/
Автор: Ногради М.
Теги: органическая химия химия химические реакции издательство мир стереоселективный синтез
ISBN: 5-03-001023-8
Год: 1989
Текст
Mihaly Nogradi
Stereoselective
Synthesis
VCH Verlagsgesellschaft
Weinheim, 1987
М.Ногради
Стерео-
селективный
синтез
Перевод с английского
канд. хим. наук
В. М. Демьянович
Москва «Мир»
1989
ББК 24.2
Н76
УДК 547
Ногради М.
Н76 Стереоселективный синтез: Пер. с англ.—М.: Мир,
1989. — 408 с., ил.
ISBN 5-03-001023-8
Книга известного венгерского химика М. Ногради посвящена вопросам сте-
реоселективных превращений, составляющих неотъемлемую часть современного
органического синтеза. Стимулом для написания книги явился не только быстрый
прогресс в данной области за последние 15 лет, но и возможность применения
стереоселективного синтеза для получения природных аминокислот, нерацемиче-
ских лекарственных средств, простаноидов, гормонов насекомых, феромонов.
Для химиков-оргаииков, биохимиков, преподавателей, аспирантов и студентов
химических вузов.
„1705000000-217
Н041(01)-89 66‘89
ББК 24.2
Редакция литературы по химии
ISBN 5-03-001023-8 (русск.)
ISBN 0-89573-494-Х (англ.)
© VCH Verlagsgesellschaft mbH, 1987
© перевод на русский язык с исправле-
ниями автора, «Мир», 1989
От переводчика
Стереоселективный синтез — одна из неотъемлемых частей со-
временной препаративной органической химии — находится в
центре внимания многих ведущих ученых и в научно-исследо-
вательских институтах, и в промышленности. Это связано с тем,
что современный стереоселективный синтез — не так давно
«экзотическая область» химии — дает реальные возможности
получения соединений с определенным пространственным строе-
нием, в основном оптически активных, к которым относятся
биологически активные вещества и многие лекарственные пре-
параты.
Ни одну серьезную синтетическую задачу в наше время
нельзя осуществить без учета стереохимических факторов. Чис-
ло работ, в которых решаются задачи получения веществ строго
определенного пространственного строения, огромно. За время,
прошедшее с опубликования первой монографии по асиммет-
рическому синтезу, произошел взрывообразный рост числа пуб-
ликаций. Они частично были охвачены в многотомном издании
под редакцией Дж. Моррисона (на русский язык переведен
только первый том этого издания, посвященный методам опре-
деления энантиомерной чистоты оптически активных соедине-
ний*).
Настоящая книга представляет обзор практических методов
стереоселективного синтеза, разработанных в основном за по-
следние 15 лет, причем главным образом рассматриваются син-
тезы, приводящие к соединениям с высокой энантиомерной
чистотой.
Автор отказался об общего обсуждения стереохимических
аспектов механизмов реакций, ориентируя свою книгу на орга-
ника-синтетика, а не на теоретика или специалиста по стерео-
химии. В первой главе, которая по существу представляет вве-
дение, даются основные понятия и определения, которые ис-
пользуются затем в последующих главах, в каждой из которых
излагаются самостоятельные разделы стереонаправленных пре-
вращений. Книга в целом ориентирована на читателя, знакомо-
го с основами стереохимии.
В книге подробно рассматривается материал по асимметри-
ческому восстановлению (каталитическому гидрированию и с
участием хиральных гидридов), окислению, образованию связей
* Асимметрический синтез. Аналитические методы. Пер. с англ./Под ред.
Дж. Моррисона. — М.: Мнр, 1987.
6
От переводчика
С—С в реакциях нуклеофильного присоединения по карбониль-
ной группе реакции Михаэля, реакциям циклоприсоединения и
различных циклизаций, а также образованию связей углерод —
гетероатом. В основном дается экспериментальный материал,
но в ряде случаев обсуждаются и теоретические обоснования
наблюдаемой стереоселективности с новых позиций, а именно —
необходимости создания закрепленных конформаций (например,
правило Крама и его модификации). Почти все обсуждаемые
реакции иллюстрируются схемами, которые очень облегчают
восприятие материала.
Ценность данной книги заключается также в том, что в каж-
дой главе после рассмотренных схем типичных превращений
приводятся таблицы с данными других аналогичных реакций
(более 50 таблиц). Таким образом, синтетический материал,
охваченный в книге, очень велик. Эти данные и соответствую-
щая библиография (в книге более 1400 ссылок на литературу
до 1984 г. включительно) могут служить полезным справочным
материалом.
В книге впервые дана современная картина развитого асим-
метрического синтеза, который открывает возможности получе-
ния природных аминокислот, гормонов, феромонов, стероидных
и других лекарственных препаратов с использованием методов
стереонаправленных превращений. Реальная картина такова,
что химический стереоселективный синтез по своей эффектив-
ности в настоящее время часто не уступает ферментативному
(ввиду ограниченного объема книги последний не рассматрива-
ется) , что позволяет предположить его использование для про-
мышленного производства ряда важных биологически активных
веществ.
Книга представляет интерес для широкого круга химиков-
органиков, биохимиков и других специалистов, работающих в
области синтеза, а также преподавателей, аспирантов и студен-
тов химических вузов.
В. Демьянович
Предисловие
В настоящей книге сделана попытка дать обзор практических
методов стереоселективного синтеза с учетом современных до-
стижений. В книге рассматривается широкий круг разнообраз-
ных реакций, таких, как гидрирование над хиральными катали-
заторами, восстановление хиральными гидридными реагентами,
стереоселективное эпоксидирование, перициклические реакции
и быстро развивающаяся область «ациклической стереоселек-
тивности».
Данный обзор охватывает широкий круг проблем, хотя мы
были вынуждены в какой-то мере ограничить обсуждаемые
объекты.
Прежде всего, не рассматриваются ферментативные превра-
щения, так как недавно появился великолепный обзор [1]. Кро-
ме того, мы не обсуждаем общие стереохимические аспекты ме-
ханизмов реакций. В литературе описано много примеров син-
тезов из оптически активных соединений, которые в результате
ряда более или менее селективных превращений приводят к
конечному продукту, в котором сохранился исходный стерео-
генный элемент. Обсуждение таких синтезов потребовало бы
включения огромных разделов, посвященных превращениям
стероидов, терпенов, углеводов и т. п.
Нельзя указать точную дату, начиная с которой цитируется
литература, но более ранние методы с низкими стереохимиче-
скими выходами не обсуждаются, если они не послужили ис-
ходной точкой для более эффективных синтезов. Многие из этих
методов были описаны раньше [2, 3].
Высокая интенсивность исследований стереоселективных син-
тезов не позволяет провести сравнительную обработку литера-
туры даже за последние 15 лет. Поэтому методы с низкими
стереохимическими выходами, а также применение эффектив-
ных методов к сложным молекулам обычно опускаются.
Из-за ограниченности объема в данной книге предпочтение
отдается методам, попадающим под довольно неудачный термин
«асимметрический синтез». Число диастереоселективных мето-
дов столь велико, что дать их исчерпывающий обзор не пред-
ставляется возможным. С другой стороны, нельзя совсем не
остановиться на диастереоселективности, поскольку, как будет
видно из гл. 1, основой энантиоселективности на самом деле
является диастереоселективность.
И наконец, мы хотим помочь не теоретику, а химику-орга-
нику, разрабатывающему практические методы получения оп-
тически активных соединений.
8
Предисловие
Автора побудило написать эту книгу не только исключитель-
но быстрое развитие этой области и привлекательность исполь-
зуемых синтезов, но и убеждение, что развитие методов стерео-
селективного синтеза достигло поворотной точки, когда их
применение для практических целей стало реальностью.
Синтез природных аминокислот, нерацемических лекарст-
венных веществ с меньшими побочными эффектами, простаглан-
динов и стероидов, феромонов — наиболее перспективные обла-
сти, в которых такие методы имеют ключевое значение.
В книге охвачена литература до декабря 1984 г.
Автор благодарен д-ру Дуллик-Брезингеру за тщательную
редакцию рукописи и Т. Госчи за помощь в подготовке рисун-
ков.
Будапешт, август 1986 г. Л4. Ногради
Литература
1. Retey J., Robinson J. A., Stereospecificity in Organic Chemistry and Enzy-
mology, Verlag Chemie, Weinheim, 1982.
2. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции: Пер. с
англ. — М.: Мир, 1973.
3. Идзуми И., Тай А. Стереодифференцирующие реакции: Пер. с англ. — М.:
Мир, 1977.
Введение
После открытия явления стереоизомерии органических соеди-
нений и обнаружения удивительной стереоселективности живых
систем в синтезе их продуктов химики предприняли попытки
синтезировать стереоизомеры в лаборатории.
Сначала их роль была пассивной и ограничивалась в основ-
ном наблюдением того, что в некоторых реакциях диастерео-
меры образуются в неравных количествах. Причины такой се-
лективности долгое время оставались неясными, и только слу-
чай определял, какой из возможных стереоизомеров образуется
в избытке. Кроме того, не было практической необходимости
получать определенные стереоизомеры.
Рождение стереоселективного синтеза, вероятно, относится
к 1890 г., когда Эмиль Фишер обнаружил, что реакция ь-ара-
бинозы с циановодородом дает около 66% одного из двух воз-
можных диастереомеров, а именно ь-маннонитрила [1]. Так
была открыта асимметрическая индукция и, таким образом,
заложен один из краеугольных камней диастереоселективного
синтеза. Марквальд и Мак-Кензи [2] на рубеже веков открыли
частичное кинетическое расщепление рацемической миндальной
кислоты при этерификации (—)-ментолом. Это был первый
пример неферментативного энантиоселективного синтеза.
В течение последующих четырех десятилетий стереоселек-
тивному синтезу уделялось мало внимания. Однако после вто-
рой мировой войны стероидные гормоны, производимые в про-
мышленности в основном полусинтетическим путем, приобрели
колоссальное экономическое значение. Это стимулировало ин-
терес многих ведущих химиков-органиков к поиску практиче-
ских методов получения нужного определенного диастереомера.
Логическим развитием этих работ стало предложенное Барто-
ном в 1950 г. рациональное объяснение большого числа необъ-
яснимых примеров диастереоселективности в области стероидов
и терпенов [3]. При этом Бартон исходил из работ Хассела и
Питцера, которые выяснили, что устойчивой конформацией про-
изводных циклогексана является форма кресла, а заместители
занимают предпочтительно экваториальное положение. Концеп-
ции Бартона стали известны под названием «конформационный
анализ», хотя в настоящее время этот термин используется в
несколько ином смысле. Принятие концепций Бартона впервые
позволило, по крайней мере для соединений с шестичленными
насыщенными кольцами, планировать направленные синтезы
одного определенного диастереомера.
10
Введение
Однако методы синтеза требуемого диастереомера в ацикли-
ческом ряду оставались долгое время в «детском состоянии»,
хотя правила Крама [4] и Прелога [5] для нуклеофильного
присоединения к прохиральным карбонильным соединениям
были важными вехами на пути к эффективным стереоселектив-
ным синтезам ациклических соединений. Кроме того, попытки
энантиоселективного синтеза с использованием большого числа
разнообразных хиральных вспомогательных реагентов (удаляе-
мые хиральные группы, хиральные катализаторы и т. д.) почти
неизменно оказывались неудачными из-за низкой энантиомерной
чистоты продуктов. Эта ситуация отражена в книге Моррисона
и Мошера «Асимметрические органические реакции» [6], в ко-
торой дан обзор литературы до 1968 г. В книге приведено менее
10 примеров, когда были получены продукты с более чем 90 % -
ной энантиомерной чистотой. Как правило, величины энантио-
мерной чистоты были ниже 20%.
Прогресс был очень медленным, пока учитывались только
пространственные факторы при прямом превращении в требуе-
мый стереоизомер. Вероятно, после того как было выяснено
действие ферментов, стало очевидным, что для получения высо-
кой стереоселективности необходимо создание закрепленной
конформации субстрата. При таком закреплении происходит
экранирование одной из сторон молекулы, что и определяет
направление стереоселективной атаки реагента. Установлено,
что два металла, а именно родий и литий, являются исключи-
тельными помощниками химиков в реализации этой концепции.
И действительно, энантиоселективность, получаемая при гомо-
генном гидрировании с использованием родиевых комплексов
хиральных бифосфинов, удивительна: этим методом можно по-
лучить некоторые аминокислоты в оптически чистом виде [7].
Процесс уже осуществляется в промышленном масштабе [8].
Не менее впечатляющими являются результаты методов, в ко-
торых решающую роль играет литий. С определенными комби-
нациями субстратов и реагентов электрофильная атака литие-
вых енолятов может привести к ациклическим продуктам с
полной диастереоселективностью, а хиральные литиевые ена-
миды могут дать почти полную энантиоселективность [9]. Се-
годня можно с полным правом сказать, что неферментативные
стереоселективные процессы, созданные химиками-органиками,
почти так же эффективны, как и ферментативные. И те и дру-
гие характеризуются достижением полной стереоселективности
для ограниченного числа пар субстрат — реагент в строго со-
блюдаемых условиях; и те и другие становятся неэффективны-
ми, если не соблюдается оптимальная комбинация субстрат —
реагент или оптимальные условия.
Введение 11
Литература
1. Fischer Е., Вег. dtsch. chem. Ges., 23, 2611 (1890).
2. Marckwald IF., McKenzie A., Ber. dtsch. chem. Ges., 32, 2130 (1899).
3. Barton D. H. /?.,Angew. Chem., 82, 827 (1970).
4. Cram D. J., Abd Elhafez F. A., J. Am. Chem. Soc., 74, 5828, 5851 (1952).
5. Prelog V., Helv. Chim. Acta, 36, 308 (1953).
6. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции: Пер,
с аигл. — М.: Мир, 1973.
7. Bosnich В., Fryzuk М. D., Topic in Stereochem., 12, 119 (1980).
8. Vineyard В. D., Knowles W. S„ Sabacky M. J., J. Mol. Catal., 19, 159
(1983).
9. Bartlett P. A., Tetrahedron, 36, 2 (1980).
Глава 1
Общие принципы
стереоселективного синтеза
Настоящая книга в основном ориентирована на практические
аспекты стереоселективного синтеза; тем не менее необходимо
кратко остановиться на основных понятиях стереоизомерии, хи-
мической селективности вообще и стереоселективности в част-
ности. Кроме того, важно определить используемую номенкла-
туру и обозначения. В следующих разделах рассматриваются
только стереохимические вопросы, представляющие значение
для данной книги.
1.1. Принципы дифференциации молекул
Два основных объекта химии — это анализ и синтез молекул.
Анализ молекул представляет собой довольно абстрактную за-
дачу, так как нет очевидной легко распознаваемой корреляции
между внешним видом химического вещества и его внутренним
строением, которое мы обычно называем химической структу-
рой. Различия в структурах молекул многочисленны, и можно
составить иерархию характеристик, согласно которым различа-
ются молекулы. По мере прохождения вниз по этой лестнице
характеристик молекулы становятся все более похожими друг
на друга до тех пор, пока не станут полностью идентичными.
Молекулы, идентичные по вышестоящим характеристикам,
можно различить, принимая во внимание более низкие.
1. Молекулы могут отличаться друг от друга по качествен-
ному составу, т. е. природой составляющих элементов. Карбонат
калия и карбонат натрия — оба бесцветные кристаллические
твердые вещества — различаются по качественному составу.
2. Молекулы, имеющие одинаковый качественный состав,
могут отличаться друг от друга по количественному составу,
т. е. соотношением различных элементов, из которых они со-
стоят. Так, оксид и диоксид углерода различаются по количе-
ственному составу.
3. Соединения, имеющие одинаковый количественный и ка-
чественный состав, могут отличаться по молекулярному весу.
В качестве примера таких взаимоотношений приведем ацетилен,
бензол и циклооктатетраен.
Общие принципы стереоселективного синтеза 13
4. Молекулы, идентичные по свойствам 1—3, могут отли-
чаться порядком связи составляющих их атомов. Здесь мы вво-
дим понятие изомерии; молекулы, отличающиеся только поряд-
ком связи атомов, называются изомерами строения. Изомеры
строения и, конечно, строение единичной молекулярной частицы
можно полностью охарактеризовать, пронумеровав атомы и
установив природу и число всех атомов, связанных химическими
связями с каждым определенным атомом.
Все это можно представить в виде матрицы, называемой
матрицей связи, для использования в компьютере. Строение не-
которых очень простых молекул можно представить в сокра-
щенной форме. Так, изобутан характеризуется атомом углерода,
связанным с тремя другими атомами углерода; в н-бутапе нет
такого атома углерода. Следует отметить, что строение моле-
кулы всегда можно адекватно охарактеризовать без использо-
вания слов, обозначающих направления, таких, как «под» или
«над», «слева» или «справа».
Молекулы, имеющие одинаковые характеристики 1—4, но
тем не менее не идентичные, являются стереоизомерами. Стерео-
изомеры занимают две ступени в нашей шкале дифференциации.
5. Диастереомерами называются молекулы одинакового
строения, но различающиеся по какому-то скалярному свойст-
ву, причем наиболее важными являются межъядерные расстоя-
ния выбранной пары групп (атомов) или в сложных слу-
чаях расстояния в нескольких таких парах.
Приведенные ниже примеры служат иллюстрацией того, как
с помощью межъядерных расстояний можно охарактеризовать
диастереомеры. Так, в диастереомерах 1,2-дибромоэтена раз-
личны расстояния между атомами брома. Соответствующие
префиксы перед названиями, описывающими строение, позво-
ляют идентифицировать диастереомеры, пе обращаясь к фор-
мулам.
Вг Вг Вг н
/С=С\ /С=С\
Н НН Вг
(Z)-1,2-дибромоэтен (Е) -1,2-ди бромоэтен
Префикс Z в приведенном выше названии означает, что рас-
стояние между выбранной парой групп в этом диастереомере
меньше, чем в Е-изомере. Правила использования приведенных
выше и других соответствующих префиксов определяются меж-
дународными соглашениями, называемыми правилами номен-
клатуры ИЮПАК (Международный союз чистой и прикладной
химии). Для наших целей наиболее важными являются «Пра-
вила номенклатуры стереоизомеров» [1]. Любую пару диасте-
14
Глава 1
реомеров, как бы ни сложно было их строение, можно адекват-
но охарактеризовать обозначениями, относящимися к межъ-
ядерным расстояниям.
Так, названия на рис. 1.1 дают полную информацию о том,
чем различаются друг от друга два диастереомерных стероида.
При этом префикс § обозначает группы, которые находятся на
той же стороне, что и группа, относительно которой проводится
Рис. 1.1. Характеристика диастереомеров.
сравнение (меньшее расстояние), а префикс а используется для
групп, которые находятся на другой стороне (большее расстоя-
ние). Для рассматриваемых стероидов такой группой сравнения
является метильная группа при С-1. В случае конформационно
подвижных молекул такие взаимоотношения межъядерных рас-
стояний можно определить, лишь зафиксировав молекулу опре-
деленным образом. Классически удобным изображением линей-
СН2ОН 1 н —с—он 1 НО—С—Н НО 1 = н —с —он 1 5 Н —с—он 1 СН2ОН * к.. ( :н2он сн2он ' с :н2он
-
1 icj и—J1 1 S
|у ПИ и с—пи он
с 1 НгОН СН2ОН С он н2он
сорбит маннит
{глюко-конфигурация} {манно-конфигурация}
Рис. 1.2. Проекции Фишера.
ных молекул является проекция Фишера, приведенная на рис.
1.2 для сорбита и маннита (в том виде, как принято для саха-
ров и в более детальном представлении). Два диастереомера
отличаются взаимным расположением гидроксильных групп при
С-2 и С-5 (по одну сторону и по разны е стороны от главной
цепи). В химии углеводов за группу сравнения берется центр
Общие принципы стереоселективного синтеза
15
с наибольшим номером (в случае сорбита и маннита это С-5),
и специальные префиксы (такие, как глюко и манно) относятся
к различным относительным расположениям четырех вторичных
гидроксильных групп в гексозах.
Различия межъядерных расстояний служат не только для
идентификации диастереомеров; более важно то, что они опре-
деляют различия их физических и химических свойств.
6. Энантиомерами называются пары стереоизомеров с наи-
более высоким уровнем идентичности. Если написать соответ-
ствующие им формулы, то оказывается, что межъядерные рас-
стояния для любой данной пары атомов идентичны. Однако
энантиомеры можно различить, установив последовательность
выбранных групп в соответствии с определенными правилами.
Необходимо подчеркнуть условный характер различения энан-
тиомеров, поскольку слова — по часовой стрелке или против
часовой стрелки и правоориентированный или левоориентиро-
ванный — сами по себе не имеют смысла и используются только
на основании международного соглашения об их значении.
Различие между правовращающей и левовращающей молоч-
ной кислотой можно описать следующим образом: если форму-
лы этих кислот изобразить так, что наименьший заместитель —
водород — удален от наблюдателя, то оставшиеся группы —
гидроксильная, карбоксильная и метильная — расположены
против часовой стрелки в правовращающем энаптиометре и по
часовой стрелке в левовращающем.
нох , н нох н
Н3С ХСО2Н НО2С СНз
(, -) - (R ) -молочная (+)-(£)" мало ч мая
кислота кислота.
Кан, Ингольд и Прелог [2] разработали номенклатуру, в ко-
торой для обозначения энантиомеров предложили использовать
пары префиксов (7? и S, Р и М).
Представленные в соответствии с теми же правилами фор-
мулы диастереомеров не являются зеркальными изображения-
ми, а формулы энантиомеров представляют собой зеркальные
изображения. Объект (например, молекула), неидентичный со
своим зеркальным изображением, называется хиральным;
в противоположном случае он ахирален. Молекулы, образующие
энантиомеры, хиральны по определению, в то время как хи-
ральность не является условием для диастереомерных взаимо-
отношений. Так, диастереомерные 1,2-дибромоэтены оба ахи-
ральны, а приведенные выше гонаны оба хиральны. (—)-Винная
кислота и .чезо-винная кислота диастереомерны, причем первая
хиральна, а вторая ахиральна.
16
Глава 1
Последней ступенью в иерархии идентичности — неидентич-
ности молекул является их полная идентичность, которая не
представляет для нас интереса. Отметим, что идентичность —
понятие относительное, зависящее от глубины нашего рассмот-
рения. Так, молекулы, которые мы считали идентичными, могут
отличаться изотопным составом, электронным или ядерным
квантовым уровнем и т. д.
1.2. Характеристика стереоизомеров.
Конформация и конфигурация
Молекулы можно охарактеризовать набором геометрических
параметров, к числу которых относятся вандерваальсовы радиу-
сы индивидуальных атомов (важная характеристика при рас-
смотрении пространственных препятствий), равновесные длины
связей между двумя непосредственно связанными атомами,
углы между связями, образованными двумя атомами, связан-
ными с общим третьим атомом, и, наконец, торсионные углы,
описывающие относительное пространственное расположение
терминальных атомов в линейной цепи четырех атомов.
Полный набор всех возможных торсионных углов молекулы
определяет ее конформацию. Определенные относительно устой-
чивые конформации называются конформерами. На практике
обычно не рассматривают торсионные углы связей с двойной
связью (которые мы считаем равными 0 и 180° соответственно)
и те углы, которые образованы связями с группами, вращающи-
мися очень быстро, такими, как метильная. Молекулы, имеющие
различные конформации, являются по определению стереоизо-
мерами, так как по своему строению они идентичны; однако та-
кие стереоизомеры обычно нельзя выделить из-за их быстрого
взаимопревращения. Примерами стереоизомеров, различающих-
ся по своей конформации, являются (Р)-синклинальный и ан-
типерипланарный конформеры н-бутана (неразделяемые) и R-
и (5)-2,2/-дииододифенил-6,6/-дикарбоновые кислоты [(/?)- и
(5)-/] (рис. 1.3) (разделяемые). Любые два конформера могут
быть или диастереомерами (два н-бутана) или энантиомерами
(два дифенила).
Если не учитывать знаки, то конформация, т. е. описание
диастереомеров набором торсионных углов, является по суще-
ству количественным подходом, а конфигурация характеризует
молекулу качественно. Термин «конфигурация» имеет несколько
различный смысл при описании диастереомеров и энантиомеров,
но в обоих случаях он по существу представляет систему услов-
ностей.
Общие принципы стереоселективного синтеза
17
Диастереомеры можно сравнивать по их относительной кон-
фигурации, т. е. по различиям во внутримолекулярном взаимо-
отношении выбранных групп внутри каждого диастереомера.
Примеры такого внутреннего сравнения были приведены в разд.
1.1, где для обозначения различий были предложены соответст-
вующие префиксы, такие, как Е и Z, а и р, глюко и манно.
Н. _Ме
(Р) - синклинальный бутан
У’Ме.Ме ' + W
(Л)- 7
ф\,1 ~ +90°
Рис. 1.3. Характеристика конформеров.
Диастереомеры, которые взаимопревращаются в результате
вращения вокруг простых связей, можно описать соответствую-
щими торсионными углами или, удобнее, соответствующими
названиями, отражающими определенные величины торсионных
углов, такими, как синклинальный для <р=±60±30°, антипери-
планарный для ср= 180±30° и т. д.
Диастереомеры, которые возникают вследствие различных
комбинаций двух или более хиральных центров, обозначают,
указывая конфигурационные символы R или S для каждого
центра (рис. 1.4).
со2н
— —он
но— —
СО2Н
——он
——он
со2н
ЭК}-винная
кислота
СО2Н
(2R, 35)-мевовинная
кислота
Рис. 1.4. Характеристика соединений с более чем одним хиральным центром.
2—619
18
Глава 1
В данной книге в соответствии с правилами ИЮПАК для
описания относительной конфигурации диастереомеров будет
использоваться следующая номенклатура.
Для геометрических изомеров будут использоваться Z—Е-
обозначения с некоторыми неизбежными исключениями, когда,
чтобы охватить более широкую группу соединений, мы будем
вынуждены вернуться к цис — транс-обозначениям. Префиксы
цис и транс удобны для определения относительного располо-
жения групп в циклах, когда нельзя использовать обозначения
Z и Е.
Названия по системе ИЮПАК (иногда в сокращенной фор-
ме) будут применяться для конформеров, возникающих вслед-
±60 ±30°
синклинальный.
(госи)
0 + 30°
синперипланарный
(с ин)
±120 ±30° _ 180 ±30°
антиклинальный антиперилланарныи
(анти)
Рис. 1.5. Условные обозначения конформеров 1,2-дизамещенных этанов.
ствие вращения вокруг простой связи А—В. Расположения
вициальных групп X и Y обозначены на рис. 1.5. Отметим, что
обозначения син и анти также используются для описания сте-
реохимии присоединения и отщепления.
Путаница возникла недавно при описании относительной
конфигурации двух хиральных центров в линейной молекуле.
Первоначально относительная конфигурация двух групп, нахо-
дящихся с одной стороны в проекции Фишера (как в эритрозе),
была названа эритро, а конфигурация, в которой две группы
находятся по разные стороны (как в треозе), — трео. За ис-
ключением некоторых трудностей при выборе главной цепи, эта
система хорошо работает при наличии в молекуле двух хираль-
ных центров. Проекция Фишера несомненно не является истин-
ным представлением молекулы, и когда цепь изображена в
более реальной зигзагообразной форме, то эритро-заместители
находятся по разные стороны, а трео — по одну сторону цепи.
На рис. 1.6 представлены (2/?,ЗУ?)- и (2/?,3S)-диастереомеры
З-гидрокси-2-метилбутановоЙ! кислоты в виде проекции Фишера,
зигзагообразной конформации и более упрощенном изображе-
нии последней. Для того чтобы восстановить «обычное» взаимо-
отношение заместителей, Хичкок [3] предложил в 1981 г. об-
Общие принципы стереоселективного синтеза 19
ратную номенклатуру, что и вызвало путаницу в литературе.
Так, (2/?,37?)-соединение (а), ранее называвшееся эритро-изо-
мером, теперь получило обозначение трео, в то время как его
диастереомер был назван эритро-изомером. Увы, предложение
Хичкока получило быстрое и широкое распространение. Воз-
никла новая проблема, и было высказано несколько предложе-
ний для обозначения относительной конфигурации в ацикличе-
со2н
----Ме
----ОН
Ме
(ZR.3R)
эритро согласно
классической
номенклатуре
Me Н
трео (обозначения Хичкока)
СО2Н
---Ме
но-----
Ме
(гк, зз)
трео согласно
классической
номенклатуре
Me Н
эритро (обозначения Хичкока.)
Рис. 1.6. Описание относительной конфигурации в соединениях альдольного
типа.
ских молекулах [4—6]. Наиболее значительное из них было
дано Прелогом и Зеебахом [7] (см. рис. 1.18). Чтобы не было
путаницы в данной книге, используются префиксы син и анти*
как показано на приведенных ниже примерах**:
анти, анти
Пространственное расположение групп с геминальным ато-
мом водорода обозначается жирными и пунктирными линиями
* В любом случае это несовершенное решение, так как система ИЮПАК
рекомендует такие префиксы для обозначения направления подхода в реак-
циях присоединения [8].
** В недавнем обзоре [9] Хичкок также вернулся к син — анти-обозначениям.
2*
20
Глава 1
ниями соответственно. В случае четвертичных центров или ино-
гда для наглядности будут также использоваться традиционные
клинообразные линии.
Энантиомеры можно охарактеризовать, указывая знак оп-
тического вращения, конструируя или рисуя модель, предостав-
ляющую молекулу, или давая определенное обозначение.
К счастью, в настоящее время используется система обозначе-
ний, называемая также правилом последовательности, предло-
женная Каном, Ингольдом и Прелогом. Ее основные положения
и применение, по крайней мере для простых случаев, настолько
известны, что нет необходимости их здесь обсуждать [2].
Хорошо известные оптически активные соединения, содер-
жащие более одного хирального центра, такие, как ментол,
а-пинен, эфедрин и т. п., можно идентифицировать по их знаку
вращения. Знак вращения можно опустить для некоторых сое-
динений, таких, как стрихниновые алкалоиды и стероиды, кото-
рые встречаются в природе только в виде одного энантиомера.
1.3. Внутримолекулярная симметрия.
Концепция топных отношений
и прохиральность
1.3.1. Концепция топных отношений
Анализ симметрии молекул имеет фундаментальное значение
для стереохимии и, следовательно, для понимания стереоселек-
тивных реакций.
При обсуждении стереоизомерии речь идет именно о гло-
бальной симметрии молекулы; когда же говорят о стереоселек-
тивности, то необходимо также рассматривать взаимоотношения
симметрии определенных частей молекулы, а именно отношения
групп и сторон.
В качестве группы мы определяем любую часть молекулы;
она может быть простой, как атом водорода, или сложной, как,
например, моносахаридный фрагмент. Группы можно классифи-
цировать в соответствии с иерархической схемой, аналогично
используемой для молекул.
Так, группы, если их рассматривать изолированными, могут
отличаться 1) по качественному составу (например, Вг и I или
СООН и СОС1), 2) по количественному составу (например,
СНО и СООН) и строению [например, СН2О(СН2)2ОМе и
CH2OCH2OEt или пропил и изопропил] и 3) по своей простран-
ственной структуре (например, борнил и изоборнил, которые
Общие принципы стереоселективного синтеза
21
диастереомерны или (/?)- и (S) -1-фенилэтил, которые энантио-
мерны) *.
Две или более групп в молекуле, которые идентичны по при-
веденным выше критериям, могут быть по разному расположе-
ны друг относительно друга.
А. Группы могут иметь одинаковую или различную связь
с остальной частью молекулы, другими словами их структурное
положение может быть одинаковым или различным. Так, в пи-
криновой кислоте 2- и 6-положения имеют одинаковый тип свя-
зи [через две связи от С (1)], тогда как 2- и 4-положения струк-
турно различны [через две и четыре связи от С(1)]. Аналогично
атомы брома в 2,3-дибромопропионовой кислоте и группы
—СН= в кротоновой кислоте структурно различны.
BrCHz-CHBr—СО2Н
НзС—НС=СН —СО2Н
При обсуждении стереоселективности мы будем интересо-
ваться только идентичными группами с одинаковыми связями.
Эти взаимоотношения могут быть диастереотопными, энантио-
топными или гомотопными [10].
Б. Диастереотопными называются группы, которые нельзя
взаимозаменить в результате любой операции симметрии. По-
скольку в асимметричных молекулах, таких, как 2 или 3 на
рис. 1.7, по определению не может быть элементов симметрии,
геминальные группы в подобных молекулах (выделены
жирным шрифтом) также диастереотопны. Аналогично диасте-
реомерам, диастереотопные группы можно легко различить по
их отношению (рядом или удалены) к репперной группе, т. е.
в скалярных терминах. Хиральные молекулы с поворотной сим-
метрией (например, 4) и ахиральные молекулы (например, 5
и 6) могут также содержать диастереотопные пары групп, но
элемент(ы) симметрии не должен относиться к этим группам.
* Отметим, что часто для удобства группы обозначают как R и S, но это
неопределенно, так как их конфигурация зависит от природы четвертого
лиганда, например:
Me
(Я)
22
Глава 1
Так, геминальные водороды в каждой СН2-группе (но не у раз-
ных атомов углерода) циклопентанона 4 (С2-симметрия) диа-
стереотропны, причем один расположен рядом с соседней ме-
тильной группой, а другой — удален от нее. Отметим, что хотя
5 и 6 имеют плоскость симметрии, метильная и карбоксильная
группы, которые лежат в этой плоскости, не могут быть замене-
ны операцией симметрии относительно нее. Для конформацион-
но подвижных молекул, таких, как 2 и 3, данное взаимоотно-
шение (близко — далеко) между диастереотопными группами
Рис. 1.7. Молекулы с диастереотопными группами.
справедливо только для определенной конформации; однако мо-
лекулярное окружение каждого члена группы собственно раз-
лично для каждого конфермера. Хотя величина различия (вы-
раженная каким-то физическим параметром, например, намаг-
ничивание) зависит от конформационного равновесия, сам
факт этого различия нельзя убрать быстрым вращением или
инверсией кольца [11].
В. Энантиотопными называются, группы, которые взаимо-
заменяются операцией симметрии относительно зеркально-по-
воротной оси [чаще всего это плоскость (o = Si) или центр
(C, = S2) симметрии]. Таким образом, энантиотопные группы
могут встречаться только в ахиральных молекулах. Энантио-
топными являются группы СН2СООН в лимонной кислоте (7)
и их части (СН2, СООН) или фенильные и карбоксильные груп-
пы в 8.
Г. Гомотопными называются группы, взаимозаменяемые
благодаря оси симметрии. Из этого следует, что любая ахи-
ральная или хиральная молекула, имеющая ось симметрии,
содержит по крайней мере один набор (обычно пару) гомотоп-
Общие принципы стереоселективного синтеза
23
ных групп. К соединениям с двумя, тремя и шестью гомотоп-
ными атомами водорода относятся соответственно дихлороме-
тан, хлорометан и бензол (рис. 1.8).
Диастереотопные и энантиотопные группы называются гете-
ротопными.
Термины диа-, энантио- и гомотопные выражают отношение
одной группы к другой и поэтому могут меняться в зависимости
СН2СО2Н
—- НО----СО2Н
СН2СО2Н
С2 С 3 Сб
от партнера. Так, в 9 атомы гомотопны, и каждый имеет два
типа энантиотопных отношений по отношению к атомам Нв,
которые также образуют гомотопный набор. Ни один из них не
связан никакими операциями симметрии с гомотопной парой
атомов Нс, которые имеют другой тип связи. В 10 атомы На и
Нв образуют два энантиотопных набора, тогда как любой На
диастереотопен по отношению к любому Нв.
Одним из наиболее распространенных синтезов является
присоединение к трехкоординационному центру с образованием
четырехкоординационного. Трехкоординационный центр — это
обычно атом с двойной связью, три валентности которого об-
разуют плоскость с двумя сторонами. Топные отношения, при-
веденные выше для групп, с успехом можно распространить на
отношения симметрии таких сторон.
24
Глава 1
1. Диастереотопными являются две стороны любой молеку-
лярной плоскости, которая не служит плоскостью симметрии и
не содержит копланарной оси симметрии. Так, стороны в асим-
метричных молекулах (например, стороны групп С = О и С = С
в 11) всегда диастереотопны независимо от того, насколько
быстро происходит вращение вокруг связи.
Плоскость симметрии, перпендикулярная рассматриваемой
плоскости, допускает диастереотопность, как можно видеть на
примере соединения 10, содержащего карбонильную группу с
диастереотопными сторонами.
Рис. 1.9. Молекулы с диастереотопными и энантиотопными сторонами.
2. Энантиотопными сторонами являются две стороны любой
молекулярной плоскости, которая одновременно служит плос-
костью симметрии молекулы, но которая не содержит копла-
нарной оси симметрии. Энантиотопными будут стороны карбо-
нильной группы в ацетальдегиде, фенилметилсульфиде и гипо-
тетической молекуле 12, которая имеет ось С2, некопланарную
с плоскостями С = О.
Гомотопными сторонами молекулы являются те, которые
содержат копланарную ось симметрии. Такие стороны можно
найти как в ахиральных молекулах, например ацетоне, изобу-
тилене, так и в хиральных, например 4.
Для конформационно подвижных молекул отношения сим-
метрии обычно меняются при изменении конформации. С прак-
тической точки зрения не следует учитывать конформационные
изменения, которые происходят значительно быстрее, чем изу-
чаемый процесс. Так, при низкотемпературных исследованиях
ЯМР метильные группы и стороны карбонильной группы в 2,2-
диметилциклогексаноне следует рассматривать как диастерео-
топные (13), а при реакции гидридного переноса при комнатной
Общие принципы стереоселективного синтеза
25
температуре следует учитывать статистическую симметрию мо-
лекулы, т. е. симметрию наиболее симметричного конформера
(возможно, не преобладающего) (14, в данном случае группы
энантиотопны).
1,3.2. Прохиральность
Превращение любой группы из энантиотопной пары в другую
группу или присоединение новой группы к центру с энантиотоп-
ными сторонами приводит к хиральному соединению, поэтому
энантиотопные группы и стороны называются «прохиральны-
ми»* [12]. То же справедливо для диастереотопных групп, не
лежащих в плоскости симметрии, и для диастереотопных сто-
рон, не имеющих перпендикулярной плоскости симметрии.
Применяя правило последовательности, геминальные про-
хиральные группы и прохиральные стороны обозначают симво-
лами про-7? и про-S. Это очень удобно, так как группа или
сторона, участвующая в данной реакции, может быть иденти-
про-S (Si)
X=npo-R (Ле)
про-К (Ле)
X
^1,
А В
А>В>Х
Рис. 1.10. Прохиральность.
фицирована без ссылки на изображение. В соответствии с пра-
вилами Прелога и Хельмхена [13] прохиральная группа назы-
вается про-7? (или кратко Re), если падение старшинства
заместителей (другая прохиральная группа удалена от наблю-
дателя) происходит по часовой стрелке, и про-S (Si), если па-
дение старшинства происходит против часовой стрелки
(рис. 1.10). В случае энантиотопных сторон молекулы дело
обстоит еще проще: при рассмотрении реакционного центра с
про-7?-стороны (Re) падение старшинства заместителей проис-
* В действительности концепция прохиральности была предложена раньше,
чем концепция топных отношений.
26
Глава 1
ходит по часовой стрелке, а с npo-S-стороны (Si)—против ча-
совой стрелки (рис. 1.10).
Отметим, что отсутствует корреляция между символом про-
хиральности и конфигурацией продукта, образующегося при
превращении рассматриваемой группы или стороны, например:
Me
(5)
HCI
1.4. Селективность в химии
В химии можно выделить два вида селективности, из которых
один относится к субстратам, а другой — к продуктам реакции.
Эти два типа определяются следующими схемами:
1) субстратоселективность (селективность по отношению к
субстратам)
А X; В Y
*АХ *BY
^АХ ^BY
2) продуктоселективность (селективность по отношению к
продуктам реакции)
„ реагент ,г , _ „
А -----> X + Y + Z+. ..
[X] =£ [ Y] Ф [Z]...
Субстратоселективным реагентом является реагент, который
превращает различные субстраты (например, А и В) в одних
и тех же условиях в продукты X и Y с различными скоростями.
При продуктоселективной реакции (или процессе), в кото-
ром может образоваться более одного продукта, продукты об-
разуются в соотношении, которое отличается от статистически
ожидаемого. Последнее представляет отношение количества
реагирующих центров (например, 2:2:1 для о-, м- и н-нитро-
толуолов при мононитровании толуола).
1.4.1. Субстратная селективность
Субстратную селективность (субстратоселективность) можно
удобно классифицировать, следуя иерархической схеме, пред-
ложенной для молекул и описанной в разд. 1.1.
Общие принципы стереоселективного синтеза
[27
Реакционная способность изомеров строения может значи-
тельно отличаться. Так, при гидрировании смеси 1-гексена и
2,3-диметил-2-бутена после поглощения 1 моля водорода почти
весь тетразамещенный олефин останется без изменения, а мо-
нозамещенный превратится в гексан.
Ме(СН2)3СН=СН2 + С=С
/ \
Me Me
Ме(СН2)4Ме
1.М0ЛЪ Н2
катализа.- Ss.
Я70Д к
(Ме)2СН-СН(Ме)2
Однако нас интересует субстратоселективность, проявляемая
стереоизомерами.
1.4.1.1. Субстратная диастереоселективность
Поскольку диастереомеры различаются по скалярным свойст-
вам, можно ожидать, что их реакционная способность может
быть также различной относительно какого-то реагента. На
практике эти различия тем значительнее, чем ближе к стерео-
генным частям молекулы находится реакционный центр.
Возможны несколько типов субстратной диастереоселектив-
ности:
1. Диастереомеры могут приводить к одному и тому же
продукту с различными скоростями, например kax/ke<l = 3,2 в
80%-ной уксусной кислоте для следующей реакции [14]:
2. Диастереомеры могут превращаться в различные диасте-
реомеры с разными скоростями (kl>k2), что иллюстрируется
дебромированием диастереомерных 2,3-дибромобутанов [15]:
Me Ме
Me
Me
28
Глава 1
Различия в скоростях реакции диастереомеров могут быть
настолько велики, что один из них совсем не будет реагировать.
Так, (±)-1,2-дихлоро-1,2-дифенилэтан дегидрохлорируется в пи-
ридине при 200° С, а жезо-изомер инертен в таких условиях [16]:
Ph
Cl
Cl
Ph
пиридин
200°C
Ph
3. Диастереомеры могут даже превращаться в соединения
разного строения, как показано на классическом примере пере-
группировки Бекмана для Е- и Z-оксимов:
пн
-> PhNHCOMe
Ph Me
(£)
Me
(Z)
. PhCONHMe
4. Наконец, различные диастереомеры могут превращаться
в соединения, которые даже не являются изомерами [17]:
5. Поскольку равновесия на самом деле являются динами-
ческими системами, характеризующимися отношением скоростей
прямой и обратной реакции (/(=&/£-), равновесия, включаю-
щие диастереомеры, можно рассматривать как особый случай
субстратной диастереоселективности. Простейшим и наиболее
Общие принципы стереоселективного синтеза 29
важным типом таких реакций является эпимеризация. В каче-
стве одного из наиболее известных примеров равновесия диа-
стереомеров приведем мутаротацию а- или ^-d-глюкозы, где
реагентом служит растворитель.
1.4.1.2. Субстратная энантиоселективность.
Кинетическое расщепление
Диастереомеры сравнительно легко разделяются, и поэтому их
различную реакционную способность можно изучить в отдель-
ных экспериментах. В случае энантиомеров положение обрат-
ное. Их разделение довольно затруднительно, и, следовательно,
надо искать условия, при которых они реагируют с различными
скоростями, в результате чего в конце концов можно достигнуть
их разделения. В современной терминологии превращение энан-
тиомеров с различными скоростями называется субстратной
энантиоселективностью.
Поскольку энантиомеры представляют зеркальные изобра-
жения друг друга, их можно различать только воздействиями
или с помощью реагентов, не имеющих симметрии отражения.
Таким воздействием может быть циркулярно-поляризованный
свет, а реагентом — нерацемический хиральный реагент*.
Эту ситуацию можно легко продемонстрировать с использо-
ванием двумерных хиральной и ахиральной фигур, как пред-
ложено Прелогом [13]. Фигура (например, треугольник) хи-
ральна в двух измерениях, если она не может быть наложена
на свое зеркальное изображение вращением в плоскости и (или)
трансляцией. Другими словами, она ахиральна. Молекулы обо-
значают треугольниками, а переходные состояния или взаимо-
действия в общем — совмещением одной из сторон «субстрата»
и «реагента». Из рис. 1.11(a) видно, что взаимодействие энан-
тиомерных хиральных субстратов [( + )- и (—)-Su] с ахираль-
ным реагентом (R.g) приводит к «переходным состояниям»
[(-b)-T'S и (—)-TS], которые относятся друг к другу как пред-
мет к своему зеркальному изображению. Это справедливо для
любой специфической стороны («функциональной группы»)
субстрата, когда контакт с реагентом осуществляется с другой
стороны.
При использовании хирального реагента (7?g*)** [рис. 1.11(6)]
полученные фигуры (TS1 и TS2) уже не являются зеркальными
* Рацемическая смесь хиральных молекул ведет себя как система, имеющая
симметрию отражения. Для краткости в книге термин «хиральный реагент»
используется для обозначения иерацемической совокупности хиральных мо-
лекул.
** Символы со звездочкой относятся к хиральным группам или нерацемиче-
ским хиральным соединениям.
30
Глава 1
Рис. 1.11. Двумерное представление реакции энантиомеров с (а) ахиральным
(Rg) и (б) хиральным (Rg*) реагентом.
изображениями, а представляют собой диастереомеры и, следо-
вательно, отличаются по своим скалярным свойствам.
В основном состоянии энантиомеры имеют одинаковую сво-
бодную энергию, а переходные состояния, поскольку они диа-
стереомерны, — различную свободную энергию; из этого следу-
ет, что реакции энантиомеров под действием хиральных физи-
ческих или химических агентов протекают с различными
скоростями.
С практической точки зрения различают два случая: ско-
рость превращения менее реакционноспособного энантиомера
фактически равна нулю или обе скорости сравнимы.
Общие принципы стереоселективного синтеза
31
До сих пор первый случай был ограничен превращениями
под влиянием ферментов, которые впервые были изучены Пас-
тером. Он подверг аммонийную соль винной кислоты действию
фермента Penicillium glaucum, который не затрагивает непри-
родный (—)-(25,35)-энантиомер и его можно выделить. Более
современный пример иллюстрирует случаи, когда необходим
природный энантиомер. При ферментативном амидировании
рацемических N-бензоиламинокислот (15) анилином образуется
только (S)-анилид, а (Д)-кислота остается неизменной и ее
выбрасывают [18].
CONHPh
ArCH2CH(NHBz)C€hH -----> BzHN —I— Н + (R)-fS
папаин ю
<±)— 15 СНгАг
Аг = 3,4-(НО)2С6Нз-
Во втором случае, т. е. когда скорости реакций энантиоме-
ров сравнимы, один из энантиомеров превращается быстрее,
а менее реакционноспособный энантиомер постепенно накапли-
вается в избытке. В какой-то момент времени этот избыток
достигает максимума, а затем уменьшается и исчезает при за-
Рис. 1.12. Кинетическое расщепление как функция от времени.
вершении реакции (рис. 1.12). Если прервать реакцию до ее
завершения или использовать меньшее, чем необходимо, коли-
чество реагента, то в результате образуется смесь нерацемиче-
ского исходного вещества и продукта, в котором содержится
избыток более реакционноспособного энантиомера субстрата.
Этот путь частичного разделения энантиомеров называется ки-
нетическим расщеплением. Основные типы кинетического рас-
щепления обсуждаются ниже.
Хиральный агент может быть либо катализатором, средой
или реагентом, дающим или принимающим нехиральную час-
32
Глава 1
б
Ъи-трет
(±)-Г7
(±)-/8
[о]
а - цаклодекстрин
Ph Me
(±)
(К\37% с э.ч. 95%
Рис. 1.13. Кинетическое расщепление.
(-) -диизопропшттартрат
Т1(ОРг-иао)4, njpmrBuOjH, ~2О°С
(S'), 59% с э. 4.63%,
тицу (например, гидрид-ион), либо реагентом, который связы-
вается с субстратом в ходе реакции. В первом случае хираль-
ность субстрата может сохраняться или исчезать. Если она
сохраняется, то пара энантиомеров превращается в пару энан-
тиомерных продуктов. Если хиральность исчезает, оба энантио-
мера дают один и тот же ахиральный продукт. На рис. 1.13
приведены примеры обоих случаев.
Простейший физический хиральный агент — это циркулярно-
поляризованный свет. Если фоторазложение рацемического ди-
Общие принципы стереоселективнсго синтеза
кетона (±)-16 прервать, когда разложилось 55% [рис. 1.13(a)],
то оставшийся кетон оптически активен (э. ч.* ~3,5%) [19].
В примере (б) хиральной является среда. Когда рацемиче-
ский оксазиридин (±)-/7 разлагают нагреванием при 148 °C в
холестерилбензоате в течение 1,25 мин, то неразложившийся
исходный материал оказывается обогащенным на 20% (—)-
энантиомером [20].
Образование комплексов включения с циклодекстрином соз-
дает хиральное окружение, аналогичное хиральному раствори-
телю. Так, частичное окисление (±)-18 в присутствии а-цикло-
декстрина (в) приводит к избытку ( + )-/8 в непрореагировав-
шем субстрате [21]. Отметим, что продукт реакции ахирален.
При частичном восстановлении (±)-метилфенилсульфокси-
да до ахирального сульфида действием (5)-О-этилэтантиофос-
форной кислотой (г) хиральным является реагент; непрореаги-
ровавший сульфоксид обогащен (5)-изомером [22]. При окис-
лении по методу Шарплесса различие между энантиомерами
(±)-1-фенил-2-пирролидиноэтанола (д) было исключительно
высоким [23].
Продукт реакции тоже может быть хиральным, и в простей-
шем случае им будет энантиомер самого субстрата. Этот про-
цесс называется дерацемиэацией; его можно осуществить изо-
меризацией в хиральной среде или с использованием хиральных
катализаторов. Так, после нагревания 1-нафтилметилсульфокси-
да в ц-нитробензоате холестерина равновесная смесь содержит
9% избытка /^-энантиомера [20].
Частичную дерацемизацию хиральных сульфоксидов можно
провести фотохимически в присутствии хирального сенсибили-
затора, такого, как М-ацетил-1-(1-нафтил)этиламин [24], или
кислотным катализом с использованием, например, ( + )-кам-
форсульфокислоты [25].
Когда превращение энантиоселективно, но не затрагивает
стереогенный элемент субстрата, конфигурация энантиомера,
преобладающего в продукте, противоположна конфигурации
энантиомера, накапливающегося в непрореагировавшем вещест-
ве. В качестве примера приведем восстановление по Меервей-
ну — Пондорфу — Верлею (±)-/Р действием хирального алко-
голята (S)-20, в котором (7?)-кетон восстанавливался в 2,9 раза
быстрее, чем (S)-кетон, что приводит, если прервать реакцию
до завершения, к избытку (S)-19 и (R)-21** [26].
:s Э. ч. — «энантиомерная чистота»; термин используется для обозначения
энантиомерного избытка (enantiomeric excess, ее). — Прим, перев.
** Благодаря симметрии С2 в 21 углерод группировки СН(ОН) не является
хиральным центром.
3—619
34
Глава 1
($)- 19
($)- '20
Когда ассоциация рацемического субстрата с хиральным
реагентом приводит не к простому переходному состоянию,
а к соединению, в котором стереогенные элементы обоих сохра-
няются, продукт представляет смесь диастереомеров. Класси-
ческим примером может служить частичная этерификация
(±)-миндальной кислоты под действием (—)-ментола (рис. 1.14).
Именно на примере этой реакции было открыто кинетическое
расщепление Марквальдом и Мак-Кензи в 1899 г. [27]. В ре-
зультате незавершенной реакции остается избыток (S)-mhh-
И1~СН(ОН)СОгН
(±)
+
(—)-Менгпал
(S)
Рис. 1.14. Эксперимент Марквальда и Мак-Кензи.
9Н
Ph СО2Н
дальней кислоты, в то время как полный гидролиз выделенных
эфиров дает смесь, обогащенную (7?)-миндальной кислотой.
Кинетическое расщепление — очень невыгодный процесс для
получения оптически активных соединений и может конкуриро-
вать с традиционным расщеплением (также экономически не-
выгодным), только когда различия в скоростях реакций энан-
тиомеров высоки*. Пока это было реализовано только с
* Можно рассчитать [28], что энантиомерная чистота непрореагировавшего
субстрата при 50°/о-ной конверсии составляет 80%, когда относительная ско-
рость равна 25, и около 93%, когда она оавна 1IW
Общие принципы стереоселективного синтеза 35
помощью ферментов, которые в данной книге не рассматрива-
ются.
Поскольку различные конформации соединения можно рас-
сматривать как неустойчивые стереоизомеры, то их реакцион-
ная способность подчиняется тем же принципам, что и реакци-
онная способность устойчивых стереоизомеров. Различия в ре-
акционной способности стереоизомерных конформеров, однако,
трудно проверить экспериментально из-за быстрого конформа-
ционного перехода субстратов и иногда также продуктов.
1.4.2. Продуктоселективность
Основной темой нашей книги является стереоселективность по
отношению к продуктам реакции, т. е. случай, когда из одного
субстрата предпочтительно образуется один, а не два или более
возможных стереоизомерных продукта.
При образовании более двух продуктов селективность мож-
но охарактеризовать процентным содержанием продуктов. Ко-
гда возникают только два продукта (X и Y), селективность
можно охарактеризовать либо соотношением продуктов (г),
либо их процентным содержанием, либо избытком («?) основ-
ного продукта*. Если [X]>[Y], справедливо следующее простое
соотношение:
г=-ПУ_, е = 1 XL~ CO- 100 % = % X — % Y = -—L_.ioo%
[Y] [XJ + [Y] г+1
X % =
И
100г
'+ 1
Если продукты представляют собой энантиомеры или диа-
стереомеры, используются соответственно термины энантиомер-
ный избыток или энантиомерная чистота (э. ч.) и диастереомер-
ный избыток или диастереомерная чистота (д. ч.).
Когда конечными продуктами диастереоселективной реакции
являются диастереомеры, селективность будет характеризовать-
ся их отношением (процентным составом смеси диастереомеров).
Если диастереомерные продукты затем превращают удалением
хиральной вспомогательной группы в смесь энантиомеров, при-
водят значения дистереомерной чистоты. Процент преобладаю-
щего стереоизомера часто называют стереоселективностью ре-
Реакцию, в которой можно обнаружить только один стереоизомер, называ-
ют «стереоспецифичной», но, поскольку такой термин является спорным, мы
не используем его в данной книге.
3*
36
Глава 1
акции. В этом случае, однако, его следует приводить в стан-
дартной форме Х% +Y% = 100%.
При отсутствии межмолекулярных взаимодействий между
растворенными молекулами количественное значение энантио-
мерного избытка равно оптической чистоте (о. ч.), т. е. отно-
шению наблюдаемого удельного вращения к удельному враще-
нию чистого энантиомера ([а]маКс):
о. ч.= -^-. 100 %
[ ] макс
Для практических целей эти два термина эквивалентны.
В настоящее время, когда ЯМР-спектроскопия высокого разре-
шения и различные хроматографические методы находят все
более широкое применение для определения энантиомерной
чистоты, более корректно использовать термин «энантиомерная
чистота» (э. ч.). Значения э. ч., а не процентного состава следу-
ет давать не только из-за простого взаимоотношения с оптиче-
ским вращением. На самом деле энантиомерная чистота пред-
ставляет верхний предел количества основного энантиомера,
которое можно получить кристаллизацией из смеси энантиоме-
ров, образующих отдельную рацемическую твердую фазу (ра-
цемическое соединение), потому что на каждый моль минорного
компонента в кристаллы рацемической фазы включается 1 моль
основного компонента. К сожалению, около 90% исследованных
хиральных соединений образуют такие твердые фазы, в то вре-
мя как остальные образуют конгломерат или твердый раствор
[29]. При кристаллизации конгломерата образующие его энан-
тиомеры ведут себя как различные соединения, и поэтому
верхний предел для выделяемого основного энантиомера пред-
ставляет его процент в смеси, а не его избыток.
Понятие продуктоселективности относится также и к реак-
циям, в которых образуются соединения различного качествен-
ного и количественного состава или различного молекулярного
веса, но нас эти аспекты не интересуют.
Предпочтительное образование одного структурного изомера
по сравнению с другими возможными изомерами называется
региоселективностью. Региоселективность обусловлена конку-
ренцией между группами (сторонами молекулы) вследствие их
различной способности образовывать связи. В качестве примера
приведем хлорирование толуола, в результате которого из че-
тырех возможных монохлоропроизводных практически образу-
ется только два. Предпочтительное образование гг-хлоротолуо-
ла по сравнению с другими изомерами отражает подлинную
селективность, так как при учете только числа конкурирующих
Общие принципы стереоселективного синтеза
37
сторон соотношение пара-, орто-, мета- и бензильных монохло-
розамещенных продуктов должно составлять 1 : 2 : 2 : 3.
Me Me Me Me CH2C1
Cl
1.4.2.1. Образование стереоизомеров
Реально мы заинтересованы в селективности относительно про-
дукта реакции, предпосылкой которой служит возможность об-
разования по крайней мере двух стереоизомеров из одного и
того же субстрата. Поэтому сначала рассмотрим требования
симметрии для образования стереоизомеров.
1. Превращения гомотопных групп или присоединение к го-
мотопным сторонам даже в хиральных молекулах приводят к
одному и тому же продукту. Так, бромирование любой из гомо-
топных метильных групп, обозначенной О и или присоеди-
нение гидрид-иона к любой из гомотопных сторон ацетона при-
водит к одному продукту (рис. 1.15).
Пример превращения гомотопных сторон в хиральной мо-
лекуле приведен на рис. 1.13.
2. Превращение энантиотопных групп или присоединение к
энантиотопным сторонам обычно приводит к стереоизомерам
(исключение см. ниже). Если в реакции присоединение хираль-
ного элемента к субстрату происходит лишь на какое-то время,
то продукты представляют собой энантиомеры, а в других слу-
чаях — диастереомеры.
Например, при моноэтерификации глицерина пропионовой
кислотой образуются энантиомерные эфиры (/?)- и (S)-22,
а при этерификации (7?)-2-хлоропропионовой кислотой — диа-
стереомеры (R,R) -23 и (S,R)-23 (рис. 1.16).
Присоединение к энантиотопным сторонам — более сложный
процесс, чем превращение энантиотопных групп, и не обяза-
тельно включает образование стереоизомеров. Стереоизомеры
образуются только тогда, когда входящий лиганд отличается от
уже имеющихся у прохирального центра. Следует также рас-
сматривать изменения у обоих концов двойной связи, и необ-
ходимо различать ситуации, в которых только один или оба
основных атома прохиральны. Например, в ацетальдегиде или
стироле только один из атомов двойной связи прохирален, и
присоединение нового ахирального лиганда приводит к образо-
ванию пары энантиомеров.
38
Глава 1
W
Если вводимый лиганд содержит хиральный элемент, то об-
разуются диастереомеры.
Присоединение нового лиганда к прохиральной стороне не
позволяет получить стереоизомеры, если в результате реакции
два лиганда становятся идентичными, например:
н но н
Н2о \ /
Н2С Ме Me
В олефинах с нетерминальной двойной связью оба «р2-ато-
ма углерода являются прохиральными, и стереохимический ре-
зультат присоединения к таким двойным связям зависит от
симметрии как реагента, так и субстрата. Сложность этой си-
туации можно иллюстрировать на примерах присоединения
кислорода, хлорокарбена или воды к (Z)- и (Е)-2-бутенам
(рис. 1.17).
(2)-2-Бутен имеет ось второго порядка С2, которая копла-
нарна с двойной связью, и зеркальная плоскость рассекает ее
пополам. Поэтому присоединение точечного лиганда, такого, как
кислород, с любой стороны приводит к одному и тому же сте-
реоизомеру, а именно к ахиральному (27?,35)-2,3-эпоксибутану.
Присоединение хлорокарбена, который имеет более низкую
симметрию (Cs), приводит к паре диастереомерных, но все рав-
но ахиральных хлороциклопропанов (24). Наконец, вода пред-
Общие принципы стереоселективного синтеза
39
Рис. 1.15. Превращение соединения с гомотопными группами и сторонами.
CH2O2CEt
НО-----Н
СН2ОН
(S)- 22
СН2ОН
(Si) СН2ОН
НО----н
(R,R)~ 23 (S,R)~ 23
Рис. 1.16. Превращение соединения с энантиотопными группами.
ставляет собой реагент, который образует различные связи
(С—Н и С—О) с двумя прохиральными центрами, и поэтому
их надо рассматривать отдельно. При образовании связи С—Н
не возникает хиральный центр, а присоединение ОН с противо-
положных сторон приводит к (7?)- и (5)-2-бутанолам.
Гидратация (£)-2-бутена протекает аналогично, но здесь
имеется С2-ось, перпендикулярная плоскости двойной связи,
40
Глава 1
Л7---->)
Me Н
(Z)
/г
^Яе
-—Si
Me Н
S/—>\С-Яе
s[ 7\ Re
Н Ме
(£)
Рис. 1.17. Присоединение к олефинам, в которых оба зр2-углерода энантио-
топны.
которая делает два центра, но не две стороны плоскости моле-
кулы, эквивалентными. Поэтому и эпоксидирование, и присоеди-
нение хлорокарбена приводят к энантиомерам. Отметим, что в
хиральных циклопропанах (2^,3^?)- и (2S,3S)-24 С-1 не явля-
ется хиральным центром.
Интерес представляет случай, когда в реакции два плоских
тригональных атома, имеющие энантиотопные стороны, соеди-
няются с образованием пары соседних асимметрических цент-
ров. Если партнеры различны, может образоваться две пары
диастереомеров. На рис. 1.18(a) приведены все 4 возможных
Общие принципы стереоселективного синтеза
41
OLi
OEt
(2Л,3«) (/)
Re+Si
он
_CO2Et
Me
Me
(2R,3S) (u)
(1S,5R,7R) (u,l)
Рис. 1.18. Образование связи между двумя центрами, имеющими энантиотоп-
ные стороны. Обозначения Прелога — Зеебаха.
H
(1S,5R,75) (u,u)
продукта [30], а на рис. 1.18(6) только два диастереомерных
продукта. Жирные стрелки указывают предпочтительное на-
правление реакции. В примере (а) связывается одна, а в при-
мере (б) две пары атомов (один из них с энантиотопными сто-
ронами), но в данном случае это не приводит к дополнительным
стереоизомерам из-за того, что транс-циклизация невозможна.
Чтобы однозначно характеризовать и тип подхода партне-
ров, и относительную конфигурацию продуктов, Прелог и Зее-
бах [7] предложили систему обозначений на основании правил
последовательности.
Если стороны атомов, которые должны образовать связь,
имеют одинаковые обозначения, т. е. оба Re или оба Si, обра-
зование связи обозначается как «like» (Ik, равнозначные), т. е.
имеющие одинаковые «знаки» абсолютных конфигураций, и,
наоборот, если соответствующие обозначения различны (Re и
Si), используют обозначение «unlike» (til, разнозначные), что
подразумевает разные «знаки» абсолютных конфигураций. От-
носительная конфигурация центров в продукте, следующих друг
за другом в порядке в соответствии с правилами ИЮПАК, обо-
значается как равнозначная (/) для R,R- и S,S-nap, как разно-
значная (а) для R,S- и S,/?-nap. Система была применена также
к реакциям и продуктам, имеющим большее число центров.
42
Глава 1
Рнс. 1.19. Превращения молекул с диастереотопными группами или сторо-
нами.
Достоинства и недостатки новых обозначений аналогичны
таковым в системе Кана — Ингольда — Прелога и имеют общую
основу: обе системы специфичны для индивидуальных соедине-
ний, но не для классов соединений или типов реакций. Так,
обозначение однозначно даже в сложных случаях, но может
обращаться при изменении природы заместителей. Поскольку
в этой книге мы стараемся сконцентрировать внимание на об-
щих аспектах стереоселективного синтеза, а не на его специфи-
ческих применениях, обозначения Прелога — Зеебаха будут ис-
пользоваться только в тех случаях, когда ситуацию нельзя ха-
рактеризовать более простыми способами.
Более сложные случаи, например присоединение к несим-
метричным нетерминальным олефинам, атака реагентами, даю-
щими два новых различных лиганда (например, HOHal), или
реагентами с хиральным агентом, можно анализировать таким
путем, но с осторожностью.
3. Превращение диастереотропных групп или присоединение
нового лиганда к центру с диастереотропными сторонами всегда
Общие принципы стереоселективного синтеза
43
приводит к диастереомерам. В зависимости от симметрии и суб-
страта и реагента продукты могут быть хиральными и ахираль-
ными. На рис. 1.19 приведены примеры обоих случаев. Первые
два примера иллюстрируют превращение диастереотопных
групп, вторые два — присоединение к диастереотопным сто-
ронам.
Описанная ситуация не становится более сложной, если ре-
агент хирален, при условии что это чистый энантиомер: обра-
25 -6
Рис. 1.20. Превращения групп и центров, которые связаны как энантиотоп-
ными, так и диастереотопными отношениями.
зуются два стереоизомера, которые (кроме как в очень специ-
фических случаях) * оба хиральны.
Обозначения Прелога — Зеебаха можно удобно применять
к реакциям, в которых тригональный центр с диастереотопными
сторонами в молекуле, содержащей хиральный центр, превра-
щается в хиральный тетраэдрический центр. Комбинации Re +
+R и Si+S обозначают как «равнозначные» (Ik), а Si+7? и
и 7?е + 5 как «разнозначные» (и/). Образование (17?,3S)- и
(15,37?) -2-метилциклопентанолов является ul (более точно,
1,3-н/), присоединение гидрид-иона приводит к «-продукту.
Заметим, что «/-процессы не обязательно приводят к «-про-
дуктам.
Поскольку данная группа или сторона молекулы может
быть энантиотопной по отношению к одному партнеру и диа-
44
Глава 1
стереотопной по отношению к другому, превращение одного
типа группы или стороны может привести по крайней мере к
четырем стереоизомерам. Так, геминальные протоны в 25
(рис. 1.20) диастереотопны, в то время как водороды, связан-
ные с различными углеродными атомами, образуют две энан-
тиомерные пары. Монобромирование должно привести к четы-
рем стереоизомерам, а именно: двум парам рацемических диа-
стереомеров [(2^,3/?)- и (25,35)-, а также (25,3/?)- и (2/?,35)-
2-бромо-З-метилглутаровым кислотам]. В реакции норборнена
(26) с этеном возможно образование четырех стереоизомеров,
но в действительности наблюдался подход только с менее за-
трудненной экзо-стороны, т. е. образование (15,25)- и (1/?,2/?)-
27 (ср. разд. 6.4.2).
1.4.2.2. Условия, необходимые
для стереоселективности
В то время как степень стереоселективности данного превраще-
ния трудно предсказать, условия, которые необходимы для соз-
дания стереоселективности, определить очень просто.
Образование диастереомеров включает диастереомерные
переходные состояния, свободная энергия которых неодинакова
из-за геометрических различий. Поэтому всегда, когда возмож-
но образование диастереомеров, можно считать, что они полу-
чаются в неравных количествах. Это применимо в равной сте-
пени и к реакциям диастереотопных групп или сторон с любым
реагентом и к таким реакциям энантиотопных групп или сторон,
в которых реагент, содержащий хиральный элемент, образует
постоянную связь с субстратом (например, образование 23 на
рис. 1.16).
Поскольку свободная энергия основного состояния диасте-
реомеров различна, наблюдаемое отношение представляет или
результат неравных скоростей образования (кинетически конт-
ролируемая селективность), или соответствующее равновесие
(термодинамически контролируемая селективность), или и то
и другое.
Образование пары энантиомеров из одного субстрата всегда
включает превращение энантиотопных групп или сторон. При
взаимодействии таких групп или сторон с ахиральным агентом
образуются два различных переходных состояния, которые от-
носятся друг к другу как зеркальные изображения. Соответст-
венно свободные энергии активации, связанные с двумя пере-
ходными состояниями, и таким образом скорости образования
двух продуктов равны. Другими словами, в таких реакциях
нельзя ожидать селективности.
Общие принципы стереоселективиого синтеза
45
Взаимодействие энантиотопных сторон с хиральным агентом
(реагентом, катализатором, растворителем и т. и.) можно рас-
сматривать как образование пары промежуточных соединений,
и мы уже показали, что такие пары диастереомерны. То же
самое справедливо и при образовании диастереомеров, т. е. они
образуются с неравными скоростями, и их разложение дает
энантиомеры в неравных количествах.
Все это можно прекрасно проиллюстрировать двумерными
моделями. На рис. 1.21 изображен субстрат с энантиотопными
Рис. 1.21. Двумерное представление реакции молекул с энантиотопными
группами или сторонами с (а) ахиральным (Rg) и (б) хиральным (Rg*) реа-
гентами.
группами в виде треугольника, имеющего две равные стороны
(Su), ахиральный реагент (Rg) в виде прямоугольника и хи-
ральный реагент в виде неравностороннего треугольника (Rg*).
Можно видеть, что любая аналогичная ассоциация Rg с «энан-
тиотопными» сторонами Su приводит к паре зеркальных фигур
(энантиомеров) ( + )-7\S и (—)-TS (переходные состояния),
в то время как операция с Rg* приводит к TS1 и TS2, т. е. фи-
гурам различной формы (диастереомеры).
Из приведенного выше обсуждения следует, что ни одна
реакция по существу не является истинно энантиоселективной;
только диастереоселективные реакции в конечном счете приво-
дят к нерацемической смеси энантиомеров. Диастереомерная
природа взаимодействий, определяющих селективность, стано-
вится очевидной в ряду примеров, приведенных на рис. 1.22 и
1.23*. В примере (а) диастереомерное взаимодействие включа-
Звездочкой отмечен хиральный центр. В случае смеси стереоизомеров при-
водится преобладающий.
46
Глава 1
ет хиральное физическое воздействие, а именно циркулярно-по-
ляризованный свет [31]. В примере (б) перенос фотохимической
энергии от хирального сенсибилизатора — это та стадия, кото-
рая определяет селективность [32], а в примере (в) такой ста-
дией является предпочтительное отщепление протона хираль-
ным основанием от одной из энантиотопных метиленовых групп
циркулярно -
поляризованный:
--------->
свет
Рис. 1.22. Реакция с участием энантиотопных групп или сторон в присутст-
вии хиральных катализаторов.
[33]. в примере (а) (рис. 1.23) ацетофенон восстанавливают
объемистым комплексным гидридом (R)-28, полученным из
(R)^^'-дигидрокси-^Г-бифенила. Здесь можно представить
два диастереомерных переходных состояния, одно из которых
(7\S2) неблагоприятно. На самом деле при —100 °C был полу-
чен (7?)-1-фенилэтанол высокой чистоты [34]. Наконец, в при-
мере (б) присоединение (—)-диизопинокамфеилборана [(—)-
1рсгВН, 29] к энантиотопным этиленовым группам субстрата
приводит к смеси двух диастереомеров*, которые не разделя-
ют, а непосредственно окисляют в смесь энантиомерных спиртов
30. Здесь стадией, определяющей селективность, является диа-
* Отметим, что процесс полностью диастереоселективный, приводящий толь-
ко к продуктам транс-присоединения, и окисление протекает с сохранением
конфигурации.
Рис. 1.23. Реакции соединений с энантиотопными группами и сторонами схи-
ральными реагентами.
48
Глава 1
стереоселективное гидроборирование, так как соотношение
продуктов не меняется при окислении, в результате которого
удаляется остаток молекулы, несущей хиральность.
1.4.2.3. Концепция стереодифференциации
Приведенная выше классификация стереоселективных реакций
в соответствии с симметрией продуктов удобна, так как позво-
ляет заглянуть в процесс, но все же недостаточно очерчена.
Возможно, это заставило Идзуми предложить в 1971 г. новую
классификацию, основанную на симметрии субстратов [35], что
было позднее рассмотрено подробно в книге [36]. Реакции, при-
водящие к неравным количествам стереоизомеров, были назва-
ны стереодифференцирующими, и в соответствии с природой
субстрата к этому названию добавляются префиксы энантио- и
диастерео-, энантиотопно- и диастереотопно-, далее энантио-
фасно- и диастереофасно-различающиеся реакции в зависимости
от того, различались ли стереоизомеры, группы или стороны.
Заметим, что первые два типа охватывают селективные превра-
щения субстрата, а последние четыре относятся к селективности
продукта. Классификация Идзуми довольно привлекательна,
так как условия селективности можно определить очень просто:
энантиодифференциация требует воздействия хирального аген-
та, а диастереодифференциация не требует. Очень важным яв-
ляется наблюдение Идзуми, что ключ к энантиодифференциации
обеспечивается окружением (реагент, растворитель, катализа-
тор), а для диастереодифференциации такой ключ находится в
самой молекуле (пространственное затруднение, электронные
или другие эффекты групп около реакционного центра). Обо-
значения Идзуми, к сожалению, довольно громоздки, и, возмож-
но, поэтому они не нашли широкого применения; исходя из
удобства, мы также не используем их в данной книге.
1.4.2.4. Методы наведения стереоселективности
В предыдущих разделах обсуждались основы стереоселектив-
ных реакций, но мало информации было дано о методологии
таких реакций. Однако для данной книги основное значение
имеют различные пути и методы создания стереоселективности.
Энантиоселективность. Селективности в превращениях энан-
тиотопных групп и сторон можно достигнуть, как объяснено
ранее, только с помощью хиральных агентов. Для этого исполь-
зуются следующие методы:
1. Фотохимические превращения, индуцируемые «хираль-
ным», т. е. циркулярно-поляризованным светом. Это непрактич-
Общие принципы стереоселективного синтеза
49
я
PhCHO + PuLi
ОМе
hv, пентан
Рис. 1.24. Наведение (индукция) энантиоселективности с помощью хиральных
растворителей или добавок.
ный метод, дающий только несколько процентов э. ч.
[рис. 1.13(a)],
2. Реакции, проводимые в хиральном растворителе
[рис. 1.24(a)] [37]. Хиральные растворители, если учесть их
обычно низкую селективность, очень дороги и, таким образом,
их нельзя считать удобными для практического стереоселектив-
ного синтеза.
3. Реакции, проводимые в присутствии хиральных добавок.
В качестве добавок используют вещества, которые можно вер-
нуть неизменными из реакции, и к ним относится ряд соедине-
ний от сорастворителей [подобно DBB, ср. рис. 1.22(a)], фото-
сенсибилизаторов и до катализаторов. В качестве примеров
энантиоселективных реакций, проводимых в присутствии хи-
ральных добавок, можно привести следующие реакции: фото-
изомеризацию (Z)-циклооктена в (Е) -циклооктен в присутствии
хирального сенсибилизатора [рис. 1.24(6)] [38], электровосста-
4-619
50
Глава 1
ct О
СО2Ме
Н2, Ni Ренея, NaBi*
<R,R:-винная кислота *
ОН
СОгМе
э ч,
85%
_____________Нг___________>
[(BPPM)(C8H,z)Cl]Rh Л3%
I
СОгВи-277/7е/77
ВРРМ
(-)-ОЮР
нг, RU1CI;[(-).PIOP]1+PI1,P
100 С, 10 tzniM
Рис. 1.25. Индукция энантиоселективности с помощью хиральных катализа-
торов.
новление дибромоциклопропана в присутствии хирального ос-
нования [рис. 1.24(e)] [39], катализируемую основаниями внут-
римолекулярную альдольную конденсацию [рис. 1.24(a)] [40],
восстановление ароматического кетона, протекающее под дей-
ствием хирального катализатора межфазного переноса
[рис. 1.24(5)] [41], гетерогенное каталитическое гидрирование
над никелем Ренея, модифицированным хиральной кислотой
[рис. 1.25(a)] [42], и, наконец, гомогенное гидрирование над
родиевыми [рис. 1.25(6)] [43] и рутениевыми [рис. 1.25(e)] [44]
катализаторами, полученными из хиральных фосфинов. Послед-
нее представляет один из немногих примеров неферментативно-
го превращения, затрагивающего энантиотопные группы.
Методы (б) и (е) на рис. 1.24 не перспективны. До сих пор
имеется очень мало данных о хиральном межфазном катализе,
причем обычно получали только несколько процентов э. ч. [реак-
ция (6) на рис. 1.24 скорее представляет исключение]. Гетеро-
генный катализ с использованием хирально модифицированных
Общие принципы стереоселективного синтеза
51
MgctO»
50 °C, Тсут
пентан
<7с
Рис. 1.26. Перенос водорода или кислорода к субстратам с энантиотопными
З.Ч. 66%
сторонами.
катализаторов до сих пор находит очень ограниченное приме-
нение, в то время как гомогенный катализ достиг больших ус-
пехов, особенно для получения аминокислот. Отметим, что при-
мер (б) на рис. 1.25 показывает одну из редких реакций, когда
была превзойдена селективность ферментативного процесса.
Восстановление с использованием пекарских дрожжей дало
только 72% э. ч.
4. Реакция энантиотопных групп или сторон с хиральными
реагентами, включающая перенос ахиральных фрагментов. Этот
подход в основном использовался в окислительно-восстанови-
тельных реакциях. Хиральный комплексный гидрид 28
(рис. 1.23), дающий гидрид-ион, как раз является одним из
многих хиральных реагентов, предложенных в последние два
десятилетия. Большой теоретический интерес представляют ре-
агенты, такие, как 31, которые имитируют основной природный
восстанавливающий агент NADPH (рис. 1.26) [45].
Довольно часто гидрид-ион переносится к субстрату от хи-
рального центра, который при этом разрушается. Такой процесс
называется «самопожертвованием» [46], и один из них показан
4
52
Глава 1
на рис. 1.26(6). Перенос кислорода от хиральных надкислот
обычно менее эффективен; селективность, однако, высока с азо-
метинами [рис. 1.26(e)] [47]*.
5. Субстрат с энантиотопными группами или сторонами свя-
зан с хиральным вспомогательным соединением, образуя про-
изводное, в котором субстрат становится диастереотопным.
Таким образом, необходимым условием для стереоселективно-
сти является «встреча» с любым реагентом (хиральным или
ахиральным). После проведения необходимых превращений
хиральное вспомогательное вещество удаляют и получают не-
рацемическую смесь энантиомеров. Идеальным хиральным
вспомогательным веществом является такое, которое, во-пер-
вых, создает высокую асимметрию переходного состояния на
стадии, определяющей селективность, во-вторых, регенерирует-
ся и, в-третьих, легкодоступно в обеих энантиомерных формах
с высокой оптической чистотой и дешево. На рис. 1.27 приведе-
ны примеры регенерируемых (а) [48] и нерегенерируемых (б)
вспомогательных хиральных соединений [49].
Приведенные выше примеры требуют следующих коммен-
тариев:
А. Отмечалось, что конденсация субстратов, имеющих энан-
тиотопные стороны, с хиральным вспомогательным веществом
приводит к образованию Е—Z-изомеров, хотя один из них мо-
жет сильно преобладать. Этого удалось избежать в примере
(а), потому что исходный субстрат имел гомотопные стороны,
и в примере (б), потому что хиральное вспомогательное веще-
ство имеет гомотопные группы. Следует иметь в виду, что
серьезно объяснить стереоселективность, наблюдаемую в опре-
деленной реакции, невозможно без знания конфигурации (Е или
Z) промежуточного интермедиата.
Б. В стереоселективной стадии первоначально образующий-
ся продукт представляет собой смесь диастереомеров, которые
затем превращают в смесь энантиомеров удалением хирального
вспомогательного соединения.
В. Энантиомерная чистота конечного продукта не обяза-
тельно отражает отношение образовавшихся диастереомеров
по следующим причинам: а) возможна равновесная изомериза-
ция диастереомеров, б) во время обработки (кристаллизации,
хроматографировании и т. п.) происходит обогащение одним из
диастереомеров и в) возможна рацемизация в процессе удале-
ния хирального вспомогательного вещества. Пример (а) иллю-
стрирует присоединение цианид-иона к основанию Шиффа 33.
* Поскольку атом азота в оксазиридинах конфигурационно устойчив, то
можно ожидать образование цис- и транс-диастереомеров, но образуется
только один изомер, т. е. реакция полностью диастереоселективна.
Общие принципы стереоселективиого синтеза
53
МеОгС
s.4. т
нг, PcL/C
АсОН
Рис. 1.27. Энантиоселективные синтезы с помощью хиральных вспомогатель-
ных соединений.
Продукт 34 выкристаллизовывается со 100%-ной диастереомер-
ной чистотой, и его можно превратить в энантиомерно чистый
55*. Этот результат, однако, не отражает ни отношение скоро-
стей образования, ни более высокую термодинамическую устой-
чивость 34 в растворе. Было установлено, что на самом деле в
хлороформе соотношение эпимеров составляет 2: 1 [50].
э.ч. 100 %
СО2Н
PhCHz
33
Me NHz
Г. В качестве хиральных вспомогательных реагентов ис-
пользуют энантиомерно чистые вещества. На практике это не
* Такая эпимеризация, сочетающаяся с кристаллизацией одного из эпимеров,
называется в старой литературе асимметрическим превращением второго типа.
54
Глава 1
всегда легко реализовать, и поэтому часто используют оптиче-
ски нечистые вещества, что приводит к соответствующему по-
нижению величин э. ч.* В этом случае именно по причинам
симметрии каждый из диастереомерных интермедиатов загряз-
нен точно таким же количеством энантиомера, как и использо-
ванное хиральное вспомогательное вещество.
При использовании рацемического хирального реагента ко-
нечный продукт будет также рацемическим независимо от того,
разделяют диастереомеры или нет. В то же время отношение
полученных диастереомеров, наблюдаемое перед удалением
хирального реагента, равно энантиомерной чистоте конечного
продукта, полученного с энантиомерно чистым хиральным ре-
агентом. Так, для изучения свойств хирального вспомогатель-
ного вещества достаточно использовать его в виде рацемата и
определить каким-то путем соотношение промежуточных диа-
стереомерных интермедиатов [51]. Это также имеет преиму-
щество, поскольку результаты не зависят от возможной раце-
мизации на стадии разложения.
Диастереоселективность. В предыдущем разделе было по-
казано, что энантиоселективность можно свести обратно к диа-
стереоселективности. Селективное получение диастереомеров
ради них самих является даже более важной задачей и послу-
жило предметом многочисленных исследований, особенно в об-
ласти природных соединений. Поэтому очень полезно сформу-
лировать некоторые основные правила, контролирующие диа-
стереоселективность. Благодаря разнообразию органических
реакций мало возможностей для всеобъемлющей корреляции,
но известно несколько правил, имеющих более или менее огра-
ниченное применение, и они обсуждаются в соответствующих
разделах. Факторы, контролирующие диастереоселективность,
можно идентифицировать как стереоэлектронные и чисто про-
странственные.
Например, хорошо известный факт, что присоединение бро-
ма к малеиновой кислоте приводит исключительно к (27?,3S)-
2,3-дибромоянтарной кислоте [52], можно хорошо объяснить на
основании механизма реакции (стереоэлектронный контроль),
а атаку с Si-стороны в примере (б) на рис. 1.27 объяснить
(менее убедительно) экранированием /?е-стороны фенильной
группой при С-6 (пространственное затруднение). В следующей
реакции предпочтительное образование термодинамически ме-
нее благоприятного аксиального спирта [53] можно объяснить
как пространственным препятствием, создаваемым аксиальной
* В данной книге для того, чтобы можно было сравнивать результаты, ве-
личины э. ч., когда это возможно, исправлены для энантиомерно чистых реа-
гентов: Э. ч.испр —Э. Ч.вабл/э. Ч.реагента.
Общие принципы стереоселективного синтеза
55
метильной группой у С-3, так и объемностью реагента. Однако
это объяснение также включает стереоэлектронное требование,
что гидридный перенос должен происходить в плоскости, пер-
пендикулярной кольцу, а не сбоку.
Me Me Ме
96%
4%
Диастереоселективность была впервые обнаружена Эмилем
Фишером [54], который указйл, что отношение диастереомеров,
образующихся при образовании нового асимметрического центра
в молекуле, зависит от уже имеющихся центров в молекуле.
Попытки предсказать, хотя бы качественно, направление этого
влияния были безуспешными до появления плодотворных работ
Прелога [55] и Крама с Элхэфезом [56] в начале 50-х годов.
Правила’Крама и ПрелогаГ~выведенные на основании этих ра-
бот, и их дальнейшее развитие тесно связаны с реакциями
присоединения к карбонильным соединениям (см. разд. 3.2.1).
Среди немногочисленных количественных подходов для
предсказания диастереоселективности следует отметить работу
Руха и Уги, проведенную в 1969 г. на основании теории групп
[57]. Это полуколичественный метод, оперирующий с так назы-
ваемыми константами заместителей; в принципе его можно при-
менить ко всем типам реакций. С тех пор опубликовано удиви-
тельно мало примеров применения метода [58], в том числе
неудачных [59, 60], что указывает на все еще большой простор
для исследований в этой области. Стереоселективность в реак-
циях нуклеофильного присоединения к кетонам была предсказа-
на на основании расчетных методов Уипке и Гундом [61] (ср.
разд. 3.2.1) и Хиротой с сотр. [62], которые также моделирова-
ли окисление хиральных сульфидов.
Традиционный термин для диастереоселективности в хираль-
ных молекулах — асимметрическая индукция. Этот термин удо-
бен с той точки зрения, что указывает источник селективности,
но несколько ограничен, поскольку исключает диастереотопность
в ахиральных молекулах. Ясно, что структурные особенности,
которые могут индуцировать стереоселективность в хиральных
и ахиральных субстратах, проведенных на рис. 1.19, по существу
одни и те же.
Значительно более спорным является использование другого
традиционного термина, а именно асимметрический синтез. Со-
гласно Марквальду [63], «асимметрическими синтезами назы-
ваются реакции, которые дают оптически активные соединения
56
Глава 1
из симметрично построенных соединений с промежуточным ис-
пользованием оптически активного вещества, но с исключением
всех аналитических процессов». Все примеры, приведенные на
рис. 1.22—1.25, соответствуют этому определению, хотя Марк-
вальд, вероятно, подразумевал использование хиральных вспо-
могательных соединений, как показано на рис. 1.27. Моррисон
и Мошер в своей книге «Асимметрические органические реак-
ции» [64] распространили это определение на превращения
субстрата любого типа, содержащего прохиральные группы или
стороны. Это было вполне логично, поскольку с точки зрения
стадии, контролирующей селективность, не имело значения, при-
сутствовала ли индуцирующая группа в молекуле постоянно
или временно. Область этого определения, однако, довольно
широка и указывает на третье применение этого термина, т. е.
для синтетических последовательностей, в общем и начинаю-
щихся и оканчивающихся хиральным соединением. Учитывая
вышеуказанные двусмысленности, везде, где возможно, мы ста-
рались заменить термин «асимметрический синтез» более специ-
фическими терминами «энантиоселективный» и «диастереоселек-
тивный синтез» соответственно.
Чтобы оценить асимметрическую индукцию в реакциях,
включающих хиральный реагент, нам не требуется энантиомер-
но чистый субстрат, поскольку современные аналитические ме-
тоды (наиболее удобные газожидкостная хроматография, жид-
костная хроматография высокого разрешения или ядерный маг-
нитный резонанс) позволяют определить отношение диастерео-
мерных рацематов ([Л?Л?] + [SS]/[/?£] +[S/?]). Если между мо-
лекулами субстрата нет межмолекулярных взаимодействий (ра-
зумное допущение в разбавленном растворе), скорости образо-
вания энантиомеров должны быть одинаковыми и, следова-
тельно,
[RR] + [SS] = [RR] = [SS]
[RS]+[SR] [RS] [SR]
На рис. 1.28 показан перенос гидр ид-иона к рацемическому
2-метилциклогексанону; типичный пример такого восстановле-
ния показан также с использованием двумерных моделей (б).
Диастереотопные стороны хирального субстрата представлены
различными сторонами неравностороннего треугольника, а ахи-
ральный донор гидрид-иона (HD), например боргидрид нат-
рия,— четырехугольником. Видно, что переходные состояния
TSRR и TSss, так же как TSSR и TSRs, представляют собой зер-
кальные изображения, что эквивалентно равным скоростям об-
разования энантиомерных продуктов. На нижней части рисунка
приведена реакция с хиральным донором гидрид-иона (HD*),
причем реакционная сторона реагента выделена полужирной ли-
Общие принципы стереоселективного синтеза
Б7
Рис. 1.28. Асимметрическая индукция (см. текст).
нией. Все переходные состояния имеют различную форму, т. е.
отношения между двумя любыми из них являются диастереомер-
ными. Следовательно, даже скорости образования энантиомер-
ных продуктов различны; другими словами, продукт оптически
активен. Это явление называется двойной асимметрической ин-
дукцией и представляет значительную синтетическую ценность.
На практике обычно нужен определенный стереоизомер, и часто
очень трудно предсказать, какой изомер образуется в присутст-
вии данного реагента. По причинам симметрии, когда один
энантиомер образуется в избытке с определенным хиральным
реагентом, такой же избыток его энантиомера должен образо-
ваться при использовании антипода того же реагента. Гуетте
58
Глава 1
и Оро [65] показали, что в реакции рацемического субстрата
с хиральным реагентом оптическая чистота данного диастерео-
мера обратно пропорциональна его выходу
Э-Ч-Д1 . [Р2]
э. ч.р2 [DJ
При восстановлении 2-метилциклогексанона NaBH4 в мета-
ноле образуются транс- и zjuc-спирты в соотношении 2: 1 [66],
восстановление (—)-диизопинокафеилбораном приводит к
92% цис-спирта, содержащего 1/?, 25-энантиомер с э.ч. 1,8%,
и 8% транс-спирта, содержащего 15,25-энантиомера э. ч.
13,3% [65].
Другая важная особенность реакций с двойной асимметри-
ческой индукцией состоит в том, что, если субстрат является
чистым энантиомером, реакция с различными энантиомерами
реагента дает различные соотношения диастереомеров. Это легко'
узнать, поменяв полями субстрат и реагент, как показано на
рис. 1.28(6). Если взять HD* в качестве субстрата, то очевид-
но, что В этом отношении не важно, ослабляет-
ся переходное состояние при отщеплении хирального реагента
(давая энантиомеры) или реагент остается связанным с субстра-
том, давая диастереомеры. Примеры последнего приведены
в разд. 5.2.1.
Наконец, следует помнить о технике переноса хиральности*,
в котором стереоселективное образование нового хирального
центра связано с элиминированием другого.
Межмолекулярные версии этого подхода обычно имеют низ-
кую селективность [см. пример (б) на рис. 1.26], в то время
как реакции внутримолекулярного переноса хиральности в ос-
новном представлены сигматропными перегруппировками, кото-
рые обычно протекают с высокой стереоселективностью. Во всех
примерах на рис. 1.29 происходит перемещение двойной связи.
Вследствие согласованности реакций образование новой двойной
связи полностью стереоселективно. В примере (а) [67] показа-
но образование шестичленного переходного циклического со-
стояния; в примере (б) имеется такое пятичленное переходное
состояние [68]. В примере (s) хиральность центра переносится
к элементу с аксиальной хиральностью [69]. Энантиоселектив-
ность зависит от предпочтительности одного из двух конкури-
рующих дистереомерных переходных состояний. В примере (а)
показано более благоприятное из них, т. е. атака со стороны Re.
При атаке с 51-стороны фенильная группа выталкивается в ак-
сиальное положение, которое менее предпочтительно. Пример
* Асимметрический синтез с самопожертвованием по терминологии Мислоу
[46].
Общие принципы стереоселективного синтеза
59
Рис. 1.29. Стереоселективный синтез в результате внутримолекулярного пере-
носа хиральности.
(б) не укладывается в общую схему, так как здесь не хираль-
ный центр жертвуется для создания другого центра, а двойная
связь данной диастереомерной конфигурации стереоселективно
превращается в пару хиральных центров. Продукты, конечно,
являются рацематами.
1.4.3. Стратегия стереоселективного синтеза
1.4.3.1. Энантиоконвергентный синтез
Синтез оптически активных соединений с несколькими хираль-
ными центрами из ахирального исходного вещества ставит
серьезные экономические проблемы, даже в масштабах лабора-
тории. Как правило, химические выходы ниже количественных;
далее, по крайней мере половина вещества теряется при созда-
60
Глава 1
нии первого хирального центра, в то время как потери при
создании других хиральных центров непредсказуемы из-за диа-
стереоселективного характера превращений. Нельзя избежать
по крайней мере одной высоко энантиоселективной стадии или
расщепления на энантиомеры; поскольку чем больше расходу-
ется материала, тем выше цена благодаря затраченным труду,
химическим реактивам и энергии, поэтому операция должна
проводиться на возможно более ранней стадии. Энантиоселек-
тивный синтез, даже если в результате его получают нежелае-
мый энантиомер, представляет определенно более эффективный
(5)—R—N =С =0
Me
(S)- R*= 1 - нафтил
простаноиды
Рис. 1.30. Использование обоих энантиомеров хирального субстрата благода-
ря рацемизации нежелательного продукта.
подход, так как максимальный выход при расщеплении раце-
мата не может быть выше 50%. Если хиральное соединение,
получаемое расщеплением или энантиоселективным синтезом,
содержит единственный элемент хиральности, можно рацемизи-
ровать ненужный энантиомер, в то время как рацемизация
диастереомеров возможна лишь в очень редких случаях. Одно-
временную инверсию двух хиральных центров удалось провести
Тросту с сотр. [70] (рис. 1.30). Рацемическую смесь спиртов 33
превратили в диастереомерные уретаны, которые разделили.
Нужный диастереомер гидролизовали, а другой превратили изо-
меризацией в смесь, обогащенную (2:1) нужным диастереоме-
ром. Заметим, что инверсия конфигурации при С-1 формальная,
так как она не предусматривает реального превращения.
В 1975 г. Фишли с сотр. [71] предложил простую схему
превращения исходного материала с энантиотопными группами
полностью в нужный энантиомер. Оригинальная схема приведе-
Рис. 1.31. Энантиоконвергентный синтез в соответствии со схемой Фишли.
62
Глава 1
на на рис. 1.31 (а). Ее суть — изменение порядка превращений.
Сначала бифункциональное прохиральное исходное вещество
реагирует с 1 экв. хирального вспомогательного реагента (С*)
с образованием пары диастереомеров (E>i и D2). Их надо разде-
лить и затем непрореагировавшую группу (X) превратить
в группу В в диастереомере А и в А в диастереомере D2. Уда-
ление хирального вспомогательного реагента и превращение
освободившихся функциональных групп в группы А и В соответ-
ственно дает в обоих случаях один и тот же энантиомер. Изме-
няя порядок превращений по обоим направлениям, получают
энантиомерный конечный продукт.
На практике в схеме имеется много трудностей, и в ориги-
нальной работе представлен не пример ее реализации, а версия
схемы, по которой нежелаемый диастереомер превращается об-
ратно в исходный материал, а два энантиомерных продукта
можно синтезировать, изменяя порядок операций.
Помимо того что стадии синтеза нельзя менять местами по
желанию, не всегда легко определить абсолютную конфигура-
цию Di и D2, что существенно для выбора правильного порядка
превращений.
Относительно простая схема энантиоконвергенции, несколько
отличная от первоначальной, была предложена Терашимой и
Ямадой [72] и приведена на рис. 1.31 (б). Отметим, что любой
промежуточный продукт можно легко превратить в любой энан-
тиомер конечного продукта 34.
Синтез, осуществленный Коэном и сотр. [73] (рис. 1.32), ко-
торый позволяет из пары энантиомерных спиртов, полученных
расщеплением, синтезировать энантиомер, соответствующий
фрагменту боковой цепи токоферола, включает две важные ста-
дии: 1) диастереоселективное восстановление тройной связи
в (Z)- или (Е)-олефин; именно конфигурация олефиновой свя-.
зи важна при образовании хирального центра; 2) перенос хи-
ральности в согласованном сигматропном процессе, т. е. пере-
группировке Кляйзена. Изменение порядка восстановления
должно дать (R) — (Е)-изомер из обоих исходных веществ.
1.4.3.2. Селективное получение
обоих энантиомеров
из одного и того же субстрата
Часто необходимы либо оба энантиомера соединения, либо
только один, но нельзя предвидеть, какой получится в качестве
основного продукта при стереоселективной реакции. Поскольку
расщепление не всегда практично, были предложены методы,
с помощью которых можно превратить хиральный субстрат
в оба энантиомера продукта или провести процесс так, чтобы
Общие принципы стереоселективного синтеза
63
Рис. 1.32. Энантиоконвергентный синтез в соответствии со схемой Коэна и
Соси.
(S)-(£)
контролировать конфигурацию продукта. Оба подхода показа-
ны на рис. 1.33. Схема в примере (а) основана на асимметриче-
ской индукции, разделении диастереомеров и, наконец, удалении
индуцирующего центра. Пример (б) [74] соответствует схеме
Фишли в том отношении, что конфигурацию основного продукта
можно контролировать, изменяя порядок использования раз-
личных спиртов. Диастереоселективность в этой реакции сред-
64
Глава 1
а
6
ci
I
O=P — OPh
I.
Cl
HO Et
(Яр,Sc)
MeOH
Me он разделение
диастереомеров
У
OPh
о^Р\ 0Et
О Me
(S)
<j)Ph
OMe
OEt
(Я)
1)ЛДД, -78°c
2) Bui, -98 °C
Bu. XZOiH э:ч.
J 75%
Me
ПДДД, -78 °C
2) Mel, -98°С
Рис. 1.33. Селективное получение обоих энантиомеров из одного хирального
субстрата.
няя, ( + )- и (—)-сложные эфиры образуются в отноше-
нии 2: 1.
Мейерс с сотрудниками описал несколько методов, с по-
мощью которых можно получить оба энантиомера конечного
продукта. В примере (в) [75] хиральный оксазолин сначала
алкилируют (детали см. рис. 6.16) действием Ме! и затем Bui.
Алкилирование сначала действием Ви! и затем Me2SO4 приво-
дит к (7?)-2-метилгексановой кислоте 70 %-ной э. ч.
Общие принципы стереоселективного синтеза
65
1.5. Кинетика и термодинамика
стереоселективных реакций
В конце этой вводной главы следует еще раз напомнить о неко-
торых хорошо известных фактах и концепциях кинетики и тер-
модинамики в отношении стереоселективных реакций.
Когда в реакциях образуется более одного продукта, отноше-
ние продуктов может контролироваться или относительными
скоростями образования (кинетический контроль), или констан-
той равновесия продуктов (термодинамический контроль), или
обоими. Вклад обоих эффектов зависит от относительных ве-
личин свободных энергий активации образования и равновесной
изомеризации продуктов.
Когда устанавливается равновесие, отношение продуктов,
в нашем случае стереоизомеров, определяется константой рав-
новесия К, которая в свою очередь зависит от различия свобод-
ных энергий основных состояний продуктов:
А ---> X Y; K=[Y]/[X]
—RTln К = G°Y — G°x = A G°xy
В то же время когда равновесие между продуктами устанав-
ливается бесконечно медленно по сравнению со скоростью их
образования, т. е. при чистом кинетическом контроле, отношение
продуктов определяется относительными концентрациями акти-
вированных комплексов, которые связаны с их свободными
энергиями аналогичным уравнением
Y А х
— RT 1п-^-=1п 100+ eY Y*—G=
[X] 100 —eY
= AGy*— AGj^7^ = AAGxy^
Поскольку и X и Y получаются из одного и того же субстрата,
свободные энергии можно заменить свободными энергиями ак-
тивации (AG* = G*—G°) и концентрации можно выразить как
избыток основного продукта (е) (э. ч. или д. ч.).
Таким образом, корреляцию свободной энергии термодина-
мически и кинетически контролируемой селективности можно
представить в виде общего графика (рис. 1.34), который следует
помнить при конструировании стереохимических моделей для
объяснения предпочтительного образования определенного про-
дукта. Различие свободных энергий при низких селективностях
очень мало и попадает в область, характерную для сольвата-
ции, конформационных изменений и других необъяснимых влия-
ний. Следовательно, предсказательная сила стереохимических
5—619
66
Глава 1
моделей, сконструированных для реакций с низкой селектив-
ностью, очень ограничена. Поскольку они обычно нуждаются
в каком-либо физикохимическом или спектральном доказатель-
стве, кроме наблюдаемого состава продуктов, они не могут ука-
зывать на реальные причины селективности. Поэтому в данной
книге стереохимические модели используются только в некото-
рых подтвержденных примерах, в основном для реакций, проте-
кающих с высокой селективностью.
Вышеприведенные соотношения основаны на том, что еди-
ничный субстрат превращается в два и более продуктов. Это
Соотношение продуктов ( % У/ % X)
1,00 1,5 2,0 5 10 20 50 10 г Ю3
। 1___। । Г_____J-__I-------------1---
ДС°или ДДв+
1111 I—I—I Г 1 I I I
piJOCiklCi Jo © с Jo op o>
lo О CO CO b- Г- 00 00 CO
Количество основного продукта. (У), %
Рнс. 1.34. Связь между свободными энергиями (AG0 для равновесной и AAG*
для кинетически контролируемой реакций) и составом продукта при 25 °C.
справедливо для конформационно жестких субстратов; однако,
когда возможно существование конформаций, такой подход яв-
ляется сверхупрощением. Подобные системы ведут себя как
смесь субстратов, и в ситуациях, когда по стереоэлектронным
или иным причинам из определенного конформера может быть
получен только один из продуктов, а из другого конформера —
другой продукт, неизбежно возникает вопрос о влиянии конфор-
мационного равновесия на распределение соотношения продук-
тов. Простым аргументированием Куртин и Гаммет [76] пока-
зали, что для таких систем соотношение продуктов зависит
только от различия свободных энергий в переходном состоя-
нии, т. е.
ln([Y]/[X])= -7?T(GY*-GX*) = -KTAGxy*
Общие принципы стереоселективиого синтеза
67
—;;—
G^-Gy
AGf
Рис. 1.35. Принцип Куртина — Гаммета.
На рис. 1.35 приведена энергетическая диаграмма такой ситуа-
ции, и принцип Куртина — Гаммета требует несколько коммен-
тариев:
1. Соотношение продуктов и устойчивость основного состоя-
ния, в принципе, не связаны. Менее устойчивый конформер мо-
жет привести к переходному состоянию меньшей энергии. Это
нельзя считать нереальным, так как свободные энергии актива-
ции для химических превращений обычно значительно больше,
чем различия свободных энергий конформеров (если AG°Xy5>
3>11 кДж/моль, то минорный конформер практически не обна-
руживается). Типичным примером может служить энантиоселек-
тивное гидрирование 2-ациламиноакриловых кислот (см.
Рис. 1.36. Пример влияния конформационного состава на соотношение про-
дуктов реакции.
5*
68
Глава 1
разд. 2.1.1.5) в присутствии хирального родий-фосфинового ка-
тализатора, которое протекает через необнаруживаемое минор-
ное промежуточное состояние.
2. Если можно считать, что свободные энергии активации
для конкурирующих продуктов (AG*X и AG^y) очень близки
друг другу, то соотношение продуктов можно предсказать на
основании соотношения конформеров. Так, при гидрировании
некоторых макроциклических экзометиленовых кетонов отноше-
ние цис- и транс-продуктов было предсказано Стиллом и Гэлин-
кером [77] на основе рассчитанного соотношения конформеров
в субстрате (рис. 1.36).
3. Такой же подход, как ив (2), используется, когда AGOXY
имеет тот же порядок, что и AG*. В этом случае не похоже, что
меньшая устойчивость минорного конформера может быть ком-
пенсирована более низкой свободной энергией активации.
Литература
1 Nomenclature of Organic Chemistry, Part E, Pure Appl. Chem., 45, 11
(1976).
2. a) Cahn R. S., Ingold C., Prelog V., Angew. Chem., 78, 413 (1966); Int.
Ed Engl 5 385 (1966); 6) Prelog V., Helmchen G., Angew. Chem., 94,
614 (1982); Int. Ed. Engl., 21, 567 (1982).
3. Heathcock С. H., Buse С. T., Kieschick W. A., Pirrung M. C., Sohn J. E.,
Lampe J., J. Org. Chem., 45, 1066 (1980).
4. Masamune S., ЛИ S. A., Snitman D. L„ Garrey D. S., Angew. Chem., 92,
573 (1980); Int. Ed. Engl., 19, 557 (1980).
5. Carey F. A., Kuehne M. E., J. Org. Chem., 17, 3811 (1982).
6. Noyori R., Nishida I., Sakata J., J. Am. Chem. Soc., 103, 2108 (1981).
7 Seebach D., Prelog K, Angew. Chem., 94, 696 (1982); Int.' Ed. Engl., 21,
654 (1982).
8 Nomenclature for Straightforward Transformations, Pure Appl. Chem., 53,
305 (1981).
9. Heathcock C. A., in: Asymmetric Synthesis (J. D. Morrison, ed.), Academic
Press, New York, 1984, p. 111.
10. Mislow K., Raban M., Top. Stereochem., 1, 1 (1967).
11. Raban M., Tetrahedron Lett., 1966, 3105.
12. Hanson K. R-, J- Am. Chem. Soc., 88, 2771 (1966).
13. Prelog V., Helmchen S., Helv. Chim. Acta, 55, 2581 (1972).
14. Muller P., Perlberger J. C„ Helv. Chim. Acta, 59, 2335 (1976).
15 Winstein S., Pressman D., Young W. G., J. Am. Chem. Soc., 61, 1645
(1939).
16. Pfeiffer P., Ber. dtsch. chem. Ges., 45, 1816 (1912).
17. Kirmse W., Jendralla R., Chem. Ber., Ill, 1858 (1978).
18. Renth E.-O., Angew. Chem., 87, 379 (1975); Int. Ed. Engl., 14, 361 (1975).
19. Schippers P. H., Dekkers H. P. J. M., J.C.S. Perkin. Trans. 2, 1982, 1429.
20. Pirkle IT. H., Rinaldi P. L., J. Am. Chem. Soc., 99, 3510 (1977)
21. Cramer F„ Dietsche W., Chem. Ber., 92, 1739 (1959).
22. Mikolajczyk W., Chem. Ind., 1966, 2059.
23. Miyano S., Lu L. D. L., Viti S. M. Sharpless К. B., J. Org. Chem , 48,
3608 (1983).
24. Balavoine G., luce S., Kagan H. B., Tetrahedron Lett., 1973, 4159.
Общие принципы стереоселективного синтеза
69
25. Liu К., Tong У., Chang У., Tetrahedron Lett., 1980, 2725.
26. Mislow К., O’Brien R. R., Schaeser R., J. Am. Chem. Soc., 84, 1940 (1982).
27. Marckwald W., McKenzie A., Ber. dtsch. chem. Ges., 32, 2130 (1899).
28 Martin V S., Woodward S. S., Katsuki T., Yamada Y„ Ikeda M., Shar-
' pless K. B„ J. Am. Chem. Soc., 103, 6237 (1981).
29. Jacques J., Collet A., Wilen S. H., Enantiomers, Racemates and Resolution,
Wiley-Interscience, New York, 1981, p. 81.
30. Evans D. A., Nelson J. V., Taber T. R., Top Stereochem., 13, 1 (1981).
31. Nicoud J. F., Kagan H. B., Israel J. Chem., 15, 78 (1976/77).
32. Quannes C., Beugelmans R., Rossi G., J. Am. Chem. Soc., 95, 8272 (1973).
33. Hagenbuch J., Vogel P., J.C.S. Chem. Comm., 1980, 1062.
34. Noyori R„ Tomino I., Tanimoto Y., J. Am. Chem. Soc., 101, 3129 (1979).
35. Isumi У, Angew. Chem., 83, 956 (1971); Int. Ed. Engl., 10, 871 (1971).
36 Идзуми И., Таи А. Стереодифференцирующие реакции. Пер. с аигл. — М.:
Мир, 1977.
37. Seebach D., Dorr R., Basiani В., Ehrig V., Angew. Chem., 81, 1002 (1969).
38 Inoue Y., Kunitomi Y„ Takumaku S., Sakurai H.t J.C.S. Chem. Comm., 1978,
1024.
39. Hazard R., Jaouannat S., Tallec A., Tetrahedron, 38, 93 (1982).
40. Hajos Z. G., Parrish D. R., J. Org. Chem., 39, 1615 (1974).
41. Julia S., Ginebreda A., Huixer J., Masana J., Tomas A., Colonna S., J.C.S.
Perkin Trans. 1, 1981, 575.
42. Tai A., Nakahata M., Harada T., Izumi У., Chem. Lett., 1980, 1125.
43. Ojima I., Kogure T., Terasaki T., J. Org. Chem., 43, 3444 (1978).
44 Osakada K, Obana M„ Ikariya T., Saburi M„ Yoshikawa S., Tetrahedron
Lett., 1981, 4297.
45. Baba N., Oda J., Inouye Y., J.C.S. Chem. Comm., 1980, 815.
46. Mislow K-, Introduction to Sterechemistry, Benjamin, New York, 1966,
p. 131.
47. Boyd D. R., Graham R., J. Chem. Soc. (C), 1969, 2648.
48. Hashimoto S„ Koga K, Chem. Pharm. Bull., 27, 2760 (1979).
49. Meric R., Vigneron J.-P., Tetrahedron Lett., 1974, 2059.
50. Weinges K, Klotz K-L., Droste H., Chem. Ber., 113, 710 (1980).
51. Fiaud J. C., Horeau H., Tetrahedron Lett., 1972, 2565.
52. McKenzie A., J. Chem. Soc., 101, 1196 (1912).
53. Eliel E. L., Senda У., Tetrahedron, 26, 2411 (1970).
54. Fischer E., Ber. dtsch. chem. Ges., 27, 3189 (1984).
55. Prelog V., Helv. Chim. Acta, 36, 308 (1953).
56. Cram D. J., Abd Elhafez F. A., J. Am. Chem. Soc., 74, 5828, 5951 (1952).
57. Ruch E„ Ugi I., Top. Stereochem., 4, 99 (1969).
58. Anders E„ Ruch E„ Ugi I., Angew. Chem., 85, 16 (1973); Int. Ed Engl,
12, 25 (1973).
59. Raban M., Carlson E. M., Israel J. Chem., 15, 106 (1976/1977).
60. Vigneron J.-P., Dhaenens M„ Horeau A., Tetrahedron 33 497 (1977).
61. Wipke W. T., Gund P., J. Am. Chem. Soc., 98, 8107 (1976)’.
62. Hirota M., Abe K, Tashiro H., Nishio M., Chem. Lett., 1982, 777.
63. Marckwald F, Ber. dtsch. chem. Ges., 37, 1368 (1904).
64. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции, Пер.
с англ. — М.: Мир, 1973.
65. Guette J.-P., Horeau A., Bull. Soc. Chim. France, 1967, 1747.
66. Handel H., Pierre J.-L., Tetrahedron Lett., 1976, 2029.
67. Hill R. K, Gilman N. ИУ, J.C.S. Chem. Comm., 1967, 619.
68. Nakai T„ Mikami K, Taya S.. J. Am. Chem. Soc.’ 103, 6492 (1981).
69. Meyers A. I., Wettlaujer D. G., J. Am. Chem. Soc., 106, 1135 (1984).
70. Trost В M., Timko J. M., Stanton J. L., J.C.S. Chem. Comm. 1978, 436
71. Fischli A., Klaus M„ Mayer H„ Schonholzer P., Riiegg R., Helv. Chim. Acta,
58, 564 (1975).
70
Глава 1
72. Terashima S„ Yamada S., Tetrahedron Lett., 1977, 1001.
73. Chan K.-K-, Cohen N., DeNoble J. P., Specian A. C„ Jr., Saucy G., J. Org.
Chem., 41, 3505 (1976).
74. Koizumi T„ Kobayashi Y„ Amitani H„ Yoshii E., J. Org. Chem., 42, 3459
(1977).
75. Meyers A. I., Knaus G., Kamata K, Ford M. E., J. Am. Chem. Soc., 98,
567 (1976).
76. Подробности см.: Илиел И. Стереохимия соединений углерода. Пер. с
англ. — М.: Мир, 1965.
77. Still W. С., Galynker I., Tetrahedron, 23, 3981 (1981).
Глава 2 Стереоселективное
каталитическое восстановление
2.1. Стереоселективное
гомогенное гидрирование
на родий-фосфиновых катализаторах
Стереоселективное гомогенное каталитическое гидрирование —
один из замечательных разделов синтетической органической
химии. В разработке методов решающую роль сыграли родие-
вые комплексы, и поэтому большая часть этой главы
(разд. 2.1.1.1—2.1.1.5) посвящена им. Вкратце история родий-
фосфиновых комплексов такова.
В 1966 г. Уилкинсон и сотр. [1] обнаружили, что комплекс —
родийтрифенилфосфинхлорид, — растворимый в неполярных
растворителях (например, в бензоле), представляет собой эф-
фективный катализатор гидрирования. Немного раньше Хорнер
и Мислоу [2—4] предложили методы получения оптически ак-
тивных фосфинов с хиральным фосфором. Ноулес и Сэбэки [5,
6] в Monsanto (США) и независимо Хорнер с сотр. [7] в Мейн-
це (ФРГ) предложили заменить трифенилфосфин в катализа-
торе Уилкинсона на хиральный фосфин, а именно на метил-
пропилфенилфосфин (/, рис. 2.1). Энантиоселективность при ис-
пользовании в качестве субстратов 2-фенилакриловой кислоты
и 2-фенил-1-пропена оказалась низкой (15 и 8% соот-
ветственно), но перспективной. В 1969 г.. Эбли и Мак-Кью-
лин [8] увеличили селективность до более чем 50%-ной э. ч.
с родиевым катализатором, полученным восстановлением
Rh (II)-комплекса в хиральном амидном растворителе, но этот
метод не удалось усовершенствовать [9]. Моррисон с сотр. [10J
впервые показал, что в качестве лигандов для энантиоселектив-
ного гидрирования можно использовать фосфины, ахиральные
по фосфору, но имеющие хиральный заместитель (например, 5).
Большие успехи между тем были достигнуты и с Р-хираль-
ными фосфинами. Замена пропильной группы на о-анизильную
(2, РАМР) повысила энантиоселективность до 50—60%, в то
время как замена фенильной группы на циклогексильную приве-
ла к лиганду (3, CAMP), который уже можно было использо-
вать для практических целей, так как он дал 80—88%-ную
э- ч. [11]. Исследования в поисках эффективных катализаторов
стали более результативными, когда выяснилось, что лучшими
субстратами для энантиоселективного гидрирования в присутст-
вии родиевых катализаторов являются 2-ациламинокоричные
72
Глава 2
Рис. 2.1. Хнральные монофосфиновые лиганды.
кислоты. Показано, что лучшим Р-хиральным лигандом являет-
ся дифосфин 12 (DIPAMP, рис. 2.2) [12].
Каган и сотр. [13, 14] обнаружили, что дифосфины — более
селективные катализаторы, чем монофосфины; они синтезирова-
ли один из наиболее эффективных лигандов (—)-DIOP (34),
который можно легко получить из природной винной кислоты
в пять стадий. К этому времени период фундаментальных от-
крытий был более или менее закончен, и исследователи обрати-
лись к разработке деталей. В литературе появилось большое
число работ, посвященных новым лигандам, из которых только
некоторые оказались лучше уже существующих. Начались так-
же исследования механизма реакции, который позволили выяс-
нить многие важные детали процесса, но не смогли объяснить
Стереоселективное каталитическое восстановление
73
очень высокие селективности, получаемые с определенными
родий-фосфиновыми катализаторами. Важным недостатком ме-
тода (который может быть характерен для очень специальных
систем в общем) является то, что спектр субстратов, которые
можно гидрировать с высокой селективностью не только над
данным катализатором, но также другими хиральными родий-
фосфиновыми катализаторами, очень ограничен. Удивительно
также исключительное положение родия (I) как комплексообра-
зующего металла, несмотря на большое количество исследова-
ний органических комплексов переходных металлов в послед-
ние десятилетия.
Нелегко отделить существенное от несущественного, когда
имеется колоссальное число работ, опубликованных по этому
вопросу. Как компромисс, мы сначала рассматриваем соедине-
ния с трехвалентным фосфором, рекомендованные в качестве
лигандов для гидрирования в присутствии родиевых катализа-
торов. Далее следует описание наиболее важных эксперимен-
тальных аспектов и ряда субстратов, которые можно гидриро-
вать энантиоселективно. Наконец, в конце мы дадим современ-
ные представления относительно механизма реакции.
2.1.1. Гидрирование олефиновых связей
2.1.1.1. Лиганды с хиральным фосфором
Хиральные фосфорсодержащие соединения, используемые в
качестве лигандов для родиевых катализаторов гидрирования,
можно классифицировать с учетом следующего: 1) природы
лигандов, связанных с фосфором: фосфины с тремя углеродны-
ми лигандами, фосфины с двумя углеродными и одним кисло-
родным и аминофосфины с двумя углеродными и одним азот-
содержащим лигандом; 2) числа атомов фосфора; 3) источника
хиральности, которым может быть либо сам атом фосфора, ли-
бо хиральный заместитель, связанный с фосфором. Хиральные
лиганды могут быть также включены в полимер.
На рис. 2.1—2.5 приведены соответственно монофосфины, ди-
фосфины, фосфиниты, аминофосфины и некоторые полимерные
лиганды. Описаны также методы получения и проверки более
ста различных лигандов [15]. Однако многие из них использо-
вались только для некоторых стандартных субстратов, наибо-
лее часто для (Х)-2-ацетамидо- и (Х)-2-бензамидокоричных
кислот, их метиловых эфиров, 2-ацетаминоакриловой кислоты и
итаконовой кислоты. Сравнение селективности различных хи-
ральных лигандов трудно провести, поскольку и набор испыты-
ваемых субстратов и экспериментальные условия (раствори-
тель, получение катализатора, температура и давление) очень
широко расходятся. Иногда наблюдалось уменьшение э. ч. с уве-
(S, S)-12 (DIPAMP)
Аг=2-МеОС6Н4
13, Ar = 1- Настил
15 (CHIRAPHOS), n = О
16, n = 1
(N0RPHO5),n = 0
n = Z
31 (CAMPHOS) 32
Me О
Me О
PPh2
PPI12
34 [(-)-(«, K)-DIOP] -V
Рис. 2.2. Хиральные дифосфиновые лиганды [25 — R = Me(PROPHOS); 26 —
R = «3O-Pr; 27 — R=Ph; 28 — R=циклогексил; 29 — R=Bn(PHEPHOS);
30 — R=OBn],
Стереоселективное каталитическое восстановление
75
50
39 (BPPFA) 40
Рис. 2.2. Хиральные фосфиновые лиганды (продолжение).
личением конверсии. В табл. 2.1 приведены значения э.ч. и кон-
фигурация преобладающего энантиомера, которые были полу-
чены с выбранными субстратами и родиевыми катализаторами,
синтезированными из лигандов, изображенных на рис. 2.1—2.5.
Значения э.ч. приведены в оптимальных условиях не только
потому, что редко имеются данные, полученные в идентичных
условиях, но также потому, что основная цель этой таблицы —
дать информацию о практическом использовании индивидуаль-
ных лигандов. Поскольку хиральные родий-фосфиновые катали-
заторы— весьма специфические системы, их поведение сильно
зависит от условий реакции.
76
Глава 2
Me 0
...ОРРЬ
(CftkjT
4 \>PPh2
55 f n = 1
56, n~2
< 0PPI12
^OPPh2
64 65
Рис. 2.3. Хиральные фосфинитные лиганды.
63
Из табл. 2.1 и приведенных ниже табл. 2.3, 2.4 и 2.5, а так-
же рис. 2.18—2.22 ясно видно, что только некоторые из изучен-
ных лигандов дали удовлетворительную селективность. Обычно
считают, что необходимо получить 80%-ную э.ч., чтобы при
дальнейшей перекристаллизации обеспечивать приемлемые вы-
ходы оптически чистого конечного продукта (ср. разд. 1.4.2).
Кроме того, следует также учитывать ряд практических требо-
ваний, таких, как легкость получения, доступность и оптичес-
кая чистота исходного вещества, химическая устойчи-
вость и т. д.
В настоящее время для энантиоселективного гидрирования
применяются следующие лиганды: CAMP (3), PPFA (7),
Рис. 2.4. Хиральные аминофосфиновые лиганды.
(СН2)пР[(— )-ле«тил]г
13, п = 0
80, л=/
® - полистиротная подложка
Рис. 2.5. Полимерные или связанные с полимером хиральные фосфорсодер-
жащие лиганды.
» Таблица 2.1. Энантиоселективность при гидрировании стандартных субстратов над хиральными
Гл» °сдН°/71\МоИ’ Р°ДИИ'ФОСФИНИТН1Ь1МИ и родий-аминофосфиновыми катализаторами в оптимальных условиях
Н!’“СА=(2)-2-ацетамидокоричная кислота, BzNH-CA= (7)-2-бензамидокоричная кислота,
1ТА=итаковаТ колота] Э<^ИР ^‘2‘ацетамидокоРичной кислоты, AcNH—АА=2-ацетамидоакриловая кислота,
Лиганда Субстраты Литература
AcNH—СА BzNH-CA AcNH—СЕ AcNH—АА ITA получение применение
э. ч., % конфи- гурация э. ч_, % конфи- гурация э. ч.» % конфи- гурация э. ч., % конфи- гурация э. ч., % конфи- гурация
Моно- фосфины
2 55 (S)6 58 (5)б 11 11
Зв 4 89 80 (S) (R) 89 (5) 60 (5) 63 (S) 11 24 11 24
О 7 8 10 11 84 77 67 86 (R) (S) (R) (5) 58 (К) 43 (R) 25 26 27 28 29 25 26 27 28 29
Дифосфины
12 13 (+)-14 96 76 62 (S) (S) (К) 94 44 (5) (R) 96 66 (5) (R) 93,5 (S) 30 32 33 6, 30, 31 32 33
(-)-14 60 (5) 85 (S) 58 (5) 33 33
15 89 (R) 99 (R) 91 (R) 34, 35г 34, 35г
16 98 (R) 90 (R) . 93 (R) 36 36
17 61 (R) 24 (R) 37 37, 38
18 86 (R) 91 (R) 44 (R) 72 (R) 39 40—42
19 68 (R) 72 (R) 43 42
20 35 (5) 8 (5) 1 (R) 40 (S) 44 42, 44 45, 47 48 49
21 22 23 84 96 (5) (5) 100 100 89 (5) (5) 93 88 (5) (5) 90 (S) 63 (R) 45—47 48 49
24* 53 (R) 50 50
25 91 (5) 93 (S) 90 (S) 36 36, 51, 52
26 94 (5) 95 (S) 95 (5) 88 (S) 53 53
27 82 (5) 84 (5) 88 (5) 82 (5) 32, 37, 54 37, 54
28 84 (S) 90 (5) 37 37, 55
29 99 (5) 84,5 (S) 53 53
30 91 (5) 56 56
31 17 22 И (R) 57, 58 57, 58
32 75 (R) 59 59
33 41 (R) 59 59
34 81 (R) 70 (R) 69 (R) 73 (R) 60, 106 58
35 71 (R) 17 (R) 61 61
36 90 (5) 53 (S) 86 (5) 62 63—65
37 31 (5) 71 (5) 66 (5) 8 (5) 37 (5) 66 66
38 54 (S) 41 (5) 67 67
39 67 (5) 55 (5) 80 (S) 57 (S) 68 69, 70
42 50е (R) 71 71
43 59е (R) 87 (5) 71 71
44 23 (R) 89 (5) 72 73, 74
46 91 (R) 84 (R) 15 (R) 95 (R) 93,6 (S) 75 76—79
48 95,4 (S) 95,6 («) 95,4 80 80
51 99 (5) 81 81
52 73 (5) 85 (S) 82 82
Фосфиниты
53 67 (R) 49 (5) 83 83
54 26 (R) 84 84
56 68 (5) 79 (5) 85 85
57 96 (R) 93 (R) 79 (R) 77 (R) 93,5 86 86
58 76 9 6 87 87
59 15 (R) 14 (R) 88 88
60 75 (5) 65 (S) 80 (5) 89, 90 90, 91
61 80 (5) 10 (S) 92 92
62 40 (R) 24 (R) 67 67
63 50 (5) 80 (S) 20 (R) 93 93, 94
64 23 (5) 55 (5) 10 (R) 93 93, 94
65 36 (S) 29 (S) 26 (S) 65 (R) 88 88, 95
Стереоселективное каталитическое восстановление
81
Продолжение табл. 2.1
Субстраты I_Литература
(/?,/?)-DlPAMPf?2)
Рис. 2.6. Синтез (R, RJ-DIPAMP (12).
KPPh2
PhjP'
POPh2
РОРЬг
PPhz
НгОг
1) расщепление
2) HSiClj
Рис. 2.7. Синтез (R, R.) -NORPHOS (23).
DIPAMP (72), CHIRAPHOS (75), NORPHOS (23), PHEPHOS
(29), ( + )-и (—)-DIOP (34), DIOXOP (36), BPPFA (39), не-
которые представители ряда PPM [например, FPPM (41),
PPPM (43), BZPPM (44), BPPM (46 и 43)] и 73. Ниже кратко
рассмотрены синтезы наиболее важных лигандов.
На рис. 2.6 приведен синтез (7?,7?)-DIPAMP (72) [30]. К со-
жалению, при этерификации (—)-ментолом и разделении ди-
астереомеров нужный эфир, т. е. имеющий (7?)-конфигурацию
по фосфору, не является основным продуктом. Отметим, что
и введение анизильной группы и дезоксигенирование протекают
с инверсией конфигурации. Та же самая последовательность
реакций с основным (SP) ментиловым эфиром привела к
6-619
82
Глава 2
(S,S)-DIPAMP, из которого, однако, получили катализатор,
приводящий к неприродным (7?)-аминокислотам*.
Синтез NORPHOS (23) [49] (рис. 2.7) основан на реакции
Дильса — Альдера, и здесь требуется активация диенофила
превращением в фосфиноксид. Расщепление проводили с дибен-
зоил-(27?, 37?)-винной кислотой, причем оба энантиомера можно
получить в чистом виде.
(7?)-PHEPHOS (29) был синтезирован из (S) -фенилаланина
в четыре стадии с хорошим общим выходом (54%) [53]
(рис. 2.8).
(—)-DIOP (34), в настоящее время, вероятно, наиболее эф-
фективный хиральный фосфиновый лиганд, можно получить из
недорогого исходного вещества, которое доступно в любых коли-
чествах, а именно из ( + )- (27?, 37?)-винной кислоты. Неприрод-
ная (—)-винная кислота примерно в 50 раз дороже ее энантио-
мера, но она также доступна и ее можно превратить в
(4-)-DIOP. Впервые DIOP был получен Дэнгом и Каганом [51]
в 1971 г.; позднее была опубликована [105] усовершенствован-
ная методика, дающая общий выход 49% [рис. 2.9(a)], Чер-
винка и Гайевски [106] описали метод синтеза ( + )-DIOP из
ь-маннита [рис. 2.9(6)].
DIOXOP (36), который, по-видимому, является лучшим ли-
гандом, полученным из углевода, был синтезирован в четыре
стадии (ср. рис. 2.10) из левоглюкозана (85), который легко по-
лучается при пиролизе крахмала.
Хиральный ферроценилфосфин 39 получен с 58%-ным выхо-
дом из ферроцениламина (S)-86, причем последний получают
расщеплением (рис. 2.11) [107].
Большое число очень эффективных хиральных вспомогатель-
ных веществ, и среди них дифосфинов, можно получить из гид-
роксипролина. На рис. 2.12 приведены схемы превращения его
в ВРРМ (46) [75, 76] и другие N-ацилпирролидины [71], а так-
же в мочевину 48 [80].
Одна из причин исключительной активности родий-фосфино-
вых комплексов — их растворимость в растворителях, исполь-
зуемых для гидрирования. Эти комплексы очень чувствительны
к воздуху, и поэтому их практически невозможно выделить из
раствора обратно в неизменном .виде. Предприняты многочис-
ленные попытки сочетать активность и селективность раствори-
мых катализаторов с легкостью возврата гетерогенных катали-
заторов. Синтезированы и изучены ди-(—)-ментилфосфин, при-
вязанный к полистиролу (79 и 80) [108], (—)-DIOP, привязан-
---------f
* Когда в качестве исходного материала используют о-анизилметилфосфино-
вую кислоту, основным продуктом является (Sp) -диастереомер, который при-
водит к (R, R) -DIPAMP [6].
NclNOj
H®, 70%
LiAIH,
Trip, 7004
OH
Tos Cl
C6H5N, 55%
OTo&
NaPPh2
ТГФ, SZ%
PPhz
(ff)-PHEPHOS (25)
Рис. 2.8. Синтез (/?)-PHEPHOS (29).
a.
HO^^COiH
ho'"^co2h
1)EtOH+H»
2) Me2C(OMe)2+H®
94%
Me
GH2OH
TosCl, CjHjN
94% *"
CHjOH
vfe
Me
OTos
OTos
___Na4-K, PPhj
диоксан, 7Z %
PPh2
PPh2
(-1 (R K)-D10P (3/)
CH2OH
—OH
70%-ная AcOH
HO—
HO—
CH2OH
i)Na!0.,
2) NaBHjj
Me
Me
XH2OH
*CH2OH
4>—> (+)-(5,S)-DI0P (3i)
Рис. 2.9. Синтез (—)-(£,£)- и ( + ) -(S, S)-DIOP (34).
6
о
Рис. 2.10. Синтез DIOXOP (36).
1) BuLi, Et2O
Z) CIPPhg
(5)- 86
1) BuLt, ТМЭДА
2) CIPPhg,
PPh2
-PPhz
Me (Sc)-(RFe)-BpPFA(3Sl
Рис. 2.11. Синтез BPPFA (39).
Ph-CAPP (43)
LiBH<,Trcp
81%
CRCOjH
-100%
Рис. 2.12. Синтез хиральных дифосфинов из (2S, 4/?) -гидроксипролина.
Стереоселективное каталитическое восстановление
85
ный к полистиролу (81) [109, ПО] и амберлиту [111], а также
некоторые сополимеры DIOP-замещенного стирола и мономеров
акрилового типа [112—114], полимеры, включающие хиральный
фосфиновый фрагмент (82 и 83) [74, 113, 115], а также с ами-
нофосфиновыми боковыми цепями (84) [27] (рис. 2.5). Хотя при
исследовании таких полимерных катализаторов было получено
много интересной информации, с практической точки зрения они
не оправдали ожиданий. Так, селективность была обычно зна-
чительно ниже, чем с соответствующими растворимыми катали-
59
+ 2Р*
+• Sol
Рис. 2.13. Взаимодействие родий-фосфинового катализатора с растворителем,
субстратом и водородом (So! — растворитель).
заторами; кроме того, хотя они не так чувствительны к воздуху,
как последние, но их активность при повторном использовании
или хранении значительно ниже [ИЗ]. После пяти циклов ро-
дий-DIOP и родий-ВРРМ, адсорбированные на древесном угле,
предварительно обработанном Cr(III)-ацетатом и триэтилами-
ном, сохранили 90% их активности, но были менее селективны,
чем исходный катализатор [116].
2.1.1.2. Родий-фосфиновые катализаторы.
Классический катализатор Уилкинсона [РЬ(РНзР)3С1] имеет
плоскую квадратную структуру. По аналогии для родий-фосфи-
новых катализаторов предложена структура 87 (рис. 2.13), где
Р* — хиральный монофосфин. 87 может находиться в равнове-
сии с димером 88, в котором отношение Р* : Rh составляет толь-
ко 2:1. Предположено, что при присоединении водорода 87
превращается в координационно-насыщенный (18 электронов)
октаэдрический комплекс, такой, как 89. Он находится в равно-
весии с сольватированными частицами (90) и комплексом суб-
страт— катализатор (91).
86
Глава 2
На практике комплексные родий-фосфиновые катализаторы
применяются в двух формах. Катализатор либо получают in situ
в растворителе, в котором проводят гидрирование, либо исполь-
зуют выделяемую ионную форму.
Нейтральные in situ катализаторы получают смешиванием
в атмосфере инертного газа родий-олефинового комплекса, та-
кого, как [RhCl (циклооктен)2]2, [RhCl (циклооктадиен) ]2,
[RhCl (норборнадиен)]2, с избытком дифосфина. Оптимальное
соотношение Rh: Р, которое меняется в зависимости от природы
лиганда и других параметров, ’ обычно составляет примерно
1 :3. При гидрировании олефиновые связи становятся насыщен-
ными, теряют свое сродство к металлу и замещаются молекула-
ми растворителя и (или) дифосфином.
Выделяемые катионные катализаторы, например родий-(1,5-
циклогексадиен) - (—)-DIOP-тетрафторборат (92) [117], полу-
чают, смешивая один из вышеупомянутых нейтральных диено-
вых комплексов с небольшим избытком фосфина и добавляя эк-
вивалентное количество NaBF4. Этот катализатор также чувст-
вителен к воздуху. В таких комплексах оба лиганда должны
находиться в цис-положении. Следует заметить, что не каждый
лиганд годится для получения ионных комплексов.
Часто указывалось на различия в скорости и энантиоселек-
тивности между ионным и нейтральным комплексом одного и
того же лиганда (см., например, работы [54, 118]). Так, катали-
затор, получаемый in situ из 27, значительно менее реакционно-
способен, чем ионный комплекс, и немного менее селективен по
отношению к некоторым, но не ко всем субстратам [119].
Получение катализатора — это только одна из многих экспе-
риментальных переменных, которые надо оптимизировать для
достижения максимальной селективности. Как будет видно из
дальнейшего обсуждения, поиски полезных общих корреляций
не дали положительных результатов.
Корреляция структуры лиганда и энантиоселективности так-
же представляет собой трудную задачу. До сих пор точно уста-
новлено следующее: 1) хиральность фосфора не является обя-
зательной для энантиоселективности и 2) дифосфины — более
эффективные лиганды, чем монофосфины. Поскольку, кроме
CAMP (3) и PPFA (7), ни один монофосфиновый лиганд
нельзя рекомендовать для практического применения, мы огра-
ничим наше обсуждение дифосфинами.
Стереоселективное каталитическое восстановление
87
Большинство (>80%) дифосфинов, приведенных на рис.
2.2—2.5, образуют пяти- или семичленные хелатные кольца
с родием, и в обеих группах имеются очень эффективные ката-
лизаторы. Решающее значение имеет конформация хелатного
кольца, поскольку это рычаг, передающий субстрату хираль-
ность лиганда.
Пятичленное хелатное кольцо родия даже с ахиральным бис-
дифенилфосфиноэтаном хирально само по себе, хотя зеркальные
конформации, имеющие Сг-симметрию, быстро взаимопревра-
щаются [рис. 2.14(a)] [120]. Для хирального лиганда одна из
Рис. 2.14. Конформации родий-фосфиновых комплексов, образующих пяти- и
шестичленное хелатное кольцо.
конформаций может быть намного предпочтительней, и, таким
образом, создается устойчивое хиральное окружение для ком-
плексообразования с прохиральным лигандом.
Описано лишь небольшое число хиральных фосфинов, обра-
зующих шестичленные хелатные кольца. Несколько неожидан-
ным оказывается сравнение аналогов, образующих пяти- и ше-
стичленные хелаты. CHIRAPHOS (15) и его гомолог (16) дают
очень селективные катализаторы (э. ч. ^89%), в то время как
гомолог PROPHOS (25) —плохой лиганд. Предположено [120],
что для достижения высокой энантиоселективности хелатное
кольцо должно принять твист-конформацию кресла (рис. 2.14,
93), что создает антисимметричную ориентацию фенильного
кольца. Гомолог PROPHOS должен быть в конформации крес-
ла с зеркальной симметрией для фенильных колец (94).
Наиболее многочисленную группу составляют дифосфины,
образующие семичленные хелаты, и именно к их числу относят-
ся большинство очень эффективных катализаторов. Селективны-
ми лигандами обычно являются циклические соединения, за ис-
88
Глава 2
ключением бинафтилов 21, 58 и 76, а также аминофосфинов
69—72.
В соответствии с анализом Брауна и сотр. [120] в случае,
семичленного хелатного кольца следует рассматривать два хи-
ральных конформера: кресло (С) и твист-ванну (ТВ)
[рис. 2.15(a)], (Один или оба атома, отмеченные точками, за-
мещены.) Наиболее важное различие между двумя конформе-
рами состоит в том, что квазиаксиальное и квазиэкваториальное
расположение про-./?- и npo-S-фенильных групп меняется места-
(Р)-С
Рис. 2.15. Конформации родий-фосфиновых комплексов, образующих семи- и
восьмичленные хелатные кольца.
ми и изменяется спиральность фрагмента СН2—Р—Rh—Р—СН2
(Р в С и М в ТВ). Поскольку именно спиральность комплекса
контролирует энантиоселективность, то облегчается предсказа-
ние конфигурации продукта, образующегося в избытке. Таким
образом, надо знать и предпочтительную конформацию кольца
и тип связывания субстрата. В соответствии с эмпирическим
правилом, предложенным Брауном, конформер (Р)-С должен
приводить к образованию (3)-аминокислот из (7)-енамидов,
а конформер (М)-ТВ — к /?-энантиомерам. Отметим, что кон-
формационное равновесие С+^ТВ контролируется строением и
относительной конфигурацией лиганда, а спиральность — его
абсолютной конфигурацией. Так, для антиподного лиганда сле-
дует рассматривать приведенные энантиомеры конформеров
[т. е. (М)-С и (Р)-ТВ].
Рассмотрение моделей позволило предположить, что
(—)-DIOP и его карбоциклические аналоги (18—20) образуют
предпочтительно (М)-ТВ-конформер . В действительности все
дают (У?)-аминокислоты в избытке, а для гомологов селектив-
ность падает с величиной кольца (табл. 2.2). Драматическую
инверсию предпочтительной конфигурации при N-метилирова-
нии с парами аминофосфинов 68—69, 71—72 и 73—74 можно
также объяснить изменением конформации. В то время как экс-
перименты с аналогами DIOP (96), по-видимому, подтверждают
Стереоселективное каталитическое восстановление
89
интерпретацию Брауна, обращение стереохимического результа-
та реакции в случае о-метокси-аналога (табл. 2.2) нельзя объ-
яснить.
Восьмичленные и большие кольца, по-видимому, слишком
конформационно подвижны, чтобы эффективно передавать свою
хиральность субстрату. Плохие свойства CHIROPHOS (31)
подтверждают это предположение; показано, что эффективный
лиганд DIOXOP (36) [121] образует гидрирующий комплекс,
содержащий не одно восьмичленное кольцо, а два конденсиро-
Таблица 2.2. Энантиоселективное гидрирование (2)-2-ацетамидокоричной
кислоты над родиевыми комплексами с аналогами DIOP
96
Аг э. ч., % Конфигу- рация Литература
2-МеС6Н4 27 W 127
2,5-(Ме)2С6Н3 44 W 127
3-МеС6Н4 87 (R) 127
2,2'-С6Н4—С6Н4 28 (Л) 127
1-Нафтил 0 128
2-Нафтил 83 (R) 128
2-МеОС6Н4 93 (S) 120
ванных пятичленных кольца (95). Дифосфиновые лиганды, спо-
собные образовывать девяти- или даже десятичленные кольца,
принадлежат к группе фосфинитов или аминофосфинов, но их
поведение нельзя анализировать из-за отсутствия эксперимен-
тальных данных относительно структуры комплексов. Ясно, что
удаление фосфорных центров на 5—7 атомов несовместимо
с высокой стереоселективностью. Например, 57, фосфинитный
аналог CAMPHOS (31), представляет собой прекрасный катали-
затор для гидрирования как предшественников аминокислот,
так и итаконовой кислоты.
2.1.1.3. Влияние условий эксперимента
Любая попытка установить корреляции между энантиоселектив-
ностью и условиями эксперимента при гидрировании в присут-
ствии родий-фосфиновых катализаторов является спорным де-
лом; из всего рассмотренного материала следует, что для каж-
дой системы субстрат — катализатор необходимо подбирать свои
Таблица 2.3. Влияние растворителя на энантиоселективность при
гидрировании над родий-фосфиновыми катализаторами [Б = бензол,
Э=этанол, М=метанол, Т=тетрагидрофуран. Цифры указывают
э. ч., % (конфигурация). Цифры в квадратных скобках — ссылки
на литературу]
Субстрат DIOP В PPM 73 77 78
/С°’н Pb \NHAc Б, 41 (R) Э, 72 (У?) [99]
СОзМе / Pl/ \NHAc Б, 20 (R) М, 4 (R) [123] Б, 9 (R) М. 66 (7?) [123]
AcNH СОзМе \ / / Ph Б, 33 (S) М, 47 (S) [122]
AcN Н СО2Ме Me Б, 37 (У?) м, 3 (S) [122]
СОгН СН2СО2Н Б+М (2 : 1), 50 (S) М, 71 (S) [73]
О Me .. ° О PhCOMc Б, 87 (У?) Э, 32 (У?) Т, 81 (R) [124, 125]
PhCOMe Б, 80 М, 53 [126]
90
Стереоселективное каталитическое восстановление
91
оптимальные условия. Однако одна особенность характерна для
всех катализаторов: все они, хотя и не пирофорны, чувствитель-
ны к кислороду, поскольку фосфины легко окисляются в фосфи-
ноксиды.
Влияние растворителя. В качестве растворителей можно ис-
пользовать спирты (главным образом метанол), бензол, смеси
бензола со спиртом, тетрагидрофуран и даже водные спирты.
Катализатор, полученный из холестерилфосфина (47), активен
даже в циклогексане [21].
Влияние растворителя трудно предсказать. Например, не
наблюдалось никаких или происходили очень незначительные
изменения при гидрировании пулегона над Rh-DIPAMP (ДМФА
или МеОН) [129] и стандартных субстратов над Rh-PROPHOS
(25) (ТГФ и EtOH) [51]. Сообщалось об умеренном (<15%)
влиянии растворителя и влиянии субстрата, например, для
Rh-CHIRAPHOS (15) (ТГФ и EtOH) [34, 35], но для многих
систем влияние растворителя было значительным.
Поскольку установлено, что молекулы растворителя входят
в состав катализатора, удивительным является не наличие эф-
фекта растворителя, а его отсутствие. В табл. 2.3 приведены не-
которые примеры значительного влияния растворителей, но, по-
видимому, из этих данных нельзя сделать общих выводов. Даже
с одним и тем же катализатором оптимальный растворитель
может меняться в зависимости от субстрата. Особенно интри-
гующим представляется обращение эффекта растворителя для
аминофосфинов 77 и 78, что может отражать глубокие различия
между структурой монофосфиновых и дифосфиновых комп-
лексов.
Влияние давления. Поскольку одной из важных стадий в про-
цессе гидрирования является присоединение водорода к квад-
ратным плоским Rh (I)-фосфиновым комплексам, в результате
чего они превращаются в октаэдрические гидридо-Rh(III)-ком-
плексы, можно принять, что давление водорода должно быть
решающим параметром. При гетерогенном каталитическом
гидрировании субстратов с одной восстанавливаемой группой
повышение давления водорода сказывается только на увеличе-
нии скорости восстановления. Ускорение поглощения водорода
при более высоком давлении, конечно, весьма желательно в ро-
дий-фосфиновом катализе, но, к сожалению, оно обычно сопро-
вождается потерей селективности. Однако последнее можно ча-
стично компенсировать, хотя и с уменьшением скорости [130],
добавляя в систему основание, обычно триэтиламин. Увеличение
давления может даже привести к инверсии предпочтительной
конфигурации, т. е. изменение давления вызывает конкуренцию
двух различных механизмов. Некоторые данные приведены на
рис. 2.16.
92
Глава 2
Рис. 2.16. Влияние давления на энантиоселективность при гидрировании в
присутствии родий-фосфиновых комплексов.
* без основания; О при добавлении Et3N; при добавлении 1-фенилэтиламина. Ката-
лизаторы; ВРРМ (/), (—1-DIOP (//), DIPAMP (///) и DIOXOP (IV). Субстраты; (Z)-2-
бензамидокоричная кислота (4), 2-ацетамидоакриловая кислота (Б) и метиловый эфир
Б (В).
Влияние давления в некоторой степени зависит от того, яв-
ляется ли катализатор ионным или нейтральным [79]; на
рис. 2.16 приведены данные для нейтрального катализатора.
В противоположность ожидаемому добавляемое основание ока-
зывает стабилизирующее влияние даже тогда, когда субстратом
служит сложный эфир. Объяснение влияния давления см.
разд. 2.1.1.5.
Влияние температуры. Имеется очень мало данных, и они
показывают, что селективность часто растет с понижением тем-
пературы [90, 100, 131]. Поскольку понижение температуры
обычно сопровождается резким уменьшением скорости, эта мера
редко используется. Синоу [64] показал, что при более высокой
Стереоселективное каталитическое восстановление
93
температуре также может происходить повышение селективно-
сти (рис. 2.17).
Об увеличении селективности с повышением температуры
сообщали также Ойима и сотр. [79]; объяснение этому явлению
также было дано Халперном [131] (см. разд. 2.1.1.5); оба авто-
ра исходят из рассмотрения по крайней мере двух конкурирую-
щих процессов.
Влияние основания. При добавлении основания влияние дав-
ления ослабевает; из рис. 2.16 очевидно, что это сопровождает-
Рис. 2.17. Влияние температуры на энантиоселективность гидрирования в при-
сутствии родий-фосфиновых катализаторов.
ф без основания; £) при добавлении 1-фенилэтиламина. Катализаторы: DIOXOP (/)
и (-|-)-D!OP (//). Субстраты: (7)-2-ацетамидокоричная кислота (Д) и метиловый эфир*
Л (Б).
ся суммарным повышением энантиоселективности. Триэтиламин
и другие основания, очевидно, превращают кислые субстраты
в анионы. Оптимальное количество добавляемого амина следует
определять экспериментально. Так, например, для 2-ациламино-
коричных и 2-ациламиноакриловых кислот, по-видимому, лучше
всего добавлять 2 моля триэтиламина на 1 моль субстрата; для
дикарбоновых кислот лучшие результаты получаются при до-
бавлении 1 моля, а прибавление 2 молей может быть даже вред-
ным [79].
Удивительным оказалось поведение 2-бензилоксикарбонилак-
риловой кислоты: энантиоселективность резко падала или даже
обращалась в присутствии триэтиламина [71]. Другое исключе-
ние— гидрирование 2-ацетамидо-З-(2-индолил) акриловой кисло-
ты в N-ацетилтриптофан в присутствии катализатора на основе
DIOP, когда при добавлении триэтиламина э. ч. упала с 86 до
49% [133].
94
Глава 2
Таблица 2.4. Энантиоселектнвное гидрирование «.^-ненасыщенных
кислот и эфиров над родий-фосфиновыми катализаторами (атропиновая
кислота, рис. 2.18)
R1 R2 Re R4 L* Э. 4., % Конфигу- рация Лите- ратура
н Н CH2COOH H DIPAMP 38 (Я) 138
сн2соо- 78 (R) 138
CH2COOMe Me 88 (R) 138
Н 55 (R) 138
СН2СООН Me 88 (R) 138
CH2CONHBh Н 90 (Я) 138
сн2соо- 10 (Я) 138
(СН2)2СООМе Me 3 (Я) 138
СООН Me Н В PPM 33 (5) 79
65 24 (S) 67
н СООН Me BPPM 65 (R) 67
Ph DIPAMP 1 (R) 30
DIOXOP 58 (5) 62
(Яр)-4 61 (Я) 134
5 52 (5) 16
31 15,4 57
38 45 (R) 67
57 14,3 57
62 54 (S) 67
Me Н (Яр)-4 70 (5) 134
н Ph 31 12,2 57
Me Me 4-CI—C6H4 Н 7 85 (S) 139
Н Ph OAc Et DIPAMP 90 (S) 30
АсО H Н DIPAMP <10 30
Добавление аминов не влияет в случае сложных эфиров.
Различные катализаторы по-разному реагируют на добавле-
ние аминов. Так, DIOXOP является плохим катализатором
в отсутствие триэтиламина [62]; в то же время добавление три-
этиламина к 48 не улучшает его стереоселективность.
2.1.1.4. Зависимость энантиоселективности
от субстрата
Гидрирование в присутствии родий-фосфиновых катализато-
ров— один из наиболее элегантных методов получения хираль-
ных соединений с высокой оптической чистотой. Однако ряд
субстратов, к которым можно успешно применить метод, очень
узок. Это ясно видно из данных таблиц 2.4 и 2.5 и рис. 2.18
Стереоселективное каталитическое восстановление
95
и 2.19, в которых собрано большинство важных результатов,
полученных с субстратами, иными, чем приведенные в табл. 2.1.
Этот обзор охватывает несколько простых прохиральных олефи-
нов, некоторые енамины и ряд 2,3-незамещенных карбоновых
кислот. Кетоны обсуждаются в разд. 2.1.2.
Следует рассмотреть замещенные 2-ациламинокоричные кис-
лоты, которые имеют очень большое практическое значение.
Фирмой Monsanto гидрирование ацетокси-4-метоксифенильного
производного с использованием комплекса родий-DIPAMP было
Таблица 2.5. Энантиоселективное гидрирование ациленаминов
над хиральными родий-фосфиновыми катализаторами
___, R'
\1HCOR3
R1 R2 R® L* Э. 4., % Конфигу- рация Литература
CN Ph Ph DIPAMP 89 (S) 30
Ph Н Me 32 25 (R) 59
33 5 (S) 59
(—)-DIOP 45 (R) 140
Me 32 35 (R) 59
33 35 (S) 59
(—)-DIOP 83 (R) 140
Ph (—)-DIOP >73 (R) 140
U3O-Pr (-)-DIOP 85 (R) 140
Н OEt (—)-DIOP 14 (S) 140
отработано до промышленного уровня для производства (S)-3,4-
дигидроксифенилаланина [(S)-DOPA] [6, 141]. Энантиоселек-
тивность мало зависит от замещения в ароматическом кольце
субстрата. Это обусловлено не пространственными эффектами,
а незначительными изменениями координирующей способности
двойной связи.
Применение энантиоселективного гидрирования к более ши-
рокому кругу ациленаминов ограничено низкими выходами при
получении предшественников с алифатическим заместителем
у С-3.
Корреляция структуры субстрата и энантиоселективности
тщательно изучалось в лабораториях Глэйзера, Брайна, Хал-
перна и других. Эти исследования позволили сформулировать
некоторые ограничения для корреляции структуры субстрата и
энантиоселективности.
1. Полярные группы, присоединенные к двойной связи, по-
вышают селективность, что можно объяснить главным образом
притягиванием электронов, но также и координацией с метал-
96
Глава 2
L* э. ч., % (конфигу- рация) Литература
(—)-DIOP 24,5 (S) 23
СРРМ 25 (S) 21
32 31 (Л) 59 '
33 18 (R) 59
47 25 (S) 21
55 60 (R) 23
56 33 (Я) 85
L* = 56
э. ч. 14% (S) [85]
L*=(—-)-DIOP
э.ч. 9% (Л) [23]
L* = CPPM
э.ч. 25% (S) [21]
ь» э. ч., % (конфигурация) Литература
(—)-DIOP 63 (S) 23
(Re)-4 27 (S) 134
5 28 (S) 16
33 12 (S) 59
38 36 (R) 67
55 63 (S) 23
Рис. 2.18. Энантиоселективное гидрирование олефинов над хиральными ро-
дий-фосфиновыми катализаторами (I).
ЛОМ [130]. Соответственно углеводороды дали низкую энантио-
селективность при гидрировании над уже исследованными ро-
дий-фосфиновыми катализаторами.
2. Обычно предпочитают использовать карбоновые кислоты,
а не их эфиры, амиды или нитрилы, хотя иногда эфиры дают
такие же или даже лучшие результаты, чем кислоты (напри-
мер, с BPPFA [70]). Известен один пример инверсии конфигу-
рации при переходе от кислоты к эфиру [44] [рис. 2.20(a)],
3. В качестве субстратов часто используются А-ацетил-
и N-бензоиленамины и обычно различия в э.ч. полученных из
них продуктов незначительны. Известны, однако, примеры, в ко-
торых один из них (чаще бензоильное производное) восстанав-
ливается значительно лучше (ср. 14, 20, 21 и 37 в табл. 2.1).
Результаты в ряду метиловых эфиров 2-ациламинокоричных
кислот [рис. 2.20(a)], полученных с использованием родий-
Стереоселективное каталитическое восстановление
97
,со2н
изо-Рг^ NHBz
ь» э. ч., % (конфигура- ция) Литература
(—)DIOP 67(8) 135
15 83(R) 34
25 87(8) 51
69 74(R) 97
74 93(8) 82
L* Э. 4., %
R=CO2Et R=CF3
CAMP 52 28
DIPAMP 89 77
CHIRAPHOS 84 38
DIOP 27 0
BPPM 67 10
CO2R4
R3
R1 R2 R3 R4 L* Э. 4., % (конфигу- рация) Литера- тура
Me NHAc CO2Et Ph Me NHAc H Et Me H BPPM BZPPM BPPM BPPM 57 (R, R) 53 (R) 37 (R) 55 (8) 137 72 72 72
Рис. 2.19. Энантиоселективное гидрирование олефинов над родий-фосфиновы-
ми катализаторами (II).
DIOP-комплекса [142], заставили Глэйзера и Гереша прийти
к выводу, что селективность падает с увеличением объема
N-ацильной группы. И снова справедливость корреляции, по-ви-
димому, довольно ограничена, как показано данными, получен-
ными с другим катализатором (20) как для эфира, так и для
свободной кислоты. Чувствительность к природе N-ацильной
группы не удивительна, поскольку было показано (см. рис. 2.2),
что амидный карбонил координирует с родием в комплексе суб-
страт — катализатор.
4. Эксперименты с рядом сложных эфиров с использованием
DIOP [143] и 20 [44] [рис. 2.20(6)] в качестве лигандов пока-
зали, что в этой области обобщения следует делать с большой
осторожностью. При использовании 20 в качестве лиганда ме-
тиловый эфир оказался очень плохим субстратом, в то время
как более объемистые эфиры дали даже лучшие результаты, чем
свободная кислота. В свою очередь DIOP был относительно ин-
дифферентен к природе алкильной группы.
7—619
98
Глава 2
CO2Ri
NHCOR2
L* R1 R2
Н Ме CF3 изо-Рг трет-Ви Ph
(-)-DIOP 20 20 Me Н 58 (R) 22 (R) 69 (R) 1 (R) 35 (R) 22 (S) 15 (R) 13 (R) 31 (S) 0 15 (R) 33 (S) 35 (/?) 35 (R) 8 (S)
б
co2r
'NHAc
L* R
н Ме Et изо-Рг грет-Ви
(—)-DIOP 20 35 (S) 69 (R) 1 (Л) 72 (R) 20 (S) 76 (R) 47 (S) 77 (R) 58 (S)
в . СО2Ме R/ \NHAc
L* R
н MeOCH2 Pr U3O-Pr Ph
DIPAMP 95 (S) 86 (S) 96 (S) 65 (S) 96 (S)
CHIRAPHOS 79 (R) 87 (R) 82 (R) 71 (R)
PROPHOS 80 (S) 74 (S) 60 (S) 81 (S)
(—)-DIOP 56 (S) 29 (S) 30 (S) 18 (S) 49 (S)
BPPM 82 (J?) 37 (R) 80 (R) 57 (R) 95 (R)
Рис. 2.20. Энантиоселективное гидрирование олефинов над хиральными ро-
дий-фосфиновыми катализаторами (III).
Приведены значения э. ч. в % и конфигурации преобладающего продукта (в скобках).
Хотя считают, что ментильная группа не связывается с ме-
таллом в комплексе субстрат — катализатор, значительная двой-
ная индукция наблюдалась при гидрировании ментилового эфи-
ра (Z)-(—)-2-ацетамидокоричной кислоты: ( + )-DIOP дал
76,8%-ную э. ч., а (—)-DIOP — только 52,5%-ную э.ч. [144].
Стереоселективное каталитическое восстановление
99
5. Скотт и сотр. [145] гидрировали ряд метиловых эфиров
(Z)-3-замещенных 2-ацетамидоакриловых кислот с четырьмя
эффективными катализаторами, но из их результатов не возник-
ло логической схемы [рис. 2.20(e)], за исключением неопреде-
ленного указания, что лиганды, образующие пятичленные хе-
латные кольца, менее чувствительны к изменению субстрата, чем
образующие семичленные хелатные кольца.
6. Хотя для стереоизомерных 2-ациламино-З-арилакриловых
кислот легко доступна только Z-форма, а в случае 3-алкил-ана-
логов трудно получить оба диастереомера в чистом виде, для
того чтобы оценить взаимодействия субстрат — катализатор, бы-
ло интересно сравнить поведение стереоизомерных (Е и Z) суб-
стратов. Установлено, что в спиртах (Z) -2-ациламинокоричные
кислоты и их эфиры гидрировались над DIPAMP значительно
быстрее (примерно в 16—100 раз) и более селективно, чем со-
ответствующие (Е)-кислоты [30] (например, э.ч. 94 и 47% Для
бензоиламинокислот). Одной из причин, почему Е-изомеры гид-
рируются хуже, чем Z-изомеры, может быть и различие в обра-
зовании комплексов. Так, показано, что (Е)-2-бензамидокорич-
пая кислота связывается через карбоксильный карбонил с ро-
дием, в то время как в Z-изомерах координация происходит
через амидный карбонил [146].
Поскольку установлено, что родий-фосфиновые катализаторы
также способствуют Е—Z-изомеризации субстрата, реальное
значение этих данных оставалось неясным до тех пор, пока не
удалось контролировать процесс изомеризации. Это было сде-
лано элегантным путем Кёнигом и Ноулесом [147], которые
восстановили Е- и Z-субстраты дейтерием, создав, таким обра-
зом, второй хиральный центр при С-3. Итак, из Е- и Z-изомеров
получились различные диастереомеры, что было идентифициро-
вано методом ЯМР (рис. 2.21).
Эти исследования открыли следующие интересные факты:
во-первых, стереоселективность для (Е)-2-бензамидокоричной
кислоты (после корреляции на изомеризацию) была даже ниже
(30%); во-вторых, изомеризация не протекает в бензоле в при-
сутствии любого из четырех исследованных катализаторов и,
в-третьих, в бензоле энантиоселективность для Е-изомера немно-
го ниже, чем для Z-изомера.
Аналогичное исследование Кагана с сотр. [148] с использо-
ванием DIOP и 2-бензамидокоричных кислот в смеси этанол —
бензол (3:1) также показало наличие Е—^Z-изомеризации.
В этом случае (Z)-кислота дает (3)-продукт с 70%-ной э.ч.,
в то время как для (Е)-кислоты исправленное значение э.ч. для
полученного (У?)-продукта составило 20%.
На рис. 2.20(e) приведены Е- и Z-изомеры модельных соеди-
нений с алифатической группой при С-3, которые ведут себя
7*
100
Глава 2
иначе. В зависимости от катализатора или Е-, или Z-изомер да-
ют более высокие значения э. ч., но предпочтительная конфигу-
рация одинакова для обоих [145].
Высокая энантиоселективность, наблюдаемая для предшест-
венников простых аминокислот, стимулировала применение гид-
рирования в присутствии родий-фосфиновых катализаторов
к предшественникам ди- и трипептидов. Многие реакции в этих
случаях на самом деле являются диастереоселективными прев-
ращениями и, таким образом, не принадлежат к теме данной
Ph СО2Н
(Е)
О;
Rh—Р
Н D
ХО2Н
Ph NHBz
(2Я.ЗЯ)
, ?С°
4 NHBz
(2«,3S).
Рис. 2.21. Установление конфигурации субстрата (Е или Z) присоединением
двух атомов дейтерия.
главы, но, поскольку используются те же самые каталитические
системы, казалось нелогичным рассматривать их отдельно.
Первый пример на рис. 2.22 представляет истинное энантио-
селективное гидрирование, а второй — это диастереоселективный
процесс, поскольку маловероятно, что насыщение двух центров
должно происходить одновременно. По сравнению с ацетильной
группой N-ацетилглициновый фрагмент значительно уменьшает
селективность действия и DIOP и ВРРМ [149]. Доказано, что
DIOP как лиганд довольно неселективен с 97 (д. ч. 10%) [150].
Тщательно изучено влияние уже имеющегося хирального
центра в соединениях типа 98 и результаты сведены в табл. 2.6.
Можно видеть, что асимметрическая индукция играет вторичную
роль; она изменяет диастереоселективность, но не контролирует
предпочтительную конфигурацию нового хирального центра. Для
гидрирования предшественников дипептидов лучше брать
DIOXOP, поскольку он дает продукты с природной конфигура-
цией. К сожалению, наиболее эффективные лиганды (ВРРМ
и 48) приводят к соединениям с неприродной конфигурацией.
Синтез их антиподов известен [76], но весьма трудоемок.
Для диастереоселективного гидрирования, конечно, не тре-
буется участие хирального лиганда. Результаты, полученные
Стереоселективное каталитическое восстановление
101
с ахиральными и ациклическими аналогами 99 и 100 лиганда
DIOXOP, образующего восьмичленное хелатное кольцо, дали
представление о величине самой асимметрической индук-
ции [152].
При исследовании гидрирования предшественников трипеп-
тидов было показано, что лучшими лигандами являются 51, 54
и 65; селективность при образовании нового центра S-конфигу-
рации достигает 90%-ной д. ч. [155, 158].
со2н
Э. Ч.,°/о
L* R (конфа гурсищя}
(+)-DIOP Ph 44 ($)
ял?-Рг 27 ($)
ВРРМ Ph 63 (/?)
ittf-Pr 58 (R)
R NHCOCH?NHAc
97
Rh-DIPAMP
Bn
Bn
AcHN CONH CO2Me
(S) (S)
d. v, 96 % а. 4.957»
Рис. 2.22. Гидрирование предшественников пептидов над родий-фосфиновы-
ми катализаторами.
L* R э. ч., % (конфигу- рация)
( + )-DIOP Ph 44 (S)
изо-Рг 27 (S)
ВРРМ Ph 63 (7?)
изо- Рг 58 (/?)
Наконец, следует упомянуть несколько примеров диастерео-
селективного гидрирования в присутствии ахирального катали-
затора [ (Rh(NBD) (РЬгР (СНг^РРИг) ]+Вр4~: 3-метиленцикло-
гексанол [156], З-метилциклогекс-2-енол и 4-метилциклогекс-З-
енол [157] все дали более 98% транс-изомера.
В заключение следует сказать, что влияние строения суб-
страта и катализатора, а также экспериментальных условий до-
вольно сложно и только некоторые из них можно объяснить
механизмом реакции (см. разд. 2.1.1.5).
2.1.1.5. Рассмотрение механизмов
Неоднократно указывалось, что по эффективности родий-фосфи-
новые хиральные катализаторы конкурируют с ферментами.
Чувствительность этих катализаторов к изменениям в строении
субстрата и условиях реакции также напоминает ферменты. Не
Удивительно, что определение механизма их действия представ-
ляет серьезную задачу; после публикации более 30 исследова-
102
Глава 2
Таблица 2.6. Диастереоселективное гидрирование дегидродипептидов
над хиральными родий-фосфиновыми катализаторами
Ph
CONH —CH—CO2R;
R
NHCOR2
99, X=CH2
100? X=O
98
R1 Конфи- гурация R2 R3 Лиганд э. ч„ % Конфи- гурация Литера- тура
Ph (S) Me Me 49 96 (R) 151
Me (S) 49 98 (R) 151
(S) H DIOXOP 72 (S) 152
(R) DIOXOP 60 (S) 152
изо-Pr (S) DIOXOP 80 (S) 152
Bn (S) DIOXOP 86 (S) 152
(R) DIOXOP 20 (S) 152
(S) 99 34 (S) 152
(S) 100 20 (R) 152
(S) (+)-DIOP 90 (S) 153
(R) (+)-DIOP 60a (S) 153
(S) BPPM 90 (R) 153
DIPAMP >90 (S) 153
Me (S) (+)-DIOP 82 (S) 154
(R) (+1-DIOP 76 (S) 154
изо-Pr (S) (+)-DIOP 50 (S) 154
(R) (+)-DIOP 90 (S) 154
Bn (S) Ph Me BPPM 97,4 (R) 20
(S) 49 98,4 (R) 20
Me (5) Me H 65е 94 (S) 95
(R) 65 86 (S) 95
Ph (S) 65 98 (S) 95
Me 65 0
a Рассчитано из результата, полученного при использовании (—)-DIOP.
6 4-МеО—СвН4-аналог.
тельских работ, посвященных частично или полностью этому
предмету, до сих пор нет удовлетворительного решения (обзоры
[120, 132]). Исследования механизма проведены с почти всеми
наиболее важными катализаторами, такими, как DIPAMP [30,
135, 138, 159], CHIRAPHOS [160—162], DIOP [135, 162, 163],
DIOXOP [64, 173] и ВРРМ [164—166].
Прежде чем выяснять источник стереоселективности, необ-
ходимо обобщить некоторые фундаментальные данные о гидри-
ровании с использованием родий-фосфиновых лигандов. Для
этой цели Халперн и сотрудники изучили гидрирование метило-
вого эфира 2-ацетамидокоричной кислоты (МАС) с использова-
Стереоселективное каталитическое восстановление
103
C--SU
С—SuH—Н
[н,] *,
с—Su—Н2
Рис. 2.23. Кинетика гидрирования над родий-фосфиновым катализатором, со-
держащим ахиральный дифосфин.
Константа скорости k (25 °C) дн+ кДж/моль Д5^ , Дж• моль—‘-К-1
/г1, моль-’-с-1 k-\ с-' 14 000 0,52 77 + 8,4
k2, МОЛЬ“‘-С“’ 100 36 — 117
/г3, с-1 /г4, с-1 >1 23 71 + 25
нием родиевого комплекса с ахиральным лигандом, 1,2-бис(ди-
фенилфосфино)этаном (DIPHOS) [132, 161, 167, 168]. Получен-
ные ими результаты суммированы на рис. 2.23. Предшественник
ионного аддукта диена с катализатором (СР) входит в катали-
тический цикл, принимая 2 моля Нг. При насыщении диен те-
ряет свою способность координировать с металлом и замещает-
ся молекулами растворителя. Сольватированный катализатор
представляет собой неустойчивую частицу, строение которой бы-
104
Глава 2
ло установлено по данным 31Р-ЯМР-спектров. При выделении
они превращаются в биядерные комплексы, не содержащие рас-
творителя [167]. При присоединении субстрата с большой ско-
ростью образуется комплекс С—Su, в котором субстрат коорди-
нирует своей двойной связью и амидной группой. Строение ком-
плекса С—Su было установлено данными ЯМР-спектроскопии и
рентгеноструктурного анализа [169], и было доказано, что эта
схема координации является общей для комплексов 2-ацилами-
ноакриловой и 2-ациламинокоричной кислот и их эфиров с дру-
гими катализаторами [55, 120, 159, 161, 162, 166, 170, 171], но
она не обязательно достоверна для соответствующих анионов
[79, 172]. Между прочим, координация карбоксильной группы
приводит к образованию четырехчленного хелатного кольца,
а это неблагоприятно.
При комнатной температуре окислительное присоединение
Нг к комплексу С—Su, приводящее к частицам С—Su—Н2, яв-
ляется стадией, определяющей скорость, и поэтому невозможно
определить любой из других интермедиатов при этой темпера-
туре. Благодаря своей более высокой энтальпии активации ста-
дия образования продукта определяет скорость, и на самом де-
ле при —75 °C накапливается гидридоалкильный комплекс
С—SuH—Н, и его можно охарактеризовать ЯМР-спект-
ром [168].
Следует учитывать, что в схеме, приведенной на рис. 2.23,
образуется исключительно (R)-продукт; поскольку это только
одна из двух возможных схем, представляющих зеркальные
изображения друг друга, реальный продукт является рацематом.
Образование гидридоалкильного комплекса С—SuH—Н
протекает необратимо, как показано экспериментами по дейте-
рированию с использованием ВРРМ в качестве катализато-
ра [79].
После того как были получены приведенные выше резуль-
таты, было изучено гидрирование того же самого субстрата
в присутствии хирального родий-дифосфинового катализатора.
Положение менее сложно для хиральных лигандов с С2-симмет-
рией, таких, как CHIRAPHOS или DIPAMP (рис. 2.24). По-
скольку они уже не являются зеркальными изображениями, для
них представлены обе возможные модели координации, дающие
два соединения в неравных количествах (R и S).
При гидрировании этилового эфира (Z)-2-ацетамидокоричной
кислоты над катализатором родий-(S, S)-CHIRAPHOS была
получена (R)-аминокислота с 95%-ной э.ч., что было удивитель-
но, так как доминирующий комплекс катализатор — субстрат
(>95%) предположительно должен был привести к S-продук-
ту, т. е. С*—Sus [159, 161]. Аналогичные результаты были по-
лучены с системой Rh- (DIPAMP)-МАС, где удалось также об-
NHCOMe
(S’)
(Я)
Рис. 2.24. Гидрирование алкилового эфира (Z)-2-ацетамидокоричной кислоты
над катализатором, содержащим хиральный дифосфин Сг-симметрии (S —
растворитель).
106
Глава 2
наружить минорный диастереомер [132, 162]. Из этих данных
можно сделать два вывода: или предложенный механизм не-
правилен, или термодинамически предпочтительный комплекс
субстрат — катализатор (С*—Sus) кинетически неблагоприятен,
и основной путь проходит через невидимый интермедиат, т. е.
С*—SuR. Халперн выбрал вторую альтернативу, которую мож-
но подтвердить следующими аргументами.
Уже указывалось, что селективность уменьшается при повы-
шении давления водорода. Поскольку окислительное присоеди-
нение водорода, представляющее собой бимолекулярный про-
цесс, зависит от концентрации Н2, с повышением давления мо-
жет наступить такой момент, когда скорость, с которой образу-
ется комплекс, станет сравнимой со скоростью окисления. Тогда
отношение kls/klR должно контролировать процесс, и это дает
преимущество для образования S-изомера.
Взаимопревращение диастереомерных комплексов субстрат —
катализатор имеет значительно большую энтальпию активации,
чем присоединение водорода (см. выше). Это означает, что при
понижении температуры скорость взаимопревращения уменьша-
ется значительно быстрее, чем скорость присоединения водоро-
да. Этот факт снова благоприятствует пути образования минор-
ного продукта (S). Наблюдалось увеличение селективности
с повышением температуры [79, 138], в одном случае она повы-
силась с 0% при 0 °C до 60% при 100 °C [64]. Приведенное вы-
ше объяснение является замечательной демонстрацией принци-
па Куртина — Гаммета (см. разд. 1.5), но, к сожалению, до сих
пор не предложено объяснения различной устойчивости и реак-
ционной способности комплексов субстрат — катализатор, ос-
нованное на структурных особенностях.
Схема Халперна находится в соответствии с многими факта-
ми, обнаруженными при гидрировании в присутствии родий-фос-
финовых катализаторов, но она неприменима к любому субстра-
ту на любом катализаторе, и некоторые авторы не разделяют
его взгляды о причинах влияния давления.
На основании тщательного изучения этого эффекта с исполь-
зованием нескольких катализаторов, субстратов и эксперимен-
тов с добавлением в систему триэтиламина Ойима с сотр. [79]
сделал вывод, что возможны два конкурирующих пути, приве-
денные ниже:
Rh
И
продукт (А)
Rh
- продукт (б)
Стереоселективное каталитическое восстановление 107
Другой причиной изменения селективности может быть то,
что благодаря ускорению превращения С*—Su—>-С*—Su—Н2
следующая стадия становится определяющей скорость, и если
она обратима, то может устанавливаться равновесие с диасте-
реомером С*—Su—Н2, в результате чего образуется энантио-
мерный продукт. Эта возможность была исключена на основа-
нии того, что при использовании D2 образуется только 2,3-ди-
дейтеропродукт из 2-ацетамидоакриловой кислоты — субстрата,
для которого наблюдалось наиболее сильное влияние давления.
Следует отметить, что повышение селективности с повышением
температуры можно также использовать как аргумент в пользу
двойственного механизма [64].
Как доказательство появления пути Б при высоком давлении
предполагалось, что это был установленный механизм гидриро-
вания олефинов, катализируемого (PhP)sRhCl. Хотя нельзя
уловить критический интермедиат* в пути при высоком давле-
нии (С*—Н2—Su), доказательство гипотезы Ойимы было выве-
дено из влияния основания (см. разд. 2.1.1.3) —явления, которое
теория Халперна не смогла объяснить. Доказано, что анион,
образующийся при присоединении триэтиламина, имеет гораздо
большую склонность к родию, чем соответствующая кислота, и,
таким образом, отклонение на путь Б невозможно. Однако нет
экспериментальных доказательств более прочного связывания
анионов с родием.
Чтобы определить, на какой стадии происходит хиральное
распознавание, было изучено гидрирование дикарбоновых кис-
лот 101—103, которые превращаются в 2-метилянтарную кислоту
(рис. 2.25), в присутствии родий-ВРРМ-катализатора. Когда
в соответствии с механизмом, приведенным на рис. 2.23 и 2.24,
водород сначала переходит к С-3 и стереоселективность контро-
лируется строением С*—ЗиН—Н или на соответствующих ста-
диях, тогда выход реакции не должен зависеть от конфигура-
ции субстрата. Другими словами, для 101, 102 и 103 состав про-
дуктов должен быть одинаковым. Поскольку это не так, хираль-
ное распознавание должно происходить на стадии комплексации
олефина. Три дикарбоновых кислоты также по разному относят-
ся к добавлению триэтиламина. Добавление 0,1 экв. основания
повышает селективность во всех случаях; добавление 2 экв.
выгодно только в случае итаконовой кислоты (101). Принято,
что в случае 101 предпочтительно комплексуется СНгСОО-груп-
па даже в дианионе, а в случае 102 и 103 конкуренция между
двумя карбоксилатными группами при комплексообразовании
уменьшает селективность.
Браун и сотр. [173] обнаружили комплекс DIOXOP—Rh—Н2 типа С*—Н2.
108
Глава 2
НОзС СН2СО2Н
101
НО2С Ме
НО2С
102
НО2С Ме
X
СО2Н
103
Рис. 2.25. Влияние триэтиламина на энантиоселективность при гидриповании
над родий-ВРРМ.
Субстрат EtsN/субстрат э. ч., % (5-конфигу- рация)
101 0 85,3
2,0 93, 1
102 0 22,0
2,0 12,6
103 0 50,9
2,0 10,6
2.1.1.6. Гидрирование олефиновых связей
в присутствии растворимых катализаторов,
содержащих другие 'металлы, кроме родия
Сразу же следует сказать, что результаты с хиральными ком-
плексами других металлов были хуже, чем с родиевыми ката-
лизаторами.
Рутений*. В случае олефиновых субстратов рутений-фосфи-
новые комплексы обычно работают хуже, чем их родиевые ана-
логи. При использовании в качестве предшественников катали-
заторов HRuC1[( + )-DIOP]2, RuC12[( + )-DIOP]2 и RuC14[( + )-
DIOP]3 аф-ненасыщенные карбоновые кислоты восстанавлива-
лись в (R)-изомеры с 40%-ной э.ч., а 2-ацетамидоакриловая
кислота — в (5)-изомер с 59%-ной э.ч. [174, 175]. Изучались
также кластерные комплексы H4Ru4(CO)8[(—)-DIOP]2 и
Ru6(CO)is[(—)-DIOP]3 [176]. Последний дал немного лучшие
результаты [до 61 % э.ч. (5)-изомера] при восстановлении
аф-ненасыщенных карбоновых кислот [176]. Селективность кла-
стерных катализаторов зависит от отношения Ru:DIOP. Так,
из 2-ацетамидокоричной кислоты при соотношении 2: 1 получен
избыток (/?)-продукта (19%-ная э.ч.), в то время как при со-
отношении 1:1 был получен (З)-продукт с э.ч. 40% [177].
Энантиоселективность при использовании фосфинитного лиган-
да 62 была того же порядка [178].
* Опубликован обзор [180], посвященный асимметрическому гомогенному ка-
тализу в присутствии комплексов рутения.
Стереоселективное каталитическое восстановление
109
Особенность рутения состоит в том, что он может образовы-
вать хиральные катализаторы с сульфоксидами, рацемическими
по атому серы, которая связана с нерацемическими хиральны-
мп группами. И снова энантиоселективность значительно ниже
необходимой для практического использования (э.ч.
<22%) [179].
Рутений-фосфиновые комплексы катализируют реакции пере-
носа водорода от вторичного спирта как донора к кетону или
олефину как акцептору. Если фосфиновый лиганд хирален, пе-
ренос водорода может быть энантиоселективным по нескольким
направлениям: 1) кинетическое расщепление хирального раце-
мического донора — спирта; 2) энантиоселективное восстановле-
ние прохирального кетона или олефина; 3) сочетание процес-
сов 1 и 2; 4) использование хирального донора (двойная индук-
ция). Превращения протекают при высоких температурах и
селективность очень мала [180]. Лучший из полученных до сих
пор результатов приведен ниже [181]:
со2н
-у РЬСШОН
Me Me
104
RuzCU[(-)-D10P]3
180 °C, ч.
э.ч. 16%
104 восстанавливается в (R)-продукт с 22%-ной э.ч. [182],
причем используются 1,2-изопропилиден-а-П-глюкофураноза и
катализатор Ru2Cl4[ (—)-DIOP]3. С ахиральным катализатором
КиС12(РРЬ)з э.ч. падает до 9% [182], а в случае восстановле-
ния 2,5,5-триметилциклогексенона та же система дает (S)-про-
дукт с э. ч. 34 % [289].
Кобальт. Показано, что кобаламин (Со*), Со(I)-содержащий
порфириновый комплекс, входящий в состав витамина Bi2, спо-
собен быть посредником при энантиоселективном гидрировании
[183, 184], например:
Со* HSO — АсОН
О°С
РЩСНгК .СНгСОМе
у-— Ме
Со*
Ме
>СОМе л. ч.33%
Ph(CHz)2
Показано, что восстановительное расщепление алкилкобальто-
вого интермедиата протекает с 97%-ным сохранением конфигу-
рации; таким образом, стереоселективность контролируется на
стадии координации.
но
Глава 2
Присоединение хирального амина к бис(диметилглиоксима-
то)-Со(П) приводит к образованию хирального комплекса, спо-
собного быть энантиоселективным катализатором [185]. В та-
ких системах может быть достигнута э.ч. до 34% [186].
Титан. Циклопентадиенильные комплексы титана катализи-
руют гидрирование олефинов. Бис[ц5-(—)-ментилциклопента-
диенил] титандихлорид— уникальный катализатор по двум при-
чинам: 1) роль хирального лиганда в нем играет углеводород
и 2) в отличие от других катализаторов он только переносит
водород к углеводородам [15%-ная э.ч. (S) в случае 2-этилсти-
рола] [187]. Интересно, что если одним из лигандов является
циклопентадиен, то меняется предпочтительная конфигурация
[10%-ная э.ч. (/?)], и, наконец, восстановление этого комплек-
са действием LiAl (О-трет-Вц) 3Н приводит к лучшему катали-
затору в этой серии, дающему 23%-ную э.ч. (S) [188].
2.1.2. Энантиоселективное каталитическое
гидрирование кетонов
В этом разделе рассматривается восстановление водородом. Ка-
талитическое гидросилилирование, которое приводит в конеч-
ном счете к вторичным спиртам, обсуждается в разд. 2.2.
Восстановление кетонов не так эффективно, как восстанов-
ление предшественников аминокислот, и метод еще не конкури-
рует с энантиоселективным восстановлением действием хираль-
ными гидридными реагентами. Наиболее важными катализато-
Таблица 2.7. Восстановление прохиральных кетонов (R'COR2) в хиральные
вторичные спирты каталитическим гидрированием над хиральными
родий-фосфиновыми катализаторами
R1 R2 э. ч., % Конфигу- рация Лиганд Литера- тура
Me Et 12 (R) САМР/нзо-РгСООН 189
НЗО-Рг 60 (Я) 45/С6Н6 19
трет-Ви 39 (Л) 45/С6Н6 19
Гексил 48 (Я) 45/С6Н6 19
Циклогексил 7,8 (R) 83 190
1-Нафтил 84 (+)-DIOP+Et3N 191
2-Нафтил 69 (+)-DIOP+Et3N 189
COORr 76 (R) BPPM/ТГФ 189
Вп 20 (R) САМР/изо-РгСООН 126
CHPh2 32 (R) САМР/изо-РгСООН 126
Ph Me 80 (R) (+)-DIOP+Et3N 126
Et 20 (Я) Ш5+КОН 192
изо-Pr 19 (R) /Р5+КОН 192
трет-Ви 9 (R) /05+КОН 192
Стереоселективное каталитическое восстановление
111
О
ОН
NHRJ> НС1
Рис. 2.26. Энантиоселективное гидрирование а-аминокетонов.
R1 R2 R’ э. ч„ %
ОМе ОМе н 92
н Н н 60
н он ,н 69
он он Me 95
рами являются хиральные родий-фосфиновые комплексы, и об-
зор результатов, полученных в ряду простых кетонов, дан
в табл. 2.7. Все лиганды описаны ранее (см. рис. 2.1—2.3), кро-
ме хирального основания Шиффа 105.
Как и при гидрировании олефинов, лучшие результаты были
получены на субстратах, которые содержат две группы способ-
ные координировать с катализатором. Метод был наиболее эф-
фективен при синтезе пантолактона (106). С нейтральным
комплексом ВРРМ в бензоле (R)-лактон был получен с 87%-ной
э.ч. [125, 193], а в патенте [22] сообщалось о 88,9%-ной э.ч.,
когда в качестве лиганда был использован N-фенильный аналог
50. Следует отметить, что исходный пирролидин 107 дал (S)-
лактон с 15%-ной э.ч. [124]. Соединение 106 является ключе-
вым интермедиатом в промышленном синтезе пантотеновой кис-
лоты.
Гидрирование а-аминокетонов с использованием в качестве
лиганда ферроценилового спирта 40 протекает с высокой селек-
тивностью (см. данные на рис. 2.26, приведенные для ионного
катализатора) [194]. Продукты представляют собой важные
112
Глава 2
интермедиаты в синтезе адренолитических лекарственных пре-
паратов.
Для гидрирования кетонов использовались и некоторые дру-
гие лиганды, но, как было показано, все они менее селективны,
чем приведенные в табл. 2.7 [17, 18, 195—197].
Как и в случае энантиоселективного гидрирования олефинов,
лучшие результаты были получены с родиевыми катализатора-
ми. Так, при использовании Ru2C12[(—)-ОЮР]з в качестве
108
Рис. 2.27. Энантиоселективное гидрирование кетонов над хиральным кобаль-
товым катализатором.
R Ph Me OEt OPr-мзо
э. ч., % 62 56 19 11
катализатора из ацетофенона был получен (S)-карбинол
с 34 %-ной э. ч. [198], а комплекс иридия с 105 оказался еще
менее селективным, чем его родиевый аналог [199, 200].
На рис. 1.25(e) приведен один из очень редких примеров
выбора между энантиотопными группами в неферментативном
процессе [201].
Присоединение хирального амина (В*) к плоскому бис(ди-
метилглиоксимато)кобальту(П) (108) приводит к хиральному
катализатору (рис. 2.27). В качестве сокатализаторов были изу-
чены некоторые алкалоиды, из которых наиболее эффективным
оказался хинин [202—205].
Хотя это и выходит за рамки данной главы, следует упомя-
нуть, что бензилимин ацетофенона можно восстановить в соот-
ветствующий (З)-амин в присутствии родиевых катализаторов,
полученных из дифосфинов 26—28 (э. ч. 64—72%). И DIOP, и
DIPAMP оказались неселективными [206], как и рутениевые
катализаторы [207].
Стереоселективное каталитическое восстановление
ИЗ
2.2. Каталитическое
гидросилилирование*
Гидросилилирование представляет собой присоединение крем-
неводорода по связям С = С, С = О и C = N (рис. 2.28). О- и
N-Силилированные продукты, полученные из кетонов и иминов
соответственно, можно легко гидролизовать, и поэтому конеч-
ный продукт реакции будет таким же, как и при гидрировании.
Реакция катализируется комплексами благородных металлов;
для гидросилилирования олефинов наиболее часто используют
платинохлороводородную кислоту [211, 212]. В 1972 г. Ойима
Катализатор
RICH=CHR2+R3SiH -------------R1CH2C'HR2+RiCHCH2R2
I. I
SiR8 SiRs
Катализатор H+
RiR2C=O + R3SiH ----------* R*R2CHOSiR3 ------*" R‘R2CHOH
Катализатор MeOH
R1R2C=NR3+R3SiH--------------R‘R2CHN^ ------------R’R2CHNHR3
'SiR3
Рис. 2.28. Гидросилилирование олефинов, кетонов и азометинов.
[213, 214] открыл, что К1т(РЬзР)зС1 представляет собой эффек-
тивный катализатор гидросилилирования кетонов. Об энантио-
селективном гидросилилировании в присутствии катализаторов
на основе хиральных фосфинов впервые было сообщено в 1971 г.
1215].
Вследствие низкой энантиоселективности (обычно э. ч.
<10%) гидросилилирование олефинов пока не получило значи-
тельного практического применения. На рис. 2.29 приведены
лучшие из полученных до сих пор результатов [208, 216].
Наиболее подробно стереоселективное гидросилилирование
изучено на примере реакции кетонов, катализируемых хираль-
ными родий-фосфиновыми комплексами. Не считая раствори-
теля, три компонента, т. е. субстрат, силан и катализатор, уча-
ствуют в реакции, и значение имеет строение всех трех. На
рис. 2.30 показано влияние каждого из этих трех факторов, что-
бы проиллюстрировать сложность ситуации (данные взяты из
работы [208]).
Гидрирование предшественников аминокислот в присутствии
родий-фосфиновых катализаторов протекает значительно хуже,
чем при использовании дифосфиновых катализаторов; в случае
* Обзоры [107, 208—210].
8-619
114
Глава 2
Me
[(R')-BnPhMeP]zNiClz
MeCIjSiH
90 °C, 31%
Рис. 2.29. Энантиоселективное гидросилилирование олефинов.
гидросилилирования дело обстоит иначе. Специально для гид-
росилилирования предложено несколько лигандов, таких, как
ряд хиральных ферроценилдиметилфосфинов [217], т. е. BPPFA
и MPFA (109), хиральные основания Шиффа (ПО—112) [218,
219 и 220] и тиазолидин (113) [219, 221]. Считают, что нехела-
тирующие лиганды координируют в транс-положение друг к
другу, в то время как хелатирующие лиганды должны коорди-
нировать в г{ис-положение; поэтому действие двух типов лиган-
дов не подчиняются общей схеме механизма.
(Rc, SFe) -109
MPFA
110, R = H; 111, R.= Me; 712, R = Ph
Выход при гидросилилировании сильно зависит от строения
силана. Метилдихлорсилан малоселективен. Однако он пред-
ставляет интерес с точки зрения механизма, потому что в при-
сутствии [(R)-BPPM]2PtCl2 он атакует 1-метилстирол и ацето-
фенон с разных сторон [222].
Моносилан PhMe2SiH не укладывается в ряд, так как в со-
четании с [(R)-BMPP]RuCl он приводит к продукту с предпо-
чтительной конфигурацией, противоположной наблюдаемым
с другими силанами. Этот эффект не наблюдался при использо-
вании PhMe2SiH с катализатором на основе (—)-DIOP [223].
Стереоселективное каталитическое восстановление
115
L* (Я)-ВпРЬМеР (-)-DIOP MPFA BPPFA 110 60
э. ч., % (конфигу- рация) 47 (Я) 28 (/?) 49 (7?) 28 (7?) 79 (S) 47(S)
[ (-)-DIOP]RhCl
силан
Силан PhMeSiHi Ph2SiH2
(1-нафтил)РЬ81Н2 EtgSiH EtaSiHs
Э. Ч., % 13 30
58 38 26
Рис. 2.30. Энантиоселективное гидросилилирование кетонов (I).
Проведено несколько исследований в поисках наилучшего доно-
ра гидрид-иона [208,224, 225]; для пары ацетофенон—[(—)-
DIOP]RhCl получен следующий порядок: Et3SiH<PhMeSiH2<
<Et2SiH2<Ph2SiH2< (1-нафтил)РЬ51Н2, который может слу-
жить основой, но изменяется при других сочетаниях субстрат—-
катализатор. Таким образом, например, Ph2SiH2 более селекти-
вен, чем (1-нафтил) PhSiH2, при реакции с PhCOPr-изо [224J.
Предсказания относительно конфигурации основного продук-
та, основанные на моделях без или с очень незначительным эк-
спериментальным обоснованием, были предложены для гидроси-
лилирования, катализируемого [(R)-BMPP]2RhCl и [(+)-
DIOP]RhCl, Ойимой, Ямамотой и Кумадой [208] и Глэйзе-
ром [226] соответственно. Первое предположение оперирует
8s
116
Глава 2
с относительными размерами силана и групп, связанных с кар-
бонильной группой, а второе довольствуется сравнением величи-
ны групп, связанных с карбонилом.
Арилалкилкетоны восстанавливаются обычно более селектив-
но, чем диалкилкетоны, но при соответствующем выборе лиган-
да различие не так заметно, как в случае других энантиоселек-
тивных восстановлений карбонильной группы (см. разд. 2.1.2
и 3.1).
нафтил PhSiHg
[( + )-DIOP]RhCl
ОН
Ме^^СОгРг
э.ч. 85%
CO2R
1 -нафтил Ph Si Н z
[(-)-DIOP]RhCl
R Et цикло- (—)-лгят-
гетил тал
э.ч.,% 39 47 77
О
II l-MKBZTTuhPhSiHz
A /CO2Et —--------------=----
[(-)-DIOPJRhCl
ОН
Ph'^'COzR
OH
A. э.ч. 84%
Me CO2 Bu-изо
О
II 1-нафтилЪЪ51Н2
—^^COz.Bu-two [1— l_DIOP]RhCl
Рис. 2.31. Энантиоселективное гидросилилирование кетонов (II).
Очень интересная ситуация возникает для аф-ненасыщенных
кетонов. Моногидросиланы дают в результате 1,4-присоединения
силиленолэфиры и после гидролиза насыщенные кетоны. С ди-
гидросиланами происходит нормальное гидросилилирование кар-
бонильной группы, приводящее после гидролиза к хиральным
аллиловым спиртам [227—229]. Энантиоселективность, особенно
при 1,4-присоединении, невелика.
Кетоэфиры являются хорошими субстратами для гидросили-
лирования; 2- и 4-кетоэфиры можно восстановить более селек-
тивно, чем 3-кетоэфиры [225, 230]. Энантиоселективность зави-
сит от строения кетокислоты, остатка спирта, силана и катали-
затора. На рис. 2.31 приведены некоторые из лучших результа-
тов, в табл. 2.8 — дополнительные данные. Следует отметить, что
двойная индукция [/?=(—)-ментил] эффективно улучшает се-
лективность в случае фенилглиоксилата, но не эфиров пирови-
ноградной и левулиновой кислот.
Как указывалось выше, основания Шиффа кетонов гидроси-
лилируются в присутствии родиевых катализаторов, давая после
Стереоселективное каталитическое восстановление
117
метанолиза вторичные амины. Реакция протекает в мягких ус-
ловиях (0—100 °C в зависимости от силана) и дает хорошие
выходы (>85%) [231]. При использовании хирального ката-
лизатора энантиоселективность была средней в случае основа-
ния Шиффа из ацетофенона и плохой для алифатических кето-
нов [140, 232].
Me
PhSi.H2
[l+)-DIOP] RhCl
Me
Ph Ph Br.
Bn Ph Bn
65 47 12
Гидросилилирование оксимов в присутствии (—)-DIOP-po-
диевого катализатора дает э.ч. менее 19% [233].
В табл. 2.8 собраны данные по энантиоселективности гидро-
силилирования ряда субстратов, полученных при наилучшем со-
Таблица 2.8. Энантиоселективное гидросилилирование кетонов (R'COR2)
в присутствии хиральных родиевых катализаторов
R1 R2 Силан Лиганд Э. 4., % Кон- фигу- рация3 Лите- ратура
Me Et (1-нафтил) PhSiH2 (—)-DIOP 42 (R) 234
Ви Et2SiH2 (R)-BnPhMeP 30 № 223
трет-Ви Ph2SiH2 111 61 (S) 220
Вп Ph2SiH2 112 56 (S) 220
трет-Ви CH2OBz (1-нафтил) PhSiH2 (—)-D10P 50 (5) 287
Ph Me Ph2SiH2 (R) -BnPhMeP6 47 (R) 235
PhMe2SiH (R)-BnPhMeP 44 (S) 223
Ph2SiH2 110 79 (S) 220
Ph2SiH2 113 97 (R) 221
(1-нафтил)РЬ51Н2 (—)-DIOP 58 (R) 236
Et Ph2SiH2 (R) -BnPhMeP 42 (R) 223
PhMe2SiH (R)-BnPhMeP 50 (S) 223
(1 -нафтил) PhSiH2 60 61 (S) 237
Р Pr (1-нафтил)РЬ51Н2 60 51 (S) 237
изо-Pr PhMe2SiH (R)-BnPhMeP 56 (S) 223
Ви (1-нафтил) PhSiH2 60 39 (S) 237
изо-Ви Et2SiH2 (—)-DIOP 37 (R) 208
грет-В и EtMe2SiH (R)-BnPhMeP 56 (R) 223
PhMe2SiH (R)-BnPhMeP6 62 (S) 288
СН2С1 (1-нафтил) PhSiH2 (—)43IOP 63 (S) 287
СН2Вг (1-нафтил)РЬ31Н2 (—)-DIOP 36,5 (S) 287
а Конфигурации, полученные прн использовании (+)-DIOP и (S)-BnPhMeP, были изме-
нены на противоположные.
& Катионный катализатор.
118
Глава 2
четании силана и катализатора, и некоторые дополнительные
сведения, представляющие интерес.
Каталитический цикл, включающий гидросилилирование ке-
тонов, катализируемое родий-фосфиновыми комплексами, мож-
но представить, как показано на рис. 2.32 [2Ю].
Родиевый (I) катализатор используется в виде фосфин-оле-
финового комплекса; если же он получается in situ, то содер-
жит координированные молекулы растворителя. На первой ста-
дии олефин или растворитель замещается силаном, который
+- ^SiH
LnRh(S) с —
А
м
Н
\ /
- с
/ \ _
OSi —
L„Rh'"(^Si) (^С=О)Н
В
Рис. 2.32. Каталитический цикл при гидросилилировании кетонов над родий-
фосфиновыми комплексами.
координируется с родием при окислительном присоединении,
приводящем к одновременному образованию связей металл —
водород и металл — кремний. С момента координации кетон
внедряется в связь металл — кремний. Наконец, перенос внеш-
него водорода от металла к углероду и диссоциация в силило-
вый эфир замыкают цикл. Подобная схема весьма вероятна, но,
к сожалению, проведено очень мало исследований для установ-
ления ее деталей. Колб и Хетфлеш изучали кинетику гидроси-
лилирования неенолизирующихся кетонов трет-BuCOPh дейст-
вием PhzSiH2 в бензоле в присутствии [Rh(COD)-(—)-
DIOP]+C1O4“ [238] и [Rh-[ (—)-DI0P]2]+C104~ [239]. Выбор
субстрата обусловлен желанием избежать трудностей, связан-
ных с образованием эфиров енолов. Авторы наблюдали индук-
ционный период в реакции гидросилилирования, которого не бы-
ло, если кетон добавляли через 30 мин после того, как смешали
катализатор и силан.
Индукционный период связан с окислительным присоедине-
нием силана к родию, которое можно проследить с помощью
метода УФ-спектроскопии. Начальные скорости обнаруживают
линейную зависимость от концентрации катализатора и силана,
но корреляция с концентрацией субстрата не была линейной.
Кинетическое поведение системы предполагает, что стадией,
Стереоселективное каталитическое восстановление 119
определяющей скорость, является превращение либо Б—>-В,
либо В—*-Г, причем последнее кажется более предпочтитель-
ным. Отсутствие значительного изотопного дейтериевого эффек-
та при использовании Ph2SiD2 исключило процесс А—+Б как
стадию, определяющую скорость реакции. Зависимость скорости
от температуры также находится в соответствии с предложен-
ной схемой.
Из приведенных выше экспериментальных данных нельзя
выбрать никакой информации относительно природы стереосе-
Рис. 2.33. Диастереоселективное гидросилилирование кетонов.
лективности, которая может быть связана или со стадией
Б—(пространственный контроль направления подхода реа-
гента), как предложено Глэйзером, или со стадией внедрения
(В—*-Г), как, вероятно, в случае гидрирования в присутствии
хирального родий-фосфинового катализатора (см. разд. 2.1.1.5),
или, наконец, со стадией переноса водорода (Г—М), как пред-
ложено Ойимой (контроль образования конечного продукта).
Обсуждение этой проблемы, по-видимому, преждевременно из-
за отсутствия достаточных экспериментальных данных.
Каталитическое гидросилилирование циклических кетонов
может быть в значительной степени диастереоселективным, и
предпочтительный тип подхода зависит от объема силана. На
рис. 2.33(a) показано отношение аксиальной и экваториальной
атаки (или эндо и экзо) для гидросилилирования камфоры и
ментона, катализируемого (РЬзР)зРЬС! [240].
Восстановление (В)-карвона действием (1-нафтил) PhSiH2
в присутствии DIOP-родиевого катализатора [рис. 2.33(6)] по-
казало, что в этом примере двойной индукции стереоселектив-
120
Глава 2
ность контролируется хиральностью катализатора, а не субст-
рата: с ( + )-DIOP соотношение транс: цис составляло 77:23,
а при использовании (—)-DIOP—21 : 79 [229]. Двойная индук-
ция также повышает стереоселективность при гидросилилирова-
нии М-2-кетоацил-2-аминоэфиров [241].
2.3. Гетерогенное стереоселективное
каталитическое гидрирование
В этом разделе обсуждается классическое гидрирование над
твердыми катализаторами; металлокомплексные катализаторы,
привитые на полимерную матрицу, уже упоминались в
разд. 2.1.1.1.
Для эффективного хирального катализа необходим высоко-
упорядоченный катализатор с очень специфической структурой,
и маловероятно, что традиционные некомплексные металличес-
кие катализаторы способны удовлетворить это требование.
Большинство таких катализаторов может давать вклад в стерео-
селективность в виде син-переноса молекулы водорода к субст-
рату; на самом деле это и происходит с очень высокой степенью
селективности. Все остальное должно определяться субстратом,
и действительно, что диастереоселективное гидрирование являет-
ся довольно обычным процессом; едва ли можно найти приме-
ры истинного энантиоселективного гетерогенного катализа при
гидрировании.
2.3.1. Энантиоселективное гетерогенное
каталитическое гидрирование
Развитие энантиоселективного гетерогенного катализа было
начато Идзуми и его школой. Они нанесли палладий на фиб-
роин шелка [290]. При восстановлении предшественников цик-
лических аминокислот э.ч. достигала 70%, но метод не удалось
сделать промышленным.
В исследование хирально-модифицированных катализаторов
большой вклад был сделан Идзуми, Харадой и их сотрудниками
в Японии (38 работ до 1984 г.) и Клабуновским и его группой
в Советском Союзе (более 100 работ до 1983 г.) [252].
Обе группы в основном изучали гидрирование [3-дикарбо-
нильных соединений (почти исключительно метиловых или эти-
ловых эфиров ацетоуксусной кислоты) на металлических ката-
лизаторах, модифицированных ( + )-(2/?, ЗР)-винной кислотой.
В то время как японская группа работала только с никелем,
советские ученые изучали также различные биметаллические
системы.
Стереоселективное каталитическое восстановление
121
R = Ме, э ч. 88 %
R — СцHjj, з. ч, 85°/о
э. ч. 6Э7ч
100 °C
‘:------->
100 ат/и
э. ч. 68 °/а
гпрт-Ъи Ме
Рис. 2.34. Стереоселективное гидрирование над никелем Ренея, модифициро-
ванным (2/?, 3/?)-винной кислотой и NaBr.
Харада и сотр. [242] обнаружили, что энантиоселективность
никеля Ренея, модифицированного винной кислотой, сильно по-
вышается при добавлении солей, из которых, как было показа-
но, лучшей является NaBr. На рис. 2.34 приведены результаты,
полученные при использовании этой системы. Энантиоселектив-
ность при восстановлении линейных [3-кетоэфиров находится
в разумных пределах [242, 243], но хуже для р-кетоспиртов
[244, 245], кетонов [246] и [3-кетосульфокислот [247]. Из
1,3-дикарбонильных соединений [248, 249] и 2-алкил-З-кетоэфи-
ров [250] образуются диастереомеры. В последнем субстрате
центр хиральности неустойчив, и стехиометрия продукта пока-
зывает кинетическую предпочтительность для гидрирова-
ния (2S) -субстрата*.
Таи с сотр. [251] предположил, что на поверхности катали-
затора, как показано ниже, образуется хелатированный ком-
плекс между субстратом и винной кислотой, который затем
* В случае 2-метилпроизводного получающаяся смесь содержит 65% (2S)-
стереоизомеров.
122
Глава 2
преимущественно атакуется с St-стороны . Так, при более тща-
тельном рассмотрении мы имеем дело с диастереоселективным
гидрированием хирального комплекса, а не с энантиоселектив-
ным гидрированием в присутствии хирального катализатора.
Основными моделями Клабуновского и его сотрудников были
также эфиры ацетоуксусной кислоты, и полученные ими резуль-
таты по существу аналогичны [252], хотя и сообщалось о не-
много более низкой энантиоселективности, чем у японских авто-
ров. По-видимому, необходимы значительные практические зна-
ния для получения эффективного катализатора и поэтому этот
метод, вероятно, более удобен для промышленности, чем для
лабораторного применения.
2.3.2. Диастереоселективное гетерогенное
каталитическое гидрирование
Гидрирование над классическими металлическими катализато-
рами субстратов, имеющих диастереотопные стороны, — хорошо
известный стереоселективный процесс, который включает син-
присоединение двух водородов с менее затрудненной стороны
субстрата. В этом разделе мы концентрируем внимание на ис-
следованиях с целью синтеза оптически активных аминокислот.
В некоторых примерах (например, гидрирование дегидропепти-
дов) индуцирующая группа остается в продукте, в то время как
в других ее удаляют после того, как она выполнит свою роль
хирального вспомогательного вещества. Основное требование
к хиральному вспомогательному веществу состоит в том, чтобы
его индуцирующее влияние было значительным (большим). Же-
лательно также, чтобы его хиральность не разрушалась в ходе
синтеза, т. е. чтобы его можно было вернуть и повторно исполь-
зовать после простого превращения. В следующих примерах
показаны все три ситуации.
Гидрирование енаминов. Циклические енамины типа 114
[рис. 2.35(a)] можно легко получить из азлактонов. Если R1—
ароматическая группа, а хиральным вспомогательным вещест-
вом служит пролин, то гидрирование протекает с высокой энан-
тиоселективностью; если же R1 = алкил, оптическая частота про-
дукта низка [253]. Это в какой-то степени противоречит более
поздним работам, в которых указывалось на высокую диастерео-
Стереоселективное каталитическое восстановление 123
селективность для 2-алкилидендикетопиперазинов, незамещен-
ных по N-1 [254—256].
Для циклических енаминов лучшие до сих пор результаты
были получены с оксазолином 115, который легко доступен из
аминоспирта и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кис-
лоты. В 115 одна сторона кольца блокирована аксиальной фе-
нильной группой. К сожалению, хиральность вспомогательного
аминоспирта теряется при его удалении [рис. 2.35(6)] [257,
258]. Практически важным является стереоселективное гидри-
рование предшественника биотина 116 [рис. 2.35(e)] [259].
Гидрирование хиральной ациклической аминокислоты [260],
предшественника пептида [261], хиральных эфиров З-метил-3-
фенилакриловой кислоты [262], а также восстановление дейст-
вием амальгамы алюминия хирального З-алкилиден-2-оксазино-
на [263] протекали с низкой селективностью. Исключение, по-
видимому, составляет гидрирование азлактона 117 в присутст-
вии (Д)-1-фенилэтиламина [рис. 2.35(a)], которое приводит
к амиду 118 с приемлемой диастереоселективностью.
Гидрирование кетонов. Каталитическому гидрированию про-
хиральных кетонов посвящено удивительно мало работ. Изучен
ряд хиральных амидов пировиноградной кислоты, из которых
(5)-1-(1-нафтил)этиламид можно гидрировать с наиболее высо-
кой селективностью при —30 °C в (5,5)-амид молочной кислоты
(д.ч. 96%) [264].
Гидрирование связей C = N. Пиридоксаль-фосфатное пере-
аминирование, включающее 2-кето- и 2-аминокислоты, является
фундаментальной реакцией метаболизма аминокислот [265].
Неоднократно пытались воспроизвести этот процесс в лабора-
тории, но только очень немногие разработанные методы пред-
ставляют реальные параллели с пиридоксаль-катализируемым
превращением. Один из них включает плоский хиральный ана-
лог пиридоксамина 119, в котором окружение хирального про-
теина заменено на углеводородную цепь, не способную изменять
конфигурацию [266]. Снятие дейтерия из растворителя указы-
вает на тесную аналогию с процессом биосинтеза.
R* —СНО
Zn2*
MeOD
Ь NH?
R ^’\СО2Н
R изо- Рг изо-Ви Вп
э. ч., % ВО 94 40
124
Глава 2
Аналогичное энантиоселективное трансаминирование было
реализовано с комплексом меди, содержащим в качестве лиган-
дов хиральный амин и основание Шиффа, образованное из
пиридоксамина и 2-кетокислоты, но э. ч. в этом случае была
^45% [267].
117
Стереоселективное каталитическое восстановление 125
Перенос хиральности от хирального амина к кетону с обра-
зованием нового амина изучен подробно*. На рис. 2.36(a) при-
ведена общая схема этого процесса. В качестве хирального ами-
на чаще всего используют 1-фенилэтиламин, в котором атом
азота находится в бензильном положении, и поэтому индуцирую-
щую группу можно удалить каталитическим гидрированием.
Это требует более жестких условий, чем восстановление связи
C = N, и при этом происходит разрушение исходного хирального
центра.
Из сс-арилкетонов этим методом можно получать психотоми-
метические амины. Диастереоселективность обычно средняя,
когда используют простые хиральные амины, но ее можно повы-
сить перекристаллизацией диастереомерных интермедиатов
[268, 269].
Значительных успехов удалось добиться при использовании
в качестве хиральных аминов эфиров 2-аминокислот с объеми-
стыми группами [рис. 2.36(b)] [270]. В этом случае индуцирую-
щую группу удаляют N-хлорированием, элиминированием и гид-
ролизом. С ацетофеноном результаты были такими же.
Сообщалось о превращении рацемических 2-алкилциклогек-
санонов в менее устойчивые цис-амины с высокой стереоселек-
тивностью [рис. 2.36(6)] [271, 272]. Этот результат можно объ-
яснить, если принять существование равновесия энантиомерных
кетонов или диастереомерных азометинов.
Харада и его школа подробно изучили переаминирование
2-кетокислот. Их результаты можно обобщить в следующем
виде: 1. В ряду оснований Шиффа, полученных из (5)-1-фенил-
этиламина, селективность сильно зависит от природы 2-кетокис-
лоты [273, 274], но не существует ясной корреляции с объемом
* Метод часто называют асимметрическим переаминированием, но это только
формальная аналогия с биохимическим процессом.
Рис. 2.35. Диастереоселективное гидрирование енаминов.
Для реакции (а):
R1 R2 R’ R4 д. Ч., % Литература
Ph -(СН2)3- Ас 90 253
н н Ме Н 94,6 255
«зо-Рг 98,4 255
«зо-Ви 94,6 255
Вп 94,6 255
— (СН2)з— 85,0 255
Н Ме 99 256
126
Глава 2
группы R. 2. В качестве аминного компонента лучше использо-
вать 1-фенилэтиламин, а не 2-фенилпропиламин и 1-(1-наф-
тил)этиламин [274] и только для R==CH2CO2H лучшие резуль-
таты дает последний амин. 3. Использование 2-кетоэфиров
вместо кислот не дает очевидных преимуществ, даже когда
спирт хирален [275]. 4. Удивительно, но в единственном случае,
когда это изучалось [276], соотношение ^/Z-изомеров субстрата
не влияло на стереоселективность гидрирования. 5. Стереоселек-
тивность сильно зависит от температуры. Так, 120 (R = Me) в
Нг/кагп. 1
---------->
r'cor1 + H?N— R*
Стереоселективное каталитическое восстановление
127
виде этилового эфира дает (S)-аланин с 60%-ной э. ч. при
—20 °C, а при 45 °C образуется (7?)-аланин с 43 %-ной э. ч.
[277]. Аналогичное явление наблюдалось, когда в качестве хи-
рального амина использовали фенилглицин [278, 279]. 6. Ис-
пользование в качестве растворителя бензола, этилацетата и
тетрагидрофурана или диоксана дает лучшие результаты, чем
проведение реакции в метаноле или воде [275, 276, 280, 281].
Асимметрическое трансаминирование соответствует энантио-
селективному гидрированию в присутствии родий-фосфиновых
катализаторов в той степени, что условия необходимо подби-
рать для каждого субстрата. Заметим, что, например, наилуч-
шая известная селективность (83%-ная э. ч.) была получена при
гидрировании основания Шиффа, полученного из бензилового
эфира пировиноградной кислоты и 1-(1-нафтил)этиламина в гек-
сане при комнатной температуре [274], т. е. ни субстрат, ни ус-
ловия не соответствуют оптимальным в систематических экспе-
риментах.
Некоторые экспериментальные результаты можно интерпре-
тировать с точки зрения предпочтительной конформации субст-
рата на поверхности катализатора. Поскольку нельзя объеди-
нить все факты одной гипотезой и нет возможности проверить
принятую предпочтительную конформацию, то такие модели
переходного состояния здесь не обсуждаются.
В видоизмененном методе, приводящем к конечному продук-
ту с 64 %-ной э. ч., сначала образуется амид с эфиром 2-кетокис-
Рис. 2.36. Перенос хиральности между аминами и кетонами.
Для реакции (б):
R Me Et Ph Bn
э. ч.. % 96 92 94 97
Для реакции (в):
R1 Me Me U30-Pt U30-Pr
R2 Et rper-Bu Et rper-Bu
э. ч„ % 66 85 50 87
Для реакции (г):
R Me Et Ph Bn CH2CO2H
э. ч .. % 67 39 30 14 58
128
Глава 2
Рис. 2.37. Асимметрическая индукция при восстановительном аминировании
амином, способным образовывать цикл.
лоты, который затем превращается в основание Шиффа ахи-
рального амина и гидрируется [282].
Ни в одном из описанных выше методов нельзя снова ис-
пользовать хиральное вспомогательное вещество, так как его
центр хиральности разрушается при гидрогенолизе. Можно вер-
нуть хиральный амин 121, доступный в обеих энантиомерных
формах и получаемый восьмистадийным синтезом и расщепле-
нием [283]. На рис. 2.37 приведены некоторые примеры его при-
менения. Аналоги 121 также представляют ценные хиральные
вспомогательные реагенты [284]. Решающей особенностью этой
схемы является то, что восстановление протекает через цикли-
ческий субстрат 122, в котором только одна сторона — противо-
положная по данным рентгеноструктурного анализа метильной
группе — доступна атаке.
Для гидразинов, полученных из алкалоида анабазина [285]
или из различных терпеновых аминов [286], не образующих цик-
лических оснований Шиффа с 2-кетокислотой, наблюдалась
только умеренная стереоселективность (э.ч. ^47%).
Стереоселективное каталитическое восстановление 129
Литература
1. Osborne J. A., Jardine F. И., Young J. F„ Wilkinson G., J. Chem. Soc. (A),
1966, 1711.
2. Horner L., Winkler H., Rapp A., Mentrup A., Hoffmann H„ Beck H., Tetra-
hedron Lett., 1961, 161.
3. Обзор см.: Gallagher N. J., Jenkins I. D., in: Topics in Stereochem., Vol. 3,
Chap. 1 (N. L. Allinger and E. L. Elies eds.), Wiley, New York, 1968.
4. Korpium O., Lewis R. A„ Chickos J., Mislow K-, J. Am. Chem. Soc., 90,
4842 (1968).
5. Rnowles W. S., Sabacky M. J., J.C.S. Chem. Comm., 1968, 1445.
6 Vineyard B. D., Knowles W. S., Sabacky M. J., J. Mol. Catal., 19, 159
(1983).
7. Horner L., Siegel H., Blithe H., Angew. Chem., 80, 1034 (1968); Int. Ed.
Engl., 7, 942 (1968).
8. АЫеу P., McQuillin F. J., J.C.S. Chem. Comm., 1969, 477.
9. АЫеу P., McQuillin F. J., J. Chem. Soc. (C), 1971, 844.
10 Morrison J. D. Burnett R. E., Aguiar A. M., Morrow C. J., Phillips C.,
J. Am. Chem. Soc., 93, 1301 (1971).
11 Knowles W. S., Sabacky M. J., Vineyard B. D., J.C.S. Chem. Comm., 1972,
10; пат. США 4005127 (25.1.1977) [C.A., 86, 190463 (1977)].
12. Vineyard В. D, Knowles W. S., Sabacky M. J., Bachman G. L., Wein-
kauff D. J., J. Am. Chem. Soc., 99, 5946 (1977).
13. Kagan H. B., Dang Т.-P., J.C.S. Chem. Comm., 1971, 481.
14. Kagan H. B., Dang Т.-P., J. Am. Chem. Soc., 94, 6429 (1972).
15. Caplar V., Comisso G., Sunjic V., Synthesis, 1981, 85.
16. Morrison J. D., Burnett R. E., Aguiar A. M„ Morrow C. J., Phillips C.,
J. Am. Chem. Soc., 93, 1301 (1971).
17. Joo F., Trocsdnyi E., J. Organomet. Chem., 231, 63 (1982).
18 Joo F., Trocsdnyi E., J. Organomet. Chem., 231, 63 (1982).
19. Hayashi T., Kanehira K., Kumada M., Tetrahedron Lett., 1981, 4417.
20. Ojima I., Kogure T., Yoda N., Suzuki T„ Yatabe M., Tanaka T., J. Org.
Chem., 47, 1329 (1982).
21. Achiwa K-, Tetrahedron Lett., 1977, 3735.
22. Gen. Offen D. E. 3302697 (18.8.1983) [C.A., 100, 22797 (1984)].
23. Hayashi T., Tanaka M„ Ogata I., Tetrahedron Lett., 1977, 295.
24. Fisher C., Mosher H. S., Tetrahedron Lett., 1977, 2487.
25. Yamamoto K-, Tomita A., Tsuji J., Chem. Lett., 1978, 3.
26. Cullen W. R., Einstein F. W. B., Huang C., Willis A. C., Yeh E.-S., J. Am.
Chem. Soc., 102, 988 (1980).
27. Nagel U., Menzel H., Lednor P. W., Beck W., Guyot A., Barholin M., Naturf.,
36, 578 (1981).
28. Yamada M., Yamashita M., Inokawa S., Carbohydr. Res., 95, C9 (1981).
29. Nakamura Y., Saito S., Morita Y., Chem. Lett., 1980, 7.
30. Vineyard B. D., Knowles W. S., Sabacky M. J., Bachman G. L., Wein-
kauff D. J., J. Am. Chem. Soc., 99, 5946 (1977).
31. Knowles W. S., Sabacky M. J., Vineyard B. D., Weinkauff D. J., J. Am.
Chem. Soc., 97, 2567 (1975).
32. Yoshikuni T„ Bailor J. C., J. Inorg. Chem., 21, 2129 (1982).
33. King R. B., Bakos Hoff C. D., Marko L., J. Org. Chem., 44, 3095
(1979).
34. Fryzuk M. D„ Bosnich B., J. Am. Chem. Soc., 99, 6262 (1977).
35. Kottner J., Greber G., Chem. Ber., 113, 2323 (1980).
36. Mac Neil P. A., Roberts N. K., Bosnich B„ J. Am. Chem. Soc 103, 2273
(1981).
37. Brown J. M., Murrer B. A„ J.C.S. Perkin Trans. 2, 1982, 489.
38. Fiorini M., Giongo G. M., J. Mol. Catal., 7, 411 (1980).
9—619
130
Глава 2
39. Rhone Poulenc S. А., франц, пат. 2230654 (20.6.1974).
40. Glaser R., Twaik M., Geresh S., Blumenfeld J., Tetrahedron Lett., 52, 4635
(1977).
41. Glaser R., Blumenfeld J., Twaik M., Tetrahedron Lett., 52, 4639 (1977).
42. Aviron-Violet P., Collenille Y., Varagnal J., J. Mol. Catal., 5, 41 (1979).
43. Dang T.-P. Poulin J. C. Ragan H. B., J. Organomet. Chem., 91, 105
(1975).
44. Glaser R. Geresh S., Blumenfeld J., Twaik M., Tetrahedron, 34, 2405
(1978).
45. Miyashita A., Yasuda A., Takaya H., Toriumi R., Ito T., Souchi T., Noy-
ori R., J. Am. Chem. Soc., 102, 7932 (1980).
46. Brown R. J., Berg M. S., Waterman R. R., Lingenfelter D„ Murdoch J. R.,
J. Am. Chem. Soc., 106, 4717 (1984).
47. Miyashita A., Takaya H., Souchi T., Noyori R., Tetrahedron, 40, 1245
(1984).
48. Allen D. L., Gibson V. C., Green M. H. L., Skinner J. F., Bashkin J., Gre-
benik P. D., J.C.S. Chem. Comm., 1983, 895.
49. Brunner H., Pieronczyk W., Schonhammer B., Streng R., Bernal I., Rorp J.,
Chem. Ber., 114, 1137 (1981).
50. Rreuzfeld H.-J., Dobler C., React. Kinet. Catal. Lett., 16, 229 (1981).
51. Dang Т.-P., Ragan H., J.C.S. Chem. Comm., 1971, 481.
52. Fryzuk M. D., Bosnich B., J. Am. Chem. Soc., 101, 3043 (1979).
53. Bergstein W., Rleemann A., Martens J., Synthesis, 1981, 76.
54. Ring R. B„ Bakos J., Hoff C. D., Marko L., J. Org. Chem., 44 1729
(1979).
55. Riley D. P., J. Organomet. Chem., 234, 85 (1982).
56. Пат. США 4393240 (12.7.1983) [С.A., 99, 212720 (1983)].
57. Johnson T. H., Pretzer D. R., Thomen S., Chaffin V. J. R., Rangarajan G.,
J. Org. Chem., 44, 1878 (1979).
58. Caplar V., Comisso G„ Sunjic V., Synthesis, 1981, 85.
59. Samuel 0., Couffignal R., Lauer M„ Zhang S. Y., Ragan H. B., Nouv. J.
Chim., 5, 15 (1981).
60. Murrer B. A., Brown J. M., Chaloner P. A., Nicholson P. N., Parker D.,
Synthesis, 1979, 350.
61. Zhang S. Y., Yemul S., Ragan H. B„ Stern R., Commereuc D.; Chauvin Y.,
Tetrahedron Lett., 1981, 3955.
62. Lafont D., Sinou D., Descotes G., J. Organomet. Chem., 169, 87 (1979).
63. Lafont D., Sinou D., Descotes G., Glaser R., Geresh R., J. Mol. Catal., 10,
305 (1981).
64. Sinou D., Tetrahedron Lett., 1981, 2987.
65. Descotes G„ Lafont D., Sinou D., J. Organomet. Chem., 150, C14-C16
(1978).
66. Brown J. M., Murrer B. A., Tetrahedron Lett., 1980, 581.
67. Johnson T. H., Rangarajan G., J. Org. Chem., 45, 62 (1980).
68. Hayashi T., Mise T., Fukushima M., Rogatani M., Nagashima N., Hama-
da Y., Matsumoto A., Rawarami S., Ronshi M., Yamamoto R., Rumada M.,
Bull. Chem. Soc. Jap., 53, 1138 (1980).
69. Hayashi T., Mise T., Mitachi S., Yamamoto R., Rumada M., Tetrahedron
Lett., 1976, 1133.
70. Brunner H„ Schonhammer B. Steinberger C., Chem. Ber., 116, 3529 (1983).
71. Achiwa R., Chem. Lett., 1977, 777.
72. Achiwa R., Soga T., Tetrahedron Lett., 1978, 1119.
73. Achiwa R., Tetrahedron Lett., 17, 1475 (1978).
74. Achiwa R., Chem. Lett., 1978, 905.
75. Baker B. L., Fritschel S. J., Stille J. R., Stille J. R., J. Org. Chem. 47,
2954 (1981).
76. Achiwa R., J. Am. Chem. Soc., 98, 8265 (1976).
Стереоселективное каталитическое восстановление
131
77. Achiwa К., Chem. Lett., 1978, 561.
78. Ojima I., Kogure T., Chem. Lett., 1978, 567.
79. Ojima I., Kogure T., Yoda N., J. Org. Chem., 45, 4728 (1980).
80. Ojima I., Yoda N., Tetrahedron Lett., 21, 1051 (1980).
81. Nagel LI., Angew. Chem., 96, 425 (1984); Int. Ed. Engl., 23, 435 (1984).
82. Hanaki K-, Kashiwabara K., Fujita J., Chem. Lett., 1978, 489.
83 Yamashita AL Hiramatsu K-, Yamada M., Suzuki N., Inakawa S., Bull.
Chem. Soc. Jap., 55, 2917 (1982).
84. Brunner J., Pieronczyk W., J. Chem. Res. (S), 1980, 74.
85. Tanaka M., Ogata I., J.C.S. Chem. Comm., 1975, 735.
86. Bakos Toth I., Heil B., Tetrahedron Lett., 25, 4965 (1984).
87. Grubbs R. H„ DeVries R. A., Tetrahedron Lett., 1977, 1879.
88. Bourson J., Oliveros L., J. Organomet. Chem., 229, 77 (1982).
89. Selke R., React. Kinet. Catal. Lett., 10, 135 (1979).
90. Cullen W. R„ Sugi Y., Tetrahedron Lett., 1978, 1635.
91. Sinou D„ Descotes G., React. Kinet. Catal. Lett., 14, 463 (1980).
92. Jackson R., Thompson D. J., J. Organomet. Chem., 159, C29 (1878).
93. Cesarotti E„ Chiesa A., Alfonso G. D., Tetrahedron Lett., 1982, 2995.
94 Cesarotti E„ Chiesa A., Ciani G„ Sironi A., J. Organomet. Chem., 251, 79
(1983).
95. Yatagai M., Zama M., Yamagishi T., Hida M., Chem. Lett., 1983, 1203.
96. Fiorini M., Marcati F„ Giongo G. M., J. Mol. Catal., 4, 125 (1978).
97. Kashiwabara E., Hanaki K., Fujita J., Bull. Chem. Soc. Jap., 53, 2275
(1980).
98. Опита K-, Ho T., Nakamura A., Chem. Lett., 1979, 905.
99. Опита К., Ио T„ Nakamura A., Bull. Chem. Soc. Jap., 53, 2016 (1980).
100. Uehara A., Kubota T., Tsuchiya R., Chem. Lett., 1983, 441.
101. Miyano S., Nawa M., Hashimoto H., Chem. Lett., 1980, 729.
102 Miyano S„ Nawa Al., Mori A., Hashimoto H., Bull. Chem. Soc. Jap., 57,
2178 (1984).
103. Pracejus G„ Pracejus H., Tetrahedron Lett., 1977, 3497.
104. Fiorini M., Giongo G. M., J. Mol. Catal. 5, 303 (1979).
105. Murrer B. A., Brown J. M., Chaloner P. A., Nicholson P. N., Parker D.,
Synthesis, 1979, 350.
106. Cervinka O., Gajewski K-, пат. ЧССР 194386 (1979).
107. Hayashi T., Kumada M„ Acc. Chem. Res., 15, 395 (1982).
108. Krause H. W„ React. Kinet. Catal. Lett., 10, 243 (1979).
109. Ohkubo K-, Fujimori K-, Yoshinaga K-, Inorg. Nucl. Chem. Letters, 15,
231 (1979).
110. Dumont W., Poulin J.-C., Dang Т.-P., Kagan H. B., J. Am. Chem. Soc. 95,
8295 (1973).
111. Ohkubo K-, Haga M., Yoshinaga K-, Motazato Y., Inorg. Nucl. Chem. Let-
ters, 17, 215 (1981).
112. Masuda T., Stille J. K., J. Am. Chem. Soc., 100, 268 (1978).
113. Takaishi N., Imai H., Bertelo C. A. Stille J. K- J. Am. Chem. Soc., 100
264 (1978).
114. Baker G. L„ Fritschel S. J., Stille J. K., J. Org. Chem., 46, 2960 (1981).
115. Achiwa K., Heterocycles, 9, 1539 (1978).
116. Inoue M., Ohta K., Ishizuka N., Enomoto S., Chem Pharm Bull, 31 3371
(1983).
117. Glaser R., Geresh S., Blumenfeld J., J. Organomet. Chem., 112 355 (1976).
118. Ojima I., Kogure T., Chem. Lett., 1978, 567.
119. Fryzuk M. D., Bosnich B., J. Am. Chem. Soc., 100, 5491 (1978)
120. Brown J. M., Chaloner P. A., Murrer B. A., Parker D., A.C.S Symposium
Ser., 119, 1731 (1980).
121. Descotes G„ Lafont D., Sinou D., Brown J. M., Chaloner P A, Parker D
Nouv. J. Chim., 5, 167 (1981).
122. Achiwa K-, Soga T., Tetrahedron Lett., 13, 1119 (1978).
9*
132
Глава 2
123. Ohgo У., Natari У., Takenchi S., Yoshimura J., Chem. Lett., 33, 709 (1974).
124. Achiwa K., Tetrahedron Lett., 50, 4431 (1977).
125. Ojima I., Kogure T., J. Organomet. Chem., 195, 239 (1980).
126 Toros Sz., Heil B., Kollar L., Marko L., J. Organomet. Chem., 197, 85
(1980).
127. Dang Т.-P., Kagan H., J. Organomet. Chem., 91, 105 (1975).
128. Knowles W. S., Christophel W. S., Koenig К. E., Hobbs C. F., Advances in
Chemistry Series, 196, 325 (1982).
129. Knowles IT. S., Acc. Chem. Res., 16, 106 (1983).
130. Capka M., Hetflejs J., Selke R., React. Kinet. Catal. Lett., 10, 225 (1979).
131. Halpern J., Pure Appl. Chem., 55, 99 (1983).
132. Izumi У., Angew. Chem., 83, 956 (1971); Int. Ed. Engl., 10, 871 (1971).
133. Cativiela C., Mayoral J. A., Melendez E., Ulson R., Oro L. A., Pinillas M. T.,
React. Kinel. Catal. Lett., 21, 173 (1982).
134. Fisher C., Mosher H. S., Tetrahedron Lett., 42, 2487 (1977).
135. Brown J. M., Parker D., J.C.S. Chem. Comm., 1980, .342.
136. Koenig К. E., Bachmann G. L., Vineyard B. D., J. Org. Chem., 45, 2362
(1980).
137. Achiwa K-, Tetrahedron Lett., 1978, 2583.
138. Christophel W. C., Vineyard B. D. J. Am. Chem. Soc., 101, 4406 (1979).
139. Пат. США 4409397 (11.10.1983) [C.A., 100, 51098 (1984)].
140. Kagan H. B., Langlois N., Dang Т.-P., J. Organomet. Chem., 90, 353
(1975).
141. Knowles W. S., Sabacky M. J., Vineyard B. D., Advan. Chem. Ser. 132,
274 (1974).
142. Glaser R., Geresh S., Tetrahedron Lett., 29, 2527 (1977).
143. Glaser R., Vainas B., J. Organomet., 121, 249 (1976).
144. Glaser R„ Geresh S., Blumenfeld J., Vainas B., Twaik AL, Israel J. Chem.,
15, 17 (1976/77).
145. Scott J. ]V., Keith D. D., Nix G., Jr., Parrish D. R., Remington S., Roth G. P.,
Townsend J. M., Valentine D., Jr., Yang R., J. Org. Chem., 46, 5086 (1981).
166. Achiwa K., Chaloner P. A., Parker D., J. Org. Chem., 218, 249 (1981).
164. Achiwa K-, Chaloner P. A., Parker D., Organomet. Chem.,’218, 249 (1981).
165. Achiwa K-, Ohga Y., I taka Y., Saito H., Tetrahedron Lett., 1978, .4683.
151. Ojima J., Suzuki T., Tetrahedron Lett., 1980, 1239.
152. Sinou D., Lafont D., Descotes G., Kent A. G., J. Organomet. Chem 217
119 (1981).
153. Meyer D., Poulin J.-C., Kagan H. B., J. Org. Chem., 45, 4680 (1980).
154. Опита К., Ito T., Nakamura A., Chem. Lett., 1980, 481.
155. Ojima I., Yoda N., Tetrahedron Lett., 1982, 3913.
156. Brown J. M., Hall S. A., Tetrahedron Lett., 25, 1393 (1984).
157. Evans D. A., Morrisey M. M., J. Am. Chem. Soc., 106, 3866 (1984).
158. Ojima I., Yoda N., Yatabe M., Tanaka T., Kogure T., Tetrahedron, 40
1255 (1984).
159. Brown J. M., Chaloner P. A., Tetrahedron Lett., 21, 1877 (1978).
160. Chan A. S. C., Pluth J. J., Halpern J., J. Am. Chem. Soc., 102 5952
(1980).
161. Chua P. S., Roberts N. K-, Bosnich B., Okrasinski S. J., Halpern J., J.C.S.
Chem. Comm., 1981, 1278.
162. Brown J. M., Chaloner P. A., J.C.S. Chem. Comm., 1980, 344.
163. Brown J. M., Chaloner P. A., J.C.S. Chem. Comm., 1978 321
740.
146. Brown J. M„ Chaloner P. A., J.C.S. Chem. Comm., 1979, 613.
150. Poulin J. C„ Kagan H. B., J.C.S. Chem. Comm., 1982, 1261.
147. Koenig К. E., Knowles W. S., J. Am. Chem. Soc., 100, 7561 (1978).
149. Kleemann A., Martens J., Samson M., Bergstein IT'., Synthesis, 1981,
148. Detellier C„ Gelhard G., Kagan H. B., J. Am. Cherti. Soc. 100, 7556
(1978).
Стереоселективное каталитическое восстановление 133
167 Halpern J. Riley D. Р., Chan A. S. С., Pluth J. J., J. Am. Chem. Soc., 99,
8055 (1977).
168 Chan A. S. C. Halpern J., J. Am. Chem. Soc., 102, 838 (1980).
169 Chan A. S. C„ Pluth J. J., Halpern I., Inorg. Chim. Acta; 37, 2477
(1979).
170 Brown J. M., Murrer B. A., Tetrahedron Lett., 1979, 4859.
171. Brown J. M„ Chaloner P. A., J. Am. Chem. Soc., 102, 3040 (1980).
172. Brown J. M., Parker D., J. Org. Chem., 47, 2722 (1982).
173 Brown J. M. Chaloner P. A., Descotes G., Glaser R., Lafont D„ Sinou D.,
J.C.S. Chem. Comm., 1979, 611.
174. Bianchi M., Piacenti F., Frediani P., Matteoli U., Botteghi C., Gladiali S„
Benedetti E., J. Organomet. Chem., 141, 107 (1977).
175 James B. R„ Wang D. K. W„ Voigt R. F., J.C.S. Chem. Comm., 1975,
574.
176. Botteghi C„ Gladiali S., Bianchi M„ Matteoli U., Frediani P„ Vergami-
ni P. G„ Benedetti E., J. Organomet. Chem., 140, 221 (1977).
177. Balavoine G., Dang T. P., Eskenazi C„ Kagan H. B., J. Mol. Catal., 7,
531 (1980).
178. Johnson T. H„ Siegle L. A., Chaffin V. J. K-, J. Mol. Catal1., 9, 307
(1980).
179. James E. R., McMillan R. S., Can. J. Chem., 55, 3927 (1977).
180. Matteoli U., Frediani P., Bianchi M., Botteghi C., Gladiali S., J. Mol. Catal.,
12, 265 (1981).
181. Ohkubo K-, Terada J., Yoshinaga K-, Inorg. Nucl. Chem. Lett., 15, 421
(1979).
182. Ohkubo K, Terada J., Sugahara K, Yoshinaga K, J. Mol. Catal., 7, 421
(1980).
183. Fischli A., Suss D., Helv. Chim. Acta, 62, 2361 (1979).
184. Fischli A., Daly J. J., Helv. Chim. Acta, 63, 1628 (1980).
185. Ohgo Y., Kobayashi K-, Takeuchi S., Yoshimura J., Bull. Chem. Soc. Jap.,
45, 933 (1972).
186. Takeuchi S., Ohgo K, Bull. Chem. Soc. Jap., 54, 2136 (1981).
187. Cesarotti E., Ugo R., Kagan H. B., Angew. Chem., 91, 842 (1979); Int. Ed.
Engl., 18, 779 (1979).
188. Cesarotti E., Ugo R„ Vitiello R., J. Mol. Catal., 12, 63 (1981).
189. Solodar J., Chem. Techn., 1975, 421.
190. Fiorini M., Marcati F., Giongo G. M., J. Mol. Catal., 3, 385 (1977/78).
191. Ojima J., Kogure T., Achiwa K-, J.C.S. Chem. Comm., 1977, 428.
192. Zassinovich G„ Grisoni F., J. Organomet. Chem., 247, C24 (1983).
193. Achiwa K., Kogure T., Ojima I., Chem. Lett., 1978, 297.
194. Hayashi T., Katsumura A., Konishi M., Kumada M., Tetrahedron Lett., 1979,
425.
195. Tords Sz., Heil B., Marko L.t J. Organomet. Chem., 159, 401 (1978).
196. Heil B., Toros Sz., Bakos J., Marko L., J. Organomet. Chem., 175 229
(1979).
197. Strukul G., Bonivento M., Graziani M., Cernia E., Palladino N., Inorg Chim
Acta, 12, 15 (1975).
198. Ohkubo K, Setoguchi M., Yoshinaga К Inorg. Nucl. Chem Letters 15
235 (1979).
199. Zassinovich G„ Camus A., Mestroni G., J. Mol. Catal., 9, 345 (1980).
200. Zassinovich G., del Bianco C„ Mestroni G., J. Org. Chem., 222, 323 (1981).
201. Osakada K, Obana M., Ikariya T., Saburi M., Yoshikawa S Tetrahedron
Lett., 22, 4297 (1981).
y- Takeucfli s- Yoshumura J., Bull. Chem. Soc. Jap. 44, 583 (1971).
203. Ohgo S„ Takeuchi S„ Natori Y., Yoshimura J. Bull. Chem Soc Jap 54
2124 (1981).
204. Kucharska M. M„ Tyrlik S„ React. Kinet. Catal. Lett., 15, 145 (1980).
205. Pracejus H., Rennau R., React. Kinet. Catal. Lett., 15, 203 (1980).
134
Глава 2
206 Vastag S., Bakos J., Toros S., Takach N. E., King R. B., Heil B., Marko L.,
J. Mol. Catal., 22, 283 (1984).
207. Botteghi C., Bianchi M., Benedetti E., Matteoli U., Chimia, 29, 256 (1975).
208. Ojima I., Yamamoto K-, Kumada M., in: Aspects of Homogeneous Catalysis,
Vol. 3. D. Reidel, Dorndrecht, 1977, p. 186.
209. Brunner H., Angew. Chem., 95, 921 (1983); Int. Ed. Engl., 22, 897 (1983).
210. Bosnich B., Fryzuk M. D., Top. Stereochem., 12, 119 (1980).
211. Meals R. N., Pure Appl. Chem., 13, 148 (1966).
212. Eaborn C., Bolt R. U", in: Organometallic Compounds of the Group IV
Elements, Vol. 1, Part 1 (A. G. MacDiarmid, ed.), Marcel Dekker, New
York, 1968.
213. Ojima I., Nihonyanagi M„ Nagai Y., Chem. Commun., 1972, 938.
214. Ojima I., Kogure T., Nihonyanagi M., Nagai Y., Bull. Chem. Soc. Jap., 45,
3506 (1972).
215. Yamamoto K„ Uramoto Y. Kumada M., J. Organomet. Chem., 31, C9
(1971).
216. Hayash T., Tamao K-, Katsuro Y., Nakae I., Kumada M., Tetrahedron Lett.,
1980, 1871.
217. Hayashi T., Yamamoto K„ Kumada M., Tetrahedron Lett., 1974, 4405.
218. Brunner H., Riepl G., Angew. Chem., 94, 369 (1982); Int. Ed. Engl., 21,
377 (1982).
219. Brunner H„ Riepl G„ Weitzer H., Angew. Chem., 95, 326 (1983); Int. Ed.
Engl., 22, 331 (1983).
220. Brunner H., Reiter B.,'Riepl G., Chem. Ber., 117, 1330 (1984).
221. Brunner H., Becker R„ Riepl G., Organometallics, 3, 1354 (1983).
222. Yamamoto K., Hayashi T., Kumada M., J. Organomet. Chem., 46, C65
(1972); ibid., 113, 127 (1976).
223. Ojima I., Kogure T., Nagai Y., Chem. Lett., 1973, 541; Ojima I., Nagai Y.,
ibid., 1974, 223.
224. Dumont W., Poulin J. C., Dang Т.-P., Kagan H. B., J. Am. Chem. Soc., 95,
8295 (1973).
225. Ohima I., Kogure T., Kumagai M., J. Org. Chem., 42, 1671 (1977).
226. Glaser R., Tetrahedron Lett., 25, 2127 (1975).
227. Ohima I., Kogure T., Nagai Y., Tetrahedron Lett., 1972, 5035.
228. Hayashi T., Yamamoto K-, Kumada M., Tetrahedron Lett., 1975, 3.
229. Kogure T., Ojima I., J. Organomet. Chem., 234, 249 (1982).
230. Ojima I., Kogure T., Nagai Y., Tetrahedron Lett., 1974, 1889.
231. Ojima I., Kogure, Nagai Y., Tetrahedron Lett., 1973, 2475.
232. Langlois N., Dang Т.-P., Kagan H. B., Tetrahedron Lett., 1973, 4865.
233. Brunner H., Becker R., Angew. Chem., 96, 221 (1984); Int. Ed. Engl., 23,
222 (1984).
234. Corrin R. J. P„ Moreau J. I. E., J. Organomet. Chem., 64, C51 (1974); ibid.,
85, 19 (1975).
235. Onoda T., Tomita S., Japan Kokai 74, 110.631, цитировано в работе [272].
236. Dumont W., Poulin 1. C., Dang Т.-P., Kagan H. B., J. Am. Chem. Soc., 95,
8295 (1973).
237. Johnson T. H., Klein К- C., Tomen S., J. Mol. Catal., 12, 37 (1981).
238. Kolb I., Hetflejs J., Coll. Czechoslov. Chem. Comm., 45, 2808 (1980).
239. Kolb I., Hetflejs J., Coll. Czechoslov. Chem. Comm., 45, 2224 (1980).
240. Ojima I., Nihonyanagi M., Nagai Y., Bull. Chem. Soc. Jap., 45, 3722 (1972).
241. Ojima I., Tanaka T., Kogure T., Chem. Lett., 1981, 823.
242. Harada T., Izumi YChem. Lett., 1978, 1195.
243. Tai A., Nakahata M., Harada T., Izumi Y., Chem. Lett., 1980, 1125.
244. Tai A., Harada T., Hiraki Y., Murakami S., Bull. Chem. Soc. Jap 56,
1414 (1983).
245. Murakami S., Harada T., Tai A., Bull. Chem. Soc. Jap., 53, 1356 (1980).
246. Osawa T., Harada T., Bull. Chem. Soc. Jap., 57, 1518 (1984).
247. Hiraki Y., Ito K., Harada T., Tai A., Chem. Lett., 1981, 131.
Стереоселективное каталитическое восстановление 135
248. Ito R„ Harada Т., Tai A., Izumi Y., Chem. Lett., 1979, 1049.
249. Но R., Harada T., Tai A., Bull. Chem. Soc. Jap., 53, 3367 (1980).
250. Tai A., Watanabe H., Harada T., Bull. Chem. Soc. Jap., 52, 1468 (1979).
251. Tai A., Ito R., Harada T., Bull. Chem. Soc. Jap., 54, 223 (1981).
252. Клабуновский E. И. —Изв. АН СССР, сер. хим., 1984, 505.
253. Poisel H., Schmidt U., Chem. Ber., 106, 3408 (1973).
254. Bycroft B. W., Lee G. R., J.C.S., Chem. Comm., 1975, 988.
255. Izumiya N., Lee S., Ranmera T., Aoyagi H., J. Am. Chem. Soc., 99, 8346
(1976).
256. Ranmera T., Aoyagi H., Lee S., Izumiya N., Pept. Chem., 1979, 59.
257. Vigneron J. P., Ragan H., Horeau A., Tetrahedron Lett., 1968, 5681.
258. Vigneron J. P., Ragan H., Horeau A., Tetrahedron Lett., 1968, 5681.
259. Vasilevkis J., Gualtieri J. A., Hutsching S. D., West R. C., Scott J. W„
Parrish D. R., Bizzarro F. T., Field G. F., J. Am. Chem. Soc., 100, 7423
(1978).
260 Furukawa M. Okawara T., Noguchi Y., Terawaki Y., Chem. Pharm. Bull.,
27, 2223 (1979).
261. Ojima L, Yatabe M., Chem. Lett., 1982, 1335.
262. Gallina C., Lucente G„ Pinnen F., Tetrahedron, 34, 2361 (1978).
263. Tamura M., Harada R., Bull. Chem. Soc. Jap., 53, 561 (1980).
264. Harada R„ Munegumi T., Nomoto S., Tetrahedron Lett., 22, 111 (1981).
265. Стереохимические аспекты см.: Retey J., Robinson J. A., Sterespecificity
in Organic Chemistry and Enzymology, Verlag Chemie, Weinheim, 1982,
p. 169.
266. Tachibana Y., Ando M„ Ruzuhara H.t Bull. Chem. Soc. Jap., 56, 3652
(1983).
267. Bernauer R., Deschenaux R., Taura T., Helv. Chim. Acta, 66, 2049 (1983).
268. Standridge R. T„ Howell H. G., Gylys J. A., Partyka R. A., Shulgin A. T.,
J. Med. Chem., 19, 1400 (1976).
269. Nichols D. E., Barfnecht C. F., Rusterholz D. R., Benington F„ Morin R. D.,
J. Med. Chem., 16, 480 (1973).
270. Yamada S., Ikota N., Achiwa R., Tetrahedron Lett., 1976, 1001.
271. Frahm A. W„ Rnupp G., Tetrahedron Lett., 1981, 2633.
272. Rnupp G., Rahm A. U''., Chem. Ber., 117, 2076 (1984).
273. Harada K., Matsumoto K., J. Org. Chem., 32, 1794 (1967).
274. Harada R., Matsumoto R., J. Org. Chem., 33, 4467 (1968).
275. Harada R„ Yoshida T., Bull. Chem. Soc. Jap., 43, 921 (1970).
276. Yoshida T., Harada K., Bull. Chem. Soc. Jap., 45, 3706 (1972).
277. Harada K., Yoshida T.t J.C.S. Chem. Comm., 1970, 1071.
278. Harada R., Rataoka У., Chem. Lett., 1978, 791.
279. Harada R„ Iwasaki T„ Okawara T., Bull. Chem. Soc. Jap, 46, 1901
(1973).
280. Harada R., Tamura M., Bull. Chem. Soc. Jap., 52, 1227 (1979).
281. Harada R., Rataoka Y., Tetrahedron Lett., 1978, 2103.
282. Harada R., Matsumoto R., Bull. Chem. Soc. Jap., 44, 1068 (1971).
283. Corey E. J., Sachdev H. S., Gougoutas J. Z„ Saenger II", J Am Chem
Soc., 92, 2488 (1970).
284. Corey E. J., McCaully R. J., Sachder H. S., J. Am Chem. Soc. 92 2476
(1970). ’ ’
285. Rost A. N., Sagitullin R. S., Yurovskaja M. A., Chem and Ind 1966
1496. ’
286. Riyooka S., Takeshima K„ Yamamoto H., Suzuki K., Bull Chem Soc Jan
49, 1897 (1976). ' ’
287 H980)161 3'' FiaUd ^a8an H' B'’ J Chem- Res- (S), 320, (M) 4057
288 Ц^З)”^0 K’’ Hayaslli T” Kumada J. Organomet. Chem., 54, C45
289. Descotes G„ Sinou D„ Tetrahedron Lett., 1976, 4083.
Глава з Стереоселективное
некаталитическое восстановление
В данной главе обсуждается некаталитическое восстановление
карбонильных соединений в спирты. Превращение кетонов во
вторичные спирты так же, как восстановление азометинов в
амины каталитическим гидрированием и гидросилилированием
кетонов, уже рассмотрено в гл. 2.
3.1. Энантиоселективное восстановление
Известно два основных подхода к энантиоселективному восста-
новлению двойных связей С = Х (в основном связей С = О):
1) использование гидридов алюминия или бора, содержащих
хиральные лиганды, и 2) перенос хиральности гидрид-ионом,
связанным с хиральным центром. Второй метод требует актива-
ции связи С—Н обычно атомом металла (например, А1 или Mg)
в p-положении или алкоксидной группой (например, OAli/3)
в «-положении. Первый метод значительно более эффективный
и находит более общее применение.
3.1.1. Хиральные алюмогидриды лития*
3.1.1.1. Восстановление
карбонильных групп
Ботнер-Бай [2] (1951 г.) первый предположил, что литийалю-
минийгидрид (ЛАГ) можно превратить в хиральный реагент за-
меной водородов хиральными спиртами. Он провел реакцию
ЛАГ с ( + )-камфорой и использовал полученный реагент для
восстановления прохирального алифатического кетона. Хотя
позднее было показано, что оптическая активность продукта
была обусловлена примесями в реагенте [3, 4], идея родилась,
и хиральные литийалюминийалкоксиды стали одними из самых
эффективных энантиоселективных реагентов. Факторы, контро-
лирующие селективность, до сих пор еще не выяснены, что объ-
* Недавно опубликован обзор [1].
Стереоселективное некаталитическое восстановление 137
ясняется в основном сложностью систем ЛАГ — спирт. Реаген-
ты обычно получают смешиванием ЛАГ с соответствующим
спиртом в растворителе и используют без выделения.
Уравнение образования реагента
LiAlH4 + «R* —ОН ----> LiAl(OR*)nH’4_n + nH2
является только формальным, поскольку возможно последова-
тельное образование нескольких частиц с различным содержа-
нием алкоксильных групп, которых могут дальше диспропорцио-
нироваться, приводя к ахиральному ЛАГ, например:
2LiAlH3OR* LiAlH2(OR*)2 + LiAlH4
Алкоксиды часто выпадают в осадок из раствора и могут
подвергаться старению (например, [5]). Поэтому можно полу-
чить неодинаковые результаты не только при различных моляр-
ных соотношениях ЛАГ и спирта, но также и в зависимости от
того, используется свежий реагент или уже постоявший. Поэто-
му для достижения высокой селективности необходимо тщатель-
но подбирать условия. Обычно эксперимент строят по следую-
щей схеме: 1) исследуют ряд реагентов с одним субстратом,
2) подбирают условия реакции с лучшим реагентом (реагента-
ми) и 3) исследуют лучший реагент (реагенты) в оптимальных
условиях на ряде субстратов.
Ботнер-Бай выбрал в качестве хирального реагента одно-
атомный спирт без других функциональных групп, но выбор его
оказался неудачным, и все попытки получить эффективные
реагенты с таким спиртом были неудачными [4, 6—12]. Исклю-
чение, по-видимому, представляет восстановление некоторых
р-аминокетонов комплексом (—)-ментол — ЛАГ (мольное соот-
ношение 3:1) [13].
Л (-)-ментол + ЛАГ (3:1)
P(f4^''-^x~^NMe2 Et20» Ph^^4'
э.ч. П%
Селективность была немного ниже (66 и 59%) в тех случаях,
когда использовали пиперидиновые или морфолиновые аналоги
или температуру поднимали до 35 °C. Селективность резко сни-
жалась при изменении мольного соотношения до 2 : 1 и практи-
чески стала равной нулю при соотношении 1 : 1. Довольно
высокие селективности можно объяснить участием аминогруппы
на основании более поздних результатов Ямагучи и Кабуто
[11], которые провели исследование, нескольких субстратов.
Они умышленно выбрали (—)-ментол, потому что этот хираль-
ный лиганд имел только одну функциональную комплексообра-
138
Глава 3
зующую группу и привели значения э. ч. спиртов 1 (все гомохи-
ральны, кроме Y = OMe, п = 1).
о он
I (-)-ментол + ЛАГ(3‘-1) :
Ph (CHj)«—Y EtzO, О “С РК^^(СН2),-У
1 (п = 1-4, Y=NMe2,OMe, SMe.Et)
Самая высокая селективность была найдена для Y=OMe и
п = 2 и 3 (э.ч. 35 и 38% соответственно), меньше для NMe2
(25%, п = 2) и низкая для SMe (12%, п = 2) и Et (19%, п = 2).
Наблюдаемый эффект можно объяснить координацией с Li+
с образованием циклического интермедиата (шестичленное
кольцо при п = 2). Действительно, добавление 2 молей
Ы,М,М',М'-тетраметилэтилендиамина, который конкурирует
с ионом лития при комплексообразовании, понижает э. ч. для
1 (n = 2, А=пиперидин) с 23 до 12%. Следует отметить, что э. ч.,
указанная для 1 (п = 2, Y = NMe2) (25%) в этой работе, была
значительно ниже, чем полученная Андрисано с сотр. [13]
(77%).
Применение бифункциональных соединений в качестве хи-
ральных лигандов было начато Лэндором с сотрудниками
в шестидесятые годы. Был получен не только очень энантиосе-
лективный реагент, но и высказаны идеи, послужившие основой
для получения других реагентов.
Чтобы предупредить образование ЛАГ при диспропорциони-
ровании, в качестве хиральных лигандов использовали не одно-
атомные спирты, а диолы и триолы, полученные из углеводов
[4, 14]. Показано, что наиболее энантиоселективной является
3-О-бензил-1,2-О-циклогексилиден-а-п-глюкофураноза. Исход-
ный триол, З-О-метил- и З-О-этиланалоги так же, как три дру-
гих аналогичных углеводных диола и триола, дали продукты
с менее чем 14%-ной э.ч. При использовании З-О-бензилпроиз-
водного пропиофенон был восстановлен в (5)-1-фенилпро-
пан-1-ол с 57%-ной э.ч. Наличие З-О-бензилгруппы, по-видимо-
му, существенно для получения хорошей селективности; дейст-
2
3
Стереоселективное некаталитическое восстановление
139
вительно, комплекс 2 состава 1 : 1 может принять конформацию,
в которой один из переходящих водородов (Н1) экранирован
фенильной группой, и поэтому переходит преимущественно дру-
гой водород к субстрату, для которого также можно предло-
жить предпочтительную ориентацию. В качестве альтернативно-
го объяснения можно предположить, что взаимодействие субст-
рата с бензильной группой содействует его подходу с опреде-
ленной стороны.
Хотя точно не было доказано, какой из водородов является
более активным, гипотеза оказалась плодотворной и предпола-
гала, что замещение более открытого водорода алкоксигруппой
должно дать реагент, который менее активен, но проявляет
большую и обратную селективность. На самом деле, когда
к 2 добавляют этанол (1,3—2,5 моля), то образуется моногид-
рид, для которого можно предположить структуру 3, и наблю-
дается очень сильное возрастание селективности, причем пред-
почтительно образуется изомер противоположной конфигурации
[15]. Дальнейшее увеличение объема комплекса оказывает не-
благоприятное влияние [16]. Была получена энантиоселектив-
ность до 71%, и поэтому метод представляет только историче-
ский интерес.
Некоторые моногидроксипроизводные сахаров дали очень
низкие величины энантиоселективности [17]. Комплексы, полу-
ченные из других производных углеводов [17, 18] или терпено-
вых диолов [19—22], проявили более низкую селективность,
чем 3.
Нойори с сотр. [23, 24] получил один из наиболее селектив-
ных хиральных реагентов на основе 2,2'-дигидрокси-1,1'-бинаф-
тила. Обязательным было добавление спирта, приводящее
к созданию третьего лиганда, преимущественно метокси или
этокси. Реагент с одним единственным лигандом — бинафти-
лом—оказался неселективным. Реагент, полученный из (S)-
дифенола, можно представить формулой 4. Результаты были оп-
тимизированы при использовании в качестве субстрата ацетофе-
нона. Высокая селективность требует низких температур. Замена
этанола 2,6-ди-трет-бутилфенолом не только понизила селек-
4, (STBINAL-H IR Me, ЕП
140
Глава 3
Таблица 3.1. Восстановление карбонильных соединений (R'COR2)
действием (S)-BINAL-H (4) в (S)-спирты2'6
R1 R2 э. ч., % Литература
Ph D 82 23
(£) -Ме2С = С(Ме) — 84 27
—СН=СН
(Z)-Me2C=C(Me) — 72 27
—СН=СН
Ph Me 95 25
Et 98 25
Pr 100 25
изо-Рг 71 25
Bu 100 23
трет-В и 44 25
H-CgHi7 (СН2)2СООМе 84 26
нс=с Пентил 84 27
Октил 90 27
изо-Рг 57 26
BuC = C Me 84 27
Пентил 90 27
МеООСС=С Октил 87 26
(E)-BuCH=CH Me 79 24
Пентил 91 24
(£) -циклопентилСН= 92 24
= СН
(£)-СН=СН j 96 j 29
а Опыты проводили в ТГФ при —100 °C. Добавляли EtOH [25] или МеОН [27].
® В некоторых опытах использовали (R)-BINAL-H и тогда получали (7?)-спирты.
тивность до 44%, но привела к изменению конфигурации основ-
ного продукта. Еще более неожиданным оказалось влияние
3,3,3-трифтороэтанола, который также привел к (7?)-спирту
с э.ч. 42% [25].
BINAL-H восстанавливает с высокой селективностью не
только арилалкилкетоны [23], но также и алкинилалкилкетоны
[26, 27], дейтерированные альдегиды [23,28] и винилалкилкето-
ны [24]; некоторые из них используются как синтоны проста-
гландинов [29] и как собственно простагландины [24]. Отме-
тим, что микробиологическое восстановление бромовинилпеп-
тилкетона дает соответствующий (S)-спирт с 10%-ным выходом
и э. ч. 80% [29]. В табл. 3.1 приведены наиболее характерные
примеры. В случае простых диалкилкетонов наблюдаются низ-
кие величины э. ч. [23]. Удобно, что доступны оба энантиомера
2,2'-дигидрокси-1,Г-бинафтила. Отсутствие эффекта старения и
линейная зависимость In R/S от 1/7 предполагают, что участ-
вует единственная восстанавливающая частица. Этот факт,
Стереоселективное некаталитическое восстановление
141
а также С2-симметрия диола может быть ключом к исключи-
тельной селективности BINAL-H. Аналогичные реагенты были
получены с 2,2'-дигидрокси-6,6'-диметилбифенилом [30] и фе-
нантреновым аналогом [31], но они лишь незначительно пре-
восходили BINAL-H.
Фундаментальные исследования в области энантиоселектив-
ного восстановления проведены Червинкой и его школой; они
первыми использовали аминоспирты, а именно алкалоиды, в ка-
честве хиральных лигандов [32]. Хотя энантиоселективность
была средней (э.ч. до 39% с PhCOBu-трет и 48% с PhCoMe),
были установлены интересные корреляции конфигурации амино-
спирта и продукта (подробности см. [33]).
Все эффективные хиральные реагенты типа аминоспиртов
являются третичными аминами, и они замещают один водород
в ЛАГ. Роль атома азота в повышении селективности до сих
пор не ясна; азот может приводить к более жесткой структуре
комплекса или переходного состояния или может ингибировать
диспропорционирование комплекса с регенерацией ЛАГ.
Установлено, что комплекс (—)-хинин—LiAlD4 относитель-
но селективен при восстановлении альдегидов (величины э.ч.
S-спирта достигают 35%) [34].
Вигнерон с сотр. [35, 36] подтвердил правильность идеи
Лэндора о необходимости второго, но ахирального лиганда.
В то время как реакция с ЛАГ с 1, 2 и 3 молями (—)-М-метил-
эфедрина (5) дала реагенты с увеличивающейся, но низкой се-
лективностью (лучшим результатом является 40%-ная э.ч.
/?-спирта при восстановлении ацетофенона), добавление 2 молей
алифатического спирта (отношение ЛАГ : (—)-5:ROH состав-
ляет 1:1:2) повышало энантиомерную чистоту до 56%
(РгОН). Лучшими добавками являются фенолы, причем из
17 исследованных фенолов наилучшим был орцинол (3,5-диме-
тилфенол). Интересно, однако, что в отличие от 3 присоедине-
ние третьего компонента не приводит к изменению предпочти-
тельной конфигурации, за исключением 2,2'-дигидрокси-1,1'-би-
фенила и 2,2'-дигидрокси-1,1'-бинафтила. Оптимальная темпе-
ратура реакции около —15 °C; значения э. ч. резко падают при
повышении и понижении температуры. Это указывает на суще-
ствование нескольких восстанавливающих частиц различной се-
лективности, находящихся в равновесии, причем концентрация
наиболее селективных достигает максимума при оптимальной
температуре. В табл. 3.2 приведены характерные примеры вос-
становления комплексом ЛАГ— (—)-N-метилэфедрин — 3,5-ди-
метилфенол (1:1:2). Высокая селективность была достигнута
в случае арилалкилкетонов [35, 36] и а, ^-ацетиленовых алкил-
кетонов [37], а умеренная селективность — для 2-алкил-1,3,4-
циклопентатрионов [38, 39], промежуточных соединений в син-
142
Глава 3
Таблица 3.2. Восстановление кетонов (R'COR2) реагентами, полученными
из ЛАГ и хиральных аминоспиртов [А—ЛАГ+(—)-N-метилэфедрин (5) +
+3,5-диметилфенол (1 :1 :2), Et2O, —15°С; Б — ЛАГ-|-
-f-(—)-N-метилэфедрин (5)-(-N-этиланилин (1 : I : 2), Et2O, —78 °C;
В—ЛАГ+дарвон (6) (1 :2), —78 °C]
R' R2 A Б В
э. 4., % конфигу- рация э. ч., % конфигу- рация э. ч., % конфигу- рация
Ph Ме 84 (Л) 88а (5) 75б (Л)
4-MePh 63 w
Ph CF3 30 (Л)
Et 85 (Я) 90 (5)
Pr 89 (К) 62в (R)
изо-Pr 17 (R) 78 (5) 28 в (R)
Вц 78 (R) 78 (S)
мзо-Bu 84 (R)
rper-Bu 31 (S)
Циклогек- 11 (R) 35в (R)
СИЛ
1-Тетралон 57 r (R) 51 (5)
мзо-Pr Me 41Д ($)
rper-Bu 20Д (S)
Bn 45Д (5) 41 (5)
Циклогек- 35 (5)
СИЛ
нс=с 79 (R)
Et 87 (R)
кзо-Pr 86 (R)
Bu 85 (R)
изо-Ви 88 (R)
rper-Bu 90 (R)
Пентил 84 (R) 72е (R)
МеС = С мзо-Ви 82 (R) 82ж (Я)
Me3SiCsC Пентил 66е (R)
Пентил— 82е (Я)
—С = С
а При —100 °C.
б При —65 °C со свежеприготовленным реагентом; с постоявшим реагентом при комнат-
ной температуре получен S-изомер с 75%-ной э. ч.
в Прн 0 °C со свежеприготовленным реагентом.
г 63%-ная э. ч. прн 0 °C.
д При 0°С.
е При —78 °C.
ж Из работы [45].
тезе аллетролонов. Как обычно, неудачные результаты были
получены с диалкилкетонами (э.ч. 14—19% с неразветвленны-
ми метилкетонами, немного выше с другими, см. табл. 3.2)
[36].
Стереоселективное некаталитическое восстановление
143
Энантиоселективные свойства комплексов ЛАГ — (—)-N-ме-
тилэфедрин также повышаются при добавлении N-алкиланили-
нов, особенно N-этиланилина [при восстановлении арилалкилке-
тонов получаются (S)-спирты с э. ч, до 90%] [40]. Изменение
метода, в котором в качестве модификатора использовался
2-этиламинопиридин, представляет большой интерес, поскольку
позволяет проводить восстановление циклических аф-ненасы-
щенных кетонов в (/?)-спирты с 73—98%-ной энантиоселектив-
ностью (98% для циклогекс-2-енона) [41].
Первым аминоспиртом, который образует очень селективный
реагент с ЛАГ без участия третьего компонента, оказался Дар-
вон (6) [42]; Ямагачи, Мошер и Роланд [5, 43] использовали
его для восстановления арилалкилкетонов (табл. 3.2). Реальные
возможности дарвона при энантиоселективном восстановлении
аф-ацетиленовых кетонов были открыты Бринкмейром и Кэпу-
ром [44] и использованы для синтеза токоферола [45]. По-ви-
димому, тройная связь играет ту же роль, что арильная группа,
поскольку конфигурация основного энантиомера одинаковая
в обоих случаях, и селективность резко падает, если тройную
связь заменить на двойную или на алифатическую группу. Реа-
гент хорошо работает даже с очень сложными полиеновыми
субстратами [44, 45]. Получено десять аналогов дарвона, но ис-
следования показали, что ни один из них не приближается по
своим свойствам к дарвону (6) [45].
Реагент ЛАГ-дарвон проявляет все свойства реагентов, мо-
дифицированных ЛАГ. При добавлении аминоспирта к рас-
твору ЛАГ в эфире образуется осадок и, если его использовать
сразу при —65 °C, в избытке образуются (/?)-спирты. При стоя-
нии осадок растворяется, и при комнатной температуре этот
реагент дает продукт с таким же вращением в случае PhCOCF3
и PhCOBu-трет и с противоположным вращением в случае не-
которых субстратов (например, PhCOR, PhCOPr-изо и
трет-ВиСОМе) [5].
По сравнению со стереоселективными реакциями образова-
ния связей С—С (см. разд. 6.2.1) роль хиральных оксазолинов
как вспомогательных хиральных реагентов менее важна. Даже
их лучший представитель 7 с арилалкилкетонами [46] дает э.ч.
не более 65%.
Реакция ЛАГ с хиральными вторичными эминами приводит
к хирально-модифицированным реагентам, аналогичным полу-
ченным со спиртами. Ямагучи с сотр. [47] получил ряд реаген-
тов из ЛАГ с 1—3 молями аминов 8. Амины без второй связы-
вающей группы (Х = Н, Ме) дают очень плохие реагенты; из
аминов, имеющих полярные группы (ОМе, SMe и NMez), и,
к удивлению, из мезитилметильных производных получаются
значительно лучшие, но все же неудовлетворительные реагенты
144
Глава 3
(X = NMe2, ЛАГ :S=1 : 3); из пропиофенона получен (/?)-изомер
с э. ч. 52% при О °C (для других субстратов см. табл. 3.3). Как
и с другими комплексами ЛАГ, для этой системы наблюдалось
много аномалий. При восстановлении ацетофенона, например,
некоторые реагенты дали лучшие результаты при —78 °C, в то
время как другие, например X = NMe2, при О °C. Предпочтитель-
ная конфигурация зависит от температуры в случае Х = Н и
SMe и изменяется в зависимости от отношения ЛАГ: амин для
Таблица 3.3. Восстановление кетонов (R'COR2) реагентами, полученными
из ЛАГ и хиральных вторичных аминов [А — ЛАГ-|-(5)-
Ь1-(2-Диметиламинофенилметил)-1-фенилэтиламин (1:3), Et2O, О С;
Б— ЛАГ-|- (5)-2-анилинометилпирролидин (1 : 1,16), Et2O, —100 °C;
В — ЛАГ-|-(5)-2-(2,6-диметилфен иламинометилпирролидин (1 : 1), Et2O,
— 100°С; Г — ЛАГ-|- (5)-анилино-3-метиламино-1-бутанол (1'1) ТГФ,
— 100°С]
R1 R2 А Б в г
э. ч., % конфи- гура- ция э. ч., % конфи- гура- ция э. ч., % конфи- гура- ция э. ч., % конфи- гура- ция
Ph Me 43 (R) 92 (S) 95 (S) 51 (S)
Et 52 (R) 85 (S) 96 (S) 68 (S)
мзо-Pr 50 (S) 78 (S) 77 (S)
трег-Bu 47 (Я) 86 (S)
Циклогек- сил 14 (R)
1-Тетра- 50 (S) 86 (S) 88 (S)
ЛОИ
PhCH2 Me 31 (S) 11 (S)
Г ексил 13 (S) 26 (S) 33 (S)
Х = ОМе, NMe2. Наконец, селективность при 0°С была выше
для соотношения LAH : амин = 1 : 3, чем для 1 : 2, в случае Х =
= NMe2 и мезитилметильного соединения и ниже для Х = Ме,
ОМе и SMe. Эти данные также подтверждают, что мы имеем
дело не с одним реагентом, а со сложным равновесием не-
скольких частиц*.
Микаяма и сотр. [51] получили из ь-пролина 12 хиральных
вспомогательных реагентов с двумя вторичными аминогруппа-
ми, из которых реагенты с Ar = Ph [49, 50] и Аг = 2,6-диметилфе-
нил были лучшими (детали см. в табл. 3.3). В гидридном комп-
лексе 1 : 1 только один водород может осуществлять гидридный
переход, а другой, преимущественно водород в эндо-положе-
нии жесткой бициклической структуры 10, в значительной сте-
* Хокинс и Шарплесс [48] смешиванием бис[ (S)-1-фенилэтиламино]сульфона,
N-метилбутиламина и ЛАГ получили реагент неизвестного строения, который
обладает умеренной селективностью.
Стереоселективное некаталитическое восстановление
145
пени закрыт как арильной группой, так и пирролидиновым
кольцом. Ион лития может также быть существенной частью
комплекса, поскольку при добавлении агентов, комплексующих
с Li+ (1,2-диметоксиэтана или ТМЭДА), селективность пони-
жается.
Из аспарагиновой кислоты был получен тридентатный ли-
ганд И [52]. Его существенная особенность заключается в том,
что он восстанавливает PhCOBu-трет не только с наибольшей
селективностью (э.ч. 86%), но и более селективно, чем другие
кетоны (см. табл. 3.3). Предполагают, что реагент имеет жест-
кую структуру 12. Циклогекс-2-енон был восстановлен дейст-
вием 12 с полной энантиоселективностью (S) [53].
Дальнейшее увеличение числа функциональных групп, по-ви-
димому, не улучшает, а ухудшает свойства реагентов. Так,
Зеебах и сотр. [54, 55] получили десять 1,4-бис-диалкиламино-
2,3-бутандиолов из (R,R) -винной кислоты и провели реакции их
с ЛАГ. Среди них только два (13, X = NMe2 и пиперидин) ока-
зались полезными. Они были довольно неселективны с обычны-
ми субстратами (э.ч. для ацетофенона составила 42 и 30% со-
ответственно), но удивительно селективными с мезитилметилке-
тоном [(S)-спирт был получен с э.ч. 75 и 85% соответственно].
Моррисон и сотр. [56] исследовали роль и взаимодействие
хиральных центров в ряду лигандов типа диэтаноламина (14—
17). Результаты, полученные при восстановлении ацетофенона
действием ЛАГ, модифицированным этими аминодиолами, при-
ведены на рис. 3.1. Установлено, что в случае лигандов 14 и
15 можно отдельно исследовать влияние карбинольных центров
и центра, связанного с азотом, а для 16 и 17 эти эффекты про-
являются совместно и могут иметь либо одинаковую, либо про-
тивоположную направленность, причем их действие не аддитив-
но, о чем свидетельствует высокая селективность, наблюдавшая-
ся при использовании лиганда 17.
3.1.1.2. Восстановление связей C = N и С = С
Первый успешный опыт (Червинка [57], 1961 г.) энантиоселек-
тивного восстановления хиральными комплексами ЛАГ вклю-
чал восстановление иммониевых солей действием комплекса
ЛАГ— (—)-ментол, но затем мало внимания уделялось восста-
новлению связей C = N хиральными комплексами ЛАГ. На самом
деле первые результаты не были обнадеживающими: восстанов-
ление иммониевой соли комплексом ЛАГ — (—)-ментол дало
^6%-ной э.ч. [57], а иминов — менее 10%. Даже с <3 не уда-
лось получить хорошую степень энантиоселективности при вос-
становлении азэметинов [58].
10—619
146
Глава 3
ОЙ
б? дарвон
NMei
5, (-)-(n?,zs)-
N-метилэфедран
(SH
Ar = Ph, Ejfi'MegCgHj
(S)-8
Х = Н, Me, ОМе, NMe2,SMe
13, Х= MegN, пиперидина
э. ч., %
R X (конфигурация)
Н 14
I
PhNHCHj— С — СН2СНгОН »
NHMe м
11
17
Me Ви 44 (R)
Н Ph^^Me 10 (S)
Me
Me
35 (R)
83 p?)
Рис. 3.1. Хиральные амины и аминоспирты, используемые для получения хи-
ральных комплексов с литийалюминийгидридом.
Тот же реагент и ближайший аналог [59] проявили умерен-
ную селективность при восстановлении кетоксимов, которые все
дали (S)-амины с э. ч. 9,5—56% и 60%-ный выход. Такие же
по существу результаты были получены с О-метил- и 0-тетра-
гидропиранилоксимами. Удивительным оказалось то, что при
восстановлении алифатических кетоксимов селективность была
выше, чем с арилалкильными аналогами. Восстановление реа-
гентом, модифицированным этанолом, привело к (/?)-аминам.
3.1.2. Хирально-модифицированные боргидриды*
Гораздо меньше внимания и успеха досталось на долю энантио-
селективного восстановления действием боргидридов.
* Обзор см. [97].
Стереоселективное некаталитическое восстановление
147
До сих пор описано довольно мало хиральных лигандов, ко-
торые дали удовлетворительную энантиоселективность в комп-
лексах с NaBH4. Хирао и сотр. [61] выбрали из шести произ-
водных моносахаридов 1,2 : 5,5-диизопропилиден-а-о-глюкофу-
ранозу (18), но даже этот реагент оказался неудовлетворитель-
ным, так как дал только 40%-ную э.ч. с арилалкилкетонамп
[61]. Добавление кислоты Льюиса, особенно ZnCl2, повышает
селективность, но при этом происходит изменение предпочти-
18, R=Me
19, R= -(СН2)5-
тельной конфигурации с R на S [62, 63]. Селективность повы-
шается, но без изменения конфигурации, если в качестве треть-
его компонента добавить карбоновую кислоту (предпочтитель-
но изомасляную кислоту) [64]. Установлено, что температура,
растворитель и количество кислоты влияет на выходы и э. ч.
в противоположном направлении; оптимальный вариант был
найден при использовании реагента, состоящего из NaBH4, 18 и
изо-РгСООН (1:2: 1,2) при О °C в ТГФ [65] (детали см.
табл. 3.4).
Моррисон, Грэндбойс и Говард [66] изучили восстановление
арилалкилкетонов реагентов, полученным из NaBH4, 19 и 3-ме-
Таблица 3.4. Восстановление кетонов (R’COR2) хирально-
модифицированиыми натрийборгидридами [Д — NaBH4-|-l,2 : 5,6-ди-О-
изопропилиден-а-о-глюкофураноза (/S)-f-ZnCl2 (1:2:0,33), ТГФ, 30°C;
Б — NaBH4+7S-f-M3O-PrCOOH (1:2: 1,2), ТГФ, 0°С; В — NaBH4+
+альбумин бычьей сыворотки 1,7 мМ/Н2О]
R1 R2 A Б В
Э. 4.» % конфи- гурация э. 4., % конфи- гурация э. 4.» % конфи- гурация
Ph Me 50 (5) 78 (R) 45 (R)
Et 68 (S) 85 (R) 78 (R)
Pr 58 (5) 74 (R) 27 (R)
изо-Рг 28 (5) 57 (R) 66 (R)
Bu 14 (5)
rper-Bu 22 (R)
2-Нафтил Me 20 (S) 66 (R)
изо-Рг 37 (5)
10*
148
Глава 3
тилпентановой кислоты (1:2:1) в ТГФ, но получили результа-
ты несколько хуже, чем с 18.
Недавно Соаи и сотр. [68] синтезировали довольно селек-
тивные восстанавливающие реагенты реакцией (/?)-N-бензоил-
цистеина и (/?)-N-бензоилцистина с ЫВН4 и трет-бутиловым
спиртом, которые позволили получить (/?)-арилалкилкарбинолы
с э. ч. до 90%. Триацилоксиборгидриды, полученные из N-бен-
зоил- или N-бензилоксикарбонилпролина, восстанавливают ди-
гидроизохинолины с э. ч. до 86% [69].
Растворимость NaBH4 в воде и его устойчивость по отноше-
нию к щелочи позволили изучить его в межфазном катализе;
описано несколько попыток энантиоселективного восстановле-
ния с помощью NaBH4 в присутствии хиральных катализато-
ров межфазного переноса*.
Межфазный катализ с экономической точки зрения очень
привлекателен, поскольку в процессе используются каталитиче-
ские количества довольно дешевого и возвращаемого обратно
хирального агента. К сожалению, до сих пор результаты были
мало обещающими. Этого вполне можно было ожидать, по-
скольку влияние хирального катиона в стадии гидридного пере-
носа невелико в связи с его удаленностью от реакционного
центра.
В качестве катализаторов использовались четвертичные
аммониевые соли, полученные из алкалоидов, таких, как
(—) -М-алкил-М-метилэфедринийбромид [70—72], (—)-N-6en-
зилхининийхлорид [73] и соли фосфония, полученные из винной
кислоты [74]. Поскольку данные [70] о 39%-ной э.ч., получен-
ной при восстановлении ацетофенона в присутствии (—)-Ь1-до-
децил-Ы-метилэфедринийбромида, были опровергнуты [73]
(э. ч. составляла только 4,5%), наиболее высокая селективность
э.ч. [35% (/?)-спирта] была найдена при восстановлении фе-
нил-трет-бутилкетона в присутствии (—)-N-бензилхининийбро-
мида [73].
Растворимость NaBH4 в воде позволяет использовать при
восстановлении белки в качестве хиральных вспомогательных
соединений. В то время как результаты были средними с леци-
тином [75] (данные э. ч. не приведены), селективность, полу-
ченная в присутствии альбумина бычьей сыворотки, была зна-
чительной [76] (см. табл. 3.5). Значения э. ч. возрастают с уве-
личением концентрации белка и резко падают при денатурации
белка.
* Активной частицей в этих восстановлениях является ВЩ-, ассоциированный
с хиральным кетоном, и их можно рассматривать как реакции с участием
хирального реагента, а не как истинный каталитический процесс.
Стереоселективное некаталитическое восстановление
149
3.1.3. Хиральные бораны
При реакции борана с а-пиненом образуется диизопинокам-
феилборан [(1РС)2]ВН, очень эффективный агент энантиосе-
лективного гидроборирования (см. разд. 8.3). Восстановление
кетонов действием как ( + )-, так и (—)-[(1РС)2]ВН приводит
к карбинолам с относительно низкой э.ч.; о конфигурации пред-
почтительного изомера имеются противоречивые мнения [77—
79]. Позднее эту реакцию вновь исследовали, используя
(—)-[(1РС)2]ВН [(—)-20] 100%-ной оптической чистоты [79],
но даже тогда селективность оставалась низкой.
(—J-IPC-BBN
mpern-BuLi.
ТГФ, - 78°С
(—) -Моноизопинокамфеилборан [(—)-1РСВН2] — реагент,
который труднее получать, чем (—)-20, дает сравнимые значе-
ния э.ч. и ту же предпочтительную конфигурацию; исключение
составляет ацетофенон [81, 82].
Хиральный гидрид бора с тетракоординационным бором
(21)* был получен из В-(За-пинанил)-9-борабицикло[3.3.1]но-
нана (24) (который сам является восстанавливающим аген-
том) реакцией с трет-бутиллитием. Соединение 21 — очень
активный восстанавливающий агент с умеренной энантио-
селективностью, обычно приводящий к (R)i-спиртам с э. ч. до
37% [83].
Аналогичный реагент, полученный из борана 25 (см. ниже),
показал неожиданную селективность при восстановлении арил-
алкилкетонов, но был относительно эффективным в случае
диалкилкетонов (э.ч. 70—79% с неразветвленными кетонами).
Конфигурация преобладающего (S)-изомера была противопо-
ложной по сравнению с получаемой при восстановлении исход-
ным бораном [84].
Бораны, как кислоты Льюиса, легко образуют комплексы
с аминами, и если амин хирален, то комплекс является хираль-
ным восстанавливающим агентом. Несмотря на длительные по-
пытки, не удалось получить высокой энантиоселективности
с реагентом такого типа. Первые попытки Фиауда и Кагана
[85] с производными эфедрина дали едва ощутимую селектив-
* Символ, по форме напоминающий парашют, обозначает углеродный скелет
9-борабициклоноиана (9-BBN).
150
Глава 3
ность (э. ч. ^5%). Комплексы 1-фенилэтиламина [86, 87] или
а-аминоэфиров, даже в сочетании с активированной карбониль-
ной группой (BF3) [88, 89], дали э. ч. до 23%. Сообщалось, что
восстановление пропиофенона комплексом борана с натриевой
солью N-бензоил-(S)-пролина [90] дало (S)-карбинол с э. ч.
50%.
Когда в качестве комплексообразователей использовались
аминоспирты, один из водородов в боране заменялся на алко-
ксильную группу и образовывались более селективные реагенты
Ph
22
22
ТГФ, ЗО°С
Рис. 3.2. Энантиоселективное восстановление кетонов комплексом боран-ами-
носпирт.
R* R2 э. ч„ %
Ме изо-Рг 60
Ви 55
изо-Ви 61
трет-Ви 78
Ph 94
Ме 2-Нафтил 52
Et изо-Рг 94
Ph 60
Ви >99
[91—93], самый эффективный из которых (22) давал при вос-
становлении арилалкилкетонов (R)-карбинолы с э. ч. до 94%
(рис. 3.2) [94].
Аминоалан 23 (формально он не входит в тему данной гла-
вы), полученный реакцией ЛАГ с соответствующим хлоргидра-
том амина [95], является аналогом борана. Он вероятно, суще-
ствует в виде димера, и в эфире при —70 °C восстанавливает
ацетофенон и фенилбензилкетон в (S)-спирты со значительной
селективностью (э. ч. 84,5 и 61% соответственно).
3.1.4. Энантиоселективное восстановление
при переносе гидрид-иона от углерода
Атом углерода может отдавать гидрид-ион карбонильной груп-
пе, если он активирован атомом металла, отделенным от угле-
рода двумя связями и дающим в свою очередь два электрона
для образования двойной связи. Основная схема иллюстрирует-
Стереоселективное некаталитическое восстановление
151
ся одной из первых открытых реакций такого типа — восстанов-
лением по Меервейну — Пондорфу — Верлею, Несомненно
в этой и аналогичных реакциях образуется шестичленное цикли-
ческое переходное состояние, которое во многих случаях адек-
ватно соответствует представленному, хотя известны исключения.
Активирующий атом может быть также связан с углеродом,
и известно энантиоселективное восстановление в результате пе-
реноса атома водорода от ^-углерода в триалкилборанах, так
же, как в алкильных производных бериллия, алюминия и маг-
ния.
3.1.4.1. Хиральные триалкилбораны*
Обычно триалкилбораны проявляют восстанавливающие свой-
ства только в очень жестких условиях [96]. Мидланд с сотр.
[98—102] предложил реагент, В-(За-пинанил)-9-борабицик-
ло[3.3.1]нонан (24, алпин-боран) **, легко доступный из 1,5-цик-
лооктадиена, борана и а-пинена, который восстанавливает кар-
бонильные группы до спиртовых в очень мягких условиях и
обычно с высокой селективностью (рис. 3.3).
Например, при комнатной температуре 24 восстанавливал
дейтеробензальдегид в (S)-бензил-а-б-спирт со 100%-ной э. ч.
[99]. Восстановление субстрата сопровождается выделением
а-пинена, который можно снова использовать.
Изучены также и другие пинены: (—)ф-пинен [ЮЗ],
(—)-камфен и (+)-3-карен, но все они дали менее селективные
реагенты [99]. Только боран, полученный из О-бензилнопола
(25, NB-энантран), имел сравнимую селективность, но оказался
менее реакционноспособным [104, 105].
Алпин-боран (24) исключительно селективен при восстанов-
лении алифатических, аллильных и ароматических альдегидов
[99] и аф-ацетиленовых кетонов [100—102]. С другими кетона-
ми восстановление протекает очень медленно и сопровождает-
ся диссоциацией реагента на а-пинен и борабицикло[3.3.1]но-
нан. Этого можно избежать, проводя реакцию при высоком
* Последние обзоры см. [81, 97].
** Промышленное название препарата, выпускаемого фирмой Aldrich Chemi-
cal Со.
152
Глава 3
давлении [Ю7] или используя реагент без растворителя, что>
позволяет проводить восстановление кетонов любого типа, хотя
с различной энантиоселективностью [108]. Неразбавленный
реагент восстанавливает а-кетоны до а-оксиэфиров с почти пол-
ной энантиоселективностью [109]. В табл. 3,5 собраны наиболее
важные результаты, полученные с алпин-бораном (24), Отме-
тим, что все продукты восстановления аф-ацетиленовых кетонов
гомохиральны.
Рис. 3.3. Энантиоселективное восстановление хиральными триалкилборанами.
3.1.4.2. Хиральные алкилметаллические
соединения
Обычно алкилметаллические соединения присоединяются по
карбонильной группе с образованием карбинолов. Однако дав-
но известно, что реактивы Гриньяра с водородом у ^-углеродно-
го атома, особенно имеющие объемистую алкильную группу,
могут передавать этот водород субстрату, а сами превращаться
в олефин. Карбонильные соединения могут также восстанавли-
ваться при действии триалкилалюминия, диалкилцинка и диал-
килбериллия. Если алкильные группы хиральны, то восстанов-
ление может проходить энантиоселективно. Обычно селектив-
ность очень мала, и поэтому, хотя и представляет значительный
теоретический интерес, едва ли может иметь практическое при-
менение.
Процесс переноса водорода происходит через шестичленное
переходное состояние, в котором электронодефицитный атом
Стереоселективное некаталитическое восстановление
153
Таблица 3.5. Восстановление карбонильных соединений (R'COR2)
действием ( + ) -В-(За-пинанил) -3-борабицикло [3.3.1] борана (24)
при комнатной температуре в ТГФ или без растворителя
(отмечено звездочкой)
R1 R2 Э. 4.a, % Конфигу- рация &
Рг D 100 (5)
Пентил 89 (S)
трет-ВиСН2 98 (S)
(£)-PhCH = CH 84 (S)
Ph 98 (S)
4-NO2C6H4 100 (S)
4-МеОС6Н4 82 (S)
Ph C^CBu 89 (S)
Me C=CPh 100* (R)
изо-Pr C = CH 99* w
трет-Зи 99 (S)
Me C = CCOOEt 77 w
Пентил 92 w
Ph 100 (S)
(£)-PhCH = CH Me 97* (5)
1-Циклогексенил 64* (5)
Ph 83* (S)
92 B (S)
Et 43* (S)
изоPr 62* (5)
83B
трет-Ви 1* (S)
Me COOMe 86* (S)
COOBu-rper 100* (5)
Et 100* (S)
U3O-Pr 100* (S)
Ph 100* (R)
а Исправлено на энантиомерно чистый реагент.
6 Все продукты, полученные нз а,Р-ацетнленовых кетонов, гомохиральны.
в Прн 600 атм.
металла координирует с карбонильным кислородом. Поляризация
связи С = О при координации облегчает переход гидрид-
иона к атому углерода. Эта модель позволяет предсказать кон-
фигурацию предпочтительного энантиомера исходя из рассмот-
рения пространственных препятствий в двух возможных ориен-
тациях субстрата и реагента. На рис. 3.4 приведены примеры
реагента с хиральным центром в ^-положении (а) и в общем
виде (б). Такая модель является значительным упрощением
реальной ситуации, так как она не объясняет 1) координацию
с растворителем (решающую в случае реактивов Гриньяра),
2) роль другой (других) алкильной группы (в диалкил- и три-
154
Глава 3
пентан
М-атом металла, L- большой лиганд,
•5=маленькой лиганд
Рис. 3.4. Энантиоселективное восстановление кетонов алкилметаллами.
Для реакции (а):
R Et' изо- Рг трет-Ви
э. ч., % 5 16 20
алкилметаллах) и 3) возможность олигомерной структуры реа-
гента. Кроме того, реактив Гриньяра может диспропорциониро-
вать с образованием диалкилмагния и галогенида магния.
Моррисон и Мошер [33] обобщили данные по энантиоселек-
тивным реакциям с реактивами Гриньяра вплоть до 1968 г.
Проблемы в этой области такие же, как и в других реакциях
с алкилметаллами, и поэтому обсуждаются кратко.
Возможности реактивов Гриньяра для энантиоселективных
реакций были обнаружены еще в 1946 г. Вэвоном с сотр. [111],
которые использовали смесь борнил- и изоборнилмагнийхлори-
дов, причем последний оказался активным агентом. Системати-
ческие исследования позднее были проведены в основном Мо-
шером и его школой [33].
Стереоселективное некаталитическое восстановление
155
Рис. 3.5. Восстановление ароматических кетонов хиральными реагентами
Г риньяра.
Для Х = Н:
Y R
Et 1130-Рг трет-Bu
Н 67 81 16
ОМе 57 84 16
CF3 22 58 27 (R)
Для X=Et:
Y R
H Me Cl CF3
H 67 39 43 22
OMe 62 55 36 22
CF3 30 29 10
Модель на рис. 3.4 предсказывает конфигурацию продукта,
образующегося в избытке, если можно представить, какой из
лигандов «больше». Так, при восстановлении фенилалкилкето-
нов действием (S)-2-MeBuMgCl РЬ>трет-Ви [112], но если
реагентом является (S)-2-PhPrMgCl, предпочтительна противо-
положная конфигурация (э. ч. (7?)-карбинола 22%) [ИЗ].
Прежде чем пытаться объяснить этот результат, следует вспом-
нить, что 2-Ph-3-MeBuMgCl восстанавливает трет-BuPhCO
с наибольшей энантиоселективностью, наблюдаемой до сих пор
для реактивов Гриньяра (91%, (S)-карбинол) [113]! Простая
модель на рис. 3.4 также требует, чтобы CF3 рассматривался
как больший заместитель, чем Ph, — допущение, сделанное без
всякого физического смысла.
Значение электронных эффектов при энантноселективных
восстановлениях реактивами Гриньяра было показано Кэпило-
ном и Гуэтте, которые изучили восстановление 4-замещенных
бензофенонов [114] и арилалкилкетонов [115] различными
2-арилбутилмагнийхлоридами (26) (рис. 3.5). До сих пор нет
однозначной интерпретации этих результатов.
156 Глава 3
Сравнение ряда реактивов Гриньяра типа MeCHPhCH2MgCl
и их гомологов [MeCHPh (CH2)2MgCl] в реакциях восстановле-
ния арилалкилкетонов [116] также ставит под сомнение надеж-
ность модели на рис. 3.4. Селективность умеренно возрастает
с увеличением группы R, однако такой закономерности не на-
блюдалось для субстрата. Реагенты с хиральным центром
в ^-положении [ (S)-MeCHRCH2CH2MgCl, R = Et, изо-Pr
трет-Bu] обычно проявляют низкую селективность.
Поскольку до сих пор нет общей надежной интерпретации
энантиоселективного восстановления хиральными реактивами
Гриньяра, мы ограничились представлением некоторых дан-
ных в табл. 3.6.
Восстановление диалкилметаллами с двумя хиральными ли-
гандами изучено очень мало. Сообщалось, что ди[ (R)-2-метил-
бутил] бериллий восстанавливает арилалкилкетоны с 46%-ным
оптическим выходом [119]. Аналогичное соединение цинка по-
казало только незначительную энантиоселективность (15%)
[120].
Джикомелли, Лардикки, Меникагли и другие [ПО, 119,
121 —126], а также Кретчмер [49] тщательно изучили реакции
энантиоселективного восстановления карбонильной группы хи-
ральными соединениями триалкилалюминия, и прежде всего
трис-[ (S)-2-метилбутил] алюминием. Энантиоселективность, по-
лученная с этими реагентами, не превышала 50%; предложен
механизм, и трудности сопоставления его с некоторыми экспери-
ментальными результатами были такими же, как уже указыва-
лось для восстановления действием реактивов Гриньяра. Вы-
бранные результаты из работ [116, 122, 123, 128] приведены на
рис. 3.6. Интересной особенностью является инверсия преобла-
дающей конфигурации (хотя и здесь есть исключения) при пе-
реходе от Et к изо-Pr или трет-Ви [128]. Использование диэтил-
эфирата реагента не приводит к значительному улучшению вы-
хода [123].
Хиральный диалкилалюминийдихлорид (27) был получен из
а-пинена одновременно в двух лабораториях [103, 129] и ис-
пользован для восстановления обычной серии арилалкилкето-
нов. Энантиоселективность была средней, но в отличие от гид-
ридных реагентов она возрастала с увеличением алкильной
группы [129].
3.1.4.3. Хиральные алкоголяты металлов
Алкоголяты металлов с водородом в a-положении (т. е. отде-
ленным двумя связями от атома металла) способны передавать
гидрид-ион углероду карбонильной группы. Показано, что прак-
В шапке таблицы приведены формулы R*.
Отметим изменение старшинства лигандов.
158
Глава 3
пентан ,
-------—> RCHOHR-
Рис. 3.6. Энантиоселективное восстановление кетонов хиральиыми соедине-
ниями триалкилалюминия.
Для R = Et, R' = Ph, —60 °C
э. ч., %
Конфигурация
Ме
Et
изо-Рг
трет-Ви
CF3
8
1 5
44
30
12
(S)
(S)
(S)
(S)
(S)
Для R> = Ph, 0 °C
R
э. ч., %
Конфигурация
изо-Рг
rper-Bu
Et
изо-Рг
rper-Bu
Et
изо-Pr
rper-Bu
22
56
26
23
20
13
(Я)
(«)
(Я)
(Я)
(Я)
(5)
тическую ценность представляют алкоголяты алюминия и маг-
ния со вторичными спиртами.
Восстановление ахиральными алкоголятами алюминия (вос-
становление по Меервейну — Пондорфу — Верлею) использо-
валось давно как диастереоселективный метод. Алкоголяты
алюминия, полученные из хиральных вторичных спиртов, пред-
ставляют интерес с точки зрения изучения механизмов реак-
ций, но не для практических целей, так как их энантиоселектив-
ность обычно очень низка (<22%) [130].
Хиральные алкоксиалюминийдихлориды, получаемые сме-
шиванием 1 моля LiAlH4 с 3 молями А1С13 с последующим до-
бавлением 4 молей спирта [131], представляют собой значи-
тельно более эффективные реагенты, но их все же нельзя срав-
нивать с ЛАГ-комплексами, за исключением отдельных случаев
[132]. Так, (—)-ментилоксиалюминийдихлорид (28) восстанав-
27
28
29
Стереоселективное иекаталитическое восстановление 159
ливает фенилтрифторометилкетон в (S)-спирт с 77%-ной э. ч.
[133], а (—)-борнилалюминийдихлорид использовался для
энантиоселективного восстановления ариламиноалкилкетонов
(60—92 э. ч.) [134].
Хиральные алкоголяты магнийгалогенидов похожи на алко-
ксиалюминийдихлориды и по их применимости, и по эффектив-
ности. Реагент из первичного спирта, а именно (S)-2-метилбу-
токсимагнийбромид, оказался неудачным [135], но было пока-
зано, что (—)-изоборнилокси-аналог можно использовать для
восстановления альдегидов. Например, дейтерированный реа-
гент (29) восстанавливает ацетальдегид в (5)-1-дейтероэтанол
с 44 %-ной э. ч. [136], а немеченый реагент восстанавливает
дейтеробензальдегид в (R) -бензил-а-дейтероспирт с 65 %-ной
э.ч. [131]. Такой значительный изотопный эффект дейтерия
подтверждает модель циклического переходного состояния, при-
веденную на рис. 3.4.
3.1.4.4. Хиральные 1,4-дигид ропиридины
Дигидропиридины, в основном никотинамидадениндинуклеотид-
фосфат (NADPH), играют главную роль в биохимических вос-
становительных процессах. Ниже схематически приведена реак-
ция, которая послужила объектом весьма интересных модель-
ных исследований, и результаты, хотя и не представляют до сих
пор непосредственного практического интереса, заслуживают
все же краткого рассмотрения.
МО н
ri'^'r2
Поскольку сами дигидропиридины не являются потенциаль-
ными донорами гидрид-ионов, необходима активация акцептора,
обычно двухвалентным катионом, например Mg2+ или Zn2+.
Для появления энантиоселективности на стадии гидридного пе-
реноса необходимо, конечно, чтобы дигидропиридиновое кольцо
было связано с какой-то хиральной функциональной группой.
В случае NADPH это остаток динуклеотида, связанный с азо-
том.
В стандартном эксперименте для проверки моделей NADPH
обычно используют восстановление этилового эфира бензоилму-
равьиной кислоты до этилового эфира фенилмолочной кислоты
в присутствии Mg(C104)2 в ацетонитриле. На рис. 3.7 приведены
160
Глава 3
-(СНг)4-
Н2)$—
-(СН,),-
-<CH2h-
-(СНг),-
Рис. 3.7. Дигидропиридины (NADH-модели), используемые для энаитиоселек-
тивного восстановления кетоэфиров.
структуры некоторых модельных соединений, а в табл. 3.7 —
данные по энантиоселективности, полученные в стандартных
опытах.
Не была неожиданностью высокая селективность при ис-
пользовании соединения 30, в котором гидрид-ион уходил от
хирального центра. Конфигурация боковой цепи не влияла ни
на конфигурацию, ни на энантиомерную чистоту. Так, (R,R)-
и (S,S)-30 дали (S)-спирт почти с одинаковой э.ч. (97,6 и 96%
соответственно ) [137], в то время как аналог 31 без хирального
центра в дигидропиридиновом кольце был почти неселективен
(э.ч. 16%). Без добавления Mg2+ селективность падала до 52%,
т. е. Mg2+ не только активирует акцептор, но и влияет на жест-
кость активированного комплекса.
Сравнимая с 30 энантиоселективность была получена только
в случае двух соединений, 32 и 33, принадлежащих к ряду мос-
тиковых соединений 32—37. В' обоих структурах дигидропири-
диновые кольца связаны цепочкой из шести углеродных атомов.
Стереоселективное некаталитическое восстановление
161
И в этом случае селективность возрастает при добавлении Mg2+
до тех пор, пока не прибавлен 1 экв. Mg2+ [138]. Другой ряд,
в котором удалось найти оптимальную селективность при систе-
матическом изменении геометрии молекул, представлен краун-
эфирами, например 38 и 39.
Хиральные дигидропиридины использовались также для вос-
становления некоторых других субстратов. Среди них следует
Таблица 3.7. Восстановление этилового эфира бензоилмуравьииой кислоты
хиральными дигидропиридинами в ацетонитриле в присутствии Mg(C104)2
при комнатной температуре
Соединение э. ч., % Конфигурация Литература
(R,R)-3O» 97,5 (R) 137
(S,R)-3O* 96,5 (5) 137
31 16 (R) 137
32б 93,5 (R) 138
33 40 (R) 138
34 43 (R) 138
35 95,6 (R) 138
36 59 (R) 138
37 81 (Я) 138
38 87 (5) 139
39 90 (5) 139
а Восстанавливали метиловый эфир.
б Выход 80%, при 66%-ной конверсии э. ч. 98,1%.
отметить полностью селективное превращение трег-ВцСОСООМе
в (/?)-спирт и превращение PhCOCF3 действием 2-метильного
аналога 30 в (/?)-спирт с 70%-ной э.ч. [137].
3.1.5. Влияние строения субстрата
на энантиоселективность
Одной из целей исследований энантиоселективных восстановле-
ний всегда было установление механизма, благодаря которому
различаются энантиотопные стороны прохиральной карбониль-
ной группы. Вполне очевидно, что какую-то информацию о при-
роде переходного состояния можно получить из сравнения се-
лективностей, наблюдаемых для ряда субстратов в одинаковых
условиях. В нашем случае такой подход все же не позволил
разобраться в сущности процесса. В табл. 3.8 собраны данные
по энантиоселективности наиболее важных хиральных постанав-
ливающих агентов и набор карбонильных соединений.
Субстраты, приведенные в табл. 3.8, имеют только одну
группу, способную к координации, карбонильную, и заместите-
11—619
Таблица 3.8. Энантиомерная чистота (э. ч., %) и конфигурация преобладающего энантиомера
при восстановлении карбонильных соединений хиральными гидридными реагентами
Восстанавливающий агент MeCOEt О СП а о и ф £ МеСОВи-трет PhCDOа PhCOMe PhCOEt PhCOPr-zzao Q. 3 CQ О (J CU PhCOCFa6 n к О О О III о CtJ
ЛАГ+ (7?)-2,2-дигидрокси-1,1,-би- нафтол+ЕЮН [23] 82 (7?) 95 (7?) 98(7?) 71 (R) 57—90 (S)
ЛАГ -|-3-О-бензил-1,2-циклогексили- ден-а-о-глюкопираноза+ЕЮН [15] 18(7?) 71 (7?) 46 (7?)
ЛАГ + (25,35) -1,4-бис (диметилами- но)-бутан-2,3-диол [54, 55] 24 (S) 12(5) 8(5) 42 (5) 44 (S) 27 (5) 21 (5)
ЛАГ+хинин [34, 140] ЛАГ+ (25,37?)-4-диметиламино- 1,2-дифенил-3-метил-2-бутанол (дар- 0 6(5) н (S) 35 (5) 48 (5) 2(5)
вон)
свежий реагент [5, 43, 44] 28 (7?) 75 (7?) 30 (7?) 36 (7?)
постоянный реагент 21(5) 75 (5) 20 (5) 28 (7?) 66—91 (R)
ЛАГ+ (17?,25)-М-метилэфедрин-|- 3,5-диметилфенол [35—37] ЛАГ+ (1/?,25)-М-метилэфедрин-]- +М-этиланилин [40] ЛАГ+(5)-4-анилино-3-метил- 1-бутанол [52] 14 (S) 41 (S) 21 (S) 84(7?) 84(5) 51 («) 85 (7?) 17(7?) 63 (5) 30 (7?) 79—90 (R)
90 (5) 78(5)
86 (5)
68 (5) 77(5)
ЛАГ + (5) -N-метил-1 -фенилэтиламин [1411 23 (S) 85 (5)
ЛАГ+ (S) -N- (2-диметиламинобен- зил)-[-фенилэтиламин [47] 43 (7?) 52 (7?) 47 (7?)
ЛАГ+ (5) -2-анилинометилпирроли- Дин [49] 92 (S) 85 (5) 50 (5)
* ЛАГ+(45,55)-2-этил-4-гидрокси- метил-5-фенил-:2-оксазолин [46] 1лВН44~М-бензоил- (7?) -цистеин+ +трет-ВиОН [67] ЛАГ+ (5) -2- (2,6-диметилфенил- амино)метилпирролидин [51] (—) -Моноизопинокамфеилборан [81] (—)-Диизопинокамфеилборан [79] Литий-В- (За-пинанил) -9-борабицик- ло[3.3.1]нонилгидрид [83] NaBH44-l,2: 5,6-диизопропили- ден-а- d -глюкофураноза a) +ZnCl2 [62, 63] б) +«зо-РгСО2Н [64] в) -(-сыворотка [76] (+) -В- (За-пинанил) -9-борабицик- 22 (S) 13(5) 29 (5) 43 (5) 46 (S) 37(5) 37 (S) 62 (S) 21 (S) 20 (5) 3(Ю 0,7 30 (7?) 98 (5) 65 (7?) 87 (7?) 95 (5) 15(5) 9(7?) •7 (R) 50 (5) 78 (7?) 45 (7?) 85 (5) 62 (7?) 88 (7?) 96 (5) 13(7?) 68 (S) 85 (7?) 78 (R) 43 (7?) 57 (7?) 89 (S) 28 (5) 57 (7?) 66 (7?) 22 (7?) 77-100 (7?)
ло[3.3.1]боран (альпин-боран) [99, 101, 108] NB-Энантрид [84] (5) -2-Метилбутилмагнийхлорид [И6] (5)-2-Фенилбутилмагний [113] Трис- [ (5) -2-метилбутил] алюминий [122, 123] Трис- [(5)-2,3,3-триметилбутил] - алюминий [123] (—) -а-Пинанилалюминийдихлорид [129] 76 (5) 2(5) (5) 13(5) 10,5 (R) 17(5) 70 (5) 4(5) 38 (5) 8(5) 32 (7?) 6(5) 38 (5) 15 (S) 23 (7?) 56 (7?) 24 (5) 59 (5) 44 (5) 20 (7?) 63(7?) 16(5) 22 (5) 30 (5) 13(5) 82,6 (7?) 50 (7?) 22 (5) 47 (5) 12(5) 10 (S)—30 (7?) 64-85 (7?)
а Результаты, полученные с дейтерированными реагентами, представлении каь полученные с PhCDO и водородсодержащим реагентом.
6 Обратите внимание на изменение старшинства: CF3>Ph.
в R1 и R2 — алкильные группы; конфигурация дана с учетом, что С = С старше R1.
164
Глава 3
ли, связанные с ней, либо неполярны, либо имеют умеренную
полярность. Поэтому можно считать, что строение переходного
состояния будет определяться пространственными факторами.
Одна из энантиотопных сторон карбонильной группы должна
быть тем более предпочтительной, чем больше различие между
эффективными объемами заместителей. Так, стереоселектив-
ность должна возрастать в ряду Et<изо-Рг<трет-Ви для ме-
тилкетонов и уменьшаться в том же порядке для фенилкетонов.
Такое предсказание основывается не только на эксперименталь-
ных данных. В ряду диалкилкетонов общее направление имеет
тенденцию изменяться в следующем порядке: ЕКизо-РгС
<грег-Ви, а в ароматическом ряду Me=Et<;изо-Pr, но в обоих
рядах имеются общие исключения. Поскольку трет-Bu опреде-
ленно больше, чем Ph, в случае PhCOBu-трет преобладающая
конфигурация должна быть иной, чем для PhCOMe. Но это
случается довольно редко. Вероятно, необычное поведение трет-
бутилкетонов можно объяснить тем, что эта группа не может
повернуться и ориентироваться так же, как связь С—Н, внутрь
переходного состояния комплекса (как возможно, например,
в случае изопропильной группы). Поведение трифторометилфе-
нилкетона также неодинаково. Продукт восстановления иногда
гомохирален, а иногда гетерохирален по сравнению с получен-
ным из ацетофенона.
Стержнеобразная этинильная группа — одна из наименее
пространственно требовательных групп; тем не менее энантиосе-
лективность при восстановлении аф-ацетиленовых кетонов
обычно высока, и продукты, за одним исключением, все гомохи-
ральны при использовании одного и того же реагента. Общей
особенностью фенильной и этинильной групп является их вы-
сокая л-электронная плотность, что может играть ключевую
роль в сильном стереонаправляющем влиянии, характерном для
обеих групп.
Для того чтобы легче разобраться в аномалиях энан-
тиоселективного гидридного переноса, предложена модель,
основанная на некоторых экспериментальных данных, отличных
от состава продукта. Ретроспективное конструирование моделей
переходного состояния, так чтобы они «соответствовали наблю-
даемым результатам», особенно бесполезно в этой области, где
точная структура реагента очень часто неизвестна.
3.2. Диастереоселективное
восстановление карбонильной группы
Процесс диастереоселективного восстановления представляет
интерес как с теоретической, так и с практической точки зрения.
К практически важным случаям относятся только восстановле-
Стереоселективное некаталитическое восстановление '165
ния связей C = N и С=О. Диастереоселективное восстановление
связей C = N наиболее часто проводится как каталитическое
гидрирование, и оно обсуждалось в разд. 2.3.2. Таким образом,
в данной главе мы будем рассматривать только восстановление
карбонильной группы и даже эту реакцию будем обсуждать
значительно более кратко, чем она этого заслуживает. Это выз-
вано тем, что мы ограничены объемом книги; кроме того, наибо-
лее важные аспекты этого вопроса уже обсуждались (опубли-
кованы обзоры) и за последнее время было сделано сравнитель-
но мало важных открытий в этой области.
Химическое восстановление карбонильной группы можно
рассматривать как нуклеофильное присоединение гидрид-иона
к электрофильному углеродному центру, поэтому оно тесно свя-
зано с реакциями образования связей С—С, в результате нук-
леофильного присоединения. Действительно, теоретические осно-
вы для обоих процессов очень похожи и, таким образом, оказа-
лось необходимым рассмотреть некоторые примеры реакций
образования связей С—С в данной главе.
3.2.1. Стереохимия диастереоселективного
восстановления кетонов
Для диастереоселективного восстановления карбонильной груп-
пы необходимо, чтобы ее стороны были диастереотопны
(разд. 1.3). Однако значительная степень селективности дости-
гается только в тех случаях, когда карбонильная группа нахо-
дится в цикле или рядом с хиральным центром (асимметриче-
ская 1,2-индукция). Существует резкое отличие в поведении
двух систем, и много усилий было потрачено, чтобы предложить
интерпретацию, которая бы была применима к обеим.
Ряд типичных примеров асимметрической 1,2-индукции
в ациклических карбонильных соединениях приведен на рис. 3.8
[142]*. Пример (а) [143] иллюстрирует влияние строения
индуцирующей группы на селективность. В примере (б) [144]
изменяется ахиральный лиганд карбонильной группы; наконец,
в примере (в) [145] один и тот же субстрат реагирует с раз-
личными нуклеофилами.
На рис. 3.9 приведены примеры присоединения нуклеофилов
к циклическим кетонам. Можно видеть, что даже в случае очень
объемистых гидридных реагентов в результате аксиальной ата-
ки из трет-бутилциклогексанона образуются более устойчивые
экваториальные спирты, в то время при использовании алкил-
Здесь и везде при рассмотрении диастереоселективных реакций с участием
хирального соединения приводится только один энантиомер, ио объяснения
одинаково применимы и для его антипода, и для рацемата.
166
Глава 3
Рис. 3.8. Асимметрическая 1,2-индукция при нуклеофильном присоединении к
ациклическим карбонильным соединениям.
Для реакции (а):
R Ме изо-Рг трет-Ви
сан, % 27 66 95
Для реакции (б):
R Ме Et изо-Рг трет-Ви
анти, % 74 76 85 98
Для реакции (в):
R Ме изо-Рг трет-Ви Ph
син, °/о 76 87 86 84
металлов преобладает экваториальная атака. Для 2,5,5-триме-
тилциклогексанона, однако, со всеми реагентами преобладает
экваториальная атака.
Рассмотрение рис. 3.8 и 3,9 должно убедить читателя в том,
как трудно интерпретировать стереоселективность даже в таких
простых системах; положение еще больше усложняется, когда
надо учитывать не только уже указанные факторы, но и влия-
ние растворителя, температуры, соотношение реагентов и т. п.
Стереоселективное некаталитическое восстановление
167
Рис. 3.9. Диастереоселективиое присоединение нуклеофилов к циклическим
кетонам.
Для реакции (а):
Nu транс, % Nu транс, %
NaBH4 86 PhLi 42
LiAlH, 90 MeMgBr 40
LiAl(OMe)3H 56 uso-PrMgBr 18
LiAl (ОВи-трет)зН 89 rper-BuMgBr 0
MeLi 35 PhMgBr 51
Для реакции (б):
Nu
NaBH4
LiAlH4
LiAl(OMe)3H
LiAKOBu-
трет)3Н
MeLi
MeMgBr
транс, %
43 20
0
С 50-x годов лучшие химики-органики старались дать объяс-
нение как направлению, так и степени стереоселективности.
Первой удачной попыткой предсказать пространственное на-
правление в ациклических системах было правило Крама, опуб-
ликованное в 1952 г. в работе Крама и Элхафеза [149]. Анало-
гичная интерпретация асимметрической 1,4-индукции при нук-
леофильном присоединении к а-кетоэфирам хиральных спиртов
была предложена независимо Прелогом [150] в 1953 г.
Правило Крама представлено в общем виде на рис. 3.10. За-
местители у хирального центра обозначены как маленький (S),
средний (М) и большой (L), и было принято, что благодаря
комплексообразованию с реагентом карбонильная группа ста-
новится объемистым заместителем, и поэтому в наиболее устой-
чивой конформации связь С = О расположена по биссектрисе
угла S — С — М. Из этой модели следует предпочтительность
атаки со стороны меньшего заместителя (S), что и действитель-
но наблюдалось в большом числе реакций присоединения [142].
168
Глава 3
Рис. 3.10. Правило Крама.
а — основная модель; б — циклическая модель (контроль хелатированием); в —диполяр-
ная модель (правило Корнфорта).
Правило Крама служит примером того, как правильный вывод
получен из неправильных посылок. Во-первых, как было пока-
зано позже Корнфортом [151] и Карабатсосом [152], конфор-
мация, в которой R заслонена большим заместителем (L), не
является единственно предпочтительной ни в основном, ни в пе-
реходном состоянии. Во-вторых, различие в свободных энергиях
основных состояний мало сравнимо со свободной энергией акти-
вации. Поэтому применим принцип Куртина — Гаммета
(разд. 1.5), и конформации основного состояния мало влияют
на селективность. Наконец, заместители влияют на направление
атаки не только благодаря их величине, но также и в резуль-
тате электронных взаимодействий с подходящим нуклеофилом.
На самом деле предпочтительной конформацией при вращении
вокруг sp3—зр2-связи (например, в пропене или ацетальдегиде)
являются конформации, в которых один из лигандов у sp3 за-
слонен двойной связью [153].
На основании концепции Крама можно предположить сле-
дующее: 1) стереоселективность должна возрастать при увели-
чении различий в величине заместителей М и S, 2) стереоселек-
тивность должна возрастать при использовании более объеми-
Стереоселективное некаталитическое восстановление
169
стих реагентов и 3) селективность должна уменьшаться с уве-
личением R, так как при этом большой лиганд (L) выводится
из его заслоненной конформации. Пока еще недостаточно дан-
ных, чтобы подтвердить или опровергнуть первое предсказание.
Подтверждением второго предположения является, например,
присоединение метил-, этил- и фенилмагнийбромида к 2-фенил-
ацетальдегиду, приводящее к ожидаемым диастереомерам с 33,
50 и 60 %-ной д. ч. соответственно [149]. Третье предположение
явно неправильно, как показано на рис. 3.8 (б).
Правило Крама в том виде, как оно было впервые сформу-
лировано [149], справедливо только в тех случаях, когда в суб-
страте нет другой хелатообразующей группы, кроме карбониль-
ной, и ни одна из групп у хирального центра сильно не поляри-
зована. Для случаев, когда эти условия не выполняются, были
предложены «циклическая модель» [154] и «биполярная мо-
дель», приведенные на рис. 3.10 (б) и (в) соответственно, при-
чем последняя предложена Корнфортом [151] в 1959 г.
На рис. 3.11 (а) и (б) приведены некоторые реакции, для кото-
рых справедливы эти модели. Надежность циклической и бипо-
лярной моделей [рис. 3.11 (б) и (в)] даже еще больше зависит
от условий реакции, чем ациклическая модель рис. 3.11 (а). Это
проиллюстрировано на рис. 3.11 (в). От природы нуклеофила
зависит не только степень индукции, но также и предпочтитель-
но образующаяся конфигурация. И хотя ограничения правила
Крама очевидны, его исключительное значение для развития
теоретических основ стереоселективности не может ставиться
под сомнение.
В 1967 г. Карабатсос предложил альтернативный подход
к решению проблемы [152], также основанный на рассмотрении
конформаций основного состояния, но учитывающий новые дан-
ные о конформациях карбонильных соединений [153]. Он по-
стулировал, что атака, вероятнее всего, протекает со стороны
меньшей группы (S), что возможно в двух конформациях.
В преобладающем конформере карбонильная группа заслонена
средней группой, а в минорном конформере—большой группой
[рис. 3.12 (а)]. Предполагалось также (при условии, что R— не
очень объемистый заместитель), что комплексообразование про-
текает как сын-процесс по отношению к R, как показано на
рисунке, и поэтому пространственное взаимодействие с заслоняю-
щей группой незначительно. Анализ взаимодействий в конфор-
мациях А, Б и В между группами S, М, L и R, а также с нук-
леофилом показал, что из комбинаций, приводящих к продукту,
предсказываемому правилом Крама (X) (или его диастереоме-
ру У), наиболее устойчивым является конформер А (или со-
ответственно Б).
Карабатсос рассчитал, что при R=Me конформер Б на
Рис. 3.11. Зависимость диастереоселективности от условий реакции и природы
реагента.
Для реакции (а):
син
анти
син
син
анти
ангпи
S R NuZ cuw, %
н п-Толил LiAIH. 83
PhMgBr 98
Ме PhMgBr 96
Ph MeMgBr 96
Ме Ph MeMgl 66
MeLi 89
PhLi 88
Для реакции (б):
R* R2 NuZ CUH, %
Me Ph LiAIH. 75
AI(OPr-uso)3 66
Et Bu NaBH4 80
Ph Me LiAlH. 43
Ph LiAlH< 50
Для реакции (в):
PhMe PhLi PhLi Ph2Mg PhMgBr PhMgBr
Растворитель Пеитаи Et2O EtaO Et2O ТГФ
син., % 83 87 64 36 58
е
Рис. 3.12. Усовершенствованные стереохимические модели для присоединения
нуклеофилов к ациклическим карбонильным соединениям.
172
Глава 3
3,3 кДж/моль менее устойчив, чем конформер А, и поэтому яв-
ляется минорным компонентом в равновесии. Таким образом,
соотношение получаемых продуктов можно коррелировать с от-
носительной устойчивостью конформеров А и В. Была прибли-
зительно рассчитана их относительная устойчивость и найдено,
что эти данные правильно отражают тенденцию изменения сте-
реоселективности [145, 152], но не могут объяснить влияние
реагента, поскольку они основаны на модели основного состоя-
ния. Когда R — объемистый заместитель, важным может стать
анти-комплексообразование, благодаря чему конформер В да-
лее дестабилизируется [рис. 3.12 (б)]. Этим можно объяснить
повышенную селективность с увеличением R [ср. рис. 3.8 (б)],
хотя этот эффект не был отражен в расчетах Карабатсоса.
На самом деле, учитывая только взаимодействие R с направ-
ляющими группами, можно объяснить дестабилизацию конфор-
мера А и уменьшение селективности с увеличением размера R.
Фелкин и сотр. [144, 155] первыми обратили внимание не
только на переходное состояние, но и пытались объяснить сте-
реоселективность и ациклических и циклических систем общей
концепцией. Они также предположили, что благодаря явной
экзотермической природе и высокой скорости реакции переход-
ное состояние было больше похоже на субстрат, чем на продукт,
но также учитывали и торсионное напряжение, создаваемое
взаимодействием между существующими полными связями и
частичной связью Nu--C---O. Нуклеофил должен подходить пер-
пендикулярно к плоскости R—СО—Са и сбоку от направляю-
щей группы, что возможно только в конформациях типа, при-
веденных на рис. 3.12 (в). Здесь из шести возможных конфор-
меров приведены три, в которых образующаяся связь находится
близко к маленькой группе. Наименьшее пространственное взаи-
модействие имеется в конформере А, который приводит к про-
дукту, предсказываемому правилом Крама, в то время как Б и
В дают его эпимер. Эти рассуждаения были дополнены еще дву-
мя допущениями, а именно: 1) в отличие от моделей Крама и
Карабатсоса доминирующим считалось взаимодействие между
входящей группой и ахиральной группой R, связанной с карбо-
нилом, и 2) благодаря полярным эффектам стабилизированы
те переходные состояния, в которых разделение между NuZ и
электроотрицательной группой при направляющем центре было
наибольшим (т. е. группой L или одной из наиболее электроот-
рицательных) . Последнее является необходимым дополнением
к биполярной модели, так как показано, что в основном состоя-
нии карбонильная группа и атом галогена заслоняют друг дру-
га, а не находятся в антиперипланарном положении [156]. На-
дежность этого утверждения, однако, зависит от относительных
величин полярной и средней групп, как было показано [143]
Стереоселективное некаталитическое восстановление
173
для ряда приведенных ниже кетонов. При R = Me и Х = СООМе
или CN основной продукт образуется в результате антиперипла-
нарной атаки относительно X, а при R = M3O-Pr или трет-Ви
X играет роль средней группы.
квн4
МеОН
х= СО2Ме conh2 CN
R син, %
Ме 73 43 55
U.3O' Рг 34 • 5 20
/пре/п-Ви 0 16
Модель Фелкина правильно предсказывает тенденцию из-
менения селективности с увеличением R и потерю селективности
в случае метил-2-бутилкетона (L = Et, М=Ме, S = H), для ко-
торого конформеры А и В имеют почти одинаковую устойчи-
вость.
Расчеты ab initio, проведенные Эном и Эйзенштейном [157,
158] для подхода Н_ к 2-хлоро- и 2-метилпропаналю, показали,
что переходное состояние А в соответствии с моделью Фелкина
представляет энергетический минимум, в то время как в модели
Крама, Корнфорта и Карабатсоса переходные состояния имели
более высокую энергию (по крайней мере на 11 кДж/моль),
т. е. они объясняют менее чем 1 % общего выхода. Расчеты Эна
показали, что в предпочтительном переходном состоянии подхо-
дящий нуклеофил располагается антиперипланарно по отноше-
нию к одной из групп, связанных с соседним атомом. Величина
этого «антиперипланарного эффекта» изменяется в порядке
С1>СН3>Н.
Слабым местом аргументации Фелкина было то, что значи-
тельная предпочтительность конформера А по сравнению с Б не
получила адекватного экспериментального подтверждения.
Объяснение было дано позже гипотезой о «перпендикулярной
атаке» основанной на данных рентгеноструктурного исследова-
ния [159] и расчетов ab initio [160], из которых был сделан
вывод, что нуклеофил подходит к карбонилу под углом ~107 °C,
а не 90°. На основании этого можно сделать вывод о предпо-
чтительности конформера А перед Б [ср. рис. 3.12 (г)].
Поведение циклических кетонов в реакциях стереоселектив-
ного нуклеофильного присоединения нельзя объяснить ни одной
из моделей, предложенных Крамом, Корнфортом и Карабатсо-
сом [161]. Еще Бартон [162] в 1953 г. открыл, что восстановле-
ние действием NaBH4 или LiAlH4 приводит преимущественно
к экваториальным спиртам с незатрудненными циклогексанона-
ми и к аксиальным спиртам с затрудненными циклогексанонами;
однако до сих пор нет глобального объяснения этого явле-
ния и возможно не будет вообще. Уигфилд [163] проанализи-
174
Глава 3
ровал имеющуюся ситуацию; он рассмотрел более семи различ-
ных решений проблемы и добавил еще свое собственное.
Добен, Тонкен и Нойс [164] утверждали, что в случае не-
затрудненных кетонов переходное состояние похоже на продукт,
и направление присоединения контролируется устойчивостью
продукта («контроль образования конечного продукта»), а с за-
трудненными кетонами затруднен аксиальный подход реагента
Рис. 3.13. Модели для объяснения стереоселективности при нуклеофильном
присоединении к циклическим кетонам (на примере циклогексанона).
А — взаимодействия при стерическом контроле подхода; Б — взаимодействия при конт-
роле устойчивостью продукта; В — пространственное отталкивание вицинальными акси-
альными водородами; Г — эффект торсионного напряжения; Д — антиперипланарный эф-
фект; Е — механизм восстановления боргидридами.
(«пространственный контроль направления подхода реагента»)
(для циклогексанона ср. рис. 3.13, А и Б). Это объяснение,
однако, не подтверждается адекватно фактами. Основные кри-
тические замечания сводились к тому, что кинетическая пред-
почтительность часто подавляла термодинамическую для эква-
ториального спирта в продукте [165].
В то же время пространственный контроль подхода был
адекватно подтвержден экспериментами и поэтому был широко
принят. Так, циклогексаноны с аксиальными заместителями
у С-3 предпочтительно атакуются экваториально, и эта селек-
тивность возрастает в случае объемистых реагентов (ср.
рис. 3.9 (б)).
Предпочтительность аксиальной атаки в случае незатруднен-
ных кетонов Ричер [166] объяснил с точки зрения отталкивания
аксиальными водородами при С-2 и С-6 (рис. 3.13, В). Если
учитывать, что атака не перпендикулярна, это взаимодействие
даже значительно больше, чем считал Ричер. Аналогичный
Стереоселективное некаталитическое восстановление 175
вывод можно сделать, применив модель Фелкина к циклогекса-
нонам [155]. При подходе реагента под углом 90° к группе СО
она становится почти заслоненной аксиальными связями С—Н
при С-2 и С-6 (на рис. 3.13, Г, показаны С—Нах).
Эн с сотр. [167] истолковали эти аргументы иначе: эквато-
риальная атака не ингибируется благодаря упомянутым выше
аксиальным связям С—Н, а аксиальная атака облегчается бла-
годаря антиперипланарному эффекту. Уплощение кольца уве-
личивает этот эффект, и на самом деле аксиальная атака проте-
кает медленнее в некоторых жестких полициклических кетонах,
в которых уплощение кольца затруднительно. Следует отметить,
что при перпендикулярной атаке антиперипланарный эффект
значительно меньше.
При теоретическом рассмотрении проблемы Уипке и Гунд
применили эмпирические функции для оценки пространственной
перегруженности (т. е. пространственных затруднений в основ-
ном состоянии) и торсионных эффектов у реакционного центра.
Результаты подтверждают, что эффект аксиальных а-водородов
по природе является торсионным. Проведены расчеты для
52 циклогексанонов, циклопентанонов, стероидных и полицикли-
ческих кетонов, и наблюдалось хорошее соответствие с экспери-
ментальными данными [168]. Недавно Рей [169] опубликовал
расчеты на основании линейной комбинации пространственного
напряжения и устойчивости продукта.
Уитфилд в своем критическом обзоре [148] указывал, что
ни одно из приведенных объяснений серьезно не принимает во
внимание механизм реакции. В ряде работ, в основном по вос-
становлению действием NaBH4, Уигфилд установил, что нельзя
предложить только одно объяснение даже для восстановления
гидридами, так как механизм реакции меняется в зависимости
от природы реагента. Более точно, восстановление боргидрида-
ми в спиртах протекает по ациклическому механизму, вероятно,
также включающему растворитель (рис. 3.13, Е), через пере-
ходное состояние, похожее на продукт. Механизм восстановле-
ния ЫА1Н4 не обсуждался, но можно предположить, что оно
протекает через переходное состояние, похожее на субстрат.
И наконец, переходное состояние в случае LiAl (OBu-rper)3H
является промежуточным между вышеуказанными типами.
Отсутствие контроля образования продукта при восстановле-
нии ЫА1Н4 было показано для бициклических кетонов Эшбаем
и Нодингом [170]. Кинетические изотопные эффекты в случае
LiAl (ОВи-трет)зН не изменялись в зависимости от строения ке-
тона, что указывает на то, что переходное состояние не меняет-
ся с субстратом.
Отношение скоростей экваториальной атаки в 3,3,5-триме-
тил- и 3,3,5,5-тетраметилциклогексанонах должно отражать
176
Глава 3
вклад контроля образования продукта, так как в последнем эф-
фект должен увеличиваться с ростом 1,3-диаксиального взаимо-
действия. На самом деле такой эффект не наблюдался при
восстановлении действием ЫА1Н4, а для LiAl (OBu-трет) 3Н и
NaBH4 отношение составляло 1,8 и 5,8 соответственно.
Следует отметить, что взаимодействия в переходном состоя-
нии, похожем на продукт, не могут быть такими же, как в про-
дукте, поскольку в переходном состоянии еще присутствует реа-
гент. Так, при восстановлении боргидридами незатрудненных
циклогексанонов взаимодействия с водородами при С-2 и С-6,
Рис. 3.14. Восстановление затрудненных и незатрудненных циклогексанонов
действием боргидрнда.
а в затрудненных циклогексанонах взаимодействия с аксиаль-
ной группой (группами) при С-3 и С-5 становятся доминирую-
щими (ср. рис. 3.14).
При восстановлении действием LiAlH4 предпочтительнее
аксиальная атака благодаря антиперипланарному эффекту. Его
можно компенсировать или даже превзойти пространственным
взаимодействием в случае затрудненных кетонов.
3.2.2. Практические аспекты
диастереоселективного восстановления кетонов
1.2- Индукция в ациклических кетонах. Хотя исследования по
диастереоселективности нуклеофильного присоединения к ке-
тонам имели исключительное значение для развития теории
асимметрической индукции, их вклад в решение практических
задач был менее значительным.
В последнее десятилетие были разработаны методы нуклео-
фильного присоединения углерода к карбонильной группе
Стереоселективное некаталитическое восстановление
177
в ациклических соединениях, позволившие получать высокую
стереоселективность (ср. гл. 5). Восстановление ациклических
карбонильных соединений редко протекает с высокой стереосе-
лективностью. В табл. 3.9 собраны наиболее важные данные
в этой области. Интерпретация результатов с точки зрения кон-
цепции, обсужденной в предыдущей главе, не всегда простая,
Трудно оценить влияние величины реагента. Так,
К (втор-Ви) 3ВН более селективен, чем LiAlLL, но Na(MeO)3BH
и сильно затрудненный 9-BBNH менее селективны. Выход при
восстановлении 3-кетоэфиров сильно зависит от противоиона:
КВН* дает умеренный избыток анта-продукта, а с Zn(BH4)2
образует исключительно анти-продукт.
Поскольку Zn2+ комплексуется значительно лучше, чем ще-
лочные металлы, неудивительно, что Zn(BH4)2 предпочтителен
по сравнению с другими комплексными донорами гидрид-иона
[202] при восстановлении а-гидрокси- [182], р-гидрокси- [195],
(З-карбоксамидо- [199] и а-метилтио- и фенилтиокетонов [196].
Неожиданно при восстановлении последних действием Zn(BH4)z
образуются анти-спирты, а при восстановлении действием
Li (erop-Bu) 3ВН — син-спирты. Стереоселективность Zn (ВН4) 2
параллельна Li-селектриду [Li (втор-Bu) 3ВН], который очень се-
лективен не только при наличии полярной соседней группы, но
также и в случае винилкетонов [198]. Это свойство было ис-
пользовано в синтезе простагландинов.
Недавно было проведено эффективное стереонаправленное
восстановление боргидридом а-сульфониевой группы [197].
Сочетание ацилирования енолятов в присутствии хиральной
вспомогательной группы с последующим диастереоселективным
восстановлением позволило синтезировать 2-алкил-З-гидрокси-
карбоновые кислоты с высокой энантиомерной и диастереомер-
ной чистотой [203].
СНгОСНгОМе
DBuLi, ТГФ, - 78 °C
гнСсоа, 3)zh(bhv)2
О СНгОСШОМе
СНгОСНОМе
R’-Mc. Et. Bn. R2=Et, иэо-Рг, mpwn-Bu, Ph
Для 2-аминокетонов селективность сильно зависит от нали-
чия заместителей у азота. Интенсивно исследовались арилэта-
ноламины благодаря их значению в фармакологической про-
мышленности [191, 204]. Отсутствие адекватного объяснения не
мешало использованию влияния N-замещения. Обычно про-
дукт Б (табл. 3.9) (в случае аминов анти-изомер) является пре-
обладающим для первичных и вторичных аминов, в то время
12-619
Таблица 3.9. Диастереоселективное восстановление ациклических кетонов с хиральным центром,
находящимся рядом с карбонильной группой3
R2 R’
R1 R2 RS R* Реагент A, % Лите- ратура
Неполярные соседние группы6
Ph Me H Me LiAlH4/Et2O, 35 °C 74 144
LiAlH4/Et2O, —70 °C 85 171
Al (OPr-изо) з/изо-РгОН 61 171
Li(arop-Bu)3BH 95 172
[изо-РгС(Ме)2]2ВН 20 172
Et LiAlH4/Et2O, 35 °C 76 144
U30-Pr LiAlH4/Et2O, 35 °C 85 144
трет-Ви LiAlH4/Et2O, 35 °C 98 144
LiAlH4/Et2O, —70 °C — 100 144
Ph LiAlH4 80 149
U30-Pr изо-Pr L1A1H4 96 174
Ph Et Me Ph liaih4 69 174
Me LiAlH4 75 175
*
Et
Циклогексил
Циклогексил
Циклогексил
Ph
Н2С = СН
Ме
Ме
Et
Me
Et
изо-Рг
трет-Ви
Me
Ph(CH2)2
LiAlH4 1 75 175
Al (ОРг-изо)з 56,5 171
LiAlH4, —70 °C 51 171
LiAlH4, 35 °C 48,5 171
NaBH4 62,5 177
LiAlH4 61,5 144
Al (ОРг-изо)з 34,5 177
LiAlH4 66,5 144
LiAlH4 80 144
LiAlH4 61,5 144
ЫА1Н4/ТГФ 65 178
ивн4/тгФ 69 178
Li (атор-Ви)3ВН/ТГФ 78 178
AlHCl2/Et2O 86 178
ЫА1Н4/ТГФ 82 178
ЫВН4/ТГФ 80 178
Ь1(етор-Ви)3ВН/ТГФ 94 178
К(б7'ор-Ви)3ВН/ТГФ 84,5 200
Al (ОРг-изо) з/изо-РгОНд 61,5 200
Na (MeO)3BH/Et2O 67,1 200
9-ВВЦН/ТГФ 53,7 200
№ВН4/Е12О+НО~/водн. 67,3 200
Na (МеОСН2СН2О)2А1Н2/С6Н6 69,5 200
NaB(CN)H3/MeOH+H+ 81,1 200
Li (атор-Ви)зВН 96 198
Н
— —— Продолжение табл ЯР
R1 R2 Rs R* Реагент A, % Литера- тура
(Z)-BuCH = CH Li (втор-Bu) 3BH 99 198
(£)-BuCH=CH Li (втор-Bu) 3BH 99 198
Полярные соседние группы3
Cl Et H Bu NaBH4 80 151
Ph Me LiAlH4 43 179
Me Ph LiAlH4 75 179
ОН Al (ОРг-изо)3 66 179
Ph H л-Толил LiAlH4 84 180
OMe Me Ph NaBH4 73 181
CH2OH NaBH4 58 181
ОН Me H LiAlD4, —42 °C 60r 185
Пентил L1A1H4 64 186
Zn(BH4)2 77 187
г<зо-Рг А1(Ви-изо)з 61 201
Zn(BH4)2 85 187
трет-Ви LiAlH4 87 187
Ph LiAlH4 87 187
Zn (BH4)2 98 201
Et Bu Zn (ВЬЦз 89 187
Pr Pr Zn(BH4)2 >99 187
Bu Пентил изо-Рг трет-Ви Et Me
Ph изо -Pr трет-Ви Me
CO2Me Me H Ph
CO2Me CONHPh Me H Ph (£)-CH = = CHMe Ph(CH2)2 Me
SMe Et изо-Рг CH2OH Ph
Zn(BH4)2 87 1 187
LiAlH4 70 186
Zn(BH4)2 87 187
Al (Bu-изо) з 83 186
Zn(BH4)2 85 187
Al (Ви-изо)з 78 201
LiAlH4 75 186
LiAlH4 80 201
Al (Ви-изо)з 82 186
Zn (BH4)2 90 187
А1(Ви-изо)з 85 186
А1(Ви-изо)з 91 186
LiAlH4 90 143
KBH4 27 183
Zn(BH4)2 97 195
Zn(BH4)2 96 195
Zn (BH4)2 56 184
Zn (BH4)2 98 199
Zn(BH4)2 6 196
Li (втор-Ви) 3BH >99 196
Zn(BH4)2 4 196
Li(erop-Bu)3BH 96 196
Zn (BH4)2 93 196
- Продолжение табл. 3.9
R1 R'2 R3 R* Реагент A, % Литера- тура
CH2OAc Zn(BH4)2 27 196
Li (arop-Bu)3BH 96 196
SPh Bu Me Zn(BH4)2 82 196
изо-Рг Li (arop-Bu)3BH 98 196
Zn(BH4)2 61 196
Li (атор-Ви)зВН 99 196
S+Me2 Et Ph NaBH4 1 197
S+MePh Bu Ph(CH2)2 NaBH4 20 197
U30-Pf NaBH4 1 197
Азотсодержащая соседняя группа?
nh2 ch2nh2 H Ph NaBH4 36 181
CH2OH NaBH4 43 181
NHBn Me NaBH4 12 181
N(Me)2 NaBH4 54 181
NMeBn NaBH4 75 181
NHAc NaBH4 23 181
NHBz NaBH4 23 181
NHAc 4-NO2C6H4 Al (ОРг-иэо)з 28 188
N-Фталоил А1(ОРг-изо)з 67 188
NHAc CH2OH Ph Al (OPr-изо) 3 47 189
nh2 Me H NaBH4/EtOH 5 190
ch2nh2 NaBH4/EtOH 50 190
CH2OH NaBH4/EtOH 19 190
CH2OEt NaBHJEtOH 8 191
NHMe Me NaBH4/EtOH 7 191
NHBn 0 191
NMetBu NaBH4/EtOH 97 191
NBn2 LiAlH4/EtOH 100 191
NiPr2 Ph LiAlH4/EtOH 100 191
NMeBn Me NaBH4/EtOH 88 192
Пиперидино NaBH4/MeOH 94 193
CO2Me NBn2 Me NaBHJEtOH 93 194
Ph NaBH4/EtOH 98 194
Гексил NaBH4/EtOH 96 194
а Обзоры см. [192, 204].
б рсли Ri = L, R2=M и R3 = H, то А представляет собой анти-, а Б — снн-изомер. В соответствии с правилом Крама А предпочтителен.
в Если R1 — полярная группа (ОН, CO2R, SR, NR2 и т. п.) и Ra=H, то А представляет собой син-, а Б - анти-изомер.
г Замените Н иа D в формулах А и Б.
& В условиях кинетического контроля.
184
Глава 3
как при использовании третичных аминов в избытке образуется
продукт А. Так, восстановление аминокетона 40 приводит к из-
бытку сыи-изомера (которые дебензилируют в 41), в то время
как небензилированный амин дает в основном аитм-продукт 42
(рис. 3.15). Было предложено объяснение, что водородная связь
стабилизирует конформацию 43 в первичных и вторичных ами-
нах, в то время как переходное состояние для третичных ами-
Рис. 3.15. Восстановление а-аминокетонов.
нов надо рассматривать как 44. Интересно, что даже третичные
амины дают анти-спирты в качестве основного продукта, если
восстанавливать их в виде хлоргидратов в метаноле при тем-
пературе ниже 25 °C [196].
1,3- и 1,4-Индукция в ациклических системах. 1,3-Индукция,
т. е. стереонаправляющее влияние хирального центра, отделен-
ного от карбонильной группы двумя связями, играет важную
роль в реакциях образования связей С—С (разд. 5.1.2), но
в реакциях гидридного переноса эффект обычно слишком слаб
для практического использования. При восстановлении дейст-
вием ЫА1Н4 [205] субстратов без полярной направляющей
группы наблюдался небольшой или умеренный избыток 1,3-аи-
7ы-продукта.
Хиральный атом серы проявляет умеренную эффективность
как направляющая группа, которую затем можно удалить де-
Стереоселективное некаталитическое восстановление
185
сульфированием над никелем Ренея и получить оптически ак-
тивный спирт. Для этих целей можно использовать и сульфокси-
ды и сульфоксимиды.
Для восстановления сульфоксимидов Аннунциата и сотр.
[206] использовали NaBH4 при комнатной температуре (R=Me,
Et, изо-Pr, трет-Ви, Ph), а из 10 различных гидридов Джонсон
и Штарк [207] выбрали ВН3-ТГФ при —78 °C в качестве опти-
мального реагента (R = w30-Bu, гексил, rper-Bu, Ph). Для срав-
нимых случаев (трет-Bu, Ph) последний метод является более
селективным (рис. 3.16).
О NMe
X
Ph Me
DBuLi
2) RCN
.S
Ph
О NMe о
NaBHz, 20 °C
или BH3, ТГФ, - 78 °C
R
О NMe OH OH
Я/ i Ni Ренея :
Ph R Me XR
Рис. 3.16. Асимметрическая индукция хиральиым атомом серы при восстанов-
лении карбонильной группы.
R Ме Et изо-Рг изо-Ви mpem-Bu Гексил Ph
э. ч„ % 0 8 20 50 68 43 69
Результаты с сульфоксидами как направляющими группами
и ЫА1Н4 в качестве восстанавливающего агента довольно по-
хожи [208].
1,4- Индукция сыграла очень важную роль в развитии наших
представлений о стереоселективности реакций. В середине века
Мак-Кензи [209] открыл, что присоединение реактивов Гринь-
яра к эфирам 2-кетокислот с хиральными спиртами приводит
после гидролиза к оптически активным 2-гидрокси-2-алкилкар-
боновым кислотам. В 1953 г. Прелог [150] обобщил имеющиеся
данные и сформулировал правило, называемое правилом Пре-
лога, которое позволяет предсказать конфигурацию преобла-
дающего продукта, исходя из строения и конфигурации хираль-
ного спирта. Как и правило Крама, правило Прелога оперирует
с изображением молекулы в фиксированной конформации и
классификацией заместителей у индуцирующего центра по их
величине (маленький, средний и большой). Правило приведено
на рис. 3.17 (а). Поскольку при восстановлении селективность
обычно ниже 2О°/о, метод не находит практического применения
186
Глава 3
и не обсуждается дальше. Недавно его применение к хиральным
амидам дало немного лучшие результаты по селективности
[рис. 3.17 (б)] [210].
Редкий пример 1,6-индукции приведен на рис. 3.17 (в) [211].
Восстановление циклических кетонов. В случае циклических
кетонов нет смысла обсуждать отдельно 1,2-, 1,3- и 1,4-индук-
цию, поэтому мы рассматриваем их все вместе.
Для циклогексанонов, включая их сложные производные,
такие, как стероиды и терпены, разработаны удобные практиче-
1) NC1BH4
2) Н®
он
со2н
HO Ph
Me Н
(М)
NaBH*4
ТГФ-МеОН, 93:1
Н*
он
.A. R = Me, э.ч. 55 °/>
R СОгН R = Ph, J. ч. 64%
1) K(sBu)3BH
2) Н®
э. Ч. 40%
Рис. 3.17. Асимметрическая 1,4- и 1,6-индукция при восстановлении карбо-
нильной группы.
ские методы, которые позволяют получать и экваториальные, и
аксиальные спирты. Из дальнейшего обсуждения следует, что
к незатрудненным и затрудненным циклогексанонам надо при-
менять различный подход.
Если надо получить экваториальный спирт из незатруднен-
ного кетона, то в качестве восстановителя следует брать LiAlH4
или NaBH4 [ср. рис. 3,9 (а)]; аксиальные спирты с очень высо-
кой селективностью можно получить, используя очень объеми-
стые восстанавливающие агенты, например Li (втор-Bu) 3ВН
(Li-селектрид) [212], и этот эффект можно увеличить, исполь-
зуя объемистые доноры гидридов [рис. 3.9 (б)]. Наконец, эква-
ториальные спирты нельзя получить из затрудненных циклогек-
санонов в кинетически контролируемой реакции, но можно
провести равновесую изомеризацию, например, над никелем
Ренея [213] и превратить аксиальный спирт в более устойчи-
вый экваториальный.
Стереоселективное некаталитическое восстановление
187
Очевидным ограничением стереоселективности являются слу-
чаи, когда субстрат конформационно неоднороден. В таких слу-
чаях эффективной мерой может быть понижение температуры.
Как показано [218], при —78 °C метильная группа так же хо-
рошо закрепляет конформацию, как и трет-бутильная. При ис-
пользовании объемистых гидридов при низкой температуре на-
блюдалась хорошая селективность, как показано в табл. 3.10.
Таблица 3.10. Восстановление алкилциклогексанонов объемистыми
донорами гидрид-ионов
Заместитель(и) (температура, °C) Количество изомера, образующегося в результате экватори- альной атаки, %
Li(erop-Bu)3BH. >[2141 LiMes2BH2a [215] Ы(Меср)зВН^ .[216] Li(Siam)BHB Ц216, 217]
4-трет-Ви (0) 93 94
(-78) 96,5 >99 >99
4-Ме (0) 80,5 94
(-78) 90 98 98
З-Ме (0) 85 99
(-78) 94,5 99 >99
2-Ме (0) 99,3 99 99 >99
3,3,5-Мез (0) >99 >99
а Мез = 2,4,6-триметилфенил.
6 Меср = траяс-2-метилциклопентил.
в $1ат = 3-метил-2-бутил.
Удивительно, что Ы(«зо-Ви)2-т'р^т-ВиН, который не менее объ-
емист чем Li (Siam) зН, является менее селективным реагентом
[219, 220].
Ряд восстанавливающих реагентов, полученных смешива-
нием LiH и алкоголятов магния из затрудненных фенолов или
спиртов, таких, как 2,6-ди-трет-бутилфенол и 2,2,6,6-тетраметил-
циклогексанол, также проявляет почти полную селективность
при аксиальной атаке в случае 2-метил- и 3,3,5-триметилцикло-
гексанонов и более 80% предпочтительности для 4-трет-бутил-
циклогексанона [221, 222]. LiAl(OMe)3H и даже LiAl(OBu-
трет)3Н являются донорами гидрид-иона средней селективно-
сти, вероятно, благодаря наличию атома кислорода [67].
Калий-9-(2,3-диметил-2-бутокси)-9-боратобицикло[3.3.1 [но-
нан, полученный Брауном и сотр. [80], был очень хорошим реа-
гентом, но менее селективным, чем, например, Li(Siam)3BH.
Циклопентаноны представляют собой конформационно по-
движные молекулы, и, таким образом, их восстановить стерео-
188
Глава 3
ОН
Mes — 2, 4, в-трилпетилфенил
Рис. 3.18. Стереоселективное восстановление 2-метилциклопентанона и кам-
форы.
Для реакции (а):
Реагент транс, % Литература
LiAlH4 84 176
Li (ОВи-трет)зА1Н 72 182
Li(erop-Bu)3BH 98 214
Li(Mes)2BH2 98 215
Для реакции (б):
Реагент экзо, % Литература
LiAIH, 91 176
Ь1(ОВи-трет)зА1Н 93 182
ЬЦвтор-ВиЬВН 98 219
Li(Mes)2BH2 99 215
селективно труднее, чем циклогексаноны. Обычно только один
из эпимерных спиртов можно получить с большим избытком.
Некоторые результаты приведены на рис. 3.18 (а). Состав про-
дуктов при восстановлении действием LiAlH< ряда 2-алкилцик-
лопентанонов был успешно предсказан с использованием подхо-
да Руха — Уги [127], а для 2-метилциклопентанона — расчета-
ми Уипке [168].
Камфору можно рассматривать как типичный пространст-
венно затрудненный бициклический кетон; ее использовали
в качестве субстрата для оценки активности доноров гидрид-
иона. Со всеми донорами предпочтительной была э«<5о-атака.
Типичные результаты показаны на рис. 3.18 (б).
Стереоселективное некаталитическое восстановление 189
Литература
1. Haubenstock Н., Top. Stereochem., 14, 231 (1982).
2. Bothner-By A. A., J. Am. Chem. Soc., 73, 846 (1951).
3. Portoghese Р. S., J. Org. Chem., 27, 3359 (1962).
4. Landor S. R., Miller B. J., Tatchell A. R., J. Chem. Soc. (C), 1966, 1922.
5. Yamaguchi S, Mosher H. S., J. Org. Chem., 38, 1870 (1973).
6. Minoura У, Yamaguchi H., J. Polym. Sei., 6, A-l, 2012 (1968).
7. Horeau A., Kagan H., Vigneron J., Bull. Soc. Chim. France, 1968, 3795.
8. Cervinka O., Coll. Czech. Chem. Commun, 26, 673 (1961).
9. Cervinka O., Coll. Czech. Chem. Commun., 30, 2403 (1965).
10 Cervinka 0., Suchan V., Kotynek O., Dudek V., Coll. Czech. Chem. Commun.,
30, 2484 (1965).
11. Yamagychi S., Kabuto K-, Bull. Chem. Soc. Jap., 50, 3033 (1977).
12. Evans R. J. D„ Landor S. R„ Regan J. P., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1974,
552.
13 Andrisano R., Angeloni S. R., Marzocchi S., Tetrahedron, 29, 913 (1973).
14. Landor S. R„ Miller B. J„ Tatchell A. R., J. Chem. Soc. (C), 1966, 2280.
15. Landor S. R„ Miller B. J., Tatchell A. R., J. Chem. Soc. (C), 1967, 197,
16. Hutton J., Senior M., Wright N. C. A., Synth. Comm., 9, 799 (1979).
17. Cervinka O., Fabryova A., Tetrahedron Lett., 1967, 1179.
18 Baggett N. Stribblehill P., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1977, 1123.
19 Lund E. D„ Shaw P. E., J. Org. Chem., 42, 2073 (1977).
20. Johnson T. H„ Klein К. C., J. Org. Chem., 44, 461 (1979).
21. Schneider H. J., Haller R., Liebigs Ann. Chem., 1971, 187.
22. Haller R., Schneider H. J., Chem. Ber., 106, 1312 (1973).
23. Noyori R., Tomino I., Tanimoto У, J. Am. Chem. Soc., 101, 3129 (1979).
24. Noyori R., Pure Appl. Chem., 53, 2316 (1981).
25 Noyori R., Tomino I., Tanimoto У, Nishizawa M., J. Am. Chem. Soc., 106,
6709 (1984).
26. Nishizawa M„ Yamada M., Noyori R., Tetrahedron Lett., 1981, 247.
27 Noyori R., Tomino J., Yamada M., Nishizawa M., J. Am. Chem. Soc., 106,
6717 (1984).
28. Nishizawa M„ Noyori R., Tetrahedron Lett., 1981, 247.
29. Noyori R., Tomino I., Nishizawa M., J. Am. Chem. Soc., 101, 5843 (1979).
30. Suda H„ Kanoh S., Umeda N., Ikka M., Motoi M., Chem. Lett., 1984, 899.
31. Yamamoto K., Fukushima H., Nakazaki M., J.C.S. Chem. Comm., 1984, 1490.
32. Cervinka O., Belovsky O., Coll. Czech. Chem. Comm., 32, 3897 (1965).
33. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции. Пер.
с англ. — М.: Мир, 1973.
34. Cervinka О., Malton Р., Prochazkova H.t Coll. Czech. Chem. Comm. 39,
1869 (1974).
35. Jacquet L, Vigneron J.-P., Tetrahedron Lett., 1974, 2065.
36. Vigneron J.-P., Jacquet I., Tetrahedron, 32, 939 (1976).
37. Vigneron J.-P., Bloy V., Tetrahedron Lett., 1979, 2683.
38. Yamada S., Kitamoto M„ Terashima S., Tetrahedron Lett., 1976, 3165.
39. Kitamoto M.: Kameo K. Terasjo S., Yamada S., Chem Pharm. Bull. 25,
1273 (1977).
40. Terashima S, Tanno N„ Koga K., Chem. Lett., 1980, 981.
41. Kawasaki M., Suzuki Y., Terashima S., Chem. Lett., 1984, 239.
42. Pohland A., Sullivan H. R., J. Am. Chem. Soc., 75, 4453 (1953).
43. Yamaguchi S„ Mosher H. S., Pohland A., J. Am. Chem. Soc., 99, 8341
(1972).
44. Brinkmeyer R. S„ Kapoor V. M., J. Am. Chem. Soc, 99, 8341 (1977).
45. Cohen N„ Lopresti R. J„ Neukon C., Saucu G., J. Org Chem. 45 582
(1980).
46. Meyers A. J., Kenda P. M., Tetrahedron Lett, 1974, 1357.
190
Глава 3
47. Yamaguchi S., Yasuhara F., Kabuto K., J. Org. Chem., 42, 1578 (1977).
48. Hawkins J. M., Sharpless К. B., J. Org. Chem., 49, 3861 (1984).
49. Kretchmer R. A., J. Org. Chem., 37, 801 (1972).
50. Asami M., Ohno H., Kobayashi S., Mukaiyama T., Bull. Chem. Soc. Jap.,
51, 1869 (1978).
51. Asami M., Mukaiyama T., Heterocycles, 1979, 499.
52. Sato T., Goto Y., Fujisawa T., Tetrahedron Lett., 1982, 4111.
53. Sato T., Goto Y., Watanabe M., Fujisawa T., Chem. Lett., 1983, 1533.
54. Seebach D., Daum H., Chem. Ber., 107, 1748 (1974).
55. Schmidt M., Amstutz R., Grass G., Seebach D., Chem. Ber., 113, 1619
(1980).
56. Morrison J. D., Grandbois E. R., Howard S. I., Weisman G. R., Tetrahedron
Lett., 22, 2619 (1981).
57. Cervinka 0., Coll. Czech. Chem. Comm., 26, 673 (1961).
58. Landor S. R., Sonola О. O., Tatchell A. R., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1978,
605.
59. Landor S. R., Chan Y. M„ Sonola О. O., Tatchell A. R., J.C.S. Perkin
Trans. 1, 1983, 493.
60. Landor S. R., Sonola О. O., Tatchell A. R., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1974,
1902.
61. Hirao A., Mochizuki H„ Nakahama S„ Yamazaki N. J. Org. Chem., 44,
1720 (1979).
62. Hirao A., Nakahama S., Mochizuki D., Itsuno S., Ohowa M., Yamazaki N.,
J.C.S. Chem. Comm., 1979, 807.
63. Hirao A., Ohwa M., Itsuno S., Mochizuki H., Nakahara S., Yamazaki N.t
Bull. Chem. Soc. Jap., 54, 1424 (1981).
64. Hirao A., Nakahama S., Mochizuki H„ Itsuno S., Yamazaki N., J. Org.
Chem., 45, 4231 (1980).
65. Hirao A., Itsuno S., Owa M., Nagami S., Mochizuki H., Zoorov H. H. A.,
Niakahama S., Yamazaki N., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1981, 900.
66. Morrison J. D., Grandbois E. R., Howard S. I., J. Org. Chem., 45 4229
(1980).
67. McMahon R. J., Weigers К. E., Smith S. G., J. Org. Chem., 46, 99 (1981).
68. Soai K., Oyamada H., Yamanoi T., Chem. Lett., 1984, 251.
69. Yamada K., Takeda M., Iwakuma T., Tetrahedron Lett., 1981, 3869.
70. Masse J. P., Paryre E. R., J.C.S. Chem. Comm., 1976, 438.
71. Horner L., Brich W., Liebigs Ann. Chem., 1978, 710.
72. Balcells J., Colonna S., Fornasier R., Synthesis, 1976, 266.
73. Colonna S„ Fornasier R., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1978, 371.
74. K.inshi R., Uchida N., Yamamoto Y., Oda I., Inouye Y., Agric. Biol. Chem.,
44, 643 (1980).
75. Doiuchi T., Minoura Y., Isr. J. Chem., 15, 84 (1976/77).
76. Sugimoto T., Matsumura Y., Tanimoto S., Okano M., J.C.S. Chem. Comm.,
1978, 926.
77. Brown H. C., Bigley D. B., J. Am. Chem. Soc., 83, 3166 (1961).
78. Caspi E., Varma K. R., J. Org. Chem., 33, 2181 (1968).
79. Brown H. C., Mandal A. K., J. Org. Chem., 42, 2996 (1977).
80. Brown H. C., Cha I. S., Nazer B., J. Org. Chem., 49, 2073 (1984).
81. Brown H. C., Jadhav P. K., Mandal A. K., Tetrahedron, 37, 3547 (1981).
82. Brown H. C., Mandal A. K., J. Org. Chem., 49, 2558 (1984).
83. Krishnamurthy S., Vogel F., Brown H. C., J. Org. Chem., 42, 2534 (1977).
84. Midland M. M., Kazubski A., J. Org. Chem.. 47, 2495 (1982).
85. Fiaud J. C., Kagan H. B., Bull. Soc. Chim. France, 1969, 2742.
86. Grundon M. F., Khan IF. A., Boyd D. R., Jackson IF. P., J. Chem. Soc. (C),
1971, 2557.
87. Borch R. F., Leviion S. R., J. Org. Chem., 37, 2347 (1972).
88. Grundon M. F., McGleery D. G., Wilson J. W., Tetrahedron Lett., 1976, 295.
Стереоселективное некаталитическое восстановление
191
89. Grundon М. F., McGleery D. G„ Wilson J. W., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1981,
231.
90. Uniino N„ Iwakuma T., Itoh N., Chem. Pharm. Bull., 27, 1479 (1979).
91 Hirao A, Itsuno S., Nakahama S., Yamazaki N., J.C.S. Chem. Comm.,
1981, 315.
92. Itsuno S., Hirao A., Nakahama S„ Yamazaki N., J.C.S. Perkin Trans. 1,
1983, 1673.
93. Itsuno S., Ito K., Hirao A., Nakahama S., J. Org. Chem., 49, 555 (1984).
94. Itsuno S„ Ito K, Hirao A., Nakahama S., J.C.S. Chem. Comm., 1983,
469.
95. Giongo G. M., Di Gregoric F., Palladino N„ Marconi W., Tetrahedron Lett.,
1973 3195
96. Михайлов Б. M., Бубнов Ю. H., Киселев В. Г., ЖОХ, 1966, 36, с. 65.
97. Midland М. М., in: Asymmetric Synthesis, Vol. 2 (J. D. Morrison, ed.),
Academic Press, New York, 1984, p. 45.
98. Midland M. M., Tramontano A., Zderic S. A., J. Am. Chem. Soc., 99, 5211
(1977).
99. Midland M. M., Greer S„ Tramontano A„ Zderic S., J. Am. Chem. Soc.,
101, 2352 (1979).
100. Midland M. M., Tramontano A., Tetrahedron Lett., 1980, 3549.
101. Midland M. M., McDowell D. C., Hatch R. L„ Tramontano A., J. Am. Chem.
Soc., 102, 867 (1980).
102. Midland M. M., Nguyen N. N., J. Org. Chem., 46, 4107 (1981).
103. Midland M. M., McLoughlin J. I., J. Org. Chem., 49, 4102 (1984).
104. Midland M. M., Kazubski A., J. Org. Chem., 47, 2814 (1982).
105. Midland M. M., Tramontano A., Kazubski A., Graham R. S., Tsai D. J. S.,
Cardin D., Tetrahedron, 40, 1371 (1984).
106. Midland M. M., McLoughlin J. L, J. Org. Chem., 49, 4101 (1984).
107. Midland M. M„ McLoughlin J. L, J. Org. Chem., 49, 1316 (1984).
108. Brown H. C., Pai G. G., J. Org. Chem., 47, 1606 (1982).
109. Brown H. C., Pai G. G., Jadhav P. K-, J. Am. Chem. Soc., 106, 1531
(1984).
110. Giacomelli G., Menicagli R„ Lardicci L.t J. Org. Chem., 39, 1757 (1974).
111. Vavon G., Riviere C„ Angelo B., Compt. rend., 222, 959 (1946).
112. MacLeod R., Welsh F. J., Mosher H. S., J. Am. Chem. Soc., 82, 876
(1960).
113. Неопубликованные данные, приведенные в работе [33].
114. Capillon J., GuetteJ. P., Tetrahedron, 35, 1807 (1979).
115. Capillon J., Guette J. P., Tetrahedron, 35, 1817 (1979).
116. Giacomelli G., Lardicci L., Caporusso A. M., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1975,
1795.
117. Foley W. M., Welsh F. J., LaCombe E. M. Mosher H. S., J. Am. Chem. Soc.,
81, 2779 (1959).
118. Tatibouet M. F., Bull. Soc. Chim. France, 1951, 868.
119. Giacomelli G. P., Menicagli R., Lardicci L., Tetrahedron Lett., 1971, 4135.
120. Lardicci L., Giacomelli G., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1974, 337.
121. Lardicci L., Giacomelli G. P., Menicagli R., Tetrahedron Lett., 1972, 687.
122. Giacomelli G., Menicagli R„ Lardicci L., J. Org. Chem., 38, 2370 (1973).
123. Giacomelli G. P., Menicagli R„ Lardicci L., J. Am. Chem Soc 97, 4009
(1975).
124. Giacomelli G., Lardicci L., J. Org. Chem., 46, 3116 (1981).
125. Giacomelli G., Caporusso A. M., Lardicci'L., Tetrahedron Lett 22 3663
(1981).
126. Giacomelli G., Lardicci L., Palla F„ Caporusso A. M. J Org Chem 49
1725 (1984). ’ '
127. Gruber L., Tomoskozy L, Otvos L., Tetrahedron Lett 1973 811
128. Giacomelli G„ Menicagli R„ Caporusso A. Lardicci A M J Org Chem
43, 1790 (1978). ’’ '
192
Глава 3
129. Giacomelli G., Lardicci L., Palla F., J. Org. Chem., 49, 310 (1984).
130. Подробности см.: pp, 160—165 в работе [33].
131. Nasipuri D., Grosh С. K., Martin R. J. L., J. Org. Chem., 35, 657 (1970).
132. Подробности см.: pp. 171—172 в работе [33].
133. Nasipuri D., Bhattacharya P. K-, J.C.S. Perkin Trans. 1, 1977, 576.
134. Samaddar A. K, Konar S. K, Nasipuri D., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1983,
1449.
135. Morrison J. D., Ridgway R. W., J. Org. Chem., 39, 3107 (1974).
136. Streitwieser A., Granger M. R., J. Org. Chem., 32, 1528 (1967).
137. Ohno A., Ikeguchi M., Kimura T., Oka S., J. Am. Chem. Soc., 101, 7036
(1979).
138. Seki Al., Baba N., Oda J., Inouye У., J. Am. Chem. Soc., 103, 4613 (1981).
139. Kellog R. M., Biomimetic Chem., Proc. 2nd Intern. Kyoto Conf., 1983,
p. 136.
140. Cervinka O., Belovsky O., Coll. Czech. Chem. Comm., 32, 3897 (1967).
141. Giongo G. M., Di Gregorio F„ Palladino N., Marconi IT., Tetrahedron Lett.,
1973, 3195.
142. Обзор литературы до 1968 г. см. работу [33], рр. 84—132.
143. Canceill J., Jacques J., Bull. Soc. Chim. France, 1970, 2180.
144. Cherest M., Felkin H., Prudent N., Tetrahedron Lett., 1968, 2199.
145. Zioudrou C., Moustakali-Mavridis /., Chrysochou P. Karabatsos G., Tetra-
hedron, 34, 3181 (1978).
146. Данные взяты из недавних обзоров [147—149].
147. Boone J. R., Ashby A. C., Top. Ster., 11, 53 (1979).
148. Ashby E. C„ Laemmle J. T„ Chem. Rev., 75, 521 (1975).
149. Cram D. J., Abd Elhafez F. A., J. Am. Chem. Soc., 74, 5828 (1952).
150. Prelog K, Helv. Chim. Acta, 36, 308 (1953).
151. Cornforth J. IF., Cornforth R. H., Mathew К. K., J. Chem. Soc., 1959, 112.
152. Karabatsos G. J., J. Am. Chem. Soc., 89, 1367 (1967).
153. Karabatsos G. J., Fenoglio D. J., Top. Stereochem., 5, 167 (1970).
154. Cram D. J., Kopecky K. R., J. Am. Chem. Soc., 81, 2748 (1959).
155. Cherest M., Felkin H., Tetrahedron Lett., 1968, 2205.
156. Karabatsos G. J., Fenoglio D. J., J. Am. Chem. Soc., 91, 1124 (1969).
157. Anh N. T., Eisenstein O., Nouv. J. Chim., 1, 61 (1976).
158. Anh N. T., Top. Curr. Chem., 88, 146 (1980).
159. Bilrgi H. B., Dunitz J. D., Lehn J. M., Wipf G., Tetrahedron, 30, 1563
(1974).
160. Bilrgi H. B., Lehn J. M., Wipf G.t J. Am. Chem. Soc., 96, 1956 (1974).
161. Обзор по этому вопросу см. также [147, 148, 163].
162. Barton D. H. R., J. Chem. Soc., 1953 1027.
163. Wigfield D. C., Tetrahedron, 35, 449 (1979).
164. Dauben W. G., Tonken G. J., Noyce D. S., J. Am. Chem. Soc., 78, 2579
(1956).
165. Eliel E. L., Senda У., Tetrahedron, 26, 2411 (1970).
166. Richer J.-C., J. Org. Chem., 30, 324 (1965).
167. Huet J., Maroni-Barnaud Y„ Tron Anh N., Seyden-Penne J„ Tetrahedron
Lett., 1976, 159.
168. Wipke W. T., Gund P.t J. Am. Chem. Soc., 98, 8107 (1976).
169. Rei М.-H., J. Org. Chem., 48, 5386 (1983).
170. Ashby E. C., Noding S. A., J. Org. Chem., 42, 264 (1977).
171. Gault Y., Felkin LL, Bull. Soc. Chim. France, 1960, 1342.
172. Midland M. AL, Kwon Y. C., J. Am. Chem. Soc., 105, 3725 (1983).
173. Cram D. J., Abd Elhafez F. A., Nyquist H. L., J. Am. Chem. Soc 76 22
(1954).
174. Cram D. J., Allinger J., J. Am. Chem. Soc., 76, 4516 (1954).
175. Cram D. L, Adb Elhafez F. A., Weingartner H., J Am. Chem Soc., 75,
2293 (1953).
176. Ashley E. C.: Boone J. R., J. Am. Chem. Soc., 98, 5524 (1976).
Стереоселективное некаталитическое восстановление
193
177. Cram D. J., Greene F. D., J. Am. Chem. Soc., 75, 6005 (1953).
178. Guyon R., Villa P., Bull. Soc. Chim. France, 1977, 152.
179. Bodot H„ Dieuzeide E„ Julien J., Bull. Soc. Chim. France, 1960, 1086.
180. Stocker J. H., Sididstnuthorn P„ Benjamin В. M., Collins C. J., J. Am.
Chem. Soc., 82, 3913 (1960).
181. Yamada S„ Koga K., Tetrahedron Lett., 1967, 1711.
182. Brown H. C, Deck H. R., J. Am. Chem. Soc., 87, 5620 (1965).
183 Gensler IF. J., Johnson F., Sloan A. D. B.t J. Am. Chem. Soc., 82, 6074
(1960).
184. Nakata T„ Oishi T., Tetrahedron Lett., 1980, 1641.
185. Ziodrou C., Chrysochou P., Tetrahedron, 33, 2103 (1977).
186. Katzenellenbogen J. A., Bowlus S. B., J. Org. Chem., 38, 627 (1973).
187. Nakata T„ Tanaka T., Oishi T., Terahedron Lett., 1983, 2653.
188 Prostenik M Alanpovic B., Croat. Chem. Acta, 29, 393 (1957) [C.A., 53,
1131 (1959)].
189. Muller H. K„ Jarchow I., Rieck G., Liebigs Ann. Chem., 613, 103 (1958).
190. Koga K., Yamada S., Chem. Pharm. Bull., 20, 526 (1972).
191. Tramontini M., Synthesis, 1982, 605.
192. Yamada S., Koga K, Tetrahedron Lett., 1967, 1711.
193. Kametani T., Kigasawa K., FJiiragi M., Wagatsuma N., Kobagizawa T„
Jnone H., J. Pharm. Soc. Jap., 100, 839 (1980).
194. Guanti G., Banji L., Narisano E., Scolastico C., Tetrahedron Lett., 25,
4693 (1984).
195. Nakata T., Tani Y., Hatozaki M., Oishi T., Chem. Pharm. Bull., 32, 1411
(1984).
196 Shimagaki M., Maeda T. Matsuzaki Y., Hori I., Nakata T., Oishi T.,
Terahedron Lett., 25, 4775 (1984).
197. Shimagaki M., Matsuzaki Y., Hori I., Nakata T., Oishi T., Tetrahedron Lett.,
25, 4779 (1984).
198. Suzuki K, Katayama E., Tsuchihashi G., Tetrahedron Lett., 25, 2479 (1984).
199. Ito Y., Yamaguchi M., Tetrahedron Lett., 1983, 5385.
200. Kruger D., Sopchik A. E., Kingbury C. A., J. Org, Chem., 49, 778 (1984).
201. Bowlus S. B., Katzenellenbogen J. A., J. Org. Chem., 39, 3309 (1974).
202. OishiT., Nakata T., Acc. Chem. Res., 17, 338 (1984).
203. Ito Y., Katsuki T., Yamaguchi M., Tetrahedron Lett., 25, 6015 (1984).
204. Hartley D., Chem. Ind., 1981, 551.
205. Brienne M., Ouannis C., Jacques J., Bull. Soc. Chim. France, 1968, 1036.
206. Annunziata R., Cinquini AL, Cozzi F., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1981, 1109.
207. Johnson C. R., Stark C. J., Jr., J. Org. Chem., 47, 1196 (1982).
208. Solladie G., Greek C., Demailly G., Solladie-Cavallo A., Tetrahedron Lett.,
1982, 5047.
209. McKenzie A., J. Chem. Soc., 85, 1249 (1904).
210. Soai K., Komiya K, Shigematsu Y., Hasegawa H., Ookawa A., J.C.S. Chem.
Comm., 1982, 1282.
211. Giovanni В. P., Fabio M., Piero P„ Daniele S., Achille B., Simonetta B.,
J.C.S. Perkin Trans. 1, 1982, 2983.
212. Wigfield D. C., Can. J. Chem., 55, 646 (1977)
213. Eliel E. L„ Schroeter S. H., J. Am. Chem. Soc., 87, 5031 (1965).
214. Brown H. C„ Krishnamurthy S., J. Am. Chem. Soc., 94, 7159 (1972).
215. Hooz J., Akiyama S., Cedar F. J., Bennett M. J., Tuggle R. M„ J. Am.
Chem. Soc., 96, 274 (1974).
216. Krishnamurthy S., Brown H. C., J. Am. Chem. Soc., 98, 3383 (1976).
217. Brown H. C„ Hubbade J. L., Singaram B., Tetrahedron, 37, 2359 (1981).
218. Hutchins R. O., J. Org. Chem., 42, 920 (1977).
219. Kim S„ Ahn К. H„ Chung Y. IF., J. Org. Chem., 47, 4581 (1982).
220. Kovacs G., Galambos G., Juvancz Z., Synthesis, 1977, 171.
221. Ashby E. C., Noding S. A., Gael A. B., J. Or’g. Chem., 45, 1028 (1980).
222. Ashby E. C., Gael A. B., Inorg. Chem., 17, 1862 (1978).
13-619
Глава 4
Реакции
стереоселективного окисления
Область стереоселективного окисления довольно ограничена,
что обусловлено структурными факторами и особенностями ме-
ханизмов. Окисление гидроксильной группы в карбонильную
представляет собой стереодеструктивное превращение, а окис-
ление углеводородов — радикальный процесс с большой энер-
гией активации и незначительной возможностью контролиро-
вать стереоселективность.
Окисление сульфидов в сульфоксиды и аминов в оксиды
аминов может привести к созданию хиральных центров, но эти
реакции изучены очень мало. Стереоселективное окисление изу-
чалось в основном на примере реакции эпоксидирования. Эта
реакция протекает в мягких условиях, ее можно проводить в ор-
ганических растворителях при низкой температуре; кроме того,
эпоксиды можно легко превратить в другие функциональные
группы.
4.1. Энантиоселективное окисление
4.1.1. Эпоксидирование
хиральными окислителями
Хенбест [1] первым использовал хиральную перкислоту, а имен-
но перкамфорную кислоту, для энантиоселективного эпоксиди-
рования. Энантиоселективность была очень низкой (4% в слу-
чае стирола), но позднее Пиркл и Ринальди [2] показали, что
реагент, использованный Хенбестом и позднее другими исследо-
вателями, был смесью структурных изомеров. Очищенная пер-
камфорная кислота (/) дала с рядом субстратов величины э.ч.
в 1,4—2,7 раза больше, но они были все еще очень низкими
(<15%). Оптически активные перкислоты, чаще всего 1, ис-
пользовались для энантиоселективного окисления олефинов
в эпоксиды [3], прохиральных сульфидов в сульфоксиды [4]
и азометинов в оксазиридины [5, 6], но низкие величины селек-
Реакции стереоселективного окисления
195
тивности (э. ч.<66%)
препятствовали их практическому ис-
пользованию.
Ме СОгН
СО1Н
В качестве эпоксидирующих агентов используют N-сульфо-
нилоксазиридины; с помощью хирального оксазиридина 2, по-
лученного Бошелли, были синтезированы продукты с э. ч. до
40% [8].
4.1.2. Окисление в присутствии
хиральных катализаторов
Уинберг и сотр. [9] активно изучали эпоксидирование в при-
сутствии хиральных катализаторов межфазного переноса. Они
установили интересные корреляции природы катализатора и
конфигурации продукта, но практически удобного метода разра-
ботать не удалось [рис. 4.1 (а)] [10].
Удивительно высокая стереоселективность наблюдалась при
эпоксидировании халконов в присутствии поли- (3)-аланин-N-
бутиламида с использованием трехфазной системы. Оптическая
чистота зависела как от молекулярного веса пептида, так и от
строения субстрата и составляла 50—86% при /2=10 и 96% при
/га^ЗО для незамещенного халкона [рис. 4.1 (б)] [11]. Анало-
гичные полипептиды, содержащие другие аминокислоты, были
менее эффективны [12].
В 1976 г. Тарашини с сотр. [13] опубликовал метод эпокси-
дирования аллиловых спиртов действием трет-бутилпероксида
с использованием в качестве катализатора ацетилацетоната ва-
надия. Вскоре после этого Ямада с сотр. [14] и Шарплесс
с сотр. [15, 16] одновременно обнаружили, что аналогичные
комплексы молибдена и ванадия (3 и 4), содержащие хираль-
ные лиганды, катализируют энантиоселективное эпоксидирова-
ние аллиловых спиртов. Энантиоселективность до 33% была
получена в присутствии 3 при использовании гидроперекиси ку-
мола и до 50% в присутствии 4 и использовании трет-бутилгид-
ропероксида. Эти процессы заслуживают внимания, так как это
первые примеры эффективного асимметрического катализа.
Каган с сотр. [17] позже использовал аналогичную, не нека-
талитическую систему дипероксо- (S)-Ы,Ы-диметиллактамидный
13*
196
Глава 4
Рис. 4.1. Энантиоселективное эпоксидирование.
Для реакции (б):
комплекс Mo(VI) для эпоксидирования простых олефинов с э.ч.
до 34%.
В 1980 г. Катсуки и Шарплесс [18, 19] открыли, что алли-
ловые спирты можно эпоксидировать с очень высокой энантио-
селективностью в присутствии изопропилата титана (IV) и
(+)- или (—)-диэтилтартрата. На рис. 4.2 (а) представлены
некоторые реакции, проведенные этим простым и довольно не-
дорогим методом. Такой метод дает не только высокие выходы
и очень хорошую энантиоселективность, но также очень легко
видоизменяется в зависимости от структуры аллилового спир-
та. В работе [18] успешно были опробованы 5 из 6 возможных
моно- и дизамешенных аллиловых спиртов. Показано, что метод
очень удобен для синтеза феромонов насекомых и других при-
родных продуктов [20—26]. Поскольку доступны оба энантио-
мера тартратов можно получать любую конфигурацию продук-
Реакции стереоселективного окисления
197
/л/ярэт-Ви-ОгН, ТС(0-изоРг\,CHgClz» 20°С
^удиэтилтаргпрат^ 45-87%
Рис. 4.2. Энантиоселективное эпоксидирование аллиловых спиртов по методу
Шарплесса.
Для реакции (а): ____________
R* R2 Ra э. ч., %
н Et Me ; 95
Me Н >95а
Н >98
н 91
Ph Ph 99
н н Циклогексил 95
М е U гС (СН г) 2 Н >95а
Ме Ме2С = СН(СН2)2 95
Ме2С = СН(СН2)2 Ме 94
а С диизопропилтартратом.
Для реакции (б):
R* н Et н Me
R’ н н Et Me
э. ч., % 55 50 41 27
та. Существенное значение имеет безводная среда [27], и иног-
да диизопропилтартрат дает лучшие результаты, чем диэтило-
вый эфир. Те же реагенты в сочетании с Mo(VI) дают плохие
результаты [28].
Поскольку участие гидроксигруппы субстрата, очевидно, су-
щественно для селективности, неудивительно, что гомоаллиль-
ные спирты окисляются значительно менее селективно, чем ал-
лиловые спирты, и дают обратную конфигурацию предпочти-
тельного изомера [рис. 4.2 (б)] [29].
198
Глава 4
Шарплесс с сотр. [30] изучал механизм окисления и устано-
вил следующие особенности реакции:
1. Энантиоселективность оптимальна при 1 : 1 молярном со-
отношении Ti(OPr-«3o)4 и эфира винной кислоты.
2. При смешивании двух реагентов происходит быстрое вы-
деление 2 молей спирта и образуется димер, десятичленный
циклический эфир 6 (рис. 4.3). Эфир 6 имеет структуру пере-
Рис. 4.3. Стереохимическая модель эпоксидирования по Шарплессу.
менного состава с быстрым обменом карбонильных групп, ко-
ординированных с титаном. На рисунке видна С2-симметрия
относительно титана.
3. Изучение кинетики* показало, что при добавлении суб-
страта и окислителя (оба являются спиртами) два остающихся
изопрокси-лиганда заменяются на аллилокси- и трет-бутилгид-
ропероксигруппы. Эпоксидирование представляет лимитирую-
щую стадию и протекает в комплексе в результате замещения
продукта и использованного окислителя молекулами нового
субстрата и гидропероксида. Таким образом, реагирующие ве-
щества располагаются у металла, образуя хиральное окруже-
ние до реакции.
Мономерное соотношение 1 : 1 (реально 2 : 2) комплекса 6
подтверждено реакциями с амидом 5 и 2,3-дифенилаллиловым
£Г7’рет-ВиО2Н][Т1(ОРг-изо)2(тартрат)][аллиловый спирт]
корость— [спирт-ингибитор]2
Реакции стереоселективного окисления
199
спиртом. При изменении соотношения Ti : 5 от 1 : 1 до 2 : 1 про-
исходит изменение конфигурации основного продукта [31]. Для
объяснения наблюдаемого эффекта автор предположил, что
в случае повышенных соотношений Ti : 5 образующийся проме-
жуточный комплекс имеет нециклическое строение.
Хотя объяснение Шарплесса не подтвердилось непосредст-
венным экспериментом, его идеи заслуживают хотя бы краткого
рассмотрения. Основная проблема связана с природой коорди-
национной «загрузки» атома титана и обусловленных ею дета-
лей механизма переноса атома кислорода: 1) субстрат должен
занять один из двух квадрантов, доступных около каждого
атома титана; 2) гидроксид не только фиксирован на титане
связью Os—Ti, но также и координацией с одной из энантиотоп-
ных свободных пар у Оа. Таким образом, хиральность катали-
затора распространяется на окислитель; 3) перенос кислорода
требует перпендикулярной атаки Os по л-связи, в то время как
л*-орбиталь должна перекрываться с одной из свободных пар
у Os. Модель 7, предложенная с учетом этих требований, нахо-
дится в соответствии с наблюдаемой энантиоселективностью.
Интересно, что хиральный катализ при окислении сульфидов
в сульфоксиды не описан, но сообщалось [32—34], что для этой
цели были изучены некоторые хиральные среды. Наиболее эф-
фективной среди них оказалась система альбумин бычьей сыво-
ротки — Н2О2, которая дала, хотя и с небольшими выходами,
э.ч. до 90% в случае арилалкилсульфоксидов [35]. Неожидан-
но конфигурация предпочтительного изомера оказалась проти-
воположной для фенилалкил- и /г-толилалкилсульфоксидов [36].
В 1978 г. Феринга и Уайнберг [37] сообщили, что окисление
2-нафтола действием Си(МО2)2 в присутствии (5)-1-фенилэти-
ламина привело к 2,2'-дигидрокси-1,Г-бинафтилу с выходом
63% и э. ч. 2,8%, а в 1983 г. в тех же самых условиях Бруссе
и Дженсен [38] достигли 85%-ного выхода и 95 %-ной э. ч.
Тетраоксид осмия — хорошо известный реагент для сым-гид-
роксилирования олефинов. Хентджес и Шарплесс [39] разрабо-
тали энантиоселективный вариант метода: вместо пиридина они
добавляли в качестве основания ацетат дигидрохинина. При
этом энантиоселективность была низкой, за исключением стиль-
бена.
он
1)0s0i, МеРЬ,-78°С 2)ЛАГ :
,Ph *______________,_____> Ph
Ph ацетат Ph
дагиорохипана ;
ОН
200
Глава 4
4.2. Диастереоселективное окисление
4.2.1. Диастереоселективное эпоксидирование
Фундаментальные исследования в этой области были иницииро-
ваны во второй половине 50-х годов работами Хенбеста и сотр.
[40, 41]. Они установили, что эпоксидирование простых цикли-
ческих олефинов или аллиловых эфиров перкислотами зависит
в основном от стерических препятствий и изменяется под влия-
нием растворителя. Для свободных аллиловых спиртов, наобо-
рот, результаты можно было объяснить стереонаправленным
влиянием водородной связи между перкислотой и гидроксильной
группой. Более поздние исследования практически были ограни-
чены эпоксидированием аллиловых спиртов.
В данной главе обсуждаются два варианта метода диасте-
реоселективного эпоксидирования, а именно: с использованием
перкислот и с применением гидроперекисей в присутствии пе-
реходных металлов в качестве катализаторов.
Используя более современную технику анализа, Витман
с сотр. [42, 43] и Ито с сотр. [14, 44] установили, что цикли-
ческие аллиловые спирты образуют предпочтительно цис-эпо-
ксиды с системой VO(acac)2—Н2О (или грет-ВиОгН), в то вре-
мя как с перкислотами циклогекс-2-енол и циклогепт-2-енол
дают цис-эпоксиды, а восьми- и девятичленные аналоги — в ос-
новном траис-эпоксиды [рис. 4.4 (а)] [42, 43]. Когда гидр-
оксильная группа защищена ацетилированием, стереонаправ-
ленное действие перкислоты на водородную связь или образо-
вание эфира с металлом уже не оказывает никакого влияния и
трамс-эпоксид образуется с небольшим избытком. Если объеми-
стая группа мешает цис-эпоксидированию, как в цис-5-трет-бу-
тилциклогекс-2-еноле, то, используя систему VO(acac)2 —
трет-ВиО2Н, вместо траис-эпоксида получают б-трег-бутилцик-
логекс-2-енон [42]. Пероксомоносульфат калия в присутствии
краун-эфира превращает циклоалкен-2-олы в двухфазной систе-
ме в основном в траис-эпоксиды [45].
Пир, Чотемп и сотр. [46, 47] изучали эпоксидирование ацик-
лических аллиловых спиртов под действием 4-нитропербензой-
ной кислоты и обнаружили, что стереоселективность зависит от
природы заместителя у двойной связи [рис. 4.4 (б)]. Результа-
ты были объяснены на основании относительной устойчивости
основных конформационных состояний, при которых одна из
связей со стороны а-углеродного атома была заслонена двой-
ной связью.
Шарплесс, Нозаки и другие [48, 49] сообщили об эпоксиди-
ровании подобных соединений действием грет-ВцОгН, катали-
зируемом VO(acac)2 и Мо(СО)6. Показано, что катализ с по-
Реакции стереоселективного окисления
201
МХПБК (Л) или
VO(acac)z + /77/wm-BuO2H (Б)
цис транс
4-ОгЬ1С6ЩСО2Н (А)
или VO(acac)2+c?otm-Bu02H (Б) r’
сан анти
Рис. 4.4. Диастереоселективное эпоксидирование аллиловых спиртов.
Для реакции (а):
п 0 1 2 3 4
цис, % А 68 90 22 <1 <1
Б 98 >99 >99 94 82
Для реакции (б):
R1 R2 R3 син : анти
метод А метод Б
Н Н н 63 : 37 20 : 80
Ме 38 : 62 5 : 95
Н Ме 98 : 2 71 : 2 9
н Ме ю: 90 29 : 71
Ме 96: 4 86 : 14
Ме н 44 : 56
Ме 90 : ю
мощью Мо6+ протекает менее селективно, чем с V5+. В случае
некоторых субстратов стереоселективность меняется, а селек-
тивность выше, чем с перкислотами, тогда как с другими ме-
таллическими катализаторами также образуются сим-эпоксиды
в избытке, но с меньшей селективностью [рис. 4.4(6)]. Анало-
гичные результаты были опубликованы Михелихом [50]. Такай
с сотр. [51] описал эпоксидирование аллиловых спиртов в си-
стеме трет-ВиО2Н— (трет-ВиО^А!, но, за редким исключением,
селективность была ниже при использовании ванадиевого ката-
лизатора. Нарула [52, 53] предложил объяснение стереохимии
аллильного эпоксидирования с помощью модели переходного
состояния, основываясь только на анализе продукта.
Метод Шарплесса энантиоселективного эпоксидирования
был также применен к субстратам с диастереотопными сторо-
202
Глава 4
М<
Щхтгекип m/>em-BuOzH, ТЦОизо-Рг),
ОН
W-Зиизопрдпилтартрат,
50%-ная конверсия
(IS)/.V,98%
(1Я),а*.24%
(±)-s
,W
Рис.
4.5. Кинетическое расщепление при аллильном эпоксидировании.
МХПБК, О °C (А} или
777/7e/77-BuO2H, VO (асаЩБ)
анти
Рис. 4.6. Диастереоселективное эпоксидирование гомоаллиловых спиртов.
R1 R2 анти, %
метод А метод Б
Ме СН2ОН 96 96
сн:он Ме 80 83
СН2ОВп 83 96
нами. Как и предполагалось, реакция сильно зависит от строе-
ния субстрата. В то время как Киши и сотр. [54] наблюдали
высокую си«-селективность для р-замещенных аллиловых спир-
тов, Исоби и сотр. [55] получили uuru-эпоксиды из а-метилал-
лиловых спиртов. В вышеупомянутых субстратах углерод, свя-
занный с кислородом, не был хиральным центром.
Исключительно эффективное кинетическое расщепление
(ks/kR—16—104) рацемических алхильных спиртов типа 8
было проведено Шарплессом и его сотрудниками, что позволи-
ло получить аллильные спирты с высокой оптической чистотой
(э. ч. >96% при 50%-ном превращении). Как и в других экс-
периментах с двойной индукцией, диастереоселективность силь-
но зависит от конфигурации субстрата (или, наоборот, реаген-
та) (рис. 4.5) [56]. В отсутствие диизопропилтартрата диасте-
реоселективность резко понижалась в случае р-незамещенных
или (£)-аллиловых спиртов, но была выше (>95% син) для
(Z)-аллиловых спиртов.
Эпоксидирование гомоаллиловых спиртов приобретает боль-
шое значение в синтезе макроциклических антибиотиков, преж-
де всего в опытах Киши с сотрудниками. Сначала Шарплесс и
Михаэльсон [57] обнаружили почти полную цис-селективность
203
реакции стереоселективного окисления
о$о4
ТГФ-С6Н5М, 4:7
R « ОВл, 89 % 2,3-антпи..
R-Me, 50°/о 2,3-анти
Рис. 4.8. Стереохимия окисления аллиловых спиртов действием тетраоксида
осмия.
при эпоксидировании, катализируемом Мо6+. Позже Киши
и сотр. [58—60] применили также систему трет-ВиО2Н —
VO(acac)2 и ж-хлорпербензойную кислоту (МХПБК) для раз-
личных хиральных гомоаллиловых спиртов и получили анти-
эпоксиды (или продукты их превращения) в избытке. На рис. 4.6
приведены некоторые примеры.
Несмотря на повторные попытки, до сих пор нет эффектив-
ных методов энантио- и диастереоселективного получения окса-
зиридинов.
4.2.2. Другие примеры
стереоселективного окисления
Диалкилсульфиды с хиральным центром в a-положении превра-
щаются действием перкислот предпочтительно в с««-сульфо-
ксиды. В качестве объяснения предложено синклинальное рас-
положение большого заместителя, подтверждаемое некоторыми
данными ЯМР и рентгеноструктурного анализа (рис. 4.7) [61].
Перйодатное окисление 1,3-дитианов проходит со значительной
экваториальной предпочтительностью [62].
Киши с сотрудниками изучили окисление тетраоксидом ос-
мия хиральных аллиловых спиртов. Наряду с подтверждением
204
Глава 4
K3Fe(CN)6
Me
Me OH HO Me
(5)-(8S,8'S) Q,l\g. i. 100%
(±)-9 №(CN^ I, I (66%) + u, I (8%) +1, и (26%)
Рис. 4.9. Пример диастереоселективного окислительного сдваивания фенолов.
хорошо известного с««-гидроксилирования они установили анти-
предпочтительность относительно индуцирующего центра и со-
седнего гидроксила. 2,3-а«тц-Селективность была выше при на-
личии полярных направляющих групп и в случае (Z)-аллило-
вых спиртов (рис. 4.8) [63].
Уинберг [64] показал, что окислительное взаимодействие
чистого (S)-энантиомера хирального фенола 9 является полно-
стью селективным в случае I,/-диастереомера (рис. 4.9). Диасте-
реоселективность в отношении продуктов взаимодействия, со-
держащих идентичные хиральные центры (т. е. и, Z/Z, Z), снизи-
лась до 89%, когда окисляли рацемические субстраты. Это
было отнесено к эффекту «авто-растворитель», т. е. взаимодей-
ствию антиподных субстратов в растворе.
Литература
1 Henbest Н. В., Chem. Soc. Special Publ. No. 19, 83 (1965).
2. Pirkle IT. H„ Rinaldi P. L„ J. Org. Chem., 42, 2080 (1977).
3. Grundon M. F., Surgenor S. A., J.C.S. Chem. Comm., 1978, 624.
4. Folli U., larossi D., Montanari F., Torre G., J. Chem. Soc. (C), 1968, 1317.
5. Montanari F., Moretti I., Torre G., J.C.S. Chem. Comm., 1968, 1694.
6. Boyd D. R., Graham R., J. Chem. Soc., 1969, 2648.
7. Boschelli D., Smith A. B., Tetrahedron Lett., 1981, 4385.
8. Davis F. A., Harakal M. E„ Awad S. B., J. Am. Chem. Soc., 105, 3123
(1983).
9. Helder R., Hummelen J. C„ Laane R. IT. P. M„ Wiering J. S., Wynberg J. S.,
Terahedron Lett., 1976, 1831.
10. Pluim H., Wynberg H., J. Org. Chem., 45, 2498 (1980).
11. Julia S., Guixer J., Masana J., Rocas J., Colonna S., Annunziata R., Moli-
nari H., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1982, 1317.
12 Colonna S., Molinari H., Banfi S„ Julia S., Masana J., Alvarez A., Tetrahed-
ron, 39, 1635 (1983).
13. Itoh T., Kaneda K., Terashini S., J.C.S. Chem. Comm., 1976, 421.
14. Yamada S., Mashiko T., Terashima S., J. Am. Chem. Soc., 99, 1988 (1977).
15 Michaelson R. C., Palermo R. E., Sharpless К. B., J. Am. Chem. Soc., 99,
1990 (1977).
Реакции стереоселективного окисления 205
16. Sharpless К. В., Verhoeven Т. R., Aldrichimica Acta, 12, 63 (1979).
17 Kagan И. В., Mimoun Н., Mark С., Schuring V., Angew. Chem., 91, 511
(1979); Int. Ed. Engl., 18, 485 (1979).
18. Katsuki T., Sharpless К. B., J. Am. Chem. Soc., 102, 5974 (1980).
19 Rossiter В. E., Katsuki T., Sharpless К. B., J. Am. Chem. Soc., 103, 464
(1981).
20. Mori K, Umemura T., Tetrahedron Lett., 1981, 4433.
21. Mori K., Ebata T., Tetrahedron Lett., 1981, 4281.
22 Corey E. J., Hashimoto S., Barton A. E., J. Am. Chem. Soc., 103, 721
(1981).
23. Roush IF. R„ Brown R. J., J. Org. Chem., 47, 1373 (1982).
24 Martin P., Ma V. S., Masamune S., Sharpless К. B., Viti S. M., J. Org. Chem.,
47, 1378 (1982).
25. Mori K., Ueda H., Tetrahedron. 37, 2581 (1981).
26. Takano S., Kasahara C., Ogasawara K., Chem. Lett., 1983, 175.
27. Hill J. G., Rossiter B. E., Sharpless К. B., J. Org. Chem., 48, 3607 (1983).
28. Tani K., Hanfusa M., Otsuka S., Tetrahedron Lett., 1979, 3017.
29. Rossiter В. E., Sharpless К. B., J. Org. Chem., 49, 3707 (1984).
30 Sharpless К. B., Woodard S. S., Finn M. G., Pure Appl. Chem., 55, 1823
(1983).
31 Lu L. D.-L., Johnson R. A. Finn M. G., Sharpless К. B., J. Org. Chem., 49,
728 (1984).
32. Komori T., Nonaka T., J. Am. Chem. Soc., 105, 5691 (1983).
33. Liu K.-T., Tong Y.-C., J. Chem. Res. (S), 1979, 276.
34. Czarnik A. IF., J. Org. Chem., 49, 924 (1984).
35. Sugimoto T„ Kokubo T., Miyazaki J., Tanimoto S., Okano M., J.C.S. Chem.
Comm., 1979, 1052.
36. Sugimoto T„ Kokubo T., Miyzaki J., Tanomoto S., Okano M., J.C.S. Chem.
Comm., 1979, 402.
37. Feringa B., Wynberg H., Bioorg. Chem., 7, 397 (1978).
38. Brussee J., Janssen A. C. A., Tetrahedron Lett., 1983, 3261.
39. Hentges S. G., Sharpless К. B., J. Am. Chem. Soc., 102, 4263 (1980).
40. Henbest H. B., Wilson R. A. L., J. Chem. Soc., 1957, 1958.
41. Henbest H. B., Proc. Chem. Soc., 1963, 159.
42. Dehnel R. B., Whitham G. H., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1979, 953.
43 Chamberlain P., Roberts M. L., Whitham G. H., J. Chem. Soc. (B), 1970,
1374.
44. Itoh T„ Jitsukawa K., Kaneda K-, Terenishi S., J. Am. Chem. Soc., 101,
159 (1979).
45. Cicala G. Curci R., Fiorentino M., Laricchiuta O., J. Org. Chem., 47, 2670
(1982).
46. Pierre J.-L., Chautemps P., Arnaud P., Bull. Soc. Chim. France, 1969,
1317.
47. Chautemps P., Pierre J.-L., Tetrahedron, 32, 549 (1976).
48. Tanaka S., Yamamoto H., Nozaki H., Sharpless К. B., Michaelson R. C.,
Cutting J. D., J. Am. Chem. Soc., 96, 5254 (1974).
49. Rossiter В. E., Verhoeven T. R., Sharpless К. B., Tetrahedron Lett., 1979,
4733.
50. Mihelich E. D., Tetrahedron Lett., 1979, 4729.
51. Takai K., Oshima K., Nozaki H., Bull. Chem. Soc. Jap., 56, 3791 (1983).
52. Narula A. S., Tetrahedron Lett., 1981, 2017; 1982, 5579.
53. Narula A. S., Tetrahedron Lett., 1983, 5421.
54. Minami N., Ko S. S., Kishi Y., J. Am. Chem. Soc., 104, 1109 (1982).
55. Isobe M„ Kitamura M., Mio S., Goto T., Tetrahedron Lett., 1982, 221.
56. Martin V. S., Woodard S. S., Katsuki T., Yamada Y., Ikeda M., Shar-
pless К. B., J. Am. Chem. Soc., 103, 6237 (1981).
57. Sharpless К. B., Michaelson R. C., J. Am. Chem. Soc., 95, 6136 (1973).
206
Глава 4
58. Fukuyama Т., Vranesic В., Negri D. P., Kishi T., Tetrahedron Lett., 1978
2741.
59. Johnson M. R., Kishi У., Tetrahedron Lett., 1979, 4347.
60. Hasan I., Kishi Y., Tetrahedron Lett., 1981, 4229.
61. Nishihata K., Nishio M., Tetrahedron Lett., 1977, 1041.
62. Carey F. A., Dailey 0. D„ Jr., Hernandez €)., Tucker J. R., J. Org. Chem
41, 3975 (1976).
63. Cha J. K„ Christ W. J., Kishi Y., Tetrahedron, 40, 2247 (1984).
64. Wynberg H., Chimia, 30, 445 (1976).
Глава 5 Стереоселективное образование
углерод-углеродных связей
в результате
нуклеофильного присоединения
по карбонильной группе
Диастереоселективное образование связи С—С при циклизации
или превращениях циклических систем — традиционная область
стереоселективного синтеза, но еще 15 лет назад не существо-
вало эффективных методов стереоселективного или диастерео-
селективного образования связей С—С в ациклических системах.
Быстрое развитие стереоселективного синтеза вообще сти-
мулировало в дальнейшем создание полного арсенала высоко-
эффективных энантио- и диастереоселективных методов синтеза
макроциклических антибиотиков и подобных природных соеди-
нений, содержащих много хиральных центров в нециклическом
окружении. Большой объем имеющейся информации затрудняет
их систематизацию. Наш подход к классификации основан на
типах реакции, а не на конечных продуктах. Основной материал
распределен в гл. 5—6, а в гл. 7 рассматриваются стереоселек-
тивные перициклические реакции. Глава 5 в основном посвяще-
на нуклеофильному присоединению к группам С = С и C=N,
а гл. 6 представляет обзор различных методов от присоединения
по Михаэлю до перекрестной реакции Гриньяра и других ката-
литических энантиоселективных реакций.
5.1. Присоединение простых нуклеофилов
к карбонильным соединениям
5.1.1. Энантиоселективное присоединение
Один из основных методов образования связи С—С — присо-
единение простых углеродных нуклеофилов, таких, как реакти-
вы Гриньяра, алкиллитий или цианид-ион, к карбонильной груп-
пе. Диастереоселективное присоединение, включающее прежде
всего хиральные карбонильные соединения, но часто также хи-
ральные нуклеофилы, было предметом обширных исследований,
которые привели к формулировке правил Крама и Прелога (см.
разд. 3.2.1 и 3.2.2), однако энантиоселективное присоединение
к прохиральным карбонильным соединениям до настоящего вре-
мени изучено очень мало. Известно немного примеров таких
208
Глава 5
Рис. 5.1. Хиральные добавки, используемые при эиантиоселективном присо-
единении алкилметаллов к карбонильным соединениям.
ОН
5, R = Me
6, К = Z77/WTyBuCH2
реакций восстановления, и в большинстве из них наблюдалась
низкая энантиоселективность.
Энантиоселективное присоединение можно провести двумя
путями: 1) использовать ахиральный нуклеофил в присутствии
хиральной добавки, такой, как хиральный растворитель или
катализатор, или 2) осуществить перенос ахиральной алкильной
группы от хирального реагента.
Присоединение в присутствии хирального комплексообразую-
щего соединения. Хорошо известно, что реактивы Гриньяра лег-
ко образуют комплексы с простыми эфирами, а алкиллитий ко-
ординирует с третичными аминами. Поэтому в присутствии
хиральных комплексообразующих соединений алкилметаллы мо-
гут присоединяться энантиоселективно к прохиральным карбо-
нильным соединениям. Такой эффект, хотя очень незначитель-
ный, был впервые обнаружен для (+ )-2,3-диметоксибутана
Коеном и Райтом [1] в 1953 гг. Лучшая селективность [э. ч.
70% для (7?)-спирта] была достигнута в реакции циклогексил-
фенилкетона с MeMgBr в присутствии 1,2 : 5,6-ди-О-изопропили-
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
209
Таблица 5.1. Энантиоселективное присоединение алкилметаллов
к альдегидам в присутствии хиральных лигандов (L*)
R1—CHO+R2—Li R1—СН(ОН)— R2
R1 R2 L* э. ч., % Конфигу- рация Растворитель Темпе- ратура, °C Лите- ратура
Ph Ме 5 40 (R) (МеО)2СН2 —123 и
Et 5 54 (S) (МеО)2СН2 —123 и
4 67 (R) Et2O —120 8
Рг 5 60 (S) (МеО) 2СН2 —123 11
изо-Рг 1 И (•$) Центап —120 5
Ви 1 40 (S) » — 150 6
2 15 (R) » —78 7
3 30 (R) —78 6
4 89 (R) Et2O —120 8
5 95 (S) (МеО)2СН2 — 123 11
6 54 (R) (МеО)2СН2 —123 11
7 68 (R) (МеО)2СН2 —123 И
8 36 (R) (МеО)2СН2 —85 12
PhSCH2 5 60 (МеО) 2ОН2 — 123 10
Me Ви 2 46 (R) Пентан —78 7
Et 2 35 (R) » —78 7
изо-Рг 2 53 (S)a —78 7
трет-Ви 3 23 W » —78 13
Циклогексил 2 48 (S) » —78 7
СН2=СН 2 24 (S) » —78 7
а Отметим изменение старшинства по сравнению с предыдущим примером.
ден-a-D-глюкофуранозы [2], в то время как при других сочета-
ниях кетонов и реактивов Гриньяра, так же как и при использо-
вании других производных сахаров, наблюдались плохие
результаты.
До сих пор нет хороших данных по энантиоселективному
присоединению реактивов Гриньяра; при исследовании присо-
единения диэтилцинка к бензальдегиду, катализируемому хи-
ральными комплексами кобальта(II) и палладия с аминоспир-
тами [3], была получена максимальная э.ч., равная 58% [4].
Присоединение алкиллития в присутствии хирального ди-
третичного диамина удалось усовершенствовать, по крайней
мере для некоторых моделей, в умеренно энантиоселективный
метод. На рис. 5.1 приведены некоторые из использованных ли-
гандов.
Зеебах и сотр. [5—8] выбрали соединения 1—3 из 21 про-
изводного винной кислоты. Микаяма с сотр. [10] впервые по-
казали, что 5 является великолепным хиральным вспомогатель-
ным реагентом, и после этого получили восемь менее удачных
аналогов. В табл. 5.1 собраны некоторые результаты энантиосе-
14—690
210
Глава 5
лективного присоединения алкиллитиевых соединений к альде- ?
гидам в присутствии аминов, приведенных на рис. 5.1.
Присоединение карбаниона, полученного из аллил-п-толил-
сульфона к ацетону в присутствии 5, приводит к (S) -продукту
с 80 %-ной э. ч. [14].
Комплексы хирального оксазолина 9 с метил- и фенилмаг-
нийбромидами реагировали с кетонами с образованием гомохи-
ральных спиртов с 9—25%-ной э. ч. [129].
Однако область реакции можно успешно расширить на аце-
тилениды лития; полученные продукты были превращены в оп-
тически активные бутенолиды (рис. 5.2) [15, 16].
Me3Si -C = c-Li
RCHO, 5
--------------->
Ме2О, -123 °C
Рис. 5.2. Энантиоселективное присоединение ацетиленида лития к альдегидам.
R = октил, 1)ОН®
Z)BuLi, 3)СО2
R Et изо-Ви Пен тил Октил
э. ч., % 68 65 76 80
Хиральные реагенты, дающие алкильные группы. При реак-
ции тетраалкилалюмината металла с хиральным спиртом обра-
зуется хиральный реагент, способный энантиоселективно пере-
давать алкильную группу карбонильной группе:
MAlRi + R* —ОН ---> MA1R3OR*+RH
При использовании реагента, полученного из (—)-N-метилэфед-
рина и NaAlBu4, ацетофенон восстанавливался в (S)-спирт
с 44 %-ной э. ч.; результаты с (+) -дарвоном, который был вели-
колепным хиральным реагентом при восстановлении действием
ЛАГ, оказались хуже [17].
Зеебах и сотр. [18, 19] получили хиральные триалкоксиал-
килтитаниевые реагенты, используя ряд хиральных спиртов, из
которых один, моделирующий очень селективный ЛАГ-комп-
лекс 4, а именно 10, был наиболее эффективным (рис. 5.3).
Наконец, следует упомянуть о хиральном катализе в синтезе
цианогидринов. Энантиоселективное присоединение циановодо-
рода к бензальдегиду в присутствии хинина, обнаруженное Бре-
дингом и Фиске [20], было, вероятно, одной из первых реакций
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 211
энантиоселективного образования связи С—С. Несмотря на ин-
тенсивные исследования, среди которых работы Прелога и Уил-
хейма [21], не удалось повысить энантиоселективность до уров-
ня практического использования. Недавно Оку и Иное [22, 23]
установили, что энантиоселективность возрастает, если вместо
простых аминокислот или линейных дипептидов реакцию ката-
лизировать цикло- (З)-фенилаланил-(S) -гистидином. Истинную
Рис. 5.3. Перенос алкильной группы к карбонильному соединению от хираль-
ного реагента.
R Н 4-Ме 2-NOa
э. ч., % 59 88 76
степень селективности определить нельзя из-за рацемизации
в среде, но указывалось на 90%-ную э.ч. при 40 %-ной кон-
версии.
5.1.2. Диастереоселективное присоединение
В данном разделе обсуждается присоединение простых нуклео-
филов, в основном металлоорганических соединений и карба-
нионов, к карбонильным группам с диастереотопными сторонами,
т. е. к хиральным карбонильным соединениям и замещен-
ным циклическим кетонам. Сначала обсуждается асимметриче-
ская индукция соседним хиральным центром в ациклических
субстратах (1,2-индукция), затем влияние более удаленных
центров в ациклических системах (прежде всего 1,3-индукция)
и присоединение к циклическим кетонам. Наконец, будет рас-
смотрено присоединение хиральных нуклеофилов к прохираль-
ным карбонильным соединениям.
1,2-Асимметрическая индукция. Изучение стереохимии при-
соединения углеродных нуклеофилов к карбонильным группам
с соседним хиральным центром наряду с реакциями восстанов-
ления гидридными реагентами играет центральную роль в раз-
14'
Таблица 5.2. Диастереоселективное присоединение простых
металлоорганических реагентов к ациклическим карбонильным
соединениям с хиральным центром, находящимся рядом
с карбонильной группой
RSM
!R‘ R2 R3 <R4 R6M A*, % Лите- ратура
Ph Me H H MeMgBr 70 24
EtMgBr 75 26
PhMgBr 80 26
MeTi(OPr-uso)3 88 32
Et MeMgl 71 26
EtMgl 75 30
1130-Рг изо-PrMgBr 69 27
Et Me H PhMgBr 66 28
Me EtLi 71 29
Et MeLi 89 30
Et Me H H MeMgBr 60 24
Me изо-BuMgBr 64 24
Циклогексил MeMgl 65 31
Cl Bu H EtMgBr 70 35
Et BuMgBr 80 35
Ph OH Me Ph MeLi 89 33
OMe eLi 66 34
OH Me PhLi 91 33
PhMgCl 76 33
OMe PhLi 90 34
PhMgBr 95 34
Циклогексил OH Me Цикло- MeLi 89 36
гексил
Ph H Tol PhMgBr 98 33
Me PhMgBr 96 33
Ph MeMgl 96 33
Me Ph MeLi 89 33
MeMgl 66 33
Me PhLi 91 33
Гептил OBn H Me BuMgBr 100 42
OMEM Bu MeMgCl 0 42
BnOCH2OCH2 Me H Me2CuLi 97 43
MeLi 41 43
Bu2CuLi 94 43
CH2=CHCuBu3P 89 43
BnOCH2O MeMgBr 91 43
Me Ph TolMgBr 99 37
Ph nh2 4-MeOC6H4 PhMgBr 50 37
Et о H EtMgBr 100 38
/Jo 66 38
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
213
Продолжение
R1 R2 Rs R« R5M Aa, % Лите- ратура
NEt2 48 38
NPr2 0 38
Ph NMe2 PhMgBr 100 38
55 38
Me NMe2 Me EtMgBr 100 39
NMePh 0 40
H Me PhMgBr 93 41
PhMgBr-f- MgBr2 10 41
Ph MeMgBr 88 41
а % А+% Б = 100.
витии теорий асимметрической индукции*. Сущность этих тео-
рий уже рассматривалась в разд. 3.2 и нет необходимости еще
раз их повторять. В табл. 5.2 собраны наиболее важные ре-
зультаты, полученные в оптимальных условиях. К сказанному
можно добавить следующие комментарии:
1. Для соединений с одной только полярной группой — кар-
бонильной — применимо правило Крама. Стереоселективность,
по современным стандартам, средняя. Асимметрическую индук-
цию в 2-хлороальдегидах можно объяснить антиперипланарным
эффектом (см. разд. 3.2.1).
2. Практически полезную степень селективности можно реа-
лизовать в условиях контроля хелатированием (см. разд. 3.2.1).
Атом кислорода (в спирте или простом эфире) в а-положении
(возможно, также и (3-положении) или аминогруппа в а-поло-
жении могут служить якорем для атома металла в реагенте.
Поскольку растворитель может конкурировать в хелатообразо-
вании с реагентом и координирующая способность различных
металлоорганических соединений также различна, такие реак-
ции были тщательно оптимизированы для растворителя, реаген-
та, температуры и т. п. [33, 44]. Так, присоединение бутиллития
к а-алкоксикетону дает 41—75% сгш-диола (тип А) (наиболее
низкая д. ч. в ТГФ), в то время как для бутилмагнийбромида
выход составляет 90—100% (наибольшая д. ч. в ТГФ) [42].
Как показали Стилл и сотр. [42, 43], природа защитной группы
также имеет значение, и особенно хорошей (благодаря ее эф-
фекту «краун-эфира») оказалась 2-метоксиэтоксиметильная
группа (МЕМ); при этом была получена очень высокая стерео-
* Подробное обсуждение литературных данных до 1968 г. см. [24], р. 84—
132. Недавно опубликован обзор [25].
214
Глава 5
Рис. 5.4. Асимметрическая 1,2-индукция при присоединении алкилметаллов к
альдегидам.
м Li MgBr Zr(OPr-U3o)3 Ti (ОРг-изо)з Ti(OEt)3 TiMe3 TiMe(0Pr-/73O)2
син, % 15 28 19 >98 60 98 93
селективность на моделях, имеющих хиральный центр в a-поло-
жении и эфирной функции в а- или (3-положении.
Сравнение моделей 11—13 показало, что более удаленный
хиральный центр играет вторичную роль в стереорегулировании
процесса [рис. 5.4 (а)]. Интересно, что только один (3-центр не
проявляет индукции, но оказывает значительное влияние на ин-
дукцию а-центра [42].
•Стереоселективное образование связей углерод — углерод 215
Присоединение реагентов Гриньяра к а-аминокетонам силь-
но зависит от замещения в аминогруппе [45]. Первичные амины
и диалкиламиносоединения обычно дают в избытке диастерео-
мер. ожидаемый в результате контроля хелатированием. Исклю-
чение составил 2-диизопропиламинопропанол, который дал ис-
ключительно продукт Б. Поведение фенилметиламинокетонов
было довольно непредсказуемым, и стереоселективность могла
меняться при добавлении MgBr2.
Способность к координации и объемность Ti (IV) можно мо-
дифицировать, изменяя лиганды. Это было сделано Ритцом и
сотр. [46], которые изучали присоединение различных металл-
алкилов к бензилу [рис. 5.4 (б)]. Ясно, что присоединение ме-
тилалкоксититановых реагентов не контролировалось хелатиро-
ванием. Отметим, однако, что при использовании в качестве
субстрата фенилацетальдегида MeTi(ОРг-«зо)3 дал только 88%
си«-продукта [32]. С циркониевым аналогом образуется с уме-
ренным избытком а«т«-диол [46]. В то же время с MeTiCla,
в котором координации способствуют электрофильные атомы
хлора, продукт, контролируемый хелатированием, образовался
с высоким избытком [47].
Наконец, необходимо обсудить примеры асимметрической
1,2-индукции удаленных хиральных вспомогательных групп
[рис. 5.5 (а) и (б)]. Кетон 14 был получен из относительно не-
дорогого маннита; присоединение реактива Гриньяра происхо-
дит под контролем хелатирования [48].
Илиел и сотр. использовали хиральные дитианы 15 [49],
16 [50], 17 и 18 [51] в качестве хиральных вспомогательных
реагентов (см. разд. 6.2.2) (табл. 5.3). Дитиан 16 был получен
из ( + ) -камфоры, 17 из (+)-пулегона. Было предположено, что
Mg как жесткая кислота должен предпочтительно комплексо-
ваться с жестким (кислород), а не с мягким (сера) основанием.
Исходные кетоны были получены присоединением литерованных
оксатианов к бензальдегиду с последующим окислением смеси
эпимерных спиртов. Присоединение протекает исключительно
с образованием экваториальных продуктов, но было неселек-
тивным относительно энантиотопных сторон бензальдегида.
Недавно метод был успешно распространен на другие кето-
ны и нуклеофилы; были предложены методы [51, 52] для выде-
ления гидроксикислот и превращения в гликоли [53] (табл. 5.3).
Высокая селективность, полученная при сочетании R' = Me, R2 =
= Et, предполагает, что нет различия в пространственных требо-
ваниях групп R1 и R2, что существенно для стереоселективности.
Едва ли существует область асимметрического синтеза, где
производные пролина не играют важной роли. Микаяма с сотр.
обнаружил, что присоединение реактивов Гриньяра к аминалям,
полученным из анилида 19 [синтезированного из (S)-пролина]
216
Глава 5
Рис. 5.5. Присоединение алкилметаллов к кетоиам, связанным с удаляемой
хиральной вспомогательной группой.
и 2-кетоальдегидов было высокодиастереоселективным. После
гидролиза можно регенерировать вспомогательное хиральное
соединение [рис. 5.6(a)], В случае R = Ph аминаль можно по-
лучить непосредственной конденсацией [54]; кроме того, его
можно синтезировать из эфира 20 присоединением реактивов
Гриньяра [55]. Аминали, полученные двумя методами, пред-
ставляют один диастереомер. Оба энантиомера конечного про-
дукта можно получить, изменяя порядок действия реагентов
[56]. Если эфир 20 восстановить в альдегид, то можно синтези-
ровать хиральные 1,2-диолы с одинаково высокой энантиоселек-
тивностью [рис. 5.6 (б)] [143].
1,3-Индукция. До недавнего времени казалось, что в ацикли-
ческих соединениях хиральный центр в (3-положении по отноше-
нию к карбонильной группе не может эффективно контролиро-
вать стереохимию присоединения к этой группе. В табл. 5.4 при-
ведены некоторые характерные данные. Тенденцию диастерео-
селективности для простых кетонов можно предсказать, исполь-
зуя модифицированную ациклическую модель Крама, в то время
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
217
R ОН
R*-Н
Таблица 5.3. Присоединение металлоорганических
реагентов к хиральным дитианам
R1 СО2Н
, 1) RJM
R COR1
,R' R2M R* э. ч.а, %
Ph MeMgl 15 98
17 96
18 96
EtMgl 15 98
17 94
18 98
«зо-PrMgI 15 86
18 98
Me EtMgl 18 94
«зо-PrMgI 34
Me Bu2Mg 18 74
82
= —MgBr 88
PhMgBr 80
д\/ MeMgl 90
изо-Рг MeMgl 15 52
PhMgBr 18 98
трет-Ви MeMgl 92
а Преобладающая конфигурация показана выше.
как для гидроксикетонов она находится в соответствии с мо-
делью хелатирования. До сих пор не установлена прямая кор-
реляция стереоселективности в случае fl-аминокетонов [45].
Недавно, однако, Ритц и Юнг [68] получили очень хорошие
величины селективности при контроле хелатированием с исполь-
зованием MeTiCl3 или сочетанием Bu2Zn иТ1С14 (60) (табл. 5.4).
Итак, присоединение простых нуклеофилов к ациклическим
кетонам при асимметрической 1,3-индукции обычно не может
быть рекомендовано для препаративного использования.
Асимметрическая индукция через более чем три связи. Пер-
вый пример асимметрической 1,4-индукции — присоединение ре-
актива Гриньяра к хиральному 2-кетоэфиру — был описан Мак-
Кензи [61] в 1904 г. Эти и более поздние результаты Мак-Кен-
зи и других авторов были систематизированы в 1953 г. Прелогом
[62] и сформулированы в виде правила, которое известно как
правило Прелога* (см. разд. 3.2.1). Долгое время благодаря
Исследования в этой области вплоть до 1968 г. см. [24], р. 50—83.
б
tz30-Bu^AlH
20 --------z------>
1)RMgBr, 2)Na.H, BnBr
3)Н®, Ш1А1Н,,, 5)HZ/Pd
OH
R' >'H;OH
Рис. 5.6. Присоединение реагентов Гриньяра к хиральным ацилированным
аминалям.
Для реакции (а):
R1 R2 э. ч., % R1 R2 Э. 4., %
Ме Ph 99 U30‘Pr Ph >94
Et' 78 Ph Me 95
93 Et 94
Et Ph too U30-Pt >95
Me 78 /\/ 96
Для реакции (б):
R Et U3O-P? Bu Пентил
э. 4., % 96 97 94 83
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
219
Таблица 5.4. Диастереоселективное присоединение простых
металлоорганических реагентов к ациклическим карбонильным
соединениям с хиральным центром в ^-положении к карбонильной группе
R*
R' R2 R3 R<M Aa, % Температура, °C Лите- ратура
Ph Me Me PhMgBr 35 Комнатная 57
83 — НО 57
Ph MeMgBr 42 Комнатная 57
Ph OH Me PhMgBr 12 —75 58
Ph MeMgBr 44 —78 58
OMe Me PhLi 57 Комнатная 58
Ph MeMgBr 26 —78 58
Me NHMe Ph MeMgBr 22 Комнатная 59
MeLi 61 » 59
Ph MeLi 87 » 59
Me NMe2 MeLi 69 » 59
Me OBn H MeTiCla 10 —78 60
ZnBu2-j- TiCl4 9 —78 60
а % А+% Б = 100.
низкой селективности метод использовали только для определе-
ния абсолютной конфигурации хиральных спиртов, а не для
синтетических целей. Действительно, энантиоселективность ред-
ко была больше50% [24], кроме фенилглиоксалатов (7?)-2-гидр-
окси-1,Г-бинафтила [63] и 2-гидроксибифенила (21) [64]
[рис. 5.7 (а)], для которых были получены значения э. ч. 85
и 93% в реакциях присоединения метилмагнийиодида. Велико-
лепную селективность наблюдали недавно Уайтселл и сотр.
[65], использовавшие легкодоступный хиральный вспомогатель-
ный реагент, (—)-8-фенилментол. Присоединение к соответст-
вующим эфирам пировиноградной кислоты и фенилглиоксалату
протекало с 90%-ной д. ч. [66].
Мейерс и Слэйд [67] изучали 1,4-индукцию в ряду хираль-
ных 2-оксазолидинкетонов, которые легко доступны при окисле-
нии анионов соответствующих алкильных соединений. Селек-
тивности с оксазолинами, полученными из (R) -фенилаланина,
(R) -фенилглицина и (S)-миндальной кислоты, были ниже, чем
для приведенного на рис. 5.7 (б) примера.
Показано, что комплексообразование с титаном также по-
вышает д. ч. при 1,4-индукции, как показано на рис. 5.7 (в)
[47].
220
Глава 5
Me
85 “/<, Хнти
Рис. 5.7. Асимметрическая индукция через три и более связей при присоеди-
нении алкилметаллов к карбонильным соединениям.
ОН
Присоединение реактивов Гриньяра к хиральным ацикличе-
ским кетоэфирам, в которых индуцирующий центр отделен бо-
лее чем тремя связями, протекает с очень низкой селектив-
ностью.
Присоединение к циклическим кетонам. За десятилетия, про-
шедшие с момента появления первой работы Бартона,
посвященной стереоселективности в циклических системах, по-
явилось очень большое количество работ по присоединению
металлоорганических соединений к циклическим кетонам*.
* Результаты по кетонам без других функциональных групп до 1974 г. обоб-
щены в обзоре [69]; обзор по циклическим аминокетонам по данным до
1981 г. см. [45].
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
221
С теоретической точки зрения присоединение алкилметаллов
очень похоже на гидридное восстановление (см. разд. 3.2.1), и
здесь мы только рассмотрим отличительные черты.
1. Если при гидридном восстановлении пространственно не-
затрудненных циклогексанонов обычно предпочтительна акси-
альная атака, то присоединение металлоорганических соедине-
ний к пространственно незатрудненным и затрудненным кето-
нам протекает в основном как экваториальная атака. Единствен-
ное исключение составляет присоединение ацетиленид-аниона к
Таблица 5.5. Присоединение металлоорганических соединений
к замещенным циклогексанонам [69)
% экваториальной атаки3 * *
Реагент Заместитель (И)
4-rper-Bu 4-Me 3-Me 2~Me 3,3,5-Мез
MeLi/Et2O 65 84B 100
PhLi 58 53 44 88
HC = CLi/Tr®+NH3 126 * 53 18 45
MeMgBr/Е t2O 53 84 100
EtMgBr/Et2O 71 68 95 100
PhMgBr/Et2O 49 54 59 91 100
HC = CMgBr 45 100
Рассчитанный с учетом % экв+% акс = 100.
6 Для HCSCNa.
в Из работы [71].
незатрудненным кетонам в ионизирующих растворителях, когда
предпочтительна аксиальная атака. Последняя также очень
предпочтительна, когда LiC^CH прибавляют к конформацион-
но устойчивому 2,3-циклогексенону [68].
2. Присоединение к кетонам с аксиальным заместителем при
С-3 полностью селективно в случае экваториальной атаки, да-
же с ацетиленид-анионом, а при гидридном восстановлении се-
лективность для такого подхода высокая, но не полная.
В табл. 5.5 собраны некоторые типичные примеры присоеди-
нения металлоорганических соединений к циклогексанонам.
Для алифатических реактивов Гриньяра и пространственно
незатрудненных циклогексанонов предпочтительность эквато-
риальной атаки (Л) возрастает с увеличением объема алкиль-
ной группы [рис. 5.8(a)] [70], в то время как PhMgBr селекти-
вен только с пространственно затрудненными кетонами [69].
Факторы, определяющие селективность, не всегда ясны. Так,
присоединение MeLi к трет-бутилциклогексанону при —78 °C
протекает как экваториальная атака на 68%, а смесь состава
222
Глава 5
л
Б
Рис. 5.8. Диастереоселективное присоединение алкилметаллов к циклическим
кетонам.
Для реакции (а):
R Me Et изо-Pr трет-Ви Впа Ph
Л, % 60 71 82 100 76 49
а Для BnMgCl.
Для реакции (в):
RM MeLi MeMgBr EtMgBr BuLi PhLi PhMgBr ^\/MgCI HC=CNa
А, % 70 60 75 86 95 99 92 9
3 : 2 Me2CuLi и MeLi дает 88% экваториальной предпочтитель-
ности согласно работе [71] и 94% согласно работе [72]. Иссле-
дован нехелатирующий титаниевый реагент MeTi (ОРг-изо) 3 в
качестве источника метильной группы, но не удалось обнару-
жить каких-либо преимуществ по сравнению с существующими
методами [32, 73, 74].
На рис. 5.8(6) приведена реакция с бициклическими кетона-
ми: металлоорганические реагенты присоединяются со 100%-ной
или почти 100%-ной диастереоселективностью со стороны, ука-
занной стрелками [69].
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
223
Труднее сделать обобщения в ряду циклопентанонов. Прост-
ранственный контроль подхода реагента, по-видимому, является
правилом для присоединения алкиллития и реактивов Гринья-
ра, кроме ацетиленовых соединений, если речь идет о 2-метил-
циклопентаноне [рис. 5.8(e)]. Следует ожидать повышения се-
лективности при использовании в качестве субстрата 2-трет-бу-
тилциклопентанона, однако выход продукта типа А не превы-
шает 66%.
Торсионное напряжение осуществляет контроль при подхо-
де нуклеофила в случае этинильных реагентов, которые пред-
почтительно реагируют по типу сц«-присоединения. Эти реаген-
ты представляют собой линейные молекулы, и с образующим
связь углеродным атомом связан еще только один атом. Однако
HC = CLi, на самом деле НС = Сд присоединяется к 2-метокси-.
циклопентанону в жидком аммиаке предпочтительно по типу
транс-присоединения благодаря отталкиванию отрицательного
заряда и атома кислорода. В ТГФ реагент не ионизируется,
и тогда опять превалирует цис-атака [69].
Поскольку при использовании алюминийорганических соеди-
нений, имеющих атом водорода в ^-положении, присоединение
алкильной группы сочетается с восстановлением в результате
гидридного переноса [75], этот метод не имеет ни общего при-
менения, ни особых преимуществ, даже когда восстановление
невозможно (например, Ме3А1, Ph3Al).
Присоединение хиральных нуклеофилов к прохиральным
карбонильным соединениям. В разд. 1.4.2.1 было показано, что
прочная ассоциация хирального реагента с субстратом с энан-
тиотопными группами или сторонами приводит к образованию
пары диастереомеров. В результате возможно селективное об-
разование одного из диастереомеров и его выделение; исход-
ный хиральный центр можно затем удалить, что дает пару
энантиомеров с избытком одного. Это удаление может происхо-
дить как разрушение исходного хирального центра; в идеаль-
ном случае можно сохранить и повторно использовать вспомо-
гательное хиральное соединение. Для исследования селектив-
ности ценную информацию дали эксперименты с рацемическими
хиральными соединениями, поскольку соотношение диастерео-
меров, образовавшихся на первой стадии, определяет энантио-
мерную чистоту конечного продукта.
Хиральные сульфоксиды могут служить для переноса хи-
ральности потому, что 1) их можно легко получить в оптически
активной форме [76], 2) водороды в a-положении являются
кислыми, и поэтому легко образуются а-металлированные суль-
фоксиды и 3) серу можно удалить в мягких условиях действи-
ем никеля Ренея. Присоединение литиированного метил-п-толил-
сульфоксида к простым кетонам было, однако, относительно не-
224
Глава 5
II
To1’7S-ch2l,
1) ZnClz
ZIPhCHO
О он
То1 ,/5’сн'Г~РЬ
д.ч. 80%
Nl Ренея
ОН
|| 1)трет-ВиМдВг,ТГсР, -78 °C
Tol —”,S \ ^COjBu-mpem --:---------------------
у Z)R’CORz, 3)АЬ/Нд
Рис. 5.9. Присоединение хиральных нуклеофилов к карбонильным соединени-
ям с энантиотопными сторонами.
Для реакции (б):
R1 н н Me Me CF3
R2 Ph Гептил Ph Циклогексил Ph
э.ч., % 91 86 68 95 20
Для реакции (в):
R Et U30-Pr Bu Me /%/
Э.Ч., % 88 90 87 20
селективным (д. ч. 0—40%) [77]. Недавно диастереоселектив-
ность была значительно повышена превращением литиевого со-
единения в соответствующее цинковое [рис. 5.9(a)] [78]. Сол-
лади с сотр. [79, 80] установил, что а-сульфинилэфиры, метал-
лированные действием T’per-BuMgBr, присоединяются с прием-
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
225
О OSiMej
5пСЦ
ОСНгОВп
ОСНгОВп
МрВгг,
дмэ
-------->
-65 °C
MgBr
R
Рис. 5.10. Диастереоселективное присоединение рацемических металлооргани-
ческих соединений к альдегидам с энантиотопными сторонами.
Для реакции (а):
R Ph Pr изо-Pr
син, % 95 95 87
Для реакции (б):
R Et изо-Pr трет-Ви
син, % 63 82 100
лемой селективностью как к кетонам, так и к альдегидам [рис.
5.9(6)].
(5)-2-Анилинометилпирролидин, многосторонний хиральный
вспомогательный реагент, был использован Асами и Микаямой
[81] для получения хиральных фталидов с высокой оптической
чистотой [рис. 5.9(e)], Использование (4S, 55)-4-метоксиметил-
5-фенил-2-оксазолиновой группы вместо приведенной выше ами-
нальной дало плохую диастереоселективность, хотя продукты
можно разделить кристаллизацией [82].
В следующих примерах показано присоединение рацемиче-
ских металлоорганических соединений к альдегидам [рис.
5.10(a) и (б)]. Метод Накамуры и Кувайямы [83] представляет
типичный кинетически контролируемый процесс: если реакцион-
ную смесь не подвергнуть немедленно равновесной изомериза-
ции, диастереоселективность быстро исчезает. Мак-Гэрви и Ки-
мура предложили [84] метод получения сц«-вицинальных дио-
лов с использованием олово-органических соединений, но он
оказался менее селективным.
15—619
226
Глава 5
5.2. Присоединение аллилметаллов
и бораллильных соединений*
5.2.1. Общие аспекты
присоединения аллилметаллов
Большинство стереоселективных методов, разработанных в по-
следнее десятилетие для применения к ациклическим системам,
были основаны на следующей схеме:
Одной из реализаций схемы (Л) являются альдольная реакция
(Б) (разд. 5.3) и реакция, которая обсуждается здесь и пред-
ставляет собой нуклеофильное присоединение аллильной группы
к карбонильной группе с сопутствующей аллильной перегруппи-
ровкой (В), которая является углеродным аналогом схемы
(Б). Типичная реакция приведена ниже [87]:
Реакция протекает с полной 3,4-а«тц-диастереоселективностью
как следствие ее циклического механизма (см. ниже) и с 92%-
Недавно опубликованы обзоры [85, 86].
Стереоселективное образование связей углерод •— углерод
227
ной 4,5-син-диастереоселективностью благодаря кооперативной
асимметрической индукции хирального центра альдегида (1,2-
индукция), с одной стороны, и фрагмента хирального борного
эфира аллильного партнера (1,6-индукция)—с другой. Озоно-
лизом, эпоксидированием и рядом других реакций винильную
группу можно превратить в различные полезные производные.
Прежде чем перейти к подробному обсуждению аллильного
присоединения к карбонильной группе, обсудим симметрию и
стереохимию реакции, а также роль уходящей группы. Учиты-
вая симметрию и строение партнеров, можно рассмотреть раз-
личные ситуации, в которых возможна стереоселективность.
Следует рассмотреть следующие структурные особенности
реагирующих веществ: 1) аллильное соединение может быть
замещенным или незамещенным при С-1. Замещение у С-2 сте-
реохимически не усложняет реакции; 2) аллильный компонент
может быть как хиральным, так и ахиральным (хиральной мо-
жет быть и уходящая группа и С-3); 3) стороны карбонильной
группы могут быть энантиотропными или диастереотопными.
Когда простое аллильное соединение реагирует с карбониль-
ным соединением, имеющим энантиотопные стороны, реакция
может быть только энантиоселективной, если уходящая группа
хиральна [например, рис. 5.11(a)] [88]. Если карбонильное со-
единение имеет диастереотопные стороны, например хиральный
альдегид, то в результате асимметрической индукции образуют-
ся диастереомеры независимо от того, было ли аллильное со-
единение хиральным или нет [рис. 5.11(6)] [89].
В случае аллильных соединений, замещенных по обоим кон-
цам, возникает еще один хиральный центр в месте присоедине-
ния, и даже с ахиральными карбонильными соединениями обра-
зуется смесь диастереомеров. Если партнеры ахиральны, то воз-
никают рацематы, и если геометрические изомеры аллильного
партнера устойчивы в условиях реакции, относительная конфи-
гурация основного диастереомера определяется конфигурацией
аллильного партнера (Е или Z) [рис. 5.11(e)] [90].
С хиральными 1-замещенными аллильными соединениями
образуются нерацемические диастереомеры, и энантиомерная
чистота индивидуальных диастереомеров может меняться. Хи-
ральность уходящей группы передается менее эффективно, чем
в случае С-3 [см. рис. 5.12(a) и (б)] [91, 92]. Отметим, что в
примере (6) хиральность силилированного центра полностью
передается центру С—Ме, причем стереоселективность высокая,
но не полная.
Когда 1-замещенный аллильный реагент атакует хиральное
карбонильное соединение, относительная конфигурация концов
новой связи (С-3 и С-4) главным образом определяется меха-
низмом (в основном циклического) присоединения; в то же вре-
15*
228
Глава 5
Рис. 5.11. Стереохимия присоединения аллилметаллов к альдегидам (I).
мя относительная конфигурация С-4 и хирального центра карбо-
нильного партнера контролируется асимметрической индукцией
последнего. Конечно, два эффекта взаимосвязаны. В примере,
изображенном на рис. 5.12(e) [93], 3,4-а«га-селективность была
полной, а 4,5-с««-селективность— умеренной.
Наиболее сложный случай — реакция хирального 1-замещен-
ного аллильного соединения и хирального карбонильного со-
единения. Такой пример уже рассматривался в разд. 5.2.1 и бы-
ло показано, что реакция подчиняется правилам двойной индук-
ции, т. е. диастереоселективность различна для комбинаций
партнеров ul (RS или SR) и Ik (RR или S3).
Механизм аллильного присоединения был проанализирован
для того, чтобы выяснить причины стереоселективности [86].
Установлено, что в условиях кинетического контроля реакция
протекает с аллильной перегруппировкой. Если присоединение
некатализируемое и атом металла в уходящей группе способен
координировать с несвязанной электронной парой карбонильной
группы, то весьма вероятно образование шестичленного цикли-
ческого переходного состояния. В этом случае вывод о стерео-
химии основного продукта часто можно сделать из оценки про-
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
229
Рис. 5.12. Стереохимия присоединения аллилметаллов к альдегидам (II).
странственных взаимодействий в таком переходном состоянии.
Хотя переходное состояние типа ванны полностью нельзя ис-
ключить, достаточно сравнить переходные состояния типа крес-
ла, приведенные на рис. 5.13(a) для Z-аллильного соединения.
Если R2 = H, переходное состояние Ci преобладает в двух
формах, которые являются либо энантиомерами, если оба парт-
нера ахиральны, либо диастереомерами, если один из них хира-
лен. В последнем случае стереоселективность можно только ча-
стично вывести из настоящей модели.
Если R2=#H, то гош-взаимодействие между R1 и R2 в Ci
должно действовать в противоположном направлении по срав-
нению с 1,3-диаксиальным взаимодействием между R1 и L в С2.
Аналогичные соображения применимы к (Е)-аллильным соеди-
нениям. Как следствие этой модели можно ожидать высокой
стереоселективности с альдегидами, но не с кетонами, для кото-
рых 1,3-диаксиальные взаимодействия будут присутствовать
также и в Ci*. Эванс с сотр. [156] показал, что это взаимодей-
ствие должно быть более жестким, когда расстояние металл —
* К счастью, реакции «не читают литературу» и иногда диастереоселектив-
ность может быть довольно высокой и в случае кетонов [94].
230
Глава 5
Кислота
Льюиса
Т1СЦ’. 52% син
СКзСОгН: 99°/о син
Рис. 5.13. Механизм присоединения аллилметалла к альдегидам.
кислород в Су короче, и это расстояние можно оценить на осно-
вании длин связей в основном состоянии. Именно этим можно
объяснить понижение диастереоселективности в ряду бор, крем-
ний, титан, олово и цирконий.
Эти соображения неприменимы к реакциям, катализируемым
кислотами Льюиса, в которых катализатор конкурирует с ме-
таллом уходящей группы в координации с карбонильным кис-
лородом. В таких случаях можно предпочесть линейный меха-
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
231
низм, как показано на рис. 5.13(6), и тогда «/«-диастереомер бу-
дет преобладающим независимо от конфигурации аллильного
соединения.
Эксперименты Денмарка и Вебера [95, 96] на модели, кото-
рая не может создать окружение, требуемое для линейного ме-
ханизма, показали, что это не единственный механизм присо-
единения, катализируемого кислотами Льюиса [рис. 5.13(a)],
Хотя образование циклического переходного состояния так-
же невозможно в случае ат-комплексов, реакция таких соедине-
ний (22) даже с ацетофетоном дает с большим преобладанием
антц-продукты [рис. 5.13(e)] [97].
При работе с 1-замещенными аллильными соединениями не-
обходимо получать чистые геометрические изомеры, и они
должны быть конфигурационно устойчивыми. Аллилметаллы мо-
гут быть связанными или моногапто (rf) или тригапто (ц3), т. е.
связь металл — углерод либо локализована на одном конце, ли-
бо делокализована по всем трем атомам углерода. Оба типа
могут быть конфигурационно устойчивыми, причем стабиль-
ность сильно зависит от природы металла и его заместителей.
Аллильные соединения лития, магния, цинка и кадмия подвер-
гаются быстрой .E/Z-изомеризации через тригапто-интермедиат.
Диалкилаллилборные соединения также подвергаются быстрой
изомеризации, но введение одного аминного или двух кислород-
ных заместителей к бору полностью ингибирует E/Z-изомериза-
цию при комнатной температуре.
Из предшествующего обсуждения очевидно, что присоедине-
ние аллилметалла к карбонильным соединениям представляет
очень разносторонний метод, который можно использовать для
практических целей при соответствующем выборе металла, ли-
гандов и условий реакции. Имеется очень много информации по
этой теме, и мы построим обсуждение на рассмотрении уходя-
щих групп. Это не идеальный вариант, поскольку он пересека-
ется с классификацией в соответствии со стереохимическим вы-
ходом реакции.
5.2.2. Присоединение аллилборных соединений
Опубликовано относительно мало данных о применении диал-
килаллилборанов. Браун и Ядхэв [88] описали энантиоселек-
тивный синтез гомоаллиловых спиртов с помощью бис-[( + )-ди-
изопинокамфеил]аллилборана [рис. 5.14(а)]. Стереоселектив-
ность с 2-металлильным аналогом имела тот же порядок [98].
В-Аллилдиизокаранилборан ведет себя аналогично [99]. При-
соединение В-аллил-9-борабицикло[3.3.1]нонана к азометипам
из 2-фенилацетальдегида привело к «/«-аминам с 96%-ным вы-
ходом [100].
232
Глава 5
Поскольку простые диалкилаллилбораны подвергаются бы-
строй E/Z-изомеризации, они малоперспективны как реагенты
для диастереоселективного присоединения. Тем не менее реак-
ция может быть селективной, если один из геометрических изо-
меров высокопредпочтителен [например, рис. 5.14(6)] [101].
Когда заместители достаточно объемны, очень хорошую диасте-
реоселективность можно получить даже с кетонами [рис.
5.14(e)] [102].
Если у аллильного углерода имеются два заместителя, каж-
дый из которых является потенциальной уходящей группой, бо-
лее реакционноспособный удаляют, а оставшийся можно под-
вергать дальнейшим превращениям. Пример такой реакции
описан Ямамото с сотр. [103] [рис. 5.14(a)]. Отметим, что бла-
а
[(+)-! Рсрвн
I) МеОН
2)
[(+)-ipcj;b
ПКСНО, -78 °C
Z)HzO2 +ОНе
Ме
DBuLi., TTtp
21 Bu3B, -100 °C
PhCOR.
-------->
ОН
он
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 233
годаря наличию дизамещенного аллильного углерода возможна
E/Z-изомеризация в продукте. В этом особом случае, благодаря
отталкиванию между объемистым борабициклононилом и три-
алкилметаллогруппой, последняя занимает аксиальное положе-
ние в переходном состоянии и поэтому (ZJ-анга-диастереомер
образуется со значительным избытком. Присоединение а-три-
метилсилилпроизводного к метиловому эфиру пироаиноградной
кислоты также было полностью стереоселективным [Ю2].
Когда в «-положении находилась триметилсилильная груп-
па и вместо пиридина для получения бората использовали бу-
тиллитий, присоединение стало полностью стереоселективным,
но выходы упали до 50—60% [ЮЗ].
Реакция хиральных монооксиборанов с альдегидами описа-
на Мидландом и Престоном [104] [рис. 5.15(a)].
Присоединение аллилборонатов к альдегидам тщательно
изучено Хоффманом и его группой [86], и, поскольку имелся
большой выбор хиральных и ахиральных диолов, удалось полу-
чить высокую диа- или энантиоселективность при соответствую-
щем выборе диола. На рис. 5.15(6) и (в) приведены примеры
получения боронатов. При использовании в качестве диола пи-
наколина присоединение к альдегидам было полностью диасте-
реоселективным: (Z)-кротилборонат дал син-, а (£)-изомер —
а«тц-гомоаллиловый спирт. Энантиомерная чистота лимитирует-
ся диастереомерной чистотой бороната (93—95%) [90, 105].
Рис. 5.14. Присоединение аллилборных соединений к карбонильным соедине-
ниям (I).
Для реакции (а):
R . Ме Et изо-Рг трет-Ви Ph
э. ч„ % 93 86 90 83 96
Для реакции (б):
R н Ме
син, % >95 >95
Для реакции (в):
R Ме Ph 2,6-rper-Bu2-4-MeC6H2
анти, % 73 90 100
234
Глава 5
1)R2CHO, -15°С
Z)H2O2 + OH®
r’b он
пентил
ОН >96% анти.
ClB(NMe,h
B^NMezh
ОН ОН
I I
Ме2С—СМе2
1) RCHO
Z)N(CHzCHzOH)3
1)HzC = CHMgCl
Z)ZnCl2
д.ч. >90%
ОН он
I I
MeiC— CMtj
RCHO
Z 93-96 °/o
э. 4. Z 90-93 %
R=Me, Et, изо-Pr, Ph
Рис. 5.15. Присоединение аллилборных соединений к карбонильным соедине-
ниям (II).
Для реакции (а):
R1 Циклогексил IPC IPC IPC
R2 Me изо-Рг Пентил Ph
э. ч., % 60 80 85 79
Недавно метод был распространен на тралкилтиоаллилборона-
ты [279J.
а-Замещенные аллилборонаты дают f/Z-изомеры гомоалли-
лового спирта. Сочетание хирального, но менее объемистого
диола, используемого для переноса хиральности, и пинаколина
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
235
1) RCHO, -+0°С
21 1М(СНгСН2ОН)э
Рис. 5.16. Присоединение аллилборных соединений к карбонильным соедине-
ниям (III).
Для реакции (а):
К Me
изо-Рг
трет-Bu Ph Н2С=СН
э. ч.,
77 70
Для реакции (г):
изо-Рг
Ph
анти, %
79
для стереонаправленности на стадии присоединения позволяет
проводить энантио- и диастереоселективный синтез таких спир-
тов [рис. 5.15(e)] [106]. Одновременное образование указан-
ных конфигураций служит доказательством циклического ме-
ханизма реакции.
Исследование хиральных диолов, которые способствуют по-
вышению энантио- и диастереоселективности [107, 108], приве-
236
Глава 5
ло к диолу, указанному на рис. 5.16(a) и полученному из кам-
форы. Изучалась энантиоселективность с аллилборонатами, не-
замещенными при С-1, и было найдено, что она меньше с объ-
емистыми или ненасыщенными альдегидами [109]. С 2-метал-
лиловыми аналогами энантиоселективность не зависела от раз-
меров группы R (для R = Me э. ч. 74%, для R = трет-Bu э. ч. 70%)
[107]. Реакция кротилового аналога с бензальдегидом была
очень диастереоселективной (98% син), но недостаточно энан-
тиоселективной (э. ч. 60%) [91]. При реакции того же кротиль-
ного аналога с (5)-2-метилпропаналем наблюдалась полная
2,3-анти- и высокая 3,4-син-селективность [рис. 5.16(6)], в то
время как сочетания R-(-E, S-)-Z и R-(-Z дали плохую 3,4-диа-
стереоселективность [ПО]. Интересно, что с (R)-2,3-О-изопро-
пилиденглицериновым альдегидом комбинация R-)-Z дала наи-
более высокую диастереоселективность [рис. 5.16(e)] [И]. При-
соединение алленового бороната к альдегидам, как показано
Фавре и Гольдемаром [112], является анти-селективным и, ве-
роятно, протекает через циклическое переходное состояние [рис.
5.16(a)].
5.2.3. Присоединение аллилтитановых соединений
Титан может образовывать л/оноганто-тетракоординационные
соединения, пентакоординационные ат-комплексы, а также три-
гаито-аллилтитановые комплексы и, таким образом, представ-
ляет обширное поле деятельности для исследований [ИЗ].
Установлено, что моногапто-аминный комплекс 23 присоеди-
няется к хиральному альдегиду с высокой син-селективностью
[рис. 5.17(a)] [74].
Уайдлер и Зеебах [94, 114] изучали некоторые алкокси- и
арилоксититановые соединения, из которых трифеноксипроиз-
водное оказалось лучшим. Присоединение протекало селектив-
но и приводило к продукту с анти-конфигурацией: оно было
изучено в трех структурных «измерениях» [рис. 5.17(6) — (г)].
Присоединение к кетонам также было селективным, и его мож-
но интерпретировать аналогично восстановлению кетонов на ос-
новании различий в объемах заместителей. Присоединение кро-
тилбис(циклопентадиенил)титановых галогенидов (24) можно
проводить как некаталитическим путем, так и при катализе
трифторидом бора. В некатализируемой реакции стереоселек-
тивность зависит от природы галогена и предполагается, что
она протекает через циклический интермедиат. При Х = Вг
(Е)-кротильное соединение дало исключительно анти-продукт
[115]. В катализируемой реакции предпочтительно образуется
син-продукт [рис. 5.18(a)] независимо от f/Z-соотношения, что
указывает на линейный механизм [см. рис. 5.13(6)] [116].
а
^^^Ti(NEtj)>
пентан
CITi(OPh)j +
> Me^^/X^Ti(OPh)j
RCHO
-------------->
ТГФ, -100 °C
в
p^°c----->
Ме^Ч^^Т^ОРЬ)?
г
Ivie
^тц
Рис. 5.17. Присоединение аллилтитановых соединений
единениям (I).
Для реакции (б):
к карбонильным со-
R изо-Рг EtaCH Ph 4-МеОСвН, 4-NO2C6Ht
анти, % 98 99 92 99 90
Для реакции (в):
R Me изо-Рг Bu
анти, % 92 98 97
Для реакции (е):
R1 Ph Ph Ph mpem-Bu mpew-Bu Гексил Пикло- гексил Цикло- гексил
R2 Me Et U30-Pr Ph Me Me Me Et
анти, % 91—96 87 78 98 98 85 93 80
238
Глава 5
Присоединение ат-комплекса 22 уже рассматривалось в
разд. 5.2.1.
Трцаапто-титановые комплексы можно получать через ал-
лильные анионы; присоединение 1,3-дизамещенных представи-
телей было изучено Сато с сотр. [117]. Наблюдались анти-
предпочтительность и интересная зависимость конфигурации
двойной связи от замещения при С-3 [рис. 5.18(6)].
Хоппе и Брёнеке [118] показали, что в отличие ота-литииро-
ванных соединений а-титановые карбаматы присоединялись
стереоселективно и к пентаналю, и к ацетофенону [рис.
5.18(e)],
На рис. 5.18(a) [119] приведена реакция, аналогичная при-
соединению аллилметалла. В качестве лигандов были изучены
Me OCONiPn
анти
Z
1) ВиЫ г RCHO
R’C-CCHzR2 --------> R’C—C^CHR2 Ti(OPr-«ao)3 ------------>
2)Ti(Oiuo-Pr)4 L J 3
^95% анти
анти
R1 = Me, Ph, Rz=OTTcp, Me
R3=пентилf ииклогексил
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
239
некоторые металлы, но титан проявил наилучшую селектив-
ность. Если в качестве партнеров использовались азометины, то
были получены соответствующие ангц-амины, в большинстве
случаев с полной селективностью [120].
5.2.4. Присоединение аллилсиланов
Присоединение аллилсиланов к карбонильным соединениям
требует активации кислотой Льюиса, причем —чаще всего ис-
пользуется TiCl4-
Недавно Хайяши с сотр. [121] описал энантиоселективное
присоединение хирального аллилсилана к хиральным альдеги-
дам [рис. 5.19(a)]*. Присоединение кротильного аналога уже
обсуждалось [рис. 5.12(6)]. Киши и сотр. [122] показали, что
при внутримолекулярном аллильном присоединении хираль-
ность при атоме кремния полностью передается продукту [рис.
5.19(6)].
Присоединение как (Е)-, так и (Х)-кротилсиланов к ахи-
ральным альдегидам протекает предпочтительно с образовани-
* Значения э.ч. исправлены с учетом оптической чистоты силана (95%).
Рис. 5.18. Присоединение аллилтитановых соединений к карбонильным соеди-
нениям (II).
Для реакции (а):
R син: анти
+BF3, X-CI в отсутствие BF3, Х=В
изо-Рг Ви Ph 91:э 91:9 86: 14 1 :99 о: loo
Для реакции (б):
X анти, % Конфигурация
SiMes 86 Е
OPh 100 Z
Для реакции (в):
K'COR* ВиСНО PhCOPh
анти, % 98 97
240
Глава 5
Рис. 5.19. Присоединение аллилсиланов к карбонильным соединениям (I) Для реакции (а):
R Me изо-Рг трет-Ви
э. ч., % 71 96 96
Для реакции (в):
R1 Me Me Me Ph Ph Ph
R2 Et изо-Pr трет-Ви Me Et трет-Ви
с ин, % 95 97 >99 93 94 >99
ем с««-продукта, но селективность выше с f-изомером [рис.
5.19(e)] [123].
Ито с сотр. [124] показал, что иногда катализ протонными
кислотами следует предпочесть действию кислоты Льюиса
[(рис. 5.19(e)], Из Z-изомера 25 был получен тра«с-лактон с
выходом 93%.
Присоединение аллилсиланов к хиральным карбонильным
соединениям в случае 1,2- и 1,3-индукции было высоко диасте-
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
241
Рис. 5.20. Присоединение аллилсиланов к карбонильным соединениям (II). Для реакции (а):
R н Me
3,4-с«к, % 93 >95
Для реакции (б):
R1 Me Bu
R2 н Me
анти, % 95 99
реоселективным: в то же время эта реакция оказалась неудач-
ной при использовании хиральных а-кетоэфиров [125]. Приме-
ры 1,2-индукции показаны на рис. 5.20(a) [47, 126, 127], а 1,3-
индукции— на рис. 5.20(6) [60, 128].
5.2.5. Присоединение аллилстаннанов
Аллилстаннаны можно ввести в реакции с альдегидами либо в
отсутствие кислоты Льюиса при высокой температуре, либо ис-
пользуя очень активный альдегид, такой, как хлораль [130], но
лучше активировать альдегид, предпочтительно трифторидом
бора. В обоих случаях преобладает са«-продукт [86].
Хиральный станнан был получен с помощью хиральных ре-
активов Гриньяра, но энантиоселективность, наблюдаемая с
этим реагентом, обычно была меньше 60% [131].
Аллилтрибутилстаннан присоединяется к производным
сс-гидроксиальдегида с прекрасной стереоселективностью, кото-
16—619
242
Глава 5
9-BBNH
МеСНгС=СН ---------> МеСН2СН = СН
R=Me2 (mpem-Bu)Si
^\^SnB“3 BF$Etz0,~78°C |
i
RCHO
BF3 • EtgO, ~78°C
Bu35nCl
->• .SnBuj
Me-v-z
PdClz, CuClz
ДМФА,—H20, 0°С*
OCHzOMe
R—CHO
PhMe, 110 °C
анти
R=Et, Pr, Bu, Ph Ph'^^5^
Рис. 5.21. Присоединение аллилстаннанов к карбонильным соединениям (I)'.
Для реакции (б):
R Ме Et «ЗО-Рг Ph
син, % 91 91 91 96
рую можно изменить на обратную, используя другую блокирую-
щую группу [рис. 5.21 (а)] [89].
Ахиральные кротилстаннаны присоединяются к ахиральным
альдегидам с высокой си«-предпочтительностью независимо от
конфигурации двойной связи [рис. 5.21(6)] [130, 132—134]. На
рис. 5.21 показано получение станнана и одно из возможных
превращений продукта. Практически образуется только син-ад-
дукт; реакцию применили к геранильному производному, заме-
нив SnBu3 на SnPhs [135].
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
243
Стереоконвергентность реакции для (£)- и (2)-аллистанна-
нов объяснена линейным механизмом, представленным на рис.
5.13(6). При некатализируемом присоединении а-замещенного
станнана удалось обнаружить [рис. 5.21(e)] [136] только один
продукт, образование которого можно объяснить на основе цик-
лического механизма.
Ямамото и сотр. [137] установили, что при присоединении
кротилстаннана к эфирам гилоксиловой кислоты диастереосе-
лективность возрастала с увеличением размера спирта (90%
R = Bn-,+TiCL4 МдВг2, >99°/о син
R = Si(/77pe/77"Bu)Me2;+ВКз,ЕЪ2О, 95°/о анттх.
Рис. 5.22. Присоединение аллилстаинанов к карбонильным соединениям (II).
син-изомера для изо-Pr); при использовании в качестве спирта
8-фенилментола энантиоселективность также была приемлемой
[рис. 5.22(a)].
Изучая присоединение аллилтрибутилстаннана к а-оксиаль-
дегидам, Кек с сотр. [138] наблюдали, что конфигурация про-
дукта зависит от добавляемой кислоты Льюиса [рис. 5.22(6)].
Аналогичное явление наблюдалось при присоединении аллил-
трибутилстаннана к а-алкоксиметилальдегидам [139] и кротил-
станнановж а-алкоксиальдегидам [140].
Эффективный асимметрический синтез наблюдался при при-
соединении к 26 [рис. 5.22(e)]. Основной продукт (27)* обра-
зовывался под контролем хелатирования; кроме того, было об-
наружено 3—4% 4,5-син-лактона и 2% 3,4-анти-лактона [142].
* 27 является предшественником известного лактона Прелога — Джерасси,
для которого опубликовано более дюжины синтезов [141].
16:
a
1) ЯДА
ZIPhCHO
85 % сии
WO °/„ E
6
R,CH=C=CHJ
llmpem-BuLi, ТГФ, ~90°C
-----------------------Э
2) ZnCl2, 3)RZCHO
гексил, циклогексил
R =H,Et,Pr, изо-Pr, гпрет-Ъи.
Me
1) mpem-BuLt
OCONiPn
Z)ClAl(u30-Bu)2>-7SoC
AI(Bu-tuo)fc
OCONiPn
RCHO
(£)- анти
г
Ме^^^-Вг
l)CrCLz, ТГФ
2)RCHO, -го°C
Рис. 5.23. Присоединение аллнлметаллов (M=Li, Zn, Al, Сг) к альдегидам.
Для реакции (в):
R Me изо-Рг трет-Ви Ph
анти, % 91 94 97 83
£. % 86 95 93 89
Для реакции (г):
R Рг «зо-Рг трб’т-Ви Пентил Ph
анти, % 93 95 35 97 100
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 245
5.2.6. Присоединение других аллилметаллов
По-видимому, нельзя получить хорошей стереоселективности
с аллилметаллами, если металл — литий, магнийгалогенид или
кадмий [85]. Однако Ямамото и Маруйяма [141] показали,
что после введения стабилизирующей функциональной группы
можно достигнуть удовлетворительной стереоселективности, да-
же с литиированными соединениями [(рис. 5.23(a)], К сожале-
нию, также образуется около 10% а-аддукта, и для Е-стерео-
изомера диастереоселективность в обоих случаях (Е/Z, син-ан-
ти) была значительно ниже.
Мулцер с сотр. [145] показал, что диаллилцинк присоеди-
няется к изопропилиденглицериновому альдегиду с 90%-ной
пнта-селективностью. Цвейфел и Хан [146] обнаружили высо-
кую а«та-селективность при присоединении диалленилцинка к
ахиральным альдегидам [рис. 5.23(6)].
Хоппе с сотр. [147, 148] изучили диалкилкротилалюминий.
И анти-, и Е-селективность были большими, особенно с объеми-
стыми альдегидами [рис. 5.23(e)].
Как сообщили почти одновременно Бузе и Хичкок [93] и
Окуда с сотр. [149], реакция как (Е)-, так и (Z)-кротилбромида
с хлоридом хрома(II) приводит к хромаллильному (невыделяе-
мому) соединению, которое присоединяется к альдегидам, за
исключением пивалинового альдегида, с высокой анта-селектив-
ностью [рис. 5.23(a)], Асимметрическая индукция при присо-
единении этого реагента умеренна с простыми а-хиральными
альдегидами [93], однако с альдегидами, имеющими несколько
хиральных центров, 4,5-а«ти-селективность может достигать
95% [150].
По-видимому, только немногие металлы не исследовались в
качестве лигандов для аллильного присоединения. Так, напри-
мер, изучено также присоединение кротилбисциклопентадиенил-
цирконийхлорида к альдегидам, но селективность (анти) была
ниже, чем для титанового аналога [60, 151].
5.3. Стереоселективные
альдольные реакции*
Альдольную реакцию, также называемую альдольной конден-
сацией, в наиболее общем виде можно представить схемой (Г);
она включает возникновение связи С—С между карбонильными
соединениями с образованием ^-гидроксикарбонильного соеди-
нения, т. е. альдоля. Уже указывалось на аналогию этой реак-
* Обзоры см. [44, 152—157].
246
Глава 5
ции присоединению аллилметаллических соединений не только
формально, но и по механизму, стереохимии и также приро-
де М.
Альдольная конденсация, открытая в 1838 г., почти также
стара, как и сама органическая химия, но ее потенциальные
возможности для стереоселективного синтеза были обнаруже-
ны только в 1968 г. Дюбуа. Идею подхватили Хичкок, Масаму-
не, Эванс и многие другие и развили в мощный метод стереосе-
лективного конструирования соединений с открытой цепью, со-
держащих несколько хиральных центров у соседних атомов. То,
что реакция не находила применения в течение столь длитель-
ного времени, нельзя отнести на отсутствие воображения у хи-
миков вчерашнего дня; дело в том, что не было техники (ЯМ.Р
высокого разрешения, высокоэффективная жидкостная хромато-
графия, пламенная хроматография и т. и.), позволяющей ана-
лизировать сложные смеси чувствительных к нагреванию про-
дуктов и разделять их. Кроме того, химики думали, что невоз-
можно синтезировать такие сложные молекулы, как, например,
макроциклические антибиотики, потребность в которых в значи-
тельной степени стимулировала развитие методологии альдоль-
ных реакций.
Число опубликованных по этой теме работ очень велико,
а скорость публикации в настоящее время такова, что любой
обзор устаревает за то время, пока он печатается.
Как и в случае аллильного присоединения, можно выделить
некоторые направляющие принципы, с помощью которых клас-
сифицировать всю информацию. Такими критериями могут быть
1) симметрия партнеров (оба ахиральны, один или оба хираль-
ны), 2) тип конечного продукта, 3) природа компонента, содер-
жащего металл, и 4) тип соединения, дающего енолят (кетон,
сложный эфир, кислота и т. и.). Сначала мы обсудим, как мож-
но контролировать стереохимию концов вновь образованной свя-
зи, а затем менее подробно асимметрическую индукцию хираль-
ными центрами в карбонильном или енолятном партнере.
5.3.1. Стереохимия
и механизм альдольной реакции
Основы стереохимии. Теоретические возможности для стереосе-
лективности в альдольной реакции можно анализировать так
же, как и в случае аллильного присоединения, поэтому они рас-
сматриваются здесь только кратко.
Стереоселективное образование связей углерод—углерод
247
i!
м.'"' O-i—ментил
Et2NMgBr
OM»Br
ОЧ—}-ментил
DPhCOEt
21 ОН®
НО Et
\/ э.ч. 58%
РК^^СНгСОгН
Рис. 5.24. Стереохимия альдольной реакции (I).
А. Присоединение енолятов, незамещенных по ^-углероду,
к ахиральным карбонильным соединениям с энантиотопными
сторонами протекает нестереоселективно, если используется
ахиральный енолят. Когда же в енолят введена хиральность с
помощью хирального вспомогательного реагента, который уда-
ляется после присоединения, получаются энантиомеры [рис.
5.24(a)] [158]. Другими словами, продукты диастереомерны
[рис. 5.24(6)] [159]. Стереоселективность в этой категории
обычно умеренная или слабая.
Б. Присоединение енолятов, замещенных по ^-углероду,
к карбонильной группе с прохиральными сторонами приводит
обязательно <к диастереомерам с конфигурацией син или анти
по концам новой связи [рис. 5.24(e)] [160]. Хиральный центр
Рис. 5.25. Стереохимия альдольной реакции (II).
Для реакции (а):
R Ме изо-Рг цзо-Ви Ме2ОС(СН2)2 Ph
э. ч„ % 85 >95 >95 >95 >95
Для реакции (6):
R изо-Рг трет-Ви Циклогексил Ph
син, % >95 100 80 86
э. ч., % 75 90 80 80
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 249
в любом из партнеров, даже когда они оптически чистые,
удваивает число возможностей, поскольку этот центр распола-
гается либо син, либо анти по отношению к ближайшему ново-
му центру [рис. 5.24(г)] [161]. Отметим, что в нашем примере
присоединение полностью сан-селективно относительно центров
повой связи (не обнаружено продуктов с 2,3-анти-конфигураци-
ей), в то время как асимметрическая индукция a-центром аль-
дегида является неполной.
В. Реакция между ахиральными партнерами в присутствии
хиральной добавки может привести к оптически активному аль-
долю. Классическим примером может служить реакция Рефор-
матского в присутствии (—[-спартеина [162]. До сих пор не
удавалось использовать хиральные растворители для индуциро-
вания приемлемой энантиоселективности [5]; некоторые диами-
ны, полученные Мукайямой [163] из пролина, оказались очень
эффективными с енолятами олова (II) [рис. 5.25(a) и (б)]. Мул-
цер с сотр. [164] установил, что дианион карбоновой кислоты,
генерированный хиральным литиевым основанием, присоединя-
ется к бензальдегиду с приемлемой энантиоселективностью
[рис. 5.25(e)]*.
Г. Поскольку простая 1,2-асимметрическая индукция не поз-
воляет получать высокую диастереоселективность в отношении
к вновь образованному и существующим центрам хиральности,
то тщательно изучалась двойная индукция в альдольной реак-
ции. Было предположено, что комбинация хиральных партне-
ров, которая дает нужные относительные конфигурации в их
реакциях с ахиральными партнерами, должна давать высокую
диастереоселективность благодаря синергизму. Примеры на
рис. 5.26 иллюстрируют экспериментальное подтверждение этой
гипотезы [165]**.
Отметим, что если (S)-альдегид реагировал с (R) -енолятом,
диастереоселективность была, как ожидалось, плохой и в избыт-
ке образовывался анти,син,син-продукт. Иногда удавалось по-
лучить очень высокую селективность со сложными субстратами
[152, 165, 166]. Так как основной областью применения двойной
индукции является синтез сложных природных продуктов, и
можно привести очень мало примеров, и то этому вопросу мы
не отводим специального раздела***.
Модели переходного состояния. В отличие от аллильного
присоединения, которое необратимо и, таким образом, подчиня-
----------1
* Поскольку необходимы практически более важные примеры, этот случай
больше не будет рассматриваться.
* * Перемножение величин индивидуальных стереоселективностей [154], неза-
висимо от того, совпадает ли результат с экспериментально найденным или
нет, является грубым упрощением.
* ** Детали, см. также [167—172].
250
Глава 5
Рис. 5.26. Двойная индукция в альдольной реакции.
ется только кинетическому контролю, альдольная реакция обра-
тима и может контролироваться в зависимости от условий и
природы партнеров либо кинетически, либо термодинамически.
Стереохимию присоединения, подчиняющегося кинетическому
контролю, можно успешно объяснить, рассмотрев геометрию пе-
реходного состояния. В большинстве случаев, как впервые
предложили Циммерман и Трэкслер [173J, вероятным является
циклическое переходное состояние. В таком переходном состоя-
нии атом металла енолята координирует по карбонильной груп-
пе партнера. Конфигурация продукта ассоциации определяется
тремя факторами: 1) геометрией кольца (кресло или ванна),
2) конфигурацией енолята (Z или Е) и 3) типом подхода (Ik
или til). Изменение любого из этих факторов приводит к изме-
нению конфигурации продукта (син или анти).
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
251
Рис. 5.27. Циклические креслообразные переходные состояния при присоеди-
нении (Z)-енолятов к альдегидам.
Обычно форма ванны не рассматривается. Конфигурация
енолята в основном достаточно устойчива, чтобы ее можно бы-
ло анализировать спектральными методами. На рис. 5.27(a)
приведены циклические креслообразные переходные состояния
для (Z)-енолятов. Для (Е)-енолятов можно нарисовать анало-
гичные переходные состояния и результат взаимодополняющий,
т. е. Ci приводит к син-, а С2 — к анти-альдолю. Если R2— ма-
ленький, R’*-»-R3 1,3-диаксиальные взаимодействия превосходят
R2^R3 гош-взаимодействия. Переходное состояние Ci являет-
ся благоприятным, и поэтому в качестве основных продуктов
(Z)-еноляты дают сан-альдоли, а (Е)-еноляты— а«та-альдоли.
Стереоселективность также должна повышаться с увеличением
размеров R3. В переходном состоянии С2 R1 и R3 становятся
Таблица 5.6. Присоединение хиральных енолятов к ахиральным альдегидам. Приведены выходы (%) основного
диастереомера при оптимальных условиях. Нормализовано к % син-\- % анти = 100 (s — син, а — анти)
OM OH 0 он о
R’-CHO + R2-cH = c' —* JL
R1 'R1 R3'/V^R’
R2 R2
CUH анти
R1 R! M Конфигура- ция еиоля- та (%)а R3 Примечания Лите- ратура
Me | Et | изо-Рг | тргт-Ви | Ph
а) Еноляты кетонов
-(СН2) з—
Et Me
н Me
н El изо-Рт Me
трет-Ви Et
Me2COSiMe3 Me
Ph трет-Ви Me Et U3O-PT трет-Ви Me Et изо-Pr
Me трет-Bu
Е
Z
Е
Z (66)
Z (>98)
Е
Z (>98)
Z
MgBr
А1Ме2
Z
Z (>98)
Z
Z
Z
Z
Z
Z
Z
Z
E
tr
-(СН2) 4~• ZnCl E
Me трет-Ви
Et Me ZrCp2Cl Z (92)
E (86)
Ph 1
-(СН2) 4— E
—(СН2) 3— E
Ti(NEt2)3 E
-(СН2) 4— E
-(СН2) Et 5— Me ТЦОРг-изо)3 E e
Et Me TiCl3 Z
2,4,6-МезСбН4 Z (86)
— (СН2 4— E
Ph Me BEt2 Z
Me Bu BBu2 Z E
Bn Z
E
Ph Z
E
Et Me BBu2 Z (>97)
uao-Bu Z (>99)
U3O-Pr E (55)
трет-Ви Циклогексил 9-BBN Z Z
Ph BBu2 z
Me3Si Et Z (96)
Bn Z (95)
CHEt2 Z (99) Z (98)
-(CH2 )4- BBu2 E
100(s)
100(s) 88(s)
75 (s)
100(s)
100(s)
100(s)
100(s)
100(a)
>98 (s)
100 (s)
100 (s)
71 (a)
100 (a)
>95(s) >95 (s)
I
175
88 (s) 176
52 (a) 176
50 161
65 (s) 161
77 (s) 161
90 (s) 161
55 (a) 161
>98 (s) 161
>98 (s) В ТГФ при 214
—78 °C
85 (a) В пентане 214
при 25 °C 215,
>98 (s) 216
88(s) 161
100(s) 177
177
177
177
177
177
177
178
100(a)
80(a)
50
67(s)
88(s)
90 (s)
72 (s)
64 (s)
85 (s)
97 (s)
90 (s)
81(s) 89 (s)
81 (5)
63 (s)
89 (s)
>95(s)
>95 (s)
75 (a)
>95 (s)
80 (a)
75 (a)
>97 (s)
>97 (s)
56 (a)
>97 (s)
>97 (s)
>97 (s)
81 (a)
95 (s)
95 (s)
>99 (s)
99 (s)
87 (a)
178
178
179
180
181
181
181
181
181
182
182
182
183
183
183
184
185
185
185
185
185
185
160,
186
160
160
160
160
160
160
188
188
188
160
Продолжение табл. 5.6.
R1 R2 м Конфигу- рация ено- лята (%)а R3 Примечания Лите- ратура
Ме Et I U30-Pr | mpem-Bu | Ph
Вциклопен- тилТг Е >96 (a) 160
Ме Me ОС /в~ Z 95(s) 90 (s) 95 (s) В петролей- 217
\ОХ ном эфире
BCIPh Z при 25 °C
>99 (s) >99 (s) В СН2С12 96
Ph >99 (s) >95 (s) при 25 °C В CH2CI2 96
изо-Рг Z >99 (s) >94 (s) при 25 °C В СН2С12 96
Ме Et изо-Рг PhS <°\ >99 (s) при 28 °C 219
С /в- >99 (s) 99 (s) 95 (s) 219 219 219
— (СН2) 4“ SiMe3 Е 100 (s)e 75 (a)' 189,
— (СН2) 3" Е 100 (s)« 50 (a)e 190 189,
трет-Ви Ви Z >98 (a) Катализ BnMe3N+F_ 190 192
3r Z 88 (s) Катализ BF3-Et2O 190
Et
Me Z 86 (s) То же 190
Ph ~(СН2) 4” SnPh3 Е 95 (s) 71 (s) » » 190 193
SnBu3 Е 80 (a) При —78 °C 194
SnEt3 Е 77 (s) Катализ BnMe3N+F_ 194
Е 92 (a) При —78 °C 194
E 70 (s) Катализ 194
BnMe3N+F-
SnMe3 E 92 (а) При— 78 °C 194
— (СН2) З-~ SnPh3 Z 85 (s) При —50 °C 193
Et Ме Z (92)6 82 (s) 193
Ph SnBu3 В 75 (а) 88 (а) 193
SnEt3 в 93 (а) 90 (а) 195
-(СН2 1з— SnBu3 в 100 (а) При -50 °C 196
SnBr в 92 (з) 93 (s) 197
SnOTf в 91 (s) >95 (s) 198
Et SnBr в 91 («) 91 (s) 197
Me Вп в >90 (s) 197
изо-Рг Ме SnOTf в 91 (s) 198
~(СН2) 4— в >95 (s) 198
б) Еноляты сложных эфиров и тиоэфиров
OMe Ме Li E 57(a) 55 (a) 55 (a) 199
OCHpOMe E 67(a) 90 (a) 199
ОМ ЕМ E 91 (a) 75 (a) 199
изо-Рг E 50 161
ОВи-трег Ме E 51 (s) 161
ОЕ)МРЖ E >98 (a) 88 (a) 200, 201
ОЕ)МРЖ E 86(a) >98 (a) 200
ODMP* Et E >98 (a) 200
ОВНТ3 Me E >98 (a) >98 (a) 200, 201
ОВНТ3 E >98 (a) >98 (a) >98(a) >94 (a) 200
ОВи-трег Me2N E 50 (s) 75 (s) 206
OEt Me OSiMe3 Z 52 (a) 67 (a) Катализ 226
T1CI4
E (85) 92 (a) 74 (a) To же 226
Ph SnBr В 59 (s) 203
Me в 55 (s) 203
Et R 57 (s) 203
ОМе Me ZnBr В 63 (s) 204, 205
Продолжение табл. д.6.
R1 R2 м Конфигура- ция еноля- ca (%)a R3 Примечания Лите- ратура
Me | Et | изо-Рг | mpem-Bu | Ph
OSiMes ОМе SPh трет- Bu S PhS Et изо-Pr Цикло- гексил rper-Bu (Me3Si)2N Me Li ZrCp2Cl 9-BBN BBuj Вцикло- пентил 9-BBN d a в в E E (95) Z (>95) E (>95) E* 100(a) > 97(a) >97(e) 91 (a) >95 (a) 97 (e) 54 (s) 53 (a) 50 69 (a) 100 (a) 87 (s) 97 (a) 95 (a) 97 (s) 204, 205 204, 205 204, 205 204, 205 207 208 187 160 160, 211 185
в) Дианионы карбоновых кислот"
OLi Et изо-Рг трет-Ви. 1-Адаман- тил Li 52(a) 90 (a) 50 >98(a) >98(a) 55 (a) 55 (a) 58 (a) 88 (a) 161, 209 209 209 209 222
С'ВСрг Ph BCp2 64(a) 64(a) 97 (a) 98(a) 92 (a) 209
Me 80 (a) 160
OBn 98 (a) 160
17—619
г) Еноляты амидов
NiPr2 Пиперидил NiPr2 Me Li 2гСр2С1 Z (81) Z (>95) Z (81) >95 (s)
63 (s)
60 (s)
98 (s)
>95 (s)
161
208
208
208
д) Тиоамиды и тиоэфиры
NMe2 Me Li Z (>97) 90(s)
MgBr Z (>97) 95 (s)
Ph Z (>97) 72 (s)
—N(Me)— CH2)2- Li E 62 (a)
NMe2 Me SiMe3 Z
ызо-Рг Z
PhNLi Me z
U3O-Pr Li z 69 (a)
Me z 88 (a)
U3O-Pr MgBr z 93 (a)
MeNLi Phi' 98 (a)
MeOCH2CH2NLi
аТолько co смесями.
®Стереоселектнвиость не зависит от отношения E/Z.
в Неизвестна.
г Т=1,1,2-Трнметил-1-пропил.
дКатализ ВРз-Е12О.
е Катализ TiCl4.
ж DMP—диметилфеиил.
3ВНТ — 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенил.
и Изомеризация Е/Z невозможна.
кОтметим преимущество S перед О.
83 97 (s) (*) При—78 °C 210 210 210
97 (a) При комн, темп. 210 210
95 (s) Катализ Bu4N+F- 212
80 (s) При —80 °C 212
85 (a) 1 Катализ TiCl4+ +Ti(OPr- изо)4 212
45 (a) J при —80 °C 212
68 (a) 213
69 (a) 213
94 (a) 213
97 (a) 213
258
Глава 5
ближе друг к другу, если связь О—М короче и координация
М- • - ОС сильнее. На самом деле еноляты бора более селектив-
ны, чем литиевые еноляты.
В табл. 5.6 приведено большое количество данных для под-
тверждения правильности этих предсказаний, но диаграммы на
рис. 5.27 (а) не объясняют того факта, что если R1 — небольшая
группа, снн-селективность с (Z)-енолятами обычно много выше,
чем анти-селективность с (£)-енолятами. Это можно объяснить,
приняв, что торсионный угол С = С и С = О больше, чем идеаль-
ный (60°); это является вероятным предположением для метал-
лов с длинной связью М—О (Li, Mg, Zn). В таком «свернутом»
переходном состоянии [рис. 5.27(6)], в то время как отталки-
вание R'*-*R3 становится более жестким для (Z)- и (£)-ено-
лятов, предпочтительность С\ (Е, Ik) перед С2 (Е, ul) понижа-
ется благодаря более сильному R2+-*R3 гош-взаимодействию в
последнем. Эти эффекты усиливаются неперпендикулярной ата-
кой (под углом 110°, см. разд. 3.2.1) и объясняют, почему селек-
тивность падает при большом R2. Согласно данным Эванса с
сотр. [156], нельзя исключить вклад ваннообразных конформа-
ций переходного состояния.
Для енолятов, дающих одинаковый предпочтительный про-
дукт независимо от их конфигурации или требующих катализа
кислотой Льюиса, было предложено переходное состояние с от-
крытой цепью, аналогичное тому, которое имеется при аллиль-
ном присоединении [см. рис. 5.13(6)].
Мулцер с сотр. [222] объяснил присоединение енолятов,
сложных эфиров и кислот орбитальными взаимодействиями.
Расчеты молекулярной механики для присоединения енолятов к
хиральным альдегидам правильно предсказали направление ре-
акции [174].
5.3.2. Генерирование енолятов
и их присоединение к ахиральным альдегидам
При выяснении механизма присоединения енолятов для стерео-
селективного создания новой связи надо решить следующие
проблемы: 1) стереоселективное генерирование (Z)- и (Е)-ено-
лятов и 2) изменение конфигурации енолятов в ходе присоеди-
нения*. Еноляты можно генерировать из многих субстратов,
например из альдегидов, сложных эфиров, карбоновых кислот,
тиоэфиров, амидов, тиоамидов, используя различные металлы,
такие, как Li, Mg, Zn, Al, Ti, Zr, Si или В. Тип связи кисло-
род— металл меняется от чисто ионного (например, Li, К) до
* Это не относится к реакциям, в которых конфигурация альдоля не зависит
от конфигурации енолята.
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
259
ковалентного (например, в боронатах). В табл. 5.6 собраны
наиболее важные данные о присоединении енолятов к выбран-
ному ряду ахиральных альдегидов. Корреляция стереоселектив-
ности со структурой субстрата, противоионом и эксперимен-
тальными условиями представляет многомерную матрицу, из
которой мы выбрали несколько векторов для более подробного
обсуждения.
1. Если при кинетическом контроле (Z^-енолят дает в избыт-
ке смн-альдоль, то из (Е)-енолята образуется избыток анти-про-
дукта. Когда это правило не соблюдается и (или) состав про-
дуктов не зависит от конфигурации енолята, то можно предпо-
ложить термодинамический контроль или нециклический меха-
низм. Термодинамический контроль возможен, когда антн-ад-
дукт предпочтительно образуется из (Z)-енолята или из обоих,
в то время как нециклический механизм вероятен, когда (Е)-
енолят или оба дают снн-аддукт. Реакция Реформатского обыч-
но подчиняется термодинамическому контролю. Например, со-
отношение син!анти-продуктов в реакции (Z)-енолята (М=
= ZnBr) пропиофенона с бензальдегидом является функцией
времени (при —10 °C 70:30 через 5 с и 25:75 через 16 мин)
[161]. В случае литиевых енолятов альдолей равновесная изоме-
ризация протекает еще быстрее. Кобайяши с сотр. изучал при-
соединение триизобутилстаннил-енолятов к бензальдегиду, кото-
рое протекает анти-селективно при —50 °C и довольно неселек-
тивно при комнатной температуре. Все это является результатом
не равновесной изомеризации, которая протекает медленно при
комнатной температуре, а обусловлено изменением механизма
[196]. Еноляты титана [182] и циркония [181] типичны, в слу-
чае если преобладает син-продукт независимо от конфигура-
ции енолята.
2. Стереоселективность обычно выше с (Z)-, чем (Е)-еноля-
тами [рис. 5.28(a)], и известно меньше методов для получения
auru-альдолей, чем син-альдолей.
3. Стереоселективность сильно зависит от природы М. Легче
всего получать литиевые еноляты. Но часто бывает необходи-
мым обратиться к другим металлам. Чистые Z- или Е-литиевые
еноляты можно получить из соответствующих триметилсилиле-
нолятов; при непосредственном получении литиевых енолятов
имеется тенденция к образованию Z—Е-смеси. Выбор лучшего
металла затруднителен; в этом отношении нет общих рекомен-
даций, поскольку надо взвесить все факторы — выходы, лег-
кость получения, возможность разделения продукта и реагента,
а также метод превращения альдоля в нужное соединение.
4. Корреляция строения енолята и стереоселективности пред-
ставляет собой также довольно сложную проблему. В соответ-
ствии с циклической моделью селективность улучшается и для
17*
260
Глава 5
а ом
R~СН=С/
\ ,
PhCHQ
--------->
PhCHO
R3CHO
Рис. 5.28. Зависимость стереоселективиости альдольного присоединения от
конфигурации енолята и металла.
Для реакции (а);
R* R2 М син из Z, % анти из Е, %
н Me Li 50 45
изо-Рг 90 55
Me Bu BBu2 >95 75
Вп >95 80
Ph >95 75
Для реакции (6):
R' н Et изо-Рг трет-Вц Ph
син, % ,50 90 90 100 87
Для реакции (в):
R^rper-Bu, M=MgBr, R’=U3o-Pr R’ — OMe, M=ZnBr, R3=Ph
R2 Me Et изо-Рг mpem-Bu R2 Me Et йзо-Вг mpem-Br Цикло- гексил
син, % 100 100 29 0 CUH, % 63 54 47 31 31
(Z)- и для (Е)-енолята с увеличением размера R1 [рис. 5.28(0].
Для оценки роли R2 имеется мало данных. В случае объеми-
стого альдегида с увеличением R2 состав продуктов изменяется
в пользу антм-альдоля [рис. 5.28(e)], Наконец, нет общей на-
дежной корреляции между строением ахирального альдегида и
стереоселективностью.
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
261
Ниже приведен единственный до сих пор пример тетразаме-
щенного енолята, описанный Тамурой с сотр. [220]. Полная
спн-селективность наблюдалась с R' = Et, изо-Pr, Ph и R2=Me,
изо-Рг, а нулевая селективность — с R2 = Ph.
s
R'MgBr
син
После того как мы рассмотрели альдольную реакцию в об-
щем, обратимся теперь к генерации енолятов. Литиевые еноля-
ты получают реакцией кетонов с литиевым основанием, обычно
литийдиизопропиламидом (ЛДА). Иногда используют лити-
ированные циклогексилизопропиламин, гексаметилдисилиламин
(ЛГМДС) и 2,2,6,6-тетраметилпиридин (ЛТМП). Еноляты об-
разуются в виде смеси Z—£-изомеров. ЛГМДС способствует
образованию (ZJ-енолятов, а ЛТМП—(Е) -енолятов [161, 215].
Чистые (£)- и (Z)-еноляты можно получить реакцией (£)- и
(Z)-триметилсилиленолятов с метиллитием [176]. Этот метод
имеет практическое применение только тогда, когда сами (Z)-
и (£)-силиленоляты можно получить достаточно чистыми [221].
Хотя сложные эфиры дают (£)-еноляты при действии ЛДА,
син — анти-селективность плохая, кроме тех случаев, когда в
качестве спирта используют объемистый фенол. Диалкиламиды
и тиоамиды дают в основном (Z)-еноляты, но хорошая син-
предпочтительность отмечена только для тиоамидов.
Дианионы карбоновых кислот генерируются действием ЛДА
на кислоты. Образуется в основном цнти-альдоль, но селектив-
ность высокая только тогда, когда и R2, и альдегид объемистые
[209, 222], или когда катионом является калий в комплексе с
краун-эфиром.
Алкиламиды и тиоамиды образуют дианионы при действии
бутиллития [213, 223]. Для дианионов тиоамидов принята Z-koh-
фигурация, и наблюдалась от умеренной до хорошей предпоч-
тительность образования анти-продукта [223].
Броммагниевые еноляты, вероятно, образуются как интер-
медиаты при обработке а-бромокетонов магнием, и для них
наблюдалась великолепная син-селективность, когда в качестве
субстрата использовали трет-бутилкетон [177]. Броммагниевые
еноляты также доступны при действии на субстрат Et2NMgBr
[158, 224] или реактива Гриньяра, например трет-BuMgBr. Сте-
реоселективность может зависеть от природы реактива Гринья-
262
Глава 5
к|вОТГ
U3o-Pr2BtN
в OSiMe3
Me
85% E
11ЛДА
Z)Me3SiCl
а
, Bu3B
R'COCHNa ----------->
Bu н
<f’ (Z)
R=Me, Bn, Ph
R’ = Et, изо-Pr, изо-Bu, трит-Zu, Ph,
3Zu-mpem, SPh
R2=Bu, рри-кпопентил, £-BBN
MeCHzCOxEt
7)ЛДА + ГМСРТЛ
2) Me3SiCl
Me3SiO
г
PrCHzCOBu + Me3SiCH2CO2Et
28
Bu4N®Fs
0°C
OSiMej
100 %
d
MeCH2COE( ---cPzZrCl2---
3Z Z
Рис. 5.29. Генерирование и альдольная реакция енолятов (М=В, Si, Zr).
pa [220], и часто она лучше, чем с литиевыми енолятами [173,
182, 210J.
Считают, что бромцинковые еноляты являются интермедиа-
тами в реакции Реформатского и получаются при реакции
а-бромэфиров с цинком. Хоус с сотр. [179, 180] превратил ли-
тиевые еноляты добавлением хлорида цинка в цинковые еноля-
ты, которые иногда более селективны, чем исходные соедине-
ния, тогда как в других случаях повышаются только выходы за
счет стереоселективности.
(Z)- и (Е)-Диметилалюминиевые еноляты метилнеопентил-
кетона, полученные Джеффери с сотр. [178], дали с ацетальде-
гидом чистые анти- и син-альдоли соответственно, но с бенз-
альдегидом оба изомера приводят к чистому анти-аддукту.
Еноляты бора интенсивно изучались Масамуне и его груп-
пой. Такие соединения можно получить из диазокетонов с три-
алкилборанами в виде Д-изомера и изомеризовать фенолятом
лития в (Z)-енолят [рис. 5.29(a)] [185]. Эванс с сотр. [160,
225] показал [рис. 5.29(6)], что кетоны могут реагировать с
трифторсульфонатами диалкилбора (трифлатами) в присутст-
вии пространственно затрудненных третичных аминов, давая с
высокой чистотой (Z)-еноляты из кетонов и (Е)-еноляты из
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 263
тиоэфиров*. Трифлаты можно заменить без потери селективно-
сти на PhBCl2 [218]. Передача конфигурации альдоля еноляту
зависит в какой-то степени от строения партнера, но в общем
обычно очень эффективна (выход сын-изомера>95%). Борона-
ты, полученные из фенилтиопропионата с объемистой 9-бораби-
циклононильной (9-BBN) группой, имеют Z-конфигурацию и
дают чистые сын-альдоли [187].
Хоффман и Дитрих [217] получили чистые (Е)- и (Х)-енол-
боронаты, а Геннари с сотр. [219]—смесь. В некатализируе-
мой реакции присоединения оба дают 81—99% сын-альдоля.
Енолсиланы можно получить, улавливая литиевые еноляты
триметилсилилхлоридом (например, [212, 221, 2261) или реакци-
ей кетона с эфиром 28 [рис. 5.29(e) и (г)] [221]. Енолсиланы
реагируют только в присутствии катализатора. В примере (в)
чистый (Z)-енолсилан показывает плохую анти-селективность
при использовании в качестве катализатора TiCl4, тогда как из
Е-изомера (85%-ной чистоты) со средней или высокой предпочти-
тельностью образуется антн-альдоль. В присутствии BnMesN+F-
при R' = трет-Ви можно получить сын-альдоль при кинетическом
контроле и антн-альдоль при термодинамическом контроле
[161, 192]. Когда в качестве катализатора использовали
(Et3N) 3S+SiMe2F2~, образовывался сын-продукт с выходом 95%
при кинетическом контроле независимо от конфигурации ено-
лята [227].
При использовании триметилсилилтрифлата енолсиланы ре-
агируют с диметилацеталем альдегида и дают при кинетиче-
ском контроле избыток сын-альдолей как из (Z)-, так и из
(Е) -силана [191, 228].
Енолстаннаны можно получить реакцией литиевых енолятов
с хлорстаннаном и использовать in situ [193] или после выде-
ления [194]. Строение реакционных частиц не установлено, по-
скольку О- и С-станнаны находятся в растворе в равновесии.
По-видимому, селективность зависит от природы лигандов, свя-
занных с оловом. Ямамота и сотр. [193] показали, что при низ-
ких температурах енолят циклогексанона дает с немного боль-
шей предпочтительностью сын-продукт (~70%) в случае три-
фенистаннильного производного. В то же время Стилл [195]
сообщил, что триалкильные аналоги дают анты-альдоли с вы-
ходами до 92% при низких температурах и около 70% сын-аль-
доля при 45 °C.
Мукайяма и Стивенс предложили использовать еноляты
олова (II), которые можно получить in situ реакцией а-бромо-
* В последнем, поскольку S>0, кислород и R2 находятся в транс-положе-
нии в классическом смысле и дают, как и ожидалось, в избытке анти-алъ-
доли.
264
Глава 5
карбонильного соединения с оловом [197] или более удобно ре-
акцией кетона с Sn(OTf)2 [198]. син-Селективность до 90% бы-
ла достигнута с кетонами [197, 198, 203], в то время как со
сложными эфирами селективность была умеренной [198, 203].
Как упоминалось в разд. 5.3.1, метод применим для хирального
катализа [229, 230]. Титановые еноляты кетонов (из которых
триизопропилоксипроизводные имеют практический интерес)
получают реакцией енолятов лития с (азо-РгО)зТ1С1 [182]. Со-
став титаната отражает состав исходного энолята, но это не име-
ет значения, так как сан-альдоли предпочтительно образуются
и из (Е)- и из (Z)-енолятов. Присоединение подчиняется кине-
тическому контролю и, вероятно, протекает по нециклическому
механизму.
Обработка енолсиланов TiCl4 дает трихлоротитановые ено-
ляты, которые реагируют с альдегидами с плохой или средней
сан-предпочтительностью (включая еноляты циклогексанона).
Для объяснения результатов Накамура и Куваяма [183] пред-
ложили переходное состояние типа ванны.
Последний обсуждаемый здесь металл, но не последний, ко-
торый надо исследовать в альдольной реакции, это цирконий.
Еноляты циркония, которые можно получить из литиевых ено-
лятов [181, 208] [например, рис. 5.29(6)], реагируют независи-
мо от конфигурации енолята с сан-предпочтительностью. Селек-
тивность умеренная с кетонами [181] и хорошая или велико-
лепная с амидами [208]. С некоторыми енолятами хиральных
амидов получена (см. разд. 5.3.4) очень хорошая син-селектив-
ность [170].
5.3.3. Присоединение енолятов к кетонам
(перекрестная альдольная реакция)
Из циклической стереохимической модели альдольной реакции
следует, что стереоселективность зависит, среди прочих факто-
ров, от различия в величине лигандов, связанных с карбониль-
ной группой. Поэтому для альдегидов можно ожидать значи-
тельно лучшую селективность, чем для кетонов. Данных о кето-
нах очень мало, и, по-видимому, они подтверждают эту точку
зрения. В реакции Реформатского селективность возрастает с
увеличением размера R2 [рис. 5.30(a)] [205, 229—231]. В ука-
занных условиях реакция подчиняется термодинамическому
контролю, в то время как в метилале при —70° [рис. 5.30(6)]
[205] она подчиняется кинетическому контролю, и, как ожида-
лось, селективность возрастает с объемистыми эфирами*. Тен-
денция такая же, как для реакции Реформатского с рядом
* OR соответствует R1 на рис. 5.28.
Вг
I 2п, С6Н6
K^^OzMe кипячение
анти.
Вг
I Zn, (MeOlzCH?.
----------------->
ЕГ CO2R -70 °C
6 J
EtCH’jCOR
1)Sn(0Tf)2,
ZJPhCOMe
Me ОН О
Et
6 о
Рис. 5.30. Перекрестная альдольная реакция.
HO Me
Т1СЦ \/
~60°c, 93°^ (—')-ммтилО1С'^>1-на^ггтиг
(—), э. ч. 9Z 7°
Для реакции (а):
R Ме Et изо-Рг
анти, % 67 70 83
Для реакции (б):
R Ме Et изо-Рг трет-Ви
анти, % 38 50 70 85
Для реакции (а):
R Et Ph
анти, % 13 100
266
Глава 5
эфиров (RCHBrCOOMe, R = Me, Et, изо-Рг) с а- и ^-аминокето-
нами; поведение трет-бутильного производного было аномаль-
ным [232].
Недавно перспективные результаты были опубликованы Му-
кайямой с сотр. [233, 234] для енолятов олова [например,
рис. 5.30 (в)].
5.3.4. Присоединение хиральных енолятов
к ахиральным альдегидам
При присоединении хирального енолята к ахиральному карбо-
нильному соединению обычно происходит перенос хиральности
к продукту, а исходный хиральный фрагмент в конце процесса
удаляют. Обычно для этого используют эфир хирального спир-
та. Так, уже в 1949 г. Рейд и Тернер [236] описали энвантиосе-
лективную реакцию Реформатского (—) -ментилбромацетата с
ацетофеноном [э. ч. 30% (£)]• Несмотря на повторные попытки
(включая использование литиевых енолятов), процесс не уда-
1) At/Hg
2) ОН9
Птрет-ВиМдВг, ТГФ, -78 °C
2) R’COR2 *
1) трет-Bu М g В г
2)RCHO, 3)Na/Hg
(2Я)-сия
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 267
юсь улучшить, чтобы достичь хорошего уровня энантиоселек-
тивности* [152,237,224,238].
Соллади с сотр. [241, 242] получил оптически активные
^-гидроксикислоты с использованием магниевых енолятов, син-
тезированных из хиральных а-сульфинилацетатов [рис. 5.31 (а)].
Было показано, что присоединение протекает с полной анти-се-
лективностью по С-2 и С-3 [242]. Недавно Аннунциата и сотр.
[243] показали, что соответствующий диметиламид дает луч-
шие результаты с альдегидами [рис. 5.31(6)]. Хиральную ин-
дуцирующую группу можно легко удалить амальгамированным-
натрием.
Эванс с сотр. получил хиральные амиды 29,30 [170] и 31 из.
аминокислот и далее 32 из (17?, 2S)-норэфедрина [244]. Они.
установили, что циркониевые еноляты 29 и 30, так же как ено-
ляты бора 31 и 32, присоединяются к ахиральным альдегидам
не только с великолепной син-селективностью 096%), но так-
же и с высокой энантиоселективностью [рис. 5.31(e)],
* Ранние данные об 93%-ной э.ч. [239, 240] оказались неправильными [158J.
Рис. 5.31. Альдольная реакция хиральных енолятов с ахиральными карбо-
нильными соединениями.
Для реакции (а):
R1 Циклогексил Гептил Ph Ph CF3 CO2Et
R2 Н н Н Me Ph Me
э. Ч., %' 95 86 91 68 20 85
Для реакции (б):
R Me U30-Pr uso-Bu трет-Ви
9. 4., % >99 95 98 90
Для реакции (в):
M N* R, % э. ч. син Конфигурация!
изо-Рг | Bu | Ph
ZrCp2C a (29) 96 96 98
ZrCp2C 6 (30) 99 98 97 2S
BBu2 в (31) >99 >99 >99 27?
В В112 г (32) >99 >99 >99 2£
268
Глава 5
Некоторые еноляты, полученные из сложных эфиров или
амидов, содержащих ациклический хиральный фрагмент, пока-
зали энантио- и диастереоселективность, недостаточную для
практического применения [245, 246].
Зеебах и Найф [247] изучили интересный пример двойного
хирального переноса, в котором хиральность исходного центра
была «введена» временно (рис. 5.32). Аналогичная система,
основанная на (7?)-цистеине, описана в работе [248].
со2н
он
40% цис
ЛДА
-18~Х
МегСО
П/пре/п-ВцСНО
2) разделение
Bu-трет
Ьи-тпрет
(5)
Рис. 5.32. Повторный перенос («введение») хиральности в альдольном присое-
динении.
Использование енолятов хиральных кетонов целесообразно
только тогда, когда хиральный центр должен остаться в конеч-
ной молекуле или когда его можно легко удалить на более
поздней стадии. После обширных исследований Зеебаха с сотр.
[249] и Эванса и Табера [159] стали доступны в виде обоих
энантиомеров хиральные а-алкоксикетоны 33 [250, 251]; затем
34, 35 [172], 36 [171, 252] и 37 [191] были получены в лабо-
раториях Масамуне и Хичкока соответственно [рис. 5.33(a)].
После десилилирования альдоли можно превратить в а-метил-
^-гидроксикарбоновые кислоты перйодатным расщеплением ке-
тольного фрагмента. Кетон 33 использовался в виде борного
енолята: асимметрическая индукция (диастереофасный выбор
в отношении енолята) возрастает в ряду 9-BBN<Bu2B< (цик-
лопентил) 2В [250]. Алкоксикетоны 34—37 реагировали в виде
литиевых енолятов и показали меньшую диастереофасную се-
лективность, чем бораты. сан-Селективность по концам новой
связи была полной; и степень 1,3-индукции показана на рис.
5.33(a). Метилкетоновый аналог 36 был полностью неселектив-
ным в этом отношении [171]. Для продуктов, образующихся из
литиевых енолятов, 1,3-относительные конфигурации не были
определены, но принято, что они син по аналогии с результата-
a
Рис. 5.33. Альдольная реакция с участием хиральных енолятов (I)*.
Для реакции (а):
Енолят
__________э' Ч" %___________ Коифи-
R3=Et|R3=u30-Pr |R3=Ph|R3=Bn гУ₽ация
(S)-33 Si(mpem-Bu)Me2 Н
(S)-34
(S)-35
SiMe3 Me
He
Цикло-
гексил
Ph
Цикло-
гексил
mpem-Bu
изо-Рг
Bu2B
(Цикло-
пентил)зВ
Li
96
>98
98
50
69
97
95
56
50
34
62
92
80
3R
3R
3Sa
3Sa
3Sa
3Sa
a Возможно, но не доказано.
* Рис. 5.33(a) можно рассматривать и как упражнение по номенклатуре.
В первом ряду охарактеризованы только новые центры. Абсолютную конфи-
гурацию С-4 нельзя дать, так как она зависит от природы R (S, если R=Ph,
и R, если R=M30-Pr). Во втором ряду определено относительное расположе-
ние всех центров. В 3-м и 4-м рядах двумя способами выражены конфигура-
ция, тип подхода енолята и тип подхода альдегида, причем 2-й является бо-
лее общим, так как применим также и к (R)-енолятам.
270
Глава 5
СО PPh3
(^Ге)
- Ре’СОМе
1) ЛДА, Z1MX
---------------------->
3) RCHO, - 78 °C
MX = Et AlCl
R Me Et i&3O-Pr тпрет-Ъч. Ph
A, 3. ч. % 96 >99 >99 >99 95
MX = SnCl2
R Me Et изо-Рг Ph
В, з. ч. % 68 84 84 84
DBuLi, Z)MeI
3)НгО, А)Вгг + НгО
(II).
Рис. 5.34. Альдольная реакция с участием хиральных енолятов
R Ме Et изо-Рг трет-Ви Ph
Д. Ч.. А, % 96 >99 >99 >99 95
R Ме Et изо-Рг Ph
Д. Ч. Б, % 68 84 84 84
ми рентгеноструктурного анализа продукта, полученного с хи-
ральным альдегидом [253].
Кетоны с атомом железа в качестве хирального центра, вве-
денные Девисом с сотр. [254], доказали их многосторонность
в альдольном присоединении [255]. Конфигурация продукта из-
менялась, когда вместо енолята алюминия использовали енолят
олова [256]. Удаление индуцирующей группы было довольно
трудным (рис. 5.34).
Литиевый и борный еноляты отличаются не только величи-
ной, но также и типом селективности. Хичкок объяснил это тем,
что литий комплексуется как с кислородом карбонильной груп-
пы, так и с кислородом силилоксигруппы в отличие от бора, ко-
торый связывается только с карбонильной группой [рис. 5.33 (б) ].
Стереонаправляющее влияние хиральных енолятов, получен-
ных из углеводов, хотя, вероятно, менее дорогих, не превышает
влияние 33 [167, 168].
Энантиомерно чистая (R)-З-гидрокси-2-метилпропионовая
кислота была получена реакцией дициклопентилбората (S)-33
с формальдегидом в газообразном состоянии с последующим
окислительным расщеплением [251]. Ши и Прествич [257] по-
лучили лактон 38 из (S)-яблочной кислоты, который с «-развет-
вленными альдегидами дал (a, S)-транс-диолы с большим из-
бытком [рис. 5.35 (а) ].
я о
38
глдА, Try
34-48 %
RCHO
Рис. 5.35. Альдольная реакция с участием хиральных енолятов (III).
Для реакции (а):
R трет-Ви Ph Вп СцНи
(aS)-транс, % >99 91 56 50
Для реакции (б):
R Et изо-Рг трет-Ви Цикло- гекснл
анти, % 92 91 94 95
э. ч. анти, % 77 85 79 84
272
Глава 5
Литиирование хиральных 2-алкилоксазолинов приводит к
азаенолятам, которые присоединяются к альдегидам с низкой
или средней стереоселективностью [258]. Хиральные борные
еноляты лучше [259, 260] при создании, по крайней мере хоро-
шей, син- или анти-селективности, но энантиофасный выбор еще
неудовлетворительный (=С85%) [рис. 5.35(6)]. Азаеноляты,
синтезированные литиированием хиральных гидразонов, полу-
ченных из метилкетонов, также проявили плохую селектив-
ность [261].
Комплексы металлов, катализирующие присоединение аль-
дегидов к аминокислотам с образованием оснований Шиффа,
были изучены японскими и советскими учеными [262—264]. На
рис. 5.35(e) приведен недавно изученный пример [265].
5.3.5. Присоединение ахиральных енолятов
к хиральным альдегидам
Когда енолят добавляют к карбонильному соединению с диа-
стереотопными сторонами, обычно к хиральному альдегиду,
возможны различные случаи создания одного или двух новых
стереогенных центров [например, рис. 5.36(a) и (б)]. В первом
случае енолят незамещен в a-положении, и поэтому возможны
только два стереоизомера и их отношение определяется общи-
ми правилами нуклеофильного присоединения к хиральным
карбонильным соединениям (см. разд. 3.2.1). Во втором случае
возможно образование четырех стереоизомеров, из которых
только два были получены в нашем примере. Здесь высокая
стереоселективность альдольной реакции сочетается с низкой
степенью асимметрической индукции.
Если в альдегиде нет полярной группы, то справедливо пра-
вило Крама и, следовательно, доминирует сан-продукт. Флип-
пин и Хичкок [191] оптимизировали реакцию для 2-фенилпро-
паналя и показали, что наиболее эффективными являются ди-
метил-трет-бутилсилиленоляты [рис. 5.36(e)]. Присоединение
к 2-бензилпропаналю в идентичных условиях было очень мало
селективным [191], но именно этого можно было ожидать на
основании стереохимических моделей.
Присоединение а-замещенных енолятов к хиральным альде-
гидам без полярной группы происходит по схеме, как в приме-
ре (б) на рис. 5.36. Новая связь имеет сан-конфигурацию, если
реагирует (Z)-енолят, и анти-конфигурацию, если (Е) -енолят;
конфигурации С-3 и С-4 обычно можно предсказать по правилу
Крама [152, 161, 201, 215] [см. рис. 5.36(6)], хотя известны
некоторые необъяснимые исключения.
Интерес к полиоксиалифатическим соединениям стимулиро-
вал некоторые исследования хиральных алкоксиальдегидов
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
273
-> син, син (< 7 %) + анти, анти 7%)
OSi(wpfw7-Bu)Mez
| ВГ3
^-R -75 °C
Рис. 5.36. Альдольная реакция ахиральных енолятов с хиральными карбо-
нильными соединениями (I).
Для реакции (в):
R Me тутет-Ви OMe OB u-трет
син, % 91 96 94 >97
[44J. Селективность в присоединении к а-алкоксиальдегидам
(1,2-индукция) почти не предсказуема и зависит от металла и
строения обоих субстратов. Еноляты, полученные из ацетатов,
не проявляют селективности [191, 253], в то время как еноляты
кетонов могут быть очень селективными и конфигурация пре-
обладающего изомера зависит от металла и катализатора [266]
[рис. 5.37(a)] [47]. В качестве другого примера приведем при-
соединение метил-трет-бутилкетона в виде литиевого енолята к
2,3-изопропилиденглицериновому альдегиду, которое протека-
ет на 97% анти-селективно [253], в то время как присоедине-
ние триметилсилиленолята в присутствии TiCl4 как катализато-
ра к 2-бензилоксипропаналю дает >95% сан-продукта [128].
Присоединение различных литиевых енолятов к обоим выше-
указанным альдегидам тщательно изучено Хичкоком с сотр.
[152, 253].
Ритц и сотр. [60, 128] сообщили об эффективной 1,2-индук-
ции в присоединении енолсиланов, катализируемом кислотами
Льюиса [рис. 5.37(6)].
18—619
a
ОВп
он о
ОВп Ме
ОВп Ме
анти, анти
97 % син, син
8Z % син, анти
67% анти, анти
син, син
М = SiMe3 (+TiClO
M = SiMe3 ( + Bu^N+F"')
M = OTt (ОРг-ызо)з
анти
анти
Рис. 5.37. Альдольная реакция ахиральных енолятов с хиральными карбо-
нильными соединениями (II).
Для реакции (в):
R Ме Et изо-Рг Ph
э. я., % 92 87 92 84
Для реакции (г):
(R 2-Ме З-Ме 4~Ме 4-трет-Ви
цис, % >95 95 92 93
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
275
Рис. 5.38. Энантиоселективная альдольная конденсация.
Присоединение енолята сложного эфира к кетону, связан-
ному с хиральной вспомогательной группой, позволяет прово-
дить энантиоселективный синтез сложных эфиров а-гидрокси-
альдегидов [рис. 5.37(e)] [267].
Высокая экваториальная селективность наблюдалась при
присоединении силиленолята к ацеталям циклогексанона [рис.
5.37(a)] [268].
5.3.6. Стереоселективные
альдольные конденсации*
Альдольную реакцию можно проводить, не только превращая
нуклеофильный партнер в выделяемый енолят, но также в при-
сутствии соли амина, когда продукт обычно дегидратируют в
аф-ненасыщенный кетон. Показано, что, если в качестве ката-
лизатора взять хиральную аминокислоту, трикетон 39 можно
энантиоселективно превратить через альдоль 40 в еноны 41
[269]. Метод был позднее усовершенствован несколькими груп-
пами исследователей [270—273] и стал важным шагом в энан-
тиоселективном синтезе стероидов [рис. 5.37(a)], Другие ами-
* Альдольную реакцию, на самом деле присоединение, часто неверно называ-
ют альдольной конденсацией (например, [156]).
18*
276
Глава 5
ны оказались менее эффективными, кроме (S)-фенилаланина,
который был иногда лучше (S)-пролина [274, 275]. Интересно,
что с (5)-гомопролином (42) в качестве катализатора с 65%-
ной э. ч. был получен (R)-41 (п= 1) [276]. С нециклическими
аналогами и выходы, и энантиоселективность были низкими
[277, 278]. Два пути можно рассматривать исходя из вышепри-
веденных соображений: один включает селективное образование
аминаля 43 по одной из энантиотопных карбонильных групп,
другой — образование енамина, в котором карбонильная группа
становится диастереотопной (44) [рис. 5.38(6)]. Недавно Агами
и сотр. [44] в тщательном исследовании подтвердили возмож-
ность такого пути.
5.4. Другие реакции
стереоселективного присоединения
к карбонильным соединениям
Если М-циклогексил-М-триметилсилиленамины диэтилкетона и
циклогексанона присоединяются к альдегидам в присутствии
BF3—EtsO в качестве катализатора, то образуются син-альдоли
(до 70% избытка) [172]. Гидразоны метилкетонов с (5)-1-ами-
но-2-метоксиметилпирролидином при обработке бутиллитием
превращаются в азаеноляты, которые реагируют с альдегидами
и кетонами с образованием p-гидроксикетонов с энантиомерной
чистотой до 62% [231].
Литература
1. Cohen И. L„ Wright G. F„ J. Org. Chem., 18, 432 (1953).
2. Inch T. D., Lewis G. J., Sainsbury G. L„ Sellers D. J., Tetrahedron Lett.,
1969, 3657.
3. Oguni N., Omi T., Tetrahedron Lett., 25, 2823 (1984).
4. Oguni N., Omi T., Yamamoto Y., Nakamura A., Chem. Lett., 1983, 841.
5. Seebach D., Langer W7., Helv. Chim. Acta, 62, 1701 (1979).
6. Seebach D., Kalinowski H. O., Bastani B., Crass G., Daum H„ Dorr H.,
DuPreez N P., Ehrig V., Langer W., Nilssler C., Oei H., Schmidt M., Helv.
Chim. Acta, 60, 301 (1977).
7. Seebach D., Crass G., Wilka E., Hilbert D., Brunner E.t Helv. Chim. Acta,
62, 2695 (1979).
8. Mazaleyrat J.-P., Cram D. J., J. Am. Chem. Soc., 103, 4585 (1981).
9. Mukaiyama T., Soai K., Kobayashi S., Chem. Lett., 1978, 219.
10. Soai K., Mukaiyama T., Bull. Chem. Soc. Jap., 52, 3371 (1979).
11. Mukaiyama T., Soai K., Sato T„ Shimizu Й., Suzuki K., J. Am. Chem. Soc.,
101, 1455 (1979).
12. Columbo L., Gennari C., Poli G„ Scolastico C., Tetrahedron, 38, 2725
(1982).
13 Williams D. R., Phillips J. G., Huffman J. C., J. Org. Chem., 46, 4101
(1981).
14. Akiyama T„ Shimizu M., Mukaiyama T., Chem. Lett., 1984, 611.
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 277
15. Mukaiyama Т., Suzuki К., Soai К., Sato Т., Chem. Lett., 1979, 447.
16. Mukaiyama Т., Suzuki К- Chem. Lett., 1980, 255.
17. Abenhaim D., Boireau G., Sabourault B., Tetrahedron Lett., 1980, 3043.
18 Olivero A. G., Weidmann B., Seebach D., Helv. Chim. Acta, 64, 2485
(1981).
19. Weidmann B., Wilder L., Olivero A. G., May cock C. D., Seebach D., Helv.
Chim. Acta, 64, 357 (1981).
20. Bredig G., Fiske P. S., Biochem. Z., 46, 7 (1912).
21. Prelog V., Wilhelm M., Helv. Chim. Acta, 37, 1634 (1954).
22. Oku J., Inoue S., J.C.S. Chem. Comm., 1981, 229.
23. Oku J., Ito N., Inoue S., Makromol. Chem., 183, 579 (1982).
24. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции. Пер.
с англ. — М.: Мир, 1973.
25. Eliel Е. L., in: Asymmetric Synthesis, Vol. 2 (J. D. Morrison, ed.), Acade-
mic Press, N.Y., 1983, p. 125.
26. Cram D. J., Adb Elhafez F. A., J. Am. Chem. Soc., 74, 5828 (1952).
27. Cram D. J., Adb Elhafez F. A., J. Am. Chem. Soc., 76, 22 (1954).
28. Cram D. J., Allinger J., J. Am. Chem. Soc., 76, 4516 (1954).
29. Cram D. J., Knight J. D., J. Am. Chem. Soc., 74, 5835 (1952).
.30 . Cram D. J., Adb Elhafez F. A., Weingartner H., J. Am. Chem. Soc., 75,
2293 (1953).
Bl. Cram D. I., Greene F. D., J. Am. Chem. Soc., 75, 6005 (1953).
32. Peetz M. T., Steinbach R„ Westermann J., Peter R., Angew. Chem., 92,
1044 (1980); Int. Ed. Engl., 19, 1011 (1980).
.33. Stocker J. H., Sidisunthorn P., Benjamin В. M., Collins C. J., J. Am Chem.
Soc., 82, 3913 (1960).
34. Cram D. J., Wilson D. R., J. Am. Chem. Soc., 85, 1245 (1963).
35. Cornforth J. W., Cornforth R. H., Mathew К K-, J. Chem. Soc., 1959,
112.
36. Stocker J. H., J. Org. Chem., 29, 3593 (1964).
37. Curtin D. У., Harris E. E Meislich E. K, J. Am Chem Soc. 74, 2901
(1952).
38. Duhamel P., Duhamel L„ Gralak J., Tetrahedron Lett., 1977, 2013.
39. Gaset A., Andoye P., Lattes A., J. Appl. Chem. Biotechnol., 25, 13 (1975).
40. Gaset A., Maurette M. T., Lattes A., J. Appl. Chem. Biotechnol 25 19
(1975).
41. Gaset A., Maurette M. T„ Lattes A., C.R. Acad. Sci Sec C, 270, 72 2002
(1970).
42. Still IV. C., McDonald I. H., Tetrahedron Lett., 1980, 1031.
43. Still IV. C„ Schneider J. A., Tetrahedron Lett., 1980, 1035.
44. Reetz M. T., Angew. Chem, 96, 542 (1984); ’int. Ed. Engl., 23, 556
(1984).
45. Tramontini M., Synthesis, 1982, 605.
46. Reetz M. T., Steinbach R., Westermann J., Urz R., Wenderoth B., Peter R
Angew. Chem., 94, 133 (1982); Int. Ed. Engl., 21, 135 (1982).
47. Reetz M. T„ Kesseler K, Schmidtberger S., Wenderoth B, Steinbach R
Angew. Chem., 95, 1007 (1983); Int. Ed. Engl., 22, 989 (1983)
48. Meric R„ Vigneron J., Bull. Soc. Chim. France, 1973 327
49 fl978)£' L" K°ksimies J- Lohri B ' J- Am- Chem. Soc., 100, 1614
50. Eliel E. L„ Frazee W. J., J. Org. Chem., 44, 3598 (1979).
51. Lynch J. E., Eliel E. L., J. Am. Chem. Soc., 106, 2943 (1984)
52. Eliel E. L., Morris-Natschke S., J. Am. Chem. Soc. 106 2937 (19841
53. Ko K, Frazee W. L, Eliel E. L., Tetrahedron, 40, 1333 (1984)
54. Mukaiyama T., Sakito Y., Asami M., Chem. Lett., 1978 1253
55. Mukaiyama T., Sakito Y., Asami M., Chem. Lett 1979 705
56. Sakito Y., Mukaiyama T., Chem. Lett., 1979, 1027.
278
Глава 5
57. Leitereg Т. J., Cram D. J., J. Am. Chem. Soc., 90, 4011 (1968).
58. Leitereg T. J., Cram D. J., J. Am. Chem. Soc., 90, 4019 (1968).
59. Tramontini M., Angiolini L., Fouquey C„ Jacques J., Tetrahedron, 29, 4183-
(1973).
60. Reetz M. T., Jung A., J. Am. Chem. Soc., 105, 4833 (1983).
61. McKenzie A., J. Chem. Soc., 85, 1249 (1904).
62. Prelog V., Helv. Chim. Acta, 36, 308 (1953).
63. Berson J. A., Greenbaum M. A., J. Am. Chem. Soc., 80, 652 (1958).
64. Berson J. A., Greenbaum M. A., J. Am. Chem. Soc., 79, 2340 (1957).
65. Whitesell J. K., Bhaitacharya A., Henke K-, J.C.S. Chem. Comm., 1982,
988.
66. Whitesell J. К Deyo D., Bhattacharya A., J.C.S. Chem. Comm., 1983».
802.
67. Meyers A. I., Slade J., J. Org. Chem., 45, 2785 (1980).
68. Stork G„ Stryker J. M., Tetrahedron Lett., 1983, 4887.
69. Ashby E. C., Laemmle J. T., Chem. Rev., 75, 521 (1975).
70. Ashby E. C., Yu S. H.t Rating P. V., J. Org. Chem., 37, 1918 (1972).
71. MacDonald T. L., Still №. C., J. Am. Chem. Soc., 97, 5280 (1975).
72. Ashby E. C., Lin J. J., Watkins J. J., Tetrahedron Lett., 1977, 1709.
73. Weidmann B., Seebach D., Helv. Chim. Acta, 63, 2451 (1980).
74. Reetz M. T., Steinbach R., Wenderoth B., Westermann J.t Chem. and Ind.,
1981, 541.
75. Ashby E. C., Laemmle J. T., J. Org. Chem., 40, 1469 (1975).
76. Solladie G., Synthesis, 1981, 185.
77. Kuneida N., Kinoshita M., Nokami J., Chem. Lett., 1977, 289.
78. Braun M., Hild W., Chem. Ber., 117, 413 (1984).
79. Mioskowski C., Solladie G., J.C.S. Chem. Comm., 1977, 162.
80 Solladie G., Matloubi-Moghadam F., Luttmann C„ Mioskowski C., Helv.
Chim. Acta, 65, 1602 (1982).
81. Asami M„ Mukaiyama T., Chem. Lett., 1980, 17.
82. Meyers A. I., Hanagan M. A., Trefonas L. M., Baker K. J., Tetrahedron, 39,
1991 (1983).
83. Nakamura E., Kuwajima I., Tetrahedron Lett,, 1983, 3347.
84. McGarvey G. J., Kimura M., J. Org. Chem., 47, 5420 (1982).
85. Hoppe D., Angew. Chem., 96, 930 (1984); Int. Ed. Engl., 23, 932 (1984).
86. Hoffmann R. №., Angew. Chem., 94, 569 (1982); Int. Ed. Engl., 21, 555
(1982).
87. Hoffmann R. W„ Zeiss H. J., Ladner W„ Tabche S., Chem. Ber., 115, 2357
(1982).
88. Brown H. C., Jadhav P. K., J. Am. Chem. Soc., 105, 2092 (1983).
89. Keck G. E., Boden E. P., Tetrahedron Lett., 25, 265 (1984).
90. jioffmann R. W, Zeiss H.-J., Angew. Chem., 91, 329 (1979); Int. Ed. Engl.,
18, 306 (1979).
91. Hoffmann R. W., Ladner №., Tetrahedron Lett., 1979, 4653.
92. Hayashi T., Konishi M., Kumada M„ J. Am. Chem. Soc., 104, 4963 (1982).
93 В use С. T„ Heathcock С. H„ Tetrahedron Lett., 1978, 1685.
94. Seebach D., Widler L„ Helv. Chim. Acta, 65, 1972 (1982).
95. Denmark S. E., Weber E. J., Helv. Chim. Acta, 66, 1655 (1983).
96. Denmark S. E., Weber E. J., J. Am. Chem. Soc., 106, 7970 (1984).
97. Reetz M. T., Wenderoth B., Tetrahedron Lett., 1982, 5259.
98 Brown H. C., Jadhav P. K., Perumal P. T., Tetrahedron Lett., 25, 5111
(1984).
99. Brown H. C„ Jadhav P. K., J. Org. Chem., 49, 4089 (1984).
100. Yamamoto Y., Komatsu T., Maruyama K, J. Am. Chem. Soc,, 106, 5031
(1984).
101. Yamaguchi M„ Mukaiyama T., Chem. Lett., 1980, 993.
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 2<9
102. Yamamoto Y., Komatsu Т„ Maruyama К., J.C.S. Chem. Comm., 1983,
191.
103 Yamamoto Y„ Yatagai H., Maruyama K., J. Am. Chem. Soc., 103, 3229
(1981).
104. Midland M. M., Preston S. B., J. Am. Chem. Soc., 104, 2330 (1982).
105. Hoffmann R. W., Zeiss H.-J., J. Org. Chem., 46, 1309 (1981).
106 Hoffmann R. W„ Landmann B„ Angew. Chem., 96, 427 (1984); Int. Ed.
Engl., 23, 437 (1984).
107 Herold T„ Hoffmann R. W., Angew. Chem., 90, 822 (1978); Int. Ed. Engl.,
17, 768 (1978).
108 Herold T., Schrott U., Hoffmann R. W., Chem. Ber., 114, 359 (1981).
109. Hoffmann R. W„ Herold T„ Chem. Ber., 114, 375 (1981).
110 Hoffmann R. W„ Zeiss H.-J., Angew. Chem., 92, 218 (1980); Int. Ed. Engl.,
19, 218 (1980).
Ill Hoffmann R. W., Endesfelder A., Zeiss H.-J., Carbohydr. Res., 123, 320
(1983).
112. Favre E., Gaudemar M., J. Organomet. Chem., 92, 17 (1975).
113. Reetz M. T., Angew. Chem., 96, 542 (1984); Int. Ed. Engl., 23, 556 (1984).
114. Widler L„ Seebach D., Helv. Chim. Acta, 65, 1085 (1982).
115. Sato E. Hda K., Ijima K., Mariyarand S., Sato M., J.C.S. Chem. Comm.,
1981, 1140.
116. Reetz M. T., Sauerwald M., J. Org. Chem., 49, 2292 (1984).
117 Sato F., Uchiyama H„ Hda K., Kobayashi Y., Sato M., J.C.S. Chem. Comm.,
1983, 921.
118. Hoppe D„ Bronneke A., Tetrahedron Lett., 1983, 1687.
119. Furuta K-, Ishiguro M„ Haruta R., Ikeda N., Yamamoto H., Bull. Chem. Soc.
Jap., 57, 2768 (1984).
120. Yamamoto Y., Ito W„ Maruyama K., J.C.S. Chem. Comm,, 1984, 1004.
121. Hayashi T., Konishi M., Kumada M., J. Org. Chem., 48, 281 (1983).
122. Mikami K„ Maeda T., Kishi N., Nakai T., Tetrahedron Lett., 25, 5151
(1984).
123. Hayashi T., Kabeta K., Hamachi I., Kumada M., Tetrahedron Lett., 1983,
2865.
124. Itoh A., Oshima K., Nozaki H., Tetrahedron Lett., 1979, 1783.
125. Ojima I., Miyazawa Y., Kumagai M., J.C.S. Chem. Comm., 1976, 927.
126. Kiyoka S„ Heathcock С. H., Tetrahedron Lett., 1983, 4765.
127. Heathcock С. H., Kiyooka S., Blumenkopf T. A., J. Org Chem. 49 4214
(1984).
128. Reetz M. T., Kesseler K., Jung A., Tetrahedron Lett., 25, 729 (1984).
129. Meyers A. I., Ford M. E., Tetrahedron Lett., 1974, 1341.
130. Yatagai H., Yamamoto Y., Maruyama K., J. Am. Chem. Soc. 102 4548
(1980).
131. Otera J., Kawasaki Y„ Mizuno H., Shimizu Y., Chem. Lett., 1983, 1529.
132. Yamamoto Y„ Yatagai H., Naruta Y., Maruyama K-, J. Am Chem Soc
102,7107 (1980).
133. Koreeda M„ Tanaka Y., Chem. Lett., 1982, 1297.
134. Yamamoto Y., Yatagai H„ Ishihara Y„ Maeda N., Maruyama K, Tetrahed-
ron, 40, 2239 (1984).
135. Koreeda M., Tanaka Y., Chem. Lett., 1982, 1299.
136. Pratt A. J., Thomas E. J., J.C.S. Chem. Comm., 1982, 1115.
137. Yamamoto Y., Maeda N., Maruyama K., J.C.S. Chem. Comm. 1983 774
138. Keck G. E„ Boden E. P., Tetrahedron Lett., 25, 265 (1984)
139. Keck G. E., Abbott D. A., Tetrahedron Lett., 25, 1883 (1984)
140. Keck G. E., Boden E. P., Tetrahedron Lett., 25, 1879 (1984).
141. Hayashi T„ Tijitaka N., Oishi T., Takeshima T., Heterocycles, 21, 383
142. Maruyama K., Ishihara Y., Yamamoto Y., Tetrahedron Lett., 1981, 4235.
280
Глава 5
143. Asami М., Mukaiyama Т., Chem. Lett., 1983, 93.
144 Agami C, Meyner F., Puchot C., Guilhem J., Pascard C., Tetrahedron, 40,
1031 (1984).
145 Milzer J., Kappert M., Huitner G., Jibril I., Angew. Chem., 96, 726 (1984);
Int. Ed. Engl., 23, 704 (1984).
146. Zweifel G., Hahn G., J. Org. Chem., 49, 4565 (1984).
147. Hoppe D., Lichtenberg F., Angew. Chem., 94, 378 (1982); Int. Ed. Engl.,
21, 372 (1982).
148. Hanko R., Hoppe D., Angew. Chem., 94, 378 (1982); Int. Ed. Engl., 21,
372 (1982).
149. Okuda Y„ Hirano S., Hiyama T., Nozaki H., J. Am. Chem. Soc., 99, 3179
(1977).
150. Lewis M. D., Kishi Y., Tetrahedron Lett., 1982, 2343.
151. Yamamoto Y., Maruyama K., Tetrahedron Lett., 1981, 2895.
152. Heathcock С. H., in: Asymmetric Synthesis, Vol. 3 (J. D. Morrison, ed.),
Academic Press, N.Y., 1984, p. 111.
153. Heathcock С. H., IUPAC Curr. Trends in Org. Synth. (H. Nozaki, ed.),
Pergamon Press, 1983, p. 27.
154. Heathcock С. H., Science, 214, 395 (1981).
155. Evans D. A., Takacs J. M., McGee L. R., Ennis M. D., Mathre D. J., Bart-
roli J., Pure Appl. Chem., 53, 1109 (1981).
156. Evans D. A., Nelson J. V., Taber T. R., Top. Stereochem., 13, 1 (1981).
157. Jackmann L. M., Lange В. C., Tetrahedron, 33, 2737 (1977).
158. Dongala E. B., Dull D. L., Mioskowski C„ Solladie G., Tetrahedron Lett.,
1973, 4983.
159. Evans D. A., Taber T. R., Tetrahedron Lett., 1980, 4675.
160. Evans D. A., Nelson J. V., Vogel E., Taber T. R., J. Am. Chem. Soc., 103,
3099 (1981).
161. Heathcock С. H., Buse C. T„ Kieschick IV. A., Pirrung M. C„ Sohn J. E„
Lampe J., J. Org. Chem., 45, 1066 (1980).
162. Guette M., Capillon J., Guette J.-P., Tetrahedron, 29, 3659 (1973).
163. Mukaiyama T., Iwasawa N., Chem. Lett., 1984, 753.
164. Mulzer J., deLasalle P., Chucholowski A., Biascheck U., В r tint r up G., Jib-
ril I., Huttner G., Tetrahedron, 40, 2211 (1984).
165. Masamune S., Choy IV., Aldrichimica Acta, 15, 47 (1982).
166. Kagan H. B„ Fiaud J. C., Top. Stereochem., 10, 175 (1978).
167. Heathcock C. H„ White С. T., J. Am. Chem. Soc., 101, 7076 (1979).
168. Heathcock С. H., White С. T., Morrison J. J., VanDerveer D., J. Org. Chem.,
46, 1296 (1981).
169. Masamune S., AU S. A., Snitman D. L., Carvey D. S., Angew. Chem 92,
573 (1980); Int. Ed. Engl., 19, 557 (1980).
170. Evans D. A., McGee L. R., J. Am. Chem. Soc., 103, 2876 (1981).
171. Heathcock С. H., Pirrung M. C., Lampe J., Buse С. T., Young S. D., J Org.
Chem., 46, 2290 (1981).
172. Ando W., Tsumaki H„ Chem. Lett., 1983, 1409.
173. Zimmermann H. E„ Traxler M. D., J. Am. Chem. Soc., 79, 1920 (1957).
174. Wuts P. G. M., Walters M. A., J. Org. Chem., 49, 4573 (1984).
175. Dubois J. E., Dubois M., Tetrahedron Lett., 1967, 4215.
176. Dubois J. E., Fellmann P., Tetrahedron Lett., 1974, 1225.
177. Fellmann P., Dubois J. E., Tetrahedron, 34, 1349 (1978).
178. Jeffery E. A., Meisters A., Mole T., J. Organomet. Chem. 74, 363 373
(1974).
179. House H. 0., Crumrine D. S., Teranishi A. Y„ Olmstead H D., J. Am Chem
Soc., 95, 3310 (1973).
180. Heng К- K, Smith R. A. J., Tetrahedron, 34, 425 (1979).
181. Yamamoto Y„ Maruyama K., Tetrahedron, 21, 4607 (1980).
182. Reetz M. T., Peter R., Tetrahedron Lett., 1981, 4691.
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 281
183. Nakamura Е., Kuwajima L, Tetrahedron Lett., 1983, 3343.
184. Fenzl IF. W., Koster R., Liebigs Ann. Chem., 1975, 1322.
185. Masamune S., Mori S., Van Horn D., Brooke D. WL, Tetrahedron Lett.,
1979, 1665.
186. Inoue T., Mukaiyama T., Bull. Chem. Soc. Jap., 53, 174 (1980).
187. Hirama M„ Carvey D. S„ Lu L. D.-L., Masamune S., Tetrahedron Lett.,
1979 3937
188. Kuwajima I., Kato M„ Mori A., Tetrahedron Lett., 1980, 4291.
189. Mukaiyama T. Banno K„ Narasaka K-, J. Am. Chem. Soc., 96, 7503
(1974).
190. Hoyori R., Yokoyama K„ Sabata J., Kuwajima I., Nakamura E„ Shimizu M„
J. Am. Chem. Soc., 99, 1265 (1977).
191. Heathcock С. H., Flippin L. A., J. Am. Chem. Soc., 105, 1667 (1983).
192. Kieschick IT. A., Buse С. T., Heathcock С. H., J. Am. Chem. Soc., 99, 247
(1977).
193 Yamamoto Y„ Yatagai H., Maruyama K., J.C.S. Chem. Comm., 1981,
162.
194. Labadie S. S„ Stille I. K., Tetrahedron, 40, 2329 (1984).
195. Shenvi S., Stille J. K-, Tetrahedron Lett., 1982, 627.
196. Kobayashi K-, Kawanisi M., Hitomi 7., Nozima S„ Chem. Lett., 1983,
851.
197. Harada T„ Mukaiyama T., Chem. Lett., 1982, 467.
198. Mukaiyama T., Stevens R. W., Iwasawa N., Chem. Lett., 1982, 353.
199. Meyers A. I., Reider P. J., J. Am. Chem. Soc., 101, 2501 (1979).
200 Heathcock С. H., Pirrung M. C., Montgomery S. H., Lampe J., Tetrahedron,
37, 4087 (1981).
201. Pirrung M. C., Heathcock С. H., J. Org. Chem., 45, 1727 (1980).
202. Hoffmann R. W„ Kemper B., Tetrahedron, 40, 2219 (1984).
203. Harada T., Mukaiyama T., Chem. Lett., 1982, 161.
204 Canceill J., Basselier J. L, Jacques J., Bull. Soc. Chim. France, 1967,
1024.
205. Canceill J., Jacques J., Bull. Soc. Chim. France, 1970, 2180.
206. Touzin A. M., Tetrahedron Lett., 1975, 1477.
207. Shanzer A., Somekh L., Butina D., J. Org. Chem., 44, 3967 (1979).
208. Evans D. A., McGhee L. R., Tetrahedron Lett., 1980, 3975.
209. Mulzer J., Zippel M., Brunirup G., Segner J., Finke J., Liebigs Ann. Chem.,
1980, 1108.
210. Tamaru Y., Harada T., Nishi S., Mizutani M., Hoiki T. Yoshida Z., J. Am.
Chem. Soc., 102, 7806 (1980).
211. Hirama M., Masamune S., Tetrahedron Lett., 1979, 2229.
212. Goasdoue C„ Goasdoue N., Gaudemar M., Tetrahedron Lett., 1983, 4001.
213. von Schriltz D. M., Kaiser E. M., Hauser C. R., J. Org. Chem., 32, 2610
(1967).
214. Heathcock С. H., Lampe J., J. Org. Chem., 48, 4330 (1983).
215. Buse С. T., Heathcock С. H., J. Am. Chem. Soc., 99, 8109 (1977).
216. White С. T., Healhcock С. H., J. Org. Chem., 46, 191 (1981).
217. Hoffmann R. W., Ditrich K-, Tetrahedron Lett., 25, 1781 (1984).
218. Hamana H„ Sasakura K., Sugasawa T., Chem’ Lett., 1984, 1729.
219. Gennari C., Cardani S., Colombo L., Scolastico C., Tetrahedron Lett. 25,
2283 (1984).
220. Tamuru Y„ Hioki T., Kawamura S„ Satomi H. Yoshida Z J Am Chem
Soc., 106, 3876 (1984).
221. Nakamura E„ Hashimoto K., Kuwajima L, Tetrahedron Lett., 1978, 2079.
222. Mulzer J., Bruntrup G., Finke J„ Zippel M., J. Am. Chem. Soc. 101 7723
(1979).
223. Tamura Y„ Amino Y., Furukawa Y., Kagotani M„ Yoshida Z. J Am Chem
Soc., 104, 4018 (1982).
282
Глава 5
224. Kudo У., Iwasawa М„ Kobayashi М„ Senda У., Mitsui S., Tetrahedron
Lett 1972 2125
225. Evans D. A., Vogel E.: Nelson J. V., J. Am. Chem. Soc., 101, 6120 (1979).
226. Chan T. H., Aida T„ Lan P. W. K., Gorys V., Harpp D. H., Tetrahedron
Lett. 1979 4029
227. Noyori R., Nishida I., Sakata J., J. Am. Chem. Soc., 103, 2106 (1981).
228. Murata S., Suzuki M., Noyori R., J. Am. Chem. Soc., 102, 3248 (1980).
229. Iwasawa N., Mukaiyama T., Chem. Lett., 1982, 1441.
230. Stevens R. W„ Mukaiyama T., Chem. Lett., 1983, 1799.
231. Eichenauer E., Friedrich E., Lutz W., Enders D., Angew. Chem., 90, 219
(1978); Int. Ed. Engl., 17, 206 (1978).
232. Lucas M., Guette J.-P., J. Chem. Res. (S), 1980, 53.
233. Stevens R. W„ Mukaiyama T., Chem. Lett., 1983, 595.
234. Stevens R. W., Iwasawa N., Mukaiyama T., Chem. Lett., 1984, 1459.
235. Piccolo O., Filippini L., Tinucci L., Valoti E., Citterlo A., Helv. Chim. Acta,
67, 739 (1984).
236. Reid J. A., Turner E. E., J. Chem. Soc., 1949, 3565; ibid., 1950, 3694.
237. Brandange S., Josephson S., Valien S., Acta Chem. Scand., 27, 1084 (1973).
238. Brandange S., Josephson S., March L., Vallen S., Acta Chem. Scand., B35,
273 (1981).
239. Mitsui S., Konno K-, Опита L, Shimizu K-, J. Chem. Soc. Jap. 85, 437
(1964).
240. Mitsui S., Kudo У., Tetrahedron, 23, 4271 (1967).
241. Mioskowski C., Solladie G., J.C.S. Chem. Comm., 1977, 162.
242. Mioskowski C., Solladie G., Tetrahedron, 36, 227 (1980).
243. Anunnziata R., Cinquini M., Cozzi F., Montanari F„ Restelli A., J.C.S.
Chem. Comm., 1983, 1138.
244. Evans D. A., Bartroli J., Shih T. L., J. Am. Chem. Soc., 103, 2127 (1981).
245. Nakatsuka T„ Miwa T., Mukaiyama T., Chem. Lett., 1981, 279.
246. Braun M., Devant R., Angew. Chem., 95, 802 (1983); Int. Ed. Engl. 22,
788 (1983).
247. Seebach D., Naef R., Helv. Chim. Acta, 64, 2704 (1981).
248. Seebach D., Weber T., Helv. Chim. Acta, 67, 1650 (1984).
249. Seebach D., Ehrig V., Teschner M., Liebigs Ann. Chem., 1976, 1357.
250. Masamune S., Choy W., Kerdesky F. A. J., Imperiali B., J. Am. Chem. Soc ,
103, 1566 (1981).
251. Choy W., Ma P., Masamune S., Tetrahedron Lett., 1981, 3555.
252. Heathcock С. H., Pirrung M. C., Buse С. T., Hagen J. R., Young S. D.,
Sohn J. E., J. Am. Chem. Soc., 101, 7077 (1979).
253. Heathcock С. H., Young S. D., Hagen J. P., Pirrung M. C., White С. T.,
VanDerveer D., J. Org. Chem., 45, 3846 (1980).
254. Aktogu N., Felkin H., Davies S. G., J.C.S. Chem. Comm., 1982, 1303.
255. Davies S. G., Dordor I. M., Warner P., J.C.S. Chem. Comm., 1984, 957.
256. Liebeskind L. S., Welker M. E., Tetrahedron Lett., 25, 4341 (1984).
257. Shieh H. M., Prestwick G. D., J. Org. Chem., 46, 4319 (1981).
258. Meyers A. L, Knaus G., Tetrahedron Lett., 1974, 1333.
259. Meyers A. I., Yamamoto У., J. Am. Chem. Soc., 103, 4278 (1981).
260. Meyers A. L, Yamamoto У., Tetrahedron, 40, 2309 (1984).
261. Eichenauer H., Friedrich №.. Lutz E. Enders D., Angew. Chem., 87, 218
(1978); Int. Ed. Engl., 17, 206 (1978).
262. Suzuki S., Narita H., Harada K-, J.C.S. Chem. Comm., 1979, 29.
263. Belokon Yu. N., Zel’izer I. E., Loim N. M., Tsiryapkin V. A., Parnes Z. N.,
Kursanov D. N„ Belikov V. M., J.C.S. Chem. Comm., 1979, 789.
264. Belokon Yu. N„ Zel’tzer I. E., Loim N. M., Tsiryapkin V. A., Aleksand-
rov G. G., Kursanov D. N., Parnes Z. N., Struchkov Yu. T., Belikov V. M.,
Tetrahedron, 36, 1089 (1980).
•Стереоселективное образование связей углерод — углерод
283
265. Belokon Yu. N., Zel’tzer L. E., Ryzhov M. G., Saporovskaya Af. B., Bakh-
mutov V. I., Belikov V. M., J.C.S. Chem. Comm., 1982, 180.
266. Reetz M. T„ Kesseler K., J.C.S. Chem. Comm., 1984, 1079.
267. Sakito Y., Asami M, Mukaiyama T., Chem. Lett., 1980, 455.
268 Nakamura E Horiguchi Y., Shimada J., Kuwajima I., J.C.S. Chem. Comm.,
1983, 796.
269. Eder U., Sauer G., Wiechert R., Angew. Chem., 83, 492 (1971); Int. Ed.
Engl., 10, 496 (1971).
270. Hajos Z. G., Parrish D. R., J. Org. Chem., 39, 1615 (1974).
271. Gutzwiller J., Buchschacher P., Furst A., Synthesis, 1977, 167.
272. Buchschacher P., Casal J., Furst A., Meier IE., Helv. Chim. Acta, 60,
2747 (1977).
273. Grieco P. A., Fukamiya N., Miyashita M., J.C.S. Chem. Comm., 1976,
573.
274. Danishefsky S., Cain P., J. Am. Chem. Soc., 98, 4975 (1976).
275. Shimizu I., Naito Y., Tsuji J., Tetrahedron Lett., 1980, 487.
276. Wakabayashi T., Watanabe K, Rato У., Synth. Comm., 7, 238 (1977).
277. Terashima S., Sato S., Koga K., Tetrahedron Lett., 1979, 3469.
278. Agami C., Senestre FL, J.C.S. Chem. Comm., 1984, 1385.’
Глава 6 Реакции
стереоселективного образования
углерод-углеродной связи
6.1. Образование углерод-углеродной
связи с участием олефинов
6.1.1. Присоединение карбанионов
к активированным олефинам
В данном разделе рассматриваются реакции, которые можно
представить следующей схемой:
Y
^сеч-^с=с/ ------> —С—С—С—Y
Карбанион можно генерировать либо из С-кислотного, либо
из металлоорганического соединения; Y представляет собой
электроноакцепторную группу, такую, как С = О, C = N, NO2
и т. п.
6.1.1.1. Присоединение по Михаэлю
В реакции Михаэля С-кислотное соединение добавляют к соеди-
нению с активированной двойной связью в присутствии основа-
ния. Попытки провести реакцию в условиях, в которых должна
была иметь место стереоселективность, редко приводили к ус-
пеху.
Присоединение С-кислотных соединений к «^-непредельным
кетонам, катализируемое аминами, в основном алкалоидами
типа хинина, изучалось несколькими группами ученых [1—5]
(в гомогенной фазе), [6—8] (в условиях межфазного переноса)
и [9, 10] (с алкалоидами, привитыми на полимерах). На рис.
6.1(a)* приведены некоторые типичные оптимальные результа-
ты. Другие реакции присоединения в присутствии хирального
краун-эфира 2 были менее селективными, чем реакция, пред-
ставленная на рис. 6.1(a) [5], хотя селективность все же была
лучше, чем с другими системами. Уинберг и Германн [2] уста-
новили, что конфигурация преобладающего продукта зависит
от конфигурации алкалоида при С-9. В условиях межфазного
переноса энантиоселективность была низкой.
Присоединение хирального амида малоновой кислоты и
(—)-эфедрина протекало с высокой диастереоселективностью в
В основной среде хиральный субстрат быстро рацемизуется.
Рис. 6.1. Стереоселективное присоединение по Михаэлю (I).
Для реакции (а):
Катализатор* Э. % Конфигурация Литература
Хинин 76 (S) 2
Цинхонин 68 (К) 1
Сополимер хинина 30 .(S) 9
Со(асас>24-/ 66 (R) 11
К++2 99 (S) 5
286
Глава 6
случае циклопентенона [рис. 6.1(6)], но только с 55%-ной д. ч.
в случае бензилиденацетона [12]. В примере (в) высокая диа-
стереоселективность была в какой-то мере сведена на нет появ-
лением 10% региоизомера [13].
Шторк и сотр. [14] показали высокую диастереоселектив-
ность при внутримолекулярном присоединении по Михаэлю
(Л.Л), й у 55%
Рис. 6.2. Стереоселективное присоединение по Михаэлю (II).
[рис. 6.2(a)]. Направление переноса хиральности в примере (б)
можно изменить на обратное, изменив растворитель и противо-
ион [15].
6.1.1.2. Присоединение
металлоорганических соединений
к а,^-ненасыщенным кетонам
и сложным эфирам
Границы нуклеофильного присоединения к активированным
двойным связям были значительно расширены использованием
металлоорганических реагентов.
Энантиоселективное присоединение в присутствии хиральных
комплексантов все еще находится на ранней стадии своего раз-
вития. В качестве добавок использовали (—)-спартеин [16] и
(S,S)-DDB [17, 18]. Во всех случаях, кроме одного (58%-ная
э. ч.), энантиоселективность была низкой.
Хиральные купраты, способные энантиоселективно изменять
прохиральную алкильную группу, были получены с использова-
нием хиральных спиртов. Результаты несколько противоречивы.
Имамото и Мукайяма [19] сообщили, что реакция (рис. 6.3(a)]
протекает с 64%-ной э. ч. при —30 °C, в то же время Лейепдек-
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
287
кер с сотр. [20] обнаружил при —20 °C только 41%-ную э. ч.
С другими субстратами [20] или другими аминоспиртами [21]
и спиртами [22] энантиоселективность была еще ниже.
Присоединение литийалкилов к хиральным субстратам отно-
сится почти исключительно к соединениям с удаляемой хираль-
ной группой. Среди них наиболее подробно изучены хиральные
эфиры и сульфоксиды.
2) MezCuMgBr
Re = (—)-8-фенилментил
1) RCu "BFa
2)-R*OH
(R) R=Bu, Ph, а. ч. 99°/a
Рис. 6.3. Стереоселективное присоединение металлоорганических соединений
к активированным двойным связям (I).
Для хиральных эфиров, полученных из (—)-ментола, наблю-
далась 54%-ная э. ч. Сведения о более высокой селективности
(до 74%) с использованием углеводов, приведенные Каваной и
Эмото [25], были опровергнуты Густавсоном с сотр. [24]. До-
казано, что 8-фенилментол и другие терпеновые спирты, пред-
ложенные Опползером с сотрудниками для энантиоселективно-
го синтеза Дильса — Альдера, являются потенциальными сте-
реонаправляющими группами и в сопряженном присоединении,
как показано на рис. 6.3(6) [27] и рис. 6.3(e) [28]. В случае
эфиров 8-фенилментола считали, что эфир находится в предпоч-
тительной s-транс-конформации (4), в которой его Si-сторона
эффективно экранирована фенильным кольцом. (ZJ-Эфиры да-
ли низкие выходы и меньшую энантиомерную чистоту [27].
Присоединение алкилметаллов к хиральным арил-аф-этиле-
новым сульфоксидам было изучено Познером с сотр. [29]. Не-
обходима вторая активирующая группа, предпочтительно кар-
288
Глава 6
бонильная, и не должно быть водорода в a-положении. Диа-
•стереоселективность была умеренной с ациклическими субстра-
тами (до 65%) [30, 31] и высокой с 2-арилсульфинилциклопен-
танонами, особенно когда выбирался подходящий реагент. В слу-
чае 5 MeMgl дал 79%-ную э. ч. [30], при добавлении ZnBr2
селективность возрастала до э. ч. 87% [32] и, наконец, Me2Mg в
ТГФ при —78 °C дал соединение с 97%-ной э. ч. [33]. Селектив-
ность зависит как от природы алкильной группы, так и от раз-
мера кольца (меньше с соответствующими циклогексенонами)
[рис. 6.4(a)] [33]. Присоединение алкиллития к циклогексено-
новому аналогу 5 протекает с 65—96%-ной э.ч. в 2,5-диметил-
тетрагидрофуране [34].
Низкую селективность винилирования удалось повысить,
используя бромид цинка в качестве хелатирующего агента [рис.
6.4(6)] [35]. Исходя из 3-замещенных аналогов 5, можно по-
строить четвертичный атом углерода, конфигурацию которого
можно контролировать порядком введения групп [рис. 6.4(e)]
[36]. Присоединение хирального биссульфинилметильного кар-
баниона к аф-ненасыщенным кетонам протекало с низкой энан-
тиоселективностью [37].
Мукайяма с сотр. [38, 39] использовал эфедрин как очень
эффективный хиральный вспомогательный агент для получения
3-замещенных 3-фенилпропионовых кислот. Конфигурацию про-
дукта можно контролировать конфигурацией субстрата (Е или
Z) [рис. 6.5(a)], Результаты с литиевыми купратами были ана-
логичными. Удивительно, что амиды с открытой цепью дали
более высокие величины стереоселективности [рис. 6.5(6)] [40].
Асами и Мукайяма [41, 42] использовали многосторонний
хиральный вспомогательный агент (S)-2-анилинометилпирроли-
дин для получения 3-алкилянтарных альдегидокислот с высокой
оптической чистотой [рис. 6.5(e)]. На первой стадии был по-
лучен только один диастереомер, и хиральный реагент можно
использовать повторно.
Доказано, что N.N-диметиламид винной кислоты может быть
потенциальным индуцирующим агентом при присоединении
триалкилалюминия к его ацеталям с аф-ненасыщенными аль-
дегидами [43] или циклогекс-2-енону [44]. Региоселективность
зависела от природы растворителя [рис. 6.6(a)],
Исобе и сотр. [45—47] изучил очень эффективную асиммет-
рическую индукцию свободной гидроксильной или одной защи-
щенной кислородсодержащей группой [МЕМ или МеО(СН2)2]
в присоединении алкилметалла к аф-ненасыщенным сульфонам
[рис. 6.5(6)].
Эндерс и Пападопулос [48] установили, что анион, генери-
рованный из хирального гидразона 6, присоединяется к эфирам
жротоновой и коричной кислот с великолепной энантиоселектив-
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
289
а о о о
Рис. 6.4. Стереоселективное присоединение металлоорганических соединений
к активированным двойным связям (II).
Для реакции (а):
R Ме Et СН2Ви-трет Ph
э. ч., % 97 88 91 57 >98
Для реакции (в):
R1 То! То1 Ме Ме
R2 Ме Ви Ви То1
э. ч„ % 78 81 88 93
ностью [рис. 6.6(e)]. Хаус и Фишер [49] исследовали диасте-
реоселективное присоединение некоторых метилметаллов к
5-метилциклогексенону и нашли, что MegCuLi был и региосе-
лективен и транс-селективен [рис. 6.7(a)].
Стилл и Галинкер [50] установили корреляцию диастерео-
селективности в присоединении литийдиметилкупрата к 8-, 9- и
19—619
290
Глава 6
10-членным «^-ненасыщенным кетонам и лактонам с рассчи-
танным конформационным составом субстрата. На рис. 6.7(6)
приведены некоторые примеры. Ямачуги с сотр. [51] сообщил
об очень высокой а«т«-селективности в присоединении еноля-
тов сложных эфиров к «ф-ненасыщенным сложным эфирам
[рис. 6.6(e)].
6.1.1.3. Присоединение
металлоорганических соединений
к а,^-ненасыщенным азометинам
и 2-винилоксазолинам
Кога и сотр. установили, что среди исследованных сложных
эфиров аминокислот наиболее эффективным индуцирующим
средством для присоединения к азометинам, полученным из этих
аминов, является трет-бутиловый эфир трет-бутилглицина. На
онс
R
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
291
рис. 6.8(a) и (б) приведены примеры ациклических [52—54] и
циклических [55—57] моделей.
Мейерс успешно использовал для сопряженного присоедине-
ния металлоорганических соединений хиральные оксазолины.
Если использовать чистые (Е) -олефины (синтезированные спе-
циальным методом [58]), эвантиомерная чистота конечного
продукта редко бывает меньше 90% [59]. Меняя порядок вве-
дения R1 и R2, можно получить оба энантиомера кислот [рис.
6.8(e)].
Выход реакции объяснили двойной координацией с реаген-
том 7, и это было подтверждено тем фактом, что при реакции
оксазолина 8 с BuLi преобладает продукт с обратной конфигу-
рацией [58].
Присоединение R2CuLi к оксазолинам, полученным из
(—)-норэфедрина и аф-ненасыщенных альдегидов, приводит к
fj-алкилальдегидам [рис. 6.8(e)]. Реакция довольно селективна
[60] и зависит от природы растворителя. В присутствии
ГМФТА с 40%-ной э. ч. был получен (S)-альдегид [61]. Анало-
гичная схема получения хиральных 1,2-диалкил-2-нафтилальде-
гидов была разработана Мейерсом и Хойером [62].
Рис. 6.5. Стереоселективное присоединение металлоорганических соединений к
активированным двойным связям (III).
Для реакции (а):
R1 Ph Ph Me Me Me Et El U30-Pr Bu
R2 Me Et изо-Рг Bu Ph Bu Ph Me Et
э. ч., % 92 99 82 89 89 62 >99 93 58
Для реакции (б):
R1 Me Me Me Et Et Bu Bu Ph Ph
R2 Et Bu Ph Bu Ph Et Ph Et Bu
Э. 4., % 98 85 95 79 93 99 99 98 99
Для реакции (в):
к Et изо- Pr Bu Циклопеитил Bu
Э. 4., % S3 85 93 92 35
19
Me
1)ЛДА, ТГФ, -78°С
2) -ZX^XCOzMe
К
3) н®
45'52%
а.ч. =>96%
R'=Mc, El, шо-Рг, РЬ, R2= Me, Ph
MezCu.Lt
Рис. 6.6. Стереоселективное присоединение металлоорганических соединений
К активированным двойным связям (IV).
MezCuLi
Et2O, ОаС
Z,> 99°/> тиране
n-5f Z, 94 % тиране
Е, 99 % транс
п-6, Z, 94 °/q транс
Е, 94 % транс
->95 Уо анти
R1 — Me, Et, октил, R2 = Ме, Bu, Ph, COzEt
Рис. 6.7. Стереоселективное присоединение металлоорганических соединений к
активированным двойным связям (V).
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
293
Присоединение металлоорганических соединений в а-поло-
жение аллиловых спиртов, описанное Фелкином с сотр. [63],
только формально относится к разд. 6.1.1. Тогда как аллил- и
бензилмагнийбромиды присоединяются с анта-селективностью
(алкильные реактивы Гриньяра не реагируют) в присутствии
катионного комплексанта, алкиллитий показывает среднюю или
высокую сан-предпочтительность [63].
RLi
Тмэдд
(R’=Me)
Et Pr Вп
син, °/о 86 98 75
6.1.2. Аллильное алкилирование
Аллильное алкилирование, введенное в арсенал синтетических
методов Тростом [65], можно представить следующей схемой
(обзоры ом. [66—68]):
PcL(0)(PR3^
ЯзР ^PRj
NclNu
-NaX
Можно использовать либо стехиометрические, либо катали-
тические количества палладиевых комплексов, где X — обычно
ОАс или OPh и роль нуклеофила играет амин, енамин или мяг-
кий углеродный нуклеофил. Поскольку установлено, что нуклео-
фил атакует со стороны, противоположной палладию, то, если
комплексообразование происходит селективно с одной стороны,
можно ожидать диастереоселективного алкилирования, и если
фосфин хирален, то может преобладать один энантиомер пред-
почтительного диастереомера. Это показано на рис. 6.9(a) [69].
В случае несимметрично замещенных аллильных систем поло-
жение может усложняться потерей региоселективности.
Боснии и Мак-Кензи [67] изучили аллильное алкилирование
в присутствии (8,8) -CHIRAPHOS (9) и показали с помощью
спектров 31Р-ЯМР, что существует равновесие между диастерео-
мерными аллильными комплексами. Энантиоселективность,
полученная с использованием в качестве нуклеофила натрийма-
лонового эфира, была приблизительно аналогична наблюдае-
мым константам равновесия [рис. 6.9(6), А = 6)] Ряд хиральных
дифосфиновых лигандов, полученных специально для аллиль-
294
Глава 6
ного алкилирования, были изучены Хаяши с сотр. [70]. Умерен-
ные значения энантиоселективности можно объяснить в случае
производных ферроцена 10 [рис. 6.9(e)] [71], но не с DIOP
[72].
Мукайяма с сотр. [рис. 6.10(a)] разработал метод стереосе-
лективного алкилирования аниона аллильного эфира действием
регенерируемого хирального вспомогательного реагента, полу-
ченного из атролактиновой кислоты, приводящего к 3-фенилал-
канам. Азоаналог этой схемы с (Х)-пролинолом в качестве хи-
рального вспомогательного реагента также работает и дает та-
кие же продукты, но с противоположной конфигурацией и не-
много более низкой оптической чистотой (э. ч. до 65%) [73].
2)Н®, М-56°/о
сно
l)R2MgBr, ТГФ, -55 °C
= MeR*
I) ЛДА
2КояРгО)2РОС1
(zw-PrO)2PCH2R*
1) трет-ВиО9
2) R’CHO
100% Е
I) R!Li, -78°С
2) Н*
Реакции стереоселективного образования С—С-связей 295
Такахаши с сотр. [74] наблюдал 100%-ный перенос хираль-
ности в межмолекулярном аллильном алкилировании [рис.
6.10(6)]. Из Z-изомера был получен S-продукт.
6.1.3. Стереоселективное гидрокарбонилирование*
Гидрокарбонилирование (реакция, в широких масштабах ис-
пользуемая в нефтехимической промышленности) можно кратко
представить следующими схемами:
+ со +
катализатор
Н2 --------->-
н сно
(гидроформилирование)
+ со +
катализатор
ROH ---------->
CO2R
/ К (гидрокарбалкоксили-
/ \ рование)
* Обзоры см. [68, 75, 76].
Рис. 6.8. Стереоселективное присоединение металлоорганических соединений
к винилазометинам и винилоксазолидинам.
Для реакции (а):
R1 Ме Ме Ме Ph
R2 Ви Циклогексил Ph Et
э. ч., % 98 96 91 95
Для реакции (б):
R Ph Ph
n 1 2 1 2
Э. 4., % 82 91 92 93a
а Для транс-альдегида (транс/цис = 87 : 13).
Для реакции (в):
R1 Me Me Me Et Et Ph Ph
R2 Et Bu Ph Bu Ph Et Bu
Э 4., % 92 91 98 61 92 97 >95
296
Глава 6
DNgH
(!0\ Pd(O)
э.ч. 81%
9 (CHIRAPHOS)
10
Рис. 6.9. Стереоселективность при аллильном алкилировании (I).
Типичное образование хирального центра при гидроформи-
лировании показано ниже:
со нН; .
катализатор
R* СН2СНО
СО +нг
R—СН=СН2 -------------
катализатор
R СНз
У( С НО
+ R—СН2СН2СНО
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
297
В 1972 г. Боттеги, Консиглио и Пино [77] сообщили о пер-
вом примере энантиоселективного гидроформилирования, хотя с
очень низким оптическим выходом (<3% э. ч.). Несмотря на
интенсивные исследования в этой области, энантиоселектив-
ность при гидроформировании оставалась средней (<50% э.ч.).
Тем не менее эта реакция заслуживает внимания, так как, если
найти очень энантиоселективную каталитическую систему, ме-
тод, конечно, получит практическое применение.
Ме ОМе
KN(u30-Pr)2, EtzO, -WOW
--------------------------------->
2) RX
Me OMe
Изучены три хиральные каталитические системы с переход-
ными металлами: 1) комплексы кобальта с основаниями Шиф-
фа в качестве лигандов, 2) комплексы родия и 3) платины с хи-
ральными фосфиновыми лигандами. Энантиоселективность в
присутствии хиральных комплексов кобальта едва обнаружи-
валась [76, 77]. Для катализаторов родия и платины в качестве
лиганда использовали исключительно (—)-DIOP. На рис. 6.11
приведены некоторые хиральные лиганды типа дифосфола (7/—
73), синтезированные Хаяши с сотр. [78, 79] специально для ре-
акции гидроформилирования. В табл. 6.1 собраны типичные
оптимальные результаты по гидроформилированию, катализи-
руемому системами с (—)-DIOP. Из данных таблицы очевидно,,
что низкая энантиоселективность обычно усугубляется низкой
региоселективностью.
Лиганды типа дифосфола 77—73 имеют некоторые преиму-
щества и приводят к продукту с предпочтительной конфигура-
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
299
цией, обратной по сравнению с получаемой при использовании
(—)-DIOP. Так, при гидроформилировании стирола в присутст-
вии родиевого комплекса 11 образуется разветвленный (S)-аль-
дегид с 44%-ной э. ч. при 81%-ной конверсии [83]. С другими
соединениями или при более высокой конверсии стереоселектив-
ность была ниже. Понижение оптической чистоты с увеличением
степени конверсии обусловлено легкой рацемизацией альдеги-
дов с водородом в a-положении. Недавно Хоббс и Ноулс [84]
сравнили родиевые комплексы с семью различными хиральны-
ми лигандами типа DIOP при гидроформилировании винил-
ацетата, и снова было показано, что лучшими лигандами явля-
ются аналоги дифосфола (51%-ная э. ч.). Надежда на то, что
Рис. 6.11. Хиральные дифосфиновые лиганды, используемые при гидроформи-
лировании.
асимметрическое гидроформилирование можно превратить в
практически используемый процесс, подтверждается тем, что
Питман с сотр. [85] разработал оптимальные условия гидро-
формилирования стирола с каталитической системой (//)—
PtCl2—SnCl2 и получил разветвленный продукт с 80%-ным вы-
ходом и э. ч. 73% *.
Вероятно, вследствие наличия еще одного параметра —
строения спиртового компонента, которое может изменяться,—
стереоселективность при гидрокарбалкоксилировании обычно
выше, чем при гидроформилировании. Кроме того, сложные
эфиры менее подвержены рацемизации, чем альдегиды. Для
энантиоселективного гидрокарбалкоксилирования в основном
использовались комплексы хиральных фосфинов с палладием
[75]; родиевые комплексы давали менее удовлетворительные'
результаты. Наилучшая селективность наблюдалась с DIOP, 11
и 12. Некоторые результаты, полученные для 1-метилстирола-,
как стандартного субстрата, приведены на рис. 6.12, а в табл.
6.2 собраны данные по гидроэтерификации ряда субстратов с-
PdCl2— (—)-DIOP [75].
Недавно Кометти и Чизоли [87] сообщили о новом методе
энантиоселективного карбометоксилирования без давления,.
Данные о 94°/о-ной э.ч. позднее не подтвердились [86].
300
Глава 6
Me
PdCl2+P*
ROH+CO
Рис. 6.12. Энантиоселективное гидрокарбалкоксилироваиие.
р* (—)-DIOP 11 12
R трет-В и трет-Ви изо-Рг
"э. ч., % (кон- фигурация) 59 (S) 69 (S) 40 (/?)
В присутствии комплекса Pd (0) с (+)-неоментилдифенилфос-
фином и CF3COOH был получен метиловый эфир (/?)-3-фенил-
бутановой кислоты с 55%-ной э. ч. из tx-метилстирола с более
чем 94 %-ной региоселективностью. При использовании других
фосфинов и кислот результаты были хуже.
Имеются данные о влиянии индивидуальных параметров,
в основном для одной пары субстрат — катализатор, и выводы,
полученные на одной системе, нельзя непосредственно приме-
нять к другим.
Таблица 6.2. Энантиоселективное гидрокарбалкоксилироваиие олефинов
при 100°С в присутствии (—)-DIOP-PdCl2 (кат.*)
R1 \ R3 / со +н'он* каш. COzR4 R'<\ 3 H rL I
4- 4 CH,C(bR
/ R2 Л Н 320-700 ат. Rz/ A R2 Б
R1 R2 RS R‘ Тип про- дукта э. 4., % Конфигу- рация
Et H H трет-Bu A 20 (S)
изо-Рг Me A 10 (S)
erop-Bu Б 1,2 (S)
трет-Ви A 2 (S)
Ph трет-Ви A 10 (S)
Et Me Б 4 (R)
U30-Pr Б 5 (S)
трет-Ви Б 19 («)
Ph Б 50 («)
Et Б 45 («)
COOMe Me Me Б 49 (S)
Me H Me трет-Ви A 21 (R)
H Me A 23 («)
Ph Et A 45 («)
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
301
Энантиоселективность при гидрокарбалкоксилировании
а-метилстирола в бензоле в присутствии (—)-DIOP—PdCl2 воз-
растает в порядке МеОН<ВиОН« циклогексанол <пзо-РгОН<;
<EtOH = Tpe7-BuOH ж зтор-ВиОН, и трудно предположить
какое-то объяснение этим фактам. Порядок для самих спиртов
был логичен, только srop-BuOH выпадает из ряда (МеОН<
Сбт'ор-ВиОНсЕЮНСпзо-РгОЬКтрет-ВиОН). При использо-
вании хирального спирта и ахирального катализатора энантио-
селективность незначительна (<4%).
При реакции Е- и Z-2-бутенов преимущественно образуются
продукты противоположной хиральности; это означает, что
можно исключить общий интермедиат и что образование алкил-
палладиевого комплекса практически необратимо.
Данные табл. 6.2 показывают, что довольно трудно предска-
зать преобладающий региоизомер в случае терминальных оле-
финов. На результат может влиять также и хиральный лиганд.
Так, а-этилстирол атакуется почти исключительно по незаме-
щенному концевому атому в присутствии DIOP, но по «-поло-
жению, если использовать (2-фенилбутил) дифенилфосфин [88].
Следует отметить, что не так много усилий было направлено
на то, чтобы оптимизировать условия с лучшими катализатора-
ми, т. е. типа дибензофосфола [78], и поэтому есть надежда,
что энантиоселективное гидрокарбалкоксилироваиие может
быть усовершенствовано настолько, чтобы стать практически
полезным методом.
6.2. Реакции
стереоселективного алкилирования
В данном разделе рассматривается много методов, в основе ко-
торых лежит атака нуклеофильного центра электрофилом. В то
время как электрофил обычно очень простой (почти исключи-
тельно это алкилгалогениды), нуклеофильный центр может быть
создан разными путями, и соответствующий метод должен со-
четаться с особенностями структуры или другими способами,
которые делают реакцию стереоселективной. По-видимому,
удобно рассматривать реакции в зависимости от строения нук-
леофила.
6.2.1. Алкилирование енолятов
Еноляты, полученные из сложных эфиров, амидов или оксазо-
линов, можно алкилировать в «-положение.
Энантиоселективное метилирование енолятов почти не изу-
чено. Духэмел с сотр. [89, 90] описал метилирование енолята
302
Глава 6
метилового эфира глицина хиральным метансульфонатом
(э. ч. до 62%), затем Ямашита и сотр. [91] сообщили о мети-
лировании этого же енолята действием литиевых солей хираль-
ных аминов (максимальная э. ч. 31 %)•
Диастереоселективное алкилирование хиральных енолятов
можно с практической точки зрения разделить на две группы:
1) субстраты с удаляемой (и желательно регенерируемой) хи-
ральной вспомогательной группой и 2) субстраты, в которых
индуцирующий хиральный центр остается в конечном продукте.
6.2.1.1. Алкилирование енолятов
с удаляемой хиральной вспомогательной группой
Для прямого алкилирования енолятов сложных эфиров можно
рекомендовать широкий набор хиральных вспомогательных
групп, и на рис. 6.13 приведены наиболее эффективные из них.
В табл. 6.3 собраны некоторые результаты, полученные при ис-
пользовании таких групп.
Н, К=Н 16, R=CH2O(CH2)2OMe
15, R=Me П, R= mpe/n-BuMez5i.
ОН Ph
22, R=X 25, R =X 28, R=Y
23, R=Y Z6, R=Y
24, R=Z 27, R=Z
Me
Рис. 6.13. Хиральные вспомогательные группы (R*), используемые для ал-
килирования енолятов амидов и сложных эфиров.
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
808
Рис. 6.14. Алкилирование хиральных енолятов (I).
Для реакции (а):
R* д. ч., % (конфигурация)
R-Me R = Et R = Ph
19 92 (R) 92 (R) 92 (R)
20 40 (S) 90 (R)
В 1980 г. Сонне и Хит [92] и Эванс и Тэкэкс [93] одновре-
менно сообщили о высокой стереоселективности при алкилиро-
вании енолятов, полученных из (Е)-пролинола (R* = /4). По-
следние авторы также обнаружили, что енолят был конфигура-
ционно однородным, вероятно, Z. Было предположено, что ал-
лильное напряжение препятствует образованию Е-енолята в
соответствующем переходном состоянии [рис. 6.14(a)] [100].
Можно принять, что любой фактор, влияющий на вращение во-
20—619
Таблица 6.3. Диастереоселективное алкилирование литиевых енолятов хиральных сложных эфиров и амидов
[приведены данные д. ч. (%) (конфигурация С-2) для различных R2X]
zOLi
R1CH=C
XR*
R2X
-----► R1R2CH-C.
XR*
'R* R1 Mel EtI BuBr Bui >\/Br iz30-BuI BnBr Литература
(—) -Ментил RhCH(OH) 50 (R) 94
14 Октил 80 (S) 68 (S) 52 (S) 92
Ме 84 (R) 88 (R) 94 (R) 92, 93
15 Октил 82 (R) 82 (R) 92
Ме 56 (S)
16 56 (S) 93
17 54 (S) 93
18 87 (R) 87 (R) 99
Ви 75 (S) 99
Вп 99 (S) 99
Октил 80 (S) 99
11 Ме >90 (S) >90 (S) 95
Et >80 (S) ~100 (S) 95
20 Me 76 (R) 96 (R) 96 (R) 96
88 (R)a 96
Et 74 (S) 96
86 (S)a 96
Октил 78 (S) 96
88 (S)a 96
21 Me 88 (S) 96 (S) >98 (S) 96
Et 79 (R) 96
Октил 82 (R) 96
86 (R)a 96
22 Me 88 (S) 97
Bn >90 (R) 80 (R)6 40 (R)6 97
Bu 70 (S) 86 (S) 97
24 Me 94 (R) 98
90 (S)6 98
27 96 (S) 98
52 (R)6 98
28 Bn 62 (S) 72 (R) 97
a Использован натриевый енолят.
6 Енолят получен в присутствии ГМФТА.
306
Глава 6
круг связи С—N, будет влиять на стереоселективйость алкили-
рования. На самом деле замещение гидроксила в 14 приводит к
инверсии конфигурации основного продукта [92, 93].
Хотя Ирелэнд и сотр. [93] обнаружили, что преобладающая
конфигурация енолятов часто изменяется при добавлении
ГМФТА к растворителю, этот эффект не наблюдался с 14. На-
против, добавление ГМФТА изменяло конфигурацию предпоч-
тительного продукта, когда в качестве вспомогательных веществ
использовали 22, 24 или 27.
Хельмчен и сотр. [97, 98, 102—104] получили ряд разнооб-
разных вспомогательных хиральных агентов из камфоры. Эти
соединения способны контролировать конфигурацию различны-
ми путями. Обмен экзо- и э«до-конфигураций (например, 22 и
25) или замещение по 2,3- или 3,2-(например, 26 и 28), замена
растворителя (ТГФ на ТГФ — ГМФТА) и, наконец, изменение
порядка введения R1 и R2 — всё приводит к инверсии преобла-
дающей конфигурации. Следует добавить, что в присутствии
ГМФТА селективность обычно падает. Лучшие результаты бы-
ли получены с 23 и алкилгалогенидами с длинными цепями
[рис. 6.14(6)] [94]. Недавно метод использовали для 2-бензил-
оксиацетатов 26 [104]. Реакция протекала со значительной
S-селективностью (>91%), но не зависела от добавления
ГМФТА.
Ацилированием енолята ацетил-26 и ацетил-2/ с последую-
щей немедленной равновесной изомеризацией впервые были по-
лучены оптически активные p-дикарбонильные соединения [рис.
6.14(e)] [105].
Алкилирование енолятов, полученных из оснований Шиффа
из аминокислот с терпеновым кетоном, было весьма стереосе-
лективно [рис. 6.15(a)] [106, 107]*, в то время как асимметри-
ческая индукция в N-камфаноилглицине была довольно неэф-
фективной [108].
Дэвис с сотр. [109, НО] получил специальную удаляемую
хиральную группу, содержащую в качестве хирального центра
железо, и использовал ее в виде метилового эфира енола [рис.
6.15(6)].
Фрэтер с сотр. [111] сообщил для миндальной кислоты о
технике «вклада хиральности», т. е. сохранении хиральности в
енолизируемом хиральном субстрате по центру, не подвергаю-
щемуся енолизации. Метод был позднее распространен на дру-
гие а-оксикислоты [Н2] и пролин [ИЗ] Зеебахом с сотр. [рис.
6.15(e)]**.
* Хиральность а-углерода теряется при образовании енолята. В работе [107]
использован (2/?)-кетон. Для 25-энантиомера результаты были иные.
** Фреэтер и сотр. [111] сообщили об исключительном образовании чис-про-
дукта при R‘ = Ph.
(2S)
I) ЛДА
Z)R% 3)H®
6 Cp
= Fe,COCH2R1
Me3O® BF®
-78 °C
KOBu-mpem
n R2X, -7S°C
2) H®
/пре/77-Bu.CHO
R1, R2 = H, Me, Et, Bn
э. ч. > 95 °/>
трет- В u
трети- Bu
1) кри.сталлизаи,ъс5т
2) ЛДД
Рис. 6.15. Алкилирование хиральных енолятов (11).
Для реакции Jcz):
R1 Н Н Н Ме Ме Рг
R2 Ме «зо-Ви Вп Рг ^\/ Ме
э. ч., % 83 83 72 82 52 90
Для реакции (в):
R1 Ме Ph Bn СН2СО2Н
% [ 80 95 83 98
R' Me Me Me Ph Bn
R2 Et ^\Z Bn Pr Me
э. ч„ % 94 96 92 90 >90
20:
308
Глава 6
Применение азаенолятов, полученных литиированием хи-
ральных оксазолинов, очень успешно изучалось для стереосе-
лективного синтеза широкого круга различных соединений Мей-
ерсом с сотр. [114, 115] и другими учеными. Типичный пример
приведен на рис. 6.16(a) [116]. Метод Мейерса является вели-
колепным примером «второго поколения» стереоселективных
методов, в которых решающую роль играют не пространствен-
Рис. 6.16. Алкилирование хиральных оксазолинов.
ные препятствия, а направление подхода реагента к определен-
ной стороне субстрата, определяемого координацией с атомом
металла. Этот подход затем комбинируют со специфическим
образованием одного из двух возможных геометрических изоме-
ров енолята. Хиральный аминоспирт 29 можно получить из
промышленно доступного вещества и вновь выделить после ре-
акции. Как показано на рис. 1.33(e), оба энантиомера данной
а-алкилалканкарбоновой кислоты доступны при взаимозамене
кислотного и алкильного компонентов. Из рис. 6.16 видно, что
СНзОСНг-группа является существенной частью системы, и дей-
ствительно для метильного аналога 29 [118] и (S)-4 -бензилок-
сазолинов [117] селективность резко падает. Неясно, почему
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
309
существенно наличие фенильной группы [118]. Образование
Z-енолята кинетически благоприятно, и при температуре до
—30°С равновесия не существует [119]. Тем не менее стереосе-
лективность алкилирования резко падает при проведении реакции
при —30 °C, а не в интервале температур от—78 до—90 °C [114].
В отличие от других енолятов (см. разд. 6.2.1.1 и 7.2.1) Z/£-otho-
шение только немного уменьшилось, но не стало обратным при
добавлении ГМФТА [120]. В табл. 6.4 обобщены некоторые ре-
зультаты применения приведенной выше последовательности.
1) ЛДА, ТГФ, -78°С
Таблица 6.4. Энантиоселективныи синтез сс-алкилалкановых кислот
через хиральные оксазолины
2) RZX, -78°С--98°С, 3)Н®
СО2Н
R1 R2X Э. 4.» % Лите- ратура R1 R2X 3. 4., % Лите- ратура
Me EtI 78 116 Ph Me2SO4 45 116
Prl 72 116 EtI 51 116
Bui 75 116 Bui 52 116
BnCl 74 116 «30-PrI 65 116
Et Me2SO4 79 116 Me3SiO (CH2)2 Me2SO4 70 122
BnCl 85 116 EtI 72 122
Bu Me2SO4 70 116 72 122
BnCl 82 116
Me3SIO(CH2)2 70 122 Bui 60 122
Bn Bui 86 116 Me3SiO(CH2)3 M.e2SO4 70 122
Me3SiO(CH2)2 62 122 Etl 61 122
BnCl 64 122
/X/1 72 122
Сами 2-алкилоксазолины (R'=XH) можно легко получить алки-
лированием енолятов 2-метилсоединений [116, 121]. Довольно
одинаковые результаты для диалкилпродуктов также указыва-
ют на то, что пространственные эффекты играют второстепен-
ную роль в создании стереоселективности.
Из серина и цистеина нельзя получить оптически чистые
аналоги 29 [123]. Хансен и Купер [124] изучили обратнуюсте-
реонаправленность по сравнению с 29 при алкилировании ено-
лята 30 (полученного из S-серина) [рис. 6.16(6)]*.
Для переноса хиральности от одной аминокислоты к другой
Шоллкопф и сотр. [127] разработали два эффективных подхода.
В первом исходят из изоцианида и работают только с бензил-
галогенидами [рис. 6.17(a)], Второй основан на смешанных
---------~f
* Оба, хотя и гетерохиральны по С-4, дают в избытке (S)-кислоту.
310
Глава 6
33, R = Me
34, R = изо-Рг
32
Рис. 6.17. Перенос хиральности между аминокислотами (I).
Для реакции (а):
R Ме изо-Рг Ви
э. ч., % >99 90 95 95
Для реакции (б):
R Гексил Вп Ph-=-Z Н-=—/ ВпОСНз
э. ч., % 75—80 91—95 >95 >95 60—65 93
дикетопиперазинах, состоящих из хиральной аминокислоты как
стереонаправляющего фрагмента и простой аминокислоты, та-
кой, как глицин или аланин, которую алкилируют. Циклопептид
сначала превращают в бислактимный эфир (например, 31), де-
протонируют действием BuLi или ЛДА, делокализованный ани-
он обрабатывают алкилгалогенидом или добавляют к карбо-
нильному соединению [125—127]. Даже метильная группа до-
статочно эффективна в качестве стереонаправляющей группы
(д. ч.>90%) [128], в то время как изопропильная и трет-бу-
тильная группы дают селективность обычно ниже уровня опре-
деления минорного стереоизомера. Последовательность стадий
Реакции стереоселективного образования С—С-связей 311
заканчивают кислым метанолизом и разделением двух эфиров
аминокислот (слабое место при практическом использовании).
Метод приведен на рис. 6.17(6) на примере S-валина [129—
131]. Селективность для трет-бутильного аналога еще лучше
[132], но, к сожалению, трет-лейцин, хотя и производится в
промышленности, не является природным продуктом. Результа-
ты объясняются координацией Li+ с делокализованным анионом
со стороны, противоположной заместителю. Атака электрофилом
с этой стороны облегчается комплексообразованием с Li+ и эк-
ранированием объемистой группой у С-2 с другой стороны. От-
щепление протона, по-видимому, влияет только на С-5, даже
когда это положение замещено метильной группой [130]. Диа-
стереоселективность при алкилировании бислактимного эфира
32 из (S)-3,4-диметоксифенил-а-метилаланина, промежуточного
вещества при получении лекарственного препарата, немного
меньше (д. ч. 80—95%), что неудивительно с точки зрения при-
сутствия метильной группы с менее затрудненной стороны.
3,5-Диалкилбислактимные эфиры, такие, как 32 [130, 133]
или 34 [134], также можно алкилировать, в результате чего с
теми же электрофилами, которые были использованы для 31,
были получены величины э. ч. 95% [130, 133]. Отметим, что
конфигурация при С-5 теряется при депротонировании. Как и
ожидалось, 2,5-диметильный аналог (35) алкилировался менее
селективно [135].
Присоединение анионов бислактимных эфиров к карбониль-
ным соединениям протекает очень селективно по центру, кото-
рый является частью кольца, но значительно менее селективно
по центру в боковой цепи. Это показано на рис. 6.18(a) [136,
137]. Аналогичные результаты получены с 31 [137] и 33 [138].
Реакции литиирования 31 с использованием ClTi(NMe2)3
приводят к соединениям титана, присоединение которых очень
стереоселективно относительно обоих новых хиральных центров
[рис. 6.18(e)] [139].
6.2.1.2. Диастереоселективное
алкилирование енолятов
Диастереоселективное алкилирование литиевых енолятов ахи-
ральных амидов хиральными эпоксидами аналогично альдоль-
ной реакции. Оно было изучено Сориол-Лордом и Гриндли
[140, 141] [рис. 6.19(a)],
В основном иследовались р-оксисоединения. Стереоселек-
тивность обычно высокая, и это было объяснено образованием
комплекса, включающего фрагмент алкоголята [142]. Наиболь-
ший интерес представляют следующие результаты. Фратэр
установил, что алкилирование дианионов ^-гидроксиэфиров
II
С£ > >
cj c*j
>95
. .
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
313
приводит преимущественно к а«ти-продукту независимо от того,
свободно a-положение [рис. 6.19(6)] [143, 144] или замещено
[145].
Результаты Фратэра были позднее подтверждены другими
авторами [142, 146—149] на примере различных р-гидрокси-
зфиров. а«ти-Селективность была высокой для большинства
алкилирующих агентов, что было объяснено образованием про-
межуточного комплекса 36 [142], который атаковался электро-
CO2Et
1) глдА, тгф
2) RBr, ГМФТА
ОН Ме
6 он
R =Ме, Ви, Вп,
>55% анти
Ме
Рис. 6.19. Диастереоселективное алкилирование енолятов.
филом с менее затрудненной стороны. Более 97% «нти-продук-
та было получено с очень хорошими выходами при алкилиро-
вании дианиона 3-гидрокси-у-бутиролактона в присутствии
ГМФТА при —78 °C [150].
Стилл и Гэлинкер [50] установили хорошую корреляцию
диастереоселективности при алкилировании енолятов макро-
циклических кетонов с конформационным составом субстрата
аналогично описанному для других типов реакций (разд. 1.5 и
6.1.1.2). Алкилирование енолятов кетонов представляет собой
неперспективную реакцию из-за проблем региоселективности и
диалкилирования.
6.2.2. Алкилирование
стабилизированных карбанионов
Большая часть работ в этой области посвящена алкилированию
углеродных центров, находящихся рядом с серой.
Илиел и сотр. [151—154] показали, что при термодинами-
ческом контроле 1,3-дитианы образуют исключительно эквато-
риальные литиевые производные; их можно дальше алкилиро-
314
Глава 6
вать с сохранением конфигурации. Пример приведен на рис.
6.20. Предпочтительность экваториального металлирования на-
столько велика, что даже 2-трет-бутил-1,3-дитиан литиируется
в экваториальное положение [152J. Другое использование это-
го эффекта см. в разд. 5.1.2.
Значительная асимметрическая индукция наблюдалась так-
же при «-дейтерировании и «-алкилировании сульфоксидов. Ме-
тилирование транс- и цис-тиациклогексан-1 -оксидов 37 и 38 бы-
Рис. 6.20. Диастереоселективиое алкилирование 1,3-дитиаиов.
ло изучено Марке с сотр. Аксиальные сульфоксиды с двумя
свободными аксиальными «-положениями дают только аксиаль-
ные метильные производные; если было свободно только одно
положение, то аксиальная предпочтительность была высокой
[рис. 6.21(a)J. Соединение 38 с экваториально ориентирован-
ным кислородом в свою очередь дало только производные с эк-
ваториальной метильной группой. Эксперименты с CD3I пока-
зали [рис. 6.21(6)], что входящая группа может вытолкнуть
экваториальную метильную группу в аксиальное положение
[155].
Данные *Н и ,3С-ЯМР-исследований [156] позволили пред-
положить, что с плоским металлированным углеродом литииро-
ванные частицы находятся в конформации полукресла [рис.
6.21(6)]. В этом случае одна из сторон экранирована металлом,
координированным с кислородом сульфоксидной группы, и этот
эффект сочетается с отталкиванием между диполем S+—О и
отрицательно заряженной уходящей частицей группой (путь А).
На самом деле метилирование действием (МеО)зРО, которое
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
315
Рис. 6.21. Диастереоселективное алкилирование сульфоксидов.
требует участия Li+, было селективно обращено (путь Б) (7:3
экваториальная предпочтительность для 37, 93:7 аксиальная
предпочтительность для 38).
Обращение селективности в присутствии (МеО)зРО при
«-метилировании бензилметилсульфоксида было независимо
показано Бильманом и Висенсом [157].
В некоторых исследованиях описана очень высокая стерео-
направленность в катализируемом основанием обмене Н—D
(обзор см. [151]). Дурст с сотр. [159] впервые наблюдал инте-
ресное явление, которое было позднее подтверждено в других
работах [157, 158], что дейтерирование и метилирование лити-
ированного бензилметилсульфоксида протекает с противопо-
ложной стереоселективностью, что находится в соответствии с
предложенным механизмом для нециклических моделей. Ме!
атакует со стороны, противоположной координированному Li+,
а дейтерирование протекает с сохранением конфигурации, как
316
Глава 6
Рис. 6.22. Стереоселективное алкилирование карбанионов.
Для реакция (б):
NMe2
nh2
NHMe
син, % 94
13 О
в случае литиированных дитианов [рис. 6.22(a)] [159]. Тот
факт, что э. ч. одинакова при дейтерировании и метилировании,
подтверждает стереоселективность литиирования.
Метилирование а-аминосульфонов 40 протекало снн-селек-
тивно с третичными аминами и анти-селективно с первичными
и вторичными аминами [рис. 6.22(6)] [160].
а-С-Алкилирование кетонов в условиях межфазного пере-
носа хорошо разработано, и недавно Доллинг и сотр. [161] со-
общили о хиральном варианте, дающем беспрецедентную в та-
ких реакциях энантиоселективность [рис. 6.22(e)].
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
317
6.2.3. Алкилирование енаминов
и металлированных азометинов
Алкилирование енаминов-—обычный метод получения 2-заме-
щенных карбонильных соединений. Поскольку хиральные амины
относительно легко доступны, метод можно применять для
энантиоселективного синтеза в соответствии со следующей схе-
мой:
К4Х
Преимущество этой схемы заключается в том, что хираль-
ный амин в принципе можно вернуть в реакцию.
В качестве аминных компонентов Ямада и сотр. [162—
166] сначала использовали сложные эфиры и амиды (S)-про-
лина, но энантиселективность оставалась неудовлетворитель-
ной (до 60%) как для циклических кетонов, так и для «-заме-
щенных альдегидов. С хиральными 2-алкил- и 2-пирролидинил-
метилпирролидинами результаты были не лучше [167—170].
Оро [171] сообщил, что при действии Ме! на магниевую соль
циклогексанонизоборниленамина образуется (S)-2-метилцик-
логексанон с 72%-ной э. ч., но этот метод дал плохие резуль-
таты с 1-фенилэтиламином [172].
Первый эффективный хиральный аминный компонент —
(2S,5S)-диметилпирролидин—-был предложен Уайтселлом и
Фелманом [173] [рис. 6.23(a)]. Высокую диастереоселектив-
ность наблюдали Блэрер и Зеебах [174] при использовании
метилпролинола [рис. 6.23(6)].
Строение енаминов из вторичных аминов хорошо известно;
в то же время реакция первичных аминов с карбонильными
соединениями приводит к продукту, которому можно припи-
сать как структуру азометина, так и структуру енамина. Ме-
таллирование сдвигает равновесие в сторону енамина и позво-
ляет алкилировать a-положение. Такой металлированный ена-
мин олова (IV) —соединение 41 — описано Деджезо и Поммие-
ром [175] [рис. 6.24(a)],
318
Глава 6
В большинстве случаев для металлирования используют
ЛДА, и для эффективной стереонаправленности необходима
эфирная функция в амине. Мейерс с сотр. [128] изучил девять
различных хиральных а-алкоксиаминов и для дальнейших опы-
тов выбрал полученный из фенилаланина (42). Амин 42 ока-
зался эффективным вспомогательным реагентом при алкили-
ровании циклогексанона [рис. 6.24(6)] [176, 177]. Уайтселл
провел метилирование при —100 °C броммагниевого азаенолята
Рис. 6.23. Стереоселективное алкилирование енаминов (I).
Для оеакции (а):
э. ч., %
циклогексанона, полученного с О-бутильным аналогом 42, и
получил (5)-продукт с 85%-ной э. ч. Энантиоселективность при
использовании 42 была немного ниже с циклопентаноном и
очень низкая в случае циклооктанона. На рис. 6.24(e) рас-
смотрен путь влияния конфигурации азаенолята на конфугура-
цию продукта в случае макроциклических кетонов. При кине-
тическом контроле из С12- и Cis-кетонов в основном образуются
£-еноляты, которые изомеризуются при кипячении в ТГФ в
Z-еноляты. Циклодеканон, имеющий промежуточный размер
кольца, дает (S)-продукт в обоих условиях [179].
Азометины циклогексанона с 1-фенилэтиламином [180]
или (15,2/?)-2-метокси-1,2-дифенилэтиламином [180] алкилиро-
вали в виде Li-, Mg- или Zn-азаенолятов, но энантиоселек-
тивность была не лучше, чем в более ранних работах. Зна-
чительная селективность наблюдалась при использовании
(5)-2-амино-1-пропанола, связанного через кислород с полиме-
CO2Me
I) RX,-78°С
э.ч. 86%
42 =R*—NH2
Li
(Е)
I
I) Mel
2) H®
(S) (Л)
п 10 13 п в 10 13
э.ч,,°/а 81 81 э. ч., % 30 53 37
Рис. 6.24. Стереоселективное алкилирование енаминов (II).
Для реакции (б):
RX Mel EtI PrI ^\/Br BnBr
э. ч., % 87 94 99 99 88
320
Глава 6
1) ЛДА, сорастворитель +
Риме, -7в°с, z) rx, з) н*
NHZ
Рис. 6.25. Стереоселективное алкилирование енаминов (III).
RX Сорастворитель э. ч., % (конфигу- рация)
Mel ГМФТА ТГФ >99 (Б) 92 (А)
ГМФТА ТГФ 76 (В) 56 (А)
ВпВг ГМФТА Диоксолан >99 (Б) 71 (А)
ром фирмы «Меррифилд» (э. ч. 95 и 60% с Ме! и Рг1 соответ-
ственно) [181] или с полимером 2-(4-винилфенил)этиламина
[182]. В заключение следует упомянуть работы Кога с сотр.
по циклическим кетонам. Они установили, что эфиры амино-
кислот 43 и 44 оказались хорошими хиральными вспомога-
тельными реагентами для алкилирования азаенолятов (э. ч.
до 98% при использовании 44) [183, 184]. Недавно обнаруже-
но, что добавки могут влиять на направление алкилирования,
если в a-положении имеется сложноэфирная группировка
(рис. 6.25) [185, 186].
Показано, что энантиоселективное а-алкилирование ацик-
лических кетонов через азометины является более требователь-
ной к условиям реакцией, чем алкилирование циклических ке-
тонов. Мейерс с сотр. [179, 187] сообщил о высокой стереосе-
лективности при использовании в качестве хирального вспомо-
гательного реагента 42 при условии, что еноляты перед алки-
лированием изомеризуют кипячением в Е-форму [рис. 6.26(ц)].
Отметим, что при 7->Е-изомеризации не происходит обраще-
ния конфигурации, а только возрастает энантиоселективность.
Азометины из 42 и альдегидов алкилировали в виде азаенолятов
с низкой селективностью (до 50%) [188]. 2-(2-Метоксиэтокси)
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
321
1) 42, 2) ЛДА, ТГФ, -ЗО°С
S^mnmmae, 4) RZI, - 78 °C
1) ЛДА, ТГФ, О °C
2) МдВгг, 3) RI, 4)Н®
Ме^/СНО
R
Рис. 6.26. Стереоселективное алкилирование енаминов (IV).
Для реакции (а):
R1 Me Me Et Pr
R2 Et Pr Me Me
э. ч., % 77 88 82—97 94
Для реакции (б):
R U3O-Pr Гексил Bn
a 4., % 67 69 70
эгильный аналог 42 [188] работает немного лучше, и терпено-
вый амин 45 [190] при литиировании действием Li-2,2,6,6-тет-
раметилпиридина дает 2-алкилальдегиды с э. ч. 58 и 75%
соответственно. Селективность такого же порядка наблюдали
Фрезер и сотр. [191] при использовании в качестве добавок
1-фенилэтиламина и MgBf2 [рис. 6.26(a)],
6.2.4. Алкилирование
металлированных гидразонов и амидинов*
О стереоселективном а-алкилировании литиированных хираль-
ных гидразонов впервые сообщили Эндерс и Эйхенауер [195]
в 1976 г. и более поздние достижения в этой области, связаны
с работами Эндерса с сотр. Ключом к успеху послужил синтез
хирального гидразина 46, доступного в виде обоих энантиоме-
* Обзоры см. [192—194].
21—619
a
r^cho -^)ХалдА
—NHR*
rt2
_______Hz
Nt Ренея
1)ЛДА
2} ClTitOPr-uao)^
r2co
Рис. 6.27. Стереоселективное алкилирование гидразонов.
Для реакции (б):
R1 Ме Ме Гексил Ph Bn
R2 Гексил Вп Ме Me Me
э. ч., % >90 >90 >90 95 >95
Для реакции (в):
R1 Me Me Me 030-Pr Ph Ph Ph
R2 Me «зо-Рг Ph Ph Me «30-Рг Ph
син, % 90 86 82 88 92 96 96
Реакции стереоселективного образования С—С-связей 323
ров (SAMP и RAMP). SAMP был получен из S-пролина пяти-
стадийным синтезом с суммарным 50%-ным выходом [195,
196], a RAMP — из довольно дорогой, но промышленно до-
ступной (R)-глутаминовой кислоты в пять стадий с суммарным
выходом 30% [197, 198]. Общая схема алкилирования метал-
лированного гидразона приведена на рис. 6.27(a). Удаление
хирального вспомогательного реагента также легко проводится
кватернизацией с Ме! и последующим кислым гидролизом, но
в этом случае можно сохранить только часть 46 [192]. Дока-
зано, что металлированый гидразон имеет Z-конфигурацию
[200, 201]. Можно обсуждать конформацию вокруг связи
N—N, но разумно принять, что Li+ координирует по аниону
аллильного типа и эфирному кислороду, и эта особенность яв-
ляется ключом к исключительной стереоселективности алкили-
рования. До сих пор метод был несомненно лучшим подходом
Таблица 6.5. Стереоселективное а-алкилирование литиированных гидразонов
карбонильных соединений (R'COR2) в присутствии (5)-1-амино-
2-метоксиметилпирролидина (46, SAMP)
R1 R2 R3X Э. 4., % Конфигу- рация Лите- ратура
н Et EtI 77 (S) 199
Рг Mel 62 (R) 199
Et ВпВг 82—95 (5) 199
ВпСН2 Mel >90 (R) 199
Et Гексил—I >95 (5) 199
Гептил Mel 95 (R) 199
изо-Ви Mel 57 (R) 199
Вп Me2SO4 31 (R) 199
Et Et EtI 94 (S) 199
PrI 99,5 (5) 199
Рг Рг Mel >98 (R) 199
Ви Ви Mel >98 (R) 199
EtI >98 (R) 199
Ме Вп Mel 20 (R) 199
Вп Вп Mel 30 (S) 199
Ph Вп Mel 10 (R) 195
Et Et трет-ВиО2ССН2Вг >95 (S) 199
— (СН2)<— Me2SO4 86 (R) 199
-(СН2)5- Me2SO4 99 (R) 199
EtI >98 (R) 199
PrI >86 (R) 199
д\/Вг 73 (S) 199
-(СН2)6- Mel 94 (R) 199
—СН=СН-(СН2)3— Mel 61—75 (R) 199
—СН=СН—(СН2)3— »/(CH2)2Br 89 (R) 202
21*
324
Глава 6
к хиральным а-алкилированным карбонильным соединениям.
Наиболее важные результаты представлены в табл. 6.5.
Метод с использованием гидразонов можно изменять в двух
направлениях: конфигурацию конечного продукта можно конт-
ролировать как вспомогательным реагентом, так и взаимоза-
меняя' R1 и R2. Третий метод, который успешно использовался
в случае О-енолятов, а именно изменение конфигурации еноля-
та добавлением ГМФТА (см. разд. 6.2.1.1 и 7.2.1), в настоя-
щем случае не имеет практического значения. Хотя было по-
1)ЛДА, 2) RX
3) H2NNH2
ОВи-тпрет
N=CH~NMez
Рис. 6.28. Алкилирование металлированных амидинов.
Ме Ви Вп Ph(CH2)2
э. ч„ % 99 96 96 98 93
казано, что происходит изменение конфигурации Е (93%)~+Z
(70%) связи С = С в анионе, и алкилирование приводило к
противоположной конфигурации преобладающего продукта, се-
лективность была очень низкой (э. ч. 10%) [200].
Метод был недавно использован для синтеза [1-хиральных
первичных аминов, как показано на рис. 6.27(6) [203].
Присоединение альдегидов к О-енолятам из альдегидов про-
текает неселективно; в то же время Ритц и сотр. [204] сооб-
щили о высокой син-селективности для титановых енолятов
диметилгидразонов, реакция с которыми протекает, вероятно,
через нециклическое переходное состояние [рис. 6.27(e)],
Колб и Барт показали, что аналогично гидразонам амиди-
ны могут литиировать в ^-положение к связи C = N и, если
зр2-азот является частью хирального фрагмента, как в проли-
ноле, алкилирование протекает стереоселективно. Энантиосе-
лективность составила 87% в лучшем случае, но обычно она
была значительно ниже [205]. Мейерс и сотр. [206, 207] пока-
зали, что возможно более успешное видоизменение метода
(рис. 6.28).
Реакции стереоселективного образования С—С-связей 325
6.3. Реакции образования связей С—С
с участием связей С= N
Некоторые нуклеофилы, такие, как цианид-ион и реактивы
Гриньяра, легко атакуют углеродный атом азометинов. Метод
можно сделать эпантиоселективным, приводящим к хиральным
аминам с а-хиральным центром, если азометины содержат хи-
ральный аминный компонент. Маловероятна регенерация хи-
рального вспомогательного соединения, так как исходную CN-
связь надо разрушить, чтобы выделить нужное вещество.
Попытки использовать 1-фенилэтиламин в качестве хираль-
ного агента при присоединении цианид-иона к азометинам
(синтез Штреккера) имели различный успех. Харада и Окава-
ра [208] сообщили об э. ч. до 53% для алифатических альде-
гидов; в то же время Стоут и сотр. [209] получили алифати-
ческие альдегиды с 75—78%-ной э. ч., а ароматические альде-
гиды— с 69—85%-ной э. ч. Ранее сообщалось о 100%-ной э.ч.
которая не отражала кинетическую селективность, так как прн
хроматографической очистке сырого продукта происходило
обогащение [2Ю].
Уэйнджес с сотр. отметил полную диастереоселективность
при присоединении цианид-иона к азометинам из З-арил-2-про-
панонов и 4-арил-2-бутанонов в качестве карбонильных компо-
нентов и 1-фенилэлтиламина [211] или амина 47 [212, 213] в
качестве хиральных агентов. Амин 47 можно получить из про-
межуточного продукта синтеза хлорамфеникола. Ключом к вы-
сокой селективности является то, что реакция обратима и вы-
кристаллизовывается один из диастереомерных продуктов. Это
следует из того факта, что при использовании (5)-фенилэтил-
амина продукт имеет /^-конфигурацию в случае фенилацетона
и S-конфигурацию в случае 4-метоксифенилацетона; в то же
время дополнительная СНг-группа в кетоне не влияет на сте-
реоселективность. Метод, применяемый для синтеза а-метил-
3,4-дигидроксифенилаланина, важного антигипертензивного
агента, приведен на рис. 6.29(а) [212]. Метод дает хорошие
результаты с алифатическими метилкетонами [214, 215] и с
анисовым альдегидом [216]. Результаты подтверждают, что
стереоселективной стадией является кристаллизация: этил-,
бутил- и изопропилкетоны дают (S)-аминокислоты; пропил-,
пентил- и 3,3-диметиламинокетоны приводят к (^[-аминокис-
лотам с >95%-ной э. ч. [214]. Аналоги 47 с альдегидами или
другими кетонами в качестве ацетализирующих агентов были
одинаково селективны, но менее доступны [217]. В патенте
описан синтез (/?)-фенилглицина с 95%-ной э. ч. с использова-
нием в качестве хирального агента трет-бутилового эфира (S)-
валина [218].
22—619
326
Глава 6
Реактивы Гриньяра присоединяются по связям C = N с об-
разованием вторичных аминов. Судзуки с сотр. использовал
(5)-валинол [219], его метиловый эфир [220] и другие хи-
ральные а-аминоспирты [221] в качестве хиральных агентов
[рис. 6.29(6)]. Метод имеет ограниченное применение, так как
удаление индуцирующей группы до сих пор еще не отработа-
но. Это же можно сказать о методах использования хираль-
ных комплексов хром — арен [222, 223] или (S)-2-метокси-
+ R‘— NHz
R*NH CN
NaCN
АсОН, МеОН
Me
I) RM
2) H2/Pd
+ (-) - эфедрин
г
Co
ОС'' J
РИзР Ме
1) ЛДА, TOR -42 °C
2) Et;AICI
OAlEt,
48
=Fe»COMe
[О]
4RI
О
Реакции стереоселективного образования С—С-связей 327
метилпирролидина как индуцирующей группы [224]. Такаха-
ши и сотр. [225, 226] решили проблему использования гидра-
зина, полученного из эфедрина [рис. 6.29(e)], На рис. 6.29(a)
приведен пример использования довольно экзотического алки-
лирующего агента вместо хирального амина [227].
6.4. Энантиоселективное
перекрестное взаимодействие реактивов
Гриньяра и другие стереоселективные
каталитические реакции
образования углерод-углеродной связи
6.4.1. Перекрестная реакция Гриньяра*
Перекрестная реакция Гриньяра представляет собой реакцию
реактива Гриньяра с галогенсодержащим соединением в при-
сутствии катализатора, содержащего переходный металл, в ко-
торой образуется углерод-углеродная связь с формальным от-
щеплением галогенида магния. На практике в качестве субст-
ратов и катализаторов можно брать только винилгалогенид
* Обзоры см. [67—228].
Рис. 6.29. Стереоселективное присоединение к связям C = N.
Для реакции (б):
RM EtMgBr BnMgBr PhLi
анти, % 77 >99 >98
Для реакции (в}:
RM MeMgl EtMgl шзо-PrMgBr BnMgCl PhLi
э. ч., % >96 >96 76 44 91
Для реакции (г):
R1 Et изо-Рг Ph PhZ4Z
R2 Bn Pr Pr Pr
Э. 4., % 86 >90 >90 43
22:
328
Глава 6
(иногда арилгалогенид) и никелевые(П) или палладиевые(П)
комплексы фосфинов соответственно. Если реактив Гриньяра
получают из хирального, но рацемического вторичного алкил-
галогенида и катализатор содержит хиральный фосфин (Р*),
может происходить кинетическое расщепление, в результате
чего образуется оптически активный продукт. Поскольку хи-
ральные реактивы Гриньяра быстро рацемизуются, в принци-
пе нет ограничений выхода и оптической чистоты продукта.
Изомеризация вторичного реактива Гриньяра в первичный мо-
жет, однако, понизить выход хирального продукта.
В 1973 г. Консиглио и Боттеги сообщили о первой асим-
метрической перекрестной реакции Гриньяра при использова-
нии в качестве катализатора [(—)-DIOP, Ni]Cl2. Энантиосе-
лективность была ниже 17% [229]; было показано, что лучши-
ми лигандами являются (7?)-1,2-бис(дифенилфосфино)пропан и
(—)-NORPHOS, которые дали э. ч. 40 и 67% соответственно
[230, 231], но дифосфины позднее заменили на более эффек-
тивные аминофосфины. Интересная особенность указанного
выше исследования состояла в том, что конфигурация основ-
ного продукта изменялась, когда в качестве субстратов вместо
бромпроизводных использовали их хлораналоги. Несмотря на
тщательный подбор условий эксперимента, дифосфины несрав-
нимы с аминофосфинами [231].
Хаяши, Кумада и их сотр. подробно изучили реакцию и по-
лучили для этой цели большое количество хиральных ферроце-
нилфосфинов. Некоторые из них оказались очень эффективны-
ми, такими же, как родиевые комплексы для энантиоселектив-
ного гидрирования (см. разд. 2.1.1.1) [232]. Они изучили ли-
ганды на модельной системе, приведенной на рис. 6.30(a). На
рис. 6.30 приведены структуры лигандов и энантиоселектив-
ность, полученная в модельной реакции [232]. Из этих и по-
следующих данных, сообщенных в оригинальных работах, мож-
но сделать следующие выводы:
1. Энантиоселективность в первую очередь контролируется
конфигурацией у атома железа; боковая цепь играет только
модифицирующую роль (ср. 49 и 50 и оба с 58, который имеет
противоположную конфигурацию ферроценила).
2. Важно наличие второй координирующей группы (NR2
или OR) (ср. 56 с, например, 49).
3. Объемистые заместители у азота, по-видимому, понижа-
ют или даже обращают энантиоселективность, но сравнение
лигандов 51, 53, 54 и 55 показывает, что эффект третьей коор-
динационной стороны может быть более важным, чем прост-
ранственные требования N-заместителей.
4. Изменение арильных групп, связанных с фосфором, не
влияет на энантиоселективность, кроме как в случае 2-метил-
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
329
/CHMgCI + CH2=CHBr
Ме
faNiJch
О °C
У“ОМе 57 (Ю
Ме
Рис. 6.30. Энантиоселективная перекрестная реакция Гриньяра (I).
— Et 5 (5)
R азо-Pr трет-Ъл Вп Ph
s-ч.,% St 94 7/ 70
фенила (э. ч. 33%), указывающего на то, что в отличие от ка-
талитического гидрирования, окружение атома фосфора не
имело решающей роли.
Позднее оказалось, что более простые соединения, похо-
жие на лучшие катализаторы ферроценильного типа, но обра-
зующие пятичленное хелатное кольцо с металлом, являются
даже лучшими лигандами. Хаяши и сотр. [233, 234] получили
восемь различных fj-диметиламинофосфинов и пирролидиновых
аналогов и изучили их в модельной системе; наиболее селек-
тивным оказался 59*.
S-Лиганды дают в избытке S-продукты.
330
Глава 6
трет-Зи.С1, Т1СЦ
------------------>
CH2Cl2, O°C
Рис. 6.31. Энантиоселективная перекрестная реакция Гриньяра (II).
Для реакции (б):
R н Ме Ph
Э. Ч., °/о 95 85 95
На рис. 6.31 (а) приведена модель процесса для S-лиганда,
которая находится в соответствии с описанными выше откры-
тиями, но до сих пор не подтверждена прямыми доказательст-
вами. Считают, что один из энантиомеров реактива Гриньяра
селективно координирует и сохраняет свою конфигурационную
целостность в течение двух следующих стадий. Как уже упо-
миналось, запас кинетически благоприятного энантиомера
быстро пополняется в результате рацемизации непрореагиро-
вавшего реагента.
Модельная реакция имеет практическую ценность, посколь-
ку наблюдалась при окислении 2-арилпропионовых кислот, ко-
торые используются в качестве противовоспалительных препа-
Реакции стереоселективного образования С—С-связей 331
ратов. Так, можно получить 4-изобутилфенильный аналог,
предшественник хорошо известного лекарства ибупрофена, с
80%-ной э. ч. [234].
Работ по изучению влияния субстрата на перекрестную ре-
акцию Гриньяра мало, и они еще не закончены. В ранних ра-
ботах Консиглио и сотр. [229, 230] также изучали арилгало-
гениды, но селективность с этими субстратами была тоже не-
высокой. В присутствии никелевых или палладиевых комплек-
сов PPFA (49) реактивы Гриньяра RMeCHMgCl (R = Ph, гек-
сил и Et) реагировали с винилбромидами [СН2=СНВг,
PhCH=CHBr, СН2=С(Ме)Вг] и бромобензолом с образова-
нием продуктов 12—52 %-ной э. ч. [232]. Хорошую селектив-
ность можно получить, если винилбромид взаимодействует с
1-арилэтилмагнийхлоридами в присутствии аминофосфина 59
(R = H30-Pr) (Ph 81%, Tol 83%, 2-нафтил 72% э. ч.). В отличие
от указанного энантиоселективность с 2-октилмагнийхлоридом
была незначительной (6%) [234].
Хаяши и сотр. [235] распространили перекрестную реакцию
Гриньяра на а-силилированные реагенты Гриньяра. В процес-
се взаимодействия не происходит Z—Е-изомеризации, и про-
дукты, оптически активные силаны, можно превратить стерео-
селективно в полезные интермедиаты Se 1-электрофильным за-
мещением в присутствии катализатора — кислоты Льюиса
[рис. 6.31(6)]. Энантиоселективность с (Z)-винилбромидами
была низкой (<24%).
Алкилцинкгалогениды также способны вступать в реакцию
асимметрического перекрестного взаимодействия, но эта моди-
фикация реакции не дает особого выигрыша [236].
6.4.2. Стереоселективная
содимеризация олефинов*
Уилке с сотр. в 1963 г. показал, что фосфины представляют
собой великолепные сокатализаторы в содимеризации олефи-
нов, катализируемой л-аллилникельгалогенидами и галогени-
дами алюминия. Вполне логично было то, что эту реакцию
провели и с хиральными фосфинами. На самом деле содиме-
ризация 2-бутена и пропена в присутствии хирального фосфина
дала продукт с заметной оптической активностью; это откры-
тие было сделано в 1967 г. [237], на год раньше, чем были
опубликованы первые результаты по энантиоселективному гид-
рированию в присутствии хиральных родий-фосфиновых комп-
лексов.
Подробно изучена содимеризация циклооктадиена и этена
[рис. 6.32(a)], и, систематически варьируя фосфиновые компо-
* Обзор см. [237].
332
Глава 6
ненты, соотношение Ni/P и другие параметры, удалось повы-
сить оптическую чистоту продуктов до полезного уровня [238].
Максимальная э. ч. побочного продукта, 3-метилпентена, со-
ставила 64%, но в других условиях и с другим катализатором
[237]. Оптическая чистота 3-винилциклооктена возрастает при
понижении температуры, и то же самое наблюдалось при соди-
меризации норборнена и этена [рис. 6.32(6)]. При использо-
+- н2с=сн2
[(CH;—CH—CHjNicj
-f-W, О’С
э.ч. 70%
60
Рис. 6.32. Стереоселективная содимеризация олефинов.
вании норборнадиена аналогичный продукт был получен с 77%-
ной э. ч. [238].
Несмотря на этот многообещающий факт, дальнейший ин-
терес к методу, по-видимому, оказался очень незначительным.
Буоно и сотр. [239] провели содимеризацию циклогексадиена
и этена с использованием немного другой хиральной никель-
фосфиновой системы в качестве катализатора и получили
(5)-3-винилциклогексен с 73%-ной э. ч.
Недавно была описана диастереоселективная димеризация
производных бутадиена [рис. 6.32(e)] [240].
6.5. Различные реакции
стереоселективного образования
углерод-углеродных связей
В данном разделе собраны стереоселективные реакции обра-
зования углерод-углеродной связи, которые нельзя отнести ни
к одному типу реакций, описанных в других разделах гл. 5
и 6.
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
333
Рис. 6.33. Стереоселективное раскрытие кольца хиральных ацеталей.
Для соединения А:
R1 изо-Ви изо-Ви Пентил Октил Октил
R2 Me Me3Si МезЭ1 Me Me3Si
Д. я., % 70 92 90 87 90
Для соединения Б:
R1 Октнл СпНцз Ph
Д. ч., % 92 90 93
В ходе своих пионерских исследований циклизации полие-
нов (см. разд. 7,3) Джонсон и его группа изучили стереонап-
равляющие свойства хирального 2,4-пентандиола в виде его
ацеталей. Позднее было показано, что такие ацетали можно
очень селективно атаковывать по одной из их диастеретопных
связей С—О силилацетиленами [241], триметилсилилцианидом
[242, 243], аллилтриметилсиланами [244] и реактивами Гринья-
ра [245]. Удаление хирального вспомогательного реагента про-
водят окислением в кетоэфир с последующим элиминировани-
Рис. 6.34. Стереоселективная реакция Ульмана.
Рис. 6.35. Перенос хиральности в перегруппировке пинаколинового типа.
Реакции стереоселективного образования С—С-связей 335
ем, протекающим под действием основания или кислоты
[рис. 6.33].
Рассмотренные ниже реакции касаются синтеза хиральных
бинафтилов. Мияно и сотр. [246, 247] установили, что хи-
ральность 2,2'-бинафтила полностью передается продукту в
реакции Ульмана [рис. 6.34(a)], С другими карбоновыми кис-
лотами селективность была ниже [248].
Уилсон и Крам [249] предложили первый пример асиммет-
рической индукции хиралыюй уходящей группой в реакции,
приведенной на рис. 6.34(6). Мейерс и Лутовски [250] прове-
ли такое же взаимодействие с субстратом, в котором уходящая
группа была ахиральной, но оксазолиновый фрагмент был хи-
ральным; стереоселективность была немного ниже.
Судзуки и сотр. [251, 252] наблюдали полный перенос хи-
ральности при алкильной миграции, аналогичной пинаколино-
вой перегруппировке [рис. 6.35(a)], Если при четвертичном
центре находится метил и замещенный винил, то мигрирует
последний (э. ч. 95—99%) '[253]. Катализируемая родием цик-
лизация хирального диазоэфира, в котором ближайший хи-
ральный центр вспомогательного спирта был удален на три и
сем: связей от реагирующего юентра, описана Табером и Ра-
маном [189] [рис. 6.35(6)].
Литература
1. Wynberg Н., Нelder R., Tetrahedron Lett., 1975, 4057.
2. Hermann К., Wynberg H., J. Org. Chem., 44, 2238 (1979).
3. Hoeve ten IE., Wynberg H„ J. Org. Chem., 45, 1508 (1980).
4. Matsumoto K, Uchida T., Chem. Lett., 1981, 1673.
5. Cram D. J., Sogah G. D. Y., J.C.S. Chem. Comm., 1981, 625.
6. Annunziata R., Cinquini M., Colonna S., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1980,
2422.
7. Colonna S., Re A., Wynberg H., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1981, 547.
8. Colonna S„ Hiemstra H„ Wynberg H., J.C. S. Chem. Comm., 1978, 238.
9. Kobayashi N„ Iwai K„ J. Am. Chem. Soc., 100, 7071 (1978).
10. Kobayashi N., Iwai K., J. Polym. Sci. Polym.’Chem. Ed., 18, 923 (1980)
11. Brunner H., Hammer B., Angew. Chem., 96, 305 (1984); Int Ed Engl
23, 312 (1984). ё
12. Mukaiyama T., Hirato Y„ Takeda T„ Chem. Lett., 1978, 461
13. Blarer S. J., Seebach D., Chem. Ber., 116, 3086 (1983).’
14. Stork G., Winkler J. D„ Sacconamo N. A., Tetrahedron Lett, 1983 465
15. Tsuchihashi G„ Mitamura S„ Ogura K., Tetrahedron Lett 1976 855
16. Kretchmer R. A., J. Org. Chem., 37, 2744 (1972).
17. Seebach D„ Crass G„ Wilka E., Hilvert D., Brunner E Helv Chim Acta
62. 2695 (1979). ’ ’
18. Langer IE., Seebach D., Helv. Chim. Acta, 62, 1710 (1979)
19. Imamoto T„ Mukaiyama T., Chem. Lett., 1980 45
20. Leyendecker F., lesser F.' Ruhland в'.. Tetrahedron Lett 1981 3601
21' Berlan Pourcelot G- Cresson P„ Tetrahedron Lett., 1981,
1 OZy.
336
Глава 6
22. Gustafsson В., Hallnemo G„ Ullenius C., Acta Chem. Scand., B34, 443:
(1980).
23. Gustafsson B., Ullenius C., Tetrahedron Lett., 1977, 3174.
24. Gustafsson B., Hansson A.-T., Ullenius C., Acta. Chem. Scand., B34, 113-
(1980).
25. Kawana M., Emoto S., Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 910 (1980).
26. Kolb AL, Barth J., Liebigs Ann. Chem., 1983, 1068.
27. Oppolzer W., Loher H. J., Helv. Chim. Acta, 64, 2808 (1981).
28. Oppolzer IV., Moretti R., Godel T., Meunier A., Loher H.y Tetrahedron Lett.,
1983, 4971.
29. Posner G. H.y in: Asymmetric Synthesis, Vol. 2 (J. D. Morrison, ed.),
Academic Press, New York, 1983, p. 225.
30. Posner G. H., Mallamo J. P., Miura K, J. Am. Chem Soc. 103, 2886-
(1981).
31. Tsuchihashi G., Mitamura S., I none S., Ogura K-, Tetrahedron Lett., 1973,
323.
32. Posner G. H., Mallamo J. P„ Hulce M„ Frye L. L., J. Am. Chem. Soc 104
4180 (1982).
33. Posner G. FL, Hulce M.y Tetrahedron Lett., 25, 379 (1984).
34. Posner G. H., Frye L. L.y Isr. J. Chem., 24, 8 (1984).
35. Posner G. H., Hulce M., Mallamo J. P., Drexler S. A., Clardy J., J Org.
Chem., 46, 5244 (1981).
36. Posner G. H., Kogan T. P., Hulce M., Tetrahedron Lett., 25, 383 (1984).
37. Colombo L., Gennari C., Resnati G., Scolastico C., Synthesis, 1981, 74.
38. Mukaiyama T., Takeda T„ Osaki M., Chem. Lett., 1977, 1165.
39. Mukaiyama T., Takeda T., Fujimoto K-, Bull. Chem. Soc. Jap. 51 3368
(1978).
40. Mukaiyama T., Iwasawa N.y Chem. Lett., 1981, 913.
41. Asami M., Mukaiyama T., Chem. Lett., 1979, 569.
42. Soai K., Ookawa A., Nohara У., Synth. Comm., 13, 27 (1983).
43. Fujiwara I., Fukutani У., Hasegawa Al., Maruoka K., Yamamoto H., J. Am.
Chem. Soc., 106, 5004 (1984).
44. Fukutani Y., Maruoka K., Yamamoto H.y Tetrahedron Lett., 25, 5911 (1984).
45. Isobe M., Kitamura M., Goto T., Tetrahedron Lett., 1979, 3465.
46. Isobe M., Kitamura Al., Goto T., Tetrahedron Lett., 1980, 4727.
47. Isobe Al., Kitamure M., Goto T.y Tetrahedron Lett., 1981, 239.
48. Enders D., Papadopoulos K., Tetrahedron Lett., 1983, 4967.
49. House H. O., Fischer W. F., Jr.y J. Org. Chem., 33, 949 (1968).
50. Still IV. C., Galynker I., Tetrahedron, 37, 3981 (1981).
51. Yamaguchi M., Tsukamoto M., Tanaka S., Hirao I., Tetrahedron Lett., 25,
5661 (1984).
52. Hashimoto S., Yamada S., Koga K., J. Am. Chem. Soc., 98, 7450 (1976).
53. Hashimoto S., Komeshima N., Yamada S., Koga K-, Tetrahedron Lett., 1977
2907.
54. Hashimoto S., Yamada S., Koga K., Chem. Pharm. Bull., 27, 771 (1979).
55. Hashimoto S., Kogen H., Tomioka K., Koga K., Tetrahedron Lett., 1979,
3009.
56. Kogen H., Tomioka K., Hashimoto S., Koga K., Tetrahedron, 37 3951
(1981).
57. Tomioka K, Masumi F., Yamashita T., Koga K., Tetrahedron Lett., 25 333
(1984).
58. Meyers A. I., Smith R. K., Whitten C. E.y J. Org. Chem., 44, 2250 (1979).
59. Meyers A. I., Whitten C. E.y J. Am. Chem. Soc., 97, 6266 (1975).
60. Berlan J., Besace Y., Pourcelot G., Cresson P., J. Organomet. Chem 256
181 (1983).
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
337
61 Berlan J. Besace У., Prat D., Pourcelot G., J. Organomet. Chem., 264, 399
(1984).
62. Meyers A. 1., Hoyer D., Tetrahedron Lett., 25, 3667 (1984).
63. Felkin H., Swierczewski G., Tambute A., Tetrahedron Lett., 1969, 707.
64. Cherest M., Felkin H., Frajerman C„ Lion C., Roussi G., Swierzewski G.,
Tetrahedron Lett., 1966, 875.
65. Trost В. M., Acc. Chem. Res., 13, 385 (1980).
66. Pino P., Consiglio G., Pure Appl. Chem., 55, 1781 (1983).
67. Bosnich B., Mackenzie P. B., Pure Appl. Chem., 54, 189 (1982).
68. Bosnich B., Fryzuk M. D., Top. Stereochem., 12, 119 (1980).
69. Trost В. M., Strege P. E., J. Am. Chem. Soc., 99, 1649 (1977).
70. Hayashi T., Kanehira K., Tsuchiya H„ Kumada M., J.C.S. Chem. Comm.,
1982, 1162.
71. Hayashi T., Abstr. ESOC Conference, Freiburg, FRG, 1984.
72 Fiaud J C, De Gournay A. H., Larcheveque M., Kagan H. B., J. Organomet.
Chem., 154, 175 (1978).
73. Ahlbrecht H., Bonnet G., Enders D., Zimmermann G., Tetrahedron Lett.,
1980, 3175.
74 Takahashi T., Jinbo У., Kitamura K-, Tsuji J., Tetrahedron Lett., 25, 5921
(1984).
75. Consiglio G„ Pino P., Advances in Chem. Ser., 196, 371 (1982).
76 Pino P., Consiglio G., Botteghi C., Salomon C., Advances in Chem. Ser.,
132, 295 (1974).
77. Botteghi C„ Consiglio C., Pino P., Chimia, 26, 141 (1972).
78. Hayashi T., Tanaka M., Ogata I., Tetrahedron Lett., 1978, 3925.
79. Hayashi T., Tanaka M., Ikeda У., Ogata I., Bull. Chem. Soc. Japan, 52,
2605 (1979).
•80. Consiglio G., Pino P., Helv. Chim. Acta, 59, 642 (1976).
81. Канад, пат. 1027141 (28.2.1978) [C.A, 89, 42440 (1978)].
82. Kawabata У., Siziki T. M., Ogata L, Chem. Lett., 1978, 361.
83. Tanaka M., Ikeda Y., Ogata /., Chem. Lett., 1975, 1115.
84. Hobbs C. F., Knowles IF. S., J. Org. Chem., 46, 4422 (1981).
85. Pittman C. U., Kawabata Y., Flowers L. I., J.C.S. Chem. Comm., 1982,
473.
86. Consiglio G., Pino P., Flowers L. I., Pittman C. U., Jr., J.C.S. Chem. Comm.,
1983, 612.
87. Cometti G., Chiusoli G. P., J. Organomet. Chem., 236, C31 (1982).
88. Consiglio G., Helv. Chim. Acta, 59, 124 (1975).
89. Duhamel P., Valnot J.-Y., Eddine J. J., Tetrahedron Lett., 1982, 2863.
90. Duhamel P_, Eddine J. J., Valnot J.-J., Tetrahedron Lett., 25, 2355 (1984).
91. Yamashita T., Mitsui H., Watanabe H., Nakamura И’., Bull. Chem Soc.
Japan, 55, 961 (1982).
92. Sonnet P. E., Heath R. R_, J. Org. Chem., 45, 3137 (1980).
93. Evans D. A., Takacs J. M., Tetrahedron Lett., 1980, 4233.
94. Kaneko T., Turner D., Newcomb M., Bergbreiter D. E., Tetrahedron Lett
1979, 103.
95. Larcheveque M., Ignatova E„ Cuvigny T., Tetrahedron Lett., 1978, 3961.
96. Evans D. A., Ennis M. D., Mathre D. J., J. Am. Chem. Soc, 104, 1737
(1982).
97. Schmierer R„ Grotemeier G., Helmchen G., Srlim A Angew Chem 93
207 (1981); Int. Ed. Engl., 20, 209 (1981).
98. Helmchen G„ Selim A., Dorsch D„ Taufer J., Tetrahedron Lett 1983
3213.
99. Lin G., Hoegberg E„ Norin TKexue Tongbao, 29, 632 (1984) ГСА., 101,
15374 (1984)].
100. Evans D. A., Takacs J. M„ McGee L. R„ Ennis M. D., Mathre D. J., Bart-
roli J., Pure Appl. Chem., 53, 1109 (1981).
338
Глава 6
101. Ireland R E. Mueller R. H„ Willard A. K., J. Am. Chem. Soc., 98, 2868
(1976).
102. Ade E., Helmchen G., Heiligenmann G., Tetrahedron Lett., 1980, 1137.
103. Helmchen G., Schmierer R., Tetrahedron Lett., 1983, 1235.
104 Helmchen G., Wierzchowski R., Angew. Chem., 96, 59 (1984); Int. Ed.
Engl., 23, 60 (1984).
105 Evans D. A., Ennis M. D. Le T., Mandel N., Mandel G., J. Am. Chem. Soc.,
106, 1154 (1984).
106. Yamada S., Oguri T., Shioiri T., J.C.S. Chem. Comm., 1976, 136.
107. Bajgrowicz J. A., Cossec B., Pigiere C., Jacquier R., Viallefont P., Tetrahed-
ron Lett., 1983, 3721.
108. Piotrowska K., Abramski IE., Pol. J. Chem., 1979, 2397.
109. Baird G. J., Davies S. G., Jones R. H., Prout K., Warner P., J.C.S. Chem.
Comm., 1984, 745.
110. Curtis P. J., Davies S. G., J.C.S. Chem. Comm., 1984, 747.
111. Frdter Gy., Muller U., Gunther W., Tetrahedron Lett., 1981, 4221.
112. Seebach D., Naef R., Calderari G., Tetrahedron, 40, 1313 (1984).
113. Seebach D. Boes M., Naef R., Schweizer IE. B., J. Am. Chem. Soc., 105,
5390 (1983).
114. Meyers A. I., Pure Appl. Chem., 51, 1255 (1979).
115. Meyers A. I., Mihelich E. D., Angew. Chem., 88, 321 (1976); Int. Ed. Engl.,
15, 270 (1976).
116. Meyers 71. I., Knaus G., Kamata K., Ford M. E., J. Am. Chem. Soc., 98,
567 (1976).
117. Shibata S., Matsushita H., Kaneko H., Noguchi M., Saburi M., Yoshika-
wa S., Chem. Lett., 1981, 217.
118. Meyers A. I., Mazzu A., Whitten С. E., Heterocycles, 6, 971 (1977).
119. Meyers A. I., Snyder E. S., Ackerman J. J. H. J. Am. Chem. Soc., 100,
8186 (1978).
120. Hoobler M. A., Bergbreiter D. E., Newcomb M.t J. Am. Chem. Soc., 100,
8182 (1978).
121. Meyers A. I., Knaus G., J. Am. Chem. Soc., 96, 6508 (1974).
122 Meyers A. I., Yamamoto Y., Mihelich E. D., Bell R. A., J. Org. Chem., 45,
2792 (1980).
123. Meyers A. I., Whitten С. E., Heterocycles, 4, 1687 (1976).
124. Hansen J. F., Cooper C. S., J. Org. Chem., 41, 3219 (1976).
125. Schdllkopf U., Pure Appl. Chem., 55, 1799 (1983).
126. Schdllkopf U., Top. Curr. Chem., 109, 65 (1983).
127. Schdllkopf U., Tetrahedron, 39, 2085 (1983).
128. Schdllkopf U., Hartwig IE., Groth U., Angew. Chem., 91, 922 (1979); Int.
Ed. Engl., 18, 863 (1979).
129. Schdllkopf U., Groth U„ Deng C., Angew. Chem., 93, 793 (1981); Int. Ed.
Engl., 20, 798 (1981).
130 Schdllkopf U„ Groth U., Westphalen K.-O., Deng C., Synthesis, 1981,
969.
131. Nozulak J., Schdllkopf U., Synthesis, 1982, 866.
132. Schdllkopf U., Neubauer H., Synthesis, 1982, 861.
133. Groth U., Schdllkopf U., Synthesis, 1983, 37.
134. Schdllkopf U., Busse U., Kilger R., Lehr P., Synthesis, 1984, 271.
135. Schdllkopf U., Hartwig IE., Groth U., Westphalen K.-O., Liebigs Ann. Chem.,
1981, 696.
136. Schdllkopf U., Groth U., Hartwig IE., Liebigs Ann. Chem., 1981, 2407.
137. Groth U„ Schdllkopf U., Synthesis, 1983, 673.
138. Groth U., Schdllkopf U., Chiang Y., Synthesis, 1982, 864.
139. Schdllkopf U., Groth U., Gull M.-R., Nosulak J., Liebigs Ann. Chem. 1983,
1133.
140. Sauriol-Lord F., Grindley T. B., J. Org. Chem., 46, 2831 (1981).
Реакции стереоселективного образования С—С-связей
339
141. Sauriol-Lord F., Grindley Т. В., J. Org. Chem., 46, 2833 (1981).
142. Seebach D., Wasmuth D., Helv. Chim. Acta, 63, 197 (1980).
143. Frdter Gy., Helv. Chim. Acta, 62, 2825 (1979).
144 Frdter Gy., Muller U., Gunther W., Tetrahedron, 40, 1269 (1984).
145. Frater Gy., Tetrahedron Lett., 1981, 425.
146. Chamberlin A. R„ Dezube M., Tetrahedron Lett., 1982, 3055.
147. Tomioka K, Cho Y„ Sato F., Koga K., Chem. Lett., 1981, 1621.
148 Takano S., Chiba K, Yonaga M., Ogasawara K., J.C.S. Chem. Comm., 1980,
616.
149. Seebach D., Aebi J. D., Tetrahedron Lett., 1983, 3311.
150 Shieh H. M„ Prestwick G. D., J. Org. Chem., 46, 4319 (1981).
151. Eliel E. L., Tetrahedron, 30, 1503 (1974).
152 Eliel E L., Hartmann A. A., Abatjoglou A. G., J. Am. Chem. Soc., 96,
1807 (1974).
153. Hartmann A. A., Eliel E. L., J. Am. Chem. Soc., 93, 2572 (1971).
154 Eliel E. L., Abatjoglou A., A., Hartmann A. A., J. Am. Chem. Soc., 94, 4786
(1972).
155. Bory S., Marquet A., Tetrahedron Lett., 1973, 4155.
156. a) Lett R., Marquet A., Tetrahedron Lett., 1975, 1579; 6) Chassaing G„
Lett R., Marquet A., Tetrahedron Lett., 1978, 471.
157. Biellmann J. F., Vicens J. J., Tetrahedron Lett., 1978, 467.
158. Nishihata K, Nishio M., Tetrahedron Lett., 1976, 1695.
159. Durst T., Viau R., McClory M. R., J. Am. Chem. Soc., 93, 3077 (1971).
160. Eisch J. J., Galle J. E., J. Org. Chem., 45, 4534 (1980).
161. Dolling U., Davis P., Grabowski E. J. J., J Am. Chem. Soc., 106, 446
(1984).
162. Yamada S„ Hiroi K., Achiwa K., Tetrahedron Lett., 1969, 4233.
163. Yamada S., Otani G., Tetrahedron Lett., 1969, 4237.
164. Hiroi K., Achiwa K, Yamada S., Chem. Pharm. Bull., 20, 246 (1972).
165. Otani G., Yamada S., Chem. Pharm. Bull., 21, 2112 (1973).
166. Otani G., Yamada S., Chem. Pharm. Bull., 21, 2125 (1973).
167. Sone T„ Hiroi K., Yamada S., Chem. Pharm. Bull., 21, 2331 (1973).
168. Sone T., Terashima S., Yamada S., Chem. Pharm. Bull., 24, 1288 (1976).
169. Tseng С. C., Terashima S., Yamada S., Chem. Pharm. Bull., 25, 29 (1977).
170. Yamada S., Shibasaki M., Terashima S., Tetrahedron Lett., 1973, 381.
171. Мёа-Jacheet D., Horeau A., Bull. Soc. Chim. France, 1968, 4571.
172. Kitamoto M„ Hiroi K, Terashima S., Yamada S., Chem. Pharm Bull 22
459 (1974).
173. Whitesell J. K, Felman S. IF., J. Org. Chem., 42, 1663 (1977).
174. Blarer S. J., Seebach D., Chem. Ber., 116, 2250 (1983).
175. De Jeso B., Pommier J.-C. Tetrahedron Lett., 1980, 4511.
176. Meyers A. I., Williams D. R., Druelinger M., J. Am. Chem Soc 98 3032
(1976).
177. Meyers A. L, Williams D. R„ Erickson G. White S„ Druelinger M
J. Am. Chem. Soc., 103, 3081 (1981).
178. Whitesell J. K, Whitesell M. A., J. Org. Chem., 42, 377 (1977).
179. Meyers A. L, Williams D. R., White S., Erickson G. W., J. Am. Chem. Soc.
103, 3088 (1981).
180. Saigo K., Kasahara A., Ogawa S., Nohira H„ Tetrahedron Let., 1983
511. ’
18L M., McArthur C. R„ Leznoff С. C„ Angew. Chem., 91, 255
(1979); Int. Ed. Engl., 18, 221 (1979).
182. Frechet J. M. J., React. Polym., Ion Exch., Sorbents 1 221 (1979).
182. Frechet /. M. J., React. Polym., Ion Exch., Sorbents 1’ 227 (1983) ГС A
100, 5900 (1984)1. ’ ’ 1 "
183. Hashimoto S„ Koga K-, Tetrahedron Lett., 1978, 573.
184. Hashimoto S., Koga K., Chem. Parm. Bull., 27, 2760 (1979).
340
Глава 6
185. Tomioka К-, Ando К., Takemasa Т., Koga К., J. Am. Chem. Soc., 106, 2718
(1984).
186. Tomioka K., Ando K„ Takemasa T.t Koga K., Tetrahedron Lett., 1984,
5677.
187. Meyers A. I., Williams D. R., J. Org. Chem., 43, 3245 (1978).
188. Meyers A. I., Pointdexter G. S., Brich Z., J. Org. Chem., 43, 892 (1978).
189. Taber D. F., Raman K-, J. Am. Chem. Soc., 105, 5935 (1983).
190. Meyers A. I., Brich Z. Erickson G. IV'., Traynor S. G., J.C.S. Chem. Comm.,
1979, 566.
191. Fraser R. R., Akiyama F., Banwille J., Tetrahedron Lett., 1979, 3929.
192. Enders D., in: Asymmetric Synthesis, Vol. 3 (J. D. Morrison, ed.), Academic
Press, New York, 1984, p. 275.
193. Enders D„ Chemtech., 1981, 504.
194. Enders D., in: Curr. Trends in Org. Synth. (H. Nozaki, ed.), Pergamon
Press, Oxford, 1983, p. 151.
195. Enders D., Eichenauer H., Angew. Chem., 88, 579 (1976); Int. Ed. Engl.,
15, 549 (1976).
196. Enders D., Eichenauer H., Chem. Ber., 112, 2933 (1979).
197. Enders D., Eichenauer H., Pieter R., Chem. Ber., 112, 3703 (1979).
198. Hardy P. AL, Synthesis, 1978, 290.
199. Enders D., Eichenauer H., Baus U., Schubert H., Kremer К. A. M., Tetra-
hedron, 40, 1345 (1984).
200. Davenport K- G., Eichenauer H„ Enders D., Newcomb M., Bergbreiter D. E.,
J. Am. Chem. Soc., 101, 5654 (1979).
201. Enders D., Eichenauer H., Angew. Chem., 91, 425 (1979); Int. Ed. Engl,
18, 397 (1979).
202. Pennane S. I., Acta Chem. Scand., B35, 555 (1981).
203. Enders D., Schuber H., Angew. Chem., 96, 368 (1984); Int. Ed. Engl., 23,
365 (1984).
204. Reetz M. T., Steinbach R., Kesseler K-, Angew. Chem., 95, 872 (1982);
Int. Ed. Engl., 21, 864 (1982).
205. Kolb M„ Barth J., Tetrahedron Lett., 1979, 2999.
206. Meyers A. I., Boes M„ Dickman D. A., Angew. Chem. 96, 448 (1984); Int
Ed. Engl., 23, 458 (1984).
207. Meyers A. Fuentes L. M., Kubota У., Tetrahedron, 40, 1361 (1984).
208. Harada K., Okawara T., J. Org. Chem., 38, 707 (1973).
209. Stout D. M., Black L. A., Matier IE. L., J. Org. Chem., 48, 5369 (1983).
210. Opplinger M., Schwyzer R., Helv. Chim. Acta, 60, 43 (1977).
211. Weinges K., Gries K., Stemmle B., Schrank IE., Chem. Ber. 110, 2098
(1977).
212. Weinges K., Graab G., Nagel D., Stemmle B., Chem. Ber., 104, 3594 (1971).
213. Weinges K., Brune G., Droste H., Liebigs Ann. Chem. 1980, 212.
214. Weinges K., Stemmle B., Chem. Ber., 106, 2291 (1973).
215. Weinges K., Blackholm H., Chem. Ber., 113, 3098 (1980).
216. Weinges K., Brune G., Droste H., Liebigs Ann. Chem., 1980, 212.
217. Weinges K., Klotz К.-P., Droste H., Chem. Ber., 113, 710 (1980).
218. Япон. пат. 76108002 (25.9.1976) [C.A., 86, 155965 (1977)].
219. Takahashi H., Suzuki Y., Inagaki H., Chem. Pharm. Bull., 30, 3160 (1982).
220. Suzuki Y., Takahashi H., Chem. Pharm. Bull., 31, 2895 (1983).
221. Suzuki Y., Takahashi H., Chem. Pharm. Bull., 31, 31 (1983).
222. Solladie-Cavallo A., Suffert J., Haesslein J.-L., Angew. Chem. 92, 1038
(1980); Int. Ed. Engl., 19, 1005 (1980).
223. Solladie-Cavallo A., Tsamo E., J. Organomet. Chem., 172, 165 (1979).
224. Maigrot N., Mazaleyrat J.-P., Welvart Z., J.C.S. Chem. Comm., 1984, 40.
225. Takahashi H., Tomita K., Otamasu H.. J.C.S. Chem. Comm., 1979, 668.
226. Takahashi H„ Inagaki H., Chem. Pharm. Bull., 30, 922 (1982).
Реакции стереоселективного образования С—С-связей 341
227 Liebeskind L. S., Welker М. Е., Goedken V., J. Am. Chem. Soc., 106, 441
(1984).
228. Kumada M., Pure Appl. Chem., 52, 669 (1980).
229. Consiglio G., Botteghi C., Helv. Chim. Acta, 56, 460 (1973).
230. Consiglio G., Piccolo 0., Marandini F., J. Organomet. Chem., 177, C13
(1979).
231. Consiglio G., Morandini F., Piccolo O., Tetrahedron, 39, 2699 (1983).
232. Hayashi T., Konishi M., Fukushima M., Mise T., Kagotani AL, Tajika M.,
Kumada M., J. Am. Chem. Soc., 104, 180 (1982).
233. Hayashi T., Fukushima M., Konishi M., Kumada M., Tetrahedron Lett.,
1980, 79.
234. Hayashi T., Konishi M., Fukushima M., Kanehira K., Hioki T., Kumada M.,
J. Org. Chem., 48, 2195 (1983).
235. Hayashi T., Konishi M., Ito FL, Kumada M., J. Am. Chem. Soc., 104, 4962
(1982).
236 Hayashi T., Hagihara T., Katsuro У., Kumada M., Bull. Chem. Soc. Jap.,
56, 363 (1983).
237. Bogdanovic B., Angew. Chem., 85, 1013 (1973); Int. Ed. Engl., 12, 954
(1973).
238 Bogdanovic В., Непс B., Meister B., Pauling H., Wilke G., Angew. Chem.,
84, 1070 (1972); Int. Ed. Engl., 11, 1023 (1972).
239. Buono G., Pfeiffer G., Montreux A., Petit F., J.C.S. Chem. Comm., 1980,
937
240. Brun P., Tenaglia A., Waegell B., Tetrahedron Lett., 1983, 385.
241. Johnson W. S., Elliot R., Elliot J. D., J. Am. Chem. Soc., 105, 2904 (1983).
242. Elliott J. D., Choi IE. M. F., Johnson IE. S., J. Org. Chem., 48, 2294
(1983).
243. Choi V. M. F., Elliott J. D. Johnson IE. S., Tetrahedron Lett., 25, 591
(1984).
244. Johnson IE. S„ Crackett P. H., Elliott J. D., Jagodzinski J. J., Lindell S. D.,
Natarajan S., Tetrahedron Lett., 25, 3951 (1984).
245. Lindell S. D., Elliott J. D., Johnson IE. S., Tetrahedron Lett., 25, 3947
(1984).
246. Miyano S., Tobita M., Nawa M., Sato S., Hashimoto H., J.C.S. Chem. Comm.,
1980, 1233.
247. Miyano S., Tobita M., Hashimoto H., Bull. Chem. Soc. Jap., 54, 3522
(1981).
248. Miyano S., Handa S., Shimizu K., Tagami K., Hashimoto H., Bull. Chem.
Soc. Jap., 57, 1943 (1984).
249. Wilson J. M., Cram D. J., J. Am. Chem. Soc., 104, 881 (1982).
250. Meyers A. L, Lutowski K. A., J. Am. Chem. Soc., 104, 8'79 (1982).
251. Suzuki K, Katayama E., Tsuchihashi G., Tetrahedron Lett., 1983, 4997.
252. Tsuchihashi G., Tomooka K., Suzuki K., Tetrahedron Lett., 25, 4253 (1984).
253. Suzuki K, Katayama E., Tsuchihashi G., Tetrahedron Lett. 25, 1817
(1984).
Глава 7 Стереоселективное образование
углерод-углеродной связи
в перициклических реакциях
В соответствии с определением Вудварда и Хоффмана [1]
перициклической «является реакция, в которой все изменения
первого порядка соотношений между связями происходят син-
хронно по замкнутым кривым». Перициклические реакции пер-
спективны с точки зрения стереоселективных превращений
из-за напряжений, свойственных циклическим переходным со-
стояниям. Установлено, что большинство перициклических ре-
акций протекают с высокой или даже полной ди а стереоселек-
тивностью. Имеются обзоры (например, [1, 2]) по стереоселек-
тивным перициклическим реакциям. Из большого объема мате-
риала мы выбрали лишь два вопроса для подробного обсужде-
ния в этой книге, а именно: асимметрическую индукцию в ре-
акциях циклоприсоединения и перенос хиральности в сигма-
тропных перегруппировках.
7.1, Асимметрическая индукция
в реакциях циклоприсоединения
Циклоприсоединение представляет собой процесс, в котором
два или более реагентов соединяются с образованием устойчи-
вой циклической молекулы, при этом не выделяется маленьких
фрагментов и о-связи образуются, но не разрываются [3].
Типичным примером циклоприсоединения является реакция
Дильса — Альдера, в то время как циклизации, в которых
участвует одна молекула (например, электроциклические ре-
акции), не подходят под это определение. Реакции циклопри-
соединения удобно классифицировать по числу атомов, вноси-
мых компонентом в новый цикл [3], или по числу электронов
(обычно л-электронов), имеющихся в каждом компоненте
Г1]. Оба обозначения совпадают в случае реакции Дильса —
Альдера (4 + 2 в обоих случаях), но отличаются, например,
при 1,3-диполярном присоединении, в котором диполярный
компонент содержит четыре л-электрона в цепи из трех ато-
мов. Число участвующих электронов можно обозначить в со-
ответствии с их характером (о, л или и) и типом подхода ком-
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
343
понентов (супра- или антараповерхностный, s или а) [1]. На-
пример, реакция Дильса— Альдера является [n4s+ns2] -цикло-
присоединением.
В последующих разделах описывается асимметрическая ин-
дукция в реакции Дильса — Альдера, стереоселективных 1,3-
диполярных присоединениях и присоединении карбенов.
7.1.1. Асимметрическая индукция
в реакции Дильса — Альдера*
Циклоприсоединение по Дильсу — Альдеру было, вероятно,
первой реакцией, в которой была обнаружена полная стерео-
селективность. В циклоприсоединениях типа Дильса — Альдера
стереоселективность проявляется по трем направлениям и часто
сочетается с проблемами региоселективности.
1. Реакция представляет согласованный процесс, и поэтому
в основном ее стереохимия определяется правилами Вудвар-
да — Хоффмана: орбитали обоих партнеров взаимодействуют
супраповерхностно, что приводит исключительно к сим-присое-
динению**. Другими словами, первоначальная диастереомерная
конфигурация двойных связей партнеров сохраняется в про-
дукте. Таким образом, присоединение (Е) -олефина к диену
приводит исключительно к транс-дизамещенному продукту
[см. рис. 7.1 (а) ].
2. Возможны две различные относительные ориентации под-
ходящих реагентов; было найдено, что обычно, но не исключи-
тельно, предпочтительной ориентацией является та, которая
приводит к эндо-продукту [рис. 7.1(6)]. Это так называемое
эндо-правило. Объяснение предпочтительности образования
обычно более затрудненного эндо-продукта основано на вто-
ричных орбитальных взаимодействиях [2, 3].
3. Следующий осложняющий фактор — региоселективность,
которая появляется, если оба компонента асимметрично заме-
щены [рис. 7.1(e)], Часто реакция Дильса — Альдера селек-
тивна и в этом отношении. Хоук [6] предложил объяснение
региоселективности с учетом орбитальных взаимодействий.
4. Асимметрично замещенные диены и диенофилы имеют
энантиотопные стороны. Поэтому, если один из партнеров
имеет энантиотопные стороны, даже в случае исключительно
цыс-эндо-присоединения и полной региоселективности, образу-
ются пары энантиомеров. Таким образом, в реакции акрилатов
с циклопентадиеном [рис. 7.1(a)] сложный эфир может реаги-
* Один из последних обзоров см. [4].
** Правила ИЮПАК для химических органических превращений рекомендуют
термины син и анти для характеристики стереохимии присоединения.
344
Глава 7
Рис. 7.1. Стерео- и региоселективность в реакции Дильса—Альдера.
ровать либо Re-, либо Si-стороной, что приводит к (2R)- и
(2S)-эфирам соответственно. Если работает эмдо-правило и
присоединение региоселективно, то не образуется дополнитель-
ных стереоизомеров, когда оба партнера симметрично заме-
щены.
Из двух возможных путей получения одного из энантиоме-
ров в избытке (хиральный катализ и присоединение хирально-
го вспомогательного реагента к одному из компонентов) толь-
ко последний дал реальный успех к настоящему времени.
Первую асимметрическую реакцию Дильса — Альдера опи-
сали в 1948 г. Королев и Мур [7], которые провели реакцию
ди-(—)-ментилового эфира фумаровой кислоты с бутадиеном,
но наблюдаемая энантиоселективность была бесконечно мала.
Однако в 1963 г. Валборски и сотр. [8] открыл, что энантио-
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
345
селективность сильно возрастает, если реакцию катализировать
кислотой Льюиса. Лучшие результаты были получены при про-
ведении реакции в толуоле в присутствии TiCl4 (78%-ная д. ч.,
/?,/?-продукт). В присутствии кислоты Льюиса можно проводить
реакцию с приемлемой скоростью при комнатной температуре
и даже при —70 °C.
Присоединение хиральных акрилатов к циклопентадиену
стало распространенной моделью для изучения асимметричес-
кой индукции в реакции Дильса — Альдера, хотя неполная эн-
до-селективность затрудняет оценку результатов. Анализ про-
дукта обычно проводят на смеси спиртов, получаемых после
удаления вспомогательной хиральной группы восстановлением
LiAlH4. Высокая энантиоселективность (88%-ная э. ч. при ис-
пользовании 3,3-диметил-2-бутанола в качестве хирального
спирта [9]), достигнутая этим методом, была беспрецедентной
в то время, но померкла в свете более поздних открытий. Ко-
ри и Энсли [Ю, 11] сообщили о фактически полной (д. ч.
99%) стереоселективности, когда в качестве хирального вспо-
могательного реагента* использовали (—)-8-фенилментол (/),
полученный из пулегона. Если превратить природный (7?)-пу-
легон в (S)-пулегон [13], то можно получить оба энантиомера
соединения 1. Опползер с сотр. [12, 14, 15] предприняли очень
широкое исследование реакции, чтобы найти, с одной стороны,
лучшие экспериментальные условия, а с другой, хиральные
спирты, которые бы обладали высокой стереонаправляющей
способностью и были легко доступны. В табл. 7.1 суммированы
некоторые данные по реакции Дильса — Альдера хиральных
акрилатов и циклопентадиена, а на рис. 7.2 приведены менее
известные спиртовые компоненты.
Из табл. 7.1 ясно, что среди моноатомных спиртов (7—6)
8-фенилментол (/) дает наибольшую селективность. К сожале-
нию, это вещество представляет собой масло, которое трудно
доступно, и его необходимо очищать методом высокоэффектив-
ной жидкостной хроматографии. Вспомогательные реагенты —
простые эфиры или спирты 6—12 — можно получить из недо-
рогой ( + )-камфоры, и большинство из них дает хорошую се-
лективность, но они разлагаются при выдерживании над TiCl4.
Этого удалось избежать, применив в качестве катализатора
мягкую кислоту Льюиса Т1С12(ОРг-изо)2 при низкой темпера-
туре. Гомологи 8 и 10 оказались менее эффективными [22].
Вероятная модель, до сих пор не подтвержденная прямым
экспериментом, которая может объяснить стереоселективность
8-фенилментола и родственных ему соединений, представле-
на на рис. 7.2 (13), в которой диенофил находится в s-транс-
* Позднее Опползер [12] получил только 90%-ную э.ч.
2 ’ - fin
346
Глава 7
Таблица 7.1. Стереоселективность в реакции Дильса — Альдера
циклопентадиена с хиральными акрилатами (СН2=СН—COOR*)
R* Катализатор Темпе- ратура, °C эндоа, % э. ч. эндо, % (конфигу- рация) э. ч. экзо, % (конфигу- рация) Лите- ратура
(—) -Ментил Нет 35 69 7 (2R) 3 (23) 16
AlCl3-Et2O 0 49 (2R) 36 (2R) 16
AICl3-Et2O —70 67 (2R) 16
BF3-Et2O —70 85 (2R) 9
(3)-2-Октил BF3-Et2O 0 23 (23) 16 (2S) 9
(S)-Лактоил TiCl4 —64 97 86 (23) 17
(З)-З.З-Диметил- BF3-Et2O —70 88 (2S) 9
2-бутил
(3)-2-Бутил SnCl4 4—8 24 (23) 18
(—) -8-Фенилметил TiCl4 —20 90 (2R) 12
2 TiCl4 —20 99 (2R) 12
3 TiCl4 —20 85 (2R) 12
4 TiCl4 —20 84 (23) 12
5 TiCl4 —20 74 (2R) 12
6 TiCl4 —20 81 (2R) 12
7 TiCl2(OPr-u3o)2 0 86 64 (23) 15
8 TiCl2(OPr-u3o)2 —20 96 97 (23) 15
9 TiCl2(OPr-u3o)2 —20 95 91 (2R) 15
10 TiCl2(OPr-u3o)2 —20 96 99 (23) 19
11 TiCl2(OPr-u30)2 —20 97 88 (2R) 14
12 Т1С12(ОРг-цзо)2 —20 96 93 (2R) 20
15 Et2AlCl —100 99 86 (2R) 21
16 Et2AlCl —100 99 90 (2R) 21
17 Et2AlCl —100 99 90 (23) 21
а % эндо+% экзо=100.
конформации. Показано, что для простых акрилатов это наи-
более устойчивое расположение. Факт, что энантиоселектив-
ность увеличивается при понижении температуры, подтвердил
предположение, согласно которому селективность контролиру-
ется конформационным равновесием, компоненты которого
имеют относительно небольшие энергетические различия. Хотя
эта модель, так же как аналогичная модель, предложенная
для других субстратов, основана на уязвимом допущении, что
предпочтительная конформация основного состояния сохраня-
ется в переходном состоянии, она не только удивительно хоро-
шо предсказывает предпочтительную конфигурацию, но ее
можно использовать и для создания более селективных хираль-
ных вспомогательных реагентов. Так, можно принять, что хи-
ральные спирты, которые обеспечивают параллельное располо-
жение акрилатного фрагмента и имеют объемистую экраниру-
ющую группу, должны быть перспективными в качестве
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
347
Рис. 7.2. Хиральные спирты, используемые в качестве вспомогательных групп
в энантиоселективиых синтезах Дильса — Альдера.
высокоселективных вспомогательных реагентов. Производные
борнана 5—12 особенно хорошо удовлетворяют этому требова-
нию, и те из них, в которых ангулярная метильная группа на-
ходится по соседству со сложноэфирной функцией, повышали
напряженность в переходном состоянии (9 и 10) и были осо-
бенно селективными. Пары 7—8 и 9—10 квазиэнантиомерны и
поэтому приводят к энантиомерным продуктам.
Присоединение хиральных акрилатов к циклопентадиену —
один из многих примеров, в которых реакция Дильса — Аль-
дера была использована для получения хиральных соединений
с высокой оптической частотой (рис. 7.3). Первым был ис-
пользован (—)-8-фенилментилакрилат в реакции с 5-бензилок-
симетилциклопентадиеном; продукт служит исходным хираль-
ным веществом для синтеза простагландинов [10, 11]*. Тот
же акрилат с бутадиеном образует циклогексен, который ис-
пользуется в синтезе саркомицина [23] [рис. 7.3(a)]. Показа-
* Отметим, что диен имеет диастереотопные стороны, одна из которых
(«/-подход) очень предпочтительна.
23'
Рис. 7.3. Примеры использования хиральных вспомогательных групп в реак-
ции Дильса — Альдера.
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
349
но, что неопентильное производное 10 является мощной напра-
вляющей группой, когда оно связано с алленкарбоновой кисло-
той [рис. 7.3(6)]. Продукт затем превращали в (—)-^-санта-
лен [24].
В хиральных акрилатах направляющий хиральный фраг-
мент удален от реакционного центра. Действительно енон 14
и родственные ему соединения, в которых это расстояние мень-
ше, представляют собой очень селективные диенофилы, кото-
рые дают с циклопентадиеном э. ч. до 90% в некатализируе-
мом присоединении при —20 °C [25]. Добавление хлорида
цинка повышает стереоселективность настолько, что минорный
компонент не удается определить. Хиральную индуцирующую
группу можно удалить окислением [рис. 7.3(e)]. Реакция 14
с бутадиеном также высокоселективна и дает после окисли-
тельного расщепления антипод продукта в примере (а) [26].
Недавно в качестве хиральных диенофилов были использо-
ваны N-акрилаты и iN-кротилаты хиральных оксазолинов, по-
лученных из (З)-валина (15), (З)-фенилаланина (16) и (1S,
2Д)-норэфедрина (18) (см. табл. 7.1 для акрилатов; для кро-
тилатов селективность была немного лучше). Диастереоселек-
тивность в реакциях с изопреном и 1,4-пептадиеном была так-
же высокой, когда в качестве хирального вспомогательного
реагента использовали 16 [21, 27].
Хельмен и Шмиерер [28] на основании анализа молекуляр-
ной геометрии хиральных вспомогательных реагентов пришли
к выводу, что для эффективного стереонаправляющего влияния
индуцирующая группа должна иметь вогнутую форму, в полость
которой попадает реагирующая функциональная группа. Мо-
нозамещенные диолы 19 и 20 [рис. 7.3(a)], оба полученные из
( + )-камфоры, могут служить примерами таких вогнутых на-
правляющих групп, и на самом деле присоединение соответст-
вующих метилфумаратов к антрацену, катализируемое AlClj
при —30 °C, протекает с полной стереоселективностью [29].
Некатализируемая гетерореакция Дильса — Альдера 2,3-
диметилбутадиена с хиральными сульфинами дает один диа-
стереомер [30].
Очень мало работ посвящено изучению реакции хирального
диена с ахиральным диенофилом. Присоединение бутилглиок-
силата к диенам енолэфирного типа с углеводными индуциру-
ющими группами протекает с высокой диастереофасной селек-
тивностью, но плохой эндо — экзо-селективностью [29]. Селек-
тивность в реакции енолэфира 21 с акролеином была средней
(д. ч. 60%) [31], но очень высокой, когда в качестве диено-
фила взяли нафтохинон Грис. 7.4(a)] [32].
Гусейнов с сотр. [33] впервые изучил реакцию Дильса-—
Альдера в условиях асимметрического катализа. Селективность
350
Глава 7
обычно была мала, за исключением примера на рис. 7.4(6)
[34].
При внутримолекулярном варианте хирального циклоприсо-
единения по Дильсу — Альдеру реагирующие группы связаны
цепью по крайней мере из трех атомов [например, рис. 7.5(a)]
[35, 36]. Здесь и в примере (б) [37] напряжение в субстрате
позволяет только экзо-подход, который включает менее благо-
приятные орбитальные взаимодействия и приводит к транс-
анеллированному продукту, который в примере (а) довольно
(—) - ментил OAlClz
ОНС Ме РЬМе, — 78°С
+
Рис. 7.4. Примеры реакции Дильса — Альдера с участием хирального диена
и хирального катализатора.
напряжен. В тех случаях, когда это пространственно воз-
можно, превалирует эндо-правило, как во втором (а) примере,
в котором удаляемая хиральная вспомогательная группа также
способствует энантиоселективному присоединению [130]. Как
показали Эванс с сотр. [38], энантиоселективность даже вы-
ше, когда циклизуются амиды, полученные из 15—18 [рис. 7.5,
второй (6) пример].
о-Хинодиметаны, полученные из бензоциклобутанов или
1,3-дигидроизотионафтен-2,2-диоксидов, широко используются
как диены для стереоселективного синтеза сложных полицик-
лических молекул. На рис. 7.6(a) приведена общая схема
[39, 40] и два ее применения [(6) и (в)]. Оба продукта были
превращены в ( + )-эстрадиол.
7.1.2. Асимметрическая индукция
в реакциях [3 + 2]-циклоприсоединения
[3 + 2]-Циклоприсоединения в основном представлены 1,3-дипо-
лярными циклоприсоединениями. В них участвуют олефин и
линейная система из трех атомов, среди которых распределены
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
351
Рис. 7.5. Внутримолекулярные стереоселективные реакции Дильса—Альдера.
Для второй реакции (б):
N* э. ч., % Конфигурация
п=0 П = 1
15 66 84 105
16 90 94 10S
17 94 88 10Я
18 70 82 107?
четыре л-электрона. По Вудварду — Хоффману оно обознача-
ется как [ns4 + its2]-циклоприсоединение, которое разрешено в
основном состоянии в супра-супраповерхностном виде. Стерео-
химия этой реакции изучена не столь подробно, как стереохи-
мия реакции Дильса — Альдера, и известно мало примеров
асимметрической индукции.
352
Глава 7
Рис. 7.6. Внутримолекулярные стереоселективиые реакции Дильса — Альдера,
протекающие через о-хинодиметаны.
/прет-Ви
СО2(—)- ментил
(ЗЯ,55)-цас(38%)
3. ч. 100%
трет-Ви
+
Ph
(3 Я, 5/?) ~транс{^2.%)
Ме Зч. 100%
I
-N оь
q' 3. ч. 90°/о при С~3
SOToI
Рис. 7.7. Асимметрическая индукция в реакциях [3+2]-циклоприсоединеиия.
При присоединении олефинов к нитронам любой из партне-
ров, может быть хиральным. В примере (а) на рис. 7.7 хира-
лен нитрон [42], а в примере (б) олефин [43]. В примере
(а) 7?е/5ьразличение сопровождается очень низкой эндо1экзо-
селективностью. Диастереоселективность с некоторыми нитро-
нами, замещенными по азоту углеводными остатками, также
не была значительной [44—46].
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
353
7.1.3. Асимметрическая индукция
в реакциях [2+ 2]-циклоприсоединения
[2+ 2]-Циклоприсоединение может протекать как согласован-
ный процесс при фотохимическом активировании или как не-
согласованный по ступенчатому ионному механизму [2].
В обоих типах возможна асимметрическая индукция.
Классическое [ns2 + ns2]-циклоприсоединение, димеризация
эфиров коричной кислоты в стереоизомерные эфиры дифенил-
циклобутандикарбоновых кислот (триксинаты), также было
представлено в виде энантиоселективного и региоселективного
пути при фотолизе производного треита 22 [рис. 7.8(a)].
И снова энантиоселективность была выше, чем диастереоселек-
тивность [46]. Изучено также циклоприсоединение стильбена
Рис. 7.8. Асимметрическая индукция в
[2 + 2]-циклоприсоединения.
фотоиндуцированных реакциях
к ряду хиральных фумаратов снова с образованием триксина-
тов [47], и лучшие из полученных результатов приведены на
рис. 7.8(6). Ди-(—)-борнилфумарат дал 6-триксинат с э. ч..
только 20%; такой результат заставляет предположить, что В;
стадии, определяющей селективность (вероятно, рекомбинация
1,4-бирадикального интермедиата), участвует только одна из:
сложноэфирных групп.
Фотоприсоединение (—)-ментилфенилглиоксилата к 2,3-ди-
метил-2-бутену [48] или фурану [49] с образованием оксетанов
протекает с низкой стереоселективностью, в то время как эфи-
Me ^ЭМе
Me OSiMea
CH2C12, -78°C
Me OLi
PhCH(Me)CO2-(—(-Ментол -^^5—>
Ph 0-(—)-Ментпил
в
H
^>=c=o
H
PhCH=N— Ph
(+)-juwuduH
PhMe, -50“C
Ph
СОгН
HO----H
НОгСНгС
Рис. 7.9. Стереоселективное образование четырехчленных гетероциклов в ре-
зультате [2+2]-циклоприсоедииения.
Для реакции (а):
R R* д. ч-, %
иза-Вц (S)-PhMeCH— 78
Et (S)-MeO2C(uso-Pr)CH— 94
Рг (S) -МеО2С (изо-Рг) СН— 90
изо-Ви (S) -МеО2С (изо-Рг) СН— 98
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 355
ры 8-фенилментола и неопентиловый эфир 10 оба дают высо-
кую стереоселективность [рис. 7.8(e)] [50].
Реакции [2 + 2]-циклоприсоединения, протекающие по ион-
ному или другому несогласованному механизму, приобрели
большое значение для получения четырехчленных гетероцик-
лов, например ^-лактамов. Благодаря огромной важности
[З-лактамных антибиотиков соответствующая литература очень
обширна, и здесь рассматриваются только несколько примеров.
Азометины и еноляты сложных эфиров вступают в реакцию
[2+ 2]-циклоприсоединения, и если один из партнеров хирален,
можно получить нерацемический ^-лактам. В примере (а) на
рис. 7.9 хирален аминный компонент азометина [51, 52], а а
примере (б)—эфирный компонент [53]. В реакции, катализи-
руемой TiCl4, предпочтительное переходное состояние можно,
представить как 23. Е- и Z-Изомеры азометина находятся в
равновесии при; комнатной температуре, а при —78 °C сущест-
вует исключительно Е-изомер [52].
Еноляты сложных эфиров, полученные из (—)-ментола и
миндальной кислоты, реагируют с азометинами диарильного
ряда с полной или очень высокой транс-селективностью, но
с очень плохим энантиофасным выбором. Последняя значитель-
но выше с соответствующими 2-фенилпропионатами [рис. 7.9
(б)]*.
[2+ 2]-Циклоприсоединение в условиях хирального катали-
за показано на рис. 7.9(e). При использовании хинина был
получен (7?)-лактон с 76 %-ной э. ч., а в присутствии (S)-N,N-
диметил-1-фенилэтиламина—(З)-лактон с 77%-ной э. ч.
Путем сравнения ряда цинхониновых алкалоидов установлено^
что хиральность продукта, получаемого в избытке, определя-
ется конфигурацией С-8 хирального центра в катализаторе
[54].
7.1.4. Стереоселективное
присоединение карбенов
Интерес к стереоселективному присоединению карбенов к оле-
финам с образованием циклопропанового кольца стимулиро-
вался необходимостью получения хризантемовой кислоты и ее-
аналогов, которые являются строительными фрагментами ин-
сектицидов пиретроидного типа (такие инсектициды безопас-
ны для окружающей среды). Единственным промышленным-
методом синтеза этих соединений является присоединение кар-
бена, получаемого из этилового эфира диазоуксусной кислоты,,
* Абсолютная конфигурация продукта неизвестна.
356
Глава 7
к (Z, Z) -3,5-диметилциклогекса-2,4-диену. Эта реакция катали-
зируется, например, салицилидениминовыми комплексами ме-
ди, и для получения оптически активного продукта использо-
вали либо хиральный эфир, либо катализатор, полученный из
хирального амина.
Использование в комплексах Си(II) [55] в качестве амин-
ного компонента 1-фенилэтиламина или диазоацетатов, полу-
ченных из простых хиральных спиртов в присутствии хлорида
одновалентной меди [56], дали обескураживающе плохие ре-
зультаты. Селективность была значительно выше в случае раз-
личных аминосахаров и альдегидов [57]. Оптимальные резуль-
таты были получены с основанием Шиффа из 2-пиридинальде-
гида и довольно труднодоступного 2-амино-4,6-бензилиден-2-
дезокси-а-аллопиранозида, который дал при присоединении
этилдиазоацетата к 1,1-дихлоро-4-метил- 1,3-пентад иену 80%
Zjuc-продукта с 44%-ной э. ч. и 20% транс-продукта с 38%-ной
э. ч.
Аратани с сотр. [58] впервые систематически изучил ряд
хиральных биядерных комплексов двухвалентной меди и вы-
брал комплекс 24 [полученный из (R)-аланина] как лучший
катализатор. При его использовании энантиоселективность для
обоих диастереомеров довольно значительна (э. ч. 62—68%),
но диастереоселективность практически равна нулю. Другие
исследованные катализаторы обладали большей диастереосе-
лективностью, но меньшей энантиоселективностью.
В опытах с тем же катализатором (24) установлено, что
строение спиртового компонента в диазоацетате играет важ-
ную роль при контроле как диа-, так и энантиоселективности
[59]. Объемистые алкоксизаместители повышают предпочти-
тельность образования транс-продукта, и из десяти различных
изученных спиртов наилучшие результаты дал диизопропил-
метилметанол. Хиральность спирта не влияет на абсолютную
конфигурацию доминирующего продукта. Применение метода
в синтезе промышленно важной гщс-перметровой кислоты
(Ri = Cl) было менее успешным [60]. Наоборот, 25 можно по-
лучить довольно селективно [рис. 7.10(6)] и превратить в мяг-
ких условиях в чис-перметровую кислоту дегидрохлорировани-
ем [60].
Присоединение (—[-ментилового эфира диазоуксусной кис-
лоты к некоторым простым олефинам проходило довольно се-
лективно, особенно при использовании в качестве катализатора
(S)-24 [рис. 7.10(e)] [60].
Комплекс кобальта 26, полученный из (—)-камфорхинона,
представляет более доступный, чем 24, хиральный катализатор
для присоединения диазоацетатов к олефинам, но дает более
низкие результаты [61—63].
NaCHCOiEt
(5)- 24
N;CH C0;-(—)- -Mewmwt
(S}-24-
Рис. 7.10. Стереоселективное присоединение карбенов (I).
Для реакции (а):
R1 R2 транс, О. ч„ %) Цис, % О. ч„ %) Литература
Ме Et 51 (68) 49 (62) 58
( + )-Ментил 71 (90) 28 (59) 59
(±)-Ментил 81 (90) 19 (75) 59
(иэо-Рг)2МеСН 92 (81) 8 59
CI ( + )-Ментил 64 (51) 36 (31) 60
Для реакции (б):
R* R2 транс, % (д. ч„ %) цис, % (д. ч., %)
Ph Н 82 (81) 18 (78)
Гексил Н 78 ( 84) 22 (64)
Ph Ме 88 (89) 12(60)
ОНС СО2Ме
-ОгМе
в
ВгН2С
V VJ/ГХ JJ о
/ (С'л'тил)зМеМ ФС1. , гексан
’ 50% N^OH, НхО
CO2R*
COzR’
dy. 96%
R* = (—) - 8 - фенилметпил
COz- (—)- ментил
н +
(—}~л1ентилО^
Me
Me
СО:-(—)- лчентил
\1Ме/\
\|/ COi-(— ]-ментил
Me
(15,25^. ч. 74 %
Рис. 7.11. Стереоселективное присоединение карбенов (П).
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
359
Циклопропановые альдегиды высокой оптической чистоты
(>90%) были получены в результате последовательности ре-
акций, приведенных на рис. 7.11(a) [64]. Отметим, что обра-
зование оксазолидина было также очень высокодиастереоселек-
тивным. Присоединение N2CHCH(OMe)2 к тому же субстрату
с последующим фотохимическим разложением выделенного ин-
термедиата пиразолинового типа и гидролизом дало соответ-
ствующее производное циклопропанового диальдегида с более
чем 90 %-ной э. ч.
На рис. 7.11(6) [65] приведена менее практичная, но очень
интересная схема, также приводящая к циклопропановому аль-
дегиду. Исходный материал расщепляли на антиподы через
оксазолидин, полученный с ( + )-эфедрином.
Кункерт и сотр. [66] описали довольно специфическую ре-
акцию, приводящую к винилциклопропану с высокой стереосе-
лективностью; они использовали продукт как исходное вещест-
во для полного синтеза 19-норстероидов [рис. 7.11(e)],
Фосфораны могут переносить фрагмент с С\ к активирован-
ным олефинам, и довольно высокую диастереоселективность
можно получить с хиральными фумаратами [рис. 7.11(a)]
[67]. При использовании в качестве вспомогательного хираль-
ного реагента 8-фенилментола был получен 17?,2Д-диастерео-
мер с 82%-ной д. ч.
7.2. Перенос хиральности
в сигматропных перегруппировках
Согласованное перемещение о-связи от атома, соседнего с кон-
цом л-системы, к другому концу л-системы, сопровождающее-
ся одновременным перемещением л-связей, представляет собой
сигматропную перегруппировку. В перегруппировке может уча-
ствовать одна л-система, как в примере (а) на рис. 7.12, или
одновременно две л-системы [пример (6)]. На этом рисунке
представлена также номенклатура, используемая для класси-
фикации сигматропных перегруппировок. Еновая реакция, ко-
торая является гибридом реакции Дильса — Альдера и [1,5]-
водородного сдвига (г), будет обсуждаться в этом разделе,
так же как серия согласованных сложных циклизаций, в кото-
рых участвуют полиены.
[2,3]- и [2,5]-Перегруппировки и еновая реакция были
изучены для стереоселективного синтеза. Существенная особен-
ность этих превращений — внутримолекулярный перенос хи-
ральности от одного центра к другому. Фрагмент, создающий
хиральность, кроме хиральных атомов серы, обычно не удаля-
ют из молекулы после реакции.
Рис. 7.12. Примеры различных сигматропных перегруппировок.
Рис. 7.13. Стереохимия [3,3]-сигматропных перегруппировок (* исправлено
с учетом оптической чистоты исходного вещества).
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
361
7.2.1. [3,3]-Сигматропные перегруппировки
[3, 3]-Сигматропные перегруппировки обычно представляют
синхронные процессы, проходящие через переходное состояние
кресловидного типа, как показано на рис. 7.13(a) [68]. Пере-
ходное состояние типа ванны должно привести либо к (Z, Z)-,
либо к (£,£)-2,4-октадиепу [69]. Кресловидное переходное со-
стояние обеспечивает только диастереоселективность, но не
энантиоселективность, поскольку в случае хиральных субстра-
тов можно принять два конкурирующих диастереомерных крес-
лообразных переходных состояния. Эффективный перенос хи-
ральности от одного центра к другому был впервые обнаружен
Хиллом и Гилманом [70] в перегруппировке Коупа [рис. 7.13
(а)], и предпочтительный путь был определен благодаря на-
личию экваториальной фенильной группы. Отметим, что если
мы примем креслообразное переходное состояние, то экспери-
мент с рацемическим исходным материалом должен дать ту
же информацию, поскольку ^-конфигурация двойной связи
свидетельствует о переходном состоянии Д, a Z — о Б.
Когда по крайней мере одна из л-систем представляет со-
бой часть кольца, то возможно только супраповерхностное пе-
ремещение связей, и, поскольку дело касается циклической
части системы, можно принять полный перенос хиральности
при синхронной реакции. Было показано, что это справедливо
для перегруппировки Кляйзена и для тио- и аза-аналогов
[рис. 7.13(6)] [71].
Из [3,3]-сигматропных перегруппировок перегруппировка
Кляйзена наиболее применима для практического стереоселек-
тивного синтеза*. В оригинальной версии аллилвиниловый
эфир термически перегруппировывается в у,6-ненасыщенное
карбонильное соединение. При этом реакция протекает син-
хронно через креслообразное переходное состояние. Наблю-
даемую стероселективность обычно можно объяснить адекват-
но, приняв предпочтительность таких переходных состояний,
которые делают минимальными 1,3-диаксиальные взаимодейст-
вия [73].
Хилл с сотр. показал на простых моделях эффективное за-
крепление хиральности в О-кляйзеновских перегруппировках.
Интересно, что ^-селективность была выше, чем энантиомерная
чистота, что, возможно, указывает на то, что креслообразное
переходное состояние не является единственным. Когда алли-
ловый спирт реагировал с триэтилортоацетатом или диметил-
ацеталем Й,М-диметилацетамида, продуктом перегруппировки
был сложный эфир или амид соответственно [рис. 7.14(a)]
* Обзоры см. [72, 73].
24—619
362
Глава 7
(S)-(E)t3.4. 95%
Рис. 7.14. Стереоселективность в перегруппировке Кляйзена (I) (* для зигза-
гообразной конформации основной цепи).
[79] . При использовании в качестве двухуглеродного фрагмен-
та винилового эфира был получен альдегид [рис. 7.13(6)]
[75].
Соси, Коэн и сотр. [75—79] использовали перенос хираль-
ности в перегруппировке Кляйзена для энантиоселективного и
энантиоконвергентного синтеза боковой цепи токоферола ком-
бинированием энантиоселективного восстановления кетона, ди-
Стереоселективное образование связей углерод—углерод
363
астереоселективного восстановления тройной связи и повтор-
ной перегруппировки Кляйзена (см. рис. 1.32). На рис. 7.14(e)
приведен видеоизмененный вариант этой реакции, который до
сих пор был исследован только на диастереоселективность
[80].
Действием сильного основания сложные эфиры можно пре-
вратить в еноляты, и если взять аллиловый эфир, то после это-
го образуется система, способная к перегруппировке Кляйзена.
И действительно, Иреланд с сотр. [83] установил, что при
действии ЛДА аллиловые эфиры легко перегруппировываются
в у,6-ненасыщенные кислоты. Литиевые еноляты можно стаби-
лизировать силилированием, и получающиеся ацетали кетонов
реагируют таким же образом. Образование и двойной и оди-
нарной связи протекает стереоселективно, и можно предсказать
конфигурацию продукта исходя из модели креслообразного пе-
реходного состояния [рис. 7.15(a)], Интересно, что при кон-
версии литиевых енолятов в трет-ВиМегЗьэфиры селективность
падает при использовании ^-субстратов (87% анти) и возрас-
тает с Z-субстратами (89% син).
Отметим, что, поскольку аллильная двойная связь фиксиро-
вана, сан/анти-селективность определяется конфигурацией свя-
зи в еноляте. Кроме того, она зависит от природы растворите-
ля: при добавлении к ТГФ 23% ГМ.ФТА, растворителя, коор-
динирующего с Li+, селективность стала обратной и 87%
си«-продукта было получено из (£)-аллилового эфира. Помимо
аниона, полученного из (Е) -аллилового эфира в чистом ТГФ,
выходы значительно лучше с ацеталями силилированпых кете-
нов, что также было доказано для других эфиров [рис. 7.15
(б)] [98% сан-диастереомера было получено из (Z)-аллилово-
го эфира] [82]. Предпочтительный изомер снова можно изме-
нить, добавив ГМФТА к растворителю при образовании ено-
лят-аниопа [83].
Образование енолят-анионов в случае аллиловых эфиров
аф-ненасыщенных кислот может сопровождаться миграцией
двойной связи, как показано Уилсоном и Майерсом [рис. 7.15
(в)] [(£)-аллиловый эфир дает 86% анти-продукта] [84].
Великолепный или полный перенос хиральности при С-1 по-
лучен в перегруппировке 1-замещенных енолятов эфиров Ире-
ландом и Варни [83] в случае Гсилилпроизводных, и Нагатсу-
мой с сотр. [85], а также Фудзисавой с сотр. [86] с 1-метил-
производными [рис. 7.16(a)],
Перегруппировку Кляйзена можно также вызвать образо-
ванием аниона рядом с эфирным кислородом, но этот подход
дает небольшой выигрыш по сравнению с термическим методом
[рис. 7.16(6)] [87]. Обычно винилаллиловые тиоэфиры, полу-
ченные из тиоамидов, нельзя выделить, поскольку они подвер-
24*
в
Рис. 7.15. Стереоселективность в перегруппировке Кляйзена (II) (* исправле-
но с учетом диастереомерной чистоты аллилового эфира).
I) JlMtjSiljNLi,-ТГФ, -78”С
2) MejSiCt. 3) 25°С
98% син
э.ч. 91%
98% син
Рис. 7.16. Стереоселективность в перегруппировке Кляйзена (III).
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
365
£/Z 92:8
Рис. 7.17. Стереоселективность в тио-кляйзеновской перегруппировке.
сын
гаются спонтанной и очень стереоселективной тио-кляйзеновс-
кой перегруппировке. На рис. 7.17(a) приведен пример для
тиоанилидов. С третичными тиомидами стадия N-силилирова-
ния отсутствует, а диастереоселективность менее полная [88].
Алкилирование (Z)-кротилтозилата дает сан-продукты с 99 % -
ной селективностью. Тамару с сотр. [89] показал, что стерео-
селективность зависит от диастереомерной чистоты тиоамидно-
го аниона. Таким образом, тиопирролидон 27 может образовать
только Е-анион и соответственно дает один продукт, а 28 —
смесь сан- и анта-диастереомеров в соотношении, соответству-
ющем E/Z-соотношению в субстрате [рис. 7.17(6)].
366
Глава 7
Рис. 7.18. Стереоселективность в аза-кляйзеновской перегруппировке.
R' R2 R3 Д. ч., %
Ме н Н 74
Н Ме Н 74
Н Н Ме 72
Как сообщили Курт и Декер (рис. 7.18) [90], аза-кляйзе-
новская перегруппировка протекает с умеренной стереоселек-
тивностью.
7.2.2. [2,3]-Сигматропные перегруппировки
[2, 3]-Сигматропные перегруппировки включают шесть элект-
ронов (два электрона двойной связи, два электрона о-связей и
свободная пара карбаниона или гетероатома) и пятичленное
циклическое переходное состояние.
[2,3]-Сигматропная перегруппировка с участием карбаниона
представляет собой перегруппировку Виттига аллиловых эфи-
ров типа 29, где R — группа, облегчающая образование карба-
ниона. На рис. 7.19(a) приведены примеры реакции для прос-
тых кротиловых эфиров [91—94]. Стереоселективность объяс-
нили, приняв пятичленные циклические состояния типа конвер-
та, из которых приводящие к минорным продуктам дестабили-
зированы «псевдо-1,3-диаксиальным» взаимодействием [рис.
7.19(6)]. Предполагалось также, что в случае объемистых
групп R эта предпочтительность уменьшается благодаря
R-<—>-Ме гош-взаимодействиям для Е-, но не Z-субстратов
[92]. Однако это не подтвердилось в случае модели замещен-
ного оксазина, который был более селективен в £-форме.
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
367
Рис. 7.19. Стереоселективность в перегруппировке Виттига (I).
Для реакции (а):
анти из (Е}-29, %
син из (Z)-29, %
84
92
О
100
99
90
98
65
R
Удаление блокирующей группы привело к 2-гидрокси-З-метил-
4-пентеновым кислотам [94].
Приведенные выше примеры демонстрировали диастереосе-
лективность в [2,3]-сигматропных перегруппировках; умеренно
эффективный перенос хиральности был обнаружен при превра-
щении макроциклического аллилового эфира [рис. 7.20(a)]
[95] и хирального аммониевого илида, полученного из (S)-
пролинола [96].
368
Глава 7
Чан и Соси [97] использовали [2,3]-сигматропную пере-
группировку, которая, как предполагалось, протекает через:
карбеновый интермедиат, для получения хиральных изопрено-
идных синтонов [рис. 7.20(6)].
Перенос хиральности в аллильной перегруппировке аминок-
сидов был показан Инойе с сотр. [98—100]. Поскольку нет-
эффективных способов получения энантиомерно чистых амин-
оксидов, метод не имеет практического значения.
BuLi, гексан___
ТГ^ ГМФТА,-35 °C >
(MeO)2CHNMe2
ксилолt 130 °C,
W-(Z)
изо-Bu
^.NMe;
Me ОСН
"О Me
Рис. 7.20. Стереоселективность в перегруппировке Виттига (II).
Арилвинилсульфоксиды высокой оптической чистоты до-
вольно легко доступны, и Хоффман с сотр. [101] предложил
метод их превращения в хиральные аллиловые спирты. Извест-
но, что аллиларилсульфоксиды подвергаются быстрой раце-
мизации при комнатной температуре через согласованный
[2,3]-сигматропный сдвиг, включающий интермедиат сульфинат-
ного типа [рис. 7.21 (а) [ [102]. Арил-2-алкилвинилсульфокси-
ды можно превратить действием сильного основания и затем
слабой кислоты в арилаллилсульфоксид, который находится в
равновесии с соответствующим аллилсульфенатом. Если ал-
лильная группа не замещена в ^-положении, как на рис. 7.21
(а), сульфенат ахирален и получается через два энантиомер-
ных переходных состояния, и, таким образом, хиральность
сульфоксида теряется. Если, однако, это положение замещено,
то переходные состояния диастереомерны и с различной ско-
Рис. 7.21. Стереоселективность в перегруппировке аллилсульфеиатов (I)
370
Глава 7
ростью образуется пара энантиомерных сульфенатов, причем
из каждого может вновь образоваться исходный сульфоксид
или его антипод; и опять с разной вероятностью. Если кинети-
чески благоприятный сульфенат можно быстро десульфиро-
вать, то образуется оптически активный аллиловый спирт. Эту
ситуацию легче понять, рассмотрев переходы, приведенные на
рис. 7.21(6). Оптическая чистота продукта зависит от К и от-
ношения k{, k2 и k3. В нашем примере (7?)-сульфоксид дал
(5)-спирт с 75%-ным выходом и 60%-ной э.ч. [101]; с цикло-
Рис. 7.22. Стереоселективность в перегруппировке аллилсульфеиатов (II).
Для реакции (б):
R (£)-Ме (Е)-Ви (Z)-Me (Z )-Bu
э. ч., % (кон- фигурация) 87 (S) 84 (R) 89 (S) 82 (R)
пентеновым аналогом э. ч. составила только 44% [103]. Этот
результат находится в соответствии с предпочтительностью
экзо-конформации для (7?)-аллилсульфоксидного интермедиата.
Энантиоселективность в случае соединений с заместителями в
^-положении, кроме тетраметилена, была низкой [104].
Триметилфосфит можно не использовать, если в молекуле
есть тиофильная группа [рис. 7.22(a)] [103].
Хирои и сотр. [105] изучили перенос хиральности при тер-
мической перегруппировке сульфинатов в сульфоны и устано-
вили, что в предпочтительном переходном состоянии наиболее
объемистая группа занимала квазиэкваториальное положение
[рис. 7.22(6)].
7.2.3. Еновые реакции
Еновая реакция представляет собой гибрид реакции Дильса —
Альдера и [1,5]-сигматропного водородного сдвига, включаю-
щего присоединение олефина с аллильным водородом к л-
Рис. 7.23. Стереоселективность во внутримолекулярных еновых реакциях (I)-
Для реакции (г):
к С1 Вг NHAC
син, % 95 94 82
872
Глава 7
связи, как показано на рис. 7.23(a). Ее можно рассматривать
как [<Js2 + ns2+3ts2] -реакцию, и она термически разрешена в
согласованном супраповерхностном виде [2].
Впервые асимметрическую индукцию в еновой реакции на-
блюдали Хилл и Рабинович [106], и эксперимент подтвердил
ее согласованную природу. Как и реакцию Дильса — Альдера,
ее можно ускорить добавлением кислоты Льюиса. В некатали-
зируемой реакции хлораля с (—)-fl-пиненом был получен диас-
тереомер с (У?)-конфигурацией боковой цепи и 64 %-ной э. ч.
Стереоселективность повышается и обращается при добавле-
нии TiCl4 [рис. 7.23(6)] [107]. При комплексообразовании с
катализатором объемистая СС1з-группа выталкивается в небла-
гоприятное эндо-положение.
Доубен и Брокхарт [108] успешно применил межмолеку-
лярную еновую реакцию для стереоконтролируемого построе-
ния боковых цепей в стероидах [рис. 7.23(e)], Е-Олефин дает
205-диастереомер [109].
Приемлемая диастереоселективность была достигнута в ка-
тализируемой кислотой Льюиса еновой реакции а-замещенных
акрилатов, но асимметрическая индукция при использовании
хиральных акрилатов была низкой [рис. 7.23(a)] [110]. Отме-
тим, что реакция была региоселективной для присоединения
к менее замещенному терминальному олефину. В случае (Е)-
2-бутена диастереоселективность была такой же.
Уайтселл и сотр. [27] сообщили об эффективной асиммет-
рической индукции в еновой реакции (—)-8-фенилментилглиок-
силата с олефинами [рис. 7.23(d)],
Одним из первых примеров использования внутримолеку-
лярной еновой реакции был изящный синтез хиральной уксус-
ной кислоты, проведенный Арегони с сотр. [рис. 7.24(a)]
[111]. На первой стадии была использована только Z-диастерео-
селективность еновой реакции; конфигурация С-3 не проверя-
лась, и на самом деле она не имела значения. Перенос хи-
ральности на второй стадии (ретроеновая реакция, включаю-
щая супраповерхностную миграцию дейтерия) завершил обра-
зование хиральной метильной группы предсказанной конфигу-
рации. Внутримолекулярная еновая реакция стала мощным
методом в синтезе природных соединений в руках Опполцера
и сотр. [15, 40]. Основная идея этого подхода заключается в
том, что аллильная группа и акцептор двойной связи связыва-
ются цепью, которая должна быть достаточно длинной, чтобы
было возможно соответствующее взаимное расположение вза-
имодействующих групп, но не слишком длинной, чтобы систе-
ма не была слишком конформационно подвижной. Если цепь
содержала три атома и (Z)-аллильный енофил, то реакция была
полностью диастереоселективной, а с (Е)-аллильным енофи-
D
(Z)
Me
N^0CFi
I COzEt
^COjEt
EtiAICI
-78’C
Me
,COCFj
N
| COzEt
Me
CO2R
COzEt
K=Et, 100% транс
R=i -)-». автлматшт
CO;R лv.S0%
в
(3S.4R)
Рис. 7.24. Стереоселективиость во внутримолекулярных еновых реакциях (I)..
374
Глава 7
лом rfuc-продукт не был единственным благодаря конкуренции
двух диастереомерных переходных состояний [рис. 7.24(6)]
[40]. Метод был использован для синтеза циклопентаноидных
сесквитерпенов [112, 113]. С 1,2-дизамещенными еновыми груп-
пами стереохимический результат не зависел от конфигурации
олефина (Е или Z) [40].
Катализ кислотами Льюиса открыл путь к соединениям
транс-ряд,а [рис. 7.24(e)] [114, 115]. Соответствующий (£)-
Рис. 7.25. Стереоселективность во внутримолекулярных еновых реакциях (II).
1,6-гексадиен также дал в основном транс-продукт (транс:
: г|ыс = 89 : 11).
Проблема энантиоселективности была, наконец, решена,
когда провели катализируемую кислотами Льюиса циклизацию
хиральных эфиров. (—)-Ментиловые эфиры не были достаточ-
но селективными, но (—)-8-фенилментиловые эфиры дали хо-
рошую энантиоселективность, причем из (Z)-эфира получен
35,47?-изомер с 80%-ной э.ч., а из (£)-эфира его энантиомер
с 70%-ной э. ч. Первый был превращен в природную ( + )а-
аллокаиновую кислоту. Стереохимический результат можно
предсказать, рассмотрев экранирующий эффект фенильной
группы хирального вспомогательного реагента в шестичлен-
пом переходном состоянии креслообразного типа [116, 117].
Хиральный центр, находящийся рядом с еновой функцией,
может эффективно контролировать энантиоселективность, как
было показано циклизацией 30, полученного из (5)-глутамино-
вой кислоты, в предшественник (—)-каиновой кислоты
[рис. 7.25(a)] [118].
Ряд стереоселективных внутримолекулярных еновых реак-
ций можно распространить на субстраты, в которых от одного
конца системы к другому вместо водорода переносится галоге-
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
375-
нид магния. Межмолекулярный вариант этой реакции страдает
низкой региоселективностью, но Фелкин с сотр. [119] нашел
удивительную селективность для внутримолекулярной магний-
еновой реакции [рис. 7.25(6)].
До сих пор рассматривались только такие еновые реакции,
в которых еновый компонент был связан с мигрирующей груп-
пой в a-положении. Соединения, в которых этот компонент
связан с ^-положением, также могут вступать в еновую реак-
цию, и описано несколько примеров, включающих перенос
магния. Реакция региоселективна, поскольку магний всегда
мигрирует к удаленному концу двойной связи и образуется
меньшее из двух возможных колец [рис. 7.26(a)], Далее про-
Рис. 7.26. Стереоселективность во внутримолекулярных еновых реакциях (III).
исходит С—С-взаимодействие с более замещенным концом ал-
лилмагнийгалогенидной системы. (Аллилмагниевый фрагмент
подвергается быстрой 1,3-миграции металла.) Установлено,
что реакция в значительной степени стереоселективна, что на-
ходится в соответствии с согласованной реакцией, как показа-
но на рис 7.26(6) [120].
7.3. Биомиметические
полиеновые циклизации
Известно, что в природе образуются пентациклические систе-
мы стероидных молекул в результате не ряда отдельных пре-
вращений, а в одну стадию из оксида сквалена. Процесс мож-
но рассматривать как последовательность антипериплапарных
электрофильных присоединений к олефиновым связям, начи-
нающихся с протонирования эпоксидного кислорода [рис. 7.27
(а)]-
Рис. 7.27. Биомиметические полиеновые циклизации (I).
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
377
Рис. 7.28. Биомиметические полиеновые циклизации (II).
Некоторые исследователи намеревались разработать нефер-
ментативную схему, которая бы имитировала полициклизацию
оксида сквалена. Среди них Джонсон и его сотр. играли ос-
новную роль [121]*. В данной книге обсуждение этой темы
будет ограничено лишь некоторыми достижениями, полученны-
ми в этих пионерских работах.
Первым указанием, что биомиметическая полиеновая цикли-
зация действительно происходит, был эксперимент, в котором
диеновый ацетат (Е)-31 превратили в транс-окталин 32 как ос-
новной продукт, в то время как в соответствии с предложен-
ным механизмом (Z)-31 дал только производные rfuc-декалина.
При тщательной оптимизации условий катализируемые кисло-
тами Льюиса циклизации можно распространить на построе-
ние полностью транс три- и тетрациклических систем [напри-
мер, рис. 7.27(e)].
* В этом обзоре приведены результаты до 1976 г.
25-619
378
Глава 7
Если терминальная двойная связь заменена ацетиленовой
функцией, линейная форма последней препятствует циклизации
по концевым атомам углерода, и образуется транс-сочленен-
ное циклопентановое кольцо, соответственно функционально
замещенное в боковой цепи [рис. 7.27(г)].
До сих пор обсуждалась только диастереоселективность при
сочленении колец, однако были разработаны методы, которые
позволили проводить циклизацию энантиоселективно. Так, ис-
пользование диенового ацеталя из (R,R) -2,3-бутандиола при-
вело, после удаления диольного фрагмента к смеси диастерео-
меров и удивительно, что оба имели одинаковую хиральность
по центру, связанному с кислородом [рис. 7.28(a)] [122].
Окисление смеси дало окталинон неприродной конфигурации с
84% э. ч. Вариантом этого подхода является катализируемая
TiCl4 циклизация с (2S, 45)2,4-пентандиолом, которая дала
фрагмент стероида с природной конфигурацией колец C + D
[123]. Отметим снова идентичную конфигурацию по эфирному
кислороду.
Заместитель в будущем С-11-положении удивительно сильно
влияет на направление циклизации. Рацемические субстраты
33 (R = Me или ОН) дали исключительно 1 la-замещенные диас-
тереомеры, т. е. реакция представляет собой 1,7-и/-процесс
[рис. 7.28(e)] [124, 125].
Эксперимент с оптически активным спиртом [126] подтвер-
дил этот результат. Прямое направляющее влияние заместите-
ля при С-6 или С-7 было также показано в работах [127—•
129].
Биомиметическая полиеновая циклизация является очень
элегантным подходом к полному синтезу стероидов, но ключ
к ее практическому применению, т. е. простое получение полие-
новых предшественников, до сих пор не найден.
Литература
1. Woodward R. В., Hoffmann R., Angew. Chem., 8), 797 (1969); Int. Ed.
Engl., 8, 781 (1969).
2. Джилкрист T., Сторр P. Органические реакции и орбитальная симметрия.
Пер. с англ.,— М.: Мир, 1976.
3. Huisgen R., Angew. Chem., 80, 329 (1968); Int. Ed. Engl., 7, 321 (1968).
4. Wurziger H., Kontakte, 1984, 3.
5. IUPAC Nomenclature for Straightforward Transformation (Provisional),
Pure Appl. Chem., 53, 305 (1981).
6. Houk К N., J. Am. Chem. Soc., 95, 4092 (1973).
7. Королев А., Мур B. — ДАН СССР, 1948, 59, с. 251.
8. Walborsky H. ЛЕ, Barash L., Davis T. C., Tetrahedron Lett., 19, 2333
(1963).
9. Sauer Kredel J., Tetrahedron Lett., 1966, 6359.
10. Corey E. J., Ensley H. E., J. Am. Chem. Soc., 97, 6908 (1975).
11. Ensley H. E„ Parnell C. A., Corey E. D., J. Org. Chem., 43, 1610 (1978).
Стереоселективное образование связей углерод — углерод
379
12 Oppolzer IE., Kurth М., Reichlin D„ Chapuis C., Mohnhaupt M., Moffatt F.,
Helv. Chim. Acta, 64, 2802 (1981).
13. Ensley H. E., Carr R. V. C., Tetrahedron Lett., 1977, 513.
14. Oppolzer W„ Chapuis C., Kelly M. J., Helv. Chim. Acta, 66, 2358 (1983).
15 Oppolzer IE., Curr. Trends in Org. Synth. Pergamon Press, Oxford, 1983,
p. 131.
16. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции. Пер.
с англ. — М.: Мир, 1973.
17. Poll Т., Helmchen G., Bauer В., Tetrahedron Lett., 25, 2191 (1984).
18. Farmer R. F., Hamer J., J. Org. Chem., 31, 2418 (1966).
19 Oppolzer W„ Chapuis C„ Guo M. D„ Reichlin D„ Godel T„ Tetrahedron
Lett., 1982, 4781.
20. Oppolzer W., Chapuis C., Bernardinelli G., Tetrahedron Lett., 25, 5885
(1984).
21 Evans D. A., Chapman К T., Bisaha J., J. Am. Chem. Soc., 106, 4261
(1984).
22. Oppolzer W„ Chapuis C., Tetrahedron Lett., 25, 5383 (1984).
23 Boeckman R. K, Jr., Naegely P. C., Arhtur S. D., J. Org. Chem., 45, 752
(1980).
24. Oppolzer IE., Chapuis C., Tetrahedron Lett., 1983, 4665.
25. Choy W., Reed L. A., Masamune S., J. Org. Chem., 48, 1137 (1983).
26. Masamune S., Reed L. A., Davis J. T., Choy W., J. Org. Chem., 48, 4441
(1983).
27. Whitesell J. K, Bhattacharya A., Aguilar D. A., Henke K., J.C.S. Chem.
Comm., 1982, 989.
28. Helmchen G., Schmierer R., Angew. Chem., 93, 208 (1981); Int. Ed. Engl.,
20, 205 (1981).
29. David S., Lubineau A., Thieffry A., Tetrahedron, 34, 299 (1978).
30 Porskamp P. A. T. IE., Haltiwanger R. C., Zwanenburg R. C., Tetrahedron
Lett., 1983, 2035.
31. Trost В. M., Godieski S. A., Genet J. P., J. Am. Chem. Soc., 100, 3930
(1978).
32. Trost В. M„ O’Krongly D„ Belletire J. L., J. Am. Chem. Soc., 102, 7595
(1980).
33. Гусейнов E. Г. — Азерб. хим. журнал, 1976, 46.
34. Hashimoto S., Komeshima N., Koga K, J.C.S. Chem. Comm., 1979, 437.
35. Tietze L.-F., Kiedrowski G., Tetrahedron Lett., 1981, 219.
36. Tietze L.-F., Glusenkamp К-H., Angew. Chem., 95, 901 (1983); Int. Ed.
Engl., 22, 887 (1983).
37. Mukaiyama T., Iwasawa N., Chem. Lett., 1981, 29.
38. Evans D. A., Chapman К. T., Bisaha J., Tetrahedron Lett., 25, 4071 (1984),
39. Oppolzer IE., Synthesis, 1978, 793.
40. Oppolzer IE., Pure Appl. Chem., 53, 1181 (1981).
41. Oppolzer IE., Roberts D. A., Helv. Chim. Acta, 63, 1703 (1980).
42. Belzecki C., Panfil L, J. Org. Chem., 44, 1212 (1979).
43. Koizumi K, Hirai H., Yoshii E., J. Org. Chem., 47, 4004 (1982).
44. Vasella A., Voeffray R., Helv. Chim. Acta, 65, 1953 (1982).
45. Vasella A., Voeffray R., J.C.S. Chem. Comm., 1981, 97.
46. Green B. S., Hagler A. T., Rabinson Y„ Rejto M., Isr. J. Chem., 15, 124
(1976/77).
47. Tolbert L. M., Alt M. B., J. Am. Chem. Soc., 104, 1742 (1982).
48. Gotthardt H„ Lenz IE., Angew. Chem,, 91, 926 (1979); Int. Ed. Engl., 18, 868
49. Jarosz S„ Zamofski A., Tetrahedron, 38, 1447 (1982).
50. Koch H„ Runsink J., Scharf H.-D., Tetrahedron Lett., 1983, 3217.
51. Ojima L, Inaba S., Tetrahedron Lett., 1980, 2077.
25*
380
Глава 7
52. Ojima I., Inaba S., Tetrahedron Lett., 1980, 2081.
53. Gluchowski C., Cooper L., Bergbreiter D. E., Newcomb M., J. Org. Chem.,
45, 3413 (1980).
54. Wynberg H., Staring E. G. J., J. Am. Chem. Soc., 104, 166 (1982).
55. Nozaki H., Takaya H., Moriuti S., Noyori R., Tetrahedron, 24, 3655 (1968).
56. Krieger P. E., Landgrebe J. A., J. Org. Chem., 43, 4447 (1978).
57. Holland D„ Laidler D. A., Milner D. J., J. Mol. Catal., 11, 119 (1981).
58. Aratani T., Yoneyoshi T., Nagase T., Tetrahedron Lett., 1975, 1707.
59. Aratani T., Yoneyoshi Y., Nagase T., Tetrahedron Lett., 1977, 2599.
60. Aratani T., Yoneyoshi Y., Nagase T., Tetrahedron Lett., 1982, 685.
61. Tatsu.no Y„ Konishi A., Nakamura A., Otsuka S., J.C.S. Chem. Comm., 1974,
588.
62. Nakamura A., Konishi A., Tatsuno Y„ Otsuka S., J. Am. Chem. Soc., 100,
3443 (1978).
63. Nakamura A., Konishi A., Tsujiani R„ Kudo M., Otsuka S., J. Am. Chem.
Soc., 100, 3449 (1978).
64. Abdallah H„ Gree R., Сагпё R., Tetrahedron Lett., 1982, 503.
65. Monpert A., Martelli J., Gree R., Carrie R., Tetrahedron Lett., 22, 1961
(1981).
66. Quinkert G., Schwartz U., Stark H., Weber W.-D., Adam F., Baier H.,
Frank G„ Durner G., Liebigs Ann. Chem., 1982, 1999.
67. De Vos M. J., Krief A., Tetrahedron Lett., 1983, 103.
68. Rhoads S. J., in: Molecular Rearrangements, Part 1 (P. de May, ed),
Interscience, New York, 1963, p. 655.
69. von Doering E. W., Roth W. R., Angew'. Chem., Int. Ed. Engl. 2, 115
(1963).
70. Hill R. K, Gilman N. IF., J.C.S. Chem. Comm., 1967, 619.
71. Hill R. K, Edwards A. G., Tetrahedron Lett., 1964, 3239.
72. Bennet G. B., Synthesis, 1977, 589.
73. Ziegler F. E., Acc. Chem. Res., 10, 227 (1977).
74. Hill R. K, Soman R., Sawada S., J. Org. Chem., 37, 3737 (1972).
75. Chan K-К., Cohen N., De Noble J. P., Specian A. C., Jr., Saucy G. J. Org.
Chem., 41, 3505 (1976).
76. Saucy G„ Cohen N., in: Synthetic Methodology and Biologically Active
Substances (Z. Yoshida, ed.), Elsevier, New York, 1981, p. 155.
77. Cohen N., Eichel W. F., Lopresti R. J., Neukom C., Saucy G. J Org. Chem.,
41, 3512 (1976).
78. Chan K.-K, Specian A. C., Jr., Saucy G., J. Org. Chem., 43, 3435 (1978).
79. Chan K.-K-, Cohen N., De Noble J. P., Specian A. C., Saucy G. J Org.
Chem., 41, 3497 (1976).
80. Bartlett P. A., Hahne IF. F., J. Org. Chem., 44, 882 (1979).
81. Ireland R. E„ Mueller R. M., Willard A. K, J. Am. Chem. Soc. 98, 2868
(1976).
82. Sato T., Tajima K, Fujisawa T., Tetrahedron Lett., 1983, 729.
83. Ireland R. E., Varney M. D., J. Am. Chem. Soc., 106, 3668 (1984).
84. Wilson S. R„ Myers R. S„ J. Org. Chem., 40, 3309 (1975).
85. Nagatsuma M., Shirai F., Sayo N„ Nakai T., Chem. Lett,, 1984, 1393.
86. Fujisawa T., Tajima K., Sato T., Chem. Lett., 1984, 1669.
87. Denmark S. E., Harmata M. A., J. Org. Chem., 48, 3369 (1983).
88. Tamaru Y., Furukawa Y., Mizutani M., Kitao O., Yoshida Z., J. Org. Chem.,
48, 3631 (1983).
89. Tamaru Y., Harada T., Yoshida Z., J. Am. Chem. Soc., 100, 1923 (1978).
90. Kurih M. I., Decker О. H. IF., Tetrahedron Lett., 1983, 4535.
91. Nakai T., Mikami K, Taya S., J. Am. Chem. Soc., 103, 6492 (1981).
92. Mikami K, Kimura Y., Kishi N., Nakai T., J. Org. Chem., 48, 279 (1983).
93. Mikami K, Azuma K., Nakai T., Tetrahedron, 40, 2303 (1984).
94. Mikami K, Fujimoto K, Nakai T., Tetrahedron Lett., 1983, 513.
Стереоселективное образование связей углерод — углерод 381
95. Marshall J. A., Jenson Т. М„ J. Org. Chem., 49, 1707 (1984).
96 Hiroi К., Nakazawa К-, Chem. Lett., 1980, 1077.
97. Chan K.-K., Saucy G., J. Org. Chem, 42, 3828 (1977).
98 Moriwaki M., Yamamoto У, Oda J., Inouye У, J. Org. Chem, 41, 300
(1976).
99. Moriwaki M„ Sawada S, Inouye У, J.C.S. Chem. Comm, 1970, 419.
100. Yamamoto У, Oda J., Inouye У, J. Ong. Chem, 41, 303 (1976).
101. Hoffmann R. W., Gerlach R., Goldmann S, Tetrahedron Lett, 1978, 2599.
102 Bickart P., Carson F. W., Jacobus J., Midler E. G„ Mislow K., J. Am. Chem.
Soc, 90, 4869 (1968).
103. Hoffmann R. IF, Goldmann S, Gerlach R., Maak N., Chem. Ber, 113,
845 (1980).
104 Goldmann S, Hoffmann R. W„ Maak N., Geueke K.-J., Chem. Ber, 113,
831 (1980).
105. Hiroi K., Kitayama P„ Sato S, J.C.S. Chem. Comm, 1983, 1470.
106. Hill R. K„ Rabinovitz M., J. Am. Chem. Soc, 86, 965 (1964).
107. Gill G. B„ Wallace B., J.C.S. Chem. Comm, 1977, 382.
108. Dauben W. G., Brookhart T., J. Am. Chem. Soc, 103, 237 (1981).
109. Dauben IF. G, Brookhart T., J. Org. Chem, 47, 3921 (1982).
110 Duncia J. V., Lansbury P. T., Jr., Miller T., Snider В. B., J. Am. Chem. Soc,
104, 1930 (1982).
111. Townsend C. A., Scholl T., Arigoni D., J.C.S. Chem. Comm, 1975, 921.
112. Oppolzer IF, Mahanalabis К. K., Battig K., Helv. Chim. Acta, 60, 2388
(1977).
113. Oppolzer IF, Battig K„ Hudlicky T., Helv. Chim. Acta, 62, 1493 (1979).
114. Rennewell P. D., Matharu S. S, Taylor J. B., Sammes P. G., J.C.S. Perkin
Trans. 1, 1982, 2563.
115. Oppolzer IF, Robbiani C, Helv. Chim. Acta, 63, 2010 (1980).
116. Oppolzer IF, Robbiani C., Battig R., Helv. Chim. Acta, 63, 2015 (1980).
117. Oppolzer IF, Robbiani C., Battig R, Tetrahedron, 40, 1391 (1984).
118. Oppolzer IF, Thirring R., J. Am. Chem. Soc, 104, 4978 (1982).
119. Felkin H., Rwart L. D., Swierczewski G., Umpleby J. D., J.C.S. Chem. Comm,
1975, 242.
120. Oppolzer IF, Pitteloud R., Strauss H. F., J. Am. Chem. Soc, 104, 6476
(1982).
121. Johnson IF. S, Angew. Chem, 88, 33 (1976); Int. Ed. Engl, 15, 9 (1976).
122. Johnson IF. S, Harbert C. A., Ratcliffe В. E., Stpanovic R. D., J. Am. Chem
Soc, 98, 6188 (1976).
123. Johnson IF. S, Elliott J. D., Hanson G. J., J. Am. Chem. Soc, 106, 1138
(1984).
124. Johnson IF. S, Dubois G. E., J. Am. Chem. Soc, 98, 1038 (1976).
125. Johnson IF. S, Escher S, Metcalf B. IF, J. Am. Chem. Soc, 98, 1039
(1976).
126. Johnson IF. S, Brinkmeyer R. S., Kapoor V M., Yarnell T M. J Am
Chem. Soc, 99, 8342 (1977).
127. Groen M. B., Zeelen F. J., J. Org. Chem, 43, 1961 (1978)
128. Peters J. A. M„ Posthumus T. A. P„ Vliet N. P„ Zeelen F. J., J Org Chem
45,2208 (1980).
129. Johnson IF. S, Berner D„ Dumas D. J., Nederlof P. J. R. Welch J, J Am
Chem. Soc, 104, 3508 (1982).
130. Roush IF. R„ Gillis H. R., Ro A. I., J. Am. Chem. Soc, 104, 2269 (1982).
Глава 8 Стереоселективное образование
связей углерод—гетероатом
В данной главе кратко рассматривается стереоселективное,
в основном энантиоселективное, образование связей С—N,
С—Р, С—О и С—S, а также стереоселективное протонирова-
ние. Стереоселективное образование связей С—металл из-за
его специальной методологии здесь не обсуждается, хотя и
представляет важную область исследований. В гл. 5 и 6 уже
рассматривались некоторые аспекты стереохимии органических
соединений кремния, олова и титана. Стереоселективное обра-
зование галогенидов, а также реакции раскрытия эпоксидного
цикла, несмотря на их значение, также не обсуждаются, по-
скольку их можно легко интерпретировать с точки зрения
классических механизмов органической химии.
8.1. Стереоселективное образование
связей углерод — азот
Известно очень мало простых примеров и еще меньше общих
методов стереоселективного образования связей С—N; исклю-
чение представляет тривиальный случай 5м2-замещения.
Асимметрическая индукция при присоединении ахиральных
аминов к хиральным активированным олефинам или хи-
ральных аминов к ахиральным активированным олефинам
обычно неэффективна [1—3]. Это справедливо даже для внут-
римолекулярного присоединения [4]. В то же время Панунии
с сотр. обнаружил, что присоединение амина к олефинам, акти-
вированным хиральным комплексом платины, происходит с вы-
сокой энантиоселективностью [рис. 8.1(a)], Показано, что ана-
логичное) оксиаминирование в присутствии палладия протекает
с высокой степенью стереоселективности для Е- и Z-бутенов и
с умеренной в случае 1-фенилпропена [рис. 8.1(6)] [5]. Если
в качестве лиганда используют третичный амин, то продукт
имеет оптическую чистоту до 60% [6].
Превращение аллилацетата в амин протекает с полным со-
хранением конфигурации, если катализируется комплексом
Pd(0), связанным с силикагелем [рис. 8.1(e)] [7].
Стереоселективное образование связей углерод — гетероатом
383
a ci
I 1
Re—»)[ ....Pt
Et Н С1
R;NH
R=Et, з. ч. 95%
R=H, з. ч. 97%
1) (PhCN);PdCI;. ТГФ
2) MejNH, -5О°С, 3) АсОН. N-BC
> 98% син
Et2NH, ТГФ
Pd(0)—S1O;
Рис. 8.1. Стереоселективное образование связей азот—углерод (I).
Урбан, Уги и др. [8, 9] предложили довольно оригиналь-
ный метод синтеза определенных пептидов с использованием
в качестве хирального вспомогательного вещества ферроценил-
амина.
Недавно Каваками и сотр. [10] (рис. 8.2) сообщили о пред-
почтительном образовании одного амида при реакции амина
Рис. 8.2. Стереоселективное образование связей азот—углерод (II).
R‘—NH2
384
Глава 8
с одной из энантиотопных карбонильных групп прохирального
циклического ангидрида. При аналогичном превращении ангид-
рида З-гидрокси-З-метилпентандикарбоновой кислоты они по-
лучили (/?)-мевалолактон с 58 %-ной э. ч.
8.2. Стереоселективное образование
связи углерод — фосфор
Оптически активные фосфорсодержащие соединения обычно
получают либо расщеплением, либо из хиральных веществ с
помощью реакций, протекающих с полным или почти полным
сохранением или обращением конфигурации соответственно
[11]. Мы здесь обсудим некоторые примеры, в которых ис-
пользовалась асимметрическая индукция и (или) перенос хи-
ральности. Эбботт и сотр. [12] в качестве вспомогательного
Нг/Pd
О
II
/РГ ORJ
ПО \
OR
Рис. 8.3. Синтез монофосфатиого эфира с хиральным фосфором.
хирального вещества для получения монофосфатиого эфира с
хиральным фосфором благодаря наличию трех различных изо-
топов кислорода использовали эфедрин (рис. 8.3). Аналогич-
ным путем Хэлл и Инч [13] получили хиральные эфиры тио-
фосфорных кислот типа 1. Использование 1-фенилэтиламина в
качестве хирального вспомогательного вещества в синтезе ами-
нофосфоновых кислот [14] и циклофосфамидов [15] дало уме-
ренные результаты.
Стереоселективное образование связей углерод — гетероатом 385
8.3. Стереоселективное образование
связей углерод — кислород
Из многих методов, которые можно использовать для стерео-
селективного образования связи С—О, мы подробно обсудим
только гидроборирование и галолактонизацию.
Одним из наиболее важных методов энантиоселективного
образования вторичных спиртов является гидроборирование
нетерминальных олефинов с последующим окислением. Этот
метод можно рассматривать как реакцию стереоселективного
образования связи С—В, так как стереоселективность имеет
место на первой стадии; промежуточные бораны гораздо менее
интересны с практической точки зрения по сравнению с конеч-
ными продуктами, т. е. спиртами.
В 1961 г. Браун и Цвейфел обнаружили, что реакция дибо-
рана с избытком а-пинена с образованием диалкилборана ди-
изопинокамфеилборана (1РС)2ВН (2) протекает полностью
диастереоселективно. Доказано, что 2 представляет собой очень
энантиоселективный гидроборирующий реагент [16] (обзор
см. [17]. Установлено, что (1РС)2ВН является наиболее удоб-
ным реагентом в случае незатрудненных Z-олефинов. Реакция
Ме
вгн6
2
с f-олефинами протекает медленно и менее селективно [18].
Первичные продукты обычно не выделяют, а окисляют во вто-
ричные спирты с полным сохранением конфигурации. На
рис. 8.4* приведены типичные результаты, полученные с опти-
чески чистым [(—)-1РС]2ВН [19]' или пересчитанные к таким
же условиям [20—23].
Моноизопинокамфеилборан (1РСВН2)—более реакцион-
носпособный реагент, но менее удобный, чем (1РС)2ВН, так
как его труднее получать и он состоит из смеси изомерных ди-
меров, соотношение между которыми изменяется при стоянии
[24]. 1РСВН2 нельзя сравнивать с (1РС)2ВН в случае реакци-
онноспособных олефинов, но он проявляет от умеренной да
очень высокой энантиоселективности с £-олефинами (рис. 8.5)
[25—27].
* Оптическая чистота природного а-пинена составляет 95%.
pH
R'=R2=Me, э.ч. 98°/,
R'= R2 — Et, з. ч. 95%
R'=u3o-Vr, R2 = Me, з. 4. 8Z°/>
R=H, a. 4. 77%
R=Me, э.ч. 14 %.
100% транс
R=CH2CO2Me, 3.4.>9Z%
R=Me, a. 4. 95°/,
Рис. 8.4. Стереоселективное гидроборирование с использованием диизопино
камфеилборана.
л = 1
п=г
з.ч.°/
R=Ph R =Ме
100 68
88 7Z
R Me трегл-йи Ph
%э.ч. 73 3Z 65
R - Ph, э. ч. 7Z%
R = Me, 3. 4. 53 %
3. V. 81°/,
3. V, 8Z °/>
Стереоселективное образование связей углерод — гетероатом
387
Если вместо окислителя на первичные продукты подейство-
вать ацетальдегидом, то образуются хиральные борные кисло-
ты с 70—100%-ной э. ч. [29, 30].
э.ч. 100%
Дилонгифолинилборан, полученный из лонгифолена, имеет
преимущество, так как представляет собой довольно устойчи-
вое твердое вещество, но он менее селективен, чем (1РС)2ВН
[28].
Обычно считают, что гидроборирование олефинов дибора-
ном включает снм-присоединение и протекает с высокой регио-
селективностью для менее замещенного атома углерода. Изуче-
ние Зиодро с сотр. [31] простых олефинов показало, что регио-
селективность составляет 80—100% и отношение син- и анти-
присоединения составляет 87 : 13—97 : 3.
Асимметрическая индукция при гидроборировании значи-
тельна только при использовании стерически затрудненных бо-
ранов, таких, как 1,1,2-триметилпропилборан (тексилборан^
[рис. 8.6(a)] [32]. Одновременно Стилл и Шоу [33] и Моргене
[34] изучали асимметрическую индукцию при гидроборировании
1,5-диена для синтеза лактона Прелога — Джерасси. На
рис. 8.6(6) реакция иллюстрируется на более простых моде-
лях. Концепция ациклической стереоселективности, достигае-
мой через циклический интермедиат, была успешно распростра-
нена на 1,4-диены, но оказалась неприемлемой в случае 1,6-
диенов [35].
Рис. 8.5. Стереоселективное гидроборирование с использованием моиоизопино-
камфеилбораиа.
Для реакции (а):
п э. ч., %
R-Ph R=Me
1 2 100 88 68 72
Для реакции (б):
R Me трет-Bu Ph
э. ч„ % 73 92 65
388
Глава 8
Thex= K30-PrCMe2
Рис. 8.6. Асимметрическая индукция при гидроборировании.
Для реакции (а):
R* Н Ви Н
R2 н Н Ви
1,2-анти, % 32 90 >94
Хоук с сотр. [36] опубликовал расчеты по стереоселектив-
ности гидроборирования.
В реакции галолактонизации происходит ацта-присоедине-
ние атома галогена и карбоксильной группы к двойной связи
с образованием а-галогенолактона. Терашима, Джью и Кога
[37—39] обнаружили, что использование этого превращения
для амидов пролина и «.{^-ненасыщенных кислот позволяет по-
лучать определенные а-гидроксикислоты с высокой степенью
энантиоселективности. На рис. 8.7(a) приведен пример. К со-
жалению, кротиламид не вступает в эту реакцию; семичленный
Стереоселективное образование связей углерод — гетероатом
389
бромолактон образуется из 3,3-диметилакриламида [39]. Об-
работка бромолактонов метилатом натрия и восстановление
бис-(2-метоксиэтокси) алюминийгидридом приводит к хираль-
ным а-эпоксиальдегидам [39].
Стереоселективность галолактонизации хиральных 4,5- и
5,6-ненасыщенных карбоновых кислот зависит от условий реак-
ции и от строения субстрата. Кислоты с заместителем по со-
седству с двойной связью дают в избытке трамс-галолактоны
в равновесных условиях (без добавления основания), а цис-
продукты образуются в условиях кинетического контроля в
присутствии КНСОз или NaHCO3 [например, рис. 8.7(6)]
[40, 41]. Если в 5,6-ненасыщенной кислоте 3 метильную группу
переместить к С-3 и С-2, то преобладающими продуктами ста-
новятся соответственно цис- и траис-лактоны [4]. Аналогично
из 2-замещенных 4,5-ненасыщенных амидов и тиоамидов были
получены после восстановления траис-лактоны и тиолактоны
[рис. 8.7(e)] [42].
Удивительно эффективная асимметрическая индукция гид-
роксильной группы наблюдалась при образовании иодогидри-
нов (рис. 8.8) [43].
Подробно изучено ацилирование спиртов метилфенилкете-
ном в присутствии хиральных катализаторов (например, [44]),
но не было предложено практически удобного метода. Недавно
Мукайяма с сотр. открыл, что эфиры олова(II) и олова(IV),
полученные из диолов, имеющих энантиотопные гидроксильные
группы, можно ацилировать со значительной селективностью
или бензоилхлоридом в присутствии хирального основания [45]
или хлорангидридом хиральной кислоты [46] (рис. 8.9). Метод
можно использовать в синтезе липидов.
8.4. Стереоселективное образование
связей углерод — сера
Широко исследовалось энантиоселективное присоединение по
Михаэлю тиолов в присутствии хиральных катализаторов, не
столько ради получения продуктов, сколько для получения ин-
формации о хиральных каталитических системах.
Уинберг с сотр. наблюдал 67 %-ную э. ч. при присоединении
тиоэфиров [47] и тиофенолов [48] к циклогексен-2-ону в при-
сутствии алкалоидов. В последней реакции, как показал Му-
кайяма с сотр. [49], наиболее эффективными оказались про-
изводные гидроксипролина (рис. 8.10).
Широко изучалось присоединение тиолов к енонам с откры-
той цепью и нитроолефинам, но результаты представили толь-
ко теоретический интерес [50, 51].
390
Глава 8
Энантиоселективный синтез хиральных сульфосоединений, в
основном сульфоксидов, очень важен, так как эти соединения
используются в качестве хиральных агентов [52].
n-Толилсульфиниловый эфир (—)-ментола, один из диасте-
реомеров которого получить довольно легко [53], является
удобным исходным веществом, так как его можно превратить
с полной инверсией конфигурации в соединение, которое далее
можно использовать для различных синтезов [рис. 8.11(a)]
[54].
NMez
О
Стереоселективное образование связей углерод — гетероатом
391
I
син, син
Рис. 8.8. Асимметрическая индукция при образовании иодогидринов.
R* R’ R3 CUH.CUH, %
Me Bu H 93
H Bu 97
Bu Me H 99
H Me 77
трет-Ви Me H 97
Эффективная схема переноса хиральности с амина на суль-
фоксид через циклический интермедиат была впервые описана
Удли и Ли [55] и позднее усовершенствована Хирои с сотр.
[56] [рис. 8.11(6)], Первоначальную смесь (/?s)- и (53)-суль-
финамидов (2:1) можно разделить или сместить равновесие
добавлением BF3 для получения чистого Ss-диастереомера.
Рис. 8.7. Энаитиоселективный синтез а-гидроксикарбонов! галолактонизации. Для реакции (а): э1Х кислот методом
R1 R2 JR» Э. 4., %
н н Me Н н Me Ph Н -(С Гексил Me Me Me H2)«-. Me 90 98 22 98 84
Для реакции (б):
R1 н н Me Me
R2 н Me H Me
цис, % 93 95 107 96
Для реакции (в):
R' Me н Me OH H OAc H
R2 Н Me Me H OH H OAc
2,4-гранс, % 97 97 >98 20 99 45 99
Me
Рис. 8.9. Стереоселективное ацилирование симметричных диолов.
МеО2С
Ph
Рис. 8.10. Энантиоселективное присоединение тиолов по Михаэлю.
R Н С1 трет-Ви
э. ч.. % 77 47 88
Стереоселективное образование связей углерод — гетероатом 393
8.5. Стереоселективное протонирование
и миграция водорода
Хотя водород и не рассматривается как гетероатом, протони-
рование и миграцию водорода необходимо обсудить в этой гла-
ве, а не при рассмотрении восстановления.
Хиральные центры, в которых одним из лигандов является
кислый водород, можно рацемизовать в результате депротони-
рования — протонирования, так как карбанионы конфигураци-
онно неустойчивы. Если в результате этого процесса взаимо-
превращаются диастереомеры (эпимеризация), распределение
продуктов постоянно при термодинамическом контроле, по-
скольку даже гидратированный протон очень мал, и поэтому
МеСОг-б^рет-Ви
WJO-PrjNMgBr
О
II
Tos—7S \ Л*. 100%
,/ СНгСОг-тпрет-Ви
Рис. 8.11. Синтезы оптически активных сульфоксидов.
трудно направить его подход с определенной стороны молеку-
лы. Такие реакции протонирования, несмотря на их значение,
здесь не обсуждаются.
Описано межмолекулярное энантиоселективное протониро-
вание енаминов [57, 58] и енолятов [59] действием ди-О-ацил-
винных кислот. Энантиоселективность была низкой, но тем не
менее заметной. Если депротонирование проводить с помощью
26—619
•394
Глава 8
а
трет- Ви
(2R, 3R)-da-0-бензоил- третьи СНО
винная кислота, -60°С>
Вг
N=CHPh
2)(ZR, ЗР^-ди-О-адамантоил-
винная кислота, -70°С
(±)
^^СОгМе
N=CHPh
R=N^ju-Prj, з. ч. 53%
Рнс. 8.12. Энантиоселективное протежирование.
хирального литиевого основания, то можно увеличить энантио-
селективность [рис. 8.12(a)],
Обмен D—Н в а-дейтероциклогексаноне затрагивает пред-
почтительно про-5-дейтерий, если катализируется хиральным
диамином [рис. 8.12(6)] [61].
Установлено, что декарбоксилирование прохирального ма-
лоната в присутствии хирального комплекса Со(III) протекает
энантиоселективно. На самом деле стереоселективность обус-
ловлена предпочтительной координацией одной из энантиотоп-
ных карбоксильных групп [рис. 8.12(e)] [60].
Согласованный [l,2n+1]-сигматропный сдвиг водорода с
одного конца л-электронной системы к другому подчиняется
правилу Вудварда — Хоффмана и полностью диастереоселек-
тивен при условии, что правила симметрии разрешают образо-
вание только одного из диастереомеров (гл. 7). Ниже обсуж-
даются некоторые интересные примеры миграции водорода в
аллильных системах, механизм которых до сих пор неясен.
Кори и Энглер [62] получили менее устойчивый транс-
диастереомер гидриндана, используя внутримолекулярный пе-
P* = (S)-5, а ч. 99°/>
P* - (R)-BINAP (76, pus. 2..V),3, 4.96%
Рнс. 8.13. Стереоселективный внутримолекулярный перенос водорода.
Для реакции (а):
R Ме Ви трет-Ви МС\ /Ме С
анти, % 66 75 87 90
396
Глава 8
ренос водорода (или протона) [рис. 8.13(a)], С аллилсилана-
ми Уилсон и Прайс [63, 64] наблюдали эффективную 1,3- и
1,4-индукцию при переносе водорода [рис. 8.13(6)]. Ацетаты
спиртов дают преимущественно сим-продукты (обычно 66—
67%), что подтверждает участие гидроксигруппы.
Кумобаяши и Акутагава [65] впервые сообщили об энан-
тиоселективной миграции водорода в превращениях аллил-
амин — енамин, катализируемых комплексом Со—DIOP (э. ч.
до 33%). Сильное увеличение селективности при использова-
нии в качестве катализатора комплекса родия с хиральным би-
фенилом или бинафтилом было одновременно описано Хэнсе-
ном с сотр. [66, 67] и Нойори [68] [рис. 8.13(e)], Из (£)-ал-
лиламина получается в избытке (S)-енамин [68].
Литература
1. Abbott D. J., Colonna S., Stirling J. M., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1976,
492.
2 Furukawa M., Okawara T., Terawaki Y., Chem. Pharm. Bull., 25, 1319
(1977).
3. Hill R. K, Renbaum L. A., Tetrahedron, 38, 1959 (1982).
4. Wakabayashi T., Rato Y., Watanabe K., Chem. Lett., 1976, 1283.
5. Backvall J. E., Bjbrkman E. E., J. Org. Chem., 45, 2893 (1980).
6. Backvall J.-E., Bjorkmann E. E„ Bystrom S. E.t Solladie-Cavallo A., Tetra-
hedron Lett., 1982, 943.
7. Trost В. M., Keinan E., J. Am. Chem. Soc., 100, 7779 (1978).
8. Urban R., Ugi I., Angew. Chem., 87, 67 (1975); Int. Ed. Engl., 14, 61
(1975).
9. Eberle G., Lagerlund I., Ugi I., Urban R., Tetrahedron, 35, 977 (1979).
10. Kawakami Y., Hiratake J., Yamamoto Y., Oda J., J.C.S. Chem. Comm., 1984,
779.
11. Mikolafczyk AL, Pure Appl. Chem., 52, 959 (1980).
12. Abbott S. J., Jones S. R., Weinman S. A., Knowles J. R., J. Am. Chem. Soc.,
100, 2558 (1978).
13. Hall C. R„ Inch T.. D., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1979, 1104.
14. Glowiak T., Sawka-Dobrowolska W., Tetrahedron Lett., 42, 3965 (1977).
15. Sato T., Ueda H., Nagakawa K., Bodor N., J. Org. Chem., 48, 98 (1983).
16. Brown H. C., Zweifel G., J. Am. Chem. Soc., 83, 486 (1961).
17. Brown H. C., Jadhav P. K, Mandal A. K, Tetrahedron, 37, 3547 (1981).
18. Brown H. C., Ayyangar N. R., Zweifel G., J. Am. Chem. Soc., 86, 1071
(1964).
19. Brown H. C., Yoon N. M., Isr. J. Chem., 15, 12 (1976/77).
20. Partridge J. J., Chadha N. K., Uskokovic M. R., J. Am. Chem. Soc., 95, 7171
(1973).
21. Grethe G., Sereno J., Williams T. H„ Uskokovic M. R., J. Org. Chem., 48,
5315 (1983).
22. Sandman D. J.. Mislow K., Giddings IT. P., Dirlam J., Hanson G. C., J. Am.
Chem. Soc., 90. 4877 (1968).
23. Brown H. C., Desai At. C., Jadhav P. K., J. Org. Chem.. 47. 5065 (1982).
24. Mandal A. K-, Yoon N. AL, J. Organomet. Chem.. 156, 183 (1978).
25. Mandal A. K.. Jadhav P. K-, Brown H. C.. J. Org. Chem., 45, 3543 (1980).
26. Brown H. C.. Jadhav P. K., J. Org. Chem.. 46, 5047 (1981).
27. Brown H. C., Jadhav P. K., Mandal A. K.. J. Org Chem., 47, 5074 (1982).
28. Jadhav P. K, Brown H. C., J. Org. Chem., 46, 2988 (1981).
Стере осе... -тнвное образование связей углерод — гетероатом
397
29. Brown Н. С„ Jadhav Р. К., Desai М. С., Tetrahedron, 40, 1325 (1984).
30 Brown Н. С., Jadhav Р. К, Desai М. С., J. Am. Chem. Soc., 104, 4303
(1982).
31 Zioudrou С Moustakali-Mavridis J., Chrysochou P„ Karabatsos G. J.,
Tetrahedron, 34, 3181 (1978).
32. Still W. C„ Barrish J. C., J. Am. Chem. Soc., 105, 2487 (1983).
33. Still 117. C„ Shaw K. R., Tetrahedron Lett., 1981, 3725.
34. Morgens D. J., Jr., Tetrahedron Lett., 1981, 3721.
35. Still №. C„ Darst К. P., J. Am. Chem. Soc., 102, 7385 (1980).
36. Houk К N., Rondan N. G., Wu Y.-D., Metz J. T., Paddon-Row M. N.,
Tetrahedron, 40, 2257 (1984).
37. Jew S. S„ Terashima S., Koga K., Tetrahedron, 35, 2337 (1979).
38. Jew S. S., Terashima S., Koga K, Tetrahedron, 35, 2345 (1979).
39. Hayashi M., Terashima S., Koga K, Tetrahedron, 37, 2797 (1981).
40 Chamberlin A. R., Dezube M., Dussault P., Tetrahedron Lett., 22, 4611
(1981).
41. Bartlett P. A., Richardson D. P., Myerson J., Tetrahedron, 40, 2317 (1984).
42. Tamaru Y., Mizutani M., Furukawa S., Yoshida Z., Yanagi K., Minobe M.,
J. Am. Chem. Soc., 106, 1079 (1984).
43. Chamberlin A. R., Mulholland R. L., Jr., Tetrahedron, 40, 2297 (1984).
44. Yamashita T. Yasueda H., Nakamura N., Bull. Chem. Soc. Jap., 52, 2165
(1979).
45. Ichikawa J., Asami M., Mukaiyama T., Chem. Lett., 1984, 949.
46. Mukaiyama T., Tomioka I., Shimizu M., Chem. Lett., 1984, 49.
47. Gawronski J., Gawronska K, Wynberg H., J.C.S. Chem. Comm., 1981, 307.
48. Hiemstra H., Wynberg H., J. Am. Chem. Soc., 103, 417 (1981).
49. Suzuki K, Ikegawa A., Mukaiyama T., Bull. Chem. Soc. Jap., 55, 3277
(1982).
50. Kobayashi N„ Iwai K., Macromolecules, 13, 31 (1980).
51. Kobayashi N., Iwai K., Tetrahedron Lett., 1980, 2167.
52. Solladie G., Synthesis, 1981, 185.
53. Mioskowski C., Solladie G„ Tetrahedron, 36, 227 (1980).
54. Mioskowski C., Solladie G., Tetrahedron Lett., 1975, 3341.
55. Wudle F„ Lee T. В. K-, J. Am. Chem. Soc., 95, 6349 (1973).
56. Hiroi K-, Sato S., Kitayama R., Chem. Lett., 1980, 1595.
57. Duhamel L., Plaquevent J.-C., Tetrahedron Lett., 42, 2285 (1977).
58. Duhamel L., Plaquevent J.-C., Bull. Soc. Chim. France, 1982, 69.
59. Duhamel L., Plaquevent J.-C., Bull. Soc. Chim. France, 1982, 75.
60. Yamaguchi M., Yamamatsu S., Oikawa IL. Saburi M„ Yoshikawa S Inorg
Chem., 20, 3179 (1981).
61. Hine J., Li W.-S., Zeigler J. P., J. Am. Chem. Soc., 102, 4403 (1980).
62. Corey E. J., Engler T. A., Tetrahedron Lett., 25, 149 (1984).
63. Wilson S. R„ Price M. F., J. Am. Chem. Soc., 104, 1124 (1982).
64. Wilson S. R„ Price M. F., Tetrahedron Lett., 1983, 569.
65. Kumobayashi H., Akutagawa S., J. Am. Chem. Soc., 100, 3949 (1978).
66. Hansen H. J., Schmid R., Schmid M., Eur. Pat. Appl’ EP ’ 104376 ГС A 101
38124 (1984)1. L ' "
67. Hansen H. J., Schmid R„ Schmid M„ Eur. Pat EP Appl 104375 ГС A 101
111119 (1984)1.
68. Tani K., Yamagata T„ Akutagawa S., Kumobayashi H. Taketomi T Miyashi-
ta A., Noyori R„ Otsuka S„ J. Am. Chem. Soc., 106, 5209 (1984).
Предметный указатель
Азоеноляты 272, 276, 308, 318
Азометины 113, 124, 125, 145, 194,
290 и сл., 294, 295, 318, 320
Алкалоиды, комплексы с ЛАГ 141
Аллиламины 316
Аллилацетаты 382 и сл.
Аллилбораны 231, 232 и сл.
Аллилметаллы 226 и сл., 230
Аллиловые эфиры, перегруппировка
Виттига 366 и сл.
Аллилсиланы 239—241
Аллилстаннаны 241—244
Аллилсульфенаты 368, 369
Аллилтитановые соединения 236, 239
Аллилхрома соединения 245
Аллиловые спирты 195 и сл., 200, 202,
293
а-Алкилалкановые кислоты, синтез
309
р-Алкилальдегиды, синтез 291
Алкилирование 301—324
аллильное 293 и сл.
Алкилметаллы 152 и сл., 210 и сл.,
288
Алкоксиалкилтитановые реагенты 215
Алкоксиалюминийхлориды 158 и сл.
а-Алкоксикетоны хиральцые 268
(—) -Аллокаиновая кислота, синтез
374
Алпин-боран см. В-(За-пинанил)-9-
борабицикло[3.3.1]нонан
Альдегиды, присоединение енолятов
ахиральное 272—275
хиральное 264—272
Альдольная
конденсация 245 и сл., 275 и сл.
реакция 245—250, 259, 272
— перекрестная 264—266
Алюминийорганические соединения
223
Амидины металлированные 321 и сл.
а-Аминокетоны ПО и сл., 177, 184,
215
Аминокислоты 318, 325
Аминоспирты 141, 143, 146, 150, 326
а-Аминосульфоны 316
Аминофосфины как лиганды 73, 77,
80
Амннофосфоновые кислоты, синтез
384
Амнны 382 и сл.
оксиды 368
психотомиметические 125
(S) -2-Анилинометилпирролидин 225,
288
Асимметрическая индукция 55, 57 и
сл., 240 и сл., 342 и сл., 350 и сл.,
372 389
1,2 184 и сл., 211, 216 и сл., 240
1,4 185, 217—220
1,6 186, 227
Асимметрические превращения вто-
рого типа 53
Асимметрический синтез 55
с самопожертвованием 51, 58
Ат-комплексы 231
Ацетилениды 145, 210, 221
Бора еноляты 262, 272
Бораны хиральные 149 и сл.
Бензоилформиат, восстановление 160,
161
Бериллийалкилы 156
Бинафтилы, синтез 335
Боргидриды как восстановители 146
и сл., 175
Борные кислоты хиральные 387
2-Бутен 301, 331
(S)-Валин 325, 326
Ванадила комплексы 195, 200
Винилирование 287 и сл.
Вннилсульфоксиды, перегруппировка
368
Винная кислота, М,М-диметиламид
288
Виттига перегруппировка 366 и сл.
Восстанавливающие агенты хираль-
ные 128 и сл.
Восстановление 63, 177 и сл.
диастереоселективное 164—188
каталитическое 71 и сл.
некаталитическое 136 и сл.
энантиоселективное 136 н сл.
Вудварда — Хоффмана правила 343,
395
Предметный указатель
3S9
Галолактонизация 388 и сл.
Гидразоны металлированные, алкили-
рование 321 и сл.
Гидридный сдвиг 393
сигматропный 394 и сл.
Гидрирование 71 и сл.
диастереоселективное 122—128
каталитическое 71 и сл., 91, 92 и
сл., 101—107, 120—128
энантиоселективное ПО и сл., 120—
122
Гидроборирование 46, 47, 385 и сл.
Гидрокарбонилирование 295—301
а-Гидроксикарбоновые кислоты 308,
388
Гидросилилирование 113 и сл., 120
Гидроформилирование 296 и сл.
Гомоаллильные спирты, эпоксидиро-
вание 197, 202 и сл.
Гриньяра реактивы 152, 207, 208, 217,
218, 327 и сл.
хиральные 154, 155, 156
Гриньяра реакции перекрестная 327—
331
Группы
геминальные 21
гетеротопные 23
гомотопные 22, 24, 37 и сл.
Дарвои 143, 146
Двойная индукция 202, 228, 249, 250
Дейтерирование 100, 107, 384
Декарбоксилирование 384
Дерацемизация 33
Диазоацетаты, присоединение к оле-
финам 356
Диалкилалюминийдихлориды хираль-
ные 156
Диалкилсульфиды, окисление 203
Диаллилцинка соединения 245
Диастереомерная чистота 35
Диастереомеры 13, 14, 18, 27, 28, 60
Диастереоселективность 54 и сл.
Диастереотопные
группы 21, 42 и сл.
стороны 24, 42 и сл.
3,4-Дигидроксифенилаланин 95
1,4-Днгидропираны 159 и сл.
Диизопинокамфеилборан 46, 47, 58,
149, 385
Дилоигифолинилборан 387
Дильса — Альдера реакция 343—350
стереохимия 343 и сл.
(2S, 55)-Диметилпирролидин 317
2,3-Диметоксибутан 208
1,3-Дитианы 203, 215, 217, 313 и сл.
Диолы 216, 225
ацилирование 389
комплексы с ЛАГ 139 и сл.
Дифосфииы как лиганды 71, 73, 74
и сл., 78 и сл., 293 и сл.
Дифосфолы в карбонилировании 299
Енамины, алкилирование 122 и сл.,
317—319, 383 и сл.
Еновые реакции 370—375
Енолстаннаны 249, 263 и сл., 270, 389
Еноляты 250 и сл., 258, 272 и сл., 306
393
алкилирование 301—313
ахиральные 272—275
ацилирование 306
генерирование 258 и сл.
хиральные 258, 264—272
Железа комплексы хиральные 306
Изомерия 13
Изомеры 13, 18
Иодогидрнны, синтез 389
(—)-Каиновая кислота 374
Камфора как вспомогательный хи-
ральный агент 188, 306
Кана — Ингольда — Прелога правила
15, 20
Карбанионы 284, 313—316
Карбены, присоединение 355—359
Карбонильные соединения, восстанов-
ление 137 и сл., 139 и сл., 152,
153, 161 и сл.
диастереоселективное 164—188
Карбоновые кислоты, дианионы 267
Катализаторы хиральные 46, 82, 84,
210, 356, 383, 389 и сл.
Катализ хиральный 210, 356, 389, 394
асимметрический 86, 120, 349 н сл.
2-Кетокислоты, переаминирование 125
и сл.
Кетоны
алкилирование 316, 318, 319
ациклические 177, 178 и сл.
бициклические 222
400
Предметный указатель
восстановление 147 и сл., 150, 152
и сл., 176 и сл.
гидрирование 109, НО и сл., 125
гидросилилирование 113 и сл.
макроциклические 314, 318
а,р-иенасыщенные 116, 284
циклические 119, 165 и сл., 186—
188, 220
Кетоэфиры 116, 220
Кинетический контроль 65 и сл., 225,
250
Кинетическое расщепление 29 и сл.,
35, 202, 328
Кляйзена перегруппировка 361—366
аза 366
О 361
тио 365
Кобаламин 109
Кобальт, комплексы 109, 112, 297, 356
Конфигурация 16 и сл., 18, 19
относительная 17, 18
Конформация 16
Конформеры 16, 17, 35
Коупа перегруппировка 361
Крама правило 55, 167 и сл., 207, 213,
272
Куртина — Гаммета принцип 66 и сл.,
106
0-Лактамы, синтез 355
Литийалкилкупраты 288, 289
Литийалкилы 287
Литийалюминийгидрид (ЛАГ), ком-
плексы 136 и сл., 141, 143, 145,
146
(7?)-Мевалолактон, синтез 384
Меервейна — Понндорфа — Берлея
восстановление 33, 151, 158
Межфазный перенос 148, 284, 316
хиральные катализаторы 148, 195
(—)-Ментол, комплексы с ЛАГ 145,
287
Метиленкетоиы, макроциклические,
гидрирование 67, 68
1-Метилстирол 299, 300 и сл.
Метилфеиилкетены в ацилировании
389
(—)-N-Метилэфедрин 210, 141, 142,
143
Миндальная кислота 306
Михаэля присоединение 284 и сл.,
286, 389 и сл.
Молибден, комплексы 195, 200 и сл.
Моноизопинокамфеилбораи 149, 385,
386, 387
Монофосфины как лиганды 73, 74,
78
Номенклатура 15
Re, Si 25
R, S 15
Z, E 18
19-Норстероиды, синтез 359
Норэфедрин 267, 291, 349
Образование связей
like 41
unlike 41
Окисление
диастереоселективное 200—204
каталитическое 195—199
энантиоселективное 194—199
Окислители хиральные 194 и сл.
Оксазаридины 194, 195
Оксазолидинилкетоны 219
Оксазолидины 294, 295
Оксазолины 143, 210, 291 и сл., 308,
349
Оксетаны, синтез 353 и сл.
Оксимы, гидросилилирование 117
Олефины 356, 382
гидрирование 73 и сл.
гидроборирование 385 и сл.
гидросилилирование 113 и сл.
гидроформилирование 295 и сл.
еновые реакции 370—375
содимеризация 331 и сл.
Оловоорганические соединения 225
Оптическая чистота 36
Осмия тетраоксид 199
Палладий, комплексы 299, 382
2,4-Пентадиол, ацетали 333
Пептиды, синтез 383
Переаминирование 123, 125 и сл.
Перенос
водорода 51, 152 и сл.
кислорода 51, 52
Переходное состояние, модели 125 и
сл., 167—176, 231, 249 и сл„ 330
и сл., 355, 366 и сл., 371
Перициклнческие реакции 342—378
Перкамфорная кислота 194
Предметный указатель
401
^uc-Перметровая кислота 356
Пинаколиновая перегруппировка 335
В- (За-Пннанил) -9-борабицик-
ло[3.3.1]иоиан 149, 151, 153
Платина, комплексы 297, 299, 382
Полиеновые циклизации биомимети-
ческие 375—378
эндо-Правило 343
Прелога — Джерасси лактон 243, 387
Прелога — Зеебаха правило 41 и сл.,
43
Прелога правило 55, 185, 207, 217
Присоединение 23 и сл., 100, 107, 122
и сл., 165 и сл., 206—276, 284,
382
диастереоселективное 211 —225
энантиоселективное 207—211
Продуктоселективность 26, 35 и сл.
L-Пролнн 144 и сл.
(Х)-Пролинол 294, 303, 306
Протонирование 393 и сл.
Прохиральность 25 и сл.
Прохиральные группы и стороны 25
Растворители хиральные 49, 249
Региоселективность 36
Ретроеновая реакция 372
Реформатского реакция 249, 264, 266
Родийтрифенилфосфинхлорид 71
Родий-фосфиновые катализаторы 36
и сл., 71 и сл., 85 и сл., 297, 345,
396
Рутений, комплексы 108 и сл.
Руха — Уги метод предсказания сте-
реоселективности 55
Связи, образование
С — гетероатом 382—396
С —N 382—384
С —О 385—389
С —Р 384
С—S 389—392
Li-Селектрид 186
Сигматропные перегруппировки 359—
375
[2,3] 366—370
[3,3] 361—366
перенос хиральности 75
Силиленоляты 263, 272, 273
(—)-Спартеин 249, 286
Спирты, синтез ПО и сл.
Стереодифференцнацня 48
Стереоизомеры 13, 16 и сл., 37 и сл.
Стереоселектнвность 26 и сл., 44 и сл.,
48, 54 и сл.
Стереоселективиые реакции
кинетика 65 и сл.
термодинамика 65 и сл.
Стереоэлектронный контроль 54 и сл.
Стильбен, гидроксилирование 199
Стирол, гидроформилирование 299
Субстратная селективность 26 и сл.
диастереоселективность 27 и сл.
энантиоселективность 29 и сл.
Сульфиды, окисление 194, 199
Сульфинаты, перегруппировка 370
Сульфоксиды 33, 194, 199, 223 и сл.,
314
а-алкилирование 314, 315
винилирование 287 и сл.
ненасыщенные 287 и сл.
синтез 390
Сульфоны, синтез 370
Термодинамический контроль 65 и сл.,
259
Тиолы, присоединение по Михаэлю
389
Тиоэфиры, перегруппировка 365
Титана соединения 196, 210, 219, 264
Токоферол, синтез боковой цепи 62
Топность 20 и сл.
Торсионные углы 17
Триалкилалюминий 151 и сл., 156, 288
Уилкинсона катализатор 71, 85
Уксусная кислота, хиральная, син-
тез 372
Ульман, сочетание 335
З-Фенилалканы, синтез 294
Фенилглиоксалаты 219
(—)-8-Фенилментол 219, 287, 345, 355,
359, 374
эфиры 287
Фенолы, окислительное сдваивание
204
Ферроценнлфосфины 328
Фишера проекции 14
Фишли схема энаитиокоивергентного
синтеза 60 и сл.
Фосфиниты как лиганды 73, 76, 79
Фосфиновые комплексы 53, 71 и сл.,
297, 328, 331 и сл., 396
402
Предметный указатель
Фосфорные лиганды 73 и сл.
Фотоизомеризация 49 и сл.
Фталиды, синтез 225
Фумараты 359
Шарплеса метод окисления 33, 195 и
сл., 198 и сл., 201 и сл.
Шиффа основание 272
Штреккера синтез 325
Хальконы, эпоксидирование 195 и сл.
(—)-Хинин 141
о-Хинодиметаны 350
Хиральность 29, 33
перенос 58, 62, 125, 223 и сл., 266,
268, 295, 306, 309 и сл., 335, 363,
368, 372
Хиральные
вспомогательные реагенты 52, 122,
225, 345
добавки 49 и сл.
молекулы 15
реагенты 29, 49, 51 и сл.
Хром-ареновые комплексы 326
Цианогидрины, синтез 210 и сл.
Циклогексаноны 175 и сл., 186, 221
Циклооктадиен 331
Циклооктены, фотоизомеризация 49 и
сл.
Циклоолефины, эпоксидирование 200
и сл.
Циклопентадиен 345
Циклопентаноны 187 и сл., 223
Циклоприсоединение 342 и сл.
[2+2] 353 и сл.
[3+2] 350 и сл.
Циклопропановые альдегиды, синтез
359
Циклофосфамиды, синтез 384
Цинка боргидрид как восстановитель
177
Циркония соединения 245, 264, 268
Циркулярно-поляризованный свет как
хиральный агент 29, 32, 46, 48
Электровосстановление 49 и сл.
Энантиоконвергентный синтез 59 и сл.
Энантиомерная чистота 34, 35, 52
Энантиомеры 15, 29, 60, 62
Энантиоселективность 45, 48—54, 78—
80, 94 и сл.
Энантиотопные
группы 22, 23, 37 и сл., 46, 47
стороны 24, 27, 46, 47
Эпимеризация 393
Эпоксидирование 194 и сл.
диастереоселективное 200—204
энантиоселективное 194—199
(+)-Эстрадиол, синтез 350
а-Этилстирол, гидроформилирование
301
Эфедрин как хиральный вспомога-
тельный агент 284, 288, 327, 359
BINAL-H 139 и сл., 141
BPPFA 81, 84, 114
ВРРМ 97, 98, 100, 102, 104, 108, 111
CAMP 71, 72, 76
CHIRAPHOS 87, 89, 91, 102, 104, 293
(S,S)-DBB 286
DIOP 72, 81—83, 86, 88, 96, 102, 108,
119, 297, 298, 299, 328
DIOXOP 81, 84, 89, 93, 100, 102
DIPAMP 72, 81, 82, 91, 95, 97 и сл.,
100, 102, 104
DIPHOS 103
MPFA 114
NADPH 51, 159 и сл.
NOPPHOS 81, 328
RAMP 71, 72, 323
PROPHOS 81, 83, 87, 91
SAMP 323 и сл.
Оглавление
От переводчика......................................................... 5
Предисловие............................................................ 7
Введение............................................................... 9
Глава 1. Общие принципы стереоселективного синтеза 12
1.1. Принципы дифференциации молекул..........................12
1.2. Характеристика стереоизомеров. Конформация и конфигу-
рация ........................................................16
1.3. Внутримолекулярная симметрия. Концепция топных отноше-
ний и прохиральность..........................................20
1.3.1. Концепция топных отношений...........................20
1.3.2. Прохиральность.......................................25
1.4. Селективность в химии.......................................26
1.4.1. Субстратная селективность............................26
1.4.1.1. Субстратная диастереоселективность ... 27
1.4.1.2. Субстратная энантиоселективность. Кинетиче-
ское расщепление.....................................29
1.4.2. Продуктоселективность................................35
1.4.2.1. Образование стереоизомеров....................37
1.4.2.2. Условия, необходимые для стереоселективностл 44
1.4.2.3. Концепция стереодифференциации ... 48
1.4.2.4. Методы наведения стереоселективности . . 48
1.4.3. Стратегия стереоселективного синтеза .... 59
1.4.3.1. Энантиоконвергентный синтез...................59
1.4.3.2. Селективное получение обоих энантиомеров из
одного из того же субстрата..........................62
1.5. Кинетика и термодинамика стереоселективных реакций 65
Литература........................................68
Глава 2. Стереоселективное каталитическое восстановление 71
2.1. Стереоселективное гомогенное гидрирование на родий-фос-
финовых катализаторах ....................................... 71
2.1.1. Гидрирование олефиновых связей.............73
2.1.1.1. Лиганды с хиральным фосфором .... 73
2.1.1.2. Родий-фосфиновые катализаторы .... 85
2.1.1.3. Влияние условий эксперимента .... 89
2.1.1.4. Зависимость энантиоселективности от субстрата 94
2.1.1.5. Рассмотрение механизмов...............101
2.1.1.6. Гидрирование олефиновых связей в присутст-
вии растворимых катализаторов, содержащих
другие металлы, кроме родия ....................... 108
2.1.2. Энантиоселективное каталитическое гидрирование ке-
тонов ....................................................ПО
2.2. Каталитическое гидросилилирование.......................... ИЗ
2.3. Гетерогенное стереоселективное каталитическое гидрирование 120
2.3.1. Энантиоселективное гетерогенное каталитическое гид-
рирование................................................120
404
Оглавление
2.3.2. Диастереоселективное гетерогенное каталитическое
гидрирование .......................................... 122
Литература................................................129
Глава 3. Стереоселективное некаталитическое восстанов-
ление .............................................................136
3.1. Энантиоселективное восстановление........................136
3.1.1. Хиральные алюмогидриды лития.......................136
3.1.1.1. Восстановление карбонильных групп . . . 136
3.1.1.2. Восстановление связей C = N и С = С . . . 145
3.1.2. Хирально-модифицированные боргидриды . . . 146
3.1.3. Хиральные бораны............................149
3.1.4. Энантиоселективное восстановление при переносе гид-
рид-иона от углерода...............................150
3.1.4.1. Хиральные триалкилбораны.............151
3.1.4.2. Хиральные алкилметаллические соединения 152
3.1.4.3. Хиральные алкоголяты металлов .... 156
3.1.4.4. Хиральные 1,4-дигидропиридины .... 159
3.1.5. Влияние строения субстрата на энантиоселективность 161
3.2. Диастереоселективное восстановление карбонильной группы 164
3.2.1. Стереохимия диастереоселективного восстановления
кетонов.................................................165
3.2.2. Практические аспекты диастереоселективного восста-
новления кетонов........................................176
Литература................................................189
Глава 4. Реакции стереоселективного окисления ... 194
4.1. Энантиоселективное окисление.............................194
4.1.1. Эпоксидирование хиральными окислителями . . . 194
4.1.2. Окисление в присутствии хиральных катализаторов 195
4.2. Диастереоселективное окисление...........................200
4.2.1. Диастереоселективное эпоксидирование .... 200
4.2.2. Другие примеры стереоселективного окисления . . 203
Литература................................................204
Глава 5. Стереоселективное образование углерод-углерод-
ных связей в результате нуклеофильного присо-
единения по карбонильной группе .... 207
5.1. Присоединение простых нуклеофилов к карбонильным соеди-
нениям ......................................................207
5.1.1. Энантиоселективное присоединение...................207
5.1.2. Диастереоселективное присоединение.................211
5.2. Присоединение аллилметаллов и бораллильных соединений 226
5.2.1. Общие аспекты присоединения аллилметаллов . . 226
5.2.2. Присоединение аллилборных соединений .... 231
5.2.3. Присоединение аллилтитановых соединений . . . 236
5.2.4. Присоединение аллилсиланов.........................239
5.2.5. Присоединение аллилстаннанов.......................241
5.2.6. Присоединение других аллилметаллов .... 245
5.3. Стереоселективиые альдольные реакции.....................245
5.3.1. Стереохимия и механизм альдольной реакции . . 246
5.3.2. Генерирование енолятов и их присоединение к ахи-
ральным альдегидам......................................258
Оглавление
405
5.3.3. Присоединение енолятов к кетонам (перекрестная аль
дольная реакция) ...................................... 264
5.3.4. Присоединение хиральных енолятов к ахиральным аль-
дегидам ................................................266
5.3.5. Присоединение ахиральных енолятов к хиральным аль-
дегидам ................................................272
5.3.6. Стереоселективные альдольные конденсации . . . 275
5.4. Другие реакции стереоселективного присоединения к карбо-
нильным соединениям..........................................276
Литература ................................................276
Глава 6. Реакции стереоселективного образования углерод-
углеродной связи...................................................284
6.1. Образование углерод-углеродиой связи с участием олефинов 284
6.1.1. Присоединение карбанионов к активированным олефи-
нам ....................................................284
6.1.1.1. Присоединение по Михаэлю....................284
6.1.1.2 Присоединение металлоорганических соедине-
ний к а,|3-ненасыщенным кетонам и сложным
эфирам..............................................286
6.1.1.3. Присоединение металлоорганических соедине-
ний к а,|3-ненасыщенным азометинам и 2-ви-
нилоксазолинам .....................................290
6.1.2. Аллильное алкилирование...................... 293
6.1.3. Стереоселективное гидрокарбонилирование . . 295
6.2. Реакции стереоселективного алкилирования .... 301
6.2.1. Алкилирование енолятов....................... 301
6.2.1.1. Алкилирование енолятов с удаляемой хираль-
ной вспомогательной группой..................302
6.2.1.2. Диастереоселективное алкилирование енолятов 311
6.2.2. Алкилирование стабилизированных карбанионов . 313
6.2.3. Алкилирование енаминов и металлированных азоме-
тинов....................................................317
6.2.4. Алкилирование металлированных гидразонов и ами-
динов ..................................................321
6.3. Реакции образования связей С—С с участием связей C = N 325
6.4. Энантиоселективное перекрестное взаимодействие реактивов
Гриньяра и другие стереоселективные каталитические реак-
ции обоазования углерод-углеродиой связи.......................327
6.4.1. Перекрестная реакция Гриньяра.......................327
6.4.2. Стереоселективная содимеризация олефинов . . . 331
6.5. Различные реакции стереоселективного образования угле-
род-углеродных связей.....................................332
Литература.............................................335
Глава 7. Стереоселективное образование углерод-углерод-
ной связи в перициклических реакциях 342
7.1. Асимметрическая индукция в реакциях циклоприсоединения 342
7.1.1. Асимметрическая индукция в реакции Дильса — Аль-
дера ................................................. 343-
7.1.2. Асимметрическая индукция в реакциях [3+2]-цикло-
присоединения ..........................................350
7.1.3. Асимметрическая индукция в реакциях [2+2]-цикло-
присоединения ......................................... 353
7.1.4. Стереоселективное присоединение карбенов . . . 355
•406 Оглавление
12. Перенос хиральности в сигматропиых перегруппировках 359
7.2.1. [3,3]-Сигматропные перегруппировки................361
7.2.2. [2,3] -Сигматропные перегруппировки...............366
7.2.3. Еновые реакции....................................370
7.3. Биомиметические полиеновые циклизации...................375
Литература...............................................378
Глава 8. Стереоселективное образование связей углерод —
гетероатом....................................................382
8.1. Стереоселективное образование связей углерод — азот 382
8.2. Стереоселективное образование связи углерод — фосфор 384
8.3. Стереоселективное образование связей углерод — кислород 385
8.4. Стереоселективное образование связей углерод — сера 389
8.5. Стереоселективное протонирование и миграция водорода 393
Литература...............................................396
Предметный указатель................................................398
Уважаемый читатель!
Ваши замечания о содержании книги, ее
оформлении, качестве перевода и другие
просим присылать по адресу: 129820,
Москва, И-110, ГСП, 1-й Рижский пер.,
д. 2, издательство «Мир».