез достиг такого
уровня, что стало возможным, по крайней мере в принципе, синтезировать
«что угодно из чего угодно» (особенно, если не считаться с затратами средств
и времени). Однако это могущество отнюдь не волшебная палочка, управля-
емая одними нашими желаниями. Мощь органического синтеза покоится на
прочном фундаменте знания законов протекания органических реакций, ко-
торые и служат главным инструментом в работе химика-синтетика. В каждой
реакции образуются или разрываются определенные связи между опреде-
ленными атомами. Именно этой определенностью в протекании химической
реакции и обусловлена сама возможность направленного органического
синтеза. Следовательно, одной из главных задач синтетика является выбор
реальной реакции, наиболее подходящей для создания нужной связи (или
связей) в требуемом месте собираемой молекулы.
В единичной химической реакции затрагивается весьма ограниченное
число межатомных связей. Поэтому сборка сложных молекул из простых
по необходимости должна производиться ступенчато, т.е. весь синтетиче-
ский процесс приходится разбивать на несколько, а иногда и на очень мно-
го отдельных стадий, каждая из которых служит для образования опреде-
ленных связей в данном фрагменте, а часто лишь создает предпосылки для
образования таких связей. В редких случаях эти реакции оказываются од-
нотипными, что позволяет их проводить в одну операцию (как, например,
при полимеризации этилена в полиэтилен). Гораздо чаще путь синтеза
сложного соединения включает последовательность разнообразных по хи-
мизму стадий, реализация каждой из которых может представлять самосто-
ятельную синтетическую задачу. К тому же, как правило, можно наметить
несколько путей, ведущих к синтезу одного и того же соединения, которые
различаются как природой используемых реакций, так и набором требуе-
мых исходных веществ. Поэтому помимо выбора подходящих реакций для
образования связей в определенном фрагменте собираемой молекулы, пе-
ред синтетиком встает и более сложная задача — разработка оптимального
плана всего синтеза.
Введение 9
При рациональном планировании синтеза целесообразно произвести
мысленную разборку целевой молекулы, т.е. представить себе, из каких бли-
жайших предшественников эту молекулу можно собрать с помощью реаль-
ных реакций. Затем следует таким же образом проанализировать структуры
этих предшественников, найти для них рациональные пути синтеза и идти
таким путем далее, вплоть до доступных исходных веществ. Теоретически
подобный ретросинтетический анализ может начинаться с разрыва любой
из связей целевой структуры. Анализ подобных альтернативных решений и
выбор наилучшего из них — сложнейшая и увлекательнейшая работа. И в
высшей степени ответственная. В самом деле, при разработке плана синте-
за необходима определенная степень уверенности в том, что каждая реак-
ция, включенная в схему, пойдет именно так, как предполагается. А сто-
процентной уверенности почти никогда не бывает, так как синтетику
приходится, как правило, впервые проводить ту или иную реакцию приме-
нительно к данному конкретному субстрату. Понятно, что цена ошибки в
предвидении весьма различна в зависимости от того, к какой стадии она от-
носится. Ошибка на первой стадии может означать потерю всего лишь не-
скольких дней, тогда как неверно предсказанный результат заключительной
стадии, скажем 40-стадийного синтеза, может зачеркнуть многие месяцы
труда, потому что эта ошибка обнаружится не ранее, чем будут выполнены
предшествующие 39 стадий. Поэтому синтетический план должен быть по
возможности гибким, допускающим различные варианты проведения од-
них и тех же стадий, причем самые рискованные синтетические шаги лучше
сдвинуть к началу схемы.
При выборе оптимального плана приходится принимать во внимание еще
ряд соображений. К ним относятся, например, критерий длины схемы (чем
меньше стадий, тем лучше) и ожидаемых выходов на стадиях, выбор наилуч-
Шей топологии самой схемы (линейные схемы или разветвленные, сходящи-
еся в какой-то момент к одной точке), доступность и цена исходных соедине-
ний и необходимых материалов (растворителей, катализаторов, адсорбентов
и т.п.), трудоемкость выделения и очистки промежуточных продуктов, боль-
шая или меньшая сложность требуемой аппаратуры и многое другое. Чтобы
Правильно оценить все такие факторы (а подчас их учет приводит к противо-
речивым требованиям), необходимо не только свободно владеть всем бога-
тым арсеналом синтетических методов, но и ясно осознавать конечные цели
данного синтеза, его «сверхзадачу». Например, предлагаемая схема синтеза
может выглядеть идеально с чисто химической точки зрения, но она может
оказаться совершенно неприемлемой для промышленного синтеза либо по
экономическим соображениям, либо из-за необходимости использования
высокотоксичных веществ, либо, наконец, из-за проблем, связанных с обра-
зованием экологически опасных отходов производства. В то же время синтез
с использованием реакций, требующих кропотливой работы по подбору оп-
тимальных условий их проведения (что необходимо, например, для гетеро-
генно-каталитических процессов), вряд ли удобен в качестве лабораторного
метода, но та же реакция будет перспективной для промышленного синтеза,
10 Введение
поскольку требуемые для ее оптимизации предварительные исследования с
лихвой окупятся в налаженном многотоннажном производстве.
Вопрос о целях органического синтеза имеет отнюдь не только узкопро-
фессиональный, прикладной аспект. Он восходит к более общему и прин-
ципиальному вопросу о том, зачем вообще нужны фундаментальные науки,
не приносящие в обозримом будущем ощутимой пользы человечеству. Ра-
зумеется, в целом ответ на него дан давно всей историей современной ци-
вилизации, и этот ответ однозначен — не будем его повторять. Тем не ме-
нее, этот вопрос постоянно возникает и будет возникать применительно к
тем или иным конкретным областям фундаментальной науки, и отвечать
на него нужно. Надо признать, что ученые обычно склонны относиться к
своим исследованиям как очевидно ценным и важным, и их подчас раздра-
жает отсутствие понимания этой «очевидности» со стороны непрофессио-
налов. Однако, по нашему убеждению, ни один из ученых не может считать
себя свободным от обязательств перед обществом и на самом деле должен
считать своей прямой обязанностью разъяснение смысла и значения его
работы.
Люди, которые прямо или косвенно поставляют материальные средства
на развитие науки и тем самым оплачивают труд ученых, действительно
вправе знать, на что эти средства расходуются, и задавать время от времени
вопрос (наивный или резонный — зависит от точки зрения): «А не есть ли это
лишь удовлетворение любопытства ученых за счет общества?» Когда речь
идет, скажем, об исследованиях, направленных на получение искусственной
пищи, цели таких работ почти автоматически представляются бесспорными
(«Ибо нет ничего бесспорнее хлеба» — говорит Великий инквизитор у
Ф. М. Достоевского). В то же время оценка синтеза хлорофилла (Вудворд,
1960 г.) как одного из выдающихся достижений органического синтеза мо-
жет вызвать, мягко говоря, недоумение у многих, ибо всем известно, что хло-
рофилла растительный мир синтезирует каждое лето предостаточно и в этом
отношении помощь химиков совсем не требуется. Приходится признать, что
с подобного рода «недоумением» можно встретиться и среди профессиона-
лов-органиков. Авторам хорошо запомнилось, как уничижительно коммен-
тировал в свое время синтез хлорофилла А. Н. Несмеянов, который действи-
тельно был одним из крупнейших отечественных химиков: «Рекордсменство
и более ничего!» Все это и побудило нас начать эту книгу с обстоятельного
обсуждения вопроса, а зачем, собственно говоря, необходимо заниматься
органическим синтезом?
Потом мы расскажем о методах органического синтеза, т.е. о том, каким
образом заставить незримые и неощутимые молекулы реагировать желае-
мым для нас образом. Применительно к созданию требуемых связей и фраг-
ментов молекул ответим на вопрос: «Каким образом?» А затем мы поговорим
о планировании и реализации многостадийных органических синтезов.
Здесь снова будет рассмотрены вопросы: «Из чего?» и «Каким образом?», но
уже на уровне стратегии синтеза. Специальная глава в данной книге посвя-
щена обсуждению достижений молекулярного дизайна, сравнительно моло-
Введение 11
дой области органического синтеза. При обсуждении этого материала, поми-
мо прочего, нам придется неизбежно еще раз вернуться к вопросам: «Зачем?»
и «Каким образом?» применительно к проблемам дизайна и синтеза новых
структур.
В предлагаемой читателям книге рассказывается почти исключительно о
лабораторном, а не промышленном органическом синтезе. Лабораторный
синтез гораздо шире и разнообразнее промышленного, а фундаментальные
принципы обеих ветвей синтетического дерева, разумеется, едины. В конце
концов, любой промышленный синтез был когда-то лабораторным и отли-
чается от последнего соблюдением экономических и технологических требо-
ваний, но не химической сущностью.
Данная книга, конечно, не может претендовать на полноту охвата про-
блем органического синтеза и ни в коем случае не должна восприниматься
как учебное пособие по этой дисциплине. Мы видели свою цель в другом, а
именно: нам хотелось дать представление об идеологии, основных принци-
пах и подходах, развитых для решения задач в этой области органической
химии. Особенно трудным для нас явился отбор наиболее выразительных
примеров из числа многих тысяч синтезов, описанных в литературе. Естест-
венно, что далеко не все области синтеза были нами охвачены, и на отборе
материала не могли не сказаться собственные научные интересы и опыт ра-
боты авторов. Тем не менее нам представляется, что, поскольку принципы
современного органического синтеза носят универсальный характер, их
можно продемонстрировать на примерах, почерпнутых из любой крупной и
развитой области органической химии, — будь то химия алифатических или
ароматических соединений, элементоорганическая химия или химия углево-
дов, химия ациклических или полициклических соединений.
Органический синтез — очень своеобразный вид интеллектуальной дея-
тельности, творческой во всех смыслах: поиск решений здесь базируется не
столько на логических, сколько на эвристических (не формализуемых) осно-
вах и его результатом является создание объектов новой, искусственной
Природы. Здесь воедино слиты такие разнородные подходы, как строгий на-
учный анализ — основа предвидения — в исследовании природных явлений,
реакций органических соединений, так и почти художественный дизайн эс-
тетически привлекательных целей и поиск внутренне красивых решений,
лаконичных и целесообразных. Разумеется, огромную роль играет и экспе-
риментальное мастерство, которое в свою очередь предполагает не только
владение техническим арсеналом своего дела, но и развитое «чувство веще-
ства» — тонкое, почти интуитивное понимание особенностей его поведения.
Недаром органический синтез называли и называют искусством.
Искусство органического синтеза — не побоимся и мы этого слова — не-
сомненно представляет общий интерес как своеобразная и во многом приме-
чательная область науки. Мы стремились излагать материал таким образом,
чтобы основное идейное содержание книги, т.е. проблемы, которые волнуют
химика-синтетика, громадная практическая значимость и глубинный смысл
созидательной функции органического синтеза — все это было понятно для
12 Введение
любого читателя, интересующегося предметом и усвоившего основы органи-
ческой химии. При этом, конечно, трудно было ожидать, что и начинающий
студент и химик-профессионал будут одинаково удовлетворены содержани-
ем книги и уровнем изложения. Тем не менее, мы рассчитываем на то, что
читатель не будет обескуражен обилием фактического материала и сможет
увидеть главное — не только впечатляющие достижения, но и богатейшие
перспективы развития органического синтеза и исключительную привлека-
тельность этого поля деятельности для молодых исследователей. Нам,
авторам книги, было крайне интересно попытаться охватить взглядом орга-
нический синтез как единое целое, увидеть не только специфику его методо-
логии, но и общую структуру концепций этой области химии. Мы полагаем,
что для химиков-профессионалов такой подход также окажется небезынте-
ресным и полезным, и надеемся, что они не будут на нас в претензии за те
упрощения в изложении сложных вопросов, особенно относящихся к меха-
низмам реакций, которые были неизбежны в формате данного издания.
Глава 1
Цели органического
синтеза
Ответить на вопрос, какова роль органического синтеза в науке и практике,
совсем не так просто, как это может показаться. При этом, конечно, недоста-
точно просто сослаться на реальную или хотя бы потенциальную возмож-
ность практического использования целевого соединения, даже если в самом
широком смысле трактовать понятие «полезность». Тем не менее, мы сочли
необходимым начать данную главу с рассмотрения этого, наиболее очевид-
ного случая, а именно: синтеза органических соединений, практическая по-
лезность которых не вызывает сомнений.
1.1. Цель однозначна и бесспорна
С древних времен человеку были известны чарующие цвета, которые прида-
вали тканям природные красители, добываемые из различных растений и
животных. Уже в XIII в. до н. э. финикийцы владели искусством извлечения
индигоидных красителей («тирийский пурпур») из мантии некоторых среди-
земноморских моллюсков. Для извлечения 1 г такого красителя требовалось
переработать около 10000 моллюсков, что было длительным и трудоемким
процессом, и неудивительно, что получаемый продукт ценился в 10—20 раз
дороже золота.
В Древнем Риме рецепт производства пурпура относился к категории
наиболее тщательно охранявшихся государственных секретов. Согласно
-указу Нерона, право на ношение одежды пурпурного цвета принадлежало
исключительно императору («королевский пурпур») [1а]. Подобная роман-
тическая аура продержалась до второй половины XIX в., вплоть до тех вре-
мен, когда адепты новорожденной рационалистической науки, органиче-
ской химии, безжалостно сдернули многовековой покров таинственности и
показали, что красящими компонентами природного красителя являются
не очень сложные химические вещества, индиго (1) и 6,6'-диброминдиго (2)
(схема 1.1).
В 1878 г. Байер [1b] разработал недорогой метод синтеза, пригодный для
Промышленного производства индиго из доступных исходных веществ. В это
же время было охарактеризовано и другое красящее вещество, ализарин (3),
14 Глава 1
выделяемый из корней некоторых видов марены, например, марены кра-
сильной (Rubia tinktorid), который с древнейших времен использовался как
природный краситель. Первоначально ализарин также был очень дорогим
продуктом, однако его цена резко снизилась после того, как Гребе и Либер-
ман [2] предложили в 1868 г. простой способ его получения из углеводорода
антрацена, выделяемого из каменноугольной смолы.
3 4
Схема 1.1.
Эти поистине триумфальные достижения произвели сильнейшее впечат-
ление не только на химиков, но и на общество в целом. Действительно, труд-
но было более убедительно продемонстрировать могущество и потенциал
органического синтеза, этого едва родившегося, но бурно растущего и де-
рзкого «младенца».
«Символ веры» молекулярной биологии, «нить жизни» — это ДНК, кодиру-
ющая наследственную информацию... Общеизвестная двуспиральная структу-
ра этой молекулы была предложена Уотсоном и Криком в 1953 г. Как вспоми-
нал впоследствии проф. Корана, «у меня немедленно появилась честолюбивая
мечта синтезировать ее» [3]. Для осуществления этой мечты потребовалось поч-
ти два десятилетия напряженнейшего труда большого коллектива, завершив-
шегося блистательным успехом (и Нобелевской премией!) — полным синтезом
биологически активного гена — фрагмента ДНК, кодирующего биосинтез ти-
розиновой транспортной РНК. Это выдающееся достижение не только послу-
жило одним из подтверждений фундаментальных принципов молекулярной
генетики, но и явилось мощным толчком к развитию генной инженерии.
Цели органического синтеза 15
Витамин С, аскорбиновая кислота (4), относится к числу важнейших ви-
Чвминов. Еще в эпоху великих географических открытий человечество стол-
кнулось с роковыми последствиями дефицита в пище этого простого, но тог-
да еще неизвестного вещества. В те времена несравненно большее число
мореплавателей стало жертвами таинственного заболевания, цинги, чем по-
гибло во всех бурях и сражениях. Установление строения аскорбиновой кис-
лоты (1928 г.), а вслед за этим ее лабораторный (Рейхштейн, 1934 г. [4]) и
вскоре промышленный синтез из D-глюкозы сделали это вещество дешевым
товарным продуктом, тем самым навсегда ликвидировав угрозу цинги (по
крайней мере, в нормальных жизненных условиях; реальная, увы, опасность
появления этого заболевания в концлагерях любых режимов здесь не рас-
сматривается, ибо причины, обусловливающие такую возможность, лежат
далеко за пределами предмета органической химии). Если верить Полингу,
то легкодоступный витамин С сможет избавить человека еще от многих дру-
гих болезней, включая и обычную простуду.
Простагландины (ПГ), такие, например, как ПГЕ1 (5, схема 1.2), впервые
выделенные и охарактеризованные в 50-х годах XX столетия, относятся к
Числу чрезвычайно важных природных соединений. Представители этого до
ТОЙ поры вообще неизвестного класса соединений присутствуют почти во
йсех тканях млекопитающих и играют ключевую роль регуляторов функци-
онирования таких важнейших систем, как сердечно-сосудистая, системы
дыхания, пищеварения и размножения [5а]. Простагландины образуются в
организме в микроскопических количествах. Так, в организме взрослого че-
ловека синтезируется всего около 1 мг ПГ в день. К сожалению, очень огра-
ничена также возможность их выделения из природных источников. К это-
му следует добавить высокую лабильность этих соединений, что, конечно,
крайне затрудняет их выделение, идентификацию и изучение свойств.
Поэтому изначально была очевидна необходимость разработки путей
полного синтеза простагландинов, и десятки лабораторий в разных странах
начали исследования в этой области. Именно благодаря решению задачи
полного синтеза природных простагландинов и большого числа их искусст-
венных аналогов удалось в сравнительно короткий срок добиться действи-
тельно впечатляющих успехов как в понимании механизма действия про-
стагландинов, так и в разработке путей их практического использования в
медицине и ветеринарии [5Ь]. Благодаря исключительно высокой активно-
сти (в концентрациях порядка нанограмм на 1 мл) как природных ПГ, так и
некоторых их синтетических аналогов, синтез этих соединений даже в лабо-
раторных масштабах (от сотен миллиграммов до нескольких килограммов в
год) способен удовлетворить потребности целой страны.
«Стоит ли дерево человеческой жизни?» — под таким названием была
опубликована статья в американском журнале «Newsweek» (5.09.1991). Под
деревом подразумевалась одна из разновидностей тиса, вечнозеленого
растения, произрастающего в лесах на западе США и Канады. Одной из
специфических особенностей этого растения (собственно и поставивших
под вопрос само существование этого вида!) является его способность проду-
16 Глава 1
цировать довольно сложную молекулу, таксол (6) (схема 1.2). Это вещество
оказалось мощнейшим противораковым средством [6а,Ь]. Оно прошло фазу
III клинических испытаний и стало одним из наиболее перспективных ле-
карственных средств в лечении рака матки и молочной железы, особенно для
тех случаев, которые не поддаются лечению другими препаратами.
Ежегодно только в США рак молочной железы уносит жизни 45000 жен-
щин, а еще 12000 умирают от рака матки. Для лечения одного такого пациен-
та требуется «принести в жертву» три столетних дерева с тем, чтобы получить
примерно 25 кг коры, из которых можно выделить лишь несколько граммов
таксола. Только для расширенных клинических испытаний фармацевтиче-
ской компании Бристол-Мейерс требовалось около 25 кг 6, что означало
уничтожение примерно 38000 деревьев [6а]. Возникновение подобной реаль-
ной опасности для выживания популяции тисса в тихоокеанском ареале де-
лает понятной обеспокоенность защитников окружающей среды, но не ме-
нее понятно другое, полярно противоположное видение этой же проблемы
глазами пациента: «Стоит ли дерево человеческой жизни?»
Цели органического синтеза 17
К счастью, эта дилемма все-таки менее категорична, чем «кошелек или
жизнь?» На самом деле существует ряд решений, которые совсем не требуют
обязательного уничтожения дерева для того, чтобы спасти человеческую
жизнь. Вполне естественно, что сама острота стоящей проблемы послужила
мощнейшим стимулом для широкого поиска других природных и возобнов-
ляемых источников для выделения таксола и ему подобных веществ, и к
настоящему времени стало ясно, что тис не является единственным природ-
ным продуцентом соединений этого типа. С неменьшей интенсивностью
велись и ведутся исследования по полному синтезу таксола. Уникальность
конструкции углеродного скелета 6 в сочетании с наличием большого числа
разнообразных функциональных групп делают синтез таксола исключи-
тельным по сложности предприятием. Первые два синтеза соединения 6, вы-
полненные независимо в 1994 г., один — группой Холтона [6с], другой —
группой Николау [6d], по справедливости были сразу же отнесены к выдаю-
щимся достижениям современной синтетической химии. Оба этих синтеза
включают много стадий, и может показаться, что они представляют лишь чи-
сто академический интерес, вне всякой связи с требованиями практики. Од-
нако на самом деле подобные исследования важны еще и потому, что они
открывают путь к получению набора разнообразных аналогов целевой моле-
кулы, что необходимо для установления корреляции структура — активность
и направленного поиска биологически активных и практически значимых
соединений сходного типа, но существенно более простого строения [6Ь,е].
Головокружительные успехи в области трансплантации органов принад-
лежат к числу самых ярких демонстраций успехов современной медицины.
Безусловно, все это стало возможным в первую очередь благодаря возросше-
му мастерству хирургов и разработке техники проведения таких операций.
Однако не меньшее значение имела также разработка препаратов, способ-
ных контролировать иммунный ответ организма пациента с тем, чтобы пред-
отвратить отторжение трансплантируемых чужеродных тканей [7а]. В 1987 г.
из культуральной жидкости микроорганизма Streptomyces tsukubaensis был
выделен метаболит FK-506, который оказался одним из наиболее эффектив-
ных иммуномодуляторов и для которого было установлено строение макро-
циклического лактона 7 (см. схему 1.2) [7Ь].
Менее чем через 2 года полный синтез структуры 7, несмотря на устраша-
ющую ее сложность, был завершен группой Шинкаи лаборатории фирмы
Мерк Шарп и Дом [7с]. Безусловно, этот синтез не может всерьез рассматри-
ваться как альтернатива в общем-то довольно дешевому процессу микробио-
логического синтеза. Но именно благодаря синтетическим усилиям в этой
области удалось разработать методы получения ряда родственных соедине-
ний и изотопно меченных аналогов 7 [7d—f], Это, в свою очередь, обеспечи-
ло возможность проведения исследований, направленных на выяснение
особенностей взаимодействия иммуномодуляторов с рецепторами соответ-
ствующих клеток, т.е. тех особенностей, без знания которых невозможен ра-
циональный дизайн иммунодепрессантов, более простых по строению, чем
макроциклический лактон 7, но проявляющих требуемый спектр свойств.
18 Глава 1
Не представляет труда умножить многократно число примеров, свиде-
тельствующих об огромном вкладе достижений органического синтеза в со-
здание современной цивилизации, — вкладе, затрагивающем буквально все
аспекты нашей повседневной жизни. Различна техническая сложность этих
синтезов и их масштабы — от миллиграммов до миллионов тонн, а также
значимость для жизни человечества. Однако что бы не являлось объектом
синтеза — будь то синтетические волокна и каучуки, лекарства и красители,
высокооктановый бензин или моющие средства, витамины, гормоны или
реагенты для различных целей — во всех случаях их целью является получе-
ние веществ с практически полезными свойствами и, стало быть, вряд ли мо-
гут возникнуть сомнения в целесообразности синтетических исследований в
этих областях. Столь ясно выраженная практическая направленность этих
работ в сочетании с очевидной полезностью их конечных результатов, пожа-
луй, в наибольшей степени отвечают ожиданиям той части налогоплатель-
щиков, которые желали бы максимально быстро получать ощутимо полез-
ную отдачу от денег, вложенных в развитие науки.
1.2. Цель однозначна, но не бесспорна
Однако важность того или иного направления в науке чаще всего не может
быть оценена столь прямолинейно только по критерию немедленной полез-
ности конкретных научных исследований. На протяжении всей истории ор-
ганической химии синтетики стремились синтезировать самые различные
соединения, выделяемые из живых организмов, часто вне видимой связи с их
реальной или хотя бы потенциальной полезностью. Это очень устойчивая
тенденция и можно утверждать, что она только усилилась за последние деся-
тилетия. Если раньше иногда приходилось затрачивать десятилетия на осу-
ществление таких синтезов, то сейчас разрыв между открытием нового при-
родного соединения (а такие открытия совершаются в буквальном смысле
слова ежедневно) и его полным синтезом сократился до немногих лет, а
иногда и месяцев. Законно спросить, зачем делаются подобные синтезы, в
чем смысл и значение получения в лаборатории вещества, которое уже было
синтезировано в Природе?
Конечно, справедливо утверждение, что во многих случаях сложность и
нетривиальность структур природных соединений воспринимаются сами по
себе как вызов созидательным способностям Человека и, конечно, для уче-
ного невозможно не принять этот вызов. «Почему Вам столь необходимо
взойти на Эверест?» — спросили Мэллори, легендарного английского альпи-
ниста 20-х годов. «Потому, что он есть!» — был ответ. Однако помимо подоб-
ного, может быть несколько романтического, стимула, существует также еще
вполне конкретная мотивация необходимости синтеза природных соедине-
ний. Дело в том, что живая Природа ничего не делает просто так, для «заба-
вы» — ведь биосинтез всегда сопряжен со значительными энергетическими
затратами и, если его результатом является получение абсолютно бесполез-
ного соединения, то организм-продуцент не имеет шансов выжить в процес-
Цели органического синтеза 19
се естественного отбора. Поэтому смело можно принять как аксиому, что
все, что синтезируется организмами, так или иначе связано с обеспечением
их жизненно важных функций, и, следовательно, не может не быть важным
и для жизни человека. Это может показаться слишком общим или даже ба-
нальным утверждением, но на самом деле по мере эволюции наших знаний
нам постоянно предъявляются все новые и вполне конкретные доказательст-
ва того, насколько оправдано такое отношение к химии природных соедине-
ний. Покажем это на некоторых примерах.
Среди множества природных соединений существует обширный класс
изопреноидов (или терпеноидов), включающий тысячи структурно различ-
ных соединений, которые объединены единством пути биосинтеза из не-
большого числа ключевых предшественников. Роль некоторых соединений
этого класса, таких, как витамины А и D или стероидные гормоны, уже дав-
но известна: они выполняют важнейшие регуляторные функции в организ-
мах млекопитающих. Также понятна практическая полезность ряда других
издавна известных изопреноидов, как, например, камфоры, ментола или
каучука. Однако долгое время ничего конкретного не было известно ни о
функциях, ни о полезных свойствах еще сотен природных соединений этого
класса. В результате к 50-м годам XX в. сложилось мнение, что большинство
изопреноидов, например растительного происхождения, образуются в жи-
вой клетке как физиологически инертный балласт для связывания отходов
метаболизма (вторичные метаболиты). При этом как-то даже не ставился та-
кой вопрос: а почему все-таки организму потребовалось ценой значительных
затрат энергии синтезировать те или иные, иногда очень сложные структуры,
если их единственное назначение — обеспечивать функционирование систе-
мы удаления «шлаков»? В те времена могло показаться, что лишь професси-
ональный педантизм и отсутствие воображения заставляют химиков вести
нескончаемую работу по поиску и выделению, изучению строения, а также
еще и синтезу все новых и новых природных изопреноидов. Типичная «ин-
вентаризация неликвидов, числящихся на балансе природы» — вот мнение,
которое авторам доводилось слышать от некоторых ученых-функционеров,
от которых, к сожалению, зависело распределение средств на научные иссле-
дования.
* Однако уже в 1960-х годах эти представления пришлось радикальным об-
разом пересмотреть. В частности было установлено, что не только млекопи-
тающие, но насекомые и даже растения широко используют изопреноиды в
качестве гормонов. Так, например, одно из поразительнейших биологиче-
ских явлений, метаморфоз насекомых — возникновение взрослой особи из
личинки через ряд промежуточных стадий, — контролируется тщательно со-
гласованным действием ряда гормонов, вырабатываемых соответствующими
железами. Одна из таких парных желез, так называемые прилежащие тела
(corpora allata), выделяет ювенильный гормон (ЮГ) (8, схема 1.3), который
способствует развитию личиночной стадии насекомого. В определенный мо-
мент секреция этого гормона падает и резко возрастает секреция другого гор-
мона, экдизона (9), вырабатываемого проторакальными железами, что пре-
20 Глава 1
Схема 1.3.
кращает рост личинки и «запускает» последующие стадии метаморфоза,
приводящие в конечном счете к взрослой особи. Если в этот момент в орга-
низм личинки ввести извне некоторое количество ЮГ, то метаморфоз не на-
ступает, и она продолжает просто расти в размерах, давая в конце концов ги-
гантскую, но нежизнеспособную особь.
Оба эти гормона (8 и 9) являются модифицированными изопреноидами
[8а]. Самый богатый природный источник ЮГ (8) — брюшной сегмент сам-
ца бабочки павлиноглазка Hyalphora cecropia — содержит не более 1—2 цг на
особь. Тем не менее, 8 довольно быстро стал доступным соединением благо-
даря тем огромным усилиям, которые были затрачены на его полный синтез
[8Ь]. Выяснение роли и успешный синтез ЮГ вызвали целую лавину иссле-
дований, направленных не только на изучение механизма действия этого
вещества, но и на создание многочисленных его синтетических аналогов, не-
которые из которых нашли практическое применение как инсектициды
нового поколения.
Некоторые терпеноиды растений также выполняют жизненно важные
функции гормонов роста и развития. Так, из метаболитов Gibberella
fujikuroi — гриба, вызывающего аномальный рост и гибель рисовых побе-
гов, — был выделен дитерпен гибберелловая кислота (10). Вскоре было най-
Цели органического синтеза 21
дено, что кислота 10 и ее многочисленные аналоги, гиббереллины (известно
свыше 40 природных соединений этого типа), широко распространены сре-
ди высших растений [9а]. Наиболее характерный физиологический эффект
гиббереллинов — ускорение роста стебля за счет как деления, так и растяже-
ния стенок клетки. Но, как и в случае большинства других гормонов, дейст-
вие гиббереллинов не ограничивается только этим эффектом, и они прини-
мают участие еще во множестве событий развития и роста растений. Синтез
гиббереллина 10, выполненный группой Кори [9Ь], относится к числу выда-
ющихся достижений органической химии. Хотя этот синтез включал более
40 стадий и, конечно, не имеет перспектив практического использования, но
вряд ли кто-нибудь может усомниться в его целесообразности, поскольку
целью синтеза было получение соединения, являющегося одним из важней-
ших регуляторов жизнедеятельности организмов всего царства растений.
Другой терпеноид, абсцизин (11) [10], также выделенный из большого
числа растений, играет роль антагониста гиббереллина. Действительно,
было обнаружено, что в присутствии И подавляется рост побегов и иниции-
руется образование «спящих» почек. Таким образом, переход от фазы актив-
ного роста в условиях длинного дня к фазе «сна» в условиях короткого дня
контролируется балансом содержания в клетках соединений 10 и 11.
Богатейший ассортимент изопреноидов обнаружен среди метаболитов рас-
тений и грибов. Среди них встречаются очень сильные токсины, соединения с
противоопухолевой и противовоспалительной активностью и антибиотики
различного спектра действия. Как правило, очень мало или вообще ничего не-
известно о том, какова роль этих веществ в жизнедеятельности организмов-
продуцентов. Однако тот факт, что соединения этой группы проявляют столь
Широкий спектр биологической активности по отношению к другим биологи-
ческим объектам, не может не рассматриваться как указание, по крайней мере
косвенное, на их участие в регуляции каких-то биологических функций, суще-
ственно важных для организмов-продуцентов. Это утверждение может пока-
заться чисто декларативным, но далее мы приведем примеры того, какие
нетривиальные биологические функции могут быть обнаружены, если рас-
сматривать тот или иной организм не как изолированную особь, как это дела-
лось еще сравнительно недавно, а во всем комплексе его взаимоотношений с
другими членами биологического сообщества, т. е. как часть экосистемы.
Ни один из живых организмов не может существовать вне связи с другими
живыми существами, образующими данный биоценоз. Поэтому для действи-
тельного понимания функций природных соединений необходимо рассмат-
ривать также возможность их участия в качестве медиаторов, регулирующих
тем или иным образом взаимоотношения данной особи как с особями того же
вида, так и с совершенно иными организмами данного сообщества. Пока мы
находимся еще в самом начале пути к пониманию этих важнейших аспектов
химической экологии. Тем не менее уже накопилось множество фактов, од-
нозначно свидетельствующих о наличии и жизненной важности функциони-
рования химического канала связи на всех уровнях организации биологиче-
ских систем.
22 Глава 1
Для соединений, выступающих в роли химических сигналов (т.е. пере-
носчиков информации между организмами), предложен термин феромоны
или экзогормоны (более общий английский термин — semiochemicals). В ро-
ли такого рода сигналов в живой природе могут использоваться соединения
практически любых классов, различных по сложности и характеру функцио-
нализации, в том числе и изопреноиды, о которых шла речь выше. Ниже бу-
дут рассмотрены некоторые типичные примеры, призванные показать раз-
нообразие структур этих веществ и выполняемых ими функций.
По-видимому, именно насекомые за время своей эволюции смогли выра-
ботать наиболее изощренную систему химической сигнализации, играющую
огромную роль в их жизни. Действительно, с помощью феромонов они спо-
собны передавать информацию о присутствии особей того же или иного ви-
да (сигналы узнавания наподобие армейских сигналов опознания «свой —
чужой»), о местонахождении самца или самки (половые аттрактанты), о при-
ближении опасности (феромоны тревоги), о наличии источника пищи и
маршруте к нему (феромоны агрегации и маркеры следа) и о многом другом.
Эффективность взаимодействия между особями насекомых на больших
расстояниях действительно поразительна. Самка бабочки тутового шелко-
пряда Bombyx mori испускает аттрактант, бомбикол, который способен вызы-
вать ответную реакцию самца на расстоянии до 10 км! Невероятно трудная
работа по выделению этого соединения была выполнена Бутенандтом и сотр.
[11а], которым после нескольких лет кропотливой работы удалось выделить
всего лишь 3 мг бомбикола путем обработки 31000 желез, каждая из которых
была удалена из девственной самки Bombyx mori [Па]. Структура этого веще-
ства оказалась на удивление простой — (10Е,122)-гексадекадиен-10,12-ол-1
(12) (схема 1.4), и его синтез потребовал всего лишь нескольких недель [11Ь].
Половые аттрактанты многих других бабочек и мух тоже, как оказалось,
имеют довольно простую структуру. Это, как правило, ациклические спирты
15
(пчела-плотник)
Схема 1.4.
Цели органического синтеза 23
1
ЯК с длинной неразветвленной цепью. Другие насекомые продуцируют в каче-
ф стве половых феромонов соединения более сложной структуры, некоторые
$1 из которых (13-15) показаны на схеме 1.4 [ 12].
Массированные атаки насекомых могут приводить не только к полной
гибели конкретного растения, но и катастрофическому опустошению лесов
и полей и уничтожению продовольственных запасов на складах. Эти атаки
обычно провоцируются феромонами агрегации, которые испускаются осо-
бями, обнаруживающими запасы пищи. Вот какова, например, схема (ко-
нечно, очень упрощенная!) такой атаки, используемая жуком-лубоедом
Dendroctonus brevicomis — вредителем сосновых лесов. Самка этого жука, най-
дя подходящее дерево, затем привлекает к себе самцов с помощью аттрактан-
та, в роли которого выступает бревикомин (16, схема 1.5). Освоивши дерево,
«колонизаторы» начинают выделять смесь феромонов, в состав которой вхо-
дят изопреноиды 17—19, что воспринимается находящимися вблизи особями
как приглашение «разделить обильное угощение». В конечном результате
популяция вредителей быстро увеличивается в сотни раз и обреченное дере-
во вскоре погибает [12].
16
Схема 1.5.
Функционирование канала химической информации особенно важно
для поддержания жизнедеятельности коллективных насекомых. Почти иде-
альный порядок социальной жизни пчелиного улья поддерживается до тех
пор, пока пчелиная матка сохраняет способность вырабатывать довольно
простое соединение, (£)-8-оксодецен-2-овую кислоту (20) («королевское ве-
щество») (схема 1.6) [13а,Ь]. Это вещество является химическим сигналом,
выполняющим функцию многоцелевого регулятора. Во-первых, он служит
половым аттрактантом для самцов, что обеспечивает постоянную возмож-
ность воспроизведения обитателей улья, а во-вторых, он, по-видимому,
является чрезвычайно желанным «деликатесом» для остальных членов пче-
линого семейства, которые не упускают случая им полакомится. Однако в
результате такого «угощения» подавляется как репродуктивная функция дру-
ге гих самок, так и их инстинкт к строительству ячеек большего размера, необ-
ходимых для выкармливания новой матки. Благодаря этому в улье в принци-
пе невозможны ни «государственный переворот», ни даже появление нового
;;Ж. *претендента на власть» до тех пор, пока матка остается дееспособной, т. е.
Ж- сохраняет способность вырабатывать королевское вещество 20.
24 Глава 1
О
21
20
Строгая иерархия муравьиной колонии жестко определяет место и специ-
ализацию каждого из ее членов. Примечательные способности муравьев в
организации «коллективных работ», таких, как сооружение муравейника,
походы за пищей или с целью захвата «рабов», культивация грибов или со-
держание тлей в качестве «домашних животных», не могут не вызывать вос-
хищения. Накоплено множество данных, позволяющих утверждать, что
одним из основных инструментов в организации подобного рода согласо-
ванных действий членов муравьиного сообществ является коммуникация
между отдельными особями с использованием химического канала связи.
Химические сигналы являются медиаторами на уровне как «вертикальных»,
так и «горизонтальных» связей. Например, так называемые кастовые феро-
моны, вырабатываемые маткой муравейника, определяют будущую специа-
лизацию молодой особи — «работника» или «воина». В последнем случае,
кроме мощных челюстей, особь наделяется также способностью вырабаты-
вать феромон тревоги. Попадание в среду этого феромона даже в незначи-
тельном количестве немедленно вызовет цепную реакцию его выделения
другими «солдатами», происходит многократное усиление сигнала тревоги, и
в течение нескольких секунд колония муравьев полностью приводится в со-
стояние боевой готовности. При других условиях феромон тревоги может
также провоцировать состояние паники и даже бегства всей колонии. С по-
мощью других сигналов, феромонов агрегации, «работники» сообщают о не-
обходимости включиться в строительство в определенном месте. Задачей не-
которых «солдат» является разведка новых источников пищи и обнаружение
целей для «грабежа». Естественно, что выполнение этой задачи требует ис-
пользования феромонов, маркеров следа, причем эти сигналы должны быть
достаточно специфичны, чтобы сообщения были понятны лишь членам дан-
Цели органического синтеза 25
ного семейства. Как правило, довольно простые по структуре вещества и их
смеси используются муравьями в качестве химических сигналов. Так, напри-
мер, в роли феромонов тревоги ряд видов муравьев использует набор веществ
типа 20-24 (схема 1.6) в варьируемых соотношениях (14].
Необыкновенно разнообразен набор природных веществ, продуцируе-
мых низшими растениями. Биологические функции большинства из них
просто неизвестны. Однако и для низших растений показано, что многие ме-
таболиты выполняют функции медиаторов взаимоотношений между инди-
видуальными особями.
Интересно, что первые догадки о наличии таких химических сигналов
высказывались наблюдательными натуралистами еще в середине XIX в. Так,
в 1858 г. было предположено, что в цикле полового размножения морской
водоросли Fucus serratus мужские половые клетки (андрогаметы) сближаются
с женскими половыми клетками (гиногаметами) благодаря наличию в среде
химических сигналов (хемотаксис) (15а]. Прошло более 100 лет, прежде чем
удалось доказать справедливость предположения о роли продуцируемых и
испускаемых в среду химических веществ как важнейших медиаторов в по-
ловом размножении. Оказалось, что для этой водоросли таким медиатором
является триеновый углеводород фукозосерратен, СвНо (25, схема 1.7), ко-
торый продуцируется женскими половыми клетками и при попадании в вод-
ную среду служит половым аттрактантом для андрогамет. Подобный меха-
низм широко используется и другими видами низших растений. Структуры
26—28 (15а,Ь] наглядно иллюстрируют, насколько разнообразные по строе-
нию углеводороды могут продуцироваться разными организмами для выпол-
нения одной и той же функции.
Схема 1.7.
26 Глава 1
Разумеется, все эти углеводороды практически нерастворимы в воде, что
делает еще более интересным факт их фантастически высокой эффективно-
сти. Так, установлено, что положительный отзыв на сигнал может наблю-
даться уже при пороговой концентрации 6,5 10-12 моль/л. Расчет показал,
что для привлекающего эффекта достаточно, чтобы на одну андрогамету
приходилось от одной до десяти молекул феромона [15а].
Для женских гамет некоторых видов гриба рода алломицетов Allomyces,
обитающих в пресных водах, оказалось почему-то предпочтительнее выраба-
тывать в качестве полового аттрактанта сесквитерпен сиренин (29) [16]. Ин-
тересная последовательность событий, каждое из которых контролируется
соответствующими экзогормонами, наблюдалась в цикле полового размно-
жения морской водоросли Achlia bisexualis. В этом процессе само формирова-
ние мужских и женских органов, предшествующее акту размножения, про-
исходит в результате обмена сигналами, выделяемыми в среду. Интересно,
что одним из веществ, используемых как сигнал в этих «переговорах», явля-
ется стероид антеридиол (30) [17]. Этот, казалось бы частный, факт на самом
деле является примечательным прежде всего потому, что он относится к чис-
лу свидетельств, пока еще немногочисленных, указывающих на то, что сте-
роиды могут выполнять не только функции регуляторов жизнедеятельности
внутри данного организма (эндогормоны), но также служить регуляторами
взаимоотношений на межорганизменном уровне (экзогормоны).
Факты, свидетельствующие о сложных, а подчас даже таинственных, вза-
имоотношениях между различными организмами, образующими биоценоз,
известны с давних времен. Во многих случаях было также очевидно, что эти
взаимоотношения каким-то образом связаны с химическими веществами,
выделяемыми в среду. Однако лишь сравнительно недавно стали накапли-
ваться строгие экспериментальные данные, свидетельствующие о существо-
вании химического канала обмена информацией между особями разных
видов. Здесь мы находимся еще в самом начале пути к пониманию всей кар-
тины взаимоотношений. Тем не менее рад приводимых ниже фактов доста-
точно четко показывают важность функционирования химической сигналь-
ной системы для жизни биологических сообществ.
Цели органического синтеза 27
»• Семена растения-паразита Striga asiatica (witch-weed, «ведьмин сорняк»)
могут находиться в почве в состоянии спячки до 20 лет, но они немедленно
начинают прорастать, как только поблизости от них появляются корни рас-
тения-хозяина. Этот факт не является просто еще одним примером из огром-
ного списка любопытных биологических феноменов. Дело в том, что расте-
ние-хозяин — это рис, сорго, а также ряд других злаков, и поэтому засорен-
ность посевов этих культур таким сорняком может нанести огромный ущерб
урожаю, от которого зависит жизнь миллионов людей. Каким же образом се-
мена растения-паразита «узнают» о том, что рядом находятся прорастающие
семена злака, и как выбирают правильное направление роста с тем, чтобы в
конце концов прикрепиться к корням растения-хозяина?
Изучение этой проблемы показало, что прорастание семян сорняка про-
воцируется химическими веществами, вырабатываемыми растущими ко-
решками растения-хозяина, и эти вещества служат факторами прорастания
для семян растения-паразита.
Одним из таких стимуляторов роста оказался терпеноид стригол (31, схе-
ма 1.9) [18а]. Естественно было предположить, что предпосевная обработка
полей этим соединением будет вызывать прорастание семян сорняка и тем
самым откроет возможность радикального решения проблемы борьбы с ним.
Неудивительно поэтому, что многочисленные исследования были направле-
ны на разработку удобного метода синтеза соединения 31 и его более про-
стых аналогов [ 18Ь]. Впоследствии было обнаружен еще один активный сти-
мулятор прорастания семян растения-паразита, также вырабатываемый рас-
Схема 1.9.
28 Глава 1
тушим и семенами злаков рода Sorghum, а именно замещенный гидрохинон
32 [18с]. Подобно другим гидрохинонам вещество 32 способно легко претер-
певать окисление, давая хинон 33, и этот процесс легко протекает в почве.
Хинон 33 не является стимулятором прорастания семян сорняка, и поэтому
прорастание последних может произойти лишь в том случае, если семя рас-
тения-паразита находится на достаточно близком расстоянии к растущему
корешку растения-хозяина, поскольку в противном случае стимулятор 32 ус-
пеет полностью превратиться в неактивный 33 в ходе диффузии через почву.
С «точки зрения» растения-паразита, это, конечно, очень удобный меха-
низм, поскольку длина его растущих корешков не превышает 3 мм, пере-
двигаться в почве семена не могут, и поэтому им нет никакого смысла под-
вергаться активации на большем расстоянии. Вопрос о том, как и для чего
растение-хозяин обзавелось столь самоубийственной способностью спо-
собствовать росту своего паразита, по-видимому, следует отнести к одной
из многочисленных загадок эволюции.
Теснейшая взаимосвязь между растениями и насекомыми — хорошо изу-
ченный биологический феномен, и накоплено множество фактов, указываю-
щих на огромную роль химических веществ как регуляторов этих взаимоотно-
шений [19]. Примерно полмиллиона видов насекомых кормится на растениях.
В свою очередь, процессы репродукции множества растений критически
зависят от переноса пыльцы, осуществляемого насекомыми. Поэтому неуди-
вительно, что среди множества природных веществ, продуцируемых растени-
ями, можно найти как аттрактанты для «полезных» насекомых, так и репел-
ленты или даже инсектициды для «вредных» [20]. Фантастическое разнообра-
зие структур соединений, используемых для этих целей (среди них можно
найти ациклические и полициклические соединения, в том числе изопренои-
ды, ароматические и гетероароматические соединения, множество алкалои-
дов различного строения и т. д.) может служить прекрасной иллюстрацией то-
го, насколько широки возможности Природы в выборе структур органических
соединений, выполняющих те или иные функции. Однако надо сказать, что в
общем имеется немного достоверных сведений о реальном механизме дейст-
вия химических медиаторов во взаимоотношениях растений и насекомых.
Один из интереснейших примеров, иллюстрирующих некоторые аспекты
химических взаимоотношений между растениями и животными можно най-
ти в работах группы Мейнвальда [21]. Алкалоиды (как и терпеноиды) отно-
сятся к числу так называемых вторичных метаболитов, т.е. веществ, не при-
нимающих участия в основных циклах метаболизма. Эти азотсодержащие
соединения в значительных количествах продуцируются различными расте-
ниями. Многие из этих соединений обладают ярко выраженной активно-
стью по отношению животным (общеизвестна активность, например,
морфина или стрихнина), но роль большинства алкалоидов в обеспечении
жизнедеятельности организма-продуцента пока совершенно неизвестна.
Сравнительно недавно было установлено, что во многих случаях они выпол-
няют функции защиты растения от поедания насекомыми (антифиданты).
Однако эта защита, как правило, оказывается не универсальной, поскольку в
Цели органического синтеза 29
Схема 1.10.
Ходе эволюции некоторым видам насекомых удалось выработать устойчи-
вость по отношению к этим ядам, а иные «ухитрились» разработать довольно
изощренную схему использования потребляемых с пищей алкалоидов в
своей жизнедеятельности. Так, например, личинки бабочки Utetheisa omatrix
способны поедать листву растения семейства Crotolaria, поглощая при этом в
довольно больших количествах ядовитые пирролизидиновые алкалоиды, в
том числе монокротоналин (34, схема 1.10). Как было обнаружено, такая ди-
ета дает дополнительные преимущества для выживания вида, поскольку на-
копление 34 делает несъедобными и личинки, и взрослые особи для таких
энтомофагов, как пауки или птицы [21]. Во взрослых организмах U. omatrix
34 частично превращается в другой алкалоид гидроксиданаидаль (35), кото-
рый также обладает свойствами антифиданта для энтомофагов, являясь в то
же время составной частью секрета, продуцируемого самцами бабочки в ка-
честве аттрактанта. Чем больше содержится этого вещества в секрете, тем
ВЫше шансы у самца найти партнера для спаривания. Причина подобного
Предпочтения довольно понятна: высокое содержание 35 в аттрактанте га-
рантирует высокое содержание 35 в семени самца, и, следовательно, значи-
тельная часть этого вещества будет перенесена в отложенные яички, которые
благодаря этому станут несъедобными для таких врагов, как божьи коровки.
Эволюционные преимущества подобной «заботы» о потомстве очевидны.
'* У читателя может возникнуть вполне законный вопрос: зачем в книге,
посвященной органическому синтезу, рассматривать примеры, хотя и инте-
ресные, но скорее относящиеся к общей биологии? Для нас самый главный
Вйвод из рассмотренных выше примеров (а их число легко многократно
умножить) состоит в том, что при решении вопроса о биологической актив-
ности или функции того или иного природного соединения нельзя ограни-
‘Чиваться только рассмотрением его возможных функций в организме-проду-
центе или его свойства как потенциально полезного лекарства. На самом
деле адекватное рассмотрение этой проблемы требует системного подхода,
учитывающего сложность взаимоотношений внутри биологических систем
На всех уровнях организации — от клеток до биоценозов.
30 Глава 1
Рассмотренные выше примеры относятся к довольно простым случаям,
когда химические вещества служат медиаторами простых и хорошо опреде-
ленных взаимоотношений внутри организма или между немногими особя-
ми. На самом деле взаимоотношения между биологическими партнерами
образуют сложно переплетенную сеть горизонтальных и вертикальных свя-
зей, охватывающих все сообщество. Стабильность интегрированной биоло-
гической системы как единого целого критически зависит от взаимодейст-
вия отдельных ее частей. Есть все основания предполагать, что химический
канал связи в действительности является одной из важнейших составных
частей системы контроля, обеспечивающего эффективность этого взаимо-
действия, хотя до сих пор мы не имеем целостного представления о системе
химической коммуникации в сколько-нибудь сложных биологических со-
обществах.
Очевидно, что знание языка химической коммуникации (словаря сигна-
лов) и его синтаксиса совершенно необходимо для установления разумных и
взаимополезных отношений человека с окружающей живой природой. Это
позволит нам остановить, наконец, бесконечные и бессмысленные войны с
Природой в попытках истребить «вредные для человека» виды и перейти к
диалогу на универсально понятном языке химических сигналов и, следова-
тельно, к разумной регуляции наших отношений с другими живыми сущест-
вами. Это, конечно, не более чем очень далекая перспектива, но сама
возможность движения в этом направлении во многом зависит от успехов
органического синтеза.
В заключение раздела отметим еще, что название раздела «Цель одно-
значна, но не бесспорна», конечно, достаточно приблизительно. Когда речь
идет о синтезе природного соединения, то, даже если неизвестно, для каких
целей оно синтезируется живым организмом и отсутствуют данные о его
биологической активности, сам факт выделения такого соединения из при-
родных источников делает бесспорной необходимость его лабораторного
синтеза. Подобная категоричность может, конечно, вызвать множество воз-
ражений, но вся история развития химии природных соединений представ-
ляет множество свидетельств в пользу справедливости этого тезиса. В под-
тверждение приведем лишь один пример.
В 1968 г. из культуры гриба Pseudorotium ovalis был выделен сесквитерпен
(—)-овалицин (36, схема 1.11). Хотя этот метаболит проявлял ряд свойств ан-
тибиотика, он не казался перспективным в качестве лекарственного средст-
ва и, как это бывает достаточно часто, не имелось абсолютно никаких дан-
ных о его возможной роли в жизнедеятельности организма-продуцента. Тем
не менее, необычность и сложность строения этого соединения не могли не
вызвать у синтетиков амбициозного желания синтезировать эту структуру.
Синтез рацемического 36 был выполнен Кори в 1985 г. [22а], и одной из его
целей была просто проверка предлагаемых общих принципов методологии
органического синтеза. Схема синтеза включала последовательность боль-
шого числа стадий и, конечно, не предполагала возможности какого-либо
практического использования.
Цели органического синтеза 31
36
Схема 1.11.
Совершенно неожиданно через 10 лет было обнаружено, что родственные
соединению 36 метаболиты грибов обладают сильнейшим действием как ин-
гибиторы образования новых кровеносных сосудов (ангиогенеза) и могут
быть полезными как противоопухолевые лекарственные средства. Эти дан-
ные побудили Кори провести тесты на эту же активность для природного
энантиомера (—)-36, в результате которых было установлено, что это соеди-
нение более активно и менее токсично, чем изученные ранее метаболиты
сходного структурного типа. Этот результат, естественно, заставил снова об-
ратиться к проблеме полного синтеза соединения 36, и ранее описанная про-
цедура была значительно упрощена и приспособлена для получения требуе-
мого энантиомерно чистого (—)-овалицина [22b],
1.3. Синтез как поиск (цель бесспорна, но не однозначна)
Синтез природных веществ, в том числе обладающих полезными свойствами,
— это лишь одна, наиболее очевидная, но далеко не единственная задача ор-
ганического синтеза. Как показывает весь опыт органической химии, вещест-
ва, обладающие полезными свойствами, могут быть получены не только пу-
тем копирования «изделий» Природы. Очень часто практически полезные
вещества получаются в результате исследований, совершенно не связанных с
синтезом природных соединений. Здесь, однако, возникает серьезная про-
блема, а именно: какие критерии могут быть положены в основу выбора кон-
кретной цели синтеза и в какой степени предсказуемы свойства ранее неизве-
стного соединения? В действительности, многие свойства вещества могут
быть надежно предсказаны a priori просто из анализа его структурной форму-
лы. Так, не очень трудно четко указать на некий минимальный набор струк-
турных элементов, которые должны присутствовать в молекуле вещества для
того, чтобы оно обладало, скажем, свойствами красителя, душистого или
взрывчатого вещества, инсектицида, клея, пластификатора или даже лекарст-
ва определенного спектра действия. Предсказания такого рода могут быть
сделаны как на основании аналогии с уже имеющимися данными, так и на ос-
нове серьезного теоретического анализа. Однако наиболее общим и устойчи-
вым свойством рекомендаций, полученных в результате такого анализа, явля-
ется их неоднозначность. Покажем сказанное на ряде примеров.
32 Глава 1
Вероятно, исторически первой областью органической химии, которая
быстро и уверенно пошла по пути целенаправленного создания веществ с за-
ранее заданными свойствами, была химия органических красителей. Здесь
очень рано были сформулированы эмпирические правила (впоследствии
превратившиеся в строгую теорию), связывающие структуру молекул с цве-
том вещества. В основе этих представлений лежит понятие о хромофоре —
группировке атомов, ответственной за характерное для вещества поглоще-
ние света определенной длины волны. Одним из распространенных хромо-
форов синтетических красителей является диарилазогруппа, присутствую-
щая, например, в молекуле азобензола (37, схема 1.12). Подробно изучено
OjNHj
40, сульфатиазол
41, сульфадиазин
42, сульфапиридин
Схема 1.12.
влияние других группировок, связанных с этим хромофором, на спектраль-
ные характеристики вещества и, следовательно, на его цвет. Так, родона-
чальное соединение этого ряда, 37, имеет сравнительно слабую оранжевую
окраску, в то время как азосоединения общей формулы 38, содержащие ди-
алкиламино- и нитрогруппы в лрра-положениях, окрашены в ярко-красный
цвет. Для всех соединений этого ряда, отличающихся лишь вариацией ал-
кильных остатков R1 и R2, можно уверенно предсказать, что для них общими
будут красный цвет и слабоосновные свойства (из-за наличия аминогруп-
пы), а также способность изменять цвет в зависимости от pH среды.
Цели органического синтеза 33
Следовательно, если задача будет сформулирована как синтез ярко-крас-
ного азокрасителя с основными свойствами, то теория приведет нас к струк-
туре 38, но ничего не скажет о природе алкильных групп. Поэтому исследо-
ватель окажется перед необходимостью выбора из неопределенно большого
числа близко родственных, но различных соединений. При этом ему придет-
ся учесть ряд дополнительных соображений. Так, от структуры алкильных
трупп будут зависеть такие характеристики веществ ряда 38, как степень ос-
новности, растворимость в воде и органических растворителях, температура
плавления, способность к связыванию с поверхностью той или иной ткани,
а также термо- и светостойкость. Все эти особенности уже не могут быть а
priori предсказаны сколько-нибудь точно. Поэтому в подобных случаях даже
после тщательного анализа, как правило, остается несколько почти равно-
ценных структур, и химику придется синтезировать их все. И только лишь
после подробного изучения свойств всех этих соединений можно оконча-
тельно выбрать те немногие из них, которые отвечают заданным практиче-
ским требованиям.
Эмпирический выбор перспективного соединения среди большого числа
родственных кандидатов особенно характерен для работ по созданию новых
лекарственных и вообще биологически активных препаратов. Здесь теория
(аяаще простая эмпирика) позволяет лишь предположить (но отнюдь не га-
рантировать!), что те или иные соединения, содержащие определенный на-
бор структурных фрагментов, будут проявлять желаемую активность. Мно-
яЬство же других важнейших особенностей будущего лекарства, таких, как,
токсичность, способность накапливаться в организме или, наоборот, быстро
выводиться из него, возможные краткосрочные или долговременные побоч-
ные эффекты, комплекс физико-химических свойств, обусловливающих
различные возможности введения в организм и устойчивость при хранении
И стерилизации, совместимость с другими лекарственными препаратами и
многие другие, почти не поддаются априорной оценке. Поэтому после
Обнаружения перспективной биологической активности того или иного ве-
щества, выделенного из природного источника или синтезированного в ла-
боратории, всегда следует серия работ по синтезу ряда его аналогов и сравни-
тельное изучение всего комплекса их свойств, существенных для оценки
возможностей их практического использования.
Классическим примером может служить история создания сульфанил-
амидных препаратов [23]. Первоначальным стимулом к изучению этих про-
изводных явилось наблюдение, что наличие сульфаниламидной группиров-
ки И молекуле азокрасителя резко увеличивает его способность связываться с
ИЙфстяными волокнами. В то время считалось также, что поскольку стенки
бактерий состоят в основном из белковых молекул (что совершенно ошибоч-
но!), то сульфаниламиды могут активно связываться и со стенками бактерий
И таким образом ингибировать их рост. В ходе дальнейших исследований со-
вершенно случайно была обнаружено, что сульфаниламид 39а, «красный
пронтозил» (схема 1.12), обладает удивительно высокой активностью против
стрептококковой инфекции на мышах. Напомним, что в те времена (1932 г.)
34 Глава 1
не было эффективных лекарственных средств против бактериальной инфек-
ции. Наиболее удивительной особенностью лекарственного действия 39а
было то, что препарат был очень активен в испытаниях на животных in vivo,
но его активность падала почти до нуля при стандартных тестах на культурах
бактерий in vitro. Разгадка этой тайны была вскоре найдена. Оказалось, что
39а сам по себе неактивен по отношению к стрептококкам, но в организме
мыши он претерпевает восстановление (хорошо известная реакция азосое-
динений), давая сульфаниламид (39), который и является активным бакте-
рицидом.
Вслед за этим открытием последовал настоящий взрыв синтетической ак-
тивности, и к 1947 г. было получено и испытано в качестве потенциально по-
лезных лекарственных препаратов более 5000 сульфаниламидов. В результа-
те столь широкого скрининга удалось отобрать примерно 100 соединений,
обладающих желаемым комплексом свойств. Из них менее дюжины оказа-
лись в конце концов практически пригодными в качестве лекарств, а такие,
как, например, соединения 39—42 (схема 1.12), до сих пор находятся в арсе-
нале средств борьбы с бактериальными инфекциями.
Понятно, что, если возможно четко установить, какой именно структур-
ный фрагмент ответственен за биологическую активность соединения (как,
например, сульфаниламидная группа в соединениях 39-42), поиск соедине-
ния, способного стать эффективным лекарственным препаратом, резко ус-
коряется. Однако лишь в очень редких случаях ситуация столь проста и, как
правило, зависимость структура — активность имеет гораздо более сложный
характер. В качестве примера рассмотрим некоторые данные по биологиче-
ской активности стероидных соединений.
Первый стероид, холестерин (43, схема 1.13), был выделен еще в XVIII ве-
ке из камней желчного пузыря. Никакой биологической активности этого
соединения в то время обнаружено не было. С тех пор еще сотни стероидных
соединений были выделены из природных источников, и многие тысячи их
аналогов синтезированы в лаборатории. Спрашивается, зачем это надо было
делать? Эту проблему проще всего проиллюстрировать, если сравнить струк-
туры некоторых биологически активных соединений этого класса, например
43-50.
Легко заметить близкое структурное родство этих соединений — все они
содержат одну и ту же тетрациклическую систему 51, так называемое пергид-
роциклопентанофенантреновое ядро. Тем не менее их конкретные функции
в живых организмах разительно различаются. Холестерин (43) присутствует
в значительных количествах (его нормальное содержание в организме взрос-
лого человека составляет более 0,2 кг) практически во всех тканях как состав-
ная часть липидной мембраны. Он также пользуется дурной славой из-за
своей роли (может быть, не вполне заслуженной) в развитии коронарных за-
болеваний. Эстрон (44) и тестостерон (45) являются, соответственно, жен-
ским и мужским половыми гормонами млекопитающих. Кортизон (46) от-
носится к числу гормонов коры надпочечников и обладает, помимо прочего,
мощным противовоспалительным действием. Альдостерон (47) является
Цели органического синтеза 35
гормоном, регулирующим солевой обмен, а дигитоксигенин (48) — компо-
нентом дигиталиса, традиционного лекарства «от сердца», выделяемого из
, , некоторых целебных трав, например, наперстянки Digitalis purpurea (отме-
41X5 сходными лекарственными свойствами обладает также близкий по
строению строфантидин (48а), рамнозид которого, конваллотоксин, явля-
ется действующим началом обычного ландыша Convallaria majalis). К этому
ж списку можно добавить ранее уже упоминавшиеся гормон окукливания на-
ж; секомых, экдизон (9) и половой аттрактант водоросли 30.
36 Глава 1
Природные стероидные соединения, как правило, выполняют множество
различных функций в организмах. В медицине же обычно желательно иметь
лекарство, обладающее некоторым строго определенным набором фармако-
логических свойств с минимумом побочных эффектов. Однако даже на
примере довольно ограниченной выборки стероидных соединений, пред-
ставленной на схеме 1.13, легко убедиться в невозможности установления
какой-либо однозначной зависимости между их биологической активностью
и наличием того или иного структурного фрагмента в молекулах этих ве-
ществ. Так, гидроксильная группа при С-3 имеется в соединениях 9, 30, 43,
44, 48, 48а и 49, в то время как 45-47 и 50 содержат при этом центре карбо-
нильную группу. Дополнительные заместители при С-17 имеются в структу-
рах 9, 30,43 и 46—50. Очевидно, что наличие этих структурных особенностей
в молекулах упомянутых выше природных веществ или их синтетических
аналогов само по себе не дает возможности предсказать характер их биологи-
ческого действия. Поэтому единственный реальный способ решения про-
блемы создания стероидных препаратов с заданным комплексом свойств —
это синтез огромного числа аналогов природных соединений и комплексное
исследование особенностей их биологического действия.
Синтетические исследования в области стероидов развивались по двум на-
правлениям: полный синтез природных соединений и их аналогов и поиск пу-
тей трансформации доступных природных стероидов в практически важные
вещества. В результате этих исследований лабораторным путем были получены
практически все важнейшие представители этого класса природных соедине-
ний, а также их многочисленные аналоги, отвечающие почти всем мыслимым
модификациям базовых структур. Среди выдающихся по своей практической
значимости достижений в этой области следует упомянуть частичный синтез
кортизона (46) из легко доступной холевой кислоты (49). Это превращение пер-
воначально включало 37 стадий и приводило к получению нужного соединения
с очень малым общим выходом (Саррет, 1946) [24а]. Трудно было даже предпо-
лагать, что этот путь может иметь какое-либо практическое значение. Однако
менее чем через 3 года схему синтеза удалось значительно упростить, поднять
на несколько порядков суммарный выход в этом превращении и наработать на
пилотной установке около 1кг кортизона (46), количества вполне достаточного
для проведения клинических испытаний этого важного лекарства [24b].
На протяжении нескольких десятилетий стероиды оставались в числе важ-
нейших целей органического синтеза [24с]. Благодаря интенсивным исследо-
ваниям в этой области не только удалось сделать доступными для практиче-
ского использования в медицине все стероидные гормоны, но и в значитель-
ной степени прояснить механизм их биологического действия. В частности,
именно результаты таких исследований позволили, наконец, разработать
эффективный подход к медицинскому контролю рождаемости — одной из
наиболее жгучих проблем современного мира. В настоящее время сотни мил-
лионов женщин во всех странах мира пользуются оральными контрацептива-
ми, созданными на основе соединения 50 (the РШ) — синтетического аналога
природного гормона прогестерона. Социальные последствия внедрения в
Цели органического синтеза 37
^фактику этого препарата огромны, и, наверно, нелегко подобрать еще один
гфймер того, как появление на планете всего лишь одного нового соединения
рйогло повлиять на характер жизни значительной части человечества.
-дй'О важных результатах других синтетических исследований в области хи-
^Йи стероидов мы еще неоднократно будем говорить в последующих главах
ййшей книги.
-Ох Не менее интересна и история развития синтетических исследований в об-
ЭД£1*и простагландинов. Уникальность биологических функций этого класса
Единений и крайняя ограниченность природных источников их выделения с
ЙЙббходимостью требовали осуществления полного синтеза этих соединений
{Йййример, ПГЕ] (5, схема 1.2)]. По сути дела успехи медико-биологических ис-
ййёдований, направленных на выяснение функций этих регуляторов, были в
Первую очередь обусловлены успешным решением задачи их синтеза. Не менее
Ййуалъной была задача синтеза разнообразных аналогов этих соединений, что
Фыло обусловлено не только крайне низкой стабильностью природных проста-
ноидов, но также тем, что последние выполняют множество самых различных
функций в регуляции жизнедеятельности организма. За короткий срок удалось
йййгезировать несколько сотен стабильных аналогов простагландинов, среди
которых и были найдены вещества узко направленного спектра действия, удов-
летворяющие требованиям их практического использования [5].
л п Рассмотрим еще один пример несколько иного плана. Начало истории ан-
тималярийных средств датируется серединой XVI в., когда миссионер-иезуит
в Перу выяснил, что в качестве эффективного средства борьбы с малярией
Индейцы используют кору хинного дерева. В 1834 г. Пеллетье выделил актив-
ное начало этого средства, хинин (52, схема 1.14), но его строение было уста-
55
Схема 1.14.
38 Глава 1
новлено лишь в XX в. Интересно, что первая попытка синтеза хинина была
предпринята 18-летним Уильямом Перкиным (впоследствии ставшим знаме-
нитым химиком-синтетиком) в 1856 г., т. е. во времена, когда само представ-
ление о том, что молекула может иметь какое-то определенное строение, соб-
ственно еще только начало складываться в сознании химиков. Зная только
брутто-формулу хинина, Перкин предположил, что окисление смеси толуи-
дина и аллилбромида азотной кислотой даст хинин. Эта дерзкая попытка, ко-
нечно, провалилась, но в результате реакции вместо хинина Перкин получил
первый синтетический краситель, мовеин. В дальнейшем предпринимались
более осмысленные попытки полного синтеза хинина, увенчавшиеся успехом
лишь в 1948 г. Параллельно этим работам также проводились поиски более
дешевых средств против малярии. Были получены и испытаны тысячи воз-
можных кандидатов на эту роль, иногда имеющих более чем отдаленное сход-
ство с хинином. Некоторые из них, такие, как хлорохин (53), мепакрин (54)
или прогуанил (55) (схема 1.14), нашли широкое применение в медицине как
эффективные заменители хинина [25а].
Могло показаться, что тем самым проблема борьбы с малярией была окон-
чательно решена. Однако, как это часто бывает в химиотерапии, широкое
использование противомалярийных средств привело к появлению мутировав-
шего штамма Plasmodium falciparum — паразита, вызывающего малярию, — и
этот новый штамм оказался резистентным к этим лекарственным препаратам.
Возникла проблема создания препаратов нового поколения и снова, как это ни
парадоксально для второй половины XX в., решение помогли найти средневе-
ковые рецепты народной медицины, на этот раз китайской. Еще в 1596 г. изве-
стный китайский целитель-травник Ли Шичен в трактате «Compendium
Materia Medica» описал использование для лечения малярийной лихорадки
экстракта растения кинхао, идентифицированного уже в наше время как пол-
ынь однолетняя (Artemisia annua). В конце 1970-х годов активный компонент
этого народного средства был выделен, и его строение было установлено [25b].
Это вещество, терпеноид артемизин (56) (схема 1.15), содержащий редко встре-
чающийся в структурах природных соединений эндопероксидный фрагмент,
оказался именно тем лекарственным средством, которое так было необходимо
к этому времени. Действительно, 56 проявлял очень высокую активность (из-
лечение наблюдалось в 99% случаев) как раз по отношению к тем штаммам
Схема 1.15.
ВИГ V Цели органического синтеза 39
Ду- falciparum, которые были резистентными по отношению к хлорохину (53);
гболее того, он оказывался эффективным даже против церебральной малярии —
поздней и обычно летальной фазы заболевания. Однако практическое приме-
jvj: ’ -пение соединения 56 было затруднено, поскольку это вещество мало раствори-
ко в воде, химически неустойчиво и к тому же довольно дорого. На помощь
Й (вновь пришел органический синтез. Полный синтез артемизина не был уж
S’? очень сложной задачей, но тем не менее реализованные к настоящему моменту
<хемы его получения (см., например, ссылки в [25с]) вряд ли имеют перспекти-
вы практического использования. Однако благодаря интенсивным синтетиче-
ским исследованиям в этой области удалось не только отработать эффективные
методы создания эндопероксидного фрагмента, ключевого элемента структуры
56, но и получить достаточно представительный набор его аналогов. Первич-
иые испытания показали, что некоторые из стабильных аналогов, такие, как,
лвапример, соединения 57 и 58, даже более активны в тестах in vitro, чем 56 [25d].
-’г Большая часть синтетических исследований, упомянутых в настоящем раз-
деле, обычно классифицируются как «синтез потенциально полезных ве-
ществ». В проблемах этого типа, не имеющих однозначного ответа, химик
приучается мыслить не только в терминах единичных целевых структур, а ско-
рее категориями больших серий родственных соединений. Поэтому особое
значение приобретает разработка достаточно общих синтетических схем, до-
пускающих получение наборов соединений, отличающихся закономерными
вариациями структурных параметров. Именно наличие таких наборов служит
основой для установления корреляций «структура — свойство», без чего, ко-
нечно, невозможно вести рациональный поиск оптимальной (для данной це-
ли) структуры. Иными словами, это стиль систематического поиска, трудоем-
'кий, иногда даже скучный, но пока неизбежный. И хотя нередко из тысячи
синтезированных разными исследователями соединений «в дело» пойдет
лишь одно, нельзя считать, что 999 других были получены напрасно: ведь это
одно было выбрано из всей тысячи*! Без всего массива синтезированных и изу-
ченных соединений эта оптимальная структура вряд ли была найдена, ибо ве-
роятность ее случайного обнаружения не превышает 1:1000.
1.4. Синтез как инструмент исследования
Во всех обсуждавшихся выше примерах синтез выполняет чисто препаратив-
ную функцию, т.е. поставляет нужные вещества. В принципе для решения та-
ких задач не имеет значения, каким именно путем было получено данное ве-
щество: его можно было выделить из природных источников или получить
^микробиологическим путем (хотя в большинстве случаев именно химический
синтез оказывается наиболее общим и надежным способом).
* Приведенное соотношение не является просто гиперболой. Соотношение 1:1000 считает-
&!• ся вполне приемлемым в работах, направленных на создание биологически активных соедине-
2' • НИЙ. В последнее десятилетие это положение начинает меняться в лучшую сторону благодаря
Ж разработке принципов молекулярного дизайна, о чем пойдет речь в главе 4.
40 Глава 1
Однако в некоторых областях синтез используется не просто в качестве
удобного «подручного средства», а составляет самую суть задачи. Речь идет, в
первую очередь, о встречном синтезе природных соединений или соедине-
ний, впервые полученных в результате неизвестных ранее химических пре-
вращений. В таких случаях наиболее надежным и бесспорным доказательст-
вом справедливости структуры, выведенной на основании обычных методов
анализа, является его химический синтез и установление идентичности по-
лученного вещества заведомого строения с исследуемым веществом. Подо-
бное утверждение сегодня может показаться устаревшим. Действительно, та-
кие мощные современные методы структурного анализа, как спектроскопия
в ультрафиолетовой, видимой и инфракрасной областях, ядерный магнит-
ный резонанс, масс-спектрометрия высокого разрешения, казалось бы,
обеспечивают возможность быстрого установления структур любой сложно-
сти. Однако нельзя забывать, что трактовка результатов, получаемых любым
из этих физических методов, базируется прежде всего на аналогиях с извест-
ными соединениями и потому тем более надежна, чем ближе структура изу-
чаемого соединения к уже изученным. В случае же необычных новых типов
структур интерпретация спектров в структурных терминах может стать дале-
ко не тривиальной задачей. Конечно, существует метод, свободный от этих
ограничений, а именно ренггеноструктурный анализ (РСА). Этот метод
справедливо считается абсолютным методом установления структуры, одна-
ко ему присущи ограничения другого, технического характера — он приме-
ним лишь в тех случаях, когда можно получить монокристалл исследуемого
вещества, что достижимо далеко не всегда.
Другой, классический подход к установлению структуры вещества осно-
ван на его деструкции, т.е. на химической «разборке» молекулы на составные
части и логической реконструкции исходной структуры на основе информа-
ции о строении этих составных частей. Этот путь, несмотря на его универ-
сальную применимость, очень трудоемок и предполагает наличие значитель-
ных количеств анализируемого вещества. К тому же в ходе подобной
деструкции почти неизбежна потеря части информации (в особенности сте-
реохимической) относительно строения тех участков молекулы, по которым
производится ее деструкция.
От всех упомянутых выше ограничений свободен встречный синтез. Если
структура исследуемого вещества подтверждена его встречным синтезом, то
она может считаться полностью доказанной, и этот «вердикт» не подлежит
пересмотру.
Нередки ситуации, когда встречный синтез вообще оказывается единст-
венным средством выбора между несколькими альтернативными структурами
изучаемого вещества. Так бывает в тех случаях, когда вещество доступно в ни-
чтожно малых количествах — в долях миллиграмма или даже микрограммах, —
которых явно мало для использования деструктивных методов анализа и даже
для применения современных спектральных методов. В то же время этих ко-
личеств вполне может хватить для идентификации вещества, т.е. установления
тождественности двух его образцов, например, синтетического и природного.
Цели органического синтеза 41
Именно встречный синтез позволил окончательно установить структуры
таких природных веществ, как уже упоминавшиеся ювенильный гормон (8)
или бомбикол (12). Ниже мы рассмотрим еще несколько более недавних
примеров.
В 1976—78 гг. ценой напряженного труда удалось выделить в чистом виде
один из активнейших половых феромонов самки таракана Periplaneta ameri-
сапа. Активность выделенного вещества, перипланона В, оказалась поисти-
не удивительной — порог чувствительности особи составлял всего 10-13 г, и
оно рассматривалось как перспективное средство борьбы с этим вездесущим
насекомым. Однако в распоряжении исследователей имелось лишь ничтож-
но малое количество этого вещества (около 200 мкг перипланона В, выделен-
ные из 75000 особей). Даже использование всего арсенала средств инстру-
ментального анализа не позволило однозначно установить его строение. С
помощью этих методов удалось лишь выяснить некоторые основные особен-
ности структуры, а именно: строение углеродного скелета, характер и рас-
пределение функциональных групп, как это показано в формуле 59а (схема
1.16), но вопрос о стереохимии молекулы оставался открытым. Эту самую
^Ложную часть задачи удалось решить лишь после того, как был выполнен
‘Йойный синтез трех из четырех возможных диастереомеров перипланона В
{26а]. Прямое сравнение синтезированных образцов с природным позволи-
те установить, что стереохимия последнего соответствует показанной в фор-
тЭДоте 59b. Минорный компонент природного феромона, перипланон А, был
ШЩелен в еще меньших количествах, и по данным первоначальных спект-
42 Глава 1
Схема 1.17.
ральных исследований ему была ошибочно приписана структура 60а. Истин-
ную структуру 60b удалось выяснить только путем полного синтеза этого со-
единения [26b]. Благодаря интенсивным синтетическим исследованиям в
этой области, был получен также ряд биологически активных аналогов 59а
(как, например, 61) из достаточно доступных предшественников [26с].
В 1990 г. японским химикам удалось выделить из культуральной жидко-
сти микроорганизма Streptoverticillium fervens новый антигрибковый агент,
обозначенный как FR-900848, для которого была установлена общая струк-
тура 62а (схема 1.17). Весьма интересной оказалась активность этого агента
против нитевых грибов, особенно опасной инфекции для больных СПИДом
или диабетом [27]. В течение ряда лет стереохимию этого соединения не уда-
валось установить, так как даже самые изощренные методики ЯМР-спектро-
скопии оказались бессильными для решения задачи установления стереохи-
мии для полициклопропанового остова 62а, содержащего 10 хиральных
центров. Было также очевидно, что в этом случае вряд ли разумно было пы-
таться решить эту проблему путем синтеза всех (210!) диастереомеров этого
соединения. Однако рассмотрение возможных путей биосинтеза этого сое-
динения в живой клетке позволило предположить, что наиболее вероятной
является полностью трянс-конфигурация (all-trans) заместителей во всех
циклопропановых остатках [27а]. При частичной деградации природного
продукта было получено симметричное производное кватерциклопропана,
которому можно было приписать структуру 62b или 62с. Оба этих диастере-
омера были получены независимым синтезом с использованием стереоспе-
цифичных реакций, что позволило однозначно установить полностью
Цели органического синтеза 43
транс-, полностью сия-конфигурацию (all-trans, all-sin) продукта деграда-
•db? ции, т.е. структуру 62b. Этот результат в сочетании с рядом других данных
позволил установить полную структуру FR- 900848, показанную в формуле 62
S [27b]. Попутно заметим, что вскоре был выделен следующий представитель
S полициклопропанов из культуральной жидкости ряда видов стрептомицетов
Ж Streptomyces spp. Это соединение, проявляющее значительную активность
как ингибитор отложения липидов на стенках артерий, отличается от соеди-
нения 62 наличием еще одного циклопропанового звена и, по-видимому,
принадлежит к тому же стереохимическому ряду [27с].
Дополнительные сложности при установлении строения могут возникать
из-за повышенной лабильности некоторых природных соединений. В 1969 г.
в результате тщательных биомедицинских исследований было обнаружено,
что в тромбоцитах продуцируется, хотя и в очень малых количествах, вещест-
во, являющееся чрезвычайно мощным фактором сужения сосудов и агрега-
ции тромбоцитов. Имелись довольно серьезные основания полагать, что ре-
зультатом «перепроизводства» этого фактора, тромбоксана А2 (ТхА2), может
быть сердечный приступ или инсульт. Выделить этот фактор удалось лишь в
1975 г., но его крайняя нестабильность (период полураспада этого вещества в
J водном растворе при 37°С составляет всего 34 с!), если и не исключала, то, по
крайней мере, крайне ограничивала возможность использования для уста-
новления его строения стандартных физико-химических методов. Однако не
составило большого труда выяснить, что образующееся в результате разложе-
ния тромбоксана биологически инертное вещество имеет строение 63а (схема
1.18) [28а]. Этот факт в сочетании с данными, полученными при изучении пу-
тей биогенеза всего семейства простаноидов, позволил предложить структуру
63 как наиболее вероятную для тромбоксана А2. Эта структура казалась на-
столько необычной для природного соединения, что на протяжении почти 10
лет она неоднократно оспаривалась. Тем не менее, именно данная структура
была однозначно подтверждена в 1985 г., когда в лаборатории Стилла [28b]
был выполнен полный синтез ТхЛ2. Интересно, что в данном случае только
один единственный критерий мог быть использован для доказательства иден-
тичности образцов природного и синтезированного веществ, а именно
тождественность их биологической активности в серии стандартных тестов.
• Исключительная нестабильность соединения 63 оказалась также серьезным
'й Препятствием для экспериментального изучения его физиологических функ-
$'• ций, что побудило предпринять серию исследований, направленных на син-
тез химически стабильных аналогов 63. Среди множества последних одним из
•Наиболее эффективных заменителей 63 оказалось соединение 64 [28с].
Однако помимо той, иногда действительно ключевой роли, которую иг-
Ж. рает синтез при решении задач установления строения, у него есть еще дру-
гая, менее очевидная, но более общая и, пожалуй, более важная функция.
Дело в том, что синтетическое исследование само по себе является наиболее
ЙД ’ мощным инструментом активного познания химии синтезируемых соедине-
№', Ний. Действительно, только глубокое понимание химического своеобразия
ИН ^Органического соединения позволяет успешно осуществить его целенаправ-
44 Глава 1
64
Схема 1.18.
ленный синтез, но сами знания, необходимые для подобного понимания,
эффективно накапливаются именно в ходе выполнения этого синтеза. Поче-
му это так?
Первоначальный план синтеза обычно строится на хорошо известных
синтетических методах, принципиальная пригодность которых для решения
конкретной задачи не вызывает особых сомнений. И если все идет по плану,
то мы тем самым получаем экспериментальное подтверждение справедливо-
сти наших предсказаний о химии конкретных соединений, участвующих в
предпринятом синтезе. По этому поводу один из величайших синтетиков
XX века лауреат Нобелевской премии Р. Вудворд писал : «Вряд ли можно от-
рицать, что успешный исход синтеза, состоящего из более чем 30 стадий, яв-
ляется суровым испытанием способности науки к предвидению, а также
проверкой ее познавательной моши в сфере изучаемых объектов» [29].
Однако нередко при вторжении в новую «сферу изучаемых объектов» хо-
рошо апробированные методы не срабатывают, и здесь и начинается самое
интересное. Во-первых, сам факт такой «осечки» — это уже небольшое (а
________________________________________Цели органического синтеза 45
Яр’’ иногда и значительное) открытие — обнаружение неожиданной химической
особенности, присущей изучаемой структуре. Причем маловероятно, чтобы
Зж >эта особенность была обнаружена «просто» при изучении химии данного со-
•''W единения вне связи с его синтезом. Маловероятно именно потому, что речь
W «идет о хорошо изученных реакциях, результат которых казался точно пред-
'TV сказуемым и поэтому, если бы не потребности синтеза, то вряд ли имело
смысл ставить такой эксперимент. Во-вторых, существование конкретной
синтетической цели не позволяет исследователю ограничиться индиффе-
^рентной констатацией факта, что такая-то реакция в данном случае стран-
&' : ным образом не идет или идет, но не так, как предполагалось. Затруднение
; нужно преодолеть, и наиболее эффективный путь для этого — понять причи-
, ну возникновения аномалий, т. е. глубже разобраться в химии изучаемых со-
единений. Понимание причин наблюдаемых осложнений может помочь в
f разработке нового варианта примененного метода. Если и таким путем пре-
. одолеть препятствие не удается, то приходится искать какие-то новые пути и
привлекать для этого и методы и идеи из других, часто отдаленных областей
химии. Такой напряженный и многогранный целенаправленный поиск ре-
шения дает в качестве «побочного продукта» новые и углубленные знания о
J реакционной способности органических соединений — знания, которые
вряд ли бы были получены в обозримое время, если бы не возникло проблем
с решением поставленной синтетической задачи.
В справедливости сказанного читатель легко может убедиться, обратив-
шись к серии блестящих синтезов, выполненных в группе Кори. В своей
Нобелевской лекции Кори специально подчеркнул, что «ключом к успеху
множества многостадийных синтезов, которые были осуществлены в нашей
лаборатории за последние годы, было изобретение новой методологии» [30].
Согласно его оценкам, не менее 50 новых методов было создано в ходе этих
исследований.
Более того, подчас именно благодаря «осечкам» при применении хорошо
известных методов к решению конкретной и казалось бы частной синтетиче-
ской задачи удавалось обнаружить принципиально новые особенности стро-
ения и реакционной способности исследуемых объектов. Их последующее
ч -изучение приводило к результатам, важным для всей органической химии,
далеко за пределами «сферы изучаемых объектов». Поясним это утверждение
г; некоторыми примерами.
г.' • В 1900 г. Гомбергом проводилось исследование, целью которого был син-
А тез гексафенилэтана (65). По тем временам эта структура казалась довольно
[$< ^Экзотичной, но на самом деле тем же Гомбергом ранее (в 1897 г.) уже был син-
тезирован, хотя и с незначительным выходом, тетрафенилметан, и, вообще
№ говоря, не было оснований ожидать особых осложнений при синтезе 65, «все-
rl >го лишь» следующего представителя перфенилированных производных алка-
вд Нов. Однако использование стандартного в то время метода создания угле-
^бДУглеродной связи — конденсации галогенпроизводных в присутствии
г- Металлов (схема 1.19) — привело к более чем странным результатам: вообще
МЙ Ф® наблюдалось образования углеводорода 65 при реакции трифенилхлор-
46 Глава 1
2Ph3C-Cl + M(Zn, Ag, Hg) ----2Ph3C*
Ph3C-O-O-CPh3
Ph3C+ Ph3C’
66b 66c
Схема 1.19.
метана с каким-либо из металлом (Zn, Ag или Hg) в обычных условиях прове-
дения подобного рода конденсаций. При этом в качестве единственного про-
дукта реакции был получен пероксид 65а [31а]. Естественно, что следующим
шагом было проведение реакции в условиях, исключающих наличие кисло-
рода воздуха (в атмосфере СО2), и в этом случае удалось получить углеводо-
род, отвечающий по составу гексафенилэтану (65). Однако совершенно
неожиданно было обнаружено, что полученный углеводород ведет себя в рас-
творе как димер, способный к диссоциации в растворе на две идентичные
субъединицы, и в присутствии кислорода он быстро превращается в тот же
пероксид 65а. Анализ этих и других экспериментальных данных привел Гом-
берга к выводу о том, что на самом деле непосредственным результатом реак-
ции трифенилхлорметана с металлом является образование трифенилметила
как стабильной частицы 66а [31а,Ь], которая в растворе может претерпевать
обратимую димеризацию в гексафенилэтан (65). В то время требовалась нема-
лая смелость для подобного заявления, подразумевавшего возможность су-
ществования соединений, в которых углерод трехвалентен, поскольку гос-
подствовало убеждение, что углерод бывает либо четырехвалентным, либо —
в редких случаях — двухвалентным (например, в монооксиде углерода или
изонитрилах, RNC). Поэтому вполне естественно, что результаты синтетиче-
ских опытов Гомберга были встречены с большим сомнением.
Вскоре, однако, достоверность этих результатов была строго подтвержде-
на, и стало ясно, что итогом «синтетической неудачи» Гомберга* явилось от-
* Отметим, что на протяжении более чем полувека так и оставался нерешенным вопрос о
строении димерного углеводорода, которому первоначально было приписано строение гексафе-
нилэтана. Лишь в 1968 г. было строго доказано (с помощью метода ЯМР), что полученный Гом-
бергом углеводород на самом деле имеет хиноидную структуру 65b [31с]. «Настоящий* гексафе-
нилэтан (65) так и не получен до сих пор [3 Id].
Цели органического синтеза 47
iiiftk.i-
S
я
р жрмтие свободных радикалов — нового класса химических частиц, произ-
Г ^ецных трехвалентного углерода. Дальнейшие исследования показали, что
L дитя такой же трифенилметильной системы могут быть получены и производ-
ные трехвалентного углерода других типов, а именно соли трифенилметил-
яггиона (66b) и трифенилметил-аниона (66с).
Получение 66а-с, первых представителей соединений нового структурно-
го типа как стабильных веществ, а также выяснение факторов, обусловлива-
ющих их стабильность и особенности реакционной способности, послужило
юыцным импульсом для разработки новых представлений о механизмах ор-
; гонических реакций, которые предусматривали промежуточное образование
Подобного рода интермедиатов. Возникновение этих представлений сыграло
ключевую роль в становлении классической теории органической химии.
< Подчеркнем еще раз, что первичным толчком, «запустившим» всю серию
вгголь важных по последствиям исследований, явилась работа Гомберга, пре-
сдадовавшая сугубо препаративные цели.
, -о Не менее выразительный пример первостепенной роли синтеза в разви-
тии теоретических представлений может быть найден в истории полного и
•;<, частичного синтез стероидных гормонов и их аналогов. Исследователи,
, Л работавшие в этой области в 1930—40-х годах, встретились с рядом неожи-
< данных проблем как при построении углеродного скелета, так и при осуще-
ствлении некоторых иногда вполне тривиальных превращений, таких, как
присоединение по связи С=С или С=О, раскрытие оксиранового цикла или
даже превращение спиртов в соответствующие галогенопроизводные. По-
требности синтеза не только заставили химиков разработать альтернативные
методы, позволявшие осуществлять такие превращения, но и побудили об-
ратиться к изучению причин наблюдаемых аномалий.
^ Именно благодаря глубокому анализу особенностей реакционной спо-
; V: собности функциональных групп в конформационно закрепленных систе-
'мак (а к таким системам относится тетрациклический остов стероидов) и
удалось сформулировать основные понятия современного конформацион-
ного анализа. Напомним, что еще в 1890 г. Заксе [32а] предположил, что цик-
Лвгексан не является плоской молекулой и сделал вывод о том, что «все мо-
незамещенные производные циклогексана могут существовать по крайней
® _• мере в виде двух модификаций». Поскольку в то время не имелось никаких
ЗД экспериментальных данных в пользу этого, вообще говоря, вполне разумно-
предположения (вспомним, хотя бы тот факт, что к этому моменту тетра-
ЭДрическая модель атома углерода Вант-Гоффа и Ле Беля уже была общепри-
нятой), о нем никто особенно и не вспоминал в последующие 60 лет, хотя за
»; время появился ряд теоретических и физико-химических исследований,
Яр ®идетельствовавших о правомерности подобного рассмотрения. Но в пол-
Яг Ной мере прозорливость предположения Заксе могла быть оценена лишь
£. ЙЬсле публикации в 1950г в журнале Experientia короткого сообщения под
КЖГ Названием «Conformation of the Steroid Nucleus» [32Ь]. Автор этой работы
Бартон проделал огромную работу по сбору и обобщению многочисленных и
И^ Шсто противоречивых данных по реакционной способности различных за-
48 Глава 1
мещенных стероидов и собрал убедительные доказательства того, что наблю-
даемые различия обусловлены прежде всего значительным различием
свойств заместителей в зависимости от того, находятся они в аксиальном или
экваториальном положениях, а также особенностями стереохимии всей мо-
лекулы. На основе этих представлений вскоре была развита вся концепция
конформационного анализа [32с], и пионерский вклад Бартона в ее создание
был справедливо отмечен Нобелевской премией 1969 г.
В настоящее время представления конформационного анализа стали
неотъемлемой частью теоретических основ органической химии. Трудно
представить себе, что на протяжении почти 100 лет этой концепции вообще
не существовало и что ее рождение было обусловлено более всего неотлож-
ными потребностями органического синтеза.
Органический синтез сегодняшнего дня успешно решает задачи получе-
ния молекулярных конструкций невероятной сложности. Закономерно, что
на каждом этапе усложнения целей органического синтеза возникают нео-
жиданные синтетические проблемы, обнаруживаются специфические осо-
бенности строения и реакционной способности, что не только стимулирует
разработку новых синтетических методов, но и служит постоянным источ-
ником фактического материала для углубления уже сложившихся и создания
новых концепций теоретической органической химии. Поэтому легко пред-
ставить, насколько беднее и приземленнее выглядела бы органическая хи-
мия, если бы по какой-либо причине ей пришлось отказаться от синтеза как
одной из главных своих задач*.
1.5. «Химия создает свой предмет...»
Еще в 1860 г. выдающийся химик XIX в. М. Бертло писал: «Химия создает
свой предмет. Эта творческая способность, подобная искусству, коренным
образом отличает химию от остальных естественных и гуманитарных наук»
[33]. Попробуем разобраться, на чем основывалось подобное представление
об исключительном положении химии в ряду других наук.
Действительно, во все времена естествознание занималось изучением
Природы, поисками внутренней связи явлений и законов, управляющих
этими явлениями. Природа для ученого всегда являлась изначальной данно-
стью, которую надо было исследовать. Так, биолог изучает живую природу в
том виде, в каком она сформировалась в условиях Земли. Астроном изучает
уже существующие планеты, звезды, галактики и, наконец, всю Вселенную
как целое. Объект исследования химика-органика — органические соедине-
ния, их свойства, реакции и закономерности поведения. Однако в отличие от
* Это предположение не столь гипотетично, как может показаться читателю, особенно
молодому. Достаточно напомнить, что в 60-х годах усилиями некоторых ученых-чиновников
Академии наук СССР работы по полному синтезу были отнесены к разряду второстепенных, что
безусловно и явилось одной из причин все нарастающего отставания отечественной органиче-
ской химии от мирового уровня.
Цели органического синтеза 49
своих коллег-естественников химик должен был сначала создать свой объект
исследования, причем создать в самом прямом и точном смысле слова, т.е.
Лмнгезировать вещества, которые в Природе (или по крайней мере на Земле)
Мкогда не существовали. В этом смысле органическая химия действительно
Бинципиально отличается от всех других естественных наук, и с самого сво-
начала она составляет систему, которая черпает в самой себе как объекты
Исследования, так и проблемы, требующие решения, и развивается по своим
^утренним законам. Аналогию такой способности к саморазвитию можно
дойти разве что в математике.
*^Так обстояло дело во времена Бертло, и в значительной мере так оно об-
СТОйт и сейчас, хотя исключительность органической химии в смысле созда-
мся' своего объекта исследования несколько поколебалась с появлением
«Овеем новых областей науки, таких, как физика твердого тела, нелинейная
Йижка, генная инженерия и т.д., развитие которых в значительной мере ос-
имивано на создании сложных искусственных объектов.
не менее основная мысль Бертло остается справедливой и сегодня:
органическая химия выступает в роли подлинного творца, постоянно созда-
вая ту самую искусственную природу, которую сама же и исследует, развива-
ете находит ей области применения.
Более того, и это особенно интересно, свойства этой искусственной при-
роды оказываются столь же разнообразными, неожиданными и неисчерпае-
ЙЮми, как свойства «обычной» природы. Это и составляет принципиальное
отйичие синтетических органических соединений от других классов искусст-
ввйНЫХобъектов. В самом деле механические, электрические или логические
структуры, создаваемые человеком, могут быть беспрецедентно сложными,
не имеющими прототипов в Природе. Но при всей их сложности никаких ка-
чественно новых свойств, которые не могли быть предположены на стадии
проекта, в них обнаружиться не может, поскольку они проектировались и со-
ЭДввались для совершенно определенных целей.
- Например, если мы проектируем и строим самолет, то он может быть
Л*ЙПь хорошим или плохим самолетом, но ни при каких обстоятельствах не
ЙМжется вдруг магнитофоном или мясорубкой. Напротив, если мы синтези-
новое соединение, предназначенное служить лекарством, то, вообще
•Моря, нет никакой гарантии, что оно не окажется токсином, дефолиантом,
фотосенсибилизатором или еще чем-то совершенно непредвиденным. Столь
МИИеожнданными могут оказаться результаты синтетических исследований,
М^йреследующих каких-либо прикладных целей.
Й’НйЕак, в середине 1880-х годов молодой русский химик Зелинский, работав-
ший в лаборатории Майера в Германии, разрабатывал новую схему получе-
МИй;тетрагидротиофена (67) из 2-хлорэтанола (68) с помощью подкупающе
Простой последовательности реакций, показанной на схеме 1.20. Однако
Осуществление синтеза пришлось внезапно остановить на стадии получения
ШЙОЧевого полупродукта, а именно р,р’-дихлордиэтилсульфида (69). Вместо
Мго, чтобы попробовать осуществить последнюю стадию синтеза, внутри -
; ЧОйекулярную циклизацию по реакции Вюрца (кстати, в настоящее время
50 Глава 1
2C1CHjCH2OH
«8
РС15
Схема 120.
можно с уверенностью утверждать, что при обработке 69 металлом ничего,
кроме элиминирования не могло произойти), Зелинскому пришлось прове-
сти несколько недель в больнице из-за серьезнейших ожогов, вызванных
контактом с таким простым и вполне невинно выглядевшим (на бумаге!) со-
единением, которое позднее приобрело вполне заслуженную дурную славу
под названием «иприт». Однако подобной «зловредной» физиологической
активностью вовсе не исчерпываются свойства иприта, и его открытие при-
несло человечеству не только бедствия. Детальное исследование механизма
его действия, вызванное суровой необходимостью в ходе первой мировой
войны, привело к созданию нового и по тем временам наиболее эффектив-
ного направления в лечении злокачественных опухолей, основанного на ис-
пользовании иприта и его структурных аналогов в качестве химиотерапевти-
ческих средств.
Рассмотренный пример (а число таких примеров исчисляется сотнями!)
наглядно показывает, что органические соединения, созданные руками че-
ловека, в такой же мере могут служить источником совершенно неожидан-
ных открытий, как и нерукотворные объекты исследований, поставляемых
Природой.
Причины такого своеобразия органической химии лежат прежде всего в
безграничности числа возможных органических соединений, а следователь-
но, в безграничном многообразии их свойств (частным проявлением этого
многообразия является сам факт существования жизни на Земле).
Общеизвестно, что уникальность углерода состоит в сочетании двух
свойств: его четырехвалентности и способности образовывать прочные связи
как с другими атомами углерода, так и с атомами многих других элементов.
Именно поэтому число возможных органических соединений оказывается
бесконечно большим, в строгом смысле этого слова.
Как формулируется понятие бесконечности в математике, скажем, в про-
стейшем случае бесконечности натурального ряда чисел? К любому сколь
угодно большому числу можно прибавить единицу и получить следующий
член этого ряда, с которым можно проделать ту же операцию, и т. д. Анало-
гично к любой сколь угодно сложной органической структуре можно присо-
единить (по крайней мере, теоретически), например, метильную группу и
получить новое соединение. С той только разницей, что такую операцию со
сложной органической молекулой можно выполнить множеством различ-
ных способов, а присоединять можно отнюдь не только метильную группу.
Множественность вариантов усложнения проявляется на самых ранних эта-
Цели органического синтеза 51
пах, начиная с молекул, содержащих всего несколько атомов, и число таких
вариантов возрастает примерно пропорционально числу уже имеющихся в
молекуле атомов углерода. В таком «ветвящемся дереве» множества структур
коэффициент ветвления будет монотонно возрастать с ростом уже пройден-
ных точек ветвления. Общее число членов такой системы должно расти по
закону, близкому к факториалу (л!, где п — число атомов углерода в молеку-
ле). Это означает, что даже в пределах не очень больших органических моле-
кул число возможных структур становится поистине астрономическим.
Рассмотрим, например, соединения состава (схема 1.21), относящие-
ся к узкому классу — насыщенным алифатическим кислотам общей форму-
лы 70, в которых заместителями R1 и R2 в любом возможном положении мо-
гут быть любые из десяти показанных на схеме групп.
СН3
CHjR1
4—-----соон
К2 J29
70, R1, R2 = Н, ОН, F, Cl, Вт,
I,NH2,NO2,N3> sh
Схема 1.21.
Число подобных структур, возникающих просто при вариации природы и
положения всего лишь одной из групп, R1 или R2, составит Ю29. Если варьи-
ровать обе группы, то общее число возможных комбинаций составит
Ю29- 1029, что примерно в 107 раз превышает число всех атомов Земли. Всего
углерода, имеющегося в нашей Галактике, не хватит на то, чтобы получить
все соединения из этого набора даже в миллиграммовых количествах. Каж-
дый из третичных атомов углерода в соединениях 70 является асимметриче-
ским центром, и поэтому любое из них может быть представлено 229 стерео-
изомерами, что увеличивает общее число структур типа 70 примерно до
5,4 • 1066. Для их синтеза (по 1 мг каждого) не хватит уже всех нуклонов во
всей наблюдаемой Вселенной. Так, от абстрактной математической беско-
нечности мы приходим к вполне реальному, поистине неисчерпаемому мно-
гообразию органических соединений.
Каковы же источники всего этого многообразия? Как бледная схема тео-
ретически возможных виртуальных структур расцвечивается полнокровны-
ми красками реально существующих веществ? Таких источников два: при-
родный (ископаемое органическое сырье и современные живые организмы),
и искусственный (органический синтез).
Органическая химия зародилась как химия соединений, выделяемых из
живых организмов (чему она и обязана своим названием). Однако природ-
ные соединения несмотря на огромное разнообразие их структур заполняют
систему органических соединений очень прихотливым и — с чисто органо-
52 Глава 1
химической точки зрения — случайным образом, поскольку пути биосинте-
за определяются прежде всего биологической целесообразностью, а вовсе не
потребностями химической систематики.
Если взять любую рациональную классификацию органических соедине-
ний, например, по функциональным группам, и заполнить ее только структу-
рами природных соединений, то мы увидим очень странную картину: отдель-
ные кластеры, густо усеянные разнообразными структурами, области, содер-
жащие лишь отдельные точки, и, наконец, огромные пустые области. В такой
системе, например, будут щедро представлены неразветвленные алифатиче-
ские кислоты с четным числом атомов углерода, но будет мало разветвленных
кислот или кислот с нечетным числом атомов углерода; будет множество очень
причудливо устроенных циклических и полициклических систем, но почти не
встретится их простейших представителей. Редкими и «случайными» структу-
рами будут представлены такие важнейшие классы, как алкилгалогениды,
тиолы и сульфиды, нитро- и диазосоединения. Удивительно, но будут отсутст-
вовать даже такие тривиальные соединения, как формальдегид, хлороформ,
диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Мы уже не говорим о том, что многие
важнейшие классы органических соединений, такие, как, например, различ-
ные типы металлоорганических соединений или борорганические производ-
ные, вообще никак не представлены в списке природных веществ.
Совершенно ясно, что с таким материалом, каким разнообразным бы он
ни был, органическую химию, как науку, создать было бы невозможно.
Именно поэтому с первых же своих самостоятельных шагов химики-органи-
ки с поразительной смелостью пошли по пути создания своего объекта ис-
следования, синтезируя тысячи и тысячи неизвестных Природе веществ и
изучая их свойства и взаимопревращения. Огромные усилия нескольких по-
колений ученых были потрачены на то, чтобы создать прежде всего фунда-
мент фактов для новой науки — органической химии — и определить про-
блемы, которыми она должна заниматься. Без этого не могло бы состояться
создание грандиозной области науки и промышленности и в конечном счете
новой, искусственной природы. Эта созданная руками человека природа не
только обеспечивает нас почти всем необходимым для повседневной жизни,
но и становится на наших глазах все более значимым биогеохимическим
фактором глобального масштаба*.
Здесь, конечно, не место излагать историю органической химии, но сто-
ит, хотя бы схематически, проследить те главные линии ее развития, в кото-
рых определяющую роль играл и продолжает играть органический синтез.
* Значимость этого фактора состоит не только в общеизвестных проблемах, связанных с за-
грязнением окружающей среды вредными веществами. Не меньшее значение имеет сам факт
появления на нашей планете многочисленных искусственно созданных веществ, что может аб-
солютно непредсказуемым образом сказаться на эволюции биосферы. Частным примером, ил-
люстрирующим возможную роль этого нового антропогенного фактора естественного отбора,
может служить хорошо известный феномен ускоренного формирования новых резистентных
штаммов микроорганизмов, которое индуцируется появлением все новых и новых лекарствен-
ных средств.
it
_____________________________________Цели органического синтеза 53
1,5.1. Выяснение закономерностей, связывающих
строение соединений с их свойствами
Пожалуй, главная, наиболее фундаментальная задача не только органической
кймии, но и всей химической науки — это установление зависимости свойств
вещества (физических, химических, биологических) как функции главного в
химии аргумента — молекулярной структуры. Подобные функциональные
зависимости в принципе невозможно установить на примере одного соедине-
Ния. Чтобы изучить или хотя бы обнаружить функциональную зависимость,
надо проварьироватъ аргумент, т.е. изучить серию соединений различной
структуры. Изменения структуры органического соединения могут происхо-
дить только дискретно, скачками, и какими бы минимальными они ни были,
они в той или иной мере сказываются на всем комплексе свойств вещества.
Поэтому любое органическое соединение представляет собой неповторимую
химическую индивидуальность с единственной конкретной структурой и
единственным набором свойств. Именно поэтому закономерности типа
«структура — свойство» могут быть выражены в количественном виде лишь
для ограниченного круга задач и объектов (как, например, это удается сделать
в гамметовских корреляциях свободной энергии или в рассмотренном выше
случае оценки зависимости цветности азокрасителей от природы хромофо-
ров). В большинстве же случаев эти закономерности носят чисто качествен-
ный характер, и в поиске вещества с заданными свойствами неизбежен эмпи-
рический подход, который предполагает синтез и всестороннее исследование
серий родственных соединений с планомерно варьируемыми свойствами*.
1.5.2. Создание новых структур, проблемных для органической химии
На протяжении всей истории органической химии в ней возникали и про-
должают возникать проблемы теоретического характера, для решения кото-
рых необходимо было изучить те или иные соединения с экзотической (по
крайней мере, для своего времени!) структурой. Для этого нужно было преж-
де всего их синтезировать и тем самым убедиться в возможности их сущест-
вования. Изучение свойств таких соединений не только позволяло прове-
рить справедливость предсказаний теории, но и во многих случаях служило
импульсом к созданию новых теоретических концепций. Рассмотренные ни-
же примеры могут служить иллюстрацией сказанного.
Отдельные случаи изомерии органических соединений были известны
уже в начале 1830-х годов, но рациональная интерпретация этого феномена
стало возможной лишь позднее, в 1850-х годах с появлением теории строе-
* Нас могут упрекнуть в том, что мы умалчиваем о новых подходах, появившихся благодаря
разработке самых разнообразных и эффективных компьютерных программ для решения задач
типа «структура— свойство». Безусловно, использование этих программ может существенно со-
кратить область эмпирического поиска и тем самым ускорить решение таких задач. Хотелось
бы, однако, отметить, что эффективность этого подхода в конечном счете более всего зависит от
полноты и представительности обрабатываемого банка данных, получаемых все тем же «старым
добрым» способом, т.е. путем эксперимента.
54 Глава 1
ния органических соединений. Действительно, согласно представлениям
этой теории, развитым А. М. Бутлеровым, помимо таких, уже известных
классов соединений, как и-алканы, первичные и вторичные спирты, должны
были существовать также изоалканы и третичные спирты. Успешный синтез
соединений этого типа явился одним из важнейших свидетельств справедли-
вости основных концепций структурной теории.
Для проверки теории ароматичности в свое время было исключительно
важным ответить на вопрос о том, является ли ароматическим соединением
циклооктатетраен (71, схема 1.22), ближайший аналог бензола? Синтез этого
ранее неизвестного вещества, выполненный Вильштетгером в 1911 г., и изу-
чение его свойств позволили дать однозначный ответ на этот вопрос (цикло-
октатетраен — неароматичен).
71
74
Схема 1.22.
Не менее важным для подтверждения представлений структурной теории
явился синтез таких соединений, как оптически активные аллены 72 или
четвертичные аммониевые соли 73, т.е. типов структур, для которых возмож-
ность оптической изомерии непосредственным образом следовала из пред-
ставлений Вант-Гоффа и Ле Беля.
Для химика-органика такие структуры, как кубан (74), призман (75) или
суперфан (76), исполнены столь неотразимого очарования, что просто не-
возможно было не попытаться их синтезировать. Успешное осуществление
синтезов этих и других соединений с не менее экзотическими структурными
каркасами не только открыло совершенно новые области исследования для
экспериментаторов, но и стимулировало разработку новых представлений
теоретической органической химии.
Цели органического синтеза 55
Синтез ротаксанов (77), в которых циклическая молекула «надета» на ли-
нейную и не может с нее «соскользнуть» из-за наличия объемистых конце-
вых групп, и катенанов (78), в которых две циклические молекулы связаны
друг с другом, как звенья в цепи, разрешил положительно вопрос о возмож-
ности существования молекул, фрагменты которых соединены без помощи
ковалентных связей (схема 1.23).
С развитием органической химии проблемы дизайна и синтеза соедине-
ний новых структурных типов, отнюдь не иссякают. На схеме 1.23 приведе-
ны также формулы тетраэдрана (79) и фенестрана (80) как примеры струк-
тур, все еще остающихся проблемными для синтеза.
Более подробно ряд общих и конкретных аспектов молекулярного дизай-
на, направленного на создание необычных и теоретически интересных
структур, рассмотрен в гл. 4 данной книги.
1.5.3. Расширение круга известных органических соединений
Это — одна из традиционных и наиболее скромных сторон деятельности хи-
миков-синтетиков. Скромных потому, что большинство таких синтезов
носит весьма заурядный характер, и уже давно никого не удивляют работы,
итогом которых является синтез десятков или даже сотен новых веществ. По-
нятно, что такой путь саморазвития был естественным и необходимым в эпо-
ху становления органической химии. Однако в настоящее время, когда опи-
саны миллионы органических соединений и их основные классы изучены
достаточно подробно, такой «синтез ради синтеза» может показаться недопу-
стимым излишеством. Стоит ли, в самом деле, отвлекать силы от целенап-
равленных исследований на синтез еще миллионов’ новых соединений, не
* К настоящему времени уже получено около 15 млн. органических соединений. Темп рас-
ширения этого «ассортимента» (примерно 500 новых соединений в день) пока не обнаруживает
тенденции к снижению.
56 Глава 1
зная, зачем они могут понадобится, вернее, даже зная наверняка, что сведе-
ния о большинстве из них просто застынут без движения в справочниках?
Как и все фундаментальные науки, органическая химия исследует неиз-
вестное. Поэтому не представляется возможным предсказать открытия в той
или иной ее области (или их невозможность) и тем более практическую зна-
чимость будущих открытий. С уверенностью, однако, можно утверждать, что
если остановить развитие органической химии вширь, то не будет открытий
как новых областей исследования, так и новых возможностей применения
получаемых веществ.
Химики, получившие более 100 лет назад бензоат холестерина — типично
рутинный (даже для того времени) синтез нового производного хорошо из-
вестного соединения, не могли подозревать, что открывают путь к созданию
невероятного разнообразия устройств, в которых применяются жидкие кри-
сталлы — новое состояние вещества, которое неожиданно было открыто на
примере бензоата холестерина. Вспомним также, что составившее эпоху в
химиотерапии открытие сульфаниламидных препаратов явилось абсолютно
непредсказуемым следствием широких исследований, направленных на
синтез сотен и сотен ароматических производных, потенциально полезных
для создания новых азокрасителей.
Типичным примером искусственного создания совершенно новой обла-
сти для исследования может служить химия фторорганических соединений.
Эта область возникла из чисто академического вопроса, сродни детскому лю-
бопытству: а как будут выглядеть органические соединения, если в них все
большее число атомов водорода замещать на атомы фтора? В свое время
(в 1920—30-х годах) это была довольно трудоемкая область исследования, и
сложность синтеза перфторированных органических соединений, казалось
бы, навсегда предопределяла их судьбу — остаться в сфере интересов «чистой
науки», без перспектив практического использования. Однако именно в этой
области исследователей ожидали не только открытия в области теории, но и
появление новых классов веществ с уникальными физико-химическими
свойствами. Среди этих веществ следует упомянуть фторопласты [34], поли-
меры с исключительным набором полезных свойств, не заменимые в этом от-
ношении никакими из известных природных или искусственных материалов;
фреоны, на протяжении десятилетий служившие основой холодильной и
аэрозольной техники; перфторированные производные типа перфтортетра-
гидрофурана, неожиданно оказавшиеся великолепными растворителями —
переносчиками кислорода (на основе последних и были разработаны искус-
ственные кровезаменители, знаменитая «голубая кровь»). Несколько позднее
была открыта еще одна область возможного практического применения
фторпроизводных, на этот раз в медицине. Было обнаружено, что фторсодер-
жащие аналоги природных метаболитов, которые почти неотличимы от неф-
торированных соединений по своим базовым структурным характеристикам,
являются хорошими антиметаболитами — ингибиторами соответствующих
ферментных систем, так что результатом их воздействия на клетку является
блокирование определенных биохимических функций. Многие сотни такого
Целиорганического синтеза 57
рода соединений были синтезированы и использованы в биохимических и
медицинских исследованиях [35]. Один из наиболее известных представите-
лей этого семейства, 5-фторурацил (фторированный аналог одного из
нуклеиновых оснований, остатки которых входят в состав ДНК), нашел при-
менение в качестве высокоактивного противоопухолевого препарата.
Искусственно созданные органические вещества могут служить также
источником открытий в областях науки, казалось бы, никак не связанных с
органической химией. Наглядным примером могут служить работы, направ-
ленные на создание органических проводников и сверхпроводников. Неспо-
собность типичных органических соединений проводить электрический ток
известна с давних пор. Действительно, именно изолирующие свойства поли-
меров обусловили их широчайшее внедрение в практику в качестве всевоз-
можных покрытий. Однако в последние десятилетия было найдено, что
некоторые типы полимеров могут проявлять свойства проводников. Так,
полимеры общей формулы —(СН=СН)П получаемые полимеризацией аце-
тилена в условиях реакции Циглера—Натта, приобретают свойства металличе-
ских проводников при допировании (частичном окислении мягкими окисли-
телями типа иода). Электропроводность допированного полиацетилена может
быть очень значительной (104 См/см), всего лишь на два порядка меньше, чем,
например, у серебра(106 См/см; ср. с величиной 10"18 См/см для почти идеаль-
ного изолятора, тефлона). Важность этого открытия была очевидной, и за ним
последовал взрывоподобный рост активности в области поиска других органи-
ческих соединений с подобными свойствами [36]* *•. Помимо полиацетиленов,
другие полимеры, содержащие длинные сопряженные цепи, такие, как поли-
фенилен, полипиррол или полианилин", также обнаружили способность про-
водить электрический ток в различных условиях [37].
В исследованиях несколько иного плана было обнаружено еще более инте-
ресное физическое свойство органических соединений, а именно способность
некоторых органических веществ служить сверхпроводниками. Так, напри-
мер, комплексы с переносом заряда тетратиафульвалена (81) и тетрацианохи-
нодиметана (82) состава 1:1 (схема 1.24) способны не только проявлять свойст-
ва металлических проводников при комнатной температуре, но и становятся
сверхпроводниками при низких температурах. Синтезированы и изучены
многочисленные соединения этого и сходных типов. Среди них особенно ин-
тересными оказались комплексы с переносом заряда, полученные из бис(эти-
лендитио)тетратиафульвалена и неорганических анионов. Некоторые из этих
комплексов обнаруживали сверхпроводящие свойства при температуре 10,4 К.
* Дальнейшее развитие работ в области допированных полиацетиленов оказалось чрезвы-
чайно успешным, свидетельством чего может служить присуждение Нобелевской премии по хи-
мии за 2000 г. А. Хигеру, А. Мак-Диармиду и X. С и рака ве за «Открытие и развитие области
электропроводящих полимеров» (подробнее об этом можно прочесть в статье: Кобринский В. М.,
Природа, № 1, с. 7, 2001).
*• Уместно заметить, что полианилин был получен еще в 1862 г., но до недавнего времени
никто и не подозревал о его довольно высокой электропроводности (200 См/см).
58 Глава 1
0-0
82
Хотя рассмотренные выше результаты еще не позволяют говорить о при-
менении органических металлов как о немедленной практической перспек-
тиве, они, тем не менее, позволяют вести в дальнейшем уже не случайный, а
целенаправленный поиск соединений, обладающих требуемыми структур-
ными характеристиками. Таким образом, в число целей органического син-
теза оказывается включенной задача получения структур, оптимальным об-
разом приспособленных для решения чисто физических проблем — задача,
которая еще недавно находилась исключительно в поле компетенции неор-
ганической химии и собственно физики.
В заключение хочется сделать еще одно замечание, касающееся своеобра-
зия органического синтеза. Присущий этой области науки созидательный
характер проявляется еще и в том, что здесь любой грамотный результат, в
том числе и неудачный с точки зрения первоначального замысла, представ-
ляет собой вклад в сокровищницу человеческих знаний. Действительно,
синтез нового соединения, независимо от того, отвечают или нет его свойст-
ва ожиданиям экспериментатора, в любом случае остается синтезом нового,
ранее неизвестного объекта природы, т. е, открытием*.
* * *
В настоящей главе рассмотрены лишь некоторые из общих вопросов, отно-
сящихся к целям и задачам органического синтеза. Читателю, желающему
более глубоко познакомиться с общими вопросами истории, философии и
методологии, а также мотивации органического синтеза, мы можем пореко-
мендовать книгу Хоффмана «Такой одинаковый и разный мир» [38]. Чрезвы-
чайно интересный материал, относящийся как к достижениям современно-
го органического синтеза, так и к рассмотрению основных тенденций его
развития имеется в великолепно написанном обзоре Зибаха под названием
«Органический синтез. Что дальше?» [39].
* Сказанное вовсе не означает, что авторы настаивают на научной значимости любой рабо-
ты, результатом которой является синтез нового вещества. Именно отмеченная выше бесконеч-
ность многообразия возможных структур органических соединений заставляет особенно требо-
вательно относится к выбору области синтетического поиска, и исследование в этой области мо-
жет считаться оправданным только при условии четкой формулировки его цели.
Цели органического синтеза 59
Литература
1. (а) Более подробно о химической истории «королевского» пурпура см. обзор:
McGovern Р. Е., MichelR. И. Асе. ofChem. Res., 23,152 (1990); см. также: Hoffmann R.
American Scientist, 78, 308 (1990); (b) Bayer A. Ber., 11, 2128 (1878).
2. Grebe C., Lieberman C. Ber., 2, 332 (1869).
3. Корана X. Г., цитировано по лекции: «Полный синтез биологически функциональ-
ного гена», в сб.: «Итоги и перспективы развития б неорганической химии и моле-
кулярной биологии», Овчинников Ю. А., Колосов М. Н. (ред.). — М.: Наука, 1978,
сс. 203 - 209.
4. Reichstein Т. A., Gussner A. Helv. С him. Acta, 18, 608 (1935).
5. (а) Bergstrom S. Science,157, 382 (1967); (b) Обзоры в сб.: Curtis-Prior Р. В. (ed.),
Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids,
Churchill Livingstone, Edinborough, 1988.
6. (а) Популярное изложение истории таксола см.: Bowman S. Chem. Eng. News, 1991,
Sept. 2, 11; см. также: Freemantle M., там же, 1994, Aug. 1; (b) обзоры см.: Guenard D.,
Gueritte-Voegelein E, PotierP. Acc. Chem. Res., 26,160 (1993); Nicolaou К. C., GuyR. K.,
Dai Ж M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33,15 (1994); (c) Holton R. A., Kim H. B.,
Somoza C., Liang E, Biediger R. J., Boatman P. D. Shindo M., Smith С. C., Kim S.,
Nadizadeh H., Suzuki Y, Tao С., Vu, P., Tang S., Zhang P., Murthi К. K, Gentile L. N.,
Liu J. H. J. Am. Chem. Soc., 116, 1599 (1994); (d) Nicolaou К. C., Claiborne С. E,
Nantermet P. G., Couladorous E. A., Sorensen E. J. J. Am. Chem. Soc., 116, 1599 (1994); (e)
см., например: BlechertS., Kleine-KlausingA. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30,412(1991).
7. (а) О проблеме иммуномодуляторов см.: Kessler Н, Mierke D. Е, Donald D., Furber M.
Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30, 954 (1991); (b) об истории проблемы см.: Stinson S.
Chem. Eng. News, 1989, Feb. 6, 30; (c) Jones T. K., Mills S. G., Reamer R. A., Askin D.,
Desmond R., Ryan К. M., Volante R. P., Shinkai I. J. Am. Chem. Soc., Ill, 1157 (1989);
(d) Nakatsuka M., Ragan J. A., Sammakia T., Smith D. B., Uehling D. E., SchreiberS. L.,
J. Am. Chem. Soc., 112, 5583 (1990); (e) Goulet M.T., Hodkey D. W. Tetrahedron Lett.,
32, 4627 (1991); (f) Andrus M. B., SchreiberS. L. J. Am. Chem. Soc., 115, 10420 (1993).
8. (а) Обзор см.: Siddal J. B. Chemical Aspects of Hormonal Interactions, Chemical
Ecology, в сб.: Chemical Ecology, Academic Press Inc., New York, 1970, Ch. 11, p. 281;
(b) Trost В. M. Acc. Chem. Res., 3, 120 (1970).
9. (a) Gibberellins and Plant Growth, Krishnamurthy H. N. (ed.), Wiley, New York, 1975;
(b) Corey E. J., Danheiser R. L., Chandrasekaran S., Keck G. E., Gopalan B., Larsen S. D.,
Siret, P., Gras J. L. J. Am. Chem. Soc., 100, 8034 (1978).
10. AddicottE. T., Lyon J. L., Ohkuma K, Thiessen Ж E., Cams H. R., Smith О. E., Comforth
J. W., Millborrow В. V., Ryback G., WareingP. F. Science, 159, 1493 (1968).
11. (a) Butenandt A., Hecker E., Hopp M., Koch Ж Ann., 658, 39 (1962); (b) Truscheit E.,
EiterK. Ann., 658, 65 (1962).
12. Обзор см.: Kelly D. R., Chemistry in Britain, 1990, 124.
13. (а) Выделение см.: Butler C. G., Callow R. K, Johnston N. C. Nature, 184, 1871 (1959);
(b) синтез см.: Bellassoued M., Majidi A. Tetrahedron Lett., 32, 7253 (1991) и цитиро-
ванные в этой статье работы.
14. Обзор см.: Pheromones, Birch М. С. (ed.), North-Holland Research Monographs,
Frontiers in Biology, v.32, 1977, 595 pp.; см. также научно-популярные статьи:
«Slave-making ants», Topoff H. American scientist, 78, 520 (1990); «Empire of the ants»,
Wilson E. D. Discoverer, № 3, 44 (1990).
15. (а) Об истории открытия и механизме действия, см.: Jaenicke L., Boland W. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 21, 643 (1982); (b) синтез: Abraham W. D., Cohen T. J. Am.
60 Глава 1
Chem. Soc., 113,2313(1991); Crouse G.D., Paquette L. A. J. Org. Chem., 46,4272 (1981)
и цитированные в этой статье работы.
16. Синтез см.: Corey Е. J., Achiwa К., Katzenellenbogen J. A. J. Am. Chem. Soc., 91, 4318
(1969).
17. MacMorris Т. С., Barksdale A.W. Nature, 215, 320 (1967); Arsenault G. P., Biemann K,
Barksdale A. W., MacMorris T. C. J. Am. Chem. Soc., 90, 5635 (1968).
18. (а) Выделение см.: Cook С. E., Whichard L. P., Turner B., Wall M. E., Egley E. H.
Science, 154, 1189 (1966); (b) синтез см.: Johnson A. W., Govda G., Hassanali A.,
Knox J., Monako S, Razavi Z, Rosebery G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1981,
1734; (c) Chang M., Netzly D. H., Butler L. G., Lynn D. G. J. Am. Chem. Soc., 108, 7858
(1986).
19. Подробнее об этом см.: Барбье М. Введение в химическую экологию. — М.: Мир,
1978, 229 с.; см. также: Levinson G. Naturwissenshaften, 59,477 (1972); Gerout V., в сб.:
Progress in Phytochemistry, v.2, J. Wiley & Sons, London, 1970, p. 143.
20. Обзор по антифидантам и возможностям их использования в защите растений см.:
Ley S. И, Toogood Р. £. Chemistry in Britain, 1990, January, 31.
21. Eisner T., MeinwaldJ. в сб.: Pheromone Biochemistry, Prestwich G. D., Bloomquist G.
J. (eds.), Academic Press, Orlando, 1987, ch. 8, p. 251; очень живое изложение исто-
рии этих работ можно найти в популярной статье: Meinwald J. Engineering &
Science, 49, № 5, 14(1986).
22. (a) Corey Е. J., DittamiJ. P. J. Am. Chem. Soc., 107,256 (1985); (b) Corey E. J., Guzntan-
Perez A., Noe M. C. J. Am. Chem. Soc., 116, 12109 (1994).
23. Об истории открытия см.: Roberts R. M. Serendipity, J. Wiley, New York, 1989, ch. 24,
p. 159.
24. (a) Sarrett, L. H, J. Biol. Chem., 162, 591(1946); (b) краткая история работ по созда-
нию стероидных препаратов изложена в обзоре: Hirschman R. Angew. Chem., Int.
Ed. Engl., 30, 1278 (1991); (с) обзор см.: Шоппи К. У. «Стероиды», в сб.: Перспек-
тивы развития органической химии. — М.: ИЛ, 1959, с. 223.
25. (а) Обзор см.: Уокер Д. «Химиотерапия», ссылка [24с], с. 301; (b) Klayman D. L.
Science, 228, 1049 (1985); (с) см., например: Avery М. A., Chong W. К. М., Jennings-
White С. J. Am. Chem. Soc., 114, 974 (1992); см. также: Ye В., Wu Y.-L. J. Chem. Soc.,
Chem. Comm., 1990, 726; (d) Posner G. H., Oh С. H., Milhous W. K. Tetrahedron Lett.,
32, 4235 (1991) и цитированные в этой статье работы.
26. (a) Still W. С. J. Am. Chem. Soc., 101, 2493 (1979); (b) Hauptman H, Muhlbauer G,
Sass H. Tetrahedron Lett., 27, 6189 (1986); (c) Mori M., Okada K., Shimazaki K,
Chuman T. Tetrahedron Lett., 31, 4037 (1990).
27. (а) Популярное изложение истории открытия и исследования см.: Stinson S.
Chem. Eng. News, 1995, Apr. 17, 22; (b) Barrett A. G. M., Kasdorf K, Tustin G. J.,
Williams D. J. J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1995,1143; (с) Kuo M. S, Zielinsky R. J.,
Cialdella J. I., Marschke С. K, Dupuis M. J., Li G. P., Kloosterman D. A., Spilman С. H.,
Marshall И. P. J. Am. Chem. Soc., 117, 10629 (1995).
28. (а) Основные ссылки и общий обзор см.: Cross Р. Е., Dickinson R. Р. Chemistry in
Britain, 1991,911; (b) BhagwatS. S., Hamann P. R., Still W. C, BuntingS., Fitzpatrick E A.
Nature, 315, 511 (1985); (c) Bundy G. L., Tetrahedron Lett., 1975, 1957; см. также:
Nicolaou К. C., Magolda R. L., Smith J. B., Aharony D., Smith E. E, LeferA. M. Proc Natl.
Acad. Sci. USA, 76, 2566 (1979).
29. Вудворд Р.Б. «Синтез», ссылка [24c], c.l 19.
30. Corey E. J., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30, 455 (1991).
31. (a) Gomberg M., J. Am. Chem. Soc., 22, 757 (1900); (b) обзор см.: Gomberg M. Chem.
Rev., 1, 91 (1925); (c) Lankamp H, Nauta W. T., MacLean C. Tetrahedron Lett., 1968,
Цели органического синтеза 61
249: (d) изложение поучительной истории загадки гексафенилэтана можно найти в
обзоре: McBride J. М. Tetrahedron, 30, 2009 (1974).
32. (a) Sachse Н. Вег., 23, 1363 (1890); (b) Barton D. Н. R. Experientia, 6, 315 (1950);
(с) Бартон Д. Р. «Стереохимия», ссылка [24с], с. 57.
33. Цитировано по ссылке [29], с. 133.
34. История открытия тефлона увлекательно изложена в книге: Roberts R. М. Seren-
dipity. Accidental Discovery in Science, J. Wiley & Sons, New York, 1989, p. 187.
35. Характерные примеры можно найти в обзорах: Mann J. Chem. Soc. Rev., 16, 381
(1987); Welch J. T. Tetrahedron, 43, 3123 (1987).
36. Краткое изложение истории основных направлений в изучении проводящих по-
лимеров см.: Kanatzidis М. G. Chem. Eng. News, 68, № 49, 36 (1990).
37. Обзор см.: Williams J. М., Beno М. A., Wang И. И, Leung Р. С. W., Emge Т. J.,
Geiser U, Carlson К. D. Асе. Chem. Res., 18, 261 (1985).
38. Hoffmann R. The Same and Not the Same, Columbia University Press, New York, 1995
(имеется перевод: Хоффман P. Такой одинаковый и разный мир. — М.: Мир, 2001).
39. Seebach D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 29, 1320 (1990).
Глава 2
Тактика синтеза
Вводные замечания
Название этой главы может создать впечатление, что мы собираемся рас-
смотреть в ней все или хотя бы большинство методов, используемых в совре-
менной синтетической практике. Надо сразу сказать, что у нас не было тако-
го намерения, да и сделать это в рамках объема данной книги не представля-
ется возможным. В этом не было необходимости еще и потому, что детальное
рассмотрение основных синтетических методов можно найти как в ряде мо-
нографий общего характера, цитируемых далее, так и во множестве обзоров
по конкретным темам. В предлагаемой главе мы менее всего стремились к
полноте рассмотрения тактических методов синтеза. Нашей задачей явилось
рассмотрение тех основных принципов, которые лежат в разработке синте-
тических методов как главных инструментов в решении тактических задач
синтеза.
Глава начинается с изложения некоторых базовых представлений о хими-
ческих реакциях органических соединений, природе факторов, влияющих на
ее ход и определяющих саму возможность протекания превращения. При
этом особое внимание уделяется рассмотрению ключевой роли интермедиа-
тов реакции — короткоживущих частиц, образующихся в ходе множества ор-
ганических реакций. Что требуется для того, чтобы та или иная реакция мог-
ла служить надежным синтетическим методом, — на этот вопрос мы поста-
рались ответить в разд. 2.1.4.
Для большинства синтетических задач ключевой проблемой является об-
разование связи углерод — углерод, и поэтому мы сочли необходимым под-
робно рассмотреть в разд. 2.2. как принципы формирования этой связи, так
и те базовые методы, которые используются для этой цели.
Среди тактических средств, входящих в арсенал химика-синтетика, важ-
нейшую группу составляют методы трансформации функциональных групп.
Собственно говоря, рассмотрение подобного рода реакций и составляет ос-
новное содержание любого учебника по органической химии. Именно по
этой причине в разд. 2.3. мы постарались прежде всего изложить некоторые
основные характеристики этих превращений, определяющих возможности
Тактика синтеза 63
К их использования в решении синтетических проблем, и свели к минимуму
® рассмотрение конкретных примеров.
Ж Недостаточная селективность в достижении требуемого превращения мо-
Ж жет серьезнейшим образом ограничить область применения даже «очень хо-
Ж рошей» реакции, и поэтому следующий раздел (разд. 2.4.) целиком посвящен
j?" рассмотрению тех принципов, которые разработаны для управления избира-
'X цельностью превращений органических соединений в различном структур-
ном контексте.
Органический синтез уже давно перестал быть областью чисто эмпириче-
ских поисков. Его важнейшей составной частью являются принципы ретро-
ринтетического анализа, логика которого предусматривает построение хи-
мически обоснованной последовательности стадий разборки целевой струк-
туры с выходом к простейшим структурным блокам, синтонам, каждый из
которых должен быть соотнесен с каким-либо реагентом. Существо синтон-
ного подхода обсуждено в разд. 2.5.
Все сказанное выше применимо в равной мере к синтезу как ацикличе-
ских, так и циклических соединений. Тем не менее, из-за своеобразия стро-
ения последних возникает ряд дополнительных проблем при их синтезе, и
поэтому мы сочли необходимым выделить в отдельный раздел рассмотрение
особенностей задач построения циклов разного размера и тех специфиче-
ских методов, которые были разработаны для их решения (см. разд. 2.6.).
В органической химии хорошо известны реакции частичной деструкции
или трансформации углеродного скелета. Огромна и синтетическая роль по-
добного рода превращений, и учет возможностей их реализации позволил
разработать эффективнейшие пути синтеза самых экзотических структур.
Основные принципы применения этих методов рассмотрены в завершаю-
щих разделах главы.
• < Суммируя все вышесказанное, можно сказать, что в этой главе мы попы-
тались ответить на основной вопрос, решаемый на уровне тактического пла-
нирования органического синтеза, а именно: «Какие принципы и приемы
разработаны для эффективного построения определенной связи или группы
связей, содержащихся в данном месте целевой молекуле?»
2.1. Каким образом может быть достигнуто
требуемое превращение
2.1,1. Возможность протекания органической реакции.
Общие соображения
Во введении мы упоминали привлекательный, но абсолютно нереальный путь
синтез уксусной кислоты из метана и углекислого газа (диоксида углерода):
СН4 + СО2 -*-> СНзСООН
А почему, собственно говоря, этот путь нереален? Казалось бы, и элемен-
z тный состав, и структуры этих трех соединений подсказывают именно такой,
Ж''
64 Глава 2
самый прямой и короткий путь синтеза. Однако, если смешать метан и угле-
кислый газ, то ничего подобного показанному на схеме не произойдет, какие
бы воздействия мы ни прилагали к этой системе. Можно указать по крайней
мере две причины, почему столь простая и красивая схема не может быть ре-
ализована.
Первая причина (термодинамический запрет) подобна той, по которой
санки легко скатываются с горы, но никогда самопроизвольно в гору не едут.
Уксусная кислота богаче энергией, чем смесь метана и диоксида углерода. При
определенных условиях она распадается на СН4 и СО2, а обратный процесс са-
мопроизвольно не идет: для этого над системой надо совершить работу.
Вторая причина — кинетический запрет. Если даже та или иная реакция
не только хорошо пишется на бумаге, но и разрешена термодинамически
(т.е. ее результатом будет уменьшение свободной энергии системы), необхо-
димо еще существование подходящего канала для осуществление желаемо-
го превращения, а именно реального механизма, по которому процесс мог
бы протекать. Такого реакционного канала для непосредственного превра-
щения смеси метана и диоксида углерода в уксусную кислоту не существует.
Однако органической химии известны обходные пути, позволяющие пре-
одолевать подобные, кажущиеся непреодолимыми препятствия. Вот, на-
пример, какой обходной путь совершенно реален для рассматриваемого
случая:
СН4 + Вг2 -> СНзВг + НВг
СНзВг + Mg -> CH3MgBr
CH3MgBr + СО2 -> CH3COOMgBr
CH3COOMgBr + НВг -> CH3COOH + MgBr2
Конечно, такой четырехстадийный синтез выглядит громоздким по срав-
нению с показанной выше одностадийной схемой, но он имеет то неоспори-
мое преимущество, что реален: все его четыре стадии представляют собой хо-
рошо идущие и сравнительно несложные по выполнению реакции.
Естественно возникает вопрос: в чем же состоит секрет решения — ведь
конечный итог этого обходного пути свелся к тому же, к чему привел бы пря-
мой путь, т.е. к присоединению метана к СО2. Что касается препятствия, на-
званного отсутствием «канала», то обход его состоял именно в том, что в че-
тырехстадийном синтезе использованы реально существующие реакции.
Разберемся теперь, как же удается обойти термодинамический запрет, т.е. за
счет чего все-таки «санки въехали на горку»?
Если суммировать показанную выше последовательность четырех реак-
ций, то она сведется к двум уравнениям:
СН4 + со2 -> СНзСООН
Mg + Вг2 -> MgBr2
Теперь мы сможем легко ответить на поставленный вопрос. Энергетиче-
ский эффект второй, высокоэкзотермической реакции, реакции магния с
Тактика синтеза 65
бромом, с лихвой перекрывает энергетические затраты, требуемые для осу-
ществления первой (целевой) реакции, реакции получения уксусной кисло-
ты. Однако подача энергии в систему сама по себе совсем не обеспечивает
возможности протекания химического превращения: совершенно беспо-
лезно сжигать магний в броме и надеяться за счет этого инициировать реак-
цию диоксида углерода с метаном. Суть дела в другом, а именно в том, что
разделив суммарные реакции на отдельные этапы, мы заставили энергию
„второй, донорной в энергетическом отношении реакции выделяться не сра-
зу, а порциями, причем в таких реакциях, в которых участвуют компоненты
интересующего нас процесса. Поэтому существенная часть этой энергии не
.рассеивается в виде тепла, а совершает химическую работу образования но-
вых связей.
( ... Кроме двух вышеназванных причин, существует еще и третье, независи-
мое осложнение, которое может серьезно помешать осуществлению желае-
мого превращения органического соединения, а именно возможность реали-
зации ряда различных реакций для одних и тех же исходных веществ. В этой
множественности вероятных путей превращения даже простых соединений
и заключается одна из главных проблем органического синтеза.
В нашем примере четырехстадийная схема синтеза уксусной кислоты вы-
брана таким образом, что на каждой ее стадии из ряда возможных реакций
Для участвующих двух реагентов резко доминирует одна — та, которая пока-
зана на схеме. Это обеспечивается как самой природой примененных реаген-
тов, так и правильным выбором условий для проведения данной реакции.
Последнее возможно именно потому, что синтез проводится постадийно,
вследствие чего каждую из стадий удается проводить в тех условиях, которые
являются для нее оптимальными. Заметим, что было бы совершенным безу-
мием попытаться найти условия, при которых все четыре показанные реак-
ции можно было бы провести в одной колбе.
Поясним сказанное с помощью такой механической аналогии. Допу-
стим, нам нужно соединить две пластины с отверстиями с помощью болта и
гайки. Странно было бы пытаться решить эту задачу путем встряхивания
всех деталей в закрытом ящике в надежде на то, что желаемый результат мо-
жет быть достигнут просто за счет энергии встряхивания.
Рациональный подход в данном случае предполагает разделение суммар-
ного процесса на отдельные операции: сложить пластины, совместить оси
отверстий, продеть болт, навернуть гайку. Каждая из этих операций сопря-
жена с характерными только для нее движениями, требует определенной
‘Ориентации деталей и нельзя ни проделать все операции одновременно, ни
произвольно изменить их порядок.
I Итак, чисто формально технологии решения простейших механических и
явно непростых синтетических задач оказываются довольно схожими. Одна-
ко одно из принципиальных различий между ними состоит в том, что при
разработке адекватной технологии результат механической операции жестко
предопределен, а этого нельзя сказать даже об не очень сложном органохи-
1 мическом превращении. Ведь химику приходится иметь дело с бесчисленны-
66 Глава 2
ми множествами беспорядочно двигающихся молекул и не вполне очевидно,
каким же образом можно добиться того, чтобы эти молекулы реагировали
строго определенным образом, что необходимо для обеспечения селектив-
ности протекания превращения.
Разберем природу такой избирательности на примере ключевой стадии
синтеза уксусной кислоты — реакции метилмагнийбромида с СО2. Метил-
магнийбромид — соединение с высокополяризованной связью C-Mg со зна-
чительной локализацией положительного заряда на атоме магния (3+), а от-
рицательного — на атоме углерода (5“). Молекула СО2 также поляризована,
но в этом случае частичный положительный заряд локализован на атоме уг-
лерода, а отрицательный — на атоме кислорода. Механизм реакции метил-
магнийбромида с СО2 сложен и не до конца выяснен. Однако его упро-
щенное представление, приведенное на схеме 2.1, позволяет правильно
понять существо процесса и природу его избирательности.
Среди многочисленных вариантов взаимных ориентаций соударяю-
щихся молекул СО2 и CFhMgBr можно выделить два типа ситуаций, резко
различающихся по последствиям. Если сближающиеся молекулы направ-
лены друг к другу одноименно заряженными участками диполей, то между
ними развиваются кулоновские силы отталкивания; столкновение оказы-
вается упругим — молекулы разлетаются, не претерпев химических изме-
нений. Если же сближающиеся молекулы обращены друг к другу противо-
положно заряженными участками (см. схему 2.1), то между ними возника-
ет электростатическое притяжение. На достаточно малых расстояниях
начинают сказываться внутримолекулярные последствия такого сближе-
ния — происходит усиление уже имеющейся поляризации реагентов и тем
самым создаются предпосылки к образованию переходного состояния 1, в
котором частично разорваны старые связи и частично образовались но-
вые. Переходное состояние богаче энергией по сравнению с исходными
соединениями, и эта разница и составляет энергетический барьер данной
реакции.
Логическое завершение этого процесса, т.е. перехода через потенциаль-
ный барьер, — полное смещение электронной пары одной из связей С=О с
образованием связи Mg—О, а пары электронов связи Mg—С с образованием
Тактика синтеза 67
связи С—С. Процесс является энергетически выгодным, поскольку в резуль-
тате а) возникают прочные ковалентная С—С и ионная О—Mg связи и
б) его направленность соответствует естественной тенденции магния терять
электроны, а кислорода — их приобретать.
Ввиду принципиальной важности условий термодинамической и кинети-
ческой допустимости реакции разберем эти условия несколько с иной точки
зрения.
2.1.2. Термодинамическая допустимость реакции
Ископаемое сырье, служащее в конечном счете основным исходным матери-
алом для органического синтеза, образовалось в результате чрезвычайно
л длительных биогеохимических процессов. За это время оно успело достиг-
нуть состояния равновесия или, по крайней мере, к нему приблизиться. Это
означает, что соединения, выделяемые из природных источников, прибли-
жены к состоянию с минимумом свободной энергии, по крайней мере, в ана-
эробных условиях. Органический синтез, как правило, имеет целью получе-
ние соединений с более высоким содержанием свободной энергии — свобод-
ной энергии, запасенной в виде образовавшихся связей и в большей упоря-
доченности системы, чем исходные вещества’.
Для того чтобы создать такие неравновесные системы, необходимо про-
извести некоторую работу, энергия для которой должна быть привнесена из-
вне. Это может быть тепловая, электрическая или световая энергия, но чаще
всего в органическом синтезе используется химическая энергия.
Источником химической энергии служат химические реагенты, энергия
которых была запасена на стадии их приготовления за счет других источни-
ков (в конечном счете, как правило, за счет электрической энергии). В при-
мере, рассмотренном выше, такими реагентами являлись магний и бром, по-
лученные в свою очередь электролизом соответствующих солей. Отсюда ста-
новится понятным, почему столь большую, подчас ключевую роль в органи-
ческом синтезе играют такие высокоактивные реагенты, как свободные га-
логены (F2, С12, Вг2), металлы (например, Li, Na, К, Mg, Zn), простые и ком-
плексные гидриды (например, LiH, NaH, КН, NaBH4, LiAlH4, Bu3SnH, B2Hg)
ит. д.
С термодинамической точки зрения органический синтез может быть
уподоблен сложному и опасному путешествию в горах со многими подъ-
емами, спусками и обходами препятствий, имеющему своей конечной
целью достижение некоторой точки, расположенной на более высоком
Уровне, чем исходная. Схематический профиль пути, ведущего от стартово-
го вещества А к конечному продукту Р, представлен на рис. 2.1.
* Если бы это было иначе и целевые соединения отвечали термодинамическому равнове-
, сию, то проблемы синтеза практически не существовало, ибо в таком случае его можно было
осуществить, используя любой способ (например, нагревание), способствующий приведению
Зж ,' системы в состояние равновесия.
68 Глава 2
Рис. 2.1. Энергетический профиль многостадийного синтеза продукта Р из исходного
вещества А (В, С и т.д. — промежуточные продукты, Rgt 1—Rgt 4 — реагенты).
Этот рисунок иллюстрирует три важных общих положения, характерных
для типичной синтетической последовательности. Во-первых, как видно из
схемы, для успешного продвижения по показанному маршруту необходима пе-
риодическая «подкачка» свободной энергии, что достигается введением в сис-
тему дополнительных регентов Rgt 1—Rgt 4. Во-вторых, энергия, запасаемая
при этом, может далее расходоваться постепенно, для обеспечения прохожде-
ния промежуточных точек (например, С -> D -> Е), что позволяет контролиро-
вать ход превращения. Так, в разобранном синтезе уксусной кислоты свобод-
ная энергия, внесенная в систему в виде MeMgBr, была далее использована в
реакциях с диоксидом углерода, а затем с бромоводородом. В-третьих, очевид-
но, что промежуточные продукты в данной последовательности обладают не-
которым избыточным запасом свободной энергии и, следовательно, они
потенциально способны «свалиться в яму», т.е. превратиться в тупиковые, с
точки зрения поставленной цели, соединения. Поэтому очень важно иметь воз-
можность направить по нужному руслу энергию, запасаемую на стадиях проме-
жуточных продуктов. Вопрос о факторах, определяющих относительную до-
ступность альтернативных каналов реакции рассмотрен в следующем разделе.
2.1.3. Наличие канала реакции.
Термодинамический и кинетический контроль
Для того чтобы термодинамически допустимое превращение X -> Y могло
осуществиться, реагирующая система X (это может быть одно вещество или
несколько компонент, словом, все участники процесса), как правило, долж-
на преодолеть некоторый потенциальный барьер. Возникновение этого
барьера обусловлено необходимостью для системы пройти переходное со-
стояние, которое более богато энергией, чем исходные или конечные про-
дукты. Энергией, достаточной для преодоления барьера, обладает за счет
флуктуаций лишь небольшая часть сталкивающихся молекул, и лишь малая
часть столкновений происходит при нужной для реакции взаимной ориента-
ции молекул. Поэтому органические реакции протекают не мгновенно, а с
измеримой скоростью, величина которой зависит от высоты барьера (энер-
гии активации). Если барьер мал, то скорость реакции высока, а если очень
велик, то скорость реакции почти нулевая. Наличие подходящего канала для
реакции или, что тоже, существование подходящего механизма для данного
Тактика синтеза 69
Рис 2.2. Потенциальные барьеры реакции: а — барьер мал, реакция протекает почти
мгновенно; b — барьер средней высоты, реакция протекает с измеримой скоростью;
с — очень высокий барьер, реакция практически не идет.
превращения означает наличие возможности реализации переходного состо-
яния сравнительно низкой энергии (рис.2.2).
> Вообще говоря, барьер между исходными веществами и продуктами реак-
ции никогда не бывает бесконечно высоким. В самом деле, у нас всегда есть в
запасе теоретически мыслимый крайний путь, определяющий верхний предел
высоты барьера, а именно: разобрать исходные молекулы на атомы (например,
пиролизом), а потом собрать их по-новому так, чтобы образовались нужные
продукты. При условии, что это превращение термодинамически разрешено,
то и этот путь мог бы рассматриваться как вполне законный, если бы не суще-
ствовало никаких других разрешенных направлений превращения системы.
Рассмотрим ту же систему X -4 Y, прибавив еще один компонент — термо-
динамически более стабильный продукт Z (рис. 2.3).
Рис. 2.3. Энергетические профили реакций с кинетическим или термодинамическим
контролем: а — реакция X -> Y доминирует, продукт Y кинетически устойчив; b — до-
минирует побочная реакция X -> Z; с — доминирует реакция X -> Y, но продукт Y ки-
нетически неустойчив и быстро превращается в побочный продукт Z.
70 Глава 2
Наиболее благоприятный случай для синтеза Y представлен кривой а. Ис-
ходная система X может реагировать в двух направлениях: с образованием
целевого продукта Y и побочного продукта Z. Барьер первой реакции суще-
ственно ниже, чем второй. Поэтому скорость реакции образования целевого
продукта значительно превышает скорость побочной реакции, в результате
чего весь исходный материал X расходуется на образование Y, а побочная ре-
акция просто не успевает пройти. Хотя по условиям задачи Z является более
стабильным продуктом, в рассматриваемом случае его образование не про-
исходит из-за достаточно высокого барьера для превращения
Y -> Z. Стабильность Y есть стабильность кинетическая, и возможность его
образования из X в данном случае определяется низкой скоростью превра-
щения Y в термодинамически более выгодный продукт Z. Иными словами, Y
по-прежнему сохраняет тенденцию «свалиться в яму», но система «заперта»
потенциальными барьерами, которые и обеспечивают возможность ее сохра-
нения. Именно наличие сравнительно высоких потенциальных барьеров
обусловливает возможность существования огромного числа органических
соединений, подавляющее большинство которых термодинамически неста-
бильны, а также и возможность проведения синтеза «против термодинами-
ки», как в рассмотренном на рис. 2.1 примере получения продукта Р из ис-
ходного соединения А.
Кривые Ьисописывают неблагоприятные ситуации для синтеза Yиз X. В
первом из этих случаев преобладает побочная реакция X -> Z, и продукт Y
просто не успевает образоваться. Во втором случае желаемая реакция осуще-
ствляется достаточно легко, но продукт Y оказывается кинетически неста-
бильным, и из-за малости барьера между Y и Z превращение Y -> Z протека-
ет очень легко, и в этом случае образование продукта Z и будет основным ре-
зультатом превращения системы X.
Следующие два конкретных примера могут служить хорошей иллюстра-
цией роли кинетической и термодинамической стабильности. Как известно,
в середине XIX в. острейшие дискуссии вызывала структура бензола — соеди-
нения, которому долгое время не удавалось приписать непротиворечивую
структурную формулу. В числе других вариантов в 1867 г. Дьюаром была пред-
ложена для бензола гипотетическая структура 2. Довольно быстро было пока-
зано, что эта структура неверна и на самом деле наилучшим представлением
строения бензола следует считать предложенную Кекуле структуру 3. Однако
почти столетие спустя оказалось, что структура 2, предложенная Дьюаром, не
так уж фантастична, и соединение, имеющее такое строение, «бензол Дьюа-
ра», удалось получить ван Тамелену [1а]. Как и следовало ожидать, соедине-
ние 2 оказалось гораздо менее стабильным термодинамически, чем «нормаль-
ный» бензол 3 (схема 2.2). Действительно, превращение 2 -> 3 протекает с
выделением значительной энергии, примерно 14—17 Дж/моль. Тем не менее,
2 оказался довольно устойчивым соединением даже при комнатной темпера-
туре, и его самопроизвольная изомеризация в 3 в этих условиях протекает до-
вольно медленно (время полупревращения при 20°С составляет примерно 2
сут). Эти наблюдения указывают на существование достаточно высоких энер-
А
Тактика синтеза 71
гетических барьеров, буквально запирающих молекулу 2 в потенциальной
яме и предотвращающих ее немедленное превращение в бензол. Естественно,
что синтез такого соединения оказался возможным только потому, что для
этого был разработан путь, исключающий все возможные альтернативы, ко-
торые могли бы привести к образованию более стабильного 3.
Схема 2.2.
В некотором смысле альтернативным примером может служить адаман-
тан (4). Этот углеводород, скелет которого представляет собой повторяю-
щийся элемент кристаллической структуры алмаза, вплоть до 40-х годов XX
столетия еще считался довольно экзотическим веществом, поскольку его
многостадийный синтез оставался слишком трудоемким делом. Впоследст-
вии было установлено, что среди всех возможных изомеров состава C10Hi6
именно структура адамантана отвечает минимуму потенциальной энергии.
Подобная исключительная термодинамическая стабильность 4 подсказала
возможность его синтеза путем термодинамически контролируемой изоме-
ризации других углеводородов СюН1б. Действительно, как было показано
Шлейером [1b], легко доступный углеводород 5 может претерпевать под дей-
ствием кислотных катализаторов превращение в 4. Впоследствии эта реак-
ция была усовершенствована и стала удобным препаративным методом по-
лучения адамантана (4). Тот факт, что адамантан обнаруживается в заметных
количествах в ископаемом углеводородном сырье (в некоторых сортах неф-
ти), также является следствием и наглядной демонстрацией его высокой тер-
модинамической стабильности.
Необходимо подчеркнуть, что энергетические профили типа показанных
на рис. 2.2 и 2.3, не есть нечто абсолютное, жестко задаваемое только струк-
турой рассматриваемых соединений. Огромную роль в реализации той или
иной энергетической картины играют внешние условия, в которых прово-
дятся превращения: природа растворителя и температура, наличие и приро-
да катализаторов, темновые условия или облучение и т. п. Влияние этих
факторов на возможность реализации того или иного пути реакции в общем
поддается рациональной интерпретации. Соответственно, при правильном
72 Глава 2
выборе параметров в очень многих случаях удается обеспечить протекание ре-
акции в направлении, требуемом для решения данной синтетической задачи.
Рассмотрим, насколько разнообразными могут быть пути превращений од-
ного органического соединения и какими способами удается управлять на-
правленностью этих превращений на примере реакций толуола (6) (схема 2.3).
Две из показанных на схеме реакций толуола, а именно (1) и (2) проходят
по одной и той же стехиометрической схеме:
С7Н8 + Вг2 -> С7Н7Вг + НВг
но дают изомерные продукты — бензилбромид (7) и л-бромтолуол (8). В под-
ходящих условиях получение каждого из них можно провести избирательно
при практически полном подавлении конкурирующего процесса. Для того
чтобы понять, каким образом этого удается добиваться, необходимо проана-
лизировать механизм этих превращений.
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
Схема 2.3.
Тактика синтеза 73
Механизм бромирования толуола, приводящий к образованию бензил-
бромида (7), показан на схеме 2.4. Истинным реагентом, атакующим молеку-
лу толуола, является атомарный бром, образующийся при облучении за счет
обратимой диссоциации молекулы брома под действием фотона. В атоме
брома заключается около 50% энергии фотона, поглощенного молекулой
Вгз, поэтому он является высоко активной частицей, способной отрывать
атомы или радикалы от других молекул. Хотя в молекуле толуола содержится
8 атомов водорода, только три из них, а именно водороды метильной группы,
способны эффективно реагировать с атомарным бромом. Причина избира-
тельности состоит в том, что результатом такой реакции будет образование
бензильного радикала (6а), наиболее стабильного из радикалов, которые мо-
г^т образоваться из толуола. Бензильный радикал далее взаимодействует с
молекулярным бромом, давая конечный продукт 7 и регенерируя при этом
атЪм брома, что и обеспечивает возможность продолжения цепи реакций.
' Реакция толуола с бромом в присутствии бромида железа(ГП) протекает
По совершенно другому механизму. Здесь реагентом не является ни молеку-
лярный, ни атомарный бром. В этом случае молекулярный бром при дейст-
вии бромида железа(Ш) превращается в солеобразный комплекс, условно
обозначаемый как Br+[FeBr4]_ (схема 2.5). Эта реакция является обратимой,
и стационарная концентрация бром-катиона в системе никогда не бывает
высокой (как, впрочем, и в случае с атомарным бромом), но она вполне до-
статочна, чтобы эффективно вести основную реакцию.
Атомы водорода метильной группы довольно инертны по отношению к ата-
ке заряженных частиц. Напротив, поляризуемая система л-электронов арома-
тического ядра легко взаимодействует с активными катионами, в частности с
Вг+. В упрошенном виде это взаимодействие включает последовательность, по-
74 Глава 2
казанную на схеме 2.5. На первой стадии реакции одна из электронных пар аро-
матической системы сдвигается к атакующему катиону, завязывая связь С—Вг,
что сопровождается перераспределением электронной плотности с возникно-
вением положительного заряда на атоме, несущем метильную группу, как это
показано в структуре ст-комплекса 13. Отщепление протона из этого комплекса
и восстановление ароматической системы связей дает продукт 8*.
FeBr3
Вг+ [FeBr4]
Схема 2.5.
Показанные схемы механизмов, несмотря на их крайнюю упрощенность,
позволяют, тем не менее, четко сформулировать условия, которые должны
соблюдаться, если мы намерены получать при бромировании толуола избира-
тельно либо бензилбромид (7), либо л-бромтолуол (8). В первом случае реак-
цию надо проводить при облучении, и реагенты не должны содержать приме-
сей, способных вызвать образование бром-катиона (например, нельзя исполь-
зовать без очистки толуол, хранившийся в железных бочках и содержащий
следы ржавчины). Что касается ионного бромирования, приводящего к
л-бромтолуолу (8), то его лучше проводить в темноте, иначе почти неизбежно
побочное образование продукта радикального замещения, бензилбромида (7).
Многие другие реакции в ароматическом ряду протекают по механизму,
показанному выше для образования соединения 8 (электрофильное замеще-
ние). К их числу, в частности относится реакция толуола с ацетилхлоридом в
присутствии хлорида алюминия [реакция (3) на схеме 2.3 (реакция Фриде-
ля-Крафтса)]. Здесь реагентом является комплекс CH3COCI-AICI3, кото-
рый служит источником катиона ацетилия, СН3СО+, реагирующего с толуо-
лом с образованием ст-комплекса, аналогичного комплексу 13.
Сопоставим теперь другую пару реакций, итогом каждой из которых яв-
ляется присоединение водорода к толуолу [(реакции (4) и (5), схема 2.3]. Ис-
черпывающее гидрирование 6, приводящее к метилциклогексану (10), тре-
бует использования катализаторов, содержащих металлы VIII группы. Этот
процесс протекает в адсорбционном слое на поверхности катализатора по
довольно сложному механизму, суть которого сводится к активации водоро-
*В схеме показано лишь образование л-бромтолуола. В действительности в этой, как и в дру-
гих подобных реакциях наблюдается образование по такому же механизму некоторого количе-
ства о-изомера, что, однако, не меняет общей логики нашего анализа.
г
Де Тактика синтеза 75
Иг да и субстрата, причем водород в этом состоянии может быть в первом при-
ЯГ Снижении описан как атомарный. В таком состоянии водород достаточно
Д* легко может присоединяться по двойным связям субстрата, адсорбирован-
Як наго на том же катализаторе, что в случае толуола и приводит в конце концов
ЖР ^/соединению 10. Очевидно, что для успешного проведения такого восста-
вг давления необходимо наличие катализатора с хорошо развитой поверхно-
Ж сгью, высокая концентрация водорода (повышенное давление) и отсутствие
Ж-. ^субстрате примесей, способных эффективно блокировать активные центры
катализатора (каталитические яды).
х Реакция (5) известна как реакция Берча. Она проводится с помощью ме-
таллов I группы (обычно натрия) в жидком аммиаке в присутствии донора
Ж протонов (обычно спирта). Ее результатом также является присоединение
'3$: недорода, но в этом случае не трех, а лишь одной молекулы с образованием
Ф циклогексалиена (11). Причина подобного хода реакции становится ясной,
если рассмотреть механизм процесса.
v Растворение щелочного металла, например натрия, в жидком аммиаке —
' это в сущности электролитическая диссоциация, непосредственным резуль-
татом которой является образование системы, содержащей ионную пару:
। оольватированный катион металла — сольватированный электрон (схе-
ма 2.6). Первой стадией реакции Берча является атака сольватированного
электрона на ароматическое ядро с образованием анион-радикала 14. По-
следний отрывает протон от спирта, давая при этом радикал 15. Этот радикал
Присоединяет второй электрон, давая карбанион 16, взаимодействие которо-
го, со второй молекулой донора протона дает диен 11.
,
Na + NH3 ----------► Na+ • nNH3 + e" wNH3
Схема 2.6.
76 Глава 2
Образование именно диена 11, а не других изомеров определяется тем, что
из всех возможных альтернативных структур для первично образующегося
анион-радикала наиболее стабильной является структура 14.
Итак, управление степенью восстановления толуола может быть обес-
печено достаточно просто и надежно за счет выбора путей проведения
этой реакции — каталитическим гидрированием или восстановлением по
Берчу.
Еще одна из показанных реакций толуола — окисление перманганатом с
образованием бензойной кислоты (12) [(реакция (6), схема 2.3] — также яв-
ляется радикальным процессом, до некоторой степени аналогичным броми-
рованию. Она состоит в последовательном замещении всех трех атомов водо-
рода метильной группы с образованием карбоксильной группы. Интересно,
что направленность этой реакции мало чувствительна к вариациям условий
ее проведения. Это окисление может быть выполнено в воде или в среде ор-
ганического растворителя, при комнатной температуре или нагревании —
продуктом всегда будет бензойная кислота, хотя ее образование будет проте-
кать с разной скоростью.
Показанные на схеме 2.3 реакции толуола иллюстрируют еще одну из осо-
бенностей большинства органических реакций, а именно тот факт, что в них
принимают участие высокоактивные промежуточные продукты (интермеди-
аты), строение и свойства которых определяют как направленность реакции,
так и саму возможность ее осуществления. В наших примерах это были бром-
катион и атомарный бром, ст-комплекс 13, анион-радикал 14 и карбанион 16.
Однако интермедиаты ни в коем случае нельзя отождествлять с переходны-
ми состояниями, хотя нередко по строению и энергетике они могут быть
близки последним. Различия между ними можно проиллюстрировать энер-
гетическим профилем реакции, представленном на рис. 2.4.
Интермедиат С — это вполне определенное химическое соединение, кото-
рое в принципе может быть выделено и охарактеризовано. Его отличие от
«нормальных» соединений А и Е — чисто количественное, связанное с боль-
шим запасом энергии и с соответственно более низкими барьерами, отделяю-
щими его от стабильных продуктов. Именно эти особенности и определяют
Рис. 2.4. Энергетический профиль реакции, включающей образование интермедиа-
та. А — начальная система; В и D — переходные состояния; С — интермедиат; Е — ко-
нечный продукт.
Тактика синтеза 77
i высокую реакционную способность интермедиатов: благодаря большому за-
.расу энергии их реакции даже с малоактивными веществами оказываются
лермодинамичски разрешенными, а благодаря низким барьерам эти реакции
-могут протекать достаточно быстро.
z. Переходное состояние — это нечто совсем иное. Это именно мгновенное
/состояние реагирующей системы в ее динамике, которое в принципе не мо-
.урт существовать в статике. Энергетический профиль показывает это на сво-
языке: отсутствие потенциальных барьеров для В и D делает невозмож-
ным даже их кратковременное существование. Система, достигшая макси-
мума В или D, должна немедленно скатиться до состояния с более низкой
-анергией (А, С или Е), где она может закрепиться благодаря наличию потен-
-муальных барьеров.
.z. Рис. 2.4 иллюстрирует еще одну важную черту этих реакций. Барьер меж-
ду исходными соединениями и интермедиатами выше, чем между интерме-
ЛИатами и конечными продуктами. Это означает, что именно образование
-интермедиата С будет самой медленной, лимитирующей, стадией процесса,
доказанного на этой схеме. Превращение же интермедиата С -> Е будет бы-
-строй стадией, поскольку система уже поднята почти до уровня потенциаль-
ного барьера этой стадии.
;< Из сказанного можно вывести два заключения. Во-первых, интермедиа-
ты могут существовать в типичной реакционной системе лишь в очень низ-
fНих концентрациях, поскольку они расходуются быстрее, чем накапливают-
ся. Поэтому их выделение в индивидуальном состоянии или просто регист-
рация инструментальными методами могут оказаться достаточно сложной
-задачей. Во-вторых, если удается каким-либо образом получить интермеди-
ат в виде стабильного соединения, то его реакции с субстратами могут про-
вводиться в гораздо более мягких условиях и с большей селективностью. Это
-утверждение требует некоторых пояснений.
। Поскольку интермедиаты, как мы уже отмечали, являются высокоактив-
ными веществами, то их образование требует значительной затраты энергии,
кпе. применения высокоактивных реагентов, высокой температуры, сильных
кислот или оснований. Если проводить стадию генерации этих интермедиа-
тов в присутствии субстратов, то может оказаться, что в применяемых жест-
-ких условиях эти субстраты будут не только реагировать с образующимися
интермедиатами, но и претерпевать совсем иные, побочные превращения,
связанные с основной реакцией. Этих осложнений можно избежать, если
удается разработать метод генерации интермедиата как стабильного соеди-
нения с тем, чтобы далее вводить его в реакцию с требуемым субстратом. При
таком постадийном проведении процесса обеспечивается возможность про-
ведения каждой из его стадий (генерации интермедиата и его реакции с суб-
стратом) в оптимальных для нее условиях. Преимущества подобного подхо-
да очевидны, и поэтому неудивительна наблюдаемая тенденция как можно
’ Шире использовать его при проведении самых разных превращений. Хотя мы
еще неоднократно будем возвращаться к обсуждению этого важного момен-
та, уместно здесь рассмотреть один из поучительных примеров.
78 Глава 2
Ацетилирование толуола по Фриделю—Крафтсу [(реакция (3), схема 2.3)]
проходит удовлетворительно при комнатной температуре (типичный выход
кетона 9 — 70%), но ароматические системы, содержащие электроноакцеп-
торные заместители, например галоген- или нитрозамещенные арены, реа-
гируют весьма вяло, а форсирование реакции нагреванием может во многих
случаях приводить к нежелательным осложнениям. Роль катализатора в этой
реакции состоит в поляризации связи МеСО—С1, что в пределе отвечает об-
разованию формального интермедиата — соли ацетилия MeCO+AlCLT. Ока-
залось, что на самом деле подобного рода соли могут быть довольно легко
получены как стабильные (в растворе или в твердом состоянии) соединения,
например, MeCO+SbFg-. Поскольку ацилий-катион уже присутствует «в го-
товом виде» в такого рода реагентах, то с их участием реакции Фриделя-
Крафтса могут проводиться при пониженных температурах даже для малоак-
тивных ароматических субстратов.
Итак, на ряде примеров мы видели, что существуют достаточно широкие
возможности для того, чтобы управлять реакционной способностью органи-
ческих соединений и направлять их превращения в желаемую сторону путем
тщательного выбора необходимых для этого реагентов и условий, оптималь-
ных для протекания требуемой реакции. Разнообразие органических реак-
ций поистине поразительно, однако далеко не все они могут служить эффек-
тивными инструментами в направленном органическом синтезе. Действи-
тельно, основные пути взаимного превращения органических соединений
уже были найдены к 30-м годам XX в., и уже не существовало принципиаль-
ных препятствий для реализации превращения «чего угодно во что угодно»
или, иначе говоря, для синтеза соединений любой сложности. Иными слова-
ми, уже в те времена органическая химия могла решать, по крайней мере в
принципе,синтетические задачи любой сложности. Однако потребовалось
еще несколько десятилетий для того, чтобы теоретически возможное превра-
тилось в практически реализуемое*. Такая кардинальная трансформация са-
мого «образа» органического синтеза стала возможной в первую очередь бла-
годаря действительно революционным достижениям в области создания
новых синтетических методов. Конечно, многие из этих методов были созда-
ны благодаря открытию новых реакций, но не меньшее значение имела
разработка проблем, связанных с синтетическим использованием уже хоро-
шо известных реакций, так сказать, возведением этих реакций в ранг синте-
тических методов. Посмотрим, что же для этого требуется от органической
реакции.
* В действительности, подобная ситуация достаточно типична и для других областей науки
и техники. Можно, например, вспомнить о том, что выяснение базовых принципов аэродина-
мики и воздухоплавания, а также успешное решение вопросов конструирования самолетов по-
зволили уже в 30-х годах XX в. осуществлять рекордные трансконтинентальные перелеты, но со-
здание работоспособной, безотказной и экономичной глобальной системы воздушного транс-
порта, основанного именно на этих базовых принципах, стало возможным лишь значительно
позднее благодаря решению целого ряда проблем как научного, так и технологического и орга-
низационного характера.
Тактика синтеза 79
2.1.4. Органическая реакция и синтетический метод
Термину «синтетический метод» трудно дать строгое определение, но не
Трудно описать смысл этого понятия. Идеальный синтетический метод мо-
жет быть уподоблен оператору в математике, «черному ящику» в кибернети-
ке или преобразователю в радиотехнике — короче говоря, любой логической
или технической структуре, которая безотказно производит над объектом
некоторое однозначно определенное преобразование. Синтетический ме-
тод — некоторая более или менее стандартизированная последовательность
операций, результатом которой является строго определенное преобразова-
ние структуры исходных соединений независимо от частных особенностей
Строения последних. Внутри этого «черного ящика» обязательно присутству-
0Т одна или несколько реакций, определенный набор реагентов, растворите-
лей и катализаторов, те или иные процедуры выделения и т. д.
Разумеется, главный критерий ценности синтетического метода — это ха-
рактер достигаемого с его помощью превращения. Это превращение должно
’быть целенаправленным и, как правило, вести от более доступных предшест-
венников к менее доступным соединениям. Например, ароматические угле-
водороды —• в целом доступные соединения, получаемые в больших количе-
ствах при переработке угля и нефти, и именно они используются в синтезе
многих тысяч различных производных ароматического ряда. Основной реак-
цией во многих из этих синтезов является электрофильное ароматическое за-
мещение (см. выше, например, ионное бромирование толуола или ацетили-
рование толуола по Фриделю—Крафтсу). Именно в силу этих причин реак-
ции этого типа были исследованы подробнейшим образом и доведены до
уровня синтетических методов почти 100%-ной надежности.
Ключевая реакция метода может предполагать использование нестабиль-
ных реагентов или интермедиатов. Тем не менее, совокупность нескольких
Элементарных реакций, если они увязываются в стройную последователь-
ность, начинающуюся с подходящих исходных веществ, уже может соста-
вить основу хорошего синтетического метода. Так, например, реакция маг-
нийорганических соединений (реактивов Гриньяра) с диоксидом углерода
(одна из многих реакций Гриньяра) представляет собой надежный путь син-
теза карбоновых кислот. Однако реактивы Гриньяра могут быть не очень ус-
тойчивыми, почти не подлежат хранению и лишь немногие из них являются
коммерчески доступными. К счастью, их совершенно не обязательно гото-
вить заранее, а можно получать непосредственно в реакционной колбе взаи-
модействием магния с легкодоступными галогенопроизводными и исполь-
зовать сразу же для реакции с СО2. Поэтому последовательность трех реак-
ций, показанных ниже, служит основой превосходного метода синтеза кар-
боновых кислот из органических галогенидов, в результате которого угле-
родная цепь удлиняется на один атом:
1. RHal + Mg -> R-MgHal
2. R-MgHal +CO2-> R-COOMgHal
3. R-COOMgHal + H3O+ -> R-COOH
80 Глава 2
Эта последовательность имеет практически универсальную примени-
мость, и поэтому ее вполне правомерно представлять в терминах «черных
ящиков» как результат применения оператора «Метод Гриньяра» к системе
RHal:
RHal -> [Метод Гриньяра] -> R-COOH
Каким же требованиям должна отвечать органическая реакция, чтобы слу-
жить основой хорошего синтетического метода? Прежде всего, эта реакция
должна быть общей, что подразумевает, что в нее может вступать не одно ка-
кое-то соединение и даже не группа родственных соединений, а большинст-
во или — в пределе — все возможные соединения, содержащие определен-
ный элемент структуры — функциональную группу, способную к данной ре-
акции. Иными словами, общность предполагает слабую зависимость хода
реакции по этой функции от конкретных особенностей строения остальной
части молекулы. Именно общность данной реакции позволяет с уверенно-
стью предсказывать ее результат в применении к новым еще не изученным
соединениям, а это та ситуация, которая чаще всего возникает при планиро-
вании и осуществлении многостадийных синтезов. Общность реакции позво-
ляет нам пользоваться при ее схематическом описании символами типа R, ибо
при этом делается молчаливое предположение о том, что содержание схемы не
зависит от конкретной природы остатка, изображаемого таким символом.
Открытие новой реакции может явиться результатом счастливой находки
или рационально направленного поиска, но так или иначе оно всегда перво-
начально охватывает очень ограниченное число примеров. Поэтому для
оценки действительного значения этого открытия всегда требуется оценить
общность и границы применимости реакции на возможно более разнообраз-
ном наборе примеров. Поясним сказанное на истории разработки такого хо-
рошо известного метода построения циклических систем, каким является
реакция Дильса—Альдера.
Сущность этой реакции заключается в образовании производных цикло-
гексена путем присоединения олефинов к сопряженным диенам (схема 2.7).
Отдельные случаи такого циклоприсоединения, как, например, циклоди-
меризация изопрена, были обнаружены сравнительно давно, еще в начале
XX в., но именно как изолированные, частные наблюдения, которые не при-
Схема 2.7.
j
Тактика синтеза 81
влекли особого внимания химиков. Подлинное открытие этой реакции со-
стоялось лишь в 1928 г. благодаря фундаментальным исследованиям Дильса
и Альдера [2а]. В этих работах самым обстоятельным образом были выясне-
ны требования к диену и диенофилу (олефину), показана почти универсаль-
ная применимость реакции в рамках соблюдения этих требований, установ-
лены основные закономерности ее структурной и пространственной направ-
ленности и найдены оптимальные условия проведения. Примечательным
было то обстоятельство, что с самого начала своих исследований авторы
осознавали огромный синтетический потенциал этой реакции, и все изуче-
ние ее особенностей по сути дела было подчинено решению задачи разработ-
ки на ее основе общего препаративного метода. В результате интенсивней-
ших исследований в этой области не только удалось открыть по сути дела но-
„рый класс органических реакций — реакции циклоприсоединения, но и со-
.здать один из самых эффективных и безотказных методов органического
«Синтеза, что во многом предопределило успешное решения целого ряда задач
Полного синтеза сложнейших соединений. Эта работа по справедливости
была увенчана в 1950 г. Нобелевской премией, а сам метод, что, может быть,
еще более почетно, навсегда вошел в золотой фонд органической химии под
названием «реакция Дильса—Альдера».
Вот еще пример несколько иного рода. Упомянутый выше синтез карбоно-
вых кислот является лишь одним из серии мощных синтетических методов, ос-
нованных на реакции Гриньяра, открытой в конце XIX в. Критическим для ус-
. пешного проведения этой реакции, как было изначально установлено Гринья-
ром, является использование диэтилового эфира как растворителя на стадии
приготовления магнийорганических производных (реактивов Гриньяра). Об-
ласть препаративного применения реакции Гриньяра оказалась чрезвычайно
;дцирокой, поскольку галогенопроизводные почти любых типов могли быть
^Превращены в соответствующие магниевые производные. «Почти» относилось
. одному конкретному классу, а именно к винилгалогенидам, которые не уда-
1#адось превратить в реагенты Гриньяра в этих условиях, что существенно огра-
(;НПЧИвало область применения реакций всего этого класса. Решение — и нео-
бычно простое — было найдено Норманом [2Ь] в 1950 г., который показал, что
^^превращение винилгалогенидов в соответствующие реагенты Гриньяра может
кбыть осуществлено легко и эффективно, если в качестве среды для реакции ис-
пользовать не диэтиловый эфир, а тетрагидрофуран. Благодаря этой, казалось
бы не очень принципиальной, вариации в методике проведения реакции уда-
лось сделать метод Гриньяра существенно более общим, распространив его
применимость и на возможность переноса алкенильной группы.
Конечно, общность реакции в первую очередь определяется ее химизмом,
т. е. природой происходящих превращений. Однако не так уж редки случаи,
когда источником ограничений служат обстоятельства не фундаментально-
го, а чисто технического характера. Очень нередки, к примеру, ограничения,
накладываемые растворимостью компонентов реакционной системы. Ти-
пичны в этом отношении затруднения, возникающие при необходимости
провести реакцию не растворимого в воде органического вещества с вещест-
82 Глава 2
вами неорганическими (например, солями), не растворимыми в обычных
органических растворителях. Так, например, упоминавшееся выше окисле-
ние перманганатом калия, как и ряд других сходных случаев окисления не-
органическими окислителями, — это очень эффективные реакции, в прин-
ципе применимые для широкого круга субстратов. Однако перманганат ка-
лия практически нерастворим в большинстве органических растворителей, и
поэтому в классических методиках требовалось проводить его реакции с во-
донерастворимыми органическими соединениями в гетерогенной среде, т. е.
в условиях, далеких от оптимальных. В 1960-х годах было найдено общее ре-
шение этой и других сходных проблем, связанных с фазовой разобщенно-
стью реагентов, о сути которого мы сейчас расскажем.
Зададимся вопросом, а почему, собственно говоря, перманганат калия
растворим в воде, но совершенно нерастворим, например, в бензоле? При-
чины этого различия хорошо известны: при растворении в воде энергетиче-
ские затраты на разрушение кристаллической структуры КМпО4 с лихвой
перекрываются благодаря энергии сольватации ионов К+ и МпО7 полярны-
ми молекулами воды, но ничего подобного не может происходить в среде
такого малополярного растворителя, как бензол, поскольку молекулы по-
следнего неспособны эффективно сольватировать ионы. Это противоречие
удалось преодолеть, используя третий компонент — вещество, растворимое в
бензоле и в то же время способное эффективно выполнять роль сольватной
«шубы» для ионов.
Здесь речь идет о циклических полиэфирах 17 — краун-эфирах, откры-
тых Педерсеном [2с] в 1960-х годах (см. разд. 4.2.2). Полость внутренней ча-
сти молекулы 17 достаточна по размеру для того, чтобы там разместился ион
калия, а наличие шести атомов кислорода обеспечивает возможность обра-
зования прочной системы координационных связей, как это показано в
структуре 18, вполне заменяющих гидратную оболочку (схема 2.8). Поэтому
комплексы типа 18 уже достаточно хорошо растворимы в органических рас-
творителях, в чем легко убедиться с помощью простого эксперимента: если
взять двухфазную систему ярко-окрашенный водный раствор перманганата
калия — бесцветный бензол и добавить в нее небольшое количество краун-
эфира 17, то бензольный слой немедленно окрашивается в интенсивный
малиновый цвет. Понятно, что в такой системе окисление органического
18
Схема 2.8.
Тактика синтеза 83
-вещества протекает несравненно эффективнее и неудивительно, что ис-
пользование этого, казалось бы чисто технического, приема коренным об-
разом изменило возможности синтетического применения окисления неор-
ганическими солями в органической химии.
Тот же прием, называемый межфазным катализом (или катализом фазо-
вого переноса), также эффективно используется для форсирования множе-
’ ства других реакций, требующих участия неорганических реагентов [2d]. По-
мимо упомянутых краун-эфиров типа 17, существует еще ряд других типов
^соединений, также способных служить активными катализаторами фазового
Переноса (подробнее об этом см. разд. 4.2.2.).
J * Однако общность реакции — это, хотя и необходимая, но далеко не доста-
точная характеристика для оценки значимости реакции как синтетического
метода. Классическая органическая химия, в том виде как она сложилась к
30—40 гт. XX в., насчитывала немало интереснейших и довольно общих реак-
? ций, которые при ближайшем рассмотрении оказывались совершенно неу-
ддвлетворительными как рабочие инструменты для синтеза.
В этом отношении показательным примером является реакция Вюрца,
Открытая еще на заре развития органической химии (1855 г.). Первоначаль-
йый вариант этой реакции состоял в обработке алкилиодидов R—I натрием,
в результате чего с неплохим выходом получались алканы R—R в соответст-
' вйи с общей схемой:
R-I + R-I + 2Na R-R + 2NaI
По-видимому, это сочетание явилось первым примером органической
реакции, приводящей к образованию новой углерод-углеродной связи, и
синтетическая ценность его как метода могла показаться бесспорной. Дейст-
вительно, во многих учебниках по органической химии, начиная с элемен-
тарных курсов, и сейчас о реакции Вюрца говорится как о стандартном мето-
де синтеза углеводородов. На практике же эта реакция применяется лишь
при решении довольно узкого круга задач, в частности для синтеза цикличе-
, ских производных (подробнее об этом см. разд. 2.6.2.1.). Основная причина
подобной «непопулярности» состоит в том, что в своем классическом вари-
анте сочетание по Вюрцу оказывается не очень эффективным как препара-
, тивный метод, если его попытаться применить для сочетания двух разных ал-
килиодидов, R1-! и R2-!. Конечно, при этом будет образовываться требуе-
мый продукт R1—R2, но лишь в смеси с продуктами симметричного сочета-
, ния R1-R1 и R2-R2. К тому же металлический натрий, применяемый в этой
реакции в качестве конденсирующего реагента, настолько активен, что
практически невозможно проводить эту конденсацию в тех случаях, когда
субстрат содержит какие-либо дополнительные функциональные группы. В
дальнейшем мы покажем, каким именно образом удалось избавиться от ука-
занных осложнений, а пока ограничимся только простой констатацией того
факта, что именно неизбирательность протекания реакции являлась на про-
тяжении многих десятилетий главным препятствием для широкого исполь-
зования классической реакции Вюрца как метода в органическом синтезе.
84 Глава 2
Итак, как мы убедились, однозначность протекания реакции, ее «чисто-
та», является еще одним и важнейшим критерием для оценки препаративной
ее ценности. Этот важнейший момент заслуживает дополнительного обсуж-
дения, снова на материале классической органической химии.
Способность алкенов присоединять такие реагенты, как вода, бром, орга-
нические и неорганические кислоты, спирты и т. п., давая при этом соответ-
ствующие аддукты (схема 2.9), была известна уже на раннем этапе развития
органической химии.
Однако лишь немногие из показанных реакций оказались пригодными в
классическом варианте их проведения в качестве методов синтеза целевых
соединений, и здесь основным ограничивающим обстоятельством также
явилась недостаточная чистота реакции. Действительно, даже в простейшем
случае, например, гидратации этилена в присутствии серной кислоты, мо-
жет образоваться помимо целевого продукта, этилового спирта, также диэти-
ловый эфир, диэтилсульфат и еще ряд продуктов (схема 2.10), и только при
тщательной оптимизации условий реакции (кислотности среды, температу-
ры, скорости подачи этилена, удаления продукта реакции и т. п.) можно
обеспечить преимущественное образования одного из этих продуктов. Еще
хуже обстоит дело в случае более сложных алкенов, так как при этом ход фор-
мально столь же простых реакций дополнительно осложняется возможно-
стью образования продуктов присоединения как по правилу Марковникова
(М-аддукт), так и против правила Марковникова (аМ-аддукт).
Тактика синтеза 85
! rch=ch2
НОВт,Н2О
п.
h2o,h2so4
СП2=СН2 ---------------► C2HsOH + (С2Н5)2О + (C2H5)2SO4
RCH(Br>-CH3 + RCHy-CH^r
М-аддукт аМ-аддукт
RCH(OH)-CH2Br + RCH(Br}-CH2OH
M-аддукт аМ-аддукт
NaBH4
RCH(OH)-CH2HgOAc ----------► RCH(OH)-CH3
М-аддукт М-аддукт
Hg(OAc)2
Н2О
rch=ch2
Hg(OCOCF3)2
ROH
NaBH4
RCH(OR')-CH2HgOCOCF3 -------RCH(OR’)-CH3
М-аддукт М-аддукт
[^N-Вг (19),H2O
RCH=CH2 --------2-----------► RCH(OH)-CH2Br
М-аддукт
Схема 2.10.
Конечно, в литературе можно найти немало примеров получения тех или
ййых соединений из показанных на схеме 2.10 типов, но в большинстве этих
случаев (за исключением, пожалуй, бромирования) требовалась детальная
обработка процедуры для каждого конкретного случая, и можно было лишь с
(Йень большой осторожностью говорить о применимости этой методики для
субстратов более сложного строения.
“ - Поэтому для того, чтобы стало возможным реальное синтетическое ис-
пользование этих реакций, требовалось либо кардинально изменить условия
и#проведения, либо разработать эквивалентные по результату синтетиче-
ские последовательности, основанные на реагентах иной химической
Природы. Скажем, адекватной заменой кислотно-катализируемого присое-
динения воды или спиртов к алкенам в настоящее время является связка двух
действительно общих и чисто протекающих (с исключительным образовани-
ем М-аддуктов!) реакций, а именно сольвомеркурирования и восстановле-
ния (см. схему 2.10). Конечно, внешне эта последовательность может пока-
заться проигрышной по сравнению с прямым присоединением воды или
спиртов, но ее отличительная особенность состоит в том, что эта методика
86 Глава 2
применима практически для субстратов любого строения, что многократно
подтверждено ее широким использованием в синтезе самых различных сое-
динений.
Для чистого присоединения элементов бромноватистой кислоты (Вг+ и
НО-) не потребовалось столь радикальной замены — в современном вариан-
те достаточно гладкое образование соответствующих бромгидринов может
быть достигнуто при использовании N-бромсукцинимида (19) (как источни-
ка Вг+) в водной среде.
Итак, мы могли убедиться, что между реакциями, характеризующими
свойства двойной связи как функциональной группы, и синтетическими ме-
тодами, реализующими эти возможности, может действительно лежать «ди-
станция огромного размера».
Несколько неопределенное понятие «чистоты», которым мы выше поль-
зовались, на самом деле представляет собой суммарную характеристику ряда
независимых особенностей химического превращения. Среди них основны-
ми являются селективность реакции (этому важному аспекту далее будет
посвящен разд. 2.4), отсутствие побочных реакций превращаемой функцио-
нальной группы и возможность проведения реакции в мягких условиях,
которые исключают осложнения, связанные с наличием других функцио-
нальных групп в субстрате или лабильностью продукта реакции. Именно
необходимость выполнения этих условий и является причиной того, что пре-
вращение, казалось бы, хорошо известной реакции в надежный синтетиче-
ский метод обычно достигается ценой кропотливых и долгих поисков. Подо-
бная работа может быть лишена внешних атрибутов новаторского творчест-
ва, однако в действительности только благодаря таким разработкам достига-
ется реальное обогащение тактического арсенала органического синтеза.
Поэтому справедливо считается, что заслуги создателей новых методов на
основе даже известных реакций вполне соизмеримы с заслугами первоотк-
рывателей этих реакций.
Ранее мы уже говорили о реакции Вюрца как потенциально полезном, но
мало практичном (в классическом варианте!) методе создания связи С-С. Дей-
ствительно, отмеченные выше ограничения области применения этого метода
сохраняли свою силу на протяжении более чем ста лет после открытия базовой
реакции. Однако в 60-х годах XX в. удалось разработать подходы, позволившие
практически устранить недостатки, казалось бы, органически присущие соче-
танию по схеме Вюрца. Посмотрим теперь, как же проходила эта разработка.
Первые попытки улучшить препаративную сторону реакции Вюрца ба-
зировались на расчленении суммарной реакции образования продукта соче-
тания на две, отдельно проводимые, стадии, а именно: превращение одного
из галогенопроизводных в натрийорганическое соединение (стадия 1) и вза-
имодействие последнего со вторым компонентом (стадия 2, схема 2.11). Од-
нако натрийорганические производные недостаточно устойчивы, и, кроме
того, уже в момент своего образования они способны реагировать с исход-
ным алкил галогенидом, давая нежелательный продукт симметричного со-
четания.
Тактика синтеза 87
П н„. Ситуацию удалось несколько улучшить при использовании магнийорга-
ЯК: гЦИческих реагентов, но здесь на первый план выходит осложнение (общее и
для Na- и для Mg-органических соединений) — возможность трансметалли-
дювания, как это показано на схеме 2.11.
г Поэтому настоящее решение проблемы создания работоспособного син-
'Яг, ^тетического метода стало возможным лишь после введения в обиход нового
ДЕ ^доколения металлоорганических реагентов, а именно купратных реаген-
ьтов — магний- или литийорганических соединений, модифицированных со-
меди- Далее мы неоднократно будем встречаться с этими реагентами, а
дР: шока отметим, что их способность к трансметаллированию резко понижена,
силу чего достигается практически полная однозначность их взаимодейст-
'W^.c алкигалогенидами с образованием желаемого продукта сочетания
К Реакция Вюрца
R1! +
Стадия 1:
Стадия 2:
R2! —R1_R2 (+ R1_R1 + R2_R2)
R.1! + Na ----R1Na + Nal
R^a + R2I ----R*-R2 + Nal
Побочные реакции: aR1Na + r1j-r1_r1
b.R1Na + R2I --» R2Na +R1!
трансметаллирование
( г.. Вариант с использованием реактивов Гриньяра
Стадия 1:
R1! + Mg
*- RxMgI
R]MgI + R2I -----► R!-R2 + Mgl2
T рансметаллирование:
R*MgI + R2! < R2MgI + R1!
Современный вариант сочетания по Вюрцу
R‘OH ----► R'Hal > R1 М (CuY) 1
R’-R2
r2oh
**r2x
M — MgHal, Li; X — Hal, OMs, OTs, OAc; Y — Hal, CN, SR
Схема 2.11,
88 Глава 2
R1—R2. К тому же купратные реагенты способны алкилироваться не только
алкилгалогенидами, но и сложными эфирами спиртов (ацетатами, тозилата-
ми), что, конечно, существенно расширяет возможности выбора реагентов,
участников сочетания. Наконец, в отличие от соответствующих магний- или
литийорганических соединений, купратные реагенты инертны по отноше-
нию к таким группам, как кетонная, что позволяет без осложнений реализо-
вать сочетание по формальной схеме реакции Вюрца даже при наличии в
субстратах такого рода реакционноспособных функций, что было просто не-
достижимо в классическом варианте реакции. Поэтому неудивительно, что
стадию образования связи С—С с использованием этого подхода можно
встретить в синтезах самых разнообразных соединений.
Наконец, нужно подчеркнуть значение еще одного требования к хорошему
синтетическому методу — глубокое понимание механизма базовой реакции.
Подобное понимание, включающее надежное знание о природе элементар-
ных стадий и интермедиатах, создает прочную теоретическую основу для уве-
ренного предсказания результатов реакции в применении к новым субстратам
и позволяет в случае необходимости направленным образом изменять пара-
метры реакции с тем, чтобы добиться нужного результата. В этой связи стоит
отметить, что именно глубокое изучение механизма реакции и послужило ос-
новой для успешной разработки современного варианта реализации сочета-
ния, эквивалентного по результату формальной схеме синтеза Вюрца.
Выразительнейший пример, иллюстрирующий исключительную важ-
ность теоретических исследований для создания новых методов, можно най-
ти в истории проблемы перициклических реакций'.
К реакциям этого класса, помимо уже рассмотренной выше реакции
Дильса—Альдера ([4 + 2]-циклоприсоединение), относятся также реакции,
описываемые формальной схемой циклодимеризации алкенов ([2 + 2]-цик-
лоприсоединение, схема 2.12). С давних пор было известно множество раз-
розненных и не поддающихся рациональной трактовке случаев образования
Схема 2.12.
R2 R5
R1----------R6
R3----------r8
R4 R7
циклобутановых производных по этой схеме, протекающих только при на-
гревании или только при облучении, проявляющих различную чувствитель-
* Под перициклическими понимают реакции, протекающие через циклическое переходное
состояние по согласованному механизму, т.е. с одновременным разрывом старых и образовани-
ем новых связей
Тактика синтеза 89
h
j. fjpcrb к вариациям структуры исходных веществ и подчас резко различных
цЬстереохимическому результату.
На протяжении довольно длительного времени подобные реакции даже в
/ серьезных монографиях рассматривались как «реакции без механизма» (no-
mechanism reactions), т.е. как процессы, для которых принципиально невоз-
можно написать единый корректный механизм. Понятно, что подобная
f необъяснимость хода и непредсказуемость результатов делали почти невоз-
’ ножным использование превращений этого типа для целей направленного
, ринтеза. Эта ситуация кардинально изменилась в начале 1960-х годов, когда
< Вудвордом и Р. Хоффманом была создана теория перициклических реак-
ушй. которая позволила обобщить и интерпретировать с единой точки зре-
i нйя многочисленный и разнородный экспериментальный материал [2а]. Не
1ЙЬЬаясь основного содержания теории Вудворда—Хоффмана (соответствую-
щий материал можно найти в любом современном учебнике по органиче-
ский химии), отметим, что в этой теории выделяется два крайних типа
Механизмов циклоприсоединения: один для реакций, инициируемых терми-
чЙЬси, т. е. не требующих ни катализаторов, ни облучения (такова, напри-
mfejp, реакция Дильса—Альдера), и другой для реакций, инициируемых облу-
чением. В превращениях первого типа реагирующие соединения находятся в
основном состоянии, в то время как реакции второго типа осуществимы
дйшь в возбужденном состоянии. Каждый из этих типов реакций характерен
своими особенностями стереохимии и осуществим лишь для субстратов со-
вершенно определенного типа строения. В применении к циклодимериза-
алкенов, показанной на схеме 2.12, теоретический анализ показал, что
фотохимическая реакция относится к категории перициклических реакций
Р + 2]-циклоприсоединения, в то время как термическая циклизация проте-
кает по совершенно иному, чаще всего ступенчатому механизму. Эти пред-
ставления позволили с единой точки зрения рассмотреть и обобщить уже на-
копленный, подчас очень противоречивый экспериментальный материал
(так сказать, «навести порядок в хозяйстве») и четко определить особенности
Направленности, оптимальные условия и области применимости обеих реак-
ций. Именно благодаря достигнутому глубокому пониманию механизма уда-
лось разработать серию методов, превративших циклодимеризацию алкенов
в один из наиболее надежных и мощных инструментов современного орга-
нического синтеза, уникальный синтетический потенциал которого сделали
возможным построение множества полициклических соединений с самым
причудливым углеродным скелетом (подробнее об этом см. разд. 2.6.3).
В заключение этого раздела нам бы хотелось еще раз обратить внимание
читателя на следующее обстоятельство: ни один даже самый изощренный со-
временный метод не может являться универсальным, так сказать, абсолют-
ным методом решения данной тактической задачи. Любой метод ограничен
по своей применимости и не только спецификой конкретной структуры суб-
страта, но также и тем, что необходимые для его использования условия
могут инициировать протекание разного рода побочных превращений как
исходных реагентов, так и конечных продуктов. Именно в силу этих обстоя-
90 Глава 2
тельств на самом деле необходима кажущаяся бесконечной работа по созда-
нию новых и модификации старых методов проведения даже хорошо изучен-
ных реакций.
Рассмотрим теперь более конкретно основные синтетические методы, и
прежде всего методы построения углеродного скелета молекул.
2.2. Образование связи С-С: ключевая тактическая проблема
органического синтеза
2.2.1. Принципы сборки связи С-С Гетеролитические реакции
Основу типичной органической молекулы, ее углеродный скелет, составляет
система непосредственно связанных друг с другом атомов углерода. Поэтому
методы создания углерод-углеродных связей являются основой органиче-
ского синтеза. Обсуждение вопроса о возможных путях конструирования
этой связи удобно начать с анализа противоположной операции: с ее мыс-
ленной разборки. Такая операция, символизируемая на схемах двойной
стрелкой и составляющая главный элемент ретросинтетического анализа
(подробнее об этом см. разд. 2.2.3.5.), позволяет установить, из каких бли-
жайших предшественников можно собрать желаемую связь.
Для простой связи С-С возможна разборка на два противоположно заря-
женных иона (гетеролитический разрыв) или два радикала (гомолитический
разрыв) (схема 2.13). Связь в молекуле существует именно потому, что ее об-
разование сопряжено с выигрышем в энергии. Следовательно, сборка связи
из любой такой пары предшественников будет термодинамически разрешен-
ным процессом.
Схема 2.1Э.
Оба эти типа частиц содержат большой запас энергии, и поэтому такие
процессы в общем случае должны быть быстрыми, почти безбарьерными.
Так, например, реакция между стабильным органическим катионом — три-
фенилметил-катионом (20) — и цианид-анионом (21) может протекать поч-
ти также быстро и однозначно, как ионные реакции в неорганической хи-
мии, и приводить к трифенилацетонитрилу (22) с образованием новой связи
С—С. Это, пожалуй, одна из очень немногих органических реакций, которая
Тактика синтеза 91
с легкостью ионных реакций, столь часто встречающихся в неор-
(^ВШщческой химии.
ИВН,Р113С+ + CN- -> Ph3C-CN
5И^'2О 21 22
]ЯКк 1 !
jUt Однако в подавляющем большинстве случаев частицы типа показанных
2.13 обладают слишком большим запасом энергии и потому явля-
ЯР' ifapg крайне нестабильными и химически активными, так что если они и об-
Дву рязуются в ходе реакции как таковые, то, как правило, бывает трудно заста-
ЯрЙйтъ их реагировать только в одном направлении и избежать протекания еще
иЕдодода побочных реакций. Поэтому надо уметь «приглушить» их чрезмерную,
Неуправляемую химическую активность и в тоже время сохранить достаточ-
высокую реакционную способность с тем, чтобы желаемое превращение
Жпротекало быстро и эффективно.
m ^возможности регулировать реакционную способность высокоактивных
УЖг «фётий значительно богаче и разнообразнее в случае органических ионов,
«Й радикалов. Поэтому, хотя гомолитические реакции и находят достаточ-
Широкое и разнообразное применение в органическом синтезе, в этом от-
йбшении они значительно уступают своим гетеролитическим собратьям —
I*'> реакциям, которые протекают с участием карбокатионных или карбанион-
ЙЙх интермедиатов. Эти соображения и побудили нас при обсуждении об-
|j" Йхих основ органического синтеза уделить наибольшее внимание рассмотре-
| йию гетеролитических реакций.
£2.2. Органические ионы и факторы, определяющие их стабильность
Ж Высокая химическая активность карбокатионов и карбанионов связана
прежде всего с силами кулоновского взаимодействия. Точечный заряд, сосре-
доточенный на атоме углерода, создает электростатическое поле, оказываю-
щее весьма сильное воздействие на все ближайшее окружение такого заряда.
* Прежде всего, это сильное притяжение к ионам противоположного знака —
притяжение, которое может приводить к образованию ковалентной связи.
Например, практически невозможно найти условия, которые бы обеспечили
существование такой пары ионов, как метил-катион (23) и анион хлора, т.е.
каким-либо образом предотвратить их немедленную ассоциацию с образова-
нием ковалентного соединения — метилхлорида (24)*.
СНз + СГ -> СН3С1
23 24
Далее, воздействие заряда иона на неионные молекулы усиливает поляри-
зацию их связей и создает предпосылки для полной ионизации, т.е. в конеч-
ном счете для реакции между ионом и полярным соединением. Эти процессы
Г’ ,
Энергия образования такой связи, измеренная для реакции в газовой фазе, составляет
54,3 Дж/моль — величина, весьма солидная для химической реакции.
92 Глава 2
составляют главную причину высокой и разнообразной реакционной способ-
ности ионов, причем, конечно, как желательной, так и нежелательной. В ча-
стности, и это очень существенная для органического синтеза частность, они
резко ограничивают набор растворителей, инертных по отношению к этим
частицам, а также и выбор функциональных групп субстратов, выдерживаю-
щих такое воздействие. Например, упоминавшийся выше ион ацетилия нель-
зя было бы удержать в спиртовом растворе или использовать для ацетилиро-
вания бензилового спирта (25) по углероду ароматического кольца (реакция
Фриделя—Крафтса) из-за мгновенно протекающих реакций:
СНзСО+ SbCl? + С2Н5ОН -> СН3СООС2Н5
СН3СО+ SBCir + PhCH2OH -> CH3COOCH2Ph
25
Поляризация связей, в том числе сопровождающаяся химическими реак-
циями, происходит не только в молекулах, окружающих ион, но также, и в
первую очередь, в самих органических ионах. Так, сравнительно устойчивый
ион, т/>е/п-бутил-катион (26), в присутствии даже слабых оснований легко
теряет протон с образованием изобутилена (27) (элиминирование, схема
2.14). При этом электронная пара, образующая связь С-Н, целиком «перетя-
гивается» к положительному заряду, происходит выброс протона, уносящего
положительный заряд, и образуется связь С=С.
В/-4 И-^СИ2—С+Ме2
ВН+ + СН2=СМе2
26
27
R—С=^=О
28
Схема 2.14.
Из сказанного следует, что для того, чтобы как-то понизить реакционную
способность органических ионов, подавить их склонность реагировать «без
разбора с чем угодно», требуется в первую очередь ослабить их электростати-
ческое взаимодействие с другими молекулами. Для этого имеются по край-
ней мере три возможности. Одна из них, наиболее общая, заключается в том,
чтобы модифицировать структуру иона введением полярных или легко поля-
ризуемых групп с тем, чтобы превратить точечный заряд, локализованный на
одном атоме, в «размазанный», делокализованный на нескольких атомах.
Полный заряд иона при этом, естественно, не меняется, но резко возрастает
его эффективный радиус (а электростатические силы, как известно, обратно
пропорциональны квадрату расстояния). Понятно, что подобная стабилиза-
ция для карбокатионов и карбанионов должна обеспечиваться разными по
характеру группами. В случае карбокатионов это должны быть группы, спо-
Тактика синтеза 93
^эбные подавать электроны к катионному центру (электронодонорные груп-
а в случае карбанионов — группы, способные оттягивать электроны от
анионного центра (электроноакцепторные группы). Так, например, благода-
поляризации связей С-Н заряд в треля-бутильном катионе (26) распреде-
дан между центральным атомом углерода и девятью атомами водорода, т. е. в
' ^рачительной мере делокализован. Благодаря такому эффекту этот катион в
^подходящих средах и при умеренно низкой температуре достаточно устой-
пшщ, хотя и сохраняет весьма высокую реакционную способность.
I. В ацилий-ионах, отдельные представители которых настолько стабиль-
• НЫ, что могут быть получены в виде устойчивых солей в свободном состоя-
t ним, основная стабилизация достигается за счет частичного перетягивания
цеподеленной пары электронов кислорода к положительно заряженному
^ухероду, так что изображать их правильнее в виде структур типа 28 с час-
.д^рцгой тройной связью между атомами кислорода и углерода и распределе-
rWteM заряда по обоим центрам. Сходным образом достигается стабилиза-
у утя карбокатионов за счет некоторых других гетероатомов, находящихся
Непосредственно у катионного центра или даже на некотором от него уда-
лении [3].
Классическим примером стабильных карбанионов являются енолят-
jgpHbi, которые образуются при действии оснований на карбонильные соеди-
Дй^адия, содержащие хотя бы один атом водорода в а-положении. Такие ионы
>М£ЖНо представить себе как резонансный гибрид предельных структур 29
^зарядом на углероде) и 30 (с зарядом на кислороде) или, более лаконично,
-Поливалентной формулой 31, в которой штриховые связи и символ заряда оз-
: НДчают, что электронная пара распределена между тремя атомами, а заряд —
. между двумя крайними атомами этой триады (схема 2.15).
R\ R\
Zc--сч -*—;C=Z
R2 R3 R2 \з
r1 Z°
R2 R3
29
30
31
'Чс.
Т<:,
'7°
Li+ CH2—"c^
OCMe3
32
Схема 2.15.
Риг По сходному принципу осуществляется стабилизация карбанионов и дру-
гими электроноакцепторными группами, содержащими кратные связи, во
-фрагментах типа ~С—CN, С—COOR, -С—NO2 и т. п. [4]. Показанная на схе-
-Ме литиевая соль трет-бутилацетата (32), которая может быть легко получе-
и стабильна при хранении, является наглядным примером эффективно-
94 Глава 2
сти такой стабилизации. Заместители, содержащие многоэлектронные лег-
кополяризуемые гетероатомы типа серы или селена, также способны обеспе-
чивать стабилизацию соседнего карбанионного центра.
Универсальным и эффективным «буфером» любого заряда, своего рода
молекулярным конденсатором является ароматическое ядро. Его замкнутая
система %-электронов способна легко смещаться и к заряду (положительно-
му) и от заряда (отрицательного), т. е. легко поляризуется, что и приводит к
делокализации заряда. Благодаря этому эффекту как бензил-катион (33), так
и бензил-анион (34) оказываются относительно стабильными частицами.
PhCH2+ PhCHf Ph3C+ BF4" Ph3C-Na+
33 34 35 36
Вклады нескольких поляризуемых групп в дел окал изцию заряда сумми-
руются. Поэтому, например, исключительно высокой стабильностью обла-
дают триарилметильные ионы. Так, и борфторид трифенилметил-катиона
(35), и трифенилметилнатрий (36) имеют чисто ионную структуру — случай,
достаточно редкий для соединений, несущих заряд на атомах углерода.
Исключительно эффективная стабилизация при сохранении высокой ре-
акционной способности достигается в биполярных ионах, в которых атомы
или группы, несущие противоположный заряд, непосредственно соседству-
ют в структуре. Таковы илиды — биполярные ионы, в которых карбанион-
ный центр стабилизирован соседним положительно заряженным ониевым
центром на атомах фосфора, серы, азота, мышьяка. Примерами типичных
илидов могут служить соединения типа фосфонийметилида (37) или сульфо-
нийметилида (38).
Ph3P+—СНГ Me2S+—СНГ
37 38
В последние десятилетия в обиход органического синтеза уверенно вхо-
дят многочисленные ионные реагенты, в которых стабилизация заряда до-
стигается за счет совершенно иных эффектов, чем те, что рассматривались
выше в терминах классической органической химии. В этих реагентах основ-
ным фактором, определяющим стабилизацию заряда на атоме углерода, яв-
ляется наличие фрагментов, содержащих комплексы переходных металлов
[5]. Некоторые примеры реагентов этого типа будут рассмотрены в последу-
ющих разделах.
Две другие возможности стабилизации органических ионов связаны с фак-
торами внешней среды, в которых находятся активные частицы. Важнейшим
из таких факторов являтся природа противоиона. Если противоион обладает
низкой реакционной способностью и (что часто взаимосвязано) высокой де-
локализацией заряда, то это затрудняет его ассоциацию с органическим ионом
с образованием ковалентной связи и повышает стабильность такой ионной
системы. В этом смысле хорошими противоионами для карбокатионов явля-
ются анионы типа перхлората (39) или трифлата (40), а также такие координа-
ционно насыщенные анионы, как тетрафторборат (41), гексахлорантимонат
Тактика синтеза 95
(42) или гексафторфосфат (43). Наиболее обычными противоионами для кар-
банионов являются катионы щелочных металлов, особенно связанные в ком-
плексы с краун-эфирами (см. выше), а также стабильные органические катио-
ны типа координационно насыщенного тетрабутиламмоний-катиона (44).
[CIO?] [CF3SO3“] [BF7] [SbClel [PF6“] [Bu4N+]
39 40 41 42 43 44
Природа растворителя является еще одним важнейшим внешним фак-
тором, влияющим на стабильность органических ионов. Многостороннее
по своему характеру влияние растворителя в первом приближении можнс
схематически свести к двум аспектам. С одной стороны, полярный раство-
ритель, т.е. жидкость с высокой диэлектрической проницаемостью, чистс
физически снижает кулоновское взаимодействие зарядов. Этот эффект мо-
жет быть довольно значительным: например, переход от неполярного рас-
творителя (гексана) к полярному (ацетонитрилу) уменьшает силы кулонов-
ского взаимодействия в 21 раз. С другой стороны, молекула растворителя
может стабилизировать ионы любого заряда за счет заряд-дипольных взаи-
модействий, образования водородных связей, комплексов разного типа,
короче, за счет эффектов, обобщенно обозначаемых термином сольвата-
ция. Эти эффекты сольватации приводят к значительному экранировании
заряда иона молекулами растворителя и частичной делокализации заряда,
распределению его между ионом и сольватной оболочкой.
Любой способ стабилизации ионов путем делокализации заряда, будь тс
за счет групп, входящих в состав иона, или за счет сольватации, разумеется,
тем эффективнее, чем значительнее смещение электронов к катионнму цен-
тру карбокатионов или от анионного центра карбанионов. Такая делокали-
зация не должна, однако, переходить некоторые пределы, за которыми мо-
жет произойти разрыв старых и/или образование новых ковалентных связей
Один подобный пример мы уже приводили: в трет-бутильном катионе (26).
стабилизация которого осуществляется за счет поляризации связей С—Н.
при неблагоприятных условиях может произойти полный сдвиг заряда, ре-
зультатом чего будет выброс протона и образование двойной связи. Анало-
гичные примеры можно найти и в химии карбанионов. Так, например, изве-
стно, что при наличии хлора как заместителя при карбанионном центре ста-
бильность этого аниона существенно возрастает из-за высокой электроотри-
цательности хлора. По этой причине трихлорметилъный анион (45), легкс
генерируемый при действии оснований на хлороформ, относится к катего-
рии стабильных анионных частиц, и известно немало реакций, протекаю-
щих с участием этого интермедиата. Однако эффект стабилизации для этот
частицы за счет сдвига электронов на атомы хлора, очевидно, несколько «за-
шкален», поскольку для 45 особенно характерна склонность к элиминирова-
нию хлор-аниона и образованию дихлоркарбена (46).
С13СН + В : С1зС- -► СС12С: + С1~
45 46
96 Глава 2
Типичные карбокатионы и карбанионы даже при значительной делока-
лизации заряда все еще сохраняют чрезвычайно высокую реакционную спо-
собность. Это обстоятельство приводит к двум очень важным с точки зрения
органического синтеза следствиям.
1. Карбокатионы способны реагировать не только с анионами, но и с ко-
валентными поляризованными молекулами, атакуя при этом отрицательный
конец диполя. Аналогично карбанионы охотно атакуют положительный ко-
нец диполя поляризованных ковалентных молекул. Так, типичный карбани-
он 47 легко реагирует с ковалентной молекулой алкилгалогенида, атакуя, ес-
47
ch-ch2—r
Схема 2.16.
тественно, атом углерода как положительный конец диполя этой молекулы,
что и приводит к образованию новой связи С-С.
2. Многие органические содинения, являясь ковалентными в самом стро-
гом смысле этого понятия, тем не менее благодаря очень значительной поля-
ризации одной из связей могут в некоторых реакциях вести себя наподобие
оргнических ионных соединений. Например, ковалентные, но сильнополя-
ризованные соединения, такие, как метилтрифлат (48) или метилитий (49), в
большинстве реакций ведут себя так, как если бы в их составе находились
метил-катион или метил-анион соответственно.
CH3-OSO2CF3 СН3—Li
48 49
Практически эти два обстоятельства означают следующее. Прежде всего,
очевидно, что в гетеролитических реакциях образования связи С-С, которые
описываются формальной схемой ассоциации карбокатиона с карбанионам,
вовсе не обязательно, чтобы оба компонента были действительно ионными.
Вполне достаточно, если лишь один из этих компонентов представлен стаби-
лизированным ионом, а второй может быть просто поляризованной ковален-
тной молекулой с противоположным по знаку частичным зарядом на атоме
углерода. Более того, во многих реакциях оба компонента могут быть кова-
лентными, а не ионными соединениями, если поляризация связи в одном из
них достаточно велика или может стать таковой под действием соответствую-
щих катализаторов или реагентов. В любом из этих случаев конечный резуль-
тат реакции в точности соответствует той идеализированной схеме ретросин-
тетического анализа, с которой мы начинали этот раздел и которая предус-
матривала разрыв связи С-С с образованием карбокатиона и карбаниона.
Идя по пути постепенного «развенчания» роли карбокатионов и карбани-
онов в органическом синтезе, следует сделать еще один шаг. Некоторые ко-
Тактика синтеза 97
валентные соединения даже со слабополяризовнными связями могут выпол-
нять роль ионных реагентов, если их электронные системы легко поляризу-
емы. В таких молекулах приближение ионного или даже просто сильнополя-
ризованного реагента может вызывать столь значительное смещение элект-
ронов, что в момент реакционного акта может образоваться интермедиат
(и/или переходное состояние) ионного типа, подобно тем, которые могли бы
образоваться в реакциях ионных реагентов. Типичные примеры подобного
рода реакций — уже обсуждавшиеся выше случаи электрофильного замеще-
ния в толуоле (см. схему 2.3). В этих реакциях электронейтральная и лишь
слабополяризованная молекула, толуол, выступает в роли эффективного
эквивалента соответствующего карбаниона МеСбЩ.
2.2.3. Электрофилы и нуклеофилы в реакциях образования связей С-С
Существование обширных классов органических реакций, которые могут быть
формально описаны в терминах ионных схем, но в которых реально участвуют
ковалентные соединения, позволяет говорить об эквивалентности последних
карбокатионам и карбанионам. После всего сказанного, когда выясняется, что
даже неполярные углеводороды — это чуть ли не то же самое, что органические
ионы, может показаться, что все грани здесь зыбки, а аналогии чисто формаль-
ны. Это, однако, совсем не так, потому что можно найти твердую химическую
основу, позволяющую устанавливать вполне реальную эквивалентность кова-
лентных реагентов карбкатионам и карбанионам (в определенных рамках, ра-
зумеется). Такой основой служит разделение всех реагентов, участвующих в ге-
теролитических реакциях, на два класса: электрофилы и нуклеофилы.
Электрофилы (Е) — реагенты, способные принимать пару электронов, а
нуклеофилы (Nu) — реагенты, способные отдавать пару электронов с обра-
зованием новой связи. Простейший из возможных электрофилов — протон
(Н+), простейший нуклеофил — гидрид-ион (Н“). Карбокатионы и карбани-
оны, содержащие соответственно вакантную орбиталь или неподеленую
электронную пару, являются наиболее ярко выраженными представителями
электрофилов и нуклеофилов.
Однако для того, чтобы соединение вело себя как электрофил, не обяза-
тельно изначальное наличие в его структуре электронной вакансии — доста-
точно того, чтобы эта вакансия могла формироваться в переходном состоя-
нии, в ходе реакционного акта. Аналогично проявление нуклеофильной ре-
акционной способности совсем не требует обязательного наличия в молеку-
ле готовой неподеленой пары — достаточно того, чтобы пара электронов,
принимаемая электрофилом, в ходе реакционного акта могла бы подаваться
нуклеофильным партнером.
Реакционная способность электрофильных и нуклеофильных реагентов
может изменяться в очень широких пределах, и их способность имитиро-
вать в реальных реакциях поведение карбокатионов и карбанионов очень
сильно зависит и от структуры реагента, и от типа реакции, в которой он
участвует, и от природы конкретного партнера, и, разумеется, от условий
98 Глава 2
проведения реакции. Тем не менее, вполне возможно хотя бы приблизи-
тельно расставить реагенты по степени их реакционной способности (элек-
трофильности и нуклеофильности), хотя никогда не следует забывать, что та
шкала, которая была установлена для реакции данного типа, вовсе не обяза-
тельно будет действительна при переходе к реакциям других типов. Следует
также помнить, что далеко не все формально правильные комбинации элек-
трофил + нуклеофил могут соответствовать реально осуществимым реакци-
ям (это все-таки не рекомбинация ионов противоположного знака!). Поэто-
му стандартный прием ретросинтетического анализа — гетеролитический
разрыв связи С—С, упомянутый в начале этой главы, — может нам указать
только на структурный прототип предшественников (т. е. структуры карб-
окатионов и карбанионов), которые необходимы для ее образования. Необ-
ходим еще дополнительный, более трудоемкий и ответственный этап анали-
за, который должен дать ответ на вопрос, какие именно типы нуклеофилов
и электрофилов — и соответственно конкретные варианты реагентов —
могут реально служить эквивалентами этих формальных ионных предшест-
венников и с помощью каких реакций может быть осуществлена сборка рас-
сматривамой связи С—С с учетом всего структурного контекста целевой
молекулы. Разберем теперь на характерных примерах, как можно спланиро-
вать сборку связи С—С в некоторых наиболее часто встречающихся струк-
турных фрагментах.
2.2.3.1. Реакция Вюрца. Аллильное сочетание и родственные случаи
Выше мы уже обсуждали реакцию Вюрца как один из простейших случаев
образования связи С—С. В этой реакции одна молекула алкилгалогенида вы-
ступает в роли электрофила (эквивалента карбокатиона), в то время как вто-
рая под действием металла превращается в соответствующий алкилметал,
который исполняет роль нуклеофильной компоненты сочетания (эквива-
лента карбаниона). Отмечалось также, что эта давно известная реакция была
модифицирована (за счет изменения природы нуклеофильной компоненты,
т.е. перехода к использованию купратных реагентов) таким образом, что в
настоящее время сочетание по схеме реакции Вюрца может считаться дейст-
вительно общим методом синтеза.
С учетом сказанного легко спланировать модельный синтез, скажем «-бу-
тана, соответствующий какой-либо из альтернативных схем разборки по ге-
теро литическому механизму:
=* СГ + Сз
к-СдНц) => С2+ + Сз
=* Сз + Ci
Все эти три схемы в общем равноценны и вполне реальны, так как требуе-
мые электрофилы, например CH3I, C2H5I и C3H7I, и нуклеофилы, например
CH3MgI, C2H$MgI и C3H7MgI (модифицированные солями меди), легко до-
ступны. Можно, конечно, возразить, что синтезировать и-бутан вообще не
Тактика синтеза 99
нужно, так как этот углеводород в изобилии поставляется нефте- и газопере-
рабатывающей промышленностью. Тем не менее, эта задача может реально
возникнуть, если для исследовательских целей неободимо иметь н-бутан, со-
держащий метку (например, дейтерий или13С) в заданном положении. В этом
случае выбор подходящей пары электрофил 4-нуклеофил будет определяться
более всего доступностью соответствующих меченых предшественников.
Однако в синтезе чаще встречаются задачи, в которых формально воз-
можные альтернативы на самом деле не являются равноценными. Рассмот-
рим, например, синтез углеводорода 50 (схема 2.17). В этой молекуле имеют-
Варианты разборки:
<Ph—СН2
(о) 51
Г и..~ <
ft л
Ph-^- CH2-Jj-SS—Me
50
. Ph—СН2+
53
f Ph+ +
55
+ + ----—Me (д2)
52
+ —Me (а2)
54
СН2-----S=—Me (ft2)
56
+СН2-----— Me (ft2)
58
Варианты синтеза:
(а2):
Н---—Me
1 NaNH2
Ph—СН2С1 +
(ft2): рь—Вг
1 Mg
Ph—MgBr 4-
59
Ar—CZ
\
Hal
61
Na+ .......Me
C1CH2- —Me
Ph CH2-SS—Me
50
60
zC=Cf
C—Hal
62
/
-CSC—C-
\
Hal
63
Схема 2.17.
100 Глава 2
ся два легко распознаваемых структурных элемента, которые входят в состав
многих легкодоступных соединений, а именно: бензольное ядро и остаток
метилацетилена. Очевидно, что в синтезе 50 разумно использовать исходные
вещества, уже содержащие эти фрагменты. Учет таких соображений позво-
ляет предложить два варианта разборки целевой молекулы, показанных на
схеме 2.17 (путь «а» и путь «£»).
Разборка по связи бензил — этинил (путь «а») приведет нас к двум парам
ионов 51 + 52 или 53 + 54. Для бензил-аниона (51) легко найти синтетиче-
ский эквивалент в виде бензилмагнийбромида. Однако не имеется очевид-
ного реагента, способного служить эквивалентом этинильного катиона 52, и
поэтому можно исключить из дальнейшего рассмотрения вариант как
мало перспективный. Напротив, вариант «а2» вполне реален, так как для
обоих ионов 53 и 54 имеются хорошо известные эквиваленты в виде бензил -
хлорида и натриевого производного метилацетилена соответственно. При-
мерно такая же ситуация возникает при анализе разборки по связи фенил —
пропаргил (путь «Ь»). Здесь также можно рассматривать варианты сборки
этой связи из пар ионов 55 + 56 или 57 + 58.
Для реализации первого из этих вариантов «2>1» необходимо подобрать син-
тетический эквивалент для фенил-катиона (55), что отнюдь не просто (для
аниона 56 таким эквивалентом служит соответствующий пропаргиллитиевый
реагент). Напротив, в варианте «Ь2» нуклеофильный 57 и электрофильный 58
компоненты легко идентифицируются в виде соответственно фенилмагний-
бромида (59) и пропаргилхлорида (60). Таким образом из четырех формально
равноценных вариантов решения задачи синтеза 50 мы приходим к двум — ва-
рианты «а2» и «йз», и оба они реально осуществимы (см. схему 2.17).
В реакциях, которые мы только что разбирали, фигурируют очень типич-
ные синтетические эквиваленты органических ионов — это нуклеофилы (ре-
агенты Гриньяра и ацетилениды) и электрофилы (бензил- и пропаргилгало-
гениды). Общей чертой этих электрофилов является наличие системы тг-
электронов по соседству с потенциальным карбокатионным центром. Это
обеспечивает повышенную легкость замещения по этому центру и, поэтому
реагенты, содержащие бензильную (61), пропаргильную (63) или аллильную
(62) группировки, особенно эффективны как эквиваленты карбокатионов.
Учет этого обстоятельства указывает на то, что в общем случае ретросинтети-
ческий анализ целевых структур, содержащих кратные углерод-углеродные свя-
зи или ароматические ядра, целесообразно начинать с разборки связи С—С у ал-
лильного, пропаргильного или бензильного центров с тем, чтобы выйти к паре
бензил(аллил- или пропаргил-)-катион + карбанион и уже далее анализировать
доступность реагентов, необходимых для реализации такой схемы [6].
Проиллюстрируем сказанное на конкретном примере синтеза непредель-
ного спирта 64 — полового аттрактанта яблоневой плодожорки Laspeyresia
pomonella, распространенного вредителя яблоневых садов [7] (схема 2.18).
Разборка структуры 64 по связи у аллильного атома углерода привела к ал-
лильному катиону 65 и функционализованному алкильному аниону 66. Оче-
видными эквивалентами этих ионов служили бромид 67 и реагент Гриньяра
Тактика синтеза 101
Схема 2.18.
68, содержащий защищенную (в виде дигидропиранильного производного)
гидроксильную группу. И электрофил 67, и нуклеофил 68 легко получались
из доступных исходных веществ, и их конденсация протекала с хорошим вы-
ходом. После этого потребовалось лишь снять защиту, чтобы получить целе-
вой продукт 64.
Подвижная система ^-электронов кратных связей С—С, ответственная за
стабильность соответствующих карбокатионов, оказывает столь же эффек-
тивное действие на стабильность карбанионов. Вследствие этого разборка по
аллильной, бензильной или пропаргильным связям выигрышна еще и пото-
му, что получающийся при этом непредельный фрагмент может быть пред-
ставлен не только как карбокатион, но и как карбанион. Подобный дуализм
всегда полезен, поскольку он расширяет область поиска наиболее подходя-
щих вариантов, но особенно часто им пользуются при синтезе целого ряда
представителей одного из важнейших классов природных соединений, а
именно ациклических изопреноидов'.
' Структуры многих представителй этого класса соединений выглядят так,
как будто они были специально предназначены для ретросинтетического
анализа с разрывом связи С-С между аллильными атомами углерода.
* Характерной особенностью структуры изопреноидов, определяющей их как четко очер-
ченный класс природных соединений, является то, что их молекулы могут быть построены из
Двух Или более остатков изопрена, связанных тем или иным образом в зависимости от пути их
биосинтеза, с последующими, довольно прихотливыми модификациями первоначально образу-
ющегося ациклического скелета.
102 Глава 2
В самом деле, типичные представители этих природных соединений содер-
жат 1,5-диеновую систему, разборка которой по центральной связи С-3—С-4
автоматически приводит к двум аллильным фрагментам (схема 2.19). Любой
из них может в принципе рассматриваться как карбокатион или карбанион.
Образование связи С-С путем сочетания двух таких фрагментов может опре-
деленно считаться «верным делом», и по этой причине во множестве синтезов
изопреноидов используются в качестве «строительных блоков» аллильные за-
готовки самого причудливого строения. Выбор конкретной природы реаген-
тов на этой ключевой стадии определяется, в основном, доступностью соот-
ветствующих исходных соединений. При этом, правда, приходится еще счи-
таться с возможностью аллильной перегруппировки как в карбокатионах, так
и карбанионах, что накладывает некоторые ограничения и на природу исполь-
зуемых реагентов, и на условия проведения такого сочетания*.
2.23.2. Карбонильные соединения как нуклеофилы и электрофилы
В определенном смысле карбонилсодержащий фрагмент С-С=О может рас-
сматриваться как аналог аллильной системы С-С=С. Однако в отличие от по-
следней в карбонильных соединениях эффективная стабилизация не может
быть обеспечена для катиона, поскольку в сильнополяризованной карбониль-
ной группе уже имеется частичный положительный заряд на атоме углерода,
что делает энергетически невыгодным появление еще одного положительного
заряда на соседнем атоме. Напротив, благодаря этой же поляризации соответ-
ствующий анион (енолят-анион) проявляет повышенную стабильность.
Как мы уже говорили, в енолят-анионе заряд распределен между кисло-
родом и а-углеродным атомом. Поэтому в общем случае его реакция с элект-
рофилом может протекать как атака по атому углерода или атому кислорода,
давая соответственно а-замещенные карбонильные производные или вини-
ловые эфиры (схема 2.20).
* Уместно отметить, что биосинтез ациклических изопреноидов также протекает по схеме,
вполне адекватно описываемой как сочетание аллильного катиона с аллильным анионом. Разу-
меется, конкретная природа соединений, служащих эквивалентами электрофилов и нуклеофи-
лов в биохимической реакции, достаточно сильно отличается от того, что мы используем в ла-
бораторной практике.
Тактика синтеза 103
С-атака
О-атака
Схема 2.20.
К счастью, направлением атаки электрофила можно управлять, варьируя
природу реагента и/или условия проведения реакции. На этом основаны
многие методы построения связи С—С, использующие алкилирование ено-
лятов электрофилами. Здесь, однако, встречается одно существенное ослож-
нение, которое заслуживает специального рассмотрения.
Типичные карбонильные соединения ведут себя как очень слабые кисло-
ты. Поэтому если генерировать енолят из ацетона при действии даже такого
довольно сильного основания, как этилат натрия, то равновесие этой реак-
ции будет сильно сдвинуто влево (схема 2.21).
Na+ °
+ С2Н5ОН
н2с сн3
О
.С. + С2Н5О" Na+
Н3С СН3
СН2 /СИ3
I °-
сн3
Схема 2.21.
/СН3
с.
| он
сн3
В то же время неионизованные карбонильные соединения являются до-
статочно активными электрофилами, и поэтому в системе, содержащей и
карбонильное соединение, и его енольную форму, т. е. как электрофил, так и
нуклеофил, будет легко протекать сочетание этих двух компонент по схеме
хорошо знакомой альдольной конденсации. Следовательно, избирательно
провести в такой системе алкилирование енолятов каким-либо другим
электрофилом практически невозможно.
По этой причине еще сравнительно недавно синтетические возможности
использования алкилирования енолятов ограничивались требованием при-
104 Глава 2
менения в качестве субстратов реакции особенно стабильных енолятов,
получаемых из p-дикарбонильных соединений, например, типа ацетоуксус-
ного или малонового эфиров. Так, классическим методом наращивания уг-
леродной цепи на два звена является реакция алкилгалогенидов с енолятом
малонового эфира с последующим декарбоксилированием получаемого
алкилмалонового эфира по общей схеме:
R—X + "CH(COOEt)2 -> R—CH(COOEt)2 -> R-CH2COOH ->-> R-CH2CH2-X
Нетрудно видеть, что в этой последовательности енолят малонового эфи-
ра выступает в роли эквивалента енолят-аниона, производного уксусной
кислоты.
Подобного рода подход мог вполне успешно применяться и для более
сложных случаев, но при этом требовалось предварительно модифицировать
структуру монокарбонильного соединения, чтобы создать требуемый р-ди-
карбонильный фрагмент и тем самым гарантировать возможность генерации
достаточно стабильного енолята. Необходимость проведения отдельных
стадий, связанных с введением и последующим удалением дополнительных
функций, несмотря на простоту используемых для этого методов, конечно,
создавало определенные неудобства и неоправданно удлиняло всю синтети-
ческую схему. В настоящее время разработан новый подход к генерации
енолятов, предполагающий использование сильных оснований, который не
требует предварительной модификации карбонильных субстратов, но его це-
лесообразно рассмотреть чуть позже, в связи с проблемой альдольной и род-
ственных ей конденсаций.
Итак, благодаря поляризации карбонильной группы, отражаемой форму-
лой С5+=О5-, карбонильные соединения можно использовать в виде ено-
лятов как С-нуклеофилы [8]. Легко понять, что та же самая поляризция дела-
ет атом углерода карбонильного соединения электрофильным, благодаря
чему эти соединения могут также играть роль С-электрофилов — синтетиче-
ских эквивалентов катиона ^С+—ОН.
Одна из важнейших реакций с использованием карбонильных соединений
как электрофилов — это реакция Гриньяра, присоединение магнийорганиче-
ских производных по карбонильной группе. Чистым итогом этого превраще-
ния является образование новой связи С—С с одновременным превращением
карбонильной функции в спиртовую [9а] (схема 2.22). Общеизвестна широ-
кая применимость этой реакции к самым разным типам карбонильных соеди-
нений. Однако также известно, что из-за высокой основности магнийоргани-
ческих реагентов в своем классическом виде она неприменима для легко
енолизумых производных. Так, например, до недавнего времени совершенно
невозможно было провести реакцию Гриньяра с ацетоуксусным эфиром, а с
такими кетонами, как показанный на схеме тетралон (69), выход продукта
присоединения по карбонильной группе мог оказаться неприемлемо низким.
К счастью, удалось разработать модификацию этой реакции, свободную
от такого ограничения: было найдено, что цериевые реагенты (легко получа-
Тактика синтеза 105
Схема 2.22.
емые при обработке реактивов Гриньяра стехиометрическим количеством
СеС1з) почти лищены основных свойств, и поэтому способны реагировать по
общей схеме синтеза Гриньяра с кетонами практически любых типов (в том
числе с 69) независимо от способности последних к енолизации [9Ь]. Даже
ацетоуксусный эфир ведет себя «вполне прилично» в реакциях с цериевыми
реагентами — просто как обычный кетон!
Итак, благодаря общности и надежности реакция Гриньяра может по праву
считаться одним из самых эффективных методов создания связи С—С по схеме
электрофил + нуклеофил. Поэтому стандартным приемом ретросинтетической
разборки фрагмента целевой молекулы, содержащего гидроксильную группу,
является разрыв связи С—С, примыкающей к гидроксильной функции*.
Ярко выраженный электрофильный характер карбонильной группы дела-
ет ее подходящим субстратом для реакций со множеством нуклеофилов, спи-
сок которых отнюдь не ограничиватся металлоорганическими производны-
ми рассмотренных выше типов. Особую важность для синтеза имеют кон-
денсации, в которых по карбонильной группе присоединяются нуклеофилы
типа енолятов (схема 2.23). Спектр превращений этого типа включает такие
Схема 2.23.
классические реакции, как альдольная и кротоновые конденсации, реакции
Кляйзена, Дарзана, Реформатского, Штоббе, Перкина и Кневенагеля и т. д
* В строгом смысле термин «реакция Гриньяра» подразумевает использование магнийорга-
нических реагентов. По типу реакций Гриньяра реагируют и литийорганические производные,
И к ним также относится все сказанное выше о магнийорганических соединениях. Поэтому в
Синтетическом смысле эти два типа реагентов почти эквивалентны.
106 Глава 2
[10]. При довольно значительных различиях в конкретной природе субстра-
тов и условиях проведения ключевая стадия всех этих реакций описывается
механизмом, показанном на схеме 2.23.
Оба участника такой конденсции — и электрофил, и нуклеофил — явля-
ются карбонильными производными: одно — в виде енолята, а другое — в не-
ионизованном виде. Понятно, что лишь в том случае, если оба исходных со-
единения тождественны, не имеет значения, какая молекула будет выступать
в роли электрофила, а какая — в роли нуклеофила. Пример такой ситуации —
синтез ацетоуксусного эфира из этил ацетата (схема 2.24, сложноэфирная
конденсация, она же реакция Кляйзена).
EtONa
-EtOH
Na+ О
II
Na+
О О
Схема 2.24.
Если же структуры двух карбонильных компонент различны и оба соеди-
нения способны к енолизации, то в общем случае можно ожидать образова-
ния четырех продуктов. Именно таким будет результат сложноэфирной кон-
денсации этилацетата и этилпропионата, если проводить ее в классических
условиях (действием этилата натрия на смесь этих двух эфиров).
Отсюда ясно, что препаративная ценность конденсаций рассматриваемо-
го типа целиком зависит оттого, насколько четко удастся распределить роли:
кому быть электрофилом, а кому — нуклеофилом.
В классических вариантах конденсации карбонильных производных раз-
деление ролей достигалось с помощью общего приема, а именно использова-
нием в качестве субстратов реакции соединений, резко отличающихся по
своей способности к енолизации. Действительно, по указанному признаку,
т. е. по природе субстратов и соответственно области применения, более все-
го отличаются друг от друга названные выше именные реакции. Скажем, в
реакции Перкина — конденсации ароматических альдегидов с ангидридами
алифатических карбоновых кислот — «игра» построена на том, что в элект-
рофильном компоненте (альдегиде) не содержится а-водородов, что вообще
лишает его способности образовывать еноляты. В то же время во второй ком-
поненте, используемой как источник нуклеофила (енолята), такой, как,
например, уксусный ангидрид, сильно понижена (в сравнении с альдегидом)
реакционноспособность карбонильной функции по отношению к
Тактика синтеза 107
карбанионам типа енолятов, в силу чего не наблюдается самоконденсации с
участием этого реагента. В результате реакция протекает вполне однозначно
без образования продуктов кросс-сочетания и приводит с хорошим выходом
к образованию производных коричной кислоты.
В’ но
АгСНО + (СН3СО)2О —> АгСН(ОН)-СН2СООАс -3—> АгСН=СНСООН
Однако в настоящее время существует гораздо более общее и эффективное
решения проблемы «распределения ролей» в таких реакциях. Произошло это
прежде всего благодаря разработке нового поколения сильных и ненуклео-
фильных оснований, таких, например, как диизопропиламид лития (LDA), ко-
торые позволяют генерировать еноляты практически из любых карбонильных
производных, содержащих хотя бы один атом водорода в a-положении, в очень
мягких условиях и с полным смещением равновесия енолизации вправо.
Подобная методика открыла возможность селективного и полного пре-
вращения одной из карбонильных компонент в енолят в условиях, которые в
большинстве случаев исключали возможность самоконденсации. Получен-
ный же таким образом енолят мог далее вводиться в реакцию с добавляемым
извне карбонильным соединением (или любым другим электрофилом), ено-
лизация которого в этих условиях уже не могла иметь места (из-за израсходо-
вания сильного основания). Подобное разделение стадий генерации карба-
ниона и его реакции с электрофильным партнером (см. схему 2.25) позволи-
ло в широких пределах и независимо варьировать природу обеих компонент
конденсации карбонильных производных, не опасаясь того, что в какой-то
момент партнеры «спутают свои роли» [4, 10].
Схема 2.25.
Именно таким образом удается, например, достаточно селективно прове-
сти сложноэфирную кросс-конденсацию эфиров уксусной и пропионовой
кислоты в обоих вариантах:
CH3CH2COOEt
CHjCOOEt “CHjCOOEt ----------------> CH3CH2CO-CH2COOEt
Nu
CH3COOEt
CH3CH2COOEt "CH(CH3)COOEt -------------> CH3CO-CH(CH3)COOEt
Nu
Разработка совершенных и общих методов генерации стабильных еноля-
тов самой различной структуры по сути дела нивелировала существовавшие
108 Глава 2
ранее индивидуальные особенности классических реакций конденсации
карбонильных соединений. Поэтому, строго говоря, сейчас уже нет логиче-
ских оснований для классификации этих методов в традиционных терминах
именных реакций (Кляйзена, Реформатского, Перкина и др.) и сохранение
этих названий — это просто вполне справедливое признание выдающихся
заслуг наших великих предшественников.
Нетрудно заметить, что результатом рассмотренных конденсаций явля-
ется образование продуктов, содержащих кислородсодержащие заместите-
ли в положении 1,3. Это могут быть p-гидроксикарбонильные соединения
(если оба компонента альдегиды или кетоны), или p-дикарбонилъные для
случая сложноэфирной конденсации. Оба этих типа производных обладают
высокой и разнообразной реакционной способностью, что значительно
расширяет синтетическую значимость методов их получения. Типичные
возможности таких превращений, показанные на схеме 2.26 для продукта
конденсации ацетона и уксусного альдегида, альдоля 70, это окисление с
образованием р-дикетона 71, восстановление, приводящее к 1,3-диолу 72, и
дегидратация, дающая а,р-непредельный кетон 73.
Схема 2.26.
Благодаря надежности и прекрасной отработанности методик проведения
указанных превращений мы с полным правом можем рассматривать все четы-
ре типа производных 70—73 как продукты конденсации двух карбонильных
производных по типу нуклеофил + электрофил. Отсюда непосредственно сле-
дует одна из наиболее очевидных рекомендаций ретросинтетического анализа:
если в целевой молекуле содержится фрагмент одного из указанных структур-
ных типов, то следует рассмотреть варианты разборки одной или другой из двух
связей между 1,3-атомами углерода, несущими кислородсодержащие замести-
тели. Анализ этих вариантов позволит далее выйти к структурам карбонильных
предшественников — кандидатов на роли электрофила и нуклеофила в альтер-
нативных вариантах соответствующей карбонильной конденсации (сейчас все
такие конденсации принято называть «альдольными реакциями»).
Тактика синтеза 109
Схема 2.27.
Ретросинтетический анализ производного 74, фрагмента структуры моле-
кулы сложного макролидного антибиотика 6-дезоксиэритронолида В и по-
лупродукта в синтезе последнего, может служить хорошим примером того,
! насколько конструктивным может быть применение этого простого принци-
h па (схема 2.27) [11].
В показанном фрагменте содержится набор пар 1,3-кислородсодержащих
*.• заместителей, что в соответствии со сказанным выше почти автоматически
I Диктует ретроальдольную разборку по связям С-С внутри этих фрагментов.
>г Последовательность таких ретросинтетических шагов, показанная на схеме,
приводит к быстрому упрощению структур предшественников и в конце кон-
цов позволяет придти к простейшим исходным веществам (одна из заверша-
ющих стадий схемы предполагает разборку по схеме ретрореакции Михаэля,
Которая будет рассмотрена ниже). Однако также очевидно, что, хотя синтез 74
[. в соответствии с показанной схемой разборки выглядит простым, эта просто-
& та на самом деле обманчива, ибо суть задачи в данном случае состояла в обес-
110 Глава 2
печении полной стереоселективности образования каждой из вновь образую-
щихся связей С—С. Поэтому в действительности потребовалось выполнить
огромный объем исследований по разработке путей стереоспецифического
проведения конденсаций альдольного типа и дизайну подходящих субстатов,
что и позволило в конце концов эффективно выполнить синтез 74, почти не
отклоняясь от принципиальной схемы, предложенной на основании доста-
точно очевидного ретросинтетического анализа [11].
Конденсация двух карбонильных производных, так же как и реакция
Гриньяра, относятся к одному фундаментальному классу органических реак-
ций (нуклеофильное присоединение), протекающих путем атаки карбаниона
R" или его синтетического эквивалента по углеродному атому карбонильной
группы. В альдольной конденсации или реакции Гриньяра карбонильная груп-
па выступает в роли эквивалента карбокатиона С+—ОН, и в превращениях
этого типа конечным результатом является образование одинарной связи С—С
фрагмента R—С(ОН). Существует еще ряд реакций, относящихся к тому же об-
щему классу, однако в них карбонильная группа участвует как единое целое —
как электрофил, эквивалентный бидентатному иону С2. Одна из важнейших
конденсаций этого типа (реакция Виттига) присоединение илидов фосфора 75
по карбонильной группе альдегидов или кетонов [12а,Ь]. Начальная стадия
этой реакции — атака карбанионного центра илида по атому углерода карбо-
нильной группы — приводит к биполярному иону, бетаину 76 (схема 2.28).
Структура этого диполя благоприятствует возможности взаимодействия про-
тивоположных зарядов на кислороде и фосфоре и возникновению ковалентной
связи между ними, что в конце концов приводит к элиминированию трифе-
нилфосфиноксида с одновременным образованием двойной связи между угле-
родными атомами участвующих реагентов. Поскольку требуемые илиды легко
могут быть получены из соответствующих алкилгалогенидов, таких, как 77, че-
рез промежуточное образование фосфониевой соли 78, то суммарный синтети-
ческий результат применения метода Виттига может быть описан как сборка
двойной связи из алкилгалогенида и карбонильного соединения.
Конечно, в принципе тот же результат мог бы быть достигнут последова-
тельностью двух стадий, а именно: присоединением по Гриньяру и дегидра-
тацией получающегося карбинола, однако последняя реакция, как правило,
протекает с образованием смесей изомерных алкенов, что совершенно иск-
лючено самой природой реакции Виттига. На схеме 2.28 показан типичный
пример получения метиленциклогексана (79) из циклогексанона, что прак-
тически нереально сделать с помощью показанной последовательности
реакция Гриньяра/дегидратация, но легко достижимо по реакции Виттига с
использованием метиленфосфорана (80).
Алкилиденфосфораны типа 80 довольно нестабильны и поэтому их при-
ходится генерировать in situ. Стабильность этих частиц резко возрастает при
наличии дополнительных электроноакцепторных заместителей у карбани-
онного центра, и производные типа 81 уже могут быть выделены в свободном
состоянии, и многие из них доступны в виде продажных реагентов. Реакция
Виттига с помощью таких реагентов служит удобным путем синтеза а,р-не-
Тактика синтеза 111
предельных карбонильных соединений, таких, как 82 (схема 2.28). Дополни-
тельным преимуществом этого метода является возможность обеспечения
строгого контроля стереохимии образующейся двойной связи.
RCHO
Ph3P—CHCOZ (81)
Z = Н, R, OR’
1 , Ph3P+—“СН(ОМе) (83) , , Н3О+ , ,
R^CO ------------------------► R1R2C=CH(OMe) ——► RWCH-CHO
84а
Ph3P+—СВг2 (85)
RCHO —--------——
RCH=CBr2 BuL1 > RC=CLi —RC^C-E
86a 86b 86c
CBr4 + 2PPh3
--------► PhjP+~"CBr2 + Ph-jPBri
85
Схема 2.28.
112 Глава 2
Открытие реакции Виттита в 1953 г. [12b] (принесшее ее автору Нобе-
левскую премию) и последующие разработки ряда модификаций этого ме-
тода [12с] существенно расширили арсенал органического синтеза, снаб-
див синтетиков чрезвычайно мощным инструментом для синтеза олефинов
со строго определенным расположением и стереохимией образующейся
двойной связи. Благодаря этому стадия разборки двойной связи с выходом
к паре предшественников — алкилгалогенид и карбонильное производное
(ретрореакция Виттига) — является в настоящее время одним из наиболее
надежных приемов ретросинтетического анализа самых разнообразных со-
единений.
Уместно также отметить, что универсальность реакции Виттига откры-
вает ряд совершенно новых возможностей синтетического применения
карбонильных производных. Типичной иллюстрацией могут служить два
приведенных ниже примера.
Так, использование метоксиметиленфосфорана (83) (легко получаемого
из хлорметилового эфира) в качестве илидной компоненты стало сейчас
стандартным путем трансформации альдегидов или кетонов в гомологичные
альдегиды типа 84 через стадию образования промежуточного винилового
эфира 84а [12а] (схема 2.28).
Другой пример показывает возможность применения метода Виттига в
синтезе ацетиленовых призводных, для чего требуется использовать в каче-
стве реагента Виттига дибромметиленфосфоран (85). Оказалось, что этот ре-
агент легко может быть получен взаимодействием трифенилфосфина с
тетрабромметаном [12d]. Непосредственным результатом реакции соедине-
ния 85 с альдегидами является образование 1,1-дибромалкенов 86а. Послед-
ние под действием бутиллития могут быть превращены в ацетилениды 86b,
которые в свою очередь по стандартной реакции с электрофилами образуют
ацетиленовые производные типа 86с [ 12е]. Показанная последовательность
используется сейчас как удобный путь получения различных ацетиленовых
соединений из легко доступных альдегидов.
2.2.3.3. Сопряженное присоединение к а,р-непредельным карбонильным
соединениям. Аннелирование по Робинсону и присоединение
по Михаэлю с независимой вариацией аддендов
Рассмотренные выше реакции карбонильных соединений при всей широте
их применения и синтетической значимости достигаемых с их помощью
превращений далеко не исчерпывают тот огромный синтетический потенци-
ал, который заложен в химии карбонильной группы. Качественно новые воз-
можности появляются в системах, где карбонильная группа находится в
сопряжении с двойной связью углерод—углерод. В таких структурах, типич-
ными представителями которых являются соединения типа 87—89,
я-электроны кратных связей образуют единую сопряженную систему, в пре-
делах которой легко передаются эффекты поляризации связей. В силу этого
подобные соединения в реакциях с нуклеофилами могут вести себя либо как
Тактика синтеза 113
уже знакомые нам карбонильные электрофилы, либо проявлять свойства
электрофилов иного типа, в которых электрофильный центр локализован на
p-углеродном атоме, как это отражено в канонических формулах 87а—89а. В
результате подобные непредельные соединения, такие, как, например, а,р-
непредельные кетоны или эфиры, могут подвергаться атаке нуклеофилом и
по карбонильному атому углерода, и по p-углеродному атому (схема 2.29).
R
87
R
87а
1,2-Присоединение:
1,4-Присоединение:
Схема 2.29.
Первое из этих направлений нам уже хорошо известно и в случае показан-
ной на схеме реакции с енонами его результатом является образование ал-
лиловых спиртов — чрезвычайно полезных синтетических полупродуктов. Од-
нако еще более интересные синтетические возможности открывает второй
путь, 1,4-присоединение нуклеофилов, известное как реакция Михаэля [13]. В
классическом варианте этой реакции в качестве таких нуклеофилов использу-
ют стабилизированные карбанионы, производные соединений типа малоново-
го эфира или нитрометана, которые генерируют под действием слабых основа-
ний непосредственно в реакционной среде в присутствии акцепторов Михаэля,
например, метилвинилкетона (90), как это показано на следующих примерах:
114 Глава 2
СН3СОСН=СН2
CH2(COOEt)2 -CH(COOEt)2 -------------->
CH3CO’CH-CH2CH(COOEt)2 -5—> CH3COCH2CH(COOEt)2
CH3COCH=CH2
CH3NO2 *4Coh > "CH2NO2 —----------> CH3CO“CH-CH2CH2NO2
-H—> CH3COCH2CH2CH2NO2
Реакция Михаэля представляет собой очень эффективный способ удли-
нения углеродной цепи электрофила на три (и более) атома углерода. Чита-
тель, конечно, обратил внимание на то, что типичные акцепторы Михаэля,
как, например, (90), — это продукты конденсации карбонильных соедине-
ний, которые могут быть получены по схеме альдольной конденсации (см.
73, схема 2.26), реакции Виттига (см. 82, схема 2.28), реакции Перкина или
Манниха (см. ниже). Подчеркнем также, что типичными нуклеофильными
компонентами реакции Михаэля служат ионные еноляты, производные кар-
бонильных соединений. Таким образом, условия, требуемые для получения
акцепторов Михаэля, очень схожи или даже идентичны условиям проведе-
ния самой реакции Михаэля. Эти обстоятельства создавали предпосылки для
того, чтобы «состыковать» обе реакции — получение акцептора Михаэля и
присоединение к нему нуклеофильного реагента — в связанную последова-
тельность превращений, проводимых в одной колбе без выделения промежу-
точно образующихся продуктов. Более того, можно было ожидать, что функ-
ционально замещенные карбонильные соединения, типичные аддукты,
получающиеся в результате реакции Михаэля, в тех же условиях могут быть
далее вовлечены в такие типичные для них превращения, как, например,
внутримолекулярная альдольная конденсация. Первым примером подобно-
го согласованного проведения последовательности реакций карбонильных
соединений явилось аннелирование по Робинсону [ 14а,Ь], стандартный путь
создания шестичленного цикла, — метод, широко применяемый в полном
синтезе множества природных соединений. Типичный пример такой после-
довательности приведен на схеме 2.30.
Ключевая стадия показанной цепочки превращений — присоединение
енолята 91 по двойной связи енона 90 [14с] (реакция Михаэля). Первичным
продуктом этой реакции является тоже енолят-анион 92, способный к обра-
тимой изомеризации в енолят 93. Нуклеофильный центр последнего про-
странственно сближен с имеющимся в молекуле электрофильным центром,
карбонильной группой циклогексанового кольца, благодаря чему в условиях
реакции достаточно легко протекает внутримолекулярная альдольная кон-
денсация, сопровождающаяся дегидратацией, и в результате образуется би-
циклический ендион 94. Показанный дикетон является одним из важнейших
промежуточных полупродуктов в синтезе полициклических терпеноидов и
Тактика синтеза 115
стероидов, поскольку он содержит имеющуюся во многих из этих соединений
систему A/В циклов, ангулярную метильную группу, кетонную группу в цик-
ле В и еноновый фрагмент в цикле А, что обусловливает возможность реали-
зации последующих синтетических трансформаций самых различных типов.
Схема 2.30.
Препаративные достоинства аннелирования по Робинсону очевидны. По-
следовательность стадий 90 + 91 -> 94 проводится в одну операцию. Более то-
го, генерирование енолята из кетона 95 и акцептора Михаэля 90 из 96 также
могут проводиться в одном реакционном сосуде. Последнее особенно важно
из-за малой устойчивости метилвинилкетона (90) к длительному хранению.
Генерация 90 in situ осуществляется посредством обработки четвертичной ам-
мониевой соли 96 сильным основанием [14а]. Таким образом, если смесь реа-
гентов 95 и 96 нагревать в присутствии сильного основания (амид натрия), то
запускается показанная на схеме 2.30 последовательность превращений, даю-
щая в конце концов бициклический дикетон 94. К сказанному можно доба-
вить, что синтетический эквивалент енона 90, аммонийная соль 96, может
быть в свою очередь легко получена из тривиальных соединений (ацетона,
формальдегида и диэтиламина) по реакции Манниха [14d]) — реакции, в об-
116 Глава 2
щем-то очень близкой вышеописанным карбонильным конденсациям, с по-
следующим N-алкилированием получаемого продукта метилиодидом.
Читатель мог заметить, что показанное на схеме 2.30 превращение моно-
циклического дикетона 95 в бициклический продукт 94 (циклогексаноанне-
лирование) по сути дела представляет собой последовательность двух триви-
альных реакций, а именно: присоединения по Михаэлю и альдольной кон-
денсации. Почему же, в таком случае, этому синтетическому протоколу при-
своено название «аннелирование по Робинсону»? Конечно, и альдольная
конденсация, и реакция Михаэля были открыты задолго до исследований
Робинсона. Однако безусловной заслугой последнего было осознание стра-
тегических преимуществ синтетических решений, основанных на исчерпы-
вающем использовании потенциала функций, имеющихся в исходных веще-
ствах. По сути дела Робинсоном была предложена новая стратегия построе-
ния шестичленного фрагмента с помощью тандемной последовательности
простых и надежных реакций. Смысл этой стратегии по существу очень
прост. Он заключается в том, что карбанионный интермедиат 92, образую-
щийся на первой стадии реакции Михаэля, не перехватывается протоном из
среды (как это обычно происходит в классической методике проведения ре-
акции Михаэля) с образованием ковалентного продукта 92а, а используется
на следующей стадии в качестве генерированного in situ нуклеофила, реаги-
рующего (через стадию эквилибрирования с енолятом 93) с карбонильным
электрофилом по схеме внутримолекулярной альдольной конденсации (оче-
видно, что необходимым условием такого хода реакции является отсутствие
в среде активных доноров протона). Это принципиальное преимущество
можно в общем виде уяснить, если сравнить показанные на рис. 2.5 схемати-
Рис. 2.5. Схематические энергетические профили для двух вариантов образования 94
взаимодействием 95 и 90: классический, с раздельным выполнением стадий (а) и с
выполнением обеих стадий в связной последовательности в одном реакционном со-
суде (по Робинсону) (/>).
а — исходный дикетон 95 образует енолят 91, реакция которого с электрофилом 90 дает
промежуточный карбанион 92. Последний присоединяет протон из среды и превращается в ко-
валентное соединение 92а. Для выполнения следующей стадии необходимо снова затратить оп-
ределенную энергию для генерации енолята 93, который и превращается далее в продукт 94.
b — исключается ненужный «спуск с горы» (92 -> 92а) и повторный подъем в гору (92а
93), а промежуточный енолят 92 непосредственно используется (через эквилибрирование с 93)
на завершающей стадии.
Тактика синтеза 117
ческие энергетические профили двух вариантов последовательностей
для превращения 95 в 94: (а) по схеме классической реакции Михаэля через
ковалентный аддукт 92а и (Ь) по методу Робинсона через интермедиаты
92 и 93.
К настоящему времени разработано множество вариантов проведения тан-
демных последовательностей превращений, аналогичных показанной на схеме
2.30, для самых разнообразных типов акцепторов Михаэля и а,р-непредельные
карбонильных производных, и аннелирование по Робинсону считается сейчас
одним из наиболее общих и надежных способов построения циклогексеноно-
вого фрагмента почти в любом структурном контексте [14Ь,е]).
В рассмотренной связанной последовательности первая стадия является
межмолекулярной реакцией акцептора Михаэля 90 с карбанионом, генери-
рованном из кетона 91, а вторая — внутримолекулярной реакцией получен-
ного енолятного интермедиата с электрофилом, карбонильной группой того
же кетона 91. Уместно задаться вопросом, возможна ли реализация подо-
бной же схемы раздельного присоединения к акцептору Михаэля для тех
случаев, когда нуклеофил и электрофил не принадлежат одной и той же мо-
лекуле или, иными словами, когда обе стадии присоединения являются
межмолекулярными? Ответ на этот вопрос нетрудно дать, если на основе
приведенного выше рассмотрения аннелирования по Робинсону попытать-
ся сформулировать в общем виде те условия, которые необходимы и доста-
точны для обеспечения такого хода реакции. Очевидно, что для этого,
во-первых, необходимо проводить стадию присоединения нуклеофила по
кратной связи акцептора Михаэля в отсутствие активных электрофилов (на-
пример, протона), способных немедленно «гасить» образующийся при этом
карбанионный интермедиат. Это, в частности, означает, что реакцию надо
проводить в апротонной среде. Во-вторых, необходимо также, чтобы этот
интермедиат являлся стабильным, способным существовать в растворе как
кинетически независимая частица вплоть до момента, когда в реакционную
смесь будет прибавлен внешний электрофил. Естественно, требуется также
свести к минимуму возможность реакции образующегося нуклеофильного
интермедиата с исходным электрофильным субстратом. Все эти условия мо-
гут быть соблюдены путем выбора соответствующих реагентов и условий
проведения реакции, и во всех таких случаях реакция Михаэля может быть
проведена как последовательность кинетически независимых стадий при-
соединения нуклеофила (Nu) и электрофила (Е) по связи С=С исходного
субстрата или, иными словами, реализована в виде двух последовательных
межмолекулярных реакций.
Сказанное выше является по сути дела всего лишь логическим следстви-
ем классической схемы описания процесса нуклеофильного присоединения
по кратным связям как двустадийной реакции. Примечательно, однако, что
на основе подобного анализа удалось разработать новую и очень продуктив-
ную методологию, применимую для решения широкого круга синтетических
задач. Одним из первых примеров успешного использования последователь-
ности независимых стадий присоединения Nu и Е по двойной связи акцеп-
118 Глава 2
тора Михаэля был описанный Сторком [ 15а] синтез аддукта 97 (схема 2.31)—
полупродукта в полном синтезе полициклического алкалоида ликоподина.
Как показано на этой схеме, на первой стадии енон 98 реагирует с арил-
магнийкупратным реагентом 99, давая продукт присоединения карбаниона
Аг-, енолят 100. Последний при последующей обработке электрофилом, ал-
лилбромидом, превращается в конечный продукт 97. Суммарным итог пока-
занного превращения — «сборка» целевой молекулы из трех предшественни-
ков с образованием двух новых связей С-С. Здесь также уместно подчерк-
нуть, что на примере этого синтеза было показано принципиально важное
значение применения купратных реагентов в качестве нуклеофилов на пер-
вой стадии реакции, присоединении по Михаэлю. Во-первых, реагенты это-
го типа (например, 99) обеспечивают практически полную селективность
атаки по p-углеродноу атому сопряженной системы, что, как правило, труд-
но достижимо для реагентов типа литий- или магнийорганических соеди-
нений. Во-вторых, получающиеся в результате этой стадии купратные
еноляты (например, 100) из-за своей пониженной основности и нуклео-
фильности, являются существенно более стабильными интермедиатами по
сравнению с соответствующими литий- или магнийпроизводными и менее
склонны, чем последние, к участию в побочных реакциях. Благодаря этим
особенностям именно купратные реагенты чаще всего используются в каче-
стве нуклеофилов в реакциях типа присоединения по Михаэлю [ 15b—d].
К настоящему времени описаны многие десятки синтезов соединений раз-
личных типов, выполненных по общей схеме трехкомпонентного сочетания,
представленной выше для синтеза 97, с использованием самых разнообразных
акцепторов Михаэля, нуклеофилов (как правило, купратного типа) и электро-
филов. Благодаря показанной возможности почти неограниченных вариаций
в природе всех участвующих компонент [ 15е], тандемная последовательность
раздельных стадий — присоединения нуклеофила по Михаэлю/алкилирова-
ние енолята — стала одним из самых эффективных стратегических приемов в
современном органическом синтезе (подробнее об этом см. разд. 3.2.7).
2.2.3.4. Карбометаллирование алкинов
Изложенные выше принципы проведения нуклеофильного присоединения
по кратным связям как последовательности независимых стадий атаки нук-
леофила и взаимодействия образующегося карбанионного интермедиата с
Тактика синтеза 119
добавляемым извне электрофилом применимы не только для реакций с суб-
стратами типа акцепторов Михаэля. Одним из самых эффектных примеров,
иллюстрирующих общность такого подхода и плодотворность его синтетиче-
ского использования, является карбометаллирование алкинов, разработан-
ное Норманом [16а].
В своей основе этот метод представляет собой один из вариантов давно
известной реакции нуклеофильного присоединения по тройной связи, кото-
рая особенно часто использовалась для получения виниловых эфиров или
винилсульфидов взаимодействием спиртов или меркаптанов соответственно
с терминальными ацетиленами в присутствии оснований. Естественно, что в
такой реакции невозможно было использовать в качестве нуклеофилов кар-
банионные производные типа литий- или магнийорганических соединений,
ибо единственным результатом реакции последних с терминальными ацети-
ленами было образование соответствующих ацетиленидов лития или магния
(из-за повышенной кислотности ацетиленового протона). В методе Нормана
в качестве эквивалентов карбанионов используются купратные реагенты,
низкая основность которых исключает возможность упомянутого осложне-
ния. Непосредственным результатом присоединения этих реагентов по
тройной связи является образование интермедиатов карбанионного типа, а
именно винилкупратов. Последние достаточно стабильны в растворе и могут
далее реагировать с широким кругом различных электрофилов, таких, как
СО2, алкилгалогениды, эпоксиды, альдегиды, а,р-ненасыщенные кетоны и
т. д. Конечным итогом последовательности этих двух независимых химиче-
ских событий — присоединения С-нуклеофила и С-электрофила по тройной
связи — является образование соответствующего алкена.
Так, например, присоединение литийкупратного реагента 101 (схема
2.32) по тройной связи ацетилена образует винилкупратный интермедиат
102. Обработка последнего электрофилом 103 дает в качестве конечного про-
дукта ацетоксидиен 104, активный компонент феромона бабочки древоточ-
ца Cossus coss us [16Ь].
Сама схема проведения карбометаллирования по Норману, показанная
на примере синтеза 104, допускает возможность независимой вариации
природы всех трех компонент сочетания, т. е. исходного алкина, металло-
органического нуклеофила и электрофила. Благодаря этой особенности
удалось разработать совершенно новый и унифицированный протокол для
НС =сн
102
101 (Nu)
ЧСН2)4-ОАс (103)
Е
104
(СИ2)4-ОАс
Схема 2.32.
120 Глава 2
синтеза алкеновых производных по схеме сборки из трех простых предше-
ственников, проводимой в одной колбе [15с, 16а]. Помимо общности этого
метода, его примечательной особенностью является исключительно высо-
кая степень стереоселективности превращения: наблюдается практически
полное цис-присоединение аддендов по исходной тройной связи. Так, для
феромона 104, полученного по показанной схеме, стереоизомерная чисто-
та составила 99,9%! Особое значение это имеет для синтеза феромонов, по-
скольку известно, что биологическая активность этих регуляторов очень
сильно зависит от их стереохимической чистоты, и во многих случаях было
обнаружено, что наличие даже ничтожного количества примеси альтерна-
тивного стереоизомера (< 0,5%) резко снижает активность полученного
препарата.
Продуктами карбометаллирования монозамещенных ацетиленов по Нор-
ману являются алкены с трехзамещенной двойной связью, причем и в этих
случаях обеспечивается практически полная регио- и стереоселективность
(исключительное цис-присоединение) [16с]. Отметим, что до разработки
этого метода практически не существовало общего способа стереоселектив-
но го синтеза трехзамещенных алкенов. Эффективность такого подхода хоро-
шо иллюстрируется показанным на схеме 2.33 полным синтезом фараналя
(105) [16d], метчика следа муравьев Monomorium pharaonis.
Ключевой стадией показанной схемы является стереоспецифическая
сборка Сд-кетона 106 из трех простейших предшественников: метилацетиле-
на (С3), этилмагнийбромида (Сз) и метилвинилкетона (С4) (90). Последую-
щее взаимодействие 106 с фосфораном 107 по реакции Виттига приводит к
Тактика синтеза 121
продукту 108, который уже содержит полный углеродный скелет синтезиру-
емого соединения 105. Завершение синтеза последнего включает еще ряд
очевидных стадий трансформации карбоксилатного заместителя.
В контексте обсуждаемого в данном разделе материала кажется уместным
еще раз подчеркнуть то принципиальное значение, которое может иметь раз-
работка новых реагентов и методов проведения даже хорошо известных ре-
акций. Так, введение в синтетическую практику купратной модификации
давно известных литий- или магнийорганических реагентов открыло совер-
шенно новые перспективы для использования в синтезе целого ряда таких
классических реакций, как сочетание по Вюрцу, присоединение по
Михаэлю или нуклеофильное присоединение по тройной связи.
£2.3.5. Ретросинтетический анализ ациклических целевых структур.
‘ Общие рекомендации
Выше мы рассмотрели лишь некоторые наиболее типичные и часто упот-
ребляемые методы сборки связей С—С и С=С. Эта выборка, несмотря на ее
неизбежную ограниченность, дает возможность сформулировать ряд об-
щих рекомендаций по рациональной разборке ациклических целевых мо-
лекул при их ретросинтетическом анализе. Эти рекомендации перечислены
ниже.
1. Простая связь С-С в отсутствие близко расположенных функциональ-
ных групп.
.HI _ ______х .1 +1 ,
R1—C-S-C—R2 -----> R1—С" + С~ R2
I S I | I
ч Схема 2.34.
Г’.
(к При этом эквивалентами карбанионов могут служить купратные комп-
лексы литий- или магнийорганических реагентов, а эквивалентами карбо-
катионов — производные типа алкилгалогенидов, алкилсульфонатов или
алкилацетатов (схема 2.34).
. 2. Простая связь С—С, один из атомов которой несет кислородный заме-
ститель.
R1—С-^-С—ОН 1—=- > R1—С" + +С—О" + н+
I S I | I
Схема 2.35.
; Разборка, показанная на схеме 2.35, представляет собой ничто иное, как
ретрореакцию Гриньяра. Очевидными эквивалентами показанных на схеме
электрофилов и нуклеофилов являются соответственно карбонильные про-
изводные разных типов и магний- или литийорганические соединения.
122 Глава 2_____________________________________
3. Простая связь С—С в аллильном положении.
C=C-C-|-R
\ II*
\>С-С+ + -R
z I
или
С-С" + +R
Схема 2.36.
Такая разборка допускает широчайшие возможности для выбора
реагентов, соответствующих показанным на схеме комбинациям электро*
фи л + нуклеофил. Поэтому неудивительно, что при ретросинтетическом
анализе соединений, содержащих кратные связи углерод—углерод, в пер-
вую очередь обычно рассматриваются варианты, типа представленных на
схеме 2.36.
4. Простая связь С—С в системе, содержащей два кислородных замести-
теля в положении 1,3.
н
2 °z
II 15 1,
R’-C —С—C-R2
Схема 2.37.
Легко видеть, что на этой схеме представлено расщепление, соответству-
ющее ретроальдольной конденсации, позволяющее непосредственно выйти
к структурам требуемых реагентов, эквивалентов нуклеофила (енолят-иона)
и электрофила (карбонильного производного) (схема 2.37).
5. Двойная связь С=С в а,р-непредельных карбонильных соединениях.
\4-с-с=о
I I
но н
ретроалыгальная
реакция
Схема 2.38.
Показанная на схеме 2.38 ретросинтетическая гидратация двойной свя-
зи приводит нас к уже рассмотренному выше случаю. Альтернативное
расщепление может быть проведено по схеме ретрореакции Виттига (см.
ниже).
Тактика синтеза 123
6. Двойная связь С=С почти в любом структурном контексте.
Схема 2.39.
Расщепление по схеме ретрореакции Виттига (1) предполагает разрыв по
атомам углерода, связанным двойной связью. В силу доступности исходных
веществ и возможности осуществления эффективного стереоконтроля реак-
ция Виттига справедливо рассматривается как наиболее универсальный путь
построения алкенового фрагмента.
На схеме 2.39 показаны еще две возможности ретросинтетического ана-
лиза алкенов, основанные на хорошо известных схемах превращений аце-
тиленовых производных. В первой из них (2) расщепление проводится по
обоим винильным связям, что соответствует ретрокарбометаллированию.
Этот подход особенно ценен для тех случаев, когда необходимо обеспечить
полную стереоселективность образования трехзамещенной двойной связи.
Путь (3), пожалуй, можно считать самым простым и препаративно удоб-
ным, но он применим лишь для синтеза 1,2-дизамещенных алкенов. Здесь
первой стадией ретросинтетического анализа служит дегидрирование, что
автоматически сводит задачу построения рассматриваемого алкенового
фрагмента к задаче синтеза соответствующего дизамещенного ацетилена с
помощью хорошо известных реакций ацетиленидов металлов с электрофи-
лами.
124 Глава 2
7. Простая связь С—С в системе, содержащей два кислородных замести-
теля в положении 1,5.
О О О О
. II I I I И , ! И । _ + । । । ,
R1—C-C~|-C“C-C-R2 —.....> R1—С-С + C-C=C-R2+H+
Схема 2.40.
Разборка, показанная на схеме 2.40, соответствует ретрореакции Миха-
эля, приводящая к двум ионам, синтетические эквиваленты которых доволь-
но очевидны. Это карбонильное соединение как предшественник енолят-
иона (нуклеофила) и а, р-непредельное карбонильное соединение (акцептор
Михаэля), выступающий в роли электрофила.
Конечно, вышеприведенным далеко не исчерпываются возможности ре-
тросинтетического анализа рассматриваемых структурных типов. Это лишь
те наиболее очевидные ходы, которые стоит рассматривать в первую очередь
в поисках наиболее практичных путей синтеза. При оценке этих и других
возможных альтернатив необходим учет множества факторов, таких, как от-
носительная стабильность ионов (и/или их эквивалентов), на которые раз-
бирается молекула при том или ином варианте анализа, общность и эффек-
тивность соответствующих синтетических методов, доступность требуемых
предшественников, возможности осложнения хода рассматриваемой реак-
ции из-за наличия других функциональных групп и т.п.
2.2.3.6. Карбокатионные или карбанионные реагенты.
О некоторых дополнительных возможностях проведения
реакций образования связи С-С
В начале разд. 2.2.3 мы не делали никаких принципиальных различий меж-
ду карбокатионами и карбанионами, рассматривая и те, и другие в качестве
равноправных партнеров в гетеролитических реакциях образования связей ,
С—С. Однако читатель мог заметить, что на самом деле в реальных синтети-
ческих методах, о которых до сих пор шла речь, такого равноправия нет.
Действительно, мы видим, что в этих реакциях в роли нуклеофилов могли
использоваться либо карбанионы как таковые (ионные еноляты, ацетиле- ,
ниды, илиды), либо приближающиеся к ним по свойствам высокополяризо -
ванные реагенты типа литий- или магнийорганических производных.
Напротив, синтетическими эквивалентами карбокатионов, как правило,
служили чисто ковалентные электрофилы. Мы почти не рассматривали об-
ратную ситуацию, в которой электрофилом был бы «живой» карбокатион
как активный реагент, а нуклеофилом — некий ковалентный эквивалент
карбаниона. Подобная «асимметрия» подхода вовсе не случайна. Она явля-
ется отражением того, что карбанионы — более стабильные частицы и их
легче генерировать и использовать [4, 8], чем карбкатионы. В карбанионах .
Тактика синтеза 125
углеродный атом, несущий заряд, имеет заполненный октет электронов,
ему, так сказать, «ничего больше не нужно», в силу чего в целом для этих
ионов гораздо менее характерно протекание побочных реакций типа ске-
летных перегруппировок, что, напротив, свойственно карбокатионным ча-
стицам [3]. Поэтому эффективная стабилизация карбанионов как реагентов
и интермедиатов относительно легко может быть обеспечена такими спосо-
бами, как использование соответствующих растворителей, противоионов
или лигандов или, наконец, путем введения дополнительных электроноак-
цепторных групп в молекулу предшественника. В то же время достичь такой
цели в применении к электрофильным реагентам гораздо труднее (хотя из-
вестно немало способов повышения стабильности карбокатионов, но они,
как правило, менее удобны и имеют достаточно ограниченную область при-
менения) [3, 17а].
В силу сказанного становится понятным, почему большинство классиче-
ских синтетических методов, описываемых в терминах ионных реакций,
основаны по сути дела на одной и той же общей схеме сочетания: ионный
нуклеофил + ковалентный электрофил, а не на альтернативном варианте:
ионный электрофил + ковалентный нуклеофил. Очевидным исключением в
этом отношении является электрофильное замещение в ароматическом ряду
(реакция Фриделя-Крафтса), в которой именно карбокатионные реагенты
выступают в роли электрофилов, а нуклеофилами служат ковалентные аро-
матические субстраты. При этом следует отметить, что жесткость классиче-
ских условий проведения алкилирования или ацилирования по Фриделю-
Крафтсу делают этот метод малоприменимым по отношению к кислотола-
бильным субстратам, и поэтому использование этой реакции в полном син-
тезе ограничено. Между тем за последние 10—15 лет все большее внимание
уделяется развитию новых эффективных и общих методов стабилизации
карбокатионов как реагентов и интермедиатов, и к настоящему времени уже
накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что синтетические
методы, основанные на реакциях ионных электрофилов с ковалентными
нуклеофилами, могут явиться существенным дополнением к уже существу-
ющим традиционным методам образования связи С-С с помощью карбани-
онных реагентов. Рассмотрим некоторые примеры, иллюстрирующие это ут-
верждение.
Ранее мы уже отмечали, что классическая реакция Гриньяра может быть
описана формальной схемой сочетания анионоподобного нуклеофила с ко-
валентным (хотя и поляризованным) электрофилом. На схеме 2.41 приведе-
ны примеры успешного использования для тех же целей альтернативного
подхода, основанного на взаимодействии ковалентного нуклеофила, аллил-
силана 109а или 109b, с катионоподобным электрофилом, образуемым из
соответсвующих карбонильных соединений (или их производных) под дей-
ствием кислот Льюиса [ 17b,с]. Если же в качестве нуклеофилов в такой реак-
ции использовать силиловые эфиры енолов, например 110, то результатом
сочетания в этом случае будет образование аддуктов альдольного типа (реак-
ция Мукаямы [ 17d|).
126 Глава 2
110
Т1СЦ
—MejSiOEt
Схема 2.41.
Как аллилсиланы, так и силиловые эфиры енолов являются отличными
нуклеофилами для реакций со стабилизированными карбокатионами и иных
типов, помимо тех,что показаны на схеме 2.41. На схеме 2.42 приведены при-
меры алкилирования этих субстратов третичными карбокатионами, такими,
как 111 или 112, генерируемыми соответственно из 1-хлорадамантана или 1-
метил-1-хлорциклогексана [ 17с,е]. Кстати можно сказать, отвлекшись на ми-
нуту от карбокатионной темы, что некоторые силильные производные, на-
пример, силилкетенацетали, способны реагировать в высокополярных рас-
творителях со столь сильными электрофилами, как некоторые акцепторы
Михаэля, даже в отсутствие кислот Льюиса [17b,f,g]. Примером этого может
служить реакция циклопентенона (113) с силил кетенацеталем (114) [17f].
Показанная на схемах 2.41 и 2.42 возможность реализации превращений
того же типа, что был описан ранее, но с помощью реагентов иных классов и
в совершенно других условиях, позволяет резко расширить границы приме-
нения многих синтетически важных реакций. Так, например, хорошо изве-
стное алкилирование ионных енолятов великолепно работает, если в качест-
ве алкилирующих реагентов используются первичные алкилгалогениды (или
производные первичных спиртов). Однако эта реакция абсолютно неприме-
нима для тех случаев, когда в качестве электрофилов берутся третичные гало-
гениды, поскольку последние немедленно подвергаются дегидрогалогениро-
Тактика синтеза 127
ванию под действием ионных енолятов как оснований. Эти осложнения пол-
ностью устраняются, если использовать показанный на схеме 2.42 вариант
алкилирования ковалентных енолятов ионными электрофилами. В реакциях
этого типа получение карбонильных производных, содержащих трет-ал-
кильный заместитель у а-углеродного атома, не составляет какой-либо про-
блемы [17е]. Совершенно новые синтетические возможности открылись при
проведении конденсаций альдольного типа по схеме взаимодействия кова-
лентных енолятов с карбонильными производными, активированными кис-
лотами Льюиса (см. пример на схеме 2.41). Основное преимущество этого
варианта связано с тем, что он дает возможность в широких пределах конт-
ролировать стереохимию сочетания путем варьирования природы ковалент-
ного енолята и/или кислоты Льюиса [17g] — возможность, практически
недостижимую для классических условий проведения альдольной конденса-
ции. Собственно, именно на основе этого подхода удалось решить неимо-
верно сложную задачу контроля стерического хода реакций альдольной кон-
денсации на всех стадиях синтеза аддукта 74 (см. схему 2.27).
В последние десятилетия сложилось новое направление в химии карбока-
тионов, основанное на способности комплексов переходных металлов ста-
билизировать положительный заряд на соседнем атоме углерода. Пожалуй,
наиболее яркой иллюстрацией эффективности такой стабилизации могут
служить результаты исследований, посвященных химии дикобалътгексакар-
бонильных (ДКГК) комплексов ацетиленовых производных. Начало этим
Схема 2.42.
128 Глава 2
>~с«с- CO2(CO)V
zi
Y
)c-c=rc-
Y CO2(CO)4
115
M = Co2(CO)6
Схема 2.43.
Co2(CO)6
исследованиям было положено в работах Николаса, который обнаружил, что
ДКГК-комплексы пропаргиловых спиртов общей формулы 115 (Y-ОН, схе-
ма 2.43) могут быть легко превращены при действии сильных кислот в
ДКГК-комплексы соответствующих пропаргильных катионов типа 116, не-
которые из которых стабильны не только в растворах, но и могут быть выде-
лены в свободном состоянии.
Этот факт был интересен сам по себе, поскольку до этого образования
пропаргильных катионов как стабильных частиц не удавалось наблюдать
даже при попытках их генерации при низкой температуре в растворах су-
персильных кислот (условия «долгой жизни» для карбокатионов самого
различного строения). С точки зрения синтеза особенно важным явилось
то, что карбокатионы 116 оказались весьма активными электрофилами,
легко вступающими в реакции с различного рода С-нуклеофилами, таки-
ми, как аллилсиланы или силиловые эфиры енолов [18а]. Окислительная
декомплексация получаемых при этом аддуктов (см. реакции на схеме 2.43)
приводила к конечным продуктам превращения, образование которых в
точности соответствовало формальной схеме сочетания пропаргильного
катиона с ковалентным нуклеофилом. Поскольку пропаргиловые спирты,
первичные, вторичные или третичные, почти любого строения относятся к
разряду легко получаемых производных, а их превращения типа показан-
ных на схеме 2.43 протекают, как правило, гладко и с хорошими выходами,
неудивительно, что использование ДКГК-комплексов алкинов в реакциях
электрофильного пропаргилирования различных субстратов (реакция Ни-
коласа) является сейчас одним из стандартных методов в синтетической
Тактика синтеза 129
практике. В связи с этим уместно подчеркнуть, что прежние методы, осно-
ванные на использовании пропаргилгалогенидов в качестве электрофилов,
имели очень ограниченную область применения, поскольку в таких реак-
циях могли использоваться лишь первичные пропаргилгалогениды, и к то-
му же в ряде случаев наблюдалось образование побочных продуктов из-за
возможности ацетилен-алленовой перегруппировки. При проведении про-
паргилирования по схеме реакции Николаса этих ограничений просто не
существует.
Возможность обеспечить эффективную стабилизацию карбокатионных
интермедиатов в комплексах типа 116 позволила реализовать новый вари-
ант проведения электрофильного присоединения по двойной связи сопря-
женных енинов 117 в виде последовательности кинетически независимых
стадий присоединения электрофила и нуклеофила, как показано на схе-
ме 2.44. Исходным субстратом в этой реакции является ДКГК-комплекс
118, а ключевым звеном — образование стабильного катионоидного ин-
термедиата 119 в результате присоединения катионоидного электрофила
подвойной связи. Этот интермедиат также оказался способным вступать в
реакции с рядом типичных ковалентных нуклеофилов, и таким образом в
результате последовательности операций, проводимых в одном реакцион-
ном сосуде, удалось получить (после окислительной декомплексации
аддуктов 120) набор структурно различных продуктов типа 121. Примеча-
тельно, что как природу исходного сопряженного енина, так и природу
электрофильного и нуклеофильного компонентов показанного сочетания
можно варьировать совершенно независимо и в довольно широких пре-
делах.
СО2 (СО) 8
119
М = Со2(СО)6
2. Nu
Схема 2.44.
130 Глава 2
Показанная здесь последовательность реакций отражает сборку конеч-
ной структуры из трех сравнительно некрупных фрагментов. Ранее мы уже
рассматривали подобного рода сборку, основанную на реакции нуклеофиль-
ного присоединения (см. схему 2.31), и нетрудно заметить «зеркальную» ана-
логию в этих двух подходах. В самом деле, в обоих случаях речь идет о гете-
ролитическом присоединении по кратной связи. Эти реакции, будь то элект-
рофильные или нуклеофильные, состоят в присоединении к субстрату двух
аддендов противоположного знака, что можно описать следующей общей
схемой:
субстрат + Е+ + Nu- —► Е—субстрат—Nu
Последовательность присоединения (сначала электрофил, затем нук-
леофил или наоборот) определяет принадлежность реакции к классу
электрофильного или нуклеофильного присоединения и, соответственно,
протекание реакции через образование катионоидного или анионоидного
интермедиатов. В традиционных методах проведения подобных реакций
природа второго (по очередности присоединения) адденда изначально же-
стко задана структурой реагента и/или составом реакционной среды. Так,
скажем, нуклеофильное присоединение (классическая реакция Михаэля)
предполагает нейтрализацию карбанионного интемедиата протоном из
среды, а электрофильное присоединение завершается взаимодействием
катионоидного интермедиата либо с противоионом, имеющимся в составе
исходного электрофила, либо с каким-либо нуклеофилом, присутствую-
щим в среде. В современных вариантах проведения этих реакций по схеме
последовательного присоединения обеспечивается возможность образо-
вания карбанионных или карбокатионных интермедиатов как кинетиче-
ски независимых частиц, что и позволяет независимо варьировать приро-
ду обоих аддендов, и таким образом производить сборку целевой молеку-
лы из трех «кубиков», выбираемых по желанию синтетика из обширного
набора возможностей.
Очевидно, что наличие двух «зеркальных» вариантов подобного после-
довательного присоединения (ионный нуклеофил 4- субстрат, затем элект-
рофил или ионный электрофил + субстрат, затем нуклеофил) резко рас-
ширяет традиционные рамки синтетического применения гетеролитиче-
ского присоединения и поднимает эти реакции до уровня стратегически
значимых.
2.3. Взаимопревращения функциональных групп
До сих пор мы рассматривали лишь те реакции, результатом которых являет-
ся образование новой связи С—С, и почти ничего не говорили о возможно-
сти переходов от одного типа органических соединений к другому, скажем,
от олефинов к спиртам или от сложных эфиров к галогенопроизводным, т. е.
не касались вопроса о трансформациях функциональных групп. Между тем
стадии, включающие такого рода превращения, можно найти практически
Тактика синтеза 131
во всех схемах полного синтеза сколько-нибудь сложных соединений. Они
могут использоваться как на стадии подготовки исходных веществ к прове-
дению основной реакции, так и на заключительных стадиях синтеза с тем,
чтобы обеспечить создание необходимого набора функций, имеющегося в
целевой молекуле. По существу, именно богатство арсенала и надежность та-
JO4X трансформаций и обеспечивают возможность универсального примене-
ния относительно ограниченного набора типовых методов создания связей
С—С для синтеза бесконечного многообразия соединений самых различных
классов.
Реакции органических соединений, результатом которых являются
трансформации различных функциональных групп при неизменности ос-
тальной части молекулы, составляют основную часть сведений о свойствах
различных классов органических соединений, излагаемых во все учебни-
ках — от школьного до вузовского. Уже по этой причине было бы неумест-
ным (а по сути дела и ненужным) пытаться изложить здесь сколько-нибудь
подробно этот огромный по объему фактический материал [19а]. Мы поста-
раемся лишь дать некоторую обобщенную характеристику основных реак-
ций, ведущих к трансформациям функциональных групп, с тем, чтобы была
ясна их роль в синтезе. Поскольку, однако, все разнообразие трансформаци-
онных реакций на самом деле может быть сведено к немногому числу основ-
ных типов, мы надеемся, что рассматриваемого в настоящем разделе матери-
ала будет достаточно для того, чтобы читатель мог составить представление о
том, какими принципами руководствуются при включении той или иной
стадии трансформации в общий план синтеза.
Начнем прежде всего с вопроса о том, что такое вообще «функциональная
группа». В основе структуры типичных органических соединений лежит уг-
леродный скелет, которому может быть поставлен в соответствие некоторый
насыщенный углеводород, алкан (для ациклических) или циклоалкан (для
карбоциклических соединений). Эти родоначальные углеводороды по изве-
стным причинам химически довольно инертны. Введение в их молекулы ге-
тероатомов или кратных связей резко изменяет картину реакционной спо-
собности соединений, и именно реакции таких участков молекулы и опреде-
ляют химическое лицо образуемых производных. Конкретная природа подо-
бных реагирующих сайтов, функциональных групп, и определяет отнесение
данного соединения к определенному классу (спирты, кетоны, олефины,
ацетилены и т. п.). Разумеется, сами алканы (а тем более циклоалканы) вов-
се не являются «мертвыми» образованиями, и их участие во всевозможных
превращениях достаточно общеизвестно. Вспомним хотя бы о таких практи-
чески важных реакциях, как окисление, хлорирование и нитрование пара-
финов, или их разнообразные превращения в условиях гетерогенного ката-
лиза. В этом смысле понятие «функциональная группа» несколько условно,
однако оно имеет вполне конкретное содержание, так как основные синте-
тические методы строятся на превращениях с участием строго определенно-
го участка молекулы, содержащего функциональную группу при неизменно-
сти остальной ее части.
132 Глава 2_______________________________________________________
2.3.1. Уровень окисления углеродного центра и
классификация функциональных групп и их взаимопревращений
Можно использовать самые различные подходы для классификации функ-
циональных групп и путей их взаимопревращений. Для наших целей наибо-
лее подходящим кажется подход, основанный на рассмотрении состоянии
окисления атомов, входящих в состав функциональных групп [ 19Ь]. Этот
принцип и будет использован ниже, причем в первую очередь, естественно,
нас будет интересовать состояние окисления атомов углерода в той или иной
функциональной группе.
Как известно, окислением называют реакции, связанные с потерей ато-
мом (или молекулой) электронов. Достаточно легко установить происходя-
щие при этом изменения в состоянии окисления реагирующих партнеров
для чисто ионных реакций. Однако для превращений ковалентных органи-
ческих соединений понятия «окисление» или «восстановление» далеко не
всегда кажутся столь же очевидными. Действительно, если речь идет об
окислении первичного спирта в карбоновую кислоту (или обратном процес-
се), об окислении алкенов в эпоксиды или их превращении в алканы, то яс-
но, что это все — типичные окислительно-восстановительные реакции. Но
уже классификация в тех же терминах таких реакций присоединения по
двойной связи, как гидратация или бромирование, и обратных им реакций
элиминирования не кажется столь же определенной. Тем не менее и по отно-
шению к подобного рода реакциям можно уверенно использовать понятия
окисления и восстановления, если опираться на определенные формальные
критерии и принять за начало отсчета степень окисления углерода в алканах
(уровень окисления 0).
Рассмотрим связь С-Н в алканах. Углерод более электроотрицательный
элемент, чем водород. Вследствие этого электронная пара этой связи сме-
щена к атому углрода, что в утрированной форме может быть представлено
ионной формулой 122 (схема 2.45). Нетрудно видеть, что при таком рас-
смотрении атом углерода в составе фрагмента С-Н аппроксимируется кар-
банионом, которому таким образом и приписывается уровень окисления 0.
К ионной системе такого типа уже однозначно применимы традиционные
представления об окислительно-восстановительных реакциях. Так, окисле-
ние 122 с переносом одного электрона приводит к радикалу 123, в то время
как окисление с потерей двух электронов дает карбокатион 124. При такой
трактовке переход от алканов к спиртам и далее к альдегидам и карбоновым
кислотам может четко классифицироваться как процесс окисления с поте-
рей двух, четырех или шести электронов и образованием функциональных
производных уровней окисления 1, 2 и 3 соответственно. Аналогичным об-
разом можно интерпретировать переход от алканов к алкенам и алкинам
(см. схему 2.45).
Такое рассмотрение создает вполне логичную основу для классификации
функционально замещенных соединений как производных алканов, для че-
го требуется чисто формально рассмотреть изменение уровня окисления ато-
Тактика синтеза 133
122 123
-^С“ н+
122
R—С—Н
Н
Л
V
н
R—C" Н*
н
уровень О
II
R-^C---ОН
H
Н
R-^C* ОН"
Н
уровень 1
уровень 2
R—С
ОН
О2”
ОН"
уровень 3
R zR
н—с—С—Н
Н Н
R ZR
/С=С\
Н Н
т
R R
Н—С—С—Н
Н+ Н+
уровень О
V
% -R
zc—сч
н н
уровень 1
уровень 1
д
Схема 2.45.
мов углерода последних, которое требуется для формирования той или иной
функциональной группы или групп (см. схему 2.46).
Еще более важным является то обстоятельство, что подобная классифи-
кация позволяет четко разделить все трансформации функциональных групп
на два главных типа, а именно: изогипсические реакции, т. е. реакции, в ре-
зультате которых не происходит изменений в уровнях окисления углеродных
атомов, затрагивамых в этих превращениях, и неизогипсические реакции, ре-
зультатом которых может быть окисление (повышение уровня окисления)
или восстановление (понижение уровня окисления).
134 Глава 2
1. Уровень окисления 1 (алкан -2е )
Типы функциональных групп:
2. Уровень окисления 2 (алкан -4е“ )
Типы функциональных групп:
3. Уровень окисления 3 (алкан -бе )
Типы функциональных групп:—СООН —C^N С=С—С=С-
ZC=C-C=Z
“СХДз-п
X, Y — Hal, ОН, OR, NR2 и т. д.; Z — О, NR и т. д.
Схема 2.46.
Оценку изменения уровня окисления органического соединения в ходе
того или иного превращения проще всего сделать, если проследить за изме-
нением уровня окисления соответствующего реагента. Так, например, об-
разование спиртов в результате гидратации алкенов, равно как и обратная
реакция дегидратации безусловно относятся к категории изогипсических
превращений, поскольку в них участвует вода, не играющая здесь роли
окислителя или восстановителя. Напротив, любые варианты гидроксилиро-
вания алкенов, ведущие к образованию 1,2-гликолей, описываются как
формальное присоединение пероксида водорода, несомненного окислите-
ля, и потому должны быть отнесены к разряду неизогипсических, окисли-
тельных реакций. Также неизогипсическими являются такие реакции, как
присоединение водорода (восстановитель!) или брома (окислитель!) по
Тактика синтеза 135
двойным или тройным связям и соответствующие им обратные реакции (де-
гидриривание и дегалогенирование).
Следуя той же логике рассуждений, мы приходим к выводу, что образова-
ние литийорганических соединений или реактивов Гриньяра при действии
металлов (восстановителей) на алкил галогениды есть неизогипсическая вос-
становительная реакция, при которой субстраты с уровнем окисления 1 вос-
станавливаются до соединений уровня окисления 0, отвечающего алканам.
Таким образом, получается, что металлоорганические соединения оказыва-
ются уникальными функциональными производными, имеющими нулевой
уровень окисления. Этот довольно парадоксальный вывод подтверждается
тем, что гидролиз этих соединений, т. е. заведомо изогипсическая реакция,
приводит именно к углеводородам:
R—Hal + Mg -> R-Mg-Hal
R-Mg-Hal + H2O -> R-H + Mg(OH)Hal
Характеризуя в наиболее общем виде трансформационные переходы, от-
метим следующее:
1. Практически любые изогипсические трансформации легко осущест-
вимы, так что взаимопревращения функциональных групп в преде-
лах одного уровня окисления обычно не составляют проблемы.
2. Неизогипсичекие превращения осуществимы не для любых типов
производных, а лишь для некоторых, особенно склонных претерпе-
вать окисление или восстановление. Так, например, прямой пере-
ход от простых эфиров (уровень окисления 1) к ацеталям или кета-
лям (уровень окисления 2) затруднен. Напротив, окисление
спиртов в альдегиды или кетоны — это тривиальное превращение,
равно как и обратный восстановительный переход. Приведем еще
один пример: ацетилены легко превратить в олефины, в то время
как аналогичный переход с уровня окисления 2 на уровень 1 для
превращения дигалогеналканов в моногалогеналканы в общем слу-
чае затруднителен.
Таким образом напрашивается следующая аналогия: на каждом «этаже»
(уровне окисления) можно свободно перемещаться из одной ячейки в дру-
гую. Напротив, перейти с «этажа» на «этаж» можно не в произвольном мес-
те, а только предварительно добравшись до какого-либо «лифта», роль кото-
рого может выполнять далеко не каждая ячейка данного этажа. Такая карти-
на при всей ее схематичности достаточно четко характеризует общие
возможности и ограничения в использовании трансформаций функцио-
нальных групп. Это позволяет нам в дальнейшем изложении свести к мини-
муму рассмотрение конкретных реакций, обеспечивающих ту или иную
трансформацию, и обратить внимание преимущественно на случаи, иллюст-
рирующие ограничения или, напротив, неочевидные возможности примене-
ния трансформаций функциональных групп в синтезе.
136 Глава 2________________________________________________________
2.3.2. Изогипсические трансформации. Синтетическая эквивалентность
функциональных групп одного уровня окисления
Как мы уже могли убедиться, функциями, наиболее часто возникающими
при сборке связи С-С, являются спиртовая (реакции Гриньяра, альдольная
конденсация) и олефиновая (реакция Виттита, кротоновая конденсация). К
этому следует добавить, что именно к спиртам и алкенам приводят основные
неизогипсические трансформации производных высших уровней окисле-
ния, такие, как восстановление карбонильных соединений и частичное гид-
рирование тройной связи. Поэтому неудивительно, что в ряду изогипсиче-
ских превращений уровня окисления 1 ключевое место занимают реакции
спиртов и алкенов.
С синтетической точки зрения важнейшими изогипсическими трансфор-
мациями спиртов являются образование ал кил галогенидов и сложных
эфиров, включая эфиры сульфокислот. Это обусловлено тем, что производ-
ные этих типов широко используются как синтетические эквиваленты
карбокатионов R+ для построения связи С-С (например, при алкилирова-
нии енолятов). Реакции, приводящие к получению из спиртов простых или
сложных эфиров или алкил галогенидов, вообще говоря, относятся к числу
тривиальнейших превращений. Поэтому может показаться довольно стран-
ным, что не прекращается поток публикаций, в которых описываются
«новые и эффективные» методы осуществления этих превращений. Пред-
ставление об интенсивности подобных поисков дает хотя бы тот факт, что в
монографии Ларока [19с], целиком посвященной рассмотрению методов
проведения разнообразных органических реакций, приводится более 40 ме-
тодов для такого частного случая, как превращение спирта в соответствую-
щий хлорид. Список используемых для этой цели реагентов включает как
вполне тривиальные вещества, например НС1 или SOC12, так и более экзоти-
ческие переносчики аниона СГ типа PI13P/CCI4, Me3SiCl, (PhO)3P/PhCH2Cl
и т.п. Столь же разнообразны и многочисленны процедуры, предлагаемые
для других изогипсических превращений спиртов. Необходимость наличия
столь обширного арсенала методов обусловлено прежде всего тем, что в ходе
полного синтеза может понадобиться решение задачи проведения одного из
этих простых превращений спиртовой функции в применении к субстрату,
структура которого по каким-либо причинам не допускает использования
обычных методов. Именно благодаря постоянно ведущейся интенсивной
разработке как всевозможных вариантов старых методов, так и принципи-
ально новых процедур, можно утверждать, что практически для любого слу-
чая удастся подобрать надежный способ осуществления превращений типа
ROH -> ROAc (RHal, ROSO2R') независимо от особенностей общего струк-
турного контекста.
Особенно важными для синтетической практики являются такие произ-
водные спиртов, как эфиры n-толуолсульфокислоты (тозилаты), а также
эфиры метансульфо- и трифторметансульфокислот (мезилаты и трифлаты).
Наличие в этих соединениях хорошей уходящей группы делает их практиче-
Тактика синтеза 137
ски универсальными субстратами для осуществления широчайшего спектра
изогипсических превращений на уровне окисления 1 по общей схеме нуклео-
фильного замещения:
R-OSO2R1 + Nir -» R-Nu + "OSO2Rl
Ri - л-МеС6Н4, Me, CF3; Nu - Hal, OR2, OCOR2, SR2, N(R2)2, N3, NO2 и т.д.
Алкилгалогениды, естественно, также могут служить субстратами в пока-
занной выше реакции, причем в особенно важном ее варианте, а именно при
получении фосфониевых солей R— P"Ph3 НаГ — предшественников для ге-
нерации соответствующих фосфоранов — реагентов Виттига. Отметим, что
алкилгалогениды всевозможных структурных типов легко могут быть пре-
вращены в эквиваленты карбанионов — магний- или литийорганические
производные, которые являются важнейшими синтетическими реагенты ну-
левого уровня окисления.
Изогипсические превращения, такие, как электрофильное присоедине-
ние воды, спиртов или галогеноводородов по двойной связи, часто использу-
ется для превращения алкенов в спирты, эфиры или алкилгалогениды соот-
ветственно. Первоначально область препаративной применимости этих
превращений ограничивалась тем обстоятельством, что несимметричные ал-
кены типа 125 реагировали неселективно, образуя не только продукты при-
соединения по правилу Марковникова (М-аддукты), но и продукты присое-
динения против правила Марковникова (аМ-аддукты), а также продукты
перегруппировок. Как уже отмечалось выше (схема 2.10), проблему селек-
тивного получения М-аддуктов, например 126 (схема 2.47), удалось решить,
разработав альтернативный протокол проведения реакции, включающий
стадии сольвомеркурирования алкенов и восстановительного демеркуриро-
вания образующихся ртутьорганических аддуктов (схема 2.47).
Hg(OCOCF3)2 : ► RCH— CH2HgOCOCF3 r!oh I t OR1 NaBH4 RCH—CH3 OR1
R’ —H, алкил 126
rch2—сн2~вн2 Н202 » rch2—сн2—он
127
Вг2
V
—► rch2—СН2—Вг
128
Схема 2.47.
rch=ch2
125
138 Глава 2
Столь же селективно может быть выполнено получение аМ-аддукта 127
с помощью последовательности неизогипсических стадий — гидробори-
рования (восстановления) и окисления. Отметим также, что, если на вто-
рой стадии использовать в качестве окислителя не пероксид водорода, а
бром, то продуктом реакции будет аМ-бромид 128. Кстати, этот же про-
дукт может быть получен непосредственно из алкена путем гомолитиче-
ского присоединения бромоводорода.
Ранее мы уже приводили различные примеры реакций образования
связей С—С, ведущие к получению алкенов с концевой двойной связью.
Возможность селективного превращения таких алкенов в продукты, со-
держащие функциональные группы у терминального атома углерода (на-
пример, 127 или 128), создает возможность реализации схемы последова-
тельного удлинения углеродной цепи с использованием трех стандартных
операций, а именно:
1) синтез алкена с терминальной связью;
2) превращение этого продукта в терминально функционализирован-
ное производное типа 128;
3) использование последнего в одной из реакций, ведущих к образова-
нию связи С—С.
Реакции обратного типа — образование двойной связи путем элиминиро-
вания HHal или НзО из соответствующих производных — широко употреб-
ляются в синтетической практике в самых различных ситуациях.
Очевидно, что синтетическая применимость подобного пути также более
всего определяется возможностью обеспечения селективности элиминиро-
вания для случая несимметричных субстратов, что во многих случаях может
быть достигнуто подбором условий проведения и варьированием природы
реагентов (см. ссылки в соответствующих разделах монографии [19с]).
Учитывая все множество методов, разработанных для проведения раз-
нообразнейших взаимопревращений между функциональными производ-
ными первого уровня окисления, можно считать эти функции синтетиче-
ски эквивалентными. Это означает, что задача введения любой из них в
данный фрагмент синтезируемой структуры может считаться успешно ре-
шенной, если в результате использования той или иной конструктивной
реакции в этом фрагменте возникает, например, двойная связь или спирто-
вая функция.
На уровне окисления 2 рассмотрим прежде всего карбонильные соедине-
ния и ацетилены, легко получаемые как во многих реакциях образования
связи С—С, так в результате неизогипсических трансформаций других функ-
циональных групп.
Пожалуй, наиболее значимым типом изогипсических трансформаций
этих соединений являются их превращения в синтетические эквиваленты
карбанионов, как показано на схеме 2.48.
Роль образующихся при этом производных в построении связей С—С ра-
нее уже обсуждалась достаточно подробно. Подчеркнем лишь, что, помимо
J
Тактика синтеза 139
^сн—с=о LDA—►
с—О Li+
Me3SiCl
=С—OSiMea
-с^с-н
RMgHal. n-BuLi или NaNH2
Схема 2.48.
указанных на схеме силиловых енолятов, в практике современного синтеза
находят все большее применение ковалентные еноляты других элементов,
например бора, титана, олова или циркония. Возможность использования
подобных вариантов особенно важна для тех случаев, когда необходимо не
только обеспечить высокую эффективность той или иной конденсации, но и
надежно контролировать ее стерический ход.
Очень важным и в лабораторном, и в промышленном синтезе является
присоединение к терминальным алкинам спиртов, карбоновых кислот и га-
логеноводородов, приводящее к соответствующим винильным производ-
ным (схема 2.49).
-С=СН ----------* -с=сн2
X
X —OR. OCOR. На!
Схема 2.49.
Эти соединения могут также рассматриваться как производные енолов, и
во многих случаях в лаборатории оказывается предпочтительным получать
их из кетонов (схема 2.50).
/OCOR
/С=Сх
Hal
>=Сх
Схема 2.50.
Первоначально интерес к соединениям этого типа, особенно винилгало-
генидам, был в основном связан с их использованием в качестве мономеров
в производстве различных пластических материалов. В настоящее время они
также находят разнообразное применение в лабораторном синтезе и как син-
тетические эквиваленты винил-катионов (в реакциях с купратными произ-
140 Глава 2
водными в качестве нуклеофилов), и как предшественники для получения
нуклеофильных реагентов типа виниллитиевых или винилмагниевых произ-
водных, эквивалентов винил-анионов (схема 2.51).
R2CuLi___________
(X = Hal,OCORI,OSO2RI)
R
Mg/THF
(X = Hal)
Схема 2.51.
Ко второму уровню окисления, вообще говоря, относятся любые произ-
водные, содержащие две функциональные группы первого уровня окисле-
ния. Если эти функции достаточно удалены друг от друга, так, что они не мо-
гут оказывать заметного взаимного влияния, то тогда все, что говорилось о
производных первого уровня окисления, применимо и к этим случаям. Иная
ситуация возникает, когда такие функции находятся у соседних атомов угле-
рода, так что по сути дела они образуют единую функциональную группу, как
это имеет место в таких соединениях, как оксираны (эпоксиды), 1,2-дизаме-
щенные (вицинальные) и аллильные производные. Эпоксиды и 1,2-бифунк-
циональные производные алканов — это родственная группа соединений,
внутри которой изогипсические трансформации легко осуществимы с по-
мощью стандартного набора внутри- и межмолекулярного нуклеофильного
замещения, как показано на схеме 2.52.
Схема 2.52.
Направлением раскрытия оксиранового цикла можно управлять за счет
1ариаций условий реакции и природы нуклеофила, что позволяет в необхо-
димых случаях осуществлять обмен местами соседних функциональных
Тактика синтеза 141
групп (через стадии замыкания и раскрытия эпоксидного кольца), а также
обеспечивать нужную конфигурацию включенных в такие системы асиммет-
рических центров.
Основной путь синтеза эпоксидов и вицинальных бифункциональных
производных — неизогипсические трансформации олефинов, о которых мы
скажем несколько ниже. Эпоксиды могут быть получены также как непо-
средственные продукты реакций при использовании таких методов создания
связи С-С, как реакция Дарзана (модификация классической конденсции
альдольного типа, в которой в качестве метиленовой компоненты использу-
ются а-хлорэфиры 130), или присоединение илидов серы, например диме-
тилсульфонийметилида (131), по карбонильной группе (схема 2.53). Оба эти
метода основаны на легкости внутримолекулярного нуклеофильного за-
мещения в первоначально образующихся вицинально замещенных интерме-
диатах (130а и 131а соответственно).
EtONa
131
H2C=SMe2
-SMe2
Схема 2.53.
Среди изогипсических превращений производных второго уровня окис-
ления особое место занимают превращения аллильных производных 132а и
132b (схема 2.54). Нуклеофильное замещение группы X в этих соединениях
протекает с особой легкостью, и оно может идти как по месту нахождения
этой группы, так и с аллильной перегруппировкой. Во многих случаях удает-
ся обеспечить надежный контроль за направленностью реакции и тем са-
мым высокую селективность ее протекания по тому или иному маршруту.
Поэтому изомерные производные 132а и 132b на самом деле справедливо
рассматривать как синтетически эквивалентные.
Повышенная склонность третичных аллильных производных претерпе-
вать аллильную перегруппировку в ходе нуклеофильного замещения позво-
лила разработать один из самых надежных способов удлинения углеродной
цепи, ключевыми стадиями которого являются: а) синтез третичного аллиль-
ного карбинола из кетона по обычной схеме реакции Гриньяра, б) превраще-
ние гидроксильной функции в более легко уходящую группу (например,
ацилокси) и в) сочетание полученного производного с алкиллитийкупрат-
ным реагентом (см. схему 2.54).
142 Глава 2
Другое важное изогипсическое превращение аллильных производных —
элиминирование группы Н-Х, приводящее к 1,3-диенам. Помимо того, что
многие представители этой группы соединений практически важны как
мономеры, 1,3-диены занимают особое место в органическом синтезе как
субстраты для реакции Дильса—Альдера. Один из самых обычных путей син-
теза этих производных основан на последовательности превращений, влю-
чающих стадию реакции Гриньяра карбонильных соединений с винильными
производными с последующим элиминированием воды (схема 2.55) (иногда
предпочтительнее сначала превратить аллильный спирт в соответствующее
ацетоксипроизводное).
Схема 2.55.
Помимо методов, включающих образование новых связей С—С (реакций
Гриньяра и некоторых других), для получения аллильных производных мож-
но использовать еще ряд чисто трансформационных превращений. Некото-
рые из них, например, восстановление а, р-непредельных карбонильных со-
единений (обычных продуктов конденсации кротонового типа), аллильное
галогенирование алкенов с помощью N-бромсукцинимида (NBS) и изоме-
ризация эпоксидов в аллильные спирты под действием триметил силилтриф-
лата [ 19d], показаны на схеме 2.56.
На третьем уровне окисления важнейшие производные, от которых с
помощью изогипсических трансформаций возможен переход «к чему угод-
Тактика синтеза 143
Схема 2.56.
но», — это галогенангидриды, легко получаемые из карбоновых кислот по
хорошо отработанным методикам. Галогенангидриды, как мы уже отмеча-
ли ранее, являются электрофилами, синтетическими эквивалентами ацил-
катионов RCO+. В этой роли они используются как для ацилирования по
гетероатому таких соединений, как спирты, амины или тиолы (схема 2.57),
так и для С-ацилирования по реакции Фриделя—Крафтса. Специфиче-
ской особенностью хлорангидридов является их способность под действи-
RCO—Cl + Nu—Н
-HC1
RCO—Nu
Nu—Н = R1 ОН, NH3, R^NH, RXSH и т. д.
С1
Et3N
- Et3NH+СГ
R1
У==о
R2
133
Схема 2.57.
144 Глава 2
ем третичных аминов претерпевать изогипсическое превращение в кетены
133 — реагенты, широко применимые для [2 + 2]-циклоприсоединения (см.
разд. 2.6.3.2).
Среди бифункциональных производных третьего уровня окисления сле-
дует прежде всего упомянуть пропаргиловые спирты (этинилкарбинолы). Их
получение по реакции нуклеофильного присоединения ацетиленидов по
карбонильной группе альдегидов и кетонов — это настолько хорошо отрабо-
танный метод, что можно уверенно относить пропаргил овные спирты 134
любых структурных типов к разряду легко доступных соединений. Один из
важнейших путей их препаративного использования основан на реакции со-
ответствующих ацетатов с купратными реагентами, которая протекает с про-
паргил-алленильной перегруппровкой и служит надежным методов получе-
ния алленов 135. Среди множества других превращений следует выделить
прежде всего показанную на схеме 2.58 последовательность двух изогипсиче-
ских превращений 134, а именно: элиминирования воды, приводящего к 1,3-
енинам, и гидратации последних, в результате чего образуются а, 0-непре-
дельные кетоны 136.
Схема 2.58.
н2о,
сн2
С' ч .
II R1
О
136
К тому же типу бифункциональных производных третьего уровня окисле-
ния относятся а, 0-непредельные альдегиды и кетоны. Ранее мы уже говори-
ли об их роли в таких синтетически важных реакциях, как реакции Диль-
(Nu —ОН. HaJ, SR, NR2)
H—Nu
Н—Nu
\1 и I
Nu С О
Схема 2.59.
Тактика синтеза 145
са—Альдера или Михаэля (см. разд. 2.3). Важнейшие изогипсические транс-
формации этих производных основаны на их способности легко присоеди-
нять самые различные гетероатомные нуклеофилы по кратной углерод-угле-
родной связи, что делает доступным широкий набор р-замещенных функци-
ональных производных карбонильных соединений (а из них и соответствую-
щих спиртов). Отметим, что в большинстве случаев получаемые аддукты
способны претерпевать также обратное превращение — элиминирование
фрагмента Н—Nu (схема 2.59).
2.3.3. Неизогипсические трансформации как пути переходов
между различными уровнями окисления
В этой группе наиболее значимыми для синтеза являются такие превраще-
ния кислородсодержащих соединений, как окисление спиртов до карбо-
нильных соединений или карбоновых кислот и обратные им превращения.
Поэтому неудивительно то особое внимание, которое синтетики уделяли и
уделяют разработке безотказных методов реализации таких переходов. Эти
усилия не оказались напрасными — правомерно утверждать, что задача
эффективного и селективного проведения любого из упомянутых превраще-
ний может быть успешно решена при практически любой комбинации ос-
ложняющих факторов (лабильность субстратата или продукта реакции, на-
личие других реагирующих групп, стерические препятствия).
Особо интенсивно разрабатывались новые методы в применении к задаче
окисления спиртов. В цитированной выше монографии Ларока [ 19е] пере-
числено более 140 процедур для окисления спиртов с использованием самых
различных окислительных систем. В этом перечне можно найти также не-
сколько десятков методик, специально предназначенных для окисления оп-
ределенных типов спиртов, таких, как первичные или вторичные, аллиловые
или гомо аллиловые.
Чаще всего окисление спиртов проводят с помощью хромового ангидри-
да и его комплексов [ 19f] Существует также целый набор удобных методов
окисления спиртов, основанный на использовании диметилсульфоксида в
качестве окислителя в присутствии различных кислот Льюиса — это реакция
Притцнера—Моффата (схема 2.60) [19d]. В этой реакции ключевой стадией
является образование алкоксисульфолийилида в качестве интермедиата, ко-
торый далее распадается, давая карбонильное производное и диметил -
сульфид. Диметилсульфоксид в присутствии оснований способен также
окислять в карбонильные соединения и другие производные первого уровня
окисления, такие, как алкилгалогениды и алкилтозилаты, через стадию
образования того же интермедиата, но эта реакция эффективно протекает
лишь с первичными субстратами [19g].
Диоксид марганца МпО? является специфическим реагентом для окисле-
ния аллиловых спиртов до альдегидов [ 19fl. При этом полностью исключает-
ся возможность переокисления до карбоновых кислот, что не всегда легко
Достижимо с помощью других окислителей. Примечательно, однако, что та
146 Глава 2
же реакция, если проводить ее присутствии цианид-иона, применяется как
удобный метод окисления аллиловых спиртов до карбоновых кислот или их
метиловых эфиров [ 19h] (в последнем случае метанол используется в качест-
ве растворителя). В этом варианте проведения окисления первоначально
также образуется альдегид, но в присутствии цианид-иона он дает циангид-
рин, который содержит группировку аллилового спирта и поэтому способен
окисляться далее под действием того же окислителя (см. схему 2.60).
Что же касается общих методов окисления альдегидов в карбоновые кис-
лоты, то это превращение можно проводить с помощью самых различных
окислителей, например СЬ, AgiO, КМпОд, NaCICb и т. д.
RCH2OH RCHO RCOOH
RCOOR' RCHO [Н] w RCH2OH
Тактика синтеза 147
Обратное превращение карбонильных производных в спирты обычно
проводится с помощью комплексных гидридов металлов, таких, как LiAlH4,
NaBH4 и их многочисленные производные. Активность и селективность по-
добных доноров гидрид-иона можно изменять в широких пределах благода-
ря возможности вариаций конкретной природы этих реагентов, что имеет
огромное значение для управления селективностью реакции восстановления
фб этом см. разд. 2.4.1).
/ Надежность методов осуществления перечисленных трансформаций по-
зволяет считать кислородсодержащие функции разных уровней окисления
Синтетически эквивалентными. Иными словами, если, например, в целевой
молекуле в некотором месте должна находиться кетогруппа, то адекватным
радением задачи построения этого фрагмента может служить синтез соот-
ветствующего вторичного спирта (и наоборот), а с учетом широких возмож-
ностей изогипсических трансформаций первого уровня окисления — почти
Любого функционального производного этого уровня окисления.
В синтезе азотсодержащих производных очень важны неизогипсические
трансформации азотсодержщих функций различных степеней окисления.
Так, один из общих методов получения аминов основан на восстановлении
азотсодержащих производных кислот (нитрилы, амиды) или альдегидов и
кетонов (имины).
RCOOH
R-CN RCH2NH2
R-CONHR’ RCH2NHR'
R-CONR’2 -JSU RCH2NR2
R1R2C=NR3 R1R2CH-NHR3
Заметим попутно, что синтез аминов может выполняться и с помощью
;другой серии реакций, где изогипсическому превращению подвергается
.азотный фрагамент, а состояние окисления связанного с ним атома углерода
не изменяется.
R-NO2 rnh2
R-Hal—
_^Ur_n3 rnh2
Как уже отмечалось ранее, связь СжС легко «встраивается» в собираемую
молекулу с помощью одного из набора стандартных методов, таких, напри-
мер, как алкилирование ацетиленидов или этинилирование карбонильных
соединений. Благодаря легкости осуществления селективного превращения
тройной связи в двойную (каталитическое гидрирование или восстановле-
ние металлами) правомерно рассматривать алкины как синтетические
148 Глава 2
эквиваленты алкенов. В свою очередь, алкены могут быть легко восстановле-
ны в алканы. Итак, алкены и алкины могут считаться синтетическими
эквивалентами алканов, и все методы образования углерод-углеродной свя-
зи, используемые в синтезе алкенов и алкинов, в равной степени пригодны и
для получения соответствующих насыщенных производных.
Что касается окислительных трансформаций алкенов, то здесь особое ме-
сто занимает их превращение в эпоксиды. Для этой цели в промышленности
используют каталитическое окисление кислородом, а в лаборатории — над-
кислотами, среди которых особенно эффективна л/-хлорнадбензойная кис-
лота. Эпоксиды могут легко превращаться в 1,2-гликоли в условиях кислот-
ного гидролиза. Поскольку эта реакция протекает с обращением конфигура-
ции по одному из атомов углерода, то суммарный результат превращения ал-
кен -> эпоксид -> 1,2-гликоль соответствует ант «-присоединению гидро-
ксильных групп. Можно также осуществить и сын-присоединение, для чего
требуется использовать в качестве окислителей реагенты типа КМ11О4 или
OSO4. Различие в стерическом результате этих двух формально сходных про-
цессов вполне объяснимо в рамках представлений о механизмах этих реак-
ций, показанных на схеме 2.61.
-RSCOOH
н3о
R1 2
НО,„ ^R2
R3ZT^OH
R4
H2 О?) В:
П-СЯН17^
n-CsH17
СН2ОН
t-BuOOH, (i-PrO)4Ti,
диэтил-D-Taprpar
[О
CH2OH
выход 79%, >90%fe
Схема 2.61.
Тактика синтеза 149
Разнообразие разработанных методов окисления алкенов (в монографии
Ларока [19i] перечислено более 80 различных окислительных систем) делает
возможным проведение селективного окисления олефинового фрагмента
при наличии в структуре самых различных функциональных групп. Так, ис-
пользование пероксида водорода в щелочных условиях позволяет селектив-
но эпоксидировать двойную связь в а,р-непредельных карбонильных соеди-
нениях.
н Особенно большое внимание было уделено разработке путей энантиосе-
Лёкгивного эпоксидирования. На этом направлении наиболее успешными
Явились разработки группы Шарплесса, в результате которых была найдено,
что исключительно высокая энантиоселекгивность окисления аллиловых
спиртов может быть достигнута, если использовать в качестве окислителя
систему третя-бутилгидропероксид/тетраизопропилат титана и проводить
реакцию в присутствии D- или L-диэтилтартрата (схема 2.61). В этих услови-
ях реакция проходит с хорошим химическим выходом и дает соответствую-
щие эпоксиды высокой оптической чистоты (> 90% ее) [ 19j].
Превращение алкенов в эпоксиды важно не только как один из самых на-
дежных способов осуществления перехода с первого на второй уровень окис-
ления. Хорошо известно, что раскрытие эпоксидов под действием нуклеофи-
лов протекает как атака нуклеофила по менее замещенному атому углерода с
обращением конфигурации по этому центру. Это дает возможность, в частно-
сти, применять последовательность превращений эпоксидирование двойной
связи/гидридное восстановление эпоксида как метод направленного синтеза
спиртов (схема 2.62). Этот способ особенно важен для синтеза энантиомерно
чистых спиртов из эпоксидов, получаемых окислением по Шарплессу.
На схеме 2.62 показано еще одно превращение эпоксидного фрагмента, а
именно раскрытие оксиранового цикла под действием карбанионных реа-
гентов. В этом превращении эпоксидная группировка выступает в роли
эквивалента p-алкоксикарбокатиона, и реакции, основанные на использова-
нии свойств эпоксидов как электрофилов такого структурного типа, очень
Широко применяются в синтетической практике. Легко заметить, что обе
Стадии превращений, показанные на схеме 2.62, относятся к разряду неизо-
гипсических реакций, причем результатом первой из них является превра-
Схема 2.62.
150 Глава 2
щение исходного нуклеофильного реагента (алкена) в электрофильный
(эпоксид) за счет окислительной трансформации, а на второй стадии — вос-
становительной — осуществляется возврат на исходный уровень окисления с
образованием спиртов нужного строения.
Множество других неизогипсических превращений алкенов основано на
использовании электрофильного присоединения. Среди них стоит отметить
присоединение галогенов, одну из самых старых реакций непредельных сое-
динений. Получаемые при этом 1,2-дигалогениды являются соединениями
второго уровня окисления, и они широко применяются как ключевые полу-
продукты в синтезе винилгалогенидов (в частности, винилхлорида — моно-
мера для получения ПВХ) и ацетиленов:
Hal2 —ННа!
R1CH=CHR2------> R1CH(Hal)-CH(Hal)R2----->
-ННа!
-----> RlCH-C(Hal)R2-----> R‘OCR2
Мы уже неоднократно могли убедиться в том, что в результате большин-
ства реакций образования связи С-С получаются продукты, которые содер-
жат какие-либо функциональные группы (к числу немногих исключений
принадлежит синтез Вюрца и алкилирование по Фриделю—Крафтсу). Поэ-
тому необходимой составной частью набора инструментов синтетика явля-
ются методы исчерпывающего восстановления, результатом которых явля-
ется удаление функции (переход на нулевой уровень окисления) после того,
как она сыграла свою роль. К числу таких методов относится, в частности,
уже упоминавшееся гидрирование алкенов и алкинов. Назовем еще некото-
рые из практически важных маршрутов превращения той или иной функ-
ции в алкановый фрагмент.
Прямое восстановительное удаление гидроксильной функции легко осу-
ществимо лишь для третичных или бензильных спиртов, обладающих повы-
шенной способностью к образованию в кислой среде карбокатионных
интермедиатов. Последние способны реагировать с такими активными
донорами гидрид-иона, как, например, триэтилсилан, с образованием соот-
ветствующего углеводорода. Эта процедура, известная под названим «ион-
ное гидрирование», довольно широко применяется в синтетической прак-
тике [19k]:
Н+ Et3Si-H
m/>em-R-OH-----> mpem-R+-------> mpem-R-H
Для восстановления первичных или вторичных спиртов их необходимо
сначала превратить в соответствующие алкилгалогениды или алкилсульфо-
наты, которые далее способны легко претерпевать гидрогенолиз под дейст-
вием комплексных гидридов, например алюмогидрида лития [191]:
[Н“]
R-OH------> R—Hal(OTos)------> R—Н
Тактика синтеза 151
Для восстановления первичных аллиловых спиртов особенно удобна ме-
тодика, включающая обработку исходного субстрата комплексом пиридин-
SOj с последующим восстановлением промежуточно образующегося суль-
фоэфира алюмогидридом лития:
C5H5N SO3 v LiAlH4 х
^C=c-CH2-OH-----------> ^C=C-CH2-OSO3H-----------С=С-СН2-Н
, Тиопроизводные, такие, как меркаптаны, сульфиды, тиоацетали, очень
легко подвергаются гидрогенолизу под действием никеля Ренея. Для восста-
новительного удаления сульфонильной группы особенно эффективно вос-
становление металлами в жидком аммиаке:
й (никель Ренея)
R-SH------------> R-H
(никель Ренея)
R-S-R'------------> R-H + R-H
(никель Ренея)
R1R2C(SR)2-----------> R1R2CH2
Na/NHj
RiSO2R2---------> R’H + R2H
Хорошо известно, что различные серосодержащие производные благода-
ря способности атома серы стабилизировать как карбанионный, так и
карбокатионный центры на соседнем атоме углерода, являются ключевыми
реагентами во многих методах образования связи С-С. Именно этим и обус-
ловлена высокая синтетическая значимость показанных выше трансформа-
ций тиопроизводных.
Прямой переход со второго уровня окисления на нулевой уровень легче
всего осуществим для карбонильных производных либо через стадии образо-
вания тиоацеталей и их гидрогенолиза (см. выше), либо по классической ре-
акции Кижнера—Вольфа путем обработки гидразином в присутствии силь-
ного основания. Препаративно важной является также возможность превра-
щения альдегидов и кетонов в алкены путем восстановительного расщепле-
ния тозилгидразонов под действием метиллития (реакция Шапиро) [19т].
Как показано на схеме 2.63, непосредственным результатом реакции являет-
R1 R1 R1
\ \ в- \
с=о -------c=nhh2 --------------сн2
R2 R2 R2
Схема 2.63.
152 Глава 2
ся образование виниллитиевых производных и именно для генерации по-
следних чаще всего и используется этот метод.
Пожалуй, можно не продолжать перечня возможностей взаимопревраще-
ний функциональных групп — приниципиальная сторона использования
этих переходов в синтезе уже должна быть ясна. Отметим только, что несмот-
ря на обилие существующих методов трансформаций, интенсивность иссле-
дований в этой области не снижается. При этом целью является далеко не
только отработка чисто методических вопросов (повышение эффективности
и общности реакции, решение задач ее селективного проведения, нахожде-
ние более дешевых реагентов и т. п.). Очень большое внимание уделяется
также поиску путей реализции новых, иногда совсем нетривиальных перехо-
дов от функции к функции. В результате таких работ в арсенал синтетика
включаются трансформации, резко сокращающие маршрут перехода из
ячейки в ячейку данного «этажа» (уровня окисления) или открывающие но-
вые переходы («лифты») с «этажа на этаж».
Неплохой иллюстрацией полезности поисков в этих направлениях могут
служить почти произвольно выбранные примеры реакций (1)—(6):
(PNC12)„
(1) RCOC1 » RCN + POCi3
(2) rnh2- [0] »rno2
(3) R^CHNCh - LMeONa/MeOH 2. H2SO4/MeOH -> R!R2C(OMe)2
(4) R1R2C=O - HNRj, NaBH(OAc)3 » RlR2NR2
(5) R-OAc- [H], борид никеля ->R-H
(6) R‘-O-R2 Me3SiI -> R1-! + R2-OSiMe3
Синтетическое значение реакции (1) [20а] заключается в том, что она со-
кращает на одну стадию превращение ацилхлоридов в соответствующие нит-
рилы — превращение, которое традиционно проводится по не очень удобной
двустадийной схеме (получение амида и его дегидратация).
Реакция (2) [20b] — это пример нового превращения, ранее неосуществи-
мого в ряду алифатических аминов. Трансформация нитрогруппы в карбо-
нильную — это хорошо известная реакция Нефа. Вариант ее, представлен-
ный реакцией (3) [20с], дает возможность сразу получать защищенную кар-
бонильную группу в результате этого превращения. Учет возможности про-
ведения последовательности реакций (2) + (3) позволяет рассматривать
фрагмент CHNH2 как эквивалент защищенной карбонильной группы.
Трансформация (4) — восстановительное аминирование, это ничто иное,
как последовательность стадий получения имина in situ и его восстановления
Тактика синтеза 153
К в амин [20d]. Очевидны преимущества проведения этих двух стадий как ре-
Г акций в одном реакционном сосуде.
К- ' Обнаружение способности борида никеля (легко получаемого in situ вос-
I становлением хлорида никеля боргидридом натрия) служить эффективным
> катализатором гидрогенолиза ацетатов аллильных или третичных спиртов
[(реакция (5)] [20е], существенно упрощает применение этого пути перехода
с первого уровня окисления на нулевой по сравнению с вышеописанными
Способами проведения этого превращения.
Реакция (6) [20f] — это всего лишь еще один пример расщепления просто-
flffi1’ to эфира под действием кислот Льюиса. Однако в отличие от других кислот
ЯК'- Льюиса, требующих довольно жестких условий проведения реакции, триме-
«L- 1гилсилилиодид вызывает это превращение уже при комнатной температуре.
Ярд Благодаря этому обстоятельству, которое, вообще говоря, могло бы показать-
ся второстепенным, метоксигруппа, ранее считавшейся тупиковой для осу-
ЯР'. ществления трансформационных переходов, теперь может рассматриваться
ЯК как один из удобных вариантов временной защиты спиртовой функции.
Итак, стремление связать отношениями эквивалентности как можно боль-
де шее разнообразие функциональных групп — одна из движущих сил в разра-
Ж*: ботке все новых методов трансформационных превращений. Конечная цель
kJ таких разработок — создание банка стандартных процедур, позволяющих в
1—2 операции взаимопревращать любые функции. Надо отметить, что, хотя
- ситуация в этой области еще далека от такого идеала, уже сейчас для больший -
1ства функций решение задач трансформационных переходов хорошо обеспе-
чено достаточно богатым арсеналом методов. Это позволяет при планирова-
нии синтезов уверенно пользоваться следующими простыми правилами:
1. Любые функциональные группы, особенно относящиеся к одному уровню
окисления, можно считать синтетически эквивалентными, так что правомер-
ны ихретросинтетические превращения. Это означает, что если, например, в
целевой молекуле имеется гидроксильная группа, то при ретросинтетиче-
ском анализе допустимо ее трансформировать, скажем, в галогенид, карбо-
нильную группу, двойную связь или эпоксид и т. д. Все получаемые при та-
ких операциях субструктуры могут считаться эквивалентными, так что син-
тез любой из них уже будет являться решением проблемы синтеза целевой
молекулы. Ясно, что такой подход резко расширяет возможности выбора
конструктивных реакций, ведущих к построению рассматриваемого фраг-
мента структуры.
2. Поскольку любая функция может быть удалена, то в любое положение на-
сыщенного фрагмента целевой молекулы может быть ретросинтетически
«вставлена» функция, обеспечивающая возможность применения того или ино-
го метода создания связи С—С в избранном фрагменте.
Вдумчивый читатель мог заметить, что в то время как существует множе-
ство способов восстановительных трансформаций различных функций с
образованием насыщенного углеводородного фрагмента, мы ни разу не упо-
мянули о возможности обратной трансформации — перехода с уровня 0 к
производным более высокого уровня окисления. Подобное умолчание не
154 Глава 2
случайно. Дело в том, что введение функции в заданное положение алканово-
го фрагмента (синтетически, а не умозрительно, в ходе ретросинтетического
анализа) в настоящее время весьма затруднительно. Природа затруднений не
в отсутствии способов проведения замещения по насыщенному атому углеро-
да — такие реакции есть: это классическое хлорирование, нитрование или
окисление. Проблема в другом: связей С—Н, способных вступать в такие ре-
акции в любом углеводороде, множество, так что затруднение связано с не-
возможностью в общем случае обеспечить селективную функционализацию
лишь одного алканового фрагмента из числа имеющихся в молекуле*.
Напротив, при наличии какой-либо функции сравнительно нетрудно подо-
брать реакцию, позволяющую ввести дополнительную функцию по соседству с
первой. Примером подобного рода неизогипсических трансформаций может
служить аллильное окисление алкенов диоксидом селена до соответствующих
а,0-непредельных альдегидов, а-бромирование кетонов или карбоновых кис-
лот (реакция Геля—Фольгарта—Зелинского), а также упоминавшееся выше
(схема 2.56) превращение алкенов в аллилбромиды под действием N-бромсук-
цинимида (NBS) (схема 2.64).
Схема 2.64.
* Эту задачу во многих случаях решают с использованием селективных реакций, осуществ-
ляемых микроорганизмами, однако мы не имеем возможности рассматривать эти реакции в
данной книге.
Тактика синтеза 155
Здесь уместно добавить, что за последние десятилетия наметился значи-
тельный прогресс и в разработке подходов, позволяющих обеспечить селек-
тивную функционализацию по насыщенному фрагменту, не содержащему
активирующих групп. Это удается сделать благодаря дизайну специфических
структур субстратов, в которых требуемое превращения протекает как внут-
римолекулярный процесс, селективность которого обеспечивается сближе-
нием реагирующих центров. Подробнее этот подход рассмотрен в гл. 4.
До сих пор мы рассматривали методы трансформации функциональных
групп как некоторые подсобные инструменты, так или иначе сопряженные с
методами построения углеродного скелета создаваемой молекулы. Между
тем существует обширный класс синтетических задач, в которых необходи-
мый скелетный каркас уже имеется в готовом виде, и для получения целевой
структуры требуется лишь тем или иным путем изменить систему функцио-
нальных групп.
2.3.4. Взаимопревращение функциональных групп
как стратегический метод в полном синтезе
В начальный период развития органического синтеза было естественно вы-
страивать синтетическую цепочку, используя в качестве исходного соедине-
ния то или иное вещество, выделяемое из природных источников. Именно
на этой основе в 1911 г. Вильштеттером [21а] был осуществлен синтез цикло-
октатетраена (137). Исходным соединением для этого синтеза послужил ал-
калоид псевдопельтьерин (138), выделенный из корней гранатового дерева.
Это соединение уже содержало 8-членный цикл, и поэтому представлялось
наиболее естественным предшественником для получения 137. Задача Виль-
штеттера состояла в преобразование функциональности, имеющейся в алка-
лоиде 138, в систему четырех двойных связей целевого продукта 137. Первая
двойная связь была создана в результате восстановления кетогруппы с по-
следующей дегидратацией, а построение остальных двойных связей было
осуществлено с помощью последовательности таких простых реакций, как
исчерпывающее метилирование, элиминирование по Гофману, бромирова-
ние и т. д., как это показано на схеме 2.65. Все стадии этого 10-стадийного
синтеза суть трансформации функциональных групп, две из которых неизо-
гипсические (восстановление карбонила и присоединение брома), а осталь-
ные — изогипсические.
Но надо сказать, что подобного рода частичные синтезы, основанные на
преобразовании уже почти готовой заготовки в целевое соединение путем пере-
функционализации, — большая редкость в истории органического синтеза, по
крайней мере, применительно к карбоциклическим системам, поскольку лишь
в очень редких случаях удавалось найти столь прямолинейное соответствие
между структурами целевой молекулы и доступного природного соединения.
Примером большой области, почти целиком построеной на частичных
синтезах, может служить синтетическая химия углеводов. В этих исследовани-
ях приходится решать задачи двух типов, а именно: синтез природных моноса-
156 Глава 2
Me2NH
1. Mel
2. AgOH
3. Дг
1. Mel
2. AgOH
3. Ar
Схема 2.65.
харидов и их аналогов и сборку олигомерных (олигосахариды) и полимерных
(полисахариды) систем из моносахаридных мономеров. Природные моноса-
хариды весьма разнообразны по структуре, но различия между ними сводятся
почти исключительно к различиям в природе и расположении функциональ-
ных групп, а также различиям в конфигурации асимметрических центров. В то
же время большинство этих моносахаридов имеет одинаковый или очень сход-
ный углеродный скелет — цепь из пяти или шести углеродных атомов. Многие
природные моносахариды легкодоступны (как, например, D-глюкоза, L-apa-
биноза и ряд других). Для их превращения во множество других моносахари-
дов обычно достаточно изменить характер нескольких функциональных групп
(скажем, заменить спиртовую группу на аминогруппу или окислить первич-
ную спиртовую группу до карбоксильной) и изменить конфигурацию одного
или нескольких асимметрических центров. Поэтому нет никакого резона
заново создавать углеродный скелет, размещать на нем многочисленные фун-
кциональные группы и обеспечивать необходимые конфигурации асимметри-
ческих центров, если большинство из этих задач уже решены Природой при
биосинтезе, скажем, D-глюкозы. Поэтому генеральный путь синтеза моносаха-
ридов обычно предполагает серию последовательных превращений, направлен-
ных на трансформацию функциональных групп и изменение конфигурации
асимметрических центров в молекулах исходных природных моносахаридов.
Рассмотрим для иллюстрации промышленный синтез аскорбиновой кис-
лоты (139) из D-глюкозы (140) (схема 2.66). Каталитическое гидрирование 140
приводит к шестиатомному спирту — D-сорбиту (141). Сорбит подвергают да-
лее микробиологическому окислению, в результате которого селективно вво-
Тактика синтеза 157
1 сно 2 кон сн2он -он
но- 3 и но-
4 -он - -он
5 -он -он
6 ( льон сн2он
[О]
Acetobacter suboxydans
6 СН2ОН
-он
4
-он
2 |=О
! СН2ОН
142
5
но-
3
Ме2СО, Н
140 141
ЩО-
Схема 2.66.
соон
=0
НО-
-он
но-
сн2он
139а
дится кетогруппа в положение 2. Образовавшийся изомер глюкозы, L-сорбозу
(142), превращают в диизопропилиденовое производное 143, защищая тем
самым все функциональные группы, кроме одной, первичной спиртовой при
С-1 (бывшего С-6 исходной глюкозы). Эту группу далее окисляют до карбок-
сильной, что дает защищенное производное 144. Удаление защитных групп
кислотным гидролизом приводит к аскорбиновой кислоте (139а), которая са-
мопроизвольно превращается в енольную форму лактона 139.
Как видно, в этом синтезе основные стадии представляют собой неизо-
гипсические трансформации функциональных групп — это одна реакция
восстановления (получение 141) и две реакции окисления (получение 142 и
144). Изогипсические реакции постановки и снятия изопропилиденовой за-
щиты, а также выбор столь необычного окисляющего агента, как Acetobacter
suboxidans, предназначены для обеспечения селективности указанных транс-
формирующих реакций полифункционального субстрата.
Олиго- и полихариды построены из остатков моносахаридов, соединен-
ных через атом кислорода гликозидной связью. Поэтому ключевым момен-
том синтеза таких систем является создание гликозидной связи между моно-
158 Глава 2
сахаридными звеньями. Формальная схема сборки такой связи может быть
проиллюстрирована образованием молекулы ди сахарида лактозы (145, мо-
лочный сахар) из моносахаридных предшественников — D-галактозы (146) и
D-глюкозы (140) (схема 2.67).
он он
146
ОН ОН
145
140
Схема 2.67.
Как видим, здесь также не требуется создания новой связи С—С, и задача
состоит в трансформации функциональных групп: превращении полуаце-
тального гидроксила галактозы в гликозид и спиртового гидроксила при С-4
в производное с галактозильным остовом. В общей органической химии это
самые тривиальные превращения. Но это далеко не тривиальная задача, ког-
да речь идет о гликозидной связи. Стереоселекгивное образование такой
связи представляет собой одну из центральных проблем химии углеводов, и
многие сотни работ посвящены разработке методов эффективного решения
этой проблемы (см., например, обсуждение в монографиях [21Ъ]).
Аналогична ситуация в химии пептидов и белков: здесь также синтез стро-
ится на сборке межмономерной (пептидной) связи между аминокислотами,
используемыми в качестве доступных строительных блоков. Точно также и в
химии третьего важнейшего класса биополимеров — нуклеиновых кислот —
центральным вопросом синтеза является построение межмономерной фос-
фодиэфирной связи, т. е. в чисто органохимических терминах «всего-навсе-
го» трансформация спиртовых гидроксилов в эфиры фосфорной кислоты.
Из всего сказанного должно быть ясно, что трансформация функциональ-
ных групп может играть решающую, а отнюдь не подсобную роль во многих
синтезах. В определенных (и весьма немаловажных!) областях химии природ-
ных соединений подобного рода превращение может представлять собой само-
стоятельную проблему принципиального значения, решение которой требует
наличия разнообразных и подчас очень изощренных методических разработок.
2.4. Как управлять селективностью органических реакций
2.4.1. Классификация проблем селективности
Мы уже неоднократно говорили о селективности тех или иных органических
реакций. Тем не менее, этот вопрос настолько важен для органического син-
теза в целом, что он заслуживает более детального обсуждения как самосто-
ятельная проблема.
Тактика синтеза 159
Надежность синтетического метода не только предполагает, что данный
метод может использоваться для эффективного осуществления требуемого
превращения, но и подразумевает, что в избранных условиях между данной
функциональной группой и реагентом протекает одна и только одна реакция.
Тем не менее, этим проблема селективности далеко не исчерпывается. Дело в
1^м, что реальный субстрат может содержать несколько одинаковых или
близких по свойствам функциональных групп, способных реагировать с од-
ним и тем же реагентом, а по условиям задачи требуется провести превраще-
ние с одной из них. Кроме того, даже при наличии всего лишь одной функци-
ональной группы, ее превращение с использованием «чистой» (т.е. надежной)
реакции может приводить к образованию нескольких изомерных продуктов.
*• Характер проблем, связанных с селективностью, может быть весьма раз-
личен. Ниже мы рассмотрим некоторые типичные случаи, с которыми чаще
Всего приходится иметь дело в рамках решения задач обеспечения селектив-
ности тех или иных превращений. Если взглянуть на проблему селективно-
сти с точки зрения кинетики, то можно выделить три общих типа случаев, в
каждом из которых возможно образование более, чем одного продукта в ус-
ловиях данной реакции.
Тип 1. Последовательные реакции. На схеме 2.68 приведен ряд примеров
таких последовательностей, в которых продукт, образующийся в результате
первой реакции, способен подвергаться дальнейшему превращению в той же
реакционной системе. Следовательно, в этом случае для достижения селек-
тивности требуемого превращения необходимо иметь возможность остано-
вить процесс на какой-либо из стадий.
Hi н-,
RC=CR —RCH=CHR ----------RCH2— CH2R (1)
R-CH2OH [O] - R-CHO -[?1 '► R-COOH (2)
R1 О R3
> li /
H—C-CH
R2 \4
R1 О R3
Rs~c—C“CH
if \4
B:, R —X
R1 О R3
Rs—C~c-c— R5
R2 R4
(3)
Схема 2.68.
Этого можно добиться разными способами. Например, обе реакции в
Превращении (1) принадлежат к одному и тому же типу гидрирования в при-
сутствии гетерогенного катализатора. Поэтому для обеспечения селективно-
го гидрирования ацетиленов в олефины необходимо модифицировать ката-
лизатор так, чтобы восстановление двойной связи на этом катализаторе
проходило существенно медленнее, чем восстановление тройной. Этому тре-
160 Глава 2
бованию отвечает, например, катализатор Линдлара — палладий, осажден-
ный на карбонате кальция и дезактивированный добавками оксида свинца
(Pd-СаСОз-РЬО).
Напротив, стадии окисления первичных спиртов в альдегиды, а послед-
них в кислоты [последовательноть (2)] резко различаются по своему меха-
низму, что позволяет осуществить первую из этих реакций селективно за
счет использования специфических реакций и реагентов. Для этой цели,
например, очень эффективна система ДМСО — кислота Льюиса (см. схе-
му 2.60), не способная окислять альдегиды.
Обеспечение селективности алкилирования енолятов [превращение
(3)] — это одна из центральных проблем в синтетической химии карбониль-
ных производных, для решения которой разработан комплекс разнообраз-
ных приемов, которые рассмотрены в разд 2.4.4.
Тип 2. Параллельные реакции. В примерах, показанных на схеме 2.69, сме-
си однотипных продуктов образуются благодаря наличию нескольких кон-
курирующих каналов для данной реакции, и в этих случаях для достижения
селективности превращения требуется обеспечить условия для преимуще-
ственного (а лучше исключительного) протекания реакции по требуемому
направлению. В случае (4) конечный результат превращения зависит, во-
первых, от направления атаки Вг+ на тот или иной атом углерода двойной
связи, что определяет соотношение позиционных изомеров в образующей-
ся смеси (147 + 148): (149 + 150), а во-вторых, от ориентации подхода нук-
леофила НО-, определяющей образование продуктов цис- или тронс-при-
соединения [соотношение (147 + 149) : (148 + 150)]. Если селективность
образования продуктов присоединения по правилу Марковникова, 147 и
148, — это легко достижимая цель, то обеспечение эффективного управле-
ния стереохимией присоединения уже относится к категории довольно
непростых задач. В сходном случае [(реакция (5)] стереохимия продукта
восстановления определяется направлением атаки гидридного реагента по
карбонильной группе с одного из двух альтернативных направлений —
«снизу» или «сверху» плоскости цикла. Принципы решения этой проблемы
обсуждены в разд. 2.4.3.
Тактика синтеза 161
„ „Тип 3. Последовательно-параллельные реакции. Для примеров, приведен-
ных на схеме 2.70, характерны трудности и первого, и второго типов превра-
щений. Поскольку показанные субстраты полифункциональны, то уже пер-
из стадий может приводить к образованию смесей продуктов реакций.
Дополнительное осложнение обусловлено тем, что каждый из образующих-
ся При этом продуктов, в свою очередь, способен реагировать с тем же реа-
гентом.
хк
с :
н^он
-дСНОН
ТН1ОН
I’
СНгОАс
СНОН
I
СН2ОН
СН2ОАс
СНОН
I
СН2ОАс
СН2ОАс
СНОАс
I (6)
СН2ОАс
СН2ОН
СНОАс
I
СН2ОН
СНОАс
I
СН2ОН
Схема 2.70.
J1
> Очевидно, что задача обеспечения селективности реакции в таких пре-
вращениях существенно сложнее, чем в рассмотренных выше случаях. Дей-
ствительно, для избирательного получения одного из продуктов первой
162 Глава 2
стадии необходимо не только обеспечить селективное протекание этой реак-
ции по одной из имеющихся групп, но и заблокировать следующие стадии,
т. е. обеспечить инертность первичного продукта в условиях реакции. Здесь
могут использоваться самые различные приемы. Так, например, при ацети-
лировании глицерина [превращение (6)] задача селективного получения мо-
но- или бисацетилированных производных по первичной гидроксильной
группе (группам) сравнительно легко решается при использовании такого
мягкого реагента, как уксусный ангидрид, в требуемых стехиометрических
количествах. В то же время моноацетилирование вторичного гидроксила до-
стижимо лишь при условии, что оба первичных гидроксила защищены ка-
кой-либо легко удаляемой впоследствии группой (подробнее о принципах
использования защитных групп см. разд. 2.4.5.). Дополнительные трудности
возникают в тех нередких случаях, когда продукт, получаемый на первой ста-
дии, оказывается более реакционноспособным, чем исходный субстрат. Так,
например, при алкилировании толуола по Фриделю—Крафтсу [реакция (7) j
присоединение первой алкильной группы резко повышает нуклеофильность
ароматического ядра, так что повторное алкилирование протекает быстрее,
чем первая стадия. Взаимное влияние функциональных групп является от-
нюдь не исключением, а правилом, особенно в тех случаях, когда функцио-
нальные группы сближены или разделены системой кратных связей. Однако
подобное влияние может иметь результатом не только ускорение, но и замед-
ление реакций. Именно этим можно воспользоваться для того, чтобы до-
биться моноалкилирования толоула. С этой целью вместо аликлирования
используют ацилирование, при котором входящая ацильная группа пассиви-
рует ароматическое ядро по отношению к электрофильной атаке. Благодаря
этому реакция протекает почти исключительно как монозамещение. После-
дующее восстановление кетогруппы в полученном продукте и даст требуемое
моноалкилпроизводное толуола [реакция (8), схема 2.70].
Рассмотренные типы ситуаций ясно показывают, сколь многогранна и
сложна проблема селективности в целом. Вообще говоря, любое органиче-
ское соединение полифункционально (даже простейшее из них — метан —
образует при хлорировании набор продуктов от СН3С1 до ССЦ). Поэтому не-
удивительно, что проблема селективности реакций является в действитель-
ности ключевой при планировании синтеза.
Из нашего схематического рассмотрения видно, сколь различным может
быть характер препятствий на пути к достижению желаемого результата. Со-
ответственно, различны и принципы решения синтетических задач на селек-
тивность. Возможность решения задач, связанных с возможностью протека-
ния параллельных реакций (тип 1), в значительной степени обусловлена
такими необходимым характеристиками синтетического метода, как его чи-
стота и избирательность. В самом общем виде эти вопросы мы уже обсужда-
ли в предыдущих разделах. Поэтому ниже мы сосредоточим внимание глав-
ным образом на задачах, относящихся к типу 2 и — в меньшей степени — к
типу 3 по нашей классификации. Речь пойдет главным образом о некоторых
принципах решения задач, основанных на вариациях в природе реагента,
Тактика синтеза 163
структуры субстрата и химизма основной реакции. Стоит отметить, что эти
пути решения, хотя они и относятся к категории основных, отнюдь не явля-
ются единственными. Определенную пользу может принести также и чисто
физический приемы, такие, как удаление целевого продукта из равновесной
смеси или управление ходом реакции, основанное на понимании кинетиче-
ских закономерностей конкурирующих процессов [22а].
Теперь несколько терминологических замечаний. Предпочтительное
протекание реакций по одной из нескольких родственных, но химически
различных функциональных групп сусбстрата, обычно называют хемоселек-
живностью. Если речь идет об избирательности по отношению к определен-
ному положению в молекуле, принято говорить о региоселективности. Если
же имеется в виду предпочтительное образование одного из пространствен-
ных изомеров, то пользуются термином стереоселективность. Наконец, если
удается добиться полной селективности, то такой результат характеризуют
^термином специфичность (соответственно хемо-, регио- или стерео-).
Наконец, существует еще один аспект селективности, связанный с воз-
можностью образования двух оптических антиподов — энантиомеров. Об-
суждению общих подходов к решению этой чрезвычайно важной проблемы,
а также методологии разработки частных ее решений посвящено несколько
десятков монографий и сотни обзоров (см., например, [22b]). Как нам пред-
ставляется, вряд ли было целесообразно пытаться дать содержательное изло-
жение результатов поисков в этом направлении в контексте обсуждения дан-
ной главы. С некоторыми общими принципами, применяемыми для реше-
ния проблем энантиоселективности, читатель сможет ознакомиться в гл. 4
(см. разд. 4.2.3.3).
2.4.2 Селективность обеспечивается выбором подходящей реакции
Наиболее простой пример такого подхода мы рассматривали на примере бро-
мирования толуола (см. разд. 2.1.3). Действительно, в толуоле имеются две
функциональные группы, способные легко реагировать с бромом: метильная
группа и ароматическое ядро. Тем не менее, как мы видели, нетрудно напра-
вить бромирование селективно в ядро или метильную группу путем правиль-
ного выбора типа реакции: при ионном бромировании — в ядро, при
радикальном — в боковую цепь. Другим примером является селективное при-
соединение водорода по двойным связям ароматической системы толуола:
при каталитическом гидрировании — насыщение всех трех двойных связей,
при восстановлении по Берчу — селективное восстановление одной из них.
В этих случаях речь шла об обеспечении хемоселективности превращения
субстрата. Разберем несколько примеров иного типа, иллюстрирующих воз-
можность управления региоселективностью процесса также за счет выбора
надлежащей реакции.
Рассмотрим для начала модельную структуру, диен 151 (схема 2.71), со-
держащую два алкеновых фрагмента, которые различаются только тем, что в
одном из них имеется ди-, а в другом тризамещенная двойная связь. Каким
164 Глава 2
же образом можно провести региоселективное восстановление одной из свя-
зей, а или Ь? Хорошо известно, что скорость каталитического гидрирования
зависит от стерической доступности двойной связи, и поэтому в условиях
гидрирования такого диена, например, над палладием, восстановлению
будет предпочтительно подвергаться менее затрудненная двойная связь а,
что и приведет к желаемому продукту 152. Альтернативный результат — се-
лективное восстановление связи b с образованием изомерного алкена 153 —
достигается с помощью ионного гидрирования (системой трифторуксусная
кислота + триэтилсилан) [19к]. Механизм этой реакции принципиально от-
личается от механизма каталитического гидрирования. Ключевой стадией
этой реакции является образование карбокатионного интермедиата за счет
протонирования двойной связи с последующим переносом гидрид-иона с
кремния на электрофильный центр. Селективность ионного гидрирования
определяется относительной устойчивостью промежуточных карбокатио-
нов. В рассматриваемом случае протонирование диенового субстрата 151
происходит почти исключительно как атака по связи Ь, поскольку при этом
образуется более стабильный третичный карбокатион 154.
Схема 2.71.
В рассмотренных случаях субстраты содержали две независимые функци-
ональные группы, и требовалось провести селективно реакцию по одной или
другой из этих функций. Нередки и иные ситуации, когда в пределах одной и
той же функции возможны два направления атаки реагента, ведущие к аль-
тернативным продуктам. Типичный пример показан на схеме 2.72.
Тактика синтеза 165
BD3
Г1'
rch=ch2
ян3
RCHDCHzBDj
155а
АсОН
RCHDCH3
rch2ch2bh2
155b
AcOD
rch2ch2d
Схема 2.72.
Как уже говорилось, само по себе превращение алкена в алкан не
^доставляет какой-либо проблемы и может быть легко выполнено тем или
.•другим из упомянутых выше методов. Однако эта задача перестает быть
i Тривиальной, если в результате такого превращения требуется получить
лцонодейтерированный алкан, содержащий метку в заданном положении.
<• Очевидно, что для этой цели нельзя применить каталитическое гидрирова-
ние. Казалось бы этот результат может быть достигнут с помощью ионного
f гидрирования (скажем, с использованием дейтерированного триэтилсила-
, на или дейтеротрифторуксусной кислоты). Однако чисто провести эту ре-
акцию не удастся из-за легкости протонного обмена карбокатионного ин-
термедиата типа 154 с сильной кислотой. Эффективным и практичным
способом решения такой проблемы является использование совершенно
шюго метода превращения алкена в алкан, а именно последовательности
, стадий гидроборирования и протолиза получающихся ал кил боранов. Если
г При этом используется дейтерированный боран, то на первой стадии обра-
зуется алкилборан 155а, протолиз которого чисто приводит к получению
.алкена, содержащего дейтерий у вторичного атома углерода. Если же на
Первой стадии использован обычный боран, то результатом реакции обра-
: зующегося интермедиата 155b с дейтероуксусной кислотой будет столь же
’ чистое образование алкана, содержащего дейтерий при первичном угле-
родном атоме.
и./ В качестве дополнительной иллюстрации возможностей управления се-
елективностью превращений, основанного на выборе подходящей реакции,
.. сошлемся на уже рассмотренные выше примеры региоселективной гидрата-
ции алкенов с получением продуктов присоединения по правилу Марковни-
кова (М-аддукта, схема 2.10) или против правила Марковникова (аМ-аддук-
< та, схема 2.47). В этих превращениях формально одинаковый результат —
присоединение воды — достигается за счет использования различных по хи-
мизму реакций, чем и обеспечивается требуемая селективность образования
одного или другого из изомерных спиртов.
Однако далеко не во всех случаях целесообразно искать решение задачи
селективности путем выбора природы подходящей реакции. Очень многого
можно подчас добиться даже в пределах одной и той же по химизму реакции,
’ если грамотно использовать возможности вариаций конкретной природы
Применимых реагентов.
166 Глава 2
2.4.3. Варьирование природы реагентов
как способ управления селективностью реакции
Хорошо известно, что даже в пределах одной и той же реакции относительная
реакционная способность родственных функций может ощутимо зависеть от
конкретных особенностей используемого реагента. Поэтому правильный вы-
бор реагента из уже имеющегося набора (или рациональный дизайн нового
реагента) может оказаться наиболее эффективным путем обеспечения требу-
емой селективности данного превращения. Вот характерный пример.
В конце 1940-х годов в практику органической химии был внедрен прин-
ципиально новый и мощный восстановитель — алюмогидрид лития. Отвле-
каясь от деталей механизма восстановления функциональных групп с по-
мощью этого реагента, мы можем принять, что суть реакции состоит в нук-
леофильной атаке гидрид-иона Н~ на субстрат. Понятно, что субстратом по
отношению к такому реагенту должен быть электрофил, и в принципе любые
соединения, содержащие электрофильные группы, должны поддаваться вос-
становлению алюмогидридом лития. Если обратиться к схематической моде-
ли полифункционального субстрата 156 (схема 2.73), то можно ожидать, что
все три показанные функциональные группы будут способны восстанавли-
ваться этим реагентом. Однако известно, что эти группы достаточно заметно
отличаются по реакционной способности и могут быть расположены в сле-
дующий ряд по мере уменьшения электрофильности: СНО > СООМе >
CH2CI. Это проявляется, в частности, в том, что легко и быстро протекают
реакции алюмогидрида лития с альдегидной и сложноэфирной функциями,
но не с первичными хлоридами. Поэтому получение хлордиола 157 — триви-
альная задача.
Схема 2.73.
Тактика синтеза 167
В то же время селективное восстановление альдегидной группы в 156 осу-
ществить с помощью того же реагента не удастся, так как будет протекать
также восстановление сложноэфирной группы, ибо скорости этих двух реак-
ций, хотя и различимы, но вполне сопоставимы. Если бы алюмогидрид был
единственным доступным источником гидрид-иона, то эффективное общее
решение этой задачи найти было бы трудно. Однако существует широкий на-
бор гидридных восстановителей, аналогичных по типу алюмогидриду, но
значительно отличающихся от него как по активности, так и по другим ха-
рактеристикам [23а]. Один из них — это боргидрид натрия. Связь В-Н в этом
соединении несколько прочнее связи Al—Н, и этот реагент является более
слабым нуклеофилом по сравнению с алюмогидридом. Благодаря этому раз-
личия в скоростях реакций боргидрида с альдегидной и сложноэфирной
группами являются препаративно значимыми, и поэтому с помощью бор-
гидрида восстановление альдегидной группы в полифункциональной систе-
ме типа 156 вполне может быть осуществлено хемоспецифично с исключи-
тельным образованием продукта 158.
Наконец, если задача состоит в исчерпывающем восстановлении субстра-
татила 156, то можно воспользоваться еще одним, на этот раз более мощным
донором гидрид-иона. Речь идет диборане В2Нб, о котором мы уже упомина-
ли В связи с гидроборированием. Диборан успешно атакует (в несколько бо-
лее жестких условиях) даже относительно слабые электрофилы типа хлорме-
тильной группы в 156, и с его помощью этот субстрат может быть превращен
в диол 159. Еще более эффективно подобное исчерпывающее восстановле-
ние; может быть проведено с помощью так называемого супергидрида
UEtjBH, являющегося одним из самых мощных нуклеофилов [191]. Пара-
доксально, но и обратная задача селективности, а именно восстановление
самой слабой по электрофильности хлорметильной группы в присутствии
альдегидной или сложноэфирной, также может быть решена за счет выбора
Подходящего гидридного восстановителя, которым на этот раз оказался циа-
ноборгидрид натрия NaBH3CN [23b].
Методы восстановления комплексными гидридами с использованием
самых разнообразных (но в принципе однотипных!) реагентов разработаны
сейчас настолько хорошо, что задачу хемоселе ктивного восстановления
лишь одной из групп возможно решить при почти любой комбинации вос-
станавливаемых функций в субстрате. Так, например, хорошо известна
способность а,р-непредельных альдегидов и кетонов в реакциях с восста-
новителями самых различных типов (например, боргидридом натрия) об-
разовывать смеси продуктов как 1,2-, так и 1,4-присоединения. Однако мо-
дификацией природы гидридного восстановителя можно обеспечить лю-
бую хемоселективность при проведении этой реакции. Так, чистое 1,2-вос-
становление может быть проведено с использованием системы
МаВЩ/СеСБ [23с] или Zn(BH4)2 [23d] (схема 2.74). Интересно, что с по-
i Мощью последнего реагента удается также провести селективное восста-
новление изолированной кетогруппы в присутствии сопряженной еноно-
Вой системы [23е].
168 Глава 2
NaBH4/CeCl3_________
или Zn(BH4)2
(1,2-восстановление)
LiA1H4/CuZ илии/NH 3
------------------------
(1,4-восстановление)
Z — мезитил
KBH(sec-Bu)3
------------------------>-
или Et3SiH / CF3 СООН
(1,2- + 1,4-восстановление)
Схема 2.74.
Сравнительно недавно арсенал синтетиков обогатился за счет появления
нового семейства гидридных восстановителей, литийаминоборанов LiABH3
(А — циклический амин) [23f|. Эти реагенты оказались исключительно ак-
тивными и селективными в 1,2-восстановлении сопряженных альдегидов и
кетонов, а их дополнительным преимуществом, выгодно отличающим их от
самого алюмогидрида лития, является малая чувствительность к влаге.
Если же синтетическая задача требует, напротив, селективного 1,4-воста-
новления еноновой системы, то в качестве реагента для проведения этого
превращения может использоваться алюмогидрид лития в присутствии ком-
плексов меди [23g] или такой классический восстановитель, как литий в
жидком аммиаке [23h]. Наконец, исчерпывающее восстановление еноново-
го фрагмента может быть осуществлено с помощью мощного гидридного
восстановителя КВН(в/иор-Ви)3 или, в некоторых случаях, в условиях ионно-
го гидрирования [23j].
На примере восстановления комплексными гидридами удобно показать
также возможности управления и другим важнейшим параметром селективно-
сти, а именно стереоселекгивностью восстановления. Как мы уже упоминали
в начале этой главы, восстановление 4-?пре?п-бутилциклогексанона (160) мо-
жет приводить к образованию смеси двух изомерных спиртов, 161 и 162 (схе-
ма 2.69). Если в качестве реагента для восстановления использовать NaBH4, то
основным продуктом является термодинамически более стабильный транс-
изомер 161 (схема 2.75). Если, однако, проводить восстановление с помощью
гидридного реагента, содержащего объемистые группы, как, например,
1лВН(етярр-Ви)з, то селективность реакции меняется на обратную и основным
продуктом оказывается ^ис-изомер 162 [23i]. Наблюдаемая зависимость, как
полагают, обусловлена тем, что наличие в субстрате 160 двух аксиальных водо-
родов при С-3 и С-5 эффективно блокирует подход объемистого реагента
ЫВН(в/пб>р-Ви)з к карбонильной группе «сверху» от плоскости цикла, но в су-
Тактика синтеза 169
162
Схема 2.75.
•КН
адлтвенно меньшей степени препятствует такому направлению атаки для ре-
ЯННта меньшего размера, каким является NaBH4. Парадоксально, но уже упо-
ОДШавшиеся выше литийаминобораны ведут себя как стерически незатруд-
* пенные реагенты и независимо от размера аминной группы дают практически
Индивидуальный (99%) транс-изомер 161 [23f].
Подобный описанному принцип «дозированного воздействия» — приме-
; ,^ения однотипных, но различных по определенным характеристикам реа-
•ТРнтов для обеспечения требуемого характера селективности — широко ис-
пользуется в современном органическом синтезе. Более того, можно утверж-
дать, что без наличия подобного многообразия синтетических инструментов,
Искусно настроенных на решение той или иной из конкретных задач селек-
тивности, вообще невозможно было бы осуществление очень многих из со-
временных полных синтезов.
Не менее важно наличие широкого набора реагентов для тех или иных
гетеролитических реакций образования связи С—С. В этой области, пожа-
луй, наибольшее разнообразие характерно для нуклеофильных реагентов.
Так, известны десятки типов металлоорганических реагентов, которые со-
держат один и тот же органический остаток и различаются лишь природой
металла и связанных с ним лигандов [4]. Подобные, в сушности очень сход-
ные реагенты, разработанные для сочетания одного и того же нуклеофиль-
ного остатка с электрофильными реагентами, на самом деле могут значи-
тельно различаться по своей нуклеофильности, основности, способности к
комплексообразованию и т. д. Благодаря этому можно решительным обра-
зом влиять на селективность реакций образования связи С—С в применении
к взаимодействию как с электрофильными субстратами разных типов, так и
t полидентатными электрофилами. Так, взаимодействие классических реа-
гентов Гриньяра со сложными эфирами или хлорангидридами не может
быть остановлено на стадии образования кетона, и продуктами такой реак-
ции неизменно являются третичные спирты. В то же время замена магние-
170 Глава 2
вых производных на производные кадмия [24а] или марганца [24b] делает
реакцию с хлорангидридами удобным методом синтеза несимметричных
кетонов. На основе последовательности реакций хлорангидридов, первона-
чально с марганецорганическими производными, а затем с магнийоргани-
ческими реагентами, удалось разработать простой способ получения несим-
метричных третичных спиртов по схеме сборки из трех предшественников в
одном реакционном сосуде [24с].
R^Cd или R'MnHal
RCOC1-----------------> RCOR1
R’MgHal R’MgHal .
RCOC1--------» [RCOR1]-------> RC(OH)Ri
R‘MnI R2MgHal
RCOC1--------> RCOR1---------> RC(OH)R‘R2
Особое место среди всего многообразия классов и типов металлооргани-
ческих реагентов принадлежит медьорганическим производным. Хотя мы
уже неоднократно упоминали об их использовании в роли синтетических
эквивалентов карбанионов в таких реакциях образования связи С-С, как со-
четание по Вюрцу или присоединение по Михаэлю, здесь уместно несколь-
ко более подробно рассмотреть специфику использования этих реагентов, но
на этот раз с точки зрения селективности превращений, обеспечиваемых их
участием в некоторых реакциях образования связи С—С.
Медьорганические соединения типа RCu, как таковые, не очень часто
применяются в синтетически значимых превращениях за исключением не-
которых специфических случаев синтеза ацетиленовых соединений. Напро-
тив, смешанные купраты переменного состава от R2CuLi до R3Cu2Li [24d], а
также их всевозможные комплексы с лигандами, такими, как Me2S, Ph3P,
RS~, С№ и т. д. [15с,d], находят самое разнообразное применение. К этому
же типу реагентов относятся и магнийорганические реагенты, модифициро-
ванные добавками солей меди и лигандов, например, RMgBr/CuBr/Me2S.
Интересно хотя бы вкратце познакомиться с историей разработки куп-
ратных реагентов. Первое медьорганическое производное, диметилмедь
(Ме2Си), было получено Гилманом в 1936 г. [24е]. Целью этой работы явля-
лось просто расширение круга известных в то время металлоорганических
соединений и изучение их свойств вне какой-либо связи с общими пробле-
мами органического синтеза. Несколько позднее (в 1941 г.) довольно случай-
но было обнаружено, что реакционная способность классических реагентов
Гриньяра может изменяться в присутствии неорганических солей, в частно-
сти солей меди. Долгое время эти результаты казались частностями и поэто-
му не привлекали особого внимания. Однако ситуация изменилась реши-
тельным образом в 1960-х годах, когда в связи с задачей синтеза феромонов
и простаноидов возникла острая необходимость в разработке общих и препа-
ративно приемлемых методов управления селективностью реакций карбани-
онных нуклеофилов с полифункциональными электрофилами. В связи с
Тактика синтеза 171
г этим вновь возник интерес к медьорганическим соединениям, и вскоре бы-
| ла показана перспективность использования реагентов на их основе для ре-
I шение многих проблем селективности.
[ г,.. Так, в работах Хауса было найдено, что диметиллитийкупрат (Me2LiCu),
Г реагент, полученный впервые еще в 1952 г. в лаборатории Гилмана, проявля-
Г ет уникальную способность реагировать с а,р-непредельными альдегидами и
L кетонами с исключительным образованием продуктов сопряженного 1,4-
присоединения [24f,g]. Аналогичным образом реагировали и другие алкил-
f литийкупраты [241т]. Эти результаты послужили мощным стимулом для по-
г следующих интенсивных исследований ряда групп, результатом которых
Ё- явилась создание обширного нового класса нуклеофилов — купратных реа-
“1 гентов, эквивалентов карбанионов различной структуры. Уместно отметить,
i что все эти реагенты легко могут быть получены из обычных литий- или маг-
нийорганических соединений путем добавления требуемого количества со-
7, лей меди и модифицирующих добавок.
Благодаря этим разработкам впервые удалось создать надежный и общий
метод 1,4-присоединения С-нуклеофилов по двойной связи а,р-непредель-
ных карбонильных соединений (о стратегической важности этого метода,
см. выше разд. 2.2.3.3, а также разд. 3.2.7) [15с]. К этому следует добавить, что
если модифицировать те же самые реагенты Гриньяра, но не солями меди, а
солями церия (церийорганические реагенты), то с этими же субстратами
можно столь же чисто провести исключительное 1,2-присоединение. Таким
образом, за счет модификации исходного металлоорганичееского реагента
! тем или иным из упомянутых способов удается эффективно управлять селек-
тивностью присоединения С-нуклеофилов по одному из двух электрофиль-
ных центров, имеющихся в молекуле исходного сопряженного карбониль-
ного соединения [4, 15b-d] (схема 2.76).
1. R‘Li/CeC13
2. Н3О+
R
)с=С^ R1
l.R*2 CuLi
2. Н3О+
Схема 2.76.
,С~С R
R1 2 Н
О том, как с помощью все тех же купратных реагентов стало возможным
проводить селективное сочетание по схеме реакции Вюрца, мы уже говори-
ли выше (см. разд. 2.2.3.1). В этой связи необходимо также сказать еще о та-
ft
172 Глава 2
ких синтетически значимых особенностях свойств купратов, как их сравни-
тельная инертность по отношению к карбонильным электрофилам и, напро-
тив, необычно высокая активность по отношению к таким слабым электро-
филам, как винил- или арилгалогениды [24iJ]. Эти особенности купратов
позволяют использовать эти нуклеофилы как реагенты для селективного ал-
килирования полифункциональных электрофилов различных типов, как это
показано на модельных примерах на схеме 2.77.
Схема 2.77.
Тема вариабильности свойств нуклеофилов карбанионного типа в зави-
симости от природы металла получила интересное развитие в работах Кнохе-
ля [24k]. Хорошо известно, что цинкорганические реагенты относятся к ка-
тегории довольно малоактивных нуклеофилов. Исследованиями группы
Кнохеля было показано, что активность этих реагентов существенно возра-
стает, если их модифицировать добавлением цианида меди. Авторы разрабо-
тали метод, позволяющий превращать дииодалканы типа 163 (схема 2.78) в
гетеробиметаллические производные типа 163а. Наличие в последних двух
достаточно различных по активности нуклеофильных центров позволило
провести с высокой селективностью два последовательных сочетания с раз-
личными электрофильными реагентами, как это представлено на схеме 2.78.
Синтетический интерес подобного тандема реакций представляется несом-
ненным.
Тактика синтеза 173
1~(СН2)п-1
163, п= 4-6
Zn/THF
IZn-(CH2)n- Znl
CuCN
IZn(CN)Cu- (CH2)n -Znl
163a
---- ----E1—(CH2)n—Znl --------------*
Например,
l.PhCHO(El)
IZn----(CII2)5--Cu(CN) Znl ----------------
2. S'
COOEt
(E2)
E1—(CH2)n—E2
Схема 2.78.
До сих пор мы рассматривали способы регулирования селективности об-
разования связей С—С, основанные на изменениях в свойствах нуклеофиль-
ной компоненты. Очевидно, что не менее эффективными средствами такого
контроля могут быть вариации в природе реагентов, эквивалентных одному
и тому же электрофилу. Например, столь различные по свойствам соедине-
ния, как RCO+BF4“, RCOC1, (RCO)2O, RCOOR1, в реакциях с нуклеофила-
ми выступают в роли переносчиков одного и того же ацил-катиона. Точно
также такие непохожие соединения, как соли триалкилоксония R3O+BF4-,
-алкилтозилаты, алкилгалогениды или ал кил ацетаты, могут использоваться в
качестве эквивалентов одного и того же алкил-катиона. Понятно, что при
Наличии столь богатого арсенала электрофильных реагентов, различающих-
ся по своей активности, стабильности, чувствительности к стерическим пре-
пятствиям, эффектам растворителя и т. п., почти всегда можно выбрать такой
реагент, который обеспечит нужную хемо- или региоселективность реакции с
субстратом, имеющим несколько нуклеофильных центров.
* Весьма поучительным примером того, насколько может быть эффектив-
ной регулировка селективности за счет казалось бы не очень значительных
вариаций в природе электрофильной и/или нуклеофильной компонент, мо-
тут служить результаты исследований группы Котсуки [241], направленных
йй разработку общей методологии синтеза ряда структурно различных энан-
Тйомерно чистых феромонов (см. схему 2.79).
Замысел работы заключался в разработке способа использования легко
Доступного в энантиомерно чистом виде 2,3-О-изопропилиден-В-трент 164
•В качестве предшественника бифункционального электрофила, который да-
Лве предполагалось вводить в реакции последовательного контролируемого
сочетания с набором нуклеофилов. Для достижения этой цели 164 был пре-
вращен в смешанный тозилат-трифлат 165, что обеспечило создание двух
электрофильных центров, различающихся по своей активности. Далее тре-
174 Глава 2
167
Схема 2.79.
бовалось найти нуклеофильные реагенты, способные селективно реагиро-
вать по одному из этих электрофильных центров. Оказалось, что стандарт-
ные диалкиллитийкупратные реагенты «не чувствуют» различия в активно-
сти тозилатной и трифлатной групп, и оба этих центра подвергались нуклео-
фильной атаке примерно с одинаковой легкостью. Напротив, менее актив-
ные реагенты алкилмагнийкупратного типа не реагировали с тозилатной
функцией и замещению подвергалась исключительно трифлатная группа.
Получающийся на первой стадии продукты далее повторно алкилировали,
на этот раз по оставшейся тозилатной группе, с помощью диалкиллитий-
купратных реагентов. Примечательно, что обе стадии алкилирования про-
водятся как последовательность реакций в одном реакционном сосуде и
приводят к образованию целевых продуктов с высоким выходом. Разрабо-
танная схема несимметричного бис-алкилирования допускает возможность
независимого варьирования строения нуклеофильного остатка в реагентах,
используемых на первой и второй стадиях последовательности (см., напри-
мер, получение аддуктов 166 и 167, схема 2.79). Таким образом, на основе
общего хирального бифункционального субстрата 165 можно получать ши-
рокий набор разнообразных продуктов, которые далее могут использовать-
ся как субстраты в синтезе энантимерно чистых целевых соединений, в том
числе и ряда феромонов. Отметим еще раз, что успешное решение подобно-
го рода непростых задач стало достижимым только благодаря наличию ши-
роких возможностей тонко дозируемых изменений свойств применяемых
реагентов.
Тактика синтеза 175
2.4.4. Селективная активация
альтернативных реакционных центров субстрата
Классический пример такого подхода к решению проблемы — ацетоуксус-
ный эфир (168). Его обычной реакционноспособной формой является
енолят 169, реакции которого с разнообразными С-нуклеофилами проте-
'кают по центральному атому углерода. Последующий гидролиз продукта
170 и декарбоксилирование приводят к образованию кетона 171. Нетруд-
<йо видеть, что структура последнего соответствует продукту взаимодейст-
вия того же электрофила с енолятом ацетона 172, и, следовательно, в
Показанной на схеме 2.80 последовательности реакций енолят ацетоук-
сусного эфира 169 на самом деле используется в роли эквивалента еноля-
та 172. •*
•* Зададимся теперь вопросом: а зачем, собственно, здесь нужна подобного
рода замена простого на более сложное? Ведь хорошо известно, что енолят
172 достаточно легко может быть получен из ацетона при действии основа-
ний, и алкилирование 172 также само по себе не составляет какой-либо про-
блемы. Однако следует учитывать, что ацетон сам является достаточно
активным электрофилом, и поэтому трудно избежать его реакции с образую-
щимся енолятом 172 (альдольная конденсация, см. разд. 2.2.3.2). Но тут есть
и второе осложнение, более существенное в свете обсуждаемой проблемы се-
лективности. Дело в том, что в получающихся продуктах алкилирования 171
также содержится функциональная группа СО—Me, мало отличающаяся по
своим свойствам от подобной функциональной группы исходного ацетона.
176 Глава 2
Поэтому в условиях реакции будет также происходит депротонирование ке-
тона 171 с последующим алкилированием образовавшегося енолята электро-
филом. Отсюда следует, что прямой путь получения 171 непосредственно из
ацетона в общем случае малопригоден из-за присущей ему низкой селектив-
ности образования целевого продукта.
Иное дело ацетоуксусный эфир 168. В молекуле этого соединения также
имеются две группы, способные к ионизации. Однако благодаря эффекту
двух электроноакцепторных групп кислотность протонов СНг-фрагмента на
несколько порядков выше, чем кислотность протонов метильной группы. По
этой же причине енолят 169 гораздо стабильнее енолята 173. В силу этих об-
стоятельств даже под действием сравнительно слабых оснований (например,
спиртового раствора алкоголята натрия) 168 практичеки нацело превращает-
ся в енолят 169, чем и обеспечивается селективность образования продукта
алкилирования 170. Таким образом, временно введя в молекулу ацетона
карбэтоксильную группу, т.е. перейдя к ацетоуксусному эфиру, мы добились
резкой активации одной из метильных групп (превращенной таким
способом в метиленовую) и тем самым обеспечили селективность реакций с
электрофилом. Именно на этом принципе и базировалось использование
ацетоуксусного эфира в органическом синтезе на протяжении многих десят-
ков лет.
Но это еще не все — потенциал ацетоуксусного эфира, классики не толь-
ко синтетической, но и теоретической органической химии, далеко не ис-
черпывается рассмотренными выше превращениями. Оказалось, что, сле-
дуя тем же принципам, можно, как мы сейчас увидим, добиться обратной
селективности алкилирования по альтернативным положениям и провести
эту реакцию исключительно по метильной группе. Идея такого рода может
показаться парадоксальной, но на самом деле ее реализация выглядит до-
статочно логично. Так, если генерировать енолят 169 в апротонной среде и
далее обработать его еще 1 экв. более сильного основания (например, бутил-
лития или диизопропиламида лития, LDA), то происходит повторная иони-
зация, приводящая к образованию бис-аниона 174 (схема 2.81).
169 174
175
Схема 2.81.
Тактика синтеза 177
Наличие двух отрицательных зарядов делает интермедиат 174 чрезвычай-
но активным. Однако имеющиеся в нем карбанионные центры при С-1 и
£•3 достаточно сильно различаются по своей реакционной способности.
Благодаря наличию двух карбонильных заместителей карбанионный центр
при С-3 гораздо более стабилизирован по сравнению с центром при С-1.
Следовательно, именно последний должен легче подвергаться атаке элект-
{иэфилом, и, действительно, результатом реакции бис-аниона 174 с одним
эквивалентом какого-либо электрофила является исключительное образова-
ние продукта атаки по этому центру 175. Поскольку последний также содер-
жит енолятный фрагмент, то возможно провести еще одну стадию алкилиро-
вания тем же или иным электрофилом, на этот раз по центру С-3. Таким об-
разом, ацетоуксусный эфир, в лице своего бис-аниона 174 может использо-
ваться как Сз-блок для синтеза самых различных кетонов типа 176, а если
нужно, то может также служить и С4-блоком для построения эфиров кето-
кислот 177, структура которых задается природой и порядком прибавления
реагентов Е1 и Е2 [24т].
. Двухзарядные или даже трехзарядные органические ионы, структура ко-
торых обеспечивает одновременно высокую региоселективность и реакци-
онную способность, сравнительно недавно вошли в обиход синтетической
практики и широко используются в настоящее время. К ним относятся, по-
мимо дианиона 174, такие производные, как дианионы карбоновых кислот
178, пропаргильный дианион 179 и дианион пропаргилового спирта 180
(схема 2.82). Селективность электрофильной атаки для этих интермедиатов
также определяется относительной нуклеофильностью анионных центров,
которая обратна их термодинамической стабильности: менее стабилизиро-
ванный центр является предпочтительным местом атаки (на схеме 2.82 эти
центры обозначены звездочкой).
О
R
С
*
178
"с = с—снг
*
179
Схема 2.82.
"С=С----СН2
*
180
Применение подобных полианионов позволило существенно расширить
синтетические возможности химии карбанионных реагентов. Уместно под-
черкнуть, что это стало возможным именно благодаря разработке методов,
основанных на использовании в качестве универсальных реагентов для гене-
рации карбанионных интермедиатов сильных ненуклеофильных оснований
типа LDA.
На примере ацетона и ацетоуксусного эфира мы рассмотрели простей-
ший пример того, каким образом может решаться задача селективного ал-
килирования только одного из двух идентичных а-положений. Классиче-
ское решение такого рода задач для кетонов всевозможного строения дол-
178 Глава 2
гое время строилось на аналогичной основе путем искусственного созда-
ния в требуемом месте группировки типа ацетоуксусного эфира, напри-
мер, по реакции енолята с хлоругольным эфиром C1COOR. Нетрудно,
однако, видеть, что такой подход применим лишь в случае симметричных
кетонов, где два енолята идентичны, а последующее ацилирование приво-
дит к идентичным продуктам. В случае же несимметричных кетонов ис-
пользовать принцип такого рода селективной активации довольно затруд-
нительно, в первую очередь из-за малой селективности стадии генерации
енолятов.
Эти и другие осложнения заставили в 1960-х годах предпринять углублен-
ные исследования в области химии енолятов, в результате чего удалось раз-
работать ряд приемов, обеспечивающих надежное решение проблемы селек-
тивности генерации енольных производных для карбонильных соединений
самого различного строения.
Первоначально найденное решение, хотя и было достаточно общим и
надежным, оказалось все-таки не очень удобным. Смысл его сводился к сле-
дующему: смесь енолятов, образующихся при взаимодействии несиммет-
ричных кетонов, например 1-метилциклогексанона (181), с такими основа-
ниями, как триэтиламин в среде апротонного растворителя, обрабатывали
триметилхлорсиланом — электрофилом, атакующим еноляты исключитель-
но по атому кислорода. Получаемую при этом смесь региоизомерных триме-
тилсилиленолятов (например, 182а и 182b, схема 2.83) разделяли перегонкой,
после чего из индивидуальных изомеров действием металлития получали in
situ соответствующие литиевые еноляты 181а и 181b, взаимодействие кото-
рых с требуемым электрофилом приводило к получению чистых региоизоме-
ров 183а и 183b.
В ходе дальнейших исследований было замечено, что изомерный состав
смеси силильных енолятов зависит от «предыстории» реакции: если триме-
тилхлорсилан прибавляют в реакционную смесь немедленно после введения
основания, то образуется преимущественно изомер 182а, а если полученную
на стадии енолизации смесь литиевых енолятов выдержать некоторое время
в отсутствие электрофила, то ее последующее «гашение» триметилхлорсила-
ном приводит к смеси силиловых эфиров енолов другого изомерного соста-
ва (с преобладанием 182b) [25а]. Отсюда следовало, что первоначальным ре-
зультатом енолизации является отрыв протона от наименее затрудненного из
а-атомов углерода кетона 181 с образованием енолята 181а, являющегося та-
ким образом кинетическим продуктом, который и может быть «зафиксиро-
ван» в виде силильного производного 182а, если в среде присутствует триме-
тилхлорсилан. При отсутствии последнего может происходит обратимая
изомеризация 181а в 181b, и от соотношения изомеров в равновесной смеси
и зависит состав смеси силиловых эфиров 182а и 182b, получаемых при по-
следующем добавлении триметилхлорсилана. Преобладание 182b в этой сме-
си означает, что 181b является термодинамически более стабильным изоме-
ром, так что образование 182b происходит за счет термодинамически конт-
ролируемого процесса.
Тактика синтеза
179
182b, 90%
Схема 2.83.
180 Глава 2
На основании этих данных удалось разработать методики, который позво-
ляли с высокой селективностью получать силиловые эфиры как кинетически
контролируемых енолятов, так и их термодинамически более стабильных изо-
меров. Так, если проводить енолизацию кетона 181 с помощью сильного и сте-
рически затрудненного основания, такого, как бис-триметилсилиламида ли-
тия (BSA) при возможно более низкой температуре с немедленной обработкой
реакционной смеси триметилхлорсиланом, то енольный эфир 182а получает-
ся с чистотой более 90%. Если же использовать для енолизации более слабое
основание, триэтиламин, и проводить реакцию при нагревании, то с такой же
чистотой можно получить изомерный продукт 182b (см. схему 2.83) [25b].
Принцип такого подхода оказался достаточно общим и на его основе раз-
работано множество вариантов региоселективного получения ковалентных
енольных производных не только кремния, но и других элементов, напри-
мер, олова, титана, циркония и бора, которые широко применяются в совре-
менном синтезе как эквиваленты ионных енолятов.
Заслуживает упоминания еще один немаловажный аспект химии силило-
вых эфиров енолов. Как мы уже отмечали, реакции этих ковалентных произ-
водных с электрофилами требуют присутствия кислот Льюиса (см. схемы
2.41—2.44). Существует, однако, альтернативный путь инициирования этой
реакции, а именно под действием соли b-Bu4N+F_, которая служит источни-
ком несольватированного фторид-иона в среде апротоных органических рас-
творителей [17с]. Такое специфическое действие фтор-аниона обусловлено
тем, что ковалентная связь Si—F принадлежит к числу самых прочных оди-
нарных связей и ее образование — высоко экзотермический процесс. Резуль-
татом реакции фторид-иона с силиловыми эфирами енолов является расщеп-
ление связи Si—О и образование соответствующего тетрабутиламмониевого
енолята, который, как и полагается ионным енолятам, легко взаимодейству-
ет с ковалентными электрофилами самой различной природы (схема 2.84).
Итак, общим методом избирательной активации альтернативных поло-
жений в несимметричных кетонах может служить селективная енолизация с
образованием ковалентных производных, результатом которой является по
сути дела создание нуклеофильного центра при одном или другом из а-угле-
родных атомов.
Среди других способов, также позволяющих решать задачу селективности
алкилирования кетонов, следует упомянуть методы, основанные на исполь-
зовании в качестве субстратов некоторых производных кетонов, например
иминов, гидразонов или оксимов [4]. В этих методах региоселекгивность об-
O-SiMe3
R С
R'-Hal, F "
—Me3SiF-Hal
О
Схема 2.84.
Тактика синтеза 181
разования ионных енолятов определяется действием таких факторов, как
ЙЛреобность атома азота образовывать координационную связь с катионом
f Яйсгия и стерическими препятствиями, создаваемыми заместителями при
[: адоме азота. Результатом этих эффектов является высокая предпочтитель-
I ИДОТЬ енолизации по менее замещенному а-атому, что особенно явно выра-
k для диметилгидразонов кетонов [25с]. На этой основе разработан ряд
синтетически интересных превращений, в которых осуществляется контро-
!? ДНруемое последовательное алкилирование исходного субстрата по обоим
[. «йо а-атомам. Пример подобной последовательности реакций, проводимых
J В одном реакционном сосуде и состоящей из двух последовательных цик-
£ ДОв — енолизация + алкилирование, показан на схеме 2.85 [25d].
О';
4.4.5. Защита функциональных групп как универсальный способ
s V' управления селективностью реакций
г. 'V
Во всех подходах к проблеме селективности, которые мы рассматривали вы-
; Hie, «игра» строилась на вариациях, непосредственно затрагивающих участ-
। Ников основного процесса: изменялись природа субстрата и/или реагента,
Условия проведения реакции или даже природа самой реакции. Хотя в каж-
ДОМ из случаев удавалось обеспечить селективность требуемого превраще-
' ПНЯ, однако подчас этот успех достигался дорогой ценой, поскольку требова-
Лось «подогнать» к решению той или иной конкретной задачи какой-либо из
основных методов синтеза, иначе говоря, используя применявшуюся нами
ранее метафору «влезть внутрь черного ящика». На практике во многих слу-
Чдях оказывается более выгодным иной подход к проблеме селективности.
Поясним его на следующем схематическом примере.
182 Глава 2
Рассмотрим некий субстрат А—X, для которого хорошо отработан метод
его превращения в продукт A—Z. Допустим теперь, что конкретная задача со-
стоит в селективном превращении субстрата Y—А—X, где Z — группа, близ-
кая по свойствам группе X, в продукт Y—A—Z. Можно, конечно попытаться,
например, модифицировать основную реакцию так, чтобы она затрагивала
только группу X и совершенно не затрагивала группу Y, Однако такой путь
может оказаться очень трудоемким, поскольку придется модифицировать
уже хорошо отработанный и, возможно, сложный метод, причем не исклю-
чено, что для каждого нового Y в системах типа Yn-A-X эту работу придется
проделывать заново. К счастью, существует иной принцип решения такого
рода задач. Суть его состоит в том, чтобы временно вывести из игры группу Y
и тем самым превратить бифункциональный субстрат Y—А—X в монофунк-
циональный, к которому применим обычный метод трансформации X в Z в
его канонической форме. Этого можно добиться использованием некоторых
простейших реакций, превращающих функцию Y в группу, инертную в усло-
виях основной реакции и допускающую безболезненный возврат от нее к ис-
ходной функции Y на более поздних стадиях синтеза.
Такая маскировка, или защита функций, — прием, чрезвычайно широко
используемый в практике органического синтеза. Легко видеть, что при этом
снимается проблема селективности основной реакции, но появляется вопрос о
селективности постановки защитной группы на функцию Z без затрагивания
родственной функции X. Однако в общем случае найти решение этой задачи
уже несравненно легче по ряду причин. Во-первых, методы введения защит от-
носятся к категории трансформаций функциональных групп, которые сравни-
тельно просты по химизму и для которых отработаны десятки методов, что де-
лает их применимыми практически для всех мыслимых случаев. Во-вторых,
структуру защитной группы можно варьировать в очень широких пределах, по-
скольку на последующих стадиях она будет удалена, и ее характер не может по -
влиять на образование последующих продуктов синтетической цепочки*. Бла-
годаря этим обстоятельствам диапазон реакций, которые могут быть использо-
ваны для защиты данной функциональной группы, чрезвычайно широк, что
надежно обеспечивает требуемую селективность постановки защитной группы.
Для иллюстрации применения «защитного подхода» к проблеме селек-
тивности рассмотрим восстановление уже знакомой нам модельной трифун-
кциональной системы 156 (схема 2.86).
Ранее на этой же системе мы показали, каким образом можно добиться
селективного восстановления только формильной группы или формильной
и карбометоксильной групп за счет вариаций природы гидридного восстано-
вителя (см. схему 2.73). А как быть, если требуется восстановить селективно
только карбометокигруппу? Если учесть, что эта функция по отношению к
любому из общепринятых гидридных восстановителей будет менее активна,
* Вообще говоря, повлиять она, конечно, может, но отсутствие существенного влияния
природы защитной группы на ход последующих реакций является одним из требований к
выбору защиты, пригодной для планируемого синтеза.
Тактика синтеза 183
н3о+
Схема 2.86.
чем формильная группа, то может показаться, что требуемое превращение
вообще невозможно провести с использованием реагентов этого типа. Одна-
ко на самом деле ситуацию легко исправить, если защитить карбонильную
группу, превратив ее в ацетальную с помощью, например, кислотно-катали-
зируемой реакции с этиленгликолем. Поскольку ацетали устойчивы к дейст-
вию самых разных нуклеофилов, сложноэфирную группу модифицирован-
ного субстрата 188 можно восстанавливать с помощью любого гидридного
восстановителя. Получаемый при этом спирт 189 отличается от требуемого
продукта 190 лишь наличием ацетальной защиты, но последняя легко удаля-
ется кислотно-катализируемым гидролизом. Таким образом, почти неразре-
шимая проблема селективного восстановления карбометоксигуппы в при-
сутствии легко восстанавливаемой альдегидной функции легко решается
при использовании «защитного подхода».
Разберем теперь более конкретно некоторые методы защиты важнейших
функциональных групп, начиная с карбонильной функции.
Упомянутая выше апетальная защита в принципе может быть поставлена на
любое карбонильное соединение с использованием самых различных спиртов
или гликолей, но скорость этой реакции в зависимости от конкретной природы
субстрата может различаться на несколько порядков. Это позволяет, в частно-
сти, четко дифференцировать альдегидную и кетонную функцию, поскольку
первая является более активным электрофилом и существенно легче может
быть превращена в ацеталь. Рассмотрим в качестве примера конкретную синте-
тическую задачу, в которой эффективно был использован именно этот прием.
184 Глава 2
Легкодоступный кетоальдегид 191 (схема 2.87) является перспективным
исходным веществом для синтеза ряда феромонов [26а]. Одна из схем синте-
за требовала селективного восстановления кетонного карбонила в этом сое-
динении. В мягких условиях ацетализации (слабая кислота, метанол) затра-
гивалась только альдегидная группа, и монозамещенное производное 192
удалось получить с хорошим выходом. Восстановление кетогруппы в этом
соединении под действием натрийборгидрида с последующим снятием апе-
тальной защиты дало требуемый продукт 193.
На этом же примере удобно показать, каким образом может быть обеспе-
чена обратная селективность восстановления. Для этой цели сначала защи-
щают альдегидную группу постановкой тиоацетальной защиты (схема 2.88).
Поскольку тиоацетали достаточно устойчивы в слабокислых условиях, полу-
ченный продукт 194 может быть далее превращен в дизащищенное произ-
Тактика синтеза 185
водное 195. Специфической особенностью тиоацеталей является их способ-
ность достаточно легко претерпевать сольволиз при обработке солями ртути
(или кадмия). Путем такой обработки из продукта 195 получают монозаме-
щенное производное 196, в котором на этот раз защищена кетогруппа, а аль-
дегидная группа может быть далее восстановлена или использована в любых
других реакциях с нуклеофильными реагентами.
Нередки случаи, когда требуется дифференцировать обычную карбо-
нильную группу и такую же группу, находящуюся в сопряжении с двойной
связью. Поскольку наличие такого сопряжения существенно снижает элект-
рофильность карбонильного центра, ацетализация в подобного рода поли-
функциональных системах будет протекать с высокой селективностью, за-
трагивая лишь изолированную карбонильную функцию. Этот прием, осо-
бенно часто применяемый в химии стероидов [26b], позволяет на последую-
щих стадиях использовать сохранившуюся в молекуле еноновую группиров-
ку в таких превращениях, как, например, присоединение по Михаэлю.
Проблемы, которые возникают при необходимости осуществить селек-
тивную защиту гидроксильных групп, удобно рассмотреть на примерах из
химии углеводов. Допустим, что нам надо селективно провести реакцию по
первичной гидроксильной группе при С-6 а-метил-Ь-глюкопиранозида
(197) (схема 2.89).
Очевидно, что для достижения этой цели необходимо в первую очередь
защитить три другие имеющиеся в молекуле гидроксильные функции. Во-
можный способ решения этой задачи — синтез триацетата 198. Однако пря-
197
TiCl, Ру
т
199
Тг =Ph3C
AcjO, Ру
Схема 2.89.
186 Глава 2
мое превращение 197 в 198 трудно осуществить, ибо ацетилирование — ма-
лоселективная реакция, протекающая с первичными спиртами быстрее, чем
со вторичными. Поэтому приходится прибегнуть к обходному маневру — к
синтезу трифенилметильного (тритильного, Тг) эфира 199. Введение три-
тильной защиты по первичным гидроксилам осуществляется легче, чем по
вторичным, поскольку реакции объемистой тритильной группы очень чувст-
вительны к пространственному экранированию атакуемого центра. Дейст-
вительно, обработка глюкозида 197 тритилхлоридом в пиридине с высоким
выходом приводит к монотритиловому эфиру 199. В этом соединении защи-
щен первичный гидроксил, который должен быть свободным в целевом сое-
динении. Это, однако, не должно нас смущать: главное в том, что нам уда-
лось его как-то «пометить», т.е. отличить от других. На следующей стадии
нам требуется закрыть все остальные гидроксильные группы, для чего впол-
не можно воспользоваться стандартной методикой ацетилирования уксус-
ным ангидридом в пиридине. В полученном производном 200 имеются два
типа защитных групп, резко различающихся по своим свойствам, в частно-
сти, по стабильности по отношению к кислотным реагентам. Поэтому пре-
вращение этого продукта в целевой триацетат 198 может быть осуществлено
с высокой селективностью с помощью гидролиза в слабокислой среде.
На рассмотренном примере поучительно проследить некоторые общие
принципы использования защитных групп. Селективность конечного ре-
зультата в показанной последовательности превращений достигается, с од-
ной стороны, селективностью введения первой защиты, обусловленной как
ее свойствами, так и свойствами защищаемой функции, а с другой — селек-
тивностью удаления одной из защит, обусловленной уже только различиями
в свойствах этих групп как таковых. Таким образом, селективность введения
защиты и селективность ее удаления управляются совершенно различными
факторами и поэтому составляют два мощных и независимых способа управ-
ления селективностью всего синтеза.
Задача селективной защиты гидроксильной группы возникает чрезвычай-
но часто в полном синтезе. Именно поэтому для спиртовой функции создана
весьма изощренная система защит буквально «на все случаи жизни». Некото-
рые из наиболее употребимых защит приведены на схеме 2,90. Все показанные
производные относятся к числу в общем-то вполне обычных продуктов транс-
формации гидроксильной группы: это сложные эфиры (201-203), ацетали
(204, 205), простые эфиры (206—209) и силиловые эфиры (210, 211) [26с,d].
Получение всех этих производных осуществляется по общей схеме электро-
фильного замещения водорода гидроксильной группы, однако методы введе-
ния конкретных защит различаются весьма сильно и охватывают и кислую, и
нейтральную, и щелочную области. Легкость протекания реакции постановки
той или иной защиты зависит от природы спиртового гидроксила, т. е. от осо-
бенностей строения фрагмента, содержащего гидроксильный заместитель.
Так, например, относительная реакционоспособность спиртов в таких реак-
циях может быть представлена рядом: w-AlkOH > влиор-AlkOH > znpem-AlkOH;
экваториальный ROH > аксиальный ROH. Используя различия в реакцией-
Тактика синтеза 187
ной способности спиртовых функций, можно достаточно тонко дифференци-
ровать эти группы путем селективного введения подходящих защит.
Диапазон условий, в которых устойчивы защиты спиртовых гидроксилов,
охватывает практически всю область, в которой могут проводиться основные
реакции, применимые в органическом синтезе (кроме суперкислых сред). В
целом для простых эфиров, ацеталей и кеталей характерна высокая устойчи-
вость по отношению к основаниям и нуклеофилам, а также к окислителям и
восстановителям; для сложных эфиров — к электрофилам и окислителям и в
довольно широком диапазоне к кислотам; для силиловых эфиров — к окисли-
телям и восстановителям и электрофилам некоторых типов. Поэтому для
обеспечения сохранности спиртовой группы в условиях практически любой
реакции, протекающей с участием других имеющихся функций, всегда мож-
но подобрать какую-либо защиту из имеющегося богатого набора вариантов.
Схема 2.90.
188 Глава 2
Условия снятия перечисленных защит также весьма разнообразны: это
кислый или щелочной сольволиз, каталитический гидрогенолиз, восстанов-
ление комплексными гидридами или щелочными металлами в жидком ам-
миаке и расщепление под действием таких специфических реагентов, как,
например, несольватированный фторид-ион (для силиловых производных)
или триметилиодсилан (для метиловых эфиров, стабильных к большинству
остальных реагентов). В пределах каждого типа защит существуют тонкие
градации устойчивости по отношению к условиям их удаления. Так, напри-
мер, в группе сложных эфиров устойчивость к щелочному сольволизу возра-
стает в ряду: CI3CCOO—R < C1CH2COO-R < CH3COO-R < C6H5COO-R <
CeHsNHCOO—R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в
условиях сольволиза в ряду: Me3Si-O—R < Me3CSi(Me2)—O-R <
Me3CSi(Pli2)—О-R. Очень важной является возможность удаления силиль-
ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не
затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко раз-
личными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-
лильную, бензильную или тритильную. Так, удобным методом снятия ал-
лильной защиты является двустадийная процедура: изомеризация в пропе-
ниловый эфир под действием mpezn-бутилата калия в абсолютном ДМСО
(или под действием комплексов родия) и гидролиз в слабокислых условиях
(см. схему 2.90). Бензильная группа может быть удалена либо в нейтральных
условиях гидрогенолизом над палладиевым катализатором, либо путем од-
ноэлектронного восстановления натрием в жидком аммиаке. Тритильная и
ее близкий аналог л-метокситритильная защиты очень сходны по своим
свойствам, но они настолько сильно различаются по скорости кислотного
сольволиза, что не представляет особой проблемы снятие л-метокситритиль-
ной группы при сохранении тритильной.
Разнообразие методов защиты гидроксильной функции, равно как и спо-
собов удаления защитных групп, является мощнейшим инструментом, резко
облегчающим решение всевозможных синтетических задач, так или иначе
связанных с использованием спиртовых функциий. Среди них могут быть не
только задачи, связанные с селективным получением тех или иных произ-
водных в ряду полигидроксильных соединений, как, например, показанная
на схеме 2.89. В полном синтезе очень важным является применение систе-
мы защит, настроенной таким образом, чтобы сделать возможным использо-
вание полифункционального предшественника в качестве субстрата в после-
довательности контролируемых превращений, затрагивающих поочередно
одну за другой эти функции.
Наглядным примером успешности такого подхода — подхода, стратеги-
ческого по своему смыслу, — является синтез биологически активного при-
родного дитерпеноида зоопатенола (212), выполненный Николау с сотр.
[26е]. Ретросинтетический анализ этой структуры предполагал разборку по
связям а, b и с, что позволило избрать в качестве основных синтетических
блоков бромкетон 213 и триол 214 (схема 2.91). Формальный путь синтеза
целевого продукта из этих исходных, включающий последовательность ря-
Тактика синтеза 189
да превращений, также показан на схеме 2.91 (звездочками обозначены те
центры в ре актантах, которые участвуют в образовании связей на каждой из
стадий).
С точки зрения общей стратегии этот план выглядит вполне убедительно,
поскольку он включает сравнительно немного стадий, причем каждая из них
предполагает использование хорошо известных реакций. Однако даже при
поверхностном анализе становится ясным, что реализовать его в представ-
ленном виде просто невозможно из-за практически непреодолимых препят-
ствий, обусловленных полифункциональным характером всех показанных
Схема 2.91.
190 Глава 2
реактантов 213—218 в этой гипотетической последовательности. Так, напри-
мер, хотя чисто формально можно представить себе образование связи С—С
при сборке 215 из предшественников 213 и 214 по схеме реакции Гриньяра
между альдегидом, полученным окислением 214, и магнийорганическим со-
единением, приготовленным из бромида 213, но невозможно напрямую
окислить 214 до альдегида требуемого строения, равно как и получить реа-
гент Гриньяра из 213 (из-за присутствия карбонильного электрофила в этой
молекуле). Легко убедиться, что столь же невозможной в действительности
является реализация и других стадий показанной последовательности, не-
смотря на наличие хорошо отработанных методов для проведения этих пре-
вращений.
Очевидно, что было бы абсолютно бессмысленным делом попытаться ре-
ализовать хотя бы одну какую-либо из стадий этого плана с субстратами
213—218. Тем не менее, в действительности синтез 212 был успешно выпол-
нен в полном соответствии с показанным выше планом и с использованием
в качестве исходных веществ соединений 213 и 214, которые, однако, вклю-
чались в синтетическую цепочку в виде защищенных производных (см. схе-
му 2.92).
Синтетическим эквивалентом триола 214 послужило производное 219, в
котором все три гидроксильные группы защищены по-разному. Селектив-
ное удаление тетрагидропиранильной защиты освобождает нужный первич-
ный гидроксил, далее окисляемый до требуемого альдегида 220. Как уже от-
мечалось, кетобромид 213 не может непосредственно использоваться для по-
лучения соответствующего реагента Гриньяра. Однако ничто не мешает пре-
вратить 213 в соответствующий кеталь, из которого легко получить требуе-
мый реагент 221. Реакция 220 с 221, последующее окисление единственной
незащищенной гидроксильной группы продукта 222 и повторная реакция
Гриньяра по получающейся карбонильной группе не представляют пробле-
мы. Продукт 223 содержит две двойные связи, но лишь одна из них должна
быть превращена в эпоксид, необходимый для последующего построения
оксепанового цикла. Для эпоксидирования 223 нельзя использовать такие
наиболее часто применяемые для этой цели реагенты, как надкислоты, ибо
они в первую очередь будут атаковать более нуклеофильную трехзамещен-
ную двойную связь. Для того чтобы обеспечить требуемую селективность
окисления, была удалена силильная защита (действием несольватированно-
го фтор-аниона), и полученный при этом аллиловый спирт окислен далее с
помощью трет-ВиООН — реагента селективного эпоксидирования двойной
связи в аллиловых спиртах. Ключевая стадия всего синтеза — внтримолеку-
лярная циклизации эпоксида 224 с образованием семичленного цикла про-
текает вполне селективно, так как вторичный гидроксил, наиболее опасный
конкурент реагирующей третичной гидроксильной группы, надежно защи-
щен. Продукт циклизации диол 225 далее превращался в кетон 226 с по-
мощью стандартного окисления 1,2-диольного фрагмента, после чего для за-
вершения синтеза 212 необходимо было провести лишь несколько довольно
тривиальных превращений.
Тактика синтеза 191
---► -----*“ 212
Схема 2.92.
Очевидно, что успех всего синтеза определялся в первую очередь тщательно
продуманным выбором системы защитных групп в исходных соединениях. Дей-
ствительно, наличие трех разных защитных групп в 219, производном исходно-
го триола 214, позволило удалять каждую из них именно в тот момент, когда тре-
бовалось провести то или иное превращение селективно с участием конкретной
гидроксильной функции, а постановка защиты на кетонную функцию в броми-
де 213 обеспечила сохранность кето иного фрагмента на всем протяжении син-
тетической последовательности. Примечательно, что в синтезе этой полифунк-
192 Глава 2
циональной целевой структуры были сведены к минимуму манипуляции с за-
щитными группами и не требовалось включения вспомогательных операций
постановки и снятия дополнительных защит на каких-либо стадиях.
До сих пор мы говорили о защищенных соединения как о производных,
обеспечивающих сохранность той или иной функции в условиях синтетиче-
ских превращений. Однако нередко одна и та же группировка может служить
защитной в одной серии реакций и функциональной — в другой. Ниже будут
рассмотрены некоторые примеры, иллюстрирующие важность этого аспекта
использования защитных групп в синтезе.
Пожалуй, наиболее простым и очевидным является случай со сложноэфир-
ной защитой спиртовой группы. Как мы уже отмечали выше, эта защита по-
зволяет сохранить спиртовую функцию в условиях проведения таких реакций,
как окисление или гликозилирование. Однако синтетически не менее важна
способность сложных эфиров, особенно таких, как трифторацетаты или триф-
латы, служить активными электрофилами в реакциях с карбанионными нук-
леофилами для образования связи С—С (см., например, схему 2.79).
Другой классический способ защиты спиртов — превращение их в трити-
ловые эфиры. Наиболее часто этот способ используется для того, чтобы иск-
лючить возможность протекания электрофильного замещения водорода в
соответствующей гидроксильной группы. Однако в случае вторичных спир-
тов переход к тритильным группы существенно облегчает отрыв гидрид-иона
от а-СН-фрагмента под действием таких специфических катализаторов, как
тритил-катион, в результате чего может достаточно легко происходить дис-
пропорционирование с образованием кетонного фрагмента и трифенилме-
тана. На схеме 2.93 приведен пример использования этой особенности три-
тильной защиты для проведения селективного окисления вторичной спир-
товой группы в бифункциональном субстрате 227 [26f].
227
Схема 2.93.
Хорошо известно, что превращение альдегидного карбонила в дитиоаце-
тальную функцию обеспечивает сохранность этого карбонила в условиях ре-
акций нуклеофильного присоединения, окисления или гидридного восста-
новления. Но не менее важным для синтеза является то обстоятельство, что
дитиоацетали могут служить удобными предшественниками для генерации
соответствующих карбанионных реагентов (под действием таких оснований,
как бутиллитий), и в следующем разделе мы подробнее рассмотрим специ-
фику этого применения дитиоацеталей.
Превращение кетонов в кетали — традиционный прием зашиты этого
фрагмента в условиях восстановления, особенно полезный в тех случаях, ког-
Тактика синтеза 193
_ да возможна селективная постановка этой защиты по одной из карбонильных
.(Групп субстрата. Так, монокеталь 228 (схема 2.94) легко и селективно можно
.получить из соответствующего дикетона, поскольку вторая кето иная группа
_(при С-17) в этом соединении стерически затруднена. Восстановление 228
„боргидридом натрия дает (после гидролиза защитной группы) с почти коли-
_ Шественным выходом кетоспирт 229 — результат, можно сказать, банальный.
-Рднако оказывается, что при восстановлении того же субстрата 228 может
.быть обеспечена с такой же полнотой и обратная региоселективность, а имен-
pjHO, исключительное восстановление по С-3 центру. Этот парадоксальный, на
«первый взгляд, результат достигается, если проводить восстановление с по-
^цощью дииодсилана, реагента специфического расщепления и гидрогеноли-
- за диоксолановой группировки [26g]. Таким образом, в реакции 228 -> 230 ке-
- жальная группа (всего лишь замаскированный эквивалент кетогруппы!) вы-
-Ступает в роли функции с довольно необычными свойствами.
1. NaBH4
2. Н3О+
H2SiI2
20 °C, 2с
Схема 2.94.
В ряду производных кислот особое место занимают амиды вследствие их
f 'Пониженной электрофильности и, соответственно, повышенной стабильно-
сти в условиях методов, обычно применяемых для расщепления других кар-
боксильных производных. В целом, однако, амидная зашита используется не
очень часто в синтезе именно в силу жесткости условий, требуемых для реге-
нерации карбоксильной функции (см. примеры в работе [26g]). Тем не ме-
..нее, именно с использованием амидов удалось существенно упростить реше-
ние проблем селективности в реакции Михаэля в ряду производных а,p-не-
предельных кислот. Так, известно, что взаимодействие эфиров таких кислот
194 Глава 2
с магний- или литийорганическими соединениями обычно приводит к обра-
зованию смесей продуктов 1,2- и 1,4-присоединения. В некоторых (но дале-
ко не во всех!) случаях проблему селективного получения 1,4-аддуктов удает-
ся решить с помощью купратных реагентов. Ситуация резко упрощается, ес-
ли брать диметиламиды типа 231 (см. схему 2.95) в качестве акцепторов Ми-
хаэля. Благодаря наличию диметиламидного фрагмента полностью блокиру-
ется атака нуклеофила по карбонильному атому углероду, и реакции с ли-
тийорганическими реагентами самой различной природы протекают исклю-
чительно как 1,4-присоединение [261т]. Более того, образующийся на первой
стадии карбанионный интермедиат обладает достаточной стабильностью в
условиях присоединения по Михаэлю, что дает возможность далее вводить
его в реакции с широким кругом электрофилов и таким образом получать на-
бор разнообразных продуктов присоединения С-нуклеофилов и С-электро-
филов по двойной связи субстрата типа 231. Того же результата можно до-
биться при работе с триметилгидразидами кислот, как, например, 232 [261].
232
Схема 2.95.
В настоящем разделе были изложены некоторые общие принципы при-
менения защитных групп на примерах, относящихся к химии спиртовой и —
в меньшей степени — карбонильной групп. К настоящему времени разрабо-
тана весьма изощренная система защит почти всех главных функциональных
групп [26с,d], и интенсивные исследования в этой области продолжаются.
Так, в первом издании монографии по защитным группам {Green, «Protective
Groups in Chemistry», 1981 г.) описано примерно 500 различных защит для
пяти типов функциональных групп. К моменту публикации второго издания
этой монографии в 1991 г. [26с] к этому списку добавилось еще около 200
групп. Продолжающееся расширение этого набора более всего обусловлено
постоянно возрастающим уровнем сложности синтетических задач, решение
которых требует все более тонких инструментов для управления селективно-
стью различных реакций в разнообразном структурном контексте.
Познакомившись с методами трансформаций функциональных групп и
принципами обеспечения селективности реакций, мы можем теперь снова
обратиться, но уже на более высоком уровне, к вопросам сборки углеродно-
го скелета молекулы с учетом того, что в реальном синтезе все три задачи —
Тактика синтеза 195
создание связи С—С, обеспечение требуемой функциональности и эффек-
тивное управление селективностью реакций — решаются как единая комп-
лексная проблема.
2.5. Реагенты, эквиваленты, синтоны
2.5.1. Идеальный органический синтез:
фантастика или достижимая цель?
^Пофантазируем немного на тему о том, каким бы хотелось видеть идеальный
органический синтез (недалекого будущего?). Мы говорили о том, что синтез
состоит в конструировании молекул. Поэтому логично поискать аналогий в
области конструирования более крупных и привычных объектов, чем моле-
кула, — скажем, тех или иных машин, механизмов или электронных уст-
ройств. В эпоху, предшествующую так называемой технологической эре,
изобретатели, они же технологи, они же мастеровые-ремесленники, как пра-
вило, изготавливали свои новинки сами, исходя из простейших доступных
материалов, подобно героям Жюль Верна. Действительно, Галилей сам шли-
s.фовал линзы для своего телескопа, Ломоносов не только придумывал, но и
лично изготавливал большинство приборов для своих исследований, Петров
самолично изготовил батарею, позволившую ему открыть и исследовать ду-
гу Петрова, а Попов сам и изобрел, и изготовил специальный прибор — «ко-
герер» — детектор грозоотметчика, прообраз первого радиоприемника. Но-
вации наших великих предков были патентно чисты, как сказали бы сейчас,
все или почти все в них было сделано, если не впервые, то по крайней мере
по-новому, применительно к конкретной новой задаче.
Современный конструктор или ученый, работающий в инженерной обла-
сти, находятся в совершенно ином положении. В его распоряжении имеется
огромный выбор готовых деталей, узлов и агрегатов, стандартных технологи-
ческих решений, отработанных технологий, богатейший выбор всевозмож-
ных материалов. Поэтому в идеале его задача только творческая: найти но-
вые конструктивные решения, создать качественно новое целое, не отвлека-
ясь на разработку рутинных деталей конструирования или технологии.
Именно в таком духе представляется идеальный органический синтез, и к
этому ведут современные тенденции его развития. В идеале, химик-синтетик
должен располагать широким набором («библиотекой», как это сейчас обыч-
но называют) выпускаемых промышленностью стандартных молекулярных
блоков — заготовок, соединяемых с помощью стандартизованных техниче-
ских приемов, и синтетических методов, позволяющих встроить в собираемую
структуру любой требуемый фрагмент. Вот тогда-то синтетик будет освобож-
ден от решения подчас сугубо техниических задач и сможет сосредоточиться
на истинно творческой деятельности: разработке оптимальной стратегии и
тактики синтеза органических соединений любой сложности. К сожалению,
до такого идеального состояния органическому синтезу пока еще далеко. Од-
нако уже сейчас можно говорить о создании общей концепции, позволяющей
196 Глава 2
целенаправленно вести разработку основных подходов по созданию комплек-
са унифицированных решений тактических задач синтеза, так сказать, его
«технологической базы». Речь идет о так называемом синтонном подходе к
синтезу, к изложению существа которого мы далее и перейдем.
2.5.2. Синтоны как универсальные (хотя и виртуальные)
строительные блоки и их реальные синтетические эквиваленты
Говоря выше о синтетическом методе как о «черном ящике», операторе, с по-
мощью которого можно производить строго определенные преобразования
структуры исходного соединения, мы пока акцентировали внимание на реак-
циях, ведущих к такому преобразованию, и мало говорили о тех «строитель-
ных блоках», которые можно встроить в собираемую молекулу с помощью то-
го или иного метода. Вот об этих «кирпичиках» и пойдет речь далее.
2.5.2.1. Реагенты и синтетическая эквивалентность
Разумеется, аналогию между реагентом в синтезе и деталью какой-либо ме-
ханической конструкции не следует понимать слишком буквально, хотя бы
уже потому, что обычно реагент входит в собираемую структуру не как целое,
а в виде своего фрагмента. Например, такой эффективный и широкоупотре-
бляемый реагент, как метил магнийбромид (или метиллитий), используется
для введения в молекулу электрофила метильной группы (а не магния, бро-
ма или лития). Точно также целая серия таких различных по составу и струк-
туре реагентов, как CH3CO+SbC16~, СН3СОС1, (СН3СО)2О, СН3СООН, при-
меняется для введения в молекулу нуклеофила фрагмента СН3СО, тогда как
остальная часть молекул этих реагентов в состав продуктов не входит и вы-
полняет чисто вспомогательную роль. Обобщение напрашивается само со-
бой: все реагенты первой группы служат синтетическими эквивалентами
карбаниона CHf, а второй — карбокатиона СН3СО+.
Понятием «синтетический эквивалент» мы уже неоднократно пользова-
лись. Выражение «синтетическая эквивалентность» подразумевает, что ис-
пользование данного реагента в какой-либо реакции по своему результату
эквивалентно участию в этой реакции ионного интермедиата определенного
строения (если оставаться пока в рамках обсуждения гетеролитических реак-
ций). Идея синтетической эквивалентности, применимая и к реакциям лю-
бого класса, позволяет в обобщенном виде описать ее результат, абстрагиру-
ясь от конкретной природы реагента.
Еще более высокий уровень обобщения достигается при учете возможных
трансформаций вводимого фрагмента. Так, СН3СОС1 может также с пол-
ным основанием считаться эквивалентом фрагмента СН3С+Н(ОН), по-
скольку соединения типа СН3СО—R (R — остаток нуклеофила) легко могут
быть восстановлены в спирты типа СН3СН(ОН)—R. Если же еще учесть воз-
можность восстановления кетогруппы (например, по Кижнеру—Вольфу), то
тот же CH3COCI оказывается еще синтетическим эквивалентом СН3СН2.
Тактика синтеза 197
С таким же основанием ацетальдегид может рассматриваться как эквивалент
катиона СНзСО+, поскольку продукты его реакций с нуклеофилами (напри-
мер, реагентами Гриньяра) общей формулы CHjCH(OH)-R достаточно лег-
ко окислить в производные типа СН3СО—R.
2.5.22. Понятие о синтонах
Обобщенное описание эквивалентности чрезвычайно полезно с сугубо праг-
матических позиций планирования органического синтеза, поскольку с его
учетом резко расширяется поле выбора реагентов, применимых для осущест-
вления требуемого превращения. Еще более высокому уровню обобщения
отвечает понятие «синтон», введенное в обиход Кори [27а]. Не существует
строгого определения этого термина. Его нет даже в глоссарии классической
монографии Кори и Ченга «Logic of Chemical Synthesis» [27b]. Пожалуй, по
смыслу лучше всего подходит определение, даваемое в книге Марча [27с]:
«синтон определяется как структурная единица молекулы, которая может
быть введена или создана в результате известной или возможной синтетиче-
ской операции». Содержание, вкладываемое в это понятие, часто носит не-
сколько абстрактный характер, поскольку этим словом нередко обозначают
фиктивные, заведомо не способные существовать (иными словами, вирту-
альные) частицы, такие, например, как +СООН или 2 СО. Поэтому каждому
синтону должны быть поставлены в соответствие определенные реагенты —
реально существующие, достаточно доступные соединения, обеспечиваю-
щие возможность введения в строющуюся молекулу данного фрагмента. Са-
ми реагенты нередко в обиходной речи также называют синтонами, что, во-
обще говоря, просто неверно, уже хотя бы потому, что при этом нивелирует-
ся различие между абстрактным понятием и его материальным воплощени-
ем, а термин «синтон» прибретает просто оценочный смысл («ну очень хоро-
ший синтетический реагент!»). На самом же деле этот термин не является
просто еще одним из современных модных словечек, а отражает определен-
ный способ анализа синтетических проблем, основанного на предельно
обобщенном описании результатов синтетических операций и ориентиро-
ванного на поиск общих решений тех или иных задач.
В действительности содержание и смысл термина «синтон» проще всего
пояснить путем анализа живых примеров, а не с помощью сухих дефиниций.
Синтон -СООН. Сочетание такого синтона с каким-либо электрофилом
описывается общей схемой:
Е+ + -СООН -> Е-СООН
Очевидно, что частица -СООН не может существовать, как таковая, но
тем не менее, превращения, описываемые этим уравнением, известны в ор-
ганической химии уже более ста лет. Простой и хорошо известный реагент,
цианид-ион, служит эквивалентом этого синтона во множестве реакций с
электрофилами. Естественно, что непосредственным продуктом этого взаи-
198 Глава 2
модействия являются соответствующие нитрилы, но их гидролиз обычно не
составляет проблемы, как, например, в следующей последовательности ре-
акций:
Н2О
PhCH2CI + NaCN-----> PhCH2CN-----> PhCH2COOH
Синтон +COOH. Этой явно не существующей частице отвечает триви-
альный реагент СО2, использование которого в качестве электрофила в ре-
акциях с металлоорганическими нуклеофилами приводит к солям карбоно-
вых кислот (см. разд. 2.1.4).
Сг-синтоны на основе ацетилена. Как известно, ацетилен, благодаря кис-
лотному характеру протонов, способен давать соли (ацетилениды) под дейст-
вием сильных оснований. Моно ацетилениды НС=С_М+ (М = металл) в ре-
акциях с электрофилами (Е1) образуют монозамещенные производные аце-
тилена HCsC—Е1. Последние, в свою очередь, также способны давать ацети-
лениды, реакции которых с другими электрофилами (Е2) будут приводить к
соединениям типа Е2—CsC-E’. Следовательно, ацетилен может рассматри-
ваться как реагент, эквивалентный и синтону НС=О, и синтону ~С=С\ Да-
лее, если учесть возможности трансформаций ацетиленового фрагмента (на-
пример, гидрирование до алкенов или алканов, гидратацию по Кучерову, а
также и ряд других реакций присоединения), то становится очевидной
эквивалентность ацетилена синтонам _С2 и 2-С2 как насыщенным, так и с са-
мой разнообразной функциональностью С2-фрагмента.
Дополнительный аспект синтонного использования ацетилена появился
благодаря разработке методов карбометаллирования тройной связи (схе-
ма 2.96).
233
Схема 2.96.
Как видно из этой схемы, суммарный вклад ацетилена в показанную по-
следовательность превращений соответствует введению биполярного синто-
на 233 между фрагментами электрофила и нуклеофила. Примеры высо-
Тактика синтеза 199
коэффективного использования ацетилена в качестве такого биполярного
синтона мы уже рассматривали выше (разд. 2.2.3.4).
Сд-синтоны на основе метилвииилкетона. Метилвинилкетон традицион-
но использовался в реакциях Михаэля в качестве реагента, эквивалентного
синтону +СН2СН2СОСН3 для сочетания с нуклеофилами различной приро-
ды в соответствии с общей схемой:
Nu-; Н+
сн2=снсосн3---------► NuCH2-CH2COCH3
Однако разработка методов проведения этой реакции в апротонных сре-
дах с «перехватом» промежуточно образующегося карбаниона внешним
электофилом, позволила использовать метилвинилкетон как эквивалент
^.^биполярного синтона +СН2СНСОСН3, в сочетаниях типа:
l .Nu-
СН2=СНСОСН3---------> NuCH2-CH(E)COCH3
2 . Е+
. В хорошо известном аннелировании по Робинсону (см. разд. 2.2.3.3) ме-
тилвинилкетон играет роль также биполярного, но 1,4-синтона
+СН2СН2СОСН2-. Отметим, что, хотя термина «синтон» не было даже в по-
мине во времена разработки этого замечательного синтетического метода
(1936—37 гг.), по сути дела в исследованиях Робинсона впервые была показа-
на перспективность использования в синтезе унифицированных полифунк-
циональных строительных блоков, что, конечно, вполне соответствует со-
временной идеологии синтонного подхода.
С2-, С3-, и Сд-синтоны на основе ацетоуксусного эфира. Ацетоуксусный
эфир введен в практику органической химии лет за сто до появления терми-
на «синтон». Это, однако, не мешало химикам широко использовать ацето-
уксусный эфир во всех тех синтезах, где требовалось получать производные
типа Е-СН2СОСН3 или Е—CH2COOR по схеме, которая в современных тер-
минах может быть описана как сочетание С3-синтона _СН2СОСН3 или Се-
силтона -CH2COOR соответственно с каким-либо электрофилом Е+. Это
классическое направление синтетического применения ацетоуксусного
эфира удалось в дальнейшем существенно дополнить благодаря разработке
путей генерации бис-аниона из этого соединения (см. разд. 2.4.4), что позво-
лило использовать этот же реагент в качестве эквивалента и более сложных
синтонов, представленных на схеме 2.97*.
Однако показанным разнообразием вовсе не исчерпывается синтетиче-
ский потенциал «старого доброго» ацетоуксусного эфира. Дополнительные и
очень интересные возможности представлены последовательностью реак-
' На схеме использован символ <=>, который мы вводим для обозначения отношений эквива-
лентности между реагентом и синтоном (в математической логике этот символ означает эквива-
лентность утверждений).
200 Глава 2
f _j > "CH2COOEt < - -> "СН2СОСН3
CH3COCH2COOEt < 168 <==> ~CH2COCH2COOEt <===> _сн2сосн2
<==> CH2COCHCOOEt
Схема 2.97.
ций, которая была разработана как метод стереоселе ктивного синтеза гера-
ниола 234 (схема 2.98).
На начальной стадии этой схемы [27d] проводится алкилирование уже из-
вестного бис-аниона 234а, непосредственным результатом которого являет-
ся образование моно-аниона 234b. Последний далее ацетилируют, что при-
водит к образованию О-ацилированного енолята 234с. Реакция этого произ-
Тактика синтеза 201
, ' водного с диметиллитийкупратом протекает как присоединение по Михаэлю
1 к а,0-сопряженной системе, сопровождаемое элиминированием ацетокси -
' группы и образованием эфира 235. Суммарный результат этого превраще-
ния, если его описывать в синтонных терминах, соответствует сочетанию
«игранного» биполярного С4-с ин то на 235а (эквивалентом которого и послу-
1 жил ацетоуксусный эфир) с С5 электрофильным и Сг нуклеофильным синто-
нами (см. схему 2.98).
Таким образом, синтон — очень емкое понятие, в которое включены и
природа реагента, и определенные синтетические методы, и представления о
трансформирующих реакциях, позволяющих производить необходимые
преобразования с участием вводимого в молекулу фрагмента. Понятию
«синтон» придается также определенный оценочный смысл. Чтобы частица
была «удостоена» такого названия, она должна отвечать определенным тре-
бованиям синтетической значимости. Эти требования можно описать
(именно описать, а не определить) следующим образом. Прежде всего от хо-
рошего синтона требуется, чтобы с его помощью можно было достраивать
углеродный скелет молекулы на достаточно крупный и часто встречающий-
ся в органических соединениях фрагмент. Далее, синтон должен содер-
жать — в явном или скрытом виде — функциональную группу (или группы),
допускающую преобразования трансформационного характера и/или уча-
стие введенного фрагмента в последующих стадиях синтетической схемы.
Так, например, синтон в аннелировании по Робинсону, в роли которого ча-
ще всего используется метилвинилкетон, содержит не только четыре атома
углерода, требумые для построения нового шестичленного цикла, но и
карбонильную функцию, обеспечивающую возможность проведения цик-
лизции.
Ясно, что реакции, с помощью которых в молекулу может вводиться
данный синтон, должны отвечать требованиям хорошо разработанного ме-
тода. Очень полезно, если одному и тому же синтону соответствует не-
сколько различных по природе реагентов. Так, например, к числу «хоро-
ших» синтонов определенно можно отнести С6Н5-, которому соответствует
и сам бензол (в реакциях Фриделя-Крафтса), и фенилмагнийбромид, и фе-
ниллитий, и фенилтриметилсилан. Разнообразие реагентов, отвечающих
этому карбанионному синтону, позволяет использовать для сочетания с
ним не только большой набор различных типов электрофилов, но и доста-
точно многообразные синтетические методы для проведения такого соче-
тания. Благодаря этому обеспечивается значительная гибкость в выборе
реальных путей введения такой группировки в молекулу и тем самым до-
статочная унверсальность применимости этого синтона. Уместно отме-
тить, что сказанное особенно важно по отношению к упомянутому синто-
ну СбНГ, поскольку спектр задач, решаемых посредством введения этого
фрагмента, необычайно широк и охватывает далеко не только область хи-
мии ароматических производных (достаточно вспомнить, например, о
таких дополнительных возможностях, как частичное или полное восста-
новления бензольного цикла).
202 Глава 2
2.5.2.3. Синтонный подход как инструмент в разработке путей синтеза
Введение в обиход синтонов как элементарных блоков-заготовок предо-
ставляет химику систему готовых решений если не всех, то многих тактиче-
ских задач. Современный синтетик при анализе структуры целевого соеди-
нения старается прежде всего различить в этой структуре фрагменты, отве-
чающие известным синтонам или их ближайшим аналогам. Поэтому с само-
го начала ретросинтетичский анализ может быть направлен на поиск наибо-
лее экономных путей сборки структуры с выбраковкой малоперспективных
вариантов. Таким образом, синтоны оказываются одним из важнейших ин-
струментов в ретросинтетическом анализе целевых структур. Именно такой
метод планирования и называют синтонным подходом. В дальнейшем мы не-
однократно убедимся на конкретных примерах в его эффективности, а пока
обратим внимание на еще некоторые важные общие аспекты синтонного
подхода.
Нередко при ретросинтетическом анализе та или иная разборка может
привести к двум фрагментам, один из которых представляет собой хорошо
знакомый синтон, а другой — выглядит проблематично, как некоторая ало-
гичная структура. В таких случаях имеет смысл тщательно проанализировать
эту последнюю и попытаться подобрать для нее реальный синтетический
эквивалент. Часто такой целенаправленный поиск приводит к очень эффек-
тивным решениям. Вот некоторые примеры.
Один из вариантов разборки ацетопропилового спирта (236) приводит к
нуклеофильному синтону 236а и электрофильному синтону 236b:
СН3СОСН2 -СН2СН2ОН => СНзСОСНГ + +СН2СН2ОН [На1СН2СН2ОН]
236 236а 236b 236с
Синтетический эквивалент синтона 236а нам хорошо известен — это аце-
тоуксусный эфир. Что касается синтона 236b, то на первый взгляд его даже
не стоит рассматривать, поскольку карбокатион любого строения, содержа-
щий свободный гидроксил, не может существовать даже как малостабиль-
ный интермедиат. Нельзя использовать в качестве очевидного эквивалента
такого синтона и тривиальные галогенгидрины типа 236с, ибо они будут ре-
агировать с енолятом ацетоуксусного эфира (эквивалентом синтона 236а) не
как с нуклеофилом, а как с основанием, отщепляя галогеноводород. Однако
ситуация вовсе не является тупиковой, если вспомнить, что синтонный под-
ход вовсе не предполагает структурной идентичности синтона и соответству-
ющего ему реагента. Требуется лишь идентичность конечного результата
сборки структуры «на бумаге» из виртуальных частиц (синтонов) и в колбе из
реальных реагентов. Для конкретного случая синтона 236b реагентом, обес-
печивающим требуемый результат, может служить этиленоксид (237), по-
скольку хорошо известно, что в реакциях с нуклеофилами эпоксиды служат
переносчиками электрофильного р-оксиэтилъного фрагмента. Таким обра-
зом, синтез 236, в точности соответствующий показанной выше разборке,
может быть в действительности легко выполнен по приведенной ниже схеме
Тактика синтеза 203
L (стадии превращения ацетоуксусного эфира в енолят, а также омыления
F продукта алкилирования и декарбоксилирования не обозначены):
h * СН3СОСН2 COOEt + В: + 237 СН3СОСН(СН2 CH2OH)COOEt ->->236
В качестве следующего примера поучительно разобрать возможности
I синтеза цмс-4-лп/>ст-бутилциклогексанкарбоновой кислоты (238). Очевидны
К два варианта разборки этой молекулы, показанные на схеме 2.99.
Е H2/pd
5 239 ---------► 236
F Схема 2.99.
ft- Также ясно, что может быть взято в качестве эквивалентов трети-бутил-
р катиона (путь а) или карбоксил-катиона (путь Ь). Однако на первый взгляд
Р Далеко не очевидно, какие именно реагенты могут использоваться в роли
I синтетических эквивалентов карбанионных синтонов 238а и 238b, возника-
* ющих при разрывах по связям а или b соответственно. Но если учесть тот
t факт, что почти любые производные циклогексана могут быть получены ка-
талитическим гидрированием ароматических соединений (для рассматрива-
> мого случая особенно важно, что эта реакция протекает стереоспецифично,
г с образованием цис-изомера), то в действительности совсем нетрудно пред-
Е Дожить вполне реальные схемы синтеза 238, соответствующие обоим вари-
204 Глава 2
антам ретросинтетического анализа этого соединения. Как показано на схе-
ме 2.99, в варианте а в роли реагента, эквивалентного карбанионному синто-
ну 238а, используется толуол, в то время как в варианте b синтетическим
эквивалентом синтона 238b может служить mpem-бутилбензол. Приведен-
ные последовательности превращений этих исходных соединений в целевой
продукт основаны на хорошо известных свойствах ароматических
соединений и, по-видимому, не требуют пояснений.
В свете сказанного уже не должна вызывать удивления разборка, напри-
мер, такой молекулы, как 4-трет-бутилциклогексен-З-она (240), на синто-
ны 240а и карбанион 240b (схема 2.100). Как показано на схеме, вполне при-
емлемым эквивалентом такого карбаниона является легко доступное арома-
Na/NH3, ROH
тическое производное, анизол (241), поскольку его mpem-бутилирование по
Фриделю—Крафтсу (сочетание с карбокатионным синтоном С4Н9+) с после-
дующим восстановлением по Берчу приводит к диену 242, непосредственно-
му предшественнику целевого продукта.
25.24. Изоструктурные синтоны обратной полярности
Как видно, синтонный подход позволяет планировать синтез на основе гете-
ролитических реакций как сборку целевой молекулы из готовых «кубиков»,
порядок сцепления которых определяется противоположностью их зарядов.
Легко понять, что гибкость такой сборки значительно возрастает, если фраг-
мент данной структуры может быть представлен синтонами обоих знаков,
подобно тому, как это имеет место, например, в уже рассмотренных несколь-
ко ранее вариантах синтонов для фрагмента СООН (СООН о *CN и
+СООН<^>СО?).
Тактика синтеза 205
u Другим примером пары реагентов, соответствующих изоструктурным
синтонам противоположной полярности, являются аллилгалогенид и аллил-
силан. Первый из них является электрофилом, эквивалентным синтону
' СН2=СНСН^. Аллилсилан, напротив, служит ковалентным эквивалентом
\ нуклеофильного синтона СН2=СНСН2. Очевидно, что наличие двух таких до-
ступных реагентов позволяет ввести аллильную группу как по нуклеофиль-
ному, так и по электрофильным центрам, что дает возможность рассматри-
вать соответствующие варианты ретросинтетического анализа как равно-
правные альтернативы.
' Точно также для введения ароматического остатка синтетик может вос-
пользоваться вариантом, предусматривающим использование как анионно-
го синтона А1~, так и карбокатионного Аг+. Как мы уже неоднократно отме-
чали, соответствующие углеводороды АгН или их металлоорганические про-
изводные (например, ArMgHal) являются удобными эквивалентами синтона
Аг-. Второй вариант, предполагающий возможность переноса Аг+, может
быть реализован с помощью арил галогенидов, которые ведут себя как
эффективные электрофилы в реакциях с купратными реагентами в качестве
С-нуклеофилов.
Было бы преувеличением утверждать, что для всех важнейших типов вво-
димых фрагментов возможно подобное использование синтонов противопо-
ложной полярности. Тем не менее, целенаправленные исследования в этом
направлении ведутся достаточно успешно, и далее мы покажем эффектив-
ность некоторых найденных на этом пути решений.
Значение синтона RCO+ не подлежит сомнению ввиду высокого синтети-
ческого потенцила вводимой с его помощью карбонильной функции; суще-
ствует множество реагентов, эквивалентных этому синтону. Спрашивается:
возможен ли синтон обратной полярности RCO ? Из всего опыта органиче-
ской химии можно было с уверенностью утверждать, что подобные частицы
не могут существовать как таковые из-за отсутствия элементов структуры,
способных обеспечивать стабилизацию карбанионного центра. Следова-
тельно, для того чтобы сконструировать реагент, отвечающий требуемому
синтону, необходимо придумать структуру, в которой карбанионный центр
был чем-то стабилизирован, и это «что-то» должно быть легко превращаемо
в карбонильную группу. Благодаря подобной определенности в формули-
ровке задачи дизайн реагентов требуемого типа оказался сравнительно не-
сложным делом. Предложенное решение было основано на специфических
особенностях свойств дитиоацеталей, легко доступных производных альде-
гидов [27е]. Принцип этого подхода показан в общем виде на схеме 2.101.
Родоначальником всей группы синтонов рассматриваемого типа служит
1,3-дитиан (243), легко получаемый из формальдегида. Обработка 243 силь-
ными основаниями приводит к получению карбаниона 244, стабилизиро-
ванного за счет наличия при карбанионном центре двух атомов серы. Таким
образом, трансформация формальдегида в 1,3-дитиан (243) привела к тому,
что электрофильный атом углерода формальдегида был превращен в нуклео-
фильный центр карбаниона 244. Как и можно было ожидать, 244 охотно ре-
206 Глава 2
агировал с самыми различными электрофилами, давая производные типа
245. Гидролизом последних можно было далее легко получать альдегиды ти-
па 246. Нетрудно заметить, что образование последних в показанной после-
довательности превращений по своему конечному результату в точности со-
ответствует парадоксальной сборке электрофил (Е+) + формил-анион
(-СНО, 247).
246
243
247
252
Схема 2.101.
Поскольку промежуточно образующийся продукт 245 также содержит до-
статочно кислый атом водорода, то возможно повторение цикла: генерация
карбаниона 248, его реакция с другим электрофилом и гидролиз продукта
алкилирования 249, что приведет к получению кетонов общего типа 250.
В последнем случае 245 выступает в роли ацил-анионного эквивалента
Тактика синтеза 207
(Е*СО_, 251), а суммарный итог превращения формальдегида в кетон 250 со-
ответствует последовательности сочетания двух электрофилов (+Е* и +Е2) с
дважды заряженным карбонил-анионом (2-СО, 252). Успешное применение
дитиана как предшественника карбонил-анионных эквивалентов показан-
ных типов вызвало всплеск исследований по разработке других реагентов
этого же класса, которые содержат комбинации самых различных геминаль-
ных заместителей, способных стабилизировать карбанионный центр, напри-
мер MeSCH2S(O)Me, PhSeCHjSiMej, R1OCH(R)CN и т. д. Некоторое пред-
ставление о результативности этих работ можно получить, ознакомившись с
обширной библиотекой синтонов, приведенной в монографии Хэйза [27f]:
только для формила-аниона (247) в этой библиотеке перечислено более 30
различных реагентов. Реагенты, отвечающие одному и тому же синтону, мо-
гут в существенной степени отличаться по их реакционной способности с
электрофилами различных типов, по доступности и легкости проведения ре-
акций с их участием. Благодаря наличию столь разнообразного инструмента-
рия синтетическая операция общего вида: +Е* + 2-СО + +Е2, приобрела зна-
чение универсального метода стратегической значимости [27g].
Потенциал подхода, основанного на обращении полярности, был неодно-
кратно показан на самых различных примерах [27g,h]. Хорошей иллюстра-
цией преимуществ его использования может служить синтез антибиотика
вермикулина, выполненный Зеебахом с сотрудниками [27i]. Ключевой ста-
дией этого синтеза явилось получение полифункционального соединения 253
с помощью последовательности превращений, показанных на схеме 2.102.
(254)
(256)
253
Схема 2.102.
208 Глава 2
На первой стадии этой последовательности формил-анион эквивалент 244
вводится в реакцию с бромэпоксидом 254. Поскольку первичный бромид яв-
ляется более активным электрофилом, чем эпоксидный фрагмент, то резуль-
татом этой реакции при тщательном контроле условий ее проведения явилось
селективное образование аддукта 255. В несколько более жестких условиях
эпоксидный фрагмент этого продукта реагирует с ацетил-анионным эквива-
лентом 256 с образованием продукта 257. На следующей стадии этой последо-
вательности из 257 генерировали карбанионный интермедиат 258, реакция
которого с диметилформамидом и дала требуемый продукт 253. Примеча-
тельно, что все описанные синтетические операции проводились без выделе-
ния промежуточных продуктов, в одном реакционном сосуде, приводили к
целевому 253 с достаточно высоким общим выходом (более 50%).
Поучительно рассмотреть синтоны некоторых других типов, полезных
для осуществления ряда иных превращений карбонильных производных.
Привычным для химика-органика методом введения заместителя по «-уг-
лероду карбонильных соединений всегда являлась реакция электрофилов с
енолятами — эквивлентами карбанионного синтона 259 (схема 2.103). По-
С-С=о + Е+
259
\+ ।
С-С=о + Nu-
260
Е— С~С=О
I
Nu—С-С=О
I
/СП—COOR
zSR1
/С~СХ
SR1
“Nu
- zSR1
/С“ СС
' । SR1
Nu SK
262
„/SR1
,с—С
Jr SR1
Nu
262
261
SR1
SR1
H3o\ Hg2*
E
/C-C=O
Nu
263, E = H
264, E = R
Схема 2.103.
требности синтеза заставили задуматься над проблемой, можно ли осущест-
вить такое же по конечному результату превращение альтернативным пу-
тем, а именно сочетанием нуклеофила с карбокатионным синтоном 260?
Ясно, что пытаться решить эту проблему с помощью карбонилсодержащих
реагентов — дело заведомо безнадежное, так как карбонильная группа
Тактика синтеза 209
-дестабилизирует положительный заряд на соседнем а-углеродном атоме.
Тем не менее реагенты, эквивалентные синтону 260, удалось создать также
на основе тиопроизводных с использованием на этот раз производных кис-
лот, таких, как дитиокетенацетали 261 [27j]. Соединения этого типа легко
эрегируют с карбанионными нуклеофилами с образованием стабилизиро-
ванных дитиозамещенных карбанионных интермедиатов типа 262. Реакции
последних с электрофилами мы уже обсуждали (см. схемы 2.101, 2.102); их
результатом может быть образование соответствующих альдегидов 263 или
кетонов 264.
Легко видеть, что в синтезе альдегидов 263 реагент 261 используется в ро-
ли эквивалента а-формилкатионного синтона 260, в то время как при полу-
чении кетонов 264 этот же реагент является эквивалентом еще более стран-
ного биполярного синтона СН+С_ = О.
В синтонных терминах присоединение реактивов Гриньяра по карбониль-
ной группе соответствует сочетанию синтонов R1R2C+(OH) и _R3. В принципе
-тотже результат может быть достигнут для пары синтонов с обращенной поляр-
ностью, а именно R1R2C~(OH) и +R3. В качестве эквивалента первого синтона
необходимо, естественно, использовать производные с защищенной гидро-
ксильной группой, однако литий или магнийорганические соединения такого
типа трудно получать, и они, как правило, малостабильны. Интересное реше-
ния этой проблемы было предложено Кнохелем [27k], который показал, что
щинк-медные реагенты типа 265 свободны от указанных ограничений и вполне
-подходят для решения этой задачи. Эти реагенты легко получить из альдегидов
с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 2.104.
ОАс
AcBr, ZnCli /
R—СПО ------------► R СН
'вг
1. Zn
2. CuCN
уОАс
R---CH
4CuCN/ZnBr
265
- > R—CH(OAc)
266
Схема 2.104.
E+
V
zOAc
R---CH
267 E
Реагенты 265 служат эквивалентами синтона 266 в реакциях с сильными
электрофилами типа алкилтрифлатов, давая соответствующие продукты ти-
па 267. Интересной особенностью рассматриваемых реагентов является их
полная инертность по отношению к таким электрофилам, как нитрильная
или сложноэфирная функция. Это дает возможность использовать ал килт -
рифлаты, содержащие в своем составе функциональные заместители этих
210 Глава 2
типов, в качестве электрофильных партнеров в реакциях с 265. Найдено так-
же, что и альдегиды, используемые для получения последних, могут содер-
жать эти функции.
В показанных примерах прослеживается одна из главных тенденций в раз-
работке реагентов новых типов, основанная на дизайне синтонов с необычной
полярностью и/или содержащих «странные» сочетания функций, наличие ко-
торых несовместимо с химизмом того или другого из требуемых превращений,
если оставаться в рамках использования традиционных реагентов и реакций.
Итак, мы рассмотрели некоторые аспекты синтонного подхода на приме-
ре использования как классических, так и нетрадиционных реагентов. Чита-
тель легко может заметить, что, хотя в разделе о построении связей С—С мы
не пользовались термином «синтон», многие из рассмотренных там реакций
легко описываются в терминах синтонного подхода, а используемые реаген-
ты с полным основанием могут рассматриваться как эквиваленты соответст-
вующих синтонов.
Естественно, что в рамках нашей книги мы не имели возможности сколь-
ко-нибудь полно рассмотреть набор синтонов даже основных типов. Умест-
но, однако, подчеркнуть, что библиотека синтонов различной структуры и
полярности очень богата и продолжает пополняться [27f,m,n,J. При этом
стимулом для такого расширения служит вовсе не желание заполнить пустые
клетки в таблице мыслимых электрофильных и нуклеофильных синтонов
различной структуры. Актуальность и перспективность таких работ более
всего обусловлена тем, что решение задач современного уровня по синтезу
сложных соединений требует разработки коротких синтетических схем, ос-
нованных на соединении крупных и, по возможности, стандартизованных
блоков, а этого невозможно достичь без наличия широкого набора синтонов
самой различной природы. В этом, собственно, и заключается идейная сущ-
ность синтонного подхода.
Синтонный подход предъявляет весьма жесткие требования к синтетиче-
ским методам и реагентам как в отношении их эффективности, так и в отно-
шении их общности и надежности. Задаваемые им строгие критерии способ-
ствуют выявлению слабых мест существующих синтетических методов, тем
самым стимулируя их совершенствование, а также требуют постоянного рас-
ширения ассортимента реагентов, вовлекаемых в обиход органической хи-
мии. Ввести в современную синтетическую практику реагент, способный
служить эквивалентом нового синтона, — это значит выдержать весьма стро-
гий экзамен на качество выполненного исследования.
И последнее замечание: до сих пор мы ограничивались рассмотрением
лишь заряженных синтонов, соответствующих электрофильным или нукле-
офильным партнерам в гетеролитических реакциях образования связей
С—С. Из этого, однако, совсем не следует, что синтонный подход применим
лишь при рассмотрении реакций этого типа в ретросинтетическом анализе.
Отнюдь нет. Идеология синтонного подхода вполне универсальна, и в ее
плодотворности мы сможем убедиться далее при рассмотрении синтетиче-
ского потенциала реакций самых различных типов.
Тактика синтеза 211
2.6. Построение циклических структур
2.6.1. Специфика задач при синтезе циклических соединений
Вообще говоря, построение молекул, в состав которых входит замкнутая
цепь углеродных атомов (цикл), требует решения уже знакомых нам задач
образовния связей углерод—углерод. Почему же в таком случае эту проблему
приходится рассматривать в специальном разделе? Ответ на этот вопрос
можно получить, если проанализировать в общем виде особенности реак-
ций, ведущих к образованию циклических структур.
Рассмотрим простейшую модельную ситуацию, когда цикл образуется из
бифункционального предшественника 268, где атомы углерода Са и Сь несут
функциональные группы, взаимодействие которых может приводить к обра-
зованию новой связи С—С (схема 2.105).
Легко видеть, что в молекулах такого типа взаимодействие между концевы-
ми функциями может протекать не только по схеме внутримолекулярной реак-
ции, приводящей к образованию требуемого циклического продукта 269, но и
как межмолекулярная реакция с образованием продуктов олигомеризации ти-
па 270. Относительные скорости этих двух альтернативных направлений могут
изменяться в широких пределах в зависимости от особенностей строения суб-
страта, а также условий проведения реакции. Скорость межмолекулярной ре-
акции зависит, в первую очередь, от таких внешних факторов, как концентра-
270
Схема 2.105.
212 Глава 2
ция субстрата в реакционной смеси. Напротив, возможность внутримолеку-
лярного взаимодействия реакционных центров (что требуется для образова-
ния цикла) не зависит от концентрации, но определяется прежде всего особен-
ностями структуры как молекулы субстрата, так и переходного состояния,
приводящего к получению циклических структур. Из этого следует, в частно-
сти, что эффективность обычных методов создания связи С—С применитель-
но к задаче построения циклических структур может сильно различаться в за-
висимости от размера создаваемого цикла. Ниже мы более конкретно рассмот-
рим некоторые типичные ситуации, возникающие при решении задачи синте-
за соединений, содержащих циклы различного размера.
2.6.2. Обычные методы ациклической химии
в построении циклических систем
26.2.1 Малые циклы: производные циклопропана и циклобутана
В циклопропане валентные углы атомов, образующих цикл, равны 60°, т. е.
очень сильно отличаются от валентного угла тетраэдрического атома углеро-
да (109,5“). Поэтому неудивительно, что энтальпия образования циклопро-
пановой системы при внутримолекулярной циклизации 1,3-бифункцио-
нального предшественника типа 271 (схема 2.106) должна быть довольно
большой из-за необходимости произвести над системой значительную рабо-
ту, затрачиваемую на искажение валентных углов. В то же время реакцион-
ные центры Са и Сь в показанном предшественнике достаточно сближены, и
вследствие этого энтропийный барьер для образования циклического пере-
ходного состояния не слишком велик. Этот благоприятствующий фактор
оказывается настолько существенным, что, несмотря на довольно высокий
энтальпийный барьер, обычные методы образования связи С—С достаточно
хорошо работают в применении к синтезу циклопропанов.
Реакции (1) [28а] и (2) [28b] являются примерами хорошо известного соче-
тания по Вюрцу. Примечательно, что даже в этих случаях, где результатом яв-
ляется образование стерически высоко напряженных продуктов 272 и 273, это
сочетание протекает с хорошим выходом. В реакции (3) образование требуемо-
го 1,3-бифункционального предшественника 274 происходит как результат
межмолекулярного алкилирования карбаниона 275 дихлорэтаном. Последую-
щее замыкание трехчленного цикла с образованием спирогептадиена (276) —
итог реакции такого же типа, но уже во внутримолекулярном варианте [28с].
Конечный результат этих двух стадий соответствует схеме сочетания 1,1-бис-
карбаниона с 1,2-бис-карбокатионом. В некотором смысле комплементарной
является последовательность стадий, приводящих к получению циклопропана
277 [реакция (4)], которая может быть описана как сочетание 1,2-бис-карбани-
она с 1,1-бис-карбокатионом. Действительно, в этой последовательности сна-
чала из эфира янтарной кислоты генерируется бис-енолят 278. Последний да-
лее алкилируется хлорбромметаном с образованием алкилированного моно-
енолята 278а, способного далее претерпевать внутримолекулярное алкилиро-
Тактика синтеза 213
Схема 2.106,
214 Глава 2
вание с образованием трехчленного цикла. Примечательно, что продукт 277 об-
разуется как индивидуальный транс-изомер, и эту схему удалось также исполь-
зовать для энантиоселективного синтеза производных транс- 1,2-циклопро-
пандикарбоновой кислоты [28d]. Говоря о синтезе трехчленных циклов, нельзя
не упомянуть также о легкости образования трехчленных гетероциклических
соединений, например эпоксидов, по схеме внутримолекулярной 8ы2-реакции
из соответствующих вицинальных производных, например галогенгидринов.
В значительной мере сходная ситуация имеет место для циклобутанов с
той разницей, что образование 4-членного цикла требует существенно мень-
шего искажения валентных углов. Однако реагирующие группы Са и Сь в 1,4-
дизамещенном ациклическом предшественнике типа 279 (схема 2.107) нахо-
дятся дальше друг от друга, и соответственно вероятность их внутримолеку-
лярного сближения меньше, чем в рассмотренном выше случае образования
циклопропанов из 1,3-дизамещенных производных. Поэтому синтез цикло-
бутанов из 1,4-бифункциональных соединений, хотя и осуществим [28е], но
оказывается обычно менее селективным, чем синтез циклопропанов (из-за
возрастания роли межмолекулярных реакций).
BuLi
280
Схема 2.107.
Особенно эффективна реакция Вюрца для построения циклобутанового
фрагмента в тех случаях, когда структура субстрата обеспечивает принуди-
тельное сближение реагирующих центров (например, за счет наличия цик-
ла), как это имеет место в случае синтеза бициклических соединений 280
[28f] и 281 [28g].
Тактика синтеза 215
Можно было бы привести еще ряд примеров удачных синтезов циклопро-
панов и циклобутанов, в которых использованы самые разные из уже извест-
ных нам методов создания связи С—С. Однако разработаны несравненно бо-
лее эффективные и общие пути построения малых циклов, основанные на
совершенно других принципах, о которых мы скажем в разд. 2.6.3.
2.6.22. Пяти- и шестичленные циклы
Благодаря минимальным искажениям валентных углов и минимальному
напряжению, обусловленному взаимодействием несвязанных групп, пя-
ти- и шестичленные циклы (как и ведущие к ним переходные состояния)
оказываются наиболее энергетически выгодными среди всех циклических
систем. Это является одной из основных причин, обусловливающих
тот хорошо известный факт, что образование такого рода циклических си-
стем может протекать почти самопроизвольно, если к этому есть хоть ма-
лейшая возможность. В этих случаях практически исключаются конкури-
рующие межмолекулярные реакции, и практически все обычные методы
создания связи С-С оказываются не только в принципе пригодными, но и
реально применимыми для решения задач создания такого рода цикличе-
ских фрагментов. Ниже мы рассмотрим лишь некоторые характерные
примеры.
Внутримолекулярное взаимодействие енолятного нуклеофила и карбо-
нильного электрофила, приводящее к образованию шестичленного цикла, —
хорошо известная реакция 1,5-дикарбонильных соединений, являющаяся
ключевой стадией в методе аннелирования по Робинсону (см. разд. 2.2.3.3).
Как показано на схеме 2.108, в принципе в такой системе возможно образо-
вание не только производных циклогексана [путь (1)], но и альтернативное
направление, приводящее к замыканию четырехчленного цикла [путь (2)],
которое, однако, практически не реализуется.
Схема 2.108.
Столь же высока селективность внутримолекулярной альдольной кон-
денсации 1,4-дикарбонильных соединений (например, дикетонов 282, схема
2.109), приводящей к исключительному образованию пятичленного цикла
216 Глава 2
(альтернативное направление реакции в данной системе давало бы трехчлен-
ный цикл, что в общем случае энергетически несравненно менее выгодно).
Подобная циклизация является одним из наиболее универсальных способов
синтеза производных циклопентенона [29а].
Схема 2.109.
На схеме показан также пример селективного превращения 1,6-дикетона
283 в соответствующий ацетилциклопентенон. В данном случае также не ре-
ализуется возможность протекания конкурентной реакции, которая должна
была бы приводить к замыканию семичленного цикла.
Типичные варианты синтезов требуемых 1,4-дифункциональных произ-
водных и их последующей циклизации с образованием пятичленного цик-
ла, основанные на химии карбонильных соединений, представлены на
конкретных примерах на схеме 2.110 [29Ь]. Так, получение циклопентено-
на 284 начинается с формил-анионного эквивалента 285, алкированием
которого получают продукт 286. Последний далее по реакции Михаэля с
метилвинилкетоном (с последующим удалением защиты кетонной функ-
ции) превращается в 1,4-дикетон 287, циклизация которого и дает целевой
продукт [29с].
В коротком синтезе бициклического продукта 288 [29d] дважды исполь-
зовано двойное алкилирование 1,2-бис-енолятов. На первой стадии реакции
бис-енолят диметилсукцината алкилируют 1,3-дибромпропаном, что приво-
дит к построению первого циклопентанового фрагмента. На следующей ста-
дии повторно генерируют 1,2-бис-енолят, который далее также алкилирует-
ся бифункциональным электрофилом, в роли которого на этот раз выступа-
ет 4-бромбутанон-2.
Тактика синтеза 217
МеООС
МеООС
l.LDA(23KB.)
МеООС
2. Вг(СН2)3Вг
МеООС
2. BitCH2)2COCH3
1. LDA (2экв.)
Схема 2.110.
Бифункциональный реагент 289, содержащий нуклеофильную и электро-
фильную группы, был разработан для построения циклопентанового фраг-
мента, содержащего экзометиленовую группу, по схеме реакции Михаэля.
В этой схеме енолятный интермедиат 290, образующийся при взаимодейст-
вии циклогексенона с 289, немедленно реагирует с имеющимся в последнем
хлоралкильным электрофилом, что и дает требуемый продукт 291 [29е].
218 Глава 2
В довольно необычном бифункциональном реагенте 292 содержится мало-
натная группировка и остаток а,р-непредельного эфира. Первый из этих фраг-
ментов «сработал» как С-нуклеофил в межмолекулярной реакции Михаэля с
метил винилкетоном, которая привела к образованию енолята 293. Благодаря
наличию в этом интермедиате как енолятного фрагмента, так и группировки
а,р-непредельного эфира, легко протекала внутримолекулярная реакция
Михаэля, что и привело к образованию циклопентанового производного 294.
Надо отметить, что реагент 292 был специально спроектирован с тем, чтобы
проверить саму идею синтетического использования последовательности двух
реакций Михаэля (межмолекулярной и внутримолекулярной) [29f|-
Эффективным методом синтеза циклопентенонов различного строения
является катализируемая кислотами циклизация диен-1,4-онов-3, открытая
более полувека назад и известная как реакция Назарова [29g] (см., например,
превращение 295 в 296, схема 2.111). Первоначально синтетическая полез-
ность метода ограничивалась необходимостью применения сильных кислот
и довольно жестких условий проведения реакции. Однако очевидный синте-
тический потенциал этого превращения стимулировал разработку более
приемлемых методик, благодаря чему к настоящему времени циклизация по
Назарову превратилась в почти универсальный метод [29h]. Среди ряда ме-
тодов получения субстратов для этой циклизации один из наиболее удобных
.COOR
298
Pd(0)
298а
Схема 2.111.
Тактика синтеза 219
основан на 1,2-присоединении виниллитиевых производных по карбониль-
ной группе сс,р-непредельных альдегидов, как это показано на схеме 2.111 на
примере синтеза диенона 295.
Богатейшим источником для разработки методов синтеза циклических
структур является химия комплексов переходных металлов. В разд. 2.6.3.4.
мы рассмотрим некоторые обшие подходы к разработке и использованию та-
ких методов, но один из примеров уместно рассмотреть в контексте обсужда-
емого здесь материала. На схеме 2.111 показано образование метиленцикло-
пентана 297 в результате реакции эфира акриловой кислоты с бифункцио-
нальным реагентом 298. Идея этого синтеза предполагала, что реагент 298
может служить эквивалентом биполярного иона 298а, так называемого три-
метиленметана, взаимодействие которого с а, р-непредельны ми карбониль-
' ними производными по схеме реакции Михаэля должно приводить к требу-
емому результату. Было также очевидно, что главная проблема в таком под-
ходе связана с крайней нестабильностью 298а, что исключало возможность
применения каких-либо из обычных методов генерации ионных интермеди-
атов. Однако эту проблему удалось решить благодаря использованию в каче-
стве катализаторов этой реакции комплексов Pd(0), для которых была изве-
стна способность образовывать комплексы с различными лигандами аллиль-
ного типа. Действительно, было найдено, что в присутствии таких комплек-
сов можно проводить реакции 298 с самыми различными акцепторами
Михаэля по схеме, показанной на примере синтеза 297 [29i].
В заключении этого раздела нельзя не сказать о том, что легкость образо-
вания пяти- и шестичленных циклических структур особенно наглядно про-
является на примерах синтеза гетероциклических систем, где ключевой ста-
дией является создание связи углерод—гетероатом. Набор некоторых приме-
ров такого рода превращений приведен на схеме 2.112.
Образование малеинового ангидрида (299) или валеролактона (300) мо-
жет протекать самопроизвольно при умеренном нагревании или в еще более
мягких условиях в присутствии следов минеральной кислоты. Особенно лег-
ко проходит образование пяти- и шестичленных полуацеталей из соответст-
вующих гидроксикарбонильных соединений. Так, в водном растворе ацик-
лическая форма глюкозы 301 присутствует в исчезающе малом количестве, а
основными изомерами в равновесии являются циклические формы 301b и
301а, с преобладанием последней. На самом деле производные моносахари-
дов могут существовать в ациклической форме, только если защитить альде-
гидную группу или гидроксильные группы в положениях 4 и 5.
Образование тетрагидрофуранового производного 302 из соответствую-
щего 1,4-диола — реакция, легко протекающая под действием кислого ката-
лизатора и практически не осложненная образованием олигомеров. Послед-
нее осложнение практически неизбежно, если попытаться в этих же услови-
ях превратить 1,6-диол в соответствующий семичленный гетероцикл.
На примерах синтезов пиразола 303 и изоксазола 304 показан хорошо из-
вестный и общий метод синтеза различных гетероциклов на основе легко по-
лучаемых производных пентандиона-1,3. Огромное множество гетероцик-
220 Глава 2
Схема 2.112.
лических производных самой различной структуры получают на основе
сходных по типу методов, включающих реакции различных полифункцио-
нальных карбонильных соединений с гетероатомными нуклеофилами.
Здесь уместно также вспомнить о защите карбонильных соединений или
диолов путем образования циклических ацеталей или кеталей. Как мы уже
Тактика синтеза 221
видели, эти реакции протекают в очень мягких условиях и строго селектив-
но, что объясняется именно выгодностью образования пяти- или шести-
членных циклических производных.
2.6.23. Циклы большего размера. Принципы макроциклизации.
Эффекты многоцентровой координации
Для реакций ациклических бифункциональных предшественников, резуль-
татом которых может быть образование циклов большего размера, по мере
возрастания числа звеньев все менее вероятным становится образование
циклического переходного состояния. Это прежде всего связано с возраста-
нием энтропийного барьера для образования свернутой конформации ацик-
лической молекулы [30а]. Сказанное можно продемонстрировать приведен-
ными ниже данными по сравнительным скоростям превращения серии
бромэфиров 305 в соответствующие лактоны 306 (схема 2.113) [30b]:
Число атомов Относительная скорость
в цикле (п) (при 50“С)
5 1,5- 106
6 1,7 • 104
7 97,3
8 1,00
9 1,12
10 3,35
11 8,51
12 10,6
13 32,2
14 41,9
15 45,1
16 52,0
18 51,2
23 60,4
По мере снижения скорости лактонизации все в большей степени преоб-
ладающим становится межмолекулярная конденсация с образованием оли-
гомерных сложных эфиров. Так, например, практически невозможно полу-
чить десятичленный лактон 307 из предшественника 308 в условиях, опти-
мальных для получения пяти- или шестичленных циклов; основным продук-
том при этом неизменно будет олигомер 309.
Изменить ход событий в желательном направлении можно, очевидно,
двумя способами: путем селективного подавления межмолекулярной реак-
ции либо путем форсирования внутримолекулярной. Однако сложность за-
дачи состоит в том, что по своему химизму эти две реакции тождественны.
Поэтому разобранные нами ранее принципы управления селективностью
реакции в данном случае не могут быть эффективными. Тем не менее эта за-
дача оказалась разрешимой.
222 Глава 2
ВгССТЫп.зСО;
305
..Ч-ОССН^О-]-...
309
Схема 2.113.
Классический метод проведения макролактонизации был разработан в
группе Циглера в 1930-х годах [30с]. Суть этого метода — использование
условий высокого разбавления. В этих условиях резко уменьшается вероят-
ность межмолекулярных столкновений и соответственно подавляется обра-
зование олигомерных продуктов. В то же время скорость внутримолекуляр-
ной реакции не зависит от концентрации субстрата, которая в общем случае
не может повлиять на вероятность встречи двух концов одной и той же моле-
кулы. Этот метод вполне универсален, и с его помощью в 1930-50-х годах
были выполнены многочисленные синтезы соединений, содержащих циклы
среднего и большого размеров [30с]. Тем не менее явные технические неу-
добства этого метода (малые количества вещества при большом количестве
растворителя) требовали разработки альтернативных путей, основанных на
избирательном форсировании внутримолекулярной реакции.
Проблема макролактонизации встала с особой остротой в 1960-х годах,
когда начались интенсивные работы по полному синтезу природных антиби-
отиков, содержащих в своем составе макроциклические лактонные циклы
(макролиды). В результате серии углубленных исследований проблему со-
здания препаративно удобных методов получения макроциклических лакто-
нов с почти любым размером цикла удалось решить [30d].
Один из наиболее успешных подходов основан на принципе двойной ак-
тивации по обеим концам циклизуемого субстрата, как это показано на схе-
ме 2.114 для общего случая превращения оксикислот типа 310 в лактоны 311.
На начальной стадии оксикислота 310 превращается в соответствующий
2-пиридинотиоэфир 312. Стадия лактонизации проводится путем прибавле-
ния тиоэфира 312 в кипящий ксилол. При этом с хорошим выходом и без ис-
пользования высокого разбавления могут быть получены макролактоны, в
том числе и для и = 10 — 14 (наиболее часто встречающийся размер цикла в
макролидах).
По-видимому, наблюдаемая предпочтительность лактонизации по срав-
нению с межмолекулярной этерификацией обусловлена возможностью про-
Тактика синтеза 223
Схема 2.114.
межуточного образования бетаиновых производных 312а и 312b (за счет внут-
римолекулярного переноса протона), что существенно ускоряет внутримоле-
кулярную циклизацию (для описания эффекта предложен термин — «элект-
ростатическое стимулирование») [ЗОе]. Иллюстрацией эффективности этого
подхода может служить синтез природного макролида ресифейолида (313),
содержащего 12-членный цикл, из оксикислоты 314 с выходом 52% [30f|.
Совершенно иной подход к решению проблемы обеспечения эффектив-
ности внутримолекулярной циклизации появился благодаря пионерским ис-
следованиям Педерсена [2с] по синтезу краун-эфиров. Действительно, уже в
одной из первых его работе сообщалось об удивительном факте, а именно об
образовании с высоким выходом 18-членного полиэфира 315 при взаимодей-
ствии 2 экв. пирокатехина (316) с 2 экв. бис-(2-хлорэтилового) эфира (317)
(схема 2.115). Удивительном было то, что в этом синтезе макроцикла вовсе не
требовалось высокого разбавления. Действительно, получение 1 моля (360 г)
продукта 315 потребовало использования всего лишь 5 л растворителя!
224 Глава 2
317
44-48%
Схема 2.115.
Наблюдаемая эффективность реакции была объяснена матричным
эффектом иона натрия, который благодаря образованию координационных
связей с атомами кислорода способен эффективно стабилизировать квази-
циклическую конформацию субстрата 318 на стадии циклизации. Тем
самым обеспечивается принудительное сближение реагирующих центров,
резко облегчающее образование циклического продукта — натриевого ком-
плекса 315а. Декомплексация последнего и дает 18-членный краун эфир 315.
Та же реакция при попытке ее проведения в присутствии гидроксида лития
или аммония не дает 315, а приводит к образованию ациклических олиго-
мерных эфиров. Последующие исследования надежно подтвердили справед-
ливость концепции многоцентрового связывания, и на этой основе разви-
лась самостоятельная область органической химии, о которой мы более
подробно поговорим в гл. 4.
Концептуально сходный подход, основанный, однако, на другом типе
связывания, был успешно применен в синтезе некоторых макроцикличе-
ских алкалоидов, как это показано на схеме 2.116. Лактам 319, содержащий
13-членный цикл, является основным структурным фрагментом алкалоида
целасинина. В исследованиях Ямамото с сотр. [30g] в качестве наиболее ес-
тественного предшественника для синтеза 319 был избран триамин 320,
поскольку синтез последнего был легко осуществим, а его превращение в
319 требовало «всего лишь» внутримолекулярного образования амидной
связи. Однако сложность задачи состояла в том, что требовалось обеспе-
Тактика синтеза 225
Схема 2.116.
чить региоселективность внутримолекулярного аминолиза сложноэфир-
ной группы с участием только терминальной аминогруппы и сделать мак-
роциклизцию более предпочтительным направлением реакции, чем олиго-
меризация. Очевидно, что для решения этих задач необходимо было
каким-то образом стабилизировать требуемую циклическую конформацию
субстрата 320. В данном случае этого удалось добиться благодаря использо-
ванию бора в качестве временного связующего звена.
Действительно, было хорошо известно, что производные бора легко обра-
зуют координационные связи с аминами и способны превращаться в соедине-
ния с ковалентной связью В—Н, которая может подвергаться гидролитическо-
му расщеплению в слабокислых условиях. Ближайшей моделью требуемого
превращения могла служить ранее описанное превращение триамина 321 в
триазаборабициклодекан (323) под действием трис-(диметиламино)борана
322. Оказалось, что в практически тех же самых условиях можно провести цик-
лизацию 320 с образованием бициклического интермедиата 320а. Жесткая
структура последнего, очевидно, обеспечивала требуемое сближение этокси-
карбонильной и аминной групп, поскольку стадия образования лактамной
связи спонтанно протекала в этих же условиях, и обработка реакционной мас-
сы хлоридом аммония дала продукт 319 с выходом 77% [30g].
Подчеркнем, что в последнем случае, так же как и при синтезе краун-эфира
315, не было нужды прибегать к технике высокого разбавления, так как требу-
226 Глава 2
емый результат — предпочтительность внутримолекулярного пути — обеспечи-
вался благодаря фиксации требуемой геометрии субстрата за счет вспомога-
тельных факторов, играющих роль, так сказать, «организующего начала». Ни-
же мы еще не раз сможем убедиться в том, насколько эффективным может быть
подобный прием при решении синтетических задач самого различного рода.
2.6.3. Циклоприсоединение - методы, специально созданные
для получения циклических структур
Нетрудно заметить, что все ранее рассмотренные методы циклообразования
имеют одну общую особенность: циклизация осуществляется как внутримо-
лекулярная реакция замыкания единственной связи, недостающей до цик-
лической структуры.
Существует, однако, обширный класс методов, основанных на ином топо-
логическом принципе. В этих методах образование цикла может происходить
как в результате внутримолекулярной реакции, так и межмолекулярным пу-
тем, но во всех случаях оно происходит за счет образования двух или более
связей в пределах одного реакционного акта. Это — реакции циклоприсоеди-
нения. Примечательной особенностью всех этих реакций является высокая
селективность циклообразования, что предопределено самим химизмом вза-
имодействия, по своей природе исключающим возможность альтернативных
путей, таких, как олигомеризация или образование циклов иного размера.
2.6.3.1. [4 + 2]-Циклоприсоединение
Среди множества реакций, относящихся к этому классу, особое место занима-
ет [4 + 2]-циклоприсоединение. Это — реакция Дильса—Альдера [2а], как пра-
вило, не требующая катализа или иницирования облучением. В этой реакции
происходит образование шестичленного цикла в результате взаимодействия
сопряженного диена (С4-компоненты) и диенофила (С2-компоненты) с обра-
зованием циклического переходного состояния, в котором шесть л-электро-
нов исходных соединений образуют единое электронное облако квази арома-
тического типа (324, схема 2.117) [31а,Ь].
Именно благодаря такому эффекту стабилизации переходного состояния
последнее оказывается достаточно энергетически выгодным, а потому энер-
324
EWG — электроноакцепторная группа (COR, COOR, NO2 ит.д.)
Схема 2.117.
Тактика синтеза 227
щя активации реакции относительно низкой. Для несимметрично замещен-
ных диенов и диенофилов возможно образование более чем одного переход-
ного состояния типа 324. Однако эти изомерные переходные состояния
достаточно различны по энергии, вследствие чего наиболее обычным ре-
зультатом реакции Дильса—Альдера является исключительное, или по край-
ней мере преимущественное, образование одного из возможных изомерных
Продуктов (по положению или взаимной ориентации заместителей). Ход ре-
акции адекватно объясняется в рамках концепции сохранения орбитальной
симметрии Вудворда—Хоффмана [31с], и, как правило, конечный результат
реакции хорошо предсказуем даже для очень непростых случаев [3Id].
В классическом варианте реакции Дильса-Альдера в качестве 4п-компо-
ненты используются различные соединения, содержащие 1,3-диеновый
фрагмент, а в качестве 2л-компоненты, диенофила, — алкены или алкины,
содержащие электроноакцепторные группы (EWG), такие, как сопряжен-
ные альдегиды, кетоны, кислоты и их производные, нитроалкены и т. д. Ти-
пичный набор карбо- и гетероциклических структур, получаемых с по-
мощью этой реакции, показан на схеме 2.118,
ZCOOR
ROOC
Схема 2.118.
228 Глава 2
Для того чтобы более полно охарактеризовать достоинства реакции Диль-
са-Альдера как препаративного метода, полезно хотя бы вкратце остано-
виться на особенностях регио- и стереонаправленности этой реакции. Преж-
де всего, следует отметить, что сам механизм реакции подразумевает, что об-
разование циклических продуктов протекает с полным сохранением конфи-
гурации заместителей в обоих фрагментах (см. превращения 325 -> 326 или
327 -> 328 на схеме 2.119). Для несимметричных диенов и диенофилов на-
блюдается преимущественное образование одного из возможных региоизо-
меров (см., например, образование 329 или 330). Для 1,4-дизамещенных ди-
енов возможно образование двух переходных состояний, отвечающих экзо-
Схема 2.119.
Тактика синтеза 229
или эндо-ориентации рееагентов. Типичным результатом циклоприсоедине-
ния в таких случаях является преимущественное или даже исключительное
образование эндо-аддуктов (см., например, 331а).
В рамках общей схемы [4 + 2]-циклоприсоединения можно реализовать
синтезы с введением в состав собираемого шестичленного фрагмента самых
неожиданных (на первый взгляд!) заместителей, что может быть обеспечено
подбором соответствующих структур 4л- или 2л-компоненты с тем, чтобы
они содержали легко трансформируемые или удаляемые группы.
Рассмотрим, например, ретро синтетический анализ структур 332 или 333
на схеме 2.120. Для того чтобы представить себе возможность сборки таких
продуктов по схеме диенового синтеза, полезно прежде всего превратить их
- (ретросинтетически) в енолы 332а и 333а соответственно. Если далее приме-
нить разборку по схеме ретродиенового синтеза, то мы автоматически при-
дем к структурам 334 и 335 для диеновых компонент.
1,: Может показаться, что такой путь разборки неконструктивен, так как
Подобного рода диены неспособны существовать как реагенты. Однако все
становится на свои места, если вспомнить, что разнообразные силиловые
эфиры енолов относятся к категории вполне доступных и стабильных про-
изводных. Понятно, что с помощью диенов типа силиловых эфиров 336 и
337, используемых в качестве стабильных эквивалентов диенов 334 и 335,
требуемые превращения легко могут быть осуществлены [31е] (см. схе-
му 2.121).
Другие примеры, иллюстрирующие некоторые неочевидные возможности
применения диенового синтеза с участием модифицированных диенов и ди-
енофилов, приведены на схеме 2.122. В синтезе природного сесквитерпена
гидроксиденталола (338а) ключевая стадии построения бициклического ске-
лета, содержащего 1,3-диеновый фрагмент (продукт 338), выполняется по
схеме диенового синтеза с использованием пирона-2 (339) как диеновой ком-
230 Глава 2
Схема 2.121.
поненты и диенофила 340. Первоначально получаемый при этом аддукт 340а
легко подвергается декарбоксилированию в условиях реакции, что и приво-
дит к получению требуемого промежуточного продукта 338 [3 If] • Использова-
ние как диена 338, так и производных, содержащих в своем составе подобно-
го рода фрагмент, достаточно распространено в синтезе самых различных по-
лициклических соединений, содержащих циклогексадиеновый остаток [31g].
Силоксидиен 341 был сконструирован для того, чтобы обеспечить воз-
можность получения циклогексадиеновых и ароматических аддуктов с нео-
бычным типом замещения. Как показано на схеме 2.122, диеновый синтез с
участием 341 и ацетиленового диенофила дает аддукт 342. Кислотный гидро-
лиз последнего приводит в конечном счете к тетразамещенному ароматиче-
скому продукту 343, получение которого другим путем было бы довольно за-
труднительно. Продукт 343 далее использовался в синтезе одного из природ-
ных ингибиторов роста растений, лазиодиплодина [31Ь].
Тактика синтеза 231
R = (СН2)6СН=СН2
Схема 2.122.
Интересен синтетический потенциал, открываемый при проведении дие-
нового синтеза с диеном 344. Непосредственно образуемые при этом аддук-
ты типа 345 содержат группировку аллилсилана, что позволяет вводить их в
реакции с различными электрофилами. Результатом последовательности
превращений — диеновый синтез плюс электрофильное присоединение —
является образование продуктов типа 346 [3 И] (схема 2.122), структура кото-
рых сама по себе никак не предполагает возможности их синтеза по схеме ре-
акции Дильса—Альдера.
Сказанное выше в полной мере относится и к примерам вариаций на тему
природы диенофила, показанным на схеме 2.122а. Так, диенофил 347 позволя-
ет синтезировать (по реакции с циклопентадиеном) аддукт 348, из которого
232 Глава 2
Схема 2.122а.
легко получаются аддукты 349 или 350 [31j], В принципе, как 349, так и 350 мо-
гут быть получены непосредственным взаимодействием циклопентадиена с
этиленом или соответствующим терминальным алкеном, однако условия по-
добных превращений с участием неактивированных диенофилов настолько
жестки, что в препаративном плане такие возможности особого интереса не
представляют. Напротив, благодаря использованию в качестве диенофила
сульфона 347 как синтетического эквивалента алкеновых синтонов 347а и 347b,
стало возможным применять реакцию Дильса—Альдера как общий метод син-
теза циклических аддуктов, не содержащих электроноакцепторных трупп.
Наличие трифенилфосфониевого фрагмента делает винильное производ-
ное 351 активным диенофилом. Легко видеть, что получаемая в результате
Тактика синтеза 233
реакции 351 с бутадиеном циклическая фосфониевая соль 352 представляет
собой готовый реагент для генерации соответствующего фосфорана и синте-
за (по Витгигу) диенов с экзоциклической двойной связью типа 353 [31 к].
Получение последних непосредственно по схеме диенового синтеза потре-
бовало бы использования в качестве диенофила аллена RCH=C=CH2, что
мало перспективно из-за термической лабильности алленов.
Наконец, последний пример, показанный на схеме 2.122а, иллюстрирует
^Возможность использования 1,1-дизамещенных диенофилов, например 354,
* Как эквивалентов кетена. Действительно, аддукт 355, получаемый в результа-
те взаимодействия замещенного цикло пентадиена с диенофилом 354, может
далее подвергаться щелочному гидролизу, что и приводит к кетону 356 [311],
ключевому полупродукту в одном из первых стерео селективных синтезов
Простагландинов. Отметим, что 356 является продуктом формального дие-
нового синтеза с участием кетена в качестве диенофила, однако из-за низкой
'активности (и малой термической стабильности) кетена непосредственно
’реализовать такой синтез не удается.
Совершенно особое место занимает реакция Дильса—Альдера в синтезах
'Полицикических структур каркасного типа, таких, как, например, баскетен
<(357) (схема 2.123) [31т]. В этом случае реакция между диеном 358 (в этой
форме реагирует циклоктатетраен) и малеиновым ангидридом позволяет
361
359
hv
Схема 2.123.
234 Глава 2
сразу получить с количественным выходом трициклическую структуру 359.
Последующая стадия [2+2]-циклоприсоединения (об этой реакции см. сле-
дующий раздел) приводит к образовнию каркасного соединения 360, из ко-
торого в результате последовательности несложных стадий (омыление и
окислительное декарбоксилирование) был получен целевой продукт 357.
Столь же эффективно используется диеновый синтез на ключевых стади-
ях получения кубана (361), пентапризмана (362) [31 и] и многих других пред-
ставителей этого экзотического класса органических соединений. Можно
смело утверждать, что вообще синтетики вряд ли бы предпринимали синтез
структур такой степени сложности, если бы не располагали столь мощным
методом, как реакция Дильса—Альдера.
Начиная с 1960-х годов все более важную роль в полном синтезе начи-
нает играть внутримолекулярная реакция Дильса—Альдера [31о]. На схе-
ме 2.124 приведена выборка некоторых представительных примеров, по-
зволяющая судить об особенностях протекания внутримолекулярного
варианта диенового синтеза и специфике его использования в полном
синтезе.
Как мы уже отмечали, алкены, не содержащие электроноакцепторных
групп, являются очень «вялыми» диенофилами, и случаи их препаративного
использования в межмолекулярном диеновом синтезе довольно редки. По-
казанный на схеме эффективный синтез крайне напряженной структуры
брексена (363) в одну стадию из доступного предшественника 364 (через ста-
дию равновесной изомеризации последнего в 364а) по схеме внутримолеку-
лярного диенового синтеза наглядно показывает уникальные препаративные
возможности этого метода [31р].
Превращения 365а 366а и 365b -> 366b [31о,г] приведены как типичные
примеры, иллюстрирующие особенности структурной и пространственной на-
правленности реакции. Отметим, в частности, что региоселективность образо-
вания этих аддуктов обратна той, которую можно было бы ожидать на основа-
нии сравнения с аналогичным превращениям в межмолекулярном варинте
367 + 368 -> 369. Интересно также что, если образование 366а легко описыва-
ется в терминах стандартной схемы эндо-присоединения, то для интерпретации
стереохимического результата превращения 365b -> 366b необходимо предпо-
ложить исключительную экзо-ориентацию реагирующих фрагментов. Возмож-
ность реализации схем как эндо-, так и экзо-присоединения может показаться
серьезным недостатком внутримолекулярной реакции Дильса—Альдера, одна-
ко на самом деле обычно бывает нетрудно предсказать результат для того или
иного конкретного примера на основе рассмотрения особенностей несвязан-
ных взаимодействий в альтернативных структурах соответствующих переход-
ных состояний. Более того, удается также направлять реакцию по пути экзо-
или э«до-присоединения подбором размера цепи, связывающей реагирующие
центры и/или введением каких-либо вспомогательных групп [31 о].
Внутримолекулярное [4 + 2]-циклоприсоединение было использовано на
ключевой стадии синтеза форскиолина (370) [31s] (схема 2.124), природного
биологически активного вещества. Для получения требуемого предшествен-
Тактика синтеза 235
363 (количеств.)
Схема 2.124.
236 Глава 2
ника легко доступный спирт 371 был превращен в эфир 372. Последний со-
держит в своем составе и диенофильную группу, и диеновый фрагмент. Хотя
диены подобной степени замещенности обычно бывают крайне инертными
компонентами в межмолекулярном варианте диенового синтеза, внутримо-
лекулярная циклизация 372 -> 373 протекала достаточно легко и дала требу-
емый продукт с почти количественным выходом. Характер функционально-
сти аддукта 373 позволил далее относительно легко завершить построение
структуры 370.
Очевидные преимущества внутримолекулярной реакции Дильса—Альде-
ра стимулировали поиски с целью разработки способов создания временных
мостиков между диеном и диенофилом. Особенно плодотворными оказа-
лись исследования в этой области, выполненные в группе Сторка [31t],
целью которых было выяснение возможностей использования в качестве мо-
стиковых групп фрагментов, содержащих атомы кремния, магния или алю-
миния. Эффективность такого подхода показана на примере разных вариан-
тов модельного превращения 374 -► 375 через промежуточные стадии 374а и
374b (схема 2.124). Примечательно, что диеновый синтез протекал особенно
легко в том случае, когда в качестве мостиковых гетероатомов использова-
лась пара О-Mg (374а, Z=Mg). Подкупающе проста процедура получения
подобного рода производных взаимодействием литиевого алкоголята спирта
374 с винилмагнийбромидом. Хотя диенофилом в структуре 374а является по
сути дела карбанионный фрагмент, тем не менее превращение 374а (Z=Mg)
-» 374b протекало в довольно мягких условиях (нагревание при 80°С в тече-
нии нескольких часов). Та же реакция другого, явно ковалентного производ-
ного — кремнийсодержащего аналога 374а (Z=SiMe2) — требовала нагрева-
ния при 16О°С. Отметим, что для всех производных типа 374b завершающая
стадия — превращение в продукт 375 — легко достигалось путем гидролиза.
Примечательная эффективность внутримолекулярного диенового синте-
за побудила более внимательно изучить вопросы биогенеза некоторых типов
полициклических соединений, синтез которых по этой схеме казался вполне
реальным с точки зрения синтетиков. Оказалось, что Природа не менее на-
шего «осведомлена» о подобных возможностях, и действительно для ряда
примеров было экспериментально доказано использование внутримолеку-
лярной циклизции по Дильсу—Альдеру как одной из стадий биосинтеза.
Так, из патогенных грибов Altemaria solani были выделены фитотоксины, со-
ланопироны А и D (376а и 376b). Сам факт выделения пары диастереомеров
из одного и того же природного источника был достаточно необычным, ибо
в подавляющем большинстве случаев биосинтетические превращения про-
текают с абсолютной стереоселективностью. Изучение биосинтеза этих сое-
динений с использованием изотопно меченых соединений показало, что они
образуются в результате циклизации общего предшественника 377 [3 lu,v],
как это показано на схеме 2.125.
Та же циклизация триена 377 при проведении ее в колбе (in vitro) проте-
кала при нагревании и привела к образованию тех же диастереомеров 376а и
376b примерно в том же соотношении, в каком они образуются в клетке
Тактика синтеза 237
Схема 2.125.
(in vivo) [31 w]. Рассмотрение моделей показало, что циклизация 377 может
проходить как по схеме эндо-присоединения (для конформера 377а), так и по
схеме экзо-присоединения (для конформера 377b). Расчеты также показали,
что эти конформеры, как и образующиеся из них переходные состояния
циклизации, очень мало различаются по своей энергии. По-видимому,
именно благодаря этим факторам циклизация 377 как in vivo, так и in vitro
протекает с низкой стереоселективностью.
В последующих разделах мы еще неоднократно будем рассматривать при-
меры применения самых различных вариантов реакций Дильса—Альдера в
синтезе.
2.6.3.2. [2 + 2]-Циклоприсоединение в синтезе
производных циклобутана
[2 + 2]-Циклоприсоединение относится к категории важнейших синтети-
ческих методов, поскольку эта реакция позволяет получать различные
производные циклобутана по схеме сборки из двух алкеновых фрагментов.
Этот процесс может протекать как по согласованому механизму через об-
разование циклического переходного состояния (а), так и по стадиям,
включающим промежуточное образование бирадикального (Ь) или бипо-
лярного (с) интермедиата (схема 2.126). Реализация того или иного из этих
механизмов зависит как от строения реагентов, так и от условий проведе-
ния реакции.
В случае термически индуцированного процесса согласованный меха-
низм реализуется лишь для ограниченной категории реакций, таких, как вза-
имодействие кетенов с алкенами или алкинами. Результатом реакции всегда
является образование продуктов цис-присоединения [32а]. Сам кетен в силу
238 Глава 2
Схема 2.126.
своей неустойчивости относительно редко используется в этой реакции, и
чаще всего для синтеза циклобутанонов применяют более стабильные а-
хлоркетены, которые генерируются in situ (действием триэтиламина на хло-
рангидриды а-хлорзамещенных кислот) в присутствии второго компонента
циклоприсоединения. На схеме 2.127 приведены типичные примеры этой
реакции — образование циклоаддуктов 378 [32b] и 379 [32с]. Отметим, что,
хотя в последнем случае реакция протекала с довольно скромным выходом
(около 20%), однако она оказалась самым удобным методом синтеза аддукта
379, из которого в одну стадию был получен микотоксин монилиформин
(380), природное соединение уникальной структуры, которую довольно за-
труднительно получить другим способом.
379
380
Схема 2.127.
Тактика синтеза 239
а-Хлорциклобутан оны, образующиеся в рассматриваемой реакции, до-
статочно просто могут быть превращены в соответствующие циклобутаноны
(восстановительным дехлорированием) или их можно непосредственно ис-
пользовать в дальнейших превращениях в качестве субстратов, содержащих
хорошую уходящую группу (а-хлорзаместитель) (см. далее).
Важным для синтеза является внутримолекулярное [2 + 2]-циклопри-
соединение кетенов к алкенам. Для этой реакции оптимальное расстояние
между двумя кратными связями соответствует мостику из трех звеньев
[32d]. Поэтому этот путь особенно удобен для получения различных струк-
тур, содержащих 4,5-сочлененный бициклический фрагмент. Типичными
примерами являются показанные на схеме 2.128 превращения 381 -> 382
[32е] и 383 -> 384 [32f]- В этих превращениях генерация кетеновой функ-
ции также проводится in situ, но в этом случае, благодаря легкости проте-
кания внутримолекулярной циклизации, уже не требуется наличия
ot-хлорзаместителя в кетеновом фрагменте (см. структуры интермедиатов
381я и 383а). Очевидным достоинством метода является легкость получе-
ния требуемых предшественников, как это показано на примере синтеза
эфира 383.
1. ВгСН2СООН
2. (СОС1),
Схема 2.128.
Фотохимически индуцированное [2 + 2]-циклоприсоединение относится
к категории важнейших реакций, особенно в синтезе стерически затруднен-
ных соединений самых экзотических структурных типов [32g]. Эта реакция
может протекать в соответствии с правилами сохранения орбитальной сим-
метрии по согласованному механизму, но чаще реализуется бирадикальный
механизм (путьЬ, схема 2.126). В препаративной практике чаще всего приме-
няется фотохимически индуцированное [2 + 2]-циклоприсоединение оле-
фина к енону. Для этой реакции характерны высокая региоселективность, но
подчас довольно низкая стереоселективность, что вполне согласуется с упо-
мянутым бирадикальным механизмом.
240 Глава 2
Один из первых примеров, показавших полезность этой реакции для по-
лучения полициклических соединений, был описанный Кори [32h] синтез
природного сесквитерпена, а-кариофиллена (385) (схема 2.129). В качестве
исходного вещества здесь был использован бициклический аддукт 386, полу-
ченный с высоким выходом по схеме фотоциклоприсоединения изобутиле-
на к циклогексенону.
н
В структуре аддукта 386 уже содержался требуемый фрагмент 1,1-диме-
тилциклобутана. Наличие в этом аддукте карбонильной функции позволило
далее относительно легко достроить третий цикл и получить таким образом
аддукт 387, уже содержавший 14 из 15 требуемых атомов углерода молекулы
385. Дальнейшая последовательность превращений, помимо трансформа-
ций функциональных групп, включала также стадии разрыва центральной
связи гидриндановой системы (по реакции фрагментации) с образованием
9-членного цикла и метиленирования по Виттигу.
Синтез а-кариофиллена наглядно продемонстрировал богатые синтети-
ческие возможности фотоциклоприсоединия олефина к енону, и вслед за
ним последовало еще множество полных синтезов, в которых эта реакция
использовалась на той или иной из ключевых стадий [32Ц.
Фотохимически индуцированное [2 + 2]-циклоприсоединение во внутри-
молекулярном варианте проведения реакции оказалось незаменимым мето-
дом построения высоконапряженных молекул. Именно с помощью этой ре-
акции за последние несколько десятилетий удалось получить «во плоти»
множество структур, возникших «на кончике пера» как плод творческого во-
ображения химиков-органиков. Одним из первых достижений такого рода
был выполенный ван Тамеленом [1а] удивительно короткий синтез бензола
Дьюара (388), показанный на схеме 2.130.
На начальной стадии этого синтеза легко доступный продукт реакции
Дильса—Альдера 389 с помощью последовательности бромирование/дегид-
Тактика синтеза 241
Схема 2.130.
робромирование превращался в диен 389а. При облучении последнего легко
протекало [2 + 2]-циклоприсоединение с образованием трициклического про-
дукта 390. Завершающие стадии синтеза 388 включали омыление ангидридно-
го цикла и окислительное декарбоксилирование полученной дикислоты.
Отметим также, что в уже упоминавшемся синтезе баскетена (357) (схема
2.123) образование последней недостающей связи каркасной системы было
также осуществлено с помощью [2 + 2]-фотоциклоприсоединения.
Внутримолекулярное [2 + 2]-фотоциклоприсоединение олефина к енону
находит широкое применение в синтезе полициклических соединений как
ключевая стадия, обеспечивющая быстрое усложнение скелета собираемой
молекулярной конструкции [32j]. Хорошей иллюстрацией эффективности
такого подхода могут служить превращения, показанные на схеме 2.131.
Действительно, превращения 391->392 [32k] и 393->394 [321] (равно как и
многие другие, им подобные, см., например [32m]) протекают при комнат-
Схема 2.131.
242 Глава 2
ной температуре достаточно быстро с хорошим выходом, с высокой регио- и
стереоселективностью и не требуют никаких реагентов или катализаторов, а
только облучения. К этому следует добавить, что синтез требуемых диенонов
типа 391 или 393 также несложен и легко может быть выполнен с помощью
последовательности хорошо отработанных реакций, таких, как реакция
Михаэля и алкилирование енолятов. Таким образом, вырисовывается общая
схема синтеза полициклических соединений, содержащих разные комбина-
ции линейно и ангулярно сочлененных циклов, который включает две ос-
новные стадии, а именно: синтез полифункционального субстрата и его
[2 + 2]-фотоциклоприсоединение. Дополнительная препаративная ценность
такого протокола обусловлена тем, что получаемые напряженные системы
могут легко претерпевать реакции с раскрытием циклобутанового фрагмен-
та, а также скелетные перегруппировки [32m] (см. ниже, разд. 2.7.3.2.).
В последующих разделах этой, а также других глав, будет приведено еще
немало примеров использования [2 + 2]-фотоциклоприсоединения (как в
варианте алкен+алкен, так и в варианте алкен+енон) для решения задач по-
строения самых различных структур. Здесь уместно сделать еще одно замеча-
ние более общего характера. Структуры типа баскетена (357) или бензола
Дьюара (388) относятся к числу богатых энергией жестких структур с систе-
мой напряженных связей С-С. По сути дела в ходе образования подобного
рода систем происходит преобразование лучистой энергии в энергию хими-
ческой связи. Ясно также, что превращения таких соединений, протекаю-
щие с разрывом напряженных фрагментов (например, под действием ката-
лизаторов), должны сопровождаться выделением энергии, запасенной при
их синтезе. Поэтому внутримолекулярное фотоциклоприсоединение рас-
сматривается сейчас не только как один из полезнейших инструментов
органического синтеза, но и как перспективный путь создания систем, спо-
собных аккумулировать лучистую (в том числе солнечную) энергию в форме
химической энергии, удобной для практического использования.
2.6.33. Синтез циклопропанов путем [2 + 1]-циклоприсоединения
Синтез трехчленных циклов по схеме циклоприсоединения должен, очевид-
но, включать взаимодействие непредельного субстрата, например алкена, с
каким-либо Сгреагентом, выступающим в роли синтетического эквивален-
та карбена 395 или его замещенных производных (схема 2.132).
Карбены — крайне нестабильные, реакционноспособные частицы [33а],
которые можно зафиксировать лишь в аргоновой матрице при низких темпе-
ратурах (ниже 77К) [ЗЗЬ]. Некоторые сведения о природе их реакционной
Схема 2.132.
Тактика синтеза 243
способности удалось получить из данных по газофазным превращениям
[33с]. В большинстве методов синтеза циклопропанов, формально описыва-
емых как присоединение карбена, на самом деле в реакции с непредельным
Субстратом участвует не карбен, как таковой, а какой-либо реагент, который
выступает в роли переносчика карбена. При этом далеко не во всех случаях
можно считать, что в таких реакциях карбен может действительно образовы-
ваться, хотя бы в качестве интермедиата [33d]. Поэтому часто используют бо-
лее нейтральный термин — карбеноид, подразумевающий, что эффектив-
ном итогом реакции с рассматриваемым интермедиатом является перенос
Карбена, т. е. в уже привычных читателю терминах такой интермедиат, равно
как и его предшественник, являются синтетическими эквивалентами
Карбена. Типичные реакции, используемые для генерации такого рода ин-
термедиатов, представлены на схеме 2.133.
НСС13 + В" >. [-СС13] + ВН >. Г :СС12 ] (1)
сг L J
CljCCOCTNa* CChC-NaT _NaQ »> [=CCI2 ] (2)
RCHC12 + R’Li —-r1h ► [LiC(R)Cl2] ► [:C(R)C1 ] (3)
PhHg-CCIjBr -Je'-— » [:ca2] (4)
R\ hv или Дг, M
,/CN2 -----------3-------------► 2zC: (5)
r2' “N2 R2
M— соли переходных металлов или их комплексы
Типичные диазосоединения: CH2N2l N2CHCOOR, N2CH2COCH3
Rcm2
Zn/Cu
ZI
RCH
Znl
-Znl2
[RCH:]
(6)
Схема 2.133.
244 Глава 2
Среди показанных на схеме 2.133 реакций препаративно наиболее важна
реакция (1), для которой разработана очень удобная методика проведения в ус-
ловиях межфазного катализа. Согласно этой методике, раствор непредельного
субстрата в хлороформе перемешивают с водным раствором щелочи в присут-
ствии катализатора фазового переноса, например тетрабутиламмониевой соли.
При этом на границе раздела фаз происходит генерация дихлоркарбена, кото-
рый немедленно реагирует с субстратом, содержащимся в хлороформном слое.
Альтернативный путь генерации дихлоркарбена, не требующий использования
основания или каких-либо катализаторов, основан на декарбоксилировании
трихлорацетата натрия при умеренном нагревании (2). Метод (3) является ме-
нее общим, и его используют обычно в случае внутримолекулярных вариантов
[2 + 1]-циклоприсоединения. Метод (4) удобен для исследований, направлен-
ных на выяснение особенностей механизма реакций с участием дихлоркабе-
нов. Как видно, методы (1), (2) и (4) ориентированы на генерацию дихлоркар-
бенов, и, следовательно, в результате реакций получаемых реагентов с алкена-
ми будут образовываться дихлорциклопропаны. Последние достаточно легко
могут быть превращены в монохлорпроизводные или соответствующие углево-
дороды, так что по своему конечному результату использование этих реагентов
и реакций эквивалентно циклопропанированию с помощью карбена.
Диазометан, равно как и многие замещенные диазоалканы, широко приме-
няются для циклопропанирования, поскольку под действием света или при на-
гревании в присутствии солей тяжелых металлов (Си, Rh) из них легко генери-
руются карбены [реакция (5)] [ЗЗе]. Однако простейшие диазоалканы не могут
долго храниться даже в растворах, и каждый раз их приходиться получать из та-
ких предшественников, как N-нитрозометилмочевина или ее аналоги. Напро-
тив, производные диазоалканов, содержащие электроноакцепторные замести-
тели, такие, как диазоуксусный эфир или диазоацетон, достаточно стабильны и
удобны в применении для синтеза замещенных циклопропанов.
Наконец, к числу препаративно удобных методов циклопропанирования
относится также реакция Симмонса—Смита, в которой в качестве синте-
тического эквивалента карбена используется карбеноидная частица
ICH(R)ZnI, генерируемая in situ при действии цинк-медной пары на 1,1-ди-
иодалканы [реакция (6)] [33f,g].
Некоторые примеры циклопропанирования с помощью рассмотренных
методов показаны на схеме 2.134.
/лранс-Хризантемовая кислота (396), природный инсектицид, как и мно-
гочисленные синтетические аналоги этого соединения, чаще всего получают
по схеме циклопропанирования с использованием почти всего спектра реа-
гентов, упоминавшихся выше. Некоторые из полученных веществ нашли
широкое применение как эффективные и экологически чистые инсектици-
ды. На схеме 2.134 представлен один из первых синтезов 396, основанный на
моноциклопропанировании 2,5-диметилгексадиена-2,4 [ЗЗЬ].
Показанный на этой же схеме синтез трициклического углеводорода 397
из гексадиена-1,5 включает последовательность двух реакций циклопропани-
рования, межмолекулярной и внутримолекулярной [33i]. Исходный реагент,
Тактика синтеза 245
Схема 2.134.
бромоформ СНВгз, используется в первой из этих реакций как предшествен-
ник дибромкарбена. Из получаемого на этой стадии дибромциклопропана
397а далее под действием BuLi снова генерируется карбеноидная частица, ре-
агирующая со второй двойной связью. Суммарный итог этих двух реакций со-
ответствует использованию СНВгз в качестве эквивалента тетрадентатного
синтона — бис-карбена :С:.
Примером эффективности внутримолекулярного [2 + 1 ]-циклоприсоеди-
нения для построения полициклических систем, содержащих циклопропа-
новый фрагмент, может служить синтез [3.1 ]-бициклогексанового производ-
ного 398 [33j]. Требуемые для подобной циклизации диазокетоны могут быть
Легко получены по достаточно тривиальной реакции хлорангидридов с ди-
азометаном.
Условия циклопропанирования по Симмонсу—Смиту [33f] особенно
удобны для применения к енольным производным, таким, как силиловые
эфиры 399. Производные типа показанного на схеме 2.134 силилового эфира
400 находят разнообразное применение в синтезе как замаскированные эк-
виваленты нестабильного циклопропанола. Помимо этого, такие эфиры
являются промежуточными продуктами при секо-алкилировании — методе
селективного введения одного алкильного заместителя в а-положение кето-
246 Глава 2
нов, основанного на кислотном расщеплении трехчленного цикла силило-
вых эфиров типа 400, что непосредственно приводит к а-алкилкетонам.
Отметим в заключение этого раздела, что методы циклопропанирования
самых различных алкеновых производных в целом очень хорошо отработа-
ны. Поэтому, если целевая структура содержит циклопропановое кольцо, то
можно с уверенностью включать в число рассматриваемых вариантов ретро-
синтеза те из них, которые предусмативают разборку по этому фрагменту.
2.6.3.4. Селективность циклообразования
в комплексах переходных металлов
Вспомним, каким трудоемким путем (с общим выходом 0,75%) был впервые
получен циклооктатетраен (137, схема 2.65). Этот 10-стадийный синтез был
впоследствии воспроизведен другими исследователями всего лишь раз, и на
протяжении десятилетий этот углеводород относился к категории экзотиче-
ских соединений, потенциально интересных по своей химии, но практиче-
ски не доступных в качестве объекта для исследования.
Ситуация изменилась решающим образом в 1940-х годах, когда Реппе с
сотр. [34а] показали, что циклооктатетраен может быть получен с высоким
выходом в одну стадию из одного из самых дешевых веществ — из ацетилена.
Как это часто бывает, само открытие было сделано в результате случайного
наблюдения, но последовавшие вслед за ним углубленные исследования по-
зволили увидеть проявившуюся в нем общую закономерность металлокомп-
лексного катализа, ту, которая легла, в частности, в основу нового подхода к
построению циклических структур. Рассмотрим этот пример несколько бо-
лее подробно.
Еще в XIX в. было показано, что ацетилен способен претерпевать термиче-
скую олигомеризацию с образованием линейных олигомеров или бензола, но
никакого препаративного значения это превращение не могло иметь из-за низ-
кой селективности реакции и малого выхода продуктов. Формально, показан-
ное на схеме 2.135 превращение ацетилена в 137 — это реакция точно такого же
типа. Что же заставляет эту реакцию протекать селективно как циклотетраме-
ризация в присутствии никелевого катализатора (цианида никеля)? Причиной
подобной селективности является способность атома никеля образовывать
комплекс, в котором четыре молекулы ацетилена расположены так, как это по-
казано в структуре 401. Именно благодаря такой координации и создаются ус-
ловия, максимально благоприятные для циклоолигомеризации с участием че-
тырех (и только четырех!) молекул ацетилена.
Другими словами, высокоупорядоченное и потому энтропийно крайне
невыгодное переходное состояние для образования 137 из четырех малых
молекул становится достижимым благодаря предорганизции этих молекул
как лигандов вокруг центрального атома металла. Интересно, что если про-
водить эту же реакцию в присутствии трифенил фосфина, способного также
служить лигандом, то образуется комплекс типа 402, и конечным продуктом
циклоолигомеризации оказывается циклотример, т.е. бензол [34b].
Тактика синтеза 247
4 НС=СН
3 НС=СИ
Естественно, что вряд ли оправдано получать сам бензол таким образом,
поскольку он в изобилии поставляется другими источниками. Однако сама
схема сборки бензольного ядра из трех ацетиленовых единиц (формальная
реакция [2+2+2]-циклоприсоединения) оказалась чрезвычайно плодотвор-
ной для органического синтеза. Особенно удачными для этой цели явились
металлокомплексные катализаторы на основе кобальта и некоторых других
переходных металлов.
Детальное исследование хода цикл отри меризации ацетиленов в присут-
ствии СрСо(СО)2 показало, что эта реакция начинается с образования комп-
лекса Со — алкин состава 1:1, который далее реагирует со второй молекулой
алкина с образованием относительно устойчивого металлоцикла 403. Взаи-
модействие последнего с третьей молекулой ацетилена, протекает, по-види-
мому, через промежуточное образование семичленного металлоцикла и при-
водит к циклотримеру 404 (схема 2.136). С препаративной точки зрения осо-
бенно удачным явилось применение этой реакции для синтеза различных
полизамещенных производных бензола, таких, как, например, гексаизопро-
пилбензол (404а) [34с], которые практически невозможно получить иным
способом.
Однако еще более интересные перспективы открылись с разработкой спо-
соба соолигомеризации алкинов с 1,п-диинами. Как показано на схеме 2.136,
подобные реакции могут служить не только общим методом получения раз-
нообразных производных индана и тетралина 405а,Ь, но и открывают путь к
получению таких интересных, но труднодоступных соединений, как бензо-
циклобутены [34d] (например, 406). В дальнейшем мы сможем убедиться, на-
сколько разнообразными оказались возможности синтетического использо-
248 Глава 2
вания реакций циклоолигомеризации алкинов, подобные приведенным на
схеме 2.136 (см., например, схемы 3.36-3.38 в гл. 3 и схему 4.59 в гл. 4).
405а (п = 3); b (п = 4)
SiMej
SiMe3
СрСо(СО)г
65%
406
Схема 2.136.
Принцип координации реагентов вокруг центрального атома переходно-
го металла оказался пригодным и для сборки пятичленных циклов по схеме
формального [2+2+1]-циклоприсоединения. Сточки зрения препаративной
значимости наиболее интересной реакцией этого типа является циклопри-
соединение алкин+алкен+карбонил (реакция Посона—Кханда), которая в
настоящее время широко используется как один из самых удобных методов
получения различных соединений, содержащих остаток циклопентенона
[34е]. Общая схема реакции показана на примере получения циклопентено-
нов простейшего типа 407 (см. схему 2.137).
Для полного синтеза полициклических соединений особенно перспек-
тивным оказалось использование внутримолекулярного варианта этой реак-
ции, разработанного в группе Шора [34f]. В этом варианте в качестве исход-
ных субстратов используются легко получаемые ц-алкиндикобалытексакар -
бонильные комплексы 1,6- или 1,7-енинов, а результатом превращения яв-
ляется образование бициклического фрагмента, содержащего циклопенте-
ноновый остаток (см., например, структуру 408, схема 2.137).
Тактика синтеза 249
Схема 2.137.
Интересно остановиться на некоторых, сугубо методических вопросах
проведения этой реакции. Первоначально циклизацию проводили нагрева-
нием субстрата при довольно высокой температуре (как правило, выше
100’С), из-за чего этот метод оставался малопригодным для термически ла-
бильных полифункциональных соединений. В ходе дальнейших исследова-
ний было найдено, что циклоприсоединение резко ускоряется при действии
мягких окислителей, например, N-метил морфолиноксида [34g], или при
проведении реакции на поверхности силикагеля [34h]. Благодаря этим раз-
работкам стало возможным проводить реакцию в существенно более мягких
250 Глава 2
условиях, что резко расширило границы ее применимости как препаратив-
ного метода.
Еще одно преимущество внутримолекулярного варианта реакции Посо-
на—Кханда состоит в возможности достаточно быстрой сборки требуемых
субстратов с использованием специфических особенностей реакционной
способности ц-алкиндикобальтгексакарбонильных комплексов. Как мы уже
отмечали ранее (см. разд. 2.2.3.6., схемы 2.43 и 2.44), превращение ацетилено-
вого фрагмента в алкиндикобальтгексакарбонильный комплекс приводит к
резкому повышению стабильности соответствующих пропаргильных катио-
нов, и последние могут служить активными электрофилами в реакциях с раз-
личными С-нуклеофилами (реакция Николаса, см., например, [18а]). На схе-
ме 2.137 показана схема выполненного Шрайбером [341] короткого синтеза
трициклического соединения 409 из ациклического субстрата 410, в которой
исчерпывающим образом использованы химические свойства алкиндико-
бальттексакарбонильных комплексов. В самом деле сначала этот фрагмент
«работает» на стабилизацию пропаргильного катиона 410а, что позволяет
использовать последний для внутримолекулярного пропаргилирования име-
ющегося в структуре аллилсиланового остатка, приводящего к циклооктино-
вому производному 411. На следующей стадии этот же фрагмент выступает в
роли реагирующей функции во внутримолекулярной циклизации Посона—
Кханда, которая в данном случае протекает с высокой стере ©селективностью.
Предорганизция, т.е. предварительное образование жестко фиксирован-
ного пространственного расположения лигандов вокруг центрального атома,
открывает многочисленные возможности для получения циклических сис-
тем с различным размером цикла. Рассмотрим для иллюстрации всего лишь
несколько случаев, относящихся к практически важным реакциям.
Катализируемая комплексами переходных металлов циклоолигомериза-
ция 1,3-диенов, таких, как изопрен или бутадиен, была разработана как ме-
тод получения восьми- или двенадцатичленных циклических полиенов по
схемам [4+4]- или [4+4+4]-циклоприсоединения соответственно [34j]. По-
казано, что хемо-, регио- и стереоселективность этих превращений зависят
от природы используемого металла и могут также регулироваться путем мо-
дификации природы дополнительных лигандов или промоторов [34j,k[. Так,
бутадиен-1,3 в присутствии комплекса никеля (КзР)2М1(СО)2 образует ди-
мер, цис,цис-циклооктадиен-1,5 (412, схема 2.138). Из того же субстрата при
действии л-комплекса циклооктен/никель образуется уже тример, транс,
?м/>а«с,/ирдяс-циклододекатриен-1,5,9 (413). Изомерный последнему транс,
транс,дас-циклододскатриен-1,5,9 (414) тоже может быть получен из бута-
диена, но на этот раз под действием TiC14-Et2AlCl.
Катализ комплексами переходных металлов используется также для цик-
лообразования в различных вариантах соолигомеризации 1,3-диенов с алке-
нами или алкинами [341], а также в синтезе всевозможных гетероцикличе-
ских систем [34т].
Итак, в отличие от других случаев циклоприсоединения (например, таких,
как диеновый синтез), в которых изначально задан тип продуктов, которые
Тактика синтеза 251
412
(R3P)2Ni(CO)2
TiCl 4/Et2 А1С1
413
414
Схема 2.138.
могут быть получены, реакции с использованием комплексов переходных ме-
таллов позволяют получать циклические продукты самых различных типов,
причем их природа может варьироваться в очень широких пределах [34п]. Од-
нако следует отметить, что теория катализа комплексами переходных метал-
лов пока развита явно недостаточно и предсказание характера селективности
катализируемых ими превращений часто основано скорее на интуиции, чем
на строгом знании. Ну что же, честь и слава интуиции, а иногда и простому
везению, если с их помощью удается решать сложные научные проблемы!
2.6.4. Радикальные реакции и их роль
в синтезе циклических соединений
Как мы уже отмечали, большинство методов образования связей С—С в пол-
ном синтезе основано на гетеролитических реакциях или на реакциях цикло-
присоединения. Причины того, что гомолитические реакции до недавнего
времени находили лишь ограниченное применение в лабораторном органи-
ческом синтезе, легко понять, если вспомнить о некоторых известных осо-
бенностях механизма этих реакций.
Типичная схема механизма цепной гомолитической реакции включает
стадии инициирования (т. е. генерации радикальной частицы), роста цепи и
ее обрыва, как это показано в упрощенном виде на схеме 2.139 для случая ра-
дикального присоединения по двойной связи.
Легко понять, что результат подобной реакции может быть синтетически
полезным лишь в том случае, если радикал А, образуемый при присоединении
инициатора R* по двойной связи субстрата, может быть немедленно перехва-
чен с образованием стабильного аддукта. На схеме в роли такого перехватчика
показан донор водорода, исходный реагент R—Н. Если подобное не может
252 Глава 2
произойти, то интермедиат А будет реагировать со следующей молекулой ис-
ходного алкена, давая интермедиат А', и этот цепной процесс будет продол-
жаться, приводя в конце концов к образованию смеси олигомерных продук-
тов. Поэтому в тех случаях, когда гомолитические реакции присоединения по
кратной связи используются в синтезе ациклических продуктов, их обычно
проводят в присутствии значительного избытка реагента для обеспечения пре-
имущественного образования аддуктов состава 1:1. В качестве типичного при-
мера на схеме 2.139 приведен синтез ацеталя левулинового альдегида (415) ре-
Инициирование:
R-H ------------R*
Схема 2.139.
Тактика синтеза 253
акцией радикального присоединения ацетальдегида (берется в большом из-
бытке) к ацеталю акролеина (гомолитическое гидроацилирование [35а]).
Несмотря на сказанное выше, синтетический потенциал гомолитических
реакций огромен, и прежде всего потому, что радикальные частицы относятся
к числу высокоактивных интермедиатов, а потому их присоединение по крат-
ным связям протекает достаточно легко и, что немаловажно, в нейтральных ус-
ловиях. К этому следует также добавить, что подобные реакции малочувстви-
тельны по отношению к полярным эффектам в молекуле непредельного суб-
страта и их можно проводить при наличии самых различных функциональных
заместителей, в том числе и таких, присутствие которых исключает саму воз-
можность использования нуклеофильных или электрофильных реагентов.
Осознание этих преимуществ привело к разработке нового подхода к ис-
пользованию гомолитических реакций, который в настоящее время зареко-
мендовал себя как один из наиболее эффективных путей синтеза различных
циклических соединений. Покажем суть этого подхода на модельном приме-
ре превращений 5-гексенильного радикала 416. Если генерировать этот ради-
кал из подходящего предшественника (например, гомолизом связи С-1 соот-
ветствующего 5-гексенилиодида), то немедленным результатом этого будет
внутримолекулярная циклизация (ибо, как мы знаем, образование пяти- или
шестичленных циклов протекает легче, чем линейная олигомеризация). Об-
разующиеся при этом циклические радикалы 417а или 417b не должны быть
особенно активными агентами присоединения по кратной связи исходного
ковалентного предшественника и при наличии в среде радикальной «ловуш-
ки» (восстановителя или окислителя) будут образовывать соответствующие
стабильные продукты. Экспериментально было найдено, что основными
продуктами реакции исходного 5-гексенилиодида в условиях гомолитиче-
ских превращений являются производные циклопентана, и, следовательно,
циклизация радикального интермедиата 416 в основном дает метиленцикло-
пентильный радикал (417а) (схема 2.139) [35Ь]. Надо сказать, что преимуще-
ственное образование пятичленных циклов при циклизации радикальных
интермедиатов — это общая закономерность, не зависящая от конкретных
особенностей реакции и природы инициирущих ее реагентов.
Ниже мы рассмотрим более подробно конкретные синтезы с использова-
нием гомолитического присоединения по кратным связям как хорошую ил-
люстрацию тех новых и уникальных возможностей, которые открываются
при вдумчивом использовании вообще-то очень старых реакций.
По-видимому, одним из первых примеров эффективного использования
гомолитического присоединения для получения полициклических продуктов
был синтез полициклических у-лактонов, разработанный Кори [35с]. Здесь в
качестве базовой реакции было выбрано хорошо известное гомолитическое
присоединение по кратным связям а-карбонил-радикалов, образующихся при
окислении карбоновых кислот солями марганца. Основные стадии этой реак-
ции показаны на схеме 2.140 на примере превращения стирола в лактон 418.
Реакция начинается как присоединение радикала 419 (образуемого за
счет окисления уксусной кислоты по а-углеродному атому) по двойной свя-
254 Глава 2
PhCH = CH 2
СНзСООН
Мп3+ _ .
---сщсоон
-мгЛ 1 J
419
Схема 2.140.
зи стирола. Получающийся при этом радикальный интермедиат 419а окис-
ляется в карбокатион 419Ь, который циклизуется с образованием лактона
418. В этом методе используют большой избыток уксусной кислоты и окис-
лителя по отношению к олефину, что практически снимает проблему обра-
зования олигомерных продуктов.
Замечательной оказалась эффективность этой реакции во внутримолеку-
лярном варианте, предложенном Кори. Действительно, трансформация суб-
стратов 420—422 в соответствующие трициклические лактоны 423-425 про-
текала гладко, в мягких условиях и с высокой регио- и стереоселективностью
образования продуктов [35с]. Пожалуй, нелегко было бы предложить другие
схемы получения таких лактонов, сравнимые по краткости и простоте ис-
Тактика синтеза 255
полнения с показанными на схеме 2.140. Отметим также, что синтез требуе-
мых субстратов легко осуществим из доступных исходных с помощью до-
вольно очевидных реакций.
В реакциях, показанных на схеме 2.140, важнейшей стадией является
окисление радикального интермедиата в карбокатион как способ обрыва це-
пи' Альтернативный и, пожалуй, более общий подход был разработан с ис-
пользованием системы, содержащей и радикальный инициатор, и донор во-
дорода. Чаще всего для этой цели применяется пара: азо-бис-изобутиронит-
рил (AIBN) и трибутилстаннан Bu3SnH. В этой системе Bu3SnH играет двой-
ную роль. Первоначально он служит источником радикалов Bu3Sn*, генери-
руемых под действием AIBN (стадия инициирования, см. схему 2.141), а на
Инициирование:
. 2 Bu3SnH
2Me2CCN ----------► 2Bu3Sn + 2Me2CHCN
N-CCMefeCN
AIBN
N-C(MehCN
II
-Bu3Sn
Bu3Sn*
- Bu3SnBr
M4.
Схема 2.141.
256 Глава 2
завершающей стадии реакции Bu3SnH выступает в роли донора водорода,
служащего ловушкой радикалов и агентом роста цепи.
Препаративная ценность этого подхода была убедительно продемонстри-
рована в работах Сторка [35d], который разработал простой и элегантный
синтез систем, содержащих оксациклопентановый остаток, исходя из про-
стейших предшественников. Типичный пример предложенной последова-
тельности превращений показан на схеме 2.141 на примере получения тетра-
гидрофуранового производного 426.
Синтез субстрата циклизации, бромацеталя 427, был выполнен по стандар-
тной схеме сопряженного присоединения по двойной связи, инициируемого
электрофильной атакой Вг+ [источник — N-бромсукцинимид (NBS)] и завер-
шающегося присоединением алкокси-нуклеофила (источник — замещенный
аллиловый спирт). При взаимодействии 427 с системой AIBN—Bu3SnH проис-
ходит отрыв атома брома, и образующийся при этом радикальный интермеди-
ат 427а циклизуется с образованием следующего интермедиата 427b. Послед-
ний отрывает атом водорода от трибутил станнана, давая продукт 426 и регене-
рируя при этом радикальную частицу, Виз5п«, агент роста цепи. Хорошей
иллюстрацией возможностей предложенного метода может служить показан-
Схема 2.142.
Тактика синтеза 257
ный на схеме 2.141 синтез природного андирол актона (428), исходя из про-
паргилового спирта 429 и этилвинилого эфира, через стадии образования
бромацеталя 430 и бициклического продукта 431 [35е].
В развитие этого подхода Сторком [35fj был разработан оригинальный
путь получения бициклического соединения 432, ключевого полупродукта в
синтезе простагландинов, в котором искусно скомбинирована последова-
тельность внутри- и межмолекулярных реакций радикального присоедине-
ния (схема 2.142). В качестве исходного соединения в этом синтезе был взят
моноэфир оптически активного диола 433, из которого обычным путем был
получен иодацеталь 434. Далее последовала стандартная реакция 434 с систе-
мой AIBN-Bu3SnH с тем отличием, что в реакционную среду был добавлен
избыток енона 435. Благодаря этому последовательность событий — отрыв
атома иода с образованием радикала 434а и циклизация последнего с образо-
ванием бициклического радикала 434b — завершается не отрывом водорода
от Bu3SnH, как это обычно бывает (см. схему 2.141), а взаимодействием с ак-
цептором 435, после чего происходит перенос водорода и образуется требуе-
мый продукт 432. Его выход в расчете на исходный 433 составил 75%. Всего
лишь 4 дополнительных довольно простых стадии потребовалось для превра-
щения 432 в простагландин PGFia-
2.7. Расщепление связей С-С и перестройка
углеродного скелета как синтетические методы
Выше мы обсудили основные типы реакций и методов, используемых для об-
разования связей С-С углеродного скелета ациклических или циклических
молекул. Этот набор должен быть дополнен еще группой методов, в которых
связь С—С подвергается расщеплению. Такие «деструктивные» методы могут
служить очень существенным дополнением к уже рассмотренным «конструк-
тивным» методам, поскольку во многих случаях целесообразность использо-
вания того или иного из конструктивных методов определяется возможностью
целенаправленно осуществлять изменение скелета собираемой структуры.
2.7.1. Расщепление одинарных связей С-С
Пожалуй, наиболее известный и очевидный пример конструктивной роли
«деструктивной» реакции — декарбоксилирование алкилированных произ-
водных ацетоуксусного или малонового эфира. По сути дела именно легко-
сть осуществления этой стадии и является предпосылкой для широкого
использования всего комплекса синтетических реакций, в которых эти реа-
генты применяются как синтетические эквиваленты С3- или Сг-синтонов.
Разумеется, декарбоксилирование может потребоваться не только в случае
синтезов, основанных на применении малонового или ацетоуксусного
эфиров. Необходимость в такой операции может возникать достаточно часто,
что легко понять, если вспомнить богатые синтетические возможности ис-
258 Глава 2
пользования карбоновых кислот и их производных как субстратов в таких ре-
акциях, как диеновый синтез, присоединение по Михаэлю, конденсация
Кляйзена, а-алкилирование енолятов и многие другие. Во всех этих случаях
непосредственными продуктами реакций являются карбоновые кислоты или
их производные. Поэтому универсальность применения подобных методов
для синтеза соединений самых различных классов напрямую зависит от воз-
можности достаточно легкого удаления карбоксильной группы из молекулы
после того, как ее активирующая роль уже сыграна. Этого удается достичь с
помоптью многочисленных реакций, химическая сущность которых сводится
к разрыву связи R-СООН с отщеплением стабильной молекулы СО2 или СО.
Упомянутое выше декарбоксилирование p-дикарбонильных производ-
ных не требует особых ухищрений: оно протекает особенно легко (при уме-
ренном нагревании) благодаря наличию второй карбонильной группы, роль
которой ясна из схемы механизма, показанного для модельного примера 436
(схема 2.143).
В отсутствие такой активирующей группы приходится применять более
жесткие методы удаления «лишней» карбоксильной функции, основанные
главным образом на гомолитических реакциях. К таковым относится прежде
всего термолиз гире/я-бутиловых эфиров пероксикислот 437 [36а], которые
получают стандартным методом ацилирования трети-бутилгидропероксида
хлорангидридом соответствующей карбоновой кислоты. Декарбоксилирова-
ние протекает как гомолитический разрыв связи О—О, сопровождающийся
элиминированием СО2 и восстановлением образующегося радикала доно-
ром водорода, в роли которого обычно используют углеводороды типа 438
(см. схему 2.143). Некоторые примеры синтетического использования этого
метода будут даны в конце этой главы.
Тактика синтеза 259
Другим обычно применяемым методом является декарбоксилирование с
помощью тетраацетата свинца [36b]. В зависимости от строения субстрата, а
также условий проведения реакции ее продуктами могут быть либо алкан,
либо алкен, либо соответствующее ацетоксипроизводное (схема 2.144). Об-
>--Н РЬ(0Ас)4^
>—СООН
н
СООРЬ(ОАс)3
- РЬ(ОАс)з
-со2
R-H
-[R]
н
н
-ГН]
РЬ(ОАс)4
- РЪ(ОАс)г
>— ОАс
СООН
РЬ(ОАс)4
hv, СНС1,
65%
с
О
CJ н Ас
oz
О
- РЬ(ОАс)2
С
II +2СО2 +
НОАс
^PIXOAch
Схема 2.144.
разованию алканов более всего способствует проведение реакции в присут-
ствии хорошего донора водорода. Часто такое декарбоксилирование прово-
дится в условиях облучения в хлороформе, как это показано на примере пре-
вращения циклобутанкарбоновой кислоты в циклобутан [36с]. Напротив,
если проводить декарбоксилирование под действием тетраацетата свинца,
но в присутствии соокислителя, такого, как ацетат меди, то преимуществен-
ным продуктом может стать алкен [36d].
Применение последнего варианта для декарбоксилирования вицинальных
дикарбоновых кислот — хороший и общий метод синтеза соответствующих
алкенов [36b] (схема 2.144). Этот метод часто используется в синтезе напря-
260 Глава 2
r’coooh
MeCOOR
R3COOH
MeCOR
R*COOOH
440
CFjCOOOH
R = Me, алкил, циклоалкил
80-92%
442
53%
CH3COOOH
o°c
Схема 2.145.
женных и каркасных углеводородов, где особенно удобно проводить построе-
ние углеродного скелета с помощью диенового синтеза с использованием ди-
енофилов типа малеиновой кислоты или ацетилендикарбонового эфира [36е].
Как было неоднократно показано, множество методов образования связи
С—С основано на использовании карбонильной группы в качестве активиру-
ющей функции, позволяющей вводить самые различные структурные фраг-
менты по а-атомам углерода, соседним с карбонилом. Продукты таких
реакций также являются карбонильными соединениями. Их можно транс-
формировать далее как без изменения углеродного скелета (например, путем
Нуклеофильного присоединения по карбонилу), так и с разрывом связи меж-
ду а-атомом углерода и карбонильной группой. Разрыв связи С—СО достига-
ется с помощью реакции Байера—Виллигера, состоящей в окислении кето-
Тактика синтеза 261
нов надкислотами (или пероксидом водорода в щелочной среде). Эта реак-
ция протекает как нуклеофильное присоединение по карбонильной группе с
образованием пероксиадцукта 439, который далее претерпевает перегруппи-
ровку (С->О 1,2-сдвиг алкильной группы), образуя сложный эфир (для ацикли-
ческих кетонов) или лактон (для циклических кетонов) (см. схему 2.145) [37а].
Для этой реакции характерна высокая регио- и стереоселективность. В слу-
чае несимметричных кетонов направленность реакции контролируется мигра-
ционной способностью алкильной группы, которая в общем коррелирует со
стабильностью соответствующих карбокатионов (третичная > вторичная »
первичная). Таким образом, с помощью этой реакции любые метилкетоны об-
щей формулы 440 могут быть превращены в соответствующие ацетоксипроиз-
водные, независимо от характера группы R. Также избирательно проходит
окисление а-алкил замещенных циклогексанонов 441 в лактоны 442, произ-
водные вторичных спиртов [37b]. Возможность проведения окисления в мяг-
ких условиях особенно важна, когда речь идет об окислении кислотолабиль-
ных веществ, как, например, в случае реакции 443 444 [37с]. Интересно, что
реакция Байера—Виллигера может протекать селективно даже в тех случаях,
когда в молекуле субстрата имеется такая функции, как двойная связь, также
способная окисляться надкислотами. В этих случаях требуемая селективность
может быть обеспечена просто подбором предельно мягких условий проведе-
ния реакции (см. превращение 445 -> 446 [37d], схема 2.145).
Полное сохранение конфигурации углерода мигрирующей группы также
является чрезвычайно важной особенностью окисления по Байеру—Виллиге-
ру. Наглядный пример эффективности синтетического применения реакции
Байера—Виллигера можно найти в исследованиях Грико [37е] по полному
синтезу антибиотика кальцимицина. Одним из ключевых промежуточных
продуктов в этом синтезе является лактон 447, в котором содержится три
хиральных центра у соседних атомах углерода (схема 2.146). Исходным соеди-
нением для получения этого продукта служил бициклический кетон 448, полу-
ченный по схеме диенового синтеза. Благодаря наличию смн-метильной груп-
пы в мостике метилирование 448 протекало с исключительным образованием
эндо-изомера 449. Окисление последнего по Байеру—Виллигеру с последую-
щим омылением лактонного цикла гладко приводило к моно циклической ок-
сикислоте 450, в которой уже имеются требуемые хиральные центры. Лакто-
низация этой кислоты проходила с аллильной перегруппировкой и дала би-
циклический продукт 451, из которого с помощью серии трансформаций был
получен циклопентанон 452. Окисление последнего по Байеру—Виллигеру с
сохранением конфигурации дало с высоким выходом целевой лактон 447. По-
следний содержал требуемую комбинацию хиральных центров, причем гео-
метрия этого продукта однозначно определяла стереохимию следующей ста-
дии — метилирования енолята, что позволило превратить 447 в стереохимиче-
ски чистый лактон 453, из которого далее в несколько стадий был получен
один из строительных блоков в синтезе кальцимицина — триол 454.
В этой цепочке превращений достаточно сложная задача построения
ациклического фрагмента с четырьмя асимметрическими центрами задан-
262 Глава 2
448 449 450
447 Me
453
ОН ОН ОН
454
Схема 2.146.
ной конфигурации была решена прежде всего благодаря использованию ис-
ходных и промежуточных веществ циклического строения, жесткая геомет-
рия которых обеспечивала надежный контроль стереохимии образования
новых центров. Но не менее важным было применение реакции Байера—
Виллигера как метода, позволявшего с уверенностью использовать эти пре-
имущества работы с циклическими соединениями, поскольку заранее было
известно, что окислительное раскрытие циклов в этих соединениях будет
проходить с сохранением конфигурации.
Что касается расщепления неактивированных связей С—С, то здесь пре-
паративное значение имеют лишь методы, основанные на селективном рас-
щеплении 1,2-гликолей под действием перйодата (реакция Малачраде, или
перйодатное окисление) в водной среде или тетраацетата свинца в органиче-
Тактика синтеза 263
ских растворителях [38а,Ь]. Результатом этого превращения является образо-
вание двух карбонилсодержащих продуктов. Окисление проходит через об-
разование циклических продуктов, таких, как показанный на схеме 2.147
эфир 455.
R' „R*
с-он
I
,сгон
R3 R4
ню4
-Н2о
-HIOj
Схема 2.147.
Превращение показанного типа особенно важно в химии полигидрок-
сильных соединений, таких, как углеводы. Многочисленные синтезы
хиральных соединений из доступных углеводов основаны на возможности в
необходимый момент осуществлять такое расщепление. Рассмотрим, напри-
мер, как с помощью такой реакции решается задача получения оптически
чистого D-глицеринов ого альдегида (456, схема 2.148).
СН2ОН
НО-
НО—
—он
—он
СН2ОН
Ме2С=О,Н
^о-сн2
Ме2СГ
о—
РЬ(ОАс)4
—о
JCMe2
CH2OZ
сно
—°\
,СМе2
СН2ОХ
457 458
СНО
—ОН
СН2ОН
456
Схема 2.148.
Доступный природный D-маннит (457) сначала переводят в бис-ацето-
нид 458, после чего остающуюся 1,2-гликольную группу окисляют тетра-
ацетатом свинца. Образующиеся в результате такого разрезания молекулы
«половинки» идентичны и представляют собой не что иное, как энантио-
264 Глава 2
мерно чистое изопропилиденовое производное D-глицеринового альдегида
(459), получаемое таким методом с выходом 70—80% [38с].
2.7.2. Синтетическое использование реакций расщепления
двойной углерод-углеродной связи
Созидательный потенциал реакций, приводящей к разрыву углерод-углерод-
ных связей, еще более наглядно может быть продемонстрирован на примере
окислительного расщепления олефинов. Среди методов, применяемых для
этой цели, особенно часто используется последовательность двух реакций:
специфическое окисление олефина тетраоксидом осмия, ведущее к образо-
ванию цис-гликоля, и последующее окислительное расщеплениие диола
перйодатом или тетраацетатом свинца (см. выше) [38d]. Эта последователь-
ность может быть проведена в одном реакционном сосуде (при действии
смеси перйодат — OsO4), причем в таком случае возможно использовать ка-
талитические количества дорогого и токсичного OsO4, так как в ходе реакции
он регенерируется за счет наличия в среде избытка перйодата.
Один из самых важных случаев синтетического использования окисли-
тельного расщепления алкенов — синтез 1,п-дикарбонильных соединений
окислением соответствующих циклоалкенов. Так, окисление циклогексена
является простейшим путем получения 1,6-диальдегида 460, из которого пу-
тем внутримолекулярной альдольной конденсации легко может быть полу-
чен альдоль 461, а из последнего — 1-формилциклопентен (462, схема 2.149).
460
Схема 2.149.
Как окислительное расщепление двойной связи, так и альдольная кон-
денсация в системах, подобных 460, относятся к категории общих и надеж-
нейших методов. Поэтому связка из этих двух превращений может рассмат-
риваться как стандартный путь преобразования легко доступной (например,
с помощью диенового синтеза, восстановления по Берчу или аннелирования
по Робинсону) циклогексеновой системы в функционализированные произ-
Тактика синтеза 265
Р водные циклопентена (как это было сделано, например, в синтезе холестери-
У. на, см. гл. 3, схема 3.1).
Р На схеме 2.150 показано эффективное использование этого приема на клю-
Левой стадии сборки трициклического скелета сесквитерпена гельминоспора-
6 Ля (463), токсина грибов. В этом синтезе [38е] в качестве исходного
I соединения был выбран коммерчески доступный (-)-карвоментон (464), ре-
В акция которого с метилвинилкетоном приводила к образованию дикетона 465.
262 Глава 2
448 449 450
447 Me
453
ОН ОН ОН
454
Схема 2.146.
ной конфигурации была решена прежде всего благодаря использованию ис-
ходных и промежуточных веществ циклического строения, жесткая геомет-
рия которых обеспечивала надежный контроль стереохимии образования
новых центров. Но не менее важным было применение реакции Байера—
Виллигера как метода, позволявшего с уверенностью использовать эти пре-
имущества работы с циклическими соединениями, поскольку заранее было
известно, что окислительное раскрытие циклов в этих соединениях будет
проходить с сохранением конфигурации.
Что касается расщепления неактивированных связей С—С, то здесь пре-
паративное значение имеют лишь методы, основанные на селективном рас-
щеплении 1,2-гликолей под действием перйодата (реакция Малачраде, или
перйодатное окисление) в водной среде или тетраацетата свинца в органиче-
Тактика синтеза 263
ских растворителях [38а,Ь]. Результатом этого превращения является образо-
вание двух карбонилсодержащих продуктов. Окисление проходит через об-
разование циклических продуктов, таких, как показанный на схеме 2.147
эфир 455.
R' „R*
с-он
I
,сгон
R3 R4
ню4
-Н2о
-HIOj
Схема 2.147.
Превращение показанного типа особенно важно в химии полигидрок-
сильных соединений, таких, как углеводы. Многочисленные синтезы
хиральных соединений из доступных углеводов основаны на возможности в
необходимый момент осуществлять такое расщепление. Рассмотрим, напри-
мер, как с помощью такой реакции решается задача получения оптически
чистого D-глицеринов ого альдегида (456, схема 2.148).
СН2ОН
НО-
НО—
—он
—он
СН2ОН
Ме2С=О,Н
^о-сн2
Ме2СГ
о—
РЬ(ОАс)4
—о
JCMe2
CH2OZ
сно
—°\
,СМе2
СН2ОХ
457 458
СНО
—ОН
СН2ОН
456
Схема 2.148.
Доступный природный D-маннит (457) сначала переводят в бис-ацето-
нид 458, после чего остающуюся 1,2-гликольную группу окисляют тетра-
ацетатом свинца. Образующиеся в результате такого разрезания молекулы
«половинки» идентичны и представляют собой не что иное, как энантио-
264 Глава 2
мерно чистое изопропилиденовое производное D-глицеринового альдегида
(459), получаемое таким методом с выходом 70—80% [38с].
2.7.2. Синтетическое использование реакций расщепления
двойной углерод-углеродной связи
Созидательный потенциал реакций, приводящей к разрыву углерод-углерод-
ных связей, еще более наглядно может быть продемонстрирован на примере
окислительного расщепления олефинов. Среди методов, применяемых для
этой цели, особенно часто используется последовательность двух реакций:
специфическое окисление олефина тетраоксидом осмия, ведущее к образо-
ванию цис-гликоля, и последующее окислительное расщеплениие диола
перйодатом или тетраацетатом свинца (см. выше) [38d]. Эта последователь-
ность может быть проведена в одном реакционном сосуде (при действии
смеси перйодат — OsO4), причем в таком случае возможно использовать ка-
талитические количества дорогого и токсичного OsO4, так как в ходе реакции
он регенерируется за счет наличия в среде избытка перйодата.
Один из самых важных случаев синтетического использования окисли-
тельного расщепления алкенов — синтез 1,п-дикарбонильных соединений
окислением соответствующих циклоалкенов. Так, окисление циклогексена
является простейшим путем получения 1,6-диальдегида 460, из которого пу-
тем внутримолекулярной альдольной конденсации легко может быть полу-
чен альдоль 461, а из последнего — 1-формилциклопентен (462, схема 2.149).
460
Схема 2.149.
Как окислительное расщепление двойной связи, так и альдольная кон-
денсация в системах, подобных 460, относятся к категории общих и надеж-
нейших методов. Поэтому связка из этих двух превращений может рассмат-
риваться как стандартный путь преобразования легко доступной (например,
с помощью диенового синтеза, восстановления по Берчу или аннелирования
по Робинсону) циклогексеновой системы в функционализированные произ-
Тактика синтеза 265
Р водные циклопентена (как это было сделано, например, в синтезе холестери-
У. на, см. гл. 3, схема 3.1).
Р На схеме 2.150 показано эффективное использование этого приема на клю-
Левой стадии сборки трициклического скелета сесквитерпена гельминоспора-
6 Ля (463), токсина грибов. В этом синтезе [38е] в качестве исходного
I соединения был выбран коммерчески доступный (-)-карвоментон (464), ре-
В акция которого с метилвинилкетоном приводила к образованию дикетона 465.
266 Глава 2
Внутримолекулярная кротоновая конденсация последнего дала бицикли-
ческий продукт 466, который по реакции Виттига был превращен в винило-
вый эфир 467, а из последнего был получен защищенный альдегид 468. За-
вершающие стадии синтеза — это уже рассмотренные выше окислительное
расщепление циклогексенового фрагмента с образованием кетоальдегида
469 и его «кротонизация» с получением трициклического продукта 470, из
которого при гидролитическом снятии защиты и был получен целевой сеск-
витерпен 463.
Расщепление фрагмента С=С на два карбонильных остатка может быть
выполнено и другим способом: окислением с помощью озона. Озон быстро
реагирует с алкеном, давая сначала неустойчивый аддукт 471 (схема 2.151),
который сразу же перегруппировывается в озонид 472. Последний также не-
стабилен (и взрывоопасен), и его без выделения обрабатывают каким-либо
восстановителем (Me2S, H2/Pd, Zn/СНзСООН) [39а], что приводит к образо-
ванию соответствующего 1,п-дикарбонильного производного.
472
473 474
Схема 2.151,
Озонолиз используется, в частности, для превращения промышленно до-
ступных циклоолигомеров диенов (например, изопрена и бутадиена), таких,
как 473, в бифункциональные производные типа 474. Соединения этого ти-
па со строго фиксированным положением и конфигураций двойных связей
полезны как полупродукты синтеза многих феромонов (см., например,
[39b]). Селективность окисления лишь одной двойной связи в системах типа
473 обеспечивается использованием не более чем 1 экв. окислителя.
Наглядным примером синтетической полезности селективного окисле-
ния озоном может служить синтез ювенильного гормона (475, схема 2.152).
Основной проблемой в полном синтезе этого гормона являлось создание
Тактика синтеза 267
479 475
Схема 2.152.
требуемой геометрии двойных связей и Z-конфигурации эпоксидного фраг-
мента. В рассматриваемом синтезе, выполненном Кори [39с], успешное ре-
шение этой проблемы было обусловлено как тщательным выбором исходных
соединений, так и применением высокоселективных методов проведения
отдельных стадий.
На первой стадии синтеза легко доступный метиловый эфир и-крезола
(476) восстановлением по Берчу был превращен в диен 477. Озонирование
последнего протекало как селективное окисление более нуклеофильной ме-
токсизамещенной двойной связи. Восстановление озонида с хорошим выхо-
дом дало ключевой продукт синтеза, алкен 478. Z-Конфигурация двойной
связи в этом соединении обеспечивала нужную стереохимию эпоксидного
цикла в конечном продукте. Последующее тозилирование гидроксильной
группы и гидрогенолиз тозилата при действии LiAlH4 с одновременным вос-
становлением карбометоксильной группы дали гомоаллильный спирт 479,
который далее с помощью серий стере осе лекгивных реакций удлинения це-
пи был превращен в целевой продукт 475. Таким образом, благодаря связке
двух эффективных реакций, а именно восстановления по Берчу и селектив-
ного озонолиза, удалось использовать исходное ароматическое производное
476 в качестве синтетического эквивалента функционализованного ацикли-
ческого Су-синтона с фиксированной Z-геометрией двойной связи.
2.7.3. Перегруппировки углеродного скелета
и некоторые возможности их использования в полном синтезе
Конструктивные и деструктивные реакции, которые мы до сих пор рассмат-
ривали, отличаются тем общим свойством, что в них затрагиваются (разры-
ваются или образуются) лишь связи тех атомов, которые непосредственно
268 Глава 2
входят в состав реакционных центров (функциональных групп) субстратов и
реагентов. Наряду с этим в органической химии существует множество реак-
ций более сложных типов. Это многочисленные перегруппировки, в которых
изменения затрагивают не только функциональные группы, но и связи, уда-
ленные от реагирующего центра. Некоторые классические примеры таких
превращений приведены на схеме 2.153.
-Н2О
Схема 2.153.
(4)
В числе этих примеров мы видим пинаколиповую перегруппировку (1) и
близкородственную ей по химизму перегруппировку Вагнера—Меервейна
(2), перегруппировку винилаллиловых эфиров (3) (перегруппировка Ютяйзе-
на) и превращение аллилвинилкарбинолов в 6,е-ненасыщенные карбониль-
ные соединения (4) (гидрокси-перегруппировка Коупа). По существу пере-
группировкой является также реакция Байера—Виллигера (см. выше), хотя
традиционно ее называют «реакцией», а не «перегруппировкой».
Открытие скелетных перегруппировок в начале XX в. породило немало
проблем, поскольку превращения подобного типа казались совершенно не-
Тактика синтеза 269
объяснимыми в рамках существовавших в то время представлений о реакци-
онной способности органических соединений. Однако именно возникнове-
ние такого рода проблем и явилось одним из стимулов для развития совре-
менной структурной теории органической химии. Достаточно напомнить,
что создание концепции карбокатионных интермедиатов было самым не-
посредственным образом связано с изучением закономерностей хода пере-
группировок типа перегруппировки Вагнера—Меервейна. Благодаря успе-
хам, достигнутым в ходе углубленного исследования механизма скелетных
перегруппировок различных типов, удалось создать цельную систему кон-
цепций, позволяющую не только грамотно объяснять особенности протека-
ния такого рода превращений для модельных простых примеров, но и надеж-
но прогнозировать результаты их применения к новым более сложным сис-
темам. Тем самым были созданы предпосылки для использования реакций,
протекающих с изменением углеродного скелета в качестве надежного инс-
тумента направленного органического синтеза [40а].
Известно несколько десятков реакций самых различных типов, результа-
том которых является скелетная перегруппировка. Ниже мы рассмотрим лишь
те из них, которые наиболее часто применяются в полном синтезе.
2.7.3.1, Перегруппировка Кляйзена—Джонсона—Айрленда
и гидрокси-перегруппировка Коупа
Как показано в общем виде на схеме 2.154, синтетический результат пере-
группировки Кляйзена сводится к введению аллильного фрагмента по а-ато-
му исходного карбонильного соединения через промежуточную стадию пре-
вращения кетона или альдегида в аллильный эфир енола 480 [40b]. Формаль-
но тот же результат (образование у,5-непредельного карбонильного произ-
водного 481) может быть получен по уже известной нам реакции алкилиро-
вания ионных енолятов с помощью аллильных электрофилов. Однако как
требования к природе субстратов, используемых в этих методах, так и меха-
низм и условия проведения показанных реакций, резко различны, что и
481
Схема 2.154.
270 Глава 2
предопределяет синтетическое использование обоих показанных вариантов
в качестве дополняющих друг друга альтернатив.
Одним из методов получения аллилвиниловых эфиров служит переэтери-
фикация алкилвиниловых эфиров аллиловыми спиртами, катализируемая
солями ртути. Мягкость условий проведения этой реакции делает возмож-
ным ее применение для получения субстратов перегруппировки Кляйзена,
содержащих самые разные структурные фрагменты в составе винильного
или аллильного остатков. Это позволяет применять тандем реакций пере-
этерификация — перегруппировка Кляйзена в качестве эффективного мето-
да решения целого ряда синтетических задач, трудно решаемых другими спо-
собами. Некоторые типовые примеры даны на схеме 2.155.
Превращение аллилвинилового эфира 482 в альдегид 483 иллюстрирует
уникальность синтетического потенциала перегруппировки Кляйзена как
489 (Сзо)
Схема 2.155.
Тактика синтеза 271
метода получения ангулярно замещенных производных с использованием
легко доступных исходных веществ, таких, как спирт 484 [40с]. Получение
даже такой относительно несложной структуры, как альдегид 483, другими
путями было бы очень непростой синтетической задачей. Неудивительно,
что реакции, подобные показанному превращению 482 ->483, нашли широ-
кое применение в синтезе различных полициклических природных соеди-
нений [40а].
Перегруппировка Кляйзена относится к типу перициклических [3.3]-сиг-
матропных перегруппировок, протекающих через образование квазицикли-
ческого переходного состояния. Стерическая направленность такого рода
превращений зависит от наличия и природы заместителей, определяющих
предпочтительную конформацию переходного состояния [40b]. Учет этих со-
ображений и детальный анализ моделей переходного состояния перегруппи-
ровки Кляйзена позволили разработать оригинальный и простой метод сте-
реоселективного синтеза олефиновых производных с Е-конфигурацией
двойной связи с помощью этой перегруппировки. Особенно эффектный при-
мер использования достоинств такого подхода был дан в работах Джонсона
[40d] по стереонаправленно му итеративному синтезу регулярных изопренои-
дов. Исходным соединением в таком синтезе служил бис-аллиловый спирт
Сю (485), который по схеме переэтерификации с избытком 2-метокси изопре-
на (486) превращался в бис-эфир 487. Последний при нагревании легко пре-
терпевает двойную перегруппировку Кляйзена, что приводит к стереоселек-
тивному получению дикетона 488, в котором обе двойные связи внутри цент-
рального фрагмента имеют требуемую Е-конгигурацию. Восстановление обе-
их кетогрупп этого продукта и повторение стадий переэтерификации под
действием 486 и перегруппировки Кляйзена дает аддукт 489. Последний уже
содержит в готовом виде С30-скелет природного тритерпена, сквалена, кото-
рый таким образом был получен по беспрецедентно короткой схеме симмет-
ричного удлинения цепи, отвечающей сборке из блоков Сю + 2 С5 + 2 С5.
Область препаративной применимости перегруппировки Кляйзена значи-
тельно расширилась, когда было найдено, что с ее помощью можно получать
не только у,5-не предельные альдегиды и кетоны, но и эфиры у,5-непредель-
ных карбоновых кислот. В последовательности превращений, разработанной
Джонсоном для этой цели (схема 2.156), все стадии — получение смешанного
ортоэфира 490 переэтерификацией исходного аллилового эфира, образова-
ние промежуточного кетенацеталя 491 и его перегуппировка с образованием
конечного продукта, эфира 492 — осуществляются в одной колбе, этот ор-
тоэфирный вариант перегруппировки Кляйзена, известный под названием
метода Джонсона—Кляйзена, является сейчас одним из самых эффективных
и простых в исполнении путей синтеза прозводных типа 492 [40d,e].
Дальнейшее усовершенствование этого метода — вариант, предложен-
ный Айрлендом [40f], в котором исходными субстратами служат легко полу-
чаемые аллиловые эфиры кислот типа 493 (схема 2.156). Обработка этих
эфиров в обычных условиях генерации енолятов (действием диизопропил-
амида лития, LDA) приводит к литиевым производных 494, из которых при
272 Глава 2
1. LDA, THF
2. t-BuMe2$iCl
498a 499a
Схема 2.156.
действии триметилхлорсилилана образуются соответствующие силиловые
производные 495. Перегруппировка 494 -> 496 протекает уже при понижен-
ной температуре, в то время как превращение 495 -> 496 осуществляется при
комнатной температуре. Отметим, что как в классическом варианте проведе-
ния перегруппировки Кляйзена, так и в варианте Джонсона, реакция проте-
кает, как правило, в интервале температур 140—160°С.
Тактика синтеза 273
Вариант Айрленда, предусматривающий промежуточное образование
триметилсилилкетенацеталей (495), оказался особенно удобным для стерео-
контролируемого синтеза кислот типа 496. Дело в том, что конфигурацию
двойной связи в промежуточно образующемся кетенацетальном фрагменте
можно контролировать подбором условий образования енолятов, как это по-
казано на схеме 2.156 на примере получения из пропионата 497 как Е-, так и
Z-изомеров силилкетенацеталей 498а и 498b соответственно. Эти еноляты
могут быть легко выделены и очищены от примесей изомеров. Последующая
перегруппировка Кляйзена приводит к стереоспецифическому образованию
диастереомеров 499а и 499b [40b,g].
Гидрокси-перегруппировка Коупа относится к тому же типу перицикли-
ческих [3.3] сигматропных перегруппировок [40hj, и ее механизм также
предполагает образование квазициклического шестичленного переходного
состояния. Это превращение является общим методом трансформации
3-гидроксизамещенных гексадиенов-1,5 500 в 6,е-ненасыщенные карбо-
нильные соединения типа 501 (схема 2.157). Одно из достоинств этого спосо-
М = К, Na
502
274 Глава 2
Схема 2,158.
ба — возможность достаточно легкого получения требуемых субстратов, на-
пример, с помощью методов, представленных на схеме.
Однако классический вариант требовал довольно жестких условий прове-
дения реакции (термолиз в интервале температур 150—200°С), что сущест-
венно ограничивало возможности его синтетического применения. Ситуа-
ции резко изменилась после того, как было обнаружено, что скорость этой
перегруппировки сильно возрастает (в 1010—1015 раз!), если в качестве суб-
страта реакции использовать не спирты типа 500, а их алкоголяты [40i]. Так,
например, для превращения спирта 502 в кетон 503 требуется термолиз в те-
чении нескольких часов при 170—200“С. То же превращение для калиевого
алкоголята 502а протекает в кипящем тетрагидрофуране за несколько минут
(интересно, что этот эффект гораздо слабее выражен для литиевого или на-
Тактика синтеза 275
триевого алкоголята). Если же в среду добавить 18-краун-6, то перегруппи-
ровка калиевого алкоголята проходит уже при 0еС.
В результате разработки алкоголятного способа проведения гидрокси-пе-
регруппировка Коупа приобрела значение действительно общего метода, ис-
ключительной синтетической важности [40j]. Ниже мы рассмотрим приме-
ры, иллюстрирующие некоторые типичные аспекты препаративного ис-
пользования этой реакции.
Основная проблема полного синтеза перипланона В (504), полового ат-
трактанта таракана, — построение функционализированного 10-членного
кольца. Как уже отмечалось ранее, синтез циклов подобного размера не яв-
ляется тривиальной задачей. Эта проблема была эффективно рещена с по-
мощью гидрокси-перегруппировки Коупа. В разработанном группой Стилла
синтезе 504 [40k] непосредственным предшественником для перехода к деся-
тичленной системе служил карбинол 505, получение которого из циклогек-
сенона 506 было осуществлено с помощью короткой последовательности не-
сложных превращений (схема 2.158).
Перегруппировка 505 протекала без осложнений и с хорошим выходом при-
вела к продукту 507. Наличие в последнем заместителей и двух двойных связей
в требуемых положениях позволило далее получить не только 504, но и исполь-
зовать тот же предшественник 507 для синтеза еще двух диастереомеров 504,
что было необходимо для подтверждения стереохимии природного продукта
(см. разд. 1.4). Уместно отметить, что во втором синтезе 504, осуществленном
несколько позднее по совершенно другой схеме [401], построение 10-членного
цикла также проводилось с помощью гидрокси-перегруппировки Коупа.
Превращение 505 -> 507 представляет собой лишь один из примеров об-
щей реакции расширения циклов 1,2-дивинил цикло алканолов в циклоалке-
ноны с увеличением размера цикла на четыре звена. Этот путь часто приме-
няется на практике, как это проиллюстрировано на примере синтеза цикло-
ноненона (508) и циклогексадеценона (509) из 1,2-дивинилциклопентанола
(510) и циклододеканола (511) соответственно [40j] (схема 2.158).
2.73.2. Трансформации малых циклов и их роль в полном синтезе
Как было показано выше, разработано множество методов, позволяющих по-
лучать циклы различных размеров, в том числе входящие в состав полицикли-
ческого скелета. Размер цикла, который может быть образован с помощью то-
го или иного метода, обычно предопределен химизмом применяемой реакции,
и в силу этого вариации здесь практически исключены. Поэтому очень сущест-
венным дополнением к набору методов циклообразования являются реакции,
которые позволяют изменять размер циклических фрагментов, полученных в
результате той или иной циклизации. В этом отношении особенно важная роль
принадлежит трансформациям циклов малого размера, трех- и четырехчлен-
ных. Такого рода системы относятся к разряду напряженных и поэтому охотнее
всего участвуют в реакциях, затрагивающих скелет циклической системы. Не
менее существенно то обстоятельство, что возможность получения различных
276 Глава 2
систем, содержащих циклопропановые и циклобутановые фрагменты, хорошо
обеспечена наличием разнообразного арсенала методов их синтеза.
Материал, который относится к этой теме, очень обширен. Ему целиком
посвящены четыре выпуска Topics in Current Chemistry [Top. Curr. Chem., 133
(1986), 135 (1987), 144 (1988) и 155 (1990)], содержащих превосходные обзоры
по перегруппировкам и другим реакциям производных циклопропана и цикло-
Тактика синтеза 277
бутана. Этот материал не под дается даже упрощенной классификации по како-
му-либо признаку. Поэтому мы вынуждены ограничиться рассмотрением
лишь небольшого числа примеров трансформаций малых циклов просто для
общей иллюстрации синтетической полезности этих реакций.
На схеме 2.159 представлено два синтеза природных сесквитерпенов, со-
держащих линейно или ангулярно сочленную систему трех циклопентано-
вых фрагментов. В обоих синтезах создание дополнительного пятичленного
фрагмента осуществлялось с помощью стадий [2 + 2]- циклоприсоединения
и последующего расширения четырехчленного цикла.
Первая стадия синтеза хирсутена (512) [40m] — [2 + 2]-циклоприсоедине-
ние циклопентена 513 с метилхлоркетеном, приводящее к образованию ад-
дукта 514, содержащего напряженную систему [2.3]бициклогептана. При
взаимодействии хлоркетона 514 с диазометаном легко протекает скелетная
перегруппировка (по-видимому, через образование нестабильного цвиттер-
ионного интермедиата 514а), приводящая к менее напряженной системе
[3.3]бициклооктана 515. Далее из этого продукта получали алкен 516 и с ним
повторяли те же операции [2 + 2]-циклоприсоединения (на этот раз с дих-
лоркетеном) и расширения цикла под действием диазометана, что приводи-
ло к построению требуемой системы линейно сочлененных 5-членных цик-
лов дихлоркето на 517. Превращение последнего в целевой продукта 512 уже
не представляло особых сложностей.
В синтезе модгептена (518) [40п], природного сесквитерпена, имеющего
скелет [3.3.3]пропеллана, в качестве исходного соединения использовался би-
циклический енон 519. Аллен-енон [2 + 2]-фотоциклоприсоединение с этим
субстратом привело к трициклическому аддукту 520а, который превратили в
кеталь 520b и далее в эпоксид 520с. Благодаря наличию в последнем напря-
женной [3.3.2]пропеллановой системы, содержавшей к тому же еще эпоксид-
ный цикл, перегруппировка 520с в 521 протекала легко под действием броми-
да лития. Переход от 521 к целевому продукту 518 требовал введения еще двух
метильных групп и создания двойной связи, что осуществлялось сравнитель-
но легко благодаря возможности провести с полной селективностью сначала
нуклеофильное присоединение по одной (свободной) карбонильной группе
продукта 521, а на последующих стадиях (после снятия защиты) — и по второй.
Системы, содержащие сочлененный циклобутановый фрагмент, легко
подвергаются фрагментации по общей для циклов связи (естественно, при
наличии в структуре подходящих заместителей). Это позволило разработать
довольно простой и общий подход к синтезу соединений, содержащих цик-
лы среднего размера, из доступных предшественников [40т]. Так, например,
из диенона 522, полученного из дигидрорезорцина в две стадии по схеме ал-
кен-енон [2 + 2]-фотоциклоприсоединения (ср. превращения на схеме 2.131)
был с высоким выходом получен трициклическй аддукт 523 (схема 2.160).
Последний, благодаря наличию в его структуре 0-ацетоксикетонного фраг-
мента, под действием водной щелочи претерпевал ретроальдольное расщеп-
ление, результатом которого было образование дикетона 524, содержавшего
в структуре трудно получаемую систему [5,8]-сочлененых циклов [40о].
278 Глава 2
Хорошо известная способность циклопропанов раскрываться при дейст-
вии различных электрофильных и нуклеофильных реагентов, а также в усло-
виях каталитического гидрогенолиза, открывает множество путей для синте-
тически полезных трансформаций циклопропанового фрагмента [40р].
Среди них особый интерес для полного синтеза представляет последователь-
ность превращений: метиленирование карбонильной группы/циклопропа-
нирование/каталитическое гидрирование с раскрытием трехчленного цикла
как метод превращения кетонной группы в гелг-диметильный фрагмент. Воз-
можность проведения такого превращения особенно важна для полного син-
теза полициклических природных соединений, в структурах которых часто
встречается гем-диметильный фрагмент. Так, например, в разработанном
группой Мета общем подходе к синтезу трициклических циклопентаноидов
(см. схему 3.22) ключевым продуктом был трициклический дикетон 525. На
схеме 2.161 показана последовательность реакций, использованная для пре-
вращения этого дикетона в кетон 528, полупродукт в синтезе сесквитерпена
капнеллена [40г].
Метиленирование дикетона 525 по Виттигу проходило селективно по бо-
лее электрофильной несопряженной карбонильной группе. Циклопропани-
рование продукта 526 по Симмонсу—Смиту привело к образованию аддукта
525 526
CH2I2> Zn/Cu
527
Н2/РЮ2
528
Схема 2.161.
Тактика синтеза 279
[527 с высоким выходом. На следующей стадии в условиях каталитического
[ гидрирования восстанавливалась лишняя двойная связь и протекал селек-
ц тивный гидрогенолиз циклопропанового фрагмента по наименее затруднен-
». ной связи. Для превращения полученного трициклического кетона 528 в
[ капнеллен потребовалась всего лишь одна стадия — метиленирование по
[ Виттиту.
t В завершение данного раздела уместно рассмотреть еще одну реакцию,
< также имеющую прямое отношение и к химии циклопропанов, и к пробле-
ме сужения цикла. Это перегруппировка Фаворского, конечным результа-
том которой является превращение а-галогенциклоалканонов 529 под дей-
I ствием щелочей в циклоалканкарбоновые кислоты 530, содержащих в цикле
; на один атом углерода меньше. Механизм этой реакции хорошо изучен. Как
показано на схеме 2.162, его первой стадией является образование карбани-
' онного интермедиата 529а, в котором далее протекает внутримолеклярное
; нуклеофильное замещение, приводящее к замыканию очень напряженной
системы циклопропанона 529b. Межмолекулярное нуклеофильное раскры-
тие трехчленного цикла этого интермедиата при действии гидроксид-иона и
приводит к получению конечного продукта 530 [40s].
Возможность осуществлять превращения, подобные показанному в об-
щем виде на схеме 2.162, исключительна важна в синтетическом плане, осо-
бенно для синтеза каркасных систем. Достаточно привести один пример,
чтобы показать, насколько существенную роль играет перегруппировка Фа-
ворского в синтезе такого рода структур. Таким примером может служить по-
казанный на схеме 2.163 синтез кубана (361), первого представителя группы
так называемых платоновых углеводородов, который был выполнен в лабо-
280 Глава 2
Схема 2.163.
ратории Петтита [40t] (подробнее о проблеме синтеза углеводородов этого
типа будет сказано в разд. 4.1).
Синтез начинается с реакции Дильса—Альдера между 2,5-дибромбен-
зохиноном (531) и циклобутадиеном. Последний не может существовать в
обычных условиях как таковой, поэтому в качестве синтетического
эквивалента этого диена используют его комплекс с карбонилом железа
532. При обработке 532 солями церия генерируется in situ циклобутадиен,
который немедленно перехватывается активным диенофилом 531, в ре-
зультате чего образуется аддукт 533. Третью «грань» будущего куба образу-
ют с помощью фотохимического [2 + 2]-циклоприсоединения. Структура
продукта этой реакции 534 отличается от структуры целевого соединения
лишь наличием двух дополнительных карбонильных мостиков. Для их
удаления прибегают к двойной перегруппировке Фаворского, которая
сразу приводит к сужению шестичленного цикла до четырехчленного и да-
ет 1,3-кубандикарбоновую дикислоту (535). Для получения кубана (361)
эту кислоту переводят в ди-тирс/и-бутиловый эфир соответствующей
надкислоты 536, термолиз которого и дает нужный углеводород. Легко за-
метить, что именно возможность проводить сужение цикла с помощью
перегруппировки Фаворского обусловила успешную реализацию идеи ис-
пользования аддукта 534, легко получаемого в результате последователь-
Тактика синтеза 281
ности двух реакций циклоприсоединения, как ключевого соединения в
синтезе 361.
Перегруппировка Фаворского также успешно применялась в синтезе
пентапризмана (359) и во многих других случаях.
Рассмотренные выше примеры в достаточной мере характеризуют син-
тетический потенциал разрыва связей С—С и скелетных перегруппировок.
Совершенно ясно, что возможности осуществления такого рода превраще-
ний полезно иметь в виду при разработке путей синтеза сложных структур.
Заключительные замечания
В данной главе мы, конечно, не имели возможности сколько-нибудь полно
обсудить все те методы, которые составляют основу тактики современного
органического синтеза. Однако мы надеемся, что даже на основании рас-
смотренного материала читатель смог получить представление об основных
идеях, используемых при разработке методов, приспособленных для реше-
ния различных синтетических задач, равно как и о богатстве арсенала тех
синтетических инструментов, которые уже имеются в распоряжении хими-
ка-синтетика. Более детальную информацию по всем затронутым проблемам
читатель может получить, ознакомившись с цитированными в этой главе об-
зорными работами, а также монографиями, такими, как, например, Larock
R.C. «Comprehensive Organic Transformations» [19a] и Smit M. B. «Organic
Synthesis» [29а].
Хотелось бы сделать еще одно замечание более общего характера. Мате-
риал, относящийся к методам органического синтеза, огромен по объему, и
поэтому может показаться, что все основные проблемы в этой области уже
решены и нет необходимости проводить дальнейшие исследования, на-
правленные на разработку новых реакций и методов. Вряд ли профессио-
налы синтетики могут согласиться с подобного рода мнением. В этом отно-
шении очень поучительно ознакомиться с великолепным обзором Зеебаха
под названием «Органический синтез. Что дальше?» [41а], в котором дан
детальный и всесторонний анализ состояния методов органического син-
теза. На основании этого анализа делается вывод о том, что, несмотря на
впечатляющие успехи, достигнутые в создании синтетических методов, в
обозримом будущем эта область, как одна из ключевых для органической
химии, по-прежнему останется предметом интенсивнейших исследований.
С момента публикации обзора Зеебаха прошло уже более 10 лет, и доста-
точно просто ознакомиться с тематикой множества статей в ведущих хими-
ческих журналах, чтобы убедиться в справедливости выводов, сделанных в
этом обзоре.
2S2 Глава 2
Литература
1. (a) Van Tamelen Е. Е., Pappas S. Р. J. Am. Chem. Soc., 85, 3297 (1963); (b) Schleyer P.
von R.r Donaldson M.M. J. Am. Chem. Soc., 82, 4645 (I960).
2. (а) Об истории открытия этой реакции см.: Person J. A. Tetrahedron, 48, 3 (1992);
(b) Normant И. Adv. Org. Chem., v. 2, p.l, Raphael R. R. (ed.), Interscience Publishers,
New York, I960; (c) Pedersen C. J. J. Am. Chem. Soc., 89, 2495 (1967); (d) обзор см.:
Вебер В. II., Гокелъ Г. В. Межфазный катализ в органическом синтезе. — М.: Мир,
1980,327 с.
3. О структуре и свойствах различных карбокатионных интермедиатов, см.: Olah G.,
Schleyer Р. von R. Carbonium Ions, vols. 1-5, Wiley, New York, 1968-1976; краткий об-
зор см.: Bethell G. Reactive Intermediates, v.l, Wiley, New York, 1978.
4. Bates R. B., Ogle C. A. Carbanion Chemistry, Springer Verlag, New York, 1983; см. так-
же: Stowell J.C. Carbanions in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1979.
5. Davies S. G. Organotransition Metal Chemistry: Applications to Organic Synthesis,
Organic Chemistry Series, Baldwin J. E.(ed.), v. 2, Pergamon, Oxford, 1982; см. также:
Cottman /. P., Hegedus L. S., Norton J. R., Finke R. G. Principles and Applications
of Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, Mill Valley, CA,
1987.
6. О синтетическом использовании аллильных реагентов см. обзор: Magid R. М.
Tetrahedron, 36,1901 (1980).
7. Mori К. Tetrahedron, 30, 3807 (1974).
8. House И. О. Modem Synthetic Reactions, 2nd ed. The Benjamin/Cummings, Menio
Park, 1972, ch.9, pp. 492-623.
9. (a) cm.: Eicher T. in The Chemistry of Carbonyl Group, Patai S. (ed.) Interscience, New
York, 1970, pp.621—693; (b) Imamoto T., Takiyama N., Nakamura K. Tetrahedron Lett.,
26, 4763 (1985); Nagasawa K., Ito K. Heterocycles, 28, 703 (1989).
10. Cm. [8], ch. 10, pp. 629-733.
11. Masamune S., Choy W. Aldrichimica Acta, 15, 47 (1982).
12. (а) Обзоры см.: MaerckerA. Org. React., 14, 270 (1965); Bestmann H. J., Vostrowsky O.
Top. Curr. Chem., 109, 85 (1983); (b) Wittig G., Geissler G. Ann., 580,44 (1953); об ис-
тории см.: Wittig G. Pure Appl. Chem., 9, 245 (1964); (c) Wadsworth W. W, Jr. Org.
React, 25, 73 (1977); (d) Ramirez E, Desai N. B., McKelvie N. J. Am. Chem. Soc., 84,
1745 (1962); (e) Corey E. J., Fuchs P. L. Tetrahedron Lett., 1972, 3769; см. также:
Matsumoto M., Kuroda K. Tetrahedron Lett., 1980, 4021.
13. Обзор см.: Bergmann E. D., Ginsburg D., Pappo R. Org. React, 10, 179 (1959).
14. (a) Rapson W. S., Robinson R. J. Chem. Soc., 1935, 1285; см. также: du Feu E. C.,
McQuillin F. J., Robinson R. J. Chem. Soc., 1937, 53; (b) см. обзоры: Jung M. E.
Tetrahedron, 32, 3 (1976); GawleyR. E. Synthesis, 1976, 777; (с) Назаров И. H., Завья-
лов С. И. Изв. АН СССР, отд. хим. наук, 1952, 300; (d) Tramontini М. Synthesis,
1973, 703; (е) см., например, список наиболее употребительных модифицирован-
ных акцепторов Михаэля (более десятка наименований), приведенный в моно-
графии: Larock R. С. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers,
1989,p. 669.
15. (a) Stork G. Pure Appl. Chem., 17, 383 (1968); (b) Taylor R. J. К Synthesis, 1985, 364;
(c) Posner G. H. An Introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents, Wiley, New
York, 1980; (d) Recent Developments in Organocopper Chemistry, Tetrahedron Symposia-
in Print, № 35, Tetrahedron, 45, 349 (1989); Posner G. H Org. React., 19,1 (1972) и 22,253
(1975); (e) см. также монографию: PerlmunerP. Conjugate Addition Reactions in Organic
Synthesis, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Pergamon, Oxford, vol. 9, 1992.
Тактика синтеза 283
16. (a) Normant J. Е AlexakisA. Synthesis, 1981, 841; см. также: Ender Е. Tetrahedron, 40,
641 (1984); (b) Cahiez G., Alexakis A., Normant J. E Tetrahedron Lett, 21, 1433 (1980);
(c) Marfa tA., McGuirk P. R., HelquistP. J. Org. Chem., 44, 3888 (1979); (d) Knight D. W.,
Ojhara B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1983, 955; см. также: Baker R., Billington D. C.,
Ekanayake N. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1983, 1387.
17. (a) Smit W. A. in: Soviet Scientific Reviews, B. Chem., v. 7, 155, Harwood Academic
Publishers Gmbh and OPA, Volpin M. E. (ed.), Amsterdam, 1985; (b) Flemming I.
Chem. Soc. Rev., 10,83 (1981); (c) Weber W. Silicon Reagents for Organic Synthesis,
Springer-Verlag, New York, 1983, Ch. 11, p. 173; (d) Mukaiyama T. Org. React., 28, 203
(1982); см. также: Mukaiyama T., Murakami M. Synthesis, 1987, 1043; (e) ReetzM. T,
Maier W. E, Chatziiosifidis I., GiannisA., Heimbach H., Lowe U. Chem. Ber. 113, 3741
(1980); обзор см.: ReetzM. T. Angew. Chem., 94, 97 (1982); (f) RajanBabu T. V. J. Org.
Chem., 49, 2083 (1984); см. также: Narasaka K, Soai K, Mukaiyama T. Chem. Lett.,
1974, 1223; (g) обзоры см: Reetz M. T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 23, 556 (1984);
Reetz M. T. Acc. Chem. Res., 26, 462 (1993).
18. (a) Nicholas К. M. Acc. Chem. Res., 20, 207 (1987); (b) Schegolev A. A., Smit W. A.,
Kalyan Y. B., Krimer M. Z., Caple R. Tetrahedron Lett., 23, 4419 (1982); см. также:
Caple R., in: Organic Synthesis: Modem Trends, Chizhov O. S. (ed.), Blackwell
Scientific Publications, London, 1987, p. 119; (с) о возможностях использования в
полном синтезе см. в обзоре: Smit W. A., Caple R., Smolyakova I. Р, Chem Rev., 94,
2359(1994).
19. (a) Larock R. C. Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group
Preparations, VCH Publishers, 1989; (b) Soloveichik S., Krakauer H. J. Chem. Ed., 43,
532 (1966); см. также монографию: Матье Ж., Панико Р., Вейль-Рейналь Ж.
Изменение и введение функций в органическом синтезе. — М.: Мир, 1980;
(с) [19а], р.354; (d) Murata S, Suzuki M., Noyori R. J. Am. Chem. Soc., 101, 2738
(1979); см. обзоры: Omura K., Swem D. Tetrahedron, 34, 1651 (1978); Mancuso A. J.,
Swem D. Synthesis, 1981, 165; (e) [19a], p.604; (f) см. ссылки в монографии.: Hudlicky
M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, Wasington, DC, 1990; (g)
Epstein W. W., Sweat E W. Chem. Rev., 67, 247 (1967); (h) Corey E. J., Oilman N. W,
Ganem В. E. J. Am. Chem. Soc., 90, 5616 (1968); (i) [19a], p. 456; (j) Katsuki E, Sharpless
К. B. J. Am. Chem. Soc., 102, 5974 (1980); см. также: Hanson R. M., Sharpless К. B. J. Org.
Chem., 51, 1922 (1986); (k) KursanovD. N, PamesZ. N., Loim N. M. Synthesis, 1974,633;
Курсаное Д. H., Парнес 3. H, Калинкин M. И., Лойм H. M. Ионное гидрирование. —
M.: Химия, 1979; (1) Krishnamurthy S.t Brown H. C. J. Org. Chem., 47, 276 (1982); при-
меры использовании триэтилборгидрида лития (супергидрид) как самого эффек-
тивного реагента для восстановления как алкилгалогенидов, так и спиртов см.: Brown
Н. С., Krishnamurthy S. J. Am. Chem. Soc., 95, 1669 (1973); Brown H. C, Kim S. C,
Krishnamurthy S. J. Org. Chem., 45,1 (1980); (m) Corey E. J., Achiwa K. J. Org. Chem.,34,3667
(1969); (n) Adlington R. M., Barrett A. G M. Acc. Chem. Res., 16,55 (1983).
20. (a) Graham J. C Tetrahedron Utt., 1973, 3825; (b) Gilbert К E, Borden W. T. J. Org.
Chem., 44, 659 (1979); (c) Jacobson R. M. Tetrahedron Utt., 1974, 3215; (d) Abdel-
Magid A. E, Maryanoff C. A., Carson K. G. Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990);
(e) Sharma D. N., Shanna P.P. Tetrahedron Utt., 26, 2561 (1985); (f) Jung M. E.,
Lyster M. A. J. Org. Chem., 42, 3761 (1977); обзор см: Olah G. A.. Nahang S. C.
Tetrahedron, 38, 2225 (1982).
21. (a) WillstatterR., Waser E. Ber., 44, 3423 (1911); (b) Bochkov A. E, Zaikov G. E.
Chemistry of the O-Glycosidic Bonds: Formation and Cleavage, Pergamon Press,
Oxford, 1979; Бочков А. Ф., Афанасьев В. А., Занков Г. E. Образование и расширение
гликозидных связей. — М.: Наука, 1978.
284 Глава 2
22. (а) Бочков Л. Ф. ЖОХ, 19, 1654 (1983); (b) Izumi Y, Tai A. Stereo-differentiating
Rections, Academic Press, New York, 1977; Morrison J. D. Asymmetric Synthesis,
Academic Press, New York, 1983/84, v. 1-5.
23. (а) Об истории и общих аспектах гидридного восстановления см. обзор: Brown И.
С., Krishnamurthy S. Tetrahedron, 35, 567 (1979) и монографии: Хайош А.
Комплексные гидриды в органической химии. — Л.: Химия, 1971 и Мигович В.,
Михайлович М. Алюмогидрид лития и его применение в органической химии. —
М.: ИЛ, 1957; (b) Hutchins R. О., Kandasamy D., Maryanoff С. A., Masilamani D.,
Maryanoff В. Е. J. Org. Chem., 42, 82 (1977); (с) Adams С. Synth. Comm., 1984, 1349;
(d) см., например: Crabbe P., Guzman A., Pera M. Tetrahedron Lett, 1973, 3021; (e)
SarkarD. C, DasA.R., RanuB. C. J. Org. Chem., 55,5799 (1990); (f) Fisher G. B., Fuller
J. C., Harrison, J., Alvarez S. G.t Burkhardt E, R., Goralski С. T., Singaram B. J. Org.
Chem., 59,6378 (1994); (g) см., например: Tsuda T., Yazawa T., Watanabe K., Fujii T.,
Saegusa T. J. Org. Chem., 46, 192 (1981); (h) Burgstahler A. W., Sanders M. E. Synthesis,
1980,400; (i) Brown H. C., Krishnamurthy S. Aldrichimica Acta, 12, 3 (1979); (j) Парнес
3. M., Яойм H. M.f Баранова В. А., КурсановД. H. ЖОрХ, 7, 2066 (1971).
24. (а) См. например: Hoehn W. М., Moffett R. В. J. Am. Chem. Soc., 67, 740 (1945); (b)
Friour G., AlexakisA., Cahiez G., Normant J. F. Tetrahedron, 40, 683 (1984); Friour G.f
Cahiez G., Normant J. F. Synthesis, 1985, 50; (c) Cahiez G., Rivas-Enterios J., Gragner-
Veyron H. Tetrahedron Lett., 27, 4441 (1986); (d) Lipshutz В. H. Synthesis, 1987, 325;
(e) Oilman H, Straley J. M. Rec. Trav. Chim., 55, 821 (1936) и цитированные в этой
статье работы; (f) House Н. О., Respess G. О., Whitesides G. М. J. Org. Chem., 31, 3128
• (1966); (g) House H. О. Acc. Chem. Res., 9,59 (1976); (h) Posner G. Org. Reactions, 19,
1 (1972); (i) см., например: Corey E. J., Posner G. J. Am. Chem. Soc., 89, 3911 (1967);
(j) Corey E. J., Posner G. J. Am. Chem. Soc., 90, 5615 (1968); (k) Achyutha Rao S.t
Knochel P. J. Org. Chem., 56, 4591 (1991); (1) Kotsuki H, Kadota L, Ochi M. J. Org.
Chem., 55, 4417 (1990); (m) Harris T. M., Harris С. M. Organic reactions, 17, 155
(1969).
25. (a) Brownbridge P. Synthesis, 1983, 1; там же, 1983, 85; (b) Fleming L, Paterson I.
Synthesis, 1979,736; (с) см., например, методрегио- и стереоселективного алкили-
рования кетонов с использованием литиевых производных N,N-диметил гидразо-
нов: Corey Е. J., Enders D. Tetrahedron Lett., 1976, 1; там же, 1976,11; (d) SchreiberS. L,
Wang Z. J. Am. Chem. Soc., 107, 5303 (1985).
26. (а) Одинокое В. H., Бакеева Р. С., Галеева Р. И., Ахунова В. Р., Мухтаров Ю. Г., Тол-
стиков Г. А., Халилов Л. М., Панасенко А. А. ЖОрХ, 15, 2017 (1979); (Ь) см., напри-
мер: Bosch М. Р., Camps J., Coil J., Guerrero A., Tatsuoka Г., MeinwaldJ. J. Org. Chem.,
51, 773 (1986); (c) Greene T. M., Wuts P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis,
2nd ed., J. Wiley, New York, 1991; (d) Kocienski P. J. Protecting Groups, G. Thieme
Verlag, Stuttgart, 1994; (e) Nicolaou К. C., Claremon D. A., Barnette W. E. J. Am. Chem.
Soc., 102, 6611 (1980); (f) JungM. E, SpeltzL. M. J. Am. Chem. Soc., 98, 7882 (1976);
(g) Keinan E., Sahai M., Shvily R. Synthesis, 1991, 641; (h) Mpango G. B., Mahala-
banis К К., Mahdavi-Damghani Z, Snieckus И Tetrahedron Lett., 21, 4823 (1980);
(i) Knapp S., CalienueJ. Synth. Commun., 10, 837 (1980).
27. (a) Corey E. J. Pure Appl. Chem., 14, 19 (1967); (b) Corey E. J., ChengX. M. The Logic
of Organic Sytnhesis, Wiley, New York, 1989; (с) Марч Дж. Органическая химия.
В 4-хт. Т. 2, с. 214. — М.: Мир, 1988; (d) Casey С. Р., Marten D. F. Synth. Commun.,
3, 321 (1973); (е) сжатое изложение идеологии подхода см.: Seebach D. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl, 8, 639 (1969); см. также: Lever O. W., Jr. Tetrahedron, 32, 1943
(1971); (f) Hose T. A. Umpoled Synthones, Wiley, New York, 1987; (g) впечатляющий
пример использования подхода для сборки несимметричных 1,4-дикетонов см.:
Тактика синтеза 285
Hermann L., Richman J. E., Schlessinger R. H. Tetrahedron Lett., 1973, 3271; (h) обзор
* см.: Grobel B.-T, Seebach D. Synthesis, 1977, 357; (i) Seebach D.} Sewing B.,
- Kalinowski H.-О., Lubosch Ж, Renger B. Angew. Chem., 89, 270 (1977); (j) Corey E. J.,
.< Kozikovsky A. P. Tetrahedron Lett., 1975, 925; см. также: Seebach D., Kolb M. Ann.,
?- 1977, 811; Seebach D., Biirstinghaus R., Grobel B.-T., Kolb M. Lieb. Ann. Chem., 1977,
830; (k) Chou Т.-S., Knochel P. J. Org. Chem., 55, 4791 (1990); (1) подробный обзор
по гетер озамеще иным металлоорганическим производным см.: Krief А.
‘ Tetrahedron, 36, 2531 (1980); (m) Hose Т A., KoskimiesJ. К. Aldrichimica Acta, 14, 73
(1981); (n) Stowell J. C. Chem. Rev., 84, 409 (1984).
28. (a) Wiberg К. B., Lampman G. M. Tetrahedron Lett., 1963, 2173; (b) Applequist D.E.,
t !, Fanta G. F., Henrickson B. W. J. Org. Chem., 23, 1715 (1958); (с) см. также обзор:
Мечников Л. Г., Нефедов О. М. Усп. хим., 63, 471 (1994); (d) Misumi A., Iwanaga К.,
Furuta К., Yamamoto Н. J. Am. Chem. Soc., 107, 3343 (1985); (e) [8], p. 542; (f) Brewer
P. D., Tagat J., Hergrueter C. A., Helquist P. Tetrahedron Lett., 1977, 4573; (g)
Whitesides G. M., Gutowski F. D. J. Org. Chem., 41, 2882 (1976).
29. (a) Smith, M. B. Organic Synthesis, McGraw-Hill, Inc., 1994, p. 889; (b) см.обзор:
Hudlicky T, Price J. D. Chem. Rev., 89, 1467 (1989); о многочисленных примерах
' применения методов циклопентаноаннелирования в синтезе см. обзор: Paquette L.
A. Top. Current Chem., 119, 1 (1984); (с) Herrmann J. L., Richman J. E., Schlessinger R.
H. Tetrahedron Lett., 1973, 3275; (d) Mundy В. P, Wilkening D., Lipkowitz К. B. J. Org.
•> Chem., 50, 5727 (1985); см. также: Furuta K., Misumi A., Mori A., Ikeda N., Yamamoto
H. Tetrahedron Lett., 25, 669 (1984); (e) Piers E., Karunaratne V. J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1983, 935; (f) Bunce R. A., Wamsley E. J., Pierce J. D., Shellhammer A. J., Jr.,
Drumright R. E. J. Org. Chem., 52,464 (1987); см. также: Yamaguchi M., Tsukamoto M.,
Hirao I. Tetrahedron Lett., 26,1723 (1985); (g) см. также: Назаров И. Я., Зарецкая И.
И. Изв. АН СССР, отд. хим. наук, 1944, 65; (h) Santelli-Rouvier К., Santelli М.
Synthesis, 1983,429; (i) обзор см.: Trost В. Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 25,1 (1986).
30. (а) Подробное обсуждение роли энтропийных и энтальпийных факторов см.:
DeTar D. Е, LuthraN. Р. J. Am. Chem. Soc., 102, 4505 (1980); (b) March J. Advanced
Organic Chemistry, 3rd. edn., Wiley, New York, 1985, p. 184; (c) TieglerK. in Methoden
der Organischen Chemie (Houben-Weil); Muller E. (ed.), George Thieme Veriag, 1955,
vol. 4/2; см. также обсуждение в ссылке [29а], р. 611 ив обзоре: Прелог В. в кн.
Перспективы развития органической химии, ТоддА. (ред.). — М.: ИЛ, 1959, с. 77;
обзор по препаративным методам синтеза макролидов см.: Nicolaou К. С.
Tetrahedron, 33, 683 (1977); Masamune S., Bates G. S., Corcoran J. W. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 16,585 (1977); (e) Corey E. J., Nicolaou К. C. J. Am. Chem. Soc., 96,5614
(1974); обзор см.: Mukaiyama T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 18, 707 (1979); крат-
кий обзор см.: MukerJ. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30, 1452 (1991); (f) Corey E. J.,
Ulrich P., Fitzpatrick J, M. J. Am. Chem. Soc., 98, 222 (1976); об альтернативном под-
ходе, основанном на образовании смешанного ангидрида 2,4,6-трихлорбензой-
ной кислоты и со-оксикислоты см.: Hikota М., Топе И, Horita К, Yonemitsu О. J. Org.
Chem., 55,7 (1990) и цитированные в этой статье работы; (g) Yamamoto Н., Maruoka
К. J. Am. Chem. Soc., 103, 6133 (1981).
31. (а) Онищенко А. С. Диеновый синтез. — M.: Наука, 1964; (b) Wollweber H. Diels-
Alder Reaction, Thieme, Stuttgart, 1972; (c) Woodward R. B., Hoffmann R. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 8, 781 (1969); см. также: Джилкрист T., Cmopp P.
Органические реакции и орбитальная симметрия. — М.: Мир, 1976; (d) Desimoni
G, Tacconi G., Barco A., Pollini G. P. Natural Product Synthesis Through Pericyclic
Reactions, ACS Monograph 180, ACS, Washington D. C., 1983, ch.5, p. 119; (e)
Danishefsky S. Acc. Chem. Res., 14, 400 (1981); (f) WattD. S.t Corey E. J. Tetrahedron
286 Глава 2
Lett, 1972, 4651; (g) см., например, использование этого подхода в синтезе резер-
пина: Martin S. Е, Riieger Н., Williamson S. A., Grzejszczak S. J. Am. Chem. Soc., 109,
6124 (1987); (h) Danishefsky S., Etheredge S. J. J. Oig. Chem., 44, 4716 (1979); (i) Ca-
дых-Заде С. И., Петров А. Д. ЖОХ, 28, 1591 (1958); Carter M. J., Fleming I. J. Chem.
Soc., Chem. Comm., 1976, 679; (j) CarrR. V. C., Williams Л V, Paquette L. A. J. Org.
Chem., 48,4976 (1983); (k) Bonjouklian R., Ruden R. A. J. Org. Chem., 42,4095 (1977);
(1) Corey E. J, Weinshenker N. M., ShaqfT. K., Huber W. J. Am. Chem. Soc., 91, 5675
(1969); (m) Masamune S., Cuts H, Hogben M. G. Tetrahedron Lett., 1966, 1017; (n)
Eaton P. E., Or Y S., Branca S. J. J. Am. Chem. Soc., 103, 2134 (1981); (о) обзоры см.:
Oppolzer W. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 16, 10 (1977); Brieger G., Bennet J. N. Chem.
Rev., 80, 63 (1980); (p) Brieger G., Anderson D. R. J. Org. Chem., 36, 243 (1971); (r)
House H. O., Cronin T. H. J. Org. Chem., 30,1061 (1965); (s) Nicolaou К. C., Li W. S. J.
Chem. Soc., Chem. Comm., 1985,421; (t) Stork G., Chan T. Y J. Am. Chem. Soc., 117,
6595 (1995) и цитированные в этой статье работы; (u) Oikawa Н., Yokota Т., Abe Т.,
IchiharaA., Sakamura S., Yoshizawa К, Vederas J.C. J. Chem. Soc., Chem. Comm.,
1989, 1282; Oikawa H., Yokota T., Ichihara A., Sakamura Д., там же: 1989, 1284; (v)
Oikawa H., Suzuki Y., NayaA., Katayama K, Ichihara A. J. Am. Chem. Soc., 116, 3605
(1994); (w) Ichihara A., Miki M., Tazdki H., Sakamura S. Tetrahedron Lett., 28,
1175(1987).
32. (a) Cm. [31d], Ch. 3, p.33; (b) Brady W. E, Patel A. Д J. Org. Chem., 38, 4106 (1973);
обзор см.: Brady W. T. Tetrahedron, 37, 2949 (1981); (c) Springer J. P., Clardy)., Cole
R. J., Kirksey J. W., Hill R. K., Carlson R. M., Isidor J. L. J. Am. Chem. Soc., 96, 2267
(1974); (d) Snider В. B. Chem. Rev., 88, 793 (1988); (e) Bisceglia R. H., Cheer C. J. J.
Chem. Soc., Chem. Comm., 1973, 165; (f) Snider В. B., Hui R. A. H. E J. Org. Chem.,
50, 5167 (1985); (g) обзоры см.: Eaton P. E. Acc. Chem. Res., 1, 50 (1967); De Mayo P.
Acc. Chem. Res., 4, 41 (1971); (h) Corey E. J., Mitra R. B., Uda H. J. Am. Chem. Soc.,
86,485 (1964); (i) см.: примеры в работе [3Id], ch. 3, p.42; 0) обзор см.: Crimmins M.
T. Chem. Rev., 88, 1453 (1988); (к) BeckerD., Haddad N. Tetrahedron Lett., 27, 6393
(1986); (1) WolffS., Agpsta W. C. J. Am. Chem. Soc., 105, 1292 (1983); (m) Oppolzer W.
Acc. Chem. Res., 15, 135 (1982).
33. (а) См. краткое изложение общих вопросов строения и свойств карбенов в
монографиях: Нефедов О. М., Иоффе А. И., Мечников Л. Г. Химия карбенов. — М.:
Химия, 1990; Кирмсе В. Химия карбенов. — М.: Мир, 1966, а также в книге:
Марч Дж. Органическая химия. В 4-х т. Т. 1, с. 249-253. — М.: Мир, 1988;
(b) Nefedov О М., Maltsev А. К, Mikaelyan R. G. Tetrahedron Lett., 1971, 4125; (с)
Jones М., Jr. Acc. Chem. Res., 7, 415 (1974); (d) Кирмсе В. Химия карбенов. — М.:
Мир, 1966, 324 с.; Нефедов О. М., Иоффе А. И., Менчиков Л. Г. Химия карбенов. —
М.: Мир, 1990, 373 с.; (е) обзоры см.: Томилов 10. В., Докичев В. А., Джемилев У. М.;
Нефедов О. М. Усп. хим., 62, 847 (1993); Doyle М. Р. Chem. Rev., 86, 919 (1986); (f)
Simmons H. E., Cairns T. L., Vladuchick S. A., Hoiness С. M. Org. React, 20, 1 (1973); (g)
обсуждение общих аспектов препаративной химии карбеноидов, генерируемых из
а-галогенметаллоорганических производных, см.: Нефедов О.М., Дьяченко А. И.;
Прокофьев А. К. Усп. хим., 46, 787 (1977); (h) Campbell J. G. M., HarperS. H. J. Chem.
Soc., 1945, 283; (i) Skatteb^l L. J. Org. Chem., 31, 2789 (1966); (j) Vig О. P., Bhatia M.
S., Gupta К. C., Matta K. L. J. Indian Chem. Soc., 46, 991 (1969).
34. (a) Reppe W., Schlichting O., Klager K, Toepel T. Lieb. Ann. Chem., 560, 1 (1948);
(b) Schrauzer G. N., Glockner P., Eichler S. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 3, 185 (1964);
обсуждение общих проблем циклоолигомеризации ацетилена в присутствии ком-
плексов переходных металлов, см.: Maitlis, Р. М. J. Organomet. Chem., 200, 161
(1980); (с) Arnett Е. М., Bollinger J. М. J. Am. Chem. Soc., 86,4729 (1964); (d) Vollhardt
Тактика синтеза 287
К. Р. Acc. Chem. Res., 10,1 (1977); (е) обзоры см.: Pauson Р. L. Tetrahedron, 41, 5860
(1985); Schore N. Е. Organic Reactions, 40, 2 (1991); (0 Schore N. E., Croudace M. C.
J. Org. Chem., 46, 5436 (1981); более недавние работы по селективности и механиз-
му реакции см.: Krafft М. Е., Scotti. L., Romero R. И., Feibelman S., Van Pelt С. E. J. Am.
Chem. Soc., 115, 7199 (1993); (g) Shambayati S., Crowe W. E., Schreiber S. L.
Tetrahedron Lett., 31, 5289 (1990); (h) Smit W. A., Gybin A. S., Strychkov Y. T.,
Mikaelian G. S., Caple R., Swanson E. D. Tetrahedron Lett., 27, 1241 (1986); (i) Schrei-
ber S. L., Sammakia T, Crowe W. E. J. Am. Chem. Soc., 108, 3128 (1986); см. также:
Januson T. F., Shambayati S., Crowe W. E., SchreiberS. L. J. Am. Chem. Soc., 116, 5505
(1994); G) обзор см.: Wilke G. J. Organomet. Chem., 200, 349 (1980); (k) см., напри-
мер: Джемилев У. M., Иванов Г. Е., Толстиков Г. А. ЖОрХ, 11, 1636 (1975);
(1) Brenner W.f Heimbach Р., Wilke G. Ann., 727,194 (1969); (m) обзор см.: Толстиков
Г. А., Джемилев У. M., Хим. гетероцикл, соед., 1980,147; (п) многочисленные при-
меры, иллюстрирующие достижения и перспективы применения комплексов пе-
реходных металлов как катализаторов в синтезе самых различных по структуре со-
единений, приведены в обзоре: Trost В. М. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 34, 259
(1995).
35. (а) Обзоры см.: Walling C., Huyser E. S. Org. React., 13, 91 (1.963); Vogel H. H.
Synthesis, 1970, 99; получение ацеталя левулинового альдегида см.: Mondon А.
Angew. Chem., 64, 224 (1952); (b) Jaspers C. P, Curran D. P., Fevig T. L. Chem. Rev.,
91, 1237 (1991); (c) Corey E. J., Kang M.-C. J. Am. Chem. Soc., 106, 5384 (1984);
(d) Stork G., Mook R., Jr., Biller S. A., Rychnovsky S. D. J. Am. Chem. Soc., 105, 3741
(1983); (e) Srikrishna A., Sharma G. V. R. Tetrahedron Lett., 29, 6487 (1988); (f) Stork
G, SherP. M., Chen H.-L. J. Am. Chem. Soc., 108, 6384 (1986); см. также: Keck G. E.,
Burnett D. A. J. Org. Chem., 52, 2958 (1987).
36. (а) См., например: Wiberg К. B., Lowry B. R., Colby T. H. J. Am. Chem. Soc., 83, 3998
(1961); (b) Scheldon R. A., Kochi J. К Organic Reactions, 19, 279 (1972); см. также:
Сергучов Ю. А., Белецкая И. FL Усп. хим., 49, 2257 (1980); (с) Kochi J. К, Bacha J. D.
J. Org. Chem., 33, 2746 (1968); (d) Bacha J. D., Kochi J. К Tetrahedron, 24, 2215
(1968); (e) см. типичные примеры в обзоре: De Lucchi 0., Modena G. Tetrahedron,
40, 2585(1984).
37. (a) Hassal С. H. Org. React., 9, 73 (1957); (b) Starcher P. S., Phillips B. J. Am. Chem.
Soc., 80, 4079 (1958); (c) Emmons W. D., Lucas G. B. J. Am. Chem. Soc., 77, 2287
(1955); (d) Payne G. B. Tetrahedron, 18, 763 (1962); (e) Martinez. G. R., Grieco P. A.,
Williams E., Ken-ishi К, Srinivasan С. V. J. Am. Chem. Soc., 104, 1436 (1982).
38. (a) Dryhurst G. Periodate Oxidation of Diols and Other Functional Groups, Pergamon
Press, Oxford, 1970, p. 191; (b) обзор см.: Perlin A. S. Adv. Carbohydr. Chem. 14, 9
(1959); (c) Schmid C. R., Bryant J. D. Org. Synth., 72, 6 (1995); (d) обзор см.: Schroeder
M. Chem. Rev., 80, 187 (1980); (e) Corey E. J., Nozoe S. J. Am. Chem. Soc., 85, 3527
(1963).
39. (a) Bailey P. S. Ozonation in Organic Chemistry, vol. 1 and 2, Acad. Press, New York,
1978, 1982; см. также: Одинокое В. Н., Толстиков Г. Л. Усп. хим., 50, 1207 (1981);
(Ь) Одинокое В. Н., Ахунова В. Р., Бакеева Р. С., Галеева Р. И., Семеновский А. В.,
Моисеенков А. М., Толстиков Г. А. ЖОрХ, 13, 532 (1977); (с) Corey Е. J.,
Katzenellenbogen J. A., Oilman N. W., Roman S. A., Erickson В. W. J. Am. Chem. Soc.,
90, 5618(1968).
40. (а) См. ссылку [3Id], ch. 7, p. 267; о некоторых аспектах синтетического при-
менения перегруппировок см. обзор: Martin S. Е Tetrahedron, 36, 419 (1980);
(b) Ziegler F. E. Chem. Rev., 88, 1423 (1988); (c) Burgstahler A. W., Nordin I. C. J. Am.
Chem. Soc., 83, 198 (1961); (d) Johnson W. S, Werthemann L., Bartlett W. R., Brock-
288 Глава 2
som Т. J., Lee T.-T, Faulkner D. J., Petersen M. R. J. Am. Chem. Soc., 92, 741 (1970); (e)
см., например: Johnson W. S., Gravestock M. B., McCarry В. E. J. Am. Chem. Soc., 93,
4332 (1971); (f) Ireland R. E., Mueller R. H. J. Am. Chem. Soc., 94, 5897 (1972); (g) Ire-
land R. E., Mueller R. H., Willard A. K. J. Am. Chem. Soc., 98,2868 (1976); см. также: Wilson
S. R., Myers R. S. J. Org. Chem., 40, 3309 (1975); (h) см. [31d], ch. 7, p. 279; (i) Evans D. A.,
Golub A. M. J. Am. Chem. Soc., 97, 4765 (1975); см. также: Wilson S. R., Mao D. T.
Tetrahedron Lett., 1977,2559; (j) Paquette L. A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 29,609 (1990);
(k) Still W. C. J. Am. Chem. Soc., 101, 2493 (1979); (1) SchreiberS. L., Santini C. J. Am.
Chem. Soc., 106,4038 (1984); (m) Green A. E. Tetrahedron Lett. 21, 3059 (1980); (n) Tobe Y,
Yamashita T, Kakiuchi K., Odaira Y J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984,1259; см. также
обзор: Bellus D., Ernst B. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 27, 797 (1988); (o) Begley M. J.,
Pattenden G., Robertson G. M. J. Chem Soc., Perkin Trans. 1,1988,1085 и цитированные в
этой статье работы; (р) Wong Н. N. С, Hon M.-Y, Tse C.-W., Yip Y-С., TankoJ., Hudlicky
T. Chem. Rev., 89, 165 (1989); (r) Mehta G., Ready D. S., MurtyA. N. J. Chem. Soc., Chem.
Comm., 1983, 824; (s) обзор см.: Kende A. S. Org. React., 11, 261 (1960); (t) Barborak J. C,
Watts L, PettitR. J. Am. Chem. Soc., 88,1328 (1966); см. также: Eaton P.E., Cole T. W.,Jr. J.
Am. Chem. Soc., 86, 962 (1964); там же: 86, 3157 (1964).
Глава 3
Стратегия
синтеза
3.1. Роль планирования в синтезе
В предыдущих главах мы познакомились с методами построения углеродно-
го скелета органических молекул, знаем, как вводить в нее функциональные
группы и как их трансформировать, как добиваться требуемой селективно-
сти реакций. Казалось бы, этот богатейший арсенал современных методов
позволяет химику решить практически любую синтетическую задачу. Одна-
ко дело обстоит не так просто. Кроме всего перечисленного, необходимо еще
овладеть искусством планирования, стать не только умелым тактиком, но и
мастером стратегии синтеза.
Синтез стероидов по Вудворду [1а] , представленный на схеме 3.1, может
служить убедительной иллюстрацией значения тщательно продуманного об-
щего плана синтеза для достижения желаемого результата. Непосредствен-
ной целью этого синтеза было получение кетоальдегида 1 — общего предше-
ственника природных стероидов, таких, как прогестерон (2), дезоксикорти-
костерон (3), андростерон (4), тестостерон (5), холестерин (6), кортизон (7),
переход к которым мог быть сравнительно легко выполнен с помощью хоро-
шо известных путей. План этого синтеза должен был обеспечить решение
следующих ключевых задач:
1. Построить тетрациклическую систему ABCD.
2. Обеспечить природное транс-анти-транс-сочленение циклов.
3. Ввести ангулярные метильные группы в положения 10 и 13.
4. Создать в нужных положениях молекулы систему функциональных
групп, необходимых для заключительного синтеза целевых соединений
2-7.
Проследим теперь за теми особенностями этого синтеза, которые позво-
лили его авторам решить указанные задачи. Сборка тетрациклического ске-
лета ABCD была выполнена путем построения циклов в последовательности
С + D + В + А. При этом предшественником цикла С служил 2-метил-5-ме-
токсибензохинон (8). Безотказная реакция Дильса—Альдера была использо-
вана для построения пятичленного цикла D в замаскированной форме в виде
290 Глава 3
шестичленника «D», функциональность которого допускала тривиальную
трансформацию в пятичленный цикл D на заключительных стадиях синтеза.
Полученный при этом промежуточный продукт 9 имел «неправильное» цнс-
сочленение двух циклов. Однако наличие соседней карбонильной группы
позволяло легко исправить это путем катализируемой щелочью изомериза-
ции в более стабильный стереоизомер 10 с транс-сочленением циклов С и
«D», отвечающей таковому в целевом соединении 1. Таким образом, после-
Стратегия синтеза 291
Схема 3.1 (продолжение).
довательность простых реакций привела к построению фрагмента C«D» тет-
рациклической системы, причем с необходимой конфигурацией сочленения
и с метильной группой в нужном положении, в будущем С-13.
Ряд дальнейших превращений (10 ->-> 11) имел целью создать функцио-
нальность, необходимую для построения цикла В. Для этого было использо-
292 Глава 3
вано аннелирование по Робинсону (см. разд. 2.2.3.3.) следующим образом:
енон 11 был подвергнут формилированию при будущем С-8, и затем продукт
был введен в реакцию с этилвинилкетоном. Таким путем было достигнуто не
только построение цикла В, но и введение метильной группы в будущее по-
ложение 10. Катализируемое щелочью ретроальдольное отщепление фор-
мильной группы завершало синтез желаемого промежуточного продукта 12.
Стерические препятствия со стороны метильной группы в (будущем) поло-
жении 13 обеспечили высокую стереоселективность стадии аннелирования и
тем самым образование единственного диастереомера 12, имеющего необхо-
димую ант«-трд«с-конфигурацию при С-8, С-13 и С-14.
На следующем этапе синтеза необходимо было избирательно восстано-
вить одну из двойных связей триена 12, а именно ту, которая расположена в
цикле С. Надежных методов, способных обеспечить такую селективность
гидрирования, не существовало. Тем не менее, задачу удалось решить обход-
ным путем: наименее пространственно затрудненную двойную связь в цикле
«D» подвергли селективному гидроксилированию тетроксидом осмия, а об-
разовавшийся диол был превращен в О-изопропилиденовое производное 13.
Этот прием не только значительно упрощал проблему селективности гидри-
рования двойных связей (селективное каталитическое гидрирование одной
из двух оставшихся двойных связей, а именно менее затрудненной двойной
связи в цикле С, обеспечивало переход от диена 13 к олефину 14), но и слу-
жил необходимой предпосылкой к последующей конверсии шестичленного
цикла «D» в пятичленный цикл D (на стадиях 18 —>19 —>1, см. ниже).
Дальнейшие стадии имели целью построение цикла А. Для этого было
использовано цианэтилирование (присоединение акрилонитрила по Михаэ-
лю), причем в качестве нуклеофила должен был выступать углерод С-10.
Такому направлению реакции препятствовало наличие потенциального нук-
леофильного центра в положении 6, а потому последнее пришлось защитить
трансформацией 14 -> 15. После этого цианэтилирование (со сдвигом
двойной связи) протекало желаемым образом. Щелочной гидролиз образо-
вавшегося нитрила и последующая лактонизация приводила к смеси диасте-
реомеров 1ба,Ь. Далее реакция Гриньяра с метилмагнийбромидом и внутри-
молекулярная кротоновая конденсация диона 17а,b завершала построение
цикла А. Принятая на этом этапе стратегия была сопряжена с определенны-
ми трудностями: хотя цианэтилирование протекало региоспецифично (толь-
ко по положению 10), оно было не стереоспецифичным, что влекло за собой
необходимость работы со смесями диастереомерных лактонов (16а,Ъ). К сча-
стью, только стереоизомер с желаемой конфигурацией гладко подвергался
реакции Гриньяра, так что последующая циклизация (внутримолекулярная
кротоновая конденсация) образовавшегося при этом диона 17 позволила по-
лучить целевой диенон 18 без осложнений.
Заключительный этап синтеза — сужение цикла «D» до пятичленного цикла
D. Удаление ацетальной защиты с перйодатным окислением освободившегося
диола приводит к диальдегиду 19, а региоселективная внутримолекулярная
кротоновая конденсация последнего — к целевому производному 1, содержа-
Стратегия синтеза 293
щему уже стероидный тетрациклический скелет и формильную группу в поло-
| же нии 17. Таким образом, полностью синтетический неароматический стеро-
| ид, (±)-Д9< 11)’16-бисдегидро- 20-нор прогестерон (1) был получен в 20 стадий из
I хинона 8 с общим выходом около 1 % (средний выход на стадию около 79% [ 1 ]).
J Ключевой продукт 1 был далее стандартными трансформациями превра-
I щен в эфир 20, послуживший общим исходным соединением для синтеза
I природных стероидов 2—7. Селективное гидрирование двух сопряженных
I двойных связей над палладием привело к продукту 21, в котором сохранив-
I шаяся изолированная двойная связь в цикле В обеспечивала в дальнейшем
| возможность введения кислородного заместителя в положение 11. Этот путь
В позволил осуществить успешный синтез кортикостероидов, в том числе кор-
I- тизона (7). Для получения стероидов 2—6 потребовалось полное гидриро ва-
ft ние всех трех двойных связей С=С над платиновым катализатором, приводя-
ft щее к насыщенному эфиру 22. Кроме удаления лишних функциональных
| групп, эта реакция приводила к созданию требуемой конфигурации хираль-
I ных центров С-10 и С-17. Поскольку превращение эфира 22 в стероиды 2-5
j уже было описано ранее, выполненный Вудвордом синтез этого соединения
I представлял собой одновременно и завершение полного синтеза стероидов
[ 2—5. Наконец, с помощью ряда обычных методов (присоединение алифати-
I; ческого заместителя в положение 17 и трансформации функциональных
I? групп) из эфира 22 был синтезирован холестерин (6).
| Замечательно, что в этом синтезе все структурные элементы и функцио-
г нальные группы трансформируемых молекул включаются в работу и начина-
I ют играть активную роль как по команде, в нужный момент и в нужном мес-
г те, оставаясь до этого инертными. Так, например, метоксильная группа
К исходного хинона 8 необходима для обеспечения региоселективности реак-
ции Дильса—Альдера. В то же время она служит замаскированной формой
К карбонильной группы, освободить которую от защиты предстоит только на
г более поздних стадиях. Двойная связь в цикле «D» появляется уже на первой
к стадии синтеза и сохраняется незатронутой вплоть до десятой стадии, где она
Г играет ключевую роль в работе по построению пятичленного цикла D. Двой-
| ные связи в циклах С и D появляются как «побочные продукты» циклизации,
К требующие удаления в дальнейшем. Однако это кажущееся осложнение на
Б самом деле оказывается существенным конструктивным элементом всей
L схемы, поскольку стереоспецифическое каталитическое гидрирование этих
I двойных связей позволяет решить стратегическую задачу создания необхо-
| димой стереохимии сочленения циклов.
к Успешный исход синтеза такой головокружительной (для 50-х годов!)
I сложности вызывает истинное восхищение. Как в первоклассном оркестре,
| «партия» каждой функциональной группы, ведущаяся исполнителем-вирту-
I озом, вступает и обрывается в точно избранный момент и в точной тональ-
I ности, а их взаимодействие создает общую гармонию, ведущую к триумфаль-
Е ному финалу. Совершенно очевидно, что без вдохновенной «партитуры» и
г без конгениального «дирижирования» такой «оркестр» функциональных
групп мог бы произвести на свет не гармонию, а только какофонию. Залог
294 Глава 3
успеха здесь — тщательнейшим образом разработанный план синтеза, учи-
тывающий все тонкие особенности химического поведения структурных
элементов (стратегия синтеза), и его скрупулезное выполнение с использо-
ванием всей мощи арсенала синтетических методов (тактика синтеза).
Изложенный выше полный синтез стероидов, равно как и многочислен-
ные другие успехи группы Вудворда [ 1b] в создании разнообразных природ-
ных соединений, в наиболее яркой и выразительной форме демонстрируют
мощь и красоту органического синтеза. Не будет преувеличением сказать,
что осознание органического синтеза, как искусства, сложилось в умах хи-
миков-органиков [1с], прежде всего, благодаря знаменательным достижени-
ям признанного маэстро этой области науки, Р.Б.Вудворда. С тех пор сотни
сравнимых по сложности полных синтезов были выполнены во многих лабо-
раториях мира. Артистическое мастерство исключительных личностей
прошлого превратилось сейчас почти в ремесло, доступное любому квали-
фицированному химику-органику. Несомненной предпосылкой для такого
превращения виртуозности в «рутину» послужила разработка новых эффек-
тивных и универсальных синтетических методов, прогресс в тактике синте-
за. Не менее важным, однако, оказалось и становление нового мышления в
области стратегии, понимание того, что это высокое искусство базируется
на науке, на точном знании и строго логическом анализе и общих, и частных
проблем, на расчете и предвидении. С течением времени роль научного ком-
понента в этой области интеллектуального творчества с необходимостью
возрастала (и возрастает!), хотя в ней всегда остается достаточно пространст-
ва для воображения и интуитивных озарений [Id]; иначе говоря, органиче-
ский синтез по-прежнему остается высоким искусством.
В 1966 г. на IV Международном симпозиуме ИЮПАК в Стокгольме Кори
[2а] представил пленарную лекцию, озаглавленную «Общие методы констру-
ирования сложных молекул». В этой лекции он говорил: «Химик-синтетик
не только логик и стратег; он/она действует под сильным влиянием рассуж-
дений, воображения и даже творческих способностей. Все эти элементы
придают такой деятельности характер искусства, не поддающегося система-
тизации в рамках некоторых формализованных принципов синтеза. Тем не
менее, они составляют реальный и значимый компонент этой области нау-
ки... Можно уверенно полагать, что многие выдающиеся синтетические
исследования лежат на грани двух различных философий науки: с одной сто-
роны, идеально дедуктивного анализа, базирующегося на известной методо-
логии и существующей теории, и, с другой, — продвижения вперед с по-
мощью интуитивных догадок и неожиданных находок» [2а,Ь].
В 1990 г. Нобелевская премия по химии была присуждена Е. Дж. Кори за
«развитие теории и методологии органического синтеза». В своей Нобелев-
ской лекции Кори так сформулировал сущность своих исследований в этой
области: «Достижение прогресса синтеза как науки с помощью подхода, со-
стоящего из трех взаимосвязанных компонентов: становление более общего
и мощного способа размышления над проблемами синтеза; открытие новых
общих реакций и реагентов для органического синтеза; планирование и вы-
Стратегия синтеза 295
полнение эффективных многостадийных синтезов сложных молекул на
пределе возможностей современной науки» [2с].
После этих цитат вряд ли есть необходимость добавлять что-нибудь отно-
сительно роли воображения и знаний как двух взаимодополняющих компо-
нентов творчества в органическом синтезе (а также, можно сказать, и в лю-
бой другой области науки или искусства). В этой главе, однако, мы считаем
необходимым уделить основное внимание рациональным основам совре-
менного органического синтеза, логике решения его задач.
В 1960-х годах теоретический анализ стратегических проблем полного
синтеза начал привлекать серьезное внимание [2a-d], Ниже мы постараемся
очертить общие принципы стратегии синтеза и их приложение к решению
частных препаративных задач. Выбранные примеры должны иллюстриро-
вать основные методы построения оптимальных планов синтезов. Гораздо
более полное изложение этих вопросов читатель найдет в монографии Кори
[За] и в учебниках [ЗЬ].
3.2. Варианты стратегии
В разработке стратегии того или иного конкретного синтеза можно столк-
нуться с одним из двух предельных случаев:
(а) задано исходное соединение — необходимо найти пути перехода от не-
го к целевому продукту;
(б) выбор исходных соединений произволен и ограничен лишь их доступ-
ностью — необходимо произвести анализ структуры целевого соедине-
ния с тем, чтобы найти пути его синтеза из доступных исходных.
Обычно в реальном синтезе можно обнаружить элементы и того, и друго-
го подхода. Тем не менее, для удобства изложения мы разберем эти типы
стратегии порознь.
3.2.1. Планирование «от исходных соединений»
Такое планирование оправдано в тех случаях, когда потенциальное исходное
соединение является «бросовым» товаром (например, является отходом того
или иного производства и желательна его рациональная утилизация, либо когда
в целевой молекуле легко распознать структурные фрагменты, отвечающие до-
ступным соединениям. Наиболее выразительным примером второй ситуации
может служить синтез биополимеров (белков, полисахаридов, нуклеиновых
кислот). Все они построены из небольших мономерных блоков, соединенных
через гетероатомы. Такими мономерами для полипептидов и белков являются
аминокислоты, для полисахаридов — моносахариды, а для нуклеиновых кис-
лот — нуклеотиды. В биополимерах эти мономеры соединены амидной, О-гли-
козидной и фосфодиэфирной связями соответственно. Такие связи легко
расщепляются при химическом или ферментативном гидролизе. Обратное
превращение — сборка межмономерных связей — представляет собой обыч-
296 Глава 3
ную трансформацию функциональных групп исходя из легко доступных моно-
меров. Таким образом, ретросинтетический анализ целевого биополимера сво-
дится просто к выяснению вопроса о том, какие именно мономерные единицы
необходимо соединить. Подобное почти автоматическое нахождение исходных
соединений никоим образом не ведет к столь же «автоматической» стратегии и
тактике сборки целевой молекулы. Напротив, здесь возникает ряд специфиче-
ских препятствий, которые поучительно будет рассмотреть подробнее.
Большинство полисахаридов имеет регулярную структуру полимерной це-
пи, позволяющую предположить, что такие цепи можно построить из повторя-
ющихся моносахаридных или олигосахаридных звеньев. Отсюда непосредст-
венно вытекает общая стратегия их синтеза, состоящая в полимеризации или
поликонденсации подходящих мономеров с образованием межмономерных
(О-гликозидных) связей между звеньями при обеспечении необходимой
стерео- и региоспецифичности реакции [4а]. Именно такой была стратегия
первого синтеза полисахарида 23 (схема 3.2), аналога резервных полисахаридов
бактерий — декстранов [4Ь]. Эти биополимеры построены из a-D-глюкопира-
нозильных остатков, соединенных (1—>6)-связями. Очевидным исходным сое-
динением для этого синтеза могла служить D-глюкоза (24). Требовалось только
найти способ достижения регио- и стереоспецифичности замыкания О-глюко-
зидной связи. План синтеза, позволивший решить эту задачу, основывался на
катионной полимеризации производного 1,6- ангидро-р-В-глюкопиранозы, в
котором гидроксильные группы защищены в виде бензиловых эфиров (25).
Катионная полимеризация мономера 25 инициируется координацией
инициатора, PF$, с кислородным атомом ангидро-цикла, что ведет к оксони-
евому иону 26. Последний своим электрофильным центром, С-1, атакует
другую молекулу 25 по кислороду ангидро-цикла с образованием нового ок-
сония, 27, являющегося уже производным дисахарида. Повторение такого
процесса приводит к последовательному наращиванию цепи путем стерео-
специфического формирования глюкозидных связей (стереоспецифичность
обеспечивается обращением конфигурации при С-1 в каждом таком акте
раскрытия ангидро-цикла мономера 25). Понятно, что сама природа исполь-
зуемой реакции и структура мономера определяют необходимые стерео- и
региоспецифичность полимеризации. Дебензилирование образующегося та-
ким путем полимера 28 дает целевой полисахарид 23.
Для синтеза другого полисахарида, (1-»6)-1)-глюкана (29), в котором мо-
носахаридные остатки соединены не а-, а (3-глюкозидными связями, потре-
бовался иной подход и иная стратегия [4с]. Основная используемая в этом
синтезе реакция [ 4d] представлена на схеме 3.3. Здесь необходимая стереоспе-
цифичность образования p-D-глюкопиранозидной связи достигается, как
показано на модельном примере синтеза глюкозида 30, за счет катализируе-
мой трифенилкарбением конденсации циклического кеталя 31с тритиловым
эфиром 32, протекающей через циклический интермедиат — катион 33.
Исходя из механизма базовой реакции, легко заключить, что добиться
стереоспецифичности замыкания р-глюкозидной связи при синтезе полиса-
харида можно с помощью мономера, содержащего группировку циклическо-
Стратегия синтеза 297
28
Схема 3.2.
го кеталя, подобную имеющейся в 32, а региоспецифичность поликонденса-
ции будет обеспечена, если мономер содержит, кроме того, группировку три-
тилового эфира в положении 6 (при защите всех остальных положений
исходной глюкозы). Из этих очевидных соображений следовало, что подхо-
дящим мономером для синтеза полисахарида 29 может послужить производ-
ное глюкозы 34 (схема 3.4). Действительно, катализируемая трифенилкарбе-
нием поликонденсация этого соединения стерео- и региоспецифично
привела к производному полисахарида 35, а выполненное рутинными мето-
дами удаление защитных групп — к целевому полисахариду 29.
298 Глава 3
Схема 3.3.
Стратегические проблемы синтеза полипептидов и полинуклеотидов но-
сят существенно иной характер. Здесь также требуется последовательное по-
строение необходимых межмономерных связей и, следовательно, примене-
ние эффективных и общих методов создания амидной и фосфодиэфирной
связей соответственно. Однако в отличие от типичных полисахаридов эти
биополимеры состоят из линейных, но нерегулярных последовательностей
неидентичных мономерных звеньев. Именно эта специфическая последова-
тельность определяет уникальные химические, физические и биохимические
свойства каждого из этих биополимеров. Таким образом, стратегической про-
блемой в синтезе этих соединений является обеспечение строго определен-
ной последовательности мономерных звеньев в растущей полипептидной или
полинуклеотидной цепи, тогда как задача построения самих межмономерных
связей низводится на тактический, рутинный уровень. Очевидно, что для по-
строения таких нерегулярных полимерных цепей реакции типа полимериза-
ции или поликонденсации принципиально неприменимы (в противополож-
ность синтезу регулярных полисахаридов), а присоединение к растущей цепи
каждого очередного мономерного звена превращается в самостоятельную
операцию, требующую собственного набора реагентов и условий ее проведе-
Стратегия синтеза 299
ния. Такой синтез неизбежно разбивается на множество стадий, число кото-
рых, по крайней мере не меньше числа звеньев во всей цепи.
Рассмотрим вкратце общие принципы решения проблем синтеза поли-
пептидов [5а]. Основная реакция здесь заключается в тривиальном замыка-
нии амидной связи между двумя а-аминокислотами, одна из которых (В)
имеет защищенную аминогруппу и активированный карбоксил, а другая
(А) — защищенный карбоксил (схема 3.5).
ZNH— ^11-СОХ + H2N—<pH-COOY-► Z NH —CH-CO-NH —CH-COOY
R2 R1 R2 Ri
BA BA
Схема 3.5.
Далее, чтобы получить трипептид СВА, необходимо удалить защиту Z с
полученного производного и осуществить ацилирование продукта N-защи-
щенным производным аминокислоты С (ZNHCHR3COX). Повторение такой
последовательности операций (удаление защиты с N-конца и конденсация с
N-защищенным производным следующей аминокислоты) ведет к последо-
вательному формированию тетра-, пентапептида и, в конечном счете, п-
звенной полипептидной цепи. Две несложные стадии на каждый шаг роста
цепи представляются не слишком высокой ценой, так что кажется, что при
доступных исходных соединениях построение сколь угодно длинной поли-
пептидной молекулы с заданной последовательностью аминокислотных ос-
татков является всего лишь вопросом достаточного терпения синтетиков.
Однако (разумеется, есть «однако»!) в нашем схематическом изложении из
двухстадийного цикла выпала одна техническая, но важная операция — вы-
деление промежуточных олигопептидов из реакционных смесей. Что можно
сказать об этой, на первый взгляд не принципиальной (и, во всяком случае,
не стратегической) операции?
В любом синтезе стадия выделения целевого продукта из реакционной сме-
си является наименее стандартизуемой, поскольку она всегда основывается на
использовании индивидуальных физических и физико-химических свойств
выделяемого вещества. В частности, выделение индивидуальных пептидов в
рассматриваемых синтезах, как правило, оказывается сложной, трудоемкой и
ответственной операцией. В самом деле, допустим, что в шестой цикл такого
синтеза мы вводим производное пентапептида EDCBA, содержащее неболь-
шую примесь непрореагировавшего на предыдущей стадии тетрапептида
DCBA. В результате на стадии синтеза гексапептида FEDCBA неизбежно обра-
зуется примесь аномального пентапептида FDCBA. Эти два соединения имеют
одинаковые концевые группы F и А и почти одинаковые физические свойства,
так что их разделение может оказаться практически невозможным. Таким об-
разом, несовершенство очистки промежуточного продукта на одной единст-
венной стадии влечет за собой ошибку в аминокислотной последовательности
строящейся цепи, а поскольку такие ошибки накапливаются на каждой ста-
300 Глава 3
дии, то результирующий полипептидный «текст» может оказаться совершенно
бессмысленным. С увеличением длины полипептидной цепи различия в фи-
зических свойствах целевого пептида и его ближайшего полимер-гомолога,
той самой примеси (скажем, между 20- и 19-звенными пептидами), последо-
вательно уменьшаются, так что идеальная очистка промежуточных пептидов,
не говоря уже об очистке конечного продукта, становится все более и более
проблематичной. В результате накопление нескольких, казалось бы, незначи-
тельных ошибок может полностью опровергнуть план синтеза, во всех осталь-
ных отношениях представлявшийся совершенным.
Вообще говоря, химик располагает двумя путями, позволяющими избе-
жать трудности указанного типа. Первый состоит в том, чтобы добиться ко-
личественных выходов на всех химических стадиях (в рассматриваемом слу-
чае на стадии аминоацилирования и стадии удаления защиты). Другой —
разработать процедуру выделения, гарантирующую 100%-ную чистоту про-
дуктов, получаемых на каждой стадии. В любом случае решение должно но-
сить общий характер и быть применимым к пептидам любой структуры.
Первый вариант — безошибочный синтез — не реален. Действительно, в
органической химии нет ни одной реакции, обеспечивающей на практике ко-
личественные выходы целевых продуктов в любом случае (за исключением,
кажется, только полного сжигания органических веществ в кислороде при
высокой температуре до СО2 и Н2О, количественный выход при котором ле-
жит в основе элементного микроанализа на углерод и водород). 100%-ная
очистка продуктов пептидного синтеза также является трудноразрешимой
проблемой. Действительно, первый полный синтез пептида, гормона оксито-
цина (1953), содержащего всего 8 аминокислотных остатков, рассматривался
как выдающееся достижение, принесшее его автору, В. дю Виньо, Нобелев-
скую премию 1955 г. [5Ь]. Однако уже в следующие двадцать лет синтезы по-
липептидов подобной сложности превратились в рутину, так что в настоящее
время синтез полипептидов, состоящих из 100 и более аминокислотных ос-
татков, уже не рассматривается как непреодолимо трудная задача. Что вызва-
ло столь драматические изменения в области синтеза полипетидов?
Дело в том, что в начале 60-х годов был предложен новый подход к реше-
нию проблем выделения и очистки, возникающих в пептидном синтезе [5с].
Позже автор открытия этого подхода, Р.Б.Меррифилд, в своей Нобелевской
лекции рассказал, как это произошло: «Однажды у меня возникла мысль о
том, как может быть достигнута цель более эффективного синтеза (пептидов).
План состоял в том, чтобы собирать пептидную цепь постадийно, причем во
время синтеза цепь должна быть одним концом привязана к твердому носите-
лю» [5d]. Идея оказалась блистательной как по замыслу, так и по простоте.
«Фокус» этого подхода состоял в том, что растущая полипептидная цепь была
химически присоединена к инертному нерастворимому полимерному носите-
лю. В результате выделение и очистка промежуточных и целевых производных
пептидов сводились просто к фильтрованию и тщательной промывке твердо-
го полимера для удаления всех избыточных реагентов и побочных продуктов,
остающихся в растворе. Такая механическая операция может быть выполнена
Стратегия синтеза 301
количественно, легко стандартизируется и, как мы увидим ниже, может быть
даже автоматизирована. Рассмотрим эту процедуру более подробно.
Полимерный носитель в методе Меррифилда — это гранулированный сши-
тый полистирол (Р), содержащий хлорметильные группы в бензольных ядрах.
Эти группы превращают полимер в функциональный аналог бензилхлорида и
сообщают ему способность легко образовывать сложноэфирные связи при ре-
акции с карбоксилат-анионами. Конденсация такой смолы с N-защищенными
аминокислотами ведет к образованию соответствующих бензиловых эфиров 36
(схема 3.6). Удаление N-зашиты из 36 дает С-защищенное производное первой
аминокислоты, ковалентно связанное с полимером 37. Аминоацилирование
освобожденной аминогруппы N-защищенным производным второй амино-
кислоты с последующим удалением N-защиты приводит к аналогичному про-
изводному дипептида 38, также привязанному к полимеру.
C1CHZ гРj удаление N-защиты
Z-NH-fH-COOH -------------Z-NH-CH-COOCH2--------------(?) -------------*
36
H2N-CH-€OOCH2
R1 37
l.Z-NH-CH(R2)-COX
2. удаление N-защиты
1
H2N-CH-CO-NH<H-COOCH2-------(р)
1ч I 1
R2 R1
38
Схема 3.6.
Такой двустадийный цикл (удаление защиты — аминоацилирование)
может быть, в принципе, повторен столько раз, сколько требуется для нара-
щивания полипептидной цепи заданной длины. На завершающей стадии
синтеза требуется только кислотная обработка (обычно сильной безводной
кислотой, такой, как HF) для расщепления бензильной сложноэфирной свя-
зи и освобождения полипептида с полимера.
Использование твердого носителя само по себе еще не может упростить
решение проблемы отделения л-звенного пептида от его (л — 1)-членного
предшественника, поскольку оба они привязаны к полимеру. Однако этот
подход позволяет безопасно использовать большие избытки любого реаген-
та, необходимые для достижения практически 100%-ной конверсии (л — 1)-
членного предшественника в л-членный пептид, так как привязанные к
носителю целевые продукты на каждой стадии могут быть легко и количест-
венно освобождены от избыточных реагентов (что было бы весьма проблема-
тично при работе в гомогенных системах).
302 Глава 3
Сразу же стало понятно, что «возможность очистки (продукта) после каж-
дой реакции путем простого фильтрования и промывки, и то, что все реак-
ции можно проводить в одном реакционном сосуде, составляют идеальные
предпосылки для механизации и автоматизации процесса» [5d]. Действи-
тельно, всего три года потребовалось для разработки автоматической проце-
дуры и аппаратуры, позволяющих выполнять программируемый синтез по-
липептидов с заданной последовательностью аминокислотных остатков.
Первоначально и сама аппаратура (емкости, реакционные сосуды, шланги),
и система управления (перфоленты и таймеры) были очень примитивны.
Тем не менее, мощь и эффективность общей стратегии были убедительно
продемонстрированы рядом пептидных синтезов, выполненных на этом
почти «пещерном» оборудовании. Так, например, с помощью такой полуав-
томатической процедуры был успешно выполнен синтез природного гормо-
на инсулина, построенного из двух полипептидных цепей (состоящих из 30 и
21 аминокислотных остатков), связанных дисульфидным мостиком [5е].
Твердофазная техника приводила к существенной экономии труда и време-
ни, необходимых для пептидного синтеза. Так, например, ценой значительных
усилий Хиршмен с 22 сотрудниками [5f] завершили выдающийся синтез фер-
мента рибонуклеазы (124 аминокислотных остатка) с помощью традиционных
жидкофазных методов. Почти одновременно тот же белок был получен путем
автоматизированного твердофазного синтеза [5g]. Во втором случае синтез,
включающий 369 химических реакций и 11 931 операцию, был выполнен дву-
мя участниками (Татте и Меррифилд) всего за несколько месяцев (в среднем до
шести аминокислотных остатков в день присоединялись к растущей полипеп-
тидной цепи — фантастический темп!). Последующие усовершенствования по-
зволили построить полностью автоматический синтезатор. Таким образом,
дерзновенная и волнующая проблема пептидного синтеза, решение которой
ранее требовало огромных затрат труда и времени, теперь может считаться
практически решенной (по крайней мере, для не слишком сложных пептидов).
Подобная же твердофазная техника нашла еще более эффектное приме-
нение в синтезе полинуклеотидов [5h]. Не менее важно и то, что использова-
ние твердых носителей открыло ряд многообещающих стратегических воз-
можностей в других областях органического синтеза Таким образом,
успешное разрешение проблемы, первоначально представлявшейся частной
и чисто технической, привело в конечном счете к результатам большой и об-
щей синтетической значимости.
В случае синтеза биополимеров выбор подходящих исходных (входящих в
их состав природных мономеров) очевиден и труда не составляет. В других
случаях такой очевидности обычно не бывает. Тем не менее, всегда полезно
еще в начале ретросинтетического анализа попытаться «разглядеть» в струк-
туре целевого соединения тот или иной фрагмент, отвечающий готовому до-
ступному предшественнику. Следующие примеры иллюстрируют эффектив-
ность такой стратегии.
В 1982 г. были выделены микрограммовые количества феромона самки
москита Culexpipiensfatigans — переносчика опаснейшей тропической болез-
Стратегия синтеза 303
ни элефантиазиса («слоновой болезни»). Назначение феромона — указывать
локализацию кладок яиц и привлекать других самок, с тем, чтобы все кладки
находились в одном месте. Анализ структуры феромона (39, схема 3.7) [6] по-
зволил предположить, что синтезировать его можно из известной карбоно-
вой кислоты С16, содержащей цис-двойную связь в положении 5 (40). Осуще-
ствить превращение 40 ->39 было уже тривиальной задачей.
Однако логика выбора исходного соединения редко бывает столь прямоли-
нейной. Гораздо чаще как раз неочевидные, нетривиальные пути оказываются
плодотворными. В связи с этим утверждением интересно сравнить два реше-
ния одной классической задачи начала XX столетия — синтеза тропинона (41)
(схема 3.8), ключевого промежуточного продукта в синтезе алкалоида атропи-
на. Решение задачи, найденное Вильштеттером [7а] основывалось на анализе
структуры 41 как производного циклогептанона (что очевидно). Такой подход
42
41
19 стадий, выход 0,75%
Схема 3.8.
приводил к последовательности простых трансформаций, сводящихся к вве-
дению дополнительных функциональных групп и в конечном итоге — к по-
строению метиламинного мостика в нужном положении готового семичлен-
ного цикла. Однако за такую простоту и очевидность решения пришлось за-
платить значительной длиной схемы синтеза. В результате, несмотря на то, что
все использованные реакции были рутинными и проходили с высокими выхо-
дами, общий выход тропинона был удручающе низким.
Совершенно по-иному подошел к той же задаче Робинсон [7Ь]. Логика
его подхода состояла в выделении р-аминокетона N—С-С-С==О как клю-
чевого фрагмента структуры 41. Такой фрагмент легко можно было постро-
ить с помощью реакции Манниха [7с] между карбонильным соединением,
первичным амином и углеродным нуклеофилом, как показано на схеме 3.9.
Это рассуждение привело Робинсона к достаточно неожиданному (во вся-
ком случае, явно неочевидному!) набору исходных соединений: янтарному ди-
304 Глава 3
Схема 3.9.
альдегиду (43), метиламину и ацетондикарбоновой кислоте (44). Взаимодейст-
вие этих соединений протекало как двойная реакция Манниха и сразу приво-
дило к образованию бициклической молекулярной системы, присутствующей
в целевом соединении. Полученная таким путем дикарбоновая кетокислота
44а при нагревании легко претерпевала декарбоксилирование, приводившее
уже к самому тропинону (41). Хотя выход продукта мог считаться умеренным,
тем не менее этот синтез по общей эффективности представлял собой знаме-
нательное улучшение в сравнении с синтезом Вильштетгера. Стратегические
преимущества синтеза Робинсона стимулировали работы по оптимизации ус-
ловий реакции. В результате Шопфу с сотр. [7d] удалось повысить выход тро-
пинона до 90% [7d]. Так блестящая стратегическая идея привела в конечном
итоге к созданию совершенно нового синтетического метода.
Преимущества концепции Робинсона были в дальнейшем подтверждены
в многочисленных полных синтезах алкалоидов. Одним из наиболее вырази-
тельных примеров может послужить выполненный Стевенсом синтез три-
циклического соединения коккинеллина (45) (схема 3.10), феромона божьей
коровки. В своей обзорной статье [7е] Стевенс пишет: «За время, меньшее
того, которое потребовалось, чтобы написать этот абзац, мы смогли разрабо-
тать на бумаге привлекательный подход, основанный на старейшей извест-
ной реакции в синтезе алкалоидов, а именно на конденсации Робинсона—
Шопфа». Этот подход включал ретросинтетическую трансформацию соеди-
нения 45 в производное кетопиперидина 46, который дальше поддавался
разборке в соответствии с той же логикой, которая была использована Ро-
бинсоном в его ретросинтетическом анализе тропинона.
Такая разборка вела к ацетону (48) (а, следовательно, к его уже знакомо-
му синтетическому эквиваленту 44) и к С9-аминодиальдегиду 47. Присоеди-
нение малонового эфира к акролеину по Михаэлю приводило (после триви-
альной трансформации) к ключевому исходному соединению 49. Последнее
с помощью реакции Кляйзена, последующего декарбоксилирования и вое-
Стратегия синтеза 305
Схема 3.10.
становительного аминирования было превращено в амино-бис-ацеталь 47а.
Соответствующий аминодиальдегид 47, генерируемый in situ путем контро-
лируемого гидролиза апетальных групп 47а, гладко реагировал с ацетонди -
карбоксилатом, что с высоким выходом и почти стереоспецифично привело
к целевому продукту 46.
Приведенные выше примеры ясно показывают, что очевидное структур-
ное родство целевого соединения и его возможных предшественников (как в
сходстве тропинона с циклогептаноном у Вилыптеттера) совсем не обяза-
тельно ведет к наилучшей стратегии синтеза. Тщательный анализ целевой
структуры, общей картины расположения и характера ее функциональных
групп может привести к разработке нетривиальной и гораздо более эффек-
тивной альтернативы.
Сказанное особенно справедливо при разработке путей синтеза многих
природных соединений, где нередко наиболее плодотворные стратегические
идеи могут быть позаимствованы из арсенала наиболее умелого и искушен-
ного синтетика всех времен — у Матери-природы. Прекрасной иллюстра-
цией эффективности такого, как его называют, биомиметического подхода
служит синтез алкалоидов группы морфина (схема 3.11).
С точки зрения «чистого» химика-синтетика трудно обнаружить простой
предшественник для построения устрашающего пентациклического скеле-
та морфина (50). Первый полный синтез этого алкалоида, выполненный
Гейтсом в 1952 г. [8а], основывался на бициклическом диоле 51 как исход-
ном соединении для создания циклов А и В. Через производное о-хинона 52,
использованное в качестве диенофила в реакции Дильса—Альдера, это ис-
ходное было превращено в трициклический аддукт 53. Далее внутримолеку-
лярное восстановительное аминирование послужило ключевой стадией в
построении цикла Е (-> 54). После этого потребовалась еще дюжина стадий,
306 Глава 3
5Sa (R=Me, X=H) 0,03% (K3Fe(CN)6
55b (R=COOEt, X=OH) 64% (VOC l3)
Схема 3.11.
чтобы завершить собственно синтез морфина. Хотя в этой по необходимо-
сти длинной последовательности стадий общий выход морфина был ничто-
жен, этот результат по справедливости был оценен как выдающееся дости-
жение органического синтеза 1950-х годов [8Ь].
Стратегия синтеза 307
В следующем десятилетии Бартон [8с] серией изощренных экспериментов
сумел показать, что ключевая стадия биосинтеза салютаридина (55а), общего
биосинтетического предшественника морфина и родственных ему алкалоидов
в растениях, включает образование центральной связи С—С путем окисли-
тельного сочетания (кауплинга*) двух фенольных ядер предшественника,
ретикулина (56а). Это открытие стимулировало попытки сымитировать подо-
бную трансформацию in vitro чисто химическими методами, без участия фер-
ментов. После ряда неудач было, в конце концов, обнаружено, что окисление
56а-»55а можно осуществить действием ферроцианида калия. Однако выход
продукта в таком превращении (0,03%) был обескураживающе низок и мог бы
послужить наилучшим подтверждением безнадежности соревнования челове-
ка с природой. Тем не менее, и такой результат был значительным и многообе-
щающим, как доказательство «теоремы существования решения» биомимети-
ческого синтеза морфиновых алкалоидов. Стратегические преимущества
такого подхода были столь очевидны, что последовали многочисленные исс-
ледования по разработке оптимальных условий окислительного сочетания,
увенчавшиеся блистательным успехом: Шварц и Зода [ 8d] показали, что окис-
ление модифицированного аналога 56b под действием VOC13 протекает гладко
и дает соответствующее производное 55b с выходом 64%. Необходимый пред-
шественник 56b был синтезирован из доступных исходных соединений в
шесть стадий с общим выходом 50%. Успешное получение соединений 55а и
55b [8е] означало одновременно и синтез самого морфина (50), поскольку пре-
вращение 55->50 было уже вопросом простых и тривиальных трансформаций.
Рассмотренный пример показывает, как результаты, казалось бы, сугубо
академического, далекого от препаративных задач исследования биогенеза
морфина вызвали цепь событий, завершившихся в конечном итоге разработ-
кой новой лаконичной стратегии, пригодной для практического синтеза
этого соединения. В последующие десятилетия высокая продуктивность
биомиметического ретросинтетического анализа была убедительно проде-
монстрирована целым рядом блистательных синтезов природных соедине-
ний самых разнообразных структурных типов [8f] •
3.2.2. Планирование «от целевой структуры»
На практике далеко не всегда удается воспользоваться теми преимущества-
ми, которые сулит столь точный выбор исходных соединений, как в биоми-
метическом подходе. Гораздо чаще анализ сложной молекулы не позволяет в
ее структуре усмотреть «подсказку», указывающую на подходящие исходные
соединения и пути перехода от них к целевой структуре.
Общий и более надежный (хотя и значительно более длинный) путь к реше-
нию состоит в кропотливом логическом анализе, содержание которого — по-
‘ Термин «кауплинг» (от англ, coupling), обозначающий образование новой (преимущест-
венно углерод-углеродной) связи между двумя фрагментами, становится все более обычным в
устной речи русскоязычных химиков.
308 Глава 3
следовательная разборка целевой структуры на все более и более простые
предшественники, ведущая в конечном итоге к доступным исходным соедине-
ниям. Согласно Кори [2а], «ретросинтетический анализ — это метод решения
задачи трансформации структуры целевой молекулы в последовательность
прогрессивно упрощающихся структур по схеме, завершающейся простыми
или продажными исходными соединениями, которые можно использовать
для химического синтеза». Общая методология такого подхода и его приложе-
ния к решению конкретных синтетических задач суммированы в блестящей
монографии Кори и Ченга [За], а в предыдущих главах настоящей книги были
приведены иллюстрации применения этого подхода на сравнительно простых
примерах. Ниже мы намерены более систематически разобрать проблемы ре-
тросинтетического анализа. Очевидно, однако, что в рамках этой книги нече-
го и думать об исчерпывающем рассмотрении такой обширной темы. Мы
постараемся только очертить наиболее важные и характерные особенности
идеологии этого метода планирования органического синтеза.
Ретросинтетическое упрощение любой целевой молекулы состоит в по-
следовательных разборках («disconnections», по оригинальной терминоло-
гии Кори) входящих в ее состав связей. В принципе такой анализ можно
начать с любой связи и шаг за шагом довести его до простейших предшест-
венников. Однако если такую последовательную разборку вести бессистем-
но, то это приведет к почти бесконечному числу вариантов, что сделает сам
подход бесполезным с практической точки зрения. В то же время проду-
манный ретросинтетический анализ, управляемый химической логикой и
подчиненный тщательно отобранным критериям выбора каждого шага,
оказывается мощным инструментом для разработки эффективной страте-
гии синтеза. При таком использовании этого инструмента можно обнару-
жить несколько достаточно хорошо различимых этапов. Среди них наибо-
лее труден и наиболее важен первый шаг в разборке целевой структуры.
3.2.3. Дебют
Еще до первых попыток ретросинтетической разборки целевой молекулы
бывает полезно проанализировать общий характер синтетической задачи с
тем, чтобы выделить стратегические подзадачи, характерные для данной
структуры, и определить оптимальную последовательность решения этих
субзадач. Так, например, в рассмотренном выше синтезе стероидов по Вуд-
ворду ключевой проблемой являлась сборка тетрациклической системы с
функциональными группами при С-3 и С-17. Кетогруппа при С-3 была
необходима для введения функциональных групп в циклы А и В, а функцио-
нальная группа при С-17 обеспечивала возможность введения в это положе-
ние заместителя. Как мы уже знаем, трансформация имеющихся функцио-
нальных групп обычно не составляет проблемы, так же как и введение
алкильного заместителя к функционализированному центру. Таким обра-
зом, в первом приближении конкретная природа функциональных групп,
введенных в определенное положение промежуточного продукта синтеза, не
Стратегия синтеза 309
столь важна, поскольку такие группы могут быть далее модифицированы
(или удалены) таким образом, чтобы получить имеющийся в целевом соеди-
нении структурный и функциональный ансамбль.
Вудвордовский синтез иллюстрирует общую идею начальных шагов ретро-
синтетического анализа: начинать с отщепления «привесков» (алкильных,
арильных групп и т.п.), заменяя их функциональными группами в соответст-
вующих положениях. Такие «отстригаемые» группы, по всей вероятности, лег-
ко смогут быть введены на место на заключительных стадиях синтеза (при ус-
ловии, что синтез правильно спланирован и что не сработает «закон Мерфи»*).
Сходным образом, если в составе структуры имеются гетероатомы, не
включенные в гетсроароматические циклы, имеет смысл начинать ретросин-
тетический анализ с разборки связей углерод — гетероатом, поскольку
обратные операции сборки таких связей обычно представляют собой в сущ-
ности достаточно тривиальные трансформации функциональных групп. На-
личие в целевой молекуле малых циклов (таких, как циклопропановые или
эпоксидные) почти автоматически диктует разборку этих фрагментов на
первых стадиях ретро синтетического анализа, так как такие группировки
можно ввести с помощью очень надежных общих методов.
Преимущества, достигаемые путем предварительного ретросинтетиче-
ского упрощения целевой структуры, достаточно очевидны. Прежде всего,
это позволяет отнести на заключительные стадии синтеза наиболее надеж-
ные, не вызывающие затруднений реакции, тогда как потенциально риско-
ванные сдвигаюся на начальные этапы синтеза. Такая композиция схемы су-
щественно снижает затраты времени и средств в случае (всегда возможной)
неудачи. С другой стороны, и это очень важный аспект, стратегия предвари-
тельного упрощения целевой структуры устраняет трудности, связанные с
♦протаскиванием» высокореакционноспособных, лабильных функциональ-
ных групп через многостадийные последовательности других реакций и тем
самым снимает многие проблемы обеспечения селективности последних.
Таким образом, после отщепления боковых цепей («привесков») и удаления
или надлежащей трансформации функциональных групп и других легко встра-
иваемых фрагментов, ретросинтетический анализ приводит к вычленению
«стратегического кора» целевой молекулы, т.е. той ее структурной основы, по-
строение которой и составляет истинную стратегическую задачу всего синтеза.
Здесь мы должны сделать одну оговорку. Приведенные выше рекоменда-
ции никоим образом не следует рассматривать как жесткие, обязательные во
всех случаях инструкции. Они достаточно широко применимы к целевым
структурам умеренной сложности и могут оказаться бесполезными для разра-
ботки планов синтеза соединений, содержащих запутанные системы большо-
го числа взаимодействующих функциональных групп, особенно при наличии
многих хиральных центров. В таких случаях приходится прибегать к совсем
иным подходам [За], рассмотрение которых выходит за рамки нашей книги.
’ Согласно полушуточному, полусерьезному закону Мерфи, если какая-то неприятность мо-
жет случиться, то она случается, если не может — она тоже случается.
310 Глава 3___________________________________________________________
3.2.4. Разборка стратегического кора молекулы
Трудности разработки ключевых стадий ретросинтетического анализа реша-
ющим образом зависят от характера структуры стратегического кора. С этой
точки зрения можно условно выделить три группы структурных типов: ацик-
лические, моноциклические и полициклические структуры.
Обычно при ретросинтетическом анализе ациклических систем не возни-
кает необходимости в выработке специальных стратегических концепций,
поскольку такой анализ чаще всего основывается на простых соображениях,
вытекающих из картины расположения функциональных групп и простых
заместителей («привесков»). При этом разборка целевой молекулы состоит в
прямолинейных решениях, непосредственно диктуемых имеющимися мето-
дами построения связей С—С. Мы уже рассматривали стратегические воз-
можности различных методов такого рода (разд. 2.1.4), так что здесь можно
ограничиться лишь несколькими дополнительными замечаниями.
Как правило, разборка алифатической цепи может быть выполнена по
почти любой связи С—С, так что приходится иметь дело с обширным набо-
ром различных более или менее равноценных ретро синтетических решений.
Число таких вариантов оказывается еще более значительным, если прини-
мать во внимание, что, во-первых, создание данной связи С—С может быть
выполнено более чем одним методом и, во-вторых, в рамках одного и того же
синтетического метода желаемый результат может быть достигнут с по-
мощью широкого набора различных реакций и реагентов. Рациональный
выбор среди всех этих возможностей определяется такими соображениями,
как относительная доступность исходных соединений, возможности надеж-
ного управления стереохимией продукта, стремление минимизировать чис-
ло необходимых стадий, а также, конечно, пониманием и учетом конечных
целей синтеза. Впечатляющую и поучительную коллекцию примеров дают
исследования, направленные на синтез ряда ациклических соединений срав-
нительно простой структуры, таких, как например ювенильный гормон [9а].
При синтезе простых моноциклических систем основные принципы разбор-
ки целевых молекул по существу мало отличаются от таковых для ациклических.
Применяемые здесь приемы ретросинтетического анализа также оказываются
более или менее прямыми следствиями существующих методов построения
циклов, рассматривавшихся в разд. 2.7. Не будем здесь повторяться, а ограни-
чимся лишь обсуждением нескольких специфических сторон вопроса.
Наличие в целевой молекуле шестичленного цикла вовсе не обязательно
означает, что нужно в первую очередь рассматривать стандартные методы
построения таких циклов (скажем, реакцию Дильса—Альдера или аннелиро-
вание по Робинсону). Полезно помнить об альтернативной возможности, а
именно о трансформациях шестичленных ароматических циклов с помощью
восстановления по Берчу или каталитического гидрирования. Такой подход
обладает двумя стратегически важными достоинствами. Во-первых, при
этом отпадает необходимость создания скелета шестичленного цикла. Во-
вторых, может резко упроститься задача введение в цикл функциональных и
других заместителей, поскольку получение соответствующих производных в
Стратегия синтеза 311
бензольном ряду в большинстве случаев представляет собой более или менее
рутинную задачу. Безусловно целесообразно в начале ретросинтетического
анализа оценить возможности такой стратегии, так как ее использование
способно опровергнуть, (применительно к циклогексановому скелету) при-
веденные выше рекомендации по удалению боковых цепей и функциональ-
ных групп. В ряде случаев может оказаться плодотворнее ввести эти «приве-
ски» на стадии ароматического предшественника и затем трансформировать
последний в производное циклогексана (с уже расставленными заранее за-
местителями), чем настраивать весь набор таких заместителей на собранный
на более ранних этапах циклогексановый фрагмент. Итак, ретросинтетиче-
ское дегидрирование циклогексанового остатка, присутствующего в целевой
структуре, имеет смысл включить в список возможных начальных вариантов
ретросинтетического анализа. Хорошим примером, иллюстрирующим эф-
фективность подобного подхода, может служить синтез цис-4-трет-бутил-
циклогексанкарбоновой кислоты, обсуждавшийся в разд. 2.5.2.3. Ниже мы
приведем пример успешного использования восстановления по Берчу для
синтеза полизамещенного производного циклогексана (см. схему 3.24).
В предыдущей главе мы рассматривали некоторые общие методы, специ-
ально разработанные для образования циклов заданного размера. Здесь мы до-
полним это, рассмотрев еще один метод, применимый к созданию почти
любых циклов, но особенно — средних и больших циклических систем. Речь
пойдет о реакции Мак-Мурри — восстановительном внутримолекулярном со-
четании двух карбонильных групп, ведущем к образованию алкенового фраг-
мента в составе образующегося при этом цикла (схема 3.12) [9Ь]. Высокая на-
дежность реакции Мак-Мурри делает ее конкурентоспособным претендентом
Схема 3.12.
312 Глава 3
на первоочередное рассмотрение при ретросинтетическом анализе цикличе-
ских систем. Нетривиальные стратегические возможности, открываемые этим
методом, можно проиллюстрировать синтезом флексибилина (57), природно-
го дитерпена, содержащего 15-членный карбоцикл (схема 3.12) [9с].
Возможность использовать реакцию Мак-Мурри для создания двойных
связей С=С допускала четыре варианта ретросинтетического раскрытия
цикла, затрагивающих двойные связи a—d. Все четыре реальны, однако с
учетом доступности ациклического предшественника разборка связи а, ве-
дущая к предшественнику 58, представлялась предпочтительной. Дальней-
шее упрощение этой структуры могло быть достигнуто многими путями в
соответствии с общими соображениями, применяемыми при ретросинтети-
ческом анализе ациклических систем (см. выше). Представленная на схеме
разборка была избрана цитируемыми авторами как кратчайший путь к до-
ступным соединениям 59 и 60. В результате синтез дитерпена 57, выполнен-
ный в соответствии с этим планом, оказался вполне эффективным [9с].
Несомненно, наиболее трудные стратегические проблемы возникают при
планировании синтеза полициклических систем. Чтобы оценить огромную
сложность этих проблем, достаточно бросить взгляд на такие приведенные
на схеме 3.13 структуры — плоды конструктивного воображения химиков-
органиков, как кубан, астеран и пентапризман, или создания Матери-при-
роды, вроде квадрона, гибберелловой кислоты и холестерина (см. выше).
Анализ подобных структур не позволяет очевидным образом подобрать под-
ходящее исходное соединение для их синтеза или обнаружить пути ретро-
синтетического упрощения целевой молекулы. Трудно даже понять, с чего
можно было бы начать разборку таких молекул. Здесь явно нужно нечто
иное, чем простое приложение разобранных выше подходов и общих прин-
ципов, нечто концептуально иное для обнаружения адекватных предшест-
венников этих сложных молекулярных конструкций.
кубан
пентапризман
Схема 3.13.
Стратегия синтеза 313
В самом деле, как подойти к планированию синтеза соединений со столь
запутанной системой связей С-С? Скажем сразу, что никакого конкретного
набора алгоритмов для ретросинтетического анализа структур такой сложно-
сти не существует. Тем не менее, синтезы всех названных соединений
(и множества других, еще более сложных) были успешно выполнены. Следо-
вательно, хотя и не выработан какой-либо набор «правил поведения» в подо-
бных ситуациях, должны существовать некоторые принципы, руководству-
ясь которыми авторы таких синтезов добивались успеха (ведь это не были
случайные удачи!). Характер этих принципов можно осознать, проанализи-
ровав несколько представительных примеров.
Вообще говоря, ретросинтетический анализ полициклической структуры
можно выполнить одним из двух способов: либо путем последовательной
разборки единичных связей (по одной на каждой стадии), либо одновремен-
ной разборкой более чем одной связи. Оба пути логичны и правомерны и оба
находят применение в современном синтезе. Однако реализация каждого из
них приводит к существенно различным композициям синтетических пла-
нов, а потому целесообразно рассмотреть их порознь. Начнем с методологии
первого подхода.
3.2.5. Выбор «стратегической связи» в целевой молекуле
В 1978 г. была установлена структура сесквитерпена квадрона (61). Это сое-
динение — метаболит гриба Aspegillus terreus — проявляет ярко выраженную
ингибирующую активность по отношению к некоторым типам лейкемий и
карцином. Неудивительно, что это вызвало волну работ, нацеленных на пол-
ный синтез этого сложного полициклического сесквитерпена. К настоящему
времени уже описаны десятки таких синтезов. Нам будет поучительно рас-
смотреть и сравнить стратегии наиболее эффективных из них. Во всех случа-
ях первым шагом ретросинтетического анализа квадрона была разборка лак-
тонного цикла D, поскольку обратное превращение представляло собой
рутинную операцию, легко выполняемую в качестве заключительной стадии
синтеза. Другими словами, проблема квадрона сводилась к синтезу его не-
посредственного предшественника 62. Трициклическая система АВС состав-
ляет тот стратегический кор обеих молекул (61 и 62), способы построения
Схема 3.14.
314 Глава 3
которого составляют сущность стратегии синтеза, применявшейся различ-
ными группами и отличающие авторские подходы к решению.
В исследованиях, выполненных группами Данишефского [10а] и Хелкви-
ста [10b], в качестве первого шага ретросинтетического анализа соединения 62
была избрана разборка связи С-8—С-9. Стратегический выигрыш от такой
разборки представляется очевидным. Действительно, в результате сложная
мостиковая конструкция 62 превращается в относительно простую линейно
сочлененную дициклопентаноцдную структуру 63 (схема 3.15). Более того, по-
ложение заместителей и общая картина функциональности 63 ясно диктует
логику последующих ретросинтетйческих шагов, ведущих к промежуточным
структурам 64 и 65 и далее к набору простых исходных соединений 66—68.
Прежде чем перейти к анализу этих шагов, уместно будет ввести два но-
вых термина. Точное обращение синтетической операции, применяемое для
ретросинтетической разборки связей в целевой молекуле, называется транс-
форм (или ретрореакция). Структурный элемент или набор функциональных
групп, присутствие которых необходимо для осуществимости данной ретро-
синтетической реакции, носит название ретрон [3]. Иначе говоря, присутст-
вие необходимого ретрона является обязательным требованием для приме-
нимости данного трансформа с целью упрощения целевой структуры. В этих
терминах ретросинтетический анализ, представленный на схеме 3.15, опи-
сывает последовательные стадии следующих трансформов (с промежуточ-
ными стадиями тривиальных трансформаций): алкилирование енолята
(62 => 63), присоединение по Михаэлю (63 => 64), кротоновая конденсация
Схема 3.15.
Стратегия синтеза 315
(64 => 65) и тандем стадий нуклеофильного присоединения к сопряженной
двойной связи и последующего алкилирования енолята (65 => 66 + 67 + 68).
Рассмотренный ретросинтетический анализ позволяет обнаружить конст-
руктивные синтетические стадии, необходимые для построения основного
скелета целевого соединения, но только в виде генеральной синтетической
схемы без уточнения деталей. Чтобы превратить ее в рабочий план, нужно
еще ввести пропущенные промежуточные ретроны и трансформы, отвечаю-
щие трансформациям функциональных групп, введению и удалению защит,
словом, доработать стратегическую концепцию до уровня последовательно-
сти конкретных тактических решений. Реальный синтез, осуществленный
группой Данишефского [10а], начинался с производного циклопентенона 66
и включал 19 стадий, приводивших к квадрону (61) с общим выходом 3,1%.
Синтез Хелквиста [10b], основывавшийся на сходном ретросинтетиче-
ском анализе, был выполнен более коротким путем с использованием друго-
го набора реагентов.
С точки зрения общей стратегии, оба эти синтеза построены на последо-
вательном усложнении системы циклов в порядке В -> АВ -> АВС. При реа-
лизации этой схемы необходимо было решить проблемы, связанные с созда-
нием надлежащей конфигурации хиральных центров, возникающих при по-
строении каждого из этих фрагментов.
Этих стереохимических проблем удалось в значительной мере избежать с
помощью совершенно иного подхода к ретросинтетическому анализу соеди-
нения 62, развитому группой Бурке [ Юс] (схема 3.16). Эти авторы рассматри-
вали четвертичный атом углерода С-1, общий для всех трех циклов, как клю-
чевой элемент всей структуры. Целью их ретросинтетического анализа было
нахождение серии трансформов, с помощью которых достигалось бы гло-
71
72
Схема 3.16.
316 Глава 3
бальное упрощение структуры 62 при сохранении неизменным узла с цент-
ром С-1. Набор ретросинтетических трансформаций функциональных групп
позволил выйти к субцелевой структуре 69. Последняя была избрана потому,
что содержала еноновый ретрон, что допускало последующую разборку три-
циклической системы до бициклического производного 70 с помощью
трансформа кротоновой конденсации. Последующее приложение трансфор-
ма присоединения по Михаэлю вело уже к моноциклическому предшествен-
нику 71. Это соединение содержит будущий цикл А, в состав которого входит
четверичный углеродный атом, несущий в качестве заместителей все фраг-
менты, необходимые для построения циклов В и С. Выбор такой «неочевид-
ной» стратегии определялся предшествующим опытом авторов этого синте-
за: ранее они разработали надежные методы направленного синтеза спиро-
соединений типа 72. Последние рутинными методами могут быть превраще-
ны в моноциклические производные, в которых четвертичный углеродный
атом несет те же заместители, что и в соединении 71.
Стратегически такой путь представляется очень привлекательным. В самом
деле, доступная стартовая структура уже содержит почти полный комплект уг-
леродных атомов, входящих в состав квадрона, так что остается только осуще-
ствить пару внутримолекулярных превращений, чтобы выйти к целевой поли-
циклической системе. Тем не менее, жизнеспособность предлагаемого пути
синтеза была оценена с большим скептицизмом. В своей более поздней статье
[ 10d], описывающей реальную историю этого синтеза, Бурке вспоминает: «Эта
идея, изложенная в моей первой заявке на грант, была оценена одним из ре-
цензентов как «мало обещающая». Другой, менее вежливый рецензент прямо
назвал ее «невозможной» (эта первая оценка показалась нам сомнительной, а
вторая была воспринята как вызов)». В качестве ответа на такой вызов автор
первоначально предпринял смелую попытку осуществить трансформацию 71
в трициклический енон 69 путем однооперационной (т.е. проведенной в од-
ной колбе) последовательности внутримолекулярной реакции Михаэля и по-
следующей альдольной циклизации. Этот «гусарский наскок» полностью про-
валился, так как дикетоальдегид 71, содержащий три электрофильных и три
нуклеофильных сайта, реагировал неконтролируемым образом. К счастью,
при надлежащем выборе условий удалось осуществить постадийное превра-
щение, включающее трансформацию 71 в бициклический продукт 70 (выход
92%) и последующую циклизацию 70 -> 69 (выход 96%). Таким образом, жиз-
неспособность главной стратегической идеи была ярко продемонстрирована
— основной скелет целевой структуры был построен из спиро-соединения 72
всего за три стадии с великолепным общим выходом (около 80%). Несколько
обескураживающим обстоятельством были трудности, возникшие при выпол-
нении заключительных, первоначально выглядевших простыми трансформа-
ций, необходимых для перехода от 69 к 62 (работа «закона Мерфи»?'.). Из-за
этого завершение всего синтеза потребовало еще ряда дополнительных ста-
дий, а общий выход квадрона составил всего 6,2%.
Совершенно иной подход к синтезу квадрона был избран Иошии с сотр.
[ 10е]. Эти авторы начали с циклогексенона (73) как предшественника цикла
Стратегия синтеза 317
С. Их синтетическая последовательность состояла всего из 12 стадий и завер-
шилась с общим выходом 2,6%. Ее ключевые стадии проходили через проме-
жуточные продукты 74—78 (схема 3.17).
Логика построения синтетического плана здесь была довольно прямоли-
нейной. Авторы избрали остаток бицикло[3.2.1.]октана, образованный цикла-
ми ВС, в качестве ключевого фрагмента целевой структуры 62. Такое решение
может показаться не очень перспективным, учитывая трудности синтеза этого
фрагмента. Тем не менее, авторы работы рассудили, что хорошо известная тен-
денция напряженной системы бицикло[4.2.0.]октанов перегруппировываться в
более стабильную систему бицикло[ 3.2.1] октана может быть использована для
целей этого синтеза. Таким образом, первые стадии ретросинтетического ана-
лиза трициклического промежуточного продукта 80 (схема 3.18) были направ-
лены на разборку цикла А по связи С-2 — С-3 с тем, чтобы выйти к альдольно-
му трансформу, первой субцели 81. Следующая субцель 82 явилась результатом
приложения трансформа карбокатионной перегруппировки к соединению 81.
Однако очевидно было, что присутствие ацетонильного и р-гидроксикарбо-
нильного фрагментов в 82 практически исключает возможность использования
этого соединения как субстрата карбокатионной перегруппировки. Поэтому
авторам пришлось решать проблему разработки синтетического эквивалента
318 Глава 3
Схема 3.18.
соединения 82, содержащего ацетонильную и карбоксильную группы в латент-
ной форме, и в результате они пришли к структуре 75 как ключевой субцели.
Правомерность такого выбора была подтверждена результатами кислотно-ка-
тализируемой перегруппировки 75 -> 76, протекающей через карбениево-ион-
ный интермедиат 75а (схема 3.17). Ретросинтетическая разборка субцели 82,
ведущей в конечном итоге к 73, была уже очевидна.
Попробуем теперь разобраться в общей логике, которой руководствовались
авторы этих столь различных путей разборки стратегического кора квадрона.
Легко заметить, что никто из них не пытался разбирать связи, примыкающие к
двум четвертичным углеродным атомам (С-1 и С-13), или разбирать цикл В на
начальных стадиях ретросинтетического анализа. Почему? Прежде всего, со-
здание четвертичного атома углерода в органической молекуле составляет труд-
ную синтетическую проблему [10f], и потому лучше отнести эту рискованную
операцию на начальные этапы синтеза. Это соображение тем более справедли-
во для цикла В, поскольку из пяти его связей четыре присоединены к четвер-
тичным углеродным атомам, а значит определенно предпочтительно избегать
разборки этого фрагмента на начальных стадиях ретросинтетического анализа.
Такие рассуждения приводят к выводу о том, что из всех имеющихся в мо-
лекуле квадрона связей лишь немногие могут рассматриваться как подходя-
щие кандидаты на разборку. Эго связи С-8—С-9 и С-9—С-10 в цикле С и свя-
зи С-2—С-3, С-3—С-4 и С-4—С-5 в цикле А. Среди трех последних связь
С-2—С-3 представляется предпочтительной из-за соседства карбонильной
группы при С-4, что делает этот фрагмент ретроном, отвечающим трансформу
алкилирования енолята. Уже после такого поверхностного анализа структуры
квадрона становится ясно, что поиски оптимального ретросинтетического уп-
рощения этой молекулы следует сосредоточить на разборке всего трех углерод-
Стратегия синтеза 319
углеродных связей. И действительно, каждая из этих возможностей была реа-
лизована в планировании трех рассмотренных выше синтезов квадрона.
Мы все время акцентируем внимание на первых стадиях ретросинтетиче-
ского анализа. Приведенные примеры показывают, что именно выбор пер-
вой связи для разборки предопределяет стратегию всей синтетической схе-
мы. Поэтому такую связь называют стратегической связью (SB, «strategic
bond»). Аналогичный анализ требуется выполнить для каждой промежуточ-
ной структуры, возникающей в ходе последовательных шагов разборки целе-
вой молекулы, с тем, чтобы обнаружить в их составе свои SB и придти в
конечном итоге к простым исходным соединениям.
После того, как выбрана определенная стратегическая концепция синтеза,
критически важным становится решение тактических проблем. Во всех трех
синтезах квадрона легко усмотреть по крайней мере одну стадию, которая ре-
ально определяет успех или провал принятого общего плана. Так, в синтезе
Данишефского (схема 3.15) замыкание цикла С путем внутримолекулярного
алкилирования енолята в предшественнике 63 a priori расценивалось как до-
статочно проблематичная стадия. В действительности же эта реакция проте-
кала на удивление гладко, и авторы признаются, что здесь им неожиданно
повезло. В случае синтеза Бурке (схема 3.16) ситуация была еще более дели-
катной: никто не мог гарантировать, что альдодикетон 71 будет подвергаться
исключительному (или хотя бы предпочтительному) внутримолекулярному
присоединению по Михаэлю, а не реагировать по другим очевидным путям. В
действительности от авторов потребовалась затрата значительных усилий и
времени для того, чтобы найти условия, обеспечивающие необходимую се-
лективность этой стадии (и тем самым спасти блестящую стратегическую
идею, положенную в основу их синтеза). Что же касается синтеза, выполнен-
ного японскими химиками (схема 3.17), то карбокатионная перегруппировка
типа 75 -> 76 была изучена ранее, но на гораздо более простых моделях, так
что и здесь потребовались серьезные экспериментальные исследования, что-
бы отработать эту реакцию для такого сложного субстрата, как 75.
Подведем итоги. В рассмотренных синтезах квадрона ясно проявляется
одна важная особенность методологии ретросинтетического анализа. В об-
щем случае в целевой молекуле можно обнаружить очень ограниченное чис-
ло поддающихся разборке связей, и лишь немногие из последних можно
рассматривать как «стратегические». Выбор SB диктует характер всего ос-
тального пути ретросинтетического анализа вплоть до простых исходных со-
единений, что влечет за собой широкое разнообразие планов синтеза, как мы
видели на примере квадрона.
3.2.6. Анализ структуры как целого
Рассмотренные варианты ретросинтетического анализа квадрона основыва-
лись на одной общей стратегической концепции — во всех трех случаях это
была последовательная, связь за связью, разборка стратегического ядра мо-
лекулы на серию более мелких фрагментов. Логически это абсолютно надеж-
320 Глава 3
ный подход. Действительно, приложение этого принципа к решению любой
синтетической задачи с неизбежностью порождает ряд более или менее при-
емлемых путей сборки целевой молекулы из доступных исходных. Однако
эта надежная, но в целом достаточно длительная процедура не всегда оказы-
вается наиболее эффективным методом ретросинтетического анализа. На-
против, анализ стратегического ядра как целостной системы (а не как сово-
купности отдельных ковалентных связей и молекулярных фрагментов)
может привести к обнаружению тех или иных специфических структурных
особенностей, допускающих создание гораздо более экономных путей
сборки такой молекулярной системы. Такое глубокое изучение целевой
структуры основывается как на интуитивных, эвристических, так и на стро-
го логических соображениях, причем роль интуиции может оказаться прева-
лирующей. При таком анализе интеллектуальные усилия исследователя на-
правлены не на ступенчатую фрагментацию и упрощение стратегического
кора целевой молекулы, а, напротив, на изыскание возможностей его сбор-
ки с помощью одной химической операции (или очень малого их числа).
Очевидно, что найти подобное решение можно только именно при целост-
ном анализе молекулярной системы и ее индивидуальных структурных
особенностей, и потому этот подход правомерно называть «системной стра-
тегией». Во многих случаях эта стратегия оказывается исключительно плодо-
творной. Вот тому несколько выразительных примеров.
В пентациклической молекуле антибиотика резистомицина (83) нелегко
«разглядеть» стратегический кор. К тому же структура лишена элементов
симметрии, что отнюдь не упрощает задачу. Поэтому единственным прием-
лемым решением казалось ступенчатое построение системы пяти циклов
ABCDE. Именно таким путем Кии и Родриго [На] выполнили первый син-
тез резистомицина, представленный в ретросинтетической записи на схеме
3.19. Первоначальное упрощение целевой молекулы 83 достигалось с по-
мощью двух шагов: трансформа Дильса—Альдера, обеспечивающего разбор-
ку системы циклов DE, и трансформа ацилирования по Фриделю—Крафтсу,
позволяющему разобрать цикл В. Предшествующий опыт привел авторов
работы к мысли использовать изобензофурановый фрагмент в качестве дие-
нового компонента, конкретнее — принять субцелевое соединение 84 как
непосредственный предшественник антибиотика 83. Синтез самого 84 пред-
полагалось осуществить путем межмолекулярного сочетания полизамещен-
ных ароматических производных 85 и 86. Синтез этих двух соединений из
доступных ароматических исходных потребовал многостадийных трансфор-
маций, но, тем не менее, оказался достаточно эффективным. В целом этот
синтез представляется ярким примером стратегии, основанной на выборе
набора SB в целевой молекуле и ступенчатой сборки, использующей надеж-
ные синтетические методы на каждой стадии.
Принципиально иной подход к ретросинтетическому анализу антибиоти-
ка 83 был развит Келли и Гхошалом [11Ь]. Целостное рассмотрение цикличе-
ской системы 83 позволило им обнаружить близкое соответствие между кар-
тинами замещения в циклах АВС целевой молекулы, с одной стороны, и в
Стратегия синтеза 321
доступном производном антрахинона эмодине (87а), с другой. Такое броса-
ющееся в глаза структурное сходство подтолкнуло к разработке плана синте-
за, основанного на «разрезании» целевой молекулы на «нижнюю» и «верх-
нюю» части, что вело к структурам 87а и 88а, как наиболее подходящим стро-
ительным блокам для сборки 83 (схема 3.20). Убедительных доказательств,
позволявших a priori быть уверенным в реальности обратной операции —
объединении «нижнего» и «верхнего» фрагментов, не было. Однако страте-
гические достоинства такой разборки были столь очевидны и привлекатель-
ны, что определенно имело смысл постараться найти подходящие конкрет-
ные предшественники такого типа и условия реакции, обеспечивающие же-
ланное сочетание. Решение этих проблем было найдено ценой значительных
усилий, увенчавшихся полным успехом, — разработкой воистину выдающе-
гося синтеза, представленного на схеме 3.20.
Трициклический предшественник 87b был легко получен из доступного
87а в две стадии с общим выходом 90%. Конденсация 87b с 88b по реакции
Фриделя—Крафтса с последующим внутримолекулярным кислотно-катали-
зируемом присоединением по Михаэлю и одновременной окислительной
ароматизацией, проведенными без выделения, в одном реакционном сосуде,
привели с выходом около 30% к пентациклическому продукту 89, заключи-
тельное превращение которого в целевой 83 легко достигалось с помощью
стандартных процедур окисления и деметилирования. Синтез соединения
83, описываемый схемой 3.19, был, конечно, грамотно спланирован и ус-
пешно выполнен. В то же время подход Келли (схема 3.20) представляется
несравненно более впечатляющим благодаря своему лаконизму и изяществу.
322 Глава 3
Этот пример показывает, какой огромный выигрыш может быть получен при
ретросинтетическом анализе структуры как целого. Подобный анализ может
привлечь внимание исследователя к таким специфическим структурным
особенностям, которые иной раз приводят к совершенно парадоксальным,
но, тем не менее, весьма эффективным стратегическим решениям. В частно-
сти может оказаться, что наибольшее упрощение целевой структуры дости-
гается не путем разборки связей С—С, а путем их ретросинтетической сбор-
ки! Яркое подтверждение справедливости этого утверждения можно найти в
области синтеза полициклопентаноидов (поликвинанов). Некоторые при-
родные сесквитерпены, такие, как хирсутен (90) и кориолин (91), содержат
общий структурный элемент — систему линейно сочлененных пятичленных
циклов (схема 3.21). Традиционный подход к ретросинтетическому анализу
90
91
Схема 3.21.
Стратегия синтеза 323
таких систем предполагает поиск SB в одном из циклов А, В или С, разборка
которых приводит к упрощению структуры и, в конечном счете, к простым
производным циклопентана как доступным исходным соединениям. В соот-
ветствии с такой стратегической схемой были спланированы и успешно
осуществлены многие синтезы в этой области [12а] (см. также синтез, опи-
санный в разд. 2.7.9.2).
Принципиально иной была идеология ретросинтетического анализа этих
соединений, лежащая в основе исследований группы Мета [ 12Ь]. Эти авторы
усмотрели в линейно сочлененной триквинановой системе, структурной
основе очевидной субцели 92 (схема 3.22), продукт расщепления циклобута-
нового фрагмента пентациклического каркасного соединения 93. Иными
словами, в качестве первого шага ретросинтетического анализа была предло-
жена не разборка, а сборка двух новых связей С—С между углеродными ато-
мами двойных связей диендиона 92. Основанием для выбора такой явно
усложненной структуры в качестве субцели служило то, что синтез 93 мог
быть легко выполнен. Действительно, эта каркасная система непринужден-
но сводится к соединениям 95 и 96 с помощью двух надежных трансформов
циклоприсоединения через трициклическое соединение 94 [ 12Ь].
В согласии с таким планом, целевая трициклическая система 92 была со-
брана с помощью трех реакций: циклоприсоединения 2,5-диметил-л-бензо-
хинона (96) и циклопентадиена (95) по Дильсу—Альдеру (количественный
выход аддукта 94), внутримолекулярного фотохимического [2 + 21-цикло-
присоединения, ведущего к каркасной системе 93 (выход 85%), и количест-
венной конверсии последнего в целевое трициклическое соединение 92 пу-
тем термической [2 + 2]-циклореверсии [12b,с]. Таким образом, вторая из
этих реакций протекает с образованием «вертикальных» связей Са—Са и
Сь-Сь циклобутанового фрагмента, а третья — с разрывом его «горизонталь-
ных» связей (Са—Сь и Са—Сь). Результат этих двух реакций — достаточно не-
обычная изомеризация 94 -> 92.
Такой довольно причудливый ретросинтетический анализ отвечает раз-
борке целевой структуры 92 на пару странных синтонов С5 (95а) и Сб (96а),
как показано на схеме 3.22. Синтетическими эквивалентами этих синтонов
служат тривиальные соединения 95 и 96 соответственно. Только нагревание
и солнечный свет потребовались в качестве дополнительных «реагентов» для
осуществления такого простого и целесообразного синтеза соединения 92 из
этих исходных, в котором «нижняя» линейка углеродных атомов продукта
возникает путем развертки шестичленного цикла 96, а «верхняя» — из угле-
родов пятичленного цикла 95.
Разумеется, такие удачные стратегические находки случаются не слиш-
ком часто. Тем не менее, общая рекомендация при ретросинтетическом ана-
лизе полициклических систем состоит в том, чтобы прежде всего поискать
способы их сборки «одним ударом». Обычно такие возможности открывают-
ся (если открываются!) в рамках разных вариантов циклоприсоединения, а
потому при первичном рассмотрении целевой молекулы следует обращать
особое внимание на те ее фрагменты, к которым приложимы трансформы
324 Глава 3
Схема 3.22.
циклоприсоединения. Проанализируем еще несколько примеров, иллюст-
рирующих плодотворность подобного ретросинтетического дебюта.
Уже сама структура природного сесквитерпена а-химакалена (97) (схе-
ма 3.23) предполагает очевидный путь его разборки всего в две стадии: транс-
формацией в предшественник 98 (генерирование ретрона Дильса—Альдера)
и затем приложение к нему трансформа реакции Дильса—Альдера, ведущего
к ациклическому предшественнику 99 [13а]. Выигрыш, обеспечиваемый в
этой стратегии применением реакции Дильса—Альдера, связан не только с
эффективностью этого метода построения шестичленного цикла в самом
разнообразном структурном контексте, но также и четким и строго предска-
зуемым пространственным протеканием реакции. Последнее особенно
справедливо для внутримолекулярного варианта реакции Дильса—Альдера,
которая обычно протекает стереоспецифично, с образованием единственно-
Стратегия синтеза 325
О
Схема 3.23.
( то стереоизомера (так и произошло при синтезе 98). Следует подчеркнуть,
что были попытки получить сравнительно простой бициклический предше-
ственник 98 альтернативным ступенчатым путем. Однако такой синтез ока-
зался слишком сложным из-за необходимости сборки семичленного цикла и
управления стереохимией сочленения циклов.
Трициклический сесквитерпен 9-изоцианопупукаенон (100) (схе-
ма 3.24) — это токсическое начало, выделенное из кожных желез моллюска
102а
Схема 3.24.
101а
326 Глава 3
Phyllida varicosa. Скелет этого соединения содержит два перекрытых мости-
ком шестичленных цикла. Существует несколько путей для разборки такого
скелета с помощью трансформа Дильса—Альдера. Сомнения в выборе меж-
ду ними немедленно исчезают после выполнения рутинных упрощающих
трансформов (удаление привесков, трансформации функциональной груп-
пы), ведущего к дикетону 101 как стратегическому кору. Последний содер-
жит полный ретрон, отвечающий трансформу Дильса—Альдера, а этот
трансформ автоматически ведет к моноциклическому предшественнику 102.
На схеме 3.24 представлен выполненный Уайтом [13b] синтез дикетона 101,
в котором триенон 102а служит субстратом внутримолекулярной реакции
Дильса—Альдера. Эта циклизация (102а -> 101а) протекала легко и с количе-
ственным выходом. Таким образом, эффективная сборка стратегического
кора целевой молекулы 100 достигалась с помощью одной-единственной ре-
акции. При синтезе самого исходного 102а была использована доступность
диена 103 как продукта восстановления л-метиланизола по Берчу. Последу-
ющее двойное циклопропанирование этого диена давало аддукт 104, кото-
рый мягкой кислотной обработкой был превращен в соединение 105. Даль-
нейшая конверсия последнего в субцелевой предшественник 102а была
выполнена серией тривиальных реакций и не вызвала затруднений.
Разумеется, далеко не всякая циклическая система непосредственно при-
годна для ее конструирования с помощью того или иного циклоприсоедине-
ния. Тем не менее, приложение к целевой структуре трансформа перегруп-
пировки нередко открывает желанную возможность воспользоваться цикло-
присоединением для сборки базового полициклического скелета. Выпол-
ненный Пиррунгом [14] синтез изокомена (106), сесквитерпена с тремя ан-
гулярно сочлененными циклопентановыми фрагментами (схема 3.25), хоро-
шо иллюстрирует эффективность такого подхода. На первый взгляд, ничто в
Схема 3.25.
108
этой структуре не наводит на мысль о стандартном циклоприсоединении как
возможном пути сборки такой молекулы. Хорошо известно, однако, что
высоконапряженные системы из сочлененных четырех- и шестичленных
циклов (бицикло[2.4]октаны) сравнительно легко изомеризуются в систему
цис-пенталананов (бицикло[3.3]октанов). Следовательно, приложение
трансформа перегруппировки систем сочлененных пятичленных циклов АВ
или ВС, присутствующих в целевой молекуле 106, в систему бицикло[2.4]ок-
Стратегия синтеза 327
тана является вполне правомерной ретросинтетической операцией. В случае
пары циклов АВ этот трансформ генерирует субцель 107, структура которой
открывает привлекательную возможность ее синтеза из моноциклического
производного 108 с помощью внутримолекулярного енон-алкенового [2+2]-
циклоприсоединения. Известно, что обе эти реакции — карбокатионная пе-
регруппировка и циклоприсоединение — протекают с высокой стереоселек-
тивностью. Таким образом, эта стратегия обеспечивает не только создание
требуемого скелета, но и гарантирует возникновение необходимых стереохи-
мических отношений заместителей в целевой молекуле.
Реальность изложенного ретросинтетического плана была доказана его
блестящей синтетической реализацией. Действительно, синтез этой доста-
точно сложной полициклической системы, содержащей три соседних чет-
вертичных углеродных атома, был осуществлен с рекордной простотой и
эффективностью (схема 3.26): всего в пять стадий далекое, казалось бы, и до-
статочно тривиальное исходное соединение, этиленолят 2-метилдигидроре-
зорцина (109) удалось превратить в изокомен (106) с общим выходом 48%!
Как и ожидалось, обе реакции (108 —> 110 и 111 -> 106) протекали с высокой
стереоселективностью.
Использование разнообразных вариантов циклоприсоединения сделало
возможными многочисленные эффективные синтезы таких молекулярных
систем, как астеран, кубан, пентапризман, баскетан, додекаэдран и т.п. Не-
которые из них мы уже упоминали в предшествующих главах. Здесь уместно
будет разобрать для примера синтез ветерана (112), своеобразной молекуляр-
ной конструкции, построенной из трех циклогексановых фрагментов, имею-
щих жестко закрепленную конформацию ванны (схема 3.27). Совершенно
очевидно, что попытки упрощения этой молекулы путем разборки какой-ли-
328 Глава 3
бо одной связи заведомо лишь затруднит синтетическую задачу. И то же вре-
мя наличие двух циклопропановых фрагментов в молекуле 112 указывает на
последовательное приложение к ней двух трансформов [24-1 ]-циклоприсое-
динения, как на наиболее целесообразный путь ее упрощения [15]. а-Диазо -
карбонильные соединения являются особенно полезными реагентами для
циклопропанирования, поскольку с их помощью в молекулу вводится функ-
ционализированный циклопропановый фрагмент. Итак, ретросинтетиче-
ское введение карбонильной группы в целевую молекулу 112 генерирует ке-
тон 113 в качестве субцели. Последующая разборка обоих циклопропановых
колец в этой структуре выглядит особенно привлекательной, так как включа-
ет ряд очевидных стадий и приводит в конечном счете к простейшему пред-
шественнику — циклогексадиену-1,4 (114). Теперь проблема сводится к
решению чисто тактических задач, а именно выбору реагентов и условий,
обеспечивающих последовательно межмолекулярное и внутримолекулярное
циклопропанирование исходного соединения 114. Это решение — последо-
вательность реакций, проходивших с приемлемыми выходами, — представ-
лено на схеме 3.27.
Нам не хотелось бы, однако, создавать у читателя представление о цикло-
присоединении, как о некоем «золотом ключике», открывающем пути к со-
зданию почти любой циклической системы. Даже оружие, заимствованное
из этого мощного арсенала, может давать осечку, из-за которой самые бле-
стящие ретросинтетические идеи порой не удается избавить от префикса
«ретро-» (т. е. довести до реального синтеза). Поучительным примером мо-
жет служить изощренный проект, предложенный Вудвордом [ 16а] для синте-
за додекаэдрана (115). Идея такого синтеза отвечала симметричной разборке
полициклической системы додекаэдрана на две идентичных единицы, име-
ющие структуру трициклического триена триквинацена (116). Вудворд рас-
судил, что согласованное межмолекулярное циклоприсоединение шести
двойных связей сможет обеспечить одностадийный синтез 115 путем диме-
ризации триена 116 (схема 3.28).
Стратегия синтеза 329
116
Эта концепция представлялась настолько логичной и привлекательной,
что ее авторы пошли на риск, предприняв трудоемкий 17-стадийный синтез
необходимого исходного соединения 116. Можно себе представить глубину
разочарования исследователей, когда все попытки осуществить планируе-
мую циклодимеризацию провалились. Хотя полное описание этих неудач-
ных экспериментов не было опубликовано, известно, что 116 не обнаружи-
вал никаких признаков димеризации в 115 даже при таких жестких условиях,
как нагревание до 400°С под давлением до 40 кбар [ 16Ь]. Блистательную пер-
воначальную идею пришлось оставить. Подобные неудачи постоянно под-
стерегают химика-синтетика, полагающегося на ту или иную реакцию, кото-
рая должна протекать желаемым образом. По этому поводу химики часто
печально шутят, что «у органических реакций удручающе слабо развито чув-
ство долга». Говоря более серьезно, этот случай наглядно показывает, сколь
опасно пренебрегать общим правилом стратегии синтеза, а именно — никог-
да не относить непроверенную, рискованную стадию на конец длинной по-
следовательности реакций.
В основе вудвордовского плана синтеза додекаэдрана лежала идея сим-
метрии целевой молекулы. Хотя в этом частном случае такой подход себя не
оправдал, соображения симметрии могут оказаться весьма плодотворными
при разработке стратегии синтеза достаточно сложных структур. Возможно,
первым примером, иллюстрирующим плодотворность такого подхода, был
синтез тропинона по Робинсону, где впечатляющий результат был достигнут
путем применения симметричного бифункционального реагента для по-
строения симметричной бициклической системы в одну химическую опера-
цию (см. разд. 3.2.1., схема 3.9).
Стратегия, в которой «нервным узлом» концепции была идея симметрии,
была успешно использована Куком с сотр. [17] для разработки удивительно
короткого пути к синтезу стауратетраена (117), тетрациклического углеводо-
рода специфической «фенестрановой» структуры (схема 3.29) (о проблеме
фенестрана и «плоского углерода», см. ниже, раздел 4.1.5.1). Подход к реше-
нию задачи с позиций симметрии привел этих авторов к тетракетону 118, как
непосредственному предшественнику целевого углеводорода. Выбор такой
субцели был продиктован очевидной простотой ее ретросинтетической кон-
версии в бициклическое производное 119, содержащее два «нижних» цикла и
две карбоксильные группы в ангулярном заместителе, необходимые для за-
мыкания пары «верхних» циклов. Казалось, что сборка бициклического фраг-
330 Глава 3
мента, входящего в состав 119, не составит проблемы. Однако первоначально
разработанная для решения этой задачи схема, основывавшаяся на комбина-
ции кротоновой конденсации и реакции Михаэля, не могла быть использова-
на непосредственно из-за полифункциональности целевого соединения 119.
Пришлось ввести еще одну ретро синтетическую стадию (трансформ окисле-
ния двойной связи) и придти к следующему предшественнику 120. Разборка
этой молекулы сразу же давала два доступных исходных соединения: ацетон-
дикарбоксилат 44b и кетоальдегид 121. Действительно, катализируемая осно-
ванием конденсация 121 с двумя молями 44b протекала гладко и давала тетра-
эфир 122 с выходом 90%. Последующее декарбоксилирование вело уже к
ключевому промежуточному продукту 120 с почти количественным выходом.
Дальнейшие стадии (см. схему 3.29), выполненные столь же успешно, завер-
шали эффективный синтез углеводорода 117 [17].
Мы видим, что учет симметрии целевой молекулы позволяет находить
наиболее экономные пути сборки сложных систем. Однако непосредствен-
ное применение такого подхода возможно, разумеется, только для истинно
симметричных молекул. Тем не менее, внимательный анализ нередко позво-
Стратегия синтеза 331
ляет даже в исходно асимметричных молекулах обнаружить замаскирован-
ную симметрию, выявить которую порой удается путем сравнительно
небольших ретросинтетических «поправок» типа удаления или введения оп-
ределенных фрагментов, скелетных перегруппировок и других подобных
симметризующих трансформаций.
3.2.7. Организация синтетических схем:
линейное и конвергентное построение
В двух предыдущих разделах мы разделили принципы ретросинтетического
анализа на два типа: «тактический», где молекула воспринимается исследо-
вателем как сумма связей, подлежащих сборке, и «стратегический», при
котором молекулу рассматривают как единое целое. Теперь мы попробуем
проанализировать и классифицировать общие принципы организации син-
тетических схем. Здесь тоже есть свои существенно различные типы постро-
ения. Простейшая и наиболее очевидная композиция плана синтеза — это
линейная последовательность стадий, в результате которых происходит сту-
пенчатое усложнение молекул исходных соединений вплоть до построения
целевой структуры, что в условной форме представлено на схеме 3.30.
М А2 А3
Ао * Aq-A-! *• Aq-A1-A2 ► Aq-A^Aj-A^ -----------------------► ----*-
---* А0-А1-А2-Аз-...-Ап
Схема 3.30.
Почти все обсуждавшиеся выше синтезы были построены на этом прин-
ципе. Ахиллесовой пятой такого подхода является проблема достижения
приемлемого общего выхода. В синтезе, состоящем из серии последователь-
ных стадий, общий выход равен произведению величин выходов на всех ста-
диях. Для упрощения рассуждений примем, что выходы на всех стадиях рав-
ны и обозначим этот «усредненный» выход через Y. Тогда общий выход
конечного продукта после п стадий (Y„) составит Y„ = Y". Для Y = 80% (это
хороший, почти недостижимый результат) зависимость общего выхода от
числа стадий синтеза будет выглядеть следующим образом:
л 5 10 20 30 50 80
Ye,% 33 И 1,2 0,12 1,4-Ю-з 1,8-10-6
Таковы результаты расчета для почти идеальной ситуации с выходами на ста-
диях. В реальной практике эффективность многостадийного синтеза обычно
значительно ниже. Так, вудвордовский синтез кортизона [1], состоящий из
49 стадий, давал конечный целевой продукт с общим выходом 5 10"6 %.
Как можно примириться со столь катастрофическим падением выхода?!
Выход, равный 1,8 10~6 %, означает, что начав синтез с одной тонны исход-
ного вещества, можно получить лишь 18 мг целевого продукта. Это прямой и
неотвратимый результат разрушительной работы «арифметического демона»
332 Глава 3
(как это печальное явление любят называть химики-синтетики). Чтобы осла-
бить ее воздействие, любой план синтеза строится с таким расчетом, чтобы
добиться максимально возможного выхода на каждой стадии и предельно ог-
раничить общее число необходимых стадий. Достижение первой цели непос-
редственно зависит от развития надежных, обеспечивающих высокие выхо-
ды синтетических методов и реакций. Путем тщательного планирования
можно свести к минимуму число вспомогательных стадий (таких, как введе-
ние и удаление защит, взаимопревращения функциональных групп и т. п.) и
тем самым укоротить общую последовательность. За счет всех таких мер да-
же достаточно длинный линейный синтез можно выполнить с приемлемым
общим выходом, хотя в целом реальные возможности улучшения и оптими-
зации на этом пути далеко не беспредельны.
Существует совершенно иной путь повышения общей эффективности
многостадийного синтеза — переход к конвергентной стратегии, сущность
которой так же условно показана на схеме 3.31. Легко показать, что при та-
кой композиции синтеза зависимость общего выхода конечного продукта от
общего числа стадий выражается уже гораздо менее «жесткой» формулой
Ул = Y10^". Приняв снова Y = 80%, как средний выход на стадию, можно чис-
ленно сравнить эффективность сборки конечного продукта по линейной и
по чисто конвергентной схеме из того же числа (л+1) фрагментов А, и том же
суммарном числе стадий (л):
п 8 16 32 64 80
Y„,%: линейная схема 17 2,8 0,08 6 • IO"5 1,8-10-6
конвергентная схема 51,2 41 33 26 24,3
Построение целевой молекулы из 81 блока (80 стадий) по линейной схеме
оказывается совершенно гиблым делом из-за работы «арифметического де-
мона», тогда как сборка того же числа блоков по конвергентной схеме обе-
щает вполне приемлемый (для работы такой сложности можно смело сказать
«отличный») результат.
Схема 3.31
Стратегия синтеза 333
Как видно, следуя по пути конвергентных схем, можно добиться победы
над арифметическим демоном. Но этим далеко не ограничиваются преиму-
щества таких схем. Прежде всего, они более надежны. В самом деле, неудача
даже на одной-единственной стадии линейного синтеза опровергает весь за-
мысел в целом. Напротив, при конвергентном построении схемы неудача од-
ной стадии означает только необходимость обойти встретившуюся трудность
в одной локальной точке, в крайнем случае, перестроить одну из ветвей схе-
мы, не затрагивая общий стратегический замысел. Далее, в отличие от линей-
ного построения синтеза при конвергентной стратегии вопросы совместимо-
сти взаимодействующих функциональных групп стоят гораздо менее остро,
поскольку такие группы можно (по крайней мере, в принципе) разнести по
разным ветвям схемы, соединяющимся лишь где-то вблизи завершения всего
синтеза. Те же соображения применимы к проблемам, связанным с обеспече-
нием селективности реакций поли функциональных субстратов. Кроме того,
конвергентные схемы гораздо лучше приспособлены для синтезов серий
структурных аналогов, поскольку требуемые структурные вариации целевых
соединений могут быть обеспечены соответствующими коррекциями струк-
туры исходных веществ или промежуточных продуктов в тех или иных ло-
кальных участках общей схемы при неизменности остальных и сохранении
избранной стратегии в целом. Наконец, сама природа конвергентной схемы
позволяет одновременно и независимо проводить исследования отдельных ее
ветвей (разведку, направленную на скорейшее выяснение вопроса о коррект-
ности и реалистичности проекта), что с самого начала обеспечивает широкий
фронт работы даже большому коллективу. В целом указанные стратегические
преимущества конвергентных схем обеспечивают значительное ускорение
исследований и приближают по времени завершение синтеза.
Приведенное сопоставление носит, разумеется, несколько идеализиро-
ванный характер, поскольку весьма редко какой-либо реальный синтез ока-
зывается полностью линейным или полностью конверегентным. Тем не ме-
нее, множество имеющихся примеров показывает огромные преимущества,
достигаемые при включении даже одного конвергентного узла в схему син-
теза. Некоторые из таких примеров рассмотрены ниже.
Структура простагландинов, например PGEj (123), как бы специально при-
способлена для применения конвергентных путей их синтеза. Наличие цикло-
пентанонового кора молекулы, несущего два ациклических заместителя при Са
и Ср, явно указывает на ретросинтетическое удаление этих групп с выходом к
соответствующему циклопентеноновому предшественнику, поскольку обрат-
ная операция может быть выполнена с помощью хорошо отработанного танде-
ма реакций: нуклеофильное присоединение Ср-заместителя в виде купратного
реагента с последующим перехватом образовавшегося енолята электрофилом,
отвечающим заместителю при Са (путь 1, схема 3.32). Многочисленные синте-
зы простагландинов были выполнены в соответствии с такой общей стратегией
[18а]. Во многих случаях, однако, прямолинейное использование такой страте-
гии было затруднено из-за легко устанавливающегося равновесия енолятных
интермедиатов в условиях, требующихся для проведения второй реакции тан-
334 Глава 3
Схема 3.32.
дема — электрофильного алкилирования енолята (путь 2, схема 3.32). Для ре-
шения этой проблемы было изучено несколько подходов [ 18b-d].
Один из самых эффективных подходов был разработан группой Джонсона
[ 18dJ. Эти авторы рассудили, что нежелательное эквилибрирование изомерных
енолятов и последующее элиминирование алкоксильной группы может быть в
значительной степени подавлено введением дополнительного кислородного
заместителя в циклопропеноновый предшественник. И действительно, они по-
казали, что енон 124 легко подвергается последовательному присоединению
стабилизированного купратного нуклеофила 125 и электрофила 126, давая
продукт 127 с выходом 64%. Заключительная конверсия предшественника 127
в целевое соединение 123 потребовала еще лишь нескольких простых стадий.
Стратегия синтеза 335
Использование такого конвергентного пути дает, помимо лаконичности
синтеза, и ряд других преимуществ, называвшихся выше в общем виде. Одно
из них — возможность разделить достаточно сложную общую синтетическую
задачу построения полифункциональной молекулы 123 на несколько более
мелких субзадач. Каждая из них, как, например, построение необходимого
циклопентено нового производного (скажем, 124) или синтез реагентов, тре-
буемых для введения двух алифатических заместителей, сами по себе реша-
ются гораздо проще, причем исследования по оптимизации применяемых
методов на стадиях могут быть выполнены независимо друг от друга. Ослож-
нения, которые могли возникнуть в финальном узле конвергентности (упо-
мянутая проблема изомеризации енолята), ожидались a priori как главное
препятствие к осуществлению синтеза по такой конвергентной схеме синте-
за простагландина. Относились они, однако, к единственной стадии схемы,
в остальных своих частях хорошо разработанной и тщательно спланирован-
ной. Очевидные достоинства такой стратегии вполне оправдывали риск и
усилия, приложенные к тщательному исследованию факторов, влияющих на
эту ключевую конвергентную стадию. В итоге были выработаны оптималь-
ные условия проведения желаемого тандема реакций нуклеофильное присо-
единение — перехват енолята электрофилом для изучаемой системы [18а-е].
В результате был создан общий синтетический протокол, применимый к
синтезу природных простагландинов и их аналогов, содержащих широко
варьируемые функциональные заместители в Са- и/или С ^-положениях.
Несомненно, идея конвергентности составляет базовый стратегический
принцип современного органического синтеза. Без преувеличения можно
сказать, что именно широкое применение этого принципа в значительной
мере обусловило поразительные успехи в синтезе разнообразных сложных
органических соединений, достигнутые в последние десятилетия. Более
того, потребности в разработке конвергентных схем являются мощным сти-
мулом к созданию новых синтетических методов, специально предназначен-
ных для осуществления многокомпонентных конструктивных реакций в
одном сосуде* [19].
* Такая техника предусматривает проведение нескольких последовательных реакций (стадий
многостадийного синтеза) без выделения промежуточных продуктов, т. е. путем введения реаген-
тов, необходимых для осуществления очередной стадии, непосредственно в реакционную смесь,
образующуюся после завершения предыдущей стадии. Очевидны преимущества, достигаемые
при использовании подобной техники: это и экономия времени за счет отсутствия операций выде-
ления, и отсутствие необходимости манипулирования с (возможно) нестойкими промежуточны-
ми продуктами, в том числе и с высокоактивными интермедиатами (типа енолятов), и отсутствие
неизбежных механических потерь при переносе вещества из одного сосуда в другой (что особенно
существенно при работе с микроколичествами). Разумеется, все это достижимо лишь в том случае,
если условия проведения одной стадии согласуются с требованиями следующей стадии (скажем,
возможность использования одного и того же растворителя, и многое другое). Подобные связки
последовательных реакций, осуществляемых в одном сосуде, без выделения, часто называют так-
же «тандемом реакций» (хотя «тандемом реакций» называют и синтетический метод, основанный
на связке из двух последовательных реакций, даже если они и осуществляются в двух сосудах, т. е.
с традиционным выделением промежуточного продукта, получаемого в первой из них).
336 Глава 3
Интересно и поучительно проследить эволюцию стратегических принци-
пов на примере синтеза эстрона (128) (схема 3.33), поскольку исторически
сложилось так, что эта задача стала традиционным пробным камнем для
оценки эффективности различных синтетических подходов [20а]. Первый
полный синтез эстрона, описанный Эннером и Мишнером в 1948 г., вклю-
чал 18 стадий и давал общий выход 0,1% считая на исходный л<-броманизол.
В 1958 г. группа Джонсона выполнила десятистадийный синтез эстрона с об-
щим выходом 4,2% [на 2-метокситетралон 129]. Наконец, в 1963 г. Торгов с
сотр. [20b] предложили шестистадийный синтез, также основанный на сое-
динении 129, но уже с выходом 25%.
Как оказалось возможным достичь такого огромного повышения эффек-
тивности синтеза эстрона? Определенно, значительная роль здесь принадле-
жала успешному решению тактических проблем, таких, как повышение вы-
ходов на некоторых стадиях, выбор оптимальных синтетических методов для
осуществления тех или иных трансформаций, оптимизация выбора исход-
ных соединений, снижение числа вспомогательных стадий и т. п. Однако
наиболее важным фактором несомненно явился переход от линейной стра-
тегии ступенчатого построения тетрациклической системы эстрона ABCD в
последовательности А -> АВ -> АВС «-> ABCD к конвергентной сборке фраг-
ментов АВ и D (130 + 131 -> 132) с последующим формированием цикла С.
Таков был подход, реализованный группой Торгова [20b].
В свое время синтез Торгова был признан одним из наиболее успешных,
так как превосходил все прежние достижения в синтезе эстрона. Тогда каза-
лось, что все возможности дальнейшего прогресса в решении этой задачи ис-
черпаны. Тем не менее, рекорд Торгова продержался всего около 15 лет, по
прошествии которых появилось не менее полудюжины новых еще более эф-
Стратегия синтеза 337
фективных синтезов эстрона и его аналогов. Чем объяснить продолжающий-
ся устойчивый интерес исследователей к этой, казалось бы, решенной про-
блеме? Наиболее общий ответ состоит в том, что новейшие синтезы основа-
ны на принципиально иных стратегиях и ведут к усовершенствованиям,
существенным для всей этой области в целом, а эстрон как цель синтеза
представляла собой традиционный полигон, на котором можно было прове-
рить эффективность этих стратегий и продемонстрировать открывающиеся
новые возможности. Рассмотрим и более детально прокомментируем наибо-
лее представительные примеры таких синтезов.
В 1980 г. Николау с сотр. [20с] завершили синтез эстратриен-1,3,5(10)-
она-17 (133) с помощью подхода, представленного схемой 3.34. Беспреце-
дентная новизна стратегической идеи этого синтеза заключалась в одновре-
137
136
Схема 3.34.
338 Глава 3
менной сборке циклов В и С из предшественника 134, содержащего циклы А
и D. Ретросинтетически это означает, что в целевом соединении 133 цикл В
рассматривается как циклогексеновый фрагмент, что предполагает возмож-
ность замыкания этого цикла с помощью внутримолекулярной реакции
Дильса—Альдера. Такой взгляд может показаться достаточно парадоксаль-
ным и мало перспективным, потому что, во-первых, двойная связь цикла В
входит в состав бензольного ядра А, и во-вторых, требуемый для этого диено-
вый предшественник 135 должен содержать нестабильную систему о-хино-
диметана. Тем не менее, идея в основе своей была жизнеспособна. Действи-
тельно, было известно, что хелетропная реакция — термическое отщепление
SO2 от циклических сульфонов типа 136 — приводит к образованию о-хино-
диметанов 137. Несмотря на их исключительную нестабильность, такие
интермедиаты, генерированные in situ, могут быть в момент образования пе-
рехвачены в виде аддуктов реакции Дильса—Альдера. Поэтому вполне ста-
бильный сульфон 134 мог быть использован как синтетический эквивалент
требуемого субстрата внутримолекулярной реакции Дильса—Альдера (135).
Сама структура сульфона 134 предопределяла конвергентную схему его
сборки из легко синтезируемых блоков С8 (138) и С10 (139). Более того, по-
следний также естественно получить по конвергентной схеме из циклопен-
тенона (140) (через аддукт 141) с помощью тандема реакций: присоединение
по Михаэлю/электрофильное алкилирование.
Некоторые из этих тактических стадий потребовали тщательной отработ-
ки на модельных системах, но этот дополнительный труд полностью окупил-
ся, когда весь синтез целевого соединения 133 был завершен за 7 стадий с вы-
ходом 29%. Генеральная стратегия сборки тетрациклической Cig-системы из
четырех малых фрагментов представлена на схеме 3.35.
сб—
140
С2
с2—
69%
Сю
141
60%
С8
138
Сю
139
85%
С18 --------*133
134
Схема 3.35.
Еще более необычным был стратегический подход Фольгардта [20d] к по-
строению стероидной тетрациклической системы. Здесь ретросинтетиче-
ский анализ целевой молекулы 142 также начинался с разборки циклов В и С
с помощью трансформа Дильса—Альдера, ведущего к предшественнику 143
(схема 3.36). Однако на роль стабильного синтетического эквивалента этого
интермедиата авторы избрали производное бензоциклобутена 144, посколь-
ку хорошо было известно, что термолиз таких систем также ведет к о-хино-
Стратегия синтеза 339
1. BuLi, 3 экв.
диметанам. На первый взгляд может показаться, что это всего лишь еще од-
на тактическая версия идеи Николау. В действительности, однако, такой
подход имел более глубокий стратегический смысл, открывая возможность
нетривиальной разборки цикла А в соединении 144 до алкина 145 и ендиина
340 Глава 3
146. Такая стратегия основывалась на предшествующих исследованиях груп-
пы Фольгардта, которые привели к разработке общего метода катализируе-
мой кобальтом циклосотримеризации алкинов, показанной на модельном
примере реакции 145 + 147 -> 148.
Более или менее очевидный ретросинтетический анализ ендиина 146
приводил к конвергентному пути его синтеза из простых исходных соедине-
ний 140 и 149 (схема 3.37) по общей схеме (С6 + С2) + (С6 + С2) -> С^.
Три заключительные реакции (схема 3.38) — сотримеризация ендиина
146 с бис(триметилсилил)ацетиленом (150), термолиз производного бензо-
циклобутена 151 и внутримолекулярная реакция Дильса—Альдера интерме-
диата 152 — были проведены в одну операцию путем нагревания исходных
соединений 146 и 150 в присутствии кобальтового катализатора и привели к
ключевому продукту 153 с выходом 71%.
Результат этой единственной операции — сборка трех циклов (А, В и С)
«одним ударом» с образованием пяти новых связей С—С! Продукт этой реак-
ции 153 был далее с помощью последовательности тривиальных стадий пре-
вращен в эстрон (128), полученный таким путем в 5 стадий с общим выходом
21,5%. Это выдающееся достижение было обусловлено как блестящим ре-
тросинтетическим планом, так и эффективностью его реализации.
Стратегия синтеза 341
Два последних синтеза эстрона поражают своим исключительным изяще-
ством. Оценим их теперь с чисто практической стороны, поскольку они рез-
ко отличаются от типичных классических схем синтеза стероидов. Действи-
тельно, вместо последовательного наращивания циклов (С + D + В + А), как
в синтезе Вудворда, или АВ + D + С при синтезе эстрона по Торгову, схема
Николау основана на одновременном замыкании циклов В и С, а в синтезе
Фольгардта происходит одновременная сборка трех циклов А, В и С. В этих
синтезах используются более простые исходные соединения, а конечный
продукт получается с более высоким общим выходом, чем в классических
линейных схемах. Еще важнее значительно большая общность этих конвер-
гентных схем синтеза стероидов. Эта особенность обеспечивает возможность
конструирования самых различных стероидных производных за счет того,
что ключевая стадия в синтезах такого рода — циклоприсоединение, т. е. ре-
акция, сравнительно мало чувствительная к природе заместителей, присое-
диненных к реакционным центрам. Классические линейные схемы также
могут быть идеально отработаны для решения той или иной конкретной син-
тетической задачи в области химии стероидов, но именно по этой причине
оказываются менее гибкими и иной раз просто не пригодными для синтеза
даже близких структурных аналогов.
Успешность обсуждавшихся выше конвергентных путей критически за-
висела от использования 1,2-енонов как ключевых исходных соединений,
служащих субстратами для управляемого тандема реакций (присоединение
по Михаэлю/алкилирование енолята). Дополнительные возможности для
разработки конвергентных стратегий открываются при привлечении совер-
шенно иных классов реакций полифункциональных субстратов. Для иллю-
страции широты выбора существующих возможностей рассмотрим приме-
ры, почерпнутые из быстро развивающейся области применения гомолити-
ческих реакций [21а].
Склонность 5-гексенильных радикалов подвергаться регио- и стереосе-
лективной циклизации, ведущей к производным циклопентана, уже обсуж-
далась в разд. 2.6.4. Радикальный аддукт, образующийся в результате этой ре-
акции, может либо вырывать атом водорода из подходящего источника
(обычно это триалкил станнаны) [реакция (1), схема 3.39], либо реагировать
со следующей кратной связью с образованием дополнительных связей С—С
[реакция (2), схема 3.39].
Потенциал последовательного гомолитического присоединения как мощ-
ного метода образования пятичленных циклов был полностью реализован в
стратегии «тандемной радикальной циклизации», развитой Куррэном [21а]
для синтеза триквинанов. В случае синтеза линейно сочлененных триквина-
нов, таких, как хирсутен (90) (схема 3.40), эта стратегия предполагает ретро-
синтетическую разборку трициклической системы по циклам А и С с по-
мощью трансформа двух последовательных гомолитических циклизаций, что
ведет к бирадикальному синтону 154 и к субцели 155 в качестве синтетическо-
го эквивалента этого синтона [21Ь]. Приложение аналогичных трансформов к
структуре ангулярно сочлененных триквинанов типа сильфиперфолена-6
342 Глава 3
AIBN
-X
(1)
Схема 3.39.
156
157
Схема 3.40.
(156) генерирует субцелевое соединение 157 [21с]. Оба эти предшественника
построены из центрального циклопентенового фрагмента (цикла В) с двумя
подходящим образом расположенными функционализированными замести-
телями, один из которых обеспечивает генерацию радикала (связь С—Hal), а
другой содержит акцептор радикала (ненасыщенный фрагмент).
Стратегия синтеза 343
Анализ структуры этих субцелей приводит к необходимости использовать
мультифункциональные производные циклопентена типа бициклического
лактона 158 и енона 159 в качестве наиболее подходящих предшественников
для синтеза субцелевых соединений 155 и 157 соответственно (схема 3.41). Та-
ким образом, план включает синтез ациклических реагентов с определенным
157 AIBNfBu^SnJ^ 1S6 (66%)
Схема 3.41.
набором функциональных групп и использование этих реагентов для введения
необходимых заместителей в циклопентановый кор предшественников 158 и
159 с последующими тривиальными трансформациями (если они необходи-
мы), как показано на схеме 3.41 для превращения 158 -> 160 155.
Плодотворность такой стратегии была впоследствии подтверждена успеш-
ными синтезами других триквинанов. Так, например, Д9<12>-капнеллен (161)
(схема 3.42) был получен путем 162 ->163 >164 ->161, практически совпада-
ющим со схемой синтеза 154, с единственным отличием, состоящим в приме-
нении в качестве исходного соединения не 158, а его изомера 162 [2Id],
Для синтеза триквинана (165), известного предшественника гипнофили-
на (166), потребовалась большая изощренность в построении стратегии
[21е]. Присутствие гидроксильной группы в цикле А соединения 166 обус-
ловливало использование модифицированного субстрата для тандема гомо-
литической циклизации и совершенно иного метода запуска этой реакции.
Одноэлектронное восстановление альдегидного карбонила субстрата 167 с
помощью Smli оказалось в этом случае оптимальным путем первичной гене-
рации радикального центра. Заслуживает упоминания то, что продукт 160,
344 Глава 3
Bu3SnH,AIBN
MgBr.CuBr
Схема 3.42.
использованный ранее для синтеза 154, также оказался полезным предшест-
венником для получения соединения 167.
Стратегия, разработанная группой Куррэна, может служить в высшей
степени поучительным примером достоинств, присущих конвергентным
схемам. Действительно, общность этой стратегии обеспечивается тремя осо-
бенностями: (а) хорошо известной малой чувствительностью ключевых цик-
лообразующих гомолитических реакций к присутствию функциональных
групп и общей картине замещения; (б) возможностью достижения высокой
эффективности путем правильного выбора радикальных инициаторов; (в)
Стратегия синтеза 345
'простотой приготовления субстратов с помощью надежных методов соеди-
нения относительно небольших и легко доступных фрагментов. Эта схема
без драматической перестройки применима для синтеза разнообразных дру-
гих триквинанов. Разумеется, такая стратегия (как и всякая другая!) не может
рассматриваться как универсальная. Тем не менее, область ее применимости
к синтезу широкого спектра структур поликвинанов гораздо обширнее, чем
у любых альтернативных подходов.
3.3. Несколько общих рекомендаций
Итак, на ряде типичных примеров мы увидели, как планируют и как осуще-
ствляют современные органические синтезы. Естественно напрашивается
вопрос: «Нельзя ли сформулировать общие правила, следуя которым можно
освоить это искусство и научиться строить оптимальные синтетические пла-
ны?» Скажем сразу, что такого набора жестких правил не существует — твор-
ческая деятельность химика-синтетика справедливо называется творческой
именно потому, что для нее нет готовых алгоритмов. Тем не менее, назван-
ные ниже несколько общих рекомендаций безусловно полезно принимать во
внимание при планировании синтеза.
1. Произвести тщательное изучение целевой структуры, как единого целого.
Назначение этой начальной стадии планирования состоит в том, чтобы уяс-
нить себе общий характер задачи синтеза и его субзадач с тем, чтобы выде-
лить среди них собственно стратегические.
Центральная (стратегическая) проблема синтеза полифункциональных
ациклических соединений (например, многих феромонов) — построение али-
фатической цепи, содержащей двойные связи нужной конфигурации в опреде-
ленных положениях. Поэтому стратегия синтеза таких соединений может ос-
новываться либо на выявлении ненасыщенных синтонов с двойными связями
требуемой конфигурации (как это было сделано в синтезе ювенильного гормо-
на, см. схему 2.152), либо на применении стереоселекгивных реакций для по-
строения цепи, таких, как карбометаллирование алкинов (см. схему 2.33).
В области синтеза простагландинов целостный анализ целевой структуры
сразу же позволяет обнаружить генеральную стратегическую задачу: постро-
ить циклопентаноновую группировку с двумя боковыми цепями в требуемых
положениях и с заданной стереохимией. Учет этих структурных особенно-
стей приводит к разработке двух альтернативных подходов. В первом из них
требуемая конфигурация создается путем выбора циклических предшествен-
ников со строго определенной ориентацией функционализированных заме-
стителей (см., например, использование норборненового промежуточного
продукта, схема 2.122). Альтернативный подход, который мы только что рас-
сматривали (схема 3.32), основан на стереоселективном двустадийном при-
соединении к циклопентеноновому акцептору Михаэля.
В случае квадрона (разд. 3.2.5) стратегическим кором молекулы является
сложная конструкция из трех сочлененных циклов А, В и С, так что разработ-
ка приемлемой стратегии неизбежно была ориентирована на построение
346 Глава 3
этого кора. Напротив, лактонный цикл D легко было замкнуть на заключи-
тельных стадиях синтеза, так что к числу стратегических задач сборка этого
фрагмента явно не относилась.
Наконец, рассмотрение целевой структуры как целостной молекулярной
системы (а не как суммы соединенных фрагментов) позволяет иной раз об-
наружить очень эффективные пути ее синтеза, такие, как кратчайшие схемы
построения молекул эстрона, использованные Фольгардтом и Николау, или
резистомицина в синтезе Келли.
2. Избрать стратегическую реакцию. Мы уже видели ряд примеров использо-
вания стратегических реакций или тандема из нескольких реакций для сборки
основного кора целевой молекулы. В синтезе 9-изоцианопупукеанона (схема
3.24) это была реакция Дильса—Альдера, в синтезе гельминтоспораля
(схема 2.150) — альдольная конденсация, в синтезе эстрона по Торгову (схема
3.33) — последовательность реакций, ведущих к сборке цикла С, в синтезе пе-
рипланона (схема 2.158) — гидрокси-перегруппировка Коупа, в синтезе баске-
тана (схема 2.123) и кубана (схема 2.163) — комбинация [4+2]- и [2+2]-цикло-
присоединения, в синтезах эстрона по Фольгардту и по Николау (схемы 3.34 —
3.38) — использование производных о-хинодиметана как диеновой компонен-
ты реакции Д ильса—Альдера.
Выбор стратегической реакции автоматически определяет как общую ком-
позицию схемы, так и последовательность стадий ретросинтетического анали-
за. Критерии выбора оптимальной стратегической реакции могут, вообще го-
воря, быть весьма разнообразными, но почти всегда приоритетным является
требование обеспечения конвергентности общей схемы. Полезно также по-
мнить, что при прочих равных условиях внутримолекулярные версии реакций
почти неизменно оказываются гораздо эффективнее, чем их межмолекуляр-
ные аналоги, и потому особенно часто используются в современном синтезе.
3. Избрать стратегическую связь. Эта рекомендация действенна в тех мно-
гочисленных случаях, когда первоначальный анализ целевой структуры не
позволяет найти эффективную стратегическую реакцию, а потому приходит-
ся прибегать к ступенчатой разборке молекулы, связь за связью. Выбор пер-
вой связи в такой последовательности (стратегической связи, SB) предопре-
деляет последовательность дальнейших шагов ретросинтетического анализа.
Этот подход был проиллюстрирован выше синтезами квадрона (разд. 3.2.5.).
Для выбора SB не существует твердых правил. Более того, нельзя сформу-
лировать общие и строгие критерии такого отбора, применимые для анализа
любой целевой структуры, поскольку каждая из них представляет собой уни-
кальный ансамбль атомов. Есть, однако, несколько критериев, применение
которых существенно упрощают задачу в тех случаях, когда требуется произ-
водить ступенчатую разбору целевой молекулы.
Разумеется, целесообразно избрать на роль SB такую связь, разборка ко-
торой ведет к максимальному упрощению молекулы. Например, для поли-
циклических систем таковой обычно оказывается связь, разборка которой
генерирует структуры с минимальным числом «привесков», циклических
фрагментов, перекрытых мостиками, и циклов среднего размера. Иначе го-
Стратегия синтеза 347
воря, кандидатов на роль SB следует искать среди связей в мостиковых цик-
лах, и связей, примыкающих к атомам, общим для нескольких циклов.
Особенно выразительным примером правильного выбора SB может слу-
жить ретросинтетический анализ твистана (168), углеводорода, построенно-
го из трех шестичленных циклов, принудительно удерживаемых в конфор-
мации ванны. Анализ возможных путей сборки этой молекулы представлен в
статье Хэймона и Янга [22а]. Приложение критерия Кори [2а] к задаче обна-
ружения SB в этом соединении приводило к четырем возможным вариантам
разборки, затрагивающей общие связи системы циклов (пути a—d, схе-
ма 3.43). Вариант а представляется особенно привлекательным, поскольку
он предполагает разборку связи С-С между общими атомами в голове моста
Схема 3.43.
348 Глава 3
и ведет к немедленному превращению перекрытого двумя мостиками скеле-
та 168 в тривиальное производное цис-декалина (тип А).
В действительности первый синтез твистана, описанный Уитлоком [22b],
был выполнен из предшественника, имеющего структуру бицикло[2.2.2]ок-
тана (тип В). Замыкание цикла, приводящее к трициклической системе 168,
протекало эффективно, однако достаточно длинная последовательность ре-
акций (10 стадий), потребовавшихся для получения субстрата этой циклиза-
ции, делала этот синтез слишком трудоемким. Множество других путей было
использовано для построения системы твистана (см. библиографию в работе
[22а]). Среди них наиболее успешными оказались те, в основе которых лежит
первичная разборка целевой молекулы по связи а. Так, первоначальные ис-
следования группы Делонгшампа [22с] показали, что превращение легко
доступного цмс-декалиндиона (169) в твистанон-4 (170) легко достигается
всего за четыре стадии через предшественник типа А, 169а. Эту схему удалось
далее еще больше упростить благодаря разработанному той же группой ис-
следователей [22d] одностадийному превращению 169 в 8-ацетокситвиста -
нон-4 (170а) при обработке эфиратом трифторида бора в системе
АсОН/Ас2О.
Завершая обсуждение вопроса о выборе SB, заметим, что эта задача зна-
чительно упрощается в тех случаях, когда при анализе целевой структуры уже
с первого взгляда можно обнаружить связи, явно не пригодные на роль стра-
тегических. Это связи в составе гетероциклических и карбоциклических аро-
матических систем (см., однако, исключение из этого правила в синтезе эст-
рона по Фольгардту) и связи, локализованные в составе других легко доступ-
ных фрагментов (таких, как остатки моносахаридов, природных аминокис-
лот, природных жирных кислот и т.п.).
4. Произвести первичную ретросинтетическую обработку целевой структуры.
Это очень важная стадия, существенная для всех названных выше процедур.
Ее основная задача — выяснить кратчайшие пути для ретросинтетического
создания комбинации функциональных групп (ретрона), позволяющей при-
менить избранный трансформ. В случае твистана, например, применение
алкилирования енолята для построения связи а потребовало ретросинтети-
ческого введения карбонильной группы в целевую молекулу 168, что транс-
формировало последнюю в непосредственный предшественник 170, содер-
жащий необходимый ретрон.
Нередко случается так, что первичная ретро синтетическая модификация
целевой структуры сопряжена с введением нескольких дополнительных ста-
дий, удлиняющих общую схему синтеза. Тем не менее, выигрыш, который
достигается за счет обеспеченной такими модификациями возможности ис-
пользовать эффективную стратегическую реакцию, обычно с избытком ком-
пенсирует эти потери.
Следует также иметь в виду, что при первичной ретросинтетической об-
работке целевой структуры не только имеющийся в ней набор и расположе-
ния функциональных групп, но и сама структура скелета не должны рассмат-
риваться как жестко фиксированная данность. Напротив, анализ возможных
Стратегия синтеза 349
скелетных перестроек (в том числе перегруппировочных трансформов) мо-
жет привести к воистину впечатляющим решениям. Поучительным приме-
ром плодотворности такого подхода может служить найденный Мета путь
синтеза трициклопентаноидов (схема 3.22). Как помнит читатель, в этом
синтезе первая стадия ретросинтетического анализа состояла в замыкании
четырехчленного цикла путем кросс-сочетания боковых граней циклопенте-
новых циклов субцелевой молекулы, что открывало возможность для успеш-
ного применения хорошо разработанной последовательности реакций:
[2 + 4]- и [2 + 2]-циклоприсоединения.
Наконец, важный аспект предварительного изучения целевой структуры
состоит в ретросинтетическом удалении всех тех ее фрагментов и группиро-
вок, которые не являются принципиально значимыми для разработки стра-
тегической концепции. Результатом таких операций является выявление
стратегического кора молекулы. Для достижения этой цели могут быть ис-
пользованы самые разнообразные ретросинтетические операции, как было
показано выше на многочисленных примерах.
Порядок, в котором были перечислены общие рекомендации, никоим об-
разом не следует рассматривать как предпочтительную последовательность
шагов ретросинтетического анализа. Для практических целей все эти реко-
мендации целесообразно одновременно иметь в виду не только в начале ана-
лиза, но на всем протяжении «нисхождения» от целевой структуры к про-
стым исходным соединениям.
Можно, наверное, не упоминать о том, что оптимальный путь должен
включать наиболее эффективные синтетические методы, обеспечивающие
максимальные выходы и селективность реакций на стадиях. К тому же раз-
ряду очевидных требований относится простота операций, необходимых для
выделения и очистки продуктов реакций, а такие технические задачи могут,
как уже упоминалось, оказаться ахиллесовой пятой самой блистательной во
всех остальных отношениях синтетической схемы.
Несомненно, приведенные выше рекомендации вполне очевидны — их
мог бы сформулировать любой химик еще в 1920-х годах. Однако только до-
стигнутые в последние десятилетие успехи в развитии новых синтетических
методов позволили превратить их из умозрительных благих пожеланий в на-
дежную систему мышления, опирающуюся на прочный методический фун-
дамент. Проиллюстрируем это утверждение следующим примером.
Присоединение по Михаэлю, классическая реакция органического син-
теза, длительное время использовалась почти исключительно для решения
тактических задач, обычно для построения единичной связи С—С. Первой
демонстрацией исключительной полезности этой реакции как истинно стра-
тегического метода было аннелирование по Робинсону (разд. 2.2.3.3.). При
дальнейших усовершенствованиях схема Робинсона была развита в почти
универсальный метод последовательного присоединения С-нуклеофилов и
С-электрофилов к двойной связи акцептора Михаэля. Таким образом был
создан мощный инструмент для сборки достаточно сложных структур по
конвергентному пути.
350 Глава 3
Сходные метаморфозы претерпел ряд других хорошо изученных тактиче-
ских реакций, таких, как реакция Дильса—Альдера, [2 + 2]-циклоприсоеди-
нение, альдольные реакции и т. д. Разумеется, с одной стороны, требования
синтетической практики, а с другой — внутренний потенциал, заложенный в
химизме всех этих превращений, явились теми решающими факторами, ко-
торые обусловили такое усовершенствование и развитие, которые перевели
их в категорию стратегических реакций. Сейчас временной разрыв между от-
крытием новой реакции и нахождением путей ее наиболее продуктивного
применения в области полного синтеза резко сокращается, так что арсенал
синтетических методов претерпевает непрерывное обогащение.
Рекомендации, касающиеся выбора стратегической связи, приобретают
значение прежде всего благодаря наличию богатого выбора синтонов. Их
библиотека содержит синтоны различной полярности с самыми неожидан-
ными комбинациями функциональных групп. Варианты предшественни-
ков, генерируемых при ретросинтетической разборке почти любой связи,
безотносительно к структурному контексту, могут рассматриваться как
вполне реальные, если можно найти синтоны, соответствующие данной
разборке. Целесообразно также использовать весь имеющийся арсенал син-
тонов с целью расширить диапазон приемлемых для решения данной зада-
чи трансформов и ретронов с тем, чтобы минимизировать общее число ста-
дий синтеза.
Понятие конвергентности стало привычным только с середины 60-х го-
дов XX в. [23] опять-таки не потому, что преимущества конвергентных син-
тезов не были осознаны ранее, а из-за того, что только в в эти годы были раз-
виты синтетические методы, обеспечивающие практические возможности
их применения.
Очевидно, что стратегический арсенал современного органического син-
теза не есть застывшая, сформировавшаяся раз и навсегда система — в нем от-
ражается достигнутый на сегодня уровень искусства в области синтетических
методов. Должно быть совершенно ясно, что эффективное использование об-
суждавшихся рекомендаций возможно только на базе широкой химической
эрудиции, независимо от того, идет ли речь о стратегических реакциях или
трансформациях функциональных групп. Точно так же применение концеп-
ции синтонов требует глубоких познаний в основных тенденциях и достиже-
ниях соответствующей области органической химии. Все сказанное приводит
к главной рекомендации, адресованной любому органику-синтетику: читать
и анализировать текущую научную литератур^.
Необходимость собирать и анализировать большие объемы химической
информации, растущие буквально ежедневно, приводит нас к заключитель-
ным соображениям этой главы. Определенно было бы странно в наши дни,
если бы не предпринимались поиски возможностей при составлении планов
синтезов привлечь в помощники искусственный интеллект. В следующем
разделе мы попробуем кратко охарактеризовать лишь основные принципы
(а отнюдь не детали!) применения компьютерной переработки информации
для решения задач органического синтеза.
__________________ _____________________________Стратегия синтеза 351
3.4. Компьютер как гид и помощник
в ретросинтетическом анализе
Мы уже неоднократно говорили, что методы современной органической хи-
мии позволяют «превратить что угодно во что угодно». Поэтому в принципе
ретросинтетический анализ можно начинать с любой произвольно выбран-
ной связи. Следовательно, если в памяти компьютера содержится исчерпыва-
ющая база данных по синтетическим методам плюс программа упрощения
структуры путем последовательной разборки связей, то такой компьютер
сможет генерировать множество ретросинтетических схем, ведущих в итоге к
простым исходным соединениям. В действительности число таких формаль-
но правильных схем может оказаться столь велико, что выбрать среди них не-
сколько достаточно осмысленных путей будет чрезвычайно трудно, а то и
просто невозможно. Таким образом, практически полезная программа долж-
на включать химическую логику, способную производить определенную се-
лекцию вариантов, давая на выходе лишь те, которые имеют лучшие шансы
на реализацию. Программа должна также распознавать и обрывать тупико-
вые, химически бессмысленные ветви. Кроме того, очевидно, что нецелесо-
образно выполнять поиск ретросинтетических путей в полностью автомати-
ческом режиме, т. е. без активного вмешательства человеческого интеллекта.
Было разработано несколько существенно различных концепций создания
программ для разработки стратегий синтеза с помощью компьютера (24].
Первоначально идея применения компьютера в практике органического
синтеза была выдвинута в публикации Влэдуца в 1963 г. [25], однако истин-
ное значение исследований в этой области было обосновано только в 1969 г.
в работах Кори и Уипке [2d, 26а]. Ниже мы разберем некоторые аспекты ме-
тодологии, разработанной этой группой.
Первым естественным шагом в развитии такого проекта было создание
возможности вводить и получать химическую информацию на языке и в
формате, привычных для химиков, с тем, чтобы они могли работать с компь-
ютером в режиме диалога. Так называемая система’ LHASA («Logic and
Heuristic Applied to Synthetic Analysis»), разработанная группой Кори, позво-
ляет к тому же химику непосредственно вмешиваться в ее работу на любой
стадии ретро синтетического анализа. В сущности, эта система помещает хи-
мика-пользователя за пульт управления, так что он (или она) имеет возмож-
ность с самого начала избрать направление ретросинтетического поиска, а
затем отвергать тот или иной мало перспективный путь и направлять поиск в
более многообещающую сторону («обрезать неплодоносные ветви» ретро-
синтетического древа). Благодаря такому взаимодействию химика с компью-
тером (точнее говоря, с системой) искусство каждого из них дополняет друг
* В оригинальной работе LHASA названа «программой». Однако в русской литературе про-
граммы такого уровня сложности принято называть «системами». Мы также будем пользовать-
ся этим термином. Пользуясь случаем, хотим поблагодарить канд. техн, наук Н.И.Шилова за
консультативную помощь в вопросах программирования и соответствующей терминологии.
352 Глава 3
друга. Действительно, даже искушенный химик-синтетик может «зевнуть»
тот или иной нетривиальный ретросинтетический путь, тогда как система
специально нацелена на исчерпывающий перебор всех вариантов, удовлет-
воряющих определенному набору критериев. В то же время химик имеет воз-
можность полностью использовать свой опыт, интуицию и профессиональ-
ное чутье для окончательного выбора наиболее многообещающего направле-
ния последовательного ретросинтетического анализа.
Рассмотрим общие принципы функционирования системы LHASA при
поиске путей синтеза полициклических систем. Система может по указанию
химика работать в одном из двух режимов поиска. Первый из них предпола-
гает компьютерный анализ стратегического кора целевой молекулы, направ-
ленный на поиск стратегических связей и предложение методов, пригодных
для их сборки. Такой поиск может повторяться последовательно для всех ге-
нерируемых субструктур вплоть до выхода к исходным соединениям. Во вто-
ром режиме система ориентирована на поиск возможностей построения
целевой структуры с помощью одной из наиболее эффективных стратегиче-
ских реакций (Дильса—Альдера, аннелирования по Робинсону и т. п.). Обсу-
дим сначала работу системы в первом из этих режимов [26b].
Значение термина «стратегическая связь» (SB), равно как и критерии вы-
бора такой связи в составе целевой структуры мы уже обсуждали в разд. 3.2.5.
Между прочим, и само содержание этого понятия, и критерии выбора были
сформулированы именно для нужд компьютерного планирования синтеза.
Система LHASA гораздо лучше, чем живой химик, приспособлена для ис-
черпывающего анализа полициклических молекул и генерации полного на-
бора SB, отвечающего определенным, заранее заданным критериям. После
генерирования набора стратегических связей система анализирует приемле-
мые способы разборки (а следовательно, и сборки) каждой из этих SB. По-
пробуем объяснить химическую логику и основные стадии такого поиска.
Для нужд системы LHASA все реакции, ведущие к образованию связей
С—С, разделены на две группы в соответствии со структурным критерием:
[А] — реакции, в результате которых образуется фрагмент, содержащий одну
функциональную группу, и [В] — реакции, ведущие к образованию бифунк-
циональных фрагментов. Примерами типа [А] служат реакции Гриньяра и
Виттига. Тип [В] иллюстрируется альдольной конденсацией и реакцией Ми-
хаэля. Такая классификация позволяет системе выбирать подходящие инст-
рументы для образования связи на основании структурных характеристик
собираемого фрагмента. В системе LHASA ретрореакции типа [А] и типа [В]
обозначаются как операторы 1-GRP и 2-GRP соответственно.
Первоначальный анализ положения функциональных групп в исследуе-
мой молекуле система выполняет с целью обнаружить присутствие одной
или двух функциональных групп, примыкающих к стратегической связи.
Наличие подходящих функций влечет за собой приложение либо оператора
1-GRP, либо оператора 2-GRP и немедленно генерирует набор возможных
решений задачи разборки данной SB. Так, например, присутствие карбо-
нильной группы, присоединенной к SB в трициклической модели 171, обус-
Стратегия синтеза 353
ловливает простую разборку с помощью оператора 1-GRP (трансформ алки-
лирования енолята), что генерирует предшественник 172. Аналогично, опе-
ратор 2-GRP непосредственно приложим к ретроальдольной трансформа-
ции целевого 173 в предшественник 174 благодаря присутствию в 173 0-гид-
роксикарбонильного фрагмента (схема 3.44).
Система LHASA реализует также набор алгоритмов взаимопревращений
функциональных групп (оператор FGI) и введения функций (оператор FGA).
Эти операторы активируются, когда в ближайшем окружении SB функцио-
нальные группы отсутствуют или их природа не отвечает структуре необходи-
мого для разборки данной SB ретрона. Применение разнообразных типов FGI
и/или FGA позволяет системе проанализировать все возможности изменения
функциональности целевой молекулы с тем, чтобы обнаружить все возможно-
сти для разборки избранной SB с помощью операторов 1-GRP или 2-GRP.
Так, например, упрощение бициклического соединения 175 (схема 3.45), веду-
щее к легко доступному предшественнику 176, достигается путем первона-
чального использования оператора FGI, что генерирует 0-гидроксикарбо-
нилъный фрагмент промежуточного продукта 177. Ретросинтетическое введе-
ние карбонильной группы в целевую молекулу 178 (оператор FGA) создает
возможность разборки SB (отмеченной звездочками в структуре образующего-
ся 179), что генерирует структуру 180 как возможное исходное соединение.
Система способна применить последовательно несколько раз операторы
FGI и/или FGA к окружению избранной стратегической связи (до четырех ша-
гов). Если и после этого не удается генерировать подходящий ретрон, то
LHASA переходит к аналогичному анализу следующей SB. В результате пользо-
ватель получает полный спектр химически осмысленных вариантов разборки
всех стратегических связей в форме набора структур предшественников. Далее
эти структуры подвергаются анализу такого же типа, пока химик-пользователь
не будет удовлетворен предлагаемыми системой исходными соединениями.
354 Глава 3
Заслуживают внимания еще несколько «способностей» системы LHASA,
помогающих созданию работоспособных планов синтеза. Прежде всего,
операторы, используемые программой, организованы иерархически на ос-
новании относительной эффективности выполнения соответствующих
химических трансформаций. Так, например, оператор FGI имеет более вы-
сокий приоритет, чем FGA, поскольку осуществить трансформацию имею-
щейся функциональной группы, как правило, легче, чем ее удалить. Далее,
система оценивает все операторы FGI и FGA в соответствии с ожидаемой
эффективностью соответствующей прямой реакции в данном структурном
контексте. Так, ретросинтетический анализ структуры 181 по пути, пред-
ставленному на схеме 3.46, предполагает использование оператора FGI для
введения дополнительной карбонильной группы и генерирования 182, что
требуется для разборки избранной SB с помощью оператора 2-GRP (транс-
форм реакции Михаэля), приводящей к предшественнику 183. В ходе такой
183
Схема 3.46.
Стратегия синтеза 355
трансформации (от промежуточного продукта 182 к целевому 181) необходи-
мо защитить «верхнюю» карбонильную группу. Поскольку это сопряжено с
удлинением схемы синтеза на две стадии (введение и удаление защиты),
LHASA автоматически придает последовательности FGI + 2-GRP более низ-
кий рейтинг. В таких ситуациях система может обратиться к химику за реше-
нием вопроса о приемлемости той или иной стадии. Совокупность этих (и
других им подобных) способов автоматической и пользовательской коррек-
тировки ретросинтетического анализа, заложенных в систему LHASA, обес-
печивает генерацию ею химически осмысленных решений.
Для проверки эффективности системы LHASA ее авторы выполнили ана-
лиз структур четырнадцати полициклических соединений, о синтезах кото-
рых уже сообщалось в литературе. В десяти случаях из этих четырнадцати
LHASA генерировала, в числе прочих решений, те самые схемы, которые бы-
ли реализованы в описанных синтезах.
Как указывалось выше, при построении циклических систем наиболее
эффективны реакции, приводящие к одновременному образованию не-
скольких связей за одну химическую операцию. Это соображение стимули-
ровало разработку альтернативной версии системы LHASA, направленной
на изыскание путей разборки целевых структур с помощью наиболее эффек-
тивных трансформов Дильса—Альдера или аннелирования по Робинсону. В
этом режиме работы системы химик должен прежде всего указать стратеги-
ческую реакцию, избранную для разборки (построения) стратегического ко-
ра целевой структуры, после чего система начинает анализировать возмож-
ные на этом пути способы решения задачи [26с].
Общий вид трансформа аннелирования по Робинсону представлен на
схеме 3.47. Для того чтобы этот трансформ мог быть применен, стратегиче-
ский кор целевой молекулы должен содержать необходимый ретрон — сис-
тему шестичленного сопряженного енона. В этом фрагменте должен быть по
крайней мере один атом водорода при С-6 (для варианта [4 + 2]) или при
С-4 (для варианта [3 + 3]). Кроме того, в этом цикле не должно быть элекг-
Схема 3.47.
356 Глава 3
роноакцепторных групп при С-5, поскольку их присутствие дезактивирует
соответствующий акцептор Михаэля.
Система начинает работу с произвольного выбора одного из шестичленных
карбоциклов и анализирует возможности его непосредственной разборки по
схеме ретроаннелирования по Робинсону. Если такая разборка оказывается
возможной, то система предлагает ее как одно их решений. В противном слу-
чае система рассматривает структурные особенности данного цикла, препят-
ствующие применению трансформа Робинсона. После этого система перехо-
дит на серию химических подпрограмм ретросинтетического удаления
препятствующих и введения необходимых структурных элементов для осуще-
ствления трансформа аннелирования по Робинсону. В число таких корректи-
рующих подпрограмм входят дезалкилирование, введение двойной связи
(Get DB) и т. д. (схема 3.48). Для достижения цели может быть испытана целая
серия различных химических методов или их последовательностей. Например,
система может выполнить до пяти последовательных шагов с целью ретросин-
тетического введения кетогруппы (Get С=О).
Процесс ретросинтетической «подгонки» целевой структуры к субцелевой,
содержащей ретрон аннелирования по Робинсону (сопряженный циклогексе-
ноновый фрагмент), включает использование комбинации упомянутых выше
химических подпрограмм (процедур). На основании общей картины реакци-
онной способности а,р-непредельных кетонов и/или родственных им аллило-
вых спиртов для этой цели было избрано семь таких процедур. Схема 3.48 ил-
люстрирует разнообразие набора операций, выполняемых этими процедурами.
Для целевой структуры 184 процедура 1 последовательно вводит двойную
связь (путем удаления заместителя при С-2 и образования эпоксидного цик-
ла) и карбонильную группу. Процедура 2 способна в целевом соединении 185
сначала превратить метиленовый заместитель при С-1 в карбонильную груп-
пу (ретрореакция Виттита), а затем удалить заместители при С-2 и С-3 с по-
мощью последовательности ретрореакций Михаэля и алкилирования еноля-
та. Природа и положение функциональных групп в модельной структуре 186
потребовали д ля генерации ретрона Робинсона использовать серию ретроре-
акций, включающую трансформации функциональных групп и алкили-
рование с конечной целью дойти до структуры 187, содержащей необходи-
мый ретрон (процедура 4).
Для исчерпывающего анализа данного шестичленного цикла, ориентиро-
ванного на генерацию ретрона аннелирования по Робинсону, необходимо
последовательно применить эти процедуры ко всем шести углеродным ато-
мам, что приводит к 84 вариантам (шесть углеродов, два направления нуме-
рации атомов и семь процедур). К счастью, LHASA способна уменьшить об-
щее число рассматриваемых вариантов с помощью специального модуля
оценки эффективности генерируемых трансформаций по условной шкале.
Такая оценка учитывает общее число и легкость осуществления реакций,
предполагаемых при применении данной процедуры к избранному струк-
турному фрагменту. Рейтинг, вырабатываемый этим модулем на основании
подобных оценок, позволяет системе обнаружить наиболее приоритетные
Стратегия синтеза 3
Процедура 1:
Схема 3.48.
358 Глава 3
Схема 3.49.
Стратегия синтеза 359
варианты, которые она предъявляет на рассмотрение химику. За последним
остается окончательный выбор стратегии.
Рассмотрим для примера ретросинтетический анализ бициклического
терпеноида валерона (188) (схема 3.49). LHASA генерировала тридцать вари-
антов построения этой молекулы с помощью аннелирования по Робинсону.
Пятнадцать из них были предложены в качестве достаточно реальных, тогда
как рейтинг остальных оказался слишком низким. Три варианта, имеющие
наивысший рейтинг и потому выделенные системой как наиболее эффек-
тивные, представлены на схеме 3.49 [26с]. Путь А предложен в качестве наи-
более простого из-за наименьшего числа стадий от легко доступных исход-
ных соединений (хотя он включает стадии постановки и снятия защиты с
одной из карбонильных групп, обозначенной на схеме пунктирной рамкой).
Путь В — это неожиданное, но, возможно, наиболее интересное решение,
основанное на последовательном замыкании обоих циклов в результате
внутримолекулярного аннелирования по Робинсону (два варианта). Нако-
нец, путь С предполагает замыкание цикла А посредством аннелирования по
Робинсону; и хотя он несколько длиннее остальных, но зато приводит к лег-
ко доступным предшественникам.
Подобный же подход к ретросинтетическому анализу заложен в том
фрагменте системы, который нацелен на генерирование трансформов реак-
ции Дильса—Альдера как стратегической. В этом случае задача системы —
генерировать ретросинтетические трансформации целевой структуры, при-
водящие к созданию циклогексенового фрагмента, готового для разборки
по ретрореакции Дильса—Альдера. Общий путь такого поиска показан на
схеме 3.50 (EWG — электроноакцепторная группа) [26d].
Схема 3.50.
Логика работы системы в этом режиме вполне подобна той, которой она
следует при анализе под аннелирование по Робинсону. Здесь она также на-
правлена на анализ всех циклогексановых фрагментов целевой молекулы с
целью обнаружения возможных путей их разборки с помощью трансформа
Дильса—Альдера, и также обращается к необходимому набору процедур для
ретросинтетического удаления и/или введения структурных элементов, ког-
да это требуется для генерирования желаемого ретрона. Система способна
выполнить до 15 последовательных трансформаций для того, чтобы генери-
ровать структурный фрагмент, отвечающий аддукту реакции Дильса—Альде-
ра, однако реальную глубину поиска система ограничивает не более чем че-
тырьмя шагами, так как в противном случае необходимое для такого анализа
время оказывается чересчур значительным, а генерируемый план синтеза —
360 Глава 3
Схема 3.51.
Стратегия синтеза 361
избыточно многостадийным. Таким образом, вниманию химика предлага-
ются только те схемы, которые система признает реальными. Применение
этой системы к анализу соединения 189 в качестве модели иллюстрируется
схемой 3.51.
Интересно заметить, как LHASA обходит основной «камень преткнове-
ния» в этом синтезе, а именно сборку требуемого транс-сочленения циклов
с помощью реакции Дильса—Альдера. На пути А это достигается серией ре-
тросинтетических трансформаций, генерирующих субструктуру 190, в кото-
рой содержится кетогруппа. Наличие последней позволяет прибегнуть к
трансформу эпимеризации и выйти к следующей субструктуре 191, легко по-
лучаемой по стандартному методу Дильса—Альдера. На пути В устранение
стереохимического препятствия достигается с помощью трансформации
субструктуры 192 в производное циклогексадиена 193 и далее в 194. Созда-
ние диенового фрагмента в целевой структуре открывает неожиданную воз-
можность использовать внутримолекулярный вариант реакции Дильса-
Альдера и одновременного замыкания обоих циклов исходя из предшествен-
ника 195.
Гибкость и широкая область применения являются важнейшими особен-
ностями системы LHASA. Она включает набор хорошо разработанных под-
программ и процедур, обеспечивающих эффективные многоступенчатые
трансформации целевой структуры. Как критерии выбора стратегической
связи, так и природу избираемой стратегической реакции можно варьиро-
вать, не нарушая общую структуру системы. В результате система LHASA
может успешно применяться как достаточно универсальный инструмент
анализа самых разнообразных целевых соединений.
Рассмотренный выше подход Кори—Уипке состоит в поиске ретросинте-
тического пути с помощью компьютера в интерактивном режиме, где поль-
зователь может направить поиск по наиболее многообещающему пути. При
Этом роль компьютера состоит в накоплении, хранении и переработке хими-
ческой информации, поддающейся формализации, в то время как на долю
химика-пользователя остается управление направлением поиска и принятие
окончательных решений.
Иной принцип положен в основу системы SYNGET, разработанной в
лаборатории Хендриксона [27}. Эта система не интерактивная, «независи-
мая от предвзятого мнения пользователя». Она направлена на генерацию
оптимальных путей для конвергентной сборки целевой молекулы из до-
ступных исходных материалов. На первом этапе работы системы структу-
ра подвергается анализу с целью обнаружения набора связей, особенно
пригодных для двух последовательных разборок, ведущих к четырем (или
меньше) предшественникам, скелет которых отвечает скелету соедине-
ний, содержащихся в каталоге (последний включает около 6000 соедине-
ний). После этого система генерирует изменения функциональности,
требующиеся для образования каждой образуемой связи, иначе говоря, ге-
нерирует необходимый ретрон (используя терминологию Кори, хотя Хен-
дриксон не использует этот термин), т. е. устанавливает необходимую кар-
362 Глава 3
тину функциональности исходных соединений. Если последние отсутст-
вуют в каталоге, делаются попытки генерировать необходимые производ-
ные путем рефункционализации доступных соединений. Система эффек-
тивно функционирует без участия пользователя в случае не слишком
сложных структур и открывает возможность исчерпывающего анализа
всех допустимых простых путей, ведущих к синтезу целевого соединения
из доступных исходных.
Как отмечали в своем обзоре Берсон и Эсак, «история применения
компьютера в любой области отличается первоначальным сверхоптимиз-
мом, обусловленным большими успехами применения компьютеров для
решения простых модельных задач в своей области. Однако переход от них
к задачам реальным и более сложным оказывается значительно труднее,
чем предполагалось в начале» [24]. Действительно, общее отношение к
эффективности применения компьютера в разработке планов синтезов в
настоящее время гораздо более сдержанное, чем это было 30 лет назад,
сразу же после этапных публикаций группы Кори. Тем не менее сохраня-
ется огромный потенциал применения мощностей современных компью-
теров для решения синтетических задач. Основная область применения
этих инструментов была следующим образом очерчена в обзоре Хендрик-
сона [27]:
1. Сложные вычисления: молекулярные свойства, реакционная динами-
ка, молекулярное моделирование.
2. Хранение и предоставление информации: очень большие массивы со-
храняемых данных, возможность доступа к которым полностью зави-
сит от эффективности системы поиска.
3. Искусственный интеллект для решения интеллектуальных задач: ди-
зайн синтеза и анализ структур.
4. Автоматизация лабораторных экспериментов: роботизация серийных
экспериментов, имеющих целью оптимизацию условий проведения
реакций.
Неудивительно, что эти инструменты становятся рутинной составляю-
щей арсенала средств, используемых человеческим интеллектом при обра-
щении к задачам конструирования молекул разнообразной сложности. Нет
разумных оснований ожидать, что компьютеры любой мощности когда-ли-
бо смогут обеспечить окончательное решение проблемы полного синтеза.
Конечная цель «компьютерной химии» совершенно иная — она состоит в
том, чтобы освободить химика от необходимости тратить умственные уси-
лия на решение рутинных задач органического синтеза и высвободить все
силы для использования собственного воображения и интуиции — этих
наиболее значимых и уникальных особенностей творческой деятельности
человека.
Работа с компьютером требует загрузки в его память огромного объема ин-
формации, касающейся структур и реакционной способности химических со-
Стратегия синтеза 363
единений, реакций и реагентов, а также разработки программ, способных об-
рабатывать эту информацию. Эти потребности служат мощным стимулом к
тщательному анализу эмпирического материала, накопленного поколениями
химиков-синтетиков. В результате становится возможным обобщить этот ги-
гантский опыт в виде ряда ясно сформулированных концепций, таких, напри-
мер, как методы ретросинтетического анализа Кори. В значительной мере
благодаря этим усилиям органический синтез вырастает в самостоятельную
научную дисциплину, обладающую своей методологией, развитыми подхода-
ми и инструментарием. Организация, систематизация и формализация накоп-
ленного опыта, достигнутые в настоящее время в этой дисциплине, делает ее
гораздо более доступной д ля изучения и тем самым позволяет входящим в эту
область овладеть мастерством, тем самым мастерством, которому можно и
нужно научится в не меньшей степени, чем любому другому профессиональ-
ному уменью*.
Литература
1. (a) Woodward R. В., Sondheimer Е, Taub D., Heusler К., McLamore W. M.J. Am. Chem.
Soc., 74, 4223 (1952); (b) список публикаций Вудворда, отражающих его исключи-
тельный вклад в решение задач полного синтеза, см.: в некрологе: Tetrahedron, 35,
№ 19, р. iv (1979); (с) для оценки драматического возрастания сложности синтети-
ческих целей за два десятилетия ср. списки объектов синтеза в двух изданиях
монографии: Anand N., Bindra J. S., Ranganathan S. Art in Organic Synthesis, Wiley, 1st
ed., 1970; 2nd ed., 1988; (d) подборка блестящих работ, отражающих историю не-
давних выдающихся достижений в этой области, представлена в монографии:
Strategies and Tactics in Organic Synthesis, Lindberg T. (ed)., Academic Press, 1984, vol.
1; 1989, vol 2.; см. также: Hemming I. Selected Organic Synthesis. A guidebook for
Organic Chemists, Wiley, New York, 1973.
2. (a) Corey E. J. Pure and Appl. Chem., 14, 19 (1967); (b) Corey E. J. Chem. Soc. Rev., 17,
111 (1988); (c) Corey E. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30, 455 (1991); (d) Corey E. Z,
Wipke W. T. Science, 166, 178 (1969).
3. (a) Corey E. Z, Cheng Xue-Min, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley, New York, 1989; (b)
последовательное введение в основные принципы ретросинтетического анализа дано
* Английский оригинал этой главы был написан в середине девяностых годов. Тогда, на фо-
не всплеска работ по созданию систем автоматического ретросинтетического анализа («компь-
ютерного синтеза»), мажорный, оптимистический тон подачи материала представлялся вполне
оправданным. Однако с тех пор и вплоть до настоящего времени (январь 2001 г.) мы, авторы
книги, ни разу не встретили ни в литературе, ни в рассказах коллег, ни единого упоминания о
случаях практического применения этих систем при планировании реальных синтезов. Кроме
того, за это время появилась работа [28], в которой авторы предложили систему WODKA, также
предназначенную для компьютерного синтеза и основанную на совершенно иных принципах. В
этой работе авторы отмечают, что было зарегистрировано множество обращений через Интер-
нет к системам LHASA и ей подобным, но опрос, проведенный среди обращавшихся, показал,
что все они, без исключения, интересовались этими системами не из-за практической надобно-
сти, а только из любопытства. Видимо, мы переоценили значение подобного подхода при реше-
нии синтетических задач.
364 Глава 3
в превосходных учебниках Уоррена: Warren S. Organic Synthesis: The Disconnection
Approach и Workbook for Organic Synthesis: Disconnection Approach, Wiley, New York,
1980; см. также учебники: Smith M. B. Organic Synthesis, McGraw-Hill, New York, 1994;
Маки P., Смит Д. Путеводитель по органическому синтезу. — М.: Мир, 1985, 252 с.;
Ласло П. Логика органического синтеза, т.1,229 с., т.2,200 с. — М.: Мир, 1998.
4. (a) Bochkov А. Е, Zaikov G. Е., Chemistry of the O-Glycosidic Bonds. Formation and
Cleavage, Pergamon, Oxford, 1979, ch. 4; (b) Ruckel E. R., Schuerch C. J. Am. Chem.
Soc., 88, 2605 (1966); см. также: Ruckel E. R, Schuerch C. J. Org. Chem., 31, 2233
(1966); Biopolymers, 5, 515 (1967); (с) Бочков А.Ф., Обручников И.В., Калиневич B.M.,
Кочетков Н.К Биоорганическая химия, 2 1085 (1976); см. также: Bochkov А. Е,
Obruchnikov I. К, Kalinevich V. М., Kochetkov N. К. Tetrahedron Lett., 1975, 3403;
(d) Bochkov A.E, Kochetkov N.K. Carbohydr. Res., 39, 355 (1975).
5. (a) Bodansky M., Ondetti M. A. Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966;
(b) Vigneaud V. d., Ressler C., Swan Z M., Roberts C. W., Katsoyannis P. G., Gordon S.
J. Am. Chem. Soc., 75, 4879 (1953); (c) Merrifield R. B. J. Am. Chem. Soc., 85, 2149
(1963); см. также: (d) Merrifield R. B. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 24, 799 (1985);
(e) MargUn A., Merrifield R. B. J. Am. Chem. Soc., 88, 5051 (1966); эти работы изложе-
ны также в научно-популярной форме, см.: Меррифилд Р., в кн.: Молекулы и клет-
ки, вып. 4, с. 21. — М.: Мир, 1969; (1) Denkewalter R. G., Veber D. Е, Holly F. W.f
Hircshman R. J. Am. Chem. Soc., 91, 502 (1969); см. также четыре следующие статьи.;
(g) Gutte В., Merrifield R. В. J. Am. Chem. Soc., 91, 501 (1969); (h) см., например:
Itakura K, Rossi Z Z, Wallace B. Annual Rev. Biochem., 53, 323 (1984); (i) обзор: Fre-
chetJ. M. /Tetrahedron, 37,663 (1981); (j) обзор области применения реагентов, им-
мобилизованных на поверхности полимерных носителей, можно найти в моногра-
фии: Polymer-supported Reactions in Organic Synthesis, Hodge P., Sheington D. C.
(eds.), Wiley, New York, 1980 (имеется перевод: Реакции на полимерных подложках
в органической химии. — М.: Мир, 1983, 604 с.); иллюстративный пример исполь-
зования многостадийного твердофазного синтеза серии аналогичных органиче-
ских соединений дан в работе: Chen С., Randall L. A. A., Miller R. B.f Jones A. D., Kurth
М. J. J. Am. Chem. Soc., 116, 2661 (1994).
6. Laurence В. R., Pickett J. A. J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1982, 59.
7. (a) Willstatter R. Ber., 34, 129, 3163 (1901); (b) Robinson R. J. Chem. Soc, 1917, 762;
(с) обзор по реакции Манниха см.: Blicke EE Org. Reactions, 1, 303 (1942).
(d) Schopf C. Angew. Chem., 50, 779 (1937); (e) Stevens R. in: Strategy and
Tactics in Organic Synthesis, Lindberg T. (ed.), Academic Press, New York, 1984, Ch. 10,
p. 275.
8. (a) Gates M. J. Am. Chem. Soc., 72,228 (1950); GatesM., Tschudi (?. J. Am. Chem. Soc., 72,
4839 (1950); 74, 1109 (1952); (b) см. также альтернативный синтез морфина: Elad D.,
Ginsburg D. J. Am. Chem. Soc., 76, 312 (1954); (c) Barton D. H. R., Bhakuni D.S., James R.,
Kirby G. W. J. Chem. Soc. (C), 1967,128; (d) Schwartz M. A., Zoda M. E J. Org. Chem., 46,
4623 (1981); (e) см. также: Szpntay C., Blasko G., Barczai-Beke M.f Pechy P., Domyei G.
Tetrahedron Lett., 21, 3509 (1980); обзор по применению фенольного окисления в био-
миметических синтезах алкалоидов см.: Kametani Т., Fukumoto К Synthesis, 1972,
657; (f) см., например, синтез прогестерона, построенный на биомиметических
принципах: Johnson W. S., Gravestock М. В., МсСаггу В. Е. J. Am. Chem. Soc., 93, 4332
(1971).
9. (а) Больше дюжины различных стратегий были использованы для получения этого
соединения. Основную библиографию см. в работе [За], рр.146, 362; (b) McMurry
J.E., Fleming М. Р., Kees К. L.} Krepsky L. R. J. Org. Chem., 43, 3255 (1978); обзор по
сочетанию, индуцированному низковалентным титаном, см.: McMurry J. Е. Chem.
Стратегия синтеза 365
Rev., 89, 1513 (1989); Недавняя работа по механизму реакции Мак-Мурри:
Villiers С., Ephritikhine М. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 2380 (1997); (c) McMurry J.
E, Matz J. R., KeesK. L., Bock P. A. Tetrahedron Lett., 23, 1777 (1982).
10. (a) Danishefsky S., Vaughan K., Gadwood R., Tsutsuki K. J. Am. Chem. Soc., 103, 4136
(1981); (b) Bomack W. K., BhagwatS. S., Ponton J., Helquist P. J. Am. Chem. Soc., 103,
4647 (1981); (c) BurkeS. D., Murtiashaw C. W., Saunders J. O., OplingerJ. A., Dike M. S.
J. Am. Chem. Soc., 106, 4558 (1984); (d) Burke S. in: Strategies and Tactics in Organic
Synthesis, T. Lindberg (ed.), Academic Press, New York, 1989, v. 2, ch. 2, p. 57;
(e) Takeda K., Shimono Y, Yoshii E. J. Am. Chem. Soc., 105, 563 (1983); (f) обзор см.:
Martin S.F. Tetrahedron, 36,419 (1980).
11. (a) Keay B. A., Rodrigo R. J. Am. Chem. Soc., 104, 4725 (1982); (b) Kelly T R.,
GhoshalK. J. Am. Chem. Soc., 107, 3879 (1985).
12. (a) Paquette L. A., Doherty A. M. Polyquinane Chemistry: Synthesis and Reactions,
Springer-Verlag, Berlin, 1987; (b) Mehta G., Reddy A. V., SrikrishnaA. Tetrahedron Lett.,
1979,4863; (c) Mehta G., Reddy A. V. J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1981, 756.
13. (a) Wenkert E., Naemura K. Synth. Commun., 3, 45 (1973); (b) Schiehser G. A.,
White J. D. J. Org. Chem., 45,1864 (1980).
14. PirrungM. C. J. Am. Chem. Soc., 103, 82 (1981).
15. Biethan U., Gizycki (7. V, Musso H. Tetrahedron Lett., 1965, 1477.
16. (a) Woodward R. B., Fukunaga T, Kelly R. C. J. Am. Chem. Soc., 86, 3162 (1964);
(b) Eaton P. E. Tetrahedron, 35, 2189 (1979).
17. Deshpande M. N., Jawdosiuk M., Kubiak G., Venkatachalam M., Weiss U., Cook J. M.
J. Am. Chem. Soc., 107, 4786 (1985).
18. (a) Noyori R., Suzuki M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 23, 847(1984); (b) Suzuki M.,
Yanagisawa A., Noyori R. J. Am. Chem. Soc., 110,4718 (1988); (c) Corey, E. J., Niimu-
ra K., Konishi Y, Hashimoto S., Hamada Y. Tetrahedron Lett., 27, 2199 (1986);
(d) Johnson C. R., Penning T. D. J. Am. Chem. Soc., 110,4726 (1988); (e) о дальнейших
успехах в разработке практического подхода к ПГ-образным структурам на осно-
ве трехкомпонентного сочетания см.: Lipshutz В. Н., WoodМ. R. J. Am. Chem. Soc.,
116, 11689(1994).
19. Perlmuter Р. Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis, Tetrahedron Organic
Chemistry Series, v. 9, Pergamon, Oxford, 1992.
20. (а) Обзор по первым синтезам стероидов см: Torgov I. V. Pure Appl.Chem., 6, 525
(1963); (b) Ananchenko S. N., Torgov I. V. Tetrahedron Lett., 1963, 1553; см. также: Ko-
шоев K.K., Ананченко C.H., Торгов И.В. Химия природных соединений, 1965, 172;
(с) Nicolaou К. С., Barnette W. Е., Ma Р. J. Org. Chem., 45, 1463 (1980); (d) Funk R. L.,
Vollhardt K. P. C. J. Am. Chem. Soc., 102, 5245, 5253 (1980).
21. (a) Jasperse С. P., Curran D. P,t Fevig T. L. Chem. Rev., 91, 1237 (1991); (b) Curran D. P.,
Raiewicz D. M. Tetrahedron, 41, 3943 (1985); (c) Curran D. P., Kuo S.-C.
Tetrahedron, 43, 5653 (1987); (d) Curran D. P., Chen M.-H. Tetrahedron Lett.,
26, 4991 (1985); (e) Fevig, T L., Elliot A L., Curran D. P. J. Am. Chem. Soc., 110, 5064
(1988).
22. (a) Hamon D. P. G., Young R. N Aust. J. Chem., 29, 145 (1976); (b) Whitlock H. W., Jr.
J. Am. Chem. Soc., 84, 3412 (1962); (c) Gauthier, J., Deslongchamps P. Can. J. Chem.,
45, 297 (1967); (d) Belanger, A., Lambert, Y., Deslongchamps P. Can. J. Chem., 47, 795
(1969).
23. VelluzL., Valis J., Nomine G. Angew. Chem., 77, 185 (1965).
24. Основные принципы использования компьютеров в органическом синтезе под-
робно обсуждаются в блестящем обзоре: Bersohn М., Esack A. Chem. Rev., 76, 269
(1976).
366 Глава 3
25. Vleduts G. E. Inf. Storage Retn, 1,101 (1973).
26. (a) Corey E. J. Quat. Rev., 25, № 4, 455 (1971); (b) Corey E. J., Howe W. J., OrfH. W.,
Pensak D. A., Petersson G. J. Am. Chem. Soc., 97, 6116 (1975); (c) Corey E. J.,
Johnson A. P., Long A. K. J. Oig. Chem., 45, 2051 (1980); (d) Corey E. L, Howe IV. J.,
Pensak D. A. J. Am. Chem. Soc., 96, 7724 (1974).
27. Hendrickson J. B. A General Protocol for Systematic Design, Topics in Current
Chemistry, 62, 49 (1976); см. также краткий обзор: Hendrickson J. В. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 29, 1286(1990).
28. Ihlenfeld GasteigerJ. Angew.Chem., Int. Ed. Engl., 34, 2613 (1995).
Глава 4
Молекулярный
дизайн
«Когда вы и я говорим о дизайне, мы невольно думаем о нем как о событии ин-
теллектуальной концептуализации, в котором сначала проводится анализ и выбор-
ка множества элементов, а затем их организация в избранном направлении»
Р. Бакминстер Фуллер, «Изобретения»
Вводные замечания
Можно сказать, что с самого своего возникновения органический синтез
был основан на молекулярном дизайне. Действительно, классические синте-
тические достижения, такие, как синтез тропинона Робинсона или циклоок-
татетраена Вильштеттера, имели столь четко поставленную цель, были столь
тщательно спланированы и выполнены, что к ним вполне мог бы быть при-
менен термин «молекулярный дизайн». Тем не менее, лишь в последнее вре-
мя этот термин становится широко употребимым, причем отнюдь не как но-
вомодное словечко, придуманное с целью привлечь к себе внимание. В этой
главе мы стремимся рассмотреть некоторые важнейшие тенденции развития
современного молекулярного дизайна, уделив основное внимание особен-
ностям исследований в этой области.
Хотя пока нет строгого определения термина «молекулярный дизайн»,
можно для удобства выделить два направления, сложившиеся в этой области,
которые мы назовем «структурно-ориентированным дизайном» и «функци-
онально-ориентированным дизайном».
К структурно-ориентировавнному дизайну мы относим работы по созда-
нию молекул с необычными структурными характеристиками, причем не
обязательно в связи с какими-то полезными свойствами получающихся но-
вых веществ. Такое направление немедленно ассоциируется с множеством
классических исследований, таких, как обсуждавшиеся выше синтезы цик-
лооктатетраена, бензола Дьюара или ветерана. Более свежие примеры —
синтезы додекаэдрана и производных тетраэдрана. Цель исследований в
этой области состоит в том, чтобы придумать и затем синтезировать некото-
рые нетривиальные молекулы, имеющие определенные уникальные особен-
ности. Очень часто уникальность целевых структур состоит в общей форме
368 Глава 4
молекул (таких, как додекаэдран или катенаны), которые во всех остальных
отношениях построены в соответствии с классическими концепциями
структурной теории. В то же время целый ряд беспрецедентных по структуре
соединений появился недавно в результате исследований, направленных на
выяснение пределов применимости классического описания структуры мо-
лекул органических соединений. Нередко такие работы требуют от исследо-
вателя напряжения всего доступного ему воображения и мастерства для
наилучшего достижения узких эзотерических целей. Если бы это было един-
ственной мотивацией, своего рода искусством для искусства или спортом, то
такие усилия можно было бы считать всего лишь примером проявления
тщеславия и эгоизма ученых при выборе предмета исследований. Нельзя, од-
нако, упускать из виду того, что работы в области структурно-ориентирован-
ного дизайна в действительности проводятся вблизи границы, которая в ор-
ганической химии отделяет известное от неизвестного. Таким образом, их
непосредственным результатом является существенное расширение много-
образия объектов, изучаемых этой наукой. Еще более важно, что проникно-
вение в эту область новых соединений и новых структурных типов оказыва-
ется исключительно плодотворным, приносящим множество неожиданных
открытий с важными последствиями как для академической, так и приклад-
ной науки.
Функционально-ориентированный дизайн решает задачу синтеза соедине-
ний, которые должны обладать набором четко определенных, заранее за-
данных свойств. Здесь конечная цель состоит в оптимизации структуры це-
левого соединения с тем, чтобы добиться максимальной эффективности в
выполнении им требуемой функции. Это могут быть такие важные физиче-
ские свойства, как электропроводность (создание органических металлов)
или способность образовывать жидкие кристаллы; химические свойства,
как, например, каталитическая активность, подобная активности биологи-
ческих катализаторов (ферментов), или просто определенная реакционная
способность, отвечающая тем или иным нуждам синтеза; биологическая
активность, в конечном счете направленная на лечение определенных бо-
лезней или на борьбу с насекомыми-вредителями. Здесь снова можно
сказать, что все это — наиболее обычные задачи, с которыми органическая
химия имела дело уже в течение столетия, задолго до появления термина
«молекулярный дизайн». Однако традиционный поиск полезных соедине-
ний ранее шел в основном методом проб и ошибок, а потому поглощал ог-
ромное количество труда и времени на синтез тысяч аналогов, необходи-
мых для нахождения одного из них, отвечающего поставленной задаче. В
настоящее время ясно обнаруживается тенденция двигаться в этой области
гораздо более экономными путями. Достаточно часто еще в начале подо-
бных проектов теперь применяют разнообразные методы молекулярного
моделирования, позволяющее с разумной вероятностью установить тот на-
бор структурных параметров, наличие которых должно обеспечить целево-
му соединению способность выполнять заданную функцию. Результаты
первоначальных экспериментов используют далее для корректировки ис-
Молекулярный дизайн 369
ходных планов и более точного фокусирования направлений исследова-
ния. При этом иной раз удается сузить область поиска целевой структуры
до всего нескольких многообещающих кандидатов. При этом сплошь и ря-
дом функционально-ориентированный дизайн получает плодотворные им-
пульсы от своего структурно-ориентированного собрата в виде открытий
новых классов структур с набором новых, потенциально полезных свойств
(как это имело место, например, в случае жидких кристаллов или органиче-
ских металлов).
Из сказанного выше очевидно, что нет формальных критериев, позволя-
ющих однозначно отнести те или иные синтетические исследования к кате-
гории молекулярного дизайна. Тем не менее, мы озаглавили настоящую
главу именно так и намерены рассмотреть в ней ряд примеров, иллюстриру-
ющих как сложность и привлекательность целей, так и изящество подходов,
применяемых для решения проблем молекулярного дизайна. Разумеется,
выбор этих примеров субъективен, однако, как нам кажется, они достаточно
характерны и представительны, и мы надеемся, что, познакомившись с этим
материалом, читатель получит достаточно ясное (по крайней мере интуитив-
но) представление об этом увлекательном и бурно развивающемся разделе
органического синтеза.
4.1. Структурно-ориентированный дизайн
Синтез новых соединений традиционно является одной из основных задач
органической химии. Такие синтезы нередко мотивируются стремлением к
созданию пленительных молекулярных конструкций, обладающих интригу-
ющими или беспрецедентными структурными особенностями. В свое время
даже сама возможность существования таких молекул как стабильных или,
по крайней мере наблюдаемых объектов a priori представлялась сомнитель-
ной. В этой сфере, вероятно, творческое воображение оказывается наиболее
важным из всех инструментов, употребляемых как при формулировке цели
синтеза, так и при разработке и выполнении его плана. Основные тенденции
и достижения структурно-ориентированного дизайна можно проиллюстри-
ровать множеством примеров, почерпнутых из почти любой области органи-
ческой химии. Те немногие из них, которые обсуждаются ниже, были избра-
ны как достаточно представительные для характеристики разнообразия
мотиваций и идей, дававших первичный импульс для разработки таких син-
тетических проектов.
4.1.1. Платоновы углеводороды и родственные структуры
Мы уже упоминали (см., например, разд. 2.6.3) несколько примеров поли-
циклических молекул, скелет которых образует замкнутую пространствен-
ную систему или клетку; их называют «клеточными системами» («cage sys-
tems») (в русской литературе обычно употребляют название «каркасные сис-
темы»). Десятки таких соединений были синтезированы и тщательно изуче-
370 Глава 4
ны. Десятилетиями, однако, особое внимание привлекала узкая группа по-
лиэдрических углеводородов (полиэдранов), известных как платоновы угле-
водороды — молекулы, имеющие формы правильных многогранников. Ин-
тересно проследить эволюцию идей в этой области.
Еще в IV столетии до Рождества Христова Платон установил, что могут
существовать пять и только пять правильных многогранников: тетраэдр,
куб, октаэдр, додекаэдр и икосаэдр. Восхищенный уникальной геометрией
этих тел, он связал четыре из них с главными «философскими началами»
материи, образующими Мир: Огнем (тетраэдр), Землей (куб), Воздухом (ок-
таэдр) и Водой (икосаэдр). Во времена Средневековья и Ренессанса геомет-
рическое совершенство и красота Платоновых тел волновала умы филосо-
фов и ученых. В эти столетия «Совершенство» и «Гармония» представлялись
важнейшими мотивами, характерными для сотворенной Богом Вселенной.
Поэтому значительные усилия были приложены к тому, чтобы обнаружить
«Элементы Совершенства» в Природе и найти способы связать «Совершен-
ство» тех или иных конкретных явлений с «Законами Вселенной» как цело-
го (примерно так же, как для современного физика-теоретика идеальной
целью является свести основные параметры Мира к трем мировым констан-
там: скорости света, константе Планка и гравитационной постоянной). Ес-
тественно для мышления того времени самому существованию Платоновых
многогранников («совершенных тел») придавали некий мистический и
многозначительный смысл. Не приходится удивляться в этом историческом
контексте, что такой выдающийся астроном, как Иоганн Кеплер
(1571—1630), серьезно пытался построить орбиты пяти известных в его вре-
мя планет на основе геометрии пяти платоновых тел, прежде чем пришел к
трем фундаментальным законам небесной механики (законам Кеплера, по-
служившим с свою очередь Ньютону основой для формулировки закона
всемирного тяготения).
Позднее, в более рационалистические времена, эти наивные идеи были
оставлены и почти забыты, пока в середине XX в. идея Совершенства в силь-
но трансформированном виде не всплыла в сознании химиков-органиков,
на это раз в гораздо более скромной форме по сравнению с прежними по-
пытками увидеть за ней замыслы Создателя. Теперь речь зашла о том, чтобы
воспроизвести совершенные платоновы тела в виде искусственно созданных
углеводородов состава СЯН„. Из правил валентности очевидно было, что
только три из пяти платоновых тел могут быть построены из фрагментов СН
как единственного типа строительных блоков. Это С4Н4 (тетраэдран, 1),
С8Н8 (кубан, 2) и С2оН2о (додекаэдран, 3) (схема 4.1).
Первый синтез кубана, описанный Итоном в 1964 г. [1], по справедливо-
сти рассматривался как прорыв в этой области. В течение примерно двадца-
ти лет несколько лабораторий были вовлечены в попытки решить устрашаю-
щую проблему синтеза додекаэдрана. Десятки подходов к решению, испы-
танных в связи с этими проектами, привели к существенному развитию мно-
гих интересных аспектов органической химии (см. ниже). Наконец в авгу-
стовском номере Journal of the American Chemical Society за 1982 г. появилось
Молекулярный дизайн 371
тетраэдр
тетраэдран С4Н4 (1)
куб
кубан CgH8(2)
икосаэдр
додекаэдр
додекаэдрам (3)
4(Ri=R?=t-Bu)
5(Ri =t-Bu; R2=Me3Si)
Схема 4.1.
краткое сообщение группы Пакетта [2], впервые достигшей цели. Это было
блистательное свершение, и заявление Пакетта о том, что им удалось поко-
рить «Эверест органической химии», не прозвучало ни как нескромность, ни
как преувеличение.
Сам тетраэдран(1) пока остается недосягаемым, но его тетразамещенные
производные, а именно тетра-wpem-бутилтетраэдран (4) и (триметилсилил)-
три-тре/я-бутилтетраэдран (5) были синтезированы группой Майера [За,Ь].
Как это нередко бывает со многими наиболее дерзкими человеческими
свершениями (и покорение Эвереста здесь не составляет исключения!), воз-
никает сакраментальный вопрос: «Итак, мы достигли цели. Ну и что?» Не-
сомненно, создание молекул, имеющих форму платоновых тел, само по себе
составляет достижение, ярко демонстрирующее интеллектуальную мощь и
мастерство современной науки. В этом случае, в дополнение к обычным де-
кларациям о способности создавать свой объект исследования, химия имеет
право заявить, что она может сотворить нечто воистину эстетически привле-
кательное. Впрочем, не менее важны и другие аспекты этих работ. Это преж-
де всего знания, добытые ценой огромных усилий, потраченных на нахожде-
ние реальных путей к поставленным целям. Новизна целевых структур
потребовала разработки нетривиальных общих стратегий создания таких не-
обычных скелетов и новых методов для осуществления даже традиционных
трансформаций в столь необычном структурном контексте. Наконец, по-
следнее и, возможно, наиболее важное «оправдание» этих работ состоит в
обогащении современной органической химии значительным объемом дан-
ных, касающихся неожиданных свойств систем 1-3.
Рассмотрим вышеназванный аспект более обстоятельно, начиная с куба-
на [4а]. Априорные соображения позволяют заключить, что соединение 2
372 Глава 4
должно быть весьма нестабильно термодинамически из-за значительного уг-
лового напряжения, обусловленного геометрией структуры (все углы между
связями С—С-С составляют 90е вместо 109,5*, нормальных для я/Р-гибриди-
зованных углеродных атомов). Действительно, высокая энергия напряже-
ния, экспериментально найденная для этого соединения, составляет
39,7 кДж/моль (или примерно 3,5 кДж/моль в расчете на одну связь С—С).
Вопреки ожиданиям, кубан оказался кинетически стабильным соединени-
ем, выдерживающим без разложения нагревание вплоть до 200°С! Такая ки-
нетическая стабильность термодинамически нестабильной молекулярной
конструкции (см. обсуждение вопроса о кинетической и термодинамиче-
ской стабильности в разд. 2.1.3) можно лучше всего проиллюстрировать кри-
вой потенциальной энергии [4Ь], вычисленной на основе кинетических дан-
ных по термической перегруппировке кубана, протекающей в интервале
230—260*С [4Ъ] (рис. 4.1).
Особенно примечательна высокая энергия активации (около
10 кДж/моль) для разрыва двух первых связей С-С. Она означает, что неста-
бильный термодинамически 2 действительно помещается в глубокой потен-
циальной яме. Следует, однако, помнить, что подобные кривые представля-
ют собой лишь одно сечение многомерной поверхности потенциальной
энергии, описывающей все превращения, возможные для данной молекулы.
Фигурально выражаясь, для такого «тигра в клетке», как большая избыточ-
ная энергия, запасенная в напряженной структуре 2, существует несколько
выходов, и только один из них описывается кривой, представленной на рис.
4.1, тогда как альтернативные пути превращений этого соединения могут
оказаться перекрытыми гораздо более низкими потенциальными барьерами.
Действительно, известен целый ряд реакций кубана и его производных, про-
Рис 4.1. Схематическое изображение одного сечения гиперповерхности потенциаль-
ной энергии для перегруппировки кубана (ДЯ ? в ккал/моль). Воспроизведено с
разрешения из статьи: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 964.
Молекулярный дизайн 373
текающих удивительно легко. Так, например, ступенчатый каталитический
гидрогенолиз трех связей С-С кубана быстро протекает при комнатной тем-
пературе (уникальное превращение для насыщенных углеводородов) с осво-
бождением энергии напряжения, равной 12, 8 и 11 кДж/моль соответствен-
но на разорванную связь (схема 4.2).
Схема 4.2.
Другая необычная и очень полезная реакция в ряду кубана основана на
повышенной реакционной способности связей С—Н в этой системе по от-
ношению к сильным основаниям. Сам кубан остается инертным к этим ре-
агентам (из-за низкой кинетической кислотности его С—Н-связей, хотя и
• превышающей в 63 000 раз таковую в циклогексане). Однако некоторые
; производные кубана, такие, как карбоксамиды 6 или 7 (схема 4.3), подда-
“ ются непосредственному металлированию под действием амидов лития
к или магния. Эта реакция протекает как электрофильное замещение при
' л/Р-углеродном атоме при отсутствии активирующего заместителя в а-по-
f ложении — достаточно необычная картина реакционной способности.
Предполагается, что присутствие карбоксамидной функции в производных
6 и 7 обеспечивает необходимую стабилизацию металлоорганических
продуктов. Такое металлирование — обратимая реакция, и в равновесной
’• смеси присутствует лишь незначительное количество литиевых производ-
' ных кубана. Однако последние могут быть перехвачены путем трансметал-
f лирования с ртутными или (что предпочтительнее) магниевыми солями.
Образующиеся при этом производные кубилртути или кубилмагния могут
быть вовлечены в реакции с рядом обычных электрофилов, благодаря чему
I становится доступным множество разнообразных производных кубана, та-
ких, как 8-10 (схема 4.3) [4а]. В связи с этим нужно заметить, что карбок-
< самиды 6 и 7 — доступные соединения, служащие промежуточными про-
р дуктами при синтезе самого кубана.
Характерно появление еще одного побочного результата исследований по
металлированию кубана. В связи с этой задачей возникла необходимость в раз -
। работке новых оснований, способных осуществлять такое металлирование. В
( результате в обиход были введены замещенные амиды магния типа ТМР- MgBr
j? (см. схему 4.3) — сильные и термически стабильные основания, оказавшиеся
f превосходными реагентами для прямого металлирования не только произвол-
L, ных кубана, но и многих других органических соединений [4а].
374 Глава 4
Поразительны недавние успехи в области химии кубана. Казалось бы, вы-
сокая энергия напряжения кубана служит недвусмысленным указанием на
невозможность введения в его скелет ^-центра (или центров). Тем не менее,
картина реакционной способности некоторых производных кубана дает убе-
дительные доказательства существования таких интермедиатов, как кубен
(11) [4а,с] (схема 4.4) или кубильный катион (12) [4a,d-g] (к проблеме карбо-
катиона 12 мы еще вернемся ниже). Так, было найдено, что 2-иод-1-литио-
кубан 13, генерированный in situ, подвергается быстрому элиминированию,
а образующийся при этом продукт 11, можно уловить в виде аддукта Диль-
са-Альдера 14 [4с]. Та же реакция, проводимая в отсутствие диена, приводит
в конечном итоге к кубил кубану (15), предположительно путем взаимодейст-
вия 11 со следующей молекулой 13.
Молекулярный дизайн 375
Схема 4.4.
Углеводород 15 (дикубил) является родоначальником новой группы олиго-
меров, построенных из кубиленовых единиц. Ряд представителей этой группы
был получен путем, представленным на схеме 4.5. Здесь появляется другой инте-
ресный аспект химии кубана, а именно возможность генерации кубадиила-1,4
(16) из 1,4-дииодида 16а. Перехват этого бирадикала кубиллитиевым реаген-
том 17 (также генерированным in situ из иодида 17а) приводит к формирова-
нию олигомерных интермедиатов 18 и, в конечном счете, к олигомерам типа
19 [4а]. Эти соединения относятся к недавно появившемуся и представленному
весьма ограниченным числом видов семейству жестких стержнеобразных мо-
лекул. Открытие возможности синтеза серии соединений такого типа, в кото-
рых расстояние между концевыми группами строго задано числом имеющихся
в молекуле кубиленовых фрагментов, прибавляет еще одно направление к ис-
376 Глава 4
каждый кубиленовый фрагмент прибавляет 4.15 А
Схема 4.5.
следованиям в области химии производных кубана. Поиски новых и более
универсальных возможностей для дизайна и синтеза стержнеобразных моле-
кул привели к разработке практических путей получения алкинилкубанов.
Эти соединения оказались подходящими строительными блоками для направ-
ленного синтеза серии структур с четко определенными размерами и стержне-
образной геометрией [4h]. Эффективность такого подхода была продемонст-
рирована синтезом 1,4-бис[(триметилсилил)этинил]кубилбутадиина-1,3 (20),
одного из самых длинных молекулярных стержней, полученных до сих пор.
Молекулярный дизайн 377
Как указано в статье Итона [4h], «нашими конечными целями являются длин-
ные (100—200 А) стержни точно определенной структуры и, далее, трехмерная
сеть пространственно фиксированных, обогащенных электронами ячеек...»
Таким образом, исследования, первоначально вызванные чисто академиче-
ским интересом к кубану и эстетической привлекательностью этой экзотиче-
ской молекулы, трансформируются в проект из сферы молекулярной инжене-
рии, направленный на создание новых структур материалов, потенциально
полезных для нанотехнологии.
Помимо увлекательной химии, устойчивый интерес к кубану и его произ-
водным поддерживается перспективами применения производных кубана в
качестве высоко энергетических ракетных топлив и взрывчатых веществ. В
связи с этим особенно привлекательным представляется октанитрокубан
(20а) [4а,i]. Это соединение совмещает в одной молекуле свойства как идеаль-
ного горючего (высокое энергосодержание и высокая плотность, характер-
ные для кубанового скелета), так и окислителя (нитрогруппы), причем еще и
с оптимальной стехиометрией взрывного разложения:
C8N8O16->8CO2 + 4N2
Неудивительно, что работы в области полинитрокубанов были строго за-
секречены, и длительное время почти не было никаких публикаций о про-
грессе, достигнутом в исследовании такой сверхвзрывчатки. Только недавно
группой Итона [4j] был описан синтез 1,3,5-тринитро- и 1,3,5,7-тетранитро-
кубанов, выполненный в ходе исследований по получению устойчивых к
удару взрывчатых веществ высокой плотности. Как ни странно, оба эти про-
изводные оказались вполне устойчивыми вплоть до 250’С. Однако октанит-
рокубан, кажется, не сможет быть получен, поскольку известно, что произ-
водные кубана, несущие мощные электроноакцепторные заместители в
положениях 1,2, являются исключительно нестабильными соединениями
[4iJ] (тем не менее, октанитрокубан только что удалось синтезировать [4Ь]).
Завершая рассказ о кубане, нам остается добавить следующее. Первона-
чально, в 1964 г., это соединение было синтезировано в малых количествах
как результат чисто академических исследований. Путь синтеза был длинен,
а общий выход далеко не блестящим. Тем не менее, это было выдающимся
достижением, высоко оцененным химическим сообществом. В то же время
перспективы, вытекающие из результатов исследования кубана и его произ-
водных, с точки зрения их практического применения, не воспринимались
всерьез. Сейчас ситуация резко изменилась, и не напрасно недавний обзор
Итона был озаглавлен «Кубаны: исходные соединения для 1990-х годов и
XXI столетия» [4а]. Такое дерзкое заявление было вполне обоснованным,
поскольку ряд производных кубана стал легко доступным. Так, например,
1,4-кубандикарбоновая кислота уже производится в килограммовых количе-
ствах (пять стадий от циклопентенона с общим выходом около 25%)!
Область химии, явившаяся на свет в результате осуществления синтеза до-
декаэдрана (3), также оказалась удивительной во многих отношениях [5а].
Вследствие почти ненапряженного характера этой молекулы (каждый из его
двадцати ^-углеродных атомов имеет почти идеальную тетраэдрическую кон-
378 Глава 4
фигурацию) можно было полагать, что додекаэдран (схема 4.6) должен быть ис-
ключительно стабильным соединением. Действительно, он плавится при 430°С
без разложения и дает молекулярный ион при масс-спектрометрии электрон-
ного удара. Ненапряженный характер и высокая стабильность додекаэдрана не
давала оснований подозревать, что в его химии обнаружится что-то неожидан-
ное. Поэтому достаточно удивительным было открытие того, что додекаэдран
бромируется при комнатной температуре (без катализаторов или освещения!),
давая монобромид 21 с количественным выходом (для сравнения: бромирова-
ние достаточно реакционноспособного адамантана требует нагревания с бро-
мом). Бромид 21 легко превратить в целую серию монозамещенных производ-
ных додекаэдрана по реакциям, напоминающим их аналоги в ряду типичных
mpem-алкилгалогенидов (схема 4.6). Среди них особого упоминания заслужи-
вает алкилирование бензола по Фриделю—Крафтсу, приводящая к производ-
ным 22 и 23 [5Ь].
26
Схема 4.6.
Молекулярный дизайн 379
Обработка монохлордодекаэдрана (24) SbCls в SO2CIF при —78"С приво-
дит к образованию стабильного катиона 25. На первый взгляд это кажется
тривиальным результатом хорошо известной стабильности третичных карбе-
ниевых ионов. Однако соответствующие ациклические ионы имеют планар-
ную sp2-конфигурацию, недостижимую для замкнутого циклического скеле-
та системы додекаэдрана. В то же время в ряду родственных каркасных
систем известен также непланарный адамантил-1-катион (26), стабильность
которого обусловлена наличием трех соседних связей С-С, /иро«с-ориенти-
рованных по отношению к вакантной орбитали карбениево-ионного центра
(сверхсопряжение). Никаких подобных стабилизирующих эффектов не мо-
жет быть в случае 25 (см. ниже). Монокатион 25 при стоянии в суперкислой
среде при —50’С или нагревании до 20’С подвергается необратимому превра-
щению в очень стабильный 1,16-дикатион 27 с выделением молекулярного
водорода. Было показано, что расположение центров зарядов в положениях
1,16-дикатиона 27, т. е. на максимально возможном удалении друг от друга,
отвечает наибольшей стабильности, так как тот же ион генерируется из сме-
си изомерных дибромидов 28 [5с]. И легкость образования дикатиона 27, и
его замечательная стабильность удивительны и не находят объяснения в
привычных терминах (более подробное обсуждение данных, относящихся к
особенностям каркасных карбениевых ионов, будет представлено ниже).
В то время как некоторые из вышеупомянутых превращений додекаэдра-
на и его производных сходны с описанными ранее подобными реакциями
(например, в ряду адамантана), ряд других реакций этих соединений имеют
мало прецедентов. Так, воистину удивительное открытие — высокая реакци-
онная способность додекаэдрана по отношению к дихлоркарбену. В резуль-
тате этой реакции, проводимой обычным образом в условиях генерации кар-
бена при катализе фазового переноса, с очень хорошим выходом образуется
дихлорметилпроизводное 29. Последнее при обработке т/>е?и-бутиллитием
превращается в циклопропанододекаэдран (30). Таким образом, превраще-
ние 3 -> 29 -> 30 происходит путем двух последовательных внедрений карбе-
ноподобных интермедиатов в связи С—Н (схема 4.7) [5d].
Схема 4.7.
Почему мы считаем эти реакции чем-то особенным? Внедрение карбенов
в неактивированные С—Н-связи насыщенных углеводородов — хорошо из-
вестная реакция, но мало эффективная в отсутствие катализаторов. Тот
факт, что внедрение карбенов (как меж-, так и внутримолекулярное) по свя-
зям С—Н додекаэдрановой системы протекает столь удивительно легко, дает
380 Глава 4
весомые основания предполагать, что в этой системе действуют какие-то ра-
нее неизвестные и малопонятные активирующие факторы.
История дизайна и синтеза додекаэдрана выглядит истинно вдохновляю-
щей. Однако выполненный Пакеттом синтез этого соединения потребовал
столь значительных усилий и времени (23 стадии от циклопентадиенильного
аниона), что кажется немыслимым ожидать сколько-нибудь глубоких исследо-
ваний в этой области. К счастью, такой скептицизм оказался не столь обосно-
ванным, как предполагалось. В связи с этим здесь будет уместным кратко про-
комментировать альтернативные стратегические варианты, разработанные для
синтеза додекаэдрана.
Исходный план Пакетта основывался на последовательном присоединении
циклопентановых фрагментов к исходному полициклическому предшествен-
нику, полученному реакцией Дильса—Альдера [2,5а]. При этом существенным
элементом этой схемы было использование фотохимических циклизаций на
завершающих стадиях синтеза (схема 4.8), ведущих от гептаквинана (31) через
окта-(31а) и нонаквинан (31b) к декаквинану (32) (моносекододекаэдрану), так
как стерическое взаимодействие несвязанных групп прогрессивно возрастают
на этом пути. Заключительная стадия синтеза, а именно превращение доста-
точно напряженного 32 в ненапряженный целевой углеводород 3, требовавшая
удаления двух атомов водорода от двух несвязанных углеродных атомов с обра-
зованием связи С—С, протекала с беспрецедентной легкостью при действии
обычных катализаторов гидрирования/дегидрирования.
Молекулярно-механические расчеты додекаэдрана показали, что эта
структура отвечает глобальному минимуму свободной энергии для соедине-
ний СзоНад. Эти данные позволили предположить альтернативную возмож-
ность синтеза додекаэдрана путем изомеризации различных углеводородов
CjqHjo, подобно тому, как сейчас получают адамантан (см. разд. 2.1.3). Хотя
этот путь представляется термодинамически вполне благоприятным, первые
попытки в этом направлении успехом не увенчались. Так, не удалось наблю-
дать изомеризацию димера баскетена (33) в додекаэдран (3) в широком диа-
Молекулярный дизайн 381
пазоне испытанных условий, хотя, согласно расчетам, такая реакция должна
протекать с освобождением 42,6 кДж/моль энергии напряжения [5а].
Тем не менее, возможность осуществления термодинамически контроли-
руемой изомеризации была блестяще подтверждена более поздними иссле-
дованиями группы Принцбаха в Германии [6а]. Эта работа была начата с
синтеза другого экзотического углеводорода состава С20Н20, пагодана (34),
полученного из продажного инсектицида изодрина по пути, представленно-
му на схеме 4.10 (15 стадий, общий выход 15—18%). Авторы работы рассуди-
ли, что пагодан, также содержащий 12 пятичленных циклов (но во всех ос-
тальных отношениях не имеющий структурного родства с додекаэдраном),
может быть превращен в углеводород 3 при действии катализаторов гидри-
рования/дегидрирования. Такую реакцию действительно удалось осущест-
вить, но с удручающе низким выходом (схема 4.10). Формально изомериза-
изодрин
34
Pd/C >
(+4Н,—4Н)
3 (выход ~3%)
Схема 4.10.
382 Глава 4
ция 34 -» 3 отвечает гидрогенолизу двух связей С-С в циклобутановом фраг-
менте на «талии» молекулы (+2Н2) с последующим замыканием двух новых
связей С-С между четырьмя противолежащими СН2-грутшами (-2Н2). В
действительности это многостадийная последовательность со множеством
побочных реакций на каждой стадии (о попытках выполнить эту изомериза-
цию под действием сверхкислот мы расскажем ниже).
Доказательство «теоремы существования» трансформации системы паго-
дана в систему додекаэдрана стимулировало детальное изучение (как экспе-
риментальным, так и расчетным путем) природы возможных интермедиатов
такого превращения, в результате которых был обнаружен ряд термодинами-
чески неблагоприятных стадий, а также найдены альтернативные пути,
позволяющие обойти эти препятствия. Усилия, приложенные в этом направ-
лении (казалось бы, отвлекающие от решения основной синтетической зада-
чи!), в конечном счете, увенчались яркой демонстрацией плодотворности
исследуемого подхода как общего пути к синтезу додекаэдрана и ряда его раз-
нообразных производных [6Ъ,с]. На схеме 4.11 приведены в качестве приме-
ров основные стадии синтеза додекаэдрадиена (35) и додекаэдрена (36).
Первоначальное расщепление циклобутанового фрагмента в доступном
производном пагодана 37 было выполнено путем гомолитического броми-
нолиза. Полученный трибромид 38 подвергался быстрому элиминирова-
нию/фрагментации (и восстановительному дебромированию при а-мето-
ксикарбонильном центре) под действием иодид-иона и металлов, что
привело к диену 39. Последующее восстановление диимином затрагивало
только одну двойную связь и давало соединение 40, послужившее общим
предшественником для получения 35 и 36. Синтез диена 35 включает замы-
кание двух недостающих связей додекаэдрановой системы путем двойного
внутримолекулярного нуклеофильного присоединения енолятов к кетон-
ным карбонилам, приводящее к производному додекаэдрена 41, с последу-
ющим удалением лишних функциональных групп с помощью серии
стандартных трансформаций. Столь же эффективно была выполнена
трансформация 40 -> 36 через дибромид 42, вовлеченный далее в двойное
внутримолекулярное алкилирование енолятов с образованием диэфира 43.
И алкен 36, и диен 35 оказались соединениями, которые можно выделить
(но в отсутствие кислорода). Это было неожиданным, поскольку ранее оба
эти соединения считались слишком лабильными, чтобы их синтез в препа-
ративном масштабе был допустим, а олефин 36 до этой работы удалось
зарегистрировать только в газовой фазе в ходе ион-молекулярных экспери-
ментов [5а]. Замечательно, что реакции, ведущие от производного пагода-
на 37 к производным додекаэдрана, протекали с поразительной эффектив-
ностью. Так, диен 35 был получен из пагодана за восемь стадий с общим
выходом 51-54%! Поскольку промежуточный продукт 39 можно получить
из доступных исходных соединений во вполне удовлетворительных коли-
чествах [6d], вся синтетическая последовательность в целом может рас-
сматриваться как надежный и общий путь получения граммовых количеств
самых разнообразных производных додекаэдрана.
Молекулярный дизайн 383
39 (90%) 40
40
43 (количественно)
36
Схема 4.11.
Вся эта история может служить поучительной иллюстрацией хорошо из-
вестного явления для всех видов деятельности: как только удается найти пер-
вое решение сколь угодно сложной проблемы, каким бы изощренным оно
ни было, так сразу же начинает появляться целый букет более эффективных
решений. В связи с этим уместно снова обратиться к аналогии с восхождени-
ем на Эверест. Потребовалось более тридцати лет огромных усилий и значи-
тельное число человеческих жертв прежде, чем удалось, наконец, покорить
эту вершину в 1953 г. В последующие годы это достижение было повторено
384 Глава 4
различными группами альпинистов (в том числе и нашими соотечественни-
ками) несколько десятков раз, а сейчас такие восхождения становятся почти
рутинными (но, разумеется, только для опытных профессионалов!).
Теперь обратимся снова к проблеме тетраэдрана (1). Все накопленные в
этой области данные практически не оставляют сомнений в том, что незаме-
щенный тетраэдран из-за весьма значительного углового напряжения должен
быть крайне нестабилен и термодинамически, и кинетически [7а]. Остается
еще некоторая надежда, что удастся зарегистрировать его мимолетное образо-
вание в газофазных реакциях. В резком контрасте с самим тетраэдраном, его
тетра-трет-бутильное производное (4) представляет собой достаточно ста-
бильное соединение. Оно сравнительно легко образуется из тетра-трет-бу -
тилциклопентадиенона в результате последовательных фотохимических
реакций: сначала внутримолекулярного [2+2]-циклоприсоединения, а затем
хелетропного выброса СО. В сущности, эти реакции служат инструментом
для превращения энергии света в энергию напряжения конечного продукта 4
(схема 4.12) [За]. При нагревании до температуры плавления (135’С) 4 превра-
щается в свой изомер, тетра-трет-бутилциклобутадиен (44), с частичным вы-
свобождением запасенной энергии. Изомеризация в обратном направлении
(44 -> 4) происходит при облучении.
Ви-/
hv
-СО
5, R « Me3Si
44
Схема 4.12.
Молекулярный дизайн 385
Термохимические данные свидетельствуют о высоко напряженном ха-
рактере производного 4. Действительно, энергия напряжения в расчете на
одну связь С—С тетраэдранового скелета в 4 составляет 5,14 кДж/моль — эта
самая высокая величина из известных для напряженных молекул (ср. с при-
веденными выше данными для кубана). Почему же тогда это соединение
столь стабильно? Очевидно, что, как и в случае кубана, это чисто кинетиче-
ская стабильность, но причины этой стабильности достаточно необычны.
Для ее объяснения была построена следующая гипотеза: присутствие четы-
рех трет-бутильных групп создает вокруг центрального тетраэранового кора
молекулы 4 некий «корсет», эффект которого вот в чем. Из-за плотной упа-
ковки объемистых заместителей, растягивание связи С—С центрального кар-
касного кора (с чего с необходимостью начинается разрушение этого кора по
любому механизму) должно приводить к возрастанию расстояния между
примыкающими к этой связи заместителями и благодаря этому их сближе-
нию с другой парой заместителей и, следовательно, к усиливающемуся от-
талкивания между ними. Связанный с этим рост напряженности системы
обеспечивает сравнительно высокие активационные барьеры любого типа
реакции, ведущей к разрушению тетраэдранового скелета, и в частности —
изомеризации 4 -> 44. Напротив, согласно расчетам барьер аналогичной изо-
меризации для незамещенного тетраэдрана (1) очень низок.
Такой стабилизирующий корсетный эффект реализуется только при нали-
чии четырех объемистых заместителей в производном тетраэдрана. Действи-
тельно, все попытки получить соответствующее тризамещенное производное
заканчивались образованием три-т/?ет-бутилциклобутадиена. Наряду с 4, был
получен и три-mpem-бутил (триметил силил)тетраэдран 5 [ЗЪ]. В свете приведен-
ных выше рассуждений о корсетном эффекте предполагалось, что это соедине-
ние также может быть стабильным, но, чего уже нельзя было предвидеть, оно
оказалось гораздо более стабильным, чем 4: никаких его реакций не наблюда-
лось при нагревании до температуры плавления, т. е. до 162’С; изомеризация в
соответствующее производное циклобутадиена имеет место только при 180“С.
Реакционная способность углеводорода 4 оказалась, с одной стороны,
предсказуемой, а с другой — достаточно неожиданной [7а]. Неожиданным
было то, что это термодинамически очень неустойчивое соединение обнару-
живает высокую стабильность и не вступает в реакции с большинством ис-
пытанных реагентов (в резком контрасте со своим термодинамически более
стабильным валентным изомером 44). Напротив, другие априорные заклю-
чения о его химии подтвердились. Так, анализ молекулярных моделей пока-
зал, что для 4 есть только два канала реакций: протонирование и окисление.
Другие, более объемистые реагенты не могут проникнуть к реакционным
центрам через блокирующий корсет заместителей. Протонирование можно
осуществить только при действии безводных кислот, источников несольва-
тированного протона, тогда как гидратированная частица (гидроксоний-ка-
тион) слишком объемист, и потому не может проникнуть к тетраэдрановому
кору молекулы субстрата. Результатом протонирования является разрыв од-
ной из связей С—С тетраэдранового ядра и образование гомоароматической
386 Глава 4
системы — стабильной соли гомоцикл опропенилия (45) (схема 4.13). Реак-
ция 4 с кислородом в присутствии 12 или СиВг дает пероксид 46. Другое на-
правление окисления при взаимодействии с реагентами, связывающими
электроны, приводит к стабильному катион-радикалу 47.
Те несколько примеров, которые мы смогли рассмотреть, достаточно
представительно иллюстрируют достижения и проблемы, связанные со ста-
бильностью и реакционной способностью системы тетраэдрана. Значение
исследований в этой, казалось бы, узкой области были ясно сформулирова-
ны в обзоре Майера [7а], где он приводит обширный список результатов
общего характера, вытекающих из исследований тетра-трет-бутилтетраэд-
рана. Мы не будем повторять его здесь полностью, а обратим внимание чи-
тателя лишь на некоторые из таких результатов. Это углубление нашего по-
нимания стерических эффектов, в первую очередь обнаружение «корсетного
эффекта»; удивительные результаты рентгеноструктурного исследования
(крайне изогнутые связи); структурные особенности гомоароматичности; уг-
лубление понимания химии катион-радикалов; открытие возможности реа-
лизации новых механизмов реакций (присоединения, аутоокисления, кати-
онных перегруппировок) и т. д., и т. п.
Воистину поразительно, что исследование, первоначально нацеленное на
синтез небольшой эзотерической молекулы, внесло такой значительный
вклад в другие области химической науки!
Выше мы коснулись лишь нескольких аспектов исследований в области
синтеза различных экзотических каркасных структур. Задачи структурно-ори-
Молекулярный дизайн 387
ентированного дизайна платоновых углеводородов исчерпывается соединени-
ями 1, 2 и 3 (и их производными), поскольку законы валентности исключают
возможность построения углеводородов С„НП, молекулы которых имели бы
форму двух остальных платоновых многогранников. Поэтому сейчас эта глава,
вероятно, наиболее увлекательная, должна быть закрыта (если не считать еще
нерешенную проблему незамещенного тетраэдрана и, может быть, расшире-
ния круга его стабильных производных). Однако нет пределов разнообразию и
сложности иных полиэдранов, построенных из различных комбинаций цик-
лов. Допускаемая законами органической химии возможность существования
еще более интригующих полиэдрических структур, которые еще никто не дер-
жал в руках, будет, видимо, оставаться вечным вызовом воображению и синте-
тическому мастерству химиков, посвятивших себя молекулярному дизайну, а
те открытия, которые несомненно ждут их на этом пути в неведомое, будут
служить острым стимулом для их деятельности. Вот несколько примеров, ил-
люстрирующих основные тенденции в этой области молекулярного дизайна. В
обзоре Пакетта [5а] приведены структуры неправильных полиэдранов 48а и
48b, состоящих из 15 и 16 циклов соответственно (см. схему 4.14), которые мо-
гут послужить достойной целью «для тех, кто готов принять синтетический
вызов такого гигантского масштаба». Другая серия гипотетических структур
возникла из анализа конструкций на основе кубановой ячейки. Недавние
квантово-химические расчеты ab initio предсказывают, что структуры дикуба-
на (49а) и дикубена (49b) (схема 4.14) отвечают минимуму на гиперповерхно-
сти потенциальной энергии для соединений состава C12Hg, т. е. могут рассмат-
риваться как «достижимые цели синтеза (?)» [7Ь]. Неприемлемо высокая рас-
четная величина их напряжения оставляет, однако, лишь ничтожные шансы
на успех синтеза (в лучшем случае). Однако возможно, что именно сама устра-
шающая сложность цели сможет (в который раз!) послужить мощной мотива-
цией для амбициозных исследователей пуститься в такое предприятие.
Углеводороды 48а и 48b, так же как и 1—3, принадлежат к одному и тому же
семейству соединений общей формулы (СН)Л. Еще большее разнообразие
структур возникает тогда, когда фрагменты СН не являются единственными
строительными блоками молекулы. Действительно, в последние десятилетия
были получены и тщательно изучены многочисленные каркасные системы с
иными соотношениями С:Н. Некоторые представители этого типа уже упоми-
нались выше (см., например, разд. 2.6.3.1). Среди ряда специфических
388 Глава 4
свойств, присущих каркасным системам, наибольшего внимания заслужива-
ет, вероятно, явление «передачи влияния через пространство». Сейчас нам ка-
жется уместным кратко обсудить этот эффект, к которому очень чувствитель-
ны и химические, и физико-химические свойства соединения. На схеме 4.15
эти явления показаны на классическом примере производных адамантана.
13С-ЯМР Ч1-ЯМР
а 300.0
Р 65.7 4.19
Y 86.8 5.21
8 34.5 2.30-2.42
Для адамантана Ч^-ЯМР: 1.5-2.24
AgSO4/H2SO4
80°С
53
Схема 4.15.
Хорошо известно, что адамантан и его 1-галогенопроизводные, например
50, легко дают стабильный третичный 1-адамантил-катион (26) [8а,Ь]. Как
уже говорилось выше, повышенная стабильность этого катиона связана с уча-
стием удаленных центров молекулы в делокализации заряда. Характер ЯМР-
спектров соединения может служить чувствительным индикатором эффектов
делокализации заряда. Так, в ряду алифатических третичных карбениевых
ионов наличие положительного заряда в молекуле приводит к слабопольному
сдвигу сигналов протонов групп, связанных с заряженным атомом (по отно-
шению к их положению в спектре ковалентного предшественника). Величи-
на этого эффекта снижается в зависимости от положения протона относи-
тельно центрального атома карбения в порядке: р » у « з. В случае катиона 26
Молекулярный дизайн 389
также наблюдается значительный слабопольный сдвиг сигналов 0-протонов,
однако для протонов в у-положениях этот эффект выражен гораздо отчетли-
вее (схема 4.15) [8Ь]. В еще большей степени такое дезэкранирование прояв-
ляется в спектрах 13С-ЯМР. Здесь опять оказывается, что сигналы у-углерод-
ных атомов смещены в слабые поля сильнее, чем 0-углеродов, хотя последние
расположены ближе к центру заряда. Такое необычное дальнодействие было
первоначально интерпретировано как доказательство перекрывания вакант-
ной орбитали несущего заряд углеродного атома с внутренними лопастями
орбиталей связей С—Н в у-положениях. Последующие расчеты показали, что
для системы адамантана такое взаимодействие не может быть значительным.
Более адекватна трактовка, основанная на механизме сверхсопряжения с уча-
стием С-С-связей [8Ь] (см. схему 4.6). Во всяком случае факты таковы, что
для системы адамантана дальние взаимодействия оказываются более сущест-
венными, чем обычные индуктивные эффекты. Вот, например, как они про-
являются чисто химически. 1-Бромадамантан (50) легко подвергается гидро-
лизу в водном ацетоне при комнатной температуре [8а], подобно типичным
znpem-алкилгалогенидам. Как известно, эта реакция протекает по механизму
SN1 через карбение во-ионный интермедиат. В противоположность монобро-
миду для аналогичного гидролиза тетрабромадамантана (52) до тетраола 53
требуется обработка сульфатом серебра в горячей серной кислоте [8с]. Несом-
ненная причина такой пассивности этого соединения в нуклеофильном заме-
щении — резкая дестабилизация интермедиата 51 за счет влияния трех уда-
ленных электроотрицательных заместителей в у-положениях.
Более свежие примеры, также относящиеся к передаче влияния через про-
странство, можно найти в химии производных кубана. Как мы уже упоминали,
допущение об образовании кубильного катиона (12) как интермедиата было
сделано на основе результатов некоторых превращений в этом ряду. Эта час-
тица заслуживает дополнительных комментариев, поскольку, как специально
подчеркивал в своем обзоре Итон [4d], «все, что касается кубил-катиона, пред-
ставляется неблагоприятным». Действительно, благодаря особенностям гео-
метрии кубанового скелета соответствующий катион должен иметь конфигу-
рацию, весьма далекую от планарной, оптимальной для sp2 (как в тирет-бутил-
катионе). Кроме того, никакие стабилизирующие эффекты, подобные тем,
которые были постулированы для адамантил-катиона, не действуют в случае
12. Эти рассуждения были также подкреплены результатами первых расчетных
исследований, согласно которым кубилтрифторметансульфонат (54, X = Н)
(схема 4.16) должен быть инертен в условиях сольволиза [4е]. Тем более пора-
зительным было установление того факта, что это соединение в действитель-
ности подвергается метанолизу, по крайней мере в 1013 раз быстрее, чем пред-
сказывали предшествующие расчеты! [4d,f]. Эти наблюдения стимулировали
проведение более точных расчетов катиона 12 ab initio. При этом было найде-
но, что 12 должен быть относительно стабильным соединением за счет воз-
можности частичной делокализации положительного заряда на 0- и у-углерод-
ные атомы. В соответствии с современными представлениями стабилизация
катиона 12 может быть представлена как поперечное связывание карбениево-
390 Глава 4
ионного центра с тремя р-углеродными атомами, как показано резонансом
ряда канонических структур на схеме 4.16 [4d,f,g]. В качестве эксперименталь-
ной модели для оценки значимости этих эффектов был изучен сольволиз заме-
щенных кубилтрифлатов 54. При этом было установлено, что введение элект-
роноакцепторных заместителей в положение 4 резко снижает скорость этой
реакции, тогда как присутствие в этом положении электронодонорных групп
(например, триметилсилильной) приводит к повышению скорости сольволи-
за [4b,f] (схема 4.16). Более того, чувствительность скорости сольволиза к из-
менению полярности среды отвечает типичной картине реакций SN1, интер-
медиатами которых являются карбениевые ионы.
Схема 4.16.
Множественность таких эффектов заслуживает дополнительных иллюст-
раций. Как уже упоминалось выше, катионоидные частицы 25 и 27, произ-
водные додекаэдрана, очень стабильны. В отличие от 1-адамантил-катиона
(26), положительные заряды в додекаэдрановых катионах 25 и 27 почти пол-
ностью локализованы на карбениевых центрах. Действительно, величина
низкопольного сдвига сигналов 13С этих атомов имеет самое высокое значе-
ние из всех, когда-либо наблюдавшихся для карбениевых ионов, в то время
как сигналы 1Н и 13С других центров не обнаруживают никаких специфиче-
ских особенностей в сравнении с другими третичными карбениевыми иона-
ми (см. схему 4.17) [9а]. Таким образом, стабильность катионов в ряду доде-
каэдрана не может быть отнесена за счет эффектов делокализации заряда,
как это было сделано для производных кубана и адамантана, и для ее трак-
товки необходимо разработать те или иные новые концепции.
Как мы видим, картина взаимодействия несвязанных групп может драмати-
чески меняться в зависимости от конкретной формы данной каркасной систе-
мы. Пока что не представлялось возможным дать наблюдаемым эффектам даль-
нодействия через пространство унифицированное описание. Тем не менее,
очевиден тот факт, что в каркасных системах наблюдается два специфических
общих явления: передача влияния на удаленные атомы системы (через внутрен-
не пространство клетки?) и аномально высокая стабильность карбениевых
ионов. Предлагаемые объяснения в каждом случае носят частный, примени-
Молекулярный дизайн 391
|3С-ЯМР Ш-ЯМР
13С-ЯМР Ш-ЯМР
мый лишь к конкретному объекту характер, но это не отрицает общности этих
явлений! Нам представляется, что открытие этих особенностей, не имеющих
аналогов в химии «обычных» органических соединений, является наиболее зна-
чительным результатом молекулярного дизайна в этой области. Найти этим но-
вым явлениям единую общую трактовку — актуальная задача для теоретиков.
На схеме 4.17 фигурируют еще два достаточно странно выглядящие катио-
на, открытые в результате исследований в родственных областях. В связи с
392 Глава 4
проблемой синтеза додекэдрана путем изомеризации пагодана (34) (см. схемы
4.10 и 4.11), группы Ола и Принцбаха [9Ь] предприняли исследование поведе-
ния производных пагодана в суперкислых средах в надежде вызвать в этих ус-
ловиях катионную изомеризацию пагодана в додекаэдран. Несмотря на все
попытки, желаемую реакцию осуществить не удалось, однако их усилия были
вознаграждены неожиданным интересным наблюдением — образованием
очень стабильного дикатиона пагодана (55) (схема 4.17). Характер ЯМР-спек-
тров этого соединения в совокупности с природой продукта его «гашения» (56)
и теоретическим анализом возможных альтернативных структур позволили
этим авторам приписать дикатиону беспрецедентную бис-гомоароматическую
структуру с четырехцентровой делокализацией двух электронов.
Если 55 был получен почти случайно как «побочный продукт» исследова-
ния, имеющего совсем другую направленность, то синтез другого экзотиче-
ского иона, дикатиона 57, явился результатом целенаправленных усилий
[9с]. Теоретический анализ специфической конфигурации орбиталей угле-
родных атомов в головах мостов адамантановой системы давал основания
рассчитывать на успех такого синтеза. Результаты этого анализа предсказы-
вали значительную стабилизацию дикатиона 57 за счет эффективного пере-
крывания орбиталей всех четырех атомов углерода, расположенных в голове
моста, внутри адамантанового каркаса. После нескольких попыток найти
подходящий предшественник, было установлено, что 1,3-дегидро-5,7-ди-
фторадамантан (58) (очень неустойчивое соединение, подвергающееся
полимеризации выше 0°С) при обработке SbF5 при —80° С дает желаемый ди-
катион 57. Параметры его ЯМР-спектров указывают на значительное экра-
нирование углеродных атомов в голове моста, несмотря на присутствие двух
положительных зарядов. Это типичная картина для гиперкоординирован-
ных карбокатионных центров (т.е. для карбониевых ионов), как показано на
формуле 57а. Предполагается, что 57а обязан своей стабильностью специфи-
ческому явлению, называемому трехмерной ароматичностью.
Рассмотренные примеры ясно показывают плодотворность углубленного
изучения различных каркасных систем. В этой области уже открыт ряд совер-
шенно новых эффектов и захватывающе интересных явлений [9d]. Эти ре-
зультаты создают не только эмпирическую основу, но и служат мощной моти-
вацией к выработке новых теоретических концепций, необходимых для
общей трактовки множества странных явлений, характерных для каркасных
соединений разнообразной структуры. Недавно сходные эффекты стабилиза-
ции и передачи влияния «через внутреннюю полость» были изучены на при-
мере еще одной каркасной модели — в системе бицикло [1.1.1] пентана [9е].
4.1.2. Фуллерены. Открытие и дизайн
Углерод и водород всегда рассматривались как два основных элемента органи-
ческих соединений. Однако недавние открытия в области каркасных систем
заставляют дополнить семейство изучаемых органической химией замкнутых
оболочечных систем соединениями, построенными из чистого углерода (Ся).
Молекулярный дизайн 393
К настоящему времени только два таких индивидуальных соединения — 59
(Qo) и 60 (С70) были получены и четко охарактеризованы (схема 4.18).
60
Схема 4.18.
Энциклопедия Уебстера (Webster’s Encyclopedic Unabridged Dictionary of
English Language, 1989) дает следующее определение понятия «serendipity»:
«сущ., способность случайно совершать желаемые открытия». Возможно,
история исследований, ведущих к открытию 59 и 60, может служить исклю-
чительно удачным примером первостепенной роли серендипити* в науке.
Еще в 1966 г. британский журнал New Scientist в разделе «Изобретения Де-
дала» (который для русского читателя можно было бы отнести к рубрике
«Ученые шутят») среди других причудливых предположений, развиваемых в
квазинаучной манере Дэвидом Джоунсом («Дедалом»), опубликовал особен-
но странно выглядящий проект [10а]. В нем автор рассуждает о (чисто фанта-
стической) возможности создания твердых материалов, имеющих плотность,
промежуточную между плотностью газов (порядка 0,001 относительно воды)
и обычных твердых веществ (от 0,5 до 25). Несложные расчеты ведут автора к
заключению о том, что пустотелые молекулы с диаметром порядка 0,05 мкм
должны иметь плотность около 0,04 г/см3. Далее он предполагает, что эти
замкнутые оболочечные структуры можно построить из слоев кристалличе-
ской структуры графита, состоящих из бензольных шестичленников, и счита-
ет, что свертывание этих «листов» может быть обеспечено путем введения не-
которых подходящих примесей. Позднее «Дедал» дополнительно уточнил,
что необходимое свертывание графитовых листов может быть достигнуто при
условии, что в сеть шестиугольников будет включено еще 12 пятичленных
циклов [10Ь]. Происхождение этой уточняющей идеи лежит в открытом
Эйлером математическом законе, описывающем общие требования для обра-
• Из-за отсутствия адекватного эквивалента в русском языке мы будем пользоваться этим
термином.
394 Глава 4
зования замкнутых многогранников из многоугольников, и в данном конк-
ретном случае касается формирования многогранников из шестиугольников,
как основных строительных элементов. «Дедал» указывает также на то, что
подобные пустотелые сфероидные структуры в больших количествах созда- t
ются микроскопическими морскими организмами радиоляриями Aulonia
hexagona, прекрасные симметричные кремневые скелеты которых построены
из сотен шестиугольников в комбинации с негексогональными полигонами.
Странным образом никто в то время не заметил, что вполне аналогичный
дизайн был уже предложен знаменитым американским архитектором Бак-
минстером Фуллером (рис. 4.2), который еще в 1951 г запатентовал ориги-
нальную структурную основу для строительства конструкций на том же ।
принципе замкнутых сфероидных форм («геодезический купол») (см. схему
4.19) [11]. Такой дизайн был широко применен в многочисленных зданиях,
включая знаменитый Павильон США на Экспо-67 в Монреале.
До последнего времени идеи «Дедала» были слишком дурашливыми, ;
чтобы быть всерьез воспринятыми каким-либо ученым, и промелькнули
Рис. 4.2. Бакминстер Фуллер. Воспроизведено с разрешения Buckminster Fuller Insti-
tute, Santa Barbara, California, USA. © (1960) Estate of Buckminster Fuller.
i
I
Молекулярный дизайн 395
Aulonia hexagona Hkl. (x 200)
Конструкция геодезического купола
Схема 4.19.
незамеченными вместе с другими его остроумными, но трудно реализуе-
мыми выдумками. Поэтому стало настоящим сюрпризом, когда позже ока-
залось, что, по крайней мере в этом частном случае, «Дедал» действительно
разработал оригинальный дизайн истинно беспрецедентной молекулярной
формы и, более того, смог высказать вполне реальное предположение о
возможности использовать графит как исходный материал для таких кон-
струкций!
Собственно химическая история этих структур началась в середине
1980-х годов с весьма далекой (в прямом и переносном смысле слова) про-
блемы трактовки абсорбционных и эмиссионных спектров межзвездной ма-
терии, в которой заподозрили наличие углеродсодержащих частиц неизвест-
ной природы. В попытке разрешить загадку были предприняты модельные
эксперименты по лазерному испарению графита, поскольку такие условия
предполагались более или менее подобными существующим в межзвездном
пространстве. Первоначальные эксперименты [12а] показали, что при этом
образуется широкий почти случайный набор углеродных кластеров состава
Сл в пределах п = 1 — 190, причем в интервале 20 < и < 90 обнаруживались
только кластеры с четным п, т. е. состава Сгт (10 < т < 45) (рис. 4.3, кривая С).
Эти результаты были интерпретированы как свидетельство образования ли-
нейных кластеров (—С=С—)т, родственных ранее обнаруженной новой фор-
ме углерода, карбину. Через год, в 1985 г., эти эксперименты повторили,
используя несколько модифицированную технику, улучшающую условия
образования кластеров из первичных углеродных фрагментов. Результаты
были ошеломляющими: вместо более или менее случайного распределения
кластеров, о чем сообщалось ранее [12а], здесь масс-спектр продуктов свиде-
тельствовал о появлении кластера Сео, интенсивность пика которого превос-
ходила интенсивность пиков соседних кластеров примерно в 40 раз (рис. 4.3,
кривая А) [12Ь].
Становилось очевидным, что линейная карбиновая структура непригодна
для объяснения наблюдаемой стабильности такой огромной молекулы —
требовалась какая-то альтернативная и совершенно нетрадиционная трак-
товка. Почти немедленно найденное решение заключалось в следующем
396 Глава 4
iii, r-*.. । ,I
44 52 60 68 76 84
Число атомов углерода в кластере
Рис. 4.3. Масс-спектр углеродных кластеров.
Воспроизведено с разрешения из статьи:
Nature, 318, 162 (1985). © (1985) American
Association for the Advancement of Science.
дерзком предположении: этот кластер С60 представляет собой новую стехио-
метрическую аллотропную форму углерода, обладающую структурой замк-
нутой оболочки, многогранника с 60 вершинами, 90 ребрами и 32 гранями
(12 пятиугольников и 20 шестиугольников), т. е. 59 [ 12b]. В сущности, в тот
момент не было каких-либо решающих доказательств такого предположе-
ния, кроме факта резкого доминирования пика С№ в масс-спектре смеси об-
разующихся кластеров (см. выше). Однако, как рассказывал позже один из
авторов этого открытия, Харольд Крото [12с], «в конце концов, это предпо-
ложение было слишком совершенным решением для того, чтобы оказаться
ложным». В противоположность сходству между формами платоновых угле-
водородов или адамантана с хорошо известными кристаллическими структу-
рами, кристаллический аналог 59 пока не найден. В материальном мире
ближайшую аналогию формы усеченного икосаэдра, свойственной 59, мож-
но найти среди геодезических куполов Бакминстера Фуллера. Действитель-
но, именно знакомство с фуллеровскими конструкциями позволило иссле-
дователям сформулировать предполагаемую структуру [12d]. Патент
Бакминстера Фуллера [11] охватывает все возможные области применения
предлагаемого принципа строительства (от эскимосских иглу на Аляске до
150-футового в диаметре здания на Гавайях, с использованием любых мате-
Молекулярный дизайн 397
риалов от снега до железобетона [11]). Тем не менее, прошло довольно зна-
чительное время, прежде чем была осознана плодотворность применения то-
го же принципа к построению молекулярных конструкций с использовани-
ем совсем других строительных блоков, а именно атомов углерода. В призна-
ние значения толчка, полученного от идей Фуллера, соединению С60 было
присвоено название «бакминстерфуллерен». Среди других наименований
были предложены «соккерен» для 59 и «регбибол» для 60 из-за очевидного
сходства их структур с дизайном мячей для европейского и американского
футбола соответственно (см. схему 4.18). В качестве сокращенных компро-
миссных наименований в практике в конце концов установились «бакибол»
для 59 и «фуллерены» как групповое название всего семейства соединений с
замкнутой оболочкой состава Сл.
Открытие фуллеренов явилось полной неожиданностью для его авторов
(серендипити в чистом виде!), т. е. не имело ничего общего с рациональным
дизайном (и потому не должно было бы быть предметом рассмотрения в на-
стоящей главе). Однако post factum исчерпывающий литературный поиск
показал [12d], что повышенная стабильность соединения С60со структурой
бакибола была предсказана еще в начале 1970-х годов благодаря тщательным
расчетам множества потенциально возможных каркасных структур, постро-
енных исключительно из углеродных атомов, расчетов, которые были вы-
полнены независимо японскими [12е] и русскими [12f] авторами. Таким
образом, молекула бакибола была фактически спроектирована, в точном
значении этого слова, задолго до того, как соединение было действительно
получено. Однако, как это часто случается, открытие, сделанное «на кончи-
ке пера», прошло практически незамеченным.
Неудивительно, что первоначальное отношение к открытию бакибола с
помощью масс-спектрометрии было достаточно осторожным — слишком
много возражений можно было высказать против весомости доказательств в
пользу предполагаемой структуры (весь опыт химической науки учит скеп-
тическому отношению к существованию нового соединения до тех пор, пока
оно не выделено и не охарактеризовано как индивидуальное вещество). Тем
не менее, ее и эстетическая, и научная привлекательность побудила многие
лаборатории устремиться к амбициозной цели получить эту новую аллотроп-
ную форму углерода в виде реально существующего вещества (а не только
пика в масс-спектре).
Ничего особенно впечатляющего не произошло в этой области вплоть до
1990 г. Но в этом году как будто сорвалась лавина. В настоящее время почти
любой номер любого из ведущих химических журналов содержит статьи, ка-
сающиеся химии бакибола и подобных ему структур. Прорыв был достигнут
благодаря разработке методик [ 1 За,Ь], открывавших путь к получению и 59,
и 60 (хотя бы в минимальных количествах, достаточных для бесспорного оп-
ределения спектральных параметров этих соединений) [13а]. Сферическая
форма молекулы 59 была непосредственно продемонстрирована ее изобра-
жением, полученным с помощью сканирующей туннельной микроскопии
твердого Сбо [13с]. Такой результат окончательно устранил все остававшиеся
398 Глава 4
сомнения относительно природы этого экзотического соединения. Стало яс-
но, что пик в масс-спектре (m/z 720), показанный на рис. 4.3 (кривая А), яв-
ляется ни чем иным, как «отпечатком пальцев», предъявленным химикам
впервые появившейся «важной персоной», новым членом сообщества не-
обычных структур.
Вскоре условия испарения графита были усовершенствованы, и появи-
лось несколько публикаций, описывающих получение 59 сначала в масшта-
бах сотен миллиграммов, а затем и в граммовых количествах [ 13d,e]. Вся про-
цедура выглядит неправдоподобно простой («уровень рецепта из поваренной
книги», как выразились авторы работы [13d]) для соединения, появившегося
всего несколько лет назад в виде пика в масс-спектре смеси, полученной с по-
мощью весьма изощренной техники. Действительно, простое испарение гра-
фитовых стержней с помощью омического нагрева (электрическая дуга) в ат-
мосфере гелия (0,3 бара) образует сажеобразный материал, содержащий до
14% смеси 59 и 60 в соотношении 85:15 [13d,e]. Оба соединения экстрагируют
кипящим бензолом и разделяют хроматографией на оксиде алюминия [ 13e,f].
Полученный таким путем Cgo представляет собой горчичного цвета твердое
вещество, а С70 — твердое красновато-коричневое вещество. Компания Strem
Chemicals теперь дополнила свой каталог «возбуждающим новым продуктом,
бакиболом», который можно купить за разумную цену ($ 100 за 50 мг), а по-
следний каталог фирмы Aldrich за 1999-2000 гг. предлагает 500 мг бакибола
уже за DM 448,50. За этим последовало поразительное открытие геохимиков,
которые обнаружили присутствие бакибола в природном источнике. В образ-
цах, собранных в осадочных отложениях кратера Садбури (размером
37x17 миль), образовавшегося в результате метеоритного удара 1,85 млрд, лет
назад, был обнаружен бакибол Сбо в концентрации порядка нескольких мил-
лионных долей [ 13g]. В параллельных и независимых исследованиях фуллере-
ны были также обнаружены в образцах из участков границы Мелового и Тре-
тичного периодов в Новой Зеландии [ 13h]. Происхождение фуллеренов в этих
отложениях было отнесено за счет мощного пожара, возникшего на Земле
примерно 65 млн. лет назад в результате удара гигантского метеорита.
Здесь можно сделать несколько замечаний. Много ли простых тел раство-
римы в органических (или любых иных) растворителях? Разумеется, галоге-
ны (во многих растворителях), сера и фосфор (в сероуглероде), кислород в
полифторированных простых эфирах, щелочные металлы в жидком аммиа-
ке, многие металлы в ртути и что еще?... Что до углерода, то графит и алмаз,
до открытия фуллеренов единственные (кроме сравнительно экзотического
карбина) известные аллотропные формы этого элемента, полностью нераст-
воримы в любых органических или неорганических растворителях (не считая
некоторой растворимости в расплавленном железе). Раньше нельзя было
всерьез рассматривать возможность проведения каких-либо экспериментов
с растворами элементарного углерода. Однако и С60, и С70 умеренно раство-
римы в обычных органических растворителях. Теперь можно манипулиро-
вать с растворами элементарного углерода в бензоле (или толуоле, дихлор-
бензоле или некоторых других растворителях). Это уникальное свойство
Молекулярный дизайн 399
открывает совершенно новые и вдохновляющие перспективы в различных
областях науки и технологии, основанных на углероде и его соединениях.
Еще одна уникальная особенность фуллеренов отмечена в соответствующей
статье Химической энциклопедии (Углерод, т. 5 — М.: БРЭ, 1998). Дело в
том, эти соединения являются единственной известной формой чистого
углерода, поскольку и у алмаза, и у графита внешние валентности находя-
щихся на поверхности кристаллов атомов углерода насыщены за счет присо-
единения инородных атомов и групп (Н, ОН и т. п.), тогда как чистые фулле-
рены состоят исключительно из углерода.
Таким образом, исследования, первоначально исходящие из идеи моде-
лирования условий межзвездного пространства, привели к созданию препа-
ративных методов синтеза ранее неизвестной аллотропной формы углерода с
неисчислимыми последствиями для науки в целом. Все эти события напоми-
нают многие другие истории о совершенно неожиданных выдающихся от-
крытиях с огромными последствиями для человечества (скажем, с открыти-
ем Нового света, открытием деления ядра урана или, в более близкой нам
области, с открытием бензола и т. п.).
Как получается, спрашивал Крото [12с], что достаточно 100 мкс для созда-
ния Cso, «тогда как Пакетт с сотрудниками потратили несколько больше вре-
мени на синтез додекаэдрана, С20Н20?» (Наша справка: «несколько больше
времени» — это примерно 15 лет.) Как мы уже упоминали, термодинамическая
стабильность Сбо была давно предсказана. В то же время, однако, не предпри-
нималось попыток обнаружить возможные пути создания этой структуры.
Экспериментальное открытие образования этого углеродного кластера
поставило проблему механизма реакции, ведущей к образованию высоко ор-
ганизованной системы 60 атомов в молекуле 59 в результате самопроизволь-
ного процесса без участия какого-либо матричного управления этого пути.
Проблема была сформулирована Крото следующим образом: «Как можно бы-
ло обойти энтропийный фактор, препятствующий спонтанному созданию та-
кого симметричного объекта из хаотической плазмы?». В качестве рабочей
гипотезы было высказано предположение о том, что в ходе фрагментации
графитовой структуры возникает набор очень реакционноспособных класте-
ров С„ с рядом «болтающихся связей» [12b,с] (проще говоря, являющихся по-
лирадикалами). Среди ряда реакционных путей, открытых перед такими кла-
стерами, один, ведущий к фуллеренам, начинается, согласно этой гипотезе, с
искривления возникающих кластерных интермедиатов благодаря формиро-
ванию пентагонального фрагмента, окруженного пятью шестичленниками.
Хорошо известное стабильное соединение кораннулен (61) [14а] с его чаше-
образной формой молекулы может рассматриваться как модель подобного
кластера. Образование фрагментов с такой структурой провоцирует дальней-
ший процесс сворачивания (схема 4.20), ведущий последовательно к структу-
рам типа 62, 63, 64 и, в конце концов, к насыщению всех свободных валент-
ностей с необратимым возникновением замкнутой оболочечной структуры
59. Предполагается, что термодинамический контроль служит движущей си-
лой этих обратимых и кинетически правдоподобных стадий.
400 Глава 4
59
Схема 4.20.
Воспроизведено с разрешения из статьи: Science, 242,1139 (1988). © (1988) American Association for the
Advancement of Science.
Сточки зрения органической химии эта гипотеза не может рассматривать-
ся как механизм реакции — это скорее общее описание сложного многосту-
пенчатого процесса превращения исходного хаоса кластеров Си в высоко
организованные структуры фуллеренов. Однако гипотезу Крото даже в каче-
стве такого описания нельзя принять без серьезной критики. В самом деле:
1. Экспериментальный факт: фуллерены — эндотермические соединения,
их Ай? >0 [14b]. Поэтому если бы их образование было обратимой ре-
акцией (термодинамический контроль), то все неизбежно кончалось
бы тем же графитом.
2. Для необратимых реакций возможен только кинетический контроль, а
никак не термодинамический.
3. В сущности, эта трактовка не дает внятного объяснения того, как реа-
гирующей системе удается обойти энтропийный барьер (иначе говоря,
«нарушить второй закон термодинамики»).
Молекулярный дизайн 401
Приходится признать, что эта гипотеза представляет собой только воз-
можное (и внутренне противоречивое) описание происходящих событий,
констатацию факта с наукообразным объяснением. Впрочем, ее можно до-
полнить следующими уточняющими соображениями, которые позволяют
снять большинство названных выше возражений.
После того, как началось необратимое свертывание фрагментов графито-
вых листов (возникновение полирадикалов типа 62-64), образовавшиеся
кластеры оказываются неплоскими, из-за чего возврат от них к графиту ста-
новится невозможным, по крайней мере без разрыва возникших связей
С-С. Поэтому для дальнейших реакций этих кластеров остается только
один, термодинамически допустимый канал — дальнейшее свертывание и
образование замкнутых фуллереновых систем. Иначе говоря, конфликт с
термодинамикой, состоящий в том, что для фуллеренов Л//? >0 (а для графи-
та ДЛ? = 0 по определению), разрешается тем, что после испарения графита
его фрагменты (полирадикалы) уходят из горячей зоны в газовую фазу и там,
будучи предоставлены сами себе, вне воздействия внешнего источника энер-
гии, подвергаются необратимому (кинетический контроль) превращению в
фуллерены, ДЯ? которых, разумеется, меньше, чем Л/Tf этой горячей полира-
дикальной «плазмы» (иначе говоря, в терминах синэргетики фуллерены в
этой системе являются аттрактором). Нам представляется, что Крото имел в
виду именно нечто подобное, но его подвело стремление к лаконизму, из-за
которого формулировка гипотезы оказалась столь мало убедительной и внут-
ренне противоречивой. Так или иначе очевидно, что исчерпывающая трак-
товка образования фуллеренов при испарении графита требует еще серьез-
ных экспериментальных и теоретических исследований.
Внезапное появление бакибола на химической сцене произведет, по-ви-
димому, такой же драматический эффект на дальнейшее развитие органиче-
ской химии, какой вызвало открытие бензола Майклом Фарадеем (1825). Но
между этими открытиями есть существенная разница: после открытия бензо-
ла прошло девять лет до установления его молекулярной формулы (Митчер-
лих, 1834), еще 31 год пришлось ждать понимания его структуры (Кекуле,
1865) и несколько десятилетий — развития химии в этой области. В случае ба-
кибола и родственных ему кластеров арсенал современной науки позволил
пройти аналогичную дистанцию всего за несколько лет.
Из априорных соображений ясно, что 59, состоящий из ^-гибридизован-
ных углеродных атомов, включенных в ароматические циклы, должен быть вы-
соко реакционноспособным соединением. Действительно, он легко подверга-
ется восстановлению по Берчу (Li в жидком аммиаке + Г-ВиОН), давая в каче-
стве основного продукта углеводород С^оНзб (65) [13d] (схема 4.21). Предпола-
гается, что эта реакция протекает путем восстановления всех циклогексатрие-
новых фрагментов до циклогексеновых, устойчивых в условиях восстановле-
ния по Берчу. Обработка 65 мягким окислителем, 2,3-дихлор-5,6-дицианобен-
зохиноном (DDQ), приводит к дегидрированию с регенерацией 59. Реакция ба-
кибола с OsO4 в присутствии 4-трет-бутил пиридина дает моноаддукт
C6oOs04(4-mpew-BuPy)2 (66), образующийся в результате атаки на двойную
402 Глава 4
67
МеОН/КОН
кипячение
59 Cl; (газ)
>250°С
ед,А1С13
п
Cw(Ph)„
70b, л 4 12
сл
68, л 4:24
Схема 4.21.
c^aici.
Сбо(ОМе)я
69, л-424
С«(РЬ)Я
70а, л4 22
связь, общую для двух сочлененных шестичленных циклов. Рентгеноструктур-
ный анализ этого соединения позволил впервые точно установить строение
всего фуллеренового каркаса [15а]. Эффектный результат был получен при ре-
акции 59 с (Et3P)4Pt — при этом с выходом 88% был получен единственный изо-
мер соединения [(Е13Р)4Р1]бСбо (67), содержащего шесть атомов платины [ 15b].
Повышенное сродство бакибола к электрону было продемонстрированно на
примере его легко протекающего электрохимического восстановления, приво-
дящего последовательно к моно-, ди- и трианионам [15с]. Восстановление
бакибола литием в ТГФ дает смесь полианионов. «Гашение» последней элект-
рофилами, в частности, метилиодидом, приводит к образованию смеси мети-
лированных бакиболов, содержащих до 24 метильных групп, в которой преоб-
ладают гекса- и октаметилированные компоненты [15d], Дериватизация 59 в
Молекулярный дизайн 403
настоящее время подвергается интенсивному изучению как из-за очевидного
химического интереса, так и в свете перспектив создания новых материалов.
Высокотемпературное хлорирование бакибола дает полихлорированный про-
дукт 68, содержащий более 24 атомов хлора на молекулу [15е]*. В присутствии
КОН 68 реагирует с МеОН с образованием соответствующего полиметоксип-
роизводного 69, а его реакция с бензолом в присутствии А1С1з дает полифепи-
лированное соединение 70а (л < 22) по обычному пути реакции Фриделя-
Крафтса [ 15f]- Интересно, что прямая реакция 59 с бензолом в присутствии
AICI3 легко протекает как фуллеренилирование бензола и дает полифенилбаки-
бол 70b (л < 12). Аналогично проходит фуллеренилирование толуола [15f].
Бакибол 59 проявляет высокую реакционную способность по отношению
к множеству разнообразных реагентов, однако во многих случаях анализ
путей реакций сильно осложняется полифункционалъностыо субстрата и
потому образованием смесей первичных продуктов и/или существованием
вторичных реакций. Так, было показано, что 59 является активным 2л-ком-
понентом реакции Дильса—Альдера с обычными диенами типа циклопента-
диена, фурана или антрацена, но нестабильность аддуктов препятствует
строгому установлению их структуры. Последнее в конце концов удалось вы-
полнить для продукта реакции с диеном 71 (схема 4.22), поскольку в этом
случае первичный аддукт Дильса—Альдера легко претерпевает отщепление
СО, приводящее к стабилизированному ароматическому производному 72
[15g]. Взаимодействие 59 с достаточно изощренным диеном 73 также дает
стабильный аддукт (74) [15h]. Эффективное образование продуктов 72 и 74
открывает пути к получению разнообразных других функционализирован-
ных производных, содержащих фуллереновый фрагмент.
В то время как в рассмотренных выше реакциях фуллереновый скелет ос-
тается неизменным, при взаимодействии с реагентами типа карбенов и нит-
ренов его можно модифицировать. Так, реакция 59 с нитреном, генериро-
ванным in situ, протекает как внедрение нитрена в одинарную связь С—С
сочлененных пяти- и шестичленных циклов и дает аддукт 75, в котором
исходный скелет бакибола уже изменен! 15i].
Особенности структуры и свойств бакибола открывают некоторые уни-
кальные возможности использования спектроскопии ЯМР для структурного
исследования его замещенных производных. Рутинное применение спектро-
скопии 13С-ЯМР для этих целей часто оказывается затруднительным из-за
появления множества сигналов малой интенсивности. Недавно было пред-
ложено красивое и остроумное решение задачи, основанное на способности
фуллеренов давать (в момент их образования в газовой фазе) эндоэдральные
комплексы с благородными газами [15j]. Гелиевые комплексы дают в спект-
ре 3Не-ЯМР узкий синглет со значительным химическим сдвигом относи-
тельно растворенного свободного 3Не (—6,3 м.д. для Сео, —28 м.д. для С70)
благодаря влиянию фуллереновой оболочки. Положение этих сигналов весь-
* Явное разночтение между только что сказанным и тем, что указано на схеме, это не опечатка
или недосмотр авторов книги — именно так написано в цитированной оригинальной работе.
404 Глава 4
ма чувствительно к наличию и природе заместителей в производных фулле-
ренов. Эта чувствительность в принципе может служить простым и надеж-
ным инструментом для прослеживания химических трансформаций в ряду
фуллеренов. Однако сегодня реализовать эту многообещающую возмож-
ность пока еще затруднительно по следующим причинам: во-первых, не ре-
шен вопрос о препаративном получении этих комплексов в количествах,
достаточных для дальнейших химических манипуляций, и их отделения от
свободных фуллеренов, и, во-вторых, идентичность (или хотя бы сходство)
химии эндокомплексов с химией свободных фуллеренов должна быть экспе-
риментально продемонстрирована (что пока не сделано).
Молекулярный дизайн 405
Интенсивные исследования реакционной способности фуллеренов стиму-
лируются не только новизной их структуры. Не менее важны многообещающие
перспективы синтеза соединений с беспрецедентным комплексом свойств,
обусловленных наличием фуллеренового ядра, соединенного с органическим
остатком. В связи с этим уместно кратко рассмотреть особые физические свой-
ства самого бакибола, связанные с присутствием 60 я-электронов в трехмерной
жесткой структуре замкнутой оболочки. Было установлено, что пленки, обра-
зованные путем испарения растворов С® на различных поверхностях, стано-
вятся электропроводными в результате допирования рядом щелочных метал-
лов [15к]. Величина этого эффекта подобна той, которая ранее наблюдалась
при допировании пленок полиацетилена, но последние представляют собой
одномерные проводники, тогда как допированные пленки бакибола — это
трехмерные органические проводники. В следующей публикации той же груп-
пы исследователей [151] сообщалось о том, что допированный калием бакибол
обнаруживает сверхпроводимость до 18 К. Использование рубидия вместо ка-
лия повышает температурный порог сверхпроводимости до 30 К [ 15m]. Это еще
далеко от требований практики (работы при температуре жидкого азота, 77 К),
но уже может рассматриваться как значительный скачек к цели, особенно в
сравнении с рекордной ранее достигнутой критической температурой для орга-
нических сверхпроводников (7 К при нормальном давлении).
Полость внутри сфероида Сб0 достаточно велика для захвата атомов ме-
таллов. Первое доказательство реальности такого явления первоначально
было получено в экспериментах в газовой фазе. Было показано, что лазер-
ное испарение графита, предварительно импрегнированного UC13, приво-
дит к образованию положительных ионов C^U [13d]. Позднее некоторые
эндоэдральные кластеры типа Ьа@Сбо были выделены в миллиграммовых
количествах и недвусмысленно охарактеризованы . Весьма вероятно, что
это уникальное свойство соединений типа 59 может найти ряд полезных
приложений. Согласно некоторым недавним расчетам, небольшие молеку-
лы, инкапсулированные внутри этих сфероидов, могли бы «проявлять свой-
ства, кардинально отличные от таковых в газовой фазе» благодаря весьма
значительному воздействию этого кластера-хозяина на структуру молекул-
гостей [15п]. Наряду с потенциальной пользой, это явление может иметь
зловещие последствия. Так, Крото [12с] заметил, что кластеры типа метал -
лофуллеренов могли образоваться в результате чернобыльской катастрофы
(графит + радиоактивные металлы + высокие температуры). Если образова-
ние подобных соединений действительно имело место, то будет крайне не-
просто изыскать способы удаления этих исключительно опасных загрязне-
ний из пораженной местности. Проблема в том, что ионы радионуклидов,
инкапсулированные внутри таких гидрофобных молекул, резко отличаются
от свободных ионов по растворимости и способности к диффузии в водной
среде. Это значит, что существующие методы удаления радиоактивных пол-
лютантов, ориентированные на гидрофильные неорганические ионы, могут
оказаться совершенно бесполезными, если соответствующие ионы присут-
ствуют в форме гидрофобных эндокомплексов со сфероидами типа 59.
406 Глава 4
Выше мы упомянули лишь несколько примеров захватывающе интерес-
ной химии фуллеренов. Исследования в этой области развиваются так быс-
тро, что вряд ли имеет смысл гадать (или пытаться предсказывать) природу
будущих открытий как в химии фуллеренов, так и в отношении будущего
применения этих соединений. Лучшее, что мы можем сделать в этом плане,
это снова процитировать не слишком серьезные публикации «Дедала», кото-
рый предположил, что придуманные им пустотелые молекулы «смогут захва-
тывать стократные по отношению к собственному весу количества малых
молекул (углеродные баллоны) и иметь множество полезных применений,
как, например, в качестве амортизаторов, термометров, барометров и... для
транспортировки газа» [ 1 Оа,Ь]. Не следует также упускать из вида, что сферо-
иды типа 59 в сущности представляют собой вакуумные камеры молекуляр-
ных размеров. В таком качестве они в принципе могли бы найти применение
для проведения газофазных реакций в условиях абсолютного вакуума. По-
скольку основное предсказание Дедала о существовании этих сфероидных
молекул оказалось пророческим, не стоит удивляться тому, что его забавные
соображения об их свойствах уже воспринимаются вполне серьезно. Мы
снова приходим к поучительной иллюстрации того факта, что «воображение
важнее, чем знание...» (Альберт Эйнштейн).
История открытия фуллеренов началась с исследований, имеющих целью
прояснить некоторый частный вопрос, представлявший определенный ин-
терес для астрономов и астрофизиков. В то время не нашлось никого, кто бы
особенно стремился оказать финансовую поддержку изучению такой эзоте-
рической проблемы, как состав углеродной пыли в космическом простран-
стве. Первоначальный прогресс в этой области был достигнут главным обра-
зом за счет средств, оставшихся от материального обеспечения других, как
предполагалось, более полезных проектов. Однако уже через несколько лет
ситуация кардинально изменилась. Неожиданно для себя физики и спектро-
скописты, имеющие дело с этим проектом, обнаружили, что они вовлечены
в создание новой области органической химии, — области, которая может
оказаться золотым дном для вдохновляющих открытий в различных отраслях
науки. Неудивительно, что сейчас десятки знаменитых лабораторий во всем
мире отчаянно стараются захватить лидерство в этих исследованиях, а их
усилия щедро поддерживаются такими гигантами, как IBM или AT&T. Наи-
лучшим показателем накала этих работ, помимо мощного потока публика-
ций, может служить большое число соавторов каждой даже краткой статьи
по Сео (см., например, [13-15]). Ярким подтверждением значения, придава-
емого исследованиям фуллеренов, служит тот факт, что в 1996 г. за их откры-
тие Керл, Смолли и Крото были удостоены Нобелевской премии по химии.
В условиях такого фуллеренового бума можно быть уверенным в том, что
временной лаг между научным открытием в этой области и его практическим
применением не будет значительным.
Что касается собственно молекулярного дизайна в области фуллеренов,
то здесь есть одна интригующая проблема, а именно найти путь к направлен-
ному синтезу 59 и родственных соединений. Задача выглядит устрашающе
Молекулярный дизайн 407
трудной, так что до сих пор не было каких-либо реальных попыток достичь
такой цели. Кажется очевидным, что ступенчатая сборка подобных моле-
кул — не слишком многообещающая схема синтеза. Соображения симмет-
рии допускают ряд путей к сборке молекулы бакибола из двух полусфер.
Один из мыслимых вариантов, основанный на С30-предшественнике 76,
представлен на схеме 4.23. Прежние попытки выполнить подобную димери-
зацию на более простой модели (вудвордовский план синтеза додекаэдрана,
см. разд. 3.2.6) не удались. Однако не исключено, что в этом случае природа
будет более благосклонна к человеческим усилиям, особенно если удастся
найти способ предварительной координации двух молекул 76 как лигандов
того или иного комплекса. Насколько нам известно, ундекациклическое
соединение 76 не было описано. Однако его синтез не представляется непре-
одолимо сложным (см., однако, недавно описанный синтез изомерного
декациклического углеводорода Сзо [16b]). Очерченный на схеме 4.23 диме-
ризационный подход вряд ли составит конкуренцию методике испарения
графита для получения фуллеренов, но сможет оказаться полезным для син-
теза их гетероаналогов с заданными положениями гетероатомов, поскольку
такая цель недостижима путем стохастического термического синтеза.
Сео
76 СадНю
Схема 4.23.
В начале этого раздела мы упоминали древнюю парадигму, касающуюся
элементов «Совершенства» и их роли в конструкции Вселенной. Сейчас, мо-
жет быть, уместно вспомнить, что высшим символом «Гармонии» и «Един-
ства» Мира всегда служила форма сферы. Отражения этих верований можно
найти во всех религиях, и самых древних, и современных. Таким образом, не
408 Глава 4
приходится удивляться тому, что получение почти совершенной сфероидной
молекулы, бакминстерфуллерена 59, помимо подавляющей научной значи-
мости, вызывает восхищение просто присущей ей красотой, интуитивно ас-
социирующейся с присущим каждому чувству гармонии.
4.1.3. Древовидные молекулы.
Звездообразые дендримеры. Арборолы
По странному (хотя, вероятно, и многозначительному) совпадению за по-
следние несколько лет появился целый ряд публикаций в области сфероид-
ных структур, в которых для конструирования такой формы использовались
вполне классические подходы (в отличие от схемы строения фуллеренов). Об-
щий стратегический принцип их сборки легко проиллюстрировать аналогией
с ростом древесной кроны (появление ветвей и их последующее ветвление).
При общности внешней формы между фуллеренами и такими системами
есть одно кардинальное различие: если геометрия первых аппроксимируется
сферой, т. е. замкнутой пустотелой поверхностью, то вторые могут быть упо-
доблены шарам или, говоря более точно, сферам с развитой внутренней арма-
турой. Впрочем, не углубляясь дальше в геометрические аналогии и строгие
дефиниции, опишем лучше принципы построения древовидных молекул.
Образование идеализированной шарообразной древесной кроны (хоро-
шим приближением может служить крона липы) можно описать как про-
цесс, начинающийся с образования п ветвей из общего центра. Каждая из
них после определенного времени роста в свою очередь дает т вторичных
ветвей. Такой процесс последовательно повторяется до тех пор, пока не зам-
кнется почти сферическая крона листьев. Тот же принцип применяется для
роста и разветвления органических молекул, причем в действительности ре-
ализованы две такие схемы: при л = 3 и п = 4; в обоих случаях т - п — 1 (схе-
ма 4.24) [17а]. Расстояние между точками ветвления можно варьировать, но
его нижний предел определяется тем минимальным пространством между
ветвями, которое необходимо для размещения последовательно сближаю-
щихся по мере роста молекулы разветвлений. Из анализа пространственных
Молекулярный дизайн 409
моделей становится очевидным, что после нескольких циклов наращивания
такой структуры возникает шарообразная система, поверхность которой по-
крыта концевыми группами («листьями»), а внутренний объем заполнен
межузловыми звеньями, соединяющими точки ветвления и первичные ветви
с центральным кором.
Как видно, общий дизайн таких древовидных структур достаточно прост, и
следствием этого является довольно очевидная и несложная стратегия их син-
теза, в основе которой лежит периодичность (точнее говоря, фрактальность) их
структуры. Эта стратегия строится на итеративной последовательности неболь-
шого числа реакций, применяемых к должным образом выбранным полифунк-
циональным субстратам. В общем виде эта стратегия представлена на схеме
4.25 для частного случая п-3. Здесь С—|Х]3 представляет трифункциональный
кор системы, a R— [Z2Y] — трифункциональный реагент, одна из функциональ-
ных групп которого (Y) должна быть способна реагировать с группами X, а две
другие, Z, представляют собой защищенные функции X, имеющиеся в коре.
Сочетание одного эквивалента С—[Х]3 с тремя эквивалентами R— [Z2Y] дает
молекулу первой генерации, Gen-1 [Ze]. Удаление защитных групп освобожда-
ет шесть функциональных групп X, и получающийся продукт Gen-1 [Х$] готов к
следующему циклу аналогичных реакций с тем же реагентом.
Gen-IPQ;]
С-[Х3] R-jZjY]
6R-[Z2Y]
------► ит.д.
Следуя таким путем, исходя всего из двух предшественников и многократ-
но повторяя цикл реакций сочетание/удаление защит, можно, в принципе по
крайней мере, придти к разветвленной структуре какого угодно размера. Та-
кая примитивная схема синтеза может показаться несколько скучной и мало
привлекательной, слишком рутинной. Однако, поскольку подобные древо-
видные структуры никогда ранее не были синтезированы, можно было пред-
сказать, что в ходе реального воплощения такого плана неизбежно возникнут
410 Глава 4
осложнения. Действительность подтвердила эти опасения, и реальные синте-
зы проходили не так гладко, как это показано на схеме 4.25.
Один из первых синтезов в этой области имел целью получение «звездооб-
разного дендримера» с л = 4 (схема 4.26) [17Ь]. Синтез начинался с тетрафун-
кционального предшественника — пентаэритрита (77), играющего роль кора,
С(СН2ОН)4
77
,сн2о.
носн2—С—СН^СН
78 СН2О
С(СН2Вг)4
77а
СН2О х / /СН2°\ \
+ 4к+“ОСН2-Сг-СН2О^СН------► CjCH2OCH2—C~CH2O^Clt
сн2ох \ СН2СГ
' 'ч
78а 79
-*C[CH2OCH2C(CH2OHbV
80, Gen-1 (ОН 112
12 экв. 78а
-------*С
/ .СН2О\.
СИ2ОСН2С СНгОСН-С—СНз^СН
J4
С{СН2ОСН2С[СН2ОСН2С(СН2ОН)з13}4
81,Gen-2[OHb
36 экв. 78а
—►С{СН2ОСН2С[СН2ОСН2С(СН2ОСН2С(СН2ОН)3)з]3}4
82, Gen-3[OH]l08
Схема 4.26.
и трижды защищенного производного этого же тетраола — ортоэфира 78 как
реагента для наращивания цепей. Трансформацией 77 в бромид 77а с после-
дующим стандартным алкилированием этим бромидом алкоголята 78а был
получен защищенный дендример первого поколения 79. После удаления за-
щитных групп этот дендример был подвергнут аналогичной последователь-
ности реакций и т. д., что вело к дендримерам второго (81) и третьего (82) по-
колений. Таким образом, чрезвычайно простая химия (старый добрый метод
синтеза простых эфиров по Вильямсону) оказалась очень эффективной для
построения достаточно сложных структур. Но дальнейшее продвижение по
этому пути оказалось практически невозможным из-за стерических препят-
ствий. Анализ молекулярных моделей дендримера третьего поколения, 82,
показал, что эти шарообразные молекулы (около 22—24 А в диаметре) имеют
весьма плотную упаковку ветвей. Поэтому нереалистично было бы рассчиты-
вать на необходимую полноту конверсии 108 поверхностных гидроксильных
групп в соответствующий полибромид, не говоря уже о достижении полноты
последующей конденсации с реагентом 78а, который и сам предъявляет до-
статочно жесткие пространственные требования к реакционному партнеру.
Молекулярный дизайн 411
Модифицированный подход к синтезу аналогичных древовидных поли-
эфиров может быть основан на использовании исходных соединений с более
длинным спейсером между точками ветвления, как в эфире 83 [17с]. Реакция
последнего с четырьмя эквивалентами мономезилата 84 протекала гладко и
приводила, после удаления тритильных защит к додекаолу 85 (схема 4.27).
Можно рассчитывать на то, что для этой модели пространственное ингиби-
рование роста молекулы обнаружится на более поздних стадиях, чем это
имело место в случае системы, рассматривавшейся на схеме 4.26.
С(СН2ОН)4--------* С(СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН)3-------►
77 83
---* М5ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2С(СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОТг)з
84
83
т
С[СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОСН2С(СН2ОСН2СН2ОСН2СН2ОН)з]4
85, Gen-1[OH]12
Схема 4.27.
Проиллюстрированная приведенными выше примерами дивергентная
стратегия была широко использована при синтезе других звездообразных
дендримеров с различными центральными корами, мономерными единица-
ми и разными цепями спейсеров. Эффектный успех был достигнут с по-
мощью аммиака или аминов в качестве начального кора и 0-аланиновых
единиц как мономеров [17d]. Типичный пример синтеза этих полиамидо-
аминных дендримеров (РАМАМ) представлен на схеме 4.28.
Образование кора 86 достигалось путем присоединения аммиака к метил-
акрилату по Михаэлю с последующим аминолизом промежуточного поли-
эфира этилендиамином. Повторение тех же реакций с этим кором как с
нуклеофилом приводило последовательно к дендримерам 1-, 2-го и т. д. по-
колений (87,88 и т. д,). Наличие более длинного спейсера, а также более низ-
кий коэффициент разветвления (п = 3) обеспечивали этой модели гораздо
более позднее по ходу синтеза появление существенных стерических препят-
ствий, так что в этом случае оказалось возможным дойти таким итеративным
путем до дендримера девятого поколения (Gen-9). Это соединение имеет мо-
лекулярный вес 349 883, диаметр его молекулы составляет 100 А, а на ее по-
верхности располагается 1536 аминогрупп. Компьютерное моделирование
дендримеров этого типа показало, что если Gen-З по форме молекулы еще
напоминает плоскую звезду, то начиная с Gen-5 форма молекулы последова-
тельно приближается к шарообразной.
412 Глава 4
а. СН2=СНСО2Ме
NH3 ---------------
b. H2NCH2CH2NH2
H2NCH2CH2M1(X)x^^ _^СО^СН2СН2га2
<N)
CONHCH2CH2NH2
87, Gen-1 [NH2]6
(a,b)
(a,b)
88,Gen-2[NH2]l2
(a,b)x7
Gen-9 [NH2] 1536
Схема 4.28.
Пространственное ограничение звездообразного роста молекулы можно
использовать как преимущество в синтезе на основе специально организо-
ванной анионной поликонднсации. Один из наиболее иллюстративных при-
меров, демонстрирующих потенциал подобного подхода, дан в работе Боч-
карева с сотр. [ 17е] по анионной поликонденсации мономера HGeCCgFsh 89
(схема 4.29). Основная реакция в этом синтезе заключается в депротонирова-
нии мономера 89 и последующем ароматическом нуклеофильном замеще-
нии образовавшимся гермильным анионом 89а атома фтора в л-положении
одной из пентафторфенильных групп неионизованного мономера 89. Воз-
никающий при этом монозамещенный аддукт 89b подвергается дальше ана-
логичным реакциям по двум оставшимся ядрам, давая в результате тризаме-
Молекулярный дизайн 413
(QFshGe-H
89
В: 89
---(QF^Ge’
89а
(C6F5)3Ge-C6F4-lGe(C6F5)2
89b
кв- г* и 1 тг 9 экв. 89а
[(ОДЬСе-ОДЬОеН -------------—— {[(C£Fs)3Ge-C6F4]3Gl-C(iF4}3GeH
89c,Geo-l[p-F|, 8<М, Gen-2[p-F]„
90, Gen-n
Схема 4.29.
щенный продукт 89с (Gen-1). Продолжение этого цикла ведет к образованию
89d (Gen-2). Благодаря тетраэдрической конфигурации центральных атомов
германия в каждом узле ветвления и наличию атомов фтора в л-положениях
терминальных перфторфенильных групп всех образующихся ветвей после-
довательный трехмерный рост молекулы олигомеров приводит к возникно-
вению шарообразной системы, построенной из фрагментов типа 90. Изуче-
ние молекулярных моделей показало, что после образования олигомера
Gen-З стерическое экранирование реакционных центров резко возрастает, в
результате чего дальнейший рост молекулы практически прекращается. Экс-
периментально было показано, что основной компонент смеси продуктов,
образующихся при описанной реакции, представляет собой почти шарооб-
разную структуру (средний диаметр около 130-140 А), имеющую молекуляр-
ную массу около 174 000, что приблизительно соответствует расчетным дан-
ным для олигомера Gen-З. Особенного внимания заслуживает тот факт, что
эта высоко упорядоченная структура образуется в результате реакции, стоха-
стической по своей природе, и что ограничение ее роста достигается автома-
тически, за счет возрастания пространственного ингибирования реакции
после определенного числа циклов ветвления.
Иной подход к построению дендримеров, который свободен от ограниче-
ний, присущих рассмотренным выше синтезам, предполагает сборку макро-
молекулы от центра к периферии. Альтернатива этому стратегическому
принципу — сборка в направлении от периферии к центру [17f]. Затрудне-
ния, характерные для синтезов по принципу «от центра к периферии», связа-
414 Глава 4
ны с тем, что на каждом шаге построения макромолекулы в ней умножается
число реакционных центров, из-за чего возникает трудноразрешимая про-
блема обеспечения полноты реакций на следующих этапах, обостряющаяся
с прохождением каждой стадии синтеза. При альтернативном подходе, в
обобщенном виде представленном на схеме 4.30, таких трудностей не возни-
кает, так как число реакционных центров в растущей макромолекуле на всех
стадиях синтеза остается постоянным. Основная реакция, ведущая к постро-
ению молекулярного «древа» — это взаимодействие функции Fr одной моле-
кулы с группой с другой, ведущее к замыканию связи между этими молеку-
лами. Здесь исходный субстрат (два эквивалента), содержащий фрагмент
будущей поверхности макромолекулы (S) и функцию Fr, вводят в реакцию с
одним эквивалентом мономера, несущего две группы с и защищенную фун-
кциональную группу (Fp). После выполнения конденсации удаляют защит-
ные группы, т. е. осуществляют трансформацию Fp -> Fr, после которой про-
дукт готов для участия в следующем цикле таких же реакций с исходным
мономером. При каждом повторении подобного цикла структура и степень
Схема 4.30.
Gen-3(S]32
разветвленности субстрата, несущего единственную функциональную груп-
пу Fr, последовательно возрастают. На заключительной стадии сборки
шарообразной системы четыре эквивалента субстрата вводят в реакцию с
тетрафункциональным кором, несущим четыре группы с.
Молекулярный дизайн 415
Использование изложенного принципа построения конкретной древо-
видной макромолекулы представлено на схеме 4.31. В этом синтезе в основу
был положен простой метод связывания — это была все та же реакция Виль-
ямсона, а именно: бензилирование фенольных гидроксилов одного субстрата
93b, Gen-1-Br
90%
92 V
95b, Gen>3-Br *----------*------ 94b, Gen-2-Вг
Схема 4.31.
бензилгалогенидными группами другого, ведущая к замыканию простой
эфирной связи между фрагментами. Было показано, что конденсация бен-
зильного бромида 91 с двумя эквивалентами 3,5-дигидроксибензилового
спирта 92 может быть проведена так, что бензилированию почти количест-
венно подвергаются только фенольные гидроксильные группы, в то время
как спиртовый (бензильный) гидроксил не затрагивается. Продукт реакции
(93а) был далее превращен в бромид 93b, и два эквивалента последнего были
416 Глава 4
снова введены в реакцию с тем же мономером 92. Всю эту последовательность
реакций повторили несколько раз, дойдя до уровня бромида третьего поколе-
ния, 95b. На роль центрального кора был избран трис-фенол 96, конденсация
которого с тремя эквивалентами бромида 95b служит примером завершающей
стадии синтеза целевых дендримеров (как 97) (схема 4.31а). Плодотворность
предложенного в этой работе подхода была далее подтверждена его успеш-
ным приложением к синтезу более сложных дендримерных структур [17g].
3 экв. 95b +
84%
Наиболее трудным аспектом этого исследования (так же, как и всех ос-
тальных в этой области) является характеристика гомогенности продуктов и
доказательство их строения. Суть проблемы состоит в том, что дендримеры
являются высокомолекулярными соединениями, полимерами. В химии по-
лимеров понятие «индивидуальное, гомогенное вещество» означает смесь
полимергомологов близкой молекулярной массы, а понятие «структура» вы-
ражается в виде набора некоторых статистически усредненных структурных
характеристик. Именно к такого рода характеристикам гомогенности и
Молекулярный дизайн 417
структуры приспособлены существующие методы химии полимеров. Однако
по смыслу и характеру задачи синтеза дендримеров подобная идеология и
методология для них непригодна, так как сам замысел создания этих систем
предполагает получение индивидуального соединения с точно определенной
структурой и точно определенной молекулярной массы. Иначе говоря, в
вопросах индивидуальности и структуры к ним нужно относится как к обыч-
ным органическим соединениям. В то же время из-за высокой молекулярной
массы дендримеров традиционные методы структурного анализа органиче-
ских соединений для них оказываются мало эффективными, ибо с их
помощью небольшие отклонения от идеальной целевой структуры трудно
обнаружить на фоне всех остальных структурных элементов гигантской мо-
лекулы. В конкретном случае дендримеров, синтез которых представлен на
схемах 4.31 и 4.31а, обычные методы масс-спектрометрии оказались приме-
нимы только для определения молекулярных масс дендримеров от Gen-1 до
Gen-З. Использование эксклюзионной хроматографии позволило опреде-
лить молекулярные массы нескольких ключевых соединений до Gen-6.
Структура всех полученных в этой работе соединений была подтверждена
путем тщательного анализа их ЯМ Р-спектров, однако сравнительно низкая
чувствительность спектроскопии ЯМР в действительности не позволяла ус-
тановить гомогенность высокомолекулярных конечных продуктов.
Область дизайна и синтеза дендримеров представляется особенно приспо-
собленной для почти безграничного упражнения фантазии химиков. Здесь
можно изобретать самые необычные структуры и пытаться построить соот-
ветствующие молекулы с помощью очень простых принципов управляемого
трехмерного роста. Хорошей иллюстрацией возможностей, скрытых в этой
области, может служить исследование, направленное на получение так назы-
ваемых двунаправленных арбаролов со структурой, напоминающей гантель,
например 98 (схема 4.32)[ 17h]. Соединения типа 98 содержат высокогидро-
фильные фрагменты, разделенные липофильной цепью варьируемой длины.
Доступность регулярной серии этих соединений открывает возможности для
систематического изучения зависимости таких важных свойств, как взаимо-
действие с молекулами растворителя, агрегация и гелеобразование, от управ-
ляемо варьируемых структурных параметров: формы молекулы, природы и
числа концевых групп, длины спейсера и т.д. Синтез двунаправленных де-
ндримеров 99-101 представляет особый интерес потому, что сейчас эти соеди-
нения производятся в многокилограммовых количествах и доступны для ши-
роких исследований их свойств и перспектив применения [171].
Теперь уместно сделать некоторые замечания относительно вышеописан-
ных исследований. Есть ли в них какой-нибудь резон помимо удовлетворения
любопытства ученых путем создания таких разветвленных структур? Чтобы от-
ветить на этот вопрос, кратко рассмотрим специфические свойства этих соеди-
нений [17а]. Прежде всего, такие молекулы, как уже говорилось, имеют вполне
определенные размеры и форму, заданные a priori надлежащим выбором струк-
турных фрагментов, используемых для синтеза данного соединения, и числом
циклов усложнения (номером генерации). В ряде случаев форму этих молекул
418 Глава 4
Br4CH2)n-Br
Na-C(COOR)3
(R02O3C4CH2)n-C(C00R)3
H2N-C(CH2OH)3
[(HOCH2)3C-NHCO]3C-(CH2)e-C[CONH-C(CH2OH)3]3
98 (n=l-13)
H2N-(CHj)3K l.CH,=CHCN \ /
HjN^CH^-NHj 3N4CH2)4-N^ HjN4CH?jX/ 99, Ge n-1 H2N(CH2)3 X XCHjJjNHj J^N-(CH2)?\ ^CH2)3-N<\
l.CH2=CHCN H^CHjJ-r \ / ^(CH^NHj
2. HyCo-Raney - ^(CH2)3NH2 ^>N-(CH2)3X ^CH^-nC H2N(CH2)f \cH2)3NII2 100, Gen-2
-----► и т.Д. вплоть до 101, Gen-5
Схема 4.32.
удается непосредственно наблюдать с помощью электронной микроскопии.
Важно также снова подчеркнуть, что эти высокомолекулярные соединения яв-
ляются индивидуальными веществами, а не смесями полимергомологов, что
принципиально отличает их от традиционных полимеров. Поверхность древо-
видных молекул покрыта функциональными группами, природа, число и рас-
положение которых жестко задано исходным дизайном. Следовательно, имеет-
ся возможность самым прямым путем определить зависимость тех или иных
химических и физических свойств от размеров и формы молекул и природы
функциональных групп на их поверхности. Это означает, что доступность
поверхности для внешнего агента зависит от размеров этого агента. Чем мень-
ше поперечное сечение последнего, тем больше поверхность дендримера,
доступная для взаимодействия с этим агентом [17а, 17j]. Это общее свойство
некоторых природных соединений с высоко организованной иерархической
архитектурой; поэтому возможность синтеза соединений с управляемыми
фрактальными характеристиками особенно важна как для науки о материалах,
так и для моделирования поведения природных систем (о последнем см. ниже).
Очевидно также, что, варьируя длину цепей между узлами ветвления и раз-
мер молекулы, можно управлять зависимым от этих параметров характером
упаковки внутренних частей структуры и доступностью этих участков для раз-
личных реагентов. Изученные в этой области системы могут привести к от-
крытию ряда новых структур с очень необычными и полезными свойствами
Молекулярный дизайн 419
(некоторые новые данные [ 17k,1] подтверждают это заявление). В то же время
явное сходство размеров и формы синтетических дендримеров с различными
биологически важными соединениями, такими, как глобулярные белки и раз-
ветвленные полисахариды, открывают некоторые возможности для использо-
вания их как моделей этих биополимеров. В самом деле, Природа давным-дав-
но открыла и блистательно использовала функциональные возможности,
заложенные в структурном типе, дизайн которого мы здесь рассматриваем.
Так, резервные полисахариды, такие, как гликоген, амилопектин (компонент
крахмала), декстраны или растворимый ламинаран, служащие для депониро-
вания глюкозы у животных, растений, бактерий и бурых водорослей соответ-
ственно, построены как нерегулярные древовидные структуры из низкомоле-
кулярных остатков D-глюкопиранозы. Благодаря своей глобулярной форме,
эти биополимеры содержат огромное число сайтов (невосстанавливающих
концов), одновременно доступных для атаки гидролитическими ферментами.
Поэтому их ферментативный гидролиз, ведущий к освобождению глюкозы,
протекает с высокой скоростью. Эта особенность критически важна в момент
опасности (или иного стрессового состояния), когда организму необходима
мгновенная мобилизация энергетических ресурсов.
4.1.4. Соединения с «топологической» связью
Казалось бы, бесспорно, что стабильность конкретной структуры зависит от
прочности химических связей, объединяющих составляющие ее атомы в еди-
ный молекулярный ансамбль. Природа связей может варьировать от чисто
ионной до чисто ковалентной, слабо поляризованной или вообще неполяр-
ной. Это могут быть связи сильные Или очень слабые, но отсутствие химиче-
ской связи между фрагментами, составляющими молекулу, представляется
бессмыслицей. Тем не менее, чисто геометрические соображения, прилагае-
мые к анализу молекулярных конструкций [18a-d], приводят к парадоксаль-
ному выводу о возможности создать стабильные молекулы из фрагментов,
между которыми нет никакой химической связи. На схеме 4.33 схематически
представлены некоторые типы соединения таких фрагментов в единое моле-
кулярное образование. Сразу становится понятным и принципиальная воз-
можность создания таких ансамблей, и то, что для их стабильного существо-
вания не требуется ни образования каких-либо химических связей между
фрагментами, ни ревизии традиционной структурной теории.
Причины, по которым такие экзотические конструкции должны быть не
менее устойчивыми, чем обычные органические соединения, очевидны и ле-
жат в области специфических геометрических особенностях их структур. В
катенанах (тип А) два цикла, А1 и А2, соединены как звенья в механической
цепи. Чтобы расчленить эту конструкцию необходимо, как минимум, разо-
рвать одну ковалентную связь в одном из циклов. Структура ротаксанов
(тип В) может быть стабильной при условии, что концевые группы фрагмен-
та В1 (обозначенные на схеме заштрихованными эллипсами) достаточно ве-
лики, чтобы препятствовать соскальзыванию циклического фрагмента В2 с
420 Глава 4
центрального стержня фрагмента В1. Третий тип конструкции, узел (тип С),
относится, строго говоря, к обычным органическим соединениям, так как
эти молекулы состоят из одного-единственного фрагмента. Однако его мож-
но смело отнести к тому же особому типу структур,потому, что, во-первых,
развязать его можно только ценой разрыва одной из связей завязанной в узел
линейной цепи, и, во-вторых, проблемы, возникающие при синтезе таких
молекулярных систем (катенанов, ротаксанов и узлов) родственны по харак-
теру и подходы к их решению также сходны.
А
катенан
тройной узел
Схема 4.33.
Часть схемы воспроизведена с разрешения из статьи: Chem. Rev., 87, 399 (1987). © (1987) American
Chemical Society.
Так или иначе, заслуживает уважения воображение ученых, породившее
эти замечательные структуры. Но как их синтезировать? Задача представля-
ется устрашающей, особенно потому, что существующий развитый арсенал
синтетических методов, превосходно приспособленных для решения задачи
создания и расщепления ковалентных связей в структурах почти любой
сложности, оказывается бесполезным для сборки молекул того типа, кото-
рые представлены на схеме 4.33. Здесь стратегическое существо задачи со-
стоит не в том, чтобы тем или иным способом построить фрагменты, состав-
ляющие целевую молекулу, а в том, чтобы заставить их образовать подобные
геометрические (или, как их часто, но терминологически некорректно назы-
вают, «топологические») связи друг с другом в случае систем типа А и В, или
замкнуться в цикл, предварительно завязавшись узлом, в случае типа С.
Первоначальные попытки синтезов в этой области основывались на до-
статочно очевидных и прямолинейных стохастических соображениях. Пер-
вые успешные синтезы 34,34-катенана (102) [18е] и ротаксана (103) [18f|,
Молекулярный дизайн 421
представленные на схеме 4.34, могут служить наглядной иллюстрацией как
возможностей, так и ограничений такого подхода. Как и следовало ожидать,
выходы целевых продуктов в этих синтезах оказались удручающе низкими.
Лишь очень небольшая часть ациклического предшественника 104 подверга-
лась ацилоиновой циклизации в состоянии, при котором эта линейная моле-
кула была продета через макроцикл второго исходного соединения 105.
Основная часть 104 циклизуется независимо в соответствующий макроцик-
лический продукт 106. Эта проблема далеко не чисто техническая. Дело в
том, что наиболее благоприятные условия для образования желаемого кате-
нана 102 требуют использования высоких концентраций обоих исходных 104
и 105. В то же время именно такие условия неблагоприятны для внутримоле-
кулярной реакции 104, ведущей к замыканию макроцикла, а, напротив, спо-
собствуют предпочтительной линейной олигомеризации (см. обсуждение
этого вопроса в разд. 2.6.2.2). Сходным образом образование ротаксана (103)
требует промежуточного образования комплекса 108а из макроциклическо-
го предшественника 108 и монозащищенного производного 107а, а это край-
не маловероятное событие для чисто стохастического процесса.
EtOjC-(CH2)32-COjEt +
104
Na, ксилол
105
102 (< 1%)
Н+
Аг3С+
Ph3CO-(СН2)13-OCPh3
107
НО—(CHj)13—O-Ph3
107а
108 108а
103 (< 1%)
Схема 4.34.
422 Глава 4
Дальнейшее продвижение в этой области синтеза привело к разработке
альтернативного подхода, состоящего в создании временного мостика, кото-
рый заставляет исходные компоненты удерживаться вместе вплоть до осуще-
ствления реакций, необходимых для образования катенана или ротаксана.
Таким путем был синтезирован ряд катенановых и ротаксановых систем
[18b-gJ. Как правило, однако, эти синтезы слишком сложны для того, чтобы
иметь какое-либо препаративное значение. Становилось очевидным, что не-
тривиальный характер целевых структур требует выработки адекватного и
столь же нетривиального подхода к их синтезу.
Главную проблему синтеза катенанов или ротаксанов можно сформули-
ровать таким образом: как удержать вместе исходные реагенты типа 104 и 105
или 107а и 108 во взаимной ориентации, обеспечивающей преимуществен-
ное образование катенана или ротаксана соответственно? Ниже мы рассмот-
рим несколько примеров, иллюстрирующих современные подходы к реше-
нию этой проблемы.
Выше в этой книге мы уже неоднократно говорили о селективности, как
о наиболее жгучей проблеме органического синтеза, а также о том, что ком-
плексообразование может служить эффективным инструментом при реше-
нии этой проблемы. Именно этот принцип комплексообразования был ус-
пешно применен при разработке прямого синтеза катенановых систем.
Хорошо известно, что образование донорно-акцепторных комплексов
значительно облегчается, когда один из компонентов (донор) представляет
собой макроциклический полиэфир (см. ниже, разд. 4.2.2). Как показали ис-
следования группы Столдарта [19а], стабильные комплексы образуются
между нейтральной молекулой-хозяином (макроциклическим полиэфиром,
донором) и заряженной молекулой-гостем (дипиридиниевым дикатионом,
акцептором) (комплекс 109, схема 4.35). Обратная ситуация с заряженным
хозяином (тетракатионным полипиридиниевым макроциклом как акцепто-
ром) и нейтральным гостем (л-замещенным ароматическим диэфиром как
донором) столь же благоприятна для образования стабильного комплекса
110. Эти результаты побудили исследователей к созданию гибридной систе-
мы, катенана 1 И, в которой донорный макроциклический компонент комп-
лекса 109 скомбинирован с макроциклическим акцепторным компонентом
комплекса 110. Эта идея, оказавшаяся чрезвычайно плодотворной, была
блистательно реализована: при обработке бис-пиридиниевой соли 112 од-
ним эквивалентом 1,4-бис(бромметил)бензола (113) в присутствии 2,5-крат -
ного избытка макроциклического эфира 114 целевое соединение, тетрапи-
ридиниевая соль катенана 111, была получена с выходом 70% (схема 4.35).
Такая исключительная эффективность реакции обусловлена первоначаль-
ным образованием стабильного донорно-акцепторного комплекса между ре-
агентами 112 и 114, который далее реагирует с дибромидом 113, давая проме-
жуточный «полузамкнутый» продукт 114а и затем целевой катенан 111.
Предварительное комплексообразование резко снижает вероятность реак-
ции дибромида с незакомплексованным 112, которая приводила бы к замы-
канию тетрапиридиниевого макроцикла без участия второго макроцикличе-
Молекулярный дизайн 423
111 (70%)
Схема 4.35.
ского компонента 114. Такая трактовка событий была далее подтверждена
при изучении ЯМР-спектров 111, свидетельствующих о наличии сильных
несвязанных взаимодействий между двумя макроциклическим фрагментами
катенана (барьер вращения этих циклов составил 2,9 — 3,3 кДж/моль).
Поистине поразительна легкость самосборки структуры такой степени
сложности, которую авторы цитируемой работы не без оснований сравнива-
ют с хорошо известным, но малопонятным явлением самосборки сложней-
ших молекулярных систем в живой клетке. Тот же принцип направляемой
предварительным комплексообразованием самосборки был столь же успеш-
но использован в синтезе аналога катенана, содержащего в полиэфирном
цикле 1,5-нафтиленовые фрагменты вместо 1,4-фениленовых [19b]. Группа
Стоддарта, кроме того, проверила возможность использования того же
принципа для синтеза [3]катенана, т. е. системы, содержащей два цикла на
общем центральном макроцикле (механический аналог — трехзвенная цепь).
424 Глава 4
Молекулярное моделирование позволяло предвидеть, что эта цель может
быть достигнута при условии включения дополнительных фениленовых
звеньев как в бис-катионный фрагмент, так и в дибромид (т. е. с применени-
ем в качестве исходных соединений 115 и 116). Предсказание оказалось
вполне правильным — действительно, взаимодействие эквимольных коли-
честв 115и116в присутствии семи молей макроцикла 114 привело к образо-
ванию [3]катенана 117 с выходом 20% (схема 4,36) [19с]. Среди ряда интерес-
ных свойств, обнаруженных у этого соединения, особенно, вероятно,
впечатляющим можно посчитать явление, которое авторы работы не вполне
корректно называют «трансляционной изомерией». Исследование катенана
117 с помощью спектроскопии ЯМР показало, что в этой молекуле происхо-
дит вращение одного из макроциклов относительно другого. При этом два
фениленовых фрагмента полиэфирного макроцикла попеременно оказыва-
117(20%)
Схема 4.36.
ются внутри или снаружи тетракатионного акцептороного сайта второго
макроцикла. Авторы работы назвали эти осцилляции системы «молекуляр-
ным поездом», указывая, что это «поезд» не может «потерпеть крушение».
Успешность синтеза [3]катенана 117 особенно примечательна на фоне то-
го факта, что попытка провести замыкание тетракатионного макроцикла ре-
акцией 115 и 116 в отсутствие краун-эфира 114 полностью провалилась. Этот
Молекулярный дизайн 425
результат привел авторов цитируемой работы к следующему заключению:
«легче произвести сборку молекулярного ансамбля, чем собрать один из его
компонентов как таковой. Простой, но вдохновляющий намек — перспекти-
вы самосборки, как синтетической парадигмы, оказываются исключительно
благоприятными» [19с].
Эффективность такого подхода к самосборке была далее продемонстри-
рована его распространением на направленный синтез ротаксана 118 (схема
4.37) [ 19d]. Замыкание акцепторного макроцикла реакцией тех же исходных
Схема 4.37.
426 Глава 4
соединений 112 и 113, проведенное в присутствии ациклического полиэфи-
ра 119 (тоже производного гидрохинона) с удовлетворительным выходом не-
посредственно дает 118. Представляется очевидным, что осуществимость
такой направленной сборки определяется, как и при синтезе катенанов, пер-
воначальным образованием комплекса между исходными 112 и 119, стаби-
лизированного донорно-акцепторными связями. Общность этой стратегии
синтеза ротаксанов была достаточно широко показана [19e-g].
Замечательное наблюдение было сделано в связи со структурой ротаксана
118. Его центральная «нить» содержит два эквивалентных донорных сайта
(остатки гидрохинона), каждый из которых способен координироваться с
тетракатионной «бусиной». Подробный анализ ЯМР-спектров 118 позволил
заключить, что существует значительный потенциальный барьер для перехо-
да «бусины» от одного эквивалентного донорного участка к другому; «буси-
на» «движется взад и вперед как челнок между двумя идентичными позици-
ями. В данном конкретном случае процесс этот вырожденный, так как оба
Стратегия А
f и g обозначают функциональные группы, способные образовывать связь f-g;
фрагменты с группами {содержат сайты, способные служить бидентаными
лигандами для иона переходного металла, обозначенного заштрихованным
кружком; черными треугольниками обозначены идентичные функциональные
группы, способные образовывать связи, ведущие к цикло димеризации.
Схема 4.38.
Стратегия А и В воспроизведена с разрешения из статьи: Chem. Rev., 87, 795 (1987). Стратегия С
воспроизведена с разрешения из статьи: Chem. Rev., 87,399 (1987). © (1987) American Chemical Society.
Молекулярный дизайн 427
конца «нити» идентичны. Однако, по мнению авторов работы [ 19d], «сейчас
существует возможность десимметризовать такой молекулярный челнок пу-
тем включения в полиэфирную молекулярную «нить» неидентичных пози-
ций таким образом, чтобы движение «бусины» селективно адресовалось к
одной из этих позиций с помощью химического, электрохимического или
фотохимического воздействия, т. е. создать механизм управляемого переме-
щения «бусины» между позициями вдоль «нити». Когда возникнет такая воз-
можность управлять движением одного молекулярного компонента
[2]ротаксана относительно другого, появится технология построения «моле-
кулярных машин»» [19g]. Итак, исследование, первоначально начатое как
типичный «структурно-ориентированный дизайн», теперь существенно пе-
ремещается в область «функционально-ориентированного дизайна».
Иной путь к синтезу соединений с «топологической» связью, избранный
группой Соваджа [20а], также использующий предварительное комплексо-
образование, снова оказался очень эффективным. В основе подхода этих ав-
торов лежит хорошо известная способность ионов переходных металлов об-
разовывать трехмерные комплексы с подходящими лигандами. Благодаря
этому свойству подобные ионы могут служить платформой, на которой орга-
низуется ассоциаты реагентов в таком взаимном положении, которое требу-
ется для последующего образования той или иной структуры путем межмо-
лекулярной (т. е. внутрикомплексной) реакции (ср. успешный синтез цикло-
октатетраена из ацетилена с помощью предварительной координации на
атоме никеля, разд. 2.6.3.4). Преимущества, обеспечиваемые таким комплек-
сообразованием, открывают несколько возможностей направленного замы-
кания циклических систем при синтезе катенанов (схема 4.38).
Стратегии А и В были успешно использованы в синтезе [2]катенанов
[20а]. Здесь мы рассмотрим только пример стратегии С, которая оказалась
особенно эффективной при синтезе [3]катенанов (схема 4.39) [20b]. Крити-
чески важные стадии этого синтеза, показанные на схеме, включают перво-
начальное образование тройного комплекса 120 из макроциклического по-
лиэфира 122, бис-пропаргилоксипроизводного 123 и соли одновалентной
меди. Эта реакция протекает при 20°С практически мгновенно и дает 120 с
почти количественным выходом. Вероятно она может служить одним из наи-
более впечатляющих примеров энтропийно неблагоприятных реакций, чрез-
вычайно легко осуществляемых благодаря дополнительной движущей силе,
обеспечиваемой возможностью образования исключительно стабильного
тетрадентатного комплекса между центральным ионом меди и двумя биден-
татными фенантролиновыми участками в молекулах реагентов.
Последующая окислительная циклодимеризация по реакции Блайзера
также осуществлялась достаточно эффективно (хотя не было очевидных осно-
ваний ожидать почти полного отсутствия образования линейных олигомеров).
Наконец, с помощью окисления был удален центральный кор (ион меди) и с
удовлетворительным общим выходом был получен целевой [3]катенан 123а,
состоящий из связанных в цепь 30-, 34- и 30-членных циклов. Наряду с этим
основным процессом, дающим доминирующий продукт 123а (л = 2), в этой
428 Глава 4
Схема 4.39.
Воспроизведено с разрешения из статьи: Chem. Rev., 87, 399 (1987). © (1987) American Chemical
Society.
реакционной системе протекает также и циклоолигомеризация, в результате
которой образуются в качестве побочных продуктов высшие циклоолгиомеры,
среди которых найдены катенаны, содержащие до шести 30-членных циклов,
замкнутых вокруг центрального цикла (п - 6) (схема 4.40) [20с].
В то время как уже десятки публикаций описывают получение катенанов
с разной степенью эффективности [18—20], до недавнего времени синтез уз-
лов еще представлялся недостижимой целью. Действительно, как указано в
фундаментальной работе Фриша и Вассермана [18а], вероятность самопро-
извольного образования узла при циклизации цепи Cgo исключительно мала
(порядка 10~3—10~2) и может быть существенно повышена лишь в том случае,
если исходная линейная цепь содержит несколько сотен звеньев. На этом ос-
новании цитируемые авторы заключают: «Мы рассматриваем проверку это-
го предположения как дело отдаленного будущего». Однако уже через 10 лет
Молекулярный дизайн 429
Образование мультикатенанов путем циклоолигомеризации
Схема 4.40.
Воспроизведено с разрешения из статьи: J. Am. Chem. Soc., 113, 4023 (1991). © (1991) American
Chemical Society.
Соколов [18c] указал на возможность совершенно иного, не стохастическо-
го, подхода к синтезу узлов, основанному на способности ионов переходных
металлов образовывать трехмерные комплексы с различными лигандами.
Идея была многообещающей, но ее реальная плодотворность была доказана
лишь недавно первым синтезом тройного узла, выполненного Дитрих-Бухе-
рер и Соваджем [20d,e].
Сущность этой стратегии, в обобщенном виде представленной на схеме
4.41, состоит в образовании двойной спирали, построенной из двух нитей, в
каждую из которых встроено по два бидентатных лиганда. За счет комплексо-
образования этих лигандов с двумя ионами металла нити обвиваются вокруг
двух ионов, образуя двойную спираль, т. е. пространственно организованную
Стратегия сборки тройного узла, основанная на промежуточном
образовании двойной спирали из молекулярных нитей, обусловленном
матричным эффектом двух ионов переходных металлов (обозначены
черными кружками).
Схема 4.41.
Воспроизведено с разрешения из статьи: Chem. Rev., 87, 795 (1987). © (1987) American Chemical
Society.
430 Глава 4
Схема 4.42.
Воспроизведено с разрешения из статьи: Acc. Chem. Res., 23,319 (1990). © (1990) American Chemical
Society.
заготовку будущего узла. Выбор именно 1,10-фенантролинового остатка в ка-
честве необходимого бидентатного лиганда диктовался накопленным этой
группой опытом успешного синтеза катенановых систем (см. выше). С учетом
нескольких дополнительных соображений, диктуемых необходимостью сни-
зить вклад побочных реакций (не в последнюю очередь — образования моно-
ядерных комплексов за счет складывания двухлигандной нити вокруг одного
иона металла) был выработан дизайн структуры 124 как кандидата на первую
проверку этой стратегии.
Реакция 124 с одновалентной медью протекала легко и давала с умерен-
ным выходом (около 15%) двуспиральный комплекс 125. Для превращения
Молекулярный дизайн 431
этой заготовки в узловую структуру необходимо было связать противополож-
ные концы двух переплетенных нитей. С этой целью комплекс 125 обработа-
ли дииодидом, полученным из гексаэтиленгликоля (126) в присутствии ос-
нования (стандартное О-алкилирование фенолов по реакции Вильямсона).
Эта реакция протекала не селективно и давала ряд побочных продуктов. Тем
не менее, из смеси удалось выделить и охарактеризовать заметные количест-
ва комплекса 127*2Си+. Удаление из последнего иона меди позволило полу-
чить целевой узел 127. Хотя выход конечного продукта был не слишком
впечатляющим (около 3%), этот синтез несомненно является выдающимся
достижением не только потому, что дает первое решение проблемы, бывшей
вызовом синтетикам на протяжении десятилетий, но и как блестящая иллю-
страция жизнеспособности стратегической идеи [20g].
Нетривиальность природы и структурных особенностей соединений с
«топологической» связью стимулирует разработку столь же нетривиальных
подходов к решению синтетических задач в этой области. Поучительно будет
разобрать одну из таких своеобычных стратегий, которая первоначально бы-
ла предложена еще в 1960-х годах [18а-с], а экспериментальной проверке
подверглась лишь в 1980-х (см. ниже). В основе этого подхода лежит механи-
ческая (или, если угодно, геометрическая) аналогия с хорошо известными
свойствами простых операций с лентой (например, бумажной), представлен-
ных на схеме 4.43. Если склеить концы ленты, то можно получить, в зависи-
мости от числа полуоборотов одного из концов («), цилиндр, лист Мёбиуса
Схема 4.43.
(одностороннюю поверхность) или заплетенную косу. Разрезав затем эти
объекты по центральной линии исходной ленты, мы получим, соответствен-
но, два цилиндра, либо цилиндр удвоенного диаметра, катенан, либо трой-
ной узел в зависимости от величины п. Нетрудно проделать такие опыты
432 Глава 4
(выглядящие для неподготовленного зрителя почти как фокусы), имея всего
лишь бумажные полоски, клей и ножницы.
Поскольку показанные свойства инвариантны относительно конкретно-
го материала, из которого сделаны исходные ленты, аналогично должны ве-
сти себя и ленты молекулярных размеров, если их геометрические особенно-
сти будут аналогичны бумажным лентам. Но как перевести эти фокусы с
бумагой, клеем и ножницами на язык структурных формул и химических ре-
акций? Прежде всего, для этого необходимо сконструировать молекулярный
аналог ленты достаточной длины, обладающий следующими свойствами: во-
первых, иметь реакционноспособные группы на концах («липкие концы»),
используемые для внутримолекулярной циклизации ленты, и, во-вторых,
состоять из двух нитей, связанных временными мостиками, разрыв которых
после «склеивания концов» может служить аналогом действия ножниц на бу-
мажной модели. Структура олигомера 128, построенного из двух полиэфир-
ных цепей с мостиками С=С между ними, была избрана Уальба [21а] как воз-
можная модель, удовлетворяющая названным требованиям (схема 4.44).
Схема 4.44.
130а
1-Оз-
2. Me2S 'О'
132
1 - Ch.
2. Me2S
130b
Направление конденсации зависит от длины ленты (параметра т, см. схе-
му). Внутримолекулярная циклизация олигомеров 128 может привести к об-
разованию необычных структур при т > 2. Для т = 3 может возникать лента
Мёбиуса наряду с образованием тривиального продукта — цилиндра. Обра-
зование цилиндра, ленты Мёбиуса или заплетенной косы определяется кон-
формацией ленты (числом полуоборотов «и»), из которой происходит
циклизация. Возможность циклизации в подходящей конформации в свою
очередь определяется длиной ленты, т. е. величиной т.
Первые синтетические эксперименты принесли достаточно обнадеживаю-
щие результаты. Было показано, что структура ленты Мёбиуса, 129а, может
быть получена с удовлетворительным выходом из олигомера 128а с т ~ 3 (на-
ряду с цилиндрической структурой 130а). Озонолиз 129а приводит к разруше-
нию «ступенек» мёбиусовской «лестницы» и образованию макропиклическо-
Молекулярный дизайн 433
го гексакетона 131. Как и следовало ожидать, озонолиз цилиндра 130а дает
трикетон 132 [21Ь]. Эти результаты, свидетельствовавшие о том, что чисто так-
тические элементы синтетического плана работают удовлетворительно, дава-
ли основания надеяться, что следующий олигомергомолог (т = 4) в виде соот-
ветствующих конформеров сможет после озонолиза образовывать не только
мёбиусовскую структуру, но и тройной узел. К разочарованию исследователей
эти надежды не оправдались — единственным продуктом реакции оказался
цилиндр 130b. Отсутствие возможности управлять конформацией молекулы
исходного олигомера при циклизации не позволило осуществить этот блиста-
тельный по стратегическому замыслу проект. Тем не менее сама готовность
«поднять перчатку», брошенную химикам этой проблемой, и изобретатель-
ность, проявленная в попытке ее решить, заслуживают глубокого уважения.
Проблема образования топологически связанных молекул возникает так-
же и в области биополимеров. Уже давно известно, что в природе обнаружи-
ваются (причем непосредственно, с помощью электронной микроскопии)
днк, имеющие структуры катенанов и даже узлов, а образуются они в ходе
репликации кольцевых ДНК, т. е. именно так, как представлено на схеме
4.43 (основную библиографию см. в обзоре [ 18d]). Недавно этот же принцип
молекулярного дизайна был использован для синтеза катенановых и узель-
ных фрагментов ДНК, необходимых для моделирования свойств природных
ДНК, имеющих такую форму [2Id]. Иначе говоря, стратегия Уальба была
«изобретена» Природой уже давным-давно.
Экспериментальные данные о свойствах структур в форме ленты Мёбиуса
(типа «лестницы» 129а) или узла (типа 127) еще весьма скудны. Однако теоре-
тический анализ особенностей таких молекулярных конструкций (см. [18a-d,
21b,с] и цитированную там литературу) приводит к заключениям общего зна-
чения. Так, было установлено, что для соединений, молекулы которых имеют
форму ленты Мёбиуса или тройного узла, должно наблюдаться новое явле-
ние, а именно топологическая хиральность. Все те хиральные молекулы, ко-
торые знакомы химикам уже более столетия, обладают тем свойством, что их
энантиомеры могут быть в принципе превращены друг в друга путем непре-
рывных деформаций (т. е. топологически такие энантиомеры неразличимы).
Так, например, хиральный тетраэдр А можно превратить вето зеркальное
изображение С путем деформации углов через симметричную плоскую кон-
формацию В (схема 4.45), причем для такой трансформации не требуется раз-
рыва ковалентных связей. Такое обращение конфигурации давно и хорошо
известно для тетраэдрических молекул производных трехвалентного азота ти-
па R1R2R3N: (из-за чего энантиомерно устойчивые хиральные производные
образуются только при введении четвертого заместителя вместо неподелен-
ной электронной пары у азота, препятствующего выворачиванию азотного
«зонтика», либо в специально построенных высоконапряженных трехчлен-
ных циклах). Для хирального ^-углеродного атома подобная инверсия прак-
тически невозможна из-за необходимости преодоления огромного энергети-
ческого барьера, связанного с возникновением плоского переходного состо-
яния типа В (о высоте этого барьера и реальной возможности его преодоления
434 Глава 4
Энантиомерные топоизомеры трехлепесткового узла
Схема 4.45.
Воспроизведено с разрешения из статьи: Acc. Chem. Res., 23,319 (1990). © (1990) American Chemical
Society.
можно будет, видимо, судить тогда, когда будет экспериментально решена
проблема «плоского углерода», см. ниже, разд. 4.1.5.1). Принципиальное от-
личие топологической хиральности, ожидаемой для узлов и мёбиусовских
«лестниц» (для п > 3), состоит в том, что такие энантиомеры не могут быть
превращены друг в друга без разрыва хотя бы одной ковалентной связи.
Существование топологической хиральности недавно получило экспери-
ментальное подтверждение. Анализ ЯМР-спекгров узла 127 2Си+, записан-
ных в присутствии хиральных реагентов, ясно показал, что это вещество пред-
ставляет собой рацемическую смесь [20d], и, как показало рентгеноструктур-
ное исследование, кристаллизуется как смесь двух энантиомеров [20е].
Синтез названных выше моделей приобретает особое звучание в свете аб-
солютной новизны стереохимических проблем, которые благодаря этим мо-
делям становятся доступными для экспериментального исследования. Хотя
было бы преждевременным высказывать конкретные предположения об
особенностях химии соединений, имеющих «топологические» связи, можно
быть уверенным в том, что исследователей в этой области ждет открытие це-
лого ряда нетривиальных явлений, таких, как необычные хелирующие свой-
ства, возможности регулируемой каталитической активности и т. п. [21с].
4.1.5. «Аномальные» структуры против классической теории
У студента, начинающего изучать органическую химию, может создаться впе-
чатление, что теория этой науки базируется на ряде постулатов, столь же не-
зыблемых, как аксиомы евклидовой геометрии. К концу первого семестра этот
студент уже знает, что четыре заместителя при sp3-углеродном атоме располо-
жены в вершинах тетраэдра с углами между осями орбиталей, составляющими
109,5’, в то время как sp2- и sp-углеродные центры характеризуются плоской и
линейной геометрией соответственно. Это — краеугольные положения орга-
нической химии, подтверждаемые огромным объемом фактического материа-
ла, так что нет оснований сомневаться в их справедливости. Однако человече-
Молекулярный дизайн 435
ское стремление к познанию неизвестного не приемлет ограничений. Есть
особая привлекательность в том, чтобы поставить под сомнение прочно утвер-
дившиеся концепции. Неудивительно, что в последние несколько десятиле-
тий значительные усилия синтетиков были сосредоточены вокруг структур,
само существование которых представлялось спорным, по крайней мере с точ-
ки зрения классической структурной теории. В самом деле, уже дизайн и син-
тез платоновых углеводородов, равно как и ряда других каркасных систем, ле-
жит в русле таких исследований. Ниже мы рассмотрим несколько примеров,
относящихся к другим структурным типам — примеров, выбранных достаточ-
но произвольно, но показывающих основные тенденции в этой области.
4.1.5.1. Искаженные конфигурации sp3-углеродного атома.
Выплощенный и пирамидализованный sp3-углерод
В некоторых рассматривавшихся выше экзотических структурах (например, в
кубане и др.), несмотря на значительные искажения валентных углов, ^-угле-
родные атомы сохраняют свою пусть и искаженную, но все-таки близкую к
тетраэдрической, пирамидальную конфигурацию. Идя далее по пути искаже-
ния канонического углеродного тетраэдра, человеческая любознательность
вызвала к жизни такой вопрос: можно ли поместить 5^’-атом углерода в такое
положение молекулы, где он вынужденно примет плоскую конфигурацию
[как переходное состояние рацемизации, представленное на схеме 4.45
(В)][22а]? Размышления, вызванное таким «детским любопытством», привели
к дизайну молекулярных конструкций, специально приспособленных для изу-
чения этого вопроса. Теоретический анализ привел к заключению о том, что
такая планарная конфигурация должна быть исключительно нестабильна, и
потому может реализоваться только в очень специфическом структурном кон-
тексте, вроде представленных на схеме 4.46 гипотетических структур 133—135
[22b]. До сих пор ни одна из таких структур не была синтезирована.
Схема 4.46.
Первоначально казалось возможным добиться выплощения центрально-
го углерода в сходных неароматических системах, построенных из малых
436 Глава 4
циклов общей формулы 136. Такие системы получили название фенестранов
(от латинского fenestra — окно) из-за сходства их формы с оконной рамой
[22b]. Полуэмпирические расчеты предсказывали, что система [4.4.4.4]фене-
страна (137) (схема 4.47) может быть достаточно стабильной, но не планар-
ной. Одна из таких структур, 137а, содержит четвертичный углеродный атом
с конфигурацией уплощенного тетраэдра, а ее диастереомер 137b — с пира-
мидальной конфигурацией.
(CHjO---(СН^з
[4,4,4,4] фенестран
(СНД^---(СН^
[т,п,р,я]фенестраны
137а
Н
Схема 4.47.
Рассмотрим теперь результаты, полученные при синтетических экспери-
ментах в этой области. Было синтезировано большое разнообразие фенестра-
нов общей формулы 136, построенных из циклов различных размеров [22b].
Что же касается соединения 137, то пока удалось получить лишь его упрощен-
ную версию, состоящую из трех сочлененных четыре хчленнико в типа 138, кон-
кретно — 138а. Это соединение было названо по-английски «broken fenestrane*
Молекулярный дизайн 437
(что можно перевести как «углеводород разбитого окна»), отнюдь не по строгим
правилам номенклатуры ИЮПАК (схема 4.48) (заметим, кстати, что повсед-
невная языковая практика с трудом приемлет невероятно громоздкие
ИЮПАК’овские названия объектов структурно-ориентированного дизайна и
138
охотно заменяет их образными, броскими тривиальными эквивалентами).
Среди тетрациклических соединений ближайшим упрощенным аналогом
фенестрана (137) является соединение 139. По данным, полученным путем
рентгеноструктурного анализа 138а и 139, в этих соединениях наблюдаются су-
щественные отклонения валентных углов 5/Р-углеродных центров {для цент-
рального атома системы 139 углы С-1-С-10-С-6 и С-3-С-1О-С-8 составляют
128,3 и 129,2° соответственно [22с]} от стандартных значений (109,5е). Достиг-
нутое искажение тетраэдрической конфигурации еще весьма далеко от полной
планаризации углерода [22а,Ь] (т.е. от 90* для всех валентных углов при С-10).
Нам представляется, что, с учетом значительных усилий, затраченных на созда-
ние «плоского углерода», такое, в сущности, незначительное приближение к
идеальной цели свидетельствует о ее практической недостижимости, иначе го-
воря, о том, что есть пределы допустимых «надругательств» над естественной,
максимально энергетически выгодной тетраэдрической геометрией ^-гибри-
дизованного атома углерода. По своему характеру такой итог фенестрановых
работ как раз и отвечает тем уже не эстетическим, а теоретическим задачам, ко-
торые стоят перед структурно-ориентированным молекулярным дизайном, а
именно: выяснить экспериментально не только возможности расширения кру-
га структур органических соединений, но и границы такого расширения. И в
заключение темы можно добавить, что совсем недавно удалось синтезировать
производные силафенестранов с планаризованным атомом кремния [22g].
Стремление получить новые типы углеродного скелета, подобные струк-
турам 138а и 139, стимулировало интенсивные исследования по созданию
новых синтетических методов. Примеры, иллюстрирующие соответствую-
щую стратегию, мы уже рассматривали выше (сМ., в частности, разд. 2.6.3.2 и
3.2.6), однако имеющиеся данные пока слишком скудны, чтобы обсуждать
особенности реакционной способности фенестранов, связанные с частич-
ной планаризацией углерода.
Фенестрановая тема значительно расширилась благодаря изучению
бензоаннелированных аналогов фенестранов. Полностью цис-тетрабен-
438 Глава 4
зо[5.5.5.5]фенестран (140) доступен в граммовых количествах девятистадий-
ным синтезом из индандиона-1,3 (141) и бензилиденацетона (142) через про-
межуточные продукты 143а и 143b [22d]. Соединение 140 легко поддается бро-
мированию, давая тетрабромид 144а (схема 4.49). Этот тетрабромид подверга-
ется быстрым реакциям SnI при центрах в головах мостов [22е], позволяющим
получить серию производных фенестрана 144b—144е, тетразамещенных по
этим положениям. Реакция Фриделя—Крафтса между тетрабромидом 144а и
Схема 4.49.
Молекулярный дизайн 439
бензолом проходит с замечательной легкостью и ведет, путем образования че-
тырех связей С—С, к высоко симметричному продукту, центрогексаиндану
145, с выходом 50% [22f]. Это в своем роде замечательная структура: централь-
ный углеродный атом окружен четырьмя эквивалентными четвертичными
атомами углерода, так что ядро этой молекулы представляет собой правиль-
ный тетраэдр, шесть ребер которого перекрыты о-фениленовыми мостиками.
Наличие шести бензольных циклов на периферии этой высоко симметричной
молекулы открывает многочисленные возможности ее дальнейшей функцио-
нализации. Забавно (и достаточно парадоксально), что работы, начатые с
целью создания плоского s/P-углеродного атома, в конце концов привели к
синтезу соединений с идеально тетраэдрической конфигурацией центрально-
го углерода и открыли пути к дизайну новых шарообразных молекулярных си-
стем. Неисповедимы пути науки в сфере непознанного!
Реакции тетрабромида 144а, представленные на схеме 4.49, протекают че-
рез карбениево-ионные интермедиаты с центром заряда в голове моста. До-
статочно необычная легкость образования катионов, с таким положением
центра заряда, как можно почти уверенно предположить, вызовет исследова-
ния, направленные на генерацию и спектральное изучение этих карбениев в
условиях их длительного существования. Вероятно, это позволит связать их
относительную стабильность со структурными особенностями псевдофене-
страновой системы и обнаружить новые и необычные структурные эффекты.
Ко всему сказанному выше о фенестранах можно добавить следующее.
Исследования в этой области были начаты как погоня за чисто умозритель-
но созданными структурами, порожденными внутренней логикой исследо-
ваний в органической химии. Оказывается, однако, что в этих «выдумках»
Природа уже опередила химиков: несколько природных соединений [как,
например, лауренен (146)] содержат фенестраноподобный углеродный
скелет. Каковы функции этих соединений и какую роль в их выполнении иг-
рает (если играет) такая специфическая структурная особенность — эти воп-
росы пока остаются без ответов. Стоит, однако, заметить, что синтез соеди-
нения 146 был выполнен сравнительно легко (см. литературу, цитируемую в
[22b]) с помощью методов, разработанных в ходе исследований, направлен-
ных на построение фенестрановых систем, о которых шла речь выше.
Как уже говорилось, гипотетическому [4.4.4.4]фенестрану (137) отвеча-
ют два стереоизомера: 137а и 137b, причем ни один из них не может принять
плоскую конформацию [22b]. Структура всех известных фенестранов соот-
ветствует конфигурации 137а. Альтернативная конфигурация, 137b, пред-
ставляется достаточно фантастичной, поскольку в ней центральный угле-
родный атом со своими четырьмя заместителями должен иметь форму
тетрагональной пирамиды вместо нормальной формы правильного или
искаженного тетраэдра с углеродом в его центре и заместителями — в вер-
шинах. Иначе говоря, такая структура представляет собой максимально ис-
каженную (в сущности, просто «вывернутую») конфигурацию тетраэдриче-
ского sp3-гибрид изо ванного углеродного атома. A priori ясно, что такая
пирамидальная конфигурация должна быть предельно нестабильна, а пото-
440 Глава 4
му вероятность получения соединений подобного типа в лучшем случае ни-
чтожна. Тем не менее, было синтезировано целое семейство соединений,
содержащих пирамидализованный sp*-углеродный атом, причем проблема
их синтеза оказалась гораздо менее трудной, чем попытки создать 1 или
137а. Правда, родоначальное соединение этой серии, пирамидан (147) (он
же [3.3.3.3]фенестран) синтезировано не было, и сомнительно, чтобы эта
структура имела какие-то шансы на существование. Тем не менее, другие
пропелланы, т. е. структуры типа 148 с малыми циклами (схема 4.50) [23а],
Схема 4.50.
Молекулярный дизайн 441
оказались вполне реальными кандидатами на синтез и изучение возможно-
стей пирамидализации углеродного атома.
Среди этих соединений наиболее интересен [1.1.1]пропеллан (149). Пер-
воначальный теоретический анализ показал, что эта структура должна быть
более устойчива, чем валентно-изомерный бирадикал, продукт растягивания
и разрыва центральной связи С—С, но не давал оснований судить о возмож-
ности существования самого 149 как наблюдаемого объекта. Более поздние
расчеты Уайберга [23b], напротив, свидетельствовали о том, что это соедине-
ние должно быть удивительно устойчивым, поскольку его энергия напряже-
ния не намного превышает таковую у хорошо известной системы бицик-
ло[1.1.1]пентана (149а). Это предсказание было подтверждено успешным
синтезом 149 из 1,3-дибромбицикло[1.1.1]пентана (150) [23Ь]. Альтернатив-
ный и более простой путь, начинающийся от легко доступного дихлорида
151 и идущий через производное бициклобутана 152, был предложен не-
сколько позже Зеймесом (схема 4.50) [23с]. Простота и эффективность этого
синтеза поистине замечательны (особенно в свете нетривиальности целево-
го соединения). Аналогичным образом было получено еще несколько пред-
ставителей этого семейства соединений [23а,с].
Для соединения 149 был собран большой объем спектральных данных, а
его структура надежно установлена. Это тригональная бипирамида, которая
содержит два атома в головах моста, имеющих пирамидальную конфигура-
цию. Очевидна уникальность этого и родственных ему соединений. Для них
явно не работает традиционное описание s/P-гибридизованного атома угле-
рода с большей или меньшей степенью отклонения геометрии от идеального
тетраэдра. Ничего похожего на такую конфигурацию не может реализовать-
ся для атомов в голове моста соединения 149, связи которого по необходимо-
сти принимают форму, подобную расположению спиц зонтика.
Неудивительно, что 149 термодинамически очень нестабилен. Нестабилен
он и кинетически и легко подвергается перегруппировкам при термолизе (схе-
ма 4.50). Странно, однако, что основная часть напряжения этой молекулы на-
капливается уже в ходе создания промежуточной системы бицикло [ 1.1,Окута-
на (как в соединении 152), тогда как затраты энергии на замыкание третьего
цикла не слишком велики и почти равны необходимым для построения обыч-
ного циклопропана из ациклического предшественника [23b]. Эти соображе-
ния собственно и открыли возможность разработки пути превращения
151 -> 149, представленного на схеме 4.50.
Химия углеводорода 149 достаточно необычна в сравнении с реакцион-
ной способностью тривиальных соединений с малыми циклами. Особенно
поразительна та легкость, с которой происходит раскрытие центральной свя-
зи С-С в гомолитических реакциях. Так, 149 спонтанно реагирует с иодом, с
тетрахлоридом углерода или с тиофенолом, давая с почти количественными
выходами соответствующие 1,3-аддукты 153а-с (схема 4.51) [23d], Был также
описан ряд других присоединений, в том числе ведущих к образованию оли-
гомеров 153d и 153е под действием радикальных инициаторов. Эти транс-
формации отражают относительную слабость и реакционную способность
442 Глава 4
центральной связи С-С [1.1.1]пропеллана, значительно более длинной по
сравнению с обычной связью С—С (1,596 А вместо 1,54 А).
Пирамидальная конфигурация двух углеродных атомов — общая струк-
турная особенность ряда других пропелланов с малыми циклами, таких, как
154 и 155 (схема 4.52) [23а]. Получение [1.1.1] пропелланов типа 154 представ-
ляет собой сравнительно простую задачу благодаря удивительной склонности
мостикового бициклобутана 156 («углеводорода Мура») подвергаться метал-
лированию, ведущему к производному 157. Последующие превращения, про-
ходящие через промежуточный 158а, дают целевое соединение [23с].
Центральная связь С—С в пропеллане 154 также очень чувствительна к воз-
действию различных реагентов. Особенно замечательна ее способность реаги-
ровать с реактивами Гриньяра с образованием магниевого производного 159.
Эта реакция, уникальный случай разрыва связи С—С под действием подобных
реагентов, вновь демонстрирует особенности связей в пропелланах. То же са-
мое исходное соединение 157 использовалось для синтеза мостиковых [2.1.1]-
и [3.1.1]-пропелланов (155 и 160) через промежуточные соединения 158b и
158с соответственно [2Зе]. Пропеллан 155 оказался слишком нестабильным
чтобы быть выделенным и охарактеризованным, но заключение о его образо
вании было сделано на основании структуры продуктов его перехвата.
Получение дегидроадамантана (161) из 1,3-дибромадамантана (162
снова подтверждает эффективность реакции Вюрца для построения цикло
пропановых фрагментов [23f]> Рентгеноструктурное исследование 5-циа
444 Глава 4
нопроизводного этого пропеллана показало, что атомы в головах моста этой
структуры лежат примерно на 0,1 А выше плоскости трех соседних метилено-
вых групп, а внутренняя связь С-С имеет аномально большую длину (1,64 А)
[23g]. Как можно было ожидать, разрыв этой связи происходит при действии
почти любых реагентов, приводя к регенерации стабильной адамантановой
системы (к соединениям 163). Подобное превращение протекает, например,
даже просто при стоянии растворов 161 в присутствии кислорода (fy2 = 6 ч) и
дает соответствующий пероксид и олигомеры, в которых адамантановые
фрагменты связаны через атомы кислорода [23f].
Присутствие хотя бы одного циклобутанового фрагмента снижает ста-
бильность пропеллановой системы (ср. 155). Действительно, незамещенный
[2.2.2]пропеллан (164) пока остается недостижимой целью, и расчеты пока-
зывают, что получить его невозможно. Центральная связь в этой молекуле
слишком слаба, а высота барьера между ковалентной структурой 164 и
1,4-бирадикалом, продуктом спонтанного разрыва центральной связи С—С,
согласно расчету близка к нулю [23а]. Введение дополнительного метилено-
вого звена в каждый из мостиков приводит к полному восстановлению нор-
мальной тетраэдрической конфигурации углеродных атомов в головах моста,
так что [3.3.3]пропелланы, подобные 165, мало отличаются по свойствам от
обычных производных циклопентана. Целый ряд природных соединений
содержит такой структурный фрагмент.
Некоторые особенности реакционной способности трехчленных циклов
были замечены уже давно. Среди них хорошо известное явление — способ-
ность циклопропанов легко претерпевать разрыв связи С—С путем гидроге-
нолиза или при действии протонных кислот или галогенов, причем в очень
мягких условиях. Эти наблюдения потребовали создания новой концеп-
ции — существования в этих соединениях изогнутых связей, так называемых
«банановых орбиталей». Успешный синтез специально спроектированных
пропелланов с малыми циклами обеспечивает дополнительные возможно-
сти для изучения необычных структурных эффектов и реакционной способ-
ности трехчленных циклов, включенных в такие максимально «странные»,
но тем не менее существующие структуры. До сих пор не было выработано
вполне удовлетворительного объяснения тех особенностей реакционной
способности, которые мы обсуждали выше. Эта задача остается вызовом для
теоретиков, а ее решение может привести к ревизии или, по меньшей мере к
уточнению самой концепции химической связи.
4.1.5.2. Искажение двойной связи
Давно установлено, что все четыре заместителя при двойной связи копла-
нарны с углеродными атомами, соединенными этой связью. Это несомнен-
но так для огромного большинства соединений, содержащих связь С=С,
однако ... возможно ли построение структуры, в которой это правило нару-
шается? И если ответ на этот вопрос — <да», то что случится со свойствами
такой искаженной двойной связи? Очевидно, что искажение нормальной
Молекулярный дизайн 445
конфигурации алкенового фрагмента может достигаться либо путем откло-
нения валентных углов между соседствующими заместителями (при сохра-
нении копланарности, искажение углов в плоскости), либо путем нарушения
ко планарности (торсионное напряжение и «пирамидализация»), либо, нако-
нец, путем комбинации обоих типов искажений [24а].
Предельный случай углового искажения в плоскости представлен струк-
турой циклопропена (166) (схема 4.53). Получение этого соединения впер-
вые было описано еще в 1897 г. Фрейндлером [24b]. Для того времени это был
166а
Схема 4.53.
весьма необычный результат, и неудивительно, что встречен он был с боль-
шим скептицизмом. Тем не менее, методика Фрейндлера была воспроизве-
дена в последующих исследованиях, так что его циклопропен по праву мож-
но считать старейшим членом («отцом-основателем») «клуба экзотических
структур». Благодаря высоко напряженному характеру углеводород 166
нестабилен и самопроизвольно полимеризацуется даже при —78е С. Это наи-
более реакционноспособный алкен из всех известных. Так, с циклопентади-
еном он реагирует по реакции Дильса—Альдера уже при комнатной темпера-
туре [24с], тогда как подобная реакция с этиленом требует нагревания до
150вС. Еще более показательно участие циклопропена в реакциях, к которым
обычные олефины вообще неспособны. Реактивы Гриньяра, полностью
инертные к алкенам с несопряженными двойными связями, легко присоеди-
няются к двойной связи производного циклопропена 166а (схема 4.53) [24d].
Образующийся при этом циклопропилмагниевый реагент 167 можно дальше
перехватить множеством обычных электрофилов. Эта последовательность
реакций (нуклеофильное присоединение/реакция с электрофилом) была
разработана как превосходный метод получения предшественников типа 168
для синтеза серии природных соединений [24е].
Исследования в области пирамидализованных алкенов особенно поучи-
тельны с точки зрения молекулярного дизайна [25а]. Для количественной
характеристики степени отклонения геометрии алкенового фрагмента от
«нормы» в этих работах введено понятие угла пирамидализации (Ф), опреде-
ляемого как угол между продолжением оси двойной связи и плоскостью, со-
446 Глава 4
держащей атом углерода двойной связи и два присоединенных к нему геми-
нальных атома (схема 4.54). Понятно, что для обычных алкенов, например,
для этилена, Ф = 0 и что величина этого угла есть прямая мера пирамидали-
зации, чем мы далее и будем пользоваться.
В этой области молекулярного дизайна теоретические и эксперименталь-
ные исследования развивались параллельно. Модельные расчеты для этилена
Молекулярный дизайн 447
предсказывали, что если валентные углы Н—С—Н или Н—С=С в этой плоской
системе существенно уменьшены против обычных 120° за счет стерических на-
пряжений, то пирамидализованная геометрия может стать предпочтительной
[24а, 25а]. Это предсказание было проверено на нескольких системах, содержа-
щих алкеновый фрагмент в малых циклах. Согласно расчетам, для бицик-
ло [п. 1.0] алкенов неплоская геометрия более стабильна, чем планарная. В
сущности, плоская конфигурация может быть переходным состоянием, связы-
вающим две пирамидальные конформации. До сих пор родоначальный углево-
дород 169 (п - 1) не был получен. Мостиковые производные, содержащие этот
фрагмент, такие, как 170, были зарегистрированы как вполне определенные,
но существующие лишь мимолетно соединения. Обработка бромида 171
алкиллитиевыми реагентами вызывает реакцию, протекающую через промежу-
точное возникновение 170. Быстро протекающее присоединение избытка
алкиллития к двойной связи 170 дает литий органический аддукт, дальнейший
перехват которого электрофилом приводит к стабильному конечному продук-
ту, например, к 172. Если же генерировать 170 с помощью ненуклеофильного
основания (LDA) в присутствии 1,3-диена, то в результате с хорошим выходом
образуются продукты реакции Дильса-Альдера, например 173 [25b].
Пирамидализации приходится также ожидать для соединений, содержащих
высоко напряженный остаток бицикло[2.2.0]гексена-1(4). Родоначальный уг-
леводород этого ряда, 174, был получен электрохимическим восстановлением
дигалогенида 175. Характер его реакционной способности соответствует ожи-
даемому для пирамидализованных алкенов. Он легко окисляется в присутствии
воздуха, дает 1,2-цис-аддукт с ССЦ и образует аддукты Дильса-Альдера типа
176 [25с]. Все эти реакции протекают при низких температурах и не требуют ни
инициаторов, ни катализаторов. Заметим кстати, что упоминавшийся выше ку-
бен (11, схема 4.4) принадлежит к тому же классу пирамидализованных алке-
нов, содержащих бицикло[2.2.0]гексен-1(4)-овый фрагмент (Ф « 90°). Алкен
174, кроме того, обнаруживает уникальную способность к [2 + 2]-циклоприсо-
единению при стоянии разбавленных растворов при комнатной температуре,
приводящему к димеру 177, предположительно через интермедиат 177а [25d].
Рентгеноструктурный анализ показывает, что 177 содержит пирамидализован-
ные двойные связи с Ф » 27°. Неудивительно, что этот диен тоже очень чувстви-
телен к кислороду и также легко дает аддукты Дильса—Альдера как диенофил,
что довольно нетривиально для тетразамещенной двойной связи. Кроме того,
было обнаружено, что в присутствии катализатора Уилкинсона он легко под-
вергается гидрированию, тогда как обычно тетразамещенные двойные связи не
присоединяют водород в присутствии этого катализатора [25d,e].
Бицикло[3.3.0]октен-1(5) (178) (схема 4.55) — это стабильное соединение
с выплощенным алкеновым фрагментом, реакционная способность которо-
го вполне обычна для алкена. Однако расчетные исследования показали, что
введение в эту молекулу короткого 3,7-мостика должно привести к заметной
пирамидализации двойной связи [25а]. Для проверки этого заключения бы-
ли синтезированы соединения типа 179—181. Трициклический углеводород
179, содержащий наименьший мостик из возможных, удалось генерировать
448 Глава 4
178
180 181
185
Схема 4.55
из дииодида 182 как коротко живущую частицу, образование которой было
доказано благодаря выделению продукта ее циклодимеризации 183 ([2+2]-
циклоприсоединение) или аддуктов реакции Дильса—Альдера при генера-
ции в присутствии 1,3-диена [25f]. Следующий член этого ряда, 180, более
стабилен, так что его можно было получить как таковой путем матричной
изоляции с последующим спектральным исследованием, равно как и в виде
продуктов реакций, подобно тому, как это было сделано для 179 [25g], Селе-
новое производное 181 оказалось стабильным при комнатной температуре в
отсутствие кислорода. Его рентгеноструктурный анализ свидетельствовал о
заметной пирамидализации двойной связи в 181, но отклонения для двух уг-
леродов двойной связи были различны: углы пирамидализации составили
Ф1 = 20,3е для одного и Ф2 = 12,3е для другого [25h].
Отклонение геометрии двойной связи от планарности может иметь место
уже в классической системе норборнена (бицикло[2.2.1]гептена). Заметное
искажение планарности (до 7,5°) действительно наблюдается в некоторых
производных норборнена [25i]. Вероятно, это искажение является причиной
повышенной реакционной способности двойной связи в таких соединениях и
Молекулярный дизайн 449
предпочтительности экзо-атаки реагента на их двойную связь. Такое на пер-
вый взгляд незначительное отклонение не осталось незамеченным. Напротив,
последовала серия исследований, направленных на дизайн и синтез специаль-
ных структур, в которых силы геометрического напряжения вынуждают моле-
кулу принять форму с еще большей пирамидализацией двойной связи. Макси-
мальное искажение двойной связи в подобных системах пока найдено для
соединения 184 (схема 4.55). Отталкивание двух объемистых заместителей при
мостиковых углеродных атомах вызывает значительное искажение геометрии
центральной двойной связи в этом соединении. По данным рентгеноструктур-
ного анализа [25j], угол пирамидализации Ф здесь составляет 32,4°! Можно бы-
ло бы ожидать, что присоединение к этой двойной связи должно протекать с
изумительной легкостью. В действительности, однако, соединение оказывает-
ся почти инертным по отношению к большинству стандартных реагентов, ата-
кующих двойные связи С=С. Причина такой инертности достаточно триви-
альна: те самые заместители, которые были введены для насильственного
«складывания» молекулы и искажения геометрии двойной связи, экранируют
эту двойную связь и препятствуют подходу реагентов к ней. Тем не менее, ра-
нее оказалось возможным получить некоторое представление о реакционной
способности такой искаженной двойной связи на аналогичной модели 185,
где искажение геометрии менее значительно [25k]. Центральная связь в этом
соединении обнаруживает повышенную реакционную способность по отно-
шению к ряду реагентов. Так, при выдерживании хлороформного раствора 185
на воздухе уже за несколько минут исходный олефин полностью превращает-
ся в соответствующий эпоксид. Такая чувствительность делает манипулиро-
вание с этим веществом исключительно трудным. Из-за этого авторам не уда-
лось выполнить рентгеноструктурный анализ 185 и определить его точную
геометрию, и потому они вынуждены были с этой целью синтезировать анало-
гичную, но более сложную модель 184.
Имеется уже большое число структур, специально построенных с тем, чтобы
достичь пирамидализации двойной связи, а исследования в этой области актив-
но развиваются [25а]. Здесь можно заметить, что и додекаэдрадиен (35), и доде-
каэдрен (36), упоминавшиеся выше, принадлежат к тому же семейству непло-
ских алкенов (Ф « 45°) [6с]. Оба соединения исключительно чувствительны к
кислороду и при реакции с последним легко дают соответствующие эпоксиды.
Значительные искажения геометрии двойной связи, обусловленные додекаэд-
рановым скелетом, делают эти циклоалкены исключительно активными диено-
филами. Например, [4 + 2]-циклоприсоединение фурана к производным доде-
каэдрена протекает с изумительной (для неактивированной двойной связи!)
легкостью при 20°С и дает соответствующие аддукты с высокими выходами [6с].
4.1.5.3. Неплоская ароматика?
«Бензол плоский. Любой студент-химик узнает в самом начале своей карьеры,
что исключительная стабильность бензола обусловлена циклическим пере-
крыванием шести ее орбиталей. Естественно, химики задавались вопросом о
450 Глава 4
том, насколько сильное изгибание может выдержать бензольный цикл без по-
тери своего ароматического характера» — этими словами начинается статья,
описывающая первый синтез [6]парациклофана (186) (схема 4.56) [26а]. Со-
гласно расчетам, введение короткого гексаметиленового мостика между пара-
положениями должно приводить к заметному деформированию бензольного
цикла — выхода части его атомов из плоскости. Полученные позднее результа-
ты рентгеноструктурного анализа 8-карбокси [6]парациклофана (186а) показа-
ли, что в этом соединении бензольное ядро принимает конформацию ванны,
в которой сегменты цикла с углеродными атомами, несущими заместители,
отклонены от базовой плоскости этой ванны на целых 20,5° (ср. расчетное от-
клонение 22,4’ [26а]) [26b]. Остается ли это соединение ароматическим? На
этот вопрос нельзя ответить безоговорочным «да» или «нет», так как ответ за-
висит от того, какие критерии ароматичности принять за основу.
Дело в том, что определение понятия «ароматичность», ясно и недвусмыс-
ленно сформулированное в XIX в., к нашему времени претерпело не ревизию,
но существенное уточнение и углубление: стало известным, что электронная
сущность ароматичности — кольцевое перекрывание р-орбиталей, приводящее
к формированию делокализованной орбитали, охватывающей цикл, обуслов-
ливает появление двух групп макроскопических свойств соединения, а именно:
1) химических, состоящих в том, ароматическое соединение лишь в малой сте-
пени проявляет склонность к присоединению, характерную для ненасыщен-
ных систем, а взамен обнаруживает склонность к электрофильному замеще-
нию (это те свойства, которые лежали в основе классического представления об
ароматичности); 2) специфических спектральных особенностей, среди кото-
рых особенно важны и характерны особенности спектров ЯМР. Существо по-
следних состоит в том, что в магнитном поле в молекуле ароматического соеди-
нения индуцируется кольцевой ток. Магнитный эффект последнего вызывает
весьма существенные и характерные изменения величин химических сдвигов
близлежащих ядер. В частности, в углеводородах характерный диапазон хими-
ческих сдвигов протонов, присоединенных к ароматическим ядрам, составляет
7 ч- 8 м.д., тогда как для протонов в винильных положениях —44-6 м.д.
Согласно спектроскопическим данным, 186 остается ароматичным, так
как драматических изменений в его ЯМР-, УФ- или ИК-спектрах в сравне-
нии с обычными ароматическими соединениями не наблюдается. В то же
время его реакционная способность имеет мало общего со свойствами обыч-
ных производных бензола и напоминает скорее поведение 1,3-диенов. Так,
например, бромирование 186 количественно дает продукт присоединения —
1,4-дибромид 187 (схема 4.56). Активные диенофилы реагируют с 186 с обра-
зованием соответствующих аддуктов реакции Дильса—Альдера [26b]. При
облучении 186 обратимо изомеризуется в производное бензола Дьюара 188
(в равновесии соотношение 186 :188 = 3:1).
Еще большее отклонение от планарности бензольного ядра было открыто в
серии производных метациклофана. Для предельного случая [5]метациклофа-
нов, таких, как 189а и 189b (схема 4.57) [26с], было установлено, что атом угле-
рода, к которому присоединен алифатический мостик, выведен из плоскости
Молекулярный дизайн 451
СООН
Схема 4.56.
ароматического ядра. Для дихлорида 189b угол отклонения участка цикла,
несущего мостик, составляет 26,8°! Тем не менее, такое искажение, по-видимо-
му не оказывает существенного влияния на ароматичность этих соединений, по
крайней мере по физико-химическим критериям. Рентгеноструктурный ана-
лиз ясно показывает, что все д лины связей С—С ядра в соединении 189а одина-
ковы и типичны для ароматических соединений с делокализованными связями
[26с]. Другие спектральные данные для 189а и 189b также не обнаруживают ни-
чего необычного. Однако картина реакционной способности этих соединений
резко контрастирует с поведением типичных ароматических: они способны
подвергаться «ряду необычных реакций — перегруппировкам, присоединени-
ям и замещениям, не имеющим аналогий в химии обычных ароматических со-
единений» [26d], Некоторые из наиболее ярких примеров подобных реакций
представлены на схеме 4.57.
Прокомментируем вкратце эти реакции. Перегруппировка 189а -> 190 про-
текает исключительно легко при 20“С под действием каталитических коли-
честв CF3COOH, в то время как обычные алкилароматические углеводороды
подвергаются подобной перегруппировке и/или трансалкилированию в гораз-
до более жестких условиях. При облучении 189а также претерпевает перегруп-
пировку в 190, однако, как было показано специальными экспериментами, в
этом случае реакция проходит через трициклический бензваленовый интерме-
диат типа 190а. Реакция Дильса—Альдера с обычными производными бензола
может протекать только в очень жестких условиях. Напротив, реакция углево-
дорода 189а с малеиновым ангидридом уже при 25°С завершается за 15 мин и
дает аддукт 191 с выходом, близким к количественному. Другая неожиданная
реакция имеет место при обработке дихлорида 189b /крети-бутиллитием при
—70°С. При таких мягких условиях происходит ароматическое нуклеофильное
замещение, приводящее к mpe/n-бутильному производному 192. При обработ-
452 Глава 4
ке CF3COOH последнее подвергается перегруппировке с элиминированием
/ярет-бутильной группы и образованием 193.
Простейший способ истолковать такое необычное поведение в аромати-
ческой системе — это предположить, что в соединениях 186 и 189 вынужден-
ная некопланарность изогнутого бензольного цикла заставляет последний
превращаться в неароматическую систему цикл огексатриена-1,3,5. Однако
такое предположение находится в противоречии с упоминавшимися выше
спектральными данными, свидетельствующими о ненарушенной ароматич-
ности бензольного ядра в этих соединениях. Наиболее правдоподобной
представляется альтернативная трактовка, относящая все указанные хими-
ческие аномалии за счет огромного стерического напряжения этих мостико-
вых структур. Иными словами, внутренняя энергия, запасенная в метацик-
лофанах, столь высока, что лишь незначительной дополнительной энергии
Молекулярный дизайн 453
активации достаточно для образования переходного состояния той или иной
реакции. Снятие напряжения на начальных стадиях присоединений к л-свя-
зям с избытком компенсирует энергию, необходимую для разрушения аро-
матической системы, в других случаях высоко стабильной.
Противоречия между физико-химическим и органо-химическим крите-
риями ароматичности давно известны. Тем не менее, данные, полученные
при изучении соединений, подобных 186 и 189, пролили новый свет на эту
проблему. Наблюдаемые отклонения от планарности не вызывают значитель-
ных изменений в спектральных параметрах этих соединений, так что по это-
му признаку соединения следует считать ароматическими. В то же время эти
нарушения геометрии драматическим образом меняют картину реакционной
способности, и по этому критерию циклофаны 186 и 189 следует, видимо,
считать неароматическими соединениями, производными циклогексатрие-
на-1,3,5 [26е]. Видимо, эти критерии отражают различные особенности со-
пряженных я-систем (по духу что-то похожее на дуализм волна/частица), так
что ответ «да» или «нет» на вопрос об ароматичности той или иной системы
зависит от природы «наблюдателя» — молекулы реагента или фотона. Иначе
говоря, для химика-органика важнейший критерий — это реакционная спо-
собность, а для физико-химика или структурщика-теоретика — спектры.
Обсуждая свойства искаженных ароматических ядер, невозможно не упо-
мянуть уникальную систему [2б] (1,2,3,4,5,6)циклофана, или суперфана (194,
схема 4.58), содержащего шесть диметиленовых мостиков, соединяющих два
бензольных ядра [27а]. Эта структура представляет для химиков особый инте-
рес как предельный случай в ряду многомостиковых [2] циклофанов. Ее синтез
был выполнен простым и изящным путем, который включает последователь-
ность идущих с высоким выходом термических реакций, протекающих с про-
межуточным образованием о-хинодимстановых интермедиатов [27b]. Рентге-
ноструктурные данные показывают, что оба бензольных ядра в углеводороде
194 остаются планарными, но экзоциклические связи С—С не копланарны с
ядром и составляют с его плоскостью угол в 20,3°. л-Орбитали циклов не пер-
пендикулярны плоскости последних (отклонение от нормали составляет 10°).
Здесь мы имеем дело с искажением, которое затрагивает не ядерную конфигу-
рацию шести ^-углеродов бензольного цикла, а конфигурацию его тг-орбита-
лей и о-орбиталей связей с заместителями. Удивительным образом такое
искажение геометрии л-орбиталей нисколько не препятствует их перекрыва-
нию. Действительно, согласно спектральному критерию суперфан 194 —
типичная ароматическая система. Это очень напряженное, но замечательно
стабильное соединение. В отличие от других [2п]циклофанов 194 инертен по
отношению к обычным диенофилам и к восстановлению по Бёрчу. В то же вре-
мя ряд других химических свойств суперфана 194 достаточно необычны. Это
ароматическое соединение легко может быть превращено в восстановленное
метилированное производное 195 путем обработки очень мягким электрофи-
лом (MeO)2CH+BF4 с последующим гидридным восстановлением (схема 4.58).
Подобные реакции, протекающие через аренониевые ионы, в общем, известны
для обычных ароматических соединений, но требуют гораздо более жестких
454 Глава 4
воздействий (см. обзор В. А. Коптюга в книге: Современные проблемы химии
карбониевых ионов, В. А. Коптюг (ред.). — Новосибирск: Наука, 1975, с. 6). Для
194 было описано также несколько других, более нетривиальных случаев при-
соединения [27b]. Среди них наиболее интересные относятся к реакционной
способности бензильных связей С—С в мостиках. Так, попытка восстановле-
ния 194 цинком в концентрированной серной кислоте привела к неожиданно-
му внедрению серы между двумя метиленовыми звеньями моста с образовани-
ем сульфида 196. Это абсолютно беспрецедентная реакция, осуществление
которой заставляет предполагать действие каких-то необычных эффектов ис-
каженных бензольных ядер на реакционную способность примыкающих
связей С—С. До сих пор нет удовлетворительной интерпретации всех этих реак-
ций, кроме традиционной ссылки на чрезвычайно напряженный характер суб-
страта, ответственный за особенности его химии. Можно предположить, что
здесь происходит восстановление серной кислоты до сероводорода (но поче-
му?), образование радикала • SH и далее гомолитическое раскрытие мостика по
бензильному положению, легко протекающее благодаря высокому напряже-
нию системы.
Все предшествующие примеры относились к аномалиям, вызванным вне-
плоскостными деформациями ароматических циклов. На свойства аромати-
ческих соединений могут также повлиять и искажения, связанные не с выхо-
дом части атомов из плоскости, а с отклонениями валентных углов внутри
этой плоскости. Такие изменения обычной геометрии имеют место в систе-
мах, содержащих сочленения бензольного ядра с малыми циклами. Среди
различных соединений, специально спроектированных и синтезированных
Молекулярный дизайн 455
для изучения этих эффектов, наиболее интересен трис(бензоциклобутадие-
но)бензол (197), легко полученный катализируемой кобальтом сотримериза-
цией гексаэтинилбензола (198) с бис(триметилсилил)ацетиленом (схема 4.58)
[27с]. Согласно рентгеноструктурным данным, центральный цикл молекулы
197 почти плоский. Он, однако, лишен свойственной бензолу оси симметрии
шестого порядка и лучше всего может быть представлен структурой цикло-
гексатриена-1,3,5, образованной тремя парами неэквивалентных связей с
длинами около 1,33 и 1,5 А соответственно. В спектре 13С-ЯМР сигналы это-
го фрагмента значительно смещены в область резонанса я/Агибридизован-
ных атомов углерода в сопряженных системах (АЗ = —18 м.д. по сравнению с
обычными гексазамещенными бензолами). Высокая степень локализации
связей, очевидно, вызвана угловым напряжением этой системы. Такое толко-
вание подтверждается удивительной легкостью каталитического гидрирова-
ния центрального ядра 197 в исключительно мягких условиях [27d] (причем
периферийные ядра на затрагиваются). Стоит заметить, что молекула восста-
новленного углеводорода 199 имеет чашеобразную форму с плоским цикло-
гексановым кольцом, что тоже весьма необычно.
198
Схема 4.59.
456 Глава 4
4.1.5.4. Как повысить реакционную способность связи С-Н
в насыщенных углеводородах
Низкая реакционная способность связей С—Н в нормальных алканах и цик-
лоалканах является причиной того, что химия этих соединений выглядит не
слишком увлекательной. Кроме некоторых гомолитических реакций (таких,
как окисление при повышенных температурах и замещение), мало что можно
сказать о превращениях этих соединений, по крайней мере, без применения
гетерогенного катализа или/и высоких температур. Выше в этом разделе мы
встречались со случаями достаточно необычной реакционной способности
стандартной связи С—Н, обусловленной искажениями валентных углов
и/или длин связей в некоторых экзотических структурах (например, в химии
додекаэдрана, кубана и бициклобутана). Напомним, однако, что и обычные
алканы способны подвергаться разнообразным реакциям с сильными элект-
рофилами, в частности, в суперкислых средах, и особенно если в таких реак-
циях в качестве интермедиата могут возникать стабилизированные третичные
карбениевые ионы [28]. Для адамантана подобные реакции могут протекать
даже без участия «суперагентов» — так, стабильный 1-адамантил-катион 26
легко можно генерировать при реакции углеводорода с концентрированной
серной кислотой. Легкость протекания такого превращения рассматривается
как следствие специфической геометрии адамантанового скелета, обеспечи-
вающей дополнительную стабилизацию катионного центра в 26 (см. выше).
Совершенно другая и достаточно необычная возможность активации
фрагмента С—Н была обнаружена в ходе исследований некоторых бицикли-
ческих углеводородов и средних циклов. Например, насыщенный углево-
дород — бицикло[4.4.4]тетрадекан (200) при 40°С реагирует даже с уксусной
кислотой с выделением водорода и образованием исключительно стабильно-
Схема 4.60.
Молекулярный дизайн 457
го катиона 201. С гораздо более сильной трифторметансульфокислотой эта
реакция протекает при 0°С очень быстро и почти количественно, так что ее
можно проводить как титрование! (схема 4.60) [29а].
На первый взгляд эти результаты могут показаться весьма странными и
трудными для истолкования, так как в структурах 200 или 201 нет ни заметного
искажения валентных углов, ни аномалий длин связей. Что это — еще один
пример роли серендипити в науке? Ничуть не бывало! Это хорошая иллюстра-
ция мощи и плодотворности современного молекулярного дизайна. Давно уже
было обнаружено [29Ъ], что в средних циклах могут легко происходить 1,4- и
1,5-гидридные переносы (трансаннулярные эффекты). Позднее было показано
[9d, 29с], что в ряду циклодекана в суперкислых средах при — 70°С можно
наблюдать образование стабильных катионных частиц, так называемых ц-гид-
ридо-мостиковых катионов, например 202, содержащих трансаннулярную
двухэлектронную трехцентровую связь Н-С—Н (о таком типе связей см. моно-
графию [28]). Такое описание основано на наблюдении в ПМР-спектре синг-
летного сигнала центрального протона в очень сильных полях (5 = —3,9 м.д.).
Анализ этих данных привел к заключению, что трансаннулярное взаимодейст-
вие, ведущее к возникновению такого гидридного мостика, может быть усиле-
но в системе циклодекана, содержащего дополнительный углеродный мост.
Такая структура заставляет атом водорода, присоединенный к углероду в голо-
ве моста, ориентироваться внутрь циклической системы.
Как можно было бы синтезировать необходимую систему бицик-
ло [4.4.4]тетрадекана, содержащую /и, оЩ-водороды при атомах в головах
моста? Для этого самым подходящим методом оказалось сочетание по
Мак-Мурри — конденсация карбонильных соединений под действием низ-
ковалентного титана [29е]. Приложение этого метода к кетоальдегиду 203
привело к гладко протекающему внутримолекулярному сочетанию с обра-
зованием in-бицикл о [4.4.4] тетр аде цена-1 (204). Как и ожидалось, протони-
рование двойной связи 204 протекает с нуклеофильным соучастием об-
ращенного внутрь водорода и образованием катиона 201 — частицы,
стабильной при обычных условиях [29d]. Параметры ПМР-спектра этого
катиона (5 = —3,46 м.д.) были близки к описанным ранее для катиона 202.
С такими данными в руках авторы работы имели все основания попытать-
ся генерировать катион 201 менее тривиальным путем, из насыщенного
предшественника 200, легко полученного каталитическим гидрированием
олефина 204. Заключительная стадия этого исследования, о которой мы гово-
рили выше, — демонстрация протолиза связи С-Н в насыщенном углеводоро-
де 200 [29а], являет собой редкий пример достигнутого в конечном счете успе-
ха, который был запланирован a priori. Кроме того, авторы выполнили серию
экспериментов, необходимых для прояснения механизма этого процесса. В
резюме своей публикации они пишут: «Эта работа дает недвусмысленный
пример стехиометрического выделения водорода при протолизе алкана и
служит хорошим доказательством того, что реакция RH -> RH2+ -> R+ + Н2
может служить доступным путем формирования катионного центра в про-
стых алканах» [29а]. Следует подчеркнуть, что скелет соединения 200 пред-
458 Глава 4
ставляется достаточно ординарным, особенно в сравнении с такими «монст-
рами», как [1.1.1]пропеллан или тетраэдран. Здесь нет каких-либо необычных
стерических напряжений или искажений геометрии, из-за которых можно бы-
ло бы ожидать тех или иных особенностей химии этого соединения. Удиви-
тельная реакционная способность ouZ-C—H-связи при голове моста в углево-
дороде 200 по отношению к атаке протона определяется исключительно спо-
собностью противоположной /л-С—Н-связи стабилизировать формирующий-
ся катионный центр, обусловленной вынужденной близостью этих двух участ-
ков молекулы. Оказывается, даже связь С—Н, будучи подходящим образом
расположенной, может играть роль мощной электронодонорной группы!
4.1.6. Заключительные замечания
Нетрудно было бы продолжить этот список впечатляющих результатов,
опубликованных в области структурно-ориентированного дизайна. Однако
мы полагаем, что приведенных выше примеров достаточно для демонстра-
ции по крайней мере некоторых тенденций и ответвлений ведущихся здесь
исследований.
Трудно удержаться от восхищения воображением и искусством химиков,
которые смогли спроектировать и получить огромное разнообразие молекул
необычной формы. В дополнение к таким хорошо известным объектам, как
нитевидные молекулы (линейные полимеры), сетки (сшитые полимеры), коль-
ца (циклические структуры), треугольники (циклопропаны и эпоксиды), четы-
рехугольники (циклобутаны, циклобутадиены), на свет недавно появился
целый ряд новых типов структур: полиэдраны (каркасные системы), цепи (ка-
тенаны), пустотелые сферы, древовидные молекулы и т. д., и т. п. Углерод и
углеродсодержащие фрагменты послужили строительными блоками для созда-
ния удивительных молекулярных конструкций, привлекательных как эстетиче-
ски, так и с чисто научной точки зрения. Применяемый здесь строительный
материал оказался податливым, как глина, позволяющим творчески мысля-
щим мастерам проявить всю мощь своей фантазии и способности управлять
органическими реакциями для реализации наиболее дерзких идей. Может даже
показаться, что все, что только возможно, уже создано. На самом деле, однако,
нет никаких оснований сомневаться в том, что даже более экзотические моле-
кулы еще будут придуманы и предложены в качестве целей синтеза как вызов
мастерству химиков-органиков. Эта постоянно расширяющаяся область орга-
нической химии может служить наилучшей иллюстрацией справедливости
суждения Бертло о творческой способности этой науки (см. разд. 1.5).
Исследования в области структурно-ориентированного молекулярного
дизайна — создание множества разнообразных новых и экзотических молеку-
лярных конструкций — помимо своей эстетической и «спортивной» привле-
кательности вносят значительный вклад в развитие теории органической хи-
мии. Одна из особенностей этой науки состоит в том, что в ней нет ни одного
безусловного, безоговорочного обобщения. В самом деле, любой учебник ор-
ганической химии изобилует утверждениями типа: «Все алканы (алкены, ал-
Молекулярный дизайн 459
кины, спирты и т. п.) реагируют (с тем-то и тем-то) так-то и так-то...» (слово
«все» иногда опускают, но оно в таких случаях подразумевается). Между тем
любой грамотный химик сможет припомнить примеры соединений, поведе-
ние которых опровергает подобные обобщения. В сущности, они столь же
справедливы, сколь обычные представления о национальном характере рус-
ских, немцев или американцев применимы к конкретному Иванову, Мюлле-
ру или Джонсу. В этом смысле структурно-ориентированный молекулярный
дизайн поставляет богатейший фактический материал не для пересмотра на-
ших общих представлений, а для осознанного, обоснованного скептицизма
по отношению к чересчур жестким утверждениям и к смещению теории в сто-
рону большей гибкости и «веротерпимости», к пониманию того, что свойства
любого структурного элемента органической молекулы и любой ее функцио-
нальной группы определяются не только собственной природой, но и в не
меньшей степени структурным контекстом, в который вписан этот фрагмент.
Последняя мысль отнюдь не нова, но именно результаты работ по молекуляр-
ному дизайну придают ей новое, особенно глубокое звучание.
С углублением понимания гибкости свойств соединений углерода стано-
вится все более трудным преподавание органической химии в традиционной
манере. Мы уверены, что основы этой науки могут и должны излагаться в учеб-
никах и лекционных курсах в тесной связи с постоянно возникающими в ней
проблемами и парадоксами. Особое внимание при этом следует обращать на
почти безграничные возможности создания разнообразных молекулярных ан-
самблей из простых строительных блоков и на возможность повлиять на карти-
ну реакционной способности обычных функциональных групп путем варьиро-
вания структурного контекста. Написать такой современный и увлекательный
учебник, раскрывающий истинную природу органической химии как зрелой и
вечно молодой науки, быстро развивающейся и многообещающей, — это зада-
ча, не менее интригующая и захватывающая, чем создание новых структур.
4.2. Функционально-ориентированный дизайн
В этом разделе мы предлагаем вниманию читателей краткий очерк исследо-
ваний, направленных на создание молекул с заданным набором свойств,
которые должны обеспечить практическую полезность проектируемого ве-
щества. Если бы такие свойства могли быть поставлены во взаимно одно-
значную связь со структурой соединения, то химикам нетрудно было бы вы-
полнить почти любое требование «заказчиков». К сожалению, как мы уже го-
ворили в разд. 1.3, в большинстве случаев не удается точно предсказать, что
некоторая структура, уже известная или впервые проектируемая, обеспечит
веществу способность выполнять определенную работу. Простая аналогия
может служить более или менее надежным инструментом для проектирова-
ния молекул веществ, имеющего требуемый набор свойств (таких, как рас-
творимость, температура кипения, параметры поглощения света и т.п.),
инструментом, позволяющим ограничить область поиска серией близко род-
ственных структур. Однако такой примитивный подход чреват ошибками, во
460 Глава 4
всяком случае при обращении к более сложным по природе свойствам типа,
например, биологической активности. Проиллюстрировать это положение
можно множеством примеров, но мы здесь ограничимся лишь несколькими.
Этиловый спирт относится к тем немногим органическим соединениям,
которые были хорошо известны в течение столетий. Представим себе, одна-
ко, что он до сих пор не известен: тогда даже весь огромный объем сведений о
свойствах других низших спиртов не позволил бы кому-либо предсказать
a priori его воздействие (полезное или разрушительное — в зависимости от до-
зы!) на человеческий организм, не говоря уже о его роли в исторических со-
бытиях (таких, как, скажем, «пивной путч» в Мюнхене или революция 1917 г.
в России). Нередко случается и так, что впервые полученные или даже хоро-
шо известные соединения не привлекают внимания, пока, благодаря тому
или иному случайному наблюдению, не становятся исключительно важными.
Так, ни способность диэтилового эфира служить стабилизирующим раство-
рителем для магнийорганических соединений, ни анестезирующие свойства
хлороформа, ни образование жидких кристаллов бензоатом холестерина, ни
уникальный набор физических и химических свойств политетрафторэтилена
(тефлона) не могли быть в свое время предсказаны только на основе анализа
их структур [30]. Таким образом, остается невероятно трудной проблемой
разработать общие принципы молекулярного дизайна новых структур, обес-
печивающих веществу заданный набор свойств. Тем не менее для определен-
ных классов задач предсказание свойств на основании знания структуры сое-
динения все же возможно. Такой рациональный подход, основанный на иде-
ологии молекулярного дизайна, доказал свою дееспособность, что мы и по-
стараемся продемонстрировать приводимыми в этом разделе примерами.
Логически функционально-ориентированный дизайн ставит перед иссле-
дователем гораздо более трудные задачи, чем просто создание молекулярных
ансамблей в структурно-ориентированном дизайне. Проектирование новой
структуры в функционально-ориентированном дизайне — это многоступен-
чатая процедура, включающая несколько дискретных этапов. Прежде всего
необходимо перевести «заказ» на язык молекулярных структур. Необходимое
свойство будущего вещества должно быть тем или иным путем приведено в со-
ответствие со структурой органического соединения (или хотя бы с какими-то
его структурными элементами — функциональными группами, общей геомет-
рией, наличием гидрофобных или гидрофильных групп и т.п.). Достаточно ча-
сто конечные цели синтеза формулируются не химиком, и потому особенно
важно, чтобы оба участника работы — «заказчик» и «исполнитель» — достигли
полного взаимопонимания, могли общаться на одном профессиональном
языке, единообразно понимали характер работы над проектом и его ожидае-
мые результаты. Поясним сказанное таким умозрительным примером.
Допустим, врач-клиницист обращается к химику с «заказом» создать лекар-
ство, скажем, от малярии. Химик в ответ может только пожать плечами. Д ля то-
го чтобы такой заказ имел для него смысл, между химиком и врачом должна вы-
строиться целая цепочка «переводчиков» — специалистов-посредников, конк-
ретизирующих задачу и приводящих ее к состоянию читабельности на молеку-
Молекулярный дизайн 461
лярном языке. Это прежде всего эпидемиолог, который устанавливает природу
возбудителя — малярийного плазмодия, затем — микробиолог, изучивший
жизненный цикл и физиологию паразита, далее биохимик, устанавливающий
природу «болевых точек» плазмодия, тех ферментов, ингибирование которых
способно убить паразита или заблокировать его размножение. После этого эн-
зимолог должен установить структуру активного центра такого фермента, при-
роду его субстрата, а на этой основе сформулировать структурные требования к
возможному ингибитору. Только после этого в дело может включиться химик
— специалист по функционально-ориентированному дизайну и начать проек-
тировать структуры возможных ингибиторов — потенциальных противомаля-
рийных средств. В этой работе он будет постоянно консультироваться и с энзи-
мологом, и с еще одним специалистом — фармакологом, который укажет ему,
каковы должны быть свойства ингибитора для того, чтобы из него можно было
приготовить собственно лекарство. Это могут быть такие требования, как, на-
пример, растворимость в воде, устойчивость при хранении и стерилизации, ус-
тойчивость к действию ферментов пищеварительного тракта (если предполага-
ется пероральное введения лекарства) и многое, многое другое. С энзимологом
и фармакологом химик может уже разговаривать на привычном ему молеку-
лярно-структурном языке, и после этого уже приступить к своей профессио-
нальной деятельности. В ней тоже есть свои этапы. Опираясь на выработанные
структурные критерии, генерируют некоторый набор молекулярных конструк-
ций и выбирают среди них оптимальные (как с точки зрения ожидаемой функ-
ции, так и с точки зрения доступности для синтеза). Затем следует синтез этих
отобранных соединений и проверка их действительных свойств. После этого на
основе фактических данных о свойствах полученных соединений производят
второй цикл оптимизации структуры и, наконец, если это оказывается необхо-
димым, повторяют такие итеративные циклы оптимизации многократно, пока
не будет найдено вещество, в максимальной степени удовлетворяющее всем
поставленным требованиям.
Очерченная последовательность этапов —• это идеализированная схема,
которая далеко не всегда реализуется в полном объеме. Это — долгий путь,
но очевидно, что он приводит к цели гораздо быстрее и с меньшими затрата-
ми, чем старый традиционный метод «проб и ошибок». Последний требует
огромного объема рутинного труда — получения и тестирования сотен и ты-
сяч веществ, где находка оптимального кандидата является в значительной
степени вопросом удачи (впрочем, об этом мы уже говорили в разд. 1.3). На-
против, стратегия молекулярного дизайна предполагает глубокое понимание
существа задачи, изучение молекулярных механизмов целевой функции ве-
щества, систематическое накопление знаний о связи структуры молекулы с
изучаемыми свойствами и проектирование целевого соединения с рацио-
нальным учетом всего объема полученной при этом информации и исполь-
зованием всего доступного химику воображения и интуиции. Понятно,
почему в современном мире серьезные успехи в создании практически по-
лезных веществ достигаются главным образом в больших многопрофильных
коллективах — крупных промышленных компаниях или специализирован-
462 Глава 4
ньтх научно- исследовательских институтах. В то же вре мя даже сейчас неред- ।
ко бывает, что первоначальный импульс к подобному исследованию дает то
или иное случайное открытие или неожиданное наблюдение [30]. Тем не ме-
нее, стратегия и методы молекулярного дизайна служат мощными инстру- !
ментами для ускорения и облегчения переработки такого открытия в объект |
тщательно спланированного, целенаправленного исследования, доводящего
случайную удачу до законченного, практически значимого результата.
По определению, конечной целью функционально-ориентированного ди-
зайна является создание вещества с полезными свойствами. Эта «полезность»
может относиться к очень широкой области применимости, вследствие чего
для организации материала этого раздела нам казалось почти невозможным из - I
брать некоторый рациональный набор классификационных признаков. Любые |
попытки дать более или менее исчерпывающие сведения хотя бы по основным ;
направлениям исследований в этой области влекли за собой необходимость ох - |
ватить гигантский объем имеющегося материала. Все это вынуждает нас огра- I
ничиться здесь лишь анализом нескольких примеров, иллюстрирующих неко- f
торые тенденции в развитии функционально-ориентированного дизайна —
примеров, выбор которых определялся соображениями поучительности и
«прозрачности» основных идей (и, разумеется, нашими личными вкусами и
пристрастиями!).
4.2.1. Дизайн инструментов для органического синтеза ।
В гл. 2 мы уже рассматривали некоторые аспекты этой задачи. В самом деле,
обнаружив в целевой молекуле фрагмент, отвечающий некоторому синтону, ।
необходимо далее выбрать известный (или спроектировать новый!) реагент, i
эквивалентный этому синтону, — типичная задача для функционально-ори- |
оптированного молекулярного дизайна. Так, например, возникающая при '
планировании синтеза необходимость использовать карбонил-анионный |
синтон привела к разработке множества реагентов, специально спроектиро-
ванных для такого применения. Методология синтонного подхода и разно-
образие реагентов, созданных в результате целенаправленных исследований
в этой области, уже подробно обсуждалась выше, так что здесь мы не будем к
этому возвращаться, а рассмотрим несколько примеров, иллюстрирующих
другие подходы к дизайну реагентов с заданными свойствами.
В органическом синтезе широкое применение находят сильные основа-
ния. Очень часто бывает необходимо, чтобы такие основания не были нукле-
офилами. Такие основания должны прочно связывать протон и в то же вре-
мя быть инертными по отношению к атаке другими электрофилами. Нуклео-
фильность и основность — свойства различные, но родственные, поскольку
оба они обусловлены способностью реагента отдавать неподеленую пару
электронов. Поэтому разделить их не так просто. Потребность в сильных не- ।
нуклеофильных основаниях стимулировала разработку таких реагентов, как
LDA и родственные ему соединения. Однако в определенных случаях от ос-
нования требуется не только отсутствие нуклеофильности, но и неспособно-
Молекулярный дизайн 463
ста вырывать протон из С—Н-кислот (т. е. низкая кинетическая основность).
Вот пример, иллюстрирующий сказанное.
Ди-тирет-бутиловый эфир (205) (схема 4.61) — это высоко напряженное
соединение. В противоположность другим простым эфирам его гидролиз про-
исходит настолько легко, что для его катализа достаточно даже углекислоты
воздуха. Для синтеза этого соединения необходимо произвести алкилирова-
ние пространственно затрудненного третичного спиртового гидроксила про-
странственно затрудненным mpezn-бутильным электрофилом. Такую реакцию
можно осуществить только с помощью очень мощного электрофила — «живо-
го» карбениевого иона типа Me3C+SbF6-. Чтобы не допустить распада целево-
го эфира, реакцию необходимо проводить в присутствии основания, эффек-
тивно связывающего отщепляющуюся сильную минеральную кислоту (такую,
как HSbFe). Такое основание должно, кроме того, отвечать следующим требо-
ваниям: во-первых, не обладать нуклеофильностью, так как в противном слу-
чае атака электрофила будет направлена не на пространственно затрудненный
гидроксил mpem-BuOH, а на это основание, и, во-вторых, обладать низкой ки-
нетической основностью, иначе его атака на трет-бутил-катион вызовет раз-
рушение последнего путем потери протона (элиминирование и образование
изобутилена). Соблюдение этих противоречивых требований было безусловно
необходимо для осуществления этого простого (во всех остальных отношени-
ях) синтеза.
На языке молекулярных структур названные требования предполагают ди-
зайн соединений, содержащий основный центр, способный присоединять
протон и экранированный объемистыми группами, препятствующими взаи-
модействию этого центра с другими (более крупными, чем протон) электро-
филами. Одно из наиболее эффектных решений этой задачи — использование
464 Глава 4
в качестве основания 1,8-бис(диметиламино)нафталина (206) [31а]. «Секрет»
этого соединения состоит в следующем. Жесткость нафталинового ядра обус-
ловливает параллельность двух связей Ar—N. За счет этого две диметиламино-
группы сближены, а их метильные группы испытывают сильные стерические
препятствия друг от друга, что исключает возможность свободного вращения
вокруг связей Ar— N. Поэтому молекула принимает единственную возможную
для нее конформацию, в которой метильные группы обращены наружу, а две
неподеленые электронные пары атомов азота, ответственные и за основность,
и за нуклеофильность, «смотрят» внутрь полости, образованной диаминным
фрагментом молекулы (схема 4.61). В эту полость легко проникает протон и
удерживается в ней ковалентной связью с одним атомом азота и водородной
связью с другим, как показано в 206а. За счет такого прочного двойного связы-
вания протона соединение оказывается сильным основанием в термодинами-
ческом смысле. В то же время размеры полости таковы, что в нее не может
проникнуть и атаковать электронную пару азота никакой другой, более круп-
ный, чем протон, электрофил. Даже самый маленький органический электро-
фил, метил-катион HjC+, в ней не помещается. Действительно, 206 в отличие
от остальных третичных аминов не метилируется не только обычными мети-
лирующими агентами типа метилиодида или диметилсульфата, но и таким
мощным переносчиком метил-катиона, как метилфторсульфонат («магиче-
ский метил»). Поэтому 206 является истинно ненуклеофильным основанием,
сильным в термодинамическом смысле и очень слабым в кинетическом. Бла-
годаря особенностям механизма связывания протона этому соединению было
присвоено удачное торговое название «proton sponge» («протонная губка»).
При всей элегантности решения проблемы с помощью основания 206 оно
далеко не оптимально. Присутствующее в этом соединении нафталиновое яд-
ро, к тому же активированное двумя электронодонорными заместителями,
уязвимо для электрофильной атаки (например, по реакции Фриделя—Крафт-
са). Поэтому в практике органического синтеза чаще применяют не протон-
ную губку, а другие пространственно затрудненные основания типа 4-метил-
2,6-ди-трет-бутилпиридина (207), этилдиизопропил амина (208) (основания
Хьюнига) или этилдициклогексил амина (209). Все эти амины в настоящее
время выпускаются промышленностью и широко применяются в тех случаях,
когда важно провести реакцию с сильным электрофилом при строгом соблю-
дении некислых условий с удалением образующейся протонной кислоты.
Между прочим, синтез эфира 206 был выполнен именно таким образом с
помощью основания Хьюнига (208) [31с].
Пример, представленный на схеме 4.62, относится к совсем другому типу
реакций, но связан с той же проблемой: как провести реакцию сильного
электрофила в строго нейтральных условиях? Ацилирование циклогексена
гексахлорантимонатом ацетилия при отсутствии основания дает желаемый
продукт реакции 210а с выходом лишь 22%. Остальное представляет собой
смесь сопряженного а,₽-непредельного изомера (210b) и неидентифициро-
ванных продуктов [31d]. Эти осложнения вызваны образованием очень силь-
ной кислоты, HSbCle (результат присоединения ацетил-катиона к двойной
Молекулярный дизайн 465
CH3CO+SbCl^
-HSbCl6
CH3CO+SbCl6‘
В:
-BH+SbCf
22% (210a: 210b = 3:1)
210a, 80%
(B: = 208 или 209)
Схема 4.62.
связи исходного олефина и последующего элиминирования), которая ини-
циирует ряд побочных реакций чувствительных к кислотам соединений 210а
и 210b. Следовательно, образующуюся кислоту необходимо связывать. Для
этого прекрасно подходили затрудненные амины типа 208 или 209. В присут-
ствии этих оснований та же реакция протекала чисто и давала целевой про-
дукт 210а с выходом 80% [31 d].
В заключение темы заметим, что перечисленные затрудненные амины
206-209 отнюдь не были случайно найдены как специфические реагенты, а
были целенаправленно синтезированы (или избраны из числа известных со-
единений) для выполнения вполне определенной функции (функциональ-
но-ориентированный дизайн в чистом виде).
Многообразные применения затрудненных вторичных аминов типа ди-
изопропиламина или дицикло гексила мина в химии карбанионов также
основаны на различии их поведения по отношению к протону и к другим
электрофилам. В большом числе методов для генерации карбанионов ис-
пользуются литиевые и магниевые производные этих аминов. Такие амиды
являются кинетически очень сильными основаниями и потому способны от-
нимать протон от множества С-Н-кислот. В то же время вторичные амины,
образующиеся в результате такого переноса протона, из-за наличия объеми-
стых заместителей при азоте достаточно инертны по отношению к атаке дру-
гими (помимо протона) электрофилами и потому не конкурируют с генери-
рованным карбанионом за вводимый в реакцию с последним электрофил.
В предыдущих разделах мы приводили множество примеров таких реакций.
4.2.2. Краун-эфиры. От серендипити к дизайну
В 1967 г. короткое и непритязательное сообщение Чарльза Педерсена [32а]
возвестило появление нового класса соединений — макроциклических эфи-
ров, совершенно необычного типа лигандов для образования комплексов
между органическими соединениями и неорганическими катионами. Их
структура не была специально спроектирована для этих целей. Первоначаль-
ные намерения были гораздо более скромными и прикладными. В течение
466 Глава 4
ряда лет Педерсен работал на фирме Дюпон над проблемой подавления ауто-
окисления нефтяных продуктов и резины. Поскольку эта нежелательная ре-
акция катализируется следами ионов переходных металлов, удаление или
связывание таких примесей представлялось существенным. Традиционно
для этого использовались органические полидентатные комплексоны, свя-
зывающие ионы переходных металлов в виде хелатов. В связи с этим перво-
начально исследования Педерсена были направлены на разработку более
эффективных и практичных аналогов известных реагентов такого рода. В ча-
стности, одной из его целей был полиэфир 211, выбранный из-за наличия в
его молекуле трех эфирных и двух фенольных атомов кислорода. Предпола-
галось, что за счет донорных центров будет обеспечено эффективное комп-
лексование с ванадильной группой VO3.
Планировавшийся синтез этого лиганда (схема 4.63) представлял собой
тривиальную трансформацию: алкилирование монозащищенного производ-
ного пирокатехина 212а дихлорэфиром 213 с последующим удалением за-
щитной группы из промежуточного 211а. К разочарованию исследователя ре-
зультатом этого эксперимента оказалось образование смолистого продукта, а
вместо ожидаемого 211 было выделено ничтожное количество (< 1%) кри-
сталлического вещества. Спектральные и аналитические данные недвусмыс-
ленно показали, что последнее является макроциклическим полиэфиром 214.
В подобных случаях, т. е. когда вместо ожидаемого целевого продукта из
реакционной смеси выделяют в небольшом количестве некую неожиданную
примесь, все это выбрасывают, а синтез повторяют при более тщательной
очистке исходных веществ и более строгом соблюдении необходимых для ос-
новной реакции условиях, не тратя время на изучение побочного продукта.
Если бы Педерсен поступил традиционно (для чего были некоторые основа-
ния, так как выделенный побочный продукт не обладал способностью комп-
лексовать ион VO3), то он, вероятно, больше никогда не получил бы шанса
отправиться в Стокгольм за Нобелевской премией, которая была присужде-
на ему (совместно с Дональдом Крамом и Жаном-Мари Лёном) в 1987 г. за
открытие макроциклических полиэфиров типа 214 и других комплексонов.
К счастью для Педерсена (и для мировой науки!) от его внимания не усколь-
знули необычные особенности поведения этого соединения. Так, сам 214
очень мало растворим в метаноле, но его растворимость резко возрастает в
присутствии едкого натра. Дальнейшие эксперименты показали, что такой
эффект независим от основности неорганического реагента и наблюдается
для многих натриевых солей, так же как и для солей ряда других неорганиче-
ских катионов [32b,с]. Еще более интригующим был тот факт, что неоргани-
ческие соли, практически не растворимые в неполярных органических
растворителях, становятся заметно растворимыми в них в присутствии мак-
роциклического полиэфира 214. Эти наблюдения побудили Педерсена вы-
двинуть блестящую гипотезу, объясняющую природу этих явлений. Он пред-
положил, что наличие полости в центре макроциклической полиэфирной
системы обусловливает способность таких соединений, и, в частности, 214,
поглощать неорганический катион, размер которого соответствует размеру
этой полости, и удерживать его там за счет сильных ион-дипольных взаимо-
действий положительного заряда иона с неподелеными электронными пара-
ми шести атомов кислорода, обрамляющих полость.
Давая четкую трактовку наблюдаемых эффектов растворимости, эта гипо-
теза одновременно позволяла объяснить загадочное образование самого 214 в
условиях первого неудачного опыта по синтезу 211. Дело было просто в при-
сутствии примеси свободного пирокатехина (212) в исходном частично защи-
468 Глава 4
щенном производном 212а. Действительно, когда в реакцию был введен сво-
бодный пирокатехин, выход 214 повысился до 45%. Такая беспрецедентная
эффективность замыкания восемнадцатичленного цикла в одну операцию в
результате взаимодействия двух молекул 212 с двумя молекулами 213, причем
без применения техники высокого разбавления (обычно необходимой для ус-
пешной макроциклизации, см. разд. 2.6.1) заставляла предполагать участие в
этом процессе какого-то необычного фактора. Педерсен справедливо счел
этим фактором матричный эффект иона натрия, вокруг которого в качестве
лигандов группируются все четыре молекулы. Позже Педерсен рассказывал:
«Мои первые действия мотивировалось скорее эстетикой, чем наукой. Мне
доставляло большое эстетическое наслаждение созерцать построенную ком-
пьютером трехмерную модель структуры (214)... Какой простой, изящный и
эффективный способ улавливания доселе непокорного катиона щелочного
металла! Я принял эпитет «crown» («корона») для первого представителя это-
го класса..., потому что его молекулярная модель выглядела именно так, и с
ним катион мог быть коронован и декоронован без какого-либо физического
ущерба для обоих» [32с].
Открытие было сделано в 1962 г., и в последующие пять лет его автор провел
обстоятельные исследования по разработке препаративных методов синтеза
краун-эфиров, по выяснению областей их применения и обнаруживающихся
новых возможностей. В результате его полная статья, опубликованная в 1967 г.
[32d], содержала глубокое описание нового явления и открывала выход в не-
объятно широкую область исследований для сотен лабораторий по всему миру
[32e-g]: поразительный пример способности одного выдающегося химика
обеспечить интереснейшими задачами чуть ли не все химическое сообщество!
Исходная концепция макроциклического связывания послужила осно-
вой для развития молекулярного дизайна в нескольких стратегических на-
правлениях [32е]. Охватить здесь эту обширную область сколько-нибудь по-
лно, разумеется, немыслимо. Мы сосредоточим внимание лишь на основных
тенденциях ее развития.
Усилия исследователей, направленные на создание комплексонов, пригод-
ных для растворения неорганических реагентов и катализаторов в обычных
органических растворителях, привели к синтезу множества разнообразных
краун-эфиров (в более широком смысле, коронандов — это видовое название
макроциклов, содержащих различные донорные группы). В результате сейчас
практически любую реакцию с участием таких неорганических агентов можно
проводить с помощью коронандов в благоприятных условиях гомогенных сис-
тем, пользуясь всеми преимуществами последних перед гетерогенными анало-
гами (представительные примеры можно найти в [32е] и [32f]). Как ни странно,
именно первый член семейства краун-эфиров, 214, и несколько его простых
аналогов, типа тех, которые представлены на схеме 4.63, оказались наиболее
пригодными для практического применения в органическом синтезе — при-
годными как из-за их эффективности, так и по относительной дешевизне.
Тот же принцип многоцентрового связывания катионов макроцикличе-
скими лигандами нашел широкое применение в создании комплексонов,
Молекулярный дизайн 469
способных давать комплексы с катионами различных размеров. При этом
особое внимание исследователи уделяли вопросам эффективности и селек-
тивности комплексообразования. В связи с этим заслуживает упоминания
чрезвычайно простой и надежный экспериментальный тест для оценки ком-
плексообразующей способности различных лигандов рассматриваемого ти-
па, выполняемый следующим образом. К двухфазной системе, состоящей из
водного раствора соли некоторого катиона с окрашенным органическим
анионом (обычно это пикрат) и органического растворителя типа метилен-
хлорида, прибавляют небольшое количество испытуемого комплексона. По-
явление характерной окраски аниона в органической фазе свидетельствует
об образовании комплекса, экстрагирующегося из водной фазы вместе с ок-
рашенным противоионом, а интенсивность окраски, измеренная спектро-
фотометрически, позволяет оценить эффективность комплексообразования
(измерить константу равновесия). Такая простая, пробирочная проба, даю-
щая возможность очень быстро составить представление и об эффективно-
сти исследуемого комплексона, и о его селективности по отношению к
различным катионам, сыграла большую роль в ускорении и значительном
прогрессе исследований по разработке новых коронандов.
Первоначально молекулярный дизайн в рассматриваемой области осно-
вывался на упрощенном представлении о том, что главным фактором, опре-
деляющим селективность связывания катиона данного радиуса, является раз-
мер внутренней полости коронанда. Позже пришло осознание того факта, что
истинные размеры этой полости могут варьировать из-за конформационной
подвижности макроцикла. Неудивительно поэтому, что между размерами
макроцикла и числом входящих в его состав донорных центров, с одной сто-
роны, и селективностью лиганда к неорганическим ионам, с другой, нет про-
стой зависимости. Вариабельность факторов, ответственных за селектив-
ность, можно проиллюстрировать различием в катионной селективности ко-
ронанда 214 и двух его близких аналогов 215 и 216 (схема 4.64) [32g], Другие
примеры, приведенные на этой схеме, показывают типичные подходы к ди-
зайну коронандов, обладающих заданными свойствами. Так, соединения 217,
содержащие два остатка крауна, соединенных гибкой цепью, способны обра-
зовывать сэндвиче образные комплексы с катионами, в которых катион
закомплексован двумя полиэфирными макроциклами одной молекулы коро-
нанда. Некоторые соединения этого типа оказались чрезвычайно эффектив-
ными лигандами для селективного связывания ионов Na+ [32h]. Очевидно
практическое значение задачи селективной экстракции урана. По данным
рентгеноструктурного анализа, простые неорганические комплексы катиона
UO2; имеют псевдопланарные пентакоординатную или гексакоординатную
структуру. Таким образом, специфический лиганд для этого катиона (урано-
фил) должен содержать пять или шесть донорных групп, располагающихся
примерно в одной плоскости. Специально разработанный краун-эфир 218,
структура которого отвечает этим требованиям, действительно обнаруживает
достаточно высокую селективность комплексообразования по отношению к
UO22+. Почти идеальная архитектура для дизайна уранофилов была найдена в
470 Глава 4
М = Ni2+, Zn2+, Cu2+
Схема 4.64.
жесткой структуре легко доступных макроциклов (каликсаренов, см. ниже)
типа 219 [321]. Эти макроциклы обнаруживают исключительно высокую се-
лективность комплексообразования с UO22+. Их способность связывать этот
ион на 12—17 порядков величины превышает их сродство к катионам Ni2+,
Zn2+ или Cu2+! Причина столь высокой селективности лежит не в подходя-
щих размерах полости, а в том, что требуемое число связывающих катион
Молекулярный дизайн 471
центров располагаются на умеренно жесткой матрице, обладающей достаточ-
ной конформационной гибкостью для того, чтобы обеспечить индуцирован-
ное соответствие геометрии полидентатного лиганда пространственным тре-
бованиям связываемого иона.
Вскоре после открытия Педерсена Жан-Мари Лен в Институте химии в
Страсбурге начал исследования, направленные на конструирование совер-
шенно нового типа макроциклических лигандов. Предполагалось, что как
общая эффективность, так и селективность комплексообразования могут
быть существенно повышены, если удастся создать трехмерное пространст-
венное расположение связывающих центров полидентатного лиганда. Это
соображение привело к разработке и синтезу нескольких серий лигандов,
имеющих более или менее жесткую би- или полициклическую структуру, так
называемых криптандов (от греческого cripta — скрытый) [33а]. Их свойства
оказались поистине замечательными. Как и ожидалось, криптанды обладают
превосходными комплексующими способностями по отношению к различ-
ным ионам и даже ковалентным органическим соединениям.
Общая и чрезвычайно важная особенность разработанных методов синте-
за и коронандов, и криптандов состоит в следующем. На ключевой стадии
этих синтезов используется обычное алкилирование (по кислороду или по
азоту) с помощью производных олигоэтиленгликолей (галогенидов или то-
зилатов). Поскольку исходные олигоэтиленгликоли легко доступны, это
обстоятельство позволяет широко варьировать структуры конечных комп-
лексонов, оставаясь при этом в рамках стандартной схемы их синтеза. Благо-
даря этому открывается желанная возможность синтезировать правильные
серии структурных аналогов и влиять на селективность связывания путем
планомерного изменения структурных параметров базовой системы. Имен-
но эта возможность позволила быстро и широко изучить селективность свя-
зывания катионов коронандами, о чем говорилось выше. В случае криптан-
дов варьирование размеров внутренней полости соединений избранного
типа можно осуществить за счет изменениея длины цепи, соединяющей свя-
зывающие участки. Такие изменения способны эффективно и предсказуемо
влиять на селективность связывания катионов. Например, криптанд 220а —
высоко селективный лиганд для Li+ (схема 4.65). Его аналоги 220b и 220с, со-
держащие одно или два дополнительных звена ОСН2СН2 в мостике, обнару-
живают столь же высокую селективность к Na+ и К+ соответственно [ЗЗЬ,с].
Как и ожидалось, стабильность этих комплексов значительно выше их ана-
логов, образованных моноциклическими лигандами (криптатный эффект).
Так, комплекс 220с«К+ в 105 стабильнее комплекса 214»К4'.
Дополнительные возможности открылись с синтезом лигандов, характе-
ризующихся совсем иным расположением связывающих центров. Во всех
рассмотренных выше случаях специфичность комплексообразования опре-
делялась в первую очередь размерами частицы-гостя. Двухмостиковый
криптанд 221 был спроектирован как почти сферическая молекула, содержа-
щая четыре аминных атома азота в вершинах тетраэдра. Такое расположение
связывающих центров должно было обеспечивать распознавание гостя не
472 Глава 4
220а, m = 0, n = 1
220b, m= l,n = 0
220c, m - n = 1
221
Схема 4.65.
только по признаку размера, но и по его форме [33d]. И действительно, было
показано, что это соединение является превосходным лигандом для иона
NH4 за счет тетраэдрического распознавания (221«NH4), и в то же время
весьма слабым лигандом для иона К+, имеющего почти такой же ионный ра-
диус, но сферическую форму. Более того, этот же криптанд в своей тетрапро-
тонированной форме оказывается геометрически оптимальным рецептором
сферических анионов, таких, как галогениды, размеры которых сравнимы с
размерами внутренней полости этой молекулы [ЗЗе]. Так, было найдено, что
катион 221»NH4+ способен удерживать в своей внутренней полости С1_ и Вг-,
но не I-, причем показывает высокую селективность Cb/Вг- (> 1000), что от-
ражает лучшее соответствие первого аниона размерам полости. Плодотвор-
ность такого подхода к дизайну разнообразных структур с формами и разме-
рами связывающих сайтов, обеспечивающих селективность взаимодействия
с катионными и анионными частицами, хорошо документирована в много-
численных публикациях [33e,f]
Сейчас, пожалуй, уместно будет хотя бы очень кратко объяснить главные
причины все возрастающего интереса к различным аспектам явления комп-
лексообразования. Почему считается важным упорно развивать исследова-
ния в этой области и получать во все возрастающем числе прихотливо по-
строенные молекулярные системы, способные образовывать разнообразные
комплексы? Несомненно, дизайн структур с заданным набором комплексо-
образующих свойств уже сам по себе представляет увлекательную задачу для
Молекулярный дизайн 473
пытливых умов и потому заслуживает серьезных усилий. Но еще более акту-
альная мотивация таких исследований лежит в родстве их проблематики с
важными биохимическими феноменами специфического связывания разно-
образных молекул и ионов, а также их переноса через клеточные мембраны.
По странному совпадению незадолго до публикации статьи Педерсена
[32а] было найдено, что антибиотик валиномицин (222) (схема 4.66) обладает
высоким комплексобразовательным сродством к иону К+ и способен служить
его переносчиком через мембраны. Его сродство к К+ превышает таковое к
конформация калиевого комплекса валиномицина:
а — вид сбоку; b — вид вдоль оси симметрии
Схема 4.66.
Na+ в 104 раз [33f|. Именно эти свойства ответственны за биологическую ак-
тивность антибиотика. Дело в том, что для клетки жизненно важно поддержи-
вать на мембране градиент концентраций катионов К+ и Na+, что достигается
работой так называемого натриевого насоса — встроенного в мембрану моле-
кулярного агрегата, постоянно (с затратой энергии) выводящего ионы Na+ из
474 Глава 4
клетки, в то время как пассивный (диффузионный) транспорт ионов К+ через
мембрану внутрь клетки компенсирует образующийся дефицит катионов и
обеспечивает более высокое отношение концентраций K+/Na+ внутри клетки
в сравнении с таковым во внешней среде. Способность валиномицина быть
переносчиком ионов, т. е. просто служить катализатором пассивного (диффу-
зионного) транспорта через мембрану (ионофором), сводит эти усилия клетки
на нет, иначе говоря, заставляет натриевый насос работать вхолостую.
Рентгеноструктурный анализ комплекса 222 »К+ показывает, что 36-чле-
ный цикл валиномицина представляет собой складки из шести фрагментов
p-спирали (браслетообразная форма), стабилизированных внутримолеку-
лярными водородными связями шести карбонильных групп с соседними
амидными группами N—Н. Благодаря этим водородным связям конформа-
ция 222 почти заморожена, а ее центральная полость оказывается идеально
соответствующей иону К+. Эффективность связывания этого катиона обес-
печивается шестью сложноэфирными карбонильными группами, обращен-
ными внутрь полости молекулы. Липофильные алкильные группы остатков
D-валина и L-молочной кислоты, составляющих валиномицин, обращены
наружу, образуя гидрофобную периферию молекулы. Последняя, во-пер-
вых, препятствует проникновению воды к центральной ее части и тем самым
предохраняет «системообразующие» водородные связи от разрушения, и, во-
вторых, обеспечивает растворимость и самого валиномицина, и его комп-
лекса с К+ в липофильных средах, в частности в клеточных мембранах. (Воп-
рос о конформациях валиномицина гораздо сложнее, чем здесь упрощенно
изложено — подробнее см. в монографии [33f].) Другой тип природного
ионофора представлен структурой антибиотика нонактина (223).
Антибиотики 222 и 223, так же как и многие другие природные ионофоры,
по характеру связывания катиона и по определяющему этот характер типу
структуры подобны краун-эфирам. Действительно, открытие краун-эфиров
дало в руки исследователей долгожданные искусствение модели для изучения
селективности связывания катионов и их эффективного межфазного переноса
из воды в органический растворитель (или в липофильную мембрану). Поэто-
му неудивительно, что открытие Педерсена сразу же было воспринято как про-
рыв в понимании биологического явления трансмембранного переноса ионов.
Уже через несколько месяцев многочисленные исследования были направлены
на дизайн искусственных мультидентатных комплексонов как моделей для изу-
чения механизма действия природных ионофоров и связи их активности со
структурой. Конечная цель таких исследований — создание искусственных
аналогов природных соединений с перспективой их применения в медицине.
Значение даже всех этих непосредственных позитивных последствий
открытия краун-эфиров перекрывается возможностями накопления знаний,
существенных для понимания одной из наиболее фундаментальных и волную-
щих биохимических, вернее, молекулярно-биологических проблем — пробле-
мы молекулярного узнавания. Все главные биохимические события в живых
организмах так или иначе имеют отношение к первичному событию узнава-
ния. Узнавание разнообразных эндогенных или экзогенных соединений ре-
Молекулярный дизайн 475
цепторами на цитоплазматической мембране или на мембранах органелл
внутри клетки вызывает специфический ответ, инициированный химическим
сигналом на входе. Иллюстрации универсального значения молекулярного уз-
навания можно найти на всех уровнях биологической организации. Из бес-
численного множества возможных примеров назовем, скажем, такие явления,
как специфическое взаимодействие (узнавание!) фермента с субстратом, анти-
тела с антигеном, образование двойных спиралей комплементарными цепями
ДНК или РНК, работа вкусовых и обонятельных рецепторов, взаимодействие
гормонов и феромонов со специфическими рецепторами, да и сам общий фе-
номен химической коммуникации (о котором кратко говорилось в разд. 1.2).
Выразительный пример огромного значения точности узнавания можно
найти в области химических коммуникаций у насекомых. Так, антенные
рецепторы данного насекомого способны уловить и безошибочно идентифи-
цировать единичные молекулы специфического феромона на фоне почти бес-
конечного многообразия молекул других веществ, присутствующих в окружа-
ющей насекомое среде в количествах порядка молей, т. е. при отношении
сигнал/шум порядка 10~24. В результате узнавания рецептором лишь несколь-
ких молекул феромона и взаимодействия с ними происходят драматические
изменения поведения всего насекомого. Иначе говоря, микроскопический
(молекулярный) сигнал эффективно воздействует на макроскопический объ-
ект (многоклеточный организм), что отвечает фантастическим значениям ко-
эффициента усиления сигнала (порядка 1024!). Даже среди самых современных
и совершенных технических систем трудно найти усилительные устройства со
сравнимыми характеристиками эффективности. С ними можно, пожалуй, со-
поставить только соотношение энергии нажатия кнопки в «ядерном чемодан-
чике» с энергией взрыва водородной бомбы.
Уже на первых шагах изучения краун-эфиров исследователи осознали,
что создание искусственных систем, способных моделировать биологиче-
ские явления молекулярного узнавания и связывания, может привести к да-
леко идущим последствиям. Как заметил Лен, комментируя уникальную
способность криптанда 221 к тетраэдрическому узнаванию иона аммония,
«это представляет одну из самых ярких иллюстраций молекулярной инжене-
рии, включающей достижение цели химии абиотических рецепторов', дизайна
синтетических рецепторных молекул путем правильного манипулирования
геометрическими (структура рецептора) и энергетическими (связывающие
сайты, межмолекулярные взаимодействия) особенностями с тем, чтобы до-
биться высокой комплементарности рецептора и субстрата» [33d] (курсив
авторов).
В этой книге мы не сможем перечислить даже только важнейшие направ-
ления развития молекулярного дизайна в этой обширной области (тем более
что эти вопросы подробно рассмотрены в монографии Лена [33с]). Для нас,
как химиков, особенно интересными представляются приложения подобных
исследований к проблеме создания синтетических аналогов ферментативно-
го катализа. На них мы и сосредоточим внимание. Начнем с химических ас-
пектов этой проблемы.
476 Глава 4
4.2.3. Биомиметика ферментов и молекулярного узнавания
4.2.3.1. Постановка проблемы
Современная органическая химия может с гордостью заявить о своей способ-
ности синтезировать неизвестные Природе соединения огромной сложности
и об обладании набором разнообразнейших методов, позволяющих выпол-
нять почти любые химические трансформации. Такое заявление надежно
подкрепляется множеством выдающихся достижений органического синтеза
последних десятилетий. Тем не менее, впечатление от таких «мажорных ак-
кордов» немедленно тускнеет при сопоставлении с работой химических меха-
низмов даже простейшей живой клетки. Тысячи соединений (и простых, и
исключительно сложных) синтезируются ферментами в любой момент жизни
клетки при обычных (физиологических) условиях: в воде, в узком интервале
значений pH, без применения высоких температур и давлений и без помощи
наших суперактивных реагентов типа сверхкислот, сверхсильных оснований,
щелочных металлов, галогенов, литийорганических соединений и т. п.. В лю-
бой клетке непрерывно осуществляются многостадийные синтезы огромного
разнообразия органических соединений, необходимых для поддержания ее
жизни. Все эти синтезы выполняются за считанные минуты с количествен-
ными выходами и строго регио- и стереоспецифично! Это означает, что все
наиболее трудные проблемы стратегии и тактики органического синтеза уже
давно решены на «химических комбинатах», оперирующих в любой живой
системе. Такое высочайшее совершенство биосинтеза невольно вызывает у
химиков смешанные чувства и восхищения, и подавленности от сравнения
своих скромных возможностей с достижениями Природы.
Экспериментальные исследования путей биосинтеза дают обширную ин-
формацию о химии этих процессов. Эти знания обеспечивают твердую основу
для всей области биомиметических путей синтеза разнообразных природных
соединений, которые используют стратегические принципы, разработанные
Природой (см., например, синтез морфина, разд. 3.2.1). Однако, несмотря на
многочисленные экспериментальные данные о механизме основных биохи-
мических трансформаций, нам все еще слишком мало известно о способе дей-
ствия фермента как катализатора. Был предложен целый ряд гипотез для объ-
яснения замечательной способности ферментов осуществлять высоко эффек-
тивный и селективный катализ. Это было предметом многочисленных иссле-
дований по созданию специальных химических моделей ферментативного ка-
тализа (см. ниже). Кроме того, имеются еще более важные аспекты фермента-
тивного катализа, а именно: способность ферментов в нужный момент узна-
вать свой субстрат среди тысяч органических соединений, присутствующих в
клетке, и регулируемость активности ферментов. Деятельность сотен и тысяч
ферментов, одновременно оперирующих в любой живой системе*, требует же-
сткого управления с тем, чтобы в каждый данный момент и в каждом конкрет-
’ Оценка минимально необходимого числа макромолекул в любой живой системе приведена
в статье: Моровитц Г., Туртслотт М. в кн.: Структура и функция клетки. — М.: Мир, 1964, с. 104.
Молекулярный дизайн 477
ном месте вполне определенный набор соединений синтезировался (или под-
вергался расщеплению), удовлетворяя текущие потребности организма. Более
того, на разных стадиях жизненного цикла и при изменяющихся условиях су-
ществования потребности организма в тех или иных веществах драматически
изменяются. Поэтому регуляторные механизмы должны быть, с одной сторо-
ны, очень жесткими, а с другой — чувствительными к химическому окруже-
нию и другим внешним условиям. Ошибки в регулировании могут иметь ле-
тальные последствия, а потому правильное функционирование управляющих
систем жизненно важно в любой момент и на всех уровнях биологической ор-
ганизации, от органеллы, клетки, ткани или органа до целостного организма и
популяции (в последнем случае это дарвинский отбор генов).
Для современной химии нет более вдохновляющей задачи, чем создание
искусственной молекулярной системы, способной функционировать подобно фер-
ментам с их эффективностью, селективностью и управляемостью. Не будет
преувеличением сказать, что создание искусственного катализатора такого ти-
па будет воистину революционным прорывом в химической науке и приведет
к глубоким, принципиального характера изменениям и в лабораторном, и в
промышленном синтезе, к изменениям самого лица нашей цивилизации (что-
бы не быть голословными, упомянем только такие ожидаемые последствия
подобного достижения, как колоссальный прогресс в химической промыш-
ленности и тех областях экономики, где используются ее продукция, ликвида-
ция проблемы отходов и связанных с ней экологических затруднений и ката-
строф, решение продовольственной проблемы с помощью промышленного
синтеза, принципиально новые возможности в фармакологии и медицине).
Ферменты — очень сложные органические молекулы, представляющие
собой глобулярные белки. Их каталитические центры состоят их ряда атом-
ных групп, природа и взаимное расположение которых в пространстве строго
детерминировано, что, собственно, и определяет каталитическую активность
фермента. Все структурные и пространственные особенности каталитическо-
го центра заданы как последовательностью аминокислотных остатков поли-
пептидной цепи данного белка (первичной структурой), так и упаковкой этой
цепи в фиксированную конформацию белковой глобулы (ее вторичной и тре-
тичной структурами). Поэтому для химиков нет смысла пытаться построить
искусственный структурный аналог такой чудовищно сложной конструкции,
добиваясь сходства со свойствами оригинала. Не говоря уже о практически
непреодолимых трудностях подобной задачи, она и смысла большого не име-
ет (если только мы не хотим создать искусственную жизнь). Дело в том, что
каждый фермент решает узко специализированную задачу, а эта специализа-
ция лишь изредка совпадает с задачами «человеческой» химии. Смысл всей
проблемы не в этом, а в том, чтобы обеспечить дизайн квазиферментов под
реальные задачи (ну, например, расщеплять высшие парафины до низших,
т.е. делать бензин из мазута), т. е. не копировать или моделировать живые
ферменты, а научится делать ферменто-подобные катализаторы на заказ (не
копировать природу, а учиться у нее, воспринять ее методологию, а не резуль-
таты!). Кроме того, ферменты как катализаторы для лабораторного или про-
478 Глава 4
мышленного синтеза крайне неудобны из-за своей лабильности [денатурации
при повышенных температурах или неблагоприятных (отнюдь не очень жес-
тких) химических воздействиях, а также способности к деградации микроор-
ганизмами внешней среды (попросту говоря, к гниению)]. Наконец, если
некий известный фермент потребуется в макроскопических количествах, то
получить его сейчас можно наиболее эффективно биосинтезом с помощью
методов генной инженерии, а отнюдь не чисто химически.
Создание методов проектирования и синтеза катализаторов, долженствую-
щих воспроизвести все положительные особенности ферментов без их недо-
статков, — это проблема головокружительной сложности и трудности. Ее пол-
ное решение, безусловно, дело не столь близкого будущего, так что сегодня
подобные проекты в практическом плане никто даже не рассматривает. Тем не
менее широкие исследования, направленные к этой отдаленной цели, ведутся
во многих лабораториях мира. Здесь нет противоречия: просто такие исследо-
вания построены не на «лобовой атаке» на проблему, а следуют стратегии «пла-
номерной осады» — последовательного создания искусственных систем, моде-
лирующих те или иные особенности ферментативного катализа. Постепенно
накапливаемые в ходе этих работ опыт и знания создают ту базу, на которой,
как можно надеяться, будут со временем найдены решения всей проблемы в це-
лом. Приводимые ниже иллюстрации основных направлений подобных иссле-
дований целесообразно рассматривать именно в свете такой стратегии, как
дальние подходы к проблеме создания ферментоподобных катализаторов. Мы
не будем комментировать каждый пример назойливыми указаниями на его
связь с этой проблемой — читатель увидит эту связь и без нашей подсказки.
4.2.3.2. Селективность связывания и управление ею
В разд. 4.2.2. мы обсуждали новые возможности селективного связывания
катионов и анионов, появившиеся благодаря открытию краун-эфиров. Сей-
час мы продолжим эту тему и просим читателя обратить внимание на ее свя-
зи с проблемой биомиметики ферментов.
В этом плане особенно поучительно рассмотреть первые результаты иссле-
дований по созданию искусственных рецепторов для частиц, более крупных,
чем неорганические ионы, с помощью связывания многоцентровыми лиган-
дами. Очень простой и поучительный пример представлен гексаазамакроцик-
лами общей формулы 224, построенными из двух триаминных связывающих
сайтов, соединенных полиметиленовыми цепями. Такая структура была спе-
циально разработана для узнавания линейных двухзарядных частиц (схе-
ма 4.67) [33g], в частности дикарбоксилат-бисанионов ~ООС(СН2)тСОО~, ко-
торые превосходно укладываются между связывающими сайтами рецептора,
как схематически показано формулой 224а. Еще более интересно и важно то,
что селективность такого связывания обнаруживает явную корреляцию между
длиной мостиковых цепей рецептора (параметр л) и длиной цепи в субстрате
(параметр т). Подобным же образом рецепторы 225 (два макроциклических
донорных сайта, разделенных мостиками из ароматических остатков различ-
Молекулярный дизайн 479
Схема 4.67.
ной длины) способны узнавать и селективно связывать бис-аммониевые ионы
+H3N-R—NH3 линейной структуры в зависимости от длины фрагмента R, со-
единяющего аммонийные центры [33hf.
Вряд ли нужно в очередной раз повторять, что свойства систем 224 и 225
как селективных лигандов — это не неожиданное открытие, а предвиденный
результат тщательно спланированного, целенаправленного молекулярного
конструирования простой модели искусственного рецепторов с вариабель-
ной и управляемой картиной субстратной специфичности.
В предыдущих примерах геометрия рецептора была ответственна за селек-
тивность взаимодействия с субстратом, а собственно связывание обеспечива-
лось кулоновскими взаимодействиями четко локализованных, почти точеч-
ных заряженных групп рецептора и субстрата. В электронейтральных, чисто
ковалентных субстратах таких дискретных центров, разумеется, нет. Их связы-
вание может быть основано только на гораздо более слабых и пространствен-
* Обычно символами R или Аг обозначают одновалентные остатки. Здесь они использованы
для двухвалентных. Это не традиционно, но так сделано в цитируемой работе.
480 Глава 4
но «рыхлых», диффузных ванде рваальсовых взаимодействиях. Поэтому зада-
ча создания специфических рецепторов подобных соединений исключитель-
но трудна. Тем не менее, и в этой области уже найдены эффективные решения.
На схеме 4.68 представлена серия моделей, разработанных для этой цели [34а].
Циклофаны общей формулы 226 были синтезированы как молекулы-хозяева
для ароматических углеводородов [34b]. Наличие гидрофобной полости доста-
точного размера придает соединениям 226 способность комплексоваться с
гидрофобными ароматическими соединениями. Четвертичные аммониевые
группы на периферии молекулы придают этим моделям растворимость в воде.
В ряду соединений 226а—226d варьирование длины цепей позволяет управ-
лять размерами внутренней полости, а введение дополнительных метильных
групп, как в 226е—226h, — формой полости и ее гидрофобостью. В водных рас-
226a-h
n R R1 R2 R’
а 2 Н Н Н Н
b 3 Н Н Н Н
с 4 Н Н Н Н
d 5 Н Н НН
е 4 Me Н Н Н
f 4 Me Me Н Н
g 4 Me Me Me Н
Схема 4.68.
Молекулярный дизайн 481
творах эти лиганды способны образовывать прочные комплексы с ароматиче-
скими соединениями. Стабильность таких комплексов и селективность связы-
вания молекул-«гостей» весьма чувствительна к упоминавшимся выше вариа-
циям структурных параметром молекул-«хозяев». Удалось даже изучить селек-
тивный транспорт ароматических соединений через водную фазу с помощью
модифицированных производных лигандов сходного структурного типа.
Для того чтобы создать рецептор, настроенный на более крупные молеку-
лы субстратов, а не только на простые ароматические соединения, был син-
тезирован аналог 227, в котором фениленовые остатки в соединениях 226 за-
менены нафтиленовыми [34с]. В результате этой модификации лиганд 227
получил способность образовывать комплексы с такими крупными молеку-
лами, как стероиды, одновременно с резким снижением его сродства к суб-
стратам меньшего размера. Нам кажется важным подчеркнуть это обстоя-
тельство: при переходе от 226 к 227 увеличение размеров внутренней полости
лиганда, его связывающего сайта, — это не просто возрастание объема «кон-
тейнера», в который теперь можно заложить вместо одной маленькой моле-
кулы одну большую или несколько маленьких, а именно изменение характе-
ра селективности рецептора (в большом «контейнере» прочно удерживаются
крупные молекулы, а мелкие из него «вываливаются»), И дело здесь не про-
сто в размерах — видимо, не менее важно и определенное структурное соот-
ветствие субстрата рецептору. Так, при варьировании структуры стероидно-
го субстрата константа связывания с рецептором 227 может изменяться в
пределах двух-трех порядков величины. Таким образом, этот лиганд может
служить эффективным инструментом для избирательного связывания опре-
деленных стероидов и выделения их из смесей.
Эти примеры показывают, что молекулярный дизайн, основанный даже
на достаточно прямолинейном анализе размеров и формы субстрата и рецеп-
тора, может служить эффективной стратегией для достижения высокой се-
лективности в узнавании, связывании и переносе различных соединений.
В случае соединений типа 224—227 управление селективностью связыва-
ния достигалось путем варьирования структуры мультидентатных лигандов.
Можно ли, однако, построить химические модели, способные имитировать не
только ферментоподобное связывание, но и его вариабельность, управляемую
внешними условиями? Такое свойство представляет особый интерес из-за
очевидного родства со способностью ферментов изменять свою каталитиче-
скую активность или даже «включаться» и «выключаться» в ответ на внешние
воздействия (такие, как изменение pH, присутствие или отсутствие некоторых
ионов металлов, низкомолекулярных регуляторов и т. п.). Имеются также об-
ширные данные о том, что конформация активного центра фермента, ответст-
венного за его каталитическую активность, может изменяться при воздейст-
вии на удаленные от этого центра участки белковой глобулы (аллостерические
эффекты). Эти явления имеют особое значение как один из основных меха-
низмов управления в живых системах, позволяющих воздействовать на состо-
яние и активность ферментных систем с помощью химических сигналов, про-
дуцируемых эндогенно, т.е. самой клеткой, или поступающих извне [34d].
482 Глава 4
Интересно будет рассмотреть некоторые примеры имитации подобных
уникальных свойств ферментов, как катализаторов, путем создания «управ-
ляемых молекул», хотя это направление молекулярного дизайна пока еще
находится в зачаточном состоянии. Конформационная подвижность поли-
эфирных цепей лигандов позволяет рассматривать их как подходящую осно-
ву для введения в нее химически активных групп-«переключателей», воздей-
ствуя на которые можно осуществлять организацию (или дезорганизацию)
связывающего сайта лиганда.
Стратегия синтеза всех этих лигандов была подобна стратегии синтеза се-
рий рассматривавшихся выше коронандов и криптандов в том отношении,
что она неизменно включала стадии сборки целевой системы из нескольких
блоков, один из которых (или даже все) мог быть представлен сходными по
структуре и функциональности субстратами с различными размерами моле-
кул. Таким образом, не изменяя ни общую схему синтеза, ни условия прове-
дения реакций на стадии сборки системы, а лишь варьируя природу одного
из реагентов, можно было по желанию получать серии структурно аналогич-
ных лигандов с варьируемыми геометрическими параметрами связывающих
сайтов. Именно на этой основе и были получены данные по зависимости се-
лективности лигандов по отношению к сериям родственных молекул-гостей.
На схемах 4.69 и 4.70 представлены примеры фотоуправляемых молекул,
в которых форма полости — комплексообразующего сайта — изменяется за
счет геометрической изомеризации встроенного в полиэфирный макроцикл
непредельного фрагмента. Так, циклический полиэфир 228а подвергается
фотоиндуцируемой изомеризации в цис-изомер 228b. В результате способ-
ность связывать ионы щелочных металлов значительно возрастает (в 3—4 ра-
за) [35а]. Сходный результат наблюдается для бис-краун-эфира 229, содер-
жащего азо-фрагмент между двумя связывающими сайтами [35а]. В этом
случае фотохимическая конверсия 229а -► 229b приводит к резкому измене-
нию относительного сродства комплексона к Na+ и К+: связывающая спо-
собность по отношению к Na+ падает почти в 6 раз, а к К+ возрастает в 42 ра-
за. В темноте 229b подвергается самопроизвольной обратной изомеризации
в 229а с восстановлением прежней картины комплексообразующей способ-
ности. Хотя предложенное объяснение различий в связывающих свойствах
двух изомеров не вполне убедительно, поведение этой системы ясно показы-
вает возможность создания различных типов фотоуправляемых молекуляр-
ных выключателей на основе подобного подхода.
Еще более выразительны изменения связывающей способности, вызыва-
емые цис/транс-изомеризацией в том случае, когда азогруппа включена в по-
лиэфирный макроцикл [35с]. Так, 230а обнаруживает картину связывания,
подобную 214 (высокая селективность в пользу К+), тогда как его транс-изо-
мер 230b вообще неспособен давать комплекс с этим катионом, так как при-
сутствие в цикле транс-двойной связи препятствует образованию коронооб-
разной конформации, необходимой для комплексования с К+ (схема 4.70).
Это очень редкий случай переключения типа «все или ничего» в подобных
моделях.
Молекулярный дизайн 483
R — полиэфирный фрагмент
Схема 4.69.
Схема 4.70.
484 Глава 4
Идея использования окислительно-восстановительных реакций для обра-
тимого воздействия на связывание катиона была исследована на примере моде-
ли 231 (схема 4.71). Здесь превращение 231а, содержащего замкнутый поли-
эфирный цикл, в открытую систему 231b, так же как и обратная реакция, легко
достигается чисто химически. Связь S—S разрывается и замыкается под дейст-
вием подходящих восстановительных или окислительных агентов соответст-
венно [35d]. Размер полости в циклической системе 231а оптимален для осо-
бенно эффективного связывания Rb+ и Cs+, но эта способность падает почти до
нуля для 231b, поскольку восстановление разрушает макроциклический ли-
ганд. Было показано, что переносом иона Cs+ между двумя водными фазами,
разделенными жидкой гидрофобной мембраной (хлороформ), содержащей
231, можно обратимо управлять путем введения окисляющих или восстанавли-
вающих агентов в органическую фазу (см. обзор Бира [35е] по макроцикличе-
ским лигандам, чувствительным к окислительно-восстановительным агентам).
(Н)
* (О)
231b
Схема 4.71.
Дополнительные и весьма многообещающие возможности управления се-
лективностью связывания появляются в дизайне гибридных систем, содержа-
щих два различных типа координирующих сайтов. Таково соединение 232,
включающее полиэфирную цепь, служащую лигандом для катионов, и два аро-
матических ядра, способные образовывать комплексы с переносом заряда с
сильными акцепторами типа тетрацианохинодиметана (233) (схема 4.72) [35f].
В ацетонитрильном растворе наблюдается обратимое образование сэндвичево-
го коплекса 232 с 233 состава 1:1 (234). Прибавление одного эквивалента калий-
ной соли приводит к резкому повышению стабильности комплекса 234 (возра-
стание константы устойчивости в 35 раз). Обратный эффект наблюдается при
добавлении двух эквивалентов той же соли. Представленная на схеме интерп-
ретация этих явлений основана на разумном предположении о том, что связы-
вание катиона полиэфирной цепью служит дополнительной движущей силой
перехода исходной развернутой конформации 232 в сложенную 232а, в боль-
шей степени подготовленную для образования сэндвичевого комплекса с 233.
В результате возникает бинарный комплекс 234а. В присутствии двух эквива-
лентов катиона К+ образуется бис-хелат 232b, в котором пространственное рас-
Молекулярный дизайн 485
232b
Схема 4.72.
положение ароматических ядер неблагоприятно для образования сэндвича с
233. Авторы этой работы [35f] справедливо рассматривают свои наблюдения
как модель аллостерического регулирования ферментативной активности.
Другой пример влияния комплексообразования при одном связывающем
сайте молекулы на комплексообазующую способность второго сайта представ-
лен дизайном дитопного комплексона 235 (схема 4.73). В этом соединении со-
486 Глава 4
держится полиэфирный фрагмент, связывающий ионы щелочных металлов, и
дипиридильный фрагмент, способный образовывать хелатные комплексы с
ионами переходных металлов. Последний используется в качестве переключа-
теля, управляющего комплексообразующей способностью первого. Было по-
казано, что в отсутствие ионов переходных металлов комплексон 235 обнару-
живает некоторую предпочтительность комплексования ионов К+ перед Na+. В
присутствии производных вольфрама эта селективность меняется на обратную.
Объяснение этих изменений состоит в том, что образование хелатного комп-
лекса иона переходного металла с дипиридильным фрагментом запрещает
свободное вращение вокруг межъядерной связи и связанную с ней гибкость
полиэфирной цепи, иначе говоря, смешает конформационное равновесие
235а <-> 235b влево, что неизбежно сказывается на способности полиэфирного
макроцикла образовывать комплексы с ионами щелочных металлов [35g].
4.2.3.3. Высокие скорости и абсолютная селективность реакций.
Достижимы ли эти цели в органической химии?
Исключительно высокие скорости и степень селективности ферментативных
реакций с давних пор интригуют химиков-органиков. Многочисленные пред-
положения, начиная с более чем столетней давности идеи «ключ-замок» Эми-
ля Фишера и до более современной концепции «взаимоиндуцированного соот-
ветствия» Кошланда были выдвинуты для объяснения этих явлений. Каковы
бы ни были конкретные подробности различных интерпретаций, все они пред-
полагают тот или иной род фиксации субстрата внутри полости активного
центра конформационно подвижной молекулы фермента вблизи его реакци-
онноспособных групп. Возникающее в результате взаимодействие между реак-
ционными центрами фермента и реакционноспособной конформацией суб-
страта считается одной из главных причин высоких скоростей и селективности,
свойственных ферментативным реакциям. Дизайн химических структур, при-
годных для экспериментального исследования относительной важности раз-
личных факторов, определяющих скорости и селективность органических ре-
акций как моделей определенных аспектов ферментативного катализа, был и
остается областью, вызывающей напряженное внимание.
Молекулярный дизайн 487
Катализируемые ферментами химические реакции могут протекать быст-
рее их неферментативных аналогов до 1012 раз. Такое поразительное ускоре-
ние — одна из наиболее интригующих сторон ферментативного катализа. До
сих пор не было предложено ни одного достаточно убедительного объясне-
ния этого явления [Зба-с]. Попытки смоделировать этот аспект на специаль-
но сконструированных искусственных системах многочисленны, но в общем
случае все трактовки полученных таким путем результатов отнюдь не бес-
спорны. Тем не менее, небесполезно будет хотя бы кратко рассмотреть неко-
торые подходы, иллюстрирующие общие тенденции этих исследований.
Прежде всего, необходимо подчеркнуть, что при сравнении внутримоле-
кулярных реакций с их межмолекулярными аналогами часто наблюдается
превышение скоростей первых из них над вторыми до восьми порядков
величины. Первой стадией любой ферментативной реакции является связы-
вание субстрата с ферментом с образованием фермент-субстратного комп-
лекса. Таким образом, вторая, т. е. собственно ферментативная реакция,
оказывается внутримолекулярной, так что должна существовать близкая
аналогия между этой стадией и обычными эффектами ускорения во внутри-
молекулярных чисто химических реакциях. Следует, однако, иметь в виду,
что общепринятой трактовки влияния внутримолекулярности на скорости
реакций пока не существует (обсуждение этого вопроса см. в работах
[36b-d]). Во всяком случае, поучительно будет рассмотреть один из простей-
ших примеров, показывающих, как много можно получить путем имитации
высокой реакционной способности ферментов с помощью конструирования
моделей соответствующих внутримолекулярных реакций.
Кислотно-катализируемый гидролиз типичных карбоксамидов обычно
требует продолжительного нагревания в присутствии концентрированной
минеральной кислоты. В то же время химотрипсин способен легко расщеп-
лять амиды при комнатной температуре и в нейтральных средах. В поисках
химической модели, симулирующей такой ферментативный гидролиз, Мен-
гер и Ладика [36е] исследовали внутримолекулярное расщепление амидной
группы в соединении 236. Целесообразность выбора этой модели была под-
креплена результатами молекулярно-механических расчетов, в соответствии
с которыми в обеих предпочтительных конформациях этого соединения
(236а и 236b) карбоксильные группы находятся на расстояниях вавдервааль-
совых контактов с амидным карбонилом. В случае 236b тесная близость этих
групп обеспечивает возможность переноса протона с карбоксильной группы
на амидный кислород с синхронной нуклеофильной атакой кислорода этого
карбоксила на углерод амидной карбонильной группы. Последующий рас-
пад образовавшегося интермедиата 236с (отвечающий второй стадии стан-
дартного механизма гидролиза карбоксамидов и сложных эфиров) ведет к
отщеплению пирролидина и карбоксангидриду 236d.
Такой гипотетический механизм реакции влечет за собой предсказание вы-
сокой скорости расщепления. Эксперимент дал выразительное подтвержде-
ние этого. Действительно, расщепление амидной связи в соединении 236 про-
текает при комнатной температуре в нейтральной среде и без дополнительного
488 Глава 4
Схема 4.74.
катализатора со скоростью, подобной скорости гидролиза амидов химотрип-
сином! Характерно, что даже выделить соединение 236 (из-за его быстрого
распада) оказалось затруднительно, так что для выполнения этой работы авто-
ры вынуждены были генерировать его in situ непосредственно перед проведе-
нием кинетических измерений. Ускорение реакции в сравнении с межмолеку-
лярным гидролизом амида достигает двенадцати порядков величины. Эти и
подобные результаты привели авторов работы к заключению о том, что если
протеолитический фермент способен «приблизить свои аспартатные карбони-
лы к амидному субстрату с геометрией, подобной таковой в 236а или 236b, то в
дополнение к этому понадобится еще совсем немного каталитической силы».
В статье [36е] и в обзоре [36b] авторы, обсуждая эти и подобные результаты,
пишут: «Соблазнительно заключить, что нет необходимости объяснять фер-
ментативный катализ с помощью того или иного эзотерического механизма».
Высочайшие скорости ферментативно катализируемых реакций не могут
заслонить их другую, еще более впечатляющую особенность, а именно уни-
кальную хемо- , регио- и стереоспецифичность. Действительно, фермента-
тивные реакции протекают по одному вполне определенному реакционному
центру молекулы субстрата без каких-либо побочных реакций, затрагиваю-
щих альтернативные и почти идентичные центры, с полным контролем абсо-
лютной стереохимии продукта, равно как и с выбором единственного сте-
реоизомера субстрата, подвергающегося трансформации. В этом отношении
современная органическая химия при всей мощи ее методического арсенала
пока еще неспособна сравниться с Природой.
Одна из наиболее жгучих проблем в области биомиметики — это моделиро-
вание региоселективности ферментативного катализа. Так, например, фермент
ансатураза превращает стеариновую кислоту (237) в олеиновую (238), причем
Молекулярный дизайн 489
ни одно положение молекулы субстрата, за исключением пары С-9 и С-10, в
этой реакции не затрагивается. С химической точки зрения такой результат оз-
начает, что конформационно подвижная цепь субстрата 237 локализуется внут-
ри некоторой полости активного центра фермента таким образом, что только
центральный фрагмент — СН2—СН2— оказывается доступен для действия окис-
лительного сайта каталитического центра фермента. До сих пор не было описа-
но ни одной успешной попытки химического моделирования такой абсолют-
ной селективности реакций одной из СН2-групп из ряда почти неразличимых,
входящих в состав длинной алифатической цепи. Имеются, однако, экспери-
ментальные данные, показывающие, что факторы, влияющие на форму длин-
ноцепочечных молекул, могут существенно изменить селективность нефер-
ментативных реакций по альтернативным положениям таких систем.
Хорошо известно, что гомолитическое хлорирование высших жирных
кислот протекает почти не дискриминационно и дает сложную смесь хлори-
рованных продуктов. В то же время если субстрат нанесен на поверхность
оксида алюминия, то при подобном хлорировании резко доминирует атака
по его концевым положениям [37а]: было найдено, что в продуктах такого
хлорирования содержится свыше 90% смеси 17-хлор- (239а) и 18-хлорстеа-
риновых (239b) кислот в соотношении 0,8:1,0 (схема 4.75) [37b]. Наблюдае-
мый эффект был объяснен образованием плотно упакованного мономолеку-
лярного слоя стеариновой кислоты, адсорбированной на поверхности
своими полярными карбоксильными группами, тогда как концы гидрофоб-
ных цепей ориентированы наружу и потому более доступны для атаки реа-
гентов, чем их внутренние участки. Приведенный пример иллюстрирует
чисто механистический подход к решению проблемы селективности. Оче-
видно, что он имеет достаточно ограниченную область применения.
Схема 4.75.
490 Глава 4
Органические молекулы с жестким скелетом гораздо лучше подходят для
дизайна работоспособных моделей, воспроизводящих ферментоподобную
селективность функционализации при неактивированных центрах. Внутри-
молекулярные реакции представляются особенно полезными для этого. В
самом деле, жесткость структуры позволяет целенаправленно разместить ре-
акционноспособные группы в тесной близости к тому участку молекулы, где
желательно произвести функционализацию, обеспечивая тем самым пред-
почтительную атаку в это положение.
Плодотворность такого подхода была впервые продемонстрирована в
60-х годах Бартоном в его исследованиях по синтезу высоко активного при-
родного гормона альдостерона (240) [37с-е]. К этому времени альдостерон
был доступен только из природных источников и только в миллиграммовых
количествах, а потому разработка его химического синтеза являлась очень
важной задачей. Наиболее характерная особенность структуры альдостерона
— наличие функционализированного заместителя в положении 13, в отли-
чие от большинства других стероидов, у которых в этом положении находит-
ся метильная группа. Было описано множество полных и частичных синте-
зов разнообразных не замещенных по С-18 стероидов (см., например, схему
3.1), в связи с чем Бартон [37c,d] считал конструктивным путем к альдосте-
рону стратегию селективного окисления этой метильной группы в одном из
таких доступных стероидов. Для этого была специально разработана новая
фотохимическая реакция, представленная на схеме 4.76 трансформацией
Молекулярный дизайн 491
ацетата кортизона (241) в альдостерон (240). Там же приведен ее механизм:
образование радикала А на первой стадии с последующим переносом атома
водорода из 5-положения, ведущим к изомерному радикалу В, и далее присо-
единение к последнему NO, т. е. в итоге функционализация в 6-положении
— превращение, получившее в современной литературе название реакции
Бартона (не частый, надо сказать, в органической химии случай дизайна хи-
мической реакции, т. е. появления новой реакции не как случайного откры-
тия, а как целенаправленно спланированного превращения неизвестного ра-
нее типа!). Анализ молекулярных моделей показал, что в жесткой системе
кортизона такая реакция должна почти исключительно приводить к окисле-
нию метильной группы при С-13. В действительности так оно и оказалось,
хотя в небольшой степени окислению подвергалась также и метильная груп-
па при С-6 (т. е. положение 19). Потребовалась некоторая модификация суб-
страта, в результате которой реагирующая группа была еще больше прибли-
жена к положению 18, что позволило проводить реакцию как истинно
региоспецифичный процесс [37е]. В течение последующего года группа Бар-
тона сумела получить таким путем около 60 г чистого альдостерона, что мно-
гократно превышало все суммарное количество этого гормона, выделенного
из природных источников и накопленного к этому времени во всем мире.
В ходе биосинтеза стероидов ферменты способны эффективно функцио-
нализировать основной углеводородный скелет при почти любом центре с
региоспецифичным образованием разнообразных функциональных произ-
водных. Возможно ли воспроизвести такую гибкость и избирательность на
чисто химических моделях? Бартоновский синтез альдостерона основан на
функционализации насыщенного центра, расположенного в тесной близо-
сти к реакционному центру. Цель, поставленная перед собой группой Брес-
лоу, была еще более соблазнительной — разработать общий путь к управляе-
мой отдаленной функционализации. Идея этого подхода, кажущаяся удиви-
тельно простой [37f|, была реализована на примере холестанола (242). К
единственному имеющемуся в этом соединении спиртовому гидроксилу вре-
менно присоединяли группу, на конце которой находился реакционный
центр, способный окислять неактивированные связи С-Н. Путем такого
«заякоривания» межмолекулярная реакция становилась внутримолекуляр-
ной. Авторы этой работы заключили, что региоселективность окисления
будет определяться длиной спейсера — фрагмента, соединяющего реакцион-
ный центр с кислородом холестанола. Дизайн подходящих систем базиро-
вался на тщательном анализе молекулярных моделей, позволившем опреде-
лить оптимальную природу и размеры спейсера. Для удаления водорода из
атакуемой С—Н-группы были использованы две реакции: фотохимическое
окисление с помощью бензофенона и гомолитическое галогенирование. На
схеме 4.77 приведен пример первой из них.
Окисление бензофеноном, индуцированное облучением, — хорошо изве-
стная реакция, химизм которой состоит в образовании бирадикала как фото-
возбужде иного состояния карбонильной группы с последующим переносом
атома водорода с окисляемого субстрата на этот бирадикал. После этого обра-
492 Глава 4
Схема 4.77.
Молекулярный дизайн 493
зующиеся радикалы субстрата и бензгидрола стабилизируются либо путем
вторичного переноса водорода, либо путем элиминирования. Конечным ре-
зультатом является функционализация (т. е. окисление) субстрата и восста-
новление бензофенона до бензгидрола. В эфире 243 остаток бензофенона
присоединен к С-3 холестанола трехатомной цепью спейсера, а в 244 — шес-
тиатомной цепью. Это различие достаточно для драматического изменения
селективности внутримолекулярного окисления/восстановления. В самом
деле, бирадикал, образованный из бензофенонового фрагмента 243, достига-
ет положения 14 остатка холестанола и вызывает окисление этого сайта с
образованием бирадикального интермедиата 243а. В соответствии с этим
главным конечным продуктом оказывается непредельное соединение 245.
Удлинение спейсера (переход к эфиру 244) позволяет бензофеноновому ос-
татку «дотянуться» до С-17, по которому и происходит окисление. Однако из-
за гибкости алифатической цепи спейсера возможность атаки по положению
14 также сохраняется, в результате чего образуется смесь продуктов. Умень-
шение расстояния между С-3 и карбонильной группой (использование,и-за-
мещенного бензофенона, 246) направляет атаку окислителя на С—Н-связи,
более близкие к С-3, и оставляет незатронутым положение 14.
Межмолекулярное гомолитическое хлорирование неактивированных
С—Н-центров алифатических соединений — это эффективный и весьма
полезный промышленный метод, примером которого может служить мно-
готоннажное производство хлорпроизводных метана из метана. В лабора-
торном синтезе, однако, эта реакция редко применяется из-за ее низкой се-
лективности (в промышленности применение ее оправдано тогда, когда все
продукты имеют коммерческую ценность, как, например, в случае метана,
из которого получают товарные продукты: MeCl, CH2CI2, СНС13 и ССЦ).
Тем не менее, была разработана внутримолекулярная версия гомолитиче-
ского хлорирования, в которой переносчиком хлора служит генерируемый
in situ остаток дихлориодбензола. Здесь снова применяют варьируемый
спейсер для присоединения реакционного фрагмента к субстрату в положе-
ние 3, как показано в структурах 247—249 (схема 4.78). В результате достига-
ется направленная функционализация при третичных атомах углерода С-9,
С-14 или С-17 в зависимости от природы избранного спейсера (ср. продук-
ты реакций 250—252) [37f]. Дальнейшее усовершенствование реакции при-
вело к разработке модификации, позволяющей получать более полезные
для синтеза меркапто- и бромпроизводные с такой же управляемой селек-
тивностью. Например, фотолиз 247 в присутствии СВГ4 привел к отрыву
атома брома радикальным интермедиатом с образованием 253 с высоким
выходом [37g]. Последний был легко превращен в непредельное соединение
254, содержащее 9(11)-двойную связь, необходимую для синтеза кортико-
стероидов.
В последующих исследованиях возможность управлять региоселективно-
стью атаки на неактивированные связи С—Н была продемонстрирована
удаленной функционализацией ряда других положений стероидных произ-
водных [37h-j], в том числе и в алифатической цепи холестерина [37i].
494 Глава 4
251
247
Схема 4.78.
252
Ферментативный катализ, за редкими исключениями, строго энантиоспе-
цифичен (и по отношению к хиральным субстратам, и в смысле образования
хиральных продуктов.). Поэтому хиральные природные соединения продуци-
руются в виде оптически чистых энантиомеров. Это свойство ферментов объ-
ясняется многоцентровым связыванием субстрата при образовании фермент-
субстратного комплекса, предшествующем ферментативной реакции. Такая
фиксация ахирального субстрата в активном центре хиральной молекулы фер-
мента обеспечивает возможность его атаки реагентом только с одной стороны,
Молекулярный дизайн 495
т. е. по одному из энантиотопных положений, ориентированного так, что
только оно пространственно доступно д ля реакции. Аналогично при такой хи-
ральной фиксации ферментативная реакция оказывается возможной только
для одного из энантиомеров хирального субстрата. Создать химические систе-
мы, способные функционировать как энантиоселективные (а тем более энан-
тиоспецифичные) катализаторы — это одна из наиболее важных и соблазни-
тельных целей современной химии. В последние десятилетия был разработан
целый ряд таких катализаторов, многие из которых находят широкое приме-
нение в органическом синтезе [37к]. Успехи в этой области достигнуты глав-
ным образом на путях эмпирического поиска, основанного на общих сображе-
ниях о предпосылках, необходимых для осуществления энантиоселективного
катализа. Только в небольшом числе случаев положительные результаты были
получены путем продуманного молекулярного дизайна перспективных струк-
тур [371]. Вероятно, наиболее ясной иллюстрацией такого подхода могут слу-
жить работы группы Кори, которые привели к разработке серии исключитель-
но эффективных катализаторов. Таков, например, оксаазаборолидин (255),
использовавшийся для энантиоселективного восстановления карбонильной
группы бораном (схема 4.79) [37т].
Схема 4.79.
496 Глава 4
Наличие высоко нуклеофильного атома азота в составе 255 обусловливает
способность этого соединения образовывать с боранами комплексы типа 256.
Такое комплексообразование приводит к повышению активности борана как
донора гидрида и росту электрофильности атома бора, содержащегося в ката-
лизаторе 255. Благодаря этому облегчается связывание с карбонильным
субстратом и образование интермедиата — тройного комплекса субстрат/ка-
тализатор/реагент (258). Как показывает анализ молекулярных моделей, жес-
ткость гетероциклического скелета катализатора и стерические препятствия
со стороны заместителей в интермедиате 256 приводят к тому, что одна из
двух возможных диастереомерных конфигураций его комплекса с субстратом
(258) оказывается резко предпочтительной. В результате внутримолекуляр-
ный перенос гидрида на одну из энантиотопных сторон карбонильного угле-
рода субстрата должен происходить с высокой стереоселективностью. В
согласии с такими предсказаниями восстановление различных кетонов про-
исходит с предпочтительным образованием одного энантиомера спирта 259 с
>. 90—97% ее. Каталитический цикл, представленный на схеме 4.79, напоми-
нает операцию на конвейере, так что Кори [37п] не без основания предложил
для катализаторов типа 255 название «молекулярный робот». Интересно, что
принципы, заложенные в дизайне этого катализатора, базировались на вы-
сказанных ранее предположениях о причинах стереоспецифичности биохи-
мического восстановления карбонильной группы ферментом редуктазой
[36а]. Стоит заметить, что важным преимуществом искусственных хиральных
катализаторов является отсутствие субстратной специфичности и, следова-
тельно, широта области применения, тогда как ферменты узко специализи-
рованы и настроены на катализ превращения определенного субстрата, соот-
ветствующего форме и размеру связывающего сайта в их активном центре.
Подход, подобный вышеописанному, был успешно распространен на
приготовление ряда высокоэффективных хиральных катализаторов большо-
го числа реакций, как ведущих к образованию связей С—С (таких, например,
как этинилирование альдегидов [ 37о], реакция Дильс а-Альдера, альдольная
конденсация [37р]), так и относящихся к разряду трансформаций функцио-
нальных групп (например, вицинальное гидроксилирование некоторых ал-
кенов [37q]).
Приведенные выше примеры иллюстрируют плодотворность молекуляр-
ного дизайна как для накопления информации о специфических особенно-
стях ферментативного катализа, так и для разработки биомиметических под-
ходов к созданию применимых в препаративной практике органического
синтеза инструментов.
Как уже говорилось выше, с нашей точки зрения значение этих моделей для
энзимологии состоит не в том, что они буквально воспроизводят те или иные
механизмы ферментативного катализа, а скорее в ином. Воспроизведение в чи-
сто органо-химическом плане определенных особенностей действия фермен-
тов позволяет установить те реальные типы механизмов и структурные предпо-
сылки к их реализации, которые вводят гипотезы о механизмах собственно
ферментативного катализа в рамки экспериментально проверяемых и/или
Молекулярный дизайн 497
проверенных представлений, отбрасывая необоснованные и указывая возмож-
ные пути подтверждения более правдоподобных предположений. Благодаря
накопленному фактическому материалу становится понятным, какого рода
структурные особенности и межмолекулярные взаимодействия следует искать
в структуре ферментов и фермент-субстратных комплексов для того, чтобы
раскрыть интимные подробности ферментативного катализа. Только профес-
сиональный снобизм может помешать энзимологам воспользоваться такими
подсказками со стороны химиков-органиков. Разумеется, рассмотренные при-
меры являются лишь функциональными, а отнюдь не структурными моделями
ферментов. Тем не менее, они позволяют на экспериментальной, а не чисто
умозрительной основе судить о возможных химических принципах реализации
тех или иных особенностей ферментативного катализа — скажем, оценивать
реалистичность возможных трактовок узнавания субстратов природными фер-
ментами или гипотетических механизмов аллостерического эффекта.
Цитированный выше обзор Менгера [36b] начинается со ссылки на «ано-
нимного, но видного биохимика», который заявил, что «не имеет значения,
какие изящные ферментативные модели вы, химики-органики, сконструи-
руете — ни один биохимик не обратит на них внимание». В этом столкнове-
нии профессиональных менталитетов мы, авторы книги, будем вместе с
Менгером, а не с уважаемым биохимиком, и скажем, что результаты, полу-
ченные на этой модели, очень поучительны и важны как для понимания ка-
тализа вообще, так и для понимания катализа ферментативного, указывая те
структурные предпосылки, которые могут обеспечить «ферментоподобное»
ускорение реакции.
При всем этом рассматривавшиеся выше модели слишком просты в срав-
нении с ферментами. Для более многостореннего и более глубокого постиже-
ния природы ферментативного катализа требуется привлечение гораздо более
изощренных моделей, методологии и концепций недавно появившейся на
свет области науки, супрамолекулярной химии, некоторые из которых мы
рассмотрим ниже (см. обсуждение этих вопросов в работах [33а, с, 35g, 36а]).
4.2.3.4. Лиганды с заданной селективностью.
Дизайн и создание молекулярных сосудов
«Дизайн молекулярных гостей, хозяев и их комплексов» — название Нобе-
левской лекции Дональда Крама [38а]. Десятью годами ранее в обзоре «Ди-
зайн комплексов между синтетическими хозяевами и органическими гостя-
ми» он привел список указаний (целых восемнадцать!) по рациональному
дизайну «хозяев» [38b]. Среди них наиболее важной, решающей была общая
концепция создания структуры лиганда («хозяина»), содержащей жесткую
трехмерную матрицу с размещенной на ней системой комплексующих сай-
тов, организованной так, чтобы они соответствовали связывающим сайтам
«гостя». Выбор возможных кандидатов на реализацию и оптимизация их
структурных параметров потребовали кропотливой работы с молекулярны-
ми моделями. В указанной выше лекции Крам заявил: «С самого начала мы
'498 Глава 4
пользовались молекулярными моделями Кори—Полинга—Колтана (КПК),
служившими нам компасом в плаванья без карты по морю потенциально
возможных целевых структур. Мы провели сотни часов за строительством
КПК моделей потенциальных комплексов и ранжированием их по степени
привлекательности как целей исследования».
Среди многочисленных типов «хозяев», разработанных группой Крама,
особенно впечатляющими и многообещающими представляются сферанды
[38а,с]. В основе этих лигандов лежит система из шести связанных по мета-
положениям ароматических ядер, несущих шесть кислородных центров, как
в структуре 260 (схема 4.80)*. Неудивительно, что такое расположение донор-
ных центров особенно благоприятно для образования комплексов с неорга-
260 • М+
(М - U, Na)
Схема 4.80.
ническими катионами подходящих размеров. Замечательно при этом, что, со-
гласно данным рентгеноструктурного анализа, конформации свободного
сферацца 260 и его литиевых или натриевых комплексов 260 • М+ практически
идентичны [38с], тогда как во всех ранее описанных случаях подобное комп-
лексообразование (например, в краун-эфирах) влечет за собой значительное
изменение конформации. В первой публикации в этой области указано: «Та-
ким образом, вся работа по сборке и организации связывающих сайтов этого
сферацца перенесена с процесса комплексообразования на синтез лигандной
системы, конформация которой упрочнена жесткой опорой». Действительно,
именно это обстоятельство послужило главной причиной выбора такой моле-
кулярной системы в качестве первоначальной цели синтеза [38d].
* На схемах 4.80—4.82 стереохимические обозначения внутри бензольных циклов воспроиз-
ведены, как в оригинальных работах. Эту условность не следует воспринимать как обозначения
неплоской ароматики — здесь эти обозначения указывают на поворот ароматических ядер как
целого относительно генеральной плоскости молекулы.
Молекулярный дизайн 499
Размер центральной полости и жесткость конформации молекулы делает
соединение 260 превосходным «хозяином» для малых катионов, таких, как
Li+ и Na+, но этот лиганд полностью «отвергает» другие катионы в качестве
«гостей». Эта селективность воистину беспрецедентна: так, способность 260
связывать Na+ на 10 порядков величины выше его сродства к К+. Это свойст-
во побудило авторов работы использовать структурную основу соединения
260 для разработки хромогенного лиганда 261 как специфического индикато-
ра на ионы лития и натрия (схема 4.81) [38е]. Этот сферанд содержит в пара-
положении к гидроксильной группе дополнительный азо-заместитель в каче-
стве хромофора. Его растворы окрашены бледно-желтый цвет, который при
ионизации фенольного гидроксила немедленно изменяется на зеленый и да-
лее на глубокий синий. Свободный 261 имеет рД = 13, но эта величина пада-
ет до 5,9 при комплексовании с Li+ и до 6,9 при комплексовании с Na+. Ины-
261
Na+
262
Схема 4.81.
500 Глава 4
ми словами, при образовании комплексов с этими катионами кислотность
системы возрастает на 6—7 порядков. Прибавление К+, Mg2+ или Са2+ не ока-
зывает заметного влияния на рА^ соединения 261. Таким образом, заметное
изменение цвета легко происходит, когда 261 в слабощелочной среде прихо-
дит в контакт со следовыми количествами Na+ или Li+, способными к образо-
ванию комплекса, в то время как ионы К+ никакого влияния на цвет раство-
ра не оказывают. Чувствительность этой цветной реакции поразительна: она
позволяет обнаружить катионы первых двух щелочных металлов при концен-
трациях вплоть до 10"8 М в присутствии других катионов. Это означает, что
растворы с концентрацией натриевых солей даже 5 • 10-5 мг/л оказываются
слишком грязными для использования этого реагента. Такая чувствитель-
ность создает довольно необычные трудности при работе с 261. Обычные ор-
ганические растворители, в том числе СНС1з или CH2CI2, хранившиеся в
стеклянных сосудах, могут, как оказалось, содержать достаточно ионов на-
трия для того, чтобы изменять цвет добавляемых к ним следовых количеств
261. Поэтому приходилось принимать специальные меры предосторожности
при работе с этим сферандом, направленные на устранение подобных загряз-
нений из растворителей и реагентов (между прочим, кому бы раньше могло
придти в голову, что хлороформ нужно очищать от примеси... натрия?!), а все
операции выполнять только в кварцевой, полипропиленовой или тефлоно-
вой аппаратуре. Очевидно, насколько важным может быть такой сверхчувст-
вительный и строго селективный реагент для аналитической химии. Вот пря-
мой практический результат молекулярного дизайна!
Открытие сферандов и формулирование новых принципов дизайна
лигандов повлекли за собой многочисленные последствия в развитии иссле-
дований, далеко выходящие за пределы проблем селективности комплексо-
образования [38а]. Здесь мы рассмотрим только несколько таких примеров,
наиболее близких к теме этого раздела.
Структурная основа соединения 260 была использована далее для разра-
ботки нового поколения «хозяев» обшей формулы 262 [38f], в которых четы-
ре пары дополнительных ковалентных мостиков между ароматическими яд-
рами гарантирует жесткость конструкции в целом. Анализ молекулярных
моделей показывал, что имеющая чашеобразную форму молекула 262 долж-
на содержать полость, достаточно большую для того, чтобы в ней могли по-
меститься малые молекулы (отсюда название таких лигандов — кавитанды,
от англ, cavity — полость). Экспериментально было показано, что кавитанды
типа 262 образуют очень стабильные стехиометрические комплексы с неза-
ряженными маленькими молекулами таких соединений, как хлороформ или
ацетон [381].
Наиболее эффектные результаты были получены тогда, когда две «чаши»
типа 262 были соединены с образованием сферообразного «хозяина» 263
(схема 4.83). Статья, описывающая первый синтез такого соединения, начи-
нается словами: «Среди шести миллионов известных органических соедине-
ний отсутствуют «хозяева» с замкнутой поверхностью и упрочненным ин-
терьером, достаточно большие для того, чтобы внутри ковалентной основы
Молекулярный дизайн 501
помещались «гости» с размером молекул порядка обычных органических
растворителей»[38g], Это выдающееся достижение может служить примером
молекулярного дизайна par excellence. Действительно, с самого начала это ис-
следование было направлено на синтез структур с замкнутой оболочкой
(карцерандов), способных включать молекулы «гостей» во внутреннюю по-
лость. Выбор ароматических ядер в качестве основного конструктивного ма-
териала определялся двумя соображениями: имеющимся опытом в дизайне
разнообразных сферандов и кавитандов и высокой реакционной способно-
стью ядер, что допускает большую гибкость в применении различных хими-
ческих манипуляций, требующихся для замыкания оболочек кавитандов.
Синтез кавитандов, используемых для сборки системы карцерандов,
начинается с кислотно-катализируемой конденсации резорцина (264) с аце-
тальдегидом, ведущей к октаолу 265. По своей химической сущности эта ре-
акция очень проста. Она была открыта более полувека назад в ходе изучения
промышленно важного процесса получения фенолформальдегидных смол
(первых промышленных синтетических полимеров). С тех пор эти циклооли-
гомеры (каликсарены) подверглись интенсивному изучению. Стоит заметить,
однако, что реакция резорцина с ацетальдегидом дает в качестве основного
продукта циклотетрамер 265, а не смесь олигомеров и полимеров, нередко об-
разующихся в этой реакции с другими фенолами. Следующая стадия синтеза
включала замыкание четырех метиленовых мостиков между парами феноль-
ных гидроксилов соседних ароматических ядер с образованием почти полу-
сферической молекулы кавитанда 266а. Затем требовалось ввести в аромати-
ческие ядра заместители, требующиеся для соединения двух полусфер.
Серией тривиальных трансформаций были, наконец получены необходимые
266е и 266f. Решающая заключительная стадия — сборка двух «половинок» —
была проведена в условиях умеренно высокого разбавления в присутствии
карбоната цезия и подходящего растворителя. В конкретном случае большая
часть реагентов расходовалась на олигомеризацию. Тем не менее, целевая
замкнутая структура 263 также образовывалась (в виде смеси родственных
продуктов — см. ниже) с удовлетворительным выходом (около 29%). Эта
смесь была практически нерастворима, так что ее разделение было весьма за-
труднительно. Однако гораздо важнее, чем выход и чистота продукта, был
следующий главный результат: образование замкнутой оболочки сопровож-
далось включением «гостей» — молекул растворителей (DMF или THF)
и/или Cs+ во внутреннюю полость «хозяина»! В самом деле, авторы работы не
смогли обнаружить в реакционной смеси даже минимальных количеств сво-
бодного карцеранда 263, не связанного с молекулами «гостей» (т. е. образовы-
вался только комплекс 263 • G) [38g]. Значение этого достижения бесспорно:
это было первым экспериментальным доказательством существования долго-
жданных «молекул внутри молекулы». С таким нетривиальным результатом в
руках было уже сравнительно легко предпринять дальнейшие исследования
по оптимизации и структуры карцеранда, и методов его синтеза.
Проблемы с нерастворимостью конечного продукта — карцеранда — бы-
ли устранены путем использования на стадии конденсации с резорцином
502 Глава 4
263, R=Me
267, R = Ph-CH2CH2
268, R = n-CjHn
Схема 4.82.
p-фенилпропионового альдегида или гексаналя вместо ацетальдегида. Та-
ким путем были получены соответствующие аналоги октаола 265. Последую-
щие стадии, выполненные таким же образом, как показано на схеме 4.82,
привели к модифицированным карцерандам 267 и 268, содержащим фенил-
этильные или амильные группы вместо метильных (как было в 263). Эти со-
Молекулярный дизайн 503
единения были выделены в виде карцерплексов (карцеранды + «гость», G) с
выходами 20—30% [38h]. В результате указанной модификации исходных со-
единений семь индивидуальных карцерплексов были выделены и полностью
охарактеризованы.
В следующей работе [381] были описаны дизайн и синтез модифициро-
ванного аналога этих карцерандов, 269, содержащего мостики ОСН2О меж-
ду «северной» и «южной» полусферами 270 (вместо CH2SCH2 в предыдущих
случаях). Поразительна легкость образования этих мостиков — это трехком-
понентная конденсация (схема 4.83), ведущая к замыканию восьми новых
270
(CHji^Ph (CH^Pti (CHjJjPh (СВДЧ1
269-G; G = Me2SO; MejNCOMe; Me2NCHO (растворитель)
Схема 4.83.
504 Глава 4
связей и дающая карцерплексы 269-G с выходами 49—61%, описывается сле-
дующим схематическим уравнением:
2(АгОН)4 + 4СН2ВгС1 + 4Cs2CO3 -> (ArOCH2OAr)4 + 4CsBr + 4CsCl + 4СО2 + 4Н2О
Снова неудачными оказались все попытки получить свободный от «гостей»
карцеранд 269. Если реакцию проводили в растворителе, молекулы которого
были слишком велики для того, чтобы быть захваченными внутрь полости об-
разующегося сферанда (как, например, при замене DMF на N-формилпипе-
ридин), то результатом неизменно оказывалось только образование олигомер-
ных продуктов. Анализ совокупности таких данных привел авторов работы к
заключению о том, что главным фактором, ответственным за неблагоприятное
по энтропии замыкание сфероидной оболочки, является матричный эффект
ассоциации двух молекул реагирующих полусфер с растворителем (предполо-
жение, вскоре нашедшее экспериментальное подтверждение — см. ниже). В
продолжение этой линии исследований Шерман [38j] изучил зависимость эф-
фективности образования 269 • G при проведении реакции в N-метилпирро-
лидоне-2 (NMP) от природы возможных «гостей». В качестве последних было
испытано более двадцати малых молекул, эффективность которых, как матриц
сравнивали с NMP, принятым за наихудшую матрицу. Таким путем было
показано, что с наилучшим «гостем», пиразолом, выход соответствующего
269 • G можно довести до 75%, даже если количество «гостя» в реакционной
смести составляет лишь 1 моль на 2 моля тетраола 270. Из серии таких сравни-
тельных экспериментов было сделано заключение о том, что селективность
инкарцерирования, а следовательно, и образования карцерплекса может варь-
ировать в пределах шести порядков величины. Эти эффекты не обнаруживают
зависимости от полярности, основности или других параметров «гостя», обыч-
но рассматриваемых при описании взаимодействия растворенного вещества с
растворителем. Доминирующими факторами оказываются размер, форма и
симметрия молекул «гостя». Эти наблюдения стимулировали исследование
взаимодействия между 270а (отличавшегося от 270 наличием метильных
групп вместо бензильных) и различными «гостями» с помощью спектроско-
пии ЯМР [38k]. В результате было показано образование комплекса состава 2:1
между тетраолом 270а и «гостем» в CDC13 в присутствии основания. Это один
из очень редких случаев, когда существование матричного эффекта при само-
сборке и молекулярного инкарцерирования подтверждено прямым экспери-
ментальным доказательством. Легкость образования и стабильность этих ком-
плексов была отнесена к совокупным эффектам сильных водородных связей
между двумя полусферами и вандерваальсовых и электростатических взаимо-
действий между «гостем» и стенками полости, образованной двумя «чашами».
Кроме того, была установлена превосходная корреляция между стабильно-
стью этих 2:1 комплексов, образуемых различными «гостями», и ранее опубли-
кованными данными [38j] об эффективности различных «гостей» как матриц
при образовании соответствующих карцерплексов (наиболее стабильным ока-
зался комплекс с пиразином).
Молекулярный дизайн 505
Эти результаты представляют очень выразительный пример критической
роли матричного эффекта как главного фактора, ответственного за само-
сборку сложной трехмерной структуры с высокой степенью предорганиза-
ции многокомпонентного реакционного комплекса.
Эффективность и плодотворность исходной концепции, использованной
в молекулярном дизайне лигандов с замкнутой оболочкой, была таким обра-
зом подтверждена очень убедительным путем. Однако синтез системы
«молекула внутри молекулы», будучи сам по себе чрезвычайно увлекатель-
ной задачей, имеет гораздо более глубокий смысл, чем просто молекулярная
имитация погремушки или «сферы внутри сферы» — традиционного предме-
та восточного прикладного искусства. Как указано в одной из основных ста-
тей Крама, «карцерплексы — это молекулярные ячейки, внутренняя часть
которых представляет собой новое и уникальное состояние материи, в кото-
рых объем пространства, его заполнение и поверхность стенок могут быть
спроектированы, приготовлены и затем изучены как объекты спектральных
исследований точно так же, как твердые тела, растворы или частицы в газо-
вой фазе» [381]. Действительно, создание этих систем дало авторам уникаль-
ную возможность получить данные по необычным спектральным свойствам
и поведению одиночной молекулы «гостя», инкарцерированной в полости
«хозяина». В частности, было обнаружено, что такое инкарцерирование не
лишает «заключенных» «права переписки».
Весьма эффектное различие наблюдалось в хроматографическом поведе-
нии карцерплексов, содержащих молекулы различных «гостей». Можно
было ожидать, что разделение смеси 269 • Me2NCHO и 269 • Me2NCOMe (об-
разовавшейся в результате замыкание оболочки карцеранда в смеси двух рас-
творителей) с помощью хроматографии вряд ли окажется возможным из-за
тождественности внешних оболочек и сходства природы «гостей». Однако на
самом деле эта пара карцерплексов легко разделялась при обычной тонко-
слойной хроматографии на силкагеле [38ij. Такое влияние ковалентно не-
связанного «гостя» на свойства внешней поверхности оболочки можно сопо-
ставить с передачей эффектов заместителя через внутреннее пространство в
каркасных системах (см. разд. 4.1.1) и с влиянием заместителей в производ-
ных фуллеренов на химический сдвиг инкарцерированного атома 3Не (см.
разд. 4.1.2). Помимо этого были также накоплены обширные данные по
спектральным свойствам «гостей» в составе карцерплексов, в которых обна-
ружилось множество особенностей в сравнении со свойствами тех же соеди-
нений в растворе или в газовой фазе.
А как обстоит дело с химией изолированных молекул внутри этих молеку-
лярных вакуумных камер? Это может оказаться наиболее волнующим аспек-
том всей области химии карцерплексов, который может иметь кардинальные
последствия для понимания таких явлений, как эффекты растворителя и
внутренне присущая изолированным молекулам картина реакционной спо-
собности.
«Укрощение циклобутадиена» — так называлась короткая публикация, по-
явившаяся в августовском номере Angewandte Chemie за 1991 г. [381]. Как уже
506 Глава 4
говорилось выше, замкнутые системы образуются при их синтезе в виде кар-
церплексов: нет способа удалить из них инкарцерированного «гостя» и полу-
чить свободный карцеранд (т. е. осуществить трансформацию типа 269 G
269 + G). Это положение можно, однако, изменить, если конденсацию, подоб-
ную представленной на схеме 4.83, проводить с таким аналогом кавитанда 270,
в котором содержится не четыре, а три гидроксильные группы. В этом случае
образуется только три мостика О—СН2—О, а продукт реакции (271) имеет пор-
тал, позволяющий «гостям» подходящего размера входит во внутреннюю по-
лость (и выходить из нее) (схема 4.84). В цитируемой работе в качестве «гостя»
был избран а-пирон (272); его комплекс с 271 (карцерплекс) состава 1:1 был
получен простым нагреванием двух компонентов.
После облучения раствора карцерплекса 271 • 272 при 25°С в течение 30 мин
спектр ЯМР показывал быстрое исчезновение сигналов а-пирона и накопле-
Молекулярный дизайн 507
ние сигналов циклобутадиена (273). В самой этой реакции нет ничего удиви-
тельного, так как она представляет собой давно известный путь генерации 273
из 272 через интермедиат 272а. Однако циклобугадиен нестабилен как термо-
динамически, так и кинетически, из-за чего ранее в этой реакции его генериро-
вали лишь как мимолетно существующий интермедиат, который немедленно
подвергался димеризации или перехватывался тем или иным реагентом. Толь-
ко при фотолизе 272, проводимом в аргоновой матрице при 8 К, образование
свободного циклобутадиена удавалось зарегистрировать спектральными мето-
дами (см. литературу, цитируемую в статье Крама с corp. [381]). В противопо-
ложность этому циклобутадиен оказался кинетически стабильным при генера-
ции его в инкарцерированном состоянии во внутренней полости 271, т. е. в
качестве «гостя» в составе карцерплекса 273 • 271. Более продолжительное об-
лучение превращает его в ацетилен (аналогичная реакция наблюдалась ранее в
аргоновой матрице при 8 К). При пропускании кислорода через раствор кар-
церплекса инкарцерированный 273 окисляется в малеиновый диальдегид
(274), остающийся внутри полости карцеранда. Подобная реакция свободного
273 ранее не наблюдалась, хотя аналогичное окислительное превращение изве-
стно для более стабильного тетра-бутил циклобутадиена. При нагревании
раствора 271 • 273 в ТГФ при 220°С в течение 5 мин происходит быстрый обмен
«гостей», и освобождающийся циклобутадиен тут же подвергается димериза-
ции в циклооктатетраен. Таким образом, появляется возможность изучать в
широком диапазоне выбранных заранее условий реакции циклобутадиена как
в инкарцерированном состоянии, так и в момент выхода его из «клетки».
Явно на подходе дальнейшие исследования в этом новом направлении,
которое можно назвать «внутриклеточной химией»; нетрудно предвидеть,
что это будет область волнующих открытий, особенно в связи с химией внут-
ренне нестабильных интермедиатов. Как подчеркивается в заключительном
абзаце цитируемой статьи, «мы полагаем, что многие высоко реакционно-
способные частицы, содержащие изогнутые ацетиленовые, алленовые фраг-
менты или ароматические ядра, а также радикалы, карбены и т.п., можно по-
лучить и изучить во внутренних фазах подходящих гемикарцерандов».
Синтез замкнутых структур, подобных тем, которые были показаны на
последних схемах, удивительно прост и легко может быть приспособлен для
построения молекул с заранее заданным размером внутренней полости. Гро-
мадная молекулярная конструкция 276 (схема 4.85) состава CieoHueOieNe
(мол. масса 2418,69) была синтезирована всего в несколько стадий из легко
доступных предшественников и с удовлетворительным общим выходом по
пути, представленному на схеме 4.85 [38т]. Тетрабромид 277, использовав-
шийся раньше для синтеза 267 (схема 4.82), был превращен в тетраальдегид
278. Ключевая стадия соединения двух молекул 278 с 1,3-диаминобензолом,
включающая замыкание восьми двойных связей, протекала с общим выхо-
дом 45%. Структура целевого карцеранда 276 была специально спроектиро-
вана так, чтобы обеспечить возможность проникновения крупных молекул
«гостей» во внутреннее пространство «хозяина» через четыре широких пор-
тала между его «северной» и «южной» полусферами. При этом предполага-
508 Глава 4
лось, что достаточно объемистые «гости» смогут удерживаться внутри за счет
многоцентровых взаимодействий с оболочкой. Действительно, более десят-
ка различных «гостей» (некоторые из которых показаны на схеме 4.85) спо-
278
276
Схема 4.85.
Молекулярный дизайн 509
собны образовывать достаточно стабильные комплексы с 276 (периоды их
полураспада варьируют от 3,2 ч при 25вС для гексахлорбутадиена до 19,6 ч
при 112еС для ферроцена).
Для результатов, подобных только что рассмотренным (схемы 4.82—
4.85), обычная описательная стилистика научных публикаций кажется мало
подходящей. Здесь мы имеем дело с выходящим из ряда вон открытием. Не-
вообразимое ранее создание молекулярных сосудов для проведения химиче-
ских реакций изолированных молекул превратилось в реальность — реаль-
ность, открывающую беспрецедентные возможности для дальнейшего
развития органической химии [38п].
Как мы видели, результаты работ, первоначально ориентированных на
глубокое исследование возможностей создания специфических лигандов,
оказались гораздо более значительными, чем кто-либо мог предсказать. По-
мимо многочисленных практических приложений, возникших вследствие
открытия краун-эфиров, на свет явилась совершенно новая область органи-
ческой химии. Основные концепции, первоначально построенные благода-
ря тщательному анализу явлений комплексообразования, открыли дорогу
для экспериментальных исследований, цели которых выходят далеко за рам-
ки традиционной молекулярной химии.
Согласно определению Лена [38о], «супрамолекулярная химия, химия за
пределами молекулы, — это созданная химия межмолекулярной связи, так
же как молекулярная химия — это химия ковалентной связи. Это в высокой
степени междисциплинарная область науки, охватывающая химические,
физические и биологические особенности химических частиц, соединенных
и организованных с помощью межмолекулярных (не ковалентных) связыва-
ющих взаимодействий».
Однако супрамолекулярная химия при всех своих волнующих перспекти-
вах и животрепещущей увлекательности лежит за пределами темы нашей
книги. Адресуем читателя к более специализированной литературе по этому
предмету [32g, 33а, 38а,о]. Тем не менее, поскольку уж мы затронули базовые
концепции и синтетическую стратегию этой области, перечислим в заключе-
ние основные проблемы, с которыми она сейчас имеет дело [38о]. Это уст-
ройства молекулярной фотоники, способные оперировать в режиме погло-
щение световой энергии/перенос энергии/излучение, свет/электрон или
свет/ион; устройства молекулярной электроники, сконструированные как
молекулярные провода и переключатели, чувствительные к окислительно-
восстановительным или световым сигналам; молекулярно-ионные устрой-
ства, способные образовывать трубки, монослои или грозди трубок, каналы
для ионного транспорта; программируемые молекулярные системы, способ-
ные к самосборке и, в конечном счете, к самоорганизации в форме, опреде-
ляемой элементами молекулярного узнавания; создание супрамолекулярных
систем селективного узнавания субстратов, способных проводить требуемые
химические трансформации с эффективностью и селективностью, свой-
ственными ферментативному катализу. Как указывал Лен [38о], «общей
нитью всех областей супрамолекулярной химии является информация, запи-
510 Глава 4
санная в структурных (и, в конечном счете, временных) особенностях моле-
кул и супермолекул. Итак, это своего рода наука о молекулярной информа-
ции, или молекулярная информатика, прогрессивно формирующаяся».
4.2.4. К дизайну новых лекарственных средств.
Атеросклероз, СПИД рак и органический синтез
Уже более столетия химики вовлечены в поиск соединений, которые могут слу-
жить медикаментами для лечения разнообразных болезней. В результате этих
усилий на счету сегодняшней химиотерапии имеется впечатляющий ряд дости-
жений. Однако, как мы уже говорили в начале этой книги, эти достижения по-
лучены ценой огромного труда, потраченного на получение тысяч и тысяч сое-
динений, тщательный скрининг их свойств и параметров активности, после
чего только и стало возможным выбрать из этих тысяч кандидатов единичные
соединения, удовлетворяющие требованиям медицинской практики. Такой
трудоемкий и требующий больших затрат времени подход был неизбежен из-за
сложности проблемы, умноженной на почти полное отсутствие понимания ме-
ханизмов и тонких особенностей взаимодействия живого организма с чужерод-
ными веществами (ксенобиотиками), даже если речь идет о традиционных и
хорошо изученных лекарствах. Так, например, аспирин (О-ацетилсалициловая
кислота) вошел в медицинскую практику в 70-х годах XIX в. и с тех пор широ-
ко применяется как эффективное болеутоляющее и противовоспалительное
средство. Только в США его годовое производство достигает 40 млн. фунтов.
Тем не менее, многочисленные исследования механизма действия аспирина до
сих пор не привели к созданию адекватного объяснения многосторонней кар-
тины воздействия аспирина на организм человека.
Эти проблемы, наряду с другими не менее важными, такими, как кратко-
временные и отдаленные побочные эффекты лекарств, их транспорт к мише-
ням (поврежденным органам и тканям), пролонгирование действия, совме-
стимость с другими лекарствами, аллергические эффекты и т.д., и т.п., были
в центре внимания исследователей на протяжении всей эры химеотерапии. В
результате был накоплен громадный фактический материал, позволяющий
значительно облегчить первичную оценку соотношений структура/актив-
ность внутри серии родственных соединений.
Успехи, достигнутые за последние два десятилетия объединенными усили-
ями молекулярной биологии, медицинской химии и органической химии при-
вели к кардинальным изменениям в этой области. Стало возможным описать
главные биохимические события, происходящие в клетках, тканях или орга-
нах, в терминах молекулярной биологии и распознать системы, в наибольшей
степени затронутые при патологических состояниях организма. Понимание
причин, вызывающих сбой в функционировании биохимических систем, от-
крывает пути для выработки более рациональных подходов к поиску новых ле-
карственных средств. Основной принцип таких подходов состоит в выяснении
мишеней, на которых должно быть нацелено действие потенциальных ле-
карств, за которым следует дизайн структуры, способной эффективно взаимо-
Молекулярный дизайн 511
действовать с мишенью. Иными словами, общая проблема разработки подхо-
дящего лекарства теперь может быть сформулирована более определенно и
конкретно, как, например, создание ингибиторов для некоторой фермента-
тивной системы, либо агентов, влияющих на биосинтез ДНК, репликацию
или экспрессию генов, либо факторов, воздействующих на гормональную си-
стему, либо что-то иное, способствующее восстановлению нормального фун-
кционирования поврежденной биохимической системы. Такая гораздо более
детализированная трактовка требований медицинского «заказчика» уже мо-
жет быть, по крайней мере, в первом приближении, переведена на язык хими-
ческих структур. «Заказ» становится понятным «исполнителю» — химику-ор-
ганику, а его выполнение — в пределах возможностей его профессионального
искусства. Задача становится объектом молекулярного дизайна (в противопо-
ложность традиционному пути слепого эмпирического поиска). Разумеется,
даже самая современная наука с ее мощным методическим арсеналом и огром-
ным объемом накопленной информации (в сочетании с техническими средст-
вами ее обработки) пока что неспособна с абсолютной точностью предсказать
структуру оптимального лекарственного вещества с четко очерченной карти-
ной воздействия на организм. Тем не менее, с помощью такого подхода уже
можно резко сузить поле поисков и ограничить его сравнительно немногими
кандидатами для выбора оптимальной структуры.
Любое серьезное современное исследование в области создания биологи-
чески активных веществ включает элементы молекулярного дизайна. Из это-
го обширного и разнообразного материала мы выбрали для обсуждения
лишь несколько представительных примеров, иллюстрирующих важнейшие
тенденции развития этой области.
Развитие атеросклероза — основного фактора, ответственного за ишеми-
ческую болезнь сердца, — критически зависит от повышенного содержания
в плазме крови холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотно-
сти. Возможный путь к созданию средств борьбы с гиперхолестеринемией
может заключаться в поисках соединений, влияющих на биосинтез холесте-
рина. Длинная последовательность реакций, ведущих от ацетилкофермента
А к холестерину, была установлена еще в начале 1960-х годов. Одна из клю-
чевых стадий этой последовательности — восстановление 3-гидрокси-3-ме-
тилглутарилкофермента A (HMG-CoA) 279 в мевалонат 280 (схема 4.86). Ин-
тенсивный поиск соединений, способных блокировать эту стадию, привел к
открытию метаболитов грибов — компактина (281а) и мевинолина (281b) —
эффективных ингибиторов HMG-CoA-редуктазы. Мевинолин был введен в
клиническую практику как эффективное лекарственное средство, снижаю-
щее уровень холестерина в плазме крови [39а].
Подробное исследование механизма действия Этих ингибиторов позволило
предположить, что их биологическая активность связана прежде всего с нали-
чием остатка р-гидроксилактона, очевидно из-за структурного сходства этого
фрагмента с естественным субстратом фермента 279. Это предположение бы-
ло положено в основу дизайна ряда более доступных синтетических аналогов
природных ингибиторов. Некоторые из них, например 282, показали очень
512 Глава 4
2 NADP, СоА
2NADPH
НМ G -С оА -редуктаза
НО. Me
НОСН2 СООН
высокую активность как гипохолестеринемические агенты [39b]. (Строго го-
воря, это пример далек от того идеального функционально-ориентированно-
го молекулярного дизайна, который декларирован в начале этого раздела. Это
почти традиционный синтез многочисленных аналогов природных биологи-
чески активных соединений. Однако от чисто традиционного его отличает по-
нимание причины ингибирования фермента, учет которых, конечно, сужает
поле поисков по сравнению со слепым эмпирическим перебором.)
Уже давно известно, что тромбоциты способны легко адгезироваться на
почти любом материале, за исключением внутренней поверхности (интимы)
кровеносных сосудов. В то же время известно, что при повреждении или па-
тал одическом состоянии интимы быстро развивается агрегация тромбоцитов.
Такой результат может быть спасительным, когда благодаря ему достигается
приостановка кровотечения из поврежденного сосуда, а может быть и вредо-
носным, ведущим к возникновению тромбозов. В конце 1970-х годов были
обнаружены некоторые простаноиды, непосредственно участвующие в этих
событиях, что в значительной мере способствовало пониманию последних
[39с]. Первое из этих соединений, тромбоксан Аз (ТхА2, 283) (схема 4.87),
продуцируемое тромбоцитами, вызывает сужение кровеносных сосудов и аге-
регацию тромбоцитов. Второе соединение, простациклин (284), продуцируе-
мое интимой кровеносных сосудов, проявляет свойства вазодилатора и инги-
битора агрегации тромбоцитов. Оба соединения продуцируются в ничтожно
малых количествах, обладают очень высокой биологической активностью и
крайне нестабильны в растворе in vitro (при 37е С в воде периоды полураспада
составляют 37 с для 283 и несколько минут для 284). Очевидно, что эти два со-
единения служат агентами-антагонистами в регуляторном механизме агрега-
ции тромбоцитов. Понятно также, что они могли бы послужить мощными
Молекулярный дизайн 513
медикаментозными средствами для коррекции нарушений в функциониро-
вании сердечно-сосудистой системы, если бы они были доступны и стабиль-
ны. Все это стимулировало интенсивные исследования, направленные на со-
здание стабильных аналогов этих агентов как потенциальных средств лечения
таких серьезных патологий, как тромбозы, стенокардия и т. д. В дизайне та-
ких синтетических аналогов было использовано несколько подходов.
Получение стабильных структурных аналогов простаноидов 283 и 284 как
миметиков и антагонистов этих соединений представлялось вполне очевид-
ной и достижимой целью. Ряд таких аналогов действительно был синтезиро-
ван. Среди них бициклическое соединение 285, структурный аналог соеди-
нения 287, биосинтетического предшественника тромбоксана 283, оказалось
особенно эффективным стабильным миметиком последнего [39d]. Гибрид-
ная структура 286, в которой обе боковые цепи простаноида (а и р) присое-
динены к терпеноидной основе [39е], обнаруживает значительную актив-
ность как антагонист 283 (схема 4.87).
Схема 4.87.
514 Глава 4
Более многообещающий и в то же время более изощренный подход пред-
ставлен в этой группе работ дизайном ингибиторов ТхА?-синтетазы, которая
превращает пероксидный предшественник 287 в 283. Здесь корреляция
структура/активность была достаточно сложна. При отсутствии надежных
данных о структуре активного центра фермента поиски основывались преж-
де всего на соображениях аналогии. Показано было, что ТхАз-синтетаза от-
носится к семейству цитохромных Р-450-ферментов [39с]. Ранее было изве-
стно, что ряд соединений, содержащих фрагмент N-замешенного имидазо-
ла, являются активными ингибиторами ТхА2-синтетазы. Однако цитохром-
ные Р450 ферменты участвуют и в ряде других важных биохимических транс-
формациях, поэтому главной проблемой дизайна ингибиторов ТхАз-синте-
тазы была селективность. Авторы исследования рассудили, что благоприят-
ных изменений в картине селективности ингибитора можно достичь введе-
нием в его структуру карбоксильной группы, поскольку это, во-первых, упо-
добляет его структуру естественному субстрату 287, также содержащему кар-
боксил, а потому должно повышать сродство ингибитора к ТхАз-синтетазе,
и, во-вторых, существенно меняет липофильность молекулы, и потому дол-
жно снижать сродство к другим ферментам этой группы. Такой путь рассуж-
дений привел к синтезу серии эффективных ингибиторов с ярко выражен-
ной селективностью по отношению к ТхА2-синтетазе. Некоторые из них, на-
пример соединение 288 (озагрел) [391], показали в клинических испытаниях
обнадеживающую картину селективности в качестве профилактических
средств против таких заболеваний, как церебральный вазоспазм.
Острейшая сегодняшняя проблема — создание средств против вируса им-
мунодефицита человека (ВИЧ). Не приходится удивляться тому, что к реше-
нию этой огромной сложности проблемы прилагаются огромные усилия.
Прежде всего, необходимо было получить подробную информацию о струк-
туре компонентов вируса и биохимии его взаимодействия с клетками хозяи-
на. Накопленные данные были далее использованы для выявления наиболее
уязвимых компонентов ВИЧ как мишеней для атаки сконструированного
химического агента. Внимание исследователей сосредоточилось на специ-
фической протеазе вируса (ВИЧП), и начались энергичные поиски ингиби-
торов этого фермента. Как это обычно бывает, при дизайне оптимальной
структуры специфических ингибиторов ВИЧП применялись существенно
различные подходы. Ниже мы обсудим только один из них, который пред-
ставляется особенно поучительным примером таких исследований. Мы вы-
брали его из-за нетривиальности подхода, приведшего к открытию группы
экзотических ингибиторов ВИЧП среди (как это ни странным покажется!)
производных... фуллеренов (конкретнее бакибола).
Исследования структуры активного центра ВИЧП показали, что он име-
ет форму открытого с одного конца цилиндра, внутренняя поверхность кото-
рого выстлана почти исключительно остатками гидрофобных аминокислот.
Внутренний диаметр пустой полости этого цилиндра оказался приблизи-
тельно равным диаметру молекулы бакибола. Выполненное группой Кеньо-
на [39g] тщательное компьютерное моделирование показало, что Сбо превос-
Молекулярный дизайн 515
ходно укладывается в активном центре ВИЧП и способен прочно связывать-
ся с ним за счет гидрофобных взаимодействий. Благодаря эффективным ван-
дерваальсовым контактам между Сео и поверхностью активного сайта, боль-
шая часть последней (около 298 А2) оказывается выведенной из контактов со
средой (растворителем) и тем самым практически блокированной. Установ-
ленная таким образом пространственная и химическая комплиментарность
делала поиски ингибиторов ВИЧП среди производных бакибола предприя-
тием, почти «обреченным» на успех.
Первыми прошли проверку метанофуллереновые производные 289а-с, по-
лучаемые путем присоединения генерируемых in situ замещенных диарил кар-
бенов к одной из двойных связей бакибола (59) с последующей обычной транс-
формацией карбоксамидных групп в боковых цепях (схема 4.88) [39h]. Бис-сук-
циноиламидопроизводное 289с оказалось растворимым в воде при pH > 7 и
представлялось особенно многообещающим кандидатом на изучение его био-
59 , 289а-с
\ X - CH2CH2NHCOMe (а);
CH2CH2NH2(b);
\ CH2CH2NHCOCH2CH2COOH (с)
290
Схема 4.88.
логической активности. Компьютерное моделирование показало, что в комп-
лексе этого соединения с ВИЧП фуллереновый кор помещается в центре ак-
тивного сайта фермента, а гидрофильные боковые цепи ориентированы нару-
жу, в водный раствор [39g]. Согласно экспериментальным данным, соединение
обнаруживает значительную активность как конкурентный ингибитор ВИЧП.
В дополнение к этому было найдено, что 289с ингибирует действие ВИЧ-1 ин-
фицированных периферийных моноядерных клеток крови человека при отсут-
ствии цитотоксичности по отношению к неинфицированньгм клеткам.
516 Глава 4
Эти результаты подтвердили справедливость исходной концепции связы-
вания и вдохновили авторов работы на поиски возможностей улучшить ин-
гибирующий эффект. Более подробный анализ модели позволил предполо-
жить, что связывание бакибола с ВИЧП можно значительно усилить, если
вандерваальсовы взаимодействия дополнить солевыми (ионными) мостика-
ми с двумя остатками аспарагина, присутствующими в каталитическом цен-
тре фермента. Таким образом, молекулу фуллеренового ингибитора следова-
ло оснастить должным образом расположенными основными функциями,
способными взаимодействовать с карбоксильными группами. Молекуляр-
ное моделирование, выполненное для 1,4-диамина 290, показало, что в ком-
плексе этого соединения с ВИЧП аминогруппы расположены в тесной бли-
зости к аспартатным карбоксильным группам и, следовательно, способны
образовывать желанные солевые мостики. Таким образом, в целом связыва-
ние должно значительно усилиться, т. е. 290 должен стать лучшим ингибито-
ром ВИЧП, чем первоначально испытанное соединение.
Было бы, конечно, преждевременно даже рассуждать о возможности разви-
тия антивирусной терапии на основе производных фуллерена, хотя бы потому,
что существующие методы получения самих фуллеренов, даже наиболее
доступного из них — бакибола, и их дороговизна не позволяют оперировать ки-
лограммами и тоннами этих соединений (т. е. о масштабах, нужных для прак-
тической медицины, речь пока не идет). Тем не менее, примененный в этом ис-
следовании подход представляется чрезвычайно многообещающим, поскольку
основывается на четко сформулированных и проверяемых предположениях.
Может быть, имеет смысл здесь заметить, что «чисто академические»,
«оторванные от жизни» исследования фуллеренов, истоки открытия кото-
рых, как помнит читатель, лежали далеко за пределами не только земных
нужд, но и Солнечной системы, соприкоснулись сейчас с перспективами ре-
шения одной из острейших, глобальных проблем современной медицины.
Впрочем, о значении фундаментальных научных исследований мы уже мно-
го говорили в первой главе нашей книги, да и без нас об этом сказано предо-
статочно (жаль только, что те, от кого зависит финансирование науки в Рос-
сии, не слышат эти доводы.)
Теперь рассмотрим пример, относящийся к исследованиям нового, не-
давно вышедшего на сцену класса исключительно перспективных противо-
опухолевых агентов — природных соединений, называемых ендииновыми
антибиотиками. Но сначала следует очень коротко рассказать об одном из
принципов химиотерапии опухолей, при котором мишенью терапевтическо-
го воздействия является ДНК опухолевых клеток.
Биохимически опухолевые клетки практически неотличимы от нормаль-
ных. Бесчисленные работы типа: «Уровень (чего-то) в клетках печени в
норме и патологии» не привели к желанному обнаружению каких-либо био-
химических систем, специфичных для опухолей и представляющих перспек-
тивную мишень для атаки подходящего агента, что позволило бы селективно
воздействовать на опухоль, но не на нормальные ткани. Феноменологически
единственное кардинальное отличие опухолевой ткани от нормальной — это
Молекулярный дизайн 517
быстрый неконтролируемый рост. Вот на этом и строится рассматриваемая
стратегия химиотерапии в онкологии.
В стационарной фазе жизни клетки ее ДНК в плотно упакованных хромо-
сомах почти недоступна для внешних повреждающих воздействий. Напротив,
при делении клеток (митозе) хромосомы развернуты, ДНК почти обнажена и
в таком состоянии уязвима для повреждающего воздействия внешних факто-
ров (химические агенты, облучение и т.п,). Это значит, что агенты, способные
вызывать повреждения ДНК, особенно активны по отношению к клеткам
быстро пролиферирующих тканей, а это прежде всего ткани опухолей (и тка-
ни кроветворных органов). Химиотерапия опухолей рассматриваемого типа
— это прежде всего действие веществ, повреждающих ДНК, и потому губи-
тельных для атакованных клеток (а это, как мы только что сказали, клетки
опухолей и, к сожалению, кроветворных органов). Ендииновые антибиотики
также относятся к классу веществ, вызывающих повреждения ДНК. Кроме
того, у них есть одна важная с точки зрения химиотерапии особенность. Дело
в том, что генетический аппарат клетки устроен очень надежно и предусмат-
ривает механизмы исправления случайных повреждений. В частности, при
повреждении одной из комплементарных нитей ДНК соответствующие сис-
темы ферментов способны «вырезать» из нее дефектный участок и достраи-
вать вместо него исходный, пользуясь неповрежденной второй нитью как
матрицей. В связи с этим двуните вое повреждение, осуществляемое некото-
рыми ендииновыми антибиотиками (см. ниже), оказывается не подлежащим
репарации, т. е. необратимым.
История ендиинов [40а,Ь] началась в 1965 г. с выделения нового противо-
опухолевого антибиотика, неокарциностатина из культуральной жидкости
Streptomyces carzinostaticusvar. F-41. Первоначально этот антибиотик был оха-
рактеризован как простой белок с молекулярной массой около 11 000 [40с],
первичная структура которого была вскоре установлена [40d], Из-за своей
противоопухолевой активности в сочетании с низкой токсичностью неокар-
циностатин быстро нашел применение при лечении рака поджелудочной
железы, рака желудка и лейкемии. Было установлено, что первичная атака
неокарциностатина направлена на ДНК и вызывает разрыв ее нитей как in
vivo, так и in vitro. Для его активности необходимо присутствие тиолсодержа-
щих кофакторов (таких, как тиогликолят). Особенно удивительным был тот
факт, что действие этого антибиотика вполне аналогично действию радиа-
ции — классического ДНК повреждающего агента, генерирующего радика-
лы [40а,е]. Это было наиболее неожиданным и непонятным типом активно-
сти для антибиотика, для которого была принята структура более или менее
обычного полипептида! Однако в 1979 г. было обнаружено, что никаких «чу-
дес», связанных с белком, тут нет — после более тщательной очистки этого
белка его активность падала до нуля, а все упомянутые выше эффекты ассо-
циировались с низкомолекулярным небелковым соединением, хромофором
неокарциностатина (NCS-Chrom), который в нативном антибиотике неко-
валентно связан с белком. Роль белкового компонента — просто защита это-
го (в свободном состоянии очень лабильного) соединения [40е].
518 Глава 4
Структура активного компонента 291, установленная группой Эдо в 1985 г.
[40fl, оказалась абсолютно беспрецедентной (схема 4.89) — присутствующую
в нем бицикло[7.3.0]додекадиендииновую систему никогда раньше не обна-
руживали в природе и не синтезировали в лаборатории. К счастью, несколько
моноцикличсских сопряженных ендиинов уже были получены в ходе иссле-
дований совсем другого плана, так что экспериментальные данные по их ре-
Схема 4.89.
Молекулярный дизайн 519
акционной способности послужили определенными указаниями для понима-
ния химических механизмов биологической активности 291 (см. ниже).
Более пятнадцати лет после своего открытия неокарциностатин оставал-
ся единственным известным антибиотиком с такой уникальной картиной
повреждающего действия на ДНК. Однако интенсивные поиски других при-
родных соединений с подобной активностью привели к обнаружению не-
скольких других антибиотиков, содержащих ендииновый фрагмент. Так, в
1987 г. почти одновременно из культуры Actinomadura verrucosospora, собран-
ного в Аргентине, и из культуральной жидкости Micromonospora echinospora
sp. calichenis (грибов из образца почвы, взятого в Техасе) были выделены ан-
тибиотики эсперамицин Ai (292) [40g] и каликеамицин у1] (293) [40h], соот-
ветственно. За этим последовали дайнемицин А (294), продуцируемый
Micromonospora chestina (плесень, выращенная из образцов почвы из штата
Гуджарат, Индия [401]), и кедарцидин (295), продуцируемый новым штам-
мом актиномицетов [40j] (схема 4.89). Разнообразие географических районов
и организмов-продуцентов ясно указывает на широкую (хотя раньше и не за-
подозренную!) распространенность ендиинов в Природе. Смело можно
Схема 4.89 (продолжение).
520 Глава 4
предположить, что еще многие антибиотики, принадлежащие к этому семей-
ству, ждут своего открытия.
Общей и наиболее значительной особенностью этого нового класса анти-
биотиков является их исключительная активность как противоопухолевых
агентов. Так, каликеамицин у1] (293) примерно в 4000 раз более активен, чем
наиболее мощный применяемый в клинике антибиотик адриамицин. Сам
293 из-за своей высокой токсичности не может применяться в медицине, од-
нако конъюгаты его производных с моноклональными антителами, селек-
тивными по отношению к опухоли, обнаруживают многообещающие свой-
ства: высокую активность против опухолей при низкой токсичности [40b,h]
(поясним, что использование подобных антител обеспечивает возможность
целевой доставки агента к тканям-мишеням, т. е. в данном случае к опухоли.
Само по себе это не влияет на общую токсичность антибиотика, но позволя-
ет резко снизить терапевтическую дозу). Эсперамицин Ai (292) обнаружива-
ет мощную активность против ряда модельных опухолей мышей при исклю-
чительно низких дозах (примерно 100 нг/кг) и сейчас проходит II фазу кли-
нических испытаний [40b,g].
Многочисленными экспериментами in vitro и in vivo было установлено,
что биологической мишенью ендииновых антибиотиков является ДНК и что
повреждение, вызываемое ими, состоит в разрыве цепей ДНК, причем в за-
висимости от природы агента могут происходить как одно-, так и двунитевые
разрывы [40b]. Так, 291 обычно вызывает однонитевые разрывы, для 293 ти-
пичными являются двунитевые, а для дайнамицина А (294) наблюдаются
оба типа повреждений ДНК. На характер действия антибиотика влияет так-
же природа углеводных фрагментов молекулы. Например, нативный эспера-
мицин Ai (292) вызывает однонитевое расщепление ДНК, тогда как его ана-
лог, полученный частичным гидролизом углеводной цепи, обнаруживает
способность осуществлять двунитевое расщепление ДНК [40k].
Ендииновые антибиотики по характеру воздействия на ДНК сайт-селек-
тивны. Например, при обработке ДНК каликеамицином уЦ (293) основная
часть разрывов приходится на фрагменты (сайты) ТССТ и СТСТ [401]. Узнава-
ние сайтов ДНК и эффективность связывания с ними определяется взаимо-
действием ДНК с углеводными и/или ароматическими остатками антибиоти-
ка [40b,е,1]. Так, согласно результатам исследования с помощью ЯМР, 293 в
растворе принимает развернутую и высоко организованную конформацию,
особенно хорошо приспособленную для связывания с малой бороздкой ДНК.
При этом критически важным для селективности и эффективности связыва-
ния является контакт с олигосахаридным доменом антибиотика 293. Деструк-
ция ДНК может достигаться также и при действии каликеамицинона, аглико-
на антибиотика 293. В этом случае требуется гораздо более высокая концент-
рация агента, а реакция протекает неселективно и преимущественно путем
расщепления единичной нити. В то же время было показано, что синтетиче-
ский олигосахарид, идентичный углеводной составляющей 293, связывается с
тем же сайтом ДНК, что и исходное природное соединение, и такое связыва-
ние может полностью блокировать расщепление ДНК антибиотиком [40т].
Молекулярный дизайн 521
Ендииновый фрагмент, являющийся наиболее заметной и характерной
структурной особенностью антибиотиков 291—295, ответственен за расщеп-
ление нитей ДНК, вызываемое этими агентами. Само расщепление пред-
ставляет собой конечный результат последовательности нескольких реак-
ций ендииновой системы.
Понимание сущности этих событий в значительной мере базировалось на
результатах ранних чисто академических исследований группы Бергмана
[41а], выполненных в начале 1970-х годов (разумеется, вне всякой связи с
еще неизвестными ендииновыми антибиотиками.). К тому времени был на-
коплен большой объем экспериментальных данных, свидетельствовавших о
том, что некоторые типы ароматического замещения протекают через 1,2-
дегидробензольный интермедиат, который удалось выделить в аргоновой
матрице при 8 К. Не менее привлекательной целью было зарегистрировать
изомерные 1,3- и 1,4-дегидробензолы, особенно потому, что для этих интер-
медиатов предпочтительной представлялась не циклоалкиновая (как в 1,2-
изомере), а бирадикальная структура. Бергман предполагал, что термическая
изомеризация ц«с-диэтинилалкенов может оказаться реальным путем гене-
рации 1,4-дегидробензола (схема 4.90).
Экспериментальные данные подтвердили правомерность такого предпо-
ложения. Действительно, нагревание ендиина 296 при 200° С в углеводород-
ном растворителе привело к образованию бензола, тогда как при проведении
реакции в CCI4 единственным продуктом оказывался 1,4-дихлорбензо л
[41Ь]. Аналогичная циклизация ендиина 297, проводимая в присутствии
522 Глава 4
2,2,5,5-тетрадейтероциклогексадиена-1,4 приводила к образованию произ-
водного 1,4-дидейтеробензола 298.
Эти наблюдения, подкрепленные подробными кинетическими исследо-
ваниями [4Id], указывали на то, что в ходе термической изомеризации цис-
диэтинил алкенов образуются 1,4-дегидробензольные интермедиаты (напри-
мер, 296а, 297а). «Гашение» этих бирадикалов радикальными ловушками
(т. е. перенос атомов водорода, атомов хлора или атомов дейтерия в рассмот-
ренных примерах) приводит к образованию ароматических соединений типа
298. По странному совпадению эти результаты были опубликованы как раз в
тот момент, когда они понадобились, причем не теоретикам, а исследовате-
лям вышеупомянутых ендииновых антибиотиков.
Наличие в этих антибиотиках ендииновой группировки и гомолитиче-
ский характер вызываемых ими повреждений ДНК привели к заключению о
ключевой роли циклоароматизации Бергмана в химизме взаимодействия
этих агентов с ДНК. Правомерность такого предположения была подтверж-
дена изучением различных аспектов реакционной способности ендииновых
антибиотиков в сочетании с данными по их реакциям с нативной ДНК или
синтетическими олигонуклеотидами. На основании результатов таких ис-
следований было сформулировано вполне удовлетворительное общее для
всей этой группы антибиотиков описание химических событий, ведущих в
конечном счете к расщеплению молекулы ДНК. На схеме 4.91 оно представ-
лено на примере каликеамицина уЦ (293).
299 (расстояние c-d 3,16 А)
Схема 4.91.
Молекулярный дизайн 523
В отсутствие нуклеофилов 293 умеренно стабилен. Каскад реакций, пред-
ставленных на схеме, инициируется атакой нуклеофила (например, глутатио-
на [40d,l]) на трисульфидную группировку, что приводит к мимолетному об-
разованию аллилтиолат-аниона. Последний немедленно присоединяется
внутримолекулярно к сопряженному ено ново му фрагменту, давая аддукт
Михаэля 299. В результате, как показывают расчеты молекулярных моделей,
происходит существенное уменьшение расстояния между концевыми атома-
ми ендииновой системы (c-d, см. схему 4.91). Такое сближение делает воз-
можным осуществление циклизации Бергмана, которому в исходном антиби-
отике препятствует слишком большое удаление друг от друга терминальных
атомов ендииновой системы. В эксперименте было показано, что интермеди-
ат 299 при —67°С стабилен в течение нескольких часов, но уже при нагрева-
нии до — 10°С подвергается спонтанной циклизации, предположительно
через 1,4-бирадикальный бензоидный интермедиат 299а [4Id]. Последний,
будучи высоко реакционноспособным соединением, способен легко отры-
вать атомы водорода от доступных для атаки субстратов (например, при
проведении реакции в CD2CI2 в отсутствие ДНК происходит отрыв атомов
дейтерия от растворителя). В опытах по взаимодействию 293 с ДНК было ус-
тановлено, что один атом водорода отрывается от С-5’ остатка дезоксицито-
зина одной нити, а второй — от углеводного остатка комплиментарной нити
ДНК. Таким образом, обе нити оказываются поврежденными и готовыми к
расщеплению. В конечном результате превращения 293 приводят к стабиль-
ному и неактивному тетрациклическому продукту 300. Это соединение дейст-
вительно было выделено из природных источников. Тот факт, что оно сопут-
ствует 293, послужил важным указанием для понимания химической основы
биологической активности этого антибиотика.
Из очерченных выше основных особенностей взаимодействия 293 с ДНК
можно извлечь важные заключения. Сложная молекула антибиотика состо-
ит из нескольких легко различимых фрагментов, каждый из которых ответ-
ственен за определенные аспекты общей работы по расщеплению ДНК. Тет-
расахаридный домен обеспечивает доставку антибиотика к мишени (гидро-
фильность, и за счет этого совместимость с водными фазами организма) и
селективное связывание с определенным сайтом ДНК. Сопряженный енди-
иновый фрагмент в составе десятичленного цикла представляет собой свое-
го рода «боеголовку», вызывающую расщепление ДНК. «Спусковой меха-
низм» этой «боеголовки» — аллилтиолатный фрагмент, представленный
своей латентной формой — трисульфидом, что обеспечивает предохранение
от спонтанного инициирования «взрыва боеголовки», т. е. преждевременно-
го осуществления циклизации Бергмана вне контакта с ДНК, скажем, в про-
цессе доставки к мишени. В структуре других антибиотиков ендииновой
группы также можно обнаружить молекулярные устройства, выполняющие
аналогичные функции (см. ниже).
Разумеется, приведенное выше образное описание представляет собой из-
вестное упрощение, поскольку при функционировании ендииновых антибио-
тиков в определенной степени происходит взаимодействие упоминавшихся
524 Глава 4
систем и «устройств». Тем не менее, выяснение основных принципов, исполь-
зованных Природой при изобретении этого вида «оружия», значительно об-
легчило поиски, направленные на разработку искусственно созданных анало-
гов ендииновых антибиотиков с аналогичной или модифицированной карти-
ной биологической активности. Конечная цель этих исследований состоит в
том, чтобы создать действующую модель упомянутых антибиотиков, способ-
ную осуществлять аналогичное повреждение ДНК опухолевых клеток и при-
годную в качестве противоракового лекарственного средства. В химических
терминах это означает, что такие потенциальные лекарственные средства дол-
жны обладать следующими особенностями: а) содержать фрагмент, способ-
ный в мягких условиях претерпевать циклизацию Бергмана; б) содержать
фрагмент, способный играть роль предохранителя и спускового механизма,
запускающего эту реакцию в подходящий момент; в) нести функциональную
группу, которая пригодна для присоединения дополнительных остатков, не-
обходимых для эффективной доставки агента к мишени и образования сайт-
селективного интеркаллята ДНК/лекарство. Предварительные исследования
в этой области были направлены на выяснение структурных предпосылок, оп-
ределяющих легкость и эффективность циклизации Бергмана. В терминах ис-
пользованной нами военной аналогии эту часть общей проблемы можно рас-
сматривать как конструирование «боеголовки».
Как уже было упомянуто выше, классическая циклизация сопряженных
ендиинов по Бергману происходит при повышенных температурах
(160—200°С), в то время как такая же реакция в ендииновых антибиотиках
легко осуществляется при 37’С [4Id]. Очевидная логика приводит к предпо-
ложению о том, что главным фактором, определяющим скорость циклиза-
ции, является достаточная близость терминальных sp-центров реагирующей
системы, иначе говоря, критичным является расстояние c-d (схемы 4.91 и
4.92). Это простое соображение привело к дизайну нескольких моноцикли-
ческих модельных соединений, содержащих ендииновый фрагмент, структу-
ры которых представлены на схеме 4.92 [42а].
При изучении этих моделей было показано, что среди моноциклических
систем только 10-членные ендиинытипа 301-302 подвергаются циклоарома-
тизации столь же легко, как и антибиотики 292 или 293 [42a-d]. Расчет моле-
кулярных моделей показал, что в этих и им подобных соединениях расстоя-
ние c-d лежит в пределах 3,20—3,40 А [42а](ср. с величинами 3,35 и 3,16 А,
вычисленными для интермедиатов конверсии 293, схема 4.91). Это расстоя-
ние возрастает до 3,61 А в 11-членном ендиине 303 и, в соответствии с пред-
сказанием, это соединение термически вполне стабильно при обычной тем-
пературе. То же самое справедливо и для двенадцатичленного лактона 304,
равно как и для 12- и 18-членных аналогов соединения 303 [42b].
Следующим этапом в биомиметике ендииновых антибиотиков была раз-
работка водорастворимых производных типа диола 305, пригодных для ис-
пытаний в качестве агентов, воздействующих на ДНК. Было установлено,
что конверсию 305 -> 306 можно проводить в воде в присутствии ДНК. При
этом наблюдалось расщепление двунитевой ДНК [42b]. Таким образом, ди-
Молекулярный дизайн 525
301, c-d 3,25А
Tl/2 = 18 ч при 37°С
303, c-d3,61A
стабилен при 25° С
304, c-d3,77A
стабилен при 25°С
Схема 4.92.
ол 305 при всей простоте его структуры может с полным основанием рас-
сматриваться как синтетическая имитация воздействия на ДНК антибиоти-
ков класса каликеамицина/эсперамицина. Особенно примечательно, что эта
«действующая модель» природного соединения была создана менее чем че-
рез год после выделения и установления строения антибиотика 292.
Исследования группы Данишефского [42e-g], направленные на разра-
ботку общей стратегии синтеза агликона антибиотика 293, дали возмож-
ность получить бициклические модели 307—310, структурно близкие к
природным соединениям. Как и ожидалось, эти соединения способны под-
вергаться циклизации Бергмана (схема 4.93). Более важным было то, что
скорость циклоароматизации в этих системах легко поддавалась управле-
нию путем изменений геометрии молекул, что легко достигалось с помощью
рутинных трансформаций, напоминающих механизм запуска циклизации
при конверсии 293 -> 299. Так, превращение дикетодиола 307 в 311 требует
продолжительного нагревания, тогда как тетраол 307а, генерируемый in situ
восстановлением 307, при 25“С подвергается спонтанной ароматизации,
приводящей к 312, так быстро, что исследователи не смогли даже выделить
этот тетраол [42е]. Восстановление 307 боргидридом в присутствии ДНК
приводило к заметному расщеплению биополимера. Как указано выше,
бергмановская циклизация антибиотиков 292 и 293 запускается внутримо-
526 Глава 4
лекулярным нуклеофильным присоединением по Михаэлю (см. схему 4.91).
Делались попытки сымитировать этот механизм в виде межмолекулярного
присоединения по Михаэлю нуклеофила к аналогу 308 [42f]. Удивительно,
но стандартные нуклеофилы, такие, как тиолат, цианид или купрат, оказа-
лись неспособными присоединяться к 308. Напротив, при наличии в подхо-
Молекулярный дизайн 527
дящем положении нуклеофильных групп внутримолекулярное присоедине-
ние по Михаэлю в этой системе происходит легко, например, в соединени-
ях 309 и 310 (схема 4.93) [42f,g]. В очень мягких кислотных условиях 309
подвергается быстрой конверсии в производное дигидрофурана 313 (через
промежуточное образование 309а), а конверсия 310 -> [310а] ->314 проис-
ходит при действии диэтиламина в ТГФ. В обоих случаях указанный каскад
реакций легко протекает при комнатной температуре. Таким образом, клю-
чевые химические события, происходящие при взаимодействии антибиоти-
ка 293 с ДНК, а именно внутримолекулярное присоединение по Михаэлю с
последующей спонтанной циклизацией ендиина в бирадикальный интер-
медиат, удалось воспроизвести на специально сконструированной модели.
Дизайн триггерного механизма особенно важен для разработки лекарст-
венного вещества, поскольку последнее должно быть в сохранности достав-
лено к мишени и затем активировано в определенных условиях. Этой про-
блеме было уделено особенно большое внимание в исследованиях Николау
[40b], направленных на создание модельной системы, структурно родствен-
ной дайнамицину А (294). Этот антибиотик обладает высокой ингибирую-
щей активностью по отношению к культурам разнообразных линий опухо-
левых клеток и способен существенно увеличивать продолжительность
жизни мышей, которым были привиты клетки лейкемии Р388 и меланомы
В16. Молекула 294 представляет собой структурный гибрид двух хемотипов
противоопухолевых агентов, а именно ендиина и антрахинона. В соответст-
вии с общепринятыми предположениями, антрахиноновый фрагмент анти-
биотика ответственен за интеркаляцию и специфическое связывание агента
в малой бороздке молекулы ДНК. Такой характер взаимодействия 294 с
ДНК резко отличает его от антибиотиков 292 и 293, у которых селектив-
ность связывания определяется олиго сахар идным фрагментом.
Биохимическое восстановление хинонового фрагмента в 294 с последую-
щим раскрытием эпоксидного цикла (315а -> 315b) и присоединением внеш-
него нуклеофила приводит к резким изменениям геометрии 10-членного
цикла, сопровождающимся существенным сокращением расстояния c-d в
ендииновом мостике. В результате интермедиат 316 претерпевает спонтан-
ную цикло ароматизацию, ведущую к бирадикалу 316а, активному агенту,
повреждающему ДНК (схема 4.94), и далее к стабильному продукту 317.
С целью выяснить роль различных факторов в срабатывании механизма
запуска бергмановской циклизации в системе динамицина была разработана
модельная система 318 (схема 4.95). Разработанные для ее построения новые
синтетические методы позволили получить широкий круг соединений этого
типа из доступного исходного соединения 319. Примененная стратегия
включала многостадийную последовательность реакций, однако в остальных
отношениях была вполне удовлетворительной. Так, например, 11-стадий-
ный синтез 320 (схема 4.96) был выполнен с отличной общей эффективно-
стью (со средними выходами 80% на стадию) [42i].
Соединение 321 было спроектировано как модель, которая содержит ми-
нимальный набор структурных элементов, представлявшихся необходимы-
528 Глава 4
Схема 4.94.
Схема 4.95.
ми для запуска бергмановской циклизации природного антибиотика (см.
выше, схема 4.94). Действительно, из-за быстро протекающей циклоарома-
тизации этот аминоэпоксид нельзя было выделить в свободном состоянии:
восстановительное удаление карбамоильной защиты из предшественника
320 приводило, как было показано спектральными данными, к аминоэпок-
Молекулярный дизайн 529
TsOH/H2O/диоксан
60’С, 2 ч
326, R=H(a)
321, R = И 327, R=H
R = OCH2CH2OH (b)
Nu = OPh (a)
Nu = SPh (b)
Схема 4.96.
сиду 321, однако трансформация последнего в аминодиол 322 с последую-
щей бергмановской циклизацией в 323 быстро протекала даже при хранении
спиртового раствора при 25’С (схема 4.96). Введение в голову моста меток-
сильной группы значительно повышает стабильность системы: превращение
324 -> 325 уже требует нагревания в присутствии кислоты [42j].
530 Глава 4
Модель 326а была спроектирована с целью снабдить спусковой механизм
предохранителем («чекой»). Действительно, подверженность этого соедине-
ния бергмановской циклизации была значительно снижена, очевидно, за
счет введения электроноакцепторной группы к атому азота. В условиях мяг-
кой щелочной обработки это группа легко может быть удалена, что дает про-
межуточный продукт 321. В этом случае цикло ароматизация легко может
быть инициирована даже при действии таких реагентов, как фенол или тио-
фенол, давая продукты 327а или 327b [42j]. Дополнительная модификация
модели состояла во введении остатка этиленгликоля, т. е. функциональной
группы, к которой можно в дальнейшем присоединять, если потребуется,
другие остатки. Это соединение (326b) обладает высокой активностью при
расщеплении ДНК, и по результатам испытаний против разнообразных ли-
ний опухолевых клеток относится к числу наиболее перспективных цитоток-
сических агентов.
Иной тип «спускового механизма» бергмановской циклизации реализо-
ван в серии моделей типа 328 и 329, содержащих защищенную гидроксиль-
ную группу при С-3 [42к]. Предполагалось, что наличие в этом положении
свободного фенольного гидроксила должно значительно ускорить раскры-
тие эпоксидного цикла с последующей циклизацией (схемы 4.97 и 4.98). В
модели 328 гидроксил был защищен пивалоильной группой. Ее удаление
легко протекает в мягких щелочных условиях и сопровождается одновремен-
ной переэтерификацией при карбамоильном заместителе. Первичный про-
дукт этой реакции — фенолят 328а — немедленно подвергается дальнейшим
LiOH, EtOH, Н2О
25’С
Схема 4.97.
Молекулярный дизайн 531
превращениям (раскрытие эпоксида и циклизация), приводящим к ожидае-
мому конечному продукту 330.
Фотолабильная защита фенольного гидроксила в 329 допускает ее удаление
при облучении в нейтральных условиях (схема 4.98). Это позволило зарегист-
рировать образующийся фенол 331 с помощью спектроскопии ЯМР. При дей-
ствии таких нуклеофилов, как EtOH, EtSH или PrNH? в THF, 331 легко пре-
терпевает раскрытие эпоксида и дает конечные продукты 332а-с [42к].
Названные исследования дали важную информацию о широте возможно-
стей эффективного управления скоростью раскрытия эпоксидного цикла.
Иначе говоря, было показано, что основные структурные элементы действу-
ющей модели природного антибиотика 294, т. е. ендииновый фрагмент и
надлежащим образом расположенный эпоксидный цикл («спусковой меха-
низм» включения ендиинового фрагмента в работу), могут быть дополни-
Nu = OEt; SEt;NHPr
332, Nu = OEt (a)
Nu = SEt(b)
Nu = NHPr(c)
Схема 4.98.
532 Глава 4
тельно снабжены устройствами, способными модулировать чувствитель-
ность этой системы к активации под действием множественных (и разнооб-
разных) факторов.
Кратко рассмотренные здесь текущие исследования в этой области являют-
ся ярким примером функционально ориентированного дизайна, выполняемо-
го на строго рациональной основе. В самом деле, в результате первоначальных
исследований механизма повреждения ДНК природными антибиотиками бы-
ло построено вполне удовлетворительное описание химии отдельных стадий,
ведущих в конечном счете к расщеплению нити ДНК. Благодаря достигнутому
пониманию сущности химических событий, происходящих при взаимодейст-
вии антибиотиков с ДНК, общая проблема создания искусственных систем с
такой же биологической активностью могла быть сформулирована в структур-
ных терминах и превращалась в чисто химическую задачу дизайна структур, не-
сущих определенный набор надлежащим образом расположенных функцио-
нальных групп.
Следует подчеркнуть, что до сих пор все успехи в этой области ограничи-
вались дизайном упрощенных аналогов, способных воспроизводить только
само расщепление ДНК природными прототипами. Между тем, структуры
всех евдииновых антибиотиков содержат также домены, составляющие эле-
менты систем доставки агента к мишени и его селективного связывания с
этой мишенью (см. выше). Функционирование этих систем управляется
гораздо более прихотливыми взаимодействиями между вовлеченными в
события молекулами, которые пока затруднительно недвусмысленно интерп-
ретировать в терминах «причины и следствия» (ср. обсуждение вопросов
молекулярного узнавания в разд. 4.2.3). Поэтому рациональный дизайн
структурных фрагментов, которые следует присоединить к молекуле аналога
с тем, чтобы он и в этом отношении функционировал подобно природному
образцу, представляет несравненно более трудную задачу. Пока что достиже-
ния в этом направлении не слишком выразительны и основаны главным об-
разом на чисто эмпирическом варьировании природы «привесков» (таких,
как ароматические циклы или углеводные остатки) [40Ь]. Тем не менее, есть
все основания ожидать, что накопление экспериментальных данных в конеч-
ном итоге принесет реальный прорыв в понимании основных особенностей
явлений молекулярного узнавания и связывания, что сделает возможным со-
здание более изощренных моделей, наделенных способностью к специфиче-
скому связыванию с ДНК.
Область химии ендииновых антибиотиков еще очень молода. Ей было
всего четыре года, когда (в 1991 г.) уже был опубликован первый исчерпыва-
ющий обзор на эту тему [40Ь]. В нем, в частности, говорилось: «Редко слу-
чалось раньше, чтобы впервые открытый класс природных соединений
создавал бы такие возбуждающие стимулы к развитию химии, биологии и
медицины, как это случилось с ендиинами. Возможности, которые они от-
крывают для новых творческих свершений, могут быть перекрыты только
потенциальными терапевтическими и биотехнологическими приложения-
ми... Определенно можно надеяться, что в скором времени ряд этих целей
Молекулярный дизайн 533
будет достигнут и что некоторые продукты этой деятельности поступят в ру-
ки клиницистов в обозримом будущем».
В сущности, химия ендииновых антибиотиков началась до их обнаруже-
ния в природных источниках в виде совершенно не относящегося к химии
природных соединений открытия. Как уже упоминалось выше, исследова-
ния группы Бергмана в начале 70-х годов исходили из спекулятивных сооб-
ражений о возможности генерации 1,4-дегидробензола. Это была интерес-
ная, хотя и чисто «академическая» задача, формулировка которой могла
служить просто еще одним примером врожденной склонности и способно-
сти органической химии к созданию своего объекта исследований. В резуль-
тате загадка 1,4-дегидробензола была действительно решена, и этот резуль-
тат имел все шансы застыть навсегда в учебниках как пример красивого
решения волнующей теоретической задачи, не сулящей какого-либо разви-
тия даже для лабораторного органического синтеза, не говоря уже о практи-
ческих приложениях. Однако уже в следующие несколько лет ситуация из-
менилась драматически — было сделано открытие, что Природа избрала
именно такой путь для генерации 1,4-бирадикалов как эффективный инст-
румент для повреждения ДНК. Неудивительно поэтому, что работы Бергма-
на цитируются практически во всех текущих публикациях по механизму
действия противоопухолевых антибиотиков и попыткам воспроизведения
этой активности на искусственных моделях. Уместно будет попутно заме-
тить, что удивительно высокий темп прогресса синтетических работ в этой
области стал возможен благодаря обширному набору методов построения
ендиинов и ендииновых фрагментов, разработанных ранее в ходе столь же
академических («бесполезных» с обывательской точки зрения) исследова-
ний. Таким образом, снова и снова мы видим подтверждение справедливо-
сти давнего парадоксального высказывания А. Н. Несмеянова: «Нет ничего
более практичного, чем хорошая теория».
4.3. Заключительные замечания
Кажется очевидным, что невозможно жестко отграничить структурно-ори-
ентированный молекулярный дизайн от функционально-ориентированного.
Эта искусственно введенная классификация до некоторой степени удобна
для более или менее организованного изложения огромного и разнообразно-
го материала, накопленного в этой области. Нетрудно было бы показать, что
почти любая структура или необычный дизайн, рассматривавшиеся в
разд. 4.1, представляют непосредственный или по крайней мере потенциаль-
ный интерес для функционально-ориентированного дизайна — предмета
разд. 4.2. Интересно, что последний (функционально-ориентированный ди-
зайн) не только базируется (в значительной степени) на достижениях дизай-
на структурно-ориентированного, но и, в свою очередь, может быть источ-
ником импульсов к созданию новых структурных типов. Примеров такого
взаимного обогащения множество, и для того чтобы их обнаружить их в
предыдущих разделах, читателю вряд ли понадобятся наши подсказки.
534 Глава 4
Литература
1. Eaton Р. Е, Cole 71 Ж, Jr. J. Am. Chem. Soc., 86, 962 (1964); 86. 3157 (1964).
2. Temansky R. J., Balogh, D. W., Paquette L. A. J. Am. Chem. Soc., 104, 4503 (1982).
3. (a) Maier G., Pfriem S., Schafer U., Matush R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 520
(1978); (b) Maier G., Bom D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 28, 1050 (1989).
4. (а) Обзоры: Eaton P. E. /MvgvN. Chem., Int. Ed., Engl., 31, 1421 (1992); Griffin G. W.,
Marchand A. P. J. Chem. Rev., 89, 997 (1989); (b) Martin H.-D., Urbanek T., Pfohler P.,
Walsh R. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 964; (c) Eaton P. E., Maggini M. J. Am.
Chem. Soc., 110, 7230 (1988); см. также: Lukin К., Eaton P. E. J. Am. Chem. Soc., 117,
7652 (1995); (d) Eaton P. E., Yang C.-X, Xiong Y. J. Am. Chem. Soc., 112, 3225 (1990);
(e) Bingham R. C., Schleyer P. J. Am. Chem. Soc., 93, 3189 (1971); (f) Moriarty R. M.,
TuladharS. M., Penmasta R., Awasthi A. K. J. Am Chem. Soc., 112, 3228 (1990); (g) Hrovat
D.A., Borden W. T. J. Am. Chem. Soc., 112, 3227 (1990); (h) Eaton P. E., Galoppini E.,
Gilardi R. J. Am. Chem. Soc., 116, 7588 (1994); (i) Marchand A. P. Tetrahedron, 44, 2377
(1988); (j) Eaton P. E., Xiong Y., Gilardi R. J. Am. Chem. Soc., 115,10195 (1993); (b) Zhang
M.-X., Eaton P. E., GilardiR. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 39, 401 (2000).
5. (а) Обзор: Paquette L. A. Chem. Rev., 89,1051 (1989); (b) Paquette L. A., LagerwallD. R.,
King J. L., Niwayama S., Skerlj R. Tetrahedron Lett., 32, 5259 (1991); см. также:
(c) Olah G. A.; Surya Prakash G. K., Kobayashi T., Paquette L. A. J. Am. Chem. Soc., 110,
1304 (1988); (d) Paquette L. A., Kobayashi T., Galucci J. C. J. Am. Chem. Soc., 110, 1305
(1988).
6. (а) Обзор: Prinzbach H., Fessner W.-D. in: Organic Synthesis: Modem Trends, Chizov O.
(ed.), Blackwll, Oxford, 1987; p.23; (b) Me Ider J.-P., Pinkos R., Fritz H., Worth J.,
Prinzbach H. J. Am. Chem. Soc., 114, 10213 (1992). (c) Pinkos R., MelderJ.-P., WeberK,
Hunkier D., Prinzbach H. J. Am. Chem. Soc., 115, 7173 (1993); (d) Fessner W.-D.,
Sedelmeier G., SpurrP. R., Rihs G, Prinzbach H. J. Am. Chem. Soc., 109, 4626 (1987).
7. (а) Обзор: Maier G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 27, 309 (1988); ранние данные no
проблеме тетраэдрана: Зефиров Н.С., Козьмин А.С., Абраменков А.В. Усп. хим., 47,
289 (1978); (b) Seidl Е. Т., ShaeferlHH. F. J. Am. Chem. Soc., 113, 1915 (1991).
8. (а) Обзор: Fort R. С., Jr. Adamantane and Chemistry of Diamonoid Molecules, Dekker,
New York, 1976; (b) Olah G. A., Surya Prakash G. K, Shih J. G., Krishnamurthy V.V.,
Mateesku G. D., Liang G., Sipos G., Buss V., Gund T. M., Schleyer P. v. R. J. Am. Chem.
Soc., 107, 2764 (1985); см. также: Olah G. A., Lee C. S.t Surya Prakash G. K.,
Moriarty R. M., Chander Rao M. S. J. Am. Chem. Soc., 115, 10728 (1993); (c) Stet ter H.,
Krause M. Tetrahedron Lett., 1967, 1841.
9. (a) Olah G. A., Surya Prakash G. K., Fesner W.-D., Kobayashi T., Paquette L. A. J. Am.
Chem. Soc., 110, 8599 (1988); (b) Surya Prakash G. K., Krishnamurthy И V., Merges R.,
Bau R., Yuan H., Olah G. A., Fesner W.-D., Prinzbach H. J. Am. Chem. Soc., 110, 7764
(1988); (c) Bremer M., SchleyerP. v. R., Schotz K, Kausch M., SchindlerM. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 26, 761 (1987); (d) см. также обзор: Saunders M., Jimenez-Vazquez H. A.
Chem. Rev., 91, 375 (1991); (e) Adcock W. etal. J.Org. Chem., 64, 2618 (1999).
10. (a) Jones D. E. H. New Scientist, 3 November, 1966, p.245; (b) Jones D. E. H. The
Inventions of Daedalus, W. H. Freeman and Co, Oxford, 1982; (имеется перевод: Дэ-
вид Джоунс. Изобретения Дедала. — М.: Мир, 1985.
11. Fuller R. В. Inventions. The Patented Works of R. Buckminster Fuller, St. Martin’s Press,
New York, 1983.
12. (a) Rohlfing E. A., Cox D. M., KaldorA. J. Chem. Phys., 81, 3322 (1984); (b) Kroto H. W.,
Heath J. R., O’Brien S. C., Curl R. F., Smalley R. E. Nature, 318, 162 (1985); см. также:
Curl R. F., Smalley R. E. Science, 242, 1017 (1988); (c) Kroto H. W. Science, 242, 1139
Молекулярный дизайн Б35
(1988); (d) Kroto Н W. Nature, 329, 529 (1987); (e) Osawa E. Kagaku, 25, 854 (1970);
(f) Бочвар Д.А., Гальперин Е.Г., ДАН СССР, 209, 610 (1973),
13. (a) Kratschmer W., Lamb L. D., Fostiropoulos K, Huffman D. R. Nature, 347, 354 (1990);
Kratschmer W., Fostiropoulos K, Huffman D. R. Chem. Phys. Lett., 170, 167 (1990);
(b) Meijer G., Bethune D. S. J. Chem. Phys., 93, 7800 (1990); (c) Wragg J. L.,
Chamberlain J. E., White H. W., Kratschmer W., Huffman D. R. Nature, 348,623 (1990);
(d) Haufler R. E., Conceicao J., Chibante L. P. E, Chai K, Byrne N. E., Flanagan S.,
Haley M. M., O’Brien S. C., Pan C., Xiao Z, Billups W. E., Ciufolini M. A., Hauge R. H.,
Margrave J. L., Wilson L. Z, Curl R. E, Smalley R. E. J. Phys.Chem., 94, 8634 (1990); no
гидридам фуллеренов см. обзор: Гольдшлегер Н.Ф., Моравский А.П. Усп. хим., 66,
353 (1997). (е) Ajie Н., Alvarez М. М., AnzS. J., Beck R. D., Diederich E, Fostiropoulos K,
Huffman D. R., Kratschmer W., Rubin Y., Schriver KE., Sensharma D., Whetten R. L. J.
Phys. Chem., 94, 8630 (1990); (f) Taylor R., Hare J. P., Abdul-SadaA. K, Kroto H. W. J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 1423; (g) Becker L., BadaJ. L., Winans R. E., Hunt
J. E., Bunch T. E., French В. M. Science, 265, 642 (1994); (h) Heymannn D., Chibante L.
P. E, Brooks R. R., Wolbach W. S., Smalley R. E. Science, 265, 645, (1994).
14. (a) Barth W. E., Lawton R. G. J. Am. Chem. Soc., 93, 1730 (1971). (b) см. обзор по тер-
мохимии фуллеренов: Дикий B.B., Кабо Г.Я. Усп. хим., 66, 353 (2000).
15. (a) Hawkins J. М, Meyer A., Lewis Т. A., Loren S., Hollander F.J. Science, 252, 312
(1991); (b) Fagan P. J., Calabrese J. C., Malone B. J. Am. Chem. Soc., 113, 9408 (1991);
(c) Cox D. M., Behal S., Disko M., Gorun S. M., Greaney M., Hsu C. S., Kollin E. B.,
Millar J., Robbins J., Robbins W., Sherwood R. D., Tindall P. J. Am. Chem. Soc., 113,
2940 (1991); (d) Bausch J. W., Surya Prakash G. K, Olah G. A., Tse D. S., Lorents D. C.,
Bae Y. K, Malhotra R. J. Am Chem. Soc., 113, 3205 (1991); (e) Olah G. A., Bucsi L,
Lambert C., Aniszfeld R.r Trivedi N. J., Sensharma D. K, Surya Prakash G. К J. Am.
Chem. Soc., 113, 9385 (1991); (f) Olah G. A., Bucsi L, Lambert C., Aniszfeld R.,
Trivedi N. Z, Sensharma D. K, Surya Prakash G. KJ. Am. Chem. Soc., 113, 9387 (1991);
(g) Rubin Y, Khan S., Freedberg D. L, Yeretzian C. J. Am. Chem. Soc., 115, 344 (1993);
(h) Khan S. I., Oliven A. M., Paddon-Row M. N., Rubin Y. J. Am. Chem. Soc., 115, 4919
(1993); (i) Prato M., Chan Li Q., Wudl E, Lucchini V. J. Am. Chem. Soc., 115, 1148
(1993); (j) Saunders M., Jimenez-Vasquez H. A., Bangerter B. W., Cross R. J.,
Mroczkowski S., Freedberg D. L, Anet F. A. L. J. Am. Chem. Soc., 116, 3621 (1994); при-
меры использования см: Smith III A. B., Strongin R. M., Brard L., Romanow W. J.,
Saunders M., Jimenez-Vasques H. A., Cross R. J. J. Am. Chem. Soc., 116, 10831 (1994);
(k) Haddon R. C., HebardA. E, Rosseinsky M. J., Murphy D. W., Duclos S. J., Lyons К В.,
Miller В., Rosamilia J. M., Fleming R. M., Kortan A. R., Glarum S. H., Makhija A. V,
Muller A. J., Eick R. H., Zahurak S. M., Tycko R., Dabbagh G., Thiel E A. Nature, 350,
320 (1991); (1) Hebard A. E, Rosseinsky M. J., Haddon R. C, Murphy D. W., Gla-
rum S. H, Palstra T T. M., Ramirez A. P., Kortan A. R. Nature, 350, 600 (1991);
(m) Holczer K, Klein 0., Huang S.-М., Kaner R. B., Fu K.-J., Whetten R. L., Diederich E
Science, 252, 1154 (1991); (n) CioslovskyJ. J. Am. Chem. Soc., 113, 4139 (1991).
16. (а) Краткая история открытия 59 описана в работе: Stoddart Z F. Angew. Chem., Int.
Ed. Engl., 30, 70 (1991); см. также обзоры: Kroto H. W., Allaf A. W., Balm S. P. Chem.
Rev., 91,1213 (1991); Diederich E, Whetten R. L., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30, 678
(1991); Соколов В.И. Изв. АН СССР, сер.хим., 1993, 10; монографии: The
Fullerenes, Kroto Н. W., Fisher J. E., Cox D. E. (eds.), Pergamon Press, Oxford, U. K.
1993; Buckminsterfullerenes, Billups W. E., Ciufolini M. A. (eds.), VCH, New York,
1993; (b) Rabideau P. W., Abdourazak A. H, Folsom H. E., Marcinow Z., Sygula A.,
Sygula R. J. Am. Chem. Soc., 116, 7891 (1994); см. также: Abdourazak A. H.,
MarcinowZ., Sygula A., Sygula R., Rabideau P. W. J. Am. Chem. Soc., 117,6410 (1995).
536 Глава 4
17. (а) См. исчерпывающий обзор: Tomalia D. A. Naylor А. М., Goddard HI W< A. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 29, 138 (1990); (b) Padias A. B., Hall H. K, Jr., Tomalia D. A.,
McConnell J. R. J. Org. Chem., 52, 5305 (1987); (с) Бочков А. Ф., Калганов Б. E., Чер-
нецкий В. H. Изв. АН СССР, сер.хим., 1989, 2394; (d) Tomalia D. A., Hall М,
HedstrandD. M. J. Am. Chem. Soc., 109,1601 (1987); (e) Бочкарев M. H., Силкин В. Б.,
Майорова Л. П., Разуваев Г. А., Семчилков Ю. Д., Шерстянихин В. И.
Металлоорганическая химия, 1, 196 (1988); см. также: Бочкарев М. Н., Семчи-
ков Ю. Д., Силкин В. Б., Шерстянихин В. И., Майорова Л. И., Разуваев Г. А. Высоко-
молекулярные соединения, 31, 643 (1989); (f) Hawker С. J., Frtchet J. М. J. J. Ат.
Chem. Soc., 112, 7638 (1990); (g) Wooley К. L., Hawker C. J., Frechei J. M. J. J. Am.
Chem. Soc., 113, 4252 (1991); см. также о получении дендримеров на основе фул-
лерена в работе: Wooley К. L., Hawker С. J., Frechet J. М. J., Wudl Е, Srdanov G.,
Shi S, Li С., Kao M. J. Am. Chem. Soc., 115, 9836 (1993); (h) Newkome G. R.,
Baker G. R., Arai S., Saunders M. J., Russo P. S., Theriot K. L, Moorefield C. N.,
Rogers L. E., Miller J. E., Lieux T. R., Murray M. E., Phillips B., Pascal L. J. Am. Chem.
Soc., 112,8458 (1990); (i) Brabander-van derBergE. M. M., MeijerE. W. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 32, 1308 (1993); см. также Worner C., Miilhaupt R. Angew. Chem., Int.
Ed. Engl., 32, 1306 (1993); (j) Farin D., AvnirD. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30, 1379
(1991); (k) Turro N. J., Barton J. K, Tomalia D. A. Acc. Chem. Res., 24, 332 (1991);
(1) Newkome G. R., Moorefield C. N, Baker G. R., Saunders M. J., Grossman S. H. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 30,1178 (1991).
18. (a) Frisch H. L., Wasserman E. J. Am. Chem. Soc., 83, 3789 (1961); (b) см. моногра-
фию: Шилл Г. Катенаны, ротаксаны, узлы. — М.: Мир, 1973, 211 с.; (с) Соко-
лов В. И. Усп. хим., 42,1037 (1973); (d) последние данные см. в обзоре: Walba D. М.
Tetrahedron, 41, 3161 (1985); (е) Wasserman Е. J. Am. Chem. Soc., 82, 4433 (1960);
(f) Harrison I. T. J. Chem. Soc., Chem., Commun. 1972, 231; (g) эстетическая привле-
кательность исследований в этой области убедительно показана в эссе:
Hoffmann R. Am. Sci., 76, 604 (1988).
19- (a) Ashton Р. R., Goodnow T. T, Kaifer А. Е., Reddington М. V., Slawin А. М. Z.,
Spencer N., Stoddart J. Е, Vicent C., Williams D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 28,
1396 (1989); (b) Ashton P. R., Brown C. L., Chrystal E. J. T, Goodnow T. T., Kaifer A. E.,
Рапу К. P., Philp D., Slawin A. M. Z., Spencer N., Stoddart J. E, Williams D. J. Chem.
Soc., Chem. Commun., 1991, 634; (c) Ashton P. R., Brown C. L., Chrystal E. J. T,
Goodnow T. T, Kaifer A. E., Parry К. P., Slawin A. M. Z., Spencer N., Stoddart J. E,
WilliamsD. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30,1039 (1991); см. также: Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 30, 1042 (1991); (d) Anelli P. L., Spencer N, Stoddart J. E J. Am. Chem.
Soc., 113, 5131 (1991); (e) Ashton P. R., Grognuz M., Slawin A. M. Z., Stoddart J. E,
Williams Д J. Tetrahedron Lett., 32, 6235 (1991); (f) Anelli P. L.f Ashton P. R.,
Spencer N, Slawin A. M. Z., Stoddart J. E, Williams D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.,
30,1036 (1991); (g) идеология подхода в целом и ее концептуальные ответвления
кратко представлены в работе: Anelli Р. L., Ashton Р. R., Ballardini R., Balzani V.,
Delgado М., Gandolfi М. Т, Goodnow Т. Т, Kaifer А. Е., Philp D., Pietraszkiewicz М.,
Prodi L., Reddington M. V., Slawin A. M. Z., Spencer N., Stoddart J. E, Vicent C,
Williams D. J. J. Am. Chem. Soc., 114, 193 (1992) и в цитированных там публикаци-
ях; см. также более поздние данные в статьях: Vogtle Е, Muller W. М., Miiller U,
Bauer М.} Rissanen К. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 32, 1295 (1993); Amabilino D. A.,
Ashton P. R., Tolley M. S., Stoddart J. E, Williams D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 32,
1297 (1993); Ballaldini R., Balzani V., Gandolfi M. T., Prodi L., Venturi M., Philp D.,
Ricketts H. G., Stoddart J. E Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 32, 1301 (1993).
0. (а) См. обзоры: Dietrich-Buchecker С. O., Sauvage J.-P. Chem. Rev., 87, 795 (1987);
Молекулярный дизайн 537
Sauvage J.-P. Acc. Chem. Res., 23, 319 (1990); (b) Dietrich-Buchecker С. O.,
Hemmert C., KhemissA.-K., Sauvage J.-P. J. Am. Chem. Soc., 112, 8002(1990); о реак-
ции Гляйзера см. обзоры: Эглинтон Г., МакРае В. Успехи органической химии, 4,
239 (1966); Джекобс Т. Л. Органические реакции, 5, 7. — М.: Издатинлит, 1951;
(с) Bitsch Е, Dietrich-Buchecker С. О., Khemiss А.-К., Sauvage J.-P., Dorsselaer А. V. J.
Am. Chem. Soc., 113, 4023 (1991); (d) Dietrich-Buchecker С. O., Sauvage J.-P. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 28, 189 (1989); (e) Dietrich-Buchecker C. 0., Guilhem J.,
Pascard C., Sauvage J.-P. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 29, 1154 (1990); (f) в последу-
ющих работах выход 127 удалось повысить до вполне респектабельных 24%, см.:
Dietrich-Buchecker С. О., Nierengarten J.-E, Sauvage J.-P., Armaroli N., Balzani V., De
Cola L. J. Am. Chem. Soc., 115, 11237 (1993); (g) методология матричного синтеза
разнообразных спиральных коплексов на переходных металлах очерчена в работе:
Constable Е. С. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30, 1450 (1991).
21. (a) Walba D. M., Richards R. M., Sherwood S. P., Haltiwanger R. C. J. Am. Chem. Soc.,
103, 6213 (1981); (b) Walba D. M., Armstrong III J. D., Perry A. E., Richards R. M., Homan
T. C., Haltiwanger R. C. Tetrahedron, 42, 1883 (1986); (c) Walba D. M., Simon J.,
Harary F. Tetrahedron Lett., 29,731 (1988); (d) Mueller J. E, Du S. M., Seeman N. C. J.
Am. Chem. Soc., 113, 6306 (1991); (e) описание успехов в этой области и их биоло-
гических приложений дано в статье: Dietrich-Buchecker С. О., Sauvage J.-P.
«Interlocked and Knotted Rings in Biology and Chemistry», в кн.: Biorganic Chemistry
Frontiers, v.2, Springer-Verlag, Berlin, 1991, pp. 197—246.
22. (а) Общие аспекты проблемы ясно обсуждаются в лекции: Keese R. «Planarization
of Tetracoordinate Carbon. Synthesis and Structure of [5.5.5.5]fenestrane», в кн.:
Organic Synthesis: Modern Trends, 6th IUPAC Symposium, Chizov O. S. (ed.),
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987, p. 43; см. также: Luef W., Keese R. в
кн.: Advances in Strain in Organic Chemistry, v. 3, Halton B. (ed)., 1993, p. 229, JAI
Press Ltd., London, England; (b) см. обзор: Venepalli B. R., Agosta W. C. Chem. Rev.,
87, 399 (1987); (c) Rao V. B., George С. E, WolffS., Agosta W. C. J. Am. Chem. Soc., 107,
5732 (1985); (d) Kuck D., Bbgge H. J. Am. Chem. Soc., 108, 8107 (1986); (e) Kuck D.,
Schuster A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 27, 1192 (1988); (f) Kuck D., Schuster A.,
Krause R. A. J. Org. Chem., 56, 3472 (1991); (g) Ding B., Keese R., Stoeckli-Evans H.
Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38, 375 (1999).
23. (а) См. обзор: Wiberg К. В. Chem. Rev., 89, 975 (1989); (b) Wiberg К. B., Walker F. H.
J. Am. Chem. Soc., 104, 5239 (1982); (c) Semmler K., Szeimies G., Belzner J. J. Am.
Chem. Soc., 107, 6410 (1985); (d) Wiberg К. B., Waddell S. T. J. Am. Chem. Soc., 112,
2194 (1990); (e) MorfJ., Szeimies G. Tetrahedron Lett., 27,5363 (1986); (f) Pincock R. E.,
Torupka E. J. J. Am. Chem. Soc., 91, 4593 (1969); (g) Scott W. B., Pincock R. E. J. Am.
Chem. Soc., 95, 2040(1973).
24. (а) Общие проблемы искажения двойной связи обсуждаются в обзоре: Luef W.,
Keese R. in: Topics in Stereochemistry, v.20, Eliel E. L., Wilen S. H. (eds)., Wiley & Sons,
New York, 1991, p. 231; более ранние данные см. в обзоре: Зефиров Н.С., Соко-
лов В. И. Усп. хим., 36, 243 (1967); (Ь) см. обзор по циклопропену: Carter F. L.,
Frampton V. L. Chem. Rev., 64,497 (1964); (c) Wiberg К. B., Bartley W. K. J. Am. Chem.
Soc., 82, 6375 (1960); (d) Несмеянова О. А., Рудашевская T. И. Изв. АН СССР, сер.
хим., 1978, 1562; Рудашевская Т. И., Несмеянова О. А. Изв. АН СССР, сер. хим.,
1979, 669; см. также: Lehmkuhl Н, Mehler К. Ann., 1978, 1841; (е) Moiseenkov А. М.,
Cheskis В. A., SemenovskiA. И J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1982, 109.
25. (a) Borden W. T. Chem. Rev., 89, 1095 (1989); (b) Szeimies G., Hamisch J.,
Baumgartel O. J. Am. Chem. Soc., 99, 5183 (1977); см. также: Szeimies-Seebach U.,
Szeimies G. J. Am. Chem. Soc., 100, 3966 (1978); Zoch H.-G., ShluterA.-D., Szeimies G.
.38 Глава 4
Tetrahedron Lett., 22, 3835 (1981); (c) Casanova J., Bragin J., Cottrell F D. J. Am.
Chem. Soc., 100, 2264 (1978); см. также: Wiberg К. В., Matturo M. G., Okarma P. J.,
Jason M. E., Dailey W. P., Burgmaier G. J., Bailey W. F., Warner P. Tetrahedron, 42, 1895
(1986); (d) Wiberg К. B., Matturo M. G., Okarma P. J., Jason M. E. J. Am. Chem. Soc.,
106, 2194 (1984); (e) Wiberg K. B., Adams R. D., Okarma P. J., Matturo M. G.,
Segmuller B. J. Am. Chem. Soc., 106, 2200 (1984); (f) Renzoni G. E., Yin T.-K.,
Borden W. T. J. Am. Chem. Soc., 108, 7121 (1986); (g) Radziszewski J. G., Yin T.-K.,
Miyake F., Renzoni G. E., Borden W. T., Michl J. J. Am. Chem. Soc., 108, 3544 (1986);
см. также: Renzoni G. E., Yin T.-K., Miyake E, Borden W. T. Tetrahedron, 42, 1581
(1986); (h) Hrovat D. A., Miyake E, Trammell G., Gilbert К. E., Mitchell J., Clardy J.,
Borden W. T. J. Am. Chem. Soc., 109, 5524 (1987); (i) Ermer 0., Bell P., Mason S. A.,
Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 28, 1239 (1989); Q) Paquette L. A., Shen C.-C. J. Am.
Chem. Soc., 112, 1159 (1990); (k) Paquette L. A., Kunzer H., Green К. E. J. Am. Chem.
Soc., 107, 4788 (1985) и цитированная там литература.
5. (а) Капе V. V., Wolf A. D., Jones М., Jr. J. Am. Chem. Soc., 96, 2643 (1974); (b) Tobe Y.,
Ueda K.-L, Kakiuchi K, Odaira Y.r Kai Y, Kasai N. Tetrahedron, 42, 1851 (1986);
(c) Jenneskens L. W., De Kanter F. J. J., Turkenberg L. A. M., de Boer H. J. R., De Wolf
W. H., Bickelhaupt F. Tetrahedron, 40, 4401 (1984); см. также: Jenneskens L. W.,
Klamer J. C., de Boer H. J. R., de Wolf W. H., Bickelhaupt F. Angew. Chem., 96, 236
(1984); (d) Jenneskens L. W., De Boer H. J. R., De Wolf W. H., Bickelhaupt E J. Am.
Chem. Soc., 112, 8941 (1990); (e) обзоры см.: BickelhauptF. Pure Appl. Chem., 62, 373
(1990); Bickelhaupt E, De WolfW. H. in: Advances in Strain in Organic Chemistry, v. 3,
Halton B. (ed.), JAI Press Ltd., London, England, 1993, p. 185.
\ (a) Boekelheide V. in: Strategy and Tactics of Organic Synthesis, Lindberg C. (ed.),
Academic Press, New York, v. 1, 1984, ch.l, p.l; (b) Sekine Y., Boekelheide И J. Am.
Chem. Soc., 103, 1777 (1981); см. также обзор по суперфанам: Gleiter R., Kratz D.
Acc. Chem. Res., 26, 311 (1993); (c) Diercks R., Vollhardt К. P. C. J. Am. Chem. Soc.,
108, 3150 (1986); (d) Mohler D. L., Vollhardt К. P. C., Wolff S. Angew. Chem., Int. Ed.
Engl., 29, 1151 (1990).
. Olah G., Surya Prakash G. K., Williams R. E., Field L. D., Wade K, Hypercarbon
Chemistry, Wiley Interscience: New York, 1987 (имеется перевод: Ола Дж., Пра-
каш Г. К. С., Уильямс Р. Е., Филд Л. Д., Уэйд К. Химия гиперкоординированного уг-
лерода. — М.: Мир, 1990).
. (a) McMurry J. Е., Lectka Т. J. Am. Chem. Soc., 112, 869 (1990); (b) см. обзор: Пре-
лог В. в кн.: Перспективы развития органической химии. — М.: ИЛ, 1959, с. 77.
(с) Kirchen R. Р., Ranganayakulu К, RaukA., Singh В. Р., Sorensen Т. S. J. Am. Chem.
Soc., 103, 588 (1981); (d) McMurry J. E. Acc. Chem. Res., 16, 405 (1983); о механизме
реакции Мак-Мурри см. Villiers С., Ephritikhine М. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 36,
2380 (1997); (e) McMurry J. E., Lectka T., Hodge C. N. J. Am. Chem. Soc., Ill, 8867
(1989); см. также: McMurry J. E., Hodge C. N. J. Am. Chem. Soc., 106, 6450 (1984);
McMurry J. E, Lectka T. 7. Am. Chem. Soc., 115, 10167 (1993).
. Целый ряд впечатляющих историй, свидетельствующих о роли серендипити в
крупных химических открытиях, можно найти в блестящей книге: Roberts R. М.,
Serendipity. Accidental Discoveries in Science, J. Wiley, New York, 1989, 270 p.
. (a) Alder R. W., Bowman P. S., Steele W. R. S., Winterman D. R. J. Chem. Soc., Chem.
Comm., 1968, 723; (b) HunigS., Kiessei M. Chem. Ber., 91, 380 (1958); (c) Diem M. J.,
Burrow D. E, Fry J. L. J. Org. Chem., 42, 1801 (1977); (d) Hoffmann H. M. R., Tsushima T.
J. Am. Chem. Soc., 99, 6008 (1977).
(a) Pedersen C. J. J. Am. Chem. Soc., 89, 2495 (1967); (b) Pedersen C. J. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 27, 1021 (1988); (c) Pedersen C. J. Aldrichimica Acta, 6, (1), 1 (1971); (d)
Молекулярный дизайн 539
Pedersen С. J. J. Am. Chem. Soc., 89, 7017 (1967); (e) обстоятельный обзор данных
по проблеме содержится в монографии: Hiraoka М. Crown Compounds: Their
Characteristics and Applications, Elsevier, Amsterdam, 1982 (имеется перевод:
Хираока M. Краун-соединения. — М.: Мир, 1986, 363 с.); (f) Host Guest Complex
Chemistry: Macrocycles; Synthesis, Structures, Applications, Vogtle F., Weber E. (eds.),
Springer, Berlin, 1985 (имеется перевод: Фёгтле Ф., Вебер Э. (ред.), Химия комп-
лексов «гость-хозяин». Синтез, структуры и применение. — М.: Мир, 1988,511 с.);
(g) Supramolecular Chemie. Eine Einfuhrung, Vogtle F. (ed)., Teubner, Stuttgart, 1989;
(h) Maeda M., Ouchi M., Kimura K., Shono T. Chem. Lett., 1981, 1573; (i) Shinkai S.,
Koreishi H., Ueda K., Arimura T., Manabe O. J. Am. Chem. Soc., 109, 6371 (1987).
33. (a) Lehn J.-M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 27, 89 (1988); (b) Dietrich B., Lehn J.-M.,
Sauvage J.-P. Tetrahedron Lett., 1969, 2885; (c) Dietrich B., Lehn J.-M., Sauvage J.-P.,
Tetrahedron Lett., 1969, 2889; см. также монографию: Лён Жан-Мари Супрамолеку-
лярная химия. Концепции и перспективы. — Новосибирск: Наука, 1998; (d)
Graf Е., Kintzinger J.-P., Lehn J.-M., LeMoigne J. J. Am. Chem. Soc., 104, 1672 (1982);
(e) Graf E., Lehn J.-M. J. Am. Chem. Soc., 98, 6403 (1976); (f) см. монографию:
Овчинников IO. А., Иванов В. T., ШкробА. M. Мембрано-активные комплексоны. —
M.: Наука, 1974, 463 с.; краткий обзор см. также: гл. 2 в книге [32f]; (g)
Hosseini М. W., Lehn J.-M. J. Am. Chem. Soc., 104, 3525 (1982); (h) Pascard C.,
Riche C., Cesario M., Kotzyba-Hibert F, Lehn J.-M. J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1982,557.
34. (а) Общее обсуждение проблемы см. в обзоре: Diederich F. Angew. Chem., Int. Ed.
Engl., 27, 362 (1988); (b) Diederich E, Dick K. J. Am. Chem. Soc., 106, 8024 (1984); (c)
Carcanague D. R., Diederich F. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 29, 769 (1990); (d) см. об-
зор: Северин С. Е. в кн.: Герасимов Я. И. (ред.) Химия нашими глазами. — М.: На-
ука, 1981, с. 414.
35. (a) Sasaki И., Ueno A., Osa Т. Chem. Lett., 1986, 1785; (b) Shinkai S., Ogawa T.,
Kusano Y, Manabe O. Chem. Lett., 1980, 283; (c) Shinkai S., Minami T., Kusano Y,
Manabe O. J. Am. Chem. Soc., 105, 1851 (1983); (d) Shinkai S., InuzukaK, Miyazaki O.,
Manabe O. J. Am. Chem. Soc., 107, 3950(1985); (e) Beer P. D. Chem. Soc. Rev., 18,409
(1989); (f) Gagnaire G., Gelion G., Pierre J.-L. Tetrahedron Lett., 29, 933 (1988); (g)
Rebeck J., Jr. Acc. Chem. Res., 17, 258 (1984).
36. (а) Общее обсуждение относящихся к вопросу данных см.: Dugas И., Penney С.
Bioorganic Chemistry. A Chemical Approiach to Enzyme Action, Springer-Verlag, New
York, 1981; (b) Menger F. M. Acc. Chem. Res., 26, 206 (1993) и цитированная там ли-
тература; (с) Houk К. N., Tucker J. A., DorigoA. Е. Acc. Chem. Res., 23, 107 (1990); см.
также обсуждение в статье: Menger F. М., SherrodM.J.). Am. Chem. Soc., 112, 8071
(1990); (d) Menger F. M. Acc. Chem. Res., 18, 128 (1985); (e) MengerF. M., Ladika M.,
J. Am. Chem. Soc., 110, 6794 (1988).
37. (a) Deno N. C., Fishblein R., Pierson C. J. Am. Chem. Soc., 92,1451 (1970); (b) Eden Ch.,
Shaked Z. Israel J. Chem., 13, 1 (1975); (c) Barton D. H. R., Beaton J. M. J. Am. Chem.
Soc., 82, 2641 (1960); (d) Barton D. H. R., Beaton J. M., Geller L. E., PechetM. M. J. Am.
Chem. Soc., 83, 4076 (1961); (e) Barton D. H. R., Basu N. K, Day M. J., Hesse R. H.,
Pechet M. M., Starrat A. N. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1975, 2243; об истории этих
исследований см.: Бартон Д. X. П. в кн.: Итоги и перспективы развития биоорга-
нической химии и молекулярной биологии, Овчинников Ю.А., Колосов М.Н.
(ред.). - М.: Наука, 1978, с. 24; (f) Breslow R. Acc. Chem. Res., 13, 170 (1980);
(g) Maitra U, Breslow R. Tetrahedron Lett., 27, 3087 (1986); (h) Lee E., Lee H. H.,
Chang H. K, Lim D. Y. Tetrahedron Lett., 29, 339 (1988); (i) Stuk T. L., Grieco P. A.,
Marsh M. M. J. Org. Chem., 56, 2957 (1991); (j) Wiedenfeld D., Breslow R. J. Am. Chem.
540 Глава 4
Soc., 113, 8977 (1991); (к) последние успехи в энантиоспецифическом синтезе,
включая применение хиральных катализаторов, очерчены в обзоре: Seebach D.
Angew. Chem., Int. Ed., Engl., 29, 1320 (1990); (1) представительные примеры при-
готовления эффективных катализаторов для энантиоселективных реакций можно
найти в работах: Hanson R. М., Sharpless К. В. J. Org. Chem., 51, 1922 (1986);
Corey Е. J. J. Org. Chem., 55, 1693 (1990); внедрение карбена в связь С-Н или цик-
лопропанирование — обзор: Doyle М. Р. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 110, 305 (1991);
примеры: Doyle M. P., Dyatkin A. B., Roos G. H. P., Carias E, Pierson D. A., van
Basten A., Muller P., Polleux P. J. Am. Chem. Soc., 116, 4507 (1994) и цитированная
там литература; (m) Corey E. J., Bakshi R. K., Shibata S. J. Am. Chem. Soc., 109, 5551
(1987); см. также: Corey E. J., Bakshi R. K., Shibata S., Chen С.-P., Singh V. K. J. Am.
Chem. Soc., 109, 7925 (1987); (n) Corey E. J. Angew. Chem., Int. Ed., Engl., 30, 1455
(1991); см. также: Corey E. J. Pure Appl. Chem., 62, 1209 (1990); (o) Corey E. J.,
Cimprich K. A. J. Am. Chem. Soc., 116, 3151 (1994); (p) Corey E. J., Imwinkelried R.,
Pikul S., Xiang Y. B. J. Am. Chem. Soc., Ill, 5493 (1989); (q) Corey E. J., DaSilva
Jarden P., Virgil S., Yuen P.-W., Connel R. D. J. Am. Chem. Soc., Ill, 9243 (1989).
38. (a) Cram D. J. Angew. Chem., Int. Ed., Engl., 27, 1009 (1988); (b) Cram D. J., Cram J. M.
Acc. Chem. Res., 11,8 (1978); (c) Trueblood K. N., Knobler С. B., Maverick E., Helgeson
R. C, Brown S. B., Cram D. J. J. Am. Chem. Soc., 103, 5594 (1981); (d) Cram D. J.,
Kaneda T., Helgeson R. C., Brown S. B., Knobler С. B., Maverick E., Trueblood K. N. J.
Am. Chem. Soc.,107, 3645 (1985); (e) Cram D. J., Carmack R. A., Helgeson R. C. J. Am.
Chem. Soc., 110, 571 (1988); (f) Moran J. R., Karbach S, Cram D. J. J. Am. Chem. Soc.,
104,5826 (1982); (g) Cram D. J., Karbach S., Kim Y. H., Baczynskyj L., Kalleymeyn G.
J. Am. Chem. Soc., 107, 2575 (1985); Cram D. J., Karbach S., Kim Y. H, Baczynskyj L.,
Marti K, Sampson R. M., Kalleymeyn G. ИС J. Am. Chem. Soc., 110, 2554 (1988);
(h) Bryant J. A., Blanda M. T, Vincenti M., Cram D. J. J. Am. Chem. Soc., 113, 2167
(1991); (i) Sherman J. C., Knobler С. B., Cram D. J. J. Am. Chem. Soc., 113, 2194 (1991);
(j) Chapman R, G., Chopra N., Cochien E. D., Sherman J. C. J. Am. Chem. Soc., 116, 369
(1994); (k) Chapman R. G., Sherman J. C. J. Am. Chem. Soc., 117, 9081 (1995); (1)
Cram D. J., Tanner M. E., Thomas R. Angew. Chem., Int. Ed., Engl., 30, 1024 (1991);
(m) QuanM.L. C., Cram D. J. J. Am. Chem. Soc., 113, 2754 (1991); (n) очерк дальней-
шего развития см.: Robbins Т. A., Cram D. J. J. Am. Chem. Soc., 115, 12199 (1993);
Robbins T A., Knobler С. B., Bellew D. R., Cram D. J. J. Am. Chem. Soc., 116, 111 (1994);
(o) Lehn J. M. Angew. Chem., Int. Ed., Engl., 29, 1304 (1990).
39. (а) Литературу см. в обзоре: Браун М. в монографии Mulzer J., Altenbach H.-J.,
Braun M., Krohn К, Reissig H.-U. Organic Synthesis Highlights, VCH, Weinheim, 1991,
p. 309; обзор по химии свертывания крови см.: Баскова-Григорьева И. П. в кн.: Ге-
расимов Я. И. (ред.), Химия нашими глазами, с. 433. — М.: Наука, 1981, 527 с.;
(b) Lynch J. Е., Volante R. Р., Wattley R. V., Shinkai I. Tetrahedron Lett., 28, 1385
(1987); (с) краткий обзор см.: Cross, P. E., Dickinson R. P. Chemistry in Britain, 1991,
911; (d) Bundy G. L. Tetrahedron Lett., 24, 1957 (1975); (e) Nicolaou К. C. et al. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 76, 2566 (1979); (f) Hiraku S. et al. Jpn. J. Pharmacol., 41, 393
(1986); (g) Friedman S. H, DeCamp D. L., Sijbesma R. P., Srdanov G., Wudl E,
Kenyon G. L. J. Am. Chem. Soc., 115, 6506 (1993); (h) Sijbesma R., Srdanov G., Wudl E,
Castoro J. A., Wilkins C., Friedman S. H, DeCamp D. L., Kenyon G. L. J. Am. Chem.
Soc., 115, 6510(1993).
W. (а) Первоначальные успехи в этой области очерчены в работе: Baum R. М. Chem.
Eng. News, May 6, 1991, 31; (b) см. обзор: Nicolaou К. C., Dai W.-M. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 30, 1387 (1991); (c) Ishida N, Miyazaki K., Kumagai K, Rikimary M. J.
Antibiot., 18, 68 (1965); (d) Kumagai K. Ono Y, Nishikawa T, Ishida N. J. Antibiot., 19,
Молекулярный дизайн 541
50 (1966); (е) подробное обсуждение механизма его активности см. в обзоре:
Goldgerg I. Н. Acc. Chem. Res., 24, 191 (1991); (f) Edo К., Mizugaki M., Koido Y.,
SetoH., Furihata K., Otake N., Ishida N. Tetrahedron Lett, 26, 331 (1985); (g) Golik J.,
Clardy J., Dubay G., Groenewold G., Kawaguchi H., Konishi M., Krishnan B., Ohkuma H.,
Saitoh K.-i., Doyle T. И< J. Am. Chem. Soc., 109, 3461 (1987); Golik J., Dubay G.,
Groenewold G., Kawaguchi H., Konishi M., Krishnan B., Ohkuma H., Saitoh K.-i.,
Doyle T. Ж J. Am. Chem. Soc., 109, 3462 (1987); (h) Lee M. D., Dunne T. S,
Siegel M. M., Chang С. C., Morton G. O., Borders D. B. J. Am. Chem. Soc., 109, 3464
(1987); Lee M. D., Dunne T. S., Chang С. C, Ellestad G. A., Siegel M. M., Morton G. 0.,
McGahren W. J., Borders D. B. J. Am. Chem. Soc., 109, 3466 (1987); (i) Konishi M.,
Ohkuma H., Tsuno T., Oki T., Van Duyne G. D., Clardy J. J. Am. Chem. Soc., 112, 3715
(1990); (j) Leet J. E., Schroeder D. R., Langley D. R., Colson K. L., HuangS., KlohrS. E.}
LeeM. S., GolicJ., Hofstead S. J., Doyle T. W., Matson J. A. J. Am. Chem. Soc., 115, 8432
(1993); (k) Christner D. E, Frank B. L., Kozarich J. W., Stubbe J., Golik J., Doyle T Ж,
Rosenberg I. E., Krishnan B. J. Am. Chem. Soc., 114, 8763 (1992); (1) Lee M. D., Ellestad
G. A., Borders D. B. Acc. Chem. Res., 24, 235 (1991); (m) литературу см. в обзоре:
Halcomb R. L. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 9197 (1994).
41. (a) Bergman R. G. Acc. Chem. Res., 6, 25 (1973); (b) Jones R. R., Bergman R. G. J. Am.
Chem. Soc., 94,660 (1972); (c) Lockhart T. P. Comita P. B., Bergman R. G. J. Am. Chem.
Soc., 103, 4082(1981); (d) De Voss J. J., Hangeland J. J., Townsend C. A. J. Am. Chem.
Soc., 112,4554(1990).
42. (a) Nicolaou К. C., Zuccarello G.t Ogawa Y., Schweiger E. J., Kumazava T. J. Am. Chem.
Soc., 110, 4866 (1988); (b) Nicolaou К. C, Ogawa Y, Zuccarello G., Kataoka H. J. Am.
Chem. Soc., 110, 7247 (1988); (c) Crevisy C, Beau J.-M. Tetrahedron Lett., 32, 3171
(1991); (d) Sakai Y., Nishiwaki E., Shishido K., Shibuya M., Kido M. Tetrahedron Lett.,
32, 4363 (1991); (e) Mantlo N. B., Danishefsky S. J. J. Org. Chem., 54, 2781 (1989); (f)
Haseltine J. N., Danishefsky S. J. J. Org. Chem., 55, 2576 (1990); (g) Haseltine J. N.,
Danishefsky S. J. J. Am. Chem. Soc., Ill, 7638 (1989); (h) Sugiura Y., Shiraki T.,
Konishi M., Oki T. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 3831 (1990); (i) Nicolaou К. C.,
Smith A. L., Wendebom S. V., Hwang C.-K. J. Am. Chem. Soc., 113, 3106 (1991);
(j) Nicolaou, К. C., Maligres P., Suzuki, T., Wendebom S. V., Dai W.-M., Chadha R. К J.
Am. Chem. Soc., 114, 8890 (1992); (k) Nicolaou К. C., Dai W.-M. J. Am. Chem. Soc.,
114, 8908 (1992); см. также: Nicolaou K. C., Dai W.-M., Hong Y. P., Tsay S.-C.,
Baldridge К. K, Siegel J. S. J. Am. Chem. Soc., 115, 7944 (1993).
Глава 5
Заключение
5.1. Еще немного о роли синтеза и его взаимоотношении
с общей органической химией
В начале нашей книги мы более или менее подробно обсуждали специфиче-
ские цели органического синтеза. У синтеза, однако, есть еще одна функция,
говорить о которой на первых страницах было бы преждевременно. Эта те-
ма — именно для заключения.
Все множество описанных (а также и еще неизвестных) органических сое-
динений можно представить себе как некое гиперпространство, пронизанное
многочисленными осями координат классической систематики (такими, как
гомологические ряды, типы функциональности, серии структурных изомеров
и т.д., и т.п.). Любая из этих осей отражает реальные структурные характери-
стики молекул, и потому, сравнивая координаты определенных соединений в
этом гиперпространстве, можно судить о степени их структурного родства.
Органический синтез привносит в это многомерное пространство еще одно
важное измерение, основанное на синтетических отношениях между соеди-
нениями — на возможности их взаимопревращений. С учетом координат по
этой дополнительной оси многие отдаленные друг от друга соединения (точ-
ки нашего гиперпространства) или даже целые их классы (области) в действи-
тельности могут оказаться весьма близки. Такая близость (родство) — это не
результат формального умствования, а отражение вполне реальных, внутрен-
не присущих таким «родственникам» структурных особенностей и химиче-
ских свойств. Рассмотрим эти утверждения более подробно.
Традиционные учебники и лекционные курсы по органической химии
обычно разбиты на главы, соответствующие типам соединений (например,
алканы, алкены, алкины, спирты, альдегиды и кетоны и т. д.), классам реак-
ций, общим теоретическим вопросам и т. п. Такая схема кажется вполне ло-
гичной (по крайней мере, привычной!), очень удобна для преподавания и
изучения (в частности, для контроля усвоения материала студентами) и даже
для тематического структурирования научно-исследовательских организа-
ций. Тем не менее, она представляется нам порочной в принципе, так как
при таком подходе единая, живая ткань нашей науки рассыпается на набор
Заключение 543
изолированных тем (и темок!), объединяемых только общим названием «Ор-
ганическая химия». Чтобы избавить от этой идейной узости традиционную
манеру изложения материала (и, что гораздо важнее, стиль профессиональ-
ного мышления химиков-органиков, воспитанных на этой системе’), надо
дополнить упомянутую схему соображениями о роли и месте тех или иных
классов соединений в синтезе, т. е. о том, из чего эти соединения могут быть
получены и во что превращены путем существующих синтетических мето-
дов. Так, например, по традиционной классификации алкены, алкины, цик-
лопропаны и оксираны образуют существенно различные и достаточно уда-
ленные друг от друга «таксоны» органо-химической систематики, и потому
обсуждаются как независимые области органической химии (а их структур-
ные формулы почти никогда не соседствуют на одной и той же странице
учебников). Между тем и достижения в области синтеза (в частности, разра-
ботка представлений о синтетической эквивалентности и о синтонах), и его
текущие задачи заставляют рассматривать их как генетически близко родст-
венные типы соединений. Таким образом, органический синтез по самой
своей природе интегрирует разделенные традиционной классификацией от-
делы органической химии в единую, прочно сцементированную систему
знаний (и, разумеется, систему объектов исследования), и в этом состоит его
важная гносеологическая роль для органической химии в целом.
Интегрирующая функция синтеза, о которой мы только что говорили, на-
ходит непосредственное отражение в том, что успехи синтеза соединений ка-
кого-либо конкретного типа нередко находят немедленное применение для
решения задач по синтезу соединений совершенно другого класса.
Синтетические «мосты», связывающие самые отдаленные области орга-
нических структур, перекидываются в современном органическом синтезе
весьма непринужденно. Вот пример такого «моста», построенного через яв-
ную «пропасть» структурного несходства за последние 15-20 лет. Для синте-
за многих классов хиральных алифатических и алициклических систем,
включая даже углеводороды, в последнее время стали все чаще использовать
углеводы в качестве доступных хиральных предшественников. А, казалось
бы, с точки зрения классических представлений химия углеводов и по типу
изучаемых структур, и по характеру задач, и по применяемым специфиче-
ским методам вообще стоит в стороне от большинства других областей орга-
нической химии, в особенности от углеводородов.
В 50-х годах корифей органического синтеза Р. Б. Вудворд декларировал:
«Время специалистов, разрабатывающих относительно ограниченные обоб-
щения о поведении органических веществ, ушло в прошлое. Мы все реже
слышим об узких специалистах по сахару, по алкалоидам, по терпенам. И хо-
тя эти изменения лишают науку некоторых живописных черт, они безуслов-
но представляют собой движение вперед, так как любой из нас, зная о боль-
шом единстве углеродных соединений, может заняться любой областью
органической химии с большой надеждой на успех» [1]. Тогда это заявление
на фоне все более доминирующей в науке тенденции к узкой специализации
воспринималось многими как справедливое, но труднореализуемое пожела-
544 Глава 5
ние. Сейчас, однако, ясно, сколь велика была прозорливость гениального
Вудворда, так как подобная широта научного кругозора становится просто
императивом для всякого синтетика. В связи с этим хочется заметить, что та-
кие привычные для слуха словосочетания, как, например, «Лаборатория хи-
мии карбоциклических (или гетероциклических, или нитро-, или непредель-
ных и т.п.) соединений» явно становятся анахронизмами.
Характерное для современного синтеза системное (а не узко «ведомствен-
ное») мышление, обобщающее и организующее весь опыт органической хи-
мии, ставит синтез как некую метанауку над всеми органо-химическими
дисциплинами. В настоящее время без знания этой метанауки химик просто
не в состоянии по-настоящему глубоко вести исследования в любой частной
области органической химии.
Поучительно остановиться еще на одной особенности современного орга-
нического синтеза. Великолепные многостадийные синтезы 1930—40-х годов
XX в. выполнялись силами больших коллективов, и наперечет были известны
имена тех высококвалифицированных ученых, которые были в состоянии пла-
нировать эти «марафонские забеги» и руководить их осуществлением. Дости-
жения в этой области требовали таких затрат сил и средств, что вызываемое
этими работами восхищение всегда смешивалось с некоторым недоумением,
касающимся оправданности таких предприятий. К тому же непосредственная
«отдача» этих синтезов для органической химии как целого была сравнительно
невелика, поскольку искусство их авторов сводилось в основном к умению ма-
нипулировать известными готовыми методами синтеза, спектр и возможности
которых при этом мало обогащались. Иное дело синтезы сегодняшнего дня.
Они часто реализуются по коротким эффективным схемам, малыми силами,
иногда даже в одиночку. Обычная сейчас картина — органичное слияние
(в одном лице или, по крайней мере, в одной лаборатории) открытия новой ре-
акции, изучение ее закономерностей, разработка на этой основе удобного
синтетического метода и его непосредственное применение к решению задач
конкретного сложного синтеза, стратегия которого строится именно на ис-
пользовании такой, вновь созданной методологии. Таким образом, на наших
глазах исчезает грань, традиционно разделявшая деятельность химиков, разра-
батывающих и изучающих новые органические реакции и методы, и синтети-
ков, использующих эти методы в синтезах сложных органических соединений.
5.2. Органическая химия — фундаментальная точная наука
Слова «фундаментальные науки» подчас воспринимаются как антоним слово-
сочетания «прикладные науки», иначе говоря, с этой точки зрения «фундамен-
тальная наука» есть всякая наука, не приносящая непосредственной практиче-
ской пользы. Для оценки места той или иной науки в общей системе знаний, а
именно с таких позиций мы хотим в этом разделе рассмотреть органическую
химию, подобный подход, разумеется, непригоден. Истинный смысл опреде-
ления «фундаментальный» применительно к науке состоит в том, что такая на-
ука изучает наиболее общие, глубинные свойства материи и ее движения, опи-
Заключение 545
раясь на знание которых можно понять, объяснить и использовать более слож-
ные формы организации и движения материи. Вряд ли нужно еще раз доказы-
вать, что такие науки самоценны независимо от сиюминутно обнаруженного
наличия или отсутствия их непосредственных практических приложений*.
Общепризнанно, что наиболее фундаментальной естественной наукой
является физика. Тем не менее для огромного числа естественных и при-
кладных дисциплин физика оказывается «чересчур фундаментальной». Оче-
видно, что глубокие знания квантовой механики, составляющей истинный
научный фундамент наук о химической и биологической формах движения,
вряд ли окажут существенную помощь врачу-клиницисту, агроному или ин-
женеру нефтеперерабатывающего завода в решении стоящих перед ними
практических задач. Научная дистанция между константой Планка, с одной
стороны, и конкретным больным, или пшеничным полем, или «забарахлив-
шей» крекинговой колонной, с другой, слишком велика! К счастью, создан-
ная человечеством система знаний устроена таким образом, что подобные
«дистанции» заполнены рядом промежуточных звеньев — областями науки,
через которые осуществляется связь наиболее фундаментальных знаний с
конкретными прикладными науками и научное влияние первых на послед-
ние. В цепи из таких звеньев легко проследить определенную «иерархию
фундаментальности», в которой каждое звено питает своими принципиаль-
ными достижениями следующий «этаж» и, в свою очередь, опирается на бо-
лее общие и фундаментальные законы, открываемые на предыдущем «эта-
же». Каково же положение органической химии в подобной иерархии?
Человек живет в мире органических соединений, и сам является частью это-
го мира. Материальную основу всех известным нам форм жизни составляют
функционирование и превращения органических соединений. Поэтому без
знания природы и свойств этих соединений нельзя по-настоящему вникнуть в
существо биологических явлений. Естественно, что биологические науки, яв-
ляющиеся фундаментальными по отношению к таким, например, важнейшим
для человека прикладным наукам, как сельскохозяйственные или медицин-
ские, все в большей степени опираются на фундамент молекулярной биологии.
Последняя, в свою очередь, основана на химии природных соединений, науч-
ной базой которой, несомненно, служит общая органическая химия.
Еще легче проследить гносеологические цепочки, связывающие органи-
ческую химию, как фундаментальную науку, с такими прикладными обла-
стями, как технология, переработка и использование природного органиче-
ского сырья (нефти, газа, угля, природных полимеров), химия и технология
синтетических полимеров, лекарств венных веществ, красителей, моющих и
душистых веществ и т. д., и т. п. Действительно, самим своим появлением на
свет эти области практической деятельности обязаны развитию академиче-
ских исследований химиков-органиков, а прогресс в них так или иначе обус-
ловлен достижениями общей органической химии.
* Недальновидных деятелей, склонных третировать фундаментальные науки как «бесполез-
ные», можно отослать к басне И.А.Крылова «Свинья под дубом».
546 Глава 5
Итак, органическая химия — фундаментальная наука, составляющая тео-
ретический базис любой научной и практической деятельности во всех обла-
стях, имеющих дело с органическими соединениями. Поэтому несомненно,
что развитие органической химии, и в частности органического синтеза, как
одного из важнейших компонентов этой науки, имеет самодовлеющую цен-
ность, не нуждающуюся в оправдании соображениями сиюминутной значи-
мости тех или иных исследований.
Что же служит фундаментом для самой органической химии? Очевидно,
что по отношению к ней фундаментальна квантовая химия, базирующаяся, в
свою очередь, на квантовой механике. Из этих отношений иногда, однако,
делают слишком далеко идущие, максималистские выводы. Рассуждают при
этом примерно так.
Поскольку в молекуле в конечном счете нет ничего, кроме атомных ядер
и электронов, а их поведение исчерпывающе описывается с помощью урав-
нений Шрёдингера, то для точного описания любых химических явлений
необходимо и достаточно составить и решить соответствующие уравнения,
учитывающие взаимодействие всех элементов системы. Таким образом, от
химии, как самостоятельной науки, ничего не остается — она лишается сво-
его специфического объекта исследования, и ее существование в современ-
ном мире оправдывается лишь как временная мера, пока не развит достаточ-
но мощный математический аппарат квантовой химии и адекватные
возможности компьютеров. Насколько справедливо такое рассуждение?
Это неверно прежде всего с точки зрения философской, как редукцио-
низм, т. е. сведение высших форм движения к низшим (как если бы мы зая-
вили, что высшие формы духовной деятельности человека можно описать на
языке органической химии). Мы, однако, не философы, и потому предпоч-
тем опровергать такие «заскоки» на более «земном уровне», опираясь на наш
профессиональный опыт.
Любой химик-органик повседневно имеет дело с десятками и сотнями
разнообразных органических и неорганических соединений, и ему постоян-
но приходится решать многочисленные задачи об их ожидаемом поведении
в чрезвычайно разнообразных обстоятельствах (различных температур, со-
ставов среды, природы реакционных партнеров, катализаторов и т.п.), отве-
ты на которые ему нужно получать быстро и достаточно надежно. Предпола-
гается (хотя мы в этом сильно сомневаемся), что в принципе квантовая
химия способна давать точные количественные ответы на любые вопросы
такого рода. Однако в сегодняшней практике химик-органик обычно доста-
точно успешно решает рутинные задачи такого рода без помощи квантовой
химии, используя традиционные подходы, основанные на чисто качествен-
ных концепциях, которые, однако, позволяют немедленно «увидеть» основ-
ные особенности исследуемого соединения.
Можно, конечно, считать, что такая ситуация обусловлена временными
причинами чисто технического свойства и что с появлением мощных компь-
ютеров 5-го, 6-го или л-го поколения придет конец этому «царству ползучего
эмпиризма» и «глазомерным рассуждениям по аналогии». Нам, однако, пред-
Заключение 547
ставляется, что подобные утверждения (а ими часто грешат теоретики-кванто-
вики; такова, например, явно преувеличенная оценка роли расчетных методов
в обзоре [2]) принципиально неверны уже в силу неисчерпаемости и в строгом
смысле слова бесконечности самого предмета органической химии, о чем мы
уже говорили выше. Полагаем, что машинам просто «не угнаться» за стреми-
тельным расширением круга объектов, изучаемых органической химией, и ус-
ложнением решаемых ею задач. Что же тогда может почерпнуть наша наука из
своего фундамента — квантовой химии? В поисках ответа обратимся к уже на-
копленному опыту взаимодействия этих областей химической науки.
За последние десятилетия развиты разнообразные методы неэмпирических
и эмпирических расчетов органических молекул и реакций, основанные на
квантовой механике. Такие расчеты позволяют получить очень важную ин-
формацию такого рода, как распределение зарядов в молекуле, индексы реак-
ционной способности отдельных ее реакционных центров, энергии стабили-
зации структур, вид поверхности потенциальной энергии при химических
превращениях и т.п. Казалось бы, здесь есть все, что необходимо для объясне-
ния и предсказания реакционной способности соединения, т. е. для решения
основной химической задачи. Однако ряд обстоятельств ограничивает воз-
можности такого подхода.
Во-первых, такие расчеты обычно проводятся для предельно упрошенных
моделей интересующих исследователя молекул и почти не допускают экстра-
поляции их результатов на другие, даже близкие системы. Во-вторых, они, как
правило, относятся к абстрактной ситуации, рассматривающей поведение
изолированных молекул, в силу чего результаты, строго говоря, приложимы
лишь к газофазным реакциям при низких давлениях (в состоянии идеального
газа). В-третьих, такие расчеты, по крайней мере сегодня, отнюдь не являются
рутинной процедурой и не всегда могут служить повседневным инструментом
в работе химков-органиков. В то же время существуют примеры принципи-
ально иного подхода к внедрению квантовой химии в химию органическую.
Мы говорили выше об эффективности простых качественных концепций
(типа стерических препятствий, индуктивного эффекта, эффектов сольвата-
ции/десольватации и т.п.), повседневно применяемых в органической химии.
Наиболее распространенные из них появились на свет как обобщения об-
ширного эмпирического материала, накапливавшегося на протяжении деся-
тилетий трудами поколений химиков всего мира. Квантовая химия способна
на теоретической, неэмпирической основе порождать концепции такого же
уровня простоты и удобства в применении. Выразительными примерами мо-
гут служить концепция ароматичности Хюккеля (правило «4 л +2») и правила
Вудворда—Хоффмана (сохранение орбитальной симметрии). Мы беремся ут-
верждать, что вклад этих результатов в развитие органической химии несрав-
ненно более значителен, чем вклад всех достижений расчетных методов, вме-
сте взятых. Их сила именно в простоте и общедоступности применения, в
том, что они позволяют с единой точки зрения не только интерпретировать
огромный фактический материал, но и уверенно предсказывать новые явле-
ния. Прийти к подобным концепциям на чисто эмпирической основе, а тем
548 Глава 5
более обосновать их общность было бы исключительно трудно. В настоящей
же ситуации мы можем уверенно пользоваться ими не только потому, что ос-
нованные на них предсказания неизменно оправдываются в эксперименте,
но и потому, что эти обобщения базируются на безусловном фундаменте
квантовой механики. Вудворд и Хоффман пишут об этом так: «Мы полагаем-
ся на наиболее фундаментальные идеи теории молекулярных орбиталей —
концепции симметрии, перекрывания, взаимодействия, связывания и узло-
вой структуры волновых функций. Отсутствие чисел в наших рассуждениях —
это не есть слабость, в этом их величайшая сила... Довод, основанный на пер-
вых принципах симметрии, по необходимости качественный, в действитель-
ности значительно весомее, чем обманчиво достоверный количественный ре-
зультат» [3]. Такой подход к применению квантовой химии представляется
нам наиболее плодотворным (хотя мы, разумеется, не ставим под сомнение
значение решения конкретных задач расчетными методами).
* * *
Поговорим теперь немного о том, что органическая химия — точная наука.
Мы утверждаем, что органическая химия является точной наукой в строгом
смысле этого слова, причем ее точность вовсе не определяется той мерой, в
которой в ней используются расчетные методы квантовой химии или моле-
кулярной механики. Об этом стоит сказать немного подробнее, поскольку
среди представителей других наук, присвоивших себе монопольное право
называться «точными» (математиков, физиков и даже физикоки миков), до-
вольно распространен предрассудок, состоящий в том, что органическая
химия не может рассматриваться как точная наука, а лишь как сумма эмпи-
рических знаний, не переработанных теоретическим анализом.
Действительно, в органической химии почти отсутствует канонический ан-
тураж «строгой науки» в виде математического аппарата, описывающего ее
основные закономерности. По такому признаку органическая химия опреде-
ленно «не тянет» на точную науку. Однако такое рассуждение носит явно по-
верхностный, дилетантский характер. Дело в том, что органическая химия опе-
рирует весьма специфическими и очень сложными объектами, для которых ко-
личественные характеристики носят скорее второстепенный характер (самое
кардинальное понятие органической химии — молекулярная структура —
принципиально качественное описание объекта). Можно поэтому утверждать,
что органическая (да и, наверное, вся фундаментальная) химия — наука, по
природе своей качественная. Напомним в связи с этим, что самый фундамен-
тальный закон химии — Периодический закон — «всего лишь» качественное
обобщение.
В применении к любой области познания самый надежный критерий
строгости науки — точность и достоверность предсказаний, делаемых на ос-
нове немногих обобщений, независимо от того, облечена ли ее теория в ма-
тематическую форму или носит характер качественных, эвристических кон-
цепций. По этому критерию органическая химия, несомненно, точная нау-
ка. Ограничимся для подтверждения только двумя конкретными примерами.
Заключение 549
Концепция пространственных эффектов в органической химии базирует-
ся на совершенно качественных, трактуемых буквально «на пальцах» исход-
ных представлениях о модели органической молекулы как совокупности
атомов-шариков определенного радиуса, связанных между собой пружинка-
ми связей. Тем не менее, такой примитивный аппарат, в наиболее развитом
виде представленный конформационным анализом, позволяет не только
уверенно объяснить, но и точно предсказать результат той или иной, зависи-
мой от пространственных факторов реакции.
В наиболее совершенной и разработанной форме такой почти механисти-
ческий подход к рассмотрению молекулярной структуры представлен в на-
боре эмпирических силовых полей, или методах молекулярной механики,
широко применяемых в качестве не квантово-механических способов расче-
та структуры и свойств молекул, а также для моделирования переходных со-
стояний. Эти методы, хотя и подвергаются критике из-за отсутствия недвус-
мысленных критериев выбора «правильных» потенциальных функций и/или
наборов привлекаемых параметров, оказываются исключительно полезны-
ми не только для объяснения химических явлений, но и для предсказания
предпочтительных путей реакций, а потому становятся инструментами пла-
нирования органического синтеза (см. серию обзоров в Chem.Revs., 93, № 7,
(1993), а также монографию [4]).
Столь же качественный в своей основе характер носят теоретические
представления о механизмах органических реакций и природе принимаю-
щих в них участие интермедиатов. Это, однако, не помешало созданию на их
основе принципиально новых, работоспособных синтетических методов. В
частности, весь синтонный подход, широко и успешно используемый в со-
временном органическом синтезе, по сути основан на исходных качествен-
ных моделях механизмов реакций и качественном описании эффектов ста-
билизации активных частиц.
Между прочим, с утверждением о том, что органическая химия не являет-
ся точной наукой, поскольку в ней не используется математический аппарат,
также можно поспорить. Дело в том, что такой аппарат в органической химии
существует, хотя и имеет форму, резко отличную от традиционной и строго
специализированную. В чем, собственно говоря, состоят принципиальные
особенности математического аппарата и связанной с ним символики, обус-
ловливающие желаемую «точность»? По-видимому, главное свойство и глав-
ное назначение математики есть возможность с ее помощью получать безус-
ловно надежные выводы из некоторых предпосылок. Иначе говоря, матема-
тический аппарат есть совокупность методов рассуждений, основанных на
строго определенных правилах выполнения тех или иных логических ходов.
Применяемая при этом символика есть лишь техническое средство, упроща-
ющая применение таких формализованных правил. При этом очевидно, что
сама форма символики, так же как и форма правил преобразований, принци-
пиального значения не имеет. С такой точки зрения всю органо-химическую
символику можно с полным правом рассматривать как своеобразный и весь-
ма целесообразный математический аппарат. Многочисленные примеры ис-
550 Глава 5
пользования этого аппарата читатель мог видеть почти на каждой странице
этой книги (так же как и любого учебника или монографии по органической
химии), и вся органическая химия, точнее, все рассуждения, ведущие к полу-
чению вполне надежных ее выводов и предсказаний, базируется на манипу-
ляциях со структурными формулами и изогнутыми стрелками, манипуляциях
не произвольных, а имеющих четкий химический смысл и на основе этого
смыслового содержания строго формализованных.
Итак, органическая химия почти не использует традиционный математи-
ческий аппарат, во-первых, за ненадобностью, а во-вторых, потому, что вза-
мен она сумела создать свой собственный, специализированный аппарат —
символику структурных формул и правил манипулирования с ними, и этот
аппарат адекватен задачам нашей науки, гарантируя точность и строгость
обработки информации и получения безукоризненных выводов. Между про-
чим, разборка связей, поиск подходящих синтонов и весь ретросинтетиче-
ский анализ представляет собой дальнейшее специализированное развитие
этого аппарата, подчиненное нуждам синтеза. Тот факт, что формализован-
ные рассуждения в рамках такого аппарата удается перевести на машинный
язык, как это сделано в разобранной выше системе ЛХАСА, наглядно свиде-
тельствует о математической строгости примененной здесь логики, ибо
«мутных», нестрогих соображений компьютер «не понимает».
Наконец, сам факт успешного осуществления направленного синтеза
служит наиболее ярким подтверждением тезиса о строгости и точности орга-
нической химии как науки, поскольку такой синтез, особенно многостадий-
ный, возможен лишь при условии надежного предсказания результатов
включенных в него реакций. Говорить о подобных синтезах как о «кухне»,
лишенной строгой научной основы, по меньшей мере не умно.
Вот что еще хотелось сказать в заключение. Читатель, вероятно, уже обра-
тил внимание на то, сколь часто на протяжении этой книги мы прибегали к
таким нестрогим понятиям, как «хорошие »/«плохие» реакции, уходящие
группы, разборки; «изящный» метод, синтез, прием; «мягкие»/«жесткие» ус-
ловия, воздействия и т.п. Такое свойственное скорее гуманитарным, чем ес-
тественным наукам описание отнюдь не должно восприниматься ни как ав-
торский произвол, и тем более как свидетельство нестрогости органической
химии. Наоборот, это проявление объективной сложности этой науки, отра-
жение того факта, что весь органический синтез построен на тонком баланси-
ровании между противоречащими крайностями: общность — селективность
реакций, высокая активность интермедиатов — их стабилизация, максималь-
ное разнообразие инструментария — максимальная его унификация, устой-
чивость защит — возможность их легкого удаления и т.д., и т.п. Именно это
привносит в деятельность химика-синтетика столь значительную долю эври-
стики и интуиции, ставит органический синтез на грань науки и искусства.
Лучшие образцы органического синтеза не могут не вызывать восхище-
ния красотой и изяществом найденных решений. Но не будем забывать, что
в основе этого искусства лежит строгий учет всех химических особенностей
используемых соединений. Именно наличие разработанного научного аппа-
Заключение 551
рата такого анализа и предвидения обусловливает «массовость» современно-
го синтеза высшего класса, делает его доступным не только отдельным высо-
коодаренным корифеям, но и широкому кругу квалифицированных «рядо-
вых» специалистов. Невольно кажется, что пройдет еще немного времени, и
синтетики с полным основанием смогут считать, что к их профессии вполне
применимы поэтические строчки О.Э. Мандельштама:
«...Красота — не прихоть полубога,
а хищный глазомер простого столяра».
«Камень», 1913
Литература
1. Вудворд Р.Б. в кн.: Тодд А.А. (ред.), Перспективы развития органической химии, с.
119.-М.: ИЛ, 1959, 365 с.
2. Базилевский М.В. в кн.:, Химия нашими глазами, Герасимов Я.И. (ред.), с.141. —
М.: Наука, 1981,527 с.
3. Woodward R.B., Hoffmann R. Acc.Chem.Res., 2, 17 (1968).
4. Буркерт У, Эллинджер H. Молекулярная механика. — М.: Мир, 1986, 364 с.
Приложение
Дополнительная литература
К разделу 1.1.
Nicolaou К.С., et al. J. Am. Chem. Soc., 117, 624 (1995). Total Synthesis of
TaxoLl.Retrosynthesis, Degradation, and Reconstruction.
Wessjohann L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 36, 715 (1997). Epothilone: Promising Natural
Products with Taxol-like Activity.
Nicolaou K.C., et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 37, 2014 (1998). Chemical Biology of
Epothilones.
White J.D., et al. J. Org. Chem., 64, 684 (1999). A Highly Stereoselctive Synthesis of
Epothilone B.
Nicolaou N.C., etal. J. Am. Chem. Soc., 120, 8661 (1998). Total Synthesis of Sarcodictins A
and B.
Snider B.B., Lin H. J. Am. Chem. Soc., 121, 7778 (1999). Total Synthesis of (—)-FR901483.
Starr J.T., Carreiro E.M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 39, 1415 (2000). Syntheses of CP-
225,917 and CP-263,114.
Corey E.J., Roberts B.E. J. Am. Chem. Soc., 119, 12425 (1997). Total Synthesis of
Dysidiolide.
Nicolaou K.C., etal. J. Am. Chem. Soc., 120, 8674 (1998). Total Synthesis of Eleutherobin
and Eleuthosides A and B.
Nicolaou K.C., et al. Chem. Commun., 307 (2000). Synthesis of Macrocyclic Core of
Apoptolidin.
Amano S., et al. Chem. Commun., 1263 (1998). Total Synthesis and absolute Configuration
ofFR65814.
Kim D., et al. Tetrahedron Lett., 38, 4437 (1997). An Asymmetric Total Synthesis of (—)-
Fumagillol.
См. также:
Nicolaou K.C., etal, J. Chem. Educ., 75, 1225 (1998). The Art and Science of Organic and
Natural Products Synthesis.
Nicolaou K.C., etal. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 39, 44 (2000). The Art and Science of
Total Synthesis at the dawn of the Twenty-First Century.
< разделу 1.2.
Григорьева Н.Я., Циклаури П.Г. Усп. хим., 69, 624 (2000).Синтезы феромонов насеко-
мых, относящихся к группе (2)-тризамещенных олефинов.
< разделу 1.4.
й'ега М.А., de la Torre М. С. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 39, 1538 (2000). Dead Ends and
Detours En Route to Total Synthesis of the 1990s.
С разделу 2.2.2.
9lah G.A., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 9994 (1999). Search for Long-Lived 1,3-Carbo-
cations and Preparation of the Presistent l,l,3,3-Tetracyclopropenyl-l,3-propanediyl
Dication.
Приложение 553
К разделу 2.2.3.1.
Huang J., Nolan S.P., J. Am. Chem. Soc., 121,9889 (1999). Efficient Cross-Coupling of Aryl
Chlorides with Aryl Grignard Reagents (Kumada Reaction) Mediated by a Palla-
dium/Imidazolium Chloride System.
К разделу 2.2.3.3.
Горобец E.B., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А. Усп. хим., 69, 1091 (2000). Тандемные пре-
вращения, инициируемые и определяемые реакцией Михаэля.
К разделу 2.3.3
Dess D.B., Martin J.C. J. Am. Chem. Soc., 113, 7277 (1991). A Useful 12-1-5 Triacetoxy-
periodinane (the Dess-Martin Periodinane) for the Selective Oxidation of Primary or
Secondary Alcohols and a Variety of Related 12-1-5 Species.
К разделу 2.4.
Olenyuk В., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 10434 (1999). Self-Aqssembly of Nanoscopic
Dodecahedra from 50 Predesigned Components.
Nuckolls C., etal. J. Am. Chem. Soc., 121, 10281 (1999). Chiral Microenvironments in Self-
Assembled Capsules.
К разделу 2.4.5.
Sharma G. V.M., Mahalingam A.K. J. Org. Chem., 64, 8943 (1999). A Facile Conversion of
Alcohols intop-Methoxybenzyl Ethers (PMB-ethers) Using p-Methoxybenzyl Alcohol -
Yb(OTf)3-
Marko I.E., et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38, 3207 (1999). Cerium(IV)-Catalized
Deprotection of Acetals and Ketals under Mildy Basic Conditions.
К разделу 2.6.
La D.S., etal. J. Am. Chem. Soc., 121, 11603 (1999). Tandem Catalytic Asymmetric Ring-
Opening Metathesis/Cross Metathesis.
Furstner A., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 11108 (1999). Ring Closing Alkyne Metathesis.
Comparative Investigation of Two Different Catalyst System andApplication to the
Stereoselective Synthesis of Olfactory Lactones, Azamacrolides, and Macrocyclic Perimeter
of the Marine Alkaloid Nakadomarin A.
К разделу 2.6.2.3.
Maugein N., et al. J. Org. Chem., 84, 8428 (1999). Synthesis of Medium- and Large-Size
Rings by Intermolecular Nitrile Oxide Dimerization: An Efficient С—C Bond-Forming
Ring-Closing Reaction.
Nicolaou K.C., et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 35, 2399 (1996). Ab Approach to
Epothilones Based on Olefin Metathesis.
SesslerJ.S., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 1257 (1999). Synthesis of
[28]Heptaphyrin(l.0.0.1.0.0.0) and [32]Octaphyrin(l.0.0.0.1.0.0.0) via a Directed
Oxidative Ring Closure: The First Expanded Porphyrins Containig a Quaterpyrrole
Subunit.
К разделу 2.6.4.
Clark A.J., et al. J. Org. Chem., 64, 8954 (1999). Solid-Supported Catalysts for Atom-
Transfer Radical Cyclization of 2-Haloacetamides.
554 Приложение
Taber D.F., etal. J. Org. Chem., 64, 9673 (1999).Cyclization of 1,1-Disubstituted Alkenes to
Cyclopentenes.
Sha C.-K., etal. J. Am. Chem. Soc., 121, 9875 (1999). Tandem RadicalCyclization Initiated
with a-Carbonyl Radicals: First Total Synthesis of (+)-Paniculatine.
Zoretic P.A., et al. J. Org. Chem., 63, 1162 (1998). Advanced Tetracycles in a Stereoselective
Approach to d,l-Spongiatriol and Related Metaboloites: The Use of Radicals in the
Synthesis of Angular Electrophores.
К разделу 2.7.3.1.
Doering IK v. E., Wang Y. J. Am. Chem. Soc., 121, 10967 (1999). Cryp to-C<ypt
Rearrangement of l,3-Dicyano-5-phenyl-4,4-<?2-hexa-2,5-diene. Chameleonic or
Cantauric?
К разделу 2.7.3.2.
Nishimura T., Umemura S. J. Am. Chem. Soc., 121, 11010 (1999). Palladium-Catalyzed
Arylation of tert-Cyclobutanols with Aryl Bromides via C-C Bond Cleavage: New
Approach for the y-Arylated Ketones.
Crane S. N., Burnell D. J. J. Org. Chem., 63, 1352 (1998). The BF3 • Et^O-Catalyzed
Reaction of 1,2-Bis[(trimethylsilyl)oxy]cyclobutene and Analogues with Aromatic
Ketones.
К главе 3.
Whitlock H. W. J. Org. Chem., 63, 7982 (1998). On the Structure of Total Synthesis of
Complex Natural Products.
Nicolaou К. C., Sorensen E. J. Classics in Total Synthesis, VCH, New York, 1996, 798 pp.
К разделу 3.2.1.
Кочетков И. К. Усп. хим., 69, 869 (2000). Твердофазный синтез олигосахаридов и гли-
коконъюгатов.
Kuisle О., et al. J. Org. Chem., 84, 8063 (1999). A General Methodology for Automated
Solid-Phase Synthesis of Depsides and Depsipeptides. Preparation of a Valinomycin
Analogue.
Thompson L. A., Ellman J. A. Chem. Rev., 96, 555 (1996). Synthesis and Application of Small
Molecule Libraries.
QuillierF., etal. Chem. Rev., 100,2091 (2000). Linkers and Cleavage Strategy in Solid-Phase
Organic Synthesis and Combinatorial Chemistry.
См. также:
Chem. Rev., 97, 347-510 (1997). Тематический номер, содержащий обзоры, посвящен-
ные различным аспектам комбинаторной химии.
К разделу 3.2.6.
Но T.-L., Jana G. Н. J. Org. Chem., 64, 8965 (1999). Total Synthesis of 9-Isocyano-
pupukeanone.
Huang A. X, et al. J. Am. Chem. Soc., 121,9999 (1999). An Exceptionally Short- and Simple
Enantioselective Total Synthesis of Pentacyclic Triterpenes of the p-Amyrin Series.
Grimmins M. T., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 10249 (1999). Total Synthesis of
(±)-Ginkgolide B.
К разделу 3.4.
Gasteiger J.t et al. Topics in Current Chemistry, 137, 20 (1987). A New Treatment of
Chemical Reactivity: Development of EROS, an Expert System for Reaction Prediction
and Synthesis Design.
Приложение 555
Шанон М. и др., ЖОргХим., 31,1408 (1995). Использование компьютеров в органиче-
ском синтезе. Концепция холосинтонов и програмное обеспечение HOLLOWin.
К разделу 4.1.
Леменовский Д. А., Левицкий М. М. Росс. Хим. Ж, 44, 63 (2000). Выдающиеся молеку-
лы. Итоги столетия.
К разделу 4.1.1.
Castano О., etal. J. Org. Chem., 64,9015 (1999). Organic Thermochemistry at High ab Intio
Levels. 2. Meeting the Challenge: Standard Heats of Formation of Gaseous Norbomane,
2-Norbomene, 2,5-Norbomadiene, Cubane, and Adamantane at the G2 Level.
Eaton P. E., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 4111 (1999). Building with Cuban-1,4-diyl.
Synthesis of Aryl-Substituted Cubans, p-[n]Cubyls, and Cubane-Separated Bis(arenes).
Park H., Paquette L. A. J. Org. Chem., 45, 5378 (1980). Synthesis of the C^- and
S4-Symmetric Tetraesters of Tricyclo[3.3.0.0.3>7]octane.
HollowoodF. S., etal. J. Org. Chem., 45, 4954 (1980). Synthesis of Triamantane.
Marchand A. P. Tetrahedron, 44, 2377 (1988). Synthesis and Chemistry of Novel
Polynitropolycyclic Cage Molecules.
К разделу 4.1.2.
Scott L. T., et al. J. Am. Chem. Soc., 118, 9743 (1996). Synthesis and Characterization of a
CMHi2 Fullerene Subunit.
Schwenninger R., et al. J. Am. Chem. Soc., 119, 9317 (1997). Concise Route to Symmetric
Multiadducts of [60]Fullerene: Preparation of an Equatorial Tetraadduct by Orthogonal
Transposition.
ForkeyD. M., etal. J. Am. Chem. Soc., 119, 5766 (1997). Crystallographic Characterization
of the Molecular Structure and Solid State Packing of the Fullerene-Shaped
Hydrocarbon C-^Hn-
Quian W., Rubin Y. Angew. Chem., Int. Ed. EngL, 38, 2356 (1999). Toward Sixfold
Functionalization of Buckminsterfullerene (Cw) at Fully Addressable Octahedral Sites.
Kitagawa T., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 4298 (1999). Electrophilic Addition of Poly-
chloroalkanes to С«>: Direct Observation of Alkylfullerenyl Cation Intermediates.
Ros T. Da, Prato M. Chem. Commun., 663 (1999). Medicinal chemistry with fullerenes and
ftillerene derivatives.
Mehta G., Sarma P.V.V.S. Chem. Commun., 619 (2000). Bucky-bowls. A general approach
to benzocorannulenes: synthesis of mono-, di-, and tri-benzocorannulenes.
Clayton M. D., Rabideau P. W. Tetrahedron Lett., 38, 741 (1997). Synthesis of a New C32H12
Bowl-Shaped Aromatic Hydrocarbon.
Караулова E. H., Багрий E. И. Усп. хим., 68, 979 (1999). Фуллерены. Методы функцио-
нализации и перспективы применения производных.
К разделу 4.1.3.
Белецкая И. П., Чучурюкин А. Л. Усп. хим., 69, 699 (2000). Синтез и свойства функци-
онально замещенных дендримеров.
Бочкарев М. Н., Каткова М. А. Усп. Хим., 64, 1106 (1995). Дендритные полимеры, по-
лучаемые одностадийным синтезом
Wendland М. S., Zimmerman S. С. J. Am. Chem. Soc., 121,1389 (1999). Synthesis of Cored
Dendrimers.
Sartor V., etal. J. Am. Chem. Soc., 121, 2929 (1999). Organoiron Route to a New Dendron
for Fast Dendrimeric Synthesis Using Divergent and Convergent Methods.
Ashton P. R., etal. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 732 (1997). A Convergent Synthesis of
a Carbohydrate-Containing Dendrimers.
556 Приложение
Miller Т. М., etal. J. Am. Chem. Soc., 114,1018 (1992). Synthesis and Characterization of a
Series of Monodisperse, 1,3,5-Phenylene-Based Hydrocarbon Dendrimers Including
C276H186 and Their Fluorinated Analogues.
Fischer M., Vogtle F. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38, 885 (1999), Dendrimers: From
Design to Application - A Progress Report.
Newkome G. R., et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33, 666 (1994), Chemistry within
Unimolecular Micelle Precursor: Boron Superclusterd by Site- and Depth-Specific
Transformations of Dendrimers.
GilatS. L., etal. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38,1422 (1999). Light Harvesting and Energy
Transfer in Novel Convergently Constructed Dendrimers.
Hecht S., Frechet J. M. J. J. Am. Chem. Soc., 121, 4084 (1999). An Alternative Synthetic
Approach toward Dendritic Macrromolecules: Novel Benzene-Core Dendrimers via
Alkyne Cyclotirmerization.
Nierengarten J.-F., et al. Tetrahedron Lett., 40, 274 (1999). Phenathroline Ligands
Substituted with Fullerene-Functionalized Dendritic Wedges and Their Copper(I)
Complexes.
Nierengarten J.-F., et al. Tetrahedron Lett., 40, 269 (1999). Preparation of Dendrons with
Peripheral Fullerene Units.
Weyermann P., Diederich F. J. Chem. Soc. Perkin I, 4231 (2000). Synthesis of dendritic iron
(II) porphyrins with a tethered axial imidazole ligand designed as new model compounds
for globins.
К разделу 4.1.4.
Shaul M., Cohen Y. J. Org. Chem., 64, 9358 (1999). Novel Phenanthroline-Containing
Trinuclear Double-Stranded Helicates: Self-Recognition between Helicates with
Phenanthroline and Bipyridine Binding Sites.
Saitta A. M., Klein M. L. J. Am. Chem. Soc., 121, 11827 (1999). Evolution of Fragments
Formed at the Rupture of a Knotted Alkane Molecules.
ZhongZ, etal. J. Am. Chem. Soc., 121,11906 (1999). Triple Linkage of Two Homooxa[3]cali-
xarenes Creates Capsular Molecules and Self-Threaded Rotaxanes.
Ibukuro F., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 11014 (1999). Quantitative and Spontaneous
Formation of a Doubly Interlocking [2]Catenane Using Copper(I) and Palladium(II) as
Templating and Assembling Centers.
Панова И. Г., Топчиева И. И. Усп. хим., 70, 28 (2001). Ротаксаны и полиротаксаны.
Синтез и супрамолекулярные устройства на их основе.
Balzani V., et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 39, 3348 (2000). Artificial Molecular
Machines.
Hamilton D. G., et al. J. Am. Chem. Soc., 120, 1096 (1998). Tandem Hetero-Catenation:
Templating and Self-Assembly in the Mutual Closure of Two Different Interlocking
Rings.
Amabilino D. B., etal. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 36, 2070 (1997). The Five-Stage Self-
Assembly of a Branched Heptacatenane.
Week M., et al. J. Org. Chem., 64, 5463 (1999). Synthesis of Catenane Structures via Ring-
Closing Metathesis.
Kidd T. J., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 1599 (1999). Organic «Magic Rings»:
The Hydrogen Bond-Directed Assembly of Catenanes under Thermodynamic
Control.
Dietrich-Buchecker C., Sauvage J.-P. Chem. Commun., 615 (1999). Lithium templated syn-
thesis of catenanes: efficient synthesis of doubly interlocked [2]-catenanes.
Hubner G.M., etal. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38, 383 (1999). High-Yielding rotaxane
Synthesis with an Anion Template.
Kolchinski A.G., et al. Chem. Commun., 1437 (1998). Molecular rivefting: high yield prepa-
ration of a (3]-rotaxane.
Cantrill S.J., et al. Tetrahedron Lett., 40, 3669 (1999). A New protocol for Rotaxane
Synthesis.
Приложение 557
Safarowsky О., etal. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 39, 1616 (2000). A Molecular Knot with
twelve Amide Groups - One-Step Synthesis, Cristal Structure, Chirality.
Dietrich-Buchecker C.t etal. Chem. Commun., 2053 (1997).Efficient synthesis of a molecu-
lar knot by copper(I)-induced formation of precursors followed by ruthenium(II)-cat-
alyze ring closure metathesis.
Rapenne G., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 994 (1999). Copper(I)- or Iron(II)-TempIated
Synthesis of Molecular Knots Containing Two Tetrahedral or Octahedral Coordination
Sites.
К разделу 4.15.1.
Ginsburg D. Topics in Cunent Chemistry, 137, 1 (1987). Of Propellanes — and of Spiranes.
Rassmussen D. R.t Radom L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38, 2876 (1999). Planar-
Tetracoordinated Carbon in Neutral Saturated Hydrocarbon: Theoretical Design and
Charaterization.
Eickmeier C., et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38, 800 (1999). A Novel Phenylene
Topology: Total Synthesis of Zigzag [4]- and [5]-Phenylene.
TellenbrokerJ., KuckD. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38,919(1999). Tribenzotriquiпасеne
with Sixfold Peripheral Functionalizaion — Potential Building Blocks for Novel Organic
Network.
К разделу 4.15.2.
Laube T. J. Org. Chem., 84, 8177 (1999). Empirical Relationship between the Conformation
and the Direction of Carbonyl Group Pyramidalization of Cyclohexanones.
К разделу 4.2.
Минкин В. И. Росс. Хим. Ж., 44, 3 (2000). Молекулярная электроника на пороге ново-
го тысячелетия.
К разделу 4.2.1.
Пожарский А. Ф. Усп. хим., 67, 3 (1998). Нафталиновые «протонные губки».
К разделу 4.2.2.
Nishida М., et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 73, 1823 (2000). Highly selective Solvent
Extraction of Uranyl Ion using Super Uranophiles in the Presence of
Methyltri octylammonium Chloride.
Vogtle F, Weber E. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 13, 814 (1974). Octopus Molecules.
Inokuma S.r et al. J. Org. Chem., 63, 5791 (1998). Efficient and Selective Synthesis of
Crownpaddlanes Possessing Two Cyclobutane Rings and Exclusive Complexation of
Lithium.
К разделу 4.2.3.2.
WangF., Schwabacher A. W. J. Org. Chem., 64, 8922 (1999). Tuning and Binding Selectivity:
Metal Control of Organic Guest Binding and Allosteric Perturbatuion of Fluorescent
Metal Sensor.
fonuye M., et al. J. Am. Chem. Soc., 115, 8091 (1993). Artificial Allosteric Receptors for
Nucleotide Bases and Metal Cations.
Inouye M., et al. J. Org. Chem., 64, 9393 (1999). Ferrocene-Modified Ditopic Nucleobase
Receptors Capable of Serving Both Hydrogen-Bonding and п-Stacking Interactions.
Jung M. E., Xia H. Tetrahedron Lett., 29, 297 (1988). Synthesis and Transport Properties of
12-Silacrown-3, a New Type of Anion Complexing Agent.
558 Приложение
Berger М., Schmidtchen F. P. J. Am. Chem. Soc., 121, 9986 (1999). Zwitterionic
Guanidinium Compounds Serve as Electroneutral Anion Hosts.
Dimick S. M., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 10286 (1999). On the meaning of Affinity:
Cluster Glycoside Effect and Concanavalin A.
Black С. B., etal. J. Am. Chem. Soc., 121, 10438 (1999). Dipyrrolylquinoxalines: Efficient
Sensors for Huoride Anion in Organic Solution.
RebekJ., Jr., etal. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 20, 605 (1981). Allosteric Effects: Binding
Cooperativity in a Subunit Model.
lonuye M., et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33, 1163 (1994). Sensitive and Selective
Coloration Cryptand-Type Crown Spirobenzopyrans for Alkaline-Earth Metal
Cations.
Koert U., et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33, 1180 (1994). A Convergent Synthesis of
2,5-trans-Linked Oligo(tetrahydrofuran)s: Potential Building Blocks for Polyether Helix
with Ion Channel Activity.
Ellis-Davies C. R., Kaplan J. H. J. Org. Chem., 53, 1966 (1988). A New Class of Photolabile
Chelators for the Rapid Release of Divalent Cations: Generation of Caged Ca and Caged
Mg.
Castellano R. K., etal. J. Am. Chem. Soc., 121, 11156 (1999). Transfer of Chiral Information
through Molecular Assembly.
Mayor M., Lehn J.-M. J. Am. Chem. Soc., 121, 11231 (1999). Reducible Nanosize
Macrocyles.
Haino T., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 11253 (1999). Kinetically Stable Caviplexes in
Water.
Anzenbacher P., Jr., etal. J. Am. Chem. Soc., 121, 11020 (1999). Calix[4]pyrroles Containig
Deep Cavities and Fixed Walls. Synthesis, Structural Studies, and Anion Binding
Properties of the Isomeric Products Derived from the Condensation of
p-Hydroxyacetophenone and Pyrrole.
Pitarch M., et al. J. Org. Chem., 63, 946 (1998). Synthesis of Bridget, Multifunctional
Calixarenes via Ring Closing Metathesis.
Weyermann P., Diederich F. J. Chem. Soc., Perkin I, 4231 (2000). Synthesis of dendritic iron
(II) porphyrins with a tethered axial imidazole ligand designed as new model compounds
for Robins.
К разделу 4.2.3.4.
Rao К. S. S. P., et al. J. Org. Chem., 64, 8098 (1999). Stereoselective Photodimerization of
(E)-Stilbenes in Crystalline y-Cyclodextrin Inclusion Complexes.
Inouye M., et al. J. Org. Chem., 64, 8170 (1999). Glucopyranoside Recognition
by Polypyridine-Macrocyclic Receptors Posessing a Wide Cavity with Flexible
Linkage.
More M. B., etal. J. Am. Chem. Soc., 121, 417 (1999). Intrinsic Affinities of Alkali Cations
for l5-Crown-5 and 18-Crown-6: Bond Dissociation Energies of Gas-Phase M+-Crown
Ether Complexes.
Clark D.L., etal. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 37, 164 (1998). Synthesis and Structure of the
First Transuranium Crown Ether Inclusion Complex: [Np02([18]Crown-6)]C104.
Taylor P. N., Anderson H. L. J. Am. Chem. Soc., 121, 11538 (1999). Cooperative Self-
Assembly of Double-Strand Conjugated Porphirin Ladder.
Xi H. etal. J. Org. Chem., 64, 9286 (1999). Functionalized Deep-Cavity Cavitands.
Jasat A., Sheman J. C., Chem. Rev., 99, 931 (1999). Carceplexes and Hemicarsep-
lexes.
Chapman R., Sherman J. C. J. Org. Chem., 63,4103 (1998). Templation in the Formation of
Carceplexes.
Nakamura K, et al. J. Am. Chem. Soc., 119, 4321 (1997). Self-Assmebling Ternary
Complexe Stabilities and template Ratios in Carceplex Formation.
Приложение 559
К разделу 4.2.3.3.
Weiner Н., Finke R. G. J. Am. Chem. Soc., 121, 9824 (1999). An All-Inorganic,
Polyoxometalate-Based Catechol Dehydrogenase That Exhibits >100 000 Catalytic
Turnovers.
Gobel M. W. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33, 1141 (1994). Binuclear Metal Complexes as
Efficient Intermediates in Biochemically Relevant Hydrolysis Reactions.
Droz A. S., Diederich F. J. Chem. Soc., Perkin I, 4224 (2000). Synthesis of highly function-
lised, optically active disaccharide receptors by sequential aryl-alkyne cross- and oxida-
tive acetylenic homo-coupling.
К разделу 4.2.4.
Lin T.-Y., et al. J. Org. Chem., 65, 8127 (1999). Synthesis and Characterization of the First
Perfluorinated Carbohydrate.
Souci F., et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 9967 (1999). A Novel and Efficient Synthesis of
Highly Active Analogue of clasto-Lactacystin p-Lactone.
Harris C. R., Danishefsky S. J. J. Org. Chem., 64, 8434 (1999). Complex Target-Oriented
Synthesis of the New Drug Discovery Process: A Case Hystory in the dEpoB Series.
Dai W.-M., et al. J. Org. Chem., 64, 682 (1999). Synthesis and DNA Cleavage Study of a
10-membered Ring Enediyne Formed via Allylic Rearrangement.
Предметный указатель
Абиотические рецепторы 475
Абсцизин 21
Автоматизированный твердофаз-
ный синтез 302
Автоматический синтезатор
302
Агрегация 417
- тромбоцитов 512
Адамантан 71, 378,388-390,396,
456
Адамантил-1-катион 456
Аддукты Дильса—Альдера 374,
403,447
- Михаэля 523
М-Аддукты 84, 85,137, 165
элдо-Аддукты 229
аМ-Аддукты 84,137, 138, 165
Азо-бис-изобугиронитрил
(AIBN)255
Азобензол 32
Азокрасители 56
Азосоединения 32
Акролеин 304
Активные центры ферментов
461,489,494,514
Акцептор радикала 342
Акцепторы Михаэля 113-115,
118,119,124,126,194,219,282,
349, 356
Ализарин 13,14
Алкалоиды 28,29,118,155,224,
303- 305, 307, 543
Алкилбораны 165
Алкилиденфосфораны 110
Алкилирование 181, 200,203,
206,216,410, 463,466,471
- ацетиленидов 147
- енолятов 103,118,176, 242, 258,
269, 315, 334, 348
- - ионных 127
- по Фриделю—Крафтсу 150, 162,
378
Алкиллитиевые реагенты 447
Алкиллитийкупратный реагент
Алкиллитийкутграты 171
Алкилмагнийкупраты 174
Алкильный анион 100
ц-Алкиндикобальтгексакарбо-
нильные комплексы 250
Алкинилкубаны 376
Алкоксисульфонийилид 145
Аллененон [2+2]фотоциклопри -
соединение 277
Аллены 144
Аллил бромид 38
Аллиловые спирты 113, 142, 190,
256,356
Аллилсиланы 125, 126, 128,205,
231
Аллильная зашита 188
Аллильная перегруппировка 102,
141,261
Аллильное галогенирование 142
Аллильное окисление алкенов
154
Аллильное сочетание 98
Аллильные производные 140,
142
Аллильные реагенты 282
Аллильный анион 102
Аллильный катион 100, 102
Аллостерические эффекты 481
Аллостерическое регулирование
485
Алмаз 398
Альдольная конденсация
103-105,110,114,116,127,175,
264, 346, 352,496
Альдольная циклизация 316
Альдольные реакции 108, 350
Альдольный трансформ 317
Альдостерон 34, 491
Амидные связи 298
Амиды магния замещенные 373
Амилопектин 419
Аминоацилирование 300, 301
Аминокислотные последова-
тельности 299
Аминокислоты 299, 301,348, 395
Аминолиз 411
Амины затрудненные 465
1,6-Ангидро-р-0-глюкопираноза
296
Андролактон 257
Андростерон 289
Анионная поликонденсация 412
Анионные синтоны 205
Анион-радикалы 75, 76
Аннелирование по Робинсону
112,114-117, 199,201,215,
264, 292,310, 349, 352, 356,359
Ансатураза 488
Антеридиол 26
Антибиотики 21,30,109,207,261,
320,474,516,519, 525, 528,532
Антигены 475
Антиметаболиты 56
Антитела 475
Антифиданты 28,29
Антрахинон 321,527
Антрацен 14, 403
L-Арабиноза 156
Арборолы 408
- двунаправленные 417
Аргоновая матрица 507,521
Аренониевые ионы 453
Арилгалогениды 172,205
Арилмагнийкупратшлй реагент
Арифметический демон 333
Ароматичность 54,451, 453
Артемизин 38
Аскорбиновая кислота 15, 157
Аспирин 510
Ассоциация карбокатиона с кар-
банионом 96
Астеран 312, 327, 367
Атеросклероз 511
Атомарный бром 73, 76
Атомарный водород 75
Атропин 303
Аттрактанты 28, 29
Аттрактор 401
Аутоокисление 466
Ацеталь акролеина 253
Ацетель левулинового альдегида
252,287
Ацетальдегид 501
Апетальная защита 184
Ацетат кортизона 490
Ацетил-анион эквивалент 208
Ацетил-катион 464
Ацетилкофермент А ^11
Ацетилен-алленовая перегруп-
пировка 129
АцетилендикарбоновыЙ эфир
260
Ацетилениды 100, 123,124, 198
Ацетиленовые соединения 112
Ацетилий-катион 74, 78
Ацетилирование 186
Ацетилирование по Фриделю-
Крафтсу 78, 79
о-Ацетилсалициловая кислота
510
Ацетилия ион 92
8-Ацетокситвистанон-4 348
Ацетона енолят 175
Ацетондикарбоксилат 305, 330
Ацетондикарбоновая кислота 304
Ацетоуксусный эфир 104-106,
175,177,178,199,201-203,257
- - енолят 175,202
Ацил-анионные эквиваленты
206
Ацилий-ионы (ацил-катионы)
173
Предметный указатель 561
С-Ацилирование 143
Ацилоиновая циклизация 421
Ацетилия соли 78
Бакибол(ы) 397,398, 399,401,
406,407,515,516
- (С«) 403
- бакминстерфуллерен (сокке-
рен, Сю) 397,405,408
- ментилированные 402
Банановые орбитали 444
Баскетан 327, 346
Баскетен 233,241, 242
- димер 380
Белки 158,295,517
Бензваленовый интермедиат 451
Бензгидрол 493
Бензил-анион 100
Бензил-катион 94
Бензилгалогениды 301
Бензилиденацетон 438
Бензилирование 415
Бензил магнийбромид 100
Бензиловые эфиры 296
Бензиловый спирт 92
Бензильная защита 188
Бензильный радикал 73
Бензоат холестерина 56,460
Бензойная кислота 76
Бензол Дьюара 70,240, 242, 367,
450
- открытие 401
- структура 70
Бензофенон 493
Бензоциклобугены 247, 338, 340
Бетаиновые производные 223
Библиотека молекулярных
блоков 195
- синтонов 207, 210, 350
Биогенез 307
Биологическая активность 368,
460,473,511,512,515, 524
Биомиметика 488, 524
- ферментов 476,478
Биомиметические синтезы 496
- - алкалоидов 364
Биомиметический ретросинте-
тический анализ 307
Биополимеры 295,298,302,419,
433,525
Биосинтез 18, 307,476,478
- стероидов 491
- холестерина 511
Биоценозы 29
Биполярные интермедиаты 237
Биполярные ионы 94
Бирадикалы 491, 522,527, 533
Бирадикальные интермедиаты
237,527
1,4-Бис (бромметил)бензол 422
1,8-Бис(диметиламино)нафта-
лин (протонная губка) 464
Бис^триметиле илил)ацетилен
1,4- Бис[(триметилсилил)этинил] -
кубилбугадиин-1,3 376
Бис(этилендитио)тетратиафуль-
вален57
Бис-трицетилсилиламид лития
180
Бис-гомоароматический дикати-
он 392
Бис-еноляты 216
Бис-карбанионы 212
Бис-карбен :С: 245
Бис-карбокатионы 212
Бис-краун-эфиры 482
Бифункциональные электрофи-
лы 216
Бицикло! 1.1.1 (пентан 392,441
Бицикло 2.2.0 гексен-1(4) 447
Бицикло[2.2.1]гептен 448
Бициклооктаны 277, 317,326, 348
Бицикло[3.3.0]октен-1(5) 447
Бицикло[4.4.4]тетрадекан 457
Бициклобутан 441,456
1и-Бицикло[4.4.4]тетрадецен 457
Бомбикол 41
Борвд никеля 153
Бревикомин 23
Брексен 234
1-Бромадамантан 389
л-Броманизол 336
а-Бромирование кетонов 154
Бром-катион 76
Бромирование 85
- ионное см. Ионное бромиро-
вание
- толуола 74
Бром молекулярный 73
N-Бромсукцинимид (NBS) 86,
142, 154, 256
п-Бромтолуол 72,74
трет-Бутилгидропероксид 190,
258
трет- Бутил-катион 95,203, 389,
463
трет- Бутилирование по Фриде-
лю— Крафтсу 204
/претя-Бутиллитий 93, 379,451
трет-Бутиловые эфиры перок-
сикислот 258
4-трет- Бутил пир идин 401
цис-4-трет- Бутилциклогексан-
карбоновая кислота 311
4-пфети-Бутилциклогексанон 168
4-третп-Бутилциклогексен-3-он
204
Вакуумные камеры молекуляр-
ных размеров 406
Валеролактон 219
Валерон 359
Валиномицин 474
D-Валин 474
Введение защиты 315
Вермикулин 207
Взаимоиндуцированное соот-
ветствие 486
Взрывчатые вещества 31, 377
Винил галогениды 81,139,150,
172
Винилкупраты 119
Виниллитиевые производные
140,152,219
Винилмагниевыс производные
236
Виниловые эфиры 102,112,266
Винильные производные 139,
232
Витамин С 15
Витамины?, 15,18, 19
Вицинальные дикарбоновые
кислоты 259
Вицинальные производные 140
ВИЧ (вирус иммунодефицита
человека) 514
ВИЧ-протеаза (ВИЧП) 516
Внедрение карбенов 379, 540
- нитренов 403
Внутриклеточная химия 507
Внутримолекулярная альдоль-
ная конденсация 114,116,215
Внутримолекулярная кротоно-
вая конденсация 266, 292
Внутримолекулярная реакция
Дильса-Альдера 236, 324, 326,
338, 340, 361
- - Михаэля2№, 316
- - Посона—Кханда 250
Внутримолекулярная циклиза-
ция 190
Внутримолекулярное алкилиро-
вание 212
- - енолята 319
Внутримолекулярное аннелиро-
вание по Робинсону 359
Внутримолекулярное нуклео-
фильное замещение 141
Внутримолекулярное нуклео-
фильное присоединение 382
Внутримолекулярное образова-
ние амидной связи 224
Внутримолекулярное присоеди-
нение по Михаэлю 319, 321,527
Внутримолекулярное пропарги-
лирование 250
Внутримолекулярное радикаль-
ное присоединение 257
Внутримолекулярное циклопри-
соединение 234,239,245,327
- - фотохимическое 240, 323
Внутримолекулярное циклопро-
панирование 244,328
Внутримолекулярность, влия-
ние на скорость реакций 487
Внутримолекулярные реакции
211,421
Внутримолекулярный аминолиз
Восстановительное аминирова-
ние 152, 305
Восстановительное демеркури-
рование 137
Восстановление бензольного
цикла 201
- диимином 382
- металлами 147
- по Бёрчу 76,163,264,267, 310,
326,401,453
- по Кижнеру—Вольфу 196
Встречный синтез 40
Вторичные метаболиты 19, 28
Высокое разбавление 222,223,
468,501
Высокомолекулярные соедине-
ния 418
Высокооктановый бензин 18
Высокоупорядоченное переход-
ное состояние 246
562 Предметный указатель
D-Галактоза 158
(10Е, 122)-Гексадекадиен-10,12-
ол-! 22
Гексадиен-1,5 244
Гексазамещенные бензолы 455
Гексаизопропилбензол 247
Ге ксалеттгиды 299
Гексафенилэтан 46
Гексахлорантимонат ацетилия
464
Гексаэтиленгликоль 4 31
Гексаэтинилбензол 455
5 -Гексенилиодид 253
5-Гексенильиый радикал 253
Гелеобразование 417
Гельминтоспораль265, 346
Гемикарперацды 507
Генерация дихлоркарбена 244
- - енолятов 104,176,271
- - - стабильных 107
- - ионных интермедиатов 219
- - карбанионов (карбанионных
реагентов) 465
- - радикалов 255
Генная инженерия 478
Гептаквинан 380
Гераниол 200
Германий 413
ГермильныЙ анион 412
Гетерогенный катализ 9,131
Гетерогенный катализатор 159
Гетеротпические реакции 90,
Гетеролнгический механизм 98
Гетерол игический разрыв 90
- - связи С-С 98
Гетеролитическое присоедине-
ние 130
Г ибберелловая кислота 20,312
Гиб берилл ины 21
Гидратация 144, 198 ,
- алкенов 134
- этилена 84 ,
Гидр ид-ион 167, 192
Гидридное восстановление 192,
284,453
Гидридные восстановители 167, ,
168,183
Г идридный мостик 457 ,
Гидрирование 74,150,159,198,
380,381
- ионное см. Ионное гидрирова-
ние
- каталитическое см. Каталити- ,
ческое гидрирование ,
- олефинов в ацетилены 159 i
Гидроборирование 138,165,
167 ,
Гидрогенолиз 150,151,153,267,
382
- каталитический 298,373 '
- циклопропанового фрагмента
279
3-Гидрокси карбонил ы(ые сое-
динения 108
З-Гидрокси-З-метилглутарилко-
ферменгА511
Гидрокси-перегруппировка ,
Аоулл273,275, 346
Гидроксиде нталол 229 ,
Гидроксилирование 292,496
- алкенов 134
Гидролиз карбоксамидов 487
Гидролитические ферменты 419
Гидрохиноны 28
Гиперкоординированные карбо-
катионы 392
Гипнофилин 343
Г ипохолестеринемические аген-
ты512
Гликоген 419
Гликозидные связи 157,158,295,
296
1,2-Гликоли 263
D-ГлицериновыЙ альдегид 264
Глобулярные белки 419,477
D-Глюкоза 296
D-Глюкопираноза 419
Голубая кровь 56
Гомоароматичность 385, 386
Гомогенность 417
Гомолитические реакции 91,258,
341,441,456
- - броминолиз 382
- - галогенирование 491
- - присоединение 138,253, 341
- - разрыв связи 90
- - - 0-0 258
- - хлорирование 489,493
Гомоциклопропенилий 386
Гормоны 7,18-20,266, 300, 302,
475,491 (см. также Половые
гормоны)
- стероидные 19, 36,47
Гости (молекулы-гости) 508
Графит 395 , 398,400, 405,407
Графитовые листы 393, 401
Дайнамицин 527
Дайнамицин А 520
Дальнодействие через простран-
ство 390
Двухзарядные органические
ионы 177
Дебензилирование 296
Дегидратация НО, 114, 134,155
Дегидрирование 135, 380, 381,
401
Дегидроадамантан 443
Дегидробензолы 521,533
Дегидрогалогенирование 126,135
1,3-Дегидро-5,7-дифторадаман-
тан 393
Дезоксикортикостерон 289
Дезоксицитозин 523
6-Дезоксиэритронолид В 109
Декаквинан 380
Декарбоксилирование 104, 175,
203,230,257,259, 304
Декстраны 296,419
Делокализация заряда 94,95,
388-390
Йеметилирование 321
ендримеры 410, 413,418,419,
- звездообразные 410,411
Диазоалканы 244
а-Диазокарбонильные соедине-
ния 328
Диазокетоны 244
Диазометан 244,277
Диазоуксусный эфир 244
Диалкиллитийкупраты 174
1,6-Диальдегиды 264
1,3-Диаминобензол 507
Дианион пропаргилового спир-
та 177
Дианионы карбоновых кислот
177
Диарил карбены 515
1,3-Дибромадаманган 443
1,1-Дибромалкены 112
2,5-Дибромбензохинон 280
1,3- Дибромбицикло [ 1.1,1]пен-
тан441
6,6'-Диброминдиго 13
Дибромкарбен 245
Дибромметиленфосфоран 112
Дибромциклопропаны 245
Ди-тре/я-бутиловый эфир 463
3,5-Дигидроксибензиловый
спирт 415
Дигидрорезорцин 227
Дигитоксигенин 35
1,4- Дидейтеробензол 522
Диеновый синтез (см. Реакция
Дильса-Альдера)
Диены 75, 76, 81
- сопряженные 8
1,5- Диеновая система 102
Дизайн реагентов 205
-синтонов 210
- химических реакций 491
1,1- Дизамещенные диенофилы
233
1,2- Дизамещенные производ-
ные 140
Диизопропиламил лития (LDA)
271
Дииодсилан 193
Дикарбонильные соединения
215,256,266
Дикатион пагодана 392
Дикетоны 108,116,216
Дикубан 387
Дикубен 387
2,5-Диметилгексадиен-2,4 244
N,N-Ди мет ил гидразоны 284
Диметилгидразоны кетонов 181
Диметиллитийкупрат 171,201
Диметилмедь 170
2,5-Диметил-я-бензохинон 323
Диметилсульфонийметилид 141
гем-Ди метальный фрагмент 278
Диоксид марганца 145
Диоксид углерода 8, 64, 65
Дипептиды 301
Дипиридиниевый дикатион 422
Дисахариды 296
Диспропорционирование 192
Дитерпены 20,312
1,3- Дитиан 205
Дитиоацетали 192, 205
Дитиокетенацетали 209
1,4- Дифунклиональные произ-
водные 216
Р,0-Дихлордиэтилсульфид 49
Дихлориодбензол 493
Дихлоркарбен 95,244, 379
Дихлоркетен 277
Предметный указатель 563
Дихлорциклопропаны 244
2,3- Дихлор-5,6 -дицианобензо -
хинон 401
ДНК 14, 57,433,475,511,517,
519, 524, 525
цис-Диэтинилалкены 522
Додекаэдрадиен 382,449
Додекаэдрам 327—329, 368,371,
378,381,382,390, 392,399,456
Йодекаэдрен 382,449
онорно-акцепторные комплек-
сы 422
Доноры водорода 256,259
- гвдрид-иона 496
Допирование 405
Древовидные макромолекулы
415
Древовидные молекулы 408,458
Древовидные структуры 409
Душистые вещества 31
Ецдииновые антибиотики 517,
522,524,533
Ендиины 339,340, 519,521,523,
527,533
- сопряженные 524
1,3-Енины 144
- сопряженные 129
Енолизация 181
Енольные формы карбонильных
соединений 103,175,202
Енолят-анионы 122
Еноляты 105-107, 114-116,118,
175,176,178,208,333,334,
382
- ионные см. Ионные еноляты
-ковалентные 127
-купратные 118
- метилирование 261
Еноновые системы 168
Еноновый трансформ 316
Еноны ИЗ, 114
- сопряженные 355
Жесткие стержнеобразные
молекулы 375
Жидкие кристаллы 56, 369,
460
Закон Мерфи 309, 316
Замаскированная симметрия 331
Замкнутые оболочечные струк-
туры 393
Замыкание эпоксидного кольца
141
Заряд-дипольные взаимодей-
ствия 95
Защита карбонильных соедине-
ний 220
- функциональных групп 182
Зоопатенол 188
Избирательное связывание 481
Изобутилен 92
Изогипсические превращения
133-135,137,138, 140-142,
144,147,155,157
Изогнутые алленовые фрагмен-
Изогнугые ароматические ядра
Изогнутые ацетиленовые фраг-
менты 507
Изогнутые связи 386,444
Изодрин 381
Изокомен 326,327
Изоксазол 219
Изомеризация 323
- катионная 392
- термодинамически
контролируемая 381
- эпоксидов 142
Изопрен 80, 101
Изопреноиды 19-22,28,101,
271, см. Терпеновды
2,3-О-Изопропилиден- D-треит
173
9-Изоцианопупукеанон 346
Илиды 94, 124
- серы 141
- фосфора 110
Иммунодепрессанты 17
Иммуномодуляторы 59
Ингибиторы ангеогенеза 31
- роста растений 230
Индан 247
Ивдандион-1,3 438
Индиго 13
Индигоидные красители 13
Индуктивные эффекты 389
Инициирование 255
Инкарцерирование 507
Инсектициды 20,28, 31,244, 381
Инсулин 302
Интеркаляция 527
Интермедиаты 47, 62, 76, 77, 79,
88, 117,118,125,145,177,202,
253, 256,296, 374,487,496, 507,
524, 527, 549, 550
- бирадикальные 237, 527
- енолятные 333
- карбанионные см. Карбанион-
ные интермедиаты
- карбокатионные см. Карбока-
тионные интермедиаты
2-Иод-1-литиокубан 374
Ионное бромирование 74,163
Ионное гидрирование 150,165,
168
Ионные еноляты 124, 127
Ионные нуклеофилы 125,130
Ионные реакции 125
Ионные электрофилы 125,127,
130
Ионофоры 464
Ионы переходных металлов
(комплексы) 466
Искажение двойной связи 444,
449
- валентных углов 457
Искусственные рецепторы 478,
Искусственный интеллект 362
Итеративный синтез регулярных
изопреноидов 271
Кавитанды 501, 506
Кадмия производные 170
Каликеамиценон 520
Каликеамицин / 525
Каликсарены 470, 501
Кальцимицин 261
Каменноугольная смола 14
Камфора 19
Канал реакции 68
- химической информации 23
Капнеллен 278, 343
Карбанионные интермедиаты
91, 118, 177,194,208,209,279
Карбанионные нуклеофилы 170,
Карбанионные реагенты 149,177
Карбанионные сингоны 201, 204
Карбанионы 75,91,95-98,101,
102,106,107, ПО, 117-119,
124,125,132,199,204, 205,465
- стабильные 93
Карбениево-ионные интермеди-
аты 318, 389,439
Карбениевые ионы 390, 463
- - каркасные 379
- - третичные 379, 390,456
Карбеноиды 243-245,286
Карбены 243, 286, 403, 507
Карбин 396, 398
Карбокатионные интермедиаты
91,130, 150,165,282
Карбокатионные сингоны 205
Карбокатионы 91,95-98,101,
102,124,125,128,132, 202,261,
374
- третичные 126
Карбоксилат-анион 301
8-Карбокси[6]парациклофан 450
Карбометаллирование 198
- алкинов 118,119
- по Норману 119
Карбониевые ионы 392
Карбонил-анион двухзарядный
Карбонил-анионные эквивален-
ты 207
а-Карбонил-радикалы 253
(-)-Карвоментон 265
а-Кариофиллен 240
Каркасные системы (соедине-
ния, структуры) 234,279, 323,
369, 386, 388, 390, 392,435,
458,505
Карцеранды 503, 506, 507
Карцерплексы 506, 507
Катализ комплексами переход-
ных металлов 250
- фазового переноса 83, 379
Катализатор(ы) Линдлара 160
- Уилкинса 447
- фазового переноса 83,244
Каталитическая активность 368,
481
Каталитический гидрогенолиз
278,373
Каталитические яды 75
Каталитическое гидрирование
76, 147, 165,203,279, 293,310,
455
Катенаны 55,368,422,423,427,
428,431,433,458
Катион-радикалы 386
Каучуки 19
Квадрон 313, 315, 316, 319, 345,
346
Квазиферменты 477
Квазициклические переходные
состояния 273
Квантовая химия 548
Кватерциклопропан 42
Кедарцидин 519
Кетен 237
Кинетическая допустимость ре-
акции 67
Кинетическая кислотность 373
Кинетическая нестабильность
70
Кинетическая основность 463
Кинетическая стабильность 70,
372,507
Кинетический запрет 64
Кинетический контроль 68,69,
180,401
Клеточные мембраны 474
Клеточные системы 369
Ключ-замок 486
Кольцевой ток 450
Компактин 511
с-Комплекс 76
Комплексообразование 422
Комплексы ионов переходных
металлов 537
- купратные 372, 394
- с переносом заряда 57,484
Компьютерный синтез 363
Конваллотоксин 35
Конденсация(и) альдольного
типа ПО
- карбонильные 116
- кротоновая 453
- Робинсона—Шопфа 304
Контроль стереохимии 111
Концепция ароматичности Хюк-
кем 547
Кораннулен 399
Кориолин 322
Коричная кислота 107
Коронанды 468,469,471,482
Королевское вещество 23
Королевский пурпур 59
Корсетный эффект 385
Кортизон 26, 34,289,293,
491
Кортикостероиды 293,493
Красители 18,31, 32
Красный пронтозил 33
18-Краун-6 275
Краун-эфиры 82,223,225,424,
456,468,469,474,475,478,498,
509
Крахмал 419
Криптанды 471,472,475,482
Криптатный эффект 471
Кристаллическая структура ал-
маза 71
Критерии ароматичности 453
Кротоновая конденсация 453
Ксенобиотики 510
Кубадиил-1,4 375
Кубан 54,234,279,312, 327,346,
371,373,374,377,389, 390,43^,
456
К^бандикарбоновая кислота 280,
Кубен 447
564 Предметный указатель
Кубил-катион 389
Кубилкубан 374
Кубиллитиевый реагент 375
Кубилмагний 373
Кубилртуть 373
Кубилтрифлаты замещенные
К^билтрифторметансульфонат
Купратная модификация 121
Купратные реагенты 87 , 88, 98,
118, 119, 144,170-172, 194,
205,333
Купраты см. Купратные реаген-
ты
Лазиодиплодин 230
Лактамы 224
Лактоза 158
Лактонизация 221,292
Лактоны 261
Лауренен439
Лента (лист) Мёбиуса 431-433
Ликоподии 118
Лимитирующая стадия 77
Линейные схемы 332, 341
Липопротеины низкой плотнос-
ти 511
Литийорганические соединения
87,88,105,118,119,121,124,
135,137,169,171,194, 209.465,
476
Ловушки радикалов 256
Магический метил 464
Магнийорганические соедине-
ния (реагенты) 79, 81,87, 88,
104,118,119,121,124,170,171,
190,194, 209,460,465
Макролактонизация 222
Макролидные антибиотики 109
Макролиды 285
Макроциклизация 221, 225
Мад^оциклические лиганды 468,
Макроциклические полиэфиры
422,427,466
Макроциклические эфиры 465
Макроциклическое связывание
468
Малоновый эфир 104,257, 304
D-Маннит 263
Марганецорганические соеди-
нения 170
Маркеры следа 22, 24
Матричный синтез 537
Матричный эффект 224,468,505
Мевалонат 511
Мевинолин511
Медицинская химия 510
Медьорганические соединения
171
Межмолекулярное радикальное
присоединение 257
Межмолекулярное циклопри-
соединение 328
Межмолекулярное циклопропа-
нирование 328
Межфазный катализ 83,244
Ментол 19
Мепакрин 38
Метаболиты грибов 313,511
Металлирование 373,442
Металлокомплексный катализ
246
Металлорганические реагенты
Металлы VUI группы 74
Метан 64, 493
Метанолиз 389
Метациклофаны 450,452
Метилакрилат 411
л-Метиланизол 326
Метил-анион 96
Метилацетилен 100,120
Метил-катион 91,96,464
Метилвинилкетон 113,115,199,
201,218,265
а-Метил-В-глюкопиранозид
185
4-Метил-2,6-ди-тре/п-бутил пи-
ридин 464
Метиленирование по Виттигу
240,278
Метиленфосфоран ПО
Метиленцикло гексан ПО
Метиленциклопеигильный ра-
дикал 253
Метиллитий 96,178,196
Метил магнийбромид 196,292
2-Метил-5-метоксибензохинон
289
N-Метилморфолиноксид 249
Метилтрифлат 96
Метилфторсульфонат 464
Метилхлорид 91
Метилхлоркетен 277
Метилциклогексан 74
1-Метилциклогексанон 178
Метод Гриньяра 80
- Джонсона—Кляйзена 272
- Меррифилда 301
- Робинсона 117
- синтеза карбоновых кислот 79
Метоксиметиленфосфоран 112
2-Метокситетралон 336
л-Метокситритильная защита
188
Метчики следа 120
Механизм цепной гомолитичес-
кой реакции 251
Микотоксины 238
Многоцентровое связывание
224,468
Многоцентровые взаимодейст-
вия 508
Многоцентровые лиганды 478
Мовеин 38
Модгептен 277
Молекулы внутри молекулы 501
Молекулы-гости (гости) 482,
497, 508
Молекулы-хозяева (хозяева) 481,
497, 507
Молекулярная биология 545
Молекулярная инженерия 475
Молекулярная информатика 510
Молекулярная механика 549
Молекулярная фотоника 509
Молекулярная электроника 509
Предметный указатель 565
Молекулярно-ионные устрой-
ства 509
Молекулярное моделирование
368
Молекулярное узнавание 475,
476, 509, 532
Молекулярные вакуумные каме-
ры 505
Молекулярные гости см. Моле-
кулы-гости
Молекулярные машины 427
Молекулярные переключатели
509
Молекулярные провода 509
Молекулярные сосуды 509
Молекулярные хозяева см. Мо-
лекулы-хозяева
Молекулярный дизайн 10, 39,
367
Молекулярный поезд 424
Молекулярный робот 496
L-Молочная кислота 474
Монилиформин 238
Монокротоналин 29
Моносахариды 155-157,219,
295,348
Моносекододекаэдран 380
Монохлордодекаэдран 379
Морфин 28, 305,307,476
Моющие средства 18
Мультикатенаны 429
Нанотехнологии 377
Направленная функционализа-
ция 493
Натриевый насос 473
Натрийорганические соедине-
ния 86
Неизогипсические превращения
(реакции, трансформации) 133,
134,138,141,145, 149,150,154,
155,157
- - азотсодержащих функций 147
Ненуклеофильные основания
Неокарциностатин 519
Неплоская ароматика 449
а,0-Непредельные альдегиды и
кетоны 356
а,р-Непредельные карбониль-
ные соединения 111,124,171
а,р-Непредельные кислоты,
производные 193
а,р-Непредельные эфиры 218
Никель Ренея 151
Нитрены 403
Нонаквинан 380
Нонакгин 474
Норборнен 448
Нуклеиновые кислоты 158, 295
Нуклеотиды 295
Нуклеофильная атака 166
Нуклеофильнаяреакционная
способность 97
Нуклеофильное замещение 137,
140,141, 389
- - ароматическое 412,451
Нуклеофильное присоединение
110,117,118,121, 130,144, 261,
277,333,335,445
Нуклеофильность 98,169,177,
462 464
Нуклеофилы 97,98,100-103,
105, 106,108,112,117,122,124,
125,129,130,140,149,167,171,
173,187,196,199,208,209,523,
527,531
- енолятные 215
- ионные см. Ионные нуклеофи-
лы
- карбанионы см. Карбанионные
нуклеофилы
- ковалентные 125,128,129
- купратные 334
- металлорганические 198
С-Нуклеофилы 104,128,171,
175,194,250, 349
Нуклеофильные реагенты 150,
169,174,185,253,278
Обращение полярности 207
Общность реакции 80, 83
(-)-Овалицин 30, 31
Однозначность протекания ре-
акции 84
Одноэлектронное восстановле-
ние 343
Озагрел 514
Озонолиз 266, 267, 433
Окисление алкенов 149
- аллиловых спиртов 145
- альдегидов 146
- по Байеру—Виллигеру 260, 261
- перманганатом 76,82
- спиртов 145,160
Окислительная ароматизация
Окислительная циклодимериза-
ция427
Окислительное расщепление
олефинов 264
Окислительное сочетание 307
Оксаазаборолидин 495
Оксираны (эпоксиды) 214,449,
543
Окситоцин 300
(Е)-8-Оксодецен-2-овая кислота
23
Оксониевый ион 296
Октаквинан 380
Окганитрокубан 377
Олеиновая кислота 488
Олигомеризация 211,246,253
Олигомерные сложные эфиры
221
Олигонуклеотиды 522
Олигопептиды 299
Олигосахариды 156,157, 520
Олигоэтиленгликоли 471
Оральные контрацептивы 36
Органические металлы 57, 369
Органические проводники 57,
405
Органические сверхпроводники
экзо-Ориентация 229, 234
эндо- Ориентация 229
Основание(я) нуклеофильные
464
- сверхсильные 476
- сильные 104,176,198, 373,462,
464
- - кинетически 465
- -^нуклеофильные 107, 177,
- Хьюнига 464
Основность 462,464
- кинетическая 463
Пагодан 381, 382, 392
Параллельные реакции 160, 162
[бЩарациклофан 450
ПГЕ] 37
Чие-Пенталаны 326
Пентандион-1,3 219
Пентапептиды 299
Пентапризман 234,281, 327
Пептиды 158, 299, 300
IТерщдроциклопентанофенан-
треновое ядро 34
Перегруппи^ювка(и) 268,276,
- Вагнера—Меервейна 269
- карбокатионные 327
-катионные 386
- Кляйзена 271, 272
- - вариант Айрленда 273
- Кляизена-Джонсона—Айрленда
269
- углеродного скелета 267
- Фаворского 280, 281
Перегруппировочные трансфор-
мы 349
Передача влияния через про-
странство 388
Перенос атомов водорода 522
Перенос гидрид-иона 496
Переносчики карбенов 243
Перестройка углеродного ске-
лета 257
Переходные состояния 212, 215,
433,435,453
Перйодатное окисление (реак-
ция Малопраде) 263, 292
Периодический закон 548
Перипланон41, 275
Перициклические реакции 88,89
- - [3.3]сигматропные перегруп-
пировки 273
Перфтортетрагидрофуран 56
Пинаколиновая перегруппиров-
ка 268
Пиразол 219, 504
Пирамидализация 446
- двойной связи 447,449
-углеродного атома 441
Пирамидализованные алкены
445, 447
Пирамидам 440
Пирамидилизованный .^-угле-
родный атом 440
Пирон-2 229
а-Пирон 506
Пирролизидиновыс алкалоиды
Планаризованный атом крем-
ния 437
Планирование синтеза 9
Платоновы углеводороды 279,
370,396,435
566 Предметный указатель
Плоский углерод 329,434
Плоское циклогексановое коль-
цо 455
Поверхность потенциальной
энергии 372
Повреждение ДНК 517, 520,527,
532,533
Полиамидоаминные дендриме-
ры (РАМАМ) 411
Полианилин 57
Полианионы 177,402
Полиацетилен 57, 405
Поликвананы 322
Поликвинаны 345
Поликонденсация 296-298
Полимер-гомологи 418
Полимеризация 8,298
- катионная 296
Полимерные носители 301, 364
Полимеры 418
Полинитро кубаны 377
Полинуклеотиды 298,302
Полипептидные цепи 300—302
Полипептиды 298-301, 517
Полипиррол 57
Полирадикалы 399,401
Полисахариды 156,157,295-298,
419
Полифенилен 57
Поли^ункционадьные субстра-
Полициклические у-лактоны
253
Полициклопентаноиды 322
Полициклопропановый остов 42
Полициклопропаны 43
Полиэдраны 370, 458
- неправильные 387
Полиэтилен 7, 8
Полиэфирные макроциклы 469,
484
Полиэфирные циклы 423
Полиэфиры 411
Полная ионизация 91
Половой аттрактант яблоневой
плодожорки 100
Половые аттрактанты 22,25, 26,
275
Половые гормоны 34
Половые феромоны 41
Поляризация связей 91, 96
Полярные эффекты 253
Последовательно-параллельные
реакции 161
Последовательность аминокис-
лотных остатков 302
Последовательные реакции 159
Потенциальные барьеры 42, 372
Правил о (а) Вудворда-Хоффмана
- Марковникова 84
Пред организация 250
Преобразование лучистой
энергии в энергию химических
связей 242
Призмам 54
Природные жирные кислоты 348
Природные красители 14
Присоединение водорода к то-
луолу 74
- воды, кислотно-каталитичес-
кое 85
- нуклеофильное см. Нуклео-
фильное присоединение
- по Михаэлю 112,116, 118,121,
185,194,201,258,292,304,314,
338,349,411,526
- по правилу Марковникова 84,
137,160,165
- против правила Марковникова
84,137,165
- радикальное 251
анти-Присоединение 148
сии-Присоединение 148
транс- Присоединение 160
цис-Присоединение 120, 160
экзо- Присоединение 237
эндо- Присоединение 237
1,2-Присоединение 167, 194,219
1,4-Присоединение 167, 194
Прогестерон 36,289, 364
Программируемые молекуляр-
ные системы 509
Программируемый синтез поли-
пептидов 302
Прогуанил 38
Промышленный синтез 11
Пропаргилалленильная пере-
группировка 144
Пропар гилгалогениды 100,129
Пропаргиллитиевый реагент 100
Пропаргиловые спирты 128,144,
Пропаргильные катионы 128,
Пропаргильный дианион 177
Пропелланы 277, 442, 444, 458
Простагландины 15, 37,233,257,
333 345
Простаноиды 37,43,170, 512,
Простациклин 512
Протеолитические ферменты
Противоопухолевая активность
Противоопухолевые агенты 516,
520,527
Противоопухолевые лекарст-
венные средства 16, 31,524,
533
Протолиз 165
- алканов 457
Протонная губка 464
Прямое металлирование 373
Псевдопельтьерин 155
Пустотелые молекулы 393
Радикалы 132, 257,507,517
Радикальное бромирование 163
Радикальное замещение 74
Радикальное присоединение 251
Радикальные инициаторы 441
Радикальные интермедиаты 255,
256, 344,493
Радикальные ловушки 522
Радикальные процессы 76
Радикальные реакции 251
Радиоактивные поллютанты 405
Радионуклиды 405
Ракетные топлива 377
Раскрытие трехчленного цикла
278
- эпоксидов 531
Растворимый ламинаран 419
Растворы элементного углерода
Расширение четырехчленного
цикла 277
Расщепление ДНК 532
- неактивированных связей С-С
262
- связей С-С 257
Реагенты Виттига 112,137
- Гриньяра 100,169-171,190,197
- карбанионные 149, 177
- металлорганические 169
- нуклеофильные см. Нуклео-
фильные реагенты
Реактивы Гриньяра 79, 81, 87,
105,135,442,445
Реакции без механизма 88
- Гриньяра 79,81,104,105,110,
125, 136,141,142,190,292,352
- ионные см. Ионные реакции
- инициируемые облучением 89
- - термически 89
Реакция (перегруппировка) Бай-
ера- Виллигера 260-262,268
- Бартона 491
- Бёрча 75
- Вильямсона 415
- Виттига 110,112,114,120,123,
136,266, 352
- Вюрца 49, 83,86-88, 98,171,
214,443
- Геля—Фольгарта—Зелинского
154
- Блайзера
-Дарзана 105,141
- Дильса—Альдера 80, 81, 88, 89,
142,144,228,234,237,240,261,
280,289,293,305,310, 323,324,
346,350,352, 361,380,403,445,
447,448,451,496
- Кижнера-Вольфа 151
- Кляйзена (сложноэфирная
конденсация)304
- Кневенагеля 105
- Мак-Мурри 312,365
- Малапраое (перйодатное
окисление)263,292
- Манниха 114,115, 304, 364
- Л/ихазия 113,114,116.117,130,
199,217-219,242,330,352. См.
также Присоединение по
Михаэлю
- Мукаямы 125
- Назарова 218
- Нефа 152
- Николаса 128, 129, 250
- Перкина 105,106,108,114
- Посона—Кханда 248
- Пфитцнера-Моффата 145
- Реформатского 105,108
- Фриделя-Крафтса 74,78,92,
125,143,201,321,403,438,
464
- Шапиро 151
- Штообе 105
Предметный указатель 567
- Симмонса—Смита (циклопро-
панирование по Симмонсу-
Смиту) 244
Регбибол (С?о) 397, 398
Региоселективность 163,173,
242,250,254,261,293,491,493
- образования ионных енолятов
181
Региоспецифичность 163,296,
297,476,488
Редуктаза 496
HMG-Co А-Редуктаза 511
Резерпин 285
Резистомицин 320, 346
Резорцин 501
Репелленты 28
Ресифейолид 223
Ретроалъдольная конденсация
122
Ретроальдольное расщепление
277,292
Ретроальдольные трансформа-
ции 353
Ретроаннелирование по Робин-
сону 356
Ретрокарбометаллирование 123
Ретрон(ы) 314, 315, 318, 348, 350,
355, 356, 361
- Дильса—Альдера 324
- Робинсона 356
Ретрореакция(и)314, 352
- Виттига U2,123, 356
- Гриньяра 121
- Дильса-Альдера 359
- Михаэля 109, 124, 356
Рет^юсинтетическая гидратация
Рибонуклеаза 302
РНК 14, 475
Рост цепи 256
Ротаксаны 54,422,426,427
Салютаридин 307
Самоорганизация 509
Самосборка 425,505
Сборка конвергентная 336, 361
Сверхвзрывчатка 377
Сверхкислоты 382, 476
Сверхпроводимость 405
Сверхсильные основания 476
Сверхсопряжение 379, 389
Связывающие сайты лигандов
482
Секоалкилирование 245
Селективная енолизация 180
Селективная защита гидро-
ксильной группы 186,193
Селективная функционализация
154,155
Селективная экстракция урана
Селективное алкилирование 172,
177
Селективное восстановление
167,182
Селективное окисление 192
Селективное удаление защиты
190
Селективное эпоксидирование
190
Селективность 66, 159,166,180,
182,186,194,277, 309, 319,422,
486,489, 550
- алкилирования 176, 180
- - енолятов 160
- введения защиты 187
- восстановления 184
- генерации енольных производ-
ных 178
- лигандов 482
- образования связи С-С 169,
173
- окисления 190
- органических реакций 158
- присоединения С-нуклеофи-
лов 171
- реакции 86
- в реакции Михаэля 193
- связывания 481
- удаления защиты 187
- узнавания 481
- элиминирования 138
Селективный озонолиз 267
Серецдипити 393,457, 465, 538
Серии структурных аналогов 333
Сесквитерпены 26, 30,229,240,
265,266;278, 313, 322, 325,326
Силафенестраны 437
Силикагель 249
Силилкетенацетали 126,273
Силиловые эфиры енолов 125,
126,139,178,229
Силильная защита 190
Силоксидиен 230
Сильфиперфолен-6 341
Симметризующие трансформа-
ции 331
Симметрия целевой молекулы
407
Сингез(ы) и-бугана 98
- Вюрца 150
- гетероциклических систем 219
- компьютерный 363
- конвергентные 333, 335, 338,
341, 344, 346, 349, 350
-олефинов 112
- простых эфиров по Вильямсону
(реакция Вильямсона) 410
- «против термодинамики» 70
- уксусной кислоты 68
- хлорофилла 10
ТхА2-Синтетаза 514
Синтетическая эквивалентность
196,543
- - функциональных групп 138,
Синтетические волокна 1
Синтетические эквиваленты
190,203,204
- - винил-катионов 138
- - карбанионов 196
- - карбенов 244
- - карбокатионов 136,196
- - органических ионов 100
Синтонный подход 63,196,199,
202,210,462,549
Сингон(ы) 63,195—197,201,202,
204,208,209, 323, 345,350,543
- анионные 205
- биполярные 199,201,209
- бирадикальный 341
- изоструктурные обратной
(противоположной) поляр-
ности 205
- карбонил-анионный 462
- обратной полярности 205
- с обращенной полярностью
- карбанионные 201, 204
- карбокатионные 205
- нуклеофильные 202
- электрофильные 202
Сиренин 26
Система (LHASA, ЛХАСА) 352,
355,550, 363
- SYNGET 361
- WODKA 363
- защит (защищающих групп)
Системная стратегия 320
Системы (соединения, структу-
ры) каркасные си. Каркасные
системы
- клеточные 369
Сканирующая туннельная ми-
кроскопия 397
Сквален 271
Скелетные перегруппировки
(перестройки) 125,269,277,
281,331,349
Сложноэфирная защита 192
Сложноэфгтоная конденсация
(реакция Клайзена) 108
Сложноэфирная кроссконден-
сация 107
Снятие (удаление) защиты
(защитных групп) 277
Согласованный механизм 88,
234,237
Соккерен (См, баки бол) 397
Соланопироны А и D 236
Сольватация 95
Сольватированный электрон 75
Сольволиз 390
Сольвомеркурирование 137
Сопряженное присоединение
112,256
Сопряженные альдегиды 168
Сопряженные кетоны 168
D-Сорбит 156
L-Сорбоза 157
Сотримеризация 455
Сохранение орбитальной сим-
метрии 227,239,547
Сочетание по Вюрцу 121,212
4,5-Сочлененный бицикличес-
кий фрагмент 239
Спейсер 411,417,493
Специфические рецепторы 480
Специфический индикатор на
ионы лития и натрия 499
С пиросоединения 316
а,В-Сопряженные системы
201
Стабилизация заряда 94
- карбанионного центра 94
- карбанионов 92,93
- карбокатионных интерме-
диатов 129
- карбкатионов 92,93
568 Предметный указатель
- органических ионов 95
Стабилизированные карбанионы
ИЗ
Стабильность карбанионов 101
Стауратетраен 329
Стеариновая кислота 489
Степени окисления см. Уровни
окисления
Стереоселективность 120,123,
163,236,242,250,254,261,292,
327,596
- восстановления 168
Стереоспецифичность ПО, 163,
273,296, 324,476,488
Стержнеобразные молекулы 376
Стероидные препараты 60
Стероиды 37,47,48, 115,185,
289,293, 308,341,365,481,
490
Стимулятор прорастания семян
27
Стратегические реакции 346, 348,
350,352, 361
Стратегические связи (SB) 319,
323, 348, 352,353,361
Стратегический кор 355
Сгригол 27
Стрихнин 28
Строфантидин 35
Субстратная специфичность 479
Субстраты полифункциональ-
ные 170,333
Сужение цикла 28
Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламиды 34
Сульфонийметилид 94
Супергидрид 167, 283
Суперфан 54,453
С у надмолекулярная химия 497,
Супрамолекулярные системы
узнавания субстратов 509
Сферанды498, 500,504
Сэндвичевые комплексы 469,484
Таксол 16,17,59
Тандем гомолитической цикли-
зации 343
- стадий (реакций) 335
Тандемная последовательность
реакций 16,117,118,172,270,
333,338,346
Тандемная радикальная цикли-
зация 341
Твистан 348
Твистанон-4 348
Теория Вудворда—Хоффмана 89
Терминальные ацетилены 119
Термическая [2+2]циклоревер-
сия 323
Термическая циклизация 89
Термодинамическая допусти-
мость реакции 67
Термодинамическая стабиль-
ность 70,71, 177,372
Термодинамический запрет 64
Термодинамический контроль
178,399,400
Термолиз 274, 340,441
Терпеноиды 19—21,27,102,114,
359. См. также Изопреноиды
Терпены 543
Тестостерон 34, 289
Тетраацетат свинца 259,264
Тетрабутиламмоний-катион 95
м-Тетрабугиаммоний фторид 180
Тетрабутиламмониевый енолят
180
Тетра-fflpm-бугилтетраэдран
371,386
Тетра-лрет-бутилциклобутади-
ен 384,507
Тетра-трети-бугилцикл one нд а -
диенон 384
Тетрагидропиранильная защита
190
Тетрагидротиофен 49
2,2,5,5-Тетрадейгерогексадиен-
1,4 522
Тетраде нтатные комплексы 427
Тетразамещенные двойные
связи 447
Тетракатионные полипириди-
ниевые макроциклы 422
Тетралин 247
Тетрад он 104
Тетранитро кубаны 377
Тетраоксид осмия 292
Тетрапептиды 299
Тетратиафульвален 57
Тетрафенилэтан 45
Тетрацианохинодиметан 484
Тетраэдран 55, 367, 371, 384,385,
Тетраэдрическое распознавание
(узнавание) 475
Тефлон 460
Тиоацетали 185
Тиоацетальная защита 184
Тиогликолят 517
Тиопроизводные 151, 209
Тирийский пурпур 13
Тирозиновая транспортная РНК
14
Токсины грибов 265
Толуидин 38
Толуол 97
Топологическая хиральность 434
Топологические связи 434
Торсионное напряжение 445
Трансалкилирование 451
Трансаннулярные эффекты (вза-
имодействия) 457
Трансляционная изомерия 424
Трансмембранный перенос
ионов 474
Трансметаллирование 373
Трансфо^м(ы) 314,315, 327,
- алкилирования енолятов 353
- ацилирования по Фриделю—
Крафтсу 320
- гомолитической циклизации
341
- Дильса-Альдера (реакции) 359
- карбокатионной перегруппи-
ровки 317
- кротоновой конденсации 316
- окисления двойной связи 330
- перегруппировки 326
- присоединения по Михаэлю
(реакции Михаэля) 354
- Робинсона (аннелирования по
Робинету) 356
- циклоприсоединения 323
- [2+1]циклоприсоединения 328
- эпимеризации 361
Трансформации малых циклов
-тиопроизводных 15!
- функциональных групп 131,
133, 135, 155, 158,195,293,296,
309,315,316,326,350,356,410,
496
Трехвалентный углерод 47
Трехзамещенная двойная связь
123,190
Трехзарядные органические
ионы 177
Трехкомпонентное сочетание
118,365
Трехмерная ароматичность 392
Триазаборабициклодекан 225
Триал килстаннаны 341
Триарилметильные ионы 94
Трибутилстаннан 255
Три-трет-бугил(триметилси-
лил)тетраэдран 385
Три-трет-бутилциклобутадиен
385
Триквинаны 343, 345
Триквинанен 328'
Триметил гидразиды кислот 194
Триметиленметан 219
Триметилиодсилан (триметил-
силилиодид) 88
Триметилсилиленоляты 178
Триметилсилилкетенацетали 273
Триметил силилтрифлат 142
Триметилхлорсилан 178,180,272
(Т риметшсилил)-три-трети-бу-
тилтетраэдран 371
Трис(бензоциклобугадиено)бен-
зол 455
Трис(диметиламино)боран 225
Тритерпены 271
Тритиловые эфиры 192,296
Тритильная защита 186, 188
Трифенилацетонитрил 90
Трифенилкарбений (трифенил-
метил-кягион) 297
Трифенилметил 46
Трифенилметил-анион 47
Трифенилметилнатрий 94
Трифенилхлорметан 45
Трифлаты 136,173,192, 209
Трифторацетаты 192
Трихлорметильный анион 95
Трициклические лактоны 254
Трициклические циклопента-
ноиды 278
Триэтилборгидрид лития 283
Тройные узлы 429,431
Тромбоксан 513
Тромбоксан Аг (ТхАг) 512
Тропинок 329
Углеводород! ы) Мура 442
- каркасные 260
- «разбитого окна» 437
Углеводы 155, 263, 543
Углекислый газ 63,64
Углеродные кластеры 395, 399
Угловое искажение 445
Угловое напряжение 372,455
Углы пирамидализации 449
Удаление (снятие) защит (за-
щитных групп) 188,297,301,
315,409,414,416,550
- тритильной защиты 411
Узлы 420,428,431
Уксусная кислота 6, 8,63,64,
104,254
Управление селективностью
реакций 195
Управляемая отдаленная фун-
кционализация 491
Управляемая селективность 493
Управляемые молекулы 482
Уранофилы 469
Уровни окисления 132,134-136,
138,140,142,144,145,150-152,
154
Фазовая разобщенность реаген-
тов 82
Фенестраны 55, 329, 437—440
Фен ил катион 100
Фениллитий 201
Фенилмагнийбромид 100, 201
Фенилтриметилсилан 201
Фенолформальдегидные смолы
501
Фенольное окисление 364
Фермент-субстратные комплек-
сы 497
Ферментативная активность 485
Ферментативные реакции 487,
488,495
Ферментативные системы 511
Ферментативный гидролиз 487
Ферментативный катализ 475,
4/6,478,487,488,494,497, 509
Ферменто-подобные катализа-
торы 478
Ферменты 302,307,368,461,
4)5-477,482,487,491, 494,497,
512
- каталитические центры 489
- модели 497
Феромоны 22-24,26,119,120,
1)0,173,174,184,266, 303,304,
345,475
- агрегации 22
- кастовые 24
- половые см. Половые феро-
моны
- тревоги 22,24,25
Ферроцианид калия 307
Фитотоксины 236
Флексибилин 312
Формил-анион 207
-эквивалент208, 216
а-Формилкатионный синтон
209
Форскиолин 234
Фосфодиэфирные связи 295, 298
Фосфониевые соли 110, 137,233
Фосфонийметилид 94
Фосфоран(ы) 120, 137, 233
Фотолабильная защита 531
Фотоуправлясмыс молекуляр-
ные выключатели 482
Фотохимическая циклизация
380
Фотохимическое [2+21цикло-
присоединение 239,242,280
- - внутримолекулярное 384
Фотохимическое окисление 491
Фрагментация 240, 277
Фрактальность 409
Фреоны 56
Фторид-анион 188
- несольваггированный 180,188,
190
Фторопласты 56
Фторорганические соединения
56
5-Фтор урацил 57
Фукоэосерратен 25
Фуллеренилирование 403
Фуллерены 392,397, 398,400,
401,406-408, 505, 516, 536
Функционализация 490
Фуран 403
Предметный указатель 569
Цвиттерионные интермедиаты
Целасинин 224
Центрогексаиндан 439
Цериевые реагенты 104, 105
Це^ийорганические реагенты
Цианид-анион 197
Цианоборгидрид 167
Цианэтилирование 292
Циклизация 201, 216, 341. 348
- диен-1,4-онов-З 218
- внутримолекулярная 190
Циклические переходные сос-
тояния 88,221,226
Циклобутадиен 280, 458,505
Циклобутан 259
Циклобутанкарбоновая кислота
259
Циклобуганоны 239
Циклогексадиен 75
Циклогексаноаннелирование 116
Циклогексанон НО
Циклогексатриен-1,3,5 455
Циклогексенон 216, 316
Циклогептанон 303, 305
Циклодимеризация 80
-алкенов 88,89
транс,транс,транс- Циклододе-
катриен-1,5,9 250
Циклооктатетраен 54, 155, 233,
246, 367,427, 507
цис, цис- Циклооктадиен-1,5 250
Циклоолигомеризация алкинов
248
- ацетилена 286
Циклопентадиен 232, 323,403,
445
Циклопентадиенильный анион
380
Циклопентаноаннелированис
285
Циклопентеноны 248
Циклоприсоединение 81, 88,89,
226, 229, 234, 237,242, 247-250,
277, 326-328, 341, 346,349, 350,
447-449
транс-1,2-Циклопропандикар-
боновая кислота 214
Циклопропанирование 244,246,
328
- по Симмонсу-Смиту 245,278
- по Симмонсу-Смиту см. Реак-
ция Симмонса-Смита
Циклопропанододекаэдран 379
Циклопропаноны 279
Циклопропен 445
Циклопропилмагниевый ре-
агент 445
Цикл осотри мери зация алкинов
340
Циклотетрамеризация 246
- ацетиленов 247
Циклофаны 453
Цинга 15
Цинк-медные реагенты 209
Цинкорганические реагенты 172
Цитотоксические агенты 530
Цитохромные Р-450-ферменты
514
Хелетропные реакции 338
Хелетропный выброс СО 384
Хемоселективное восстановле-
ние 167
Хемоселекгивность 163, 167,173,
250
Хемоспецифичность 163,488
Хемотаксис 25
а-Химакален 324
Химиотерапия опухолей 517
Химическая коммуникация 30,
475
Химическая сигнализация 21 -
26,30,481
Химическая экология 21,60
Химический канал связи 21, 30
Химия за пределами молекул 509
Химотрипсин 488
Хинин 37, 38
о-Хинодиметаны 346
Хиноны 28
Хиральные катализаторы 496, 540
Хирсутен 277, 322, 341
1-Хлорадамантан 126
а-Хлоркетены 238
Хлорохин 38
-и-Хлорпербензойная кислота
(и-хлорнадбензойная кислота)
261
а-Хлорциклобуганоны 239
2-Хлорэтанол 49
Хозяева см. Молекулы-хозяева
Холевая кислота 36
Холестанол 493
Холестерин 24,265,289, 293,
312,493, 511
Хризантемовая кислота
Хромогенный лиганд 499
Хромофор неокарциностатина
(NCS-Chrom) 517
Хромофоры 32
Цветные реакции 500
570 Предметный указатель
Чернобыльская катастрофа 405
Четвертичные углеродные
атомы 327
Чистота реакции 84
Шарообразные системы
(молекулы, структуры) 439
Эквивалент(ы) 195,196
- алкил-катионов 173
- р-алкоксикарбокатиона 149
- анил-катионов 143
- биполярного иона 219
- винил-анионов 140
- ионных енолятов 175,180
- карбаниона МеСбН4 97
- карбанионов 121,124,137,170,
171
- карбанионного синтона 208
- карбокатионов 124
- кетогруппы 193
- карбенов 243
- карбокатионов 100,121
- катионов 197
- кетена 233
- нуклеофилов 121,122
- синтонов 205
- электрофилов 122
Экдизон 19, 35
Экзогормоны 22,26
Экосистема 21
Экранирование заряда 95
Эксклюзионная хроматография
417
Электрофилы 102,119
Электроноакцепторные группы
(заместители) 80,93,110,
125,176, 227,232,355, 390,
530
Электронодонорные группы 93,
390
Электростатическое стимулиро-
вание 223
Электрофильное замещение 74,
97,125, 373,450
- - ароматическое 79
Электрофильное присоединение
129,130,137,150,231
Электрофильное пропаргилиро-
вание28
Электрофильность 98,167,193
Электрофильные и нуклеофиль-
ные реагенты 97
Электрофильные реагенты 125,
150,169,253,278
Электрофилы 97-101,103,
105-108, 110,113,116, 117,
119,122-125,129,130,149,
166,172, 173,175-177,183,
187,192,194,196,198,199, 201,
207-209,216,269,333-335,
373,402,445,447,453,456,
462—465
- ионные см. Ионные электро-
филы
- карбонильные 172,215
- катионоидные 129
- ковалентные 124, 125
С-Электрофилы 104, 194, 349
Элиминирование 92,138,142,
145,201,463,465
- по Гофману 155
Эмодин 321
Энантиоселективное восстанов-
ление 495
Энантиоселективное эпоксиди-
рование 149
Энантиоселективносгь 163, 214,
495
Энантиоселективные реакции
540
Энантиоселективный катализ
495
Энантиоспецифический синтез
540
Энантиоспецифичность 494
Энлогормоны 26
Эндокомплексы фуллеренов
Эндопероксидный фрагмент 38
Эндоэдральные комплексы
403
Энергетический барьер 66
Энергия активации 68
- напряжения 372-374, 381, 384,
385,441
Энтальпийные факторы 285
Энтальпийный барьер 212
Энтропийные факторы 285
Энтропийный барьер 212,221,
Эпоксидирование 149,190
Эпоксиды 140,141,148,190,202,
208,277,458,531, см. также
Оксираны
Эсперамицин А] 525
Эстратриен-1,3,5(10)-он-17 337
Эстрон 336, 337, 340, 341, 346,
348
Этилвинилкетон 292
Этилдиизопропил амин (основа-
ние Хьюнига) 464
Этилен 8
Этиленгликоль 530
Этиленоксид 202
Этилпропионат106
Э^екгы поляризации связей
- сольватации 95
Ювенильный гормон 345
Янтарный диальдегид 303
AIBN 255-257
Br+[FeBr_4]- 73
См 515
Си (бакибол) 399, 406
С70 (регбибол) 398
DDQ401
FK-506 17
FR-90084842
HMG-CoA511
3Не-ЯМР4ОЗ
КВН(втор-Ви)з 168
LDA176,177,271,447,462
LHASA 353, 355, 361
LiBH(tffflop-Bu)j 168
LiEt3BH 167
(MeO)3CHlBF4" 453
Me3C+SbF6 463
MeCO^AlCL 78
MeCO+SbF6’S 78
NaBHjCN 167
NaBH4/CeCl3167
NBS86, 142,154, 256
NBS-Chrom517
РАМАМ 411
PG Ei 333
SB см. Стратегические связи
SYNGET 361
UOi 470
WODKA 363
Zn(BH4)2167
Оглавление
Предисловие .............................................................. 5
Введение ................................................................. 7
Глава 1. Цели органического синтеза ..................................... 13
1.1. Цель однозначна и бесспорна................................. 13
1.2. Цель однозначна, но не бесспорна............................ 18
1.3. Синтез как поиск (цель бесспорна, но не однозначна)......... 31
1.4. Синтез как инструмент исследования.......................... 39
1.5. «Химия создает свой предмет...»............................. 48
1.5.1. Выяснение закономерностей, связывающих строение соеди-
нений с их свойствами..................................... 53
1.5.2. Создание новых структур, проблемных для органической хи-
мии ...................................................... 53
1.5.3. Расширение круга известных органических соединений .... 55
Литература....................................................... 59
Глава 2. Тактика синтеза ................................................ 62
Вводные замечания ............................................... 62
2.1. Каким образом может быть достигнуто требуемое превращение .. 63
2.1.1. Возможность протекания органической реакции. Общие со-
ображения ................................................ 63
2.1.2. Термодинамическая допустимость реакции................ 67
2.1.3. Наличие канала реакции. Термодинамический и кинетиче-
ский контроль............................................. 68
2.1.4. Органическая реакция и синтетический метод ........... 79
2.2. Образование связи С-С: ключевая тактическая проблема органи-
ческого синтеза .............................................. 90
2.2.1. Принципы сборки связи С—С. Гетеролитические реакции .. 90
2.2.2. Органические ионы и факторы определяющие их стабиль-
ность .................................................... 91
2.2.3. Электрофилы и нуклеофилы в реакциях образования связей
С-С....................................................... 97
2.2.3.1. Реакция Вюрца. Аллильное сочетание и родственные
случаи .............................................. 98
2.2.3.2. Карбонильные соединения как нуклеофилы и элект-
рофилы ............................................. 102
2.2.3.3. Сопряженное присоединение к а,Р-непредельным
карбонильным соединениям. Аннелирование по Ро-
бинсону и присоединение по Михаэлю с независи-
мой вариацией аддендов.............................. 112
2.2.3.4. Карбометаллирование алкинов................... 118
2.2.3.5. Ретросинтетический анализ ациклических целевых
структур. Общие рекомендации ....................... 121
2.2.3.6. Карбокатионные или карбанионные реагенты. О не-
которых дополнительных возможностях проведения
реакций образования связи С-С ...................... 124
2.3. Взимопревращения функциональных групп ..................... 130
572 Оглавление
2.3.1. Уровень окисления углеродного центра и классификация
функциональных групп и их взаимопревращений ............ 132
2.3.2. Изогипсические трансформации. Синтетическая эквивален-
тность функциональных групп одного уровня окисления ... 136
2.3.3. Неизогипсические трансформации как пути переходов меж-
ду различными уровнями окисления........................ 145
2.3.4. Взаимопревращение функциональных групп как стратегиче-
ский метод в полном синтезе ............................ 155
2.4. Как управлять селективностью органических реакций....... 158
2.4.1. Классификация проблем селективности .............. 158
2.4.2. Селективность обеспечивается выбором подходящей реак-
ции .................................................... 163
2.4.3. Варьирование природы реагентов как способ управления се-
лективностью реакции ................................... 166
2.4.4. Селективная активация альтернативных реакционных цент-
ров субстрата .......................................... 175
2.4.5. Защита функциональных групп как универсальный способ
управления селективностью реакций ...................... 181
2.5. Реагенты, эквиваленты, синтоны.......................... 195
2.5.1. Идеальный органический синтез: фантастика или достижи-
мая цель? .............................................. 195
2.5.2. Синтоны как универсальные (хотя и виртуальные) строи-
тельные блоки и их синтетические реальные эквиваленты .. 196
2.5.2.1. Реагенты и синтетическая эквивалентность........ 196
2.5.2.2. Понятие о синтонах ........................ 197
2.5.2.3. Синтонный подход как инструмент в разработке пу-
тей синтеза ....................................... 202
2.5.2.4. Изоструктурные синтоны обратной полярности .... 204
2.6. Построение циклических структур......................... 211
2.6.1. Специфика задач при синтезе циклических соединений .... 211
2.6.2. Обычные методы ациклической химии в построении цикли-
ческих систем........................................... 212
2.6.2.1. Малые циклы: производные циклопропана и цикло-
бутана ............................................ 212
2.6.2.2. Пяти- и шестичленные циклы................. 215
2.6.2.3. Циклы большего размера. Принципы макроцикли-
зации. Эффекты многоцентровой координации .... 221
2.6.3. Циклоприсоединение — методы, специально созданные для
получения циклических структур.......................... 226
2.6.3.1. [4 + 2]-Циклоприсоединение ................ 226
2.6.3.2. [2 + 2]-Циклоприсоединение в синтезе производных
циклобутана........................................ 237
2.6.3.3. Синтез циклопропанов путем {2+1] циклоприсоеди-
нения ............................................. 242
2.6.3.4. Селективность циклообразования в комплексах пе-
реходных металлов ................................. 246
2.6.4. Радикальные реакции и их роль в синтезе циклических сое-
динений ................................................ 251
2.7. Расщепление связей С—С и перестройка углеродного скелета как
синтетические методы ........................................ 257
2.7.1. Расщепление одинарных связей С—С.................. 257
2.7.2. Синтетическое использование реакций расщепления двой-
ной углерод-углеродной связи ........................... 264
2.7.3. Перегруппировки углеродного скелета и некоторые возмож-
ности их использования в полном синтезе ................ 267
2.7.3.1. Перегруппировка Кляйзена—Джонсона—Айрленда
и гидрокси-перегруппировка Коупа............. 269
Оглавление 573
2.7.3.2. Трансформации малых циклов и их роль в полном
синтезе...........................................
Заключительные замечания ..................................
Литература.................................................
Глава 3. Стратегия синтеза.............................................
3.1. Роль планирования в синтезе ..............................
3.2. Варианты стратегии .......................................
3.2.1. Планирование «от исходных соединений»...............
3.2.2. Планирование « от целевой структуры» ...............
3.2.3. Дебют ..............................................
3.2.4. Разборка стратегического кора молекулы..............
3.2.5. Выбор «стратегической связи» в целевой молекуле ....
3.2.6. Анализ структуры как целого ........................
3.2.7. Организация синтетических схем: линейное и конвергент-
ное построение ...........................................
3.3. Несколько общих рекомендаций .............................
3.4. Компьютер как гид и помощник в ретросинтетическом анализе ..
Литература.....................................................
Глава 4. Молекулярный дизайн ........................................
Вводные замечания ..........................................
4.1. Структурно-ориентированный дизайн .....................
4.1.1. Платоновы углеводороды и родственные структуры ...
4.1.2. Фуллерены. Открытие и дизайн......................
4.1.3. Древовидные молекулы. Звездообразые дендримеры. Арбо-
ролы.....................................................
4.1.4. Соединения с «топологической» связью..............
4.1.5. «Аномальные» структуры против классической теории.
4.1.5.1. Искаженные конфигурации sp3-углеродного атома.
Выплощенный и пирамидализованный ^-углерод .
4.1.5.2. Искажение двойной связи...................
4.1.5.3. Неплоская ароматика? .....................
4.1.5.4. Как повысить реакционную способность связи С-Н
в насыщенных углеводородах ........................
4.1.6. Заключительные замечания .........................
4.2. Функционально-ориентированный дизайн ..................
4.2.1. Дизайн инструментов для органического синтеза.....
4.2.2. Краун-эфиры. От серендипити к дизайну ............
4.2.3. Биомиметика ферментов и молекулярного узнавания...
4.2.3.1. Постановка проблемы .......................
4.2.3.2. Селективность связывания и управление ею ..
4.2.3.3. Высокие скорости и абсолютная селективность реак-
ций. Достижимы ли эти цели в органической химии?
4.2.3.4. Лиганды с заданной селективностью. Дизайн и со-
здание молекулярных сосудов........................
4.2.4. К дизайну новых лекарственных средств. Атеросклероз,
СПИД, рак и органический синтез .........................
4.3. Заключительные замечания...............................
Литература..................................................
Глава 5. Заключение..................................................
5.1. Еще немного о роли синтеза и его взаимоотношении с общей орга-
нической химией ............................................
5.2. Органическая химия — фундаментальная точная наука......
Литература..................................................
Приложение...........................................................
Предметный указатель ................................................
275
281
282
289
289
295
295
307
308
310
313
319
331
345
351
363
367
367
369
369
392
408
419
434
435
444
449
456
458
459
462
465
476
476
478
486
497
542
542
544
551
552
560
В. Смит, А. Бочков, Р. Кейпл
ОРГАНИЧЕСКИЙ
СИНТЕЗ
НАУКА И ИСКУССТВО
Издательство «МИР»