1< Л И Н ~ ~ С 1< А Я

ГЕПАТ~ОГИЯ

УДК

ББК

616.36-002.2-07-08
54.13
А13

Абдурахманов Д. Т.
А 13

Хронический вирусный гепатит: пособиедля врачей 1

Д. Т. Абдурахманов .

- М . : 4ТЕ Арт, 2011. - 32 с. :
-ISBN 978-5-903274-55-0

ил.- (Клиническая гепатология) .

В пособии на основе анализа литературы представлены современные
данные по диагностике, патогенезу, лечению и прогнозу хронического ге­

патита, обусловленного вирусами гепатита В, С и

D.

Адресовано широкому

кругу врачей, занимающихся лечением хронического вирусного гепатита :
терапевтам, гастроэнтерологам, гепатологам .

Д . Т.

Абдура х манов,

д.м . н . ,

профессор,

кафедра

терапии

и

проф­

болезней, Первый МГМУ им.И . М . Сеченова, Москва, ул . Россолимо

11 /5,

e-mail: abdjamal @mail.ru, тел. +7-499-248-49-95

УДК

Сдано в набор

616.36-002.2-07-08
ББК 54.13

05.10.2011.
20.12.2011.

Подписано в печать

Формат 60x9o 'l,.. Бумага мелованная, 115 г .
Гарнитура FreeSet. Печать офсетная .
Уел. печ . л. 1,75. Уч.-изд. л. 2,00.
Тираж 7000 экз. Заказ 02194.
Оригинал-макет подготовлен

127473,

000

« 4ТЕ АРТ >>.

Москва, у л . Краснопролетарская, д.
Тел.:

ISBN 978-5-903274-55-0

1б,

стр.

1.

(495) 234-40-88

©

Д . Т . Абдурахм а нов

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

..... .......... .. ... ........... .. ... .. ... .... ...... ..... ...... ........ ..... .... 4

Хронический вирусный гепатит В

Хронический вирусный гепатит

... ...... ...... ...... .. ...... ........ 4

D ......... .... ............ ..... ..... .. 10

Хронический вирусный гепатит С

.... .... ... ........... .... ...... ..... 12

Патогенез .. .... ... ... .. ..... ....... ....... ...... .............. .... ..... ... ... .... ......

Клиническая картина

15

.... .. ..... .......... .... ... ..... ..... .... .... ... .. ...... . 1б

Лабораторно - инструментальные исследования

.. .. ...... ... 18

Лечен и е .. ... .. ....... .... ... ..... .......... .. ... ..... ........ ...... ... .. ...... .... ... ... 20

Прогноз

.... .... .. ......... ..... ... ..... ...... ...... ..... ..... ...... .... ... .. .... .... ... . ЗО

Профилактика ...... ... .. .. ... ..... .......... .......... ... ..... ..... .... ....... ... .. ЗО

Список литературы ...... ... .... .. ..... .. .. ... .... ........ ....... ....... ..... ... . 32

3

Введение

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ
Хронический вирусный гепатит - персистирую­
щее воспалительное заболевание печени, вызван­
ное вирусами гепатита и способное привести к цир­
розу печени и гепатоцеллюлярной карциноме.
Основными

причинами

развития

хроническо­

го вирусного гепатита являются вирусы гепатита В

[HBV], гепатита С [HCV], гепатита D [HDV] или их
сочета tt ие (вирусный микст-гепатит), гораздо реже­
вирусы Эпштейна-Барр [EBV], простого герпеса [HSV]
и цитомегаловируса [CMV]. Участие других вирусов
гепатита (TTV, SEN, HGV) в развитии хронического
гепатита не доказано.

Основной механизм передачи вирусов гепатита
В, С и D - парентеральный. Заражение происходит
при перепивании крови, парентеральном введении

наркотических средств, татуаже, контакте с инфици­
рованными медицинскими инструментами. Для ви­

руса гепатита В также характерны половой и пери­
натальный пути инфицирования.

Хронический вирусный гепатит В
Вирус гепатита В

(HBV) представляет собой сфе­
42 нм и состоит из ли­
наружный оболочки толщиной 7 н м

рическую частицу диаметром

пидсодержащей
и электронно-плотной внутренней сердцевины (ну­
клеокапсид) диаметром 27 нм (рисунок 1). Наружная
оболочка вируса (поверхностный антиген [HBsAg])
представлена комплексом из трех белков, различ­
ной длины и размера (L, М и 5).

4

HBV

Рисунок

1.

Строение вируса гепатита В

(Giebe D. et al., 2007)

Естественное течение НВV-инфекции вариабель­
ное и определяется множеством различных факто­
ров, прежде всего возрастом в момент инфициро­
вания и состоянием иммунной системы организма.

При инфицировании перинатальным путем (при
родах или реже - внутриутробно) хроническая ин­
фекция развивается в 90% случаев (в отсутствие мер
профилактики), при инфицировании в раннем дет­
стве- в

20-50%

случаев, во взрослом возрасте -толь­

ко в 5% случаев. У лиц с иммуносупрессией (экзоген­
ной или эндогенной) риск хронизации существенно
выше.

4

При хронической

НВV-инфекции выделяют

основные и часто последовательные фазы инфек­

ции: иммунной толерантности, иммунного клирен­
са, иммунного контроля и реактивации (рисунок 2) .
НВV- и феiЩ~-4 11

Ри сунок 2.
Естественное течение НВV-инфекции

(Carey W. et al., 2008)

5

Количество хронически инфицированных виру­

сом гепатита В (имеющих
в мире достигает
рования

400

варьирует в

HBsAg

в сыворотке крови)

млн человек. Частота инфици­
различных регионах мира:

от

в США и Западной Европе до 10-15% в Юга­
Восточной Азии и Африке. В России инфицирован­

0,5-2%

несть населения вирусом гепати та В составляет око­

ло

5%.

Частота носительства

Низкая<

Рисун ок

2%

HBsAg

8 Умеренная

в поnуляции

2-8%

• высокая

>8%

3.

Распространенность

HBV

в мире

У трети из них возможно прогрессирующее по­
ражение печени с развитием цирроза печени иге­

патоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Ежегодно в
мире от заболеваний печени, обусловленных виру­
сом гепатита В, умирает около

1 млн

человек.

Диагностика хронического гепатита В основана
на

выявлении

в сыворотке

гепатита В (рисунок

крови

маркеров

вируса

4):

• HBsAg- основной

скрининговый маркёр вируса
гепати та В, сохранение его в крови более б мес.

указывает на хронизацию инфекционного про ­
цесса .

• HBeAg -

маркёр репликации вируса , который

присутствует

почти

у

всех

ДНК-позитивных

больных, за исключением лиц, инфицирован­
ных штаммами вируса гепатита В с мутациями в

области рге-С/С промоутера.

•
б

антитела к

HBcAg класса lgM выявляют при
активно й инфекции, класса lgG -у лиц, имевших

контакт с вирусом (последние могут сохраняться
в течение всей жизни, свидетельствуя либо о пе­
ренесённом заболевании, либо о хронической
инфекции).

•

ДНК вируса гепатитаВ-основной показатель
активности репликации вируса.

Хроническая НВV-ифекция

HBsAg

~H~
Be~A·
g ----------------- ~
ДНК

HBV

ПОВЬI~

an1i-HBc-lgG/M

4 812162024283236

о

недели после инфицирования

годы

Рисунок4 .

Серологические маркеры при хронической НВV-инфекции

HBsAg

и ДНК

крови через

2-4

HBV

могут выявлятся в сыворотке

нед. после заражения.

Вирус гепатита В обладает значительной генети­
ческой вариабельностью, в частности выделяют 8
основных генотипов вируса (А, В, С, D, Е, F, G, Н)
и

множество

подтипов,

которые

имеют различное

географическое распределение и могут определять

течение и прогноз болезни (рисунок

Рисунок

5) .

5.

Географическое распределение основных генотипов
(Као J.-H., Chen D.S., 2006)

HBV
7

Последние достижения молекулярной биологии
выявили значительную подверженность генома

ви­

руса гепатита В мутациям, что связано, прежде всего,

с высокой скоростью репликации вируса . Выделяют

основные группы клинически значимых мутаций
вируса (таблица 1).

3

Таблица 1.
Основные клинически значимые мутации

HBV

Варианты

Участок генома,

Факторы риска

Клиническое

мутаций

ответственного

развития

значение

за мутацию

мутации

УМ О О -мутация

Р-ген (полиме-

Лечение анало-

Резистен тность

и другие анало-

раза вируса)

гам и нуклеоз(т)

к терапии

гичные

Precore

ИДОВ

или

core

С-ген

Ген о типы В, С и

D HBV;

чаще в

Отсутствие се -

креции

HBeAg,

Азии и Южной

но сохранение

Европе (30- 90%
случаев), чем в

репликативной
и патогенной

США (в

активности

10-40 %

случаев)
Неэффектив -

Вакцин-

а-детерминанта

Вакцинация

ускользающие

5-гена

пр отив гепатита

ность вакцина -

мутантные

В или лечение

ции, возможен

штаммы

HBs иммуногло-

более высокий

булинам

риск ГЦК

В настоящее время выделяют 3 основные клинико­

серологические формы хронической НВV-инфекции,
которые отличаются по течению и прогнозу.

1.

Неактивное носительство

HBsAg- самая

ча­

стая форма хронической НВV-инфекции (по разным
данным обнаруживают у 60-70% лиц с наличием
HBsAg в крови). Диагноз неактивного носительства

HBsAg

определяют на основании сочетания следую­

щих признаков:

•

Стойко нормальная активность АЛТ/АСТ в сыво­

•

Отсутствие

ротке крови;

HBeAg

и наличие

anti-HBe

в сыворот­

ке крови;

•
8

HBV
(<10000

Уровень ДНК

2000

МЕ/мл

в

сыворотке

копий/мл);

крови

менее

•

Индекс гистологической активности
баллов (по шкале Knodell или lshak).

менее

б

Данная категория пациентов , учитывая относи­

тельно благоприятный прогноз (очень низкий риск
прогрессирования заболевания, развития цирроза
печени, ГЦК и печеночной летальности), не нуждает­
ся в противовирусной терапии, но требует динами­
ческого наблюдения (активность АЛТ/АСТ, уровень
ДНК HBV и УЗИ печени 1 раз в б мес.) . Под влияни­
ем экзогенной (химиотерапия, лечение стероидами,
злоупотребление алкоголем) или эндогенной имму­
носупрессии возможна реактивация вируса.

2. Хронический НВеАg-позитивный гепатит В
(выявляют в среднем в 5-10% случаев у взрослых лиц с
наличием HBsAg в сыворотке крови, у детей и подрост­
ков несколько чаще). Критерии диагноза включают:
•

Наличие

возможно в сочета­

нии с

HBeAg, в том числе
anti-HBe, в сыворотке

крови на протяже ­

нии б мес. и более;

•

Как правило, стойко повышенная активность
АЛТ/АСТ;

• УровеньДНК HBV в сыворотке крови более 2000
МЕ/мл (в среднем 10б-108 МЕ/мл)

• Индекс гистологической активности более б бал­
лов и/или фиброза более 1 балла (Knodell или
lshak).
Учитывая высокий риск прогрессирования забо­
левания, рекомендуется противовирусная терапия.

3. Хронический НВеАg-негативный гепатит
В (выявляют в среднем в 15-30% случаев у взрослых
лиц с наличием HBsAg в сыворотке крови) . Критерии
диагноза включают :

•

Отсутствие

HBeAg

и наличие

anti-HBe

в сыворот­

ке крови;

•

Стойко повышенная или флуктуирующая актив ­

ность АЛТ/АСТ

(периоды высокой активности

могут сменяться короткими периодами невысо­

кой или нормальной активности);

• Уровень ДНК HBV в сыворотке крови более

2000

МЕ/мл (в среднем 104-10б МЕ/мл);

9

• Индекс гистологической активности более б
баллов и/или фиброза более 1 балла (Knodell
или lshak).
Показана противовирусная терапия.

Хронический вирусный гепатит

D

Вирус гепатита D представляет собой сфериче­
скую частицу диаметром около Зб нм, внутри кото­

рой находится нуклеокапсид диаметром 19 нм, со­
держащий РНК вируса. Наружная оболочка вируса
образована поверхностным антигеном вируса гепа­
тита В (HBsAg) (рисунок б).

Рисунок б.
Строение вируса гепатита дельта

HDV характеризуется значительной генетической
вариабельностью, к настоящему времени выделяют 8
основных генотипов вируса, которые имеют различ­

ное географическое распространение (рисунок

Рисунок

7.

Распространенность

10

HDV и

его генотипов в мире

7).

Вирус гепатита дельта обладает патогенностью
только в сочетании с вирусом гепатита В.

Поражение печени развивается при коинфек­
ции вирусами гепатита В и D (когда оба вируса
одновременно попадают в организм) и суперинфек­
ции вирусом гепатита D (когда вирус гепатита D
«наслаивается»

на уже существующую

хроническую НВV-инфекцию) (рисунок

Коинфекция

HBV

и

в организме

8 и 9).

HDV

anti-D lgG

~
1111
111
месяцы

недели

Рисунок В.

Коинфекция

HBV/HDV
Суперинфекция

Рисунок

HDV
aпti-D

lgM

aпti-D

lgG

9.

Суперинфекция

HDV

11

При коинфекции хронический

гепатит

D

раз­

вивается в 5-10% случаев, при суперинфицирова­
нии- в 90% случаев . Число инфицированных виру­
сом гепатита

D

в мире составляет около

10-20

млн

(больше на Ближнем и Дальнем Востоке, в Южной
Европе) .
Хронический гепатит

D- наиболее тяжелая

и про­

грессирующая форма хронического вирусного гепа­
тита

(в

с

высоким

60-80%

риском

развития

цирроза

печени

случаев) и ГЦК. Диагностика заболевания

основана на выявлении в сыворотке крови антител к

антигенам вируса класса lgG (anti-D-IgG) и lgM (antiD-IgM), которые являются скрининговыми, и РНК
HDV (указывают на активную инфекцию). При нали­
чии РНК HDV и повышенной активности АЛТ/АСТ в
сыворотке крови необходима противовирусная те­
рапия.

Хронический вирусный гепатит С
Вирус гепатита С (HCV) представляет собой РНК
вирус, который относится к семейству флавивиру­
сов. Геном вируса представлен однонитевой ли­
нейной молекулой РНК положительной полярности
протяженностью около

9400

нуклеотидов. В РНК ВГС

выделяют зоны, кодирующие структурные и неструк­

турные (функциональные) белки. Гены, кодирующие
структурные белки, расположены у 5' области гено­
ма вируса, анеструктурные -у 3' области . РНК ВГС со­
держит единственную открытую рамку считывания,

несущую информацию о вирусспецифическом
липротеине, размером около

3000

по­

аминокислотных

остатков, который, благодаря действию нескольких
протеолитических энзимов вирусного и клеточного

происхождения, разделяется на отдельные белки .
Ядерный белок {core) представляет собой ну­
клеокапсид, который окружает геном вируса. Мо­

лекулы Е1 и Е2 представляют собой гликопротеиды
внешней оболочки вируса гепатита С, которые игра­
ют роль в прикреплении и проникневении вируса в

клетку (рисунок

12

1О) .

Особенностью ВГС является чрезвычайно высо­
кая гетерогенность его генома. Идентифицировано,
как минимум, шесть основных генотипов вируса

гепатита С, обозначаемых арабскими цифрами от
1 до б. Сравнительный анализ гомологии РНК ВГС
различных генотипов установил наличие более 100
субтипов (уровень гомологии между различными
субтипами внутри генотипа - 72-86%). У инфици­
рованного ВГС пациента одновременно могут нахо­
диться многие миллионы различных квазивидов ВГС.

Их существование объясняют «ускользанием» вируса
из-под иммунного контроля организма, что опреде­
ляет появление постоянно меняющихся антигенных

структур вируса. Происходит постоянное соревнова­

ние между образованием новых антигенных вариан­
тов и выработкой антигеннейтрализующих антител.
Причем победителем постоянно оказывается вирус,
а не иммунная система. Быстрое изменение вируса
гепатита С лежит в основе длительного, возможно

иногда и пожизненного, носительства ВГС.

М е м б ра на

Рисунок 10.
Строение вируса гепатита С

(Bartenschlager R. et al., 2010)

При генотипировании ВГС, проведенном в различ­

ных регионах мира, установлено, что наибольшее рас­
пространение имеют генотипы 1а, 1Ь, 2а, 2Ь и За. Они
доминируют в Европе, Северной Америке, Азии и Океа­

нии. В Европейских странах генотип 1Ь составляет - 50
(Германия - 59%, Бельгия - 65%, Венгрия - 84%,
Италия (Сицилия)- 91 %), а генотип 1а- не более 40%
(Германия - 32%, Дания- 40%, Франция - 35%). В США

- 91%

13

превалирует субтип

1а , который получил даже обозна­

чение как « амери к анск и й генотип ВГС ». Частота выявле ­

ния генотипов 1а и 1Ь в США в среднем составляет 37% и
соответственно. Все остальные генотипираванные
вирусы представлены не более чем в 10%. В Японии,
Тайване, Китае (особенно в Южном Китае), Сингапуре ,
Индонезии и Южной Корее наиболее часто типируют
генотип 1Ь « японский генотип ВГС » ~а исключением
Фил и ппин, где частота генотипа 1а достигает- 54,5%).
В России доминирует генотип 1Ь, составляя в раз­
личных регионах Северной Евразии- 64,7%, на Дальнем
Востоке-80-83% , а в Центрально-Черноземном и Волго­
Вятском регионах России - S0-56% . Однако , в последние

30%

годы отмечается увеличение удельного веса генотипа За.
Число инфицированных лиц в мире достигает 200 млн
человек . Частота инфицирования населения в мире зна ­

чительно варьирует (от 0,3% до 14,5%) , достигая 20-30%
в некоторых странах Африки и Юга-Восточно й Азии.
В России частота инфицированности населения
ВГС составляет в среднем 1-2% (рисунок 11 ).

-

> 10%
2,5-10%

с::=! 1-2, 5%
Рас простра ненность Н СV -и нф екц ии в мире

Рисун ок 11.
Распространенность НСV-инфекции в мире

Хронический гепатит С развивается в

75-85%

слу­

чаев инфицирования вирусом гепатита С (при жел­
тушной форме острого гепатита С- J 50%, при без­
желтушной- в 90% случаев) (рисунок 12).

14

Рисунок

12.

Естественное течение НСV-инфекции

(Chen S.L., Morgan T.L., 2006).
Диагностика хронического гепатита С основана
на выявлении в сыворотке крови антител к различ­

ным белкам вируса

(anti-HCV)

и его РНК (РНК

HCV),

которая указывает на хроническое течение инфек­

ции. Определение генотипа необходимо проводить
с целью решения вопроса о длительности и возмож­

ной эффективности лечения .
При хроническом гепатите С цирроз печени раз­

вивается в среднем в

20% случаев. У больных на

стадии цирроза печени ежегодный риск развития

ГЦК составляет 1-4% . Неблагаприятными фактора­
ми риска прогрессирования заболевания считают
мужской пол, высокую активность АЛТ/ АСТ,
злоупотребление
алкоголем,
коинфекцию
другими вирусами (HBV, HIV), ожирение, са­
харный диабет. В большинстве случаев хрониче­
ского гепатита С рекомендуется противовирусная
терапия.

Патогенез
Повреждение

печени

при

хроническом

вирус­

ном гепатите обусловлено иммуноопосредован-

15

ным лизисом инфицированных гепатоцитов,
экспрессирующих вирусные антигены на своей по­
верхности . Сила и степень выраженности иммунно­
го ответа зависит как от характера инфицирования

(инфицирующей дозы, механизма заражения, гено­
типа и генетической вариабельности вируса), так и
от состояния макроорганизма (от пола, возраста,
этнической принадлежности, иммуногенетических
особенностей организма). При хроническом вирус­
ном гепатите вследствие неполноценности и/или де­
фекта, прежде всего Т-клеточного звена иммунной

системы, макроорганизм не способен элиминиро­
вать вирус или контролировать его активность, что
приводит к хронизации

патологического процесса.

Развивающееся хроническое иммунное воспаление

стимулирует процессы фиброгенеза в печени и мо­
жет привести к циррозу и раку. При хроническом
гепатите С и

D

предполагают наличие прямого ци­

топатического действия вируса. Установление фак­
та возможной внепечёночной репликации вирусов
гепатита способствовало пониманию патогенеза
многосистемности поражения при хроническом ви­

русном гепатите. Хронический вирусный гепатит не только инфекционное заболевание печени, но и
системная вирусная инфекция. Выделяют два пато­
генетических механизма

развития

внепечёночных

поражений при х ~ онических вирусных гепатитах.
Иммунокомплексный механизм обусловливает
развитие

васкулитов

в

результате

повреждающего

действия циркулирующих иммунных комплексов, со­
держащих антигены вируса и антитела к ним. Цито­

токсический обусловлен реакциями гиперчувстви­
тельности замедленного типа .

Клиническая картина
Хронический вирусный гепатит, как правило,
имеет латентное течение. Первые симптомы заболе­
вания часто появляются спустя годы или десятилетия

после инфицирования, нередко на стадии цирроза
печени или печёночноклеточного рака . Длительное

16

время основными и единственными жалобами мо­
гут быть общая слабость и быстрая утомляемость проявления астенического синдрома.

К другим признакам заболевания относят ар­
тралгии, отсутствие аппетита и постоянные боли
в правом подреберье. Появление желтухи, асци­
та , кровоподтёков при незначительных травмах,

продолжительных кровотечений при мелких по­
вреждениях кожи обычно свидетельствует о нару­
шении функций печени в результате развития тер­
минальной стадии заболевания- цирроза печени.
При хроническом вирусном гепатите в

случаев

наблюдают

различные

15-40%

внепечёночные

поражения. В ряде случаев внепечёночные про­

явления заболевания могут задолго опережать
признаки поражения печени и таким образом
затруднять диагностику болезни. При хрониче­
ском гепатите В могут развиться узелкавый по­
лиартериит (системный некротизирующий васку­
пит преимущественно артерий среднего мелкого
калибра) и хронический гломерулонефрит, а при
хроническом

гепатите

С

-

артралгии,

артриты,

сосудистая пурпура и мезангиокапиллярный не­
фрит, обусловленные смешанной криоглобули­
немией. Криоглобулины - циркулирующие им ­
мунные комплексы, которые in vitro при низкой
температуре

выпадают

в

осадок.

Клинические

проявления криоглобулинемии - прогрессирую­
щая общая слабость , кожная пурпура и артралгии
(триада Мельтцера) - обусловлены васкулитом
мелких сосудов.

В

настоящее

время

инфекцию

вируса гепатита С считают основным этиологиче­

ским фактором криоглобулинемии (до 80% случа­
ев) . При хроническом гепатите С криоглобулины
обнаруживают у 30-50% больных, а у 10-20% из
них

развиваются

клинические

проявления

крио­

глобулинемии. Наиболее тяжёлое из них- мезан­
гиокапиллярный нефрит .
В последние годы обсуждают роль вируса гепати­
та С в развитии опухолей, в частности В-клеточной
лимфомы. Криоглобулинемия является фактором

17

риска развития злокачественной лимфопролифера­
ции . Кроме того, при хроническом вирусном гепа ­
тите описано развитие сухого кератоконъюктивита

(синдрома Шёгрена), синдрома Рейно, миокардита,
полимиозита, красного плоского лишая, поздней
кожной порфирии и других внепечёночных прояв­
лений .

Лабораторно-инструментальные
исследования

Основные лабораторные изменения при хро­
ническом вирусном гепатите связаны с развитием

цитолитического

синдрома.

повышением активности

Он

проявляется

печёночных ферментов

(прежде всего АСТ и АЛТ) и концентрации билиру­
бина в сыворотке крови, которые высвобождаются
при некрозе гепатоцитов. У 25-35% больных хро­
ническим гепатитом С показатели активности АЛТ

и АСТ могут быть нормальными . Для хронического
гепатита

D

в

50-60%

случаев характерна высокая

активность аминотрансфераз в сыворотке крови

(превышающая норму в 5-1 О раз). Стойкая гипер­
билирубинемия (за счет прямой фракции}, как
правило, сочетается с признаками нарушения син­

тетической функции печени (гипоальбуминемией,
снижением активности холинэстеразы в сыворотке

крови , увеличением протромбинового времени) и
возникает только на стадии декомпенсированного
цирроза печени.

При хроническом вирусном гепатите повыша ­

ется

содержание

гамма-глобулинов

сыворотки

крови. Значимое увеличение концентрации альфа­

фетапротеина в сыворотке крови (более 100 м кг/л
при норме 0-10 мкг/л) может указывать на разви ­
тие ГЦК .

Лабораторные

признаки

криоглобулинемии

включают высокий титр ревматоидного фактора,

снижение комплемента (особенно концентрации
С4 компонента) и обнаружение самих криоглобу­
линов в крови.

18

Морфологическое изучение биоптата печени игра­
ет решающую роль в определении степени активности

воспаления и выраженности фиброза в печени. Кро­
ме того, в ряде случаев обнаруживают прямые тка­
невые признаки хронического гепатита В («матово­
стекловидные»

гепатоциты,

которые

содержат

HBsAg) и косвенные хронического гепатита С (ско­
пление лимфоцитов в портальных трактах по типу

лимфоидных фолликулов). В настоящее время для
оценки выраженности морфологических измене­

ний используют полуколичественные (ранговые)
методы определения активности процесса (индекс
гистологической активности) и стадии процесса
(индекс фиброза). Наибольшее распространение
для оценки изменений при хроническом вирусном

гепатите получила шкала
Таблица

METAVIR (таблицы 2 и 3).

2.

Стадии гистологической активности

Ступенчатые некрозы

Лобулярное

ИГА

воспаление

О (нет)

О (нет)

АО

1 (умеренное)

А1

2
1 (мягкие)

О,

(выраженное)

1

1

О,

А2
АЗ

2
З (выраженные)

А1
А2

2
О,

А2

1, 2

АЗ

19

ТаблицаЗ.
Стадии фиброза

Выраженность фиброза

Стадии фиброза

Фиброз отсутствует

FO

Звездчатое расширение порталь-

F1

ных трактов без образования се пт
Расширение портальных трактов с

F2

единичными портопортальными
сеп тами

Мн о гочисленные портоцентраль -

FЗ

ные септы без цирр оза
Цирроз

F4

Лечение
Основулеченияхронического вирусногогепатита
составляет противовирусная терапия, направленная
на
им

элиминацию

вируса

воспалительного

и

подавление

процесса,

что

вызванного

предотвращает

прогрессирование болезни до терминальных ста­
дий - цирроза печени и его осложнений. Критерии
успешного лечения включают стойкую элиминацию
вируса из крови (или подавление репликативной ак­
тивности вируса), нормализацию активности амино­
трансфераз и улучшение гистологической картины в
печени.

Этиология

хронического

вирусного

гепатита

определяет выбор и тактику противовирусной тера ­
пии.

При хроническом гепатите В применяют :

1 . пегилированные формы альфа-интерфе­
рона (ПЭГ-ИФН-а2а в дозе 180 мкг/нед или ПЭГ-ИФН­
а2Ь в дозе

1,5 м г/кг}, которые вводят подкожно 1 раз
в нед . в течени е 12 мес., или
2. нуклеоз(т)идные аналоги - препараты с
прямым противовирусным действием, которые по­

давляют

репликацию

вируса:

ламивудин

в

дозе

100 мг/сут., телбивудин в дозе 600 мг/сут., энте­
кавир в дозе 0,5 мг/сут . и тенофовир в дозе 300
мг/сут. внутрь. Длительность лечения при HBeAg20

позитивном

гепатите

В:

до

наступления

серокон­

версии

HBeAg (исчезновения HBeAg и появления
anti-HBe) и затем еще в течение 12 мес; при НВеАg­
негативном гепатите В- длительная терапия (не ме­
нее 2-3 лет, возможно- пожизненная?).
В

настоящее

время

среди

препаратов

первого

ряда при хроническом НВеАg-позитивном гепа­
тите В рассматривают пэгинтерферон, энтекавир и

тенофовир. Телбивудин · можно применять в каче­
стве препарата первой линии при условии исходно
низкого уровня виремии (<6,3 log 1О МЕ/мл) и дости­
жении авиремии на 24-й нед . лечения. Применение
адефовира ограничено более высокой стоимостью
и менее выраженным противовирусным действи­
ем по сравнению с тенофовиром (оба препарата
из одной группы), ламивудина - высоким риском

селекции резистентных штаммов. У больных с вы­
сокой активностью АЛТ (>ЗN) и генотипом А
или В предпочтительнее начинать лечение пэгин­

терфероном альфа (частота сероконверсии HBeAg
может превышать 50%), в случае отсутствия ответа
(после 48-недельного курса лечения)- продолжение
лечения энтекавиром или тенофовиром, реже­
телбивудином . При сохранении значительного
уровня виремии (>71og10 копий/мл) на 12-й нед. или
концентрации HBeAg (>100 ЕД/мл) на 24-й нед. ле­
чения возможен более ранний переход на лечение
нуклеозидными/ нуклеотидными

аналогами .

У больных с генотипами С и D выбор между пэ­
гинтерфероном и энтекавиром, тенофовиром или

телбивудином определяется предпочтениями врача
и пациента . Однако, учитывая более низкую эффек­
тивность пэгинтерферона у больных, инфицирован­
ных вирусом с генотипом

D,

в качестве стартового

возможно лечение нуклеозидными/нуклеотидными

аналогами (преимущественно энтекавиром или те­
нофовиром), которое продолжают до наступления
сероконверсии

HBeAg

и затем еще в течение б-12

мес. (консолидирующая терапия).
При хроническом НВеАg-негативном гепати­

те В возможны два варианта стартовой терапии:

21

1. пэгинтерферон альфа (применяют в течение
48 нед.); в случае отсутствия ответа на лечение или
рецидива

после его окончания

ное лечение

через

5

нуклеозидными

возможно длитель­

аналогами;

при

этом

лет после прекращения лечения пэгинтер­

фероном альфа - 2а авиремия и нормализация актив­
ности АЛТ сохраняется в среднем у

17%

и

20-25%

больных соответственно, а частота клиренса HBsAg
достигает

12,2%;

эффективность зависит от геноти­

па вируса (наибольшая эффективность- при геноти­
пах А и В , наименьшая- при генотипе D) .

2. энтекавир или тенофовир (реже - телбиву­
дин или ламивудин) в течение длительного времени
(на протяжении не менее 2-3 лет после наступления
авиремии , возможно пожизненно?). В ходе лечения
энтекавиром или тенофовиром авиремия и норма­

лизация АЛТ/АСТ наблюдаются у

90-98%

к

3

году ле­

чения.

П рогностические факторы эффективности лече­
ния при НВеАg - негативном гепатите В изучены не­

достаточно: снижение уровня виремии (<20 000 МЕ/
мл) или концентрации HBsAg (<1500 МЕ/мл) на 12 - й
нед . лечения пэгинтерфероном и авиремия (<70 МЕ/
мл) на 24-й нед . лечения нуклеозидными/нуклеотид­
ными аналогами.

В ходе лечения аналогами нуклеозидов/нуклео­

тидов необходим регулярный мониторинг уровня
виремии (на 12-й, 24-й и 48-й нед . ) в течение перво­
го года лечения. Оценка уровня виремии на

12

нед

позволяет выявить первичную резистентность (в слу­
чае отсутствия снижения

виремии

как минимум на

МЕ/мл}, которая может быть обусловлена на­
рушением режима приема препаратов (нерегуляр­
ный прием) или нечувствительностью вируса к дан­
ному препарату . В первом случае необходима беседа
с пациентом о важности соблюдения рекомендаций
врача , во втором- смена препарата или добавление
другого (без перекрестной резистентности).

11og10

При хроническом гепатите С стандартом лече­

ния служит комбинация пролонгированной формы
интерферона - пэгинтерферона альфа, который

22

вводят

1

раз в неделю, и нуклеозидного аналога

рибавирина, который принимают внутрь в дозе

12-15

мг/кг ежедневно. Длительность лечения при

1-м и 4-м генотипах составляет 12 мес. (эффектив­
ность- 40-бО%), а при 2-м и 3-м -б мес. (эффектив­
ность достигает 70-90%).
В последние годы широко стала применяться бо­
лее

индивидуализированная

тактика

лечения

при

ХГС. Длительность лечения определяется не только
генотипом
среди

вируса,

которых

но

и

целым

выделяют

рядом

исходные

параметров,

характеристи­

ки вируса (уровень виремии) и пациента (выражен­
ность фиброза, индекс массы тела и др.), а также ди­
намика виремии в ходе лечения (наличие быстрого
вирусологического ответа, полного раннего вирусо­

логического ответа) (рисунок

Рисунок 13.
Тактика лечения при

1

генотипе

13

и

14).

HCV

Так, у пациентов с быстрым вирусологическим от­
ветом и благоприятными исходными параметрами
возможно сокращение лечения до 24 нед. (при 1 ге­
нотипе HCV) и 12-1 б нед. (при 2 или 3 генотипе HCV).
У пациентов с медленным снижением уровня вире­
мии возможно увеличение длительности лечения до

.48

и

72

нед . при

2/3

и

1 генотипе HCV соответственно.
23

БВО- быстры й вирусологический ответ (авирем и я н а

Рисунок

4 нед. лечени я)

14.

Тактика лечения при

2

или

3

генотипе

HCV

В ходе лечения необходим постоянный монито­
ринг ряда клинико -лабораторных показателей для
оценки эффективности лечения, своевременного вы­

явления и коррекции нежелательных явлений. Оцен­
ка виремии (РНК HCV в сыворотке крови) проводит­
ся на 4-й, 12-й и 24-й неделе лечения и через 24 нед .
после ее окончания. Стойкий вирусологический
ответ (СВО) представляет собой наличие авиремии,
которая сохраняется через б мес. после окончания
лечения. В этом случае можно говорить об эффектив­
ности проведенного лечения, так как поздние реци­

дивы наблюдаются не более чем в
Индивидуализация

лечения

1-2% случаев .

(оптимизация

дли­

тельности лечения и доз препаратов в зависимости

от вышеперечисленных факторов), повышение при­
верженнести пациента к лечению (своевременная
профилактика

и

коррекция

нежелательных

явле­

ний, психологическая поддержка) обеспечивают по­
вышение эффективности лечения, но в целом почти

у

40%

противовирусная терапия оказывается неэф­

фективной. В настоящее время изучается целый ряд
препаратов с различным механизмом действия (им­
муномодуляторы, терапевтические вакцины, новые

молекулы интерферонов, ингибиторы репликации
вируса и блокирующие проникновение вируса в
клетку) . Наибольший интерес сейчас представляют

24

препараты с прямым противовирусным действием,

которые подавляют или блокируют ключевые вну­
триклеточные

этапы

репликации

вируса,

прежде

всего ингибиторы протеаэы и полимеразы ви­
руса. К настоящему времени в мире (в США и стра­
нах Западной Европы) для лечения у больных ХГС
зарегистрированы телапревир и боцепревир, ко­
торые представляют собой линейные ковалентные
ингибиторы протеазы вируса .
Применение телапревира (в течение первых
или 12 недель) в составе комбинированной тера­
пии с ПЭГ-ИФН и рибавирином у первичных больных
ХГС (исследовании ADVANCE) продемонстриро­
вало достоверное преимущества тройной терапии
(69 и 75%) по сравнению со стандартной терапией
(44%). В исследовании ILLUMINATE было под­

8

тверждено,

что

у

пациентов

с

пролонгированным

быстрым вирусологическим ответом (авиремия на
4 нед., которая сохранилась до 12 нед. лечения),
24-недельный (телапревир 12 нед. и ПЭГ-ИФН/РБВ
24-нед.) не уступал по эффективности 48-недельному
(телапревир 12 нед и ПЭГ-ИФН/РБВ 48 нед.) общему
курсу лечения (СВО составил 92 и 88% соответствен­
но) . В исследовании REALIZE было продемонстри­
ровано преимущества тройной терапии при лече­
нии пациентов, не ответивших на предыдущий курс
лечения ПЭГ-ИФН/РБВ. СВО у пациентов с рецидивом
после предыдущего лечения составил в группах, по­

лучавших телапревир

83 и 88% по сравнению с 23%
вгруппестандартнойтерапии. Упациентов,неотве­
тивших на предыдущий курс, в группах, получавших
телапревир, СВО составил 41% по сравнению с 9,4%
вгруппестандартнойтерапии .
Высокая противовирусная эффективность бо­
цепревира в сочетании с ПЭГ-ИФН и рибавири­
ном была продемонстрирована у больных ХГС,
инфицированных

1

генотипом вируса. СВО в груп­

пе тройной терапии, в том числе при укорочен­
ном курсе лечения (28 нед.), был достоверно выше
(54-75%), чем у больных, получавших стандартное
лечение (38%).

25

Больные ХГС, не ответившие на противови­
русную терапию

Несмотря на успехи противовирусной терапии в

30-50%

случаев не удается добиться элимина­

ции вируса, кроме того в
приходится

прекращать

S-10%

случаев лечение

досрочно

из-за

развития

нежелательных явлений. Повторные курсы лечения
в

80-90% случаев также заканчиваются неудачей.
Повторные курсы с применением тройной терапии
оказываются неэффективными в 40-50% случаев,
к роме того увеличивается доля пациентов досрочно
прекративших лечение

из-за

развития

нежелатель­

ных явлений. Попытки длительной поддерживаю­
щей терапии малыми дозами ПЭГ-ИФН у пациентов
без ответа на лечение (исследования COPILOT и
HALT-C) не привели к снижению риска прогресси­

рования заболевания и повышения выживаемости.
В этой ситуации (при невозможности элиминации
вируса) обсуждается лечение, направленное на
уменьшение некровоспаления в печени, критерием
которого

может служить снижение активности

или

нормализация амин0трансфераз. Известно, что ак­
тивность АЛТ является одним из суррогатных марке­
ров выраженности воспаления в печени и прогноза

заболевания. Так, в целом ряде исследований отме­
чена прямая корреляция уровня АЛТ с активностью
воспалительного процесса в печени и темпами про­

грессирования фиброза (таблица

4).

Таблица4.
Скорость прогрессирования фиброза печени в зависимо­
сти от активности АЛТ у пациентов с ХГС

Скорость прогрессирования фиброза (баллы/год)
Исследования
АЛТв норме

АЛТ
повышенная

Jamal eta/.

0,08± 0,07

Mathuriп

0,07 ± 0,07

О,

Kyrlagkitsis et а/.

0,12± 0,03

0,23± 0,08

Herve et а/.

0,053 ±О, 14

26

et а/.

0, 15±0,1

О,

15± 0,11

13±0,24

р

<0,001

< 0,0001
0,001

< 0,007

При ХГС риск развития цирроза печени и ГЦК у па­
циентов с высокой активностью аминотрансфераз
значительно выше, чем у пациентов с нормальной
или минимальной активностью (рисунок 15).
417

больных хроническим геnатитом С:

относительный ри с к развития ГЦК в зависимости от активности АЛТ

(10

лет наблюдения)

16,0

6,1

АЛТ

АЛТ

АЛТ

стойко нормальная

интерметтирующая

повышенн ая

Рисунок

15.

Относительный риск развития ГЦК в зависимости от актив­

ности АЛТ

(Sun S. et al., 2003)

Среди препаратов, обладающих противовоспа­
лительным и возможно антифибротическим дей­
ствием, рассматривают урсодеоксихолевую кислоту

(УДХК}, глицерризин, силимарин и другие. В целом
ряде исследований показано, что прием Урсофалька

(УДХК) ассоциируется с со снижением активности и
даже нормализацией активности аминотрансфераз
у больных ХГС. В одном из исследований, проведен­
ных в Японии, у больных ХГС на стадии компенси­
рованного цирроза печени (класс А по Чайлд-Пью)
было отмечено, что длительный прием УДХК сопро­
вождался достоверным

тия ГЦК (рисунок

уменьшением

риска

разви­

16).

45
40

..................

УДНК

35

--

Контроль(п = 4б)

(n= 56)

30
25
20

1S

10
5

Длительность наблюде ни я, лет

Рисунок

16.

Частота развития ГЦК у больных ХГС на стадии цирроза nе­
чени (класс А по Чайлд-Пью) (Tarao К . et al., 2005)

27

Таким образом, среди показаний к назначению
УДХК (Урсофальк®) при ХГС рассматриваются паци ­
енты:

•

у которых противовирусная терапия

оказалась

неэффективной;

•

с

непереносимостью

и

противопоказаниями

к

противовирусной терапии;

•

с

исходно

выраженным

синдромом

халестаза

(повышенная активность ГГТП, ЩФ).
Урсофальк ® принимают в течение

10-15

2-3

мес. в дозе

мг/кг/сут . в два приема и затем, в случае поло ­

жительного эффекта (снижение активности или нор­
мализация печеночных ферментов) неопределенно
длительно.

При хроническом гепатите

D лечение

проводят

стандартным интерфероном альфа (1 О млн ЕД 3 раза
в неделю или 5 млн ЕД ежедневно) или пэгинтерфе­
роном альфа (180 мкг в неделю - пэгинтерферон
альфа-2а или 1,5 мг/кг/нед . - пэгинтерферон альфа 2Ь) в течение 48 нед. (рисунок). При достижении пол­
ного ответа (кл и ренс РНК HDV и нормализация АЛТ)
возможно

прекращение

лечения

и

динамическое

наблюдение, и в случае рецидива можно обсуждать
вопрос о повторном курсе лечения. У больных с ча ­
стичным ответом (снижение уровня РНК HDV менее
чем на 2 log 10 ) лечение продолжают в течение еще
одного года. У больных, резистентных к лечению (со­
хранение виремии и повышенной активности АЛТ) ,
можно обсуждать различные экспериментальные
подходы (клинические исследования новых препа ­
ратов , новые варианты комбинированной терапии)
(рисунок 17). В целом эффективность лечения со ­
ставляет около

28

15-20%.

ИФН-альфа 10 МЕ / 3 раза в неделю или
ПЭГ -ИНФ

1

раз в неделю в течение

48

недель

при АЛТ>N

Рисунок 17.
Тактика лечения хронического гепатита

D {Yurdaydin

С.,

2008)
Нежелательные явления

противовирусной

терапии. Лечение интерфероном-альфа может со­

провождаться развитием гриппаподобного синдро­
ма, кожной сыпи, астении, цитопении, депрессии,
аутаиммунных нарушений тиреоидита, большин­
ство из которых имеет преходящий характер и раз­
решается при отмене препарата. Основное нежела­

тельное явление при приеме рибавирина- гемолиз,
приводящий к развитию анемии. Беременность абсолютное противопоказание к противовирусной
терапии интерфероном и рибавирином. При ХГС не­
желательные явления в

ной отмены лечения, в

5-10% случаев служат причи­
20-30% случаев- снижением

доз препаратов. При лечении ХГВ ламивудинам (в
60-70% случаев в течение 5 лет), реже- телбивуди­
ном (8-22% случаев в течение 2 лет) и крайне ред­
ко - энтекавиром (в 1,2% случаев в течение б лет)
и тенофовиром (О% случаев в течение 3 лет) может
развиваться устойчивость к препарату, обусловлен­
ная появлением мутантных штаммов вируса гепати­

та В, что приводит к рецидиву заболевания.

29

Прогноз
При хронических гепатитах В и С цирроз пече­
ни развивается у 20-25% больных в течение 20-40
лет.

При

наличии дополнительных факторов,

по­

вреждающих печень (коинфекции другими вируса­
ми, злоупотребления алкоголем, иммуносупрессии,
стеатоза печени} , частота и скорость развития цир­
роза увеличиваются в 2-3 раза . При хроническом
гепатите D заболевание прогрессирует значитель­
но быстрее и цирроз печени развивается в 60-80%
случаев. Вирусы гепатита наряду с алкоголем служат
основными этиологическими факторами ГЦК. На ста­

дии декомпенсированного цирроза печени (асцит,
печ~ночная

энцефалопатия,

желудочно-кишечное

кровотечение, печ~ночная недостаточность) пяти ­
летняя выживаемость без трансплантации печени не
превышает 15-20%. Успешная противовирусная те­
рапия (особенно на стадии хронического гепатита)
снижает риск развития цирроза печени и его ослож­

нений .

Профилактика
Для профилактики вирусного гепатита В прово­

дят активную (вакцинация) и пассивную (введение
HBig - специфического иммуноглобулина против
гепатита В) иммунизацию. Активную иммунизацию

(вакцина против гепатита В) проводят путем введе­
ния в организм специфического антигена (HBsAg),
который стимулирует выработку антител, предот­
вращающих развитие заболевания.
Вакцинация против гепатита В показана:
-всем новорожденным;

-всем в возрасте до

18 лет;

-медицинским работникам;
-лицам,

находящимся

в

закрытых

учреждениях

(тюрьмы, колонии);

-

пациентам на гемодиализе;

-реципиентам донорской
больные гемофилией);

30

крови

(например,

-членам семьи и половым партнерам лиц, инфи­
цированных

HBV;

-лицам, выезжающим в эндемичные

по гепатиту В регионы на срок >б мес.;

-лицам, имеющим более одного сексуального
партнера в течение б мес.;
-гомосексуалистам;
-наркоманам.

Стандартная схема вакцинации предусматривает
введение трех доз препарата, при этом вторую и тре­

тью дозы вводят через

1 и б мес. после первой инъек­
ции соответственно {0-1-б). Существует ускоренная
схема (О-1-2), которую применяют при инъекцион­
ном контакте с вирусом. У лиц с иммуносупрессией,
в частности у больных на гемодиализе, используют
двойную дозу вакцины по схеме (0-1-2-б). Вакцину
вводят внутримышечно в область бедра (у новорож­
денных и детей) и дельтовидной мышцы (у взрослых).
Вакцинация против гепатита В обеспечивает за­
щиту и от гепатита

D.

Пассивная иммуниэация представляет собой
введение готовых антител (как правило, внутривен­
но) и обеспечивает относительно кратковременную
защиту организма (несколько недель-месяцев). HBig
содержит анти-НВs в высокой концентрации, и его
применяют главным образом после контакта с воз­

будителем (укол инфицированной иглой, половой
контакт с инфицированным
повышенным

риском

партнером), лицам с

заражения

вирусом

гепати­

та В до или одновременно с вакцинацией против
гепатита В (перед операциями, повторной гемо­
трансфузией, гемодиализом), для профилактики
перинатального инфицирования у новорожденных

от вирус-инфицированных матерей и рецидива НВV­
инфекции в печени после трансплантации.
Специфическая

профилактика

вирусного

ге­

патита С к настоящему времени отсутствует. Реко­

мендуются общие мероприятия, направленные на
предотвращение контакта с зараженной кровью и
инфицированными медицинскими инструментами.

31

Список литературы

1. Абдурахманов Д .Т. Хронический гепатит В и D. Издательство « Гэотар­
2010, 287 с.

Медиа»,

2.

Справочник по гепатологии . Под редакцией Мухина Н.А. Издательство

«Литтера»,

3.

2009, 399

с.

Бол езни печени и желчевыводя щих путей. Под редакцией Ивашкина В .Т.

Издательство «М-Вести»,

2005, 546

с.

4. lok A.F ., McMahon B.J. Chronic Hepatitis В : Update 2009 AASLD PRACTICE
GUIDELINE UPDATE. Hepatology, Vol. 50, No. 3, 2009, 1-36.
5. Asselah Т., Benhamou У., Marcellin Р. Protea se апd polymerase inhiЬitors for
the treatment of hepatitis С. Liver lnternational, 2009, 29(s1), 57- 67
б.

Chen W, Liu J, Gluud С. Bile acids for viral hepatitis.
Rev. 2007,17, (4), CD003181.

Cochraпe

Database Syst

7. Dienstag J.L. Hepatitis В vi ru s iпfectioп. N Eng l J Med., 2008, 359, 1486-500.
8. EASL

Cliпical

Practice Guidelines: Management of hepatitis С virus infectioп
for the Study of the Liver. Journal of Hepatology, 2011,

Europeaп Associatioп

55,245-264
9. Hezode С., Forestier N., Dusheiko G. et al. Telaprevir and Peginterferon with or
without Ribavirin for Chronic HCV lnfection. N Engl J Med., 2009, 360, 1839-50.
10. Hofmann WP, Zeuzem 5. А пеw standard of саге forthe treatment of chronic
HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepato l. 2011, 8(5) , 257-64
11 .

Lavaпchy

D. Hepatitis

В

virus epidem iology, disease burden, treatment, and
and control measures. J Viral Hepat., 2004, 11,

curreпt апd emergiпg preveпtion

97-107.
12. Ghaпy M.,Nelsoп D., Strader D. , Thomas D., Seeff L. Ап Update оп Treatment
of Geпotype 1 Chroпic Hepatitis С Virus lnfection: 2011 Practice Guideline Ьу the
Americaп Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2011, 54, 4,
1433-44
13. Nguyen М.Н., Keeffe Е.В. Chroпic hepatitis В: early viral suppressioп апd
long -term outcomes of therapy with o ral nucleos(t)ides. J. Viral Hepatit., 2009,
16,149-155.
14. Nishida С, Uto Н , Oketani М, Clinical sigпificance of alanine aminotransferase
levels and the effect of ursodeoxycholic acid in hemodialysis patients w ith
chronic hepatitis С. J Ga stroeпterol. 2010, 45(3), 326-34.
15. Omata М, Yoshida Н , Toyota J, А large-sca le, multicentre, douЫe-Ыind trial
of ursodeoxycholic acid iп patients with chronic hepatitis С. Gut, 2007, 56(12) ,
1747-53.
16. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna KV, et al.
lnterleukin-28B polymorphism improves viral kiпetics and is the stroпgest
pretreatment predictor of sustained virologic respoпse iп genotype 1 hepatitis
С virus. Gastroeпterology 2010, 139, 120-129.

32