Московский государственный университет им М В Ломоносова
Факультет фундаментальной медицины
Кафедра терапии
Центральная клиническая больница Медицинского центра
Управления делами Президента РФ
НИИ физико-химической медицины М3 РФ
Научно-производственная фирма «ЛИТЕХ»
ИВАНИКОВ И.О., СЮТКИН В.Е., ГОВОРУН в.м.
ОБЩАЯ ГЕПАТОЛОГИЯ
УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ
Издание 2-е, переработанное и дополненное
ДЛосква
2002
Jlpecc
ББК 54.13
И19
Авторы:
Игорь Олегович Иваников - д.м.н., профессор кафедры терапии ФФМ МГУ,
заведующий отделением гастроэнтерологии ЦКБ МЦ УД Президента РФ,
вице-президент Научного общества гастроэнтерологов России;
Владимир Евгеньевич Сюткин - к.м.н., доцент кафедры терапии ФФМ МГУ,
старший врач отделения гастроэнтерологии ЦКБ МЦ УД Президента РФ;
Вадим Маркович Говорун - д.м.н., профессор кафедры биохимии МБФ РГМУ,
президент НПФ «Литех»
Иваников И.О., Сюткин В.Е., Говорун В.М.
И19 Общая гепатология: Учебное пособие. - 2-е изд.,
перераб. и доп. - М.: МАКС Пресс, 2002. — 112с.
ISBN 5-317-00503-5
В учебном пособии освещены современные представления о методах
исследования в гепатологии, синдромах поражения печени, естественном
течении и прогрессировании хронических диффузных заболеваний печени.
Большое внимание уделяется традиционным и современным методам выяв-
ления симптомов и синдромов болезней печени. Подчеркивается важность
знания этиологии и механизмов развития основных синдромов поражения
печени, что позволяет в дальнейшем распознавать и лечить конкретную но-
зологическую форму.
Для студентов старших курсов медицинских факультетов, гастроэн-
терологов, терапевтов.
ББК 54.13
© Все права защищены. Никакая часть настоящего издания не может был» воспроизведе-
на, переведена или передана в какой бы то ни было форме и какими бы то ни было
средствами без письменного разрешения владельцев авторского права
ISBN 5-317-00503-5
© Иваников И.О., Сюткин В.Е., Говорун В.М., 2002
© Иваников И.О., Сюткин В.Е., Говорун В.М., 2002,
с изменениями
Предисловие ко второму изданию
Книга «Общая гепатология» была нами подготовлена по заказу
деканата Факультета фундаментальной медицины МГУ и явилась
первой в серии современных учебных пособий по различным областям
внутренней медицины. Основным отличием его является сочетание
достижений медицины, основанной на доказательствах, и классической
отечественной медицинской науки. Первое издание книги малым
тиражом удовлетворило потребности Факультета, а также оказалось
востребованным в нескольких высших медицинских учебных
заведениях различных регионов России. Это потребовало подготовки
второго издания, в которое мы внесли ряд дополнений. Надеемся, что
эта книга будет полезна не только студентам старших курсов, но и
врачам-гастроэнтерологам, а также всем, кто интересуется
современными достижениями фундаментальной медицины.
Оглавление:	стр.
Список сокращений	5
Введение	6
I.	ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ
1.	Клинические методы исследования	12
•	Расспрос	12
•	Объективное исследование	16
2.	Интерпретация лабораторных данных	21
3.	Инструментальные методы исследования	29
•	УЗИ	29
•	Радиоизотопное сканирование	36
•	Компьютерная и магнитно-резонансная томографии
>	37
•	Пункционная биопсия печени	39
4.	Морфологическая диагностика заболеваний печени 43
5.	Иммунологическая и молекулярная диагностика инфекций
вирусами гепатита	48
•	Основные принципы, положенные в основу
диагностических тестов	49
•	Диагностика инфекций вирусами гепатита А и Е 54
•	Диагностика инфекций вирусами гепатита В и D 55
•	Диагностика инфекции вирусом гепатита С 62
II.	СИНДРОМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ
1.	Печеночно-клеточная недостаточность	67
2.	Быстро прогрессирующая (фульминантная) печеночная
недостаточность	69
3.	Портальная гипертензия	75
4.	Печеночная энцефалопатия	81
5.	Синдром гипердинамической циркуляции и нарушение
водного балланса	86
6.	Отечно-асцитический синдром	89
7.	Печеночно-почечный синдром	91
5
8.	Печеночно-легочный синдром	z 93
9.	Синдром холестаза	97
НЕЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ
ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ
1.	Современные представления о хроническом гепатите
101
2.	Классификация. Примеры формулировки диагнозов 102
3.	Механизмы прогрессирования хронических заболеваний
печени. Фиброгенез.	109
4.	Зависимость развития болезни от этиологического фактора.
Факторы риска прогрессирования болезни печени	110
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:
АЛТ - аланиновая аминотрансфераза
ACT - аспарагиновая аминотрансфераза
ВРВП - варикозные расширенные вены пищевода
ITT- гаммаглутамилтрансфераза
ИГА - гистологический индекс активности
ИФА - иммуноферментный анализ
ККИ - контролируемые клинические испытания
КТ - компьютерная томография
МРТ - магнитно-резонансная томография
ОВГ - острый вирусный гепатит
ОПН - острая почечная недостаточность
ОПС - общее периферическое сопротивление
ПЛС - печеночно-легочный синдром
ППС - печеночно-почечный синдром
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
УЗИ - ультразвуковое исследование
ХГ - хронический гепатит
ЦП - цирроз печени
6
ЩФ - щелочная фосфатаза
ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия
* * *
Введение.
Профилактика и лечение заболеваний печени остается серьезной
проблемой здравоохранения в России и за рубежом. По данным
Европейского регионального бюро ВОЗ из 43 стран региона уровень
смертности от хронических заболеваний печени является высоким
(более 25 случаев смерти на 100.000 населения) в семи странах СНГ и
пяти странах Центральной и Восточной Европы, составляя в среднем по
Европейскому региону - 17. За последние 10 лет в пяти странах уровень
смертности увеличился более, чем на 50%.
Несмотря на успехи достигнутые в предотвращении
инфицирования донорского материала вирусами гепатита, а также
эффективную вакцинацию против инфекций вирусами гепатита А и В,
уровень заболеваемости и смертности от вирусных гепатитов остается
высоким. В настоящее время в мире насчитывается около 350 млн
хронических носителей HBV и не менее 150 млн больных хроническим
гепатитом С, 60 млн из которых погибают от рака печени и 45 млн - от
цирроза. Во многих странах продолжает возрастать употребление
алкоголя. С 1988 по 1998гг. только зарегистрированное потребление
алкоголя в России выросло на 79%, в Белоруси - на 67%, на Украине
90% от общего потребления составляет незарегистрированное
потребление алкоголя. Рост заболеваемости сахарным диабетом,
ожирением, значительное число лиц с гиперлипидемией обусловливают
увеличение заболеваемости неалкогольным стеатогепатитом,
занимающим по оценкам некоторых авторов третье место среди
хронических заболеваний печени, после вирусных и алкогольных.
Гепатоцеллюлярная карцинома остается одной из наиболее частых
злокачественных опухолей, а смертность от нее среди всех
злокачественных опухолей является наибольшей.
7
Вместе с тем в последние годы достигнут значительный прогресс
в диагностике и лечении заболеваний печени. Он связан с развитием
молекулярно-биологических методов диагностики, позволивших
расшифровать структуру и детализировать варианты новых и известных
в прошлые десятилетия гепатотропных вирусов. Появилась
возможность этиотропного лечения вирусных гепатитов, которое
позволяет замедлить прогрессирование заболевания печени до стадии
цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, а в ряде случаев - полностью
освободиться от вирусной инфекции. Перспективным является
разработка фармакологических препаратов, тормозящих развитие
фиброза в печени. Достигнуты значительные успехи в области хирургии
портальной гипертензии (трансъяремное внутрипеченочное
портосистемное шунтирование) и особенно - пересадки печени.
Ежегодное обновление представлений об этиологии, патогенезе
заболеваний печени потребовало упорядочивания знаний, выработке
общих подходов к их диагностике и лечению. Это нашло отражение в
работе общеевропейских и всемирных форумов, рабочих групп, *
согласительных комиссий. В последние годы произошел пересмотр
классификаций хронических диффузных и очаговых поражений печени:
при формулировке диагноза центр тяжести перенесен с описательных и
морфологических на клинические характеристики (этиологию,
активность и стадию болезни), перечень заболеваний пополнился
новыми нозологическими формами. Вместо многочисленных
синонимов, использовавшихся разными авторами, согласованы
определения понятий, использование некоторых терминов признано
нецелесообразным. Вместе с тем формализация диагностических
критериев заболеваний, внедрение во врачебную практику
количественных и полуколичественных способов описания
клинической картины, гистологических признаков болезни привело к
тому, что при формулировке диагноза в зарубежной литературе
используются понятия «определенный», «вероятный», «возможный» и
так далее. Например, «Возможный аутоиммунный гепатит».
8
Целью лечения больных хроническими заболеваниями печени, как
и любых других хронических заболеваний, является увеличение
продолжительности жизни и улучшение ее качества, то есть
уменьшение выраженности симптомов, связанных с болезнью.
Основным научным методом, используемым в современной медицине
для оценки эффективности лечения, является проведение
контролируемых клинических испытаний (ККИ), на основании которых
оценивается влияние лечения на выживаемость больных и развитие у
них осложнений в течение заболевания. В связи с медленным (на
протяжении десятков лет) прогрессированием многих заболеваний
печени до стадии цирроза и/или гепатоцеллюлярной карциномы, и до
развития осложнений, приводящих к смерти, международным научным
сообществом признаны иные способы оценки ответа пациента на
лечение (улучшение биохимических, гистологических показателей,
невозможность зарегистрировать вирус в сыворотке крови
определенным методом в течение определенного времени и др.)
Существуют жесткие рамки проведения подобных испытаний, и чем
лучше они соблюдаются, тем выше считается качество исследования. На
основании нескольких ККИ проводятся метаанализы, полностью
уводящие медицину от постели больного в плоскость статистики.
Наконец, международные согласительные комиссии при поддержке
фирм-производителей лекарственных препаратов вырабатывают
рекомендации по лечению в виде протоколов, при соблюдении которых
достижение ремиссии гарантируется с той или иной вероятностью. В
настоящее время в России публикуется значительное количество
переводных руководств, полностью или частично посвященных
болезням печени. В них реализованы изложенные выше принципы и
достижения современного знания.
Оценка этих достижений нам представляется неоднозначной. С
одной стороны, современная гепатология как наука, развивается в
общем русле современной научной медицины, когда без формализации
не только описания симптомов болезни или результатов лечения, но и
9
оценки качества жизни человека, не возможна объективная оценка
эффективности диагностической процедуры или лечебного
вмешательства. Параллельно с медицинской наукой развиваются такие
дисциплины как клиническая эпидемиология (основы доказательной
медицины), медицинская статистика, фармакоэкономика. С другой
стороны - искусство исцеления конкретного больного требует менее
формализованного подхода: по словам Уильяма Ослера «симптомы
следует не считать, а взвешивать». В этом направлении традиции
отечественной медицинской школы с ориентацией не на болезнь, а на
больного привели к выработке подходов к диагностике и лечению,
отличающихся в некоторых чертах от западноевропейских и
американских. В традиции представления знаний о патологии
различных органов и систем в отечественных руководствах и учебных
пособиях принято разделять общую и частную патологию. В общем
разделе обычно рассматривается введение в специальность, методы
исследования и семиотика поражения органов и систем, в частном -
отдельные нозологические формы (с точки зрения морфолога,
клинициста, специалиста по инструментальной диагностике и т.д.)
В первом разделе нашего руководства, посвященном
обследованию больных заболеваниями печени, мы попытались
сформулировать те задачи, которые можно решить при помощи каждого
из методов, описать его возможности и ограничения. Сильной стороной
отечественной медицинской школы является развитие пропедевтики, то
есть тщательного расспроса, когда жалобы больного не сводятся к
«индексу качества жизни»; физического исследования, когда симптомы
болезни не сводятся к размерам органов в сантиметрах, измеренных при
ультразвуковом исследовании, или набору биохимических показателей,
измеренных при анализе сыворотки крови. Должен строго соблюдаться
порядок получения врачом информации о больном: от клиники к
инструментальным и лабораторным методам диагностики, а не
наоборот.
10
Второй раздел руководства посвящен клиническим синдромам
поражения печени. В большинстве монографий зарубежных авторов
систематическому описанию «печеночных синдромов» уделяется
недостаточно внимания. Они или игнорируются полностью, или
рассредоточены в разных частях руководств (как осложнения
терминальных стадий болезни печени, как внепеченочные проявления
цирроза печени) или описываются в рамках отдельных нозологических
форм (холестаз, как проявление первичного билиарного цирроза).
Больше внимания уделяется диагностике и лечению отдельных
нозологий. В отечественных руководствах и учебниках часто
фигурируют такие понятия как «гепато-лиенальный синдром», то есть
констатация увеличенных в размерах печени и селезенки, или
«мезенхимально-воспалительный синдром», описывающий какое-то
особое воспаление тканей печени мезенхимального происхождения. Мы
выделили 9 основных синдромов поражения печени, имеющих
клинические и патогенетические связи, два из которых (печеночно-
клеточная недостаточность и портальная гипертензия) являются
краеугольными при описании всей хронической патологии печени. При
характеристике синдромов мы старались учитывать соглашения
современных международных научных форумов. Так, при подготовке
главы, посвященной портальной гипертензии, нами использованы
материалы Третьей Международной Согласительной конференции,
прошедшей в Baveno (Италия) в апреле 2000г., а при подготовке главы,
посвященной печеночной энцефалопатии, были использованы
материалы Международного Симпозиума, посвященного этой
проблеме, в котором мы принимали участие в октябре 2001г. в
Валенсии (Испания).
Наиболее важным нам представляется третий раздел руководства,
посвященный течению и прогрессированию болезней печени в
отсутствии терапевтического вмешательства (естественному течению).
Со времени предложенной в 1960-х гг. Е.М.Тареевым схемы «гепатит -
цирроз ~ цирроз-рак» принципиальных изменений в эту схему не было
внесено. Вместе с тем, механизмы прогрессирования хронических
заболеваний печени в зависимости от этиологического фактора
различны. Представляет терапевтический интерес возможность
предотвращения хронизации инфекции, обратного развития фиброза в
печени, профилактика опухолевой трансформации в цирротически
измененной печени за счет использования этиотропного и
неспецифического лечения. Мы представили обзор современных
классификационных подходов к различным стадиям хронических
заболеваний печени, существующих в России и за рубежом, обсудили
их достоинства и недостатки, попытались согласовать примеры
формулировки диагнозов.
Настоящее руководство не претендует на полноту справочной
информации, касающейся всех областей болезней печени и
желчевыводящих путей. Целью его написания была попытка осмыслить
и представить студентам старших курсов и практикующим врачам те
фундаментальные представления в области патологии печени, без
понимания которых знание отдельных нозологических форм будет
неполным. В соответствии с традициями отечественной медицинской
школы мы, насколько нам известно впервые, вводим в круг гепатологов
понятие «общая гепатология» как раздел гепатологии, объединяющий
пропедевтику болезней печени, клиническую и патогенетическую
характеристику синдромов поражения печени, и учение об эволюции
патологических изменений в печени от обратимых, связанных
преимущественно с воздействием этиологического фактора, до
терминальных, при которых развитие болезни может происходить в
отрыве от действия этиологического фактора.
ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ
Основными методами исследования больных, у которых имеется
подозрение на наличие хронического заболевания печени, по-прежнему
являются расспрос и физические методы исследования, грамотное
применение которых позволяет направить дальнейший диагностический
12
поиск в нужное русло. Широкая доступность биохимических,
серологических, иммунологических лабораторных тестов, внедрение в
клиническую практику высокотехнологичных визуализирующих
методик и инвазивных методов исследования только дополняет наше
преставление о диагнозе у этих пациентов.
Под наблюдение врача больной хроническим заболеванием
печени попадает различными путями. Во-первых, отклонения в
состоянии здоровья могут быть выявлены при диспансерном
обследовании или при обще клиническом обследовании в связи с
внепеченочными проблемами в состоянии здоровья. Наиболее часто
определяются отклонения в показателях так называемых
«функциональных печеночных проб». В связи с широким
распространением скрининговых биохимических исследований
заболевания печени нередко выявляются в отсутствие каких-либо жалоб
на состояние здоровья. Низкая специфичность большинства симптомов
хронических заболеваний печени требует от врача настороженности и
активного выявления поражения печени у больных, предъявляющих
жалобы на слабость, утомляемость, снижение работоспособности,
кровоточивость, отеки, кожный зуд. Больные могут обратиться с
жалобами на классические «печеночные» проявления, такие как
желтуха, дискомфорт или боли в правом подреберье. Наконец, ряд
больных попадает под медицинское наблюдение в связи с развитием
осложнений ранее не распознанных заболеваний печени или в связи с
внепеченочными (системными) проявлениями хронических заболеваний
печени.
1	.Клинические методы исследования
Расспрос больного должен применяться к вышеуказанным
обстоятельствам, позволяя получить максимально полную информацию
о болезни. У тех пациентов, которые предъявляют жалобы, сбор
анамнеза болезни проводится классически, касаясь симптомов
13
заболевания и последовательности их появления. При обнаружении
отклонений в лабораторных пробах у «здорового» пациента, желательно
прежде выяснить его собственное отношение к обнаруженным
изменениям и их объяснение.
Пол, возраст, профессия, происхождение больного дают ключи к
установлению диагноза. Так, первичным билиарным циррозом чаще
болеют женщины старшего возраста, а первичный склерозирующий
холангит чаще встречается у молодых мужчин. Болезнь Вильсона также
является уделом лиц молодого возраста, а наследственный
гемохроматоз редко проявляется у женщин с сохранной менструальной
функцией. Желательно уточнить длительность болезни, прицельно
расспрашивая пациента, а также на основании медицинской
документации, не выявлялись ли ранее увеличение печени, отклонения
биохимических тестов, не переносил ли расспрашиваемый острый
вирусный гепатит.
Желтуха является знаковым симптомом, прочно связываясь в
сознании большинства населения с неблагополучием в состоянии
печени. Прокрашивание кожи и тканей в желтый цвет появляется
вследствие накопления там желчных пигментов. Наиболее рано желтуха
заметна при дневном освещении на склерах при концентрации
билирубина 34 мкмоль/л (2мг%). Следует помнить, что желтуха часто
имеет внепеченочное происхождение, а у больных хроническими
заболеваниями печени, как правило свидетельствует о поздней стадии
болезни или тяжелом обострении в течение заболевания.
Сильная боль в правом верхнем квадранте живота редко
обусловлена хроническими заболеваниями печени. Она может
возникнуть при прорастании опухолью глиссоновой капсулы, при
быстром увеличении печени в размерах за счет венозного полнокровия
при синдроме Бадд-Киари, острой недостаточности функции правого
желудочка или при массивных некрозах и связанной с ними
Фульминантной печеночной недостаточности. Боль в правом подреберье
чаще связана с патологией желчевыводящих путей, поджелудочной
14
железы или двенадцатиперстной кишки. Легкая боль, тяжесть или
дискомфорт в правом подреберье могут наблюдаться у больных острым
вирусным, алкогольным или лекарственным гепатитом, протекающим
на фоне незначительных фиброзных изменений в печени, а также при
застойной сердечной недостаточности.
Лихорадка часто встречается в продромальном периоде острых
вирусных гепатитов, при остром алкогольном гепатите и лекарственных
поражениях печени. Эпизоды лихорадки с ознобами могут наблюдаться
при восходящем холангите или при развитии гепатоцеллюлярной
карциномы у больных циррозом печени. Значительная и быстрая потеря
веса у больных хроническими заболеваниями печени характерна для
опухолевого роста. Менее выраженное снижение массы тела может
наблюдаться при алкогольном гепатите или декомпенсации цирроза
печени.
Генерализованный кожный зуд в отсутствие сыпи является одним
из наиболее мучительных и ранних симптомов первичного билиарного
цирроза, на несколько лет опережая появление желтухи. При этом
заболевании он может быть настолько невыносим для больного, что
пациенты начинают использовать различные приспособления для
постоянного расчесывания, не спят по ночам, впадают в тяжелую
депрессию. Характерен зуд всех участков кожи, в том числе ладоней и
стоп. Кожный зуд может наблюдаться и при других заболеваниях
печени, сопровождающихся синдромом холестаза. У больных
холангиокарциномой зуд обычно появляется после возникновения
желтухи.
Декомпенсация терминальных стадий болезни печени может
сопровождаться развитием отечно-асцитического синдрома,
дифференциальный диагноз при котором будет рассмотрен отдельно.
Симптомы желудочно-кишечного кровотечения (гематемезис,
мелена, гематошезия) в 10% случаев являются следствием разрыва
варикозно расширенных вен нижней трети пищевода или кардиального
отдела желудка, что является характерным проявлением портальной
15
гипертензии. Кровоточивость кожи и слизистых, легкость образования
синячков и петехий могут являться следствием коагулопатии и/или
тромбоцитопении в рамках печеночно-клеточной недостаточности и
гиперспленизма соответственно.
Снижение либидо и потенции у мужчин и нарушение
менструальной функции у женщин могут быть проявлением
алкогольной болезни или неалкогольных циррозов печени. Дисменоррея
особенно характерна для болезни Вильсона, аутоиммунного гепатита.
Информация об этих проявлениях болезни как правило может быть
получена только при целенаправленном расспросе пациента.
Снижение внимания, ухудшение мнестико-интеллектуальных
способностей, нарушение сна ночью и сонливость в дневные часы могут
быть отмечены самими пациентами и связаны с развитием печеночной
энцефалопатии. Окружающие замечают изменения в поведении таких
больных. Скрытая энцефалопатия у больных циррозами печени
различной этиологии встречается в 50-60% случаев и должна
выявляться при проведении психометрических тестов.
Семейно-наследственный анамнез следует уточнять не только на
основании расспроса пациента, но и его ближайших родственников.
Особое значение имеет наличие у родственников пациента
аутоиммунного гепатита, болезни Вильсона, алкогольной болезни, а
также подтверждение родственниками факта злоупотребления
алкоголем со стороны пациента.
При сборе анамнеза следует учитывать наличие факторов риска
инфицирования гепатотропными вирусами, передающимися через
кровь: трансфузии крови и ее компонентов, хирургические операции,
повторные госпитализации в стационары в связи с нехирургическими
причинами, донорство, наличие татуировок и пирсинга, половую
ориентацию и количество партнеров, возможность инъекционной
наркомании, проведение абортов, лечение у стоматолога, иглотерапию.
Необходимо тщательное выяснение у больного и его близких
сведений об употреблении пациентом лекарств, в том числе
16
анаболических стероидов, противозачаточных средств, различных
биологических добавок, сборов трав, средств «народной медицины».
Следует помнить, что даже «безобидные» комплексы витаминов и
микроэлементов, отвары и настойки трав могут вызвать практически
любые повреждения печени, в том числе, сопровождающиеся
смертельным исходом. В редких случаях быстрого развития печеночной
недостаточности причиной может стать употребление в пищу ядовитых
грибов.
Уточнение количества употребляемого больным алкоголя часто
затруднено, в связи с тем, что многие пациенты недооценивают,
намеренно занижают или даже отрицают употребление алкоголя.
Вместе с тем, порог гепатотоксичного действия алкоголя индивидуален
и особенно низок у больных, инфицированных гепатотропными
вирусами. В связи с этим, попытки уточнить у пациента количество и
характер употребления алкоголя часто приводят только к напряжению
взаимоотношений с врачом, уменьшению доверия, отрицательно
сказываясь на результатах лечения. Поэтому, при подозрении на
алкогольную природу заболевания большее значение имеет
наблюдательность врача при беседе, осмотре, объективном
исследовании, а также - беседы с родственниками. Возможно
применение стандартизированных опросников, направленных на
уточнение хронической алкогольной интоксикации, из которых
исключены вопросы о количестве употребляемого алкоголя.
Объективное исследование.
В значительном большинстве случаев больные хроническими
заболеваниями печени не производят впечатления тяжело больных
вплоть до развития терминальных стадий болезни. В ряде случаев даже
при наличии цирроза печени отклонений в состоянии органов и систем
при объективном обследовании не находят, и диагноз устанавливается
на основании морфологического исследования ткани печени.
17
Имеется ряд кожных проявлений хронических заболеваний
печени, большинство из которых не специфичны. Желтуха вначале
становится заметной на склерах, под языком, в дальнейшем
прокрашиваются другие участки кожи, слизистые и серозные оболочки.
(Последнее, конечно, не является признаком, выявляемым при общем
осмотре, но может наблюдаться при лапароскопии, хирургических
операциях или на секции пациентов, умерших от заболеваний печени).
Присутствие петехий и синячков позволяет предположить
тромбоцитопению и/или коагулопатию. Тромбоцитопения у больных
хроническими заболеваниями печени чаще наблюдается на стадии
цирроза вследствие увеличения секвестрирования кровяных пластинок
застойной селезенкой в рамках синдрома портальной гипертензии
(«гиперспленизм»), но может являться следствием прямого
токсического действия алкоголя на костный мозг или иметь
аутоиммунное происхождение. Коагулопатия у больных хроническими
заболеваниями печени развивается за счет уменьшения синтеза
факторов свертывания крови или за счет нарушения всасывания
витамина К в рамках синдрома холестаза. Парентеральное введение
витамина К больным первичным билиарным циррозом позволяет в
последнем случае ликвидировать проявления геморрагического
синдрома. Сосудистые паучки (телеангиоэктазии) и «печеночные»
стопы и ладони (пальмарная и плантарная эритема) наблюдаются у
больных хроническими заболеваниями печени чаще на стадии цирроза
или при очень высокой активности гепатита, могут появляться даже при
остром гепатите. Мы наблюдали больную с поражением печени в
рамках быстро прогрессирующего лимфопролиферативного
заболевания, (когда размеры печени в течение нескольких дней
достигли гигантских), предъявлявшую жалобы на чувство жара в .
областях ярко гиперемированных ладоней и стоп. На фоне
химиотерапии размеры печени сократились, а вышеуказанные жалобы
исчезли.	Особенно характерно	появление	целых «полей» -
телеангиоэктазий при алкогольном циррозе печени. Вместе с тем,
18
сосудистые паучки могут встречаться в ряде случаев в норме, при
беременности, тиреотоксикозе, а эритема ладоней и стоп также - при
ревматоидном артрите. Появление этих признаков объясняют
повышенным содержанием эстрогенов в крови, связанным с
нарушением их катаболизма в печени. У некоторых больных первичным
билиарным циррозом и в терминальной стадии циррозов печени другой
этиологии может наблюдаться изменение концевых фаланг пальцев
кистей и стоп по типу «барабанных палочек», а ногтей по типу «часовых
стекол». Иногда при циррозах печени исчезают полулуния на ногтях
(«белые ногти»}, но этот признак также является неспецифичным. При
наличии мучительного зуда у больных первичным билиарным циррозом
ногти могут быть отполированы от постоянного расчесывания, а на
коже наблюдаются глубокие «биопсирующие» расчесы, после
заживления которых образуются рубчики. Ксантомы и ксантелазмы
могут являться признаком первичного билиарного цирроза или
тяжелого холестаза (в том числе лекарственного происхождения). У
больных первичным билиарным циррозом они сочетаются с
характерной диффузной пигментацией и лихенификацией кожи, менее
выраженной на спине, в наиболее труднодоступном для расчесывания
участке. Грифельно-серая пигментация кожи, интенсивность которой
усиливается в подмышечных впадинах и в паху, характерна для
наследственного гемохроматоза.
Одно- или двусторонняя, иногда болезненная, гинекомастия
может наблюдаться у больных циррозами печени различной этиологии,
(являясь следствием нарушения метаболизма половых гормонов или
длительного лечения антагонистами альдостерона). Особенно она
характерна для алкогольного поражения печени, сочетаясь с атрофией
яичек вследствие прямого токсического действия алкоголя.
Расширение подкожных вен передней брюшной стенки является
характерным признаком портальной гипертензии или нарушения
кровотока по нижней полой вене. При этом у больных с портальной
гипертензией кровоток по извитым венам направляется радиально от
19
пупка, у больных с обструкцией нижней полой вены кровоток в сосудах,
в том числе, расположенных ниже пупка, направлен в сторону головы.
Увеличение живота в размерах за счет асцита позволяет
предположить наличие цирроза печени, карциноматоз брюшины или
нарушение проходимости сосудов печени. Дифференциальный диагноз
с другими, более редкими формами асцита будет обсужден ниже.
Наличие пупочной грыжи позволяет предположить длительное
существование асцита. Отеки ног у больных циррозом печени обычно
появляются позднее, чем асцит или одновременно с асцитом и могут
являться признаком гипоальбуминемии в рамках недостаточности
синтетической функции печени.
Увеличение печени (гепатомегалия) легко распознается при
перкуссии по правой срединно-ключичной линии. Наличие тупого звука
протяженностью более 11см (±2см) у мужчин и более 9см (±2см) у
женщин расценивается как патология. Отечественная медицинская
школа придерживается обычно определения размеров печени по
Курлову, что позволяет охарактеризовать размеры не только правой, но
и левой долей. Определение перкуторных размеров печени может быть
затруднено при наличии эмфиземы и растянутых петель кишечника.
Пальпация позволяет уточнить состояние поверхности, края печени, ее
плотности, наличие объемных образований. При циррозе можно
прощупать плотный, часто неровный край печени, отчетливо
прощупывается левая доля. При остром гепатите, сердечной
недостаточности и в ранние сроки развития внепеченочной обструкции
желчевыводящих путей печень несколько увеличена, край ее закруглен,
болезнен. Пальпация печени резко болезненна при развитии
септических или амебных абсцессов. Следует помнить, что определение
размеров печени при физическом исследовании более информативно,
чем при ультразвуковом, поскольку из-за многомерности и
изменчивости ее расположения в брюшной полости на результаты
Ультразвукового исследования влияет положение датчика.
20
Увеличение селезенки (спленомегалия) может наблюдаться при
широком спектре заболеваний (инфекции, болезни крови и др.). При
хронических заболеваниях печени спленомегалия наиболее часто
наблюдается при развитии портальной гипертензии у больных циррозом
печени, а также при инфильтративных, гранулематозных болезнях
(таких как амилоидоз, саркоидоз).
У всех больных острыми и хроническими заболеваниями печени
следует прицельно выявлять симптомы печеночной энцефалопатии.
Крупноразмашистый «порхающий» тремор (астериксис) оценивается
при вытянутых вперед и разогнутых в лучезапястных суставах руках с
широко расставленными в стороны пальцами, глаза обследуемого
должны быть закрыты. Диагностически ценным является выявление
промахивания при проведении пальценосовой пробы, замедления речи,
монотонности голоса, симптомов конструктивной апраксии. В
терминальных стадиях болезни печени от больных может исходить
характерный сладковатый («печеночный») запах. Из химических
веществ наиболее близко напоминают этот запах запахи
диметилсульфида и диметилдисульфида, а в моче больных определяется
метилмеркаптан.
Осмотр роговицы в щелевой лампе является обязательным у всех
больных заболеваниями печени (особенно на стадии цирроза) в возрасте
моложе пятидесяти лет при наличии вирусных или иных причин
болезни. Проводящий исследование офтальмолог должен прицельно
искать признаки отложения на роговице золотисто-коричневого
пигмента, иногда замыкающегося в полное кольцо (Кайзера-Флейшера).
Этот симптом высоко специфичен для болезни Вильсона, но может
встречаться также при длительно существующем холестазе, у больных
первичным билиарным циррозом.
21
2	.Интерпретация лабораторных данных*
Лабораторные исследования, проводимые больным
заболеваниями печени, относятся к двум категориям: характеризующие
степень повреждения и функциональное состояние печени и
уточняющие этиологию болезни. К обязательным лабораторным
исследованиям первой категории относится определение активности
ферментов (аминотрансфераз, гаммаглутамил трансферазы, щелочной
фосфатазы), концентрации альбумина и билирубина сыворотки, альфа-
фетопротеина, протромбинового времени (индекса). Этот комплекс
показателей (за исключением альфа-фетопротеина) в зарубежной
литературе называют функциональными печеночными пробами. Ко
второй категории тестов относится исследование белковых фракций,
иммуноглобулинов, аутоантител, активности системы комплемента,
маркеров вирусов гепатита, безуглеводного трансферрина, показателей
обмена железа, концентрации церулоплазмина.
Аминотрансферазы.
Аминотрансферазы (трансаминазы) - внутриклеточные ферменты,
находящиеся в большинстве тканей, но в наибольших концентрациях - в
гепатоцитах, кардиомиоцитах и клетках скелетной мускулатуры. В
результате гибели клеток эти ферменты попадают в кровь, где в норме
их активность невелика. Увеличение активности аминотрансфераз
сыворотки хорошо коррелирует с выраженностью повреждения клеток в
результате воспаления и некроза, что в отечественной литературе
получило название цитолитического синдрома. Известны специфичные
Для печени ферменты (орнитин карбамил трансфераза,
фосфофруктозальдолаза, сорбитол- и алкогольдегидрогеназы), но
определение их активности не нашло широкого применения в клинике.
Наиболее часто в клинической практике определяется активность
аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (ACT) аминотрансфераз. Важными
в диагностическом плане являются их величина и соотношение.
Поскольку в различных лабораториях используют различные методы
определения активности ферментов, среди врачей принято выражать эти
22
показатели не в абсолютных значениях, а в «нормах», то есть, во
сколько раз активность того или иного фермента превышает верхнюю
границу нормы. Например, если нормальными для лаборатории
являются показатели активности АЛТ от 5 до 40ЕД, то значение АЛТ
293 составляет около семи «норм». При исследовании в другой
лаборатории, где нормальными являются показатели до 20ЕД, значение
активности АЛТ у этого пациента будет 140-150. При сравнении этих
цифр может сложиться ложное впечатление об уменьшении активности
АЛТ, которая на самом деле осталась прежней. У больных
хроническими заболеваниями печени, опухолями печени активность
аминотрансфераз обычно повышается незначительно и редко
превышает 10 «норм». Более высокие показатели, достигающие иногда
100-250 норм, характерны для острых вирусных гепатитов,
ишемического повреждения печени, отравлений тетрахлоруглеродом,
парацетамолом При ишемических некрозах наблюдается
одновременное увеличение активности печеночных фракций
лактатдегидрогеназы (ЛДГ), нередко имеет место преходящее
нарушение функции почек, что позволяет дифференцировать их от
острого вирусного гепатита. Значения, которых достигают показатели
активности аминотрансфераз при острых процессах, не коррелируют с
прогнозом заболевания. При вирусных гепатитах активность АЛТ
обычно превышает ACT, при алкогольной болезни печени - наоборот.
Эти различия сглаживаются на стадии цирроза печени, когда активность
ACT, как правило, незначительно, но стойко превышает активность
АЛТ (соотношение АСТ/АЛТ - коэффициент де Ритиса - больше 1). При
внепеченочном (мышечном, сердечном) происхождении
гиперферментемии активность ACT много больше активности АЛТ,
креатинфосфокиназа также повышена.
Щелочная фосфатаза (ЩФ).
Изоферменты щелочной фосфатазы присутствуют во многих
Органах, включая печень, кости, почки, кишечник и плаценту.
23
Повышение активности ЩФ в сыворотке, таким образом, может иметь и
внепеченочное происхождение, поэтому целесообразно исследование
Щф по фракциям. В печени ЩФ расположена на обеих сторонах
гепатоцита (синусоидальной и протоковой). Активность печеночной
фракции ЩФ в сыворотке повышается при холестазе различного
происхождения, предшествуя в ряде случаев развитию желтухи, может
умеренно повышаться при гранулематозных, лекарственных
повреждениях, абсцессах печени, опухолях и метастазах.
Гаммаглютамилтрансфераза (ГГТ).
Гаммаглутамил трансфераза (гаммаглютамил транспептидаза)
обнаруживается в почках, печени, поджелудочной железе. Повышение
ее сывороточной активности впервые было описано при раке желчного
пузыря и желчевыводящих протоков. Активность ГГТ повышается
параллельнр увеличению активности ЩФ в рамках синдрома холестаза.
Изолированное увеличение активности ГГТ наблюдается после
алкогольного эксцесса или приема лекарств, индуцирующих систему
цитохрома р-450 (например, фенитоина). На фоне абстиненции от
алкоголя и лекарств активность ГГТ быстро уменьшается. Снижение
активности ПТ при контролируемой абстиненции от алкоголя является
одним из наиболее специфичных симптомов для установления
алкогольной этиологии болезни печени. Некоторые поражения печени
(инфильтративные, гранулематозные, при гемобластозах) несмотря на
значительное увеличение печени в размерах могут проявляться
лабораторно очень скудно: незначительным увеличением активности
ГГТ при нормальной активности аминотрансфераз сыворотки.
Билирубин.
Билирубин образуется из гемоглобина при разрушении
эритроцитов и связывается с альбумином плазмы. В гепатоцитах
жирорастворимый (свободный, непрямой) билирубин конъюгируется
главным образом с глюкуроновой кислотой, приобретая гидрофильные
свойства. Эта порция билирубина называется связанной (прямой) и
повышается при различных заболеваниях печени и желчевыводящих
24
путей. В норме билирубин в сыворотке представлен на 3/4 за счет
непрямого, концентрация общего билирубина не должна превышать 17-
20 ммоль/л (1,0-1,2мг%). В моче билирубин в норме не определяется,
его появление там коррелирует с концентрацией прямого билирубина в
сыворотке при различных заболеваниях печени. Повышение
билирубина за счет прямой фракции может наблюдаться при массивных
некрозах в печени при остром гепатите (признак активности болезни),
при нарушении пассажа желчи на всех этапах от протоковой мембраны
гепатоцита до сфинктера Одди (в рамках синдрома холестаза), при
гибели значительной части паренхимы печени в терминальной стадии
цирроза или опухолевом поражении печени (в рамках синдрома
печеночно-клеточной недостаточности), при несостоятельности
ферментных систем гепатоцита, участвующих в транспорте и
конъюгации билирубина (в рамках наследственных или приобретенных
(например, индуцированных лекарствами) и часто «невинных»
синдромов нарушения пигментного обмена). Повышение прямого
билирубина может наблюдаться и при совершенно здоровой печени при
массивном гемолизе за счет увеличения нагрузки непрямым
билирубином и соответственно, «пропускной способности» гепатоцита.
Снижение активности аминотрансфераз при одновременном увеличении
концентрации билирубина в сыворотке (билирубин-ферментная
диссоциация) в течение тяжелого острого гепатита или в терминальной
фазе активного цирроза является грозным прогностическим признаком,
свидетельствующем о быстром нарастании функциональной
несостоятельности печени. В этом случае может повышаться и непрямая
фракция билирубина.
Альбумин.
Альбумин является одним из ключевых показателей в оценке
белково-синтетической функции печени. В норме печенью
вырабатывается от 10 до 15г альбумина в день. При заболеваниях
печени синтез альбумина может уменьшаться, что наряду с увеличением
объема плазмы, нарушением распределения альбумина между
25
внутрисосудистым и межклеточным бассейнами и, возможно,
увеличением катаболизма альбумина приводит к развитию
гипоальбуминемии (одного из признаков синдрома печеночно-
клеточной недостаточности). Существует связь между концентрацией
альбумина в сыворотке и продолжительностью жизни больных
циррозами печени различной этиологии. У больных острыми
гепатитами определение концентрации альбумина менее ценно
вследствие большого периода полураспада (около 20 дней).
Нормальные показатели концентрации альбумина в сыворотке крови от
35 до 50г/л.
Факторы свертывания крови.
Печень является местом синтеза большинства факторов
свертывающей системы крови (I, II, V, VII, IX, X). Поскольку период
полураспада этих факторов относительно небольшой (от 4-х дней для
фибриногена до нескольких часов для фактора VII) снижение их синтеза
быстро отражается на их концентрации в плазме. Печень влияет на
свертывание крови также через выработку и секрецию желчных солей,
необходимых для всасывания витамина К в кишечнике (необходимого,
в свою очередь, для синтеза факторов протромбинового комплекса). В
печени вырабатываются антитромбины и осуществляется удаление из
циркуляции активатора плазминогена и активированных факторов
свертывания. Кроме того, у больных заболеваниями печени нередки
количественные и качественные нарушения тромбоцитов. Таким
образом, повреждение печени может приводить к широкому спектру
расстройств свертывающей системы от небольших лабораторных
отклонений до развития диссеминированного внутрисосудистого
свертывания, первичного фибринолиза, тяжелых кровотечений.
Протромбиновое время (протромбиновый индекс) является
основным скрининговым тестом, выполняемым у больных
заболеваниями печени для оценки свертывающей системы крови. Этот
тест позволяет оценить протромбин плазмы (фактор II), но также
зависит от уровней V, VII, X факторов и фибриногена. Снижение
26
протромбинового индекса при острых гепатитах является важным
прогностическим фактором и более ранним показателем тяжести
повреждения паренхимы и снижения белково-синтетической функции
печени, чем снижение концентрации альбумина. При хронических
заболеваниях печени, сопровождающихся синдромом холестаза,
снижение протромбинового индекса может быть связано с
мальабсорбцией витамина К в отсутствие тяжелых повреждений
паренхимы. В этом случае парентеральное введение витамина К
приводит к увеличению протромбинового индекса.
Гамма глобулины сыворотки.
Гамма глобулины сыворотки состоят из иммуноглобулинов,
вырабатываемых В-лимфоцитами. Их концентрация в сыворотке в
норме не превышает 14г/л (1,4мг%). Большинство лабораторий в России
определяют содержание гамма глобулинов сыворотки методом
электрофореза и представляют результаты в виде процентов от
концентрации общего белка. Для диагностики заболеваний печени и
наблюдения за такими больными целесообразен пересчет этого
показателя в абсолютные величины. Так, если концентрация общего
белка 85г/л, а доля гамма глобулинов составляет 22%, то их
концентрация соответственно составляет 18,7г/л. Электрофорез белков
сыворотки позволяет не только определить концентрацию гамма
глобулинов, но в ряде случаев обнаружить моноклональные белки
(парапротеины). Повышение гамма глобулинов сыворотки особенно
характерно для аутоиммунного гепатита (а также для индуцированного
вирусами, лекарствами или алкоголем аутоиммунитета), но может
встречаться у больных циррозами печени любой этиологии. Ускорение
СОЭ, наблюдаемое параллельно увеличению содержания гамма
глобулинов, ряд авторов относил раньше к лабораторным проявлениям
«мезенхимально-воспалительного синдрома». Теперь этот термин, как и
упоминавшийся ранее «синдром цитолиза» используется реже, а
указанные показатели (АЛТ, ACT, СОЭ, гамма глобулины)
характеризуют активность гепатита. Определение СОЭ и гамма
27
гл обул ино в
может быть полезно при дифференциальном диагнозе
вирусного
гепатита не установленной давности. При остром вирусном
гепатите эти показатели, как правило остаются в пределах нормы, тогда
как при обострении хронического гепатита часто повышены.
Иммуноглобулины сыворотки (IgG, IgA, IgM).
Концентрация IgG в сыворотке значительно (более ЗОг/л)
повышается у больных аутоиммунным гепатитом. Умеренное
повышение содержания IgG (20-3 Ог/л) может наблюдаться при
большинстве хронических заболеваний печени. Содержание IgA в
сыворотке часто повышено у больных алкогольной болезнью печени,
особенно на стадии цирроза, повышение концентрации IgM характерно
для больных первичным билиарным циррозом.
Аутоантитела.
Определение не органоспецифических аутоантител у больных
заболеваниями печени может дать некоторую дополнительную
информацию в диагностике, особенно при подозрении на
аутоиммунную этиологию болезни. Наиболее чувствительным и
специфичным показателем этой группы являются
антимитохондриальные антитела подтипа М2, выявляемые у больных
первичным билиарным циррозом. Достаточно специфично для
аутоиммунного гепатита определение анти-актиновых антител (подтип
антител к гладкой мускулатуре) в высоком титре, особенно если они
сочетаются с антинуклеарными антителами. Однако, их отсутствие не
позволяет исключить диагноз аутоиммунного гепатита. Антитела к
печеночным и почечным микросомальным антигенам встречаются у
Детей и больных молодого возраста при аутоиммунном гепатите, могут
определяться при хроническом гепатите С. Антимиелопероксидазные
антитела к цитоплазме нейтрофилов (pANCA) могут встречаться у
больных первичным склерозирующим холангитом. Следует помнить,
что эти показатели не являются органоспецифичными, обладают
относительно невысокой чувствительностью и специфичностью и могут
встречаться при широком круге системных заболеваний. У больных
28
заболеваниями печени их определение в полном спектре может быть
полезно для распознавания перекрестных аутоиммунных синдромов.
Ранее большое значение придавалось определению
циркулирующих иммунных комплексов. В настоящее время считается
признанным их низкая информативность в диагностике заболеваний
печени. Проведение белково-осадочных проб также не является
целесообразным.
Альфа-фетопротеин.
Альфа-фетопротеин синтезируется гепатоцитами и в небольших
количествах (до 10 мкг/л) присутствует у всех людей. Его уровень
повышен у новорожденных (до 3000 мкг/л) и у большинства больных
гепатоцеллюлярной карциномой (нередко достигая уровня более 1000
мкг/л). Меньшие значения этого показателя могут свидетельствовать об
опухоли или об интенсивной регенерации гепатоцитов на месте
массивных некрозов, поэтому диагностически ценно определение
альфа-фетопротеина в динамике у больных вирусными, алкогольными
циррозами печени или гемохроматозом.
Показатели обмена железа и церулоплазмин.
Железо присутствует в плазме, главным образом, в связанном с
трансферрином виде, причем в норме около трети сывороточного
трансферрина насыщено железом. Концентрации сывороточного
железа, ферритина и процент насыщения трансферрина отражают
общие запасы железа в организме: повышение содержания
сывороточного железа (более 35мкмоль/л или более 150 мг%) при
снижении концентрации трансферрина (менее 250мкг%) и увеличении
процента насыщения трансферрина железом (более 60%) наблюдается
при избытке железа в организме, в том числе при наследственном
гемохроматозе. Общая железосвязывающая способность сыворотки
отражает содержание трансферрина.
Около 95% меди плазмы находится в связанном с
церулоплазмином состоянии, остальная медь связывается альбумином.
Имеется корреляция между концентрацией церулоплазмина сыворотки
29
больных болезнью Вильсона
у которых недостаток
избытком меди, связанной с
и избытком меди, наблюдающимся у
(гепатолентикулярная дегенерация),
церулоплазмина может быть связан с
альбумином. Содержание церулоплазмина ниже нормальных величин
(20-55мг%) наблюдается в 95% случаев болезни Вильсона, в ряде
случаев в сыворотке обнаруживаются лишь следы церулоплазмина.
Поскольку церулоплазмин, как и многие другие белки вырабатывается в
печени, его уровень может быть снижен при далеко зашедших циррозах
печени любой этиологии (в рамках синдрома печеночно-клеточной
недостаточности).
Уровни ферритина, сывороточного железа, церулоплазмина,
наряду с другими показателями воспаления повышаются в рамках так
называемого острофазового ответа и, соответственно, могут быть
повышены при высокой активности гепатита. Содержание
церулоплазмина, кроме того, может быть повышено при синдроме
холестаза, а также на фоне избытка эстрогенов.
З'Инструментальные методы исследования
Ультразвуковое исследование
Из инструментальных методов, применяемых для диагностики
заболеваний печени, наиболее распространенным и чувствительным
является ультразвуковое исследование в режиме серой шкалы.
Специфичность метода остается невысокой: большая группа
заболеваний печени сопровождается сходной ультразвуковой картиной,
что не позволяет установить точный клинический диагноз
непосредственно при проведении исследования. Применение
современных ультразвуковых методик: цветового допплеровского
картирования (ЦДК), импульсно-волнового допплера, энергетического
Допплера, трехмерной реконструкции сосудов, а также ряда сложных
методик, использующих принцип гармоники и контрастного усиления
эхосигнала, позволяет значительно повысить информативность метода.
Получение изображения с использованием принципов гармоники
контрастирования позволяет не только получить информацию о
30
мелких сосудистых структурах, но и судить о характере накопления и
вымывания контрастного вещества паренхимой печени и
патологическими объемными образованиями в ней, что позволяет
сопоставить УЗИ с КТ и МРТ, использующих сходные принципы
работы с в/в контрастными веществами.
При исследовании больного с подозрением на заболевание печени
специалист по ультразвуковой диагностике может помочь клиницисту в
ответе на следующие вопросы:
j 1) Выявить и дифференцировать очаговые образования печени.
Наиболее часто врач УЗИ сталкивается с простыми кистами
печени, которые выглядят, как анэхогенные жидкостные образования с
тонкой гиперэхогенной капсулой. Ультразвуковая картина кисты в
печени позволяет установить окончательный диагноз, не прибегая к
дополнительным методам исследования. Часто встречаются гемангиомы
печени, которые представляют собой округлые гиперэхогенные
образования с четкими, иногда неровными контурами. При ИДК
гемангиомы выглядят как аваскулярные или гиповаскулярные
образования, очень редко встречаются гиперваскулярные варианты.
Первичное выявление гемангиомы требует проведения КТ с в/в
контрастированием. При небольших размерах гемангиом (1 см и менее),
когда КТ может быть неинформативно, возможно провести серию УЗИ
печени через небольшие промежутки времени (1-2 мес.) для
динамического наблюдения за образованием.
К другой часто встречающейся очаговой патологии печени можно
отнести метастазы злокачественных опухолей. Ультразвуковая картина
метастазов разнообразна. Они могут иметь разную эхогенность, не
зависящую от морфологии опухоли. Контуры их могут быть четкими
или наоборот сливаться с окружающей паренхимой или другими
образованиями. В структуре метастазов могут наблюдаться полости
распада, гипоэхогенные участки некроза, фиброз и кальцинаты. При
своем росте метастазы могут деформировать контур печени, прорастать
или сдавливать ее магистральные сосуды. При ПДК кровоток в
31
метастазах
выявляется преимущественно по периферии, в виде кольца,
в то время,
как центральная часть образования выглядит аваскулярной
или
гиповаскулярной. В большинстве случаев ультразвуковая картина
множественного
метастатического
поражения
настолько
характерна,
что позволяет установить диагноз, не прибегая к другим
методам исследования.
Выявление любых объемных образований в печени у больных
циррозом требует исключения гепатоцеллюлярной карциномы. При
УЗИ она обычно имеет вид округлого гипоэхогенного образования,
часто неоднородной структуры, с умеренно неровными контурами,
сдавливающего и прорастающего прилежащие сосудистые стволы. При
ЦДК по периферии и в центре карциномы определяются
f множественные извитые артериальные и венозные сосуды, иногда
артериовенозные шунты, что в большинстве случаев позволяет
отличить опухоль от узла регенерации, характеризующегося умеренной
или незначительной васкуляризацией.
Значительно реже встречаются фокальная узловая гиперплазия,
аденома печени, гематомы, абсцессы, паразитарные кисты и другие <
объемные образования.
2)	Выявить признаки диффузных заболеваний печени.
УЗИ имеет исключительно высокую чувствительность для
выявления диффузной патологии печени. Специфичность метода
остается при этом невысокой. Большая группа заболеваний
сопровождается сходной ультразвуковой картиной: вирусные гепатиты,
алкогольный гепатит, конституциональная жировая инфильтрация
печени, заболевания, связанные с обменными нарушениями и т.д.
Наиболее информативными являются ультразвуковые признаки
ожирения печени, часто наблюдаемые при алкогольной болезни,
экзогенно-конституциональном ожирении, сахарном диабете,
лекарственных стеатогепатитах. Печень при этом выглядит увеличенной
размерах, с повышенной эхогенностью паренхимы, значительно
Ревосходящей таковую неизмененной почки.
32
Острый гепатит любой этиологии сопровождается увеличением
размеров обеих долей печени. Структура паренхимы печени может быть
неоднородной за счет участков с различной эхогенностью (при
неравномерном вовлечении в процесс разных отделов печени), часто
отмечается закругление края печени, контуры остаются ровными. В
воротах печени в ряде случаев визуализируются умеренно увеличенные
лимфатические узлы, наблюдается незначительная спленомегалия.
При хронизации процесса, как правило, сохраняется умеренное
или незначительное увеличение размеров печени. Структура паренхимы
остается достаточно однородной, отмечается умеренное повышение
эхогенности органа. Такая ультразвуковая картина может наблюдаться
при целом ряде заболеваний, имеющих разную этиологию, прогноз и
требующих разных подходов в лечении (хронический вирусный
гепатит, алкогольный гепатит, умеренная жировая инфильтрация
печени, обменные заболевания печени и т.д.).
При формировании цирроза печени ультразвуковая картина
становится более специфичной: контур печени становится неровным,
мелко- или крупнобугристым (единственный прямой УЗИ-признак
цирроза!, помимо признаков синдрома портальной гипертензии),
структура паренхимы диффузно неоднородной за счет фиброза,
участков паренхимы измененной в разной степени и узлов регенерации.
При неалкогольной этиологии заболевания наблюдается постепенное
уменьшение размеров печени, обычно за счет правой доли. Левая доля
уменьшается медленнее, часто отмечается компенсаторная гипертрофия
хвостатой доли. Могут наблюдаться вторичные изменения стенки
желчного пузыря, заключающиеся в ее утолщении и разрыхлении,
которые иногда трактуются, как признаки хронического бескаменного
холецистита.
3)	Уточнить наличие и выраженность портальной
гипертензии.
Ранними ультразвуковыми признаками портальной гипертензии
являются спленомегалия и расширение селезеночной вены в воротах
33
селезенки более 0,8 см. Позднее происходит расширение воротной вены
более 1 3 см, со снижением линейной скорости воротного кровотока.
При проведении ЦДК наблюдаются портосистемные коллатерали:
параумбиликальная вена, спленоренальные, диафрагмальные
коллатерали, коллатерали с левой желудочной веной, в стенке желчного
пузыря и другие. Значительное шунтирование крови в ряде случаев
приводит к появлению обратного гепатофугального кровотока в венах
воротной системы, который можно зарегистрировать при ЦЦК.
Важной информацией, которая может быть получена при
проведении ультразвукового исследования, является уточнение формы
портальной гипертензии', УЗИ позволяет неинвазивно уточнить
проходимость воротной или печеночных вен. При тромботической
окклюзии воротной вены в просвете ее основного ствола и крупных
ветвей определяются эхогенные тромботические массы с отсутствием
кровотока или пристеночным кровотоком при ЦДК. Размеры и
структура печени при отсутствии ее первичной патологии будут
оставаться нормальными. При реканализации тромбоза и формировании
порто-портальных и порто-системных коллатералей в области ворот
печени формируется кавернозная трансформация воротной вены, в виде
сплетения извитых расширенных венозных сосудов. При тромбозе
крупных печеночных вен наблюдается увеличение размеров и
неоднородность структуры печени за счет участков доброкачественной
узловой гиперплазии, развивающихся из-за нарушения оттока крови от
печени. При УЗИ возможно провести дифференциальную диагностику
состояний, дающих сходную клиническую картину синдрома Бадд-
Киари- тромбоз крупных вен печени, нижней полой вены, значительная
застойная сердечная недостаточность, и т.д. УЗИ позволяет уточнить
причину развития тромбоза (гепатоцеллюлярная карцинома,
прорастающая печеночные вены; опухоль почки с прорастанием
°пухолевого тромба в почечную и нижнюю полую вену и т.д ).
При внепеченочной форме портальной гипертензии, также как и
Ри циррозе, часто наблюдаются спленомегалия и асцит. УЗИ позволяет
34
во всех случаях зарегистрировать наличие незначительного количества
жидкости в брюшной полости.
4)	Уточнить состояние протоковой системы печени при
синдроме холестаза.
При развитии механического препятствия оттоку желчи
развивается билиарная гипертензия, приводящая к расширению
желчных протоков и проявляющаяся клинически желтухой и
интенсивными болями в правом подреберье. Наиболее
распространенными причинами механической желтухи являются
холедохолитиаз, опухоль головки поджелудочной железы, острый
панкреатит, холангиокарцинома. Большинство этих состояний можно
дифференцировать при УЗИ.
В норме диаметр холедоха не превышает 6 мм, внутрипеченочные
желчные протоки, как правило, не видны или не превышают 1 мм в
диаметре. При развитии желчной гипертензии, обусловленной
патологическим процессом в области терминального отдела холедоха
(холедохолитиаз, опухоль) происходит расширение всего «билиарного
дерева». При высоком блоке, обусловленном холангиокарциномой или
метастатическим поражением, диаметр холедоха может оставаться
нормальным при значительном расширении внутрипеченочных
желчных протоков.
После холецистэктомии часто развивается вторичное расширение
холедоха не превышающее 9 мм, иногда отмечается аэрохолия,
имеющая типичную ультразвуковую картину пузырьков газа во
внутрипеченочных желчных протоках (мелкие гиперэхогенные
структуры, дающие эффект ’’хвоста кометы”, обусловленной
реверберацией эхосигнала).
5)	Выполнить ультразвуковой контроль при проведении
инвазивных процедур.
УЗИ, проведенное перед или непосредственно во время
диагностических или лечебных пункций печени, позволяет точно
пунктировать намеченный участок или объемное образование. При
35
возникновении
осложнений (кровотечение в брюшную и плевральную
полость,
образование гематомы печени) ультразвуковой метод
позволяет провести их раннюю диагностику, что значительно снижает
частоту осложнений при проведении инвазивных исследований.
Помимо заключения врача ультразвуковой диагностики
клиницист должен обязательно внимательно изучать протокол
исследования, что позволяет лучше оценить характер и стадию
патологического процесса. В то же время врачу УЗИ следует быть
предельно корректным в своих заключениях и всегда помнить об
ограничениях метода. К сожалению, в ряде случаев, при УЗИ
устанавливаются клинические диагнозы острого или хронического
гепатита, бескаменного холецистита и других заболеваний, не имеющих
специфичных ультразвуковых признаков. В протоколах исследований
иногда неправомочно употребляются гистологические термины, не
имеющие отношение к ультразвуковому методу (лимфогистиоцитарная
инфильтрация, интерстициальный отек и т.д.), определенно указывается
тип опухоли (рак, аденокарцинома, саркома и др.). В заключение
протокола исследования наиболее правильно выносить только
общепринятые ультразвуковые термины, такие как: диффузные
изменения печени, объемное образование печени и т.д. При этом
возможно указание наиболее вероятного дифференциального ряда
(например: гемангиома ? метастаз 9) В ряде случаев при наличии
характерных признаков того или иного заболевания допустимо
использовать формулировки: "УЗ-признаки цирроза печени", "УЗ-
картина множественного метастатического поражения печени" и др.
Использование современной аппаратуры, грамотная трактовка
выявленных структурных изменений с учетом клиники заболевания и
Данных других методов обследования, обусловливают исключительно
высокую информативность УЗИ больных заболеваниями печени.
36
Радиоизотопное сканирование
Изотопное исследование печени с появлением УЗИ и КТ в
значительной степени утратило свое значение из-за низкой
чувствительности и специфичности для выявления диффузной и
очаговой патологии печени. В настоящее время эта методика
применяется главным образом при некоторых болезнях билиарной
системы. Метод позитронной эмиссионной томографии, основанный на
взаимодействии позитрона, испускаемого радиоактивным веществом, с
электроном, в результате которого образуется пара фотонов,
движущихся в противоположных направлениях, еще ждет своей
клинической оценки в интерпретации кровотока и метаболизма печени.
Сканирование с использованием коллоидной серы, меченной
радиоактивным технецием 99, основано на принципе фагоцитоза
радиоактивного материала системой мононуклеарных фагоцитов.
Гепатит и особенно, фиброз печени, нарушают функционирование
системы мононуклеарных фагоцитов печени, что способствует
избыточной задержке радиоактивного материала в костном мозге и
селезенке.
Более важной является диагностика гемангиом при помощи
меченных технецием эритроцитов. Непосредственно после введения
препарата в печени выявляются участки низкой радиоактивности. По
мере накопления в очаге эритроцитов дефект заполняется с максимумом
радиоактивности через 30-50 минут. В редких случаях похожие данные
сцинтиграфии можно наблюдать при гепатоме и ангиосаркоме.
Атипичная картина накопления радиофармпрепарата наблюдается при
тромбировании полостей гемангиомы или значительном фиброзе ее
стенок. Основным недостатком метода является чувствительность его
только к крупным очагам (более Зсм).
Другой патологией с характерной сцинтиграфической картиной
является фокальная узловая гиперплазия, при которой в 10% случаев
наблюдается очень интенсивный захват радиофармпрепарата. В этих
случаях метод является более специфичным для диагностики
37
указанного состояния, чем УЗИ, КТ или ангиография. Если подобной
сцинтиграфической картины не наблюдается (в большинстве случаев),
то необходимо сопоставление всех методов лучевой диагностики.
В связи с отсутствием клеток системы мононуклеарных фагоцитов
среди
клеток гепатоцеллюлярной карциномы при сканировании с
коллоидной серой, меченной радиоактивным технецием, наблюдается
фокальный дефект накопления. Более информативно сканирование с
радиоактивным галлием 67, при котором клетки опухоли накапливают
препарат на 50% более активно, чем окружающая паренхима.
Сканирование с галлием применимо для дифференциальной
диагностики гепатоцеллюлярной карциномы от узлов-регенератов, но
не является высоко специфичным, поскольку при лимфомах, абсцессах
печени и некоторых метастазах наблюдается аналогичная
сцинтиграфическая картина.
Наиболее важным недостатком метода является значительное
количество ложно положительных результатов при внепеченочной
локализации опухолей (правая почка, нижняя полая вена, ворота печени,
желчный пузырь), а также ошибки в интерпретации результатов,
наблюдаемые за счет анатомических вариантов размеров и положения
печени. Цирроз, алкогольный гепатит, обструкция внепеченочных
желчевыводящих путей и застойная сердечная недостаточность могут
симулировать множественное метастатическое поражение печени.
Сцинтиграфию с меченными технецием 99 производными
иминодиацетата используют для определения проходимости пузырного
протока.
Компьютерная и магнитно-резонансная томография
КТ и МРТ позволяют получить изображение органа в виде
последовательных горизонтальных срезов. Количество срезов зависит
от шага томографа. Обычно используют шаг томографа 10 мм, при
подозрении на наличие мелких образований для повышения
Упствительности используют шаг томографа 5 мм. Наибольшей
Формативностью обладает спиральная КТ с обязательным
38
использованием в/в усиления, позволяющая получить максимальное
количество срезов за короткий промежуток времени (в течении
однократной задержки дыхания больным). Важным достоинством КТ и
МРТ является высокая степень стандартизации методов, позволяющая
стереотипно интерпретировать томограммы, полученные в разных
лечебных учреждениях. Данные методы значительно менее зависимы от
оператора, чем УЗИ, где качество диагностики определяется в
значительной степени опытом исследователя. В отличии от УЗИ
получение информации не ограничено конституциональными
особенностями больного, степенью содержания газа в кишечнике,
болезненностью при компрессии датчиком или наличием свежих
послеоперационных швов, однако такие состояния, как клаустрофобия
или некоторые деформации скелета не позволяют провести КТ или
MPT. С помощью этих методов можно получить более точную
информацию о форме, структурных аномалиях и размерах печени При
использовании контрастного усиления возможно дифференцировать
наиболее часто встречающуюся очаговую патологию печени (кисты,
гемангиомы, метастазы), диаметр которых превышает 1 см. Более
значима роль томографии в хирургической практике из-за возможности
установления точных анатомических соотношений патологических
изменений и топографической анатомии исследуемой области. Тем не
менее, для выявления объемных образований, не превышающих 1 см в
диаметре, камней в желчном пузыре, обструктивных изменений в
воротной вене во всех случаях предпочтительно УЗИ. К недостаткам КТ
и МРТ можно отнести их относительно высокую стоимость, лучевую
нагрузку (в случае КТ) и стационарность аппаратуры, что не позволяет
провести исследование в условиях операционной или в палате больного.
В заключении необходимо отметить недопустимость
противопоставления разных лучевых методов друг другу. Каждый из
них имеет свои достоинства, недостатки и ограничения. Точное знание
клиницистом показаний к проведению и возможностей того или иного
исследования определяет эффективность инструментальной
39
диагностики
исследований
заболеваний печени Следование принципу очередности
- от неинвазивных (УЗИ) к малоинвазивным (КТ, МРТ) и
инвазивным (ангиография,
пункционная
биопсия печени,
лапароскопия), позволяет свести к минимуму риск от проводимой
диагностики.
Пункционная биопсия печени.
Биопсия печени продолжает оставаться одним из основных
методов исследования, применяемых для изучения природы и тяжести
поражений печени.
Считают, что пункционную биопсию печени впервые выполнил в
1883г. Эрлих в Германии для изучения содержания гликогена в печени
при сахарном диабете, а затем в 1885г Лукателло в Италии для
диагностики амебного абсцесса печени. Результаты серийных биопсий с
целью диагностики цирроза и опухолей печени впервые опубликованы в
1907г. Шупфером во Франции. В повседневную терапевтическую
практику метод вошел после предложенной Менгини аспирационной
техники пункционной биопсии печени в конце 50-х гг. В СССР в это
время биопсию печени стали проводить Мансуров Х.Х., Блюгер
А.Ф.Техника выполнения пункционной биопсии печени зависит от
индивидуального опыта, предпочтения исследователя и клинической
ситуации. Биопсия под контролем визуализационных методов
исследования (ультразвукового сканирования или компьютерной
томографии) более безопасна, так как позволяет учесть анатомические
особенности пациента. Биопсия печени проводится чрескожно, при
лапароскопии или чрезъяремным доступом. Лапароскопическая
биопсия печени более информативна, чем чрескожная при циррозах
печени, является методом выбора для оценки распространенности
гепатоцеллюлярной карциномы и других опухолей в пределах брюшной
олости Чрезъяремная биопсия проводится больным с высоким риском
кРовотечений.
Перед проведением чрескожной биопсии печени больного
ДРобно информируют о целях, общем ходе исследования, анестезии и
40
возможном риске. Пациент подписывает информированное согласие
Необходимо исследование свертывающей системы крови, определение
количества тромбоцитов, группы крови и резус-фактора пациента,
маркеров вирусов гепатита и ВИЧ. Должна быть исключена желчная
гипертензия Утром до процедуры желателен легкий завтрак с целью
сокращения желчного пузыря и уменьшения риска его повреждения
При необходимости проводится премедикация седативными
препаратами.
Абсолютными противопоказаниями к проведению исследования
являются некомпенсированные нарушения в свертывающей системе
крови (протромбин <60%, количество тромбоцитов <60.000/мкл или
время кровотечения >10 минут), подозрения на наличие эхинококковой
кисты, гемангиомы или другой сосудистой опухоли. Относительно
противопоказана чрескожная биопсия при значительном асците и
наличии очагов инфекции в плевральной полости и поддиафрагмальном
пространстве. В этих случаях предпочтительно лапароскопическое
исследование.
Осложнения после биопсии печени наблюдаются редко, а
летальность составляет менее 0,01%. Девяносто шесть процентов всех
осложнений наблюдаются в первые 24 часа, а 60% - в первые 2 часа
после процедуры. К наиболее серьезным осложнениям относятся
кровотечения в брюшную полость, в ткань или под капсулу печени и
гемобилия. Формирование артерио-венозной фистулы и незначительные
внутрипеченочные гематомы обычно протекают бессимптомно и не
имеют клинического значения. Около четверти больных испытывают
несколько часов после процедуры ноющую боль в месте пункции,
которая легко купируется назначением анальгетиков. Другие
осложнения наблюдаются крайне редко (менее 1 на 1000 случаев). К
ним относятся желчный перитонит, сепсис, местное нагноение,
пневмоторакс, плеврит, подкожная эмфизема, биопсия других органов
(легкое, почка, толстая кишка, желчный пузырь). Возможны побочные
реакции на анестетики, описан перелом биопсионной иглы (таблица 1)
41
Таблица
1 Возможные осложнения при нроведении биопсии печени
БОЛЬ	до 25%
КРОВОТЕЧЕНИЕ	до 0,5%
Перитонеальное	
Гематома печени	
Гемоторакс	
Гемобилия	
ЖЕЛЧНЫЙ ПЕРИТОНИТ	0,2%
СЕПСИС /АБСЦЕСС	<0,1%
ПНЕВМОТОР АКС/ПЛЕВРИТ	0,08-0,2%
A-В ФИСТУЛА	до 5%
П/к эмфизема	0,01%
Реакция на анестетики	0,03%
Перелом иглы	0,05%
БИОПСИЯ ДРУГИХ ОРГАНОВ:	
Легкое	<0,02%
Почка	<0,1%
Толстая кишка	<0,05%
Желчный пузырь	до 0,1%
Показаниями к проведению пункционной биопсиипечени
являются большинство диффузных И очаговых поражении
также диагностически неясные случаи при отклонениях в п
функциональных печеночных проб, гепатомегалии и
неясного происхождения. Кроме того, согласно требования
„ г,приятой в Лос-Анджелесе в
классификации хронических гепатитов, при
1994т, биопсия печени показана для оценки активности и
хронического заболевания печени Согласительная кон
42
Европейской Ассоциации по Изучению Печени в феврале 1999г
регламентировала необходимость проведения пункционной биопсии
печени всем больным хроническим гепатитом С перед началом
противовирусного лечения. Серийные исследования проводят ддя
оценки результатов лечения, при подготовке и после проведения
трансплантации печени (таблица 2 ).
Таблица 2. Показания к проведению биопсии печени
•	Хронические заболевания печени (алкогольные, лекарственные,
метаболические, холестатические)
•	Системные болезни (инфильтративные, воспалительные,
гранулематозные)
•	Опухоли и метастазы
•	Изменения «печеночных» проб, желтуха, гепатомегалия, о.гепатит
неясной этиологии
•	Лихорадка неясного генеза (тканевые культуры)
•	Оценка тяжести вирусного ХГ
•	Наследственные болезни печени - обследование родственников
•	Оценка эффективности лечения
•	Состояние печени после трансплантации, подбор доноров
Таким образом, клиническими задачами при проведении
пункционной биопсии печени могут быть: 1) Подтверждение
предполагаемого поражения печени; 2) Исключение поражения печени;
3) Уточнение тяжести поражения печени (стадии болезни и активности
воспалительного процесса); 4) Уточнение ведущей этиологии при
смешанных формах поражения печени; 5) Определение лечебной
тактики; 6) Диагностика системных заболеваний с вовлечением печени.
43
4,Морфологическая диагностика заболеваний печени.
При макроскопической оценке биоптата обращают внимание на
фрагментирование столбика ткани печени, что часто наблюдается при
циррозе. При значительно выраженном стеатозе биоптат имеет бледный
сальный вид и плавает в фиксирующем растворе. У больных
холестатическими заболеваниями печени биоптат может иметь
зеленоватый оттенок.
Гистологическое исследование производится на основании
анализа множественных срезов, полученных из парафиновых блоков.
Помимо стандартной окраски гематоксилином и эозином применяют
специальные окраски для исследования соединительной ткани (окраска
трихромом или импрегнация серебром), реакция Пирлса помогает
выявлять гранулы гемосидерина, содержащиеся в цитоплазме
гепатоцитов и макрофагов. В качестве дополнительных используются
окраски роданидом для выявления меди при болезни Вильсона;
орсеином для обнаружения поверхностного антигена HBV, красным
конго и тиофлавином-Т для выявления амилоидных фибрилл.
Гистологическая оценка биоптата является многоступенчатым
процессом, при котором последовательно характеризуются 1)
изменения архитектоники печени, 2) портальные тракты, 3)
внутридольковые изменения, и 4) изменения гепатоцитов.
Первым этапом является оценка сохранности долькового
строения печени. Достаточным для анализа считается биоптат, длиной
не менее 1,5см (при диаметре иглы 1,6мм) содержащий не менее 4-х
портальных трактов. Следует принимать во внимание соотношение
между печеночными венами и портальными трактами, которое
нарушается при некрозах с коллапсом паренхимы и формировании
фиброзных рубцов. Узловое строение печени наблюдается при циррозе
окружены фиброзной тканью) или узловой гиперплазии печени
окружены атрофичными гепатоцитами). Узловая регенераторная
еРплазия наблюдается преимущественно при сосудистых
44
поражениях за счет хронической ишемии ткани печени, а также при
синдроме Фелти.
Описание портальных трактов включает в себя характеристику
некрозов (ступенчатые, мостовидные, мультилобулярные), фиброза
(перипортальный, мостовидный порто-портальный и порто-
центральный), клеточной инфильтрации (состав, распространение,
наличие гранулем), изменения желчных протоков (количество, наличие
признаков деструкции или пролиферации протокового эпителия,
холангита). В случае, когда соотношение количества желчных протоков
и портальных трактов менее чем 0,5, говорят о дуктопении. При
хроническом гепатите портальные тракты всегда расширены за счет
фиброза и лимфоидно-мононуклеарной инфильтрации. У больных
гепатитом В инфильтрат обычно распределен равномерно, при гепатите
С имеется тенденция к образованию скоплений лимфоидных элементов
и формированию фолликулов. Ранее морфологами выделялись
«персистирующий» и «агрессивный» гепатиты на основании
целостности пограничной пластинки. В настоящее время при описании
гистологических изменений в печени эти термины употреблять не
рекомендуется, поскольку показано, что распространение некрозов и
воспалительного инфильтрата за пограничную пластинку внутрь дольки
является отражением более высокой активности единого
патогенетического процесса. Распространение фиброза с
формированием септ отражает продвинутую стадию хронического
гепатита. Порто-центральные септы прогностически более опасны в
плане формирования цирроза печени, чем порто-портальные.
Холестатические поражения печени принципиально могут быть
разделены на две группы: хронические (как правило, внутрипеченочный
холестаз) и острые, (как правило, внепеченочный холестаз1).
11 Следует помнить, что понятия острый и внепеченочный холестаз, а также
хронический и внутрипеченочный холестаз не тождественны друг другу. В ряде
случаев развития острого, особенно лекарственного поражения печени наблюдается
внутрипеченочный холестаз. В то же время в случаях длительно существующей
внепеченочной обструкции желчевыводящих путей наблюдается хроническое
холестатическое повреждение паренхимы печени
45
f стологические проявления острого холестаза не позволяют выявить
этиологию, гистологические проявления хронического
нугрипеченочного холестаза могут быть более специфичны. При
остром холестазе преимущественно страдает центральная зона ацинуса,
которой наблюдаются желчные озера/инфаркты. Встречаются
канальцевые желчные пробки, расширение портальных трактов за счет
полиморфноядерной инфильтрации и пролиферации эпителия
холангиол. При хронических холестатических заболеваниях печени
преимущественно изменения наблюдаются перипортально. Характерно
наличие перидуктального фиброза (при склерозирующем холангите)
или гранулем (при первичном билиарном циррозе), дуктопении,
ксантоматозной трансформации гепатоцитов, накопление меди и
отложение гиалина Маллори в перипортальных или перисептальных
гепатоцитах. Нередко наблюдается активный гепатит с формированием
ступенчатых некрозов и воспалительная инфильтрация синусоидов. В
различных участках печени могут одновременно наблюдаться разные
стадии болезни от незначительного повреждения протоков до
сформированного цирроза.
Характеристика сосудистых структур ацинуса включает оценку
перивенулярного и синусоидального фиброза и воспаления, синусоиды
могут быть расширены, регистрируется отложение коллагена,
амилоидных фибрилл, наличие очагов внекостномозгового
кроветворения. Перивенулярный и синусоидальный фиброз особенно
выражены при алкогольной болезни печени и гепатите С. Значительный
перивенулярный склероз может быть выявлен при вено-окклюзионной
болезни, к которой приводят лечение 6-меркаптопурином, тиогуанином,
азатиоприном, прием в пищу алкалоидов пирролизидина. Синдром
Бадд-Киари развивается при окклюзии крупных печеночных вен. При
остром развитии синдрома Бадд-Киари наблюдается значительное
Расширение синусоидов 3-ей зоны ацинуса, полнокровие и
пропотевание эритроцитов в пространства Диссе и печеночные балки с
Формированием эритроцитарных трабекул. При постепенном развитии
46
окклюзии печеночных вен перивенулярный и синусоидальный фиброз
замещает паренхиму печени, формируются септы между соседними
центральными венами, разграничивая «обратные дольки», в центре
которых находятся портальные тракты.
При описании гепатоцитов обращают внимание на наличие
моноцеллюлярных некрозов, апоптоза (тельца Каунсильмена),
зональных некрозов или более распространенных (субмассивных,
массивных) некрозов. Сочетание некротических изменений внутри
дольки и воспалительной инфильтрации паренхимы при хронических
гепатитах объединяется иногда морфологами в понятие «дольковый
компонент» воспаления. Сочетание лимфоидно-мононуклеарного
инфильтрата с апоптозными тельцами (Каунсильмена) характерно для
вирусных поражений печени. У больных острым вирусным гепатитом
воспалительные и некротические изменения часто захватывают всю
дольку или несколько долек.
При аутоиммунном гепатите, не леченном иммунодепрессантами,
можно наблюдать значительную примесь к инфильтрату
плазматических клеток. При алкогольной болезни печени и
лекарственных поражениях инфильтрат часто носит смешанный
характер. Значительную часть составляют полинуклеарные элементы.
Гранулемы могут располагаться в различных зонах ацинуса и
часто носят неспецифический характер. Их этиология может быть
лекарственной, вирусной или связанной с саркоидозом или другой
системной гранулематозной болезнью. Гранулемы в печени с
вовлечением желчных протоков встречаются при первичном билиарном
циррозе (гранулематозный холангит).
Гепатоциты могут находиться в состоянии гидропической,
баллонной или жировой дистрофии. Важным является тип жировых
включений (крупнокапельная, мелкокапельная или пылевидная
дистрофия). Наличие последней (так называемой пенистой дегенерации
гепатоцитов) встречается при некоторых формах фульминантной
печеночной недостаточности (синдром Рейе, жировая печень
4/
б ременных, поражение печени, вызванное тетрациклином, вальпроевой
кислотой или салицилатами), и особенно опасно в плане риска
внезапной смерти больных алкогольной болезнью печени.
Крупнокапельное ожирение гепатоцитов является неспецифичным
проявлением различных заболеваний (алкогольной болезни, ожирения,
сахарного диабета, гепатита С, голодания, болезни Вильсона и
некоторых лекарственных поражений). Стеатогепатит представляет
собой сочетание повреждения гепатоцитов, внутридольковой
воспалительной инфильтрации различной степени выраженности на
фоне крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, прототипом
этих изменений является алкогольный гепатит. Кроме перечисленного,
стеатогепатит характеризуется баллонной дистрофией гепатоцитов,
отложением гиалина Маллори в центре долек, формированием
липогранулем. Одной из наиболее тяжелых форм алкогольного
стеатогепатита является острый склерозирующий гиалиновый некроз,
сопровождающийся фиброзной облитерацией терминальных
печеночных вен и клиническими проявлениями вено-окклюзионной
болезни. Неалкогольный стеатогепатит, наблюдающийся в ряде случаев
сахарного диабета, ожирения, быстрой потери или прибавки веса,
гиперлипидемии и некоторых других клинических ситуациях,
гистологически трудно отличим от алкогольного стеатогепатита.
Гепатоциты могут иметь «матово-стекловидную» цитоплазму
(светооптический признак наличия HBsAg), эозинофильные включения
в ядрах («песочные» ядра) могут быть признаком НВсог или дельта
антигенов. Отложения содержащих железо пигментов в цитоплазме
гепатоцитов (гемохроматоз) и в макрофагах печени (гемосидероз)
наблюдаются не только при наследственном гемохроматозе, но и при
алкогольной болезни печени, гепатите С, при наличии хронического
гемолиза, множественных гемотрансфузий. Наконец, обращают
нимание на наличие диспластических изменений гепатоцитов, которые
Сто наблюдаются при пункции узлов-регенератов у больных с
Длительно существующим циррозом печени.
48
Таким образом, описание протокола гистологического
исследования биоптата печени должно обязательно отражать 1) наличие
ткани печени и достаточность для полноценного исследования образца
(количество портальных трактов); 2) сохранность долькового строения
печени (не нарушено, частично нарушено, нарушено); 3)
характеристику гистологических вариантов поражения печени или их
сочетания (холестаз, гранулематоз, острый гепатит, хронический
гепатит, стеатогепатит, цирроз); 4) наличие и выраженность
гистологических признаков активности и стадии болезни; 5) наличие
относительно специфичных или патогномоничных признаков,
свойственных отдельным нозологическим формам.
5. Иммунологическая и молекулярная диагностика
инфекций вирусами гепатита.
Значительная часть острых и хронических заболеваний печени
имеет инфекционную природу. Известно по меньшей мере 9 различных
вирусов, классифицируемых как вирусы гепатита (А, В, С, D, Е, G/GB-
С, IT, GB-A, GB-B). Два последних, по-видимому, не патогенны для
человека, а роль вирусов G/GB-C, ТТ в патологии печени окончательно
не определена. Кроме того, существует множество вирусов, не
относящихся к вирусам гепатита (герпетическая группа, вирусы кори,
краснухи, парвовирусы), которые при определенных условиях способны
вызывать гепатит. Некоторые агенты, имещие общие
эпидемиологические особенности с вирусами гепатита (HIV, HTLV),
способны влиять на течение и клинические проявления гепатита.
Существует ни А-G вирусный гепатит, не связанный с известными
агентами.
Основными возбудителями вирусных гепатитов являются вирусы
гепатита А, В, С, D и Е. Четыре из них содержат РНК, а пятый (HBV),
хотя и является содержащим ДНК вирусом, использует транскрипты
РНК в качестве прегенома. Таким образом, ни один из них не является
типичным ДНК-содержащим вирусом. С клинической точки зрения
вирусы гепатита следует группировать с позиции способов их передачи
49
возможности хронизации. Вирусы гепатита А и Е передаются
фекально-оральным путем и вызывают только острый гепатит. Вирусы
гепатита В, С и D покрыты оболочкой, передаются парентерально и
пособны вызывать не только острый, но и хронический гепатит.
распознать вирусную инфекцию возможно путем выявления
сывороточных и тканевых маркеров вирусов гепатита. К таким
маркерам относят вирусные белки (антигены), антитела,
вырабатываемые организмом в ответ на инфекцию, и нуклеиновые
кислоты вируса (ДНК или РНК), представляющие его геном. Широкое
распространение инфекций гепатотропными вирусами требует
напоминания о том, что врач должен в каждом случае, когда
предполагается наличие у больного хронического заболевания печени,
применять систематический подход к диагностике (при положительных
результатах вирусологических тестов заболевание печени может иметь
более, чем одну причину).
Основные принципы, положенные в основу диагностических
тестов.
Совокупность методов, позволяющих выявлять в биологических
тканях и жидкостях специфические вирусные или бактериальные белки
(антигены) или антитела, вырабатываемые в организме хозяина в
присутствии того или иного возбудителя, относят к иммунологическим
методам лабораторного анализа. Серологические исследования
(определение вирусных белков и антител к ним в сыворотке крови)
являются главным методом первичной диагностики вирусных
заболеваний печени. Они широко распространены, относительно
Дешевы, представлены большим количеством коммерческих тест-
систем, обладают высокой воспроизводимостью результатов. К
недостаткам серологических методов относятся трудности в
Диагностике ранних стадий инфекции, инфекций у больных со
сниженным иммунным ответом, инфекций, вызванных мутантными
Гаммами вирусов.
50
Первичным серологическим методом исследования в настоящее
время является иммуноферментный анализ (ИФА). Радиоиммунные
методы исследования используются все реже, в связи с тем, что
современные диагностические системы, в основу которых положен
ИФА, столь же точны, проще для выполнения и позволяют избежать
проблем, связанных с использованием радиоактивного материала. В
основе ИФА лежит добавление исследуемой сыворотки к
фиксированным вирусным антигенам. Если в исследуемом образце
имеются антитела, специфичные для данного антигена, они свяжутся с
образованием иммунных комплексов. При отсутствии антивирусных
антител комплексы не образуются. Далее несвязанный материал
смывается, и в раствор добавляются детекторные антитела (антитела к
Fc фрагменту иммуноглобулинов человека), связанные с ферментом,
который в определенных условиях способен вызывать
хемилюминесцентное свечение, которое и подтверждает в конечном
итоге наличие специфических антител в исследуемом образце. ИФА
имеет большое количество вариантов. Если детекторные антитела
направлены против константного региона тяжелых цепей IgM, ИФА
позволяет определить непосредственно антивирусные антитела класса
М (показатель острой инфекции). Кроме того, вместо единичного белка
может быть использована комбинация вирусных белков, что позволяет
увеличить чувствительность и специфичность метода, как это
используется в ИФА 2-го и 3-го поколения для определения анти-НСV.
ИФА позволяет проводить также количественную оценку антивирусных
антител.
Иммуноблот позволяет определить антитела к конкретным
антигенам вируса (к каждому в отдельности) и наиболее широко
используется в качестве теста, подтверждающего наличие инфекции
HCV. При этом на нитроцеллюлозную мембрану адсорбируются 4
различных рекомбинантных антигена вируса. Результаты теста
считаются положительными при наличии реакции с двумя и более
антигенами.
51
в последние годы в практику диагностических лабораторий
методы молекулярной диагностики, позволяющие обнаруживать
характеризовать последовательности ДНК и РНК. Своим развитием
тИ методы обязаны разработкой s 1983 г принципа полимеразной
цепной реакции (ПЦР). Первые сообщения по практическому
применению ПТТР появились в 1985г., и с тех пор количество
публикаций, где ПЦР используется в качестве одного из методов
исследования, занимает одно из первых мест в мировой научной
литературе. Кроме ПЦР для обнаружения вирусных нуклеиновых
кислот в сыворотке используют методы молекулярной гибридизации и
метод "развлетвленных" ДНК зондов. Чувствительность и
специфичность этих методов сопоставима с серологическими методами
анализа, они позволяют получить непосредственное представление о
репликации вируса, а также распознать инфекцию на ранней стадии,
когда результаты иммунологических и биохимических тестов могут еще
не отклоняться от нормы. Кроме того, молекулярные методы
диагностики позволяют различить текущую и разрешившуюся
инфекции, количественно определить вирусную нагрузку и отслеживать
ее изменение в процессе лечения. Эти методы технически более
сложные, чем ИФА, а ПЦР настолько высоко чувствительна, что
имеются реальные предпосылки для получения ложно положительных
результатов за счет заражения образца при проведении анализа.
Одним из первых и наиболее простых подходов к определению
вирусных НК явилась молекулярная гибридизация. Вирусные НК
выделяются из сыворотки и фиксируются на нитроцеллюлозной
мембране, которая в дальнейшем выдерживается совместно с
олигонуклеотидами, содержащими нуклеотидные последовательности,
комплементарные вирусным. Пробы помечают радиоактивным
изотопом, хемилюминесцентными маркерами или ферментами, которые
сигнализируют о связывании олигонуклеотидов и вирусных НК.
Методы гибридизации позволяют количественно оценить содержание
в исследуемом образце, но обладают значительно меньшей
52
чувствительностью, чем ПЦР. Поскольку содержание ДНК HBV в
сыворотке крови на несколько порядков превышает концентрацию РНК
HCV, методы молекулярной гибридизации для количественной оценки
последней не применяют.
В основе метода гибридизации с использованием разветвленных
зондов лежит усиление сигнала, а не амплификация молекул НК. В
микролунки, на которых адсорбированы олигонуклеотиды,
специфичные для исследуемой НК добавляются сывороточные ДНК или
РНК. Далее происходит связывание с синтетической молекулой
разветвленной ДНК, и гибридизацией с пробой, меченной щелочной
фосфатазой и усилителем достигается значительное усиление (в 105 раз)
полученного в процессе ферментативной реакции сигнала. К
достоинствам метода относится хорошая стандартизация, относительная
простота выполнения, к недостаткам - присущая всем
гибридизационным методам низкая чувствительность.
Наиболее чувствительным из молекулярных методов анализа
является полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая позволяет
увеличить количество копий ДНК до уровня, который может быть легко
определен в пробе. Теоретически, условия проведения ПЦР должны
обеспечить определение даже единичной копии ДНК. ПЦР представляет
собой циклический процесс, в каждом круге которого количество ДНК
удваивается. Так, если в начале реакции в исследуемом образце
присутствовала одна копия исследуемой ДНК, через 10 циклов ее
количество увеличится до 210 (приблизительно 1000) копий. Обычно
ПЦР состоит из 30-40 циклов, что позволяет увеличить количество
исследуемой ДНК до нескольких миллионов копий, то есть уровня,
который легко зафиксировать при помощи электрофореза в
полиакриламидном геле или с применением гибридизации с
полиакриламидными зондами. Каждый цикл реакции состоит из трех
шагов: денатурации, ренатурации и синтез новых цепей ДНК. В
реакцию включаются вся ДНК, выделенная из образца, пара праймеров,
свободные нуклеотиды и термостабильная ДНК-полимераза. Праймеры
53
редставляют собой небольшие участки ДНК или олигонуклеотиды,
комплементарные и специфичные для исследуемой ДНК. В начале
еакции смесь разогревается до температуры, при которой происходит
разделение (денатурация) двухцепочечной ДНК на две цепочки. Затем,
смесь охлаждается, так, что праймеры могут связаться с
комплементарными участками цепочек. На последнем этапе
температура реакции вновь повышается до оптимальной для действия
дНК-полимеразы. Из свободных нуклеотидов происходит синтез
комплементарных цепочек, и из одной копии ДНК получается две.
Затем цикл повторяется.
При помощи ПЦР можно увеличивать количество копий ДНК, но
не РНК. Для определения вирусной РНК необходим дополнительный
шаг: после выделения РНК из образца ткани или сыворотки при помощи
обратней транскриптазы воспроизводится копия ДНК, которая затем
включается в описанную выше реакцию. Для повышения
чувствительности и специфичности ПЦР предложен метод гнездовой
ПЦР, при которой используется одновременно две пары праймеров,
одна из которых комплиментарно связывается с внутренним участком
ампликона, полученного после первого цикла амплификации. Принцип
цепной реакции, обеспечивающий увеличение копий НК до уровня,
который легко зафиксировать в исследуемых образцах, реализуется
также в методах лигазной цепной реакции, амплификации
последовательностей НК (NASBA) и амплификации, опосредованной
транскрибцией (ТМА).
ПЦР может быть использована не только для качественного, но и
Для количественного определения ДНК или РНК Известные
коммерческие тест-системы оценки концентрации НК реализуют
принцип конкурентной ПЦР с последующей гибридизационной схемой
определения продуктов амплификации. Этот подход основан на
внесении в клинический образец внутреннего стандарта известной
концентрации, качественно отличающегося от определяемой матрицы.
После ПЦР концентрация НК в исследуемом материале рассчитывается
54
на основании известной концентрации внутреннего стандарта и
соотношения накопления продуктов амплификации внутреннего
стандарта и определяемой матрицы.
Большинство отечественных лабораторий для оценки
концентрации НК используют метод предельных разведений. В основе
его лежит раститровка анализируемой матрицы до исчезающих
концентраций и вычисление исходной концентрации на основании
результатов амплификации в сравнении с калибровочной кривой. К
сожалению, этот метод не достаточно точен, так как не учитывает
возможность подавления реакции амплификации в пробирке с
исследуемым образцом. Тем не менее, метод достаточно прост в
исполнении и до сих пор используется в ряде лабораторий для
"внутреннего пользования".
Диагностика инфекций вирусами гепатита А и Е.
Вирус гепатита A (HAV) принадлежит к семейству Picomaviridae,
вирус гепатита Е (HEV) близок по строению к представителям
семейства Calciviridae. Оба вируса содержат РНК, передаются фекально-
оральным путем через загрязненную воду или (реже) продукты питания,
и не способны длительно существовать в организме с формированием
хронического носительства. Эндемичными для этих инфекций являются
страны Азии, Африки, Латинской Америки. Однако, большинство
населения Европы, США, России на протяжении жизни инфицируется
HAV, инфекция которым в значительной части случаев протекает
скрыто и приводит к формированию стойкого иммунитета. Инфекция
HEV представляет серьезную опасность для беременных женщин, у
которых часто вызывает гепатит с фульминантным течением.
Основным сывороточным маркером перенесенного гепатита А
являются суммарные антитела, направленные против белка VP1,
строение которого не различается существенно между штаммами HAV.
Диагностика острой инфекции основывается на определении антител
класса М (анти-HAV IgM), появляющихся через 20-30 дней после
инфицирования и сохраняющихся в сыворотке на протяжении 6
55
месяцев. Чувствительность и специфичность этого маркера близка к
IQO% Следует помнить, что введение сывороточного иммуноглобулина
вакцинация против инфекции HAV не вызывает появление анти-
ку IgM. Уровень суммарных анти-HAV (IgG), появляющихся после
проведения вакцинации в сыворотке, в 10-100 раз ниже
постинфекционного. Определение РНК HAV в сыворотке и стуле
доступно, но не имеет клинического значения.
В основе лабораторной диагностики острой инфекции HEV также
лежит определение антител класса М (анти-HEV IgM), которые обычно
появляются в конце инкубационного периода и сохраняются в течение
4-х месяцев у половины больных. Суммарные антитела к HEV
сохраняются в сыворотке годами.
Диагностика инфекций вирусами гепатита В и дельта (D).
Вирус гепатита В (hepatitis В virus, HBV) относится к семейству
Hepadnoviridae. При световой микроскопии HBV выглядит сферической
частицей диаметром 42 нм (частица Дейна), состоящей из ядра -
нуклеоида, имеющего форму икосаэдра диаметром 28 нм, внутри
которого находится двуцепочечная ДНК, концевой белок и ДНК-
полимераза. В состав нуклеоидного белка входят HBcAg и HBeAg.
Внешняя оболочка (толщиной 7 нм) образована поверхностным
антигеном HBV - HBsAg. Вирус гепатита В является
псевдоретровирусом, то есть ДНК HBV может частично встраиваться в
геном гепатоцитов.
Основой лабораторной диагностики инфекции HBV является
определение серологических маркеров вируса: HBsAg, HBeAg, анти-
НВс класса IgM и IgG, анти-НВе и анти-HBs, ДНК HBV и активности
вирусной ДНК-полимеразы.
HBsAg - поверхностный антиген HBV - основной маркер
инфицирования HBV. При остром гепатите В в большинстве случаев
(90-80 %) HBsAg удается выявить в инкубационном периоде, начиная с
3-5-й недели заражения. Средняя продолжительность циркуляции
антигена - 70-80 дней. Быстрое исчезновение HBsAg (в первые дни
56
желтухи) с появлением анти-HBs - плохой прогностический признак
При ХГ В HBsAg может циркулировать в крови больного на
протяжении многих лет. Следует отметить, что применяющиеся в
настоящее время методы определения HBsAg, в том числе ИФА, имеют
порог чувствительности. Поэтому при наличии клинических признаков
гепатита и отсутствиии HBsAg в сыворотке крови необходимо
исследовать другие маркеры инфекции HBV. Наличие HBsAg в крови
свидетельствует о присутствии вируса в печени и с большой долей
вероятности в крови2.
HBeAg (растворимый, промежуточный, оболочечный3) антиген
вируса гепатита В характеризует высокую инфекционность крови,
являясь показателем репликации HBV. HBeAg циркулирует в крови
больного только в присутствии HBsAg. В первую неделю желтушного
периода он выявляется у 85-95 % больных. Выявление HBeAg в течение
двух и более месяцев служит прогностическим признаком развития
хронического гепатита. У большинства больных хроническим
гепатитом с высокой активностью процесса HBeAg сохраняется на
длительный срок (до нескольких лет).
Антитела класса М являются маркером «первой встречи»
организма с антигеном, и появление их трактуется обычно в рамках
острой инфекции. Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В
класса М {анти-НВс IgM) выявляются через 1-2 недели после
обнаружения HBsAg и сохраняются на протяжении 2-18 месяцев. В ряде
случаев у больных острым гепатитом В анти-НВс IgM являются
единственным маркером инфекции.
Возможно появление анти-НВс IgM и анти-HDV IgM при
хронической вирусной инфекции, не в виде иммунокомпетентных
2 Не всякая сыворотка, содержащая HBsAg, содержит вирус гепатита В. В ряде
случаев ДНК вируса встраивается в ДНК гепатоцита не полностью, а частично,
только тем участком, который кодирует синтез HBsAg. В этих случаях
синтезируются HBsAg без других компонентов вириона, (то есть без других
антигенов)
3 От английского “envelope”; в отечественной литературе используются все три
варианта названия.
57
тамерных молекул, а в виде атипичных мономеров. Их появление
вязано именно с тяжестью гепатита, а не с синтезом HD-Ag или HBcAg
de novo (то есть репликацией HDV или HBV). В этой ситуации главную
роль приобретает количественное определение анти-НВс IgM. При
обострении ХГ титр анти-НВс IgM повышается, но обычно не достигает
уровня, характерного для острого вирусного гепатита. Анти-НВс IgM в
невысоком титре могут длительно сохраняться и в отсутствие
обострения гепатита, даже после сероконверсии в HBs-системе.
Обнаружение анти-НВс IgM и анти-HDV IgM у больных хроническим
гепатитом является фактором, благоприятствующим успешному
лечению интерфероном.
Антитела к HBcAg класса G (анти-НВс IgG) появляются
практически одновременно с анти-НВс IgM. Как правило, они остаются
у всех лиц, переболевших гепатитом В, пожизненно. У 95 % носителей
HBsAg наряду с HBsAg циркулируют и анти-НВс IgG. Возможна
ситуация, когда данный маркер является единственным серологическим
признаком инфекции HBV. Это может быть в ситуации, когда при
длительно существующей инфекции HBV произошла сероконверсия в
HBs-системе, титр анти-HBs постепенно снизился ниже уровня,
определяемого коммерческими тест-системами. В этом случае,
вакцинация против HBV приведет к быстрому появлению анти-HBs в
высоком титре. В другом случае, наличие «изолированных» анти-НВс
может быть связано с очень низким уровнем репликации HBV и
снижением концентрации HBsAg ниже, чем могут зафиксировать
коммерческие тест-системы. В этом случае вакцинация против HBV не
вызовет появления анти-HBs. Определение ДНК HBV также позволяет
Разграничить эти ситуации. Некоторые исследователи считают, что при
обнаружении «изолированных» анти-НВс в сыворотке крови
необходимо более тщательно исключать сопутствующую инфекцию
v > поскольку данный маркерный спектр может являться результатом
межвирусного взаимодействия. Поскольку Ig G являются наибольшей
58
составляющей общего пула антител, коммерческими тест-системам^
они определяются как анти-НВс «суммарные».
Антитела к HBsAg (анти-HBs) свидетельствуют о ранее
перенесенной инфекции или о наличии поствакцинального иммунитета
(защитный уровень - 10 МЕ/мл). Они появляются в период
выздоровления, через 4 недели после исчезновения HBsAg, достигая
максимальной концентрации через 1-2 года, с последующим
постепенным снижением уровня, недоступного выявлению
современными методами диагностики. В некоторых случаях анти-HBs
могут циркулировать пожизненно. Появление анти-HBs на фоне
клинического улучшения у больного гепатитом В является хорошим
прогностическим признаком. Важно отметить, что в динамике острой
инфекции HBV имеется “окно”, когда HBsAg уже не определяется, а
анти-HBs еще не появились. При этом выявляются анти-НВс IgM и IgG.
Таким образом, у больных ОВГ необходимо исследовать анти-НВс IgM
в сыворотке крови даже при отрицательных результатах исследования
на HBsAg и анти-HBs.
Антитела к HBeAg (анти-НВе) появляются в крови после
удаления HBeAg и завершения репликации вируса. К концу 9-й недели
острого периода гепатита В более 90 % больных имеют анти-НВе. В
период выздоровления анти-НВе могут исчезать. Однако, наличие анти-
НВе не является показателем отсутствия инфекционности сыворотки
крови. У ряда больных в ходе развития гепатита В под влиянием
"иммунного давления" на вирус возникают мутантные формы, которые
избегают иммунного надзора и не удаляются. У носителей анти-НВе
был выделен штамм, неспособный продуцировать HBeAg из-за
дефектов в области precore и получивший название HBeAg-
отрицательного мутанта. Появление HBeAg-отрицательного мутанта
приводит к прогрессированию поражения печени при продолжающейся
репликации вируса (наличие ДНК HBV в сыворотке крови). При
первичном инфицировании HBeAg-отрицательным мутантом
увеличивается риск развития фульминантного гепатита.
59
Появление мутантных штаммов способствует ряду феноменов:
нИ5кеНию клиренса вируса посредством иммунных механизмов
(иммунное «ускользание»), уменьшению ответа на противовирусное
лечение путем формирования и отбора устойчивых к препаратам
штаммов (терапевтическое «ускользание»); приводит к формированию
вариантов вирусов, не распознаваемых диагностическими системами к
дикому типу (диагностическое и вакцинное «ускользания»).
«Ускользающая» мутация в высокоантигенных областях (а-
детерминанта) HBsAg приводит к появлению маркерного спектра, при
котором в сыворотке определяются анти-HBs, HBeAg и ДНК HBV.
Определены нуклеотидные последовательности двух «молчащих»
мутантов х-рамки HBV, вызвавших острый и хронический гепатит В.
При этом в сыворотке крови отсутствовали все антигены и антитела
HBV.
Применительно к инфекции HBV выделяют две фазы: интеграции
вируса в геном гепатоцита и фазу вирусной репликации. Следуй
помнить, что наличие репликации не является синонимом акивности
гепатита, но отражает взаимодействие вируса и организма хозяина.
Репликацию вируса доказывает обнаружение внутриклеточных
продуктов трансляции. В повседневной врачебной практике принято
делать заключение о репликации HBV на основании обнаружения
любого из перечисленных маркеров: полных вирусных частиц, HBeAg,
ДНК HBV, ДНК-полимеразы в сыворотке крови, наиболее часто
исследуются HBeAg и ДНК HBV. Более доказательным считается
обнаружение HBcorAg и РНК HBV в гепатоцитах.
Вирус гепатита D (дельта, HDV) является дефектным, и для
реализации его патогенных свойств необходимо присутствие HBV,
обеспечивающего поверхностный антиген для «упаковки» вируса, его
ПеРедачи и распространения “из клетки в клетку” внутри пораженной
печени. Репликация HDV происходит независимо от HBV, после того
Как ^НК HDV попадет в клетки. Таким образом, теоретически гепатит
Дельта может наблюдаться в отсутствие инфекции HBV, но
60
убедительных клинических доказательств этого к настоящему времени
не получено. Осложняющим фактором при обнаружении HDV в
отсутствие HBV является то, что HDV может подавлять репликацию
HBV. Таким образом, отсутствие серологических маркеров HBV у
больных гепатитом дельта не обязательно свидетельствует об
отсутствии сочетанной инфекции HBV. С другой стороны, возможно,
что подавление HDV репликации HBV приводит к самоограничению
гепатита.
Выделяют два варианта течения инфекции HDV. Согласно
первому (коинфекция) происходит одновременное попадание в
гепатоцит HBV и HDV. Коинфекция развивается у лиц, не болевших и
неиммунных в отношении HBV. При этом возникает совместный В и D
гепатит с соответствующим серологическим ответом на оба вируса. В
сыворотке могут одновременно определяться HBsAg и HD-Ag. Анти-
HDV IgM появляются позднее, чем анти-НВс IgM и быстро исчезают из
сыворотки. Анти-HDV IgG появляются позже, чем анти-HDV IgM и
сохраняются в сыворотке в течение более которкого периода, чем анти-
НВс IgG.
Вторая модель (суперинфекция) реализуется, когда HDV
инфицируются носители HBsAg. Такой вариант обычно проявляется
клиникой ОВГ D, сопровождающейся быстрым появлением анти-HDV
IgG при одновременном снижении титра HBsAg в сыворотке крови и
гепатоцитах, что принято связывать с потреблением его
реплицирующимся HDV. Уровень хронизации в результате
перенесенной коинфекции HBV/HDV сравним с уровнем хронизации в
результате перенесенного ОВГ В. Большинство случаев развития XT D
являются результатом суперинфекции HDV носителя HBsAg. В течении
суперинфекции HDV целесообразно выделять три фазы: 1) острую,
сопровождающуюся подавлением репликации HBV, высоким уровнем
РНК HDV и аминотрансфераз сыворотки; 2) хроническую фазу (в
которую происходит реактивация HBV), сопровождающуюся
снижением уровня РНК HDV и аминотрансфераз и 3) позднюю фазу,
61
соПрОВождаюшуюся развитием ЦП и/или гепатоцеллюлярной
карЦиноМЫ на Фоне продолжающейся репликации обоих вирусов, или
емиссию, вследствие уменьшения их репликативной активности.
Суммарные анти-HDV (основную часть которых составляют Ig G)
обнаруживаются в сыворотке крови в острую и хроническую фазу
инфекции HDV. Их титр коррелирует с уровнем репликации HDV и
помогает отличить текущую инфекцию от перенесенной.
Методы молекулярной диагностики позволяют непосредственно
выявить возбудитель, установить тканевую и внутриклеточную
локализацию HBV и HDV, выявить и охарактеризовать мутантные
формы вируса, оценить уровень виремии в течение заболевания, в том
числе - на фоне противовирусной терапии. Одним из вариантов
качественного определения ДНК HBV является технология ПЦР in situ
(в гистологических срезах), позволяющая установить внутриклеточную
локализацию вируса в гепатоцитах.
Количественная характеристика содержания ДНК HBV в
клинических образцах важна для оценки эффективности
противовирусной терапии и имеет прогностическое значение в
определении хронизации HBV. При исходно низком уровне виремии
(ДНК HBV менее 500 фг/мкл) вероятность хронизации острого гепатита
В минимальна, при концентрации ДНК HBV от 500 до 2000 фг/мкл
хронизация процесса наблюдается у 25-30% больных, а при высоком
уровне виремии у пациента (более 2000 фг/мкл) острый гепатит В чаще
всего переходит в хронический.
Выявление всей совокупности генетических изменений,
характерных для HBeAg-отрицательных и других мутантных вариантов
HBV, возможно пока только при непосредственном определении
последовательности фрагментов вирусного генома после проведения
ПЦР. Развитие методов лабораторной диагностики гепатита В идет в
направлении создания коммерческих тест-систем для определения
клинически значимых мутантных штаммов HBV, а также использования
новых оптических приборов (биосенсоров) для комплексной
62
диагностики инфекции HBV (вирусных белков, антител к ним и ДНК
HBV).
Обнаружено несколько генотипов HDV, с одним из которых (III)
связывают наиболее тяжелые проявления эпидемического гепатита
дельта в странах Латинской Америки с формированием «клеток-морул».
Вспышки тяжелого острого гепатита D в Африке связывают с
мутантным штаммом в позиции 1013, а хронизацию инфекции HDV - с
заменой нуклеотида в позиции 170.
Диагностика инфекции вирусом гепатита С (HCV).
Вирус гепатита С (HCV) является гепатотропным и
лимфотропным вирусом, содержащим РНК, который относится к
семейству Flaviviridae. Геном вируса представлен одноцепочечной
молекулой (+) РНК размером около 9500 оснований, кодирующей
структурные и неструктурные белки (рисунок 1).
Рисунок 1. Схема геномной РНК HCV и синтеза вирусных белков
1	342 ГЕНОМНАЯ РНК 9374 9401
5’
........... ...  - ------ 
Oiкрыiая рамка счн гывания |
НгМ-
а ТРАНСЛЯЦИЯ
ЦБЕЛОК -11РЕДШЕСТВЕННИК 3011
’ ~	-сбои
С Е1 E2(NS1) NS2 NS3 NS4 NS5
СТРУКТУРНЫЕ В НЕСТРУКТУРНЫЕ
К структурным белкам относят белок сердцевины (кор) и
гликопротеины оболочки (Е1 и Е2). Неструктурную область
представляет комплекс белков с ферментативной активностью, в первую
очередь РНК-зависимая-РНК полимераза. Снаружи вирион покрыт
липидной оболочкой, состоящей из липопротеинов организма хозяина
низкой плотности.
До 1990г. ХГ ни-А-ни-В с парентеральным путем передачи
диагностировали на основании повышенной активности АЛТ сыворотки
63
в
течение 6 месяцев, при отсутствии других известных маркеров
вирусных
гепатитов. В современной диагностике гепатита С основная
роль
отводится определению антител к HCV (анти-HCV) и РНК HCV.
В отличие от гепатита В, при котором могут быть определены
антигены вируса и антитела к ним, при гепатите С методом ИФА
определяются только антитела. Антигены HCV, если и попадают в
кровь, то в количествах, которые практически не регистрируются. Они
могут быть обнаружены только в ткани печени при использовании
иммунногистохимических методов исследования.
Анти-HCV могут являться признаком как текущей, так и
перенесенной инфекции. У лиц, которым была перелита зараженная
кровь, могут обнаруживаться анти-HCV донора. У больных XT С анти-
HCV обнаруживаются в крови не только в свободной форме, но и в
составе циркулирующих иммунных комплексов.
Антитела образуются к каждому из вирусных белков,
расположенных в структурной и неструктурной области вирусного
генома. Этим определяется их различная специфичность и,
соответственно, разная диагностическая ценность. Для скрининга
гепатита С используют метод ИФА, а в качестве подтверждающего
теста - метод иммунноблота. Существует несколько поколений
диагностических систем для выявления анти-HCV, отличающихся своей
чувствительностью и специфичностью.
Первая диагностическая система на основе определения антител к
С-100-3 была разработана в 1989 году в лаборатории М. Houghton и
быстро получила повсеместное распространение. Она позволяла
улавливать антитела в зоне, характеризующей всего 12% вирусного
белка в неструктурной области (NS3, NS4). Кроме того, искусственный
Рекомбинантный антиген С-100-3 не полностью совпадает с
натУральными вирусными белками, что предполагает его слабую
иммунногенность. Антитела к белку С (cor Ag) с помощью антигена С-
ЮО-З вообще не улавливаются. Это предопределило низкую
СпеЦифичность определения анти-HCV и большое число
64
ложноотрицательных результатов у больных ХГ С. У больных с
выраженной гипергаммаглобулинемией наоборот, тест С-100-3 часто
является ложноположительным.
Тест-системы 2-го поколения, возникшие в 1991 году, позволяют
улавливать антитела к белкам в разных зонах генома не только
неструктурной, но и структурной области. Их преимуществом явилась,
прежде всего, высокая специфичность, а также возможность более
полного представительства спектра антигенов HCV. Использование
диагностических систем 2-го поколения позволило улучшить отбор
доноров и снизить риск развития посттрансфузионного гепатита С.
При использовании диагностических систем 2-го поколения также
не исключены ложноотрицательные результаты, в частности, у больных
с необычными для данного региона генотипами HCV. Наиболее
совершенны диагностические системы 3-го и 4-го поколения,
использующиеся в клинической практике начиная с 1995 года.
Диагностические системы 3-го и 4-го поколения позволяют
выявить анти-HCV в 99,7% случаев. В некоторых случаях антитела к
HCV могут не обнаруживаться, например, при запаздывании иммунного
ответа, применении иммуносупрессивной терапии или угнетении
иммунитета на фоне онкологического заболевания, приема
наркотических веществ и т.д. Очень редко наблюдаются
ложноположительные результаты. Для их исключения сомнительные
сыворотки анализируют при помощи иммуноблота, что позволяет
выявить антитела к каждому белку HCV по отдельности.
Методы молекулярной диагностики HCV позволяют
непосредственно выявить генетический материал вируса в сыворотке
крови и тканях (мононуклеарах, гепатоцитах, ткани костного мозга и
т.д.); оценить репликативную активность вируса в тканях;
количественно определить концентрацию вируса в сыворотке крови;
установить генотип вируса и наблюдать за изменчивостью HCV.
Обнаружение в сыворотке крови РНК HCV является "золотым
стандартом" диагностики, свидетельствующем о продолжающейся
65
нликации HCV. По рекомендации ВОЗ установление диагноза
Р даТйТа С возможно на основании троекратного обнаружения РНК
pjCV в сыворотке крови больного при отсутствии других маркеров
епатита. В острую фазу гепатита РНК выявляется в крови через 1-2
недели после заражения, задолго до появления анти-HCV.
Все генетические варианты вируса имеют консервативный
участок в 5’-нетранслируемой области генома, на обнаружении
которого основаны большинство систем диагностики РНК HCV. Для
оценки репликативной активности HCV в тканях используется реакция
на(-) Цепь РНК.
^Особенностью HCV является его генетическая неоднородность,
связанная с быстрой замещаемостью нуклеотидов. В результате
образуется большое число генотипов и подтипов. По классификации
Simmonds выделяют 11 типов (генотипы 1-11), в свою очередь
подразделяющихся на 70 подтипов (например, подтипы 1а, 1в, 1с) HCV.
Особенно много подтипов HCV регистрируется в Африке и Юго-
Восточной Азии, что косвенно указывает на существование HCV в этих
регионах в течение нескольких столетий. Допускают, что в Европе и
Северной Америке HCV появился позднее. Этому соответствует
значительно меньшее количество определяемых подтипов HCV. Для
клинической практики достаточно разграничивать 5 подтипов HCV:
la, lb, 2а, 2Ь, За. Имеются географические различия в распространении
разных генотипов. Так, в Японии, на Тайване, частично в Китае,
выявляются преимущественно генотипы lb, 2а, 2Ь. Тип 1b даже
называют "японским". В США преобладает 1а - "американский"
генотип. В Европейских странах преобладает генотип HCV 1 а, в Южной
Европе заметно возрастает доля генотипа 1b. На территории Российской
Федерации преобладающим генотипом является 1Ь, составляющий 80 %
популяции вируса, далее с убывающей частотой - За, 1а, 2а. Наиболее
благоприятный ответ на противовирусное лечение наблюдается у лиц с
генотипом 2 или 3.
66
Обычным методологическим подходом для типирования HCV
является обнаружение характерных генетических изменений (мутаций)
в консервативных областях вирусного генома - 5’-нетранслируемой,
cor, NS5A. Типирование HCV представляет собой амплификацию
консервативных областей вирусного генома и анализ специфичных
нуклеотидных последовательностей. Наиболее часто используется
метод обратной гибридизации с типоспецифичными зондами. В ряде
крупных диагностических центров типирование HCV проводят по
оригинальным методикам, используя ПЦР с типоспецифичными
праймерами, рестриктазный анализ фрагментов ДНК (RFLP), или
конформационный анализ одноцепочечных фрагментов ДНК (SSCP).
Поскольку РНК-полимераза HCV не контролируется «верно-
считывающей» 3’-5’ экзонуклеазой, репликация вируса протекает с
большим количеством ошибок, в связи с чем HCV всегда присутствует
in vivo как квазивид - динамическая популяция генетически близких
вариантов вируса, половина или более из которых идентичны, образуя
главную («мастерскую») последовательность, а остальные являются
смесью мутантов, отличающихся друг от друга несколькими
нуклеотидами. Особенной нестабильностью характеризуется участок
E2/NS1 генома HCV, содержащий 80 нуклеотидов и получивший
название гипервариабельного участка (HVR1). Предполагают, что
именно антитела к белкам, кодируемым участком генома E2/NS1,
обладают нейтрализующими вирус свойствами. Исключительная
нестабильность HVR1 приводит к тому, что вирус быстро меняет
антигенную структуру, в связи с чем иммунокомпетентные клетки не в
состоянии распознать непрерывно обновляющиеся антигены. С
наличием квазивида связывают феномен ускользания вируса от
иммунного ответа, неэффективное удаление HCV, его длительное
сохранение в организме человека (высокий процент хронизаций
инфекции). Оценку гетерогенности индивидуальной популяции HCV
принято проводить на основании регистрации числа генетических
вариантов HVR1 вирусного генома методами гетеродуплексного
67
анализа или
гетерогенности
SSCP. Клиническое значение высокого уровеня
индивидуальной популяции HCV по HVR1 подлежит
•очнению.
СИНДРОМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ.
1. Печеночно-клеточная недостаточность
Печеночная клетка (гепатоцит) выполняет целый ряд функций при
сохранном дольковом и балочном строении (архитектонике) печени. К
основным относится синтез белков, мочевины, обезвреживание
токсичных для организма веществ, которые всасываются в кишечнике,
участие в метаболизме лекарств, разрушение биологически активных
веществ (в том числе гормонов, цитокинов), участие в пигментном
обмене. При гибели значительной части паренхимы печени и/или
нарушении микроокружения гепатоцитов при нарушении
архитектоники печени, вышеуказанные функции начинают страдать, что
приводит к серьезным патофизиологическим и клиническим
последствиям. Таким образом, синдром печеночно-клеточной
недостаточности является одним из главных проявлений всей острой и
хронической патологии печени.
Недостаточность белково-синтетической функции печени
проявляется снижением синтеза большинства факторов свертывания
крови, что приводит к развитию геморрагического синдрома. Для
количественной оценки этих нарушений обычно определяют
протромбиновый индекс и уровень антитромбина III. Нарушается
синтез альбумина, что приводит к постепенному уменьшению его
концентрации в сыворотке крови, снижению онкотического давления и
развитию отечно-асцитического синдрома. В последнее время другим
факторам придается большее значение в патогенезе отечно-
асцитического синдрома у больных циррозом печени, роль
гипоальбуминемии при этом представляется не столь существенной,
важным является нарушение транспортных функций при развитии
68
гипоальбуминемии, поскольку многие вещества, в том числе лекарства
находятся в сыворотке крови в связанном с альбумином состоянии
Параллельно нарастанию гипоальбуминемии уменьшается активность
холинэстеразы сыворотки. В отечественной литературе при освещении
основных синдромов поражения печени часто необоснованно не
полагают различий между синдромом белково-синтетической
недостаточности и печеночно-клеточной недостаточности, сводя
последний исключительно к проявлениям первого.
Другими проявлениями печеночно-клеточной недостаточности
являются нарушение превращения аммиака в мочевину и уменьшение ее
синтеза, что наряду с другими факторами приводит к развитию
печеночной энцефалопатии. Выдыхаемый больным воздух может иметь
неприятный сладковатый запах, сравнимый с запахом фекалий или
мышиным запахом (fetor hepaticus)
С нарушением катаболизма гормонов и увеличением уровня
эстрогенов связывают появление «сосудистых паучков»
(телеангиоэктазий), наиболее часто выявляющихся в верхней половине
туловища выше линии, соединяющей соски, и на руках. В сочетании с
сосудистыми звездочками на тех же участках тела, чаще всего на лице,
может наблюдаться расширение множества хаотично расположенных
мелких сосудов. Оно напоминает расположение шелковых нитей на
американских долларовых банкнотах (симптом «долларовой
банкноты»). В областях тенора, гипотенора, подушечек и оснований
пальцев на ладонях и ступнях может наблюдаться характерная
гиперемия (пальмарная/плантарная эритема) Иногда встречается
непрозрачность ногтевого ложа, исчезновение ногтевых луночек
(симптом «белых ногтей»). У мужчин происходит феминизация, часто
развивается снижение либидо и потенции, возникает бесплодие. Яички
становятся мягкими, размер их уменьшается, происходит выпадение
волос в местах вторичного оволосения, формируется женский тип
оволосения лобка. У женщин нарушается овуляция, в пременопаузе
исчезают признаки женского телосложения, отложение жира в
69
молочных железах
и в области таза, развивается дисменоррея
ринекомастия
может развиваться у молодых мужчин с активным
гепатитом или циррозом неалкогольного происхождения, но чаще
НаблюДается У больных алкогольной болезнью печени или на фоне
длительной терапии спиронолактоном. Увеличение молочных желез
может быть болезненным, носить односторонний характер
В связи с нарушением способности гепатоцитов метаболизировать
билирубин развивается желтуха, которая может отражать печеночно-
клеточную недостаточность у больных с терминальными стадиями
хронических заболеваний печени, являясь признаком декомпенсации
болезни и плохого прогноза. Поскольку причин развития желтухи у
больных заболеваниями печени несколько, необходимо исключать
сопутствующие холестаз, гемолиз, реализацию наследственной
предрасположенности к нарушениям пигментного обмена на фоне
лекарственной терапии.
Участие нарушений функции гепатоцитов в развитии
гипердинамического типа кровообращения, а также печеночно-
легочного синдрома обсуждается ниже. Особым состоянием является
быстро прогрессирующая (фульминантная) печеночная
недостаточность.
2. Быстро прогрессирующая (фульминантная)
печеночная недостаточность
Фульминантная печеночная недостаточность (ФПН) представляет
собой клинический синдром, характеризующийся внезапным развитием
тяжелых нарушений функции печени у здорового до того человека.
Обычно она сопровождается энцефалопатией, коагулопатией,
метаболическими расстройствами, возможно развитие мультиорганной
недостаточности. Трей и Дэвидсон в 1970г. впервые выделили этот
синдром, определив условные границы развития основных проявлений
ФПН (печеночной энцефалопатии) в течение 8 недель с момента
появления первых признаков заболевания или желтухи. В дальнейшем
киническая классификация ФПН была изменена: выделены
70
фульминантная (появление энцефалопатии в пределах 2 недель)
субфульминантная (2-12 недель) и поздняя (8 - 24 недели от начала
заболевания) формы. Целесообразным признано также выделение
сверхострого (0-7дней), острого (8-28 дней) и подострого (5-12 недель)
течения ФПН. Эти классификации отражают различный прогноз и
терапевтическую тактику, способствуют стандартизации научных
исследований, важны при выработке показаний и определения сроков
пересадки печени, которая в настоящее время является основным
способом лечения большинства форм ФПН.
Типичным началом ФПН являются внезапное появление тошноты
и рвоты на фоне полного благополучия, быстрое развитие
энцефалопатии, с нарушением сна, ночными кошмарами, эйфорией. Эти
начальные проявления быстро сменяются заторможенностью,
скандированной речью, эпизодами дезориентации, развивается сопор, а
в дальнейшем - кома. Прогрессирование изменения сознания
сопровождается повышением мышечного тонуса, рефлексов, в
последующем мышечным клонусом, опистотонусом, децеребрационной
ригидностью, арефлексией. Эти проявления связаны с
прогрессирующим повышением внутричерепного давления,
приводящего к отеку мозга, и смерти при явлениях вклинения ствола
головного мога в большое затылочное отверстие. Для ФПН не
характерно развитие очаговой неврологической симптоматики. Желтуха
может запаздывать и появляться позже, чем развиваются основные
проявления ФПН. При ФПН (за исключением случаев болезни
Вильсона) не обнаруживаются признаки хронического заболевания
печени (телеангиоэктазии, асцит, гепато- и спленомегалия). Наоборот,
размеры печени обычно малы и могут уменьшаться в течение болезни за
счет развития массивных некрозов.
Ранним лабораторным признаком развития ФПН является
снижение протромбинового индекса, особенно резко выраженное при
передозировке ацетаминофена. Активность сывороточных
аминотрансфераз претерпевает быструю динамику: значительно
71
овЬПпается в первые дни болезни и быстро уменьшается при гибели
большей части паренхимы печени на фоне нарастания уровня
билирубина (билирубин-ферментная диссоциация). Особенно быстрая
обратная динамика активности аминотрансфераз характерна для
иШемического повреждения печени. Высокая активность ЛДГ
характерна для лимфом печени и ишемического гепатита.
Два главных осложнения ФПН - гипогликемия и коагулопатия,
развивающиеся за счет быстрого снижения синтетической функции
печени. Гипогликемия может вносить вклад в нарушения сознания.
Коагулопатия в сочетании с тромбоцитопенией, развивающейся
вследствие снижения синтеза печеночных факторов тромбопоэза,
приводит к спонтанной кровоточивости. Уменьшение выработки
комплимента печенью, нарушение фагоцитоза приводят к развитию
бактериальных и грибковых инфекций у 80% больных ФПН на 2-5 сутки
заболевания. Диагностика инфекций у больных ФПН сложна: лихорадка
и лейкоцитоз отсутствуют у 30% больных. Ключом к диагностике
инфекций является нестабильность гемодинамики. Из возбудителей
преобладают золотистый и коагулазо-негативные стафилококки,
кишечная палочка. Экспериментально доказана транслокация бактерий
через кишечную стенку в условиях ФПН. Часто наблюдается
эндотоксинемия, которая приводит к
провоспалительных цитокинов (фактора
интерлейкина-6), под воздействием
эндотелиальная NO-синтетаза и другие вазодилататорные системы. Это
приводит к развитию синдрома гипердинамической циркуляции
(снижение периферического сопротивления, увеличение сердечного
выброса, снижение среднего артериального давления), вследствие чего
увеличивается артерио-венозное шунтирование крови в
микроциркулятором русле, развивается тканевая гипоксия,
Лакгпатацидоз. Для поддержания системного артериального давления
активируются прессорные системы (симпатико-адреналовая, ренин-
ангиотензин-альдостероновая) и уменьшается выработка почечных
увеличению выработки
некроза опухоли а,
которых активируется
72
вазодилататоров (простагландинов Е), что приводит к почечной
вазоконстрикции и развитию функциональной почечной
недостаточности (почечно-печеночного синдрома). В рамках
проявлений мультиорганной недостаточности могут наблюдаться
синдром дыхательных расстройств взрослого, в 5% случаев
геморрагический панкреатит.
Причины развития ФПН разнообразны. Рассмотрим их в рамках
тех типов гистологической картины повреждения печени, которую они
вызывают.
1)	. Центролобулярные некрозы наиболее типичны для отравления
ацетаминофеном (парацетамолом), являющимся основной причиной
ФПН в Великобритании. Токсичность ацетаминофена может быть
обусловлена его передозировкой (обычно прием более 15г), избыточной
активностью системы цитохрома р450 (сопутствующий прием алкоголя
или барбитуратов) и уменьшением запасов глютатиона (голодание). К
особенностям этой формы ФПН можно отнести наличие «светлого
промежутка» между приемом препарата и появлением симптомов,
значительное снижение протромбинового индекса и часто нерезко
выраженную желтуху при чрезмерно высокой (до 10000 ЕД) активности
сывороточных аминотрансфераз. Олигурическая ОПН наблюдается в 1-
2% случаев передозировки ацетаминофена вследствие развития
канальцевых некрозов (прямой нефротоксичности препарата), при этом
за счет почечных потерь фосфатов может развиться гипофосфатемия.
2)	Массивные (мостовидные/мультилобулярные) некрозы
являются наиболее частым морфологическим субстратом ФПН, а
наиболее частой причиной их развития являются инфекции вирусами
гепатитов А, В, D, С, особенно - сочетанные инфекции.
Идиосинкратические реакции на лекарства (изониазид, галотан,
карбамазепин) можно отличить при гистологическом исследовании по
наличию холестаза той или иной степени выраженности от вирусного
повреждения. Серологическая диагностика вирусных гепатитов при
ФПН имеет особенности. Так, HBsAg и ДНК HBV могут отсутствовать в
73
сь1ВОротке и инфекция HBV диагностируется на основании
обнаружения ™-HBc IgM, которые могут быть единственным ее
сывороточным маркером. Анти-HCV встречаются в 80% случаев ФПН,
обусловленной HCV, необходимо исследование РНК HCV. Во всех
случаях обнаружения анти-НВс IgM у больных с ФПН необходимо
исследование анти-HDV. Ишемический гепатит начинается
центрилобулярным повреждением, которое в тяжелых случаях
распространяется на всю дольку. К лабораторным отличиям
ишемического повреждения от вирусного можно отнести
содружественное повышение активности аминотрансфераз (часто до
крайне высоких значений) и лактатдегидрогеназы. Для больных
герпетическим гепатитом, течение которого часто бывает очень
стремительным (особенно у беременных), характерны крайне высокие
показатели активности аминотрансфераз и незначительно выраженная
желтуха.
3)	Наконец, в ряде случаев ФПН, некрозы в печени могут
отсутствовать, а гепатоциты находятся в состоянии мелкокапельного
ожирения. В основе этой группы заболеваний, встречающихся
относительно редко, лежит повреждение митохондрий,
сопровождающееся нарушением 0-окисления жирных кислот и
аэробного гликолиза.
Синдром Рейе может являться прототипом в данной труппе
болезней. Он развивается у детей после любых вирусных инфекций,
особенно во время эпидемий. Его развитие связывают с использованием
салицилатов. Через 3-7 дней после гриппоподобного состояния у
ребенка появляется неукротимая рвота и прогрессирующие
неврологические расстройства, желтуха наблюдается редко. Жировая
печень беременных развивается обычно в конце III триместра,
характеризуется быстрым появлением основных симптомов ФПН,
которые подвергаются обратному развитию после родоразрешения.
Характерно незначительное увеличение активности аминотрансфераз
(менее ЗООЕД). Отравление грибами Amanita phalloid.es (ядом «бледной
74
поганки») связано с необратимым угнетением активности РНК-
полимеразы П, вызванным токсином а-аманитином. Отравление
проявляется тяжелыми болями в животе и водянистой диарреей через 6-
24 часа после употребления грибов. Смерть обычно наступает на 5-7
сутки болезни. Причиной ФПН, в основе которой лежит мелкокапельное
ожирение гепатоцитов, может являться реакция на лекарства
(вальпроевая кислота, тетрациклин, пирпрофен, амиодарон, зидовудин,
диданозин).
К более редким причинам митохондриальных цитопатий относят
генетические (дефицит карнитина, недостаточность ацил-КоД-
дегидрогеназы жирных кислот со средней и большой длиной цепи),
токсические (отравление гипоглицином, цереулидом), вирусные
(некоторые штаммы HDV в Южной Америке и Центральной Африке,
вирус желтой лихорадки), алкогольные. Описан синдром внезапной
смерти при хронической алкогольной интоксикации, обусловленный
системной митохондриальной недостаточностью, изменения
гепатоцитов носили характер пенистого жирового перерождения в
отсутствие признаков алкогольного гепатита и цирроза.
4)	Особой формой является ФПН, которой впервые проявляется
болезнь Вильсона, часто на стадии цирроза печени. Заподозрить эту
форму ФПН у больных молодого возраста можно на основании низких
показателей активности сывороточных аминотрансфераз (в пределах 5-
10 кратного увеличения), низкой активности ЩФ, гемолиза, низкого
уровня церулоплазмина. Обнаружение на роговице кольца Кайзера-
Флейшера позволит подтвердить диагноз, но его отсутствие
недостаточно для исключения болезни Вильсона. В этом случае
необходимо исследовать суточную экскрецию меди с мочой: при
болезни Вильсона она обычно повышена.
75
3. Портальная гипертензия
Другим ключевым синдромом хронической патологии печени
является портальная гипертензия. В систему воротной вены включают
все вены, по которым осуществляется отток крови от внутрибрюшной
части желудочно-кишечного тракта, селезенки, поджелудочной железы
и желчного пузыря. В норме в печень через воротную вену поступает до
3/4 от всего кровотока (остальная часть кровотока осуществляется
печеночной артерией). Под портальной гипертензией понимают
повышение давления в воротной вене более 5 mmHg. Портальная
гипертензия может развиваться вследствие внутри- или внепеченочной
обструкции. Каковы бы ни были причины развития синдрома
портальной гипертензии, его проявления универсальны: наблюдается
спленомегалия, развитие порто-системных коллатералей, асцит.
Спленомегалия является одним из ранних проявлений портальной
гипертензии, в ряде случаев селезенка достигает значительных размеров
(в норме длинник селезенки не более 12 см), ее функция усиливается,
что может проявляться повышенным разрушением клеток крови,
прежде всего тромбоцитов и нейтрофилов.
Одним из наиболее грозных осложнений синдрома портальной
гипертензии является кровотечение из варикозно расширенных вен
пищевода (ВРВП). Появление в нижней трети пищевода расширенных
вен настолько принципиально меняет прогноз больного, что
европейские и североамериканские согласительные конференции
экспертов в настоящее время предлагают разграничивать портальную
гипертензию на «клинически значимую» и «клинически незначимую»
на основании наличия или отсутствия ВРВП (при этом градиент
Давления в печеночных венах превышает 10 mmHg), и все проблемы,
связанные с портальной гипертензией часто сводятся только к вопросам
пР°филактики и остановки кровотечений. Нам сложно согласиться с
такой классификацией, поскольку и на более ранних стадиях развития
синдрома портальной гипертензии, до появления ВРВП, портальная
76
гипертензия вносит вклад в развитие целого ряда «клинически
значимых» состояний.
К другим порто-системным коллатералям относят коллатерали в
пупочной области передней брюшной стенки, иногда выраженные, с
развитием варикозных узлов («голова медузы»), коллатерали в области
прямой кишки с развитием варикозного расширения ее вен (геморроя),
варикозное расширение вен желудка, ободочной кишки. Особенно
выражено варикозное расширение вен желудка при внепеченочной
форме портальной гипертензии. При окклюзии на уровне селезеночной
вены спленомегалия достигает значительных размеров, формируются
варикозные изменения вен желудка, (которые иногда не регистрируют
при гастроскопии), ВРВП могут отсутствовать. При длительно
существующей портальной гипертензии развиваются не только
расширения крупных вен, но и застойные изменения в слизистой на
уровне микроциркуляторного русла (портальная гастропатия, еюно- и
колопатия). Порто-системные коллатерали могут формироваться в
круглой и серповидной связках печени, в спайках, послеоперационных
рубцах (эти симптомы могут быть выявлены при лапароскопии), вокруг
энтеро- и колостомы. Описано развитие коллатералей к легочным венам
(порто-пульмональное шунтирование).
Диагноз синдрома портальной гипертензии в развернутой стадии
может быть установлен на основании описанных выше клинических
проявлений. В начальных стадиях развития существенная роль в
диагностике портальной гипертензии отводится ультразвуковому
исследованию. УЗ-признаки портальной гипертензии подробно описаны
нами ранее. Всем больным с впервые установленным диагнозом
цирроза печени необходимо проводить ЭГДС. Это исследование
позволяет уточнить наличие и степень расширения ВРВП, а также
прогнозировать угрозу кровотечения из них. Помимо размера ВРВП
значимым является наличие эзофагита. Наиболее признанным способом
оценки риска первого кровотечения из ВРВП у больных циррозом
печени является индекс Эндоскопического Клуба Северной Италик
77
включающий три самостоятельных параметра: функциональный класс
тяжести поражения печени по классификации Чайлд-Пью, размер вен и
присутствие красных пятнышек на ВРВП, определяемых при
эндоскопии. При обнаружении ВРВП I степени ЭГДС целесообразно
повторить через 1-2 года для оценки скорости их увеличения. При
наличии ВРВП П-Ш степени ЭГДС в дальнейшем проводить
нецелесообразно в связи с высоким риском травмирования вен, следует
начинать первичную медикаментозную профилактику кровотечения.
К сожалению, обычно врачи уделяют мало внимания портальной
гастропатии, эндоскопические признаки которой могут быть
обнаружены в 80% случаев циррозов печени. Эти признаки нередко
трактуются врачами эндоскопических отделений и вслед за ними
клиницистами как проявления гастрита. При наблюдении за больными
циррозом печени в течение трех лет портальная гастропатия
обусловливает 10-15% хронических желудочно-кишечных кровопотерь
и 3% острых кровотечений. Наиболее признанной международной
классификацией, описывающей признаки портальной гастропатии,
является классификация Эндоскопического Клуба Северной Италии.
Согласно этой классификации при описании портальной гастропатии
эндоскопистам следует использовать термины', «мозаичные изменения
слизистой желудка» легкой, умеренной и тяжелой степени; «красные
точечные пятнышки» (плоские, менее 1 мм диаметром); «вишневые
пятна» (слегка выбухающие в просвет желудка повреждения размером
более 2мм); «черно-коричневые пятна» с неровным краем,
представляющие собой «старые» кровоизлияния в слизистую оболочку
желудка. «Мозаичные изменения слизистой желудка» описывают как
полигональные области, отграниченные друг от друга бело-желтым
несколько углубленным краем. При наличии в центре их красных
пятнышек изменения считают умеренной степени, если ареолы
полностью гиперемированы, изменения классифицируют как тяжелой
степени. Эти изменения могут наблюдаться в любом отделе желудка, но
чаще встречаются в проксимальных отделах. С клинической точки
78
зрения любые красные помарки (на мозаичном фоне), а также следы
кровоизлияний в слизистую оболочку желудка следует рассматривать
как проявления тяжелой формы портальной гастропатии, что требует
активной терапевтической тактики.
Другим клинико-эндоскопическим проявлением патологии
микроциркуляторного звена сосудов слизистой желудка, которое
следует отличать от портальной гастропатии, является расширение
сосудов, наблюдающееся чаще всего в антральном отделе желудка
(«антральная сосудистая эктазия»). Эти изменения встречаются не
только при портальной гипертензии, но и у больных склеродермией,
атрофическим гастритом. Эндоскопически они описываются как
«скопления красных пятен линейного или диффузного характера», в
последнем случае диагноз нуждается в гистологическом подтверждении
(фибринозные изменения расширенных сосудов, сопровождающиеся
тромбозами).
Предложен ряд классификаций синдрома портальной гипертензии
по анатомическому принципу. В зависимости от уровня окклюзии
выделяют:
1)	пресинусоидальную внепеченочную (подпеченочную)
форму, причинами развития которой является патология
крупных ветвей воротной вены и/или селезеночной вены,
2)	внутрипеченочную форму, причинами развития
которой являются различные заболевания печени и
3)	постсинусоидальную внепеченочную (надпеченочную)
форму, причинами развития которой помимо патологии
печеночных и нижней полой вены (синдром Бадд-Киари)
являются застойная сердечная недостаточность,
констриктивный перикардит.
Поскольку в большинстве случаев причиной развития синдрома
портальной гипертензии является цирроз печени, с клинической точки
зрения целесообразно выделять портальную гипертензию при циррозе
печени и иные формы портальной гипертензии. При циррозе печени в
79
азвитии портальной гипертензии главным образом участвует
синусоидальное звено за счет механического (узловая перестройка,
фиброз, микротромбоз) и динамического компонента (сокращение
миофибробластов, звездчатых клеток, гладкой мускулатуры стенки
сосудов), что является точкой приложения вазодилататоров,
применяемых для профилактики и остановки кровотечения из ВРВП. В
основе патологии крупных сосудов печени как правило лежит тромбоз
или сдавление из вне опухолевыми узлами. Среди заболеваний печени,
приводящих к развитию пресинусоидального блока, имеют значение
шистозомиаз, гранулематозные процессы в области портальных трактов,
врожденный фиброз печени. Постсинусоидальный внутрипеченочный
блок связан с хронической алкогольной интоксикацией и развитием
гиалинового склероза или с употреблением в пищу алкалоидов
пирролизидина, содержащихся в некоторых травах (веноокклюзионная
болезнь). К редким причинам формирования портальной гипертензии
относится фистула между печеночной артерией и воротной веной,
приводящая к шунтированию артериальной крови по градиенту
давления в воротное русло. Причиной такого анатомического дефекта
может явиться травма или ятрогения. Основные причины развития
синдрома портальной гипертензии перечислены в таблице 3.
Пресинусоидальные формы портальной гипертензии приводят к
ишемии печени, при длительном существовании которой возможна
узловая трансформация баз развития цирроза (узловая регенераторная
гиперплазия). Постсинусоидальная окклюзия, если не приводит к
смерти от осложнений портальной гипертензии в короткие сроки, - при
Длительном существовании приводит к формированию цирроза печени.
♦**
Печеночно-клеточная недостаточность и портальная гипертензия
являются ключевыми участниками патогенеза большинства серьезных
°сложнений, развивающихся у больных заболеваниями печени
различной этиологии. Выше мы изложили те клинические проявления,
80
которые связывают с развитием каждого из этих синдромов в
отдельности. Вместе с тем, имеется ряд патологических состояний, в
развитии которых играют роль как недостаточность функции клеток
печени, так и повышение давления в системе воротной вены К таким
состояниям относятся синдром печеночной (порто-системной)
энцефалопатии, синдром гипердинамической циркуляции, отечно-
асцитический, печеночно-легочный и печеночно-почечный синдромы
Таблица 3 Причины портальной гипертензии.
Пресинусоидальная форма
Внепеченочные причины'
♦ Тромбоз воротной вены
>	Миелопролиферативные заболевания
>	Врожденная недостаточность белков С и S
>	Оральные контрацептивы
>	Осложнения спленэктомии, других операций
♦ Сдавление воротной вены из вне
> опухоль, ретроперитонеальный фиброз
♦	Артериопортальные фистулы (травма)
♦	Увеличение кровотока через селезенку
Внутрипеченочные причины
♦ Шистосомоз
♦	Саркоидоз
♦	Первичный билиарный цирроз I-|t (прецирротическая
стадия)
♦	Идиопатическая портальная гипертензия
Синусоидальная форма
♦	Цирроз
♦	Длительный прием цитостатиков
♦	Интоксикация витаминами А и Д
Постсинусоидальная форма
♦	Острый алкогольный гепатит (гиалиновый склероз)
81
♦	Вено-окклюзионная болезнь
♦	Синдром Бадд-Киари
>	Мембраны печеночных и нижей памйгмШ1<
>	Антифосфолипидный синдром
>	Пароксизмальная ночная гемоглобинурИБгг
> Болезнь Бехчета
♦ Застойная сердечная недостаточность
♦ Констриктивный перикардит
4.	Печеночная (порто-системная) энцефалопатия	"*<*п •> >
Под понятием «печеночная» или «порто-системная»
энцефалопатия подразумевают комплекс неврологических и
психических нарушений, развивающихся у больных с нарушенной
функцией печени и/или вследствие образования порто-системных
коллатералей. Оба термина приемлемы в клинической практике,
поскольку считается, что вклад в развитие этого состояния вносят
порто-системное шунтирование и печеночно-клеточная
недостаточность. Согласно преобладающему механизму развития
выделяют «шунтовую» энцефалопатию у больных с относительно
сохранной функцией печени (в ряде руководств ее называют
хронической) и энцефалопатию у больных циррозами печени, в
развитии которой имеют значение оба механизма. «Шунтовая»
энцефалопатия появляется после операций порто-системного
шунтирования или при внепеченочных формах портальной гипертензии.
Особое место занимает энцефалопатия ALFA (от английского «acute
liver failure associated»), развивающаяся на фоне фульминантной
печеночной недостаточности, в происхождении которой главная роль
отводится нарастающему отеку мозга
Выделяют клинически выраженную и скрытую энцефалопатию. В
КЛинической картине выраженной энцефалопатии преобладают
изменения сознания, интеллекта и нарушение двигательных функций. К
82
ранним признакам нарушения сознания относятся нарушение сна
(дневная сонливость и бессонница ночью), больной утрачивает интерес
к окружающему (книги, газеты, телевизор), появляется фиксированный
взгляд, заторможенность, апатия, краткость ответов, монотонная речь.
Расстройства интеллекта характеризуются неспособностью больных
повторять элементарные действия (конструктивная апраксия),
нарушается почерк. К неврологическим проявлениям печеночной
энцефалопатии относятся утрата тонкой координации, маскообразное
лицо, гиперрефлексия, гипервентиляция, промахивание и интенционное
дрожание при проведении пальценосовой пробы, «хлопающий»
(«порхающий») тремор (астериксис). Дальнейшее нарастание
неврологической симптоматики и ухудшение сознания приводит к тому,
что больной реагирует только на очень сильные (болевые)
раздражители, появляется патологический симптом Бабинского, затем
развивается декортикационная ригидность, кома. Нарастание
проявлений печеночной энцефалопатии по стадиям представлено в
таблице 4. Поражение центральной нервной системы может затрагивать
не только головной, но и спинной мозг, приводя к развитию печеночной
миелопатии, наиболее ярким проявлением которой являются
параплегии. В этом случае, как правило, проявления энцефалопатии
менее выражены, в основе поражения спинного мозга лежит
демиелинизирующий процесс, поражение является малообратимым на
фоне стандартной терапии. После нескольких лет существования
хронической печеночной энцефалопатии у больных могут развиваться
симптомы поражения мозжечка и базальных ядер мозга,
сопровождающиеся паркинсонизмом. При этом тремор не зависит от
целенаправленности движений (не интенционный). В патогенезе такого
развития симптоматики придают значение отложению марганца в
базальных ядрах, которое хорошо визуализируется при проведении
магнитно-резонансной томографии (Т1-взвешенный режим).
83
Таблица 4. Стадии печеночной энцефалопатии
Стадия	Признаки
'Латентная	Нарушение выполнения психометрических тестов
	Нарушение сна, тремор, дисфория, нарушения координации
п	Заторможенность, дезориентация, неадекватное поведение, астериксис, дизартрия, сосательный, хоботковый рефлексы
III	Сопор, патологические рефлексы (Гордона, Бабинского, Жуковского), миоклонии, гипервентиляция
IV	Кома, децеребрационная ригидность
Диагностика выраженной печеночной энцефалопатии
основывается в первую очередь на клинических проявлениях,
инструментальные методы исследования имеют скорее
исследовательское, чем клиническое значение, в связи с их
инвазивностью (исследование аммиака в артериальной крови, глутамина
в цереброспинальной жидкости), невысокой специфичностью
(электроэнцефалография, компьютерная и магнитно-резонансная
томография), высокой стоимостью (эмиссионно-позитронная
томография).
Следует помнить, что большинство симптомов данного состояния
неспецифичны и могут являться проявлениями другой патологии.
Дифференциальный диагноз синдрома нарушенного сознания и комы
проводится с другими метаболическими и неврологическими
расстройствами, при наличии известного врачу заболевания печени в
анамнезе появление вышеперечисленных симптомов более вероятно
является проявлением печеночной энцефалопатии. К другим причинам
энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени
относятся гипоксия, гипо- и гипергликемия, метаболический ацидоз,
сепсис, повышение внутричерепного давления, кровоизлияния в
головной мозг, электролитные расстройства. Особо следует отметить
возможность развития алкогольного психоза у больных с алкогольной
болезнью печени, для которого характерны яркие зрительные
84
галлюцинации, гиповентиляция, профузное потоотделение. Могут
появиться судороги, развиться стойкие асимметричные нарушения
двигательных функций. Все вышеперечисленные проявления не
характерны для печеночной энцефалопатии. Даже такой симптом как
астериксис не является специфичным для печеночной энцефалопатии,
но может наблюдаться при повреждении ствола мозга, полицитемии,
гиперкапнии, отравлении салицилатами.
Клинически выраженная энцефалопатия как правило развивается
под воздействием провоцирующих факторов и в большинстве случаев
обратима. К таким факторам относятся инфекции, желудочно-кишечные
кровотечения, передозировка слабительных, мочегонных средств,
приводящая к развитию гипокалиемического алкалоза, избыточное
потребление белка, запоры, нарастание почечной недостаточности и
повторные поражения печени, известное или неизвестное врачу
использование психотропных препаратов (снотворных,
транквилизаторов).
В последнее время все большее внимание уделяется скрытой
(субклинической, латентной) энцефалопатии, которая является
постоянным фоном, сопровождающим хронические заболевания
печени, и по данным ряда авторов - одним из наиболее частых
проявлений болезни. По оценкам различных исследователей
распространенность скрытой печеночной энцефалопатии у больных
циррозами печени составляет более 50%. Скрытая энцефалопатия часто
является стадией, которая предшествует развитию клинически
выраженной энцефалопатии и оказывает отрицательное влияние на
качество жизни и повседневную активность больных, например, на
управление автомобилем, или выполнение работы. Скрытая
энцефалопатия может являться ответственной за проявления
астенического синдрома, так называемой «печеночной лени».
Длительно существующие порто-системные шунты могут привести к
развитию необратимых изменений головного и спинного мозга. Эти
85
соображения диктуют необходимость раннего целенаправленного
выявления и коррекции скрытой печеночной энцефалопатии.
Для диагностики скрытой печеночной энцефалопатии было
испытано множество проб. Использовались рисованные фигуры,
обычно - звезды Дэвидсона, оценка почерка, предложение
последовательно вычитать семь из ста, другие арифметические
упражнения, изображение различных фигур при помощи палочек или
спичек. Все эти пробы обладают плохой воспроизводимостью, не
позволяют провести количественную оценку, наблюдается тенденция к
обучаемости больных. Для преодоления указанных сложностей был
предложен ряд психометрических тестов, позволивших формализовать
оценку степени энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями
печени. Эти тесты использовались в психиатрии как показатели
органического поражения мозга или для дифференциальной
диагностики органических расстройств и функциональных психических
нарушений. Они значительно отличаются друг от друга по простоте и
скорости выполнения, по степени обучения персонала и
воспроизводимости. Однако, оценка чувствительности и специфичности
этих тестов затруднена в связи с отсутствием «золотого стандарта».
В настоящее время для выявления скрытой печеночной
энцефалопатии наиболее часто используют тест связи чисел
(видоизмененный тест Рейтана), тест «цифра-символ», тест линии. При
выполнении теста связи чисел пациент соединяет линией числа от 1 до
25, напечатанные определенным образом на листе бумаги. Оценивается
время, затраченное на выполнение теста, включая время, необходимое
Для исправления ошибок, которое по данным зарубежных авторов для
госпитального контроля составляет не более 40 секунд. Согласно
данным российских исследователей это время несколько больше и
составляет 65 секунд. Тест «цифра-символ» предназначен для оценки
скорости и точности движений. Обследуемому предлагают набор цифр
от 1 до 9, каждая из которых ассоциирована с определенным символом,
и дают задание заполнить пустой бланк символами, которым
86
соответствует каждая из цифр. Тест прерывают через 40 секунд.
Итоговый результат выражают в процентах.
Патогенез печеночной энцефалопатии не ясен. В исследованиях
показана дисфункция различных нейромедиаторных систем,
возникающая вследствие попадания в системный кровоток веществ,
которые в норме, всасываясь в кишечнике, обезвреживаются печенью. К
таким веществам в первую очередь относят аммиак, меркаптаны,
фенолы, жирные кислоты. Морфологическим субстратом при развитии
печеночной энцефалопатии является отек и повреждение астроцитов.
Предложен ряд теорий, объясняющих возникновение печеночной
энцефалопатии, но ни одна из них не является исчерпывающей. В то же
время, появление этих теорий способствовало появлению различных
терапевтических подходов в коррекции нарушений, возникающих
вследствие печеночной энцефалопатии.
5.	Синдром гипердинамической циркуляции и нарушение
водного балланса.
Под гипердинамической циркуляцией, возникающей у больных
циррозом печени, понимают нарушения центральной и органной
гемодинамики вследствие избыточной активации вазодилататорных
систем и компенсаторного повышения концентрации
вазоконстрикторов в сыворотке крови, чувствительность к которым
гладкой мускулатуры большинства сосудов резко снижена
(гипореактивность).
Причины, приводящие к появлению высоких концентраций
вазодилататоров в сосудистом русле, не установлены. Предполагают,
что выработка оксида азота (NO), простагландинов, вазоактивного
интестинального пептида возрастает вследствие синусоидальной
портальной гипертензии. С другой стороны, часть вазодилататоров
может избегать разрушения в печени за счет печеночно-клеточной
недостаточности или порто-системного шунтирования. Системная
эндотоксинемия, наблюдающаяся у больных циррозом печени,
87
вызывает увеличение концентрации фактора некроза опухоли а
(фНОа), который в свою очередь вызывает индукцию КтО-синтетазы-2.
Среди вазодилататорных систем, участвующих в развитии синдрома
гипердинамической цикуляции, обсуждаются белок, связанный с геном
кальцитонина, адреномедуллин, желчные кислоты.
Артериолярная вазодилатация и снижение общего
периферического сопротивления (ОПС) приводит к снижению
артериального давления, повышению частоты сердечных сокращений,
увеличению сердечного выброса. Несмотря на увеличение сердечного
выброса, ответ кардиомиоцитов желудочков на физиологические и
фармакологические стимулы притупляется. Это состояние в зарубежной
литературе получило название «цирротической кардиомиопатии».
Сократимость миокарда желудочков у больных циррозом печени
страдает также в результате воздействия интерлейкинов и ФНОа, солей
желчных кислот. Стойкое увеличение содержания в плазме
норадреналина у больных циррозом печени приводит к повреждению
миокарда и уменьшению чувствительности ^-адренорецепторов. Этот
феномен получил название «катехоламиновой кардиомиопатии».
Развивается диастолическая дисфункция левого желудочка и скрытая
форма сердечной недостаточности, которая компенсируется снижением
постнагрузки в рамках сниженного ОПС, но может проявиться на фоне
инфузии прессоров (в частности, ангиотензина II).
С другой стороны, артериолярная вазодилатация и
компенсаторная активация вазоконстрикторных систем приводит к
задержке натрия и воды, гипонатриемии разведения, ухудшению
кровотока в почках и развитию печеночно-почечного синдрома.
Гипердинамическая циркуляция большей или меньшей степени
выраженности выявляется у большинства больных
декомпенсированным циррозом печени. Страдает не только системный,
но и органный кровоток. Несмотря на то, что в целом периферическое
сопротивление сосудов снижено, имеются области гипоперфузии и
гиперперфузии, то есть функциональные участки с высоким (почки) и
88
низким (органы брюшной полости) сосудистым сопротивлением.
Нарушения кровотока в сосудах легких (печеночно-легочный синдром)
и в почках (печеночно-почечный синдром) подробно рассматриваются
ниже. Нарушения церебрального кровотока и кровотока в сосудах кожи
и скелетной мускулатуры менее изучены, их клиническое значение
подлежит уточнению. В целом можно говорить о многоорганном
нарушении кровообращения у больных циррозом печени.
Другой стороной артериолярной вазодилатации являются
нарушения гомеостаза жидкости, сопровождающиеся увеличением
объема плазмы, циркулирующей преимущественно вне центральных
сосудов. Наблюдаются задержка воды, относительная гипонатриемия
(разведения) и развитие отечно-асцитического синдрома. Среди
непосредственных механизмов, ответственных за снижение выделения
жидкости, не связанного с экскрецией натрия, и формирование
гипонатриемии разведения обсуждают избыток вазопрессина, который с
одной стороны не достаточно быстро разрушается в пораженной
печени, с другой - высвобождается в избыточном количестве за счет
неосмотической (барорецепторной) стимуляции. В норме
высвобождение аргинин-вазопрессина регулируется осмоляльностью
плазмы по механизму обратной связи. Гипоосмоляльность наблюдается
у большинства больных циррозом с гипонатриемией, однако
концентрация сывороточного вазопрессина повышена в ответ на
артериолярную вазодилатацию (компенсаторно). Кроме того,
уменьшается синтез почками простагландинов, которые подавляют
стимулированную вазопрессином задержку жидкости. Наконец,
наблюдается снижение доставки клубочкового фильтрата к дистальным
сегментам нефрона, где происходит разведение мочи, что обусловливает
резистентность сосудов к действию альдостерона и натрий-
уретического фактора предсердий. Общее содержание натрия в
организме не снижено, но за счет неспособности почек в условиях
артериолярной вазодилатации выделять избыток воды и увеличения
объема внеклеточной жидкости развивается гипонатриемия разведения.
89
У некоторых больных гипонатриемия протекает бессимптомно, у
других возможно появление анорексии, головных болей, нарушения
концентрации внимания, сонливости, тошноты, рвоты и редко - судорог.
В большинстве случаев бывает трудно установить, связаны ли эти
симптомы с гипонатриемией или другими осложнениями болезни.
6.	Отечно-асцитический синдром
Асцит у больных циррозом печени формируется как следствие
нарушения функции почек, приводящего к задержке натрия и воды,
последующего увеличения объема внеклеточной жидкости, а также
портальной гипертензии, приводящей к задержке жидкости в брюшной
полости через увеличение образования лимфы. Повышенная
реабсорбция натрия канальцами почек вызвана главным образом
гиперальдостеронизмом, сопровождающимся увеличением
чувствительности клеток канальцевого эпителия к альдостерону и
увеличением активности симпатической нервной системы в почках.
Задержка натрия является достаточным фактором для формирования
асцита у больных циррозом печени даже при отсутствии других
факторов (задержка жидкости, гипоальбуминемия).
Задержка натрия и воды у больных циррозом печени может
приводить к появлению отеков ног. Одышка у больных с асцитом может
быть вызвана высоким стоянием и уменьшением экскурсии диафрагмы,
а также гидротораксом, чаще правосторонним. Гидроторакс может быть
единственным проявлением отечно-асцитического синдрома. Его
наличие объясняют анатомическими дефектами в диафрагме.
Асцит выявляют при перкуссии живота пациента в положении
стоя, а также лежа на спине. Наличие укорочения перкуторного звука во
фланках, которое исчезает при повороте больного на противоположный
бок свидетельствует о наличии не менее 1500мл жидкости в брюшной
полости. Ультразвуковое исследование позволяет выявить объем до
100мл.
Самой частой причиной асцита (80% случаев) является цирроз
печени. Помимо данных анамнеза, могущих указывать на возможное
90
заболевание печени, у больных с асцитом неясного происхождения
необходимо уточнять наличие в прошлом туберкулеза, рака, прицельно
выявлять признаки сердечной недостаточности.
Для уточнения причины асцита в диагностически неясных случаях
наиболее важным явяется иследование асцитической жидкости.
Больным циррозом печени, кроме того, показано исследование
асцитической жидкости для исключения латентно протекающей
инфекции в брюшной полости. Наиболее чувствительным и
специфичным (97%) показателем, позволяющим разграничить асцит
«портального» и «непортального» происхождения является
сывороточно-асцитический градиент альбумина. Если разница между
концентрацией альбумина в сыворотке и асцитической жидкости >
11 г/л, у больного асцит вызван портальной гипертензией, если меньше,
чем 11 г/л - связан с иными причинами В случае подтверждения
«портального» происхождения асцита необходимо убедиться в наличии
у больного цирроза печени, исключить внепеченочные причины
развития портальной гипертензии, синдром Бадд-Киари.
Информативным является ультразвуковое исследование с
допплерографией. Для исключения инфекции в брюшной полости
достаточным бывает подсчет полиморфноядерных клеток: если их
количество превышает 250 в мм3, бактериологическое исследование
асцитической жидкости дает рост культуры в 80% случаев. Таким
образом, подсчет количества полиморфноядерных лейкоцитов и
определение сывороточно-асцитического градиента альбумина является
достаточным в большинстве случаев. Дальнейшие исследования
необходимо проводить только при наличии серьезных подозрений.
Цитологическое исследование позволяет выявить атипичные клетки
только в 7% случаев карциноматоза брюшины, а чувствительность
мазков на туберкулезную палочку около 0% (!). Бактериологическое
исследование асцитической жидкости позволяет обнаружить туберкулез
в 50% случаев. Следует помнить, что 5% больных с асцитом имеют
более одной причины его развития (цирроз и туберкулез, цирроз и
91
карциноматоз). Геморрагический асцит у больного циррозом печени
подозрителен на наличие гепатоцеллюлярной карциномы, может
наблюдаться при других опухолях (рак яичника, мезотелиома). К
другим причинам асцита относятся панкреатит, нефротический
синдром, застойная сердечная недостаточность, диагностика которых не
представляет обычно затруднений.
7.	Печеночно-почечный синдром
Под печеночно-почечным синдромом (ППС) часто понимают
любые сочетанные поражения печени и почек, трактуя его
неоправданно широко. Вместе с тем, это грозное и, как правило,
необратимое в отсутствие пересадки печени осложнение терминальной
стадии цирроза печени имеет свои четко очерченные клинические
проявления и должно быть разграничено от других состояний, при
которых почки и печень вовлекаются одновременно в патологический
процесс. ППС представляет собой прогрессирующую почечную
недостаточность функционального характера, наблюдающуюся у
больных циррозом печени с асцитом (реже при ФПН), при которой
почки морфологически не изменены. ППС может быть рассмотрен как
конечная стадия патофизиологических событий, ведущих к задержке
натрия и воды у больных циррозом печени. В основе ППС лежит
тяжелая вазоконстрикция сосудов почек, наиболее выраженная в
корковых отделах в ответ на системную артериолярную вазодилатацию
и компенсаторную активацию вазоконстрикторных систем.
Клиническая картина ППС характеризуется быстрым снижением
функции почек на фоне нарастающей олигурии (<500мл/сут),
гиперкалиемии, гипонатриемии разведения (<130мэкв/л). Для ППС
характерно резкое снижение суточной экскреции натрия с мочой
(<10мэкв/л), осмоляльность мочи обычно превышает осмоляльность
плазмы, мочевой осадок отсутствует или минимальный, протеинурия
менее 500 мг/сут, удельный вес мочи сохраняется нормальным или
снижается незначительно. Снижение скорости клубочковой фильтрации
92
обычно опережает увеличение концентрации мочевины сыворотки4.
Развитие ППС у больного циррозом печени с желтухой, устойчивым к
мочегонным препаратам асцитом, энцефалопатией часто бывает
спровоцировано приемом нестероидных противовоспалительных
препаратов, парацентезом, инфекцией, желудочно-кишечным
кровотечением, хирургическим вмешательством.
Необходимо дифференцировать ППС от других форм острой
почечной недостаточности (ОПН), в частности от преренальной формы
ОПН и острого канальцевого некроза, прогноз при которых более
благоприятный. Необходимо провести ультразвуковое исследование для
исключения обструкции мочевыводящих путей, паренхиматозного
заболевания почек. При остром канальцевом некрозе страдает
концентрационная функция почек, что приводит к гипернатриурии
(>30мэкв/л), увеличению фракционной экскреции натрия (>1,5%),
уменьшению отношения креатинина мочи к креатинину плазмы (<30).
Острый канальцевый некроз может не приводить к развитию олигурии,
а осмоляльность мочи приблизительно соответствует осмоляльности
плазмы. Характерно присутствие в моче £2-микроглобулина - маркера
повреждения канальцев, мочевой осадок богат цилиндрами, эпителием
почечных канальцев. Развитию острого канальцевого некроза у больных
циррозом печени часто способствует назначение аминогликозидов
Следует помнить о том, что преходящее нарушение функции почек
может наблюдаться у трети больных со спонтанным бактериальным
перитонитом. На фоне лечения антибактериальными препаратами
функция почек нормализуется.
Сложнее бывает разграничить ППС от преренальной почечной
недостаточности, при которой осмоляльность мочи, экскреция натрия,
соотношения концентраций креатинина и мочевины в сыворотке и моче
не отличаются от таковых у больных ППС. Преренальная олигурия у
больных циррозом печени часто бывает спровоцирована резкой
дегидратацией на фоне передозировки диуретиков, слабительных,
4 Синтез креатинина и мочевины у больных циррозом печени, как правило, снижен
93
неукротимой рвоты; функция почек улучшается на фоне восполнения
объема циркулирующей крови. При ППС введение альбумина и других
растворов, замещающих плазму, не приводит к нормализации функции
почек.
Наконец, следует помнить о возможности гломерулонефрита у
больных циррозом печени. Так, мембранозный и мезангиокапиллярный
нефрит, поражение почек в рамках узелкового периартериита могут
наблюдаться при хронической инфекции HBV. Развитие
криоглобулинемического нефрита характерно для инфекции HCV.
Мембранозный нефрит является одним из осложнений аутоиммунного
гепатита, или лечения D-пеницилламином болезни Вильсона. IgA-
нефропатия часто наблюдается у больных алкогольным циррозом.
8.	Печеночно-легочный синдром.
Также, как и ППС, печеночно-легочный синдром (ПЛС)
представлят собой строго очерченный патофизиологический и
клинический симптомокомплекс, связанный с формированием
патологического артерио-венозного шунтирования в сосудах легких,
нарушений вентиляционно-перфузионных отношений и артериальной
гипоксемии со сниженным вазоконстрикторным ответом легочных
сосудов на гипоксию у больных с выраженной печеночно-клеточной
недостаточностью В понятие ПЛС не следует включать другие
состояния при которых возникает дыхательная недостаточность у
больных заболеваниями печени, в том числе, порто-пульмональное
шунтирование и легочную гипертензию. ПЛС может быть выявлен у
трети больных циррозами печени, но часто остается нераспознанным
вследствие плохого знания врачами его основных проявлений. Обычно
больные предъявляют жалобы на одышку, которая может уменьшаться в
положении лежа (платипноэ\ при осмотре может быть обнаружен
«теплый» цианоз, изменения дистальных фаланг пальцев по типу
«барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол». У больных с
большим количеством телеангиоэктазий проявления ПЛС, а также
синдрома гиперкинетической циркуляции обычно более выражены.
94
Телеангиоэктазии могут быть выявлены при торакоскопии или при
аутопсии на поверхности плевры. По-видимому, в основе появления
телеангиоэктазий (дилатация артериол кожи) и развития указанных
синдромов (дилатация сосудов легких, системная вазодилатация) лежат
близкие патогенетические механизмы. У больных ПЛС нарушения
внешнего дыхания как правило, незначительны. Могут наблюдаться
небольшие рестриктивные нарушения, бронхиальная обструкция не
характерна и требует поиска иных, не связанных с ПЛС, причин
развития дыхательной недостаточности. Диффузионная способность
обычно снижена из-за снижения фактора переноса и нарушения
вентиляционно-перфузионных соотношений. Предполагают, что часть
легочных сосудов, особенно в нижних долях легких расширена
настолько, что нарушается геометрия соотношения альвеолы и
капилляра, необходимая для оптимального газообмена. Молекулы
кислорода не успевают за слишком короткое время достигнуть центра
расширенного сосуда и оксигенировать эритроциты. Эта ситуация еще
более усугубляется при физической нагрузке. Гипоксемия у больных с
ПЛС приводит к развитию дыхательного алкалоза, который плохо
компенсируется. При дыхании чистым кислородом быстро наступает
значительное увеличение насыщения артериальной крови кислородом
(РаОг возрастает во много раз), но РаСО2 остается низким. Несмотря на
значительный дыхательный алкалоз и увеличенную минутную
вентиляцию легких, гипервентиляция у больных ПЛС может не
бросаться в глаза. Одной из теорий, объясняющих развитие
гипервентиляции и дыхательного алкалоза у больных циррозом печени
с ПЛС, является гормональная. У больных с ПЛС, как при
гипервентиляции у беременных, в сыворотке крови повышены
концентрации прогестерона и эстрадиола, разрушение которых
замедлено в пораженной печени (печеночно-клеточная
недостаточность). Осложняет течение болезни при ПЛС появление
метаболического алкалоза вследствие рвоты, гиперальдостеронизма или
предозировки диуретиков. В этих случаях алкалоз становится
95
декомпенсированным, поскольку дыхательные механизмы компенсации
(снижение частоты дыханий с последующей гиперкапнией) остаются
блокированными.
Другой особенностью гипоксемии при ПЛС является ортодеоксия
- ухудшение насыщения кислородом артериальной крови при переходе
из горизонтального положения в вертикальное. Платипноэ и
ортодеоксия связаны с преимущественным кровотоком через артерио-
венозные шунты и расширенные легочные сосуды с ухудшенными
вентиляционно-перфузионными соотношениями в вертикальном
положении. В ряде случаев патологическое расширение сосудов легких
и артерио-венозные шунты удается обнаружить при
рентгенологическом исследовании или компьютерной томографии.
Доля шунтируемой крови может достигать 70% от сердечного выброса.
Для диагностики шунтов применимы эхокардиография с контрастным
усилением, перфузионное сканирование легких с
макроаггрегированным альбумином, меченным радиоактивным
технецием или, в крайних случаях, легочная ангиография.
Патогенез нарушений легочного кровотока (ПЛС) имеет много
общего с патогенезом системной гипердинамической циркуляции, и по-
видимому, является частью общей палитры нарушений кровотока и
задержки жидкости у больных с выраженной печеночно-клеточной
недостаточностью. Появление множественных участков патологически
расширенных сосудов легких со сниженным сопротивлением
сосудистой стенки и плохим ответом на вазоконстрикторные стимулы (в
том числе на гипоксию) связывают с большим количеством
вазодилататоров, которые образуются в условиях портальной
гипертензии и с неспособностью пораженной печени к их
своевременной инактивации. Длительная циркуляция вазоактивных
веществ приводит к ремоделированию легочных сосудов и
формированию стойких участков патологического расширения и
артерио-венозных шунтов. Обсуждается роль таких вазодилататоров как
простагландины, вазоактивный интестинальный пептид, кальцитонин,
96
вещество Р, глюкагон, натрий-уретический фактор, фактор
активации тромбоцитов. В легочном сосудистом русле у больных
циррозами печени увеличиваются популяции макрофагов, активно
вырабатывающих NO, что приводит к снижению сосудосуживающего
ответа на ангиотензин II. Возможно также, что увеличивается
инактивация вазоконстрикторов, таких как эндотелии, тирозин,
серотонин.
***
Таким образом, печень играет важную роль в регулировании
органного и системного сосудистого тонуса. Парадокс,
характеризующий гемодинамику и балланс жидкости при циррозе
печени заключается в том, что несмотря на избыток жидкости в
организме, с функциональной точки зрения у больных циррозом печени
наблюдается гиповолемия. Блок «печеночных» синдромов,
описывающий изменения гемодинамики и балланса жидкости при
циррозе печени (синдром гипердинамической циркуляции, печеночно-
легочный, печеночно-почечный, отечно-асцитический синдромы и
гипонатриемия разведения) непосредственно связан с краеугольными
синдромами патологии печени - синдромами печеночно-клеточной
недостаточности и портальной гипертензии через механизм
артериолярной вазодилатации. В патогенезе указанных нарушений
обсуждается роль большого числа веществ, обладающих
сосудорасширяющими свойствами. По-видимому, в разных органных
бассейнах и в центральном кровотоке роль отдельных систем регуляции
сосудистого тонуса различна. Причины развития неконтролируемой
вазодилатации, резистентности сосудистой стенки к действию
вазоконстрикторных систем требуют уточнения. Следствием этих
нарушений является цепь событий, ведущая к перераспределению
объемов внеклеточной жидкости, снижению среднего артериального
давления, развитию устойчивого к мочегонной терапии асцита и
необратимой почечной недостаточности.
97
9.	Синдром холестаза
Под холестазом понимают уменьшение или отсутствие
поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие
нарушения секреции желчи гепатоцитами или патологии любого
участка желчевыводящих путей от билиарного полюса гепатоцита до
фатерова соска. При этом в связи с замедлением оттока желчи
происходит накопление ее в гепатоцитах и желчных путях, уменьшение
выделения воды и основных компонентов желчи (билирубина, желчных
кислот) в кишечник. Таким образом, с одной стороны, происходит
задержка в крови компонентов, которые в норме выделяются в желчь. С
другой стороны, отсутствие основных составляющих желчи в
кишечнике приводит к нарушению образования мицелл,
эмульгирования и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов,
стеаторрее, остеопении.
В патогенезе возникновения кожного зуда при холестазе помимо
задержки желчных кислот обсуждают участие неизвестных к
настоящему времени веществ, которые синтезируются печенью и
выделяются в желчь. В пользу этого свидетельствует спонтанное
исчезновение зуда в ряде случаев в терминальных стадиях хронических
холестатических заболеваний (печеночно-клеточной недостаточности).
В эксперименте было показано участие опиатной системы в появлении
кожного зуда. (У крыс при перевязке общего желчного протока
увеличивалась выработка проэнкефалина пролиферирующим эпителием
желчных протоков). В ряде случаев антагонисты опиатных рецепторов
эффективны в лечении кожного зуда у больных с синдромом холестаза.
Из лабораторных признаков холестаза главным является
содружественное повышение активности ЩФ и ГГТ. Иногда
наблюдается диспропорция в увеличении активности этих ферментов:
существенное повышение ЩФ (печеночной и протоковой фракций) при
незначительном увеличении активности ГГТ. У ряда больных
хроническими заболеваниями печени встречается кожный зуд при
отсутствии синдрома холестаза. Следует обратить особое внимание, что
98
кожный зуд при поражении печени может быть объяснен только
наличием холестаза Других «печеночных» причин для развития зуда
кожи не известно При нормальных показателях ЩФ и ГГТ наличие
клинически значимого холестаза маловероятно, и отнесение кожного
зуда в рамки заболевания печени в этих условиях не состоятельно. По-
видимому, у таких больных зуд имеет иные, не связанные с
заболеванием печени причины.
Ксантомы (и ксантелазмы) появляются при длительном
повышении концентрации общих липидов в сыворотке более 450 мг/100
мл (11,6 ммоль/л). Они могут исчезать при разрешении обструкции или
при развитии печеночно-клеточной недостаточности вследствие
уменьшения синтеза холестерина печенью. Туберозные ксантомы
появляются при длительном существовании гиперлипидемии на
разгибательных поверхностях запястий, локтевых сгибах, лодыжках,
коленях и на ягодицах. В ряде случаев ксантомы могут образовываться
в костях, сухожильных влагалищах и периферических нервах. Иногда
скопления ксантомных клеток обнаруживают в печени.
Желтуха при холестазе обусловлена накоплением в сыворотке
главным образом прямого (связанного) билирубина, выделение
которого с мочой изменяет ее цвет на более темный («цвет темного
пива»). Нарушение выделения желчи в кишечник приводит к тому, что
стул не окрашивается билирубином и приобретает более светлый,
глинистый оттенок (ахоличный стул).
Нарушение всасывания витамина К может проявиться клинически
уже на 3-ий день холестаза: геморрагические проявления являются
следствием уменьшения синтеза К-зависимых факторов свертывания
крови (II, VII, IX, X). Недостаток витамина А появляется позднее, при
длительно существующем холестазе и проявляется снижением
адаптации зрительного аппарата к сумеркам {гемералопия). Недостаток
витамина Е клинически проявляется в основном у детей явлениями
периферической нейропатии, мозжечковой атаксии и дистрофии
сетчатки.
99
Остеопения, развивающаяся при холестазе (печеночная
остеодистрофия) является результатом как остеопороза, так и
остеомаляции, однако явления остеопороза преобладают. В норме
существует балланс между остеолизом и формированием новой кости -
постоянно происходит ремоделирование костной ткани. Остеопороз
характеризуется потерей костного матрикса и минеральных
составляющих кости. Происходит усиление рассасывания кости и
торможение костеобразования. Механизмы этих процессов к
настоящему времени не известны. Предполагают, что в патогенезе
играют роль недостаток витамина Д и кальция, гормональные факторы,
билирубин.5Пересадка печени приводит к увеличению плотности кости.
Клинически печеночная остеодистрофия может долгое время протекать
скрыто или проявляться костными болями, спонтанными переломами
ребер, компрессией позвонков, что может приводить к стойким
деформациям скелета, укорочению роста.
При всех формах холестаза происходит нарушение выделения и
накопление меди гепатоцитами в концентрациях, сравнимых с
наблюдаемыми при болезни Вильсона. В ряде случаев на роговице
можно наблюдать кольцо Кайзера-Флейшера. Накопление меди при
холестазе в отличие от болезни Вильсона не является гепатотоксичным.
В	результате	снижения	активности
лецитинхолестеринацилтрансферазы происходит синтез необычных
липопротеидов (ЛП-Х), которые не являются атерогенными. Уровень
триглицеридов повышается незначительно. Накопление холестерина в
мембранах эритроцитов приводит к появлению мишеневидных клеток.
Гистологические проявления холестаза описаны нами ранее, в
разделе, посвященном морфологической диагностике заболеваний
печени.
С клинической точки зрения целесообразно выделять
внепеченочные и внутрипеченочные формы холестаза, поскольку
тактика лечения больных в этих случаях имеет принципиальные
5 Тяжесть остеопороза коррелирует с длительностью желтухи, а непрямой
100
различия. При выявлении клинических и лабораторных признаков
холестаза показано проведение ультразвукового исследования: если
внутри- и внепеченочные протоки не расширены, подразумевается
внутрипеченочная форма холестаза и обычно консервативная тактика
ведения больного. Если выявляются признаки желчной гипертензии
(расширения протоковой системы), необходимо уточнить уровень и
причину обструкции. Иногда их удается выявить при УЗИ (опухоль
головки поджелудочной железы, холелитиаз). Если причина не
уточнена, а желчная гипертензия нарастает, показано проведение
эндоскопической ретроградной или чрескожной чреспеченочной
холеграфии. Причиной обструкции желчевыводящих путей может
явиться стриктура (послеоперационная, при склерозирующем
холангите), опухоль или воспаление фатерова соска,
холангиокарцинома. В этих случаях тактика ведения больных более
активная и в большинстве случаев подразумевает эндоскопическое или
хирургическое вмешательство. Таким образом, характеристика
состояния протоковой системы на основании УЗИ (и/или КТ) у больных
с синдромом холестаза является ключевым пунктом дальнейшего
диагностического поиска
Выделяют острые и хронические формы холестаза Для
внепеченочных причин развития желчной гипертензии темпы
нарастания механической желтухи влияют на выбор хирургической
тактики.
ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ.
Под естественным течением заболевания в клинической
эпидемиологии понимается эволюция заболевания в отсутствии лечения
(в противоположность клиническому течению болезни). В основе всех
острых и большинства хронических заболеваний печени лежит
воспаление - гепатит, имеющий свои особенности, в зависимости от
причины болезни. В случаях, когда процесс носит обратимый характер
билирубин подавляет функцию остеобластов in vitro
101
(при инфекционой, лекарственной, алкогольной этиологии болезни),
возможно полное восстановление структуры и функции печени. В тех
случаях, когда заболевание хронизирует, наблюдается прогрессивное
нарастание фиброза в печени с последующей структурной перестройкой
органа - формированием цирроза печени.6 В небольшой части
поражений печени, при которых преобладают иные (невоспалительные)
механизмы повреждения паренхимы (болезни накопления)
формирование цирроза печени является конечной стадией эволюции
болезни7. Цирротически измененная печень является предраковым
состоянием, риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных
циррозом печени во много раз выше, чем в здоровой печени. Таким
образом, цепь событий острый гепатит - хронический гепатит -
цирроз печени - цирроз-рак печени представляется универсальным
путем эволюции хронических заболеваний печени
Следует подчеркнуть, что хронический гепатит не является
единой нозологической формой, но скорее клиническим и
патологическим синдромом, объединяющим заболевания печени
различной этиологии, и характеризующимся различной степенью
воспаления и некрозов паренхимы печени, а также локализацией и
выраженностью внутрипеченочного фиброза. В связи с отсутствием
лучшего принципа, в основу определения границы хронизации гепатита
положен временной: гепатит, длящийся более 6 месяцев без тенденции к
улучшению, считается хроническим.
6 Возможность формирования цирроза как морфологической формы поражения
органа существует кроме печени только в легких, что связано с особенностями
кровобращения этих органов
Исключение может составить амилоидоз, при котором цирроз печени не
формируется, возможно, вследствие того, что поражение печени при амилоидозе
редко определяет прогноз болезни, и больные умирают от иных причин, не
связанных с поражением печени, до того как цирроз успеет сформироваться
102
Классификация хронических гепатитов. Примеры
формулировки диагнозов.
Классификация хронических заболеваний печени (хронических
гепатитов), принятая в Лос-Анджелесе в 1994г. пришла на смену
морфологической классификации 1968г., в которой рекомендовались
для использования в клинике такие понятия как «хронический
персистирующий гепатит», «хронический активный гепатит»,
«постнекротический», «портальный», «лаэнековский», «нутритивный»
циррозы печени, а в некоторых руководствах до сих пор можно
встретить следы еще более древней классификации гепатитов
(«мезенхимальный») и циррозов («гипертрофический»,
«атрофический»). Эти термины в настоящее время относятся к разряду
«клинических атавизмов», которые не следует использовать при
формулировке диагноза. В основу современной классификации
положена причина болезни, активность болезни и стадия болезни, при
определении которых следует использовать клинические, лабораторные
и гистологические признаки.
Активность гепатита характеризуют количество обострений в
течение заболевания, выраженность «паренхиматозной»
(нехолестатической-негемолитической) желтухи, биохимические
показатели воспаления и цитолиза (ACT, АЛТ, гамма-глобулины,
показатели острофазового ответа), а также выраженность
воспалительных и некротических изменений в печени. Стадия
хронического заболевания печени характеризуется клиническими
признаками декомпенсации (проявлениями синдромов портальной
гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности), а также
выраженностью и локализацией фиброза и сохранностью долькового
строения печени.
Определение гистологических признаков активности гепатита
основывается на полуколичественной оценке воспалительных и
некротических изменений в печени. Предложено несколько способов
такой оценки, наиболее распространенным из которых является
103
гистологический индекс активности (ИГА), предложенный RG Knodell
и соавторами в 1981г. Первые три группы признаков этого индекса
оценивают раздельно перипортальные и мостовидные некрозы,
фокальные и внутридольковые некрозы, инфильтрацию портальных
трактов лимфоидными и макрофагальными клетками. Другой широко
распространенный подход в оценке гистологических признаков
активности гепатита предполагает раздельную оценку ступенчатых и
порто-центральных мостовидных некрозов (отражающих в большей
степени некрозы третьей зоны ацинуса, начинающиеся перивенулярно)
как признаков, имеющих различное прогностическое значение. Имеется
корреляция ИГА с клиническими и лабораторными показателями
активности гепатита (таблица 5). Гистологическая оценка стадии
печеночного процесса основывается на определении степени
выраженности и локализации фиброза и сохранности долькового
строения печени (таблица 6). Для проведения оценки необходима
окраска препаратов для выявления соединительной ткани. Как правило,
у больных хроническим гепатитом фиброз расположен перипортально и
сочетается с воспалительной инфильтрацией портальных трактов.
Перигепатоцеллюлярный фиброз может приводить к формированию так
называемых «розеток гепатоцитов».
При нарастании активности гепатита на месте ступенчатых и
мостовидных некрозов возникают перегородки соединительной ткани,
соединяющие соседние портальные тракты (порто-портальные септы)
или проникающие к центру долек на различную глубину и в ряде
случаев достигающие центральных вен (порто-центральные септы).
Последние часто возникают при выраженном воспалительном процессе
в центре долек и в плане формирования цирроза более опасны, чем
порто-портальные септы. Нарастание фиброза с последующим
появлением септ и ложных долек возможно и через другие механизмы
(окислительный стресс), без развития массивных некрозов.
Полуколичественные методы определения гистологических признаков
активности и фиброза согласуются с морфометрическими данными.
104
Таблица 5. Оценка гистологических признаков активности (ИГА) ХГ
Группы признаков	Характеристика проявлений:	Scheuer	Knodell
Порто-перипортальные некрозы	Отсутствуют	0	0
	Портальный инфильтрат без некрозов	1	
	Незначительные ступенчатые некрозы	2	1
	Умеренные ступенчатые некрозы, занимающие < 50% окружности большинства портальных трактов	3	3
	Обширные ступенчатые некрозы, занимающие >50% окружности большинства портальных трактов	4	4
	3+мостовидные некрозы		5
	4+мостовидные некрозы		6
	Мультилобулярные неркозы		10
	Отсутствует	0	0
	Воспалительный инфильтрат внутри долек, но без некрозов	1	
	Рассеянные фокальные некрозы в < 1/3 долек или узлов, и/или ацидофильные тельца, баллонная дистрофия	2	1
	Некрозы в 1/3-2/3 долек или узлов;	3	3
	Мостовидные некрозы	4	
	Некрозы в > 2/3 долек или узлов		4
Порто-перипорталыяА воспалительный инфильтрат	Инфильтрация портальных трактов отсутствует		0
	Портальный инфильтрат в < 1/3 трактов		1
	Инфильтрат в 1/3 - 2/3 портальных трактов		3
	Порто-перипортальный инфильтрат в более, чем 2/3 трактов.		4
105
Таблица 6. Оценка выраженности фиброза в печени (ГИС).
Характеристика проявлений	Knodell с соавт.	Sciot и Desmet	Scheuer
фиброз отсутствует	0	0	0
расширение портальных трактов за счет фиброза	1	1	1
порто-портальные септы >1	3	2	2
перипортальные септы	3		2
порто-центральные септы >1, архитектоника сохранна	3		3
начальные признаки нарушения долькового строения		3	
Цирроз печени представляет собой конечную и принципиально
необратимую стадию эволюции хронического гепатита. Он
характеризуется наличием узлов (ложных долек), окруженных со всех
сторон соединительной тканью. Это приводит к исчезновению
нормального строения печени и нарушениям кровотока через
синусоиды с повышением давления в системе воротной вены.
Усиленная регенерация приводит к формированию дисплазии,
аденоматозной гиперплазии, с которой связан повышенный риск
развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Таким образом, клинический диагноз больного хроническим
заболеванием печени может выглядеть как:
•	Хронический гепатит В, высокой степени активности, с
умеренным фиброзом;
или
•	Хронический гепатит С, неактивный, с минимальным
фиброзом;
или
•	Хронический лекарственный гепатит, обусловленный
длительным применением противотуберкулезной терапии,
умеренной активности, с начальными признаками
формирования цирроза;
или
106
•	Аутоиммунный гепатит высокой степени активности, с
циррозом8.
* гх
' Следует обратить внимание, что акцент в настоящей
классификации сделан на причину болезни. Наличие или отсутствие
цирроза печени маскируется за понятием «гепатит», характеризующем
продолжающееся воспаление, как причину цирроза. При этом понятия
«гепатит» и «цирроз» не противопоставляются друг другу, а цирроз
как бы наслаивается на предшествовавший гепатит. Это безусловно
верно с точки зрения современных представлений о патогенезе болезни,
но «убаюкивает» врача и больного в отношении риска развития грозных
осложнений цирроза печени. Отечественные клиницисты традиционно
придерживаются нозологической самостоятельности цирроза печени,
что обосновано изменением качества болезни при структурной
перестройке органа, появлением новых синдромов (портальной
гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности), которых не
наблюдается при хроническом гепатите в отсутствие цирроза. В этой
связи нам представляется целесообразным при появлении признаков
цирроза печени «выворачивать диагноз наизнанку», сохраняя
приоритет этиологии болезни над морфологией'.
•	Цирроз печени в исходе хронического гепатита С,
неактивный, с синдромом портальной гипертензии
(спленомегалия).
или
•	Цирроз печени в исходе аутоиммунного гепатита,
высокой активности, с синдромом холестаза.
или
•	Алкогольный цирроз печени низкой активности, с
синдромами портальной гипертензии (спленомегалия,
варикозно расширенные вены пищевода II ст.) и печеночно-
8 аутоиммунный гепатит острым не бывает и всегда является первично хроническим
процессом
107
клеточной недостаточности. Отечнодецитический синдром
Печеночная энцефалопатия I ст.
Как уже упоминалось, некоторые заболевания печени, в основе
которых лежат механизмы клеточного повреждения, отличные от
таковых при хроническом гепатите, могут проявляться клиническими и
гистологическими признаками хронического гепатита и приводить к
развитию цирроза печени. Их следует иметь в виду при проведении
дифференциального диагноза между хроническими заболеваниями
печени, но не следует относить в рубрикацию «хронический гепатит». К
этим болезням относят первичный билиарный цирроз9, первичный
склерозирующий холангит, при которых поражения желчных протоков
являются первичными по отношению к поражению гепатоцитов. В эту
группу болезней можно также включить болезнь Вильсона,
наследственный гемохроматоз, недостаточность al-антитрипсина.
В этих случаях диагноз может выглядеть так:
•	Первичный билиарный цирроз10!-!!
или
•	Болезнь Вильсона: висцеральная форма с поражением
печени (неактивный цирроз) с синдромом печеночно-клеточной
недостаточности; системы крови (гемолитическая анемия)
или
•	Наследственный гемохроматоз с поражением сердца
(дилатационная кардиомиопатия; недостаточность
кровообращения НА), печени (цирроз низкой степени
активности с синдромами портальной гипертензии, печеночно-
клеточной недостаточности, холестаза), поджелудочной железы
(сахарный диабет II, средней тяжести, субкомпенсированный).
9 Термин «хронический холестатический гепатит», ранее применявшийся для
определения начальных (прецирротических) стадий первичного билиарного цирроза
в настоящее время не используется.
10 слово «печени» в этом случае указывать не надо, так как цирроз «билиарный»
108
Если для формулировки диагноза хронического гепатита
достаточно указания активности и стадии болезни, то в случае цирроза
печени желательно дать подробную посиндромную характеристику
болезни, то есть указать наличие и признаки портальной гипертензии,
печеночно-клеточной недостаточности, наличие синдрома холестаза.
Большинство этих признаков (концентрации билирубина, протромбина,
альбумина, наличие асцита, печеночной энцефалопатии, количество
тромбоцитов) определяют функциональный резерв печени, на
основании их определения прогнозируется предстоящая
продолжительность жизни, вырабатываются показания для пересадки
печени. Согласно традициям отечественной медицинской школы по
функциональному классу выделяют компенсированные и
декомпенсированные циррозы печени. К признакам декомпенсации
относятся наличие асцита, желтухи, энцефалопатии, кровотечения из
вен пищевода. В мировой практике оправдало себя предложенное в
1973г. английскими хирургами Child (Чайлдом) и Pugh (Пью)
разделение циррозов по функциональным классам А, В и С, которые
определяются на основании пяти показателей: концентрации
билирубина, альбумина сыворотки, протромбинового времени, наличия
и выраженности энцефалопатии, наличия и чувствительности к лечению
мочегонными препаратами асцита (таблица 7).
Таблица 7. Классификация Чайлд-Тюркотт, в модификации Пью
Признак	Оценка тяжести состояния		
	1 балл	2 балла	3 балла
Асцит	нет	Чувствительный к мочегонным	Устойчивый к мочегонным
Степень энцефалопатии	нет	1-2	3-4
Билирубин (мкмоль/л)	<34	34-51	>51
Альбумин (г/л)	>35	28-35	<28
Протромбиновое время (сек)	1-3	4-6	>6
109
Степень А - 5-6 баллов
Степень В - 7-9 баллов
Степень С - 10-15 баллов
Механизмы прогрессирования болезни печени. Фиброгенез.
Нарастание фиброза является универсальным механизмом
прогрессирования хронического гепатита и цирроза. Фиброз является
следствием избыточного накопления всех основных видов
внеклеточного матрикса (коллагена, неколлагеновых гликопротеинов,
гликозаминогликанов, протеогликанов, эластина). При циррозе печени
накопление молекул соединительной ткани может 10-кратно превышать
нормальные показатели, что приводит к нарушению обмена веществ
между гепатоцитом и синусоидальной кровью (капилляризация
синусоидов) и формированию порто-венозных шунтов, нарушающих
перфузию синусоидов. Это в свою очередь, приводит к развитию
портальной гипертензии и связанных с ней осложнений. Наконец,
продолжающаяся пролиферация гепатоцитов в условиях разрастания
соединительной ткани и измененного микроокружения (узлы-
регенераты) предрасполагает к развитию гепатоцеллюлярной
карциномы.
Пусковыми факторами фиброгенеза в печени могут явиться
разнообразные стимулы: токсины, гепатотропные вирусы, гипоксия,
аутоиммунные реакции, холестаз, метаболические заболевания или даже
механическое повреждение. При острых, самоограничивающихся
болезнях, таких как гепатит А, процессы фиброгенеза
уравновешиваются фибролизом, то есть удалением избытка
соединительной ткани протеолитическими ферментами, наиболее
важными из которых являются металлопротеиназы. При хронических
заболеваниях печени повторные повреждения паренхимы приводят к
повышению синтеза коллагена, подавлению синтеза и активности
металлопротеиназ и увеличению экспрессии тканевых ингибиторов
металлопротеиназ. Все эти вещества вырабатываются активированными
но
звездчатыми клетками печени (клетками Ито) и активированными
портальными фибробластами. Источником цитокинов и факторов роста,
стимулирующих превращение клеток Ито и портальных фибробластов в
миофибробласты являются клетки протокового эпителия и клетки
Купффера. Важную роль в увеличении коллагенообразования
активированными миофибробластами играет эндотелии, опосредующий
свое действие через рецепторы типа А.
Зависимость развития болезни от этиологического фактора.
Факторы риска прогрессирования болезни печени.
Прогрессирование болезни во многом определяется этиологией.
Так, сохранение в организме инфекции HBV может поддерживать
воспаление, усиливать фиброгенез. Устранение действия таких
факторов, как алкоголь и гепатотоксичные лекарства, часто приводит к
полному обратному развитию болезни. Тем не менее, прогрессирование
болезни печени возможно и в отрыве от этиологии, ее вызвавшей.
Например, на фоне абстиненции от алкоголя у больных алкогольным
циррозом печени обычно наблюдается клиническое улучшение, но риск
возникновения гепатоцеллюлярной карциномы возрастает в несколько
раз.
Применительно к вирусным инфекциям, вирус гепатита может
вызвать или не вызвать клинически значимое поражение печени
(гепатит); инфекция может протекать циклически и завершиться
полным исчезновением вируса из организма, или сохраняться в
организме неопределенно долго. Таким образом, после инфицирования,
возможны 4 различные ситуации: 1) инфекция сохраняется в организме
и вызывает прогрессирующее поражение печени (хронический гепатит -
цирроз); 2) инфекция сохраняется в организме, но не вызывает
клинически значимого поражения печени («здоровое»
вирусоносительство); 3) после острого гепатита тяжелого (чаще,
фульминантного) течения организм полностью освобождается от
инфекции, но развивается крупноузловой цирроз, дальнейшее
прогрессирование которого может быть не связано с перенесенной
Ill
инфекцией; 4) острый гепатит различной степени тяжести (или
«инаппарантная» острая фаза инфекции, зафиксировать которую
возможно только на основании динамики спектра маркеров) полностью
завершается без формирования хронической болезни печени и без
сохранения инфекции в организме. При этом в сыворотке крови
некоторое время сохраняются антитела, титр которых постепенно
снижается.
Таким образом, помимо характеристик, связанных с
этиологическим фактором (применительно к вирусам гепатита - уровень
виремии, гетерогенность инфицирующей популяции, генотип и
инфицирование мутантными штаммами; применительно к алкоголю и
лекарствам - дозы, длительность употребления) имеется набор факторов
риска прогрессирования болезни печени, связанных с макроорганизмом.
В литературе обсуждается влияние возраста, пола, состояния иммунной
системы и HLA-гаплотипа больных, а также наличия у них
сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, гемосидероз и
гемофилия. Изучение факторов, влияющих на прогрессирование
хронических заболеваний печени, является важным для профилактики
развития терминальных стадий болезни и отбора больных для
противовирусного лечения.
По-видимому, факторы хозяина играют существенную роль в
прогрессировании болезни при хронической инфекции HCV. Группу
риска быстрого развития терминальных стадий хронических
заболеваний печени составляют мужчины, инфицированные в старшем
возрасте. У больных хроническим гепатитом В важным является
длительное сохранение HBeAg в сыворотке крови. Комбинация
нескольких причин развития хронического гепатита (сочетанная
инфекция вирусами гепатита В, С и дельта; вирусная инфекция и
злоупотребление алкоголем; злоупотребление алкоголем на фоне
гиперлипидемии, ожирения, сахарного диабета и др.) приводит к более
быстрому развитию терминальных стадий болезни печени.
Учебное пособие
Иваников Игорь Олегович,
Сюткин Владимир Евгеньевич,
Говорун Вадим Маркович
ОБЩАЯ ГЕПАТОЛОГИЯ
2-е издание, переработанное и дополненное
Напечатано с готового оригинал-макета
Издательство ООО “МАКС Пресс”
Лицензия ИД N 00510 от 01 12 99г
Подписано к печати 27 06 2002 г
Формат 60x90 1/16 Услпечл 7,0 Тираж 300 экз Заказ 562
Тел 939-3890,939-3891,928-1042 Тел/Факс 939-3891
119899, Москва, Воробьевы горы, МГУ
Иваников Игорь Олегович в 1974 г.
окончил 1-й Московский медицинский институт, с
этого времени работает в системе Кремлевской
медицины. С 1988 г. зав. отделением гастроэнте-
рологии ЦКБ. Доктор медицинских наук, профес-
сор, автор 250 статей, 3 патентов на изобретения,
подготовил 11 кандидатов наук. Вице-президент
Научного общества гастроэнтерологов России.
Член редколлегий «Российского медицинского
журнала» и журнала «Клиническая и эксперимен-
тальная гастроэнтерология». Лауреат премии
Ленинского комсомола в области науки (1980),
Международной премии по информациологии
(2002).
e-mail: ivanikov@cch.Dmc.ru
Тел/факс (095) 414-06-78
Сюткин Владимир Евгеньевич, окон-
чил в 1994 г. РГМУ им. Н.И. Пирогова. Последип-
ломное образование в клинике им. Е.М. Тареева
Московской Медицинской Академии.
В 1999 г. защитил диссертацию на тему
«Клиническая характеристика хронических забо-
леваний печени, обусловленных сочетанной ин-
фекцией вирусами гепатита В, С и/или дельта».
С этого времени работает в гастроэнтерологиче-
ском отделении ЦКБ МЦ УД Президента РФ.
С 1999 г. является ассистентом, а с 2000 г.
- доцентом кафедры терапии Факультета фунда-
ментальной медицины МГУ. Автор более 50 пуб-
ликаций, нескольких методических пособий по
гепатологии,
e-mail: vsvutkin@rambler.ru
Тел. (095) 414-06-00
Говорун Вадим Маркович в 1987 г.
окончил 2-ой Московский медицинский институт
им. Н.И. Пирогова по специальности биохимия.
Доктор биологических наук, профессор кафедры
биохимии медико-биологического факультета
РГМУ. Заведующий лабораторией генной инжене-
рии и иммуногенетики НИИ физико-химической
медицины М3 РФ. Президент НПФ «Литех». Об-
ласть научных интересов: медицинская генодиаг-
ностика, протеомика, молекулярная генетика и
микробиология. Автор более 100 научных работ.
E-mail:lytech.adm@mtu-net.ru http://www.lvtech.ru
Тел/факс (095) 246-45-01