/
Автор: Мандельштам Т.В.
Теги: органическая химия химия органический синтез учебное пособие
ISBN: 5-288-00214-2
Год: 1989
Текст
Подписано в печать 27.12.88. Формат 60x84 I/I6.
Бумага тип. М 2.Печать офсетная.Усл.печ.л. 12,32+0,5.ц.л.вкл.
Усл.кр.-отт. 12,55. Уч.-изд.л. 10.18. Заказ 4328.
Тираж 2642 экз. Цена 35 коп.
Издательство Ленинградского университета. 199034, Ленинград,
Университетская наб., 7/9
PC
ЛЕНИНГРАДСКИЙ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
Т. В. МАНДЕЛЬШТАМ
СТРАТЕГИЯ И ТАКТИКА
ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
Учебное пособие
Под редакцией доктора.химических наук,
профессора К. А. Оглоблина
ЛЕНИНГРАД
ИЗДА1ЕЛЬСТВО ЛЕНИНГРАДСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
1989
Рецензенты:
кафедра органич. химия Ленингр. пед. ин-та им. А.И. Герцена
(зав. каф. д-р хим. наук В.В, Перекаляй), д-р хим. наук
К.Н. Зеленин (Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова)
Печатается по постановлению
Редакционно-издательского совета
Ленинградского университета
УДК 547.075
Мандельштам Т.В.
Стратегия и тактика органического синтеза; Учеб, пособие /
Под ред. К.А.Оглоблина. - Л.: Издательство Ленинградского
университета. 1939, - 212 с,
ISBN 5-288-00214-2
В пособии излагаются правила ретросинтетического плани-
рования синтеза углеводородов, моно- и поллфункционалышх
соединений, основанные на известных конструктивных реакциях.
Обсуждаются способы нахождения оптимального пути синтеза.
Рассмотрены конкретные условия осуществления некоторых важ-
нейших синтетических реакций.Книга, являющаяся первым в оте-
чественной литературе учебным пособием по планированию син-
теза, по своему содержанию соответствует университетскому
курсу "Современные методы органического синтеза” и предна-
значается для студентов, специализируюпихся в области орга-
нического синтеза. Она может представить интерес также для
аспирантов и научных сотрудников, посвятивших себя органиче-
ской химии и интересующихся проблемами синтеза сложных моле-
кул.
м 1705000000 - 031 52 30
076(02) - 39
ISBN 5-288-00214-2
©Издательство Ленинградского
университета, 193»
Предисловие
Эта книга посвящена вопросам планирования синтеза. Цели,
стоящие перед современным синтезом, обычно очень сложны, и их
удается достичь только в результате проведения целого ряда по-
следовательных химических превращений. Задача планирования в
этом случае состоит в нахождении тех основных, ключевых проме-
жуточных соединений и реакций, которые должны привести от ис-
ходных веществ к целевому соединению. Искусство составления
принципиальной схемы многостадийного синтеза можно назвать
стратегией синтеза.
Каждая отдельная реакция тоже должна быть продумана, спла-
нирована заранее. Существует большое число препаративных мето-
дов, решающих в принципе одни и те же задачи. Необходимо вы-
брать тот метод, который позволит достичь наилучшего результа-
та. Этот вид планирования можно назвать тактикой ор-
ганического синтеза.
Пособие нациоано на основе лекций по современным методам
органического синтеза, читаемых студентам 1У курса химического
факультета Ленинградского университета. Оно предполагает зна-
ние основ органической химии, знакомство с механизмами химиче-
ских реакций в пределах программы общего курса органической хи-
мии. * В пособие включено описание некоторых современных мето-
дов синтеза, не вошедших в университетский курс или недостаточ-
но подробно в нем излаженных. Повышенное внимание уделено мето-
дам, составляющим предмет изучения на кафедре органической хи-
мии ЛГУ (применению в синтезе карбенов, нитренов, циклопропа-
нов, алифатических диазосоединений).
* См., напр. ’.Гауптман 3. .Грефе Ю. .Рома-
не X. Органическая химия / Пер. с нем.; Под ред. В.М.Пота-
пова. М., 1979.
3
Ограниченный объем книги вынудил автора исключить из рас-
смотрения некоторые вопросы. Одним из таких вопросов является
Проблема стереонаправленного синтеза. Соответственно этому при-
веденные в книге схемы многостадийных синтезов, взятые из ори-
гинальной литературы, упрощены в той части, где их авторами бы-
ли использованы методы изменения стереоструктуры соединений.
Формализация химического языка в Пособии не доведена до матема-
тической формы, непосредственно пригодной для включения в про-
граммы электронно-вычислительных машин, используемых для хране-
ния химической информации или для планирования синтеза. Нет в
нем и правил, и примеров составления программ для машинного
планирования. Читатель может восполнить эти пробелы с помощью
литературы, указанной в конце книги.
Автор приносит благодарность доктору химических наук, про-
фессору Р.Р,Костикову, побудившему создать куро "Современные
методы органического синтеза" в его настоящем виде и немало спо-
собствовавшему пропаганде научных основ планирования синтеза в
Ленинградском университете, а также воем сотрудникам кафедры
органической химии ЛГУ, принявшим горячее участив в обсуждении
этой проблемы.
Список принятых сокращений
IWA - гексаметилфосфортри- амид (гексаметапол) Et FGA - ЗТИЛ - трансформация введения
ЛБУ - диазабицикло [5.4.0]- функции
ундецен-5 FGI - трансформация замены
ДИ БАЛ - диизобутилалюминий- функции
гидрид FC® - трансформация удаления
Димсил - метилсульфинилкарб- функции
анион НА - протонная кислота
ДИПАЛ - диизопропиламид ли- Me - метил
тия Me- - метилсульфонил (мезил)
ДМАП - 4-диметиламинопири- NEC - ы-бромсукцинимид
дин • OGT - одногрупповая трансфор-
ДОСО - диметилсульфоксид мация
ДМФА - диметилформамид Ph - фенил
дцк - дициклогексилкарбоди- Rrt - фталоил
имид i-Pr - изопропил
ЛАГ - алюыогидрид лития Fy - пиридин
МХНБК - мета-хлорнадбенэойиая ВТ - трансформация кольца
кислота TOT - двухгрупповая транс-
ПФК - полифосфорная кислота формация
Пф> - тетрагидрофуран та? - тетрагадромрамл
ТЭБАХ - триэтилбензиламмоаий fa - пара-трлуолсульфонил
хлористый (тозил)
ФГ - функциональная группа w - электронакцепторная
ЦС - целевое соединение группа
АС - ацетил
В: - основание
Ви - н.-бутил
f -Ви - трет.-оутил
5
I. ВВЕДЕНИЕ
Органическим синтезом называется по-
лучение органического вещества заранее заданного состава и стро-
ения из более простых органических или неорганических соедине-
ний. В последнем случае синтез называется полным. Просты-
ми считаются соединения, содержащие малое число атамов углеро-
да, неразветвленные цепи, ненапряженные циклы, малореакционно-
способяые группировки и т.д. Таким образом, синтез состоит в
наращивании углеродного остова исходного соединения, создании
новых циклических систем и функциональных групп.
Эталоном элективного синтеза является биосинтез веществ в
природе, например в растениях, где сложнейшие органические сое-
динения получаются в конечном итоге из воды, воздуха и минера-
льных солей под воздействием солнечного излучения.Реакции в жи-
вых организмах осуществляются регио- и стереоселективно и о вы-
соким выходом.
Ф.Вёлер первым из химиков превратил неорганическое вещест-
во в органическое в лаборатории. В 1824 г. при гидролизе дициа-
на он получил щавелевую кислоту, а в 1828 г. изомеризацией изо-
цианата аммония была получена мочевина:
(CN)2 + HgO —НООС-СОСЙ,
НН4СНО —*- NH2CONH2.
Эти опыты имели большое значение, так как способствовали пора-
жению теории витализма, тормозившей развитие не только синтеза,
но и всей органической химии. Однако названные реакции вряд ли
стоит рассматривать как первые лабораторные синтезы: во-первых,
при них не происходит наращивания углеродного остова, усложне-
ния молекулы, во-вторых, оба превращения не были задуманы за-
ранее,их результат явился неожиданным для самого исследователя.
6
Настоящий полный синтез впервые осуществил А.Кольбе: он
получил трихлоруксусную и уксусную кислоты из угля по следую-
щей схеме:
С12 Н20 [н]
С + FeS -*CS2---► СС14-*- С12СаСС12 —fc- CljCCOOR —«-CHjCOOH.
В 50-х годах XIX столетия большую работу по получению органиче-
ских соединений из минеральных веществ проделал М.Бертле. Это-
го ученого считают пионером препаративной органической химии.
Он обогатил науку не только результатами своих исследований, но
и рядом сочинений, в которых обобщил опыт своих современников в
области синтеза органических соединений.
Планирование синтеза стало возможным после создания теории
химического строения. Одним из первых использовал эту возмож-
ность А.М.Бутлеров. Применив цинкорганические соединения, он
получил предсказанные структурной теорией третичные спирты:
R2Zn
RgZn + COG12 —•» RC0C1------RjCOH.
Во второй половине XIX века были разработаны многочислен-
ные методы взаимопревращения функциональных групп и построения
углеродного и гетероатомного остова молекул.Использование этих
методов позволило уже тогда синтезировать достаточно сложные
природные соединения различных классов - терпеноиды, аминоки-
слоты, алкалоида, природные красители, а также получить ряд
соединений, не имеющих аналогов среди природных веществ.
Современный этап развития органической химии обогащен элек-
тронной теорией механизмов химических реакций, углубленным по-
ниманием стереохимии, новыми методами проведения химических ре-
акций - от применения лазерной техники и ультразвука до фермен-
тативных процессов. Это позволяет осуществлять синтезы сложней-
ших природных соединений и их аналогов, а также веществ, не
встречающихся в природе. Среди этих последних видное место за-
нимают соединения с высоконапряженным остовом, получение кото-
рых имеет целью проверку предсказательной силы результатов
квантово-химических расчетов и может рассматриваться как новый
7
шаг в развитии теоретическое органической химии. Вершиной ис-
кусства многостадийного синтеза можно назвать получение поли-
нуклеотидов: гена аланиновой РНК (Хорана) и биологически актив-
ной ДОК (Корнберг), ряда сесквитерпенов и простогландинов (Ко-
ря), стероидов и алкалоидов (Вудвард), пенициллинов (Шихан),
соединений с каркасной структурой (Шлейер, Пти, Пакетт) и др.
Авторы этих синтезов - видающиеся ученые, многие из которых бы-
ли удостоены Нобелевской премии за успехи в области органиче-
ского синтеза.
В качестве примера природных соединений, получение кото-
рых описано сравнительно недавно, можно привести простогландан
&2 ({), стероидный гормон кортизон (2), пенициллин V (3), изо-
преноиды витамин А (4) и аромадеядрен (5), алкалоид митомицин
В (6), полипептид вазопреооии (7):
(6)
H-Cys - S -<S — Cys-Prc-l^s-Cly-NHj
Tyr-Phe-ein-Asn (?)
Из соединений, синтез которых представляет интерес для дальней-
шего развития структурной теории, назовем углеводород с флук-
туирующей структурой бульвален (8), соединения с искаженными
валентными углами бииикло[4.1.0]гепта-2,4,6-триен (норкаратри-
ен) (9) и кубан (10), углеводород твистая (И):
8
(8) (8)
(10) V/ (и)
Схемы синтеза соединений (1)-(б) и (8)-(11) приведены в Прило-
жении.
Цели, которыми задаются ученые при осуществлении синтеза
сложного вещества, могут быть различными. Прежде всего их инте-
реоует принципиальная возможность получения любых природных сое-
динений из минерального сырья. Эта цель была в упомянутых рабо-
тах Кольбе и Бертло, Корнберга и Хораны; она, вероятно, сохра-
нит свою актуальность и в будущем, вплоть до получения в лабо-
ратории живой материи. Цель синтеза может состоять и в получе-
нии вещества с заданными свойствами (химическими, физическими
или биологическими) или заданного строения (встречный синтез
или синтез новых молекулярных структур вроде соединений (8)-
(II)). В любом случае синтез является экзаменом для существую-
щих экспериментальных методов и теоретических концепций: в хо-
де синтеза устанавливаются границы применимости методов получе-
ния различных элементов структуры, проверяются представления о
стереохимических и электронных влияниях в переходных состояни-
ях реакций, подвергается проверке сама теория химического стро-
ения. По словам Р.Вудварда,* "синтез природных соединений,
быть может, в большей степени, чем деятельность в любой дру-
гой области органической химии, является мерой состояния и воз-
можностей этой науки". Органический синтез представляет собой
способ развития науки, так как именно в ходе синтеза (.и для
него) разрабатываются новые методы получения функциональных
групп и остовов, исследуется относительная реакционная способ-
ность различных соединений, выявляются новые "правила" и зако-
номерности.
С каждым годом возрастает потребность в разработке наибо-
лее дешевых и простых путей получения различных сложных ве-
ществ. Эта потребность более не может быть удовлетворена уси-
Woodward R.B. The synthesis // Perspectives in
organic chemistry / Ed. A.Todd. Hew York, 1956. P.160.
9
лиями отдельных ведающихся химиков-синтетиков. Искусству плани-
рования органического синтеза, его тактике и стратегии должны
быть обучены все органики. Задача нахождения оптимального пути
получения вещества очень трудоемка, ибо она требует запомина-
ния и критического отбора большого количества сведений об из-
вестных в настоящее время синтетических реакциях; быстрого на-
хождения наиболее подходящих реакций для каждого конкретного
случая; удерживания в памяти всех найденных вариантов с тем,
чтобы выбрать из них наилучший; составления и отбора достаточ-
но длинных цепочек синтезов. В осуществлении этой работы неоце-
нимую помощь может оказать ЭВМ.
Для создания программы, позволяющей планировать синтез с
помощью ЭВМ, необходимо прежде всего проанализировать логику
научного мышления, приводящего к составлению плана синтеза,
сформулировать отдельные акты мыслительного процесса в виде ал-
горитма, который можно было бы перевести на машинный язык. Для
перевода на язык ЭВМ структур химических соединений и реакций
требуется формализация химического языка - придание ему возмож-
но более лаконичной формы. Вся эта работа полезна не только в
том случае, если она заканчивается использованием компьютера.
Таким путем создаются научные основы планирования синтеза, а
короткая форма записи химической информации позволяет вклю-
чать ее в сравнительно небольшие таблицы, пригодные для обра-
ботки без привлечения ЭВМ, вручную. Содержание этой книги рас-
считано именно на то, чтобы познакомить читателя с основами
"ручного" планирования.
2. ТАКТИКА СИНТЕЗА:
ВЫБОР МЕТОДА СИНТЕЗА
2.1. Исходные вещества
Для получения синтетических продуктов в лаборатории и в
промышленности используют не только минеральные, но и, главным
образом, органические исходные вещества: каменный уголь, при-
родный газ, продукты нефте- и лесохимии и сельского хозяйства.
Поскольку в наше время принципиальная возможность получения
всех простейших соединений целиком из минерального сырья ("из
элементов") не вызывает сомнений, то получение сложных веществ
из этих простых соединений тоже считается полным синтезом.
К исходным веществам предъявляются следующие основные тре-
бования: 1) доступность и по возможности низкая стоимость, что
особенно важно для промышленного синтеза; 2) индивидуальность
и строго определенное строение (включая стереохимию); 3) доста-
точно высокая реакционная способность.
Углеводороды нефти и газа удовлетворяют первому из этих
требований. В индивидуальном состоянии удается получить лишь
первые члены гомологического ряда (до C5-Cg). Однако они недо-
статочно реакционноспособны и поэтому как исходные вещества в
лабораторном синтезе не применяются. Использование их в промыш-
ленных синтезах тем не менее год от года растет. Нефть и про-
дукты перегонки каменного угля служат источником получения ци-
клоалканов, аренов и гетаренов. Эти соединения вполне реакцион-
носпособны и находят широкое применение как в промышленности,
так и в лаборатории.
Окислением природного газа и низших углеводородов нефти
получают уксусный альдегид, ацетон, низшие кислоты. Оксид и
диоксид углерода являются источником получения метанола, форм-
альдегида, муравьиной кислоты, фосгена. Продукт пиролиза угле-
водородов - этилен - используется далее для получения этанола,
оксирана, этиленгликоля и ряда других соединений.
о-
H2C»CCb-CH«»CH2
нсГ== с-сн=снг
н2с=сн-сн=сн2
hoch2ch2ch,ch2oh
ch2=chor ch2=chocor
h2c=ch-coor
носн2с == ссн2он
сн,соон
W
СН,СНО^- нс == сн нс == с - снгон
сн2=снси
носн2-сн = сн2
Мегс - С = СН
он
Ме2С - СН = СН2
ОН
а2сн-снсъ2\ н2с=снсг
снсъ=снсг
СНС1 = ССЪ2
сн2=с-сн=сн2
сн.
носн2- с = с-с = с- снгон
сгсн2-снсг2
снсъ 2-ссг3 —* съгс = ссг2
н2с—ссг2
(Т е д д еСрХ lZ,aH VxTt 0PraHH4e-
u е А А р скал химия / Пер. с англ. Й., $977. С.94).
С1СН2С =ссн2сг LiCuR'(C=CR)
носн2с = ссн2он
RCH=CH
носн2с=сн
R-C = CH
RCOCH,
о
rch2ch2r
R
R
R
H
H
c=c
c=c
H
H
R
НС в С- C =CH —-HC =CH
R-C=C-R
Ме2С -С=СН
ОН
R-C = C-R
Ме,С -C = C-CR
I
ОН
OH
R2C-C = C-R XRC=C-COOR'
W-CH-CH-V
Же2С -СН=СН2
ОН
Me2C = CH-CH=CR2
MeJC=CH-CH2Br
Схема
2. Пути
лабораторного использования ацетилена.
Ценным исходным веществом является ацетилен, который в на-
стоящее время получают не только из карбида кальция, но и при
неполном сгорании метана в вольтовой дуге при температуре по-
рядка 1200°C. Из него синтезируют разнообразные органические
соединения, нашедшие применение в промышленности и лаборатории
(схемы I И 2).
Переработка древесины снабжает органический синтез рядом
простейших функциональных производных углеводородов, а также
фурфуролом, терпенами, глюкозой. Гидролиз растительных жиров
дает глицерин и высшие жирные прямоцепные кислоты с четным чи-
слом углеродных атомов (главным образом C^g и C^g). Другие ис-
точники растительного и животного происхождения поставляют раз-
личные углеводы, аминокислоты, гетероциклические соединения и
ряд веществ более сложного строения.
Наиболее ценны для использования в синтезе моно- и дифунк-
циональные производные углеводородов. Знакомство с каталогами
химических реактивов, поступающих в продажу, позволяет выде-
лить круг соединений, обладающих всеми перечисленными выше ка-
чествами исходных веществ. Среди них оказываются многие произ-
водные углеводородов, содержащие .от 1 до 6 атомов углерода и
одну обычную функциональную группу (ФГ): двойную или тройную
углерод-углеродную связь, группы ОН, Вг, СЪ, NH2, СНО, С=0,
COOR, CN и другие. Простые эфиры и нитроалканы менее доступны,
эфиры к тому же довольно инертны. Недорогими являются соедине-
ния, содержащие в неразветвленной цепи из 7-16 углеродных ато-
мов терминальную ФГ, например CH20H, CH2NH2, СООН, CN . Все
симметричные прямоцепные кетоны до гептадеканона-9 и алканоны-2
(до додеканона-2), а также гептанон-3, октанон-3 и деканон-4
вполне доступны. Соединения с более экзотическими ФГ-сульфоны,
сульфоновые кислоты, металло- и борорганические соединения, на-
против, весьма дороги. В продаже бывают некоторые простейшие
кремнийорганические соединения.
Из соединений, содержащих несколько ФГ, наиболее доступны
прямоцепные соединения состава С2-с12 с даумя одинаковыми ФГ
на концах цепи, а также ряд соединений, главным образом прямо-
цепных, содержащих две-три кислород-, азот-, серусодержащих ФГ
или галоген. Иногда неожиданно доступными оказываются доволь-
14
но сложные соединения, например абиетиновая кислота (12) или
со -окись пинена (13):
(13)
Однако опыт ведущих лабораторий мира убеждает в том, что удоб-
нее всего в качестве исходных использовать вещества, содержа-
щие- не более 6 (а чаще всего от 1 до 3) углеродных атомов и
одну-две ФГ в прямой цепи или в обычном (пяти- или шестичленном)
цикле.
Преимущество использования простых исходных веществ может
быть проиллюстрировано следующим примером. В 1948 г. было опи-
сано получение кортизона (2) - гормона коры надпочечников, об-
ладающего ценными лечебными свойствами, из дезоксихолевой кис-
лоты (14) - соединения, выделяемого из желчи быков.* Как видно
из формулы этой кислоты
^CN (16)
MeMgBr (19)
CHZNZ (20),
она близка по строению к кортизону: в ней содержится структура
циклопентанопергидрофенантрена, типичная для всех стероидных
гормонов, причем стереохимия сочленения этих колец такал же,
как в кортизоне. Имеется гидроксильная группа в 3-м положении,
которая легко может быть превращена в 3-кетогруппу, и боковая
цепь при Cj7. Однако синтез кортизона из дезоксихолевой кисло-
ты состоял в лучшем из вариантов из 30 стадий и давал выход ко-
нечного вещества менее 1%.
* Синтез сложного соединения из другого, тоже достаточно
южного вещества, называется частичным синтезом.
В 1952 г. Вудвард описал полный синтез кортизона из соеди-
нений (15)-(20), который состоял всего из 23 стаций. Годом поз-
же Саретт получил этот же стероид тоже из простых соединений в
результате проведения всего VI последовательных реакций.
Использование низкомолекулярных исходных веществ в синте-
зе означает, что основными реакциями являются конструктивные.
Именно они обеспечивают наращивание углеродной цепи, создание
третичных и четвертичных углеродных центров, редко встречающих-
ся в доходных веществах, образование малых и больших колец,кон-
денсированных и мостиковых систем. По этой причине основное
внимание при составлении плана синтеза уделяется именно конст-
руктивным реакциям.
2.2. Основы классификации и кодификации
синтетических реакций
Для превращения исходного вещества в целевое соединение
(ЦО) нужно осуществить по крайней мере одну химическую реакцию.
Выбор наиболее подходящего химического превращения, условий его
проведения (реагент, температура, .растворитель и т.п.), обеспе-
чивающих максимальный выход ЦС и сводящих к минимуму побочные
процессы, составляет тактику органического синтеза.
В настоящее время известно огромное количество синтетиче-
ски полезных реакций, т.е. реакций, которые идут с хорошим вы-
ходом и являются общими для некоторой группы соединений. Этим
реакциям посвящена обширная справочная литература.* Для облег-
чения поиска превращения, которое позволит получить заданное
* См., напр.: Бюлер К., Пирсон Д. Органические
синтезы: В 2 т./ Пер. с англ, М,, 1973; В а ц у р о К.В., М и-
щ е н к о Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.,1976;
Мищенко Г.Л., В а ц у р о К.В. Синтетические методы ор-
ганической химии. М., 1982; Матье Ж., П а н и к о Р.,
Вейль-Рейна ль Ж. Изменение и введение функций в
органическом синтезе / Пер. с франц. М., 1980; Органиче-
ские реакции: В 14 т. / Под ред. Р.Адамса, А.С.Коупа; Пер.
с англ. М., 1948-1967; Реакции и методы исследования
органических соединений: В 24 т. / Под ред. С,С.Наметкина. И.Л.
Кнунянца. М., I95I-I976; Вейганд К. .ХильгетагГ.
Методы эксперимента в органической химии / Пер. с нем. М.,
16
ЦС, необходимо упорядочить, рационально классифицировать изве-
стные реакция, а чтобы при планировании синтеза иметь их перед
глазами, - объединить однотипные превращения в группы и обозна-
чить каждую группу каким-то кратким заголовком, кодом. Из ко-
дов можно составить удобную для пользования таблицу, при плани-
ровании синтеза с помощью ЭВМ такие коды легко могут быть пере-
ведены на машинный язык.
В основе кодификации реакций лежит представление о единич-
ном химическом акте как об изменении окружения реагирующего,
или центрального, углеродного атома. Окружение атома углерода
в любом органическом соединении может представлять собой неко-
торую комбинацию из четырех типов "заместителей" (табл.1): н,
z, R и П. Число "заместителей" каждого типа равно соответст-
венно Л,лг,в и ль. Между этими величинами существуют естествен-
ные соотношения: Л + + = 4; 0<ль<2.
Таблица ф. Типы окружения углеродного атома*
"Заместители" при атоме углерода Обозначение "заместителя Число "замести- телей” данного типа
Водород, металл, неподеленная электронная пара н Л
Элемент, более электроотрица- тельный, чем углерод Z X
Другой атом углерода R б
«-Связь с соседним атомом уг- лерода п «
ль
"Hendrickson J.B. // Topics in current chemis-
try. 1976. Vol.62. P.49.
Величина <s характеризует скелетный уровень
атома углерода в соединении. Так, <5=0 присущ одноуглероднш
соединениям, например С02, 1^0=0, СС14 и т.д.; <5=1 характе-
ризует первичный атом углерода; в = 2, 3, 4 - соответственно
вторичный, третичный и четвертичный атом углерода.
17
Двузначный индекс лгпъ, разряд десятков в Котором занимает
значение лг, а разряд единиц - значение %, называется функ-
циональным уровнем атома углерода. В насыщенных углево-
дородах ляс равно 00, в этилене - 01, в бромбензоле связанный
о бромом атом углерода имеет функциональный уровень II, в си-
нильной кислоте - 30 и т.д. (табл.2).
Таблица 2. функциональный уровень хтс атомов углерода
и г = 0 1 2 3 4
0 >с-н Эс-z 1 >cz2 -cz3 cz. 4
1 (С)-С< (C)»C-Z (C)»CZ2
2 (С)шС- (C)SC-Z — — -
z » Hal, он, оа, nr2» sr.
Помимо величин скелетного и функционального уровней угле-
родный атом в соединении характеризуется степенью окисления.
Под степенью окисления атома в ковалентном
соединении, как известно,* понимают "заряд, остающийся на дан-
ном атоме после того, как каждая поделенная пара электронов
полностью будет отнесена к более электроотрицательному из двух
атомов, которым эта пара принадлежит. Пару электронов, принад-
лежащую двум атомам одного и того же элемента, обычно делят
между ними". Так, в молекуле HF степень окисления атома водо-
рода
<г = +1 - 0 = +1,
а атома фтора
х = +9 - 10 = -I.
Углерод в хлористом метиле имеет
х = +6 - (2 + 2*3) = -2.
Используя значения z и Л, можно определять степень окисления
атома углерода в любом соединении проще, по формуле
_ х = z - Л .
* П о л и н г Л., Полинг П. Химия / Пер. с англ.
М., 1978. С.166.
18
Нетрудно подсчитать, что эта величина может принимать значения
от +4 в диоксиде углерода до -4 в метане.
Введенная символика позволяет охарактеризовать каждый
атом углерода в сложном соединении. Например, в 1,4-дибром-4-
метилпентин-1-оне-З величины ts, -гть и <г будут следующими:
Вт- с а с — с(о? — свгМе2
Сэ = 1 2 2 3 1
лчо = 12 02 20 10 00
а: = 1 0 2 1 3
Химическая реакция, как было сказано выше, состоит в изме-
нении окружения атома углерода. Если возможны 4 типа окружения,
то должны существовать 4«4 = 16 вариантов изменения окружения,
или 16 типов реакций. Их можно обозначить двухбуквенным кодом,
где первая буква соответствует новому типу "заместителя", вто-
рая - "заместителю", ушедшему из окружения этого атома: НН, HZ,
HR, НП, ZH, ZZ, ZR, RR, RH, RZ, ZR, ЙП, ПП, ПН, ПЙ И RZ. Из
них два типа реакций, RR и ПП, не имеют самостоятельного значе-
ния и применяются только в сложных кодах (см. табл. 3).
В четырех типах реакций, в обозначение которых входят толь-
ко символы Н и Z, происходит изменение окружения только на од-
ном центральном углеродном атоме. В реакциях, код которых вклю-
чает символ П, подразумевается изменение окружения на двух или
даже на трех углеродных атомах. Так, в реакциях присоединения
(отщепления) участвуют два атома углерода, а в реакции замеще-
ния с переносом реакционного центра GSMZ’) вовлекаются три уг-
леродных атома. Существует 6 типов реакций присоединения:*
КП.НИ, НП.Zn,HII.Rn,zn.ZD, КП.КП, ZH.Rn и 6 обратных им реак-
ций отщепления. Таким образом, вместо 7 кодов, содержащих сим-
вол П, образуется 12 новых кодов. Реакций замещения с перено-
сом реакционного центра в принципе может существовать столько,
сколько вообще может быть типов замещения, а именно 9. Их ко-
ды: Zn.nn.OH, Hn.nn.nZ, ЙП.ПП.ПН, НП.ПП.ПЙ, Zn.nn.nR ,
2n.nn.nZ, НП.ПП.ПН, ЙЛ.ПП.ПЯ и RR.nn.RZ .Всего,следовательно ,иле-
ем 16 - 8 + 12 + 9 » 29 типов элементарных химических реакций,
* Коды реакций, происходящих на соседних углеродных ато-
мах, разделяются точкой.
19
Таблица 3. Основные синтетические реакции и их коды* (к с.19)
Восстановительные реакции Изогипскческие реакции функциональ- ных групп, конструк- тивные, фрагментации Окислительные реакции Название реакции и ее шаг (в)
функциональных групп конструктивные фрагментации фрагментации конструктивные функциональных групп
-2 - 5 - 1 Ьх* 0 = +4 +4 *•2
•+2 nz.nz 2 2 t t -с-с- —— с-с .1010 — .0101 — ЛП.П2 Н 2 t t -С-С—-— с-с . .0010 —-.0101 пн.пх S 2 1 1 -С-С • С—С .0010—-.0101 OR.flR. R-C-C-R— С-С . 0000 —-.0101 Пй.ПН R Я —С—С———С—С .0000—.0101 - ПМ.ПН H H 1 1 -C-C-——c-c .0000—.0101 Отщепление. л<= 2
0 MZ -C-Z — -С-Н .10 —— .00 az -c-z —— -с-н .10—-.00 HR —C-R —- -С-Н .00 —- .00 ZZ —С—2 ' — —С—Z .10 .10 НН -С-Н—C-Ht .00 — .00 ZR *C*R » —с—z .00 —•* .10 RM —C-rR .00 —* .00 ZH —C—H —«к* .00—*.10 Замещение, в - I
0 НП.ПП.П1 C-C-C-Z —— —— Н-С-С-С .010110 —— ——.000101 Rn.nn.nz c-c-c-z—— —- R-C-C-C .010110—— —— .U00101 нп.пп.пг. С—С—С—2 * —н-с-с-с .010110—— ——.000101 zn.nn.nz C-C-C-Z—- —— Z—С—С—С .010110 — ——.100101 НП.ПП.ПН С-С-С-Н — —— Mt-C-C-C • 010100—- —— .000101 Rn.nn.nR C-C-C-R — —- R-C-C-C .010100—— —— .000101 Zn.nn.nR C-C-C-R —— —— z-c-c-c .010100 —— ——.100101 ЙП.ПП.ПН C^C-G-H 1" 1,1 * R->C—C«C .010100 * —*.000101 zn.nn.nH С-С-С-Н — — z-c-c«c .010100 ——.100101 Замещение, в= 3
-2 мп. мп 0*0 —’* — I 1 н я .0101 *-*.0000 ЙП.НП С*С 1 * I 1 R Н .0101 —► .0000 - nn.zn С-С —-С-С- 1 1 Н 2 .0101 — .0010 Rn.RO СсвС .0101-*-.0000 - ЙП.ХП C*C —C-X3— A z .0101 -.0010 zn.zn C-c —--C-C- >• t z z .0101 ——.1010 Присоединение, . = 2
4G 0 +1 -4 0, +2, -2 -I +4 0
•Hendrickson J.B. // J. Chetn. Inf. Coaput. Sol. 1979. Vol.19. P.129.
Эти реакции делятся на три группы. В одну из них входят
Превращения, в ходе которых происходит увеличение степени окис-
ления всех участвующих углеродных атомов (окислительные реак-
ции), во вторую - превращения, при которых степень окисления
углеродных атомов понижается (восстановительные реакции),в тре-
тью группу - реакции, в которых суммарная степень окисления
всех атомов углерода не изменяется (изогипсические реакции).
29 основных типов реакций включены в табл.З, где они разделены
соответственно изменению суммарной степени окисления из-
менению степени ненасыщенности (Дчс) и скелетного уровня субст-
рата. Таблица содержит еще одну характеристику процесса - так
называемый шаг (в), измеряемый числом углеродных атамов, функ-
циональный уровень которых имеет значение для осуществления ре-
акции. В каждой графе кроме кода и названия превращения даны
изменения частичной структуры субстрата и функционального уров-
ня реагирующих углеродных атомов.
От основных типов реакций, приведенных выше, образуются •
более сложные процессы. Преобразование может быть выполнено
двумя Путями: 1) расширением шага реакции и 2) введением избы-
точной функциональности на атомах внутри шага. Каждая катего-
рия превращений, входящая в табл.З, состоит из семейства таких
производных решений.
Расширение шага происходит либо при добавлении С-атомов,
несущих функциональность,* которые, однако, эту функциональ-
ность не меняют в ходе реакции, либо при увеличении протяженно-
сти сопряженных и;-связей. Увеличить число функциональных ато-
мов углерода можно путем добавления активирующих групп, напри-
мер карбонильной группы, активирующей двойную связь к нуклео-
фильному присоединению, или двойной связи, активирующей аллиль-
ное замещение:
L1/NH,
МеСНаСНСОИг------MeCH,CH9COPh, .010120 —*.000020;
НП.НП г г
* функциональность углеродного атома =
20
Увеличение протяженности системы сопряженных связей имеет мес-
то в винилогичных превращениях; дальнейшее увеличение возможно
при включении между центральным углеродным атомом и активирую-
щей группой еще нескольких фрагментов -СН=СН-.
Избыточная функциональность появляется тогда, когда необо-
значенные в частичной структуре субстрата "заместители" оказы-
ваются не И- или R-, a Z- или П-типа. В этих случаях шаг реак-
ции монет возрасти. Например, код (1Z. относится к восстановле-
нию как алкилгалогенида, так и кетона (до спирта) или кислоты
(до альдегида). Этот же код может относиться к восстановлению
аллилгалогенида или винилгалогенида. В двух последних случаях
шаг реакции увеличивается соответственно до 3 и 2.
При необходимости можно расширить каждую категорию реак-
ций, приведенных в табл.З, за счет систематического перебора
всех возможных значений функционального уровня углеродных ато-
мов, испытывающих химическое превращение. Приведем пример тако-
го перечисления возможных значений функционального уровня двух
углеродных атомов, участвующих в реакции типа OZ.flZ:
5010 —* 0101
5020——ОШ
5030 — 0121
(основная реакция)
2020 — МИ
2030 —1521
3030 —— 2521
1111 —0202
1121 — 0212
2121 —1212
Реакции ФГ составляют содержание следующей главы. Здесь
остановимся более подробно на конструктивных реакциях. Любая
конструктивная реакция затрагивает два углеродных атома. Поэто-
му включенные в табл.З коды относятся не ко всей реакции, а к
превращению одного из двух углеродсодержащих субстратов или к
полуреакции. Окислительные конструктивные полуреакции - это по-
луреакции нуклеофилов, а восстановительные - полуреакции элект-
рофилов.
Наиболее важными в синтезе являются изогипсические конст-
руктивные реакции, образованные сочетанием окислительной и вос-
становительной полуреакций, RZ.RH и RH.Rn.nn.nZ типа. Эти
реакции можно свести в таблицу ;табл.4), в которой реакции эле-
ктрофильных и нуклеофильных субстратов ранжированы соответст-
2/
Таблица 4. Примеры электрофилов, нуклеофилов и изогипсических конструктивных реакций (к с.21)
хПолу реакции электрофилов ПО- R2 И Rn.nn.nz луре- акции нуклео- филов RH Алкилирование Оксиалкилирование хпбч20, 6=1 С=О C = NR, C=S, C(OR\ Ацилирование z«=.30, 6=1 CsN Z=Hal, OR, NRZ Карбоксилирование 2<№В.4О, 6 = 1 CZ4 СОг,£ОСЪг, CLCOOR
<№=.10, 6=1 С-2. (z=Hat, Ts, М&, OSOjR и др.) * * о I Н 11 ч ° л а и ” 2 о ж г* ? о. о. -Q » “ , Ь» •< №=.010120(50), 6=3 C=C-W V = CHO, COR,COOR, CN
лпб«.ОО, 6=1 Металлоорганические соединения: C-Mt, Mt=L1, MgHal, ZnttaX, CUR,Си Реакция Вюрца, Вюрца - Гриньяра: С-С 00.00 Синтез спиртов из оксирана: C-C-C-Z 00.0010 Сопряженное присое- динение реактива Гриньяра, диалкил- купратов: C-C-CH-W 00.000020(30) Синтез спиртов по Гриньяру: с-с-ОН 00.10 Синтез кетонов через кадмий- и литийорга- нические соединения: с-с=о 00.20 Синтез кислот по Гриньяру: С-СООИ ОСЛО
= .0020(30), 6 = 2 Анионы карбонильных и дикарбонильных соеди- нении (кетоенолов): C‘-V, c-v ''V Алкилирование кетоенолов: C-C-V, С-< 00.0020(30) Синтез «у-лактонов: ,c-c-v С с=о 4 о' 1000.0030 Реакция Михаеля, цианэтилирование кетоенолов: ^C-C-CH-W (30)2000.000020(30) Альдольная (кротоновая) конденсация; реакции Кчевенагеля, Манниха, Перкина: W-CH-C-OH (30)2000.10 V-CeC (30)2001.01 Ацилирование кетоено- лов, конденсации Клайзена, Дикмана: W-C-C=o (30)2000.20 Карбоалкокоилированне кетонов, лактонов: V-C-COOR (30)2000.30
лг* = .10, 6=1 Реактив Виттита, анион ДМСО: C'-Y, YeP*Rj,S(0)R Алкилирование аниона ДООЭ: 0 и C-C-SMe 00.10 - - Реакции Виттита, Хор- нера - Виттита: С=С 01.01 Ацилирование ДМСО: Me(O)S-C-C=O 10.20
Z*№ - .0101, в = 2 Арены, алкены,винил- и фенилмагнийгалогениды: H(Mt) Алкилирование аренов по Фриделю - Крафтсу: С”О 00.0101 Реакция Манниха; окси-, хлорметилирование; синтез спиртов по Нор- ману: р^уС-Х; X=OH,NRZ,CL цД с=с-сон 0101.10 Реакции Гаттермана, Раймера - Тимана; ацилирование аренов по Фриделю - Крафт- су: ^yCs° 0101.20 Реакция Кольбе: ОН ^уСООН 1101.30
zx = .1030, 6=2 Анионы эфиров оь-заме- шенных кислот: -C'-COOR < Z Z«Hal, NR1T P(O)(OR)i - - - Реакции Реформатского, Нарзана, Эрленмейера: C-C-COOR C-C-COOR ОН и 10.0030 10.1030 - -
Z% = .20, 6 = 1 Анионы дитиана, дитио- лана; диазоалканы: -С f -CHNj Алкилирование аниона дитиана: 00.20 Алкилирование анио- на дитиана оксира- ном: t10-C-C-C<g) 1000.20 - Оксиалкилирование аниона дитиана: но-с-сс.') 10.20 Синтез оь-диаэоке- тонов; ацилирование дитиана: O»C-C£g) 20.20 Карбоксилирование дитиаяа: НООС-СС®) 30.20
Z« х .0202, 6 = 2 Ацетиленид-ион: -СаС“ Синтез гомоло- гов ацетилена: с-с=с 00.0202 - - Реакции Иоцича, Фавор- ского, Реппе; аминоме- тилирование ацетилена: c=c-c-oti С = С—C-NR, 0202.10 Ацилирование ацетиле- нид-иона: О«С-СжС 20.0202 Карбоксшцфование ацетиленид-иона: СЖС-СООН 0202.30
z% = .30, в=1 Цианид-ион: “CsN Тригалометильннй ион: "СНа13 Синтез нитрилов по Кольбе: C-CsN 00.30 Реакция Зандмейера: Сг“ Сопряженное присое- динение цианид-иона: NC-C-CH-W 30.000020(30) Циангидринный синтез, реакция Штреккера: HO-C-CN H.N-C—CN 10 30 • и
венно функциональному уровню центрального углеродного атома и
шагу полуреакции. Пересечение строки и столбца дает частичную
структуру продукта и его код вместе с названием подмой конст-
руктивной реакции. Некоторые клетки таблицы пустые; это озна-
чает, что данные реакции либо имеют второстепенное значение в
синтезе, либо вообще еще не описаны и могут составить предмет
специального поиска.
Табл.4 включает далеко не полный перечень важнейших кон-
структивных реакций: в нее не вошли ни винилогичные превраще-
ния (кроме РП.ПП.ПХ),ни все возможные реакции с избыточной
функциональностью на р~ и -углеродных атамах; не включены
также окислительные и восстановительные конструкции, чрез-
вычайно важные для синтеза реакции циклоприсоединения
(КП. RR, Rn.nn.nn.Rn и т.п.), перегруппировки и фрагментации.
Тем не менее данная таблица позволяет до некоторой степени упо-
рядочить сведения о конструктивных реакциях, указывает пути по-
иска новых конструктивных реакций и может, кроме того,оказать-
ся полезной при составлении плана синтеза, как это будет пока-
зано в разделе 5.3.
Важнейшие электрофильные реагенты, включенные в табл.4,
известны из общего куроа органической химии. Среди нуклеофиль-
ных реагентов немало таких, которые в общем курсе упоминались
вскользь или вообще не упоминались. Это литий- и медьорганиче-
ские соединения, илиды серы и фосфора, анионы серусодержащих
соединений, диазоалканы. Следующие разделы пособия посвящены
краткому описанию методов подучения и путей использования наз-
ванных соединений в синтезе. Далее излагаются способы генера-
ции карбоанионов монокарбонильных соединений, пути использова-
ния карбенов, циклопропанов. Небольшой раздел посвящен химии
нитренов.
Реакции с участием перечисленных выше реагентов входят в
арсенал современных средств построения углеродного и гетероцик-
лического остова ЦС. Об этом можно судить на основании анализа
текущей литературы, а также монографий,* специально посвящен-
* См., например, Aip ем A.A., T и
—------)оидов, Й., 1967; Anand "
т о в Ю.А. Полный
синтез стероидов, Й1, 1967; Anand Н., в 1 n d г a T.S.
Ranganathan S. Art in organic synthesis. San Fran-
cisco; London; Amsterdam, 1970.
ных вопросам синтеза сложных органических соединений. Примеры
использования всех приведенных в табл.4 и названных здесь кон-
структивных реакций приведены в Приложении и в схемах по ходу
изложения.
2.3. Применение некоторых металлоорганических соединений
Металлоорганические соединения находят широкое применение
в органическом синтезе как источник высоконуклеофильных карбо-
анионов. Наиболее употребительными в синтезе металлами являют-
ся литий, магний, цинк, кадмий, медь и некоторые другие. Если
сравнить разность электроотрицательностей между атомом углеро-
да и атомом металла, то она уменьшается в ряду от лития к меди,
и в той же последовательности понижается и процент ионности свя-
зи (повышается ее ковалентность) (табл.5). С увеличением кова-
лентности связи углерод - металл повышается растворимость соот-
ветствующего металлоорганического соединения в органических ра-
створителях и падает его реакционная способность (следователь-
но, повышается избирательность реагирования).
Таблица 5. Характеристика связи C-Mt
в металлоорганических соединениях
Характеристика связи с-ы С-Mg C-Zn C-Cd С—Си
Разность электроотрица- тельностей 1,5 1,3 0,9 0,8 0,6
% ионности 43 34 18 15 9
В соответствии со сказанным литийоргениче-
о к и е соединения представляют собой наиболее реакционноспо-
собные вещества. Прочность связи С-ы возрастает по мере уве-
личения способности углеводородного радикала делокализовать от-
рицательный заряд: (уу»! < CH-jbl < CgH^Li < С?3Ы. Устойчи-
вость литийорганических соединений, имеющих более длинные, чем
этил, первичные радикалы, сравнима с устойчивостью зтиллития,
а вторичные и третичные соединения менее устойчивы, возможно,
вследствие стерического фактора.
23
Существует несколько способов получения литийорганических
соединений.
I. Взаимодействие металлического лития с элкилгалогени-
дами:
R-Hal + 2 L1 —► R-L1 + MHal.
Для синтеза лучше использовать хлорпроиэводные, так как в реак-
циях с бромидами становится заметной конкурирующая с образова-
нием влкиллития реакция Верца:
R-Br + R-Li —*• R-R + ЫВг.
Растворителем служит абсолютный диэтиловый эфир, ТГО или
алкан. Температура опыта в зависимости от радикала поддержива-
ется в пределах от -78 до +36°С. В отличие от магнийорганиче-
ских соединений литийорганические медленно реагируют с эфиром
по уравнению
BtOCHgCH^ + RL1------► EtOCHLlCH-j + RH —*EtOLi + HgCeCE^.
/ Склонность к этой реакции увеличивается вместе с основно-
стью соединения к ряду: PhLi < МеЫ < EtLi<n-BuLl < e-BuLi.
2. Взаимодействие алкил- и алкенилгалогенидов с бутил-
литием:
RCH=CH-I + Bull—•• RCHaCHLi + Bui.
В реакции бутиллиФия с полигалогеналканами происходит ре-
акция ог-элиминирсвания и образуются карбены:
RCHC12 + BuLi—•RCHC1L1-*L1C1 + RCHt,
СВтС13 + BuLi—*• BuBr + ЫСС13-*ЫС1 + iCClg.
О методах их улавливания и использования в синтезе см. раздел
2.7,
3. Замещение водорода на литий в углеводородах, обладаю-
щих достаточно высокой С-Н-кислотностью:
R-H + .BuLi----*• R-Li + BuH.
К таким соединениям относятся ацетилен, трифенилметан, цикло-
пентадиен и другие. Например:
24
+BuLi-----* Q +BuH .
Ч^СН, N CH-Li
v 4
4. Присоединение алкиллития к этилену:
t-PrLi + Н2С=СН2 —* Z-PrCHg-Cf^Li.
Легкость присоединения увеличивается при переходе от первичных
к вторичным и третичным алкиллитиевым соединениям. При нормаль-
ном давлении с этиленом реагируют только вторичные и третичные
алкиллитиевые производные. Процесс останавливается на присое-
динении одной молекулы этилена.
Литийорганические соединения - более сильные нуклеофилы,
чем реактивы Гриньяра. Наряду с магнийорганическими соединения-
ми они используются для синтеза углеводородов, спиртов, кето-
нов и кислот. Отличают их высокая реакционная способность и
вследствие этого высокие выходы продуктов реакции.
Упомянутая выше как побочная реакция алкиллития с алкил-
галогенидом может быть использована специально для синтеза уг-
леводородов несимметричного строения, если радикал в алкилбро-
миде отличен от радикала в литийорганическом соединении.С наи-
большей легкостью проходит реакция с участием алкилгалогенидов
аллильного и бензильного типа. С третичными алкилгалогенидами
синтез углеводородов этим методом проводить нельзя, так*как ал-
киллитий является сильным основанием и в этом случае преобла-
дает реакция дегидрогалогенирования.
Взаимодействие алкиллития с карбонильными соединениями
приводит к синтезу спиртов, выходы достигают 75-90%. Примеры
использования этой реакции в синтезе приведены на с.34, 36. Ал-
киллитий обладает меныпими стерическими требованиями, чем реак-
тив Гриньяра, и может использоваться для получения высокораз-
IIетвленных спиртов, например:
(f-Pr)2C=O + г-PrLl —(г-Рг)3С-ОН.
Кетоны подучают реакцией ацилирования алкиллитиевых соеди-
нений, причем в качестве "ацилирующего" агента могут применять-
ся соли карбоновых кислот:
25
HiCH-CHCOOLi + MeLi —•»PhCH=CHCOMe
Так был получен И-метил-2-ацетил-9-азабицикло [4.2.I]нонан -
интермедиат в синтезе анатоксина (21), ядовитого вещества, вы-
деляемого сииезелеиыми водорослями:
Альдегида с помощью алкиллития можно получать исходя из
ДМФА как ацилирующего агента:
ВиЫ + HCONM®2—•> ВиСН»О.
Алкиллитий легко подвергается карбоксилированию до карбо-
новой кислоты с помощью диоксида углерода. В качестве примера
приведем начальные стадии синтеза гирсутовой кислоты (22):*
0 0 о о О о МС^’
JXL BrCH^BCSiRj X. Ы,С02 >< СООМя EtsN
kJ ДИПАЛ ” kJ kX*Z ,
CN IWH, MeOH / NC^ J
K CM Нг/₽Д» . CN MeOHa,
SrZnCNjCOjEt /-TX W
<J^Z,C001Ae Sf'''/ Ac,0
« 4 XI J ‘
° EtOOC UV
* T г о a t B.M. «.a. // J.Amer.Chem.Sos. 1979. Vol. 101.
P.1284.
Приведенные стадии включают: f - алкилисование нитрила за-
щищенным пропаргилбромядом в присутствии ДИПАЛ; 2 - карбокси-
лирование ацетиленида лития и получение метилового эфира кисло-
ты с помощью диазометана; 3 - реакцию Михаеля с эфиром... „ацети-
ленкарбоновой кислоты и 4 - реакцию Реформатского - синтетиче-
ские операции, описываемые ниже в этом Пособии.
26
Как сильное основание, алкиллитий, особенно бутил- и трет.-
бутиллитий, используются в синтезе для генерирования карбенов
(ом. выше) и дегидроароматических соединений, а также для полу-
чения алкилиденфосфоранов.
Большим недостатком литийорганических соединений является
их высокая пожароопасность: они очень энергично, часто с само-
возгоранием, реагируют с кислородом воздуха; реакция с водой
может происходить со взрывом.Алкиллитий, кроме того, обладает
разъедающим кожу действием. При работе с ним необходимо наде-
вать защитные очки и перчатки.
Цинк- и кадмийорганические соедине-
ния применяются в синтезе сравнительно редко.Первые - в основ-
ном в реакции Реформатского (синтез эфиров р-гидроксикарбо-
новых кислот из карбонильных соединений и эфиров осг-галогенза-
мещенннх кислот в присутствии цинка); предварительного получе-
ния цинкорганического соединения здесь не требуется:
R2c=o + BrCRCOOR' + Zn—-R2C(0H)CRC00R’.
Современным развитием этого метода является так называе-
мая винилогичная реакция Реформатского, основанная на примене-
нии эфира >у-бром- оь, р -непредельной кислоты. Иллюстрацией
Использования обоих вариантов реакции для получения сложного
соединения является синтез* эквиленина (23) (см.также с.26):
* A n a n d К., S 1 в d г a J.S., R а в g а в a than S.
Art in organic synthesis.San-Prancisco L.{Amsterdam,1970.P.173-
Здесь показано использование ряда реакций ФГ, а также сле-
дующих конструктивных и деструктивных реакций, обсуждаемых да-
лее -в тексте: /- метилирование, частичное гидрирование нафто-
ла и окисление метокситетралина; 2- винилогичная реакция Ре-
етского; 3 - катализируемая палладием изомеризация диена и
рование нафталина; 4- карбометоксилирование и 3- алкили-
рование кетона; 6 - реакция Реформатского и дегидратация полу-
ченного р-гидроксиэфира; 7- восстановление а>, р-непредельно-
го эфира; в- частичная этерификация дикарооновой кислоты; 3 -
реакция Арндта - Эйстерта; 1и - конденсация Дикмана и 11 - ке-
тонное расщепление ^-кетоэфира.
27
80СЪг,
ch2n2
Лл,МеОН
s
Некоторые цинкорганические соединения применяются в синте-
зе для циклопропанярования алкенов по методу Симмонса - Смита.
Исходные соединения получают одним из трех способов:
I) реакций йодистого метилена с цинк-медной парой
CHglg * Za(Cu)—
2) взаимодействием диазоалкана с иодистым цинком
CHgN2 + Znl2—— ICE^Znl + N2:
3) реакцией алкилидениодида с диэтилцинком
_ ZqXo „„ _
CHgXg + Е^2^п ---------------*"* Е*2пСЙ21 + EtI,
Эти цинкорганические соединения вступают в реакцию о олефином
в мягких условиях, причем циклопропаны получаются с хорошим вы-
ходам. Циклоприсоединение осуществляется цис-стереоспецифично:
28
Me
IZnCHzI
Me
OBu
OBu
Кадмийорганические соединения получают по реакции
CdCl2 + 2 RMgX —*R2Cd + 2 MgXCl
и используют для синтеза кетонов реакцией с хлорангидридами кар-
боновых кислот:
BuCOCl + CdMe2 —«-BuCOMe.
Пониженная по сравнению с реактивом Гриньяра реакционная спо-
собность этих соединений позволяет избирательно вести реакцию
о хлорангидридами в присутствии других карбонилсодержащих групп:
(Ме2СНСН2СН2)2С<1 + ClCOtCH^COOMo—•»
—Ме2СНСН2СН2С0(СН2)3С00Ме.
Измедьорганических соединений наибольшее
значение имеют смешанные диалкилкупраты лития* которые образу-
ются при действии алкиллития на галогениды одновалентной или
двухвалентной меди
CuCl + RLi-*-RCu + L1C1 —-1». RpCuLl»
+RL1
2 RLi + CuC12-*RCu + 2 LiCl+1/2 R-R ——R2CuLi
или при непосредственном взаимодействии медь- и литийорганиче-
ских соединений:
RLi + RCu -w R2L1Cu.
Преимущество смешанного диалкилкупрата лития состоит в том,что
он в отличие от алкилмеди хорошо растворим в органических рас-
творителях.
Применяются диалкилкупраты лития для замещения малоподвиж-
ного галогена на алкильную группу, например:
«^Ч^/Вг
Чх^Вг
+ 1лСиМег
Чх^Ме *
PhCH=CHl 4-LiOuMe2--»-РЪСН=СНМе .
29
Выходы достигают 90%. Взаимодействие с хлорангидрадами кислот
приводит к синтезу кетонов:
Реакция протекает очень легко, часто уже при -78°С. Следует,
однако, отметить, что ацилгалогенида - зто единственный класс
карбонильных соединений, который проявляет активность по отно-
шению к медьорганическим соединениям. Ввиду пониженной реакци-
онной способности диалкилкупратов по отношению к карбонильной
группе кетонов, в реакции с а>, p-непредельными карбонильными
соединениями образуются в основном продукты сопряженного при-
соединения:
RgCuLl + CH2»CH-CH=0-*-R-CH2CHCH=0.
Легко получаются ацетилениды одновалентной меди - при сли-
вании спиртового раствора терминального ацетилена и водного ра-
створа медно-аммиачного комплекса. Медь прочно связана с аце-
тиленом. Воли ацетиленид меди ввести в реакцию с алкиллитием,
то получится купрат, в котором лишь один радикал, введенный в
составе литийорганического соединения, способен вступать в ре-
акцию о непредельными карбонильными соединениями. Ацетиленид
меди при этом не разрушается и может использоваться повторно:
Cu(NH3)£ + RC2CH-*-RCsCCu+NH3+NH+,
RCsCCu + LiCH=CHR-»LiCu(CECR)(CH=CIIR),
R’CH»CH-CO-R” + LiCu(CSCR)(CH = CHR)-*RCH=CHCHR'CH2-CO-R”.
Такой метод использовался, в частности, в очень эффективном
синтезе кетоэквиленина (24):*
1.ВгСН£ООЖе,
Г МФК
2.(СНг0Н)г,Н+
З.КОН
*Ь е n z С.Н., Posner G.H. // Tetrahedron Lett.
1978. Р.3769.
30
Диалкилкупраты лития присоединяются к тройной связи аце-
тилена, полученные при этом цис-замещенные алкенилкупраты в ре-
акции с алкилгалогенидами образуют цис-алкены:
/XCuLi —— /
R Ъ R R
65-95%.
Таким путем, в частности, были получены некоторые феромоны* (r=
= HgOCHCCHgJg-; R’ = AcO(CH2)4-; X = I). Наконец, ацети-
лениды меди выступают в роли промежуточных соединений в реак-
ции Глазера (см. раздел 2.8).
2.4. Карбоанионы кетонов и сложных эфиров
Широко распространенные в оинтезе реакции алкилирования и
ацилирования кетонов, лактонов и сложных эфиров основаны на
свойствах этих соединений как С-Н-кислот. Правда, в ряду орга-
нических соединений, проявляющих свойства кислот, кетоны и эфи-
ры монокарбоновых кислот занимают достаточно скромное место
(табл.6).
Таблица 6. рКА некоторых соединений, приме-
няемых в синтезе **
Соединение РкА Соединение ₽КА
MeCOCHpCOOR И МеСОМе 20
HgC (coor)2 <3 RCHgCOQR 24-25
MeOH 46 МеЗОИе 34
н2о 45,7 ин3 36
EtOH 48 сн4 >40
P-BuOH 49
*Г op д о н А., ка. М., 4975. С.73-77. Форд Р. Спутник хими-
* С a h 1 а г О. е.а. // Tetrahedron Lett. 1980. Vol.21.
Р.1433. 31
Поэтому для генерирования необходимой концентрации карбоаниона
кетона или эфира монокарбоновой кислота требуется более силь-
ное основание, чем водная щелочь или этилат (метилат) натрия
(последние могут быть использованы для получения карбоанионов
эфиров малоновой или ацетоуксусной кислот).
Как известно, основность соединения можно охарактеризовать
значением рКд сопряженной с ним кислоты, при этом используется
соотношение
рКв = 14 - рКА.
Как следует из табл.6, алкоголят, полученный из трет.-бу-
тилового опирта, является более сильным основанием, чем мети-
лат или этилат натрия. Еще более сильными основаниями оказыва-
ются анион диметилсульфоксида (так называемый димсил-натрий),
амиды щелочных металлов, литийорганические соединения. Сильны-
ми основными овойствами обладает также гидрид натрия.
Одно из самых распространенных оснований - трет.-бу-
тилат калия. Его готовят растворением металлическо-
го калия в безводном трет,-бутиловом спирте при нагревании, а
затем удаляют избыток спирта в вакууме. Это вещество хорошо
растворимо в ПФ и трет.-бутиловом спирте, умеренно - в диэти-
ловом эфире. Сухой препарат хранят в герметически закрытых
склянках. Вещество гигроскопично, с кислородам воздуха при по-
вышенной температуре вступает в экзотермическую реакцию, поэто-
му работу с ним рекомендуется вести в атмосфере азота.
Трет.-бутилат калия - одно иэ самых сильных оснований,обы-
чно используемых в синтезе,Он не вступает в побочные реакции,
связанные с окислительно-восстановительными процессами, столь
характерными для этилата натрия, обладает низкой нуклеофильно-
стью. Реагент употребляется при алкилировании кетонов, напри-
мер использовался при синтезе кортизона по Саретту (см. с.199)
и ланостерина по Вудварду:
<‘4'4^ ZMel,
г-ВиОк”
32
Трет.-бутилат натрия применялся при формилировании эфира моно-
карбоновой кислоты в синтезе пенициллина (см. с.200), в конден-
сации Дикмана: п
Трет.-бутилат калия оказался удобным основанием в реакциях <х»-
элиминирования, приводящих к образованию галокарбенов:
<4^01
Q + СНСЪ J-Ь £-BuOK-------
+ KCX + £-BuOH
Он используется также в реакциях Кижнера - Вольфа и при полу-
чении илидов серы и фосфора.
Другим очень полезным реагентом органического синтеза яв-
ляется диизопропиламид лития (ДИПАЛ). Про-
странственное экранирование азота в этом соединении делает его
слабым нуклеофилом, в то время как основность его, обусловлен-
ная низкой N—Н-кислотноетыо дииэопропиламина, очень высока.
Этот реактив обеспечивает в ряде случаев кинетический контроль
реакции (см. раздел 3.3), что позволяет получать менее стабиль-
ные соединения. МЛАД получают одним из двух способов:
1) действием алкил-, чаще всего бутиллития, на диизопро-
пнламин
1-Рт2НН + BuLi —— 1-Рг2МЫ + ВиН;
2) непосредственным взаимодействием металлического лития
С соответствующим амином в гексаметаполе (ГМФА):
г-Рг2№1 + bi—— f-Pr2HLi + 1/2 J^.
Реактив оказывается полезным для алкилирования монокарбоновых
Молот и кетонов, причем в последнем случае реакция идет с вы-
ООХОЙ степенью региоселективности по менее замещенному атому
углерода:
ДИПАА
MenCHCOOLi + RX-=-5!-HCMe2COOLi,
° »
RX
ДИПАЛ
S6X <2Х 33
С помощью ДИПАЛ удается проводить оксиалкилирование монокарбо-
нильных соединений, например бутиролактона
а H2C=0 .СОН
о^о ДИПДЛ
алкилировать или ацилировать другие слабые С-Н-кислоты, В каче-
стве примера дадим схему синтеза сесквитерпена купарена (25),те
в котором ДИПАЛ участвовал в двух стадиях: в формилировании (ак-
тивации сложного эфира перед реакцией диазопереноса) (J) и ме-
тилировании (<3) сложного эфира монокарбоновой кислоты:
О5,СгОа, МеЫ, PhSH,
<4 EtOH/H* О О’С -О HCOOEt/ДИПАА
( ) “ w— R. уч 1 -
у Аг vv COOEt Аг
TsN^EtjN
SPh (-TsWCHOL
дг'ХХЧ/\;00ЕЪ 4 Ar '
М.ХНБК Hi/Pt *,
(-HOSPh), ftr -ИХ *
6 EtOOC 7 Et0
Лг I)
PTiS-kz
COOEt
EtOOC
ЛАГ,
СгСЬг02_
Э
,0Н
s/X/'CO0Et 3
Rh2(0Ac)A
(-tQ
COOEt 5
Nlel/ДИПАА
л*-*т \ -------*
Rz e
(25)
Дг=п-СН3С6Н4
^Kametani T. е.а. //
Помимо названных выше реакций
щие: 1 - озонолиз арилциклогексена и
карбоновой кислоты; 2 - избирательное взаимодействие метиллк-
тия с карбонильной группой кетона с образованием спирта; J-
получение сульфида и активация сложного эфира перед диа^_д:р~
носом; 4 - диазоперенос как метод синтеза а,-диазозфиров; 5-
внедреыие карбена в связь С-з; G - "" «•"'•'^ипя и отщеп-
ление сульфиновой кислоты; Z, & а
новления.
* К a m е
И этерификация^полученяой_
диазопер^е-
_о „ - окисление”тиоэфира к отщеп-
> и 10 - различные метода восста
В последнее время очень широкое распространение получил
гидрид натрия как сильное основание, лишенное нук-
леофильности. Это соединение очень бурно реагирует с водой, при-
чем возможно самовоспламенение выделяющегося при реакции водо-
рода. По этой причине реагент следует защищать от контакта с
Влажными веществами и воздухом. Хранят его под слоем масла,
как и металлический натрий.
Гидрид натрия применяют для алкилирования, ацилирования и
карбоксилирования различных слабых G-H-кислот. Использование
гидрида натрия для внутримолекулярного алкилирования бицикличе-
ского кетона в синтезе твистана показано на с.206.А здесь при-
ведем примеры сложноэфирной конденсации
в алкоксикарбонилирования кетона
0=С(0Ме)2
Natl
Л
^^СОО/Ае
Димсил-натрий получают при добавлении мелко-
Взмельченного гидрида натрия в избыток ДМСО при нагревании до
65-70°С в атмосфере азота и используют в виде раствора в ДМСО.
Как основание димсил-натрий применяется для получения ре-
актива Виттига (см. с. 39), в конденсации Дикмана
0
реакции алкилирования кетонов, например при синтезе сескви-
Мрпена копаена (26 )й (J):
ДА
Anand N., Bindra T.S., Range па than S.
Art in organic synthesis. San Francisco; London;Amsterdam,1970.
Ы17.
В приведенной схеме внимания заслуживают также стадии оки-
сления алкена надкислотой (Л, синтез спиртов с помощью алкил-
35
34
Особенностью димсил-натрия как реагента является то, что он об-
ладает заметной нуклеофильностью (об использовании этого свой-
ства в синтезе говорится в следующем разделе).
2.5. Карбоанионы, стабилизированные серой и фосфором
Элементы Ш периода периодической системы, в особенности
сера и фосфор, способны стабилизировать соседний с ними карбо-
анионный центр. Считается, что причиной стабилизирующего дейст-
вия гетероатома является не столько участие его rf-орбиталей в
делокализации отрицательного заряда, сколько индуктивный эф-
фект гетероатомной группы.
Большую роль в синтезе играют карбоанионы серусодержащих
соединений. ДМСО обладает заметной кислотностью (см. тэбл.6).
При введении второго атома кислорода кислотность повивается,
например у диметилсульфона рКд = 23. Оба эти соединения обра-
зуют анионы при действии на них сильных оснований.
Димсил-натрий, как отмечалось эыше, может использоваться
в синтезе как нуклеофильная частица, способная алкилироваться
MeS(O)CH2Na + RHal ------»-MeS(O)CH2R
лития (4 и 7), дегидратация спиртов с помощью рос13, окисле-
ние вторичного спирта хромовым ангидридом (5) и гидрирование
алкена (0).
36
и ацилироваться
MeS(O)CH2Na + RCOHal ----- MeSCOXn^COR.
оь-Кетосульфоксиды, образующиеся по последней из этих реакций,-
интересные синтетические интермедиаты. С одной стороны, нали-
лие двух электронакцепторных групп при одном углеродном атоме
сильно облегчает процесс дальнейшего алкилирования или ацилиро-
вания соединения,с другой- восстановительное расщеплениеоь-ке-
тосульфоксидов позволяет удалить из молекулы метилсульфениль-
ный заместитель, что приводит к получению кетона. Так иэ слож-
ных эфиров получают метилкетоны:
Al/Hg
RCOOR’ + MeS(O)CH2Na-*-RCOCH2S(O)Me-------*~RCOMe;
в этой реакции можно применять и сульфон:
Me(CH2)^C00Et + NaCHgSOgMe-*-MeCCHgJ^COCHgSO^e
Zn/Hg
—*• Me(CH2)4COCHMeSO2Me---- Me(CH2)4COCH2Me.
NaH
Mel
Сульфоны и сульфоксиды с более сложными заместителями мо-
гут быть получены при окислении сульфидов надкислотой или пере-
кисью водорода. Примером получения и использования в реакции
сопряженного присоединения к оь, p-непредельному кетону такого
сульфоксида может служить синтез антибиотика
(27):*
кидамицинона
ОМе
МеО ОМе
(.ИБО
Z.ArSNa
1.ДИПАА
О
2. /==А
(-ArSOH)
МеО ОМе
*Н а п в е г Р.М., Rhee R.P. // 3. Org. Cham. 1980.
Vol.45. P.3O61. -
Заметной кислотностью обладают 1,3-дитианы и 1,3-дитиола-
ны (рКд~31), которые также находят широкое применение в син-
тезе. Незамещенный дитиан может быть получен взаимодействием
-1,3-дитиогликоля с ацеталем муравьиного альдегида в присутст-
вии зфирата трехфтористого бора:
з
Н2С(ОМе)2 + НЗ(СН2)ЛЗН----»-Н2СХ (СН2)Л (п=2,3).
^З^
Аналогично получают дитиолан при взаимодействии ацеталя форм-
альдегида с 1,2-дитиогликолем. Анион дитиана образуется при дей-
ствии на дитиан сильным основанием, например бутиллитием, Он
вступает во все реакции, характерные для карбоанионов: может
быть проалкилирован алкилгалогенидом или оксираном, оксиалкили-
рован карбонильным соединением или карбоксилирован. Полученные
в этих реакциях производные далее разлагают действием брома и
уксусной кислоты или сулемы и карбоната кадмия либо гидролизу-
ют, причем получаются соответственно новые карбонильные соеди-
нения, гидроксиальдегиды и гидроксикетоны, а-кетокислоты или
дикетсны:
RCH--0
HO/\ZCH=O
—— r2c-ch=o
он
—- RCCH = O
II
о
---*- НООССМе
и
38
Реакция представляет собой уникальный способ превращения альде-
гидов в кетоны, кетокислоты, о>, ^-непредельные карбонильные
соединения,В качество примера приведем синтез одного из аттрак-
тантов насекомых - 2-метил-6-метилен-4-гидрокси-2,7-октадиена:
1 + Н ’-w 11
Br~A Qj А •
Все возрастающее значение в синтезе приобретают илиды се-
ры и фосфора. И л и д а м и называют соединения, которые в од-
ной из своих граничных структур содержат отрицательно заряжен-
ный атом углерода в непосредственном соседстве с положительно
заряженным гетероатомом. Получают илиды действием сильных осно-
ваний на галогеноводородные соли триалкилсульфония или сульфо-
ксония (илиды серы):
о
Me SO СН2
, BuLi
Me2S + Mel—<- Me-jSV---------— Me2S=CH2,
Me?S-*-0 + Mel ——MeoS=CHo
d > Cj, c
или трифенилалкилфосфония: 1
+
1Ъ3Р + BrCH2R -* Ph-jPCHgR
Br
или алкилфосфонатов (илиды фосфора):
+ NaOR
RCH2Br + P(OEt)3 —— RCI^PfO) (0Et)2-----«-RCH=P(o) (oEt)2
Br“
Понятно, что в реакциях с органическими соединениями илиды про-
являют свойства нуклеофилов.
Наиболее важным свойством илидов серы является их способ-
ность переносить алкилиденовую группу на электрофильную двой-
ную связь с образованием трехчленного цикла. При этом сульфо-
яий- и сульфоксонийметилиды с карбонильной группой альдегидов и
кетонов образуют оксираны:
хо
'С=0 + НгС=5Мег—— -------снг- K2C=SMe24-0=C< .
О
39
В реакции с со, p-непредельными катонами сульфоксонийметили-
ды атакуют в первую очередь углерод-углеродную двойную связь,
что приводит к образованию производных циклопропана:
RCH“CH-CR=O + Me,S «СН, —- RCH - CH-CR=O .
1 \ /
0 CH2
Так же ведут оебя сульфонийметилиды, если отрицательно заряжен-
ный углеродный атом в них связан с электронакцепторной (карбо-
ноильной, нитрильной и т.п.) группой. Сульфонийметилиды без та-
кого стабилизирующего заместителя реагируют преимущественно с
карбонильной группой непредельных альдегидов и кетонов.
Образование оксиранов из насыщенных кетонов происходит сте-
реоселективно. Так, диметилсульфонийметилид образует с 4-трет.-
бутилциклогексаноном экваториальный эпоксид в результате кине-
тически контролируемого процесса:
Диметилсульфоксонийметилид в реакции с тем же кетоном образует
аксиальный оксиран в результате процесса, контролируемого тер-
модинамически:
Метилиды используются в синтезе многих природных соедине-
ний. Примером построения трехуглеродного кольца о их помощью
является синтез 2-алкилзамещенной 1-аминоциклопропанкарбоновой
кислоты (стадия 2 ):*
О
* В приведенном фрагменте схемы синтеза следует обратить
внимание еще на следующие стадии: /- реакция Кнёвенагеля: J -
перегруппировка Курциуса.
40
NH^O'ri
R
CONH,,
COOK
UNO;,, A
3
л ,NH,
R -^-4
COON
Реакция илидов фосфора с карбонильной группой альдегидов
или кетонов приводит к образованию алкенов:
Ph3P = C< + о=с<—>с=сС .
Это превращение называется реакцией Виттига. Что-
бы осуществить реакцию образования трифенилфосфонийалкилида
(так называемый реактив Виттига, см. выше), удобнее всего ис-
пользовать алкилиодиды (хлориды реагируют очень медленно). Для
отщепления галогеноводорода используют различные основания (в
вависимости от характера алкильной группы): алкоголяты натрия,
амид натрия, димсил-натрий или алкиллитий. Первая стадия реак-
ции проводится в растворе бензола или нитрометана, вторая - ре-
акция отщепления - требует более основного растворителя, тако-
го, как эфир или ТГФ. Что касается последней стадии - взаимо-
действия с карбонильным соединением, то выбор растворителя ока-
вывает определенное влияние на стереохимический результат ре-
акций, как будет видно из дальнейшего, и поэтому далеко не без-
различен.
Взаимодействие реактива Виттига с карбонильным .соединени-
ем имеет двухстадийный механизм: вначале карбоанионный центр
клида присоединяется к положительно поляризованному атому уг-
лерода карбонильной группы, затем в образовавшемся биполярном
коне происходит циклический сдвиг электронов, в результате че-
го образуется окись трифенилфосфина я алкен:
RCH-PPh, RCH PPh,
1-^ 3 —~ II +11 3 .
R'CH - 0" RfCH О
Устойчивость реактива Виттига находится в прямой зависи-
мости от способности углеводородного радикала рассредоточивать
отрицательный заряд. Среди соединений, обладающих достаточной
устойчивостью и вместе с тем высокой реакционной способностью,
Нолуживают внимания илиды, образуемые при действии на трифе-
НИЛфосфин эфиров а>-галогензамещенных кислот:
41
+ В; +
Ph,P + HalCH2COOR ---— Ph3PCHoC00R——?h,P-CHCOOR.
Hal-
Взаимодействие этих соединений с карбонильными соединениями при-
водит к синтезу сь, £-непредельных эфиров. Широков применение,
однако, имеет и незамещенный по углероду метилид. Он и его ви-
нилог использовались, в частности, в одном из методов синтеза
кальциферола (витамина Д) (28):
Разновидностью реакции Виттига является р е а к ц и я
Виттига - Хорнера (использование для образова-
ния иляда не фосфина, а производного фосфорной кислоты).В этом
случае достигается дополнительная стабилизация карбоанионногс
центра за счет делокализации отрицательного заряда на этой ки-
слорода:
(йО)2Р-CHCR *— (ro)2P -_CJ1CR .
0 0 О О
Возможно и внутримолекулярное проведение реакции Хорнера; осно-
ванием, отщепляющим протон, является гидрид натрия:
О
NaH
^WXOfy о°С
Достоинствами реакций Виттига и Хориера являются: 1) хоро-
шие выходы алкенов; 2) мягкие условия опыта; 3) возможность про-
42
ведения реакции с соединениями, содержащими кроме углеводород-
ных еще и сложноэфирные группы или кратные углерод-углеродные
связи; 4) возможность контролировать регио- и стереоселектив-
ность реакции. Что касается региоселективности, то в случае ре-
акции Виттига она очень высока по сравнению с методами образо-
вания двойных углерод-углеродных связей с помощью реакций отще-
пления, где всегда возможна миграция двойной связи или образо-
вание ее против правила Зайцева.
Стереонаправленность реакции Виттига зависит от условий ее
проведения: в кинетически контролируемых условиях
(при низкой температуре, в полярных апротонных растворителях, в
присутствии оснований Льюиса или при отсутствии карбоанионной
стабилизации метилидной части молекулы) происходит немедлен-
ная циклизация промежуточного биполярного иона, и реакция идет
как формальное [2+2]-циклоприсоединение. Промежуточное цикли-
ческое соединение сохраняет пространственную ориентацию заме-
стителей, существовавшую в момент сближения реагентов; такая
ориентация отвечает цис-расположению заместителей. При после-
дующем раскрытии четырехчленного гетероцикла и отщеплении моле-
кулы Ph.jP=O образуется до 98% цис-алкена:
В термодинамических условиях (при повы-
шенной температуре, в неполярных растворителях, в присутствии
солей, стабилизирующих дипольный ион, при условии карбоанион-
ной стабилизации углеводородной части молекулы или в присутст-
вии избытка основания) диполярная молекула оказывается сравни-
тельно долгоживущей и, испытывая внутреннее вращение, перехо-
дит в более устойчивую транс-конформацию до того, как насту-
пает ее распад. Это вращение приводит в итоге к образованию
алкена с транс-расположением заместителей:
43
RZ
Как пример использования реакции Виттига в синтезе природ-
ных соединений дадим заключительную стадию синтеза витамина А
(4):
СН»О
' Ph,P«=CHCtte“CHCOOR
0
COOR
ЛАГ (4)
и синтез 7,9-додекадиенилацетата - полового аттрактанта одного
из видов бабочек (29):й
Ph,P=CHCH»O Ph.P=CHEt
О*СН(СНг)эСООМе ------------0=СН-СН=СН(СНг)3С00/Ле —*--------
—»>EtCH=CHCH=CH(.CH1)5C00Me Ш!НвСНСН=СН(Сир5СНг0Ае.
£~ ZAct° Z~ £~
(28)
(см. также с.198, 202-203).
2.6. Применение алифатических диазосоединений в синтезе
Строение диазогруппы алифатических диазосоединений переда-
ется наложением нескольких мезомерных структур:
СН2-И в C!l2=N=N: ,
из которых первая сближает диазосоединения с илидами, с которы-
ми и в химическом отношении у диазосоединеяий много общего.
Как следует из первой и основной мезомерной структуры ди-
азоалканов.электроотрицательные заместители при атоме углерода,
«В е s t » a n H.J. е.а. // Tetrahedron Lett. 1979. Р.2467.
44
способные делокализовать отрицательный заряд, повышают стабиль-
ность соединений этого класса, электронодонорные, напротив, по-
нижают ее. По возрастающей уотойчивости диазосоединения можно
расположить в ряд: 1.1е2см2 < Месня, < CHgNg < HiCHN2 < Hi2cn2 ;
RCOOHN2 < ROOOCN2R < (RC0)2CN2 < (ROOC)2CN2.
В органическом синтезе чаще всего используются диазометан
и его ближайшие гомологи, диазокетоны и диазодикетоны, диазо-
эфиры, особенно диазоуксусный и диазомалоповый, а также оь-ди-
азо-р -кетоэфиры.
Алифатические диазосоединения получают различными метода-
ми в зависимости от их строения.
I. Диазометан и другие диазоалканы получают действием ос-
нований (водной щелочи) на производные N-алкил- Н-нитрозомоче-
винн, N-алкил- N-нитрозоуретана или соответствующего тозильно-
го производного:
R?CH-N-N=O
d I ио-
X .........— R2CN2 + R’OH + Y",
X=COOR', Y=HCO“; Y=CNO“; X=SO2Ie, Y=TsO“.
2. Диазоуксусный эфир можно получить методом прямого да-
азотирования эфира гликоколя:
H2NCH2COOR + NaNO2 + HgSO^—NgCHCOOR + NaHSO^ + HgO.
O°C
3. Синтез оь-диазо-р-дикарбонильных соединений осущест-
вляют методом Регитца - диазоперенссом от тозилазида к актив-
ной метиленовой группе под действием оснований:
РСО^
R,CO/
CH, + N,Тб
4 О
HNR,
—..6»'
РСОХ
(/СО""
CNz+HzNTe
f
R' = Alb, Аг, ОАЪХ.
Примеры использования этого метода см. на с.198,203.
4. Метод диазопереноса можно применять и для получения
диазомонокарбонильных соединений, если а-углеродный атом ак-
тивировать формильной группой, которая в реакции диазоперено-
оа самопроизвольно отщепляется:
45
f/CH-COOR НС°°Д- R'CHCOOR P'CM.COOR .
1 В I -TsNHCHO г
CH=O
Иопользование этого метода показано на о.34.
5. Для получения диазоалканов, главным образом арил- и
диарилдиазометанов, из соответствующих кетонов используют ме-
тод Бамфорда - Стивенса (расщепление тозилгидразонов кетонов
основанием):
PzC=NNHTs R2C=NNTs —— RzCNz4-ftrS(0)0" .
6. Наконец, диазометилкетонн получают действием избытка
диазометана на хлорангидриды кислот в присутствии триалкилами-
на (см. также примеры на с.28, 204):
NR*
RCOCL + CH2N2 —RCOCHN 2.
Алифатические диазосоединения - нестойкие вещества, легко
разлагающиеся под действием кислот, при нагревании, освещении,
в присутствии тяжелых металлов, поэтому их получают при пони-
женной температуре (от -30 до 0°С). Разложение может происхо-
дить со взрывом и(или) с самовозгоранием, так что хранить ди-
азоалканы не рекомендуется.Более устойчивые диазоэфиры и диазо-
кетоны могут сохраняться некоторое время без разложения, если
они предварительно тщательно освобождены от следов минеральных
или органических кислот или тяжелых металлов (рекомендуется до-
жать их в холодильнике в сосуде, помещенном в металлический ко-
жух с песком).
Диазоалканы обладают канцерогенными свойствами, а летучие
соединения, кроме того, при вдыхании их паров могут вызвать
отек дыхательных путей. Поэтому работать с этими веществами
надо с соблюдением всех мер предосторожности, указанных в соот-
ветствующих методиках.
Основные пути использования диазоалканов в синтезе следую-
щие: I) разложение с промежуточным образованием карбенов, кото-
рые далее вступают в реакции циклоприсоединения, внедрения или
перегруппировки (см. раздел 2.7); 2) взаимодействие с карбо-
46
нильными соединениями с образованием оксиранов или гомологич-
ных карбонильных соединений; 3) перегруппировка Вольфа, в част-
ности синтез гомологичных кислот и их производных по методу
Арндта - Эйстерта; 4) реакция [2+2Q -дипольного циклоприсоедине-
ния к активированным кратным углерод-углеродным связям с обра-
зованием производных пиразолина и пиразола, которые могут ис-
пользоваться как таковые или деазотироваться далее с образова-
нием производных циклопропана или циклопропена. Наконец, сам
диазометан часто применяется для получения метиловых эфиров
карбоновых кислот. Примеры этого последнего пути использования
диазометана в синтезе можно найти на с.26,28.
Реакции диазоалканов с карбонильными соединениями осущест-
вляются по схеме
R.
>0 + снгмг
К
R
R-C-O"
ch2-n*
CHZ-R
при этом получаются оксираны или гомологичные карбонильные сое-
динения. Образование оксирана облегчается электронакцепторны-
ми заместителями в карбонильном соединении. Эта реакция очень
похожа на соответствующую реакцию илидов серы.
Перегруппировка промежуточного биполярного иона в карбо-
нильное соединение катализируется водой, спиртами, кислотами
Льюиса. В случае несимметрично замещенных карбонильных соедине-
ний возможно образование двух нсвых карбонильных соединений. Хо-
тя отмечается некоторая региооелективность процесса в зависимо-
сти от строения исходного карбонильного соединения и условий
реакции,синтетическое значение имеет главным образом реакция
с циклическими кетонами, которая приводит к расширению кольца
(см. также с.204):
CH2N2
f
47
В основе синтеза Арндта - Эйстерта лежит перегруп-
пировка диазокетона по Вольфу. Она происходит
при освещении диазокетонов ультрафиолетовым светом или в темно-
те при действии серебряного катализатора:
RCOCNzRr
-О- PC-CR
-N, п
г L о
_ „ _^R
——О=С=С. ,
Перегруппировка приводит к образованию кетенов, которые легко
присоединяют различные нуклеофильные реагенты, образуя карбоно-
вые кислоты или их производные:
ПгС=С=О
+Н,0
r-i-— ЙгСН-СООН
R2CH-C00R'
—* r2ch-conr2 .
Так из любой карбоновой кислоты через диазометилкетон может
быть получен ее гомолог:
PCI, CH,N,
RCOOH ----i- RCOCL —RCOCHN,~^-RCH,COOH.
iijO
Пример использования этой реакции в синтезе см. на с.28.
Распространение этой перегруппировки на циклические диазокето-
ны позволяет сужать цикл, что особенно важно при получении сое-
динений с малым углеродным кольцом, так как этого трудно до-
стичь другими методами:
Перегруппировка по Вольфу диазо- 0 -дикетонов приводит к
образованию 0-кетокислот:
RCOCN-COR -М- RCOCHCOOH.
г Н,0 t
г R
Реакции с использованием перегруппировки Вольфа применимы для
работы с малыми количествами веществ.поскольку идут с хорошими
выходами и не осложняются побочными процессами. Пример исполь-
зования этой реакции см. на с.60.
Диазоалканы представляют собой 1,3-диполи. 1,3-д ипо-
л е м называется система А»В-С,в которой атом А имеет формаль-
ный положительный заряд и секстет электронов,а атом С является
анионным центром,имеющим свободную электронную пару .Вторая из
изображенных в начале раздела 2.7 мезомерных структур диазоалка-
нов удовлетворяет этому описанию. Взаимодействие такого дипо-
ля с непредельными соединениями состоит в циклическом сдвиге
электронов и приводит к образованию пятичленного кольца:
Хотя взаимодействие диазоалканов о непредельными соедине-
ниями является согласованным процессом, обе новые связи образу-
ются не вполне одновременно. Скоростьопределяющей стадией явля-
ется взаимодействие электроотрицательного атома (углерода) с
непредельным соединением, вследствие чего диазоалканы ведут се-
бя в реакциях как нуклеофилы и реагируют только с активирован-
ными двойными связями. Реакции идут региоселективно в соответ-
ствии с правилом Ауверса, согласно которому уг-
лерод диазоалкана присоединяется к 0-углеродному атому а», 0-
непредельннх соединений:
СООМе
Н2С = СН-СООМе !—(
Правило имеет исключения: диазоуксусиый эфир, например, присое-
диняется к эфиру 3-фенилпропиновой кислоты с образованием эфи-
ра З-фенил-1-пиразол-4,5-дикарбоновой кислоты:
49
PhCsC-COOR
+
NjCtICOOR
Ph COOR
COOR ‘
Реакция отере©специфична: имеет место цис-присоединение
диазоалкана к непредельному соединению. Например, из диазомета-
на и эфира цис-бутеновой кислоты получается цис-замещенный пи-
разолин, а эфир транс-киолоты дает в этой реакции транс-изомер
пиразолина:
Me COOEt
COOEt
На стереохимию продуктов оказывает влияние способность 1-пира-
золинов перегруппировываться в 2-пиразолины, отчего начальная
стереохимия продукта присоединения может быть искажена. Напри-
мер, в реакции эфиров фумаровой и малеиновой кислот с диазоук-
сусным эфиром образуется один и тот же изомер пиразолинтрикар-
бонового эфира (30):
ROOC COOR COOR
\=/ ROOC J-—N
+ —- '/
NjCHCOOR
ROOC
ROOC
(50)
(30)
Как уже отмечалось, пиразолины могут составить конечную
цель синтеза, но могут использоваться и далее для получения про-
изводных циклопропана. Так, разложение пиразолина, образовавше-
гося при взаимодействии диазометана и кетена при -78°С, дает
циклопропанон
CM?=C=O+CH,N, ——-
4 44 -n2
>=О,
50
а разложение пиразолина, образовавшегося при взаимодействии 2-
диазопропана с метоксидегидробензолом, возникшим при термолизе
диазокарбоксилата, приводит к образованию 3-метокои-7,7-диме-
тилбицикло[4,1,0] гептатриена-1,3,5:
МегСМг
2,7. Применение карбенов и нитренов в синтезе*
Карбены и нитрены представляют собой электронейтральные
промежуточные частицы, в которых атом углерода или азота окру-
жен секстетом электронов. Эти частицы могут находиться как в
синглетном, так и в триплетном состоянии. Для синглетной части-
цы характерна ^-гибридизация центрального атома (углерода
или азота), при котором гибридные орбитали заняты спаренными
валентными или неподеленными электронами, а -орбиталь остает-
ся вакантной:
Такие частицы в реакциях являются электрофилами, поскольку стре-
мятся заполнить свою р -орбиталь.
Секстетные частицы в триплетном состоянии обладают свой-
ствами свободных радикалов, ибо в этом случае преобладает стре-
мление к спариванию электронов путем взаимодействия о другой
радикальной частицей. В зависимости от условий карбены и нитре-
ны возникают в химических реакциях либо в синглетном, либо в
триплетном состоянии. Для синтетических целей больше подходят
* 0 строении, методах генерирования
способности карбенов см.: С------- -
ческого синтеза / Под ред.
нах см.: С е м е н о в В.П., _ . „ „ ........... _ ..... _ .
л с б л и н К.А. Нитрены в реакциях с ненасыщенными соединения-
и общей реакционной
Современные методы органи-
Б.В.Иоффе. Л., 1980. Гл.1. 0 нитре-
, Студенников А.Н., 0 г-
ми // Курн. Всесоюз. хим. об-ва им.Д.Й.Менделеева. 1979. Т.24.
М 5. С.485.
51
синглетные частицы. Приведенные ниже методы генерирования в ос-
новном дают именно синглетные карбены и нитрены.
Из карбенов в направленном органическом синтезе
наибольшее применение находят дигало-(дихлор- и дибром-)карбе-
ны, карбонилкарбены и некоторые алкилкарбены. Существуют два
основных метода их генерирования.
1. Разложение алифатических диазосоединений, преимущест-
венно в присутствии металлических катализаторов. В роли ката-
лизаторов чаще всего используются медь, ее соли, а также соли
родия:
R,CN, R,C: + N .
2 2 KQltlQJlUiiCLinop 2 2
R = H, алкил, арил, COOR', COR'
Считается, что в этих условиях возникает не свободный карбен,
а комплекс карбена с металлом, соответственно медный или родие-
вый карбеноил, который ведет себя в реакциях подобно синглетно-
му карбену.
2. Реакция а,-элиминирования галогена, галогеноводорода
или другого фрагмента от полигалогенметанов или их функциональ-
ных производных с помощью сильных оснований:
-X"
R = PhHg, COONa
RCXj СХ“---------- X" + ХгС:
R=H;B:=NaOR, BuLi,
NaOH+HjO+ТЭбЛХ
X=Cl, Br
В роли основания могут выступать алкоголяты натрия, бутиллитий,
концентрированная водная щелочь в присутствии так называемых
катализаторов межфазного переноса, например в присутствии три-
этилбензиламмонийхлорида (ТЭШ). Иногда реакция происходит и
без добавления основания, термически.
В синтетических целях используются следующие свойства кар-
бенов: 4) [1+2]-циклоприсоединение их к двойным и тройным уг-
лерод-углеродным связям с образованием производных соответст-
венно циклопропана и цяклопропена; 2) внедрение в связи С-Н,
52
Э-Н, С-Э, где Э - азот, кислород, сера или галоген; 3) пере-
группировки карбенов.
Циклоприсоединение синглетных карбенов и карбеноидов к
двойной углерод-углеродной связи идет цис-стереоспецифично.Эта
реакция имеет в синтезе двоякое значение. С одной стороны, она
представляет собой способ создания трехуглеродного цикла, со-
ставляющего элемент структуры ЦС. Примером являются синтезы
бульвалена и бензоциклопропена, приведенные в Приложении,а так-
же получение хризантемовой кислоты - основы природных пиретрои-
дов:
COOR
Си
+ N2CHC00R
' 4 -Nz
или полициклического остова (J) сесквитерпена ишварона*
СНВг,,
9 9 NaOH,
VS ffyi K0Hr if^KS T35AX„
Me Li
4
С другой стороны, циклопропаны очень широко используются
как промежуточные соединения в синтезе веществ, не содержащих
в своем составе трехчленных колец.
Чтобы циклоприсоединение не сопровождалось С-Н-внедрением
т.е. для повышения региоселективности реакции, разложение ди-
азосоединений ьедут в присутствии катализатора. Термическое и
фотолитическое разложение дает слишком богатую энергией и по-
этому малоизбирательную частицу. Вследствие электро!ильности
карбенов присоединение идет с наибольшей скоростью по богатым
м
Cory R.U., Burton Chan D.M.T. е.а.
// Caned. J. Chem. 1994. Vol.62. Р.19О8.
ria схеме приведены также другие важные в синтезе реакции:
1- реакция аилюз - Альдера; 2 - восстановление кетона по ({иж-
неру - Вольфу; 4 - генерирование карбена из дибромида, внутри-
молекулярное внедрение его в связь С-Н.
электронами двойным связям ди- и тризамещенных алкенов. Присое-
динение карбенов к электрофильным двойным связям оь, £-непре-
дельных карбонильных соединений идет обычно с невысоким выхо-
дом или вообще осуществить не удается.
Циклоприсоединение часто проводят внутримолекулярно, при
этом повышается регио- и стереоселективность процесса. Внутри-
молекулярное циклопропанирование алкена описано на с.204 (син-
тез бульвалена); другим примером может служить одна из стадий
получения простогландина (см« с.198) или митомицина в (см.
с.203).
Иопользование карбонилциклопропанов как интермедиатов в
сложных синтеэах основано на особенностях строения трехуглерод-
ного кольца. Известно, что оно обладает повышенным запасом
энергии ("энергия напряжения"), которая выделяется в реакциях,
идущих с раскрытием кольца, что делает такие реакции энергети-
чески выгодными. В карбонилциклопропанах электронная плотность
распределена неравномерно: вследотвие взаимодействия <к> -орби-
тали карбонильной группы с орбиталями углеродных атомов кольца
(напомним, что эти орбитали имеет повышенный р-характер) свя-
зи, прилегающие к заместителю,0^ - С2 оказываются менее проч-
ными, чем связь, противолежащая заместителю, С2 - Сд. Вследст-
вие этого наблюдается высокая степень региоселективности при
раскрытии трехчленного кольца: в циклопропилкетонах и циклопро-
панкарбоновых кислотах рвутся обыкновенно связи между С^- и С2.
Разрыв может происходить под воздействием различных реагентов:
каталитически возбужденного водорода, протонных и льюисовых ки-
слот, различных оснований. При этом нуклеофильная частица всег-
да присоединяется в положение 2, а электрофильная - в положе-
ние I циклопропанкарбоновых кислот и циклопропилкетонов, что
является следствием механизма реакции
дУ-конфигурация R-конфигурация
Nu: = RNH2> RO', (R00C)2CH“, PhS"
54
C=0 + H
i
R
ОН л-
R
Ъг?-он -
R .
О
R
А H R
В случае нуклеофильного раскрытия кольца наблюдается высокая
степень стереоселективности процесса: присоединение нуклеофила
сопровождается обращением конфигурации при С2. Присоединение
электрофила идет обычно с рацемизацией. Примеры использования
циклопропанкарбоновых кислот и циклопропилкетонов в синтезе да-
ны на с.198 (раскрытие кольца протонными кислотами), с.203
(раскрытие кольца аминогруппой) и в приведенном ниже примере
синтеза трициклического остова сесквитерпена синалурена:* ••
Циклопропанкарбоновые кислоты, имеющие при алкоксиль-
ную или силоксильную группу, испытывают легкую, часто самопро-
извольную перегруппировку в соединения с открытой цепью угле-
родных атомов:
R\ N^CHCOOR
Аналогично ведут себя винилоги алкоксициклопропанкарбоновых ки-
слот. На этом основан синтез полинепредельных кислот и спир-
тов, представляющих интерес ввиду их биологической активности.
Перегруппировка идет стереоселективно. Примером использования
этого свойства замещенных циклопропанов является синтез ацета-
та 7,9-додекадиенола - феромона одного из вредителей вино-
градника :«*
*
Attah-Ponu S.K., A u t о z а к К., А 1 w а г d
S.J. е.а. // Canad. J. chem. 1984. Vol.62. Р.1717.
•• Ш о с т а к о в с к и й В.М., Салтыкова Л.Е.,
Васильвицкий А.Е., Нефедов О.М. // Тезисы
1У Всесоюз. конф, по химии карбенов. М.,1987. С.150.
55
он он
Циклоприсоединение карбенов к сопряженным диенам лишь в
исключительных случаях дает {,4-аддукт, циклопентен; в подавля-
ющем большинстве случаев образуется производное винилциклопро-
пана, а при избытке источника карбена - дициклопропил:
Винилциклопропаны представляют собой соединения, которые отно-
сительно легко, а главное - региоселективно изомеризуются в со-
ответствующие производные циклопентена. Таким образом, две по-
следовательные реакции - циклоприсоединение и изомеризация -
являются эквивалентами [4+1]-аннелирования. Эта методика позво-
ляет получать весьма сложные молекулярные структуры с третич-
ными и четвертичными углеродными атомами, принадлежащими одно-
временно нескольким циклам:
Примером использования этой схемы в синтезе является получение
56
колец C,D и Е пентациклической структуры ретигерановой ки-
слоты (31):^
Легкость, с которой осуществляется винилциклопропан-цикло-
пентеновая перегруппировка, объясняется не только напряжением
трехуглеродного цикла, но и тем обстоятельством, что при его
гомолитическом раскрытии образуется стабилизированный мезомери-
ей аллильный радикал. Понятно, что при наличии рядом с трех-
членным кольцом двух винильных групп стабилизация промежуточно-
*Hudlicky Т., Short R.P. // J. Org. Chem.
1982. Vol.47. P.1522.
В синтезе использованы: 1 - перегруппировка Фаворского; 2-
озонолиз как метод синтеза карбонильного соединения; J- алки-
лирование fi-дикарбонлльного соединения в присутствии Nall;
4 - декарбоалкоксилирование р-кетоэ^ира; S- реакция Рефор-
матского; б- дегидратация в присутствии осноьанл.; 7 - синтез
диазокетсна; 8 - циклопропанирование акрилового эфира сульфо-
нийметилидом.
5?
го радикала будет еще больше и перегруппировка будет осущест-
вляться еще легче. Перегруппировка дивинилциклопропана предста-
вляет собой частный олучай так называемой перегруппи-
ровки Коупа, которую испытывают в определенных усло-
виях все 1,5-гексадиены:
Следствием перегруппировки Коупа является образование при вза-
имодействии карбенов с одноядерными ароматическими углеводоро-
дами производных циклогептатриена
а также флуктуирующая структура бульвалена (8). В синтезе эта
перегруппировка используется для получения азуленов
катиона тропилия*
Другая группа небензоидных ароматических соединений - про-
изводные катиона циклопропенилия - также может быть получена
карбеновым синтезом:
* В синтезе использована также реакция Хунсдикера - Боро-
дина (2).
Ь8
Cl Cl 4
л
:CCl, > \ HO” /'iN
PhC=CPh-----X- pTiC=CPh PTiC CPh ,
„ Ph Cl Ph
xCl / \ -Cl <'+>\
PhCsCPh-------- PHC=CPh Ph-C &C-Ph .
+СГ
Все возрастающее значение приобретают в синтезе реакции
внедрения карбенов. Внутримолекулярное внедрение медного и ро-
диевого карбеноида в связь С-Н оказалось удобным методом созда-
ния пятичленных карбоциклов. Внедрение идет региоселективно с
убывающей скоростью в ряду: СН > СН2 > СН3. Аллильные и бен-
зильные С-Н-связи оказались менее активными, чем С-Н-связи на-
сыщенных соединений. В присутствии родиевого катализатора внед-
рение в третичные С-Н-связи преобладает над циклоприсоединени-
ем, но вторичные и первичные С-Н-связи менее активны, чем свя-
зи С=С. Замена катализатора на медный ведет к преобладанию цик-
лоприсоединения во всех случаях. Напротив, комплекс двухвалент-
ного палладия с бензонитрилом в качестве катализатора разложе-
ния диазосоединения способствует генерированию карбонилкарбена,
который скорее внедряется во вторичные и третичные С-Н-связи,
нежели присоединяется к кратным связям. Пример использования
реакции внедрения содержится в схеме синтеза пенталёнолактона
(32):*
* Т a b е г D.F., Schuchardt J.L. // J. Amer.
Ghent. Зое. 1935. Vol.107. Р.5289.
На схеме приведены следующие важные синтетические прие-
мы: 1 - алкилирование кетона в присутствии гидрида натрия;
2 - получение диазокетона и перегруппировка его по Вольфу как
метод сужения кольца циклоалканона; 3 - ацилирование литийор-
ганического соединения и реакция диазопереноса; 4 - С-Н-внед-
рение родиевого карбеноида в связь С-Н; S - селективное восста-
новление кетона боргидридом натрия и дегидратация спирта в
присутствии дициклогексилкарбодиимида(ДЦК); 6- окисление про-
стого эфира хромовым ангидридом.
53
TsN3,Et3N, (С0С1)г,
О (1СНгСНг)20, J <0 MeOH.to, НООС Л°\ LiCH2C00Me’
UOIi’ Д ТаНэ>ЕЦМ
Достоинства метода синтеза циклопентенов путем внедрения
карбеноида в С-Н-связь очевидны: в отличие от других методов
замыкания цикла (см. раздел 4.5), для которых требуется нали-
чие двух ФГ в исходных соединениях, здесь достаточно одной,при-
чем за одну стадию синтеза удается достичь большого усложнения
молекулы.
Определенное значение в синтезе имеют также реакции внед-
рения карбеноидов в аллильные и бензильные связи между углеро-
дом и гетероатомом. Реакция начинается с образования илида, ко-
торый далее испытывает 1,3- или 2,3-сигматроппый сдвиг, приво-
дящий к образованию продукта внедрения:
3 2 1
X
3 2 1
R2C-X+'
3 2 1/
C = C-C-CXR7/
it 2
X=Hal,6R, NRj.
В первом случае образуется продукт нормального строения, во
втором - перегруппированный. Перегруппировка,, сопровождающая
внедрение в пропаргильную связь, приводит к образованию эфиров
алленовой структуры:
60
Ме-С = С-СНгХ
МгСНСООК Me
ROOCCHX
X=CL, SR.
В синтезе природных соединений и их аналогов реакции внед-
рения карбенов оказались удобными для получения пятичленных кар-
бо- (см. с.34) и гетероциклов
а также аналогов пенициллина
X = 6r, 5R, SeR.
Этот же метод использовался в синтезе аминокислоты через оо-га-
логензамещенную кислоту:
Br NPhl N и NH2
Внедрение карбенов между водородом и гетероатомом приме-
няется для получения некоторых р-лактамных антибиотиков
аминокислот
+ НгЫСНгРЪ -*• PhCHjNH -/
COOR COOR COOR
формамидов
Ме>|1
Ph
Ме^NCHcJ -^2— *e^NCH=O ,
Phz J . Ph
61
кремнийорганических соединений
N-CKCOOR
Me,SiH -~------— Me,<SiCH,COOR .
3 Си з г
Особой областью использования дигалокарбенов и полученных
из них дигалоциклопропанов является синтез с их помощью кумуле-
новой системы связей. Гем-дигалоциклопропаны испытывают под
воздействием алкиллития дегалоидирование до карбенациклопропа-
нов, которые могут изомеризоваться в алленн. Повторение опера-
ций циклоприсоединения дигалокарбена к аллену и дегалоидирова-
ния метилендигалоциклопропана позволяет получать кумулены со
значительной длиной кумулированных двойных связей:
Вт Вг г п
;СВ\ RLV х,_______________________:СВт\
Вг Вг
Применение карбенов в синтезе сложных органических соеди-
нений год от года растет.
Нитрены пока не нашли в синтезе сложных органичес-
ких соединений столь широкого применения,как карбены.хотя по-
тенциал их реакций достаточно высок.Различают так называемые
С-,0- и N-нитрены соответственно тому,с каким из этих атомов
связан секстетный атом азота. Наибольшее применение в синтезе
имеют С-нитрены, а именно алкоксикарбонил- и цианонитрены. Для
получения их используют, главным образом, два метода:
I) термическое или фотолитическое разложение азидов и не-
которых других соединений:
RN-Z Afo— RN: + Z. , Z=Nt, NR3, 0P(0R)3, CO И др ;
2) реакции oc>-элиминирования:
RNXY .-B:.^RNY~-------— Rii: + Y“ , Y^OSO^r и др .
Для нитренов так же, как и для карбенов, наиболее характерны
реакции [1+2]-циклоприсоединения к кратным связям, причем син-
глетные частицы реагируют цис-стереоспецифично. В реакции с
аренами в результате перегруппировки Коупа (промежуточно
62
образовавшегося азаноркарадиена) получаются азепины (схема 3).
QZ
Схема 3. Основные реакции нитренов.
Для нитренов характерны также реакции внедрения в С-Н- и
N-H-связи. Относительные скорости внедрения нитренов в первич-
ные, вторичные и третичные С-Н-связи различаются гораздо силь-
нее, чем у карбеноидов. Склонность к циклоприсоединению у ни-
тренов более выражена, чем к внедрению. Вообще, эти частицы
реагируют более избирательно, чем карбены.
В реакции синглетных нитренов с цис-алкенами возможно об-
разование син- и анти-аддуктов.Обычно они обладают низким барь-
ером инверсии и легко превращаются друг в друга, но в некото-
рых случаях инверсия бывает затруднена, и тогда можно получить
стереоспецифичный продукт.
Нитренам трудно приписать определенную фильность, анало-
гичную фильности карбенов. В реакции о изопреном преимуществен-
но атакуется более замещенная С-С-связь, но в диметилаллене ре-
акция идет по менее замещенной связи. В отличие от карбенов ни-
трены присоединяются к углерод-углеродным двойным связям оь,
непредельных карбонильных соединений. Успешно идут реакции цик-
лоприсоединения по кратным связям углерод - гетероатом:
R
।
\ ... :NR \
/=*=*ЫАг--------- И-Ar .
В практике направленного органического синтеза, как отме-
чалось выше, тлеется немного случаев использования свойств ни-
тренов. Здесь в качестве примера приведем синтез трициклическо-
го азиридина S3
2»8. Окислительные и восстановительные
конструктивные реакции
Хотя конструктивные реакции в большинстве своем предста-
вляют собой изогипсические процессы, есть несколько окислитель-
ных и восстановительных конструкций, которые играют немалую
роль в синтезе. Остановимся на трех из них.
Реакция Глазера состоит в окислительной
конденсации ацетиленидов меди в спиртово-аммиачном растворе в
присутствии кислорода воздуха:
Си*, О,
RCsCH-------RC = C-C = CR.
Реакция идет успешно и с ацетиленидами, имеющими различные функ-
циональные группы. Выходы достигают 90%. Механизм реакции мож-
но представить схемой
RC = CH W RC=С“ + Н*,
RC = С” + Си1* -—•> RC =С- + Си*,
2RCBC- — RC = C-C = CR.
В синтезе окислительное сдваивание ацетиленов используется для
получения полиинов. Так был, в частности, получен антибиотик
агробицин:
НОС Н2С =С“С = СН +НС = ССООМе
CuCl, MHaCL
НА"*
Н0СН2(С=С)3С00Ме —
NH,
-Л-носнг(с=с)3сон!(г.
64
Введение в реакцию Глазера диацетиленов о терминальными трой-
ными связями позволяет получать циклические соединения. Так
был получен [18]-аннулен:
Альтернативой окислительной конденсации ацетилена являет-
ся реакция Ходкевича - Кадио, которая состоит в конденсации
бромацетиленов с монозамещенными ацетиленами в присутствии од-
нохлористой меди и основания:
RC=CBr+HC = CR' CU ’ RC=C-C=CR*.
Здесь тоже возможно участие ацетиленовых соединений с разными
ФГ. Эта реакция представляет собой изогипсическую конструкцию.
Достоинством метода Ходкевича - Кадио является то обстоятельст-
во, что в реакцию могут быть введены разные ацетиленовые соеди-
нения, в то время как реакция Глазера применима в основном к
синтезу симметричных диацетиленов.
Ацилоиноваяконденсация состоит в
превращении сложных эфиров в а> -гидроксикетоны при восстанов-
лении металлическим натрием в инертном растворителе с последую-
щим гидролизом:
RCOOEt-bNa — t36°C- R-C-CH-H .
эфир п I
О ОН
Реакция имеет радикальный механизм, который может быть выражен
схемой
О 0" 0“ 0“ 0 0
и +2₽“ I • • -топ- и и
2R-C-0R-2R-C-0R—* R-C-C-R-^4-R-C-C-R-*
• I I
OR OR
65
+2е~
0“ (Г 0" 0" 0 ОН
I I II х*?Н* П I
R-C-C-R--------- R-C=C-R Т£П»., R-C-ch-R .
• •
Малейшие следы кислорода препятствуют реакции, так как происхо-
дит связывание анион-радикалов с образованием пероксидов аци-
лов и алкоголятов.Реакцию ведут в атмосфере сухого азота.
Большое значение имеет возможность проведения реакции вну-
тримолекулярно. Это один из способов получения больших циклов.
Так были получены 2-гидроксициклодеканон
Xv^COOR Na х'хх'у)
4x\xC00R
90%
и один из первых катенанов
Ацилоиновая конденсация конкурирует с двумя другими про-
цессами, происходящими в системе сложный эфир - металлический
натрий. Один из них - это сложноэфирная конденсация, которая
становится основной реакцией в присутствии хотя бы следов спир-
та. Другой процесс, напротив, требует большого избытка как
спирта, так и натрия и состоит в восстановлении сложного эфира
до спирта (восстановление по Буво - Блану). Обеих этих побоч-
ных реакций удается избежать, если вести ацилоиновую конденса-
цию в апротонном растворителе - эфире или ксилоле.
Восстановление кетонов до пи-
наконов - еще одна восстановительная конструкция. Реак-
ция осуществляется при действии на кетон амальгамированным маг-
нием или алюминием в растворителях, не имеющих подвижного водо-
рода (например, в бензоле):
66
В синтезе сложных соединений пинаконы используются далее в пи-
наколиновой перегруппировке (см. раздел 4.5).
2.9. Некоторые деструктивные реакции и перегруппировки
Деструктивные реакции играют важную роль в синтезе слож-
ных органических соединений, хотя они и ведут к укорочению, а
не к наращиванию углеродного остова. Из общего курса органиче-
ской химии известны реакции декарбоксилирования моно- и особен-
но гем-дикарбоновых кислот (и декарбоалкоксилирования их эфи-
ров), реакции кислотного и кетонного расщепления замещенных
р -кетоэфиров, реакции озонолиза алкенов как метод получения
карбонильных соединений. В данном пособии приведено немало при-
меров использования подобных реакций в направленном синтезе
(см., например, с.28 , 34 , 42 , 57 , 78, 102, 120, 151, 202). Де-
структивными являются и такие реакции, как дезалкилирование
аренов в присутствии хлористого алюминия (с.82), снятие фор-
мильной защиты а>-ыетиленовой группы кетонов (с.101), ретро-
диеновый распад (с.205), расщепление циангидринов по Волю
(с.200) и ряд перегруппировок, состоящих в миграции алкильной
группы от атома углерода к гетероатому. В этом разделе речь
пойдет о некоторых деструктивных реакциях, которые ранее не
упоминались.
В синтезе гомологичных альдегидов и кетонов использует-
ся комбинация конструктивной реакции Дарзана и деструктивной
реакции декарбоксилирования глицидной кислоты с изомеризацией
оксирана в карбонильное соединение. Реакция Дарза-
на - синтез глицидных эфиров конденсацией альдегидов или ке-
тонов с эфирами сь-галогензамещенных кислот под действием ос-
нований:
67
D
>С=О + НаЪСНС .
COOR
В:
'?”?"coor'
L (Г наг
„л
*»Л _ А
-Hal" " \ / ''COOR1
о
Реакцию проводят в эфире, в атмосфере азота.В основном исполь-
зуют хлор-, бром- или иодзамещенный эфир уксусной, пропионовой
или масляной кислота. В качестве основания применяют зтилат на-
трия, металлический натрий, его амид, трет.-бутилат калия. Вы-
ходы составляют от 20 до 70$. В реакцию вступают алифатические,
алициклические, ароматические, жирноароматические и гетероцик-
лические альдегиды и кетоны. Побочными процессами являются кро-
тоновая конденсация исходных карбонильных соединений, перегруп-
пировка продуктов реакции в эфир оь- или ^-кетокислоты, 0-
или С-алкилирование карбонильного соединения. Последний про-
цесс особенно характерен для эфиров бром- и иодзамещенных кар-
боновых кислот.
Перегруппировка глицидных эфи-
ров осуществляется в кислой среде и приводит к образованию
гомолога исходного карбонильного соединения, участвовавшего в
реакции Дарзана:
Механизм этого превращения можно изобразить схемой
,0
R .COOR' Н,0* R R ,fi"
е Vv /"’'и
R хй"
—- ОН-С
Примером использования этой последовательности реакций для го-
мологизации альдегида служит одна из стадий синтеза витамина
А (см. с.202).
Реакция Хунсдикера - Бородина
состоит в разложении серебряных или ртутных солей кислот моле-
68
кулярным бромом с образованием алкилбромидов, содержащих на
один атом углерода меньше, чем исходная кислота:
RCOOAg + Вгг ——RBr +С0г+ AgBr .
Реакция имеет радикальный механизм:
RCOOAg + Вг^---- RCOOBr + AgBr ,
RCOOBr------ RCOO- +Br-,
RCOO» ----CO2+R- ,
R« +RCOOBr-----»-RBr + RCOO- и т.Д.
Она осуществима с солями кислот, содержащих до 17 углеродных
атомов в цепи, с алициклическими кислотами. Большое значение
эта реакция имеет для получения циклоалкилброМидов, содержащих
3-4 атома углерода в кольце. Такие бромиды не удается синтези-
ровать обычными методами,так как малые циклы легко раскрываются
как при действии молекулярного брома,так и в реакциях нуклео-
фильного замещения гидроксила, стоящего при углероде трех- или
четырехчленного кольца. Пример использования реакции Хунсдике-
ра - Бородина можно видеть в синтезе бромциклопропана:
СООН
HgO
Вгг
— Вг
43%
Разложение этим методом солей ос»-кетокислот приводит к
образованию бромангидридов:
RCOCOOAg + Вгг----- RCOBr.
Аналогично из солей ос»-гидроксикислот получаются альдегиды,
а из солей оь-галогензамещенных кислот - поллгалогенпроизвод-
HUe: RCHOHCOOAg +Вгг------RCH=O,
RCHFCOOAg +6гг----- RCHFBr .
Последняя реакция используется для получения смешанных дигало-
генидов.
Окисление альдегидов и кетонов по методу Байе-
ра - Виллигера состоит в превращении карбонильных
59
R-C-R
п
О
соединений под действием надкислот в сложные эфиры по схеме
Н,0,
R-C-OR .
л
О
Реакция идет в мягких условиях с удовлетворительными выходами
и очень избирательно. Миграционная способность групп R пропор-
циональна их способности отдавать электроны в соответствии с
механизмом
R х 2
C=O+RC
R,z 'О—ОН
+'o-<°
4R*J
. .ОН R Гон
R1zC\)-O-C*0, R,zC,\)* +
L V 4—'
--R-CZ .+ НОС' .
or’ rz
Отсюда следует, что с наибольшей легкостью к атому кислорода
перемещаются третичные и вторичные радикалы, а из альдегидов
получаются эфиры муравьиной кислоты.
Область наибольшего применения реакции Байера - Виллиге-
ра - окисление кетонов с вторичными радикалами и алицикличе-
ских кетонов. При этом из метилкетонов получаются зфиры уксус-
ной кислоты с выходами 58-87^:
Л РТ1С0,Н ^0
PhCH-C^ ---------S—.p-hCH-O-C.
L. Me ।
Me Me
Me
^0
,C^U PhCO,H
Qf Me d-
67Я
О-С* °
Ле
56%
Окисление циклоалканонов приводит к образованию лактонов:
Другой ппимер этой реакции приведен на с.84.
70
Наилучшими окислителями являются надкислоты - надуксусная,
трифторнадуксусная, надбензойная, мононадфталевая. В некоторых
случаях целесообразно использовать перекись водорода или моно-
надсерную кислоту. Реакция применяется для получения спиртов
из метилкетонов ряда полициклических терпенов и стероидов, на-
пример
диацетат прегнан-3,12-диол-20-она превращается таким способом
в триацетат норпрегнантриола.
оь-Дикарбонильные
сляются до ангидридов,
слот:
соединения в инертных растворителях оки-
а в щелочной или кислой среде - до ки-
СООН
С03Н
Альдегида окисляются в кислоты. Если вести реакцию при
нагревании, то можно получить формиаты. Этот метод позволяет
укорачивать углеродную цепь альдегида на один атом углерода,
т.е, получать ближайший низший гомолог альдегида:
Выбор растворителя определяется характером образующегося
соединения. Температура опыта меньше 45°С, время - от несколь-
ких часов до нескольких недель. За ходом реакции следят по на-
личию непрореагировавшей надкислоты (титрованием пробы реак-
ционной смеси иодом). Как и все реакции, связанные с использо-
ванием перекиси водорода и надкислот, реакцию Байера - Вилли-
71
гера следует проводить с осторожностью, поскольку эти соедине-
ния взрывоопасны.
Перегруппировка Фаворского со-
стоит в превращении оь-галогенкетонов в карбоновые кислоты или
их производные под действием оснований:
Hal.
СН-С = О
RX V
R ч
В;
эфир
Сп — G
чв
Роль основания могут выполнять щелочи, алкоголяты щелочных ме-
таллов или амиды. В реакцию вступают алифатические, алицикличе-
ские, ароматические альдегиды и алкилкетоны. Перегруппировка
алициклических кетонов сопровождается сужением цикла, что име-
ет особое значение для получения малых циклов:
□f0 о-соон.
Вг
Перегруппировка Фаворского может протекать по различным
механизмам. Как было установлено с помощью меченых атомов и
улавливанием промежуточных продуктов, во многих случаях проме-
жуточно образуются циклопропаноны:
В случае 2-бромциклобуталона, а также оь-галогенкетонов,
не содержащих в оь-положении атомов водорода, процесс идет со-
гласованно:
Реакция успешно применяется в химии стероидов, при синте-
тезе оильноразветвленных ациклических карбоновых и циклоалкан-
72
карбоновых кислот. Побочными процессами являются образование
эпоксиэфиров, а»-гидроксиацеталей и <х»-гидроксикетонов. На-
правление реакции существенно зависит от природы используемого
основания. Например, в присутствии метилата натрия образуется
эпоксид, а трет.-бутилат калия способствует перегруппировке:
ООМе
0
MeONa
t-BuOK
Of-Bu
Образующиеся при перегруппировке кислоты могут быть подвергну-
ты реакции декарбоксилирования. Именно этот вариант перегруппи-
ровки Фаворского использовался, в частности, на заключительных
стадиях синтеза кубана (см. с.205). Другой пример перегруппи-
ровки см. на с.57.
оо-Галогензамещенные циклоалканоны, содержащие от 6 до 10
атомов углерода в кольце, дают кислоты с выходом от 40 до 75%.
Для осуществления перегруппировки, приводящей к образованию
сложных эфиров или амидов, в качестве оснований следует приме-
нять алкоголяты или амины соответственно.
3. РЕАКЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП:
ПРОБЛЕМЫ РЕГИОСЕЛЕКТИВНОСТИ КОНСТРУКТИВНЫХ РЕАКЦИЙ
ЗЛ. Значение реакций функциональных групп в синтезе
Реакции ФГ не создают углеродный остов молекулы и поэтому,
строго говоря, не являются необходимыми при образовании слож-
ных молекул. Однако соединения, лишенные ФГ (насыщенные углево-
дороды), как уже было сказано, не вступают в конструктивные ре-
акции и для синтеза бесполезны. Каждая конструктивная реакция,
кроме реакции Вюрца и некоторых реакций циклоприсоединения, ос-
тавляет после себя в продукте реакции одну или две новые ФГ.
Идеальным синтезом был бы, очевидно, такой, который в каждой
последующей стадии использовал только те ФГ, которые создала
предыдущая стадия. В этом случае, как кажется, реакции ФГ тре-
бовались бы лишь для окончательного приведения в соответствие
ФГ продукта последней конструктивной реакции и ЦС. Такой син-
тез является редкостью; реальные синтезы вынуждены включать
ряд стадий перефункционирования, а также реакции введения и
удаления ФГ. Общее число таких стадий в приведенных в Приложе-
нии примерах составляет в среднем 605? от всей длины цепи.
Пример, показывающий неизбежность использования операции
удаления ФГ, можно видеть в приведенном на с,206 способе синте-
за углеводорода твистана. Для получения трициклической системы
применили реакцию внутримолекулярного алкилирования кетона. Ос-
тавшуюся после этого карбонильную группу пришлось восстанавли-
вать до метиленовой. Другой пример - получение эстрона (33) из
тестрона (34), для синтеза которого удалось разработать эконо-
мичный путь:
74
о
[Н]
RO
ОН
(34)
RO
(33)
Здесь также за конструктивными стадиями, неизбежно приведшими
к образованию лишних ФГ, следовали стадии удаления этих функ-
ций.
Очень большое значение в синтезе имеют реакции типа ZZ.
Эти реакции позволяют контролировать регио- и стереоселектив-
ность осуществляемых превращений. Возможны три уровня такого
контроля.
Контроль нижнего (первого) уровня представляет собой ис-
пользование так называемых защитных групп. В этом случае син-
тез удлиняется на две дополнительные стадии: введение и снятие
защиты. Например, для моноацилирования глицерина сначала необ-
ходимо прикрыть две не подлежащие ацилированию гидроксильные
группы, связав их ацетоном в кеталь. Далее следует стадия соб-
ственно ацилирования, после чего кетальную группу нужно уда-
лить:
*—ОН *—ОН *—ОАс *—оде .
Подробнее о контролирующих группах этого уровня см; в разделе
3.2.
Контролирующие группы более высокого уровня - это такие
группы, которые вводятся с целью обеспечения региоселективно-
сти реакции и которые не должны впоследствии удаляться, так
как используются для построения остова молекулы. К ним отно-
сятся также группы, которые вводятся в соединение одновремен-
но с фрагментом остова ЦС или группы, удаление которых не тре-
бует специальной реакции. Примером контроля этого уровня может
быть использование в синтезе дикраненона (35)* триметилоилиль-
*011ivier J., 3 а 1 а Ц n J. // Chem. Commun.
1985. P.1269
75
ной защиты спиртовой группы в циклопропане (36). После винил-
циклопропан-циклопентеновой перегруппировки триметилсилильная
группа фиксировала енольную форму циклопентанона и своим донор-
ным эффектом облегчала циклоприсоединение карбена по двойной
связи, а снятие этой защиты произошло одновременно с раскрыти-
ем трехчленного кольца под действием фторид-иона:
, , TsOILPy,
ОТГП (EtO)jP(O)CHCOOEt . ОТГП Me/iCl
F\Z -. - . щт [\Z v
И'СНО 1 COOEt 2
ДИБАА, OSiMe,
ClfiiMe,t-Bu OSi/fte,
fc. . о
j l/V\cH^SiMe2t-bu
COOEt 0
ft^iO
CH-PSiMe^-Bu (j
ЛАГ,
ДМСО,
(COCL)-,
<3
0 0
fy^COOK
*'CHzOSiR5
О О
OSiMe,
V
COOEt
(36)
N2CHC00Et,Cu2*
CH20SiMe2£-Bu
5
"-COOEt
аум CL3)'=
EtCH = PPh3,
LiC sCH, (CH2NH2)z
1
3
На схеме приведены следующие реакции: 1 - реакция Витти-
та - Хорнера; 2- снятие тетрагидропиранильной и введение три-
метилсилильной защитной группы; J - восстановление сложно-мир-
ной группы и защита ее диметил-трет.-бут^лсилильной труппой; 4-
винилциклопропан-циклопентеновая перегруппировка;5- циклопри-
соединение этоксикарбонилкарбена; 6- нуклеофильное раскрытие
циклопропана; 7- введение защитных групп;<3- восстановление
сложнозфирной группы алюмогидридом лития (до спиртовой) с по-
следующим мягким окислением ее до альдегидной с помощью ДМСО;
9- реакция Виттита и реакция алкилирования ацетилена.
76
Другим примером контролирующей защитной группы 2-го уров-
ня является применение в синтезе пептидов и аминокислот фтал-
имида калия;здесь необходимый элемент структуры - аминогруппа -
вводится в соединение сразу вместе с защитной группой. Такой
прием использовался, в частности, при синтезе пенициллина V
(3) (см. с.200). На схеме видно одновременное использование и
другой защитной группы (1-го уровня) - трет.-бутильная защита
карбоксильной группы препятствует протеканию конкурирующей ре-
акции амидирования кислоты (37) и ацилирования фталимида калия.
Возвращаясь к контролирующим элементам 2-го уровня, можно ска-
зать, что в отличие от элементов 1-го уровня они удлиняют путь
синтеза всего на одну синтетическую стадию.
Контролирующие элементы 3-го (высшего) уровня не требуют
ни специального введения, ни удаления, так как являются частью
исходного или промежуточного соединения,используемой в даль-
нейшем синтезе. Это наиболее эффективная форма контроля. Про-
стейший пример этого типа - избирательная этерификация <у-кар-
бонильной группы глутаминовой кислоты:
«оосск^снсоо- "Охгся сн СИИ()-
Ron Ч
HR' 3
___ R00CCHzCH2CHC00"
NH*
Участию со-карбоксильной группы в реакции мешает соседство по-
ложительно заряженного азота. К этой же категории могут быть
отнесены активирующие группы, которые далее не отщепляются, а
превращаются во фрагмент ЦС.
(38) используют не бензол, а
сульфохлорирования метильной
ся в карбонильную:
Например, для синтеза сахарина
толуол с его активирующей стадию
группой, которая далее прзвращает
Me Me
Me
(за)
77
Гидроксильные группы орцина (39) необходимы для того, чтобы
стало возможным карбоксилирование молекулы по Кольбе (/); в ви-
де метокоигрупп они входят в конечное соединение - тетрациклин
(40):*
он
ЛНС03,
С0г
1
ОН
М9з> Вт
ОН Me^SO^
СООН ИБО
2
ОМе
СООМе
ОМе
О
>4x^C00Et
COOEt .
NaH
J
ОН
Определенную роль в синтезе играют также реакции введения
ФГ ZH- или ПН-типа. Цель этой операции состоит, главным обра-
зом, в активации реакционных центров, синтетический прием -
реакции окисления (см. раздел 3.5) или ароматическое замещение.
Существует немало методов взаимопревращения ФГ ( ZZ, 0Z,
ZD, ZH, HZ, ПН и НП) (см., например, схему 4). Многообразие
и кажущаяся легкость переходов между ФГ могут спровоцировать
неопытного синтетика на включение излишнего числа стадий пере-
функционирования в план синтеза ЦС; между тем каждая лишняя
*Bloomer J.L., Brass Oh.S. 11 Tetrahedron.
1985. Vol.41. P.3241.
На схеме, кроме этого, показаны: J - алкилирование заме-
щенного ацетоуксусного эфира; 4- кислотное расщепление замещен-
ного ацетоуксусного эфира; 5 - внутримолекулярное ацилирование
и 6 -кротоновая конденсация и межмслекулярное ацилирование
арена.
78
с-с-нн2 С=С C-C-OSO.R
X 7 7
C-C-SR ---- С-С-НаЪ з=г= С-С-ОН
C-C-SOR C-C-NO2 C-C-OR C-C-OCOR
Схема 4. Взаимопревращение функций.
стадия неизбежно ведет к потере вещества и времени. Чтобы не
перенасытить план синтеза реакциями ФГ, при составлении плана
обычно не детализируют эти последние, объединяя их в классы эк-
вивалентности. Принципы, на которых ФГ объединяются в классы,
могут быть различными - они диктуются соображениями удобства
при составлении плана. Можно ограничиться констатацией того,
что в некотором положении ЦС имеется функциональность = +
+ тс ) (см. .например, раз дел 4.3). Можно указать класо ФГ, вклю-
чив в него группы исходя из их взаимозаменяемости, как это
представлено, например, на схемах 4 или 5. На первой из них
н 'c'0R
' 7OR -сом
N0Z Т .
)с=о
Схема 5. Классы эквивалентности ФГ по Тернеру?* **
объединены функции одной валентности, на второй - функции и
функциональные группы с разной валентностью. Наконец, иногда
целесообразно в один класс объединять ФГ, обладающие сходней
реакционной способностью или сходным влиянием на соседний ре-
акционный центр?5* Таким образом можно выделить пять классов
ФГ (табл.7).
* Т u г n е г St. The design of organic syntheses. Hew
York, 1976. P.97.
** С о г e у E.J., Wipke W.T., Cramers H.D.,
Sows W.J. // J.Amer.Chem.Soc. 1972. Vol.94. P.431.
Таблица 7. Класси эквивалентности ФГ по Кори
Обозна- чение Характеристика Примеры
D Электронодонорные группы ОН, OR, NH2, NRj
V Электроноттягивающие группы С=О, COOR, CN, N02
X Хорошие уходящие группы CL, Br, I, 0S02R
Y Плохие уходящие группы NH2, SR, OH, CN
0X0 Карбонилсодержащие группы COR, CHO, COOR
При такой классификации одна и та же группа может принад-
лежать нескольким классам. Более логичной и удобной для перево-
да на машинный язык является классификация ФГ, основанная на
Функциональном уровне атома углерода-zтс При этом, правда,
теряется различие мевду плохими и хорошими уходящими группами,
между карбонилсодержащими соединениями и геминальными однова-
лентными функциями и т.д., зато Появляется возможность очень
лаконично и достаточно информативно описывать строение соедине-
ний. С этой целью в остове молекулы углеродные атомы, несущие
функциональность, заменяют цифрами, соответствующими их функ-
циональному уровню. Например, соединение (I) может быть пред-
ставлено формулой (41):
,го-гх"х(И- 01 ХЛ 30
°1М0/\/Х/ (41) .
Такое изображение сложных соединений оказывается полезным при
планировании синтеза как с помощью ЭВМ, так и "вручную".
При любом способе кодирования групп эквивалентности ФГ рас-
крытие истинной природы ФГ производится после составления пол-
ного плана синтеза, тогда же вынооится решение о необходимости
использования защитных групп.
*B»ndrlo keen J.B. If 3. Amer.Chem.Soc. 1985.
Vol.107. P.5228.
30
3.2. Методы защиты реакционных центров
Защитные группы 1-го уровня используются для дезактивации
различных реакционных центров молекулы.* Остановимся на неко-
торых методах защиты простых групп, содержащих связи С-Н, N-H,
0-Н, С-0.
Идеальные защитные группы соединяют в себе устойчивость в
широком диапазоне условий реакции и легкое удаление с помощью
специфического реагента, действующего в мягких условиях.
Защита С-Н-связей (табл.8). Часто нуждаются в защите аце-
тиленовые С-Н-связи, когда производные терминальных ацетиленов
участвуют в реакциях с металлоорганическими соединениями, в кар-
беновом синтезе или когда соединение о несколькими ацетиленовы-
ми С-Н-связями вступает в реакцию Глазера. Наилучшей защитной
Таблица 8. Способы защиты С-Н-связей
Вид С-Н-связи Реагент Защитная группа Устойчи- вость к реагентам Снятие защиты
СвС-Н fte3Si CL C =C _ Si Жбч 0 Na, Li RC = CH; :CRZ XgNOa, KCN
rch2cor' 1. HCOOR/RO" 2. BuSH/H+ RC=CH-S-Bu COR' B:/ C=0, &/RX ЮН/дизтилен- гликоль
То ме 1. HCOOR/RO" MCH^STs^, H* R-C-COR' s s ff Ni -Ренея
группой в этих условиях является триметилсилильная, которая
вводится при действии на ацетиленид-ион триметилхлорсилана.
Группа устойчива в условиях металлоорганического и карбенового
синтеза и по отношению к окислителям и легко удаляется при дей-
ствии нитрата серебра или разбавленного спиртового раствора ще-
лочи при 25°С. Пример использования этой группы - синтез 10-ме-
тил-б-этилдодека-5,9-диен-1-ина (42):
* Подробное описание этой проблемы можно найти в кн.: 3 а-
щ и т н ы е группы в органическом синтезе / Под ред. Дж. Мак-
Оми; Пер. с англ. М., 1976.
81
CXfilМвя/в? I 4 а—-
MeCsCH-------2---- МеС==С5Ше,-^ ЫСН7С=СбШе,—
0 4 0
Me,Si
о
AgN05 г
Нг0, EtOH
KCN/H,0
-------=— Н- =
<М)
С-Н-связи ароматического кольца могут быть "защищены" ра-
зумным использованием правил ориентации при электрофильном за-
мещении. Наиболее удачной следует признать защиту с помощью ак-
тивирующих групп, так как эти последние увеличивают скорость
реакции. Защита может осуществляться двумя способами: 1) стери-
ческим экранированием активного орто-положения, как в случае
синтеза I,2,3-триметилбензола
CHjCl l.ftg Me
Me ^e<-BuOH Me Me CHjO Me^^-yMe 2.H;>0 Me^yMe
H3P0f HCl kyJI 5. AWL, ksj*
Z-Bu Z-Bu Л
2) ориентацией нового заместителя в результате электронного эф-
фекта "защитной" группы в то положение, куда он не вошел бы,
если бы такого влияния не было.
Примером второго способа может служить синтез мета-нитро-
толуола через пара-ацетотолуидин:
Снятие трет.-бутильной группы основано на обратимости реакции
алкилирования по Фриделю - Крафтсу: трет.-бутильная группа от-
S2
щепляется легче других вследствие ее большей устойчивости в ка-
честве карбокатиона. Удаление аминогруппы ведется через образо-
вание диазокатиона и его восстановление.
Широко используется также мета-ориентирующее действие нит-
ро-, сульфо- и карбоксильной групп. Пример - синтез орто-бром-
трет.-бутилбензола:
£-Ви i-Бы i-Bu f-Bu
N02 н-зд noz
Удаляются эти группы известными методами: нитрогруппа восстана-
вливается, диазотируется и замешается на водород,, сульфогруппа
обменивается на водород при кипячении в разбавленной серной ки-
слоте, производные бензойной кислоты декарбоксилируются при на-
гревании.
Большое значение имеет защита co-метиленовых групп- в аль-
дегидах и кетонах. Одним из наиболее элективных методов явля-
ется образование триметплендитиокеталей. Реакция состоит в дей-
ствии на карбонильное соединение этилформиата в щелочной среде.
При этом наиболее реакционноспособная из оо-метиленовых групп
соединения образует (формильное (оксиметиленовое) производное,
на которое действуют 1,3-бис-(тозилтио)пропаном. Из формильно-
го производного образуется дитиокеталь. Этот метод, в частно-
сти, был использован Вудвардом с синтезе ланостерина (43):
Снятие защиты легко осуществимо с помощью восстановления
на никеле Ренея. Разновидностью этого метода является примене-
ние бутилтиометиленовой группы, которая вводится аналогичным
РЗ
образом, а удалена может быть при кипячении со щелочью в ди-
зтиленгликоле:
МеНаЪ
Natl
Непрямой метод защиты состоит в том,' что карбонильную
группу на время восстанавливают в спиртовую (см. раздел 3.4),
а после проведения необходимых превращений снова окисляют в кар-
бонильную (ом. раздел 3.5). Ниже приведен синтез 5-(2-пентенил)~
валеролактона (44), иллюстрирующий использование этого метода:
Этот пример показывает также способ защиты двойной углерод-уг-
леродной связи с помощью реакций бромирования-дебромирования.
В более простых случаях активность а-метиленовых групп может
быть понижена за счет превращения карбонильной группы в ее 4,3-
диоксолановое производное. Наконец, возможно влияние на регио-
селективность реагирования а>-метиленовнх групп условий прове-
дения опыта. Этот вопрос будет подробнее рассмотрен в разделе
3.3.
Защита гидроксильных групп в спиртах достигается с помо-
щью образования простых и сложных эфиров (табл.9). Если в сое-
динении имеется несколько спиртовых групп, то рекомендуется сле-
дующий порядок введения защитных групп: образование I) ацетата,
2) 2,2,2-тригалогенэтилкарбоната, 3) бензилового эфира, 4) ди-
метил-трет.-бутилоилилового эфира, 5) 2-тетрагидропиранилового
эфира и 6) метилового эфира. Подразумевается, что введение каж-
84
Таблица 9. Способы защиты ОН-групп в спиртах*
Реагент Условия введения Защитная группа Устойчивость к реагентам Снятие защиты
Асг0 Ру/ДМАП MeCOOR Cr03/Py NaOMe/MeOH; КгС03/Ме0Н ; NHj/MeOH
х3сснгосоа (Х=С1,Вг) рУ XjCCKjOCOOR Cr03/f? Zn-Cu/АсОН, 20°C
РЪСНгСЪ КОИ или AgzO PhCH20R HO', Pb(OAc\, слаб. H\HIOA H2/Pd; Na/NH3
Me2BuSiCl Q Имидазол TsOH.CHCLj, —Si - OR H20, Cr03, H2/Pt B:, "RMtX, ЛАГ, Bu^F'^Cj HjO/AcOH AcOH/HjO;
ROR, ДМФА O"0R RX HCL/HjO
NaOH или Ва(ОН)2, ДИМ, ДМСО №eOR Очень устой- чив BBr3, BCl3
* F u h г h о
Conceptв, methods.
р Ju. .Penzlin G. Organic synthesis,
starting materials. Weinheim, 1984. P.143»
дой последующей группы не вызывает отщепления ранее введенной.
При защите гидроксильных групп многоатомных спиртов наиболее
активные группы оказываются защищенными первым выбранным реа-
гентом, затем вводится в реакцию менее активная гидроксильная
группа. Ряд активности гидроксильных групп соответствует ряду
их стерической доступности: первичные > вторичные > третичные,
экваториальные > аксиальные.
Очень важно, что снимать защиту с гидроксильных групп то-
же можно региоселективно. Порядок снятия защиты может соответ-
ствовать порядку их введения (1, 2, 3, 4, 5, 6), но в случае
необходимости может быть изменен на следующий: 4,5,2,!,3,6.
Ацетилирование достигается при действии уксусного ангид-
рида. Менее реакционноспособные группы ацетилируются в присут-
35
с"вии 4-(диметиламино)пиридина (ДМАП). Ацетаты устойчивы при
действии хромовым ангидридом в пиридине. Этот метод защиты ши-
роко используется в химии стероидов, углеводов, нуклеозидов.
Снятие защиты осуществляют реакцией аммонолиза в метаноле или
метанолиза в присутствии поташа или метилата натрия.
2,2,2-Трихлор- и 2,2,2-трибромэтоксикарбонильные группы
вводятся в гидроксилсодержащие соединения с помощью соответст-
вующих эфиров хлормуравьиной киолоты. Эти производные устойчи-
вы по отношению к хромовому ангидриду в кислоте, но легко рас-
щепляются при восстановлении цинком в уксусной кислоте (при
20°С), давая при этом 1,1-дигалогенэтилен и С 0g. В качестве при-
мера использования этой защитной группы приведем синтез диаце-
тата глицерина; исходным соединением является изопропилидено-
вое производное, получаемое при действии на глицерин ацетона в
кислой среде - такой способ широко применяется для связывания
1,2- и 1,3-диолов в тех случаях, когда геометрия молекулы не
мешает образованию цикла:
~oh Ме2СО
-ОН —jf*
Lqh
i-он
CljCCHjOCOCl Г°^ НСЪ/НгО/МеОН
py/cHcij" -° Etj5 *
Locooch,ccl,
С. О
Г-ОН
-он
RCOCl/Py
L-0C00CH2CCL3
-OCOR Zt,/AcOH
-OCOR --------—
-OCOOCH,CCl,
с о
-OCOR
-OCOR .
-OH
Образование бензиловых эфиров - прием защиты гидроксиль-
ной группы, особенно часто применяемый в химии углеводов и ну-
клеотидов. Обычная процедура бензилирования состоит в нагрева-
нии спирта с хлористым бензилом и сильным основанием. Более мяг-
кая методика состоит во взаимодействии растворов веществ в
ДОФА в присутствии оксида серебра. Бензиловые эфиры устойчивы
к щелочам, сильным окислителям, алюмогидриду лития и слабым ки-
слотам. Они легко расщепляются в нейтральных условиях и при
комнатной температуре при каталитическом гидрировании или при
действии натрия в жидком аммиаке или спиртах.
Триметилсилиловые эфиры слишком легко гидролизуются в про-
тонных средах, поэтому не пригодны в качестве защитных. Однако
8G
замена одной метильной группы на трет.-бутильную понижает ско-
рость гидролиза в 104 раз. Первичные и вторичные спирты легко
реагируют с диметилтрет.-бутилхлорсиланом в растворе ЛИФА в
присутствии имидазола как катализатора. Полученные эфиры устой-
чивы к воде,хромовому ангидриду, гидрогенолизу и мягким услови-
ям восстановления. При действии на такие эфиры фторидом тетра-
бутиламмония в ТГФ при комнатной температуре они легко расщеп-
ляются на спирт и фторсилан. Приведенный пример показывает воз-
можность избирательного снятия либо бензилокси-, либо силокси-
групп при синтезе предшественника простогландина:
3,4-Дигидро-2Н-пиран легко присоединяет спирты в присут-
ствии кислоты, образуя 2-тетрагидропиранильные эфиры (ROTHP):
Q) * вон Qu .
Реакцию можно проводить в растворе хлороформа, эфира или
ДМЬА в присутствии следовых количеств соляной или п-талуол-
сульфокислоты. Главным недостатком этого метода защити являет-
ся образование асимметрического атома углерода. Это обстоятель-
ство не имеет значения, если спирт ахирален: при реакции обра-
зуется рацемат. Однако если проводить реакцию с чистым энантио-
мером хирального спирта, то возникает смесь диастереоизомеров,
которую иногда трудно очистить и идентифицировать. Снятие за-
щитной группы осуществляется в кислотно-катализируемих услови-
ях при низкой температуре. Тетрагидропиранильная группа устой-
S7
чива по отношению к основаниям, металлоорганическим соединени-
ям, алюмогидриду лития и алкилирующим агентам. Она широко ис-
пользуется в химии углеводов и нуклеотидов.
Вариантом этого метода защиты является использование вмес-
то дигидропирана метилизопропенилового эфира:
Me
ROH + HjC «=С“0Ме —- RO-C-OMe .
I I
Me Me
Асимметрический центр при реакции не образуется, а ацеталь гид-
ролизуется в более мягких условиях, нежели тетрагидропиранило-
вые эфиры.
Наиболее устойчивыми производными спиртов являются метило-
вые эфиры. Из получают реакцией диметилсульфата со спиртом в
присутствии водных растворов едкого натра или гидроксида бария
в ДОФА или ДОСО. Снятие эфирной группы достигается при взаимо-
действии с треххлористым бором. Для защиты спиртов эта группа
применяется редко (главным образом, в химии углеводов); наибо-
лее часто такая защита используется для дезактивации гидроксиль-
ной группы фенолов. В последнем случае ввести эту группу можно
также взаимодействием фенола с диазометаном.
Защита аминогрупп. Первичные и вторичные аминогруппы под-
вержены реакциям окисления и замещения подвижного водорода.Раз-
витие пептидного синтеза вызвало к жизни великое множество спо-
собов защиты аминогрупп от этих неблагоприятных воздействий.
Способ защиты состоит в образовании амида, различие лишь в ха-
рактере ацильной группы (таблЛО). Порядок введения защиты в
полиамин следующий: I) трифторацетильная группа, 2) трет.-буто-
ксикарбонильная (БОК), 3) 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная,
4) бензоксикарбонильная и 5) фталимидная.
Для введения соответствующих групп используются реагенты,
в которых уходящие группы (соответственно трифторацетоксильная,
азид-ион, хлорид-ион, этилкарбамат), замещаются на аминогруппу
в мягких условиях. Аминогруппа может быть освобождена от защи-
ты в порядке, соответствующем порядку введения этих групп при
действии реагентов, указанных в табл.Ю.
68
Таблица Ю. Способы защиты аминогрупп71'
Реагент Условия введения Защитная группа Устойчивость к реагентам Снятие защиты
(cf3co)2o lAe.COCON-. О о С15ССН20С0С1 РУ Диоксан, ЖЮ.ДОФА HEt3 F.CCONHR 0 Me.COCONHR 0 CUCCH.OCONHR 0 t- Нуклеофилы, [О], М+ И 11 Ва(он)2, ног, NaHCOj, MI13/H20 FjCCOOH/CHCLj, hf/h2o Zn/Асон, Ch]
PhCI120C0Cl Na0ll/H20 PhCH20C0NHR Na0H/H20 HBt/AcOH, H2/Pd
0 0
[Q|^NC02Et 0 Na2CO3 О o=Z > z 1 73 и*/ н2о НВг/ДсОН, МД 1 в H20
At
Puhrhop Ju., Penzlin G. Organic synthesis.
Concepts, methods, starting materials. Weinheim, 1984.P.147.
Трифторацетамид более устойчив к действию нуклеофилов,чем
соответствующие сложные эфиры, и легко образуется при действии
на амин трифторуксусного ангидрида в пиридине. Снимается эта
группа водным или метанольным раствором ни, аммиака, раство-
ром гидроксида бария или при действии боргидрида натрия в мета-
ноле .
Трет.-бутоксикарбонильная группа вводится действием трет.-
бутилазидформиата в воде, водном диоксане, ЛМСО или ДМФА. Эта
группа широко применяется в пептидном синтезе, для которого в
продаже имеется достаточно широкий набор соответствующих произ-
водных аминокислот. Расщепление амидов происходит при действии
кислот средней силы, причем отщепляются изобутилен и углекис-
лота:
CF.COOH +
RNH.+ Me.COCN, —RNHCOCIAe. —— CH=CIAe,+CO, + RNH,.
1 3 п 3 и 3 CHCL, ггз
О 3 0 3
2,2,2-Тригалогенэтоксикарбонильная группа вводится при
действии на амин соответствующего эфира хлормуравьиной кислоты.
89
Такая защита более всего используется в синтезе Ц-лак-
тамных антибиотиков. Расщепляются соответствующие амида цинком
в уксусной кислоте или при электролитическом восстановлении:
СЪ.ССН-ОСОСг + RNH, —RNHCOOCH-CCL-~^—*- СГ+С1.С =CH,+CO.*RNH,.
Бензоксикарбонильная группа вводится также при действии
эфира хлормуравьиной кислоты в щелочном водном растворе или в
других полярных растворителях. Эти производные более устойчивы
к действию восстановителей, чем 2,2,2-тригалогенэтоксикарбониль-
ные. Снимается защита сольволизом с помощью НВг или гидрогено-
лизом над палладием:
РЪСН20С0СЪ + RNH2ЛаОН. RNHCOOCHjPh -^-РПСНгВг+СОг+КИН2 .
|нг/ра
PhMe+COz+RNH2
Фталильные производные аминов, которые можно получить вза-
имодействием N -этоксикарбонилфталимида с аминами, представля-
ют собой устойчивые к кислотам соединения. Снятие этой группы
можно осуществить действием различных нуклеофильных агентов, но
лучше всего гидразинолизом. При этом получается соль дигидрази-
да и амина, которую разлагают, действуя водной целочыо:
NA' .
PMNCOOEt 4- H2NR-—PhtNR+ H2NC00Et-i-^-PHtN2H’NH3R——
Другой способ снятия фталоильной защиты - использование ионо-
обменных смол.
Описанные способы дезактивации применимы для первичных и
вторичных аминогрупп; третичные аминогруппы защищают образова-
нием N-окисей. Так, например, вводят карбоксильную группу в
кольцо пиридина:
90
Снимается защита каталитическим гидрированием над палладием.
Защита карбонильных групп альдегидов и кетонов (табл.II)
производится путем образования ацеталей и кеталей. Чаще всего
используют циклические ацетали и
Таблица II. Способы защиты карбонильной группы
Реагент Условия введения Защитная группа Устойчивость к реагентам Снятие защиты
V0H TsOH, сбн6 ас ОС о о Щелочи Н30+/МегС0
г-ОН »- он BF3, HC(0R)3 о о X 30 30 п м
Р он L SH ZnCL2, диоксан ас СС О «3 II Ni-Ренея, н2о
L. SH СС ОС «а II И5-Ренея
кетали - 1,3-диоксоланы и 1,3-оксатиоланы. Их получают при дей-
ствии на карбонильное соединение 1,2-этандиолом или 2-меркапто-
этанолом в апротонной среде в присутствии катализатора, напри-
мер ортоэфиров. Можно применить обменную реакцию с диоксолана-
ми, полученными из других, легкокипящих карбонильных соедине-
ний, которые отгоняются для сдвига равновесия. Часто удается
получить монокеталь из дикарбонильного соединения.
1,3-Диоксоланы и I,3-онсатиоланы устойчивы в щелочных и
нейтральных средах, но взаимодействуют с металлоорганическими
91
соединениями. Снятие защиты производится действием сильных ки-
слот в среде ацетона. Легкость удаления защитной группы корре-
лирует с легкостью ее введения: легче всего снимается защита
у альдегидов, затем идут кетоны и хуже всех - у а>, р>-непре-
дельных кетонов. Кетали стерически затрудненных кетонов прихо-
дится долго кипятить в минеральной кислоте. 1,3-Оксатиоланы бо-
лее реакционноспособны. Их иногда удается снимать в нейтраль-
ных условиях при действии слабоосновных ацетоновых или спирто-
вых растворов или никеля Ренея.
Защита карбоксильной группы.Защита гидроксила карбоксиль-
ной группы достигается с помощью образования сложного эфира.
Наибольшее значение в этом плане имеют бензиловый, трет.-бути-
ловый и метиловый эфиры; первые два - потому, что они легко мо-
гут быть удалены (гидрирование на палладии для бензилового эфи-
ра, мягкий кислый гидролиз для трет.-бутилового), последний -
потому, что эту группу легко ввести с помощью диазометана. Бен-
йиловый эфир получают действием хлористого бензила на соль ки-
слоты, трет.-бутиловый - действием на кислоту изобутилена в ки-
слой среде. Можно применять также эфиры 2,2,2-тригалогенэтано-
Ла. Их разрушают электролитически или при действии цинка в ук-
сусной кислоте.
Защита двухосновных кислот, в частности малоновой, произ-
водится путем образования ее циклического эфира, так называе-
мой кислоты Мельдрума. Получают ее реакцией переэтерификации с
ацетатом 2-пропенола:
О
H2C(COOEt)2+ У ОАС —- .
о
Карбонильную группу карбоксила защищают от действия вос-
становителей или реактива Гриньяра, превращая ее в гетероцикл
при взаимодействии с 2-амино-2-метилпропанолом:
о носн2сме2
ОН ЫН2
R‘%4-
Н,0*
— r-£
он
92
Карбоксильную группу можно регенерировать кислотным гидролизом,
а обработка кислотой в спиртовом растворе дает сложный эфир.
3.3. Методы активации реакционных центров
Активация реакционного центра молекулы, а вместе с этим и
повышение региоселективности реагирования могут быть достигну-
ты, с одной стороны, путем изменения (повышения или понижения)
электронной плотности на соответствующих углеродных атомах;
решающую роль в этом играют функциональные заместители. С дру-
гой стороны, активацию в обычных условиях неактивных положе-
ний можно вызвать изменением условий реакции.
Активация электрофильных центров. Активность электрофиль-
ного центра, созданного соседством с одновалентным электроотри-
цательным заместителем 2., повышается при замене этого замести-
теля на другой, обладающий свойством "лучшей" уходящей группы.
Нет общепринятого подхода к определению эффективности уходящей
группы в виде аниона Z~. Имеют значение электроотрицательность
группы, ее способность к сольватации, ее размер и возможность
делокализации отрицательного заряда внутри частицы и другие
свойства. Для сравнения эффективности уходящих групп в реакции,
проводимой в водном растворе, можно использовать их основность.
Из табл.12, в которой приведены значения рКд некоторых сопря-
женных кислот, следует, что гидроксил и аминогруппа являются
плохими уходящими группами. Действительно, в обычных условиях
они не отщепляются от б/?5-гибридизованного углеродного атома
под действием других оснований Льюиса. Протонирование этих .
групп значительно повышает их способность к замещению: вода от-
щепляется почти так же хорошо, как анион Вг".Практически это
выражается в том, что реакции нуклеофильного замещения в спир-
тах проводят в присутствии кислот как катализаторов. Аминогруп-
пу даже в этих условиях заместить на обычный нуклеофил не уда-
ется, но аммонийную группу можно рассматривать как уходящую
в реакциях отщепления (пиролиз четвертичных аммониевых основа-
ний по Гофману).
Особенности гидроксила как уходящей группы (необходимость
кислотного катализа) делают эту группу неподходящей в тех реак-
циях нуклеофильного замещения, в которых нуклеофилом является
93
•Г а б л и д а 12. Значения рКА некоторых сопряженных кислот5*
Уходящая группа Сопряженная кислота ркА Уходящая группа Сопряженная кислота РКА
I HI -10 F HF 3
Вг НВг -9 АсО АсОН 5
сг нсг -7 R,N RjNH* 10
TsO ТбОН -7 НО Н20 15,7
Н080г0 н^ -3 МеО JheOH 16
н2о н3о+ -1,7 nh2 ын3 36
F,CCOO RCCOOH 0
*Гордон А. .Форд Р. Спутник химика. М., 4976.
С.71-76.
сильное основание типа металлоорганического соединения или ани-
он кетоенола. Поэтому в конструктивных реакциях вместо спиртов
используют их эфиры с толуолсульфокислотой или другими подоб-
ными кислотами (см. с.95) йли галогениды.
Более строгим критерием, позволяющим сравнивать между со-
бой способность различных групп к замещению в реакциях нуклео-
фильного замещения, являются сведения об относительных скоро-
стях замещения группы Z в условиях, максимально приближающих-
ся к выбранным для синтетической реакции. Так, для реакций в
водном этаноле при 75°С можно использовать данные об относитель-
ных скоростях сольволиза 4-фенилзтиловых эфиров и галогенидов,
полученные в этих же условиях (табл.13).
Из таблицы видно, что относительная реакционная способ-
ность соединений меняется симбатно с увеличением электроотрица-
тельности заместителей внутри уходящей группы (для близких по
строению групп). Так, трифторацетат в ТО6 раз реакционноспо-
собнее ацетата, n-нитробензолсульфонат примерно в 42 раз ак-
тивнее тозилата. Порядок изменения реакционной способности га-
логенид-ионов интересен тем, что он противоположен порядку из-
менения электроотрицательности атомов, что подтверждает множе-
ственность причин,'определяющих свойства уходящей группы.
94
Таблица 13. Относительные скорости сольволиза*
MeCH-Z
MeCH-OR
+ ROH
+ HZ.
Уходящая группа Z ^отн Уходящая группа Z
F5CS03 (трифлат) 1,4.IO* 8 Вт 14
п- NO2C6HoSO3 4,4.IO5 F3CC00 2,1
TsO 3,7.IO4 Cl 4,0
IftsO 3,0-104 F 9,0-40~5
I 91 zz-NOjCgH^COO AcO 5,5-I0~6 I,4-IO-6
* К e p и Ф., С а н д б е
химии / Пер. с англ. М.» 1981.
р г Р. Углубленный курс
Кн. I. C.I9I.
Практически наиболее удобными уходящими группами в синте-
зе являются алкил- и арилсульфонатные в силу их высокой реакци-
онной способности и того обстоятельства, что в отличие от га-
логена их можно ввести в органическое соединение через спирт
реакцией, не затрагивающей углеродный атом. Это особенно важно
в тех случаях, когда стереохимическая и структурная целостность
субстрата должны сохраниться.
Эфиры сульфокислот получают реакцией опирта с сульфонил-
хлоридами в присутствии пиридина (для связывания НСЪ):
, Ру ,
ROH + CLSOZR —ROSOjR + НСЪ* Ру.
В соответствии со сказанным выше чаще всего используют трифлат-
ную группу. Она позволяет вводить в реакции нуклеофильного за-
мещения обычно нереакционпоспособные соединения. Большое до-
стоинство этой и других сульфонатных групп состоит в том, что
они менее склонны к реакциям отщепления по сравнению с галоге-
нидами.
95
Плохую уходящую группу иногда можно сделать более реакци-
онноспособной путем координирования ее с электрофильными соеди-
нениями. Один из примеров - обсуждавшееся выше (см. с.93) про-
тонирование гидроксильной группы. Способность галогенов к за-
мещению можно повысить с помощью кислот Льюиса, например с ме-
таллами. На практике в качестве катализатора часто используют
соли серебра.
Активность двухвалентной функции - карбонильной группы
альдегидов и кетонов - обычно повышают с помощью кислотного ка-
тализа; замену ФГ в этом случае не производят. Напротив, пони-
зить активность этих групп можно, заменив их на иминогруппу:
r2c=o + nm2r'—r2c=nr' .
Активность трехвалентной группы - карбоновых кислот и их
производных - в реакциях ацилирования падает, как известно, в
’ряду RC0CL>(,RC0)20 > RCOOH > RCOOR>RCONR2. Исходя из это-
го для получения наиболее реакционноспособного соединения кар-
боновые кислоты целесообразно превращать в хлорангидриды или
ангидриды. Методы получения этих производных рассматриваются в
общем курсе органической химии; здесь стоит лишь упомянуть,что
хорошим ацилирующим средством являются смешанные ангидриды кар-
боновых кислот. Идея в создании таких смешанных ангидридов со-
стоит в том, чтобы получить соединение с "лучшей" уходящей
группой, чем хлор или анион кислоты, используемой для ацилиро-
вания. Поэтому применяют смешанные ангидриды с трифторуксусной
или угольной кислотой. Получают их согласно схеме
RCOOH + (CF3CO)20 —— RCOOCOCF3+ CF-jCOOH,
RCOOH + CtCOOR' —RCOOCOOR'
и используют, в частности, в пептидном синтезе.
Активация нуклеофильных центров. Реакционная способность
металлоорганических соединений, как отмечалось в разделе 2.3,
зависит от природы металла, с которым связан атом углерода. В
ряду Li > Mg>Ca > Zn > Си эта способность падает, одновре-
менно увеличивается избирательность реагирования.
Большое значение в синтезе имеют реакции карбоанионов,ста-
билизированных соседством с карбонильной группой. При осущест-
96
влении таких реакций с участием кетонов возникает проблема ре-
гиоселективности. В разделе 3.2 обсуждалась применение за-
щитных групп для дезактивации сь-метиленовой группы кетонов.
Здесь речь пойдет о том, как повысить активность одной из двух
оь-метиленовых группы кетона (и, следовательно, понизить дру-
гой), не прибегая к использованию защитных групп 1-го уровня.
Реакции сь-метиленовых групп кетонов в присутствии осно-
ваний идут с участием енолятного аниона, являющегося сопряжен-
ным основанием как кетонной, так и енольной формы карбонильно-
го соединения:
ЙСОСНХ ===*= R-C=CHR'
он
Х R-C=CHR'
I
0“
Измерение скоростей депротонирования карбонильных соедине-
ний разными методами показало, что скорость реакции для групп
падает в ряду CHg > RCH2 > RgCH.
Как известно, карбонильные соединения могут реагировать в
качестве углеродных нуклеофилов как в основных, так я в кислот-
ных средах. Нуклеофильная реакционная способность карбонильных
соединений в кислых растворах обусловлена присутствием еноль-
ного таутомера. Енолизация в кислом растворе катализируется
О~протонированием. Енолы гораздо более реакционноспособны, чем
алкены, так как гидроксильная группа в ходе реакции может вы-
ступать как донор электронов. Вместе с тем енолы менее реакци-
онноспособны, чем енолят-ион. Присутствие в еноле дополнитель-
ного протона понижает нуклеофильность этой частицы по сравне-
нию с енолят-ионом.
При изучении скоростей енолизации кетонов в кислых средах
была выявлена тенденция к образованию наиболее замещенного ено-
ла: н* н*
снг=с -снгн СН3ССНЗ*= сн5-с =chr .
он о он
Это обстоятельство, видимо, отражает факт увеличения стабиль-
ности двойной связи С=С донорными алкильными группами.
97
Реакции алкилирования и ацилирования кетонов чаще прово-
дят в среде основания, т.е. через енолят-ион, а не через енол.
Можно было бы думать, что в этих условиях будет вступать в ре-
акцию, главным образом, наименее замещенный а»-углеродный атом
в соответствии с большей скоростью его депротонирования. Одна-
ко, предсказывая направление реакции, необходимо учитывать не
только кинетический, но и термодинамический фактор - относи-
тельную устойчивость промежуточной частицы. Регулируя условия,
в которых из кетона образуется смесь енолятов, можно контроли-
ровать реакцию либо кинетическим, либо термодинамическим фак-
тором.
Кинетический контроль имеет место в тех случаях, когда
взаимное превращение образовавшихся енолятов происходит медлен-
но, Это отмечается при использовании очень сильных оснований
(см. раздел 2.4), в апротонном растворителе и в отсутствие из-
бытка кетона. Условия кинетического контроля обычно благоприят-
ствуют образованию менее замещенного енолята (табл. 14).
Таблица 14. Содержание енольной формы кетона
в растворе в условиях кинетического
или термодинамического контроля55.
Кетон Енолят Содержание в смеси, %
Кинетиче- ский конт- роль Термодинами- ческий конт- роль
*^3 0 Ме(СН2\СМе *К е р л Ф. нической химии / ^3 0“ Ме(СН2)3СН = СЛе 0“ Ме(СН2\С=СН2 .Сандберг Р. цер с англ. М., 1981. 28 72 25 75 Углубленны кн. 2. сл; 94 6 87 13 8 курс орга-
98
Протонные растворители и избыток кетона способствуют про-
теканию равновесных реакций с переносом протона
О’ О О О’
R2C = CCH2Rf + R2CHCCH2r' R2CHCCH2R + R2CHC = CHR' ,
что приводит к образованию альтернативного енолята. Равновесие
устанавливается с преобладанием наиболее устойчивого енолята,
т.е. осуществляется термодинамический контроль реакции. Исходя
из сказанного выше алкилирование и ацилирование кетонов в ще-
лочной среде можно проводить по любому из двух углеродных ато-
мов, соседних с карбонильной группой, например
Избирательность реакции алкилирования можно повысить, ес-
ли в реакцию вместо кетонов вводить соответствующие им эфиры
енолов или енамины. Эфиры енолов образуются, если на кетон по-
действовать основанием и триметилхлорсиланом. Силиловые эфиры
могут быть получены в условиях как кинетического
1. ДИПАЛг
2. №e,SiCГ
О
так и термодинамического контроля
I. Etjk
2.#e5SiCb
78Ж
0SiN\e5
22%
99
Енамины получают при взаимодействии кетонов с вторичными
аминами. В качестве амина часто применяют пирролидин:
CH2Ph
О О /—I н+ /—vi PhCH-CL г—\
t hQ JL_ QmQ-----------U 0=0 .
В последнем случае устойчивость менее замещенного енамина опре-
деляется стерическими препятствиями, возникающими между распо-
ложенными в одной плоскости метильной группой и водородом в d-
положении пирролидина:
Благодаря этому влиянию алкилирование и ацилирование енамина
могут быть направлены на менее замещенный углеродный атом.
Ацилирование енаминов проводят в присутствии слабых осно-
ваний типа триэтиламина:
RCOCL
Et3N
N\_/°
Ацилирование енолятов, енаминов, зфиров енола представля-
ет собой важный метод повышения реакционной способности и се-
лективности в конструктивных реакциях кетонов. Наиболее общим
приемом является формилирование енолятов кетонов под действи-
ем эфиров муравьиной кислоты:
О 0
RCH,CR' + HCOOEt Na0Et’— RCHCR' R-C'^O .
z • tl :
CH=O К(\
В образовавшемся при подкислении р-кетоальдегиде формильная
100
группа сильно енолизована, поэтому получается практически р>-
гидроксиметиленовое производное. Реакция имеет термодинамиче-
ский контроль, т.е. образуется более устойчивый продукт, в ко-
тором возможно образование сопряженной системы связей:
Полученные таким образом р-альдегидокетоны обладают по-
вышенной по сравнению с монокарбонильными соединениями С-Н-
кислотностыо и легко вступают в различные реакции.Активирующая
формильная группа может быть удалена в условиях щелочного гид-
ролиза .
Разработана также последовательность реакций, основанная
на применении особо сильного основания (см. раздел 2.4),позво-
ляющая проводить алкилирование по наиболее замещенному угле-
родному атому. Гидроксиметиленовая группа при этом выполняет
функцию защитной:
NaOMe в
НСООМе
При действии очень сильных оснований типа бутиллитип,гидрила
натрия на £>-кетоэфиры удается осуществить алкилирование нда
ацилирование этих соединений по менее кислому у-углеродному
атому. Пример такой реакции приведен на с.150.
Реакция алкоксикарбснилирования карбонильных соединений,
приводящая к образованию (3-кетоэфиров и их аналогов, также
может рассматриваться как метод повышения активности а,-мети-
леновой группы кетонов и других карбонильных соединений.Уда-
ление активирующей группы производят кетонным расщеплением
кетоэфира:
101
Следует обратить внимание на то, что такого рода активация
может быть осуществлена в ходе синтеза карбонильного соеди-
нения (через ацетоуксусный эфир) без специальной стадии вве-
дения активирующей группы (см., например, с.151, 202).
3.4, Методы восстановления органических соединений^
Региоселективнооть реагирования органических соединений
может быть достигнута при использовании высокоизбирательных реа-
гентов. В этой главе речь пойдет о применении таких реаген-
тов для восстановления органических соединений.
Восстановление алкенов и алкинов. Самое широкое распрост-
ранение получил способ восстановления органических соединений
с помощью каталитического гидрирования. Легче всего гидрирует-
ся тройная углерод-углеродная связь. Ее полнее или частичное
насыщение может быть достигнуто в присутствии почти любых дру-
гих ФГ (табл.15, 16). Наибольшее значение в синтезе имеет пре-
вращение тройной связи в цис-дизамещенную двойную. Оно может
быть осуществлено вод действием водорода в присутствии отрав-
ленного хинолином и(или) свинцом палладиевого катализатора на
сульфате бария или на карбонате кальция. Другой способ превра-
щения алкинов в цис-алкены - действие на них диизобутилалюми-
нийгидридом (ДИБАЛ):
РЪСнСМе
Н,/Ра-СаСО, Phv .Me
___________2^. СтлСу
+РЪ(ОАс)г__ХН 1
etcacEt
г.МеОН
81%
* См.: С о в ременные методы органического син-
теза / Под ред. Б.В. Иоффе. Л., 1990. Гл. 3-5.
102 ,
Таблица 15. Избирательность восстановителей^
Исходное соедине- ние Продукт реакции Hj/Pt NaBH^ ЛАГ ДИбАЛ, (RO\ALH ¥б ы, Na Другие реагенты
I 2 3 4 5 6 7 8 9
r\ У p*'C=cV К к R1s /R5 R2z xRt| + - - + + (+)
R-C=C-R cc з: az a* \ / \ / О о II II О U / \ / \ ex. s сх х: + - - + + +
О~он О он - - - - - +
30 50 О о з 3N 1 t X X ЛЭ 73 м. А S3 м си } + - + - - + BUjSnH
pd? Ч о 1 1 X X R3C-H Ar-Н г + - - - + BujSnH
ROH, ROR R-H - - - - - -
Ar-C-Y Аг-С-Н + - - - - +
V н-с-сон * + - + +
R-SH,R-SR R-H - - - - + Ni-Ренея
r-no2 r-nh2 + - - + зЛт^мда.
RCH = O r2c=o = = > U С£ СХ । - - - - * - 1) n2h, , ^>0; о Wst 2) NaBH,,;
103
Продолжение табл.15
I 2 3 4 5 6 7 8 9
я 5 х> О о з: N II о о R-CH3 R2CH2 RCHjOH R2CH0H J — + + + + + 0(CH2SH\, 2) Ж-Ренея Zn/HCl
r2c=noh r2chnh2 - - + - - 4* Sn,Z.n,Ti1+
RC00H RCHjOH - - + - 4- —
RCOOR' RCHjOH - - + - — —
RCOCL RCH=O - - - + - - BUjjSnH, Na2Fe(C0\
RC-N RCH=O - - + 4- — —
RCONR' RCH=O - + - + - -
rconr'2 RCHjNRj - - + - + - NaBH/| + +СоС1г ; 1)BF4(0Et)2 2) NaB%
RC = N RCH2NHz + - + + + +
эд
Fuh rho р Ju., Penzlin G. Organic synthesis.
Concepts, methods, starting materials. Weinheim, 1984. P.89.
Примечание. Знак «+» означает синтетически по-
лезную реакцию; знак «-» означает, что реакция не идет или
приводит к смеси веществ, или не может быть остановлена на же-
лаемой стадии; (+) - восстановление двойных связей в сложных
эфирах оо. Р-не предельных кислот. X =С1, Br, I, OMs, OTs- Y=OH
104
Таблица 16. Сравнительная реакционная способность ф1*
Реакционная способность Каталитическое гидрирование Комплексные гидрида Бораны
Высокая С = С 0001 C = C
С = С СНО 0 = 0
0001 0=0
с=м C=N C = N
Средняя сно С—С CH=O
V
с=о 0=0—COR 0=0
мо2 ArC-OR
ArC-OR COOR C=N
C=C-C-OR C0NR2 0—C
С — С C = N V
с-х C-X
с—с no2
xcz
COO’
Низкая COOR COOH
conr2 COOR
Арены
Очень низкая СООН c=c Арены
С00’ 0=0
Арены
”F u h г h о р Ju., Penzlin G. Organic synthesis.
Concepts, methois, starting uiatcrinls. Weinheim, 1984. P. 91.
Менее затрудненные транс-олефины могут быть получены вос-
становлением алкинов с помощью лития или натрия в жидком аммиа-
ке или в аминах:
105
н - . NH Н R |. Н R NH,
RC = CR-HU-RC = CP ---^с = с ^С = С -----i-
RZ ’ Rz Li*
Нч .R
—- >c=c; ,
R 4li
u_ Me. zli IL .Me
MeC = C(CH2\C=CMe-7^— >=C-(CH7V->C = < .
40 NH3 hz
72%
Металлы, однако, атакуют также большую часть полярных групп
(кроме карбоксильной группы кислот, см. табл.56), поэтому та-
кие группы, если они имеются в восстанавливаемом ацетилене,
нужно предварительно защитить.
Терминальные алкины восстанавливаются только в присутст-
вии доноров протона, например сульфата аммония, поскольку аце-
тиленид-ион, образующийся при действии металла на ацетилен,эле-
ктронов не присоединяет. Этим обстоятельством можно пользовать-
ся для восстановления дизамещенной тройной связи в присутствии
терминальной тройной связи: сначала получают ацетиленид-ион дей-
ствием амида натрия, а затем добавляют в реакционную смесь ме-
таллический натрий и донор протона:
H,/Pd-C
РгС = С(СНг\С = СН -i---- РгС=С(СНг\СН=СНг
I.NaNH,, 97%
4ын П * РгСН=СН(СНг\С = СН ;
J.NH^CL 75%
при каталитическом гидрировании вначале насыщается менее заме-
щенная тройная связь.
Двойные углерод-утлеродпые связи обычно восстанавливают с
помощью водорода на гетерогенном катализаторе. Активность ката-
лизаторов падает в ряду Pd > Rh > Pt > Ni > Ru. Чтобы свести к
минимуму возможность миграции водорода в процессе гидрирова-
ния, следует использовать никель, рутений или родий, так как
платина особенно благоприятствует такой изомеризации. Скорость
гидрирования обратно пропорциональна числу и размеру замести-
телей при двойной связи. Тетразамещенную двойную связь прогид-
106
рировать не удается, разве что она мигрирует в условиях опыта
в более доступное положение. Возможно, однако, и обратное:
двух- и трехзамещенная двойная связь может мигрировать в тетра-
замещенное положение и стать недоступной для каталитически
возбужденного водорода. Этому способствуют протонные кислоты.
Примером может служить изомеризация и дейтерирование соедине-
ния (45):
100% ‘
Общепринятый
мевает адсорбцию
Вначале один атом
ному атому углерода
механизм
водорода
водорода
затем
гетерогенного гидрирования подразу-
и алкена поверхностью катализатора,
присоединяется к наименее затруднен-
- второй (схема
6). Процесс обратим,
R1 R2
R1
frf
Н-С'
k Л-R5
R СН2
H-C--R5
. Х-н/
HCR1R2
I ,
CR5
11 А
CHIT
I R1 R2
МЦ— н \/
I м-—с
КI ‘
I м
н-с
„2.
-С -
сх к
|?н
R4
lz№—Сх. 3
M-f-H I *
I rH~CHR
Mzl
। Л
М I
I <
fl
lzM
М |
CHR1R2
•с
1 ---С---Н
М-1—-и
С
। М
I Л
Схема 6. Механизм каталитического гидрирования.
и поэтому становятся возможными миграция двойной связи, цис-
транс-изомеризация алкена и другие подобные процессы. Селектив-
ности удается достичь при высоких концентрациях водорода и
107
большой скорости перемешивания. При медленном течении процес-
са цис-стереоселективность утрачивается.
Цис-присоединение водорода к олефинам и ацетиленам может
быть достигнуто, если в качестве восстановителя использовать
диимид:
V
II
С
HN
н!
Лзн
I
-ОН
/
+ Nz .
Практически в реакцию вводят не сам диимид, а вещества, обра-
зующие его при разложении. Таким веществом, в частности, явля-
ется азодикарбоновая кислота.* С ее помощью хорошо восстанав-
ливаются неполярные или слабополярные кратные связи.
Восстановление аренов и циклопропанов. Каталитическое гид-
рирование одноядерных ароматических соединений в соответствую-
щие производные циклогексана в лабораторном синтезе применяет-
ся сравнительно редко. Чаще используется частичное восстановле-
ние замещенного бензольного кольца растворенным металлом по
Бёрчу. Вначале происходит перенос электрона с металла на арома-
тическое кольцо, и образуется анион-радикал. Взаимодействие его
с донором протона (аммиаком, аминами или спиртом, выполняющими
роль растворителя) приводит к образованию радикала. Повторное
действие металла превращает радикал в анион с максимумом эле-,
ктронной плотности в пара-положении относительно первого при-
соединившегося атома водорода. Протонирование аниона дает цик-
логексадиен-1 ,4:
ROH
-RO"
Н Н
+ Na
+ е_
ROH
-RO"
Н Н
Н Н
+ Na
Реакция ускоряется злектронакцепторяыми и замедляется электрон-
дояорными заместителями. Процесс характеризуется региоселектив-
ностью: алкокси- и диалкиламинозамещенные бензолы дают 2,5-
* Пример использования этой реакции в синтезе см.на с.172.
108
дигидропроизводные, бензойная кислота - 1,4-дигидропроизвод-
ное:
Na
NH3
соон соон
Эфиры енолов, образующиеся при восстановлении алкоксиаренов,
при кислотном гидролизе превращаются в кетоны.
Циклопропаны под действием водорода в присутствии плати-
ны испытывают гидрогенолиз трехчленного кольца. В замещенных
циклопропанах электронная плотность углерод-углеродных связей,
как уже было сказано выше, распределена неравномерно: донорные
заместители ослабляют противолежащую, а акцепторные - прилежа-
щую к замещенному углеродному атому С-С-связь кольца. В соот-
ветствии с этим гидрогенолиз I-алкил- и 1,1-диалкилциклспропа-
нов приводит к образованию разветвленного алкана, например
Me s/1 H2/pt Me Me
Me^ Me74 Me ’
а гидрогенолиз циклопропанкарбоновых кислот и других подоб-
ных соединений - к образованию прямоцепных продуктов:
[^_Соон /Х^СООН .
Восстановление альдегидов, кетонов и производных кислот
легче всего достигается с помощью гидридов и комплексных гид-
ридов металлов. Эти реагенты обладают широким спектром дейст-
вия. Их избирательность можно повысить,если заместить частич-
но водород в гидриде на алкоксилыше группы. Один из получен-
ных таким образом восстановителей - упоминавшийся ранее ЛИЕАЛ,
который особенно часто применяется для селективного восстанов-
ления полярных групп (см. таблЛ5). Этот объемистый реагент
100
превращает сложные эфиры или амиды карбоновых кислот в альде-
гиды или полуацетали:
МеО ОМе МеО ОМе
OSiRj "78 С O&iRj
Для превращения сложных эфиров в простые применяется комплекс
боргидрида натрия с трехфтористым борог. Реакция идет хорошо
в случае третичного спиртового ра,пикала сложного эфира:
ИаВНл-ВР,
всоог-ви----------- rch2o/-bu .
а>, р>-Непредельные карбонильные соединения лучше всего восста-
навливать до аллиловых спиртов аланом, образующимся при дейст-
вии трех молей ЛАГ на хлористый алюминий, или боргидридом нат-
рия в присутствии иона церия. ЛАГ имеет тенденцию восстанавли-
вать двойную связь, сопряженную с электронакцепторной группой:
NaBH^
О CeClj-GHjO”
РЪСН=СНСН=О —Г- ръсн2сн2сн2он .
Важным аспектом реакции является ее стереохимия. При дей-
ствии гидридов на открытоцепные карбонильные соединения наме-
чается некоторая избирательность, которая приводит, правда, к
незначительному преобладанию одного из изомеров в продуктах ре-
акции. Согласно правилу Крама, преимущественной конформацией
карбонильного соединения, содержащего в а>-положении асиммет-
рический углеродный атом, является заслоненная,с карбонильной
группой, расположенной между наибольшим (Б) и средним (С) по
размерам заместителями:
НО
Гидрид—ион подходит к углероду карбонильной группы со стороны
среднего и наименьшего (М) из заместителей; кислород карбониль-
ной группы при этом сближен со средним, а объемная алкильная
группа - с наименьшим из заместителей. Такая ориентация в пере-
ходном состоянии может привести к преобладанию трео-изомера
продукта реакции до 62-88% в зависимости от характера замести-
телей. Однакс степень асимметрической индукции в большинстве
случаев невелика, и поэтому для получения оптически активных
соединений такие реакции имеют ограниченное применение.
Иначе обстоит дело с восстановлением циклических кетонов.
Восстановление замещенных циклогексанонов и циклопентанонов с
жестксзакрепленной конформацией цикла восстановителями умерен-
ной активности, например боргидридом натрия, приводит к спир-
там в результате присоединения гидрцд-иона с наименее затруд-
ненной стороны. Гидриды с объемными заместителями (например,
триалкилборгидрид лития) особенно полезны для таких регио- и
стереоселективных реакций:
О
,----sf 1. LiBHR3
7^ 2.Нг0г/Н0_
он
Другая возможность для асимметрической индукции - исполь-
зование хиральпых спиртов в методе восстановления по Меервей-
ну - Пондорфу или хиральпых комплексов из ЛАГ и хиральных спир-
тов.
Прямое четырехэлектронное восстановление карбонильной груп-
пы до углеводорода осуществимо с помощью цинка (по методу Клем-
менсена) или, что более удобно, через соответствующий гидразон
(по Кижнеру - Вольру) или тиоацсталь (тиокеталь). Условия реак-
ции Кижнера - Вольфа значительно смягчены тем, что можно вмес-
то щелочи применять трет.-бутоксил калия в ДМСО, что требует
значительно более низкои температуры опыта. Другая возмож-
ность состоит в применении гидразонов с хорошими уходящими
группами, например тозильной. Такие гидразоны теряют азот и
превращаются в метиленовые группы уже при действии гидридов и
комплексных гидридов металлов:
NNHTs
NaBHaCN
NNHZ
E-BuOK
DMCO, 20°C
Использование для восстановления тио- и дитиокеталей удобно тем,
что удаление зтих групп достигается с помощью никеля Ренея
(без дополнительного насищения реакционной смеси водородом):
О
1. Ni-Re_______
2. Na2Cr2O7/HtS07
Восстановление азотсодержащих групп и соединений. Амиды
восстанавливаются в амины с помощью ЛАГ, хотя и медленнее, чем
другие группы.Последние при необходимости могут быть снова оки-
слены. Полезен также диборан, который не затрагивает при вос-
становлении сложноэфирные группы, однако восстанавливает двой-
ные углерод-углеродные связи. Боргидрид натрия восстанавливает
только первичные и вторичные амиды и только в присутствии кис-
лых катализаторов типа хлорида кобальта (П). Чтобы восстано-
вить вторичные и третичные амиды, надо связать карбонильный ки-
слород с эфиратом трехфтористого бора и полученный карбениевый
ион обрабатывать боргидридом натрия. Во всех зтих случаях связь
С-N сохраняется:
Г аи тг* Г NaBKa
Ы' ВНз'ТГФ RCONHZ -г-— RCH,NH, ,
П " vOVL»
о
Суо t bf;> ецо*
wi 2. NaBHz,
Расщепления на амин и спирт не происходит в противоположность
восстановлению сложных эфиров, где алкоксидный ион легко отще-
пляется из промежуточного полуацеталя. В амидах, напротив,кар-
112
бонильный кислород, связанный с бором или алюминием, уходит
легче, чем амидный ион.
Нитрилы превращаются в альдегиды с помощью различных вос-
становителей, например ДИБАЛ, комплексных гидридов или катали-
тического водорода:
ДИБАЛ
Кетоны могут быть превращены в амины, если их вначале вве-
сти в реакцию с солями аммония или метоксиамином, а затем вос-
станавливать полученное азотистое производное тригидроцианбо-
ратом натрия при pH 7.
Нитрогруппа легко восстанавливается до аминогруппы водо-
родом на никеле Ренея, гидридами или металлами в кислой среда.
Ароматическое кольцо пиридина может быть восстановлено ги-
дридами, например гидридом алюминия или боргидридом натрия.Для
втого требуется активация ядра заместителями акцепторного типа
и(или) кватернизация атома азота:
C0NH2 NaBHz,
^OR
Каталитическое восстановление (гидрирование) пиридина тоже лег-
че идет в присутствии в кольце акцепторных групп. При этом вос-
станавливается не только связь C=N, но и все кольцо:
H2/Pt
Гидрогенолиз органических соединений. Восстановление ор-
ганических соединений может привести к удалению одновалентных
113
групп. Эта реакция называется гидрогенолизом.
Здесь наилучшим катализатором является палладий. Так могут
быть расщеплены связи С-НаЪ, С-0 в эпоксидах, аллильные и
бензильные простые эфирные связи
Аг-С-НаЪ
Ar-C-OR
Аг-СН
Ar-C-NRZ,
а также аллильные и бензильные связи С~азот. Реакции jaitoro ти-
па часто оказываются очень полезными в синтезах сложных моле-
кул, поэтому целесообразно дать несколько общих правил.
Первичные спирты гораздо быстрее вторичных могут быть пре-
вращены в тоэилаты. Тозильная группа легко заменяется на водо-
род при действия ЛАГ. Эпоксиды тоже предпочтительно раскрывать
с помощью этого реагента. Гидридный ион атакует менее затруд-
ненный атом углерода, что приводит к образованию региоселекти-
вно вторичных или третичных спиртов. Трибутилоловогидрид сте-
реоселективно восстанавливает галогениды в углеводороды путем
свободнорадикальной цепной реакции. Карбонильная группа и крат-
ные углерод-углеродные связи при зтом реагируют очень медлен-
но. Это позволяет осуществлять высокорегиоселективные превра-
щения, например
х^^
.0 BxijSnH
Х=сг(бо%);
.0
-н
114
3.5« Методы окисления органических соединений
Окислительно-воостановительный потенциал всех неорганиче-
ских окислителей намного выше, чем органических субстратов, по-
этому в термодинамическом отношении вое неорганические окис-
лители способны окислять или дегидрировать органические веще-
ства.
Специфичность реакций окисления наблюдается лишь в тех
случаях, когда один тип связи, С-Н, С-С иля С-Х, оказывается
более реакционноспособным, чем другой. Таким образом, региосе-
лективность окисления гораздо меньше зависит от окислителя,чем
от строения субстрата. Выбор же конкретного окислителя для осу-
ществления конкретного превращения определяется ранее получен-
ными опытными данными, а не какими-то теоретическими предпосыл-
ками. Отсюда следует вывод: во всех случаях нужно избегать из-
бытка окислителя и при наличии в соединении нескольких способ-
ных к окислению групп для достижения избирательности процесса
целесообразно защищать группы, не подлежащие окислению.
В табл.17 приведены некоторые важнейшие ФГ, которые могут
быть введены в соединение с помощью реакций окисления, и необ-
ходимые для этого окислители. В дальнейшем мы остановимся глав-
ным образом на использовании в синтезе следующих наиболее ча-
сто применяемых окислителей: соединений хрома (У1), перманга-
ната калия, двуокиси селена, тетраацетата свинца, надкислот,
перекиси водорода, четырехокиси осмия и иодной киолоты.
Региоселективное окисление С-Н-связи возможно лишь при
наличии соседних активирующих групп. Такими группами являются
двойная связь в аллильном положении, ароматическое кольцо,кар-
бонильная группа. Часто требуется превратить аллильную,метиль-
ную или метиленовую группу в спиртовую или карбонильную. Для
этих целей используют двуокись селена или бихромат калия в ук-
сусной кислоте. Начальный этан процесса состоит в электрофиль-
ной атаке высокоэлектроположитолыюго элемента (Se,Cr) на наи-
менее пространственно затрудненный атом углерода двойной свя-
зи. Двуокись селена при этом образует аллилселениновую кисло-
ту, которая перегруппировываете» в аллиловый эфир селеноксило-
вой кислоты:
115
н
Se ।
ч \ £c
Последний расщепляется сольволитически или термически с образо-
ванием аллилового спирта или а», |}-непредельного кетона. Ре-
акция идет транс-стереоселективно по отношению к наибольшему
по размерам заместителю у С-С-связи:
Аллильное окисление производными хромовой кислоты.напри-
мер дитрет.-бутилхроматом, хромовым ангидридом в пиридине или
хроматом калия, дает аналогичные продукты, иногда с очень вы-
соким выходом:
CrO/(M-Bu)*
50°С
R0
П6
Таблица 17. Функции, вводимые с помощью
реакции ZH, Z-П и ПН
Новая функция Исходная функция Реагент и условия опыта Примечание
НС-С-ОН с=с 1) В2Не ; 2) Н202/Н0”
но-с-с-он с=с 1) AgOAc, Си(0Лс)2/12/Н20/
СИН /АсОН; 2)НО”, ЛАГ
НО-С-С-ОН с=с 1) RCOjH ; 2) НО”
анти О AgOAe/I2/C6H6; 2) НО”,
ЛАГ
Х-С-С-ОН с=с НОСХ; HOBr; NBS/H20
анти
с=с OHOCL; 2) НО, 1^СО3Н
с=с-с-он С=С~С-ОАс с=с-сн с=с-сн
с-ск=о с=с-н 1) R2BH; 2)Н202/Н0”
RCHjOH РЪ(0Ас)а
с=о с=с-н Hg27H+ Реакция Куче- рова
сн-он tfrO3/Py Реактив Сарет- та
CrOj/HjSO^ Реактив Джонса
Me2C0/Al(0R)3 Реактив Оппен- ауера
CH--OR DMCO/ДЦК ИЛИ (С0СЪ)2, ACjO Реакция Моффа-
та - Пфитцне- ₽а
о=с-с=о сн2-с=о SeO2
с=с-К сн-сн-ыС H6(0Ac)2
с=с-с=о с=с-сн2 Se02; К2СгО4
о=с-с=о с=с KJAnO^; RuO/,
RCOOH RCsCH KttnO^; RuO^, П3*
RCHjOH Ag20, KjCrO^, K»nOA
117
Алкильные группы, находящиеся при ароматическом кольце,
легко окисляются в щелочной среде. Полное окисление до бензой-
ной кислоты можно осуществить любым неспецифическим окислите-
лем (перманганат калия, азотная кислота и т.п.). Ацетат двух-
валентной ртути избирательно окисляет бензильные и аллильные
С-Н-связи до спиртовых (сложноэфирных) групп. Эти же функции
выполняет тетраацетат свинца:
АсОН
Двуокись селена имеет и другое применение в синтезе, Этот
окислитель превращает альдегиды и кетоны в 1,2-дикарбонильные
соединения. Механизм реакции подобен тому, который предлагался
выше для аллильного окисления алкенов, только в данном случае
атака направляется не на С=С~, а на ОО-связь. Побочно часто
образуются продукты дегидрирования - оь, р-непредельные карбо-
нильные соединения, причем особенно легко, если -углеродный
атом активирован электронакцепторной группой:
Окисление алкенов и диенов представляет собой, как будет
сказано в разделе 4.2, классический метод получения 1,2- и 1,4-
дифункциональных соединений. Раощепление кольца циклогексена -
это один из способов получения 1,6-диоксосоединений. Важной ре-
акцией является окисление алкенов надкислотами и перекисью во-
дорода, что приводит к получению оксиранов-или о>-гликолей.
Реакционная способность надкислот пропорциональна их кислотно-
сти. Наиболее широкое применение нашли трифторнадуксусная,ядер-
118
незамещенные надбензойные (особенно мета-хлорнадбензойная,
МХНБК) кислоты,а также надуксусная и смесь перекиси водорода с
муравьиной кислотой.
В циклоалкенах преимущественно атакуется менее стериче-
ски затрудненная сторона молекулы:
Если в молекуле есть две двойные связи, в первую очередь реа-
гирует та, на которой наибольшая электронная плотность:
ЛХНБК
Сопряженные диены часто превращаются при этом в ненасыщенные
1,4-диолы:
Надкислоты используются в синтезе так же, как окислители
сульфидной группы. Такое превращение представляет собой один
из способов обращения полярности углеродного атома (см. раздел
4.2). Пример использования этого метода см. на с.37. Надкисло-
ты к тому же являются реагентом для осуществления описанной в
разделе 2.8 реакции окисления кетонов по Байеру - Виллигеру.
Раскрытие оксиранового кольца в кислой или щелочной сре-
де приводит к транс-гликолям. Стереооелективное цис-гидрокси-
лирование наиболее затрудненной стороны циклоалкенов достига-
ется о помощью ацетатов серебра или двухвалентной меди и ио-
а в водной уксусной кислоте. Предполагается, что в этом слу-
119
чае образуется промежуточный диоксолениевый ион (46), который
раскрывается сольволитически:
Менее экранированная сторона С=С-связи циклоалкена легче
всего гидроксилируется в цис-положении четырехокисью осмия.
Циклические осмиевые эфиры можно выделить в чистом виде.Очень
дорогой и весьма ядовитый оксид осмия употребляют в каталити-
ческих количествах совместно с более доступным перхлоратом ка-
лия, перекисью водорода или N-оксидами, которые способны ре-
генерировать четырехокись ссмия в реакционной среде. Этот объ-
емный реагент подходит к двойной связи с более доступной сто-
роны и дает цис-гликоль с наиболее богатой электронами С=С-
связью.
Реакция Вагнера - окисление алкенов до
1,2-диолов с помощью перманганата калия - используется сравни-
тельно редко, только для окисления соединений, не содержащих
других способных к окислению групп. Энергичное окисление алке-
нов перманганатом калия при комнатной температуре приводит к
разрыву двойной С=С-связи и образованию смеси карбонильных сое-
динений:
КМпО4
нго
^Х=0 + \/СООН + ХуСН = О .
Этот метод деструкции органических соединений может быть заме-
нен более дорогим, но более селективным озонолизом. Разложение
озонидов можно осуществлять как окислителями, при этом полу-
чаются смеси кетонов и кислот, так и восстановителями, при
этом в зависимости от используемого реагента получают либо
альдегиды, либо опирты:
120
ОМе 1. о8
1Нг0
COO Me
СН«О
1.03
2.NaI/AcOH
СН=О
СМ «О
1.08
Ме(СН,).СН=СНРг г-,ПАГ - BuCH.OH + PrCtLOH .
' 4v • 4
Реакцию озонолиза для расщепления ОС-связи в алкенах мож-
но заменить комбинацией реакций окисления алкена тетраацетатом
свинца и четырехокисью осмия. Тетраацетат может быть заменен
иодной кислотой:
Очень большое значение в синтезе имеет окисление спиртов
в альдегиды и кетоны. Наиболее употребительным окислителем яв-
ляется хромовый ангидрид. Окисление первичных спиртов в альде-
гиды требует мягких условий и тщательного контроля. -Для этой
цели применяют комплексы хромового ангидрида с пиридином, од-
нако при этом может происходить и дальнейшее окисление альде-
гида до кислоты. Лучше подходит дитрет.-бутилхромат в апротон-
ных растворителях, двуокись марганца или тетраацетат свинца в
пиридине:
МпОг
снгон
СН=О
Альдегид, свободный от примеси кислоты, может быть поду-
чен окислением первичного спирта по Оппенауеру (см. с.200).
Все перечисленные окислители годятся и для получения ке-
тонов. Ценность их состоит в том, что они не затрагивают двой-
ных углерод-углеродных связей. Избирательное окисление вторич-
ных спиртов в кетоны можно осуществить также с помощью реак-
121
тива Джоноа (смесь точно эквимолярных количеств хромового ан-
гидрида с серной кислотой в ацетоне) или реактива Саретта
(комплекс хромового ангидрида с пиридином). Второй реактив по-
лезен тогда, когда субстрат чувствителен к кислотам:
СтОч/ру
РТ1СН=СМСНгОН------PhCH=CHCHO,
К,Сг,О,
МеСНгСНгОН —МеСНгСН = О ,
СгО,
РТ1СН-С = СН --.д... PhCCsCH .
। Н,50л и
ОН 1 й О
Превращение первичных спиртов в кислоты можно произвести
с помощью всех сильных окислителей. Насыщенные циклические ке-
тоны расщепляются под действием хромового ангидрида, перманга-
ната калия или двуокиси селена и перйодата калия до а», ио-ди-
карбоновых кислот. Эта реакция наряду с озонолизом служит для
получения 1,6-дифункционализированных соединений.
Избирательным окислителем спиртов в альдегиды и кетоны яв-
ляется реагент Моффата - Пфитцнера - ДМСО в присутствии водоот-
нимающих агентов типа ДНК, хлорангидрида щавелевой кислота или
уксусного ангидрида. Этот же реагент может быть использован
для превращения простых эфиров в сложные. Пример такой реакции
приведен на с.76.
4. СТРАТЕГИЯ СИНТЕЗА:
СОСТАВЛЕНИЕ ПЛАНА СИНТЕЗА
4.1. Способы планирования синтеза
Каждому синтезу предшествует стадия составления плана ’син-
теза, т.е. общей последовательности реакций, приводящей от ис-
ходных веществ к ЦС. Поскольку для каждого ЦС можно найти не
один, а много путей синтеза, то задача состоит в том, чтобы вы-
брать из всех возможных путей наилучший. Наилучшим следует,
очевидно, считать тот план, который дает ЦС с наибольшим выхо-
дом при минимальных затратах времени, сил и реактивов. Выбран-
ный для работы план получения данного ЦС определяет стра-
тегию синтеза.
Первым шагом при нахождении путей синтеза ЦС является от-
вет на вопрос: не было ли данное ЦС получено синтетическим пу-
тем раньше, из чего и каким способом. Для решения этого во-
проса следует изучить литературу,пользуясь справочником Бейль-
штейна и реферативными журналами?*
Если ЦС ранее синтезировано не было или если приведенный
в литературе путь синтеза не устраивает исследователя, целесо-
образно попытаться получить ЦС методом, аналогичным описанно-
му ранее для близкородственного соединения. С этой целью сле-
дует продолжить литературный поиск соединений близкого строе-
ния и путей их синтеза.
В том случае, если изучение литературы не привело к же-
лаемому результату, приступают к составлению собственного,ори-
гинального плана. В некоторых случаях исходные вещества синте-
Правила пользования этими справочниками изложены в кн.:
Потапов В.М., Кочетова Э.К, Химическая инфор-
мация. Что, где и как искать химику в литературе? М., 4978.
С.304
1?3
за очевидны, и задача планирования сводится к выбору порядка
связывания отдельных фрагментов ЦС вместе, введению и снятию
защитных групп, активации реакционных центров и т.д. Это отно-
сится, например, к составлению плана синтеза некоторого полипе-
птида (см., например, структуру вазопрессина (7)). Такое соеди-
нение естественно пытаться получить из индивидуальных аминоки-
слот или их блоков, связывая их вместе обычной реакцией ацили-
рования аминов.
В более общем случае исходные вещества синтеза из структу-
ры ЦС не следуют так однозначно. К примеру, не очевидна возмож-
ность получения кортизона (2) из соединений (II) - (16). Соста-
вление плана становится более сложной задачей, для решения ко-
торой в настоящее время сформулированы определенные правила.
Изложению этих правил и посвящена вторая половина настоящего
Пособия.
Прежде чем приступить к составлению плана синтеза, важно
определить, каким должно быть решение поставленной задачи. Мож-
но, например, искать пути синтеза, основанные только на извест-
ных,хорошо себя зарекомендовавших синтетических реакциях, или
допускать также применение превращений, ранее не описанных, но
вполне аналогичных известным реакциям. Примером реакций перво-
го рода являются конструктивные изогипсические превращения,пе-
речисленные в табл.4; примером реакции второго рода могла бы
быть попытка получить, скажем, трихлоруксусную кислоту взаимо-
действием трихлорметильного аниона о эфиром хлоругольной ки-
слоты. Полученные таким способом решения по сути своей консер-
вативны, но зато велика вероятность успеха при практическом осу-
ществлении синтеза. Этот способ решения задачи называется э в-
ристическим.
Другой вариант поисков пути получения некоторого ЦС состо-
ит в том, что ищут все подходы к ЦС, в том числе ранее не ис-
пытанные. Этот способ не гарантирует успеха в лаборатории, за-
то именно он может привести к новым нетривиальным решениям.При-
мер такого подхода - предложение получить р-лактам (47) с
помощью образования связи С^ - Сд.-
124
(47) (48) (49)
ROOC
(50)
Напомним, что традиционным для построения фрагмента р-лакта-
ма является образование связей Cp-N, C3~N. C7~N и т.п. Выбор
связи - Cg как кандидата на построение в ходе синтеза* так
называемой конструктивной связи сделан чи-
сто логическим путем - механическим перебором всех подряд свя-
зей в ЦС, отчего этот вариант решения задачи можно назвать
формально-логическим. Структуры (48) - (50)
иллюстрируют примеры предшественников (47), в которых превраще-
ния, показанные стрелками, должны привести к намеченной цели.
Перебор всех вариантов создания каждой связи в ЦС предста-
вляет собой огромную по размеру задачу, решение которой стано-
вится возможным только при условии подключения к ней достаточ-
но мощных компьютеров. Как будет показано далее, участие ЭВМ
полезно и при эвристическом планировании синтеза, однако в сра-
внительно простых случаях можно обойтись- и без нее. Ниже изла-
гаются правила нахождения путей синтеза органических соедине-
ний именно таким способом.
Возможны два направления планирования. Первое, так назы-
ваемое синтетическо е,совпадает с направлением са-
мого синтеза - от исходных веществ к ЦС. Именно это направле-
ние целесообразно тогда, когда исходные вещества очевидны, как
в упомянутом выше синтезе вазопрессина, или заранее заданы(как
например, при синтезе меченых соединений исходя из ^^COg).
Исследователь шаг за шагом усложняет структуру исходного веще-
ства, приближая ее к структуре ЦС. В качестве примера синтети-
ческого способа планирования рассмотрим задачу нахождения пути
синтеза бутанона-2 из ацетилена как единственного исходного ор-
* Эти и другие
Moreau G. //
варианты решения описаны в следующей работе:
Houv. J. Chem. 1978. Т.2, Н 2. Р.197-193.
125
ганического вещества. Заранее оговоримся, что предложенные пу-
ти отнюдь не исчерпывают всех возможных вариантов.*
Сравнение углеродного остова ЦС и ацетилена показывает,
что в ЦС вдвое более длинная цепь углеродных атомов, поэтому
первым шагом может быть димеризация ацетилена с образованием
винилацетилена
Сопоставление структур винилацетилена и ЦС говорит о том, что
теперь требуются лишь стадии замены и удаления ФГ: гидратация
тройной связи и гидрирование двойной
О
Лх.
(S4)
Возможны и другие пути синтеза: окислительное сдваивание ацети-
лена (реакция Глазера) до диацетилена, гидратация и гидрирова-
ние
_ Cu,[q] _ __ н2° f Л H*/Pt (5>|)
(51) (55) НЙ*+’Н+ (56)^
или сначала превращение ацетилена в уксусную кислоту и хлори-
стый ацетил, ацилирование ацетилена и гидрирование З-бутин-2-
она
Н,0 . *(511
» —МеСНаО------------ МеСООН---- МеООСЪ (56) —(54)
(51) (57) (5В) (59)
Записанные все вместе в виде графа эти пути синтеза образуют
так называемое дерево синтеза бутанона-2 (схе-
ма 7):
* Это замечание относится ко всем предложенным в Пособии
планам синтеза.
126
Схема 7. Дерево синтеза буганона-2 (в синтетическом
направлении).
Второй способ планирования, так называемое ретро-
синтетическое планирование, подразумевает соста-
вление плана синтеза в направлении, обратном тому, в котором
осуществляется синтез, т.е. от ЦС к исходным веществам. Для ЦС
находят ближайший предшественник более простого строения, отде-
ленный от него одной стадией. Этот предшественник сравнивают о
доступными исходными веществами и, если он таковым не является,
для него повторяют операцию нахождения ближайшего предшествен-
ника до тех пор, пока не будут получены доступные соединения.
Этот способ планирования проиллюстрируем составлением плана
синтеза тоге же бутанона-2,причем доступными будем считать лю-
бые соединения, содержащие по более двух С-атомов (см.схему 8),
В поиске предшественников мы можем воспользоваться табл.4.
Согласно этой таблице кетоны могут быть получены с помощью кон-
структивных реакций из кадмийорганического соединения и хлор-
ангидрида кислоты, причем возможны два варианта реагентов:
127
(38) + EtjCd ------- (54) ,
(60)
x^/COCl + МегСй -------- (54) ;
(80 (82)
или из литиевого производного алкил-2-дитиана-1,3 и алкилброми-
да токе двумя способами*.
Из перечисленных соединений только (59), (64) и (67) являются
доступными веществами по условию задачи, а остальные следует
синтезировать. Соединения (62) и (60) могут быть получены со-
ответственно из (67) и (64) через соответствующие реактивы
Гриньяра:
(64) + Mg-------- Z^MgCL (60) ,
(68)
, к сасг, .
(67) + Mg ------- Me Mg CL ---- (62) .
(69)
Соединение (63) образуется из уксусного альдегида (57), кото-
рый по условию задачи является доступным соединением:
(70)
Соединение (61) получается из пропионовой кислоты (72), для
синтеза которой согласно табл.4 может быть предложено несколь-
ко способов, например гидролиз нитрила (7f), получаемого из
(64) и цианид-иона
128
(64) + NaCN ------► VCN ------* VCOOH-------- (60,
(71) (72)
или реакция Гриньяра из COg и этилмагкийбромида (68)
(66) + С02 -------- X/COOMgCl -------•-(72).
(73)
Для получения (66) также можно предложить несколько способов,
в частности такой:
(61) ------- VCH = 0 ------* (66).
(74)
Изображение всех этих превращений в виде графа даст но-
вое дерево синтеза бутанона-2, теперь в ретросинтетическом на-
правлении (схема 8).
Схема 8. Дерево синтеза бутанона-2
(в ретросинтетическом направлении).
Здесь номера, отвечающие исходным, промежуточным и конечному
соединениям, соединены двойной стрелкой, которая символизирует
мысленную операцию рассечения, разъединения остова ЦС или про-
межуточных соединений или превращения ФГ в них в направлении,
обратном синтезу. Эти мысленные операции называются транс-
формациями.
Ретросинтетическое планирование имеет то преимущество,что
оно не связано с определенными исходными соединениями и может
привести к большему выбору путей синтеза, чем синтетическое.
Развиваемые в настоящее время методологии планирования синтеза
в большинстве случаев основываются именно на этом способе со-
ставления плана.
4.2. Синтоны и их синтетические эквиваленты
Ретросинтетический поиск ближайших предшественников неко-
торого ЦС состоит в трансформации этого соединения. Различают
несколько видов трансформаций, соответствующих определенным ви-
дам синтетических реакций (таблЛ8).
Таблица 18. Трансформации и их обозначения
Реакция Код Трансформация Обозна- чение
Введение ФГ ZH, пн Удаление ФГ FGR
Удаление ФГ HZ, нп Введение ФГ FG&
Замена ФГ nz, zz,zn Замена ФГ FGI
Конструктивная RH, ЙП, RZ Разъединение:
одногрупповое OCT
двухгрупповое TGT
Трансформация колец RT
Деструктивная HR, ПЙ, ZR Трансформация объе- —
динения
Примечание: Сокращенные обозначения трансформа-
ций образованы от первых букв английских слов: Functional
Group Remouval; Functional Group Addition; Functional Group
Interconversion; One Group Transform; Two Group Transform;
Kins Transform.
loU
Трансформации разъединения осуществляются по связи, кото-
рая выбрана в качестве конструктивной. Разъединяемая, или кон-
структивная, связь в соединении в принципе может быть выбрана
в любом месте молекулы, однако существуют некоторые эвристиче-
ские правила, согласно которым отдается предпочтение связям оп-
ределенного вида. Вкратце эти правила можно сформулировать сле-
дующим образом. Разъединение молекулы должно: I) приводить к
максимальному упрощению молекулы; 2) находиться вблизи от раз-
ветвления молекулы; 3) вблизи от ФГ; 4) давать синтоны с есте-
ственной полярностью или подразумевать известный способ обраще-
ния полярности. Последняя рекомендация нуждается в пояснении.
Разъединение приводит к образованию двух осколков молеку-
лы, которые называются синтонами. Эти осколки могут
быть получены в результате мысленного гомолитического или гете-
ролитического расщепления связи в ЦС. В первом случае слнтонн
представляют собой радикальные частицы, во втором - заряженные.
Выше уже говорилось о том, что наибольшее значение в синтезе
имеют изогипсические конструктивные реакции, поэтому в дальней-
шем речь пойдет главным образом о гетеролитических трансформа-
циях и о заряженных синтонах.
Положительно заряженный оинтон является формализованным
выражением электрофильного реагента (э) конструктивной реакции,
отрицательно заряженный - нуклеофильного реагента (я). Так,
разъединение фенилуксусной кислоты по связи Cj - С2 приводит
к образованию бензильного аниона и положительно заряженной кар-
боксильной группы:
^2^-CHzMgBr + сог —*- (у сн7соон =t> ^усн7 + соон .
н э н э
Эти синтоны отвечают оензилмагнийоромилу и молекуле С0о, реак-
ция между которыми приводит к синтез?/ фенилуксусной кислоты.
Реальные молекулы, в данном случае бензилмагнийбромил и СО2,
называются синтетическими эквивален-
тами этих синтонов.
В синтетических эквивалентах у'леподни!; атом, связанный
с галогеном, всегда поляризован положительно (.электрофилен);
131
углеродный атом, связанный с металлом, имеет отрицательную по-
ляризацию (нуклеофилен). Углеродные атомы, соединенные с азо-
том или кислородом, оказываются поляризованными положительно
или отрицательно, т.е. являются либо электрофилами, либо нук-
леофилами в зависимости от того, насколько они удалены от гете-
роатома при условии существования между ними и гетероатомом це-
пи сопряжения. Это видно из следующих примеров:
СН3-ОН, СНгеСНМ(СН8)г, СНг=СН-СН=О, CH3CH=CH-CbN, н^0Н.
ЭН НЭН ЭНЭННЭНЭН эн н
Если выразить эту закономерность в общем виде, то получится че-
редующаяся цепочка нуклеофильных и электрофильных центров моле-
кулы, где гетероатом и углеродные атомы, занимающие в цепочке
четные номера, являются нуклеофильными центрами, а углеродные
атомы, занимающие нечетные номера, - электрофильными:
X—С-С—С—С-С, где X=O,N.
0 1 2 3 4 5
на н а н э
Отсюда следует, что в изогипсических конструктивных реакциях
обычно образуются фрагменты структуры, в которых ФГ разделены
нечетным числом углеродных атомов. Действительно,
альдольная конденсация:
О=СН-С‘ + О=С—-НО-С-С-СН=О;
12 1 12 3
конденсация Клайзена:
-COOR + 'CCOOR--►О=С-С-С=О;
1 21 123
конденсация Михаеля:
(КООС)гС_ + ch2=ch-coor —- (rooc)2chch2ch2coor .
1 2 3 2 1 1 2 3 4 5
дают 1,3- или 1,5-диоксигенированные соединения.
Если необходимо получить соединение, в котором две ФГ раз-
делены четным числом углеродных атомов, используют радикальные
конструктивные реакции
132
Mg/Hg
/ЛегС=о Ъ- /№гС - Ctte2
ОН ОН
реакции окисления алкенов (см. с. ИЗ и далее: эпоксидирование
и озонолиз алкенов, образование оь-дикетонов с помощью Se02
или 1,2-диолов с помощью OsOjJ или синтезы с помощью ацетилена
(реакция Глазера, синтез бутиндиола-1,4 и др. - см. схемы I и
2). Все возрастающее значение приобретают в синтезе реакции
раскрытия кольца в циклопропанах (см. с.54). Разработана
методика превращения I,3-дикарбонильных соединений в Г,4-дикар-
бонильные:
Использование f-алкокси-!,3-бутадиена позволяет получать 1,6-
дикарбонильные соединения:
OR
:CHCOR
COR
I & л - .CH=O
O=CR
UK
Для получения синтонов с "аномальной" полярностью цент-
рального углеродного атома часто прибегают к операции, которая
называется обращением полярности. Эта опе-
рация состоит в том, чтобы с помощью некоторых синтетических
приемов изменить полярность углеродного атома на противополож-
ную. Существует несколько способов обращения полярности. Один
из них состоит в замене заместителя, а наиболее обычный прием -
превращение галогенопроиэводного (электрофильный углеродный
атом) в металлоорганическое соединение (нуклеофильный углерод-
ный атом). Примером является использование эфира оь-бромуксус-
ной кислоты в реакции Реформатского (с.26,28,57) и в реакциях
алкилирования (с.57). Другой прием - получение нуклеофильного
реактива Виттига из электрофильного алкилгалогенида. Электро-
133
фильный углеродный атом карбонильной группы становится нуклео-
фильным при замене кислорода на дитиокетальную группу.
Второй способ обращения полярности - это введение второго
заместителя, оказывающего противоположное действие по сравне-
нию с исходным. Так, в эфире а>-бромуксусной кислоты цент-
ральный углеродный атом может проявлять как свойства электрофи-
ла (реакции алкилирования), так и свойства нуклеофила (реакция
Дарзана). Третий способ обращения полярности - изменение степе-
ни окисления гетероатома. Если аминогруппа в енаминах определя-
ет нуклеофильные свойства £-углеродного атома, то нитрогруп-
па делает этот атом электрофильным. Пример превращения электро-
фильного углеродного атома в бензильном галогениде на нуклео-
фильный с помощью замещения галогена на сульфидную группу с
последующим ее окислением в сульфон дан на с.37.
Четвертый способ обращения полярности состоит в гомологи-
зации исходного соединения, в результате которой электрофиль-
ный или нуклеофильный центр молекулы смещается на один углерод-
ный атом. Гомологизация может быть осуществлена с помощью фос-
фоняйметилида, реакции Арндта - Эйстерта, с помощью цианид-ио-
на. Ниже дан пример использования цианид-иона в синтезе пред-
шественника простогландина:
2 ДИБАЛ, ROy/N
0£-rR HCN г ДИПАЛ,
R0CH2 TsCb TS° OH -CN" OH
э
Наконец, обращение полярности углеродного атома может про-
изойти в результате некоторых перегруппировок (Фаворского, Бек-
мана, Курциуса) и деструктивных реакций (Байера - Виллигера,
Хунсдикера - Бородина). Существует ряд других приемов, рассмот-
рение которых выходит за рамки данного Пособия.
Комбинация синтонов с естественной и обращенной полярно-
стью позволяет получать широкий набор фрагментов, которые мо-
гут быть введены в соединение с помощью известных реакций. В
тпбл.19 приведены примеры таких фрагментов. Буквой "н" обозна-
чены нуклеофильные реагенты, буквой "э" - электрофильные. Циф-
134
Таблица 59. Примеры синтонов и их эквивалентов
Тип син- тона Пример синтона Синтетиче- ский экви- валент Z Тип ечн- тона Пример синтона Синтетиче- ский эквивалент 2
н° Н" ЛАГ 0 э° И* Протонные 0
к-ты
н4 СН'3 Ctijbi 0 э1 сн* CHjCl i
и4 Ог1Ч-С" CHjjNO, I э? но-с* с=о 2
н* н4 о=с_ НООС" d = э1 э* о=с* НООС* С1-С=о сог си
RO-CH-CH' ЙОСН=СНг 1 эг O,NCH-CH, oznch=ch2 I
н2 о=с-г О=С-СНг/В' 2(3) э2 О=С-С* 0=С-С-Вг 2(3)
If3 о=с-с-с_ 0=С-С-С-РП13 2(3) э3 О=С-С-С* О=С-С=С 2(3)
н4 О=С-С-С-С‘ о=с-с=с-сн3 2(31 о4 о=с-с-с-с* О=с-С->с 2(3)
ровой индекс над буквой указывает номер углеродного атома, ко-
торый проявляет названные свойства. Нулевой номер присвоен ге-
тероатому той функции, которая вводится в ЦС. В таблице приве-
дена также валентность функции (х) на первом углеродном атоме
синтетического эквивалента.
4.3. Одногрупповые трансформации
Как уже неоднократно упоминалось, трансформации перефунк-
ционирования, по-видимому, неизбежны, хотя и нежелательны, по-
скольку они удлиняют путь синтеза и, следовательно, являются
неэкономичными. Необходимость трансформации FGI может быть про-
иллюстрирована анализом подходов к синтезу медицинского препа-
рата баклофена (схема 9). Действительно, нет в библиотеке кон-
структивных реакций метода, позволяющего в одну стадию создать
остов этого соединения; пет, следовательно, и подходящего разь-
единения этой молекулы. Однако, если перед разъединением про-
извести трансформацию FGI, <разу открывается несколько путей
логичного разъединения молекулы баклофена.
Стремление свести к мипим/му реакции перефункционироваяия
приводит к эвристическому правилу: если требуется синтезировать
13 b
Ar = n-CLCgf^, NaM3 = NaCH<COOR)z .
Схема 9. Трансформации FGI перед разъединением
молекулы баклофена.
соединение с некоей ФГ и нетривиальным остовом, то решение про-
блемы следует искать не среди методов получения данной ФГ, а
среди методов создания данного остова о какой-либо ФГ в задан-
ном положении - желательно, конечно, именно той, которая требу-
ется структурой ЦС. Таким образом, вся библиотека синтетиче-
ских реакций, приводящих к образованию соединений каждого клас-
са, в качестве приоритетных должна содержать конструктивные реа-
кции, которые "заодно" создают и данную ФГ. Так, из способов
получения спиртов на первом месте должны стоять не методы гид-
ролиза галогенопроизводных или гидратации алкенов, а синтезы
Гриньяра; среди способов получения алкенов - не методы дегид-
136
ратации спиртов или дегидрогалогенирования алкилгалогеиидов, а
реакция Виттига и т.д. Следует отметить, что наиболее употреби-
тельные конструктивные реакции создают в продукте главным обра-
зом кислородсодержащие ФГ и, таким образом, для получения дру-
гих ФГ приходится использовать операции обмена ФГ.
Трансформации углеродного остова соединения, содержащего
ФГ, различаются между собой по взаимному расположению ФГ и кон-
структивной связи. Так, для соединений с одной ФГ возможны
трансформации, приведенные на схеме ГО.
F Г
F у F
Схема 10. Одногрупповые трансформации
Этим трем типам ОСТ соответствуют приведенные ниже при-
меры конкретных разъединений. Примеры дополнены трансформация-
ми объединения и трансформациями, отвечающими перегруппировкам
остова соединений различных классов. Таким образом, схемы ТО-
15 этого и 18-22 следующего раздела представляют собой более
полный перечень методов создания фрагментов остова ЦС, чем тот,
который дан в табл.4.
Начнем с трансформаций и синтеза спиртов. Чисто формаль-
ное разъединение молекулы спирта рядом с ФГ приводит к гене-
рации синтонов, в которых легко распознаются обычные компонен-
ты реакции Гриньяра - этого наиболее универсального метода по-
лучения спиртов, сопровождающегося увеличением углеродного ос-
това молекулы:
R* R3 R1 +
4С* =д> 'С -ОН + R3 ,
ОН R*
=Ф R + н,с-сн2он ~ н,с-сн, .
Hz снгон
13?
Исходными веществами в синтезе являются алкилгалогениды и кар-
бонильные соединения - альдегиды или кетоны. Для получения тре-
тичных опиртов следует использовать кетоны, для вторичных - аль-
дегиды; первичные спирты могут быть получены исходя из формаль-
дегида или оксирана. Второй метод предпочтительнее, так как он
приводит сразу к увеличению углеродной цепи на два атома угле-
рода.
Для получения спиртов, обладающих двумя одинаковыми замес-
тителями, целесообразно взять в качестве карбонильного соедине-
ния эфир соответствующей карбоновой кислоты -и ввести требуемые
радикалы действием двух молей алкилгалогенида. При этом в одну
стадию образуются сразу две новые С-С-связй, что сокращает вре-
мя синтеза.
В последние годы для получения спиртов металлоорганиче-
ским синтезом предпочитают использовать не магний-, а литийор-
ганические соединения. Примеры такого рода приведены на с.25.
Этот метод имеет несомненное преимущество в тех случаях, когда
гидроксильная группа целевого спирта сильно экранирована раз-
ветвленными заместителями. В целом литййорганический синтез от-
личается более высокими выходами продуктов реакций, хотя в прак-
тическом плане работа с литием менее удобна, чем с магнием.
Синтез спиртов является ключевой стадией в органическом
синтезе, поскольку они могут служить исходными веществами для
получения многих других важных полупродуктов (схема И).
R-fial
С
РНаХ3 р"сн=О или
R-ОН
R'COCl X-Rr<COOH
r'2'c=o
r-ocor'
Схема II. Возможные превращения спиртов.
Возможны и другие трансформации остова спиртов, которые од-
новременно создают и гидроксильную группу. На схеме 12 приведе-
138
R
ч . R'-CsC-C-OH =ф r'c=c*+o=cr
'c=< + H,C=0 + H,0 л | 1
R
I I I , H202 I । I I ii
MeC-C-C-C-R'<t== R-C-C-C-OH => R'-CMgHaX+C-CR
U 1 1 / 1 1 \ ' '¥
iZ-C-C-MgHaL + R-C=O R-C-C-C=O + RMgHaL .
Схема 12. Трансформации остова спиртов.
ны трансформации, которым соответствуют известные читателям реа-
кции оксиалкилирования алкенов и аренов, окисление метилкетонов
по Байеру - Виллигеру, синтез ацетиленовых спиртов по Иоцичу,
Фаворскому, Реппе.
Планирование синтеза других соединений с одновалентной ФГ
на основе конструктивных реакций имеет сравнительно меньшее зна-
чение, хотя известен ряд реакций (трансформаций), которые соз-
дают в продукте реакции функции галогена или аминогруппы (схе-
ма 13).
( I
AgOCOCtijC-C-
в4
v I 1
)C=C( + CHalCl,<t= HatCH,C-C- <J==
I I
RNHCOCH--C-C-
,г I |
RNHCH.-C-C-
г I J
ZnCbd
HHal + H.,CM)CC--;C(
нынг+снго+)с=с<
Схема 13. Трансформации остова галогенопроизводных
и аминов.
Остановимся вкратце на ретросинтетическом анализе про-
стых эфиров, хотя трансформации этих соединений относятся
139
к типу FGI. Простые эфиры разъединяют по связи С-0:
R-0-R'==O RO“ + rf*.
Практически оказывается небезразлично, какую из связей разъе-
динять, если Кий' разные. Встает вопрос: какая из двух ча-
стиц - R или Rr - более устойчива в виде карбокатиона, а ка-
кая обеспечивает наибольшую стабильность алкоксидного иона.При
необходимости синтезировать простые эфиры фенолов ясно,что аро-
матический радикал должен сохранить при себе атом кислорода,
что соответствует участию в реакции фенолят-аниона, а алкиль-
ная группа участвует в реакции в виде карбокатиона, эквивален-
том которого является алкилгалогенид или алкилсульфат. (В про-
тивном случае пришлось бы иметь дело с арилгалогенидом, кото-
рый, как известно, является малореакционноспособным в реакци-
ях нуклеофильного замещения.)
Анализ простого диалкилового эфира должен исходить из то-
го, что алкоксидный иен помимо нуклеофильных свойств обладает
также свойствами основания и может отщеплять галогеноводород
от второго партнера реакции, если последний имеет структуру,
располагающую к этому. Поэтому для получения простых эфиров
типа метилизопропилового предпочтительно использовать изопро-
пилат натрия и бромистый метил, а не метилат натрия и изопро-
пилбромид в качестве исходных соединений.
Оксираны представляют собой внутримолекулярные простые
эфиры и формально могут быть получены теми же способами, что
и ациклические эфиры. Однако оксираны являются циклическими
соединениями, и поэтому к ним может быть применен подход, ис-
пользуемый при конструировании циклических систем (см. раздел
4.5). Суть его заключается в том, что при ретросинтетическом
анализе можно разъединить как одну из связей С-0 (и при этом
приходить к синтонам, аналогичным тем, которые встречались
при синтезе простых эфиров), так и две связи одновременно. Ес-
ли это две связи С-0, то речь идет о реакции циклоприсоедине-
ния кислорода по двойной связи алкена:
140
x a,
)C-Cx
ИаЪ 0‘
. I i
)c — c<
| )c = cC
'c=o+c< о (rc*°
' xO-Oti/ •
(MezS=CO
Синтетическим эквивалентом кислорода в этой реакции явля-
ются надкислоты. Если это связи С-0 и С-С, то речь идет о реак-
ции циклоприсоединения карбена по карбонильной группе. Синтети-
ческим эквивалентом такого карбена служат сульфоний- и сульфо-
ксонийметилиды.
Трансформации остова карбонильных соединений, в общем ви-
де приведенные на схеме 14, отвечают реакциям, обсуждавшимся
Схема 14. Трансформации остова карбонильных соединений.
выше. Реакции кадмийорганического синтеза и алкилирования иона
дитиана соответствуют двум взаимно противоположным способам при-
писания полярности синтонам, полученным при разъединении кар-
бонильного соединения:
141
RC" + R <*
II
0
RC-R' ==t> RC* + R' .
Il II
0 0
В схему включены трансформации, отвечающие реакциям фрагмента-
ции (озонолиз, пиролиз солей кислот, кетонное расщепление р>-
кетоэфира, декарбоксилирование глицидной кислоты) и перегруп-
пировкам.
Важную в синтетическом отношении группу разъединений кето-
нов составляют трансформации, соответствующие реакциям алкили-
рования кетонов. Алкилирующими агентами обычно являются алкил-
галогениды.а карбоанионы получают из кетонов с помощью сильных
оснований, которые были названы в разделе 2.4.
Иногда карбонильную группу вводят с помощью "замаскирован-
ного" синтетического эквивалента синтона +С=0. Таким эквивален-
том является триметилоилилозый эфир енола, который алкилирует-
ся в £-положении и после гидролиза дает гомолог исходного ке-
тона:
Можно привести также
колиновой перегруппировки
пример использования в синтезе пина-
(синтез лонгифолена):
Помимо приведенных на схеме способов разъединения углерод-
ного остова кетонов немаловажное значение имеет возможность
трансформации этих соединений по -углерод-углеродной связи,
что в синтетическом направлении соответствует реакции сопряжен-
ного присоединения диалкилкупратов к о», p-непредельным кето-
нам. Примеры этой реакции были даны на с.30.
Трансформации остова карбоновых кислот также весьма раз-
нообразны (схема 15).
142
Схема 55. Трансформации остова карбоновых кислот.
Помимо обычных реакций карбоксилирования реактива Гринья-
ра, декарбоксилирования малоновых кислот, кислотного расщеп-
ления р-кетоэфиров и, наконец, гидролиза и синтеза нитрилов
на схеме приведены реакции карбонилирования алкенов, окисле-
ния кетонов по Байеру - Виллигеру, перегруппировка Фаворского
и синтез Арндта - Эйстерта. Наконец, сюда же включены реакции
окислительного озонолиза алкенов. Условия проведения этих ре-
акций, область применения обсуждались нами ранее, поэтому под-
робнее здесь не освещаются.
Приведенные выше правила трансформации соединений с одной
ФГ проиллюстрируем несколькими примерами.
в Задача 1. Осуществить синтез З-фенил-5-циклопентил-1-
пропанола.
Соединение содержит единственную ФГ - гидроксильную. Разъ-
единение ЦС по правилам разъединения спиртов приводит к цикло-
пентанкарбоксяальдегиду и фенилэтилбромиду (схема 16).
Альдегид может быть трансформирован в спирт, который мож-
но получить из циклопентилмагнийбромида (циклопентилбромида) и
143
он
Схема 16. Разъединение молекулы З-фенил-1-циклопен-
тил-1-пр опанола.
формальдегида, фенилэтилбромид, в свою очередь, может быть
разъединен двояким образом: наиболее очевидное разъединение да-
ет формальдегид и бензилбромид. Однако такой путь синтеза дает
выход воего 40% теоретического, так как бензилмагнийбромид в
значительной степени реагирует с бензилбромидом с образовани-
ем димера. Поэтому лучший путь синтеза - использование оксира-
на в магнийорганическом синтезе:
PhMgBr + СНг-СНг
0
1. РВг»
ръснгснгон ръснгснгмеВг.
Объединяя все стадии, можно записать избранный путь синтеза в
виде следующей схемы:
Z^T-Br 1. Mg /^Y^OH CrOi ГТСН-° РЪ/Ч/Мб6Г
2ЛС=0 VJ
Альтернативный путь, включающий 3-фенилпропаналь и циклопен-
тилбромид, подразумевает использование даухгрупповой трансфор-
мации, которая будет обсуждаться ниже.
144
• Задача 2. Синтезировать медицинский препарат бруфен
(75).
Соединение имеет единственную ФГ - карбоксильную. Разъеди-
нение по связи, примыкающей к этой группе, приводит к двум син-
тонам, причем возможен любой вариант расстановки заряда на них:
Синтетическим эквивалентом положительно заряженной карбоксиль-
ной группы является диоксид углерода, отрицательно заряженной
карбоксильной группы - цианид-ион. Синтетическим эквивалентом
катиона (76) является бромид (79), аниона (77) - алкилмагний-
галогенид (78), который, в свою очередь, получается при дейст-
вии магния на бромид (79). Таким образом, этот бромид или эк-
вивалентный ему спирт (80) служат ближайшими предшественника-
ми бруфена:
Ретросинтетический анализ спирта (80) выявляет две возмож-
ности получения этого соединения. Трансформация его по схеме
разъединения спиртов дает ацетальдегид и арилгалогенид (31)
в качестве ближайших предшественников. . Другой вариант разъ-
единения требует предварительной трансформации ФГ - превраще-
ния (80) в кетон (82), разъединение которого по схеме, предло-
женной для арилкетонов, дает изобутилбензсл как нуклеофильный
реагент и производное уксусной кислоты (хлорангидрид) как элек-
трофил. Последующее разъединение полученных в обеих ветвях де-
рева синтеза промежуточных соединений дает бензол и изобутил-
145
бромид как возможные исходные соединения. Известно, однако,что
изобутилбромид нельзя использовать в реакции Фриделя - Крайт-
са для введения изобутильной группы в ароматическое ядро из-за
далеко идущей изомеризации промежуточного карбокатиона в трет,-
бутильный катион. Поэтому для синтеза изобутилбензола приходит-
ся использовать реакцию ацилирования с последующим удалением
карбонильной группы (схема 17).
Схема 17. Разъединения молекулы карбинола (.80).
В синтетическом направлении одна из ветвей этого плана синтеза
может быть реализована следующим образом:
-О A1CL-. Zn/tio
Cfitifi + *елСНС* -— С6Н5СОСНМе, Д-И- С6Н5СНгСНМе,-----
об 2 CL 0 0 г 0 0 4 L
MeC'O I мзвН l«Mg
-----МеСОСйНйСН,СНМе, «еСнЕ>-гСбН.СИ,СНМе,—«- (75) .
° 4 * 7.РВТЧ 2. С0о
4.4. Двухгрупповые трансформации
Трансформации этого рода представляют собой разъединения
углеродного остова молекулы, осуществляемые с учетом наличия
двух ФГ вблизи намечаемой конструктивной связи. Основанием для
включения таких трансформаций в арсенал средств планирования
синтеза является тот факт, что многие конструктивные реакции
заканчиваются образованием соединений, содержащих две ФГ, обя-
зательные для этой реакции.
146
Классификацию трансформаций названного типа целесообразно
производить на основании взаимного расположения этих обязатель-
ных ФГ и конструктивной связи. Хотя в числе ФГ, создаваемых в
результате реакций, встречаются различные гетероатомные группи-
ровки, основное внимание в дальнейшем изложении мы обратим на
методы создания и, следовательно, на способы ретросинтетическо-
го разъединения соединений с кислородными (функциями и кратными
связями. Заметим, что во фрагменте структуры ЦС, содержащем
углерод-углеродную связь, местоположением обязательной функ-
циональности в принятой классификации считается тот углерод-
ный атом при кратной связи, который наиболее удален от конст-
руктивной связи.
Ниже на схемах приведены различные способы разъединения
соединений с двумя ФГ. Трансформация соединений, содержащих ФГ
при I-м и 3-м углеродных атомах, всегда осуществляется по свя-
зи между этими атомами (схема 18).
F F F F
Схема Ф8. Трансформация соединений с двумя ФГ
в положении ф,3.
Разъединение 3-гидроксиальдегидов и -кетонов приводит к
образованию синтонов с "нормальной" полярностью, которым отве-
чают карбонильные соединения:
FQI TGT
RCH=CR-CH=O ===> RCH-CHR-CW=O =oRCH+ + "CHRCH=O
I I
OH OH
Эти же сйнтонн образуются при разъединении сь, ft-непредельных
альдегидов и кетонов. Синтетическим приемом, соответствующим
этим трансформациям, являются реакции альдольной и кротоновой
конденсации. Ограничимся простым примером такого превращения:
И,-
S >—сн=о + Мегс=о
Реакция альдольной или кротоновой конденсации может быть
проведена внутримолекулярно, в этом случае она приводит к об-
разованию цикла:
СООМе НО"
СООМе .
Отсюда следует, что ретросинтетическое разъединение сопряжен-
ных циклоалкенонов по двойной связи можно использовать как ме-
тод упрощения их структуры. Так, 3-метилциклопентен-2-он-1,
разъединенный пс кратной связи, приводит К'-гексан-2,5-диону как
к своему ближайшему предшественнику:
Для получения со, ^-непредельных кетонов часто проводят
реакцию Манниха. Она традиционно применяется для получения важ-
ного полупродукта метилвинилкетона:
МеСОМе 4- НгСО + ШЦ - МеСОСН=СНг .
В комплексе с реакциями кротоновой конденсации и Михаеля это
превращение составляет метод создания 5- и 6-членных циклов
(аннелирование по Робинсону). Применение этой методики в синте-
зе сложных веществ проиллюстрируем одной из стадий синтеза кор-
тизона по Вудварду
Соединения, содержащие двойную
углерод-углеродную связь, сопряженную с кар-
боксильной или сложноэфирной группой, при
разьединении дают карбонильное соединение (обычно альдегид) и
производное карбоновой кислоты. Это разъединение соответствует
реакциям Перкина и Кнёвенагеля:
148
RCti = CHCOOR ==> RCH=0+"CHZCOOR .
Синтетическим эквивалентом метиленбвой компоненты в первом слу-
чае является уксусный ангидрид, во втором - малоновый эфир. Ре-
акцией Кнёвенагеля был получен интермедиат в синтезе расти-
тельного яда анатоксина А (21):
,>«-0 + "гС(га°Мг
н
Н
СООМе
Другой способ разъединения карбонильных соединений и кар-
боновых кислот применяют при поиске предшественников соедине-
ний, содержащих эти ФГ при ароматическом
кольце или тройной с.в я з и. В обоих выше-
названных случаях целесообразно разъединять связь между угле-
родным атомом карбонильной группы и ароматическим кольцом или,
соответственно, ацетиленовым фрагментом:
R-СнС-СООН ==О R-C = С~++СООН .
Разъединение карбониларенов соответствует синтетической реак-
ции ацилирования по Фриделю - Крафтсу и карбоксилированию по
Кольбе. Примеры использования этих реакций в синтезе приведе-
ны на с.28,31,203,Карбоксилирование ацетиленид-иона осущест-
вляется с помощью реактива Иоцича,
Синтез ацетиленовых спиртов по Фаворскому широко использу
ется в органическом синтезе. Простейший, но очень важный при-
мер применения этой реакции - синтез 1-бром-4-метилбутена-2,
важного промежуточного соединения в синтезе природных терпенои-
дов (см. схему 2 и синтез витамина А, см. с.201). Особенность
современного варианта реакции Фаворского состоит в том, что
149
вместо едкого кали используют амид натрия в качестве ката-
лизатора процесса.*
Применение в синтезе этоксиацетиленида магния (см. с.199,
202) дает возможность ввести в органическое соединение карбо-
ксиметильную группу в нейтральных условиях, в то время как
обычное алкилирование сложных эфиров, приводящее к образованию
того же фрагмента, требует сильнощелочной среды.
1,3-Дикетоны и В-кетоэфиры следует разъединять по свя-
зи между ФГ:
00 ин
„АД ==<> R-C* + ,
R R uij и >
00 » А
r/J1^zI’sOr R-C+ + ’CHj OR •
Это отвечает реакциям ацилирования кетонов и сложных эфиров.
Ацилирование сложного эфира сложным эфиром есть реакция слож-
ноэфирной кснденоации. Пример использования сложноэфирной и
кротоновой конденсации можно видеть в схеме синтеза антибио-
тика елазнина (83):
сянлсн»о-2^ С3Н„СН=ССН=0
Ви (а^> NaHr
ы и Ви Li
С5Н„С00Ме С5МИССМС00Ме
ОВи (85) J о
ОН 0
I В _*.
СчН..СН=С-СНСНССНС001Ае
° 11 I II
Ви Ви Вы
* Классические условия проведения реакции Фаворского см.:
современные .методы органического синтеза / Под пел.
Ь.В.Иоффе. Л., 1980. Гл. 2. V
150
Конденсация промежуточных соединений этого синтеза - альдегида
(84) и кетоэфира (85) - осуществляется в присутствии сильного
основания - бутиллития, что вместе со стерическим экранировани-
ем Cg в эфире (85) обеспечивает енолизацию последнего по менее
кислому, зато более доступному С4-атому (кинетический контроль
реакции).
Внутримолекулярный вариант сложноэфирной конденсации, кон-
денсация Дикмана, приводит к образованию карбоциклов. Этот при-
ем использовался, в частности, для замыкания кольца D в сте-
роиде эквиленине (с.28).
Важной реакцией, приводящей к образованию соединений с ок-
сигенированными I-м и 3-м, а при использовании винилогов оь-га-
логензамещенного эфира - I-м и 5-м углеродными атомами, являет-
ся реакция Реформатского. Она применялась, например, в синтезе
вышеупомянутого эквиленина.
К образованию I,3-дикарбонильных соединений приводит так-
же реакция ацилирования кетоенолов, например ацетоуксусного
эфира. Этот метод применяется, в частности, в синтезе бензоил-
уксусного эфира:
МеСОСН,СООЕЪ + ClCOPh’—^ PhCOCH.COOEt.
4 2.Нг0 4
При проведении ацилирования важно соблюдать условия, которые
приводят избирательно либо к продукту С-ацилирования, как в
приведенном выше случае, либо к продукту О-ацилирования, напри-
мер:
В тех случаях, когда необходимо избежать О-ацилирования, реко-
мендуется в качестве субстрата использовать алкоксимагниевое
производное и эфир в качестве растворителя. Напротив, примене-
ние натриевых енолятов и сильных ацилирующих агентов способст-
вует протеканию О-ацилирования.
Трансформация соединений, содержащих две ФГ при 1-м и 5-м
углеродных атомах, осуществляется по схеме 19.
I5T
Схема 19. Трансформация соединений, содержащих ФГ
в положении 1,5»
Синтез I,5-диоксигенированннх фрагментов можно осуществить
с помощью винилогичных реагентов, о чем говорилось выше. Вини-
логи альдегидов и кетонов в реакции альдольной и кротоновой
конденсации, винилоги сложных эфиров в реакции сложноэфирной
конденсации приводят к образованию продуктов с 1,5-расположени-
ем ФГ. Во всех этих случаях фрагмент -СН=СН- удлиняет нуклео-
фильный СИНТОН.
Возможно, однако, применение в синтезе также винилогов
электрофильного синтона - оь, р -непредельных альдегидов, кето-
нов, сложных эфиров и нитрилов, в которых положительный заряд
карбонильной группы отнесен на два углеродных атома дальше. Ре-
акцией кетоенола с таким винилогичным сложным эфиром является
реакция Михаэля:
ill । .1+)
О=С-С-С-С-С=О ==о О=С-С" + )с=с-с=о.
I I I I I II II
В качестве примера приведем синтез дикетона (86):
(86)
Важной разновидность^'этого типа взаимодействия является реак-
ция цианэтилирования, которая в случае применения карбоанио-
нов в роли цианзтилируемых оснований дает возможность получать
1,5-дифункциональные фрагменты:
152
(ROOC)2CH- +CH2=CH~CN —* (ROOC)2CHCt12CH2CN.
Ретросинтетический анализ на базе двухгрупповых трансфор-
маций проиллюстрируем несколькими примерами.
• Задача 4. Получить цис-5-гептен-2-он.
Необходимость получения цис-алкенона сразу предполагает
частичное гидрирование ацетилена по Линдлару как возможный путь
синтеза; одновременно становится ясным, как ввести терминаль-
ную метильную группу в ацетиленовый кетон:
Дальнейшее разъединение ацетиленового кетона целесообразно ве-
сти не по связи, примыкающей к «$/>-гибридизовапному атому уг-
лерода а (как в предыдущем случае), ибо это даст в качестве
второго синтона ^-бромэтилметилкетон, который в реакции с
ацетиленидом натрия будет реагировать недостаточно селективно
(возможно его дегидробромирование, самоконденсация и прочее),
а по более удаленной связи <Г. При этом образуется пропаргиль-
ный синтон, который целесообразно представить в виде электрофи-
ла, т.е. взять в реакцию пропаргилбромид. Вторым партнером бу-
дет карбоанион ацетона:
COOEt
Чтобы реакция шла легко, не требовала очень сильных оснований
для создания необходимой концентрации аниона (сильные основа-
ния противопоказаны н реакциях с участием производных ацетиле-
на, так как в их присутствии становятся возможными изомерные
превращения Последних), разумно использовать не сам ацетон как
эквивалент его аниона, а ацетоуксусный эфир.
Реакция в общем виде идет по схеме
153
Процесс усложняется тем, что необходимо снять активирующую кар-
ооанион этоксикарбонильную группу и ввести, а в дальнейшем -
снять защиту кетонной .группы, которая в противном случае будет
мешать проведению алкилирования ацетиленид-иона,
• Задача 2. Получить кетон (37).
Ретросинтетический анализ ароматических соединений целе-
сообразно начинать с разъединения связи, примыкающей к арома-
тическому кольцу. В данном случае, однако, оказывается небез-
различным, какую из двух связей разъединить первой. Разъедине-
ние а лучше, чем 5, так как дает в качестве второго синтона
ацил-, а не алкилгалогенид (вспомним, что реакция алкилирова-
ния по Фриделю - Крафтсу идет недостаточно региоселективно, ос-
ложняется перегруппировками карбокатиона), кроме того, в дан-
ном случае речь идет об ацилировании активированного ароматиче-
ского ядра:
Исходные вещества для этого синтеза могут быть получены
обычным способом:
154
• Задача 3. Получить лактон (88).
Ретросинтетический анализ начнем с упрощения функции это-
го соединения: разомкнем лактонное кольцо. Это даст нам непре-
дельную гидроксикислоту:
FGI
==О
О
(88)
TGTt 0^°"
\он tgtZ +
>-сн=о + сн2=о
-снгсоон
(89)
Кислоту можно трансформировать по правилам разъединения а>, р~
непредельных соединений, причем получаются р-гвдроксиальде-
гид и синтон (89), которому отвечает в качестве эквивалента ма-
лоновый э()ир. Гидроксиальдегид при разъединении дает формаль-
дегид и изомасляный альдегид.
Синтез соединения (88) осуществляется по этой схеме без
затруднений: альдольная конденсация двух альдегидов может про-
изойти только одним, намеченным нами способом, так как формаль-
дегид в этой реакции способен выполнять лишь функцию карбониль-
ной компоненты, при этом наиболее активной из двух возможных.
На второй стадии замыкание циклического лактона и декарбоксили-
рование малоновой кислоты происходят одновременно и самопроиз-
вольно в условиях реакции конденсации (аммиак в роли конденси-
рующего основания, раствор в этаноле, Ю0°С):
НО* , СНЛСООН),
МегСНСН=О + Н,С=О ----•- НОСН,С(Ме)?СН = О ——---U (88) .
N
• Задача 4. Синтезировать З-метил-6-изопропилциклогексен-
2-он-Г (90).
Разъединение со, |\-непредельного кетона приводит к 1,5-ди-
кетону (91). Разъединение 1,5-дикарбонильных соединений подра-
зумевает использование в синтетическом направлении реакции Ми-
хаеля. Из двух потенциально возможных направлений разъединения,
а и ff, следует предпочесть а, так как в этом случае активирую-
щая реакцию Михаеля этоксикарбонильная группа в С-Н-кислотном
155
фрагменте будет одновременно активировать и стадию введения
изопропильнрй группы в «.-положение к карбонилу:
Синтез происходит по предложенной схеме и приводит к об-
разованию кетона (90) без дополнительных стадий активации или
зашиты:
NaOEt , NaOEt
MeCOCHjCOOEt - MeCOCtl(i-Pr)COOEt -^5---
1. EtO"; I. HCT/tUO 9 ч
---- МеС0ССН,СН-С0Ме ---------------— - (90) .
I г 4 -СО,
COOEt, г
Трансформация соединений, содержащих две ФГ, разделенные
четным числом атомов углерода, приводит, как уже было сказано,
к образованию синтонов с обращенной полярностью или к радикаль-
ным синтонам.
Разъединение 1,2-дифункциональных фрагментов может быть
осуществлено в соответствии со схемой 20.
Схема 20. Трансформация соединений,содер-
жащих две ФГ в положении 1,2.
15в
Из 1,2-дифункциональных соединений наибольшее значение имеют
оь-аминокислоты. Эти соединения, а также оо-г и д-
роксикислоты трансформируются в карбонильные сое-
динения и цианид-ион:
R-CH-COOH =1> R-CH-CN =f> R-CH = O + NC~ + NH3.
nh2 nh2
Реакция циангидринного синтеза использовалась в синтезе корти-
зона по Саретту (см. с.200).
оо-Аминокислоты готовят методом Штреккера из карбонильных
соединений, цианида калия и солянокислого аммония:
NH.CL
Ме7СНСН=О + CN —Ме,СНСНСООН .
г И,0 г '
2 NH-,
Другим общим методом получения «.-аминокислот является исполь-
зование для этих целей ацетиламииомалонового эфира, который сам
может быть приготовлен через нитрозопроизводное малонового эфи-
ра:
(ЕЪООС)гСНг-ьЛ- (EtOOC\C=NOH -^-4- (Et00C)2CHNH2-
----(EtOOCkCHNHAc —^-(EtObC),CRNHAc -Ж-НООССН^ .
4 ЙНаЪ 4 Нг0 NH2
Стадией "обращения полярности" в этом случае служит оки-
сление а.-углеродного атома карбонильного соединения.
Третий метод получения «.-аминокислот, особенно с арома-
тическими заместителями, состоит в осуществлении реакции Эрлен-
мейера (использование так называемых азлактонов в конденсации
с ароматическими альдегидами):
RCONHCHoCOOR------ Н,С-С=О phCH=C-C«O-^i*
4 г1 ' I \
157
____PhCH,CH-C = O ___________ РЪСН2СНС00Н .
/ \ н?о L
N^_ x-0 2 NH2
c
I
R
Азлактоны образуются из N-ацетиламинокислот - соединений,в кото-
рых уже имеется требуемое 1,2-расположение двух ФГ. Такое рас-
положение заместителей задано методом их получения - через оь-
бромзамещенные эфиры, т.е. стадия "обращения полярнооти" в дан-
ном случае - введение второго заместителя:
P,Br, fl Н,
СН,СООН --—ь- BrCH-COOR -----H?NCH,COOR .
5 ROH г i. L
Ретросинтетический анализ алкенов и ацети-
ленов можно производить многими способами,используя транс-
формации разъединения самой кратной связи (реакция Виттига)
или аллильного (пропаргильного) положения, трансформации объ-
единения (декарбоксилирование непредельных кислот), а также
перегруппировки (схема 21).
ОН Н
। 1 .
। । RCH2C-CC ==О см. схему 12
r'zalc-c-ch2r . д ' RCH*+'C = C-
х 1 /
R* ++сн,с=с <== rch2c=c^ =С> rch,c=c-
^C=C~CHR
I I
RCH,C=O+>C-PPh,
*• 0
R“+*CH2C ИС-
СОСИ
Схема 21. Трансформация остова алкенов и ацетиленов.
Для синтеза ацетиленов оказывается, кроме того, возможным разъ-
единение простой связи, соседней с <з/7-гибридизованнЫм угле-
родным атомом.
О вогможности стереоселективного получения этиленовых уг-
леводородов из ацетиленовых говорилось выше, равным образом,
как и о реакции Виттига. Как метод получения экзо-метиленовой
15В
группы из кетонной применяется реакция кетона с магниевым или
литиевым производным метана и последующая дегидратация спирта.
Этот метод, в частности, был использован Кори в синтезе лонги-
фолена (92):
LMeLi,HjO
2.-Нг0 '
В целом этот метод хуже, чем реакция Виттига, так как он может
сопровождаться перегруппировкой углеродного оотова молекулы.
Введение ацетиленовой функции в молекулу чаще всего осу-
ществляют реакцией алкилирования ацетиленид-ионаЛ Последний
может быть получен из реактива Иоцича (магнийбромацетиленид),
при действии оснований на сам ацетилен в условиях реакции Фа-
ворского (порошковатый едкий кали в сухом эфире) или при ра-
створении ацетилена и металлического натрия, лития или калия в
жидком аммиаке. Взаимодействие этого аниона с обычными алкили-
рующими агентами (алкилгалогениды с галогеном при первичном уг-
леродном атоме во избежание реакции отщепления галогеноводоро-
да) приводит к гомологам ацетилена. Пример использования этой
реакции в синтезе можно позаимствовать из охемы синтеза D-ro-
мозстрока:
ВА нс^сма г
МеО^^ т»(ж,)ЖеО^ *
Ретросинтетический анализ алкиларенов преду-
сматривает разъединение боковой цепи и ароматического ядра,
что соответствует реакции алкилирования или ацетилирования с
последующим, восстановлением кетогруппы.
Применение радикальных реакций для получения соединений с
ф,2-расположением кислородных функций (ацилоиновая конденсация,
* См. Современные методы органического син-
теза / Под ред. Б.В.Иоффе. Л., Ф980. Гл.2.
I5J
синтез пинаконов), а также использование для зтих целей реак-
ций окисления алкенов и в меньшей степени алкинов уже упомина-
лись ранее. Приведем лишь один пример, взятый из схемы синтеза
кортизона по Вудварду:
Разъединение 1,4-дифункциональных соединений идет по схе-
ме 22,
Схема 22. Трансформация соединений с двумя ФГ
в положении 1,4.
Для получения 4,4-диолов используют ацетилен, к которому
с двух сторон присоединяют молекулы карбонильных соединений,
как это было, например, сделано при синтезе нуткатона:
НП“ ’ пи
МеСНО + НС=СН —- ~ МеСНС=СН ——-------
I
ОН
160
Аналогичным образом дикарбоксилирование дианиона ацетилена да-
ет ацетилендикарбоновую кислоту,
диацилирование - 1,4-д и к е т о н, от которых затем можно пе-
рейти я соответствующим производным алкенов или алканов.
Многие 1,4-диоксигенированнне фрагменты были получены с
помощью реакций, в которых участвовали -л а к т о н ы. Эти
последние могут быть получены взаимодействием ацетоуксусного
или малонового эфира с оксираном. Раскрытие лактонного кольца,
частичное его восстановление или другие изменения ФГ приводят
к образованию разнообразных соединений, в которых ФГ разделены
четырьмя атомами углерода:
МеСОСНгСООЙ + СНг-СНг MeCQ^ ТТхГ н0"<снг\-°н •
Другой путь к ^-лактонам, а от них к 1,4-диолам дает ре-
акция иодлактонизации. Реакция состоит в сопряженном присоеди-
нении к двойной связи непредельных кислот иода и собственного
аниона этой кислоты:
'Иодлактон может быть затем дегалоидирован мягким восстановите-
лем и полученный незамещенный лактон далее использоваться по
назначению. Примером такой последовательности является цепоч-
ка реакций, осуществленная для получения твистанона’(см.с.206)
Соединения с двумя ФГ в положении 1,6 при ретросинтетиче-
ском анализе подвергают трансформации объединения
F
что в синтетическом отношении соответствует озонолизу производ-
ных циклогексена. В зависимости от условий разложения озонида
таким путем удается получать 1,6-гликоли, 4,6-дикарбонильные
соединения или 1,6-дикарбоновые кислоты.
• Задача 5. Синтезировать 3-трет.-бутилциклопентен-2-он-1
(93).
Разъединение а>, ^-непредельного кетона по схеме "ретро"-
кротоновой конденсации дает 2,2-диметил-3,6-гептандион. Это
161
соединение трансформируется далее по связи между двумя ФГ и да-
ет два варианта синтонов:
О
=Л> EtOOC-хЛ-х +
-Д’ О
EtOOC +
Поскольку карбоанион целесообразно получать (ради его достаточ-
ной реакционной способности) из p-кетоэфира и только путь а
подразумевает использование имеющегося в продаже ацетоуксусно-
го эфира, то следует предпочеоть именно этот путь. Бромкетон,
который является в этом случае алкилирующим агентом,может быть
получен без осложнений из пинаколина - продукта пинаколиновой
перегруппировки пинаконгидрата. Таким образом, весь путь синте-
за может быть представлен схемой
• Задача 6. Предложить путь синтеза лактонокислоты (94).
Упрощение функции - раскрытие лактонного кольца - дает
соединение с группировкой об-гидроксикислоты, которая разъеди-
няется далее по правилам "ретро”-циангидринного синтеза:
Далее следуют разъединение Д,5-дикарбонильного соединения по
правилам "ретро"-конденсации Михаеля и разъединение окиси мези-
тила на две молекулы ацетона.
Синтез, использующий в качестве синтетического эквивален-
та аниона "CH^COOH малоновый эфир, представлен схемой
Н* CH (COOEt), ,
МегС0 —2—- МегС=СНСОМе —=-4-(EtOOC)2CHCMe2CH2COMe ——
162 Et,°
H,0 i ри~ . the н+
НООССН,СМе,СН,СОМе НООССН,СМе,СН,С^ОН (94).
-СОг 4 4 4 Z.NaOH 4 г г ХСООН
4.5. Трансформации, основанные на особенностях
углеродного остова ЦС
Хотя алканы представляют собой, как кажется, простейший
класс органических соединений, планирование синтеза насыщенных
углеводородов - едва ли не самая трудная задача. Сложность за-
ключается как в выборе места ретросинтетического разрыва связи,
так и в способе генерации необходимых для сборки молекулы син-
тонов. Общая схема состоит в разъединении С-С-связи преимущест-
венно вблизи места наибольшего ветвления молекулы и с учетом ее
симметрии; стремление к созданию плана, в котором участвовали
бы тожде венные ("симметричные") молекулы, является одним из
основополагающих правил эффективного планирования.
Требуемые для синтеза синтоны
R - R ==о R+ + R"
могут быть получены соответственно из галогенопроизводного или
тозилоксипроизводного и металлоорганического соединения. Напом-
ним, что наиболее простая в методическом отношении реакция Вюр-
ца пригодна лишь для получения действительно симметричных сое-
динений, так как из смеои разных галоидных алкилов образуется
смесь всех трех возможных алканов
MeBr + EtBr + 2Na -------- СгН6 +• С5НВ + ,
что сильно уменьшает выход ЦС и затрудняет его выделение в чис-
том виде.
Реакция Вюрца - Гриньяра с участием магнийорганического
соединения определенной структуры дает хорошие выходы углеводо-
родов при условии, что алкилирующие агенты обладают повышен-
ной реакционной спосооностью, т.е. содержат радикалы аллильно-
го или бензильного и других подобных типов. Ниже приведен при-
163
мер использования этой реакции для получения потенциального де-
прессанта оксафлозана:*
Для построения более разнообразных углеродных скелетов
удобнее использовать литийорганические соединения или органоку-
праты лития. В разделе 2.3 отмечалось, что эти соединения по-
зволяют вводить алкильный радикал даже в самые неактивные (ва-
нильные и другие) положения.
Другой подход к синтезу насыщенных углеводородов состоит
в получении их иэ их же функциональных производных с помощью
реакции удаления ФГ. В ретросинтетическом отношении зто соот-
ветствует трансформации FGA. Речь идет о введении так называе-
мой "ложной" ФГ, которая отсутствует в ЦС, но необходима, что-
бы можно было осуществить дальнейшее разъединение остова моле-
кулы. Обычно подразумевается введение кратной углерод-углерод-
ной связи или карбонильной группы:
RCCH,R
И . 2
О I
см. схему 14
rch2-ch2r ==>
RCH = CHR
I
см. схему 21
RC=CR
см. схему
21
В синтетическом отношении превращение этих соединений в алкан
трудностей не вызывает: кратные С-С-овязи могут быть прогвдри-
eintraub P.M., Meyer D.K., lima nC.E.
// J. Org. Ghent. 1980. Vol.45. P.4989.
Обратите внимание на метод образования гетероцикла.
164
рованы в присутствии обычных катализаторов гидрирования (см,
раздел 3.4); кетоны могут быть превращены в алканы с помощью
реакции Клемменсена или Кижнера - Вольфа. Примером конструиро-
вания простых С-С-связей таким путем могут служить реакции,
использованные при синтезе углеродного остова иллудола
или предшественника резерпина:
В ходе синтеза соединений, обладающих сложным строением,
часто перед исследователем встает задача создания в молекуле
четвертичного углеродного атома. Как уже было оказано, обычные
исходные вещества таких углеродных атомов не содержат, поэтому
возникает необходимость последовательно использовать несколько
конструктивных реакций у одного атома углерода. При этом оказы-
вается, что не все реакции, ведущие к созданию С-С-связи, под-
ходят для введения четвертого радикала к атому углерода. Из
числа реакций, пригодных для этой цели,разберем шесть основны
типов.
1. С-С-связь при четвертичном углеродном атоме может быть
разъединена обычным образом гетеролитически, однако оставшийся
третичный атом углерода следует наделить отрицательным зарядом,
а не положительным:
R R
I I
R-C + R" «Ж- R-C-R
t I
R R
R
I
R- С" + R .
I
R
165
Дело в том, что яри взаимодействии соответствующих синтетиче-
ских эквивалентов карбокатион с третичным углеродным атомом бу-
дет охотнее вступать в реакцию отщепления протона и давать ал-
кен, чем реагировать с карбоанионом. Обычные нуклеофилы для про-
ведения таких реакций - это третичные магнийоргани^еские (луч-
ше литийорганические) соединения, а также соединения типа R2CHW
(где V - электроотрицательный заместитель типа карбонильной,
сложноэфирной, нитрильной или нитрогруппы) и 2,2-дизамещенные
виниловые эфиры РгС=СНОР1.В качестве примера дадим схему алки-
лирования кислоты (95):
НООС^ 1. ДИПАЛ Н00Сх/\/=<^
(95)
2. р , р-Дизамещенные оь, р-непредельные альдегиды, кето-
ны, сложные эфиры и т.п. могут быть исходным веществом для полу-
чения четвертичного углеродного атома при атаке нуклеофила на
р -углеродный атом. Речь идет, собственно, о реакциях сопряжен-
ного присоединения. Наилучшим'синтетическим эквивалентом нук-
леофила для проведения таких реакций являются диалкилкупраты
лития, например:
1.Ме2Си1Я
2. BrCHjCOOMe
3. Внутримолекулярное электрофильное присоединение карбо-
катиона к двойной связи является обычным приемом введения чет-
вертой алкильной группы к атому углерода в карбоциклах. Метод
применялся, в частности, при получении дримановой кислоты из
фяряезяновой:
соон
T6F
4. Внутримолекулярное внедрение карбенов и карбеноидов в
третичные связи С-Н приводит к образованию циклических соедине-
ний с четвертичными атомами углерода. Пример - синтез предшест-
венника пенталенолактона (32):
5. Мощным методом создания четвертичных центров являются
реакции циклоприсоединения (см. ниже).
6. Наконец, перегруппировки тоже часто приводят к созда-
нию четвертичных центров. В синтезе используются пинаколиновая
перегруппировка
и другие.
Описанные выше реакции нередко приводят к созданию карбо-
циклов, однако в этих примерах циклическая структура - не глав-
ная цель в планировании.Далее речь пойдет о таких реакциях,где
основная задача - именно создание карбоцикла.
Для создания карбоциклов могут быть в принципе использова-
ны все или почти все типы описанных конструктивных реакций, но
во внутримолекулярном варианте. Некоторые примеры таких пре-
вращений были приведены в соответствующих разделах Пособия.Вяж-
167
ным обстоятельством, которое необходимо учитывать при проведе-
нии реакций, ведущих к созданию циклических систем, является
соотношение кинетических и термодинамических характеристик про-
цесса. Если устойчивость образующегося цикла растет вместе с
увеличением его размера в ряду 3-членный <4- < 5-— 6- ~7-
членный, то скорость образования цикла в этом ряду падает, что
связано о увеличением Д/3 процесоа при замыкании кольца. На
практике оказывается, что термодинамически наименее устойчивые
трехуглеродные кольца образуются с наибольшей скоростью, а цик-
лы больше шестичленного не могут быть получены путем внутримо-
лекулярных реакций с удовлетворительными выходами, вот почему
для их создания имеют большое значение реакции расширения
кольца.
Для получения карбоциклов существует ряд специфических ме-
тодов.
I. Для образования шестичленных алициклов ис-
пользуется восстановление аренов по Берчу. Условия проведения
и региоселективность процесоа обсуждались в разделе 3.4. В ка-
честве примера дадим здесь начальную стадию синтеза лонги-
фолена (92):
2. Специфической реакцией замыкания 5- и 6-членных колец
является реакция аннелирования. С реакцией аннелирования по Ро-
бинсу мы уже знакомы; существуют и другие методы, например
реакция электрофильного присоединения бромангидрида р, -не-
предельной кислоты к врклоалкеиу.
3. Реакции циклоприсоединения - важнейший метод синтеза
колец от циклопропана до циклогексана. Особенно широко исполь-
зуется реакция [2^-циклоприсоединения-диеновый синтез.^Этот
* Л е в и н а Р.Я. .Скварченко В.Р., Ш а б а-
р о в Ю.С. Практические работы по органической химии. М.,
1978. Выл.5. Гл.1-3.
168
метод создания шестичленных колец известен из общего курса ор-
ганической химии, здесь напомним основные положения этого ме-
тода.
Диен и диенофил должны быть комплементарны по своей филь-
ности: если диен богат электронами, то диенофил должен быть
электрофилен, и наоборот. Реакция идет только в том случае, ес-
ли диен может принять <s-цис-конформацию и если он не слишком
экранирован объемными заместителями.
Реакция идет по согласованному механизму и характеризует-
ся цис-стереоспецифичностью. Взаимодействие несимметрично заме-
щенных диенофилов с диенами приводит при кинетическом контроле
реакции преимущественно к образованию зндо-адцукта. Присоедине-
ние диена к диенофилу отличается определенной региоселективно-
стью: при возможности образования двух региоизомеров преимуще-
ственно получаются 1,2- или 1,4-дизамещенные циклогексены.
Диеновый синтез может быть осуществлен внутримолекулярно.
Это позволяет получать конденсированные полициклы. Использова-
ние в реакции диенового синтеза 2-алкокси-(2-силокси-)диенов
приводит после гидролиза аддукта к получению производных цик-
логексанона. В реакцию могут быть введены гетероатомные анало-
ги как диена, так и диенофила; это открывает путь к синтезу
разнообразных шестичленных гетероциклов.
Немаловажное значение имеет обратимость реакций диеново-
го синтеза: ретродиеновый распад имеет в синтезе самостоятель-
ное значение и позволяет получать весьма любопытные соединения.
Диеновый синтез находит широчайшее применение в синтезе
природных соединений, содержащих шестичленные кольца. В данном
Поообии приведено немало примеров использования этой реакции
(см. с.53, 165, 199, 202, 205).
Для получения пятичленных циклов можно исполь-
зовать реакцию [2 b3j-циклоприсоединения. Трудность в освоении
этого метода заключается в том, что в качестве синтона, присое-
диняющегося к олефину, здесь должен выступать I,3-биполярный
ион. Среди гетероатомных соединений такие ионы давно известны
и широко используются. Так, алифатические диазосоединения при-
меняются для синтеза пиразолинов и пиразолов:
169
ROOCC = CCOOR + NjCHCOOR —► ROOC
.COOR .
ROOC
Углеродные аналоги долгое время не были найдены. Теперь пред-
ложено несколько соединений, которые могут проявить себя как
1,3-диполи: аллилсульфоны и триметилоилилхлорпропаны, причем в
результате реакций образуются производные циклопентана.Примене-
ние этих соединений иллюстрируется примерами:
Другой способ получения пятичленных колец состоит во внутримо-
лекулярном присоединении карбеноида к двойной связи сопряженно-
го диена и последующей термической изомеризации образовавшего-
ся винилциклспропана в циклопентен. Эта изомеризация подробно
обсуждается в разделе 2.7.
Четырехчленные циклы удобно получать реакци-
ей [2+2]-циклоприсоединения, которая может быть осуществлена
при высокой температуре или (лучше) при освещении коротковолно-
вым светом.^ Этот метод использовался в синтезе линеатина (96)-
феромона одного из видов пчел:4* **
* См. Современные методы органического синтеза /
Под ред. Б.В.Иофре. Л., 1980. Гл.6.
oil К., S a a a k i М. // Tetrahedron Lett. 1979.
Н 15. Р.1329.
170
Другой пример фотохимического [2+2]-циклоприсоединения мож-
но видеть в схеме синтеза кубана (см. с.205). Наконец, две при-
веденные ниже схемы синтеза производного бензола Дьюара (97)*
и сесквитерпенового углеводорода хирсутена (98)** иллюстрируют
применение в синтезе разнообразных реакций циклоприсоединения:
*Johnson G.C., Bergman R.G. // Tetrahedron
Lett. 1979. N 23. P.2O93.
1 - Реакция Дильса - Альдера; 2 - присоединение дибромкар-
бена; J - дегидробромирование аддукта; 4 - реакции [2+2]-цикло-
присоединения и распад образовавшегося призмана.
р ehta G., Reddy A.V. // Chem. Commun. 1981.
‘l - Реакция Дильса - Альдера; 2 - фотоприсоединение; J -
распад циклобутана.
171
о
о
(98)
Из этих схем видно, что циклобутаны при высокой температуре или
в присутствии катализаторов способны распадаться на две молеку-
лы олефина. Это свойство лежит в основе важного синтетического
приема - метатезиса олефинов.
Для синтеза трехуглеродн ы х колец удобным
реагентом являются карбены и их синтетические эквиваленты:реак-
тив Симмонса - Смита, сульфоний- и сульфоксонийметилиды,диазо-
алканы. О значении карбенов в синтезе сказано в разделе 2.7,
о применении метилидов серы упоминалось в разделе 2.5. Здесь
следует пояснить роль синтетических эквивалентов карбенов в
синтезе малых циклов.
Синглетные карбены и карбеноиды - электрофильные частицы
и поэтому они неспособны присоединяться к обедненным электрона-
ми двойным связям. Сульфоний- и сульфоксонийметилиды, напротив,
по своей природе нуклеофильны и являются ценным дополнением к
средствам создания трехуглеродных колец. Что же касается реак-
тива Симмонса - Смита (иодистый метилен в присутствии цинк-мед-
ной пары), то этот реактив обладает слабыми электрофильными
свойствами и оказался очень чувствительным к наличию в субстра-
те гидроксильных групп, которые значительно ускоряют реакцию.
Реакция идет цис-стереоспецифично. Ниже приведены примеры ис-
пользования синтетических эквивалентов карбена в синтезе соеди-
нений с трехуглеродным кольцом:
172
МеООС—и
н _ RLi г
" CICOOMe
Эти реагенты следует использовать тогда, когда целевое соедине-
ние содержит две или более электроотрицательные группы при трех-
членном кольце: электрофильные карбены и карбеноиды обычно не
дают удовлетворительных результатов в реакциях с ос», р -непре-
дельными карбонильными соединениями.
К синтезу трехуглеродных колец могут привести также неко-
торые реакции фрагментации, из которых следует выделить реак-
ции разложения пиразолинов и пиразолов, перегруппировки с суже-
нием кольца.
Циклы средние и большие, как было сказано в начале этого
раздела, получать внутримолекулярными ионными реакциями, а так-
же с помощью реакций циклоприсоединения неудобно вследствие не-
благоприятно действующего энтропийного фактора. Для увеличения
относительной вероятности образования макроцикла (подавления
конкурирующего процесса межмолекулярного сшивания исходного ве-
щества в полимер) используется метод большого разбавления, но
и в этом случае выходы соединений с большими кольцами остаются
невысокими.
Более высокие выходы дает другой способ образования сред-
них и больших колец - расщепление внутренних связей в обычных
полициклах. Так, для получения производного циклогептана целе-
сообразно использовать производные бицикло[4.1.0]гептана
о—
(РКА
-Z ст
Кольца могут быть расширены и в результате перегруппиров-
ки Коупа и в других соединениях
173
л
Цели получения гетероциклов служат все обычные реакции
введения.ФГ в органические соединения, осуществленные внутримо-
лекулярно. Гетероциклами и исходными веществами для получения
их новых представителей являются ангидриды, имиды, гидразиды
и некоторые другие производные дикарбоновых кислот, лактоны,
лактамы, оксираны и циклические ацетали и тиоацетали - соеди-
нения, синтез которых осуществляется аналогично синтезу их аци-
клических аналогов и здесь больше обсуждаться не будет. Син-
тез некоторых гетероциклических систем (с помощью гидразина,
диазоалканов, реакцией диенового синтеза с участием гетеродие-
нов и -диенофилов) также уже обсуждался.
Здесь остановимся на некоторых внутримолекулярных реакци-
ях и реакциях циклоприсоединения, которые ведут к образованию
гетероциклов. Внутримолекулярные реакции идут обычно с большей
скоростью, чем межмолекулярные, и поэтому ими удобно пользова-
ться для получения циклических систем вообще и гетероцикличе-
ских, в частности. Из полезных внутримолекулярных реакций мож-
но назвать реакцию Манниха, использованную для синтеза алкалои-
да
.СООМе
+ 2=о
СООМе
реакцию ацилирования, с помощью которой был синтезирован ква-
брятямин,
174
Кислородсодержащие циклы получаются в реакциях детализа-
ции кетонов
дегидратации
О О
он он
и в ряде других процессов, которые в общем виде могут быть за-
писаны в виде схемы
о , или X
Вг’
О, или НгМ COOR ;
О
где X = 0 или МН выполняет роль нуклеофила.
Трехчленные гетероциклы, содержащие азот, можно получать
либо реакцией карбенов с азометинами, либо присоединением ни-
тренов к олефинам. Реакция первого типа особенно хорошо изуче-
на для дихлоркарбенов:
Аг - 1ССЪ,
R Аг
Реакцию второй группы покажем на примере взаимодействия О-ни-
трена с бутеном-2:
:NOR
Реакцией [2+2]-циклоприсоединения удается получать произ-
водные оксетана:
К этому же класоу соединений можно придти с помощью перегруппи-
ровки Вольфа:
Пятичленные кислородсодержащие гетероциклы получают изо-
меризацией некоторых производных циклопропана: в присутствии
специально приготовленного медного катализатора эфиры циклопро-
йенкарбоновых кислот изомеризуются в фураны:
Аналогично ведут себя кетоны и альдегиды ряда циклбпропена. Ал-
коксиизоксазолы получаются при взаимодействии триплетных алко-
ксикарбонилкарбенов с нитрилами карбоновых кислот:
>o-cor'
Перечисленные здесь реакции циклоприсоединения и изомери-
зации еще сравнительно мало используются в синтезе природных
соединений, содержащих гетероциклы. Основными являются внутри-
молекулярные процессы.
176
Рассмотрим несколько примеров ретросинтетического анализа
структуры циклических соединений.
• Задача I. Предложить путь синтеза 3-циклогексенилмета-
нола.
Разъединение по правилам трансформации спиртов в данном
случае бесполезно: полученный после разъединения циклогексе-
нилбромид трудно получить из доступного сырья. Поэтому первой
следует трансформировать ФГ - превратить ее в сложнозфирную:
COOR RT COOR
=₽ C + lf
Производные циклогексена, имеющие электроотрицательные группы
при С^, легко разъединяются на компоненты реакции диенового
синтеза. В синтетическом направлении реакция легко осуществима:
С .COOR _ COOR __
♦ f ля- QP0"-
• Задача 2. Предложить путь синтеза хризантемовой кислоты
(99).
Для синтеза этой кислоты в настоящее время предложено мно-
го различных подходов. Практически любая С-С-связь этого соеди-
нения может подлежать разъединению. Трансформация по линии а
дает алкоксикарбонилкарбен и 2,5-диметилгексадиен-2,5 в качест-
ве ближайших предшественников этого соединения:
Разъединение по линии ff приводит к а., p-непредельному эфиру
и синтетическому эквиваленту нуклеофильного карбена. В роли
такового может выступить 2-диазопропан; промежуточно образо-
вавшийся в реакции пиразолин при нагревании разлагается
177
с выделением азота и образуется трехуглеродное кольцо:
COOR
+
COOR
COOR
Еще один вариант практического выполнения той же реакции - ис-
пользование сульфонийметилида (разъединение по линии б ):
COOR
COOR
+ Me^S
Других способов разъединения остова этого соединения, не затра-
гивающих трехуглеродного кольца, мы здеоь касаться не будем.
•Задача 3. Предложить путь синтеза 2,2,5,5-тетраметилок-
солана (100).
Если рассматривать это соединение как простой эфир, то про-
стейшим разъединением его будет разъединение по связи С-0, что
приведет к синтону, в котором угадывается 1,4-гликоль:
(Г
(100)
У s=t> s—jC =t>/=0 + s
ОН ОН ОН ОН
Как уже отмечалось,для 1,4-гликолей наиболее удобным предшест-
венником является соответствующим образом замещенный ацетиле-
новый гликоль, который может быть получен по реакции Фаворско-
го.
• Задача 4. Спланировать синтез соединения (101).
Аминогруппа редко может быть введена в органическое сое-
динение с помощью реакции прямого аминирования, поскольку эта
реакция не отличается избирательностью. Наиболее удобный спо-
соб введения таких аминогрупп - через амиды, которые легко вос-
станавливаются в амины с помощью обычных восстановителей. По-
этому первым шагом при ретросинтетическом анализе будет транс-
формация ФГ - введение "ложной" карбонильной группы:
178
Ar^ (’Ю
NOZ C00£t (’05)
Способом создания шестичленного кольца может быть реакция
Дильса - Альдера, но для этого нужно ввести в кольцо двойную
связь. Возможны два варианта положения этой связи - (102) и
(103). Оба они после разъединения дают вполне правдоподоб-
ные диены и диенофилы. Однако, если требуется получить соедине-
ние (101) с определенной стереохимией, то реакция диенового син-
теза хотя и дает такую возможность, требует для этого вполне
определенной стереохимии от исходных соединений. Например, ес-
ли в соединении (101) арильный заместитель и аминогруппа рас-
положены в транс-направлении (а цис-расположение аминогруппы и
кислотного остатка задано необходимостью связать их впоследст-
вии в лактамное кольцо),диены и диенофилы должны иметь припи-
санную им на схеме стереохимию. Соединение (104) с транс-распо-
ложением заместителей при двойной связи более доступно, чем
соединение (105) с цис-расположением, поэтому следует предпо-
честь соединение (103) в качестве интермедиата на пути к (401).
Ретросинтетический анализ ациклических непредельных сое-
динений приводит через "ретро'|-реакцию Виттига и другие обыч-
ные разъединения к простым исходным веществам:
=—C> ArCHO + MeNO^ ,
/A_/C00Et «—О ОНО + РЪ5Р <#*^'C00Et .
Синтез ЦС (101) был осуществлен по схеме
179
Следующей важной задачей в ретросинтетическом анализе ци-
клических соединений является нахождение подходящих кандидатов
на разъединение в мостиковых полициклах. Методология в этом
случае следующая. Выделяют в соединении углеродные атомы (так
называемые "общие атомы"), которые принадлежат более чем одно-
му кольцу, и анализируют, что дает разъединение связи, распо-
ложенной между двумя этими атомами. При этом соблюдают следую-
щие правила: не следует разъединять связи, примыкающие к трех-
углеродным кольцам, так как такие связи трудно создавать; не
следует разъединять связи, которые занимают "срединное" поло-
жение между циклами; их разъединение ведет к образованию боль-
ших (более, чем семичленных) циклов; не следует, естественно,
разъединять связи ароматические.
С учетом этих правил, ориентируясь главным образом на "пе-
риферийные" связи, т.е. на связи, расположенные по периметру
обшей циклической системы, можно придти к удачным разъединени-
ям. Так, в соединении (*06) все связи, расположенные между "об-
щими атомами" (отмечены жирными точками), являются подходящи-
ми для осуществления разъединения, так называемыми стратегиче-
скими:
130
Их разъединение приводит к двум кетонам, из которых один,(107),
легко превращается в (106). Синтез этого кетона можно осущест-
вить,если опираться на аннелирование по Робинсону.Ретросинтети-
ческий анализ поэтому должен начинаться с трансформаций fgi
Полный синтез ЦС (106) можно осуществить по схеме
5. ВЫБОР ПЛАНА СИНТЕЗА
5.1. Индекс общей молекулярной сложности
Для оценки сложности молекулярной структуры органических
молекул и определения на ее основе сравнительной эффективности
различных путей синтеза существует ряд критериев. Одним из них,
учитывающим одновременно число атомов в соединении,наличие раз-
ветвлений, циклов, гетероатомных группировок и симметрии, яв-
ляется так называемый индекс общей молекулярной сложности
Он в свою очередь опирается на другой показатель сложности -
индекс связности молекулы -ц .
Понятие об индексе связности заимствовано из теории гра-
фов. Структурная формула соединения в том виде, как мы ее запи-
сываем, представляет собой связный граф At, в котором атомы уг-
лерода и гетероатомы являются вершинами (атомы водорода при
этом опускаются), а простые и.кратные связи - соответственно
одинарными или кратными ребрами. Величина ц, индекс связности
графа А!, характеризует его разветвленность и определяется
числом способов, которыми цепочка из трех атомов может быть
"прейдена" внутри молекулы. Подсчет числа удобно произво-
дить с помощью другого, так называемого реберного графа ШАГ)
от графа At, вершины которого соответствуют ребрам в графе At,
а ребра связывают те и только те вершины, которые отзечают сме-
жным ребрам графа At. Число ребер в графе В(АГ) равно индексу
связности ц. В табл.20 приведены структурные формулы некото-
рых углеводородов, реберные графы и величины д.
Понятие об индексе связности применимо и к функциональный
производным углеводородов, в этом случае вершины графа At оз-
начают углерод и гетероатомы. Для простейших соединений ц име-
Ji
”Вег1г St.H. // J. Amer. Chem. Soc. 1981. Vol. 103.
f.3599.
182
ет следующие значения: для метанола - 0, для уксусной кислоты
и ацетона - 6, для этилового эфира диазоуксусной кислоты - 16.
Таблица 20. Индекс связности некоторых углеводородов
Индекс общей молекулярной сложности С7 вычисляется по фор-
муле
где 6^ - сложность остова молекулы и С£ - сложность, опреде-
ляемая числом гетероатомов и видом ФГ. Под остовом в данном
случае понимают не только углеродный скелет, но и все гетеро-
атомы (исключая лишь атомы водорода).
Для определения CL и CF используют следующие формулы:
*
Здесь - индекс связности; i - тип смежной пары связей5®, или
тип ребра в реберном графе; X- число типов смежных пар свя-
* Смежные пары связей х-Y-z и х’-Y’-Z» относят к одному
типу, если X = X У = У • и Z = г'.Так, к одному типу отно-
сятся 4 цепочки связей С-С-0 в графе молекулы ацетона:
>=»0.
183
зей; ть - число смежных пар связей одного типа или эквивалент-
ных ребер в В(М), при этом 2«/'Ц1- = 'Ц.>
^£=£Ьодг£ "
где £ - общее число атомов в остове; j- номер разновидности
атомов; п- число разновидностей атомов; £j - число атомов каж-
дой разновидности, при этом 2^£,-=£ .
J v
Приведем пример вычисления общего индекса сложности бута-
диена (108), л.-бензохинона ({09) и продукта реакции Дильса -
Альдера между ними (ИО) (табл.2{):
(108) (109) (108) (МО)
Итак, индекс общей сложности соединения (ИО) составляет
322. Для соединений (4)-(3), представленных на с.8, Ст равен
соответственно 435,720 и 682. Эти значения характеризуют общий
объем работы, который необходимо проделать в ходе синтеза ЦС.
Разность значений Ст продукта реакции и исходных веществ мо-
жет служить мерой эффективности данного химического превраще-
ния. В приведенной выше реакции диенового синтеза она относи-
тельно велика и составляет 322 - (449 + 2-24) = 431. Для срав-
нения изменение индекса общей сложности при сложнозфирной кон-
денсации этилацетата составляет 87.
Внимательное рассмотрение структуры ЦС позволяет иногда
заметить такие особенности строения, которые могут облегчить и
составление плана, и выполнение синтеза. Например, для синтеза
вазопрессина (8) исходные вещества искать не нужно: ими должны
быть соответствующие аминокислоты или их блоки. В некоторых слу-
чаях удается упростить задачу, если в соединении имеется явная
или скрытая симметрия. Так, усниновая кислота (411) была полу-
184
Таблица 21. Вычисление индекса общей молекулярной
сложности для соединений (108) - (ИО)
Вычисляемая Соединение Вычисляемая Соединение
величина (408) (109) (410) величина (108) (109) (110)
Л 6 22 38 ц8(0=С-С-С) 0 0 4
А 2 5 9 •ПэСс-с-с) 0 0 4
^(0=0 2 2 2 21 142 313
т]2(С-С=С) 4 8 8 Е 4 8 16
•П5(С=0) 0 2 2 п I 2 2
тиДС-СО-С) 0 2 2 4 6 14
-п5(с-с-о) 0 8 8 0 2 2
лв(=с-с-0 0 0 4 СЕ 0 6,5 9
q7(0=C-C-C) 0 0 4 21 149 322
чена взаимодействием двух радикалов (412) и (ИЗ), генериро-
ванных из фенола (114):
О ОН ОН О ОН
(111) (112) (113) (114)
Симметрия целевого соединения для составления плана син-
теза и, главное, для его практического осуществления оказыва-
ется полезной тогда, когда имеющиеся элементы симметрии сохра-
няются в течение всего хода синтеза, как, например, в пред-
ставленной схеме:
Однако наличие двух или более функциональных групп одного вида
в исходной молекуле ("симметричное" исходное соединение) повы-
шает требования к селективности используемых реакций в тех оду-
185
чаях, когда только одна из этих групп должна быть вовлечена в
химическое взаимодействие. Таким образом, симметрия может ока-
зываться нежелательной, если в молекуле нет элементов, контро-
лирующих региоселективность реакции. Приведенные ниже примеры
участия "симметричных" соединений в синтезах, в одном из кото-
рых используются нерегиоселективные реакции
О
а в другом необходимо ввести региоконтролирующие элементы для
получения ЦС
показывают, что наличие в соединении "лишних" ФГ, не задейст-
вованных в ближайших химических превращениях,может очень вред-
но сказаться на количестве стадий синтеза (использование конт-
ролирующих элементов 1-го уровня) и, следовательно, на выходе
ЦС. Уменьшение выхода, таким образом, является следствием слсж-
ности промежуточных соединений, в результате чего функциональ-
ность, не участвующая в данном превращении, но необходимая для
последующих стадий, бесполезно теряется из-за побочных реак-
ций. Чем сложнее соединение, тем выше вероятность вовлечения
его в побочные процессы и тем ниже выход реакции. Отсюда мож-
но заключить, что желательно использовать возможно более про-
стые интермедиаты.
В идеальном случае превращение исходных веществ суммарной
сложности Cq в ЦС сложности Ск может быть осуществлено за од-
ну синтетическую стадию. Это превращение характеризуется не-
которой функцией
т.е. величиной средней арифметической сложности начальных и
конечных веществ.
186
Для синтеза, состоящего из А стадий, эта функция представ-
ляет собой сумму средних сложностей каждой отдельной стадии:
F = Со + + 1(С< + Сг) + ... + 1(^_, + -
= ?5*Ьго+(’»)-
»М £-
Избыточная сложность Сх этого многостадийного процесса по сра-
внению с идеальным одностадийным составляет сумму сложностей
всех интермедиатов:
В этой формуле сложность промежуточных соединений может быть вы-
ражена как с помощью индекса общей молекулярной сложности Ст ,
так и с помощью других характеристик, например индекса связ-
ности д.
Сопоставление избыточной сложности интермедиатов при не-
скольких путях синтеза одного и того же ЦС показывает, что об-
щий выход ЦС имеет тенденцию к понижению при повышении Пред-
сказание выхода ЦС на основании величины Сх имеет вероятност-
ный характер и не всегда может привести к правильному выводу.
Однако учитывать эту характеристику полезно при выборе оптималь-
ного пути синтеза.
5.2, Понятие о бондсете
Изложенные выше правила одно-, двухгрупповых трансформаций
и трансформаций циклов позволяют создать план синтеза, постро-
ить одну из ветвей дерева синтеза. Обычно можно наметить не
один, а несколько путей получения одного и того же соединения.
Задача состоит теперь в том, чтобы из них выбрать наилучший.Кри-
терии выбора могут быть как объективными, так и субъективными.
К субъективным относятся доступность исходных веществ и реакти-
вов, особенности аппаратурного оформления разных путей синтеза,
условия техники безопасности, навыки экспериментатора. Объектив-
ными критериями являются относительные затраты времени и реакти-
вов, т.е. количество стадий синтеза и выход ЦС из расчета на ис-
187
пользованные исходные соединения. Идеален в этом смысле синтез
в одну стадию и со 100%-ным выходом. Реальные синтезы состо-
ят в среднем из 20 стадий, и выходы конечных веществ на исход-
ные соединения редко превышают 5-10%.
При составлении детального плана синтеза желательно уметь
оценить качество намечаемого пути не в конце, а в начале рабо-
ты. Изложенный выше одношаговый ретросинтетический подход не
дает этой возможности. Дерево синтеза очень быстро "ветвится",
создавая в некоторых случаях огромное количество вариантов ре-
шения задачи. Проследить все варианты до конца не под силу да-
же быстродействующей ЭВМ. Исследователь же на каждом этапе пла-
нирования видит лишь ближайшие предшественники ЦС и вынужден
выбирать из них одно-два решения, не зная еще, к чему они при-
ведут. При этом наилучшие решения могут быть утеряны.
Для того чтобы можно было оценить и сравнивать между собой
разные ветви синтетического дерева на начальных стадиях плани-
рования, рекомендуется* выделить в ЦС сразу все конструктивные
связи и определить тем самым синтоны, не задаваясь вначале во-
просом, что собой представляют их синтетические эквиваленты и
как они будут связываться между собой в ходе синтеза. Набор
всех конструктивных связей ЦС называется бондсетом.
Примеры бондсетов углеродного остова стероидов приведены на
схеме 23 (выделены жирными линиями). Бондсеты выделяют, ориен-
тируясь на остов доступных исходных веществ. Так, в приведен-
ном примере в качестве исходных использованы соединения с ос-
товом нафталина, ациклические неразветвленные соединения, со-
держащие не более пяти углеродных атомов.
Если в бондсете пронумеровать все связи в порядка их соз-
дания в ходе синтеза, получится упорядоченный бовд-
сет, выражающий отдельную ветвь дерева синтеза. Для оценки ка-
чества выделенного бондсета, т.е. для предсказания относитель-
ной экономичности пути синтеза, основанного на данном бондсете,
используют величину - общий вес исходных веществ, требуемых
для получения I моля ЦС. Эта величина вычисляется по формуле
Hendrickson J.B. // J. Amer. Chem. Soc. 1977.
Vol.99. P.5439.
188
в
с
Схема 23. Бондсеты, синтоны, конструктивные планы
синтеза углеродного остова стероидов.
* 1{
~ ЁМ*/)
1=1
где л:- - число углеродных атомов в синтоне г ; - число ста-
дий, отделяющих этот синтон от ЦС; х - число молей z'-ro веще-
ства, необходимое для получения 1 моля продукта реакции, т.е.
величина, обратная выходу на одной стадии, Я- число исходных
синтонов.
Число углеродных атомов в синтоне подсчитывается после оп-
ределения бондсета и, следовательно, углеродного остова синто-
нов. Для нахождения числа стадий, в которых участвует данный
синтон, используют так называемый конструктивный план синтеза
в виде графа, в котором вершины означают исходные, промежуточ-
ные соединения или ЦС, а ребра - меж- и внутримолекулярные кон-
структивные реакции. Удаленность синтона от ЦС характеризуется
числом ребер графа, соединяющих данное исходное вешество с ЦС.
Для приблизительной оценки величины х можно выход на всех
стадиях синтеза принять постоянным (например, равным 8($). Тог-
да <г- 4/0,8 п 1,25.
В*
Значения О', вычисленные по приведенной выше формуле для
бондоетов А-С на схеме 18 (табл.22), позволяют сравнивать пред-
ложенные пути синтеза еще* на уровне бондсета. Чем меньше ,
тем план, определенный данным бондсетом, экономичнее. Из анали-
за формулы для следует, что для уменьшения 1У самые круп-
ные синтЬны следует подключать к синтезу возможно позднее, а
внутримолекулярные конструктивные реакции должны быть смещены
к началу синтеза.
Таблица 22. Вычисление общего веса исходных
веществ для бондоетов А-С
Бовдоет А Бовдсет Б Бондсет C
i ni k Ji i ni li Ji „ Ji Tl-X i ni Ji „ Ji n-x
I 10 4 2,44 24,4 I 4 3 1,95 7,8 1 2 4 2,44 4,9
2 2 3 1,95 3,9 2 10 5 3,05 30,5 2 4 4 2,44 9,8
3 4 4 2,44 9,8 3 I I 1,25 1,2 3 12 6 3,81 7,6
4 2 4 2,44 4,9 4 3 •5 3,05 9,2 4 5 6 3,81 19,0
5 2 6 3,81 7,7
6 3 6 3,81 11,4
I? = 43,1 48 ,7 60,3
Как следует из табл.26, наилучший план представлен бондсетом А.
5.3. Линейный и конвергентный синтез
В скелете ЦС, содержащем п углеродных атомов и г колец,
содержится Ъ связей, число которых определяется по формуле
Ъ ~ П 4- Г-1 .
, Если намечено А исходных веществ, то число конструктивных свя-
зей А. будет следующим:
Х=Л + Аг-1.
Число способов создания бондсета из соединения, содержащего Ъ
связей, из которых X. намечено к конструированию, составляет
190
A _ &!
6 М(6-Х)! *
При этом существует Р~Ъ.\ вариантов порядка сборки полученных
осколков.
Анализ многих реальных синтезов свидетельствует о том, что
обычно создается 1/3 - 1/4 часть всех скелетных связей, причем
средний размер осколка (кроме ароматических) содержит 3 угле-
родных атома. Для стероида С,а в таком синтезе используется 6
осколков по 3 С-атома в каждом, так что приходится образовывать
9 новых связей. Формально можно создать = 293 930 бондсе-
тов с 9! способами их сборки, т.е. около 107 биллионов планов
синтеза. Задача исследователя состоит в том, чтобы из такого
множества потенциально возможных планов, выбрать наилучший. Од-
ним из условий высокого качества плана является его к о н -
вергентность. Поясним это понятие.
Синтез некоторого целевого соединения ABCD из синтонов
А, В, С и D можно вести двумя принципиально различными путями
либо последовательно наращивая остов молекулы по схеме
либо раздельно синтезируя относительно большие фрагменты и за-
тем соединяя их вместе
ABCD .
Первый путь называется линейным, второй -конвер-
гентным (сходящимся), или разветвленным. Примером кон-
вергентного пути синтеза является представленный на схеме 24
план синтеза эстрадиола (1Ф5) (номера на схеме обозначают син-
тоны):
191
Схема 24. План синтеза эстрадиола (1£5).
Конвергентный способ ведения синтеза, как правило, более
выгоден, так как конечное вещество в этом случае находится бли-
же к исходным соединениям и выход его соответственно выше. Кро-
ме того, неудача на одной стадии синтеза влечет за собой по-
вторение не всей цепочки, а только ее части. Увеличение выхода
при конвергентном плане синтеза по сравнению с линейным видно
из простого расчета. Пусть при синтезе АВСД1 выход на каждой
отадии составляет 80$. Тогда выход ЦС по линейной схеме соста-
вит 0,8®«100 = 51%, а при конвергентном пути достигнет 0,8^ х
х 100 = 64%. При увеличении числа исходных соединений и удлине-
нии цепи синтеза различие в выходах возрастает.
Изобразим здесь графы конструктивного плана синтеза эст-
радиола (li5): D отвечает экспериментально осуществленному
плану (см. схему 24), Е - полностью линейному плану и F- пол-
ностью конвергентному:
192
Значения , вычисленные для этих планов, показывают очевид-
ное преимущество полностью конвергентного плана.
Принцип конвергентности - одно из самих важных эвристиче-
ских правил планирования синтеза. Следование этому правилу при-
водит к созданию симметричного синтетического дерева, что всег-
да является фактором, упрощающим проведение синтеза. Ярким при-
мером, подтверждающим это положение, может быть план синтеза
упоминавшейся ранее усниновой кислоты (4IJ). Синтез ее был осу-
ществлен по схеме
Практически приходится осуществлять всего одну ветвь этого де-
рева.
Итак, оптимальный план синтеза может быть создан, если
I) выбрать наилучший бондсет для данного ЦС, 2) разработать
максимально конвергентный порядок связывания синтонов. Ориен-
тация на полностью конвергентный план подсказывает способ соз-
дания бондсета: остов ЦС следует делить на возможно более круп-
ные фрагменты, примерно пополам. Каждый осколок сравнивают с
остовами доступных исходных веществ и те фрах'менты, остов кото-
рых среди исходных веществ не найден, снова делят пополам. Так
поступают до тех пор, пока не получат фрагменты, обладающие уг-
леродным скелетом доступных соединений.
После того, как найдены скелеты синтонов и порядок их сое-
динения, нужно приписать осколкам необходимую для их связыва-
ния функциональность. Зная места конструктивных связей в ЦС и
функниональногль, их окружающую, и пользуясь табл.4 (или ее
19
расширенным вариантом), можно найти несколько комбинаций элект-
рофильных и нуклеофильных полуреакций и выбрать из них подходя-
щие. Подходящими будут те полуреакции, для которых найденная
обязательная функциональность не превысит лимита, определенно-
го скелетным уровнем центрального углеродного атома конкретно-
го синтона, т.е. будет выполнено условие
z + Л < k-6 .
Возможность выбора полуреакций ограничивается также необходимо-
стью предусмотреть вакансии для введения обязательных для осу-
ществления реакции (активирующих) ФГ у соседних ( р или ) С-
атомов. Например, нельзя рассчитывать создать С-С-связь между
двумя четвертичными С-атомами с помощью альдольной конденса-
ции; нельзя осуществить эту реакцию и в том случае, если ске-
летный уровень р-углеродного атома нуклеофильного синтона
больше 2.
Предпочтение следует отдавать таким синтонам, которые са-
ми могут быть получены из намеченных бондсетом более мелких ос-
колков без дополнительной стадии перефункционирования, - так
называемым самосогласованным цепочкам синте-
за, когда функциональность, созданная одной стадией синтеза,
непосредственно используется в следующей стадии. Для нахожде-
ния таких цепочек существуют готовые таблицы, в которых по фраг-
менту структуры ЦС, включающему одну или несколько конструк-
тивных связей, можно найти пригодные конструктивные реакции и
фрагменты структуры исходных веществ. Здесь мы не будем касать-
ся принципа составления этих таблиц* и использования их в пла-
нировании. В относительно простых случаях самосогласованные це-
почки образуются в результате последовательного применения пра-
вил одно- и двухгрупповых трансформаций (см. разделы 4.2-4.4).
На простом примере покажем, как можно составить план синтеза
соединения с помощью понятия о бондсете.
* При желании с этим вопросом можно познакомиться по ста-
тье: Hendrickson J.B. // Top.Curr. Chen. 1976.
Vol.62. P.49-172.
194
Предположим, что требуется составить план синтеза эфира
1-метилинден-2-карбоновой кислоты (116) (схема 25). Остов моле-
кулы разобьем на два примерно равных осколка, ароматическое
кольцо при этом разъединять не будем, помня рекомендации на
с.179:
С D Е
>. >х >—НС
ЦС НС ЦС
V =20,75 4^=21,06 4^=20,28 4^=17,16
V -л/ £ 5
Схема 25. Бондсеты» конструктивные планы и значения w
для соединения (146).
Из двух вариантов разъединения один (В) содержит два фра г-
мента с остовом доступных природных веществ, а другой (А) тре-
бует дальнейшего деления. Получаем четыре бондсета В-Е.
Конструктивные плацы этих бондсетов примитивно просты, по-
скольку выбранный пример гам по сеое прост. Используя конструк-
тивные планы и размер синтепон, вычисляем значение для каж-
дого из них (см. схему 25). По понятной причине минимальное
значение U имен оонло.т В, которому, следовательно, нулпп
отдать предпочтони'!.
Сравнение ЦС с бондсетом В показывает, что задача "сбор-
ки" молекулы сводится к алкилированию ароматического ядра и по-
лучению ос, p-непредельного сложного эфира. Нужно спред пить
порядок проведения этих операций и характер функциональности
на исходных осколках. Из табл.4 следует, что получить об, £-н«-
предельный эфир можно с помощью реакции Перкина (реакция Кнеье
нагеля в данном случае неприемлема из-за неподходящего скелет-
ного уровня кислотного остатка). Для осуществления такой реак-
ции осколок, включающий бензольное кольцо, должен иметь альде-
гидную функцию. Эта функция представляет собой дезактивирующий
и к тому же мета-ориентирумций заместитель, так что либо альде-
гидную функцию в ароматическое кольцо нужно вводить после за-
вершения реакции алкилирования, либо алкилирование проводить го
еле реакции Перкина. Первое не представляется возможным, так
как и алкилирование толуола бромзамещенным сложным эфиром, и
превращение метильной группы в формильную в продукте алкилиро-
вания трудно осуществить региоселективно. Во втором случае, не-
смотря на неблагоприятное влияние сопряженной с кольцом сложно-
эфирной группы, алкилирование пойдет в намеченное положение,
поскольку реакция будет идти внутримолекулярно. Однако галоген
(или другая уходящая группа) в кислотном фрагменте едва ли мо-
жет находиться с самого начала, до осуществления реакции Перки-
на, которая, как известно, требует основного катализа. Следова-
тельно, ввести галоген придется после образования первой кон-
структивной связи. Здесь, правда, возникает сомнение в региона-
правленности аллильного бромирования непредельного эфира (117).
Итак, формальное следование правилам составления плана син-
теза дает такое решение:
196
Практически синтез эфира (116) был осуществлен в ссответствии
о бондсетом Л по схеме:
AlCLj
OR
0=С(0йе\
NaH "
О
I.NaBHt!
(116).
Какой из зтих двух путей синтеза эффективнее на самом деле.мож-
но решить лишь опытным путем. При этом нужно помнить, что вы-
вод, сделанный на основании опыта, справедлив только на данном
уровне развития экспериментального мастеротва. Разработка но-
вых, более избирательных реагентов, применение более активных
катализаторов и т.д. будет повышать рентабельность более корот-
ких путей синтеза. Следовательно, рекомендации, которые были
даны в этом пособии, со временем будет становиться все более
ценными.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Знакомство с современным органическим синтезом с позиций
его стратегии и тактики имеет, по нашему мнению, то достоинст-
во , что позволяет воспринимать эту область химии не как сумму
методов, а как взаимосвязь методов с их местом в общем плане
синтеза. При таком подходе хорошо видны основные направления
развития органического синтеза и существующие в нем "белые
пятна".
Ориентиром при заполнении этих "белых пятен" может, в ча-
стности, быть индекс Ст . Он позволяет отличить сложность сое-
динения от сложности синтеза. Если первая является внутренним
объективным свойством структуры молекулы, то вторая зависит от
уровня экспериментального мастерства и уменьшается по мере раз-
вития этого последнего.
В свете сказанного в этом Пособии, развитие эксперимен-
тального мастерства должно идти не в плане количественного на-
копления любых новых методов, а в плане развития в первую оче-
редь тех из них, которые позволяют за одну стадию достигать наи-
большего усложнения соединения (максимального ЬСГ). К этим ме-
197
годам относятся, например, реакции аннелирования, циклоприсое-
динения, внутримолекулярного внедрения. Направление развития
подсказывается также тем преимуществом, которое дают самосогла-
сованные цепочки синтезов при соблюдении минимальной избыточней
сложности интермедиатов. Это повышает роль реакций, отвечающих
одногрупповым трансформациям.
Для получения большей свободы при ретросинтетическом разъ-
единении молекулы ЦС требуется разработка новых методов обраще-
ния полярности синтонов и поиск еще более региоселективных реа-
геншов. Требование сокращения числа стадий синтеза обусловлива-
ет необходимость более интенсивного использования контролирую-
щих апементов 3-го уровня.
Формализация химического языка имеет значение не только
дж включения ЭВМ в процесс планирования синтез. Она может по-
мета ж дальнейшем унифицировать справочную литературу по мето-
дам синтеза и каталоги доступного сырья, привести их в соответ-
ствие друг с другом. Работа в этом направлении уже ведется.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Синтез предаеотвенника простогландина Ес
Он MeCl,
<д
COOEt 2
Ж,
CLCOCHjCOOMe
COOEt J
TsN3,Et3N
Использованные методы: /и 11 - избирательное восстанов-
ление боргидридом натрия; 2- дегидратация спирта; J- восста
новление алюмогидридом лития и ацилирование полученного спир-
^Nakamura В., Sakai К. // Tetrahedron Lett.
1976. В 24. ?.2049-2052.
199
та; 4 - диазоперенос; 6 - циклоприсоединение карбена по двой-
ной связи внутри молекулы; 6 - раскрытие трехуглеродного коль-
ца с помощью протонных кислот; 7- гидролиз ацетоксигруппы,оки-
сление образовавшегося спирта и защита полученного после оки-
сления кетона с помощью кеталя; в - восстановление лактона до
Полуацеталя; 3 - реакция Виттига; Ю - окисление спирта и ре-
акция Виттига - Хорнера.
Синтез кортизона*
*Ф и з е р Л., Ф и з е р М. Стероиды. М., 1964. С.618.
200
H50+ 1S
1 - [2+4]-циклоприсоединение (диеновый синтез); 2 и <Р-
разные методы восстановления; J и в - гидролиз непредельных
эфиров; 4 -аннелирование по Робинсону; 5- защита кетогруппы,
окисление спирта по Оппенауеру, алкилирование кетона; 6- ал-
килирование кетона; 2 - окисление спирта, реакция Иоцича; Ю -
восстановление кислоты, окисление спирта; If - окислительное
расщепление алкена до кетона; 12 - внутримолекулярное алкили-
рование кетона; /3 - окисление кетона тетрааЦетатом овинца>;
14 - циангидринный синтез и дегидратация спирта; 15 - окисле-
ние по Вагнеру, расщепление циангидрина по Волю, снятие запиты,
Синтез пенициллина V*
Y NaOH Y Асг° Y
мА»» v , „Л™0" ; г°
3 | MjS/NaOMe
* A n a n d H., B i n d r a T.S., R a n g a n a -
than S. Art in organic synthesis. San Francisco; London;
Amsterdam, 1970. P.276.
201
О liC00i-Bu, 0 _нп
HaOt-ty 7 .“£ ja
о U t^c 'У1 тая
6 lNa0AC
Мл» ОС"1н WOH
HCl^- о COOt-Bu
J>^PhOCHtCOCL
PhOCHjCONH^ySj" Jl£k
i-BuOOO H C00M 8
J | Нгб/ИаОЛе
Н8~к
PhOCHjCONH
Q 1
3 ♦ <-«/))
PhOCHjCONH^ /S
(3) (An~\ooh’
1, 7 и 3 - разные способы ацилирования амина; 2 - образо-
вание изопропилиденазлактона; 3 - присоединение сероводорода и
раскрытие азлактона; 4 - формилирование сложного эфира; 5, 7 и
S - снятие защитных групп; 6 - образование тиазолидина.
Синтез витамина А*
HCsCH.Na
NH3(b)’
3
ПгН-6а&0^
хинолин
4
* А а ь n d М., В Indra T.S., Rangana -
than S. Art in organic eyntheBie. San Francieoo; London:
Amaterdam, 1970. R.227, 351.
202
OEt.NaOEt
H,0+
3 6
BrMgCaCOEt
7
Hg/Pa-BaSO^,
<3
2HCL
«9
CHO Me2C0, NaOEt
EtOH ’
1 и J - реакция Фаворского; 2 и 5 - аллильная перегруппи-
ровка; 4, в и 16 - частичное восстановление ацетилена на катали-
заторе Линдлара; 6 - алкилирование и кет’онное расщепление аце-
тоуксусного эфира; 7 и 15 - реакция Иоцича; S- гидролиз эфи-
ра енола; 10 - кротоновая конденсация; 11 - внутримолекуляр-
ное алкилирование алкена; 12- изомеризация циклоалкена; 13 -
реакция Дарзана; /4- расщепление глицидного эфира; /7- де-
гидратация спирта и снятие защиты.
Синтез аромадендрена*
НВг.АсОН
г-виок .
1
ОНО Ph3P=CH^
2
CHO
юо°с
J
* A n a n d К., В i n d г a T.S., R a n g а п а -
than S. Art in organic synthesis. San Francisco; London;
Amsterdam. 1970. P.27.
20?
1 - 1,3-элиминирование или внутримолекулярное алкилирова-
ние винилогичного карбоаниона; 2 и 7 - реакция Виттига; J - ре-
акция [2+4]-циклоприсоединения (реакция Дильса - Альдера); 4-
восстановление альдегида, образование и гидрогенолиз мезилата
алюмогидридом лития; 5 - окисление тетраоксидом осмия; 6 - пи-
наколиновая перегруппировка.
Синтез митомицина В*
^Danishefsky 8., Regan J., В о е h -
пег R. Н J. Oig. Chen. 1981. Vol.46. Р.5255-5261.
204
(6).
1 - ацилирование арена; Z - окисление по Байеру - Вилли-
геру; 3 - алкилирование фенола; 4- перегруппировка Клайзена;
5- нитрование арена,восстановление нитрогруппы; 6- фталимид-
ная защита аминогруппы; 7 - ацилирование спирта; в - диазопере-
нос; 3 - циклопропанирование (внутримолекулярное) алкена диазо-
эфиром; 10 - снятие фталимидной защиты; 11 - раскрытие трех-
членного кольца циклопропан-гем-дикарбоновой кислоты амином.
Синтез бульвалена1^
1 - синтез диазометилкетона; 2- внутримолекулярное цикло-
пропанирование алкена диазокетоном; 3 - расширение кольца кето
на с помощью диазометана; 4 - восстановление кетона; 3 - пиро-
лиз ацетата.
Синтез бензоциклопропена (норкаратриенаУ^*
Вт\
4
t h а х>* §.aArtdin,61gJaic ayntSealedFrancisc§;a Sondon;
Amsterdam, 1970. P.55.
4Й4 Ibid. P.46.
205
Br non.
Br ff
400°C
7
MeOjCCBCCO^Me
6
1 - восстановление по Берчу; 2 - циклопропанирование ал-
кена дихлоркарбеном; 3 - восстановление гем.-дихлорциклспропа-
на натрием в аммиаке; 4 - бромирование алкадиена; 5 - дегидро-
бромирование и перегруппировка Коупа; 6- [2+4]-циклоприсоели
нение ацетилендикарбонового эфира; 7 - ретродиеновый распад.
Синтез кубана*
1 - стабилизация циклобутадиена карбонилом железа; 2 и 3
[2+2]-циклоприсоединение; 4 - перегруппировка Фаворского; 3-
этерификация кислоты; ff - декарбоалкоксилирование эфира.
* A n a n d N.t Bind га S.T., К a n g a n a -
than S. Art in organic synthesis. San Francisco; London;
Amsterdam, 1970, P.141.
206
Синтез твистана*
ЛАГ,
1 -восстановление сложного эфира алюмогидридом лития, син-
тез и гидролиз нитрила; 2 - иодлактонизация; J - восстановле-
ние иодида; 4 - восстановление лактона алюмогидридом лития; 5 -
окисление вторичного спирта; б- алкилирование кетона в присут-
ствии гидрида натрия; 7 - восстановление кетона по Кижнеру -
Вольфу.
* Ibid. Р. 347.
Рекомендуемая литература
I, М а к и Р., С м и т Д. Путеводитель по органическому син-
тезу / Пер. с англ. М., 1985.
2. Б о ч к о в А.Ф. «Смит В.А. Органический синтез. М.,
1987.
3. Костиков Р.Р., Мандельштам Т.В., Р а-
з и н В.В. Конструирование органических молекул // Совре-
менные проблемы органической химии. Л., 1982. Вып.7.с.4-35.
4. Зефиров Н.С. .Гордеева Е.В. Компьютерный син-
тез // Успехи химии. 1987. Т.56. С.1753-4772.
5. Кери ф., Сандберг Р. Углубленный курс органи-
ческой химии / Пер. с англ. М., 1981. Кн.1 и 2.
6. Бейтс Р., Огле К. Химия карбоанионов / Пер. с англ.
Л., 1987.
7. Warren St. Designing organic synthesis. A programmed
introduction to the synthon approach. Heir York; London,
1978.
8. Puhrhop Yu., Penslin G. Organic synthesis:
concepts, methods, starting materials. Weinheim; Deerfield
Beach, Florida; Basel, 1984.
9. Hendrickson J.B. Approaching the logic of syn-
thesis design // Accounts of the chemical research. 1986.
Vol.19. P.274-281.
10. Hendrickson J.B. A general protocol for sys-
tematic synthesis design // Topics in current chemistry.
1976. Vol.62. P.49-172.
1 1.Bersohn M., E s ac k A, // Chem. Rev. 1976.
Vol.76. P.269.
12 . Velluz L.,Valls J.,Mathieu J. //
Angew. Chem. Intern. Ed. (Engl.). 1967. Vol.6. P.778.
208
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие .............................................. 3
Список принятых сокращений ............................... 5
I. ВВЕДЕНИЕ ............................................. 6
2. ТАКТИКА СИНТЕЗА: ВЫБОР МЕТОДА СИНТЕЗА ............... И
2.1. Исходные вещества ...........................
2.2. Основы классификации и кодификации синтетиче-
ских реакций........................................ 16
2.3. Применение некоторых металлоорганических сое-
динений ............................................ 23
2.4. Карбоанионы кетонов и сложных эфиров ......... 31
2.5. Карбоанионы, стабилизированные серой и фосфо-
ром ............................................. 36
2.6. Применение алифатических диазосоединений в син-
тезе .............................................. 44
2.7, Применение карбенов и нитренов в синтезе .... 51
2.8. Окислительные и восстановительные конструктив-
ные реакции ...................................... 64
2.9, Некоторые деструктивные реакции и перегруппи-
ровки .............................................. 67
3. РЕАКЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП: ПРОБЛЕШ РЕГИОСЕЛЕКТИВ-
НОСТИ КОНСТРУКТИВНЫХ РЕАКЦИЙ........................... 74
3.1. Значение реакций функциональных групп в синте-
зе ................................................
3.2. Методы защиты реакционных центров ............ 81
3.3. Методы активации реакционных центров ......... 93
3.4. Методы восстановления органических соединений 102
3.5. Методы окисления органических соединений..... 115
209
4. СТРАТЕГИЯ СИНТЕЗА: СОСТАВЛЕНИЕ ПЛАНА СИНТЕЗА ...... 123
4.1. Способы планирования синтеза ..............
4.2. Синтоны и их синтетические эквиваленты ..... 130
4.3. Одногрупповые трансформации ............... 135
4.4. Двухгрупповые трансформации ................ 146
4.5. Трансформации, основанные на особенностях уг-
леродного оотова ЦС .............................. 163
5. ВЫБОР ПЛАНА СИНТЕЗА ............................... 182
5.1. Индекс общей моле^лярной сложности ........
5.2. Понятие о бондсете ......................... 187
5.3. Линейный и конвергентный синтеэ ............ 190
Заключение ............................................ 197
Приложение ............................................ 199
Рекомендуемая литература .............................. 208
Учебное издание
Мандельштам Татьяна Викторовна
СТРАТЕГИЯ И ТАКТИКА
ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
Учебное пособие
Редактор Л.П.Макаренкова
Художественный редактор О.Ь.Угнич
Обложка художника В.М.Иванова
Технический редактор 1.Й.Матвеева
Корректоры Н.В.Ермолаева, Н.В.Субботина