/
Текст
ПАТОФІЗІОЛОГІЯ
О. В. Атаман
ТОМ
РиЮісЗНЄїгз
І
ГЛАВА 2
ЗОГСІЙШЄ пр© ж©р@бу
(ЗОГСИМ Кї1 Н©3©Лі©ГйО
Загальна нозологія в буквальному розумінні
слова - це наука, що вивчає хворобу взагалі. Ін-
шими словами, це розділ патофізіології, присвя-
чений загальному вченню про хворобу, серце-
виною якого є питання про її сутність. Що таке
хвороба? Дати відповідь на це неможливо без
визначення поняття здоров ’я.
ЩО ТАКЕ ЗДОРОВ’Я?
Поняття “здоров’я” настільки складне і бага-
тогранне, що, мабуть, дати всеохопне й уні-
версальне його визначення, яке влаштовувало
б усіх - від філософа, науковця до практичного
лікаря - неможливо. Кожне з існуючих визна-
чень, висвітлює тільки один бік здоров’я, лише
одну грань цього явища: філософську, загаль-
нобіологічну, загальнофізіологічну, соціально-
гігієнічну, практичну тощо.
Здоров’я — це стан гармонії (філософське
визначення). Одразу постає питання, а що ж
таке гармонія? Під гармонією часто розумі-
ють правильне сполучення елементів люд-
ського організму, правильне поєднання струк-
тури і функції (О. Богомолець). Оскільки зна-
ння про елементи, з яких утворено людський
організм, змінювалися, то історично форму-
валися уявлення про здоров’я як про гармо-
нію (а) землі, повітря, вогню й води; (б) крові,
слизу головного мозку, жовтої жовчі, чорної
жовчі; (в) елементарних частинок - атомів; (4)
клітин в органах і тканинах. Саме ці уявлення
про здоров’я лягли в основу різних поглядів
на хворобу (див. нижче).
Здоров’я — це стан нічим не обмеженої реалі-
зації генетично запрограмованих процесів само-
регуляції, самовідновлення й самовідтворення,
що становлять сутність життя. Це життя в по-
вному обсязі (загальнобіологічне визначення).
Здоров ’я - це здатність зберігати сталість
внутрішнього середовища організму в мінливих
умовах навколишнього світу (загальнофізіоло-
гічне визначення).
Здоров ’я — це стан повного фізичного, психо-
логічного й соціального благополуччя, а не тіль-
ки відсутність хвороб чи фізичних вад (визна-
чення ВООЗ, 1946). Наведене визначення сто-
сується багатьох аспектів життя, прямо не
пов’язаних з біологічною сутністю людини. Це
радше той ідеал здоров’я, до якого треба йти
суспільству, але досягнути якого практично не-
можливо ні тепер, ні в далекому майбутньому.
Яке ж із наведених визначень взяти на озбро-
єння практичному лікареві, що в своїй роботі
щодня, щогодини має давати конкретну відпо-
відь на питання, здоровий його пацієнт чи ні?
Як визначити стан гармонії організму, повноту
обсягу його життя, здатність зберігати гомео-
стаз тощо? Ясно, що для практичної діяльності
ці визначення не підходять.
Здоров’я — це стан норми. Саме цим уяв-
ленням про здоров’я послуговуються сьогод-
ні практичні лікарі. Але постає питання, а що
ж таке норма?
Існує щонайменше два підходи до розуміння
цього поняття: (1) статистичний (практич-
ний) і (2) загальнофізіологічний (науковий).
Норма — це те, що найчастіше повторю-
ється в популяції (Ю. Конгейм). Такий ста-
тистичний підхідз погляду теоретичних
знань не витримує критики. О. Богомолець
запитував: якщо середня тривалість жит-
тя - це норма, то довгожительство - це що,
патологія? “Ми не вважаємо за хвору дуже
розумну людину навіть тоді, коли її оточу-
ють переважно дурні” - писав український
патофізіолог.
ГЛАВА 2. ЗАГАЛЬНЕ ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ (ЗАГАЛЬНА НОЗОЛОГІЯ)
23
Учені, проаналізувавши понад 1ООО констант,
що характеризують біохімічну індивідуаль-
ність людини, дійшли висновку, що абсолютно
“нормальних” людей не буває. Відмінності між
окремими показниками у здорових людей мо-
жуть сягати 200-1000 разів!
Крім того, для різних фізіологічних станів
(інтенсивна робота, втома, вагітність та ін.) ха-
рактерними є істотні зміни різних показників.
Це що - відхилення від норми?
Отже, за словами О. Богомольця, норма має
бути тим, що визначається сутністю наукових
знань, а не статистикою.
2. Норма - це біологічний оптимум функціо-
нування і розвитку організму. Такий загаль-
нофізіологічний науковий підхід перед-
бачає, що кожен організм має свою норму.
Але як її практично визначити? На жаль,
сьогодні це неможливо через обмеженість
наших знань і технологій. Це - у далекій
перспективі, а тому лікар у повсякденній
діяльності вимушений використовувати
статистичний підхід до норми.
Саме керуючись таким розумінням, лікар оці-
нює досліджувані показники (напр., склад фор-
мених елементів і біохімічні параметри крові),
порівнюючи їх з “нормою” - діапазоном зна-
чень, у якому неребувають показники у 95 %
представників даної популяції. Вихід показника
за нижню чи верхню межу цього діапазону вва-
жають за відхилення від норми.
ЩО ТАКЕ ХВОРОБА?
Залежно від співвідношення абстрактного й кон-
кретного, поняттям “хвороба” послуговуються
в трьох значеннях: (1) хвороба як філософське
узагальнення, (2) хвороба як нозологічна оди-
ниця і (3) хвороба як захворювання конкретної
людини (рис. 2.1).
Хвороба як філософське
узагальнення
У цьому понятті абстрактного дуже багато,
а конкретного, навпаки, мало. Коли ведуть мову
про хворобу в такому філософському розумін-
ні, то йдеться про “хворобу взагалі”, тобто про
стан, який відрізняється від здоров’я.
Центральною проблемою загальної нозоло-
гії, по суті, є два питання: (1) означення хворо-
Абстрактне ХВОРОБА ЯК
- філософське
узагальнення
- нозологічна
одиниця
- захворювання
кон кретної л юд и н и
Конкретне
РМо 2 Л о Співвідношення абстрактного
і конкретного у хворобі
би взагалі - власне кажучи, у чому її сутність;
і (2) чим відрізняється хвороба від здоров’я.
Розглянемо ці два аспекти проблеми.
І. Хвороба - ЦЄ нездоров’я (втрата здоров’я,
або відхилення від норми). Дійсно, хвороба
і здоров’я - це два протилежні поняття (доклад-
но про це див. додаток 2.1), і визначення одно-
го через інше - цілком припустимий прийом.
Але оскільки - як це ми вже бачили - і здоров’я,
і норма не мають однозначного тлумачення, то
визначати одне невідоме (хворобу) через інше
(здоров’я) є невдячною справою.
То чи існує універсальне визначення хвороби,
яке б у повній мірі характеризувало це складне
явище? З даного приводу О. Богомолець писав:
“Означень явищ, адекватних самим явищам, як
відомо, взагалі нема, бо наука викриває в кож-
ному явищі природи щораз нові властивості”.
А раз так, то “...означень хвороби може бути
стільки, скільки сторін у вивченні патологічно-
го стану організму”.
Наведемо найважливіші, на наш погляд, ви-
значення хвороби, кожне з яких відображає лише
одну з багатьох сторін цього складного явища.
"Що є хвороба, як не обмежене у своїй сво-
боді життя?” - риторично запитував К. Маркс.
24
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
Пам'ятник 0. Богомольцю на його могилі в Києві
звісно, маючи на увазі хворобу економічних під-
валин суспільства. Проте таке означення цілком
підходить і до медичної сфери. Важко заперечи-
ти, що хвороба людини - це життя не в повному
обсязі, життя з обмеженою свободою.
Хвороба - це життя в ненормальних умовах
(Р. Вірхов),люжтшве завдяки існуванню присто-
сувальних механізмів (доповнення Ю. Конгей-
ма). У цьому визначенні основну увагу акценто-
вано на причинах виникнення хвороб (“ненор-
мальні умови”) і підкреслюється активна роль
механізмів захисту у їхньому розвитку.
Хвороба - це порушення взаємин між організ-
мом і навколишнім середовищем. Це визначення
ніби перегукується з попереднім, але в ньому
поняття навколишнього середовища набагато
ширше - воно охоплює і соціальне середовище.
Порушення взаємин організму з довкіллям ви-
являє себе зменшенням пристосувальних мож-
ливостей організму (взаємини з фізичним се-
редовищем), а також зниженням працездатності
(взаємини із середовищем соціальним).
Хвороба - це порушення в організмі точ-
ної координованості його фізіологічних функ-
цій (К. Бернар). Іншими словами, це порушення
життєдіяльності. Таке визначення хвороби по-
діляв і О. Богомолець, який писав: “Для вивчен-
ня патогенезу, тобто механізму розвитку хво-
роби, означення хвороби, як порушення точної
координованості фізіологічних функцій, є най-
правильніше й найдоцільніше”.
Хвороба - це діалектична єдність і боротьба
руйнівного і захисного. Таке визначення випливає
з уявлень І. Павлова про дві складові патологіч-
ного процесу - (1) “полом”, або “власне патоло-
гічне” і (2) “засіб проти полому”, або “захисне фі-
зіологічне” - і висвітлює патогенетичну сутність
хвороби. Воно є вкрай важливим для розуміння
тих процесів, що відбуваються у хворому орга-
нізмі, і, по суті, складає теоретичну основу прак-
тичної діяльності будь-якого лікаря, спрямовану
на профілактику і лікування (див. додаток 2.1).
Хвороба - це порушення нормальної жит-
тєдіяльності організму внаслідок впливу на
з
ГЛАВА 2. ЗАГАЛЬНЕ ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ (ЗАГАЛЬНА НОЗОЛОГІЯ)
25
з
є
Б
а
У
нього шкідливих агентів, що спричинює зни-
ження його пристосувальних можливостей,
працездатності і збільшує ймовірність смерті
(М. Зайко).
У цьому синтетичному визначенні є спроба
поєднати різні грані хвороби, зокрема особливо
підкреслюються такі риси, як втрата працездат-
ності людини (соціальний чинник) і рух у на-
прямі смерті.
II. Друга проблема загальної нозології, якою
й донині переймаються вчені, - це питання
про те, чим відрізняються між собою хвороба
і здоров’я. Стосовно цього існує три погляди.
1. Немає якісних відмінностей між хворо-
бою і здоров’ям. Інакше кажучи, хвороба
відрізняється від здоров’я тільки кількісни-
ми характеристиками. У хворому організмі
відбуваються ті ж самі процеси, що і в здо-
ровому: тільки одні пригнічуються, а інші,
навпаки, посилюються. К. Бернар писав:
“Нема необхідності відшукувати особли-
ві закони, одні — для фізіології, інші - для
патології Фізіологія може дати ключ до
всіх явищ як під час хвороби, так і в здоро-
вому організмі ”. Подібних поглядів дотри-
мувався і Р. Вірхов. який не бачив нічого
якісно нового у хворобі, а тільки кількісні
зміни, що їх можна позначити тріадою: ге-
терометрія, гетерохронія, гетеротопія (див.
нижче). За висловом І. Давидовського,
“... пізнання сутності патологічних проце-
сів незмінно приводить нас до нівелювання
граней між патологічним і фізіологічним
2. У хворобі постає нова якість, яка, однак,
не є результатом появи чогось принципо-
во нового, а є наслідком переходу кількіс-
них змін у якісні. Таку позицію відстоював
О. Богомолець, відзначаючи, що “в проце-
сі розвитку хвороби міняється передусім
кількісна, а потім і якісна сторона біоло-
гічних реакцій, але без того щоб поставали
якісь нові процеси, принципово відмінні від
біо- та фізично-хімічних процесів у здоро-
вому організмі. Хвороба перетворює пара-
болу життєвого процесу, що є характер-
ною для здоров'я, на неправильну криву,
часто круто її обриваючи ”.
3. Хвороба - це якісно новий стан організму,
що докорінно відрізняється від здоров’я.
За словами В. Пашутіна. “...в організмі,
що захворів, процеси набувають напряму,
який якісно відрізняється від нормально-
го”. Є закони розвитку хвороби - зовсім
інші, ніж закони життєдіяльності здорово-
го організму. Тільки у хворому організмі
може утворюватися речовина - амілоїд,
якої ніколи не буває в нормі. А що таке га-
рячка, як не якісно нова реакція, що вини-
кає тільки в умовах патології?
Хвороба як нозологічна одиниця
У цьому розумінні поняття хвороба набуває де-
яких конкретних рис, що дають можливість від-
різняти одну недугу від іншої.
Нозологічна одиниця (син. нозологічна фор-
ма) - це певна хвороба, яку виділяють з-поміж
інших на підставі з’ясованих причин і механіз-
мів розвитку і (або) характерної клінічно-мор-
фологічної картини. Вона є одиницею номен-
клатури і класифікації хвороб (див. нижче).
Коли, наприклад, мова йде про крупозну пнев-
монію, то основними її рисами як окремої нозоло-
гічної форми є: (а) причина - пневмокок, (б) осно-
вний механізм розвитку - запалення, (в) особлива
форма морфологічних змін в легенях, що зумов-
лює (г) характерну клінічну картину.
Визначення нозологічної форми хвороби ле-
жить в основі постановки діагнозу. Саме тому
хвороба як нозологічна одиниця є предметом
вивчення клінічних наук і дисциплін. Проте,
і патофізіологія для виявлення і дослідження за-
кономірностей розвитку патологічних процесів
у різних органах і системах бере до свого розгля-
ду деякі найважливіші нозологічні одиниці. Так,
у курсі патофізіології вивчають причини і меха-
нізми розвитку таких нозологічних форм, як цу-
кровий діабет, атеросклероз, ішемічна хвороба
серця, виразкова хвороба шлунка та деякі інші.
Хвороба як недуга
конкретної людини
У цьому понятті зникає все абстрактне, а лиша-
ється тільки конкретне. Його вивчає лікар без-
посередньо біля ліжка хворого.
Хвороба в конкретної особи, незважаючи на
загальні закономірності її розвитку, що виявля-
ють себе завжди і в будь-кого, є особливою і не-
повторною, оскільки особливою і неповторною
є сама людина. Така унікальність хвороби ви-
26
значається двома групами чинників: (1) особ-
ливостями причини, локалізацією процесу,
зовнішніми умовами тощо; (2) віком, статтю,
спадковістю, реактивністю організму.
Мистецтву розпізнавати і лікувати хвороби
у конкретних людей навчають на відповідних
клінічних кафедрах.
Принципи класифікації хвороб
Існує багато різних підходів до класифікації
хвороб, послуговуючись якими характеризують
різні сторони недуг людини.
1. Етіологічний принцип. Відповідно до ньо-
го виділяють спадкові і набуті хвороби.
Останні бувають інфекційними (вірусними,
бактеріальними, мікозами, протозооноза-
ми, гельмінтозами) і неінфекційними.
2. Анатомо-топографічний принцип. Ця кла-
сифікація, незважаючи на очевидні недолі-
ки, має велике практичне значення, про що
свідчить поділ клінічної медицини на окре-
мі спеціальності. Так, розрізняють серце-
во-судинні хвороби (їх вивчає кардіологія),
хвороби органів дихання (пульмонологія),
травної системи (гастроентерологія), ни-
рок і видільної системи (нефрологія, уро-
логія), ендокринної системи (ендокриноло-
гія), нервової системи (неврологія), органів
зору (офтальмологія), вуха, горла, носа
(оториноларингологія), шкіри (дерматоло-
гія) та ін.
3. За віком і статтю. Існують дитячі хворо-
би (їх вивчає педіатрія), хвороби старечого
віку (геріатрія), жіночі хвороби (гінеколо-
гія), чоловічі хвороби (андрологія).
4. Залежно від рівня уражень розрізняють
молекулярні хвороби (напр., серпоподібно-
клітинна анемія, фенілкетонурія), хромо-
сомні хвороби (напр., хвороба Дауна).
5. Патогенетичний принцип, що ґрунтується
на основних механізмах розвитку патоло-
гічних процесів, передбачає поділ хвороб
на алергічні (напр., бронхіальна астма), за-
пальні (напр., пневмонія), пухлинні (напр.,
рак шлунка), імунодефіцитні (напр., СНІД),
хвороби обміну речовин (напр., цукровий
діабет) та інші.
6. За екологічним принципом, який враховує
природні умови життя людини і географіч-
ну патологію, окремо виділяють тропічні
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ *
хвороби (напр., малярія), хвороби Край-
ньої Півночі, гірську хворобу та ін.
7. Соціальний принцип враховує вплив на
людину чинників суспільних, пов’язаних
з діяльністю людей. Так, серед недуг лю-
дини виокремлюють професійні хвороби
(напр., силікоз), хвороби воєнного часу
(напр., “маршова” гемоглобінурія), хворо-
би цивілізації (напр., атеросклероз), хво-
роби слаборозвинених країн (напр., кваші-
оркор).
8. Залежно від співвідношення структурних
і функціональних порушень розрізняють
хвороби органічні (напр., вади розвитку)
і функціональні (напр., неврози).
9. За клінічним перебігом, тобто швидкістю
розвитку клінічних ознак і тривалістю не-
дуги, хвороби бувають гострі, підгострі та
хронічні.
10. Залежно від методів. які переважно вико-
ристовують для лікування, виділяють хво-
роби терапевтичні (напр., пневмонія) і хі-
рургічні (напр., гострий апендицит).
Усі зазначені вище принципи поєднано
в Міжнародній статистичній класифікації
хвороб і проблем, пов ’язаних зі здоров "ям (ско-
рочено МКХ), яку використовують у всьому сві-
ті для уніфікації статистичного обліку хвороб.
Цей важливий документ розроблено під егідою
ВООЗ, його періодично переглядають і допов-
нюють. Нині чинною є МКХ-10 (десятого пе-
регляду, який здійснено в 1989 році), відповід-
но до якої виділяють 21 клас недуг людини, що
охоплює понад 1000 груп захворювань.
ПАТОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС,
ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ,
ПАТОЛОГІЧНИЙ СТАН ТА ДЕЯКІ
ІНШІ ПОНЯТТЯ ЗАГАЛЬНОЇ
НОЗОЛОГІЇ
Патологічний процес
Патологічний процес - це певна послідовність
змін і реакцій, що закономірно виникають і роз-
виваються в організмі внаслідок дії патогенно-
го фактора.
Х2Я
ГЛАВА 2. ЗАГАЛЬНЕ ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ (ЗАГАЛЬНА НОЗОЛОГІЯ)
27
Усі зміни і реакції, що складають суть
патологічного процесу, можна розділити на дві
групи.
І. Зміни на молекулярному, клітинному, тка-
нинному та інших рівнях організації, які відо-
бражають процеси руйнування, ушкодження
(“полому”, за І. Павловим) і ведуть до порушень
сталості внутрішнього середовища (гомео-
стазу). Це є власне патологічний бік патологіч-
ного процесу
II. Захисні, пристосувальні (адаптивні), ком-
пенсаторні реакції (“засіб проти полому”, за
І. Павловим), спрямовані на збереження і від-
новлення гомеостазу Це є захисний фізіологіч-
ний бік патологічного процесу.
Беручи до уваги ці два типи реакцій і змін,
між якими існують діалектична єдність і бо-
ротьба, можна дати таке означення патологічно-
го процесу.
Патологічний процес - це поєднання проце-
сів руйнування (ушкодження) і захисних компен-
саторних реакцій, що виникають на різних рів-
нях організації організму під дією патогенного
чинника.
Таке розуміння патологічного процесу дає лі-
кареві цінний інструмент, за допомогою якого
він має аналізувати хворобу Виявляючи у хво-
рого велику кількість клінічних симптомів, ма-
ючи на руках дані різних аналізів, інструмен-
тальних методів дослідження, лікар повинен
передовсім розібратися, а який бік патологічно-
го процесу - власне патологічний чи захисний
фізіологічний - вони віддзеркалюють. Адже від
цього будуть залежати подальші його дії.
З визначення патологічного процесу випли-
ває, що в лікаря є дві стратегії допомогти хво-
рому: (1) зменшити власне патологічне і (2) по-
силити захисне фізіологічне. Якщо він буде
робити все навпаки (що, звісно, неприпусти-
мо!), то не тільки не вилікує хворого, а навіть
посилить хворобу. Між двома варіантами - ді-
яти правильно (допомогти) і діяти неправильно
(зашкодити) - існує третій проміжний - нічого
не робити. Саме цього стосується одна з запо-
відей Гіппократа: “Не зашкодь!”. Проте безді-
яльність, так само як і лікарські помилки, може
бути злочинною, адже високе призначення ліка-
ря все ж таки не в тому, щоб не завдати шкоди,
а в тому, щоб допомогти.
Отже, повернімося до аналізу патологічно-
го процесу А чи складно розібратися в тому,
що є власне патологічним, а що - захисним
компенсаторним у хворобі? Завдання це буває
непростим, інколи дуже складним, а тому воно
вимагає високого рівня теоретичної підготовки
лікаря, по суті визначає його фахову спромож-
ність.
Скажімо, який бік хвороби відображає підви-
щення температури тіла? Може бути по-різному.
В умовах загального перегрівання (гіпертермія)
це - прояв власне патологічного, бо йдеться про
порушення роботи центру терморегуляції (“по-
лом”). Якщо ж в організмі вірусна чи інша ін-
фекція, то підвищення температури є ознакою
гарячки і спрямоване на боротьбу зі збудником,
а отже, це захисна реакція організму. У першо-
му випадку лікар має зробити все, щоб зменши-
ти температуру тіла, а в другому - цього робити
не слід (звичайно, якщо сама гарячка не почи-
нає завдавати значної шкоди організму).
Інколи одна й та ж реакція має риси обох
сторін патологічного процесу. Так, посилення
зовнішнього дихання (гіпервентиляція) є захис-
ною реакцією в умовах кисневого голодування
(гіпоксії), але водночас при цьому з організму
виділяється багато вуглекислого газу, внаслідок
чого розвивається гіпокапнія (зменшення на-
пруги СО2 в крові) і газовий алкалоз. А це вже
ознаки власне патологічного. Як діяти в такій
ситуації? Ясна річ, слід оцінити, що в даному
разі переважає (захист чи руйнація) і приймати
відповідне рішення.
Рівень сучасної медицини, на жаль, не за-
вжди дає можливість лікареві реалізувати його
стратегічну лінію. Убиваючи пухлинні клітини
за допомогою хіміотерапевтичних препаратів
(цитостатиків) та іонізуючої радіації, ми ушко-
джуємо і власні здорові клітини, що розмножу-
ються. При цьому падає кількість лейкоцитів
у крові, порушуються фагоцитоз, імунні реакції,
підвищується чутливість організму до інфекцій.
Це, безсумнівно, зменшує захисні можливості
організму. Але зарадити цьому дуже важко - ще
не навчилися цілеспрямовано вбивати пухлинні
клітини, не чіпаючи всіх інших.
Уважний читач міг помітити, що в цій главі
поняття “патологічний процес” і “хвороба”
інколи вживаються як синоніми. Звичайно,
постає питання, який зв’язок існує між ними.
Річ у тім, що патологічний процес може роз-
виватися на різних рівнях організації: молеку-
лярному, клітинному, тканинному, органному,
28
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
системному. Хвороба ж - це поняття, яке стосу-
ється всього організму. Нема хвороб молекул,
клітин, органів, а є хвороби організму (не плута-
ти з молекулярними, хромосомними хворобами,
назва яких вказує тільки на рівень первинних
ушкоджень, а виявляють вони себе все ж таки
на рівні організму). Якщо патологічний процес
досягає рівня організму в цілому, тобто порушує
його життєдіяльність, то він перетворюється на
хворобу. Тому патологічний процес - це ще не
обов’язково хвороба, однак не може бути хво-
роби без патологічного процесу.
Типові патологічні процеси
Типовими називають патологічні процеси, які
розвиваються за однаковими законами, що ви-
являють себе завжди, незалежно від локалі-
зації, причини, виду тварин та індивідуальних
особливостей організму.
Саме ці закони є предметом вивчення патофі-
зіології, яка, відкидаючи все особливе, зосеред-
жує свою увагу на загальному, на тих законо-
мірностях, що визначають сутність патологіч-
ного процесу. Розглянемо докладніше цю про-
блему.
І. Якщо запитати пересічну людину, що
спільного є між такими недугами, як пневмонія,
ангіна, фурункул, радикуліт, то не кожна його
помітить. Житейський досвід говорить про те,
що це дуже різні хвороби, адже в разі їх виник-
нення доводиться звертатися до лікарів різного
фаху - відповідно до терапевта, оториноларин-
голога, хірурга, невролога. Тільки певні зна-
ння в галузі медицини виведуть на думку, що
в основі кожного з наведених прикладів лежить
патологічний процес - запалення.
Запалення має свої закономірності, які вияв-
ляють себе і в легенях, і в мигдаликах, і в шкі-
рі, і в нервовій тканині, незважаючи на те, що
в кожному з цих органів воно буде мати риси
особливі, до певної міри неповторні. Це осо-
бливе в запаленні є предметом вивчення від-
повідних клінічних наук і дисциплін (терапії,
оториноларингології, хірургії, неврології). На-
томість патофізіологія вивчає загальне, типове
в запаленні, абстрагуючись від його локалізації.
Предметом її уваги не є запалення якогось кон-
кретного органа чи тканини, вона переймається
“запаленням взагалі”, запаленням як типовим
патологічним процесом.
II, В основі розвитку, скажімо, пневмонії мо-
жуть бути різні причини. Так, запалення легень
буває грипозним, стафілококовим, його можуть
зумовлювати пневмококи, патогенні гриби,
отруйні речовини та багато інших чинників.
Хоча в кожному з наведених прикладів запа-
лення легень матиме свої особливості, свої спе-
цифічні риси, але вони виявлятимуть себе на тлі
загальних закономірностей, що і дає нам під-
стави вважати запалення типовим патологічним
процесом.
III. Запалення у жаби, щура, морської свинки,
кроля, собаки ... людини, безумовно, несе на
собі риси специфічності. Але легко можна вия-
вити й загальні закономірності, що не залежать
від виду тварин. Саме вони складають сутність
запалення як типового патологічного процесу.
Звичайно, коли йдеться про людину, то можна
вести мову про особливості запалення у ново-
народжених, у дітей, у хворих похилого віку. Та
й у дорослих у кожному конкретному випадку
на запальний процес впливатимуть індивідуаль-
ні особливості організму (стать, спадковість, ре-
активність). Але й це особливе в запаленні зав-
жди, незалежно від наведених вище чинників,
матиме в своїй основі загальні закони, за якими
розвивається типовий патологічний процес.
Крім запалення, що ми його взяли за при-
клад, до типових патологічних процесів відно-
сять пухлинний процес, місцеві розлади крово-
обігу. гіпоксію, голодування, гарячку. Усі вони
є предметом вивчення патофізіології.
Патологічний стан
У широкому розумінні патологічний стан — це
сукупність патологічних змін в організмі, що
виникають унаслідок розвитку патологічного
процесу.
У вузькому значенні слова - це стійке від-
хилення від норми, що має біологічно негатив-
ні наслідки для організму (стан після ампутації
кінцівок, рубець, втрата зубів тощо).
Патологічний процес і патологічний стан
пов’язані між собою так само, як і категорії
“рух” та “спокій”, “динамічне” і “статичне”.
Коли лікар вивчає хворого в даний конкрет-
ний момент часу, то він вивчає патологічний
стан. Коли лікар вивчає хворого в динаміці, тоб-
то зміни патологічних станів, то він вивчає па-
тологічний процес (рис. 2.2).
ГЛАВА 2. ЗАГАЛЬНЕ ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ (ЗАГАЛЬНА НОЗОЛОГІЯ)
29
Патологічний процес
Патологічні стани
г
2,2, Патологічні стани відображають динаміку
розвитку патологічного процесу
Для характеристики патологічних процесів
використовують такі терміни, як швидкість роз-
витку (швидкий чи повільний), напрям (прогре-
сування, стабільність, зворотний розвиток), ха-
рактер (хвилеподібний, з рецидивами, з ремісія-
ми), стадійність (стадії, фази, етапи). Натомість,
описуючи патологічні стани, послуговуються
такими поняттями, як ступінь (напр., опіки І, II,
ПІ, IV ступенів), оборотність (оборотний чи не-
оборотний стан), тяжкість змін (напр., екстре-
мальні, термінальні стани).
>
Е
и
і
І
Можливі три варіанти зв’язків між пато-
логічним процесом і патологічним станом:
1. Патологічний процес без патологічного
стану. На початкових етапах дії патоген-
ного чинника патологічний процес може
розвиватися, але завдяки захисним і ком-
пенсаторним реакціям відхилень від норми
ще немає, тобто нема патологічних змін,
а отже, і патологічного стану.
2. Патологічний процес виявляє себе патоло-
гічними станами. Це найпоширеніший ва-
ріант зв’язків.
3. Патологічний стан без патологічного про-
цесу. Патологічний процес уже завершений,
а патологічний стан залишається надовго -
він є наслідком патологічного процесу. Це,
власне кажучи, і є, за нашим визначенням,
патологічний стан у вузькому розумінні
слова (стан після ампутації кінцівки, вида-
лення зубів; рубці, більмо тощо).
Для характеристики патологічного процесу
нерідко використовують поняття “патологічна
реакція”.
Патологічна реакція - це неадекватна і біо-
логічно недоцільна відповідь організму чи його
систем на дію звичайних або надмірних подраз-
ників. Патологічними часто називають (1) кіль-
кісно змінені і (2) якісно спотворені реакції на
дію подразників. їх прикладами можуть бути
алергічні реакції, патологічні рефлекси, не-
адекватні психоемоційно-вегетативні реакції
при неврозах тощо. Патологічні реакції завжди
є елементом руйнівного, власне патологічного
боку патологічного процесу
До важливих категорій загальної нозології
входять і поняття етіології та патогенезу (про
них докладно піде мова в наступних главах),
а також поняття, які характеризують різні мож-
ливі варіанти розвитку хвороби та її завершення.
Хвороба може завершуватися: (1) виду-
жанням (повним і неповним), (2) перехо-
дом у хронічну форму, (3) ускладненнями
і (4) смертю.
1. Видужання - це процес, що веде до лік-
відації порушень, спричинених хворо-
бою, і відновлення нормальних взаємин із
середовищем, для людини - насамперед до
відновлення працездатності.
Повне видужання - це стан, при якому
зникають усі ознаки хвороби й організм
повністю відновлює свої пристосувальні
можливості. При неповному видужанні
наявними є наслідки хвороби. Вони за-
лишаються надовго або назавжди. Виду-
жання забезпечується негайними (аварій-
ними) і довгостроковими захисними, ком-
пенсаторними реакціями організму (див.
главу 4).
2. Перехід у хронічну форму означає трива-
лий перебіг хвороби, під час якого можуть
змінювати одне одного ремісії і рецидиви.
Ремісія - це тимчасове поліпшення стану
хворого, що виявляє себе уповільненням або
припиненням прогресування хвороби, частко-
зо
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
вим зворотним розвитком або зникненням клі-
нічних проявів патологічного процесу.
Рецидив - це новий прояв хвороби після уяв-
ного або неповного її припинення.
3. Ускладнення - це вторинний стосовно на-
явної хвороби патологічний процес, що ви-
никає у зв’язку з особливостями патогенезу
первинного (основного) захворювання або
як непередбачуваний наслідок діагностич-
них і лікувальних заходів, що проводилися.
4. Смерть - це необоротне припинення жит-
тєдіяльності організму.
Смерті часто передують термінальні станщ
тобто стани, перебуваючи в яких, організм сто-
їть на межі життя і смерті (напр., шок, кома).
Такими є і стани вмирання, що складаються
з кількох стадій: (1) преагонії, (2) агонії, (3) клі-
нічної смерті і (4) біологічної смерті.
: історія розвитку
УЯВЛЕНЬ ПРО ХВОРОБУ
Ще з давніх-давен людство намагалося поясни-
ти, чому виникають хвороби. Через обмеженість
знань про матеріальний світ довго панували
пов’язані з релігією уявлення про те, що хворо-
ба - це кара богів, розплата за гріхи тощо. Тіль-
ки з початком розвитку науки стали формувати-
ся погляди на хворобу як явище, в основі якого
можуть лежати певні порушення матеріальних
складових частин організму і (або) духовної
його діяльності.
З висоти нашого часу можна виділити п’ять
основних напрямів у вченні про хворобу: (1) гу-
моральний, (2) солідарний, (3) віталістичний,
(4) анатомічний (целюлярний), (5) функціо-
нальний. Хоча деякі з них виникли в сиву дав-
нину і первісно були доволі примітивними (як
на сучасний погляд!), вони мали в своїй суті
раціональні зерна, які в пізніші часи пророста-
ли і нині, завдяки новітнім досягненням науки,
стали підвалинами наших сьогоднішніх уявлень
про хворобу.
Гуморальний напрям (гуморальна патоло-
гія) - це система теоретичних поглядів, згідно
з якими основним механізмом розвитку хвороб
є порушення стану рідин організму (китог -
рідина). Біля витоків цього напряму стояв Гіп-
Гіппократ (460-377 до н.е.)
пократ (У-ІУ ст. до н.е.), який вважав, що до
складу організму входить чотири рідини: кров,
слиз, жовта жовч і чорна жовч, які, за його
уявленнями, утворюються відповідно в серці,
мозку, печінці і селезінці. У здорової людини
існує гармонія (оптимальне співвідношення)
між цими рідинами - кразія. Переважання од-
нієї з рідин зумовлює певний тип конституції,
а тому людей можна поділити на сангвініків,
флегматиків, холериків і меланхоліків (див. гла-
ву 12). Хвороба виникає у тому разі, коли харак-
терне для здорової людини співвідношення між
рідинами порушується - розвивається дискра-
зія, яка й зумовлює всі основні прояви недуги.
Продовжувачами гуморального напряму сво-
го часу були знамениті представники медицини
Гален (II ст.), Ібн-Сіна (Авіценна) (980-1037),
Парацельс (1493-1541), К. Рокитанський (1804—
1878). У нинішню епоху - це передовсім Г Се-
льє. який започаткував концепцію загального
адаптаційного синдрому (стресу) (див. главу 8).
На сучасному етапі гуморальний напрям, не-
впинно розвиваючись, знаходить своє відобра-
ження в розв’язанні таких проблем, як (1) пору-
шення гуморальних механізмів регуляції струк-
тури, функцій і обміну речовин (ендокриноло-
гія), (2) роль гуморальних чинників у розвитку
патологічних процесів (медіатори запалення
й алергії, регулятори тонусу судин, проліфера-
ГЛАВА 2. ЗАГАЛЬНЕ ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ (ЗАГАЛЬНА НОЗОЛОГІЯ)
31
ції та ін.), (3) гуморальні механізми імунітету та
їх порушення.
Сучасним уявленням про роль гуморальних
механізмів у розвитку хвороб присвячено окре-
мі глави підручника (див. глави 8 і 37).
Солідарний напрям (солідарна патоло-
гія) - це система теоретичних поглядів, згідно
з якими сутність хвороби полягає у порушенні
співвідношення і характеру руху твердих час-
ток організму (зоїісіиз - твердий). Цей напрям
виник на основі атомістичного вчення Демо-
крита, а його основоположником вважають
давньогрецького лікаря, що працював у Римі,
Асклепіада (II—І ст. до н.е.). У нього було бага-
то послідовників, які представляли так звану
методичну школу в медицині (солідаристи-ме-
тодики). Найвідоміші з них - Темісон, Фессал,
Соран Ефеський, Целій Авреліан.
Відповідно до уявлень солідаристів-
методиків хвороба виникає або при тіснішо-
му (зіаіиз 8ігісіи8), або при вільнішому (Даїих
Іахиз) проти норми розташуванні елементарних
часток - атомів.
Ідеї солідарної патології було підхоплено
у XV - XVI ст. представниками т. зв. ятрофі-
зичного напряму (Санторіо, Бурхаве, Гоффман),
які намагалися тогочасні успіхи механіки за-
стосувати до теоретичного розв’язання проблем
хвороби.
У другій половині XIX ст. стала формуватися
думка, що значних успіхів на теренах медичної
науки можна досягнути тільки завдяки проник-
ненню в молекулярні механізми розвитку хво-
роб. Зокрема, І. Сєченов у тезах до своєї дисер-
тації писав: "... при існуючому стані природни-
чих наук єдино можливим принципом патології
є молекулярний
Сучасним етапом розвитку солідарного на-
пряму по праву можна вважати молекулярну па-
тологію - відгалуження патофізіології, що до-
сліджує молекулярні механізми патологічних
процесів. Нині досягнуто значних успіхів у ви-
вченні спадкових хвороб і спадкової схильності
до недуг (молекулярна генетика), механізмів ви-
никнення і розвитку злоякісних пухлин (моле-
кулярна онкологія), способів здійснення імун-
ного захисту (імуногенетика) та ін.
Ураховуючи велике значення молекулярної
патології для розуміння основ розвитку хвороб,
цій проблемі присвячено окрему главу підруч-
ника (див. главу 6).
Віталістичний напрям (віталізм) - це уяв-
лення про хворобу як явище, в основі якого ле-
жать розлади нематеріальної складової частини
організму - “душі” (“життєвої сили”) та пору-
шення співвідношень між тілом і душею.
Витоки цього напряму сягають первісного
ладу і пов’язані з уявленнями про те, що хворо-
ба виникає внаслідок вселення в людину “зло-
го духу” (первісний анімізм). Наукової філо-
софської основи віталізм набув у IV - III ст. до
н.е. завдяки працям Платона і Аристотеля, які
розвивали вчення про “первинну духовну сут-
ність”, “органічну доцільність”.
Представники віталізму в XVI - XIX ст. (Гал-
лер, Блюменбах) вважали, що прояви функціо-
нальної діяльності організму є проявами його
життєвої сили, зменшення якої закономірно
веде до виникнення хвороби.
На рубежі XIX - XX ст. сформувалась кон-
цепція неовіталізму (Дріш, Рейнке), відповідно
до якої існуюча доцільність в організації тіла
людини, розвиток і функціонування організму
зумовлені нематеріальною силою - ентелехією.
Порушення останньої спричиняються до ви-
никнення хвороб.
Безумовно, роль духовного ніяк не можна
відкидати, коли йдеться не тільки про психічні,
а й про соматичні хвороби. Ця проблема є надто
складною, бо, будучи обмеженими матеріаліс-
тичним світоглядом, ми надто мало знаємо про
власне духовне начало людини. Що вже казати
про можливі його порушення! Без сумніву, ві-
дома багатьом теорія психоаналізу 3. Фрейда
і А. Адлера може прислужитися розвиткові уяв-
лень про психічні (духовні) основи хвороб лю-
дини.
Слід, однак, мати на увазі, що до сучасного ві-
талізму тісно примикає багато напрямів параме-
дицини, тобто ненаукової медицини, яка ґрунту-
ється або виключно на емпіричних засадах, або
має у своїй теоретичній основі погляди, відмінні
від наукових уявлень про організм людини.
Апатомічний напрям передбачає існування
анатомічної локалізації хвороби, яку можна від-
шукати, розтинаючи труп. Започаткували його
видатні патологи XVII-XVIII ст. Д. Морганьї та
М. Біта.
Справжнього розвитку цей напрям набув
в теорії целюлярної патології.
Целюлярна (клітинна) патологія - це напрям,
що розглядає клітину як матеріальний субстрат
32
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
Пам'ятник Р. Вірхову на території лікарні
Шаріте в Берліні
Пам'ятник К. Бернару перед Коллеж де Франс
у Парижі
хвороби, а саму хворобу - як певну суму ура-
жень множини окремих клітин.
Основні положення цієї теорії було сфор-
мульовано в роботах Р. Вірхова в 1855-
1858 рр. у вигляді таких тверджень:
1. Клітина - це елементарна структурна оди-
ниця життя, це жива істота з усіма її атри-
бутами.
2. Усі клітини походять від клітини (отпіз
сеііиіа е сеііиіа).
3. Організм - це сума клітин (федерація),
а життєдіяльність організму - це сума жит-
тєдіяльностей клітин.
4. Хвороба організму - це хвороба його клі-
тин, це сума уражень множини клітин.
5. Нема жодних інших хвороб, крім місцевих -
хвороба завжди має свою локалізацію, яку
треба шукати.
6. Хвороба виникає хоча б за однієї з трьох
умов (тріада Вірхова):
а) гетерометрія. тобто зміна кількості клітин
(напр., анемія);
б) гетеротопія - поява клітин не на своєму
місці (напр., злоякісні пухлини);
в) гетерохронія - поява клітин не у свій час
(напр., мегалобластичне кровотворення
при В12-фолієводефіцитній анемії, розви-
ток тератом).
Целюлярна патологія зазнала була нищівної
критики від російських представників нервізму
Так, згадуваний уже І. Сєченов у своїй дисер-
тації писав: “...клітинна патологія, основу якої
складає фізіологічна самостійність клітинки,
в принципі хибна. Це вчення є не більш як край-
ній вияв розвитку анатомічного напряму в па-
тології”.
Слід зазначити, що, незважаючи на цю кри-
тику, целюлярна теорія розвивалася, вона спо-
нукала до вивчення патологічних процесів на
клітинному рівні і нині є одним із провідних на-
прямів патології. Сучасні досягнення в цій га-
лузі представлено, зокрема, у главі 7, присвяче-
ній ушкодженню клітини та різним механізмам
її загибелі.
Функціональний напрям ґрунтується на
тому, що в основі розвитку хвороб лежать по-
рушення функціональних зв’язків між окреми-
ми елементами організму. Основні його засади
було закладено дослідженнями Ф. Мажанді
ГЛАВА 2. ЗАГАЛЬНЕ ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ (ЗАГАЛЬНА НОЗОЛОГІЯ)
33
і К. Бернара, які вперше запровадили експери-
ментальний метод у вивчення хвороби.
Клод Бернар (1813-1878) - видатний фран-
цузький учений, учень Ф. Мажанді - досліджу-
ючи функціонування різних систем організму
в умовах норми і патології, (1) з’ясував деякі
закономірності діяльності травних залоз (слин-
них, шлункових, підшлункової); (2) відкрив глі-
когенну функцію печінки, запропонував теорію
цукрового діабету; (3) відкрив вазомоторні не-
рви (судинозвужувальні і судинорозширюваль-
ні); (4) започаткував концепцію сталості внут-
рішнього середовища (гомеостазу).
Але найвизначнішим досягненням К. Бер-
нара слід вважати сформульовані ним основні
принципи наукового методу в медицині, викла-
дені у фундаментальній роботі “Введення у ви-
вчення експериментальної медицини” (1865).
У цьому творі К. Бернар порушив такі загально-
наукові проблеми, як способи проникнення
знань у незнання, дослідження зв’язків причи-
ни і наслідків, використання методів індукції
і дедукції, необхідність перевірки наукових да-
них та спростування теорій у разі їх невідповід-
ності фактам. Жодне авторитетне судження не
можна приймати на віру; потрібні докази, які
ґрунтуються на достовірних наукових фактах.
Наука - є сферою колективної діяльності вче-
них. “Мистецтво - це “я”; наука — це “ми”, -
писав К. Бернар.
У Росії, починаючи з другої половини XIX ст.,
функціональний напрям набув рис нервізму.
Нервізм - це концепція, яка надає переваж-
ного значення нервовій системі в регулюван-
ні процесів життєдіяльності організму і в роз-
витку хвороб. Визначними представниками не-
рвізму були І. Сєченов. І. Павло в. М. Введен-
ський, О. Ухтомський, Л. Орбелі, О. Сперан-
ський.
У колишньому СРСР ідеї нервізму були авто-
ритарно звеличені й абсолютизовані. Дійшло
було до того, що причину виникнення майже
всіх хвороб приписували порушенням функції
кори великих півкуль головного мозку (слав-
нозвісна об’єднана сесія АН і АМН СРСР 1950
року - “Павловська сесія”).
На сучасному етапі функціональний напрям
успішно розвивається; цьому сприяють новіт-
ні методи досліджень, які дозволяють вивчати
взаємозв’язки між різними органами і система-
ми, механізми регуляції фізіологічних функцій
в умовах норми і патології.
ГЛАВА З
ІШ ПОНЯТТЯ ПРО ПРИЧИНИ
Й УМОВИ ВИНИКНЕННЯ ХВОРОБ
Етіологія - це вчення про причини й умови
виникнення хвороб.
Мабуть, нема необхідності доводити, на-
скільки важливим для лікаря є знання етіології.
О. Богомолець писав: “ ...визначити справжню
причину хвороби - значить наполовину виліку-
вати її”. Ці слова перегукуються з висловом
І. Павлова'. “ ...знання причин, певна річ, найіс-
тотніша справа медицини. Лише пізнавши всі
причини хвороб, справжня медицина перетво-
рюється в медицину майбутнього, себто в гігі-
єну в широкому розумінні слова”.
Виходячи з основних засад причинності
і детермінізму1, можна виділити три кола
питань, що їх обговорює загальна етіологія:
причини, їх властивості і механізми пато-
генної дії;
умови, їх вплив на виникнення хвороб;
взаємозв’язок причин і умов.
Причиною хвороби слід вважати той чинник,
без якого вона не може виникнути ні за яких
умов. Наприклад, причиною туберкульозу є ту-
беркульозна паличка, оскільки при відсутності
її ця інфекційна недуга ніколи не виникає, яки-
ми б не були умови.
Причинність - це філософська категорія, що відображає
об’єктивно існуючий зв’язок явищ, серед яких одне явище
(причина) за певних умов неминуче викликає виникнення ін-
шого явища (наслідку).
Детермінізм - це філософське вчення про загальний,
об’єктивний, універсальний взаємозв’язок і причинову обу-
мовленість процесів і явищ природи, суспільства і свідомості.
Той чи інший чинник може бути визнаний за
причину, якщо він виявляє три властивості:
1. Причина - матеріальна, вона існує об’єк-
тивно, незалежно від свідомості. Слід
зазначити, що принцип матеріальності
причини визнається провідним представ-
никами матеріалістичної течії філософії й
медицини і не визнається таким послідов-
никами ідеалістичних філософій, що не
вважають душу людини вторинною щодо її
матеріального тіла.
2. Той чи інший чинник може стати причи-
ною хвороби тільки в умовах взаємодії
його з організмом.
3. Причина - це те, що надає процесу специ-
фічності. Остання риса є визначальною,
оскільки умови теж можуть бути матері-
альними і взаємодіяти з організмом, але
вони не здатні зумовлювати специфічні, ха-
рактерні для хвороби зміни в організмі.
Часто постає питання, а скільки ж причин
може мати хвороба? На нього є дві відповіді.
Якщо йдеться про хворобу взагалі, про хво-
робу як нозологічну одиницю чи про типо-
вий патологічний процес (див. главу 2), то
можна дійти висновку про існування бага-
тьох причин захворювання. Це так званий
принцип поліетіологічності. Наприклад,
причинами злоякісного пухлинного росту
як типового патологічного процесу можуть
бути канцерогенні речовини, іонізуюча ра-
діація, онкогенні віруси; запалення легень
як нозологічну одиницю можуть спричи-
нювати віруси, стафілокок, пневмокок, гри-
би, радіація, отруйні речовини, аспірація
тощо (рис. 3.1).
ГЛАВА 3. ЗАГАЛЬНА ЕТІОЛОГІЯ
35
Віруси
Стафілокок Пневмокок Гриби
Аспірація
ЗАПАЛЕННЯ
Лікарські препарати . . Отруйні речовини
(алергія) Радіація
Рикетсії
Можливі причини запалення легень
ПРИЧИНА
Сприятливі умови
->І ОРГАНІЗМ
Умови, що перешкоджають
Вплив умов на виникнення хвороби
Коли йдеться про хворобу як недугу кон-
кретної особи, то принцип поліетіологіч-
ності є хибним. У цьому випадку єдино
правильним є твердження: одна хвороба -
одна причина.
Умови виникнення хвороби - це сукупність
різних факторів, серед яких жоден не є абсо-
лютно необхідним для її розвитку.
За характером впливу на виникнення хвороби
всі умови поділяють на дві групи (рис. 3.2).
І. Умови, ЯКІ ПОСИЛЮЮТЬ ДІЮ причини і в та-
кий спосіб сприяють розвитку хвороби. Напри-
клад, причиною гострих респіраторних хвороб
є віруси, а сприятливими умовами - переохоло-
дження, стомлення, послаблення імунітету. Іно-
ді умови можуть мати вирішальне значення. Без
певних умов, незважаючи на наявність причи-
ни, хвороба не виникає.
Так, скажімо, причиною алергії, що розвива-
ється при вживанні деяких харчових продуктів
(меду, полуниць тощо) є речовини, що входять
до їх складу (алергени), а умовами слід вважа-
ти здатність організму продукувати у великій
кількості антитіла певного класу, порушення
інактивації біологічно активних речовин тощо.
Звісно, мед і полуниці їдять багато людей, але
алергія на ці продукти виникає лише в окре-
мих осіб - тільки в тих, у кого є відповідні
умови.
II. Умови, які послаблюють дію причини, а от-
же, перешкоджають розвитку хвороби. Такими є
36
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
раціональне харчування, правильна організація
режиму дня, фізична культура, гарний догляд за
хворим. Інколи умови можуть повністю нейтра-
лізувати дію причини і таким чином унеможлив-
лювати розвиток хвороби (напр., наявність при-
родного чи набутого імунітету до тих чи інших
збудників інфекційних хвороб).
Отже, умови відіграють дуже велику роль
у виникненні і розвитку хвороби. Вищенаведені
приклади показують, що умови можуть визна-
чати: (1) наявність чи відсутність хвороби при
дії причини на організм. Крім того, від умов
часто залежать: (2) тяжкість клінічних проявів,
(3) характер перебігу хвороби (гострий чи хро-
нічний, рецидив чи ремісія), (4) завершення
хвороби (видужання чи смерть), (5) локалізація
процесу. Так, стафілокок (причина), залежно від
шляхів проникнення в організм (умови) може
зумовлювати розвиток чиряка, апендициту, ан-
гіни, пневмонії, флегмони, сепсису.
КЛАСИФІКАЦІЯ
ЕТІОЛОГІЧНИХ ФАКТОРІВ.
ФАКТОРИ РИЗИКУ
Сукупність причин і умов, що мають стосунок
до виникнення хвороби, одержала назву етіоло-
гічних факторів. Етіологічні фактори бувають
екзогенними (зовнішніми) і ендогенними (внут-
рішніми).
Залежно від природи екзогенні чинники
поділяють на:
а) фізичні’, механічний вплив, іонізуюча радіа-
ція, інфрачервоні та ультрафіолетові проме-
ні, висока і низька температура, електрич-
ний струм, високий і низький атмосферний
тиск, електромагнітні поля надвисокої час-
тоти, фактори космічних польотів (переван-
таження, невагомість) та ін. Патогенна дія
цих чинників на організм є предметом ви-
вчення патофізіології (див. главу 9);
б) хімічні. На сьогодні налічують не одну ти-
сячу речовин (неорганічних і органічних
сполук природного та штучного походжен-
ня), здатних завдавати шкоду організму.
Біологічні властивості і механізми дії бага-
тьох з них вивчає спеціальна наука - ток-
сикологія. Патофізіологія розглядає тільки
загальні механізми дії отруйних речовин,
закономірності інтоксикації (див. главу 10);
в) біологічні’, пріони, віруси, бактерії, гри-
би, найпростіші, гельмінти, членистоногі.
Властивості цих чинників та їх дію на ор-
ганізм у деталях вивчають у курсі мікро-
біології та медичної біології. Патофізіо-
логія ж досліджує тільки загальні законо-
мірності розвитку інфекційного процесу
(див. главу 11);
г) психічні. Серед них дуже велике значення
має слово. Як відомо, словом можна ви-
лікувати, але словом можна й поранити, а
інколи навіть убити людину. Існують так
звані ятрогенні хвороби (від грец. “іат-
рос” - лікар), тобто хвороби, спричинені
неправильною поведінкою лікаря;
ґ) соціальні. Це чинники, пов’язані з діяльніс-
тю суспільства, з рівнем розвитку економі-
ки, промисловості тощо.
Значення соціальних факторів у виникненні
хвороб сьогодні настільки велике, що довелося
виділити дві групи захворювань, які, як вважа-
ють, є наслідком певних негативних змін у роз-
витку суспільства.
Хвороби цивілізації - це недуги, пов’язані
з високим рівнем розвитку промисловості, з до-
сягненням суспільством вершин цивілізації.
Вони притаманні високорозвиненим країнам
і виявляють себе такими захворюваннями, як
атеросклероз, ішемічна хвороба серця, артері-
альна гіпертензія, алергія, неврози тощо.
Серед чинників, що негативно впливають
на здоров’я населення країн з високим рів-
нем економіки, можна виділити такі:
а) забруднення довкілля. Сьогодні ця про-
блема набула глобального значення, адже
йдеться про наближення рукотворної еко-
логічної катастрофи, яка не тільки несе за-
грозу здоров’ю людей у всіх країнах світу,
а й ставить під запитання саме існування
людства;
б) урбанізація - переміщення великих кон-
тингентів населення із сільської місцевості
у міста. Це часто веде до стресу і хвороб
через неспроможність організму швидко
адаптуватися до нових умов;
ГЛАВА 3. ЗАГАЛЬНА ЕТІОЛОГІЯ
в) зміна способу життя і характеру пра-
ці, 3 цим, зокрема, пов’язані гіподинамія
(обмеження рухової активності) та високе
психоемоційне напруження;
г) зміна характеру харчування, зокрема, вжи-
вання висококалорійних рафінованих про-
дуктів.
Хвороби слаборозвинених країн. Низький рі-
вень економічного розвитку, поганий стан ме-
дичної допомоги спричиняються до поширення
хвороб, яких у цивілізованих країнах немає або,
якщо трапляються, то дуже рідко. Найуразли-
вішим контингентом є діти, яких через високу
народжуваність дуже багато і які найменш со-
ціально захищені.
Для слаборозвинених країн найнагальні-
шими сьогодні є дві проблеми:
- висока поширеність інфекційних хвороб
(зокрема, СНІДу) через погані умови жит-
тя, недотримання гігієнічних вимог, низь-
кий рівень санітарно-просвітницької робо-
ти, відсутність специфічної профілактики,
погану опірність організму, зумовлену гі-
потрофією, тощо;
о голодування, зокрема, білково-калорійна
недостатність у дітей (аліментарний ма-
разм, квашіоркор) (див. главу 22).
Ендогенними етіологічними факторами
називають чинники організму, які істотно впли-
вають на виникнення хвороби.
Вони часто виступають умовами, що по-
силюють або послаблюють дію екзогенних
факторів (причин).
До них відносять:
о спадковість.
о конституцію.
О вік.
о стать.
о реактивність організму (див. розділ IV).
Роль зовнішніх і внутрішніх етіологічних
факторів у виникненні хвороб можна вивчати за
допомогою сучасних епідеміологічних методів
дослідження (див. додаток 3.3).
37
У зв’язку з існуванням великої кількості чин-
ників, що діють на організм, буває дуже важко
розрізнити, що є причиною хвороби, а що ви-
ступає умовами. Особливо це стосується основ-
них найпоширеніших сьогодні неінфекційних
хвороб, зокрема, серцево-судинних. Неспро-
можність з’ясувати їхню причину, з одного боку,
і нагальна необхідність здійснювати профілак-
тичні заходи - з другого, спонукали до розробки
і впровадження концепції “факторів ризику”.
Фактори ризику — це сукупність чинників,
наявність яких у популяції людей статистично
достовірно збільшує захворюваність на певну
недугу.
Прикладом плідної розробки і успішного
практичного використання концепції “факторів
ризику” може бути одна з найпоширеніших сьо-
годні хвороб - атеросклероз та пов’язана з ним
ішемічна хвороба серця.
Досягнення у вивченні етіології цих недуг
стали можливими завдяки, без перебільшен-
ня, грандіозному дослідженню, в якому взяли
участь майже всі мешканці невеличкого міста
Фремінгем, що в штаті Массачусетс (США).
“Фремінгемський експеримент” тривав з 1948
по 2005 рік, у ньому загалом взяло участь май-
же 15000 чоловік (по 5000 на кожному етапі),
що представляли три покоління мешканців міс-
та. Дослідження у Фремінгемі проходило в три
етапи: з 1948 року було розпочато І етап, з 1971
року до нього долучилися дорослі діти (II етап),
а з 2002 року - дорослі онуки учасників І етапу
(III етап). Усі, хто виявив бажання брати участь
у цьому проекті, щороку заповнювали анкети
про різні сторони свого побуту і праці, систе-
матично проходили ґрунтовні медичні обсте-
ження.
Як результат, удалося встановити осно-
вні фактори ризику серцево-судинних хвороб
(атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, ін-
сультів). До першої їх групи увійшли внутріш-
ні чинники, на які не можна вплинути: (1) вік,
(2) чоловіча стать, (3) спадковість. До другої -
фактори, на які можна впливати: (1) гіперліпо-
протеїнемія, (2) артеріальна гіпертензія, (3) цу-
кровий діабет, (4) ожиріння, (5) куріння, (6) гі-
подинамія (докладно див. главу 32).
Наявність факторів ризику в людей значно
збільшує імовірність розвитку серцево-судин-
них хвороб. Існує закономірність: що більша
кількість факторів ризику одночасно діє на ор-
38
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
о.
Й 60
з
о
§ 50 ..
ч Чоловіки
§ Жінки
5 40
О»
і»
її
я.
£ 20-
ї
Систолічний АТ 120 160 160 160 160 160
Холестерол 220 220 260 260 260 260
ЛПВГ-Х 50 50 50 35 35 35
Цукровий діабет - - - - + +
Паління цигарок - - - - - +
? 1 Імовірність розвитку ішемічної хвороби серця у людей з різним поєднанням факторів ризику
(за КаппеІ УУВ, еі аі: Ап ир&іїе оп согопагугіік /асіогз. Ме(1 СІіп Ногік Ат 79:951,1995).
АТ - артеріальний тиск, ЛПВГ-X - холестерол у складі ліпопротеїнів високої густини
ганізм, то більша імовірність виникнення недуг
(рис. 3.3).
Практичну ефективність концепції “факторів
ризику” доведено успіхами у справі запобігання
хвороб серця і кровоносних судин у США і кра-
їнах Західної Європи. Цілеспрямована бороть-
ба з факторами ризику атеросклерозу, велика
роз’яснювальна робота з населенням дозволили
не тільки зупинити зростання захворюваності,
але й істотно зменшити її наприкінці минуло-
го століття. Так, у США в період з 1963 (“пік”
смертності від ускладнень атеросклерозу) по
1995 рік завдяки втіленню в життя комплексних
програм боротьби з цією недугою кількість
смертей від ішемічної хвороби серця зменши-
лася удвічі, а від інсультів - на 70 %. Це спри-
чинилося до збільшення на 5 років середньої
тривалості життя населення.
Цього, на жаль, не можна сказати про Украї-
ну, в якій відзначається чітка тенденція до зрос-
тання показника смертності від атеросклерозу
(на нього припадає понад 60 % усіх смертей),
ця недуга починає виявляти себе у людей серед-
нього і навіть молодого віку і є причиною тре-
тини випадків інвалідності працездатного на-
селення. Як наслідок - скорочення тривалості
життя в Україні в середньому на десять років,
якщо порівнювати з країнами Європейського
ГЛАВА 3. ЗАГАЛЬНА ЕТІОЛОГІЯ
39
Союзу, і на п’ять - у порівнянні з середньоєвро-
пейським показником.
її
ї-
у
і-
і-
гі
о
ОСНОВНІ КОНЦЕПЦІЇ
ЗАГАЛЬНОЇ ЕТІОЛОГІЇ
Історично у вченні про етіологію склалося кіль-
ка напрямів, що по-різному висвітлюють зна-
чення причин і умов у виникненні хвороб.
Монокаузалізм (від лат. топоз - один, саиза -
причина). Ця течія визнає абсолютне верховен-
ство причини у виникненні хвороби. У хвороби
завжди є одна причина. Різні умови практично
не мають ніякого значення.
Виникнення монокаузалізму пов’язане з успі-
хами мікробіології в другій половині XIX ст.
Саме тоді було відкрито багато збудників інфек-
ційних хвороб і сформовано основні положення,
за допомогою яких можна довести, що мікро-
організм є причиною певної хвороби (тріада
Коха).
Так, відповідно до постулатів Р. Коха мі-
кроб вважається збудником (причиною)
хвороби, якщо:
а) він постійно перебуває в організмі хворих
людей (чи тварин) і його нема у здорових
осіб;
б) його виділено в чистому вигляді і вироще-
но відповідний штам;
в) при введені цього штаму в здоровий орга-
нізм людини (чи тварини) виникає відпо-
відна хвороба.
Слід зазначити, що ця тріада не завжди спра-
ведлива, коли йдеться навіть про інфекційні
хвороби. Адже відомо, що наявність збудника в
організмі не обов’язково спричиняється до хво-
роби (напр., туберкульозною паличкою інфіко-
вані всі, а хворіють окремі особи). Те ж саме
стосується і бактеріоносійства (напр., при че-
ревному тифі). Крім того, не всі збудники ін-
фекційних хвороб людини відтворюють хворо-
бу у тварин (напр., венеричні хвороби).
Останнім часом концепція монокаузалізму
отримала новий поштовх до розвитку. До цього
спричинилися значні успіхи у вивченні спадкових
хвороб за допомогою новітніх трансгенних техно-
логій (див. главу 12). Виявилося, що тріада Коха є
цілком прийнятною для доведення ролі тих чи ін-
ших генів у виникненні спадкових хвороб.
Так, ген вважається причетним до спадко-
вої патології, якщо:
а) його дефект виявляють у клітинах хворого
організму, а в геномі здорових осіб такого
дефекту нема;
б) цей ген можна виділити і клонувати;
в) при заміні нормального гена на дефектний
виникає хвороба.
Загалом основним недоліком матеріалістич-
ної концепції монокаузалізму є абсолютизація
причини та майже повне ігнорування умов у ви-
никненні хвороб.
Кондиціоналізм (від лат. сопсіиіо - умова).
Цей напрям етіології не визнає визначальної
ролі причини у виникненні хвороби, натомість
його представники вважають, що хвороба по-
стає як наслідок багатьох рівнозначних чинни-
ків, які, по суті, є умовами. Бо якщо існує багато
причин і жодна з них не має вирішального зна-
чення, то про причину як таку взагалі не можна
вести мову. Усі фактори, причетні до виникнен-
ня хвороби, слід позначати умовами.
З погляду кондиціоналістів причиною того,
що людина впала і зламала ногу є не факт ме-
ханічного ушкодження від падіння, а поєднання
низки умов: (1) на дорозі лежав камінь (перша
умова), (2) людина пішла саме цією дорогою
(друга умова), (3) вона була чимось засмучена,
про щось думала і не помітила каменя (тре-
тя умова), (4) вона спіткнулася, невдало впала
і вдарила ногу (четверта умова) і т.д. З позицій
кондиціоналізму кожна з цих умов була кон-
че необхідна для виникнення хвороби, про яку
йдеться. Якби хоча б однієї з них не було, то
й нога залишилась би неушкодженою.
Кондиціоналізм як течія в патології виник на
початку XX ст. (Ферворн, Ганземан). На проти-
лежність монокаузалізму він абсолютизує умо-
ви, не спонукає до пошуку причини, бо такої,
з позицій кондиціоналізму, не існує.
Конституціоналізм. Відповідно до цієї кон-
цепції вирішальне значення у виникненні хво-
роби мають не патогенні фактори довколиш-
нього середовища, а сам організм, зокрема його
спадковість і конституція (про роль спадковості
і конституції в патології див. главу 12).
40
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ ।
Крайні прибічники конституціоналізму вва-
жають, що всі хвороби людини - від неповно-
цінності її геному. На їхню думку, медицина до
певної міри відіграє негативну роль, оскільки
перешкоджає природному добору, а отже, спри-
яє накопиченню в популяції людей дефектних
генів.
На ґрунті конституціоналізму виникла єв-
геніка (від грец. “еугенес” - гарного роду, по-
родистий) - учення про спадкове здоров’я
людини і шляхи поліпшення її спадкових
властивостей. Загалом розрізняють позитивну
і негативну євгеніку. Мета позитивної - спри-
яння відтворенню людей з ознаками, що вважа-
ються корисними для суспільства (відсутність
спадкових хвороб, гарний фізичний розвиток,
високий інтелект тощо). Негативна євгеніка
має на меті припинення відтворення осіб, що
мають спадкові дефекти, або тих, кого в дано-
му суспільстві вважають фізично чи розумово
неповноцінними. Загалом обидві течії євгені-
ки є реакційними, антигуманними. Саме вони
були покладені в основу злочинної “расової
політики” нацистської Німеччини (1933-1945)
і мали практичне використання (стерилізація
та евтаназія психічно хворих, гомосексуаліс-
тів, циган, тотальне винищення євреїв, істотне
зменшення місцевого населення на захоплених
слов’янських територіях тощо).
У сучасній науці багато проблем боротьби зі
спадковими хворобами розв’язується в рамках
генетики людини. Стрімкий розвиток вчення про
молекулярні основи спадковості та шляхи впли-
ву на неї, особливо генної інженерії, відкриває
перспективи і створює практичні можливості за-
побігати і лікувати спадкові недуги, не виходячи
за рамки норм загальнолюдської моралі.
Психосоматичний напрям. Ті, хто дотриму-
ються цієї концепції, вбачають основу розвитку
хвороб у порушенні психічної сфери людини,
зокрема підсвідомих психічних процесів. Це
стосується не тільки психічних, а й соматичних
хвороб, що часто виникають як результат кон-
флікту між потребами організму і можливостя-
ми їх задоволення.
Сформований наприкінці XIX - початку
XX ст. послідовниками 3. Фрейда психосома-
тичний напрям надає великого значення у ви-
никненні хвороб дорослих людей конфліктам
і порушенням, що мали місце в дитинстві.
Звісна річ, що кожна з наведених тут концеп-
цій загальної етіології має свої раціональні зер-
на і водночас положення, які можна аргументо-
вано критикувати.
Якщо стояти на позиціях діалектики і детер-
мінізму, то проблему співвідношення причини
і умов у виникненні хвороби можна розв’язати,
усвідомлюючи, що жодна з умов, навіть їх су-
купність, не можуть викликати хворобу, якщо
нема самого збудника (причини). Слід, однак,
мати на увазі, що виникнення хвороби при дії
збудника можливе в кожному окремому випад-
ку тільки за наявності необхідних умов. При
цьому специфічні особливості хвороби (її фор-
ма, перебіг і тощо) залежать уже не стільки від
збудника, скільки від комплексу умов, насампе-
ред від загального стану організму, його гене-
тичної схильності, реактивності та ін. За таких
обставин кожна з умов стосовно певної особли-
вості хвороби сама виступає вже як причина.
ГЛАВА 4
П/П п/п
! пі !^ <^\ пп /£5х £$)
Патогенез - це вчення про механізми розвитку,
перебігу і завершення хвороби. У вузькому ро-
зумінні терміном “патогенез” позначають меха-
нізми розвитку хвороб і патологічних процесів.
Розрізняють чотири періоди, що характе-
ризують розгортання і певну послідовність
подій, притаманних патогенезу, а отже,
і клінічній картині хвороби:
1. Латентний (інкубаційний) період. На цьо-
му початковому етапі розвитку хвороби
клінічних проявів недуги ще нема, а тому
людина почуває себе цілком здорового
і до лікаря не звертається. Тривалість його
може бути різною - від кількох секунд до
багатьох років (напр., у лепри - 20 років).
2. Продромальний період. Для нього харак-
терна поява перших ознак хвороби, але
вони неспецифічні, у зв’язку з чим важко
точно поставити діагноз.
М 4.1. Варіанти зв'язків між етіологією
і патогенезом
Етіологія Патогенез
1 М". 7
Етіологія
С~ ~~~ ~ ]
2 Патогенез
Етіологія
с.: ... :
3 Патогенез
3. Період виражених клінічних ознак. Пато-
логічні процеси, що розвиваються, почина-
ють виявляти себе певними специфічними
змінами в організмі, встановити які можна
за допомогою різних методів дослідження.
4. Період завершення хвороби. На цьому ета-
пі визначається, яким буде закінчення хво-
роби - настане видужання, недуга перейде
в хронічну форму чи все скінчиться смертю.
Зазначені періоди мають чіткі обриси в разі
розвитку інфекційних хвороб, гострої промене-
вої хвороби та ін. У більшості ж випадків не-
інфекційних хвороб, щодо яких точно не вста-
новлено причини, така періодизація патогенезу
дуже утруднена, а інколи й неможлива.
Патогенез тісно пов’язаний з етіологією.
Виділяють три можливі варіанти зв’язків
між ними (рис. 4.1).
1. Причина відіграє роль поштовху і запо-
чатковує патогенез. Для перебігу пато-
генезу подальше існування причини не
є обов’язкове (опіки, променева хвороба).
2. Співіснування причини й патогенезу. Па-
тогенез триває доти, доки діє етіологічний
фактор (більшість інфекційних хвороб).
3. Персистенція причини. Агенти, що спри-
чинюють хворобу, затримуються в організ-
мі довше, ніж триває патогенез. При цьому
властивості етіологічного фактора можуть
змінюватися під впливом організму (бакте-
ріоносійство після інфекційної хвороби).
Руйнівні і захисні явища
у патогенезі
Оскільки хвороба - це діалектична єдність і бо-
ротьба руйнівного та захисного (див. главу 2), то
42
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
в патогенезі завжди поєднуються два типи про-
цесів і явищ.
І. Власне патологічні зміни і явища, процеси
ушкодження І руйнування. Вони ведуть до по-
рушень гомеостазу і виявляють себе змінами
структури, функції і метаболізму в організмі та
окремих його складових частинах.
Ушкодження в широкому розумінні слова -
це порушення структурної, функціональної та
біохімічної організації живих систем. Воно ви-
никає на різних рівнях - молекулярному, клітин-
ному, тканинному, органному, системному і на
рівні організму в цілому. Існує певна закономір-
ність: ушкодження, що розвивається на нижчих
рівнях біологічної організації, зумовлює пору-
шення на вищих її рівнях. Так, заміна глютамі-
нової кислоти на валін у |3-ланцюгу гемоглобіну
(молекулярний рівень) веде до зміни структури
еритроцитів: вони набувають серпоподібної
форми і в умовах кисневого голодування зазна-
ють гемолізу (клітинний рівень). Це, у свою чер-
гу, веде до розладів мікроциркуляції в тканинах
(тканинний рівень), порушень фільтраційної
функції нирок і посиленого утворення та пере-
творення жовчних пігментів у селезінці і печінці
(органний рівень), зменшення транспорту кис-
ню системою крові (системний рівень) і, врешті-
решт, до розвитку анемії як хвороби організму
в цілому (докладно див. главу ЗО).
Одне з центральних місць серед власне пато-
логічних явищ посідає ушкодження клітин. Цій
проблемі буде присвячено окрему главу підруч-
ника (див. главу 7).
II. Захисні, пристосувальні, компенсаторні ре-
акції і процеси. Вони спрямовані на запобігання
і усунення порушень гомеостазу, що виникають
під впливом патогенних факторів і руйнівних
процесів в організмі. Ці реакції, будучи проти-
лежністю власне патологічним змінам, направ-
лені проти патогенних чинників і зумовленого
ними ушкодження. Результатом їх реалізації
є досягнення станів адаптації і компенсації.
Адаптація і компенсація
Адаптація - це пристосування організму і його
структур до мінливих умов зовнішнього середо-
вища. Вона забезпечує збереження гомеостазу
і запобігає ушкодженню.
Компенсація - це стан, що розвивається як ре-
зультат реалізації реакцій та процесів, спрямова-
них на відновлення порушеного внаслідок дії па-
тогенних факторів гомеостазу. Компенсація усу-
ває наслідки ушкодження. Порівняльну характе-
ристику адаптації і компенсації подано в табл. 4.1.
Основу адаптації й компенсації складають
одні й ті ж механізми, що їх називають захис-
ними, пристосувальними^ компенсаторними.
Вони виникають на різних рівнях біологічної
організації (молекулярному, клітинному і т.д.)
як відповідь на власне патологічні зміни, зокре-
ма на зміни гомеостазу.
Таблиця 4.1.
Порівняльна характеристика адаптації! компенсації
Умови становлення:
Збільшення інтенсивності дії звичайних факторів Дія патогенних факторів
зовнішнього середовища
Ушкодження ще не виникло Ушкодження вже виникло
Показники гомеостазу не виходять за крайні межі Показники гомеостазу вже вийшли за крайні межі
норми норми
Спрямованість:
Запобігає ушкодженню Усуває наслідки ушкодження
Забезпечує збереження гомеостазу Забезпечує відновлення порушеного гомеостазу
€ явищем фізіологічним Є явищем, пов'язаним з патологією
ГЛАВА 4, ЗАГАЛЬНИЙ ПАТОГЕНЕЗ
43
Таблиця 4.2.
Характеристика негайних і довгострокових механізмів адаптації і компенсації
Мобілізація наявних захисних пристосувальних
і компенсаторних механізмів
Використання наявного резерву структур
Збільшення інтенсивності функціонування структур
Збільшення потужності цих механізмів
Збільшення кількості структур (гіпертрофія)
Повернення інтенсивності функціонування структур
до норми
Становлення адаптації і компенсації відбу-
вається у два етапи.
І. Етап негайної адаптації і компенсації, його
суть полягає в мобілізації і використанні наявних
механізмів і резервів, у результаті чого збільшу-
ється навантаження на одиницю функціонуючої
системи, розвивається її гіперфункція. На цьому
етапі події розгортаються за такою схемою: дія
патогенного фактора порушення гомеостазу
—> сприйняття порушень гомеостазу регуля-
торні центри —> негайні захисні реакції (специ-
фічні і неспецифічні) —> гіперфункція відповід-
них структур, що підтримують гомеостаз.
Так, при зменшенні вмісту кисню у вдихува-
ному повітрі (патогенний фактор) падає його
напруга в крові (порушується гомеостаз), що
веде до збудження відповідних хеморецепторів
дуги аорти і синокаротидної зони. Інформація
про це надходить у дихальний центр, у резуль-
таті збудження якого розвивається гіпервенти-
ляція - збільшується глибина і частота дихання.
Зазначена негайна реакція (гіперфункція систе-
ми зовнішнього дихання) спрямована на збіль-
шення надходження кисню в організм і віднов-
лення порушеного газового складу крові.
II. Етап довгострокової адаптації і компенсації.
У його основі - збільшення потужності систем,
відповідальних за адаптацію і компенсацію. Це
досягається збільшенням кількості структур, що
забезпечують гіперфункцію, тобто розвивається
гіпертрофія. При цьому навантаження на одини-
цю функціонуючої системи зменшується до нор-
ми. На клітинному рівні розвивається такий лан-
цюг подій: гіперфункція —> порушення внутріш-
ньоклітинного гомеостазу (зокрема, зменшується
концентрація АТФ і збільшується вміст продук-
тів його гідролізу - АДФ та неорганічного фос-
фату) —> активація геному збільшення синтезу
відповідних білків —> гіпертрофія клітин в орга-
нах, відповідальних за адаптацію і компенсацію.
Так, при тривалому зменшенні вмісту кисню
у вдихуваному повітрі завдяки реалізації наве-
дених вище механізмів розвивається гіпертро-
фія дихальних м’язів, збільшується об’єм ней-
ронів структур дихального центру.
Розвитку довготривалої адаптації і компен-
сації сприяє неспецифічна реакція організму -
стрес, яка забезпечує перерозподіл в організмі
енергетичних, пластичних та інших ресурсів на
користь органів і систем, що зазнають гіпертро-
фії (докладно див. главу 8).
У табл. 4.2 наведено порівняльну характерис-
тику негайних та довгострокових механізмів
адаптації і компенсації.
Причинно-наслідкові зв’язки
у патогенезі
Різні події, що відбуваються в організмі в про-
цесі розвитку хвороби, перебувають між собою
в певних причинно-наслідкових зв’язках, тобто
одне й те ж явище патогенезу одночасно є на-
слідком одних подій і причиною інших.
Розрізняють кілька типів таких зв’язків:
1. “Пряма лінія”. Події в патогенезі розвива-
ються по прямій лінії: одне явище є наслід-
ком попереднього і причиною наступного.
..............
Прикладом “прямої лінії” може бути низка
подій, характерних для патогенезу найпошире-
ніших серцево-судинних хвороб (рис. 4.2).
44
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
Споживання 1
і великої Атеросклероз
кількості жирів /
Недостатність
вінцевого Г
кровообігу !
Інфаркт і і Кардіогенний
міокарда ( шок | [
’ Приклад "прямоїлінГГ в патогенезі
2. Розгалужені типи. Такими є дивергенція
і конвергенція. При дивергенції певні події
патогенезу мають багато наслідків.
При конвергенції різні події патогенезу ве-
дуть до одного і того ж наслідку.
{ -----...—
п..-О'
Наприклад, при цукровому діабеті відсут-
ність інсуліну як центральна ланка патогенезу
має своїм наслідком порушення вуглеводного,
жирового, білкового, водно-сольового обмінів
і кислотно-основної рівноваги (рис. 4.3).
Наприклад, при запаленні в клітинах і в плаз-
мі крові утворюються різні біологічно активні
речовини (гістамін, серотонін, простагландини,
кініни). Всі вони викликають розширення арте-
ріол (артеріальну гіперемію) і підвищують про-
никність судин (рис. 4.4).
. Дивергенція в патогенезі цукрового діабету
Порушення
вуглеводного обміну
ч
Гіперглікемія І
Ушкодження
р-клітин
Порушення жирового
обміну
Кетонемія
Дефіцит
інсуліну
Порушення білкового
обміну
г. .
Гіпераміно- ।
ацидемія
Порушення водно-
сольового обміну
; Гіпогідрія
Порушення кислотно- і
основного стану І
ГЛАВА 4. ЗАГАЛЬНИЙ ПАТОГЕНЕЗ
45
Гістамін
> Кініки
> Простагландини
Артеріальна
гіперемія
Оксид азоту
''" с л/-. Конвергенція як тип причинно-наслідкових зв'язків у патогенезі запалення
3. “Зачароване коло" (сігсиїиз уіііо8и$\ Це
такий тип причинно-наслідкових зв’язків,
коли певні явища патогенезу через певну
послідовність подій призводять до поси-
лення самих себе.
Означений варіант є найнебезпечнішим, тому
що він самопідтримує патогенез хвороби і по-
гіршує її перебіг. Не розірвавши “зачарованого
кола”, не можна припинити розвиток хвороби.
Як приклад, у патогенезі будь-якого шоку ве-
лике значення має зменшення артеріального тис-
ку. Артеріальна гіпотензія, що виникає, є причи-
ною кисневого голодування. Гіпоксія головного
мозку призводить до пригнічення судинорухово-
го центру і ще більшого зниження артеріального
тиску (коло замкнулося) (рис. 4.5, А).
На стадії декомпенсації при перегріванні підви-
щується температура тіла. Це призводить до збіль-
шення швидкості всіх біохімічних реакцій в орга-
нізмі, у тому числі й окисних. У результаті цього
зростає теплопродукція і, як наслідок, ще більше
підвищується температура тіла (рис. 4.5, Б).
Аналізуючи патогенез хвороби, завжди важ-
ливо визначити головну його ланку.
Головною, або провідною, ланкою патогенезу
називають процес, необхідний для розгортання
всіх інших. Цей процес формується значною мі-
рою під впливом причини і визначає специфіку
хвороби. Своєчасна ліквідація головної ланки
веде до усунення патологічного процесу в ці-
лому. На цьому ґрунтується основний принцип
патогенетичного лікування хвороб.
Так, при цукровому діабеті головною лан-
кою патогенезу є нестача інсуліну. Усунення її
введенням гормону веде до зникнення інших
проявів хвороби (гіперглікемії, глюкозурії, по-
лідипсії, кетонемїї, коми).
Патогенез із позицій деяких
категорій діалектики
Специфічне і неспецифічне. У патогенезі за-
вжди поєднуються специфічні і неспецифічні
процеси та механізми.
Специфічні- цілком залежать від власти-
востей і особливостей причини й визначають
основні характеристики хвороби. Пошук спе-
цифічних ознак лежить в основі розпізнавання
(діагностики) хвороб.
46
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
Причини шоку
Висока зовнішня температура
Артеріальна
гіпотензія
т Температура
тіла
Пригнічення
судинорухового
центру
| Мозковий
кровообіг
ї Теплопродукція
4
| Швидкість
хімічних реакцій
Гіпоксія мозку
Т Інтенсивність
окисних процесів
"Зачаровані кола" в патогенезі шоку (А) і гіпертермії (Б)
Неспецифічні - визначаються генетично де-
термінованими властивостями самого організ-
му, закріпленими в еволюції. Це - механізми
стандартної відповіді на будь-який патогенний
фактор. Вони спрямовані на збільшення резис-
тентності організму до ушкодження і здійсню-
ються за участю нервової й ендокринної регу-
ляторних систем. У зв’язку з цим виділяють (а)
нервові (парабіоз, патологічна домінанта, по-
рушення кірково-вісцеральних зв’язків, нейро-
генний дистрофічний процес) та (б) ендокрин-
ні (стрес) неспецифічні механізми патогенезу.
Мова про них піде у відповідних главах підруч-
ника.
Місцеве і загальне. Можуть існувати два ти-
пи зв’язків між місцевим та загальним у пато-
генезі.
І. Первинно виникають місцеві порушення.
Вони за відповідних умов можуть спричинятися
до загальних змін в організмі.
Так, запалення, пухлини, опіки є місцевими
процесами. Однак, якщо їх вираженість дося-
гає певного рівня, вони можуть викликати роз-
виток загальних порушень - гарячки, кахексії,
опікової хвороби.
II. Первинно розвиваються загальні пору-
шення. Вони можуть виявляти себе місцевими
змінами. Так, при цукровому діабеті (загаль-
ному захворюванні) вторинно розвиваються
місцеві процеси - фурункули, ураження су-
дин, нервів, нирок, сітківки ока. Загальні змі-
ни ліпідного обміну в організмі часто ведуть
до розвитку атеросклерозу, який може вияв-
ляти себе такими місцевими ураженнями, як
інфаркт міокарда, інсульти, гангрена нижньої
кінцівки та ін.
Структурне і функціональне. Поділ хвороб
на органічні, тобто спричинені первинними по-
рушеннями структури, і функціональні, себто
пов’язані з первинними розладами функцій,
є умовним і з позицій сучасної науки - хибним.
Насправді існує тісний зв’язок між структур-
ним і функціональним у патогенезі.
З одного боку, в основі будь-яких функціо-
нальних порушень лежать структурні зміни на
різних рівнях біологічної організації - молеку-
лярному, субклітинному, клітинному і т.д. Звід-
си випливає, що чисто функціональних хвороб
немає. Так, наприклад, артеріальна гіпертензія
є, на перший погляд, функціональною хворо-
бою, але в 'її основі лежать структурні пору-
шення: ушкодження Сп-насосів (молекулярний
рівень) і набряк гладеньком’язових клітин арте-
ріол (клітинний рівень), артеріолосклероз (тка-
нинний рівень).
З другого боку, функціональні порушення
можуть бути причиною розвитку вторинних
структурних змін. Так, гіперфункція клітин і
органів (функціональні зміни) закономірно при-
зводить до їх гіпертрофії (структурні зміни).
ГЛАВА 5
І ' > V. і :-.г:• іі !І > ;л- ® ІНІТІНіЮТІЬ
РЕАКТИВНІСТЬ
Реактивність - це властивість організму і його
структур відповідати змінами життєдіяльності
на дію факторів зовнішнього середовища.
Життєдіяльність організму відбувається в тіс-
ній взаємодії із зовнішнім середовищем, біль-
ше того, можна сказати, що життя неможливе,
якщо такої взаємодії нема, бо життєдіяльність у
широкому розуміння слова і є, по суті, реакцією
організму на зовнішнє середовище, в якому він
перебуває.
Зв’язок між організмом і довкіллям забезпе-
чується реактивністю, яка визначає не тільки
сам факт життя, але й його якість: здоров'я чи
хворобу (рис. 5.1).
А) Життя в нормальних умовах зовнішнього середовища
Звичайні
чинники
Реакції
пристосувальні
(адаптивні)
* ЗДОРОВ'Я
Б) Життя в ненормальних умовах зовнішнього середовища
Патогенні
чинники
Реакції захисні
компенсаторні +
Реакції власне
патологічні
ХВОРОБА
Реактивність як основа здоров'я і хвороб
Здатність реагувати на дію зовнішніх чин-
ників мають біологічні структури різного
рівня організації:
молекулярного, наприклад, зміщення кри-
вої дисоціації оксигемоглобіну вправо
в умовах ацидозу, спричиненого гіпоксією
(ефект Бора);
клітинного, наприклад, здійснення фаго-
цитозу лейкоцитами у відповідь на проник-
нення в тканини мікроорганізмів;
тканинного, наприклад, розвиток складно-
го комплексу реакцій під назвою “запален-
ня” у відповідь на дію факторів, що ушко-
джують тканину;
48
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
п органного, наприклад, збільшення частоти
серцевих скорочень при підвищенні темпе-
ратури крові;
системного, наприклад, реакції систем зов-
нішнього дихання, кровообігу й крові при
кисневому голодуванні;
рівня організму в цілому, наприклад, склад-
ні орієнтувальні реакції у відповідь на дію
звукових та світлових сигналів.
З огляду на роль у патології важливо виді-
лити такі основні риси реактивності:
1. Реагувати на дію зовнішнього чинника мо-
жуть тільки чутливі до нього структури.
Іншими словами, чутливість, у широкому
розумінні слова, є обов’язковою передумо-
вою реактивності. Одним з універсальних
механізмів чутливості є здатність біологіч-
ної структури бути мішенню для дії чинни-
ка, часто вона визначається наявністю в ор-
ганізмі специфічних структур - рецепторів
(нервових, клітинних, ядерних та ін.). Не-
чутливість до дії зовнішніх факторів (аре-
активність) складає основу так званої па-
сивної резистентності (див. нижче).
2. Реакції структур на дію чинників можуть
бути зі знаком “+” і зі знаком
Реакції зі знаком є активними, енергоза-
лежними реакціями, що ведуть до збереження
або збільшення ступеня структурної і функціо-
нальної організації біологічних об’єктів (запо-
бігають “хаосу”, підтримують і відновлюють
“порядок”). В їх основі часто лежать такі фі-
зіологічні властивості, як подразливість, збуд-
ливість.
Реакції зі знаком “-” є з боку біологічних
структур пасивними, такими, що не потребують
витрат енергії, вони ведуть до зменшення сту-
пеня структурної і функціональної організації
біологічних об’єктів (спричиняють “хаос”, по-
рушують “порядок”). Приклади цих двох типів
реакцій наведено в табл. 5.1.
Таблиця 5.1.
Деякі приклади реакцій біологічних структур різного рівня
організації на дію зовнішніх чинників
Молекула білка-ферменту Зміна конформації і активності як реакція на взаємодію з алосте- ричним регулятором Денатурація як реакція на дію ви- сокої температури, сильних кис- лот чи лугів
Макрофаг Фагоцитоз як реакція на взаємо- дію з бактеріями Втрата рухливості як реакція на дію деяких отрут (колхіцину, вінб- ластину)
Сполучна тканина шкіри Загоєння рани як реакція на меха- нічне ушкодження Альтерація (ушкодження) як ре- акція на дію високої температу- ри (опік)
Серце Збільшення частоти і сили серце- вих скорочень як реакція на фі- зичне навантаження Недостатність скорочувальної функції міокарда як реакція на дію дифтерійного токсину
Система зовнішнього дихання Ппервентиляція як реакція на кисневе голодування Гостра дихальна недостатність як , реакція на отруєння кураре, дію правцевого і ботулінічного ток- синів
Організм в цілому Спрага і поведінкові реакції, спрямовані на пошук води Зневоднення організму як реак- ція на відсутність води
ГЛАВА 5. РЕАКТИВНІСТЬ І РЕЗИСТЕНТНІСТЬ
49
3. У патогенезі хвороб, як правило, реакції
зі знаком є власне патологічними, а ре-
акції зі знаком - захисними компенса-
торними. Проте ми будемо не раз свідка-
ми того, як захисні за своїм еволюційним
призначенням реакції (зі знаком “+”) ста-
ють власне патологічними (напр., хвороби
адаптації, патогенез цукрового діабету, сер-
цевих набряків тощо) і, навпаки, власне па-
тологічні реакції (зі знаком “-”) набувають
захисного значення (напр., при серпоподіб-
ноклітинній і мегалобластичній анеміях).
Класифікація
І. Виділяють реактивність (а) видову, (б) гру-
пову та (в) індивідуальну. Видова реактивність
властива всім особинам даного виду, групова -
певній групі особин, індивідуальна - конкрет-
ному індивідуумові.
II. Розрізняють (а) неспецифічну і (б) специфіч-
ну реактивність. Неспецифічна (первинна, про-
ста) реактивність виявляє себе при дії широкого
кола різноманітних факторів на організм. У її
основі — генетично запрограмовані стандартні ва-
ріанти відповіді (напр., захисні компенсаторні ре-
акції при дії високої й низької температури, при
кисневому голодуванні; фагоцитоз тощо). Спе-
цифічною називають імунологічну реактивність,
тобто здатність реагувати тільки на чинники, що
мають антигенні властивості (див. главу 14).
III. Реактивність може бути (а) фізіологічною
і (б) патологічною. Фізіологічна реактивність
охоплює реакції здорового організму. Патологіч-
ною називають якісно змінену реактивність хворо-
го організму. Її прикладом є алергія (див. главу 15).
IV. За формами прояву виділяють (а) підви-
щену (гіперергія), (б) знижену (гіпоергія) і (в)
спотворену (дизергія) реактивність.
Великий внесок у розвиток учення про різні
види реактивності зробили представники укра-
їнської школи патофізіологів — М, М. Сироти-
нін (1896—1977) та його учні.
Механізми реактивності і чинники,
що впливають на неї
У реагуванні організму на дію зовнішніх факте-
рів провідне місце посідають системи, що здійс-
нюють так звані інтегративні функції: (а) фізіо-
М. М. Сиротинін (1896-1977)
логічна система сполучної тканини, (б) імунна,
(в) ендокринна і (г) нервова системи.
Фізіологічна система сполучної тканини.
Поняття “фізіологічної системи сполучної тка-
нини” ввів у широкий обіг О. О. Богомолець
(1881-1946), на думку якого, в організмі “нема
нічого важливішого за сполучну тканину
У такий спосіб він підкреслював важливе зна-
чення цієї тканини, яке не обмежується суто
пластичною і опорною функціями, а визначає
основоположну загальну властивість організ-
му - його реактивність.
Відповідно до сучасних уявлень, сполучна
тканина виконує такі основні функції: (а) захис-
ну (участь у створенні біологічних бар’єрів, фа-
гоцитоз, реакції гуморального й клітинного іму-
нітету); (б) трофічну (здійснює живлення еле-
ментів паренхіми); (в) інтегративну (забезпечує
взаємодію між клітинами), (г) опорну, пластич-
ну (утворює кістяк організму, строму органів).
Вчення про роль сполучної тканини в реак-
тивності знайшло своє відображення в деяких
підходах до лікування хвороб. Так, в Україні
і далеко за її межами відома сироватка Бого-
мольця, вона ж антиретикулярна цитоток-
сична сироватка (АЦС). АЦС містить антитіла
проти компонентів сполучної тканини. При вве-
денні невеликих її кількостей прискорюються
процеси загоєння ран і виразок, відбувається за-
вершення запальних процесів із млявим перебі-
50
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
гом. В основі механізмів дії АЦС лежать так зва-
ні цитотоксичні імунні реакції (див. главу 15).
Зі зміною впливу сполучної тканини на реак-
тивність організму О. О. Богомолець пов’язував
процес старіння, розвиток злоякісних пухлин.
Він вважав, що конституція людини, яка є важ-
ливим чинником реактивності, визначається
типом сполучної тканини, що переважає в орга-
нізмі (див. главу 12).
Імунна система. Будучи різновидом сполуч-
ної тканини, ця система забезпечує специфічну
(імунологічну) реактивність. Докладно про ме-
ханізми імунологічної реактивності та їх роль
у виникненні й розвитку хвороб мова піде в на-
ступних главах (див. глави 14 і 15).
Ендокринна система. Гормони відіграють
важливу роль у реагуванні організму на дію різних
зовнішніх чинників. Вони посідають центральне
місце в розвитку стресу (неспецифічної реакції
організму на дію зовнішніх чинників надмірної ін-
тенсивності і патогенних факторів), довготривалої
адаптації в здоровому організмі і довготривалої
компенсації у хворих (див. главу 8).
Нервова система. Вона забезпечує швидке,
негайне і точне реагування організму та його
структур на дію зовнішніх чинників. Для цього
використовується принцип рефлексу, що перед-
бачає три послідовні етапи реагування: (1) афе-
рентний (доцентровий) - сприйняття і прове-
дення сигналу за допомогою відповідних не-
рвових рецепторів і чутливих аферентних воло-
кон; (2) центральний обробку і аналіз інфор-
мації, синтез нових сигналів; (в) еферентний
(відцентровий) - проведення цих сигналів по
еферентних рухових і вегетативних волокнах до
робочих (ефекторних) органів і структур. Пору-
шення діяльності нервової системи, змінюючи
реактивність організму, можуть бути важливи-
ми факторами патогенезу багатьох хвороб.
На діяльність наведених вище систем,
а отже, і на реактивність організму в цілому,
впливають різні внутрішні та зовнішні фак-
тори, серед яких важливе місце посідають:
1. Вік. Для раннього дитячого віку характерна
низька реактивність, зумовлена недоскона-
лістю і недостатньою сформованістю спо-
лучної тканини, імунної, ендокринної, нер-
вової та інших систем. З часом реактивність
організму поступово зростає, стає макси-
мальною у дорослих, а в літньому віці по-
чинає зменшуватися, стаючи однією з кар-
динальних ознак старіння (див. главу 13).
2. Стать. Вплив статі на реактивність
пов’язаний головним чином зі статевими
гормонами, які по-різному можуть брати
участь у реагуванні організму на дію зов-
нішніх чинників у жінок і чоловіків.
З. Спадковість. Оскільки будова, функції
і метаболізм біологічних структур є спад-
ково детермінованими, то зміни генетичної
інформації, що їх отримує організм від сво-
їх батьків, неминуче повинні впливати на
різні характеристики цих структур, у тому
числі й на їхню реактивність.
4. Конституція (див. главу 12);
5. Фактори довкілля (клімат, характер харчу-
вання, соціальні умови тощо). їхній вплив
на реактивність є не прямим, а опосередко-
ваним і здійснюється через діяльність наве-
дених вище систем, що забезпечують реагу-
вання організму на дію зовнішніх чинників.
Роль реактивності в патології
Характеризуючи значення реактивності в
патології, можна виокремити такі аспекти цієї
проблеми.
1. Реактивність може бути вирішальною умо-
вою виникнення хвороби (етіологічний ас-
пект). Наприклад, підвищена реактивність
у деяких людей спричиняється до алергії
при вживанні меду, полуниць тощо. Не-
здатність утворювати і секретувати лактазу
при вживанні молока (знижена реактив-
ність) веде до розладів травлення (синдро-
му мальдигестії). У наведених прикладах
підвищеної та зниженої реактивності при-
чиною хвороби стають звичайні, непато-
генні зовнішні чинники - продукти харчу-
вання (мед, полуниці, молоко).
2. Реактивність складає основу захисних ком-
пенсаторних реакцій як однієї з двох складо-
вих частин патологічного процесу (патоге-
нетичний аспект). І дійсно, як ми вже зазна-
чали, будь-яка реакція біологічних структур
можлива тільки в умовахи, що ці структури
здатні реагувати, тобто мають реактивність.
3. Реактивність впливає на вираженість про-
явів хвороби (клінічний аспект). Що вища
реактивність, то виразнішими є ці прояви
(симптоми).
ГЛАВА 5. РЕАКТИВНІСТЬ І РЕЗИСТЕНТНІСТЬ
51
4. Реактивність організму стосовно різних
фармакологічних препаратів, фізіотерапев-
тичних процедур та інших методів часто
визначає ефективність лікування (лікуваль-
ний аспект).
5. Реактивність тісно пов’язана з резистент-
ністю. Цей аспект докладно обговоримо
нижче, характеризуючи резистентність як
ще одну важливу властивість організму.
РЕЗИСТЕНТНІСТЬ
Резистентність - це стійкість організму та
його структур до дії патогенних факторів. Вона
є основним внутрішнім чинником, що впливає
на виникнення і розвиток хвороб.
Класифікація
І. За механізмами розрізняють два принци-
пово різні види резистентності: (І) пасивну
і (2) активну (їхню характеристику див. нижче
і в табл. 5.2).
II. Резистентність може бути (а) неспецифіч-
ною і (б) специфічною. Остання має у своїй осно-
ві імунологічну реактивність (див. главу 14).
III. Виділяють (а) природжену і (б) набуту
резистентність. Перша зумовлена спадковими,
генетично детермінованими, закріпленими у фі-
логенезі чинниками, вона є видовою, тобто при-
таманною всім представникам даного виду орга-
нізмів. Друга - формується в онтогенезі під впли-
вом патогенних факторів, вона, на відміну від по-
передньої, є індивідуальною ознакою організму.
Пасивна резистентність. Це нечутливість
до дії патогенного фактора, несприйнятливість
до нього. Вона виникає в тому випадку, коли
взаємодія організму та його структур з патоген-
ним чинником неможлива або утруднена.
Пасивна резистентність є енергонезалеж-
ною і може бути обумовлена такими меха-
нізмами (рис. 5.2):
1. Відсутністю, вимиканням або руйнуванням
структур організму, здатних взаємодіяти
з патогенним чинником (напр., відсутність
у клітинах людини рецепторів до патоген-
них вірусів тварин; неможливість отримати
камфорні судоми у наркотизованих тварин;
зменшення чутливості до радіоактивного
йоду при попередньому насиченні щитопо-
дібної залози препаратами йоду, нечутли-
вість організмів, що перебувають на ранніх
етапах філо- і онтогенезу, до дії багатьох
патогенних чинників).
2. Існуванням перешкод для взаємодії пато-
генного фактора зі структурами організму
(напр., біологічні бар’єри).
3. Усуненням патогенного агента наперед іс-
нуючими механізмами, не пов’язаними
з реагуванням організму на дію цього чин-
ника (напр., знищення холерного вібріона
шлунковим соком).
Таблиця 5.2
Порівняльна характеристика пасивної! активної резистентності
Синоніми Нечутливість, несприйнятливість Опірність, стійкість
Зв'язок з реактивністю Реактивність відсутня (ареактивність) або послаблена Завдяки реактивності розвивають- ся захисні компенсаторні реакції
Залежність від енергії Енергонезалежна Енергозалежна
Суть Взаємодія організму та його структур з патогенним чинником неможлива або утруднена Знищення патогенного чинника і ліквідація наслідків його дії
Приклади Відсутність рецепторів до збудника, біо- логічні бар'єри, фізично-хімічні фактори тканин і організму (рН, рО2, температура) Фагоцитоз, активація комплементу, вивільнення інтерферону, утворен- ня антитіл, реакціїТ-лімфоцитів
52
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
Різні варіанти пасивної резистентності. Пояснення див. у тексті
4. Уповільненням реалізації патогенетичних
механізмів, що запускаються взаємодією
організму з патогенним фактором (напр.,
при гіпотермії).
Різні варіанти пасивної резистентності мо-
жуть поєднуватися. Так, при зимовій сплячці
у деяких видів тварин (ховрахів, бабаків) пасив-
на резистентність до багатьох патогенних чинни-
ків зростає завдяки вимиканню деяких структур
центральної нервової системи (механізм 1) і упо-
вільненню взаємодії організму з хвороботворни-
ми агентами внаслідок гіпотермії (механізм 4).
Активна резистентність (опірність). Це
стійкість, що забезпечується комплексом за-
хисних компенсаторних реакцій, спрямованих
на знищення патогенного чинника і наслідків
його дії. Активна резистентність енергоза-
лежна, її основу складають механізми неспе-
цифічної і специфічної реактивності (напр.,
фагоцитоз, активація комплементу, вивіль-
нення інтерферону, утворення антитіл, реак-
ції Т-лімфоцитів). Можливість і ефективність
активного реагування на дію патогенних чин-
ників у великою мірою визначається функціо-
нальним станом ефекторних систем (імунної,
серцево-судинної, дихальної тощо) і систем
регуляції (нервової та ендокринної).
Взаємозв’язки між пасивною і активною
резистентністю. Ґрунтуючись на абсолютно
різних механізмах, ці два види резистентності
певним чином пов’язані між собою. Можна ви-
ділити кілька аспектів таких зв’язків.
І. Різноспрямованість змін пасивної і актив-
ної резистентності. Для ілюстрації наведемо де-
які приклади.
Як уже зазначалося, гіпотермія, що є харак-
терною для тварин у стані зимової сплячки,
збільшує пасивну резистентність до багатьох
інфекційних хвороб. Водночас у таких тварин
зменшується активна резистентність, одним
з проявів чого є погане загоювання ран.
ГЛАВА 5. РЕАКТИВНІСТЬ І РЕЗИСТЕНТНІСТЬ
53
Таблиця 5.3
Вплив механізмів активної резистентності на пасивну резистентність
структур нижчого і вищого рівнів біологічної організації
Вищий рівень нижчий рівень
Поведінкові реакції соціального спрямування:
побудова житла, одяг тощо (підтримання сталості
умов зовнішнього середовища)
Реакціїсистем дихання, кровообігу, потовиділення
та ін. (підтримання температурного гомеостазу)
Реакції знешкодження токсичних речовин
печінкою (підтримання хімічного гомеостазу)
Активація насосних механізмів клітини
(підтримання внутрішньоклітинного гомеостазу)
Нижчий рівень
Зміщення кривої дисоціації оксигемоглобіну
в умовах ацидозу і гіпоксії
Фагоцитоз
Посилення видільної функції нирок
Посилення активної резистентності організму
в цілому (напр., загартовування)
Пасивна резистентність організму, органів,
клітин, молекул до змін зовнішньої температури
Пасивна резистентність органів, клітин, молекул
до змін зовнішньої температури
Пасивна резистентність клітин, молекул до дії
токсичних агентів
Пасивна резистентність макромолекул до чинни
ків, що викликають зміни їхньої конформації
і активності (рН, осмотичного тиску тощо)
вищий рівень
Пасивна резистентність клітин, органів,
організму до кисневого голодування
Пасивна резистентність органів, організму до
інфекційних агентів
Пасивна резистентність організму до
навантажень водою і сіллю
Пасивна резистентність організму на
соціальному рівні (нема потреби тепло
вдягатися, уникати зустрічі з патогенними
агентами тощо)
Ще один приклад стосується впливу кисне-
вого голодування на дію іонізуючого випромі-
нювання.
З одного боку, гіпоксія збільшує пасивну ре-
зистентність до радіаційних уражень, оскільки
зменшує утворення вільних радикалів (див. гла-
ву 9), а з другого - зменшує активну резистент-
ність, бо через недостатнє енергозабезпечення
обмежує процеси відновлення ушкоджених біо-
логічних структур.
Посилення роботи серця як важлива захисна
компенсаторна реакція при багатьох патологіч-
них процесах і хворобах (активна резистент-
ність) веде до зменшення пасивної резистент-
ності міокарда до гіпоксії.
II. Механізми активної резистентності на ви-
щому рівні біологічної організації створюють
пасивну резистентність структур нижчого рів-
ня. Це досягається підтриманням сталості вну-
трішнього середовища організму та його струк-
тур (гомеостазу) у мінливих умовах довкілля.
Відповідні приклади наведено в табл. 5.3.
III. Механізми активної резистентності на
нижчому рівні біологічної організації створю-
ють пасивну резистентність структур вищого
рівня (табл. 5.3).
Зв’язок між реактивністю
і резистентністю
Основна закономірність полягає в тому, що
реактивність складає основу активної резис-
тентності, тимчасом як ареактивність визна-
чає пасивну резистентність.
У разі, коли реактивність змінюється, вона
по-різному може впливати на резистентність.
При цьому можливі такі варіанти:
54
РОЗДІЛ І. ВЧЕННЯ ПРО ХВОРОБУ, ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ
Чинники зовнішнього середовища
Напруження специфічних
механізмів адаптації
Напруження неспецифічних *
механізмів адаптації-стрес
АДАПТАЦІЯ
РЕЗИСТЕНТНІСТЬ
Специфічні і неспецифічні механізми адаптації до дії чинників зовнішнього середовища
Збільшення реактивності викликає підви-
щення активної резистентності. Наприклад,
при підвищенні температури тіла збільшується
утворення антитіл, що підвищує активну резис-
тентність до інфекцій.
Збільшення реактивності зумовлює змен-
шення активної резистентності. Так, збіль-
шення утворення антитіл може бути причиною
алергії, при якій зменшується стійкість організ-
му до дії речовин антигенної природи.
Зменшення реактивності призводить до
зменшення активної резистентності. Напри-
клад, зменшення утворення антитіл зменшує
активну резистентність до інфекцій.
Зменшення реактивності супроводжуєть-
ся збільшенням пасивної резистентності. Так,
при гіпотермії збільшується пасивна резистент-
ність до інфекцій, інтоксикацій та дії інших па-
тогенних факторів (напр., у тварин під час зи-
мової сплячки).
Поєднання реактивності з різними видами
резистентності добре простежується на прикла-
ді протиінфекційного імунітету, про який мова
піде в главі 14.
Резистентність і адаптація
Активна резистентність до дії патогенних чин-
ників зовнішнього середовища досягається за-
вдяки захисним пристосувальним і захисним
компенсаторним механізмам, які формують
в організмі залежно від обставин стан адапта-
ції або компенсації. Докладну порівняльну ха-
рактеристику цих станів представлено у главі 4.
ГЛАВА 5. РЕАКТИВНІСТЬ І РЕЗИСТЕНТНІСТЬ
55
Тут тільки зазначимо, що, за образним висловом
М. Н. Зайка, “адаптація - це щоб не захворіти,
а компенсація — це щоб не вмерти ”,
Розглядаючи патогенну дію на організм зов-
нішніх факторів фізичної, хімічної та біологіч-
ної природи, ми будемо акцентувати увагу на
захисних механізмах, які запобігають розвитку
ушкодження і які, залежно від сили і тривалос-
ті дії патогенного чинника, можуть бути негай-
ними і довготривалими. Так, ми будемо вести
мову про адаптацію до низької і підвищеної
температури навколишнього середовища, зни-
женого барометричного тиску (див. главу 9),
отрут (див. главу 10), інфекційних агентів (див.
главу 14). Порівнюючи ці ситуації, ми зможемо
помітити, що пристосування до різних за сво-
єю природою зовнішніх чинників вимагає від
організму напруження різних функціональних
систем: терморегуляторної - при дії термічних
факторів, газотранспортної - в умовах киснево-
го голодування, антитоксичної функції печін-
ки - при надходженні отрут в організм, неспе-
цифічних і специфічних механізмів імунітету -
в умовах розвитку інфекції.
У середині минулого століття видатний ка-
надський учений чеського походження Г. Се-
льв (1907-1982) помітив, що, крім напруження
систем, відповідальних за адаптацію до кожно-
го окремого чинника, в організмі розвивається
стандартна неспецифічна реакція, яка не зале-
жить від природи патогенного агента (рис. 5.3).
Для позначення цієї реакції він увів терміни
“стрес” і “загальний адаптаційний синдром”.
Докладна мова про ці поняття піде у главі 8.
Загальні механізми
розвитку
патологічних
процесів і хвороб
У патогенезі патологічних процесів і хвороб поєднуються механізми,
здійснення яких відбувається на різних рівнях біологічної організації
за участю різних чинників (молекул, клітин, тканин, органів і систем).
Сучасний рівень знань дає підстави виділити п’ять основних груп таких
механізмів:
о молекулярні, у тому числі молекулярно-генетичні (глави 6, 12);
о клітинні (глава 7);
о імунні (глави 14, 15);
о гуморальні (глави 8, 37);
о нервові (глава 38).
У цьому розділі йтиметься про сутність і основні засади реалізації дея-
ких із зазначених груп механізмів, про їхню роль у патології. У наступних
розділах підручника ми простежимо, який стосунок мають ці механізми до
розвитку найпоширеніших патологічних процесів і хвороб.
ГЛАВА 7
О і
Клітина є елементарною одиницею живих ор-
ганізмів. Саме з огляду на це ще з другої по-
ловини XIX ст. вважають, що порушення жит-
тєдіяльності клітин лежать в основі розвитку
патологічних процесів і хвороб людини (див.
целюлярну теорію Вірхова, глава 2). Сучасний
стан розвитку науки не тільки не похитнув цієї
думки, а й, навпаки, повсякчас дає нові докази,
що свідчать про важливу роль клітинних пору-
шень у патології.
Як показано на рис. 7.1, нормальна клітина
організму може перебувати в одному з трьох
станів: (1) у стані функціональної активності
чи спокою; (2) у процесі поділу; (3) у процесі
старіння. За певних зовнішніх і внутрішніх при-
чин нормальна клітина потрапляє в патологічні
умови, що виявляє себе: або (1) ушкодженням
з можливою загибеллю клітини як наслідком,
або (2) посиленою функцією (гіперфункцією) з
розвитком структурного її еквіваленту - ком-
пенсаторної гіпертрофії, або (3) проліфераці-
єю з можливим переходом у пухлинний ріст.
У цій главі ми розглянемо тільки один - фун-
даментальний і, можливо, найважливіший для
розвитку переважної більшості хвороб - про-
цес, а саме - ушкодження клітини та механіз-
ми її смерті. Інші аспекти участі клітин у па-
тологічних процесах будемо обговорювати у
відповідних главах, зокрема, компенсаторну
гіпертрофію - у главі 31, механізми проліфе-
рації і пухлинного росту - у главі 19, старіння
клітин - у главі 13.
Основні стани, в яких може перебувати клітина в умовах норми і патології
НОРМАЛЬНІ УМОВИ
Фізіологічна
регенерація
Проліферація
4
УМОВИ ПАТОЛОГІЇ
Поділ
Фізіологічна Виконання . Ппер-
гіпертрофія або < функцій чи > функція
атрофія стан спокою
5 Компенсаторна
гіпертрофія
І
Ф у
Старіння Ушкодження
Загибель
Загибель
60
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
? УШКОДЖЕННЯ КЛІТИНИ
Ушкодження клітини - це процес, в основі якого
лежать зміни внутрішньоклітинного гомеостазу,
що ведуть до порушень структурної цілісності
клітини та її функціональних властивостей.
Причини
Розрізняють первинне і вторинне ушко-
дження клітин.
Первинне, або безпосереднє, ушкодження
виникає в результаті прямої дії факторів (1)
фізичної природи. (2) хімічного походжен-
ня. (3) біологічної природи (див. нижче).
- Вторинне, або опосередковане, ушкодження
є наслідком первинних порушень сталості
внутрішнього середовища організму (напр.,
гіпоксії, ацидозу або алкалозу, гіпер- або
гіпоосмії, гіпоглікемії та ін.). У цьому
випадку патогенний чинник спричиняє
ушкодження клітин не внаслідок прямої дії,
а через порушення гомеостазу.
Класифікація
І. Залежно від швидкості розвитку й вираже-
ності основних проявів, ушкодження клітини
може бути: (а) гострим і (б) хронічним.
II. За ступенем змін внутрішньоклітинного
гомеостазу розрізняють (а) оборотне і (б) не-
оборотне ушкодження.
III. Залежно від періоду життєвого циклу, на
який припадає дія ушкоджувального агента,
ушкодження буває: (а) мітотичним та (б) ін-
терфазним.
IV. На підставі патогенетичних механізмів іні-
ціювання виділяють: (а) насильницьке і (б) ци-
топатичне ушкодження клітин (див. далі).
Ознаки ушкодження клітин
Розрізняють такі прояви ушкодження:
1. Структурні. їх виявляють за допомогою
гістологічних і електронномікроскопічних
методів дослідження, вони є предметом ви-
вчення патоморфології.
2. Функціональні. До них відносять: (а) по-
рушення електрофізіологічних процесів
(деполяризація плазматичної мембрани,
зміни збудливості й провідності, розви-
ток парабіозу); (б) розлади скоротливос-
ті; (в) екзо- та ендоцитозу; (г) порушення
клітинного поділу, (д) міжклітинних кон-
тактів і взаємодій; (е) зміни у сприйнятті
клітиною нервових і гуморальних регуля-
торних впливів тощо;
3. Фізично-хімічні. Ці зміни охоплюють
(а) порушення з боку клітинних колоїдів
(зменшення ступеня дисперсності колоїдів
цитоплазми і ядра, підвищення в’язкості
цитоплазми, зміна сорбційних властивос-
тей стосовно вітальних барвників) і (б) змі-
ни водно-електролітного обміну (збільшен-
ня концентрації в цитоплазмі іонів натрію
та кальцію і зменшення концентрації іонів
калію, набряк клітини та окремих її орга-
нел, накопичення іонів водню - ацидоз
ушкодження).
4. Біохімічні, а саме: (а) зменшення концен-
трації високоенергетичних сполук - фос-
фокреатину й АТФ - та збільшення кон-
центрації продуктів їх гідролітичного роз-
щеплення — креатину, АДФ, АМФ, неорга-
нічного фосфату; (б) пригнічення тканин-
ного дихання; (в) роз’єднання окиснення
й фосфорилювання; (г) активація гліколізу;
(д) активація процесів протеолізу; (е) збіль-
шення інтенсивності процесів дезаміну-
вання.
5. Термодинамічні. Такими можна вважа-
ти (а) декомпартменталізацію. тобто по-
рушення відносної відокремленості вну-
трішньоклітинних відсіків; (б) конформа-
ційні зміни макромолекул, що відбувають-
ся в напрямі найбільш вигідного термоди-
намічного стану (денатурація); (в) розпад
великих, складних молекул на дрібні, про-
стіші; (г) вирівнювання концентраційних
градієнтів як між клітинними відсіками,
так і між клітиною та позаклітинним се-
редовищем.
Суть ушкодження
Як зазначалося вище, основу ушкодження клі-
тини складають порушення сталості її внутріш-
нього середовища.
ГЛАВА 7, КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
61
Загалом, усі показники внутрішньоклітинно-
го гомеостазу можна поділити на три групи:
1. Ті, що підтримуються системами організму
(температура, напруга кисню, осмотичний
тиск).
2. Ті, що їх підтримують системи організму
і частково сама клітина (рН, концентрація
глюкози та інших енергетичних субстратів).
3. Ті, що їх підтримує сама клітина (концен-
трація іонів Ма, К, Са, вміст макроергічних
сполук, метаболітів) (рис. 7.2).
іАс 72 Деякі показники внутрішньоклітинного
гомеостазу, що підтримуються самою клітиною
Позаклітинне середовище ї Внутрішньоклітинне і середовище
мекв/л
№+ 142 : ю
К+ 4 140
Са2+ 2,4 0,0001
Мд2+ 1,2 58
сі- 103 І 4
нсо3- 28 10
фосфати 4 75
сульфати 1 2
Глюкоза 90 мг% 0 -20
Амінокислоти ЗО мг% 200
Білки 5 ммоль/л 40
Р°2 35 мм рт. ст. 20
рсо2 46 мм рт. ст. 50
рН 7,4 7,0
Звідси випливає, що патогенні чинники мо-
жуть ушкоджувати клітину (1) безпосередньо,
тобто через зміну параметрів, що їх підтримує
сама клітина (пряма дія), або (2) опосередковано,
через зміну сталості внутрішнього середовища
організму, себто впливаючи на гомеостатичні ме-
ханізми, що здійснюються відповідними органа-
ми і функціональними системами (непряма дія).
Слід зазначити, що сталість показників вну-
трішньоклітинного гомеостазу є динамічною. Це
означає, що в процесі життєдіяльності клітини
постійно відбуваються відхилення параметрів її
гомеостазу (/1/7) відносно певного стаціонарно-
го рівня. Причиною таких відхилень (збурень)
є різні чинники (фактори збурення. Е). здатні
взаємодіяти з клітиною і змінювати її внутрішнє
середовище (рис. 7.3). Відновлення ж внутріш-
ньоклітинного гомеостазу відбувається завдяки
захисним гомеостатичним механізмам (факто-
рам антизбурення. А). які повертають змінені па-
раметри гомеостазу до стаціонарного рівня. Ста-
лість внутрішнього середовища клітини підтри-
мується тільки тоді, коли потужність увімкнених
механізмів антизбурення відповідає інтенсив-
ності факторів збурення (А = Р. рис. 7.3, А).
73 о Параметри внутрішньоклітинного
гомеостазу як динамічні показники, рівень
яких визначається факторами збурення (Р)
і механізмами антизбурення (А)
дн д Механізми антизбурення
А А А А А і Д | | Ф Стан норми
А / \ і \ С\ і ' Д А. Д А = Р
Е Е Е Е Е
Фактори збурення
дн 1 А А А А А І | І ї Насильницьке ушкодження
Б /д\ /А ьД 'А А- ; 'А' Й V \А V Р>А
,Д А Д А,
Е Е Е Е Е
ДН А А А А А Цитопатичне
: } ушкодження
і ¥ Д Д Д Д
в йМіїШ................ А с
в \Ч! А; 3 ; \м.‘ / А < Р
д д д
Е Е Е Е Е
62
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Залежно від ступеня змін внутрішньоклі-
тинного гомеостазу виділяють такі можли-
ві стани клітини (рис. 7.4):
1. Збурення. Воно виникає внаслідок дії фі-
зіологічних чинників різної інтенсивнос-
ті. Зона між стаціонарним рівнем і рівнем
функціональної активності відповідає по-
дразненню у різних його варіантах (напр.,
збудження нервових, м’язових та інших
збудливих клітин). Зміни гомеостазу, що
виникають під впливом фізіологічних чин-
ників високої інтенсивності, вимагають
для його відновлення мобілізації всіх на-
явних у клітині ресурсів і механізмів - це
стан негайної адаптації.
2. Оборотне ушкодження. Воно настає тоді,
коли ДН переходить т. зв. пороговий рівень
ушкодження. При усуненні причин і меха-
нізмів ушкодження клітина може віднови-
ти свій гомеостаз, тобто “одужати”.
3. Необоротне ушкодження. Це стан “непо-
вернення” до норми. Перехід через кри-
тичний рівень ушкодження неухильно веде
через відповідні механізми до смерті.
4. Смерть клітини. Вона означає повну втра-
ту гомеостазу - між загиблою клітиною
і середовищем, у якому вона перебуває, на-
стає термодинамічна рівновага.
Можливі стани клітини залежно від ступеня змін її гомеостазу
ДН А — _—
І СМЕРТЬ
л Рівень рівноваги з позаклітинним середовищем
НЕОБОРОТНЕ УШКОДЖЕННЯ
Критичний рівень ушкодження
ОБОРОТНЕ УШКОДЖЕННЯ
д & Пороговий рівень ушкодження
НЕГАЙНА АДАПТАЦІЯ
І ЗБУРЕННЯ
’ Рівень функціональної активності ......... . ......._ ..
ПОДРАЗНЕННЯ
і І і ........................ .............
Стаціонарний рівень
Існує два патогенетичних варіанти ушко-
дження клітин:
насильницький;
цитопатичний.
Насильницьким називають ушкодження, що
виникає внаслідок дії на здорову клітину чин-
ників, інтенсивність яких перевищує звичайні
збурення, до яких клітина адаптована (рис. 7.3,
Б). До такого варіанта ушкодження найчутливі-
ші функціонально малоактивні клітини, бо вони
мають малу потужність механізмів антизбурен-
ня (захисних гомеостатичних механізмів).
Причинами насильницького ушкодження
клітин (причини зі знаком “+”) можуть бути:
о фізичні чинники*, механічна дія, висока
і низька температури, електричний струм,
барометричні фактори, іонізуюча радіація,
ультрафіолетові промені та ін.;
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
63
- хімічні агенти*, неорганічні сполуки (кис-
лоти, луги, солі важких металів), органіч-
ні речовини (феноли, альдегіди, галогено-
похідні та ін.), високомолекулярні сполуки
(ендо- й екзотоксини, гідролітичні фермен-
ти, основні катіонні білки);
г біологічні фактори', віруси, бактерії, най-
простіші;
імунні чинники', комплекси “антиген - анти-
тіло”, комплемент, Т-кілери, Т\[К-клітини.
Цитопатичне ушкодження - це ушкоджен-
ня, що виникає внаслідок первинного порушен-
ня механізмів антизбурення (захисних гомео-
статичних механізмів) (рис. 7.3, В). За цих об-
ставин чинниками, що запускають патогенетич-
ні механізми ушкодження, є звичайні для даної
клітини збурення, які стають ушкоджуючими.
До цього варіанта (на відміпу від насильниць-
кого) найчутливіші клітини з високою функціо-
нальною активністю.
Причинами цитопатичного ушкодження
(причини зі знаком можуть бути:
дефіцит кисню (гіпоксія);
° брак поживних речовин (голодування);
гіповітамінози;
г дефіцит мікроелементів;
'' антиоксидантна недостатність;
генетичні дефекти;
о зменшення активності ферментів;
" зменшення потужності транспортних сис-
тем тощо.
Універсальні механізми
ушкодження клітин
В основі патогенезу ушкодження клітин, як
і будь-якого патологічного процесу, лежить єд-
ність і боротьба (а) власне патологічного і (б) за-
хисного компенсаторного (див. главу 4).
Власне патологічні зміни пов’язані з дією
факторів збурення і виявляють себе передовсім
змінами внутрішнього середовища клітини.
Захисні ж компенсаторні реакції здійсню-
ються механізмами антизбурення і спрямовані
на відновлення порушеного внутрішньоклітин-
ного гомеостазу.
У розвитку ушкодження клітини розрізняють
(а) пускові і (б) універсальні механізми (рис. 7.5).
Механізми ушкодження й загибелі клітин
Здорова клітина ... Ушкоджена клітина
. . Пускові механізми ..
Універсальні механізми
Оборотне
ушкодження
Необоротне
ушкодження }
X
”.
Некроз І
Апоптоз
Патогенні
чинники
СМЕРТЬ )
64
РОЗДІЛ „.ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Ушкоджувальні агенти
у свою чергу, стають джерелом усе нових і но-
вих радикалів. Таким чином, реакції вільнора-
дикального окиснення набувають ланцюгового
і розгалуженого характеру.
Оксидаційний
стрес
Порушення
енергозабезпечення
клітин
Перевантаження
клітин кальцієм
7А Універсальні механізми ушкодження
клітин
Пускові механізми залежать від природи па-
тогенного чинника. Так, при дії високої темпе-
ратури пусковим механізмом є денатурація біл-
ків, іонізуюча радіація спричиняє ушкодження
через розривання хімічних зв’язків у молекулах
ДНК і радіоліз води, отрути - через інактивацію
певних ферментів, віруси - через розривання
плазматичної мембрани під час виходу віріонів
з клітини і т.д. Пускові механізми ушкодження
будуть предметом нашого обговорення у відпо-
відних главах підручника.
Універсальними називають механізми, які бе-
руть участь у патогенезі будь-якого ушкоджен-
ня клітин, незалежно від природи патогенного
чинника, а отже, і характеру пускового меха-
нізму. Тут ми розглянемо три таких механізми,
сутність і роль яких в ушкодженні клітини най-
краще вивчено (рис. 7.6).
Оксидаційний стрес і пероксидне
окиснення ліпідів
Оксидаційний стрес - це активація реакцій віль-
норадикального окиснення в клітинах та поза їх
межами.
Вільними радикалами називають атоми й мо-
лекули, що мають неспарений електрон на своїй
зовнішній орбіті. Завдяки енергії такої нестійкої
конфігурації вільні радикали виявляють висо-
ку реакційну здатність і вступають у хімічну
взаємодію між собою та з усіма навколишніми
молекулами неорганічних і органічних речовин,
зокрема ліпідами, білками, вуглеводами. В ре-
зультаті утворюються пероксидні сполуки, які,
В основі збільшення кількості вільних ра-
дикалів у клітині, а отже, й активації віль-
норадикального окиснення, можуть лежа-
ти два механізми:
1. Посилене генерування вільних радикалів
і ероксидів (насильницький варіант ушко-
дження);
2. Порушення діяльності систем антиоксидант-
ного захисту - антиоксидантна недостат-
ність (цитопатичний варіант ушкодження).
Залежно від природи вільні радикали поділя-
ють на (а) первинні і (б) вторинні (рис. 7.7).
Серед первинних радикалів найбільше зна-
чення мають кисневі ~ т. зв. активні форми кис-
ню (англ. геасііуе оху§еп зресіез ~ КОВ), і азотні
(геасііхе пііго^еп зресіез - КНВ).
Основними видами активних форм кисню є:
° 'О~ (НО2) - супероксидний радикал (у фор-
мі аніон-радикала або у зв’язаній з воднем
формі);
° Н^О2 - пероксид водню;
° ОН* - гідроксильний радикал (на відміну
від ОН~, не має електричного заряду);
о 'О2 - синглетний (збуджений) кисень - мо-
лекула кисню, у якій один з електронів зов-
нішньої орбіталі перейшов на більш висо-
кий енергетичний рівень.
7Х Природа вільних радикалів у клітинах
Первинні
Вторинні
Кисневі
Азотні
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
65
ВІЛЬНІ РАДИКАЛИ І ПЕРОКСИДИ
Пероксидне
окиснення ліпідів
(ПОЛ)
Окисна
модифікація білків -
денатурація
Окиснення
тиміну в
молекулахДНК
Ушкодження
мембран
Протеоліз
у протеасомах
Порушення генетичної
інформації
УШКОДЖЕННЯ КЛІТИНИ
7МО Роль оксидаційного стресу в розвитку ушкодження клітини
До активних форм азоту відносять:
о N0' ~ оксид азоту;
о ООМО -пероксинітрит.
Останній утворюється при взаємодії окси-
ду азоту з супероксидним аніон-радикалом
у реакції:
ж + -о2ооиа
Вторинні вільні радикали і пероксиди
утворюються при взаємодії первинних
з різними молекулами клітини (Я). їх різ-
новидами є:
о КООН - органічні гідропероксиди;
о КО' - алкоксирадикали;
- КОО' -пероксирадикали.
Причинами посиленого генерування віль-
них радикалів і нероксидів у клітинах мо-
жуть бути:
1. Іонізуюча радіація - радіоліз води (див.
главу 9):
Нр-е^ОН' + Н+
Нр + е^ ОН- + Н-
2. Екзогенні сполуки, здатні до самоокиснен-
ня (високі дози вітаміну В, катехоламінів
та ін.).
3. Метали зі змінною валентністю (залізо,
мідь, хром, ванадій, кобальт):
Ее2++ О2^ Ее3++ 'О-
Ге2+ + Нр2 Ге3+ + ОН + ОН
(реакція Фентона).
4. Ферментативні окисно-відновні реакції.
що каталізуються:
о ферментами клітинного дихання, яке від-
бувається в мітохондріях клітин;
о НАД(Ф)Н-оксидазами;
о Н0-синтазами;
о ксантиноксидазою;
о мієлопероксидазою;
о ліпоксигеназою.
Оксидаційний стрес виявляє себе вільнора-
дикальним окисненням трьох важливих типів
сполук: (1) ліпідів, (2) білків і (3) нуклеїнових
кислот (див. рис. 7.8) і в такий спосіб започат-
ковує т. зв. ліпідні, протеїнові і нуклеїнові меха-
нізми клітинного ушкодження.
бб
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Порушення, пов’язані з окисною модифіка-
цією білків і ДНК, докладно обговорювалися
в главі 6. Тут ми зупинимося тільки на перок-
сидному окисненні ліпідів як одному з основних
універсальних механізмів ушкодження клітин.
Пероксидне окиснення ліпідів (ПОЛ) - це
вільнорадикальне окиснення ненасичених жир-
них кислот, що входять до складу фосфоліпідів
клітинних мембран.
Ініціаторами ПОЛ є первинні вільні радикали
(Я*), які взаємодіють з молекулами ненасичених
жирних кислот (КН), у результаті чого утворю-
ються вільні радикали цих кислот (7?*) і молеку-
лярний продукт реакції (НА):
А' + КН^К + НА
вільні радикали жирних кислот, утворені,
взаємодіють з молекулярним киснем, який за-
4 вжди міститься в клітинах, у результаті чого
І з’являються пероксидні радикали цих кислот
4 (кооу.
1 к- + о2 -+ ПОО'
Пероксидні радикали, у свою чергу, вступа-
ють у взаємодію з новими молекулами нена-
сичених жирних кислот, що містяться поряд.
У ході цієї реакції утворюються гідропероксиди
(КООН) і нові вільні радикали:
КОО9 + ПН^ ПООН + к-
Слід відзначити дві важливі особливості
ПОЛ. Перша полягає в тому, що реакції ПОЛ
мають ланцюговий характер. Це означає, що
в ході ПОЛ не відбувається знищення віль-
них радикалів і в процес утягуються все нові
й нові молекули ненасичених жирних кислот.
Друга особливість - це розгалужений харак-
тер ПОЛ. Інакше кажучи, в реакціях ПОЛ у на-
ростаючій кількості, з’являються вільні ради-
кали, джерелом яких є самі проміжні продукти
ПОЛ. Прикладом може бути утворення вільних
радикалів з гідропероксидів ліпідів при їх вза-
ємодії з наявними в клітині металами змінної
валентності:
КООН + Ре2+ КО9 + ОН- + Ре2+
З огляду на те, що навіть в умовах норми
у деяких біохімічних реакціях утворюється
певна (хоч і незначна) кількість вільних ради-
калів, існує постійна небезпека активації ПОЛ
у клітині. Однак у природних умовах цього не
відбувається, оскільки клітина має у своєму
розпорядженні механізми антиоксидантного
захисту.
Антиоксидантні системи це системи,
функціонування яких забезпечує інактивацію
вільних радикалів і пероксидів, обмеження
й гальмування ПОЛ.
За механізмом дії їх поділяють на (а) фер-
ментні антиоксидантні системи. (б) нефер-
ментні антиоксиданти і (в) т. зв. “структур-
ний” антиоксидант (рис. 7.9).
Класифікація антиоксидантів
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
Серед ферментних систем найбільше зна-
чення мають:
1. Супероксиддисмутазна. Вона складається
з ферментів супероксиддисмутази (СОД)
і каталази. Її призначенням є інактивація
супероксидних радикалів (НО2 ) в реакції
дисмутаціїз наступним розщепленням пе-
роксиду водню:
СОД
НО2г + но2-------> Н2О2 + О2
Каталаза
2Н2О2-------> 2Н2О + О2
Активність супероксиддисмутазної системи
може знижуватися в умовах дефіциту деяких
мікроелементів, зокрема міді, цинку, марганцю
(входять до складу різних форм СОД), а також
заліза (входить до складу каталази);
2. Глютатіонпероксидазна. Її компонента-
ми є глютатіон (Г), глютатіонпероксидаза
(777), глютатіонредуктаза (ГР), НАДФ • Нг
Ця система здійснює інактивацію і руйну-
вання гідропероксидів ліпідів:
ГП
2ГН + КООН Г-8-8-Г + КОН + Н2О
ГР
НАДФ * Н2 + Г-8-8-Г — НАДФ + 2ГН
Ферменти пентозного циклу
НАДФ + 2Н+ + 2е~ -------> НАДФН2
В основі зменшення активності глютатіонпе-
роксидазної системи можуть лежати (а) спадко-
во обумовлені і набуті розлади синтезу фермен-
тів, (б) дефіцит селену (входить до складу ГП),
(в) порушення пентозного циклу (зменшення
утворення НАДФ-НД
До неферментних антиоксидантів відносять:
1. “Справжні” антиоксиданти, а саме: токо-
фероли, убіхінони, нафтохінони, флавоно-
їди, стероїдні гормони, біогенні аміни. їх
призначенням є інактивація вільних ради-
калів жирних кислот:
КО2 + ІпН КООН + Іп\
де Іп - антиоксидант; Іп' ~ вільний радикал
цього антиоксиданту, що має низьку реакційну
здатність.
Антиоксидантна недостатність виникає при гі-
повітамінозі Е, порушеннях регенерації “справж-
ніх” антиоксидантів;
67
2. Допоміжні антиоксиданти. Ця група
охоплює аскорбінову кислоту (вітамін С),
а також речовини, що містять сірку - глю-
татіон, цистин, цистеїн.
За допомогою зазначених сполук здійсню-
ється регенерація (відновлення) “справ-
жніх” антиоксидантів:
Іп' + Іп' + 2ИН 2ІпН + 27?,
де 7?Я - відновлена, 7? - окиснена форма до-
поміжного антиоксиданту.
З огляду на ці функції, розвиткові антиок-
сидантної недостатності сприяють гіповітамі-
ноз С, порушення пентозного циклу, дефіцит
сполук, що містять сірку.
Поняттям “структурний антиоксидант ”
позначають явище, суть якого в тому, що в умо-
вах нормальної двошарової будови мембран
“хвости” ненасичених жирних кислот - основ-
ного субстрату ПОЛ - “заховані” в товщі мемб-
ран (вони гідрофобні), а тому недоступні для
вільних радикалів, що з’являються в цитоплазмі
і на внутрішній чи зовнішній поверхні мемб-
ранних утворень. У разі порушення двошарової
структури ліпідів мембран ненасичені жиро-
ві кислоти стають незахищеними, вони легко
вступають у взаємодію з вільними радикалами,
що завжди є в мікрооточенні, і започатковують
у такий спосіб ланцюгові і розгалужені реакції
ПОЛ. У такому випадку ведуть мову про пору-
шення “структурного” антиоксиданту.
Таким чином, у клітинах в умовах норми під-
тримується певний баланс між процесами гене-
рування вільних радикалів (фактори збурення),
з одного боку, і активністю систем антиокси-
дантного захисту (механізми антизбурення) -
з другого. Порушення цього балансу спричиня-
ється до активації ПОЛ.
Залежно від того, у який спосіб започаткову-
ється ПОЛ, розрізняють два варіанти його акти-
вації (див. рис. 7.10).
І. Надмірне утворення первинних вільних ра-
дикалів. Такий механізм є провідним при уль-
трафіолетовому й іонізуючому випромінюванні,
гіпероксії, отруєнні чотирихлористим вуглецем
(ССІД гіпервітамінозі В та дії інших проокси-
дантів. Якщо за цих обставин мобілізація всіх
наявних у клітині механізмів антиоксидантного
захисту виявиться неспроможною “загасити”
68
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
| Прооксидантів | Антиоксидантів
\ /
\ /
ч X
Активація ПОЛ |
¥
іґ Продукти ПОЛ
Ч Ч
Порушення Порушення
бар'єрної функції матричноїфункції
мембран мембран
Ьс 7.Ж Причини і наслідки активації ПОЛ
вільнорадикальні реакції, то процеси ПОЛ, які
швидко набувають лавиноподібного і нерегу-
льованого характеру, стають одним із провідних
механізмів ушкодження.
II. Порушення функціонування антиоксидант-
них систем - антиоксидантна недостатність.
Як уже зазначалося, вона може виникати (а) при
порушеннях синтезу та інактивації відповід-
них ферментів (СОД, каталази, ГП, ГР), (б) при
дефіциті деяких мікроелементів (міді, цинку,
марганцю, заліза, селену), (в) гіповітамінозах
Е, С; (г) порушеннях пентозного циклу. За цих
обставин активація ПОЛ настає під впливом
навіть невеликої кількості первинних вільних
радикалів, що утворюються в клітині під час її
нормального функціонування.
Незалежно від того, у який спосіб відбулася
активація ПОЛ, його ушкоджувальна дія в клі-
тинах пов’язана з накопиченням у мембранах
проміжних і кінцевих продуктів цього процесу
(гідропероксидів ліпідів, дієнових кон’югатів,
основ Шиффа та ін.). При цьому страждають
обидві основні функції клітинних мембран -
(1) бар ’єрна і (2) матрична.
В основі порушень бар’єрної функції ле-
жать два механізми:
1. Іонофорний. Він обумовлений появою
в клітині речовин, що мають властивості
іонофорів, тобто сполук, здатних полегшу-
вати дифузію іонів через мембрану завдя-
ки утворенню комплексів, що проходять
через її шари. У процесі активації ПОЛ
серед проміжних продуктів його реакцій
з’являються речовини-іонофори для бага-
тьох іонів, зокрема кальцію і водню. У ре-
зультаті цього підвищується проникність
клітинних мембран до цих іонів.
2. Механізм електричного пробою. Він
пов’язаний з існуванням на багатьох мем-
бранах (плазматичній, внутрішній мітохон-
дріальній) різниці потенціалів. У результа-
ті появи гідрофільних продуктів ПОЛ по-
рушуються електроізоляційні властивості
гідрофобного шару клітинних мембран, що
призводить до електричного пробою мем-
брани, тобто до електромеханічного її роз-
риву з утворенням нових трансмембранних
каналів іонної провідності.
Суть матричної функції мембран полягає
в тому, що їх ліпідний подвійний шар слугує
матрицею, у яку вмонтовані численні спеціалі-
зовані білки (ферменти, іонні канали, рецепто-
ри тощо).
Внаслідок активації ПОЛ:
1. Порушуються активність мембранних фер-
ментів та функції інших білків, оскільки
змінюється їх ліпідне мікрооточення, яке
багато в чому визначає властивості білко-
вих молекул.
2. Відбувається утворення “зшивок” між мо-
лекулами білків і фосфоліпідів.
3. Окиснюються сульфгідрильні групи актив-
них центрів, що призводить до необоротної
інактивації ферментів.
Кальцієві механізми ушкодження
Серед універсальних механізмів ушкоджен-
ня клітини чільне місце посідають механізми,
пов’язані зі збільшенням цитоплазматичної кон-
центрації іонів кальцію, або, іншими словами,
кальцієве перевантаження.
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
69
Ушкоджуюча роль кальцію є по суті похід-
ною від важливої фізіологічної функції цих іо-
нів, яка полягає в тому, що кальцій є одним із
провідних посередників між стимулами (нерво-
вими та гуморальними), що діють на клітину,
та елементарними її функціями (скороченням,
ендо- й екзоцитозом, міграцією та ін.). Таке
“посередництво” здійснюється завдяки вели-
чезному градієнту концентрації Са2+, що існує
між позаклітинним середовищем та деякими
внутрішньоклітинними відсіками (цистерни
ендоплазматичного ретикулуму, мітохондрії),
з одного боку, і цитоплазмою - з другого. Так,
концентрація Са2+ у позаклітинному середови-
щі (10 3 М) у 10-100 тис. разів більша, ніж у ци-
топлазмі (10“7-10 8 М).
В умовах функціонального спокою плазма-
тична мембрана непроникна для Са2+. Дія сти-
мулу спричиняє відкриття Са-каналів, через які
іони Са2+ за градієнтом концентрації входять
у цитоплазму і через зв’язування з т.зв. Са-
спорідненими білками (кальмодуліном, тропоні-
ном С та ін.) започатковують притаманні клітині
фізіологічні функції (рис. 7.11). Припинення дії
стимулу веде до “відкачування” Са2+ з цито-
плазми назовні чи у внутрішньоклітинні депо -
низька цитоплазматична концентрація Са2+ від-
новлюється, зв’язок Са2+ з відповідними білками
порушується і, як наслідок, функція припиняєть-
ся. Таким чином, збільшення і зменшення вміс-
ту Са2+ у цитоплазмі лежить в основі “запуску”
і припинення елементарних функцій клітин.
с7 Л «Іони кальцію як посередники між стимулом і функцією клітини:
А) активація функції; Б) її припинення. [Са2+]. - внутрішньоцитоплазматична концентрація Са2+
Са2+
• : •• V ?
СТИМУЛ
А .................................
' ?[Са2+]
.....>
д 4 Д 1.
Са2+
Са2+
< Скорочення
< ФУНКЦІЯ Міграція
* Ендоцитоз
Екзоцитоз
< Поділ
Са2+
Функціональний
спокій
70
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
В умовах, коли відновлення концентрації Са2'
у цитоплазмі не відбувається, вміст цих іонів стає
постійно високим і такий стан називають кальці-
євим перевантаженням. В основі кальцієвого
перевантаження можуть лежати два механізми.
І. Надмірне надходження Са2+ у цитоплазму
Джерелами такого надходження є:
1. Позаклітинне середовище і, зокрема, гліко-
калікс мембран, структури якого зв’язують
достатньо великі кількості Са2.
2. Цистерни ендоплазматичного (саркоплаз-
матичного) ретикулуму, що відіграють
роль внутрішньоклітинних депо кальцію.
3. Мітохондрії\ здатні накопичувати кальцій
завдяки своїм транспортним системам.
Рушійною силою проникнення Са2+ у ци-
топлазму, як уже зазначалося, є великий
градієнт концентрації цих іонів, а прохо-
дження Са2+ через мембрани відбувається
в один із показаних на рис. 7.12 способів:
а) завдяки іонофорам - речовинам, що по-
легшують дифузію Са2+ через ліпідний бі-
шар мембран. Такими, зокрема, є продукти
ПОЛ (див. вище).
б) через відкриті потенціалзалежні і хемо-
чутливі Са-канали. Цей механізм має зна-
чення при тривалій дії на клітини потуж-
них стимулів, а також при гіперкальціємії
(див. главу 28);
в) через дефекти в мембранах, що виникають
при ушкодженні останніх. У такому разі ве-
дуть мову про порушення бар’єрної функ-
ції мембран, про збільшення їх проникнос-
ті до Са2\ про утворення каналів неспеци-
фічної кальцієвої провідності.
II. Порушення видалення Са2+ з цитоплазми
Кальцій видаляється з цитоплазми у ті ж самі
структури, з яких він надходить, а саме: (1) у по-
заклітинне середовище, (2) ендоплазматичний
(саркоплазматичний) ретикулум, (3) мітохондрії.
Видалення Са2+ з цитоплазми відбувається
проти градієнта концентрації, а тому здійсню-
ється механізмами активного транспорту^ тоб-
то такими, що використовують енергію в різних
її формах.
У цьому процесі беруть участь:
1. Са-насоси. Вони є механізмами первинно-
го активного транспорту, що забезпечують
видалення Са2+ з цитоплазми в інтерсти-
цій, а також у цистерни ендоплазматичного
; Шляхи надходження іонів кальцію в цитоплазму
Са2+
Са2+
Са2+
Са2+
Іонофорний механізм
Через кальцієві канали
І
Через дефекти в мембрані
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
71
ретикулуму, безпосередньо використовую-
чи енергію гідролізу АТФ;
2. Иа-Са-обмінний механізм. Він є засобом вто-
ринного активного транспорту і використо-
вує для видалення Са2 з цитоплазми в по-
заклітинне середовище енергію градієнта
концентрації Ма+. Цей градієнт, у свою чергу,
створюється Иа-К-насосамщ що використо-
вують енергію АТФ (первинний активний
транспорт). При входженні №+ у клітину
(за градієнтом концентрації) вивільнюється
енергія, яка завдяки спеціальним білкам здат-
на використовуватися на видалення Са2 з ци-
топлазми (проти градієнта концентрації);
3. Са-акумуляційна функція мітохондрій.
Транспорт Ссг1 з цитоплазми в матрикс мі-
тохондрій є одним з альтернативних ресин-
тезу АТФ шляхів використання енергії, яка
вивільнюється під час перенесення електро-
нів по дихальному ланцюгу (див. главу 21).
У разі стійкого збільшення концентрації
Са2* у цитоплазмі активується транспорт
кальцію через внутрішню мітохондріальну
мембрану, при цьому ресинтез АТФ не від-
бувається, а енергія біологічного окиснення
йде виключно на потреби перенесення Са2\
Основною причиною недостатності зазначе-
них вище механізмів, а отже, і кальцієвого пере-
вантаження, є розлади енергозабезпечення - по-
рушення клітинного дихання і ресинтезу АТФ
(див. нижче). Крім того, видалення Са2+ з цито-
плазми порушується при набутих і деяких спад-
ково зумовлених розладах синтезу і активності
білків - компонентів Сія-насосів, Мь/С-насосів,
Мя-Са-обмінного механізму. * 1 2 3
В основі ушкоджуючої дії високих кон-
центрацій Са2+ лежать три групи ефектів
(рис. 7.13):
1. Перескорочення (контрактура) фібриляр-
них структур (міофібрил, елементів ци-
тоскелета й ін). Оскільки в такому стані
неможлива зміна циклів скорочення - роз-
слаблення, це веде до порушення елемен-
тарних функцій клітин, пов’язаних із зазна-
ченими структурами
2. Роз'єднання окиснення і фосфорилювання.
Природу цього явища ми вже пояснюва-
ли - використання енергії транспорту елек-
тронів не на ресинтез АТФ, а на видалення
Са2* з цитоплазми. Як наслідок, у клітині
створюється дефіцит АТФ і страждають усі
енергозалежні процеси, у тому числі здій-
снення клітиною її функцій і робота меха-
нізмів активного транспорту
3. Активація ферментів, а саме: (а) фосфоліпаз,
(б) протеаз і (в) ендонуклеаз. Вона, у свою
Основні ушкоджуючі ефекти кальцієвого перевантаження
Активація
ферментів
Перескорочення
фібрилярних
структур
Роз'єднання
окисненняі
фосфорилювання
Фосфоліпази Протеази Ендонуклеази
і | І
УШКОДЖЕННЯ
! і
у І |
Мембран Цитоскелета ДНК
72
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
чергу веде до руйнування мембран, скорочу-
вальних білків і білків цитоскелета, ДНК.
Серед ферментів, що активуються при каль-
цієвому перевантаженні, особливо слід виді-
лити фосфоліпазу А2. Цей фермент каталізує
реакцію відщеплення ненасиченої жирової
кислоти (такою найчастіше є арахідонова) від
молекули фосфоліпіду (рис. 7.14). С сенс нага-
дати, що у фосфоліпідній молекулі виділяють
гідрофільну головку, утворену різними спирта-
ми, і два гідрофобні хвости, представлені жи-
ровими кислотами (одна з них - насичена
друга - ненасичена (А2), Просторова геометрія
такої молекули нагадує циліндр, а тому при
самозбиранні молекул у водному середовищі
утворюється бішарова мембранна структура:
гідрофільні головки орієнтуються в бік рідини,
а гідрофобні хвости “ховаються” від води все-
редину один до одного.
7.М. Роль іонів кальцію в ушкодженні мембран: А) структура молекули фосфоліпідів (фосфогліцеридів);
Б) гідроліз фосфоліпідів; В) перехід бішаровоїструктури мембрани в міцелярну під впливом лізофосфоліпідів
А
Гідрофільна
головка
Гідрофобні
хвости
г
л
Спиртовий
залишок
Насичена жирова кислота
Ц
Е
Р
О
л
Ненасичена жирова кислота
Ф
Б
Т[Са2+].
V
Фосфолїпаза А.
В
Фосфоліпід
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
73
Отруєння
Гіповітамінози
Ферменти +коферменти
Субстрати + Кисень —- --- ----------> Енергія + Кінцеві продукти
Голодування
Гіпоксія
Рж0 /Л50 Основні причини порушення енергозабезпечення клітин
У результаті гідролізу, зумовленого фосфолі-
пазою А2, фосфоліпіди перетворюються в лізо-
фосфоліпіди - молекули з одним жирокислот-
ним хвостом. При цьому геометрія їхніх моле-
кул істотно змінюється - з циліндричної на ко-
нусоподібну форму. Як наслідок, у водному се-
редовищі при самозбиранні утворюється не бі-
шарова мембранна структура, а міцели.
Таким чином, поява в мембранах клітин лі-
зофосфоліпідів спричиняється до утворення мі-
цел, тобто до руйнування (розчинення) ліпідно-
го бішару, а отже, і до порушення бар’єрної його
функції. Таке явище отримало назву детергент-
ноїдії, а самі лізофосфоліпіди виступають у ролі
поверхнево активних речовин - детергентів.
Ще одним, крім лізофосфоліпідів, продук-
том реакції є арахідонова кислота. Вона йде
на утворення кількох (залежно від типу клітин)
груп біологічно активних речовин, відомих під
загальною назвою похідні арахідонової кис-
лоти. Такими є продукти циклооксигеназного
(простагландини, тромбоксани, простацикліни)
і ліпоксигеназного (лейкотрієни) шляхів пере-
творення цієї жирової кислоти. Але про них до-
кладно мова піде в главі 17.
Порушення енергозабезпечення
як механізм ушкодження клітин
Більшість процесів життєдіяльності клітин є енер-
гозалежними, тобто такими, що вимагають витрат
енергії, акумульованої в макроергічних зв’язках
АТФ або у хімічних зв’язках НАД(Ф)Н. З огляду
на це, порушення енергозабезпечення клітин є од-
ним із важливих чинників розвитку ушкодження.
Зменшення концентрації АТФ у клітині
може бути зумовлено двома механізмами:
1. Посиленим гідролізом цієї сполуки, що має
місце при посиленій функції клітин (гіпер-
функції)',
2. Порушенням ресинтезу в реакціях, наведе-
них у главі 21.
Загалом можна виділити чотири групи
причин, що лежать в основі енергодефіци-
ту (рис. 7.15):
1. Брак поживних речовин, окиснення яких
є джерелом енергії в клітинах. Це явище
отримало назву голодування в широкому
розумінні цього слова (див. главу 22).
2. Кисневе голодування-гіпоксія (див. главу 23).
3. Зменшення активності ферментів, що здійс-
нюють реакції біологічного окиснення.
Найчастіше це трапляється при отруєннях
(напр., монойодацетатом, ціанідами та ін.)
(див. гл. 21).
4. Дефіцит коферментів, причиною якого зде-
більшого є гіповітамінози (В}, В2, РР та ін.).
Зменшення концентрації АТФ у клітинах
має такі основні наслідки:
1. Пригнічення функцій, основу яких складає
скорочення фібрилярних структур клітини.
Залежно від типу клітин енергодефіцитний
стан виявляє себе розладами м’язового ско-
рочення, міграції (у тому числі хемотаксису),
ендо- й екзоцитозу, клітинного поділу, руху
війок, джгутиків тощо.
74
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
2. Порушення механізмів активного транс-
порту, зокрема №-А?-насоса; Сз-насоса, Иа-
Са-обмінного і №-//-обмінного механізмів.
3. Порушення біосинтезу речовин (білків, ну-
клеїнових кислот, ліпідів, вуглеводів та ін.).
4. Активація гліколізу, що веде до накопичен-
ня молочної кислоти і внутрішньоклітин-
ного ацидозу (див нижче).
5. Несприймання регуляторних впливів на
клітину. Так, в умовах дефіциту АТФ по-
рушується фосфорилювання білків у про-
теїнкіназних реакціях. Саме ці реакції
є одним із важливих етапів передавання
регуляторних сигналів усередині клітини
(див. главу 8). Крім того, слід пам’ятати,
що АТФ - це вихідна сполука для утво-
рення 3 і,5 ’-цАМФ - одного з посередників
(месенджерів) багатьох гуморальних ре-
гуляторних впливів. А тому при зменшен-
ні вмісту АТФ нижче певного критичного
рівня порушується аденілатциклазна ре-
акція і клітина втрачає здатність утворю-
вати цАМФ у відповідь на дію гормонів
та біологічно активних речовин з мемб-
ранним типом циторецепції (див. главу
8). Це, до певної міри, може мати захисне
для клітини значення, оскільки оберігає її
від різних фізіологічних збурень, створює
функціональний спокій, необхідний для
відновлення внутрішньоклітинного гоме-
остазу (див. нижче).
Інші механізми ушкодження клітин
Крім наведених вище трьох універсальних ме-
ханізмів клітинного ушкодження (оксидаційний
стрес, кальцієве перевантаження, енергодефі-
цит), досить вагому роль можуть відігравати й
деякі інші.
Електролітно-осмотичні механізми пов’я-
зані з вирівнюванням концентрацій іонів Иа+
і А4 по обидва боки плазматичної мембрани
(збільшення вмісту Иа+ і зменшення вмісту ТС
у цитоплазмі).
В основі такого вирівнювання можуть бути
два механізми:
1. Посилена дифузія іонів через плазматичну
мембрану за концентраційним і електрич-
ним градієнтами. Цей механізм реалізуєть-
ся в умовах (а) загальних порушень водно-
електролітного обміну (гіпернатріємія, гі-
покаліємія) і (б) порушень бар’єрної функ-
ції плазматичної мембрани (підвищення її
іонної проникності);
2. Порушення механізмів активного транс-
порту іонів натрію і калію (№нК-насоса).
Розлади функції №нК-насоса можуть бути
зумовлені (а) дефіцитом АТФ у клітині,
(б) зміною ліпідного мікрооточення транс-
портних білків і А«-А?-АТФази, зокрема
збільшенням вмісту холестеролу в ліпідно-
му бішарі мембрани (напр., при атероскле-
розі), (в) дією специфічних інгібіторів Иа-
АГ-АТФ ази (напр., строфантину).
Переміщення іонів натрію і калію через
плазматичну мембрану (вхід Л7г і вихід К
з цитоплазми) має кілька наслідків:
а) клітина втрачає електричний мембран-
ний потенціал (потенціал спокою), а отже,
і збудливість. Вона більше не реагує збу-
дженням на дію зовнішніх подразників;
б) розвивається набряк клітини, оскільки пе-
реміщення всередину іонів Па+ і СГ спри-
чиняється до зростання осмотичного тиску
в цитоплазмі і переходу води з позаклітин-
ного середовища в клітину;
в) набряк клітини у свою чергу веде до осмо-
тичного розтягнення мембран, що супрово-
джується підвищенням їхньої проникності.
Ацидотичнімеханізми мають у своїй основі
внутрішньоклітинний ацидоз, розвиток якого
може бути зумовлений:
1. Надмірним надходженням іонів /Г у клі-
тину з позаклітинного середовища (деком-
пенсований газовий або негазовий ацидоз).
2. Утворенням кислих продуктів у самій кліти-
ні при активації гліколізу (молочна кислота),
порушеннях циклу Кребса (три- і дикарбо-
нові кислоти), гідролітичному розщепленні
фосфоліпідів клітинних мембран (вільні жи-
рові кислоти, фосфорна кислота) та ін.
3. Порушенням зв’язування вільних іонів Н~
у результаті недостатності буферних сис-
тем клітини.
4. Недостатнім виведенням іонів Н+ з клітини
при розладах Иа-Н-обмінного механізму,
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
75
а також в умовах порушеного місцевого кро-
вообігу в тканині.
Серед наслідків внутрішньоклітинного
ацидозу:
о зміна конформації біомолекул, яка призво-
дить до: (а) конденсації ядерного хромати-
ну, (б) порушення активності ферментів,
(в) блокади місць зв’язування Ссгт білками;
о активація лізосомних гідролітичних фер-
ментів з можливим автолізом і наступним
некрозом клітини (див. нижче);
о підвищення проникності клітинних мем-
бран у результаті змін фазового стану мемб-
ранних ліпідів.
Ліпідні механізми, які ще позначають як “лі-
підна тріада"' (пероксидне окиснення ліпідів,
активація мембранних фосфоліпаз, детергент-
на дія вільних жирних кислот), уже були (крім
останнього) предметом нашого обговорення.
Мітохондрії
ТАГ ТАГ
ґ") і, >
твжк
Лізосоми
Тут тільки зупинимося на механізмі,
пов’язаному зі збільшенням концентрації
в клітині вільних жирних кислот (ВЖК).
Причиною такого збільшення можуть бути
(рис. 7.16.):
1. Посилене надходження ВЖК у клітину при
гіперліпацидемії (напр., активація ліполізу
в жировій тканині при стресі, цукровому
діабеті).
2. Вивільнення ВЖК у лізосомах із тригліце-
ридної частини ліпопротеїдів, що надій-
шли в клітину з плазми крові (напр., гіпер-
ліпопротеїнемія при атеросклерозі).
3. Вивільнення ВЖК з фосфоліпідів мембран
під дією мембранних фосфоліпаз.
4. Порушення використання ВЖК як джере-
ла енергії (зменшення активності фермен-
тів Р-окиснення і циклу Кребса, напр., при
гіпоксії, надмірному вживанні алкоголю).
Надлишок ВЖК, так само як і лізофосфоліпі-
ди (див. вище), чинить детергентну дію, тобто
переводить бішарову структуру мембран у мі-
целярну. Наслідком цього є втрата мембраною її
бар’єрних властивостей.
Для запобігання ушкоджувальній дії ВЖК
клітина має систему ферментів, які перево-
дять ВЖК у форму триацилгліцеролів. Але
РЖс 7Л6, Причини накопичення вільних жирних
кислот (ВЖК) у клітині. ТАГ - триацилгліцероли
при цьому відбувається невластиве для нор-
ми відкладення триацилгліцеролів у вигляді
жирових крапель, тобто виникає жирова дис-
трофія клітини.
До ушкодження клітин можуть вести також
первинні порушення з боку біологічних макро-
молекул - нуклеїнових кислот (ДНК, РНК) і біл-
ків. Це дає підстави окремо виділити т. зв. ну-
клеїнові і протеїнові механізми ушкодження.
Суть як одних, так і других викладено в главі 6.
Взаємозв’язок універсальних
механізмів ушкодження клітин
На рис. 7.17, 7.18, 7.19 і 7.20 представлено
зв’язки, що існують між трьома механізмами
клітинного ушкодження - оксидаційним стре-
сом, кальцієвим перевантаженням і порушен-
ням енергозабезпечення клітин. Із наведених
схем випливає, що первинна активація одного
механізму веде до вторинної активації інших,
які, у свою чергу, посилюють механізм, що
започаткував ушкодження. Іншими словами,
76
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Оксидаційний стрес () ПОЛ)
Антиоксидантна недостатність
Д А
| утворення
АФКу
мітохондріях
синтезу анти-
оксидантних
білків-ферментів
регенерації
неферментних
антиоксидантів
Порушення
бар'єрної функції
мембран
Порушення
матричної функції
мембран
Порушення
ресинтезу АТФ
Зменшення
утворення
НАД(Ф)Н
Порушення Роз'єднання
доставки окиснення і
субстраті в фосфори л юва н ня
активності
ферментів
енергообміну
Пригнічення енергетичного обміну в клітинах
?«<. 7 Л 7, Зв'язок між оксидаційним стресом і порушеннями енергозабезпечення клітин.
АФК - активні форми кисню
Оксидаційний стрес (Т ПОЛ)
І генерування АФК
Порушення структури
мембран - "структурного"
антиоксиданту
Порушення бар'єрної
функції мембран
Порушення матричної
функції мембран
Утворення
лізофосфоліпідів
І проникності
клітинних мембран
до Са2+
Роз'єднання окиснення
і фосфорилювання
в мітохондріях
Активація фосфоліпази А2
Т входження Са2+
у цитоплазму
Порушення роботи
білків Са-насосів і
Ма-Са-обмінників
у
і виведення Са2+
з цитоплазми
Перевантаження клітин кальцієм
РШ, 7Л< Зв'язок між оксидаційним стресом і перевантаженням клітин кальцієм
утворюються малі і великі “зачаровані” кола
(сісиїі уіііозі) (див. главу 4), які в кінцевому
підсумку ведуть до загибелі клітин, у разі якщо
такі кола не розриваються. Після формуван-
ня “зачарованих” кіл уже не має значення, які
чинники і механізми були пусковими, тобто
започаткували ушкодження. На цьому етапі
ушкодження набуває неспецифічних рис, зу-
мовлених реалізацією універсальних патогене-
тичних механізмів.
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
77
Перевантаження клітин кальцієм
видалення Са2+ з цитоплазми
і
Т роботи механізмів
активного
транспорту Са2+
і роботи Са-насосів і №-Са-обмінного механізму
Порушення
механізмів активного
транспорту
Порушення
біосинтезу
транспортних білків
Дефіцит АТФ
¥
І використання АТФ
Роз'єднання
окиснення і
фосфорилювання
Дефіцит АТФ
І
Т ресинтезу АТФ
Пригнічення енергетичного обміну в клітинах
Рис 719. Зв'язок між перевантаженням клітин кальцієм і пригніченням енергетичного обміну в клітинах
>=,
і
Ушкодження
клітини
Рзк. 7.Ж Великі і малі «зачаровані» кола в патогенезі ушкодження клітин.
Е,, Р2, Е3 - ушкоджувальні фактори
78
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Захисні компенсаторні реакції
Усі захисні компенсаторні реакцій клітини у від-
повідь на її ушкодження можна умовно поділи-
ти на дві групи.
І. Реакції, спрямовані на відновлення пору-
шеного внутрішньоклітинного гомеостазу.
Такими, зокрема, є:
а) активація механізмів активного транс-
порту речовин (Ма-К- і Са-насосів; Ка-
Са- і №-Н-обмінних механізмів). Усі вони
забезпечують відновлення градієнтів кон-
центрації іонів до рівня, характерного для
нормального стану клітини;
б) активація антиоксидантних систем і поси-
лення регенерації антиоксидантів. Завдяки
цьому відбуваються зв’язування та інакти-
вація вільних радикалів і продуктів перок-
сидного окиснення ліпідів (див. вище);
в) зв’язування вільних жирних кислот (синтез
триацилгліцеролів), спрямоване на усунен-
ня їх детергентної дії;
г) активація біосинтезу білків, нуклеїнових
кислот, фосфоліпідів та ін. Ці процеси ле-
жать в основі регенерації, яка усуває де-
фекти в біомолекулах і окремих компонен-
тах клітини, забезпечує заміщення ушко-
джених структур.
Слід зазначити, що неодмінною умовою ре-
алізації наведених механізмів є достатнє енер-
гозабезпечення клітини. Це досягається підви-
щенням інтенсивності енергетичного обміну
(активація гліколізу, клітинного дихання, пен-
тозного циклу) і перерозподілом наявних у клі-
тин енергетичних ресурсів.
В основі активації головних шляхів проду-
кування енергії в клітині лежить посилене ви-
користання АТФ механізмами підтримання
внутрішньоклітинного гомеостазу, у результаті
чого падає концентрація АТФ і підвищується
вміст продуктів її гідролізу - АМФ, АДФ, неор-
ганічного фосфату. Останні є алостеричними
активаторами ключових ферментів гліколізу
і циклу Кребса. Крім того, підвищення рівня
АДФ у мітохондріях саме по собі стимулює
процеси клітинного дихання (див. главу 21).
За рахунок перерозподілу в клітині наявних
енергетичних ресурсів підвищується утилізація
АТФ механізмами активного транспорту і змен-
шується використання енергії на виконання
специфічних функцій клітини.
Захисні компенсаторні реакції, спрямовані на
відновлення порушеного внутрішньоклітинно-
го гомеостазу, можуть бути негайними і довго-
тривалими.
Негайні реакції здійснюються тими структу-
рами і механізмами, що вже існують у кліти-
ні, - відбувається втягування максимальної їх
кількості в активне функціонування. Якщо ж
негайні механізми не в змозі відновити пору-
шений гомеостаз, то вмикаються довготривалі
механізми, суть яких полягає в утворенні до-
даткової кількості необхідних структур. Цьому
передує активація генетичного апарату клітини
(див. главу 6), яка в кінцевому підсумку через
посилення білоксинтезуючої функції веде до гі-
пертрофії клітини.
II. Реакції, спрямовані на створення функ-
ціонального спокою ушкодженої клітини.
їхня мета полягає в тому, щоб усунути можливі
додаткові зрушення внутрішньоклітинного го-
меостазу при дії фізіологічних збуджувальних
стимулів (стабілізація ушкодження) і звести
до мінімуму енергетичні витрати на виконання
специфічних функцій клітини, спрямувавши
в такий спосіб енергетичні ресурси на віднов-
лення порушеного гомеостазу.
Процес утягування клітини в активну функці-
ональну діяльність можна уявити собі у вигля-
ді трьох послідовних етапів: (І) рецепція збу-
джувального стимулу, (2) передавання сигналу
ефекторним структурам клітини за допомогою
внутрішньоклітинних посередників (месендже-
рів) і, нарешті, (3) реалізація стимулу.
Відповідно до цього можна виділити такі
чинники, що забезпечують функціональ-
ний спокій ушкодженої клітини:
1. Порушення рецепції медіаторів, гормонів,
біологічно активних речовин тощо. Як
приклад, наведемо т. зв. простагландино-
вий механізм “захисту” клітини (рис. 7.21).
Суть його полягає в тому, що в умовах
ушкодження в клітинах істотно збільшу-
ється утворення простагландинів, оскіль-
ки внаслідок кальцієвого перевантаження
і пов’язаної з ним активації фосфоліпази
А2 зростає вивільнення арахідонової кис-
лоти з фосфоліпідів клітинних мембран
(див. вище). Простагландини, що синте-
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
79
Гормони і медіатори
¥ V У ¥ Т
----- ... -
33-адренорецептор
> Аденілатциклаза ї<
АТФ---------цАМФ
Простагландини ------
А
Вивільнення }
арахідонової кислоти
Активація
фосфоліпази А2
д
?і/'С 72 іі . Захисна роль простагландинів в умовах
ушкодження клітини
зуються З ЦІЄЇ жирової КИСЛОТИ, блокують
Р-адренорецептори клітини і в такий спо-
сіб оберігають її від дії цілої низки медіа-
торів і гормонів (катехоламінів, глюкагону,
вазопресину та ін.).
2. Порушення передавання сигналу внутріш-
ньоклітинними посередниками (цАМФ,
цГМФ, іонами Са2+, фосфоліпідними ме-
сенджерами та ін.). Так, в ушкодженій клі-
тині, з одного боку, зменшується активність
аденілатциклази - ферменту, що забезпе-
чує утворення цАМФ, а з другого - зростає
активність фосфодіестерази, яка руйнує
цАМФ. Падінню концентрації цАМФ спри-
яє й те, що в ушкодженій клітині зменшу-
ється концентрація АТФ - сполуки, з якої
утворюється цей посередник. При падінні
вмісту АТФ нижче певного критичного рів-
ня цАМФ може взагалі не утворюватися.
Крім того, для захисту клітин важливе зна-
чення мають і механізми, що обмежують над-
ходження в цитоплазму іонів Са2+. Одним з них
є утворення аденозину - продукту повного де-
фосфорилювання АТФ (див. главу 16). Будучи
природним блокатором Са-каналів плазматич-
ної мембрани, аденозин перешкоджає запуску
Са-опосередкованих клітинних функцій і змен-
шує кальцієве перевантаження.
3. Порушення реалізації стимулу. Прикладом
може бути пригнічення скорочувальної ак-
тивності ушкоджених клітин. Серед чинни-
ків, що зумовлюють депресію скорочуваль-
ного апарату, слід виділити: (а) дефіцит АТФ,
(б) блокаду АТФ-азних центрів актоміозину
надлишком неорганічного фосфату, (в) запов-
нення іонами водню місць зв’язування Сет
у молекулах тропоніну С та ін.
Усі наведені тут зміни, будучи спрямованими
на створення функціонального спокою ушкодже-
ної клітини, мають двоїсте значення. З одного
боку, вони є захисними для самої клітини, оскіль-
ки допомагають їй вижити в умовах дії ушкоджу-
вального агента. З другого боку, вони можуть
мати негативне значення для організму в цілому,
особливо коли відбуваються в клітинах життєво
важливих органів. Так, порушення функціональ-
ної активності нейронів головного мозку може
призводить до коми, нейронів дихального цен-
тру - до зупинки дихання, кардіоміоцитів - до
гострої серцевої недостатності тощо.
Основні принципи
патогенетичного лікування
Захист клітин від ушкодження - цитопротек-
цію - здійснюють, посилюючи або імітуючи
природні захисні компенсаторні механізми
і створюючи умови для повної їх реалізації.
І. Обмеження і пригнічення молекулярних ме-
ханізмів ушкодження, Таку мету має застосуван-
ня блокаторів Са-каналів, антиоксидантів, інгі-
біторів фосфоліпази А2 і протеаз, анаболічних
препаратів, що посилюють біосинтез білка, та ін.
II. Створення функціонального спокою. Це
досягають щадним режимом, дієтою, блокадою
клітинних рецепторів тощо.
III. Енергетичне і пластичне забезпечення
структур і механізмів клітини, що підтримують
її гомеостаз. Серед використовуваних засобів, -
80
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
вплив на периферичний кровообіг та мікроцир-
куляцію з метою поліпшення доставки кисню
і поживних речовин до ушкоджених клітин,
введення енергетичних і пластичних субстратів
та ін.
УШКОДЖЕННЯ
СУБКЛІТИННИХ СТРУКТУР
Реалізація молекулярних механізмів ушкоджен-
ня клітини спричиняється до порушень будови
і функції окремих її структур.
Плазматична мембрана
Основа плазматичної мембрани (як і мембран
клітинних органел) являє собою подвійний шар
ліпідів, до складу якого входять: (а) фосфоліпі-
ди. (б) сфінголіпіди. (в) гліколіпіди і (г) холес-
терол. У цьому шарі, наче айсберги в океані,
“плавають” білки, що їх, залежно від характеру
розташування в мембрані, поділяють на (1) ін-
тегральні і (б) периферичні. Інтегральні білки
глибоко вмонтовані в мембрану і наскрізь про-
низують ліпідний бішар. Натомість периферич-
ні білки зв’язані лише з однією (внутрішньою
чи зовнішньою) поверхнею мембрани.
З огляду на будову плазматичної мембрани
порушення її функцій можуть бути пов’язані
з: (1) кількісними і якісними змінами мембран-
них ліпідів і (2) змінами мембранних білків.
І. Мембранні ЛІПІДИ. Вони забезпечують
бар’єрні властивості мембрани, тобто здатність
не пропускати через себе молекули різних ре-
човин. У нормі через мембрану завдяки дифузії
й осмосу проходять дрібні молекули (кисень,
вуглекислий газ, вода), а також неполярні (жи-
ророзчинні) сполуки.
Бар’єрні властивості мембрани залежать від
співвідношення так званих “дестабілізуючих”
і '"стабілізуючих ” ліпідів. До перших відносять
(а) фосфоліпіди і (б) сфінголіпіди. Вони мають
у своєму складі “хвости” ненасичених жирних
кислот. У місцях подвійних зв’язків ці “хвости”
вигинаються, що утруднює взаємодію між су-
сідніми ланцюгами вуглеводнів і, як наслідок,
робить структуру ліпідного бішару менш упо-
рядкованою.
А тому при збільшенні вмісту в мембрані
фосфоліпідів і сфінголіпідів зростають всі
показники її лабільності, а саме:
о збільшується латеральна дифузія (перемі-
щення ліпідних і білкових молекул уздовж
шарів мембрани), оскільки зменшується
взаємодія між молекулами;
о зростає дифузія неполярних сполук крізь
мембрану, бо збільшуються проміжки між
“хвостами” ліпідів;
о підвищується здатність мембран до розриву.
До “стабілізуючих” ліпідів відносять: (а) хо-
лестерол і (б) гліколіпіди. Ці ліпіди впливають
на лабільність мембрани двома протилежними
способами. З одного боку, вони вносять дезорга-
нізацію в розташування “хвостів” жирних кис-
лот: холестерол - завдяки проникненню між їх
ланцюгами, а гліколіпіди - через значно довші,
ніж в інших “хвостів”, залишки нервонової і це-
ребронової кислот. Це дещо дестабілізує мемб-
рану Але водночас, з другого боку, ці ж чинни-
ки (наявність холестеролу між ліпідами і довгі
“хвости” гліколіпідів, які майже не мають по-
двійних зв’язків) перешкоджають активному пе-
реміщенню ліпідів, що, навпаки, має стабіліза-
ційну дію, яка в кінцевому підсумку і переважає.
Порушення бар’єрних функцій плазматичної
мембрани є одним з важливих чинників розвит-
ку ушкодження клітини.
На рис. 7.22 представлено основні механіз-
ми таких порушень:
1. Іонофорний механізм. У його основі ле-
жить поява іонофорів. тобто сполук, що по-
легшують дифузію іонів через плазматич-
ну мембрану. До таких, зокрема, належать
проміжні продукти ПОЛ, деякі антибіотики
(напр., валіноміцин).
2. Електричний пробій (див. вище).
3. Механічне й осмотичне розтягнення.
4. Утворення міцел (“розчинення” мембрани)
як наслідок дії детергентів (див. вище).
5. Перфорація мембрани. Вона найчастіше
пов’язана з умонтовуванням у ліпідний бі-
шар особливих білкових молекул (напр.,
компонентів комплементу, білка перфорину
Т-кілерів, основних катіонних білків лізосом-
ного походження, деяких антибіотиків тощо).
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
81
Входження в клітину
Са2+, №+, СІ~ НСО3-, Н2О,
інуліну, барвників
І
Посилення механізмів
ушкодження клітини
Вихід з клітини К+, Мд2+, Н+,
фосфатів, сульфатів, АМФ,
АДФ, метаболітів (лактату),
білків, ферментів, РНК
Системна дія
(медіатори
запалення, шоку)
Діагностичне значення
(визначення в крові
маркерів ушкодження)
Рж, 722О Механізми і наслідки порушення бар'єрної функції плазматичної мембрани. Пояснення див. у тексті
6. Зміни фазового стану мембранних ліпі-
дів. Мембрана стає більш рідкою, а отже,
і більш лабільною (а) при збільшенні вміс-
ту в ній фосфоліпідів і сфінголіпідів, і від-
повідно зменшенні холестеролу та гліколі-
підів (див. вище); (б) при збільшенні тем-
ператури; (в) при зменшенні рН.
Унаслідок порушень бар’єрної функції
плазматичної мембрани відбувається пе-
реміщення (за градієнтами концентрацій,
електричного заряду і осмотичного тиску)
речовин у двох напрямках:
1. Із позаклітинного середовища в цитоплаз-
му клітини входять іони Са2+, №+, С/“,
НСО^ а також вода і введені ззовні інулін,
барвники та ін. Це у свою чергу посилює
кальцієві й електролітно-осмотичні меха-
нізми ушкодження клітини (див. вище).
2. З клітини назовні виходять іони К',
Н\ а також фосфати, сульфати, АМФ,
АДФ, метаболіти (лактат), білки, фермен-
ти, РНК та ін. Багато з них чинять місце-
ву і системну дію, впливаючи на кровообіг
у тканинах, виступаючи медіаторами запа-
лення і шоку. Крім того, поява деяких спо-
лук (напр., міоглобіну, лактатдегідрогена-
зи, креатинкінази, тропоніну та ін.) у по-
заклітинному середовищі і в крові має діа-
гностичне значення, оскільки свідчить про
процеси ушкодження клітин.
II. Мембранні бІЛКИ. У плазматичну мембрану
вмонтовано велику кількість різних білків (тіль-
ки в мембрані еритроцита їх не менше 100 видів).
За функціональними ознаками їх можна
поділити на такі групи:
1. Структурні білки (напр., спектрин, анкірин,
глікофорин та ін.). Більшість з них певним
чином пов’язана зі структурами цитоскеле-
та і є важливою для підтримання форми клі-
тини. Порушення з боку структурних білків
можуть спричинятися до розвитку гемолі-
тичних анемій, що отримали назву мембра-
нопатії (напр., мікросфероцитарна анемія
Мінковського - Шоффара, див. главу ЗО).
2. Трансмембранні канали специфічної і
неспецифічної іонної провідності (на-
трієві, калієві, кальцієві, аніонні та ін.).
82
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
З порушеннями цих білків пов’язані розла-
ди збудливості клітин - здатності відпові-
дати збудженням (тобто потенціалами дії)
на дію подразників (див. глави 31, 38).
3. Системи активного транспорту речовин
(Ма-К-насос, Са-насос, Ка-Са-обмінний
механізм, Ма-Н-обмінний механізм; білки-
переносники глюкози, амінокислот тощо).
Інактивація цих білків веде до розладів; (а)
специфічних транспортних функцій клітин
(напр., ниркового епітелію, див. главу 36),
(б) збудливості нервових та м’язових клі-
тин і здатності до скорочень останніх (див.
глави 31, 38), (в) порушень метаболізму
(напр., цукровий діабет, див. главу 24).
4. Клітинні рецептори, що сприймають зов-
нішні регуляторні сигнали (рецептори до
медіаторів, гормонів, факторів росту, ци-
токінів тощо). Про порушення цих білків
окремо піде мова в главі 8.
5. Макромолекули клітинної адгезії, що забез-
печують міжклітинну взаємодію (інтегри-
ни, селектини та ін.). Про роль цих білків
у розвитку патологічних процесів, зокрема
запалення, ітиметься в главі 17.
6. Молекули, що визначають антигенність
клітини (напр., білки систем АБО, Кк,
МНС). Хімічна модифікація цих білків
може спричинятися до розвитку автоімун-
них реакцій (див. глави 14, 15).
7. Ферменти. Вони, зокрема, беруть участь
в (а) інактивації медіаторів (напр., холі-
нестераза, моноамінооксидаза, катехол-О-
метилтрансфераза), (б) утворенні вторин-
них посередників (напр., аденілатциклаза,
гуанілатциклаза, фосфоліпаза С), (в) руй-
нуванні метаболітів (5-нуклеозидаза) та
інших процесах. Залежно від того, де зна-
ходяться їхні активні центри, - на вну-
трішній чи зовнішній поверхні плазматич-
ної мембрани - розрізняють (а) ендофер-
менти, що каталізують реакції всередині
клітини, і (б) ектоферменти, які здійсню-
ють біохімічні реакції ззовні, тобто в по-
заклітинному середовищі. Останніх дуже
багато в плазматичній мембрані ентероци-
тів та ендотеліальних клітин. Порушення
ектоферментів спричиняються до розла-
дів пристінного (мембранного) травлен-
ня (див. главу 34) і дисфункції ендотелію
(див. глави 16, 32).
Мітохондрїї
Основною функцією мітохондрій, як відомо,
є забезпечення клітини енергією, яка вивіль-
нюється в реакціях біологічного окиснення
і акумулюється в макроергічних зв’язках АТФ.
Провідну роль у здійсненні цієї функції відігра-
ють (а) внутрішня мітохондріальна мембрана
і (б) вмонтовані в цю мембрану ферментні комп-
лекси дихального ланцюга та АТФ-синтетазний
комплекс.
Ушкодження мітохондрій виявляє себе по-
рушенням енергозабезпечення клітин, а саме:
(1) роз’єднанням окиснення і фосфорилюван-
ня та (2) пригніченням клітинного дихання.
Докладно про ці ефекти ітиметься у главі 21,
присвяченій розладам енергетичного обміну.
Тут лише підкреслимо, що одним з провідних
механізмів таких порушень є збільшення про-
никності внутрішньої і зовнішньої мітохондрі-
альних мембран (рис. 7.23).
Під впливом чинників, що порушують
бар’єрну функцію мембран (серед них найбіль-
ше значення мають ПОЛ і активація фосфолі-
пази А2), внутрішня мітохондріальна мембра-
на стає проникною для іонів водню не тільки
в місцях розташування АТФ-синтетазних комп-
лексів, а й по всій своїй поверхні. За цих обста-
вин повернення водневих іонів назад у матрикс
не супроводжується синтезом АТФ, а вивільне-
на при переміщенні Н+ енергія перетворюється
в тепло. Іншими словами, “воднева помпа” пра-
цює вхолосту - окиснення (транспорт електро-
нів і протонів) відбувається (навіть посилюєть-
ся), а синтез АТФ падає. У цьому, власне, і по-
лягає суть роз "єднання окиснення і фосфорилю-
вання.
Ситуація ускладнюється ще й тим, що пере-
хід іонів Ка+ і К+ з цитозолю в мітохондріальний
матрикс (збільшується проникність мембрани
й до цих катіонів) закономірно веде до набу-
хання і набряку мітохондрій. Це, у свою чергу,
спричиняється до розтягнення внутрішньої мі-
тохондріальної мембрани і, як наслідок, до ще
більшого порушення її бар’єрних функцій. У ре-
зультаті такого “зачарованого кола” роз’єднання
окиснення і фосфорилювання набуває стійкого
характеру.
При збільшенні проникності зовнішньої мі-
тохондріальної мембрани з міжмембранного
простору мітохондрій у цитозоль можуть вихо-
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
83
Оксидаційний
стрес
Перевантаження
клітини кальцієм
Збільшення проникності
мітохондріальних мембран
Входження Н+ в мітохондрії за
електрохімічним градієнтом
(| неселективної проникності
внутрішньої мембрани до Н+)
Вихід цитохрому С
в цитозоль
Роз'єднання окиснення Втрата мембранного
і фосфорилювання
потенціалу
Порушення роботи
дихального ланцюга
| ресинтезу АТФ
Активація апоптозу
7 /1 Збільшення проникності мітохондріальних мембран та його наслідки
дити молекули цитохрому С. Це спричиняється
не тільки до пригнічення транспорту електронів
по дихальному ланцюгу (випадає один з важли-
вих його компонентів), а й до активації апопто-
зу (див. нижче).
Ендоплазматичний
ретикулум (ЕПР)
Ушкодження структур ЕПР (шорсткого і гла-
денького ЕПР, апарату Ґольджі) виникає як уна-
слідок порушення їхніх мембран, так і в резуль-
таті якісних і кількісних змін білків, вбудованих
у ці мембрани.
Ушкодження шорсткого ЕПР веде до деза-
грегації полісом, унаслідок чого порушуються
процеси біосинтезу білків у клітині (рис. 7.24).
Порушення з боку гладенького ЕПР вияв-
ляють себе розладами процесів детоксикації,
мікросомального окиснення та ін. У деяких
клітинах, наприклад м’язових, структури ен-
доплазматичного (саркоплазматичного - СПР)
ретикулуму забезпечують депонування іонів
Са2+. При порушенні бар’єрної функції мемб-
ран цих структур відбувається постійних витік
Са2+, у результаті чого в цитозолі клітини збе-
рігається “небезпечна” висока концентрація іо-
нізованого кальцію. При цьому Са-насоси СПР
84
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Дезагрегація полісом
Порушення
біосинтезу білків
Ушкодження ЕПР |
І
( Гладенький ЕПР
/ \
і \
і \
./ \
/ \
/ \
і \
і
Апарат Ґольджі
Порушення формування,
депонування і вивільнення
секрету в позаклітинне
середовище
Порушення реакцій
детоксикації,
мікросомального
окиснення та ін.
Порушення
депонування іонів Са2+
(саркоплазматичний
ретикулум)
7.24. Основні наслідки ушкодження ендоплазматичного ретикулуму (ЕПР)
працюють вхолосту, неефективно використо-
вуючи енергію АТФ.
Ушкодження мембран і ферментних систем
апарату Ґольджі має своїм наслідком порушен-
ня процесів формування секрету, його депону-
вання і вивільнення в позаклітинне середовище.
/Іізосоми
Важлива роль лізосом у патогенезі ушкодження
клітин визначається тією обставиною, що вони
містять до 60 ферментів, здатних шляхом гід-
ролізу руйнувати будь-яку клітинну структуру.
Для цього необхідні дві умови: (1) зменшення
рН у клітині до значень, при яких відбувається
активація лізосомних гідролаз (звичайно близько
5,5) і (2) підвищення проникності мембран лізо-
сом (рис. 7.25). Вихід активованих лізосомних
ферментів у цитозоль спричиняється до авто-
лізу клітини (некрозу), а в позаклітинне середо-
вище - до розвитку запалення (див. главу 17).
Спадково зумовлений і набутий дефіцит тих
чи інших лізосомних ферментів супроводжу-
ється порушеннями внутрішньоклітинного пе-
ретравлення (а) частинок і молекул, що надхо-
дять у клітину шляхом фаго- та піноцитозу (ге-
терофазія) і (б) власних відпрацьованих компо-
нентів клітини (автофагія). Це призводить до
появи патологічних включень, характерних для
т.зв. хвороб накопичення.
Важливу роль у життєдіяльності багатьох
видів клітин і в розвитку патологічних процесів
відіграє явище автофагії. Виділяють три основні
форми автофагії, які відрізняються типом
матеріалу, що зазнає деградації, шляхами до-
ставки цього матеріалу до лізосом і відповідно
морфологічною картиною даного процесу.
Такими є:
1. Мікроавтофагія - процес безпосереднього
захоплення лізосомами невеликих частин
цитоплазми чи окремих її білків.
2. Шаперон-опосередкована автофагія являє
собою пряме перенесення білків-мішеней
через лізосомну мембрану за участю мо-
лекулярних шаперонів (білків теплового
шоку, див. главу 6).
3. Макроавтофагія - процес, що здійсню-
ється формуванням спеціалізованих струк-
тур - автофагосом - обмежених мембра-
ною вакуоль, які містять частину цитоплаз-
ми, що має зазнати деградації. Згодом такі
структури зливаються з лізосомами, утво-
рюючи автофаголізосоми.
Значна активація макроавтофагії веде до за-
гибелі клітини шляхом самоперетравлювання.
Такий механізм отримав назву автофагічної
клітинної смерті і ще буде предметом нашого
обговорення (див. далі).
ІБ
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
85
Ушкодження
лізосомної
мембрани
Активація лізосомних
ферментів - кислих
гідролаз
Вихід лізосомних ферментів у цитозоль
Деградація
компонентів клітини
X
в
[і
НЕКРОЗ
Вихід
з клітини
7\2 5 0 Основні наслідки ушкодження лізосом
Структури цитоскелета
(мікротрубочки, мікрофіламенти)
Ушкодження мікротрубочок і мікрофіламен-
тів - основних елементів цитоскелета - спри-
чиняються до: (1) зміни форми клітини, (2) по-
рушення її рухливості, (3) пригнічення процесів
клітинного поділу, (4) порушення екзо- й ендо-
цитозу.
В основі названих розладів лежать порушен-
ня процесів полімеризації-деполімеризації біл-
ка тубуліну, що входить до складу мікротрубо-
чок, та актиноподібних білків мікрофіламентів.
Такі зміни, зокрема, виникають при стійкому
підвищенні концентрації іонів Са2+ в цитоплаз-
мі, а також в умовах дії на клітину деяких алка-
лоїдів (напр., колхіцину, вінбластину).
Ядро
Ушкодження ядерної мембрани спричиняється
до порушень процесів обміну між ядром і ци-
топлазмою, до розвитку набряку ядра. Грубі по-
рушення з боку нуклеїнових кислот і ядерних
білків виявляють себе конденсацією хроматину
з наступним зморщуванням ядра (каріопікноз)
і гідролітичним розщепленням його компонен-
тів (каріорексис та каріоліз).
Цитоплазма
Ушкодження клітини часто супроводжується
появою в цитоплазмі не властивих їй у нормі
включень. Ці включення є основним морфоло-
гічним проявом порушеного обміну речовин,
т. зв. клітинних дистрофій.
Виділяють чотири універсальні механізми
розвитку клітинних дистрофій: (1) інфільтра-
ція - надходження сполук іззовні, (2) спотворе-
ний синтез, (3) трансформація речовин; (4) де-
композиція - розпад складних комплексів на
окремі компоненти.
Залежно від характеру цитоплазматичних
включень клітинна дистрофія може бути: (а) гід-
ропічною (накопичується вода), (б) білковою,
(в) жировою, (г) пігментною, (д) мінеральною
86
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
(напр., кальцифікація). Докладно всі ці види
дистрофій вивчаються в курсі патоморфології.
і»! МЕХАНІЗМИ ЗАГИБЕЛІ
КЛІТИН. НЕКРОЗ І АПОПТОЗ
Смерть клітин є невід’ємним атрибутом життя
організму. Клітини гинуть під час його індиві-
дуального розвитку (в ембріогенезі), унаслідок
старіння, під впливом різних патогенних чин-
ників, що зумовлюють необоротне ушкодження
клітин. Розрізняють два основні механізми заги-
белі клітин: некроз і апоптоз (рис. 7.26). Головні
відмінності між ними представлено в табл. 7.1.
Некроз
Некрозом називають загибель необоротно ушко-
джених клітин, яка відбувається за участю лізо-
сомних ферментів, що здійснюють гідролітичне
Патогенні чинники
Фізіологічні сигнали
Гостре
необоротне
ушкодження
Хронічне
необоротне
ушкодження
Незапрограмовані процеси
Запрограмовані процеси
НЕКРОЗ
АПОПТОЗ
7 26 Механізми загибелі клітин
розщеплення усіх компонентів клітини (автоліз),
руйнують плазматичну мембрану і зумовлюють
вихід вмісту клітини за її межі у довколишню
тканину з наступним розвитком запалення.
Головними “дійовими особами” некротич-
ного процесу є лізосомні ферменти, актива-
ція яких відбувається при зменшенні рН у
клітині і порушенні бар’єрних властивостей
лізосомних мембран (див. рис. 7.25). Вий-
шовши за межі лізосом, ці ферменти зумов-
люють гідролітичне розщеплення основних
компонентів клітини: білків, мембранних
ліпідів, нуклеїнових кислот (рис. 7.27). Від-
бувається самоперетравлювання клітини -
автоліз, який виявляє себе тріадою морфо-
логічних ознак: (1) набряком клітини та її
органоїдів (мітохондрій, структур ендоплаз-
матичного ретикулуму), (2) розривом плазма-
тичної мембрани, (3) змінами ядра (пікнозом,
каріорексисом, каріолізисом).
Унаслідок автолізу вміст клітини виходить
в інтерстиціальний простір, в якому лізосом-
ні ферменти, продовжуючи свою гідролітич-
ну дію, започатковують патологічний процес,
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
87
Таблиця 7.1
Порівняльна характеристика некрозу і апоптозу
Об'єм клітини
Ядро
Плазматична мембрана
Вміст цитоплазми
Викликає запалення в тканині
Залежність від енергії
Фізіологічне чи патологічне
явище
Збільшений (набряк)
Пікноз —> каріорексис —>
каріолізис
Розірвана
Ферментативне
перетравлювання лізосомними
ферментами (автоліз), вихід
вмісту клітини за її межі
Часто
Енергонезалежний
Завжди патологічне (кульмінація
необоротного ушкодження
клітин)
Зменшений (стиснення)
Фрагментація - розпад на окремі
фрагменти (нуклеосоми)
Інтактна
Інтактний
Ніколи
Енергозалежний
Часто фізіологічне (генетично за-
програмована загибель клітин);
може бути патологічним після
деяких видів ушкодження клітин,
особливо після ушкодження ДНК
7 Механізми некротичноїзагибелі клітин
та її наслідки
Лізосомні ферменти
......"Ж’"7 ' :
у
Протеази Фосфоліпази Нуклеази
Гідролітичне розщеплення
Білки Мембрани ДНК
¥
Самоперетравлювання клітини - автоліз
Вихід вмісту клітини в інтерстицій
ЗАПАЛЕННЯ
що отримав назву запалення (див. главу 17).
Некротична загибель великої кількості клітин
через надходження їхніх продуктів у кров
може спричинятися до розвитку шоку (див.
главу 20).
Некроз є процесом “стихійним” і завжди па-
тологічним, він відбувається без чітко визначе-
ної програми, не потребує спеціальних механіз-
мів і не може бути об’єктом регуляції.
Апоптоз
Апоптоз - це шлях запрограмованої загибе-
лі клітин (“самогубство”), що відбувається за
участю спеціально призначених активованих
ферментів (каспаз), які руйнують власну ДНК,
ядерні білки і білки цитоскелета, не ушкоджую-
чи при цьому плазматичної мембрани.
Морфологічно апоптоз виявляє себе таки-
ми ознаками: (1) зменшенням клітини в об’ємі
(зморщуванням, скороченням, стисненням);
(2) конденсацією хроматину по периферії ядра,
розпадом ядра на два і більше фрагментів;
(3) появою цитоплазматичних пухирців, відпуп-
ковуванням їх з наступним утворенням апоп-
тичних тілець, що зазнають фагоцитозу.
88
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Причини апоптозу
Розрізняють:
о зовнішні причини (“апоптоз по команді”);
о внутрішні причини (“апоптоз зсередини”).
І. Апоптоз, зумовлений зовнішніми причина-
ми. Даний тип апоптозу розвивається під впли-
вом сигналів, які діють ззовні через мембранні
або (рідше) внутрішньоклітинні рецептори.
Клітина, як правило, цілком життєздатна, але
з позицій цілісного організму вона непотрібна
або навіть шкідлива. Найчастіше “апоптоз по
команді” є фізіологічним, оскільки забезпечує
розвиток, нормальну структуру і функції орга-
нізму.
Так, цей тип апоптозу відбувається:
о у період ембріогенезу (імплантація, орга-
ногенез, онтогенетична інволюція, мета-
морфоз) відповідно до генетичної програ-
ми знищення клітин, які вже більше не по-
трібні;
о під час гормонозалежної інволюції органів
у дорослих (загибель клітин ендометрію
під час менструального циклу, атрезія фолі-
кулів яєчника під час менопаузи, зменшен-
ня маси молочних залоз після припинення
лактації, інволюція тиміко-лімфоцитарної
системи під впливом високих доз глюко-
кортикоїдів);
о у популяціях клітин з високою інтенсив-
ністю проліферативних процесів для під-
тримання сталої кількості клітин (напр.,
у криптах слизової тонкої кишки);
о у клітинах, що вже виконали свою функцію
(у нейтрофілах після завершення гострого
запалення, у лімфоцитах у кінці імунної
відповіді);
о у потенційно небезпечних для організму
лімфоцитах (клітинах т. зв. “заборонених
клонів "У
о в уражених вірусами і пухлинних клітинах,
що зазнали дії цитотоксичних Т-лімфо-
цитів (Т-кілерів);
о під впливом фактора некрозу пухлин
(іитог песгоііс /асіог - ТіїР)9 що виступає
одним із чинників природного протипух-
линного захисту.
Слід зазначити, що зовнішні сигнали, які
започатковують апоптоз, можуть бути двох
варіантів:
1. Власне негативні сигнали, тобто такі, що
безпосередньо вмикають механізми апоп-
тозу (напр., глюкокортикоїди, ТАТ7 та ін.).
2. Припинення дії позитивних сигналів - та-
ких, що стимулюють розвиток, метабо-
лічну і функціональну активність клітин
(напр., зменшення рівня статевих гормонів,
деяких видів цитокінів тощо).
II.Апоптоз, зумовлений внутрішніми причи-
нами. Даний тип апоптозу розвивається
у патологічних умовах. Його зазнають клітини,
в яких виникають дефекти, не сумісні з подаль-
шим існуванням і життєдіяльністю клітин.
Найчастіше це є результатом поступового на-
копичення порушень у молекулах і субклітин-
них структурах (хронічне ушкодження, старін-
ня) або необоротного ушкодження, що не веде
до негайної загибелі клітин - некрозу.
“Апоптоз зсередини” розвивається:
о унаслідок дії патогенних чинників, що
спричиняються до необоротного ушко-
дження ДНК (напр., іонізуюча радіація,
протипухлинні препарати та ін.);
о в інфікованих вірусами клітинах (напр.,
при вірусному гепатиті);
о у паренхіматозних органах у процесі роз-
витку атрофії, що виникає як наслідок об-
турації їхніх вивідних проток (підшлункова
і слинні залози);
о у пухлинах - як під час їхньої регресії, так
і в процесі активного росту;
о під впливом факторів, що збільшують про-
никність мітохондріальних мембран',
° у нейронах головного мозку під час старін-
ня (напр., при хворобі Паркінсона).
Інструменти апоптозу. У здійсненні апоптозу
бере участь велика кількість чинників, які,
для зручності, можна розділити на кілька
груп:
1. Білки - регулятори апоптозу. Залежно від
того, як вони впливають на цей процес, роз-
різняють (а) проапоптичні (напр., рецепто-
ри смерті, білок р53, цитохром С та ін. -
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
89
Активатори
Прокаспази
.. Каспази
Гідроліз білків
цитоскелета
Гідроліз білків
ядерного матриксу
Гідроліз інгібітора ядерних
ендонуклеаз (ДНК-аз)
7оЖ Принцип активації каспаз та наслідки їхньої дії
про них ітиметься далі) та антиапоптичні
білки (див. нижче);
2. Протеолітичні ферменти — каспази (англ.
сазразе від “с” - сузіеіпе ргоіеазе, “азразе” —
азрагііс асісі). Сьогодні відомо понад 10
каспаз, їхня структура мало відрізняється
у різних представників тваринного світу.
Каспази перебувають у клітинах у неактив-
ному стані. Для активації ферментів потрібен
активатор. Він започатковує каскад реакцій са-
моактивацїі, оскільки вже активовані каспази,
через здатність відщеплювати пептидні фраг-
менти від проферментів, зумовлюють перетво-
рення прокаспаз у каспази (рис. 7.28).
За функціональними властивостями каспази
поділяють на дві групи: (1) каспази-ініціатори
і (2) каспази-екзекутори.
Каспази-ініціатори, до яких належать каспа-
за-8, каспаза-9, каспаза-10, здійснюють актива-
цію інших каспаз і самоактивацію.
Каспази-екзекутори, зокрема каспаза-3 і кас-
паза-6, забезпечують кінцеві ефекти “каспазно-
го каскаду”, які власне ведуть до загибелі клі-
тин (див. нижче).
3. Ядерні ендонуклеази. Ці ферменти звичай-
но перебувають у ядрі в неактивному стані,
оскільки зв’язані з відповідним білковим
інгібітором. В умовах розщеплення цього
інгібітора каспазами ендонуклеази стають
активними і каталізують реакції гідролізу
молекул ДНК на окремі фрагменти - ну-
клеосоми (50-300 тис. пар нуклеотидів),
а потім олігонуклеосоми (180-200 пар). На
відміну від ДНК-аз цитоплазматичного
(лізосомного) походження’ ядерні ендону-
клеази розщеплюють ДНК не у випадкових
місцях, а лише у певних (т. зв. лінкерних)
ділянках. Тому хроматин не зазнає повного
лізису, а тільки фрагментується.
Механізми апоптозу
Процес апоптозу можна розділити на три послі-
довні фази: (І) ініціювання, (II) вбивання (“ек-
зекуція”), (III) вилучення загиблих клітин (фа-
гоцитоз).
І. Фаза Ініціювання. Суть її полягає в послі-
довній активації каспаз. Є три шляхи ініцію-
вання апоптозу: (1) рецептор-опосередкований
(зовнішній), (2) мітохондріальний, (3) ядерний.
Рецептор-опосередкований шлях забез-
печує здійснення “апоптозу по команді”. Він
пов’язаний з існуванням на поверхні клітинної
мембрани так званих “рецепторів смерті” (із
сімейства рецепторів до фактора некрозу пух-
лин - ТЛР). Найкраще вивченими є рецептори,
що отримали назву Газ. Вони складаються із
зовнішньої рецепторної частини (власне Раз)
і внутрішньої, оберненої до цитоплазми, - “до-
мену смерті” (рис. 7.29). При взаємодії Раз
з відповідними лігандами (Раз-лігандами -
РазЬ) три і більше молекул Раз об’єднуються
таким чином, що їхні цитоплазматичні “до-
мени смерті” утворюють місце зв ’язування
цитоплазматичного білка, що також містить
“домен смерті” - РАРР (Раз-аззосіаіесі сіеаїк
сіотегіу Після такого зв’язування РАРР на-
буває властивості фіксувати на собі неактив-
90
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Еаз-ліганд
Раз
Домен
смерті
ЕАОО
Автокаталітична
активація каспаз ?
І 1
Прокаспаза-8
Активна
каспаза-8
у
Каспази-екзекутори
¥
АПОПТОЗ
Прецептор-опосередкований механізм ініціювання апоптозу
ну форму каспази-8 (у людини каспази-10)
і перетворювати її в активну форму. Утворені
в такий спосіб поодинокі молекули активного
ферменту, через механізми самоактивації (див.
вище), зумовлюють швидке наростання в ци-
топлазмі клітини активних молекул каспази-8
(каспази-10). Останні спричиняються до акти-
вації каспаз-екзекуторів, які здійснюють на-
ступну фазу апоптозу - убивання клітини.
Зовнішній шлях ініціювання апоптозу може
зазнавати інгібування білком під назвою ЕПР.
Цей білок зв’язує прокаспазу-8, але, не маючи
протеолітичної активності, не може відщеплю-
вати від неї фрагмент, який закриває активний
центр ферменту. Деякі віруси мають у своєму
геномі ген, що кодує ЕПР. Інфіковані такими ві-
русами клітини продукують ЕПР, що унемож-
ливлює апоптоз і сприяє розмноженню вірусу.
Мітохондріальний шлях є одним із меха-
нізмів здійснення “апоптозу зсередини”. Він
пов’язаний з виходом проапоптичних білків
з мітохондрій у цитоплазму в умовах підвищен-
ня проникності мітохондріальних мембран.
Шлях цей дуже складний, а тому розгляне-
мо його крок за кроком (рис. 7.30):
1. У зовнішній мембрані мітохондрій є спе-
ціальні канали, що отримали назву “міто-
хондріальні пори”. Стан цих пор (закриті
чи відкриті) залежить від співвідношення
антиапоптичних і проапоптичних білків
сімейства ВсІ-2!Вах (сьогодні відомо понад
20 їхніх представників). Антиапоптичними
є білки ВсІ-2 і Всі-х, а проапоптичними -
Вак, В ах, Віт.
У нормі “мітохондріальні пори” закриті анти-
апоптичними білками ВсІ-2 і Всі-х. Утворення цих
білків стимулюється факторами росту та іншими
фізіологічними сигналами. У разі припинення дії
цих чинників або під впливом деяких інших фак-
торів, рівень ВсІ-2 і Всі-х у клітині зменшується.
Це спричиняється до того, що антиапоптичні біл-
ки заміщуються проапоптичними - Вак, Вах, Віт
(вони переходять із цитоплазми у мембрану), і, як
наслідок, “мітохондріальні пори” відкриваються,
проникність мембран мітохондрій збільшується.
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
91
Внутрішня
мембрана
Зв'язування і
нейтралізація
мп
Інші проапоптичні
протеїни (напр., АІР)
Інгібітори
апоптозу
Цитохром С
Цит. С \
Прокаспаза-9
АраМ (
.і \
Активація каспаз
ВсІ-2
Зовнішня
мембрана
/ Активна
каспаза-9
МАТРИКС
МІТОХОНДРІЙ
цитозоль
¥
Каспази-екзекутори
т
АПОПТОЗ
: Мітохондріальний механізм ініціювання апоптозу» МП - мітохондріальні пори
і
и
в
І
з
£
І
ї
2
с
2. Через відкриті пори з мітохондрій у цито-
золь починають виходити проапоптичні
білки - цитохром С (дихальний фермент),
АІР (ароріозіз іп(іисіп%/асІог) та деякі інші.
Цьому сприяє і збільшення проникності
мітохондріальних мембран, що настає під
впливом багатьох механізмів ушкодження
клітини (див. вище).
3. Цитохром С у цитозолі взаємодіє з білком
Ара/-1 (ароріо$І8 асіїуа1іп%/асіог-ї). Комплекс
цих протеїнів набуває протеолітичної актив-
ності, зв’язується з прокаспазою-9 і активує її.
Інший проапоптичний білок, АІР\ чинить
свою дію через зв’язування і нейтралізацію
різних цитоплазматичних інгібіторів апоптозу.
Останні в нормі інгібують каспази, у тому числі
й каспази-екзекутори.
4. Поява активної каспази-9 і нейтралізація
цитоплазматичних інгібіторів апоптозу ве-
дуть до активації каспаз-екзекуторів, які за-
початковують наступну фазу апоптозу.
Ядерний шлях ініціювання апоптозу
пов’язаний з ушкодженням генетичного мате-
ріалу. Велике значення в реалізації апоптичного
сигналу в даному випадку має білок р53, який
здатен активуватися у відповідь на ушкодження
ДНК, а також під впливом деяких інших проте-
їнів. Будучи фактором транскрипції, цей білок
індукує експресію багатьох генів, що мають
стосунок до механізмів апоптозу і клітинного
поділу (див. нижче). Крім того, р53 надходить
із ядра в мітохондрії, де після взаємодії з білком
Вс1-2 запускає розвиток апоптозу по мітохон-
дріальному шляху.
II. Фаза вбивання (“екзекуції”)- у результаті на-
ведених вище подій утворюються активні форми
каспаз-екзекуторів (каспаза-3, каспаза-6 та ін.). Ці
протеази: (а) розщеплюють білки цитоскелета; (б)
гідролізують білки матриксу ядра; (в) активують
ядерні ендонуклеази через розщеплення їхнього
білкового інгібітора (рис.7.31). Унаслідок цього
змінюються форма і об’єм клітини, ядро розпа-
дається на окремі фрагменти, а сама клітина - на
так звані апоптичні тільця - утворення, що зовні
мають мембрану, а всередині містять спресовані
органели та окремі фрагменти ядра.
92
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Активні каспази-екзекутори
І
Розщеплення білків
цитоскелета (актину,
фодрину та ін.)
Розщеплення білків ядерного матриксу
(гістонів, ламіну, ферментів реплікації
і репараціїДНК та ін.)
Розщеплення інгібітора
ядерних ендонуклеаз
з наступною їх активацією
| Утворення пухирців,
І а далі-апоптичних тілець
---11-.. ,Аиі.-іД .ІЧНІ ..ли . ІЧ'
( Конденсація
хроматину з наступною
І фрагментацією ядра
Розпад ДНК на нуклеосоми І
й олігонуклеосоми І
Рис 7.31 Наслідки діїактивованихкаспаз-екзекуторів
Хемотаксини
Клітина, що гине
} Молекули-маркери
Опсоніни
Р ж 732. Вилучення апоптичних тілець фагоцитами
III. Фаза вилучення загиблих КЛІТИН. Здійсню-
ється макрофагами шляхом фагоцитозу мертвих
клітин і апоптичних тілець. Цьому сприяє ви-
вільнення клітинами ще на ранніх фазах їхнього
апоптозу речовин-хемотаксинів, а також поява на
поверхні клітин, що гинуть, білків-маркерів, які
дають змогу макрофагам розпізнавати мертві клі-
тини серед ще живих (рис. 7.32). Крім того, активо-
вані макрофаги вивільнюють речовини (опсоніни),
що полегшують фагоцитоз ушкоджених клітин та
апоптичних тілець. Важливе значення цього етапу
полягає в тому, що своєчасний фагоцитоз загиблих
клітин запобігає їхньому некрозу, виходу з клітин
лізосомних ферментів і розвитку запалення.
Регуляція апоптозу
Провідну роль у регуляції апоптозу відіграє
транскрипційний фактор - білок р53 (див. гла-
ви 6,19), який ще називають “диспетчером апоп-
тозу Його рівень і активність у клітині визнача-
ються балансом між інгібіторами й активаторами
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
93
цього білка. В умовах збільшення активаторів
і (або) зменшення інгібіторів, що має місце при
значних ушкодженнях ДНК, порушенні мітотич-
ного циклу та ін., активність білкар53 зростає.
Наслідком цього є посилення експресії цілої
низки генів, серед яких гени, що кодують:
о ‘‘рецептори смерті”, зокрема Тдху-рецеп-
тори (див. вище). Завдяки цьому підвищу-
ється чутливість клітин до дії відповідних
сигналів і полегшується зовнішній меха-
нізм ініціювання апоптозу;
о проапоптичні білки Вак, Вах, Віт, Водночас
білок р53 пригнічує експресію генів анти-
апоптичних протеїнів ВсІ-2 і Всі-х, Як наслі-
док, відкриваються “мітохондріальні пори”
і започатковується внутрішній (мітохондрі-
альний) шлях ініціювання апоптозу;
о білок р21, який інгібує комплекси цикліну. За-
вдяки цьому клітинний цикл зупиняється і клі-
тина не може увійти в мітоз (див. главу 19);
о продукти, які після вивільнення з клітин,
що гинуть, впливають на оточення. До та-
ких, зокрема, належать тромбоспондин,
який гальмує процеси ангіогенезу (ново-
утворення судин); інгібітори проліферації
клітин (0-інгібін, ТМВр та ін.).
Приклади апоптозу
1. Припинення дії факторів росту чи гормо-
нів на клітини-мішені. Апоптоз виникає:
а) в гормоночутливих клітинах при недо-
статності відповідного гормону, (б) у лім-
фоцитах, які не стимулюються специфіч-
ним антигеном і цитокінами, (в) у ней-
ронах при дефіциті фактора росту нервів.
За відсутності наведених вище стимулів
зменшується експресія генів, що кодують
антиапоптичні білки ВсІ-2 і Всі-х. Остан-
ні заміщуються на проапоптичні протеїни
Вак, Вах, Віт, У результаті започаткову-
ється внутрішній (мітохондріальний) шлях
ініціювання апоптозу.
2. Значне ушкодження ДНК (при дії іоні-
зуючої радіації, вільних радикалів, цито-
статиків, токсинів). При ушкодженні ДНК
збільшується рівень білка р53. Якщо ушко-
дження незначне, то невелике зростання
активності білка р53 викликає затримку
клітинного циклу у фазі 6^. В умовах вда-
лої репарації ДНК рівень білка р53 повер-
тається до норми і клітинний цикл продо-
вжується. Якщо ж ушкодження ДНК є не-
оборотним, то висока активність білка р53
підтримується довго. Це, через наведені
вище механізми, вмикає внутрішній шлях
ініціювання апоптозу.
3. Елімінація лімфоцитів “заборонених кло-
нів ”, тобто вилучення з організму лімфоцитів,
що розпізнають власні антигени (рис. 7.33).
У цьому випадку ініціювання апоптозу від-
бувається через зовнішній (рецептор-опосе-
редкований) шлях. Клітини імунної систе-
ми вивільнюють у середовище Рау-ліганди,
а на поверхні лімфоцитів, здатних розпізна-
вати власні антигени, експресуються Еаз-
рецептори. Взаємодія лігандів з рецептора-
Рем. 133. Апоптоз як механізм елімінації лімфоцитів "заборонених клонів"
Клітини імунної
системи
Еаз-рецептор
Лімфоцити, що розпізнають
власні антигени
Автоалергія
94
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Еаз-ліганд
Газ-рецептор
Цитотоксичний
Т-лімфоцит (Т-кілер)
КЛІТИНА-МІШЕНЬ
Механізми цитотоксичної дії Т-кілерів
ми запускає механізми апоптозу. За певних
умов (мутації генів, що кодують Гж-ліганди
чи Тцху-рецептори) апоптоз не відбувається,
відповідні лімфоцити не елімінуються - роз-
вивається автоалергія (див. главу 15).
4. Цитотоксична дія Т-кілерів. В її основі ле-
жать два механізми активації апоптозу в клі-
тинах-мішенях: (1) взаємодія Гоу-лігандів,
що містяться на поверхні Т-лімфоцита, з Раз-
рецепторами клітини-мішені (зовнішній ме-
ханізм) і (2) безпосередня активація “каспаз-
ного каскаду” протеолітичним ферментом
гранул гранзимом В, який переходить з лім-
фоцита в клітину-мішень через отвір у мем-
брані, зроблений перфорином (рис. 7.34).
5. Дія фактора некрозу пухлин (Т]\Е) на клі-
тини-мішені Цей цитокін, залежно від об-
ставин, може зумовлювати два ефекти: (1)про-
ліферацію клітин або (2) апоптоз (рис. 7.35).
В одних випадках при взаємодії ТІЇР з ТИР-
рецепторами І типу (ТМРКА.) до внутрішньої час-
тини рецептора приєднується білок ТВАР (ТМР-
гесеріог аззосіаіесі/асіог). Це веде до фіксації та
деградації інгібітора транскрипційного фактора
МР-кВ (ІкВ), унаслідок чого МР-кВ (писіеаг/асіог
карра В) стає активним і посилює експресію генів,
відповідальних за ініціювання і здійснення клі-
тинного поділу (див. главу 8). Ще один сигналь-
ний шлях, за допомогою який ТМР занускає про-
цеси клітинного поділу, пов’язаний з активацією
т.зв. МАРК~каскаду. мова про який піде в главі 19.
В інших випадках до активованого рецептора
приєднується ТРАВО (ТИР-гесеріог аззосіаіесі
(іеаік сіотаіп/ здатний фіксувати на собі вже нам
відомий РАВВ (Раз-аззосіаіесі сіеаій сіотаігі).
Далі все відбувається за описаним вище зовніш-
нім механізмом ініціювання апоптозу.
Порушення апоптозу
Генетично запрограмовані механізми апоптозу
можуть зазнавати змін і лежати в основі розвит-
ку деяких патологічних процесів.
Значно послаблений апоптоз може бути
важливим механізмом розвитку:
' злоякісних пухлин. До цього, зокрема, спри-
чиняються набуті і спадково зумовлені по-
рушення білка р53. Дефіцит цього протеїну
або ж аномальні його молекули часто уне-
можливлюють апоптоз ушкоджених клітин,
що вмикає “альтернативний варіант” пове-
дінки клітини-розмноження (див. главу 19);
< автоалергічних реакцій (див. главу 15 та
рис. 7.33);
> уроджених вад розвитку. Вони виникають
унаслідок того, що клітини, яким належить
загинути, не вмирають, а отже, порушують
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
95
Активація
МАРК-каскаду
Руйнування
інгібіторе (ІкВ)
І
V
| транскрипційного
фактора №кВ
ПРОЛІФЕРАЦІЯ
\ • ТЯАОО
ЕАОО
Активація
каспаз
І
АПОПТОЗ
7 Механізми дії фактора некрозу пухлин (ТМЕ) на клітини-мішені
програму формування органів та інших
структур організму.
Значно посилений апоптоз робить великий
внесок у розвиток (1) нейродегенеративних
хвороб (хвороба Паркінсона, спінальна м’язова
атрофія), (2) хвороб судин і серця (атероскле-
роз, інфаркт міокарда), (3) ушкодження інфіко-
ваних вірусами клітин.
Автофагічна смерть клітин
Крім апоптозу, існує ще один механізм запрогра-
мованої загибелі клітин - автофагічна смерть
(самопоїдання). Уперше цей механізм було описа-
но в клітинах, позбавлених поживних і пластич-
них речовин (“голодних” клітинах). Основна при-
чина запуску автофагії - брак амінокислот. Суть
автофагічної смерті полягає в тому, що в цитоплаз-
мі клітин починає утворюватися велика кількість
оточених мембранами вакуоль (автофагосом), які
після злиття з лізосомами перетворюються в авто-
фаголізосоми. В останніх під впливом лізосомних
ферментів відбувається розщеплення всіх білко-
вих компонентів та органел, що містяться в ци-
топлазмі. З часом практично вся цитоплазма стає
перетравленою, що й зумовлює клітинну смерть.
Схожість автофагічної смерті з апоптозом
полягає в тому, що:
1. Цей процес здійснюється генетично детер-
мінованими механізмами, тобто є запрогра-
мованим. Сьогодні відкрито велику кіль-
кість генів та їхніх продуктів - білків, з яки-
ми пов’язаний запуск та здійснення автофа-
гії (один із ключових - має назву ТОК).
2. У зв’язку з вищезазначеним автофагічна
загибель клітин є енергозалежною.
3. При автофагії плазматична мембрана клі-
тин залишається неушкодженою, а раз так,
то вміст цитоплазми (лізосомні ферменти
та ін.) не виходить назовні і запалення не
розвивається.
4. Елімінація змертвілих клітин здійснюється
макрофагами механізмом фагоцитозу.
Роль автофагічної смерті клітин у здійснен-
ні фізіологічних процесів і в умовах патології
ще тільки вивчається. Вважають, що автофагія
має захисне для організму значення (а) в умовах
голодування. оскільки є останнім резервом для
отримання пластичного матеріалу, зокрема амі-
нокислот (див главу 22), (б) при деяких вірус-
них інфекціях (напр., герпес), бо до складу ав-
тофагосом потрапляють, а згодом і руйнуються
вірусні частки; (в) при накопиченні в нейронах
великої кількості аномальних білків (напр., при
паркінсонізмі, хворобах Альцгеймера, Гентінг-
тона) (такі білки в автофаголізосомах зазнають
деградації під впливом лізосомних ферментів).
В умовах патології активація автофагії відграє
важливу роль у розвитку ішемічних уражень
серця. Є дані про участь автофагічного механіз-
му загибелі клітин і в розвитку злоякісних пух-
лин та інших патологічних процесів.
ГЛАВА 7. КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
95
ТМРА1
ТВАР
Руйнування Активація
інгібітора (ІкВ) МАРК-каскаду
V ।
| транскрипційного |
фактора №кВ ;
і 4'-
Активація
каспаз
ПРОЛІФЕРАЦІЯ
АПОПТОЗ
; Механізми дії фактора некрозу пухлин (ТМЕ) на клітини-мішені
програму формування органів та інших
структур організму.
Значно посилений апоптоз робить великий
внесок у розвиток (1) нейродегенеративних
хвороб (хвороба Паркінсона, спінальна м’язова
атрофія), (2) хвороб судин і серця (атероскле-
роз, інфаркт міокарда), (3) ушкодження інфіко-
ваних вірусами клітин.
Автофагічна смерть клітин
Крім апоптозу, існує ще один механізм запрогра-
мованої загибелі клітин - автофагічна смерть
(самопоідання). Уперше цей механізм було описа-
но в клітинах, позбавлених поживних і пластич-
них речовин (“голодних” клітинах). Основна при-
чина запуску автофагії - брак амінокислот. Суть
автофагічної смерті полягає в тому, що в цитоплаз-
мі клітин починає утворюватися велика кількість
оточених мембранами вакуоль (автофагосом), які
після злиття з лізосомами перетворюються в авто-
фаголізосоми. В останніх під впливом лізосомних
ферментів відбувається розщеплення всіх білко-
вих компонентів та органел, що містяться в ци-
топлазмі. З часом практично вся цитоплазма стає
перетравленою, що й зумовлює клітинну смерть.
Схожість автофагічної смерті з апоптозом
полягає в тому, що:
1. Цей процес здійснюється генетично детер-
мінованими механізмами, тобто є запрогра-
мованим. Сьогодні відкрито велику кіль-
кість генів та їхніх продуктів - білків, з яки-
ми пов’язаний запуск та здійснення автофа-
гїї (один із ключових - має назву ТОН).
2. У зв’язку з вищезазначеним автофагічна
загибель клітин є енергозалежною.
3. При автофагії плазматична мембрана клі-
тин залишається неушкодженою, а раз так,
то вміст цитоплазми (лізосомні ферменти
та ін.) не виходить назовні і запалення не
розвивається.
4. Елімінація змертвілих клітин здійснюється
макрофагами механізмом фагоцитозу.
Роль автофагічної смерті клітин у здійснен-
ні фізіологічних процесів і в умовах патології
ще тільки вивчається. Вважають, що автофагія
має захисне для організму значення (а) в умовах
голодування, оскільки є останнім резервом для
отримання пластичного матеріалу, зокрема амі-
нокислот (див главу 22), (б) при деяких вірус-
них інфекціях (напр., герпес), бо до складу ав-
тофагосом потрапляють, а згодом і руйнуються
вірусні частки; (в) при накопиченні в нейронах
великої кількості аномальних білків (напр., при
паркінсонізмі, хворобах Альцгеймера, Гентінг-
тона) (такі білки в автофаголізосомах зазнають
деградації під впливом лізосомних ферментів).
В умовах патології активація автофагії відграє
важливу роль у розвитку ішемічних уражень
серця. Є дані про участь автофагічного механіз-
му загибелі клітин і в розвитку злоякісних пух-
лин та інших патологічних процесів.
ГЛАВА 8
Гум©ре№м меживми ресгрвди"
ж ушюкмта пет©л©гіч™^ пр©ц®©в
Без перебільшення можна стверджувати, що
в розвитку всіх без винятку патологічних про-
цесів велике значення мають гуморальні чин-
ники1, причетні до регуляції структури, функції
і метаболізму клітин.
Хімічні сполуки є універсальним засобом
передавання інформації в організмі - їхні сиг-
нальні властивості лежать в основі практично
всіх регуляторних процесів, що забезпечують
життєдіяльність організму в цілому та окре-
мих його структур як в умовах норми, так і при
патології.
Залежно від обставин роль гуморальних чин-
ників у розвитку патологічних процесів може
бути різною. Є підстави виділити кілька аспек-
тів їхньої участі в патогенезі хвороб.
І. Фактори гуморальної регуляції самі по собі
можуть бути головними дійовими особами про-
відних механізмів патогенезу у тому разі, якщо
патогенні чинники (причина хвороби) зумов-
люють первинні порушення діяльності гумо-
ральних регуляторних систем (напр., дефіцит
інсуліну при цукровому діабеті, надмірне утво-
рення тиреоїдних гормонів при тиреотоксико-
зі). У цьому разі гуморальні чинники, утворен-
ня чи сприймання яких порушено, виступають
основною причиною розвитку власне патоло-
гічних змін в організмі.
II. Речовини, що здійснюють регуляцію
в організмі, є основним інструментом, за до-
помогою якого вмикаються і підтримуються
захисні компенсаторні реакції — обов’язковий *
компонент будь-якого патологічного проце-
су (див. главу 4). У цьому разі збільшення чи
зменшення сигнальних сполук є явищем вто-
ринним - воно виникає як відповідь на зміни,
що їх зумовив патогенний фактор, і забезпечує
в кінцевому підсумку мінімізацію чи повну лік-
відацію таких змін (напр., посилене виділення
альдостерону і вазопресину при зневодненні,
зменшення утворення інгібіторів еритропоезу
при анеміях). Залучення великої кількості гумо-
ральних чинників (гормонів) до забезпечення
стійкості організму до різних патогенних аген-
тів складає основу стресу (див. нижче).
III.Хімічні сигнальні сполуки можуть бути
головними факторами реалізації біологічно за-
програмованих патологічних процесів. Саме
вони визначають перебіг основних подій, що
складають сутність запалення (глава 17), алергії
(глава 15), гарячки (глава 18), шоку (глава 20)
та ін., у зв’язку з чим їх часто називають меді-
аторами цих типових патологічних процесів.
Здійснюючи відповідну програму, медіатори
є причетними до розвитку як власне патологіч-
них, так і захисних компенсаторних змін, що ви-
никають в уражених органах і тканинах та в ор-
ганізмі в цілому.
З викладеного випливає важливе значення гу-
моральних регуляторних сигналів у розвитку різ-
номанітних порушень в організмі, а тому є сенс
зупинитися на деяких загальних принципах гу-
моральної регуляції, важливих для розуміння па-
тогенезу патологічних процесів і хвороб.
Гуморальними (Ьитог - рідина) чинниками будемо називати
речовини, що містяться в рідких середовищах організму - кро-
ві, лімфі, інтерстиціальній рідині та ін.
ГЛАВА 8. ГУМОРАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЯЦІЇ ЯКУЧАСНИКИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
97
і Мої МЕХАНІЗМИ ЗДІЙСНЕННЯ
ГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ
(ЬпрУ/поуакпуГіа.сот.иа/аїатап.ЬттІ)
§.Я,І СТРЕС І ЗАГАЛЬНИЙ
АДАПТАЦІЙНИЙ СИНДРОМ
Серед системних реакцій організму, у здійснен-
ні яких центральне місце посідають гумораль-
ні регуляторні впливи, особливе місце посідає
стрес. Він є прикладом тісної взаємодії механіз-
мів ендокринної і нервової регуляції в забезпе-
ченні адаптації організму до багатьох чинників
зовнішнього середовища.
Стрес - це стан напруження неспецифічних
адаптаційних механізмів, що виникає в разі дії
на організм надмірних за силою або патогенних
факторів. Клінічно стрес виявляє себе комплек-
сом структурних, функціональних і біохімічних
змін, що отримали назву загального адаптацій-
ного синдрому.
Основне призначення стресу - забезпечен-
ня систем, що здійснюють специфічну адапта-
цію, енергетичними і пластичними ресурсами
за рахунок їх мобілізації і перерозподілу в ор-
ганізмі. Стратегія стресу полягає в тому, щоб
обмежити використання цих ресурсів система-
ми (органами, тканинами), що не беруть участі
в механізмах адаптації до конкретного чинника,
і направити їх у ті системи (органи, тканини),
що здійснюють адаптацію. Такий перерозпо-
діл ресурсів веде, з одного боку, до гіперфункції
і гіпертрофії структур, причетних до адаптації,
а з другого - до гіпофункції і атрофії структур,
не пов’язаних з нею (рис. 8.1).
Загальний адаптаційний синдром як про-
яв стресу охоплює такі зміни в організмі:
1. Структурні. Дія на організм численних па-
тогенних факторів, незалежно від їх влас-
тивостей і походження, дає стандартну від-
повідь - так звану морфологічну тріаду за
Г. Сельє: (а) гіпертрофію кори надниркових
залоз; (б) інволюцію тиміко-лімфоцитарної
системи (атрофію вилочкової залози і лім-
фатичних вузлів); (в) утворення виразок та
ерозій у шлунку і в кишках.
2. Біохімічні. Вони виявляють себе посилен-
ням глікогенолізу, глюконеогенезу, ліполізу
і протеолізу, унаслідок чого в крові збіль-
шується вміст глюкози, амінокислот, віль-
них жирних кислот.
іРмс 8 Л, Перерозподіл енергетичних і пластичних ресурсів як засіб забезпечення адаптаційних механізмів
Чинники зовнішнього середовища
Структури, що
здійснюють
адаптацію
Енергетичні,
пластичні
ресурси
Гіперфункція,
гіпертрофія
Структури,
не причетні
до адаптації
Гіпофункція
і атрофія
АДАПТАЦІЯ
98
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Нормальний рівень
опірності
І. Стадія тривоги II. Стадія резистентності III. Стадія виснаження
Стадії загального адаптаційного синдрому (за Г. Сельє)
3. Функціональні. Ці зміни передусім характе-
ризуються посиленням та перерозподілом
кровообігу, що забезпечується збільшен-
ням сили і частоти серцевих скорочень,
зростанням артеріального тиску, збільшен-
ням об’єму циркулюючої крові як за раху-
нок її виходу з депо, так і завдяки збільшен-
ню реабсорбції води в нирках.
4. Клінічні. Виявляють себе неспецифічними
симптомами, характерними для багатьох
хвороб, незалежно від їхньої природи. Та-
кими, зокрема, є загальна слабкість, незду-
жання, втрата апетиту, зменшення маси тіла
та ін.
У розвитку загального адаптаційного синдро-
му Г. Сельє виділив три стадії, що характеризу-
ють зміни резистентності організму (рис. 8.2).
І. Стадія тривоги, в якій розрізняють (а) під-
стадію шоку, що характеризується короткочас-
ним зменшенням резистентності до патогенно-
го фактора і (б) підстадію контршоку, під час
якої опірність організму спочатку поновлюєть-
ся, а потім стає вищою за вихідний рівень.
II. Стадія резистентності. Характеризуєть-
ся стійким і тривалим збільшенням опірнос-
ті організму як до фактора, що став причиною
стресу, так і до інших патогенних агентів.
III. Стадія виснаження. Настає при дуже ін-
тенсивній або тривалій дії патогенного факто-
ра, а також в умовах функціональної слабкості
адаптаційних механізмів. Супроводжується
зменшенням резистентності організму до пато-
генних впливів.
Причини, Чинники, дія яких зумовлює роз-
виток стресу, називають стресорами. Стресо-
ром може бути будь-який фактор, який (а) ви-
кликає порушення гомеостазу або (б) є провіс-
ником можливих таких порушень.
До першої групи можна віднести велике
коло зовнішніх чинників (напр., травма, холод,
отруйні речовини, інфекції та ін.), що безпосе-
редньо порушують гомеостаз, а також функціо-
нальні стани та патологічні процеси, що супро-
воджуються змінами внутрішнього середовища
(напр., напружена фізична робота, кровотеча,
гіпоглікемія тощо).
Друга група стресорів - це провісники мож-
ливих порушень гомеостазу. Такими, зокрема,
є біль (больовий стрес), примусове позбавлен-
ня рухливості тварин (іммобілізаційний стрес).
У людини до стресу спричиняються сильні не-
гативні емоції (емоційний стрес), які можуть
ґрунтуватися або на об’єктивних подіях (непо-
правне горе, сімейна драма, крах бізнесу тощо)
або на суб’єктивній оцінці ймовірності таких
подій (психоемоційний, або нервовий стрес).
Розвиток стресу в останньому випадку багато
в чому залежить від індивідуальних характе-
ристик вищої нервової діяльності людини.
Слід зазначити, що стресори другої групи,
сигналізуючи про можливість порушень гомео-
стазу, ініціюють стрес на випередження, тобто
ще до того, як ці порушення виникають. Для
людини це має принципово важливе значення,
оскільки, маючи найдосконаліші серед пред-
ставників тваринного світу механізми і засо-
би аналізу інформації, вона часто перебільшує
ймовірність негативних для себе наслідків і без
об’єктивної на це необхідності вмикає механіз-
ми стресу. При цьому стрес, не підкріплений
відповідними адаптивними реакціями (бо в них
нема об’єктивної потреби!), перестає виконува-
ти власне адаптивну роль і сам перетворюється
на механізм ушкодження - виникають стресор-
ні ураження органів та тканин, розвиваються
так звані хвороби адаптації (артеріальна гіпер-
ГЛАВА 8. ГУМОРАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЯЦІЇ ЯК УЧАСНИКИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
99
Стресори,
що порушують
гомеостаз
Стресори,
що є провісниками
порушень гомеостазу
АДАПТАЦІЯ
, ХВОРОБИ АДАПТАЦІЇ і
Роль різних стресорів у розвитку адаптації та хвороб адаптації у людини
тензія, виразкова хвороба шлунка і дванадцяти-
палої кишки та ін.) (рис. 8.3).
Проілюструвати дане положення можна та-
ким прикладом. Скажімо, у зайця стрес виникає
тоді, коли він щойно помітив небезпеку (діють
стресори-провісники). У цьому випадку вмика-
ється стрес на випередження: започатковуються
описані нижче його механізми і через певний
час настає сама захисна адаптивна реакція: за-
єць стрімголов утікає геть від потенційної не-
безпеки. Стрес у даному разі відіграв свою адап-
тивну роль, оскільки підготував функціональні
(збільшення сили і частоти серцевих скорочень,
підвищення артеріального тиску, посилення він-
цевого кровообігу тощо) і біохімічні (гіпергліке-
мія, гіперліпацидемія) передумови для ефектив-
них м’язових скорочень, що забезпечили втечу
від хижака, а отже, і збереження життя.
У людини, яка зазнала страху, також розви-
вається стрес на випередження, але сама адап-
таційна реакція, для якої, власне, і призначався
стрес, не настає. Людина, на відміну від зайця,
нікуди не біжить і не втікає. Стрес за цих об-
ставин виявляється зайвим і недоречним, часте
його повторення веде до розвитку гіпертонічної
хвороби (артеріальної гіпертензії), яку ще час-
то називають хворобою невідреагованих емоцій
(див. главу 32).
Механізми. В основі стресу лежать склад-
ні, ще до кінця не з’ясовані, механізми, серед
яких провідну роль відіграє взаємодія між дво-
ма головними регуляторними системами орга-
нізму: нервовою та ендокринною (рис. 8.4). До-
сить умовно ці механізми можна розділити на
три ланки: (1) нервову, (2) нейроендокринну та
(3) ендокринну.
І. Нервові механізми. Особливо важливу
роль вони відіграють у разі дії на оргацізм лю-
дини стресорів, що є провісниками можливих
100
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Психічні і соціальні
чинники
Кора головного мозку
Лімбічна !
> система
Зміни показників
гомеостазу
Аденогіпофіз
Активація
вегетативної
нервової системи
АКТГ СТГ ТТГ
І V І
Активація альдостерон-
вазопресинової
системи
Р^с 8 І Роль нервової та ендокринної систем у розвитку стресу
порушень гомеостазу (больовий, емоційний,
психоемоційний стрес). При цьому велике зна-
чення мають структури вищої нервової системи,
в яких:
а) здійснюється первинний аналіз болю - та-
ламус (див. главу 38);
б) формуються негативні емоції - лімбічна
система (див. главу 38);
в) відбувається аналіз різноманітної інфор-
мації та оцінюється ймовірність і рівень
можливої небезпеки для організму різних
чинників довкілля, у тому числі соціаль-
них - кора великих півкуль головного мозку.
II. Нейроендокринні механізми. Центром,
у якому відбувається інтеграція нервових і влас-
не ендокринних механізмів, є гіпоталамус
(див. главу 37). Саме сюди надходить інформа-
ція з вищих нервових регуляторних центрів про
дію стресорів - провісників порушень гомео-
стазу. Крім того, гіпоталамус безпосередньо
отримує сигнали від численних периферичних
і центральних рецепторів (термічних, осмотич-
них, волюмо-, хеморецепторів та ін.) про дійсні
(а не можливі) зміни різних параметрів гомео-
стазу під впливом стресорів. Результатом аналі-
зу цієї інформації в гіпоталамусі є:
ГЛАВА 8. ГУМОРАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЯЦІЇ ЯК УЧАСНИКИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
101
а) активація вегетативної нервової системи
(симпатичної чи парасимпатичної, залежно
від того тонус якої з них переважає в даний
конкретний час у даної конкретної особи);
б) активація провідного механізму стре-
су - системи “гіпоталамус - аденогіпо-
фіз - периферичні ендокринні залози ” (див.
главу 37). Вона здійснюється вивільненням
нейросекреторними клітинами гіпотала-
муса рилізинг-гормонів (ліберинів), які
стимулюють секреторну активність клітин
аденогіпофіза;
в) активація альдостерон-вазопресинової сис-
теми. Пряма причетність гіпоталамуса до
цієї системи зумовлена тим, що саме в його
ядрах (супраоптичному і паравентрику-
лярному) відбувається синтез вазопреси-
ну (антидіуретичного гормону, АДГ) (див.
главу 27).
III. Ендокринні механізми. У розвитку стресу
беруть участь якщо не всі, то переважна біль-
шість гормонів. Стрес - це, по суті, “гормональ-
ний вибух”.
Так, унаслідок активації вегетативної нерво-
вої системи відбувається виділення: (а) катехо-
ламінів (адреналіну, норадреналіну), (б) інсулі-
ну, (в) глюкагону.
Гіпоталамічні рилізинг-гормони стимулю-
ють секрецію тропних гормонів аденогіпофіза
(адренокортикотропного - АКТГ, соматотроп-
ного - СТГ, тиреотропного - ТТГ), які, у свою
чергу, спричиняються до вивільнення відповід-
но (а) глюкокортикоїдів (кортизолу), (б) сомато-
мединів, (в) тироксину.
Наслідком активації альдостерон-вазопреси-
нової системи є збільшення у крові вмісту
(а) мінералокортикоїдів (альдостерону), (б) ва-
зопресину (АДГ) та (в) ангіотензинів.
Усі вищезазначені гормони визначають
розвиток трьох послідовних фаз стресу.
1. Гостра фаза. Гормони, що вивільнюються
в цю фазу, забезпечують захист від падіння
артеріального тиску і об’єму циркулюючої
крові. Це досягається збільшенням загаль-
ного периферичного опору і збереженням
води в організмі. Зазначені реакції пов’язані
з посиленим надходженням у кров катехо-
ламінів, глюкокортикоїдів, ангіотензину II,
альдостерону, вазопресину.
2. Нідгостра фаза. Характеризується мо-
білізацією ресурсів для енергетичного
й пластичного забезпечення систем, що
здійснюють адаптацію. Цьому слугує
перерозподіл зазначених ресурсів між ак-
тивно функціонуючими органами (серце,
головний мозок) і структурами, що перебу-
вають у відносному спокої (скелетні м’язи,
травний канал, лімфоїдна та жирова ткани-
ни). Метаболічні зміни в цю фазу обумов-
лені збільшенням секреції катехоламінів,
глюкокортикоїдів, глюкагону і зменшенням
виділення інсуліпу. Наведені вище контрін-
сулярні гормони, посилюючи глікогеноліз,
глюконеогенез, ліполіз і протеоліз, викли-
кають збільшення вмісту в крові глюкози,
амінокислот, вільних жирних кислот (див.
главу 24).
3. Фаза довгострокової адаптації. Характе-
ризується структурними змінами (гіпер-
трофією, гіперплазією) органів і тканин,
що забезпечують адаптацію і перебува-
ють у стані гіперфункції. В її реалізації
беруть участь інсулін, СТГ, соматомеди-
ни, тиреоїдні гормони, фактори росту -
справжні і тканинні гормони, що активують
анаболічні процеси і формують так званий
структурний слід адаптації.
Значення стресу. Підсумовуючи все сказане
у цій частині глави, можна виділити такі аспек-
ти стресу.
І. Стрес є універсальним неспецифічним ме-
ханізмом активної резистентності до дії широ-
кого кола чинників зовнішнього середовища: як
звичайних факторів високої інтенсивності, так і
патогенних агентів. Він лежить в основі розвит-
ку довготривалої адаптації (фізіологічний ас-
пект) і довготривалої компенсації (патофізіоло-
гічний аспект) (рис. 8.5). Саме в цьому полягає
основне біологічне значення стресу.
II. Недостатність систем і механізмів, що
здійснюють стрес (напр., гіпофункція аденогі-
пофіза, кори надниркових залоз та ін.), спричи-
няє зменшення резистентності організму до ба-
гатьох чинників зовнішнього середовища.
III. Надмірний (хронічний) стрес, що ви-
никає при тривалій дії патогенних факторів,
так само як і біологічно невиправданий, недо-
цільний стрес (див. вище) може перетворитися
з захисної пристосувальної реакції в механізм
ушкодження (стресорні ураження) і розвитку
недуг (хвороби адаптації).
ГЛАВА 8. ГУМОРАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЯЦІЇ ЯК УЧАСНИКИ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
а) активація вегетативної нервової системи
(симпатичної чи парасимпатичної, залежно
від того тонус якої з них переважає в даний
конкретний час у даної конкретної особи);
б) активація провідного механізму стре-
су - системи “гіпоталамус - аденогіпо-
фіз - периферичні ендокринні залози ” (див.
главу 37). Вона здійснюється вивільненням
нейросекреторними клітинами гіпотала-
муса рилізинг-гормонів (ліберинів), які
стимулюють секреторну активність клітин
аденогіпофіза;
в) активація альдостерон-вазопресинової сис-
теми. Пряма причетність гіпоталамуса до
цієї системи зумовлена тим, що саме в його
ядрах (супраоптичному і паравентрику-
лярному) відбувається синтез вазопреси-
ну (антидіуретичного гормону, АДГ) (див.
главу 27).
III. Ендокринні механізми. У розвитку стресу
беруть участь якщо не всі, то переважна біль-
шість гормонів. Стрес - це, по суті, “гормональ-
ний вибух”.
Так, унаслідок активації вегетативної нерво-
вої системи відбувається виділення: (а) катехо-
ламінів (адреналіну, норадреналіну), (б) інсулі-
ну, (в) глюкагону.
Гіпоталамічні рилізинг-гормони стимулю-
ють секрецію тропних гормонів аденогіпофіза
(адренокортикотропного - АКТГ, соматотроп-
ного - СТГ, тиреотропного - ТТГ), які, у свою
чергу, спричиняються до вивільнення відповід-
но (а) глюкокортикоїдів (кортизолу), (б) сомато-
мединів, (в) тироксину.
Наслідком активації альдостерон-вазопреси-
нової системи є збільшення у крові вмісту
(а) мінералокортикоїдів (альдостерону), (б) ва-
зопресину (АДГ) та (в) ангіотензинів.
Усі вищезазначені гормони визначають
розвиток трьох послідовних фаз стресу.
1. Гостра фаза. Гормони, що вивільнюються
в цю фазу, забезпечують захист від падіння
артеріального тиску і об’єму циркулюючої
крові. Це досягається збільшенням загаль-
ного периферичного опору і збереженням
води в організмі. Зазначені реакції пов’язані
з посиленим надходженням у кров катехо-
ламінів, глюкокортикоїдів, ангіотензину П,
альдостерону, вазопресину.
2. Підгостри фаза. Характеризується мо-
білізацією ресурсів для енергетичного
й пластичного забезпечення систем, що
здійснюють адаптацію. Цьому слугує
перерозподіл зазначених ресурсів між ак-
тивно функціонуючими органами (серце,
головний мозок) і структурами, що перебу-
вають у відносному спокої (скелетні м’язи,
травний канал, лімфоїдна та жирова ткани-
ни). Метаболічні зміни в цю фазу обумов-
лені збільшенням секреції катехоламінів,
глюкокортикоїдів, глюкагону і зменшенням
виділення інсуліну. Наведені вище контрін-
сулярні гормони, посилюючи глікогеноліз,
глюконеогенез, ліполіз і протеоліз, викли-
кають збільшення вмісту в крові глюкози,
амінокислот, вільних жирних кислот (див.
главу 24).
3. Фаза довгострокової адаптації. Характе-
ризується структурними змінами (гіпер-
трофією, гіперплазією) органів і тканин,
що забезпечують адаптацію і перебува-
ють у стані гіперфункції. В її реалізації
беруть участь інсулін, СТГ, соматомеди-
ни, тиреоїдні гормони, фактори росту -
справжні і тканинні гормони, що активують
анаболічні процеси і формують так званий
структурний слід адаптації.
Зпачепня стресу. Підсумовуючи все сказане
у цій частині глави, можна виділити такі аспек-
ти стресу.
І. Стрес є універсальним неспецифічним ме-
ханізмом активної резистентності до дії широ-
кого кола чинників зовнішнього середовища: як
звичайних факторів високої інтенсивності, так і
патогенних агентів. Він лежить в основі розвит-
ку довготривалої адаптації (фізіологічний ас-
пект) і довготривалої компенсації (патофізіоло-
гічний аспект) (рис. 8.5). Саме в цьому полягає
основне біологічне значення стресу
II. Недостатність систем і механізмів, що
здійснюють стрес (напр., гіпофункція аденогі-
пофіза, кори надниркових залоз та ін.), спричи-
няє зменшення резистентності організму до ба-
гатьох чинників зовнішнього середовища.
III. Надмірний (хронічний) стрес, що ви-
никає при тривалій дії патогенних факторів,
так само як і біологічно невиправданий, недо-
цільний стрес (див. вище) може перетворитися
з захисної пристосувальної реакції в механізм
ушкодження (стресорні ураження) і розвитку
недуг (хвороби адаптації).
102
РОЗДІЛ II. ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ І ХВОРОБ
Звичайні чинники
ЗОВНІШНЬОГО
середовища
високої
інтенсивності
Гіперфункція
структур, що 7
адаптацію
СТРЕС
Патогенні
чинники
Гіперфункція г
X структур, ЩО :
здійснюють І
і компенсацію £
; Негайні захисні
пристосувальні
реакції
Активація
геному
Мобілізація і
перерозподіл
енергетичних
і пластичних
ресурсів
Активація
геному
Гіпертрофія
структур, що
здійснюють
адаптацію
Гіпертрофія
структур, що ! .
; здійснюють
компенсацію
Довготривала
адаптація
Довготривала
компенсація
Негайні захисні
компенсаторні
реакції ч
ч ^5 Роль стресу у розвитку довготривалої адаптації і компенсації
IV. Важливою як з теоретичної, так і з прак-
тичної точки зору є проблема поєднаної дії
стресорів різної природи. З одного боку, відомо,
що стрес, який виникає на дію одних чинників
зовнішнього середовища, підвищує резистент-
ність організму й до інших. Таке твердження
є справедливим, коли йдеться про адаптацію
здорового організму до звичайних факторів до-
вкілля (на цьому, зокрема, ґрунтується принцип
тренувань). З другого боку, в умовах хвороби
стрес може мати негативне значення, зменшу-
ючи резистентність організму. Це, зокрема, сто-
сується інфекційних хвороб.
Добре відомо, що хворі, скажімо на грип, ма-
ють суворо дотримуватися постільного режиму,
бо невиконання цього припису може спричи-
нитися до тяжких ускладнень (пневмонія, міо-
кардит та ін.). Що ж відбувається при намаганні
хворої людини піти на роботу і через силу з ге-
роїчними зусиллями виконати свій обов’язок
перед суспільством? Розвивається стрес.
Оскільки одним з його компонентів є виділен-
ня глюкокортикоїдів, які пригнічують розмно-
ження лімфоцитів і синтез антитіл (див. главу
14), то, по суті, розвивається імунодепресивний
стан. Він зменшує опірність організму як до
самого збудника грипу, так і до інших, зокрема
бактеріальних, інфекцій (стрептококу, стафіло-
коку та ін.). Останні часто і стають причиною
тяжких ускладнень.
V. Вплив стресу на фізичну та інтелектуальну
діяльність людини може бути як позитивним,
так і негативним. Короткочасний стрес помірної
інтенсивності, що супроводжується сильними
позитивними емоціями, збільшує витривалість
і датність людини до ефективної праці. Такий
стрес Г. Сельє позначив як еустрес. Натомість
тривалий, високої інтенсивності, виснажливий
стрес, що несе в собі механізми ушкодження,
було названо дистресом.
ГЛАВА 9
МЕХАНІЧНА ТРАВМА
Механічна травма - це ушкодження тканин або
органів, що виникає внаслідок дії механічних
факторів. Вона може виявляти себе різним сту-
пенем структурних порушень: від повної втра-
ти анатомічної цілості (напр., відрив кінцівки)
до мікроскопічних та ультраструктурних змін
(напр., струс). У всіх випадках структурні пору-
шення ведуть до розладів функції ушкоджених
органів і тканин.
В економічно розвинених країнах травми по-
сідають друге місце серед причин первинної ін-
валідності і третє місце серед причин смертнос-
ті населення.
Причини. Механічна травма виникає під час
фізичної взаємодії організму чи окремих його
частин (1) з твердими тілами або (2) ударною
хвилею (повітряною чи водяною).
Ушкодження є результатом деформації
ткапин, що розвивається від:
1. Сили удару, яка виникає під час руху фізич-
них тіл. Удар відбувається або в результаті
взаємодії рухомих об’єктів (камінь, ніж, куля,
транспортний засіб, ударна хвиля тощо)
з нерухомим тілом людини, або тоді, коли
тіло людини рухається і натрапляє на неру-
хому перешкоду (земля при падінні з висоти;
стовпи, дерева, стіни, огорожа та ін. при до-
рожньо-транспортних пригодах).
2. Сили стиснення, що виникає при одночас-
ній дії двох протилежних сил, спрямованих
всередину тіла людини.
3. Сили розтягнення, що створюється тоді,
коли ці дві сили мають напрямок від тіла
людини назовні.
Характер травми залежить від:
1) характеристик механічного чинника:
тверде тіло чи ударна хвиля;
гострий предмет чи тупий;
2) маси фізичного тіла;
3) характеру сил, що виникають (удар, стис-
нення, розтягнення);
4) швидкості руху при ударі та ін;
5) властивостей частин тіла людини, органів
і тканин, що зазнали травми.
Класифікація
І. Залежно від причин і обставин виникнення
механічні травми поділяються на: (1) виробничі
(промислові, сільськогосподарські), (2) неви-
робничі (побутові, вуличні, транспортні, спор-
тивні, кримінальні, ятрогенні тощо), (3) травми
воєнного часу. Ятрогенними травмами назива-
ють операційні втручання, пункції та інші ліку-
вальні заходи, пов’язані з ушкодженням тканин.
Крім того, усі наведені види травм можуть бути
ненавмисними (нещасні випадки) і навмисними
(воєнні, кримінальні, ятрогенні травми, само-
губство).
II. За локалізацією виділяють травми: (1) го-
лови, (2) грудної клітки, (3) живота, (4) мало-
го таза, (5) хребта, (6) кінцівок. За характером
тканин, що зазнали ушкодження, розрізня-
ють: (а) травми м'яких тканин (поверхневі -
в основному шкіри - і глибокі - з ушкодженням
внутрішніх органів) і травми кісток (переломи,
вивихи).
III. За поширеністю травми можуть бути (1)
ізольованими (одного внутрішнього органа чи
сегмента опорно-рухового апарату), (2) мно-
жинними (двох і більше органів в одній анато-
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
107
мічній порожнині чи фасціальному просторі або
у двох чи більше сегментах опорно-рухового
апарату, напр., травми печінки і селезінки, тон-
кої і товстої кишки, перелом стегнової і плечо-
вої кісток), (3) поєднаними (травми внутрішніх
органів у різних анатомічних порожнинах чи
фасціальних просторах, ушкодження внутріш-
ніх органів у поєднанні з травмами елементів
опорно-рухового апарату, напр., травми легень
і печінки, травма головного мозку з переломом
стегнової кістки). Поєднані і множинні травми
ще позначають терміном полі травма.
IV. Залежно від того, ушкоджена шкіра чи ні,
розрізняють закриті і відкриті механічні трав-
ми. До закритих травм відносять: (1) забиття
(сопШзіо), (2) струс (соттоіїо), (3) розтягнен-
ня і розриви, (4) стиснення, (5) закриті пере-
ломи і вивихи. Відкритими є (а) садна і подря-
пини (ушкодження епідермісу шкіри), (б) рани
(різані, колоті, рубані, рвані, вогнепальні та
ін.), (в) відкриті переломи і вивихи, (г) відрив
і (д) розчавлення кінцівок. Відкриті ушкоджен-
ня, як правило, супроводжуються зовнішньою
кровотечею та інфікуванням.
V. Механічна травма найчастіше є гострою.
але буває хронічною (мозолі, пролежні).
VI. До окремих різновидів відносять меха-
нічні ушкодження, які виникають під впливом
особливих чинників: вібротравма. баротравма
(див. нижче), акустична травма.
Патогенез
Власне патологічні зміни. У результаті дії ме-
ханічного чинника в тканинах виникає дефор-
мація, яка веде до різного ступеня ушкоджен-
ня: (1) клітин, (2) кровоносних судин, (3) не-
рвів і нервових закінчень, (4) позаклітинних
компонентів сполучної тканини (колагенових і
еластичних волокон, мінералізованої речовини
кісток).
Як наслідок, розвиваються місцеві ознаки
механічної травми:
некроз;
кровотеча чи крововилив;
біль;
порушення анатомічної цілості тканини.
Якщо місцеві порушення за своєю інтенсив-
ністю і локалізацією є тяжкими, то розвива-
ються загальні зміни (рис. 9.1). Серед них най-
небезпечнішими є екстремальні стани: трав-
матичний шок. синдром тривалого стиснення
(краш-синдром, або травматичний токсикоз),
травматична кома та ін. (див. главу 20).
Захисні компенсаторні реакції і процеси.
Вони передовсім направлені на відновлення
анатомічної цілості ушкоджених тканин, що
залежно від тину та характеру ушкодження
досягається за допомогою процесів регенера-
ції (утворення подібної тканини) і загоювання
(формування сполучнотканинного рубця).
Унаслідок механічного ушкодження (аль-
терації) розвивається запалення (див. гла-
ву 17), під час якого у тканині відбуваються:
розсмоктування змертвілих клітин, крові,
лімфи, тобто процес очищення;
проліферація клітин сполучної тканини;
утворення позаклітинних компонентів
сполучної тканини (колагенових волокон,
основної міжклітинної речовини);
утво рення нових кровоносних судин - ан-
гіогенез;
проліферація епітелію.
Прикладом таких типових змін може бути
загоєння ран - процес, у якому виділяють
кілька фаз, що частково накладаються
одна на одну:
1. Очищення рани. Ця фаза характеризується
порушеннями місцевого кровообігу (веноз-
на гіперемія, стаз), ексудацією та еміграці-
єю. Лейкоцити активно здійснюють фагоци-
тоз змертвілих клітин і детриту, лізосомні
ферменти за низьких значень рН гідролізу-
ють денатуровані білки та інші компоненти
нежиттєздатної тканини. З рани виділяється
багато рідини, а тому цей стан ранового про-
цесу інколи називають фазою гідратації.
2. Розвиток грануляційної тканини. Завдяки
проліферативним процесам формуються
так звані грануляції, які складаються з мо-
лодих мезенхімних клітин (фібробластів),
ретикулярних і колагенових волокон та
великої кількості новоутворених крово-
носних судин. Ця тканина поступово запо-
внює простір між краями рани. Одночасно
епітеліальні клітини шкіри, розмножую-
чись, покривають грануляції. У цей період
108
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Місцеві зміни
Загальні зміни
Основні
Ушкодження
клітин
Некроз
Ушкодження
нервів
Ушкодження
судин
. Кровотеча,
; крововиливи /
Додаткові
( Приєднання )
І інфекції
Гнійне
запалення
Розлади
; дихання,
\ кровообігу
кома
Ушкодження
| мозку і
’ внутрішніх
І органів
Порушення їх
і функцій
Значне
підвищення
проникності
судин
/ X
І Гіповолемічний І
І шок 1
9 т Зв'язок місцевих і загальних власне патологічних змін при механічній травмі
часу з рани припиняється виділення ріди-
ни, вона стає сухою - звідси ще одна назва,
фаза дегідратації.
З. Формування сполучнотканинного рубця.
Діяльність фібробластів веде до утворення
волокнистих компонентів сполучної ткани-
ни, які протягом місяця зазнають перетво-
рень, завдяки чому рубець реорганізується
і набуває необхідної міцності.
У неускладнених ранах зазначені вище про-
цеси відбуваються швидко, їх позначають як
загоєння первинним натягом. У випадках, коли
наявна велика порожнина рани, багато змертві-
лих тканин, гнійна інфекція, - загоювання стає
повільним, утворюється багато грануляційної
тканини. Такий процес називають загоєнням
вторинним натягом.
Основні патогенетичні принципи
лікування
І. Боротьба з власне патологічними змінами:
а) зупинка кровотечі, припинення кровови-
ливу в тканини (напр., накладання джгута,
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
109
стискувальної пов’язки, місцеве застосу-
вання холоду та ін.);
б) знеболення та інші засоби боротьби з трав-
матичним шоком (див. главу 20);
в) видалення всіх некротизованих і нежиттє-
здатних тканин, згустків крові, сторонніх
тіл (напр., первинна хірургічна обробка
рани);
г) боротьба з інфікуванням та інфекцією
(напр., асептичні пов’язки, антисептики,
антибіотики);
д) зменшення гнійної інтоксикації (напр., ши-
роке розтинання осередків гною, дренуван-
ня рани тощо).
II. Посилення захисних компенсаторних
реакцій і процесів:
а) створення умов спокою для ушкодженої
частини тіла, органа (напр., іммобілізація
кінцівок при переломах);
б) сприяння і прискорення самоочищення
рани (напр., пов’язки з гіпертонічними роз-
чинами у фазу гідратації ранового процесу,
місцеве застосування препаратів протеолі-
тичних ферментів та ін.), прискорення роз-
смоктування крововиливів при забиттях
(напр., теплові та фізіотерапевтичні проце-
дури);
в) зближення ділянок ушкоджених тканин
для прискорення загоювання (напр., накла-
дання швів на різану рану, репозиція при
переломах тощо);
г) сприяння росту грануляцій та їх захист від
ушкодження (напр., накладання мазевих
пов’язок у фазу дегідратації ранового про-
цесу);
д) посилення захисних властивостей організ-
му, стимулювання фагоцитарної активності
фагоцитів (напр., імуностимуляторами);
е) енергетичне і пластичне забезпечення ре-
паративних процесів (напр., висококало-
рійне харчування, вітамінізація тощо).
шЯІ ПАТОГЕННА ДІЯ ТЕРМІЧНИХ
ФАКТОРІВ
Рд^зняють місцеву і загальну дію високої та
низької температури на організм. При місцевій
дії розвивається термічна травма: опіки або від-
мороження. Загальний вплив високої темпе-
ратури спричиняє перегрівання (гіпертермію).
а низької - охолодження (гіпотермію). Основ-
ним проявом загальної дії термічних факторів
на організм є порушення температурного гомео-
стазу.
Сталість температури ядра тіла (температур-
ний гомеостаз) забезпечується функціональ-
ною системою терморегуляції, яка складається
з аферентної ланки (периферичні і центральні
терморецептори), терморегуляторного центру.
структури якого розташовані в гіпоталамусі,
і еферентної ланки, що безпосередньо регулює
пов’язану з терморегуляцією діяльність м’язів,
кровоносних судин, потових залоз та ін. (до-
кладно див. главу 18). Завдяки цій системі в ор-
ганізмі здійснюються процеси теплопродукції
(хімічна терморегуляція) і тепловіддачі (фізич-
на терморегуляція). Рівновага між ними визна-
чає сталість температури ядра тіла, величина
якої дорівнює 37 °С (рис. 9.3). Порушення цієї
рівноваги веде до розвитку або гіпотермії, або
гіпертермії.
Гіпотермія виникає в разі (а) збільшення
тепловіддачі або (б) зменшення теплопро-
дукції.
Гіпертермія розвивається, коли (а) зменшу-
ється тепловіддача, (б) збільшується теплопро-
дукція або (в) тіло поглинає тепло ззовні.
Залежно від співвідношення захисних ком-
пенсаторних реакцій і власне патологічних змін
виділяють дві стадії гіпо- і гіпертермії: стадію
компенсації і стадію декомпенсації. Характер
змін теплопродукції і тепловіддачі на кожній
з них представлено в табл. 9.1.
ДІЯ високої
ТЕМПЕРАТУРИ
Опіки
Термічні опіки - це ушкодження тканин, що
виникають під впливом високої температури.
Опіки характеризуються: (1) глибиною ушко-
дження тканин, (2) величиною ураженої площі,
(3) локалізацією (найнебезпечнішими є опіки
дихальних шляхів і легень).
Термічні опіки серед травм посідають за час-
тотою одне з перших місць після механічних
ушкоджень.
110
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Таблиця 9.1
Порівняльна характеристика стадій компенсації
і декомпенсації при гіпо- і гіпертермії
Гіпотермія
Стадія компенсації Збільшується Зменшується
Стадія декомпенсації Зменшується Збільшується
Гіпертермія
Стадія компенсації Зменшується Збільшується
Стадія декомпенсації Збільшується Зменшується
Місцеві зміни
Загальні зміни
Ушкодження
нервів,
подразнення
нервових
закінчень
Біль
Больовий
стрес
Опіковий
шок
Ексудативне
запалення
Гіповолемія
Ушкодження
клітин
х
Некроз
Опікова
токсемія
О
п
Інфікування
опікової
поверхні
Гнійне
запалення
Сепсис
Септичний
шок
Опікова
кахексія
к
о
в
а
| термо-
ізоляційних
властивостей
шкіри
ї тепловіддачі
Т теплопродукції
й основного обміну
х
в
о
Р
о
б
а
Ч
-
Вторинна
імунологічна
недостатність
Розвиток
опортуністичної
інфекції
Зв'язок місцевих і загальних власне патологічних змін при опіках
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
111
Причини. Опіки виникають у результаті дії на
шкіру і слизові оболонки пари, окропу, полум’я,
розпечених предметів. Глибина ушкодження
тканин залежить від (1) температури агента, що
завдав травми, (2) тривалості його дії, (3) стану
шкіри (товста чи тонка, ніжна чи з мозолями).
Класифікація, Залежно від глибини ушко-
дження виділяють такі ступені опіків:
І ступінь - уражується тільки епідерміс,
розвиваються почервоніння (еритема) і на-
бряк шкіри;
II ступінь - відбувається відшарування
епідермісу, утворюються пухирі, заповнені
прозорою рідиною;
Ша ступінь - некроз поширюється на дер-
му, але ростовий (мальпігієвий) шар шкіри
та її похідні ще зберігаються;
Шб ступінь - повний некроз усіх шарів
шкіри;
IVступінь -• некроз поширюється на глибокі
тканини (фасції, сухожилки, м’язи, кістки).
Опіки І-ША ступеня кваліфікуються як по-
верхневі, тобто такі, при яких можливе спонтан-
не загоєння, опіки ШБ - IV ступеня - як глибокі,
спонтанне загоєння яких неможливе.
Патогенез
Власне патологічні зміни. Унаслідок дії
термічного фактора в тканинах шкіри ви-
никає ряд місцевих порушень:
ушкодження клітин. Залежно від його сту-
пеня розвивається або запалення (див. гла-
ву 17), або некроз (див. главу 7). Запалення,
яке складає основу патологічного процесу
при опіках І—II ступеня, характеризується
переважанням судинних реакцій (гіпере-
мія) і процесів ексудації (набряк)',
ушкодження нервів, механічне подразнен-
ня нервових закінчень ексудатом, дія на
них продуктів розпаду і медіаторів запа-
лення. Унаслідок цього виникає одна з кар-
динальних ознак опіків - біль',
порушення бар’єрних властивостей шкіри,
унаслідок чого відбувається інфікування
опікової поверхні. У тканинах, що оточу-
ють осередки некрозу, розвивається гнійне
запалення, для якого характерна висока ін-
тенсивність еміграції лейкоцитів, фагоци-
тозу і загибелі білокрівців з утворенням так
званих гнійних тілець;
зменшення термоізоляційних властивостей
шкіри, що веде до збільшення тепловіддачі.
При тяжких опіках (глибоких, з великою пло-
щею уражень) наведені місцеві зміни спричи-
няються до розвитку загальних змін (рис. 9.2),
комплекс яких позначають як опікова хвороба.
Патогенез опікової хвороби характеризу-
ється послідовним розвитком таких пору-
шень:
1. Опіковий шок. Провідними його ланками
є: (а) больовий механізм (саме він зумовлює
тривалу еректильну фазу) і (б) гіповолемія
(докладно див. главу 20). Гіповолемія роз-
вивається внаслідок інтенсивної ексудації,
коли площа опіків перевищує 20 % від за-
гальної площі поверхні тіла. За цих умов
відбувається перехід рідини і в неуражені
опіком тканини: втрачається велика кіль-
кість білків плазми крові, що веде до гіпо-
протеїнемїі і розвитку генералізованих он-
котичних набряків, у тому числі й набряку
легень.
2. Опікова токсемія (інтоксикація). Її роз-
виток пов’язаний з резорбцією продуктів
розпаду некротичних мас, гною і продуктів
діяльності мікроорганізмів в опіковій рані.
У кров, зокрема, надходять (а) продукти
гідролізу денатурованих білків, (б) лізо-
сомні ферменти та інші медіатори запален-
ня, (в) велика кількість іонів калію, що ви-
вільнюються із зруйнованих клітин (гіпер-
каліємія).
3. Септичний шок, який є наслідком інфіку-
вання ураженої опіками поверхні та опіко-
вої септикотоксемії.
4. Опікова кахексія. В її основі лежать:
(а) зменшення надходження поживних
речовин через порушення діяльності не-
рвових центрів, що регулюють харчову по-
ведінку і процеси травлення (унаслідок ін-
токсикації, сепсису), і (б) значре росцлерря
процесів розпаду речовин, окиснення яких
забезпечує збільшення теплопродукції
в умовах значного зростання тепловіддачі
112
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
37
с
Гіпотермія
| Тепловіддача
37
І Теплопродукція
І Нагрівання
Гіпертермія
Порушення балансу між теплопродукцією і тепловіддачею як причина розвитку гіпо- і гіпертермії
(див. вище). Показано, що при опіках, які
охоплюють понад 40 % загальної поверхні
тіла, основний обмін збільшується майже
вдвічі.
5. Вторинна імунологічна недостатність.
Опікова кахексія, що характеризується при-
гніченням в організмі процесів біосинтезу
білків і клітинного поділу, веде й до при-
гнічення реакцій гуморального (утворення
імуноглобулінів) та клітинного (розмно-
ження Т-лімфоцитів) імунітету. Водночас
порушуються й механізми неспецифічного
протимікробного захисту - зменшується
активність фагоцитозу (див. главу 14). Як
наслідок, в організмі розвивається умов-
но-патогенна мікрофлора (опортуністична
інфекція) і зменшується резистентність до
так званої госпітальної інфекції, що може
спричинитися до пневмонії, сепсису та ін-
ших ускладнень.
Опіки менш ніж 10 % поверхні тіла рідко за-
кінчуються смертю, серед хворих з ураженням
понад 50 % поверхні тіла процент летальності
дуже високий.
Захисні крмпенсаторні
реакції і процеси
Вони забезпечують загоєння опікової рани з утво-
ренням сполучнотканинних рубців. За своїми
механізмами загоєння опіків принципово не від-
різняється від загоєння механічних травм (див.
вище) і залежить від місцевих чинників (глиби-
на опіку) і загального стану організму (є опікова
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
113
хвороба чи ні). Загалом захисні за своїм спря-
муванням процеси формування рубців можуть
спричиняти стійкий патологічний стан - рубцеві
контрактури, які нерідко обмежують рухи, легко
травмуються, сприяючи утворенню виразок.
Основні патогенетичні принципи
лікування
1. Боротьба з власне патологічними зміна-
ми:
а) припинення дії термічного агента (вине-
сення з вогню, видалення предметів, що
горять);
б)знеболення;
в) боротьба з інфекцією (напр., асептичні
пов’язки, антисептики, антибіотики);
г) боротьба з шоком (див. главу 20);
д) видалення відшарованого епідермісу, не-
кротичних мас (напр., хірургічна обробка
опіків, різні способи некректомії тощо);
е) запобігання охолодженню.
II. Посилення захисних компенсаторних
реакцій і процесів:
а) сприяння процесам загоєння: створення
на поверхні опікової рани кірки (струпа)
(напр., підсушування, застосування пре-
паратів, що викликають коагуляцію білків,
та ін.), стимулювання росту грануляцій та
їх захист від ушкодження (напр., накладан-
ня мазевих пов’язок);
е б) пластичне закриття післяопікових дефектів
(напр., різні види трансплантації шкіри);
в) посилення захисних властивостей організ-
му, стимулювання фагоцитарної активності
11 фагоцитів (напр., імуностимуляторами);
і г) енергетичне і пластичне забезпечення ре-
паративних процесів (напр., харчування,
багате на калорії, білки, вітаміни тощо).
Гіпертермія
” Гіпертермія, або перегрівання, - це патологіч-
й ний процес, який характеризується підвищен-
г ням температури ядра тіла в результаті первин-
і. них порушень механізмів терморегуляції. Про
і- кардинальні відмінності між гіпертермією і га-
а рячкою див. главу 18.
Причини. Гіпертермія виникає при збіль-
шенні зовнішньої температури. За цих обста-
вин (а) зменшується тепловіддача, а коли тем-
пература повітря і навколишніх предметів стає
вищою за температуру тіла, то (б) організм не
виділяє, а, навпаки, сам поглинає тепло і нагрі-
вається. Крім того, гіпертермія може виникати
і при нормальній температурі зовнішнього се-
редовища в разі, коли (в) збільшується утво-
рення власного тепла (див. рис. 9.3). Ступінь
гіпертермії значно зростає при поєднанні на-
ведених вище чинників (напр., інтенсивна фі-
зична робота в умовах високої зовнішньої тем-
ператури).
Розвитку гіпертермії сприяють чинники
зовнішнього середовища, від яких залежить
ефективність тепловідведення: збільшення во-
логості повітря (блокується випаровування як
механізм фізичної тепловіддачі) і зменшення
швидкості руху повітря (унеможливлюється
конвекція як один із механізмів проведення те-
пла).
У людей гіпертермія найчастіше виникає
за таких обставин:
о при тривалій та інтенсивній м’язовій робо-
ті за підвищеної зовнішньої температури
(у спортсменів під час змагань і тренувань,
у солдатів на марші, у робочих в гарячих
цехах тощо);
о при неспроможності системи кровообігу
здійснювати судинні реакції, що забезпе-
чують ефективну тепловіддачу (у людей
похилого віку, у хворих на серцево-судинні
недуги);
о при прийманні лікарських препаратів, які:
а) збільшують теплопродукцію через підви-
щення м’язового тонусу та (або) інтенсив-
ності метаболізму (напр., препарати гор-
монів щитоподібної залози, роз’єднувачі
окиснення і фосфорилювання);
б) зменшують тепловіддачу через пригнічен-
ня потоутворення і потовиділення (напр.,
М-холінолітики, фенотіазини та ін.) або че-
рез звуження периферичних судин (напр.,
симпатоміметики);
в) порушують діяльність центру терморегуля-
ції в гіпоталамусі (напр., блокатор гістамі-
нових Н2-рецепторів циметидин; нейролеп-
тики, що блокують дофамінові рецептори,
та ін.).
114
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
У всіх таких випадках часто використовують
термін “медикаментозна гарячка” (сіги§ Гєуєг).
Насправді ж розвивається не гарячка, а гіпер-
термія.
- при деяких органічних ураженнях цен-
тральної нервової системи, зокрема при
ушкодженнях спинного мозку (на рівні Т6
і нижче) та структур, що входять до гіпота-
ламічного терморегуляторного центру;
О при первинних порушеннях водно-сольо-
вого обміну (напр., “сольова гарячка”, див.
главу 27);
о при деяких спадкових хворобах (напр., зло-
якісна гіпертермія).
Класифікація. Залежно від рівня підвищення
температури ядра тіла розрізняють гіпертермію:
(а) помірну (до 38 °С), (б) середньої тяжкості
(38—40 °С) і (в) тяжку (понад 40 °С). У хворих
з температурою, що перевищує 41 °С, рівень
летальності складає 50 %. Температура ядра
тіла понад 45 °С вважається абсолютно смер-
тельною.
Патогенез
Захисні компенсаторні реакції і процеси.
При дії на організм високої зовнішньої темпе-
ратури або настає стан адаптації (температура
тіла 37 °С залишається сталою), або розвива-
ється гіпертермія (температура стає вищою за
37 °С). На першій стадії гіпертермії- стадії
компенсації - організм намагається запобігти
дальшому підвищенню температури ядра тіла.
Для цього він використовує ті ж самі механізми,
що забезпечують адаптацію до надмірного зов-
нішнього тепла.
Такими, зокрема, є компенсаторні реакції,
спрямовані на збільшення тепловіддачі'. (1) роз-
ширення периферичних судин; (2) збільшення по-
товиділення; (3) реакції, направлені на збільшен-
ня площі відкритої поверхні тіла (зміна пози, по-
ведінкові реакції); (4) теплова задишка у тварин.
Способи зменшити теплопродукцію (що
мало б захисне компенсаторне значення) в умо-
вах перегрівання дуже обмежені. Зменшення
довільних рухів перекривається мимовільними
скороченнями мускулатури (підвищення тону-
су м’язів), а нескорочувальний термогенез упо-
вільнити практично неможливо, оскільки при
підвищенні температури внутрішнього середо-
вища швидкість усіх біохімічних перетворень
не тільки не падає, а, навпаки, зростає.
Власне патологічні зміни. Якщо зазначені
вище компенсаторні реакції не в змозі запобігти
дальшому підвищенню температури ядра тіла,
то настає стадія декомпенсації. Перехід ком-
пенсованого стану в декомпенсований відбува-
ється при температурі ядра тіла 40—41 °С.
Головною ланкою патогенезу гіпертермії
що визначає розвиток багатьох інших пору-
шень, є збільшення температури ядра тіла.
Воно започатковує “зачаровані кола” (рис. 9.4),
які в кінцевому підсумку ведуть до підвищення
температури тіла, не сумісного з життям.
Власне патологічні зміни при гіпертермії
часто виявляють себе окремими синдрома-
^'Зачаровані кола" у патогенезі гіпертермії
Т температури |......... _
і < ядра тіла у
! ... у
Т температури
, ядра тіла у
< Л Т швидкості
к Т теплопродукції] 1 біохімічних
> * реа кці й
; тепловіддачі
' 1 ШВИДКОСТІ і
™ і біологічного | -
окиснення
11 потоутворення |
^потови ділення
— • -X.
; Перезбудження |
і нейронів центру :
^терморегуляції^
V
। Гальмування
І нейронів центру 5
1 терморегуляції /
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
115
ми і можуть мати у своїй основі порушен-
ня, зумовлені:
а) надмірною інтенсивністю захисних ком-
пенсаторних реакцій (теплові судоми, те-
пловий колапс, теплове виснаження);
б) власне підвищенням температури ядра тіла
(тепловий удар);
в) первинними змінами теплопродукції чи те-
пловіддачі (напр., злоякісна гіпертермія).
Теплові судоми. Розвиваються при напру-
женій фізичній роботі (часто у спортсменів)
в умовах підвищеної зовнішньої температури.
Напади болісних, спастичних скорочень м’язів,
що брали найбільшу участь у виконанні робо-
ти, тривають від 1 до 3 хвилин. Теплові судоми
є одним із негативних наслідків дуже інтенсив-
ного потовиділення - захисної компенсаторної
реакції, спрямованої на посилення тепловід-
дачі. З потом організм втрачає багато води та
електролітів. Якщо заміщення цієї втрати від-
бувається тільки за рахунок води (без солей), то
зменшується осмотичний тиск позаклітинної рі-
дини (гіпоосмолярна гіпо- або нормогідрія, див.
главу 27), вода переходить усередину клітин.
У збудливих клітинах (нервових і м’язових) на-
бряк веде до зменшення внутрішньоклітинної
концентрації іонів К+ (ефект розведення) - як
наслідок, падає мембранний потенціал (депо-
ляризація) і відповідно зростає збудливість (до-
кладно див. главу 38). Теплові судоми можуть
виникати при нормальній або ж незначно під-
вищеній температури тіла, оскільки інтенсивне
потоутворення і потовиділення через посилення
тепловіддачі запобігає настанню власне гіпер-
термії та її прогресуванню.
Тепловий колапс. Цей синдром виявляє себе
слабкістю, нудотою, запамороченням, втратою
свідомості - симптомами, що виникають уна-
слідок зменшення артеріального тиску. Він
може розвиватися при підвищенні температури
ядра тіла до 39 °С. Падіння артеріального тис-
ку настає через здійснення захисних компен-
саторних реакцій, спрямованих на посилення
тепловіддачі. З одного боку, зменшується пе-
риферичний опір судинного русла внаслідок
генералізованого розширення судин шкіри,
а з другого - падає хвилинний об’єм серця че-
рез зменшення об’єму циркулюючої крові (гіпо-
волемія) унаслідок зневоднення, зумовленого
інтенсивним потовиділенням. Тепловий колапс
провокується переходом тіла з горизонтального
у вертикальне положення, оскільки відбуваєть-
ся значний перерозподіл крові (вона накопичу-
ється в розширених судинах нижніх кінцівок),
що веде до зменшення венозного повернення
крові до серця з наступним зменшенням серце-
вого виштовху.
Теплове виснаження. Розвивається при важ-
кій фізичній роботі в умовах високої зовнішньої
температури і вологості повітря. Характеризу-
ється такими ознаками, як спрага, сильна втома,
нудота, запаморочення, розлади психіки, край-
нім проявом яких є делірій (неспокій, відчуття
страху, дезорієнтація, зорові галюцинації тощо).
Температура тіла від 38 до 40 °С. Патогенетич-
ну основу теплового виснаження складають дві
групи вже згадуваних порушень: (а) розлади
системного кровообігу (див. тепловий колапс)
і (б) порушення водно-сольового обміну (див.
теплові судоми). Через спільність патогенетич-
них механізмів клініку теплового виснаження
часто доповнюють теплові судоми і прояви теп-
лового колапсу.
Тепловий удар. Виникає при тривалому під-
вищенні температури ядра тіла від 40,5 до
43 °С. Основні симптоми пов’язані з порушен-
нями діяльності головного мозку, що настають
при такій температурі. По суті, єдиним компен-
саторним механізмом, що намагається запобіг-
ти нагріванню мозку, є профузне потіння голо-
ви, особливо обличчя, завдяки чому відбува-
ється певне охолодження крові спочатку у вну-
трішньочерепних венозних синусах, а потім
і в прилеглих до них артеріях. Цим, зокрема, по-
яснюють, чому у спортсменів-марафонців, тем-
пература ядра тіла яких під час бігу зростає до
41,9 °С, не виникає тепловий удар. Якщо темпе-
ратура тканин головного мозку стає вищою за
40,5 °С, то розвивається ушкодження нервових
клітин, яке спочатку виявляє себе надмірним
збудженням (перезбудженням) нервових цен-
трів (тахікардія, гіпервентиляція, судоми, гострі
розлади психіки), а потім - їхнім гальмуванням
(брадикардія, гіповентиляція, колапс, кома).
Гальмування терморегуляторного центру веде
до припинення потовиділення (симптом “сухої
шкіри”), унаслідок чого стрімко падає тепловід-
дача і зростає температура ядра тіла.
Злоякісна гіпертермія. Це синдром, в осно-
ві якого лежать спадково зумовлені порушення
транспорту іонів Са2+ через Са-канали мембран
116
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
саркоплазматичного ретикулуму скелетних м’я-
зів. Під впливом деяких агентів (напр., певні
види інгаляційного наркозу, міорелаксанти)
відбувається раптове й інтенсивне вивільнення
Са2+ із структур саркоплазматичного ретикулу-
му в саркоплазму Це спричиняється до генера-
лізованих і некоординованих скорочень муску-
латури, під час яких стрімко зростає теплоутво-
рення і температура тіла. Зростання температу-
ри відбувається зі швидкістю 1 °С кожних 5 хв.
і може сягати смертельно небезпечного рівня
(43 °С).
Основні патогенетичні принципи
лікування
І. Ліквідація головної ланки патогенезу гі-
пертермії - підвищення температури ядра
тіла - досягається охолодженням. Для цього
використовують (а) пасивні методи (зняття одя-
гу, перенесення хворого в прохолодне, добре
вентильоване приміщення, зволоження шкіри
водою тощо), (б) активні загальні способи (за-
нурення у ванну чи обприскування тіла прохо-
лодною водою, обкладання пакетами з льодом
тощо) і (в) активні, спрямовані на охолодження
голови, методи (напр., обдування голови прохо-
лодним повітрям).
II. Ліквідація порушень водно-сольового об-
міну - боротьба зі зневодненням та втратою
електролітів.
III. Нормалізація діяльності серцево-судин-
ної системи - відновлення артеріального тиску,
ефективного об’єму циркулюючої крові.
Ші ДІЯ низької
ТЕМПЕРАТУРИ
Відмороження
Відмороження - це термічна травма, зумовлена
дією низьких температур.
Причини. Розвиток відмороження залежить
від (1) рівня низької температури, (2) тривалос-
ті її дії, (3) ступеня оголеності частин тіла. Від-
мороженню сприяють: (а) підвищена вологість,
(б) вітер, (в) місцеві і загальні розлади крово-
обігу. Відмороження може наставати і при тем-
пературі вищій за 0 °С (1-5 °С), особливо коли
вона поєднується з високою вологістю. Відмо-
роження стоп, що розвивається у солдат в око-
пах на війні до настання морозів, отримало на-
зву “траншейної стопи”.
У більше ніж 90 % випадків відмороження
локалізується на кінцівках і в переважній біль-
шості уражуються пальці стоп.
Класифікація. Залежно від глибини ушко-
дження виділяють такі ступені відморо-
ження:
о І ступінь - ураження шкіри у вигляді обо-
ротних розладів кровообігу, некрозу нема;
о II ступінь - некроз поверхневих ділянок
шкіри з утворенням пухирів, що містять
серозну рідину;
° III ступінь - некроз усієї товщі шкіри ра-
зом з ростовим (мальпігієвим) шаром;
о IV ступінь - глибокий некроз, що поширю-
ється на м’які тканини і кістки.
Патогенез
Власне патологічні зміни. Патогенетичну
основу відмороження складають такі по-
рушення:
о Розлади місцевого кровообігу (див. главу 16).
Вони виникають у певній послідовності:
1. Первинний короткочасний спазм артері-
ол (первинна ішемія). За механізмом він
є рефлекторним (збудження судинозву-
жувальних адренергічних нервів) і відо-
бражає один з елементів загальної реак-
ції організму, спрямованої на зменшення
тепловіддачі.
2. Реактивна артеріальна гіперемія. В її
основі лежать нейропаралітичний (ви-
снаження катехоламінів у нервових за-
кінченнях) і міопаралітичний (накопи-
чення в ішемізованих тканинах метабо-
літів, що мають судинорозширювальну
дію) механізми.
3. Вторинний стійкий спазм артеріол (вто-
ринна ішемія). Через зменшення темпе-
ратури в гладеньких м’язових клітинах
кровоносних судин стрімко падає швид-
кість біохімічних реакцій, і в тому числі
тих, що є джерелом ресинтезу АТФ. Уна-
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
117
слідок дефіциту АТФ порушується вида-
лення іонів Са2+ з цитоплазми гладеньких
міоцитів і розвивається стійка їх контр-
актура (перескорочення).
4. Ішемічний стаз. Кровообіг у тканинах
повністю припиняється. Цьому сприяє
істотне збільшення в’язкості крові, зу-
мовлене зменшенням її температури.
о Ушкодження клітин з розвитком некро-
зу. Воно є наслідком (а) наведених вище
порушень місцевого кровообігу (ішемії,
стазу), які спричиняються до гіпоксії, роз-
витку місцевого ацидозу, і (б) замерзання
(утворення кристалів льоду з механічним
ушкодженням клітинних мембран, крис-
талізація солей у цитозолі тощо). Перший
з цих механізмів має набагато більше зна-
чення, оскільки показано, що відмирання
тканин починається значно раніше від їх
замерзання. Ушкодження клітин з наступ-
ним некрозом починається при зменшенні
температури в тканині до 11 °С, саме тоді,
коли повністю припиняється кровообіг.
о Ушкодження нервів і нервових закінчень.
У так званий дореактивний період (до зі-
грівання відморожених тканин) зменшення
місцевої температури веде спочатку до збу-
дження холодових терморецепторів (саме
вони започатковують рефлекторний спазм
артеріол, а при перезбудженні викликають
відчуття поколювання і незначного болю).
Потім через зменшення температури в нер-
вових структурах уповільнюються перемі-
щення катіонів К+ через плазматичну
мембрану, пригнічується робота №-К-
насоса (брак АТФ, зменшення швидко-
сті необхідних конформаційних змін) - як
наслідок, падає чутливість нервових за-
кінчень, і збудливість нервів зменшується
(стан рефрактерності). Клінічно це виявляє
себе симптомами анестезії і парестезії; від-
мороження часто настає зовсім непомітно,
без будь-яких суб’єктивних відчуттів. У ре-
активний період (починається після зігрі-
вання відморожених тканин) нервова чутли-
вість і збудливість відновлюються, що стає
причиною сильного пекучого болю, свербе-
жу. У хворих з відмороженнями І ступеня
надовго зберігається підвищена чутливість
відморожених ділянок до холоду.
Захисні компенсаторні реакції і процеси,
їх основу складають репаративні процеси, за-
гальні закономірності яких виявляють себе при
місцевих ушкодженнях будь-якого походження
(див. механічну травму). Відмороження II сту-
пеня загоюються шляхом епітелізації поверхне-
вих дефектів епідермісу, III ступеня - з утворен-
ням грануляцій і рубців, а IV ступеня - великих
рубців і ампутаційної кукси.
Основні патогенетичні принципи
лікування
І. Боротьба з власне патологічними змінами:
а) відновлення температури і кровообігу
у відморожених тканинах (поступове зігрі-
вання кінцівки у ванні, масаж від периферії
до центру, що має тривати до потепління
і почервоніння шкіри; закутування, гаря-
чий чай та ін.);
б) запобігання інфекції (напр., асептичні
пов’язки, обробка антисептиками тощо);
в) видалення відшарованого епідермісу, не-
кротичних мас, мертвих сегментів кінцівок
(напр., первинна хірургічна обробка, не-
кректомія, некротомія, ампутація чи екзар-
тикуляція).
II. Посилення захисних компенсаторних
реакцій і процесів:
о Після відторгнення некротичних мас здійс-
нюють заходи, які посилюють утворення
грануляційної тканини, покращують плас-
тичне й енергетичне забезпечення репара-
тивних процесів (див. вище).
Гіпотермія
Загальна дія на організм низької температури
зумовлює його охолодження, крайнім проявом
якого є розвиток гіпотермії.
Гіпотермія, або переохолодження, - це пато-
логічний процес, що виявляє себе зменшенням
температури ядра тіла нижче 35 °С.
Причини
Основною причиною гіпотермії є (а) збільшен-
ня тепловіддачі, що у переважній більшості ви-
118
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
падків зумовлене зменшенням зовнішньої тем-
ператури. Гіпотермія може розвиватися і при
незначному зменшенні або нормальній темпера-
турі зовнішнього середовища у випадках, коли
(б) тепловіддача зростає внаслідок не зовніш-
ніх, а внутрішніх чинників (значне оголення
тіла, тривале розширення периферичних судин
тощо) або (в) зменшується теплопродукція (див.
рис. 9.3). З урахуванням цього можна виділити
такі групи причин.
І. Гіпотермія у цілком здорових людей є на-
слідком нещасних випадків, аварій, катастроф:
тривале перебування в холодній воді, під кри-
гою, на відколеній крижині, під сніговим зава-
лом, високо в горах та ін.
II. Гіпотермія може розвиватися в осіб з недо-
сконалими або порушеними механізмами фізіо-
логічної і соціальної адаптації до холоду.
Такими, зокрема, є:
а) діти, особливо новонароджені. У них ви-
соке, якщо порівнювати з дорослими, від-
ношення площі поверхні тіла до його маси,
а отже, і висока інтенсивність тепловіддачі,
якій сприяє й ніжна шкіра, що має невисо-
кі термоізоляційні властивості. Крім того,
маленькі діти (через соціальну неадаптова-
ність) не здатні самостійно зігрітися (вдяг-
нутися, перейти в тепле приміщення, роз-
вести вогонь тощо);
б) люди похилого віку, особливо з обмеженою
руховою активністю. Відомо, що при ста-
рінні значно зменшується величина основ-
ного обміну, а отже, й теплопродукція;
в) хворі. При опіковій хворобі (див. вище)
значно збільшується тепловіддача, а при
кахексії різного походження зменшуєть-
ся теплопродукція. Зменшення основного
обміну і теплоутворення характерне для
гіпотиреозу. Хворі у стані шоку, коми є без-
порадними і не можуть уникнути охолод-
ження;
г) особи в стані алкогольного сп’яніння,
отруєння седативними препаратами. У них
притуплене відчуття і розуміння небезпе-
ки. Крім того, алкоголь, знімаючи реакцію
м’язового тремтіння (дрож), зменшує теп-
лоутворення, а розширюючи периферичні
судини, посилює тепловіддачу.
III. Штучна контрольована гіпотермія
(див. нижче).
Розвитку гіпотермії сприяють зовнішні чин-
ники, які значно посилюють фізичні механізми
віддачі тепла (випромінення, проведення, випа-
ровування). Такими є висока вологість повітря,
мокрий одяг (вода набагато краще, ніж повітря,
проводить тепло), збільшення швидкості руху
повітря (вітер).
Класифікація
Залежно від рівня зменшення температури ядра
тіла (напр., ректальної) розрізняють гіпотермію:
(а) помірну (35-32 °С), (б) середньої тяжкості
(32-28 °С) і (в) тяжку (менше 28 °С).
Патогенез
Захисні компенсаторні реакції і процеси.
При дії на організм низької температури завдя-
ки механізмам терморегуляції вдається підтри-
мувати сталість температури ядра тіла в межах
37-35 °С. У цьому разі йдеться про адаптацію
організму до холоду (негайну чи довготривалу).
Патологічний процес - гіпотермія - настає,
власне, коли температура ядра тіла опускається
нижче позначки 35 °С. На першій стадії проце-
су - стадії компенсації - організм намагається
не допустити дальшого падіння температури.
Для цього він використовує ті ж самі механіз-
ми, що забезпечують адаптацію до холоду. Суть
їх одна, але позначають по-різному: у разі адап-
тації їх називають захисними пристосувальни-
ми (адаптивними), а при гіпотермії - захисни-
ми компенсаторними, або просто компенсатор-
ними.
Вони розвиваються у двох напрямах.
І. Реакції, спрямовані на обмеження тепло-
віддачі:
о спазм периферичних судин;
о зменшення потовиділення;
о зміна пози й інші поведінкові реакції, що
зменшують площу відкритих поверхонь
тіла;
о підвищення теплоізоляційних властивос-
тей шерсті у тварин завдяки скороченню
гладеньких м’язів, що піднімають волосся
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
119
(у людини збереглася рудиментарна реак-
ція - “гусяча шкіра”).
II. Реакції, спрямовані на підвищення теп-
лопродукції:
збільшення скорочувального термогене-
зу (підвищення тонусу скелетних м’язів,
м’язове тремтіння, дрож, довільні рухи);
- посилення нескорочувального термогенезу
(збільшення інтенсивності окисних проце-
сів, роз’єднання окиснення і фосфорилю-
вання).
Власне патологічні зміни. Якщо зазначені
вище компенсаторні реакції не в змозі запобіг-
ти дальшому падінню температури ядра тіла,
то настає стадія декомпенсації, під час якої на
перше місце виходять власне патологічні зміни.
Можна вважати, що приблизною точкою пере-
ходу компенсованого стану в декомпенсований
є температура ядра тіла 32 °С.
Головною ланкою патогенезу гіпотермії, що
визначає розвиток усіх інших порушень, є змен-
шення температури ядра тіла.
Оскільки температура, як фізичний чинник,
істотно впливає на швидкість руху атомів, мо-
лекул та макромолекулярних комплексів, від неї
залежать, зокрема, (а) швидкість усіх біохіміч-
них реакцій, що відбуваються в організмі, та (б)
інтенсивність трансмембранного транспорту
речовин. У зв’язку з цим розвиваються два типи
патологічних змін.
І. Біохімічні порушення. Серед них централь-
не місце посідає пригнічення окисних процесів,
що виявляє себе зменшенням споживання кис-
ню організмом у цілому і окремими його кліти-
нами. Важливими наслідками цього є: (а) змен-
шення теплопродукції (нескорочувального
термогенезу) і (б) порушення ресинтезу АТФ
(рис. 9.5). Зменшення АТФ у клітинах у свою
чергу унеможливлює скорочення м’язів - при-
гнічує скорочувальний термогенез. Таким чи-
ном, замикається центральне “зачароване коло”,
завдяки якому температура тіла все падає і па-
дає до критичного рівня, не сумісного з життям.
II. Функціональні порушення. У результа-
ті уповільнення процесів трансмембранного
транспорту іонів значні функціональні зміни
розвиваються у збудливих структурах, зокрема
нейронах центральної і периферичної нервової
системи, типових і атипових м’язових кліти-
нах серця. Зменшується їхня збудливість (аж
до повного зникнення), швидкість проведення
імпульсів; порушуються міжклітинні взаємодії,
внаслідок чого розвивається гальмування в різ-
них відділах центральної нервової системи: від
кори великих півкуль до життєво важливих цен-
трів стовбура головного мозку.
Як результат розвиваються клінічні ознаки, зу-
мовлені порушеннями (а) в центральній нервовій
системі (різного ступеня розлади свідомості, аж
до повної її втрати), (б) у системах кровообігу
і дихання (брадикардія, аритмії, падіння артері-
ального тиску, пригнічення вентиляції легень).
Крайнім проявом цих порушень є розвиток коми,
асистолії та апное - настає смерть.
Основні патогенетичні
принципи лікування
Ліквідація головної ланки патогенезу, якою
є зменшення температури ядра тіла, - основний
принцип лікування гіпотермії. Відновлення тем-
пературного гомеостазу досягають зігріванням
тіла. Воно може бути: (а) пасивним (перенесен-
ня постраждалого в тепле приміщення, закуту-
вання в ковдру, тепле питво та ін.), (б) активним
загальним (теплі ванни, обкладання тіла грілка-
ми, внутрішньовенне введення теплих розчинів
тощо) і (в) активним, спрямованим на зігрівання
ядра тіла. В останньому випадку лікувальні за-
ходи мають на меті спочатку відновити темпе-
ратуру і функцію внутрішніх органів, зокрема
серця (введення теплої рідини в шлунково-киш-
ковий тракт, перитонеальний діаліз, екстракор-
поральне зігрівання крові, дихання кисневою
сумішшю, що має температуру 42—46 °С), а вже
потім відігрівають кінцівки. Цим попереджа-
ють ускладнення, які можуть виникати при зі-
гріванні всього тіла, через значне збільшення
навантаження на серце. Якщо зігрівання прово-
дити дуже швидко (рекомендують збільшувати
температуру тіла поступово - на кілька граду-
сів протягом години), то може розвиватися го-
стра недостатність системного кровообігу'.
(а) виникає вторинна гіпотермія серця (у сер-
це з кінцівок надходить велика кількість значно
холоднішої крові) і, як наслідок, порушують-
ся скорочувальна та насосна його функції; (б)
у результаті розширення периферичних судин
120
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
(Рис Роль "зачарованих кіл" у патогенезі гіпотермії
може істотно зменшуватися периферичний опір,
а отже, падати артеріальний тиск і розвиватися
колапс; (в) при поновленні місцевого кровообігу
в кінцівках у системне судинне русло потрапля-
ють кислі продукти (їх накопичення в тканинах
пов’язане з тривалою гіпоксією) - розвивається
негазовий ацидоз. Він посилює депресію скоро-
чувальної функції серця і розвиток колапсу
Штучна гіпотермія. Її використовують для
зменшення швидкості обміну речовин у ткани-
нах головного мозку, для того щоб подовжити
тривалість операцій на “сухому серці” і запо-
бігти незворотному ушкодженню нервових
клітин в умовах припинення кровопостачан-
ня. Розрізняють помірну (32-28 °С) і глибоку
(20-15 °С і нижче) штучну гіпотермію. При по-
мірній - споживання кисню організмом змен-
шується на 50 %, що дозволяє виводити серце з
кровообігу на 6-10 хв. При глибокій гіпотермії,
залежно від температури тіла, серце можна ви-
микати до 60 хв.
Штучну гіпотермію викликають активним
охолодженням тіла (напр., зануренням у ванну
з холодною водою) з одночасним блокуванням
захисних компенсаторних реакцій (нейроплегія,
наркоз, міорелаксанти та ін.).
ЙЖ ПАТОГЕННА ДІЯ
ПРОМЕНЕВОЇ ЕНЕРГІЇ
Види променевої енергії та їхня біологічна дія.
У порядку зменшення довжини (А) і від-
повідно збільшення частоти коливань (V)
електромагнітні хвилі розташовують та-
ким чином (рис. 9.6 А):
о радіохвилі (X = понад 108—10"2 м), у тому
числі мікрохвилі (X = 1 м- 1 мм), вони ж
хвилі надвисокої частоти;
о інфрачервоні промені (X = 1 мм - 700 нм);
о видиме світло (X = 700-400 нм);
о ультрафіолетові промені (X = 400-10 нм);
о рентгенівські промені (X = 10-0,01 нм);
о у-промені (X < 0,01 нм).
Існує фізична закономірність, відповідно до
якої що менша довжина хвилі (а отже, більша
частота коливань), то більшу енергію випро-
мінюють електромагнітні хвилі. Таким чином,
найменшу енергію мають дуже довгі радіохвилі
(від 124х10“15 еВ), а найбільшу - у-промені (до
1,24хЮ6 еВ).
Біологічні ефекти електромагнітних хвиль
напряму залежать від їх енергії і розвиваються в
такій послідовності: (а) теплова, (б) хімічна та
(в) іонізаційна дія (рис. 9.6 Б).
Теплова дія виникає в результаті індукованих
променевою енергією коливань атомів і моле-
кул у тканинах організму. Що інтенсивнішими
є ці коливання, то більше вивільнюється тепло-
вої енергії.
Хімічні, або фотохімічні, ефекти розвивають-
ся через здатність цілої низки ферментів вико-
ристовувати енергію електромагнітних хвиль
в реакціях біохімічних перетворень речовин, зо-
крема в реакціях біосинтезу.
Іонізаційна дія полягає в здатності променів
при проходженні через біологічні об’єкти іоні-
зувати розташовані там атоми й молекули.
Радіохвилі. Вплив радіохвиль різного діапазо-
ну довжини на організм людини мало вивчено,
хоча актуальність цієї проблеми з кожним роком
зростає через широке використання різних спо-
собів радіозв’язку, зокрема стільникового.
-ДИЦ?
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
121
А
Зростання частоти (V)
1 о24 1 022 1 020 1О18 ю16
у-промені Во ІУФ
1016 1014 1 Сг12 10~10 10’8
1014 1012 1010 108 106 104 102 10° V (Гц)
14 = РМ |АМ| Довгі радіохвилі
} Радіохвилі і
10-6 ТО’4 ЇО’2 10° ЇО2 104 106 108 Х(м)
Зростання довжини хвилі (X) >
Зростання довжини хвилі (X) у нм >
Види біологічних ефектів
Нема ефекту
Хімічна дія
Іонізаційна дія
Зростання енергії променів
РмСо 9 А Види електромагнітних променів (А) та залежність біологічних ефектів електромагнітних хвиль
від їхньої енергії (Б).
По - рентгенівські, УФ - ультрафіолетові, 14 - інфрачервоні промені
Біологічний вплив мікрохвиль надвисокої
частоти (НВЧ) (їх часто розглядають окремо
від радіохвиль) має в своїй основі теплову дію.
При загальному опроміненні НВЧ-полями ви-
сокої інтенсивності може розвиватися гостре
перегрівання організму (гіпертермія). Тривала
дія НВЧ-полів низької інтенсивності (такого
впливу зазнають працівники, що обслуговують
радарні установки) спричиняється до нерво-
вих (астенія) і ендокринних розладів, патогенез
яких ще не з’ясовано.
Інфрачервоні промені. їх ще називають теп-
ловими. Діючи на шкіру, вони зумовлюють
підвищення її температури з наступним реф-
лекторним розширенням судин (артеріальна гі-
перемія) - розвивається теплова еритема і по-
силюються реакції обміну речовин.
Патогенна дія інфрачервоних променів ви-
являє себе розвитком термічних опіків (міс-
цевий вплив) або гіпертермією (загальний
вплив).
Видиме світло. Промені червоної частини
спектра мають слабку теплову дію. Кванти світ-
ла виявляють фотохімічну дію, забезпечуючи
енергією реакції перетворень зорових пігментів
у клітинах сітківки ока.
Ультрафіолетові промені. Біологічні ефек-
ти ультрафіолетових променів (УФП) залежать
від їхньої довжини. Розрізняють три діапазони
УФП: (а) діапазон А (УФ-А), к = 400-315 нм;
(б) діапазон В (УФ-В), X = 315-280 нм; (в) діа-
пазон С (УФ-С), X = 280-100 нм.
УФП становлять від 3 до 5 % сонячної раді-
ації, що проникає до земної поверхні. Захисний
озоновий шар атмосфери повністю абсорбує
УФ-С і частково УФ-В. 98,7 % УФП, що до-
сягають землі, - це УФ-А. Руйнування озо-
нового шару атмосфери веде до збільшення
122 РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
проникнення на землю УФ-В і навіть УФ-С,
що може мати негативні наслідки для здоров’я
людей. Саме ця обставина стала однією з гло-
бальних проблем людства, оскільки широке і
безконтрольне використання вуглеводнів, що
містять хлор і фтор, у побуті і на виробництві
(різні аерозольні технології, розчинники, холо-
дильники, кондиціонери тощо) спричиняється
до руйнування захисного озонового шару, утво-
рення в ньому “дірок”. Заборона використання
сполук, які взаємодіють з озоном і знищують
його, є сьогодні вкрай актуальною міжнарод-
ною проблемою.
Основні біологічні ефекти і патогенна дія
УФП пов’язані з їхньою здатністю впливати на
утворення і розривання різних типів хімічних
зв’язків у молекулах біоорганічних сполук. Змі-
ни, що виникають під впливом УФП на моле-
кулярному рівні, можуть виявляти себе на клі-
тинному (ушкодження, пухлинне перетворення)
і тканинному (еритема, передчасне старіння
шкіри) рівнях.
Фотохімічні ефекти.
Під впливом УФП у шкірі відбувається пе-
ретворення 7-дегідрохолестеролу у холе-
кальциферол (вітамін В3). В умовах недо-
статньої інсоляції у маленьких дітей часто
виникає рахіт (див. главу 28).
УФП викликають утворення пігменту на
шкірі: у меланоцитах тирозин перетво-
рюється в меланін, окиснення якого надає
тканинам темного кольору. Пігментація
є одним з основних компонентів сонячно-
го загару, при якому шкіра стає не тільки
засмаглою, але й щільнішою, завдяки чому
значно обмежується проникнення УФП
в глибину. Існує думка, що загар - це за-
хисна реакція організму, спрямована на за-
побігання надмірному синтезу вітаміну В3,
великі дози якого мають виражені токсичні
властивості.
> Енергія УФП може бути достатньою для
ушкодження молекул ДНК. Типовим варі-
антом такого ушкодження є утворення ко-
валентних зв’язків між тиміновими основа-
ми, розташованими поруч на одному лан-
цюгу ДНК (реакція димеризацїї). Завдяки
репаративним ферментам утворені в такий
спосіб дефекти можуть бути усунені (див.
главу 12). Якщо ж цього не відбувається, то
виникає мутація.
Здатність руйнувати ДНК особливо харак-
терна для УФ-С. Завдяки цьому УФП такого
діапазону використовують як бактерицид-
ний засіб (опромінення операційних тощо).
Ультрафіолетова еритема. Інтенсивна дія
УФП на шкіру може спричинятися до почер-
воніння (еритеми), що супроводжується озна-
ками набряку і ушкодження клітин, тобто змі-
нами, характерними для запалення (див. главу
17). Розрізняють первинну і вторинну еритему.
Первинна - розвивається в проміжок часу від
кількох хвилин до 1-2 годин після опромінен-
ня і зникає. Вважають, що вона частково має
рефлекторний характер, а частково зумовлена
гістаміном, що вивільнюється в результаті інду-
кованої УФП нецитотоксичної дегрануляції тка-
нинних базофілів дерми. Вторинна еритема -
це, по суті, гостре запалення, в основі якого -
ушкодження клітин шкіри і ендотелію судин.
Основними його чинниками є кисневі вільні
радикали (активні форми кисню, див. главу 7),
що утворюються під впливом УФП. Почерво-
ніння шкіри і незначний набряк, що його супро-
воджує, зумовлені утворенням медіаторів запа-
лення - гістаміну (цитотоксична дегрануляція
тканинних базофілів), похідних арахідонової
кислоти, прозапальних цитокінів (інтерлейкі-
ну-1 та ін.). Вторинна еритема розвивається
через 3-8 год. після опромінення і триває до
24-48 год.
Передчасне старіння шкіри. Тривала і по-
вторна дія УФП зумовлює розвиток у шкірі
змін, характерних для процесу старіння, - змор-
щування, втрата еластичності, нерівномірна
пігментація тощо. В їхній основі лежить дегра-
дація колагенових і еластичних волокон, зокре-
ма розщеплення колагену матриксною мета-
лопротеїназою - ферментом, що активується
під впливом УФП. Картину доповнює апоптоз
кератоцитів і клітин Лангерганса, що настає
внаслідок тяжких ушкоджень ДНК. Зменшен-
ня кількості цих клітин порушує створення на-
лежного епідермального бар’єру і регенерацію
шкіри.
Рак шкіри. Існують прямі докази того, що
УФП можуть бути причиною розвитку злоякіс-
них пухлин, зокрема різних видів раку шкіри
(докладно див. главу 19).
Фотосенсибілізація. Це підвищення чутли-
вості організму до дії УФП. Речовини, що ви-
кликають ефект фотосенсибілізації, отрима-
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
123
ли назву фотосенсибілізаторів. Розрізняють
(а) екзогенні (еозин, риванол, акридин, хінін,
сульфаніламіди) і (б) ендогенні фотосенсибі-
лізатори (жовчні кислоти, гематопорфірини,
холестерол, білірубін). Вважають, що під впли-
вом фотосенсибілізаторів УФП починають вза-
ємодіяти з тими молекулами тканин, з якими
під час відсутності фотосенсибілізаторів вони
не взаємодіють. Крім того, є підстави думати,
що в цих умовах прискорюється проходження
енергії УФП по вуглецевих скелетах біологіч-
них молекул.
Сонячна радіація
На людину, що перебуває під сонцем, діють:
(а) інфрачервоні промені, (б) видиме світло
і (в) ультрафіолетове випромінювання. Тому
патогенна дія сонячної радіації є сумою біоло-
гічних і ушкоджувальних ефектів усіх цих видів
електромагнітних хвиль.
Сонячні опіки. Вони поєднують у собі тер-
мічні опіки, зумовлені інфрачервоними проме-
нями, і ультрафіолетову еритему (див. вище).
Сонячний удар. Він виникає внаслідок ін-
тенсивного сонячного опромінення голови. Че-
рез низьку здатність кісток черепа затримувати
УФП, в оболонках головного мозку виникають
зміни, подібні до тих, що характеризують вто-
ринну еритему в тканинах шкіри - артеріальна
гіперемія і набряк (див. вище). Унаслідок цього
підвищується внутрішньочерепний тиск, розви-
вається набряк головного мозку - виникає ши-
рока палітра симптомів, що відображають пору-
шення багатьох функцій центральної нервової
системи.
Патогенна дія іонізуючої радіації
Іонізуюча радіація - це вид променевої енергії,
що здатна при проходженні через середовище
викликати в ньому іонізацію атомів і молекул.
Розрізняють такі види іонізуючого випро-
мінювання: (а) електромагнітні хвилі (рент-
генівські і у-промені), (б) корпускулярні види
(а-і ^-частки, нейтрони, протони, дейтрони, ме-
зони).
Ушкоджувальна дія різних видів радіації ви-
значається їх іонізаційними властивостями.
Крім того, існує обернена залежність між здат-
ністю променів іонізувати атоми й молекули,
з одного боку, і проникати в тканини - з другого
(рис. 9.7). Так, а-частки, що складаються з двох
протонів і двох нейтронів (ядра гелію), маючи
великі розміри, погано проникають у тканини,
зате виявляють найбільшу іонізуючу дію і спри-
чиняють важкі, але локальні ушкодження. На-
томість у-промені, виявляючи найменшу іоніза-
ційну здатність, проникають глибоко в тканини,
зумовлюють значно менші, ніж а-частки, ушко-
дження, які зате мають не локальний, а генера-
лізований характер.
9Х Проникна здатність різних видів іонізаційних променів
ОО АльФа'
т ОО частка
Гамма-
кванти
Папір
Людина
Метал
124
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Причини. Людина зазнає опромінення двома
способами. Радіоактивні речовини можуть пе-
ребувати поза організмом і діяти на нього ззов-
ні - у такому випадку ведуть мову про зовнішнє
опромінення. Або ж такі речовини можуть опи-
нитися в повітрі, що ним дихає людина; у їжі
та в питній воді і потрапити всередину організ-
му. Такий спосіб опромінення називають внут-
рішнім.
Причинами опромінення можуть бути при-
родні і штучні джерела.
Природні джерела - це (а) космічні промені
і (б) земна радіація. Загалом природне опромі-
нення на 2/3 є внутрішнім і на 1/3 - зовнішнім.
Практично все внутрішнє природне опромінен-
ня є земного походження, а зовнішнє зумовле-
не земною радіацією і космічними променями,
внесок яких приблизно однаковий. Серед радіо-
активних речовин, з якими пов’язане природне
опромінення, перше місце посідає важкий газ
радон (у 7,5 разів важчий за повітря). На радон
і продукти його радіоактивного розпаду припа-
дає приблизно 3/4 річної дози опромінення, що
його отримує населення від земних джерел ра-
діації.
Штучні джерела радіації поділяють на:
(а) медичного призначення (їх використову-
ють для діагностування і лікування хвороб),
(б) воєнного призначення (ядерні вибухи під
час випробовувань зброї та її використання за
призначенням), (в) техногенні (радіоактивні ви-
киди в атмосферу під час експлуатації атомних
електростанцій та аварій на них), (г) професій-
не опромінення (його зазнають у процесі робо-
ти працівники атомних електростанцій, лікарі-
рентгенологи і радіологи; особи, пов’язані з ви-
робництвом ядерного палива, та ін.).
Класифікація
І. Залежно від обсягу ушкодження радіаційні
ураження можуть бути місцевими (напр., про-
меневі опіки, променева катаракта) і загальни-
ми (напр., променева хвороба).
II. Залежно від перебігу патологічного про-
цесу розрізняють гострі і хронічні радіаційні
ураження.
III. За часом настання наслідки опромінення
можуть бути ранніми і віддаленими.
IV. За ймовірністю розвитку ефекти іонізу-
ючої радіації поділяють на нестохастичні і сто-
хастичні. Нестохастичними називають залежні
від величини поглиненої дози ефекти радіації.
Вони виникають тільки тоді, коли перевищено
так звану порогову дозу опромінення (напр.,
структурні та функціональні зміни, що розви-
ваються при місцевих променевих ураженнях,
гострій і хронічній променевій хворобі). Сто-
хастичні ефекти порогу опромінення не мають.
Вони можуть виникнути при якій завгодно ма-
лій поглиненій дозі, їхня поява визначається
тільки законами ймовірності. Такими є зумов-
лені радіацією злоякісні пухлини (у т.ч. лейко-
зи), генетичні дефекти (спадкові хвороби).
Патогенез
Власне патологічні зміни. Головною ланкою
патогенезу радіаційних уражень є ушкодження
клітин.
У його основі лежать прямі і непрямі меха-
нізми патогенної дії іонізуючої радіації. '
І. Прямі механізми. Під прямою дією опро-
мінення розуміють безпосередній його вплив
на макромолекули й надмолекулярні структури
клітин. Енергія іонізуючої радіації, що переви-
щує енергію внутрішньомолекулярних зв’язків,
спричинює іонізацію молекул, розрив найменш
міцних зв’язків, утворення вільних радикалів
тощо. Найуразливішими до прямої дії є молеку-
ли ДНК.
Під впливом радіації можуть виникати різ-
номанітні варіанти їхнього ушкодження:
а) утворення поперечних зшивок між молеку-
лами ДНК і білків, між двома ланцюгами
всередині самої молекули ДНК;
б) окиснення і розщеплення азотистих основ;
в) руйнування зв’язків між вуглеводним ком-
понентом (дезоксирибозою) і фосфорною
кислотою;
г) розрив одного чи обох ланцюгів молеку-
ли ДНК, що може виявляти себе розривом
хромосом та ін.
Розвиток зазначених порушень посилюється
продуктами непрямої дії радіації - вільними ра-
дикалами, пероксидами, радіотоксинами.
Залежно від дози радіації і стану репара-
тивних систем можливі три типи наслідків
ушкодження ДНК (рис. 9.8):
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
125
ІОНІЗУЮЧЕ ВИПРОМІНЮВАННЯ
Повна
репарація
Повне
відновлення
Неповна репарація
зі збереженням
здатності до поділу
Мутації
Віддалені наслідки:
злоякісні пухлини,
передчасне
старіння, спадкові
хвороби
""".
Неповна репарація
з втратою здатності
до поділу
V
Апоптоз
І
Кістково-мозкова
форма гострої
променевої
хвороби, хронічна
променева хвороба
Непряма дія £
Утворення
вільних радикалів,
пероксидів,
радіотоксинів
Ґ Ушкодження
{ мембран (ПОЛ)
Ушкодження
клітини
Місцеві променеві
ураження
(променеві опіки),
кишкова і мозкова
форми гострої
променевої
хвороби
9Ж Наслідки прямої і непрямої дії іонізуючої радіації на клітини
1. Завдяки ферментним репаративним систе-
мам утворені дефекти повністю усувають-
ся, цілісність геному клітини відновлюєть-
ся і вона зберігає всі свої властивості.
2. Відбувається неповна репарація ДНК зі
збереженням здатності клітин до поділу.
Такі зміни геному передаються клітинам-
нащадкам і їх позначають як мутації. Роз-
виток мутацій лежить в основі таких від-
далених наслідків радіаційного ураження,
як злоякісні пухлини, передчасне старіння,
спадкові хвороби.
3. Повна репарація ДНК неможлива, клітини
втрачають здатність до поділу. У цьому разі
вмикаються механізми запрограмованої за-
гибелі клітин - апоптозу (див. главу 7). За
таким сценарієм розвиваються зміни у кро-
вотворній та інших тканинах при гострій
(кістковомозкова форма) і хронічній про-
меневій хворобі.
Підраховано, що пряма дія радіації зумов-
лює приблизно 45 % сумарного біологічного її
ефекту.
II. Непрямі механізми. При проходженні
променів через клітину відбувається іонізація
атомів і молекул, що знаходяться на їхньому
шляху. Оскільки основним компонентом кліти-
ни є вода, то саме її молекули зазнають іоніза-
ції і стають джерелом вільних радикалів водню
і гідроксилу. Цей процес отримав назву радіо-
лізу води.
126
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Події, що розвиваються в клітинах уна-
слідок непрямої дії іонізуючого випромі-
нювання, можна описати в такій послідов-
ності:
1. Електрична взаємодія. Через приблизно
10 х 1012 сек., після того, як промені до-
сягнуть відповідного атома в тканині, від
нього відривається електрон. Оскільки він
має негативний заряд, то частина атома, що
залишилася, стає позитивно зарядженою.
Цей процес називають іонізацією.
2. Фізично-хімічні зміни. І вільний електрон,
і йонізований атом не можуть довго пере-
бувати в такому стані і протягом наступних
1-10 х 10-9 сек. беруть участь у реакціях ра-
діолізу води, в яких утворюються первинні
вільні радикали Н* і ОН’;
Н2О + е ОН' + Н’;
Н2О - е ОН* + Н+.
3. Хімічні зміни. Протягом наступних 1-10 х
10^ сек. первинні вільні радикали взаємо-
діють один з одним і утворюються вторин-
ні вільні радикали та гідропероксиди.
ОН* + ОН’ -> Н2о7;
Н2О2 + ОН’^Н2б + НО*2;
Н2О2 + НО*2 Н2О + О2 + ОН’;
Н2О2 + Н' Н2О + ОН'.
Цей процес значно посилюється у присут-
ності кисню.
Н* + о2 НО'2 — Н+ + ’О ?
Вільні радикали, що містять кисень (’О2,
ОН*), і гідропероксид водню (Н2О2) називають
активними формами кисню (АФК). Вони запо-
чатковують оксидаційний стрес (докладно див.
главу 7), під час якого (а) ушкоджуються моле-
кули ДНК і РНК, (б) зазнають хімічних і кон-
формаційних змін молекули білків, у тому числі
і білків-ферментів (зокрема, окиснюються суль-
фгідрильні групи, що входять до складу їх ак-
тивних центрів), (в) активуються реакції перок-
сидного окиснення ліпідів (ПОЛ). Як результат
зазначених процесів, з’являються речовини, що
отримали назву радіотоксинів.
Радіотоксини - це продукти вільнорадикаль-
ного окиснення, що утворюються в тканинах
під дією радіоактивного опромінення. Найбіль-
ше значення в патогенезі променевих уражень
мають ліпідні радіотоксини (ліпідні гідропе-
роксиди, епоксиди, альдегіди, кетони). Будучи
проміжними й кінцевими продуктами ПОЛ,
вони накопичуються в мембранах клітин і по-
рушують їхні бар’єрні властивості. Крім того,
в опромінених клітинах з деяких амінокислот
(тирозин, триптофан) утворюються так звані
хінонові радіотоксини. Вони є хімічними мута-
генами, пригнічують активність багатьох фер-
ментів.
4. Біологічні ефекти. Вони тісно пов’язані
з наведеними вище хімічними змінами ну-
клеїнових кислот, білків і ліпідів мембран-
них структур. Взаємодія АФК, пероксидів
та радіотоксинів з ДНК посилює пряму
дію радіації на геном клітини, інактивація
ферментів спричиняється до порушення
перебігу важливих біохімічних процесів
(зокрема тих, що забезпечують енергопо-
стачання і функціонування клітини), реак-
ції ПОЛ, порушуючи бар’єрні властивості
мембран, ведуть до структурних змін окре-
мих органоїдів і клітин в цілому. Якщо за-
значені зміни розвиваються дуже швидко
і є достатньо інтенсивними, то ушкоджен-
ня, зумовлене оксидаційним стресом, веде
до некротичної загибелі клітин. Остання
складає основу місцевих променевих ура-
жень (променевих опіків) і тяжких форм
гострої променевої хвороби (кишкової та
мозкової).
Крім того, радіотоксини, потрапляючи
з ушкоджених клітин у кров, чинять патогенну
дію й на віддалені від місця їх утворення орга-
ни і тканини (дистантна дія). Цим, зокрема,
пояснюють загальні порушення в організмі при
місцевих променевих ураженнях.
Показано, що на частку непрямої дії при-
падає приблизно 55 % сумарного біологічного
ефекту іонізуючої радіації.
Розвитку променевих уражень сприяють
підвищення температури, збільшення напруги
кисню і вмісту води в тканинах. За цих умов
збільшується швидкість вільнорадикальних
реакцій, а отже, і непряма патогенна дія іонізу-
ючої радіації. І навпаки, зниження температу-
ри, кисневе голодування й зневоднення є фак-
торами, що сповільнюють розвиток промене-
вих уражень.
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
127
Захисні компенсаторні
реакції і процеси
Природний захист клітин від дії іонізуючо-
го випромінюваний забезпечується двома
основними чинниками:
1. Системами репарації ДНК (докладно див.
главу 12). їх дія спрямована на ліквідацію
прямих ефектів радіації.
2. Механізмами антиоксидантного захисту
(докладно див. главу 7). Вони покликані
“загасити”, обмежити процеси вільноради-
кального окиснення, що складають основу
оксидаційного стресу і ПОЛ, іншими сло-
вами, непрямі ефекти радіації.
Крім того, у разі нелетального ушкодження
відбувається репарація ушкоджених радіацією
білків, ферментних комплексів, надмолекуляр-
них структур і органоїдів. В основі цих проце-
сів - активація біосинтезу білків, яка потребує
належного пластичного й енергетичного забез-
печення.
Радіочутливість. Основним чинником, що ви-
значає чутливість тканин до іонізуючої радіації,
є здатність клітин до поділу, швидкість цього
процесу, тривалість фаз мітозу і рівень дифе-
ренціації (правило Бергоньє - Трибондо). Най-
вищу радіочутливість мають тканини, у яких
процеси поділу клітин виражені найбільш ін-
тенсивно. Це в першу чергу кровотворна і лім-
фоїдна тканини, де відновлення клітин відбува-
ється постійно. Далі йде епітеліальна тканина,
особливо епітелій травного каналу і статевих
залоз, а також покривний епітелій шкіри, по-
тім - ендотелій судин; останні в цьому ряді -
хрящова, м’язова і нервова тканини.
Високу радіочутливість клітин, що перебу-
вають у фазі мітотичного поділу, пояснюють
тим, що (а) молекули ДНК на етапі реплікації
відщеплюються від гістонів і стають уразливі-
шими до прямої дії радіації, (б) під час поділу
гени перебувають у неробочому стані, а тому
біосинтез білків дуже обмежений, у зв’язку
з чим відновлення ушкоджених протеїнів (у т.ч.
ферментів) та пов’язаних з ними структур -
тобто процеси репарації - практично немож-
ливі; (в) будучи великими “мішенями”, легко
ушкоджуються структури (веретено поділу)
і ферментні комплекси, що забезпечують по-
діл. У зв’язку з цим клітина, в якій зупинився
мітотичний процес, не маючи можливості ви-
йти з нього і ліквідувати ефекти радіаційного
ушкодження, повільно гине, як правило, через
активацію механізмів апоптозу (див. главу 19).
Основні патогенетичні принципи
захисту клітин від радіаційного
ушкодження
І. Зменшити розвиток власне патологічних
змін у клітинах можна, створюючи умови, не-
сприятливі для непрямих ефектів іонізуючого
випромінювання.
З цією метою можна застосовувати:
о гіпотермію (зменшує швидкість процесів
вільнорадикального окиснення, проте вод-
ночас і швидкість захисних репаративних
процесів);
зневоднення (що менше води в клітині, то
менша інтенсивність її радіолізу);
гіпоксію (зменшує утворення активних
форм кисню, оксидаційний стрес і ПОЛ).
II. Посилити власні захисні компенсаторні
механізми в клітинах можна, застосовуючи ра-
діопротектори.
Радіопротекторами називають речовини,
уведення яких попереджує або зменшує ступінь
розвитку променевих уражень. Найкраще ви-
вчено сьогодні: (а) антиоксиданти (збільшують
потужність механізмів антиоксидантного захис-
ту клітини) і (б) препарати, що є донаторами
сульфгідрильних груп. При використанні остан-
ніх досягається ефект захисту (екранування)
власних 8Н-груп, що входять до складу актив-
них центрів багатьох ферментів.
Крім того, захисту клітин від радіаційних
уражень на етапі репарації сприятиме посилене
забезпечення: (а) пластичним матеріалом (амі-
нокислотами, азотистими основами, ненасиче-
ними жировими кислотами та ін.), (б) енерге-
тичними субстратами і киснем, (в) вітамінами,
необхідними для діяльності багатьох ферментів.
Гостра променева хвороба
Клінічні прояви радіаційних уражень залежать
від: (а) дози опромінення, (б) його тривалості і
128
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
(в) способу (місцеве чи загальне, рівномірне чи
нерівномірне, екзогенне чи ендогенне).
Гостра променева хвороба розвивається при
короткочасному (від кількох хвилин до 1-3
днів) опроміненні всього тіла в дозі, що переви-
щує 0,5 Гр (50 рад).
Причини. Гостра променева хвороба є про-
явом як поодиноких, так і масових радіа-
ційних уражень людей, причина яких:
а) воєнні дії, пов’язані із застосуванням ядер-
ної зброї (атомних, водневих та інших
бомб). Бомбардування японських міст Хі-
росіми і Нагасакі у 1945 році американ-
ськими вояками є одною з найтрагічніших
сторінок історії людства;
б) техногенні аварії, зокрема на атомних елек-
тростанціях. Найбільшою з них була аварія
на Чорнобильській АЕС у 1986 році, на-
слідки якої спостерігаються донині.
Класифікація
Залежно від поглиненої дози опромінення виді-
ляють три форми гострої променевої хвороби:
(а) кістково-мозкову (поглинена доза - від 0,5
до 10 Гр), (б) кишкову (від 10 до 50 Гр) і (в) моз-
кову (від 50 до 200 Гр). Дози понад 200 Гр викли-
кають миттєву смерть (“смерть під променем”).
Тривалість захворювання при кістково-моз-
ковій формі складає 2-3 міс. (у важчих випад-
ках до 3-6 міс.), при кишковій - 3-5 днів, при
мозковій - менше 2 діб.
За тяжкістю перебігу, яка залежить від дози
радіації, гостра променева хвороба у кістково-
мозковій формі може бути: (а) легкою (0,5-2 Гр),
(б) середньої тяжкості (2^1 Гр), (в) тяжкою
(4-6 Гр) і (г) вкрай тяжкою (понад 6 Гр). Аб-
солютно смертельною вважається доза 6 Гр.
Це означає, що ті, хто отримали таку дозу, про-
йдуть всі стадії хвороби, яка, у кінцевому під-
сумку, матиме летальний наслідок.
Патогенез
У перебігу кістково-мозкової форми гос-
трої променевої хвороби розрізняють 4 пе-
ріоди:
1. Період первинних реакцій (тривалість - 1-2
доби). Виявляє себе функціональними по-
рушеннями з боку:
о центральної нервової системи (збудження,
головний біль, запаморочення, порушення
центральної регуляції вегетативних функ-
цій та ін.);
о системи кровообігу (почервоніння шкіри,
склер; зміни артеріального тиску);
о системи травлення (нудота, інколи блюван-
ня, пронос);
о периферичної крові (лімфопенія, інколи на
тлі лейкоцитозу).
2. Латентний період, або період уявного бла-
гополуччя (тривалість - залежно від дози
від кількох діб до кількох тижнів). У цей
період завдяки завершенню репаративних
процесів (передовсім у клітинах централь-
ної нервової системи) відновлюється регу-
ляція вегетативних функцій, зникають на-
ведені вище первинні прояви радіаційного
ураження. Людина почуває себе відносно
добре, може виконувати різні види робіт,
а вояки - брати участь у військових опера-
ціях. Про хворобу свідчить тільки картина
крові - розвивається лейкопенія, до прогре-
суючої лімфопенії долучається зменшення
кількості гранулоцитів.
3. Період виражених клінічних ознак, або роз-
палу хвороби. Він виявляє себе низкою син-
дромів, мова про які піде нижче.
4. Період завершення хвороби. Залежно від
тяжкості хвороби настає одужання або
смерть.
Головною ланкою патогенезу кістково-моз-
кової форми гострої променевої хвороби є ура-
ження кровотворних клітин і лімфоїдної тка-
нини, кишкової форми - епітеліальних клітин
травного каналу, мозкової форми - нейронів го-
ловного мозку.
Загалом центральна нервова система, з од-
ного боку, є дуже чутливою (див. первинні ре-
акції), а з другого - стійкою до дії іонізуючого
випромінювання (див. радіочутливість клітин).
Цей, здавалося б, парадокс можна пояснити тим,
що в нейронах, як і у всіх клітинах, відбувають-
ся процеси радіаційного ушкодження, яке веде
до порушення відповідних функцій. З огляду на
те, що нейрони центральної нервової системи
здійснюють важливі інтегративні і регуляторні
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
129
функції, саме порушення цих функцій і виявляє
себе на рівні організму у вигляді певних симпто-
мів. Натомість функціональні розлади інших ти-
пів клітин (епітеліальних, м’язових, сполучно-
тканинних тощо) залишаються менш або зовсім
не поміченими. Завдяки високій інтенсивності
репаративних процесів наслідки ушкодження
нейронів досить швидко ліквідовуються, а отже,
зникають і первинні функціональні порушення.
Проте можна підібрати такі високі дози опро-
мінення (50-200 Гр), при яких ушкодження нер-
вових клітин буде настільки інтенсивним і тяж-
ким, що ліквідувати його власними механізмами
захисту і репарації не вдається (нейрони ги-
нуть). У такому разі розвивається мозкова фор-
ма гострої променевої хвороби і на перший план
виходить клінічна картина несумісних з життям
уражень центральної нервової системи.
Основні синдроми
то їх походження
1. Гематологічний синдром. Виявляє себе
панцитопенією. тобто зменшенням вмісту
в крові всіх формених елементів. Найрані-
ше зникають з крові лімфоцити. Лімфопе-
нію можна виявити вже з перших днів раді-
аційного ураження. Потім (через 5-10 днів)
починає зменшуватися вміст гранулоцитів
{нейтропенія). згодом (через 2-3 тижні) -
тромбоцитів {тромбоцитопенія} і, нарешті
(приблизно через місяць), - еритроцитів
{анемія).
Розвиток панцитопенії обумовлений уражен-
ням червоного кісткового мозку: ушкодженням
і загибеллю кровотворних клітин І-ІУ класів.
Послідовність, у якій зменшується кількість
різних формених елементів у периферичній
крові, пояснюється неоднаковою тривалістю їх-
нього життя. Спочатку зменшується вміст фор-
мених елементів з коротким життєвим циклом -
лімфоцитів, нейтрофілів, потім - тромбоцитів
і значно пізніше - еритроцитів, тривалість пе-
ребування яких у периферичній крові складає
в середньому 40 діб.
Панцитопенія має своїм наслідком розвиток
низки інших синдромів, в основі яких - змен-
шення кількості і порушення функціональної
активності клітин крові.
2. Інфекційні ускладнення (ангіна, пневмо-
нія тощо). їх розвиток пов’язаний з (а) по-
рушенням зовнішніх бар "єрів організму
(ушкодження покривного епітелію шкіри,
епітелію слизової оболонки порожнини
рота, глотки, кишок), (б) лімфопенією.
результатом якої є порушення імунних
реакцій організму {імунологічна недо-
статність); (в) нейтропенією і крайнім
її виявом - агранулоцитозом, унаслідок
чого страждає фагоцитоз. У разі агрануло-
цитозу майже повністю втрачається здат-
ність локалізувати і боротися з інфекцією:
місцево замість запалення розвиваються
некрози, а на рівні організму в цілому -
сепсис.
3. Геморагічний синдром. Підвищена крово-
точивість при гострій променевій хворобі
зумовлена такими чинниками: (а) тромбо-
цитопенією; (б) променевим ушкодженням
ендотелію судин; (в) підвищенням проник-
ності судинної стінки під дією біогенних
амінів (гістаміну, серотоніну), що вивіль-
нюються тканинними базофілами в умовах
опромінення; (г) порушенням зсідання кро-
ві в результаті виділення тканинними базо-
філами великих кількостей гепарину.
4. Гіпо- або апластична анемія. Докладно
див. главу 30.
5. Кишковий синдром. Стає провідним у клі-
нічній картині на стадії розвитку агрануло-
цитозу, а також при загальному опромінен-
ні організму дозою від 10 до 50 Гр (киш-
кова форма гострої променевої хвороби).
Виявляє себе проносами (аж до тяжкої діа-
реї), кишковими кровотечами, проривами
кишок з розвитком перитоніту, підвищен-
ням температури тіла до 40 °С. Розвиваєть-
ся внаслідок загибелі епітелію кишечника
і оголення (денудації) слизової оболонки
кишок - некротичної ентеропатії.
Усі інші синдроми мають у своїй основі
функціональні й органічні (фіброз) порушення
різних органів і систем організму, що розвива-
ються як в результаті прямих радіаційних ушко-
джень, так і внаслідок опосередкованих через
порушення гомеостазу впливів.
Основні патогенетичні
принципи лікування
Головною умовою одужання при несмертель-
ній кістково-мозковій формі гострої променевої
130
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
хвороби є збереження гемопоетичних стовбуро-
вих клітин. Відновлення кровотворення і складу
периферичної крові веде до ліквідації головної
ланки патогенезу і пов’язаних з нею основних
синдромів хвороби.
Беручи до уваги цю обставину, основним
принципом лікування гострої променевої хво-
роби є поновлення і стимулювання гемопоезу.
Цьому слугують: (а) пересадки червоного кіст-
кового мозку з метою заміщення загиблої кро-
вотворної тканини на донорську, (б) стимулю-
вання проліферації і дозрівання кровотворних
клітин за допомогою різних видів гемопоети-
нів, зокрема цитокінів (різні види колонієсти-
мулюючих факторів), еритропоетинів, а також
стимуляторів лімфоцитопоезу.
Перспективними є дослідження з виділення
і трансплантації донорських стовбурових клі-
тин (див. главу 13). Застосування цього методу
дало б шанс на виживання й тим ураженим, що
отримали абсолютно смертельну дозу радіації.
ПАТОГЕННА ДІЯ
ЕЛЕКТРИЧНОГО СТРУМУ
Електричний струм - це направлений рух елек-
трично заряджених часток. При дії електрично-
го струму на організм може розвиватися комп-
лекс місцевих і загальних змін, що отримали
назву електротравми.
Причини
Електротравма може виникати:
У побутових умовах і на виробництві, най-
частіше при недотриманні правил техніки
безпеки при роботі з джерелами електрич-
ного струму (техногенні причини).
Унаслідок удару блискавки (природні при-
чини).
Патогенну дію електричного струму визна-
чають такі чинники.
1. Фізичні параметри електричного стру-
му: (а) змінний чи постійний (при напру-
зі до 450-500 В небезпечнішим є змінний
струм, а понад 500 В - постійний), (б) час-
тота змінного струму (найнебезпечнішим
є струм міської мережі - 50 Гц), (в) на-
пруга і (г) сила електричного струму. Існує
пряма залежність між напругою й силою
струму, з одного боку, і його патогенною
дією - з другого. Початкове подразнення,
що його відчуває людина, настає при силі
струму в 1 міліампер (ма). Струм, сила
якого 15 ма, зумовлює судомне скорочення
м’язів, що “не відпускає” людину від дже-
рела електричної енергії. Смертельну елек-
тротравму викликає струм, що має силу по-
над 100лш.
2. Шлях проходження струму в організмі.
Електричний струм, поширюючись по тка-
нинах тіла людини від місця входу до місця
виходу, утворює так звану петлю струму.
Менш небезпечною є нижня петля (від
ноги до ноги), більш небезпечною - верхня
петля (від руки до руки) і найнебезпечні-
шою - повна петля (обидві руки і обидві
ноги). В останньому випадку електричний
струм обов’язково проходить через серце,
що супроводжується, як правило, тяжки-
ми порушеннями його діяльності (див.
нижче).
3. Фізіологічний стан організму та його
тканин. Мають значення: (а) стан шкір-
них покривів (при зволоженні або ушко-
дженні шкіри ступінь уражень електрич-
ним струмом збільшується), (б) загальний
стан (патогенна дія струму зростає при
перегріванні, охолодженні, крововтраті та
ін.), (в) адаптація до електричного струму
(люди, що працюють зі струмом, менш чут-
ливі до його дії).
Патогенез
Власне патологічні зміни при електротрав-
мі зумовлені енергією, що її вивільнює струм
при проходженні через тканини організму. При
цьому виникають (1) електротермічні (опіки),
(2) електромеханічні (розриви тканин) і (3) елек-
трофізіологічні (збудження нервових і м’язових
клітин) ефекти.
1. Електротермічна (теплова) дія. Перетво-
рення енергії електричного струму в тепло
залежить від (а) опору тканин і (б) сили
струму.
Суха шкіра має великий опір, а тому при про-
ходженні через неї струму вивільнюється ба-
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
131
гато тепла і розвиваються поверхневі термічні
опіки в місцях входу і виходу струму (“знаки
струму”). Зате внутрішні тканини і органи при
цьому майже не уражуються. Волога і мокра
шкіра мають малий опір, у зв’язку з чим терміч-
ні опіки на ній не розвиваються, проте струм,
безперешкодно проходячи у внутрішні тканини,
може спричинятися до смертельних наслідків
(див. нижче).
Дуже сильний електричний струм, що ви-
никає під час блискавки, зумовлює термічні
ефекти (аж до обвуглювання тканин!) не тільки
в шкірі, а й на всьому шляху проходження по
тілу. У результаті термічного ушкодження судин
вони значно розширюються, що виявляє себе
деревоподібними світло-рожевими або черво-
ними лініями на шкірі, які отримали назву “зна-
ків блискавки ”.
2. Електромеханічна дія. Вона виявляє себе
при проходженні через тіло дуже сильно-
го струму (розряду блискавки). Унаслідок
миттєвого утворення в тканинах великої
кількості тепла і водяної пари від вибухів
розриваються внутрішні органи (особли-
во ті, що оточені фіброзними капсулами,
напр., нирки, селезінка), дрібні кровоносні
судини (виникають геморагії), ламаються
кістки.
Якщо блискавка проходить не через тіло,
а через розташовані поблизу об’єкти, то між
ними і тілом може виникнути явище електрич-
ного пробою - виникає вибух, який зриває з ура-
женого одяг і завдає шкірі незначних термічних
ушкоджень.
3. Електрофізіологічна дія. Струм, що про-
ходить через збудливі тканини (нервову
і м’язову), викликає їх збудження, проявом
якого є тетанічне і спастичне скорочення
м "язів.
Судоми скелетних м’язів зумовлюють:
(а) ефект “невідпускання”; різкі і сильні їх ско-
рочення можуть спричинятися до (б) відривних
і компресійних переломів кісток, вивихів. Су-
доми дихальних м’язів унеможливлюють зо-
внішнє дихання, розвивається (в) гостра його
недостатність. Струм, який проходить через
серце, порушує діяльність провідникової систе-
ми і скоротливого міокарда, зумовлюючи (г) фі-
бриляцію передсердь і шлуночків або асистолію
через контрактуру серцевого м’яза.
Смерть нри ураженнях електричним стру-
мом може мати такі прямі причини:
1. Зупинка серця через його фібриляцію або
контрактуру серцевого м’яза. У випадку
фібриляції в серці виникають часті асинх-
ронні скорочення окремих м’язових воло-
кон міокарда шлуночків, що веде до асис-
толії. У разі контрактури серцевого м’яза
неможливою стає діастола і наповнення
порожнин серця кров’ю.
2. Центральна зупинка дихання. Вона вини-
кає при проходженні струму через струк-
тури головного мозку, що регулюють зов-
нішнє дихання. Смерть настає в результаті
паралічу дихального центра.
3. Периферична зупинка дихання. Вона є ре-
зультатом судом дихальної мускулатури,
спазму голосових зв’язок.
Захисні компенсаторні реакції при електро-
травмі спрямовані на ліквідацію наслідків елек-
тротермічної й електромеханічної дії струму.
Вони виявляють себе головним чином репара-
тивними процесами, які принципово не відріз-
няються від тих, що мають місце при термічних
опіках і механічній травмі (див. вище).
Основні патогенетичні
принципи лікування
І. Негайне припинення дії електричного струму.
II. Відновлення життєво важливих функцій
проведенням реанімаційних заходів (штучне
дихання, закритий масаж серця, дефібриляція).
III. Боротьба з екстремальними станами: шо-
ком, комою (див. главу 20).
IV. Лікування місцевих електротермічних
уражень (див. принципи лікування термічних
опіків).
а Е„| ПАТОГЕННА ДІЯ
БАРОМЕТРИЧНОГО ТИСКУ
Барометричним, або атмосферним, називають
тиск, що його створює атмосферне повітря, ді-
ючи на предмети, живі тіла і земну поверхню.
Патогенний вплив на організм має як знижений,
так і підвищений барометричний тиск.
132
РОЗДІЛ 111. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Дія зниженого
барометричного тиску
Величина барометричного тиску залежить від
висоти над рівнем моря і закономірно змен-
шується при піднятті вгору. Пропорційно до
зменшення загального барометричного тиску
зменшується і парціальний тиск кожного газу,
що входить до складу повітря, у тому числі й
кисню (табл. 9.2).
Таблиця 9.2
Залежність барометричного тиску і парціального тиску кисню
в повітрі від висоти над рівнем моря
0ВД2ЖЗ Ж® р£(ІШ23
(ІШШ
0 760 159
3000 523 110
6000 349 73
9000 226 47
12000 141 29
15000 87 18
Причини. Впливу зниженого барометрично-
го тиску людина зазнає: (а) під час піднімання
на висоту в літальних апаратах з кабінами від-
критого типу (негерметичними), (б) при перебу-
ванні в горах, (в) при штучному створенні низь-
кого барометричного тиску в барокамерах.
На організм людини за цих умов діють два
основні патогенні чинники: (1) власне змен-
шення барометричного тиску {декомпресія)
і (2) зменшення парціального тиску кисню
у вдихуваному повітрі, що зумовлює розвиток
кисневого голодування {гіпоксії).
Патогенез
Початкові зміни, що виникають в організмі
під впливом зниженого барометричного тиску,
пов’язані з реалізацією цілої низки механізмів
захисту.
Захисні компенсаторні реакції
Великий комплекс компенсаторних реак-
цій організму спрямований на боротьбу
з кисневим голодуванням і охоплює:
о реакції, що забезпечують збільшення до-
ставки кисню кров’ю (реакції систем зов-
нішнього дихання, кровообігу, крові);
місцеві (тканинні) реакції, що поліпшують
забезпечення клітин киснем;
о реакції в системах утилізації кисню.
Суть і механізми всіх цих реакцій викладено
в главі 23.
Доти, доки інтенсивність захисних механіз-
мів достатня для підтримання газового гомео-
стазу, ведуть мову про стадію компенсації', при
недостатності цих механізмів настає декомпен-
сація і на перше місце виходять власне патоло-
гічні зміни в організмі.
Власне патологічних зміни. їх розвиток
в організмі визначається декомпресією і гіпо-
ксією. Роль кожного з цих чинників залежить
від ступеня зниження барометричного тиску,
тобто від висоти над рівнем моря.
Головною ланкою патогенезу при підні-
манні на висоту до 10000-12 000 м є кисневе
голодування, а починаючи з 12 000 м - деком-
пресія.
І. Кисневе голодування. При підніманні на
висоту у вдихуваному повітрі зменшується пар-
ціальний тиск кисню, а отже, зменшується пар-
ціальний тиск кисню в альвеолярній суміші га-
зів і, як наслідок цього, - падає напруга кисню
в артеріальній крові {гіпоксемія). Розвивається
гіпоксична гіпоксія, закономірності розвитку
якої з основними змінами, що виникають в ор-
ганізмі, подано в главі 23.
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
133
II. Декомпресія.
Залежно від висоти, а отже, і рівня деком-
пресії виникають такі порушення (деком-
пресійні розлади):
1. Розлади, пов’язані з розширенням повітря
в порожнині середнього вуха та черепних
пазухах (гайморовій, лобовій). Вони вияв-
ляють себе відчуттям тиску на барабанну
перетинку, яке зникає при відкритті рота
(через євстахієву трубу вирівнюється тиск
по обидва боки перетинки), болями у ву-
хах, у ділянках пазух. Це - найперші озна-
ки декомпресії.
2. Висотний метеоризм - здуття і болі в жи-
воті, зумовлені розширенням газів, що пе-
ребувають у вільному стані в шлунково-
кишковому тракті. Унаслідок метеоризму
діафрагма піднімається догори, що утруд-
нює вентиляцію легень і, до певної міри,
обмежує одну з важливих захисних ком-
пенсаторних реакцій - збільшення глиби-
ни дихання. Висотний метеоризм є раннім
проявом декомпресійних порушень і роз-
вивається починаючи з висоти 300СМ000 м
над рівнем моря.
3. Висотні болі. Виникають у м’язах, суглобах
і кістках при підніманні на висоту понад
7000 м. їхній розвиток пов’язаний з яви-
щем десатурації (докладно див. нижче).
4. Висотна тканинна емфізема. Може вини-
кати тільки на висотах, де барометричний
тиск нижчий за пружність водяної пари
в тканинах організму (понад 19000 м). За
цих обставин відбувається пароутворення
(вода закипає). Поява парових бульбашок
у тканинах веде до збільшення їхнього
об’єму, клінічним проявом чого є підшкірні
здуття.
5. Вибухова декомпресія. Розвивається про-
тягом дуже короткого часу (менш ніж за
1 сек.) унаслідок різкої розгерметизації
кабін літальних апаратів, скафандрів на
великих висотах. Швидкий перепад баро-
метричного тиску від нормального до дуже
низького веде до: (а) баротравми легень -
розриву легеневої тканини, що настає при
різкому розширенні легень повітрям у по-
над 2 рази; (б) розриву кровоносних судин
як унаслідок баротравми легень (ушкоджу-
ються легеневі судини), так і в результаті
закипання крові (ушкоджуються переваж-
но капіляри); (в) газової емболії, розвиток
якої пов’язаний як з розривом альвеол і су-
дин (у кров з легень потрапляють бульбаш-
ки повітря), так і закипанням крові й де-
сатурацією (див. нижче). Результатом цих
змін є блискавична смерть.
Комплекси порушень, що виникають в ор-
ганізмі під час дії зниженого барометричного
тиску, об’єднують у синдроми, що мають назву
висотна хвороба і гірська хвороба.
Висотна хвороба. Розвивається під час ви-
сотних польотів (а) у літальних апаратах з кабі-
нами відкритого типу або (б) після порушення
герметичності кабін закритого типу. Головна
ланка її патогенезу - розвиток гострої (протя-
гом хвилин) або блискавичної (протягом секунд)
форми гіпоксії (докладно див. главу 23). Важ-
ливе значення має й механізм декомпресії (див.
вище).
Гірська хвороба. Вона виникає при підніман-
ні неадаптованого організму в гори. Головна
ланка її патогенезу - розвиток підгострої (від
кількох годин до кількох днів) і хронічної (про-
тягом тижнів, місяців) гіпоксії (докладно див.
главу 23). Крім того, при підніманні в гори па-
тогенну дію чинять і інші чинники зовнішнього
середовища: (а) власне декомпресія, (б) сонячна
й космічна радіація, (в) зниження зовнішньої
температури, (г) сухість вдихуваного повітря,
(д) збільшення фізичного навантаження.
Основні патогенетичні принципи лікуванпя
І. Боротьба з кисневим голодуванням. Вона
передбачає використання при підніманні на ви-
соту спеціальної киснево-дихальної апарату-
ри (дихання чистим киснем), а в разі розвитку
хвороби - опускання на висоту з нормальним
барометричним тиском. Розвиток патологічних
змін значно менший у людей, попередньо адап-
тованих до гіпоксії. Для цього використовують
тренування в барокамері зі зниженим баромет-
ричним тиском.
II. Боротьба з декомпресією. Для запобігання
цього чинника застосовують герметизацію ка-
бін літальних апаратів, спеціальне споряджен-
ня: висотні компенсаційні костюми, скафандри.
Боротьба з декомпресією має особливо важли-
ве значення на висотах понад 12000 м, оскіль-
ки навіть дихання чистим киснем, з огляду на
низький загальний барометричний тиск (а отже,
134
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
низький парціальний тиск кисню), не може по-
передити розвиток кисневого голодування.
Дія підвищеного
барометричного тиску
Підвищений барометричний тиск діє на орга-
нізм при зануренні у воду на глибину. Якщо на
поверхні океану він складає 1 атмосферу (атм),
то на глибині 10 м - 2 атм, 20 м - 3 атм, ЗО м -
4 атм і т д.
Причини. Впливу підвищеного барометрич-
ного тиску зазнають: (а) нирці, (б) водолази,
(в) робочі при проведенні кесонних робіт, а та-
кож (г) пацієнти в барокамері під час проведення
лікувальних сеансів гіпербаричної оксигенацїї.
Збільшення барометричного тиску (комп-
ресія) зумовлює низку фізичних наслідків:
(1) зменшення об’єму (стиснення) газів (за за-
коном Бойля - Маріотта) і (2) збільшення роз-
чинення газів у рідинах - сатурацію.
Патогенез
Власне патологічні зміни. Головною ланкою
патогенезу є дія надлишку розчинених в рідинах
і тканинах організму газів - азоту кисню, вуг-
лекислого газу. Процес насичення біологічних
структур газом (переважно азотом) в умовах
підвищеного барометричного тиску отримав
назву сатурації. Крім того, певна частина пато-
логічних змін в організмі зумовлюється і власне
компресією.
І. Сатурація. Оскільки при підвищенні за-
гального барометричного тиску збільшується
парціальний тиск кожного з газів, що входять
до складу повітря, а це, у свою чергу, веде до
збільшення їх розчинності у воді, відбуваєть-
ся насичення рідин і тканин організму азотом
і киснем пропорційно об’ємному процентному
співвідношенню у вдихуваному повітрі (N2 -
79,04 %, О2 - 20, 93 %).
1. Азот. Через найбільший процентний вміст
в атмосферному повітрі цей газ має най-
більше значення для розвитку порушень.
За нормального барометричного тиску
його кількість в організмі дорослої людини
складає приблизно 1 л, з них 350 мл, тобто
1/3, припадає на жирову тканину. Це по-
яснюється тим, що азот виявляє набагато
більшу розчинність у ліпідах, ніж у воді.
Наявний в організмі азот в умовах норми
не чинить жодної хімічної чи фізіологічної
дії і є в цьому сенсі “інертним” газом. При
збільшенні барометричного тиску кількість
розчиненого в рідинах і тканинах азоту
значно зростає (у багато разів) з переваж-
ним накопиченням його в органах і ткани-
нах, багатих на ліпіди. До таких, зокрема,
належать структури головного мозку. Висо-
кі концентрації азоту, що створюються тут,
починають виявляти наркотичну дію, ана-
логічну дії закису азоту (М2О). Таким чи-
ном, азот при диханні стисненим повітрям
втрачає свою “інертність” і зумовлює роз-
виток ознак, характерних для різних стадій
наркозу. Спочатку (при перебуванні про-
тягом години і більше на глибині близько
35 м) настає легке збудження, що нагадує
ейфорію (“глибинний екстаз”). Потім (на
глибинах від 45 до 75 м) збудження пере-
ходить у гальмування: розвивається сонли-
вість, рухи стають незграбними і, врешті-
решт (на глибинах понад 75 м), настає гли-
бокий наркоз, який може спричинитися до
смерті.
Наркотична дія азоту пояснюється тим, що
цей газ накопичується в ліпідах мембран нейро-
нів головного мозку і через свої фізичні власти-
вості порушує транспорт іонів через плазматич-
ну мембрану. Це має своїм наслідком зменшен-
ня збудливості нервових клітин, аж до повного
припинення їхньої діяльності.
2. Кисень. При диханні стисненим повітрям
значно зростає кількість розчиненого
в плазмі крові кисню - збільшується на-
пруга цього газу (рО2) і розвивається гіпе-
роксія. За певних умов ця обставина може
мати позитивне значення, зокрема, коли
йдеться про зменшення або повне пригні-
чення транспортної функції еритроцитів
і гемоглобіну. Використовуючи підвищен-
ня барометричного тиску (гіпербаричну
оксигенацію), у таких випадках вдається
підтримувати на належному рівні окси-
генацію тканин за рахунок розчиненого
в плазмі крові кисню. Такий лікувальний
ефект виявляє себе при тиску в барокамері
до 3 атм.
Проте при дальшому зростанні барометрич-
ного тиску (більше 3 атм) високі концентрації
кисню в крові та тканинах починають виявля-
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
135
ти токсичну дію. Це пов’язано в першу чергу
з тим, що в умовах гіпероксії кисень стає дже-
релом великої кількості вільних радикалів (ак-
тивних форм кисню - АФК), які активують про-
цеси вільнорадикального окиснення (оксида-
ційний стрес), що є одним із провідних механіз-
мів ушкодження клітин (докладно див. главу 7).
Токсична дія кисню має універсальний ха-
рактер (ушкоджуються всі тканини), однак клі-
нічно вона виявляє себе передусім ураженнями
(а) центральної нервової системи і (б) легень.
Велика кількість ліпідів у тканинах головно-
го мозку зумовлює особливо високу інтенсив-
ність пероксидного їх окиснення (ПОЛ) - одно-
го з основних механізмів ушкодження мембран
нейронів. А тому отруєння киснем супроводжу-
ються гострими розладами функцій централь-
ної нервової системи: від запаморочення, нудо-
ти, блювання, м’язових конвульсій, порушень
зору - до розвитку коми. Ушкодження епітелі-
альних клітин бронхіол і альвеол веде до на-
бряку легень, ателектазу і, як наслідок, гострої
дихальної недостатності (див. главу 33). Слід
зазначити, що токсична дія кисню на легені без
інших ознак уражень може виявляти себе при
тривалому диханні чистим киснем (протягом
12 год. і більше) навіть при нормальному баро-
метричному тиску. За цих умов високі концен-
трації кисню діють тільки на альвеолярний епі-
телій і клітини бронхіол, а рО2 в крові і ткани-
нах залишається в межах норми.
3. Вуглекислий газ. Оскільки парціальний
тиск СО2 в альвеолярній суміші газів ви-
значається не вдиханням атмосферного по-
вітря (об’ємний вміст цього газу в повітрі
складає лише 0,03 %), а надходженням його
з крові, то ефект сатурації, характерний
для азоту і кисню, не має ніякого значення,
коли йдеться про вуглекислий газ. Більше
того, одне тільки підвищення барометрич-
ного тиску не веде до збільшення утворен-
ня СО2 у тканинах. Отже, при відповідному
спорядженні і належному його функціону-
ванні у людей, що занурюються на велику
глибину, вуглекислий газ не є чинником
токсичної дії. Проблеми виникають тоді,
коли в закритій системі газообміну (або че-
рез недосконалість конструкції, або через
вихід з ладу) видихуваний СО2 поступово
накопичується в обмеженому закритому
просторі, унаслідок чого його парціальний
тиск у вдихуваному повітрі істотно зростає,
а отже, порушується виведення утворюва-
ного в організмі вуглекислого газу. У цьому
разі розвивається гіперкапнія, яка веде до
розвитку цілої низки порушень, описаних
у главах 29 і 33.
II. Власне компресія. При поступовому підви-
щенні барометричний тиск викликає вдавлення
барабанних перетинок, у результаті чого може
виникати біль у вухах. При сильному і дуже
швидкому зростанні можливим є механічне
ушкодження органів, що містять повітря, - роз-
виваються баротравми вух, легень.
Захисні компенсаторні реакції. Оскільки
в природних умовах існування людина рідко
зазнає дії високого барометричного тиску, то
й спеціальних механізмів захисту від гіперба-
рії в еволюції не вироблено. Деякі з механізмів
широкого призначення, зокрема антиоксидант-
ні системи клітин і крові, можуть зменшувати
токсичні ефекти високих концентрацій кисню.
Основні патогенетичні принципи
лікування
І. Декомпресія - виведення постраждалих на
поверхню, тобто в умови нормального баромет-
ричного тиску. Вона має відбуватися повільно
і поступово, аби уникнути розвитку декомпре-
сійної хвороби (див нижче).
II. Відвернення наркотичної дії азоту. Для за-
побігання цьому ефекту азот у дихальній суміші
заміщують гелієм. Одержують суміш - геліокс.
III. Зменшення токсичної дії кисню. З цією
метою використовують різні препарати анти-
оксидантів.
Декомпресійна хвороба
Декомпресійною називають хворобу, що вини-
кає внаслідок швидкого переходу організму із
середовища з більшим барометричним тиском
в умови меншого тиску.
Причини. Декомпресійна хвороба може
розвиватися за двох обставин:
1. При переході від високого барометрично-
го тиску до нормального (кесонна форма).
Така ситуація виникає при швидкому під-
німанні з глибини на поверхню водолазів
136
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
(декомпресійна хвороба водолазів), при ви-
ході робочих із кесонів (кесонна хвороба);
2. При переході від нормального до зниже-
ного барометричного тиску (висотна фор-
ма). Така форма може розвиватися в льот-
чиків при швидкому підніманні на висоту
(висотна декомпресійна хвороба).
Патогенез
Головною ланкою патогенезу декомпресійної
хвороби є перехід газів крові і тканин з розчи-
неного стану у вільний - газоподібний - у ре-
зультаті швидкого зменшення барометрич-
ного тиску. Такий процес називають десату-
рацією.
Виведення з організму розчинених у крові
і тканинах газів може відбуватися по-різному
залежно від швидкості декомпресії. При по-
вільній декомпресії видалення надмірних кіль-
костей газів (передовсім азоту) звичайно прохо-
дить без утворення газових бульбашок. Швидка
декомпресія спричиняється до критичного рів-
ня пересичення тканин газами, унаслідок чого
виникають умови для утворення бульбашок га-
зів в тканинах і рідинах. Декомпресія може бути
і надто стрімкою - у такому разі її називають
вибуховою (див. вище).
Первинними центрами утворення бульбашок
є так звані газові “зародки” - газові мікровклю-
чення розмірами ІСґ6 -10"7 см, які з’являються
у “воронках” турбулентних зон течії крові, у мі-
кроділянках з від’ємним тиском та ін.
Розрізняють два типи бульбашок:
1. Позасудинні (автохтонні). їхнє утворення
і зворотний розвиток цілком визначають-
ся процесами дифузії - обміном газів між
бульбашкою та її оточенням. При надлишку
газів у тканині ці бульбашки ростуть і чи-
нять механічний тиск на тканинні структу-
ри, деформуючи їх. Утворення і ріст таких
бульбашок усередині клітин веде до ушко-
дження і руйнування останніх.
2. Внутрішньосудинні. Розвиток таких буль-
башок зумовлений не тільки процесами ди-
фузії газів, але й їхнім злиттям або, навпа-
ки, дробленням на дрібніші. Зароджуючись
у капілярах, ці бульбашки ростуть шляхом
злиття з подібними і стають газовими ембо-
лами. При обволіканні білками крові утруд-
нюється їхнє розсмоктування.
Розвиток основних клінічних ознак де-
компресійної хвороби пов’язаний з такими
механізмами:
Газова емболія (докладно див. главу 16).
Вона спричиняється до ішемії різних орга-
нів і тканин, що у свою чергу викликає роз-
виток (а) больового синдрому, (б) інфарк-
тів.
2. Подразнення нервових закінчень. Позасу-
динні бульбашки тиснуть на нервові струк-
тури в тканинах і зумовлюють такі ознаки,
як свербіж шкіри, болі у м’язах, суглобах,
кістках. Крім того, подразнення рецеп-
торів внутрішньосудинними бульбашка-
ми започатковує рефлекси, що виявляють
себе (а) розширенням артеріол і капілярів,
(б) розкриттям артеріовенозних анастомо-
зів, (в) збільшенням артеріального тиску,
тобто по суті захисними реакціями, спря-
мованими на просунення газових емболів
у венозні судини.
3. Деформація і ушкодження тканин. Ріст
позасудинних бульбашок спричиняється
до мікробаротравм у тканинах організму.
Найбільше страждає в цьому сенсі нерво-
ва тканина, у ліпідах якої розчинено багато
азоту. В умовах швидкої декомпресії утво-
рення і ріст бульбашок у мієлінових обо-
лонках нервів, у білій речовині спинного
і головного мозку ведуть до різноманітних
порушень, пов’язаних як з подразненням,
так і з ушкодженням нервових клітин і не-
рвових волокон. Серед клінічних проявів -
короткочасна втрата шкірної чутливості,
зору, слуху, мови, парези, паралічі кінцівок,
судоми та ін. Бульбашки газу в рідині при-
сінково-завиткового органа зумовлюють
розвиток вестибулярних порушень - син-
дрому Меньєра (запаморочення, слабкість,
нудота, блювання, ністагм).
Основні патогенетичні
принципи лікування
Ліквідацію головної ланки патогенезу деком-
пресійної хвороби здійснюють підвищенням
барометричного тиску - рекомпресією. Для
ГЛАВА 9. ПАТОГЕННА ДІЯ ЧИННИКІВ ФІЗИЧНОЇ ПРИРОДИ
137
цього постраждалих поміщають у барокамеру
і, збільшуючи тиск у ній, домагаються розчи-
нення бульбашок газів. Після зникнення осно-
вних клінічних симптомів проводять повільну,
ступінчасту декомпресію.
ДШ ДІЯ ФАКТОРІВ
АВІАЦІЙНОГО І КОСМІЧНОГО
ПОЛЬОТІВ
Під час польотів льотчики зазнають різного
виду перевантажень у зв’язку зі зміною швид-
кості і напрямку руху літака. Космічний політ
поділяють на (а) динамічну ділянку і (б) орбі-
тальний політ. На динамічній ділянці, тобто
під час старту і приземлення космічного кора-
бля, людина зазнає дії перевантажень, вібрації,
шуму, В орбітальному польоті на космонавтів
діють невагомість і гіпокінезія.
Перевантаження
Перевантаження - це сила, що діє на організм
під час руху з прискоренням.
Прискорення виникає внаслідок зміни швид-
кості і може бути позитивним (швидкість зрос-
тає) і негативним (швидкість падає). Позитив-
не прискорення характеризує початок польотів,
а негативне - приземлення літака чи космічного
апарату.
Залежно від характеру руху розрізняють ра-
діальне та лінійне прискорення.
Стосовно до поздовжньої осі тіла переванта-
ження бувають поперечні й поздовжні.
Механізми дії
Провідним механізмом дії перевантаження
є переміщення крові в судинах у напрямках, що
визначаються характером прискорення і пере-
вантаження.
1. Радіальне прискорення. Зумовленого ним
перевантаження зазнають льотчики, вико-
нуючи складні елементи польотів; космо-
навти, проходячи сеанси тренувань у спеці-
альних центрифугах.
При позитивному радіальному прискоренні
відбувається переміщення крові у судини ниж-
ньої частини тіла. Як наслідок, істотно зрос-
тає в них кров’яний тиск: у положенні стоячи
він піднімається у венах нижніх кінцівок до
450 мм рт. ст., а в позі сидячи - до 300мм рт. ст.
(при величині прискорення 5 С). Різке зрос-
тання тиску веде до розширення судин нижніх
кінцівок і накопичення в них значного об’єму
крові. Це, у свою чергу, спричиняється до змен-
шення венозного повернення до серця з наступ-
ним зменшенням ударного і хвилинного його
об’ємів. Унаслідок цього падає системний арте-
ріальний тиск, який згодом - завдяки рефлексам
з барорецепторів судин - дещо зростає, однак
не досягає нормальних величин.
Механічний перерозподіл крові й артеріаль-
на гіпотензія ведуть до знекровлення (ішемії)
головного мозку. При прискореннях від 4 до 6
О уже в перші кілька секунд людина втрачає
зір, згодом непритомніє, зрештою може настати
смерть.
Сили, що виникають при надвисоких при-
скореннях (порядку 20 О), здатні протягом кіль-
кох часток секунди підняти і розігнути людину,
спричинити перелом хребта.
Негативне радіальне прискорення, якщо по-
рівнювати з позитивним, має менше небажа-
них ефектів у початкову (гостру) фазу переван-
таження і важчі наслідки в умовах тривалішої
дії прискорення. У цьому випадку перерозпо-
діл крові веде до збільшення кровонаповнення
судин голови, у тому числі й головного мозку.
Це зумовлює розвиток набряку мозку і появу
пов’язаних з ним клінічних ознак порушення
нервової і психічної діяльності. При дуже ве-
ликих перевантаженнях (близько -20 О) тиск
у судинах головного мозку зростає до 300-
400 мм рт. ст., що веде до розриву дрібних арте-
рій і крововиливів (геморагічних інсультів).
2. Лінійне прискорення. Перевантаження, що
виникає при цьому, діє на космонавтів при
виведенні космічного корабля на орбіту (по-
зитивне прискорення) і під час входження
космічного апарата в шари атмосфери з на-
ступним приземленням (негативне приско-
рення).
При лінійному прискоренні відбувається пе-
реміщення крові в напрямку, зворотному на-
прямку руху. Якщо дія перевантаження збі-
гається з поздовжньою віссю тіла, то різкий
і небезпечний перерозподіл крові відбувається
в системі мозкового кровообігу. В одних випад-
138
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
ках це переповнення кров’ю судин головного
мозку й крововиливи (позитивне прискорення
і рух вперед ногами; негативне прискорення
і рух вперед головою), в інших - ішемія мозку
(позитивне прискорення і рух вперед головою;
негативне прискорення і рух вперед ногами).
Аби запобігти зазначеним вище негативним
ефектам, тіло космонавта орієнтують стосов-
но напрямку руху так, щоб дія перевантажень
не збігалася з поздовжньою віссю тіла, а була
спрямована поперечно. У такому разі перероз-
поділ крові, що відбувається між дорсальною
і вентральною частинами тіла, має значно мен-
ший вплив на системний і місцевий кровообіг.
Невагомість
Невагомістю називають стан, при якому дія на
тіло гравітаційних сил не викликає взаємного
тиску його частинок одна на одну. Невагомість
настає в умовах, коли дія гравітації не компен-
сується силою, що в класичній фізиці має назву
“реакції опори”.
Стан невагомості виникає в орбітальному
польоті, оскільки на космічний апарат діє одна
тільки сила - сила гравітації, унаслідок чого
і корабель, і космонавти перебувають у стані
постійного падіння.
Провідним механізмом змін, гцо виникають
в організмі при невагомості, є зникнення гра-
вітаційної складової як чинника регуляції бага-
тьох фізіологічних функцій.
У розвитку порушень, що виникають за
цих обставин, найбільше значення мають:
1. Спотворена аферентація з рецепторних
зон вестибулярного апарату, шкіри, органа
зору, пропріорецепторів, що веде до пору-
шення функцій відповідних аналізаторів.
Вона відіграє провідну роль у період гос-
трої реакції організму на невагомість, що
характеризується розладами (а) чутливості
(дезорієнтацією, ілюзорними відчуттями)
і (б) рухових функцій (змінюються точ-
ність, сила й координація рухів), (в) вегета-
тивними порушеннями (запамороченням,
нудотою, блюванням, слинотечею, нестій-
кістю пульсу й артеріального тиску).
2. Випадіння гідростатичної складової
кров ’яного тиску, унаслідок чого відбува-
ється перерозподіл крові зі збільшенням
кровонаповнення судин верхньої полови-
ни тулуба. На початкових етапах адапта-
ції такий перерозподіл веде до значного
збільшення надходження крові до серця
і переповнення передсердь. Спеціальні мі-
оендокринні клітини останніх збільшують
у відповідь утворення та секрецію перед-
сердного натрійуретичного гормону, який
посилює виведення через нирки іонів на-
трію і води (див. главу 27). Як наслідок, па-
дає об’єм циркулюючої крові, зменшується
навантаження на серце, поступово розви-
вається атрофія серцевого м’яза.
3. Зменшення сили скорочень скелетних
м язів через відсутність опору, тобто необ-
хідності долати сили гравітації. Разом з гі-
покінезією цей чинник зумовлює розвиток
атрофії м'язів. Зменшення рухової актив-
ності у невідомий поки що спосіб веде до
посиленого виведення з організму кальцію
і фосфору - порушується структура кісток,
розвивається остеопороз. Однак навіть
інтенсивні фізичні вправи, що їх викону-
ють космонавти під час тривалих польотів
з метою зменшити м’язову атрофію, не
можуть повністю запобігти остеопорозу -
щомісяця втрачається 1 % маси кісткової
тканини.
Наведені вище зміни в системі кровообігу
і опорно-руховому апараті в умовах тривалих
космічних польотів носять адаптивний харак-
тер. Однак, при поверненні на землю вони мо-
жуть стати причиною тяжких порушень: недо-
статності серця, переломів кісток, нездатності
виконувати різні види звичайної фізичної робо-
ти та ін. Організму потрібна нова адаптація до
земних умов, яка зазвичай триває 4-6 місяців.
ГЛАВА 10
р’Ліі.і'Оіі ДіїЮ ф©Ю©р)0(В
ЖХІ ОТРУЙНІ РЕЧОВИНИ
І ОТРУЄННЯ
В оточенні сучасної людини налічують десятки
тисяч хімічних сполук, і кількість їх невпинно
зростає. За дією на організм вони можуть бути
(а) корисними (напр., вода, поживні речовини,
кисень, вітаміни, ліки), (б) індиферентними.
тобто такими, що не справляють жодного впли-
ву (напр., азот, інертні гази тощо) і (в) шкідли-
вими. себто отруйними. Проте такий поділ до
певної міри умовний, бо, як писав ще в XVI ст.
Парацельс: “Усе є отрута, і ніщо не позбавлено
отруйності; одна тільки доза робить отруту
непомітною”. Так, у попередній главі ми мог-
ли бачити, що при підвищенні барометричного
тиску життєво необхідний кисень стає токсич-
ним, а інертний у звичайних умовах азот чинить
шкідливу наркотичну дію. Водночас деякі отру-
ти в малих дозах виявляють лікувальні власти-
вості (напр., миш’як, іприт та деякі інші).
Отруйні, або токсичні, речовини - це хімічні
сполуки, що при взаємодії з організмом виявля-
ють патогенну дію, тобто здатні викликати роз-
виток патологічних процесів.
За походженням вони можуть бути:
1. Небіологічної природи (неорганічні кисло-
ти, луги, окисли, сполуки важких металів
і миш’яку, органічні кислоти, хлоровані вуг-
леводні, фосфорорганічні і фторорганічні
сполуки, синтетичні лікарські засоби тощо).
2. Біологічної природи (токсини): (а) про-
дукти життєдіяльності мікроорганізмів
(напр., ботулотоксин); (б) отрути рослинно-
го (напр., алкалоїди, глікозиди, сапоніни)
і (в) тваринного походження (напр., зміїна
отрута, отрути риб, членистоногих).
Отруєння, або хімічна травма. - це патоло-
гічний процес, що розвивається внаслідок над-
ходження із зовнішнього середовища в організм
шкідливих для нього хімічних речовин.
Причини. Надходження в організм шкід-
ливих речовин може бути пов’язане з:
о широким використанням у сільському гос-
подарстві отрутохімікатів (інсектицидів,
пестицидів, гербіцидів);
о застосуванням отруйних речовин у різних га-
лузях промисловості (професійні отруєння);
о використанням продуктів побутової хімії
(фарби, лаки, розчинники, синтетичні ми-
ючі засоби тощо) (побутові отруєння);
□ недбалістю медичного персоналу, передо-
зуванням лікарських засобів (медикамен-
тозні отруєння);
о навмисними намірами завдати шкоди
здоров'ю (самовбивства, убивства, масові
ураження хімічною зброєю);
о хімічним забрудненням довкілля середови-
ща. а саме: повітря, ґрунту, води, харчових
продуктів.
Токсичні властивості речовин залежать від:
(а) структури, фізичних і хімічних властивос-
тей; (б) дози; (в) тривалості впливу на організм;
(г) шляхів надходження, способів перетворення
та виведення з організму.
Одним з найістотніших чинників, що ви-
значають розвиток отруєпня, є доза (або
концентрація) хімічної снолуки. Розрізня-
ють такі кількісні характеристики:
о порогова доза - найменша кількість речо-
вини, що викликає явні, але оборотні зміни
життєдіяльно сті;
ГЛАВА 10. ПАТОГЕННА ДІЯ ХІМІЧНИХ ФАКТОРІВ
141
- мінімальна токсична доза - це значно біль-
ша кількість речовини, що викликає вира-
жене отруєння з комплексом характерних
патологічних змін, але без смертельного
наслідку. Що сильніша отрута, то ближче
одна до одної величини порогової і міні-
мальної токсичної доз;
о смертельні (летальні) дози - це ті кількості
отрути, які при відсутності лікування спри-
чиняються до смерті людини (чи тварини).
Ці дози визначають у дослідах на тваринах;
о середня летальна доза (133 50) - це доза, при
якій гине 50 % дослідних тварин;
о абсолютна летальна доза (ЬВ10() - мі-
німальна доза, при якій тварини гинуть
у 100 % випадків;
о токсичність - міра несумісності речовини
з життям. Вона визначається величиною,
оберненою 133 50, тобто дорівнює 1/13350 За
величиною цього показника розрізняють
речовини (а) надзвичайно токсичні, (б) ви-
сокотоксичні, (в) помірної токсичності,
(г) малотоксичні.
Крім того, з метою запобігання шкідливої дії
речовин, з якими робітники вимушено контак-
тують на виробництві, законодавчо вводяться
так звані граничнодопустимі концентрації, тоб-
то такі, при яких щоденна восьмигодинна робо-
та протягом усього робочого стажу не викликає
у працівників захворювань або відхилень стану
здоров’я, що їх можна виявити за допомогою
сучасних методів обстеження як безпосередньо
в процесі роботи, так і у віддалені строки.
В умовах, коли отруйні речовини надхо-
дять в організм повторно, можуть виника-
ти такі ефекти:
1. Кумуляція - накопичення в організмі ток-
сичної речовини (матеріальна кумуляція)
або спричинюваних нею ефектів (функціо-
нальна кумуляція). При кумуляції сумарна
доза, що діє на організм, швидко зростає,
а отже, і прояви отруєння посилюються.
2. Сенсибілізація - збільшення чутливості до
повторного введення речовини. Вона у сво-
їй основі часто має алергічні механізми
(див. главу 15).
3. Звикання, або толерантність, - посла-
блення ефектів отруйних речовин.
4. Залежність - це стан, при якому організм
потребує введення ззовні токсичних речо-
вин. Як правило, розвивається при систе-
матичному вживанні деяких отрут. Розріз-
няють залежність психічну і фізичну.
Психічна залежність - це хворобливе на-
магання безперервно або періодично прийма-
ти отруйну речовину для того, щоб зазнати
певних відчуттів або зняти явище психічно-
го дискомфорту. З часом розвивається фізич-
на залежність - стан перебудови метаболізму
і функцій усього організму у відповідь на три-
вале вживання отруйних речовин. Вона виявляє
себе вираженими психічними і соматичними
порушеннями при припиненні прийому отрут
або нейтралізації їхньої дії специфічними ан-
тагоністами. Ці порушення позначають як аб-
стинентний синдром, або синдром відміни. Він
полегшується або повністю зникає при новому
введенні токсичної речовини.
Найпоширенішими сьогодні є такі види за-
лежності: (а) нікотинова (тютюнова), (б) ал-
когольна (алкоголізм), (в) наркотична (наркома-
нія), (г) токсична (токсикоманія), (д) медика-
ментозна. Ці види залежності, особливо алко-
голізм і наркоманія, є одними з найболючіших
соціальних і медичних проблем суспільства.
Патогенез
Процес отруєння складається з кількох етапів
(рис. 10.1).
І. Надходження і поширення отруйних речо-
вин В організмі. Токсичні сполуки можуть по-
трапляти в організм через (а) органи дихання
(інгаляційний шлях), (б) через травний канал
(пероральний шлях), (в) через шкіру (контакт-
ний шлях), (г) через ін’єкції (парентеральний
шлях). Здатність проникати в кров і транспорту-
ватися ліпопротеїнами плазми, проходити через
гістогематичні бар’єри (особливо гематоенце-
фалічний і плацентарний) і клітинні мембрани
залежить від розчинності сполук у ліпідах. Най-
більшу токсичність виявляють жиророзчинні
речовини.
II. Перетворення отруйних речовин - біо-
трансформація. Основним місцем хімічних
перетворень токсичних сполук є печінка, але,
крім того, в процесах біотрансформації беруть
142
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Вода
та їжа
* Токсична 1
\ речовина /
Атмосферне
повітря
Шкірні
покриви
; Екскременти <
§
V ; %
Шлунково- Легені, слизові ;
кишковий тракт 4 оболонки )
А. : і ; | -........
: і ; Ф ; ~ ’
- — ——; Потові, )
КРОВ і—>| сальні |
* залози у
; І
„ Видихуване ;
" І повітря
Печінка
Нирки
Секрети
залоз
Надходження в організм
Виведення з організму
Загальна схема надходження і виведення токсичних речовин з організму
участь і інші органи: нирки, легені, шлунково-
кишковий тракт, жирова тканина.
Біотрансформація екзогенних сполук може
мати два наслідки: (1) утворення менш токсич-
них речовин - знешкодження (детоксикація)
або (2) посилення токсичності. Є такі сполуки,
характерні токсичні властивості яких почина-
ють виявлятися тільки внаслідок біотрансфор-
мації. Проте в основної маси речовин, що за-
знають хімічних перетворень у печінці, токсич-
ність зменшується.
Основний принцип біотрансформації екзо-
генних сполук полягає в забезпеченні найбіль-
шої швидкості їх виведення з організму шляхом
перетворення з жиророзчинної у водорозчинну
форму.
Це досягається за допомогою різноманітних
біохімічних реакцій - окиснення, відновлення,
гідролізу, метилювання, кон’югації, що відбу-
ваються в ендоплазматичному ретикулумі, мі-
тохондріях, пероксисомах і цитоплазмі печінко-
вих клітин.
Як правило, перетворення ліпофільних
токсичних речовин у гідрофільні відбува-
ється у два етапи (рис. 10.2):
1. У реакціях І фази до молекул екзогенних
сполук приєднуються полярні функціональ-
ні хімічні групи. Найчастіше це відбува-
ється в реакціях окиснення. Продукти, що
утворилися, - первинні метаболіти - ма-
ють високі реакційні властивості і можуть
або виводитися з організму або, вступати
в реакції II фази. Слід зазначити, що шкід-
ливість первинних метаболітів інколи може
бути набагато більшою, ніж сполук, з яких
вони утворилися. Це, зокрема, стосується
так званих канцерогенних речовин непря-
мої дії (поліциклічних ароматичних вугле-
воднів, ароматичних амінів, нітрозосполук
та ін.) (див. главу 19).
Найбільшу роль у процесах окиснення ток-
сичних речовин відіграють ферментні системи,
локалізовані на мембранах гладенького ендо-
плазматичного ретикулуму (мікросомах) гепа-
тоцитів, зокрема, цитохром-Р-450-залежна мо-
нооксигеназна система. Гемопротеїн цитохром
Р-450 може перебувати у двох формах: окисне-
ній і відновленій. В окисненому стані він спо-
чатку утворює з екзогенною речовиною комп-
лексну сполуку, яка відновлюється спеціальним
ферментом - цитохром-Р-450-редуктазою. По-
ГЛАВА 10. ПАТОГЕННА ДІЯ ХІМІЧНИХ ФАКТОРІВ
143
Токсична
речовина
Реакції І фази:
окиснення,
відновлення,
гідроліз
Первинні
метаболіти
Реакції II фази:
кон'югація
з глюкуроновою
кислотою,
цистеїном,
гліцином,
сірчаною
кислотою
Вторинні
метаболіти
Виведення із сечею, жовчю, калом
Перетворення ліпофільних токсичних сполук у гідрофільні метаболіти
тім цей відновлений комплекс реагує з активо-
ваним киснем, у результаті чого утворюється
окиснена речовина.
2. Суть реакцій II фази полягає у взаємодії пер-
винних метаболітів з ендогенними сполука-
ми: (а) глюкуроновою кислотою, (б) цисте-
їном, (в) гліцином, (г) сірчаною кислотою
та ін. Такі реакції синтезу отримали назву
кон’югації. Утворені вторинні метаболі-
ти (кон’югати) завдяки гарній розчинності
у воді легко виводяться з організму.
III. Виведення 3 організму. Токсичні речови-
ни і продукти їх перетворень виводяться з ор-
ганізму через (а) нирки, (б) легені, (в) органи
травлення, (г) шкіру. Провідну роль у цьому
процесі відіграють нирки: збільшення діурезу
сприяє очищенню організму від токсичних спо-
лук. Проте виведення деяких отрут через нирки
спричиняється до тяжкого ушкодження цих ор-
ганів (напр., ртуть) або до утворення нерозчин-
них солей у ниркових канальцях, унаслідок чого
порушується виведення сечі (напр., при отруєн-
нях етиленгліколем з нього в організмі утворю-
ється велика кількість щавлевої кислоти, а з неї
в нирках - кристали оксалату кальцію).
IV. Дія на біологічні структури - молекулярні
мішені. Загалом усі токсичні сполуки можна
розділити на два типи.
1. Отрути з низькою вибірковістю дії. До
них відносять речовини, здатні реагувати з
багатьма компонентами клітин, і в молеку-
лярному плані вони нагадують “слона в по-
судній крамниці”. Оскільки вибірковість їх-
ньої дії мала, то порівняно велика кількість
молекул отрути витрачається на взаємодію
з усілякими другорядними клітинними еле-
ментами, перш ніж отрута в достатній кіль-
кості подіє на життєво важливі структури
і тим самим викличе токсичний ефект. Так,
наприклад, діють хлоретиламіни.
2. Отрути з високою вибірковістю дії. Вони
реагують тільки з одним певним компо-
нентом клітини, не витрачаються на “не-
суттєві” взаємодії і уражують одну чітко
визначену мішень. Зрозуміло, що ці отрути
здатні спричинятися до отруєнь у відносно
низьких концентраціях. Характерним пред-
ставником такого типу речовин є ціаніди.
Основними молекулярними мішенями
отрут в клітинах організму є три типи ре-
човин: білки, нуклеїнові кислоти і ліпіди
клітинпих мембран:
а) білки (рис. 10.3). Отрути з низькою вибір-
ковістю дії, як правило, викликають грубі
порушення структури білкових молекул.
У разі значної за обсягом денатурації клі-
тина одразу гине (напр., хімічні опіки силь-
ними кислотами, лугами), в інших випад-
ках ушкоджені білки зазнають протеолізу
в протеасомах. Цей процес здійснюється
за участю убіквітину і часто завершується
апоптозом (див. глави 6 і 7).
Токсичні речовини з більшою вибірковістю дії,
які, взаємодіючи з білками, не викликають гру-
бих структурних змін у їхніх молекулах, зумов-
люють функціональні порушення, що можуть
виявляти себе або інактивацією, або ж, навпаки,
збільшенням активності відповідних протеїнів.
Одним з універсальних механізмів виникнен-
ня таких порушень є інактивація сульфгідриль-
них, або тіолових, груп (-8Н), що входять до ак-
тивних центрів багатьох ферментів і активних
144
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
порушення |
структури
Функціональні
порушення
Денатурація Протеоліз
Т активності
Некроз
і апоптоз
Інактивація
Пригнічення
функції
Посилення
функції
Рис ЖЗо Можливі наслідки взаємодії отрут з білковими молекулами
структур неферментних білків. Речовини, що
інактивують 8Н-групи, отримали назву тіоло-
вих отрут. Серед них: (а) солі важких металів
(ртуті, свинцю, миш’яку, кадмію, сурми), які
утворюють при взаємодії з 8Н-групами меркап-
тиди; (б) окисники (пероксиди, хінони, йод),
які приводять до утворення дисульфідів (спо-
лук типу К-8-8-К); (в) ряд галоїдних сполук, що
викликають заміщення водню в радикалі 8Н на
вуглець з утворенням міцного сірковуглецевого
(-8-С-) зв’язку.
Прикладом збільшення функціональної ак-
тивності протеїнових молекул може бути дія
деяких токсичних сполук, що є агоністами ци-
торецепторів (холінорецепторів, адренорецеп-
торів та ін.);
нуклеїнові кислоти (рис. 10.4). Токсичні
сполуки з низькою вибірковістю дії мо-
жуть викликати денатурацію нуклеїнових
кислот і в такий спосіб унеможливлювати
біосинтез білків. Більш тонкі порушення
виникають, якщо токсичний агент специ-
фічно втручається в процеси (а) репліка-
ції ДНК, (б) синтезу інформаційної РНК
(транскрипції), у діяльність (в) рибосом-
них і транспортних РНК (трансляцію). У
разі необоротності таких порушень умика-
ються механізми апоптозу і клітина гине.
Зміни структури ДНК, що виникають під
впливом хімічних агентів і не усуваються
відповідними репаративними ферментами,
можуть спричинятися до мутацій;
в) ліпіди клітинних мембран (рис. 10.5).
Велика кількість токсичних сполук, зазна-
ючи біотрансформації в організмі (напр.,
чотирихлористий вуглець), або через ауто-
окиснення (напр., токсичні дози катехола-
мінів, вітаміну В) стає джерелом вільних
радикалів, які започатковують процеси пе-
роксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) (див.
главу 7). Крім того, деякі отрути, що мають
властивості поверхнево-активних речовин
(детергентів), здатні прямо ушкоджувати
мембрани, порушуючи завдяки утворенню
міцел бішарову ліпідну структуру мемб-
ранних утворень. Як наслідок, мембрани
втрачають свою бар’єрну функцію, клітина
гине, настає некроз. Порушенню функцій
мембран сприяє й накопичення деяких лі-
пофільних екзогенних сполук у мембран-
них утвореннях клітини.
V. БІОЛОГІЧНІ ефекти. Унаслідок хімічної вза-
ємодії з молекулярними мішенями (білками,
ГЛАВА 10. ПАТОГЕННА ДІЯ ХІМІЧНИХ ФАКТОРІВ
145
Токсична
речовина
Нуклеїнові
кислоти
Порушення І
реплікаціїДНК |
I Порушення [
^ транскрипції /
Порушення
трансляції
Зміни }
структури ДНК
Порушення
клітинного
поділу
Порушення біосинтезу білків
Рис. 10.4к Можливі наслідки впливу отрут на нуклеїнові кислоти
речовина
Вільні
радикали
Поверхнево- |
активні сполуки І
Пероксидне
окиснення
ліпідів
Акумулювання
Детергентна
дія (утворення
міцел)
Ліпіди клітинних мембран
Порушення бар'єрних властивостей
Некроз
10.5о Дія токсичних речовин на ліпіди клітинних мембран
нуклеїновими кислотами, ліпідами мембран)
токсичні речовини можуть спричинятися до ве-
ликої кількості ефектів, що лежать в основі роз-
витку різноманітних патологічних процесів.
Діючи безпосередньо на біологічні структу-
ри, отруйні речовини інактивують чи, навпа-
ки, збільшують їхню активність. Це, у свою
чергу, веде до порушень сталості внутріш-
нього середовища і, як наслідок, до вторин-
ного ушкодження біологічних структур - на-
віть тих, що не були об’єктом прямого впли-
ву отрут (рис. 10.6). Крім того, деякі сполуки
146
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Токсична
речовина
Пряма дія
Біологічні
структури
Пряма дія
—— > Біологічні ;
структури
Непряма дія
ж.
Порушення і
гомеостазу
Непряма дія
Пряма і непряма дія отрут на біологічні структури
(напр., кислоти, луги, осмотично активні ре-
човини та ін.) здатні безпосередньо змінювати
показники гомеостазу, зумовлюючи вторин-
ні порушення біомолекул, надмолекулярних
структур і клітин.
У табл. 10.1 представлено основні можли-
ві варіанти токсичної дії отруйних речовин та
спричинювані ними ефекти.
VI . Розвиток клінічних проявів отруєння. Клі-
нічна картина отруєнь визначається патологіч-
ними процесами, що їх зумовлюють токсичні
речовини (див. вище), і тим, які тканини, органи
і системи зазнають найбільших уражень (див.
табл. 10.2).
Отруєння, як і будь-який патологічний про-
цес, поєднує в собі власне патологічні зміни
і захисні компенсаторні реакції.
Власне патологічні зміни при отруєнні ма-
ють різноманітний характер і визначаються
наведеними вище токсичними ефектами і ура-
женнями відповідних органів та систем (див.
табл. 10.1 і 10.2).
Захисні компенсаторні реакції при отруєн-
нях об’єднують поняттям дезінтоксикація.
Дезінтоксикація - це комплекс реакцій ор-
ганізму, спрямований на зменшення біологіч-
ної активності і концентрації отруйних речо-
вин, а також на нормалізацію порушених ними
структур, функцій і метаболізму.
Таблиця 10.1.
Основні біологічні ефекти отруйних речовин
Некротична дія Некроз, запалення Сильні кислоти, луги Глава 17
Синаптична дія Порушення нервово-м'язової передачі Фосфорорганічні сполуки Глава 38
Мембранна дія Порушення збудливості Азот Глава 9
Цитостатична дія Апоптоз Протипухлинні препарати Глава 19
Канцерогенна дія Злоякісні пухлини Поліциклічні ароматичні вуглеводні Глава 19
Мутагенна дія Спадкові хвороби Нітросполуки Глава 12
Тератогенна дія Уроджені вади розвитку Талідомід Глава 13
Гіпоксична дія Кисневе голодування Синильна кислота, окис вуглецю Глава 23
Пірогенна дія Гарячка Ліпополісахариди Глава 18
Гіпертермічна дія Гіпертермія Динітрофенол Глава 9
Алергенна дія Алергія Білки, поліпептиди, лікарські Глава 15
препарати
ГЛАВА 10. ПАТОГЕННА ДІЯ ХІМІЧНИХ ФАКТОРІВ
147
Таблиця 10.2.
Деякі синдроми і хвороби, що їх зумовлюють отруйні речовини
гп
Гемолітична дія Гемолітичні анемії Фенілгідразин, миш'яковистий водень Глава ЗО
Мієлотоксична дія Ппопластична анемія, лейкопенія Бензол, свинець, пари ртуті Глава ЗО
Антикоагулянтна дія Геморагічний синдром Дикумарин Глава ЗО
Імунодепресивна дія Набуті імунодефіцити Протипухлинні препарати Глава 14
- КардІотоксична дія Недостатність серця Глікозиди Глава 31
І Ангіосклеротична дія Артеріосклероз Монойодацетат Глава 32
- Пневмотоксична дія Набряк легень Хлоровані вуглеводні Глава 33
Гепатотоксична дія Недостатність печінки Чотирихлористий вуглець Глава 35
Нефротоксична дія Недостатність нирок Сполуки ртуті Глава 36
Бета-цитотоксична дія Цукровий діабет Ал океан Глава 24
Нейротоксична дія Порушення чутливості І рухових функцій нервів Алкоголь Глава 38
Психотропна (наркотична) дія Психічні розлади Наркотики Глава 38
Вона охоплює такі процеси:
1. Знешкодження (детоксикація} токсичних
сполук, що здійснюється шляхом їх біо-
трансформації головним чином завдяки ан-
титоксичній функції печінки (див. вище).
Крім того, мають значення і системи анти-
оксидантного захисту організму у випад-
ках активації отрутами реакцій вільноради-
кального окиснення.
2. Фіксацію отруйних речовин, яка може
бути специфічною і неспецифічною. Спе-
цифічну фіксацію здійснюють імуноглобу-
ліни сироватки крові, які зв’язують в ре-
акціях “антиген - антитіло” токсичні спо-
луки з антигенними властивостями (напр.,
зміїна та інші отрути тваринного похо-
дження). Неспецифічна фіксація пов’язана
з альбумінами сироватки крові, що здатні
зв’язувати велику кількість отрут, зокрема,
солі важких металів. Останні, крім того,
фіксуються в кістковій тканині, а сполуки
з високою ліпофільністю - у жировій тка-
нині.
3. Виведення отрут і продуктів їх біотранс-
формації з організму завдяки посиленню
функції видільної системи і особливо ни-
рок (див. вище);
4. Нормалізацію порушених отрутами струк-
тур, функцій і метаболізму. До таких
процесів можна віднести: (а) репарацію
ушкоджених отрутами молекул і надмоле-
кулярних комплексів (білків, нуклеїнових
кислот, мембран), клітин, тканин і органів;
(б) відновлення і компенсацію поруше-
них функцій (напр., посилення виведення
речовин через легені, шкіру, шлунково-
кишковий тракт при токсичних ураженнях
нирок); (в) пристосування обміну речовин
до зумовлених отрутою порушень реакцій
метаболізму (напр., активація гліколізу при
пригніченні реакцій клітинного дихання).
Захист організму від отрут може виявляти
себе і розвитком адаптації до їхньої дії. В осно-
ві цього явища лежить збільшення синтезу фер-
ментів, що здійснюють детоксикацію, в умовах
тривалого надходження малих доз отрути в ор-
ганізм. Одним із прикладів такої адаптації є мі-
трідатизм (див. нижче) - стійкість до високо-
токсичних речовин, що формується в організмі
шляхом тривалого і поступового (від менших
доз до більших) їх прийому.
148
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Антидотний принцип лікування
отруєнь
Антидоти. або протиотрути, - це речовини,
що припиняють або послаблюють дію отрут на
організм.
Застосовуючи антидоти, намагаються, з од-
ного боку, за допомогою спеціальних хімічних
препаратів зашкодити дії отрут на організм,
а з другого - нормалізувати або в крайньому
разі загальмувати розвиток порушень у різних
органах і системах.
Витоки вчення про антидоти сягають часів
Давньої Греції. Принцип “на кожну отруту
є своя протиотрута” сповідували Гіппократ
та його послідовники. Добре відомим є антидот
понтійського царя Мітрідата VI (120-63 рр. до
н.е.). До складу цього антидоту входило 54 ком-
поненти (опій, різні рослини, висушені і роз-
терті в порошок частини тіла змії та ін.). До нас
дійшли свідчення про те, що Мітрідат приймав
свій антидот щоденно в малих дозах, щоб виро-
бити несприйнятливість до будь-яких отруєнь.
Звідси й походить термін “мітрідатизм”.
Дія антидотів ґрунтується на принципі ан-
тагонізму з отрутами. Розрізняють:
а) фізичний. точніше - фізично-хімічний, ан-
тагонізм. Він виявляє себе головним чином
адсорбцією отрут антидотами. Такими, зо-
крема, є сорбенти', активоване вугілля, као-
лін, оксид цинку, іонообмінні смоли - каті-
оніти й аніоніти, що їх використовують при
отруєннях солями важких металів, алкало-
їдами, хлорованими вуглеводнями. Прин-
цип фізичного антагонізму лежить в основі
дії полівінілпіролідону (препарат гемодез}.
який адсорбує токсичні речовини, розчи-
нені в крові, а також звільняє білки плазми
і навіть клітин від фіксованих ними части-
нок отруйних сполук;
б) хімічний антагонізм. У його основі - ре-
акції хімічної взаємодії отрути й антидоту
з утворенням нерозчинних і, як правило,
нетоксичних (або малотоксичних) сполук.
Приклади такого антагонізму наведено
в табл. 10.3;
в) функціональний антагонізм. Про нього
йдеться тоді, коли взаємодія отрути й ан-
тидоту відбувається не прямо, а опосеред-
ковано, через різні біологічні структури.
Якщо отрута пригнічує ці структури, то
антидот їх стимулює, і навпаки.
Антидоти, які інактивують отрути завдяки
фізичному чи хімічному антагонізму, називають
антидотами прямої дії. Якщо в основі ліку-
вальних ефектів протиотрут лежить функціо-
нальний антагонізм, то такі сполуки є антидо-
тами непрямої дії.
Застосування антидотів є одним з основних
принципів дезінтоксикаційної терапії (див.
нижче).
ШЯ ІНТОКСИКАЦІЯ
Інтоксикація, або токсикоз - це патологічний
процес, що виникає в результаті дії на організм
токсичних речовин екзогенного чи ендогенного
походження.
Поняття інтоксикації ширше, ніж отруєння,
оскільки воно охоплює не тільки процеси, зу-
мовлені зовнішніми хімічними чинниками -
власне отруєння (див. вище), а й токсичну дію
речовин, що утворюються в самому організмі.
Причини. Інтоксикацію можуть зумовлювати
три групи хімічних факторів.
І. Отруйні речовини зовнішнього походження
(див. вище).
II. Токсичні речовини, що утворюються в ор-
ганізмі власними клітинами:
а) кінцеві продукти обміну речовин (аміак,
сечовина, сечова кислота, креатин, креати-
нів, молочна кислота, білірубін та ін.);
б) продукти порушеного чи спотвореного ме-
таболізму (ацетон, ацетоїн, 2,3-бутиленглі-
коль, низькомолекулярні жирові кислоти,
метилхолантрен та ін.);
в) функціонально важливі сполуки, що вияв-
ляють свою токсичність при потраплянні
в кров (жовчні кислоти);
г) речовини, що утворюються в тканинах
під час різних патологічних процесів: на-
приклад, продукти гідролізу білків (пеп-
тиди) при некрозі, ліпідні і хінонові ра-
діотоксини при радіаційному ураженні
(див. главу 9).
III. Токсичні речовини, що утворюються в ор-
ганізмі мікробами: (а) продукти діяльності
ГЛАВА 10. ПАТОГЕННА ДІЯ ХІМІЧНИХ ФАКТОРІВ
149
Таблиця 10.3
Приклади деяких отруєнь і відповідних антидотів
Сій/
Кислоти Денатурація Гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію Нейтралізація шляхом реакції заміщення
Луги Денатурація Органічні кислоти (лимонна, оцтова та ін.) Реакція нейтралізації
Солі важких металів Зв'язування Дитіолові антидоти $Н-груп білків (британський антилюїзит- (тіолові отрути) БАЛ, унітіол) Екранування 5Н-груп білків шляхом зв'язування 5Н-груп антидоту з отрутами
Комплексони (ЕДТА) Утворення комплексних сполук з металами
Синильна кислота та її солі (ціаніди) Інгібування цитохро- Глюкоза моксидази з пригні- ченням клітинного Сполуки сірки дихання (тіосульфат натрію) Утворення ціангідринів Утворення роданідів
Фосфорорганічні сполуки Інгібування холінес- Атропін і атропіноподібні терази з накопичен- сполуки ням ацетилхоліну в синапсах Оксими (дипіроксим та ін.) Блокування М-холінорецепторів Реактивація холінестерази
Сірковуглець (С52) та дитіокарбамати Інгібування моноамі- Похідні ріжків нооксидази (МАО) (ерготамін та ін.) з накопиченням ка- техоламінів, серото- Вітамін В6 (піридоксин) ніну в центральних синапсах Блокування альфа- адренорецепторів Репарація МАО (утворення її коферменту - піридоксальфосфату)
Препарати міді Репарація МАО (утворення її коферментного комплексу, до складу якого входить мідь)
Гідразин (І\І2Н2) та його сполуки Інгібування глюта- Глютамінова кислота матдекарбоксилази (ГДК) з порушенням утворення гальмів- Препарати ГАМК ного медіатора ГАМК (гаммалон та ін.) Зв'язування отрути, є попередником ГАМК Заміщення дефіциту ГАМК у тканинах головного мозку
Вітамін В6 (піридоксин) Репарація ГДК (утворення її коферменту - піридоксальфосфату)
Оксид вуглецю (СО) Утворення карбок- Кисень сигемоглобіну Конкурентне витіснення СО з місць його зв'язування з гемом
Нітросполуки (нітра- ти, нітрити та ін.) Утворення метгемо- Глюкоза, метиленовий синій глобіну Відновлення заліза (Ее3+ —► Ее2+) в гемі
150
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
нормальної мікрофлори організму (фенол, індол,
скатол, нутресцин, кадаверин та ін.) і (б) токси-
ни патогенних мікробів (див. главу 11).
Класифікація
І. Залежно від походження токсичних речо-
вин розрізняють інтоксикацію:
екзогенну - отруєння (див. вище);
ендогенну. Вона, зокрема, розвивається при
недостатності печінки (див. главу 35), нир-
ковій недостатності (див. главу 36), цукро-
вому діабеті (див. главу 24), краш-синдромі
(див. главу 20);
о мікробного походження. Виокремлення
останньої пов’язане з тим, що, з одного
боку, мікроорганізми є чинниками екзоген-
ними, але з другого - їхні токсичні речови-
ни найчастіше потрапляють в організм не
з зовнішнього середовища, а утворюються
мікробами всередині організму. Докладно
про цей вид інтоксикації мова піде в на-
ступній главі.
II. Залежно від клінічного перебігу інтоксика-
ція може бути (а) гостра і (б) хронічна.
Патогенез
Головною ланкою патогенезу інтоксикації
є токсемія - перебування токсичних речовин
у крові. Транспортуючись кров’ю, вони досяга-
ють своїх мішеней, взаємодіють з ними і спри-
чиняються до певних біологічних ефектів, що
лежать в основі різних патологічних процесів
(див. табл. 10.1 і 10.2).
Залежно від того, токсичні ураження яких ор-
ганів і систем виходять на перший план, вини-
кають різні клінічні прояви інтоксикації, що їх
об’єднують в окремі синдроми.
Основні синдроми та їхнє
походження
Клінічна картина інтоксикацій може характери-
зуватися такими симптомокомплексами.
1. Синдром порушення свідомості (ступор,
кома). Зумовлюється: (а) прямою дією ток-
сичних речовин на нейрони кори головно-
го мозку, а також (б) розладами мозкового
кровообігу, (в) кисневим голодуванням
(гіпоксією), (г) ацидозом та іншими чин-
никами (докладно див. главу 20). Цей
синдром виникає при тяжких отруєннях
хлорованими вуглеводнями, фосфорор-
ганічними сполуками, спиртами, нарко-
тичними і снодійними препаратами. Він є
завершальною стадією ендогенних інток-
сикацій (печінкова, уремічна, кетонемічна
та ін. коми).
2. Судомний синдром. Як правило, є показни-
ком тяжкого і вкрай тяжкого перебігу отру-
єнь. Напади судом виникають як наслідок
(а) гострої гіпоксії мозку (ціаніди, оксид
вуглецю) або в результаті (б) специфічної
дії отрут на центральні нервові структури
(етиленгліколь, хлоровані вуглеводні, фос-
форорганічні сполуки, стрихнін та ін<).
3. Синдром психічних порушень. Може ви-
являти себе різними психозами (делірієм,
галюцинозами, параноїдом та ін.). Є ха-
рактерним для дії отрут, що уражають
центральну нервову систему (алкоголь, ді-
етиламід лізергінової кислоти, атропін, га-
шиш, тетраетилсвинець та ін.).
4. Синдром порушень дихання (гостра ди-
хальна недостатність). У його основі мо-
жуть лежати: (а) пригнічення отрутами
дихального центру (у цьому разі він є ком-
понентом коматозних станів), (б) параліч
дихальної мускулатури (напр., дія кураре
та курареподібних речовин), (в) набряк ле-
гень і порушення прохідності дихальних
шляхів (напр., отруєння хлорованими вуг-
леводнями).
5. Синдром порушень кровообігу. Майже
завжди супроводжує гострі отруєння. Ви-
являє себе ознаками серцевої, судинної
та серцево-судинної недостатності, крайні-
ми проявами яких є колапс і шок (див. гла-
ву 20). Причинами його розвитку можуть
бути: (а) пригнічення судинорухового цен-
тру (як компонент коматозних станів), (б)
розлади скорочувальної функції серця (при
отруєннях речовинами кардіотоксичної
дії), (в) генералізоване розширення і (або)
підвищення проникності кровоносних су-
дин (напр., деякі види зміїної отрути).
6. Синдром уражень крові. Виявляє себе
ознаками кров ’яної (гемічної) гіпоксії, яка
ГЛАВА 10. ПАТОГЕННА ДІЯ ХІМІЧНИХ ФАКТОРІВ
151
розвивається або внаслідок (а) інактивації
гемоглобіну (отруєння оксидом вуглецю,
окисниками гемоглобіну), або в результаті
(б) руйнування (гемолізу) еритроцитів під
впливом гемолітичних отрут (див. глави 23
і ЗО).
7. Синдроми уражень печінки і нирок (пе-
чінкова і ниркова недостатність, гепато-
ренальний синдром). Супроводжують ба-
гато видів інтоксикації, при яких ці органи
стають об’єктами (а) прямої дії токсичних
речовин (гепатотропні і нефротропні отру-
ти) або страждають через те, що в них від-
буваються (б) процеси біотрансформації
екзогенних сполук (печінка) та виведення
їх з організму (нирки) (див. вище). Важ-
ливо зазначити, що інтоксикація, при якій
уражуються печінка і нирки, порушує зне-
шкодження й виведення отруйних речовин
з організму, а отже, веде до посилення себе
самої - таким чином, замикається “зачаро-
ване коло” патогенезу.
8. Синдром порушень терморегуляції. Його
проявом може бути або зниження темпера-
тури тіла (алкоголь, ціаніди, снодійні пре-
парати), або її підвищення (оксид вуглецю,
зміїна отрута, кислоти, луги, фосфорорга-
нічні сполуки та ін.). Зміни температурного
гомеостазу в умовах інтоксикації настають
у результаті як (а) центральних порушень
терморегуляції (ушкодження структур тер-
морегуляторного центру в гіпоталамусі),
так і (б) периферичних механізмів - змін
теплопродукції і тепловіддачі (докладно
див. главу 9).
9. Синдром порушень водно-електролітно-
го балансу і кислотно-основної рівноваги.
Може виникати в результаті (а) прямого
впливу отруйних речовин на параметри
гомеостазу (кислоти, луги, осмотично-ак-
тивні речовини) або ж бути (б) вторинним
наслідком розладів метаболізму, пору-
шень діяльності травної і видільної систем.
Основні прояви цього синдрому див. у гла-
вах 27 і 29.
Основні патогенетичні
принципи лікування
Ліквідація головної ланки патогенезу інтоксика-
ції - токсемії - передбачає проведення заходів,
що їх позначають як дезінтоксикацїйна тера-
пія. В основі її лежать такі засади.
І. Знешкодження отруйних речовин і змен-
шення їх біологічних ефектів, що досягається
використанням антидотів прямої і непрямої дії
(див. вище).
II. Прискорене виведення токсичних сполук
з організму. На це спрямовані методи активної
детоксикації'.
промивання шлунка через зонд;
гемодилюція - кероване розбавлення крові
з метою зменшення концентрації токсич-
них речовин у крові і посилення діурезу
(пиття великої кількості рідини, паренте-
ральне введення ізотонічних розчинів со-
лей, глюкози та ін.);
поліпшення тканинного і ниркового кро-
вообігу з метою “вимивання” з тканин
токсичних сполук і їхнього транспорту до
нирок (інфузії препаратів низькомолеку-
лярних декстранів, полівінілпіролідону -
гемодезу);
форсований діурез^ який передбачає три по-
слідовні етапи: (1) водне навантаження (ге-
модилюція), (2) внутрішньовенне введення
фармакологічних препаратів - діуретиків
(осмотичних - сечовини, манітолу або са-
луретиків - лазексу, фуросеміду), (3) заміс-
на інфузія електролітів;
методи позаниркового очищення крові:
(а) обмінне переливання крові, (б) плазма-
ферез, (в) гемосорбція, (г) перитонеальний
діаліз, (д) гемодіаліз з використанням апа-
рата “штучна нирка”.
III. Нормалізація порушених унаслідок інток-
сикації функцій організму (т. зв. симптоматичне
лікування).
IV. Лікування основної хвороби та її усклад-
нень, що спричинилися до ендогенної інтокси-
кації та інтоксикації мікробного походження.
ГЛАВА 11
Псотогввж© аіа бі©л©гівдих чвиив
У природі існує багато живих істот, які при вза-
ємодії з організмом людини здатні бути причи-
ною патологічних процесів і хвороб.
Залежно від рівня організації їх поділяють
на такі групи:
о еукаріоти - одно- і багатоклітинні орга-
нізми, основний генетичний матеріал яких
зосереджено у спеціальних структурах клі-
тин - ядрах (гриби, найпростіші, гельмін-
ти, членистоногі);
о прокаріоти - одноклітинні організми, які
не мають ядер, а їхні нуклеїнові кислоти
містяться прямо в протоплазмі (бактерії);
о складно влаштовані частки — віруси. Вони
складаються з білкової оболонки і серце-
вини, утвореної ДНК або РНК. Віруси, на
відміну від еукаріотів та прокаріотів, не
здатні до самостійного існування, можуть
розмножуватися тільки всередині живих
клітин;
о інфекційні макромолекули - пріони. Прі-
они - це білки, здатні передаватися від
одного організму іншому і зумовлювати
розвиток так званих нейродегенеративних
хвороб (хвороби Крейтцфельдта - Якоба
і куру у людей, губчастої енцефалопатії
у великої рогатої худоби - “коров’ячого
сказу”, скрейпі в овець).
Залежно від здатності викликати хвороби
їх поділяють на:
1. Патогенні, тобто хвороботворні. Сьогодні
налічують близько 3,5 тисяч видів мікро-
бів, патогенних для людини.
2. Умовно-патогенні, до яких належать пред-
ставники нормальної мікрофлори організ-
му людини. Вони можуть стати причиною
хвороб лише за певних обставин - при різ-
кому зниженні резистентності макроорга-
нізму. У такому разі розвиваються так звані
опортуністичні інфекції.
3. Сапрофіти - мікроби, позбавлені патоген-
ності.
Патогенні мікроби зумовлюють розвиток ін-
фекції, або, іншими словами, інфекційного про-
цесу.
Інфекційний процес — це патологічний про-
цес, що розвивається в макроорганізмі при вза-
ємодії його з патогенним мікробом.
Основу інфекційного процесу складає явище
паразитизму, тобто така форма стосунків між
організмами, при якій один з них - паразит -
використовує другого - хазяїна - як джерело
живлення і як місце постійного чи тимчасового
проживання, причому обидва організми перебу-
вають між собою в антагоністичних відносинах.
Причини
ЛШ ПАТОГЕННІ МІКРОБИ ТА
ІНФЕКЦІЙНИЙ ПРОЦЕС
Серед біологічних чинників особливе місце
в патології людини посідають мікроскопічні ор-
ганізми - мікроби.
Основними причинами розвитку інфек-
ційного процесу є чотири групи мікробів:
1) бактерії.
2) віруси'.
3) найпростіші'.
4) мікроскопічні гриби.
ГЛАВА 11. ПАТОГЕННА ДІЯ БІОЛОГІЧНИХ ЧИННИКІВ
153
Залежно від місця, де здійснюється парази-
тування мікробів, їх поділяють на:
о облігатні внутрішньоклітинні паразити
(напр., віруси, рикетсії, хламідії, збудники
лепри, малярії, токсоплазмозу та ін.). Вони
задовольняють свої біологічні потреби
тільки в умовах внутрішньоклітинного іс-
нування;
о факультативні внутрішньоклітинні пара-
зити, тобто такі, що здатні існувати як все-
редині, так і поза клітинами макроорганізму
(напр., збудники туберкульозу, бруцельозу,
туляремії, гонореї, сальмонельозів та ін.);
о облігатні позаклітинні паразити (напр.,
мікоплазми, збудники холери, лептоспіро-
зу та ін.). Вони не проникають усередину
клітини, а прикріплюються до її поверхні.
Хвороботворні властивості мікробів характе-
ризують поняттями “патогенність” і “вірулент-
ність”.
Патогенність - це здатність мікробів ви-
кликати інфекційний процес. Вона є генетично
детермінованою ознакою, характерною для всіх
представників даного виду мікробів.
Вірулентність - це ступінь патогенності, що
характеризує індивідуальну (а не видову) здат-
ність даного штаму мікробів викликати інфек-
ційний процес.
Мірою вірулентності є дози, що викликають
інфікування (ГО), і летальні дози (ЬВ), зокрема
Ю50 та ЬО50.
Ю50 - мінімальна кількість живих мікробів,
здатна зумовлювати інфекційний процес у 50%
заражених експериментальних тварин.
ВИ50 - доза живого мікроба, що викликає че-
рез певний час загибель 50% узятих у дослід
тварин.
Патогенність і вірулентність визначаються
певними структурними компонентами і речо-
винами мікробів, що отримали назву факторів
патогенності, або вірулентності. Найбільше
значення для розвитку інфекційного процесу
мають такі групи чинників.
1. Фактори адгезивності - адгезини. Вони
забезпечують прикріплення мікробів до
клітин макроорганізму завдяки взаємодії
з рецепторами клітинної мембрани. У різ-
них типів і видів мікробів адгезини пред-
ставлені різними структурами і речовина-
ми. Так, у грамнегативних бактерій адгези-
ни утворюють особливі органели - ворсин-
ки, фімбрії або пілі. У грампозитивних бак-
терій нема спеціальних органел, натомість
роль адгезинів виконують поверхневі білки
і тейхоєві кислоти. У вірусів адгезія здійс-
нюється за участю білків капсиду і гліко-
протеїнів суперкапсиду.
2. Фактори інвазивності. 3 їхньою допо-
могою мікроби долають біологічні бар’єри
макроорганізму і проникають у його
середовища та структури, тобто поширю-
ються по організму. Більшість факторів
інвазивності представлена ферментами,
що здійснюють гідролітичне розщеплен-
ня (а) сіалових кислот муцинового шару
слизових оболонок (напр., нейрамінідаза),
(б) компонентів сполучної тканини і між-
клітинного матриксу (напр., колагеназа,
еластаза, гіалуронідаза), (в) структурних
білків (напр., протеази), (г) кров’яних
згустків (напр., фібринолізин), (д) клітин-
них мембран (напр., фосфоліпази).
3. Фактори ухилення від дії захисних меха-
нізмів організму.
Будучи дуже різноманітними, вони:
о захищають мікробів від розпізнавання
і взаємодії з антитілами і фагоцитами.
Цьому, зокрема, слугують капсули, мікро-
капсули, слизові чохли. Подібні структури
можуть утворюватися навколо мікробів
і з компонентів плазми крові під впливом
мікробного ферменту - плазмокоагулази',
о порушують процеси фагоцитозу (поглинан-
ня, утворення фаголізосоми, перетравлення)
(докладно див. главу 14), виявляючи у такий
спосіб антифагоцитарну активність',
о руйнують мембрани нейтрофілів і макро-
фагів, різко зменшують їхню кількість
у крові, як це роблять ферменти -лейкоци-
дини',
о постійно змінюють склад поверхневих ан-
тигенів уже під час перебування мікробів
у макроорганізмі;
о розщеплюють антитіла, зокрема І§А (напр.,
специфічна протеаза гонококів);
о порушують функцію клітин, що здійсню-
ють регуляцію імунної відповіді (напр., ві-
рус імунодефіциту людини - ВІЛ);
154
РОЗДІЛ НІ. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
нейтралізують бактерицидні чинники се-
редовища, як це робить збудник гастриту
і виразкової хвороби НеІісоЬасіег рііогу за
участю уреази - ферменту зовнішньої стін-
ки, що перетворює сечовину в аміак, який
нейтралізує соляну кислоту шлункового
соку.
Цей далеко не повний перелік чинників свід-
чить про великі можливості мікробів пристосо-
вуватися до макроорганізму і посилювати в та-
кий спосіб свою агресивність.
4. Токсини. Мікробні (переважно бактеріаль-
ні) токсини - це сполуки, які визначають
розвиток і характер патологічних змін у ма-
кроорганізмі. Токсини є основним чинни-
ком патогенності мікробів.
Історично бактеріальні токсини поділяють на
екзотоксини і ендотоксини.
Екзотоксини. Вони являють собою термо-
лабільні і термостабільні білки, що утворюють-
ся як грампозитивними, так і грамнегативними
бактеріями. До цієї групи відносять сьогодні всі
білкові токсини, незалежно від того, у який спо-
сіб вони вивільнюються в середовище (у зв’язку
з цим дехто пропонує взагалі відмовитися від
терміну “екзотоксини”). Залежно від способу
вивільнення виділяють три класи білкових ток-
синів: (1) клас А - токсини, що секретуються
у зовнішнє середовище (напр., дифтерійний ток-
син), (2) клас В - токсини, що частково зв’язані
з мікробною клітиною і частково секретуються
у зовнішнє середовище (так звані мезотоксини)
(напр., тетаноспазмін, ботулінічний нейроток-
син), (3) клас С - токсини, що зв’язані з мікроб-
ною клітиною і потрапляють у зовнішнє середо-
вище тільки внаслідок загибелі клітини (так
само, як і ендотоксини) (напр., Шіга-токсин).
Найпростіша форма білкового токсину
складається з двох субодиниць В-А. Частина
В не є токсичною, вона виконує транспорт-
ну функцію, тобто після взаємодії зі специфіч-
ним рецептором клітини-мішені утворює канал
у плазматичній мембрані, через який проникає
в цитоплазму клітини частина А. Остання є но-
сієм токсичності (зумовлює біологічні ефекти)
і має, як правило, ферментну активність.
Білкові токсини відзначаються дуже висо-
кою специфічністю дії, зумовлені ними ефекти
виявляють себе загибеллю клітин-мішеней або
важкими порушеннями їхніх функцій.
Ендотоксини. На відміну від білкових ток-
синів, ендотоксини термостабільні, утворюють-
ся грамнегативними бактеріями, вивільнюють-
ся в середовище тільки після загибелі мікроб-
ної клітини. Це, по суті, складні компоненти
бактеріальної стінки, представлені в основному
ліпополісахаридами - сполуками, що мають дві
складові частини: (1) ліпід А і (2) власне полі-
сахариди. Для розвитку біологічних ефектів ма-
ють значення як одна, так і друга частини.
Ендотоксинам, на відміну від білкових ток-
синів, не притаманні органотропність і специ-
фічність дії. Вони взаємодіють з мембранами
різних типів клітин (гранулоцитів, моноцитів
і макрофагів, лімфоцитів, тромбоцитів та ін.),
які у відповідь вивільнюють велику кількість
біологічно активних речовин (медіаторів запа-
лення, пірогенів, активаторів зсідання крові та
ін.), що зумовлюють неспецифічну загальну ре-
акцію організму (див. нижче).
Патогенез
Інфекційний процес складається з кількох
основних етапів.
І. Проникнення мікробів у макроорганізм та
ЇХ колонізація. Пусковим моментом інфекцій-
ного процесу є зараження (інфікування), тобто
проникнення мікробів у внутрішнє середовище
макроорганізму, яке здійснюється через вхідні
ворота. Вхідні ворота інфекції - це тканини
і органи, через які мікроб потрапляє в орга-
нізм. Ними можуть бути: (а) шкіра, (б) слизові
оболонки порожнини рота, дихальних шляхів,
шлунково-кишкового тракту, сечовидільних
і статевих органів, кон’юнктива ока; а також
(в) кровоносні судини (напр., при укусах комах,
ін’єкціях).
Основу цієї стадії складають такі механізми:
Адгезія (прилипання) мікробів до поверхні
клітин, У її здійсненні беруть участь, з од-
ного боку, фактори адгезії мікробів (адге-
зини, див. вище), а з другого - рецептори
клітин. Можливими є два варіанти вза-
ємодії адгезинів з рецепторами. Перший
з них - “адгезин - рецептор ” - є специ-
фічним, адгезини виступають у ролі ліган-
дів, що за принципом комплементарності
ГЛАВА 11. ПАТОГЕННАДІЯ БІОЛОГІЧНИХ ЧИННИКІВ
155
зв’язуються з відповідними рецепторами
клітини. Другий - “адгезин - молекулярний
місток - рецептор” - здійснюється опо-
середковано через молекули фібронектину,
альбумінів, імуноглобулінів, деяких компо-
нентів комплементу.
2. Долання біологічних бар'єрів. Відбувається
за участю факторів інвазивності мікробів
(див. вище). Проникненню мікробів в орга-
нізм сприяють ушкодження шкіри і слизо-
вих оболонок, а також укуси комах.
3. Розмноження мікробів. Завдяки цьому про-
цесу відбувається горизонтальне заселення
мікробами шкірних покривів і слизових
оболонок у місцях вхідних воріт інфекції,
іншими словами, колонізація. Унаслідок
розмноження значно зростає кількість мі-
кробів та продуктів їхньої життєдіяльності,
які починають надходити у внутрішнє се-
редовище макроорганізму.
II. Поширення мікробів по макроорганізму -
дисемінація. Вихід мікробів за межі їх первин-
ного осередку (колонізації') може відбуватися:
(а) через лімфатичні шляхи (лімфогенно), (б) че-
рез кровоносні судини (гематогенно), (в) через
бронхи (бронхогенно), (г) через периневральні
простори по ходу нервів.
Дисемінація веде до генералізації інфекцій-
ного процесу, до проникнення мікробів у відда-
лені від воріт інфекції органи і тканини - мозок,
серце, легені, печінку, нирки та ін.
III. Взаємодія мікробів та продуктів їхньої
життєдіяльності з (а) клітинами-мішенями та (б)
чинниками захисту макроорганізму від інфек-
цій. Докладно цей етап буде охарактеризовано
нижче при обговоренні власне патологічних
змін (вплив на клітини-мішені) та захисних ком-
пенсаторних реакцій (взаємодія з чинниками
протиінфекційного захисту).
IV. Виведення мікробів та продуктів їхньо-
го розпаду 3 організму назовні. Здійснюється
різними шляхами: (а) з видихуваним повітрям
(особливо під час чхання) і з харкотинням під
час кашлю (напр., вірус грипу, збудник тубер-
кульозу), (б) з калом (напр., збудники дизенте-
рії*), (в) із сечею (напр., збудники пієлонефриту),
(г) через шкіру з потом (напр., вірус вітряної ві-
спи), (д) через слину (напр., вірус сказу), (е) че-
рез кров при укусах комарів (напр., малярійний
плазмодій).
Через виведення патогенних мікробів у зов-
нішнє середовище хворі люди і тварини є дже-
релом інфекцій, тобто стають заразливими для
інших людей.
Власне патологічні зміни. Розглянемо ме-
ханізми розвитку патологічних змін в організмі
на прикладі бактеріальної інфекції (про віруси
див. нижче). Основними чинниками виника-
ючих порушень є екзотоксини (білкові токси-
ни) і ендотоксини (ліпополісахариди) бактерій
(рис. 11.1).
Біологічні ефекти екзотоксинів. Токсична
субодиниця білкових токсинів після проник-
нення всередину клітини-мішені взаємодіє з її
структурами: біомолекулами, надмолекулярни-
ми утвореннями.
У результаті - залежно від виду екзотокси-
ну та характеру його дії - можуть розвива-
тися такі ефекти:
1. Ушкодження плазматичної мембрани клі-
тин і, як наслідок, цитоліз. В основі цього
ефекту можуть лежати два механізми. Пер-
ший - полягає у ферментному розщеплен-
ні фосфоліпідних компонентів мембрани
(так, наприклад, діє а-токсин збудника ана-
еробної інфекції С. рег/гіп§епз\ другий -
в утворенні трансмембранних пор, через
які в клітину починають входити іони на-
трію, хлору, а за ними і вода - настає осмо-
тичний лізис клітин (так діють численні
токсини, що викликають гемоліз еритроци-
тів і руйнування лейкоцитів).
2. Інгібування синтезу білка. Серед його ме-
ханізмів - (а) порушення елонгації (подо-
вжування) поліпептидних ланцюгів (напр.,
дифтерійний токсин) і (б) інактивація ри-
босомної РНК, внаслідок чого унеможлив-
люється її взаємодія зі зв’язаними з аміно-
кислотами транспортними РНК (напр., ди-
зентерійний токсин). Клітини з порушеним
біосинтезом білка гинуть, часто шляхом
апоптозу.
3. Активація вторинних месенджерів з на-
ступним посиленням чи спотворенням
функції клітин без їх загибелі. Прикладом
такого механізму дії може бути холерний
ентеротоксищ який інактивує мембран-
156
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Екзотоксини
(білкові токсини)
Бактерії
Ендотоксини
(ліпополісахариди)
; Специфічні КЛІТИНИ-МІШЄНІ/ЇХНІ
' молекули та субклітинні структури
; Моноцити, макрофаги, гранулоцити, )
І лімфоцити, тромбоцити та ін. )
Ефекти
Вивільнення біологічно
активних речовин
....-у
' Порушення
\ функції у
' Ушкодження і
\ загибель клітин /
^Системна
Порушення функції органів
І систем (дихання, серцевої
діяльності, нервової та імунної
систем, травлення та ін.)
Загальна неспецифічна
реакція організму (гарячка,
лейкоцитоз, гіпотензія,
зсідання крові та ін.)
Екстремальні стани (кома, шок)
Ржо ї Л, Механізми розвитку патологічних змін, зумовлених бактеріями
ний О-білок - регулятор аденілатцикла-
зи ентероцитів, унаслідок чого активність
цього ферменту зростає, а отже, збільшу-
ється утворення цАМФ - коферменту про-
теїнкіназ, що фосфорилюють транспортні
білки мембрани ентероцитів. У фосфори-
льованому вигляді вони втрачають свою
функціональну активність - порушується
всмоктування іонів натрію, калію, а згодом
і води. Розвивається тяжка діарея.
4. Гідролітичне розщеплення білків - проте-
оліз. За таким механізмом діють найсиль-
ніші з відомих біологічних отрут - боту-
лінічний і правцевий нейротоксини. їхніми
мішенями в клітинах є білки, необхідні
для стикування і злиття синаптичних ве-
зикул із пресинаптичними плазматичними
мембранами з наступним вивільненням
нейромедіаторів. Розщеплюючи ці білки
у пресинаптичних закінченнях волокон
рухових нейронів, ботулінічний токсин
спричиняється до інгібування секреції
ацетилхоліну, внаслідок чого стають не-
можливими м’язові скорочення - розвива-
ються в "ялі паралічі периферичних нервів
(див. главу 38). Схожий механізм дії має
й правцевий нейротоксин, тільки він пору-
шує вивільнення не ацетилхоліну, а галь-
мівних медіаторів (гліцину, ГАМК) нейро-
нами спинного мозку. Як результат, значно
посилюється активність а-мотонейронів -
їх перезбудження веде до стійких м’язо-
ГЛАВА 11. ПАТОГЕННА ДІЯ БІОЛОГІЧНИХ ЧИННИКІВ
157
вих скорочень, розвивається спастичний
параліч.
5. Надмірна активація імунної відповіді. Її
спричиняють так звані суперантигени —
токсини, здатні безпосередньо діяти на ре-
цептори Т-лімфоцитів і викликати масивну
їх проліферацію. Така реакція імунної сис-
теми супроводжується вивільненням вели-
кої кількості цитокінів і розвитком карти-
ни, схожої на ту, що 'її викликають ендоток-
сини (див. нижче). Крайній прояв дії супер-
антигенів - синдром токсичного шоку.
Біологічні ефекти ендотоксинів. Бактері-
альні ліпополісахариди, взаємодіючи з відпо-
відними рецепторами (СОЇ4) макрофагів та
інших клітин (гранулоцитів, лімфоцитів, тром-
боцитів), спричиняються до утворення і вивіль-
нення останніми понад 20 різних біологічно
активних речовин, серед яких особливо важли-
ве значення мають цитокіни (див. главу 17). Ці
сполуки, з одного боку, започатковують імунні
й неімунні механізми захисту організму від ін-
фекції (див. нижче), а з другого - є медіатора-
ми запалення, що зумовлюють як місцеві зміни
в осередку інфекції, так і системні порушення
у вигляді загальної неспецифічної реакції орга-
нізму. Остання, залежно від кількості ендоток-
сину, а отже, і кількості утворюваних макрофа-
гами біологічно активних речовин, може вияв-
ляти себе (а) синдромом системної відповіді на
запалення, (б) сепсисом, (в) септичним (ендо-
токсиновим) шоком (див. нижче).
Захисні компенсаторні реакції
і процеси
Організм має досконалі системи захисту від мі-
кробів, які можна поділити на (1) неспецифічні
(конститутивні), тобто такі, що існують і діють
незалежно від того, який мікроб і вкотре по-
трапив в організм, і (2) специфічні (індуковані),
суть яких полягає в імунній відповіді, що її зу-
мовлюють особливі макромолекули (антигени)
мікроба. Неспецифічні і специфічні механізми
працюють у тісній співдружності і, у кінцевому
підсумку, забезпечують протиінфекційний іму-
нітет - стійкість (резистентність) організму
до інфекції. В його основі можуть бути (а) не-
чутливість (несприйнятливість) організму та
його структур до інфекції (пасивна резистент-
ність) або (б) опірність, тобто відповідні захис-
ні реакції, спрямовані на боротьбу з мікробом
(активнарезистентність). Докладно проблему
пасивної і активної резистентності до інфекцій
буде висвітлено в главі 14.
Стратегічно організм у боротьбі з мікробами
розв’язує такі завдання: (1) не пропустити все-
редину, (2) розпізнати, (3) убити, (4) утилізува-
ти рештки вбитих мікробів чи вивести їх геть.
Розглянемо, як це здійснюється.
І. Бар’єри. У широкому розумінні слова, це -
механізми, які унеможливлюють або перешко-
джають взаємодії мікробів з організмом та його
структурами. Вони не допускають розвиток
інфекційного процесу, а в разі виникнення на-
магаються обірвати його на ранніх етапах, коли
відбувається проникнення, колонізація і дисемі-
нація інфекції.
Цю лінію оборони створюють такі чинники:
(1) ареактивність клітин, (2) зовнішні і внут-
рішні біологічні бар'єри, (3) фізичні і фізично-
хімічні фактори (температура тіла, рН серед-
овища, напруга кисню в тканинах), (4) запален-
ня, зокрема характерні для нього місцеві розла-
ди кровообігу (венозна гіперемія, стаз). Доклад-
но про ці чинники протиінфекційного імунітету
піде мова в главі 14.
II. Механізми розпізнавання. Виявити мі-
кроби у внутрішньому середовищі організму
є основним завданням, що його розв’язує імун-
на система. Будучи антигенами, поверхневі мо-
лекули мікробів та продукти їхньої діяльності
стимулюють імунну відповідь, пов’язану з В-
і Т-системами лімфоцитів. Облігатні позаклітин-
ні паразити зумовлюють відповідь, опосеред-
ковану В-лімфоцитарною системою, облігатні
внутрішньоклітинні - системою Т-лімфоцитів,
а в розпізнаванні факультативних внутрішньо-
клітинних паразитів беруть участь обидві сис-
теми. Ефектори імунної відповіді - антитіла
і Т-лімфоцити, що мають відповідні рецептори, -
знаходять в організмі мікробів та клітини, у яких
вони перебувають, і завдяки специфічній взає-
модії з антигенами зв’язують їх та долучають до
боротьби інші засоби, призначені для знищення
мікробів. Докладно про механізми специфічного
імунного захисту йтиметься в главі 14.
У розпізнаванні мікробів мають значення
і деякі неспецифічні механізми, зокрема пряма
158
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
взаємодія з рецепторами макрофагів, фіксація
на поверхні грамнегативних бактеріальних клі-
тин компонентів комплементу.
III. Механізми знищення. В арсеналі організ-
му є такі основні засоби вбивання мікробів та
клітин, у яких вони перебувають: (1) активація
системи комплементу, (2) фагоцитоз, (3) цито-
токсична дія Т-лімфоцитів та їхніх продуктів -
лімфоцитотоксинів. Докладно про них мова
піде в главі 14.
IV. Засоби утилізації вбитих мікробів та їх ви-
ведення 3 організму. Рештки вбитих мікробів
зазнають процесів внутрішньоклітинного трав-
лення у фаголізосомах фагоцитів і використову-
ються клітинами для своїх потреб. Виведення
з організму непотрібних компонентів здійсню-
ється так само, як і виведення живих мікробів
та продуктів їхньої життєдіяльності (див. вище).
Наведені вище реакції організму, безумовно
маючи захисне значення, можуть за певних об-
ставин ставати і механізмами розвитку деяких
власне патологічних змін. Так, Т-клітинні імун-
ні реакції (напр., при інфікуванні мікобактерія-
ми туберкульозу, вірусом гепатиту В) спричиня-
ються до значного ушкодження власних клітин
і тканин організму (напр., легеневої, печінко-
вої), зумовлюючи розвиток алергії (див. главу
15). Гуморальні антитіла, що утворюються на
деякі бактеріальні антигени (напр., на М-білок
Р-гемолітичного стрептокока), можуть пере-
хресно взаємодіяти з подібними їм за структу-
рою білками серця і ниркових клубочків, уна-
слідок чого розвиваються ревматичне уражен-
ня серця і гломерулонефрит.
Інфекційний процес у всій повноті власне
патологічних змін і захисних реакцій складає
основу хвороб. Останні, залежно від здатності
передаватися іншим макроорганізмам, можна
поділити на (1) інфекційні хвороби (напр., ту-
беркульоз, дизентерія, грип та ін.) та (2) неза-
разливі хвороби, зумовлені інфекційними чин-
никами (напр., виразкова хвороба шлунка, зло-
якісні пухлини тощо).
Основні принципи лікування
І. Знищення патогенних мікробів - збудни-
ків інфекційного процесу {етіологічний прин-
цип). Здійснюється за допомогою хіміотера-
певтичних препаратів: (а) протибактеріаль-
них, (б) протигрибкових, (в) антипротозойних,
(г) противірусних. В основі їхніх лікувальних
ефектів може лежати або (1) мікробоцидна
(здатність необоротно ушкоджувати мікроорга-
нізми), або (2) мікробостатична (здатність при-
гнічувати ріст і розмноження мікробів) дія. Се-
ред хіміотерапевтичних препаратів чільне місце
посідають антибіотики - засоби, що згубно ді-
ють на клітинні форми мікроорганізмів.
II. Доповнення і стимулювання захисних
реакцій організму на інфекцію. Цей принцип
складає основу імунотерапії та імунопрофілак-
тики і передбачає використання імунобіологіч-
них препаратів, до яких відносять: (1) вакцини,
(2) імунні сироватки та імуноглобуліни, (3) іму-
номодулятори (ад’юванти, цитокіни, пептиди
тимуса та ін.), (4) адаптогени (екстракти жень-
шеню, елеутерокока та деяких інших рослин).
N11] СЕПСИС
Сепсис - це загальний неспецифічний інфекцій-
ний процес, що розвивається внаслідок масив-
ного переходу інфекції з первинного місцевого
її осередку в лімфу і кров, а звідти у всі органи
і тканини.
Причини. Збудниками сепсису можуть бути
будь-які патогенні мікроорганізми, але найчас-
тіше - мікроби з групи гноєтвірних бактерій
(стафілококи і стрептококи, кишкова і синьо-
гнійна палички, протей та ін.). Сепсис, зумовле-
ний цими мікробами, ще називають загальною
гнійною інфекцією.
Класифікація
І. За характером вхідних воріт інфекції сеп-
сис може бути: (а) рановим, (б) опіковим,
(в) спричиненим гнійно-запальними процесами
в різних органах і тканинах.
II. Залежно від наявності видимого місцевого
осередку інфекції розрізняють сепсис: (а) пер-
винний (такого осередку не виявляють) і вто-
ринний (такий осередок є).
III. Залежно від місця розташування первин-
ного вогнища інфекції сепсис буває: (а) сто-
матогенним, (б) отогенним, (в) риногенним,
(г) тонзилогенним, (д) урогенним, (е) акушер-
ГЛАВА 11. ПАТОГЕННА ДІЯ БІОЛОГІЧНИХ ЧИННИКІВ
159
сько-гінекологічним, (ж) пупковим, (і) шкіря-
ним, (к) кишковим та ін. Він може розвиватися
внаслідок абсцесу легень, гнійного плевриту,
перитоніту, тромбофлебіту та інших гнійно-за-
пальних хвороб.
IV. За клінічним перебігом сепсис може бути:
(а) блискавичним, (б) гострим, (в) підгострим,
(г) хронічним і (д) рецидивуючим.
Патогенез
Головною ланкою патогенезу сепсису є генера-
лізація інфекції, тобто поширення її по орга-
нізму. Вона відбувається внаслідок відсутності
(первинний сепсис) або прориву біологічного
бар’єру, що створюється навколо і в самому
місцевому осередку інфекції чинниками запа-
лення (вторинний сепсис). За звичайних умов
масивному переходу збудників та продуктів їх-
ньої діяльності перешкоджають: (а) лейкоцити
(особливо нейтрофіли), що емігрують у вогни-
ще запалення і завдяки своїм бактерицидним
властивостям та фагоцитозу знищують мікро-
бів, а також (б) порушення місцевого кровообігу
(венозна гіперемія, стаз), які істотно зменшують
можливість виходу мікроорганізмів та токсинів
у кровоносне русло за межі осередку запалення.
Можливими є два патогенетичні варіанти ге-
нералізації інфекції.
І. Значне збільшення “мікробного наванта-
ження”. Іншими словами, прорив запального
бар’єру відбувається тоді, коли в первинному
місцевому осередку інфекції міститься така ве-
лика кількість мікроорганізмів, що навіть за мак-
симальної мобілізації усіх захисних механізмів
зупинити їх масивне проникнення у лімфу і кров
неможливо. У цьому випадку завжди є первинне
вогнище запалення (вторинний сепсис) і прояви
так званого синдрому системної відповіді на за-
палення, зокрема лейкоцитоз і гарячка.
II. Недостатність механізмів протимікроб-
ного Захисту, унаслідок чого зменшується ак-
тивна резистентність організму до інфекції.
До цього можуть спричинятися агранулоцитоз
(зменшення кількості гранулоцитів у крові мен-
ше 1,0-109/л), дефекти фагоцитозу і системи
комплементу, імунологічна недостатність
(див. глави 14 і ЗО). За цих обставин первинного
осередку запалення може й не бути (первинний
сепсис), а серед загальних клінічних проявів
привертають увагу лейкопенія і відсутність
гарячки - ознаки, що істотно відрізняють цей
патогенетичний варіант від попереднього. Не-
досконалість і несформованість систем захисту
від інфекцій пояснює, зокрема, високу частоту
сепсису у новонароджених і недоношених дітей.
Патогенез основних проявів сепсису пов’я-
заний з дією як мікробних чинників, так і ушко-
джувальних факторів самого організму, що ви-
никають у ньому під час інфекції. До перших
належать (а) власне мікроби та (б) їхні ендо-
токсини, до других - (в) цитокіни і (г) продукти
розпаду тканин (рис. 11.2).
Мікроби. Масивний вихід збудника з первин-
ного вогнища інфекції у кров веде до бактеріе-
мії, факт якої доводять висіванням і виділенням
мікробів на відповідних поживних середови-
щах. З кров’ю збудник розноситься по всьому
організму - з’являються численні вторинні осе-
редки інфекції. Таке мікробне метастазування
спричиняється до запалення в різних органах
і тканинах (пневмонія, ендокардит, пієлонеф-
рит тощо), важливим наслідком якого є розви-
ток мультиорганної функціональної недостат-
ності, що виявляє себе гострою недостатністю
зовнішнього дихання, порушеннями діяльності
серця, нирок, печінки, центральної нервової
системи та ін. Таким чином, при сепсисі запа-
лення перетворюється з місцевого патологічно-
го процесу в загальний, стає генералізованим.
Ендотоксини (див. вище). Будучи ліпополі-
сахаридами, вони стимулюють діяльність різ-
них клітин, причетних до розвитку запалення
(лейкоцитів, тромбоцитів, ендотеліоцитів), втя-
гуючи їх у цей процес (див. главу 17). При знач-
ній токсемії зазначені клітини вивільнюють
такі великі кількості цитокінів, що останні пе-
ретворюються з організаторів захисту організ-
му від інфекції у провідні фактори патогенезу
сепсису.
Цитокіни. Ці біологічно активні сполуки
(інтерлейкіни, інтерферони, колонієстимулюю-
чі фактори, фактори некрозу пухлин), діючи на
структури центральної нервової системи, чер-
воний кістковий мозок, печінку, м’язи, суглоби
та інші органи і тканини, зумовлюють синдром
системної відповіді на запалення (гарячку, лей-
коцитоз, підвищення ШОЕ, загальну слабкість,
біль у суглобах, кістках, м’язах та ін., див. гла-
ву 17), який вважають першою стадією сепсису.
160
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Дія на ЦНС,
червоний
кістковий мозок,
печінку та ін.
Дія на
ендотелій
кровоносних
судин
——.... ..
Продукти розпаду з
тканин (лізосомні
ферменти) /
Вторинні
метастатичні
осередки
інфекції
"Протеазний
вибух" - активація
системи зсідання
крові та інших
систем
Запалення
в різних
органах і
тканинах
Гарячка,
лейкоцитоз,
ї ШОЕ, болі в
м'язах і суглобах
N0-
опосередкована
вазодилатація
Мультиорганна
функціональна
Артеріальна
гіпотензія
Утворення
мікротромбів,
порушення
мікроциркуляції
СЕПТИЧНИЙ ШОК
111! 2. Механізми розвитку септичного шоку
Впливаючи на ендотелій кровоносних судин,
цитокіни значно посилюють утворення в ньо-
му оксиду нітрогену (N0) - потужного природ-
ного вазодилататора. Схожу дію на гладенькі
м’язи судин має і фактор активації тромбоцитів
(ФАТ), який, крім цього, значно підвищує про-
никність судинної стінки. Генералізоване роз-
ширення кровоносних судин, опосередковане
цитокінами, веде до зменшення загального пе-
риферичного опору і, як наслідок, до падіння
артеріального тиску.
Продукти розпаду тканин. Серед них цен-
тральне місце посідають лізосомні ферменти,
основним джерелом яких є загиблі лейкоцити
з вогнищ запалення. Маючи гідролітичну актив-
ність, ці ферменти при надходженні у великій
кількості в кров спричиняються до так званого
“протеазного вибуху” (див. главу ЗО), наслідком
якого є активація низки біохімічних систем, зо-
крема системи зсідання крові, фібринолітичної
і калікреїн-кінінової систем. Запуск механізмів
коагуляції крові веде до мікротромбоутворен-
ня, до порушень мікроциркуляції у всіх орга-
нах і тканинах - розвивається синдром дисемі-
нованого внутрішньосудинного зсідання крові
(ДВЗ-синдром). Крім того, активація калікреїн-
кінінової системи веде до утворення кініків (ка-
лідину, брадикініну), які, розширюючи судини
і збільшуючи проникність судинної стінки, по-
силюють артеріальну гіпотензію.
Таким чином, наведені вище механізми
у своїй сукупності формують картину септич-
ного шоку, для якого характерними є артері-
альна гіпотензія, ДВЗ-синдром, мультиорганна
ГЛАВА 11. ПАТОГЕННА ДІЯ БІОЛОГІЧНИХ ЧИННИКІВ
161
функціональна недостатність, ознаки системної
відповіді на запалення.
Основні патогенетичні принципи
лікування
І. Ліквідація первинного і метастатичних осе-
редків інфекції. Як правило, вона здійснюється
хірургічними методами і має на меті запобіган-
ня поширенню інфекції по організму (напр., хі-
рургічна обробка забруднених ран, випускання
гною із закритих порожнин, апендектомія, тон-
зилектомія, ампутація кінцівок при газовій ган-
грені та ін.).
II. Знищення мікробів - антибактеріальна те-
рапія (див. вище).
III. Боротьба з токсемією - дезінтоксикаційна
терапія (див. главу 10).
IV. Блокування утворення і вивільнення над-
мірної кількості цитокінів та попередження їх-
ніх біологічних ефектів. Цей перспективний
напрям лікування поки що перебуває на ранніх
етапах розробки.
V. Пригнічення активності лізосомних фер-
ментів і біохімічних систем плазми крові. Для
цього широко використовують інгібітори протео-
літичних ферментів.
VI. Протишокова терапія (див. главу 20).
Юо| ВІРУСНА ІНФЕКЦІЯ
Віруси - це неклітинні форми життя, що мають
власний геном і здатні до відтворення тільки
в клітинах більш високоорганізованих істот.
Вони є облігатними внутрішньоклітинними па-
разитами.
Причини. Серед 3,5 тисяч патогенних для
людини видів мікробів понад 1 тисячу склада-
ють віруси. Вони існують у двох формах: (1) по-
заклітинній (віріони) і (2) внутрішньоклітинній.
Перша - є неактивною, тобто такою, що харак-
теризує стан спокою. Для другої характерна ре-
продукція, яка здійснюється всередині клітин.
Залежно від типу нуклеїнової кислоти, що
складає серцевину вірусних часток, віруси поді-
ляють на (Д)ДНК- і (б) РНК-вмісні.
Крім того, розрізняють вірусні частки
з (а) простою і (б) складною будовою. Перші
(напр., віруси поліомієліту, гепатиту А) склада-
ються з нуклеїнової кислоти, зв’язаної з білко-
вою оболонкою - капсидом. У других (напр.,
віруси грипу, герпесу) - навколо капсиду є ліпо-
протеїнова оболонка, суперкапсид^ на якій роз-
ташовані глікопротеїнові “шипи”.
Взаємодія вірусів з клітиною проходить
кілька послідовних стадій (рис. 11.3).
1. Адсорбція вірусів. В її основі лежить висо-
коспецифічна взаємодія поверхневих біл-
ків вірусних часток з рецепторами клітин.
Останні мають різну природу. Так, рецеп-
торами до вірусу грипу є сіалова кислота
у складі глікопротеїнів і гліколіпідів клітин
дихальних шляхів. Віруси сказу адсор-
буються на ацетилхолінових рецепторах
нейронів, а віруси імунодефіциту людини
(ВІЛ) - на СВ4-рецепторах Т-хелперів та
деяких інших клітин. Наявність специфіч-
них рецепторів є основною причиною тро-
пізму - вибірковості уражень вірусами пев-
них типів клітин, тканин і органів.
2. Проникнення вірусів у клітину (інтерна-
лізація}. Залежно від природи вірусу цей
процес може здійснюватися двома механіз-
мами: (1) за допомогою рецептор-залежно-
го ендоцитозу або (2) злиттям оболонки ві-
ріона з плазматичною мембраною клітини.
3. “Роздягання” і вивільнення вірусного гено-
му (депротеїнізація вірусу). У різних віру-
сів здійснюється по-різному за участю різ-
них структур клітини (плазматичної мемб-
рани, лізосом, апарату Ґольджі та ін.).
4. Синтез вірусних компонентів. Нуклеїнові
кислоти і білки вірусу синтезуються в різ-
ний час і в різних частинах клітини. Такий
спосіб розмноження вірусів отримав назву
роз’єднаного, або диз’юнктивного.
5. Формування вірусних часток. Віріони фор-
муються шляхом самоскладання: окремі
їхні компоненти транспортуються з місць
синтезу в спеціальні ділянки ядра чи цито-
плазми, де й відбувається цей процес.
6. Вихід віріонів з клітини. Може здійснюва-
тися двома шляхами: (1) вибухоподібним,
коли із загиблих клітин одночасно виходить
велика кількість віріонів, і (2) механізмом
екзоцитозу (відпупковуванням). Перший -
характерний для вірусів простої будови, що
не мають суперкапсиду, а другий - для ві-
ГЛАВА 11. ПАТОГЕННА ДІЯ БІОЛОГІЧНИХ ЧИННИКІВ
161
функціональна недостатність, ознаки системної
відповіді на запалення.
Основні патогенетичні принципи
лікування
І. Ліквідація первинного і метастатичних осе-
редків інфекції. Як правило, вона здійснюється
хірургічними методами і має на меті запобіган-
ня поширенню інфекції по організму (напр., хі-
рургічна обробка забруднених ран, випускання
гною із закритих порожнин, апендектомія, тон-
зилектомія, ампутація кінцівок при газовій ган-
грені та ін.).
II. Знищення мікробів - антибактеріальна те-
рапія (див. вище).
III. Боротьба з токсемією - дезінтоксикаційна
терапія (див. главу 10).
IV. Блокування утворення і вивільнення над-
мірної кількості цитокінів та попередження їх-
ніх біологічних ефектів. Цей перспективний
напрям лікування поки що перебуває на ранніх
етапах розробки.
V. Пригнічення активності лізосомних фер-
ментів і біохімічних систем плазми крові. Для
цього широко використовують інгібітори протео-
літичних ферментів.
VI. Протишокова терапія (див. главу 20).
ЖІД ВІРУСНА ІНФЕКЦІЯ
Віруси - це неклітинні форми життя, що мають
власний геном і здатні до відтворення тільки
в клітинах більш високоорганізованих істот.
Вони є облігатними внутрішньоклітинними па-
разитами.
Причини. Серед 3,5 тисяч патогенних для
людини видів мікробів понад 1 тисячу склада-
ють віруси. Вони існують у двох формах: (1) по-
заклітинній (віріони) і (2) внутрішньоклітинній.
Перша - є неактивною, тобто такою, що харак-
теризує стан спокою. Для другої характерна ре-
продукція, яка здійснюється всередині клітин.
Залежно від типу нуклеїнової кислоти, що
складає серцевину вірусних часток, віруси поді-
ляють на (у) ДНК- і (б) РНК-вмісні.
Крім того, розрізняють вірусні частки
з (а) простою і (б) складною будовою. Перші
(напр., віруси поліомієліту, гепатиту А) склада-
ються з нуклеїнової кислоти, зв’язаної з білко-
вою оболонкою - капсидом. У других (напр.,
віруси грипу, герпесу) - навколо капсиду є ліпо-
протеїнова оболонка, суперкапсид, на якій роз-
ташовані глікопротеїнові “шипи”.
Взаємодія вірусів з клітиною проходить
кілька послідовних стадій (рис. 11.3).
1. Адсорбція вірусів. В її основі лежить висо-
коспецифічна взаємодія поверхневих біл-
ків вірусних часток з рецепторами клітин.
Останні мають різну природу. Так, рецеп-
торами до вірусу грипу є сіалова кислота
у складі глікопротеїнів і гліколіпідів клітин
дихальних шляхів. Віруси сказу адсор-
буються на ацетилхолінових рецепторах
нейронів, а віруси імунодефіциту людини
(ВІЛ) - на СВ4-рецепторах Т-хелперів та
деяких інших клітин. Наявність специфіч-
них рецепторів є основною причиною тро-
пізму - вибірковості уражень вірусами пев-
них типів клітин, тканин і органів.
2. Проникнення вірусів у клітину (інтерна-
лізація). Залежно від природи вірусу цей
процес може здійснюватися двома механіз-
мами: (1) за допомогою рецептор-залежно-
го ендоцитозу або (2) злиттям оболонки ві-
ріона з плазматичною мембраною клітини.
3. “Роздягання” і вивільнення вірусного гено-
му (депротеїнізація вірусу). У різних віру-
сів здійснюється по-різному за участю різ-
них структур клітини (плазматичної мемб-
рани, лізосом, апарату Ґольджі та ін.).
4. Синтез вірусних компонентів. Нуклеїнові
кислоти і білки вірусу синтезуються в різ-
ний час і в різних частинах клітини. Такий
спосіб розмноження вірусів отримав назву
роз’єднаного, або диз'юнктивного.
5. Формування вірусних часток. Віріони фор-
муються шляхом самоскладання: окремі
їхні компоненти транспортуються з місць
синтезу в спеціальні ділянки ядра чи цито-
плазми, де й відбувається цей процес.
6. Вихід віріонів з клітини. Може здійснюва-
тися двома шляхами: (1) вибухоподібним,
коли із загиблих клітин одночасно виходить
велика кількість віріонів, і (2) механізмом
екзоцитозу (відпупковуванням). Перший -
характерний для вірусів простої будови, що
не мають суперкапсиду, а другий - для ві-
162
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
Стадії репродукції вірусу (див. текст)
русів, що містять ліпопротеїнову оболонку,
яка є похідною від клітинних мембран.
Класифікація
Залежно від характеру взаємодії вірусів з кліти-
ною розрізняють три типи вірусної інфекції.
І. ПРОДУКТИВНИЙ ТИП. Для нього характерний
повний цикл репродукції вірусу (див. вище)
з утворенням нового покоління віріонів.
II. Абортивний ТИП. Він не завершується утво-
ренням нових віріонів, оскільки інфекційний про-
цес у клітині переривається на одному з етапів.
Причинами цього можуть бути:
а) зараження клітин дефектними вірусами
і дефектними віріонами (структурна де-
фектність}. Дефектні віруси існують як
самостійні види, які репродукуються лише
в присутності іншого вірусу - помічника
(напр., репродукція вірусу гепатиту В від-
бувається тільки при наявності вірусу ге-
патиту В). Дефектні віріони - це вірусні
частки, позбавлені частини генетичного
матеріалу. Вони можуть накопичуватися
в популяції багатьох вірусів при множин-
ному зараженні клітин;
б) зараження вірусом клітин, які не можуть
синтезувати всі білки, необхідні для фор-
мування вірусних часток. Таке явище отри-
мало назву функціональної дефектності
вірусу. В його основі, як правило, лежить
відсутність у клітинах факторів транс-
крипції. здатних розпізнавати ділянки ві-
русного геному, з яких розпочинається зчи-
тування генетичної інформації (вірусних
підсилювачів і промоторів);
ГЛАВА11. ПАТОГЕННА ДІЯ БІОЛОГІЧНИХ ЧИННИКІВ
163
в) зараження клітин вірусом в умовах, що
перешкоджають його репродукції. Такими
умовами можуть бути підвищення темпе-
ратури організму, зміна рН у вогнищі запа-
лення (ацидоз), введення в організм проти-
вірусних препаратів та ін. Якщо ці чинники
зникають, то абортивний тип інфекції пере-
ходить у продуктивний.
Розвиток вірусної інфекції за абортивним ти-
пом є важливою передумовою трансформації
клітини, тобто перетворення її в пухлинну (див.
главу 19),
III. Інтегративний ТИП (вірогенія). Характе-
ризується вбудовуванням вірусної ДНК, а у ви-
падку РНК-вірусів - ДНК-провірусу, у хромо-
сому клітини. Унаслідок цього відбувається
об’єднання (інтеграція) вірусного геному з гено-
мом клітини, і вони починають функціонувати
як одне ціле. Репродукція інтегрованого вірусу
здійснюється у процесі поділу клітини. Такий
тип вірусної інфекції лежить в основі патогенної
дії багатьох онкогенних вірусів (див. главу 19).
Патогенез
Власне патологічні зміни. Головною ланкою
патогенезу інфекційного процесу, зумовленого
вірусами, є ушкодження клітин організму.
В його основі можуть лежати такі механіз-
ми (рис. 11.4):
1. Руйнування клітин (цитоліз), що настає
в результаті вибухоподібного виходу віріо-
нів з клітини (напр., вірус грипу).
2. Вмонтовування вірусних білків у клітин-
ну плазматичну мембрану, унаслідок чого
порушуються її бар’єрні властивості або
ж відбувається злиття сусідніх клітин одна
з одною (напр., вірус імунодефіциту люди-
ни - ВІЛ, герпесвіруси, вірус кору);
Вірус
Реплікація вірусного
іпеному, синтез мРНК
Ушкодження
плазматичних мембран
або злиття клітин
4
І ........... ..
с
&
і
&
І
№
Р
Цитоліз
І
Пригнічення синтезу
нуклеїнових кислот
і білків клітини
Апоптоз
ВІРУСНІ
БІЛКИ
Пухлинна
трансформація
Вірусні
включення
¥
Синтез вірусних
білків
Збирання віріона
і Вірусні антигени
Ушкодження,
і опосередковане
Т-лімфоцитами
4
і
І
І
І ___________________________________________________________
. Механізми ушкодження клітин, інфікованих вірусом
164
РОЗДІЛ III. ПАТОГЕННА ДІЯ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
3. Інгібування синтезу нуклеїнових кислот
і білків клітини. Так, наприклад, вірус по-
ліомієліту за допомогою протеази розщеп-
лює білок, необхідний для ініціювання
трансляції клітинної мРНК, але при цьому
трансляція власної вірусної мРНК не по-
рушується. Іншими словами, вірус у такий
спосіб повністю підпорядковує білоксинте-
зуючий апарат клітини своїм потребам.
4. Активація механізмів програмованої смер-
ті клітин - апоптозу (напр., ВІЛ, деякі
аденовіруси). Слід зазначити, що апоптоз,
видаляючи інфіковані вірусом клітини,
може мати й захисне для організму значен-
ня. Є, наприклад, віруси (пікорнавіруси),
у стратегії виживання яких важливе місце
посідають засоби пригнічення апоптозу.
5. Індукування імунної відповіді. Вмонтова-
ні у плазматичну мембрану вірусні білки,
маючи антигенні властивості, можуть за-
початковувати реакцію імунної системи,
спрямовану на знищення власних клітин.
У такий спосіб, зокрема, відбувається зни-
щення Т-лімфоцитами печінкових клітин,
інфікованих вірусом гепатиту В.
6. Трансформація клітин, тобто перетворен-
ня їх у пухлинні. Механізми, що лежать
в основі онкогенності вірусів, буде висвіт-
лено в главі 19.
При вірусних інфекціях нерідко ушкоджують-
ся не тільки інфіковані, а й не інфіковані віру-
сом клітини. Так, при ураженні вірусами клітин,
причетних до протимікробного захисту (напр.,
клітин біологічних бар’єрів, лімфоцитів, макро-
фагів) до патологічного процесу може долучати-
ся так звана вторинна інфекція. Наприклад, при
гострих вірусних респіраторних інфекціях не-
рідко розвивається пневмонія, зумовлена стреп-
тококом, а при ураженні Т-хелперів вірусом іму-
нодефіциту людини - опортуністична інфекція.
Ушкодження а-мотонейронів спинного мозку
вірусом поліомієліту веде до атрофії, а інколи
і загибелі скелетних м’язових волокон, що отри-
мують іннервацію від цих нервових клітин.
Захисні компенсаторні
реакції і процеси
Якщо порівнювати з бактеріями, організм
та його клітини мають значно менше засобів
захисту від патогенних вірусів. Залежно від
спрямування дії їх можна розділити на такі
групи.
І. Зв’язування позаклітинних форм вірусів
(віріонів). Воно може бути (а) специфічним,
тобто здійснюватися за допомогою імунних
антитіл, і (б) неспецифічним - відбуватися
за участю сироваткових інгібіторів вірусів.
Зв’язування в такий спосіб вірусів унеможлив-
лює їх взаємодію з клітинами і попереджає роз-
виток вірусної інфекції.
II. Перешкоджання репродукції вірусів у
клітинах. Цей механізм захисту пов’язаний з
особливими низькомолекулярними білками -
інтерферонами (ІФН). Відповідно до сучасних
уявлень інтерферони є цитокінами. що утво-
рюються лейкоцитами (ІФН-а), фібробласта-
ми (ІФН-0), активованими Т-лімфоцитами,
макрофагами, природними кілерами (ІФН-у).
При інфікуванні вірусом клітини починають
продукувати інтерферон, який запобігає ура-
женню вірусами інших неінфікованих клітин.
Вважають, що при взаємодії інтерферону з від-
повідними рецепторами клітин стимулюється
утворення білків-інгібіторів, які пригнічують
синтез вірусних нуклеїнових кислот та білків
і порушують у такий спосіб репродукцію ві-
русів. Інтерферон захищає клітини не тільки
від того вірусу, яким інфікований організм, але
й від інших вірусів.
III. Знищення інфікованих вірусом клітин.
Має на меті зупинити поширення вірусної ін-
фекції по організму. Це досягається такими
механізмами, як (а) самознищення - апоптоз
(див. главу 7), (б) цитотоксична дія Т-кілерів
(імунний механізм), (в) цитотоксична дія при-
родних кілерів (МК-клітин) (неімунний меха-
нізм).
IV. Створення несприятливих зовнішніх умов
ДЛЯ репродукції вірусу В клітинах. Однією з них
може бути підвищення температури тіла - га-
рячка (див. главу 18). Показано, що при підви-
щенні температури до 39 °С значно зменшуєть-
ся інтенсивність репродукції вірусу грипу та
інших вірусів, що викликають ураження клітин
верхніх дихальних шляхів.
ГЛАВА 11. ПАТОГЕННА ДІЯ БІОЛОГІЧНИХ ЧИННИКІВ
165
Основні принципи
лікування
І. Боротьба з вірусами за допомогою проти-
вірусних хіміопрепаратів, які вибірково при-
гнічують окремі етапи репродукції вірусів (роз-
дягання, синтез вірусних нуклеїнових кислот
і білків, формування віріонів) без суттєвого
порушення життєдіяльності клітин макроор-
ганізму. Облігатний внутрішньоклітинний па-
разитизм вірусів значно ускладнює завдання
пошуку високоефективних противірусних пре-
паратів, безпечних для людини, оскільки лише
деякі з багатьох етапів репродукції вірусів є до-
статньо специфічними.
II. Доповнення і посилення захисних реакцій
організму на вірусну інфекцію. Такий підхід пе-
редбачає введення в організм ззовні (а) препара-
тів інтерферонів або (б) індукторів ендогенних
інтерферонів.
ГЛАВА 12
ІРШь ©паже©©©©© і' к©н©іґ?лт»/вд ® ігіі®©л©га
Спадковість, як притаманна всім організмам
властивість забезпечувати збереження в на-
ступних поколіннях однакових морфологічних,
функціональних і біохімічних ознак живих іс-
тот, а також характер їхнього індивідуального
розвитку, є важливим внутрішнім етіологічним
чинником, який може виступати як причиною,
так і умовою розвитку хвороб.
Залежно від співвідношення спадковості і зо-
внішніх чинників у виникненні та розвитку хво-
роб, останні можна розділити на чотири групи
(рис. 12.1).
І- Спадкові хвороби, розвиток яких практично
не залежить від чинників зовнішнього середо-
вища. Останні можуть тільки впливати на вира-
женість окремих проявів хвороби, і не більше.
II. Спадкові хвороби, для розвитку яких необ-
хідні певні умови довколишнього середовища.
Ці недуги ще позначають як хвороби зі спадко-
вою схильністю.
Докладно про обидві групи спадкових хвороб
мова піде далі.
III. Набуті хвороби, причиною яких є зо-
внішні патогенні чинники. Проте і спадковість
має значення: вона виступає важливою, інколи
вирішальною, умовою їх виникнення (напр.,
алергічні хвороби, ожиріння, артеріальна гіпер-
тензія, туберкульоз, виразкова хвороба шлунка
і дванадцятипалої кишки та ін.).
IV. Набуті хвороби, пов’язані виключно з дією
факторів навколишнього середовища. Спадко-
вість або ж не має зовсім ніякого значення, або
впливає тільки на вираженість окремих симп-
томів (напр., травми, опіки, багато інфекційних
хвороб та ін.).
РмСо 12оі Співвідношення спадкових і зовнішніх чинників у виникненні хвороб.
Білі стовпчики - спадковість, рожеві - зовнішні фактори
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
169
Таким чином, у перших двох групах хвороб
(спадкові хвороби) спадковість виступає як при-
чина їхнього виникнення, а зовнішні чинники є
умовами. Натомість хвороби третьої і четвертої
груп (набуті хвороби) мають своєю причиною
фактори навколишнього середовища, а спад-
ковість відіграє роль більш чи менш важливих
умов.
ЛЛу СПАДКОВІ ХВОРОБИ
Спадковими називають хвороби, зумовлені по-
рушеннями спадкової інформації - мутаціями.
Організм отримує мутації зі статевими клітина-
ми своїх батьків, або вони можуть виникнути
під час онтогенезу.
Поняття “спадкові хвороби” не завжди збіга-
ється з терміном “уроджені хвороби”.
Уродженими називають хвороби, прояви
яких виявляють себе при народженні дитини.
Вони можуть бути зумовлені як спадковими,
так і зовнішніми (тератогенними) чинниками
(напр., вади розвитку, пов’язані з дією патоген-
них агентів на організм ембріона, плода, - див.
главу 13).
Водночас спадкові хвороби можуть бути
вродженими, тобто виявляти себе з момен-
ту народження, а можуть бути і не вродже-
ними. В останньому випадку ознаки хвороби
з’являються значно пізніше (напр., хорея Ген-
тінгтона розвивається після 20 чи ЗО років).
Не є тотожним поняттю “спадкові” і термін
“сімейні” хвороби. Під останніми розуміють
недуги, які часто виявляють у представників
різних поколінь роду. Сімейні хвороби можуть
бути зумовлені не тільки спадковими чинни-
ками, але й умовами життя або професійними
традиціями сім’ї, тобто зовнішніми факто-
рами.
Буває таке, що деякі набуті хвороби за своїми
клінічними ознаками нагадують хвороби спад-
кові. Такі недуги позначають як фенокопії.
Залежно від обсягу порушеної генетичної
інформації спадкові хвороби поділяють на три
типи: (1) моногеннг, (2) полігенні (мультифакто-
ріальні); (3) хромосомні.
Причиною спадкових хвороб є мутації, що
їх отримує організм зі статевими клітинами
батьків.
Мутації
Мутація - це стійка зміна спадкової інформації,
яка відбувається внаслідок якісних і (або) кіль-
кісних змін у спадковому матеріалі клітини.
Класифікація
І. За причинами виникнення мутації бувають
(1) спонтанними й (2) індукованими. Спонтан-
ні - виникають при відсутності видимих чинни-
ків, що збільшують частоту мутування, а інду-
ковані - під дією певних факторів, що отримали
назву мутагенів.
Найчастіше спонтанні мутації є наслідком (а)
помилок ДНК-полімерази в процесі реплікації
ДНК або результатом (б) переміщень по геному
так званих транспозонів - рухливих фрагментів
ДНК (див. главу 6).
II. За локалізацією мутації можуть бути (а)
соматичними (виникають у соматичних кліти-
нах) і (б) гаметними (виникають у статевих клі-
тинах).
Соматичні мутації виявляють себе тільки
в організмі, що є хазяїном клітин, у яких від-
булася мутація, і не передаються дітям. Вони
лежать в основі розвитку злоякісних пухлин
(див. главу 19) і вроджених вад розвитку (див.
главу 13).
Прояви гаметних мутацій можливі тільки
в наступних поколіннях.
III. За значенням для організму мутації бу-
вають (а) корисними й (б) шкідливими. Останні
поділяють на летальні (несумісні з життям) і не-
летальні.
IV. Залежно від обсягу генетичного матері-
алу, що зазнав мутації, виділяють: (а) геномні
(зміна кількості хромосом); (б) хромосомні (змі-
на структури хромосом); (в) генні (зміна струк-
тури генів) мутації.
Геномні і хромосомні мутації лежать в основі
розвитку хромосомних хвороб, а генні мутації
є причиною моно- і полігенних спадкових недуг
(див. нижче).
Причини. Мутації виникають унаслідок дії
на генетичний апарат клітин факторів зовніш-
нього і внутрішнього середовища, що отримали
назву мутагенів, а також у результаті помилок
170
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
реплікації. Залежно від природи мутагени по-
діляють на (1) фізичні, (2) хімічні і (3) біоло-
гічні.
І. Фізичні мутагени
Серед фізичних мутагенів найбільше зна-
чення мають:
а) іонізуюча радіація. Мутагенні властивості
іонізуючого випромінювання пов’язані як
з прямими, так і з непрямими механізмами
дії радіації на клітини (докладно див. гла-
ву 9). Перші - через безпосередній вплив
на структури ДНК - спричиняються до
іонізації компонентів молекул ДНК і, як
наслідок, до подальших хімічних їх пере-
творень. Другі - викликають утворення
великих кількостей вільних радикалів і пе-
роксидних сполук, які, вступаючи у взаємо-
дію з молекулами ДНК, зумовлюють їхню
хімічну модифікацію.
У результаті дії радіації на генетичний
апарат клітин у ньому можуть виникати такі
хімічні зміни: (1) розриви водневих зв ’язків
між комплементарними нитками ДНК;
(2) розриви ковалентних зв ’язків в одній чи
обох нитках ДНК (у другому випадку може
відбутися розрив хромосом); (3) утворення
аномальних ковалентних зв’язків між су-
сідніми азотистими основами одного або
двох різних ланцюгів (внутрішньомолеку-
лярні “зшивки ”), а також між ДНК і білка-
ми (міжмолекулярні “зшивки”)'. (4) хімічна
модифікація азотистих основ (дезамінуван-
ня, окиснення тощо).
Слід зазначити, що мутагенний ефект
"радіації залежить від (а) інтенсивності іо-
нізуючого випромінювання (мутації вини-
кають при дозах значно менших за ті, що
ушкоджують клітини) і (б) фази клітинно-
го циклу (найчутливішими до дії радіації
є клітини у фазі мітозу);
О) ультрафіолетові промені (УФП). Найбіль-
шу мутагенну дію мають УФП, що поглина-
ються нуклеїновими кислотами. Діапазон
довжини таких хвиль складає 250-280 нм.
В основі мутагенних ефектів УФП лежить
їхня фотохімічна дія, зокрема реакція ди-
меризації розташованих поряд тимінових
основ.
Крім того, маючи певну іонізаційну
здатність, УФП діапазону 280-100 нм мо-
жуть викликати такі ж само хімічні зміни
в ДНК, як іонізуюче випромінювання (див.
вище), проте їхня ймовірність і вираже-
ність значно менші;
в) температура. За законами термодинаміки
при зростанні температури збільшується
швидкість хімічних реакцій, а отже, зрос-
тає ймовірність спонтанних хімічних ‘"по-
милок”, що спричиняються до мутацій.
Поза тим, при підвищенні температури по-
силюється таутомеризація - перехід азо-
тистої основи з однієї ізомерної форми (ке-
то-форми) в другу (енольну форму) і навпа-
ки. При цьому змінюється здатність азотис-
тих основ утворювати водневі зв’язки, що
може вести до порушень структури ДНК
в цілому
II. Хімічні мутагени
Залежно від механізмів дії хімічні мутагени
поділяють на такі групи:
а) агенти, що викликають дезамінування. До
таких належить азотиста кислота (НЬЮ2)
та нітрозосполуки, зокрема нітрозаміни,
які є джерелом НМО2. За високу мутагенну
активність багато нітрозосполук називають
супермутагенами.
НЬГО2 викликає дезамінування азотис-
тих основ, унаслідок чого цитозин пере-
творюється в урацил, аденін - у гіпоксан-
тин, гуанін - у ксантин. Втрата азотистими
основами аміногруп спричиняється до змі-
ни здатності цих основ утворювати водневі
зв’язки;
б) речовини, здатні переносити алкільні гру-
пи (метилову, етилову й ін.). Прикладами
таких сполук є диметилсульфат, азотистий
іприт та ін. Маючи високу реакційну здат-
ність, вони зумовлюють (1) алкілування
азотистих основ і (2) алкілування фосфат-
них груп дезоксирибонуклеотидів.
Так, метилування гуаніну веде до втрати
його здатності утворювати пару з компле-
ментарною основою цитозином, що' зре-
штою, спричиняється до появи помилкової
пари азотистих основ. Алкілування фос-
фатних груп часто має своїм наслідком роз-
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
171
рив хромосом і перебудову їхньої структу-
ри.
За характером генетичних ефектів цю
групу хімічних мутагенів називають радіо-
міметиками. оскільки їхня мутагенна дія
нагадує таку іонізуючого випромінювання;
в) сполуки - аналоги азотистих основ. Таки-
ми, зокрема, є 2-амінонурин, 5-бромурацил
та ін. Вони, будучи похідними пурину чи
піримідину, можуть помилково вмонтову-
ватися в структуру ДНК і, відрізняючись
від нормальних азотистих основ, порушу-
вати комплементарне спаровування остан-
ніх;
г) сполуки, що вбудовуються в молекулу ДНК
і викликають її деформацію. Прикладом
таких є акридин та його похідні.
III. БІОЛОГІЧНІ мутагени “ віруси. їхні мутаген-
ні властивості пов’язані зі здатністю вірусних
нуклеїнових кислот інтегруватися з ДНК клі-
тин (див. главу 11). При цьому можливі як грубі
структурні порушення генетичного матеріалу -
розриви хромосом (напр., віруси віспи, вітряної
віспи, кору, епідемічного паротиту), так і функ-
ціональні зміни, що виявляють себе розладами
регуляції геному клітини (напр., онкогенні рет-
ровіруси, див. главу 19).
Характер ушкоджень ДНК
При дії мутагенів на генетичний апарат клі-
тини виникає два типи індукованих порушень,
що відрізняються між собою можливими на-
слідками.
І. Ушкодження, що інактивують генетичний
апарат. Це ушкодження ДНК, які унеможлив-
люють її реплікацію.
Такими, зокрема, є:
а) розриви одного або обох ланцюгів ДНК;
б) утворення внутрішньо- і міжмолекулярних
“зшивок”;
в) хімічна зміна або повна втрата азотистої
основи;
г) димеризація сусідніх азотистих основ.
Зазначений тип ушкодження ДНК може за-
вершуватися (1) або повною ліквідацією викли-
каних мутагенами хімічних змін, що забезпечу-
ється відповідними системами репарації ДНК
(див. нижче); (2) або загибеллю клітини меха-
нізмом апоптозу (див. главу 7).
II. Власне мутагенні ушкодження. Це зміни,
що не порушують реплікацію ДНК, але зміню-
ють послідовність азотистих основ у її молеку-
лі. Саме такі ушкодження є причиною змін ге-
нетичної інформації, що передаються від бать-
ків потомству і стають причиною спадкових
хвороб.
Слід зазначити, що більшість мутагенів ви-
кликають обидва типи ушкоджень ДНК: як ті,
що інактивують генетичний апарат, так і власне
мутагенні.
Захисні протимутаційні механізми. У клі-
тинах існують системи і засоби, що запобігають
переходу хімічних змін структури ДНК у влас-
не мутації. Вони отримали назву механізмів ре-
парації ДНК.
Помилки, що виникають під час реплікації
ДНК, здатна усувати сама ДНК-полімераза:
вона, крім полімеразної, має ще й 3’—>5’-екзо-
нуклеазну активність, завдяки якій вирізає
помилково вставлений “неправильний” нукле-
отид, після чого продовжує працювати як полі-
мераза (див. главу 6).
Захист від фатальних наслідків мутацій
у життєво необхідних генах часто досягається
тим, що геном клітин містить не одну, а кілька
копій таких генів. У разі ушкодження одного
з них інші забезпечують достатню компенсацію,
аби уникнути тяжких для клітини порушень.
Ліквідація ушкоджень ДНК забезпечуєть-
ся десятками репаративних ферментів,
які, залежно від характеру каталізованих
ними реакцій, поділяють на кілька груп:
а) нуклеозидази. Ці ферменти “вищипують”
окремі азотисті основи шляхом розривання
хімічних зв’язків між азотистою основою
і пентозою без порушення цілісності нитки
ДНК (тобто зв’язків між пентозою і фосфа-
тами). При цьому кістяк ДНК не порушу-
ється, а на місцях “вищипаних” азотистих
основ утворюються ануринові і апіриміди-
нові ділянки, так звані АП-сайтщ
б) інсертази. Вони вставляють азотисті осно-
ви в АП-сайти;
172
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
в)ліази. Здійснюють розщеплення піриміди-
нових димерів, що утворилися;
г) ендонуклеази. Ці ферменти проводять над-
різання (інцизію) полінуклеотидного лан-
цюга біля місця ушкодження;
д) екзонуклеази. Здійснюють видалення (екс-
цизію) ушкодженої ділянки шляхом послі-
довного відщеплювання нуклеотидів;
е) ДНК-полімерази. Синтезують частину лан-
цюга ДНК, якої бракує після видалення
ушкодженої ділянки;
ж) лігази. Зшивають кінці новоутвореної ді-
лянки ДНК з кінцями полінуклеотидного
ланцюга.
За молекулярними механізмами функціону-
вання репаративні системи можна поділити на
дві групи.
І. СііСТЄМИ репарації ДНК, що не використову-
ють інформацію про послідовність нуклеотидів
у полінуклеотидному ланцюгу.
За таким принципом діють механізми за учас-
тю перших трьох груп наведених вище фермен-
тів: нуклеозидаз, інсертаз та ліаз.
Прикладом конкретних репаративних реак-
цій цього типу може бути діяльність ферментів,
які знаходять помилково утворені пари азотис-
тих основ (напр., С-Т, А-С), вирізають одну з
азотистих основ і на її місце вставляють таку,
щоб утворилася правильна пара (напр,, С-С,
А-Т). До складу наведеної репаративної систе-
ми (англ. тізтаісЬ гераіг) входять нуклеозидази
та інсертази.
Ще один приклад - розщеплення піриміди-
нових димерів, що утворилися внаслідок уль-
трафіолетового опромінення, фотоліазами -
ферментами, які активуються видимим світ-
лом, довжина хвиль якого дорівнює приблизно
400 нм.
Не потрібно спеціальної генетичної інфор-
мації і для видалення окремих модифікованих
азотистих основ та урацилу з молекул ДНК.
У видаленні останнього бере участь фермент
урацил-ДНК-глікозидаза.
II. Системи репарації ДНК, що потребують
інформації про послідовність нуклеотидів у по-
лінуклеотидному ланцюгу.
Можливі два джерела такої інформації:
(1) матриця інтактного комплементарного
ланцюга ДНК у разі, коли один ланцюг ушко-
джений, а другий - ні, і (2) матриця гомоло-
гічних полінуклеотидних ланцюгів з гомо-
логічних генів, що містяться в гомологічній
хромосомі, у випадку, коли ушкоджуються
обидва ланцюги. Якщо ж гомологічного гену
немає (гетерозигота за даним геном), то така
репарація неможлива.
Механізми репарації ДНК цього типу надзви-
чайно складні, вони вимагають погодженої ро-
боти великої кількості спеціалізованих фермен-
тів. Прикладом таких механізмів можуть бути
ексцизійна і рекомбінаційна репарація ДНК.
Ексцизійна репарація. Суть її полягає у ви-
даленні ушкодженої частини ланцюга ДНК
з наступною заміною дефекту наново синте-
зованою нормальною ділянкою. Цей процес
складається з чотирьох етапів (рис. 12.2):
о І етап - розрізання ланцюга, яке здійсню-
ється ендонуклеазою\
о II етап - видалення ушкодженої ділянки за-
вдяки послідовному відщепленню нуклео-
тидів, що його каталізує екзонуклеаза\
о III етап - синтез ділянки ДНК на матриці
другого інтактного ланцюга ДНК. Він від-
бувається за участю ДНК-полімерази\
о IV етап - зшивання за допомогою лігази
кінця наново синтезованої ділянки ДНК
з кінцем неушкодженої частини полінукле-
отидного ланцюга.
Механізми ексцизійної репарації повністю
ліквідовують мутацію.
Рекомбінаційна репарація. В її основі ле-
жить механізм гомологічної рекомбінації^ тобто
обмін подібними (гомологічними) ділянками
між двома молекулами ДНК.
Кожен цикл такої репарації складається
з трьох етапів (рис. 12.3):
о І етап - реплікація ушкодженої молекули
ДНК, унаслідок чого утворюється дві моле-
кули ДНК: одна нормальна і одна дефектна
з ушкодженою ділянкою в одному ланцюгу
і прогалиною в другому;
о II етап - гомологічна рекомбінація - об-
мін подібними ділянками між нормальною
і дефектною молекулами ДНК. У результаті
такого обміну ділянка з прогалиною пере-
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
173
Ушкоджена ДНК
Нормальна ДНК
[Ріж И2о2о Механізм ексцизійної репарації ДНК.
Пояснення див. у тексті
міщується від ланцюга дефектної молекули
в ланцюг молекули нормальної;
о IIIетап -репарація прогалини. Вона здійс-
нюється за допомогою ДНК-полімерази
і лігази на матриці неушкодженого компле-
ментарного ланцюга ДНК.
З кожною наступною реплікацією ДНК цей
трьохетапний цикл з дефектною молекулою по-
вторюється.
Таким чином, після першої реплікації утво-
рюється 1 дефектна і 1 нормальна молекула
ДНК. Результатом другої - буде 1 дефектна і З
нормальних, третьої - 1 дефектна і 7 нормаль-
них, четвертої - 1 дефектна і 15 нормальних
і т.д. Іншими словами, при рекомбінаційній ре-
парації дефект молекули ДНК не ліквідовуєть-
ся - він зберігається, але відбувається його “роз-
ведення”. Частка клітин, що матимуть дефектну
ДНК, з кожним наступним поділом буде стрім-
ко, у геометричній прогресії, зменшуватися.
Загалом слід сказати, що виникнення чи не-
виникнення мутацій залежить у кінцевому
підсумку від двох чинників: (1) інтенсивності
мутагенних впливів і (2) функціональної актив-
ності систем репарації ДНК. При зменшенні
останньої зростає ймовірність не тільки індуко-
ваних, а й спонтанних мутацій.
174
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
у
-/с ОЗс Механізм рекомбінаційної репарації ДНК.
Пояснення див. у тексті
Первинні порушення систем репарації ДНК
лежать в основі пігментної ксеродермїї - хво-
роби, при якій значно зростає чутливість шкі-
ри до дії ультрафіолетових променів: вона стає
сухою, тонкою, майже завжди розвивається рак
шкіри. Причиною недуги є спадково зумовле-
ний дефект УФ-ендонуклеази - одного з репара-
тивних ферментів.
Ряд зовнішніх чинників значно збільшує час-
тоту мутацій через порушення та інактивацію
систем репарації ДНК. До таких, зокрема, нале-
жать кофеїн та деякі віруси.
Моногенні хвороби
Моногенні спадкові хвороби - це хвороби люди-
ни, спадкування яких відбувається за законами
Менделя. їхніми причинами є генні мутації,
тобто мутації, обмежені одним геном. Наразі
нагадаємо, що ген - це ділянка ДНК, у якій за-
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
175
кодовано інформацію про первинну структуру
поліпептиду (послідовність амінокислот у біл-
ковій молекулі) або про структуру деяких типів
молекул РНК (рибосомних, транспортних, ма-
лих ядерних).
Серед спадкових хвороб, зумовлених генни-
ми мутаціями, є відносно невелика кількість та-
ких, що передаються не за законами Менделя.
їх будемо розглядати окремо.
Генні мутації як причина
спадкових хвороб
Генні мутації, що виникають під впливом мута-
генних факторів (див. вище) або спонтанно, по-
діляють на (а) точкові і (б) поширені.
Точкова мутація обмежена тільки однією па-
рою азотистих основ, тимчасом як поширена -
охоплює більше однієї пари цих структурних
елементів ДНК.
За суттю змін, що відбуваються в гені, виді-
ляють кілька класів генних мутацій.
І. Заміна азотистих ОСНОВ. На цей клас при-
падає близько 20 % спонтанних генних мутацій.
Існує два типи замін:
а) транзиція - заміна однієї пуринової осно-
ви на другу пуринову основу (аденін на гу-
анін або навпаки) або однієї піримідинової
основи на іншу піримідинову (цитозин на
тимін або навпаки);
б) трансверсія - заміна пуринової основи на
піримідинову або, навпаки, піримідинової
на пуринову
Спонтанна заміна азотистих основ може ви-
никати як результат таутомеризації - перетво-
рення однієї ізомерної форми сполуки в іншу
(кето-форми в енольну форму і навпаки) при
переміщенні рухливого протона (атома водню)
і подвійного зв’язку. Таутомеризація в азотис-
тих основах змінює їхню здатність утворювати
водневі зв’язки таким чином, що аденін набуває
властивостей гуаніну, гуанін - аденіну, цито-
зин - тиміну, а тимін - цитозину.
Якщо заміна однієї пари азртиетцх ррнов на
іншу змінює триплет однієї амінокислоти на ко-
дон іншої, то така точкова мутація отримала на-
зву місенс-мутації.
Якщо в результаті заміни утворився так зва-
ний беззмістовний кодон, тобто такий, що не
відповідає жодній амінокислоті (стоп-кодон),
то така точкова мутація має назву нонсенс-му-
тації.
II. Зміщення рамки зчитування. На даний ме-
ханізм припадає приблизно 80 % від загальної
кількості спонтанних генних мутацій.
Розрізняють два варіанти цього класу му-
тацій:
а) інсерція - вставка однієї, двох або біль-
шої кількості пар нуклеотидів, не кратної
трьом;
б) делеція - випадіння однієї, двох або біль-
шої кількості пар нуклеотидів, не кратної
трьом.
Наслідком зміщення рамки зчитування буде
те, що поліпептидний продукт матиме правиль-
ну амінокислотну послідовність тільки до точ-
ки мутації, а починаючи від неї, послідовність
амінокислот повністю спотворюється.
Якщо в результаті зміщення рамки зчитуван-
ня виникає нонсенс-триплет, то трансляція на
цьому припиняється і поліпептидний продукт
стає значно коротшим.
III. Інсерції та делеції без зміщення рам-
ки зчитування. Такі мутації виникають у разі
вставки або випадіння пар нуклеотидів у кіль-
кості, кратній трьом. Частота таких мутацій не-
значна, якщо порівнювати з попередніми двома
класами.
При такого типу інсерціях і делеціях рамка
зчитування не зміщується, а в місці мутації до-
дається чи випадає один або кілька триплетів.
Як наслідок цього, утворюється поліпептидний
продукт, що має одну чи кілька додаткових амі-
нокислот, або вкорочена на один чи більше амі-
нокислотних залишків білкова молекула.
У разі вставки нонсенс-триплету трансляція
здійснюється тільки до точки мутації - утворю-
ється вкорочений поліпептидний продукт.
Крім названих вище трьох основних класів
генних мутацій, певне значення у виникненні
моногенних спадкових хвороб мають так звані
тринуклеотидні повтори (триплет-повтори).
Якщо в ген вставляються такі багато разів по-
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
176
вторювані послідовності (цікаво, що до їхньо-
го складу майже обов’язково входять цитозин
і гуанін), то порушується діяльність цього гена
і необхідний поліпептидний продукт або не
синтезується, або утворюється аномальна його
форма. Прикладом може бути синдром ламкої
Х-хромосоми, зумовлений тим, що в один із ге-
нів вставляється від 250 до 4000 триплет-повто-
рів (див. нижче).
За останніми даними, кожна людина є носі-
єм від 5 до 8 мутантних шкідливих генів, біль-
шість яких є рецесивними і нічим не виявляє
себе. 80-85 % таких генів ми отримуємо від
своїх батьків, решта - 15-20 % - утворюється
в результаті мутацій у процесі індивідуально-
го розвитку. Ефекти цих генів можуть виявити
себе в наступних поколіннях.
Типи спадкування
моногенних хвороб
Розрізняють три типи успадкування моногенних
хвороб, що передаються за класичними закона-
ми Менделя: (1) аутосомно-домінантний^ (2)
аутосомно-рецесивний і (3) зчеплений зі стат-
тю. Крім того, деякі моногенні хвороби успад-
ковуються не за законами Менделя. Приклади
моногенних хвороб з різними типами спадку-
вання і місце в підручнику, у якому описується
суть генетичного дефекту та механізми розвит-
ку основних проявів, наведено в табл. 12.1.
І. Аутосомно-домінантний ТИП. При цьому
типі спадкування патологічний ген виявляє себе
завжди, незалежно від стану, у якому він пере-
буває - гомо- чи гетерозиготному.
Хоча б один з батьків хворої дитини має бути
хворим. Імовірність розвитку хвороби в потом-
стві складає 50 % у разі, якщо один з батьків здо-
ровий, а другий - хворий, але є гетерозиготою.
Виникнення аутосомно-домінантної хвороби
в дитини, батьки якої здорові, може свідчити
про нову мутацію, що відбулася в статевих клі-
тинах одного з батьків. Слід зауважити, що імо-
вірність та частота таких мутацій значно зрос-
тає зі збільшенням віку батьків.
Окремими варіантами успадковування є не-
повне домінування і кодомінування.
При неповному домінуванні вираженість про-
явів гена (експресивність) залежить від того,
у якому стані - гетеро- чи гомозиготному -
перебуває ген. Наявність рецесивного алель-
ного гена зменшує експресію домінантного.
Прикладами неповного домінування можуть
бути серпоподібноклітинна анемія, сімейна
гіперхолестеролемія.
При кодомінуванні незалежно один від одно-
го виявляють себе обидва алельні гени. У такий
спосіб відбувається спадкування антигенів груп
крові системи АБО і головного комплексу гісто-
сумісності (МИС).
Серед моногенних спадкових хвороб з ауто-
сомно-домінантним типом передавання пере-
важають різні скелетні та інші аномалії, що не
перешкоджають розмноженню і не вкорочують
тривалість життя, а тому не зазнають суттєво-
го природного добору. Такими, зокрема, є ко-
роткопалість, багатопалість, зрощення і скрив-
лення пальців, скривлення нігтів, відсутність
бокових різців, короткозорість, далекозорість,
астигматизм. Проте є і хвороби з тяжким пере-
бігом та наслідками: хвороба Гентінгтона, не-
йрофіброматоз (хвороба Реклінгаузена), ахон-
дроплазія, множинний поліпоз товстої кишки
та деякі інші.
Патогенез хвороб з аутосомно-домінантним
типом спадкування може бути пов’язаний
з кількома видами генетичних порушень
(рис. 12.4):
1. Зменшенням утворення білкового продук-
ту. Якщо неутворення білка на матриці
мутантного гена не може компенсуватися
діяльністю нормального алельного гена,
то виникає дефіцит цього білка. У гетеро-
зиготному стані бракує 50 % відповідного
продукту, а в гомозиготному - його вза-
галі нема. Цей механізм складає сутність
неповного домінування: у гетерозигот ви-
раженість хвороби мінімальна, у гомози-
гот - максимальна.
2. Синтез аномальних субодиниць білкових
молекул. їхня поява у комплексах з нор-
мальними субодиницями молекул веде,
у кінцевому підсумку, до порушення струк-
тури і функціональних властивостей таких
білків. Так, наприклад, молекула колаге-
ну складається з трьох закручених у спі-
раль білкових ланцюгів. Аномалія будь-
якого з них спричиняється до порушення
структури колагену в цілому, що і вияв-
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
177
Таблиця 12.1.
Моногенні хвороби з різними типами спадкування
Аутосомно-домінантний Хвороба Гентінгтона Глава 12
Нейрофіброматоз (хвороба Реклінгаузена) Глава 12
Мікросфероцитоз (анемія Мінковського - Шоффара) Глава ЗО
Хвороба фон Віллебранда Глава ЗО
Дисфібриногенемія Глава ЗО
Синдром Марфана
Синдром Елерса - Данло Глава ЗО
Сімейна гіперхолестеролемія Глава 32
Аутосомно-рецесивний Феніл кетонурія Глава 26
Альбінізм Глава 26
Алкаптонурія Глава 26
Галактоземія Глава 35
Гомоцистинурія Глава 26
Хвороби накопичення глікогену Глава 35
Недостатність а^антитрипсину
Кістозний фіброз (муковісцидоз) Глава 12
Серпоподібноклітинна анемія Глава ЗО
Таласемія Глава ЗО
Зчеплений зі статтю Гемофілія Глава ЗО
Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази Глава ЗО
Хронічний гранулематоз Глава 14
Агаммаглобулінемія Глава 14
Синдром Віскотта - Олдрича Глава 14
Синдром Леша - Ніхана Глава 26
Фосфат-діабет Глава 28
Некласичні типи (не за Синдром ламкої Х-хромосоми Глава 12, додаток 12.1
законами Менделя)
Хвороба Лебера Глава 21
Синдром Прадера - Віллі Глава 12, додаток 12.1
Синдром Ангельмана Глава 12, додаток 12.1
Гонадальний мозаїцизм Глава 12, додаток 12.1
178
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
І. Аутосомно-домінантний тип
Білка нема (неповне
домінування)
Нормальний
білок
Аномальні субодиниці
білкових молекул
Аномальний білок
з новими властивостями
II. Аутосомно-рецесивний тип
Нормальний
білок ;
Білка
нема
; Білка ! 1 ' ( Білка
\ нема і : і і нема
Гетерозигота
Гомозигота
III. Зчеплений з Х-х ром осо мою тип (рецесивний)
Нормальний
білок
Білка і,
нема
Білка
нема }
/"'
! і /
ї '
Х-хромосома
Х-хромосома
У-хромосома
Х-хромосома
Типи спадкування моногенних хвороб за законами Менделя
ляє себе відповідними хворобами (напр.,
деякі типи недовершеного остеогенезу -
О8іео§епе$І8 ітрег/есіа). Подібний меха-
нізм лежить в основі розвитку і дисфібри-
ногенемїї.
3. Поява аномального білка з абсолютно но-
вими властивостями. Так, при хворобі
Гентінгтона внаслідок мутації з’являється
особливий продукт (білок Гентінгтона),
який має токсичну дію на нервові клітини
головного мозку. Накопичення аномаль-
них фібрилярних білків є характерним для
спадкових амілоїдозів.
II. Аутосомно-рецесивний тип. Цей тип харак-
теризується тим, що мутантний, патологічний
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
ген виявляє себе тільки в гомозиготі. Така си-
туація може виникати тільки в тому разі, коли
дитина отримує по одному патологічному гену
від обох батьків. Найчастіше це трапляється при
шлюбах між близькими родичами, бо пошире-
ність таких мутантних генів у популяції, як пра-
вило, дуже низька.
Батьки здебільшого є гетерозиготами за па-
тологічним геном, а отже, мають фенотип здо-
рової людини. Імовірність виникнення хвороби
у дітей таких батьків складає 25 %.
Серед аутосомно-рецесивних хвороб перше
місце посідають ферментопатії, тобто пору-
шення синтезу і активності білків-ферментів,
унаслідок чого виникають різні розлади обміну
речовин в організмі (напр., фенілкетонурія, аль-
бінізм, алкаптонурія, гомоцистинурія та ін.).
У гетерозигот активність ферменту складає
50 % від норми, але (на відміну від неповного
домінування) цього цілком достатньо для нор-
мального перебігу біохімічних процесів - жит-
тєдіяльність організму не порушується, хворо-
ба не виникає. У гомозигот ферменту або взага-
лі нема, або він аномальний, тобто неактивний
(рис. 12.4).
Крім ферментопатій, за аутосомно-рецесив-
ним типом передаються і деякі хвороби, пов’я-
зані з порушеннями синтезу неферментних біл-
ків, наприклад, факторів зсідання крові (коагу-
лопатїї), транспортних білків, білково-пептид-
них гормонів.
III. Спадкування, зчеплене ЗІ статтю. Розріз-
няють три варіанти такого спадкування:
1) зчеплений з Х-хромосомою рецесивний;
2) зчеплений з Х-хромосомою домінантний;
3) зчеплений з ¥-хромосомою.
1. Майже всі патологічні гени, що містяться
в Х-хромосомі, є рецесивними', вони виявляють
себе тільки в наборі Ха¥, тобто в осіб чолові-
чої статі. Жінки з набором статевих хромосом
ХаХа - явище рідкісне і таких практично не бу-
ває. Хворі хлопчики народжуються від здоро-
вих матерів, що є носіями патологічного гена
(ХАХа). Імовірність цього становить 50 % від за-
гальної кількості дітей чоловічої статі. Дівчатка
всі здорові, але половина з них стає носіями па-
тологічного гена (т. зв. кондукторами).
Наявність патологічного рецесивного гена
інколи може виявляти себе і в осіб жіночої
179
статі, як, наприклад, при глюкозо-6-фосфат-
дегідрогеназодефіцитній анемії (див. главу ЗО).
Річ у тім, що в кожній клітині жіночого організ-
му активною є тільки одна з двох Х-хромосом,
друга перебуває в неактивному спіралізовано-
му стані (тільця Барра, або статевий хроматин).
Інактивація однієї з двох Х-хромосом є проце-
сом випадковим - це означає, що в одних кліти-
нах неактивною є Х-хромосома з патологічним
геном (Xа), а в інших - з нормальним (Xа). У ви-
падку хвороби, що ми її взяли за приклад, одна
частина еритроцитів буде позбавлена глюкозо-
6-фосфатдегідрогенази (у попередників еритро-
цитів інактивовано Х-хромосому з нормальним
геном), а друга - ні (інактивовано Х-хромосому
з патологічним геном). Як наслідок, при при-
йманні деяких лікарських препаратів одна час-
тина червонокрівців буде зазнавати гемолізу,
а друга - ні. Певна річ, що інтенсивність руй-
нування еритроцитів у цьому випадку буде на-
багато меншою, ніж в осіб чоловічої статі.
Прикладами хвороб, що спадкуються зчепле-
но з Х-хромосомою за рецесивним типом, мо-
жуть також бути гемофілія, дальтонізм, атрофія
зорових нервів, юнацька глаукома, відсутність
сутінкового зору та ін. (див. табл. 12.1).
2. Відомо кілька хвороб, що характеризу-
ються домінантним спадкуванням, зчепленим
з Х-хромосомою. Такою недугою, зокрема,
є вітамїн-В-резистентний гіпофосфатемічний
рахіт (фосфат-діабет), патологічний ген яко-
го, будучи домінантним, виявляє себе як у чо-
ловіків, так і в жінок навіть у гетерозиготному
стані.
3. Тривалий час не було єдиної думки щодо
можливості передавання спадкових хвороб че-
рез ¥-хромосому. Сьогодні з’ясовано, що гени,
розміщені в ¥-хромосомі, мають стосунок до
процесів сперматогенезу та деяких інших. У разі
мутацій цих генів, як правило, втрачається здат-
ність сперматозоїдів до запліднення, а отже, такі
генетичні дефекти не успадковуються через без-
плідність чоловіків, що є їхніми носіями.
Некласичні типи передавання спадкових хво-
роб, тобто такі, що не підпорядковуються зако-
нам Менделя, наведено в додатку 12.1.
Полігенні хвороби
Полігенні, або мультифакторіальні, хвороби -
це недуги, зумовлені взаємодією двох або біль-
180
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
ше мутантних генів з факторами довколишньо-
го середовища. їх ще називають хворобами зі
спадковою схильністю.
На відміну від моногенних хвороб, пато-
логічну ознаку в даному випадку визначає не
один, а взаємодія багатьох генів, тому вираже-
ність такої ознаки може змінюватися в дуже
широкому діапазоні, так само як і деяких ознак
нормального фенотипу, що мають полігенну
природу (напр., колір волосся, очей, шкіри,
зріст, інтелект та ін.). Крім того, для прояву
хвороби необхідними є і відповідні зовнішні
умови, без яких, навіть за наявності генетич-
них дефектів, недуга у повній своїй картині не
розвивається.
З урахуванням зазначеного можна виокре-
мити такі основні особливості полігенних
хвороб:
о тяжкість хвороби, тобто вираженість па-
тологічної ознаки, залежить від кількості
генів, у яких відбулися мутації. Що більше
таких генів, то тяжчою є недуга;
о для виникнення хвороби необхідними є пев-
ні зовнішні умови, які істотним чином впли-
вають на появу і вираженість патологічної
ознаки. Так, спадково зумовлений цукровий
діабет II типу виникає в умовахи розвитку
ожиріння (див. главу 24), спадкова схиль-
ність до атеросклерозу переходить у хво-
робу при надмірному надходженні в орга-
нізм холестеролу (див, главу 32). З огляду
на важливу роль чинників довколишнього
середовища у розвитку полігенних хвороб
деякі вчені навіть пропонують відмовитися
від терміну “полігенні” і замінити його на
“мультифакторіальні”, підкреслюючи цим
значення зовнішніх факторів;
о ризик розвитку хвороби у потомстві зрос-
тає зі збільшенням її тяжкості у батьків і зі
збільшенням кількості близьких родичів,
що мають дану хворобу. Так, наприклад,
ризик розвитку “заячої губи” становить
2,5 % у тому разі, коли ця вада у батьків
є односторонньою, і 6 % - в умовахи, що
структурний дефект двосторонній (уражені
обидвоє батьків);
о аналіз, проведений на великій кількості
спостережень, показує, що ймовірність
розвитку будь-якої полігенної хвороби се-
ред братів і сестер хворої людини, так само
як і ризик її виникнення у дітей, перебу-
вають у межах від 2 до 7 %. Якщо перша
і друга дитина народжуються з хворобою,
то ризик народження третьої хворої дитини
підвищується до 9 %;
О імовірність того, що обидва однояйцеві
близнюки матимуть полігенну хворобу,
є набагато меншою за 100% і становить
від 20 до 40 %. Цей показник, одначе, є на-
багато вищим, якщо порівнювати з парами
двояйцевих близнюків.
Прикладами найпоширеніших полігенних
хвороб людини можуть бути заяча губа і вовча
паща, уроджені вади серця, атеросклероз, ар-
теріальна гіпертензія, цукровий діабет II типу,
подагра та деякі інші. Докладно про них іти-
меться у відповідних главах підручника.
Про роль численних генів у розвитку хвороб
може свідчити існування зв’язку між особли-
востями білкового, зокрема антигенного, складу
організму з частотою виникнення цілої низки
недуг. Такі хвороби отримали назву антиген-
асоційованих.
Так, простежується зв’язок між складом ан-
тигенів груп крові АВ0 і антигенів НЬА голов-
ного комплексу гістосумісності (МНС), з одно-
го боку, та схильністю до розвитку деяких на-
бутих хвороб - з другого. В осіб групи крові 0(1)
частіше, ніж в інших, розвивається виразкова
хвороба, але значно рідше - ревматизм, цукро-
вий діабет, ішемічна хвороба серця, тромбоем-
болічні процеси. У людей, що мають групу кро-
ві А(ІІ), частіше виникають злоякісні пухлини
органів травлення, жіночих статевих органів,
молочних залоз.
На сьогодні відомо, що близько 100 хвороб
людини асоційовані з генами НЬА. їх переваж-
на більшість пов’язана з імунними порушення-
ми (див. главу 14, табл'14.7).
Цікавими є зроблені ще в першій половині
минулого століття спостереження про те, що
існує певний зв’язок між деякими хворобами
й особливостями будови організму, з одного
боку, і талановитістю людей - з другого. Так,
до чинників, асоційованих з талановитістю,
віднесли (а) подагру, (б) гіперадреналінемію,
(в) підвищений вміст андрогенів, (г) депресив-
но-маніакальний синдром і (д) гігантолобість.
У багатьох великих людей мало місце поєднай-
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
181
ня кількох таких чинників (напр., Пушкін, До-
стоєвський, Гьоте та ін.).
Хромосомні хвороби
Хромосомними називають хвороби, що вини-
кають унаслідок (1) зміни кількості хромосом
або (2) порушення їхньої структури. В основі
розвитку цього типу спадкових хвороб лежать
відповідно геномні і хромосомні мутації.
І. Хромосомні хвороби, зумовлені зміною
кількості хромосом.
Геном людини, як і інших еукаріотів, має
в нормі диплоїдний набір хромосом - 22 пари
гомологічних аутосом і 2 статеві хромосо-
ми (XX у жінок та Х¥ у чоловіків), усього 46
хромосом. Статеві клітини містять гаплоїдний
(половинний) набір: 22 аутосоми і 1 статеву (X
в яйцеклітині, X або ¥ у сперматозоїдах).
Зміна кількості хромосом у геномі отримала
назву геномних мутацій. Існує два варіанти та-
ких змін: (1) поліплоїдія, коли клітини містять
більше двох наборів хромосом (триплоїдія, те-
траплоїдія і т.д.); (2) анеуплоїдія, суть якої по-
лягає в тому, що в нормальному хромосомному
наборі відсутня одна чи більше хромосом або,
навпаки, є одна чи більше додаткових. У лю-
дини найчастіше бувають такі різновиди анеу-
плоїдії: (а) трисомія і тетрасомія, коли хромо-
сомний набір має відповідно на 1 і 2 хромосоми
більше (до якоїсь пари додається 1 чи 2 хромо-
соми); (б) моносомія, коли хромосомний набір
має на 1 хромосому менше (у якійсь парі бракує
однієї хромосоми).
Геномні мутації поділяють на дві групи: (1) зі
зміною кількості спадкового матеріалу і (2) без
змін його кількості.
Кількість спадкового матеріалу в геномі
клітин може змінюватися внаслідок таких
механізмів:
о нерозходження хромосом. Хромосоми, які
в нормі мають розійтися під час клітинно-
го поділу, залишаються разом і в анафазі
відходять не до різних, а до одного полю-
са. Найчастіше нерозходження хромосом
відбувається під час мейозу - першого або
другого мейотичного поділу У такому разі
після запліднення можуть утворитися два
види організмів: трисоміки і моносоміки
(рис. 12.5).
Нерозходження хромосом може відбутися
і під час мітозу в соматичних клітинах на ран-
ніх етапах дроблення зиготи. У такому випадку
виникає мозаїцизм: в організмі розвиваються
клітини трьох популяцій: нормальні (еуплоїд-
ні), клітини-трисоміки і клітини-моносоміки.
Статеві хромосоми
Трисомія Моносомія Моносомія Трисомія
Аутосоми
Трисомія Моносомія Моносомія
Трисомія
іГ'ІЖо ІІЛЛ'о Механізми розвитку геномних мутацій зі зміною кількості спадкового матеріалу
182
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Мозаїцизм не є власне спадковою хворобою,
бо спричинений не гаметами батьків, а виникає
в самому організмі. На цій підставі його відно-
сять до бластопатій - порушень ранніх етапів
ембріогенезу (див. главу 13).
У людини лише акроцентричні хромосоми
мають тенденцію до нерозходження;
о хромосомне відставання. Це втрата окре-
мої хромосоми під час анафазного руху,
коли внаслідок різних причин одна хромо-
сома відстає від інших. Найчастіше цей ме-
ханізм геномної мутації буває під час міто-
зу клітин на ранніх етапах ембріогенезу. Як
наслідок, виникає мозаїцизм, який характе-
ризується розвитком в організмі двох по-
пуляцій клітин: нормальних (еуплоїдних)
і клітин-моносоміків;
о поліплоїдизація. Це збільшення кількос-
ті наборів хромосом. У людини виявлено
тільки триплоїдію, при якій число хромо-
сом у всіх клітинах дорівнює Зп, тобто 69.
Деякі окремі соматичні клітини можуть бути
поліплоїдними (три- і тетраплоїдними). Таке
явище описано при гіпертрофії клітин, що не
мають здатності до поділу. Так, при гіпертрофії
міокарда збільшення маси кожного окремого
м’язового волокна супроводжується збільшен-
ням кількості всіх органоїдів і в деяких випад-
ках поліплоїдизацією (див. главу 31).
Геномні мутації, при яких кількість спад-
кового матеріалу не змінюється, отрима-
ли назву робертсонівських перебудов (на
честь Вільяма Робертсона). До таких, зо-
крема, належать:
о центричне злиття. Цей тип мутації харак-
теризується злиттям двох негомологічних
хромосом в одну При цьому загальна кіль-
кість генетичного матеріалу не змінюєть-
ся, проте зменшується кількість хромосом
у клітинах;
о центричний поділ. Виникає тоді, коли одна
хромосома ділиться на дві. Збереження за-
гального обсягу спадкової інформації від-
бувається на тлі збільшення кількості хро-
мосом у клітинах.
Робертсонівські перебудови називають ще
збалансованою транслокацією, тобто таким пе-
реміщенням спадкового матеріалу, при якому
функціонування генетичного апарату не зміню-
ється, а отже, хвороби не виникають.
Усі клінічні синдроми, що виникають унаслі-
док геномних мутацій, поділяють на (І) пов’язані
зі зміною кількості аутосом і (П) зумовлені змі-
ною числа статевих хромосом. До перших від-
носять (а) синдром Дауна, (б) синдром Патау,
(в) синдром Едвардса. До других - (а) трисомію
по Х-хромосомі, (б) синдром Шерешевського -
Тернера, (в) синдром Кляйнфельтера.
Зміна кількості аутосом
Синдром Дауна. Характеризується трисомією
по 21-й хромосомі, яка найчастіше виникає вна-
слідок нерозходження хромосом під час мейозу.
У 95 % випадків додаткова 21-ша хромосома -
материнського походження. Батьки дітей з цим
синдромом мають нормальний каріотип і є здо-
ровими.
У виникненні синдрому Дауна велике значен-
ня має вік матері. Народжуваність хворих дітей
у матерів віком до 20 років складає 1 на 1550,
тимчасом як у жінок віком понад 45 років - 1 на
25. Чому нерозходження хромосом відбувається
переважно в яйцеклітинах (а не в сперматозої-
дах) і частішає з віком - питання, що залиша-
ється на сьогодні без відповіді.
Інколи, у 5 % випадків, додаткова 21-ша хро-
мосома приєднується до довгого плеча 14-ї чи
15-ї хромосоми. І в цьому разі розвивається
синдром Дауна, хоча загальна кількість хромо-
сом не змінюється.
У 4 % випадків синдрому Дауна хвороба ви-
никає як наслідок транслокації довгого плеча
21-ї хромосоми на інші акроцентричні хромосо-
ми (напр., на 22-гу чи 14-ту). Після запліднення
яйцеклітини при певних комбінаціях до нор-
мальних двох 21-х хромосом може додаватися
генетичний матеріал, що міститься у транслоко-
ваній ділянці іншої пари хромосом. Одним сло-
вом, дитина і в такий спосіб отримує потрійний
набір відповідних генів, що зумовлюють розви-
ток хвороби.
В 1 % випадків хворі з синдромом Дауна
є мозаїками (див. вище), тобто їхній організм
є сумішшю клітин, що містять 46 і 47 хромо-
сом. Клінічно вираженість синдрому залежить
від співвідношення цих двох типів клітин і, як
правило, є меншою, якщо порівнювати з кла-
сичним синдромом. Звісно, що в цьому разі вік
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
183
матері не має жодного значення для виникнення
хвороби у дітей.
Основними клінічними ознаками синдро-
му Дауна є:
розумова відсталість (слабоумство);
характерна зовнішність: низький зріст, ко-
роткопалі ноги й руки, короткий ніс, ши-
роке плоске обличчя, монголоїдний розріз
очей, затримка фізичного розвитку;
вади розвитку внутрішніх органів: уродже-
ні вади серця, атрезія стравоходу, стенози
кишечника та ін.;
збільшений у 10-20 разів ризик розвитку
гострих лейкозів (див. главу ЗО);
порушення діяльності імунної системи, що
виявляють себе як імунологічною недо-
статністю, так і аутоалергічними реакціями
(див. главу 14);
майже у всіх хворих, хто дожив до 40-річ-
ного віку, розвиваються дегенеративні змі-
ни в тканинах головного мозку, характерні
для хвороби Альцгеймера.
Патогенез наведених вище проявів хворо-
би ще не з’ясовано, але слід чекати на значний
прогрес у цьому питанні вже в недалекому
майбутньому. Оптимізм учених ґрунтується на
тому, що вдалося встановити загальну кількість
(близько 300) і призначення багатьох генів 21-ї
хромосоми. Так, одна частина з них кодує білки,
що беруть участь у процесах клітинного дихан-
ня, друга - впливає на структуру центральної
нервової системи, третя - причетна до метабо-
лізму фолієвої кислоти. У який спосіб посилена
експресія цих генів спричиняється до патоло-
гічних змін в організмі, залишається загадкою.
Нині у зв’язку з поліпшенням медичної до-
помоги середня тривалість життя хворих із
синдромом Дауна в економічно розвинених
країнах збільшилася від 25 (1983 р.) до 47 років
(2006 р.).
Синдром Патау, або трисомія по 13-й хро-
мосомі. Народжуваність дітей з цим синдромом
складає 1 на 5000. Характеризується вроджени-
ми вадами розвитку (заяча губа і вовча паща),
серйозними аномаліями зору, серцево-судинної
і нервової систем. У зв’язку з цим хворі, як пра-
вило, помирають протягом перших трьох міся-
ців життя, дуже рідко доживають до 5 років.
Синдром Едвардса, або трисомія по 18-й хро-
мосомі. Частота хвороби становить 1 на 10000
новонароджених. Вроджені аномалії виникають
практично у всіх органах і системах. Середня
тривалість життя хворих - 6 місяців, але деякі
доживають до 10 років.
Зміна кількості статевих
хромосом
Хромосомні хвороби, пов’язані зі зміною кіль-
кості статевих хромосом, бувають значно часті-
ше і зумовлюють менш тяжкі аномалії розвитку,
ніж зміна кількості аутосом. Це пояснюють дво-
ма обставинами.
По-перше, у кожній клітині активною може
бути лише одна Х-хромосома, друга та інші
Х-хромосоми (у разі збільшення їхньої кіль-
кості) перебувають у спіралізованому, тобто
неактивному стані. Такі хромосоми можна ви-
явити в інтерфазному ядрі у вигляді темно за-
барвлених грудок, зв ’язаних з внутрішньою
поверхнею ядерної мембрани. Вони отримали
назву тілець Барра, або статевого хроматину.
У нормі ядра жіночих клітин містять по одно-
му тільцю Барра, а в клітинах чоловіків їх нема.
Інактивація однієї з Х-хромосом в особин жіно-
чої статі відбувається в ранньому ембріогенезі
на етапі бластоцисти приблизно на 16-й день.
Яка з двох Х-хромосом, материнського чи бать-
ківського походження, буде інактивована, зале-
жить від випадкових обставин. У зв’язку з цим
одна частина клітин жіночого організму має ма-
теринську Х-хромосому, а друга - батьківську,
іншими словами, жінки є, по суті, мозаїками за
цією хромосомою. Інактивуючи Х-хромосому,
природа в такий спосіб, здавалося б, “вирів-
нює в правах” чоловіків і жінок, залишаючи для
функціонування однакову кількість генів, лока-
лізованих в Х-хромосомі.
Проте відсутність однієї (начебто зайвої)
Х-хромосоми в жінок має все ж таки негативне
значення, бо спричиняється до синдрому Шере-
шевського - Тернера (див. нижче). Чому? Остан-
ні данні свідчать про те, що навіть в інактивова-
ній Х-хромосомі 21 % генів короткого і 3 % ге-
нів довгого плеча уникають інактивації і є конче
потрібними для нормального росту і розвитку
організму. Крім того, показано, що селективна
реактивація Х-хромосоми обов’язково відбу-
вається в жіночих статевих клітинах (огоніях)
184
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
перед вступом їх у перший мейотичний поділ.
Порушення такої реактивації, так само як і від-
сутність другої Х-хромосоми, спричиняються
до розладів оогенезу, а отже, і до безпліддя.
З урахуванням наведених вище фактів усе
ж таки залишається без відповіді питання,
як чоловікам удається обходитися без другої
Х-хромосоми.
По-друге, до пояснень меншої тяжкості хво-
роб, спричинених зміною кількості статевих,
а не соматичних, хромосом, долучають той
факт, що ¥-хромосома несе з собою відносно
малу кількість генетичного матеріалу, а тому її
втручання як в розвиток організму, так і у ви-
никнення хвороб є мінімальним.
¥-хромосома, як відомо, визначає чолові-
чу стать організму, незалежно від кількості
Х-хромосом у геномі. Серед генів ¥-хромосоми
виділяють дві групи: (1) ті, що визначають
диференціацію статевих залоз за чоловічим
типом (т.зв. 8ВУ-ділянка), і (2) ті, від яких за-
лежать процеси сперматогенезу (т.зв. МВУ-
ділянка).
Хвороби, що виникають як наслідок зміни
кількості статевих хромосом, мають ряд
спільних рис:
о вони виявляють себе порушеннями стате-
вого розвитку і плодовитості;
о їх важко розпізнати одразу після народжен-
ня, їхні ознаки стають вираженими в період
статевої зрілості;
□ загалом, що більше Х-хромосом у геномі
як жінок, так і чоловіків, то більша ймо-
вірність розвитку і вираженість розумової
відсталості.
Трисомія по Х-хромосомй Цей синдром ха-
рактеризується загальною кількістю хромо-
сом - 47, з них статевих - З (XXX), тілець Бар-
ра - 2, стать хворих - жіноча. Частота виник-
нення - 1 на 1000 жінок, що народилися.
Виявляє себе періодичними порушеннями
статевої функції, легким ступенем олігофренії
на тлі нормального фізичного розвитку.
Дуже рідко бувають хворі з генотипом
48,ХХХХ (тілець Барра - 3) і 49,ХХХХХ (тілець
Барра - 4), а також мозаїки - 47,ХХХ/46,ХХ.
Усі вони фізично нормальні особи, але з вира-
женою розумовою відсталістю.
Синдром Шерешевського - Тернера. Загаль-
на кількість хромосом - 45, статевих - 1 (Х0),
тілець Барра нема, стать хворих - жіноча. Час-
тота виникнення - 1 на 2000 жінок.
Крім класичних випадків, на які припадає
приблизно 55 %, менш виражені ознаки цього
синдрому виникають при структурних змінах
(делеції) однієї з двох Х-хромосом (15 %) і в мо-
заїків з каріотипами 45,Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ
та ін. (близько ЗО %).
Серед основних клінічних ознак синдрому
такі:
о жіночий гіпогонадизм (див. главу 37), що
виявляє себе недорозвиненням гонад та
інших статевих органів, відсутністю мен-
струацій (первинною аменореєю), безплід-
дям. Показано, що під час нормального
ембріонального розвитку яєчники плода
містять близько 7 мільйонів ооцитів. У по-
дальшому відбувається постійне зменшен-
ня кількості цих клітин, так що до першої
менструації їх залишається 400 000, а в пе-
ріод менопаузи - лише 10 000. У хворих
із синдромом Шерешевського - Тернера
відбувається стрімке зменшення кількості
ооцитів із 7 мільйонів до 10 000 протягом
перших двох років життя. Іншими словами,
у них “менопауза настає ще до першої мен-
струації”. Атрофія яєчників і є причиною
безпліддя та інфантильності;
о зміни скелета: низький зріст (рідко досягає
150 см), деформація грудної клітки, харак-
терні складки на шиї;
о порушення діяльності внутрішніх органів:
уроджені вади серця, гіпотиреоз автоімун-
ного походження, інсулінорезистентність,
ожиріння та ін.;
о розумової відсталості, як правило, немає.
Синдром Кляйнфельтера. Загальна кіль-
кість хромосом - 47, статевих - З (ХХУ), ті-
лець Барра - 1, стать хворих - чоловіча. Час-
тота виникнення - 1 на 500 чоловіків, що наро-
дилися.
На каріотип 47,ХХУ припадає 82 % випад-
ків синдрому, 3 % хворих мають каріотипи
48,ХХХ¥ (2 тільця Барра) і 49,ХХХХ¥ (3 тіль-
ця Барра), 15 % є мозаїками - 46,Х¥/47,ХХ¥;
47,ХХ¥/48ХХХ¥ та ін.
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
185
Синдром Кляйнфельтера виявляє себе та-
кими ознаками:
о чоловічим гіпогонадизмом. Недорозвинен-
ня чоловічих гонад та інших статевих орга-
нів веде до стерильності, появи зовнішніх
проявів євнухоїдизму, вторинних жіночих
статевих ознак (фемінізації);
- значним збільшенням (у 20 разів, ніж зви-
чайно) частоти розвитку раку молочних за-
лоз, злоякісних пухлин із нестатевих зарод-
кових клітин, а також автоімунних хвороб
(напр., системного червоного вовчака);
о відсталістю розумового розвитку
Синдром “су перчоло віків”. Загальна кіль-
кість хромосом - 47, статевих - З (Х¥¥), тілець
Барра нема, стать хворих - чоловіча, частота - 1
на 1000 чоловіків, а серед ув’язнених - близько
2 %, тобто в 20 разів частіше. Виникає як наслі-
док нерозходження ¥-хромосом під час другого
мейотичного поділу чоловічих статевих клітин.
Віднесення цього синдрому до хромосомних
хвороб багатьма ставиться під сумнів, оскільки
для нього не характерні які-небудь патологічні
відхилення від норми. Навряд чи можна вважа-
ти такими зріст, дещо вищий середнього, і по-
силену агресивність чоловіків - носіїв каріоти-
пу 47,Х¥¥.
II. Хромосомні хвороби, зумовлені зміною
структури хромосом
Причиною таких хвороб є хромосомні мута-
ції, тобто структурні зміни в хромосомах, що
ведуть до порушень функціонування генетич-
ного апарату клітин.
Розрізняють такі види хромосомних мута-
цій (рис. 12.6):
о делеція - втрата ділянки хромосоми. Де-
леція може бути (а) проміжною (інтерсти-
ціальною), коли внаслідок двох розривів
втрачається ділянка всередині довгого чи
короткого плеча хромосоми; (б) кінцевою
(термінальною), коли відривається кінце-
вий фрагмент хромосоми; (в) кінцевою по-
двійною, коли відриваються ділянки з обох
кінців хромосоми. В останньому випадку
два ушкоджені кінці, що залишилися, мо-
жуть зливатися і, як наслідок, утворюється
кільцева хромосома. Особливість структу-
ри такої хромосоми робить непередбачува-
ною її поведінку під час мейозу і мітотич-
них поділів.
Унаслідок делецїї втрачається частина генів,
і залежно від того, скільки їх і які ці гени, орга-
нізм або є нежиттєздатним, або в ньому вини-
кають різні аномалії розвитку. Прикладом може
бути делеція в короткому плечі 5-ї хромосоми,
яка спричиняється до синдрому “котячого кри-
ку” з характерним, дуже високим “нявкаючим”
плачем у немовлят, мікроцефалією, уповіль-
неним розумовим розвитком. Хворі вмирають
у ранньому дитячому віці, хоча деякі живуть
і довше;
о інверсія - поворот на 180° ділянки хромосо-
ми, внаслідок чого в цій ділянці змінюєть-
ся послідовність генів на зворотну. Інверсія
може бути (а) парацентричною, коли вона
відбувається в межах одного плеча хромо-
соми, і (б) перицентричною, коли інверто-
ваний фрагмент складається з ділянок, роз-
ташованих по обидва боки центромери.
Загальна кількість генів у хромосомі при ін-
версії не змінюється, чим і пояснюють нормаль-
ний, як правило, розвиток носіїв таких мутацій.
Однак, незважаючи на збереження загальної
кількості генетичного матеріалу, функціонуван-
ня окремих генів в інвертованій ділянці може по-
рушуватися (посилюватися або пригнічуватися),
що залежить від впливу розташованих поруч ге-
нів, зокрема їхніх промоторів і підсилювачів;
о транслокація - зміна розташування якої-
небудь ділянки хромосоми в хромосом-
ному наборі. Розрізняють (а) реципрок-
ну транслокацію, тобто взаємний обмін
фрагментами між двома негомологічними
хромосомами; (б) внутрішньохромосомну
транспозицію, коли переміщення ділянки
хромосоми відбувається в межах тієї ж хро-
мосоми; (в) міжхромосомну транспозицію,
коли фрагмент хромосоми переміщується
в іншу хромосому.
Як і при інверсіях, загальна кількість гене-
тичного матеріалу в хромосомах при трансло-
каціях не змінюється і розвиток організму від-
бувається нормально. Проте, на відміну від ін-
версій, транслокацїї можуть мати значно більше
негативних наслідків. Це пов’язано з кількома
обставинами. По-перше, якщо переміщений
фрагмент потрапляє в зону впливу так званих
186
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Делеція
проміжна
кінцева
кінцева подвійна
....>-
Інверсія
парацентрична
перицентрична
Транслокація
реципрокна
внутрішньохромосомна
транспозиція
міжхромосомна
транспозиція
Дуплікація
Види хромосомних мутацій
“сильних” генів, то може істотно змінюватися
його функціональна активність. Таким є один
з механізмів перетворення нормальних клітин
у пухлинні (див. главу 19). По-друге, хромосома
з транслокованою, тобто додатковою, ділянкою
може передаватися через статеві клітини і в та-
кий спосіб спричинятися до геномних аномалій
в потомстві - з’являється потрійний набір тих
генів, що локалізовані в транслокованому фраг-
менті. Це найчастіше виявляє себе спонтанни-
ми абортами або народженням дітей з багатьма
вадами розвитку;
о дуплікація (подвоєння) - ситуація, коли
одна з ділянок представлена в хромосомі
більше одного разу. Звісно, що кількість
відповідних генів у такій хромосомі збіль-
шується у два і більше разів. У результаті
дуплікації в людини можуть, наприклад,
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
187
утворюватися різні форми патологічного
гемоглобіну (див. главу ЗО).
Клінічна картина порушень, що виникають
при різних змінах структури хромосом, харак-
теризується як специфічними (залежать від ло-
калізації і типу хромосомної мутації), так і не-
специфічними проявами.
До останніх можна віднести:
- загальні ознаки: різка затримка розвитку,
розумова відсталість, низький зріст;
- аномалії голови, обличчя, верхніх і нижніх
кінцівок: мікроцефалія, неправильне роз-
міщення очниць, вушних раковин, неповне
скостеніння;
- ураження внутрішніх органів: уроджені
вади серця й великих судин, вади розвитку
сечостатевої системи та ін.
Загалом хромосомні хвороби, що мають певні
клінічні прояви, являють собою тільки “верши-
ну айсберга”. Підраховано, що в 7,5 % випадків
запліднень трапляються хромосомні аномалії,
більшість яких не сумісна з життям. Кількісні
і якісні зміни хромосом виявляють в 50 % ви-
падків ранніх спонтанних абортів і в 5 % мерт-
вонароджених та померлих у ранній постнаталь-
ний період. У новонароджених, що вижили, час-
тота хромосомних аномалій складає 0,5-1 %.
Експериментальне моделювання
спадкових хвороб
Відтворення спадкових хвороб в експерименті
відіграє важливу роль у встановленні причин їх
виникнення і механізмів розвитку Сьогодні біо-
логічна й медична наука, використовуючи до-
сягнення молекулярної генетики і молекулярної
патології, отримала нові інструменти, які від-
кривають широку перспективу у вивченні різ-
них видів спадкових хвороб.
Експериментальне моделювання генетичних
дефектів пройшло за короткий історичний пе-
ріод два етапи: (І) виведення мутантних ліній
тварин, що мають спадкові порушення, анало-
гічні таким у людини і (II) отримання генетично
модифікованих тварин з використанням техно-
логій генної інженерії.
І. Чисті лінії мутантних тварин
Перші чисті лінії тварин зі спадковими по-
рушеннями отримано в другій половині ми-
нулого століття з використанням технологій
штучного добору (селекції). Завдяки тривало-
му схрещенню тварин, що мають той чи інший
дефект як наслідок мутації, вдалося вивести
лінії, які характеризуються порушеннями, ана-
логічними тим, що їх виявляють у людини.
У табл. 12.2. наведено приклади таких чистих
ліній і порід.
Таблиця 12.2.
Деякі чисті лінії мутантних тварин, що відтворюють спадкові порушення в людини
1 лВ ;
Атеросклероз Кролі ДОаГапаЬе
Голуби ХА/ЬіГе Сагпеаи
Артеріальна гіпертензія Щури Окатоїо-Аокі, міланські щури, щури, схильні до інсультів; щури, чутливі до сольової дієти
Цукровий діабет Миші, щури, хом'яки
Автоімунні хвороби, гломерулонефрит Миші Новозеландські І\І2В/ВІ_
Гемофілія Собаки
Гіпопластична анемія Миші "Сталеві"миші
М'язова дистрофія Хом'яки
188
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
II. Чисті лінії генетично модифікованих тва-
рин (генетичний “нокаут11)
Без перебільшення можна вважати, що напри-
кінці минулого століття завдяки стрімкому розви-
тку технологій генної інженерії розпочалася нова
ера в експериментальній медицині. Вчені отри-
мали інструмент, за допомогою якого можна ціле-
спрямовано вилучати з геному ссавців (поки що
тільки мишей) будь-який обраний для досліджен-
ня ген, виводити чисті лінії тварин з таким дефек-
тним геном і вивчати порушення, що настають
в організмі при цьому Така технологія отримала
назву генетичного “нокауту”. Вона передбачає
два етапи: (1) іп уііго та (2) іп уіуо (рис. 12.7).
Етап іп уіїґо
ЕСК
'л .= . X ж-
Бластоциста
миші
Введення за допомогою
вірусу гена, здатного вступати
в гомологічну рекомбінацію
з обраним геном клітини
. У деяких клітинах відбулася
-'XX--'" гомологічна рекомбінація,
____і обраний ген "вимкнуто"
Чиста популяція ЕСК
з нокаутованим геном
> Позитивно-негативна
селекція
Етап ІП УІУО Бластоцисту
ж імплантують
х у маткумиші
4 ------------1 Охч
ЕСК з нокаутованим
геном вводять
у бластоцисту
Народжуються
химерні миші
Химерних мишей
схрещують
з нормальними
Нормальні миші
. ... Технологія виведення чистих ліній генетично нокаутованих мишей.
ЕСК - ембріональні стовбурові клітини
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
189
1. Етап іп уііго складається з таких послі-
довних кроків:
1. Отримання культури ембріональних стов-
бурових клітин (ЕСК). Ці клітини містяться
у бластоцисті мишей і є тюрипотентнимщ
тобто такими, що здатні диференціюватися
у всі типи ембріональних тканин (див. гл. 13);
2. Введення в ЕСК за допомогою вірусного
вектора гена, який має механізмом гомоло-
гічної рекомбінації (упляжм заміщення) “но-
каутувати”, тобто вибити обраний для дослі-
дження нормальний ген (див. додаток 12.2);
3. Отримання за допомогою прийомів селек-
ції чистої популяції ЕСК, що відрізняються
від інших клітин відсутністю в геномі “но-
каутованого” гена.
2. Етап іп уіуо передбачає:
введення генетично модифікованих ЕСК
у бластоцисту з наступною її імплантацією
в матку миші-годувальниці;
- народження мишей-химер, одна частина
клітин яких є материнською, а друга - по-
ходить від введених ЕСК;
' схрещування мишей-химер з нормальними
і виведення в такий спосіб чистої лінії тварин.
Геном усіх мишей такої лінії не містить “но-
каутованого” гена, а отже, в організмі не утво-
рюється продукт його діяльності. Якщо зазна-
чений ген позначити, скажімо, літерою А, то
відповідну чисту лінію описують як А(-/-)-
миші. Це означає відсутність гена А і гомозигот-
ність тварини за цим геном. Мишей з нормаль-
ним геном А позначають як А(+/+) (гомозиготи)
і А(+/-) (гетерозиготи).
Запровадження технологій генетичного “но-
кауту” має неоціненне значення для розвитку
фундаментальної і практичної медицини.
По-перше, цей підхід відкриває нові можли-
вості для вивчення функції кожного окремого
гена. Відомо, що геном мишей містить приблиз-
но 22400 генів, кілька тисяч з них уже вивчено
за допомогою цього методу. Нині формується
новий науковий напрям - “генна фізіологія”, за-
вданням якої є дослідження ролі генів у здійс-
ненні фізіологічних функцій організму, у забез-
печенні його фізичного та розумового розвитку.
По-друге, технологія генетичного “нокауту”
дає можливість відтворювати в експерименті
моногенні і полігенні хвороби людини.
Серед перших таких моделей були хвороба
Леша - Ніхана та кістозний фіброз (муковісци-
доз). Хвороба Леша - Ніхана характеризується
порушеннями метаболізму нуклеотидів, зумов-
леними мутацією гена, що кодує фермент гі-
поксантин-фосфорибозилтрансферазу (НРЯТ).
Виведення НРЯТ(-/-)-мишей відтворює основні
риси хвороби людини. Кістозний фіброз вияв-
ляє себе передовсім порушеннями транспорту
хлоридів в епітелії дихальних шляхів і кишеч-
ника, унаслідок дефекту гену СЕТЕ, що кодує
один із важливих трансмембранних транспорт-
них білків. У СГТК(-/-)-мишей закономірно ви-
никають усі основні ознаки відповідної хворо-
би людини.
Виведено ряд чистих ліній нокаутованих ми-
шей з різними уродженими хворобами серця.
Так, при дефекті відповідних генів порушуєть-
ся утворення (а) скорочувальних білків (розви-
вається кардіоміопатія), (б) конексинів - білків
міжклітинних з’єднань (виникають порушен-
ня провідності серця - аритмії), (в) факторів
транскрипції, що беруть участь у розвитку сер-
ця в онтогенезі (розвиваються вроджені вади
серця), (г) білків - регуляторів енергетичного
обміну (з’являються ознаки кардіоміопатії).
Використання генетично модифікованих ми-
шей дає важливу інформацію про походження
і механізми розвитку багатьох поширених полі-
гонних хвороб: атеросклерозу, артеріосклерозу
Менкеберга, артеріальної гіпертензії, цукрового
діабету та ін. Докладно про це йтиметься у від-
повідних главах підручника.
Слід зазначити, що технологію цілеспрямо-
ваного впливу на геном можна використовувати
не тільки для заміни нормальних генів на де-
фектні, тобто для моделювання хвороб, а й, нав-
паки, для заміни дефектних генів на нормальні,
іншими словами, для лікування (рис. 12.8). Без-
сумнівно, розвиток та практичне використання
такого підходу (генна терапія) - справа недале-
кого майбутнього.
Ученим, які зробили найбільший внесок
у розробку методів генетичного “нокауту” -
М. Капеччі, М. Евансу і О. Смітізу - у 2007 році
присуджено Нобелівську премію в галузі фізіо-
логії і медицини.
190
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Заміна нормальних
І генів на дефектні
? Кпоск-оіії-миші ;
¥
Хвороба виникає
Г Заміна дефектних
І генів на нормальні
і' Кпоск-іп-миші
¥
( Хвороба зникає
Можливі напрями використання генетично модифікованих мишей
Основні принципи виявлення
і лікування спадкових хвороб
Встановлення спадкової природи хвороб є вкрай
важливим для прогнозування їхньої ймовірнос-
ті, поперед ження і лікування. Для цього послу-
говуються різними методами досліджень, арсе-
нал яких стрімко зростає, що є відображенням
новітніх досягнень сучасної науки, зокрема мо-
лекулярної генетики.
Відповідно до об’єктів дослідження та часу
появи основні методи вивчення снадкових
хвороб можна розташувати в такій послі-
довності.
1. Демографо-статистичний метод. Поля-
гає в порівнянні частоти виникнення спад-
кової хвороби в родині хворого з частотою
виникнення її в популяції. Статистично до-
стовірна відмінність цих показників дово-
дить спадкову природу недуги.
2. Генеалогічний метод - метод складання ро-
доводу. Допомагає встановити генотипи бать-
ків і тип спадкування хвороби, щоб визначи-
ти ймовірність повторення її в потомстві.
3. Близнюковий метод. Дає можливість роз-
межувати роль спадкових чинників і факто-
рів зовнішнього середовища у виникненні
хвороби. Для цього порівнюють так звану
конкордантність - показник однаковості
близнюків за певною ознакою. 100-відсот-
кова конкордантність означає, що у всіх
парах дану ознаку мають обидва близню-
ки, а, наприклад, 40 % - тільки в чотирьох
з десяти пар її виявляють в обох близнюків,
а в решті пар - лише в одного. Однаково
висока конкордантність у парах одно- і дво-
яйцевих близнюків свідчить про важливу
роль зовнішніх чинників у виникненні хво-
роби. Натомість, якщо конкордантність за
досліджуваною хворобою в парах однояй-
цевих близнюків істотно вища, ніж у дво-
яйцевих, то є підстави вважати, що ця хво-
роба має спадкову природу.
4. Цитологічні, або цитогенетичні, методи.
Вони передбачають вивчення каріотипу -
кількості і структури хромосом у клітинах.
Серед них найпоширенішими є:
а) дослідження каріотипу в клітинах, що пе-
ребувають на стадії мітотичного поділу
(метафазних пластинок). Каріотипування,
тобто підрахунок хромосом та визначення
їхньої структури, здійснюють після фар-
бування препаратів (за методом Гімзи або
іншими), фотографування, вирізання зо-
бражень, пошуку та попарного розміщення
гомологічних хромосом (рис. 12.9);
б) вивчення тілець Барра (статевого хрома-
тину) в клітинах слизової оболонки рота
(див. вище);
в) виявлення хромосом в ядрі інтерфазних клі-
тин за допомогою методу ГІ8Н (Диогезсепсе
іп $іїи йуЬгісіігаІіоп). Принцип його поля-
гає в тому, що в клітини вводять зв’язану
з флюоресцентною речовиною ДНК, комп-
лементарну до певних ділянок досліджу-
ваної хромосоми. Після гібридизації, тобто
зв’язування екзогенної ДНК з комплемен-
тарним фрагментом хромосоми, можна за
флюоресценцією визначити кількість хро-
мосом і місце їхнього розташування в ядрі.
5. Біохімічні методи. З їхньою допомогою
оцінюють характер спадково зумовлених
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
191
і ? Нормальний каріотип людини чоловічої статі
порушень обміну речовин в організмі та
виявляють гетерозиготних носіїв. Вони да-
ють змогу визначати зменшення чи збіль-
шення (а) субстратів біохімічних реакцій,
(б) їх проміжних та (в) кінцевих продуктів.
Такі зміни часто є характерними для гене-
тичних дефектів певних ферментів, а тому
їх часто використовують як експрес-методи
діагностики спадкових аномалій обміну ре-
човин (напр., фенілкетонурії).
6. Методи молекулярної діагностики, що да-
ють можливість вивчати молекули ДНК,
структуру окремих генів, визначати наяв-
ність генних мутацій та їхній характер.
Лікування спадкових хвороб сьогодні ґрун-
тується на двох принципах: (1) ліквідації при-
чин, тобто генетичних дефектів, і (2) усуненні
наслідків (симптоматична терапія).
І. Виправлення генетичних дефектів - генна
терапія. Вона передбачає заміну дефектних ге-
нів на штучно створені нормальні гени шляхом
введення останніх у клітини за допомогою т, зв.
векторів (вірусів, плазмід тощо). Залежно від клі-
тин-мішеней, у які вводяться гени, розрізняють:
(а) фетальну генотерапію, при якій екзогенну
ДНК вводять у зиготу чи ембріон на ранніх стаді-
ях розвитку (при цьому передбачають, що введе-
ний матеріал потрапить у всі клітини реципієнта
і буде через статеві клітини передаватися наступ-
ному поколінню) і (б) соматичну генотерапію,
при якій генетичний матеріал вводять тільки в
соматичні клітини і він не потрапляє в статеві.
Першу успішну спробу генної терапії було
здійснено 1990 року, коли вдалося значно покра-
щити стан 4-річної дівчинки, хворої на тяжкий
комбінований імунодефіцит (зеуеге сошЬіпес!
іпмпипойейсіепсу - 8СШ) шляхом введення у
її власні культивовані лімфоцити нормального
гена. Оскільки генетично модифіковані лімфо-
цити, так само як і звичайні, живуть від кількох
тижнів до кількох місяців, то процедуру введен-
ня екзогенного гена в імунокомпетентні кліти-
ни доводилося періодично повторювати. У 2007
році дівчинці виповнився 21 рік, вона вчилась
у коледжі, вела звичайний спосіб життя, стан її
здоров’я не викликав занепокоєння.
Близьким до генотерапії, але не тотожним
їй, є метод “анти-мРНКлперапії” (апіізепзе
Йіегару), який дозволяє вимикати діяльність па-
тологічних генів за допомогою введення в клі-
тини фрагментів нуклеїнових кислот (ДНК чи
РНК), які зв’язуються з комплементарними ді-
лянками мРНК патологічного гена і в такий
спосіб блокують його трансляцію (див. главу 6).
192
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
II. Усунення або зменшення наслідків, зумов-
лених патологічними генами
З цією метою використовують:
а) замісну терапію - введення ззовні продук-
тів, утворення яких в організмі не відбу-
вається через відсутність або дефектність
відповідних генів. Так, гемофілію А ліку-
ють введенням антигемофільного глобулі-
ну, спадково зумовлених імунодефіцитів -
введенням антитіл тощо;
б) вилучення з раціону речовин, метаболізм
яких порушений внаслідок генетичних
дефектів відповідних ферментів. У такий
спосіб запобігають розвитку розумових та
інших порушень у дітей з фенілкетонурією,
вилучаючи з раціону білки, що містять фе-
нілаланін (див. главу 26);
в) введення ззовні метаболітів, яких бракує,
і виведення з організму тих, які накопичу-
ються через спадково зумовлене блокуван-
ня тих чи інших метаболічних шляхів.
= Ш УЧЕННЯ
ПРО КОНСТИТУЦІЮ
Конституція - це комплекс морфологічних,
функціональних і психічних особливостей ор-
ганізму, досить стійких, що визначають його ре-
активність і сформовані на спадковій основі під
впливом факторів зовнішнього середовища.
Конституція визначає індивідуальну реактив-
ність організму, його адаптаційні особливості,
своєрідність перебігу фізіологічних і патологіч-
них процесів, схильність до хвороб.
Усіх людей на підставі різних критеріїв
(структурних, функціональних, біохімічних,
психологічних тощо) можна ділити на консти-
туціональні типи, тобто певним чином класи-
фікувати. Одну з перших таких спроб зробив
був ще Гіппократ, взявши за основу співвідно-
шення між чотирма основними рідинами в ор-
ганізмі (кров’ю, слизом, жовтою і чорною жов-
чю). На сьогодні ісцур кілька десятків різних
класифікацій конституціональних типів людей,
деякі з них наведено в табл. 12.3.
Як зазначалося раніше (див. главу 5), важли-
вий вплив на реактивність і резистентність ор-
ганізму чинить фізіологічна система сполучної
тканини. Саме їй надавав провідного значення
в організмі О. Богомолець, запропонувавши від-
повідну класифікацію конституціональних ти-
пів людей.
За Богомольцем розрізняють чотири типи
конституції (див. табл. 12.3). Для фіброзного
типу характерна щільна волокниста сполучна
тканина. Для ліпоматозного - інтенсивний роз-
виток жирової тканини, для пастозного ~ пере-
важання набрякової, пухкої сполучної тканини,
а для астенічного - ніжної, тонкої мезенхіми.
Загалом конституція людини, визначаючи до
певної міри особливості перебігу фізіологічних
і біохімічних процесів, впливає на схильність
організму до тих чи інших хвороб.
Так, у численних дослідженнях показано, що
люди з астенічним типом конституції відрізня-
ються від інших підвищеною збудливістю нер-
вової системи; схильністю до онущення (птозу)
внутрішніх органів, до неврозів, артеріальної
гіпотензії, виразкової хвороби, туберкульозу
і в меншій мірі до розвитку атеросклерозу, ожи-
ріння і цукрового діабету.
Люди нормостенічного (атлетичного) типу
енергійні, упевнені в своїх силах. Вони більше
схильні до хвороб верхніх дихальних шляхів,
рухового апарату, до невралгії, атеросклерозу
вінцевих артерій, у них частіше розвивається
інфаркт міокарда.
Люди гіперстенічного (пікнічного) типу то-
вариські, комунікабельні, практичні. Вони ма-
ють вищий рівень артеріального тиску, їх від-
різняє переважання анаболічних процесів над
катаболічними. Функція статевих і надниркових
залоз підвищена. Люди такої статури схильні до
ожиріння, артеріальної гіпертензії, цукрового
діабету, атеросклерозу, дисфункції жовчного мі-
хура і жовчнокам’яної хвороби.
Нерідко за певних обставин виникають ано-
малії конституції, одна частина яких пов’язана
з мутаціями (моногенні і хромосомні спадкові
хвороби), а друга розвивається на тлі спадкової
схильності до дії шкідливих чинників навко-
лишнього середовища. Такі відхилення від нор-
ми отримали назву діатезів.
Діатез - це своєрідна аномалія конституції,
що характеризується ненормальною реакцією
організму на фізіологічні й патологічні подраз-
ники. При діатезах характерна є схильність до
розвитку низки патологічних процесів і хво-
роб навіть в умовах впливу на організм деяких
ГЛАВА 12. РОЛЬ СПАДКОВОСТІ І КОНСТИТУЦІЇ В ПАТОЛОГІЇ
193
г
Класифікації конституціональних типів людей
Таблиця 12.3.
За Гіппократом Особливості темпераменту і поведінки в суспільстві а) сангвініки; б) холерики; в) флегматики; г) меланхоліки
За Сіго (рис. 12.10) Переважний розвиток певної фізіологічної системи а) дихальний (респіраторний); ; б) травний (дигестивний); в) м'язовий (мускулярний); г) мозковий (церебральний)
За Чорноруцьким Статура (будова тіла) а) нормостеніки; 6) гіпостеніки; в) гіперстеніки
За Кречмером Особливості психіки і частота певних психічних хвороб а) атлетичний тип; б) пікнічний тип; в) астенічний тип
За Епінгером і Гессом Співвідношення між активністю симпатичної та парасимпатичної вегетативних нервових систем а) симпатотоніки; б) ваготоніки
За Павловим Співвідношення першої і другої сигнальних систем вищої нервової діяльності людини а) художній; 6) розумовий
За Богомольцем Особливості будови й функції сполучної тканини а) фіброзний; б) ліпоматозний; в) пастозний; г) астенічний
і
і
а
&
і
і
ї
Ржо 12 ЛО, Класифікація конституціональних типів за Сіго:
а - дихальний, б - травний, в - м'язовий, г - мозковий
)
)
£
звичайних чинників зовнішнього середовища.
Аномалії конституції найчастіше виявляють
себе в дитячому віці, коли ще недостатньо
сформувалися механізми підтримання гомео-
стазу.
Відомі сьогодні діатези розділяють на дві
основні групи: (1) діатези, пов’язані з підви-
щеною реакцією організму на звичайні зовніш-
ні подразники, і (2) діатези, що виникають на
ґрунті різко послабленої реактивності.
194
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
До першої групи відносять:
а) ексудативно-катаральний діатез. Зовніш-
ній вигляд дитини нормальний або пастоз-
ний. Легко виникають запальні процеси
з утворенням ексудату й алергічні реакції.
Розвиваються екзема шкіри, бронхіальна
астма, кропивниця, набряк Квінке;
б) лімфатико-гіпопластичний діатез. Для
зовнішнього вигляду характерна пастоз-
ність і блідість, м’язова тканина розвинена
слабко, збільшені лімфатичні вузли. Час-
ті ангіни й фарингіти, у крові збільшений
вміст лімфоцитів. Характерна схильність
до автоалергічних хвороб;
в) нервово-артритичний діатез. Зовнішній
вигляд нормальний або пастозний, можли-
ве ожиріння. Збудливість нервової системи
підвищена. Характерна схильність до де-
формуючих хвороб суглобів неінфекційно-
го походження, шкірних хвороб (екземи),
порушень психіки, подагри, ожиріння, рев-
матизму;
г) спазмофільний діатез. Часто розвиваєть-
ся на тлі гіповітамінозу В (див. главу 28).
Характеризується порушеннями розвитку
скелета, підвищеною збудливістю нерво-
вої системи, схильністю до спонтанних та
спричинених звичайними подразниками
нападів судом.
Прикладом другої групи діатезів може бути
астенічний діатез, який характеризується за-
гальною адинамією, лабільністю судинних
реакцій. Часто буває опущення внутрішніх
органів.
Стрімкий прогрес сучасної науки дає підста-
ви сподіватися на розкриття у недалекому май-
бутньому молекулярних і клітинних механізмів
становлення тих чи інших конституціональних
типів людини та розвитку їх аномалій.
ГЛАВА 13
Зиачеінчг іШк©ЙИХ факторів У ҐТЙЇОЛаІІ
У своєму розвитку організм людини проходить
велику кількість послідовних періодів, почи-
наючи з утворення зиготи і завершуючи життя
смертю (рис. 13.1). Кожен період має свої особ-
ливості, які накладають відбиток на характер
і перебіг патологічних процесів та хвороб у лю-
дей різного віку. Ця обставина і стала переду-
мовою становлення т. зв. вікової патології, що
зосереджує свою увагу саме на вікових аспек-
тах виникнення, механізмів розвитку, клініч-
ного перебігу, профілактики і лікування недуг
людини.
Загалом, характеризуючи характер змін, що
відбуваються в організмі в процесі онтогене-
зу, можна виділити три етапи, які відрізняють-
ся між собою напрямом і ступенем складності
систем, що забезпечують різні сторони життє-
діяльності (рис. 13.2). На першому етапі (пері-
од внутрішньоутробного розвитку, всі періоди
дитячого віку, підлітковий і юнацький вік) іде
становлення і поступове вдосконалення меха-
нізмів реактивності, покликаних здійснювати
пристосування організму до мінливих зовніш-
ніх умов існування, у тому числі й соціальних.
Другий етап - зрілості - має дві істотні риси:
розвиток систем організму досягає того рівня
досконалості, що здатен забезпечувати (1) пра-
цездатність особи і (2) репродукцію, тобто збе-
реження біологічного виду На третьому етапі
організм, через невідворотні процеси старіння.
поступово втрачає працездатність і репродук-
тивну функцію, його пристосувальні можли-
вості (реактивність) падають, імовірність роз-
витку багатьох хвороб збільшується, як ніколи
зростає потреба в медичній допомозі і соціаль-
ному захисті.
Серед багатьох проблем вікової патології
найбільш окреслену патофізіологічну спрямо-
ваність мають порушення внутрішньоутробно-
го розвитку (антенатальна патологія) і про-
блема старіння. Саме на них ми й зосередимо
свою увагу.
N§□11 ПОРУШЕННЯ
ВНУТРІШНЬОУТРОБНОГО
РОЗВИТКУ
(Ьйр://по7акпуЬа.сот.иа/аі:атап.ЬїтІ)
СТАРІННЯ
Старіння - це біологічний руйнівний процес,
що неминуче розвивається з віком і веде до об-
меження адаптаційних можливостей організму,
розвитку вікової патології і збільшення ймовір-
ності смерті.
Проблема старіння має кілька важливих
аспектів:
а) біологічний'.
б) медичний;
в) соціальний.
З погляду загальної біології, одним з найфун-
даментальніших є питання про сутність і меха-
нізми старіння. Наука, що шукає відповіді на
нього, отримала назву геронтологія.
Медичний аспект проблеми охоплює широ-
ке коло питань, пов’язаних з хворобами людей
похилого і старечого віку. До їх розв’язання
долучається спеціальний розділ геронтології -
геріатрія, що акцентує свою увагу насамперед
на проблемах надання медичної допомоги стар-
шим людям.
196
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Внутрішньоутробний період
Зигота
Початковий
7 днів
Ембріональний
4- 8 тижнів
Плодовий
..............................-™_--------------------------------—— Народження
/ Період новонародженості
| 10 днів
Грудний
---------------- ------- ' .........і- 1 рік
Раннє дитинство
: 3 роки
і Перше дитинство
і -™ 7років
Друге ДИТИНСТВО :
! ....-.... 12 років
і Підлітковий вік
' -4- 17 років
/ Юнацький вік І
Позаутробний період -г 22 роки
। Період зрілості
’ — 56-61 рік
; ПОХИЛИЙ ВІК
। л 75 років
। Старечий вік
- -г~ 90років
ч Довгожителі
Смерть
1 с." З Л. Періоди індивідуального розвитку людини
Розвиток
Зрілість
Старіння
Зигота
21-22 роки
56-61 рік
Смерть
с В.2. Зміни ступеня складності, що характеризують організацію систем життєдіяльності організму
в різні періоди життя людини
ГЛАВА 13. ЗНАЧЕННЯ ВІКОВИХ ФАКТОРІВ У ПАТОЛОГІЇ
197
І нарешті, соціальний аспект (пенсійне за-
безпечення, організація допомоги старим оди-
ноким людям тощо) є важливою і невід’ємною
складовою соціальної політики будь-якої дер-
жави, особливо з огляду на стрімке збільшення
як абсолютної кількості, так і відсотка старих
людей у суспільствах економічно розвинених
країн (старіння населення).
Щодо суті старіння, то й донині нема і, ма-
буть, не буде ніколи остаточної відповіді на пи-
тання, що це - нормальний фізіологічний про-
цес чи хвороба. Відповідно, є дві крайні точки
зору.
1. Старіння - це етап онтогенезу. Як і всі
етапи індивідуального розвитку, старіння є про-
цесом фізіологічним. Усі зміни, що виника-
ють під час “чистого” старіння (а не хвороб,
пов’язаних з віком) є змінами нормальними.
А тому й існує поняття вікової норми.
2. Старіння - це хвороба. Таке тверджен-
ня знаходимо в працях давньоримських уче-
них, зокрема Сенеки (І ст. д.н.е.), який писав,
що “старість - це невиліковна хвороба ” Гален
(II ст.) вважав, що старіння є проміжним станом
між здоров’ям і хворобою.
Прибічники другої концепції відносять ста-
ріння до хвороб на тій підставі, що цей процес
характеризується поступовими порушеннями
гомеостазу. Існує думка, що ідеальною нормою
для внутрішнього середовища організму є по-
казники людини віком 20-25 років. Дальший
розвиток організму веде до відхилень багатьох
параметрів гомеостазу, що й надає старінню
все нових і нових рис, характерних для хво-
роби.
Класифікація
За темпом розвитку розрізняють: (а) передчас-
не (прискорене) і (б) ретардоване (уповільнене)
старіння.
За причинами розвитку старіння може бути
(а) фізіологічним, тобто таким, що розвиваєть-
ся як неминучий біологічний процес, і (б) па-
тологічним . Останнє виникає під впливом
патогенних факторів, які поряд з ознаками
старіння відтворюють і інші патологічні зміни
в організмі.
Відповідно до рівнів біологічної організації
ведуть мову про старіння молекул, клітин, орга-
нів і систем, організму в цілому.
Тривалість життя
Розрізняють (а) видову та (б) індивідуальну три-
валість життя.
Видовою називають тривалість життя пред-
ставників певного виду.
Вважають, що максимальна видова трива-
лість життя генетично запрограмована й ста-
новить (у роках) для деяких видів черепах 150,
індійського слона - 70, коня - 62, шимпанзе -
44, собаки - 34, домашньої великої рогатої
худоби - ЗО, кішки - 28, вівці - 20, кози - 18,
морської свинки - 7,5, домашнього кроля - 4,5,
миші - 3,5. Від чого ж вона залежить?
Виявлено кореляцію між максимальною ви-
довою тривалістю життя й такими чинниками,
як: (1) тривалість періоду росту; (2) рівень роз-
витку мозку; (3) маса тіла; (4) тривалість вагіт-
ності; (5) довжина кишечника; (6) рухова актив-
ність; (7) енергетичні витрати; (8) здатність до
репарації ДНК; (9) активність мікросомального
апарату печінки; (10) потужність антиоксидант-
них систем організму.
Що стосується максимальної тривалості жит-
тя людини як біологічного виду, то її визначити
вкрай важко. Учені сходяться на думці, що цей
показник складає приблизно 115-120 років.
У соціальних науках використовують понят-
тя середньої тривалості життя людини (нині
практичне використання має показник очіку-
ваної тривалості життя при народженні).
У часи Давнього Риму вона становила 20-35
років, на початку минулого століття - 50-60 ро-
ків, а в теперішній час - залежно від рівня еко-
номічного і соціального розвитку країн - від 60
до 80 років.
Індивідуальна тривалість життя - це трива-
лість життя кожної окремої особи.
На неї впливає багато чинників, серед
яких:
1. Стать. Жінки в середньому живуть на
5-10 років довше чоловіків.
2. Географічні фактори. Найбільшу кількість
довгожителів виявлено в горах Кавказу,
у південній частині Еквадору і в північно-
східному Пакистані.
3. Соціально-економічні чинники (умови жит-
тя, роботи, відпочинку).
4. Екологічні фактори.
198
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
5. Захворюваність.
6. Сімейний стан. Як правило, неодружені,
удови, розведені живуть менше, ніж одру-
жені.
Характеристика старіння
З чого починається старіння? Як пов’язані між
собою зміни в організмі, що характеризують
цей процес? На ці питання можна знайти що-
найменше три варіанти відповідей.
І. Існує думка, що вікові зміни виникають
у різних органах і системах незалежно одні від
одних. Основні прояви старіння є простою су-
мою цих змін.
II. Ряд учених вважають, що спочатку вікові
зміни розвиваються в якійсь одній системі, яка
є “пейсмекером” старіння. Уже після цього
в процес вторинно втягуються всі інші органи
і системи.
Так, на думку О. Богомольця, таким “пейсме-
кером” є фізіологічна система сполучної ткани-
ни (див. главу 5). Видатний український пато-
фізіолог стверджував, що “організм має стіль-
ки років, скільки років має його сполучна тка-
нина”.
Дехто з учених наводить докази того, що про-
цес старіння може започатковуватися віковими
змінами в інших системах, зокрема в імунній та
центральній нервовій.
III. Досить поширеною є концепція, згід-
но з якою в організмі існує спеціальний меха-
нізм “біологічного годинника”, що генерує віко-
ві зміни в інших органах і тканинах. На відміну
від “пейсмекера” старіння, діяльність “біологіч-
ного годинника” є його нормальною функцією,
а не результатом будь-яких ушкоджень чи віко-
вих змін. Вважають, що функцію такого “годин-
ника” можуть виконувати структури гіпотала-
муса.
Відомий український геронтолог В. Фроль-
кіс, характеризуючи вікові зміни в організ-
мі при старінні, виділив чотири закономір-
ності цього процесу:
о гетерохронність - різний час появи віко-
вих змін у різних тканинах, органах і сис-
темах. Так, зворотний розвиток вилочкової
залози починається у віці 13-15 років, а ін-
волюція статевих залоз - у віці 48-52 роки;
* гетеротопність - неоднакова вираженість
процесу старіння в різних органах і струк-
турах того самого органа. Наприклад, ста-
ріння пучкової зони кори надниркових за-
лоз виражене в меншій мірі, ніж клубочко-
вої і сітчастої;
о гетерокінетичність - розвиток вікових
змін з різною швидкістю. В одних органах
вікові зміни розвиваються рано, повільно
і плавно, в інших - пізніше, але стрімко;
о гетерокатефтентііість - різноспрямова-
ність вікових змін. Ця властивість пов’язана
з пригніченням одних і активацією інших
життєвих процесів в організмі, що старіє.
Даючи характеристику старінню, розрізня-
ють (а) структурні, (б) функціональні і (в) біо-
хімічні його прояви. Усі вони можуть виявляти
себе на різних рівнях біологічної організації -
від молекулярного до рівня організму в цілому.
За характером вікових змін можна виділи-
ти три групи показників: (1) ті, що прогресив-
но зменшуються під час старіння; (2) ті, що, на-
впаки, зростають; і (3) ті, що не зазнають змін.
Структурні ознаки старіння
У процесі старіння на клітинному рівні виявля-
ють ознаки ушкодження. Так, зменшуються роз-
міри ядра, воно зморщується, з’являються ядер-
ні включення невідомого походження. На цьому
тлі збільшується об’єм цитоплазми, відбуваєть-
ся її вакуолізація, з’являється багато включень,
що складаються з ліпофусцину й гемосидерину.
Зменшується кількість мітохондрій, рибосом,
загальна площа цистерн ендоплазматичного ре-
тикулуму. Водночас зростає кількість лізосом,
зменшується стійкість лізосомних мембран.
На тканинному і органному рівнях характерні
явища атрофії- зменшується кількість функці-
онально активних клітинних елементів парен-
хіми. Так, загальна кількість нейронів у цен-
тральній нервовій системі зменшується на 10-
20 % (у деяких відділах - на 30-50 %, а в гіпо-
таламусі залишається без змін). Після 70 років
щорічне зменшення кількості нервових клітин
у головному мозку становить приблизно 1,5 %.
Істотне падіння кількості клітин відзначають
в ендокринних залозах (статевих, надниркових,
щитоподібній), зменшується кількість м’язових
волокон у скелетних м’язах і міокарді, нефронів
ГЛАВА 13. ЗНАЧЕННЯ ВІКОВИХ ФАКТОРІВ У ПАТОЛОГІЇ
199
у нирках (на 30-50 %), альвеол у легенях (на
40 %). Якщо загальна клітинна маса організму
людини у віці 25 років становить 47 % маси
тіла, то у віці 70 років - тільки 36 %.
Одночасно збільшується кількість функціо-
нально неактивних компонентів органів і тка-
нин - розвивається їх фізіологічний склероз.
Так, у головному мозку збільшується кількість
елементів нейроглії, у сполучній тканині змен-
шується вміст глікопротеїнів і протеогліканів,
натомість зростає кількість колагенових воло-
кон. Явища склерозування є характерними для
кровоносних судин, серця, печінки, нирок та ін-
ших органів.
На рівні організму в цілому старіння виявляє
себе характерним виглядом старої людини: змі-
нюється шкіра, вона стає тонкою, зі зморшка-
ми й пігментними плямами; міняється постава;
відбувається атрофія скелетних м’язів і жирової
тканини; з’являється сивина. Не потрібно жод-
ного аналізу, ніяких показників, щоб встанови-
ти діагноз старіння, - достатньо одного лише
погляду на стару людину.
Функціональні ознаки старіння
Загалом для старіння характерними є: (1) змен-
шення функціональної активності, (2) зменшення
функціонального резерву і (3) зменшення надій-
ності функціонування різних структур організму.
На рівні клітин виявляють порушення елек-
трофізіологічних процесів (зміни потенціалів
дії й спокою, зменшення швидкості поширення
збудження та ін.); зменшення міграційної здат-
ності клітин; порушення ендо- й екзоцитозу,
скоротливості, процесів клітинного поділу, між-
клітинних взаємодій і рецепції.
Характерними є порушення сенсорної, інте-
гративної, рухової і вегетативної функцій нер-
вової системи. Функція одних ендокринних за-
лоз (статевих, щитоподібної) пригнічується, ді-
яльність інших (аденогіпофіз) - навпаки, поси-
люється. Істотних змін зазнає функція системи
кровообігу: зменшуються хвилинний і ударний
об’єми серця, збільшується загальний перифе-
ричний опір і артеріальний тиск, розвивається
віковий артеріосклероз (артеріосклероз Менке-
берга, див. главу 32).
Зменшуються статичні й динамічні показни-
ки легеневої вентиляції, секреторна й рухова
активність органів травлення. Порушуються
антитоксична функція печінки, видільні функції
нирок.
На рівні організму в цілому збільшується
стомлюваність, зменшується витривалість, пра-
цездатність і адаптаційні можливості організму.
Біохімічні ознаки старіння
Метаболічні зміни в процесі старіння розвива-
ються в напрямі збільшення ентропії, що вияв-
ляє себе зменшенням інтенсивності анаболічних
процесів (синтезу речовин) на тлі посилення ка-
таболізму (розпаду речовин).
При старінні в клітинах з’являються й нако-
пичуються не властиві молодому організму ре-
човини - ліпофусцин. амілоїд, продукти нефер-
ментативного глікозилування протеїнів (див.
главу 24). Останні зумовлюють помутніння кри-
шталика - старечу катаракту. Утворюються
аномальні білки, що мають внутрішньомолеку-
лярні “зшивки”; змінюється активність багатьох
ферментів. У сполучній тканині з’являється
“старечий" колаген - погано розчинний, із
численними внутрішньо- і міжмолекулярними
“зшивками”. Саме його поява надає шкірі влас-
тивостей, характерних для старечого віку.
Порушується функціонування геному клітин:
зазнає змін регуляція роботи генів, неповноцін-
ними стають механізми репарації ДНК, унаслі-
док чого накопичуються мутації. Страждають
процеси транскрипції, процесингу РНК та ін.
(див. главу 6).
Істотних змін зазнає енергетичний обмін:
зменшується інтенсивність клітинного дихання
і збільшується активність гліколізу, зменшуєть-
ся вміст АТФ і фосфокреатину в клітинах; при-
гнічується активність АТФ-аз.
У багатьох структурах збільшується утво-
рення вільних радикалів, розвивається антиок-
сидантна недостатність, унаслідок чого істот-
но зростає інтенсивність пероксидного окиснен-
ня ліпідів - одного з універсальних механізмів
ушкодження клітин (див. главу 7).
У крові зростає вміст холестеролу, ліпопроте-
їнів дуже низької і низької густини, що сприяє
розвитку атеросклерозу (див. главу 32).
Механізми старіння
Безперечно, центральна фундаментальна про-
блема геронтології - це питання, яким процесом
200
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
є старіння - генетично детермінованим (запро-
грамованим) чи стохастичним (імовірнісним).
Залежно від відповіді на це питання сучасні
теорії старіння поділяють на три групи.
І. Теорії генетично запрограмованого старіння
Відповідно до цих теорій, старіння, як і інші
етапи індивідуального розвитку, є генетично за-
програмованим процесом.
Існує генетична програма старіння, реаліза-
ція якої починає здійснюватися з певного віку.
Фактори зовнішнього середовища якщо і впли-
вають на темпи розвитку старіння, то у незнач-
ній мірі.
Механізми старіння склалися в еволюції як
інструмент, що обмежує тривалість індивідуаль-
ного життя. Вимирання окремих особин, тобто
зміна одних поколінь іншими, забезпечує краще
пристосування виду в цілому до умов існування.
Як доказ основних положень цих теорій на-
водять факт існування великих розходжень
у максимальній тривалості життя окремих ви-
дів. Крім того, відомо, що тривалість життя од-
нояйцевих близнюків майже однакова.
Експериментальною основою теорій гене-
тично запрограмованого старіння є відкриття
Хейфліком ліміту клітинного поділу (ліміту
Хейфліка). Було показано, що клітини можуть
ділитися тільки певну кількість разів. Ця кіль-
кість закладена в генетичній програмі клітини.
Так, фібробласти ембріона людини, перенесе-
ні в середовище для культивування, дають 50
поділів, і не більше. Якщо брати фібробласти
в особин різного віку, то що старший донор, то
менше число поділів дають клітини в культурі,
і навпаки. Кількість поділів клітин у культурі
залежить від тривалості життя представників
даного виду. Так, ліміт Хейфліка у мишей зна-
чно менший, ніж у людини. За розрахунками
Хейфліка, максимальна тривалість життя люди-
ни має становити 110-120 років, що до певної
міри підтверджується.
Великим досягненням сучасної науки стало
відкриття механізмів, що лежать в основі ліміту
Хейфліка. їх покладено в основу однієї з най-
більш визнаних сьогодні - теломерної теорії.
Теломерна теорія старіння
Для розуміння цієї теорії необхідно здійснити
невеликий екскурс у молекулярну біологію і зга-
дати, що теломерами називають кінцеві ділянки
хромосом, а отже, і лінійних молекул ДНК, що
входять до складу хромосом.
Теломерні ділянки ДНК не містять струк-
турних генів, а складаються з великої кількості
повторюваних коротких нуклеотидних послі-
довностей. У людини ці послідовності утворе-
ні шістьма нуклеотидами (ТТАГГГ) і повторю-
ються на кожному кінці ДНК кілька тисяч разів.
Існує т. зв. проблема “недореплікацїї” тело-
мерних ділянок ДНК. Не вдаючись у її подро-
биці, зазначимо, що ДНК-полімеразна система
клітин не здатна до кінця доводити реплікацію
ДНК, унаслідок чого нові ланцюги ДНК ви-
являються дещо вкороченими. Оскільки тело-
мерні ділянки не несуть генетичної інформації,
то втрата певної частини повторів ніяк не від-
бивається на функціонуванні геному. У цьому,
мабуть, і полягає основна роль теломерів: своїм
існуванням вони запобігають “недореплікації*”
більш значимих ділянок ДНК, іншими словами,
виконують роль своєрідного буфера.
Аби відновити довжину теломерних діля-
нок ДНК, в клітинах існує фермент теломера-
за (рис. 13.6). Будучи, по суті, РНК-залежною
ДНК-полімеразою, вона використовує влас-
ну РНК як матрицю і подовжує материнський
ланцюг на певну величину. Уже потім за допо-
могою наявних ДНК-полімеразних систем від-
бувається синтез теломерної ділянки, якої не-
вистачає в новосинтезованому (відстаючому)
ланцюзі.
Виявляється, що всі клітини, здатні до поділу,
можна розділити на дві групи: (1) ті, що мають
теломеразу, і (2) ті, що не мають цього фермен-
ту (рис. 13.7).
До першої групи входять (а) статеві клітини,
(б) стовбурові клітини і (в) клітини злоякісних
пухлин (про останні див. главу 19). Завдяки те-
ломеразі довжина їхніх хромосом у процесі клі-
тинного поділу залишається практично незмін-
ною.
Другу групу складають усі інші види сома-
тичних клітин. Через відсутність у них теломе-
рази з кожним наступним поділом зменшується
довжина теломерних ділянок ДНК і відбуваєть-
ся вкорочення хромосом. Так, у культурі фібро-
бластів ембріона людини кожен поділ клітин
веде до втрати 50-100 нуклеотидних пар, а за
всі 50 поділів вкорочення сягає 2-3 тисяч пар
нуклеотидів.
ГЛАВА 13. ЗНАЧЕННЯ ВІКОВИХ ФАКТОРІВ У ПАТОЛОГІЇ
201
і । ііі । । । | д у 3' — Материнський ланцюг
ТТАСССТТ АСССТТ А6
ААТСССА
І 5' — Новосинтезований (відстаючий) ланцюг
Зв'язування
теломерази ;
ї
РНК-матриця
з' ; .
ТТАСССТТАСССТТАС / ‘
II І
АОСССААОССС
Ж ААТСССА
жіііш5-
Теломераза
Подовження
З’-кінця
Теломераза
ДНК-полімераза завершує синтез
відстаючого ланцюга
Рж, В Ж Участь теломерази у відновленні довжини теломерів
Існує критична межа такого вкорочення, при
досягненні якої клітини втрачають здатність
до подальшого поділу, старіють і гинуть. Це і є
ніщо інше, як згадуваний нами ліміт Хейфліка.
Іншими словами, в основі даного явища лежить
поступове вкорочення теломерних ділянок
ДНК, зумовлене відсутністю в клітинах теломе-
рази.
Докази цього було отримано в експериментах
на культивованих клітинах, у які вводили (мето-
дом генної інженерії) ген, що кодує каталітичну
субодиницю теломерази (ген ТЕКТ). У такий
спосіб було подолано ліміт Хейфліка, оскільки
максимально можлива кількість поділів істотно
збільшилася (від 50 до 70). Отже, підтримання
довжини теломерів відтягувало зупинку поділу
клітин і загибель їхньої культури.
Яким же чином укорочення теломерів справ-
ляє негативний вплив на клітину? Чому клітини
гинуть при досягненні ліміту Хейфліка?
Звичайно розглядають два протилежні ва-
ріанти. В одних випадках негативний вплив
полягає в активації т. зв. генів АСЕ. що відпо-
відають за старіння. Показано, що достатньо
довгі теломери викликають ефект “мовчання”
(сайленсинг) прилеглих генів. При вкороченні
теломерів до певної критичної величини ці гени
активуються.
Другий варіант передбачає, навпаки, інак-
тивацію генів, необхідних для повноцінного
функціонування клітини.
Таким чином, підбиваючи підсумки, можна
сказати, що теломерна теорія старіння покла-
дає в основу цього процесу припинення поді-
лу соматичних клітин, їхнє старіння і загибель,
зумовлені вкороченням теломерів через відсут-
ність у клітинах теломерази.
Слід, однак, зазначити, що теломерний меха-
нізм, мабуть, не є єдиним у визначенні трива-
лості життя клітин. Сьогодні ведеться активне
202
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Зародкові клітини
Стовбурові клітини
Нормальна клітина
Активація
тел оме рази
Ракова клітина
Затримка
росту
Поділ клітин
.>
Г !І < у Залежність довжини теломерів від кількості поділів у клітинах різного типу
вивчення генетичних аспектів старіння на різ-
них об’єктах дослідження (мухах-дрозофілах,
черв’яках С. еІе§апз. мишах та ін.). Це дозволяє
виявляти гени, які сприяють подовженню жит-
тя, і гени, які, навпаки, прискорюють старіння.
До останніх ми повернемося при обговоренні
питань передчасного старіння.
II. Теорії накопичення ушкоджень
Відповідно до цих теорій старіння є імовірніс-
ним (стохастичним) процесом. Інакше кажучи,
старіння не запрограмоване, воно розвиваєть-
ся внаслідок дії на організм різноманітних фак-
торів зовнішнього і внутрішнього середовищ.
Вплив цих чинників веде до накопичення в ор-
ганізмі невідновлюваних ушкоджень. Таким чи-
ном, з віком збільшується ймовірність старіння.
До факторів, що сприяють розвитку старіння,
відносять: (а) іонізуючу радіацію (навіть фоно-
вий її рівень), (б) різні хімічні агенти, (в) попе-
редні інфекції, (г) випадкові коливання темпе-
ратури й рН у мікрооб’ємах та ін.
Сходячись у головному, різні теорії цієї гру-
пи віддають перевагу якомусь одному фактору
ушкодження як причині старіння. Звідси й назви
теорій: теорія вільних радикалів, теорія соматич-
них мутацій, “теорія помилок”, “теорія зшивок
макромолекул”, теорія аутоімунного старіння
тощо.
Узагальнюючи ці теорії, виділимо основні
механізми, що можуть мати стосунок до
розвитку старіння:
1. Посилення процесів вільнорадикального
окиснення. В його основі лежать два меха-
нізми: (а) збільшене утворення в клітинах
вільних радикалів, і, передовсім, активних
форм кисню (АФК), та (б) недостатність
антиоксидантних систем. Докладно мова
про них ішла в главі 7. Тут тільки наведе-
мо кілька доказів, що підтверджують роль
вільнорадикальних реакцій у процесі ста-
ріння.
ГЛАВА 13. ЗНАЧЕННЯ ВІКОВИХ ФАКТОРІВ У ПАТОЛОГІЇ
203
Існує обернена залежність між інтенсивністю
окисних процесів (основного джерела АФК)
у представників різних видів тварин і трива-
лістю їхнього життя. Що вищий у них рі-
вень основного обміну, то швидше настає ста-
ріння і смерть.
У процесі старіння в клітинах накопичуєть-
ся кінцевий продукт пероксидного окиснен-
ня ліпідів ліпофусцин.
Введення експериментальним тваринам штуч-
них антиоксидантів подовжує тривалість жит-
тя і, навпаки, антиоксидантна недостатність
його вкорочує.
Посилення експресії антиоксидантних фер-
ментів (супероксиддисмутази, каталази) шля-
хом введення в геном відповідних генів (мето-
дом генної інженерії) подовжує тривалість жит-
тя трансгенних організмів,
2. Соматичні мутації. Накопичення мута-
цій у генах соматичних клітин веде до поя-
ви і накопичення змінених (функціонально де-
фектних) білків, що, у свою чергу, зумов-
лює порушення функціональних можливос-
тей клітин і організму в цілому, В основі на-
копичення мутацій можуть лежати два ме-
ханізми: (а) дія чинників зовнішнього се-
редовища, що мають мутагенні властивос-
ті (див. главу 12), і (б) порушення систем ре-
парації ДНК. Щодо першого з них, то відо-
мо, що радіація прискорює старіння. Сто-
совно другого можна сказати, що існує по-
зитивна кореляція між видовою триваліс-
тю життя і потужністю репаративних меха-
нізмів, які відновлюють ДНК у фіброблас-
тах, Крім того, відомо, що при деяких ви-
дах передчасного патологічного старін-
ня здатність до репарації ДНК у клітинах різ-
ко зменшена (див, далі). Слід, однак, зазна-
чити, що за розрахунками частота спонтан-
них мутацій, незалежно від їх причин, над-
то низька, аби спричиняти численні змі-
ни, властиві старінню.
3. Порушення процесів транскрипції, транс-
ляції і посттрансляційної модифікації (фол-
дингу) білків. Оскільки зазначені проце-
си не є ідеально досконалими, то під час зчи-
тування і реалізації інформації, закладе-
ної в генах, можуть траплятися помил-
ки, що ведуть до утворення дефектних біл-
ків. Накопичення таких помилок може ста-
ти критичним у певному віці (“катастро-
фа помилок”) і зумовлювати в клітинах по-
рушення, характерні для старіння.
4. Утворення “зшивок” у макромолекулах. Ба-
гато змін, що виникають при старінні, пояс-
нюють утворенням внутрішньо- і міжмолеку-
лярних “зшивок”, зокрема під впливом іо-
нізуючої радіації, вільних радикалів, ек-
зогенних хімічних сполук тощо. Особли-
ве значення мають (а) “зшивки” в молеку-
лах ДНК, що ведуть до порушень функціону-
вання геному, і (б) “зшивки” молекул колаге-
ну (“старечий” колаген), які зумовлюють ха-
рактерні для старечого віку зміни властивос-
тей шкіри. Нині виявлено бактерії, що ви-
вільнюють ферменти, здатні руйнувати по-
перечні “зшивки”. З огляду на це стає прива-
бливою перспектива їх використання для бо-
ротьби зі старінням.
5. Порушення деградації “зношених” біл-
ків і клітинних органоїдів. Воно настає вна-
слідок зменшення кількості і розладів діяль-
ності протеасом, що здійснюють гідролітич-
не розщеплення протеїнів. При цьому відбу-
вається накопичення відпрацьованих непо-
трібних білків і структур, що негативно позна-
чається на життєдіяльності клітин. Принагід-
но слід зауважити, що “протеасомний” меха-
нізм старіння може бути причетним і до “ка-
тастрофи помилок” (див. вище), оскільки біл-
ки з ознаками дефектності й аномальнос-
ті руйнуються саме в протеасомах.
6. Порушення передавання внутрішньо-
клітинних сигналів. Є експерименталь-
ні дані про те, що на процес старіння мо-
жуть впливати внутрішньоклітинні сиг-
нальні шляхи, зокрема пов’язані з інсулі-
ном та інсуліноподібним фактором рос-
ту-1 (іпзпііп-ііке §го\¥І1і Гасїог-1, ЮБ-
1) (див. главу 24). Так, при зменшенні сиг-
налів від ІОР-1-рецепторів, що має міс-
це при голодуванні чи мутаціях гена дано-
го рецептора, збільшується тривалість жит-
тя черв’яка С. еіе^апз. Водночас посилен-
ня внутрішньоклітинних сигналів від цих ре-
цепторів спричиняється до репресії ряду ге-
нів, що прискорює старіння.
7. Автоімунне ушкодження клітин. У проце-
сі старіння порушується функціонування
імунної системи, що може спричинятися
до відміни імунологічної толерантності
і ушкодження власних клітин та структур
204
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
(див. главу 15). В експерименті показано,
що видалення селезінки у мишей майже
вдвічі подовжує життя тварин. Натомість
при введенні молодим тваринам клітин се-
лезінки, взятих у старих мишей, старіння
настає швидше і тривалість життя зменшу-
ється.
8. Інтоксикація організму продуктами ді-
яльності його мікрофлори. На роль цього
механізму у розвитку старіння вказував ще
І. Мечников. висунувши відповідну теорію
і запропонувавши як ліки від старіння мо-
лочнокислі бактерії.
Як підсумок, зазначимо, що згідно з теорія-
ми накопичення ушкоджень імовірнісний (сто-
хастичний) характер процесу старіння полягає
в тому, що неможливо точно передбачити, де
і коли відбудеться ушкодження, але сама по-
ява ушкодження є неминучою, оскільки вона
обумовлена властивостями “матеріалу живої
природи”, самими процесами життєдіяльності,
існуванням факторів зовнішнього середовища,
що взаємодіють з організмом.
III. Синтетичні теорії
Вони поєднують у собі основні положення
теорій генетично запрограмованого старіння
і теорій накопичення ушкоджень.
Основна теза полягає в тому, що в організмі
генетично запрограмовано не тривалість жит-
тя й активні механізми старіння, а властивос-
ті організму, від яких залежить темп розвитку
старіння. Власне кажучи, старіння є побічним
продуктом порушення відповідних систем і ме-
ханізмів, що визначають ці властивості. Факто-
ри зовнішнього й внутрішнього середовища мо-
жуть прискорювати старіння, вносячи в нього
стохастичний елемент.
Відповідно до синтетичних теорій індивіду-
альна тривалість життя визначається головним
чином стохастичними ефектами, тимчасом як ви-
дова - генетично детермінованими чинниками.
Як приклад теорій цієї групи розглянемо
адаптаційно-регуляторну теорію^ що її за-
пропонував відомий український геронтолог
В. Фролькіс.
На думку вченого, усі процеси, що відбу-
ваються в організмі на заключних етапах його
індивідуального розвитку, слід розділити на дві
групи: (1) руйнівні - власне старіння і (2) від-
новлювальні, тобто механізми антистаріння,
або механізми подовження життя. Останні, за
В. Фролькісом, отримали назву вітаукту (уНа -
життя, аисіит - збільшувати).
Вважають, що кожному механізму ста-
ріння відповідає певний механізм вітаукту
(табл. 13.1).
Руйнівні процеси (власне старіння) є сто-
хастичними, вони зумовлюються зовнішніми
і внутрішніми чинниками. Натомість механізми
вітаукту (антистаріння) генетично детерміно-
вані. Що потужніші ці механізми, то більшою
є видова тривалість життя.
Порушення балансу між руйнівними про-
цесами і вітауктом спричиняється до хвороб
і (або) старіння (рис. 13.8). В умовах посилен-
ня руйнівних процесів розвиваються хвороби,
Таблиця 13.1.
Механізми старіння і вітаукту
Ушкодження ДНК Системи репарації ДНК
Вільні радикали і пероксиди Антиоксидантні системи
Токсичні продукти Механізми детоксикації
Ушкодження клітин Репаративний синтез клітинних структур
Загибель клітин Компенсаторна гіперфункція й гіпертрофія клітин, що залишилися
Гіпоксія Антигіпоксичні механізми
Стрес Механізми обмеження стресу
ГЛАВА 13. ЗНАЧЕННЯ ВІКОВИХ ФАКТОРІВ У ПАТОЛОГІЇ
205
Руйнування
Вітаукт
і
Тривалість життя
Здоров'я
Хвороба
Старіння
Хвороба + старіння
їМс ЗХ Порушення балансу між руйнівними процесами в організмі і вітауктом як причина розвитку
хвороб та старіння (за В. Фролькісом)
при зменшенні активності механізмів вітаукту-
старіння.
Основним чинником порушень вітаукту є де-
зінтеграція регуляторних процесів на різних
рівнях біологічної організації. Так, на молеку-
лярному і клітинному рівнях з віком порушу-
ється регуляція діяльності геному, рецепторний
апарат клітин, механізми внутрішньоклітинної
сигналізації. На рівні організму в цілому зазнає
змін нервова й ендокринна регуляція процесів
життєдіяльності.
Цікаво зазначити, що В. Фролькіс хоча і вва-
жав себе прибічником фізіологічної концепції
старіння (див, вище), але по суті у своїй теорії
визнав старіння хворобою. Бо руйнівні процеси
(за В. Фролькісом) є ніщо інше? як власне па-
тологічна складова хвороби, а механізми віта-
укту - захисними компенсаторними реакціями
(див. главу 2). Старіння, так само як і хвороба,
може виникати як унаслідок зовнішніх і вну-
трішніх руйнівних впливів (насильницький ва-
ріант), так і результаті первинних порушень за-
хисних механізмів організму, що підтримують
його гомеостаз (патичний варіант) (докладно
див. главу 4).
Старіння і хвороби
На початку глави ми вже зупинялися на одному
з фундаментальних аспектів, що характеризує
зв’язок між старінням і хворобою взагалі. На-
гадаємо, що існує дві крайні точки зору з цьо-
го приводу: “старість - це хвороба” і “старін-
ня - це нормальний фізіологічний процес”. Ба-
гато вчених вбачають у старості щось середнє
між здоров’ям і хворобою.
Аналізуючи складні стосунки між старінням
і хворобами, В. Фролькіс образно писав: “Під-
водячи організм до старості, хвороби накопи-
чуються, знову виникають, набувають якісних
і кількісних особливостей перебігу і, внаслідок
зниження пристосувальних можливостей ор-
ганізму, стають причиною його загибелі. Ста-
рість підводить людину до краю прірви, куди Ті
скидають хвороби
Для зручності аналізу виділимо дві лінії взає-
мовідносин між старінням і хворобами.
І. Вплив старіння на хвороби
Старіння сприяє розвитку багатьох хвороб.
Такими, зокрема, є артеріосклероз, ішемічна
хвороба серця, артеріальна гіпертензія, цукро-
вий діабет, злоякісні пухлини, паркінсонізм,
хвороба Альцгеймера (старече слабоумство),
остеопороз, катаракта. Багато з них стають при-
чиною смерті.
З другого боку, старіння, сприяючи розви-
тку одних хвороб, утрудняє розвиток інших.
Так, завдяки віковим змінам реактивності
організму літні й старі люди рідше хворіють
на ревматизм, виразкову ^воро^у, бронхіаль-
ну астму, гіпертиреоз. Деякі вчені вважають,
якщо до 70-річного віку немає бурхливого
розвитку атеросклерозу, то надалі цей процес
різко не прогресує.
При старінні зменшується реактивність ор-
ганізму. Завдяки цьому патогенез і перебіг ба-
гатьох патологічних процесів та хвороб має
206
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
свої особливості. Так, у патогенезі артеріальної
гіпертензії провідним стає механізм збільшен-
ня хвилинного об’єму серця, інфаркт міокарда
часто не супроводжується больовим синдро-
мом, запалення проходить без гарячки та інших
загальних проявів, стрес має млявий характер
тощо.
II. Вплив хвороб на старіння
Існує група хвороб, що виявляють себе пе-
редчасним старінням. Вони отримали назву па-
тологічного старіння, або прогерій.
Дитяча прогерія (синдром
Гетчінсона - Плфорда)
Перші ознаки хвороби з’являються через 18 мі-
сяців після народження. Характерними є затрим-
ка росту, посивіння волосся, облисіння; шкіра
стоншується, розвиваються катаракта, атеро-
склероз, інсульти. Зовні діти мають характерний
для старих людей вигляд (рис. 13.9). Смерть, як
правило, настає на 1-2-му десятиріччі життя.
Нещодавно вдалося відкрити ген, з мутаціями
якого пов’язаний розвиток дитячої прогерії. Цей
Рмс Ш. Дитяча прогерія (синдром Гетчинсона - Плфорда)
ГЛАВА 13. ЗНАЧЕННЯ ВІКОВИХ ФАКТОРІВ У ПАТОЛОГІЇ
207
ген, що його позначають ЬМИА, кодує структуру
білка ламіну Л, який входить до складу ламіни -
тонкої ядерної пластинки, розташованої між вну-
трішньою ядерною мембраною і вмістом ядра.
Ламіна відіграє важливу структурну роль, бере
участь у здійсненні транспорту макромолекул із
цитоплазми в ядро і навпаки. Дослідження генів
білків ядерної пластинки показало, що різні їх
мутації можуть спричинятися до розвитку хво-
роб, для позначення яких ввели термін ламінопа-
тії. Ламінопатії можуть виявляти себе розвитком
м’язових дистрофій, ліподистрофій, нейропатій,
кардіоміопатій і, що для нас важливо, прогерій.
Як з’ясувалося, в основі дитячої прогерії ле-
жить точкова мутація гена ЬМЯА (заміна всього
лише одного нуклеотиду), яка, через порушен-
ня процесів сплайсингу (див. главу 6), веде до
вкорочення молекули ламіну А (на 50 амінокис-
лотних залишків), унаслідок чого ядерна плас-
тинка стає неповноцінною, а клітини швидко
старіють. Зазначена мутація виникає в гаметах
батьків і є домінантною, але через відсутність
репродуктивної функції у хворих вона не успад-
ковується, а отже, і не зберігається в популяції.
Прогерія дорослих
(синдром Вернера)
Ознаки передчасного старіння з’являються
в період статевого дозрівання. Смерть настає
у віці 30^40 років.
Розвиток прогерії дорослих пов’язують з де-
фектом гена гелікази - ферменту, що здійснює
розплітання ланцюгів ДНК під час її реплікації
та репарації ДНК (див. главу 6). Неповноцін-
ність гелікази спричиняється до накопичення
нерепарованих ушкоджень ДНК, що, зрештою, і
визначає старіння клітин. Хвороба передається
за аутосомно-рецесивним типом.
Крім зазначених синдромів прогерії, окремі
ознаки передчасного старіння виникають при
деяких хромосомних аномаліях, зокрема при
синдромі Дауна, синдромі Шерешевського -
Тернера, атаксії-телеангіектазії та ін.
Такі поширені хвороби, як атеросклероз, ар-
теріальна гіпертензія, цукровий діабет, приско-
рюють темпи “фізіологічного” старіння.
Основні принципи боротьби
зі старінням
Розвиток вчення про старіння зумовив виник-
нення геропротекції - напряму геронтології,
що вивчає шляхи збільшення тривалості життя,
уповільнення темпів старіння, віддалення стро-
ків виникнення хвороб, пов’язаних з віком лю-
дини.
Що стосується подовження тривалості жит-
тя, то перед науковцями стоять дві стратегічні
задачі: (1) наблизити індивідуальну тривалість
життя до максимальної видової і (2) збільшити
максимальний рівень видової тривалості життя.
Основні підходи до подовження індивіду-
альної тривалості життя ґрунтуються на
поданих вище теоріях старіння. Вони охоп-
люють:
1. Боротьбу з хворобами. Подовжити життя -
це значить його не вкорочувати. За прогно-
зами, перемога над поширеними серцево-
судинними недугами і злоякісними пухли-
нами подовжила б життя людей у середньо-
му на 10—12 років.
2. Зменшення темпів руйнівних процесів в ор-
ганізмі. Саме це мають на увазі, пропоную-
чи гіпотермію як засіб збільшення трива-
лості життя.
3. Збільшення потужності систем антиста-
ріння (вітаукту). Цього можна досягати
шляхом тренувань відповідних систем і ме-
ханізмів.
4. Нормалізація порушень регуляторних про-
цесів, що розвиваються з віком.
Серед численних методів геропротекції най-
більш науково обґрунтованими є такі.
о Раціональне харчування. Видатний пись-
менник Марк Твен писав, що єдиний спо-
сіб зберегти своє здоров’я - їсти те, чого
не хочеш, пити те, чого не любиш, робити
те, що не подобається. Значення дієти для
подовження життя неодноразово доводи-
лося в експериментах. Відомо, що люди з
ожирінням живуть у середньому на 8—12
років менше. Вважають, що оптимальна
геропротекторна дієта (1) має бути низь-
кокалорійною і містити мало насичених
жирів, білків, рафінованих цукрів, хлориду
натрію; (2) бути багатою на антиоксиданти,
вітаміни, мікроелементи, клітковину. Пер-
ше - запобігає розвитку хвороб, а друге є
необхідним для повноцінного функціону-
вання механізмів антистаріння (вітаукту).
208
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
о Рухова і розумова активність. Вона під-
тримує в належному стані і тренує (збіль-
шує потужність) механізмів антистаріння,
запобігає розвитку багатьох хвороб.
о Введення ззовні фізіологічно активних
речовин - геропротекторів. Такими вва-
жаються полівітамінні комплекси (напр.,
геровітал), латирогени (речовини, що запо-
бігають утворенню поперечних міжмоле-
кулярних “зшивок” і руйнують їх), антиок-
сиданти, мікроелементи тощо.
0 Боротьба з інтоксикацією. Для цього вико-
ристовують методи ентеросорбції. Як засіб
від старіння І. Мечников пропонував у свій
час молочнокислі бактерії, здатні нормалі-
зувати мікрофлору кишечника і зменшити
утворення в ньому токсичних продуктів.
На переконання І. Мечникова, дві склянки
кефіру в день можуть подовжити життя ро-
ків на тридцять.
° Використання стовбурових клітин. Цей
напрям геропротекції, що бурхливо роз-
вивається, має великі перспективи. Нині
його використовують у косметології для
омолодження шкіри (естетична геропро-
текція).
ГЛАВА 14
®ев ;-іееп®циф>чі=м>х б специфткш
Ї/ЮХСЗИІЗМІВ ЖуМ’іОгу в розвитку
иошттін'іет процесів
Протиінфекційний імунітет (надалі - імуні-
тет) - це резистентність організму до дії інфек-
ційних чинників.
Як і резистентність взагалі (див. главу 5), іму-
нітет поділяють на (а) пасивний і активний, (б)
неспецифічний і специфічний, (в) природжений
(видовий) і набутий (індивідуальний).
З урахуванням цього поділу можна виділи-
ти чотири групи основних механізмів, що
лежать в основі імунітету:
о неспецифічні чинники пасивного імунітету
(ареактивність клітин, фізичні і фізично-хі-
'МІчні фактори, біологічні бар’єри);
о неспецифічні механізми активного імуніте-
ту (гуморальні - комплемент, інтерферон;
клітинні - фагоцитоз);
о специфічні механізми активного імунітету,
тобто ті, що ґрунтуються на імунологічні
реактивності (гуморальні - антитіла, клі-
тинні - Т-лімфоцити);
о специфічні чинники пасивного імунітету
(введені ззовні антитіла, сироватки, імунні
Т-лімфоцити).
ЖЦ НЕСПЕЦИФІЧНІ
МЕХАНІЗМИ ПРОГИІНФЕКЦІЙНОПО
ІМУНІТЕТУ
Розглянемо три основні групи чинників, що за-
безпечують неспецифічну резистентність орга-
нізму до інфекцій.
Чинники неспецифічної пасивної
резистентності
Нечутливість до інфекційних агентів може бути
зумовлена факторами, які унеможливлюють
проникнення, розмноження і, у кінцевому під-
сумку, взаємодію мікробів зі структурами ор-
ганізму. До таких, зокрема, належать ареактив-
ність клітин, фізично-хімічні чинники, біологіч-
ні бар’єри.
Ареактивність клітин. Під цим терміном
розуміють нездатність клітин взаємодіяти з мі-
кробом та (або) його продуктами.
Ареактивність клітин лежить в основі видо-
вого імунітету. Вона може бути зумовлена:
а) відсутністю на поверхні клітин рецепторів
до бактерій і вірусів. Відомо, що кролі, на
відміну від людей, не хворіють на грип, бо
клітини їхніх легень і дихальних шляхів не
мають відповідних рецепторів до збудника
цієї недуги;
б) відсутністю в клітинах рецепторів до бак-
теріальних токсинів. Так, наприклад, у
щурів видовий імунітет до дифтерії зумов-
лений відсутністю рецепторів до дифтерій-
ного токсину;
в) зв’язуванням токсину рецепторами тих клі-
тин, що є нечутливими до його дії (екрану-
вання рецепторів). Так, при введенні курям
правцевого токсину прямо під мозкову обо-
лонку настає смерть, а коли його вводити
в кров, то хвороба взагалі не розвивається,
бо токсин “перехоплюється” іншими кліти-
нами, не чутливими до його дії.
Фізичні і фізично-хімічні чинники. Такими,
зокрема, є:
а) температура тіла. Так, у птахів нормаль-
ний рівень температури забезпечує їхню
нечутливість до збудника сибірки. У відо-
мих дослідах Пастера було показано, що
зменшення температури тіла у курей веде
210
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
до розвитку цієї інфекційної хвороби.
У людей підвищення температури тіла (га-
рячка) порушує репродукцію багатьох ві-
русів і останні гинуть;
б)рН середовища. У кислому вмісті шлунка
гине багато збудників інфекційних хвороб,
зокрема, холерний вібріон, а в осередку за-
палення створюється висока концентрація
іонів водню, що викликає ушкодження мі-
кроорганізмів, які тут перебувають;
в) напруга кисню в тканинах. У звичайних умо-
вах показникрО2 у тканинах такий, що пере-
шкоджає розвитку анаеробних інфекцій.
Біологічні бар’єри. У загальних рисах, це -
структурні утворення, які розділяють два різ-
них середовища і забезпечують непроникність
одних (власне бар’єрна функція) і проникність
інших (транспортна функція) чинників з одного
середовища в друге. В основі власне бар’єрної
функції цих структур лежить їхня здатність
бути (а) механічною перешкодою, (б) хіміч-
ним бар’єром (напр., бактерицидність поверх-
ні бар’єра), Св) містити на своїй поверхні кліти-
ни (лейкоцити) і речовини (антитіла - І§А), що
зв’язують і знищують мікроорганізми.
Усі біологічні бар’єри, залежно від того, які
середовища вони розмежовують, можна по-
ділити на такі види:
1. Зовнішні бар'єри - структури, що відділя-
ють внутрішнє середовище організму від
зовнішнього (шкіра, слизові оболонки).
Бар’єрні властивості шкіри зумовлені (а) її
здатністю бути механічним бар’єром для бага-
тьох мікробів і (б) бактерицидними властивос-
тями молочної та жирних кислот, що входять до
складу секретів потових і сальних залоз.
Слизові оболонки крім того, що є (а) механіч-
ним бар’єром, мають здатність (б) видаляти мі-
кроби зі своїх поверхонь завдяки спеціальним
утворенням (напр., війки циліндричного епі-
телію дихальних шляхів) та рефлекторним ре-
акціям (кашель, чхання), (в) убивати інфекцію
за допомогою бактерицидних компонентів, що
містяться в секретах (лізоцим, жовч, травні фер-
менти); (г) знищувати мікроорганізми за допо-
могою секреторного типу антитіл - І§А та лей-
коцитів, що постійно емігрують на поверхню
слизових оболонок.
2. Гематопаренхіматозні (гістогематичні)
бар 'єри - структури, що розділяють кров та
інші тканини. Вони, у свою чергу, бувають
неспеціалізованими і спеціалізованими.
Неспеціалізовані гематопаренхіматозні бар’є-
ри являють собою стінку кровоносного капі-
ляра, що складається з ендотелію і базальної
мембрани. Такі структури, як правило, не є
перешкодою для мікробів: останні легко про-
никають із крові в тканини, поширюються по
організму, стають причиною вторинних (мета-
статичних) осередків інфекції.
Спеціалізовані гематопаренхіматозні бар’єри
мають значно складнішу будову. Крім капіляр-
ної стінки, до їхнього складу входять додатко-
ві структури (напр., клітини мікроглії - астро-
цити - у тканинах головного мозку, два шари
циліарного епітелію в тканинах ока). Важливе
для бар’єрної функції значення має й особли-
ва укладка ендотеліальних клітин на базальній
мембрані: вони тісніше, ніж в інших капілярах,
прилягають одна до одної, а в судинах голов-
ного мозку навіть накладаються одна на одну,
утворюючи поверхню, схожу на дах, покритий
черепицею.
В організмі людини існує п’ять спеціалізо-
ваних гематопаренхіматозних бар’єрів: (1) ге-
матоенцефалічний. (2) гематоофтальмічний.
(3) гематотиреоїдний. (4) гематотестикуляр-
ний і (5) гематокохлеарний.
Особлива структура цих бар’єрів унеможлив-
лює проникнення з крові в тканини мозку, ока,
щитоподібної залози, сім’яників і внутрішнього
вуха багатьох хімічних сполук, білків, мікроор-
ганізмів, лімфоцитів та інших видів лейкоцитів.
Важлива роль гематоенцефалічного бар’єра
в резистентності до інфекції доводиться, зокре-
ма, таким яскравим дослідом. При підшкірному
введенні тварині вірусу сказу через певний час,
необхідний для поширення збудника по пери-
невральному простору нервів у головний мозок,
розвивається хвороба і настає смерть. Якщо ж
вірус вводити внутрішньовенно прямо в кров,
то сказ не розвивається, бо збуднику стає на пе-
решкоді гематоенцефалічний бар’єр.
Наявність в організмі спеціалізованих гема-
топаренхіматозних бар’єрів є причиною того,
що до білків забар’єрних органів і тканин не
розвивається в період ембріогенезу так звана
імунологічна толерантність, і зазначені сполу-
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
211
ки стають автоалергенами. Докладно про цей
аспект проблеми див. главу 15.
3. Клітинні і внутрішньоклітинні бар'єри.
Вони представлені плазматичною мембра-
ною, що відділяє цитоплазму клітини від
інтерстицію, та мембранами органел (міто-
хондрій, лізосом, ендоплазматичного рети-
кулуму, ядра та ін.), які розділяють клітину
на окремі її відсіки (компартменти). Часто
для проникнення мікробів та їхніх продук-
тів у клітину потрібні специфічні білкові
молекули - клітинні рецептори. Відсут-
ність таких (див. вище - ареактивність) ро-
бить клітини нечутливими до інфекційних
збудників.
Гуморальні механізми
неспецифічної активної
резистентності
У здійсненні протимікробного захисту важли-
ву роль відіграють гуморальні чинники, здатні
самостійно або у співдружності з іншими фак-
торами (антитілами, фагоцитами) знищувати
інфекцію. Серед них, безперечно, центральне
місце посідає система комплементу.
Система комплементу
Комплемент - це система білків сироватки кро-
ві, послідовна активація яких викликає ушко-
дження (перфорацію) клітинних мембран і, як
наслідок, знищення (лізис) бактерій.
До складу комплементу входить 20 білків, 9 з
яких є основними компонентами комплементу;
їх позначають СІ, С2,... С9 (фракція СІ пред-
ставлена трьома білками: СЦ, Сіг і Сіз). При
ферментативному розщепленні компонентів
комплементу утворюються проміжні й побічні
продукти: перші позначають додаванням до їх-
ньої назви літери “Ь” (напр., СЗЬ, С5Ь), другі -
літери “а” (напр., СЗа, С5а). Крім того, важливе
значення для функціонування комплементу ма-
ють білки - фактори В, В, Р (пропердин). Ком-
поненти комплементу синтезуються гепатоци-
тами і макрофагами, вони є глобулінами, на які
припадає близько 10% від загальної кількості
білків плазми крові. Більшість компонентів
комплементу за своїми функціональними озна-
ками - неактивні протеази або складові части-
ни ферментативних протеолітичних комплексів.
Активація комплементу принципово не від-
різняється від активації інших протеолітичних
систем плазми крові, зокрема системи зсідання
(див. главу ЗО), і полягає спочатку в утворенні
активних протеаз, а в кінцевому підсумку - про-
дукту, який і здійснює основну функцію комп-
лементу - ушкодження та знищення мікробних
клітин.
За аналогією з системою зсідання крові, мож-
на виділити три фази процесу активації компле-
менту (рис. 14.1).
І фаза - утворення СЗ-конвертази
Сьогодні відомо три механізми здійснення
цього процесу, які відрізняються між со-
бою способом початкової фіксації компо-
нентів комплементу до поверхні мікробних
клітин:
а) класичний (антитілозалежний) шлях.
Активація комплементу пов’язана з утво-
ренням комплексів “антиген - антитіло”
на поверхні бактеріальних клітин. І§О та
І§М, що входять до таких комплексів, здат-
ні зв’язувати СІ-компонент комплементу
і тим самим започатковувати каскад послі-
довних протеолітичних реакцій, що ведуть
до активації так званих “ранніх” компонен-
тів С4 і С2. Зрештою, утворюється фермен-
тативний комплекс С4Ь2Ь, який, власне,
і є СЗ-конвертазоку
б) альтернативний (пропердиновий) шлях.
Він активується макромолекулами бакте-
ріальної стінки (ліпополісахаридами, що
є ендотоксинами грамнегативних бакте-
рій, а також полісахаридами) і розпочи-
нається з фіксації на мікробній поверхні
СЗЬ-компонента, який у невеликих кіль-
костях спонтанно утворюється в плаз-
мі з СЗ-компонента. Дальше зв’язування
фактора В веде до утворення комплексу
СЗЬВЬ, стійкість якого забезпечує пропер-
дин (фактор Р). Зазначений комплекс має
СЗ-конвертазну активність;
к)лектиновий шлях. Його ініціює особли-
вий білок плазми крові, що зв’язує манозу
(МВР - таппозе ЬіпсІіп§ ргоіеігі). За своїми
властивостями він є лектином (лектинами
називають білки, що мають здатність обо-
Класичний Пектиновий Альтернативний
шлях шлях шлях
Комплекс "антиген - антитіло"
(Ідб або ІдМ)
СІ ---- --> Активований СІ
С4 + С2 —4----------
СІ ........ — -Активований СІ
Пектин, що зв'язує манозу
СЗ-конвертаза
класичного шляху
С5-конвертаза
класичного шляху
---> С4Ь2Ь і --------------> С4Ь2ЬЗЬ
: / \
5^ ; СЗа і
СЗ С5
! ~.* сзь
СЗ ——------------СЗЬ —у----------> СЗЬВЬ ; —~
/ СЗ-конвертаза
Фактор В фактоо 0 альтернативного
к шляху, стабілізована
Поверхня мікробів пропердином
Полісахариди
І фаза
II фаза
? х И4= з Три фази процесу активації системи комплементу
> (сзьвьзь)
С5-конвертаза
альтернативного
шляху
Також утворюється при дії
плазміну чи лізосомних протеаз
Сб С7 С8 С9
С5Ь ..........С5.9
III фаза
Комплекс
мембранної атаки
ОО
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІ В ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
213
ротно і вибірно зв’язувати вуглеводи, не
викликаючи їх хімічних перетворень). При
взаємодії МВР з залишками манози, що
входять до складу глікопротеїнів бактері-
альної стінки, утворюється комплекс, який
і фіксує СІ-компонент з наступними пере-
твореннями, аналогічними тим, що відбу-
ваються при класичному шляху активації
комплементу (див. вище).
II фаза - утворення С5-конвертази
Незалежно від того, яким із трьох наведе-
них вище способів утворився активний СЗ-
конвертазний комплекс, він діє на свій суб-
страт - СЗ-компонент комплементу і, відщеп-
люючи від нього пептидний фрагмент СЗа,
веде до утворення проміжного продукту СЗЬ.
Останній, залишаючись фіксованим до по-
верхні мікробної клітини, приєднується до СЗ-
конвертази, унаслідок чого утворюються нові
ферментні комплекси (С4Ь2ЬЗЬ - для класично-
го і лектинового шляхів активації комплементу
і СЗЬВЬЗЬ - для альтернативного), які і є С5-
конвертазою.
III фаза - утворення “комплексу мембран-
ної атаки”. Вона складається з кількох по-
слідовних подій:
а) утворення проміжного продукту С5Ь. Від-
бувається внаслідок ферментативного (під
дією С5-конвертази) відщеплення від С5-
компонента комплементу побічного про-
дукту - пептиду С5а;
б) послідовна фіксація до С5Ь так званих “піз-
ніх” компонентів комплементу С6, С7, С8,
С9, що є, по суті, процесом полімеризації;
в) утворення “комплексу мембранної атаки”
(тешЬгапе айаск сотріех - МАС). МАС,
або активований комплемент, є комплек-
сом “пізніх” компонентів комплементу, за-
нуреним у ліпідний шар клітинної мемб-
рани (рис. 14.2). За своїми властивостями
це - білковий канал, через який можуть
вільно переміщуватися вода, іони та різні
сполуки.
Таким чином, завдяки активації комплемен-
ту в мембрані мікробної клітини утворюються
отвори (перфорації), які зумовлюють рух іонів
(за градієнтом концентрації) і води (за законами
осмосу) всередину клітини - настає її осмотич-
не руйнування.
Інгібітори комплементу. Як і інші протео-
літичні системи плазми крові, комплемент має
свої інгібітори та інактиватори, які запобіга-
ють надмірній активації цієї системи, особли-
во якщо вона відбувається на поверхні власних
клітин організму.
До таких, зокрема, належать:
о СІ-інгібітор - білок плазми крові, який
пригнічує ферментативну активність С1-
комплексу (класичний і лектиновий шля-
хи активації комплементу) і, як наслідок,
утворення активної СЗ-конвертази;
о СЗЬ-інгібітор (фактор І) - протеолітичний
фермент, що руйнує СЗЬ і в такий спосіб
унеможливлює утворення С5-конвертази;
о БАР (<Іесау-ассеІегаІіп§ /асіог) - мем-
бранний білок, який посилює розпад
(дисоціацію) ферментних комплексів - СЗ-
конвертази і С5-конвертази;
о СВ59, або МІКЬ (тетЬгапе МііЬііог о/
геасііче Іузіз) - зв’язаний з мембраною фак-
тор, який пригнічує утворення комплексу
мембранної атаки.
Біологічне значення продуктів активації
комплементу Розрізняють (а) кінцеві (МАС),
(б) проміжні (напр., СЗЬ, С5Ь) та (в) побічні
(напр., СЗа, С5а) продукти активації компле-
менту. Усі вони відіграють важливу роль не
тільки у здійсненні протимікробного захисту,
а й у розвитку багатьох патологічних процесів
(рис. 14.3).
І. Кінцевий продукт - МАС. Перфоруючи
мембрану, цей комплекс спричиняється до
ушкодження і загибелі клітин (цитолізу).
Залежно від того, на поверхні яких клі-
тин відбувається активація комплементу,
утворення МАС може мати як захисне, так
і власне патологічне значення:
а) якщо комплемент активується на поверхні
бактеріальних клітин, це веде до їх лізису -
протимікробна дія;
б) утворення МАС на плазматичній мемб-
рані власних клітин також зумовлює їх
214
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Позаклітинна
рідина
Мікробна
стінка
Комплекс
мембранної атаки
/
/
/
/
7 " .
/ '
/ . ....
Иоі Перфорація мікробної стінки комплексом мембранної атаки
Класичний
шлях
Пектиновий
шлях
* Альтернативний
V ШЛЯХ /
Комплекси
"антиген - антитіло"
Залишки манози на
мікробній стінці
Мікробні
полісахариди
С1'С4,С2 МВР факт^'ВДР
Алергія.
Запалення.
і Анафілатоксини |
викликають
! дегрануляцію
тканинних
к базофілів
С5а, СЗа <....—... СЗ СЗЬ
1 Опсонізація.
І Полегшення
і прилипання
! мікробів до
і поверхні фагоцитів /
СЗа,
^С5а
С5Ь-С9
। Хемотаксис.
! Рух фагоцитів
{ у бік мікробів
Комплекс мембранної атаки.
Лізис мікробів
р7іо 1і43, Основні біологічні ефекти продуктів активації комплементу
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
215
ушкодження і загибель. Це явище має місце
при деяких патологічних процесах, зокре-
ма при алергії (реакції II типу, або цитолі-
тичні, див. главу 15) і є одним із механізмів
так званої вторинної альтерації при запа-
ленні (див. главу 17).
II. Проміжний продукт-СЗЬ. Крім того, що цей
фактор є необхідним для подальшого здійснен-
ня реакцій активації комплементу, він має і са-
мостійне біологічне значення: зумовлює ефект
опсонізації, тобто полегшує фагоцитоз мікроб-
них клітин. Специфічно взаємодіючи з СЗЬ-
рецепторами макрофагів, цей проміжний про-
дукт забезпечує прилипання бактерій до поверх-
ні фагоцитів - II стадію фагоцитозу (див. нижче).
III. Побічні продукти - СЗа, С5а. Утворення
цих низькомолекулярних пептидів відбувається
не тільки під час активації комплементу на по-
верхні клітин: воно може бути й результатом
гідролітичного розщеплення вільних, нефіксова-
них СЗ і С5-компонентів комплементу безпосе-
редньо в плазмі крові (тобто без активації систе-
ми комплементу як такої) під дією активних про-
теаз (лізосомних ферментів, тромбіну, плазміну
та ін.). Це так званий неспецифічний механізм
утворення побічних продуктів комплементу.
Незалежно від механізмів, що ведуть до по-
яви СЗа і С5а, ці фрагменти мають таку
біологічну дію:
а) викликають дегрануляцію тканинних ба-
зофілів, під час якої вивільнюється низка
біологічно активних речовин: гістамін, се-
ротонін та інші (див. главу 15), що спричи-
нюють ефекти, характерні для алергічних
реакцій І типу (анафілактичних), зокрема
розширення кровоносних судин та підви-
щення їхньої проникності. З огляду на це
фрагменти СЗа та С5а отримали ще назву
анафілатоксинів',
б) зумовлюють хемотаксис лейкоцитів (СЗа,
С5а) і появу на поверхні нейтрофілів та
макрофагів так званих молекул клітинної
адгезії (селектинів, інтегринів), з якими
пов’язаний процес крайового стояння лей-
коцитів при запаленні (С5а) (див. главу 17);
в) активують ліпоксигеназний шлях перетво-
рення арахідонової кислоти в нейтрофілах
і макрофагах, що має велике значення в па-
тогенезі запалення (С5а) (див. главу 17).
Порушення системи комплементу. Описа-
но дві групи розладів.
І. Дефіцит компонентів комплементу. Сьогод-
ні відомі генетично обумовлені дефекти біль-
шості білків, що беруть участь в активації комп-
лементу як класичним, так і альтернативним
шляхом. Усі вони спричиняються до зменшення
резистентності організму до інфекцій, а у ви-
падку дефіциту СЗ - й до смертельного наслід-
ку, якщо не проводити відповідного лікування.
Набуті порушення, як правило, пов’язані із
загальними розладами біосинтезу білків і поси-
леною інактивацією компонентів комплементу,
зокрема протеолітичними ферментами.
II. Дефіцит інгібіторів та інактиваторів компо-
нентів комплементу. Він веде до надмірної акти-
вації комплементу і, як наслідок, до ушкоджен-
ня власних клітин. Прикладом можуть бути дві
хвороби: пароксизмальна нічна гемоглобінурія
(див. главу ЗО) та ангіоневротичний набряк (на-
бряк Квінке).
При пароксизмальній нічній гемоглобінурії
генетично зумовлені якісні зміни фосфоліпідів
плазматичної мембрани еритроцитів унеможлив-
люють включення в мембрану білків - інактива-
торів комплементу (ВАР, СВ59) (див. вище), що,
у свою чергу, веде до неконтрольованої активації
комплементу, утворення МАС і гемолізу.
Ангіоневротичний набряк (набряк Квінке)
зумовлений дефіцитом СІ-інгібітора. Оскільки
цей білок є одночасно інгібітором і деяких ін-
ших протеаз, зокрема калікреїну, то у розвитку
набряку відіграє важливу роль не тільки над-
мірна неконтрольована активація “ранніх” ком-
понентів комплементу С4 і С2 з набуттям ними
протеолітичної активності, а й утворення кінінів
(калідину, брадикініну), які сильно підвищують
проникність судин (див. главу 17).
Інші гуморальні фактори
Крім системи комплементу, у забезпеченні
неспецифічної резистентності організму до
інфекцій важливу роль відіграють і деякі
інші гуморальні чинники:
216
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
1) інтерферони, що здійснюють захист про-
ти вірусів (див. главу 11);
2) лізоцим, або мурамідаза, - протеолітичний
фермент, який розщеплює ілікопротеїни (му-
рамілдипептид) клітинної стінки бактерій,
що веде до лізису мікробних клітин і спри-
яє подальшому їх фагоцитозу Синтезується
і секретується у великій кількості макрофага-
ми та нейтрофілами. Міститься в крові, лім-
фі, сльозах, молоці, спермі, на слизових обо-
лонках дихальних шляхів, травного й уроге-
нітального трактів. Нема його лише у спин-
номозковій рідині та передній камері ока;
3) захисні білки сироватки крові. Одні з них
(напр., С-реактивний білок, фібронектин)
сприяють опсонізації бактерій, а отже,
і фагоцитозу; другі (напр., білок, що
зв’язує манозу - МВР) - причетні до ак-
тивації комплементу по пектиновому шля-
ху (див. вище) і опсонізації, треті (напр.,
Р-лізини) - безпосередньо ушкоджують
клітинну мембрану бактерій.
Клітинні механізми неспецифічної
активної резистентності -
фагоцитоз
Фагоцитоз - це активне поглинання клітинами
твердого матеріалу. Клітини, що мають здат-
ність здійснювати фагоцитоз, отримали назву
фагоцитів.
Фагоцити та їхні властивості
Розрізняють (а) поліморфноядерні (нейтрофіли)
і (б) мононуклеарні фагоцити.
До мононуклеарних відносять облігатні фа-
гоцити, що утворюють систему мононуклеар-
них фагоцитів. У цю систему входять моноци-
ти і клітини, що є їхніми похідними: макрофа-
ги сполучної тканини, клітини Купфера в печін-
ці, альвеолярні макрофаги легень, макрофаги
червоного кісткового мозку, вільні й фіксовані
макрофаги селезінки, макрофаги серозних по-
рожнин, остеокласти, мікрогліальні клітини
центральної нервової системи та деякі інші.
Об’єктами фагоцитозу можуть бути:
а) мікроби (бактерії, віруси, мікроскопічні
гриби), їхні залишки та продукти;
б) клітини, що вмирають; загиблі клітини та
їхні структури (еритроцити, ракові кліти-
ни, апоптичні тільця та ін.);
в) неорганічні речовини, що не метаболізу-
ються в організмі (напр., часточки вугілля,
мінеральний та інший пил, кристали холе-
стеролу та ін.).
В основі фагоцитозу лежать шість елемен-
тарних функцій клітин:
1. Безладна міграція (власне рухова функція),
посилення якої під впливом хімічних спо-
лук позначають якхемокінез. Вона забезпе-
чується особливими органелами -мікрофі-
ламентами, що утворені скорочувальним
білком актином і є елементами цитоскеле-
та. Скорочення мікрофіламентів, зумовле-
не почерговою полімеризацією і деполіме-
ризацією актину, спричиняється до зміни
форми клітини і утворення виступів - псев-
доподій у вигляді філоподій (дуже тонких
ниткоподібних виростів цитоплазми, у цен-
трі яких пучки мікрофіламентів, рис. 14.4).
Під час руху кінець філоподії прикріплю-
ється до субстрату (стає точкою опори), фі-
лоподія скорочується і вся клітина підтягу-
ється вперед. Таке переміщення має назву
амебоїдного руху. За відсутності об’єкта
фагоцитозу міграція клітин є безладною:
Лс 14 А Лейкоцит у процесі амебоїдного руху
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
217
фагоцит викидає філоподії то в один, то
в другий бік, рухається по випадковому
маршруту, часто змінюючи його;
2. Хемотаксис - направлений рух фагоцита
до об’єкта фагоцитозу (направлена мігра-
ція). У здійсненні хемотаксису бере участь
ще один елемент цитоскелета - мікротру-
бочкщ утворені білком тубуліном. Агрега-
ція і дисоціація тубуліну визначає орієн-
тацію і закріплення вектора переміщення
фагоцитів, тобто перетворює міграцію
фагоцитів з безладної у спрямовану При-
чиною хемотаксису є градієнт концентрації
деяких хімічних речовин, що отримали на-
зву хемоатрактантів (хемотаксинів) (див.
нижче). Переміщення фагоцита в напрямку
збільшення концентрації хемоатрактантів
отримало назву позитивного хемотаксису,
3. Адгезивність - здатність фагоцитів при-
кріплюватися (прилипати) до певних суб-
стратів і затримуватися на них. Фагоцити
виконують свої функції в тканинах, а не
в рідинах організму іншими словами, вони
вміють повзати і не вміють плавати. Мігра-
ція і хемотаксис можливі тільки за умови
попереднього прикріплення фагоцитів до
якоїсь поверхні. У цьому важливу роль ві-
діграє один із мембранних глікопротеїнів
8р110.
4. Ендоцитоз - це захоплення клітинами
(а) твердих об’єктів і (б) краплин рідини.
Перше - і є власне фагоцитозом, а друге -
позначають як піноцитоз. В основі цих
процесів лежать різні механізми: погли-
нання твердих частинок здійснюється за-
вдяки скороченню (полімеризації) актину
мікрофіламентів, тимчасом як захоплення
краплин рідини відбувається за допомо-
гою покритих білком клатрином утворень
плазматичної мембрани (ямок і везикул)
без участі актину.
5. Секреція - виділення фагоцитами речо-
вин у позаклітинне середовище. Нейтро-
філи і макрофаги можуть вивільнювати
у тканини вміст своїх гранул (лізосом) як
механізмом екзоцитозу (секреторна дегра-
нуляція), так і внаслідок ушкодження цих
структур (цитотоксична дегрануляція).
Значна активація секреторної дегрануляції
відбувається тоді, коли фагоцити стикають-
ся з об’єктами, що їх не можуть поглинути
(напр., великі за розмірами частки; комп-
лекси “антиген - антитіло”, фіксовані до
базальної мембрани ниркових клубочків,
та ін.). Серед речовин, що секретуються
нейтрофілами і макрофагами, найбільше
значення мають: (а) лізосомні ферменти,
(б) вільні радикали та пероксиди, (в) похід-
ні арахідонової кислоти - простагландини
і лейкотрієни, (г) цитокіни (монокіни). Усі
вони відіграють важливу роль у розвитку
запалення і є медіаторами цього патологіч-
ного процесу (див. главу 17).
6. Бактерицидність - здатність убивати і пе-
ретравлювати бактерії. Докладно про цю
властивість мова піде далі.
Виконання наведених вище елементарних
функцій зумовлює важливе біологічне зна-
чення фагоцитів в організмі, яке полягає
в тому, що ці клітини:
о забезпечують неспецифічну активну резис-
тентність організму до інфекцій (фагоци-
тоз мікробів, дистантна бактерицидна дія
продуктів секреторної дегрануляції, синтез
і вивільнення деяких компонентів компле-
менту, лізоциму, інтерферону та ін.);
о беруть участь у здійсненні специфічного
імунного захисту від мікробів шляхом ко-
оперування з імунокомпетентними кліти-
нами (презентація антигенів Т-хелперам)
(див. нижче);
о підтримують тканинний гомеостаз за-
вдяки видаленню загиблих клітин та їхніх
структур, а також неорганічних сполук, що
не метаболізуються клітинами;
о є головними учасниками запалення (див.
главу 17).
Механізми фагоцитозу
Розрізняють чотири стадії фагоцитозу:
1) зближення;
2) прилипання;
3) поглинання;
4) перетравлювання.
І стадія - зближення. В її основі лежить хе-
мотаксис^ тобто рух фагоцита до об’єкта фаго-
218
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
цитозу. Він здійснюється під впливом речовин -
хемоатрактантів. Залежно від походження їх
поділяють на дві групи: (1) екзогенні та (2) ен-
догенні.
Екзогенними хемоатрактантами є продукти
бактеріального походження, зокрема (а) Н-фор-
мільовані пептиди (мають К-кінцевою аміно-
кислотою форміл-метіонін, майже всі бактері-
альні білки на початку своїх молекул містять
цю амінокислоту), (б) мурамілдипептид (про-
дукт руйнування бактеріальної стінки), (в) ліпо-
полісахариди (ендотоксини).
Ендогенними називають хемоатрактанти,
що утворюються в самому організмі. Серед
них найбільше значення мають:
побічний продукт активації комплементу
С5а (див. вище);
лейкотрієни, зокрема різновиду В4 (ЬТВ4)
(див. главу 17);
- фактор активації тромбоцитів (ріаіеіеі
ас!іуа!іп§ Гасіог - РАР) (див. главу 17);
- цитокіни, зокрема група, що має загальну
назву хемокіни.
Хемокіни, або хемотаксичні цитокіни. - це
низькомолекулярні білки, що синтезуються лей-
коцитами (нейтрофілами і моноцитами), а та-
кож деякими іншими типами клітин (ендотеліо-
цитами, фібробластами). Сьогодні налічують
близько 40 різних хемокінів. Усі вони містять
у своїх молекулах так звані консервативні ділян-
ки, до складу яких входять залишки амінокис-
лоти цистеїну (сузіеіпе - С). Залежно від того,
як розташовані ці залишки в таких ділянках, ви-
діляють 4 класи хемокінів (див. табл. 14.1).
Хемокіни відіграють важливу роль у розвитку
багатьох патологічних процесів, зокрема алергії
(див. главу 15) і запалення (див. главу 17).
Дія хемоатрактантів здійснюється через спе-
цифічні рецептори, розташовані на поверхні
плазматичної мембрани лейкоцитів. Сьогодні
відомо, що більшість з них належить до сімей-
ства рецепторів, що мають назву серпантинових
(змієподібних), вони ж рецептори, спряжені з
Є-білками, і рецептори з сімома трансмембран-
ними спіралями (зєуєп ІгапзтетЬгапе зе§тепі
гесеріогз, Сг-ргоіеіп-соиріесі гесеріогз - СРСКз)
(докладно див. главу 8). Кількість таких рецеп-
торів на поверхні одного нейтрофіла складає від
2-Ю3 до 1-Ю5. Сигнал з рецепторів реалізується
через системи внутрішньоклітинних посередни-
ків (іони Са2+, цАМФ, цГМФ та ін.) і, у кінцево-
му підсумку, веде до посилення рухової актив-
ності та хемотаксису лейкоцитів, що є резуль-
татом процесів полімеризації-деполімеризації
актину, агрегації-дисоціації тубуліну (див. вище).
Для здійснення хемотаксису має існувати
градієнт концентрації хемоатрактанту на шляху
руху Вважають, що мінімальним для збудження
хемотаксису є градієнт концентрації в 1 % між
зоною, що прилягає до передньої, оберненої до
хемоатрактанту, поверхні фагоцита, і зоною, що
прилягає до задньої стінки клітини. У зоні мак-
симальної концентрації хемоатрактанту граді-
єнт зникає і фагоцит тут затримується.
II стадія - прилипання. Прилипання (адге-
зія) об’єктів фагоцитозу до поверхні фагоцита
може здійснюватися в кілька способів.
1. Нерецепторний механізм. Прилипання від-
бувається без участі спеціалізованих поверхне-
вих молекул клітин - рецепторів.
В його основі можуть бути:
а) електростатична взаємодія, зумовлена
тим, що поверхня фагоцитів має негатив-
ний (“-”) електричний заряд, а деякі об’єкти
фагоцитозу несуть позитивний (“+”);
б) гідрофобна взаємодія. До лейкоцитів до-
бре прилипають частки з гідрофобними по-
верхнями.
2. Рецепторний механізм прямої взаємодії. Він
передбачає безпосереднє зв’язування об’єктів
фагоцитозу з рецепторами фагоцитів.
Сьогодні відомо щонайменше три типи та-
ких рецепторів (рис. 14.5):
а) рецептори до манози. Будучи пектинами,
вони зв’язують кінцеві залишки манози
і фукози, що входять до складу глікопроте-
їнів і гліколіпідів бактеріальної стінки. На
відміну від бактерій, аналогічні поверх-
неві молекули клітин ссавців містять інші
термінальні залишки - сіалові кислоти та
К-ацетил-галактозамін. Завдяки цьому
манозні рецептори лейкоцитів здатні роз-
пізнавати тільки бактерії і не взаємодіють
з власними клітинами;
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
219
Таблиця 14.1
Класифікація хемокінів
1. С-Х-С-хемокіни, або а-хемокіни Інтерлейкін-8 (ІЬ-8) Нейтрофіли
II. С-С-хемокіни, або Р-хемокіни Хемотаксичний для макрофагів білок 1 (тасгорИаде сИетоїасїіс ргоїеіп-1 -МСР-1) Моноцити
Макрофагальний запальний білок 1а (тасгорКаде іпЛаттаїогу ргоїеіп-1 а - МІР-1 а) Моноцити
Фактор КАІМТЕ5 (гедиіаіесі апсі погтаІТ-сеІІ ехргеззесі апсі зесгеїесі) Лімфоцити
Еотаксин (еозинофільний хемотаксичний фактор) Еозинофіли
III. С-хемокіни, або у-хемокіни Лімфотаксин Лімфоцити
IV. С-ЗХ-С-хемокіни Фракталкін Моноцити, Т-лімфоцити
Примітка: Xозначає будь-яку, крім цистеїну, амінокислоту
Рецептори Рецептори
до опсонінів до активаторів
лейкоцитів
Рецептори
до компонентів мікробних клітин
С1Ч-
Рецептори до
хемоатрактантів
Рецептори
до цитокінів
Серпентинові
рецептори
СЗЬ-
рецептори рецептори
Зсауепдег- Інтегрини
рецептори
Ес-
рецептори
Манозні ТоІІ-подібні
рецептори рецептори
Внутрішньоклітинні посередники: Са2+, цАМФ, цГМФ, фосфоліпідні месенджери та ін.
Хемотаксис
Поглинання об'єкту, активація лейкоцитів
Активація
лейкоцитів
ЛЧо Основні рецептори лейкоцитів, причетні до фагоцитозу (пояснення ДИВ. у тексті)
б) ТоІІ-подібні рецептори (То11-1іке гесеріог -
ТЬК). їхня назва походить від схожого до
них білка Тоїі, уперше виділеного з організ-
му дрозофіли. Ці рецептори здатні розпіз-
навати хімічні структури, які є однаковими
в різних групах мікробів і яких не містить
поверхня клітин макроорганізму. Так, ТЬК
взаємодіють з ліпополісахаридами грамне-
гативних бактерій або ліпотейхоєвими кис-
лотами грампозитивних мікробів;
я)рецептори - “збирачі відходів” (зсауеп§ег
гесеріогз - 8Кз). Крім того, що ці рецептори
220
РОЗДІЛ IV, РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
забезпечують ендоцитоз так званих атеро-
генних ліпопротеїнів (див, главу 32), вони
можуть зв’язувати велику кількість різних
мікробів;
г) інтегрини. Ці молекули клітинної адге-
зії (докладно див. главу 17) здатні як без-
посередньо взаємодіяти з компонентами
бактеріальної стінки, так і брати участь
у зв’язуванні опсонізованих об’єктів (див.
нижче).
З- Рецепторний механізм опосередкованої вза-
ємодії- опсонізація.
Опсонізація ~ це адсорбція речовин-опсоні-
нів на поверхні бактеріальних клітин або кор-
пускулярних антигенів. Опсонінами називають
сполуки, які полегшують прилипання об’єктів
фагоцитозу до поверхні лейкоцитів і стимулю-
ють у такий спосіб фагоцитоз.
Адгезія бактерій, опосередкована опсоніна-
ми, відбувається за участю високоспеціалізова-
них рецепторів, здатних зв’язуватися з опсоні-
зованими мікробами. Іншими словами, опсоні-
ни виступають молекулярними “містками” між
об’єктом фагоцитозу і фагоцитом.
Серед відомих сьогодні опсонінів найбіль-
ше значення мають:
- антитіла - Вони, з одного боку,
зв’язуючись своїми специфічними ділян-
ками (РаЬ) з відповідними антигенами мі-
кробної клітини, утворюють навколо неї
своєрідну білкову оболонку (опсонізація),
а з другого - взаємодіють своїм неспеци-
фічним фрагментом (Рс) зі спеціальни-
ми рецепторами фагоцитів - Рс-рецеп-
торами,
< - проміжний продукт активації компле-
менту СЗЬ. Утворений на мембрані бак-
теріальної клітини, він взаємодіє з СЗЬ-
рецепторами (першим типом рецепторів до
комплементу, сотріешепі гесеріог 1 - СК1)
на поверхні лейкоцитів;
о білки плазми крові: білок, що зв’язує манозу
(МВР), С-реактивний білок, фібронектин
та деякі інші. Після обволікання мікробів
вони взаємодіють з відповідними рецеп-
торами фагоцитів. Такими рецепторами до
МВР є Сіц-рецептори, а до фібронектину -
лейкоцитарні інтегрини.
Результатом як прямої, так і опосередкованої
взаємодії об’єктів фагоцитозу з рецепторами
фагоцитів є активація лейкоцитів.
Її сутність полягає в тому, що:
а) стимулюється наступна стадія - поглинан-
ня'.
б) посилюється утворення бактерицидних
ферментів і неферментних білків;
в) здійснюється презентація антигенних де-
термінант, що входять до складу об’єкта
фагоцитозу (див. нижче);
г) лейкоцити вивільнюють цілу низку цитокі-
нів, серед яких ІЬ-1, ТНЕ та ін. (див. главу 17).
III стадія - поглинання. Одразу після при-
липання починає здійснюватися ендоцитоз:
об’єкти фагоцитозу поступово занурюються
всередину лейкоцита (рис. 14.6).
Цей процес відбувається в такій послідов-
ності:
1. Інвагінація плазматичної мембрани фаго-
цита в місці його контакту з об’єктом фаго-
цитозу.
2. Утворення фагосоми - мембранної струк-
тури, що містить у собі об’єкт фагоцитозу.
3. Злиття фагосоми з первинними лізосома-
ми, у результаті чого утворюється фаголі-
зосома (вторинна лізосома).
IV стадія - перетравлювання. Цей процес
здійснюється у фаголізосомі і охоплює дві по-
слідовні події: (1) убивання бактерій та (2) гід-
роліз компонентів убитих мікробних клітин
(власне перетравлювання).
Убивання бактерій — внутрішньоклітин-
ний цитоліз - здійснюється за допомогою бак-
терицидних систем фагоцитів (див. нижче),
а розщеплення компонентів убитих мікробних
клітин - за допомогою гідролітичних фермен-
тів лізосом (кислих гідролаз, для яких оптимум
рН становить від 4 до 5). У результаті такого гід-
ролізу утворюються продукти, що можуть бути
використані фагоцитами для власних потреб.
Останній стадії фагоцитозу передують по-
дії, що їх позначають як активація лейкоцита.
Вони мають своїм призначенням (1) підготува-
ти фагоцита і бактерії до процесів знешкоджен-
ГЛАВА 14, РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
221
Прилипання
Мікроб
Рецептори
Поглинання
і'Жо 16. Стадії фагоцитозу
ня останніх і (2) подати сигнал та залучити до
боротьби з мікробами інші лейкоцити.
Цій меті слугують:
а) активація ‘‘оксидаційного вибуху ” як основ-
ного механізму бактерицидності (див. ниж-
че);
б) секреторна дегрануляція - викид у ткани-
ну гранул, що містять лізосомні ферменти,
вільні радикали, пероксиди (позаклітинне
вбивання бактерій);
в) утворення і вивільнення лейкотрієніе (че-
рез активацію фосфоліпази А2 і ліпоксиге-
назного шляху перетворення арахідонової
кислоти), які, будучи хемоатрактантами,
стимулюють хемотаксис лейкоцитів в осе-
редок інфекції;
г) секреція різних видів цитокінів. що віді-
грають важливу роль в активації хемотак-
сису (див. хемокіни) і в організації взаємо-
дії різних типів клітин під час боротьби
з мікробами.
Пусковим механізмом активації лейкоцитів
є взаємодія (1) мікробних продуктів (ліпополі-
сахаридів, бактеріальних глікопротеїнів та ін.)
з Тоїі-подібними рецепторами і (2) цитокінів
різного походження з відповідними рецептора-
ми фагоцитів.
Після завершення фагоцитозу нейтрофіли
гинуть (вмикаються механізми апоптозу) і самі
стають об’єктом фагоцитозу з боку макрофагів.
Механізми бактерицидності
фагоцитів
Усі механізми бактерицидності лейкоцитів,
з огляду на роль кисню у їх здійсненні, можна
поділити на дві групи.
І. Залежні від кисню засоби і механізми.
Давно було помічено, що фагоцитоз бактерій
супроводжується різким збільшенням спожи-
вання кисню лейкоцитами, зокрема нейтрофі-
лами. Швидкість і раптовість, з якими це відбу-
вається, дали підстави назвати виявлений фено-
мен “оксидаційним (респіраторним) вибухом”.
Оскільки нейтрофіли не мають мітохондрій,
добре переносять гіпоксію і отруєння блокатора-
ми клітинного дихання (напр., ціанідами), було
зроблено висновок, що зростання споживання
кисню цими клітинами пов’язане не з посилен-
ням енергозабезпечення процесів фагоцитозу
222
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
(нейтрофіли отримують енергію за рахунок глі-
колізу), а з виконанням якихось інших функцій.
Згодом було з’ясовано, що оксидаційний
вибух є віддзеркаленням хімічних реакцій,
у яких утворюються потужні чинники бак-
терицидності:
1) активні форми кисню\
2) гіпохлоритний аніону
3) активні форми азоту.
Усі вони є продуктами діяльності спеціаль-
них ферментних систем фагоцитів: (1) НАДФН-
оксидазної, (2) мієлопероксидазної і (3) N0-
синтазної (рис. 14.7).
1. НАДФН-оксидазна система. Вона є джере-
лом утворення активних форм кисню (АФК) -
вільних радикалів і пероксидів, представле-
них (а) супероксидним аніон-радикалом - *02-,
(б) пероксидом водню - Н2О2, (в) гідроксиль-
ним радикалом - ОН’, (г) синглетним (збудже-
ним) киснем - ’О2
НАДФН-оксидаза являє собою ферментний
комплекс, що складається щонайменше з семи
білків. У неактивованих фагоцитах (стан спо-
кою) одні компоненти цього комплексу містять-
ся у плазматичній мембрані, а другі - у цито-
плазмі. При активації лейкоцитів цитозольні
компоненти переміщуються у плазматичну
мембрану і в мембрану фагосоми, де й відбува-
ється складання активного ферментного комп-
лексу Він, власне, і започатковує каскад реак-
цій, що ведуть до утворення АФК.
Ферменти
НАДФ + Н+ + е- > НАДФН;
НАДФН-
НАДФН + 02 оксидаза > НАДФ + Н++ ‘О 2;
Н+ + ’О-2----> НО'2;
Супероксиддисмутаза
Н0'2 + Н0-2--------або спонтанно----> +
Н2О2+ Ре2+ ХабеРа~Вайса > ОН- + ОН- + Ре3+;
Н2о2 + С1О“-------------------> Н2о + СІ- + о2;
Утворені АФК започатковують реакції віль-
норадикального окиснення компонентів бак-
теріальної стінки, унаслідок чого порушується
бар’єрна функція мікробних мембран, розвива-
ється цитоліз. Оскільки зазначені процеси від-
Цитоплазма
\ Цитоплазматична
. оксидаза
/
У.../У о2
НАДФН .
Активна оксидаза Ь М
НАДФ \
/ \ 14
Мембранна
оксидаза
Первинні гранули
Мембрана
Фагоцитарна вакуоля
п 1 Механізми бактерицидності лейкоцитів.
МПО - мієлопероксидаза
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
223
буваються всередині фаголізосом, що відокрем-
лені від цитоплазми мембраною, то дія АФК не
виходить за межі цих утворень і не завдає шко-
ди власним клітинним структурам.
2. Мієлопероксидазна система. Бактерицид-
на дія АФК значно посилюється за рахунок гі-
похлоритного аніона СЮ-, який утворюється за-
вдяки ферменту мієлопероксидазі, що міститься
в азурофільних гранулах нейтрофілів.
Н2О2+СК
Мієлопероксидаза
сю+н2о
Гіпохлоритний аніон зумовлює галогенуван-
ня (хлорування) компонентів мікробних мем-
бран, унаслідок чого вони руйнуються і бактерії
гинуть.
3. М0-синтазна система. Вона є джерелом
утворення активних форм азоту: оксиду нітро-
гену N0’ і пергідронітрату ООМО", які, так само
як і АФК, мають властивості вільних радикалів
і ушкоджують бактеріальну стінку
Ь-аргінін + 02 + НАДФН
КО-синтаза
Ь-цитрулін + N0’ + НАДФ;
N0’+ *02~->О(ЖСГ
II. Незалежні від кисню засоби і механізми
Убивання бактерій може здійснюватися
і без участі кисню за допомогою цілої низ-
ки бактерицидних сполук, що містяться
в гранулах фагоцитів. До таких, зокрема,
належать:
а) протеолітичний фермент лізоцим (див.
вище);
б) лактоферин - білок, що має високу спо-
рідненість до заліза при низьких значеннях
рН. Він конкурує з бактеріями за іони цього
металу і в такий спосіб пригнічує розмно-
ження мікробів, до складу молекул яких
входить гем;
в) неферментні катіонні білки. Вмонтовую-
чись у мембрану мікробних клітин, вони
руйнують її і утворюють нові трансмем-
бранні іонні канали, завдяки чому розви-
вається цитоліз. Такі білки виявлено в ней-
трофілах багатьох видів тварин. У людей їх
немає, але аналогічну функцію виконують
нейтральні протеази, бактерицидність
яких ніяк не пов’язана з їхньою фермент-
ною активністю;
г) бактерицидний білок, що підвищує про-
никність бактеріальної стінки (Ьасіегісісіаі
регтеаЬіІіІу іпсгеазіп§ ргоіеіп - ВРІР)\
д) великий основний білок еозинофілів. Маю-
чи відносно невисоку бактерицидну актив-
ність, він чинить потужну цитолітичну дію
на клітини багатьох паразитів;
е) дефензини - багаті на аргінін пептиди, що
містяться в гранулах нейтрофілів.
Порушення фагоцитозу
Розлади фагоцитозу можуть бути: (а) спадково
зумовленими і (б) набутими. Залежно від при-
чин і суті порушень їх можна позділити на три
групи.
І. Порушення, пов’язані з особливостями
об’єкта фагоцитозу
До таких відносять:
а) розлади, зумовлені чинниками бактерій,
що мають антифагоцитарну дію і в такий
спосіб захищають себе від впливу захисних
механізмів організму (див. главу 11). Так,
збудники деяких інфекційних хвороб - мі-
кобактерії туберкульозу, токсоплазми, бру-
цели, лістерії, збудник лепри, багато видів
найпростіших, перебуваючи у фагосомі,
вивільняють речовини, що утруднюють або
унеможливлюють злиття фагосоми з лізо-
сомами, тобто формування фаголізосоми.
Макрофаги при цьому перебувають у стані
постійної активації, виділяють вміст лізо-
сом у тканину й цим самим підтримують
вогнище хронічного запалення;
б) порушення, які виникають при поглинан-
ні неорганічних і деяких органічних (напр.,
холестеролу) речовин, що не метаболізу-
ються клітинами. Так, фагоцити, захоплю-
ючи кристали й пилові частки неорганіч-
них сполук (кварцу, азбесту, цементу, као-
ліну, кам’яного вугілля та ін.), не можуть їх
ані перетравити, ані утилізувати. При цьо-
му відбувається ушкодження лізосом, крис-
тали й пилові частки із загиблих макрофа-
гів знову потрапляють у тканину, де їх по-
чинають поглинати нові макрофаги. І так
224
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
усе повторюється спочатку. Постійна заги-
бель макрофагів і виділення ними в ткани-
ну вмісту лізосом викликає хронічне запа-
лення й склероз. За таким “сценарієм” від-
бувається розвиток захворювань легень, ві-
домих під назвою пневмоконіозів (силікоз,
антракоз, азбестоз та ін.).
Аналогічну картину можна спостерігати
і в стінці артерій при розвитку атеросклерозу
(див. главу 32). Накопичення холестеролу в ма-
крофагах спочатку веде до перетворення їх у
т. зв. “пінисті” клітини, а потім і до загибелі.
Вивільнені при цьому кристали холестеролу
знову поглинаються новими макрофагами і т.д.
В артеріальній стінці розвивається хронічне за-
палення, яке веде до формування атеросклеро-
тичної бляшки.
II. Порушення, обумовлені системами, спря-
женими з фагоцитозом, - порушення опсоні-
зації
Значне послаблення фагоцитозу може вини-
кати при розладах опсонізації. Вважають, що
цей процес є найуразливішою точкою в пато-
генезі порушень фагоцитозу. Клінічні прояви
таких порушень при розладах опсонізації на-
стають раніше і є більш вираженими, ніж при
зменшенні кількості фагоцитів.
Причинами, що порушують опсонізацію
і в такий спосіб обмежують фагоцитоз, мо-
жуть бути:
а) набуті і спадково зумовлені імунодефіци-
ти, які виявляють себе зменшенням утво-
рення антитіл -/§6 (див. нижче);
б) порушення активації системи комплемен-
ту (усіма трьома шляхами), що призво-
дять до дефіциту СЗЬ. Крім того, зменшен-
ня утворення С5а може бути чинником, що
послаблює хемотаксис лейкоцитів;
в) дефіцит фібронектину. Рівень цього біл-
ка в плазмі крові істотно зменшується при
важких травмах, опіках, коли в кров потрап-
ляє велика кількість тканинних і мікробних
відходів, що вимагає швидкої їх нейтралі-
зації і видалення. При цьому відбувається
активація фіксованих макрофагів (ендоте-
ліальних клітин Купфера в печінці) значно
зростає споживання ними фібронектину,
зв’язаного з такими відходами. Як наслі-
док, концентрація цього опсоніну в плазмі
крові падає.
III. Порушення, пов’язані з кількісними і якіс-
ними змінами самих фагоцитів
Вони можуть бути як набутими, так і спадко-
во зумовленими, виявляти себе порушеннями
як усіх (при лейкопеніях), так і окремих функ-
цій фагоцитів.
Зменшення кількості фагоцитів, а отже і роз-
лади фагоцитозу, є прямим наслідком лейкопенії
(нейтропенії), причини і механізми розвитку
якої аналізуються в главі ЗО. Слід зазначити, що
клінічні прояви розладів фагоцитозу (зменшен-
ня резистентності до інфекцій) виникають лише
за умови, що кількість нейтрофілів крові змен-
шується більше ніж на 50 % відносно норми.
Численні якісні зміни фагоцитів, залежно
від того, яка їх функція переважно страж-
дає, можна розділити на такі групи.
1. Зміни рецепторів до хемоатрактантів
і опсонінів (спадково зумовлені дефекти,
блокада рецепторів імунними комплекса-
ми, як, наприклад, при ревматоїдному ар-
триті).
2. Дефекти лейкоцитарних молекул клітин-
ної адгезії (див. главу 17) та специфічного
мембранного глікопротеїну §рН0, унаслі-
док чого втрачається здатність лейкоцитів
взаємодіяти з ендотелієм кровоносних су-
дин (а отже, і виходити з крові в тканини),
а також адгезивність мембрани фагоцитів -
неодмінна умова для подальшого перемі-
щення клітин у тканині (хемотаксису).
3. Порушення мікрофіламентів - синдром
“лінивих лейкоцитів”. Характеризується
спадково зумовленою нездатністю актину
до полімеризації, унаслідок чого порушу-
ються міграція і процес поглинання лейко-
цитами об’єкта фагоцитозу. В експеримен-
ті моделюється за допомогою антибіотика
цитохалазину В, який руйнує мікрофіла-
менти.
4. Порушення мікротрубочок - синдром Че-
діака — Хігасі. Для нього характерною
є поява гігантських лізосом, що втрачають
здатність зливатися з фагосомами і форму-
вати фаголізосоми. Крім цього, він виявляє
'їЛІ ?
ГЛАВА 14. РО.
СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
225
себе порушеннями хемотаксису і секретор-
ної дегрануляції лейкоцитів. Вважають, що
причиною синдрому є спадково зумовлений
дефект так званого “великого цитозольного
білка”, що має стосунок до функцій мікро-
трубочок і переміщення везикул всередині
клітин. В експерименті порушення цього
типу відтворюють за допомогою колхіци-
ну та вінбластину - речовин, що блокують
агрегацію тубуліну. У результаті втрача-
ється здатність лейкоцитів до хемотаксису,
але зберігається загальна рухова активність
(безладна міграція).
5. Зменшення бактерицидності лейкоцитів.
Описано такі спадково зумовлені розлади:
а) дефіцит НАДФН-оксидази - хронічний
гранулематоз, Розвивається у дітей і ха-
рактеризується множинними мікроаб-
сцесами під шкірою з наступним рубцю-
ванням і утворенням щільних гранульом.
В основі процесу лежить порушення
генерування супероксидного радикалу
в НАДФН-оксидазній реакції (див. вище);
б) дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.
Порушення пентозного циклу, що наста-
ють при цьому, ведуть до зменшення утво-
рення НАДФН і до вторинного зниження
активності НАДФН-оксидазної системи;
в) дефіцит мієлопероксидази. Виявляє себе
порушеннями галогенування мембран
мікробних клітин.
6. Дефекти лізосомних ферментів. Вони ве-
дуть до порушень перетравлення різних
компонентів убитих бактерій. Результатом
цього є незавершений фагоцитоз,
7. Розлади енергопостачання фагоцитів. За
цих умов порушуються процеси, що по-
требують витрат енергії, а саме: безладна
міграція, хемотаксис, поглинання об’єктів
фагоцитозу, секреторна дегрануляція.
Оскільки основним джерелом енергозабез-
печення лейкоцитів є гліколіз, то порушен-
ня цього типу можна моделювати, викорис-
товуючи інгібітори гліколітичних фермен-
тів, зокрема монойодоцтову кислоту.
Загальними проявами різних видів порушень
фагоцитозу є зменшення резистентності орга-
нізму до патогенних мікробів, що виявляє себе
хронічними, з постійними рецидивами, інфек-
ціями.
ЖЩ ІМУНОЛОГІЧНА
РЕАКТИВНІСТЬ
(НПр://поуакпуІіа.сот.иа/аГатап.НгтІ)
ІМУНОЛОГІЧНА
НЕДОСТАТНІСТЬ
Імунологічна недостатність - це вроджений
або набутий дефект імунної системи, що ви-
являє себе нездатністю організму повноцінно
здійснювати реакції гуморального і (або) клі-
тинного імунітету.
Імунологічна недостатність може бути ।
(1) первинною, тобто уродженою (первинні іму- $
нодефіцити), і (2) вторинною, вона ж набута
(вторинні імунодефіцити).
Первинні імунодефіцити
Первинними імунодефіцитами називають іму-
нологічну недостатність, що виникла внаслідок
уроджених дефектів імунної системи. І
Причини
\&ГеННІ Л/уАЛб77/Й^ДефеКТНІ гени, що утвори-
л^ея^вцаедїдок мутацій, передаються або
зчеплено зі статтю (1/3 відомих на сьогодні
первинних імунодефіцитів), або аутосом-
ІМУНО
но-рецесивно.--—
^Хромосомні мутації^) Найчастіше до
^зви^^^4$Жодефіцйтів ведуть аномалії
пар хромосом ^Єиндртм Даун|?
Річна недостатність пр"и"ЦБому"по-
єднується з іншими складними синдрома-
ми, що виникають унаслідок хромосомних
аберацій. __
3^§^трішньоутробщ^^ Часто до
виникнення імунологічної недостатнос-
ті спричиняються вірус червоної висипки
^раснухїі|^ цитомегаловірус - віруси, що
викликають складні вади розвитку плода.
Класифікація, Залежно від рівня порушень
і місця виникнення дефекту в імунокомпетент-
них клітинах виділяють такі види первинних
імунодефіцитів: І(^^В-кттиннІ\ або гумораль-
ні; 3) поєднані Т-
4 В-клітинні, або комбіновані (рис. 14.27).
226
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Плюрипотентна стовбурова
клітина
у V
Стовбурова клітина
мієлоїдного ряду
Стовбурова клітина лімфоїдного ряду
Клітини мієлоїдного ряду
"Ж
Про-В-лімфоцит
Про-Т-лімфоцит
¥
ба
66
6в
. Пре-В-лімфоцит
2
—. С04(+)-лімфоцит
ідм СО40І
\ V \ . : Л
Незрілий
Т-лімфоцит
7
8
Незрілий
В-лімфоцит
Зрілі
Т-лімфоцити
СО8(+)- лімфоцит
СО4(+)- лімфоцит
Зрілі
В-лімфоцити
Плазматичні
клітини
/д/И
Ідв
ідо ідЕ
; Первинні імунодефіцити:
1 - $СЮ, зумовлений дефіцитом АДА; 2 - агаммаглобулінемія Брутона; 3 - гіпер-ІдМ-синдром; 4 - селективний дефіцит ІдА;
5 - загальний варіабельний імунодефіцит; ба - синдром Ді Джорджі; бб - $СЮ, зчеплений з Х-хромосомою; бв - 5СЮ,
зумовлений дефіцитом ]акЗ; 7 - синдром Незелофа; 8 - $СЮ, зумовлений дефіцитом білків II класу МНС
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
227
І. В-клітинні імунодефіцити
Вони виникають у результаті порушень про-
цесів утворення і (диференціації В-лімфоцитів,
а також генетично зумовлених розладів синтезу
імуноглобулінів.
Серед великої кількості різних варіантів
В-клітинних імунодефіцитів найпоширені-
шими і найкраще вивченими є такі.
1. Агаммаглобулінемія Брутона. Спадковий
дефект передається зчеплено з Х-хромосо-
мою, а тому виявляє себе тільки у хлопчи-
ків. Сутність порушень полягає в нездат-
ності пре-В-лімфоцитів диференціюватися
в В-лімфоцити. Унаслідок цього в організмі
нема В-лімфоцитів, плазматичних клітин
і, звісна річ, усіх класів імуноглобулінів
(І§М, І§0, І§А, І§П, І§Е). Водночас система
Т-лімфоцитів не страждає.
Причиною таких порушень є мутація гена
Вік (міститься в Х-хромосомі), що кодує фер-
мент протеїнкіназу, відому як тирозинова кіна-
за В-лімфоцитів (В-сеІІ Іугозіпе кіпазе - Вік).
Цей фермент зв’язаний з рецепторним комплек-
сом пре-В- та В-лімфоцитів і відіграє важливу
роль у передаванні інформації від рецепторів
до генетичного апарату клітини. Вважають,
що дефіцит Вік унеможливлює вмикання пев-
них генів, з якими пов’язана диференціація
В-клітин. Зокрема показано, що за відсутності
Вік усередині пре-В-лімфоцитів накопичуються
важкі ланцюги імуноглобулінів і не утворюють-
ся легкі. Це робить неможливим формування
рецепторів (І§М) і, як наслідок, перетворення
пре-В-лімфоцита в В-лімфоцит (саме наявніс-
тю на поверхні антигенспецифічних рецепторів
В-лімфоцит і відрізняється від своїх попередни-
ків).
Хвороба, як правило, розвивається у дітей,
починаючи з 6-місячного віку, коли майже пов-
ністю зникають антитіла, отримані від мате-
рі. Основні її прояви зумовлені гноєтвірними
бактеріальними інфекціями: (1) Бігеріососсиз
рпеитопіае^ (2) НаеторМІиз іп^иепхае,
(3) Віаркуіососсиз аигеиз. Ці збудники є при-
чиною фарингітів, синуситів, середнього отиту,
бронхіту, пневмонії - запальних процесів в ор-
ганах дихального тракту.
Корекція даного імунодефіциту здійснюється
введенням в організм імуноглобулінів.
2. Загальний варіабельний імунодефіцит
(соттоп уагіаЬіе іттипобейсіепсу -
СУГО). Цей вид первинних імунодефіцитів
являє собою збірну групу, до якої входять
різні порушення В-лінїї лімфоцитів із не
з’ясованими до кінця механізмами розви-
тку.
СУГО виявляє себе гіпогаммаглобулінемією,
що охоплює всі класи антитіл, і розвиваєть-
ся, на відміну від агаммаглобулінемії Брутона,
в осіб обох статей і досить пізно - у дітей, під-
літків і навіть дорослих у віці 25-30 років.
Ще одна відмінність від агаммаглобулі-
немії Брутона полягає в тому, що кількість
В-лімфоцитів у крові і лімфоїдній тканині
хворих на СУЮ майже не відрізняється від
норми. Це свідчить про те, що диференціація
пре-В-лімфоцитів у В-лімфоцити відбуваєть-
ся без перешкод, а страждає перетворення
В-лімфоцитів у плазматичні клітини, що про-
дукують антитіла. Майже повна відсутність
плазматичних клітин і спричиняється до
того, що не синтезуються всі класи імуногло-
булінів.
Оскільки для диференціація В-лімфоцитів
у плазматичні клітини потрібна участь
Т-хелперів, то можливими є принаймні два ме-
ханізми порушень цього процесу. Перший з них
полягає в тому, що В-лімфоцити, через генетич-
ні дефекти, не здатні сприймати сигнали, що
йдуть від Т-хелперів (напр., брак чи якісні змі-
ни рецепторів до ІЬ-4, ІЬ-5). Другий механізм
припускає спадково зумовлені зміни не в самих
В-лімфоцитах, а в Т-хелперах, які втрачають
здатність здійснювати активацію нормальних
В-клітин з подальшим їх перетворенням у плаз-
матичні клітини.
Оскільки для СУГО характерним є зменшен-
ня в крові всіх класів імуноглобулінів, то клі-
нічні прояви цієї недуги схожі на агаммаглобу-
лінемію Брутона, тобто у хворих розвиваються
запальні процеси, зумовлені гноєтвірними бак-
теріями (в основному в повітроносних шляхах
і легенях). Відповідно і корекція імунодефіциту
здійснюється введенням в організм готових ан-
титіл.
3. Селективний дефіцит імуноглобулінів. Він
виникає в результаті порушення синтезу
одного з п’яти класів імуноглобулінів. Най-
частіше буває дефіцит І§А, значно рідше -
І§М та І§6.
228
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Вважають, що в основі порушень утворен-
ня І§А лежать мутації гена, відповідального за
синтез важких ланцюгів а, що входять до скла-
ду молекул І§А.
Оскільки І§А є секреторним типом імуно-
глобулінів, то в умовах дефіциту цих антитіл
значно зменшуються захисні властивості слизо-
вих оболонок щодо багатьох мікробів, зокрема
гноєтвірних бактерій. Це зумовлює частий роз-
виток запалення в органах дихального, шлунко-
во-кишкового та урогенітального трактів.
Важливо зазначити, що введення ззовні І§А
з метою корекції цього імунодефіциту не тільки
не допомагає, а й має тяжкі негативні наслідки,
бо спричиняється до алергічних реакцій (див.
главу 15). Річ у тім, що введені І§А сприйма-
ються імунною системою як антигени, адже за
повної відсутності І§А в організмі до них не
формується імунологічна толерантність. Тому
на надходження ззовні І§А імунна система від-
повідає утворенням анти-І§А антитіл з наступ-
ною реакцією “антиген - антитіло”.
4. Гіпер-І§М синдром. Виявляє себе великим
вмістом І§М у крові і практично відсутністю
інших класів імуноглобулінів - І§6, І§А,
І§Е, наслідком чого є висока чутливість
хворих до повторних гноєтвірних інфекцій.
Кількість Т- і В-лімфоцитів при цьому
залишається в нормі.
Власне кажучи, віднесення цього синдрому
до В-імунодефіцитів є досить умовним і ґрун-
тується тільки на схожості клінічної картини.
Хоча основним проявом імунодефіциту є по-
рушення з боку антитіл (а отже, гуморальних
імунних реакцій), причина синдрому - у гене-
тичному дефекті СП4(+)-лімфоцитів.
З’ясовано, що процес “перемикання” син-
тезу антитіл з І§М на інші класи імуноглобулі-
нів започатковується взаємодією В-лімфоцитів
з Т-хелперами, яку опосередковують з боку
перших мембранний білок СП40, а з боку дру-
гих - ліганд до цього білка - СП40Ь. Доведе-
но, що синдром розвивається внаслідок мутації
гена, який кодує СП40Ь в СП4(+)-лімфоцитах.
Відсутність ліганду до СП40 унеможливлює
виникнення сигналів, що “вмикають” синтез
інших, ніж І§М, ізотипів антитіл. Як наслідок,
утворення І§М на тимуснезалежні антигени
(полісахариди, ліпополісахариди) не страждає,
а гуморальна імунна відповідь на тимусзалежні
антигени (білки) виявляється неповноцінною.
II. Т-клітинні імунодефіцити
1. Синдром Ді Джорджі, або аплазія тимуса.
У його основі лежать вади ембріонально-
го розвитку, пов’язані з порушенням фор-
мування органів з 3 і 4 глоткових закутків.
Оскільки тканини цих утворень дають по-
чаток еилочкоеій і прищитоподібним зало-
зам. а також частково тканинам серця і ве-
ликих кровоносних судин, то синдром ха-
рактеризується трьома основними групами
ознак:
а) імунологічною недостатністю (недороз-
виненість або повна відсутність тимуса);
б) тетанією, що виникає як прояв гіпокальці-
ємії (недорозвиненість або відсутність при-
щитоподібних залоз);
в) уродженими вадами серця і аорти.
Відсутність тимуса спричиняється до того,
що зовсім не утворюються Т-лімфоцити зі своїх
попередників (про-Т-лімфоцитів). Отже, імун-
на відповідь клітинного типу стає неможливою
і організм не може захищатися від вірусних,
протозойних та грибкових інфекцій. Крім того,
неповноцінними стають і механізми гумораль-
ної імунної відповіді на тимусзалежні антиге-
ни, оскільки вони потребують участі Т-хелперів
(див. вище). Цим, власне, і пояснюється висока
вразливість хворих до інфекцій, що їх зумов-
люють гноєтвірні бактерії. Слід зазначити, що
повноцінна гуморальна відповідь на тимуснеза-
лежні антигени при цьому зберігається.
Аплазія тимуса, будучи вадою ембріонально-
го розвитку, спадково не передається.
Відновлення клітинного імунітету досягають
трансплантацією вилочкової залози плода. Пе-
ресадження тимуса, взятого від дітей старше 14
тижнів, не використовують, оскільки розвива-
ється реакція “трансплантат проти хазяїна”.
2. Синдром Незелофа, або алімфоцитоз. Ця
спадкова недуга, що передається за ауто-
сомно-рецесивним типом, характери-
зується нездатністю незрілих Т-лімфоцитів
диференціюватися в СВ4(+)- і СП8(+)-
лімфоцити - клітини, що здійснюють влас-
не імунні функції.
Мала кількість Т-лімфоцитів у периферич-
ній крові та їх функціональна неповноцінність
спричиняються до порушень імунологічної ре-
активності клітинного типу і гуморальних імун-
них реакцій на тимусзалежні антигени (див.
вище).
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ 229
і
&
5
І
5
Ь
б
В
к.
Ь
I-
к
НІ. Поєднані Т- і В-клітинні (комбіновані) іму-
нодефіцити
1. Тяжкий комбінований імунодефіцит ($єуєґє
сошЬіпеб іттипойейсіепсу бізеазе - 8СГО).
Цією назвою позначають велику кількість
синдромів з різними генетичними дефекта-
ми, спільною рисою яких є поєднані пору-
шення гуморальних і клітинних механізмів
імунітету. Імунодефіцит виявляє себе по-
чинаючи з 3-місячного віку розвитком бак-
теріальних, вірусних, протозойних і гриб-
кових інфекцій. Діти рідко доживають до
2-річного віку, якщо не здійснювати транс-
плантацію червоного кісткового мозку.
Ще донедавна вважали, що причиною 8СГО
є порушення процесів диференціації стов-
бурових клітин - спільних попередників Т-
і В-лімфоцитів. Проте виявилося, що частка
таких порушень (т. зв. “класичний”, або швей-
царський тип імунодефіциту) дуже мала, якщо
порівнювати з іншими різновидами 8СГО. Нині
до 8СГО відносять і ті синдроми, які виника-
ють унаслідок первинних генетичних дефектів
Т-лімфоцитів, що зумовлюють - через відсут-
ність чи неповноцінність Т-хелперів - вторинні
порушення В-лімфоцитів і, як наслідок, реакцій
гуморального імунітету.
За типом спадкування розрізняють (А) 8СГО,
зчеплений з Х-хромосомою, і (Б) той, що пере-
дається аутосомно-рецесивно.
А. Зчеплений з Х-хромосомою 8СЮ. На
нього припадає близько 70 % від усіх ви-
падків даного виду імунодефіциту. Суть
генетичного дефекту полягає в мутації
гена, що кодує структуру поліпептидно-
го у-ланцюга. який входить до складу ба-
гатьох цитокінових рецепторів, зокрема
рецепторів до ІЬ-2, ІЬ-4, ІЬ-7, ІЬ-9, ІЬ-11
та ІЬ-15. За відсутності у-ланцюга порушу-
ється утворення, а отже і функції, цитокі-
нових рецепторів, унаслідок чого клітини
не сприймають регуляторні впливи інтер-
лейкінів. Серед останніх особливо важли-
ве значення для активації мітотичного по-
ділу попередників Т-лімфоцитів має ІЬ-7.
Дефекти рецепторів до нього зумовлюють
припинення процесів проліферації про-Т-
лімфоцитів - як наслідок, не утворюють-
ся Т-клітини. За відсутності Т-хелперів
імунна система, незважаючи на нормальну
кількість В-лімфоцитів, втрачає здатність
утворювати антитіла на тимусзалежні (біл-
кові) антигени.
Б. 8СЮ, що передається за аутосомно-реце-
сивним типом. Він охоплює низку синдро-
мів, які виникають унаслідок мутацій різ-
них генів, причетних до регуляції і здійс-
нення процесів проліферації та диферен-
ціації попередників імунокомпетентних
клітин. Зокрема, до розвитку 8СГО ведуть
дефекти генів, що кодують такі білки:
а) аденозиндезаміназу (АДА). Цей проте-
їн є одним з ферментів обміну пуринових
основ: він каталізує реакцію перетворення
аденозину в інозин (див. главу 26). Зали-
шається поки що без відповіді, яким чином
порушення саме цієї реакції ведуть до зу-
пинки лімфопоезу ще на ранній стадії ди-
ференціації стовбурових клітин у клітини Т-
і В-лімфоцитарного ряду Проте доведеним
є той факт, що при дефіциті АДА в клітинах
накопичується дезоксіаденозин та дезоксі-
АТФ (дАТФ) (останнього стає в 100 разів
більше). дАТФ, що є вихідною сполукою для
синтезу ДНК (див. главу 6), будучи в такій
великій кількості, виявляє інгібіторну дію
на рибонуклеотидредуктазу - фермент, що
каталізує перетворення рибонуклеозидди-
фосфатів (АДФ, ГДФ, ЦЦФ, УДФ) у дезок-
сирибонуклеозидтрифосфати (дАТФ, дГТФ,
дЦТФ, дТТФ) (рис. 14.28). Таким чином,
при великому надлишку дАТФ у клітинах не
утворюються три інші вихідні сполуки для
синтезу ДНК - дГТФ, дЦТФ, дТТФ, а отже,
унеможливлюється реплікація ДНК і по-
діл клітин. Чому найбільше страждають від
цього саме стовбурові клітини лімфоїдного
ряду і особливо лінія Т-лімфоцитів, залиша-
ється незрозумілим.
Слід зазначити, що імунодефіцит, зумовле-
ний дефіцитом АДА, був першою хворобою
людини, яку вдалося успішно лікувати за до-
помогою методу генної терапії. Початок ери
генної терапії було покладено в 1990 році, коли
4-річній дівчинці, хворій на 8СГО, ввели попе-
редньо взяті з її власного червоного кісткового
мозку клітини, у ДНК яких було вставлено за
допомогою ретровірусу нормальний ген АДА.
Після такої операції дівчинка нормально росла
і розвивалася протягом багатьох років;
б) рекомбіназу. Даний фермент забезпечує
взаємодію і різні варіанти рекомбінації
230
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
' Аденілові нуклеотиди, 4
ч АТФ ;
Я ’ Xі ТдГТФ 4
------------ І Ь у .------------------------
Аденозин ; СІ ;
* ЛрґЬІііит ' 7 ~ Н ; !і Порушення ї •
І д’яд । ““ *-* І ТдАТФ ( —і 5 {—*| ІдЦТФ > :—*і реплікації ДНК ї—*• і 5СЮ >
Ч І : ' і поділу клітин;
• ІНОЗИН О і
ю к
. ... . . .. І: н ґ \
! . ДТТФ
’ Сечова кислота
1 Ж Механізми розвитку ЗСЮ, зумовленого генетичними дефектами АДА
генів, відповідальних за утворення рецептор-
них комплексів Т-лімфоцитів та імуноглобу-
лінів. Порушення цих процесів унеможлив-
лює розвиток Т- і В-ліній лімфоцитів;
в) протеїнкіназу. що отримала назву ЛкЗ
(Іапиз кіпазе 3). Цей фермент є необхідним
для передавання сигналу від у-ланцюга
цитокінових рецепторів (як було показано
вище, при мутації гена цього ланцюга ви-
никає 8СГО, зчеплений з Х-хромосомою)
до ядра. Прояви 8СГО, зумовленого дефі-
цитом ІакЗ і дефектами у-ланцюга, нічим
не відрізняються, відмінність - лише в типі
передавання патологічного гена;
г) фактори транскрипції, необхідні для синте-
зу білків II класу МНС. Відсутність остан-
ніх є особливо критичною для процесів до-
зрівання СП4(+)-лімфоцитів у вилочковій
залозі, оскільки для розвитку цієї субпопу-
ляції клітин потрібна взаємодія лімфоцитів
з білками II класу МНС, що містяться на
поверхні епітеліальних клітин тимуса. Іму-
нодефіцит, що виникає при цьому, отримав
назву синдрому “голих” лімфоцитів (Ьаге
Іупіріюсуґе зупбгоше). Він виявляє себе
передовсім глибокими порушеннями хел-
перної функції Т-лімфоцитів - через малу
їхню кількість і неможливість презентува-
ти їм антигенні детермінанти (останні, як
показано вище, презентуються в комплексі
з білками II класу МНС).
2. Синдром Віскотта - Олдрича. або імуно-
дефіцит з тромбоцитопенією й екземою.
Поєднання в цьому синдромі (1) імуноде-
фіциту, (2) тромбоцитопенії й (3) екземи,
так само як і механізми розвитку в таких
хворих комбінованої імунологічної недо-
статності, ще не мають належного пояс-
нення. Особливості імунних порушень по-
лягають у тому, що тимус при народженні
не має морфологічних змін, зменшення
ж кількості лімфоцитів у крові і перифе-
ричних органах імунної системи настає
згодом і виявляє себе пригніченням реак-
цій клітинного та гуморального імунітету.
Порушення останнього є нетиповими для
всіх інших імунодефіцитів. їхня “загад-
ковість” - у тому, що на тлі дуже низько-
го вмісту в крові І§М (відсутня відповідь
на тимуснезалежні антигени, зокрема по-
лісахариди), рівень І§6 часто залишаєть-
ся в нормі, а утворення І§А та І§Е навіть
зростає.
Хвороба передається за зчепленим з Х-хромо-
сомою типом. У цій хромосомі виявлено
ген, що кодує білок 1ЇЇ4БР (АУізкой - АІсІгісЬ
зупбготе ргоіеіп), необхідний для вмонтовуван-
ня рецепторних білків у плазматичну мембрану
і “прив’язування” їх до елементів цитоскелета.
Очевидно, що при дефектах \¥А8Р порушують-
ся ці процеси і клітини втрачають здатність - че-
рез брак рецепторів - сприймати зовнішні сиг-
нали. Як це відбивається на діяльності лімфоци-
тів і тромбоцитів, залишається невідомим.
3. Синдром Луї-Бар, або атаксія-телеангіек-
тазія. Ця хвороба поєднує в собі (1) ком-
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
231
біловану імунологічну недостатність, (2)
порушення координації рухів (атаксію)
і (3) стоншення стінок мікросудин і збіль-
шення їхнього просвіту (телеангіектезію,
див. главу ЗО). Механізми розвитку зазна-
чених порушень ще не з’ясовано. Імуноло-
гічна недостатність виявляє себе лімфопе-
нією та дефіцитом І§А.
Хвороба передається за аутосомно-рецесив-
ним типом. Дефектними є гени ферментів репа-
рації ДНК.
У табл. 14.9 представлено порівняльну ха-
рактеристику різних видів первинних імуноде-
фіцитів. З неї випливає, що виділення в окремі
групи Т-клітинних і комбінованих імунодефіци-
тів досить умовне, оскільки основні прояви по-
рушень імунологічної реактивності, що розви-
ваються, є дуже схожими. Різниця тільки в тому,
що в одних випадках до порушень гуморальних
імунних реакцій одночасно мають стосунок
як дефіцит В-лімфоцитів, так і недостатність
хелперної функції Т-клітин, а в інших - тільки
останній чинник.
Таблиця 14.9
Порівняльна характеристика спадково зумовлених імунодефіцитів
' < -п 'У ''
Імунна відповідь гуморального типу на тимуснезалежні антигени (полісахариди, ліпополісахариди) - 4- +
Імунна відповідь гуморального типу на тимусзалежні антигени (білки) - - -
Імунна відповідь клітинного типу + - -
Висока чутливість до інфекцій: бактеріальних + + +
вірусних - + +
протозойних - + +
грибкових - + +
Реакція відторгнення трансплантату +
Вторинні імунодефіцити
Вторинними імунодефіцитами, або імунодепре-
сивним станом, називають набуту імунологічну
недостатність, що розвивається внаслідок дії
на організм зовнішніх і внутрішніх патогенних
факторів.
3. Біологічні чинники, серед яких віруси (ві-
рус імунодефіциту людини - ВІЛ, цитоме-
галовірус), найпростіші, деякі гельмінти.
4. Старіння (див. главу 13).
5. Ендогенні інтоксикації, зокрема при уре-
мії, опіковій хворобі, злоякісних пухлинах
тощо.
Причини
1. Іонізуюча радіація. До неї, як відомо, особ-
ливо чутливими є кровотворні органи і лім-
фоїдна тканина (див. главу 9).
2. Хімічні агенти, що мають цитостатичну
Дію.
Механізми розвитку
Вторинні імунодефіцити, так само як і первинні,
можуть виявляти себе переважно розладами (1) гу-
моральних імунних механізмів, (2) імунної відпо-
віді клітинного тину і (3) поєднаними порушення-
ми гуморальних і клітинних імунних реакцій.
232
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
І. Порушення імунної відповіді гуморального
типу
Вони можуть розвиватися як унаслідок (А)
порушень з боку В-лімфоцитів (В-клітинний рі-
вень). так і в результаті (Б) первинних кількісних
і якісних змін антитіл (імуноглобуліновийрівень).
А) Порушення В-лімфоцитів. Вони охоплю-
ють:
1) зменшення кількості В-лімфоцитів. Його
можуть зумовлювати як (а) порушення
лімфоцитопоезу, так і (б) посилене руйну-
вання В-лімфоцитів (напр., при вірусних
інфекціях, в автоімунних реакціях тощо);
2) якісні зміни В-лімфоцитів (їхня кількість
у нормі, але вони функціонально неповно-
цінні). До цього можуть спричинятися:
(а) переродження В-лімфоцитів у пухлин-
ні клітини (напр., при лейкозах, імунопро-
ліферативних хворобах) і (б) порушення
перетворення В-лімфоцитів у плазматичні
клітини, що продукують антитіла;
3) порушення взаємодіїВ-лімфоцитів з інши-
ми видами клітин, причетними до імунної
відповіді гуморального типу (кількість
В-лімфоцитів та їх функціональна здат-
ність у нормі). Такий стан може розви-
ватися: (а) при первинних порушеннях
діяльності макрофагів та інших антиген-
презентуючих клітин (АПК); (б) при змен-
шенні впливу Т-хелперів; (в) при зростанні
супресорних впливів Т-лімфоцитів.
Б) Порушення з боку імуноглобулінів. їх осно-
ву можуть складати:
1) пригнічення біосинтезу антитіл, яке вини-
кає внаслідок загальних причин, що ведуть
до порушень білоксинтезуючої функції
клітин (див. главу 6). Такими причинами,
зокрема, є: (а) гальмування транскрипції,
(б) пригнічення трансляції, (в) недостат-
ність амінокислот, (г) дефіцит енергії,
(д) порушення посттрансляційної модифі-
кації (фолдингу);
2) посилення процесів розпаду імуноглобулі-
нів (гіперкатаболізм). Йому сприяють: (а)
утворення агрегатів імуноглобулінів при
якісних змінах їхніх молекул і (б) утворен-
ня антитіл проти власних імуноглобулінів;
3) втрата імуноглобулінів. Вона має місце при
великій протеїнурії. що є провідною озна-
кою нефротичного синдрому (див. главу 36).
II. Порушення імунної відповіді клітинного
типу
Розлади клітинних імунних реакцій у своїй
основі можуть мати такі причини:
1. Зменшення кількості Т-лімфоцитів як уна-
слідок (а) порушень лімфоцитопоезу, так
і в результаті (б) руйнування Т-лімфоцитів
(наприклад, при розвитку СНІДу, автоімун-
них реакцій).
2. Якісні зміни Т-лімфоцитів. зокрема: (а) де-
фекти їхніх антигенспецифічних рецеп-
торів (ТСК), (б) порушення здатності
утворювати і сприймати цитокіни; (в) роз-
лади механізмів цитотоксичності СВ8(+)-
лімфоцитів.
3. Порушення взаємодії нормальних Т-лімфо-
цитів з іншими клітинами імунної відпові-
ді. Це відбувається за умов: (а) пригнічення
функції макрофагів та інших АПК, (б) по-
рушення утворення чи посиленого руйну-
вання цитокінів - регуляторів імунної від-
повіді, (в) збільшення супресорних впливів.
Основні клінічні прояви
Імунні порушення гуморального типу виявля-
ють себе зменшенням стійкості організму до
первинних бактеріальних інфекцій, що їх ви-
кликають гноєтвірні мікроби (стафіло-, стреп-
то- і пневмококи) і в меншій мірі - ентерококи
та грамнегативні бактерії.
Для порушень імунних реакцій клітинного
типу характерні:
о зменшення стійкості до вірусних, прото-
зойних інфекцій та мікозів;
о збільшення частоти виникнення злоякіс-
них пухлин;
о приживлення на тривалий час трансплан-
татів;
о автоімунні реакції (можливо, через брак
супресорних впливів).
Синдром набутого
імунодефіциту - СНІД
Серед усіх відомих імунодефіцитів, безпереч-
но, найбільшу увагу привертає до себе хворо-
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
233
ба, що отримала назву СНІД (синдром набу-
того імунодефіциту), або англ. АЮ8 (асцнігеб
іттшіобейсіепсу зупбготе).
СНІД - це інфекційна хвороба, що виникає
в результаті ураження особливими вірусами
імунної й інших систем, унаслідок чого орга-
нізм стає високосприйнятливим до вторинних
інфекцій і злоякісних пухлин.
Уперше описаний у 1981 році синдром нині
є однією з провідних причин смертності в ба-
гатьох країнах світу. Так, на початок теперіш-
нього тисячоліття збудником цієї хвороби було
інфіковано понад 60 млн. чоловік, а 20 млн до-
рослих і дітей загинуло від СНІДу.
Недуга передається (1) статевим, (2) кров’я-
ним (при ін’єкціях) і (3) вертикальним (від ма-
тері дитині) шляхами.
Основними групами ризику вважають (1) го-
мосексуалістів, (2) наркоманів (особливо тих,
хто використовує внутрішньовенне введення
наркотичних засобів) і (3) реципієнтів крові та
споживачів її препаратів (зокрема, хворих на ге-
мофілію).
Причини
Причиною СНІДу є вірус імунодефіциту люди-
ни - ВІЛ (англ. Ііитап іттипобейсіепсу уігиз -
НІУ), відкритий у 1983 р. американським до-
слідником Галло і французом Монтаньє (остан-
ньому за це було присуджено Нобелівську пре-
мію 2008 року). Збудник СНІДу належить до
РНК-вмісних вірусів, сімейства ретровірусів.
Хворобу викликають два різновиди цього віру-
су - ВІЛ-1 та ВІЛ-2.
На підставі того, що основною мішенню ВІЛ
є лімфоцити, його відносять до т. зв. лімфо-
тропних вірусів людини - НТЬУ (Ііитап Т-сеІІ
Іутрйоїгоріс уігиз). Віруси НТІУ-І та НТІУ-ІІ
викликають розвиток лейкозів у людини (див.
главу 19), а НТЬУ-ІІІ і є власне вірусом імуноде-
фіциту людини (ВІЛ).
Геном вірусу складається з 9 генів: 3 основ-
них, що кодують компоненти вірусних часток,
і 6 додаткових, що в основному регулюють екс-
пресію генів. Основні гени є типовими для ре-
тровірусів: (1) кодує структуру внутрішніх
білків віріона, що утворюють капсид, нуклео-
капсид, матрикс; (2) рої - ферменти, зокрема
зворотну транскриптазу і вірусну протеазу;
(3) епу - глікопротеїни вірусної оболонки, серед
яких особливо велике значення для розвитку ін-
фекції мають §р!20 та &р41 (§р - ^Іусоргоіеіп).
Показано високу гетерогенність геному ВІЛ
у ділянці гену епу. Від хворих на СНІД уже ви-
ділено понад 100 варіантів вірусу. За здатністю
до генетичної мінливості ВІЛ у 5 разів менш
стабільний, ніж вірус грипу, і в 100 разів варіа-
бельніший за вірус гепатиту. З цією обставиною
пов’язані великі труднощі у створенні універ-
сальної вакцини проти СНІДу
Механізми розвитку
Вірус уражає клітини, що містять на своїй по-
верхні білок СИ4, який виступає рецептором для
глікопротеїну вірусної оболонки &р120. Такими
є СН4(+)-клітинщ зокрема: (1) Т-лімфоцити-
хелпери, (2) клітини системи мононуклеарних
фагоцитів (моноцити, макрофаги, клітини мік-
роглїї та ін), (3) дендритні клітини шкіри і сли-
зових оболонок.
Однак, як виявилося, наявність поверхне-
вого СП4-білка є обов’язковою, але недостат-
ньою умовою для проникнення ВІЛ у клітини:
потрібні ще й рецептори до хемокінів (ССК5
або СХСК4, див. першу частину цієї глави), які
у випадку інфікування вірусом відіграють роль
корецепторів до §р 120.
Процес проникнення ВІЛ у клітину ха-
рактеризується такою послідовністю подій
(рис. 14.29):
о зв’язування вірусного §р120 з білком СП4
клітинної мембрани;
о конформаційні зміни §р120, викликані вза-
ємодією з СП4;
о взаємодія §р120 з рецепторами до хемо-
кінів - ССК5 (на поверхні Т-лімфоцитів
і макрофагів) та СХСК4 (на поверхні тільки
Т-лімфоцитів);
о конформаційні зміни вірусного §р41, завдяки
чому цей глікопротеїн занурюється в плазма-
тичну мембрану клітини і перфорує її;
о повне злиття віріона з клітинною мембра-
ною, унаслідок чого внутрішні компонен-
ти вірусу і зокрема його РНК потрапляють
у цитоплазму клітини-мішені.
Після проникнення компонентів вірусу
в клітину з вірусної РНК під впливом зворот-
234
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Вірус
1
др120 др41
- С04
ССВ5
Цитоплазма клітини
Механізми проникнення ВІЛ у клітини людини»
Пояснення див. у тексті
ної транскриптази синтезується дволанцю-
гова ДНК - ДНК-провірус (рис. 14.30). ДНК-
провірус після проходження в ядро вбудовуєть-
ся в ДНК клітини - цей процес отримав назву
інтеграції вірусного і клітинного геномів. Далі
відбувається транскрипція вірусних генів і син-
тез усіх необхідних для вірусу компонентів.
Для цього використовується білоксинтезуючий
апарат клітини. З утворених компонентів у ци-
топлазмі збирається вірусна частка, яка покидає
клітину шляхом злиття з її плазматичною мемб-
раною і відпупковуванням від неї. На цьому
життєвий цикл вірусу завершується.
Можливі три варіанти ВІЛ-інфікування
клітин (рис. 14.31):
1. Латентний стан. Про такий стан ведуть
мову, коли ДНК-провірус після інтегра-
ції з геномом клітини постійно перебуває
в ньому. При цьому транскрипція вірусних
генів, а отже, і утворення віріонів не відбу-
вається. При розмноженні клітини розмно-
жується й інтегрований з нею ВІЛ.
2. Помірна репродукція вірусу. У цьому разі
події відбуваються в описаній вище по-
слідовності - віріони покидають клітину
шляхом відпупковування, а сама клітина не
гине.
3. Бурхлива репродукція вірусу. У разі утво-
рення великої кількості вірусних часток
відбувається одночасний їх вихід з кліти-
ни, унаслідок чого руйнується її плазма-
тична мембрана і клітина гине. Таке явище
називають цитолізом.
Для розуміння механізмів імунологічної не-
достатності при ВІЛ-інфікуванні та причин
прогресування СНІД важливою є відповідь на
питання, що зумовлює перехід інфекції з ла-
тентного стану в стан репродукції вірусів.
Сьогодні з’ясовано, що для того, аби роз-
почався процес транскрипції вірусних генів
(а саме вона й започатковує репродукцію), необ-
хідні активатори цього процесу - їх називають
факторами транскрипції (див. главу 6). Доки
в клітині нема необхідних факторів транскрип-
ції, вірусна інфекція перебуває в латентному
стані.
Показано, що такий стан характерний для
інфікованих, але неактивних Т-хелперів. Ак-
тивація цих клітин, як відомо (див. вище),
відбувається під впливом (1) специфічних ан-
тигенів і (2) цитокінів. що мають мітогенну
активність (рис. 14.32). Одним з її важливих
проявів є посилення експресії генів, що коду-
ють ІЬ-2 і рецептори до нього - ІБ-2К. Факто-
ром транскрипції, який регулює експресію цих
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
235
Клітина
Вірус
Зворотна
транскриптаза
ДНК-провІрус
4 /
,.п X
5 /" \
Д \
6 V
Компоненти
X \ віріона
---------- ВІріон
Життєвий цикл ВІЛ:
1 - рецепція та проникнення вірусу в клітину, 2 - утворення ДНК-провірусу, 3 - інтеграція ДНК-провірусу з геномом клітини,
4 - синтез компонентів віруса, 5 - складання віріона, 6 - вихід віріона за межі клітини
Ж
'X
С04(+)-клітина
Вірус
І. Латентний стан
II. Помірна репродукція
III. Цитоліз
Варіанти інфікування клітин вірусом імунодефіциту людини
236
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Антигенпрезентуюча клітина
Т-хелпер
Посилення
експресії генів:
ІІ_-2 < —
ІІ.-2В <-—
Цитокіни Антиген
..А А Н
ТСР •’
. V і!
АРП АРП
Цитокіновий рецептор
"Ж
Вторинні месенджери (цАМФ, ДАГ, Са2+ та ін.)
і
Активована серинова протеїнкіназа
№~кВ ¥ І-кВ
"'“'А. : "
.......................... _р
Убі квіти н
Генів ВІЛ
Протеасома —р
Механізм переходу латентного стану ВІЛ у репродуктивний.
АРП - асоційована з рецептором протеїнкіназа
генів, є МР-кВ (писіеаг Гасіог карра В, див. гла-
ву 8). У неактивного Т-лімфоцита №В-кВ пере-
буває в цитоплазмі в комплексі з інгібітором
І-кВ (іпйіЬіІог карра В), а тому не може впли-
вати на процеси транскрипції. При зв’язуванні
Т-хелпера зі специфічним до нього антигеном,
а також при стимуляції цитокінами (напр., ІЬ-
1, ІЬ-2, ТИР та ін.) у цитоплазмі лімфоцита за
участі вторинних посередників (цАМФ, іонів
Са2+, діацилгліцерол (ДАГ) та ін., див. главу
8) активується серинова протеїнкіназа, яка
фосфорилює І-кВ, унаслідок чого комплекс ін-
гібітора з ІЇВ-кВ розпадається. Фосфорильова-
ний І-кВ зв’язується з молекулами убіквітину
і надходить у протеасому, де розпадається до
амінокислот. Натомість вивільнений з комп-
лексу ВВ-кВ надходить в ядро, зв’язується з
ділянками промоторів генів, що кодують ІЬ-2
та ІЬ-2К, і посилює їхню експресію - Т-хелпер
стає активованим.
Недавно з’ясувалося, що ВВ-кВ є одночас-
но фактором транскрипції і для вірусних генів,
іншими словами, він не тільки опосередковує
активацію Т-хелпера, а й активує репродукцію
вірусу, тобто переводить його з латентного в
репродуктивний стан.
Оскільки СНІД супроводжується вторинними
інфекціями, що виявляють себе запальними про-
цесами, то в організмі зростає утворення проза-
пальних цитокінів (див. главу 17). Вони, діючи
на Т-лімфоцити і макрофаги, спричиняються до
активації цих клітин, а отже, і до посилення ре-
продукції вірусів, що в них перебувають. Таким
чином, створюється ‘"зачароване коло
ирхСІН
загибель Т-лімфоцитів
| імунологічної недостатності
розвиток вторинних інфекцій
запалення різних органів і тканин
продукція прозапальних цитокінів
активація Т-лімфоцитів і макрофагів
''' рО'ПО. іії І |р\с ’
В основі розвитку імунологічної недостат-
ності у хворих на СНІД лежить зменшення
в організмі кількості СП4(+)-лімфоцитів, що
виконують хелперну функцію (Т-хелперів).
Таке зменшення зумовлене руйнуванням клі-
тин. Підраховано, що у хворих на СНІД щодня
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
237
руйнується від 1 до 2-Ю9 СО4(+)-лімфоцитів.
Проте на ранніх стадіях хвороби така втрата
майже повністю компенсується посиленням
лімфопоезу. У міру прогресування недуги ба-
ланс між руйнуванням і новоутворенням клітин
порушується, оскільки вірусом уражуються і
клітини-попередники СП4(+)-лімфоцитів; вод-
ночас зменшується стимулювання останніх до
поділу через дефіцит цитокінів, який виникає
внаслідок ураження клітин, що продукують ці
речовини. Крім того, при розвитку вторинних
інфекцій збільшується кількість активованих
Т-лімфоцитів, що спричиняється до переходу
латентного стану ВІЛ-інфекції у репродуктив-
ний (див. вище). Справу довершує та обставина,
що в інфікованому організмі гинуть не тільки
заражені, а й не заражені вірусом Т-лімфоцити.
На рис. 14.33 представлено основні ме-
ханізми руйнування СН4(+)-лімфоцитів
у хворих на СНІД. Такими, зокрема, є:
1. Цитоліз Т-хелперів у результаті бурхливої
репродукції вірусу. Цей механізм, безпере-
чно, посідає перше місце серед інших.
2. Утворення багатоклітинного нежит-
тєздатного синцитію, що складається
з уражених вірусом Т-хелперів. Так, ВІЛ-
інфікована клітина у стані репродукції ві-
русу несе на своїй поверхні вірусний глі-
копротеїн §р120. Завдяки цьому вона вза-
ємодіє з неінфікованою СП4(+)-клітиною,
у результаті чого клітини зливаються і
утворюється синцитій. Той, у свою чер-
гу, зв’язує інші неінфіковані СВ4(+)-
лімфоцити - синцитій стає багатоклітин-
ним і через короткий час втрачає свою
життєздатність.
3. Знищення заражених Т-хелперів цитоток-
сичними Т-лімфоцитами (Т-кілерами) та
МК-клітинами.
4. Знищення цитотоксичними Т-лімфоцитами
неінфікованих Т-хелперів, до поверхні
яких приєдналися вірусні білки, зокрема
&р!20. Річ у тім, що в процесі бурхливої
репродукції вірусу з загиблих СП4(+)-
клітин у кров потрапляють окремі білки ві-
русу, що не встигли увійти до складу вірі-
онів. Перебуваючи у вільному стані, вони
зв’язуються з СВ4-6ІЛК0М, але всередину
клітини не потрапляють. Такі Т-хелпери з
адсорбованими вірусними білками розпіз-
наються цитотоксичними Т-лімфоцитами і
знищуються.
5. Апоптоз не інфікованих вірусом Т-хелпе-
рів. Показано, що хронічна активація неза-
ражених Т-лімфоцитів, яку спричиняють
антигени самого ВІЛ, а також вторинні
інфекції веде через досі не з’ясовані ме-
ханізми до вмикання механізмів апопто-
зу - запрограмованої загибелі клітин (див.
главу 7). Унаслідок цього кількість заги-
блих СП4(+)-лімфоцитів в організмі наба-
гато більша за кількість ВІЛ-інфікованих
клітин.
Слід зазначити, що у розвитку імунологічної
недостатності, зумовленої ВІЛ-інфекцією, крім
зменшення кількості Т-хелперів (кількісні змі-
ни) має значення і порушення їх функціональ-
ної активності (якісні зміни). Навіть неінфіко-
вані Т-хелпери повільніше активуються при
зв’язуванні з антигеном, інтенсивність поділу
таких клітин значно зменшується.
Наслідком кількісних і якісних змін Т-хел-
нерів є такі порушення імунологічної реак-
тивності:
' зменшення утворення антитіл В-лімфо-
цитами у відповідь на дію тимусзалежних
антигенів - розлади імунних реакцій гумо-
рального типу;
порушення активації цитотоксичних Т-лім-
фоцитів - недостатність імунних реакцій
клітинного типу;
розлади регуляції імунної відповіді
у зв’язку зі зменшенням утворення цитокі-
нів, зокрема ІЬ-2, ІЬ-4, ІЬ-5, у-інтерферону
та ін.
Основні клінічні прояви СНІДу можна
об’єднати в три групи.
І. Розвиток вторинних, т. зв. опортуністич-
них інфекцій. Опортуністичними називають
інфекції, викликані мікроорганізмами, що за-
звичай не є патогенними для людей зі здоро-
вою імунною системою. Внаслідок імуноло-
гічної недостатності у хворих на СНІД розви-
ваються запальні процеси в легенях, органах
травної системи, на шкірі та в інших місцях,
зумовлені (а) мікозами (особливо Рпеитосузііз
238
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГИ
4 Т-хелпер 1 Вірус др120 2 Заражений Незаражений Т-хелпер Т-хелпер Заражений Цитотоксичний Т-хелпер Т-лІмфоцит др120 Незаражений Т-хелпер ф -4% # ж Цитоліз Синцитій 3 . X ! \ '—/ 1 . \ : а і 4 \ Xх Цитотоксичний Т-лімфоцит
5
Незаражений
Т-хелпер
Апоптоз
Механізми руйнування Т-хелперів при ВІЛ-інфекції.
Пояснення в тексті
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ
239
сагіпіі. що викликає пневмонію у 15-30 % хво-
рих, а також Сапсіісіа аІЬісапз\ (б) вірусами
(цитомегаловірус, паповавіруси, вірус просто-
го герпесу), (в) найпростішими (Тохоріазта
£опсІЩ СгірІозрогШіит). (г) бактеріями (типові
й атипові мікобактерії, 8іаркуІососси$ аигеиз.
8ігерІососси$ руоуепез). Ці інфекції і є основ-
ною причиною смерті хворих на СНІД.
II. Розвиток злоякісних пухлин. Є дані про
те, що злоякісні пухлини виникають у 25—40 %
інфікованих людей. Найчастіше розвиваються
(а) саркома Калоші (її джерелом є мезенхім-
ні клітини, що дають початок ендотеліальним
і гладеньким м’язовим клітинам кровоносних
та лімфатичних судин), (б) неходжкінська
В-клітинна лімфома^ (в) рак шийки матки
у жінок і рак аногенітальної ділянки у чолові-
ків. Спільна риса цих пухлин полягає в тому,
що їх причиною є онкогенні ДНК-вмісні ві-
руси: герпесвірус саркоми Капоші - для сар-
коми Капоші, вірус Епштейна - Барр - для
В-клітинної лімфоми, вірус папіломи люди-
ни - для раку шийки матки і аногенітальної
ділянки (див. главу 19). З огляду на це є всі
підстави вважати, що дуже висока частота за-
значених пухлин у хворих на СНІД - це прояв
імунологічної недостатності, яка робить ВІЛ-
інфікованих беззахисними перед онкогенними
вірусами людини.
III. Ураження центральної нервової систе-
ми (ЦНС). У 90 % хворих на СНІД виявляють
функціональні і структурні порушення ЦНС.
їх клінічні ознаки різноманітні: від початкових
нервових розладів до прогресуючої енцефало-
патії (слабоумства).
Сьогодні ще мало даних про механізми
розвитку таких уражень. Точно відомо, що ВІЛ
потрапляє у головний мозок (проходить через
гематоенцефалічний бар’єр) завдяки інфікова-
ним моноцитам. У нервові клітини мозку вірус
не проникає. Інфікованими тут виявляються
тільки клітини мікроглії. Є думка про те, що
саме вони під впливом ВІЛ вивільнюють вели-
ку кількість цитокінів (ІЬ-1, ІЬ-6, ТИГ та ін.), а
також оксид азоту (N0), які чинять нейроток-
сичний вплив на нейрони, зумовлюючи різно-
манітні порушення їхньої функції. Ці пору-
шення частково можуть бути пов’язані зі збіль-
шенням входження іонів Са2+ у нервові клітини
через різні іонні канали, що відкриваються під
впливом нейротоксичних сполук.
Основні принципи корекції
імунологічної реактивності
Належне функціонування імунної системи є
провідним чинником активної резистентності
організму до патогенних факторів антигенної
природи, зокрема до різного виду інфекцій.
Від стану імунологічної реактивності залежить
здатність організму відповідати захисними ре-
акціями на проникнення чи утворення в ньому
сполук, що несуть у собі чужу генетичну ін-
формацію.
При розвитку багатьох хвороб і патологіч-
них процесів виникає необхідність впливати на
імунну систему, для того щоб рівень її функціо-
нування відповідав потребам організму.
Різні впливи на імунологічну реактивність
людини, що їх застосовують у медицині,
можна розділити на такі групи:
1. Залежно від мети, яку ставлять перед со-
бою лікарі, розрізняють: (а) стимуляцію
і (б) пригнічення діяльності імунної сис-
теми.
2. Залежно від факторів впливу методи ко-
рекції імунологічної реактивності мо-
жуть бути: (а) специфічними і (б) неспе-
цифічними.
3. Залежно від механізму дії цих факторів,
впливи на імунну систему можуть бути:
(а) активними і (б) пасивними.
Тут ми розглянемо лише основні підходи,
що їх використовують сьогодні для лікування
хвороб, пов’язаних з порушеннями діяльності
імунної системи.
І. Заміщення. Суть цього підходу полягає
у введенні в організм готових ефекторів імунної
відповіді - антитіл, імунокомпетентних клітин
чи їхніх попередників. Його використовують
для лікування різних форм первинних і вторин-
них імунодефіцитів.
Принцип заміщення лежить в основі таких
методів імунокорекції:
1. Введення імуноглобулінів (внутрішньовен-
не чи підшкірне). Його застосовують при
лікуванні імунодефіцитів, при яких по-
240
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
рушується функція В-лімфоцитів, а отже,
страждають реакції гуморального імуні-
тету.
2. Трансплантація червоного кісткового моз-
ку. Її здійснюють з метою заміщення клі-
тин, що є попередниками клітин крові лім-
фоцитарного ряду і яких бракує у хворих
з імунодефіцитами.
3. Пересадка стовбурових клітин. Цей сучас-
ний метод є ефективнішим за попередній.
Гемопоетичні стовбурові клітини виді-
ляють: (а) з червоного кісткового мозку,
(б) з периферичної крові (після попере-
днього введення в організм цитокінів -
стимуляторів гематопоезу), (в) з крові пуп-
кового канатика. Після цього їх вводять
у кров реципієнта.
Трансплантація червоного кісткового моз-
ку і стовбурових клітин може ускладнюватися
реакцією, що отримала назву ''трансплантат
проти хазяїна ” (англ. §гай уегзиа йозі: йізеазе -
СгУНП). Для її розвитку потрібні три умови: (а)
стан імунологічної недостатності в реципієнта,
(б) трансплантат має містити імунокомпетент-
ні клітини або їх попередники (саме такими є
тканина червоного кісткового мозку і стовбу-
рові клітини), (в) мають бути антигенні відмін-
ності між організмом реципієнта і транспланта-
том (що більші ці відмінності, то ймовірність
реакції вища). Суть конфлікту полягає в тому,
що клітини трансплантату, не зазнаючи пере-
шкод для свого розвитку, стають джерелом
Т- і В-лімфоцитів, що реагують на “чужі” для
себе тканини реципієнта (хазяїна) комплексом
клітинних і гуморальних імунних реакцій - по
суті, відбувається відторгнення цих тканин;
4. Генна терапія. Цей сучасний підхід перед-
бачає введення в геном генів, дефект яких
призвів до імунодефіциту. Про успішний
досвід лікування 8СГО, зумовленого АДА-
дефіцитом, уже йшлося в цій главі (див.
вище).
II. Імуностимуляція. Вона передбачає поси-
лення імунних реакцій в організмі при недо-
статній активності імунної системи.
Розрізняють специфічну і неспецифічну іму-
ностимуляцію. Першу - здійснюють введенням
в організм різних видів вакцин або антигенів,
другу - за допомогою засобів, що посилю-
ють імунну відповідь не на один, а на великий
спектр антигенів.
Для неспецифічної імуностимуляції вико-
ристовують:
о імунологічні ад ’юванти (див. вище);
о фактори вилочкової залози (напр., тимо-
зин, тимопоетин, тималін, тимоген та ін.);
о цитокіни - регулятори імунної відповіді
(напр., ІЬ-1, ІЬ-2, у-інтерферон);
о фармакологічні стимулятори з різними ме-
ханізмами дії (напр., левамізол, пірогенал,
метилурацил та ін.).
III. Імуносупресія. За певних обставин (транс-
плантація органів і тканин, автоалергічні хво-
роби) доводиться не стимулювати, а, навпаки,
пригнічувати діяльність імунної системи. Такий
підхід отримав назву імуносупресії.
Для одержання імуносупресії застосову-
ють такі методи:
1. Хірургічні. Серед них: (а) видалення цен-
тральних і периферичних лімфоїдних ор-
ганів (тимуса, лімфатичних вузлів, селезін-
ки), (б) видалення з організму лімфоцитів
периферичної крові і лімфи, шляхом хро-
нічного дренажування грудної лімфатич-
ної протоки, (в) плазмаферез - вилучення
з плазми крові імуноглобулінів, імунних
комплексів (екстракорпоральна терапія).
2. Фізичні. Так, з метою зменшення кількості
лімфоцитів використовують рентгенівські
та у-промені, що викликають загибель іму-
нокомпетентних клітин у лімфоїдній тка-
нині (див. главу 9).
3. Фармакологічні. Велика група препаратів,
що в різний спосіб пригнічують імунну
систему, отримали назву імунодепресан-
тів. Серед них - циклоспорин А, глюко-
кортикоїди, азатіоприн та ін. У більшості
з них імуносупресорна дія поєднується з
цитостатичною (пригнічують клітинний
поділ).
4. Імунологічні. З метою вилучення з організ-
му специфічних лімфоцитів і антитіл вико-
ристовують антилімфоцитарні та антиіму-
ноглобулінові сироватки.
ГЛАВА 14. РОЛЬ НЕСПЕЦИФІЧНИХ І СПЕЦИФІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ІМУНІТЕТУ В РОЗВИТКУ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ 241
IV. Імунологічна толерантність. Усі методи
імуносупресії мають тяжку побічну дію, оскіль-
ки порушують імунні реакції не тільки на антиге-
ни трансплантату (завдяки чому той приживаєть-
ся) і автоалергени, а й на весь спектр антигенів
(у тому числі мікробних), що можуть потрапити
в організм. Іншими словами, створюється вто-
ринна імунологічна недостатність з усіма її не-
гативними наслідками. Запобігти цьому можна,
створюючи в організмі стан імунологічної толе-
рсштностц при якому порушуються імунні реак-
ції тільки на певні антигени зі збереженням здат-
ності давати повноцінну імунпу відповідь на всі
інші. Докладно про цей стан мова піде в главі 15.
ГЛАВА 15
Алергія, або підвищена чутливість (англ.
курегзепзіііуііу) до речовин антигенної при-
роди, - це патологічний процес, основу якого
складають імунні реакції організму, що супро-
воджуються ушкодженням власних тканин.
Поняття “алергія” та “імунітет” мають багато
спільного і відмінного.
Спільне полягає в тому, що їхню основу ста-
новлять імунні реакції гуморального й клітин-
ного типу, які забезпечують захист організму
проти антигенів. Одначе в умовах імунітету
знищення антигену відбувається без ушкоджен-
ня власних тканин, тимчасом як при таке
ушкодження завжди має місце, що, зрештою,
і відрізняє алергію від імунітету.
Таким чином, імунітет є виключно захисним
явищем (резистентністю), натомість алергія -
це патологічний процес, бо поєднує в собі два
протилежні компоненти: (1) захисний (знищен-
ня антигену так само, як і в умовах імунітету)
і (2) власне патологічний (ушкодження тканин
організму).
Причини
Причиною алергії є речовини антигенної
природи - алергени.
Залежно від будови вони можуть бути (1)
повними і (2) неповними (гаптенами). За похо-
дженням розрізняють (1) екзогенні та (2) ендо-
генні алергени.
Екзогенні алергени - це речовини, що надхо-
дять в організм іззовні.
Для їх характеристики послуговуються
різними принципами класифікації.
1. За способом проникнення в організм роз-
різняють (а) інгаляційні, (б) харчові, (в) кон-
тактні, (г) ін ’єкційні алергени^.
2. За походженням екзогенні алергени бу-
вають: (а) рослинні, (б) тваринні, (в) ін-
фекційні (бактеріальні, вірусні, грибкові),
(г) синтетичні.
3. Залежно від джерела надходження в орга-
нізм виділяють алергени (а) побутові (до-
машній пил, бібліотечний порох), (б) про-
мислові (бензол, формалін та ін.), (в) харчові
(містяться в продуктах харчування), (г) лі-
карські (антибіотики, сульфаніламіди та
ін.), (д) пилкові (пилок трав, квітів), (е) епі-
дермальні (компоненти шерсті тварин).
Ендогенні алергени, або автоалергени, - це
молекули власного організму, що мають чи на-
були здатність викликати алергію.
їх поділяють на дві групи: (1) природні
і (2) набуті.
1. Природні ендоалергени ~ це нормаль-
ні, незмінені білки деяких органів і тка-
нин, зокрема: (а) головного мозку, (б) ока,
(3) сім'яників, (4) щитоподібної залози
і (5) внутрішнього вуха.
Спільна риса цих структур полягає в тому,
що всі вони є забар’єрними органами, тобто
мають, на відміну від інших органів і тканин,
особливим чином влаштовані (спеціалізовані)
гістогематичні бар'єри', гематоенцефалічний,
гематоофтальмічний, гематотестикулярний, ге-
матотиреоїдний, гематокохлеарний (див. главу
14). їх існування унеможливлює контакт іму-
нокомпетентних клітин з антигенами тканин
забар’єрних органів у період ембріогенезу, коли
відбувається становлення імунологічної толе-
рантності до власних білків (див. нижче). Не-
можливість такого контакту і є причиною того,
що до антигенів п’яти зазначених вище струк-
тур не сформувалася імунологічна толерант-
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
243
г
і
ність, тобто в організмі протягом життя існують
клони лімфоцитів, здатні реагувати на них так
само, як і на чужі білки.
В умовах норми, коли цілісність спеціалі-
зованих гістогематичних бар’єрів не поруше-
на, алергія не розвивається, бо лімфоцити як
не мали під час ембріогенезу, так і не мають
у дорослому організмі можливості проникну-
ти в тканини. Якщо ж під впливом різних па-
тогенних чинників зазначені бар’єри зазнають
ушкодження і стають проникними для клітин
крові, то лімфоцити, які потрапили в тканини
забар’єрних органів, починають сприймати нор-
мальні їхні компоненти як чужі, ініціюючи при
цьому комплекс клітинних і гуморальних імун-
них реакцій, - розвивається автоалергія, або,
іншими словами, реакція відторгнення власних
структур (див. нижче).
2. Набуті ендоалергени — це власні макро-
молекули організму, що змінили свою про-
сторову структуру під впливом факторів
зовнішнього середовища, унаслідок чого
набули нові антигенні властивості.
Залежно від природи зовнішніх факторів, що
викликають перебудову білкових молекул, на-
буті ендоалергени бувають: (а) неінфекційними
(напр., опікові, холодові, променеві) та (б) ін-
фекційними. Останні являють собою молекули
макроорганізму (а не мікробів!), що змінилися
під впливом інфекційних агентів чи продуктів
їхньої життєдіяльності.
Інфекційні ендоалергени можуть бути:
(а) простими і (б) комплексними (тканина-мі-
кроб, тканина-токсин).
Варто зазначити, що терміни “холодова алер-
гія”, “променева алергія” та подібні не зовсім
точно відображають суть процесів, що відбу-
ваються в організмі. Адже можна було б дума-
ти, що алергенами в цих випадках виступають
фізичні чинники (низька температура, промені
тощо). Насправді ж ці фактори є причиною не
алергії як такої, а змін структури власних білків
організму, у результаті чого ті стають ендоалер-
генами і започатковують увесь комплекс пору-
шень, характерних для алергічних реакцій.
Класифікація
Існують різні класифікації алергічних реакцій.
Одні з них (напр., за Куком) мають радше іс-
торичне значення, інші (скажімо, класифікація
Кумбса і Джелла) - широко використовуються
нині як в експериментальній, так і в клінічній
медицині.
І. За походженням алергенів можна виділити:
(а) алергічні реакції, що спричиняються екзо-
генними алергенами, і (б) автоалергічні реакції.
II. За клінічними ознаками (класифікація
Кука) розрізняють: (а) алергічні реакції негай-
ного типу і (б) алергічні реакції вповільненого
типу. В основу цієї класифікації покладено час
появи ознак алергічної реакції після контакту
організму з алергеном.
Реакції негайного типу виникають одразу або
в перші 15-20 хв після контакту алергену із сен-
сибілізованим організмом. Такими, наприклад,
є анафілактичний шок, бронхіальна астма, алер-
гія на пилок рослин та ін.
Реакції вповільненого типу виявляють себе
через 24—48 год після контакту алергену із сен-
сибілізованим організмом. Прикладом таких
реакцій можуть бути туберкулінова проба, реак-
ція відторгнення трансплантату й ін.
III. За характером і місцем взаємодії алерге-
пу з ефекторами імунної системи (класифікація
Кумбса і Джелла) алергічні реакції поділяють
на чотири типи:
у І тип - анафілактичні реакції;
о II тип - цитотоксичні реакції;
о III тип - імунокомплексні реакції;
о IV тип - гіперчутливість уповільненого
типу (рис. 15.1).
Докладно про суть реакцій кожного типу
мова піде далі.
IV. За механізмами імунологічної реактив-
ності, що лежать в основі патогенезу алергії,
можна виділити (а) реакції гуморального типу
(до них відносять І, II і III типи реакцій за Кумб-
сом і Джеллом) і (б) реакції клітинного типу
(IV тип реакцій за Кумбсом і Джеллом).
Патогенез
У розвитку алергічних реакцій розрізняють
три послідовні стадії: (1) імунологічну, (2) па-
тохімічну і (3) патофізіологічну (стадію клініч-
них проявів).
І. Імунологічна стадія. Вона охоплює період
часу від першого контакту алергену з організ-
мом до взаємодії цього ж алергену (як правило,
при повторному надходженні його в організм)
244
І
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ |
І тип - анафілактичні реакції
Тканинний
базофіл
ІдЕ
II тип - цитотоксичні реакції
Антиген
/
Клітина
Ідб
. III тип - імунокомплексні реакції
IV тип - гіперчутливість уповільненого типу
Клітина
Т-лімфоцит
їй, і Типи алергічних реакцій за Кумбсом і Джеллом
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
245
з ефекторами імунної системи (антитілами або
Т-лімфоцитами).
Суть цієї стадії полягає в сенсибілізації орга-
нізму, тобто у створенні стану підвищеної його
чутливості до даного антигену. Основу сенси-
білізації складають два послідовні процеси:
(1) активація антигенспецифічних лімфоцитів,
їх проліферація й утворення антитіл або сенси-
білізованих Т-лімфоцитів і (2) розподіл утворе-
них ефекторів імунної відповіді в тканинах ор-
ганізму.
Сенсибілізація може бути: (а) активною
і (б) пасивною. При активній - в організмі само-
стійно продукуються антитіла або сенсибілізо-
вані Т-лімфоцити, тимчасом як при пасивній -
сенсибілізація виникає внаслідок уведення
ззовні специфічних до даного антигену готових
антитіл або сенсибілізованих Т-клітин.
II. ПатоХІМІЧНа стадія. Це період часу від по-
чатку взаємодії алергену з ефекторами імунної
системи (антитілами або Т-лімфоцитами) до по-
яви біологічно активних речовин - медіаторів
алергічних реакцій.
Сутність цієї стадії полягає в (а) утворенні,
(б) вивільненні і (в) активації зазначених меді-
аторів.
III. Патофізіологічна стадія, або стадія клініч-
них проявів. Вона охоплює період часу від по-
чатку дії медіаторів алергічних реакцій на клі-
тинні й тканинні структури організму до появи
клінічних ознак.
Її сутність - у розвитку комплексу структур-
них та функціональних порушень в організмі, що
виявляють себе певними клінічними ознаками.
Усі три стадії алергічних реакцій мають свої
особливості залежно від типу реакцій за класи-
фікацією Кумбса і Джелла. А тому зупинимося
докладно на кожному з цих типів.
іаЗь 1 ТИП АЛЕРГІЧНИХ
РЕАКЦІЙ
Реакції І типу ще називають анафілактичними.
або гіперчутливістю негайного типу (іштесііаіе
йурегзепзйіуііу). їхня суть полягає в тому, що
реакція “антиген - антитіло” відбувається на по-
верхні тканинних базофілів, причому антитіла
(І§Е) фіксовані до мембрани цих клітин, а анти-
ген перебуває у вільному стані (рис. 15.1).
Термін “анафілаксія” (грец. “захист навпа-
ки”) було введено в обіг французькими дослід-
никами Ріше і Портьє (лауреати Нобелівської
премії 1913 р.) для позначення стану підвище-
ної чутливості організму до повторного парен-
терального введення білка. У 1902 р. вони отри-
мали при повторній імунізації собак сироват-
кою шокову реакцію зі смертельним наслідком.
Сьогодні розрізняють: (а) системну, або ге-
нералізовану, анафілаксію - анафілактичний
шок - і (б) місцеву анафілаксію.
Експериментальне моделювання
І. Анафілактичний ШОК. В експерименті ана-
філактичний шок можна моделювати, відтворю-
ючи (а) активну чи (б)пасивну анафілаксію.
Активна анафілаксія виникає за таких умов.
Морській свинці внутрішньовенно вводять
ІСґ6 мл кінської сироватки (це приблизно 0,07 мкг
білка). Таку дозу називають сенсибілізуючою. Че-
рез 2-3 тижні тварині внутрішньовенно вводять
ту ж саму сироватку, тільки в дозі, що в 10 разів
перевищує сенсибілізуючу, - це т. зв. завершаль-
на доза антигену. Через 5-10 хв після другого
введення настає смерть через спазм бронхіол.
Слід зазначити, що в різних видів тварин
“шокові ” органи різні, а тому і вмирають вони
по-різному: людина і морські свинки - від спаз-
му бронхіол, собаки - від спазму сфінктерів
печінкових вен, кролі - від стійкого звуження
легеневих артерій. У щурів отримати анафілак-
тичний шок дуже важко.
Пасивну анафілаксію відтворюють введен-
ням тваринам сироватки, що вже містить гото-
ві антитіла до даного антигепу. Через 24-48 год
(цей період необхідний для поширення і фікса-
ції антитіл у тканинах) внутрішньовенно вво-
дять завершальну дозу антигену і отримують
анафілактичний шок.
II. Місцева анафілаксія
Прикладами її відтворення в експерименті
є ряд феноменів, зокрема:
<> активний феномен Овері. Сенсибілізованій
морській свинці внутрішньошкірно вводять
246
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
завершальну дозу антигену разом з високо-
молекулярним барвником (напр., синім Еван-
са). Унаслідок розвитку алергічної реакції -
через збільшення проникності судин - на
місці введення в шкірі виникає синя пляма;
о пасивний феномен Овері. Несенсибілізова-
ній морській свинці в шкіру вводять одно-
часно сироватку, що містить готові антиті-
ла проти антигену, сам антиген і барвник
(синій Еванса);
о реакція Шульца - Дейла - анафілаксія ізо-
льованих органів. Взяті від сенсибілізова-
ної тварини м’язові органи (кишка, матка),
поміщають у фізіологічний розчин, куди
додають антиген, яким був сенсибілізо-
ваний організм. Реакцію спостерігають за
скороченням гладенької мускулатури.
Клінічні форми
Анафілаксія в людей і крайній її вияв - анафі-
лактичний шок - можуть розвиватися внаслідок
(а) парентерального введення в організм сирова-
ток, вакцин, білкових та інших лікарських пре-
паратів (антибіотиків, сульфаніламідів, рентге-
ноконтрастних речовин та ін.), а також (б) при
укусах комах.
Окрему групу складають т. зв. атонічні хво-
роби, до яких відносять: (1) бронхіальну астму,
(2) полінози - алергію на пилок рослин (сінна
гарячка, сінна астма), (3) кропив'янку, (4) алер-
гічний риніт, (5) ангіоневротичний набряк (на-
бряк Квінке).
У виникненні атопічних хвороб вирішаль-
не значення має спадкова схильність. Люди
з такою схильністю (їх приблизно 10 %) дають
алергічні реакції на звичайні чинники довко-
лишнього середовища - пилок рослин, лупу
тварин, домашній пил, компоненти їжі тощо.
Вважають, що генетичною основою порушень
може бути поліморфізм генів, причетних до ре-
гуляції (а) синтезу І§Е (у схильних до атопічних
хвороб людей вміст цього типу антитіл у сиро-
ватці крові набагато більший, ніж у здорових),
(б) рецепторів, здатних фіксувати І§Е на по-
верхні клітин; (в) цитокінів (зокрема, ІЬ-4).
Імунологічна стадія
Антигени, здатні викликати анафілактичні реак-
ції, є тимусзалежними, іншими словами, імун-
на реакція гуморального типу, що розвивається
при їх проникненні в організм, потребує учас-
ті Т-лімфоцитів (механізми цих реакцій див.
у главі 14).
Перше надходження алергену в організм
спричиняється до таких послідовних по-
дій:
1. Поглинання, переробка й презентація ан-
тигепу. Ці процеси здійснюють дендритні
клітини шкіри і слизових оболонок у місці
контакту з антигеном, а також макрофаги
при проникненні антигену в кров і глибокі
тканини.
2. Активація антигенспецифічних Т-хелперів,
яка відбувається в результаті кооперативної
взаємодії СВ4(+)-лімфоцитів з антигенпре-
зентуючими клітинами. Слід зазначити, що
в анафілактичних реакціях активуються пе-
реважно Тк-2-лімфоцити, що продукують
низку цитокінів (зокрема, ІЬ-4, ІЬ-5 та ін.),
основною мішенню яких є В-лімфоцити;
3. Активація і утворення клонів антигенспе-
цифічних В-лімфоцитів, їх перетворення
у плазматичні клітини. Основними чинни-
ками, що зумовлюють ці процеси є цитокі-
ни ІЬ-4 та ІЬ-5.
4. Синтез і вивільнення плазматичними клі-
тинами т. зв. цитофільних антитіл - ІуЕ
(стара назва - реагіни). Останні мають ви-
соку спорідненість до тканин, куди легко
проникають з крові.
5. Поширення І§Е в організмі й фіксація їх на
поверхні клітин, головним чином тканин-
них базофілів і базофілів крові.
Фіксація антитіл до плазматичної мембра-
ни клітин відбувається завдяки взаємодії Рс-
фрагментів імуноглобулінів з мембранними Рс-
рецепторами. Останніх поділяють на два типи:
(а) класичні високоафінні рецептори, що розта-
шовані на мембранах тканинних базофілів і ба-
зофілів крові (одна така клітина може фіксувати
від ЗО 000 до 400 000 молекул І§Е) і (б) низь-
коафінні рецептори, тобто рецептори з низькою
спорідненістю до І§Е, - їх виявляють на по-
верхні макрофагів, еозинофілів, тромбоцитів та
інших клітин.
Необхідно підкреслити, що процес утворення
І§Е і поширення їх в організмі з фіксацією на по-
верхні тканинних базофілів і базофілів крові ста-
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
247
повить сутність сенсибілізації до даного анти-
гену. Мінімальна тривалість періоду сенсибіліза-
ції - 5-7 діб. Організм, у якому відбулися всі наве-
дені вище процеси, називають сенсибілізованим.
6. Взаємодія антигену з фіксованими на по-
верхні клітин І§Е. Така реакція “антиген -
антитіло” відбувається при повторному
надходженні антигену у вже сенсибілізова-
ний організм. На цьому, власне, імунологіч-
на стадія алергічної реакції завершується.
Гістохімічна стадія
Пусковим механізмом патохімічної стадії є утво-
рення комплексів І§Е з антигеном на поверхні
тканинних базофілів. Саме ці клітини й виступа-
ють головною дійовою особою дальших подій.
Тканинні базофіли (син. мастоцити, лаброцити,
рос. тучньїе клетки, англ. тазі сеііз) являють со-
бою клітини сполучної тканини, що містять у ци-
топлазмі величезну кількість гранул, заповнених
біологічно активними речовинами, ферментами,
протеогліканами. Процес вивільнення цих гранул
у тканину отримав назву дегрануляція.
Розрізняють два механізми дегрануляції:
1) нецитотоксичний;
2) цитотоксичний.
Суть першого з них полягає у вивільненні
гранул шляхом екзоцитозу, тобто без руйнуван-
ня клітин. Існує велика кількість чинників, здат-
них викликати нецитотоксичну дегрануляцію
тканинних базофілів. Серед них: (а) комплекси
“І§Е - антиген”, (б) побічні продукти актива-
ції комплементу СЗа та С5а (анафілатоксини),
(в) деякі цитокіни макрофагального походжен-
ня (зокрема, ІЬ-8), (г) лікарські препарати (коде-
їн, морфін, мелітин та ін.), (д) фізичні фактори
(висока та низька температура, сонячні проме-
ні). Пряме ініціювання дегрануляції тканинних
базофілів не комплексами “І§Е - антиген”, а ін-
шими чинниками спричиняється до розвитку
схожих на алергію реакцій. Останні отримали
назву анафілактоїдних.
Цитотоксична дегрануляція відбувається вна-
слідок ушкодження тканинних базофілів. Вона
є компонентом запалення і виникає як первин-
но (пряма дія різних ушкоджувальних агентів),
так і вторинно - під впливом лізосомних фер-
ментів, вільних радикалів і пероксидів, активо-
ваного комплементу та інших медіаторів запа-
лення (див. главу 17).
При взаємодії фіксованих до поверхні тка-
нинних базофілів І§Е з антигеном внутріш-
ня цитоплазматична частина Гс-рецептора
зазнає конформаційних змін і започатковує
активацію принаймні трьох сигнальних
шляхів, що в кінцевому підсумку зумовлює
такі процеси (рис. 15.2):
1. Нецитотоксичну дегрануляцію. У такий
спосіб з клітин у тканини вивільнюються
заздалегідь синтезовані хімічні сполуки,
що викликають важливі біологічні ефекти
(див. нижче).
2. Активацію фосфоліпази А2 з наступним
утворенням і вивільненням біологічно ак-
тивних сполук, що є похідними фосфоліпі-
дів та арахідонової кислоти.
3. Посилення експресії генів, що кодують
структуру деяких цитокінів, унаслідок
чого збільшується синтез і секреція цитокі-
нів у тканину.
Результатом наведених вище подій є вивіль-
нення тканинними базофілами великої кількості
сполук, що отримали назву медіаторів анафі-
лактичних реакцій. їх поділяють на (а) первинні
і (б) вторинні.
І. Первинні медіатори - це продукти деграну-
ляції тканинних базофілів.
Основні їх групи:
1. Біогенні аміни - гістамін, а в деяких видів
тварин (але не в людини) ще й серотонін.
Дія гістаміну на різні структури пов’язана
з активацією і Н2-рецепторів. У низьких
концентраціях гістамін стимулює в основному
-рецептори, у великих - Н2.
Основні прояви анафілактичних реакцій
пов’язані з дією гістаміну на Нх-рецептори.
Активація останніх спричиняється до та-
ких ефектів:
а) спастичне скорочення гладеньких м’язів
бронхів, матки, кишок;
248
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Антиген
ІдЕ у Ес-рецептор
• Біогенні аміни (гістамін)
• Фактори хемотаксису
(ЕСЕ, ІМСЕ)
• Ферменти (протеази)
• Протеоглікани (гепарин)
V /
X
Цитокіни ЛейкотрІєни
Простагландини
Первинні медіатори
Вторинні медіатори
51 Участь тканинних базофілів у розвитку анафілактичних реакцій
б) розширення артеріол через опосередкова-
ний ендотелієм механізм (див. главу 16);
в) підвищення проникності судин, в основ-
ному на рівні венул - ефект, пов’язаний зі
скороченням ендотеліоцитів і збільшенням
унаслідок цього проміжків між ендотелі-
альними клітинами;
г) подразнення нервових закінчень (свербіж,
біль);
д) збільшення утворення й виділення слизу
у верхніх дихальних шляхах, бронхах; по-
силення шлункової секреції.
Дія гістаміну на Н2-рецептори, навпаки, ви-
кликає згасання анафілактичних реакцій. Цьо-
му сприяє (а) гальмування дальшої дегрануляції
тканинних базофілів, (б) пригнічення активнос-
ті лімфоцитів, (в) активація супресорної функ-
ції останніх.
2. Оліго- і поліпептиди, що активують хемо-
таксис. Такими, зокрема, є: (а) еозинофіль-
ний хемотаксичний фактор (еозіпорИіІ
сЬешоІасІіс іасіог - ЕСТ) і (б) нейтрофіль-
ний хемотаксичний фактор (пеиІгорИіІ
сйетоїасііс Гасіог - КСТ). Як випливає
з назви, цими речовинами залучаються до
участі в анафілактичній реакції відповідно
еозинофіли і нейтрофіли.
3. Ферменти, зокрема нейтральні протеази
(хімаза, триптаза) та деякі кислі гідролази.
Серед ефектів цих ферментів: (а) ушко-
дження клітин та позаклітинних компо-
нентів тканини (аналогічно дії лізосомних
гідролаз), (б) активація калікреїн-кінінової
системи, (в) утворення деяких побічних
продуктів активації комплементу з їхніх
попередників (напр., СЗа).
4. Протеоглікани, до складу яких входять гепа-
рин і хондрогтинсульфат. Ці речовини утво-
рюють матрикс гранул, у якому перебувають
у депонованій формі інші первинні медіато-
ри. Слід зазначити, що гепарин, вивільне-
ний у тканину, виявляє антикоагулянтну дію
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
249
і, зв’язуючи деякі компоненти комплементу,
пригнічує реакції його активації.
Значення продуктів дегрануляції тканинних
базофілів полягає в тому, що вони, з одного
боку, діючи безпосередньо на клітини-мішені,
зумовлюють розвиток порушень, що характери-
зують т. зв. ранню фазу анафілактичних реак-
цій (див. нижче), а з другого - ушкоджуючи тка-
нину (гідролітичними ферментами) і залучаючи
в процес інші види клітин (через ЕСР, РГСГ),
роблять свій внесок і в розвиток пізньої фази
анафілактичних реакцій.
II. Вторинні медіатори - це сполуки, що, на
відміну від продуктів дегрануляції тканинних
базофілів, не зберігаються в клітині у готовій
формі, а синтезуються б/є по\ю під час активації
тканинних базофілів.
Вторинні медіатори представлені двома
групами речовин: ліпідними сполуками
і цитокінами.
1. Ліпідні медіатори. їхнє утворення пов’я-
зано з активацією фосфоліпази А , що на-
стає внаслідок зростання внутрішньоклі-
тинної концентрації іонів Са2+ через збіль-
шення проникності плазматичної мембра-
ни, на якій утворюються комплекси “І§Е -
антиген”.
Під впливом активованих ферментів із
фосфоліпідів мембран утворюються:
а) лейкотрієни В4, С4, О4 - продукти ліпокси-
геназного шляху перетворення арахідоно-
вої кислоти;
б) простагландини Ог Це також похідні ара-
хідонової кислоти, але їх поява зумовлена
реакціями, що каталізуються іншим фер-
ментом - циклооксигеназою;
в) фактор активації тромбоцитів (ріаіеіеі-
асйуа1іп§ їасіог - РАГ) - фосфоліпідна спо-
лука, що не є продуктом перетворень нена-
сичених жирних кислот.
Докладно про утворення і механізми дії наве-
дених вище ліпідних медіаторів мова піде в гла-
ві 17, присвяченій запаленню. Тут тільки зазна-
чимо, що лейкотрієни, простагландини і РАР
зумовлюють розвиток проявів як ранньої, так
і пізньої фази анафілактичних реакцій.
Так само як і гістамін, вони викликають
(1) вазодилатацію, (2) підвищення проникності
кровоносних судин, (3) спастичне скорочення
гладеньких м’язів бронхів, матки, кишок. Особ-
ливо інтенсивний і тривалий бронхоспазм (при-
ступи бронхіальної астми) виникає під впли-
вом лейкотрієнів. Саме вони і є давно відомою
повільнореагуючою субстанцією анафілаксії
(8Іо\¥-геасІіп§ аиЬзіапсе оГ апаріїуіахіз - 8К8-А).
У розвитку пізньої фази анафілактичних ре-
акцій беруть участь лейкотрієни і РАР, які за-
вдяки посиленню хемотаксису еозинофілів
і нейтрофілів сприяють інфільтрації цими клі-
тинами тканин, де відбувається реакція, і в та-
кий спосіб виявляють свою прозапальну дію.
2. Цитокіни. Тканинні базофіли є джерелом
багатьох цитокінів, причетних до пізньої
фази анафілактичних реакцій. Так, під
впливом комплексів “І§Е - антиген” по-
силюється експресія генів, що кодують
структуру ТМР, ІЬ-1, ІЬ-3, ІЬ-4, ІЬ-5, ІЬ-6,
6М-С8Р (^гапиіосуіе тасгор!іа§е соїопу-
8Ііти1аііп§ Гас(ог), а також хемокінів, та-
ких як МІР-1а (тасгор1іа§е іпйатшаїогу
ргоіеіп-іа) та МІР-ІЬ. Усі зазначені цитокі-
ни є медіаторами запалення (див. главу 17)
і разом з іншими продуктами тканинних
базофілів викликають перехід початкової
анафілактичної реакції у запальний процес.
До вторинних медіаторів анафілактичних ре-
акцій слід віднести також біологічно активні ре-
човини, джерелом яких є інші, ніж тканинні ба-
зофіли, клітини - макрофаги, нейтрофіли, еози-
нофіли, тромбоцити. Як згадувалося вище, ці
клітини мають на своїй поверхні низькоафінні
рецептори для фіксації І§Е. При дуже високих
завершальних дозах антигену утворення комп-
лексів “І§Е - антиген” може спричинятися до
активації зазначених клітин і вивільнення ними
(як і при будь-якому запаленні) медіаторів. Кар-
тину довершує та обставина, що медіатори запа-
лення виділяються і без утворення на поверхні
клітин імунних комплексів у разі стимулювання
еміграції лейкоцитів хемокінами (лейкотрієна-
ми, РАР, ЕСР, РГСР) та іншими цитокінами.
Патофізіологічна стадія
Утворені і виділені тканинними базофілами
первинні та вторинні медіатори анафілактич-
250
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
них реакцій зумовлюють розвиток структурних
і функціональних змін, які, у свою чергу, спри-
чиняються до певних клінічних проявів -місце-
вих та загальних.
Місцеві прояви анафілаксії. Розвиток анафі-
лактичних реакцій в окремих органах і тканинах
проходить дві фази-ранню і пізню (рис. 15.3).
Рання, або негайна, фаза характеризується
появою місцевих клінічних ознак через 5-30 хв
від початку дії алергену і триває до 60 хв. Її роз-
виток пов’язаний з дією первинних (продукти
дегрануляції тканинних базофілів) і деяких вто-
ринних (ліпідні сполуки) медіаторів анафілак-
тичних реакцій (див. вище).
Основні клінічні ознаки зумовлені такими
функціональними змінами в тканинах:
1. Спазмом гладеньких м 'язів. Його спричи-
нюють гістамін, лейкотрієни, простаглан-
дини, РАН Бронхоспазм веде до приступів
ядухи - розвивається бронхіальна астма.
Скорочення м’язів кишечника зумовлює
діарею.
2. Збільшенням утворення і виділення сли-
зу у верхніх дихальних шляхах і бронхах.
Основним стимулятором цих процесів
є гістамін. Посилена секреція слизу є важ-
ливим компонентом розвитку алергічного
риніту, фарингіту, ларингіту, трахеїту,
бронхіту.
З. Розширенням артеріол, яке настає через
розслаблення гладеньких м’язів судинної
стінки під впливом оксиду азоту (N0).
Останній утворюється клітинами ендоте-
лію під впливом гістаміну і простаглан-
динів. Проявом вазодилатації є розвиток
артеріальної гіперемії (див. главу 16), клі-
нічні ознаки якої — почервоніння, висипи на
шкірі, кон ’юнктивіт - закономірно вини-
кають при дії багатьох алергенів.
4. Підвищенням проникності стінок крово-
носних судин. Його зумовлюють гістамін,
простагландини, лейкотрієни і РАР, а також
нейтральні протеази, що діють на компо-
ненти базальної мембрани капілярів (кола-
ген, гіалуронову кислоту), розщеплюючи
їх. Зростання проникності судин виявляє
себе розвитком місцевих набряків.
5. Подразненням нервових закінчень. Воно ви-
никає під впливом гістаміну і простагланди-
нів, які зменшують поріг больової чутливос-
ті рецепторів. Проявом останнього є розви-
ток таких клінічних ознак, як свербіж і біль.
Пізня фаза місцевих анафілактичних реак-
цій характерна не для всіх, а лише для деяких -
бронхіальна астма, алергічний риніт - видів
Рання фаза
Пізня фаза
Дія
антигену
0 1 4 8 12
Години після дії антигену
16 20
Рання і пізня фази місцевої анафілактичної реакції
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
251
алергії. Її прояви з’являються без додаткової дії
алергену через 2-24 год після завершення ран-
ньої фази. Тривати вона може кілька діб.
У розвитку пізніх порушень головну роль ві-
діграють вторинні медіатори анафілактичних
реакцій - цитокіни, лейкотрієни, РАЕ Причетні
до них і деякі продукти дегрануляції тканинних
базофілів, зокрема ЕСР і РГСЕ
Основним проявом пізньої фази є інфіль-
трація тканин клітинами крові - еозинофіла-
ми, нейтрофілами, базофілами, моноцитами,
Т-лімфоцитами. Вона настає внаслідок дії на-
ведених вище медіаторів, здатних активувати
і посилювати хемотаксис різних видів лейко-
цитів. Еміграція білокрівців у тканини, де роз-
гортається анафілактична реакція, є важливим
компонентом запалення - патологічного проце-
су, що, власне, і складає сутність пізньої фази
місцевої анафілаксії.
Переважну більшість клітин у зонах клі-
тинної інфільтрації складають еозинофіли
(рис. 15.4). їх надходження з крові у тканини зу-
мовлене дією щонайменше трьох видів хемокі-
нів: (1) еотаксину (продукується епітеліальни-
ми клітинами слизових оболонок під впливом
медіаторів анафілаксії), (2) еозинофільного хе-
мотаксичного фактора (ЕСР), що вивільнюється
при дегрануляції тканинних базофілів; (3) ци-
токінів, зокрема ІЬ-3, ІЬ-5, ОМ-С8Р.
Сьогодні нема єдиної думки щодо ролі, яку
відіграють еозинофіли в місцевих анафілактич-
них реакціях.
З одного боку, ці клітини є джерелом фермен-
тів, що інактивують вивільнені тканинними ба-
зофілами медіатори. Так, (а) гістаміназа здій-
снює окисне дезамінування гістаміну, (б) арил-
сульфатаза розщеплює лейкотрієни, а (в) фос-
фоліпаза О гідролізує РАР. За деякими даними,
еозинофіли можуть продукувати інгібітор, який
пригнічує дегрануляцію тканинних базофілів.
З другого боку, еозинофіли продукують біл-
ки - великий основний протеїн (та)ог Ьааіс
ргоіеіп - МВР), катіонний білок еозинофілів
(еозіпоріїіі саііопіс ргоіеіп - ЕСР), які, ушкоджу-
ючи епітеліальні клітини слизових оболонок,
сприяють розвитку запалення. Принагідно слід
зазначити, що ці білки чинять токсичну дію на
клітини гельмінтів (мабуть, у цьому і є біологіч-
ний сенс утворення таких сполук), а їхній вплив
на власні клітини, можливо, є не спеціальним,
а побічним ефектом. Крім того, еозинофіли, так
само як і тканинні базофіли, утворюють і ви-
вільнюють лейкотрієни С4 і РАЕ, що є вторин-
ними медіаторами анафілактичних реакцій.
Вважають, що еозинофільна інфільтрація сті-
нок бронхів веде до розвитку пізніх обструктив-
них змін, характерних для бронхіальної астми.
Загалом біологічну доцільність місцевих
анафілактичних реакцій пояснюють тим, що
в процесі еволюції склався механізм протипа-
разитарного імунного захисту. Він є ефектив-
ним при трихінельозі, шистоматозі, фасціольозі
та ін. При зазначених інфекціях специфічні до
паразитарних антигенів І§Е взаємодіють свої-
ми РаЬ-ділянками з клітинами гельмінтів, а Рс-
фрагментами - з Рс-рецептрами еозинофілів.
Останні, вивільнюючи токсичні білки, виклика-
ють ушкодження і загибель паразитів.
Загальні прояви анафілаксії - анафілактич-
ний шок. При утворенні великої кількості меді-
аторів анафілактичних реакцій і надходження їх
у кров розвиваються тяжкі системні зміни, що їх
характеризують поняттям анафілактичний шок.
Провідною ланкою патогенезу анафілак-
тичного шоку є такі події (рис. 15.5):
1. Генералізоване розширення артеріол, яке
веде до зменшення загального периферич-
ного опору і, як наслідок, до падіння арте-
ріального тиску.
2. Генералізоване збільшення проникності
кровоносних судин. У результаті виходу рі-
дини із судин у тканини зменшується об’єм
циркулюючої крові, що, у свою чергу,
спричиняється до зменшення артеріально-
го тиску. Крім того, настає згущення крові,
що змінює її реологічні властивості.
3. Порушення мікроциркуляції в тканинах, що
настає в результаті падіння артеріального
тиску і згущення крові.
4. Спазм бронхів і бронхіол, а також посилене
утворення в них слизу. Ці чинники зумов-
люють розвиток обструктивних порушень
легеневої вентиляції.
Усі наведені вище механізми в кінцевому
підсумку ведуть до розвитку кисневого голоду-
вання - гіпоксії, тяжкі наслідки якої пов’язані
насамперед з порушеннями діяльності життє-
во важливих нервових центрів - дихального
252
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Т-лімфоцит
Епітеліальна
клітина
Тканинний
базофіл
Еотаксин
И-3, И-5, СМ-СЕГ
ЕСЕ
Тканина
Т
А
Еозинофіл
Кров
Тканина
Гістаміназа
МВР
Арилсульфатаза <-
ЕСР
Фосфоліпаза О
Послаблення
реакції
Лейкотрієни, РАГ
Посилення
реакції |
. Участь еозинофілів у розвитку місцевих анафілактичних реакцій
і серцево-судинного. Розлади функціонування
останніх замикають “зачаровані кола”, які через
посилення порушень кровообігу і зовнішнього
дихання збільшують ступінь гіпоксії і при до-
сягненні нею певного критичного рівня спричи-
няються до смерті (див. главу 20).
Основні принципи
попередження і лікування
І. Етіологічний принцип ґрунтується на запобі-
ганні або припиненні контакту організму з алер-
генами.
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
253
Медіатори анафілактичних реакцій
*
і
Розширення
артеріол
Збільшення
проникності
судин
Спазмування
бронхіол
Утворення
слизу
ч
ж
Зменшення артеріального тиску
. Порушення легеневої вентиляції
¥
Порушення мікроциркуляції
ГІПОКСІЯ
¥
Порушення функції дихального і серцево-судинного центрів ^Г-
¥
СМЕРТЬ
лі. Схема патогенезу анафілактичного шоку
II. Вплив на Імунологічну стадію. Якщо кон-
такту з алергеном не вдалося уникнути і орга-
нізм став сенсибілізованим до нього, то прово-
дять десенсибілізацію. Суть її полягає у введен-
ні специфічного антигену дуже малими дозами
через невеликі проміжки часу (15 хв). Мета
такого введення - поступово зв’язати фіксовані
на тканинних базофілах І§Е, для того щоб запо-
бігти одночасному утворенню великої кількості
комплексів “І§Е - антиген” і медіаторів анафі-
лактичних реакцій. Після того як всі І§Е будуть
зв’язані (для цього потрібно 3—4 введення малих
доз), вводять основну дозу антигену.
Наведений принцип десенсибілізації лежить
в основі методу введення в організм лікуваль-
них сироваток (метод Безредки) і попереджен-
ня розвитку анафілактичних реакцій на вста-
новлені дослідним шляхом алергени.
III. Вплив на патохіп/Пчну стадію, він перед-
бачає (а) запобігання утворенню і виділенню
медіаторів анафілактичних реакцій, (б) інак-
тивацію медіаторів і (в) зменшення їх ефектів
через блокаду відповідних рецепторів на клі-
тинах-мішенях.
Нині з цією метою використовують:
о антигістамінні препарати - засоби, що
конкурентно (препарати І покоління) і не-
конкурентно (препарати II покоління) бло-
кують Н^рецептори, завдяки чому змен-
шують ефекти гістаміну;
о інгібітори синтезу лейкотрієнів і селектив-
ні блокатори їхніх рецепторів;
о глюкокортикоїди - гормони, які через лі-
покортиновий механізм (див. главу 37)
пригнічують активність фосфоліпази А2 і в
такий спосіб зменшують утворення ліпід-
них медіаторів анафілактичних реакцій.
IV. Вплив на патофізіологічну стадію охоплює
широке коло лікувальних заходів, спрямованих
на ліквідацію клінічних проявів анафілактичних
254
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
реакцій. Серед них, залежно від виду реакції,
засоби протишокової терапії, спазмолітичні
препарати, протизапальні засоби тощо.
II тип АЛЕРГІЧНИХ
РЕАКЦІЙ
Суть реакцій II типу (син. цитотоксичні реакції,
реакції цитолізу) полягає в тому, що, на відміну
від анафілаксії, антиген міститься на поверхні
клітин, а антитіла, які з ним взаємодіють, є віль-
ними, нефіксованими.
Експериментальне моделювання
Реакції цього типу відтворюють введенням в ор-
ганізм тварин цитотоксичних сироваток, тобто
сироваток, що містять антитіла проти нормаль-
них компонентів органів чи тканин. Такими, зо-
крема, є антиміокардіальна, антинефротична,
антиретикулярна та інші цитотоксичні сироват-
ки. їх отримують шляхом імунізації тканинни-
ми антигенами тварин іншого, ніж донор, виду.
Так, скажімо, для відтворення реакції цитолізу
в нирках кроля йому вводять сироватку, одер-
жану від морської свинки після попередньої її
імунізації суспензією ниркової тканини забитих
кролів (див. главу 36).
Клінічні форми
Цитотоксичні реакції лежать в основі розви-
тку ряду патологічних процесів і хвороб лю-
дини.
Прикладом таких є:
хвороби крові, що характеризуються руйну-
ванням її формених елементів: (а) гемоліз
еритроцитів, спричинений переливанням
несумісної за групами АВО чи резус-факто-
ром крові (гемотрансфузійний шок); (б) ге-
молітична хвороба новонароджених (ре-
зус-конфлікт); (в) автоімунна гемолітична
анемія; (г) автоімунна тромбоцитопенія,
(д) автоімунний агранулоцитоз;
° недуги, що мають патогенетичний зв’язок
зі стрептококовою інфекцією*, (а) гостра
ревматична гарячка (ураження міокарда,
суглобів), (б) деякі форми гострого гломе-
рулонефриту;
о ендокринні хвороби*, (а) гіпертиреоз (хво-
роба Ґревса), (б) цукровий діабет 1 типу,
що розвивається внаслідок автоімунного
руйнування Р-клітин острівців підшлун-
кової залози (у розвитку цього різновиду
діабету мають також значення й алергіч-
ні реакції IV типу); (в) цукровий діабет 2
типу, зумовлений інсуліновою резистент-
ністю;
° хвороби серцево-судинної системи - авто-
алергічний васкуліт, післяінфарктний син-
дром (синдром Дреслера);
- недуги опорно-рухової системи - шуазйіепіа
§гауіз, шкіри - ретр1іі§и8 упі^агіз;
° алергія на ліки;
* реакція відторгнення трансплантату,
у якій цитотоксичні реакції хоча й не є про-
відними, проте беруть участь.
Імунологічна стадія
До розвитку цитотоксичних реакцій мо-
жуть спричинятися такі антигени:
1) компоненти власних клітин - незмінені
або змінені під впливом різних чинників;
2) фіксовані (адсорбовані) на клітинних мем-
бранах екзогенні антигени (напр., лікар-
ські препарати);
3) неклітинні компоненти тканин (змінені чи
незмінені): колаген, еластин, мієлін та ін.
Імунна відповідь на ці антигени здійснюєть-
ся через властивості яких - (а) зв’язування
комплементу, (б) ефект опсонізації і (в) здат-
ність проникати в тканини - є важливими для
розгортання реакцій цитолізу.
У своїй більшості І§Сг представлено імун-
ними антитілами - вони утворюються в ор-
ганізмі внаслідок контакту останнього з анти-
геном. При цьому реалізується описана в гла-
ві 14 відповідь гуморального типу за учас-
тю антигенпрезентуючих клітин, Т-хелперів
і В-лімфоцитів.
Проте в організмі іспують і природні анти-
тіла. Вони синтезуються без участі антигенів,
постійно містяться у сироватці крові. Такими
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
255
є ізоантитіла до еритроцитарних антигенів, що
визначають групи крові.
Реакція “антиген - антитіло” відбувається на
поверхні клітин або структур позаклітинного
матриксу.
Розрізняють кілька механізмів імунного
цитолізу (рис. 15.6).
1. Комплементзалежний цитоліз. При фік-
сації компонентів комплементу до Рс-
фрагментів антитіл відбувається активація
комплементу з утворенням “комплексу
мембранної атаки” і перфорацією клі-
тинної мембрани, внаслідок чого клітина
ушкоджується і гине (див. главу 14).
2. Антитілозалежний і комплементзалежний
фагоцитоз. Оскільки антитілам І§О та про-
міжному продукту активації комплементу
СЗЬ притаманна властивість опсонізації, то
клітини, на яких відбулася реакція “анти-
ген - антитіло”, легко зазнають фагоцитозу.
Він здійснюється завдяки взаємодії (а) Рс-
фрагментів І§О з Рс-рецепторами макро-
фагів і (б) продукту активації комплементу
СЗЬ з відповідними СЗЬ-рецепторами фа-
гоцитів.
3. Антитілозалежна клітинна цитотоксич-
ність. При низькій концентрації на
поверхні клітин, що несуть антигени, Рс-
фрагменти антитіл можуть взаємодіяти з
Рс-рецепторами, що містяться на мембра-
нах ИК-клітин, нейтрофілів і еозинофілів.
Результатом такої взаємодії буде цитоліз, не
поєднаний з фагоцитозом.
Слід зазначити, що в подібних реакціях зі
знищення паразитів, які здійснюються еозино-
філами, беруть участь не І§Сг, а 1§Е. Цитоліз
у цьому випадку розвивається під впливом ток-
сичних білків (МВР, ЕСР), що їх вивільнюють
еозинофіли (див. вище).
4. Антитілозалежне запалення. У його роз-
витку мають значення як (а) ушкоджен-
ня клітин, що настає в результаті наведе-
них вище комплементзалежного цитолізу
й антитілозалежної цитотоксичності, так
і (б) механізм, пов’язаний з реакцією “ан-
тиген - антитіло” на поверхні позаклітин-
них структур тканини.
У здійсненні останнього мають значення
щонайменше два чинники:
а) активація комплементу на Рс-фрагментах
антитіл, фіксованих до базальних мембран
судин та волокнистих структур матриксу
сполучної тканини. Під час цього процесу
утворюються побічні продукти СЗа і С5а,
які, стимулюючи хемотаксис лейкоцитів,
зумовлюють перехід із крові в тканини
нейтрофілів і моноцитів;
б) лейкоцити, що мігрували в тканину, вза-
ємодіють своїми Рс-рецепторами з Рс-
фрагментами антитіл і отримують сигнал
до активації. Вона виявляє себе вивіль-
ненням цілої низки речовин (лізосомних
ферментів, вільних радикалів і пероксидів
та ін.), що є медіаторами запалення (див.
главу 17).
5. Антитілозалежна дисфункція клітин.
У деяких випадках утворюються антитіла
проти мембранних рецепторів клітин. Вза-
ємодія таких антитіл з рецепторами веде до
порушення функцій клітин без будь-яких
проявів ушкодження. Можливі два варіан-
ти змін: (а) пригнічення і (б) стимулювання
функціональної активності. Ось деякі при-
клади.
Муазікепіа §гагіз. Антитіла реагують з аце-
тилхоліновими рецепторами кінцевих пласти-
нок клітин скелетних м’язів і в такий спосіб по-
рушують передавання сигналу про скорочення
від нерва до м’язових волокон. Як наслідок -
розвивається м’язова слабкість.
Ретркі^из хиі^агіз. Через зв’язування анти-
тіл з десмосомами розриваються контакти між
клітинами епідермісу, що веде до утворення пу-
хирів на шкірі.
Гіпертиреоз (хвороба Ґревса). У цьому ви-
падку антитіла проти рецепторів клітин щи-
топодібної залози, що сприймають дію тирео-
тропного гормону, зумовлюють не пригнічення,
а, навпаки, стимуляцію функціональної актив-
ності органа. У результаті збільшується утво-
рення і секреція тиреоїдних гормонів (тирокси-
ну і трийодтироніну) - розвивається гіпертире-
оз (див. главу 37).
Дія сироватки Богомольця. Антиретикуляр-
на цитотоксична сироватка - сироватка Бого-
мольця (див. главу 5) - містить антитіла проти
256
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Клітина
Компоненти
комплементу
Активований
комплемент
Цитоліз
Цитоліз
Цитоліз
Нейтрофіл
Базальна мембрана
Лізосомні ферменти
Вільні радикали і пероксиди
£
£
&
£
і.
І
€
♦
%
*
і
І
*
*
і
й-
4
Цитоліз
Ушкодження
М'язова клітина
Клітина щитоподібної залози
Рецептор до ацетилхоліну
Пригнічення
функціональної
активності
Рецептор до ТТГ
Стимуляція
функціональної
активності
?Жо 15А Механізми розвитку алергічних реакцій II типу:
1 - комплементзалежний цитоліз, 2а - антитілозалежний фагоцитоз, 26 - комплементзалежний фагоцитоз, 3 - антитілозалежна
клітинна цитотоксичність, 4 - антитілозалежне запалення, 5 - антитілозалежна дисфункція клітин. ТТГ - тиреотропний гормон
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
257
компонентів сполучної тканини. Введення її
в низьких дозах хворим з млявим хронічним
перебігом запалення, поганим загоюванням ран
веде до стимуляції функціональної активності
клітин уражених органів, прискорює регенера-
торні процеси і сприяє одужанню.
Гістохімічна стадія
Серед речовин, що беруть участь у розвит-
ку цитотоксичних реакцій, найбільшу роль
відіграють:
1. Комплемент та продукти його активації.
Так, (а) активований комплемент зумовлює
лізис клітин, (б) проміжний продукт СЗЬ
є опсоніном, а (в) побічні продукти СЗа
і С5а посилюють хемотаксис лейкоцитів,
залучаючи їх до реакції. Крім того, СЗа
і С5а, будучи анафілатоксинами, спричи-
няють дегрануляцію тканинних базофілів
і додають до механізмів цитолізу анафілак-
тичний компонент.
2. Лізосомні ферменти та неферментні
основні катіонні білки. їхнім джерелом
є (а) ушкоджені в різний спосіб кліти-
ни (цитоліз) і (б) лейкоцити (нейтрофіли,
еозинофіли, макрофаги), які в активова-
ному стані секретують фактори лізосом у
тканину. Лізосоми є “стартовими майдан-
чиками” запалення, а тому мова про їхню
участь у розвитку цього патологічного про-
цесу піде в окремій главі 17.
3. Вільні радикали і пероксиди. Ці сполуки
утворюються спеціальними ферментними
системами макрофагів і нейтрофілів (див.
главу 14). Вони мають дуже високу хімічну
активність і внаслідок цього здатні ушко-
джувати клітини та позаклітинні компо-
ненти тканин.
Патофізіологічна стадія
Ця стадія виявляє себе структурними і функ-
ціональними порушеннями, які залежно від
конкретних механізмів цитолізу та виду клі-
тин, що його зазнають, можна об’єднати в три
групи.
І. Руйнування клітин крові з вилученням
їх шляхом фагоцитозу. Це веде до зменшення
вмісту відповідних формених елементів - ци-
топенії. Розвивається гемолітична анемія, лей-
копенія, тромбоцитопенія (див. главу ЗО).
II. Ушкодження і загибель клітин з розвитком
запалення. За таким сценарієм можуть розви-
ватися міокардит, артрити, гломерулонефрит,
інсуліт (запалення острівців підшлункової за-
лози) та ін.
III. Функціональні розлади без структурних
порушень. До таких веде антитілозалежна дис-
функція клітин, приклади якої наведено вище.
Основні принципи попередження
і лікування
Враховуючи основні патогенетичні механіз-
ми цитотоксичних реакцій, можна виділи-
ти такі підходи до їх запобігання і терапії:
о вплив на імунологічну стадію передбачає
(а) недопущення надходження в організм
відповідних антигенів (напр., переливання
тільки одногрупної і біологічно сумісної
крові), (б) пригнічення синтезу цитоток-
сичних антитіл, (в) вилучення їх з крові
у разі утворення;
о вплив на патохімічну стадію здійснюють
через інактивацію (а) лізосомних фермен-
тів (напр., використання інгібіторів проте-
аз), (б) зв’язування та інактивацію вільних
радикалів та пероксидних сполук (застосу-
вання антиоксидантів)',
о вплив на патофізіологічну стадію охоплює
заходи, спрямовані на (а) зменшення ушко-
дження клітин (для цього використовують
цитопротектори, див. главу 7) та розви-
ток запалення (протизапальні засоби, див.
главу 17); (б) посилення регенерації клітин,
що зазнали руйнування (напр., за допомо-
гою препаратів, що стимулюють гемопоез);
(в) корекцію порушених клітинних функ-
цій (конкретні заходи залежать від того,
який орган чи тканини зазнали уражень).
НІ ТИП АЛЕРГІЧНИХ
РЕАКЦІЙ
Реакції цього типу (син. імунокомплексні реак-
ції) розвиваються в результаті утворення віль-
них, тобто не фіксованих на клітинах, імунних
комплексів у крові чи тканинній рідині.
258
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ {
Експериментальне
моделювання
В експерименті можна відтворювати як загаль-
ну, так і місцеву імунокомплексну реакцію.
І. Загальна імунокомплексна реакція - сиро-
ваткова хвороба
Активний її варіант моделюють парентераль-
ним введенням тваринам великої дози чужо-
рідної сироватки. За час тривалого перебування
в крові білків такої сироватки в організмі всти-
гають утворитися антитіла проти цих білків.
Вони і взаємодіють з сироватковими антигена-
ми, спричиняючи утворення імунних комплек-
сів. Перші клінічні ознаки реакції з’являються
на 8 добу і досягають максимуму на 12-14 день
після введення сироватки.
Пасивний варіант сироваткової хвороби від-
творюють внутрішньовенним введенням твари-
нам готових, отриманих іп уііго, імунних комп-
лексів.
II. Місцева імунокомплексна реакція - фено-
мен Артюса
Тваринам підшкірно з інтервалами в 5 днів
вводять чужорідну сироватку. Починаючи з
третього введення, на шкірі з’являється набряк,
який збільшується після кожного наступного
введення сироватки. Після шостого введення
розвивається центральний геморагічний не-
кроз, походження якого пояснюють утворенням
великої кількості імунних комплексів у мікро-
судинах. Преципітація цих комплексів, а також
активація зсідання крові спричиняються до
значних порушень мікроциркуляції - розвива-
ється некроз тканини.
Клінічні форми
Залежно від природи антигенів, що зумов-
люють розвиток імунокомплексних реак-
цій, розрізняють дві групи хвороб, у пато-
генезі яких ці реакції відіграють провідну
роль:
1. Хвороби, що виникають під впливом екзо-
генних антигенів: (а) сироваткова хвороба,
(б) постстрептококовий гломерулонефрит,
(в) гострий гломерулонефрит, зумовлений
бактеріальними (бліда спірохета), парази-
тарними (малярійний плазмодій, шистосо-
ми) і пухлинними антигенами; (г) вузлико-
вий періартеріїт (роїуаїїегіїіз побойа), деякі
варіанти якого виникають під впливом ві-
русу гепатиту В.
Перше описання імунокомплексних хво-
роб належить австрійському лікарю Пірке. Він
на початку 1900-х років спостерігав розвиток
ознак сироваткової хвороби (артрит, висип на
шкірі, гарячка) у хворих на дифтерію, яким з лі-
кувальною метою вводили кінську сироватку,
що містила антитіла проти дифтерійного ток-
сину. Власне, і термін “сироваткова хвороба”
пішов від нього.
2. Автоімунні хвороби. Серед них-(а) систем-
ний червоний вовчак (Іириз егуЙіетаіоиз),
(б) ревматоїдний артрит та ін.
Імунологічна стадія
До розвитку імунокомплексних реакцій спри-
чиняються розчинні (а не корпускулярні!) ан-
тигени, які можуть бути (а) екзогенними (напр.,
білки алогенних сироваток, у-глобуліни, деякі
лікарські препарати) і (б) ендогенними - біл-
ки та нуклеїнові кислоти, що вивільнюються
з власних ушкоджених клітин (напр., ДНК при
системному червоному вовчаку).
Антитілами, що утворюють імунні комп-
лекси із зазначеними вище антигенами, є І§М
та Серед їхніх властивостей, важливих
для розуміння патогенезу алергічних реак-
цій, виділимо дві: (1) здатність утворювати
агрегати імунних комплексів - преципітати
і (2) зв’язування комплементу.
Загалом утворення в організмі комплексів £
“антиген - антитіло” відбувається постійно, $
оскільки є заключним етапом звичайних імун- З
них реакцій, що здійснюють захист від чужо-
рідних антигенів. Проте кількість таких комп-
лексів є незначною, а тривалість перебування
в крові - короткою, бо відбувається їх захоп- *
лення і руйнування макрофагами селезінки та |
іншими клітинами системи мононуклеарних
фагоцитів, зокрема клітинами Купфера в печін-
ці. Елімінація імунних комплексів відбувається
завдяки їх зв’язуванню фагоцитами через мемб-
ранні Ес- та СЗЬ-рецептори (антитіла комплек-
сів фіксують і активують комплемент!).
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
259
За яких же обставин імунні комплекси ста-
ють патогенними? Виявляється, що має
значення ряд чинників:
1. Структурні властивості імунних комп-
лексів, зокрема їх величина та характер
ґраток. Це, у свою чергу, визначається
(а) кількісним співвідношенням антигену
і антитіл у комплексі, (б) класом імуногло-
булінів, що утворюють комплекс; (в) влас-
тивостями антигену (його валентністю).
Існує кілька варіантів комплексів "анти-
ген - антитіло”:
° великі комплекси, що утворюються у над-
лишку антитіл. Вони швидко видаляються
з крові макрофагами, а отже, не спричиня-
ються до ушкодження;
- преципітовані, нерозчинні комплекси, їх
утворення відбувається при еквівалент-
них співвідношеннях антигену й антитіл.
Вони легко елімінуються макрофагами,
ушкодження, як правило, не виникає, за
винятком випадків їх високої концентрації
або утворення в мембранах, що виконують
функції фільтра (клубочки нирок, хоріоїд-
не сплетення);
с невеликі розчинні комплекси, їх поява може
бути зумовлена або великим надлишком
антигепу, або одновалентними антигена-
ми. Вони тривалий час циркулюють у кро-
ві, проте мають малу ушкоджувальну дію;
- розчинні комплекси проміжної величини.
Утворюються в невеликому надлишку ан-
тигену. Саме вони мають найбільше значен-
ня у виникненні імунокомплексних реакцій.
2. Тривалість циркуляції імунних комплексів
в організмі (персистенція). Для того аби
виникало ушкодження, треба, щоб імунні
комплекси тривалий час перебували в цир-
кулюючій крові.
3. Місце утворення комплексів. Вище зга-
дувалося, що один із варіантів комплек-
сів (преципітовані) викликає ушкодження
тільки в разі їх утворення в мембранах нир-
кових клубочків чи хоріоїдного сплетення.
У всіх інших випадках реакція не виникає.
Загалом існує два патогенетичних варіанти
виникнення імунокомплексних реакцій.
^.Надмірне утворення імунних комплексів,
коли швидкість їх продукування значно
перевищує швидкість елімінації. У цьому
разі система мононуклеарних фагоцитів,
навіть за умов максимальної мобілізації
своїх можливостей, не встигає справлятися
з великим навантаженням.
Б. Первинні порушення механізмів вилучення
імунних комплексів з крові, а саме: (а) недо-
статність комплементу і (б) функціональна
неповноцінність фагоцитарної системи. У
даному випадку імунокомплексні реакції
можуть виникати навіть тоді, коли комп-
лексів “антиген - антитіло” утворюється
відносно небагато.
У розвитку імунокомплексних реакцій роз-
різняють три фази.
І. Утворення імунних комплексів у крові і тка-
нинній рідині. Цьому передує активація імуно-
компетентних клітин у відповідь на надходжен-
ня в організм антигепу - розгортається імунна
відповідь гуморального типу, що веде, у кінце-
вому підсумку, до утворення В-лімфоцитами
(точніше, плазматичними клітинами) антитіл -
І§М та (на це все потрібно приблизно тиж-
день часу). Останні й взаємодіють з антигеном,
утворюючи імунні комплекси.
II. Відкладання імунних комплексів у різних
тканинах. Найчастіше - це шкіра, суглоби, сер-
це, поверхні серозних оболонок, дрібні крово-
носні судини. Одна з важливих передумов пере-
ходу комплексів з крові у тканини - збільшен-
ня проникності мікросудин. Спочатку імунні
комплекси фіксуються до базальної мембрани
судинної стінки, потім завдяки долученню до
процесу комплементу і нейтрофілів (див. ниж-
че) проникність судин значно зростає і комп-
лекси “антиген - антитіло” отримують можли-
вість проникати у тканину.
III. Ушкодження тканин з розвитком запа-
лення. Ця і попередня фази, по суті, відповіда-
ють патохімічній (II фаза) і патофізіологічній
(III фаза) стадіям алергічних реакцій, а тому, не
порушуючи загального плану висвітлення пато-
генезу алергії, охарактеризуємо їх окремо саме
в такому аспекті.
Гістохімічна стадія
Медіатори, які утворюються під час імунокомп-
лексних реакцій і зумовлюють розвиток основ-
них структурних та функціональних змін у тка-
нинах, можна розділити на дві групи (рис. 15.7).
260
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Система комплементу
Калікреїн-кінінова система
о
Моноцит
Тромбоцити V?
Антиген
о'
о
о. .0
Кров
Система зсідання
крові
1 ~
СЗЬ / ф
У СЗа
Антитіло
\ о
Фібрин
Ендотелій
Тканина
^Гістамін
І.Лізосомні фактори К факторXII
| 2. Вільні радикали і пероксиди |г
^3. Цитокіни у
о
Фактор
Віллебранда
Імунний
комплекс
Тканинний
базофіл
І
і -
Нейтрофіл
, Макрофаг
Ш, Механізми ушкодження тканин при розвитку імунокомплексних реакцій
І. Продукти активації біохімічних систем
плазми крові. Імунні комплекси прямо чи
опосередковано спричиняються до актива-
ції щонайменше трьох систем:
1. Системи комплементу. Її продукти (а) по-
силюють хемотаксис нейтрофілів і моно-
цитів, сприяючи їх адгезії до поверхні су-
динної стінки, активації і переходу в ткани-
ни (дія С5а); (б) полегшують зв’язування
моноцитів з імунними комплексами (через
СЗЬ); (в) спричинюють дегрануляцію тка-
нинних базофілів з вивільненням їхніх ме-
діаторів, зокрема гістаміну (анафілатокси-
ни СЗа та С5а);
2. Калікреїн-кінінової системи. її запуск зу-
мовлюється фактором XII зсідання крові
(фактором Хагемана). Активація остан-
нього відбувається при його контакті зі
зміненим ендотелієм кровоносних судин,
ушкодження якого виникає під впливом
продуктів секреції нейтрофілів і моноцитів
(див. нижче). У результаті активації калі-
креїн-кінінової системи утворюються кі-
ніни (калідин і брадикінін), які мають таку
ж само дію, як і гістамін, але вираженість
ефектів у них набагато більша (докладно
див. главу 17);
3. Системи зсідання крові. Ця, як і попередня
система, активується XII фактором. Її про-
дукти: фібринопептиди, продукти дегра-
дації фібрину, активні протеази (тромбін,
разом з плазміном) - (а) підвищують про-
никність судин, (б) посилюють хемотаксис
лейкоцитів, (в) активують калікреїн-кіні-
нову систему. Докладно про це йтиметься
у главі 17.
II. Продукти, що вивільнюються активовани-
ми лейкоцитами. Активація моноцитів і нейтро-
філів відбувається внаслідок зв’язування їхніх
Рс-рецепторів з Рс-фрагментами імуноглобулі-
нів, що входять до складу імунних комплексів.
Крім того, моноцити через СЗЬ-рецептори роз-
пізнають комплекси, на яких відбулася фіксація
і активація комплементу.
Активовані нейтрофіли і моноцити, пере-
буваючи на поверхні ендотелію судинної
стінки, а потім і в самій тканині, вивіль-
нюють механізмом секреції:
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
261
1) лізосомні фактори (гідролітичні ферменти
і неферментні основні катіонні білки);
2) вільні радикали і пероксиди',
3) цитокіни.
Зазначені речовини (лізосомні фактори, віль-
ні радикали і пероксиди) спричинюють ушко-
дження клітин (зокрема, ендотеліоцитів) і по-
заклітинних компонентів (базальної мембрани
судин), а цитокіни залучають до процесу нові
клітини крові (див. главу 17).
Патофізіологічна стадія
Ця стадія алергічної реакції може виявляти
себе розвитком як місцевих, так і загальних
змін.
Місцеві зміни
До таких відносять:
1. Некрози, зумовлені порушеннями цирку-
ляції крові в мікросудинах. Спочатку під
впливом продуктів лейкоцитів ушкоджу-
ється ендотелій судинної стінки, а потім
активується судинно-тромбоцитарний ге-
мостаз*. відбувається адгезія тромбоцитів
до колагену оголених базальних мембран
(через фактор Віллебранда) з подальшою
агрегацією кров’яних пластинок і утворен-
ням, у кінцевому підсумку, тромбоцитар-
них мікротромбів (докладно див. глави 16
і ЗО). Останні перекривають просвіт капі-
лярів і венул - місцевий кровообіг зупиня-
ється, розвивається гіпоксія, а внаслідок
неї некроз.
Порушенням мікроциркуляції сприяють і са-
мі імунні комплекси, особливо їхні преципіта-
ти, які, змінюючи реологічні властивості крові,
утруднюють її рух по дрібних судинах;
2. Запалення, у розвитку якого відграють
важливу роль усі наведені вище медіатори
імунокомплексних реакцій, а також лейко-
цити (нейтрофіли та моноцити). Відсилаю-
чи до відповідної глави підручника (глава
17), тут тільки відзначимо, що запальний
процес у випадку імунокомплексних реак-
цій має гострий перебіг і характеризується
вираженим альтеративним компонентом
(ушкодженням клітин та позаклітинних
структур).
Клінічні прояви запалення залежать від того,
у яких органах та тканинах відкладаються імун-
ні комплекси. Так, часто розвиваються гломеру-
лонефрит, артрити, ураження шкіри (висипи),
запалення серозних оболонок (плеврити, пери-
кардити) з відповідними клінічними ознаками.
Слід, однак, зазначити, що у всіх випадках іму-
нокомплексних реакцій, незалежно від їх лока-
лізації, у запалення завжди втягуються судини -
розвиваються васкуліти (див. главу ЗО).
Загальні зміни
Для імунокомплексних реакцій характер-
ними є:
1. Дисеміноване внутрішньосудинне зсідання
крові - ДВЗ-синдром (див. главу ЗО). Воно
розвивається в разі утворення дуже великої
кількості імунних комплексів і їхнього од-
ночасного відкладання в різних органах та
тканинах (напр., сироваткова хвороба). Іні-
ціатором цього синдрому виступає фактор
XII зсідання крові, який започатковує про-
цес коагуляції крові в судинах. Крім того,
при інтенсивному утворенні мікротромбів
споживається велика кількість тромбоци-
тів, унаслідок чого може настати тром-
боцитопенія з наступним порушенням як
судинно-тромбоцитарного, так і коагуля-
ційного гемостазу - фаза посиленого зсі-
дання крові і тромбоутворення змінюється
на фазу гіпокоагуляції і посиленої кровото-
чивості.
2. Цитопенія - зменшення кількості клітин
крові. Є дані про те, що імунні комплекси
можуть адсорбуватися на поверхні форме-
них елементів крові - гранулоцитів, ери-
троцитів, тромбоцитів. Завантажені такими
комплексами клітини розпізнаються ма-
крофагами (завдяки Рс- і СЗЬ-рецепторам)
і швидко вилучаються з кровообігу з по-
дальшим фагоцитозом і перетравленням.
Якщо швидкість вилучення формених
елементів перевищує їх вихід у кров з чер-
воного кісткового мозку, то розвивається
цитопенічний синдром - агранулоцитоз,
анемія, тромбоцитопенія.
262
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Основні принципи
попередження і лікування
Вплив на імунологічну стадію', (а) запобігання
надходженню чи утворенню в організмі анти-
генів, здатних спричинятися до імунокомплек-
сних реакцій; (б) пригнічення утворення відпо-
відних антитіл; (в) вилучення з крові імунних
комплексів у разі їх утворення; (г) активація
клітин системи мононуклеарних фагоцитів, що
здійснюють елімінацію комплексів в організмі.
Вплив на патохімічну стадію: (а) інгібу-
вання біохімічних систем плазми крові, що ак-
тивуються під час імунокомплексних реакцій
(системи комплементу, калікреїн-кінінової сис-
теми, системи зсідання крові); (б) зменшення
секреторної активності лейкоцитів, зв’язування
та інактивація вивільнюваних ними вільних ра-
дикалів і пероксидів (застосування антиокси-
дантів).
Вплив на патофізіологічну стадію: (а) за-
ходи, спрямовані на зменшення місцевих змін
в органах і тканинах: поновлення місцевого кро-
вообігу, боротьба із запаленням; (б) ліквідація
загальних порушень в організмі, зокрема, ліку-
вання ДВЗ-синдрому, синдрому цитопенії та ін.
' ЛА, IV ТИП АЛЕРГІЧНИХ
РЕАКЦІЙ
Реакції цього типу ще називають опосередкова-
ною клітинами гіперчутливістю (сеіі-тебіаіеб
йурегзепзіїіуйу). їхня суть полягає в тому, що
до виникнення змін в організмі та його ткани-
нах причетні не антитіла (як у реакціях перших
трьох типів), а активовані антигеном (сенсибілі-
зовані) Т-лімфоцити.
Залежно від виду Т-лімфоцитів, що відігра-
ють провідну роль у цих реакціях, розріз-
няють два варіанти опосередкованої клі-
тинами гіперчутливості:
1. Гіперчутливістьуповільненого типу, основ-
ними дійовими особами якої є СО4(+)-
лімфоцити',
2. Опосередкована Т-лімфоцитами цитоток-
сичність. До її здійснення долучаються
СО8(+)-лімфоцити.
Розглянемо ці два варіанти реакцій IV типу
окремо, хоча в багатьох випадках вони переплі-
таються.
Гіперчутливість уповільненого типу
Така назва пов’язана з тим, що клінічні про-
яви реакцій виникають відносно пізно - через
8-12 год після введення антигену в сенсибілізо-
ваний організм - і досягають максимуму через
24-72 год.
Експериментальне моделювання здійсню-
ють: (а) введенням тваринам убитих вакцин або
антигенних екстрактів бактеріальних клітин
разом з ад’ювантом Фрейнда; (б) внутрішньо-
шкірними ін’єкціями мінімальних доз антигену
(введення більших доз стимулює не клітинний,
а гуморальний тип імунної відповіді).
Клінічні форми
1. Туберкулінова реакція. Вона є класичним
прикладом алергічних реакцій уповіль-
неного типу. Розвивається після внутріш-
ньошкірного введення туберкуліну - білок-
ліпополісахаридного компонента мікобак-
терій туберкульозу. Якщо організм сенси-
білізований до антигенів туберкульозних
мікобактерій, то результатом туберкуліно-
вої проби буде поява в місці введення пре-
парату червоної затверділої плями, вираже-
ність якої найбільша через 24-72 год після
ін’єкції.
2. Контактний дерматит. Розвивається при
контакті шкіри з різними речовинами -
найчастіше гаптенами. Такими, зокрема,
можуть бути прості неорганічні (напр.,
нікель) та органічні (напр., формальдегід)
сполуки, лікарські препарати (напр., суль-
фаніламіди, неоміцин), речовини рослин-
ного походження, засоби побутової хімії,
косметика тощо. Реакція виявляє себе по-
червонінням шкіри, свербежем, утворен-
ням пухирів, екземою, інколи некрозом.
Імунологічна стадія
До виникнення гіперчутливості вповільненого
типу можуть бути причетні: (1) антигени, роз-
ташовані всередині клітин (мікобактерії, бруце-
ли, віруси, найпростіші, паразити, гриби), тобто
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
263
внутрішньоклітинні інфекції^ і (2) гаптени. які
при потраплянні в тканини організму (шкіру,
слизові оболонки) з’єднуються з білками і в та-
кий спосіб індукують імунну відповідь.
Після першого контакту антигену з орга-
нізмом розвивається активна сенсибілізація.
Її суть полягає в утворенні шляхом диферен-
ціації і проліферації клону Т-лімфоцитів, що
мають на своїй поверхні специфічні до даного
антигену рецептори (ТСЕ). Такі лімфоцити ще
називають сенсибілізованими.
Сенсибілізацію можна відтворити і введенням
в організм готових сенсибілізованих Т-лімфоцитів.
У такому разі її називають пасивною.
Механізми імунологічної стадії реакцій упо-
вільненого типу нічим не відрізняються від тих,
що лежать в основі імунної відповіді, опосеред-
кованої клітинами (див. главу 14).
Ці механізми охоплюють такі послідовні
події:
1. Поглинання, переробку і презентацію ан-
тигену антигенпрезентуючими клітинами
(дендритними клітинами шкіри і слизових
оболонок, макрофагами).
2. Взаємодію макрофагів з антигенспецифіч-
ними СП4(+)-лімфоцитами. Одним із важ-
ливих наслідків такої кооперації є вивіль-
нення макрофагами ІЬ-12 - цитокіну, який
зумовлює наступну подію.
3. Диференціацію СВ4(+)-лімфоцитів у 77г-
1-хелпери. Останні і є сенсибілізованими
лімфоцитами - вони, будучи клітинами
пам’яті, тривалий час циркулюють у крові,
зумовлюючи стан сенсибілізації організму;
4. Активацію антигенспецифічних Тй-1 -
хелперів у відповідь на повторне про-
никнення антигену в організм. При цьому
імунна відповідь проходить друге коло:
після поглинання, переробки і презентації
антигену з макрофагами взаємодіють вже
сенсибілізовані Тй-1 -хелпери. Результат
такої кооперації - активація лімфоцитів,
яка виявляє себе проліферацією клітин
з утворенням клону антигенспецифічних
Тй-1-хелперів і вивільненням ними великої
кількості різних цитокінів.
Власне остання подія і започатковує наступ-
ну стадію гіперчутливості вповільненого типу.
Закономірно виникає питання, чому до ре-
акцій, які ми розглядаємо, не долучаються
СВ8(+)-лімфоцити - основний ефектор імун-
ної відповіді клітинного типу. З приводу цього
може бути кілька пояснень.
Якщо гіперчутливість зумовлена внутрішньо-
клітинними антигенами, то останні не можуть
бути знищені СО8(+)-лімфоцитами (Т-кілерами),
бо ці антигени “заховані” всередині клітин і не
презентуються білками І класу МНС на поверх-
ні плазматичних мембран. У такому разі залу-
чення до реакції антигенспецифічних СО8(+)-
лімфоцитів стає біологічно недоцільним, бо ан-
тигени для них недоступні. З огляду на це стає
зрозумілим сенс значної активації саме СО4(+)-
лімфоцитів: вони, вивільнюючи велику кіль-
кість цитокінів, втягують у відповідь інші види
лейкоцитів, сподіваючись, що останні зможуть
шляхом фагоцитозу чи іншими механізмами за-
хисту все ж таки знищити антиген.
Щось подібне відбувається і при реакціях,
спричинюваних гаптенами. І в даному випадку
Т-кілери безпорадні що-небудь зробити з цими
низькомолекулярними речовинами. Єдиний
спосіб боротьби з ними - це залучення макро-
фагів та інших фагоцитів, здатних шляхом по-
глинання прибирати гаптени з тканин. Цьо-
му, власне, і слугує значна активація СВ4(+)-
лімфоцитів.
Незрозумілим, одначе, залишається питання,
чому в деяких людей (адже той же контактний
дерматит розвивається не у всіх!) реакція на
гаптени йде за клітинним (у даному разі - мало-
ефективним), а не гуморальним типом. Прина-
гідно згадати, що гуморальна імунна відповідь
на гаптени опосередковується Тй-2-хелперами,
а клітинна - Тй-1-лімфоцитами. Очевидно, що
в окремих осіб - чи то через спадкову схиль-
ність, чи внаслідок дії чинників зовнішнього се-
редовища - диференціація СО4(+)-лімфоцитів
під час сенсибілізації відбувається не в напрямі
утворення Тй-2-хелперів (нормальна реакція),
а в бік формування Тй-1-лімфоцитів (гіперчут-
ливість уповільненого типу).
Ще один варіант такої гіперчутливості може
бути пов’язаний не з особливостями антиге-
нів, а з певними дефектами імунної системи,
зокрема СВ8(+)-лімфоцитів. Якщо з якихось
причин (дефекти рецепторів чи механізмів ци-
тотоксичності) ці клітини не здатні знищувати
інфіковані вірусами чи іншими агентами (най-
264
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
простішими, паразитами, грибами) клітини, то
замість звичайної імунної відповіді клітинного
типу (вбивання Т-кілерами інфікованих клітин)
розвиваються реакції гіперчутливості вповіль-
неного типу - активовані СВ4(+)-лімфоцити
через залучення до боротьби з інфекцією інших
клітин намагаються компенсувати дефектність
СВ8(+)-лімфоцитів.
Гістохімічна стадія
Активація сенсибілізованих Тй-1-хелперів при
повторному надходженні в організм антигену
спричиняється до вивільнення великої кількості
цитокінів - медіаторів гіперчутливості впо-
вільненого типу (рис. 15.8).
За спрямуванням своєї дії ці сполуки мож-
на поділити на чотири групи:
1. Цитокіни, що викликають проліферацію
клітин, - мітогенні фактори. Таким, зо-
крема, є ІЬ-2, який зумовлює самоакти-
вацію СВ4(+)-лімфоцитів, а також роз-
множення як сенсибілізованих (антиген-
специфічних), так і несенсибілізованих
Т-лімфоцитів, що перебувають у місці
розвитку реакції. Проявом дії ІЬ-2 є роз-
виток лімфоцитарної інфільтрації ткани-
ни, причому частка сенсибілізованих Тй-
1-лімфоцитів складає лише 1-2 %.
2. Цитокіни, що впливають на міграцію
різних видів клітин - хемокіни. Осно-
вним об’єктом їхньої дії є макрофа-
ги. Одні з них посилюють хемотаксис
цих клітин у місця локалізації антигену
(тасгор!іа§е сйетоіасііс ргоіеіп-і - МСР-
1; тасгорЬа§е іпйаттаїогу ргоіеіп-іа -
МСР-Іа), інші - затримують макрофагів,
якщо ті вже прийшли в тканини, де роз-
гортається реакція (шасгор1іа§е ті§га1іоп
іпЬіЬіІогу £асїог - МІР). У результаті по-
єднаної дії зазначених цитокінів лімфо-
цитарна інфільтрація тканин доповню-
ється макрофагальною.
3. Цитокіни, що посилюють функціональну
активність клітин. З-поміж таких особли-
во важливу роль відіграє у-інтерферон
(ІРМ-у), який вважають одним з основних
медіаторів гіперчутливості вповільненого
типу. Ця сполука є потужним активато-
С Хемотаксис
Ендотелій
Кров
Інфекційний
агент
Гранульома
/
! ІРІМ-у
1
. Хемокіни
Хемокіни
ТІ\ІЕ
ТЬ-1
\ Хемокіни
І Апоптоз І
ТМЕ
ІІ_-2
1 - зона некрозу
2 - клітинний
інфільтрат
З - зона фіброзу
Інфікована
клітина
Т-лімфоцити к Проліферація
2
З
Рж. 15.8. Механізми розвитку реакцій гіперчутливості вповільненого типу
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
265
ром макрофагів. Посилення функціональ-
ної активності останніх виявляє себе (а)
збільшенням інтенсивності фагоцитозу і
бактерицидної здатності клітин, (б) екс-
пресією на поверхні плазматичних мемб-
ран більшої кількості молекул білків II
класу МНС, що полегшує презентацію
антигенів; (в) секрецією цитокінів, що по-
силюють запалення (зокрема, ТИР, ІЬ-1,
хемокінів); (г) вивільненням деяких по-
ліпептидних факторів росту (зокрема,
ріаїеіеї-сіегіуесі §гохуЙі Гасіог - РВОР), які
стимулюють проліферацію фібробластів
і збільшують синтез колагену (розвиток
фіброзної тканини); (д) продукуванням
більшої кількості ІЬ-12, завдяки чому
полегшується диференціація СВ4(+)-
лімфоцитів у ТЬ-1-хелпери;
4. Цитокіни, що викликають апоптоз у клі-
тинах-мішенях. Такими є ТИР-а (кахек-
тин), який вивільнюється переважно ма-
крофагами, і ТЇЇР-ф (лімфотоксин), який
є продуктом секреції Т-лімфоцитів. При
обмежених можливостях знищувати ін-
фіковані клітини, ТКР-індукований апоп-
тоз, безумовно, слід вважати біологіч-
но доцільним механізмом захисту. Крім
того, дуже важливим для розвитку реак-
цій гіперчутливості вповільненого типу є
здатність ТКР впливати на ендотеліальні
клітини кровоносних судин. Взаємодія
ТИР з ендотелієм спричиняється до (а) по-
силеного утворення і вивільнення ендоте-
ліоцитами простацикліну - сполуки, яка
викликає виражене розширення артеріол
і посилює завдяки цьому місцевий крово-
обіг (див. главу 17); (б) збільшення екс-
пресії на поверхні ендотелію адгезивних
молекул (селектинів), що полегшує при-
липання і перехід з кровоносних судин у
тканини лейкоцитів (переважно лімфоци-
тів і макрофагів); (в) секреції ендотеліо-
цитами хемокінів (зокрема, ІЬ-8), що сти-
мулюють хемотаксис клітин - учасників
реакцій гіперчутливості вповільненого
типу. Таким чином, індуковані ТИР зміни
функціональної активності ендотеліаль-
них клітин не тільки сприяють розвитку
реакції (через залучення лімфоцитів і ма-
крофагів), але й зумовлюють деякі її клі-
нічні ознаки, зокрема артеріальну гіпере-
мію (почервоніння).
Патофізіологічна стадія
Медіатори гіперчутливості вповільненого типу
спричиняються до розвитку запалення, патоге-
нез якого буде предметом обговорення в главі
17. Тут лише зазначимо, що таке запалення має
характер хронічного і продуктивного, оскільки
головними його учасниками є мононуклеарні
клітини (лімфоцити і макрофаги), а основним
компонентом - процеси проліферації і склерозу-
вання. З урахуванням походження таке запален-
ня називають ще імунним.
Інфільтрація тканини лімфоцитами й ма-
крофагами (частина останніх перетворюється
у т. зв. епітеліоїдні клітини) веде в кінцевому
підсумку до формування гранульоми, у центрі
якої - осередок некрозу, за ним іде клітинний
інфільтрат, а на периферії - зона фіброзу.
Основні принципи
попередження і лікування
Вплив на імунологічну стадію*, (а) попереджен-
ня сенсибілізації організму, а в разі її розвитку -
десенсибілізація*, (б) боротьба з інфекціями, що
спричинилися до гіперчутливості; (в) уникнен-
ня контакту з алергенами, до яких організм сен-
сибілізований.
Вплив на патохімічну стадію', (а) пригні-
чення утворення цитокінів, що є медіаторами
гіперчутливості; (б) блокування рецепторів, че-
рез які цитокіни чинять свій вплив на клітини.
Вплив на патофізіологічну стадію*, боротьба
з хронічним запаленням. Ефективним її засо-
бом є великі дози глюкокортикоїдів. що пригні-
чують процеси проліферації, спричиняються до
інволюції тиміко-лімфоцитарної системи, чи-
нять імунодепресивну дію (див. главу 37).
Опосередкована Т-лімфоцитами
цитотоксичність
На відміну від гіперчутливості вповільненого
типу, головну роль у здійсненні цього виду алер-
гічних реакцій відіграють СВ8(+)-лімфоцити.
Участь СВ4(+)-клітин також обов’язкова, проте
їхні функції в даному випадку слід вважати до-
поміжними.
266
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Експериментальне моделювання
В експерименті зазначений різновид алергічних
реакцій IV типу можна відтворювати переса-
дженням (трансплантацією) різних органів і тка-
нин від одних тварин іншим. У реакції відторг-
нення трансплантату, провідним механізмом
виступає саме опосередкована Т-лімфоцитами
цитотоксичність (див. нижче).
Вираженість процесу відторгнення переса-
джених органів і тканин залежить від генетич-
них відмінностей між донором і реципієнтом:
що більші ці відмінності, то реакція сильніша.
За ступенем генетичної спорідненості донора
і реципієнта розрізняють такі види трансплан-
тацій: (а) автогенні - пересадження в межах
одного організму; (б) сингенні - між генетич-
но однорідними особинами (однояйцевими
близнюками або тваринами однієї чистої лінії);
(в) алогенні (гомотрансплантації) - між особи-
нами одного виду; (г) ксеногенні (гетеротран-
сплантації) - між особинами різних видів.
Звісна річна, що автогенні і сингенні тран-
сплантати не відторгаються, оскільки донор
і реципієнт генетично однорідні. Реакція від-
торгнення трансплантату виникає тільки при
алогенних і ксеногенних трансплантаціях.
Клінічні форми
1. Реакція відторгнення трансплантату.
Вона розвивається у людей після операцій
з пересадження шкіри, нирок, серця, ле-
гень, печінки, селезінки, червоного кістко-
вого мозку, ендокринних органів.
2. Автоалергічні хвороби, серед яких: (а) роз-
сіяний склероз; (б) цукровий діабет І типу
та ін.
3. Реакції протипухлинного імунітету (див.
главу 19).
Імунологічна стадія
Розглянемо механізми опосередкованої Т-лім-
фоцитами цитотоксичності на прикладі реак-
ції відторгнення трансплантату (РВТ). Слід
пам’ятати, що в розвитку останньої, крім клітин-
них, беруть участь і гуморальні механізми імун-
ної відповіді (алергічні реакції II типу, див. вище).
Антигенами, що започатковують РВТ у люди-
ни, є антигени системи НЬА (Ьшпап Іеисосуіе
апії§еп), структура яких закодована в генах
МНС (про даний комплекс див. главу 14). Че-
рез великий поліморфізм цих генів будь-які дві
людини (однак не однояйцеві близнюки!) від-
різняються між собою антигенами НЬА (транс-
плантаційними антигенами), а отже, реципієнт
здатен відрізнити “чуже” від “свого” саме на
підставі цих відмінностей.
У який же спосіб відбувається розпізнавання
трансплантаційних антигенів клітинами реци-
пієнта?
Розрізняють пряме і непряме розпізнавання,
а звідси і два шляхи розвитку імунної відповіді
клітинного типу (рис. 15.9).
І. Прямий ШЛЯХ. Саме він і складає сутність
опосередкованої Т-лімфоцитами цитотоксич-
ності як варіанта алергічних реакцій IV типу.
Вважають, що СП8(-н)-лімфоцити прямо роз-
пізнають білки І класу МНС і зв’язані з ними
протеїни на поверхні клітин трансплантату.
Незрозумілим залишається питання, а в який
спосіб вони це роблять. Адже відомо, що
СП8(+)-лімфоцити здатні розпізнавати чужо-
рідні антигени тільки в тому разі, коли останні
презентуються своїми білками І класу МНС
(див. главу 14). Можливо існує якийсь особли-
вий механізм взаємодії НЬА-антигенів тран-
сплантату зі специфічними до них СП8(+)-
лімфоцитами?
Як би там не було, зв’язування НЬА-антигенів
СП8(+)-лімфоцитами веде до активації остан-
ніх і вони перетворюються в цитотоксичні
Т-лімфоцити (Т-кілери). Під впливом ІЬ-2, що
його вивільняють Тй-1-хелпери, цитотоксичні
Т-лімфоцити розмножуються - їх стає достат-
ньо, щоб убивати клітини трансплантату при
прямому розпізнаванні “несвоїх” транспланта-
ційних антигенів.
II. Непрямий ШЛЯХ. Він передбачає презен-
тацію антигенів трансплантату своїми анти-
генпрезентуючими клітинами (макрофагами,
дендритними клітинами). При цьому розвива-
ється реакція гіперчутливості вповільненого
типу (див. вище). Її зв’язок з опосередкованою
Т-лімфоцитами цитотоксичністю полягає в тому,
що ТЬ-1-хелпери через утворення і вивільнення
ІЬ-2 стимулюють проліферацію цитотоксичних
Т-лімфоцитів, активованих прямим розпізна-
ванням НЬА-антигенів трансплантату.
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
267
Прямий шлях-опосередкована
1 Т-лімфоцитами цитотоксичність
Трансплантат
Непрямий шлях - гіперчутливість
уповільненого типу
С04(+) /
Г /' . і'^-у
Хемокіни
ТЬ-1 і ....—......-..—....>
Клітинні імунні механізми реакції відторгнення трансплантату.
СТЬ - цитотоксичні Т-лімфоцити
Слід зазначити, що активація СВ8(+)-
лімфоцитів може відбуватися і через непря-
мий шлях (він є класичним шляхом клітинної
відповіді на чужорідні антигени). Але в цьому
разі утворені цитотоксичні Т-лімфоцити не
є здатними розпізнати антигени транспланта-
ту, бо останні презентуються не своїми, а чу-
жими білками І класу МНС. Таким чином, ма-
ємо парадокс: активовані прямим контактом,
СВ8(+)-лімфоцити розпізнають, а непрямим
(класичним) шляхом - не розпізнають клітини
трансплантату!
Гістохімічна
стадія
Ця стадія реакції відторгнення трансплантату
зумовлюється медіаторами гіперчутливості
вповільненого типу, що їх вивільнюють ТЬ-1-
хелпери (див. вище).
Патофізіологічна стадія
Її основу складають процеси, направлені на зни-
щення трансплантату, зокрема його клітин (ци-
тотоксичність). Відповідно до двох шляхів роз-
пізнавання трансплантованих антигенів можна
виділити і два механізми цитотоксичності.
І. Пряма ЦИТОТОКСИЧНІСТЬ. Вона зумовлена ци-
тотоксичними Т-лімфоцитами. Виявивши чужу
клітину, такий лімфоцит після утворення тісно-
го міжклітинного контакту з нею запускає меха-
нізми вбивання. їхня суть полягає в ініціюванні
процесів апоптозу (див. главу 7).
Цитотоксичний Т-лімфоцит використовує
для цього дві можливості (див. рис. 7.34):
1. Перфорин-гранзимний механізм. Перфо-
рин і гранзими є білками, що містяться
268
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
у схожих на лізосоми гранулах СВ8(+)-
лімфоцитів. Під час контакту лімфоци-
та з клітиною-мішенню спочатку відбу-
вається полімеризація перфорину, потім
він занурюється в плазматичну мембрану
клітини-мішені і пробиває (перфорує) її.
У результаті утворюється пора, через яку
цитоплазма Т-лімфоцита сполучається з
цитоплазмою клітини, що стала об’єктом
нападу. Через цю пору з Т-лімфоцита в клі-
тину переходять протеолітичні ферменти -
гранзими, які, через активацію ферментів
каспаз, започатковують механізм запро-
грамованої загибелі клітин.
Є думка, що апоптоз, який запускається утво-
ренням пори, може доповнюватися механіз-
мом осмотичного лізису клітин. Останній на-
стає внаслідок входження води в клітину через
зроблені перфорином отвори в її плазматичній
мембрані.
2. Раз-залежний механізм. Він є зовнішнім
(рецептор-опосередкованим) механізмом
ініціювання апоптозу. Під час активації
цитотоксичних Т-лімфоцитів на їхній по-
верхні з’являються молекули Раз-ліганду
(білка, схожого за структурою на ТИР), які
взаємодіють з Раз-рецепторами поверхні
клітини-мішені і запускають каскад реак-
цій, що в кінцевому підсумку ведуть до ак-
тивації каспаз і апоптозу.
II. Непряма ЦИТОТОКСИЧНІСТЬ. Під нею розумі-
ють знищення клітин трансплантату механізма-
ми гіперчутливості вповільненого типу.
Такими, зокрема, є:
1) апоптоз, індукований ТІЇР (див. рис. 7.35,
глава 7);
2) фагоцитоз, що його здійснюють активова-
ні макрофаги.
Слід зазначити, що в реакціях відторгнення
трансплантату, крім прямої і непрямої цитоток-
сичності, зумовленої клітинними механізмами
імунітету, важливу (хоча і другорядну) роль
відіграють гуморальні цитотоксичні реакції
(алергічні реакції II типу), під час яких цитоліз
здійснюється за допомогою антитіл.
Залежно від співвідношення механізмів ци-
тотоксичності реакція відторгнення тран-
сплантату може виявляти себе в різних клі-
нічних формах. Так, розрізняють:
- дуже швидке (надгостре) відторгнення.
Воно настає через хвилини чи години піс-
ля трансплантації і розвивається в реципі-
єнтів, що вже мають готові антитіла про-
ти антигенів донора. Основний механізм
відторгнення - гуморальні цитотоксичні
реакції (реакції II типу);
е гостре відторгнення. Розвивається упро-
довж днів після пересадки органа чи тка-
нини у пацієнтів, що не отримують імуно-
супресивної терапії. В його основі - опо-
середкована Т-лімфоцитами пряма цито-
токсичність. Цей механізм доповнюють
гуморальні реакції цитолізу, у яких беруть
участь новоутворені антитіла проти анти-
генів трансплантату;
хронічне відторгнення. Провідну роль
у його здійсненні відіграє непряма цито-
токсичність, зумовлена реакціями гіпер-
чутливості вповільненого типу.
Основні принципи
попередження і лікування
Запорукою успіху операцій трансплантації
органів та тканин є правильний підбір до-
нора і реципієнта. Як ми вже зазначали, що
меншою є відмінність між ними за антигена-
ми НЬА, то більша ймовірність приживлення
трансплантату.
Для пригнічення імунної відповіді на
трансплантат застосовують різні методи іму-
носупресії (див. главу 14). Ідеальним був би
варіант створення стану імунологічної толе-
рантності до антигенів трансплантату, але
поки що не вміємо практично здійснити цей
підхід.
У разі розвитку реакції відторгнення транс-
плантату лікувальні заходи спрямовують на
зменшення проявів (а) гіперчутливості вповіль-
неного типу і (б) ушкодження клітин переса-
джених органів і тканин. Суть цих підходів ми
вже визначили раніше.
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
269
ЖЕ АВТОІМУННІ ХВОРОБИ
Автоімунними, або автоалергічнимщ назива-
ють хвороби, в основі яких лежать імунні реак-
ції організму на власні антигени.
Експериментальне моделювання
З метою вивчення механізмів розвитку цих хво-
роб сьогодні широко використовують генетичні
моделі автоімунних процесів у мишей. На отри-
маних за допомогою технологій “генетичного
нокауту” чистих лініях мишей (див. главу 12)
досліджують роль різних генів та їхніх продук-
тів (білків-рецепторів, регуляторних протеїнів
тощо) у виникненні і розвитку автоалергічних
реакцій. Деякі з цих моделей ми будемо згадува-
ти, розглядаючи патогенез автоімунних хвороб.
Клінічні форми
Залежно від поширеності автоімунних процесів
в організмі розрізняють дві групи хвороб.
І. ОрганОСПецифІЧНІ. До цієї групи відносять
недуги, що характеризуються ураженнями од-
ного якогось органа, наприклад: (а) головно-
го мозку (розсіяний склероз), (б) щитоподіб-
ної залози (тиреоїдит Хашимото, гіпертиреоз),
(в) серця (гостра ревматична гарячка), (г) крові
(автоімунні гемолітичні анемії, тромбоцитопе-
нії, агранулоцитоз; перніціозна анемія Аддісо-
на - Бірмера), (д) підшлункової залози (цукро-
вий діабет), (е) м’язів (туазйіепіа §гауіз) та ін.
II. Системні. Вони охоплюють хвороби, при
яких автоімунні процеси, спричинені великою
кількістю різноманітних антигенів, розвива-
ються в багатьох органах і системах організму.
Генералізовані автоімунні реакції характерні,
зокрема, для колагенозів - системних дифуз-
них уражень сполучної тканини: (а) системного
червоного вовчаку, (б) ревматоїдного артриту,
(в) склеродермії, (г) вузликового періартеріїту,
(д) синдрому Шегрена та ін.
Причини
Автоімунні хвороби виникають унаслідок вза-
ємодії власних антигенів з ефекторами (антиті-
лами, Т-лімфоцитами) власної імунної системи.
Беручи це до уваги, можна виділити дві групи
причин, що зумовлюють розвиток автоімунних
процесів (автоалергії).
І. Причини, пов’язані з антигенами
Як ми вже з’ясували (див. вище), алергічні
реакції можуть бути спричинені ендогенними
алергенами (автоалергенами), які поділяють на
(а) природні та (б) набуті.
Відповідно до цього причиною автоімун-
них хвороб можуть бути:
1. Нормальні, незмінені компоненти забар’єр-
них органів і тканин (головного мозку,
очей, сім’яників, щитоподібної залози,
внутрішнього вуха) при ушкодженні спе-
ціалізованих гістогематичних бар "єрів, що
відділяють зазначені структури від крові
і лімфи. Таке, зокрема, трапляється при
травматичних ушкодженнях (напр., травма
ока, яєчка), під час розвитку деяких інфек-
цій (напр., у головному мозку).
Механізм, що започатковує автоалергічні ре-
акції в цих умовах, отримав назву демаскування
природних ендоалергенів.
2. Власні білки, змінені під впливом неін-
фекційних (висока або низька температура,
радіація) чи інфекційних чинників. Причи-
ною автоалергічних реакцій можуть бути
й комплексні антигени: тканина-мікроб,
тканина-токсин.
II. Причини, пов’язані з імунною системою
Різноманітні первинні порушення з боку
імунної системи, що спричиняються до авто-
імунних процесів, позначають як відміну імуно-
логічної толерантності.
З огляду на важливість цієї проблеми для ро-
зуміння патогенезу автоімунних хвороб, спочат-
ку зупинимося на суті явища імунологічної то-
лерантності, а потім - на можливих механізмах
її порушень.
Імунологічна толерантність та її
порушення
Імунологічна толерантність - це стан специ-
фічної імунологічної ареактивності до даного
антигену, зумовлений попереднім контактом
з цим антигеном. При цьому здатність організму
270
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
давати повноцінну імунну відповідь на всі інші
антигени збережена.
Завдяки імунологічній толерантності, що
сформувалася до власних антигенів, імунна
система організму не реагує на “свої” компо-
ненти органів і тканин, відповідаючи імунними
реакціями на проникнення “чужих”.
У фундаментальних роботах Медавара
і Гашека (перший разом з Бернетом отримав
у 1960 році Нобелівську премію) було дове-
дено, що імунологічна толерантність фор-
мується щонайменше за двох умов:
1. Події мають відбуватися в період до завер-
шення остаточного дозрівання імунної сис-
теми організму (у людини - це період внут-
рішньоутробного розвитку, у деяких видів
тварин він продовжується ще на короткий
час після народження).
2. Неодмінною умовою становлення толе-
рантності в цей період є обов’язковість
контакту імунокомпетентних клітин з анти-
генами. Принагідно слід зазначити, що то-
лерантність може сформуватися не тільки
до “своїх”, а й до будь-яких антигенів, якщо
ті потраплять в організм (напр., під час ін-
фекційної хвороби матері) у критичний пе-
ріод дозрівання імунної системи плода. У
подальшому такий організм буде сприйма-
ти антигени, якими був інфікований під час
внутрішньоутробного розвитку, як свої і не
даватиме на них імунної відповіді.
Рівень сучасних знань дає можливість розді-
лити механізми формування імунологічної то-
лерантності на (а) центральні і (б) периферичні
(рис. 15.10).
Центральна толерантність. Суть її по-
лягає у знищенні (делеції) клонів Т- і В-лім-
фоцитів, здатних давати імунну відповідь на
“свої” антигени (такі лімфоцити будемо позна-
чати як автореактивні). Елімінація автореактив-
них клітин здійснюється в центральних орга-
нах імунної системи - у вилочковій залозі (для
Т-лімфоцитів) і в червоному кістковому мозку
(для В-клітин).
Так, у тимусі відбувається переробка і пре-
зентація великої кількості антигенів, характер-
них не тільки для цієї залози, а й для інших
(“периферичних”) органів і тканин. Цю функ-
цію виконують т. зв. тимічні антигенпрезен-
туючї клітини. Зазначені клітини, презентую-
чи на своїй поверхні антигенні детермінанти,
зв’язані з білками МНС, взаємодіють з незрі-
лими автореактивними Т-лімфоцитами через
антигенспецифічні рецептори (ТСК) останніх.
Наслідком такої взаємодії є активація апоптозу
в Т-клітинах, здатних реагувати на “своє”, - від-
бувається елімінація відповідних клонів. У який
спосіб запускаються процеси апоптозу в авто-
реактивних лімфоцитах - питання, що залиша-
ється поки що без відповіді.
Експериментальні дослідження показали, що
для вилучення автореактивних Т-лімфоцитів
із тимуса важливе значення має білок АІКЕ
(апіоіттипе ге^иіаіог). Його основне призна-
чення - стимулювання експресії багатьох “пе-
риферичних” антигенів у вилочковій залозі.
Якщо з геному мишей методом “генетичного
нокауту” видалити ген АІКЕ, то у тварин роз-
вивається автоімунне ураження майже всіх ен-
докринних залоз. Така ж автоімунна поліендо-
кринопатія може виникнути і в людини, якщо
відповідний ген зазнає спонтанної мутації.
Процеси, подібні тим, що відбуваються у ви-
лочковій залозі, мають місце і в червоному кіст-
ковому мозку, де механізмом апоптозу знищу-
ються В-лімфоцити, здатні утворювати антитіла
на “свої” антигени.
Периферична толерантність. Оскільки не
всі “периферичні” антигени власного організму
можуть бути презентовані в тимусі, то частина
Т-лімфоцитів, що несе на своїй поверхні специ-
фічні до них рецептори, виходить з вилочкової за-
лози і має можливість контактувати з різними ор-
ганами та тканинами і спричинятися до їхніх ура-
жень. Для запобігання цього існує ряд механізмів.
1. Механізм анергії. Його суть полягає в три-
валій, а часто й необоротній, функціональ-
ній інактивації автореактивних лімфоцитів,
що виникає за певних умов при зустрічі
імунокомпетентних клітин з антигеном.
Розвиток анергії пояснюють тим, що зазви-
чай для активації Т-лімфоцита потрібно два сиг-
нали: (1) перший, основний - виникає в резуль-
таті специфічної взаємодії рецепторів лімфоци-
та (ТСК) з антигенними детермінантами, асоці-
йованими з білками МНС; (2) другий, допоміж-
ний - є наслідком взаємодії певних мембранних
протеїнів (напр., СВ28) з боку Т-лімфоцита
і лігандів до цих білків, т.зв. костимуляторів
(напр., В7), з боку антигенпрезентуючих клітин.
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
271
Червоний кістковий мозок
І
П ро-Т-л імфоцити
Автореактивні клони
Неавтореактивні клони
Автореактивні клони
\ Апоптоз
і
Центральна толерантність І
Імунологічна реактивність
Анергія
Тимус
Периферична толерантність
> ч.
...>
Супресія Індукований
активацією
апоптоз
Механізми формування імунологічноїтолерантності
Коли антиген презентують клітини, на по-
верхні яких нема костимуляторів, автореак-
тивні Т-лімфоцити не тільки не активують-
ся, а, навпаки, зазнають пригнічення - настає
анергія. Один раз потрапивши у такий стан,
Т-лімфоцити втрачають здатність активуватися
антигенами навіть тоді, коли презентація остан-
ніх є повноцінною, тобто такою, що створює
обидва необхідні для активації сигнали.
Оскільки нормальні клітини більшості тка-
нин не мають на своїй поверхні молекул ко-
стимуляторів (або погано їх експресують), то
зустріч автореактивних Т-лімфоцитів з такими
клітинами спричиняється до розвитку анергії.
Нині описано ще один варіант формування
анергії. В умовах, коли деякі клітини організму
все ж таки експресують молекули костимуля-
тора В7, з ними можуть взаємодіяти рецепто-
ри СТЬА-4 (суїоіохіс Т-Іушріюсуіе апгі§еп-4),
що є на поверхні незрілих автореактивних
Т-лімфоцитів. Зв’язування костимулятора цими
рецепторами веде до пригнічення функціо-
пі
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
наявної активності лімфоцитів - розвиваєть-
ся анергія. І тут без відповіді залишається пи-
тання, чому в одних випадках з В7 взаємодіє
мембранний протеїн СВ28 і настає активація
Т-лімфоцитів, а в інших - СТЬА-4, що спричи-
няється до анергії.
Як би там не було, а в експерименті показа-
но, що відсутність у геномі мишей гена СТЬА-4
закономірно веде до масивної проліферації
Т-лімфоцитів і системної автоімунної хвороби,
що завершується смертю. У людей поліморфізм
цього гена має стосунок до розвитку деяких ав-
тоімунних ендокринних хвороб.
2. Механізм супресії регуляторними Т-лімфо-
цитами. На підставі даних експеримен-
тальних досліджень зроблено висновок
про існування субпопуляцїї регуляторних
Т-лімфоцитів (Т-супресорів), що поперед-
жають імунні реакції проти “своїх” анти-
генів. Розвиток таких лімфоцитів може
відбуватися як у вилочковій залозі, так і на
периферії. Механізми супресорної дії регу-
ляторних Т-лімфоцитів поки що невідомі.
Є думка, що одним з них може бути ви-
вільнення деяких цитокінів (ІЬ-10, ТСР-р -
Ігап8£оппіп§ §гоШ1і Гасіог-Р), які пригнічу-
ють активацію лімфоцитів та їхні функції.
Показано, що генетичні дефекти, які ведуть
до порушень розвитку і функціонування регу-
ляторних Т-лімфоцитів, спричиняють у людини
автоімунну хворобу, що отримала назву ІРЕХ
(від Іттипе ду8ге§и1агіоп, РоІу-епдосгіпораіЬу,
ЕпіегораЙіу, Х-Ііпкеб).
3. Механізм клітинної смерті, індукованої
активацією (асгіуагіоп-іпдисед сеіі деайї).
Суть механізму полягає в тому, що повтор-
на і постійна активація лімфоцитів над-
лишком “своїх” антигенів спричиняється
до запуску процесів апоптозу в автореак-
тивних Т-лімфоцитах.
Один із варіантів такого механізму ґрунту-
ється на тому, що лімфоцити, як і багато інших
видів клітин, мають на своїй поверхні Раз-
рецептори (див. главу 7). В умовах активації
СВ4(+)-лімфоцитів останні набувають здатність
утворювати Раз-ліганд (за структурою схожий
Індукована активацією загибель автореактивних лімфоцитів.
1 - механізм самоіндукціїапоптозу; 2 і 3 - запуск апоптозу інших клітин відповідно вільним і вмонтованим у плазматичну
мембрану Еаз-лігандом
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
273
на Т№). Молекули Раз-ліганду, які можуть за-
лишатися вмонтованими у плазматичну мемб-
рану клітин або ж вивільнюватися в позаклітин-
не середовище, взаємодіють з Раз-рецепторами
і в такий спосіб започатковують зовнішній (ре-
цептор-опосередкований) шлях запрограмова-
ної загибелі клітин.
З огляду на це привабливою є думка, що ак-
тивований надлишком “свого” антигену авторе-
активний Т-лімфоцит може навіть сам, без учас-
ті інших імунокомпетентних клітин, запускати
механізми власної смерті (рис. 15.11).
Важливість індукованого активацією апопто-
зу в розвитку периферичної імунологічної то-
лерантності доводять експерименти на мишах
з генетичними дефектами, що виникли в резуль-
таті природних мутацій. Отримано дві лінії ми-
шей: в одній з них відсутній ген Раз-рецептора,
а в другій - ген Раз-ліганду. Показано, що
у мишей обох ліній розвивається тяжка авто-
імунна хвороба, за багатьма ознаками схожа на
системний червоний вовчак у людини.
Патогенез
У механізмах розвитку автоімунних хвороб, що
виникають унаслідок відміни імунологічної то-
лерантності, мають значення як внутрішні, так
і зовнішні чинники. Серед перших - спадкова
схильність, серед других - інфекційні агенти.
Більшість автоімунних хвороб людини є ан-
тиген-асоційованими (див. главу 14). Існує тіс-
ний зв’язок між певними автоімунними недуга-
ми, з одного боку, і деякими різновидами генів
II класу МНС, що кодують антигени НЬА, -
з другого (див. табл. 14.7). Незважаючи на те,
що така асоціація давно відома, конкретні меха-
нізми її реалізації ще не з’ясовано. Можна лише
стверджувати, що наявність певних варіантів
МНС-генів є конче необхідною умовою для ви-
никнення деяких автоімунних хвороб, проте це
зовсім не означає, що присутність цих варіантів
у геномі людини обов’язково спричиняється до
недуг - у багатьох випадках носії таких НЬА-
генів є абсолютно здоровими людьми.
Таблиця 15.1
Гени мишей і людини, дефекти яких причетні до розвитку автоімунних процесів
Миші
АІКЕ Генетичний нокаут Центральна толерантність
СТІ_А-4 Генетичний нокаут Механізм анергії
Еаз-рецептора Природні мутації Індукований активацією апоптоз
Еа$-ліганду її п
ІЬ2 Генетичний нокаут Механізм супресіїта індукований активацією апоптоз
а-ланцюга рецептора до И-2 П п
0- ланцюга рецептора до ІЬ2 її її
Ес-рецепторів В-лімфоцитів 11 Механізм анергії
Людина
АЇРЕ Мутації, поліморфізм Центральна толерантність
СТЬА-4 гг Механізм анергії
ЕохрЗ (фактор транскрипції, необхідний для розвитку регуляторних Т-лімфоцитів) 11 Механізм супресії
Еаз-рецептора її Індукований активацією апоптоз
274
РОЗДІЛ IV. РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ
Розвиток автоалергічних процесів може бути
пов’язаний з дефектами й багатьох інших генів.
У табл. 15.1 узагальнено вже згадувані вище
дані про роль деяких генів у виникненні авто-
імунних хвороб у мишей і людини.
Багато автоімунних хвороб мають тісний
зв’язок з інфекціями, останні часто передують
розвитку розгорнутої клінічної картини авто-
алергїї.
Припускають, що в основі такої асоціації
можуть лежати два механізми:
1. Під впливом інфекційного агента посилю-
ється експресія костимуляторів на мембрані
клітин, що презентують антигени. Якщо ці
клітини презентують “свої” антигени, то ре-
зультатом появи костимуляторів буде відмі-
на периферичної толерантності - анергії,
що виявить себе активацією антигенспеци-
фічних автореактивних Т-лімфоцитів, які до
цього були функціонально неактивними;
2. Деякі мікроби мають у своєму складі анти-
гени, схожі за амінокислотною послідов-
ністю на антигени інфікованого організму.
Імунна відповідь, спрямована проти мікро-
бних антигенів, може викликати автоімунне
ушкодження власних органів і тканин. Таке
явище отримало назву молекулярної мімікрії.
Яскравий її приклад - розвиток ревматичної
хвороби серця, яка виникає внаслідок пере-
хресної взаємодії антитіл проти антигенів
стрептокока з білками серцевого м’яза.
Крім зазначених механізмів, інфекційні чин-
ники, як ми вже згадували, можуть зумовлювати
розвиток автоалергічних процесів через (а) де-
маскування природних і (б) утворення простих
чи комплексних набутих ендоалергенів.
Для прогресування автоімунного процесу
важливе значення має явище, що отримало на-
зву епітопного поширення (еріїоре 8ргеабіп§).
Під час інфекцій і під впливом інших чинників,
що провокують автоалергію, можуть вивіль-
нюватися з ушкоджених та зруйнованих клітин
“свої” антигени, до яких немає імунологічної
толерантності. Такими є внутрішньоклітинні
білки, ДНК, РНК, антигенні детермінанти (епі-
топи) яких були недоступні імунокомпетентним
клітинам під час формування толерантності.
Іншими словами, в організмі збереглися клони
лімфоцитів, здатні давати імунну відповідь на
“свої*” внутрішньоклітинні антигенні структури.
У міру збільшення ушкодження клітин збіль-
шується і втягування в процес різних клонів
автореактивних лімфоцитів - автоалергічна
реакція поширюється за рахунок демаскування
все нових і нових, захованих від імунної систе-
ми в нормі, внутрішньоклітинних епітопів. Так,
з’являється велика кількість автоантитіл проти
молекул ДНК, РНК, ферментів та інших різних
білків.
Автоімунні хвороби можуть розвиватися за
одним чи одночасно за кількома механізмами,
характерними для алергії. Інформацію про це
представлено в табл. 15.2
Проходячи через всі три стадії - імунологіч-
ну, патохімічну і патофізіологічну, автоалергіч-
ні реакції спричиняються в кінцевому підсумку
до ушкодження органів та тканин і виявляють
себе комплексом структурних та функціональ-
них порушень, а отже, і відповідною клінічною
картиною.
Основні принципи лікування автоімунних
недуг залежать від типу реакцій, що лежать
в основі їх патогенезу, і обґрунтовані у відпо-
відних розділах глави.
ГЛАВА 15. АЛЕРГІЯ
275
Таблиця 15.2.
Типи алергічних реакцій, за якими розвиваються автоімунні хвороби
Автоімунна гемолітична анемія, автоімунна тромбоцитопенія, автоімунний агранулоцитоз ТипіІ
Перніціозна анемія (анемія Аддісона - Бірмера) Тип II
Гіпертиреоз (хвороба Ґревса) ТипіІ
Тиреоїдит Хашимото Тип II, тип IV
Цукровий діабет 1 типу Тип II, тип IV
Гостра ревматична гарячка ТипіІ
Післяінфарктний синдром (синдром Дресслера) Тип II, тип IV
Автоалергічний васкуліт ТипіІ
МуазГКепіа дгауіз ТипіІ
РетрЬідиз уцідагіз ТипіІ
Розсіяний склероз Тип II, тип IV
Автоалергічний увеїт Тип II, тип IV
Автоалергічний орхіт Тип II, тип IV
Системний червоний вовчак Тип III
Ревматоїдний артрит, склеродермія, вузликовий Тип III
періартеріїт, синдром Шегрена та інші колагенози
ГЛАВА 16
Під місцевим (периферичним, регіонарним)
кровообігом розуміють кровопостачання окре-
мих органів і тканин.
Місцевий кровообіг забезпечує: (а) доставку
клітинам кисню і поживних речовин (глюко-
зи, жирних кислот, амінокислот та ін.) і (б) ви-
ведення з тканин продуктів обміну (СО2, іонів
водню тощо). У деяких органах і тканинах кро-
вообіг виконує не тільки нутритивну, а й деякі
спеціалізовані функції: у шкірі він бере участь
у терморегуляції, у нирках - у здійсненні філь-
трації та реабсорбції речовин.
За нормальних умов інтенсивність кровопос-
тачання органів і тканин залежить від їх функ-
ціональної активності та рівня обміну речовин,
які, власне, і визначають потреби клітин у кисні
та поживних речовинах, а також необхідність
виведення продуктів метаболізму.
Мірою інтенсивності місцевого кровообігу
є об'ємна швидкість руху крові (О), що за зако-
ном гемодинаміки визначається формулою:
Р -Р
О = —
К
де Ра - тиск в артеріях (“на вході”), Ру - тиск
у венах (“на виході”), К - опір судин даного ор-
гана чи тканини.
Беручи до уваги зазначену формулу, мож-
на виділити два протилежно спрямовані види
порушень місцевого кровообігу: (1) збіль-
шення кровопостачання органів і тканин (|2)
і (2) зменшення інтенсивності периферичного
кровообігу (12).
Перший тип порушень представлено артері-
альною гіперемією, а другий - низкою розладів,
серед яких одні є суттю порушень - венозна гі-
перемія, ішемія, стаз, а інші - їхньою причи-
ною - тромбоз і емболія.
ШХ, РЕГУЛЯЦІЯ МІСЦЕВОГО
КРОВООБІГУ ТА ЇЇ ПОРУШЕННЯ.
АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРЕМІЯ
Основний принцип регуляції місцевого кро-
вообігу полягає в тому, що кровопостачання ор-
ганів і тканин має відповідати їх метаболічним
та функціональним потребам. Зростання цих
потреб веде до збільшення кровопостачання, а
зменшення - до протилежного ефекту.
Розрізняють (1) негайну і (2) довготрива-
лу регуляцію місцевого кровообігу (рис. 16.1).
Перша - здійснюється швидко, протягом се-
кунд, хвилин. В її основі - зміни тонусу гла-
деньких м’язів судинної стінки, що ведуть до
змін просвіту кровоносних судин. Друга - по-
требує часу, що вимірюється днями, тижнями,
місяцями. Її суть складають (а) процеси ново-
утворення судин - ангіогенез, завдяки чому
збільшується кількість судин у тканині (див.
главу 17), і (б) розвиток колатералей, що забез-
печують відновлення кровопостачання при по-
рушенні прохідності окремих судин.
Негайна регуляція може підпорядковувати
місцевий кровообіг або (а) потребам органу чи
тканини (авторегуляція), або в основному (б)
потребам системної гемодинаміки (нейрогумо-
ральна регуляція).
Авторегуляція місцевого кровообігу. Роз-
різняють (а) метаболічну і (б) міогенну авторе-
гуляцію.
Метаболічна регуляція забезпечує відповід-
ність місцевого кровообігу метаболічним по-
требам органа, тканини.
Її об’єктами є дрібні судини - артеріоли, ме-
тартеріоли, нрекапілярні сфінктери, а здіис-
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
279
Регуляція місцевого кровообігу
Негайна
Довготривала
Авторегуляція
Нейрогуморальна
регуляція
Ангіогенез
Розвиток
колатералей
Метаболічна Міогенна
Нервова і. Гуморальна
Механізми регуляції місцевого кровообігу
нюється вона за допомогою двох основних
чинників: нестачі кисню і метаболітів-вазо-
дилататорів (рис. 16.2).
1. Нестача кисню. При зменшенні доставки
кисню кров’ю (різні види кисневого голо-
дування) або посиленому його використан-
ні (збільшення функціональної активності
клітин) порушується окиснення поживних
речовин і ресинтез АТФ. Зменшення вмісту
останнього в гладеньких м’язових клітинах
(ГМК) зумовлює перехід ГМК зі стану ско-
рочення у стан розслаблення, завдяки чому
тонус артеріол і метартеріол зменшується
і вони розширюються. Розслаблення пре-
капілярних сфінктерів веде до збільшення
кількості функціонуючих капілярів.
Слід зазначити, що вплив дефіциту кисню
на тонус кровоносних судин не можна повніс-
тю пояснити одним тільки зменшенням АТФ
у ГМК. Нині досліджуються й інші, не пов’язані
з енергодефіцитом, механізми дії кисню, зокре-
ма його прямий вплив на стан іонних каналів
плазматичної мембрани.
2. Метаболіти, що мають судинорозширю-
вальну (вазодилататорну) дію. Провідну
роль серед них відводять аденозину - про-
дукту повного дефосфорилювання АТФ.
Утворення аденозину зростає (а) при пору-
шеннях ресинтезу АТФ (напр., при гіпоксії)
і (б) в умовах посиленого гідролізу АТФ
(збільшення функціональної активності
клітин). Вивільнені в інтерстицій молекули
аденозину діють на ГМК артеріол, метарте-
ріол і прекапілярних сфінктерів, блокуючи
в них Са-канали плазматичних мембран.
Унаслідок цього зменшується надходження
іонів кальцію з позаклітинного простору
в ГМК судин - сила їх скорочення падає,
тонус зменшується, судини розширюються
під дією тиску крові.
Міогенна авторегуляція забезпечує присто-
сування місцевого кровообігу до змін системної
гемодинаміки, а саме - до збільшення і змен-
шення кров’яного тиску.
В основі цього механізму лежить ефект Бей-
ліса: що більше механічне розтягнення ГМК
судин, то більша сила їх скорочення (це, фак-
тично, аналог закону Франка - Старлінга для
серця). При збільшенні артеріального тиску
(розтягнення судинної стінки зростає) тонус ар-
терій і артеріол теж збільшується, а при змен-
шенні тиску крові (розтягнення зменшується)
судини розширюються. Завдяки цьому об’ємна
швидкість руху крові залишається незмінною,
незалежно від того, артеріальний тиск зростає
чи падає.
Механізм Бейліса є важливим чинником міо-
генної авторегуляції в життєво важливих ор-
ганах: серці (див. главу 31), головному мозку
(див. главу 38), нирках (див. главу 36). Слід,
однак, зазначити, що він діє тільки в діапазоні
змін артеріального тиску від 80 до 180 мм рт. ст.
Стабільність місцевого кровообігу в наведених
280
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
| Доставка
Т Споживання
Нестача кисню
Дефіцит АТФ
Вплив на іонні
канали?
Розслаблення гладеньких м'язових клітин
Блокада
Са-каналів
Розширення артеріол
і метартеріол
Аденозин
! Розслаблення
5 прекапілярних сфінктерів-
Іі збільшення кількості
функціонуючих капілярів
Ресинтез АТФ
| Гідроліз АТФ
Рис. 1 О, Механізми метаболічної авторегуляції місцевого кровообігу
вище органах порушується, якщо тиск крові па-
дає нижче 80 мм рт. ст. (кровопостачання змен-
шується) або піднімається вище 180 мм рт. ст.
(інтенсивність кровообігу зростає).
Нейрогуморальна регуляція місцевого
кровообігу. Вона, як зазначалося, підпорядко-
вує кровообіг в органах і тканинах потребам
системної гемодинаміки. Її об’єктами є судини
більшого калібру - артеріоли, дрібні і середні
артерії, вени.
Нервова регуляція здійснюється за допо-
могою вегетативних (симпатичних і парасим-
патичних) судинорухових нервів. Залежно від
ефектів, що виникають при їх стимуляції, роз-
різняють (1) судинозвужувальні нерви - вазо-
констриктори і (2) судинорозширювальні нер-
ви - вазодилататори,
1. Вазоконстриктори представлені в організ-
мі симпатичними адренергічними нервами.
закінчення яких вивільнюють норадрена-
лін. Цей медіатор діє на а-адренорецептори
ГМК, збільщує проникність їхніх мембран
до іонів Са2+ і в такий спосіб ініціює процес
скорочення. ;
У нормі по вазоконстрикторах постійно ;
йдуть імпульси з частотою 1-3 імп/с. Вони зу-
мовлюють т. зв. нейрогенний тонус судин. При
збільшенні частоти імпульсів судини звужують-
ся, а при зменшенні імпульсації, навпаки, роз- І
ширюються. Максимальна вазодилатація настає |
при повній денервацїі судин. У цьому випадку І
нейрогенний тонус зникає, а залишається т. зв. І
базальний тонус, зумовлений чинниками авто- В
регуляції місцевого кровообігу (див. вище). 1
Судинозвужувальні нерви широко представ- 1
лені в скелетних м’язах, шкірі, нирках, черевній #
ділянці тіла. Натомість їх майже нема в серці -ї
і головному мозку. В
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
281
2. До вазодилататорів відносять (а) симпа-
тичні холінергічні і (б) парасимпатичні хо-
лінергічні нерви.
Симпатичні холінергічні нерви, медіатором
яких є ацетилхолін, здійснюють іннервацію
тільки прекапілярних сфінктерів у скелетних
м’язах. У стані спокою імпульси по них не над-
ходять, при подразненні цих нервів настає роз-
ширення судин (в основному метартеріол) і від-
криття артеріовенозних анастомозів.
Парасимпатичні холінергічні нерви іннерву-
ють судини зовнішніх статевих органів, артерії
м’якої оболонки головного мозку, судини трав-
них залоз. Збудження цих нервів спричиняється
до розширення зазначених судин.
Судинорозширювальна дія обох типів холі-
нергічних нервів пов’язана з впливом їхнього
медіатора - ацетилхоліну - на ендотелій крово-
носних судин. Ендотеліальні клітини, як буде
показано далі, є джерелом ряду вазоактивних
речовин, серед яких потужний розширювач су-
дин - оксид азоту.
Досі нема підтвердження колись поширеної
думки про те, що розширення судин може на-
ставати внаслідок т. зв. аксон-рефлексу - ретро-
градного поширення імпульсів від однієї по-
дразненої гілки аксона на іншу, що закінчується
на ГМК судин.
Гуморальна регуляція місцевого кровообі-
гу здійснюється за допомогою трьох груп
чинників: (1) позаклітинних іонів, (2) біо-
логічно активних речовин, (3) гормонів.
1. Іони. Звуження кровоносних судин виникає
при збільшенні позаклітинної концентрації
іонів Са2+, при незначному підвищенні рН.
Судини розширюються під впливом збіль-
шених концентрацій іонів М§2+, К+, Ка+
(дія осмотичного тиску), при зменшенні рН
і значному підвищенні цього показника.
2. Біологічно активні речовини. Велику кіль-
кість сполук, що є медіаторами різних па-
тологічних процесів (запалення, алергії),
можна розділити за характером впливу на
тонус кровоносних судин на вазодилата-
тори і вазоконстриктори.
Здатність розширювати судини мають (а) біо-
генні аміни (гістамін, серотонін), що є продук-
тами дегрануляції тканинних базофілів; (б) кіні-
ни (калідин, брадикінін), поява яких пов’язана
з активацією калікреїн-кінінової системи плаз-
ми крові (див. главу 17); (в) простагландини
(крім РС Р2а) і простацикліни, що утворюються
шляхом перетворень арахідонової кислоти (див.
главу 17).
Звуження судин настає під впливом (а) се-
ротоніну (якщо він діє на ушкоджену судинну
стінку), (б) простагландину РС Р2а, і тромбок-
санів, (в) високих доз фактора активації тром-
боцитів (р1аіе1еі-асііуаііп§ іасїог- РАР). Зде-
більшого джерелом цих сполук є тромбоцити,
які вивільнюють зазначені вазоконстриктори
під час своєї адгезії і агрегації (див. нижче).
Дія багатьох біологічно активних сполук на
судинну стінку опосередковується ендотелієм
кровоносних судин. На важливій ролі ендотелі-
альних клітин у регуляції місцевого кровообігу
ми зупинимося окремо.
3. Рормони. Серед гормонів, здатних вплива-
ти на тонус кровоносних судин, найбільше
значення мають: (а) катехоламіни (адре-
налін, норадреналін), (б) ангіотензин II,
(в) вазопресин.
Катехоламіни реалізують свою дію че-
рез адренорецептори. Норадреналін активує
а-адренорецептори і зумовлює звуження су-
дин. Адреналін здатен взаємодіяти як з а-, так
і з р-адренорецепторами. Активація перших
спричиняється до вазоконстрикції, а дру-
гих - до вазодилатації. Сумарний ефект адре-
наліну на місцевий кровообіг залежить від
(а) співвідношення а- і 0-рецепторів у судинах
тканини і (б) дози адреналіну. Переважання
Р-адренорецепторів (напр., у судинах серця,
скелетних м’язів) зумовлює загальний судино-
розширювальний ефект, а а-адренорецепторів
(напр., у судинах шкіри, черевної ділянки, ни-
рок) - вазоконстрикцію. Оскільки поріг актива-
ції Р-рецепторів нижчий, ніж а-рецепторів, то
при низьких (фізіологічних) дозах адреналіну
судини розширюються (Р-ефект), а при висо-
ких - звужуються (а-ефект).
Ангіотензин II утворюється внаслідок акти-
вації ренін-ангіотензинової системи (див. гла-
ву 27). Його дія характеризується системним
впливом на тонус кровоносних судин. Одна
мільйонна частка грама цієї сполуки викли-
кає таку вазоконстрикцію, що артеріальний
тиск у людини зростає на 50 і більше мм рт. ст.
В умовах патології ангіотензин II, обмежуючи
кровопостачання багатьох органів і тканин, за-
282
РОЗДІЛ V- ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
безпечує централізацію кровообігу необхідну
для підтримання діяльності життєво важливих
органів, передусім серця і головного мозку.
Вазопресин^ будучи гормоном нейрогіпофіза,
є ще потужнішим вазоконстриктором, якщо по-
рівнювати з ангіотензином II. Його сильна суди-
нозвужувальна дія виявляє себе в умовах різко-
го падіння артеріального тиску і спрямована на
негайне відновлення цього важливого гемоди-
намічного показника (див. главу 27).
Роль ендотелію в регуляції
місцевого кровообігу
Одним із найбільших досягнень експеримен-
тальної медицини наприкінці XX століття було
відкриття ролі ендотеліальних клітин у регуляції
тонусу кровоносних судин. Суть виявлених за-
кономірностей полягає в тому, що різні гемоди-
намічні чинники та багато біологічно активних
речовин, гормонів, фармакологічних препаратів
впливають на стан скорочення гладеньких м’язів
судинної стінки не прямо, а опосередковано -
через ендотеліальні клітини, які вивільнюють,
залежно від характеру стимулу, вазодилататор-
ні або вазоконстриктори! речовини (рис. 16.3).
І. Ендотелійзалежна вазодилатація
Початком якісно нового етапу у вивченні
функцій ендотелію стало відкриття ендотелій-
залежного розслаблення гладеньких м’язів кро-
воносних судин. Суть явища полягає в тому, що
релаксація ізольованих смужок та кільцевих
сегментів артерій під впливом ацетилхоліну
відбувається тільки за наявності інтактного ен-
дотелію. Ендотеліальні клітини у відповідь на
дію ацетилхоліну вивільнюють речовину - фак-
тор релаксації ендотеліального походження
(епбойїеііит-сіегіуесі ге1ахіп§ Гасїог - ЕВВЕ) -
яка, у свою чергу, чинить вплив на гладенькі
Гемодинамічні чинники (напруга зсуву)
Біологічно активні речовини
Гормони
Фармакологічні засоби
Зміни клітинного складу крові (анемія)
Ендотеліальні клітини
Вазодилататори
Оксид азоту (N0)
Ендотеліальний фактор гіперполяризації
Аденозин
Простациклін
Натрійуретичний пептид С
Вазоконстриктори
Ендотелій
Фактор активації тромбоцитів (РАЕ)
Простагландин Г2а
Аноксемічний ендотеліальний фактор
Ендопероксиди, супероксидний радикал
Гладенькі м'язи судинної стінки
Розслаблення
Скорочення
Роль ендотелію в регуляціїтонусу кровоносних судин
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
283
м’язові клітини судинної стінки, спричиняю-
чи їх розслаблення. Згодом з’ясувалося, що не
тільки ацетилхолін, а й багато інших вазодила-
таторів діють у такий самий спосіб (гістамін,
серотонін, брадикінін, субстанція Р, арахідоно-
ва кислота, АТФ, АДФ та ін.).
Нарешті вдалося пояснити, чому деякі вазоак-
тивні речовини (серотонін, АТФ, АДФ), залеж-
но від обставин, можуть виявляти як судино-
розширювальну, так і судинозвужувальну дію:
якщо ендотелій неушкоджений, то настає роз-
слаблення гладенької мускулатури судин, зумов-
лене вивільненням фактора релаксації; якщо ж
цілісність ендотелію порушена, то відбувається
скорочення гладеньких м’язів як наслідок без-
посередньої дії на них зазначених вище сполук.
Наприкінці 80-х років минулого століття вда-
лося ідентифікувати ендотеліальний фактор ре-
лаксації - ним виявився оксид азоту.
Оксид азоту (N0*) - це токсичний вільнора-
дикальний газ з дуже коротким періодом існу-
вання (6-10 с). При взаємодії з киснем та водою
він швидко перетворюється в нітрити й нітра-
ти. Місцем утворення N0* в організмі можуть
бути ендотеліальні клітини кровоносних судин,
нейрони головного мозку, макрофаги. Синтез
оксиду азоту здійснюється за допомогою фер-
менту ІЮ-синтази (піігіс охібе зупйіазе - N08)
та низки коферментів: флавінмононуклеотиду
(ФМН), флавінаденіндинуклеотиду (ФАД), гему
й тетрагідробіоптерину (ВН4). Субстратами ре-
акції, що її каталізує КО-синтаза, є Ь-аргінін,
кисень і НАДФН, а кінцевими продуктами -
Ь-цитрулін та оксид азоту (рис. 16.4).
В ендотеліальних клітинах кровоносних су-
дин МО-синтаза - конститутивний фермент:
його синтез здійснюється постійно, незалежно
від будь-яких впливів. Активація КО-синтази
кін2
НАДФН
ОКІН/ +Н+
N4
сн2
сн2
сн2
нсмн3+
соо о2
Ь-аргінін
ІЧО-синтаза
МН
і 1
оо
НАДФ
N4
сн2
сн2
нсмн3+
СОО-
І-цитрулін
Розслаблює гладенькі
м'язи кровоносних судин
Запобігає агрегації
тромбоцитів
Схема утворення оксиду азоту з 1-аргініну
N0’
Оксид азоту
Функціонує як
нейромедіатор
у головному мозку
Бере участь у здійсненні
бактерицидних функцій
макрофагів
284
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
відбувається при збільшенні концентрації іонів
Са2+ в цитоплазмі ендотеліоцитів і пов’язана
з дією Са2+-кальмодулінового комплексу.
Утворений в реакції N0* завдяки своїм фі-
зичним та хімічним властивостям легко прохо-
дить через клітинні мембрани, швидко досягає
прилеглих гладеньких м’язових клітин і зумов-
лює їх розслаблення завдяки механізму, що ми
його обговоримо нижче.
Ендотелійзалежне розслаблення, що виникає
у відповідь на дію ацетилхоліну та деяких ін-
ших сполук, супроводжується гіперполяризацією
мембрани гладеньких міоцитів. Цей ефект, однак,
не відтворюється оксидом азоту, що дало під-
стави для висновку про існування ще однієї спо-
луки, причетної до ефекту розслаблення. Її було
названо ендотеліальним фактором гіперполяри-
зації (епдоїЬеІіит-дегіуесі Ііурегро1агіхіп§ Гасіог).
Серед інших судинорозширювальних сполук,
що їх вивільнює ендотелій у відповідь на різні
подразники, - простациклін, аденозин, натрій-
уретичний пептид С та ін.
II. Ендотелійзалежна вазоконстрикція
За певних обставин ендотеліальні клітини
вивільнюють потужну судинозвужувальну ре-
човину - ендотелій (пептид, що складається
з 21 амінокислотного залишку). Серед стимуля-
торів продукування ендотеліну - адреналін, ан-
гіотензин II, вазопресин. Але найбільшим сти-
мулом для вивільнення пептиду є ушкодження
судинної стінки. Ендотелій при цьому зумов-
лює стійке звуження артерій і вен дрібного та
середнього калібру, що, як вважають, зменшує
ризик можливої кровотечі.
Дію ендотеліну на ГМК кровоносних судин
опосередковують ендотелінові рецептори, актива-
ція яких викликає, з одного боку, відкриття потен-
ціалзалежних кальцієвих каналів плазматичної
мембрани, а з другого - утворення вторинних ме-
сенджерів фосфоліпідного походження - діацил-
гліцеролу та інозитолтрифосфату (див. главу 8).
Скорочення ГМК, що виникає під впливом
ендотеліну, характеризується великою триваліс-
тю і погано реагує на різні судинорозширюваль-
ні впливи. Крім ендотеліну, вазоконстрикторну
дію мають і деякі інші продукти ендотеліоцитів,
зокрема фактор активації тромбоцитів (РАР),
простагландин Р2а, ендотеліальний фактор
констрикції, що вивільнюється при аноксемій,
ендопероксиди і супероксидний радикал.
Механізми вазоконстрикції
і вазодилатації
В основі звуження і розширення судин лежать
відповідно збільшення і зменшення тонусу гла-
деньких м’язів судинної стінки.
Механізми підвищення тонусу судин. Тонус
кровоносних судин зростає внаслідок скорочен-
ня гладеньких м’язів судинної стінки.
Цей процес можна розділити на чотири по-
слідовні етапи (рис. 16.5):
1. Ініціювання скорочення. На відміну від ске-
летних м’язів, де існує лише один ініціатор
скорочення - нервовий електричний ім-
пульс, що спричинює збудження м’язового
волокна, у гладеньких м’язах судин таких
ініціаторів може бути багато. Найважливі-
шими з них є (а) нервова стимуляція (не-
рвові імпульси), (б) гуморальна стимуляція
(дія гормонів, біологічно активних речо-
вин, фармакологічних препаратів; зміни
хімічного складу інтерстиціальної рідини),
(в) механічне розтягування м’язових воло-
кон, (г) спонтанна ініціація (без будь-яких
зовнішніх стимулів).
Спільна риса дії зазначених чинників-ініціа-
торів полягає в тому, що всі вони, хоча й через
різні механізми, викликають збільшення кон-
центрації іонів Са2+ у цитоплазмі ГМК.
2. Спряження між стимулом та скорочен-
ням. Як і в інших типах м’язів (скелетних,
міокарді), ключову роль у перетворенні
збудження ГМК в їх скорочення відіграють
іони Са2+.
Основним джерелом надходження Са2+ в ци-
топлазму гладеньких міоцитів є міжклітинний
простір, де концентрація цих іонів (10~3 моль/л)
на кілька порядків вища, ніж у цитоплазмі клі-
тин у стані їхнього спокою (10 7 моль/л). Завдя-
ки високому градієнту концентрацій Са2+, спря-
мованому в клітину, кальцій під впливом ініціа-
торів скорочення може надходити в цитоплазму
з інтерстицію через відкриті потенціалзалежні
Са-канали (під час потенціалу дії) або через
потенціалнезалежні (хемочутливі) Са-канали,
відкриття яких відбувається без виникнення по-
тенціалу дії на плазматичній мембрані.
Друге джерело, звідки іони Са2+ надходять
у цитоплазму ГМК, - внутрішньоклітинні
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
285
Нервова
стимуляція
Гуморальна
стимуляція
Механічне
розтягування
Спонтанні процеси
в клітині
ф
і
Позаклітинний пул
Внутрішньоклітинний
пул Са2+
*
І [Са2+]і
Неактивна
міозинфосфатаза
Активна
міозинфосфатаза
Фосфорильовані
легкі ланцюги
головок міозину
Нефосфорильовані
легкі ланцюги
головок міозину
Актоміозинові
комплекси
Актинові філаменти
Основні етапи скорочення гладеньких м'язів кровоносних судин
286
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
структури саркоплазматичного ретикулуму. Зна-
чення цього пулу кальцію для здійснення скоро-
чення ГМК у різних судинах різне. Вивільнення
Са2+ звідси може відбуватися завдяки поширен-
ню потенціалів дії по аналогах Т-трубочок (як
у скелетних м’язах) або через утворення вну-
трішньоклітинних посередників під впливом
деяких гормонів та фармакологічних агентів.
Дальша дія іонів кальцію як регулятора ско-
рочень ГМК істотним чином відрізняється від
такої дії Са2+ у волокнах скелетних м’язів та
міокарда. Річ у тім, що в ГМК кровоносних су-
дин нема тропонінового механізму регуляції
скорочень, натомість така регуляція здійснюєть-
ся за участю іншого білка, здатного зв’язувати
кальцій, - кальмодуліну.
3. Власне скорочення. При збільшенні кон-
центрації Са2+ у цитоплазмі послідовно від-
буваються такі події:
іони кальцію зв'язуються з кальмодуліном,
утворюючи комплекс кальмодулін-[Са2ф 4;
зазначений комплекс активує фермент міо-
зинкіназу (кіназу легких ланцюгів міози-
ну);
міозинкіназа здійснює фосфорилювання
(перенесення фосфатної групи від АТФ на
білкову молекулу) легких ланцюгів головок
міозину;
фосфорильовані головки міозину набу-
вають здатності взаємодіяти з активними
центрами актинових філаментів і утворю-
вати актоміозинові комплекси (“містки”);
утворення цих комплексів спричиняє
“ковзання” тонких актинових філаментів
уздовж товстих міозинових, тобто власне
процес скорочення.
4. Розслаблення. Підвищення цитоплазматич-
ної концентрації Са2+ в ГМК є причиною не
тільки спряження стимулу зі скороченням,
а й наступного етапу - розслаблення. Зрос-
тання рівня Са2+ в цитоплазмі гладеньких
міоцитів веде до активації механізмів ак-
тивного транспорту іонів кальцію - кальці-
євих насосів.
Са-насоси плазматичної мембрани видаля-
ють іони Са2+ з цитоплазми проти градієнта кон-
центрації в міжклітинний простір, а Са-насоси
саркоплазматичного ретикулуму - відповідно
в його замкнені структури. При цьому завдяки
АТФ-азній активності білків зазначених насосів
відбувається розщеплення АТФ, і вивільнена
енергія забезпечує активний транспорт.
Як наслідок роботи насосних механізмів
внутрішньоклітинна концентрація Са2+ посту-
пово зменшується до вихідного рівня. Це спри-
чиняється до активації ферменту міозинфосфа-
тази, що відщеплює молекули фосфату від лег-
ких регуляторних ланцюгів головок міозину. Як
результат, унеможливлюється утворення нових
актоміозинових комплексів - скорочення припи-
няється і настає розслаблення гладеньких м’язів.
Механізми зменшення тонусу судин. Тонус
кровоносних судин падає (а) в разі зменшен-
ня стимуляції скорочень гладеньких м’язів ва-
зоконстрикторами або (б) внаслідок активації
розслаблення ГМК вазодилататорами.
Оскільки велика кількість, якщо не більшість,
вазодилататорів чинить свій вплив на судини
опосередковано - через утворення і вивільнен-
ня оксиду азоту. розглянемо дію саме цієї спо-
луки на гладенькі м’язи судин (рис. 16.6).
Утворений під впливом чинників, що збіль-
шують внутрішньоклітинну концентрацію Са2+
в ендотеліоцитах, оксид азоту легко проникає
через плазматичну мембрану в м’язові кліти-
ни кровоносних судин, де активує цитозоль-
ну (розчинну) форму гуанілатциклази (див.
главу 8). Далі відбувається активація цГМФ-
залежної С-протеїнкінази, що здійснює фос-
форилювання функціонально важливих білків
ГМК - (а) міозинкінази (кінази легких ланцюгів
міозину) і (б) мембранної фракції Са-АТФ-ази.
У результаті перший фермент стає неактивним:
унеможливлюється фосфорилювання легких
ланцюгів міозину, а отже, і скорочення гладень-
ких м’язів. Другий фермент, навпаки, активу-
ється, і, як наслідок, посилюється видалення
Са2+ з цитоплазми, що й зумовлює власне про-
цес розслаблення гладеньких міоцитів.
Артеріальна гіперемія
Артеріальна гіперемія - це збільшення крово-
наповнення органа чи тканини за рахунок над-
мірного надходження крові по артеріальних су-
динах.
Для цього виду порушень місцевого кро-
вообігу характерні такі функціональні зміни'.
(а) розширення дрібних артерій, артеріол, капі-
лярів і вен; (б) прискорення течії крові в суди-
нах, (в) нульсація дрібних артерій і капілярів,
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
287
Гемодинамічні чинники
(напруга зсуву)
Са2+
Кров
Біологічно активні
речовини:
ацетилхолін, гістамін,
серотонін та ін.
Продукти агрегації
тромбоцитів та
зсідання крові
(АДФ, арахідонова
кислота, тромбін)
Метаболіти
(аденозин, молочна
кислота та ін.)
Са2+
Са2+ І Са2+
Са2+
Са2+
Са2+
Са2+
у
Кальмодулін - [Са2+]4
КЮ-синтаза
1-аргінін
> 1-цитрулін
О2 N0*
Ендотеліоцит
ГТФ
Гуанілатциклаза
цГМФ
>
С-протеїнкіназа + цГМФ
і
Гладенький міоцит
! Активна (нефосфорильована) |
। кіназа легких ланцюгів ।
і міозину
I : І
і ।
Неактивна (фосфорильована) *
кіназа легких ланцюгів
міозину ।
і
! Неактивна (нефосфорильо- !
вана) Са2+-АТФ-аза кальцієвих
і насосів і
і і
і У і
[ Активна (фосфорильована)
! Са2+-АТФ-аза кальцієвих ?
і насосів ।
і і
Неутворення актоміозинових
комплексів
Видалення Са2+
із цитоплазми
Розслаблення
Механізми судинорозширювальної дії оксиду азоту
288
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
(г) збільшення числа видимих під мікроскопом
судин, (д) збільшення тиску в артеріолах, капі-
лярах і венах.
Клінічно артеріальна гіперемія виявляє себе:
(а) почервонінням, (б) підвищенням місцевої
температури, (в) збільшенням об’єму гіперемо-
ваної ділянки, (г) підвищенням тургору ткани-
ни, (д) посиленням обміну речовин і функцій
органа.
Причини. Артеріальна гіперемія може роз-
виватися (а) під впливом фізичних, хімічних та
біологічних факторів зовнішнього середовища;
(б) при збільшенні навантаження на орган чи
ділянку тканини, (в) унаслідок дії психогенних
чинників.
Залежно від причин розрізняють: (1) фізіоло-
гічну і (2) патологічну артеріальну гіперемію.
Фізіологічною називають артеріальну гіпере-
мію, що виникає в результаті дії звичайних фі-
зіологічних подразників (збільшення наванта-
ження на орган, психогенні впливи). Основни-
ми її різновидами є (а) робоча і (б) реактивна
гіперемія.
Робоча гіперемія - це збільшення течії крові
в органі під час посиленої його роботи (збіль-
шення вінцевого кровообігу при посиленні
роботи серця, гіперемія слинних залоз під час
прийому їжі та ін.).
Реактивна гіперемія розвивається внаслідок
відновлення кровообігу в тканині одразу після
короткочасного його обмеження. Виникає най-
частіше в нирках, головному мозку, шкірі, киш-
ках, м’язах.
В основі як робочої, так і реактивної гіпере-
мії лежать механізми метаболічної авторегу-
ляції місцевого кровообігу (див. вище). Тільки
в першому випадку ці механізми спрацьовують
у результаті посиленого споживання кисню (гі-
поксія напруги) і гідролізу АТФ, а в другому -
через недостатнє постачання тканин киснем
(циркуляторна гіпоксія) і порушення ресинтезу
АТФ. Нестача кисню і аденозин, що утворюєть-
ся за цих обставин, зумовлюють розслаблення
ГМК судин і вазодилатацію (див. рис. 16.2).
Патологічна артеріальна гіперемія виникає
внаслідок дії незвичайних (патологічних) по-
дразників або в результаті підвищення чутли-
вості судин до звичайних впливів. Вона супро-
воджує розвиток таких патологічних процесів,
як запалення, алергія, опіки, гарячка. Її клініч-
ними прикладами можуть бути інфекційний або
алергічний висип, почервоніння обличчя при
багатьох інфекційних хворобах (кір, скарлати-
на, висипний тиф), почервоніння половини об-
личчя при невралгії трійчастого нерва і т.д.
Механізми. Розрізняють два механізми роз-
витку артеріальної гіперемії:
нейрогенний;
пов’язаний з дією місцевих гуморальних
(метаболічних) факторів (міопаралітична
гіперемія).
І. Нейрогенна артеріальна гіперемія залежно
від конкретних механізмів її розвитку може бути
(а) нейротонічного і (б) нейропаралітичного ти-
пів.
Нейротонічний тип артеріальної гіперемії
розвивається при збільшенні імпульсації по
судинорозширювальних нервах (вазодилатато-
рах). До останніх, як уже зазначалося, належать
парасимпатичні нерви і симпатичні холінергіч-
ні нерви, медіатором яких є ацетилхолін.
В експерименті на тваринах цей тип артері-
альної гіперемії відтворюють шляхом подраз-
нення судинорозширювальних нервів. Так,
подразнення сіюгсіа іутрапі (гілка п. /асіаііз)
викликає артеріальну гіперемію і посилення се-
креції піднижньощелепної слинної залози (до-
слід К Бернара).
У клініці нейротонічна гіперемія виникає
найчастіше рефлекторно у зв’язку з подразнен-
ням екстеро- та інтерорецепторів, а також при
збудженні судинорозширювальних нервів та їх-
ніх центрів. Цим, зокрема, пояснюють почерво-
ніння обличчя і шиї при патологічних процесах
у внутрішніх органах (яєчниках, серці, печінці).
Нейропаралітична артеріальна гіперемія роз-
вивається при припиненні імпульсації по сим-
патичних адренергічних нервах, що мають су-
динозвужувальну дію.
В експерименті на тваринах її моделюють за
допомогою хірургічних втручань і фармаколо-
гічних впливів. Часто застосовують перетинан-
ня симпатичних адренергічних волокон і нервів.
Так, після перерізування симпатичних волокон
сідничного нерва спостерігають розширення
судин лапки жаби (дослід А. Вальтера'), а при
видаленні шийного вузла симпатичного стовбу-
ра - почервоніння й підвищення температури
вуха кроля з боку операційного втручання (дб>-
слід К. Бернара).
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
289
Серед фармакологічних способів відтворен-
ня артеріальної гіперемії нейропаралітичного
типу - (а) блокада проведення нервових імпуль-
сів у симпатичних вузлах за допомогою гангліо-
блокаторів, (б) порушення утворення, депону-
вання й виділення катехоламінів закінченнями
симпатичних нервів (застосування симпатолі-
тиків); (в) блокада а-адренорецепторів ГМК за
допомогою відповідних а-адреноблокаторів.
II. Міопаралітична артеріальна гіперемія. Гі-
перемію, пов’язану з дією місцевих гумораль-
них факторів, іноді називають міопаралітич-
ною, підкреслюючи тим самим первинність по-
рушень скорочувальних властивостей гладень-
ких м’язів судин під впливом хімічних агентів.
Артеріальну гіперемію міопаралітичного
типу викликають три групи гуморальних факто-
рів: (1) неорганічні іони (калію, водню) і дефі-
цит кисню, (2) метаболіти (молочна кислота,
органічні кислоти циклу Кребса, АДФ, АМФ,
аденозин); 3) біологічно активні речовини (гіс-
тамін, серотонін, кініни, простагландини).
Зазначені чинники спричинюють розширен-
ня судин, діючи або безпосередньо на гладенькі
м’язи судинної стінки, або опосередковано, че-
рез вплив на ендотелій судин (через оксид азоту).
Значення. Артеріальна гіперемія, на відміну
від інших порушень місцевого кровообігу, су-
проводжується збільшенням об'ємної швидко-
сті руху крові (О), що веде до посилення крово-
постачання органа чи тканини.
Відповідно до наведеної на початку глави
формули збільшення може бути зумовлено (1)
зростанням перфузійного тиску - (Ра - і (2)
зменшенням опору судин — К. Основною причи-
ною першого є артеріальна гіпертензія, а дру-
гого - збільшення радіусу, тобто розширення,
кровоносних судин (вазодилатація).
У більшості випадків такі зміни виникають
при посиленні діяльності органа і збільшенні
інтенсивності обміну речовин, що є по своїй
суті пристосуванням до підвищеного функціо-
нального навантаження.
Однак можливі й негативні наслідки. При
артеріосклерозі, наприклад, різке розширен-
ня судини може супроводжуватися розривом її
стінки і крововиливом у тканину (геморагічний
інсульт). Особливо часто подібне явище буває
в головному мозку у хворих на артеріальну гі-
пертензію. Крім того, у головному мозку артері-
альна гіперемія через навіть незначне збільшен-
ня загального об’єму тканини може бути при-
чиною підвищення внутрішньочерепного тиску
(див. главу 38).
ЗМЕНШЕННЯ
КРОВОПОСТАЧАННЯ ТКАНИН.
ВЕНОЗНА ГІПЕРЕМІЯ, ІШЕМІЯ,
СТАЗ, ШОК
На відміну від артеріальної гіперемії, друга гру-
па порушень місцевого кровообігу спричиня-
ється до зменшення кровопостачання органів
і тканин.
Якщо ще раз звернутися до формули, що ви-
значає об’ємну швидкість руху крові, -
то стає очевидним, що зменшення <2 може бути
зумовлене або зменшенням перфузійного тис-
ку - (Ра-~Р^, або збільшенням гемодинамічного
опору судин - К.
Зменшення перфузійного тиску - (Ра~~
у свою чергу, може мати дві причини: (1) падін-
ня тиску в артеріях - артеріальну гіпотензію
і (2) підвищення тиску у венах.
Оскільки гемодинамічний опір судин опису-
ється формулою:
де ц - в’язкість крові, І - довжина судин, 7Г -
3,14; г - радіус судин; то підвищення цього по-
казника можуть зумовлювати (3) збільшення
в’язкості крові і (4) зменшення просвіту крово-
носних судин.
Таким чином, залежно від причин і меха-
нізмів зменшення <2 можна виділити чоти-
ри види порушень кровопостачання орга-
нів і тканин:
о шокові порушення місцевого кровообігу.
Вони зумовлені артеріальною гіпотензі-
єю (| Р^у що є обов’язковим компонентом
будь-якого шоку;
о венозна гіперемія. Вона характеризується
збільшенням венозного тиску (| Р);
290
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
о істинний (капілярний) стаз. В його осно-
ві лежать порушення реологічних власти-
востей крові, що ведуть до збільшення її
в’язкості (Т7);
о ішемія. Розвивається внаслідок зменшення
радіусу кровоносних судин (| г).
Розглянемо докладніше ці порушення, але
дещо в іншій (традиційній) послідовності.
Венозна гіперемія
Венозна гіперемія (застій крові) - це збільшен-
ня кровонаповнення органа чи ділянки тканини
в результаті утрудненого відтоку крові по венах.
Для цього виду порушень місцевого кро-
вообігу характерні такі функціональні зміни'.
(а) підвищення тиску у венах і капілярах застій-
ної ділянки, (б) уповільнення течії крові, (в) ви-
хід еритроцитів за межі судинного русла (діа-
педез), (г) маятникоподібний рух крові і повна
зупинка кровообігу (стаз) на завершальному
етапі гіперемії. Тривале розширення вен при-
зводить до розтягнення їхньої стінки, що може
супроводжуватися гіпертрофією м’язової обо-
лонки, явищами флебо склерозу і варикозного
розширення вен.
Клінічно венозна гіперемія виявляє себе
(а) збільшенням об’єму органа чи ділянки тка-
нини, в яких накопичується кров; (б) ціанозом,
(в) місцевим зниженням температури, (г) набря-
ком.
Причини. Порушення відтоку крові по ве-
нах може бути пов’язане з такими чинни-
ками:
о внутрішньосудинними (закупорка вен
тромбом або емболом);
о позасудинними (здавлювання вен пухли-
ною, рубцем, збільшеною маткою, набря-
ковою рідиною);
о факторами самої судинної стінки (консти-
туціональна слабкість еластичного апарату
вен, недостатній розвиток і знижений то-
нус гладеньких м’язів їхніх стінок);
о порушеннями загальної гемодинаміки
(ослаблення функції правого шлуночка
серця, зменшення присмоктувальної дії
грудної клітки, утруднення течії крові в ма-
лому колі кровообігу).
Механізми. У патогенезі порушень, що ви-
никають при венозній гіперемії, мають
значення такі фактори:
о кисневе голодування. Зумовлене різними
причинами зменшення відтоку крові по
венозних судинах веде до обмеження при-
пливу артеріальної крові {циркуляторна гі-
поксія). Застій крові у судинах обумовлює
максимально можливу дисоціацію оксиге-
моглобіну: практично весь гемоглобін пе-
реходить у відновлену форму, унаслідок
чого тканини набувають ціанотичного за-
барвлення - розвивається ціаноз.
Кисневе голодування стає причиною пригні-
чення окисних процесів у клітинах, порушуєть-
ся ресинтез АТФ. Це, у свою чергу, викликає
зменшення функціональної активності гіпере-
мованих структур, спричиняється до їх посту-
пової атрофії. Водночас тривала гіпоксія веде
до ушкодження клітин, зумовлює розвиток
необоротних дистрофічних змін. Як наслідок,
загибель клітин паренхіми в застійних ділянках
органа стимулює надмірне розростання сполуч-
ної тканини - відбувається процес склерозуван-
ня. Його прикладом може бути цироз печінки.
що розвивається при венозному застої, зумовле-
ному недостатністю функції серця;
о місцева інтоксикація. В її основі - пору-
шення виведення з гіперемованого орга-
на чи тканини продуктів обміну речовин.
З другого боку, кількість таких продук-
тів зростає ще й тому, що при порушенні
окисних процесів (гіпоксія!) активуються
реакції анаеробного окиснення вуглеводів,
у яких утворюється значна кількість мо-
лочної кислоти. Накопичення останньої,
так само як і СО2, стає причиною місцево-
го ацидозу, що робить свій внесок в ушко-
дження клітин (див. главу 7);
о вихід води з кровоносних судин в інтер-
стицій (транссудація). Збільшення тиску
у венозній частині мікроциркуляторного
русла і капілярах веде до того, що кількість
води, яка повертається з позаклітинного
простору у венозні судини, стає набагато
меншою за кількість води, що фільтрується
у тканину (див. главу 27). Це веде до нако-
пичення води в інтерстиції - розвивається
застійний набряк. Його розвитку сприяє
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
291
й підвищення проникності судин, що на-
стає внаслідок ушкодження ендотеліаль-
них клітин (гіпоксія, ацидоз). Це зумовлює
перехід з крові у тканину білків, унаслідок
чого зростає онкотичний тиск в інтерсти-
ції, а отже, посилюється набряк. Про висо-
кий ступінь підвищення проникності судин
у застійних ділянках свідчить також факт
виходу в тканини еритроцитів (діапедезу
о порушення місцевої терморегуляції. При
розвитку венозної гіперемії в поверхневих
тканинах і кінцівках, що утворюють т. зв.
оболонку тіла), їх температура падає. Це зу-
мовлено кількома факторами: (а) зменшен-
ням надходження у застійні тканини теплої
артеріальної крові з ядра тіла, (б) збільшен-
ням тепловіддачі через розширення судин
і тривале перебування в них крові, (в) змен-
шенням місцевої теплопродукції через при-
гнічення окисних процесів;
о загальні гемодинамічні порушення. Якщо
венозна гіперемія має генералізований ха-
рактер, то можливими є розлади системно-
го кровообігу, навіть з важкими наслідка-
ми. Найчастіше вони виникають при заку-
порці великих венозних судин - ворітної,
нижньої порожнистої вен. Скупчення крові
в зазначених судинних резервуарах (до
90 % всієї крові) супроводжується різким
зниженням артеріального тиску, порушен-
ням кровопостачання життєво важливих
органів (серця, мозку), що може призвести
до смерті.
Значення. Наведені вище механізми свідчать
про те, що венозна гіперемія завжди є відобра-
женням власне патологічного боку патологіч-
них процесів і хвороб, що виникають в організ-
мі (див. главу 4). Місцеві зміни, які розвивають-
ся при застої крові, спричиняються до функціо-
нальних і метаболічних порушень, а згодом і до
структурних змін. Останні виявляють себе скле-
розуванням органів, розвитком цирозу.
Цю обставину колись використовували з лі-
кувальною метою, штучно створюючи венозну
гіперемію з метою пришвидшення загоювання
виразок і ран. Було помічено, що при порушен-
ні відтоку крові (тривале стиснення вен джгу-
том) процес загоювання хронічних виразок
і ран нижніх кінцівок стає набагато активнішим
через посилення утворення компонентів спо-
лучної тканини.
Ішемія
Ішемія (місцеве недокрів’я) - це зменшення
кровонаповнення органа чи тканини в результа-
ті обмеження або повного припинення притоку
артеріальної крові.
При ішемії виникають такі функціональні
зміни: (а) уповільнюється рух крові по судинах;
(б) знижується тиск крові на ділянці артерії,
розташованій нижче перешкоди; (в) зменшуєть-
ся утворення тканинної рідини і об’єм органа;
(г) падає напруга кисню в тканині. Це веде до
порушення функцій ішемізованих органів і тка-
нин, до розвитку в них дистрофічних змін.
Серед клінічних проявів ішемії - (а) зблід-
ненням тканини, (б) зниження її температури
і (в) тургору, (г) порушення чутливості (від-
чуття оніміння, поколювання, “повзання мура-
шок”), (д) біль.
Причини. Залежно від причин і механізмів
розвитку розрізняють три типи ішемії: (1) об-
тураційну, (2) компресійну і (3) ангіоспастичну.
Обтураційна ішемія є наслідком часткового
звуження або повного закриття (обтурації) про-
світу артерій: (а) атеросклеротичною бляшкою,
(б) тромбом або (в) емболом.
Компресійна ішемія виникає в результаті
здавлювання артерій ззовні лігатурою, рубцем,
пухлиною, стороннім предметом тощо.
Ангіоспастична ішемія розвивається вна-
слідок спазму артерій, зумовленого тривалим
скороченням гладеньких м’язів судинної стінки.
Її причиною можуть бути (а) сильні негатив-
ні емоції (страх, хвилювання, гнів), (б) фізичні
фактори (холод, травма, механічне подразнен-
ня), (в) хімічні агенти, що чинять пряму чи опо-
середковану вазоконстрикторну дію; (г) біоло-
гічні подразники (токсини бактерій). В основі
спазму артеріальних судин можуть лежати нер-
вові рефлекторні механізми або безпосередня
дія подразників на гладенькі м’язи судин (вплив
вазопресину, ангіотензину II, ендотеліну).
Механізми. Основним патогенетичним чин-
ником розвитку змін в ішемізованих органах
і тканинах є кисневе голодування (див. главу 23).
Характер метаболічних, функціональних
і структурних порушень, що виникають при
ішемії, визначається ступенем гіпоксії, а важ-
кість кисневого голодування, у свою чергу, за-
лежить від (а) швидкості розвитку і (б) типу
ішемії, (в) її тривалості, (г) локалізації, (д) ха-
292
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
рактеру колатерального кровообігу (е) функціо-
нального стану органа чи тканини.
Ішемія, що виникає на ділянці повної обтура-
ції або компресії артерій, за інших рівних умов
викликає тяжчі зміни, ніж ішемія, зумовлена
спазмом судин.
Місцеве недокрів’я, що швидко розвивається,
як і тривале, має важчий перебіг, якщо порівню-
вати з ішемією, що розвивається повільно або
є нетривалою.
Ішемія життєво важливих органів (мозок,
серце) має тяжчі наслідки, ніж ішемія нирок,
легень, селезінки, а недокрів’я останніх - тяж-
чі, якщо порівнювати зі скелетною, м’язовою,
кістковою або хрящовою тканинами. Це по-
яснюється тим, що мозок і серце характеризу-
ються високим рівнем енергетичного обміну,
що робить їх особливо чутливими до кисневого
голодування. Скелетні ж м’язи (у стані спокою)
й особливо сполучна тканина - завдяки низькій
інтенсивності окисних процесів - стійкіші до
ушкодження в умовах ішемії.
Недостатній розвиток колатеральних судин
(як у серці) значно погіршує перебіг місцевого
недокрів’я.
Ішемія, що виникає під час підвищення
функціональної активності органа чи тканини,
небезпечніша, ніж у стані спокою.
У перебігу місцевого недокрів’я виділяють
три патогенетичні стадії.
І. Порушення енергетичного обміну. Нестача
кисню через зниження ефективності клітинного
дихання веде до порушення окисного фосфори-
лювання в мітохондріях і, як наслідок, до змен-
шення вмісту в клітинах макроергічних спо-
лук - АТФ і фосфокреатину. Крім зменшення
доставки кисню в ділянку ішемії, важливу роль
у розвитку енергодефіциту відіграють також по-
рушення доставки необхідних для окиснення
субстратів (глюкози, жирних кислот), зниження
активності й синтезу ферментів, їх вихід з ушко-
джених клітин назовні.
II. Порушення енергозалежних процесів у клі-
тинах. Зменшення утворення високоенергетич-
них сполук (АТФ, фосфокреатину) стає причи-
ною (а) порушень специфічних функцій клітин
(скоротливої, секреторної та ін.), (б) механізмів
активного транспорту речовин, зокрема роботи
іонних насосів; (в) зниження біосинтезу білків
неколагенового типу, що беруть участь у забез-
печенні обміну речовин, функціональної актив-
ності і структурної цілісності клітин і тканин.
У кінцевому підсумку розвивається ушкоджен-
ня клітин, яке в найтяжчих випадках веде до не-
крозу, осередок якого називають інфарктом.
III. Посилення біосинтезу компонентів спо-
лучної тканини. Хронічне кисневе голодування,
зумовлене ішемією, активує синтез фіброблас-
тами волокнистих і неволокнистих структур
сполучної тканини: колагену, глікозаміногліка-
нів, протеогліканів, глікопротеїнів. Цей процес
стає основою склерозування ішемізованої ділян-
ки органа чи тканини, по суті завершуючи роз-
виток патологічних змін.
Значення. Ішемія, будучи в своїй основі влас-
не патологічним явищем, завжди має негативне
значення для організму. Вона веде до гострого
чи хронічного ушкодження клітин. У разі нео-
боротності такого ушкодження розвиваються
некрози (інфаркти) або ж відбувається дифузне
розростання сполучної тканини (напр., атеро-
склеротичний кардіосклероз).
Стаз
Стазом називають уповільнення й зупинку течії
крові в капілярах, дрібних артеріях і венах.
Розрізняють (1) ішемічний, (2) венозний та
(3) істинний (капілярний) стаз.
Ішемічний та венозний стаз розвивається як
наслідок відповідно ішемії та венозної гіперемії,
а тому має ті ж причини, що й зазначені місцеві
розлади кровообігу (див. вище).
Істинний стаз є самостійним порушенням
периферичного кровообігу, у його основі ле-
жать порушення реологічних властивостей
крові, що утруднює і зрештою зупиняє її рух
спочатку по найдрібніших судинах - капілярах
(звідси назва - капілярний), а потім і по судинах
більшого калібру.
Повній зупинці кровообігу в судинах мікро-
циркуляторного русла (артеріолах, метарте-
ріолах, капілярах, венулах) часто передує фе-
номен, що отримав назву “сладж” (від англ.
зіий^е - густа грязь, баговиння, мул). Головни-
ми особливостями крові при сладжі є прили-
пання один до одного еритроцитів, лейкоцитів
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
293
і тромбоцитів, збільшення в’язкості крові, що
утруднює її рух по мікросудинах. При цьому те-
чія крові різко уповільнюється й нагадує пере-
міщення мулу по дну ріки.
Причини. Істинний стаз може розвиватися
внаслідок дії (а) фізичних (холод, тепло), (б) хі-
мічних (отрути, концентрований розчин натрію
хлориду й інших солей, скипидар) і (в) біологіч-
них факторів (токсини мікроорганізмів).
Механізми. У патогенезі істинного стазу ве-
лике значення надають двом факторам:
1. Змінам з боку еритроцитів: (а) їх внутріш-
ньокапілярній агрегації, тобто склеюван-
ню й утворенню конгломератів, що утруд-
няють течію крові; (б) поліцитемії - збіль-
шенню кількості червонокрівців у крові
внаслідок посилення еритропоезу (див.
главу ЗО); (в) деформаціям еритроцитів,
як, наприклад, при серпоподібноклітинній
анемії,
2. Згущенню крові, що веде до уповільнення
її течії в капілярах. Крім загальних причин
(зневоднення, гемоконцентрація та ін.),
згущення крові може наставати безпосе-
редньо в капілярах унаслідок значного під-
вищення проникності їхніх стінок.
Наведені вище чинники зумовлюють під-
вищення в'язкості крові, а отже, стають при-
чиною збільшення гемодинамічного опору су-
дин. Це, власне, і спричиняється до зменшення
об’ємної швидкості руху крові і наступної зу-
пинки кровообігу.
Значення. Усі види стазу ведуть до розвитку
кисневого голодування з описаними вище на-
слідками.
Зумовлені шоком порушення
місцевого кровообігу
Шок являє собою екстремальний стан, що ха-
рактеризується генералізованими порушеннями
місцевого кровообігу.
Про суть шоку, причини і механізми його роз-
витку йтиметься у спеціальній главі підручника
(див. главу 20). Тут тільки зазначимо, що всі
види шоку, незалежно від етіології і патогене-
зу, спричиняються до розладів мікроциркуляції.
Провідну роль у розвитку останніх відіграють
порушення системного кровообігу, а саме - па-
діння артеріального тиску {гостра судинна не-
достатність).
Як уже зазначалося, у життєво важливих ор-
ганах (мозку, серці, нирках) завдяки міогенним
механізмам авторегуляції вдається підтримува-
ти сталість місцевого кровообігу при коливан-
нях артеріального тиску в діапазоні від 80 до
180 мм рт. ст. Коли середній тиск в артеріях стає
меншим за 80 мм рт. ст., починає зменшуватися
об’ємна швидкість руху крові і в судинах цих
органів.
Периферичний кровообіг повністю припиня-
ється при падінні тиску в артеріях нижче рівня
т. зв. критичного тиску закриття (КТЗ).
КТЗ - це мінімальний тиск, при якому арте-
ріоли ще відкриті. Його величина залежить від
тонусу судин. При нормальному тонусі артерій
КТЗ дорівнює 20 мм рт.ст., при високому - він
зростає до 60 мм рт. ст.; за повної відсутності
тонусу КТЗ становить 1 мм рт. ст. Якщо артері-
альний тиск стає нижчим за КТЗ, то артеріоли
спадаються і кровообіг у тканинах зупиняється.
У розвитку порушень мікроциркуляції при
деяких видах шоку, крім наведеного вище ме-
ханізму - артеріальної гіпотензії, важливе зна-
чення мають також зміни реологічних власти-
востей крові, зокрема збільшення її в’язкості
у зв’язку з переходом значної кількості рідини
з кровоносних судин в інтерстицій (результат
підвищення проникності судин).
Кисневе голодування тканин мозку і серця,
яке виникає внаслідок припинення їх кровопос-
тачання, стає безпосередньою причиною смерті
хворих, що перебувають у стані глибокого шоку.
[ЖЖ ТРОМБОЗ. ЕМБОЛІЯ
Найчастіше причинами розладів місцевого кро-
вообігу, що порушують кровопостачання орга-
нів і тканин, стають тромби й емболи, які змен-
шують зсередини просвіт кровоносних судин
і в такий спосіб перешкоджають руху крові.
Тромбоз
Тромбоз - це процес прижиттєвого утворення
в просвіті кровоносних судин і в порожнинах
серця згустків крові, що складаються з її еле-
ментів. Ці згустки отримали назву тромбів.
294
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Класифікація
І. Залежно від будови розрізняють: (а) білі,
(б) червоні й (в) змішані тромби.
Білий тромб утворюють тромбоцити, лейко-
цити, а також невелика кількість білків плазми;
червоний - еритроцити, скріплені нитками фіб-
рину; змішані тромби складаються з білих та
червоних шарів, що чергуються між собою.
II. Залежно від місця утворення тромби бу-
вають (а) артеріальними і (б) венозними. Крім
того, тромби можуть утворюватися (в) у камерах
серця і на поверхні стулок серцевих клапанів.
Артеріальні тромби ростуть від місця при-
кріплення до судинної стінки у напрямку,
протилежному руху крові (ретроградно). На-
томість ріст венозних тромбів відбувається
у тому ж напрямку, у якому тече кров (антеро-
градно).
III. Тромби бувають (а) пристінковими і (б) за-
купорювальними.
Пристінковими є тромби, що виникають в ка-
мерах серця і в аорті. Вони можуть стати причи-
нами порушень місцевого кровообігу в умовах
їх відриву від місця утворення, тобто при пере-
творенні в емболи (див. нижче). Тромби, утво-
ренні в артеріях меншого, ніж аорта, калібру,
а також венозні тромби є закупорювальними.
Вони зменшують просвіт кровоносних судин
і стають прямою причиною розладів кровопо-
стачання органів і тканин.
Артеріальні тромби зумовлюють розви-
ток обтураційної ішемії та ішемічного стазу,
а отже, характеризуються тими ж функціональ-
ними і клінічними ознаками, що й ішемія (див.
вище). Венозні тромби спричиняються до ве-
нозної гіперемії і венозного стазу - відповідно
вони виявляють себе функціональними змінами
й клінічними проявами застою, характерними
для цього виду розладів місцевого кровообігу
(див. вище).
Причини
Виникненню тромбів сприяють три групи чин-
ників, відомі як тріада Вірхова'. (1) ушкодження
судинної стінки (а точніше, ендотелію), (2) по-
рушення течії крові; (3) підвищення здатності
крові до зсідання. Розглянемо їх.
І. Ушкодження ендотелію. До розвитку тром-
бів спричиняються: (1) загибель ендотеліальних
клітин і (2) порушення їхньої функції -- ендоте-
ліальна дисфункція.
Ушкодження і загибель ендотеліоцитів вини-
кають: (а) при утворенні виразок в атероскле-
ротичних бляшках (див. главу 32), (б) при запа-
ленні судинної стінки - васкулітах, (в) в умовах
травматичного ушкодження судин, (г) в місцях
ендокарда, що увійшли в зону інфаркту міо-
карда.
Загибель ендотеліальних клітин веде до
оголення базальної мембрани судинної стінки
(денудації), а отже, зумовлює демаскування
колагену і пов’язану з цим адгезію тромбо-
цитів.
Ендотеліальна дисфункція виникає внаслі-
док різних впливів на кровоносні судини. Її, зо-
крема, зумовлюють: (а) підвищення кров’яного
тиску, (б) турбулентний рух крові, (в) бактері-
альні ендотоксини, (д) гомоцистинурія (див.
главу 26), (ґ) гіперхолестеролемія, (е) продукти
цигаркового диму.
Серед багатьох функцій ендотелію (одну
з них - участь у регуляції судинного тону-
су - ми вже розглядали) важливе місце по-
сідає здатність впливати на кров, що проті-
кає по судинах. З одного боку, за нормальних
умов ендотелій забезпечує резистентність
судинної стінки до утворення тромбів - ан-
титромботична функція, з другого боку -
при ушкодженні судин зміни ендотеліальних
клітин започатковують здійснення гемоста-
зу (зупинку кровотечі) - протромботична
функція.
У забезпеченні ендотелієм тромборезис-
тентності судинної стінки беруть участь
такі механізми (рис. 16.7):
1. Пригнічення адгезії й агрегації тромбоци-
тів. Основу цього складають (а) неможли-
вість контакту крові з дуже тромбогенними
субендотеліальними структурами - базаль-
ною мембраною і позаклітинним матрик-
сом - в умовах збереження цілісності ен-
дотелію; (б) утворення і вивільнення ендо-
теліальними клітинами оксиду азоту (N0)
і простацикліну, що мають антиагрегантну
дію; (в) руйнування ендотеліальними ек-
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
295
Інактивація тромбіну, V
фактора Ха та Інших }
факторів зсідання
крові
Протеоліз
факторів
Уата VI Па
/ Пригнічення
| агрегації
тромбоцитів
Інактивація
тканинних
факторів
VI Іа та Ха
Активація ^
фібринолізу [
А
А
Антитромбін III
Гепарино-
подібні
молекули
Ендотеліоцит
Активація
протеїну С
( Вивільнення
простацикліну,
оксиду азоту
Тромбо-
модулін
Тромбін
Тромбінові ;
рецептори ;
Інгібітор тканинного Тканинний * 1 ‘
шляху зсідання крові активатор ||
плазміногену і
Судинна стінка
Роль ендотелію в забезпеченні тромборезистентності судинної стінки
тоферментами1 АДФ. що вивільнюється
тромбоцитами як речовина, що стимулює
агрегацію кров’яних пластинок.
2. Антикоагулянтні ефекти. Вони пов’язані
з тим, що (а) мембрана ендотеліальних
клітин містить гепариноподібні молеку-
ли. які, зв’язуючись з антитромбіном III,
утворюють комплекси, що інактивують
тромбін, фактор Ха та інші плазмові фак-
тори зсідання крові; (б) інший мембранний
білок тромбомодулін взаємодіє з молеку-
лами тромбіну. внаслідок чого ті набува-
ють здатність активувати протеїн С, який,
у свою чергу, руйнує фактори Уа та УШа;
(в) ще один білок мембран зв’язує та інак-
тивує активовані тканинні фактори зсідан-
ня крові УПа та Ха.
3. Активація фібринолізу. Ендотеліальні клі-
тини синтезують і вивільнюють тканинний
тип активаторів плазміногену. завдяки чо-
Ектоферментами називають вбудовані у плазматичну мембра-
ну клітин ензими, активний центр яких міститься з зовнішньо-
го боку, а отже, каталізує реакції перетворень позаклітинних
речовин.
му відбувається деградація фібрину (фібри-
ноліз), що утворився на поверхні ендотелію.
На противагу антитромботичній, протром-
ботична функція ендотелію, навпаки, ство-
рює умови для тромбоутворення. В її осно-
ві лежать такі механізми:
1. Активація адгезії й агрегації тромбоцитів.
Прилипання тромбоцитів і їхнє склеюван-
ня відбуваються тому, що (а) оголюються
структури, які містять колаген (базаль-
на мембрана, позаклітинний матрикс);
(б) ендотеліоцити вивільнюють фактор
Віллебранда - глікопротеїн, що утворює
“містки” між тромбоцитами і колагеном;
(в) з ушкоджених ендотеліальних клітин
виходить АДФ. який є потужним активато-
ром агрегації тромбоцитів.
2. Прокоагулянтні ефекти. В ендотелії син-
тезується тканинний тромбопластин. який
під впливом бактеріальних ендотоксинів
і деяких цитокінів (ІЬ-1, ТНЕ) виходить
з клітин і започатковує зовнішній механізм
зсідання крові.
296
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
3. Антифібринолітична дія. Ендотеліоцити
здатні вивільнювати інгібітори активато-
рів плазміногену, завдяки чому пригнічу-
ється фібриноліз.
Важливо зазначити, що в умовах норми існує
певна рівновага між антитромботичною і про-
тромботичною функціями ендотелію. Пору-
шення рівноваги між ними може спричинятися
або до тромбоутворення, або до кровотеч (див.
главу ЗО). З урахуванням цього можна ствер-
джувати, що розвиток тромбів відбувається
тоді, коли (а) пригнічується антитромботична
функція ендотеліальних клітин, а отже, змен-
шується тромборезистентність судинної стінки,
і (б) посилюються протромботичні властивості
внутрішньої поверхні кровоносних судин.
II. Порушення течії крові. Розвитку тромбозу
сприяють зміни характеру течії крові по крово-
носних судинах і в камерах серця. Найбільше
значення серед них мають (1) турбулентність
і (2) уповільнення руху крові. Перший з цих
чинників сприяє розвитку в основному артері-
альних тромбів і тромбів у порожнинах серця,
а другий - венозних тромбів.
У нормі течія крові у судинах є ламінарною'.
формені елементи, у тому числі й тромбоци-
ти, перемішуються по осі судини з більшою
швидкістю, ніж шар плазми, що прилягає без-
посередньо до ендотелію. Таким чином, при
ламінарній течії тромбоцити просто не можуть
контактувати з внутрішньою поверхнею судин-
ної стінки.
Перехід ламінарної течії в турбулентну, а та-
кож уповільнення руху крові приводять до того,
що контакт клітин крові (лейкоцитів, тромбоци-
тів) з ендотелієм стає можливим. Лейкоцитарні
цитокіни (ІЬ-1, ТЬІЕ) викликають ендотеліаль-
ну дисфункцію (див. вище), а тромбоцити після
своєї активації набувають здатність прилипати
до судинної стінки у місцях навіть незначних її
ушкоджень.
Найчастіше місцями, де течія крові набуває
турбулентного характеру, є атеросклеротичні
бляшки, на поверхні яких утворилися виразки.
Уповільнення руху крові виникає в місцях вари-
козного розширення вен, у патологічних розши-
реннях - аневризмах - аорти, у ділянці стінки
серця, що втратила після інфаркту здатність
до скорочення; у розширеному лівому перед-
серді при мітральному стенозі. Течія крові та-
кож уповільнюється при збільшенні її в’язкості
(напр., при поліцитемії), а також при деформа-
ції еритроцитів (напр., при серпоподібноклітин-
ній анемії).
III. Підвищення здатності крові до зсідання -
ГІперкоагулянтнІСТЬ. Схильність до тромбозу
(тромбофілія) може бути пов’язана з різними
порушеннями біохімічних систем крові, що
беруть участь або є причетними до здійснен-
ня процесів коагуляції. Так, тромбофілія ви-
никає при (1) підвищенні активності системи
зсідання крові', (2) зменшенні активності анти-
коагулянтної системи', (3) пригніченні реакцій
фібринолізу.
За своїми причинами гіперкоагулянтність мо-
же бути (а) спадково зумовленою і (б) набутою.
Спадково зумовлений синдром гіперкоа-
гуляції буває відносно рідко. Він, зокрема,
виникає внаслідок таких генетичних пору-
шень:
а) точкової мутації гена, що кодує фактор V.
Мутація цього гена, відома як лейденська
(від назви голландського міста Лейден, де
вперше її описано), спричиняється до того,
що фактор V стає стійким до руйнування
протеїном С. У результаті цього зсідання
крові стає неконтрольованим, бо концен-
трація фактора V у крові не падає, а отже,
не обриваються залежні від нього реакції;
б) точкової мутації в промоторі гена про-
тромбіну. Такий дефект веде до значного
посилення експресії цього гена, що виявляє
себе збільшенням рівня протромбіну в кро-
ві і збільшенням втричі ризику тромбозу
венозних судин.
Крім зазначених порушень, схильність до
тромбоутворення зростає при вродженому де-
фіциті антикоагулянтів, зокрема антитромбіну
III і протеїну С.
Набута тромбофілія може виникати під
впливом різних чинників, серед яких:
а) вагітність, що супроводжується підвище-
ним рівнем естрогенів; оральні контрацеп-
тивні засоби. Вважають, що ці чинники,
з одного боку, збільшують синтез факторів
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
297
зсідання крові в печінці, а з другого - при-
гнічують утворення антикоагулянтів, зо-
крема антитромбіну ІП;
б) деякі форми злоякісних пухлин. що стають
джерелом прокоагулянтних речовин;
в) ожиріння, куріння, Показано, що ці дуже по-
ширені фактори сприяють тромбофілії, але
механізми їхнього впливу на коагулянтні
властивості крові залишаються невідомими.
Слід зазначити, що всі спадково зумовлені
і набуті порушення, які посилюють здатність
крові до зсідання, збільшують ризик тромбо-
утворення у венозних судинах, особливо у ве-
нах нижніх кінцівок, де створюються сприят-
ливі гемодинамічні умови (уповільнення течії
крові) для цього процесу
Механізми
В основі тромбоутворення лежать фізіологічні
механізми гемостазу, що забезпечують зупинку
кровотечі при ушкодженні кровоносних судин.
Докладна мова про них піде в главі ЗО.
Тут тільки зазначимо, що в процесі утворен-
ня тромбу можна виділити дві фази: (1) судин-
но-тромбоцитарну (клітинну) і (2) коагуляційну
(плазмову).
Сутність судинно-тромбоцитарної фази по-
лягає у взаємодії ушкодженої судинної стінки
з кров’яними пластинками, що спричиняєть-
ся до адгезії (прилипання) й агрегації (склею-
вання) тромбоцитів. У здійсненні цих проце-
сів бере участь велика кількість речовин, що
вивільнюються ендотеліальними клітинами
і тромбоцитами, а також позаклітинні компо-
ненти судинної стінки (колаген) і білки плазми
крові (тромбін). їхню роль у тромбоутворенні
буде проаналізовано в главі ЗО.
Фаза коагуляції крові являє собою ланцюг
послідовних біохімічних реакцій зсідання крові.
кінцевим результатом яких є утворення фібри-
ну - важливого компонента тромбу Суть проце-
сів, що спричиняються до коагуляції крові, буде
описано в главі ЗО.
Утворений тромб може зазнавати таких
змін:
о розчинятися під впливом ферменту плаз-
міну, Поява активної форми плазміну є на-
слідком активації фібринолітичної сис-
теми'.
збільшуватися у розмірах (рости) за раху-
нок утягування в процес нових тромбоци-
тів і утворення фібрину. Це зумовлює об-
турацію судини, аж до повного перекриття
її просвіту;
о ставати джерелом емболіє (тромбоемболії)
при відриванні тромбу від стінки судини чи
серця або частини тромбу - від його основ-
ної маси. Таке найчастіше відбувається при
асептичному чи гнійному розплавленні
тромбу;
о зазнавати організації і реканалізації. У ста-
рі тромботичні маси проростають гладень-
кі м’язові клітини і фібробласти - на місці
тромбу формується сполучна тканина. Цей
процес називають організацією тромбу.
Покритий ендотелієм організований тромб
включається до складу інтими судинної
стінки і стає основою фіброзної бляшки.
В останню можуть відкладатися ліпіди
плазми крові, у т.ч. холестерол, унаслідок
чого фіброзна бляшка перетворюється
в атеросклеротичну (тромбогенна теорія
атеросклерозу, див. главу 32). Утворення
сполучної тканини на місці тромбу часто
супроводжується проростанням кровонос-
них судин. Ці судини можуть проходити від
одного кінця тромбу до другого і ставати
каналами, по яких відновлюється рух крові
через перекриту тромбом судину (процес
реканалізації). Однак при цьому повного
відновлення прохідності судини, як пра-
вило, не відбувається. Найчастіше крово-
носні судини, що проросли у тромб, стають
частиною новоутвореної васкуляризованої
сполучної тканини.
Значення. При різних хворобах утворення
тромбів може супроводжуватися важкими на-
слідками, зумовленими гострим порушенням
кровообігу в зоні судини, у якій виник тромб
(ішемія при тромбозі артерій і застій крові при
тромбозі вен).
Кінцевим етапом тромбозу артерій може бути
розвиток некрозу (інфаркту) у басейні тромбо-
ваної, позбавленої колатералей судини. Особ-
ливо велика роль тромбозу вінцевих артерій
у розвитку інфаркту міокарда і тромбозу моз-
кових артерій -- у виникненні інсультів. Тром-
би в артеріях можуть призводити до трофічних
298
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
порушень у тканинах кінцівок, аж до розвитку
гангрени. Це буває при атеросклерозі, облітеру-
ючому ендартеріїті, цукровому діабеті.
Венозні тромби мають тенденцію до відриву
і перетворення в тромбоемболи. Саме з цим зу-
мовлена велика їх небезпека для життя людини.
Емболія
Емболія - це переміщення з течією крові і за-
купорка судин об’єктами (твердими частинка-
ми, рідиною, газами), яких у нормі не має бути
в кровоносних судинах. Такі об’єкти називають
емболами.
Класифікація
І. Залежно від характеру емболів та їхнього
походження розрізняють емболію (1) екзогенну
й (2) ендогенну.
Екзогенна емболія може бути: (а) повітряною,
(б) газовою, (в) бактеріальною, (г) паразитар-
ною, (д) емболією твердими сторонніми тілами.
До ендогенної відносять: (а) емболію тром-
бом (тромбоемболію), (б) жирову емболію,
(в) тканинну емболію, (г) емболію навколоплід-
ними водами,
II. За локалізацією виділяють: (а) емболію
великого і (б) малого кола кровообігу, а також
(в) системи ворітної вени.
III. Рідкі форми емболії: (а) ретроградна
і (б) парадоксальна емболія.
Ретроградною називають емболію, коли рух
емболу відбувається не за гемодинамічними за-
конами, а відповідно до сили тяжіння самого
ембола.
Парадоксальну емболію спостерігають при
незарощенні міжпередсердної або міжшлуноч-
кової перегородки, у результаті чого емболи
з вен великого кола кровообігу й правої поло-
вини серця переходять у ліву, обминаючи мале
коло.
Причини
Найчастіше екзогенна емболія розвивається
в результаті того, що в кровоносні судини по-
трапляють повітря і гази.
Навітряна емболія виникає при пораненні ве-
ликих вен голови й шиї, які слабко спадаються
й тиск у яких близький до нуля або негативний.
У результаті - в ушкоджені вени засмоктується
атмосферне повітря, особливо на висоті вдиху,
з наступною емболією судин малого кола кро-
вообігу.
Штучну повітряну емболію використовують
в експериментальних дослідженнях для вбиван-
ня (евтаназії) дослідних тварин.
Газова емболія розвивається при різкому пе-
репаді атмосферного тиску (а) від підвищеного
до нормального (у робочих кесонів і водола-
зів) або (б) від нормального до зниженого (при
швидкому піднятті на висоту або під час роз-
герметизації кабіни висотного літального апа-
рата). При цьому зменшується розчинність газів
у тканинах і крові, відбувається десатурація,
тобто перехід газів з розчиненого стану в газо-
подібний, і закупорка бульбашками (в основно-
му азоту) капілярів, розташованих головним
чином у системі великого кола кровообігу (див.
главу 9).
Основними причинами ендогенної емболії
є тромби, краплі жиру, частинки різних тканин,
навколоплідні води.
Джерелом тромбоемболїї є тромб, що віді-
рвався, найчастіше при асептичному або гній-
ному його розплавленні.
Жирова емболія виникає при потраплянні
в кровоносні судини крапель жиру. Головною
причиною цього є ушкодження (роздроблення,
сильний струс) кісткового мозку (при перело-
мах трубчастих кісток), підшкірної або тазової
жирової тканини.
Тканинна емболія може бути обумовлена за-
несенням у кровоносне русло частинок різних
тканин організму при їхньому ушкодженні.
Особливе значення має емболія судин клітина-
ми злоякісних нухлин, оскільки вона є основ-
ним механізмом утворення метастазів (див. гла-
ву 19).
Емболія навколоплідними водами виникає
в результаті потрапляння навколоплідних вод
під час пологів в ушкоджені судини матки на ді-
лянці плаценти, що відокремилася.
Механізми
Основні порушення, що виникають в органах
і тканинах при емболії, зумовлені закупоркою
ШШ
ГЛАВА 16 РОЗЛАДИ МІСЦЕВОГО КРОВООБІГУ
299
емболами кровоносних судин, діаметр яких
менший за розміри емболів.
Локалізація емболів визначає характер пато-
логічних змін і клінічну картину емболії. На цій
підставі виділяють три можливі синдроми.
1. Емболія великого кола кровообігу. Її джере-
лом найчастіше є тромби, що утворилися на
внутрішній поверхні порожнин лівої поло-
вини серця і в артеріях великого кола крово-
обігу (тромбоемболія). Крім того, цей син-
дром виникає при газовій і жировій емболії.
Закупорка артерій, артеріол і капілярів веде
до ішемії різних органів та тканин і може
спричинятися до інфарктів. На тяжкість
клінічної картини впливають: (а) розміри
і кількість емболів, (б) рефлекторний спазм
судин і (в) ступінь розвитку колатералей.
За інших однакових умов, що більша величи-
на емболів та їхня кількість, то більшим є ба-
сейн, у якому розвиваються порушення.
Рефлекторний спазм може охоплювати не
тільки найближчі до ембола судини, а й відда-
лені, ускладнюючи перебіг патологічного про-
цесу. У цьому разі до місцевих змін часто дода-
ються й загальні, що виявляють себе порушен-
нями системної гемодинаміки.
Добре розвинені колатералі в басейні судин,
закупорених емболами, зменшують тяжкість
порушень, запобігаючи розвитку інфарктів.
2. Емболія малого кола кровообігу. Виникає
найчастіше при відриві тромбів, що утво-
рилися у венах великого кола кровообігу
і на внутрішній поверхні порожнин правої
половини серця (тромбоемболія), а також
при повітряній і жировій емболії, емболії
навколоплідними водами. При цьому, за-
лежно від розмірів емболів, можуть заку-
порювати судини різного калібру: легенева
артерія, її гілки, артеріоли, капіляри.
Емболія малого кола кровообігу супрово-
джується тяжкими порушеннями зовнішнього
дихання і системної гемодинаміки, а тому буде
предметом спеціального обговорення у гла-
ві 33.
3. Емболія системи ворітної вени. У цьому
випадку джерелом емболів є судини, по
яких кров рухається від внутрішніх органів
до печінки. Закупорка судин ворітної сис-
теми веде до розвитку синдрому порталь-
ної гіпертензії, характеристику якого буде
подано в главі 35.
Значення. Залежно від локалізації емболія
може спричинятися до таких тяжких наслідків,
як гостра дихальна і серцево-судинна недостат-
ність (емболія малого кола кровообігу), інфарк-
ти органів і тканин (емболія великого кола кро-
вообігу), синдром портальної гіпертензії (ембо-
лія системи ворітної вени).
ГЛАВА 17
Запалення - це типовий патологічний процес,
який виникає при ушкодженні тканин і виявляє
себе поєднаними порушеннями місцевого кро-
вообігу, крові та сполучної тканини.
Запалення належить до найпоширеніших па-
тологічних процесів, воно є основою багатьох
недуг, які часто зовні мало чим схожі одна на
одну (пневмонія, ангіна, апендицит, фурункул
тощо).
Запалення відносять до типових патологічних
процесів, бо основні закономірності його розви-
тку виявляють себе завжди -- незалежно від кон-
кретної причини (напр., механічна травма, тер-
мічні й хімічні опіки, мікроби тощо), локалізації
(напр., шкіра, легені, підшлункова залоза і т.п.),
виду тварин (жаба, щур, собака і тощо) та інди-
відуальних особливостей організму.
Як і будь-який патологічний процес, запален-
ня поєднує в собі власне патологічні зміни, які
порушують діяльність органів і тканин та орга-
нізму в цілому, і захисні компенсаторні реакції.
Останні спрямовані на локалізацію, ізолюван-
ня, розведення та знищення патогенного агента,
а також на відновлення (репарацію) ушкодженої
ним тканини.
Неодмінною умовою розвитку запалення
є ушкодження тканини. Запалення виникає
тільки тоді, коли інтенсивність та обсяг ушко-
дження досягають певного критичного рівня,
який, у свою чергу, залежить від сили патоген-
ного чинника (рис. 17.1) та резистентності орга-
нізму до його дії (рис. 17.2).
Головними “дійовими особами” запален-
ня з боку організму є (1) кровоносні судини,
(2) кров та (3) сполучна тканина, що утворює
строму органів. Чи не найбільше значення ма-
ють кровоносні судини. Про це свідчить той
факт, що тільки у хребетних одночасно з роз-
витком судинної системи відбувається станов-
лення запалення з усіма його “класичними”
компонентами. В органах і тканинах, позбавле-
них васкуляризації (хрящ, склисте тіло, клапа-
ни серця, рогівка), запалення може розвиватися
тільки в міру вростання в них кровоносних су-
дин із оточуючої тканини.
Мережа судин мікроциркуляторного русла
забезпечує транспорт компонентів плазми кро-
ві і лейкоцитів у запалену тканину. Там вони
здійснюють свою захисну функцію завдяки гу-
моральним (антитіла, неспецифічні антибакте-
ріальні і противірусні білки тощо) і клітинним
(фагоцитоз, цитотоксичність) механізмам. До
подій в осередку запалення долучаються й клі-
тини сполучнотканинної строми (макрофаги,
тканинні базофіли, фібробласти). Особливо ве-
лику роль вони відіграють на етапі репарації
ушкодженої тканини.
Суть подій, що відбуваються в осередку запа-
лення, коротко характеризують термінами: аль-
терація, ексудація і проліферація.
Альтерація у буквальному розумінні слова
означає ушкодження, яке виникає під впливом
патогенного чинника (первинна альтерація)
і факторів, що утворюються в ушкодженій тка-
нині (вторинна альтерація).
Ексудація охоплює низку подій, серед яких:
(1) розлади місцевого кровообігу, (2) власне
ексудація - вихід рідини з кровоносних судин
у тканину, (3) еміграція лейкоцитів.
Проліферація позначає процеси розмножен-
ня клітин, новоутворення кровоносних судин
(ангіогенез), синтез позаклітинних компонен-
тів сполучної тканини -- одним словом, події,
які є основою відновлення структурної цілості
ушкодженої тканини.
Альтерацію, ексудацію і проліферацію час-
то називають компонентами, інколи стадія-
ми (фазами) запалення. Слід мати на увазі, що
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
ЗОЇ
Інтенсивність
ушкодження
тканини
В
Некроз
Б
Запалення
Допорогове ушкодження
(без запалення)
Сила ушкоджувального чинника
" Залежність між силою ушкоджувального чинника та інтенсивністю ушкодження тканини.
А - зона допорогового ушкодження (без запалення), Б - зона запалення, В - зона некрозу. Довжина і товщина стрілок
відображають силу ушкоджувального чинника
д
Інтенсивність ;
ушкодження
тканини
В
Некроз
Запалення
Б і
А
Допорогове ушкодження
(без запалення)
Резистентність організму
Залежність між резистентністю організму та інтенсивністю ушкодження тканини при дії
ушкоджувального агента однакової інтенсивності.
А - зона допорогового ушкодження (без запалення), Б - зона запалення, В - зона некрозу. Стрілкою показано силу
ушкоджувального чинника
302
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
зазначені компоненти у часі нашаровуються
один на одного - чітку межу між ними провес-
ти важко. Щоправда, певна послідовність все ж
таки існує: на початку запалення переважають
явища альтерації, а наприкінці - проліферації
(рис. 17.3). Це й дає підстави саме в такому по-
рядку - альтерація, ексудація, проліферація -
розглядати патогенез запалення як до певної
міри стадійний процес.
Історична довідка
Перші письмові згадки про запалення сягають
часів Давнього Єгипту. їх знайдено на папіру-
сах, датованих приблизно 3000 років д.н.е.
Давньоримський філософ і лікар Авл Корне-
лій Цельс (25-30 р. д.н.е. - 50 р. н.е.) у своїй ен-
циклопедії описав чотири кардинальні ознаки
запалення: припухлість (іитог), почервоніння
(гиЬог). жар (саіог), біль (сіоіог). Пізніше Клав-
дій Гален (129-201) додав п’яту ознаку запален-
ня - порушення функції (/ипсііо Іаеза). Нині ці
класичні місцеві прояви запального процесу ві-
домі як пентада Цельса - Голена.
Серед учених, що зробили найбільший вне-
сок у вивчення запалення, такі постаті, як
Р. Вірхов, Ю. Конгейм, І. Мечников, Г. Шаде.
Саме вони започаткували перші наукові теорії
запалення.
Р. Вірхов (1821—1902)— автор “клітинної”
(“нутритивної”) теорії, яка першочергового
значення в патогенезі запального процесу нада-
вала первинному подразненню і ушкодженню
клітин та розвитку в них різних дистрофічних
змін. Усі інші зміни, які виникають у запаленій
тканині, є вторинними, тобто зумовленими по-
рушеннями на клітинному рівні.
Учень ВірховаТО. Конгейм (1839—1884) упер-
ше вивчив під мікроскопом і докладно описав
розлади місцевого кровообігу в осередку запа-
лення. Запропонована ним судинна теорія по-
яснювала розвиток основних проявів запалення
саме порушеннями мікроциркуляції в ушкодже-
ній тканині.
І. Мечников (1845-1916) започаткував порів-
няльно-еволюційний підхід до вивчення запален-
ня. Він вважав, що центральною подією в осе-
редку запалення є фагоцитоз. З ним, власне,
і пов’язане захисне значення запального про-
цесу в цілому Запропонована Мечниковим біо-
логічна теорія розглядала запалення як сфор-
мовану в еволюції багатоклітинних організмів
місцеву і загальну захисну реакцію. Ця теорія
вперше науково обґрунтувала зв’язок між осе-
редком запалення і організмом в цілому
Г. Шаде (1923) уперше описав фізично-хіміч-
ні зміни в осередку запалення: тканинний аци-
доз, підвищення осмотичного й онкотичного
тиску. На його думку, зазначені зміни мають ви-
рішальне значення в патогенезі запалення, що
і знайшло своє відображення в запропонованій
ним фізично-хімічній теорії запалення.
Т Левіс (1924) уперше з’ясував, що причи-
ною порушень місцевого кровообігу в осередку
запалення є біологічно активні речовини, утво-
рення і вивільнення яких зумовлене процесом
ушкодження. Згодом ці сполуки отримали назву
“медіатори запалення”, а започаткований Леві-
сом напрям - патохімічної теорії.
Причини
Причиною запалення є патогенні чинники, здат-
ні ушкоджувати тканини, - їх ще називають фло-
гогенними (від грецьк. ркІо§о$із - запалення).
За походженням флогогенні агенти можуть
бути зовнішніми (екзогенними) і внутрішніми
(ендогенними) (рис. 17.4).
Екзогенні причини поділяють на чинники
(1) фізичної природи, зокрема механічні (пора-
Альтерація
Ексудація Проліферація
Стадіїзапалення
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
303
Зовнішні (екзогенні) причини
Фізичні Хімічні Біологічні
механічна травма,
поранення, сторонні тіла;
опіки, відмороження;
променеві ураження;
електрична травма
неорганічні речовини (силь-
ні кислоти, луги, солі важких
металів); низькомолекуляр-
ні органічні сполуки (фено-
ли, альдегіди, галогенопохід-
ні); високомолекулярні орга-
нічні сполуки (токсини, отру-
ти, ферменти)
віруси, рикетсії, бактерії,
грибки, найпростіші,
гельмінти, комахи
ЗАПАЛЕННЯ
механічний тиск на тканину
сечових і жовчних каменів,
пухлини; відкладання солей,
великі крововиливи
продукти розпаду тканин
і порушеного обміну речо-
вин при некрозах, тромбо-
зах, інфарктах, злоякісному
пухлинному рості; жовчні
кислоти
автоімунні реакції,
комплекси "антиген -
антитіло", сенсибілізовані
Т-лімфоцити, активований
комплемент
Механічні
Хімічні
Імунні
Внутрішні (ендогенні) причини
Класифікація флогогенних агентів
нення), термічні, променеві, електричні тощо;
(2) хімічного походження, (3) біологічної приро-
ди, у тому числі інфекційні.
Ендогенні причини виникають у самому ор-
ганізмі, як правило, унаслідок інших хвороб та
патологічних процесів.
Між силою флогогенного агента і вираженіс-
тю запалення існує пряма залежність: що біль-
ша інтенсивність ушкодження, то гострішим
є запальний процес. Якісні особливості етіоло-
гічного чинника, його природа надають запа-
ленню у кожному конкретному випадку певних
специфічних рис.
Класифікація
Залежно від того, який із трьох основних
компонентів патогенезу запалення перева-
жає, розрізняють такі його види: (1) альте-
ративне; (2) ексудативне; (3) проліфера-
тивне (продуктивне).
Ексудативне запалення, у свою чергу, залеж-
но від характеру ексудату може бути: (а) сероз-
ним. (б) фібринозним, (в) гнійним, (г) гнилісним,
(д) геморагічним, (е) катаральним.
За перебігом процесу запалення буває
(а) гострим і (б) хронічним.
При гострому запаленні, як правило, перева-
жають явища ексудації та еміграції поліморф-
ноядерних лейкоцитів (нейтрофілів), при хро-
нічному - проліферативні процеси, що супрово-
джуються накопиченням у тканині мононукле-
арних лейкоцитів (лімфоцитів, моноцитів).
За характером реактивності організму за-
палення може бути (а) нормергічним, (б) гі-
перергічним, (в) гіпоергічним.
При нормергічному запаленні вираженість
запального процесу відповідає силі патогенного
304
РОЗДІЛ V.ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
чинника, тимчасом як в умовах гіпер- та гіпо-
ергії прояви цього процесу відповідно значно
більші або менші за ті, що їх слід було очікува-
ти, враховуючи силу патогенного чинника.
Патогенез
Як уже зазначалося, патогенетичну основу запа-
лення складають три пов’язані між собою ком-
поненти: (1) альтерація. (2) ексудація і (3) про-
ліферація.
Альтерація
Суть альтерації як початкового компонента за-
палення становлять дві події: (1) ушкодження
клітин та позаклітинних компонентів тканини
і (2) утворення, вивільнення й активація біоло-
гічно активних речовин, що отримали назву ме-
діаторів запалення.
Ушкодження тканини. Розрізняють пер-
винне і вторинне ушкодження (альтерацію).
Первинна альтерація - це ушкодження, що
виникає внаслідок безпосередньої дії на ткани-
ну флогогенних агентів. Вона започатковує всі
наступні події, що складають суть запалення.
Вторинна альтерація - це ушкодження, зу-
мовлене чинниками, що утворюються в самій
тканині в результаті її первинного ушкодження.
Завдяки вторинній альтерації запалення не при-
пиняється навіть тоді, коли патогенний агент за-
вершив свою дію.
Можна виділити три групи причин, що зу-
мовлюють розвиток вторинної альтерації
(рис. 17.5).
І. Медіатори запалення
Серед них найбільше значення як фактори
самоушкодження мають: (1) вільні радикали
(кисневі, галогенові, оксиду азоту) та перокси-
ди (ліпідні, водню); (2) лізосомні гідролітичні
ферменти; (3) основні катіонні білки лізосом;
(4) фактор некрозу пухлин; (5) цитотоксичний
білок еозинофілів; (6) активований комплемент.
Докладніше про ці сполуки та механізми їх-
ньої дії мова піде далі.
Слід зазначити, що майже всі наведені гумо-
ральні чинники вторинної альтерації за своїм
первинним призначенням є бактерицидними
і цитолітичними сполуками, що сприяють
знищенню агентів, які спричинилися до запа-
лення. Але оскільки їхня дія не відрізняється
високою вибірністю, то ці молекули зумовлю-
ють ушкодження та знищення і власних клітин
тканини.
II. Лейкоцити (нейтрофіли, макрофаги, лім-
фоцити)
Ці клітини є основним джерелом наведених
вище медіаторів запалення. Вивільнення остан-
ніх відбувається (1) під час секреторної дегра-
нуляції (екзоцитозу) лейкоцитів і (2) в результа-
ті їх ушкодження та загибелі.
Однак існують і не пов’язані з медіатора-
ми клітинні механізми вторинної альтерації. їх
можна поділити на неспецифічні та специфічні.
До неспецифічних належать: (а) фагоцитоз,
здійснюваний нейтрофілами і макрофагами, та
(б) цитотоксичність, зумовлена природними кі-
лерами (ИК-клітинами).
Специфічні клітинні механізми ушкодження
можуть бути (а) антитілозалежними і (б) анти-
тілонезалежними. Про них докладно йшлося
в главі 15, присвяченій алергії.
III. Порушення тканинного гомеостазу. Вто-
ринному ушкодженню тканин сприяють зміни,
що закономірно виникають у вогнищі запален-
ня, зокрема: (а) гіпоксія, яка є наслідком пору-
шень місцевого кровообігу; (б) місцевий аци-
доз, (в) підвищення осмотичного Й онкотично-
го тиску; (г) зростання місцевої температури.
Первинне і вторинне ушкодження тканин
виявляє себе комплексом структурних,
функціональних, біохімічних та фізично-
хімічних змін.
1. Структурні зміни охоплюють різноманітні
прояви ураження клітин (різного типу дис-
трофії, некробіоз, некроз) та позаклітинних
компонентів тканини (мукоїдне і фібри-
ноїдне набухання). Докладне вивчення та
характеристика цих змін є предметом пато-
морфології.
2. Функціональні порушення є наслідком
структурних і залежать від фізіологічних
властивостей клітин запаленої тканини.
Вони можуть виявляти себе змінами біо-
електричних характеристик і явищ (збуд-
ливості, збудження), розладами скорочу-
вальних і секреторних процесів, порушен-
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
305
Флогогенні агенти
| Первинна
І альтерація
Лейкоцити,
макрофаги
Медіатори Порушення
запалення гомеостазу
Вторинна І
альтерація }
7 5 Основні чинники вторинної альтерації
нями клітинного поділу і міжклітинних
взаємодій, спотвореним сприйняттям клі-
тинами нервових і гуморальних регуля-
торних впливів тощо.
3. Біохімічні зміни в осередку запалення ха-
рактеризують як "пожежу обміну”. Най-
типовішими для запалення в гострому його
періоді є такі метаболічні зміни:
с- посилене гідролітичне розщеплення біл-
ків, вуглеводів, ліпідів, нуклеїнових кис-
лот, у тому числі й компонентів сполучної
тканини (колагену, еластину, глікозаміно-
гліканів, протеогліканів, глікопротеїнів).
Основною причиною активації цих про-
цесів є вивільнення в тканину лізосомних
гідролітичних ферментів;
о активація процесів вільнорадикального
окиснення і зростання споживання кисню
(особливо в перші 2-3 години). Ці зміни зу-
мовлені, з одного боку, “ліпідними” меха-
нізмами ушкодження клітин, а з другого -
так званим “респіраторним вибухом” - ре-
акцією фагоцитів, що забезпечує генерацію
бактерицидних сполук (див. главу 14);
о пригнічення процесів біологічного окис-
нення та окисного фосфорилювання. Ці
зміни є наслідком ушкодження мітохондрій
і виявляють себе порушеннями ресинтезу
АТФ, необхідного для підтримання струк-
турної цілісності клітин, їх функціональної
активності та метаболізму;
о активація гліколізу й накопичення в ткани-
ні молочної кислоти. Ця реакція пов’язана
з посиленням енергозалежних функцій
лейкоцитів (міграція, фагоцитоз, секретор-
на дегрануляція) та пригніченням процесів
окисного фосфорилювання.
Зазначені порушення обміну речовин у запа-
леній тканині спричиняються до накопичення
продуктів гідролізу, недоокиснених сполук, ви-
вільнення великої кількості зв’язаних з біополі-
мерами іонів тощо. Це все зумовлює розвиток
притаманних запаленню фізично-хімічних змін.
4. Фізично-хімічні зміни в осередку запалення
характеризуються такими порушеннями:
о місцевий ацидоз (первинний і вторинний).
Первинний ацидоз виникає в перші ЗО хв
гострого запалення внаслідок деполімери-
зації компонентів основної аморфної речо-
вини позаклітинного матриксу і вивільнен-
ня у зв’язку з цим карбоксильних, сульфат-
них та інших кислотних груп. Вторинний
ацидоз розвивається пізніше і є наслідком
порушень обміну речовин у вогнищі за-
палення. Він пов’язаний з накопиченням
у тканині молочної кислоти, недоокисне-
них продуктів циклу Кребса (три- та ди-
карбонових кислот), кетонових тіл, кислих
продуктів гідролітичного розщеплення біо-
молекул (жирові кислоти, амінокислоти,
фосфорна кислота);
306
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
о гіперосмія. Збільшення осмотичного тис-
ку в осередку запалення має принаймні дві
причини: (1) утворення великої кількості
дрібних молекул унаслідок гідролітичного
розщеплення органічних сполук і (2) ви-
вільнення зв’язаних з макромолекулами
клітин та позаклітинної речовини неорга-
нічних іонів (калію, натрію, кальцію) як
результат процесів деполімеризації;
о дисіонія. Вона характеризується переваж-
ним зростанням в осередку запалення кон-
центрації іонів калію, якщо порівнювати
з іншими іонами. Це зумовлено вивільнен-
ням значної кількості К+ з внутрішньоклі-
тинних білків, що зазнали гідролітичної де-
градації, та подальшим виходом цих іонів
з ушкоджених клітин назовні;
о гіперонкія. Збільшення онкотичного тис-
ку у вогнищі запалення має у своїй осно-
ві зростання кількості білкових та по-
ліпептидних молекул. Причиною цього
є: (1) надходження в тканину білків плазми
крові в процесі ексудації (плазмове джере-
ло) і (2) розпад великих білкових молекул
на дрібніші фрагменти під впливом лізо-
сомних протеаз (тканинне джерело);
о підвищення місцевої температури. За за-
конами термодинаміки процеси розпаду
речовин супроводжуються вивільненням
енергії. Оскільки у вогнищі запалення
значно посилюються катаболічні перетво-
рення, це спричиняється до виділення ве-
ликої кількості теплоти, а отже, й до під-
вищення місцевої температури. До цього
долучаються також і зміни місцевого кро-
вообігу: спочатку артеріальна гіперемія.
сприяючи зростанню температури через
надходження в судини запаленої тканини
великої кількості теплої крові, а потім - ве-
нозна гіперемія, порушуючи відведення те-
пла від тканин з кров’ю;
о збільшення гідрофільності тканинних коло-
їдів. Воно пов’язане з дезорганізацією осно-
вної речовини сполучної тканини і сприяє
розвитку запального набряку та збільшенню
проникності позаклітинного матриксу.
Медіатори запалення
Медіаторами запалення називають біологіч-
но активні речовини, поява яких у вогнищі
запалення визначає подальший перебіг цього
процесу. Вони, по суті, є посередниками між
первинним ушкодженням тканини і всіма ін-
шими компонентами запалення (рис. 17.6). З їх
дією пов’язані такі процеси, як (а) вторинна
альтерація, (б) розлади місцевого кровообігу,
(в) ексудація, (г) еміграція лейкоцитів, (д) про-
ліферація.
Класифікація
Сьогодні відомо багато десятків біологічно ак-
тивних сполук, віднесених до медіаторів за-
пального процесу, а тому існує потреба певним
чином їх класифікувати.
1. Розрізняють медіатори запалення (1) клі-
тинного і (2) плазмового походження.
Медіатори першої групи утворюються і ви-
вільняються: (а) клітинами крові (нейтрофіла-
ми, базофілами, еозинофілами, макрофагами,
лімфоцитами, тромбоцитами), (б) клітинами
сполучної тканини (тканинними базофілами,
макрофагами, фібробластами), (в) клітинами
стінок кровоносних судин (ендотеліоцитами,
гладенькими м’язовими клітинами), (г) клітина-
ми паренхіми ураженого органа.
Розрізняють два механізми виділення медіа-
торів запалення клітинами: (1) нецитотоксич-
ний, тобто такий, що відбувається за типом се-
креції (екзоцитозу), і (2) цитотоксичний - він
є наслідком ушкодження клітин, їхніх мембран.
Медіатори плазмового походження утворю-
ються поза клітинами - у кровоносних судинах
і в інтерстиції -- з білків плазми крові.
2. За хімічною природою медіатори запален-
ня можуть бути: (1) низькомолекулярни-
ми вільними радикалами, (2) моно- і полі-
амінами; (3) ліпідами; (4) поліпептидами
й білками; (5) нуклеотидами й нуклеозида-
ми; (6) глікозаміногліканами й протеогліка-
нами.
3. Розрізняють медіатори запалення (1) пре-
формовані, тобто такі, що завчасно синте-
зовані і зберігаються в депонованій формі
(напр., продукти гранул тканинних базофі-
лів), і (2) новоутворені, поява яких в осе-
редку запалення зумовлена певними хіміч-
ними перетвореннями (напр., простаглан-
дини, кініни).
4. За спрямуванням своєї дії медіатори мо-
жуть бути (1) прозапальними (посилюють
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
307
Флогогенні агенти
С Первинна І
альтерація у
Медіатори запалення
Ч
Вторинна
альтерація
у
Місцеві розлади
кровообігу
Ексудація
Еміграція
Проліферація
і
ПАТОГЕНЕЗ ЗАПАЛЕННЯ
Ті 7А Медіатори запалення - посередники між первинним ушкодженням та іншими компонентами
патогенезу запалення
основні прояви процесу) і (2) протизапаль-
ними (гальмують запалення і сприяють
його завершенню).
Серед відомих сьогодні біологічно активних
речовин найбільше значення мають групи меді-
аторів, наведені на рис. 17.7.
Лізосомні фактори
Лізосоми клітин образно називають “старто-
вими майданчиками” запалення, оскільки ви-
вільнювані ними фактори (ферменти, катіонні
білки) започатковують цілу низку важливих для
патогенезу запального процесу подій.
Джерелами лізосомних факторів в осередку
запалення є: (1) ушкоджені клітини власної тка-
нини і (2) лейкоцити (нейтрофіли, моноцити),
що мігрували сюди з крові. Лізосомні фактори
вивільнюються в тканину в результаті (а) ушко-
дження і руйнування клітин {цитотоксичний
механізм) або ж унаслідок (б) секреторної де-
грануляції лейкоцитів (екзоцитоз).
Серед лізосомних факторів розрізняють:
(1) лізосомні ферменти і (2) неферментні
катіонні білки.
1. Лізосомні ферменти належать до класу гід-
ролітичних ензимів, здатних розщеплюва-
ти практично всі наявні в клітинах та по-
заклітинному середовищі біополімери та
складні ефіри. Сьогодні відомо близько 60
лізосомних гідролаз, серед яких кислі та
нейтральні протеази, ліпази, фосфоліпази,
нуклеази, амілази, глікозидази та інші.
В осередку запалення особливо велике зна-
чення мають протеолітичні ферменти.
Кислі протеази в умовах норми здійснюють
реакції внутрішньоклітинного травлення, що
відбуваються у фаголізосомах клітин, де зви-
чайно створюється кисле середовище (див. гла-
ву 7). В осередку запалення вони стають актив-
ними і поза клітинами, оскільки там, як відомо,
розвивається місцевий ацидоз. З дією кислих
протеаз пов’язують розщеплення компонентів
змертвілих клітин, складових основної речови-
ни сполучної тканини (глікопротеїнів, протео-
гліканів, глікозаміногліканів), компонентів сті-
нок бактеріальних клітин.
Нейтральні протеази (колагеназа, еластаза,
катепсини, гіалуронідаза), навіть у нормі, ма-
ють об’єктом своєї дії позаклітинні компоненти
сполучної тканини. В умовах запалення вони
причетні до гідролітичного руйнування колаге-
ну, еластину, фібрину, речовин базальної мемб-
рани кровоносних судин та хрящової тканини
тощо.
Патогенетичну роль лізосомних гідролаз
у розвитку запалення можна позначити кілько-
ма положеннями.
308
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
МЕДІАТОРИ ЗАПАЛЕННЯ
Клітинні
і Продукти
І дегрануляції
і тканинних
І базофілів:
І біогенні аміни,
гепарин
Плазмові
Лізосомні I-
фактори: |
гідролітичні |
ферменти; {
неферментні 5
катіонні білки |
Продукти вільно- )
радикального £
окиснення: £
вільні радикали,
пероксиди І
і КІнІни:
калідин,
брадикінін
Продукти
активації |
комплементу )
Похідні
арахідонової
кислоти:
простагландини,
тромбоксани,
простацикліни,
лейкотріени,
ліпоксини
Фактор
активації
тромбоцитів
Цитокіни:
монокіни,
лімфокіни
Продукти
активації
! Нейропептиди |
І системи
І зсідання крові
( і фібринолізу
Рж» ОХ Клітинні та плазмові медіатори запалення
о Лізосомні ферменти, руйнуючи клітинні та
позаклітинні компоненти тканини, спри-
чиняють вторинну альтерацію у вогнищі
запалення.
О Вони беруть участь в утворенні і вивіль-
ненні інших медіаторів запального проце-
су, зокрема (1) стимулюють дегрануляцію
тканинних базофілів, (2) активують біо-
хімічні системи плазми крові (калікреїн-
кінінову, системи комплементу, зсідання
крові і фібринолізу), (3) гідролізуючи фос-
фоліпіди клітинних мембран, сприяють
вивільненню поліненасичених жирних
кислот і утворенню з них ліпідних меді-
аторів запалення (похідних арахідонової
кислоти, фактора активації тромбоцитів
тощо).
о Лізосомні ферменти, зокрема нейтральні
протеази, чинять безпосередній вплив на
проникність капілярних судин. Руйнуючи
компоненти базальної мембрани (колаген,
еластин, ламінін, гіалуронову кислоту) та
сполучнотканинні “муфти” навколо мікро-
судин, вони істотно збільшують проник-
ність судинної стінки, сприяючи тим самим
розвиткові набряку, еміграції лейкоцитів,
мікротромбоутворенню.
О Лізосомні ферменти причетні до розвитку
метаболічних та фізично-хімічних змін
в осередку запалення, адже вони (1) ак-
тивують катаболічні процеси (реакції
розпаду речовин); (2) під їхнім впливом
у тканині утворюються і вивільнюються
кислоти (жирові, амінокислоти; фосфатні,
сульфатні і карбоксильні групи), що спри-
яє розвитку місцевого ацидозу; (3) розще-
плюючи великі біомолекули на дрібніші,
лізосомні гідролази роблять свій внесок
у підвищення онкотичного тиску в осеред-
ку запалення.
о На пізніх етапах запалення завдяки лізо-
сомним ферментам відбувається очищення
тканини від загиблих клітин та ушкодже-
них позаклітинних структур, що створює
сприятливі умови для подальших процесів
проліферації та репарації.
2. Неферментні катіонні білки вивільню-
ються переважно з великих (азурофільних)
гранул нейтрофілів. Оскільки дія цих про-
теїнів виявляє себе у нейтральному і луж-
ному (дефензини) середовищі, то їхні біо-
логічні ефекти мають особливо велике зна-
чення на самому початку запалення, коли
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
309
ще немає проявів місцевого ацидозу. Поява
катіонних білків в осередку запалення має
кілька наслідків.
Вмонтовуючись у плазматичні мембрани
клітин, вони порушують бар’єрні власти-
вості цих структур, а отже, спричиняють
ушкодження, тобто вторинну альтерацію.
- Діючи на мембрани тканинних базофілів,
неферментні катіонні білки зумовлюють
дегрануляцію цих клітин і вивільнення ці-
лої низки нових медіаторів запалення.
с Маючи до певної міри еластолітичні влас-
тивості, деякі катіонні білки (азуроцидин,
катепсин О) підвищують проникність кро-
воносних судин в осередку запалення.
Катіонні білки лізосом істотно впливають
на міграцію лейкоцитів в осередку запален-
ня. Під їхнім впливом посилюється хемо-
таксис моноцитів і пригнічується перемі-
щення нейтрофілів та еозинофілів.
Продукти вільнорадикального
окиснення
До них належать власне вільні радикали та пе-
роксидні сполуки, їх поява в осередку запалення
пов’язана (1) з ушкодженням клітин - процесом,
у якому вільнорадикальні реакції відіграють
провідну роль (див. главу 7), а також (2) з поси-
леною функціональною активністю нейтрофілів
і макрофагів, які вивільнюють у тканину меха-
нізмом секреції (екзоцитозу) радикали і перок-
сиди - продукти діяльності мієлопероксидазної
системи (див. главу 14).
Важливе значення у вогнищі запалення ма-
ють (а) кисневі радикали - активні форми кисню
('О2 - синглетний кисень, ’О2” - супероксидний
аніон-радикал, ОН’ - гідроксильний радикал),
(б) галогеновмісні аніони (С1О“, ІО”), (в) моле-
кули пероксиду водню (Н2О2), (г) продукти пе-
роксидного окиснення ліпідів (ПОЛ), (д) оксид
азоту (N0’).
Основна роль зазначених сполук у патогенезі
запалення полягає в їхній здатності ініціювати
і посилювати процеси вторинної альтерації.
Особливо велике значення для подальших по-
дій має ушкодження ендотелію мікросудин за-
паленої тканини, що, зрештою, спричиняється
до значного підвищення проникності капілярів
і розвитку ексудації.
Хімічна взаємодія вільних радикалів з біомо-
лекулами тканини веде до порушень функціо-
нальних властивостей останніх. Це стосується
білків-ферментів, природних інгібіторів про-
теаз, мембранних циторецепторів тощо. Як на-
слідок, посилюються порушення метаболізму,
спотворюються різні регуляторні впливи на за-
палену тканину.
Серед вільних радикалів, що утворюються
в осередку запалення, особливе місце посідає
оксид азоту (N0’). Не зупиняючись на механіз-
мах його синтезу і дії (докладно див. главу 16),
тут тільки зазначимо, що джерелом N0 у вогни-
щі запалення, крім ендотеліальних клітин, ста-
ють і макрофаги, активація яких супроводжу-
ється появою т. зв. індуцибельної ИО-синтази
(ІМ)8).
Для патогенезу запалення важливими є такі
ефекти N0: (1) розширення артеріол (артері-
альна гіперемія). (2) пригнічення адгезії та агре-
гації тромбоцитів; (3) інгібування крайового
стояння лейкоцитів, а отже, і їх еміграції у за-
палену тканину. Загалом оцінюючи внесок N0
у розвиток запального процесу, сходяться на
тому, що ця сполука має більш виражену проти-
запальну дію, якщо порівнювати з прозапальни-
ми ефектами.
Продукти дегрануляції тканинних
базофілів
Тканинні базофіли (син.: мастоцити, лаброцити,
рос. тучньїе клетки) є джерелом цілого ряду ме-
діаторів запалення, що містяться у складі гранул
цих клітин. Вивільнення вмісту гранул у ткани-
ну - дегрануляція - може здійснюватися: (а) ак-
тивно механізмом секреції (екзоцитоз). або ж
(б) пасивно, як наслідок руйнування клітин (ци-
тотоксичний механізм),
Дегрануляція тканинних базофілів - про-
цес неспецифічний. Його можуть викликати:
(1) безпосередня дія флогогенних агентів (ме-
ханічна травма, висока температура, хімічні
сполуки - лібератори гістаміну, продукти діяль-
ності бактерій тощо), (2) комплекси “антиген -
антитіло”, утворені на поверхні клітин (див гла-
ву 15); (3) різні медіатори запалення (лізосомні
протеази і неферментні катіонні білки, побічні
продукти активації комплементу - СЗа і С5а,
деякі цитокіни).
310
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Унаслідок дегрануляції в тканину ви-
вільнюються біологічно активні сполуки,
серед яких найбільше значення для розви-
тку запалення мають:
1. Біогенні аміни - гістамін і в деяких видів
тварин (зокрема щурів) - серотонін.
До основних ефектів гістаміну, важливих
для патогенезу запалення, відносять:
о розширення артеріол, що веде до розвитку
артеріальної гіперемії в осередку запалення;
о підвищення проникності мікросудин (венул),
що є однією з причин запального набряку;
о подразнення нервових закінчень, що зу-
мовлює розвиток болю;
□ спазм гладеньких м’язів бронхів, матки, ки-
шок, що пояснює порушення функції цих
органів при їх запаленні.
2. Гепарин, Цей глікозаміноглікан є другим
основним компонентом гранул тканинних
базофілів. Його вважають протизапальним
медіатором, оскільки він (1) має антикоагу-
лянтну дію, (2) гальмує адгезію і агрегацію
тромбоцитів, (3) зв’язує біогенні аміни,
(4) пригнічує активацію комплементу та
калікреїн-кінінової системи.
Про інші продукти дегрануляції тканинних ба-
зофілів та медіатори, що синтезуються в цих клі-
тинах під час їх активації, мова йшла в главі 15.
Похідні арахідонової кислоти
(ейкозаноїди)
Арахідонова (5,8,11,14-ейкозатетраєнова) кис-
лота вивільнюється з молекул фосфоліпідів
клітинних мембран, до складу яких вона вхо-
дить. Під час альтерації під впливом високих
концентрацій внутрішньоклітинних іонів Са2+
та особливого білка-активатора відбувається ак-
тивація мембранних фосфоліпаз, зокрема фос-
фоліпази Аг Остання, гідролізуючи фосфоліпід-
ні молекули по 2-му атому вуглецю, спричиня-
ється до появи (а) вільної арахідонової кислоти
і (б) молекул лізофосфоліпідів.
Лізофосфоліпіди завдяки своїм детергентним
властивостям посилюють ушкодження мембран
(див. главу 7), тимчасом як арахідонова кислота
є джерелом цілої низки біологічно активних ре-
човин - медіаторів запалення.
Можливими є два основних шляхи перетво-
рення арахідонової кислоти в клітинах: (1) ци-
клооксигеназний і (2) ліпоксигеназний (рис. 17.8).
І. Під впливом циклооксигенази арахідоно-
ва кислота спочатку перетворюється в ендопе-
роксид (РСг о2), а потім - у проміжний продукт
Р6Н2. Далі залежно від наявності тих чи ін-
ших ферментів у клітині можуть утворюватися
(1) “класичні” простагландини (РСг В2, РСг Е2,
РО Р2а, ННТ), (2) тромбоксани (ТХ А2, ТХ В2),
(3) простацикліни (РСг І2).
Місцем синтезу простагландинів можуть
бути всі клітини осередку запалення. Ці спо-
луки одразу ж після утворення вивільнюються
в тканину і, дифундуючи до найближчих клі-
тин, чинять на них свій вплив.
До основних біологічних ефектів проста-
гландинів, важливих для патогенезу запа-
лення, можна віднести такі:
о розширення артеріол (РСг В2, РСг Е2) і розви-
ток пов’язаної з цим артеріальної гіперемії;
о звуження венул (РСг Р2а) і збільшення гідро-
динамічного тиску в капілярах, що сприяє
розвиткові набряку;
о збільшення проникності стінок капілярних
судин;
о посилення хемотаксису лейкоцитів (ННТ);
о зменшення порогу чутливості больових ре-
цепторів до різних подразників.
Синтез тромбоксанів відбувається переваж-
но в тромбоцитах. Вивільнившись з активова-
них кров’яних пластинок, тромбоксан А2 спри-
чиняє дві важливі реакції: (1) звуження артеріол
і (2) агрегацію тромбоцитів.
Простациклін є, по суті, антагоністом тром-
боксанів. Утворена головним чином в ендотелії
судин, ця сполука (1) розширює артеріоли (значно
більшою мірою, ніж простагландини) і (2) при-
гнічує агрегацію тромбоцитів. Простагландини,
тромбоксани і простациклін часто об’єднують
терміном простаноїди. Ці речовини є типовими
представниками місцевих гормонів (автокоїдів).
II. ЛІПОКСИГеназниЙ ШЛЯХ перетворення арахі-
донової кислоти особливо активний в лейкоци-
тах та тканинних базофілах і пов’язаний з фер-
ментом 5-ліпоксигеназою,
Спочатку в клітинах утворюється гідроперок-
сіейкозатетраєнова кислота (НРЕТЕ), а вже потім
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
311
Фосфоліпаза А2
Фосфоліпіди клітинних мембран
—і АРАХІДОНОВА КИСЛОТА
— ЛІпокортин
ї
Гл ю ко ко рти коїд и
5-ліпоксигеназа
ї Циклооксигеназа
РСС2
І
РС н2
5 "Класичні" )
> простагландини:
рс ро е7, рс е :
вазодилатація
І проникності судин
біль
хемотаксис
Тромбоксани Тх А2^
ї вазоконстрикція
і Т агрегації тромбоцитів
( 5-НРЕТЕ->5-НЕТЕ }
і хемотаксис
С"ЬТА^ ЬТ в"
хемотаксис
вазоконстрикція
бронхоспазм
| проникності
судин
Простацикліни РС І2 )
вазодилатація
| агрегації тромбоцитів
Ліпоксини (І_Х А4, і_Х В4)
| хемотаксису
і проникності судин
Похідні арахідонової кислоти - медіатори запалення
з неї - (1) гідроксіейкозатетраєнова кислота
(НЕТЕ) та низка сполук під назвою (2) лей-
котрієни (ЬТ А4, ЬТ В4, ЬТ С4, ЬТ В4, ЬТ Е4)
і (3) ліпоксини (ЬХ А4, ЬХ В4).
НЕТЕ і лейкотрієни є важливими проза-
нальними медіаторами. Вони:
стимулюють хемотаксис нейтрофілів (НЕТЕ,
ЬТВ4);
спричиняють звуження артеріол (ЬТ С4,
ЬТО4, ЬТЕ4);
підвищують проникність стінок
кровоносних судин (венул) (ЕГ С4, ЬТ В4,
ьте4).
У нейтрофілах і тромбоцитах відкрито ще
один шлях перетворення арахідонової кислоти,
пов’язаний з ферментом 12-ліпоксигеназою. Його
активація може вести до появи сполук, що отри-
мали назву ліпоксинів (ЬХ). На відміну від НЕТЕ
та лейкотрієнів, ліпоксини мають протизапальну
дію, нейтралізуючи до певної міри ефекти лей-
котрієнів. Вони, зокрема, (1) гальмують хемо-
таксис нейтрофілів та їх адгезію до ендотелію
судин, (2) зменшують проникність стінок судин.
Фактор активації тромбоцитів
Фактор активації тромбоцитів (ріаіеіеї-асііуаііпз
Гасіог - РАР) є похідним мембранних фосфолі-
312
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
підів (не арахідонової кислоти!) і утворюється
різними видами клітин (тканинними базофіла-
ми, базофілами крові, тромбоцитами, нейтрофі-
лами, моноцитами/макрофагами, ендотеліоци-
тами) під час їхньої активації.
Важлива роль РАР як медіатора завалення
полягає в тому, що він:
о активує процеси агрегації тромбоцитів
та вивільнення їхніх гранул. Як наслідок,
із тромбоцитів в осередок запалення вихо-
дять серотонін, адреналін, аденілові нук-
леотиди (АТФ, АДФ, АМФ), арахідонова
кислота і тромбоксани, тромбоцитарний
фактор росту та інші;
о у дуже малих концентраціях зумовлює роз-
ширення артеріол (артеріальну гіперемію)
і збільшення проникності венул. Кількісно
ці ефекти РАР відповідно в 100 і 10000 ра-
зів сильніші за дію гістаміну. На відміну
від малих, високі дози РАР спричиняються
до вазоконстрикції і бронхоспазму;
о значно посилює адгезію лейкоцитів до
ендотелію судин (крайове стояння) і сти-
мулює хемотаксис нейтрофілів та макро-
фагів у вогнищі запалення. Водночас РАР
збільшує секреторну дегрануляцію лейко-
цитів і генерацію ними вільних радикалів
та пероксидних сполук (“респіраторний
вибух”);
о посилює синтез інших медіаторів запален-
ня, зокрема ейкозаноїдів, у лейкоцитах та
інших клітинах.
Цитокіни
Цитокіни - це збірне поняття для позначення
великої групи біологічно активних речовин біл-
ково-пептидної природи, що регулюють взаємо-
дію між різними типами клітин.
Цитокіни синтезуються: (1) активовани-
ми лімфоцитами (лімфокіни). (2) моноцитами
і макрофагами (монокіни). а також (3) багатьма
іншими видами клітин (нейтрофілами, фібро-
бластами, ендотеліальними клітинами, тканин-
ними базофілами, клітинами нейроглії та ін.).
На сьогодні описано багато десятків різних
цитокінів. Залежно від спричинюваних ними
функціональних ефектів їх поділяють на п’ять
груп (рис. 17.9).
І. ІНТерлеЙКІНИ (іпїегіеикіпз - ІЬ). Це - сполу-
ки, що регулюють взаємодію між різними вида-
ми лейкоцитів. Відомі нині інтерлейкіни (понад
ЗО видів) беруть участь у здійсненні імунних
реакцій, у патогенезі алергії і запалення (див.
глави 14, 15).
II. Інтерферони (іпіегГегопз - ІРМ). Зазначена
група білків забезпечує природний неспецифіч-
ний противірусний захист, бере участь в органі-
зації імунної відповіді (див. глави 11, 14).
III. Гемопоетичні колонієстимулюючі фактори
(со1опу-81іти1аїіп§ Гасїогз- С8Р). Ці сполуки
(гемопоетини) здійснюють регуляцію крово-
творення в червоному кістковому мозку. За-
лежно від виду клітин, утворення яких стиму-
ЦИТОКІНИ
! Інтерлейкіни і
_______у
' Інтерферони
І
[ Гемопоетичні
І колонієстимулюючі
( фактори
Індуктори
апоптозу
і Хемокіни
С-Х-С-хемокіни
С-С-хемокіни
С-хемокіни
С-ЗХ-С-хемокіни
11-1 ІЕМ-а
И-2 ІЕМ-р
ІІ_-3 ІРГЧ-у
ІЕМ-ш
ІЬ-28
М-С5Е
6М-С5Е
6-С5Е
Еритропоетини
Тромбоцитопоетини
ТМГ-а
(кахектин)
ТИЕ-р
(лімфотоксин)
Рис. Т7.9. Функціональна класифікація цитокінів
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
313
люється, розрізняють М-С8Р (тасгорЬа§е-С8Р),
6М-С8Р (§гапи1осу1е-тасгор1іа§е-С8Р), 6-С8Р
(§гапи1осуіе-С8Р), еритропоетини і тромбоци-
топоетини.
IV. Індуктори апоптозу. До них, зокрема, на-
лежать фактори некрозу пухлин (Іитог песгоїіс
Гасіогз - ТОР). Зазначені речовини мають широ-
кий спектр дії і беруть участь у розвитку як міс-
цевих, так і загальних проявів запалення.
V. ХОМОКІНИ. Про цю групу хемотаксичних
цитокінів докладно йшлося у главі 14.
Важливою є та обставина, що один і той са-
мий цитокін може синтезуватися різними типа-
ми клітин і водночас мати велику кількість різ-
них “мішеней” (рис. 17.10).
За участю в патогенезі запалення цитокіни
поділяють на (1) прозапальні і (2) протизапаль-
ні. Спричинювані ними ефекти виявляють себе
на місцевому рівні (в осередку запалення) і на
рівні організму (системна дія).
Цитокіни є причетними до розвитку основ-
них подій, що складають суть запального
процесу, а саме:
вторинної альтерації. З-поміж інших ци-
токінів прямий стосунок до ушкодження
клітин і позаклітинних компонентів має
ТМР-Р (лімфотоксин) - продукт активації
макрофагів і Т-лімфоцитів. Високі його
концентрації (1) спричинюють цитоліз,
(2) посилюють генерацію вільних ради-
калів у вогнищі запалення; (3) індукують
синтез колагеназ і, як наслідок, сприяють
деградації колагену;
еміграції лейкоцитів. Ряд цитокінів (ІЬ-1,
ТМР, ІРМ-у) індукують синтез адгезивних
білків в ендотеліальних клітинах, що спри-
яє розвитку крайового стояння (прилипан-
ня до поверхні ендотелію) нейтрофілів,
моноцитів і лімфоцитів. Крім того, деякі
інтерлейкіни (ІЛ-6, ІЛ-8) значно посилю-
ють хемотаксис лейкоцитів у вогнищі за-
палення;
проліферації. Однією з властивостей бага-
тьох цитокінів є їхня мітогенна активність,
що виявляє себе посиленням процесів про-
ліферації в осередку запалення. Водночас
деякі цитокіни (ІЬ-1, ТОР) стимулюють
синтез колагену і новоутворення кровонос-
них судин (ангіогенез);
загальних проявів запалення, відомих як
“реакція гострої фази” (див. нижче). До
розвитку системних змін в організмі мають
стосунок ІЬ-1, ІЬ-6, ІЬ-8, ТКР, ІРІЧГ-у та ін.
Серед відомих сьогодні цитокінів є й проти-
запальні медіатори, зокрема ІЬ-10, який при-
Мішені
Джерела
Макрофаги
МК-клітини
В-лімфоцити
' >• ІЬ-1
Ендотеліоцити
Фібробласти
Мікрогліальні
клітини
Клітини-сусіди: н
макрофаги, 5
. Т-лімфоцити, і: -є-
В-лімфоцити,
/ гранулоцити, “
фібробласти, 5
ендотеліоцити ,
Віддалені
клітини: і. 5
кровотворні
клітини,
гепатоцити,
СИНОВІОЦИТИ, || 2
м'язові КЛІТИНИ, 0
нейрони і' З
гіпоталамуса /
Джерела утворення і біологічні мішені інтерлейкіну-1 (11-1)
314
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
гнічує синтез лейкоцитами багатьох біологічно
активних сполук - активних учасників запаль-
ного процесу
Нейропептиди
Серед сполук, що утворюються клітинами цен-
тральної та периферичної нервової системи
і вважаються медіаторами запалення, найбільше
значення мають субстанція Р, нейропептид У,
нейрокінін А.
Ці низькомолекулярні пептиди (1) беруть
участь у проведенні больових сигналів, що
йдуть з осередку запалення, (2) розширюють
артеріоли, (3) збільшують проникність крово-
носних судин.
Калікреїн-кінінова система
До гуморальних медіаторів запалення належать
продукти, що утворюються під час активації
калікреїн-кінінової системи плазми крові: про-
теолітичний фермент калікреїн та пептиди, що
отримали назву кініни, - брадикінін, лізил-бра-
дикінін (калідин) та метіоніл-лізил-брадикінін.
Вихідними компонентами цієї системи
є: (1) фактор Хагемана (ф.ХІІ), (2) калікреїноген
і (3) високомолекулярний кініноген (а2-глобулін) -
сполуки, що постійно містяться в плазмі крові.
Активацію калікреїн-кінінової системи мож-
на розглядати як процес, що складається з кіль-
кох етапів (рис. 17.11).
І. Активація фактора Хагемана. Вона відбу-
вається після прямого його контакту з поліані-
онними та негативно зарядженими поверхнями
чи молекулами: базальною мембраною судин,
колагеном, ендотоксинами бактерій тощо.
II. Активація калікреїну. Здійснюється завдя-
ки відщепленню поліпептидного фрагмента від
молекули калікреїногену, внаслідок чого відкри-
вається активний центр молекули і фермент на-
буває протеолітичної активності.
Перетворення калікреїногену в калікреїн
може відбуватися під впливом (1) активного
фактора Хагемана (ф XII) - контактний меха-
нізм активації системи, або ж під дією (2) ак-
тивних протеаз крові: клітинного (лізосомні
ферменти), позаклітинного (тромбін, плазмін,
трипсин, комплемент) та екзогенного (фермен-
ти бактерій, компоненти отрут) походження -
ферментний механізм активації.
III. Утворення КІНІКІВ. Під впливом калікреї-
ну від високомолекулярного кініногену ((^-гло-
буліну плазми крові) відщеплюються молекули
брадикініну - пептиду, що складається з 9 амі-
нокислотних залишків. Аналогічні реакції в по-
заклітинній рідині та деяких секретах (слина,
підшлунковий сік) ведуть до утворення лізил-
брадикініну (калідину) та метіоніл-лізил-бради-
кініну. Зазначені перетворення отримали назву
реакцій обмеженого протеолізу,
IV. Руйнування КІНІКІВ. Час напіврозпаду кі-
нінів складає приблизно ЗО с. Це пов’язано зі
швидким розщепленням кінінів ферментами
кініназами (карбоксипептидазами). Один з них
(кініназа-І) міститься в плазмі крові та в лейко-
цитах, а другий (кініназа-П) - зв’язаний з мем-
бранами ендотеліоцитів кровоносних судин,
особливо в легенях, а також у нирках.
Біологічні ефекти кінінів в осередку запа-
лення нагадують дію гістаміну. Вони вияв-
ляють себе:
розширенням артеріол - артеріальною гі-
перемією;
~ підвищенням проникності стінки крово-
носних судин - набряком;
подразненням нервових закінчень - болем;
спазмом гладеньких м’язів бронхів, матки,
кишок - порушенням функції цих органів.
Основні ж відмінності між кінінами та гіс-
таміном полягають у тому, що зазначені вище
ефекти під впливом кінінів (1) виникають знач-
но пізніше і (2) вираженість їх істотно більша.
Біологічну дію у вогнищі запалення має й ка-
лікреїн, який, крім ефектів, пов’язаних з його
ферментною активністю (утворення кінінів,
активація систем зсідання крові, фібринолізу,
комплементу), ще й посилює сам собою хемо-
таксис лейкоцитів, сприяючи їх міграції.
Система комплементу
У вогнищі запалення активація комплементу
може здійснюватися не тільки трьома відоми-
ми фізіологічними механізмами (класичним,
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
315
Контакт з полі-
аніонними
поверхнями:
колагеном,
базальними
мембранами,
: ендотоксинами
( Активні протеази: 1
І лізосомні ферменти, |
; тромбін, плазмін,
' трипсин, продукти к
ї' активації комплементу, !
бактеріальні ферменти ।
Калі креїно ген
Високо-
молекулярний
кініноген
(а2-глобулін)
Кінінази
Калікреїн
Кініки
(калідин,
брадикінін,
метіоніл-
лізилбрадикінін)
Амінокислоти
ір у с.' 7Л Активація калікреїн-кініновоїсистеми
пропердиновим чи пектиновим) (див. главу 14),
а й ще одним - патофізіологічним, суть якого
полягає в розщепленні, а отже, і в активації різ-
них компонентів системи за участю активних
протеолітичних ферментів (лізосомних і бакте-
ріальних протеаз, тромбіну, плазміну, трипсину).
Під час активації комплементу утворюється
три групи сполук, що можуть бути позначені як
медіатори запалення: (1) побічні продукти ак-
тивації (С2а, СЗа, С4а, С5а), (2) проміжні про-
дукти (СЗЬ, С4Ь), (3) власне активований комп-
лемент - “комплекс мембранної атаки” (С5Ь-9).
Участь комплементу в патогенезі запален-
ня пов’язана з такими біологічними ефек-
тами продуктів активації цієї системи:
о вторинна альтерація. Вона зумовлена лі-
зисом клітин тканини під впливом “комп-
лексу мембранної атаки” (С5Ь-9);
о розширення кровоносних судин і підви-
щення їхньої проникності. Цей ефект
пов’язаний з побічними продуктами ак-
тивації комплементу, зокрема СЗа і С5а
(анафілотоксинами). Зазначені фрагменти
діють на кровоносні судини як опосередко-
вано (через дегрануляцію тканинних базо-
філів), так і безпосередньо, впливаючи на
ендотелій мікросудин (С5а, С2а);
о еміграція лейкоцитів і фагоцитоз. їх здійс-
ненню сприяють (1) зміна конформації мо-
лекул адгезивних білків (інтегринів), при-
четних до крайового стояння лейкоцитів
(С5а); (2) стимулювання хемотаксису лей-
коцитів (С5а) і (3) ефект опсонізацїі. тобто
полегшення прилипання клітин-фагоцитів
до об’єкта фагоцитозу (СЗЬ);
о утворення інших медіаторів запалення.
Уже йшлося про те, що анафілотоксини
(СЗа, С5а) спричинюють дегрануляцію
тканинних базофілів. Крім того, фрагмент
С5а, активуючи ліпоксигеназу лейкоцитів,
збільшує утворення лейкотрієнів. Проміж-
ні продукти комплементу, маючи протеазні
властивості, можуть започатковувати ак-
тивацію інших біохімічних систем, зокре-
ма калікреїн-кінінової, фібринолітичної та
системи зсідання крові.
Система зсідання крові
і фібринолізу
З-поміж продуктів активації зсідання крові і фі-
бринолізу в патогенезі запалення беруть участь
316
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
(1) фібринопептиди - фрагменти фібриногену,
що відщеплюються від нього під дією тромбіну,
(2) продукти деградації фібрину - сполуки, на
які розпадається фібрин під впливом плазміну,
(3) активні протеази - тромбін, плазмін.
Роль зазначених медіаторів запалення по-
лягає в тому, що вони:
збільшують проникність судин мікроцир-
куляторного русла (фібринопептиди, про-
дукти деградації фібрину);
посилюють хемотаксис лейкоцитів (фібри-
нопептиди);
активують інші біохімічні системи плазми
крові - калікреїн-кінінову, систему компле-
менту (тромбін, плазмін).
Останнім часом з’ясувалася важлива, не
пов’язана з ферментною активністю, роль
тромбіну у розвитку запального процесу. Було
показано, що тромбін зв’язується з особливим
типом рецепторів - РАК (ргоіеазе-асііуаіесі
гесерїогз), представлених на мембранах тром-
боцитів, ендотеліальних, гладеньких м’язових
та багатьох інших видів клітин. Ці рецептори
мають здатність зв’язувати, крім тромбіну, ба-
гато різних трипсиноподібних серинових про-
теаз.
Активація РАК цими ферментами спричи-
няється до змін, які сприяють ексудації та
еміграції лейкоцитів. Такими, зокрема, є:
- зміна форми ендотеліальних клітин, уна-
слідок чого збільшуються проміжки між
ендотеліоцитами;
-з посилення продукції медіаторів запалення,
таких як хемокіни, простагландини, фактор
активації тромбоцитів, оксид азоту;
> збільшення утворення і поява на поверхні
ендотеліоцитів молекул клітинної адгезії
(селектинів), що беруть участь у прилипан-
ні лейкоцитів до ендотелію кровоносних
судин (див. нижче).
Ексудація
Ексудація як другий компонент патогенезу запа-
лення охоплює три пов’язані між собою події:
(1) порушення місцевого кровообігу; (2) власне
Ю. Конгейм (1839-1884)
ексудацію (екстравазацію рідини); (3) еміграцію
лейкоцитів.
Порушення місцевого кровообігу
Зміни мікроциркуляції в осередку запалення
вперше описав німецький патолог Ю. Конгейм
(1867), вивчаючи під мікроскопом кровообіг
у запаленій брижі жаби (дослід Конгейма).
Він спостерігав чотири послідовні стадії по-
рушень місцевої гемодинаміки, характерні для
процесу гострого запалення.
1. Короткочасна ішемія, що виникає внаслі-
док спазму артеріол. Вона триває залежно
від сили ушкоджувального агента від 3-5 с
до кількох хвилин (напр., при опіках).
Скорочення гладеньких м’язів артеріол зу-
мовлено такими чинниками:
о судинозвужувальними рефлексами. Рефлек-
торний механізм, безумовно, є провідним
у виникненні спазму артеріол. Він пов’язаний
зі збудженням симпатичних адренергічних
нервів, закінчення яких вивільнюють нора-
дреналін. Останній діє на а-адренорецептори
гладеньких м’язових клітин і спричинює зву-
ження відповідних мікросудин;
о біологічно активними речовинами (катехо-
ламінами, ендотелінами, лейкотрієнами),
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
317
що вивільнюються ушкодженими тромбо-
цитами та ендотеліальними клітинами і ма-
ють вазоконстрикторну дію;
- безпосередньою (не опосередкованою нер-
вовими і гуморальними механізмами) від-
повіддю гладеньких м’язових клітин арте-
ріол на дію ушкоджувального агента.
2. Артеріальна гіперемія. Спазм артеріол
дуже швидко змінюється їх розширенням -
розвивається артеріальна гіперемія, клініч-
ні ознаки і характеристики якої докладно
подані в главі 16. Значне посилення місце-
вого кровообігу, притаманне цій стадії по-
рушень мікроциркуляції, триває від 10 до
ЗО хв (що сильніше ушкодження, то корот-
ша ця стадія).
До розвитку артеріальної гіперемії в осе-
редку запалення причетні такі чинники:
нейрогенні механізми. Саме вони, як вва-
жають, припиняють спазмування артеріол
і зумовлюють їх розширення - принаймні
в перші хвилини артеріальної гіперемії.
З одного боку, відбувається швидке спус-
тошення катехоламінових пресинаптичних
везикул у закінченнях судинозвужувальних
нервів з одночасним руйнуванням вивіль-
неного в тканину норадреналіну відповід-
ними ферментами, зокрема моноаміноок-
сидазою (нейропаралітичний механізм)’,
з другого ж боку - розвивається нейрогенне
розширення артеріол, зумовлене збуджен-
ням холінергічних нервів і вазодилататор-
ними аксон-рефлексами (нейротонічний
механізм). Останні виникають при збуджен-
ні закінчень тонких немієлінізованих афе-
рентних волокон групи С і здійснюються
без участі центральної нервової системи.
Розширення артеріол у цьому разі настає
під впливом вазодилататорних нейропеп-
тидів (речовини Р, нейропептиду ¥ та ін.),
що вивільнюються закінченнями аферент-
них нервів кровоносних судин у відповідь
на імпульси, які сюди надходять від інших,
розташованих поза судинами, гілок нерва;
- фізично-хімічні фактори. З-поміж них най-
більше значення для розвитку артеріальної
гіперемії мають ацидоз і збільшення у за-
паленій тканині концентрації іонів К+. Такі
зміни, як уже зазначалося, є характерними
для будь-якого осередку гострого запа-
лення;
о метаболіти. Судинорозширювальну дію
мають продукти обміну речовин, що ви-
вільнюються в тканину під час альтерації.
До таких, зокрема, належать молочна кис-
лота, АДФ, АМФ, аденозин’,
о медіатори запалення. Слід підкреслити,
що саме ці чинники відіграють провідну
роль у розвитку артеріальної гіперемії при
запаленні. Серед охарактеризованих вище
медіаторів запального процесу судинороз-
ширювальну дію мають: (1) продукти де-
грануляції тканинних базофілів (гістамін,
серотонін), (2) кініни (брадикінін, калідин),
(3) похідні арахідонової кислоти (проста-
гландини, простацикліни).
Вазодилататорний ефект більшості відомих
сьогодні медіаторів запалення опосередкований
ендотеліальними клітинами судин, які у відпо-
відь на дію біологічно активних речовин вивіль-
нюють оксид азоту (N0). Ця сполука, у свою
чергу, діючи на гладенькі м’язові клітини арте-
ріол, спричиняє їх розслаблення і, як наслідок,
розширення судин.
3. Венозна гіперемія. З плином часу артері-
альна гіперемія поступово переходить у ве-
нозну: уповільнюється рух крові в судинах,
значно розширюються капіляри і венули,
розвиваються інші ознаки, докладно опи-
сані в главі 16.
Перехід артеріальної гіперемії у венозну зу-
мовлюється двома групами чинників: (1) вну-
трішньосудинними та (2) позасудинними.
Внутрішньосудинні чинники - це фактори,
що порушують течію крові по судинах, змі-
нюючи реологічні властивості крові, ство-
рюючи нерешкоди для її руху. До них, зо-
крема, належать:
- збільшення в ’язкості крові, що настає вна-
слідок переходу рідини із судин у запалену
тканину в процесі ексудації;
о мікротромбоутворення, зумовлене ушко-
дженням ендотелію судин та пов’язаними
з цим процесами адгезії й агрегації тромбо-
цитів. Агрегацію тромбоцитів за цих умов
стимулюють чинники тканинні (АДФ, фак-
318
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
тор активації тромбоцитів), плазмові (тром-
бін) і тромбоцитарні (тромбоксани);
зсідання крові, що його започатковує ак-
тивація фактора Хагемана (ф. ХП) завдяки
контакту з ушкодженим ендотелієм;
' агрегація еритроцитів, що настає через
зменшення негативного заряду поверхні
червонокрівців. Причиною цього є віднос-
не (згущення крові) і абсолютне (реакція на
рівні організму) збільшення концентрації
глобулінів плазми крові з їх фіксацією на
поверхні еритроцитів (відповідний фено-
мен іп уііго - збільшення ШОЕ);
- крайове стояння лейкоцитів (див. нижче);
- набухання ендотеліальних клітин, що веде
до зменшення просвіту мікросудин.
До позасудинних чинників, що сприяють
переходу артеріальної гіперемії у венозну,
можна віднести:
- стиснення венозних і лімфатичних судин
запаленої тканини набряковою рідиною;
> втрату еластичності стінками венул уна-
слідок розщеплення колагену та еластину
лізосомними ферментами;
зміни властивостей оточуючої сполучної
тканини (деградація волокон та компонентів
основної аморфної речовини). Цей, як і по-
передній, чинник сприяє легкому стиснен-
ню венозних судин запальним інфільтратом.
4. Стаз, Повному припиненню течії крові
в судинах передує явище передстазу, для
якого характерні поштовхоподібний (у сис-
толу - вперед, у діастолу - на місці) або ма-
ятникоподібний (у систолу - вперед, у діа-
столу - назад) характер руху крові.
За патогенезом стаз у вогнищі запалення має
риси як венозного (наслідок венозної гіперемії),
так і справжнього (капілярного) стазу (див.
главу 16). У розвитку останнього велику роль
відіграють (а) згущення крові (збільшення її
в’язкості) та (б) агрегація еритроцитів.
Власне ексудація
Терміном “ексудація ” у вузькому розумінні сло-
ва позначають вихід рідини і розчинених у ній
компонентів плазми крові з кровоносних судин
у тканину.
Основу зазначеного процесу складає поси-
лення як пасивних {фільтрація, дифузія, осмос),
так і активних {мікровезикулярний транспорт)
механізмів обміну рідини між кров’ю і ткани-
ною. Таке посилення спричиняється трьома
групами чинників: (1) внутріишьосудинними -
підвищенням гідростатичного тиску крові у мі-
кро судинах, що характерно спочатку для арте-
ріальної, а потім і венозної гіперемії; (2) поза-
судинними - збільшенням осмотичного й онко-
тичного тиску в осередку запалення; (3) власне
судинними - підвищенням проникності стінок
кровоносних судин.
Останній чинник, безумовно, має вирішальне
значення, коли йдеться про механізми ексудації,
а тому є сенс докладніше зупинитися на ньому.
З’ясовано, що в умовах запалення проник-
ність судин мікроциркуляторного русла, зо-
крема капілярів і посткапілярних венул, значно
зростає. Якщо в нормі крізь капілярну стінку
вільно проходять молекули з діаметром 3 нм, то
при запаленні можуть проходити молекули, діа-
метр яких сягає 20-30 нм і більше.
В основі підвищення проникності мікросу-
дин лежать 6 механізмів (рис. 17.12):
о активація мікровезикулярного транспорту
(трансцитозу). Інтенсивність цього виду
активного (енергозалежного) транспорту
може зростати при запаленні у 5-6 разів.
Одна з причин цього, як вважають, - ого-
лення плазматичної мембрани ендотеліо-
цитів унаслідок руйнування глікокаліксу,
а також дія на ендотеліальні клітини медіа-
торів запалення, зокрема гістаміну;
° утворення наскрізних трансклітинних ка-
налів в ендотеліоцитах. С думка, що цей
механізм пов’язаний з попереднім. Якщо
інтенсивність трансцитозу достатньо ви-
сока, то можливим є формування трансклі-
тинних каналів унаслідок того, що утворені
у великій кількості мікровезикули шику-
ються в ланцюжки від люмінальної до ба-
зальної поверхні ендотеліоцита і зливають-
ся між собою;
с збільшення просвіту міжендотеліальних
щілин, В основі цього механізму лежить
скорочення елементів цитоскелета ендо-
теліальних клітин, унаслідок чого відбу-
вається округлення ендотеліоцитів, а про-
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
319
: Механізми збільшення проникності кровоносних судин при запаленні.
1 - активація мікровезикулярного транспорту; 2 - утворення трансклітинних каналів; 3 - скорочення (округлення) ендотеліоцитів;
4 - десквамація ендотелію; 5 - деполімеризація компонентів базальної мембрани, б - ангіогенез
міжки між ними збільшуються. Зазначений
ефект спричиняється дією цілої низки ме-
діаторів запалення, серед яких гістамін (се-
ротонін), кініни, лейкотрієни, субстанція Р
та ін.;
десквамація (злущення) ендотелію. Ушко-
дження і некроз ендотеліальних клітин, що
супроводжують первинну і вторинну альте-
рацію, ведуть до порушення цілісності ен-
дотелію - основного структурного елемен-
та гістогематичних бар’єрів, а отже, і до
підвищення проникності судинної стінки;
деполімеризація компонентів базальної
мембрани і речовини, що заповнює про-
міжки між ендотеліоцитами. Основними
чинниками, що зумовлюють зазначені змі-
ни, є гідролітичні ферменти лізосомного
походження (колагеназа, еластаза, гіалу-
ронідаза та ін.), що вивільнюються з ушко-
джених клітин, а також ацидоз. Вплив
останнього на проникність кровоносних
судин пов’язаний зі змінами протеїнату
кальцію - одного з важливих компонен-
тів речовини, що заповнює проміжки між
ендотеліоцитами і з’єднує ці клітини між
собою. При зменшенні рН порушується
зв’язок кальцію з протеїнами (Са перехо-
дить у рідину - розчиняється), що спричи-
нює розрідження цементуючої речовини:
вона вимивається течією крові, а отже, про-
никність ендотелію зростає;
новоутворення судин - ангіогенез (див.
нижче). Цей механізм стає провідним чин-
ником ексудації на завершальних стадіях
запального процесу. У місцях відпупкову-
вання нових судин проникність судинної
стінки є дуже високою, аж доки не завер-
шиться дозрівання ендотеліоцитів та утво-
рення контактів між ними. Крім того, по-
казано, що ендотеліальні клітини в місцях
ангіогенезу мають вищу, ніж інші клітини,
щільність рецепторів до вазоактивних ме-
діаторів запалення, зокрема до гістаміну,
субстанції Р та ін.
Викладені вище механізми дають підставу
стверджувати, що основними причинами збіль-
шення проникності кровоносних судин у вог-
нищі запалення є медіатори запального проце-
су, які безпосередньо чи опосередковано впли-
вають на структуру і властивості стінок судин
мікроциркуляторного русла (табл. 17.1).
320
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Таблиця 17.1.
Медіатори запалення, що підвищують проникність кровоносних судин
Продукти дегрануляції тканинних базофілів: гістамін (серотонін) Активація мікровезикулярного транспорту; скорочення ендотеліоцитів Посткапілярні венули
Кініни: брадикінін, калідин Скорочення ендотеліоцитів Посткапілярні венули
Похідні арахідонової кислоти: лейкотрієни Скорочення ендотеліоцитів Посткапілярні венули
Похідні арахідонової кислоти: простагландини 7 Капіляри
Лізосомні фактори: гідролази, катіонні білки Деполімеризація компонентів базальної мембрани і речовини, що з'єднує ендотеліоцити Артеріоли, капіляри, венули
Продукти вільнорадикального окиснення: вільні радикали, пероксиди Ушкодження ендотеліальних клітин Артеріоли, капіляри, венули
Фактор активації тромбоцитів Нейропептиди: субстанція Р Скорочення ендотеліоцитів Скорочення ендотеліоцитів Посткапілярні венули
Цитокіни: фактор некрозу пухлин Ушкодження ендотеліальних Артеріоли, капіляри, венули
(ТМЕ-Р) клітин
Продукти активації комплементу: активований комплемент, побічні продукти С5а, С2а Ушкодження ендотеліальних клітин; скорочення ендотеліоцитів Артеріоли, капіляри, венули
Продукти зсідання крові і фібринолізу: фібринопептиди, продукти деградації фібрину 7 Капіляри, венули
і .....: ’ ї .....І"".......4-.....-...| —.....4....... —}....— >
1 2 3 4 5 6 7 Г°ДИНИ
Типи реакцій підвищення судинної проникності при запаленні.
І - негайний швидкоплинний тип; II - негайний тривалий тип; III - відстрочений тривалий тип
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
321
Збільшення проникності кровоносних судин
при запаленні може мати різний характер роз-
витку, що залежить від природи флогогенного
агента. Розрізняють три типи реакцій підви-
щення судинної проникності при запаленні
(рис. 17.13).
І. Негайний швидкоплинний (транзиторний)
ТИП. Виникає одразу після дії флогогенного
агента, досягає своєї вершини через 5-10 хв
і завершується через 15-30 хв. Цей тип реак-
ції пов’язаний з дією гістаміну та подібних до
нього медіаторів запалення (серотоніну, бради-
кініну, лейкотрієнів) і настає, як правило, піс-
ля відносно помірних ушкоджувальних впли-
вів (напр., нагрівання шкіри до 54 °С протягом
5 с). Збільшення проникності судинної стінки
у цьому разі виникає виключно на рівні венул
та вен малого калібру (у діаметрі до 100 нм) без
утягування в цей процес капілярів та артеріол.
При цьому основним механізмом змін, що ви-
никають, є скорочення ендотеліальних клітин
і збільшення проміжків між ними.
II. Негайний тривалий ТИП. Виникає одразу
після дії дуже сильного ушкоджувального аген-
та (напр., опіки, ендотеліотропні інфекційні
збудники), максимум реакції розвивається через
ЗСМ5 хв і триває кілька годин, далі йде дуже по-
вільне зменшення проникності судин. Загалом
підвищена проникність судин зберігається про-
тягом 1-2 діб, аж доки судини остаточно не за-
тромбуються або не настане повне їх заміщення
новими завдяки ангіогенезу. Основним механіз-
мом збільшення проникності судин за цих умов
є ушкодження і некроз ендотеліальних клітин
(первинна і вторинна альтерація), а також дія
лізосомних факторів на базальну мембрану су-
динної стінки. Оскільки в процес утягуються всі
судини мікроциркуляторного русла ушкодженої
тканини, то проникність зростає не тільки на
рівні венул, а й капілярів та артеріол.
III. ПІЗНІЙ (відстрочений) тривалий ТИП. Роз-
виток цього тину реакцій починається після ла-
тентного періоду, що триває 1-2 год, пік настає
через 4-6 год, а загальна тривалість реакції ста-
новить, як правило, не менше 24 год. Причина-
ми, що ведуть до такого збільшення проникності
судин, можуть бути помірне теплове ушкоджен-
ня, ультрафіолетове опромінення (сонячний
опік), рентгенівські промені, деякі бактеріальні
токсини, алергічні реакції IV типу (в останньому
випадку динаміка змін проникності дещо інша:
латентний період становить від 4-6 до кількох
десятків годин, а то й 6-8 діб). Зростання про-
никності стінок судин відбувається на рівні венул
і капілярів. Механізми таких змін ще остаточно
не з’ясовано. Вважають, що проникність судин
за цих умов збільшується як завдяки посиленню
мікровезикулярного транспорту, так і внаслідок
збільшення міжендотеліальних щілин. Які кон-
кретно медіатори причетні до цього, невідомо.
Є підстави вважати, що в алергічних реакціях
IV тину таку роль відіграють цитокіни, зокрема
фактор некрозу пухлин, інтерлейкін-1 та ін.
Залежно від ступеня і характеру збільшення
проникності кровоносних судин у запалену тка-
нину можуть виходити різні білки плазми крові
та формені елементи. А тому розрізняють різні
види запальних ексудатів, об’єм і якісний склад
яких залежить від багатьох чинників: природи
флогогенного агента, морфологічних і фізіоло-
гічних особливостей запаленої тканини, стану
реактивності організму тощо.
До основних видів ексудату відносять:
о серозний ексудат. Він складається переваж-
но з води та альбумінів (3-8 %), утворюєть-
ся на ранніх стадіях запалення шкіри, при
запаленні серозних оболонок (серозний
плеврит, перитоніт, перикардит);
о катаральний (слизовий) ексудат. Він утво-
рюється при запаленні слизових оболонок
носоглотки, повітроносних шляхів легень,
органів травної трубки. Катаральні ексу-
дати відрізняються від серозних високим
вмістом глікозаміногліканів (компонентів
слизу) та екскреторних антитіл (І§А);
о фібринозний ексудат. Його утворення є про-
явом значного ушкодження ендотелію кро-
воносних судин, що супроводжує розвиток
деяких бактеріальних інфекцій - дифтерії,
дизентерії. Ексудат містить фібриноген,
який полімеризується у нитки фібрину. Най-
частіше фібринозний ексудат утворюється
при запаленні верхніх дихальних шляхів,
товстої кишки, перикарда, очеревини;
о гнійний ексудат. Він містить велику кіль-
кість збережених і зруйнованих лейкоци-
тів, фрагменти змертвілої тканини (де-
322
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
трит), гідролази лізосомного походження,
що зумовлюють досить високу ферментну
активність гною. Гнійний ексудат буває
здебільшого при інфекціях, зумовлених
гноєтвірними бактеріями - стафіло-, стреп-
то-, пневмококами тощо;
о геморагічний ексудат. До його складу вхо-
дить значна кількість червонокрівців. Він
утворюється при тяжких ушкодженнях су-
дин, супроводжуваних некрозом ендотелі-
альних клітин та руйнуванням базальної
мембрани (гостра грипозна пневмонія, си-
бірка, отруєння фосгеном).
Еміграція лейкоцитів
Еміграція - це перехід лейкоцитів крові з крово-
носних судин (капілярів, венул) в осередок за-
палення.
Цей процес складається з чотирьох послі-
довних етапів:
о крайове стояння лейкоцитів;
о проходження лейкоцитів крізь судинну
стінку;
о міграція білокрівців у тканині (хемотаксис);
о здійснення захисних функцій лейкоцитів
в осередку запалення.
І. Крайове СТОЯННЯ лейкоцитів. Цей початко-
вий етап еміграції настає одночасно з розвитком
венозної гіперемії. Його суть складають три по-
слідовні події: (1) маргінація, (2) оборотна адге-
зія (ролінг) і (3) необоротна адгезія лейкоцитів.
Маргінація лейкоцитів - це перехід білокрів-
ців із циркуляційного в пристінний (маргіналь-
ний) пул. У нормі формені елементи крові (лей-
коцити в тому числі) переміщуються по мікро-
судинах у складі осьової течії крові, тимчасом
як плазма утворює периферичний шар, який
безпосередньо контактує з ендотелієм. Як тіль-
ки уповільнюється течія крові в судинах (веноз-
на гіперемія), лейкоцити починають переходити
з осьової зони на периферію.
Серед причин маргінації лейкоцитів певне
значення можуть мати такі чинники:
о відносно низька питома маса (густина)
білокрівців. При уповільненні течії крові
лейкоцити як найлегші формені елементи
відкидаються, за законами фізики, на пе-
риферію. Наведений механізм уперше до-
слідив О. Шкляревський (1869) - учений,
діяльність якого пов’язана з Україною;
о утворення ниток фібрину на поверхні ен-
дотелію. Цей процес веде до перетворення
в нормі гладенької ендотеліальної поверхні
на шорстку. Бахрома, що виникає, чинить
опір рухові білокрівців, затримує їх біля
стінки судини;
о електростатична взаємодія лейкоцитів
з ендотеліальними клітинами. У нормі
білокрівці й ендотеліоцити мають нега-
тивний поверхневий заряд, а тому на них
діють сили взаємного відштовхування.
При ушкодженні ендотелію його клітини
втрачають негативний заряд, що так само,
як і накопичення в осередку запалення ка-
тіонів (зокрема іонів водню), сприяє при-
тягненню лейкоцитів до ендотелію. Такий
процес електростатичної взаємодії значно
послаблюється при вилученні з середови-
ща іонів кальцію. Це свідчить про велику
роль останніх у здійсненні маргінації.
Адгезія лейкоцитів - це прилипання біло-
крівців до поверхні ендотелію. Вона зумовлена
групою мембранних білків лейкоцитів та ендо-
теліальних клітин, що отримали назву молекул
клітинної адгезії (адгезивних білків). Ці моле-
кули забезпечують специфічну взаємодію між
білокрівцями та судинною стінкою, що відбува-
ється за принципом “рецептор - ліганд”.
Відомі нині адгезивні білки поділяють на
чотири групи (рис. 17.14):
о селектини - трансмембранні одноланцюгові
білки, що їх виявляють у лімфоцитах та ін-
ших видах лейкоцитів (Ь-селектини), в ендо-
теліальних клітинах (Е-селектини), у тром-
боцитах і ендотеліоцитах (Р-селектини).
Селектини специфічно зв’язують олігосаха-
риди, що входять до складу багатьох поверх-
невих глікопротеїнових молекул плазматич-
них мембран. Таке зв’язування є нестійким
і потребує участі іонів кальцію. Із селек-
тинами пов’язана рання, оборотна адгезія
лейкоцитів, яка завершує власне маргінацію
(значне уповільнення руху білокрівців та їх
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
323
Лейкоцит
[ Рання оборотна і [ Пізня необоротна
адгезія д адгезія
>Р м с 17 Л 4. Молекули клітинної адгезії на поверхні лейкоцитів і ендотеліальних клітин.
ГП - глікопротеїни, ОС - олігосахариди, ГРА - Іеикосуіе Їипс1іоп-а55осіа1ед апїідеп, УЬА - уегу Іаїе асіпгаііоп тоїесиїе, ІСАМ - іпїег-
сеііиіаг ад!іе$іоп тоїесиїе, УСАМ - уа$сиІаг сеІІ адЬе$іоп тоїесиїе
зупинення) і започатковує остаточне прили-
пання, зумовлене іншими сімействами адге-
зивних білків;
о інтегрини - це трансмембранні білки, мо-
лекули яких складаються з двох ланцюгів -
а і р. а-Ланцюг має однакову структуру
у всіх інтегринів, а будова Р-ланцюга різ-
на і зумовлює існування великої кількості
підвидів цих молекул. Для здійснення ад-
гезії білокрівців найбільше значення мають
лейкоцитарні інтегрини (ЬРА-1, Мас-1,
УЬА-4 та ін.), які взаємодіють з відповід-
ними імуноглобуліноподібними молекулами
ендотеліальних клітин і зумовлюють у та-
кий спосіб необоротну адгезію лейкоцитів.
Оскільки внутрішня частина молекул інте-
гринів зв’язана з елементами цитоскелета,
то внаслідок взаємодії інтегринів з поза-
клітинними лігандами змінюються форма
і рухливість лейкоцитів;
о білки сімейства імуноглобулінів. Вони міс-
тяться на поверхні ендотеліоцитів (ІСАМ-1,
ІСАМ-2, УСАМ-1) і беруть участь у здійс-
ненні необоротної адгезії лейкоцитів, спе-
цифічно зв’язуючись з відповідними інте-
гринами білокрівців;
о глікопротеїни, багаті на олігосахаридні
кінцеві групи. Ці білки містяться в мембра-
нах всіх видів лейкоцитів. Завдяки олігоса-
харидним залишкам на зовнішній поверхні
клітин вони взаємодіють із селектинами
ендотеліоцитів, а отже, є причетними до
початкової оборотної адгезії лейкоцитів.
В умовах норми на поверхні лейкоцитів та
ендотеліальних клітин є якась невелика кіль-
кість адгезивних білків, здатних зв’язуватися
між собою. Саме вони забезпечують проник-
нення білокрівців у тканини, що відбувається як
звичайний фізіологічний процес (фізіологічна
міграція лейкоцитів).
Проте більшість молекул клітинної адге-
зії або замаскована (міститься всередині клі-
тин у складі мембран везикул), або перебуває
324
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Р-селектини
Ендотеліоцит
РАР,
тромбін
Тільця
Вейбеля - Паладе
Е-селектини
І САМ, УСАМ
ТМР
Лейкоцит
Інтегрини
в низькоафінному
стані
Хемокіни,
С5а,
лейкотрієн В4
-.........-.*.....>
Інтегрини
у високоафінному
стані
і ? Л 5. Регуляція експресії адгезивних білків ендотеліальних клітин і лейкоцитів медіаторами
запалення
в неактивному стані (має низьку спорідненість
до відповідних лігандів). Для появи на мемб-
рані ендотеліальних клітин адгезивних білків
(селектинів та білків сімейства імуноглобулі-
нів), так само як і для зміни конформації інте-
гринових молекул лейкоцитів, потрібен стимул,
яким і виступають деякі медіатори запалення
(рис. 17.15).
Так, посилене експонування молекул клі-
тинної адгезії в клітинах осередку запален-
ня пов’язане з такими подіями:
о в ендотеліоцитах під впливом фактора ак-
тивації тромбоцитів (РАЕ) і тромбіну від-
бувається переміщення внутрішньоклітин-
них везикул (тілець Вейбеля - Паладе) до
плазматичної мембрани з наступним злиттям
з нею. Як наслідок, молекули Р-селекгинів,
вмонтовані в мембрани цих везикул, опиня-
ються на поверхні клітин ендотелію;
о у цих же клітинах цитокіни ІЬ-1 та ТИР
активують синтез і появу в плазматичній
мембрані Е-селектинів та подібних до іму-
ноглобулінів молекул (ІСАМ-1, ІСАМ-2,
УСАМ);
о у лейкоцитах під впливом хемокінів, по-
бічного продукту активації комплементу
С5а і лейкотрієну В4 молекули інтегри-
нів змінюють свою просторову структуру
і переходять з низькоафінного у високо-
афінний стан, тобто набувають здатність
зв’язуватися з відповідними адгезивними
білками клітин ендотелію.
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
325
1 Розвиток крайового стояння лейкоцитів
Описані вище зміни в ендотеліальних кліти-
нах і лейкоцитах зумовлюють наступні після
маргінації стадії крайового стояння лейкоцитів:
оборотну і необоротну адгезію.
Оборотна адгезія лейкоцитів, або ролінг. ха-
рактеризується тим, що білокрівці повільно ко-
тяться по поверхні ендотелію, аж до повного зу-
пинення, яке настає внаслідок контакту з ендоте-
ліальними клітинами. В основі оборотної адгезії
лежить взаємодія селектинів ендотелію з оліго-
сахаридами. що входять до складу глікопротеїнів
мембран лейкоцитів. Оскільки зв’язки між цими
молекул не є міцними, то вони легко розрива-
ються під дією сил руху крові, а тому адгезія, що
розвивається на цьому етапі, є оборотною.
Необоротна адгезія завершує процес кра-
йового стояння лейкоцитів. Останні міцно
зв’язуються з ендотелієм і більше не відрива-
ються від нього. З часом уся поверхня ендоте-
лію (у нормі гладенька) стає вистеленою лейко-
цитами, а отже, нерівною - такою, що нагадує
бруківку. Основу необоротної адгезії складає
взаємодія лейкоцитарних інтегринів з подібни-
ми до імуноглобулінів молекулами мембран ен-
дотеліальних клітин.
Слід зазначити, що порушення синтезу та
експонування адгезивних білків можуть істотно
впливати на перебіг запалення. Сьогодні відомо
кілька спадково зумовлених синдромів (СДАЛ -
синдром дефектної адгезії лейкоцитів), що ви-
являють себе розладами механізмів еміграції
лейкоцитів (на тлі істотно збільшеної їх кількос-
ті у периферичній крові) та пов’язаними з цим
частими і затяжними інфекціями. СДАЛ типу І
зумовлений дефіцитом інтегринів (дефект син-
тезу р2-ланцюга), а СДАЛ II типу виникає як
наслідок якісних дефектів олігосахаридних лі-
гандів, з якими взаємодіють селектини ендоте-
ліальних клітин.
II. Проходження лейкоцитів крізь судинну
СТІНКу (діапедез). Емігруючи в тканину, лейко-
цити долають два бар’єри стінки мікросудин:
(1) ендотелій та (2) базальну мембрану.
Нейтрофіли і моноцити проходять ендоте-
лій через міжендотеліальні проміжки амебопо-
дібним способом, випускаючи свої псевдоподії
у простір між ендотеліоцитами і “розсовуючи”
їх. Цьому сприяє наявність на мембранах лей-
коцитів та обернених одна до одної поверхнях
326
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
сусідніх ендотеліоцитів особливих адгезивних
білків РЕСАМ-1 (ріаіеіеї епбойїеііаі сеіі асіїїезіоп
тоїесиїе), здатних взаємодіяти між собою.
Лімфоцити мають здатність долати ендоте-
лій трансцелюлярно, тобто проходити прямо че-
рез цитоплазму живих клітин судинної стінки,
не ушкоджуючи їх (ендотеліальна клітина ак-
тивно захоплює зв’язаного з нею через рецепто-
ри лімфоцита, переносить його крізь себе у бік
базальної мембрани і викидає назовні у ткани-
ну). Проте цей спосіб діапедезу ще й донині за-
лишається предметом наукових дискусій.
Проходження лейкоцитів крізь базальну
мембрану пов’язують з двома механізмами.
Перший з них ґрунтується на явищі тиксо-
тропії: при контакті білокрівців з базальною
мембраною її колоїди переходять зі стану гелю
в стан золю (мембрана розріджується). Лейко-
цит легко проходить через золь, “чіпляючись”
своїми інтегриновими молекулами за сполуч-
нотканинні елементи (фібронектин, ламінін, ко-
лаген), після цього золь знову перетворюється
у щільний гель.
Другий механізм полягає у вивільненні лей-
коцитами нейтральних протеаз (колагенази,
еластази, желатинази) - ферментів, що здійсню-
ють розщеплення структурних компонентів ба-
зальної мембрани.
III. Міграція лейкоцитів у тканині (хемотак-
сис). Після проходження через судинну стін-
ку лейкоцити рухаються в тканині до епіцен-
тру запалення. Таке спрямоване переміщення
відбувається під впливом хемоатрактантів,
що є медіаторами запалення (анафілатоксину
С5а, лейкотрієнів, РАР, хемокінів та ін.). До-
кладно про механізми хемотаксису йдеться
в главі 14.
IV. Здійснення захисних функцій лейкоцитів
В осередку запалення. Цей етап еміграції є за-
вершальним, саме він визначає дальший перебіг
запального процесу.
Діставшись епіцентру запалення, лейкоци-
ти долучаються до його патогенезу, здійс-
нюючи:
о фагоцитоз мікроорганізмів - збудників за-
палення, змертвілих клітин, тканинного де-
триту (нейтрофіли, моноцити);
о секреторну дегрануляцію - викидання в тка-
нину бактерицидних сполук (кисневих ради-
калів, галогеновмісних аніонів, оксиду азоту,
пероксидів, спеціальних білків), що вбива-
ють збудників, яких не вдається фагоцитува-
ти (нейтрофіли, еозинофіли, моноцити);
о убивання клітин, що несуть на своїй по-
верхні чужорідні антигени (цитотоксичні
Т-лімфоцити);
о вивільнення медіаторів запалення (цитокі-
нів, лізосомних факторів, простагландинів
і лейкотрієнів та ін.), що істотно впливають
на всі механізми патогенезу запального
процесу (нейтрофіли, еозинофіли, базофі-
ли, моноцити, лімфоцити).
Процеси еміграції лейкоцитів мають пев-
ну динаміку. Так, крайове стояння білокрівців
(маргінація і адгезія) стає максимально вираже-
ним уже через 2^1 год від початку гострого за-
палення. Проходження лейкоцитів крізь стінку
капілярів і венул триває від 2 до 12 хв. Ще через
1-2 год можна вести мову про значне накопи-
чення білокрівців у вогнищі запалення.
Склад лейкоцитів у запальному інфільтра-
ті з плином часу змінюється. У перші 6-24 год
у ньому значно переважають нейтрофіли, по-
тім - протягом наступних 24-48 год - основним
клітинним компонентом інфільтрату стають
моноцити (розчищають “поле бою”). Тільки че-
рез кілька діб від початку запалення, особливо
якщо воно має імунний характер, у тканину емі-
грує значна кількість лімфоцитів.
Саме таку послідовність еміграції лейкоци-
тів, уперше описану І. Мечниковим, можна по-
яснити різним часом появи на поверхні біло-
крівців та ендотелію молекул клітинної адгезії,
а також різною динамікою змін концентрації
хемоатрактантів, що вибірково стимулюють хе-
мотаксис різних видів лейкоцитів.
Проліферація
Проліферація як третій компонент патогенезу
запалення складає суть репаративних змін, що
завершують гострий запальний процес. У разі
хронічного запалення проліферація зумовлює
розвиток основного його морфологічного про-
яву - гранульом.
До головних подій, що відбуваються під
час завершальної стадії запалення, відносять:
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
327
(1) власне проліферацію - розмноження па-
ренхіматозних та сполучнотканинних клітин,
(2) ангіогенез - новоутворення кровоносних су-
дин, (3) фіброз - синтез колагенових структур
та компонентів сполучнотканинного матриксу.
Власне проліферація
Проліферативні процеси в осередку запалення
йдуть у двох напрямах. З одного боку, відбува-
ється регенерація паренхіматозних елементів,
що здійснюється механізмом мітотичного по-
ділу того типу клітин, з якого утворена ткани-
на. З другого боку, стимулюється розмноження
клітин сполучнотканинної строми (фіброблас-
тів, макрофагів, ендотеліоцитів кровоносних
судин). Цей процес започатковує розвиток так
званої грануляційної тканини, яка згодом пере-
творюється на сполучнотканинний рубець.
В основі активації процесів клітинного поді-
лу можуть лежати два механізми: (1) зменшен-
ня в тканині концентрації речовин - інгібіторів
проліферації і (2) поява або збільшення вмісту
в тканині стимуляторів клітинного поділу -
факторів росту.
Серед інгібіторів проліферації значне місце
посідають кейлони (сйаіопе) - речовини білкової
природи, що утворюються зрілими клітинами.
При ушкодженні й загибелі клітин, що має міс-
це в осередку запалення, кількість зрілих клі-
тин, здатних продукувати кейлони, звісна річ,
зменшується, а отже, зменшується і кількість
утворюваних ними інгібіторів. Це веде до того,
що знімається гальмівний вплив кейлонів на
так звані “камбіальні” клітини: вони переходять
у стан мітотичного поділу. Поділ клітин триває
доти, доки концентрація кейлонів не збільшить-
ся до рівня, який існував у неушкодженій тка-
нині. Конкретні механізми гальмівного впливу
кейлонів на поділ клітин ще не з’ясовано.
Серед багатьох відомих сьогодні факторів
росту найбільше значення для активації
проліферативних процесів у запаленій тка-
нині мають:
о епідермальний фактор росту (ерідегтаї
§гом!1і Гасіог - ЕСЕ). Цю речовину полі-
пептидної природи здатні утворювати епі-
теліальні клітини різного походження, фіб-
робласти і макрофаги. ЕОР має мітогенну
дію, яка виявляє себе на різних типах епі-
теліальних клітин та фібробластах;
о фактор росту тромбоцитарного похо-
дження (ріаіеіеі-сіегіуесі §го\¥Йі Гасіог -
РВОР). Цей фактор у значній кількості
міститься в а-гранулах тромбоцитів, він
може утворюватися також активованими
макрофагами, ендотеліоцитами та гладень-
кими м’язовими клітинами. Його дія вияв-
ляє себе посиленням міграції та активацією
поділу фібробластів, гладеньких м’язових
клітин, макрофагів;
о фактори росту фібробластів (йЬгоЬІазі
§гоМ1і Гасіог - РОР). Різні представники
цього сімейства поліпептидів утворюються
різними структурами: кислий РОР - кліти-
нами багатьох органів та активованими ма-
крофагами, основний РОР - майже винят-
ково в нервовій тканині. Вважають, що фак-
торам росту фібробластів належить важли-
ва роль у механізмах ангіогенезу (див. далі);
о трансформаційні фактори росту (ігапз-
ґогтіп§ £ГоМЬ Гасіог - ТОР). Розрізняють
ТОР-а та ТСР-р. ТОР-а утворюється макро-
фагами, фібробластами, епітеліальними клі-
тинами. Механізми його мітогенної дії ма-
ють багато спільного з ефектами ЕОР. Впли-
ви ТОР-Р значно складніші. З одного боку,
цей поліпептид припиняє поділ багатьох
видів епітеліальних клітин, а з другого -
стимулює міграцію фібробластів, утворення
ними колагену та фібронектину, пригнічує
секрецію колагену, одним словом, стимулює
процеси, що лежать в основі фіброзу;
о судинний ендотеліальний фактор росту
(уазсиїаг епсіоіЬеІіаІ §го\¥іЬ Гасіог - УЕОР).
Сімейство цього фактора росту налічує
5 пептидів. В осередку запалення вони
є провідними чинниками, що зумовлю-
ють проліферацію ендотеліальних клітин
і пов’язане з цим новоутворення судин -
ангіогенез.
Молекулярні механізми дії факторів росту на
клітини-мішені схематично можна охарактери-
зувати такою послідовністю: фактори росту —*
рецептори —* протеїнкінази —* фосфорильовані
білки цитоплазми —* генетичний апарат ядра —*
білки, що здійснюють мітотичний поділ. До-
кладно про конкретні шляхи реалізації дії фак-
торів росту йтиметься в главі 19.
328
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Ангіогенез
Утворення нових судин - ангіогенез (неоваску-
ляризація) - є характерним явищем для процесу
загоювання ран, зокрема такого його компонен-
та, як формування особливого різновиду ткани-
ни — грануляційної.
Вважають, що причиною новоутворення кро-
воносних судин є ангіогенетичні фактори - ан-
гіогеніни. Найбільшу ангіогенетичну активність
виявляє судинний ендотеліальний фактор росту
(УЕОЕ). Крім того, на різних етапах ангіогене-
зу участь беруть і деякі інші фактори росту, зо-
крема, РОР, ТОР-а і ТСР-Р (див. вище), а також
ангіопоетини 1 і 2 (Ап§1 і Ап§2).
Ангіогенез може здійснюватися двома меха-
нізмами.
І. Механізм, пов’язаний з ендотеліальними
стовбуровими клітинами (епдоШеїіаІ рго§епіїог
сеіі - ЕРС) кістковомозкового походження. Ві-
домо, що в ембріогенезі гематопоез і розвиток
кровоносних судин тісно пов’язані між собою,
оскільки клітини крові і судин мають спільного
попередника - гемангіобласта. який диферен-
ціюється в гематопоепгичні стовбурові кліти-
ни і ангіобласти. Останні завдяки проліферації
і міграції в периферичні тканини дають початок
ендотеліальним клітинам, а також гладеньким
міоцитам та перицитам артерій, капілярів і вен.
Було показано, що подібні до ангіобластів
клітини - ЕРС - містяться в червоному кіст-
ковому мозку і дорослих організмів. Під впли-
вом певних чинників (можливо, ангіогенінів)
вони виходять у кров і осідають у місцях ушко-
дження ендотелію. Завдяки мітотичному поді-
лу і диференціації ЕРС відновлюють цілісність
ендотеліального шару (репарація) і можуть за-
початковувати ангіогенез. При цьому утворю-
ється нова капілярна сітка, яка після дозрівання
інтегрується в існуючу мережу судин у тканині.
II. Механізм відпупковування від “материн-
ської” кровоносної судини (спрутинг)
Він складається з таких послідовних подій:
о ферментне розщеплення базальної мем-
брани “материнської” судини і розривання
контактів між ендотеліальними клітинами.
У місці такої деградації відбувається фор-
мування ендотеліальної “бруньки”, з якої
й буде утворено нову судину;
о міграція ендотеліальних клітин від “брунь-
ки” у напрямку дії ангіогенетичного стиму-
лу;
о проліферація ендотеліоцитів якраз за
переднім краєм клітин, що перебувають
у стані міграції;
о дозрівання ендотеліальних клітин з органі-
зацією їх у трубку;
о залучення до ендотеліальної трубки пери-
цитів (для капілярів) і гладеньких міоцитів
(для судин більшого калібру) з остаточним
формуванням нової кровоносної судини.
Новоутворені судини мають недостатньо
щільні контакти між ендотеліальними клітина-
ми, що зумовлює легкий вихід з плазми крові
в позасудинний простір білків, а також спри-
чиняється до діапедезу еритроцитів. Саме цим
і пояснюють розвиток характерного для грану-
ляційної тканини набряку
Фіброз
Утворення позаклітинних компонентів сполуч-
ної тканини - фіброз - пов’язане в основному
з діяльністю фібробластів^ хоча деякі сполуки,
що входять до складу базальних мембран та
аморфної основної речовини, здатні синтезува-
тися й іншими типами клітин, зокрема ендоте-
ліоцитами, гладенькими м’язовими клітинами,
макрофагами.
Зрілі фібробласти, що утворюються внаслі-
док проліферації та дозрівання малодиферен-
ційованих, а потім і юних фібробластів, можна
виявити в осередку гострого запалення вже на
3-тю добу від початку патологічного процесу,
максимальна ж кількість цих клітин припадає
на 6-7-му добу.
Основна роль зрілих фібробластів у вогнищі
запалення полягає в тому, що ці клітини, втра-
тивши здатність до розмноження, активно син-
тезують і секретують два позаклітинні компо-
ненти сполучної тканини: (1) сполуки, з яких
утворюються волокнисті структури (колаген,
меншою мірою еластин); (2) аморфну основну
речовину (глікозаміноглікани, протеоглікани,
глікопротеїни).
Колагенові волокна. Утворення колагенових
волокон фібробластами поділяють на два етапи:
внутрішньоклітинний і позаклітинний.
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
329
І. Внутрішньоклітинний етап передбачає по-
слідовне здійснення в клітинах трьох процесів:
(1) біосинтезу молекул; (2) посттрансляційної їх
модифікації; (3) секреції.
Біосинтез колагену (точніше, а-ланцюгів)
відбувається за загальними законами синтезу
білкових молекул, тобто через процеси транс-
крипції в ядрі та трансляції в рибосомах клі-
тин. Фібробласти здатні синтезувати близько
20 типів колагену, що відрізняються між собою
будовою а-ланцюгів. Тільки молекули І, II і III
типу можуть утворювати волокна, інші ж різ-
новиди входять до складу базальних мембран
(IV тип) та аморфної основної речовини спо-
лучної тканини.
Посттрансляційна модифікація, яка прохо-
дить в ендоплазматичному ретикулумі, охоплює
цілу низку подальших змін, серед яких: (1) гід-
роксилування амінокислот проліну та лізину;
(2) складання в молекулу трьох а-ланцюгів
(з’єднання їхніх “хвостів” 8-8 зв’язками);
(3) утворення потрійної спіралі з одночасним
глікозилуванням (приєднанням моно- і дисаха-
ридів до оксилізинових залишків).
Особливо важливою ланкою посттрансляцій-
ної модифікації є перетворення проліну та лізи-
ну а-ланцюгів колагену відповідно в оксипролін
та оксилізин. Цей біохімічний процес, що його
каталізують ферменти - гідроксилази, потре-
бує кисню, Ре2+, а-кетоглутарату, аскорбінової
кислоти (вітаміну С). Якщо в організмі бракує,
скажімо, аскорбінової кислоти, то загоювання
післяопераційних ран уповільнюється в 8 разів.
Секреція утворених молекул (їх називають про-
колагеном) відбувається за участі структур комп-
лексу Ґольджі і здійснюється шляхом екзоцитозу.
II. Позаклітинний етап (власне фібрилогенез)
складається з таких послідовних подій: (1) фер-
ментне відщеплення С-кінцевих пептидів від
проколагену з перетворенням його в колаген; (2)
агрегація молекул колагену з утворенням міцних
поперечних зв’язків; (3) формування первинних
філаментів, а потім і фібрил; (4) об’єднання фі-
брил глікопротеїнами; (5) стабілізація утворе-
них комплексів протеогліканами; (6) формуван-
ня колагенових волокон.
Синтез нового колагену в осередку запалення
супроводжується деградацією залишків старо-
го. Цей процес здійснюється за допомогою фер-
ментів - колагеназ (металопротеїназ), що утво-
рюються фібробластами, макрофагами, нейтро-
філами і деякими типами епітеліальних клітин.
З недостатністю колагеназ (зменшення рівня
активаторів цих ферментів або ж посилення дії
їхніх інгібіторів) пов’язують надмірне накопи-
чення колагену в рубцях.
Аморфна основна речовина. Основними не-
волокнистими компонентами позаклітинного
матриксу сполучної тканини, що їх продукують
фібробласти в осередку запалення, є: (1) протео-
глікани - складні сполуки, утворені молекулами
глікозаміногліканів (гіалуронова кислота, гепа-
рин; хондроїтин-, дерматан-, кератан- та гепа-
рансульфати), що об’єднані протеїновим ядром;
(2) глікопротеїни; (3) нефібрилярний колаген.
Особливе місце серед продуктів синтезу фібро-
бластів посідають глікопротеїни, що отримали
назву колаген-асоційованих молекул. Ці молекули,
маючи здатність зв’язувати клітини з позаклітин-
ними компонентами сполучної тканини (колаге-
новими волокнами, протеогліканами), відіграють
важливу роль у формуванні строми, її архітекто-
ніки. До найважливіших колаген-асоційованих
молекул належать фібронектин т&ламінін.
Фібронектинова молекула складається з двох,
з’єднаних між собою 8-8 зв’язками, ланцюгів.
Особливою властивістю фібронектину є його
здатність, з одного боку, зв’язуватися з багать-
ма макромолекулами позаклітинного матриксу
(колагеном, гепарином, протеогліканами, фіб-
рином), а з другого - з поверхнею клітин через
молекули інтегринів (рис. 17.17).
Інтегрини, як уже зазначалося, являють со-
бою трансмембранні глікопротеїни, внутріш-
ньоклітинна частина яких з’єднана з елемента-
ми цитоскелета, а зовнішня - здатна зв’язувати
молекули фібронектину, розпізнаючи в них ха-
рактерну послідовність амінокислот (триплет):
аргінін - гліцин - аспарагінова кислота.
Молекула глікопротеїну ламініну утворює
хрестоподібну структуру, яка, з одного боку,
має в центрі місце зв’язування (домен) з моле-
кулами інтегринів клітин, а з другого - чотири
домени, три з яких взаємодіють з молекулами
колагену IV типу, а четвертий - з гепарином, що
входить до складу гепарансульфату (рис. 17.18).
Завдяки цим властиво стям л амінін здатен
зв’язувати ендотеліальні клітини кровоносних
судин з компонентами їхніх базальних мембран,
відіграючи, таким чином, важливу роль у забез-
330
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Молекула
Фібронектин
Колаген Гепарин Фібрин Протеоглікани
®кг., Функціональна організація молекули фібронектину.
Пояснення див. у тексті
Ендотеліоцит
Гепаран-
сульфат
Інтегринова
молекула
Колаген
Е/ с її а і;а. Функціональна організація молекули ламініну.
Пояснення див. у тексті
печенні цілісності ендотелію, а також у проце-
сах ангіогенезу.
Експериментальне моделювання
Для відтворення запалення в експерименті мож-
на використовувати будь-які флогогенні агенти.
Вибір органа чи тканини, в яких отримують
запалення, а також виду тварин залежить від
конкретної мети і завдань, що їх ставить перед
собою дослідник. Сьогодні найбільшого поши-
рення, з огляду вивчення загальних закономір-
ностей розвитку запального процесу, набули
такі напрями досліджень.
І. Вивчення кровообігу в осередку запалення
Цей підхід було започатковано Ю. Конгей-
мом (1867), який запропонував вивчати розлади
кровообігу при запаленні та пов’язані з ними
зміни на брижі жаби - об’єкті, дуже зручному
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
331
для спостереження під світловим мікроскопом
(дослід Конгейма).
У 1920-х роках подружжя Кларків застосува-
ло іншу методику: на двох протилежних ділян-
ках шкіри вуха кроля видаляли епідерміс і на
його місце вставляли диски, зроблені зі слюди.
Між дисками залишався тонкий шар тканини,
тобто прозоре “віконце”, у якому можна було
безперервно спостерігати під мікроскопом кро-
вообіг.
Пізніше Ґ Сельє запропонував вивчати кро-
вообіг у судинах защічних мішків хом’яка. Роз-
дуваючи мішки повітрям, можна спостерігати
рух крові в них за допомогою мікроскопа.
Сьогодні для вивчення змін кровообігу в ди-
наміці розвитку запального процесу поряд зі
звичайними світловими мікроскопами викорис-
товують досконалі мікрокінематографічні при-
стосування і комп’ютерну техніку.
Наведені вище методики дають змогу вивча-
ти не тільки зміни мікроциркуляції у вогнищі
запалення, а й процеси крайового стояння лей-
коцитів та їх проходження крізь судинну стінку
(початкові етапи еміграції).
II. Вивчення проникності кровоносних судин
З цією метою використовують функціональні
й електронномікроскопічні методи.
В основу функціональних методів покладе-
но безпосереднє прижиттєве спостереження
під мікроскопом процесу переходу різних ре-
човин або клітин через стінку мікросудин (ка-
пілярів, венул). Як тести в цих дослідженнях
використовують проникнення в тканини барв-
ників (синього Еванса, трипанового синього,
метиленового синього та ін.); сполук, здатних
до флюоресценції (флюорохромів); білків (зо-
крема альбумінів), зв’язаних з барвниками або
мічених флюорохромами. Спостереження за
цим процесом здійснюють за допомогою світ-
лової, люмінесцентної, ультрафіолетової, теле-
візійної мікроскопії та різних видів фото- і кі-
нореєстрації.
Електронномікроскопічний метод дає мож-
ливість охарактеризувати стан ендотеліальних
клітин, базальної мембрани, визначити наяв-
ність міжендотеліальних щілин, трансендотелі-
альних каналів і пор. Для оцінки судинної про-
никності при запаленні використовують елек-
тронно-щільні речовини-індикатори. До таких,
зокрема, належать неорганічні мікрочастинки
(колоїдне вугілля, колоїдні розчини металів -
золота, срібла; гідроксид лантану та ін.), білки
і поліпептиди (феритин, каталаза, пероксидаза
хрону, міоглобін тощо), полісахариди (декстра-
ни, гранули глікогену).
III. Вивчення ролі лейкоцитів у патогенезі за-
палення
Цей напрям досліджень бере свій початок
від класичних дослідів І. Мечникова. який на
прозорій личинці морської зірки - представни-
кові безхребетних - відкрив явище фагоцито-
зу і надав йому провідного значення в патоге-
незі запалення. Поширивши здобуті результати
на вищі організми, він започаткував порівняль-
но-патологічну. вона ж еволюційна, теорію за-
палення.
Використання сучасних методів дослідження
дає змогу сьогодні вивчати на молекулярному
рівні процеси адгезії лейкоцитів до ендотелію
кровоносних судин, послідовність і механізми
переходу різних видів білокрівців через судин-
ну стінку, механізми хемотаксису, власне фаго-
цитозу, антибактеріальної дії продуктів лейко-
цитів.
IV. Пошук і дослідження біологічно активних
речовин - медіаторів запалення
Основу цього напряму складають біохіміч-
ні методи, які дозволяють вивчати в запальних
ексудатах сполуки, що відіграють значну роль
у патогенезі запалення. Безумовно, пошук і ви-
вчення механізмів дії біологічно активних речо-
вин є сьогодні переднім краєм досліджень, при-
свячених запаленню. Свідченням цього може
бути велика кількість відомих нині медіаторів
запального процесу і спроби впливати на їх
утворення та дію за допомогою різних фармако-
логічних засобів.
Основні клінічні прояви
Клінічні прояви запалення складаються з міс-
цевих і загальних ознак.
Місцеві ознаки запалення відомі під на-
звою “пентада Цельса - Галена”:
1. Почервоніння (гиЬог). Є проявом місцевих
розладів кровообігу у вогнищі запалення.
На стадії артеріальної гіперемії тканина
332
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
набуває яскраво-червоного забарвлення,
а згодом (унаслідок переходу артеріальної
гіперемії у венозну) - ціанотичного.
2. Місцевий жар (саіог). Походження цієї
ознаки, з одного боку, пов’язане з артері-
альною гіперемією (в осередок запалення
надходить тепліша кров), а з другого - зі
збільшенням інтенсивності катаболічних
процесів у запаленій тканині (“пожежа” об-
міну речовин).
3. Припухлість (іитог). Виникає як результат
процесу ексудації - переходу рідини плаз-
ми крові з кровоносних судин у тканину
(набряк).
4. Біль (Мог). У своїй основі має подразнен-
ня нервових закінчень у запаленій тканині,
що виникає внаслідок дії: (а) механічних
і фізично-хімічних чинників (механічний
тиск ексудату, ацидоз, гіперосмія); (б) меді-
аторів запалення (гістамін, кініни, проста-
гландини та ін.).
5. Порушення функції (фипсііо Іаеза).
Є в основному наслідком ушкодження
клітинних структур. Під час альтерації
частина клітин гине або перебуває в стані
необоротного ушкодження. В іншій час-
тині ушкоджених клітин виникає захисне
обмеження функціональної активності,
основна мета якого - зберегти і спрямувати
наявні енергетичні і пластичні ресурси на
відновлення цілісності клітин та їх елемен-
тів. Крім того, деякі медіатори запалення,
впливаючи на функціональну активність
клітин, посилюють порушення діяльності
запаленого органа чи тканини (напр., гіста-
мін, лейкотрієни, кініни викликають спазм
гладеньких м’язів бронхів, кишок, матки
і внаслідок цього порушують функцію за-
значених органів).
Загальні ознаки запалення визначаються ре-
акцією організму в цілому на місцевий запаль-
ний процес. У літературі сукупність таких ознак
отримала назву “відповідь гострої фази ” (англ.
аспіе рйаае гезропзе), або “синдрому системної
відповіді при запаленні” (зузіешіс іпДаштаІогу
геаропзе зупсіготе - 8ІК8).
Основною причиною розвитку загальних по-
рушень в організмі є цитокінщ утворення яких
лейкоцитами та іншими видами клітин стиму-
люється компонентами бактерій (зокрема, ліпо-
полісахаридами), продуктами розпаду власних
тканин та деякими медіаторами запалення. Се-
ред цитокінів, причетних до розвитку систем-
них змін при запаленні, важливе місце посіда-
ють ІЬ-1 та ТИР (рис. 17.19).
Загальні порушення в організмі при запа-
ленні виявляють себе такими проявами.
І. Гарячка. Розвивається внаслідок вивіль-
нення нейтрофільними лейкоцитами і ма-
крофагами речовин - вторинних (лейкоци-
тарних) пірогенів. Про причини і механіз-
ми розвитку гарячки йтиметься у спеціаль-
ній главі 18.
II. Лейкоцитоз. Особливо характерний для
гострого запалення, спричиненого гноє-
твірними мікробами. Основними його ри-
сами є: (а) збільшення кількості нейтрофі-
лів в одиниці об’єму крові {нейтрофільоз}
і (б) зсув лейкоцитарної формули вліво
(див. главу ЗО).
Розвиток лейкоцитозу при запаленні пов’я-
зують з двома механізмами. Перший - вихід
лейкоцитів з резервного пулу червоного кіст-
кового мозку в кров (відбувається під впливом
ІЬ-1 та ТЬП?). Другий - стимулювання лейко-
поезу, в основі якого лежить дія на кровотвор-
ні клітини речовин - лейкопоетинів (зокрема
гемопоетичних колонієстимулюючих факторів),
що вивільнюються нейтрофілами та макрофага-
ми вогнища запалення.
III. Збільшення вмісту в крові “білків гострої
фази запалення”. Такими називають про-
теїни, концентрація яких у плазмі крові
при гострому запаленні зростає більш ніж
на 50 % (інколи у десятки і сотні разів!).
Більшість цих білків утворюється в печінці
під впливом продуктів альтерації, що над-
ходять у кров з вогнища запалення, а також
цитокінів (ІЬ-1, Т№Р, ІЬ-6).
“Білки гострої фази запалення”, як прави-
ло, мають захисне значення. За цією озна-
кою їх можна поділити на три групи:
1) інгібітори протеаз (орозомукоїд,
а^антитрипсин, а2-макроглобулін та ін.).
Орозомукоїд - кислий о^-глікопротеїн, концен-
трація якого в плазмі крові збільшується вже че-
рез кілька годин від початку запалення і досягає
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
333
Цитокіни |
(И-1,ТІЧЕ)
:лГ~
цнс '
Сонливість, |
головний біль,
втрата апетиту та ін. і
і Суглоби і
Печінка
Посилення синтезу
"білків гострої фази
запалення"
( Центр 1
терморегуляції
Гарячка
Деякі системні ефекти цитокінів
максимуму через 2-3 дні. Як тільки альтерація
припиняється, його вміст одразу ж починає змен-
шуватися. Є дані про те, що орозомукоїд має ін-
гібіторну дію щодо низки лізосомних протеаз.
а -Антитрипсин інгібує протеолітичні фер-
менти (трипсин, тромбін, плазмін), у тому чис-
лі й лізосомні протеази. На його частку при-
падає близько 90 % загальної антитрипсинової
активності плазми крові, решта - зумовлена
а2-макроглобуліном та інгібітором інтер-а-
трипсину;
2) антиоксиданти (гаптоглобін, церулоплаз-
мін).
Гаптоглобін, що є а2-глікопротеїном, зв’язує
в крові вільний гемоглобін. Комплексна сполу-
ка гаптоглобіну з гемоглобіном має пероксидаз-
ну активність, завдяки чому здійснює захист
від продуктів вільнорадикального окиснення -
пероксидів.
Церулоплазмін - а2-глобулін, багатий на мідь.
Забезпечує транспорт цього мікроелемента
з печінки в тканини і водночас є ферментом -
позаклітинним аналогом су перо ксиддисму тази.
Завдяки своїй ферментній активності церуло-
плазмін інактивує вільні радикали і, крім того,
здійснює окиснення біогенних амінів (серотоні-
ну, катехоламінів);
3) білки-опсоніни (С-реактивний білок, сиро-
ватковий білок амілоїду А).
С-реактивний білок (С-геасііуе ргоіеіп - СКР)
належить до антитілоподібних речовин. Під час
запалення його концентрація в плазмі крові дуже
швидко зростає (у 20 разів і більше), досягаючи
найвищої точки через 50 годин. Зі збільшенням
рівня С-реактивного білка пов’язують (а) опсо-
нізацію мікробів (полегшення фагоцитозу), (б)
фіксацію комплементу з подальшою його актива-
цією, (в) аглютинацію деяких типів бактерій.
Сироватковий білок амілоїду А (аепіт атуїоііі
А ргоіеіп - 8АА). Так само як і С-реактивний бі-
лок, 8АА опсонізує бактерії, фіксує комплемент,
проте він має й ряд інших різних ефектів. В умо-
вах хронічного запалення тривала продукція
8АА може спричинятися до вторинного амілої-
дозу',
4) фібриноген. Посилене його утворення при
запаленні, мабуть, пов’язане зі зростанням
потреб організму в зсіданні крові - з одно-
го боку, і переходом фібриногену (у складі
фібринозного ексудату) у тканини при зна-
чному підвищенні проникності кровонос-
них судин - з другого. Значне зростання
концентрації фібриногену зумовлює збіль-
шення ШОЕ - наступну загальну ознаку
запального процесу.
IV. Зростання швидкості осідання еритро-
цитів (ШОЕ). Цей феномен зумовлений
334
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
збільшенням концентрації в плазмі кро-
ві грубодисперсних білків (а^, а2-, 0-,
у-глобулінів, а також фібриногену). Зазна-
чені протеїни зменшують поверхневий не-
гативний заряд еритроцитів, унаслідок чого
червонокрівці легко агрегують, а отже,
і швидше осідають.
V. Інтоксикація. Деякі продукти альтерації,
що надходять з вогнища запалення в кров,
чинять токсичний вплив на центральну
нервову систему, зумовлюючи симптоми
загальної слабкості, головного болю, по-
рушення сну, відсутності апетиту тощо.
У розвитку цих неспецифічних загальних
симптомів мають важливе значення і ци-
токіни. зокрема ІЬ-1 та ТМЕ Останні, крім
того, причетні до появи больових відчуттів
у м’язах і суглобах.
VI. Шок. При тяжких генералізованих інфек-
ціях (сепсис) медіатори запалення, зокрема
цитокіни ІЬ-1 та ТИР, продукуються в та-
ких великих кількостях, що започаткову-
ють синдром дисемінованого внутрішньо-
судинного зсідання крові (ДВЗ-синдром)
та розвиток порушень гемодинаміки.
Комплекс змін, що виникають при цьому,
отримав назву септичного шоку. Доклад-
ну інформацію про нього можна отримати
в главі 11.
Основні принципи лікування
Основні засади лікування запального процесу
наведено на рис. 17.20.
І. Етіологічний підхід
Неодмінною умовою успішного лікування
запального процесу є припинення дії флогоген-
ного агента. Якщо причиною запалення є біо-
логічні чинники (див. етіологію запалення), то
залежно від їхньої природи застосовують анти-
біотики, протибактеріальні хіміотерапевтич-
ні засоби, противірусні, протигрибкові, анти-
протозойні та інші препарати. Якщо запалення
зумовлене дією механічних чинників, то, як
правило, здійснюють хірургічне втручання: ви-
далення сторонніх тіл, жовчних і сечових каме-
нів, тромбів, емболів тощо. У разі автоімунного
походження запалення застосовують різні спо-
соби імунодепресії.
II. Патогенетичний підхід
Відповідно до патогенезу запалення можна
позначити ряд точок втручання в цей про-
цес.
1. Попередження і зменшення проявів альте-
рації. Як засоби захисту клітин від ушко-
дження використовують препарати цито-
протекторної дії. зокрема стабілізатори
клітинних (лізосомних) мембран. У разі
значного ушкодження тканини (некрозу)
для зменшення надходження у кров про-
дуктів альтерації доцільним є хірургічне
видалення некротичних мас. При запа-
ленні слизових оболонок захист від ушко-
джувальної дії чинників навколишнього
середовища досягають місцевим застосу-
ванням обволікаючих засобів.
2. Вплив на утворення, руйнування та біоло-
гічну дію медіаторів запалення. Ця ланка
патогенезу, з огляду на значну кількість
відомих нині біологічно активних сполук,
є великим полем для пошуку нових проти-
запальних засобів.
Широкого застосування набули нестероїдні
протизапальні препарати (НСПЗП), які пору-
шують утворення похідних арахідонової кис-
лоти. Блокуючи активність ферменту циклоок-
сигенази. ці засоби (ацетилсаліцилова кислота,
бутадіон, індометацин, ібупрофен та ін.) при-
гнічують утворення “класичних” простаглан-
динів, тромбоксанів, простациклінів і, як на-
слідок, зменшують прояви запалення, зумовлені
цими біологічно активними речовинами.
НСПЗП першого покоління є інгібіторами
циклооксигенази-1 (ЦОГ-1), яка функціонує як
в нормі, так і при розвитку запалення. Нато-
мість виявлено ізофермент циклооксигеназу-2
(ЦОГ-2), утворення якого в клітинах відбуваєть-
ся тільки в умовах запалення. Відкриття ЦОГ-2
привело до появи НСПЗП другого покоління.
Вони набагато ефективніші своїх попередників
і позбавлені ефектів, що виникають унаслідок
порушення фізіологічних функцій похідних
арахідонової кислоти.
Дія ще однієї групи сучасних протизапаль-
них препаратів спрямована на лейкотрієни.
Розрізняють (а) інгібітори ліпоксигенази. які
порушують утворення лейкотрієнів у клітинах;
ГЛАВА 17. ЗАПАЛЕННЯ
335
Флогогенні агенти:
з- [ Мікроорганізми
І '!
§ І А вто і му н н і ф а кто р и
О
ш • Механічні чинники м
Етіологічне лікування:
_,Е Протимікробні препарати (антибіотики,
хіміотерапевтичні, противірусні засоби)
у Імунодепресанти
і Хірургічне видалення (сторонніх тіл,
= сечових, жовчних каменів тощо)
Альтерація: )
Ушкодження тканини < X
І Утворення медіаторів
І запалення
, Ексудація:
' Розлади місцевого |
- кровообігу г
II І
5 Власне ексудація £
І Еміграція лейкоцитів т І
Проліферація
І Поділ клітин та і
і ангіогенез ~~ *
8 Фіброз ------- ч
Патогенетичне лікування:
Цитопротектори, видалення некротизованих
тканин; обволікаючі засоби
Препарати, що пригнічують утворення
+ і посилюють руйнування БАР, блокують
відповідні рецептори І
Фізіотерапевтичні процедури, що впливають ।
4_. на місцевий кровообіг (банки, гірчичники, і
| електропроцедури) ।
Відведення запального ексудату (видалення
г гною, дренування порожнини, місцеве
застосування гіпертонічних розчинів) [
< Засоби посилення або послаблення еміграції
лейкоцитів і фагоцитозу
г Стимулятори або інгібітори проліферації
< Іі
Стимулятори росту сполучної тканини (і
(АЦС, венозна гіперемія) або інгібітори
} Прояви запалення:
Біль <.................
! Порушення функції <...
її Гарячка <__________
Симптоматичне лікування:
Анальгезичні препарати
Функціональні протектори (гепато-,
кардіо- та інші протектори)
Жарознижувальні препарати
1 Основні принципи лікування запалення
і (б) блокатори рецепторів до лейкотрієнів. За-
стосування цих препаратів веде до зменшення
основних ефектів лейкотрієнів, важливих для
патогенезу запального процесу
Тут слід зазначити, що глюкокортикоїди та їх
похідні - стероїдні протизапальні препарати
(СПЗП) - також втручаються в обмін арахідоно-
вої кислоти, проте на більш високому рівні - на
рівні фосфоліпази Аг Пригнічення активності
цього ферменту (через ліпокортиновий механізм)
зменшує вивільнення арахідонової кислоти з мо-
лекул фосфоліпідів мембран, а отже, і утворення
продуктів як циклооксигеназного, так ліпокси-
геназного шляхів її перетворення. Докладно про
цей механізм протизапальної дії глюкокортикоїд-
них гормонів ітиметься в главі 37.
3. Вплив на місцевий кровообіг в осередку за-
палення. Власне на цьому ґрунтується ши-
роке застосування фізіотерапевтичних про-
цедур (банок, гірчичників, електропроцедур
та ін.), що стимулюють перерозподіл крові
між запаленими і здоровими тканинами.
4. Відведення запального ексудату. Цей прин-
цип має на меті зменшити резорбцію про-
336
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
дуктів первинної і вторинної альтерації
і створити умови для репаративних проце-
сів у запаленій тканині. Саме цьому слугу-
ють такі заходи, як видалення гною (иЬі риз,
іЬі іпсізіо), дренування порожнин, місцеве
застосування гіпертонічних розчинів тощо.
5. Вплив на процеси еміграції лейкоцитів. За-
лежно від інтенсивності еміграції білокрів-
ців лікар може ставити перед собою мету
посилити цей процес, якщо він недостат-
ньо виражений (гіпоергічне запалення),
або ж, навпаки, послабити його в разі над-
мірної реакції (гіперергічне запалення).
Відомо, що речовини, які гальмують злит-
тя фагосом лейкоцитів з лізосомами, затягу-
ють запалення. До таких, зокрема, належать
лізосомотропні препарати - сурамін, полі-у-
глютамінова кислота з класу поліаніонів. На-
впаки, полікатіони - вторинні і третинні амі-
ни (хлорохін, трибутиламін) - посилюють
кон’югацію зазначених структур і в такий спо-
сіб сприяють припиненню запалення.
6. Стимулювання або пригнічення проліфе-
рації. В умовах гострого запалення для
посилення репаративних процесів інколи
є сенс стимулювати процеси поділу клітин
і ангіогенезу. У разі ж хронічного продук-
тивного запалення, яке характеризується
вираженими проліферативними змінами
(гранульомами), доцільне використання ін-
гібіторів клітинного поділу.
7. Стимулювання або пригнічення росту спо-
лучної тканини. Якщо запалення характе-
ризується повільним, млявим перебігом,
недостатніми відновлювальними проце-
сами (напр., хронічні виразки) можна сти-
мулювати ріст сполучної тканини (фіброз),
використовуючи для цього, приміром, ан-
тиретикулярну цитотоксичну сироватку
(АЦС - сироватку Богомольця), або штучно
створювати в тканині кисневе голодування,
утруднюючи відтікання венозної крові (за-
стосування венозної гіперемії).
Якщо ж існує небезпека утворення надмірно-
го рубця чи спайок, то в такому разі слід мати
на увазі можливості інгібування синтезу поза-
клітинних компонентів фіброзної тканини та їх
ферментного руйнування.
III. Симптоматичний підхід
Даний принцип передбачає застосування
препаратів, які, не втручаючись у патогенез за-
палення, зменшують клінічні його прояви.
На цьому, зокрема, ґрунтується використання
аналгезивних (протибольових) і жарознижу-
вальних препаратів, а також засобів, що норма-
лізують функцію запаленого органа чи тканини.
Слід зазначити, що сьогодні в арсеналі лікаря
є й універсальні протизапальні засоби, що ма-
ють не одну, а багато точок докладання своєї дії.
До таких, зокрема, належать згадувані вже сте-
роїдні препарати - глюкокортикоїдні гормони
та їх похідні (СПЗП).
Провідний механізм протизапальної дії глю-
кокортикоїдів пов’язаний з індукцією синтезу
в клітинах ліпокортину - білка, що є природ-
ним інгібітором фосфоліпази А2. Цей ефект
має принаймні два важливих значення для пе-
ребігу запалення. З одного боку, зменшується
утворення лізофосфоліпідів (їх накопичення
в мембранах веде до руйнування останніх),
а отже, у такий спосіб досягається ефект ста-
білізації клітинних мембран і зменшується ін-
тенсивність альтерації. З другого боку, завдяки
зменшенню вивільнення арахідонової кислоти
з молекул фосфоліпідів клітинних мембран
пригнічується утворення медіаторів запален-
ня - похідних цієї кислоти (див. вище).
Крім того, у протизапальній дії глюкокорти-
коїдів мають певне значення й такі ефекти, як
(а) пригнічення поділу клітин та біосинтезу біл-
кових молекул (вплив на проліферацію - третю
стадію запалення), (б) імунодепресивна дія, яка
є важливою в разі запалення, спричиненого імун-
ними чинниками; (в) вплив на кількість лейкоци-
тів та їхню здатність до еміграції і фагоцитозу.
ГЛАВА 18
Гарячка (пропасниця, лихоманка) - це типовий
патологічний процес, що розвивається у вищих
гомойотермних організмів у відповідь на піро-
генні подразники і виявляє себе перебудовою
терморегуляції, спрямованою на активне підви-
щення температури тіла.
Гарячка істотно відрізняється від гіпертермії
(відмінності між ними ми розглянемо нижче),
це - не просто підвищення температури тіла,
а складний, закріплений в еволюції процес, що
відіграє важливу роль у забезпеченні захисту
організму від різних інфекційних агентів.
Причини
Гарячка розвивається при багатьох інфекційних
і неінфекційних хворобах, вона часто супрово-
джує запалення, будучи одним із загальних про-
явів цього патологічного процесу (див. главу 17).
Безпосередніми причинами гарячки є речо-
вини, що отримали назву пірогенних сполук,
або пірогенів.
Для характеристики пірогенів послуговують-
ся такими класифікаціями.
І. За походженням розрізняють (1) інфекційні
та (2) неінфекційні пірогени.
До інфекційних - відносять (а) ендотоксини
грамнегативних бактерій, (б) екзотоксини грам-
позитивних бактерій (дифтерійний, правцевий),
(в) продукти діяльності патогенних грибів,
(г) рикетсії, (д) віруси.
Дослідження ендотоксинів показало, що
вони є ліпополісахаридами. до складу яких вхо-
дить ліпідне ядро (ліпоїд А) та оболонка, утво-
рена комплексом полісахаридів. Власне ліпоїд
А визначає пірогенні властивості ендотоксину,
а полісахариди обумовлюють антигенність його
молекул.
Прикладом неінфекційних пірогенів можуть
бути (а) компоненти несумісної за групами пе-
релитої крові (трансфузійна гарячка), (б) екзо-
генні білки (напр., білки молока при паренте-
ральному його введенні), (в) продукти розпаду
тканин.
II. Пірогени поділяють на (1) екзогенні та (2)
ендогенні.
Екзогенні - надходять іззовні, ендогенні -
утворюються в самому організмі. До останніх
відносять: (а) продукти первинної і вторинної
альтерації, що утворилися у вогнищі запалення,
(б) продукти, які надходять у кров з осередків
некрозу (напр., при інфаркті міокарда); (в) мета-
боліти стероїдних гормонів, (г) комплекси “ан-
тиген - антитіло”, (д) лейкоцитарні пірогени -
продукти діяльності нейтрофілів і макрофагів.
III. Розрізняють (1) первинні і (2) вторинні пі-
рогени.
Первинними називають пірогени, які безпосе-
редньо не впливають на центр терморегуляції,
їх пірогенна дія опосередковується утворенням
і вивільненням вторинних пірогенів.
Вторинними є лейкоцитарні пірогени, які
утворюються і вивільнюються лейкоцитами під
впливом первинних пірогенів. Вторинні піроге-
ни мають здатність безпосередньо впливати на
центр терморегуляції й викликати розвиток га-
рячки.
IV. Пірогени бувають (1) природними і (2)
штучними.
Природними називають пірогени, які існують
у природі або утворюються природно з непіро-
генних речовин.
Штучні пірогени отримують шляхом обро-
бки нативних бактеріальних токсинів і вико-
338
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
ристовують з лікувальною метою (піротерапія).
Найвідомішими є пірогенал, отриманий із Рзеи-
сіотопаз аеги§іпоза, і пірексаль, виділений із
Заїтопеїіа аЬоПиз ециі.
Патогенез
Розвиток гарячки проходить три послідовні
етапи: (1) утворення й вивільнення вторинних
(лейкоцитарних) пірогенів; (2) перебудова ро-
боти центру терморегуляції; (3) етап клінічних
проявів гарячки (зміна температури тіла).
І. Утворення й вивільнення вторинних (лейко-
цитарних) пірогенів
Основні груни первинних пірогенів - інфек-
ційні агенти і продукти ушкодження тканин -
стимулюють фагоцитарну та секреторну актив-
ність лейкоцитів і макрофагів. Ті, у свою чергу,
утворюють і вивільнюють речовини, що були на-
звані вторинними (лейкоцитарними) пірогенами.
Серед стимуляторів активності лейкоцитів
і макрофагів найкраще вивчено дію ліпополіса-
харидів (ЛПС) - ендотоксинів грамнегативних
бактерій. В експерименті показано, що після
введення ЛПС у кров вони зв’язуються з біл-
ками плазми і в такому комплексі взаємодіють
з рецепторами, що отримали назву ТЬК (Тоїі-
Ііке гесеріог, див главу 14). Активація ТЬК спри-
чиняється до того, що лейкоцити і макрофаги
утворюють та вивільнюють цілий ряд цитокінів.
Отримано багато доказів того, що дія первин-
них пірогенів опосередковується утворенням
вторинних. Наведемо деякі з них.
о Первинні пірогени мають досить тривалий
латентний період дії (у людини 45 хв і біль-
ше), тимчасом як латентний період дії вто-
ринних пірогенів - 10 хв і менше.
о До дії первинних пірогенів розвивається
толерантність (звикання), тобто для отри-
мання гарячки треба збільшувати дозу пі-
рогену з кожним наступним введенням. На-
томість при повторних введеннях вторин-
них пірогенів толерантність не виникає.
о Якщо фагоцитарна функція нейтрофілів
і макрофагів порушена (напр., при лейко-
пенії, наповненні фагоцитів тушшю), то
при введенні первинних пірогенів гарячка
не виникає.
о При безпосередньому введенні первинних
пірогенів у терморегуляторні центри гіпо-
таламуса гарячка не розвивається, тим-
часом як введення в ці центри вторинних
лейкоцитарних пірогенів закономірно су-
проводжується підвищенням температури
тіла.
На сьогодні встановлено, що вторинними
пірогенами є деякі види цитокінів. Найбільше
значення мають інтерлейкін-1 (ІЬ-1) і фактор
некрозу пухлин (ПЧР).
Важливо зазначити, що ці цитокіни не тільки
зумовлюють гарячку, а й розвиток інших систем-
них ефектів, що є загальними проявами запален-
ня - сонливість, головний біль, біль у м’язах і су-
глобах, посилення синтезу “білків гострої фази
запалення” в печінці (див. рис. 17.19).
II. Перебудова роботи центру терморегуляції
Поняттям “терморегуляторний центр ” об’єд-
нують нейрони переднього (преоптична ділянка)
і задньому (дорсо- і вентромедіальні ядра) гіпо-
таламуса, що беруть участь у регуляції темпера-
тури тіла.
За функціональними характеристиками ви-
діляють чотири групи нейронів (рис. 18.1):
і. Нейрони “термостата” - це група тер-
мочутливих нейронів, що безпосередньо
сприймають температуру крові, яка проті-
кає через гіпоталамус. Сюди ж надходить
інформація від шкірних і внутрішніх пери-
феричних терморецепторів. “Термостат”
виводить середню температуру ядра тіла.
2. Нейрони “установна точка” - це група
термонечутливих нейронів, які задають рі-
вень температури ядра тіла. Інформація від
“термостата” надходить до нейронів “уста-
новної точки”, де відбувається порівняння
наявної температури ядра із запрограмова-
ним рівнем.
Якщо середня температура ядра виявиться
вищою за температуру “установної точки”, то
це породжує сигнали, які пригнічують тепло-
продукцію і посилюють тепловіддачу І навпа-
ки, зменшення температури ядра нижче темпе-
ратури “установної точки” викликає активацію
теплопродукції і пригнічення тепловіддачі.
3. Центр теплопродукції. Його нейрони зна-
ходяться у задньому гіпоталамусі. їх збу-
дження викликає збільшення утворення
теплоти.
ГЛАВА 18. ГАРЯЧКА
339
Кз Перебудова роботи центру терморегуляції під впливом вторинних пірогенів
4. Центр тепловіддачі міститься у пре-
оптичній зоні переднього гіпоталамуса.
При збудженні різних його нейронів ви-
ділення теплоти організмом зменшується
або зростає.
Завдяки погодженій роботі зазначених вище
груп нейронів організм підтримує сталість
температури ядра тіла, тобто температурний
гомеостаз.
При утворенні і вивільненні активовани-
ми фагоцитами інтерлейкіну-І (ІЬ-1) цей ци-
токін потрапляє з кров’ю в гіпоталамус, де
зв’язується з рецепторами, розміщеними на по-
верхні ендотеліальних клітин капілярів та роз-
ташованих поруч клітин мікроглії. Взаємодія
ІЬ-1 з рецепторами спричиняється до відкриття
Са-каналів, у результаті чого іони Са2+ входять
з позаклітинного простору в клітини й активу-
ють там фосфоліпазу А2. Наслідком такої акти-
вації є вивільнення з мембранних фосфоліпідів
арахідонової кислоти, з якої під впливом цик-
лооксигенази утворюється простагландин Е2.
340
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Простагландин Е2 виходить з клітин і діє на
нейрони “установної точки”, зменшуючи їхню
чутливість до імпульсів, що надходять сюди від
нейронів “термостата”. У результаті цього зви-
чайні сигнали про нормальну температуру ядра
починають сприйматися нейронами “установ-
ної точки” як інформація про зменшення темпе-
ратури. Це, у свою чергу, викликає стандартну
реакцію, спрямовану на підвищення темпера-
тури, - гальмування тепловіддачі й активацію
теплоутворення.
Таким чином, простагландин Е2 відіграє цен-
тральну роль у передаванні сигналу від вторин-
них пірогенів до терморегуляторного центру.
Про це, зокрема, свідчать такі докази.
о Введення простагландину Е2 мікроін’єк-
торами в центр терморегуляції (у ділянку
“установної точки” гіпоталамуса) викликає
підвищення температури тіла.
о Фармакологічні препарати, які інгібують
циклооксигеназу. мають жарознижуваль-
ний ефект при гарячці. До таких препа-
ратів належать ацетилсаліцилова кислота
(аспірин), індометацин.
о Ці ж самі препарати не впливають на рівень
нормальної температури тіла. Звідси ви-
сновок, що простагландин Е2 не бере учас-
ті в регуляції температурного гомеостазу
в нормі, а утворюється тільки при гарячці.
о Глюкокортикоїди. що пригнічують актив-
ність фосфоліпази А2 через ліпокортиновий
механізм (див. главу 37), зменшують утво-
рення простагландину Е2, завдяки чому
гальмують розвиток гарячки.
III. Етап клінічних проявів гарячки - зміна
температури тіла
Зміни температури тіла при гарячці прохо-
дять три стадії: (1) підвищення температури
(зіасііит іпсгетепії)} (2) стояння підвищеної
температури (зіасііит (3) зниження
температури (зіасііит сІесгетепіГ) (рис. 18.2).
1. Зіасііит іпсгетепіі
Підвищення температури тіла до рівня нової
“установної точки” є наслідком порушення ба-
лансу між тепловіддачею і теплоутворенням
(табл. 18.1). Причому спочатку зменшується
тепловіддача, а вже потім зростає теплопродук-
ція (рис. 18.3).
Зменшення тепловіддачі. Одразу після того,
як змінилася “установив точка” температури,
сигнали від відповідних нейронів гіпоталамуса
надходять у центр тепловіддачі, а звідти до цен-
трів симпатичної нервової системи.
Активація симпатоадреналової системи
спричиняється до різкого зменшення теп-
ловіддачі, оскільки катехоламіни (нора-
дреналін та адреналін) зумовлюють такі
реакції:
а) звуження кровоносних судин шкіри і кінці-
вок (вазоконстрикція'у
б) зменшення потовиділення^
в) скорочення м’язів, що піднімають волосся
(пілоерекція). Ця реакція забезпечує збере-
ження тепла в організмі тварин, тіло яких
покрите шерстю. У людини вона є руди-
ментарною і виявляє себе ознакою “гусячої
шкіри
Збільшення теплопродукції. Різке змен-
шення тепловіддачі має два важливі наслідки.
З одного боку, воно саме по собі веде до підви-
щення температури ядра тіла. З другого ж боку,
зменшується температура оболонки тіла (шкіри
і кінцівок), що викликає збудження холодових
терморецепторів.
Інформація про зниження температури
оболонки надходить у центр терморегу-
ляції, звідки сигнали йдуть щонайменше
в трьох напрямах:
о у кору головного мозку, де формується від-
чуття холоду (при піднятті температури
тіла людині стає холодно);
о у підкіркові рухові центри, збудження яких
веде до збільшення тонусу скелетної мус-
кулатури, виникнення дрожу - розвиваєть-
ся озноб. Посилене скорочення скелетних
м’язів збільшує теплоутворення через зрос-
тання т. зв. скорочувального термогенезу}
о у центри симпатичної нервової системи.
які через відповідні симпатичні нерви по-
силають імпульси в буру жирову тканину1.
Окиснення жиру в бурій жировій тканині є важливим механіз-
мом теплоутворення у тварин і новонароджених дітей.
ГЛАВА 18. ГАРЯЧКА
341
Таблиця 18.1.
Співвідношення між тепловіддачею і теплопродукцією
на різних стадіях змін температури тіла при гарячці
0ЙЕ-®1 ЙЗИЗЗЕ і
.. ... ... ..... ..... ......... .... .. .. ..... .. . . І
Зіасііит іпсгетепіі Тепловіддача < Теплоутворення
Біасііит Іазіідіі Тепловіддача = Теплоутворення
Біасііит сіесгетепіі Тепловіддача > Теплоутворення
- - - - - Температура "установко? точки"
40 н ~—~~ Температура тіла
Час в годинах
А А А
іпсгетепїі 5ї. їазїідІІ десгетепїі
Ь с И 32. Зміни температури тіла при гарячці
з#
де під впливом норадреналіну активуються
Р-адренорецептори і за участю системи
аденілатциклаза - цАМФ - протеїнкіназа А
посилюється синтез білка, що роз’єднує
окиснення і фосфорилювання, - УСР (ші-
соир!іп§ ргоіеіп). Поява ТІСР у внутрішній
мембрані мітохондрій веде до роз "єднання
окиснення і фосфорилювання (див. гла-
ву 21); іншими словами, уся енергія, що
вивільнюється в процесі транспорту елек-
тронів по дихальному ланцюгу, одразу
перетворюється в теплоту, а не йде на ре-
синтез АТФ. У такий спосіб посилюється
нескорочувальний термогенез.
Таким чином, унаслідок первинного змен-
шення тепловіддачі і вторинного зростання те-
плопродукції організм піднімає температуру
свого тіла до рівня нової "установчої точки”.
2. Зіасііит (азіідіі
На цій стадії відновлюється рівновага між про-
цесами теплоутворення і тепловіддачі. Інтен-
сивність кожного з них стає вищою, ніж у нормі,
а разом взяті, вони забезпечують підтримання
температурного гомеостазу вже на новому рівні,
що визначається новою "установкою точкою”
температури.
3. Зіасііит бесгетепіі
Як тільки зменшується вміст у крові вторинних
пірогенів (ІЬ-1, ТИР), припиняється утворення
342
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Гіпоталамус
_____
Центр тепловіддачі
' Вазоконстрикція
Е Потовиділення
« Пілоерекція
_________
і | Тепловіддача
Кора головного мозку
(відчуття холоду)
> "Термостат"
"Установна точка"
Простагландин Е2
$ Температура
ядра тіла
V.....
Центр теплопродукції \
Г.^.ІІІ;....
; | Скорочувальний
термогенез
1і Нескорочувальний
« термогенез
Теплопродукція^
V
Температура шкіри
і кінцівок
V
[ Холодові
терморецептори
' .х ‘XI Механізми підвищення температури тіла до рівня новоГустановної точки" при гарячці
(зіаіііит іпсгетепіі)
простагландину Е2 в клітинах ендотелію капі-
лярів і в мікроглії гіпоталамуса. Як наслідок -
вплив цієї сполуки на нейрони “установної точ-
ки” зникає, що веде до відновлення чутливості
нервових клітин до сигналів, які надходять від
“термостата”. Температура ядра починає сприй-
матися як підвищена, у результаті чого активу-
ється тепловіддача й пригнічується теплопро-
дукція. Найбільше значення при цьому мають
дві фізіологічні реакції: (1) розширення крово-
носних судин шкіри й кінцівок та (2) збільшен-
ня потоутворення і потовиділення. Ці реакції
ведуть до посилення тепловіддачі і, як наслідок,
до зменшення температури тіла.
Буває два варіанти падіння температури:
о критичне - різке зменшення температури
протягом кількох годин;
о літичне - поступове зниження температу-
ри протягом кількох діб.
Критичне падіння може бути небезпечним,
особливо у літніх та у хворих на серцево-судинні
ГЛАВА 18. ГАРЯЧКА
343
недуги людей у зв’язку з можливим різким зни-
женням артеріального тиску і розвитком колапсу.
Основні ознаки гарячки
За ступенем підвищення температури розрізня-
ють: (а) субфебрильну (37-38 °С), (б) помірну
(38-39 °С), (в) високу (39—41 °С), (г) надмірну,
або пірексичну (39—41 °С) гарячку. Максималь-
но можливою при гарячці є температура 42,2 °С
(при ректальному вимірюванні). Температура,
більша за цю величину, можлива при гіпертер-
мії (див. нижче).
За динамікою змін температури виділя-
ють різні типи температурних кривих
(рис. 18.4). До основних типів відносять:
о /еЬгіз іпіегтііїепі. Цей тип кривої характе-
ризується тим, що температура тіла нор-
малізується один або кілька разів на добу.
Буває при гнійних інфекціях, абсцесах, ту-
беркульозі;
о /еЬгіз гетііїепз. Коливання температури
становлять більше 1 °С на добу, однак вона
не повертається до норми. Така гарячка
супроводжує розвиток більшості вірусних
і багатьох бактеріальних інфекцій;
о /еЬгіз сопііпиа. Добові коливання темпе-
ратури менші за 1 °С. Постійна гарячка
характерна для черевного і висипного
тифу;
о /еЬгіз гесиггепз. Приступи підвищення тем-
ператури чергуються з періодами її норма-
лізації, що тривають кілька діб. Поворотна
гарячка притаманна поворотному тифу, ма-
лярії.
Динаміка змін температури при гарячці ви-
значається, з одного боку, властивостями збуд-
ника й особливостями його життєвого циклу,
а з другого - добовими (циркадними) біологіч-
ними ритмами організму.
Перший із цих чинників визначає динаміку
та інтенсивність утворення й вивільнення фа-
гоцитами вторинних пірогенів. Що стосується
біологічних ритмів, то і в нормі температура
тіла коливається відповідно до навколодобо-
вих (циркадних) ритмів, цикл яких складає
приблизно 24 год. Температура тіла падає
вночі, досягаючи мінімуму о 3-й годині ночі,
а потім поступово піднімається, стаючи мак-
симальною десь о 17-18 годині. Такі циркадні
ритми зберігаються і під час гарячки, накла-
даючись на зміни температури, зумовлені пі-
рогенами.
ЕєЬгіб сопїіпиа
Дні
Дні
с Ш А Типи температурних кривих
344
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Розвиток гарячки спричиняється до змін ме-
таболізму і функціональної активності практич-
но всіх органів і систем. Вони мають різне зна-
чення для організму, про що йтиметься далі.
Значення гарячки
Тривалий час ведуться дискусії про те, що со-
бою являє гарячка - захисну реакцію організму
чи патологічний процес.
На переконання багатьох патофізіологів, га-
рячка - це патологічний процес, оскільки в ній
сполучаються два типи протилежних явищ: влас-
не патологічні й захисні компенсаторні (див.
главу 4). Звісно, що співвідношення між ними
залежить від величини підвищення температури.
Захисно-пристосувальне значення. При
гарячці в організмі створюються несприятли-
ві умови для розвитку збудників інфекційних
хвороб і підвищується активність механізмів
неспецифічної й специфічної резистентності
організму
Зокрема:
а) пригнічується розмноження багатьох віру-
сів, посилюється утворення інтерферонів;
б) збільшується фагоцитарна активність ма-
крофагів і нейтрофілів;
в) підвищується інтенсивність синтезу анти-
тіл;
г) зростає чутливість багатьох інфекційних
збудників до дії лікарських речовин.
Власне патологічні зміни. Як правило, на-
віть дуже висока температура не залишає після
себе яких-небудь негативних наслідків. Немає
даних, які б свідчили про те, що максималь-
но можлива при гарячці температура (42,2 °С)
може спричинятися до значного ушкодження
клітин і тканин організму. Отже, сама собою ви-
сока температура при гарячці не може бути при-
чиною смерті.
Власне патологічні прояви гарячки залежать
від рівня температури тіла (що вища температу-
ра, то більше негативних проявів) і виявляють
себе такими змінами в організмі.
о Гарячка завдає страждань хворому: пору-
шується загальний стан людини, стають
характерними нездужання, головний біль,
відчуття ознобу, а потім жару тощо.
о Значних змін зазнає обмін речовин в орга-
нізмі. Насамперед, збільшується основний
обмін (на 10-12 % при збільшенні темпе-
ратури на 1 °С). Це викликає збільшення
споживання кисню і поживних речовин.
Оскільки апетит у хворого відсутній, відбу-
вається використання ендогенних джерел
енергії, і маса тіла зменшується.
Зростають потреби організму у воді, тому що
збільшуються її втрати через шкіру й дихальні
шляхи. У зв’язку з цим у маленьких дітей і важ-
кохворих може розвиватися зневоднення. З метою
його попередження рекомендують багато пити.
При помірній гарячці (38-39 °С) частота
дихання й альвеолярна вентиляція зростають
у більшій мірі, ніж утворення вуглекислого газу.
У зв’язку з цим може розвиватися гіпокапнія
і, як наслідок, газовий алкалоз. Для його попе-
редження радять вживати підкислені напої.
При високій гарячці (понад 39 °С) поси-
люється вивільнення вільних жирних кислот
із жирової тканини і утворення в печінці кето-
нових тіл. Кетонемія може вести до розвитку
негазового ацидозу.
При гарячці розвивається негативний азо-
тистий баланс, обумовлений переважанням ка-
таболізму білків над їх синтезом.
о 3 боку серцево-судинної системи збільшу-
ється навантаження на серце, що виявляє
себе зростанням серцевого виштовху (на
ЗО % і більше) і тахікардією. Останню
характеризує правило Лібермейстера\ під-
вищення температури тіла на 1 °С веде до
збільшення частоти серцевих скорочень
на 8-10 ударів на хвилину. При наявних
ураженнях міокарда такі зміни в діяльнос-
ті серця можуть спричинятися до гострої
серцевої недостатності. Критичне падін-
ня температури, як уже зазначалося, може
вести до різкого зниження артеріального
тиску (артеріальної гіпотензії) і колапсу.
о При значному підвищенні температури
можуть з’являтися ознаки порушень діяль-
ності центральної нервової системи - ма-
рення, галюцинації, а в дітей від 5 місяців
до 5 років - фебрильні судоми. Гарячка ін-
коли провокує напади епілепсії.
о Якщо температура перевищує 40 °С,
послаблюється фагоцитоз, порушується
життєдіяльність і функціональна актив-
ність лімфоцитів, збільшується чутливість
організму до дії деяких екзотоксинів.
ГЛАВА 18. ГАРЯЧКА
345
о У вагітних можливе порушення розвитку
плода, тератогенні ефекти.
Гарячка і гіпертермія
Слід розуміти, що гарячка і гіпертермія - це різ-
ні патологічні процеси, хоча вони й характери-
зуються підвищенням температури тіла.
Принципова відмінність полягає в тому, що
при гарячці має місце не порушення, а перебу-
дова терморегуляції. Організм сам підтримує
високу температуру, оскільки “установна точ-
ка” терморегуляторного центру налаштована на
більш високий рівень. Якщо тварину з гаряч-
кою охолоджувати, то її температура не змен-
шується, а продовжує зберігатися високою.
Натомість при гіпертермії терморегуляція
порушена (див. главу 9). Температура тіла під-
вищується всупереч намаганням організму під-
тримувати температурний гомеостаз. “Уста-
новка точка” терморегуляторного центру не
міняється. Якщо тварину з гіпертермією охоло-
джувати, то в результаті різкого збільшення теп-
ловіддачі температура тіла починає зменшува-
тися (рис. 18.5).
Загалом можна сказати, що будь-яке під-
вищення температури, не пов’язане з утво-
ренням лейкоцитарних пірогенів, є гіпер-
термією. В основі останньої можуть бути:
о первинні порушення тепловіддачі (зовніш-
нє перегрівання, порушення потоутворен-
ня і потовиділення, тривалий спазм судин
шкіри);
о первинні розлади теплоутворення (тяжка
фізична робота, гіпертиреоз, роз’єднання
окиснення і фосфорилювання, неврогенне
чи психогенне підвищення м’язового тону-
су, спадково зумовлена злоякісна гіпертер-
мія);
о порушення діяльності терморегуляторно-
го центру (ушкодження нейронів гіпотала-
муса при механічних травмах, крововили-
вах тощо; дегідратація мозку, його перегрі-
вання при сонячному ударі та ін.).
Можливим є поєднання гарячки і гіпертермії.
Деякі інфекційні агенти мають не тільки піро-
генну дію, а й здатність безпосередньо вплива-
ти на механізми теплопродукції, роз’єднуючи
окиснення і фосфорилювання в мітохондріях
клітин. В умовах гарячки значно легше розви-
вається гіпертермія та її найважча форма - теп-
ловий удар. При цьому температура тіла може
перевищувати 42,2 °С і викликати ушкодження
клітин шляхом конформаційних змін (денатура-
ції) білкових молекул.
Основні принципи лікування.
Піротерапія
Перед практичним лікарем завжди постає пи-
тання - чи слід боротися з гарячкою. Аби відпо-
вісти на нього і прийняти рішення, треба в кож-
ному конкретному випадку оцінити позитивний
о 5У - "Установка
та точка"
£
ь 38 Температура
& ! тіла
І 37 і /
ф 37 *
і І о'
36 -І
39 І О
З 8
37 і
зб ;
Нормотермія Гарячка
40 —;
39 о
зв :
36
Гіпертермія
40 _ о
39 і
38 Н
37 і
36 )
Гарячка +
гіпертермія
Рис. -1» "Установна точка" і температура тіла при гарячці і гіпертермії
346
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
і негативний бік гарячки (див. вище). У разі
очевидних негативних проявів цього патологіч-
ного процесу застосовують жарознижувальну
терапію.
Основним патогенетичним принципом такої
терапії є зниження “установної точки” центру
терморегуляції, що досягається пригніченням
утворення простагландину Е2 за допомогою
(а) інгібіторів циклооксигенази (ацетилсаліци-
лова кислота, індометацин, парацетамол та ін.)
або (б) інгібіторів фосфоліпази А2 (препарати
глюкокортикоїдів).
При “чистій”, тобто не ускладненій гіпертер-
мією, гарячці зовнішнє охолодження тіла (вогкі
обтирання і т.п.) не є виправданим, бо організм
намагається підтримати температуру “уста-
новної точки” всупереч такому охолодженню.
Більше того, за цих умов збільшується наван-
таження на терморегуляторні механізми, що
збільшує ймовірність їх полому.
Певна ефективність зовнішнього охолоджен-
ня буде тоді, коли до гарячки приєднується гі-
пертермічний компонент. Завдяки охолоджен-
ню можна усунути цей компонент і опустити
температуру тіла до “установної точки”, що має
підтримуватися організмом при даній гарячці.
Щоб запобігти приєднанню гіпертермії до га-
рячки слід, дотримуватися ряду рекомендацій:
(а) забезпечити хворому спокій та уникнення
фізичної активності; (б) підтримувати комфорт-
ну для терморегуляції температуру повітря (20-
21 °С); (в) не закутувати хворого; (г) зменшити
до мінімуму споживання білків, які, як відомо,
зумовлюють специфічну динамічну дію їжі.
тобто посилення теплопродукції в стані спокою
(збільшення основного обміну).
Піротерапія - це штучне створення гарячки
з лікувальною метою. Для цього нині викорис-
товують високоочищені препарати пірогенів -
пірогенал, пірексаль та ін. Піротерапію при-
значають при лікуванні пізніх стадій сифілісу,
кістково-суглобного туберкульозу та ряду ін-
ших хронічних інфекційних хвороб.
Застосування пірогенів при лікуванні сифі-
лісу є ефективним завдяки тому, що при підви-
щенні температури тіла істотно збільшується
проникність гематоенцефалічного бар’єра. Ця
обставина має важливе значення на пізніх ста-
діях хвороби, що характеризуються перебуван-
ням збудника в головному мозку, куди утруд-
нений доступ лікарських препаратів і антитіл
через наявність гематоенцефалічного бар’єра.
ГЛАВА 19
шжвго росту»
ІПІV
' і!
ПОДІЛ КЛІТИН: ЙОГО
МЕХАНІЗМИ ТА РЕГУЛЯЦІЯ
(Нпр://поуакпуНа.сот.иа/аГатап.НгтІ)
ЖЖі ПУХЛИННИЙ ПРОЦЕС
Пухлинним називають типовий патологічний
процес, сутність якого полягає у безмежно-
му, нерегульованому розростанні тканини, не
пов’язаному із загальною структурою уражено-
го органа та його функціями.
Виділяють два види пухлин: доброякісні
і злоякісні. Нижче подано кардинальні від-
мінності між ними.
1. Доброякісні пухлини складаються з добре
диференційованих клітин. Ці пухлини збе-
рігають типову структуру тканини, з якої
утворилися. У той же час злоякісні пухли-
ни характеризуються втратою диференці-
ації клітин, спрощенням і атиповістю своєї
будови.
2. Доброякісні пухлини часто ростуть по-
вільно, їх ріст може зупинитися, а іноді спо-
стерігається й зворотний розвиток (регре-
сія). Для злоякісних пухлин, як правило,
характерний швидкий ріст, що спонтанно
не зупиняється. Мимовільна регресія таких
пухлин невідома.
3. Доброякісні пухлини мають капсулу й рос-
туть експансивно, тобто не проростають
у навколишні здорові тканини, а розсову-
ють їх. Ріст злоякісних пухлин інвазивний
(інфільтративний). Вони не мають капсу-
ли і проростають у навколишні тканини.
4. Доброякісні пухлини не метастазують,
тимчасом як злоякісні зазвичай дають ме-
тастази.
5. Доброякісні нухлини добре піддаються лі-
куванню хірургічними методами, леталь-
них наслідків, як правило, не буває. Зло-
якісні пухлини при відсутності лікування
призводять до смерті.
Враховуючи високу поширеність і тяжкі, час-
то фатальні, наслідки злоякісних пухлин, візь-
мемо для подальшого обговорення саме цей вид
пухлинного росту. А тому далі, використовуючи
терміни “пухлина”, “пухлинний процес” тощо,
будемо мати на увазі тільки злоякісний варіант
пухлинного росту.
Слід зазначити, що пухлинний процес є за-
гальнобіологічним явищем. Пухлини вини-
кають як у тварин, так і у рослин. Усі види
досліджених багатоклітинних організмів (ко-
махи, риби, амфібії, рептилії, ссавці та ін.)
є об’єктами пухлинного процесу. Однак існують
деякі відмінності в характері пухлинного рос-
ту. Так, у людини 90 % усіх злоякісних пухлин
мають епітеліальне походження, тобто є раком.
Водночас у великої рогатої худоби, коней, сви-
ней 80 % пухлин походять з клітин крові, тобто
є гемобластозами, а у собак 50 % новоутворень
являють собою саркоми - пухлини з клітин спо-
лучної тканини.
У популяції людей частота розвитку пухлин
досить висока і має тенденцію до збільшення.
Пухлини нині виходять на друге після серцево-
судинних хвороб місце як причини смертності.
У цивілізованому світі кожна четверта-п’ята
людина помирає від злоякісних новоутворень,
а тому проблема боротьби з пухлинами є про-
блемою №1 сучасної теоретичної і практичної
медицини.
348
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Основною причиною стрімкого росту пух-
линних уражень вважають техногенні зміни
навколишнього середовища. Проте це не озна-
чає, що пухлини є виключно надбанням цивілі-
зації. Так, відомо, що і два століття тому люди
вмирали від пухлин. Така доля, зокрема, спітка-
ла відомих російських літераторів І. Тургенєва
та М. Некрасова, видатного хірурга М. Пирого-
ва, полководця Наполеона Бонапарта. У єгипет-
ських пірамідах знаходили мумії людей, захоро-
нених 2-3 тисячі років тому, з ознаками пухлин.
Більше того, дослідження викопних кісток ди-
нозаврів свідчать про те, що злоякісні пухлини
були нерідким явищем і в доісторичний час.
Особливості пухлинного росту
Ріст пухлин істотним чином відрізняється від
нормального росту тканин. Такі відмінності
виявляють як при вивченні пухлинних клітин
у культурі {іп уііго), так і дослідженні пухлинно-
го процесу в живому організмі {іп уіуо). Зупини-
мося докладніше на цих відмінностях.
Особливості росту пухлинних
КЛІТИН Іп УІЇГО
У першій частині цієї глави ми обговорювали
закономірності розмноження клітин у культурі
і з’ясували, що для здійснення клітинного по-
ділу необхідними є (1) наявність у середовищі
стимуляторів мітозу - факторів росту, (2) при-
кріплення клітин до дна чашки Петрі чи фла-
кона, в яких міститься поживне середовище,
і (3) відсутність контакту з іншими клітинами,
бо в такму разі поділ припиняється - розвива-
ється контактне гальмування. Крім того, у главі
13 було описано явище, відоме під назвою ліміт
Хейфліка. Суть його полягає в тому, що клітини
в культурі можуть ділитися лише певну кіль-
кість разів, після чого гинуть.
При вивченні пухлинного росту іп УІІ-
го з’ясувалося, що наведені вище умови не
є обов’язковими для розмноження пухлинних
клітин.
Виявлені закономірності можна сформу-
лювати таким чином.
1. Пухлинні клітини можуть розмножуватися
без зовнішнього стимулу до поділу, тобто
за відсутності факторів росту в поживному
середовищі. Так, для поділу нормальних
клітин у розчині, де відбувається культиву-
вання, крім поживних речовин і кисню, має
обов’язково бути сироватка крові в концен-
трації від 10 до ЗО % (у ній містяться факто-
ри росту). Пухлинні ж клітини можуть роз-
множуватися в середовищі з дуже низьким
вмістом сироватки або взагалі без неї. Це
свідчить про те, що в таких клітинах виника-
ють якісь внутрішні стимули до поділу, не за-
лежні від зовнішніх регуляторних сигналів.
2. Пухлинні клітини здатні ділитися без по-
переднього прикріплення до поверхні. Ін-
шими словами, для запуску мітотичного
поділу не є потрібним додатковий сигнал
від інтегринових рецепторів, який в нормі
конче необхідний для реалізації стимулу,
зумовленого факторами росту (див. вище).
Таким чином, пухлинні клітини можуть ді-
литися не тільки будучи прикріпленими до
якоїсь поверхні, а й перебуваючи в рідині
у стані “вільного плавання”.
3. У культурі пухлинних клітин немає кон-
тактного гальмування. Як уже зазначало-
ся, нормальні клітини іп уііго діляться доти,
доки не утвориться моношар, що покриває
дно судини. На цьому поділ припиняється
(контактне гальмування). Пухлинні ж клі-
тини розмножуються увесь час, утворюю-
чи багатошарову структуру (контактного
гальмування нема).
4. Пухлинні клітини - безсмертні. Це явище
отримало назву імортилізації. Відомо, що
нормальні клітини в культурі після певно-
го числа пересаджень із судини в судину
поступово втрачають здатність до поділу,
культура старіє і клітини, зрештою, гинуть.
Ми вже згадували про ліміт Хейфліка -
генетично запрограмовану максимальну
кількість поділів, яку може здійснити клі-
тина. Так ось, у пухлинних клітинах ліміту
Хейфліка нема, їх поділ при створенні від-
повідних умов може відбуватися скільки
завгодно разів, тобто є безмежним.
У главі 13 ми зупинялися на механізмах, що
лежать в основі ліміту Хейфліка. Так, вважа-
ють, що “підрахунок” кількості клітинних поді-
лів ґрунтується на вкороченні кінцевих ділянок
хромосом - теломерів. З кожним наступним
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
349
поділом довжина теломерів - через особливос-
ті процесів синтезу ДНК - зменшується, і при
досягненні певної критичної величини репліка-
ція стає неможливою, запускаються механізми
апоптозу - клітина гине.
У зародкових клітинах укороченню теломе-
рів запобігає фермент теломераза, яка наро-
щує кінцеві ділянки ДНК до вихідного рівня.
У більшості ж соматичних клітин теломерази
нема, а тому вони старіють і гинуть.
У клітинах пухлин, на відміну від нормаль-
них, є активна теломераза. Саме вона, постій-
но відновлюючи довжину теломерів, обманює
“біологічний годинник”, робить пухлинні клі-
тини безсмертними.
Особливості пухлинного
росту /л УІУО
Ріст пухлин в організмі характеризується
такими особливостями.
1. Моноклональність походження. Пухлина
росте “сама із себе”, тобто походить від
однієї первинно трансформованої клітини.
Інші, розташовані поруч, клітини в процес
пухлинного переродження не втягуються.
Докази моноклональності пухлин отри-
мано за допомогою генетичних маркерів,
одним з яких є фермент глюкозо-6-фосфат-
дегідрогеназа (Г-6-ФДГ). У жінок негритян-
ської раси існує дві ізоформи цього фермен-
ту -А і В. У кожній клітині їхнього організму
функціонує лише один ген, який кодує або
А-, або В-ізоформу? і ніколи не буває тако-
го, що в одній тій самій клітини утворюють-
ся обидва ізоферменти. Аналіз показав, що
у людей з мозаїчним набором цього фермен-
ту (одна частина клітин містить А-, а дру-
га - В-ізоформу) усі пухлинні клітини мають
лише один з двох можливих ізоферментів,
і не було жодного випадку, щоб ці ізофермен-
ти були різними. Це свідчить про те, що всі
пухлинні клітини походять від однієї кліти-
ни, що має певну ізоформу Г-6-ФДГ.
2. Автономність росту. Ріст пухлин не зале-
жить від регуляторних впливів організму
(нервової системи, гормонів, факторів рос-
ту, інгібіторів проліферації тощо). Слід, од-
нак, зазначити, що для деяких пухлин така
автономність не є абсолютною. Її віднос-
ність виявляє себе тим, що зберігаються
деякі регуляторні впливи на пухлину, хоча
вони й послаблені. Існує закономірність:
що злоякісніша пухлина, то більшу авто-
номність вона має.
3. Анаплазія - втрата диференціації. Пух-
линні клітини набувають властивості, ха-
рактерні для ембріонального етапу роз-
витку організму. Інакше кажучи, вони за
своїми структурними, функціональними,
біохімічними, імунологічними та іншими
ознаками є недиференційованими, подіб-
ними до ембріональних, клітинами. Слід,
однак, зазначити, що не всі злоякісні пух-
лини втрачають диференціації. Якщо пух-
лина походить від стовбурових клітин, які
є в багатьох тканинах, то в такому разі до-
сить високий ступінь диференціації клітин
зберігається.
Розрізняють такі основні прояви анаплазії:
о структурні. При вивченні пухлин під мі-
кроскопом виявляють характерні для них
морфологічні ознаки, зокрема, (а) плеомор-
фізм - клітини мають різну величину і фор-
му, (б) гіперхромність ядер, що свідчить
про надмірну кількість ДНК в цих структу-
рах; (в) непропорційно великий об’єм ядер:
ядерно-цитоплазматичне відношення, як
правило, складає 1:1 замість 1:4 чи 1:6, як
у нормі; (г) велику кількість мітозів, осо-
бливо з картинами їх атиповості, химер-
ності; (д) анархічну, безладну орієнтацію
клітин у просторі та ін. Докладно про ці та
інші ознаки структурної анаплазії йдеться
у курсі патоморфології;
о функціональні. Структурне спрощення клі-
тин веде до втрати високоспеціалізованих
функцій. При крайньому ступені злоякіс-
ності зберігається лише одна з елементар-
них функцій - клітинний поділ. Він здійс-
нюється на тлі порушень поведінки клітин
у тканині, зумовлених зміною властивостей
їхніх мембран. Так, показано, що в пухлин-
них клітинах відбувається демаскування
певних видів рецепторів. Саме цим зумов-
люється той факт, що лектини (речовини
рослинного походження, напр., фітогема-
глютиніни, конканавалін А та ін.) виклика-
350
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
ють аглютинацію (склеювання) пухлинних
клітин. У нормі рецептори до лектинів за-
ховані у глікокаліксі клітинної оболонки
і з’являються на її поверхні на короткий
період лише під час мітозу У пухлинних
клітинах ці рецептори є постійно і на всій
їх поверхні.
Істотно змінюється антигенний склад клітин-
ної оболонки: одні антигени зникають, інші, на-
впаки, з’являються (напр., ембріональні, вірус-
ні та ін.). На зовнішній поверхні мембрани не
виявляють, на відміну від нормальних клітин,
деяких глікопротеїнів, зокрема фібронектину.
В’язкість плазматичної мембрани, як правило,
збільшується. Це все спричиняється до пору-
шень контактного гальмування, міжклітинних
зв’язків і взаємодій, розпізнавання клітин; до
змін чутливості рецепторів до факторів регуля-
ції тощо;
° біохімічні. У тканині пухлин порушують-
ся всі види обміну речовин, зокрема обмін
білків, вуглеводів і жирів.
Білковий обмін. У клітинах злоякісної пухлини
спотворюється біосинтез білків: зникає багато
власних протеїнів, зокрема, деякі поверхневі ан-
тигени, водночас з’являються не властиві кліти-
нам білки вірусного і ембріонального походжен-
ня, ферменти ектопічного синтезу гормонів. Так,
ракові клітини печінки набувають здатність син-
тезувати ембріональний білок а-фетопротеїн,
клітини деяких форм раку легень - паратгор-
мон, кортикотропін, інсулін, глюкагон*, пухли-
ни, що ростуть з клітин острівців підшлункової
залози (синдром Золлінгера - Еллісона), - га-
стрин. У пухлинній тканині зменшується інтен-
сивність катаболізму білків. Навіть на останніх
стадіях голодування вона не бере участі в під-
триманні енергетичного забезпечення організму.
Більше того, оскільки пухлині не вистачає влас-
них амінокислот, вона їх інтенсивно поглинає
з крові і стає “пасткою” азоту. Клітини пухли-
ни, на відміну від нормальних, не можуть син-
тезувати необхідну їм амінокислоту Б-аспарагін.
На цьому факті ґрунтується застосування фер-
ментів аспарагіназ як засобів протипухлинної
терапії. Гідролізуючи Б-аспарагін, аспарагінази
зменшують позаклітинний пул цієї амінокисло-
ти, без якої пухлинні клітини втрачають свою
життєздатність і гинуть.
Вуглеводний обмін. Для злоякісної пухлини
характерна низька інтенсивність клітинного ди-
хання, висока активність гліколізу, ослаблений
ефект Пастера. У зв’язку з цим пухлина має по-
требу в дуже великих кількостях глюкози. По-
глинаючи її з крові, вона “обкрадає” організм,
що може бути причиною розвитку гіпоглікемії.
У зв’язку з цим злоякісну пухлину називають
“пасткою ” глюкози.
Жировий обмін. У пухлинній тканині зменшу-
ється синтез жирних кислот з глюкози й ацетату.
Всі необхідні ліпіди пухлина отримує з крові,
поглинаючи ліпопротеїни дуже низької густини
і комплекси альбумінів з жировими кислотами.
4. Джерела росту. Злоякісні пухлини можуть
рости тільки з тих клітин, які мають здат-
ність до поділу. Це означає, що втрата кліти-
нами такої здатності (незворотний перехід
у стадію Со) унеможливлює їх трансфор-
мацію, тобто перехід у пухлину. Саме цим
пояснюється, чому нейрони, м’язові клітини
серця і скелетних м’язів не можуть започат-
ковувати злоякісний пухлинний процес.
У деяких тканинах джерелом пухлини мо-
жуть бути стовбурові клітини, які дають гете-
рогенну популяцію клітин-наступників. Такі
трансформовані стовбурові клітини було на-
звано Т-ІС (йппоґ-іпі1іа1іп£ сеііз). Вони, зокре-
ма, виявлені в пухлинах молочної залози, де на
їх частку припадає менш ніж 2 % від загальної
кількості пухлинних клітин. Т-ІС так само, як
і нормальні стовбурові клітини, мають низьку
швидкість поділу, а тому є малочутливими до {
протипухлинної терапії - досить ефективної
щодо пухлинних клітин, які інтенсивно ділять-
ся і походять від Т-ІС. Цю обставину слід мати
на увазі, коли йдеться про повторний розвиток |
пухлини після начебто успішного її лікування. І
Адже в цьому випадку на тлі знищення пухлин- |
них клітин, що діляться, неушкодженими зали- І
шаються Т-ІС, які й започатковують другу і на- -і
ступну хвцлі пухлинного росту. *
5. Кінетика росту. З якою швидкість ростуть
пухлини? Від чого це залежить? Теоретич- *
ні розрахунки показали, що в умовахи, коли
всі пухлинні клітини постійно перебувають
у стані репродукції, можна виділити два
періоди розвитку пухлини.
Перший - це період від появи однієї пухлин-
ної клітини до утворення пухлини, що містить
109 клітин. Для цього необхідно ЗО подвоєнь,
тобто 90 діб. Маса такої пухлини становить
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
351
приблизно 1 г - це мінімальна за величиною
пухлина, яку можна виявити в організмі за до-
помогою сучасних методів дослідження.
Другий період - це період, під час якого кіль-
кість клітин у пухлині зростає від 109 до 1012.
Для цього необхідно тільки 10 подвоєнь, тобто
ЗО діб. Маса пухлини наприкінці другого періо-
ду має становити близько 1 кг - це максимально
можлива за величиною злоякісна пухлина, ще
сумісна з життям.
Таким чином, відповідно до наведених вище
розрахунків можна стверджувати, що при вияв-
ленні навіть мінімальної за масою пухлини (1г)
вона вже пройшла % свого життєвого шляху,
тобто йдеться не про початковий, а про пізній
етап її розвитку.
Однак у природних умовах пухлини ростуть
значно повільніше, тому що не всі клітини ді-
ляться, а багато з них гине.
Слід зазначити, що середня тривалість клі-
тинного циклу (від мітозу до мітозу) у пухли-
нах становить від 20 до 60 год. Це не менше,
а в деяких випадках навіть більше, ніж у нор-
мальних клітин, що інтенсивно діляться (епіте-
лію кишок, кровотворних клітин та ін.). Отже,
швидкість росту пухлини ніяк не залежить від
тривалості клітинного циклу її елементів. Чим
тоді вона визначається?
Очевидно, що загальна кількість клітин
у пухлині залежить від їх (а) новоутворення
і (б) загибелі.
Новоутворення клітин. Воно пов’язане
з поділом клітин, які складають т. зв. проліфера-
тивний пул (ростову фракцію) пухлини.
Величина проліферативного пулу - це вира-
жена у відсотках частина клітин пухлини, що
перебуває на різних стадіях клітинного циклу
(Сгр 8, С2 М). Для більшості пухлин цей показ-
ник складає від 2 до 8 %. Навіть у пухлин, що
дуже швидко ростуть, величина проліфератив-
ного пулу не перевищує 20 % (для порівняння
на ростову фракцію в епітелії кишок припадає
приблизно 16%). У наведених вище теоретич-
них розрахунках швидкості росту пухлин при-
пускали, що цей показник дорівнює 100 %.
Таким чином, більшість клітин у пухлині не
ділиться і складає непроліферативний пул (не-
ростову фракцію) (рис. 19.14). До нього вхо-
дять: (а) клітини, що перейшли у стадію спокою
(С ) і можуть за певних умов повернутися на
шлях клітинного поділу, (б) клітини, які після
диференціації назавжди втратили таку можли-
вість, і (в) клітини, що гинуть.
Співвідношення між проліферативним і не-
проліферативним пулами змінюється в проце-
сі розвитку пухлини в бік зменшення першого
і, відповідно, збільшення другого. Одразу після
трансформації клітини майже всі її нащадки
кількох перших поколінь діляться, тобто скла-
дають ростову фракцію, яка є в цей час макси-
мальною. З часом формується непроліфератив-
ний пул, зменшуючи відсоток клітин, що збері-
гають здатність до поділу.
Практичне значення має та обставина, що від
величини ростової фракції часто залежить чут-
ливість пухлини до хіміотерапевтичних засобів.
Переважна більшість таких засобів діє тільки
на клітини, що перебувають на різних стадіях
циклу, тобто на клітини проліферативного пулу.
Якщо величина проліферативного пулу невели-
ка - скажімо, 5 % для раку кишки чи молочної
залози, - то це означає, що такі пухлини ростуть
повільно, але є досить стійкими до хіміотерапії.
Одна з лікарських стратегій полягає в тому, щоб
стимулювати збільшення ростової фракції в цих
пухлинах за рахунок переходу клітин зі стану
спокою (О0) у клітинний цикл. Цього досяга-
ють, зменшуючи об’єм пухлини хірургічним
способом чи опроміненням. Клітини, що зали-
шилися після таких втручань, мають схильність
до входження в клітинний цикл, а отже, стають
чутливими до препаратів.
Загибель клітин. Швидкість загибелі клі-
тин у пухлині віддзеркалює показник - фактор
втрати клітин. Це - процентне співвідношен-
ня кількості клітин, що гинуть, до загального
числа клітин, що додалися до популяції в ре-
зультаті поділу за час одного циклу. Даний по-
казник у пухлинах є досить високим - у дея-
ких новоутвореннях він сягає 80-90 %, тобто
на кожні 100 клітин, що утворилися, припадає
80-90 клітин, що загинули.
Чому ж гинуть пухлинні клітини? Основ-
ними причинами цього є:
а) апоптоз. себто вмикання внутрішньої про-
грами, що здійснює “самогубство” (див.
главу 7);
б) брак поживних речовин, що виникає через
невідповідність кровопостачання пухлини
кількості клітин у ній;
352
РОЗДІЛ V.ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Непроліферативний пул Смерть
Ш4, Проліферативний і непроліферативний пули клітин у пухлині
в) висока чутливість пухлинних КЛІТИН до
дії різних ушкоджувальних чинників. У її
основі лежить згадувана вище анаплазія,
серед проявів якої - мала потужність влас-
них гомеостатичних систем клітини, що за-
безпечують її виживання;
г) знищення пухлинних клітин захисни-
ми системами організму (ИК-клітинами,
Т-лімфоцитами та ін., див. нижче).
Таким чином, підсумовуючи все вищесказа-
не, можемо дійти висновку, що (а) тривалість
мітотичного циклу пухлинних клітин не мен-
ша, ніж у нормі; (б) величина проліферативно-
го пулу відносно невисока; (в) велика кількість
пухлинних клітин гине. То чому ж тоді пухлина
прогресивно росте?
Слід зазначити, що пухлина не є “патологічною
машиною”, що продукує пухлинні клітини. Пухли-
на росте тому, що порушується тонкий баланс між
кількістю клітин, що утворюються, і кількістю
клітин, що гинуть. У пухлині число новоутворе-
них клітин завжди переважає кількість клітин, що
гинуть. Це й складає основу росту пухлини.
6. Пухлинна прогресія. Це - поява якісних змін
у пухлині в процесі її розвитку. Як правило,
з часом пухлина набуває все більш і більш
злоякісних властивостей.
В основі даного явища лежить висока мін-
ливість пухлинних клітин, однією з ознак якої
є генетична нестабільність, що виявляє себе
великою кількістю генних і хромосомних мута-
цій. З цієї причини популяція пухлинних клітин
є неоднорідною (гетерогенною) (рис. 19.15). Іде
постійна боротьба клітин за виживання в не-
сприятливих умовах існування (брак субстра-
тів, кисню, дія захисних механізмів організму
тощо). Завдяки природному добору виживають
лише ті з них, які найбільше пристосовані до
цих умов, а такими, як правило, є найпростіше
влаштовані пухлинні клітини, що втратили свої
спеціалізовані функції й зберегли тільки власти-
вість безмежного поділу. Саме в цьому напря-
мі - у бік збільшення злоякісності пухлини (ма-
лігнізації) - і відбувається пухлинна прогресія.
Проте можливі й інші критерії природного
добору пухлинних клітин. Одним з таких може
бути чутливість до протипухлинних препара-
тів. Так, при застосуванні одного, хоча й дуже
ефективного хіміотерапевтичного засобу в пух-
лині серед тисяч і мільйонів чутливих до нього
клітин можуть виявитися одна чи кілька клітин,
стійких до його дії. Після клінічного покращен-
ня (ремісії) через певний час із тих клітин, що
залишилися, розвивається пухлина, всі кліти-
ни якої є стійкими до застосованого препарату.
Отже, маємо по суті нову якість пухлини, тобто
вияв пухлинної прогресії.
Чи можливі зміни пухлини не в бік дальшої
малігнізації, а в зворотному напрямі? Чи мож-
ливе перетворення пухлинних клітин у нор-
мальні? Клінічна практика такого не знає. По-
одинокі випадки самовиліковування від раку
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
353
Нормальна
клітина
Результати трансформації
і
Пухлинна клітина
Варіанти
пухлинних
клітин
Інвазивні
Метастатичні
Пухлина
Розмноження
варіантів клітин,
що вижили
_ Незалежні від
факторів росту
Неантигенні
і] 9 Л 5. Гетерогенність пухлини як основа пухлинної прогресії
пов’язані, мабуть, не зі зміною властивостей
пухлинних клітин, а зі знищенням пухлини ме-
ханізмами протипухлинного захисту організму
Однак існують експериментальні докази
того, що за певних умов пухлинні клітини мо-
жуть ставати нормальними. Цікавими в цьо-
му сенсі є досліди американської дослідниці
Б. Мінц. Суть проведених дослідів полягала
в тому, що клітину, взяту з тератоми (ембріо-
нальної пухлини) миші з чорною шерстю, під-
саджували в бластоцисту нормальної миші з бі-
лою шерстю. Процес вагітності проходив нор-
мально і закінчувався народженням здорових
мишенят. На відміну від тих мишей, яким не
підсаджували пухлинних клітин, новонародже-
ні були строкатими - на білій шкірці з’являлися
смуги чорної шерсті. Це свідчило про повноцін-
ність геному пухлинної клітини і можливість
354
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
підпорядковувати його діяльність потребам ор-
ганізму.
7. Неоваскуляризація - новоутворення крово-
носних судин. Показано, що максимальна
віддаленість пухлинних клітин від просві-
ту кровоносних судин не може бути біль-
шою, ніж 1-2 мм. Якщо відстань переви-
щує цю величину, клітини пухлини гинуть
через брак кисню і поживних речовин.
У пухлинах, що розвиваються, відбувається
інтенсивне проростання й утворення нових кро-
воносних судин - процес, що отримав назву ан-
гіогенезу. Його загальні механізми нічим не від-
різняються від описаних у главі 17. Основні ж
відмінності торкаються чинників, що спричиня-
ються до ангіогенезу, і особливостей структури
новоутворених судин. Останні виявляють себе
звивистим характером і неправильною формою
судин, високою проникністю їхніх стінок.
Експериментальні й клінічні дані свідчать
про те, що на початкових етапах розвитку біль-
шості пухлин вони протягом місяців і навіть
років залишаються маленькими і не здатними
стимулювати ангіогенез - т. зв. рак іп $ііи (“рак
на місці”). Потім, у певний момент, з’являються
клітини, здатні стимулювати ангіогенез. Така
зміна в пухлині отримала назву “ангіогенетич-
ного вмикання” (ап§іо§епіс злуіісЬ). Пухлинні
клітини починають утворювати і вивільнюва-
ти ангіогенетичні фактори (ангіогеніни), серед
яких найбільше значення мають (а) судинний ен-
дотеліальний фактор росту (УЕОЕ) і (б) основ-
ний фактор росту фібробластів (ЬРСгЕ) (див.
главу 17). Ці фактори стимулюють розмноження
ендотеліальних клітин і ріст капілярів.
Водночас у тканині зростає вміст і сполук,
що є інгібіторами ангіогенезу: тромбоспонди-
ну-1 (може продукуватися самими пухлинними
клітинами), а також продуктів деградації плаз-
міну (ангіостатин) і колагену (ендостатин,
тумстатин). Проте баланс між ангіогенетич-
ними факторами та інгібіторами ангіогенезу
в пухлині зміщено в бік значного переважання
перших.
Є докази того, що в регуляції ангіогенезу
важливу роль відіграє внутрішньоклітинний бі-
лок р53 (докладну мову про нього ми поведемо
нижче). Цей протеїн, будучи транскрипційним
фактором, (а) індукує синтез інгібітора ангіоге-
незу тромбоспондину-1 і (б) пригнічує продук-
цію ангіогенетичних факторів УЕОР та НІР-1
(Ііурохіа-іпбисіЬІе іасіог-1). Останній, рівень
якого зростає при гіпоксії, посилює експресію
гена, що кодує УЕОР (див. главу 23).
Вважають, що в деяких пухлинах “ангіогене-
тичне вмикання” настає внаслідок мутації обох
алельних генів, що кодують білок р53 (пухлин-
на прогресія). У результаті зменшується утво-
рення пухлинними клітинами тромбоспонди-
ну-1 і збільшується продукція УЕОР та НІР-1.
Баланс між стимуляторами та інгібіторами ан-
гіогенезу зміщується в бік активації новоутво-
рення судин.
Через свою важливість для росту пухлин ан-
гіогенез став привабливим об’єктом для можли-
вого впливу на пухлинний процес. Так, в експе-
рименті показано (а нині ведуться і клінічні до-
слідження) лікувальний протипухлинний ефект
(а) інгібіторів ангіогенезу - ендостатину і тум-
статину, (б) антитіл проти УЕОР та його рецеп-
торів і (в) сполук, що інгібують передавання
сигналів від УЕОР-рецепторів до генетичного
апарату клітини.
8. Інвазивність - здатність проростати в ото-
чуючі тканини. Докладно про цю власти-
вість злоякісних пухлин мова піде далі.
9. Метастазування - здатність утворювати
пухлинні вузли (метастази) у віддалених
від первинної пухлини частинах організму
(див. далі).
Етіологія
Вивчення причин і умов виникнення злоякісних
пухлин ґрунтується на епідеміологічних, та екс-
периментальних методах дослідження.
Дані, одержані на різних популяціях людей,
дають підстави виділити ряд факторів, від
яких залежить ризик виникнення пухлин.
1. Географічні фактори. Відомо, що частота
розвитку і показник смертності від специ-
фічних форм злоякісних пухлин істотно
відрізняються в різних країнах світу. Так,
смертність від раку шлунка в Японії в 7-8
разів вища, ніж у США; натомість у США
більш ніж у 2 рази частіше вмирають від
раку легень, якщо порівнювати з Японією.
У Бельгії цей показник ще більший. Рак
шкіри, зокрема меланома, виникає в 6 ра-
зів частіше серед населення Нової Зеландії,
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
355
ніж у жителів Ісландії. Виявлені географіч-
ні відмінності в поширеності багатьох пух-
лин, з одного боку, пов’язують з чинниками
зовнішнього середовища (рівнем інсоляції,
забрудненням довкілля, характером вироб-
ничої діяльності, особливостями харчуван-
ня, традиціями тощо), а з другого - з гене-
тичними, у тому числі расовими, особли-
востями популяцій людей, що населяють
різні країни.
2. Спосіб життя. Серед чинників, що збіль-
шують ризик виникнення пухлин, виявле-
но такі:
а) куріння. У курців значно частіше розви-
вається рак слизової рота, глотки, гортані,
стравоходу, підшлункової залози, сечового
міхура. Вважають, що куріння є причиною
90 % смерті від раку легень. На рис. 19.16
представлено динаміку двох показників:
смертності від раку легень і споживання
цигарок на душу населення. Легко бачити,
що протягом XX століття існувала пряма
кореляція між цими показниками, що свід-
чить про причинно-наслідкові зв’язки між
ними;
б) алкоголь. Показано, що надмірне вживання
алкоголю збільшує ризик виникнення раку
слизової рота, глотки, гортані, стравоходу,
а через розвиток цирозу - раку печінки;
в) ожиріння. Є дані про те, що надмірна вага
і ожиріння причетні до 14 % випадків смер-
ті від раку в чоловіків і 20 % - у жінок;
г) безладне статеве життя. Встановлено,
що ризик розвитку раку шийки матки в жі-
нок підвищується зі збільшенням кількості
статевих партнерів.
Звісна річ, що поєднання наведених вище
факторів ризику значно збільшує ймовірність
пухлинного росту.
3. Вік людини. Відомо, що розвиток більшості
форм пухлин припадає на другу половину
життя людини. Рак є основною причиною
смертності серед жінок у віці від 40 до 79
років і чоловіків - у віковій категорії від 60
до 79 років. Для кожної вікової групи ха-
рактерна особлива схильність до певних
форм пухлин. Так, за частотою виникнення
перше місце серед усіх пухлин посідають
лейкози (у дітей і молодих людей до 20 ро-
ків), пухлини головного мозку (вік 20-39
років), рак легень і бронхів (після 40 років).
4. Спадковість. Сьогодні є підстави вести
мову про спадкову схильність до багатьох
форм злоякісних пухлин, навіть до тих,
у виникненні яких вирішальну роль віді-
грають чинники зовнішнього середовища.
Наприклад, показано, що смертність від
раку легень серед некурців, що є близьки-
ми родичами курців, які померли від цієї
форми пухлини, у 4 рази вища, якщо по-
рівнювати з некурцями контрольної групи
(при цьому факт пасивного куріння було
виключено).
Роль спадкової схильності доведено в розвит-
ку раку молочних залоз, ретинобластоми у ді-
тей, а також пухлин, що виникають при таких
спадково зумовлених хворобах, як сімейний
аденоматозний поліпоз кишок, синдром Лі —
Фраумені, пігментна ксеродерма, атаксія-
телеангіектазія та ін. На суті генетичних де-
фектів, що лежать в основі розвитку цих форм
пухлин, ми зупинимося нижче.
5. Хвороби людини. Ризик розвитку пухлин
збільшується в осіб із хворобами, що ха-
рактеризуються інтенсивними процесами
регенерації, проліферації, появою атипо-
вих клітин (дисплазією), стійким перехо-
дом одного виду диференційованих клітин
в інші (метаплазією).
Так, доведено зв’язок між гіперплазією ен-
дометрія і раком матки, між дисплазією шийки
матки та її раком. Метаплазія і дисплазія слизо-
вої оболонки бронхів часто передують бронхо-
генному раку. Приблизно 80 % гепатоцелюляр-
ного раку виникає в циротичній печінці, у якій
інтенсивно проходять процеси регенерації
паренхіми.
Ще з часів Р. Вірхова вважається, що хроніч-
не запалення в органах травлення збільшує ри-
зик розвитку в них злоякісних пухлин. Цьому,
зокрема, сприяють гастрит, зумовлений Неіісо-
Ьасіег руїогі, виразковий коліт, хвороба Крона,
вірусний гепатит, хронічний панкреатит.
Таким чином, на підставі епідеміологічних
досліджень та клінічних спостережень виділе-
но чинники, що збільшують ризик виникнен-
ня пухлин у популяції людей. Очевидно, що ці
чинники об’єднують у собі як власне причини
пухлинного росту, так і умови, необхідні для
цього. Звісно, центральною проблемою етіоло-
гії злоякісних пухлин є питання про фактори,
здатні безпосередньо перетворювати нормальні
356
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
5000
120
сс
100
4000
80
3000
Кількість
викурених
цигарок
60
ф
ф
2000
Смертність від
раку легень
40
1000
20
ф
5
О
О
1900 1925 1950 1975 2000
Рік
її 9 Л бо Динаміка показників смертності від раку легень і споживання цигарок на душу населення у США
клітини в пухлинні, іншими словами, започат-
ковувати пухлинний процес.
Основу сучасних знань про походження пух-
лин склали експериментальні дослідження,
у яких було доведено етіологічну роль трьох
груп факторів: (а) хімічної (канцерогенні речо-
вини), (б) фізичної (іонізуюча радіація, ультра-
фіолетове випромінювання, висока температура,
механічний вплив) і (в) б/олог/чт/о7(онкогенні ві-
руси) природи. Зупинимося докладніше на них.
Хімічні канцерогени
У 1775 р. англійський лікар П. Потт уперше
висловив припущення, що хімічні сполуки мо-
жуть бути причиною раку. До такого висновку
він дійшов на підставі своїх спостережень чис-
ленних випадків раку шкіри мошонки у молодих
людей, які багато років до виникнення хвороби,
будучи дітьми, працювали сажотрусами. Було
вперше встановлено зв’язок між виникненням
раку сажотрусів і дією на шкіру сажі та смоли.
Однак лише в 1915 р. японські вчені Ямагіва
та Ішікава підтвердили цей висновок в експери-
менті. Вони вперше відтворили злоякісну пух-
лину (рак шкіри) шляхом тривалого, протягом
6-ти місяців утирання кам’яновугільної смоли
в шкіру вуха кролів.
На початку 30-х років з кам’яновугільної
смоли було виділено 3,4-бензпірен - речовину,
з дією якої й був пов’язаний канцерогенний
ефект продуктів неповного згоряння вугілля.
Хімічні сполуки, здатні викликати розвиток
пухлин, отримали назву хімічних канцерогенів.
Нині визнається існування не менш як 1000
речовин, що можуть бути причиною пухлин
у тварин і людей. У кілька разів більше сполук
є кандидатами в канцерогени і вивчаються на
предмет участі в пухлинному процесі.
За даними Міжнародного агентства з вивчен-
ня раку, 80-90 % випадків злоякісних новоутво-
рень у людини пов’язано з дією канцерогенних
речовин.
Класифікація
І. За походженням розрізняють канцерогени:
(1) природні і (2) штучні. До канцерогенів при-
родного походження відносять: (а) продукти
життєдіяльності деяких грибів (мікотоксини)
і (б) продукти вулканічної діяльності.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
357
Джерелами канцерогенів штучного похо-
дження є: (а) викиди промислових підприємств,
(б) вихлопні гази автомобілів, (в) тютюновий
дим, (г) продукти неправильної кулінарної об-
робки їжі (використання пересмажених жирів,
порушення технології копчення тощо).
II. За хімічною будовою канцерогени можуть
бути представлені: (а) поліциклічними арома-
тичними вуглеводнями (ПАВ), (б) ароматични-
ми амінами, (в) нітрозосполуками, (г) мікоток-
синами, (д) гетероциклічними вуглеводнями,
(е) простими сполуками (азбест, хром, нікель,
арсен та ін.).
III. Відносно організму хімічні канцерогени
можуть бути (1) екзогенними й (2) ендогенними,
IV. За механізмом канцерогенного впливу
розрізняють канцерогени (1) прямої’дй'й (2) не-
прямої дії.
На прикладі кількох найпоширеніших класів
сполук розглянемо деякі загальні закономірнос-
ті й особливості дії хімічних канцерогенів.
Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ),
До цього класу відносять сполуки, що мають
у структурі своїх молекул кілька сполучених
між собою бензольних кілець. Найпоширені-
шими і найбільш вивченими їх представниками
є бензпірен, бензантрацен, диметилбензантра-
цен, метилхолантрен та ін. (рис. 19.17). Ці спо-
луки можна виявити в продуктах вулканічної
діяльності, викидах промислових підприємств,
вихлопних газах автомобілів, тютюновому
димі, харчових продуктах при неправильному
їх копченні та ін.
Головна особливість канцерогенного впливу
ПАВ полягає в їх місцевій дії. Це означає, що
вони викликають розвиток пухлин у тих орга-
нах і тканинах, з якими контактують. Так, при
втиранні в шкіру виникає рак шкіри, при під-
шкірному введенні - саркома, при вдихуванні -
рак легень, при надходженні з їжею - рак стра-
воходу, шлунка і кишок, при виділенні з моло-
ком - рак молочних залоз.
Остаточно не доведено, проте є підстави ду-
мати, що в організмі при певних порушеннях
обміну речовин можуть утворюватися ендоген-
ні ПАВ з канцерогенними властивостями. їхні-
ми джерелами можуть бути холестерол, жовчні
кислоти, стероїдні гормони. Зокрема, показано,
що обробка іп уііго жовчних кислот призводить
до появи метилхолантрену - речовини, що має
сильну канцерогенну дію.
Ароматичні аміни - сполуки, що мають
у своїй структурі бензольні кільця й аміногру-
пи. Серед різних представників даного класу
речовин канцерогенні властивості найбільшою
мірою притаманні аніліну та його похідним, зо-
крема, 2-нафтиламіну, диметиламіноазобензо-
лу (ДАВ) та ін. (рис. 19.17). Зазначені сполуки
широко використовуються в промисловості як
основа барвників, вихідні речовини для синтезу
лікарських препаратів і виробництва вибухових
речовин.
Характерною рисою канцерогенної дії аро-
матичних амінів є органотропність. Незалеж-
но від шляху надходження або введення кан-
церогену пухлини виникають лише в певних
органах. Так, при введенні 2-нафтиламіну роз-
вивається рак сечового міхура, а при введенні
ДАВ - рак печінки.
Ніпір азосполуки. До цього класу речовин від-
носять нітрозаміни й нітрозаміди (рис. 19.17).
У дослідах на тваринах показано, що 90 % усіх
вивчених нітрозосполук мають канцерогенну
дію. Багато речовин цього класу викликають
утворення пухлин після одноразового введення
в порівняно невеликих дозах. Не виявлено жод-
ного виду тварин (вивчалося 40 видів - від риб
до приматів), які були б стійкі до канцерогенної
дії нітрозосполук. Дуже чутливим до їх впливу
є й організм людини.
Нітрозаміни можуть утворюватися в шлунку
людини з неканцерогенних попередників (ні-
тритів, амінокислот, амідопірину) при наявнос-
ті хлороводневої (соляної) кислоти. На підставі
цього їх вважають одним з імовірних етіологіч-
них факторів розвитку раку шлунка та інших
органів травлення.
Для канцерогенної дії нітрозосполук харак-
терна органотропність. Є речовини, які вибір-
ково викликають розвиток пухлин головного
мозку, нирок, печінки, шлунка та ін.
Мікотоксини. Серед продуктів життєдіяль-
ності грибів (цвілі), що мають канцерогенну
дію, найбільш вивчено афлатоксин В}. Цей мі-
котоксин є гетероциклічною сполукою і проду-
кується грибом Азрег§і11из фіачит (рис. 19.17).
Канцерогенна дія афлатоксину виявляє себе
в дуже малих дозах - 0,02 мг/кг маси. Для по-
рівняння, ціанід калію спричиняє токсичну дію
358
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Поліциклічні ароматичні
вуглеводні (ПАВ)
Нітрозосполуки
3,4-Бензпірен
Ароматичні аміни
ІЧН2
о
Анілін
Дибензантрацен
2-Нафтиламін
Н2м
Дибензпірен
Бензидин
Ріж, 7е Деякі представники різних груп хімічних канцерогенів
в дозах, що перевищують зазначену в кілька де-
сятків разів.
Із впливом мікотоксинів пов’язують розвиток
первинного (не зумовленого вірусами гепати-
ту В і С) раку печінки у представників племені
Банту в Африці. Клімат території, на якій про-
живає це плем’я, дуже вологий, тому продукти
харчування швидко покриваються цвіллю. За
традицією, що існує в тих місцях, такі продук-
ти придатні до використання. Аналізи показали,
що у споживаній їжі міститься афлатоксин Вг
Є дані про те, що цей мікотоксин причетний
до розвитку раку печінки і в деяких районах
Китаю.
Механізми канцерогенної дії
хімічних сполук
Ще в 60-х роках минулого століття подружжя
Міллерів зробило припущення, а пізніше було
доведено, що канцерогенна дія хімічних спо-
лук пов’язана з наявністю в їхній структурі по-
зитивно зарядженої (електрофільної) групи -
хімічної групи, у якій для стабільного стану не
вистачає електронів. Такі групи мають високу
здатність взаємодіяти з багатими на електро-
ни (нуклеофільними) місцями клітинних біо-
молекул, зокрема ДНК, РНК, білків. Взаємодія
електрофільних і нуклеофільних груп веде до
утворення ковалентних зв’язків між молекулою
канцерогену і нуклеотидами в ДНК, - іншими
словами, виникають мутації. Наслідки таких
мутацій можуть бути різними: (а) відбувається
репарація відповідної ділянки ДНК, (б) запус-
каються механізми апоптозу і клітина гине,
(в) мутація, яка не ліквідовується і не є леталь-
ною, зумовлює трансформацію клітини, тобто
перетворення її в пухлинну.
Таким чином, хімічні канцерогени за первин-
ними своїми ефектами є мутагенами, і ця влас-
тивість зумовлюється електрофільними група-
ми їхніх молекул.
Залежно від того, у який спосіб утворюють-
ся електрофільні групи, всі хімічні канцерогени
поділяють на дві групи: (а) прямої і (б) непря-
мої дії.
Канцерогени прямої дії - це високоактив-
ні хімічні сполуки (лактони, хлоретиламіни,
епоксиди), здатні безпосередньо взаємодіяти зі
структурами клітин і викликати розвиток пух-
лини. Ці сполуки не вимагають жодних пере-
творень в організмі для прояву своєї канцеро-
генної дії, оскільки електрофільні групи в їхніх
молекулах з’являються відразу ж при розчинен-
ні речовини у воді.
Маючи високу реакційну здатність, канце-
рогени прямої дії не можуть накопичуватися
у навколишньому середовищі (при взаємо-
дії з компонентами зовнішнього середовища
вони руйнуються), а тому не несуть у собі ве-
ликої небезпеки як можливі фактори канцеро-
генезу.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
359
Канцерогени непрямої дії- це інертні за сво-
їми хімічними властивостями сполуки. До них
належать основні групи канцерогенів: ПАВ,
ароматичні аміни, нітрозосполуки, афлатоксин
В1 та ін. Маючи низьку реакційну здатність, за-
значені сполуки можуть накопичуватися у до-
вкіллі, а тому є небезпечними для людини.
Канцерогенними ці сполуки стають в організ-
мі тільки після ряду хімічних ферментативних
перетворень, у результаті яких утворюються їх
активні форми - власне канцерогени. Останні,
на відміну від своїх попередників (проканцеро-
генів), містять електрофільні групи, які й зумов-
люють мутації в клітинах-мішенях. Так, після
відповідних хімічних реакцій, які проходять
у печінці, з ПАВ утворюються епоксиди, з аро-
матичних амінів - гідроксиламіни, з нітрозамі-
нів - алкільний радикал.
Звісно, постає питання, у чому біологічний
сенс цього явища. Навіщо організмові перетво-
рювати хімічно інертні речовини, що не є не-
безпечними для нього, у високоактивні сполу-
ки з канцерогенними властивостями? Невже це
прикра помилка природи?
Пояснення тут таке. Канцерогени непрямої
дії, як правило, погано розчинні у воді, але
добре розчинні у ліпідах. Через це вони здат-
ні накопичуватися в організмі - у багатих на
ліпіди його структурах і, зокрема, у клітинних
мембранах. Якби такі речовини не виводилися
з організму, то з часом їх стало б дуже багато,
що спричинилося б до порушень властивостей
і функцій різних мембран.
Щоб вивести ці сполуки з організму, треба
зробити їх водорозчинними. У печінці існують
ферменти, які здійснюють процес кон’югації,
тобто каталізують реакції взаємодії жиророз-
чинних молекул з розчинними у воді. Серед
останніх глютатіон, оцтова, сірчана і глюку-
ронова кислоти, деякі інші сполуки. Процес
кон’югації може відбуватися тільки в тому ви-
падку, якщо в жиророзчинній сполуці є хоча б
одна здатна до хімічних реакцій група, іншими
словами, “гачок”, за який можна “зачепити”
водорозчинний “хвіст”. Хімічно інертні канце-
рогени непрямої дії такого “гачка” не мають,
а тому не можуть напряму вступати в реакції
кон’югації і потребують попередньої модифіка-
ції, суть якої якраз і полягає в утворенні здатних
до хімічної взаємодії груп. Подібна модифікація
відбувається в основному в печінці під впливом
ферментів монооксигеназ. до складу яких вхо-
дить цитохром Р-450.
Таким чином, утворення електрофільних
молекул канцерогенів з хімічно інертних про-
канцерогенів є вимушеним кроком, без якого
організм не зміг би підтримувати свій хімічний
гомеостаз. Певна ймовірність розвитку пухлин,
що виникає при цьому, є, по суті, платою за збе-
реження сталості внутрішнього середовища ор-
ганізму (рис. 19.18).
Показано, що канцерогенні ефекти хіміч-
них сполук, зокрема ПАВ, залежать від кіль-
кості їх активних метаболітів (епоксидів), що
накопичуються в клітинах. А це, у свою чер-
гу, визначається балансом між активністю за-
лежних від цитохрому Р-450 монооксигеназ
(генерація епоксидів) і активністю глютатіон-
8-трансферази (детоксикація ПАВ). Встанов-
лено, що в осіб, які мають спадково зумовлену
високу активність монооксигеназ, так само як
і низьку активність глютатіон-8-трансферази,
ризик виникнення раку легень та деяких інших
пухлин у кілька разів вищий, якщо порівнювати
з особами, що мають нормальну активність цих
ферментів.
Канцерогенні властивості ПАВ залежать від
того, у якому місці молекули відбуваються хі-
мічні зміни, що ведуть до утворення епоксидів.
Ще в 50-ті роки минулого століття подружжя
Пульманів показало, що канцерогенність мають
епоксиди, у молекулі яких атом кисню приєдна-
ний до так званої К-зони (від нім. слова КгеЬз -
рак). Пізніше було встановлено, що не завжди
епоксиди з киснем у К-зоні мають здатність
викликати пухлини. Виявилося, що найбільшу
канцерогенність виявляють епоксиди, у яких
атом кисню міститься в т. зв. бей-ділянці моле-
кули ПАВ (від англ. Ьау - затока) (рис. 19.19).
Стадії хімічного канцерогенезу. В основу
вчення про стадійність хімічного канцерогене-
зу лягли класичні досліди Беренблюма - Мот-
трама. у яких було показано, що для отриман-
ня пухлин шкіри у мишей потрібні дві умови:
(1) спочатку в шкіру втирають канцерогенну ре-
човину, яка ініціює перетворення клітини в пух-
линну, (2) потім тривалий час змащують це
місце шкіри кротоновим маслом, яке не є кан-
церогеном, але стимулює процеси проліферації
і в такий спосіб “підбурює” трансформовану
клітину до поділу, виступаючи, таким чином,
промотором. Відсутність однієї з цих умов
360
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Непрямий канцероп
(жиророзчинний)
[ Продукт детоксикації
І (водорозчинний)
Активація х
"Ч *
Кон'югація
Активний
метаболіт
КАНЦЕРОГЕНЕ
Рж, М Перетворення канцерогенів непрямої дії в печінці
Бей-ділянка
К-зона
Бензпірен Бензпірен
Епоксид
Епоксид
Рж, ВЛ 9, Варіанти утворення епоксидів з молекул ПАВ
(ініціатора чи промотора), так само як і зміна
послідовності впливів, унеможливлюють одер-
жання в цих експериментах злоякісних пухлин.
Отже, на нідставі наведених вище дослідів
можна виділити три послідовні стадії хі-
мічного канцерогенезу (рис. 19.20).
1. Стадія ініціації. Її суть полягає в тому, що
під впливом хімічного канцерогена від-
бувається трансформація клітини, тобто
перетворення її з нормальної на пухлин-
ну Канцерогенна речовина є причиною
стійкої мутації в одному з генів, що мають
стосунок до (а) регуляції клітинного поді-
лу (онкогени), або (б) пригнічення пухлин-
ного росту (гени Т86, див. нижче), або (в)
регуляції апоптозу, або (г) репарації ДНК.
Якщо клітина після такої мутації не віднов-
лює свій геном чи не гине, то вона зберігає
дефект відповідного гена, може передавати
його дочірнім клітинам у разі стимулюван-
ня свого поділу Іншими словами, така клі-
тина стає потенційно пухлинною.
2. Стадія промоцїї. Для того щоб трансфор-
мована клітина почала ділитися, потрібен
стимул. Такими часто виступають неканце-
рогенні активатори проліферації, зокрема
форболові ефіри, гормони, феноли, деякі
лікарські препарати. Усі вони отримали на-
зву промоторів.
Форболові ефіри, що входять до складу зга-
дуваного вище кротонового масла, є сильними
промоторами нухлинного росту. Вони напряму
активують протеїнкіназу С - фермент, що фос-
форилює білки, які беруть участь у передаванні
сигналу від рецепторів деяких факторів росту
до ядра (див. главу 8)*
Гормони, які стимулюють проліфератив-
ну активність, також можуть спричинятися до
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
361
Канцерогени
Стадія
ініціації
ЕлектрофільнІ
метаболіти
Мутації
Детоксикація
Екскреція
РепаРаЦ’я ДНК і Нормальна {
е клітина £
Апоптоз
Смерть
клітини
' Трансформована
і клітина
Стадія
промоції
Стадія
прогресії
Стимуляція поділу
Пухлинний клон^
Проліферація
і Додаткові мутації
Злоякісна
пухлина і
с В 29 Стадії хімічного канцерогенезу
пухлинного росту трансформованих канцеро-
генами клітин. Класичним прикладом цього
є експерименти, у яких моделюють регуляторні
порушення секреції тропних гормонів аденогі-
пофіза шляхом впливу на механізми зворотного
зв’язку.
Суть дослідів полягає в тому, що у тварин ви-
даляють один яєчник, а другий - пересаджують
у селезінку. Оскільки кров від селезінки від-
тікає в печінку, де утворені в яєчнику естроге-
ни руйнуються, то до гіпофіза надходить кров,
у якій мало статевих гормонів. Як наслідок, сти-
мулюється утворення гонадотропних гормонів.
Останні, діючи на яєчник, посилюють секрецію
естрогенів, одначе тих, як і раніше, мало міс-
титься в крові, що надходить у гіпофіз, бо вони
продовжують руйнуватися в печінці. Постійна
стимуляція гонадотропними гормонами яєчни-
ка викликає проліферацію його клітин і в пев-
ній кількості випадків - розвиток злоякісних
пухлин. Очевидно, що і в цьому разі нухлини
виникають тільки після трансформації клітин,
яка не обов’язково є результатом індукції канце-
рогенами, а може відбуватися спонтанно.
Слід зазначити, що між ініціацією і промоці-
єю може пройти багато часу (іноді роки). Біль-
шість відомих сьогодні хімічних канцерогенів
є “повними”, тобто вони мають властивості як
ініціаторів, так і промоторів. Трансформуючи
клітину, такі канцерогени одночасно стимулю-
ють її поділ і зумовлюють перехід у фазу актив-
ного росту.
3. Стадія прогресії. Багато промоторів не
тільки стимулюють проліферацію, а й зу-
мовлюють т. зв. генетичну нестабіль-
ність - збільшують імовірність розвитку
мутацій. Висока мінливість клітин стає
причиною пухлинної прогресії - явища, яке
було вже висвітлене при обговоренні особ-
ливостей пухлинного росту (див. вище).
362
РОЗДІЛ V.ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Канцерогенні фактори
фізичної природи
Серед чинників фізичного походження до еті-
ології пухлин мають стосунок: (1) іонізуюча
радіація, (2) ультрафіолетове випромінювання,
(3) механічний вплив (тривалий тиск на ткани-
ни), (4) висока температура.
Іонізуюча радіація
Усі види іонізуючої радіації: електромаг-
нітні хвилі (рентгенівські та у-промені) і кор-
пускулярні (а- і р-частки, протони, нейтрони) -
є канцерогенними для людини і тварин. Доказів
цього настільки багато, що обмежимося тільки
найвідомішими прикладами з історії людства.
Радіаційний канцерогенез було виявлено вже
через 7 років після відкриття рентгенівського
випромінювання. Першою його жертвою став
перший виробник рентгенівських трубок Фрі-
кен, який перевіряв якість своєї продукції на
власних руках. У нього виник рак шкіри, уна-
слідок чого він і помер.
У першій половині минулого століття у ви-
робництві годинників використовували хіміч-
ний склад, що містив радій. Ним покривали
циферблати, для того аби ті світилися в темний
час доби. Жінки, що виконували таку техноло-
гічну процедуру, зволожували пензлики, якими
працювали, губами та язиком. У багатьох з них
через певний час розвивався рак цих анатоміч-
них утворень.
У шахтарів, які тривалий час працювали
в уранових копальнях центральної Європи та
СІНА (район Рокі Маунтін), частота виникнен-
ня раку легень була в 10 разів вищою, ніж у гру-
пах порівняння. До раку спричинялося вдихан-
ня шахтного пилу, що містив радіоактивний
уран.
Уже через кілька років після вибухів амери-
канських ядерних бомб у японських містах Хі-
росіма (6 серпня 1945 р.) та Нагасакі (9 серпня
1945 р.) зросла частота лейкозів (особливо гос-
трого і хронічного мієлолейкозу), досягнувши
свого максимуму через 7 років. Дещо пізніше
почала збільшуватися кількість злоякісних пух-
лин молочної залози, товстої кишки, щитопо-
дібної залози, легень. Загалом частота цих пух-
лин і лейкозів зберігалася на підвищеному рівні
протягом 25 років після вибухів.
Вибухи водневих бомб супроводжуються
виділенням в атмосферу сполук радіоактив-
ного йоду. Серед населення тихоокеанських
Маршаллових островів, поблизу яких здійсню-
вали випробування термоядерної зброї, найбіль-
ше постраждали діти віком до 10 років. У 90 %
з них протягом наступних 15 років розвивалися
вузли в щитоподібній залозі, які у 5 % випадків
перетворювалися в злоякісні пухлини.
Аварія на Чорнобильській АЕС у 1986 році
спричинилася до значного зростання (з ЗО до
2000 випадків) раку щитоподібної залози серед
дітей, що проживали в чорнобильській зоні.
Великий експериментальний і клінічний
матеріал дозволив виділити кілька законо-
мірностей радіаційного канцерогенезу:
о виникнення пухлин залежить від дози
і виду іонізуючого випромінювання. Що
більша доза, то більша ймовірність кан-
церогенезу. При однаковій дозі вплив
корпускулярних видів радіації має важчі
наслідки, ніж дія електромагнітних про-
менів. Останнє підтверджується наслід-
ками вже згадуваних бомбардувань 1945
року. Так, на Хіросіму було скинуто бом-
бу (“Ьііііе Ьоу”), начинену ураном-235, що
виділяє при вибуху нейтрони і у-променц
а на Нагасакі - бомбу (“Раї тап”) з плу-
тонієм-239, що є джерелом одного тільки
у-випромінювання. Виявилося, що в Хіро-
сімі частота лейкозів збільшувалася вже
при поглиненій дозі в 50 рад, тимчасом як
у Нагасакі навіть доза в 100 рад не вела до
зростання кількості випадків білокрів’я;
о тривала дія низьких доз (менше 1 рад/год)
з огляду канцерогенезу є небезпечнішою,
ніж короткочасна експозиція великих доз
чи повторна дія;
о залежність між дозою і частотою виник-
нення пухлин не має лінійного характеру.
Радіаційний канцерогенез є стохастичним
біологічним ефектом (див. главу 9). Не іс-
нує мінімальної порогової дози іонізуючо-
го випромінювання, здатної перетворювати
нормальні клітини в пухлинні. Пухлини
можуть виникнути при якій завгодно малій
поглиненій дозі, їхня поява визначається
тільки законами ймовірності.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
363
В основі канцерогенної дії іонізуючої радіації
лежить здатність останньої викликати мутації
в генах, причетних до регуляції клітинного цик-
лу (див. нижче).
Ультрафіолетові промені (УФП)
Найбільшу канцерогенну дію мають УФП з до-
вжиною хвиль від 280 до 315 нм. Показано, що
тривале перебування на сонці збільшує ймовір-
ність розвитку злоякісних пухлин шкіри: різних
видів її раку, меланоми. Ризик виникнення цих
пухлин є значно більшим у людей з недостат-
ньою пігментацією шкіри.
Крім клінічних спостережень, є експеримен-
тальні дані про те, що тривала дія сонячних
променів па білих щурів спричиняється у вели-
кому відсотку випадків до розвитку раку шкіри.
Вважають, що канцерогенність УФП
пов’язана з утворенням у молекулах ДНК тимі-
нових димерів (див. главу 9). В умовах, коли
(а) інтенсивність УФП висока або (б) недостат-
ня потужність систем репарації ДНК, відбува-
ється накопичення тимінових димерів, наслід-
ком чого є мутації. Якщо останні виникають
у генах, причетних до регуляції клітинного ци-
клу, то високою стає ймовірність перетворення
нормальних клітин у пухлинні.
Ілюстрацією сказаного є спадкова хвороба
пігментна ксеродерма, в основі якої лежить
генетичний дефект ферментів репарації ДНК
(див. нижче). Так, у хворих на цю недугу ризик
виникнення раку на не захищених від сонця ді-
лянках шкіри у 2000 разів вищий, ніж у здоро-
вих людей.
Механічні чинники
У 40-х роках минулого століття Е. Оппенгей-
мер проводив досліди з відтворення ниркової
гіпертензії у щурів, використовуючи для цього
обгортання нирок целофаном. Було помічено,
що через певний час після такої процедури
в деяких тварин розвивалися пухлини поблизу
целофану
Пізніше було проведено експерименти з ім-
плантації під шкіру тварин пластмасових плас-
тинок. Унаслідок тривалої механічної дії плас-
тинок на тканини в останніх часто виникали
злоякісні пухлини. Природно, що це явище, яке
отримало назву "пластмасового ” канцерогене-
зу, зацікавило багатьох учених, оскільки плас-
тинки були з інертної речовини, а отже, не мо-
гли мати властивостей хімічних канцерогенів.
Згодом було описано основні закономірнос-
ті “пластмасового” канцерогенезу.
1. Для виникнення пухлини матеріал, з яко-
го зроблено пластинки, не має особливо-
го значення. Такий висновок зроблено на
підставі результатів дослідження багатьох
речовин, серед яких целофан, поліетилен,
тефлон, скло, золото, платина та ін.
2. Якщо з речовини зробити пластинку й ім-
плантувати її - пухлина виникає, якщо плас-
тинку подрібнити і ввести в тканину отри-
маний порошок - пухлина не розвивається.
3. Вирішальне значення має розмір пластин-
ки. Пухлина виникає при імплантації плас-
тинок розмірами не менше 0,5 х 0,5 см.
4. Пластинка повинна бути суцільною, тобто
не мати отворів (перфорацій).
Відповідно до однієї з гіпотез, навколо плас-
тинки утворюється сполучнотканинна капсула,
серед колагенових волокон якої знаходяться
поодинокі клітини. Вони відірвані від інших
клітин і сигналів, що регулюють інтенсивність
проліферативних процесів. У зв’язку з цим
створюються умови, які сприяють перероджен-
ню нормальних клітин у пухлинні.
На можливу роль механічних чинників у ви-
никненні пухлин указують і деякі інші спо-
стереження. Так, відомо, що в жителів кількох
регіонів Індії, де носять вугілля у спеціальних
сумках кангрі, досить часто виникає рак у місці
тривалого тиску сумки на шкіру.
Висока температура
Часте виникнення пухлин порожнини рота
у пастухів гірських районів Південної Америки,
які п’ють дуже гарячий чай, наводить на думку
про можливу роль високої температури в роз-
витку нухлин. Механізм цього явища невідомий.
Можливо, воно має зв’язок з мутаціями, імовір-
ність яких зростає при збільшенні температури.
Онкогенні віруси
Роль вірусів у виникненні злоякісних пухлин
було доведено в численних експериментах. До-
казами вірусного походження пухлин вважають
364
РОЗДІЛ V.ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Пухлинна клітина
а
е / Перенесення пухлини клітинним і безклітинним матеріалом:
а - клітинне перенесення; б - перенесення фільтратом, що не містить клітин
їх виникнення після введення тваринам без-
клітинних фільтратів пухлинної тканини. Такі
фільтрати готують із суспензії пухлини, пропус-
каючи її через порцелянові фільтри, що затри-
мують бактерії і клітини тканини (рис. 19.21).
1908 року В. Елерман і О. Банг уперше від-
творили лейкоз у курей, вводячи їм безклітинні
фільтрати лейкозних клітин. Оскільки в той час
лейкози ще не вважали різновидом злоякісного
пухлинного росту, то результати цих експери-
ментів довго залишалися непоміченими.
1910 року 77. Раус викликав саркому в курей
введенням безклітинного фільтрату саркоматоз-
ної тканини. За ці дослідження його, 80-річного
вченого, через 56 років після зробленого від-
криття було удостоєно Нобелівської премії в га-
лузі фізіології і медицини.
1932 року Р Шоуп повідомив про виділення
вірусу з доброякісної пухлини кролів - фібро-
ми, а трохи пізніше - з папіломи.
1934 року Б. Люке виявив у ядрах ракових
клітин нирок леопардової жаби тільця-вклю-
чення, що нагадують такі при вірусних інфек-
ціях. Потім він відтворив пухлину введенням
тваринам висушеного екстракту пухлинних
клітин.
1936 року Дж. Біттнер відкрив “фактор мо-
лока” (фактор Біттнера), що викликав рак мо-
лочних залоз у мишей. Подальші дослідження
показали, що цей фактор є вірусом, який пере-
дається від матері дитинчатам з молоком.
1951 року 77. Гросс уперше відтворив лейкоз
у мишей введенням безклітинних фільтратів
пухлинних клітин новонародженим тваринам.
Ці дослідження довели можливість вірусної
етіології злоякісних пухлин і в представників
ссавців.
Сьогодні відомо кілька сотень вірусів, що
мають онкогенні властивості. Залежно від виду
нуклеїнової кислоти, у якій зберігається гене-
тична інформація, їх поділяють на два типи:
(1) ДНК-вмісні та (2) РНК-вмісні віруси.
ДНК-вмісні онкогенні віруси
Представниками цього типу є віруси, що
входять до таких сімейств:
а) папова-віруси. Назва даного сімейства по-
ходить від перших складів назв двох пух-
лин: па - папілома, по - поліома і одного
збудника: ва - вакуолізуючий вірус мавп
8У-40.
Папіломи - це доброякісні епітеліальні пух-
лини, здатні за певних обставин малігнізувати-
ся. Причиною їхнього розвитку в людини є віру-
си папіломи НРУ (Нитап раріїїотауігиз). З ві-
домих сьогодні більш ніж 100 типів НРУ 30-40
передаються через статеві контакти. Доведено,
що НРУ типів 16, 18, 31 є причиною більшості
випадків раку шийки матки в жінок і аногені-
тальної ділянки в чоловіків. За відкриття онко-
генних властивостей НРУ німецький дослідник
Гаральд цур Гаузен був удостоєний Нобелів-
ської премії 2008 року.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ, ПУХЛИНИ
365
Поліома - це пухлинний процес, який одно-
часно вражає велику кількість органів і тканин
(привушні слинні залози, нирки, кістки, вилоч-
кову і молочну залози та ін.). Чутливими до ві-
русу поліоми є миші, хом’яки, щури, морські
свинки, кролі, але не людина. У природних
умовах цей, стійкий до чинників зовнішньо-
го середовища, вірус є дуже поширеним серед
диких мишей, проте пухлин не викликає, тому
що чутливість до нього зберігається лише про-
тягом короткого часу після народження, коли
материнські антитіла проти вірусу вже зникли,
а своїх ще немає.
Повчальною є історія з вакуолізуючим віру-
сом 8У-40. У другій половині минулого століття
у мавп було відкрито т. зв. “дрімаючі” віруси,
які нічим себе не виявляли, будучи в клітинах
макак-резусів, але “прокидалися” в клітинах зе-
лених макак, утворюючи в них вакуолі (звідси
і назва “вакуолізуючі”). Оскільки культури нир-
кових клітин макак-резусів широко використо-
вували для отримання вакцин проти поліоміє-
літу, постало питання, чи потрапляють “дріма-
ючі” віруси у вакцини і якщо так, то чи мають
вони вплив на організми, яким проводять вак-
цинацію.
Для відповіді на ці питання в лабораторії аме-
риканської дослідниці Едді суспензію, отрима-
ну з культивованих мавпячих клітин нирок, що
їх використовували для приготування вакцин,
ввели 23 новонародженим хом’якам. Через 4-15
місяців у 20 тварин виявили злоякісні пухлини.
Виділити вірус безпосередньо з пухлин не вда-
лося. Проте після введення пухлинного матеріа-
лу в середовище, у якому культивували клітини
зелених макак, в останніх з’являлися вакуолі.
Це означало, що причиною пухлинного росту
був саме вірус 8У-40, який перебуває в клітинах
нирок макак-резусів у “дрімаючому” стані.
Результати наведених досліджень приголом-
шили вчених, адже на той час мільйони людей
Земної кулі було імунізовано вакциною про-
ти поліомієліту, що містить онкогенний вірус
8У-40. На щастя, з’ясувалося, що інфікування
цим вірусом відбувається (виявлено відповідні
антитіла), але онкогенних властивостей в орга-
нізмі людини він не виявляє. Проте після цьо-
го довелося серйозно переглянути технологію
приготування всіх противірусних вакцин, щоб
убезпечити людей від можливої онкогенної дії
“дрімаючих” вірусів;
П.Раус (1879-1970)
б) аденовіруси. Уперше онкогенність цих ві-
русів виявлено групою американських вче-
них на чолі з Трентіном. Було показано, що
при введенні новонародженим хом’якам
кількох типів (12, 18 і 31) аденовірусів лю-
дини майже у всіх тварин виникають пух-
лини. Крім хом’яків, чутливими до цих
вірусів виявилися миші і щури. Сама ж
людина є стійкою до онкогенної дії адено-
вірусів;
к)герпесвіруси. Серед представників цього
сімейства доведено онкогенність для люди-
ни принаймні двох вірусів: вірусу Епштей-
на - Барр (Ерзіеіп - Вагг уігиз - ЕВУ) та
вірусу саркоми Капоші (Карозі загсота Ьег-
резуігиз - К8НУ).
ЕВУ причетний до виникнення щонаймен-
ше чотирьох видів пухлин людини: (1) лімфо-
ми Беркіта\ (2) В-клітинної лімфоми, що роз-
вивається у хворих з імунодефіцитом (СНІД,
стан після імуносупресорної терапії у зв’язку
з трансплантацією органів); (3) деяких варіан-
тів лімфоми Ходжкіна\ (4) назофарингіального
раку. Крім того, цей вірус є збудником пошире-
ної у всьому світі хвороби - інфекційного моно-
нуклеозу. Сьогодні ще важко сказати, чому в од-
них випадках ЕВУ виявляє онкогенність, а в ін-
ших - зумовлює звичайну інфекційну хворобу.
Відомо, що ЕУВ інфікує В-лімфоцити та епі-
теліальні клітини слизової оболонки ротової
366
РОЗДІЛ V.ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
порожнини і глотки. Саме ці клітини стають дже-
релом пухлини, що виникає під впливом ЕВУ
Лімфома Беркіта - це вид пухлини, пошире-
ний у Центральній Африці і Новій Гвінеї. Вона
уражує дітей віком від 2 до 14 років. Розвива-
ється з В-лімфоцитів підщелепних лімфатичних
вузлів, росте дуже швидко, її маса збільшується
вдвічі через кожні два дні. Через 6-12 тижнів
дитина гине.
Англійський хірург Беркіт, який після за-
кінчення університету працював в Уганді, по-
казав, що поширена в тих краях лімфома має
інфекційне походження і її збудник перено-
ситься одним з видів москітів. Пізніше збуд-
ника виділили - ним виявився ЕВУ. А лімфому
було названо на честь молодого лікаря, який
вперше довів, що злоякісні пухлини людини
можуть спричинятися вірусом. Таким чином,
лімфома Беркіта стала першою пухлиною лю-
дини, стосовно якої було точно встановлено ві-
русну етіологію.
Вірус герпесу людини 8-го типу, відомий як
вірус саркоми Капоші (К8НУ), зумовлює роз-
виток множинних злоякісних пухлин, джере-
лом яких є мезенхімні клітини, що дають по-
чаток ендотеліальним і гладеньким м’язовим
клітинам кровоносних і лімфатичних судин.
Саркома Капоші посідає перше місце серед
пухлин, що розвиваються у хворих на СНІД
(див. главу 14);
г) гепаднавіруси. До даного сімейства вхо-
дять ДНК-вмісні віруси, що уражують
печінку. Серед них онкогенним для люди-
ни є вірус гепатиту В (Нераііііз В уіпіз -
НВУ). Він дуже поширений у країнах
Далекого Сходу і Африки. Показано, що
серед інфікованих НВУ ризик виникнення
раку печінки в 200 разів вищий, ніж у лю-
дей, що не є носіями цього вірусу. Вважа-
ють, що одним із чинників онкогенності
НВУ є його здатність ушкоджувати гепа-
тоцити з наступною стимуляцією регене-
ративної гіперплазії в печінці. Збільшен-
ня кількості активованих гепатоцитів, що
перебувають на різних стадіях клітинного
циклу, збільшує ймовірність виникнен-
ня в них спонтанних та індукованих му-
тацій - однієї з умов переродження нор-
мальних клітин у пухлинні. Проте існують
і інші молекулярно-генетичні механізми,
вивчення яких триває.
Таким чином, завершуючи огляд ДНК-
вмісних онкогенних вірусів, зазначимо, що
серед вивчених сьогодні вірусів причиною
розвитку злоякісних пухлин у людини можуть
бути (а) віруси папіломи людини 16, 18 і 31 ти-
пів (НРУ), (2) вірус Епштейна - Барр (ЕВУ),
(3) вірус саркоми Капоші (К8НУ), (4) вірус ге-
патиту В (НВУ) (табл.19.1).
Таблиця 19.1
Онкогенні віруси людини
ДНК-вмісні віруси
Віруси папіломи людини 16.18 і 31 типів НРУ Папова-віруси Рак шийки матки в жінок і аноге- нітальної ділянки в чоловіків Див. стор. 388
Вірус Епштейна - Барр ЕВУ Герпесвіруси Лімфома Беркіта, неходжкінська : В-клітинна лімфома, деякі варіанти лімфоми Ходжкіна, назофарингіальний рак Див. стор. 372
Вірус саркоми Капоші К5НУ Герпесвіруси Саркома Капоші
Вірус гепатиту В НВУ Гепаднавіруси Рак печінки РНК-вмісні віруси Див. стор. 388
Т-лімфотропний вірус людини І типу НТІУ-І Ретровіруси Т-клітинна лімфома, Т-клітинна лейкемія Див. стор. 389
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
367
РНК-вмісні онкогенні віруси
Усі відкриті на теперішній час онкогенні РНК-
вмісні віруси належать до сімейства ретровіру-
сів. Загальною їхньою властивістю є наявність
у вірусному геномі гена, що кодує структуру
ферменту ревертази, відомого ще як зворот-
на транскриптаза, або РНК-залежна ДНК-
полімераза. Цей фермент забезпечує синтез
двоспіральної ДНК на матриці односпіральної
РНК, унаслідок чого утворюється ДНК-копія
ретровірусу, що отримала назву ДНК-провірусу.
Залежно від онкогенності ретровіруси поді-
ляють на дві групи.
І. Гостротрансформуючі ретровіруси. Вони
дуже онкогенні, викликають розвиток пухлин
після короткого латентного періоду. Ці віруси
мають у своєму геномі онкоген, а тому в основі
трансформації клітин у пухлинні лежить епіге-
номний механізм (див. далі). До зазначеної гру-
пи, зокрема, відносять віруси гострих лейкозів
у птахів, мишей і саркоми Рауса у курей.
II. Повільнотрансформуючі ретровіруси.
Викликають розвиток пухлин після тривалого
латентного періоду. Ці віруси не мають у сво-
єму складі онкогена, тому основний механізм
їх трансформуючої дії - мутаційний. До ві-
русів даної групи відносять віруси лімфолей-
козів.
Серед ретровірусів онкогенним для люди-
ни є вірус Т-клітинної лімфоми - лейкемії, він
же Т-лімфотропний вірус людини І типу (Нп-
тап Т-ІутрЬоігоріс уіґпз Іуре І - НТЬУ-І). Ві-
рус передається від людини до людини при
тривалих статевих контактах, переливанні кро-
ві, з молоком матері. Він поширений в Японії,
країнах басейну Карибського моря, на Алясці.
НТЬУ-І дуже схожий на вірус імунодефіци-
ту людини (ВІЛ) і уражує ті ж самі клітини -
СВ4(+)-лімфоцити, що за своїми функціями
є Т-хелперами. Т-лімфоми і Т-лейкемія розвива-
ються тільки в 3-5 % інфікованих НТЬУ-І, і то
після дуже тривалого латентного періоду, що
складає від 40 до 60 років.
Етапи вірусного онкогенезу
Одна з необхідних умов онкогенності вірусів -
це їхня здатність інфікувати клітини.
Життєвий цикл онкогенних вірусів, як
і всіх інших, складається з певних етапів
(рис. 19.22).
1. Рецепція вірусу. Для того щоб проникнути
в клітину, вірус має зв’язатися з відповід-
Репродукція вірусу
І Трансформація клітини
РмСо 19,22, Життєвий цикл вірусу і його зв'язок з онкогенністю
368
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
ними рецепторами плазматичної мембра-
ни. Відсутність таких рецепторів лежить
в основі видового імунітету до вірусної ін-
фекції.
2. Проникнення вірусу в клітину (інтерналі-
зація). З цим етапом тісно пов’язаний про-
цес “роздягання” вірусу, тобто вивільнен-
ня з вірусної частки нуклеїнової кислоти.
Одні віруси роздягаються на поверхні клі-
тини і всередину потрапляє лише нукле-
їнова кислота (“голий” вірус), інші - роз-
дягаються в цитоплазмі під дією клітинних
ферментів.
3. Об'єднання (інтеграція) вірусного геному
з геномом клітини. Цей етап є центральним
і обов’язковим для вірусного онкогенезу.
У випадку ДНК-вмісних онковірусів вірус-
на ДНК безпосередньо вбудовується в ДНК
клітини. Якщо ж у клітину потрапляє РНК-
вмісний вірус, то спочатку під впливом ре-
вертази синтезується його ДНК-копія, яка
й інтегрується з клітинною ДНК.
Після наведених вище подій можливі два ва-
ріанти перебігу вірусної інфекції: (а) продук-
тивний і (б) абортивний.
Продуктивний перебіг полягає в репродукції
вірусу. Її забезпечують три послідовні процеси:
(1) синтез компонентів вірусу, (2) складання ві-
русних часток (віріонів) і (3) вихід віріонів за
межі клітини.
При абортивному перебігу життєвий цикл ві-
русу зупиняється на етапі інтеграції вірусного
і клітинного геномів. Іншими словами, вірус по-
стійно перебуває (персистує) в клітині і розмно-
жується разом з нею.
Слід підкреслити, що саме абортивний пере-
біг є неодмінною умовою перетворення клітини
в пухлинну під впливом вірусу.
Основна відмінність у дії онкогенних ДНК-
вірусів і ретровірусів полягає в тому, що для
ДНК-вірусів можливий лише один з двох варі-
антів перебігу інфекції: або продуктивний, або
абортивний. У першому випадку клітина гине
в результаті масового виходу віріонів і розри-
вів плазматичної мембрани (цитолітична дія),
а в другому - репродукція не відбувається, вірус
персистує і може спричинятися до трансфор-
мації клітини (онкогенна дія). Що стосується
ретровірусів, то вони можуть одночасно ре-
продукуватися, покидаючи клітину механізмом
відпупковування віріонів від плазматичної мем-
брани (при цьому клітина не гине), і здійснюва-
ти трансформацію.
Здатність вірусів перетворювати клітини
в пухлинні залежить від двох груп факто-
рів.
І. Фактори, що їх визначають властивості ві-
русу
До таких, зокрема, відносять:
а) структурну дефектність вірусу. Струк-
турно дефектними називають віруси, які
в процесі розмноження й формування ві-
русних часток втратили частину свого ге-
ному. Вони здатні проникати в клітину
й об’єднуватися з її геномом, однак не здат-
ні до репродукції, бо не мають усіх генів,
необхідних для синтезу складових частин
віріона. У цьому випадку єдино можливим
варіантом вірусної інфекції є абортивний
її перебіг, що збільшує ймовірність транс-
формації клітини;
б) наявність у вірусному геномі гена, що отри-
мав назву “онкоген” (див. далі). Слід, од-
нак, зазначити, що наявність онкогенів не
є обов’язковою умовою онкогенності віру-
сів. Відомі віруси, зокрема повільнотранс-
формуючі ретровіруси (див. вище), які не
мають онкогенів, проте виявляють високу
онкогенність. Ця обставина ще стане пред-
метом нашого обговорення.
II . Фактори, що їх визначають властивості клі-
тин
Такими є:
а) наявність відповідних рецепторів на по-
верхні клітин. Ясна річ, що відсутність та-
ких рецепторів унеможливлює проникнен-
ня вірусу в клітину, а отже, і його онкоген-
ну дію;
б) період клітинного циклу, під час якого вірус
потрапляє в клітину. Інтеграція вірусного
і клітинного геномів можлива тільки в син-
тетичний період клітинного циклу (8) або
в період, що безпосередньо передує йому
(кінець СД Цим, зокрема, пояснюється
та обставина, що високодиференційовані
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
369
клітини, які втратили здатність до поділу,
є стійкими до дії онкогенних вірусів;
в) функціональна дефектність вірусу. Цим
терміном позначають явище, що характе-
ризується нездатністю клітин синтезувати
всі білки, необхідні для формування вірус-
них часток. За таких умов стає неможли-
вою репродукція вірусу, й вірусна інфек-
ція розвивається за абортивним варіантом.
Очевидно, що в цьому разі збільшується
ймовірність трансформації клітини.
Молекулярно-генетичні основи
канцерогенезу
Без перебільшення можна сказати, що в науці
про життя нема жодної галузі знань, яка б роз-
вивалася сьогодні такими стрімкими темпами,
як учення про молекулярно-генетичні осно-
ви канцерогенезу. Учені впритул підійшли до
розв’язання центрального питання онкології -
чому і в який спосіб нормальна клітина перетво-
рюється в пухлинну. З’ясувалося, що до цього
причетна велика кількість генів клітин люди-
ни (приблизно 120-150 із загальної кількості
в ЗО тис.) і певна кількість генів вірусів. Один
із найважливіших результатів попередніх деся-
тиліть - це досягнення чіткого розуміння того,
що пухлинні клітини мають “неправильний”
геном. тобто в них змінені (модифіковані) деякі
з ключових генів.
Аби не заплутатися в морі інформації, що по-
стійно зростає, розділимо відомі сьогодні гени,
які беруть участь у складних процесах онко-
генезу, на п’ять груп: (І) вірусні онкогени; (II)
протоонкогени і клітинні онкогени; (ПІ) гени -
супресори пухлинного росту; (IV) гени систем
контролю за станом ДНК і репарації її ушко-
джень (мутаторні гени); (V) гени, що регулюють
апоптоз. Розглянемо кожну з цих груп окремо.
І. Вірусні ОНКОГени - це гени вірусів, з функ-
ціонуванням яких пов’язане перетворення нор-
мальних клітин у пухлинні. Білки-продукти
вірусних онкогенів порушують регуляцію про-
цесів клітинного поділу і в такий спосіб викли-
кають трансформацію клітини (епігеномний ме-
ханізм канцерогенезу, див. нижче).
Загалом можна сказати, що вчення про роль
різних генів та їхніх продуктів у виникненні
пухлин розпочалося з вивчення саме вірусно-
го онкогенезу. Так, досліджуючи геном вірусу
саркоми Рауса (рис. 19.23), учені з’ясували, що
серед генів, необхідних для утворення струк-
тур віріона (ет. §а§) та функціонування вірусу
(рої), є ділянка РНК, яка, власне, самому віру-
су не потрібна, але з якою пов’язані онкогенні
його властивості. Ця ділянка (хгс) і отримала
назву вірусного онкогену. Мутантна форма ві-
русу саркоми Рауса, що позбавлена $гс. зберігає
здатність до репродукції, але втрачає здатність
до трансформації клітин. Згодом було виявлено,
що продуктом гена $гс є фосфорильований бі-
лок рр60¥-8СГ (рр означає фосфорильований про-
теїн, 60 - молекулярна маса в кілодальтонах,
V - вірусний, 8гс - саркоматозний). За своїми
функціями цей білок є активною тирозиновою
протеїнкіназою - ферментом, що фосфорилює
цілу низку протеїнів, причетних до регуля-
ції клітинного поділу. Зокрема, як показано на
рис. 19.12, саркоматозний білок у клітинах бере
участь у передаванні сигналів від інтегринових
рецепторів до МАРК-каскаду, активація якого
стимулює проліферацію.
Онкоген
Вірусний
промотор
і підсилювач
Вірусний
промотор
і підсилювач
V
Внутрішній
білок віріона
Зворотна
транскриптаза
(ревертаза)
Білок
зовнішньої
оболонки
Тирозинова
протеїн кіназа
Рж. Геном вірусу саркоми Рауса і продукти його генів.
ІТВ (Іопд ІегтіпаІ гереаі) - довгі кінцеві повтори
370
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Існування вірусних онкогенів поставило пи-
тання про їхнє походження. Оскільки ці гени не
є необхідними для репродукції вірусу, то, ясна
річ, учених зацікавило, для чого вони потрібні
і звідки вони взялися.
На початку 70-х років минулого століття ве-
лика група дослідників запропонувала концеп-
цію клітинного походження вірусних онкогенів.
Відповідно до неї вірусні онкогени являють
собою “украдені вірусом” гени клітин, що бе-
руть участь у регуляції клітинного поділу. Річ
у тім, що генетичний апарат вірусів дуже ла-
більний. Потрапляючи в клітини макроорганіз-
мів, вірус - при збиранні віріона - може втра-
чати якісь свої гени (у такому разі утворюють-
ся структурно дефектні віруси, про які йшлося
вище), або ж, навпаки, може захоплювати з со-
бою (“красти”) який-небудь ген чи ділянку гена
клітини-господаря. У результаті тривалої ево-
люції вірусу певна частина таких “украдених”
генів зберігається у вірусному геномі, мабуть,
полегшуючи вірусам існування.
Невдовзі після оприлюднення концепції було
одержано численні експериментальні її підтвер-
дження. Зокрема, у клітинах курей було виявле-
но ген згс, аналогічний гену згс вірусу саркоми
Рауса. Цей ген назвали протоонкогеном (про-
тотипом вірусного онкогену) і стали позначати
ЯК С-8ГС (с - клітинний), щоб відрізняти його від
вірусного - у-8гс. (Нині домовилися позначати
вірусні онкогени малими літерами, напр., кгс,
протоонкогени - великими - 8КС, а в назві біл-
ків - продуктів останніх, великою є тільки пер-
ша літера - 8гс.)
В окремих експериментах було доведено
можливість захоплення ретровірусом прото-
онкогена. Для цього використовували неонко-
генну мутантну форму вірусу саркоми Рауса,
що не містила 8гс. При введенні таких вірусів
курчатам у деяких з них через довгий проміж-
ок часу все ж таки розвивалася саркома. Коли
ж з пухлини виділили вірус, то виявилося що
В ЙОГО геномі Є ген 8ГС. Звідки він взявся? Єдине
пояснення - з геному клітин господаря.
Згодом майже для всіх відкритих вірусних
онкогенів вдалося виявити їхні клітинні анало-
ги (протоонкогени). Про них і йтиметься далі.
II. Пр0Т00НК0ГЄНИ - це власні гени клітин, у яких
закодовано інформацію про білки, що беруть
участь у стимуляції і здійсненні поділу клітин.
Протоонкогени є дуже консервативними ге-
нами: їхня структура мало змінювалася в про-
цесі еволюції. У клітинах, що втратили здат-
ність до поділу, протоонкогени репресовані
(“мовчать”), у клітинах, що таку здатність збе-
регли, вони працюють відповідно до регулятор-
них сигналів, що надходять. Є протоонкогени,
які активно функціонували тільки в період емб-
ріогенезу - з настанням зрілості вони перейшли
в репресований стан.
Сьогодні відомо близько 100 протоонко-
генів. їх (а відповідно і вірусні онкогени)
зручно розділити на 5 груп, беручи за осно-
ву функції, які виконують продукти цих
генів у регуляції клітинного поділу (див.
рис. 19.9).
1. Гени, які кодують фактори росту та інші
білки, що стимулюють ріст. Серед вірус-
них онкогенів Є 5/Я-ОНКОГЄН вірусу саркоми
мавп, аналогічний протоонкогену клітин
818, що кодує структуру фактора росту
тромбоцитарного походження.
2. Гени клітинних рецепторів до факторів
росту. Прикладом їх вірусних аналогів
може бути онкоген егЬ-В вірусу лейкозу ку-
рей, який несе інформацію про рецептор до
епідермального фактора росту.
3. Гени, які кодують білки внутрішньоклі-
тинних сигнальних шляхів, що беруть
участь у перенесенні інформації від ре-
цепторів плазматичної мембрани до ядра.
На рис. 19.10 було представлено один
із таких шляхів - МАРК-каскадний. Усі
ферменти і допоміжні (адаптерні) біл-
ки, що мають стосунок до цього каскаду:
є продуктами протоонкогенів. З-поміж ві-
русних онкогенів до цієї групи можна від-
нести гал-онкоген вірусу саркоми щурів,
що кодує цитоплазматичний Яої-білок, -
один з ключових адаптерних протеїнів
МАРК-сигнального шляху. Тут місце і зсг-
онкогену вірусу саркоми Рауса. Він, як уже
зазначалося, кодує тирозинову кіназу, за
допомогою якої передається стимул від ін-
тегринових рецепторів плазматичної мемб-
рани до МАРК-каскаду (див. рис. 19.12).
4. Гени ядерних білків - транскрипційних
факторів. Такими, зокрема, є згадувані
в частині 19.1 гени білків Еоз, Лп, Мус.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
371
Останній є аналогом тус-онкогену вірусу
мієлоцитозу курей.
5. Гени білків, що безпосередньо забезпечу-
ють релуляу/їо і здійснення клйиинноее у пи-
лу. До цієї групи відносять гени циклінів та
СОКз.
Тут слід зазначити, що вірусні онкогени не
є повністю ідентичними аналогами протоон-
когенів: їхні продукти мають деякі, хоча й не-
великі, відмінності. Але саме ці відмінності
і роблять вірусні гени власне онкогенними для
клітини. Та мова про це піде далі.
Отже, протоонкогени - це гени, що беруть
участь у регуляції і здійсненні нормальних про-
цесів поділу клітин. Але чи можуть вони мати
стосунок до пухлинного переродження клітин?
Досліджуючи це питання, учені встановили, що
за певних обставин протоонкогени можуть ста-
вати онкогенами, тобто зумовлювати трансфор-
мацію клітин. Для позначення таких генів було
введено термін клітинні онкогени (син. транс-
формуючі гени, гени-промотори пухлинного
росту).
Клітинні онкогени - це протоонкогени, що
набули здатність перетворювати клітину в пух-
линну. Перенесення таких генів в інші, здоро-
ві клітини викликає трансформацію останніх.
Продукти клітинних онкогенів отримали назву
онкопротеїнів.
У який спосіб протоонкогени стають клі-
тинними онкогенами? Нині доведено існу-
вання трьох груп механізмів такого пере-
творення.
Ї.Дерепресія протоонкогена. Якщо прото-
онкоген у клітині не працює (репресова-
ний), то він може бути увімкнений шляхом
дерепресії. Остання можлива в разі деле-
ції або точкових мутацій генів, продукти
яких здійснюють репресію цього протоон-
когена.
Так, наприклад, здатність утворювати і ви-
вільнювати фактор росту тромбоцитарного
походження (ТФР) мають тільки тромбоци-
ти (інформація про нього міститься в 818-
протоонкогені мегакаріоцитів). У клітинах
сполучної тканини та гладеньких м’язів, як
і у всіх інших типах клітин організму, також
є 818-протоонкоген, проте він репресований,
не працює. В умовах норми тромбоцити, про-
дукуючи і вивільнюючи ТФР, стимулюють
сполучнотканинні і гладеньком "язові клітини
до поділу через відповідні клітинні рецептори
(рис. 19.24). Якщо ж в одній з цих клітин від-
будеться дерепресія 818-протоонкогену, то він
запрацює і розпочнеться синтез власного ТФР.
Останній буде діяти на свої ж ТФР-рецептори
і стимулюватиме клітину до поділу, незалежно
від того, чи є в тканині активовані тромбоцити.
Таке явище отримало назву автпокринної сти-
муляції (самостимуляції). Кожна новоутворена
клітина матиме 818-протоонкоген у дерепресо-
ваному стані, оскільки мутації, що спричинили-
ся до такої дерепресії, передаватимуться в на-
ступні покоління клітин.
Характеризуючи особливості пухлинного
росту, ми зупинялися на явищі імортилізації
(безсмертя), в основі якого лежить відсутність
ліміту Хейфліка. Безсмертя пухлинних клі-
тин пояснювали тим, що в них, на відміну від
усіх інших клітин дорослого організму, працює
фермент теломераза, який, відновлюючи дов-
жину кінцевих ділянок (теломерів) хромосом,
запобігає критичному їх вкороченню і запуску
механізмів апоптозу. Певна річ, що ген тело-
мерази є в геномі всіх клітин організму, але він
репресований. У разі його дерепресії і виникає
властивість, характерна для пухлинного переро-
дження клітини.
2. Посилення експресії (гіперекспресія) про-
тоонкогена. Цей механізм стосується тих
генів, які в нормі працюють, але їхня ді-
яльність підпорядковується різним регуля-
торним впливам. Якщо такі протоонкогени
виходять з-під контролю систем регуляції
і починають функціонувати незалежно від
них, то вони стають онкогенними.
В основі гіперекспресії протоонкогенів мо-
жуть лежати такі механізми:
а) ампліфікація генів (збільшення кількос-
ті їхніх копій). За цих умов при достатній
кількості транскрипційних факторів кіль-
кість продуктів ампліфікованих генів може
зростати у кілька десятків разів, якщо по-
рівнювати з нормою;
б) хромосомні мутації, що ведуть до перемі-
щення генів у межах однієї хромосоми (ін-
версія) або від однієї хромосоми до іншої
(транслокація). Потрапляючи в нове, не
372
РОЗДІЛ V.ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Тромбоцити
ТФР
, Рецептор
Дерепресія
протоонкогена
515
ТФР
у
Регульований
поділ
Автономний
поділ
?у;іСс Механізм автокринної стимуляції поділу клітин
властиве йому місце, протоонкоген може
підпадати під вплив сильних промоторів
і підсилювачів (енхансорів) розташованих
поруч генів, унаслідок чого експресія про-
тоонкогена сильно зростає і він перетворю-
ється на клітинний онкоген.
Так, при лімфомі Беркіта протоонкоген
МУС, унаслідок переміщення з 8-ї хромосоми
в 14-ту, потрапляє в ділянку розташування гена,
що кодує важкий ланцюг імуноглобулінової мо-
лекули. Дія на МУС підсилювачів зазначеного
гена спричиняється до гіперекспресії протоон-
когена - він стає клітинним онкогеном.
При хронічному мієлоцитарному лейкозі
в людей у 90 % випадків виявляють переміщен-
ня протоонкогена АВБ з 9-ї хромосоми у 22-гу.
Остання внаслідок такої транслокації перетво-
рюється на т. зв. філадельфійську хромосому.
У цьому разі переміщений протоонкоген по-
трапляє в зону впливу потужних підсилювачів
гена, що кодує структуру легкого ланцюга моле-
кул імуноглобуліну;
в) вплив вірусних промоторів і підсилювачів.
Так діють повільнотрансформуючі ретрові-
руси, що не мають у своєму складі онкоге-
нів (див. вище). Вмонтовування ДНК-копії
ретровірусу поряд з протоонкогеном може
вести до посилення експресії останнього
за рахунок вірусних промоторів і підсилю-
вачів. Відомо, що такий їхній вплив поши-
рюється далеко за межі вірусних генів на
сусідні гени клітини - на відстань до кіль-
кох тисяч пар нуклеотидів. Якщо поблизу
виявиться протоонкоген, то внаслідок інду-
кованої вірусом гіперекспресії він перетво-
рюється на клітинний онкоген;
г) вплив транспозонів ~ мігруючих генів
клітини (див. главу 6). Існує гіпотеза, шс
в процесі переміщення транспозонів вони
можуть потрапляти в місця розташування
протоонкогенів і через вплив своїх підси-
лювачів посилювати експресію останніх.
3. Якісні зміни протоонкогена, що виклика-
ють утворення видозміненого продукт*
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
373
Ці зміни, як правило, обумовлені точкови-
ми мутаціями протоонкогени.
На початку 80-х років минулого століт-
тя було вперше виділено клітинний онкоген
Н-Каз з ДНК клітин раку сечового міхура лю-
дини. При порівнянні структури цього гена зі
структурою аналогічного йому протоонкогена
виявилося, що відмінність між ними полягає
лише в одній-єдиній заміні гуаніну на тимін на
початку структурної частини гена. Це спричи-
няється до заміни в білковій молекулі 12-ї амі-
нокислоти гліцину на валін. Зазначеної точкової
мутації достатньо для того, щоб продукт даного
гена став онкопротеїном, тобто набув здатність
трансформувати клітину.
У поданій нижче таблиці 19.2 наведено при-
клади деяких протоонкогенів (із зазначенням
механізмів їх перетворення в клітинні онкоге-
ни) і пухлин людини, з якими вони пов’язані.
III. Гени-супресори пухлинного росту (Іитог
зиррге88ог §епез - Т8О). Це - велика група генів,
спільною рисою яких є те, що всі вони кодують
продукти, які на різних рівнях регуляції клітин-
ного поділу перешкоджають або унеможливлю-
ють здійснення цього процесу.
У нормі зазначені гени, так само як і прото-
онкогени, є звичайними регуляторами проліфе-
рації, тільки, на відміну від них, не стимулю-
ють, а, навпаки, пригнічують поділ клітин.
Для класифікації відомих нині генів-супре-
сорів та їхніх продуктів використаємо схему
регуляції клітинного циклу (рис. 19.9), замінив-
ши в ній тільки два елементи: перший і остан-
ній (рис. 19.25а). Зробивши це, знову матимемо
п’ять груп генів, але таких, що перешкоджають
пухлинному росту.
1. Гени, що кодують структуру інгібіторів по-
ділу клітин. До таких, зокрема, можна від-
нести ген трансформуючого фактора рос-
ту Р (Ігап5Гоппіп§ §го\УЙі Гасіог (З - ТОР-0)
та ген Е-кадгерину.
Продукт першого - ТСЕ-Р - започатковує
гальмівний сигнальний шлях, що веде до при-
гнічення поділу клітин (рис. 19.256). Е-кад-
герин, як було показано вище, через зв’язування
Р-катеніну зумовлює ефект контактного галь-
мування, тобто припиняє мітотичний поділ.
2. Гени клітинних рецепторів, що сприйма-
ють дію інгібіторів проліферації. Прикла-
дом таких є ген рецептора до Т(ЗЕ-р.
3. Гени, що кодують білки внутрішньоклі-
тинних інгібіторних сигнальних шляхів.
Передавачами інформації на шляху, який
започатковується ТОГ-[і, є протеїни 8МАВ-
2 і ЕМАВ-З.
4. Гени транскрипційних факторів. Один
із таких - 8МАВ-4. Зв’язуючись з відповід-
ними ділянками ДНК, він, з одного боку,
посилює експресію генів, а отже, і синтез
ядерних інгібіторів клітинного циклу та
проапоптичних білків, а з другого - інгібує
діяльність генів-стимуляторів поділу клі-
тин і антиапоптичних протеїнів.
Центральною постаттю серед транскрипцій-
них факторів, з якими пов’язане гальмування
поділу клітин, є білок р53. Докладна мова про
нього піде далі.
5. Гени цитоплазматичних інгібіторів сти-
мулятивних сигнальних шляхів та ядерних
інгібіторів клітинного циклу. Ця група ге-
нів-супресорів кодує протеїни, що безпосе-
редньо зв’язують та інактивують ключові
ферменти і ферментні комплекси, діяль-
ність яких забезпечує передавання стиму-
лятивних сигналів у ядро та входження клі-
тин на шлях їхнього поділу.
Конкретні приклади кожної з наведених вище
груп генів-супресорів пухлинного росту наве-
дено в табл. 19.3.
Участь генів-супресорів у розвитку пухлин
пов’язана з повним випадінням їхньої функції.
Причиною цього завжди є мутації: або делеція
відповідного гена, або точкові його мутації, що
ведуть до істотних змін продукту даного гена.
Для припинення функціонування генів-су-
пресорів потрібно, щоб такі мутації відбу-
лися в обох алельних генах. Це може бути
за двох обставин:
1. Мутація одного з генів виникла в статевих
клітинах, а тому передалася за законами
спадкування наступним поколінням. Усі
клітини народженого організму є носіями
такої мутації. Мутація другого алельного
гена має виникнути в одній із соматичних
клітин. Якщо таке трапиться, то клітина
з гетерозиготного перейде в гомозигот-
ний стан за ушкодженим геном. Цей ген
буде вимкнено, що і спричиниться до пе-
реродження клітини - вона перетвориться
РОЗДІЛ V.ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Таблиця 19,2
Класифікація протоонкогенів та їхніх продуктів
(Ж®Ш
і
І
/. Фактори росту та їхні аналоги
515 Фактор росту тромбоцитарного походження (ТФР) 5І5-ОНКОГЄН вірусу саркоми мавп Дерепресія Астроцитома, остеосаркома
Н5Т-1 Фактор росту фібробластів Гіперекспресія Рак шлунка
//. Рецептори до факторів росту
ЕНВ Рецептори до епідермального фактору росту онкоген егЬ-В вірусу лейкозу курей Ампліфікація Рак молочної залози і яєчників
РОСР-Н Рецептор до ТФР Гіперекспресія Гліома
III. Передавачі сигналів по внутрішньоклітинних шляхах
Н-ВА5 К-НА5 М-КА5 ГТФ-зв'язувальний білок газ-онкоген вірусу саркоми щурів Точкові мутації Рак сечового міхура, нирок, товстої кишки, підшлункової залози, легень; меланома
АВЬ Нерецепторна тирозинова протеїнкіназа Транслокація Хронічний мієлоцитарний лейкоз
5ВС Нерецепторна тирозинова протеїнкіназа згс-онкоген саркоми Рауса Рак товстої кишки
Ген Р-катеніну Передавач УУпї- сигнального шляху Точкова мутація Рак печінки
IV. Транскрипційні фактори
МУС Активатор СОК- комплексів тус-онкоген вірусу мієлоцитозу курей Транслокація Лімфома Беркіта
V. Безпосередні регулятори клітинного циклу
сусим от Циклін 01 Ампліфікація Рак молочної залози, стравоходу
С0К4 Циклінзалежна протеїнкіназа Ампліфікація чи точкова мутація Гліобластома, меланома, саркома
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
375
Інгібітор
проліферації
2 Рецептор
Рецептор до ТбР-р
Внутрішньо- 1
клітинні З
сигнальні шляхи
Інгібітори
стимулятивних :
сигнальних шляхів,
ядерні інгібітори ї
~ ~клітинного циклу ;
(транскрипційні фактори іг ж ї
І 4 і ./ \ І
> -------------------ї 5 ..........
г ~~ 'х " / Пригнічення
ени "Чс синтезу
стимуляторів
— клітинного
поділу
Синтез інгібіторів
<5МАО-2Л-
І 5МАО-3 і
ФІНЩЦМЦ Ь
і проапоптичних
білків, гальмування
синтезу стимуляторів
поділу клітин і
антиапоптичних
І
Ж25, Загальна схема здійснення гальмівних впливів на поділ клітин (А); ТСЕ-р-інгібіторний
сигнальний шлях (Б)
в пухлинну. Описані події характеризу-
ють розвиток т. зв. спадкових форм пух-
лин. Відомо, що ризик виникнення дея-
ких різновидів пухлин у носіїв мутацій
генів-супресорів у сотні разів більший,
ніж у людей, що таких мутацій не мають.
Проте для трансформації клітин однієї
спадкової схильності замало: у процесі
життя має відбутися мутація і в другому
алельному гені.
2. Організм не має спадкової схильності до
пухлинного росту, усі його соматичні клі-
тини не містять мутованих генів-супре-
сорів. У такому випадку для виникнення
пухлини потрібно, щоб в одній і тій самій
клітині відбулися почергово мутації в обох
алелях одного й того ж самого гена-супре-
сора.
Таким чином, роль генів-супресорів пух-
линного росту в розвитку пухлин можна пояс-
нити з позицій теорії “двох ударів”. Перший
удар - це мутація в одному з нормальних алель-
них генів. У випадку спадкових форм пухлин
вона відбувається в статевих клітинах батьків,
а в разі спорадичних варіантів - у соматичній
клітині самого організму. Другий удар - це му-
тація в другому алельному гені. При спадкових
формах вона може виникнути в будь-якій кліти-
ні і спричинитися до її переродження в пухлин-
ну. При спорадичних випадках другий удар має
отримати саме та клітина, що зазнала першого
удару.
Як приклад участі генів-супресорів пухлин-
ного росту у розвитку злоякісних новоутворень
розглянемо кілька найбільш вивчених сьогодні
систем, що пригнічують клітинний поділ.
Система білка
ретинобластоми (РЬ)
КЬ-ген був першим серед відкритих генів-су-
пресорів пухлинного росту. На нього натрапили
при вивченні дуже рідкої пухлини ретиноблас-
томи, що зустрічається з частотою 1 випадок на
20 000 дітей і підлітків. Приблизно 60 % рети-
нобластом виникають спорадично, а 40 % - це
спадково зумовлені форми, точніше пухлини зі
спадковою схильністю (див. вище). Особини,
що отримали від своїх батьків мутацію КЬ-гена,
мають високий ризик розвитку й інших пухлин,
зокрема остеосаркоми, раку молочних залоз, ле-
гень, сечового міхура та ін.
Як відзначалося в першій частині цієї гла-
ви (19.1), білок КЬ (рКЬ) у нефосфорильованій
376
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Таблиця 19.3
Класифікація генів-супресорів пухлинного росту та продуктів цих генів
ж»
Ж? ф«И жВм/7
/. Зовнішні інгібітори проліферації
ТСЕ-Р Пригнічує клітинний поділ, активує апоптоз
Е-кадгерин Зумовлює контактне гальмування
Рак шлунка
//. Рецептори до інгібіторів проліферації
Т6Р-Р-П Рецептор до ТСЕ-р Рак товстої кишки ///. Передавачі сигналів по внутрішньоклітинних шляхах
5МАО-2, 5МАО-3 Передають сигнали від ТбЕ-0-рецептора до 5МАО-4 Рак шлунка і підшлункової залози IV. Транскрипційні фактори
8МАО-4 Посилює синтез ядерних інгібіторів клітинного циклу та Рак шлунка і підшлункової проапоптичних білків, інгібує утворення стимуляторів поділу залози клітин і антиапоптичних протеїнів
р53 Затримує входження клітини в 5-період клітинного циклу, Більшість пухлин людини активує апоптоз V. Цитоплазматичні інгібітори стимулятивних сигнальних шляхів та ядерні інгібітори клітинного циклу
ІЧЕ-1 Інгібітор передавання сигналу через Ваз Пухлини нервової системи
АРС Інгібітор Р-катенінового шляху Рак товстої кишки
вь Інгібітор транскрипційного фактора у Е2Е, що запускає С^-фазу ; Ретинобластома циклу
ІМК4а(р16)/ АНЕ (а) рі6 інгібує С^-5-СОК-комплекс; Меланома (б) АВЕ - інгібітор розпаду білка р53
формі зв’язується з транскрипційним фактором
Е2Р, внаслідок чого останній не виявляє своєї
активності (див. рис. 19.7), тобто не здатен за-
пускати експресію генів, що кодують фермен-
ти, необхідні для реплікації ДНК і переходу
клітини з періоду 61 в 8-період клітинного ци-
клу. За таких обставин клітинний поділ немож-
ливий (супресорна дія рКЬ). У разі активації С^-
8-СВК-комплексів відбувається фосфорилю-
вання рКЬ і дисоціація комплексу рКЬ-Е2Р з ви-
вільненням активного Е2Р і запуском експресії
відповідних генів. Клітина вступає в наступну
фазу підготовки до мітотичного поділу (супре-
сорна дія рКЬ знімається). Якщо обидва алельні
КЬ-гени в клітині зазнають мутації, то продук-
ту цих генів або взагалі не буде, або ж зміне-
ний рКЬ виявиться неспроможним зв’язуватися
з Е2Р. У такому випадку транскрипційний фак-
тор Е2Р постійно перебуватиме в активному
стані і перетвориться на чинник, що вводитиме
клітину в наступний 8-період клітинного циклу
незалежно від впливів, що діють на більш ви-
соких рівнях регуляції (на рівні факторів рос-
ту, їхніх рецепторів, внутрішньоклітинних сиг-
нальних шляхів, факторів транскрипції, що за-
початковують входження клітини в О1-період;
регуляції активності С^-8-СВК-комплексів).
Клітина стане здатною до постійного, нерегу-
льованого поділу, тобто перетвориться на пух-
линну.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
377
Система білка р53
Білок р53 (р - ргоіеіп, 53 - молекулярна маса
в кілодальтонах) є одним із найважливіших
транскрипційних факторів, що бере участь у ре-
гуляції життєво необхідних процесів у клітинах
(див. главу 6). Його образно називають “опіку-
ном”, “ангелом-хранителем” геному, підкреслю-
ючи цим самим важливу роль р53 у підтриманні
стабільності генетичного апарату клітини, запо-
біганні розвитку мутацій.
У нормальній клітині р53 міститься в невели-
кій кількості і в неактивному стані (рис. 19.26).
Це пов’язано з тим, що він перебуває в комп-
I Репаративні
ферменти }
( Затримка клітинного
циклу в СІ-періоді )
Репарація ДНК
Елімінація
ушкоджених клітин
Стабільність ї
геному клітини *
.’.................
е Стабільність клітинного
складу тканини
Рис. її 9.26. Білок р53 як чинник, що забезпечує стабільність геному клітин та клітинного складу тканин
організму
378
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
лексі з іншим білком МВМ2. який транспор-
тує його з ядра в цитоплазму, де відбувається
опосередковане убіквітином руйнування р53
в протеасомах. При фосфорилюванні р53 його
зв’язок з МБМ2 втрачається. Як наслідок, він
стає активним і кількість його молекул зростає.
Активація р53 відбувається у разі ушкоджен-
ня ДНК різними чинниками (ультрафіолетови-
ми променями, іонізуючою радіацією, хімічни-
ми сполуками, лікарськими препаратами тощо).
Сенсорами такого ушкодження виступають біл-
ки, пов’язані з ДНК-залежними протеїнкіназа-
ми. Останні фосфорилюють р53, унаслідок чого
його комплекс з МПМ2 розпадається, а сам р53
стає активним.
Будучи транскрипційним фактором, р53
посилює експресію багатьох генів. Серед
них:
І.Ген білка р21 - інгібітора С^-8-СПК-
комплексів. Пригнічення цих комплексів
унеможливлює проходження клітини че-
рез першу контрольну точку клітинно-
го циклу в кінці періоду О1 (див. вище).
Як наслідок, клітина затримується в 6^
періоді і не може перейти в 8-фазу. Біо-
логічна доцільність цього явища полягає
в тому, що клітині надається певний час,
необхідний для підготовки і самої репа-
рації ушкоджених ділянок ДНК. Клітина
з ушкодженою ДНК не має права ввійти
в наступний період циклу, доки не лікві-
дує ушкодження.
2. Гени ферментів та інших білків, потрібних
для репарації ДНК. Якщо завдяки репа-
ративним системам клітини ушкодження
ДНК вдасться ліквідувати, то рівень р53
стрімко падає і його вплив на гени зніма-
ється. В основі такого швидкого реагу-
вання лежить механізм саморегуляції р53
(рис. 19.27). Річ у тім, що серед генів, екс-
пресія яких посилюється під впливом р53,
є й ген МПМ2. Збільшення експресії цьо-
го гена веде до зв’язування р53 протеїном
МИМ2 з наступним протеолізом р53 в про-
теасомах.
3. Гени проапоптичних білків. До таких, зо-
крема, належить ген, що кодує протеїн Вах.
Посилення експресії цієї групи генів відбу-
вається в тому разі, коли не вдається відно-
вити структуру ушкодженої ДНК. У такий
спосіб р53 виводить клітину з її життєвого
циклу і спрямовує на шлях апоптозу. Ви-
лучення дефектних клітин із тканини спри-
яє збереженню її стабільного клітинного
складу.
Ген р53 по праву посідає центральне місце
серед генів-супресорів пухлинного росту. Більш
ніж у 50 % випадків пухлин людей виявляють
мутації цього гена. Відсутність нормально-
Ушкодження ДНК Успішна репарація ДНК
М0М2 , р53
і МОМ2 ' Р53
к к......Д
Протеоліз в
протез сомі
ДНК
І ІУЮМ2
№ Механізм саморегуляції кількості молекул білка р53 в ядрі клітини
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
379
го р53 у клітинах найчастіше пов’язана з дво-
ма послідовними “ударами” (див. вище), що
їх зазнають соматичні клітини. Мутації в обох
алельних генах р53 спричиняються або до пов-
ного зникнення р53 (у разі делеції генів), або до
втрати білком його активності (у випадку точ-
кових мутацій). Остання виявляє себе тим, що
р53 не може зв’язуватися з відповідними гена-
ми і посилювати їх експресію.
Набагато рідше першу мутацію гена р53 ор-
ганізм отримує від своїх батьків. У цьому разі
виникає синдром Лі - Фраумені, який характе-
ризується високою схильністю до розвитку зло-
якісних пухлин у віці до 50 років. Так, у носіїв
патологічного гена ризик виникнення різного
виду пухлин у 25 разів більший, ніж у загальній
популяції. Слід нагадати, що навіть в умовах
спадкової схильності пухлинна трансформація
клітини може відбутися тільки тоді, коли вона
зазнає другої мутації (другого “удару”), інши-
ми словами, патологічним має стати і другий
алельний ген.
Звісна річ, що втрата активності р53 спричи-
ниться до порушень контролю за входженням
клітин у процес їхнього поділу. Клітини з ушко-
дженою ДНК не матимуть змоги здійснювати її
репарацію, але отримають можливість репроду-
куватися і передавати дочірнім клітинам різні
мутації. Якщо останні будуть пов’язані з про-
тоонкогенами, то це може зумовити пухлинне
переродження клітин.
Система АРС / р-катенін
Білок АРС (асіепотаїопа роїуроаіз соїі) є цито-
плазматичним інгібітором /3-катеніну - цен-
трального передавача в т. зв. №пі-сигнальному
шляху (рис. 19.28). Зовнішнім сигналом, що
започатковує цей шлях, є білок \Уп1, який ре-
гулює проліферацію і диференціацію клітин
у період ембріонального розвитку організму. За
відсутності ЇУпІ р-катенін перебуває у комплек-
сі з іншим протеїном - АРС. Будучи зв’язаним
з АРС, р-катенін швидко руйнується в протеасо-
мах. При появі сигнал від рецептора над-
ходить до комплексу, унаслідок чого той розпа-
дається на АРС і Р-катенін. Останній надходить
у ядро клітини, де в комплексі з іншими ДНК-
зв’язувальними білками посилює експресію ге-
нів, що відповідають за клітинний поділ. Кліти-
на починає ділитися.
Таким чином, АРС є білком, що перешкоджає
поділу клітин. На цій підставі ген, що його ко-
дує, віднесено до групи генів-супресорів пух-
линного росту.
В умовах, коли АРС не утворюється або син-
тезується його аномальна форма, концентрація
Р-катеніну в цитоплазмі завжди висока, неза-
лежно від того, є чи нема \Упі-стимул. У ядро
постійно надходить сигнал, що стимулює поділ
клітини - цей процес стає нерегульованим.
Як і у випадках з генами-супресорами, що
ми їх розглядали вище, мутації гена АРС мо-
жуть виникати як у статевих, так і в соматичних
клітинах. Однак, на відміну від генів КЬ і р53,
спадкова схильність, зумовлена мутацією одно-
го алельного гена, уже має фенотиповий прояв:
розвивається т. зв. сімейний аденоматозний полі-
поз товстої кишки - множинні доброякісні пух-
лини (поліпи) кишечника, що з’являються у віці
від 10 до 20 років. Майже завжди один чи кіль-
ка поліпів малігнізуються, тобто стають джере-
лом раку товстої кишки. Щоб це відбулося, має
статися мутація в другому алельному гені АРС,
унаслідок якої клітина втратить гетерозиготність
за дефектним геном (стане гомозиготною).
IV. Гени систем контролю за станом ДНК і ре-
парації ЇЇ ушкоджень (мутаторні гени). Продук-
ти цих генів, виявляючи ушкодження ДНК і їх
ліквідовуючи, забезпечують стабільність гено-
му клітини (докладно див. главу 12). Перебува-
ючи під впливом багатьох мутагенних факторів
(радіації, хімічних канцерогенів, оксидаційного
стресу та ін.), клітини вкрай рідко перетворю-
ються в пухлинні, бо системи репарації ДНК
підтримують незмінною структуру генів, що
відповідають за поділ клітин.
Зменшення активності генів даної групи
спричиняється до явища, відомого під назвою
нестабільного геному. Воно характеризуєть-
ся швидким накопиченням мутацій у геномі
клітин. На цій підставі гени систем контролю
і репарації ДНК ще називають мутаторними,
оскільки від їх функціонування залежить, бу-
дуть чи не будуть ушкодження ДНК перетворю-
ватися в стійкі зміни - мутації.
Таким чином, за спрямуванням своєї дії му-
таторні гени подібні до генів-супресорів пух-
линного росту: при нормальній активності вони
перешкоджають пухлинній трансформації клі-
тин. Аналогічно, дефекти цих генів сприяють
380
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
; Рецептор до И/7Я
р-катенін
і АРС 4 '
і к , \ і
і м
І ~ Протеоліз
і’’----------------
І \ Ядро / і
]А/пГ
. .....................гСЗь________......
і _...^ і
! І
: _ V і
і АРС [ / р-катенін !
І
Поділу нема
Поділ КЛІТИНИ І
С Нерегульований
І ПОДІЛ і
ШЖ Роль АРС і р-катеніну в передаванні сигналів від рецепторів клітини до ядра
розвитку пухлин. Для випадіння функції будь-
якого репаративного білка необхідно, щоб від-
булися мутації в обох алельних генах, що коду-
ють структуру відповідного протеїну.
Нестабільність геному, що виникає внаслідок
спадково зумовленої чи набутої недостатності
систем репарації ДНК, спричиняється до того,
що в клітинах накопичуються мутації в різних
групах генів, пов’язаних з регуляцією і здійс-
ненням клітинного поділу, а саме: (а) в прото-
онкогенах^ унаслідок чого ті перетворюються
в клітинні онкогени і зумовлюють пухлинну
трансформацію (див. вище); (б) у генах-супре-
сорах пухлинного росту; (в) у генах, що регу-
люють апоптоз.
Наведемо кілька прикладів порушень діяль-
ності мутаторних генів, що мають стосунок до
розвитку пухлин.
о Дефекти системи, що знаходить і ліквідо-
вує помилково утворені пари азотистих
основ. Білки цієї системи (англ. тіктаїсії
гераіг) виявляють в молекулах ДНК непра-
вильні пари (напр., Сг-Т, А-С), вирізають
одну з азотистих основ і на її місце вставля-
ють таку, щоб утворилася правильна пара
(напр., 6-С, А-Т).
Прикладом порушень цієї системи є спадко-
во зумовлена схильність до пухлин, відома як
ННРСС (Ьегейїїагу попроіуроаік соїогесіаі сап-
сег), або синдром Лінча. Отримані від батьків
мутації в одному з чотирьох генів, що кодують
білки даної репаративної системи, у кілька де-
сятків разів підвищують ризик виникнення не-
поліпозного раку товстої і прямої кишки, а та-
кож інших злоякісних пухлин (раку шлунка, пе-
чінки, органів репродуктивної системи та ін.).
о Порушення механізмів ексцизійноїрепара-
ції. Про суть цих механізмів ішлося в главі
12, Тут тільки зазначимо, що спадково зу-
мовлений дефект ферментів даної системи,
відомий як пігментна ксеродерма^ робить
шкіру дуже чутливою до дії ультрафіоле-
тових променів, спричиняється до накопи-
чення в її клітинах мутацій, зокрема в тих
генах, що мають стосунок до здійснення
і регуляції клітинного поділу. Як наслідок,
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
381
у більшості хворих на пігментну ксеродер-
му з часом розвивається рак шкіри.
° Порушення механізмів рекомбінаційної ре-
парації. Діяльність цих складних механіз-
мів залежить від функціонування великої
кількості генів (див. главу 12). їхні мутації
спричиняють підвищення чутливості гено-
му клітин до дії чинників, що ушкоджують
ДНК (іонізуючої радіації, хімічних агентів
тощо).
Прикладом порушень рекомбінаційної репа-
рації ДНК є синдром атаксії-телеангіектазїї
(синдром Луї-Бар). Встановлено, що причиною
цієї спадково зумовленої хвороби є мутація
гену, що кодує білок АТМ (аіахіа 1е1ап§іесІа8Іа
тиіаіеф. АТМ є протеїнкіназою, що активуєть-
ся при дволанцюгових розривах ДНК (сенсорна
функція) і здійснює фосфорилювання вже ві-
домого нам білка р53. Дефекти обох алельних
генів АТМ ведуть до того, що розриви ДНК не
розпізнаються, р53 не фосфорилюється, а отже,
клітина не затримується в -періоді і не зазнає
апоптозу, а продовжує свій цикл, вступаючи на
шлях мітотичного поділу. Імовірність розвитку
пухлин різних органів і тканин при цьому зрос-
тає в багато разів.
До системи рекомбінаційної репарації ДНК
мають стосунок і гени ВКСА-1 та ВКСА-2 (від
англ. Ьгезі сапсег). Показано, що 80 % випадків
сімейного раку молочних залоз зумовлено мута-
ціями саме цих генів. Крім того, з їх мутаціями
пов’язують підвищений ризик розвитку й дея-
ких інших пухлин, зокрема раку яєчників, про-
стати, підшлункової залози; меланоми.
V, Гени, ЩО регулюють апоптоз. За спряму-
ванням своєї дії їх поділяють на дві групи: (1)
проапотичні, себто ті, що запускають механіз-
ми запрограмованої загибелі клітин, і (2) ан-
тиапоптичні, тобто такі, що перешкоджають
апоптозу (див. главу 7).
Гени цих двох груп мають протилежний
вплив на розвиток пухлин.
1. Проапоптичні гени. Нормальне їх функціо-
нування перешкоджає нухлинному проце-
су, оскільки клітини з дефектними генами
вилучаються з клітинного циклу, стають
нездатними до мітотичного поділу, гинуть.
По суті, проапоптичні гени можна відне-
сти до генів-супресорів пухлинного росту.
А деякі з останніх, наприклад білок р53, -
до проапоптичних генів.
Розвитку пухлин сприяє зменшення кіль-
кості проапоптичних білків (Вах, Вак, Віт) як
у результаті зменшення активності білка р53
(див. вище), так і внаслідок мутацій відповід-
них генів. У цьому разі співвідношення між
антиапоптичними і проапоптичними білками
сімейства ВсІ-2/Вах буде зміщуватися в бік
перших, що унеможливлюватиме запуск вну-
трішнього (мітохондріального) шляху апопто-
зу (див. главу 7).
2. Антиапоптичні гени. їх функціонування,
навпаки, сприяє розвитку пухлин. У цьому
сенсі вони дуже схожі на протоонкогени.
Одним із прикладів ролі антиапоптичних
генів в онкогенезі є В-клітинна лімфома фолі-
кулярного типу. У 85 % випадків цієї пухлини
виявляють транслокацію антиапоптичного гена
ВСЬ-2 з 18-ї хромосоми в 14-ту - у ділянку, по-
близу якої розташований ген важкого ланцюга
молекул імуноглобуліну. Дія підсилювачів за-
значеного гена спричиняється до значного по-
силення експресії ВСЬ-2. Як наслідок, синтез
антиапоптичного білка Вс1-2 зростає, його кіль-
кість у клітині набагато перевищує кількість
проапоптичних протеїнів Вах, Вак, Віт - вну-
трішній (мітохондріальний) механізм апоптозу
стає неможливим. На першому етапі повільний
ріст пухлини зумовлюється накопиченням клі-
тин, що не можуть увійти на шлях апоптозу.
Згодом додається активація власне проліфера-
тивних процесів за рахунок того, що клітини
з дефектами ДНК не елімінуються.
Як підсумок обговорення ролі різних генів
у розвитку пухлин, зазначимо, що всі вони, за-
лежно від участі в онкогенезі, можуть бути по-
ділені на дві великі групи (рис. 19.29).
Онкогени - гени, що зумовлюють пухлинну
трансформацію клітин, сприяють росту пухлин.
До таких віднесемо (1) вірусні онкогени, (2) клі-
тинні онкогени і (3) антиапоптичні гени.
Антионкогени - гени, що перешкоджають
пухлинній трансформації клітин, пригнічу-
ють пухлинний ріст. До цієї категорії введемо:
(1) гени-супресори пухлинного росту, (2) гени
систем контролю за станом ДНК і репарації її
ушкоджень, (3) проапоптичні гени.
Легко бачити, що онкогени і антионкогени -
це, по суті, система й антисистема, від спів-
382
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Онкогени
Антионкогени
АнтиапоптичнІ гени
Проапоптичні гени
Вірусні онкогени
Клітинні онкогени
Мутаторні гени
Гени-супресори
1Г
( Пухлинна трансформація клітин )
Порушення балансу між онкогенами і антионкогенами як умова виникнення пухлин
відношення яких залежить стан клітини. Пух-
линний процес виникає в умовахи порушення
балансу між ними, іншими словами, при (а) по-
силенні дії онкогенів і (б) зменшенні активності
антионкогенів. Перший з цих чинників (онкоге-
ни) є причиною пухлинного переродження клі-
тин, а другий (антионкогени) - виступає важли-
вою умовою такої трансформації.
Патогенез
Досягнення у вивченні патогенезу пухлин ґрун-
туються на експериментальних дослідженнях
пухлинного процесу Без перебільшення можна
стверджувати, що здобуті саме в експерименті
факти стали наріжним каменем учення про пух-
лини.
Сучасна наука послуговується різними
прийомами експериментального відтво-
рення пухлин та їх вивчення. Всі вони мо-
жуть бути об’єднані в три основні методи.
1. Метод індукції передбачає відтворення зло-
якісних пухлин шляхом введення в орга-
нізм канцерогенних факторів. Найчастіше
з цією метою використовують хімічні кан-
церогенні сполуки й безклітинні фільтрати
пухлинної тканини, що містять онкогенні
віруси. Крім того, з метою індукції пухлин
іноді використовують фізичні впливи (рент-
генівське випромінювання, радіонукліди,
ультрафіолетове опромінення). Докладна
мова про чинники, здатні індукувати розви-
ток пухлин, ішла в частині глави, присвяче-
ній етіології пухлинного росту (див. вище).
2. Метод трансплантації - це пересаджен-
ня пухлини від однієї тварини іншій. Для
успішної трансплантації пухлини важли-
вими є такі умови: (а) пересадження має
здійснюватися в межах одного виду тварин;
(б) пересаджувати треба живі життєздатні
пухлинні клітини; (в) трансплантацію слід
проводити у стерильних умовах, щоб уник-
нути запального процесу в тканині.
3. Метод експлантації - це вирощування
пухлини в культурі тканини поза організ-
мом. Цей метод дає можливість вивчати
вплив різних факторів на пухлинний ріст,
здійснювати пошук засобів терапії злоякіс-
них пухлин.
Ключовими подіями патогенезу пухлин є:
(1) трансформація клітини, (2) інвазивний (ін-
фільтративний) ріст і (3) метастазування.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
383
З огляду на це докладніше зупинимося на меха-
нізмах цих процесів.
Трансформація
Під цим терміном розуміють перетворення
нормальної клітини в пухлинну. Вище ми зро-
били огляд основних груп генів, причетних до
пухлинного переродження. Зараз зосередимо
свою увагу на тому, у який спосіб ці гени - по-
одинці чи, взаємодіючи між собою - можуть
докорінно змінити долю клітини, зробивши її
безсмертною.
Загалом механізми трансформації, залеж-
но від того, змінюється чи ні генетичний апа-
рат клітини, можна розділити на дві категорії:
(1) геномні та (2) епігеномні.
І. ГЄНОМНІ механізми. Вони пов’язані з якіс-
ними і кількісними змінами генів клітини, що
мають стосунок до здійснення і регуляції клі-
тинного поділу. Залежно від того, змінюється
структура цих генів чи тільки порушується ре-
гуляція їхнього функціонування, геномні меха-
нізми трансформації можна поділити на (а) му-
таційні і (б) дизрегуляторні.
А. Мутаційний онкогенез. У його основі ле-
жать точкові мутації генів чи хромосомні
мутації, що ведуть до появи якісно нових
продуктів - онкопротеїнів^ які й зумовлю-
ють перехід клітини на шлях трансформа-
ції. Ідеться, власне, про один з механізмів
перетворення протоонкогенів у клітинні
онкогени (див. вище). Проте для пухлин-
ного переродження клітини одних тільки
якісних змін протоонкогенів недостатньо.
Украй необхідними є щонайменше три
умови (рис. 19.30):
о недостатність систем контролю за ста-
ном ДНК і репарації її ушкоджень. Канце-
рогенна дія хімічних і фізичних чинників
пов’язана з їхньою здатністю ушкоджувати
ДНК. Якщо таке трапляється, то, як зазна-
чалося вище, активується білок р53, який
затримує клітину в періоді Сг1 і активує
експресію генів, що кодують репаративні
ферменти. При належному функціонуванні
даного механізму структура ушкодженого
протоонкогена відновлюється і небезпека
трансформації клітини зникає. У разі на-
бутого чи спадково зумовленого дефіциту
білків репарації, а також при порушенні
їхніх властивостей ушкодження ДНК не
ліквідовується і переходить у стійкі зміни
протоонкогена - мутації}
° порушення діяльності системи білка р53.
Зменшення активності р53 як унаслідок
посиленого його руйнування в протеасо-
мах, так і в результаті зумовлених мутаці-
ями якісних змін його молекули спричиня-
ється до того, що клітина з ушкодженим
протоонкогеном не встигає здійснити ре-
парацію ДНК і з таким дефектом входить
у наступний 8-період клітинного циклу.
Більше того, вона не може бути вилучена
з нього, оскільки в умовах дефіциту р53
бракує проапоптичних білків, здатних уві-
мкнути механізми запрограмованої смер-
ті клітини - апоптозу. За таких обставин
клітина зі стійким дефектом протоонкоге-
на зберігає здатність до поділу, а змінений
протоонкоген стає клітинним онкогеном,
продукт якого - онкопротеїн - власне і зу-
мовлює трансформацію;
° недостатність систем протипухлинного
захисту організму. Трансформація кліти-
ни ще не означає, що обов’язково виник-
не пухлина. В організмі існують системи,
призначені відстежувати і підтримувати
сталість клітинного складу тканин. У разі
появи трансформованих клітин вони спря-
мовують свою активність на виявлення
і знищення останніх. Враховуючи вкрай
важливе значення систем протипухлинного
захисту організму в запобіганні і розви-
тку пухлин, розглянемо механізми їхнього
функціонування окремо. Тут тільки від-
значимо, що порушення цих систем знімає
останній захисний бар’єр на шляху пух-
линного переродження клітин.
Якщо наведені вище механізми захисту не
спрацьовують, то продукти клітинних онкоге-
нів - онкопротеїни - стають промоторами нере-
гульованого безмежного поділу клітин. У який
спосіб вони це роблять? Різні онкопротеїни -
по-різному, залежно від того, яку функцію в ре-
гуляції і здійсненні клітинного поділу викону-
ють нормальні білки відповідних протоонкоге-
нів (див. вище класифікацію протоонкогенів та
їхніх продуктів). Слід, однак, виділити й спільну
рису всіх онкопротеїнів: у їхніх молекулах, як
правило, зміненою є та частина, що відповідає
384
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
канцерогени
Хімічні
канцерогени
[ Спонтанні
^помилки реплікації
ДНК
ДНК
( Відновлення )
структури гена
ДНК
Проапоптичні білки
ДНК
□23
| Знищення
; трансформованих
І клітин
ч
І
К Протоонкоген
Ушкодження ДНК
Репарація ДНК
Білок р53
Мутація
Білок р53
Клітинний онкоген
Трансформація клітини^
МК-клітини,
Т-лімфоцити
Системи
протипухлинного
захисту організму
Пухлина
Рж, ВЖ Механізми захисту, що запобігають трансформації клітини і розвитку пухлини
на дію регуляторних впливів (регуляторний
домен), інші домени, з якими пов’язані власне
функціональні властивості білка (фермента-
тивна, здатність взаємодіяти з іншими білка-
ми, зв’язуватися з ДНК та ін.) залишаються без
змін. Це спричиняється до того, що онкопроте-
їни стають настільки автономними, що, по суті,
диктують клітині її подальшу поведінку.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
385
4
4
Для ілюстрації наведемо кілька прикладів.
° Онкопротеїн ЕгЬ-В. У нормі протоонко-
ген ЕКВ-В кодує структуру рецептора до
епідермального фактора росту (ЕФР)
(рис. 19.31). Зовнішній, власне рецептор-
ний домен цього білка має здатність спе-
цифічно зв’язуватися з молекулами ЕФР.
Внутрішня ж, цитоплазматична частина
рецептора є тирозиновою протеїнкіназою,
активація якої відбувається тільки після
взаємодії рецепторного домену з ЕФР.
Унаслідок мутації гена ЕЯВ-В утворюється
продукт ЕгЬ-В зі зміненими властивостями: ре-
цепторний домен втрачає здатність зв’язуватися
з ЕФР, а тирозинова протеїнкіназа є постій-
но активною. У результаті - клітина постійно
отримує від рецепторів стимул до поділу, неза-
лежно від зовнішніх регуляторних впливів.
о Онкопротеїн Каз. У першій частині цієї
глави (19.1) ми вже згадували білок Каз,
який бере участь у передаванні сигна-
лу від клітинних рецепторів до протеїн-
кіназ МАРК-каскаду (див. рис. 19.10).
Каз є (3-білком, тобто таким, що здатен
зв’язуватися з гуаніловими нуклеотидами
(ГДФ, ГТФ). Цей протеїн може перебува-
ти в одному з двох станів*, неактивному
(Каз-ГДФ) і активному (Каз-ГТФ). При
дії на клітину стимуляторів проліферації
Каз-ГДФ переходить у Каз-ГТФ і запо-
чатковує активацію першої протеїнкінази
МАРК-каскаду. Однак Каз недовго пере-
буває в активованому стані, оскільки має
власну ГТФ-азну активність, завдяки якій
ГТФ гідролізується до ГДФ, а отже, Каз-
ГТФ переходить у Каз-ГДФ. Цьому проце-
су сприяють білки САРз (ОТРазе-асііуаІ-
іп§ ргоіеіпз), які в 1000 разів збільшують
швидкість гідролізу ГТФ.
При мутації протоонкогена КА8 з’являється
онкопротеїн Каз, який не сприймає дію білків
СгАРз. Як наслідок, Каз набагато довше, ніж
у нормі, перебуває в активному стані (Каз-
ГТФ) і зумовлює постійну активацію ферментів
МАРК-каскаду, незалежно від зовнішніх регу-
ляторних впливів на клітину.
о Онкопротеїн Всг-АЬІ. У передаванні де-
яких сигналів від клітинних рецепторів
до ядра беруть участь цитоплазматичні
тирозинові протеїнкінази (глава 8). Одна
з таких функціонує в кровотворних кліти-
нах і кодується протоонкогеном АВЬ.
Позаклітинний простір
Домен, що
зв'язує ЕФР
Домен з активністю
тирозинової
протеїнкінази
При відсутності Зв'язування Тирозинова
ЕФР тирозинова з ЕФР активує протеїнкіназа
протеїнкіназа тирозинову постійно
неактивна протеїн кіназу активна
Нормальний ЕФР-рецептор ЕгЬ-В-білок
ІРмсо 1931 Онкопротеїн ЕгЬ-В як дефектний рецеп-
тор клітин до епідермального фактора росту (ЕФР)
При транслокації цього гена з 9-ї у 22-гу хро-
мосому відбувається злиття генів АВЬ і ВСК
і утворюється продукт нового гібридного гена -
онкопротеїн Всг-АЬІ. На відміну від нормально-
го білка АЬІ, новий протеїн зберігає високу ак-
тивність постійно, незалежно від того, діють на
клітину чи ні стимулятори проліферації.
Б. Дизрегуляторний онкогенез. При порушен-
ні регуляторних процесів змінюється кіль-
кість білкових молекул, що беруть участь
у репродукції клітин, без змін їхньої струк-
тури і, відповідно, функціональних власти-
востей.
В основі даного механізму трансформації
клітин можуть лежати дві групи чинників:
(1) дерепресія або посилення експресії про-
тоонкогенів і (2) припинення чи зменшен-
ня експресії генів-супресорів пухлинного
росту.
1. Про першу з них у нас уже йшла мова. Тут
тільки нагадаємо, що гіперекспресія прото-
онкогенів може бути зумовлена: (а) амплі-
фікацією генів, (б) хромосомними мутаці-
ями (інверсією, транслокацією), (в) дією ві-
русних промоторів і підсилювачів, (г) впли-
вом транспозонів.
386
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
У разі дерепресїї протоонкогена з’являється
продукт, якого в нормі клітина не виробляє, як
наприклад, фактор росту (див. рис. 19.24) чи
фермент теломераза. При гіперекспресії прото-
онкогенів останні починають функціонувати як
конститутивні гени, тобто такі, що працюють
постійно і не сприймають жодних регуляторних
впливів.
Так, наприклад, ампліфікація чи трансло-
кація протоонкогена МУС з 8-ї хромосоми
в 14-ту спричиняється до посилення експресії
цього гена, унаслідок чого утворюється вели-
ка кількість транскрипційного фактора Мус,
який, активуючи гени компонентів С^-8-СОК-
комплексів, постійно стимулює клітину до поді-
лу, незважаючи на відсутність будь-яких сигна-
лів, що в нормі започатковують цей процес.
2. Більшість генів-супресорів пухлинного рос-
ту, на відміну від протоонкогенів, є кон-
ститутивними генами і мають сталу екс-
пресію. Порушення настають тоді, коли (а)
виникають мутації цих генів, які або уне-
можливлюють синтез відповідних продук-
тів, або ведуть до втрати функціональної їх
активності, і (б) посилюється руйнування
білків - продуктів генів-супресорів.
На можливих мутаціях генів-супресорів ми
вже зупинялися (див. вище). Для ілюстрації їх-
ньої ролі в трансформації клітин наведемо кіль-
ка прикладів.
о Серед згадуваних вище білків САРз важ-
ливе значення в клітинах нервової системи
має нейрофібромін - продукт гена-супресо-
ра АК-7 (від пеигойЬготаіовіз іуре 1). Його
функція полягає в тому, щоб припиняти пе-
редавання внутрішньоклітинного сигналу
шляхом переведення активного білка Каз
(Кав-ГТФ) у неактивний стан (Каз-ГДФ).
При мутації МР-1 нейрофібромін або вза-
галі не утворюється, або втрачає свої влас-
тивості. Наслідком цього є те, що білок Каз
тривалий час перебуває в активному стані
і стимулює клітину до поділу.
На прикладі Каз можна бачити, що один і той
же ефект - стимуляція поділу клітин - може до-
сягатися двома різними шляхами: (1) мутацією
протоонкогена КА8 і (2) мутацією гена-супре-
сора пухлинного росту КР-1.
о При мутації гена-супресора АРС його
продукт Аре не здатен зв’язуватися
з Р-катеніном, унаслідок чого концентрація
останнього в цитоплазмі є стабільно висо-
кою. За цих обставин [3-катенін надходить
в ядро і, будучи транскрипційним факто-
ром, стимулює експресію генів, відпові-
дальних за поділ клітин (див. рис. 19.28).
Подібний ефект виникає і в разі мутації про-
тоонкогена, що кодує структуру Р-катеніну.
Тільки у цьому випадку змінений р-катенін
втрачає здатність зв’язуватися з нормальним
Аре і, зберігаючи свою транскрипційну актив-
ність, постійно надходить у ядро і стимулює
клітину до поділу.
о Мутації гена КВ спричиняються до того,
що за відсутності білка рКЬ транскрипцій-
ний фактор Е2Р постійно перебуває в ак-
тивному стані і запускає процеси клітинно-
го поділу (див. рис. 19.7).
Не менш важливу роль у трансформації клі-
тин може відігравати механізм руйнування про-
дуктів супресорних генів. Так, показано, що
зменшення білка р53 може бути зумовлене не
тільки мутаціями відповідного гена, а й посиле-
ним його розщепленням у протеасомах. Чинни-
ком, що зумовлює цей процес, є гіперекспресія
гена МОМ2, продукт якого утворює комплекс
з р53 і спрямовує його на убіквітин-залежний
шлях протеолізу.
Таким чином, можна стверджувати, що по-
діл геномних механізмів трансформації клітин
на мутаційні і дизрегуляторні є до певної міри
умовним, бо в онкогенезі нема, мабуть, мутацій,
які б не вели до порушень регуляції клітинного
циклу і, навпаки, багато розладів регуляції по-
ділу клітин зумовлені мутаціями. Проте сенс
такого поділу полягає в тому, щоб підкреслити,
що в одних випадках на перше місце виступа-
ють якісні зміни геному клітини, а в інших -
провідну роль відіграють порушення регуляції
нормальних, структурно не змінених носіїв
спадкової інформації.
Сьогодні багато вчених сходяться на тому,
що однієї якоїсь зміни в геномі клітини недо-
статньо для розвитку пухлини. Сформувалася
концепція “багатостопного канцерогенезу'
(тиііізіер сагсіпо§епе8І8), відповідно до якої
злоякісна пухлина виникає внаслідок цілої низ-
ки послідовних змін геному. Як доказ наводять
характер морфологічної картини епітелію тов-
стої кишки, яка змінюється з кожним кроком ге-
нетичних порушень, що супроводжують процес
малігнізацїї (рис. 19.32).
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
387
Характер змін
епітелію кишки
1932, Багатоетапний механізм розвитку аденоматозного поліпозу і раку товстої кишки
Крім того, ми вже відзначали, що в процесі
хімічного канцерогенезу для розвитку пухли-
ни має важливе значення не тільки ініціюван-
ня мутацій, а й дія т. зв. промоторів - речо-
вин, що активують проліферацію (див. вище).
Ці дві події (ініціація і промоція) можуть бути
відділені між собою великим проміжком часу,
що свідчить про існування принаймні двох різ-
них етапів на шляху пухлинного перероджен-
ня клітин.
II. Епігеномні механізми. Трансформація клі-
тин може відбуватися і під впливом чинників,
що прямо не порушують діяльності клітинного
геному, але ззовні втручаються в системи ре-
гуляції поділу клітин. Такі механізми онкоге-
незу отримали назву епігеномних. Вони лежать
в основі трансформації клітин, зумовленої ба-
гатьма онкогенними вірусами.
Загалом можна виділити дві групи епіге-
номних механізмів: (1) пов’язані з актив-
ністю вірусних онкогенів і (2) зумовлені
інактивацією продуктів генів-супресорів
пухлинного росту.
1. Механізми, пов'язані з вірусними онкоге-
нами.
Ми вже зупинялися на понятті “вірусні он-
когени” і наводили їх приклади, класифікуючи
388
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
протоонкогени клітини (див. вище). Тут тільки
нагадаємо, що вірусні онкогени кодують про-
дукти, які є аналогами протоонкогенів. Онко-
генність цим продуктам надають дві обставини:
(1) вони утворюються постійно, незалежно від
будь-яких регуляторних впливів з боку клітини,
оскільки експресія вірусних онкогенів відбува-
ється в автономному режимі; (2) їхні молеку-
ли можуть дещо відрізнятися від аналогічних
продуктів протоонкогенів, бо у вірусний геном
часто потрапляє не весь клітинний ген, а якась
його частина, та й гени вірусу можуть зазнавати
мутацій. Як зазначені відмінності впливають на
поділ інфікованих вірусами клітин і зумовлю-
ють їх трансформацію, проілюструємо кількома
прикладами.
о Онкоген егЬ-В вірусу лейкозу курей. Про-
дукт експресії цього гена є рецепто-
ром до епідермального фактора росту
(ЕФР), але відрізняється від нормально-
го рецепторного білка тим, що не здатен
взаємодіяти з ЕФР, зате постійно виявляє
активність тирозинової протеїнкінази.
Власне, складається така ж само ситуа-
ція, як і у випадку мутації протоонкогена
ЕКВ-В (див. рис. 19.31). Вірусний онко-
протеїн егЬ-В незалежно від будь-яких
зовнішніх регуляторних впливів запускає
внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, що
ведуть, у кінцевому підсумку, до поділу
клітини.
о Онкоген газ вірусу саркоми щурів. Вірусний
онкопротеїн газ відрізняється від клітинно-
го білка-регулятора Каз лише однією амі-
нокислотою. Це веде до втрати вірусним
білком здатності розщеплювати ГТФ до
ГДФ. Як наслідок, газ постійно перебуває
в активному стані (газ-ГТФ) і є джерелом
сигналів для ферментів МАРК-каскаду, що
запускають механізми клітинного поділу
(див. вище).
о Онкоген згс вірусу саркоми курей (саркоми
Рауса). Він кодує протеїн, аналогічний ци-
топлазматичній тирозиновій протеїнкіна-
зі клітин. На відміну від останньої, вірус-
ний білок постійно перебуває в активній,
фосфорильованій формі і незалежно від
того, надходить сигнал від інтегринових
рецепторів чи ні, започатковує активацію
МАРК-каскаду, а отже, і поділ клітини
(див. рис. 19.12).
о Онкоген тус вірусу мієлоцитозу курей. Особ-
ливість продукту цього вірусного гена поля-
гає в тому, що він, через деякі відмінності
у своїй структурі, є досить стійким до про-
теолітичного розщеплення в протеасомах.
Як наслідок, тривалість життя вірусного он-
копротеїну тус становить 24 год, тимчасом
як нормального транскрипційного фактора
Мус - тільки 20-40 хв. Це веде до того, що
активація клітинного поділу під впливом
онкогенного вірусу триває постійно, незва-
жаючи на будь-які регуляторні впливи.
2. Механізми, зумовлені інактивацією продук-
тів генів-супресорів пухлинного росту.
Онкогенність багатьох ДНК-вмісних віру-
сів пов’язана з властивостями їхніх протеїнів
зв’язуватися з продуктами супресорних генів
і виводити їх із систем регуляції клітинного по-
ділу. Ось деякі приклади.
° Вірус папіломи людини - НРУ (16, 18 і 31
типу). При інфікуванні вірусом клітин у них
синтезуються вірусні протеїни Е6 та Е7.
Перший з них зв’язує білокр53 і спрямовує
його на шлях убіквітинзалежної деградації
в протеасомах. Другий - приєднується до
білка рКЬ, унаслідок чого розщеплюється
комплекс останнього з транскрипційним
фактором Е2Е. Після цього рКЬ зазнає про-
теолізу в протеасомах, а вивільнений Е2Р
запускає процеси репродукції клітин. Крім
того, вірусний білок Е7 зв’язується зі ще
одним інгібітором, пов’язаним з протеїном
р53, - білком р21. Таким чином, під впли-
вом НРУ виводяться з ладу дві потужні
системи, що перешкоджають трансформа-
ції клітин, - система білка р53 і система
протеїну рКЬ (див. вище).
Слід зазначити, що в механізмах дії й інших
онкогенних папова-вірусів провідну роль віді-
грає інактивація вірусними білками продуктів
супресорних генів. Так, великий Т-антиген віру-
су 8У-40 і вірусу поліоми зв’язує рКЬ з виведен-
ням останнього з системи регуляції клітинного
поділу. Подібну дію мають і білки онкогенних
аденовірусів.
о Вірус гепатиту В - НВУ. Серед механіз-
мів його онкогенної дії важливе значен-
ня має здатність вірусного протеїну НВх
зв’язувати білок р53 і направляти його на
шлях протеолізу.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
389
о Вірус Т-клітинноїлімфоми - лейкемії. Один
із синтезованих у клітині протеїнів цього ре-
тровірусу зв’язує білок ріб - продукт гена-
супресора ІХК4а/АХЕ. Оскільки протеїн р 16
є інгібітором 6^8-СВК-комплексів, то його
вилучення веде до активації ферментів, що
започатковують процес клітинного поділу.
Таким чином, підіб’ємо деякі підсумки з об-
говорення загальних механізмів трансформації
клітин.
У який спосіб відомі сьогодні етіологічні
чинники можуть спричинятися до пухлинного
переродження клітин?
Хімічні канцерогени і фізичні фактори (уль-
трафіолетові промені, іонізуюча радіація) в осно-
ві своєї канцерогенної дії мають здатність ушко-
джувати ДНК, а отже, викликати мутації в усіх
групах генів, причетних до регуляції і здійснення
клітинного поділу, - (1) протоонкогенах, (2) ге-
нах-супресорах клітинного поділу, (3) генах сис-
тем репарації ДНК, (4) генах, пов’язаних з апоп-
тозом. Крім того, у результаті дії цих факторів
можуть виникати структурні зміни хромосом
(інверсії, транслокації), що порушують регуляцію
діяльності наведених вище генів. Впливаючи на
організм у цілому, хімічні і фізичні чинники час-
то порушують функцію систем природної і спе-
цифічної протипухлинної резистентності (напр.,
викликають імунодепресію) і тим самим створю-
ють умови для пухлинного росту (див. далі).
Онкогенні віруси, залежно від своїх власти-
востей, можуть здійснювати трансформацію
клітин як епігеномним механізмом (див. вище),
так і безпосереднім втручанням у діяльність
геному клітини. Останнє виявляє себе посилен-
ням експресії протоонкогенів, причиною якого
можуть бути: (а) дія вірусних промоторів і під-
силювачів, вмонтованих в ДНК клітини, або (б)
вплив вірусних білків, що виступають транс-
крипційними факторами по відношенню до
протоонкогенів.
Інвазивний (інфільтративний) ріст
Здатність злоякісної пухлини проростати у на-
вкружні тканини складає сутність інвазивно-
го росту. Інфільтрація пухлинними клітина-
ми швидко збільшує об’єм тканини, втягнутої
в пухлинний процес, ліквідовує межу між пух-
линою і нормальною тканиною, є необхідним
етапом наступного метастазування.
В основі інвазії лежать чотири послідовні
процеси.
ї. Втрата контакту між пухлинними клі-
тинами. У нормі міжклітинні контакти
в епітелії здійснюються за допомогою ад-
гезивних білків, серед яких провідну роль
відіграють трансмембранні глікопротеї-
ни - кадгерини. Представники останніх,
Е-кадгерини. зв’язані з елементами ци-
тоскелета через білки катеніни. Про один
з них, р-катенін, у нас уже йшла мова.
До втрати контактів між клітинами рако-
вої пухлини спричиняються:
а) мутації генів, що кодують структуру кад-
геринів. У цьому разі останні або не утво-
рюються, або мають змінені молекули, не
здатні виконувати адгезивні функції;
б) зменшення експресії зазначених вище генів
як наслідок порушення регуляції клітинних
процесів у раковій пухлині;
в) мутації генів катенінів, що унеможливлю-
ють взаємодію кадгеринів зі структурами
цитоскелета через відсутність чи дефект-
ність катенінових молекул.
2. Прикріплення пухлинних клітин до кола-
генових волокон базальних мембран та ін-
терстиціальної тканини. У нормі епітелій
відділений від інтерстиціальної тканини
базальною мембраною, основними компо-
нентами якої є колаген IV типу і глікопро-
теїн ламінін. Ракові клітини мають меха-
нізми, які дозволяють їм прикріплятися до
базальної мембрани, здійснювати її дегра-
дацію і переходити в інтерстицій.
Основу зазначених механізмів складають ін-
тегринові молекули, що виступають у ролі ре-
цепторів до фібронектину і ламініну. Такі мо-
лекули є і в нормальних епітеліальних кліти-
нах, однак вони розташовані тільки на одному,
базальному, полюсі клітин. У ракових клітин
подібних рецепторів набагато більше і розподі-
лені вони по всій поверхні.
Прикріплення ракових клітин до базальної
мембрани здійснюється через утворення “ла-
мінінових містків ” між молекулами інтегринів
цих клітин, з одного боку, і колагеном IV типу -
з другого.
390
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Потрапивши в інтерстицій, клітини пухлин
прикріплюються до колагену І і III типів за до-
помогою “фібронектинових містків”. Показа-
но, що інтегрини ракових клітин розрізняють
у молекулі фібронектину характерний для нього
триплет амінокислот Аг%-О1у-Азр.
Сьогодні цю обставину намагаються вико-
ристовувати в лікуванні ракового процесу, про-
понуючи введення синтетичних коротких полі-
мерів, що мають у своєму складі аналогічні три-
плети. При цьому сподіваються, що зв’язування
таких полімерів інтегринами ракових клітин
унеможливить взаємодію останніх з фібронек-
тином та істотно зменшить інвазивність пухли-
ни і кількість її метастазів.
3. Деградація компонентів базальної мемб-
рани та інтерстиціальної сполучної тка-
нини. Після прикріплення до колагену пух-
линні клітини активуються й починають
виділяти протеолітичні ферменти, серед
яких провідну роль відіграють металопро-
теїнази різних типів. Вони спричиняються
до гідролітичного розщеплення волокнис-
тих структур сполучної тканини (колагену
IV типу базальних мембран, колагену І та
III типів інтерстицію) і компонентів основ-
ної проміжної речовини (глікопротеїнів,
протеогліканів). Цим створюється шлях
для міграції ракових клітин, для просуван-
ня їх у здорову тканину.
Важливе значення для подальших подій
мають продукти, що утворилися внаслідок
деградації компонентів сполучної тканини.
Вони (1) мають активність факторів росту.
а тому посилюють проліферативні процеси
в тканині, (2) виявляють ангіогенетичну ак-
тивність. тобто стимулюють проростання
кровоносних судин у тканину (ангіогенез), (3)
діють на ракові клітини як хемокіни. стимулю-
ючи їхню здатність активно переміщуватися
в тканині.
4. Власне міграція пухлинних клітин. Серед
чинників, що зумовлюють переміщення ра-
кових клітин, можна виділити (а) тиск, який
створюється в процесі поділу і направляє
пухлинні клітини в інтерстиціальну ткани-
ну, що зазнала змін; (б) власна рухливість
клітин, яка стимулюється продуктами де-
градації сполучної тканини і вивільненням
раковими клітинами власних сполук, що
мають властивості хемокінів.
Слід зазначити, що здатність пухлини до ін-
вазивного росту з часом збільшується, оскільки
через генетичпу нестабільність багатьох ракових
клітин у них виникають мутації, які сприяють ін-
вазії. У цьому, власне, і полягає суть малігнізації
як прояву пухлинної прогресії (див. вище).
Метастазування
Метастазування - це здатність злоякісної пух-
лини давати вторинні пухлинні вузли (мета-
стази) у віддалених від первинної пухлини час-
тинах організму.
Чи всі пухлинні клітини можуть давати мета-
стази? В експериментах було доведено, що ні.
Таку здатність мають лише окремі клони клі-
тин, що набули її унаслідок пухлинної прогре-
сії. З мільйонів клітин, які щодня потрапляють
у лімфу і кров з первинної пухлини, лише оди-
ниці стають джерелом метастазів.
Сьогодні ведеться інтенсивний пошук тих
генетичних порушень, які штовхають пухлин-
ні клітини на шлях метастазування. Звісно, що
такі порушення мають торкатися генів, від ді-
яльності яких залежить здатність клітин мігру-
вати в тканинах, проникати в лімфатичні і кро-
воносні судини, виявляти стійкість до чинників
лімфи і крові, що здійснюють протипухлинний
захист, переходити з судин у тканини тощо.
У процесі метастазування можна виділити
три етапи.
І. Вихід пухлинних клітин із тканини в лімфа-
тичні або кровоносні судини - інтравазація
Механізми інтравазації мають багато спіль-
ного з механізмами інвазивного росту. Виходу
пухлинних клітин у просвіт судин передує їх
прикріплення до компонентів базальної мем-
брани судинної стінки. В основі цього процесу
лежить утворення “ламінінових містків” між
інтегринами поверхні пухлинних клітин і кола-
геном IV типу базальної мембрани.
Деякі найбільш злоякісні клітини самі здатні
продукувати ламінін і в такий спосіб збільшува-
ти свою здатність долати бар’єр на шляху про-
никнення в лімфатичні і кровоносні судини.
Після прикріплення до базальної мембрани
пухлинні клітини вивільнюють металопротеї-
нази. які розщеплюють колаген та інші її ком-
поненти. Відсутність таких ферментів унемож-
ливлює метастазування.
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
391
Після руйнування базальної мембрани судин-
ної стінки пухлинні клітини переходять у про-
світ судин, куди вони затягуються течією лімфи
чи крові.
II. Транспорт пухлинних клітин лімфою та
кров’ю-дисемінація
Пухлинні клітини, що проникли в судини,
склеюються між собою - унаслідок такої агре-
гації утворюються пухлинні емболи. У цьому
процесі обов ’язково беруть участь тромбо-
цити. В експерименті показано, що в умовах
тромбоцитопенії зменшується кількість мета-
стазів при введенні пухлинних клітин безпосе-
редньо в кров.
Участь тромбоцитів в утворенні пухлинних
емболів захищає злоякісні клітини від атаки на
них ХК-клітин і Т-лімфоцитів крові - основ-
них чинників протипухлинного імунітету (див.
нижче).
III. Вихід пухлинних КЛІТИН ІЗ судин у тканини
й утворення вторинних вогнищ (метастазів) -
екстравазація
У яких органах і тканинах утворюються
метастази? Від чого залежить їх локалі-
зація? Остаточної відповіді на ці питання
досі немає. Проте можпа сказати, що ма-
ють значення дві групи чинників.
1. Анатомічна локалізація первинної пухлини
і шлях її метастазування. При лімфогенно-
му метастазуванні метастази утворюються
в регіонарних лімфатичних вузлах, а при
гематогенному - за законами емболії, тоб-
то відповідно до напрямку руху крові.
2. Специфічна взаємодія пухлинних клітин
з елементами певних тканин. Так, відомо,
що різні види пухлин мають “улюблені”
місця метастазування: рак передміхурової
залози дає метастази в кістки, бронхокар-
цинома - у мозок і надниркові залози, ней-
робластома - у печінку і кістки і т.д.
В основі специфічної локалізації метаста-
зів можуть бути:
а) взаємодія рецепторів пухлинних клітин
з відповідними лігандами ендотелію^ уна-
слідок якої відбувається адгезія. Беручи це
до уваги, можна стверджувати, що метаста-
зування пухлини буде відбуватися тільки
в ті органи, кровоносні судини яких містять
ендотеліоцити з адгезивними молекулами,
здатними специфічно зв’язуватися з рецеп-
торами пухлинних клітин.
Докази цього було одержано в експериментах
з вивчення меланоми мишей. Досліджуючи цю
пухлину, учені виділили субпопуляції клітин,
що давали метастази переважно у певні органи
(легені, печінку, мозок, яєчники) незалежно від
місця введення пухлинних клітин у кров. Якщо
з плазматичних мембран клітин, що метастазу-
ють, наприклад, у легені, приготувати везику-
ли і ввести їх у клітини інших субпопуляцій,
то останні набувають здатності метастазувати
саме в легені. Це, безумовно, свідчить, що спе-
цифічна локалізація метастазів багато в чому
пов’язана з особливостями поверхневих моле-
кул пухлинних клітин;
б) дія на пухлинні клітини тканинних хемокі-
нів. Наприклад, деякі клітини раку молоч-
ної залози мають на своїй поверхні рецеп-
тори до хемокінів СХСК4 та ССК7. Показа-
но, що тканини, у які метастазують ці ра-
кові клітини, є місцем утворення високих
концентрацій саме зазначених видів хемо-
кінів. Блокування взаємодії СХСК4 з його
рецептором значно зменшує метастазуван-
ня раку молочної залози в лімфатичні вузли
і легені;
в) мікрооточення, що створює умови, які
впливають на виживання і розмноження
пухлинних клітин. Виявляється, що є тка-
нини, у яких, незважаючи на високий рі-
вень васкуляризації, метастази розвива-
ються дуже рідко. До таких, зокрема, на-
лежать скелетні м’язи. Що саме зумовлює
високу їх стійкість до метастазів, поки що
не з’ясовано.
Після адгезії пухлинних клітин до ендотелію
лімфатичних чи кровоносних судин відбувають-
ся процеси, що ми їх уже описували: прикрі-
плення до базальної мембрани судинної стінки,
деградація її компонентів з наступним проник-
ненням пухлинних клітин в інтерстицій, міграці-
єю і розмноженням. Подальша поведінка мета-
стазів нічим не відрізняється від розвитку пер-
винної пухлини, за винятком того, що клітини
метастазів, як правило, більш злоякісні, що, зре-
штою, відображає явище пухлинної прогресії.
392
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Механізми протипухлинного
захисту організму
Думка про те, що пухлини є не зовсім “своїми”
і на них має реагувати імунна система, виникла
на початку минулого століття. Тоді ж було сфор-
мульовано концепцію імунного нагляду за клі-
тинним складом тканин організму.
Численні експериментальні і клінічні дані
свідчили про тісний зв’язок між пухлинним
процесом і механізмами імунного нагляду. Так,
(а) морфологи часто відзначали лімфоцитар-
ну інфільтрацію навколо пухлин і в лімфатич-
них вузлах, куди метастазували ракові клітини,
(б) експериментатори відстежували реакцію
відторгнення пухлин після їх трансплантації,
(в) клініцисти були свідками високої частоти
пухлин у пацієнтів з імунодефіцитними ста-
нами, (г) імунологи виявляли специфічні для
пухлин Т-лімфоцити і антитіла у крові хворих
на рак.
Звичайно, поставало питання, чому, незважа-
ючи на механізми імунного нагляду, пухлини
все ж таки виникають, розвиваються, прогресу-
ють. На жаль, відповіді на це питання ще й до
сьогодні нема.
Особливості антигенного
складу пухлин
Клітини індукованих в експерименті і спонтан-
них пухлин відрізняються від нормальних ха-
рактером і кількістю антигенних детермінант,
представлених на поверхні клітинної мембрани.
Залежно від ноходження розрізняють такі
групи антигенів пухлин:
о продукти клітинних онкогенів і змінених
(мутованих) генів-супресорів пухлинного
росту. Прикладом таких є дефектні протеї-
ни Каа, р53, продукт злиття генів ВСЕ/АВЬ.
Ці білки можуть зазнавати в цитоплазмі
деградації, а утворені при цьому пептиди -
презентуватися як антигенні детермінанти
молекулами МНС І класу. Оскільки до за-
значених антигенів нема імунологічної то-
лерантності, то їхні носії стають об’єктом
атаки специфічних СВ8(+)-лімфоцитів, що
здійснюють цитотоксичну функцію, тобто
вбивають такі клітини;
о продукти інших мутованих генів. У пух-
линних клітинах можуть зазнавати мутації
і гени, не причетні до регуляції і здійснення
клітинного поділу. Особливо багато таких
продуктів виникає при дії хімічних канце-
рогенів та іонізуючої радіації - факторів,
що мають виражену мутагенну дію. Анти-
гени цієї групи, як і попередньої, зазнають
деградації в цитоплазмі і презентуються за
допомогою білків МНС І класу;
о продукти гіперекспресїі чи аномальної
експресії генів. Деякі нормальні білки, які
в нормі утворюються в невеликих кількос-
тях, стають антигенними для організму при
значному збільшенні їх синтезу. Прикладом
може бути тирозиназа - фермент, що бере
участь у синтезі меланіну в нормальних
меланоцитах і в клітинах злоякісної пух-
лини меланоми. Відсутність імунологічної
толерантності до цього звичайного білка
пояснюють тим, що в нормі його кількість
в організмі надто мала, щоб зумовлювати
елімінацію специфічних до нього лімфо-
цитів.
Аномальна експресія генів у пухлинних
клітинах виявляє себе тим, що з’являються
антигени, які в нормі характерні тільки для
деяких видів клітин. Так, у меланомі почина-
ють утворюватися т. зв. меланомні антигени
МАСА, які в нормі є тільки на поверхні клітин
сім’яників. На цій підставі зазначену групу біл-
ків об’єднують у сімейство раково-тестику-
лярних антигенів (сапсег-іекїїз апії§еп8 - СТА).
МАСА та інші СТА виявляють у клітинах раку
сечового міхура, молочних залоз, легень, шкіри,
передміхурової залози, деяких видів сарком;
о антигени, що є продуктами онкогенних ві-
русів. У разі вірусного походження пухли-
ни її клітини можуть презентувати вірусні
антигени. Серед них найбільше значен-
ня мають білки, що продукуються ДНК-
вмісними вірусами. Так, клітини раку ший-
ки матки містять антигени Е6 та Е7, що їх
утворює вірус НРУ; а В лімфоцити з лімфо-
ми Беркіта - білок ЕВИА, що його продукує
вірус Епштейна - Бар (ЕВУ);
о онкофетальні антигени. Клітини деяких
пухлин починають синтезувати у великій
кількості білки, утворення яких у норм:
відбувається тільки в ембріональних клі-
тинах. Вважають, що до появи таких біт-
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
393
ків спричиняється дерепресія відповід-
них генів. Серед онкофетальних антигенів
найкраще вивчено раково-ембріональний
антиген (сагсіпоетЬгуопіс апй§еп - СЕА)
і альфа-фетопротеїн (аІрЬа-ГеїоргоІеіп -
АГР). їхня участь у розвитку пухлин неві-
дома, проте вони служать маркерами дея-
ких різновидів раку;
о антигени диференціації. Пухлинні кліти-
ни можуть утворювати білки, які в нормі
синтезуються тільки їхніми попередни-
ками, а не зрілими, диференційованими
клітинами. Наявність таких антигенів
на поверхні пухлинних клітин дає мож-
ливість визначити походження пухлини,
тобто ту лінію клітин, яка зазнала пере-
родження.
Поява в пухлинах онкофетальних антигенів
і антигенів диференціації є ще одним свідчен-
ням анаплазії - важливої особливості пухлин-
ного росту (див. вище);
о змінені поверхневі гліколіпіди і глікопроте-
їни. Клітини більшості пухлин утворюють
ненормально великі кількості і (або) якіс-
но змінені молекули гліколіпідів та гліко-
протеїнів, що ззовні покривають клітинну
мембрану. До таких, зокрема, належать
гангліозиди (6М2, СВ2, (ЮЗ), антигени
груп крові, муцини (СА-125, МІЗС-1).
Основне значення всіх наведених груп пух-
линних антигенів полягає в тому, що вони да-
ють змогу імунній системі організму виявляти
пухлинні клітини і знищувати їх. Крім того,
наявність пухлинних антигенів намагаються
використовувати сьогодні в медицині з діагнос-
тичною і лікувальною метою. Так, виявлення
онкофетальних антигенів і антигенів диферен-
ціації слугує діагностиці певних видів пухлин.
Поверхневі антигени пухлин є гарною мішенню
для застосування імунних методів лікування
(див. далі).
Механізми виявлення і знищення
пухлинних клітин
Сьогодні є дані про те, що до боротьби з пух-
линними клітинами долучаються всі наявні
в організмі захисні механізми. Проте можливос-
ті різних механізмів, а відповідно, і їхня роль
у протипухлинній резистентності, різні.
І. Реакції набутого (специфічного) проти-
пухлинного Імунітету. Усі вони започаткову-
ються пухлинними антигенами і складаються
з імунних реакцій клітинного й гуморального
типу.
а) Реакції клітинного типу є основним ме-
ханізмом протипухлинного захисту. У їх
здійсненні провідну роль відіграють
СВ8(+)-лімфоцити, які за своїми функці-
ями є цитотоксичними Т-лімфоцитами
(Т-кілерами). Знищення пухлинних клі-
тин антигенспецифічними Т-лімфоцитами
відбувається за механізмами алергічних
реакцій IV типу за класифікацією Кумбса
і Джелла (див. главу 15).
б) Реакції гуморального типу відіграють
допоміжну роль у знищенні пухлинних
клітин. Вважають, що активація синтезу
антитіл на пухлинні антигени зумовле-
на діяльністю антигенпрезентуючих клі-
тин (макрофагів, дендритних клітин), які
після фагоцитозу загиблих клітин пухли-
ни вивільнюють антигенні детермінанти
і презентують їх у комплексі з молеку-
лами МНС II класу. Далі в процес залу-
чаються СВ4(+)-лімфоцити (Т-хелпери)
і В-лімфоцити (див. главу 14). Утворе-
ні протипухлинні антитіла зумовлюють
розвиток II типу (цитотоксичних) алер-
гічних реакцій за Кумбсом і Джеллом
і знищення пухлинних клітин за допомо-
гою пов’язаних з антитілами механізмів:
(а) активації комплементу; (б) фагоцитозу
макрофагами, (в) цитолізу, що його здій-
снюють МК-клітини (див. главу 15).
Слід зазначити, що протипухлинні антиті-
ла можуть не тільки мати цитотоксичну дію,
а й виявляти т. зв. ефект посилення^ тобто поси-
лювати ріст пухлин. Даний ефект виникає тому,
що, з’єднавшись з пухлинними антигенами, ан-
титіла захищають клітини пухлин від нападу
специфічних Т-лімфоцитів.
II. Механізми природної неспецифічної ре-
зистентності організму ДО пухлин. Вони не ма-
ють імунологічної специфічності і не вимага-
ють попередньої імунізації. У їх здійсненні бе-
руть участь МК-клітини й макрофаги.
а) ИК-клітини. У численних експериментах іп
уііго показано, що МК-клітини можуть вби-
вати пухлинні клітини, навіть ті, що через
394
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
наведені нижче механізми, уникають імун-
ного нагляду і є стійкими до Т-лімфоцитів.
Без відповіді поки що залишається питан-
ня, чи можуть ці клітини виконувати таку
ж функцію іп уіуо. Незважаючи на те, що
тривалий час існує думка про важливу роль
МК-клітин у забезпеченні першої лінії про-
типухлинного захисту, тобто у знищенні
пухлинних клітин на початкових стадіях
розвитку пухлини, переконливих доказів
цього так і не отримано. Без успіху вияви-
лися спроби досягпути лікувального ефек-
ту після введення в організм МК-клітин,
попередньо стимульованих іп уііго клітина-
ми пухлини;
б) макрофаги. Активовані цитокінами макро-
фаги можуть вбивати культивовані пух-
линні клітини, виділяючи велику кількість
вільних радикалів і пероксидів. Очевидно,
що такий само ефект вони можуть справ-
ляти і в пухлинній тканині в умовахи, що
в ній розвивається запальний процес.
Однозначної відповіді на те, чи захищає за-
палення від пухлинного росту, немає. З одного
боку, клітини пухлини, що потрапили в осере-
док запалення, гинуть, а з другого - вони мо-
жуть отримувати додаткові стимули до росту.
Такими стимулами, як вважають, є цитокіни
макрофагів і лімфоцитів, що посилюють пролі-
ферацію, а також ферменти металопротеїназщ
які полегшують пухлинним клітинам здійсню-
вати інвазію і метастазування (див. вище).
Ухилення пухлинних клітин
від імунного нагляду
Одним із найвагоміших доказів значення імун-
ної системи у забезпеченні стійкості організму
до пухлинного росту, безумовно, є дуже висо-
ка, якщо порівнювати з основною популяцією,
частота пухлин серед хворих з уродженими
і набутими імунодефіцитами, а також після про-
ведення тривалої імуносупресорної терапії для
попередження реакції відторгнення трансплан-
тату. Основний вид пухлин, що виникає при
цьому, - це лейкози, які розвиваються з клітин
лінії В-лімфоцитів (В-лімфоми) і часто є наслід-
ком порушень лімфопроліферативних процесів.
Цілком слушно припустити, що у хворих з іму-
нологічною недостатністю високим має бути
і ризик розвитку інших пухлин, зокрема таких
поширених, як рак легень, молочних залоз, ор-
ганів травлення тощо. Проте це не так.
З другого боку, у більшості випадків злоякіс-
ні пухлини розвиваються в людей без будь-яких
порушень діяльності імунної системи. З чим
це пов’язано? У який спосіб пухлинні клітини
уникають імунного нагляду?
Вважають, що існує кілька
механізмів цього:
о антигенне спрощення. Як результат пух-
линної прогресії відбираються т.зв. анти-
ген-негативні варіанти пухлинних клітин,
тобто такі, що не мають специфічних для
пухлини антигенів. Натомість субклони
клітин з вираженою імуногенністю елімі-
нуються, іншими словами, знищуються ме-
ханізмами протипухлинного імунітету;
с маскування антигенів. Антигенні детер-
мінанти можуть бути заховані у товстому
шарі глікокаліксу, що покриває поверхню
пухлинних клітин. Показано, що в пухли-
нах значно збільшено синтез основного
компоненту глікокаліксу - глікозаміногліка-
нів, до складу яких входить сіалова кислота;
о відсутність або зменшення кількості мо-
лекул МНС І типу на поверхні пухлин-
них клітин. Унаслідок цього такі кліти-
ни уникають взаємодії з цитотоксични-
ми Т-лімфоцитами, проте можуть бути
об’єктом нападу МК-клітин;
о відсутність костимуляторів - мембранних
молекул, необхідних для активації анти-
генами специфічних Т-лімфоцитів (див.
главу 14). За таких обставин Т-лімфоцити,
що знайшли пухлинну клітину, стають не-
активними (стан анергії) і, що найгірше, за-
знають апоптозу;
> імуносупресорна дія пухлин. Деякі пух-
лини можуть вивільнювати речовини, які
пригнічують функції імунної системи.
Прикладом таких сполук є трансформую-
чий фактор росту (Т6Р-(3). Слід мати на
увазі, що багато канцерогенних факторів
хімічної і фізичної природи чинять одно-
часно й імуносупресорну дію, чим сприя-
ють ухиленню індукованих ними пухлин
від імунного нагляду;
о здатність викликати апоптоз цитотоксич-
них Т-лімфоцитів. Клітини деяких пухлин
394
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
наведені нижче механізми, уникають імун-
ного нагляду і є стійкими до Т-лімфоцитів.
Без відповіді поки що залишається питан-
ня, чи можуть ці клітини виконувати таку
ж функцію іп уіуо. Незважаючи на те, що
тривалий час існує думка про важливу роль
МК-клітин у забезпеченні першої лінії про-
типухлинного захисту, тобто у знищенні
пухлинних клітин на початкових стадіях
розвитку пухлини, переконливих доказів
цього так і не отримано. Без успіху вияви-
лися спроби досягпути лікувального ефек-
ту після введення в організм МК-клітин,
попередньо стимульованих іп уііго клітина-
ми пухлини;
б) макрофаги. Активовані цитокінами макро-
фаги можуть вбивати культивовані пух-
линні клітини, виділяючи велику кількість
вільних радикалів і пероксидів. Очевидно,
що такий само ефект вони можуть справ-
ляти і в пухлинній тканині в умовахи, що
в ній розвивається запальний процес.
Однозначної відповіді на те, чи захищає за-
палення від пухлинного росту, немає. З одного
боку, клітини пухлини, що потрапили в осере-
док запалення, гинуть, а з другого - вони мо-
жуть отримувати додаткові стимули до росту.
Такими стимулами, як вважають, є цитокіни
макрофагів і лімфоцитів, що посилюють пролі-
ферацію, а також ферменти металопротеїнази.
які полегшують пухлинним клітинам здійсню-
вати інвазію і метастазування (див. вище).
Ухилення пухлинних клітин
від імунного нагляду
Одним із найвагоміших доказів значення імун-
ної системи у забезпеченні стійкості організму
до пухлинного росту, безумовно, є дуже висо-
ка, якщо порівнювати з основною популяцією,
частота пухлин серед хворих з уродженими
і набутими імунодефіцитами, а також після про-
ведення тривалої імуносупресорної терапії для
попередження реакції відторгнення трансплан-
тату. Основний вид пухлин, що виникає при
цьому, - це лейкози, які розвиваються з клітин
лінії В-лімфоцитів (В-лімфоми) і часто є наслід-
ком порушень лімфопроліферативних процесів.
Цілком слушно припустити, що у хворих з іму-
нологічною недостатністю високим має бути
і ризик розвитку інших пухлин, зокрема таких
поширених, як рак легень, молочних залоз, ор-
ганів травлення тощо. Проте це не так.
З другого боку, у більшості випадків злоякіс-
ні пухлини розвиваються в людей без будь-яких
порушень діяльності імунної системи. З чим
це пов’язано? У який спосіб пухлинні клітини
уникають імунного нагляду?
Вважають, що існує кілька
механізмів цього:
о антигенне спрощення. Як результат пух-
линної прогресії відбираються т.зв. анти-
ген-негативні варіанти пухлинних клітин,
тобто такі, що не мають специфічних для
пухлини антигенів. Натомість субклони
клітин з вираженою імуногенністю елімі-
нуються, іншими словами, знищуються ме-
ханізмами протипухлинного імунітету;
с маскування антигенів. Антигенні детер-
мінанти можуть бути заховані у товстому
шарі глікокаліксу, що покриває поверхню
пухлинних клітин. Показано, що в пухли-
нах значно збільшено синтез основного
компоненту глікокаліксу - глікозаміногліка-
нів, до складу яких входить сіалова кислота;
о відсутність або зменшення кількості мо-
лекул МНС І типу на поверхні пухлин-
них клітин. Унаслідок цього такі кліти-
ни уникають взаємодії з цитотоксични-
ми Т-лімфоцитами, проте можуть бути
об’єктом нападу ТІК-клітин;
о відсутність костимуляторів - мембранних
молекул, необхідних для активації анти-
генами специфічних Т-лімфоцитів (див.
главу 14). За таких обставин Т-лімфоцити,
що знайшли пухлинну клітину, стають не-
активними (стан анергії) і, що найгірше, за-
знають апоптозу;
о імуносупресорна дія пухлин. Деякі пух-
лини можуть вивільнювати речовини, які
пригнічують функції імунної системи.
Прикладом таких сполук є трансформую-
чий фактор росту (Т6Б-(3). Слід мати на
увазі, що багато канцерогенних факторів
хімічної і фізичної природи чинять одно-
часно й імуносупресорну дію, чим сприя-
ють ухиленню індукованих ними пухлин
від імунного нагляду;
о здатність викликати апоптоз цитотоксич-
них Т-лімфоцитів. Клітини деяких пухлин
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ ПУХЛИНИ
395
(меланоми, гепатоцелюлярного раку) екс-
пресують на своїй поверхні Раз-ліганд. За-
вдяки цьому вони при взаємодії з лімфо-
цитами, що мають Раз-рецептори, можуть
запускати зовнішній рецептор-опосеред-
кований механізм апоптозу, унаслідок чого
імунокомпетентні клітини гинуть.
Вплив пухлини на організм
Розвиток злоякісної пухлини в організмі може
спричинятися до загальних порушень, що їх по-
діляють на три групи.
І. Ракова кахексія - загальне виснаження.
Характеризується: (а) різким зменшенням маси
тіла, (б) тяжкою слабкістю, (в) втратою апетиту,
(г) анемією.
Розвиток ракової кахексії пов’язують з та-
кими явищами:
о пухлина захоплює з крові великі кількості
глюкози (“пастка глюкози”), у результаті
чого розвивається гіпоглікемія і відбува-
ється "енергетичне обкрадання” організму.
Водночас вона поглинає великі кількості
амінокислот (“пастка азоту”), що зумов-
лює "пластичне обкрадання” організму;
о макрофаги, лімфоцити та інші клітини
у відповідь на розвиток пухлини вивільню-
ють великі кількості цитокінів і насамперед
фактора некрозу пухлин ТІУЕ-а, відомого
ще як кахектин. Джерелом цієї сполуки
можуть бути і самі пухлинні клітини при
деяких видах раку. В експерименті введен-
ням ТИЕ-а відтворюють усі основні озна-
ки ракової кахексії - зменшення маси тіла,
анорексію та ін. Деякі цитокіни, зокрема
ІЬ-1 та ІРРТ-у, посилюють дію ТИЕ-а;
о пухлинні клітини можуть вивільнювати
речовини, що посилюють катаболічні про-
цеси в тканинах організму. Такими, зокре-
ма, є (а) фактор індукції протеолізу (ргоіе-
о1у8Із-іпс1исіп§ Гасіог - РІР), який посилює
розпад білків у м’язовій і ліполіз у жировій
тканині, і (б) ферменти, такі як, наприклад,
лужна фосфатаза при остеогенній саркомі,
кисла фосфатаза - при раку передміхуро-
вої залози. Крім того, з пухлинних клітин
виходить багато кислих продуктів (молоч-
на кислота), унаслідок чого розвивається
негазовий ацидоз, який сприяє загальному
виснаженню;
о при локалізації пухлини у травному каналі
порушуються функції органів травлення,
розвивається синдром голодування.
II. Загальні прояви, пов’язані з місцеви-
ми змінами тканин, де розвивається пухлина
ЧИ її метастази. До таких, зокрема, відносять
(а) утворення виразок, (б) вторинні інфекції,
(в) кровотечі, (г) больовий синдром та інші.
III. Паранеопластичні синдроми. У цю гру-
пу об’єднують клінічні прояви, які досить
часто супроводжують розвиток пухлин (при-
близно в 10 % хворих), однак їхній патогенез
і зв’язок з пухлинним процесом залишаються
нез’ясованими.
Прикладом таких синдромів можуть бути:
о ендокринопатії. їх розвиток часто пов’я-
зують з ектопічною продукцією гормонів
чи гормоноподібних речовин клітинами
деяких різновидів пухлин. Так, рак ле-
гень нерідко супроводжується утворенням
і секрецією великої кількості АКТГ і його
попередника проопіомеланокортину з роз-
витком ознак, характерних для синдрому
Іценка - Кушинга (див. главу 37). Деякі
види пухлин продукують інсулін та інсулі-
ноподібні фактори, вазопресин, передсерд-
ний натрійуретичний гормон, паратгормон,
еритропоетини, зумовлюючи тим самим
розвиток відповідних ендокринних пору-
шень в організмі;
о гіперкальціємія. В її основі можуть бути:
(а) остеоліз, зумовлений первинними пух-
линами кісток та метастазами, і (б) ектопіч-
не утворення паратгормону чи подібних до
нього поліпептидів клітинами раку молоч-
них залоз, легень, нирок, яєчників;
о нервово-м ’язовий синдром виявляє себе
міастенією, нейропатіями, дегенерацією
нейронів кори мозочка та іншими пору-
шеннями центральної й периферичної нер-
вової системи;
> дерматологічні порушення найчастіше вияв-
ляють себе у формі АсапЙюзіз пі§гісапз (вор-
синчасто-бородавчасті розростання шкіри
396
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
з гіперпігментацією), дерматоміозиту (сис-
темні ураження шкіри і м’язів);
ураження кісток і суглобів (гіпертрофіч-
на остеоартропатія) часто супроводжують
розвиток бронхогенного раку легень;
- судинні й гематологічні порушення мають
широкий спектр проявів: тромбози, ДВЗ-
синром, анемія, лейкемоїдні реакції та ін.
Основні принципи лікування
Метою лікування пухлин має бути повне зни-
щення пухлинних клітин без ушкодження нор-
мальних, На жаль, досягнення цієї мети не зав-
жди можливе, бо основні методи лікування, що
застосовуються сьогодні, або не в змозі знищити
всі клітини пухлини, або, ушкоджуючи і вбива-
ючи їх, завдають значної шкоди організму в ці-
лому. Проте науковий пошук триває і людство
вправі розраховувати на те, що здобутки в ца-
рині молекулярно-генетичних досліджень при-
ведуть врешті-решт до такої жаданої перемоги
в нелегкій виснажливій боротьбі зі злоякісними
пухлинами.
Сьогодні в лікуванні пухлин використову-
ють такі підходи.
1. Хірургічне видалення пухлини. Безумовно,
це є радикальним методом лікування, особ-
ливо на ранніх стадіях пухлинного рос-
ту. Його застосування й ефективність, на
жаль, часто обмежені інвазивними власти-
востями пухлини і метастазуванням. Звіс-
но, що цей метод можна використовувати
для лікування тільки солідних пухлин, тобто
таких, що мають певну локалізацію (на від-
міну від пухлин кровотворної і лімфоїдної
тканини).
Метою хірургічних втручань може бути не
тільки видалення пухлини, а й стимуляція до
поділу тих пухлинних клітин, що залишилися
в організмі. Річ у тім, що одним із завдань ліка-
ря є переведення т. зв. “спокійних” клітин пух-
лини зі стадії О0 у період клітинного циклу,
іншими словами, введення їх на шлях поділу.
Сенс цього полягає в тому, щоб збільшити чут-
ливість таких клітин до дії хіміотерапевтичних
препаратів і променевої терапії.
2. Хіміотерапія, Даний підхід передбачає
використання лікарських препаратів, які
у різний спосіб порушують процеси клі-
тинного поділу. Мішенню більшості таких
засобів є ДНК клітин т. зв. ростової фрак-
ції пухлини (див. вище). Оскільки ефектив-
ність лікування залежить від величини цієї
фракції, то збільшення проліферативної ак-
тивності пухлинних клітин (за допомогою
хірургічних втручань, опромінення) є ціл-
ком доцільним.
У знищенні клітин хіміотерапевтичними за-
собами важливе значення мають механізми
апоптозу. Саме вони запускають процес запро-
грамованої загибелі в клітинах, що зупинили
своє проходження по клітинному циклу вна-
слідок ушкодження ДНК чи з інших причин.
У зв’язку з цим ефективність хіміотерапії бага-
то в чому залежить від стану механізмів апоп-
тозу і, зокрема, основного його “диспетчера”
білка р53 (див. вище). Показано, що у хворих
з дефектом цього протеїну результати хіміоте-
рапії набагато гірші від очікуваних.
Зворотний бік хіміотерапевтичного методу
полягає в тому, що ушкоджуються не тільки
пухлинні, а й нормальні клітини з високою про-
ліферативною активністю. Це стосується на-
самперед кровотворної і лімфоїдної тканини.
Значна лейкопенія і зумовлене нею зменшення
опірності організму до інфекцій є обмеженням
для продовження лікування.
3. Променева терапія. За механізмами свого
впливу вона має багато спільного з проти-
пухлинними хімічними препаратами. Іо-
нізуюча радіація, залежно від дози, що по-
трапляє на пухлинні клітини, може (а) без-
посередньо вбивати їх, викликаючи некрозу
(б) ушкоджувати ДНК і структури мітотич-
ного апарату, стимулюючи апоптозу (в) ак-
тивувати перехід клітин з 60 у С]-період
клітинного циклу.
На відміну від хіміотерапії, променеве лі-
кування завдяки більшому спрямуванню на
саму пухлину і місця її метастазів має менше
негативних системних наслідків. Проте вони
є і цим обмежується ефективність даного ме-
тоду терапії.
4. Імунотерапія. Вона ґрунтується на особли-
востях антигенного складу пухлин (див.
вище) і спрямована на виявлення і знищен-
ня пухлинних клітин імунними механізма-
ми захисту. Основні напрями імунотерапії
пухлин можна розділити на кілька груп:
ГЛАВА 19. ПАТОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ПУХЛИНИ
397
° неспецифічна стимуляція імунної системи.
З цією метою застосовують БЦЖ-вакцину,
введення цитокінів: інтерферонів, інтер-
лейкінів;
о специфічна активація імунних реакцій. Її
досягають за допомогою протипухлинних
вакцин. Так, наприклад, імунізація вакци-
ною, що містить тирозиназу, зумовлює
активацію Т-лімфоцитів, специфічних до
антигенів меланоми. Такий самий ефект на
зазначену пухлину має й імунізація вакци-
ною, до складу якої входять характерні для
пухлини гангліозиди СМ2. Перспективним
для лікування раку передміхурової залози
є використання виділених із хворого ор-
ганізму дендритних клітин, ЯКИХ Іп УІІКО
навантажують пептидами простатичної
кислої фосфатази і потім вводять назад
в організм. Маючи здатність презентува-
ти антигени, дендритні клітини активують
імунні реакції, спрямовані проти пухлин-
них клітин простати;
о пасивна імунізація проти пухлин (адоптив-
на терапія). В її основі лежить введення
в організм готових ефекторів імунних ре-
акцій (Т-лімфоцитів, антитіл), що специ-
фічно взаємодіють з антигенами пухлин.
Один з таких підходів передбачає виділен-
ня з хворого організму специфічних для
пухлини Т-лімфоцитів, їх активацію іп уііго
з наступним введенням назад в організм.
Для лікування меланоми застосовують ан-
титіла до специфічних для неї гангліозидів
ОМ2 і О/В;
о трансплантація червоного кісткового моз-
ку, алогенних гемопоетичних стовбурових
клітин. Суть методу - в індукції реакції
“трансплантат проти хазяїна” з метою
залучити до боротьби з пухлиною імуно-
компетентні клітини донора.
5. Цілеспрямована протипухлинна терапія
(іаг£еЩб Йіегару). Цей новітній напрям лі-
кування пухлин перебуває нині на стадії
експериментальних досліджень і перших
кроків впровадження в клініку. Перспек-
тивність його полягає в намаганні ціле-
спрямовано впливати на конкретні мішені,
які мають важливе значення для розвитку
пухлини і визначають її злоякісність. Нор-
мальні клітини організму при такому під-
ході не повинні страждати.
Виділимо кілька основних “мішеней”, на
які спрямована дія сучасних методів ліку-
вання пухлин:
с корекція внутрішньоклітинних порушень,
специфічних для пухлинних клітин. Ось де-
які методи, що їх використовують в експе-
риментальних і клінічних дослідженнях.
З метою блокування тирозинової протеїнкі-
назної активності рецепторів до факторів росту
вводять відповідні моноклональні антитіла.
Для інактивації цитоплазматичної тирозино-
вої протеїнкінази, що є продуктом клітинного
онкогену ВСК-АВЬ, хворим на хронічний міє-
лолейкоз вводять препарат іматинібу мезилат.
Для вимкнення функції онкопротеїну Ваз за-
стосовують інгібітори фарнезилтрансферази -
ферменту, за допомогою якого Каз прикріплю-
ється до внутрішньої поверхні плазматичної
мембрани. Крім того, досліджують сполуки, які
прямо зв’язують Каз, інгібують наступні етапи
передавання сигналу від Каз до ядра (напр., ін-
гібітори ферментів МАРК-каскаду).
З метою відновлення роботи “біологічного
годинника” в пухлинні клітини вводять інгібі-
тори теломерази.
Методами генної інженерії та за допомогою
аденовірусів намагаються вводити в клітини
пухлин деякі гени-супресори пухлинного росту',
° пригнічення ангіогенезу. Беручи до уваги
важливу роль неоваскуляризації для росту
пухлини, перспективним видається засто-
сування інгібіторів ангіогенезу. Такими, зо-
крема, є ендостатин, тумстатин, талідомід.
Досліджується вплив на пухлини антитіл
проти судинного ендотеліального фактора
росту (УЕСгР) та його рецепторів;
о зменшення інвазивності пухлини та мета-
стазування. На це спрямована дія (а) інгі-
біторів металопротеїназ - ферментів, що
“прокладають дорогу” пухлинним кліти-
нам, і (б) синтетичних коротких полімерів,
що мають у своєму складі триплети Аг§-
(Зіу-Азр. Як уже зазначалося, зв’язування
таких полімерів інтегринами ракових клі-
тин унеможливлює взаємодію останніх
з фібронектином та істотно зменшує інва-
зивність пухлини і кількість її метастазів.
6. Гормональна терапія. Деякі форми пухлин
(напр., рак молочних залоз, передміхурової
398
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
залози) є гормонально залежними. А тому
в їх лікуванні застосовують препарати, що
блокують утворення і секрецію гормонів
(напр., естрогенів, тестостерону) або їх дію
на клітини-мішені. Ріст ряду пухлин, на-
впаки, пригнічується гормонами та їхніми
агоністами. На цьому, зокрема, ґрунтуєть-
ся використання прогестинів (рак матки),
андрогенів (рак молочної залози), естроге-
нів (рак простати).
Як підсумок, необхідно зазначити, що жоден
метод лікування, взятий окремо, не здатен за-
безпечити бажаний ефект. Одним з основних
принципів боротьби з пухлинами є комплексний
підхід до лікування. Він передбачає застосуван-
ня різних методів з різними механізмами проти-
пухлинної дії. Теоретичним підґрунтям такого
підходу є намагання уникпути пухлинної про-
гресії, тобто таких змін пухлини, при яких вона
стає стійкою до дії протипухлинних засобів.
ГЛАВА 20
: ; . Г:1 Ал.А|ґ (СА ИОПАОІАіі
Екстремальними називають стани, що характе-
ризуються надмірною напругою і виснаженням
захисних пристосувальних механізмів, унаслідок
чого організм підходить до межі життя і смерті.
Екстремальні стани можуть розвиватися
(а) первинно при дії на організм різноманітних
надзвичайних подразників (напр., травм, екзо-
генних інтоксикацій, різких коливань темпера-
тури повітря й концентрації кисню тощо) або
(б) бути результатом несприятливого перебігу
хвороб і патологічних процесів (напр., серцевої,
дихальної, ниркової або печінкової недостат-
ності, анемії тощо).
Найбільше практичне значення серед екстре-
мальних станів мають шок і коматозні стани.
Причини
Шок розвивається внаслідок дії чинників, що
викликають тяжкі порушення системного кро-
вообігу. Він ускладнює розвиток багатьох пато-
логічних процесів і хвороб.
Залежно від причин виникнення виділяють
такі види шоку: травматичний (глава 9), опі-
ковий (глава 9), септичний (глава 11), анафілак-
тичний (глава 15), ангідремічний (глава 27), ге-
морагічний (глава ЗО), кардіогенний (глава 31),
панкреатичний (глава 34) та ін. Докладну ха-
рактеристику кожного з цих видів шоку подано
у відповідних главах підручника.
ЖІЬ шок
Шок - це типовий патологічний процес, що
характеризується значним погіршенням кро-
вопостачання всіх органів і тканин, унаслідок
порушень системної гемодинаміки. Іншими
словами, шок - це генералізовані розлади пе-
риферичного кровообігу і мікроциркуляції, зу-
мовлені гострою недостатністю загального кро-
вообігу. На цій підставі за кордоном шок часто
називають циркуляторним шоком, аби підкрес-
лити роль порушень гемодинаміки в його ви-
никненні і розвитку.
Шок є тяжким патологічним процесом, що за
відсутності лікарської допомоги призводить до
смерті. Безпосередня причина цього - критичне
зменшення кровообігу в головному мозку, сер-
ці, нирках, унаслідок чого порушуються життє-
во важливі функції організму - дихання, крово-
обіг, виділення.
Залежно від первинних механізмів, що ле-
жать в основі розвитку шоку, розрізняють
чотири основні його типи:
- гіповолемічншг.
° обструктивний'.
° дистрибутивний (судинні форми шоку);
° шок, пов’язаний з порушеннями насосної
функції серця (кардіогенний) (табл. 20.1).
1. Гіповолемічний шок. Розвивається внаслі-
док зменшення загального об’єму крові.
Причиною цього можуть бути: (а) крово-
втрата (геморагічний шок), (б) втрата вели-
кої кількості плазми крові при великій пло-
щі ексудації (напр., опіковий шок), (в) зне-
воднення (ангідремічний шок).
2. Обструктивний шок. Його причини - ме-
ханічні перешкоди руху крові як до серця
(напр., масивна емболія малого кола кро-
вообігу, пневмоторакс, тампонада серця,
емболія системи ворітної вени), так і від
нього (напр., стеноз аорти).
400
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Таблиця 20.1.
Основні типи шоку
Гіповолемічний шок Обструктивний шок Дистрибутивний шок Геморагічний шок Ангідремічний шок Опіковий шок Анафілактичний шок Панкреатичний шок Крововтрата Зневоднення Втрата плазми крові (ексудація) Тампонада серця Емболія малого кола кровообігу Пневмоторакс Медіатори алергії (гістамін та ін.) Кініни
Кардіогенний шок Септичний шок Травматичний шок Цитокіни, оксид азоту Падіння нейрогенного тонусу судин Інфаркт міокарда Аритмії Декомпенсована недостатність серця
3. Дистрибутивний шок (судинні форми
шоку). Зумовлений збільшенням ємності
судинного русла (генералізованою вазо-
дилатацією) і переходом рідини з крово-
носних судин в інтерстицій. В його основі
можуть лежати: (а) падіння нейрогенного
тонусу артерій і вен (напр., травматичний
шок, шоки з вираженим больовим компо-
нентом); (б) зменшення базального тонусу
судин під дією біологічно активних речо-
вин або токсичних продуктів (напр., анафі-
лактичний, панкреатичний, травматичний,
септичний шоки), (в) підвищення проник-
ності стінок судин (напр., анафілактичний,
панкреатичний, септичний шоки).
4. Кардіогенний шок. Є наслідком порушення
насосної функції серця - його нездатності
нагнітати кров у кровоносну систему. Най-
частіше буває при великих інфарктах міо-
карда, аритміях (фібриляція шлуночків),
при декомпенсованій недостатності серця.
Слід мати на увазі, що в розвитку будь-якого
шоку поєднуються різні патогенетичні механіз-
ми. Так, наприклад, для травматичного шоку ха-
рактерне падіння як нейрогенного, так і базаль-
ного тонусу кровоносних судин, збільшення
їхньої проникності (дистрибутивний механізм),
втрата певної кількості крові (гіповолемічний
механізм), депресія скорочувальної активнос-
ті серця у відповідь на дію ішемічних токсинів
(кардіогенний механізм). Проте майже завжди
можна виділити первинний, він же провідний,
механізм шоку, на який мають бути спрямовані
лікарські впливи.
Патогенез
Головною ланкою патогенезу будь-якого шоку
є вісь: порушення системної гемодинаміки —►
розлади периферичного кровообігу і мікроцирку-
ляції —> ушкодження і загибель клітин —> муль-
тиорганна функціональна недостатність.
З урахуванням цього розглянемо два перші
компоненти даної осі і патогенетичний зв’язок
між ними.
Порушення системної
гемодинаміки
Незалежно від причин виникнення шок виявляє
себе комплексом порушень загального крово-
ГЛАВА 20. ЕКСТРЕМАЛЬНІ СТАНИ
401
обігу, для якого характерні зменшення (а) хви-
линного об’єму серця, (б) артеріального тиску,
(в) венозного повернення до серця, (г) об’єму
циркулюючої крові, (д) об’ємної швидкості ор-
ганного кровообігу; (е) порушення реологічних
властивостей крові (агрегація формених еле-
ментів, підвищення в’язкості крові). Комплекс
цих порушень може бути визначений як гостра
недостатність кровообігу.
Як відомо, закономірності системного (за-
гального) кровообігу описуються основним за-
коном гемодинаміки:
де О - хвилинний об’єм серця, Р- артеріальний
тиск, К - загальний периферичний опір.
Основу загальних гемодинамічних порушень
при розвитку шоку складає зменшення хвилин-
ного об’єму серця (2), тобто кількості крові, що
надходить у кровоносну систему за одиницю
часу (рис. 20.1). Це може бути пов’язано або
(1) з ураженнями серця (“насос зламався”), або
(2) з тим, що недостатня кількість крові повер-
тається до серця по венозних судинах (нема що
перекачувати насосом). Перший механізм за-
початковує кардіогенний шок. а другий - інші
три типи шоку: гіповолемічний. обструктивний,
дистрибутивний.
Зменшення хвилинного об’єму серця зако-
номірно веде до зниження артеріального тиску
(Р), а це у свою чергу започатковує низку ком-
пенсаторних реакцій (див. нижче). У разі не-
спроможності останніх нормалізувати артері-
альний тиск починає порушуватися кровообіг
в органах і тканинах.
Порушення периферичного
кровообігу та мікроциркуляції
Інтенсивність кровопостачання органів і тканин
визначається об’ємною швидкістю руху крові
(б0) в Цих структурах, тобто об’ємом крові, що
проходить через орган чи тканину за одиницю
часу.
У главі 16 ми вже зупинялися на формулах,
що описують закономірності периферичного
кровообігу:
де Ра - тиск в артеріях (“на вході”), Рх, - тиск
у венах (“на виході”), (Ра- Р) - перфузійний
тиск, Ко - опір судин органа чи тканини, ц -
в’язкість крові, / - довжина і г - радіус судин.
Можна стверджувати, що в умовах шоку
в органах і тканинах організму розвива-
ються всі види порушень периферичного
кровообігу, що ведуть до зменшення кро-
вопостачання:
° власне шокові порушення,
О ішемія,
о венозна гіперемія,
о стаз (див. главу 16).
1. Власне шокові порушення. Вони зумовлені
падінням системного артеріального тиску
(Р), що стає причиною зниження перфузій-
ного тиску (Ра-Рг) і, як наслідок, зменшення
кровопостачання органів і тканин (20). Пери-
феричний кровообіг повністю припиняється
(2О = 0) ПРИ падінні тиску в артеріях нижче
рівня критичного тиску закриття (КТЗ)1.
2. Ішемія. Для того аби підтримати системний
артеріальний тиск і запобігти порушенню
кровопостачання життєво важливих орга-
нів (мозку, серця, нирок), вмикаються по-
тужні компенсаторні реакції, спрямовані
на збільшення загального периферичного
опору (7?). Це досягається звуженням судин
шкіри, скелетних м’язів, органів травлення
та ін. (див. нижче). У результаті тривалої
вазоконстрикції розвивається ангіоспас-
тична ішемія периферичних органів і тка-
нин: збільшення опору їхніх судин (7?о) веде
до зменшення кровопостачання (2о).
3. Венозна гіперемія. Ті види шоку, які супро-
воджуються застоєм крові у венозній сис-
темі, ускладнюються тим, що перфузійний
тиск в органах і тканинах (Ра - Р) падає
не тільки через зменшення артеріального,
а й через збільшення периферичного веноз-
ного тиску (Р^.
4. Стаз. При всіх видах шоку, незалежно від
причин і первинних механізмів їх розвит-
ку, порушуються реологічні властивості
КТЗ - це мінімальний тиск, при якому артеріоли ще відкриті.
Його величина залежить від тонусу судин. При нормальному
тонусі артерій КТЗ дорівнює 20 мм рт.ст. (див. главу 16).
402
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Кардіогенний шок
С, Скорочувальна
функція серця
Венозний застій
властивостей крові -
І Тп )
Органи
і тканини
4, Хвилинний об'єм серця
| Артеріальний тиск - Р
4, ГІерфузійний ТИСК - (Ра - Ру)
Компенсаторний
спазм аРтеР‘0Л
4, Об'ємна швидкість
органного кровообігу - (?(
Рис Ж1 Зв'язок порушень системноїгемодинаміки з розладами периферичного кровообігу
та мікроциркуляції в умовах шоку
крові. У судинах мікроциркуляторного рус-
ла - артеріолах, метартеріолах, капілярах,
венулах - (а) утворюються мікротромби,
(б) відбувається агрегація еритроцитів,
(в) згущується кров. Ці порушення зумов-
люються як загальними чинниками (напр.,
зневоднення, ДВЗ-синдром та ін.), харак-
терними для деяких видів шоку (ангідре-
мічного, панкреатичного, септичного), так
і факторами місцевими, що виникають втр-
ринно внаслідок розладів кровопостачанню
органів і тканин (див. нижче).
Порушення реологічних властивостей крові
(Т Л) утруднює і зрештою зупиняє її рух спочат-
ку по найдрібніших судинах - капілярах, а по-
тім і по судинах більшого калібру. Повній зу-
ГЛАВА 20. ЕКСТРЕМАЛЬНІ СТАНИ
403
пинці кровообігу часто передує феномен “гла-
джу" (див. главу 16).
У патогенезі шоку можна виділити три стадії:
(1) компенсаторну, (2) прогресування, (3) нео-
боротних змін (рис. 20.2).
І. Компенсаторна стадія
Зумовлене різними чинниками зменшення
хвилинного об'єму серця і пов’язане з ним зни-
ження артеріального тиску започатковують
ряд негайних компенсаторних реакцій, спря-
мованих на нормалізацію основних показників
системної гемодинаміки.
Найбільше значення мають такі компенса-
торні механізми:
1. Збудження барорецепторів дуги аорти і си-
нокаротидної зони —> збудження центрів
симпатичної нервової системи і активація
симпатоадреналової системи —> вивільнен-
ня закінченнями симпатичних нервів нора-
дреналіну і мозковим шаром надниркових
залоз - адреналіну.
2. Збудження волюморецепторів передсердь
і великих венозних судин —> збудження не-
йроендокринних клітин гіпоталамуса (па-
равентрикулярного і супраоптичного ядер)
—> секреція вазопресину (див. главу 27).
З. Активація клітин юкстагломерулярного
апарату нирок —> вивільнення реніну
утворення ангіотензину II (див. главу 27).
Наведені вище сполуки - катехоламіни
(норадреналін, адреналін), вазопресин
і ангіотензин II - зумовлюють два важливі
для системного кровообігу ефекти:
а) спазм гладеньких м 'язів кровоносних судин
(вазоконстрикцію), що веде до зростання
загального периферичного опору і підви-
щення артеріального тиску. Біологічна до-
цільність цієї реакції полягає в тому, що за-
вдяки обмеженню кровообігу в периферич-
них органах і тканинах (шкірі, скелетних
м’язах, кишечнику та ін.) вдається зберегти
артеріальний тиск і забезпечити в такий
спосіб належне кровопостачання життєво
важливих органів (головного мозку, серця).
Такий феномен отримав назву централі-
зації кровообігу. Він є можливим через те,
що мозкові і вінцеві судини, на відміпу від
периферичних, не реагують на судинозву-
жувальну дію симпатичних нервів та гумо-
ральних вазоконстрикторів (вазопресину,
ангіотензину II);
б) посилення канальцевої реабсорбції натрію
і води. Збереження рідини в організмі має
важливе значення для підтримання і від-
новлення загального об’єму крові, а отже,
і хвилинного об’єму серця.
Слід зазначити, що залежно від виду шоку
компенсаторна стадія може бути або дуже три-
валою, або взагалі не розвиватися.
Прикладом першого варіанта є шоки з вираже-
ним больовим компонентом: травматичний і опі-
ковий шок. Вони характеризуються відносно три-
валим загальним збудженням (еректильна фаза),
для якого характерною є максимально можлива
активація симпатоадреналової системи. Такий
больовий стрес, що виявляє себе посиленням ро-
боти серця і зростанням артеріального тиску, є,
по суті, реакцією на випередження, що запобігає
можливим порушенням системної гемодинамі-
ки в умовах ушкодження тканин (захисна функ-
ція болю, див. главу 38). Проте після тривалого
і надмірного збудження настає функціональне
виснаження (гальмування) нервових центрів сим-
патичної нервової системи, у нервових закінчен-
нях спустошуються синаптичні везикули, у яких
зберігається медіатор - норадреналін. Це веде до
того, що спазм гладеньких м’язів кровоносних
судин переходить у їх розслаблення: вазокон-
стрикція змінюється на вазодилатацію, і шок пе-
реходить від фази збудження (еректильної фази)
у фазу гальмування (торпідну фазу).
При деяких видах шоку (напр., анафілактич-
ному, септичному) компенсаторна стадія взагалі
не розвивається, оскільки суттю первинних ге-
модинамічних порушень є генералізоване роз-
ширення судин під впливом медіаторів патоло-
гічних процесів (гістаміну, серотоніну, кінінів,
оксиду азоту та ін.). Звісно, що реалізація суди-
нозвужувального компенсаторного механізму за
цих обставин є неможливою.
II. Стадія прогресування
Визначальною зміною, що характеризує на-
стання цієї стадії, є падіння артеріального тис-
ку - артеріальна гіпотензія.
404
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Компенсаторні реакції
[ БР —> САС —> Катехоламіни
> ВР —> Гіпоталамус —> Вазопресин
І ЮГА —> Ренін -4- Ангіотензин II
Підтримання
артеріального тиску
(Р) - централізація
кровообігу
Гіпоксія,
дефіцит субстратів,
інтоксикація
Некрози клітин
життєво важливих
органів
Некрози
ендотеліальних
клітин судин
Некрози клітин
периферичних
органів і тканин
Необоротні порушення
мікроциркуляції - сладж, стаз
ІРис 20. Патогенетичні стадії розвитку шоку.
БР - барорецептори, САС - симпатоадреналова система, ВР - волюморецептори, ЮГА - юкстагломерулярний апарат нирок
ГЛАВА 20. ЕКСТРЕМАЛЬНІ СТАНИ
405
В основі зниження артеріального тиску (Р
= лежать два механізми:
1. Зменшення хвилинного об'єму серця (0.
Зміна цього показника, як ми вже зазна-
чали, є провідним механізмом порушення
системного кровообігу при будь-якому виді
шоку. За неспроможності компенсаторних
реакцій його відновити починає зменшува-
тися артеріальний тиск (Р).
2. Зменшення загального периферичного опо-
РУ (£)
Вище, розглядаючи суть компенсаторних ре-
акцій, ми з’ясували, що підтримання сталого
артеріального тиску в умовах первинного змен-
шення хвилинного об’єму серця можливе тільки
завдяки відповідному збільшенню загального
периферичного опору. На це, власне, і спрямо-
вані основні компенсаторні механізми - звужен-
ня судин у периферичних органах і тканинах.
Проте така вимушена компенсація не може
тривати надто довго: з часом вазоконстрикція
змінюється на вазодилатацію, а отже, загальний
периферичний опір падає, а з ним - і артеріаль-
ний тиск.
Що ж спричиняється до розширення судин
у периферичних органах і тканинах?
По-перше, як зазначалося вище, відбувається
функціональне виснаження центрів симпатич-
ної нервової системи і спустошення депо медіа-
торів у закінченнях симпатичних судинозвужу-
вальних нервів. Це веде не тільки до зменшення
вазоконстрикції, а й до повного зникнення не-
йрогенного тонусу судин.
По-друге, тривала вазоконстрикція зумовлює
ішемію периферичних органів і тканин - розви-
вається гіпоксія. За браку кисню і порушення
ресинтезу АТФ з клітин вивільнюються іони
калію і водню, недоокиснені продукти (молоч-
на та інші органічні кислоти), аденозин, АМФ,
АДФ. Усі ці місцеві гуморальні чинники змен-
шують базальний тонус судин і викликають ви-
ражену вазодилатацію (див. главу 16).
Негативні наслідки ішемії периферичних ор-
ганів і тканин не обмежуються лише падінням
загального периферичного опору, вони познача-
ються і на роботі серця. Щонайменше три чин-
ники, що виникають при такій ішемії, пригні-
чують скорочувальну активність серця, а отже,
сприяють зменшенню його хвилинного об’єму.
Такими факторами є: (1) ацидоз. причина яко-
го - вихід іонів водню і кислих метаболітів
з ішемізованих тканин у кров; (2) гіперкаліємія.
зумовлена переходом іонів К+ з внутрішньоклі-
тинного в позаклітинний простір і в кров (див.
главу 31), (3) ішемічні токсини. Пошук остан-
ніх показав, що інтоксикація, яка розвивається
в умовах шоку, зумовлена в основному трива-
лою ішемією кишок, збільшенням проникності
їх стінок до елементів мікрофлори, переходом
у кров ендотоксинів грамнегативних бактерій.
По суті, будь-який шок супроводжується таким
видом інтоксикації, а отже, має елементи сеп-
тичного шоку.
Падіння артеріального тиску як відображен-
ня етапу декомпенсації веде до зменшення кро-
вопостачання всіх органів і тканин, у тому числі
і життєво важливих (головного мозку, серця).
Внаслідок цього розвивається ушкодження клі-
тин, у патогенезі якого мають значення (1) гі-
поксія. (2) дефіцит поживних речовин. (3) ін-
токсикація продуктами власного метаболізму
(порушується відведення крові).
Прогресування шоку на цій стадії його
розвитку пов’язане з утворенням великої
кількості “зачарованих кіл” (сігсиїі уіііозі)
(див. главу 4). Ось деякі з них (рис. 20.3):
о зменшення хвилинного об’єму серця
падіння артеріального тиску —> зменшення
кровопостачання серця —> гіпоксія міокар-
да —> депресія скорочувальної його актив-
ності —> зменшення хвилинного об’єму
серця;
о порушення системної гемодинаміки —>
зменшення кровопостачання головного
мозку —> гіпоксія нервових центрів —► по-
рушення центральної регуляції кровообігу
—> порушення системної гемодинаміки;
о порушення системної гемодинаміки
зменшення периферичного кровообігу —>
гіпоксія органів і тканин —> ацидоз, гіпер-
каліємія, ішемічні токсини —> депресія ско-
рочувальної активності серця —> порушен-
ня системної гемодинаміки.
Долучення “зачарованих кіл” до патогене-
зу шоку веде до того, що без лікарської допо-
моги організм самостійно вийти з цього пато-
логічного процесу вже не може. Тільки вчасне
406
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Порушення системної
гемодинаміки - |Р
1..
| Вінцевий
кровообіг
| Скорочувальна |
і активність серця }
Гіпоксія серця
Порушення системної
гемодинаміки -
Порушення центральної
регуляції кровообігу
Порушення системної
гемодинаміки - |(і |Р
1 Мозковий
кровообіг
Гіпоксія мозку
4, Скорочувальна
активність серця
- Ацидоз, гіперкаліємія,
ішемічні токсини
| Периферичний
кровообіг
Гіпоксія органів
і тканин
Основні "зачаровані кола" (сігсиїі уіііозі) в патогенезі шоку
й ефективне втручання, спрямоване на те, щоб
розірвати ці кола, може допомогти хворому на
стадії прогресування шоку.
III. Стадія необоротних змін
Якщо організм проходить т. зв. “точку непо-
вернення”, то жодні лікарські заходи, навіть ті,
що на деякий час нормалізують системну ге-
модинаміку, не можуть запобігти смерті - вона
стає незворотною.
Основою розвитку необоротних змін в орга-
нах і тканинах стають порушення мікроцирку-
ляції, що їх започатковують ушкодження і за-
гибель ендотеліальних клітин у судинах мікро-
циркуляторного русла (артеріолах, метартеріо-
лах, капілярах, вепулах).
Некроз ендотелію має ряд наслідків, що зу-
мовлюють спочатку значне уповільнення
(сладж), а потім і повну зупинку руху крові
по судинах (стаз) (рис. 20.4):
1. Оголення базальної мембрани судинної
стінки стає причиною адгезії і агрегації
тромбоцитів, унаслідок чого утворюються
мікротромби.
ГЛАВА 20. ЕКСТРЕМАЛЬНІ СТАНИ
407
Вихід лізосомних ферментів
з некротизованих тканин
Некроз ендотелію судин
ДВЗ-синдром
С"Адгезія і агрегація"^’
тромбоцитів
зсідання крові
^Мікротромби
Мікрозгустки
/ Ч
СЗгущення з і Агрегація
крові | І еритроцитів
V ¥
І
і
Необоротні порушення мікроциркуляції- сладж, стаз
Рж. 20 А Механізми розвитку необоротних порушень мікроциркуляції в умовах шоку
2. Збільшується проникність капілярів, що
веде до (а) згущення крові і (б) внутрішньо-
капілярної агрегації еритроцитів.
3. Відбувається активація фактора Хагемана
(ф. XII), що запускає каскад реакцій зсідан-
ня крові і утворення фібрину.
Крім локальних механізмів коагуляції крові,
важливе значення практично за будь-якого шоку
має ДВЗ-синдром (синдром дисемінованого
внутрішньосудинного зсідання крові, див. гла-
ву ЗО). Його започатковує вихід у кров великої
кількості лізосомних ферментів з ушкоджених
і загиблих клітин різних органів і тканин. Крім
того, при деяких видах шоку ДВЗ-синдром зу-
мовлюється ще й активацією біохімічних сис-
тем плазми крові особливими чинниками: фер-
ментами підшлункової залози (панкреатичний
шок), ферментами бактерій (септичний шок).
Повна зупинка кровообігу в тканинах -
стаз ~ є необоротним порушенням мікроцирку-
ляції. Навіть повернення основних показників
системної гемодинаміки (хвилинного об’єму
серця й артеріального тиску) до нормальних
величин не може вже відновити периферичний
кровообіг - розвиваються масивні некрози в ор-
ганах і тканинах, порушуються життєво важли-
ві функції і настає смерть.
Основні клінічні прояви
Ушкодження і загибель клітин практично у всіх
органах і тканинах спричиняються до розвитку
комплексу порушень, що отримав назву синдро-
му мультиорганної функціональної недостат-
ності. Найбільше значення мають такі її прояви.
о Центральна нервова система. Гіпоксія го-
ловного мозку веде до порушень свідомос-
ті, що виявляють себе різним ступенем по-
тьмарення: від сонливості (сомнолентнос-
ті) до непритомності та непробудного сну
(сопор) і повної втрати свідомості (кома).
У термінальному періоді шоку тяжка гіпок-
сія життєво важливих центрів спричиняє
зупинку дихання і кровообігу.
408
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
о Серцево-судинна система. Порушення її
діяльності, як зазначалося, є провідним
механізмом розвитку будь-якого шоку.
У компенсаторній стадії незначне падіння
артеріального тиску супроводжується зна-
чною тахікардією, що відображає актива-
цію симпатоадреналової системи. Про про-
гресування шоку свідчить розвиток значної
артеріальної гіпотензії. Що більше падін-
ня артеріального тиску, то гірше кровопос-
тачання органів і тканин, то ближче орга-
нізм підходить до стадії необоротних змін.
о Система зовнішнього дихання. Порушен-
ня системної гемодинаміки є головною
причиною зменшення перфузії легень.
При цьому співвідношення між венти-
ляцією і перфузією легень змінюється
у бік переважання першої. Це означає,
що збільшується т. зв. функціональний
мертвий простір і зменшується показ-
ник альвеолярної вентиляції - недостатня
кількість кисню надходить у кров, розви-
вається гіпоксемія (див. главу 33). Остан-
ня ще більше поглиблює і без того значну
гіпоксію органів і тканин.
о Система виділення. Падіння артеріально-
го тиску одразу позначається на швидкості
клубочкової фільтрації в нирках, зменшу-
ючи її (див. главу 36). При зниженні арте-
ріального тиску до 40 мм рт. ст. фільтрація
повністю припиняється. Порушення нир-
кового кровообігу, крім того, зумовлюють
ушкодження канальцевого епітелію і заги-
бель нефронів - розвивається гостра нирко-
ва недостатність (див. главу 36). Пов’язані
з нею інтоксикація, ацидоз, гіперкаліємія
посилюють депресію скорочувальної актив-
ності серця і ускладнюють перебіг шоку.
о Система травлення. Тривала ішемія сті-
нок шлунка і кишок, будучи по суті ком-
пенсаторною реакцією, викликає значні
порушення в цих органах. Так, унаслідок
ушкодження епітелію слизових оболонок
виникають множинні виразки у шлунку
і кишках. Порушення слизового бар’єра
спричиняється до проникнення у черевну
порожнину і кров мікробів, які стають при-
чиною перитоніту і сепсису.
о Печінка. Некроз клітин цього органа спри-
чиняється до гострої печінкової недостат-
ності, яка виявляє себе інтоксикацією
(надходження у кров з кишечника токсич-
них продуктів діяльності мікробів) та гіпо-
глікемією (див. главу 35). Зазначені чинни-
ки істотно ускладнюють перебіг шоку.
Основні патогенетичні принципи
лікування
І. Ліквідація патологічного процесу, що спри-
ЧИНИВСЯ ДО ШОКу. Якщо це геморагічний шок, то
зупинка кровотечі; якщо септичний - то анти-
мікробна терапія; якщо емболія легеневої ар-
терії - то застосування тромболітичних засобів
або хірургічне видалення тромбу і т.д.
II. Відновлення системної гемодинаміки і пе-
риферичного кровообігу
На це спрямовуються такі заходи:
о відновлення об’єму циркулюючої крові при
всіх видах гіповолемічного шоку - замісна
терапія. При крововтраті найкращим варі-
антом є переливання крові, при плазмора-
гії - введення плазми крові, при дегідрата-
ції - інфузія сольових розчинів.
Універсальним засобом відновлення об’єму
крові є застосування плазмозамінних розчинів
(напр., розчинів декстрану - полісахариду, що
складається із залишків глюкози). Основні ви-
моги до таких розчинів полягають в тому, що
їхні компоненти повинні на тривалий час за-
тримуватися в кровоносному руслі, тобто не ви-
ходити з капілярів в інтерстицій і не фільтрува-
тися в нирках. Вони мають містити електроліти
в необхідних концентраціях та співвідношенні
і створювати належний онкотичний тиск. Звіс-
на річ, такі розчини не повинні мати токсичних
властивостей. Сучасні плазмозамінні засоби
значно поліпшують реологічні характеристики
крові, завдяки чому сприятливо впливають на
периферичний кровообіг і мікроциркуляцію;
о збільшення загального периферичного опо-
ру. Такий підхід має сенс тільки при деяких
видах дистрибутивного шоку, що характе-
ризуються зменшенням тонусу кровоносних
судин (анафілактичний шок, травматичний
шок у торпідній фазі). З цією метою вводять
фармакологічні засоби, що мають вазокон-
стрикторну дію, зокрема адреналін, нора-
дреналін та інші адреноміметики. їхня дія
значно посилюється на тлі глюкокортикоїдів;
ГЛАВА 20. ЕКСТРЕМАЛЬНІ СТАНИ
409
о покращення венозного повернення до сер-
ця. Виправдане при багатьох видах шоку.
Цього досягають за допомогою простої
процедури - кладуть хворого так, щоб його
голова була розміщена на ЗО см нижче рів-
ня нижніх кінцівок.
III. Боротьба з гіпоксією та ушкодженням
КЛІТИН. Що стосується кисневого голодування,
притаманного всім видам шоку, то його полег-
шують застосуванням оксигенотерапії (дихан-
ня киснем). Значному ушкодженню клітин за-
побігають деякі цитопротектори (див. главу
7), а також глюкокортикоїди. Останні стабілізу-
ють мембрани лізосом і перешкоджають вихо-
ду лізосомних ферментів у цитоплазму, а з неї
у позаклітинний простір. Крім того, ці гормони
полегшують утилізацію глюкози ушкодженими
клітинами і завдяки цьому зменшують негатив-
ні наслідки порушеного внутрішньоклітинного
метаболізму. Підтримання достатнього рівня
енергетичних субстратів у крові забезпечують
введенням розчинів глюкози.
IV. Нормалізація показників гомеостазу. Цей
напрям патогенетичної терапії передбачає бо-
ротьбу з негазовим ацидозом (див. главу 29),
порушеннями електролітного складу крові, зо-
крема гіперкаліємією (див. главу 27), а також ін-
токсикацією.
Інші, наближені до шоку,
екстремальні стани
Серед екстремальних станів, що мають певні
риси шоку, окремо виділяють синдром тривало-
го стиснення і колапс.
Синдром тривалого стиснення (краш-син-
ром, травматичний токсикоз). Це патологічний
процес, який розвивається після тривалого (понад
4 год) стиснення (компресії) великої маси м’яких
тканин, найчастіше кінцівок. Виникає у потерпі-
лих при землетрусах, завалах у шахтах, обвалах
у результаті стиснення кінцівок уламками зруй-
нованих будинків, споруд, брилами ґрунту тощо.
В експерименті краш-синдром моделюють
накладанням на кінцівки джгута на 4 і більше
годин. Після зняття джгута у тварин розвива-
ється шок, який називають турнікетним.
Місцеві зміни в тканинах, що зазнали три-
валого стиснення, характеризуються: (1) меха-
нічним розчавленням м’язів, (2) компресійною
ішемією, (3) травматизацією нервів (рис. 20.5).
Як наслідок, розвивається некроз і виникає ви-
ражений больовий синдром.
Ці місцеві патогенетичні чинники зумовлю-
ють перебіг подій в організмі після звільнення
тканин від компресії - закономірно розвивають-
ся загальні порушення, комплекс яких можна
охарактеризувати як шок і гостра ниркова недо-
статність.
У патогенезі шоку, що розвивається в ран-
ньому періоді краш-синдрому (до 3 діб), ма-
ють значення такі механізми:
о втрата великої кількості плазми і самої
крові. Тривале стиснення м’яких тканин
супроводжується масивним набряком, зу-
мовленим переходом плазми крові в інтер-
стицій через некротизовані стінки крово-
носних судин. Таку велику втрату плазми
інколи називають “білою кровотечею ”.
Вона може набувати катастрофічних вели-
чин, зменшуючи на 30-50 % об’єм цирку-
люючої крові. При набряку однієї верхньої
кінцівки депонується до 2-3 л, а нижньої -
до 3-5 л рідини, в основному плазми крові.
Значна плазмо- і крововтрата, зумовлюючи
зменшення загального об’єму крові, започатко-
вує гіповолемічний механізм розвитку шоку;
о токсикоз. Має велике значення в патогене-
зі краш-синдрому, а тому останній ще на-
зивають травматичним токсикозом.
З некротизованих тканин у кров виходить
велика кількість внутрішньоклітинних компо-
нентів. Серед них мають особливе значення:
(а) лізосомні ферменти, які започатковують
ДВЗ-синдром', (б) іони К+, що спричиняються
до гіперкаліємїг, (в) іони водню, що зумовлю-
ють ацидоз. Два останні чинники пригнічують
роботу серця і в такий спосіб разом з ДВЗ-
синдромом роблять вагомий внесок у розвиток
шоку (див. вище);
о нейропаралітична вазодилатація. Гене-
ралізоване розширення кровоносних су-
дин, зумовлене припиненням судинозву-
жувальної імпульсації по симпатичних
нервах, є наслідком сильного і тривалого
больового синдрому. На початку відбува-
ється спричинена болем активація симпа-
тоадреналової системи з генералізованою
вазоконстрикцією, а потім - у міру функ-
ціонального виснаження відповідних не-
410
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
Ішемія
У
Механічне
розчавлення
І
Травматизація
НЕКРОЗ
йс. Ж5< Механізми розвитку синдрому тривалого стиснення
рвових центрів і спустошення депо медіа-
торів у закінченнях нервів-вазоконстрик-
торів - втрата нейрогенного тонусу судин
і їх розширення. Це веде до перерозподілу
крові, значного зменшення загального пе-
риферичного опору, падіння артеріального
тиску - важливих патогенетичних чинни-
ків шоку.
Ще одним важливим загальним проявом
краш-синдрому є гостра ниркова недостат-
ність, що, як правило, розвивається в період
часу з 3 до 12 доби після компресії.
У патогенезі недостатності нирок мають
значення:
а) загибель нефронів унаслідок порушень
ниркового кровообігу і мікроциркуляції, зу-
мовлених власне шоком (“шокова нирка"');
б) зменшення проникності клубочкового
фільтра як результат забивання його пор
молекулами міоглобіну та інших білків, що
вийшли у кров з некротизованих м’язів.
Це веде до значного зменшення швидкості
клубочкової фільтрації і порушення екскре-
торної функції нирок;
в) ДВЗ-синдром, який посилює зумовлені
власне шоком порушення ниркового крово-
обігу і мікроциркуляції в нирковій тканині.
Життя потерпілих залежить від того, чи
вдасться вивести їх із шоку, а потім побороти
гостру ниркову недостатність.
Колапс. Це - гостра судинна недостатні-
сть, що виникає в результаті раптового падіння
тонусу кровоносних судин.
Колапс може ускладнювати перебіг різних
патологічних процесів і хвороб або виникати
ГЛАВА 20. ЕКСТРЕМАЛЬНІ СТАНИ
411
за відсутності таких. Прикладом останнього
є ортостатичний колапс, що розвивається при
швидкому переході з горизонтального положен-
ня у вертикальне або при тривалому стоянні.
Падіння тонусу кровоносних судин, буду-
чи головною патогенетичною ланкою колапсу,
спричиняється до порушень усіх показників
системної гемодинаміки: через збільшення
об’єму судинного русла зменшується повернен-
ня венозної крові до серця, знижується серце-
вий виштовх, а отже, падають хвилинний об’єм
серця і артеріальний тиск. Артеріальна гіпо-
тензія. крім того, має в своїй основі й зменшен-
ня загального периферичного опору, зумовлене
генералізованим розширенням артеріол.
Легко бачити, що описані гемодинамічні змі-
ни нічим не відрізняються від тих, що характе-
ризують дистрибутивний шок (судинні форми
шоку) (див. вище). З цієї причини за кордоном
взагалі відмовилися від того, щоб розглядати
колапс як особливу форму екстремальних ста-
нів, і не використовують цього поняття.
На наш погляд, є сенс говорити про колапс
тільки в тому разі, коли порушення системної
гемодинаміки мають швидкоплинний характер
і через це не приводять до значних розладів пери-
феричного кровообігу та мікроциркуляції. Якщо
ж таке відбувається, то слід використовувати по-
няття шок. маючи на увазі дистрибутивний його
тип або, іншими словами, судинні форми шоку.
ІЖХ| КОМА
Кома - це екстремальний стан, що характе-
ризується глибоким пригніченням функцій
центральної нервової системи і виявляє себе
втратою свідомості, відсутністю рефлексів на
зовнішні подразники і розладами регуляції жит-
тєво важливих функцій організму.
Причини
Залежно від етіології розрізняють (1) екзогенні
й (2) ендогенні коми.
І. Екзогенні КОМИ виникають унаслідок дії
патогенних факторів зовнішнього середовища
або в результаті дефіциту факторів, необхідних
для існування організму. Прикладами екзоген-
них ком є: (а) травматична (виникає при ушко-
дженні головного мозку), (б) гіпоксична. (в) гі-
пер- і (г) гіпотермічна, (д) екзотоксична. (е) алі-
ментарно-дистрофічна (виникає при важкому
голодуванні).
II. Ендогенні КОМИ розвиваються внаслідок
порушень діяльності функціональних систем
організму. Так, при розладах функції (а) системи
кровообігу може виникати апоплексична кома.
(б) системи крові - гемолітична, (в) видільної
системи - уремічна, (г) печінки - печінкова, (д)
ендокринної системи - діабетична, гіпогліке-
мічна. гіпокортикоїдна. тиреотоксична та інші
види коми.
Патогенез
Коматозні стани розвиваються внаслідок пер-
винних і вторинних уражень головного мозку.
Незважаючи на велику кількість різних патоге-
нетичних чинників, що спричиняються до коми,
можна виділити кілька основних механізмів її
розвитку.
І. Енергодефіцитний механізм. Порушення
синтезу АТФ у нейронах центральної нервової
системи призводить до генералізованого по-
рушення їхніх функцій. Зазначений механізм
є провідним у розвитку гіпоксичної. апоплексич-
ної. респіраторної, гемолітичної, гіпоглікеміч-
ної. аліментарно-дистрофічної, екзотоксичної
ком. Докладно про причини і механізми розвит-
ку енергодефіциту у тканинах головного мозку
йтиметься в главі 38.
II. Порушення синоптичної передачі в цен-
тральній нервовій системі. Вони можуть бути
пов’язані з (а) порушенням синтезу, транспорту,
депонування і секреції нейромедіаторів; (б) ви-
тісненням нейромедіаторів т. зв. псевдомедіато-
рами (хибними медіаторами); (в) надмірною ак-
тивацією гальмівних постсинаптичних рецепто-
рів; (г) блокадою збуджувальних постсинаптич-
них рецепторів. Зазначений механізм відіграє
важливу роль у розвитку печінкової, уремічної
та екзотоксичної ком. Він також буде предме-
том окремого обговорення в главах 35 і 36.
III. Загальні водно-електролітні порушення.
Для розвитку коматозних станів мають значен-
412
РОЗДІЛ V. ТИПОВІ ПАТОЛОГІЧНІ ПРОЦЕСИ
ня зміни осмотичного тиску крові й порушення
балансу електролітів в організмі. Цей механізм
є провідним у розвитку "водного отруєння”
(див. главу 27), гіперосмолярної діабетичної
коми (див. главу 24), гіпертермічної (див. гла-
ву 9), гіпокортикоїдної та гіпопаратиреоїдної
ком (див. главу 37).
IV. Порушення кислотно-основної рівноваги.
Лежать в основі виникнення ацидотичної діа-
бетичної, лактацидемічної, хлоргідропенічної
та деяких інших ком (див. глави 24, 29).
V. Підвищення внутрішньочерепного тиску.
Цей механізм характерний для первинних ура-
жень головного мозку. Він є основним у патоге-
незі коми при менінгітах та енцефалітах, а та-
кож травматичної коми при черепно-мозкових
травмах. Докладна мова про причини і механіз-
ми підвищення внутрішньочерепного тиску піде
в главі 38.
Основні клінічні прояви
Глибоке пригніченням функцій централь-
ної нервової системи виявляє себе:
о втратою свідомості. Повній втраті свідо-
мості часто передують різного ступеня роз-
лади: оглушення, обнубіляція (потьмарен-
ня), сомнолентність (сонливість), ступор
(втрата довільної зі збереженням рефлек-
торної рухової діяльності), сопор (непро-
будний сон);
о відсутністю рефлексів на зовнішні подраз-
ники. У хворих не відтворюються сухо-
жильні, зіничні та інші рефлекси;
о розладами регуляції життєво важливих
функцій організму. Пригнічення дихаль-
ного центру веде до розвитку періодично-
го або термінального дихання (дихання
Чейна - Стокса, дихання Куссмауля, див.
главу 33). Порушення діяльності центрів
симпатичної нервової системи виявляє
себе послабленням роботи серця, падін-
ням артеріального тиску. Ураження нейро-
нів терморегуляторного центру зумовлює
зниження температури тіла. Урешті-решт,
за відсутності лікарської допомоги настає
смерть від зупинки дихання і кровообігу.
Основні патогенетичні принципи
лікування
І. Відновлення показників гомеостазу, що
спричинилися до коми. Цей напрям передбачає
ліквідацію порушень водно-електролітного об-
міну і кислотно-основної рівноваги, нормаліза-
цію температури тіла, рівня глюкози і концен-
трації гормонів у крові, показників системної
гемодинаміки (хвилинного об’єму серця й арте-
ріального тиску); боротьбу з екзо- та ендоген-
ною інтоксикацією.
II. Забезпечення належного енергопостачан-
ня тканин головного мозку. На це спрямовані
відновлення і підтримання мозкового кровообі-
гу, введення достатньої кількості енергетичних
субстратів (глюкози) і кисню.
III. Нормалізація внутрішньочерепного тис-
ку у разі первинних уражень головного мозку
(травми, менінгіти, енцефаліти). З огляду на це.
важливе значення мають попередження і бо-
ротьба з набряком і набуханням мозку (див. гла-
ву 38).
IV. Підтримання життєво важливих функцій
організму. Як крайній захід, для цього вико-
ристовують апарати штучного дихання і крово-
обігу.
ГЛАВА 22
Голодування - це типовий патологічний процес,
що виникає внаслідок повної відсутності їжі або
недостатнього надходження в організм пожив-
них речовин, а також в умовах різкого порушен-
ня складу їжі та її засвоєння.
Причини
Голод і хронічне недоїдання. Цей чинник
може бути наслідком стихійних лих, воєн,
неурожаю, геноциду, перенаселення, низь-
кого рівня розвитку економіки і сільського
господарства тощо.
Всесвітня організація охорони здоров’я
(ВООЗ) вважає голод і хронічне недоїдання
центральною медично-соціальною проблемою
світового масштабу, найбільшою загрозою для
здоров’я людей в економічно малорозвинених
країнах. Так, щодня на земній кулі від голоду
помирає понад 25 000 людей. Нині у світі налі-
чують приблизно 800 млн людей, які хронічно
недоїдають. Більше половини показника дитя-
чої смертності зумовлено голодом.
Не обійшло це страшне явище і український
народ. Не раз в силу різних обставин він страж-
дав від голоду. Найжахливішим був Голодомор
1932-1933 років, коли з політичних мотивів
влада СРСР створила штучний голод і в такий
спосіб винищила приблизно 3,5 млн українців.
2. Анорексія - повна чи часткова відмова від
прийому їжі при об’єктивній потребі в хар-
чуванні.
Вона може бути зумовлена (а) відсутністю
апетиту (інтоксикаційна, диспептична, нейро-
динамічна, нейроендокринна анорексія, див.
главу 34) або (б) порушеннями психіки при збе-
реженому апетиті (нервова анорексія).
Останнім часом все більшої гостроти набуває
проблема нервової анорексії (апогехіа пегуоза) -
повної відмови від їжі чи різкого обмеження її
прийому з метою схуднення або для профілак-
тики набирання зайвої ваги під впливом надцін-
них і маячних ідей відповідного змісту.
3. Хвороби системи травлення, при яких
порушуються процеси перетравлювання
і всмоктування поживних речовин (напр.,
хвороба Крона).
Класифікація
І. За походженням розрізняють (а) фізіоло-
гічне, (б) патологічне і (в) лікувальне голоду-
вання.
Фізіологічне голодування характерне для де-
яких видів тварин під час зимової (бабаки, хов-
рахи) або літньої сплячки (плазуни), у період
нересту (лососеві риби).
II. Голодування може бути (а) первинним
і (б) вторинним. Первинне - виникає в результа-
ті нестачі їжі, а вторинне - є результатом інших
причин (хвороб, психічних чинників тощо).
III. Залежно від суті виділяють такі види голо-
дування:
о повне голодування: (а) із уживанням води
і (б) без уживання води {абсолютне)'.
о неповне голодування (недоїдання). При не-
повному голодуванні в організм надходять
усі поживні речовини, але в недостатній за
калорійністю кількості;
о часткове, або якісне, голодування - не-
достатнє надходження з їжею однієї або
кількох необхідних організму речовин при
нормальній калорійності їжі. Часто буває
поєднання неповного голодування (кало-
рійна недостатність) з якісним (неповно-
цінна їжа).
418
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Рм. 22.1 Голодомор 1932-1933 років. Фотографії з архіву
Рис 22.2. Нервова анорексія
Залежно від того, яких компонентів бракує
в їжі, виділяють: (а) білкове, (б) жирове, (в) вуг-
леводне, (г) вітамінне, (д) мінеральне, (е) мікро-
елементе; (ж) водне голодування.
Повне голодування з водою
Цей вид голодування розвивається при повній
відсутності їжі з можливістю необмеженого
прийому води.
У його перебігу розрізняють три періоди,
кожен з яких характеризується притаманними
йому порушеннями обміну речовин і енергії.
І. Період неекономного витрачання енергії
(2-4 доби). Він виявляє себе сильним відчут-
тям голоду що зумовлене збудженням харчо-
вого центру. При повному голодуванні воно
триває до 5-ти діб, а потім зникає (при неповно-
му - підтримується дуже довго). Відбувається
різке падіння маси тіла (схуднення). Основним
джерелом енергії у цей період є вуглеводи, про
що свідчить дихальний коефіцієнт, який дорів-
нює 1,0.
Унаслідок виснаження запасів глікоге-
ну печінки виникає гіпоглікемія, яка, з одно-
го боку, збільшує секрецію контрінсулярних
гормонів (адреналіну, глюкагону, глюкокор-
тикоїдів), а з другого - пригнічує утворення
ГЛАВА 22. ГОЛОДУВАННЯ
419
| Гальмівний вплив на
а) протеоліз у м'язах;
6) глюконеогенез у печінці
Глюкокортикоїди
Глюкагон,
адреналін
Протеоліз
у м'язах
Т Глюконеогенез
у печінці
ї Маса м язів
Компенсація
гіпоглікемії
Рмс. 22 3 о Характер змін вуглеводного обміну в І періоді повного голодування
інсуліну Р-клітинами панкреатичних острів-
ців (рис. 21.3). Глюкокортикоїди посилюють
гідролітичне розщеплення білків (протеоліз)
у периферичних тканинах, зокрема у скелет-
них м’язах, завдяки чому вільні амінокисло-
ти виходять у кров і спрямовуються в печінку.
Там під впливом цих же гормонів збільшується
кількість ферментів глюконеогенезу, що й забез-
печує перетворення амінокислот, що надійшли,
у глюкозу. Посиленню глюконеогенезу сприяє
також зменшення вмісту в крові інсуліну, нор-
мальні концентрації якого пригнічують цей
процес і вивільнення амінокислот з м’язових
клітин. Таким чином, завдяки зменшенню маси
скелетної мускулатури організм намагається
забезпечити головний мозок потрібним йому
енергетичним субстратом - глюкозою. Проте
можливості цього механізму швидко вичерпу-
ються і енергозабезпечення життєво важливих
органів перемикається на жири.
Основний обмін на початку І періоду трохи
збільшується, а потім поступово спадає і стає
на 10-20 % меншим за вихідний рівень. При
цьому розвивається негативний азотистий ба-
ланс (див. главу 26).
II. Період максимального пристосування (се-
редня тривалість - 40-50 діб). У цей період тем-
пи зменшення маси тіла уповільнюються і ста-
новлять 0,5-1 % на добу. Відчуття голоду зни-
кає. Основним джерелом енергії стають жири,
про що свідчить дихальний коефіцієнт, який
дорівнює 0,7.
Мобілізація жиру з жирового депо зумовле-
на зменшенням вмісту інсуліну в крові і зрос-
танням концентрації контрінсулярних гормо-
нів (адреналіну, глюкагону, глюкокортикоїдів)
(рис. 22.4). Унаслідок цього активується гор-
мончутлива ліпаза адйпоцитів і триацилглі-
цероли зазнають гідролітичного розщеплення
(див. главу 25). Вільні жирові кислоти виходять
у кров і частково використовуються як джерело
енергії для роботи серцевого м’яза, а частково
йдуть у печінку, де з них утворюються кетоно-
ві тіла (ацетооцтова і 0-оксимасляна кислоти).
Останні слугують енергетичними субстратами
420
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ГІПОГЛІКЕМІЯ
СТ Контрінсулярні
гормони
Т Ліполіз у жировій
тканині
Вільні жирові ।
І кислоти І
( (гіперліпацидемія)
Кетонові тіла
(кетонемія)
> Ацидоз,
інтоксикація
__
| Енергозабезпечення
І. головного мозку
Рис 22Л Характер змін жирового обміну в II періоді повного голодування
для нервових КЛІТИН головного мозку, заміщую-
чи в такий спосіб глюкозу, якої бракує.
Одним із наслідків кетонемії. що розвиваєть-
ся, є ацидоз (накопичення згадуваних кислот) та
інтоксикація (дія ацетону).
Основний обмін у цей період голодування на
10-20 % нижчий за вихідний рівень. Азотистий
баланс - негативний.
Тіло втрачає свою масу в основному за раху-
нок жирової тканини, яка майже зовсім зникає
(зменшення її маси становить 97 %). Водночас
маса селезінки зменшується на 60 %, печінки -
на 54 %, тестикул - на 40 %, скелетних м’язів -
на 31 %, крові - на 26 %, нирок - на 26 %. Най-
менше втрачають нервова система (4 %) і серце
(3,6 %).
III. Термінальний період (тривалість - 2-3
доби). Коли ендогенні запаси вуглеводів і жи-
рів повністю вичерпуються, починається розпад
внутрішньоклітинних білків, у тому числі і в
життєво важливих органах - серці і мозку. Про
те, що основним джерелом енергії стають біл-
ки. свідчить дихальний коефіцієнт - 0,8. Унаслі-
док інтенсивного розпаду тканин розвивається
інтоксикація. Збільшується виділення із сечею
азоту, калію, фосфатів, що вказує на ушко-
дження клітин і деструкцію тканинних білків.
Розвиток тяжкого енергодефіциту спричиня-
ється до порушень діяльності центральної нер-
вової системи, кровообігу, дихання. Клітини ги-
нуть або механізмом некрозу, або через запуск
програми апоптозу (див. главу 7). Ще одним
механізмом загибелі клітин при голодуванні
стає автофагічна клітинна смерть (самопере-
травлювання). Автофагія як чинник клітинної
смерті запускається значним дефіцитом вільних
амінокислот і здійснюється спеціально призна-
ченими для цього білками та структурами (до-
кладно див. главу 7).
Смерть настає при зменшенні маси тіла до
50 % від початкової.
ГЛАВА 22. ГОЛОДУВАННЯ
421
Тривалість голодування
Максимально можлива тривалість голодування
залежить від (1) внутрішніх (ендогенних) і (2)
зовнішніх (екзогенних) чинників.
І. Ендогенні фактори. Основним внутрішнім
чинником, що впливає на обговорювану харак-
теристику голодування, є величина основного
обміну (див. главу 21). Існує правило: що вищий
рівень основного обміну, то менша максимально
можлива тривалість голодування.
Величина основного обміну, у свою чергу,
залежить від:
а) виду тварин. Відповідно до закону Рубне-
ра, чим більша питома поверхня тіла (від-
ношення площі до маси), то більші витрати
енергії на підтримання температурного го-
меостазу (більші втрати тепла), тим біль-
ший основний обмін, а отже, менша трива-
лість голодування. Згідно з цим, тривалість
голодування дрібних тварин значно менша,
якщо порівнювати з великими, оскільки
величина питомої поверхні тіла у перших
більша, ніж у других;
б) віку. Тривалість голодування у дітей мен-
ша, ніж у дорослих. З одного боку, це пояс-
нюється законом Рубнера (питома поверх-
ня тіла у дітей більша), а з другого - тією
обставиною, що діти помирають при знач-
но менших втратах маси тіла (10-12 %, а не
50 %, як у дорослих). Люди старечого віку
можуть голодувати довше, оскільки рівень
основного обміну в них менший;
в) статі. Жінки за однакових обставин мо-
жуть голодувати довше, ніж чоловіки. Це
пов’язано з тим, що в них величина основ-
ного обміну на 5-7 % менша, ніж у чолові-
ків. Крім того, слід брати до уваги те, що
жінки мають більші запаси жиру;
г) загального функціонального стану організ-
му. Нервове збудження, посилення функції
щитоподібної залози, збільшуючи основ-
ний обмін, зменшують тривалість голоду-
вання.
Крім наведених вище чинників, від яких
залежить величина основного обміну, на
максимально можливу тривалість голоду-
вання впливають також:
д) кількість і якість жирових та білкових ре-
зервів організму. Що менші запаси енерге-
тичних субстратів в організмі, то меншою
є тривалість голодування. З огляду на це,
повні (огрядні) люди можуть голодувати
довше, ніж худі;
е) м ’язова робота. Фізичні навантаження під
час голодування через збільшення енерго-
витрат істотно зменшують його тривалість.
II. Екзогенні фактори. До них відносять чин-
ники зовнішнього середовища, що збільшують
енерговитрати організму на підтримання сталої
температури тіла. Такими є (а) низька темпе-
ратура довколишнього середовища, (б) висока
вологість повітря, (в) велика швидкість руху
повітря. Наведені вище фактори посилюють
втрати тепла організмом, а отже, збільшують
функціональне навантаження на систему термо-
регуляції і стимулюють теплоутворення.
Найтривалішим періодом голодування є II
період, під час якого організм втрачає щодоби
0,5-1 % маси тіла. Якщо взяти до уваги, що
смерть дорослої людини настає при втраті 50 %
маси, то можна розрахувати приблизну макси-
мально можливу тривалість голодування.
Так, якщо початкова маса тіла дорівнює 70 кг,
то смерть настає при втраті 35 кг. В умовахи, що
кожної доби втрачається 0,5 % від початкової
маси (0,35 кг), максимально можлива тривалість
другого періоду, а отже, і голодування в цілому,
становить 100 днів.
Повне голодування без води, або
абсолютне голодування
Цей варіант голодування набагато важчий за по-
передній, що зумовлено рядом особливостей.
1. Тривалість абсолютного голодування у 2-3
рази менша, якщо порівнювати з повним
голодуванням, при якому вживання води
не обмежене.
2. При абсолютному голодуванні відбува-
ється посилене розщеплення жирів для
утворення ендогенної (оксидаційної) води,
у результаті чого швидко розвиваються ке-
тонемія і ацидоз.
3. Важкість перебігу абсолютного голодуван-
ня обумовлена ще й тим, що накопичується
422
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
велика кількість кінцевих продуктів обмі-
ну й інших токсичних продуктів, для виве-
дення яких з організму потрібна вода.
Неповне голодування
Неповне голодування (калорійна недостат-
ність) розвивається, коли енергетична цін-
ність їжі не задовольняє енергетичні потреби
організму.
Неповне голодування від повного відрізня-
ється такими особливостями:
о може тривати місяці, роки;
о деструктивні зміни у тканинах більш ви-
ражені;
о основний обмін зменшується на більші ве-
личини (на 30-40 %);
о розвиваються виражені набряки внаслідок
зменшення вмісту білків у плазмі крові;
о великого падіння маси тіла може не відбу-
ватися через затримку рідини в організмі;
о відновити життєдіяльність систем організ-
му після неповного голодування набагато
складніше.
Білково-калорійна недостатність
Білково-калорійна недостатність - це стан,
що виникає як результат поєднання неповного
і якісного білкового голодування.
У патогенезі основних її клінічних проявів
мають значення такі механізми (рис, 22.5).
1. Енергетична недостатність веде до змен-
шення основного обміну. Це виявляє себе
зниженням температури тіла (гіпотер-
мією).
2. Недостатнє надходження в організм білків
призводить до порушення білоксинтезую-
чої функції печінки. Це стає причиною гі-
попротеїнемії. яка, у свою чергу, зумовлює
розвиток онкотичних набряків.
3. Унаслідок дефіциту енергії та амінокислот,
необхідних для побудови білків, розвива-
ються атрофічні зміни в органах і ткани-
нах. Вони виявляють себе т. зв. атрофічни-
ми синдромами'.
а) уповільнюється розумовий розвиток дітей;
б) затримується фізичний розвиток, падає ру-
хова активність (гіподинамія), розвиваєть-
ся м’язова слабкість;
в) послаблюється діяльність серця, падає ар-
теріальний тиск (артеріальна гіпотензія)'.
г) порушуються процеси травлення і всмок-
тування поживних речовин у кишках, час-
тою є діарея'.
д) пригнічується еритропоез, унаслідок чого
розвивається анемія'.
е) зменшується специфічна (імунологічна)
і неспецифічна резистентність організму,
що веде до збільшення його чутливості до
різних інфекцій.
Патогенез білково-калорійної недостатності
(БКН) ускладнюється виникненням “зачаро-
ваних кіл” (сігсиїі уіііозі). Одне з них: БКН
зменшення синтезу білків і дефіцит енергії
атрофія органів травної системи розлади
всмоктування, діарея посилення БКН.
Білково-калорійна недостатність дуже поши-
рена серед бідного населення деяких регіонів
Африки, Азії, Латинської Америки. 25 % дітей
у країнах третього світу страждають від БКН,
яка і зумовлює дуже високий показник смерт-
ності у віці до 5 років. Найпоширенішими фор-
мами БКН є (1) аліментарний маразм і (2) ква-
шіоркор (рис. 22.6).
Аліментарний маразм, У його розвитку на
перше місце виступає тяжка калорійна недо-
статність. Маса тіла падає більше ніж на 60 %
від тієї, що в нормі має відповідати віку, зросту
і статі. Різко порушується ріст кісток; м’язова
тканина - не кажучи вже про підшкірний жи-
ровий прошарок - практично зникає. Завдяки
амінокислотам, що вивільнюються в результаті
розпаду м’язових білків, організм намагаєть-
ся підтримати енергозабезпечення внутрішніх
органів. Розпад білків в останніх відбувається
тільки на термінальній стадії. До того печін-
ці вдається підтримувати рівень білків плазми
крові на нормальному чи дещо зниженому рів-
ні, а тому набряки, як правило, не розвиваються.
Квашіоркор. Ця назва походить від одні-
єї з мов народів західного узбережжя Африки
і буквально означає “перший-другий” , “відки-
нений”, що відображає стан, який починається
у старшої дитини після відлучення її від груд:,
часто через те, що в сім’ї народилася ще однг
дитина.
ГЛАВА 22. ГОЛОДУВАННЯ
423
Білково-калорійна недостатність
Онкотичні
набряки
Гіпопротеїнемія <
| Основний
обмін
Гіпотермія
Травний
канал
Розлади
травлення,
діарея
Артеріальна
гіпотензія
Анемія
| Чутливість
до інфекцій
Уповільнення
розумового
розвитку
Гіподинамія,
м'язова
слабкість
і
Затримка
росту
Ряс 22.5. Механізми розвитку основних проявів білково-калорійної недостатності
22.6. Основні форми білково-калорійної недостатності
424
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Перехід від грудного молока до виключно
вуглеводного харчування позбавляє дитину біл-
ків, хоча калорійність їжі може бути й достат-
ньою. Таким чином, на відміну від аліментар-
ного маразму, при квашіоркорі на перше місце
виступає білкова недостатність.
Через порушення білоксинтезуючої функції
печінки розвивається гіпоальбумінемія і зумов-
лені нею генералізовані набряки - нижніх кінці-
вок, обличчя, асцит.
Характерними є ураження шкіри з зонами
гіпер- і гіпопігментації, з ділянками десквама-
ції епідермісу (дитяча пелагра}. Вважають, що
в розвитку цих змін має значення стан авітамі-
нозу, який майже завжди супроводжує розвиток
білково-калорійної недостатності.
Часткове (якісне) голодування
Для здійснення нормального обміну речовин
і енергії організм потребує не тільки енергетич-
них субстратів, а й надходження ззовні сполук,
що виконують важливі специфічні функції і не
можуть бути синтезовані в самому організмі.
В умовах первинного чи вторинного голо-
дування може виникати дефіцит таких сполук,
і в організмі розвиваються відповідні патологіч-
ні зміни.
Дефіцит незамінних амінокислот, В орга-
нізмі людини немає ферментів синтезу восьми
амінокислот: валіну, ізолейцину, лейцину, лізину,
метіоніну, треоніну, триптофану та фенілалані-
ну. У зв’язку з цим усі вони отримали назву неза-
мінних, бо обов’язково мають надходити з їжею.
Незамінні амінокислоти в необхідній кіль-
кості є в білках харчових продуктів тваринного
походження. Вилучення таких білків із раціону
або заміна на рослинні веде до недостатності
незамінних амінокислот, що має особливо не-
гативний вплив на організм дітей, у яких пору-
шуються білоксинтезуючі процеси і пов’язаний
з цим фізичний і розумовий розвиток.
Дефіцит поліненасичених жирових кислот
(вітаміну Г). Організм людини не здатен син-
тезувати два сімейства поліненасичених жиро-
вих кислот (ПНЖК): омега-3 (со-3) та омега-6
(ш-6)1. До першого, зокрема, входять лінолено-
Таким позначенням вказують, з якого атома вуглецю, якщо ра-
хувати від останнього (<п), починаються подвійні зв’язки у вуг-
лецевому ланцюгу.
ва, ейкозапентаєнова, докозагексаєнова кисло-
ти, а до другого - лінолева та арахідонова кис-
лоти. У межах одного сімейства ПНЖК можуть
взаємоперетворюватися, але їх синтез з інших
продуктів неможливий.
ПНЖК не є енергетичними субстратами, про-
те відіграють важливу біологічну роль. Вони
(а) входять до складу фосфоліпідів клітинних
мембран, (б) є попередниками біологічно актив-
них сполук, зокрема, ейкозаноїдів (простагланди-
нів, лейкотрієнів, ліпоксинів; див. главу 17), ен-
доканабіоїдів (див. главу 38); (в) здійснюють ак-
тивацію чи інгібування деяких транскрипційних
факторів (напр., ИЕкВ) і в такий спосіб вплива-
ють на діяльність генетичного апарату клітин.
Недостатність ПНЖК особливо негативно
позначається на діяльності серцево-судинної
системи, сприяє розвитку уражень міокарда,
аритмій, атеросклерозу. Вважають, що основ-
ним чинником таких змін є порушення ліпідно-
го складу клітинних мембран.
В умовах дефіциту ПНЖК змінюється пере-
біг запальних процесів, оскільки порушується
утворення ейкозаноїдів - важливих медіаторів
запалення.
Недостатність вітамінів -
гіпо- й авітамінози
Вітаміни - це група низькомолекулярних ор-
ганічних сполук різної хімічної структури,
об’єднаних за ознакою абсолютної їх необхід-
ності для організму і неможливості синтезува-
тися в ньому У зв’язку з цим вони мають бути
обов’язковим компонентом їжі.
У табл. 22.1 представлено перелік відомих віта-
мінів із зазначенням основних їх функцій та пору-
шень, що виникають в умовах гіпо- та авітамінозів.
Недостатність мінералів і води
Основні порушення в організмі, що виникають
при недостатньому надходженні в організм
води, солі (ДаСГу калію і магнію, будуть спеці-
ально обговорені в главі 27, а наслідки дефіциту
кальцію і фосфору - у главі 28.
Недостатність мікроелементів
Мікроелементами називають хімічні елемен-
ти, вміст яких в організмі дуже малий (менше
ГЛАВА 22. ГОЛОДУВАННЯ
425
Таблиця 22.1.
Основні функції вітамінів та прояви вітамінної недостатності
і; і іі і 1^! ТТГ' і ' °г2і ' - 2 2, ТІ/
Водорозчинні вітаміни
Вітамін В1 (тіамін) У формі тіамінпірофосфату є коферментом, входить (а) Поліневрит (суха бері-бері); (6) до складу ферментних комплексів, що каталізують ураження серця (волога бері-бері); (в) реакції окисного декарбоксилування (напр., піру- ураження головного мозку (енцефа- ватдекарбоксилаза) лопатія Верніке - Корсакова)
Вітамін В2 (рибофлавін) У формі ФМН, ФАД входить до складу багатьох фер- Запальні процеси: (а) у слизових обо- ментів біологічного окиснення (напр., сукцинат- лонках: ангулярний стоматит (у кутах дегідрогеназа) рота), хейлоз (на губах), глосит (на язику); (6) у тканинах ока: кератит, кон'юнктивіти; (в) на шкірі - дерматит
Вітамін В3 (син.: ніацин, нікотинова кислота, вітамін РР) Входить до складу НАД, НАДФ, що є коферментами Пелагра (три "Д"): (а) дерматит; (6) діа- багатьох ферментів біологічного окиснення рея; (в) деменція
Вітамін $6(піридоксин) У формі піридоксальфосфату як кофермент входить (а) Запальні процеси (див. вітамін В2); до складу багатьох дезаміназ, трансаміназ і декарбок- (6) подібні до епілепсії судоми; (в) по- силаз, що беруть участь в обміні амінокислот і ліпідів, рушення еритропоезу - анемії (див. Є учасником обміну серотоніну і ГАМК - медіаторів ЦНС главу ЗО)
Вітамін В12 (ціанокобаламін) У формі метилкобаламіну входить до складу фер- (а) Мегалобластична анемія (В12- ментного комплексу, що каталізує перетворення фолієводефіцитна анемія, перніціозна фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву, потрібен для анемія Аддісона - Бірмера) (див. главу синтезу ДНК. У формі 5-дезоксІаденозил кобаламіну ЗО); (б) ураження нервової системи - необхідний для нормального обміну жирових кислот фунікулярний мієлоз
Вітамін С (аскорбінова кислота) Бере участь у реакціях гідроксилування проліну (пере- (а) Слабкість судинної стінки - гемора- творенні його в оксипролін). Ці реакції необхідні для гічний синдром (див. главу ЗО); (6) слаб- формування колагену з проколагену. Є допоміжним кість зв'язок - випадіння зубів; (в) пору- антиоксидантом, потрібен для відновлення (регенера- шення росту кісток у дітей. АвітамінозСє ції) справжніх антиоксидантів (див. главу 7). Запобігає причиною цинги (скорбуту) окисненню ліпопротеїнів плазми крові, у зв'язку з чим має антиатерогенну дію (див. главу 32)
Фолієва кислота У формі тетрагідрофолієвої кислоти є коферментом Мегалобластична анемія (В1 ^фолієво- ферментного комплексу, що каталізує перетворен- дефіцитна анемія) (див. главу ЗО) ня уридин-монофосфату в тимідин-монофосфат. Останній потрібен для синтезу ДНК
Пантотенова кислота Входить до складу коензиму А, необхідного для ме- Не описано таболізму вуглеводів, жирів, амінокислот
Біотин Є коферментом в реакціях карбоксилування. Необ- Неописано хідний для підтримання циклу Кребса (див. главу 21), синтезу жирових кислот, стеринів Жиророзчинні вітаміни
Вітамін А (ретинол) Необхідний для утворення зорових пігментів, важ- (а) Порушення присмеркового зору ливий у забезпеченні присмеркового зору. (куряча сліпота); (б) атрофія епітелію, Потрібен для здійснення регенерації, росту і ди- його перетворення (метаплазія) в ба- ференціації епітелію, завдяки чому підтримуються гатошаровий епітелій з ороговінням, бар'єрні властивості слизових оболонок і шкіри (за- Один з проявів цього - ксерофтальмія хист від інфекцій) (суха, непрозора, білувата рогівка) з можливою кератомаляцією - некро-
зом і розплавленням рогівки; (в)
зменшення резистентності до інфекцій
426
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Продовження табл. 22.1
Вітамін □
(кальцифероли)
Забезпечує можливість всмоктування кальцію
і фосфатів у кишечнику. Потрібен для мінералізації
кісткової тканини (див. главу 28)
(а) Рахіт у дітей; (6) остеомаляція
у дорослих (див. главу 28)
Вітамін Е (токофероли) Справжній антиоксидант (див. главу 7)
Вітамін К (філохінони)
Є коферментом в реакціях гідроксилування
факторів зсідання крові: II (протромбіну), VII, IX, X
Антиоксидантна недостатність, яка
веде до оксидаційного стресу
і ушкодження клітин (див. главу 7)
Геморагічний діатез (див. главу ЗО)
Таблиця 22.2.
Основні функції деяких мікроелементів та прояви їх недостатності
1
Залізо Входить до складу гему і в такій фор- (а) ЗалізодефІцитна анемія; (6) порушен- мі міститься в молекулах гемоглобіну, ня клітинного дихання - тканинна гіпоксія; міоглобіну, дихальних ферментів (ци- (в) синдром трофічних порушень; (г) сидеропе- тохромів), каталази, лактоферину. У не- нічний синдром; (д) синдром м'язової слабкості, гемовій формі є складовою частиною Докладну інформацію про ці порушення подано залізо-сірчаних центрів - важливого в главі ЗО компоненту ферментів дихального ланцюга мітохондрій (див. главу 21)
Цинк Входить до складу більш ніж 80 фер- (а) Висипи на шкірі навколо очей, носа, рота, ментів, у тому числі матриксних мета- анального отвору (ентеропатичний акродерма- лопротеїназ, лужної фосфатази, цито- тит); (б) затримка росту у дітей; (в) гіпогонадизм плазматичної форми супероксиддис- зі зменшенням репродуктивної здатності; (г) ло- мутази (Си,2п-СОД) та ін. Необхідний рушення імунітету; (д) синдром передчасного для депонування інсуліну в Р-клітинах старіння з порушеннями розумової діяльності; (е) панкреатичних острівців уроджені вади розвитку дітей при дефіциті 2п у матері
Мідь Входить до складу багатьох окисно-від- (а) Порушення клітинного дихання - тканинна новних ферментів, зокрема, цитохро- гіпоксія (недостатність цитохромоксидази); (б) моксидази, цитоплазматичної форми порушення внутрішньоклітинного (недостат- супероксиддисмутази (Си,2п-СОД), це- ність Си, 2п-СОД) і позаклітинного (недостатність рулоплазміну церулоплазміну) антиоксидантного захисту; (в) формування неповноцінного колагену; (г) гіпо- пігментація шкіри
Марганець Є компонентом окисно-відновних фер- Порушення антиоксидантного захисту (недостат- ментів, гідролаз (ліпаз). Входить до ність Мп-СОД) складу мітохондріальної форми супер- оксиддисмутази (Мп-СОД)
Селен Входить до складу глютатіонперокси- Порушення антиоксидантного захисту (недостат- дази (ГПО) ність ГПО)
Молібден Входить до складу ксантиноксидази Порушення обміну азотистих основ
Йод Є компонентом гормонів щитоподібної Гіпотиреоз - ендемічний зоб (див. главу 37) залози (тироксину і трийодтироніну)
Фтор Біологічна роль невідома Карієс зубів
ГЛАВА 22. ГОЛОДУВАННЯ
427
0,001 %), але вони є необхідними, бо беруть
участь у біохімічних процесах.
У табл. 22.2 наведено перелік деяких мікро-
елементів, їх біологічну роль та порушення, що
виникають при недостатньому їх надходженні
в організм.
Основні принципи лікування
голодування
Оскільки проблема голоду і недоїдання є гло-
бальною соціально-економічною проблемою
сучасного світу, то і розв’язання її лежить у пло-
щині ліквідації бідності як явища, піднесенні
економічного розвитку країн третього світу,
збільшенні вирощування і виробництва продук-
тів харчування.
Залежно від характеру голодування його лі-
кування здійснюють заміщенням калорій і окре-
мих харчових компонентів, яких бракує.
Відгодовування хворих має здійснювати-
ся поступово і дуже обережно. Недотримання
цього правила може спричинитися до синдро-
му відгодовування (ге£еес!іп§ зупбготе). Він
розвивається у перші чотири дні від початку
годування хворих. Виявляє себе розладами
метаболізму та водно-електролітного обміну,
що супроводжуються порушеннями діяльності
центральної нервової системи, серця, органів
дихання і травлення. У сироватці крові падає
концентрація неорганічного фосфату (гіпофос-
фатемія. див. главу 28), каліку магнію. глюкози.
У тяжких випадках розвивається кома і настає
смерть.
Вважають, що провідною ланкою синдро-
му відгодовування є різке зростання секреції
інсуліну, унаслідок чого значно посилюються
анаболічні процеси і в клітини для цих потреб
надходить з крові велика кількість глюкози та
наведених вище електролітів (фосфату, калію,
магнію). Через це їхній вміст у крові значно
зменшується.
Якщо голодування є вторинним, то (1) ведуть
боротьбу з недугами, що спричинилися до ньо-
го, і (2) здійснюють парентеральне живлення.
вводячи в кров необхідні організму енергетичні
і пластичні компоненти.
У деяких випадках (напр., при ожирінні) го-
лодування використовують як метод лікування
(є багато різних систем і методик). Проводи-
ти лікувальне голодування слід під постійним
контролем основних показників життєдіяльнос-
ті організму, аби вчасно запобігти розвитку не-
бажаних ускладнень.
ГЛАВА 23 •
Гіпоксія, або кисневе голодування, - це типовий
патологічний процес, що виникає внаслідок не-
достатнього постачання тканинам кисню або
в результаті порушення його використання клі-
тинами.
Кисень відіграє вкрай важливу роль у забезпе-
ченні життєдіяльності організму. Це пов’язано
з його участю у великій кількості біохімічних
реакцій, конче необхідних для здійснення об-
міну речовин, виконання функцій і підтримання
структурної цілісності клітин, тканин, органів
і організму в цілому
За участю кисню відбуваються такі біохі-
мічні процеси:
1) тканинне (клітинне) дихання. Воно здійс-
нюється в мітохондріях клітин завдяки
дегідрогеназам та іншим компонентам
дихального ланцюга, що забезпечують
транспорт електронів від субстратів на
кисень. Основна функція клітинного ди-
хання - вивільнення енергії поживних ре-
човин і акумулювання її в макроергічних
зв’язках АТФ {окисне фосфорилювання).
На ці процеси в клітинах використовується
не менше 90 % кисню, що поглинається;
2) мікросомне окиснення. Воно відбувається
в ендоплазматичному ретикулумі клітин.
Цей тип реакцій особливо інтенсивно про-
ходить у печінці та деяких ендокринних за-
лозах (надниркових, статевих).
Каталізаторами мікросомного окиснення
є оксигенази - ферменти, які приєднують ки-
сень безпосередньо до субстрату. Залежно від
кількості атомів кисню, що приєднуються,
розрізняють монооксигенази і діоксигенази.
Перші - забезпечують реакції гідроксилування
(утворення стероїдних гормонів, перетворення
проліну в оксипролін), другі - реакції детокси-
кації я печінці;
3) реакції утворення пероксидів. Проходять
у пероксисомах, а також у гранулах ней-
трофілів і макрофагів. їх каталізаторами
є оксидази - ферменти, що забезпечують
утворення гідропероксидів цілого ряду
сполук і пероксиду водню.
Ці реакції мають значення в катаболізмі дея-
ких сполук (амінокислот, пуринів), а в лейкоци-
тах беруть участь у функціонуванні мієлоперок-
сидазної системи - одного з провідних механіз-
мів бактерицидності (див. главу 14);
4) реакції вільнорадикального окиснення.
У нормі їхня інтенсивність незначна. Вони
істотно активуються при патологічних про-
цесах, що супроводжуються оксидаційним
стресом (ушкодження клітин, дія іонізую-
чої радіації, деякі види отруєнь тощо). Од-
ним із центральних елементів оксидацій-
ного стресу є пероксидне окиснення ліпідів
(ПОЛ), мова про яке йшла в главі 7.
Оскільки серед наведених вище біохіміч-
них процесів головне значення мають реакції
клітинного дихання, то й основні прояви кис-
невого голодування пов’язані з порушеннями
саме цих реакцій і характеризуються розладами
енергетичного обміну.
Причини
Розвиток кисневого голодування може
бути зумовлений такими чинниками:
1) зменшенням вмісту кисню у вдихуваному
повітрі {гіпоксична, або екзогенна, гіпо-
ксія);
ГЛАВА 23. ГІПОКСІЯ
429
2) недостатністю зовнішнього дихання (ди-
хальна, або респіраторна, гіпоксія);
3) порушеннями загального і периферичного
кровообігу (серцево-судинна, або циркуля-
торна, гіпоксія);
4) зменшенням здатності крові транспортува-
ти кисень (кров ’яна, або гемічна, гіпоксія);
5) порушенням утилізації кисню клітинами
(тканинна, або гістотоксична, гіпоксія).
Конкретні причини і механізми кожного з цих
видів гіпоксії ми розглянемо нижче.
Класифікація
І. Залежно ВІД причин розвитку (етіологічна
класифікація} виділяють п’ять видів киснево-
го голодування: (1) гіпоксичну, (2) дихальну,
(3) серцево-судинну, (4) кров’яну і (5) тканинну
гіпоксію (див. вище).
II. За темпами розвитку і тривалістю гіпоксія
буває (а) блискавичною, (б) гострою, (в) підго-
строю і (г) хронічною.
III. Залежно ВІД поширеності процесу кисневе
голодування може бути (а) загальним і (б) міс-
цевим.
Патогенез
Головним чинником розвитку гіпоксії як патоло-
гічного процесу є недостатнє забезпечення клі-
тин киснем. Дефіцит кисню в клітинах виникає
тоді, коли зменшується його вміст у навкружній
позаклітинній рідині, тобто падає його напру-
га - рО2.
Зменшення рО2 в тканинах може бути зу-
мовлене трьома групами факторів: (1) змен-
шенням доставки кисню кров’ю, (2) пору-
шеннями дифузії кисню від капілярів до клі-
тин, (3) посиленим використанням кисню
клітинами (рис. 23.1). Розглянемо кожен з цих
чинників.
І. Зменшення доставки кисню кров’ю
Кількість кисню, що доставляється тканинам
кров’ю, - Уох - описується формулою:
V = С
ОХ ох
де Сох - вміст кисню в артеріальній крові; (2 -
об’ємна швидкість руху крові.
Із формули випливає, що причинами пору-
шень доставки кисню кров’ю можуть бути
кілька чинників:
1) зменшення вмісту кисню в артеріальній
крові (| Сох). У нормі артеріальна кров
містить 20 об. % кисню і майже весь він
з’єднаний з молекулами гемоглобіну (на
фізично розчинений кисень припадає
всього лише 0,3 об. %).
Оскільки
С = 1,34-[НЬ]-8 ,
де [НЬ] - концентрація гемоглобіну в крові; 5ох -
насичення гемоглобіну киснем; 1,34 - число
Хюфнера (кількість мл О2, яку здатен зв’язати
1 г гемоглобіну), причинами зменшення вмісту
кисню в артеріальній крові можуть бути:
“ зменшення концентрації гемоглобіну, здат-
ного зв’язувати кисень Ц [НЬ]). Це може
бути обумовлено або (а) анемією (зменшу-
ється загальний вміст гемоглобіну), або (б)
інактивацією гемоглобіну',
зменшення насичення гемоглобіну киснем
(| 5ох). У нормі цей показник (відсоток ге-
моглобіну, що припадає на окиснену його
форму - оксигемоглобін) в артеріальній
крові складає 97% (рис. 23.2). При змен-
шенні рО2 до 60 мм рт. ст. 8ох зменшується
всього лише до 90 %, а коли рО2 опускаєть-
ся нижче цієї риски - відбувається значна
дисоціація оксигемоглобіну і 8ох стрімко
падає;
2) порушення дисоціації оксигемоглобіну -
явище, при якому гемоглобін не віддає
або погано віддає кисень тканинам. Такий
стан настає при зміщенні кривої дисоціації
оксигемоглобіну вліво (рис. 23.3).
До змішення кривої дисоціації оксигемоглобі-
ну вліво спричиняються (а) гіпотермія, (б) алка-
лоз, (в) гіпокапнія, (г) зменшення вмісту в ери-
троцитах 2,3-дифосфогліцерату, (д) отруєння
оксидом вуглецю (СО), (е) патологічні форми
гемоглобіну (відомо до ЗО спадково зумовлених
форм), що характеризуються дуже високою спо-
рідненістю з киснем і внаслідок цього - нездат-
ністю віддавати його тканинам.
З другого боку, зміщення кривої дисоціації
оксигемоглобіну вправо полегшує віддавання
кисню гемоглобіном, що може мати захисне
компенсаторне значення при тому ж кисне-
430
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Кисень
1 І
Кров -----——1|— —— \
2 яз
з -
Гіпоксія
Тканина
Рмс0 23 Л о Основні механізми розвитку гіпоксії:
1 - зменшення доставки кисню кров'ю; 2 - порушення дифузії кисню від капілярів до клітин; 3 - посилене використання кисню
клітинами
Напруга кисню (рО2) (мм рт. ст.)
Рж. 232, Крива дисоціації оксигемоглобіну, яка
відображує залежність між напругою кисню
в крові і насиченням гемоглобіну киснем
Л/іс 213о Зміщення кривої дисоціації
оксигемоглобіну вліво і вправо
вому голодуванні (див. нижче). Причинами
такого зміщення можуть бути (а) підвищен-
ня температури, (б) ацидоз, (в) гіперкапнія,
(г) збільшення вмісту в еритроцитах 2,3-ди-
фосфогліцерату. Вплив ацидозу і гіперкапнії
на дисоціацію оксигемоглобіну відомий як
ефект Бора\
3) зменшення об'ємної швидкості руху крові
в тканинах - порушення кровопостачання
(|О). У главі 16 ми розглядали чинники,
і
ГЛАВА 23. ГІПОКСІЯ
431
які визначають величину цього показника.
Нагадаємо, що
7?
де Ра - тиск в артеріях (“на вході”), Ру - тиск
у венах (“на виході”), (Ра~ Р) - перфузійний
тиск, К - опір судин даного органа чи тканини.
З урахуванням цього можна констатувати, що
порушення кровопостачання тканин настає при:
о зменшенні перфузійного тиску в судинах за
рахунок (а) зменшення артеріального тис-
ку і (або) (б) збільшення венозного тиску;
о збільшенні гемодинамічного опору судин
через (а) звуження судин і (або) (б) підви-
щення в'язкості крові.
II. Порушення дифузії кисню від капілярів до
клітин
Відповідно до закону Фіка, інтенсивність
дифузії кисню в тканинах визначається форму-
лою:
т = ку(Ре-І>),
де т - кількість газу, що дифундує (дифузійний
потік); к - коефіцієнт дифузії; 8 - загальна пло-
ща поверхні, через яку здійснюється дифузія;
І - відстань дифузії; (Р-Р) - різниця між рО2
в капілярах і всередині клітин.
Звідси випливає, що причинами порушен-
ня дифузії кисню в тканинах можуть бути:
1) зменшення коефіцієнта дифузії кисню
(\,к). Величина цього показника залежить
від властивостей тканини, через яку ди-
фундує кисень. При відкладанні патоло-
гічних компонентів, наприклад, ліпідів
(холестериноз), оксіапатиту (кальциноз),
амілоїду (амілоїдоз), гіаліну (гіаліноз),
створюються перешкоди на шляху дифузії
кисню до клітин;
2) зменшення загальної площі поверхні кро-
воносних капілярів (| 5"). Така ситуація ви-
никає при зменшенні кількості функціону-
ючих капілярів - судин, через які здійсню-
ється обмін між кров’ю і тканинами;
3) збільшення відстані дифузії (ї /). Цей по-
казник зростає при (а) припиненні руху
крові в окремих капілярах (тоді ділянка
тканини, що кровопостачалася цими ка-
пілярами, починає отримувати кисень від
капілярів, розташованих далі - на більшій
відстані) і (б) набряках тканин (накопичен-
ня води в інтерстиції віддаляє клітини від
капілярів);
4) зменшення напруги кисню в капілярах
ЦР). Особливо велике значення має цей
чинник для клітин, розташованих ближче
до венозного кінця капілярів, де рО2 в нор-
мі не перевищує 40 мм рт. ст. При пору-
шеннях доставки кисню кров’ю або при
посиленому використанні його клітинами,
що інтенсивно працюють, рО2 у венозно-
му кінці капілярів може падати до 20-15
мм рт. ст. При цьому різко зменшується
дифузія кисню звідси до клітин, розташо-
ваних поблизу;
5) збільшення напруги кисню в клітинах
(| Р). Якщо клітини не використовують
кисень, перебуваючи в стані функціональ-
ного спокою, або внаслідок порушення
утилізації кисню (тканинна гіпоксія), то
дифузія О2 в клітини зменшується або ж
зовсім припиняється.
III. Посилене використання кисню клітинами -
гіпоксія навантаження
Зменшення рО2 в позаклітинній рідині може
бути зумовлене не тільки порушеннями до-
ставки кисню кров’ю та процесів його дифузії
в тканинах, а й збільшеним споживанням кис-
ню клітинами, що інтенсивно працюють. При
цьому доставка кисню може залишатися на нор-
мальному рівні або навіть зростати, але в недо-
статній мірі, щоб компенсувати збільшене його
використання (рис. 23.4).
Види гіпоксії
Як зазначалося вище, залежно від причин і ме-
ханізмів розвитку розрізняють п’ять видів гіпо-
ксії. Розглянемо їх докладніше.
Гіпоксична (екзогенна) гіпоксія
Цей вид гіпоксії настає при зменшенні парці-
ального тиску кисню у вдихуваному повітрі.
Така ситуація виникає при (а) зниженні атмо-
сферного тиску (піднімання на висоту в гори)
і (б) зменшенні вмісту кисню у вдихуваному
432
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Споживання кисню
7000
Доставка кисню
4000
2000
Критична зона
(необоротні зміни, смерть)
Критичний поріг
Зона неповної компенсації
(тяжкі, але оборотні зміни)
Поріг порушень
Зона повної компенсації
- । Поріг реакції
Нейтральна зона
Гіпоксія навантаження, що розвивається
внаслідок невідповідності доставки кисню його
споживанню
В Л Ефективні пороги та зони, що
визначають розвиток змін в організмі при
підніманні на висоту
повітрі (робота в шахтах, несправність систем
кисневого забезпечення в літальних апаратах,
на підводних човнах, у скафандрах).
Основними клінічними формами гіпоксичної
гіпоксії є (1) гірська хвороба (гостра і хронічна)
і (2) висотна хвороба (див. главу 9).
Прояви кисневого голодування, що вини-
кають при підніманні на висоту, залежать від
зони, в якій перебуває організм.
Виділяють чотири такі зони, розділені
одна від одної т. зв. ефективними порогами
(рис. 23.5).
І. Нейтральна зона (висота від 0 до 2000 м
над рівнем моря). Функції організму не страж-
дають.
II. Зона повної компенсації (висота від 2000
до 4000 м над рівнем моря). Відзначається
збільшення частоти пульсу, дихання, підвищен-
ня артеріального тиску. Водночас зменшується
фізична й розумова працездатність, розвиваєть-
ся ейфорія, порушується тонка координація ру-
хів, послаблюється увага.
III. Зона неповної компенсації (висота від
4000 до 7000 м над рівнем моря). Розвивають-
ся важкі, але оборотні зміни. Тахікардія зміню-
ється брадикардією, падає артеріальний тиск,
дихання стає частим і поверхневим, іноді роз-
вивається дихання Чейна - Стокса, характерні
сонливість, млявість, нудота.
IV. Критична зона (понад 7000 м над рівнем
моря). Розвиваються необоротні зміни. Артері-
альний тиск падає до 0, пульс стає ниткоподіб-
ним, з’являється термінальне дихання, людина
непритомніє, розвиваються судоми й настає
смерть.
Для газового складу крові характерними
є такі зміни: (1) зменшення рО2 артеріальної
крові (гіпоксемія), (2) зниження рСО2 артері-
альної крові (гіпокапнія), (3) розвиток газового
алкалозу.
Сутність і механізми розвитку захисних ком-
пенсаторних реакцій і власне патологічних змін
при гіпоксичній гіпоксії буде обговорено окре-
мо (див. нижче).
Дихальна (респіраторна)
гіпоксія
Причиною її розвитку є недостатність зов-
нішнього дихання, 3 огляду на велике практич-
не значення цієї проблеми, їй буде присвячено
окрему главу (див. главу 33).
Тут тільки зазначимо, що зміни газового
стану крові при дихальній гіпоксії характери-
зуються (1) зменшенням рО2 і (2) збільшення
рСО2 артеріальної крові, а також (3) розвитком
газового ацидозу.
ГЛАВА 23. ГІПОКСІЯ
433
Серцево-судинна (циркуляторна)
гіпоксія
Розвиток циркуляторної гіпоксії можуть зумов-
лювати (а) порушення загальної гемодинаміки
і (б) розлади периферичного кровообігу.
В основі порушень системного кровообігу
можуть лежати недостатність серця і недостат-
ність судин (шок, колапс) (див. глави 20 і 31).
Серед порушень місцевого кровообігу гі-
поксію зумовлюють венозна гіперемія, ішемія,
тромбоз, емболія, стаз (див. главу 16).
Залежно від механізмів розвитку деякі авто-
ри виділяють дві форми циркуляторної гіпоксії:
(1) ішемічну і (2) застійну. Проте ці форми не
охоплюють всіх варіантів кисневого голодуван-
ня, що виникають при порушеннях кровообігу.
Для газового стану крові при циркуляторній
гіпоксії характерне збільшення артеріовенозної
різниці1 за киснем за рахунок більш повного ви-
лучення його з артеріальної крові.
Кров’яна (гемічна) гіпоксія
Кров ’яною називають гіпоксію, що виникає вна-
слідок зменшення кисневої ємності крові* 1 2 3.
Залежно від причин розрізняють (а) анемічну
форму і (б) гіпоксію, зумовлену інактивацією
гемоглобіну.
Анемічна форма кров’яної гіпоксії розвива-
ється внаслідок зменшення концентрації гемо-
глобіну в крові, тобто в результаті різного виду
анемій (див. главу ЗО).
При другому варіанті кров’яної гіпоксії ге-
моглобіну в крові достатня кількість, але він не
здатний зв’язувати кисень (інакгивований гемо-
глобін), унаслідок чого падає киснева ємність
крові.
Найбільше практичне значення має утво-
рення двох форм інактивованого гемоглобіну:
(а) карбоксигемоглобіну і (б) метгемоглобіну.
Карбоксигемоглобін є продуктом взаємодії
гемоглобіну з оксидом вуглецю (чадним газом,
СО).
1 Артеріовенозна різниця за киснем визначається як різниця між
вмістом кисню в артеріальній і венозній крові. У нормі вона
складає 5 об. %.
2 Киснева ємність крові - це та максимальна кількість кисню,
що його може зв’язати кров при повному насиченні гемоглобі-
ну киснем.
Основна причина утворення карбоксиге-
моглобіну (НЬСО) - отруєння оксидом вугле-
цю . Будучи продуктом неповного згорання
органічних сполук, СО завжди є там, де є дим
(дим промислового і побутового походження,
випускні гази автомобілів, цигарковий дим
тощо).
Оксид вуглецю має дуже високу спорідне-
ність з гемоглобіном, яка в 200-250 разів вища,
якщо порівнювати з киснем. СО. конкуруючи
з О2. витісняє його і сам зв’язується з залізом
(Ре2+) гема, унаслідок чого утворюється НЬСО.
Останній дисоціює в 3500 разів повільніше, ніж
НЬО2. При концентрації в повітрі СО - 0,07 %
і О2 - 21 % вміст у крові НЬСО і НЬО2 стає 50 на
50. У табл. 23.1 показано, як змінюється вміст
карбоксигемоглобіну в крові залежно від зов-
нішніх обставин.
У патогенезі отруєння оксидом вуглецю
мають значення такі чинники:
1. Інактивація гемоглобіну, унаслідок чого
зменшується киснева ємність крові - роз-
вивається кров яна гіпоксія.
2. Зміщення кривої дисоціації оксигемоглобі-
ну вліво. Навіть той гемоглобін, що не за-
знав інактивації, погано віддає кисень тка-
нинам.
3. Зв’язування оксиду вуглецю із залізом
гема, що входить до складу інших білків.
Такими, зокрема, є цитохроми. інактивація
яких оксидом вуглецю спричиняється до
тканинної гіпоксії (дум. нижче).
Останнім часом у зв’язку зі створенням і ви-
вченням умов тривалого перебування людини
в герметичних камерах і приміщеннях поста-
ла проблема ендогенного оксиду вуглецю. Річ
у тім, що організм утворює і виділяє щодоби
Юмл СО. Основне його джерело - реакції пере-
творення гема в білірубін. Якщо не враховувати
цей чинник і не запобігати накопиченню газу
в закритих об’ємах, то з часом може розвивати-
ся отруєння.
Метгемоглобін - це гемоглобін, у молеку-
лах якого залізо перебуває в окисненому стані
(Ре3+). Таке залізо міцно зв’язується з гідро-
ксильними групами (ОН) і не здатне приєд-
нувати кисень. У нормі вміст метгемоглобіну
в крові не перевищує 1-2 %.
434
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Таблиця 23.1.
Причини і прояви збільшення вмісту карбоксигемоглобіну в крові
В з®
до 1 % Норма
до 3 % У курців
до 10 % Після глибокої затяжки
до 20 % У водіїв таксі
від 20 % до 40 % Поява симптомів отруєння
від 40 до 60% Втрата свідомості
понад 60 % Смерть
Можна виділити дві групи причин, що зу-
мовлюють утворення метгемоглобіну:
1. Екзогенні речовини-окислювачі (метге-
моглобіноутворювачі). До них відносять
(а) нітросполуки (оксид азоту (II), нітрити,
нітрати), (б) аміносполуки (анілін, феніл-
гідразин), (в) окислювачі (хлорати, пер-
манганати, хінони), (г) окисно-відновні
барвники (метиленовий синій у високих
концентраціях), (д) лікарські препарати (ні-
трогліцерин, амілнітрит, сульфаніламіди,
барбітурати). Реакцію окиснення заліза, що
відбувається при отруєнні наведеними вище
сполуками, можна подати в такому вигляді:
Ге2* + окислювачі
Ге3* + відновлені окислювачі
2. Недостатність антиоксидантних систем
еритроцитів і відновлювачів метгемогло-
біну. Реакція відновлення заліза відбува-
ється у зворотному напрямі і потребує від-
новлювачів:
Ге3* + відновлювані —>
Ге2* + окиснені відновлювані.
Найбільше значення для відновлення метге-
моглобіну мають (а) НАДФН. (б) глютатіон.
(в) аскорбінова кислота.
Відповідно зменшення пулу цих сполук ви-
никає при (а) порушеннях реакцій пентозного
циклу (основне джерело НАДФН). (б) пригні-
ченні активності глютатіонредуктази. яка від-
новлює глютатіон (див. главу 7), (в) гіповітамі-
нозі С.
Описано генетично обумовлений дефект фер-
менту - НАДФ-залежної метгемоглобінредук-
тази. що спричиняється до спадкового метге-
моглобінозу.
Тяжка гіпоксія і пов’язані з нею порушення
виникають при збільшенні концентрації метге-
моглобіну в крові до 60-70 %.
Основним порушенням з боку газового стану
крові при всіх формах кров’яної гіпоксії є змен-
шення кисневої ємності крові.
Тканинна (гістотоксична) гіпоксія
Тканинною називають гіпоксію, що виникає в ре-
зультаті порушення утилізації кисню клітинами.
В її основі лежать два типи порушень:
° пригнічення біологічного окиснення
° роз "єднання окиснення і фосфорилювання.
Докладна мова про них ішла в главі 21.
Основною характеристикою газового стану
крові при тканинній гіпоксії є (1) зменшення
артеріовенозної різниці за киснем і (2) збіль-
шення рО2 венозної крові.
Слід зазначити, що в клініці дуже часто мають
справу з поєднанням різних видів кисневого го-
лодування (змішана гіпоксія). При цьому розви-
ток циркуляторної гіпоксії нерідко супроводжу-
ється респіраторними порушеннями (дихальна
гіпоксія), кров’яна гіпоксія доповнюється тка-
нинною (напр., при отруєнні оксидом вуглецю,
див. вище). Усі довготривалі форми кисневого
голодування можуть ускладнюватися тканин-
ною гіпоксією, оскільки хронічний дефіцит АТФ
у клітинах стає причиною порушень синтезу
ГЛАВА 23. ГІПОКСІЯ
435
ферментів, що беруть участь у здійсненні біоло-
гічного окиснення і окисного фосфорилювання.
У табл. 23.2 наведено порівняльну характе-
ристику показників газового стану крові при
різних видах кисневого голодування. Послу-
говуючись ними, можна диференціювати один
вид гіпоксії від іншого.
Захисні компенсаторні реакції
Розглядаючи цей аспект проблеми гіпоксії,
візьмемо за основу кисневе голодування, що ви-
никає при зменшенні вмісту кисню в повітрі -
гіпоксичну гіпоксію.
Комплекс захисних компенсаторних реак-
цій, що виникають при цьому, поділимо на
дві групи: (а) загальні і (б) місцеві.
І. Загальні реакції. Вони спрямовані на збіль-
шення доставки кисню кров’ю. До них відно-
сять реакції в системах зовнішнього дихання,
кровообігу, крові.
1. Реакції зовнішнього дихання покликані
збільшити рО2 артеріальної крові. Цьому
слугують: (а) збільшення глибини дихання,
(б) зростання його частоти, (в) мобілізація
резервних альвеол. Комплекс зазначених
змін отримав назву гіпервентиляції. Водно-
час відповідно до збільшення альвеолярної
вентиляції посилюється кровообіг у ле-
генях (легенева перфузія), що забезпечує
максимальну ефективність зовнішнього
дихання.
Основний механізм запуску гіпервентиляції
пов’язаний зі збудженням хеморецепторів дуги
аорти і синокаротидної зони, що реагують на
зменшення напруги кисню в артеріальній крові.
Імпульси від цих рецепторів надходять у дов-
гастий мозок і збуджують відповідні нейрони
дихального центру.
Захисне компенсаторне значення гіпервенти-
ляції обмежується рядом негативних наслідків.
Усі вони зумовлені зменшенням рСО2 артері-
альної крові (гіпокапнією), що настає в резуль-
таті посиленого дихання.
Гіпокапнія виявляє себе тим, що (а) пригні-
чується робота дихального центру, (б) розвива-
ється газовий алкалоз, (в) настає спазм мозкових
і вінцевих судин, (г) крива дисоціації оксигемо-
глобіну зміщується вліво - кров погано віддає
кисень тканинам.
2. Реакції системи кровообігу спрямовані на
збільшення кровопостачання тканин. До
них відносять (а) збільшення хвилинного
об’єму крові за рахунок збільшення сили й
частоти серцевих скорочень, (б) підвищення
артеріального тиску, (в) перерозподіл течії
крові - зменшення кровообігу в шкірі, ске-
летних м’язах, органах черевної порожнини
і збільшення - у серці й головному мозку.
У розвитку цих реакцій провідне значення
має активація симпатоадреналової системи, що
настає рефлекторно (збудження хеморецепто-
рів), а в разі тяжкого кисневого голодування -
через пряму дію на центральну нервову систе-
му чинника гіпоксії.
Таблиця 23.2
Порівняльна характеристика основних показників
газового стану крові при різних видах гіпоксії
Гіпоксична І і — =
Дихальна І т =
Циркуляторна = т =
Кров'яна = = = і
Тканинна = 1 =
Примітка'. рО2 - напруга кисню в артеріальній крові; рСО2 - напруга вуглекислого газу в артеріальній крові; АУ~
різниця - артеріовенозна різниця за киснем; КЄК - киснева ємність крові; КОР - кислотно-основна рівновага.
Газовий алкалоз
Газовий ацидоз
436
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
3. Реакції системи крові спрямлвані на збіль-
шення її кисневої ємності. Вони виявляють
себе збільшенням кількості еритроцитів та
концентрації гемоглобіну в периферичній
крові. В основі цього лежать (а) вихід до-
даткової кількості еритроцитів з депо (не-
гайна реакція) і (б) активація еритропоезу
(при кисневому голодуванні посилюється
утворення ниркових еритропоетинів).
При хронічній гіпоксії посилення еритропое-
зу веде до значного збільшення кількості черво-
нокрівців у периферичній крові - розвивається
поліцитемія (еритроцитоз). Це може мати не-
гативне значення, оскільки при поліцитемії по-
рушуються реологічні властивості крові (збіль-
шується її в’язкість), а це утруднює рух крові
по капілярах і може спричинятися до розладів
мікроциркуляції (див. главу 16).
До захисних компенсаторних реакцій з боку
системи крові відносять також зміщення кри-
вої дисоціації оксигемоглобіну вправо - ефект
Бора (див. вище). При накопиченні в тканинах
кислих продуктів, що завжди має місце при гі-
поксії, оксигемоглобін легше дисоціює, а отже,
при однакових величинах рО2 крові більше від-
дає кисню тканинам.
II. Місцеві реакції. їх можна поділити на (а)
ті, що поліпшують забезпечення клітин киснем.
(б) реакції в системах утилізації кисню.
1. Тканинні реакції, спрямовані на покращен-
ня забезпечення клітин киснем. Такими, зо-
крема, є:
а) посилення місцевого кровообігу - артері-
альна гіперемія. Вона, з одного боку, розви-
вається як наслідок безпосереднього впли-
ву зменшеннярО2 на гладенькі м’язи судин
(див. главу 16), аз другого - є результатом
дії на судини вазоактивних метаболітів
(аденозину, молочної кислоти, іонів калію
й водню та ін.), утворення і вивільнення
яких при кисневому голодуванні тканин
значно зростає.
При артеріальній гіперемії збільшується
кількість відкритих (функціонуючих) капілярів.
Завдяки такій зміні зменшується відстань дифу-
зії кисню і збільшується загальна площа дифу-
зійної поверхні, що полегшує доставку кисню
клітинам;
б) новоутворення судин - ангіогенез (неовас-
куляризація). Проростання судин у ткани-
ни, що перебувають у стані тривалої гіпо-
ксії, значно поліпшує умови доставки кис-
ню клітинам;
в) підвищення вмісту міоглобіну в м’язових
клітинах. Цей білок, молекула якого скла-
дається з одного поліпептидного ланцюга
і гема (для порівняння: молекула гемоглобі-
ну містить чотири ланцюги і чотири гемо-
ві групи), зв’язує кисень усередині клітин,
завдяки чому виступає своєрідною формою
депонування цього газу. Міоглобін починає
дисоціювати (віддавати кисень), коли показ-
ник рО2 в клітині стає меншим за 10-15 мм
рт. ст. У міокарді запасів кисню, зв’язаного
з міоглобіном, вистачає на 3-4 с скорочень
в умовах аноксії (повної відсутності кисню
у розчині, яким перфузують серце).
2. Реакції в системах утилізації кисню. До та-
ких можна віднести:
а) зниження функціональної активності клі-
тин, унаслідок чого зменшується їхня по-
треба в кисні. За тривалої помірної гіпок-
сії поступово розвивається атрофія таких
клітин (напр., скелетних м’язів);
б) збільшення кількості дихальних фермен-
тів і мітохондрій за рахунок посиленого їх
утворення в клітинах;
в) збільшення спорідненості цитохромокси-
дази з киснем;
г) підвищення ступеня спряженості окис-
нення й фосфорилювання до максимально
можливої величини, що дорівнює 3;
д) активація гліколізу.
Сьогодні розкрито один із важливих меха-
нізмів, що лежить в основі розвитку місцевих
захисних компенсаторних реакцій при гіпоксії.
Він пов’язаний з внутрішньоклітинними білка-
ми, що отримали назву НІР (Ьурохіа-іпбисіЬІе
їасіогз).
В організмі ссавців велике значення має
НІР-1 - протеїн, молекула якого складається
з двох субодиниць — а і Р-
При нормальному вмісті кисню в клітинах
щойно синтезований НІР-1 руйнується в проте-
асомах (рис. 23.6). Цьому передує реакція гідро-
ксилування залишків проліну в а-субодиницях
білка, яку каталізує спеціальний фермент НІР-
пролілгідроксилаза (НІР-ПГ).
ГЛАВА 23. ГІПОКСІЯ
437
Нормальний вміст кисню
Кисень
Н1Е-1 )
Кисневе голодування
Р а
НІЕ-ПГ
Ядро
І Синтез ферментів ї Синтез ферментів
біологічного гліколізу
окиснення
$ Синтез судинного
ендотеліального
фактора росту
Роль НІН у підвищенні стійкості клітин до кисневого голодування.
НІЕ-ПГ - НІЕ-пролілгідроксилаза
НІР’^ПГ
Пролін + а-Кетоглютарат + О2 —1Г —> Гідроксипролін + Сукцинат + СО2
В умовах гіпоксії наведена вище реакція не
відбувається, бо бракує одного з її компонен-
тів - кисню. Як наслідок, припиняється убікві-
тинзалежна деградація молекул НІР-1 у протеа-
сомах. Завдяки цьому НІР-1 має змогу викону-
вати основну свою функцію - проникати в ядро
і бути транскрипційним фактором для цілого
ряду генів.
Так, під впливом НІР-1 посилюється син-
тез білків, які збільшують стійкість клітин до
кисневого голодування. Серед них: (а) ферме-
нти біологічного окиснення та білки, що вхо-
дять до складу дихальних ланцюгів мітохон-
дрій і системи окисного фосфорилювання; (б)
ферменти гліколізу', (в) судинний ендотеліаль-
ний фактор росту (УЕСР), що є стимулятором
ангіогенезу. Водночас НІР-1 затримує процеси
диференціації клітин, що, очевидно, біологічно
виправдано в умовах гіпоксії. Гени, які кодують
структуру НІР-1, є життєво необхідними. Вилу-
438
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
чення їх з геному методом “генетичного нокау-
ту” веде до внутрішньоутробної загибелі плода.
Власне патологічні зміни
Негативні зміни, що виникають в організмі в
умовах кисневого голодування, можна умовно
розділити на дві групи: (1) ті, що є зворотним
боком наведених вище захисних компенсатор-
них реакцій, і (2) зумовлені гіпоксичним ушко-
дженням клітин.
Прикладами першого типу власне патоло-
гічних змін є:
а) гіпокапнія та її наслідки, що розвиваються
в результаті компенсаторної гіпервентиля-
цїї легень (див. вище);
б) поліцитемія, яка веде до змін реологічних
властивостей крові і пов’язаних з цим по-
рушень мікроциркуляції. Як зазначалося
вище, поліцитемія є наслідком компенса-
торної активації еритропоезу в умовах хро-
нічної гіпоксії;
в) гострий набряк головного мозку, що розви-
вається в результаті компенсаторного роз-
ширення мозкових артерій при зменшенні
рО2 крові;
г) гострий набряк легень. Його патогенез по-
яснюють тим, що зменшення парціального
тиску кисню в альвеолах спричиняється до
звуження легеневих артеріол. Фізіологіч-
ний сенс цієї реакції полягає в тому, щоб
спрямувати кров до тих альвеол, в яких
кількість кисню більша. Оскільки в умовах
тяжкої гіпоксичної гіпоксії парціальний
тиск у всіх альвеолах однаково низький,
то відбувається генералізований спазм ле-
геневих артеріол, унаслідок чого розвива-
ється гіпертензія малого кола кровообігу
і збільшується навантаження на праве сер-
це. Через те що ступінь спазмування різних
артеріол неоднаковий, то кров спрямову-
ється в ті судини, звуження яких є меншим.
Це веде до зростання тиску крові в капіля-
рах таких ділянок легень і фільтрації ріди-
ни в інтерстиціальну тканину й альвеоли.
Такий процес прогресивно наростає, бо
в нього втягуються все нові й нові ділян-
ки, - у кінцевому підсумку він може охопи-
ти всі легені, що й стає причиною смерті;
д) ацидоз, зумовлений компенсаторною акти-
вацією гліколізу, що настає в умовах дефі-
циту кисню в клітинах.
Перелік таких прикладів можна було б про-
довжити, проте основні, власне патологічні змі-
ни, що виникають в організмі при кисневому
голодуванні, пов’язані не з компенсаторними ре-
акціями, а з гіпоксичним ушкодженням клітин.
Гіпоксичне ушкодження клітин
Головною ланкою патогенезу ушкодження клі-
тин при гіпоксії є порушення процесів біологіч-
ного окиснення і окисного фосфорилювання,
що ведуть до дефіциту АТФ,
За нормальних умов споживання кисню клі-
тинами визначається їх потребою в АТФ, ви-
разником якої є концентрація АДФ, Що біль-
ший вміст АДФ у мітохондріях, то більшою
є інтенсивність клітинного дихання, і навпаки
(рис. 23.7).
“Критичною” для процесів біологічного
окиснення є внутрішньоклітинна напруга кис-
ню в 1 мм рт. ст. Якщо рО2 стає меншим за
цю величину, то порушується здатність цито-
хромоксидази передавати електрони на кисень -
інтенсивність клітинного дихання, а отже, і спо-
живання кисню падає, аж до повного припинен-
ня цього процесу.
Внутрішньоклітинний рО2 (мм рт. ст.)
йс 23Л. Вплив концентраціїАДФ і внутрішньо-
клітинної напруги кисню на інтенсивність
клітинного дихання (споживання кисню)
ГЛАВА 23. ГІПОКСІЯ
439
Дефіцит АТФ, який виникає внаслідок при-
гнічення процесів біологічного окиснення в мі-
тохондріях, спричиняється до запуску універ-
сальних механізмів ушкодження клітин, що ми
їх докладно розглядали в главі 7.
Тут тільки зазначимо, що при тяжкій гі-
поксії у процес втягуються всі ці механіз-
ми, а саме (рис. 23.8):
оксидаційний стрес. При падінні внутріш-
ньоклітинної напруги кисню нижче 1 мм
рт. ст. компоненти дихального ланцюга пе-
ребувають у відновленому стані, бо не мо-
жуть передавати електрони далі, оскільки
цитохромоксидаза через зменшення спо-
рідненості з киснем лімітує цей процес
(див. вище). А тому відбувається “скидан-
ня” електронів безпосередньо на молекули
кисню, обминаючи цитохромоксидазу і ди-
хальний ланцюг у цілому (навіть в умовах
тяжкої гіпоксії якась, хоча й дуже мала,
кількість молекул кисню в мітохондріях
все ще залишається). Це веде до неповно-
го відновлення кисню: замість чотирьох
електронів до молекули О2 приєднуються
два (утворюється Н2О2) або один (утворю-
ється супероксидний радикал ’Оу). Поява
активних форм кисню зумовлює активацію
реакцій вільнорадикального окиснення
і, зокрема, пероксидного окиснення ліпідів
(ПОЛ). ПОЛ спричиняється до порушення
цілісності клітинних мембран з усіма на-
слідками, описаними в главі 7;
о перевантаження клітин кальцієм. Виникає
в результаті зумовленого дефіцитом АТФ
порушення роботи Са-насосів, що видаля-
ють Са2+ з цитоплазми назовні і в струк-
тури ендоплазматичного ретикулуму. До
цього додається посилене входження Са2+
в клітини, адже в результаті активації ПОЛ
порушуються бар’єрні властивості плаз-
матичної мембрани і збільшується її про-
никність до цих та інших іонів. Збільшен-
ня внутрішньоклітинної концентрації Са2+
запускає кальцієві механізми ушкодження
клітин;
о зміна вмісту електролітів і води в кліти-
нах. Дефіцит АТФ пригнічує роботу Иа-
К-насосів плазматичних мембран. У ре-
зультаті цього з клітин виходять іони К+,
а входять - іони На+, СГ. Останнє зумовлює
підвищення осмотичного тиску всередині
клітини і перехід сюди води з позаклітин-
ного простору - розвивається внутріш-
ньоклітинний набряк. Сукупність змін, що
зумовлюються перерозподілом електролі-
тів і води між клітинами та інтерстицієм,
отримала назву електролітно-осмотичних
механізмів ушкодження;
о внутрішньоклітинний ацидоз. Його розви-
ток є наслідком компенсаторної активації
анаеробного гліколізу і пов’язаного з цим
накопичення молочної кислоти. Значне
зростання концентрації іонів водню в клі-
тинах започатковує т. зв. ацидотичні меха-
нізми ушкодження.
Патогенез гіпоксичного ураження клітин
ускладнюється великою кількістю "зачаро-
ваних кіл”, що мають універсальний характер
і виникають при будь-якому варіанті ушкоджен-
ня (див. главу 7).
Загалом наслідки впливу кисневого голо-
дування на клітини залежать, з одного боку,
від ступеня гіпоксії та швидкості її розвитку,
а з другого - від чутливості клітин до гіпоксич-
ного ушкодження.
У розвитку гострого гіпоксичного ушко-
дження клітин можна виділити чотири пе-
ріоди (рис. 23.9):
І - латентний період. Триває кілька секунд.
Клітини функціонують нормально;
II - період порушення функцій. Триває до по-
вного припинення функцій органа, тканини;
III - період оживлення. Охоплює час від мо-
менту повного припинення функції до початку
розвитку необоротних структурних змін;
IV - період необоротного ушкодження клі-
тин. Триває до загибелі клітин.
Тривалість окремих періодів залежить від
ступеня кисневого голодування і швидкості
його розвитку.
Відновлення постачання кисню у І і II пері-
одах гіпоксичного ушкодження веде до віднов-
лення функцій клітин та їх метаболізму. Якщо
клітини перебувають у III періоді, то самостій-
но вийти з нього, навіть при поновленні вмісту
кисню, не можуть - необхідне оживлення (реа-
440
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ГІПОКСІЯ
Порушення біологічного окиснення і
окисного фосфорилювання
Порушення роботи
Са-насосів
Порушення
роботи №-К-
насосів
Активація
гліколізу
Утворення
активних форм
кисню
( Перевантаження
( клітин кальцієм
। Зміна вмісту
електролітів і Н2О ]
Ушкодження клітин
Некроз
Рж, 23< Основні механізми гіпоксичного ушкодження КЛІТИН
німація). УIV періоді заходи оживлення вже не-
ефективні - клітини гинуть.
Чутливість клітин до кисневого голодуван-
ня залежить від багатьох чинників. Існує зако-
номірність: що вища інтенсивність споживання
кисню клітинами, то вища їхня чутливість до
кисневого голодування.
Оскільки споживання кисню визначається
енергетичними потребами, а останні - функці-
ональною активністю клітин, стає зрозумілим,
чому головний мозок, серце, печінка, нирки
дуже чутливі, а кістки, хрящі, сухожилля резис-
тентні до гіпоксії.
Крім того, чутливість до кисневого голоду-
вання залежить від швидкості окисних процесів
в організмі й від температури тіла. При змен-
шенні температури чутливість тканин до кис-
невого голодування падає. Цю обставину вико-
ристовують у медицині при проведенні трива-
лих операцій на серці (штучна гіпотермія, див.
главу 9).
“Критичним органом ” в умовах гострого
кисневого голодування є головний мозок. Це
означає, що гіпоксичне ушкодження структур
ЦНС, розвиваючись дуже швидко, призводить
до смерті організму, незважаючи на те, що інші
органи й тканини ще якийсь час зберігають
свою життєздатність.
Латентний період гострої гіпоксії для голов-
ного мозку становить 4 с. Через 8-12 с після
повного припинення постачання головного
мозку киснем функції ЦНС припиняються і лю-
дина непритомніє. Через 20-30 с зникає спон-
танна електрична активність кори головного
мозку (на електроенцефалограмі - ізоелектрич-
на лінія).
ГЛАВА 23. ГІПОКСІЯ
441
100
Рівень активності
ф
о
о.
Е
Мінімальний рівень підтримання функції
15 -
Рівень підтримання структури
0 —........-
.>;
Латентний
період
Період
порушення
функцій
----,---.............>.
Період оживлення
Період необоротного
ушкодження
с л Ж Періоди розвитку гострого гіпоксичного ушкодження клітин
Межа оживлення головного мозку становить
8-10 хв. Водночас реанімувати організм в ціло-
му можна тільки в межах 4-5 хв після зупинки
серця. Це пояснюється тим, що після віднов-
лення роботи серця необхідно ще 4-5 хв., щоб
створити артеріальний тиск, достатній для кро-
вопостачання мозку.
Цікавими є експериментальні дані про те, що
швидка смерть головного мозку після зупинки
серця настає не стільки через припинення по-
давання крові в мозкові судини, скільки через
утворення в судинах мікрозгустків крові. Якщо
перед зупинкою серця забрати всю кров із су-
динного русла і повернути її назад безпосеред-
ньо перед запуском серця, то діяльність голов-
ного мозку повністю відновлюється навіть тоді,
коли період аноксії становить ЗО хв.
Показано, що введення тваринам гепарину
чи стрептокінази (препаратів, що запобігають
коагуляції крові) перед тим, як зупинити серце,
у 2-4 рази подовжує період оживлення головно-
го мозку і організму в цілому.
Основні принципи
лікування гіпоксії
І. Ліквідація причини кисневого голодуван-
НЯ. Залежно від виду гіпоксії лікувальні заходи
мають бути спрямовані на повернення хворо-
го в умови нормального парціального тиску
кисню (гіпоксична гіпоксія), на боротьбу з не-
достатністю зовнішнього дихання (дихальна
гіпоксія), загального і периферичного кровоо-
бігу (циркуляторна гіпоксія), на лікування ане-
мії й отруєнь, що спричинилися до інактивації
гемоглобіну (кров'яна гіпоксія), на відновлен-
ня утилізації кисню клітинами (тканинна гіпо-
ксія).
II. Поліпшення доставки кисню тканинам.
Основний засіб, що його використовують для
цього, - киснева терапія.
Терапію киснем застосовують у двох основ-
них варіантах.
442
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
1. Ізобарична оксигенація. Цей метод перед-
бачає дихання чистим киснем або суміш-
шю газів з високим вмістом кисню в умо-
вах нормального атмосферного тиску (ізо-
барія). Хворий дихає киснем або занурив-
ши голову в спеціальний намет, або через
маску, або отримує кисень через вставлену
в ніс трубку. При цьому збільшується пар-
ціальний тиск кисню в альвеолах, що веде
до зростання рО2 в артеріальній крові.
Зазначений вид кисневої терапії дуже ефек-
тивний при видах гіпоксії, що характеризують-
ся гіпоксемією, тобто зменшенням рО2 (гіпок-
сична і дихальна гіпоксія). При кисневому голо-
дуванні, пов’язаному з порушеннями доставки
кисню (циркуляторній і кров’яній гіпоксії),
його ефективність незначна, а при тканинній гі-
поксії - цей метод взагалі не використовується.
2. Гіпербарична оксигенація. Даний метод
кисневої терапії передбачає дихання в умо-
вах високого атмосферного тиску (гіпер-
барії) у спеціальних барокамерах. Мета гі-
пербаричної оксигенації - збільшити вміст
фізично розчиненого в плазмі крові кисню.
Так, за нормального атмосферного тиску
при повному насиченні гемоглобіну кис-
нем із загальної кисневої ємності крові 20
об. % О2 припадає на НЬ і всього лише 0,3
об. % - на фізично розчинену його форму.
При збільшенні атмосферного тиску в ба-
рокамері кількість зв’язаного з НЬ кисню
не міняється, зате значно зростає вміст роз-
чиненого О2: при 1 додатковій атмосфері
його стає 2,6 об. % , а при 2 додаткових ат-
мосферах - 6 об. %. Оскільки саме 6 об. %
О2 відповідає нормальній артеріовенозній
різниці за киснем, то такої кількості розчи-
неного в плазмі О2 достатньо для задово-
лення потреб організму навіть без викорис-
тання зв’язаного з гемоглобіном кисню.
У зв’язку з цим метод гіпербаричної оксиге-
нації ефективний при всіх видах гіпоксії, крім
тканинної. Остання, навпаки, є протипоказан-
ням для кисневої терапії. В умовах, коли кисень
не утилізується клітинами, його введення ззовні
приводить до гіпероксії - розвиваються ефекти
токсичної дії високих концентрацій кисню (див.
главу 9).
Історичне значення має сьогодні метод, що
передбачає використання кисневої пінки як за-
собу поліпшення оксигенації крові завдяки
дифузії кисню з кишечника в кровоносні суди-
ни. Дослідження показали, що, незалежно від
кількості випитої кисневої пінки, рівень кисню
в крові істотно не змінюється.
III. Збільшення стійкості клітин до кисневого
голодування. Цій меті, зокрема, слугують тре-
нування організму в барокамерах з використан-
ням періодичної дозованої гіпоксії, а також різні
системи адаптації (акліматизації) при підніман-
ні на висоту в гори.
Перспективним є використання препаратів,
що збільшують вміст у клітинах НІР-1 - білка,
що посилює експресію генів, відповідальних
за адаптацію до кисневого голодування (див.
вище). Серед таких нині досліджуються інгібі-
тори ферменту НІЕ-пролілгідроксилази.
ГЛАВА 24
Серед причин порушень вуглеводного об-
міну в організмі виділяють:
порушення перетравлювання вуглеводів та
їх усмоктування в кишках (див. главу 34);
- розлади вуглеводної функції печінки (див.
главу 35);
- зміни катаболізму глюкози в периферичних
клітинах (див. главу 21);
порушення регуляції вуглеводного обміну.
Три перші аспекти патології вуглеводного об-
міну обговорюються у відповідних главах. Тут
ми зупинимося тільки на розладах регулятор-
них процесів, які лежать в основі розвитку од-
нієї з найпоширеніших хвороб - цукрового діа-
бету.
. РЕГУЛЯЦІЯ ВУГЛЕВОДНОГО
ОБМІНУ ТА ЇЇ ПОРУШЕННЯ
Серед багатьох показників гомеостазу, сталість
яких підтримує організм, важливе місце по-
сідає вміст глюкози в крові. Тут концентрація
цієї сполуки в нормі складає 4,44-6,66 ммоль/л
(80-120 мг/дл). Уранці натщесерце вона може
знижуватися до 3,33 ммоль/л (70 мг/дл), а одра-
зу після прийому їжі - підніматися, не переви-
щуючи рівня 7,77 моль/л (140 мг/дл).
Необхідність підтримувати зазначений по-
казник у певних межах пояснюється тим, що
глюкоза є головним джерелом енергії для го-
ловного мозку, енергетичні потреби якого, як
відомо, дуже великі (див. главу 38).
Рівень глюкози крові визначається балансом
між (а) надходженням глюкози у кров і (б) ви-
користанням її тканинами (рис. 24.1).
Надходження здійснюється з двох джерел:
(1) кишок, де відбувається всмоктування глю-
кози, що входить до складу їжі, і тієї, що утво-
рюється внаслідок гідролітичного розщеплення
харчових вуглеводів; (2) печінки, у клітинах
якої глюкоза (а) вивільнюється з глікогену в ре-
акціях глікогенолізу і (б) утворюється з інших
сполук (пірувату, лактату, амінокислот, гліце-
ролу, жирових кислот з непарною кількістю
атомів вуглецю) у процесі глюконеогенезу.
Використання глюкози відбувається в усіх
периферичних клітинах організму, де вона
(а) слугує джерелом енергії, (б) йде на забез-
печення пластичних потреб (утворення пентоз,
нуклеїнових кислот, глікозаміногліканів, проте-
огліканів, глікопротеїнів та ін.), (в) депонується
у вигляді глікогену або після відповідних пере-
творень переходить у нейтральний жир.
Процеси надходження глюкози у кров і вико-
ристання її тканинами (а отже, і вміст глюкози
в крові) перебувають під постійним контролем
ендокринної і нервової систем. Роль першої
з них є провідною.
Гормони, що беруть участь у регуляції вмісту
глюкози в крові, за спрямуванням своєї дії поді-
ляють на дві групи: (1) інсулін і (2) контрінсу-
лярні гормони (рис. 24.2). До останніх відносять
(а) адреналін, (б) глюкагон, (в) кортикостерої-
ди. (г) соматотропін. Зупинимося докладніше
на цих гормонах, оскільки з ними можуть бути
пов’язані різні порушення вуглеводного обміну
в організмі.
Інсулін
Цей гормон по праву можна назвати лідером се-
ред йому подібних, коли йдеться про вивчення
структури, механізмів дії та ефектів біологічно
активних речовин. Свідченням цього є чотири
444
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Надходження
Використання
Глюкоза
Всмоктування
Тонка кишка - >
Енергетичні потреби
.-.............—— >
Печінка
Глікогеноліз
Глюконеогенез
4,44-6,66
ммоль/л
Пластичні потреби
Депонування
........ ..
Кров
Вміст глюкози в крові та чинники, що його визначають
Гіпоглікемія
7'77 Гіперглікемія
ІНСУЛІН
'ЙК
І А ' г | К ’ С
і ; і
Інсулін та контрінсулярні гормони як чинники регуляції рівня глюкози крові.
А - адреналін, Г - глюкагон, К - кортикостероїди, С - соматотропін
Нобелівські премії, присуджені за відкриття,
пов’язані з інсуліном (див. додаток 24.1).
Інсулін - це білок, що складається з двох по-
ліпептидних ланцюгів (А і В), з’єднаних між
собою двома дисульфідними містками. Слід
зазначити, що інсулін став першим протеїном,
у якого було встановлено первинну структуру,
тобто послідовність амінокислот.
Синтез інсуліну здійснюється в р-клітинах
острівців Лангерганса підшлункової залози.
Спочатку синтезується велика одноланцюгова
молекула препроінсуліну (М.м. 11500). Після
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
445
відщеплення М-кінцевого фрагменту вона пе-
ретворюється в проінсулін (М.м. близько 9000).
Останній у структурах комплексу Ґольджі за-
знає ще одного гідролітичного розщеплення,
унаслідок якого вирізається з’єднувальний пеп-
тид С і утворюються ланцюги А (21 амінокис-
лотний залишок) і В (ЗО амінокислотних залиш-
ків), що з’єднуються між собою за допомогою
атомів сірки. Це і є остаточна молекула інсулі-
ну (М.м. 5800).
Утворений інсулін накопичується всередині
секреторних гранул Р-клітин. У його депону-
ванні велике значення мають атоми цинку, які
об’єднують кожні 6 молекул інсуліну в окремі
агрегати.
Основним стимулятором секреції інсуліну
є глюкоза (рис. 24.3). При підвищенні її рів-
ня в крові вона надходить усередину Р-клітин
через особливий трансмембранний білок -
транспортер глюкози СгІЛ}Т2. Потрапивши
в цитоплазму, глюкоза відразу перетворюється
в глюкозо-6-фосфат під впливом глюкокінази
і вступає на шлях гліколітичного розщеплення
і наступного окиснення в мітохондріях. Поси-
лений катаболізм глюкози веде до збільшення
утворення АТФ, що, у свою чергу, спричиня-
ється до закриття АТФ-чутливих К' -каналів
плазматичної мембрани Р-клітин. Зменшення
виходу К+ з цитоплазми назовні зумовлює де-
поляризацію мембрани, унаслідок чого відкри-
ваються потенціалзалежні Са-канали, через які
іони Са2+ входять у клітину і стимулюють про-
цеси екзоцитозу. Завдяки цьому інсулін вивіль-
нюється з секреторних гранул назовні.
Крім глюкози, секрецію інсуліну стимулю-
ють (а) деякі амінокислоти (лейцин та аргінін),
(б) вільні жирові кислоти, (в) гастроінтести-
нальні гормони (гастрин, холецистокінін-пан-
креазимін, секретин), (г) глюкагон та деякі
інші контрінсулярні гормони (соматотропін,
кортизол), (д) збудження парасимпатичних
нервів, (е) активація Р-адренорецепторів. Вод-
ночас секреція інсуліну пригнічується при
(а) зменшенні концентрації глюкози в кро-
ві, (б) голодуванні, (в) під впливом сомато-
статину (утворюється 8-клітинами панкре-
атичних острівців), (г) унаслідок активації
а-адренорецепторів.
Глюкоза
| Інсулін
6ШТ2
г ||
Глюкоза
Глюкокіназа
Глюкозо-6-фосфат
Окиснення {
? АТФ І
: ‘І Са2"
і К+
| А___________>1 Деполяризація
мембрани
АТФ-залежний К-канал Са-канал
(закритий) (відкритий)
Основний механізм стимуляції секреції інсуліну 0-клітинами підшлункової залози
446
Основна кількість інсуліну транспортується
кров’ю у вільному вигляді. Період напівжиття
інсуліну в плазмі складає приблизно 6 хв, че-
рез 10-15 хв увесь гормон, який не зв’язався зі
своїми рецепторами на периферії, зазнає гідро-
літичного розщеплення інсуліназою, головним
чином у печінці.
Усі тканини організму за їхньою чутливістю
до дії інсуліну поділяють на три групи: (1) абсо-
лютно залежні - печінка, жирова тканина, по-
перечносмугасті м’язи ( в т.ч. міокард); (2) аб-
солютно нечутливі - нейрони головного мозку,
еритроцити, сітківка ока, зародковий епітелій
гонад; (3) відносно чутливі - всі інші органи та
тканини.
Дія інсуліну на чутливі до нього клітини
здійснюється через мембранні інсулінові рецеп-
тори, кожна молекула яких складається з чо-
тирьох субодиниць: двох а і двох £ (рис. 24.4).
а-Субодиниці розташовані з зовнішнього боку
плазматичної мембрани і містять рецепторні до-
мени, які специфічно зв’язуються з інсуліном.
Р-Субодиниці - це трансмембранні білки, внут-
рішня цитоплазматична частина яких має власти-
вості тирозинової протеїнкінази (див. главу 8).
При взаємодії інсуліну з а-субодиницями ре-
цептора змінюється конформація £-субодиниць,
унаслідок чого вони стають активними фермен-
тами. Завдяки цьому кожна £-субодиниця фос-
форилює три тирозинові залишки протилежної
такої ж субодиниці - відбувається процес, що
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
отримав назву автофосфорилювання рецепто-
ра. Унаслідок автофосфорилювання в тирози-
нових протеїнкіназах відкриваються центри,
здатні зв’язувати білкові субстрати і фосфори-
лювати їх.
Внутрішньоклітинні білки, які зв’язуються
з тирозиновою протеїнкіназою інсулінових ре-
цепторів, отримали назву субстратів інсулі-
нових рецепторів (іпзиііп-гесеріог зиЬзігаіез -
ІК8). У різних тканинах є різні типи ІК8 (ІК8-1,
ІК8-2, ІК8-3). Після фосфорилювання ці про-
теїни стають місцем утворення білкових комп-
лексів, від яких сигнали посилаються далі до
кінцевих мішеней. Для виникнення біологічних
ефектів важливе значення мають два напрями
передавання інформації: (1) РІ-ЗК-сигнальний
шлях та (2) МАРК-сигнальний шлях (рис. 24.5).
РІ-ЗК-сигнальний шлях. До фосфорильованих
ІК8 приєднується фермент фосфатидиліно-
зитол-3-кіназа (рЬозрЬаіісІуІіпозйоІ З-кіпазе -
РІ-ЗК) (рис. 24.6). Ставши активним, він каталі-
зує реакцію перетворення мембранних фосфо-
ліпідів - фосфатидилінозитолу-4,5-дифосфату
(РІР2) у фосфатидилінозитол-3,4,5-трифосфат
(РІР3). Утворений РІР3 зв’язується з протеїнкі-
назою В, яка після цього зазнає фосфорилюван-
ня і активується. Серед білків, що їх фосфори-
лює протеїнкіназа В, важливе значення мають
дві групи протеїнів: (1) білки, що здійснюють
переміщення транспортера глюкози ОЬІІТ4
з цитоплазми в плазматичну мембрану, і (2) біл-
Неактивний рецептор
Активований рецептор
Інсулін
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
447
Інсулін
а а
З Р
р р
р р р ( р
ІН5-1
Р Р
РІ-ЗК- МАРК-
сигнальний шлях ; сигнальний шлях
Ж
Негайні і швидкі ефекти :
(секунди, хвилини)
Повільні, тривалі ефекти
(години, дні)
і
• Переміщення в мембрану
транспортера глюкози <ЗШТ4
• Фосфорилювання ферментів
• Вплив на експресію генів
• Збільшення маси клітини
. • Проліферація
Два сигнальні шляхи, через які інсулін зумовлює біологічні ефекти в клітинах-мішенях
ки-ферменти кагаболічних і анаболічних шля-
хів перетворення вуглеводів, жирів та білків.
Одні з цих ферментів після фосфорилювання
стають активними, а інші, навпаки, втрачають
свою активність. Слід зазначити, що ефекти,
зумовлені активацією РІ-ЗК-сигнального шля-
ху, виникають дуже швидко - упродовж секунд
і хвилин від початку дії інсуліну.
МАРК-сигнальний шлях. До фосфорильова-
них ІК8 послідовно приєднуються допоміжні
протеїни СггЬ2, 808, Каз (див. рис. 19.10), які
занускають активацію мітоген-активованих
протеїіікіназ (МАРК) з наступним посиленням
експресії генів, що відповідають за регуляцію
і здійснення клітинного поділу. Докладно про
цей сигнальний шлях мова йшла в главі 19,
присвяченій пухлинному росту. Для реалізації
впливу інсуліну через МАРК-каскад потрібен
певний час, а тому кінцеві біологічні ефекти
є повільними і довготривалими. Для їх виник-
нення потрібні години, дні і навіть тижні.
Основні біологічні
ефекти інсуліну
/^.Гіпоглікемічна дія. Інсулін зменшує вміст
глюкози в крові за рахунок (а) зменшення
надходження її з печінки та (б) посиленому
її поглинанню, використанню і депонуван-
ню периферичними тканинами.
В основі гіпоглікемічної дії інсуліну лежать
такі ефекти цього гормону (рис. 24.7):
1) пригнічення ферментів глікогенолізу і глю-
конеогенезу в печінці, завдяки чому в гепа-
448
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Інсулін
і
Нефосфорильовані
білки
......і.........
Фосфорильовані
білки
Р Р
6ШТ4
Глюкоза <
Дія інсуліну через РІ-ЗК-сигнальний шлях. РКВ-протеїнкіназа В
Периферичні клітини
Піруват, глюконеогенез
амінокислоти
-> Глюкоза
2
Печінка
Кров
Глікоген
А
глікогенез
Глюкозо-
6-фосфат
пентозний
...—.—
цикл
4' гліколіз
Сб?
ліпогенез
Рибозо-5-
фосфат
Ліпіди
Піруват
і
Ацетил-КоА
АДФ + Р. АТФ
‘і \ 'У'
/
о2 н2о
со2
Механізми гіпоглікемічної дії інсуліну
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
449
Гепатоцити
Жирові кислоти
Триацилгліцероли
М'язові клітини
Жирові клітини
І £ Основні анаболічні ефекти інсуліну
тоцитах не утворюється глюкоза, здатна
надходити в кров;
2) підвищення проникності клітинних мем-
бран до глюкози, унаслідок чого вона
переходить з крові в клітини периферич-
них тканин. Даний ефект, як зазначалося,
забезпечується транспортером глюкози
ОІАІТ4, кількість молекул якого в плазма-
тичній мембрані значно зростає під впли-
вом інсуліну;
3) посилення глікогенезу. тобто реакцій
в яких здійснюється синтез глікогену
з глюкози. Особливо інтенсивно ці проце-
си відбуваються в гепатоцитах і клітинах
скелетних м’язів;
4) збільшення інтенсивності гліколізу як пер-
шого анаеробного етапу окиснення глюкози;
5) активація реакцій пентозного циклу. що
забезпечують (а) утворення пентоз (рибо-
зи, дезоксирибози), необхідних для син-
тезу нуклеотидів, і (б) відновлення НАДФ
у НАДФН з наступним використанням
останнього в реакціях біосинтезу ліпідів;
6) стимуляція ліпогенезу. себто реакцій син-
тезу жирових кислот і холестеролу з аце-
тил-КоА. Значна активація цього процесу
відбувається в печінці і жировій тканині.
Таким чином, інсулін не тільки підвищує
надходження глюкози в клітини, а й забезпечує
її утилізацію, а в разі надлишку - депонування
у вигляді глікогену і жирів.
Б. Анаболічна дія. Інсулін посилює біосинте-
тичні процеси в чутливих до нього ткани-
нах (рис. 24.8). Так, у гепатоцитах основний
анаболічний ефект виявляє себе збільшен-
ням утворення глікогену на тлі зменшення
інтенсивності глікогенолізу і виходу глюко-
зи в кров. У жировій тканині інсулін акти-
вує синтез жирових кислот, триацилгліце-
ролів з одночасним пригніченням ліполізу
і процесів вивільнення вільних жирових
кислот у кров. У скелетних м’язах поси-
люється транспорт амінокислот у клітини
і біосинтез білків. Водночас пригнічуються
реакції протеолізу і перенесення амінокис-
лот у кров.
Слід зазначити, що гіпоглікемічна й анабо-
лічна дія інсуліну пов’язані в основному з акти-
вацією РІ-ЗК-сигнального шляху, який, як було
показано вище, забезпечує негайні і швидкі
ефекти гормону.
З.Міто генна дія. Інсулін стимулює поділ клі-
тин як іп уііго. так і іп уіуо. За цим ефектом
його можна віднести до факторів росту.
Представниками останніх є соматомеди-
ни: інсуліноподібний фактор росту І (подіб-
ний до А-ланцюга інсуліну) та інсулінопо-
дібний фактор росту II (за структурою схо-
жий на В-ланцюг інсулінової молекули).
Мітогенна дія інсуліну, як і багатьох інших
факторів росту (див. главу 19), реалізується
через МАРК-сигнальний шлях і потребує
певного часу для виникнення відповід-
них змін. З огляду на це стимуляція росту
клітин та їхнього поділу є довготривалим
ефектом гормону.
Контрінсулярні гормони
У цю груну об’єднують гормони, що є антаго-
ністами інсуліну. Вони, на відміну від інсуліну,
450
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
не зменшують, а, навпаки, збільшують рівень
глюкози крові - мають гіперглікемічну дію.
Адреналін. Гормон мозкового шару наднир-
кових залоз збільшує вміст глюкози в крові за-
вдяки таким механізмам:
а) активація глікогенолізу в печінці. Цей про-
цес пов’язаний в основному з дією адрена-
ліну на /3-адренорецептори і запуском аде-
нілатциклазної системи (див. рис. 24.9),
унаслідок чого утворюється активна форма
глікогеифосфорилази. яка каталізує відщеп-
лення від глікогену молекул глюкозо-1-
фосфату. Останній під впливом печінкової
фосфатази перетворюється в глюкозу, яка
й надходить у кров.
Діючи на а-адренорецептори гепатоцитів,
адреналін збільшує входження в клітини іонів
Са2+, утворення комплексів останніх з кальмо-
дуліном. Зазначені комплекси долучаються до
активації глікогенфосфорилази на одному з ета-
пів каскаду і таким чином посилюють гіперглі-
кемічний ефект адреналіну;
б) посилення глікогенолізу в м’язах з на-
ступною активацією глюконеогенезу в пе-
чінці. При цьому молочна кислота, що
вивільняється з м’язової тканини в кров,
іде на утворення глюкози в гепатоцитах
(рис. 24.10);
в) пригнічення поглинання глюкози інсуліно-
залежними тканинами з одночасною акти-
Адреналін
Адреналін
[3-адренорецептор
Аденілатциклаза
а-адренорецептор
Гепатоцит
АТФ
цАМФ
¥
Са2+
І
Неактивна ПКА
Неактивна кіназа
фосфорилази Ь
Неактивна Г Активна
фосфорилаза Ь > фосфорилаза Ь
Глікоген -—Глюкозо-1-фосфат
V
Глюкоза
Глюкоза крові
Рис. 24.9. Механізм гіперглікемічної дії адреналіну. ПКА-протеїнкіназа А
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
451
М'язи
Кров
Адреналін
Р-адренорецептор
Глікоген
Глюкозо-6-фосфат
Лактат
Лактат
Глюкоза
Печінка
Глюконеогенез
?./.с 24Л 0, Активація глікогенолізу в м'язах і глюконеогенезу в печінці як один з механізмів
гіперглікемічної дії адреналіну
вацією ліполізу в жировій тканині. Останнє
пов’язане зі збільшенням активності гор-
мончутливої ліпази, яка гідролізує триа-
цилгліцероли з вивільненням жирових кис-
лот;
г) пригнічення секреції інсуліну р-клітинами
(через а-адренорецептори) і стимуляція
секреції глюкагону а-клітинами острівців
підшлункової залози.
Таким чином, адреналін як гормон, причет-
ний до розвитку стресу (див. главу 8), забезпе-
чує підвищення рівня енергетичних субстратів
у крові, що необхідно для функціонування жит-
тєво важливих органів і систем. Так, гіперглі-
кемія поліпшує енергозабезпечення головного
мозку, а гіперліпацидемія — серцевого м’яза.
Глюкагон. Одноланцюговий поліпептид
глюкагон (29 амінокислотних залишків) утво-
рюється в а-клітинах острівців підшлункової
залози. Основними стимуляторами його секре-
ції є (1) гостра гіпоглікемія, (2) високі концен-
трації амінокислот у крові, (3) велике й трива-
ле фізичне навантаження, (4) адреналін (через
Р-адренорецептори). Г альмування виділення
глюкагону відбувається (1) при збільшенні
вмісту глюкози в крові та (2) під впливом со-
матостатину.
Слід зазначити, що в основі регуляції секреції
як глюкагону, так і інсуліну лежать механізми
зворотних зв’язків (рис. 24.11), що дає підставу
розглядати ці гормони як складові частини одні-
єї системи, що забезпечує сталість концентрації
глюкози в крові.
Гіперглікемічна дія глюкагону ґрунтуєть-
ся на двох механізмах:
1. Активація глікогенолізу в печінці. Вона від-
бувається завдяки впливу глюкагону на
специфічні мембранні рецептори гепато-
цитів. Ці рецептори через О-білок спряжені
з аденілатциклазою, активація якої спри-
чиняється до утворення цАМФ (див. главу
8). А далі запускається каскад реакцій фос-
форилювання, який нічим не відрізняється
від того, що активується адреналіном (див.
рис. 24.9). У кінцевому підсумку від гліко-
гену відщеплюються молекули глюкозо-1-
фосфату, які після дефосфорилювання над-
ходять у кров.
452
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
। Глюкагон —-----------| Глюкоза
| Глюкоза < Інсулін
Підшлункова
залоза
Кров
Підшлункова
залоза
Л Вплив концентрації глюкози крові на секрецію інсуліну і глюкагону
2. Посилення реакцій глюконеогенезу. На-
віть при повному виснаженні глікогено-
вого депо печінки глюкагон здатен під-
тримувати певний рівень гіперглікемії.
Це досягається завдяки активації білків,
що забезпечують транспорт амінокислот
у гепатоцити, та ферментів, які каталізу-
ють реакції перетворення амінокислот
у глюкозу.
Важливо підкреслити, що глюкагон та ін-
сулін, незважаючи на протилежні впливи на
рівень глюкози крові, виступають функціо-
нальними синергістами. Основне призначення
глюкагону полягає в мобілізації глюкози з депо
і надсиланні її в кров, а інсулін забезпечує на-
лежний рівень утилізації цієї глюкози перифе-
ричними клітинами (рис. 24.12). При збережен-
ні балансу між цими гормонами коливання кон-
центрації глюкози в крові не виходять за межі
норми.
Глюкокортикоїди. Кортизол та подібні до
нього сполуки, що є продуктами діяльності клі-
тин середнього (пучкового) шару кори наднир-
кових залоз, чинять гіперглікемічну дію через
активацію глюконеогенезу в печінці.
В основі цього ефекту лежать:
1. Збільшення синтезу ферментів глюконео-
генезу через посилення експресії відповід-
них генів (докладно див. главу 37);
2. Зростання концентрації субстратів глюко-
неогенезу (амінокислот) у крові і відповід-
но в гепатоцитах. Причиною цього є акти-
вація процесів розпаду білків (протеолізу)
в м’язах, що виникає під впливом глюко-
кортикоїдних гормонів.
Гіперглікемічна дія глюкокортикоїдів поси-
люється тим, що вони зменшують поглинання
глюкози чутливими до інсуліну тканинами (жи-
ровою, м’язовою). Механізм такого ефекту ще
не з’ясовано.
Соматотропін (СТГ9 гормон росту). Цей
гормон аденогіпофіза має складний вплив на
вуглеводний обмін.
При короткочасній дії невеликих кількостей
СТГ виникають ефекти, характерні для дії інсу-
ліну (гіпоглікемія}. Це пов’язують з тим, що СТГ
(1) стимулює секрецію інсуліну Р-клітинами
панкреатичних острівців і (2) зумовлює утво-
рення і виділення соматомединів (інсулінопо-
дібних факторів росту І і II).
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
453
। Глюкагон і
| Інсулін 5
Печінка
Глюкоза
а . 24 "20 Функціональний синергізм глюкагону й інсуліну
В умовах тривалої дії великих доз СТГ стає
антагоністом інсуліну, тобто викликає гіперглі-
кемію. Вважають, що в її основі лежить розви-
ток інсулінрезистентності м’язів та жирової
тканини, які втрачають чутливість до дії інсулі-
ну. Точний механізм цього явища залишається
невідомим.
Крім того, під впливом СТГ розвивається від-
носна інсулінова недостатність, оскільки високі
дози гормону спричиняються до функціональ-
ного виснаження Р-КЛІТИН і зменшення секреції
інсуліну.
Таким чином, щонайменше 4 гормони (адре-
налін, глюкагон, кортизол, СТГ) мають проти-
лежну інсуліну дію і зумовлюють підвищення
рівня глюкози крові. Проте ефекти зазначених
гормонів відрізняються часом настання і трива-
лістю.
Так, адреналін викликає негайне, але корот-
кочасне (до 10 хв) зростання концентрації глю-
кози в крові, гіперглікемічна дія глюкагону на-
стає через кілька хвилин і триває 30-60 хв. Для
настання гіперглікемічного ефекту глюкокор-
тикоїдів потрібно кілька годин, проте і трива-
лість його значно довша - до кількох діб. Збіль-
шення рівня глюкози крові під впливом СТГ
найбільш тривале - воно може сягати тижнів,
місяців, років.
Нервова регуляція
На вміст глюкози в крові впливає стан вегета-
тивної нервової системи. Це вперше було до-
ведено Клодом Бернаром, який уколом у дно
IV шлуночка (“цукровий”укол) відтворював гі-
перглікемію. Показано, що збільшення концен-
трації глюкози крові може виникати внаслідок
подразнення сірого горба гіпоталамуса, соче-
вицеподібного ядра і смугастого тіла базальних
ядер великого мозку. Відомо, що психічне пере-
напруження, емоції можуть підвищувати рівень
глюкози в крові. Гіперглікемія виникає також
при больових відчуттях, під час нападів епілеп-
сії і т.д.
Нині доведено, що вплив нервової системи
на рівень глюкози крові опосередковується гор-
монами.
Для прикладу наведемо кілька таких варі-
антів:
о ЦНС —> симпатична нервова система —>
мозкова речовина надниркових залоз —>
адреналін —> гіперглікемія (“цукровий”
укол К. Бернара);
- ЦНС —> парасимпатична нервова система
—> острівці підшлункової залози —> інсулін
і глюкагон;
о ЦНС —> симпатична нервова система —> моз-
кова речовина надниркових залоз —> адрена-
лін —> р-клітини острівців підшлункової за-
лози —> пригнічення секреції інсуліну;
" ЦНС —> гіпоталамус —> аденогіпофіз —>
АКТГ —> глюкокортикоїди —> гіперглікемія;
° ЦНС —> гіпоталамус —> аденогіпофіз
СТГ —> гіперглікемія.
Порушення регуляції вмісту глюкози в кро-
ві можуть виявляти себе розвитком гіпо- і гі-
454
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
перглікемії. Перший варіант виникає при (а)
збільшенні секреції інсуліну (гіперінсулінізм)
чи (б) зменшенні продукції контрінсулярних
гормонів. Другий - при (а) зменшенні дії інсу-
ліну на тканини (абсолютна чи відносна інсулі-
нова недостатність, інсулінрезистентність) або
(б) посиленому утворенні контрінсулярних гор-
монів (див. рис. 24.2).
Гіпоглікемія
Синдромом гіпоглікемії називають зменшен-
ня концентрації глюкози в крові до рівня, який
обумовлює появу клінічних симптомів, що зни-
кають після нормалізації вмісту глюкози. Як
правило, такі симптоми з’являються при па-
дінні концентрації глюкози нижче 3,33ммоль/л
(бОмг/дл).
В основі розвитку гіпоглікемії можуть лежа-
ти два механізми.
І. Зменшення надходження глюкози в кров
Беручи до уваги, що є два джерела, з яких
глюкоза надходить у кров - кишечник і пе-
чінка, можна виділити дві групи чинників,
що зумовлюють гіпоглікемію:
о зменшення надходження з кишок. До цього
спричиняються: (а) голодування, (б) пору-
шення процесів травлення, зокрема, змен-
шення ферментативного гідролізу поліса-
харидів (недостатність амілаз) і порушення
всмоктування (див. главу 34);
о зменшення надходження з печінки. При-
чинами цього можуть бути: (а) пригнічен-
ня процесів глікогенолізу (набуті ураження
печінки - гострі некрози, цироз; спадкові
дефекти ферментів - аглікогеноз, глікоге-
нози; порушення гормональної регуляції)
і (б) розлади глюконеогенезу (некрози й ци-
рози печінки, надмірне вживання етанолу,
порушення гормональної регуляції). Зазна-
чені порушення є відображенням розладів
вуглеводної функції печінки, про що йти-
меться в главі 35.
II. Збільшення використання глюкози та її втрати
Серед чинників, що зумовлюють гіпогліке-
мію за цим механізмом, назвемо такі:
о важка виснажлива фізична робота, під час
якої значно зростають витрати глюкози на
енергетичні потреби організму;
о гіперінсулінізм або передозування інсуліну,
унаслідок чого значна кількість глюкози
переходить з крові в тканини, де утилізу-
ється і депонується (див. вище);
о ренальна глюкозурія — втрата глюкози з се-
чею при порушенні її реабсорбції в каналь-
цях нефронів (див. главу 36);
о злоякісні пухлини, які для забезпечення
своїх потреб поглинають великі кількості
глюкози, обкрадаючи при цьому організм
(“пастка” глюкози) (див. главу 19).
У розвитку основних клінічних ознак гіпоглі-
кемії мають значення такі механізми.
1. Активація симпатоадреналової системи.
Вона зумовлює появу таких симптомів, як
блідість шкіряних покривів, посилене по-
товиділення, дрож, серцебиття, тахікардія,
підвищення артеріального тиску, розши-
рення зіниць (мідріаз) та ін.
2. Посилене виділення глюкагону. Наслідком
цього є сильне відчуття голоду, нудота,
блювання, порушення моторики кишечни-
ка, головний біль.
3. Порушення постачання глюкози в головний
мозок (нейроглікопенія). Оскільки глюкоза
є основним джерелом енергії для нервових
клітин, то виникають функціональні пору-
шення на різних рівнях і в різних відділах
ЦНС. Це, залежно від ступеня гіпоглікемії,
виявляє себе розладами вищої нервової
діяльності (неможливість зосередитися,
стомлюваність, погіршання пам’яті, розу-
мової діяльності), психіки (неадекватна по-
ведінка, галюцинації), руховими порушен-
нями (атаксія, судоми).
Крайнім проявом гіпоглікемії є розвиток гіпо-
глікемічної коми — екстремального стану, що ха-
рактеризується втратою свідомості, зникненням
рефлексів на зовнішні і внутрішні подразники,
розладами життєво важливих функцій (крово-
обігу, дихання) (див. главу 20). У разі ненадання
допомоги введенням глюкози настає смерть.
Повторні тривалі приступи гіпоглікемії спри-
чиняються до стійкого зниження інтелекту.
Гіперглікемія
Збільшення вмісту глюкози в крові понад
6,66 ммоль/л (120 мг/дл) називають гіпергліке-
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
455
мією, Клінічні ознаки гіперглікемії настають,
коли рівень глюкози стає вищим за 10 ммоль/л
(180 мг/дл).
Гіперглікемія виникає внаслідок:
о збільшення надходження глюкози в кров
(а) з кишок {аліментарна гіперглікемія)
або (б) з печінки (посилення глікогенолізу,
глюконеогенезу як результат регуляторних
впливів);
о зменшення використання і депонування
глюкози в периферичних тканинах (м’язах,
жировій тканині, печінці). Основна при-
чина цього - абсолютна чи відносна недо-
статність інсуліну, інсулінрезистентність
чутливих до нього тканин.
Здатність організму засвоювати певну кіль-
кість глюкози без появи її в сечі характеризу-
ють поняттям толерантність до глюкози. Суть
дослідження даного показника полягає в тому,
що людині натще дають цукрове навантаження,
пропонуючи випити розчин, що містить глюко-
зу з розрахунку 1 г на 1 кг маси тіла. Протягом
першої години після цього вміст глюкози в кро-
ві піднімається до максимуму, у нормі не пере-
вищуючи 10 ммоль/л, а через 2 год повертаєть-
ся до вихідного рівня (рис. 24.13).
При зменшенні толерантності до глюкози алі-
ментарна гіперглікемія перевищує 10 ммоль/л
(“нирковий поріг”), триває вона довше, повер-
нення до вихідних показників відбувається піз-
ніше (більше ніж через 2 год). Зменшення толе-
Рж, 24Л Зо Крива толерантності до глюкози
у здорової людини і хворої на цукровий діабет
рантності до глюкози свідчить про порушення
регуляції вуглеводного обміну і є однією з ознак
цукрового діабету.
Тривала гіперглікемія зумовлює низку клі-
нічних ознак, що є характерними для цукрового
діабету. Мова про цю хворобу піде далі.
Ш2/ ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ
Цукровий діабет (діабет) - це хвороба, яка у не-
лікованому стані виявляє себе хронічним збіль-
шенням вмісту глюкози в крові - гіперглікемією
(визначення ВООЗ, 1987).
Загалом у світі більше ніж 140 млн людей
страждають на різні форми діабету. Вважають,
що їхня кількість подвоїться до 2025 року.
Класифікація
В основі розвитку хронічної гіперглікемії
можуть лежати різні причини і механізми.
Залежно від цього розрізняють:
о діабет І типу, або інсулінозалежний діа-
бет, Він характеризується абсолютною
інсуліновою недостатністю, що виникає
в результаті загибелі Р-клітин панкреатич-
них острівців. Розвивається в осіб моло-
дого віку, зазвичай до 30 років. Тому його
ще називають ювенільним, або юнацьким.
Супроводжується кетозом - накопичен-
ням кетонових тіл. Необхідне лікування
інсуліном. На цей різновид діабету при-
падає близько 10 % від усіх випадків хво-
роби;
о діабет II типу, або інсуліннезалежний діа-
бет. Розвивається в результаті зменшення
чутливості периферичних тканин до дії ін-
суліну. Такий стан називають інсулінрезис-
тентністю. Крім того, вторинно порушу-
ється секреція інсуліну - виникає відносна
інсулінова недостатність. Розвивається
у дорослих, найчастіше після 40 років. Не
супроводжується кетозом. Застосування
одного тільки інсуліну дає невеликий або ж
зовсім не дає лікувального ефекту. Цей тип
діабету є найпоширенішою формою хворо-
би. На нього припадає 80-90 % від усіх ви-
падків цукрового діабету;
456
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Таблиця 24.1
Порівняльна характеристика двох типів цукрового діабету
Структура (відсоток від загальної
кількості випадків діабету)
В основі розвитку лежить
Спадкова схильність
Хвороба виникає
Кетоз
Лікування інсуліном
близько 10 %
абсолютна інсулінова недостат-
ність - загибель (3-клітин і від-
сутність секреції гормону
пов'язана з генами МНС
в осіб молодого віку, до ЗО
років (ювенільний діабет)
розвивається
ефективне
80-90%
інсулінрезистентність - нечутли-
вість периферичних тканин до дії
інсуліну; відносна інсулінова не-
достатність - вторинне порушен-
ня секреції гормону
не пов'язана з генами МНС
у дорослих, після 40 років
(діабет дорослих)
не розвивається
менш ефективне або неефективне
° інші форми діабету. У цю групу можна
об’єднати велику кількість різновидів хво-
роби, що виникають відносно рідко. За-
галом на частку всіх цих форм припадає
менш ніж 10 % випадків цукрового діабету.
Це, як правило, варіанти спадкового діабе-
ту з відомими дефектами генів (моногенні
форми) і т. зв. вторинний цукровий діабет,
що є, власне, синдромом, характерним для
інших хвороб.
До даної групи віднесемо:
° моногенні форми спадкового діабету. Вони
охоплюють варіанти хвороби, зумовлені
мутаціями генів, що забезпечують функці-
онування 0-клітин панкреатичних острів-
ців та сприймання інсуліну периферични-
ми клітинами;
° хромосомні хвороби (синдром Дауна, син-
дром Шерешевського - Тернера, синдром
Клайнфельтера) та інші складні спадково
зумовлені синдроми (напр., атаксія-телеан-
гіектазія);
° порушення екзокринної функції підшлун-
кової залози (хронічний панкреатит, стан
після панкреатектомії, злоякісні пухлини);
° розлади функції ендокринних залоз, що
характеризуються збільшенням секреції
контрінсулярних гормонів (акромегалія,
хвороба Іценка - Кушинга, феохромоцито-
ма, глюкагонома) (див. главу 37);
о інфекції, зумовлені цитомегаловірусом, ві-
русом Коксакі;
° побічні ефекти лікарських препаратів
(глюкокортикоїдів, тіазидів, нікотинової
кислоти та ін.);
діабет вагітних.
Беручи до уваги, що понад 90 % випадків цу-
крового діабету представлено І і II його типом,
зупинимося докладніше на цих формах хворо-
би, для початку подавши їх порівняльну харак-
теристику (табл. 24.1).
Діабет І типу
Причини:
7. Спадкова схильність. Цукровий діабет
І тину є антигенасоційованою хворобою
(див. главу 14). Доведено зв’язок між ви-
никненням цієї недуги і складом генів, що
кодують білки II класу МНС і містяться
в 6-й хромосомі людини. Так, встановлено,
що 90-95 % хворих на діабет І типу є носі-
ями генів ВКЗ, ВВ4 чи обох разом. Серед
здорових людей ці гени трапляються тіль-
ки в 40 % осіб. Гетерозиготи, що одночасно
мають обидва гени ОКЗ та БК4 (ВКЗЮК4).
складають 40-50 % від усіх хворих на діа-
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
457
бет І типу, тимчасом серед здорових людей
цей відсоток не перевищує 5 %.
Таким чином, наявність у геномі людини
одного, а тим паче двох “діабетогенних” ге-
нів ВКЗ, ВК.4 значно збільшує ризик розвитку
хвороби. Слід зазначити, що серед генів МНС
є такі (ВК11, ВВІ5, ВрВІ), що, навпаки, змен-
шують імовірність недуги, збільшуючи резис-
тентність до неї.
Конкретні механізми зв ’язку МНС-генів
з розвитком діабету І типу ще не з’ясовано. Од-
нак, зважаючи на те, що ці гени причетні до
здійснення імунологічної реактивності і форму-
вання імунологічної толерантності, є підстави
думати про важливу роль автоімунних меха-
нізмів у виникненні хвороби. Про це, зокрема,
свідчать дані, на яких ми зупинимося нижче.
8. Чинники зовнішнього середовища. Той факт,
що не всі носії “діабетогенних” генів хворі-
ють на діабет, вказує на те, що мають існу-
вати якісь зовнішні фактори, які, наклада-
ючись на спадкову схильність, запускають
механізми недуги. Пошук таких чинників
триває. Серед кандидатів називають віруси,
зокрема вірус Коксакі групи В, цитомегало-
вірус та ін. Вважають, що вплив цих чинни-
ків на 0-клітини є не стільки цитопатичним
(пряме ушкодження клітин), скільки спря-
мованим на відміну імунологічної толе-
рантності до їхніх антигенів (див. главу 15).
В експерименті для відтворення цукрового
діабету застосовують 0-цитотропні хімічні спо-
луки (алоксан, стрептозотоцин), які вибірно
ушкоджують Р-клітини панкреатичних острів-
ців. Наскільки важливою є роль подібних речо-
вин у виникненні діабету І типу в людини, важ-
ко сказати.
Патогенез
Основу патогенезу діабету І типу складає заги-
бель р-клітин панкреатичних острівців, яка веде
до абсолютної інсулінової недостатності, що
виявляє себе відсутністю інсуліну в організмі.
Процес загибелі Р-клітин є поступовим, він
починається у віці 8-9 років під впливом ще не
з’ясованих факторів (рис. 24.14). У дітей до 15
років при збереженій нормальній секреції інсу-
Дія зовнішніх чинників
Генетична
схильність
Явні
імунологічні
порушення
Нормальна
секреція
інсуліну
Прогресуюче
зменшення
; секреції
І інсуліну
* Рівень *
і ГЛЮКОЗИ ;
ч, крові в нормі
І
$
Явний
діабет
10
Вік (роки)
Стадії розвитку цукрового діабету І типу
458
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ліну виявляють ознаки імунних порушень, про-
тягом наступних 5 років рівень інсуліну падає
при нормальних показниках концентрації глю-
кози крові. Виражені ознаки цукрового діабету
з’являються після досягнення 20-річного віку -
тоді, коли загальна маса Р-клітин зменшується
до критичної і секреція інсуліну припиняється.
У переважної більшості (до 95 %) хворих за-
гибель Р-клітин спричиняється автоімунними
механізмами. Причини цього невідомі. Очевид-
но, що автоімунні реакції можуть бути зумовле-
ні (1) відміною імунологічної толерантності до
антигенів Р-клітин і (або) (2) появою набутих
ендоалергенів (напр., як результат дії зовнішніх
чинників) (див. главу 15). Важко сказати, яка
з цих причин є провідною у розвитку автоімун-
ного ушкодження Р-КЛІТИН.
Проте відомі три основні імунні механізми,
що ведуть до загибелі цих клітин
1. Гіперчутливість уповільненого типу (пер-
ший з двох варіантів алергічних реакцій IV
типу за класифікацією Кумбса і Джелла,
див. главу 15).
Цей механізм пов’язаний з активацією ан-
тигенспецифічних СО4(+)-лімфоцитів (ТЬ-І-
хелперів), які через виділення різних видів ци-
токінів зумовлюють процес імунного запален-
ня - інсуліт. Загибель р-клітин за цих обставин
зумовлюється двома механізмами: (1) некрозом
і (2) апоптозом.
Некроз розвивається через те, що в процес
втягуються (завдяки лімфоцитарним цитокі-
нам - хемокінам) макрофаги, які вивільнюють
у тканини вільні радикали, пероксиди, фер-
ментні і неферментні лізосомні фактори. Всі ці
продукти секреторної дегрануляції макрофагів
ушкоджують тканину, спричиняючи некроз.
Апоптоз р-клітин виникає внаслідок запуску
цього процесу іншою групою цитокінів, а саме
факторами некрозу пухлин ТМР-а (вивіль-
нюється макрофагами) і Т№Е-р (утворюється
Т-лімфоцитами).
Вважають, що гіперчутливість уповільнено-
го типу відіграє найбільшу роль у механізмах
імунного ушкодження Р-КЛІТИН.
2. Опосередкована Т-лімфоцитами цитоток-
сичність (другий варіант алергічних реак-
цій IV типу). У її здійсненні беруть участь
СГ8(+)-лімфоцити (Т-кілери).
З. Цитотоксичні реакції (алергічні реакції
II типу). У 70-80 % хворих виявляють ав-
тоантитіла проти компонентів Р-клітин
та інсуліну. Не зовсім ясна їхня роль: вони
є причиною чи всього лиш маркером ушко-
дження клітин. Більшість учених сходить-
ся на тому, що автоантитіла з’являються
у відповідь на ушкодження, оскільки вна-
слідок загибелі клітин назовні виходять
внутрішньоклітинні білки (в т.ч. фермен-
ти), до яких нема імунологічної толерант-
ності.
Отже, підсумовуючи сказане, відзначимо,
що основним механізмом загибелі Р-клітин
і розвитку пов’язаної з цим абсолютної інсулі-
нової недостатності є автоімунне ушкодження
панкреатичних острівців, у виникненні якого
важливу роль відіграють як зчеплена з МНС-
генами спадкова схильність, так і чинники зо-
внішнього середовища (рис. 24.15).
Діабет II типу
Причини:
1. Спадкова схильність. На відміну від діабе-
ту І типу, вона не є асоційованою з генами
МНС, а отже, не зачіпає механізмів імуно-
логічної толерантності і не має стосунку до
розвитку автоімунних реакцій.
Ще одна відмінність полягає в тому, що
роль зовнішніх чинників у виникненні діабету
II типу є набагато меншою, якщо порівнювати
з І типом діабету.
Очевидно, що генетична схильність до
розвитку недуги може бути пов’язана з пору-
шеннями не одного, а багатьох генів, причетних
як до діяльності Р-клітин, так і до реалізації ре-
гуляторних впливів інсуліну в периферичних
тканинах (див. нижче).
2. Ожиріння. Понад 80 % хворих на діабет
II типу мають зайву вагу, зумовлену над-
мірним харчуванням, недостатньою фізич-
ною активністю, генетичною схильністю.
Особливо уразливими є люди з т. зв. абдо-
мінальним (вісцеральним) ожирінням, при
якому жир відкладається переважно у че-
ревній ділянці тіла. Для таких осіб, як пра-
вило, характерним є синдром інсулінрезис-
тентності, він же метаболічний синдром.
про який мова піде в главі 25.
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
459
Зовнішні чинники (віруси, хімічні сполуки)
Автоімунні
механізми
р-КЛІТИН и
Спадкова схильність, зчеплена з МНС-генами
МІ 5, Механізми розвитку цукрового діабету І типу
Патогенез
Основними патогенетичними факторами діабе-
ту II типу є (І) зменшення здатності периферич-
них тканин відповідати на дію інсуліну - інсулін-
резистентність і (2) дисфункція Р-клітин, яка
веде до відносної інсулінової недостатності.
Ці два фактори пов’язані між собою таким
чином, що можна виділити два послідовні ета-
пи патогенезу хвороби.
І. Розвиток інсулінрезистентності, або гїпе-
рінсулінемічний етап.
В основі резистентності тканин до дії інсу-
ліну можуть лежати (а) генетичні дефекти, що
порушують передавання внутрішньоклітинпих
сигналів від інсулінових рецепторів до ефек-
торних структур клітини, і (б) ожиріння. Пер-
ший з цих двох чинників є причиною інсулін-
резистентності не більше ніж у 5 % випадків
і його розглядають окремо від діабету II типу,
спеціально виділяючи моногенні форми спад-
кового діабету (див. нижче). Другий - є основ-
ною причиною резистентності тканин до інсу-
ліну.
У який спосіб ожиріння спричиняється до ін-
сулінрезистентності? Відповідь на це питання
до сьогодні залишається відкритою.
Учені аналізують три чинники, що ма-
ють стосунок до розвитку такого стану
(рис. 24.16).
1. Збільшення в крові вмісту вільних жирових
кислот (ВЖК) - гіперліпацидемія. У чис-
ленних дослідженнях показано обернений
зв’язок між рівнем ВЖК у крові, взятій на-
тще, і чутливістю тканин до інсуліну.
Потрапляючи у великих кількостях у клітини,
ВЖК, що не йдуть на шлях окиснення і забезпе-
чення енергетичних потреб, депонуються у ви-
гляді триацилгліцеролів, зумовлюючи розвиток
жирової інфільтрації печінкових, м’язових та
інших клітин (див. главу 25). Водночас над-
лишок ВЖК, маючи детергентну дію, викли-
кає ушкодження мембран (див. главу 7) і через
нез’ясовані механізми зменшує поглинання
клітинами глюкози, синтез глікогену в м’язах,
а також збільшує інтенсивність глюконеогене-
зу в печінці, роблячи зазначені структури менш
чутливими до інсуліну. Сукупність таких нега-
тивних впливів ВЖК на життєдіяльність клітин
отримала назву ліпотоксичних ефектів. Вва-
жають, що одним із механізмів ліпотоксичної
дії ВЖК є пригнічення процесів, за допомогою
яких внутрішньоклітинні сигнали передають-
ся від інсулінових рецепторів до ефекторних
структур (білків-транспортерів глюкози, фер-
ментів, генів).
2. Порушення утворення в жирових клітинах
пептидних гормонів - адипогормонів.
Докладна мова про ці сполуки піде в наступ-
ній главі. Тут тільки зазначимо, що при ожирін-
ні (особливо при абдомінальному) порушується
баланс між різними, видами адипогормонів, зо-
крема зменшується секреція лептину та адипо-
нектину і збільшується виділення резистину.
У нормі лептин, діючи на рецептори харчово-
го центру в гіпоталамусі, зумовлює відчуття на-
сичення, що обмежує прийом їжі. Адипонектин
збільшує, а резистин зменшує чутливість м’язів
до інсуліну. В умовах ожиріння порушуються
460
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ОЖИРІННЯ
РРАЙ-у
Вільні жирові
кислоти
(ліпотоксичний
ефект)
Адипогормони
(| лектину,
Т адипонектину,
І резистину)
у
П ПЕРІНСУЛІНЕМІЯ
' Механізми розвитку інсулінрезистентності при ожирінні
зазначені центральні і периферичні механізми
дії адипогормонів: збільшується надходження
їжі в організм (недостатність лептину), розви-
вається інсулінорезистентість м’язової тканини
(зменшення виділення адипонектину і збіль-
шення секреції резистину).
З. Порушення транскрипційного фактора
РРАК-у.
Транскрипційний фактор, він же ядерний ре-
цептор, РРАК-у (регохізоше ргоііґегаіог-асііуаіесі
гесеріог у) є одним з універсальних регуляторів
експресії генів у клітинах організму. Він, зо-
крема, має стосунок до регуляції діяльності ге-
нів, що (а) відповідають за утилізацію глюкози,
(б) контролюють рівень ВЖК, (в) забезпечують
утворення адипогормонів.
При ожирінні зменшується кількість РРАК-у,
особливо в адипоцитах. Такий стан може розви-
ватися або внаслідок зменшення експресії гена
РРАК-у, або в результаті посиленої деградації
білка в протеасомах. Крім того, цілком можли-
вим є варіант якісних змін РРАК-у у разі мутації
відповідного гена.
Незалежно від причин виникнення, недо-
статність РРАК-у зумовлює: (а) порушення
метаболічних перетворень глюкози, (б) сприяє
зростанню поза- і внутрішньоклітинного рів-
ня ВЖК, (в) веде до зменшення синтезу ади-
понектину і лептину. Іншими словами, цей
транскрипційний фактор перебуває в самій
гущі подій, що зумовлюють інсулінрезистент-
ність.
Саме тому він став одним з основних
об’єктів, на який спрямовуються сьогодні ліку-
вальні впливи з метою відновлення чутливості
тканин до інсуліну (див. нижче).
Розвиток інсулінрезистентності виявляє себе
тим, що, незважаючи на достатню кількість ін-
суліну, (1) зменшується поглинання, утилізація
та депонування глюкози в м’язових клітинах;
(2) зменшується надходження глюкози в жирові
клітини; (3) посилюється глюконеогенез у пе-
чінці.
Це все веде до зростання вмісту глюко-
зи в крові - гіперглікемії. Остання стимулює
Р-клітини до компенсаторного утворення і се-
креції інсуліну - розвивається гіперінсулінемія.
завдяки якій організму вдається тривалий час
(протягом років) підтримувати нормальний
рівень глюкози в крові (стадія компенсації).
Однак таке напруження гормональних регуля-
торних механізмів не може тривати без кінця -
зрештою, настає декомпенсація і процес вхо-
дить у другий етап.
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
461
II. Розвиток відносної інсулінової недостат-
ності, або гіпоінсулінемічний етап.
Тривала гіперфункція р-клітин врешті-
решт спричиняється до їх функціональ-
ного виснаження і поступового зменшен-
ня їхньої кількості. Цьому сприяють такі
чинники (рис. 24.17):
- генетичні фактори, що зменшують здат-
ність Р-клітин адаптуватися до великих
функціональних навантажень і підтриму-
вати свою структурну цілісність;
механізми ушкодження клітин, зумовлені
тривалою гіперліпацидемією (ліпотоксична
дія, див. вище) і гіперглікемією (глюкоток-
сична дія, див. нижче). Зазначені механізми
через свою універсальність спричиняються
до ушкодження не тільки периферичних
клітин, а й р-клітин панкреатичних ост-
рівців.
Функціональне виснаження Р-клітин і змен-
шення їхньої маси ведуть у кінцевому підсумку
до зменшення секреції інсуліну - розвивається
відносна інсулінова недостатність (гіпоінсулі-
немія). Організм більше не в змозі підтримува-
ти нормальний рівень глюкози крові - виникає
гіперглікемія та інші клінічні ознаки явного цу-
крового діабету (стадія декомпенсації).
Моногенні форми спадкового
діабету
Незважаючи на відносно низьку частку цих
форм у загальній структурі захворюваності на
цукровий діабет (від 1 до 5 %), вони приверта-
ють до себе особливу увагу у зв’язку з точною
визначеністю генетичних дефектів, що спричи-
няються до хвороби.
Велику кількість відомих сьогодні моно-
генних форм діабету можна поділити на дві
групи: (1) ті, що виявляють себе відносною
інсуліновою недостатністю, і (2) ті, що ма-
ють у своїй основі інсулінрезистентність.
1. Генетично зумовлена відносна інсулінова
недостатність. В її основі лежать точко-
ві мутації генів, що ведуть до порушень
функціонування Р-клітин без зменшення
їхньої кількості. Спадково зумовлена не-
повноцінність цих клітин виявляє себе по-
рушеннями утворення та секреції інсуліну
і розвитком різного ступеня гіперглікемії.
Як приклад, наведемо кілька таких форм цу-
крового діабету.
Діабет дорослих у юнацькому віці - М(Ю¥
(таШгіїу-опзеі ФаЬеіез Йіе уоип§). Під цим
терміном об’єднують неоднорідну групу ге-
нетичних дефектів, що характеризуються:
Пперінсулінемія
' Генетичні фактори,
: що визначають
функціональний резерв
і адаптаційні можливості
р-КЛІТИН
¥
Функціональне
виснаження
і ушкодження
р-КЛІТИН
Токсична дія високих
концентрацій ВЖК \
(ліпотоксичні ефекти) 1
і глюкози (глюкотоксичні г
ефекти)
Ппоінсулінемія
Гіперглікемія
ч . = Розвиток відносної інсулінової недостатності у хворих на діабет II типу
462
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
(1) аутосомно-домінантним типом спадкування,
(2) раннім початком хвороби (до 25 років), по-
рівняно з діабетом II типу, який виникає у до-
рослих після 40 років; (3) відсутністю ожирін-
ня та інсулінрезистентності, характерних для
діабету II типу; (4) відсутністю автоімунного
ушкодження Р-клітин як чинника, що зумовлює
розвиток діабету І типу.
Сьогодні описано 8 різних варіантів МОВУ,
їхня кількість з кожним роком зростає. Так, ска-
жімо, варіант МСЮУ-2 виникає внаслідок мута-
ції гена глюкокінази - ферменту, що каталізує
фосфорилювання глюкози з перетворенням її
в глюкозо-6-фосфат. Останній надходить у ре-
акції гліколітичного розщеплення і окиснення,
завдяки чому утворюється АТФ, збільшення
рівня якої в Р-клітинах спричиняється до се-
креції інсуліну (див. рис. 24.3). Звісно, що при
зменшенні активності глюкокінази цей меха-
нізм порушується і, як наслідок, секреція інсу-
ліну у відповідь на підвищення рівня глюкози
крові стає недостатньою, аби підтримувати цей
гомеостатичний показник у межах норми.
Цікаво, що існує певний зв’язок між недо-
статністю глюкокінази і діабетом вагітних. При-
наймні останній розвивається у 50 % жінок, що
є носіями дефектного гена, а серед усіх випад-
ків діабету вагітних у 5 % виявляють мутації
гена саме цього ферменту.
Слід зазначити, що описано мутації, які не
зменшують, а, навпаки, збільшують активність
глюкокінази. У такому разі секреція інсуліну
зростає при менших концентраціях глюкози
крові, що веде до гіперінсулінізму та хронічної
гіпоглікемії.
Мітохондріальний діабет. Як відомо, міто-
хондріальна ДНК, яка успадковується головним
чином через материнські статеві клітини, міс-
тить деякі гени білків, причетних до здійснен-
ня клітинного дихання і окисного фосфорилю-
вання, а також гени рибосомних і транспортних
РНК (див. глави 12 і 21). Дуже рідко (менше ніж
в 1 % випадків) розвиток діабету зумовлений
точковими мутаціями мітохондріального гена,
що кодує тРНК, здатну зв’язувати і транспор-
тувати амінокислоту лейцин. Наслідком цього
є порушення процесів біологічного окиснен-
ня в мітохондріях, зменшення ресинтезу АТФ,
розвиток енергодефіциту в Р-клітинах панкреа-
тичних острівців. Оскільки сам процес секреції
інсуліну (екзоцитоз) є активним, а отже, потре-
бує енергії, то зменшення утворення АТФ спри-
чиняється до зниження секреторної активності
клітин і розвитку відносної інсулінової недо-
статності.
Діабет, пов’язаний з дефектами інсуліну.
Описано мутації генів, що ведуть до (а) пору-
шень перетворення проінсуліну в інсулін і (б)
зміни структури самого інсуліну. В останньо-
му випадку утворюється дефектний інсулін,
що має низьку спорідненість з інсуліновими
рецепторами, а отже, не здатний у повній мірі
або взагалі відтворювати біологічні ефекти нор-
мального гормону. Оскільки подібні мутації пе-
редаються за аутосомно-рецесивним типом, то
хвороба розвивається тільки в гомозигот.
2. Генетично зумовлена інсулінрезистент-
ність. До розвитку інсулінрезистентності
спричиняються мутації, що ведуть до по-
рушень складних внутрішньоклітинних
шляхів передавання сигналу від зв’язаних
з інсуліном рецепторів до ефекторних
структур клітини. У хворих на діабет лю-
дей такі мутації є вкрай рідкою знахідкою.
Вони в основному виявляють себе або (а)
зменшенням кількості чи відсутністю ін-
сулінових рецепторів, або (б) порушенням
здатності рецепторів зв’язуватися з інсулі-
ном, або (в) зменшенням тирозинової про-
теїнкіназної активності рецепторних мо-
лекул. Усі ці мутації передаються за ауто-
сомно-рецесивним типом і проявляються
тільки в гомозигот.
Незважаючи на те що генетично зумовлена
інсулінрезистентність у людей буває дуже рід-
ко, її відтворення в експерименті у мишей за
допомогою технологій “генетичного нокауту”
широко використовується сьогодні, оскільки
дає можливість глибше проникати в сутність
процесів, що лежать в основі зменшення чут-
ливості клітин до інсуліну і розвитку цукрового
діабету.
Експериментальне моделювання
цукрового діабету
В експериментальних дослідженнях для
відтворення цукрового діабету використо-
вують такі моделі:
о панкреатичний діабет. Ця модель має рад-
ше історичне значення, саме вона поклала
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
463
початок експериментальному вивченню
цукрового діабету. Німецькі вчені Дж. фон
Меринг та О. Мінковський у 1889 р., вивча-
ючи екзокринну функцію підшлункової за-
лози в собак, уперше отримали діабет після
видалення 9/10 цього органа. Дана модель
відтворює один з видів вторинного цукро-
вого діабету (див. вище);
о алоксановий діабет, Алоксан - це сполука,
що має 0-цитотоксичну дію, тобто віднос-
но вибірково ушкоджує Р-клітини панкре-
атичних острівців. Навіть одноразового
введення тваринам алоксану достатньо,
щоб викликати загибель усіх Р-клітин і зу-
мовити абсолютну інсулінову недостат-
ність. За своїми ознаками алоксанова мо-
дель є аналогом діабету І типу в людей, не
пов’язаного з автоімунними механізмами;
о стрептозотоциновий діабет. Антибіотик
стрептозотоцин має широкий спектр дії. Ви-
сокі його дози зумовлюють ушкодження і за-
гибель Р-клітин з розвитком ознак, характер-
них для алоксанового діабету. Низькі дози
стрептозотоцину спричиняються до уражен-
ня Р-клітин з вираженим автоімунним ком-
понентом, що в найбільшій мірі наближує
дану модель до діабету І типу в людей. При
введенні стрептозотоцину новонародженим
щурам у них через 2 місяці розвивається
цукровий діабет з ознаками діабету II типу;
о дитизоновий діабет. Оскільки дитизон
є речовиною, що зв’язує цинк, то введен-
ня його тваринам веде до порушення депо-
нування інсуліну в секреторних гранулах
Р-клітин (без цинку не утворюються агре-
гати молекул інсуліну, див вище), а отже,
і секреція гормону. Крім того, комплексні
сполуки дитизону з цинком мають токсич-
ну дію, а тому, ушкоджуючи р-клітини,
спричиняються до загибелі останніх;
о метагіпофізарний діабет. Його відтворю-
ють тривалим введенням тваринам гормо-
нів аденогіпофіза - соматотропіну, АКТГ;
о метастероїдний діабет. Цю модель отри-
мують при введенні тваринам глюкокорти-
коїдів, зокрема дексаметазону;
о генетичні моделі діабету. Сьогодні цукро-
вий діабет вивчають на чистих лініях ми-
шей, щурів, хом’яків, отриманих шляхом
селекції тварин зі спонтанними мутаціями
деяких “діабетогенних” генів.
Широкого використання набули чисті лінії
“генетично нокаутованих” мишей — тварин,
у яких цілеспрямовано вимикають певні гени,
що мають стосунок до синтезу і секреції інсулі-
ну, до інсулінових рецепторів, передавачів вну-
трішньоклітинних сигналів, транскрипційних
факторів, ферментів, транспортерів глюкози
тощо.
Основні клінічні ознаки
та механізми їх розвитку
Цукровий діабет - це хвороба при якій порушу-
ються всі види обміну речовин: (а) вуглеводний,
(б) жировий, (в) білковий, (г) водно-електроліт-
ний, а також (д) кислотно-основна рівновага.
Особливо вираженими ці порушення є при
діабеті І типу, який, по суті, є “голодуванням
без голодування”. Якщо при голодуванні по-
рушення обміну речовин розвиваються на тлі
зменшення інсулінової секреції та гіпоглікемії
і мають захисне пристосувальне значення (див.
главу 22), то такі ж само прояви при діабеті
І типу (посилений апетит, падіння маси тіла, гі-
перліпацидемія, кетонемія, аміноацидемія т ін.)
виникають унаслідок інсулінової недостатності
та гіперглікемії і є віддзеркаленням власне па-
тологічних змін в організмі. На цій підставі діа-
бет І типу можна розглядати як хворобу адапта-
ції (див. главу 8).
Порушення різних видів обміну речовин при
діабеті II типу є менш вираженими і розвива-
ються не такими швидкими темпами.
Порушення вуглеводного обміну
Основна клінічна ознака таких розладів, як
і цукрового діабету в цілому, - гіперглікемія.
В основі її розвитку лежать два механізми:
1. Зменшення поглинання, використання і де-
понування глюкози залежними від інсуліну
периферичним# тканинами. Це відбуваєть-
ся внаслідок того, що за відсутності інсуліну
чи в умовах нечутливості клітин до його дії:
а) падає проникність клітинних мембран до
глюкози через зменшення кількості моле-
кул транспортера глюкози ОІЛДТ4',
б) послаблюється синтез глікогену в клітинах
м’язів і печінки;
464
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
в) зменшується інтенсивність гліколізу;
г) пригнічуються реакції пентозного циклу,
необхідні для відновлення НАДФ і забез-
печення цією сполукою процесів синтезу
жирових кислот;
д) гальмується ліпогенез - синтез жирових
кислот з ацетил-КоА.
2. Збільшення надходження глюкози в кров
із печінки. Причиною цього є те, що при
недостатності інсуліну знімається його
гальмівний вплив на ферменти (а) глікоге-
нолізу та (б) глюконеогенезу. За таких умов
активність зазначених ферментів зростає,
що веде до посиленого утворення глюкози,
яка виходить у кров.
Гіперглікемія сама по собі викликає дві групи
ефектів, що зумовлюють розвиток інших клі-
нічних проявів хвороби.
І. Осмотичні ефекти
З ними пов’язаний вплив глюкози на обмін
води і виникнення відповідних симптомів,
а саме:
а) глюкозурії. Виділення глюкози з сечею
відбувається тоді, коли її концентрація
в крові перевищує т. зв. “нирковий поріг" -
ІОммоль/л (180 мг/дл). Надлишок глюко-
зи, що не може бути реабсорбований через
повне завантаження транспортних систем
канальців, виводиться з сечею;
б) поліурії. Будучи осмотично активною речо-
виною, глюкоза утримує воду, перешкоджа-
ючи її реабсорбції в ниркових канальцях.
Це спричиняється до осмотичного діурезу
і збільшення добового об’єму сечі - роз-
вивається поліурія (власне термін “діабет”
означає сечовиснаження);
в) зневоднення (дегідратації). Позаклітинна
дегідратація виникає внаслідок поліурії
(якщо та не компенсується надходженням
води в організм) і може виявляти себе змен-
шенням об’єму циркулюючої крові, а отже,
порушеннями гемодинаміки (див. главу
27). Внутрішньоклітинне зневоднення зу-
мовлюється підвищенням осмотичного
тиску крові і тканинної рідини при зрос-
танні концентрації в них глюкози;
г) полідипсії (спраги). Дегідратація нейронів
питного центру спричиняється до їхнього
збудження і формування складної поведін-
кової реакції, спрямованої на пошук води.
Формуванню відчуття спраги сприяє ви-
сихання слизових оболонок рота внаслідок
зневоднення;
д) гіперосмолярної коми. При значній гіпер-
глікемії - понад ЗО ммоль/л (600 мг/дл) -
настає виражена дегідратація клітин, особ-
ливо нейронів головного мозку, яка зумов-
лює розвиток коми (див. главу 20).
II. Хімічні та метаболічні ефекти
Ця група проявів зумовлюється високими
концентраціями глюкози, що виникають при
гіперглікемії всередині тих видів клітин, що не
є абсолютно залежними від інсуліну (гладенькі
м’язові клітини, ендотеліоцити, клітини крові,
сполучної тканини та ін.) (рис. 24.18). Зменшен-
ня транспорту глюкози в інсулінозалежні ткани-
ни (скелетні м’язи, жирові клітини) зумовлює
гіперглікемію, яка, у свою чергу, спричиняється
до більшого (за законами дифузії) надходження
глюкози в клітини, у яких проникність мембран
не є об’єктом регуляції інсуліном.
Надлишок внутрішньоклітинної глюкози,
що не може утилізуватися в звичайних біохі-
мічних процесах (гліколіз, повне окиснення,
пентозний цикл, глікогенез, ліпогенез), вступає
на шлях не звичних для норми хімічних та біо-
хімічних перетворень. Найважливішими з них
є (1) неферментативне глікозилування білків,
(2) активація протеїнкінази С, (3) активація
сорбітолового шляху перетворення глюкози
в клітинах.
Неферментативне
глікозилування білків
У нормі більшість синтезованих протеїнів зазнає
ферментативного глікозилування в структурах
ендоплазматичного ретикулуму з утворенням
різного виду глікопротеїнів (див. главу 6).
При збільшенні внутрішньоклітинної кон-
центрації глюкози утворюється велика кількість
її похідних (гліоксаль, метилгліоксаль та ін.),
здатних безпосередньо, без участі ферментів,
взаємодіяти з амінокислотними залишками біл-
ків як всередині клітин, так і поза їх межами
(після виходу назовні).
Кінцеві продукти неферментативного гліко-
зилування білків - АОЕз (абуапсеб £Іусаііоп епсі
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
465
М'язові та жирові клітини
| Глюкоза
Кров
Гіперглікемія
Інші клітини
| Глюкоза
Активація [
протеїн кінази С •
Неферментне
глікозилування
білків
Сорбітоловий
шлях
перетворення
г х 21^ В. Хімічні та метаболічні ефекти високих концентрацій глюкози в клітинах
ргосіисіз) - мають велике значення у розвитку
багатьох ознак цукрового діабету і особливо
хронічних ускладнень хвороби.
Утворення АОЕз у позаклітинному матриксі
виявляє себе порушеннями властивостей кола-
гену, еластину, ламініну. Унаслідок глікозилу-
вання цих білків утворюються різні міжмоле-
кулярні зшивки, що зменшує еластичність спо-
лучної тканини, порушує структуру базальних
мембран кровоносних судин, утруднює взаємо-
дію компонентів матриксу між собою та з клі-
тинами, робить глікозиловані білки стійкими до
протеолізу. Клінічно такі порушення виявляють
себе різними ознаками: (а) поганим загоюван-
ням ран, виразок; (б) підвищенням проникності
капілярів, (в) помутнінням кришталика та ба-
гатьма іншими.
Глікозилування білків крові спричиняєть-
ся до появи циркулюючих АСгЕз, здатних
зв’язуватися з т. зв. АСЕ-рецепторами (КАСЕ)
на поверхні деяких видів клітин (ендотеліо-
цитів, макрофагів, мезангіальних клітин нир-
кових клубочків). Наслідком взаємодії АОЕ$
з такими рецепторами є активація процесів, що
ведуть до (а) вивільнення цитокінів і факто-
рів росту макрофагами та клітинами мезангі-
уму; (б) підвищення проникності ендотелію;
(в) збільшення прокоагулянтної активності
ендотеліальних клітин (див. главу ЗО); (г) по-
силення синтезу компонентів сполучнотканин-
ного матриксу фібробластами і гладенькими
м’язовими клітинами.
Серед АСгЕз крові особливо важливе зна-
чення мають глікозиловані ліпопротеїни, яким
властива висока атерогенність, тобто здатність
ініціювати розвиток атеросклеротичних ура-
жень судин - одного з основних ускладнень діа-
бету (див. нижче).
Крім того, у клініці широко використовують
визначення глікозилованого гемоглобіну, кіль-
кість якого може свідчити про рівень сумарної
гіперглікемії протягом останніх 4-6 тижнів, а не
в момент взяття проби крові.
Активація протеїнкінази С
Протеїнкіназа С є одним із ключових фермен-
тів, що беруть участь у передаванні внутрішньо-
клітинних сигналів. У нормі активація цього ен-
зиму відбувається під впливом діацилгліцеролу
466
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
(ДАГ) - вторинного месенджера, що утворюєть-
ся з молекул фосфоліпідів клітинних мембран
(див. главу 8).
Значне збільшенні внутрішньоклітинної глю-
кози стимулює утворення ДАГ іншим шляхом -
із проміжних продуктів гліколізу.
Це означає, що при діабеті протеїнкіназа
С активується незалежно від зовнішніх ре-
гуляторних впливів. Серед важливих на-
слідків цього:
а) продукування речовин, що зумовлюють
новоутворення кровоносних судин (ангіо-
генез). Таким, зокрема, є судинний ендо-
теліальний фактор росту (УЕОР), який
викликає розростання судин у сітківці ока
і розвиток одного з ускладнень діабету -
ретинопатії (див нижче);
б) збільшення утворення ендотеліоцитами
речовин-вазоконстрикторів (ендотелі-
ну) і зменшення активності ферментів,
що продукують вазодилататори, зокрема
оксид азоту (N0). Клінічно це виявляє
себе порушеннями місцевого кровообігу
(ішемією), кисневим голодуванням тка-
нин, розвитком дистрофічних змін, вираз-
ками тощо;
в) посилене вивільнення сполук (трансфор-
муючого фактора росту Р - ТОР-Р), що ак-
тивують синтез і відкладання волокнистих
структур сполучної тканини та проміжної
її речовини. Це веде серед іншого до потов-
щення базальних мембран кровоносних су-
дин (особливо капілярів), порушує проце-
си дифузії речовин у тканинах. Найвираз-
нішим клінічним проявом таких порушень
є діабетичні мікроангіопатії (див. нижче).
Активація сорбітолового шляху
перетворення глюкози
У клітинах деяких тканин, відносно незалежних
від інсуліну (кровоносні судини, нерви, кришта-
лик ока, нирки та ін.), збільшення вмісту глюко-
зи при гіперглікемії, що перевищує 20 ммоль/л,
або 360 мг/дл, спричиняється до активації сор-
бітолового (поліолового) шляху її перетворень -
реакцій, інтенсивність яких у нормі дуже низька
(рис. 24.19).
Внаслідок цього розвивається ушкоджен-
ня клітин, у патогенезі якого важливу роль
відіграють два механізми:
о накопичення в цитоплазмі сорбітолу
і фруктози - сполук, що не можуть виво-
дитися з клітини. Збільшення їхнього вміс-
ту веде до зростання осмотичного тиску
всередині клітини, до переміщення сюди
води з інтерстицію - розвивається набряк.
При досягненні певного критичного рівня
він спричиняється до розриву плазматич-
ної мембрани і загибелі клітини;
о антиоксидантна недостатність, що сп-
рияє розвитку оксидаційного стресу. Ви-
соку уразливість до нього пояснюють тим,
що сорбітоловий шлях у першій своїй ре-
акції використовує багато НАДФН, від-
волікаючи цю сполуку від реакцій віднов-
лення глютатіону (див. главу 7). Як наслі-
док, порушується функціонування глюта-
тіонпероксидазної системи - провідного
механізму антиоксидантного захисту в ба-
гатьох видах клітин. На тлі недостатності
цієї системи клітини стають менш стійки-
ми до дії різних факторів, що викликають
оксидаційний стрес і ушкодження.
Усі зазначені вище хімічні і метаболічні про-
яви гіперглікемії мають прямий стосунок до
розвитку пізніх довготривалих ускладнень цу-
крового діабету (див. нижче).
Порушення жирового обміну
Розлади жирового обміну характерні для діабету
обох типів. Різниця полягає у причинно-наслід-
кових зв’язках: при діабеті І типу вони є наслід-
ком, а при діабеті II типу - причиною порушень
інсулінової регуляції метаболічних процесів.
Розглянемо, які зміни жирового обміну роз-
виваються при абсолютній інсуліновій недо-
статності, тобто діабеті І типу, і які клінічні
ознаки виникають у зв’язку з цим (рис. 24.20).
Будемо характеризувати ці ознаки в порядку,
який найкраще відображає послідовність подій,
що зумовлюють їхню появу.
Отже, такими проявами є:
а) схуднення. За відсутності інсуліну випа-
дає його анаболічна дія на жирову тканину
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
467
у
| Глюкоза
НАДФН
Глютатіон-
- > пероксидазна
система
| Відновлений
глютатіон
Глюкоза + НАДФН
Альдозо-
редуктаза
Сорбітол + НАДФН
Антиоксидантна
недостатність
Сорбітол + НАД —------------------фруктоза + НАДФН
дегідрогеназа
¥
| Осмотичний
тиск, набряк
V
Оксидаційний
стрес
Ушкодження клітини
V
Рж, ЖВ Роль сорбітолового шляху перетворення глюкози в ушкодженні клітин
(див. рис. 24.8), що виявляє себе, з одного
боку, пригніченням синтезу триацилгліце-
ролів (ТАГ), а з другого - посиленням ліпо-
лізу, себто збільшенням утворення вільних
жирових кислот (ВЖК) із ТАГ. Порушення
балансу між ліпогенезом і ліполізом на ко-
ристь останнього спричиняється до змен-
шення маси жирової тканини;
б) гіперліпацидемія - збільшення вмісту
в крові ВЖК. Жирові кислоти є гарним
енергетичним субстратом для багатьох
тканин, зокрема для міокарда, скелетних
м’язів. Проте використання ВЖК на ці по-
треби визначається виключно потребами
периферичних тканин в енергії. Надлишок
жирових кислот, що не утилізується в клі-
тинах, може завдяки детергентним власти-
востям цих сполук ушкоджувати мембран-
ні структури (ліпотоксична дія). Аби цього
не було, клітини естерифікують жирові
кислоти з утворенням ТАГ - розвивається
жирова інфільтрація клітин.
Вище ми вже зупинялися на тому, що ВЖК
зумовлюють і розвиток інсулінрезистентності
при діабеті II типу. Є думка, що одним із меха-
нізмів гіперглікемії, яка розвивається при ожи-
рінні, може бути конкуренція між жировими
кислотами і глюкозою за спільні ферменти, що
здійснюють біологічне окиснення. Жирові кис-
лоти тут мають перевагу, оскільки утворення
ацетил-КоА в реакціях 0-окиснення є енерге-
тично вигіднішим для клітини варіантом, ніж
вивільнення даної сполуки з глюкози внаслідок
численних реакцій гліколізу і окисного декар-
боксилування пірувату. Таким чином, з двох до-
ступних енергетичних субстратів за достатньої
їх кількості клітини обирають ВЖК, зменшую-
чи при цьому утилізацію глюкози і сприяючи
розвитку гіперглікемії;
в) гіперліпопротеїнемія. Великі кількості
не утилізованих на периферії ВЖК над-
ходять у гепатоцити і мають повернутися
назад у жирову тканину. Для цього жирові
кислоти спочатку естерифікуються з утво-
ренням ТАГ, а потім ідуть на формування
молекул ліпопротеїнів дуже низької гус-
тини (ЛПДНГ). Останні виходять у кров
і транспортуються в жирову тканину. Там
під впливом ліпопротеїнліпази з ЛПДНГ
вивільнюються ВЖК, які в нормі повинні
468
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Жирова тканина
ТАГ
Схуднення
Кишечник
ХІломікрони
А
ТАГ
А
вжк
ВЖК
Д А
ВЖК
й
Й
й
Периферичні
тканини
Печінка
Гіперліпопротеїнемія
лпднг
Гіперліпацидемія
Жирова інфільтрація
ЛПДНГ <
4
ТАГ
ВЖК
Джерело енергії
Детергентна дія
Жирова інфільтрація
Резистентність до дії
інсуліну
V
ВЖК
Холестерол
Ацетил-КоА
Головний мозок
Джерело енергії
Токсична дія
ацетону <
Ацидоз
Кома
Кетонові тіла
Кетоацидоз
Кетонемія
Джерело енергії
Ацидоз
Кетонурія
" 22 Порушення жирового обміну при цукровому діабеті І типу
були б депонуватися у вигляді ТАГ. Але че-
рез пригнічення реакцій ліпогенезу цього
не відбувається, і ВЖК знову повертають-
ся в кров. Таким чином, коло замикається:
ВЖК “бігають” туди-сюди між жировою
тканиною і печінкою. При цьому їхня кіль-
кість невпинно зростає, бо порушується
депонування й тих ВЖК, які приносяться
в жирову тканину хіломікронами з кишок,
де всмоктуються ліпіди їжі. Саме цим по-
яснюється досить швидке прогресування
порушень жирового обміну у хворих на
діабет І типу і значно вищий у них рівень
гіперліпацидемії, якщо порівнювати з осо-
бами, що мають діабет II типу;
г) жирова інфільтрація печінки. Посилене
утворення ТАГ в гепатоцитах урешті-решт
спричиняється до того, що можливості клі-
тин виводити їх з печінки в складі ЛПДНГ
вичерпуються. Як наслідок, надлишок ТАГ
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
469
залишається в гепатоцитах, зумовлюючи їх
жирову інфільтрацію;
д) кетоз. Суть кетозу полягає в накопиченні
в організмі кетонових тіл (ацетооцтової
і Р-оксимасляної кислот, ацетону). Осно-
вна причина цього явища - утворення
великої кількості ацетил-КоА з ВЖК, що
в надмірній кількості надходять в гепато-
цити з крові (гіперліпацидемія). Оскільки
для енергетичних потреб печінкових клі-
тин не потрібно так багато цього продукту,
то він перетворюється в кетонові тіла, які
й переходять у кров - розвивається кето-
немія.
Самі по собі кетонові тіла здатні легко про-
никати в клітини і слугувати гарним джерелом
енергії, навіть для нейронів головного мозку
(див. главу 38). Проте за відсутності такої по-
треби кетонові тіла не утилізуються, що поси-
лює кетонемію. Остання зумовлює появу кето-
нових тіл у сечі - кетону ріку
е) ацидоз. Значне підвищення рівня кетоно-
вих тіл у крові веде до розвитку кетоаци-
дозу, який у декомпенсованому стані вияв-
ляє себе нудотою, блюванням, порушення-
ми дихання;
^діабетична кетонемічна кома. Тяжкий
термінальний стан - кома - розвивається
внаслідок (1) декомпенсованого ацидозу
(ацидотичний механізм) і (2) під впливом
кетонових тіл, зокрема ацетону, який легко
проникає через мембрани нервових клітин
та чинить токсичну дію (токсичний меха-
нізм);
к) гіперхолестеролемія. Надлишок ацетил-
КоА йде не тільки на утворення кетоно-
вих тіл, а й на синтез холестеролу. Остан-
ній разом з ТАГ втягується у формування
ЛПДНГ (див. вище).
Порушення жирового обміну у хворих на діа-
бет II типу мають дещо інший характер. У них,
як правило, (а) розвивається ожиріння, (б) рі-
вень гіперліпацидемії значно менший, (в) ке-
тоз або не виникає зовсім, або не носить такого
загрозливого характеру, (г) збільшення вмісту
в крові ЛПДНГ відбувається на тлі зменшення
ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ). Одне
слово, розвивається комплекс порушень, що
його позначають терміном “метаболічний син-
дром”. Докладніше про нього йтиметься у гла-
ві 25.
Порушення білкового обміну
Недостатність інсуліну позначається на обміні
білків, передовсім у скелетних м’язах.
Це зумовлює розвиток цілої низки клініч-
них ознак, серед яких:
аміноацидемія - підвищення рівня віль-
них амінокислот у крові. За відсутності
анаболічних ефектів інсуліну, з одного
боку, порушується надходження в м’язові
клітини амінокислот і відповідно синтез
білків, а з другого боку - посилюються
процеси протеолізу, унаслідок чого аміно-
кислоти вивільнюються і надходять у кров
(рис. 24.21).
Аміноацидемія має щонайменше три на-
слідки:
1) посилює гіперглікемію, оскільки слугує
субстратом для глюконеогенезу,
2) збільшує утворення кетонових тіл, завдя-
ки т. зв. кетогенним амінокислотам (про-
ліну, лейцину та ін.), розпад яких веде до
утворення ацетил-КоА;
3) підвищує синтез сечовини ~ кінцевого про-
дукту амінокислотного обміну. Це може
посилювати азотемію та інтоксикацію
у хворих з нефропатією — одним з усклад-
нень цукрового діабету (див. нижче).
° схуднення. Зменшення маси тіла відбу-
вається не тільки за рахунок посиленого
ліполізу в жировій тканині (див. вище),
а й унаслідок переважання розпаду білків
над їх синтезом;
о поліфагія. Підвищення апетиту є однією
з найхарактерніших клінічних ознак цу-
крового діабету (три полі-: поліурія, по-
лідипсія, поліфагія). Спостерігається па-
радоксальне явище: у хворого сильний
апетит, їсть дуже багато, а маса тіла падає.
Залишаються загадкою конкретні меха-
нізми поліфагії за цих обставин: у який
спосіб збуджується центр апетиту, адже
в крові більше ніж достатньо енергетичних
субстратів для діяльності нейронів; як і в
якому вигляді інформація про порушення
енергетичного балансу надходить у відпо-
'Ж
470
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
-------Гіперглікемія
Печінка )
| глюконеогенезу
•5
В
х । кетогенезу <—— _
| синтезу сечовини
М'язи
> Азотемія
Рис. 24.21 Порушення білкового обміну при цукровому діабеті. АК-амінокислоти
ВІДНІ структури головного мозку. У світлі
нових даних є підстави думати, що до по-
силення апетиту причетне порушення ба-
лансу між гормонами жирової тканини, що
впливають на діяльність харчового центру
(див. главу 25);
о порушення фізичного і розумового розвит-
ку дітей',
о уповільнення регенеративних процесів, за-
гоювання ран, виразок',
° зменшення резистентності організму до
інфекцій через послаблення неспецифіч-
них та імунних механізмів захисту. У хво-
рих на діабет часто виникають інфекційні
ураження шкіри, фурункульоз.
В основі розвитку останніх трьох проявів діа-
бету провідне місце посідають порушення бі-
локсинтезуючої функції різних видів клітин як
наслідок зумовленого відсутністю інсуліну при-
гнічення анаболічних процесів.
Порушення водно-електролітного
обміну і кислотно-основної
рівноваги
Наведені вище розлади вуглеводного, жирового
і білкового обміну закономірно спричиняються
до порушень обміну води, електролітів, кислот-
но-основної рівноваги.
Серед основних проявів таких порушень:
1. Зневоднення (дегідратація). Воно є наслід-
ком поліурії. Посилює дегідратацію блю-
вання, яке часто супроводжує ацидоз, що
розвивається у хворих на цукровий діабет І
типу. Внутрішньоклітинна дегідратація, як
уже зазначалося, виникає в результаті під-
вищення осмотичного тиску крові і міжклі-
тинної рідини при високих рівнях гіперглі-
кемії (гіперосмотичний стан).
2. Гіперкаліємія. Підвищення концентрації
іонів К+ у крові є наслідком активації внут-
рішньоклітинного протеолізу. При цьому
відбувається вивільнення зв’язаного з біл-
ками калію, і його іони виходять з клітин
у тканинну рідину і кров.
3. Гіпонатріємія. Якщо процеси ацидогенезу
в дистальних звивистих канальцях нирко-
вих нефронів не забезпечують повного від-
титровування бікарбонатного буфера, то
якась частина іонів натрію втрачається із
сечею разом з аніонами органічних кислот
(ацетооцтової, Р-оксимасляної) (див. гла-
ву 29).
4. Негазовий ацидоз. Основний механізм його
розвитку - накопичення кетонових тіл (ке-
то немічний метаболічний ацидоз, або ке-
тоацидоз). Крім того, ацидоз може виника-
ти внаслідок збільшення в крові молочної
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
471
кислоти (лактацидемічний метаболічний
ацидоз). Причиною утворення останньої
є зневоднення, що призводить до гіпово-
лемії, згущення крові (гемоконцентрації)
і, в кінцевому підсумку, до гіпоксії. Кисне-
ве голодування, як відомо, супроводжуєть-
ся посиленням анаеробних процесів, про-
дуктом яких і є молочна кислота.
Зміни, що виникають унаслідок зазначених
вище розладів водно-електролітного обміну
і кислотно-основної рівноваги, істотно порушу-
ють діяльність організму, особливо його життє-
во важливих органів і систем (центральної нер-
вової, серцево-судинної, дихальної) (див. глави
27 і 29).
Ускладнення цукрового діабету
Тривалий діабет без належного лікування веде
до розвитку ускладнень, яким приділяється
особлива увага, оскільки саме вони є основною
загрозою для життя хворих і головною причи-
ною смертельних наслідків хвороби.
За швидкістю виникнення розрізняють (а)
гострі і (б) хронічні ускладнення. Перші - роз-
виваються стрімко, є наслідком значних по-
рушень гомеостазу, без медичної допомоги
закінчуються смертю. Такими, зокрема, є екс-
тремальні стани - діабетичні коми. Другі -
характеризуються повільним і тривалим роз-
витком, вони зумовлюють порушення діяль-
ності багатьох органів і систем, прискорюють
і ускладнюють перебіг інших хвороб, що й стає
безпосередньою причиною смерті. До хроніч-
них ускладнень діабету відносять (а) макроан-
гіопатії, (б) мікроангіопатії, (в) нефропатію.
(г) ретинопатію, (д) нейропатію, (е) синдром
діабетичної стопи та ін. Важливо зазначити,
що названі ускладнення в однаковій мірі прита-
манні обом типам цукрового діабету, що і спо-
ріднює ці недуги.
Діабетичні коми
Комою називають патологічний стан, що харак-
теризується глибоким пригніченням функцій
центральної нервової системи і виявляє себе
втратою свідомості, відсутністю рефлексів на
зовнішні подразники і розладами регуляції жит-
тєво важливих функцій організму (кровообігу,
дихання) (див. главу 20).
Розвиток цукрового діабету може супрово-
джуватися виникненням таких коматоз-
них станів:
1. Діабетична кетонемічна кома. В основі її
розвитку лежать (а) ацидоз та (б) інтокси-
кація, обумовлені кетоновими тілами (див.
вище). Оскільки виражений кетоз є харак-
терною рисою діабету І типу, то даний ва-
ріант коми розвивається, як правило, у хво-
рих з абсолютною інсуліновою недостат-
ністю в стадії декомпенсації патологічного
процесу.
2. Гіперосмолярна кома. Вона розвивається
внаслідок дегідратації головного мозку,
обумовленої високим ступенем гіпергліке-
мії (рут. вище). Найчастіше такий коматоз-
ний стан виникає у хворих похилого віку,
не здатних самостійно підтримувати вод-
ний баланс питтям (після інсультів, ослаб-
лених інфекційними хворобами тощо).
3. Лактацидемічна кома. Її пов’язують з ме-
таболічним ацидозом, що розвивається
внаслідок накопичення молочної кислоти
(див. вище).
4. Гіпоглікемічна кома. Цей варіант коми не
є наслідком цукрового діабету як такого,
а виникає результаті передозування інсулі-
ну при лікуванні хвороби. Високі дози ін-
суліну викликають гіпоглікемію і розвиток
порушень, що ми їх вже розглядали (див.
вище). Виведення хворого з такого кома-
тозного стану потребує негайного введення
глюкози для нормалізації її рівня в крові.
Макроангіопапї
Найпоширенішим хронічним ускладненням діа-
бету обох типів є розвиток склеротичних ура-
жень артерій великого і середнього калібру -
діабетичні макроангіопатії. Вони виявляють
себе ознаками двох основних форм артеріоскле-
розу - атеросклерозу і артеріосклерозу Менке-
берга (медіакальцинозу) (див. главу 32).
Атеросклероз у діабетичних хворих починає
розвиватися набагато раніше і вираженість його
набагато більша, ніж у людей, що не хворіють
на діабет. Атеросклеротичні ураження артерій
є основною причиною смертності та інваліднос-
ті при цукровому діабеті, що зумовлюється та-
кими тяжкими наслідками макроангіопатій, як
472
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
(а) інфаркти міокарда при ураженнях вінцевих
артерій серця; (б) інсульти, що виникають уна-
слідок гострих порушень мозкового кровообігу;
(в) гангрени пальців ніг і всієї стопи при розла-
дах кровопостачання тканин нижніх кінцівок.
Усі пояснення патогенезу діабетичних ма-
кроангіопатій можна об’єднати у дві концепції.
Розглянемо їх.
І. Концепція порушеного гомеостазу (гіпер-
ГЛІкемІЧНа). Згідно з нею макроангіопатіїрозви-
ваються внаслідок загальних порушень обміну
речовин в організмі. Головний чинник уражень
кровоносних судин - гіперглікемія як така. Не
вдаючись у деталі складних механізмів атеро-
генезу (докладно див. главу 32), зазначимо, що
хронічне збільшення вмісту глюкози в крові іні-
ціює і посилює як загальні (плазмові), так і міс-
цеві (судинні) чинники склеротичних уражень
артерій (рис. 24.22).
Загальні чинники. Основний вплив гіперглі-
кемії на плазмові механізми атерогенезу здійс-
нюється через посилення процесів нефермента-
тивного глікозилування білків крові (див. вище).
Завдяки цьому:
1. Утворюються глікозиловані ліпопротеїни,
атерогенні властивості яких набагато біль-
ші, ніж у незмінених їхніх попередників
(ЛПНГ, ЛПДНГ).
2. Глікозиловані ліпопротеїни та інші білки
плазми крові (АОЕз) проникають в арте-
ріальну стінку і, будучи лігандами АСЕ-
рецепторів (КАОЕ) ендотеліоцитів та
макрофагів і 8К-рецепторів макрофагів
(див. главу 14), активують ці клітини і зу-
мовлюють зміни, характерні для запалення
(вивільнення цитокінів та факторів росту,
підвищення проникності ендотелію тощо).
Запалення, як нині вважають, є провідним
механізмом розвитку атеросклеротичної
бляшки - основного компоненту уражень
артеріальної стінки, що зумовлює змен-
шення просвіту судин і пов’язані з цим по-
рушення кровопостачання тканин.
3. Порушуються властивості білків, що бе-
руть участь у процесах гемостазу (адгезії
та агрегації тромбоцитів, зсіданні крові,
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
473
фібринолізі). На тлі збільшення прокоагу-
лянтних властивостей ендотелію це спри-
яє розвитку тромбозів і гострих порушень
місцевого кровообігу (див. главу 16).
Місцеві чинники. Гіперглікемія зумовлює під-
вищення концентрації глюкози всередині ендо-
теліальних і гладеньких м’язових клітин (ГМК),
що викликає активацію сорбітолового шляху
перетворення глюкози і, у кінцевому підсумку,
ушкодження та загибель клітин (див. вище).
Серед наслідків цього:
а) розвиток некрозу ГМК середнього шару
артеріальної стінки (медіанекроз) і ГМК
атеросклеротичних бляшок з наступною
кальцифікацією зазначених структур;
б) загибель ендотеліоцитів, що спричиняєть-
ся до підвищення проникності ендотеліаль-
ного бар’єра;
в) активація запалення завдяки втягуванню
в процес макрофагів та інших клітин крові.
Крім того, у судинній стінці, як і в інших
тканинах, відбуваються реакції нефермен-
тативного глікозилавання білків матрик-
су (колагену, еластину, ламініну та ін.). Це
веде до того, що:
а) артерії втрачають свою еластичність. Така
зміна сприяє підвищенню артеріального
тиску (артеріальна гіпертензія), а в поєд-
нанні з медіанекрозом і медіакальцинозом -
утворенню і розриву аневризм артерій;
б) порушується тісний у нормі зв’язок базаль-
ної мембрани з ендотеліоцитами. Як на-
слідок, злущуються окремі клітини ендоте-
лію, збільшується його проникність^
в) в інтимі артерій відкладаються плазмові
ліпопротеїни, які, після того як проникли
в судинну стінку, не можуть її покинути, бо
затримуються зшитими між собою молеку-
лами глікозилованого колагену.
II. Інсулінова концепція. Цілий ряд даних
свідчить про участь інсуліну в розвитку діабе-
тичних макроангіопатій. Виникнення останніх
пов’язують з інсулінрезистентністю і гіперін-
сулінемією, характерною для стадії компенсації
діабету II типу. Крім того, стан гіперінсулінемії
може бути результатом неправильного підбору
доз інсуліну, що їх використовують для лікуван-
ня діабету І типу.
Аби зрозуміти роль інсулінового чинни-
ка в розвитку макроангіопатій, звернімося до
рис. 24.23. Як уже зазначалося, біологічні ефек-
ти інсуліну пов’язані з активацією в клітинах-
мішенях двох внутрішньоклітинних сигнальних
шляхів - РІ-ЗК та МАРК. Показано, що метабо-
лічні ефекти інсуліну, які виникають унаслідок
активації РІ-ЗК-шляху, перешкоджають розви-
тку атеросклерозу, тобто є антиатерогенними.
Водночас ефекти, в основі яких лежить актива-
ція МАРК-каскаду, навпаки, сприяють атероге-
незу і можуть бути позначені як проатерогенні.
Нечутливість клітин до інсуліну - інсулін-
резистентність - виявляє себе послабленням
чи повною відсутністю метаболічних ефектів
гормону зі збереженням його впливів на про-
цеси проліферації. Причиною цього, як вважа-
ють, є порушення передавання сигналів по РІ-
ЗК-шляху, функціонування ж МАРК-каскаду в
умовах інсулінрезистентності не страждає. Уже
цієї однієї обставини достатньо, щоб змістити
рівновагу між анти- і проатерогенними вплива-
ми інсуліну в бік останніх.
Ситуацію погіршує те, що інсулінрезис-
тентність спричиняється до компенсаторного
збільшення секреції інсуліну - гіперінсулінемії.
Завдяки останній удається нормалізувати рі-
вень глюкози в крові, але розплатою за це стає
значне посилення сигналів по МАРК-шляху,
що веде до активації проліферативних процесів
у судинній стінці - основного механізму форму-
вання атеросклеротичних бляшок.
Мікроангіопатії
Ураження судин мікроциркуляторного русла
(артеріол, капілярів, венул), що виникають як
ускладнення цукрового діабету, отримали назву
мікроангіопатій.
Сутність змін, що характеризують мікроан-
гіопатії, полягає в дифузному і значному збіль-
шенні товщини базальної мембрани мікросудин.
Вважають, що причинами цього можуть
бути:
1. Неферментативне глікозилування колагену
базальної мембрани з утворенням на його
474
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
А
Б
рі-зк- ;
і сигнальний шлях }
Метаболічні
ефекти
Інсулін Інсуліновий
/ рецептор
; МАРК-
\ сигнальний шлях !
Проліферативні
процеси
< Антиатерогенний І
і ВПЛИВ І
Проатерогенний
Гіперінсулінемія
Інсулінрезистентність
Проліферативні
процеси
І Проатерогенний
( вплив
Риє 24Ш, Роль інсуліну в розвитку діабетичної макроангіопатії.
А - вплив інсуліну в нормі, Б - в умовах інсулінрезистентності
місці гіаліноподібного матеріалу. Розви-
ток гіалінозу в стінці артеріол є причиною
артеріол ос кл ер озу, унаслідок якого може
збільшуватися загальний периферичний
опір судин і зростати артеріальний тиск
(артеріальна гіпертензія).
2. Зв’язування білків плазми крові (альбумі-
нів) зі зміненими в результаті глікозилу-
вання компонентами базальних мембран.
Подібний процес відбувається, зокрема,
в капілярах ниркових клубочків.
3. Посилений синтез глікопротеїнів, що вхо-
дять до складу базальних мембран.
Парадоксальним є той факт, що потовщення
базальної мембрани капілярів спричиняється
не до зменшення, а, навпаки, до збільшення
проникності мікросудин до білків плазми кро-
ві. Вихід великої кількості останніх у тканини
викликає набряки, веде до відкладання про-
теїнів і утворення гіалінових мас, що, у свою
чергу, погіршує умови дифузії кисню (гіпоксія)
і поживних речовин, іншими словами, пору-
шується трофіка тканин, у них розвиваються
дистрофічні зміни, виразки. З цієї ж причини
страждають регенеративні процеси: виразки,
побутові, операційні та інші рани погано заго-
юються.
Діабетичні мікроангіопатії розвиваються
у всіх органах і тканинах хворого організму.
Проте найбільші ураження виникають у суди-
нах нирок, сітківки ока, периферичних нервів,
шкіри і скелетних м’язів, зумовлюючи відпо-
відно розвиток таких ускладнень діабету, як не-
фропатія^ ретинопатія, нейропатія, синдром
діабетичної стопи.
Нефропатія
Ураження нирок - нефропатія - у хворих на
цукровий діабет є другою після інфаркту міо-
карда причиною їх смертності.
В основі діабетичної нефропатії лежать
кілька механізмів:
1. Ураження капілярів клубочків (мікроан-
гіопатія), що виявляють себе значним по-
ГЛАВА 24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
475
товщенням базальної мембрани, збільшен-
ням проникності клубочкового фільтра до
білків плазми крові (зокрема, альбумінів).
Згодом активація мезангіальних клітин
продуктами неферментативного глікози-
лування білків плазми крові (АОЕк) веде
до розвитку запалення, яке завершується
склерозуванням клубочків (гломерулоскле-
розом) і, зрештою, загибеллю нефронів.
2. Порушення кровопостачання нирок (мак-
роангіопатії). Розвиток атеросклеротично-
го процесу в ниркових артеріях спричи-
няється до ішемії ниркової тканини. Вона,
з одного боку, зумовлює активацію ренін-
ангіотензинової системи, що веде до арте-
ріальної гіпертензії (див. главу 32), а з дру-
гого - порушує живлення клітин нефронів,
викликаючи в них дистрофічні зміни і за-
гибель.
3. Запалення інтерстиціальної тканини - пі-
єлонефрит. У його розвитку важливе зна-
чення мають як механізми, пов’язані з ак-
тивацією ендотеліальних клітин і макро-
фагів продуктами глікозилування білків
(АСЕз), - виділення прозапальних цитокі-
нів, збільшення проникності судин тощо.,
так і зменшення резистентності хворого
організму до різних інфекцій.
Усі зазначені вище та деякі інші механізми
ведуть до зменшення загальної кількості функ-
ціонуючих нефронів, до розвитку хронічної
ниркової недостатності (див. главу 36).
Ретинопатія
Погіршення зору у хворих на цукровий діабет,
аж до повної сліпоти, найчастіше пов’язане
з ураженням сітківки ока - ретинопатією.
У її розвитку мають значення такі меха-
нізми:
1. Потовщення базальних мембран капілярів
з підвищенням їх проникності до білків
плазми крові, іншими словами, мікроангіо-
патія (див. вище).
2. Утворення великої кількості нових капіляр-
них судин {неоваскуляризація). Цей процес
має в своїй основі активацію протеїнкіна-
зи С (див. вище) і виділення внаслідок цьо-
го судинного ендотеліального фактора рос-
ту (УЕОР) (див. главу 17).
Крім незворотних змін у сітківці, до погір-
шення зору спричиняється також катаракта -
помутніння кришталика внаслідок накопичення
в ньому продуктів неферментного глікозилуван-
ня білків.
Нейропатія
Ураження периферичних нервів (нейро-
патії) у хворих на діабет складні за своїм
патогенезом. До їхнього розвитку мають
стосунок:
о демієлінізація нервових провідників (руй-
нування мієлінової оболонки). Основна її
причина - ушкодження і загибель шваннів-
ських клітин, що продукують мієлін. Ура-
ження зазначених клітин настає в результа-
ті активації сорбітолового шляху перетво-
рення глюкози в умовах значної гіпергліке-
мії (див. вище).
Крім того, вважають, що при діабеті пору-
шується синтез мієліну навіть неушкодженими
шваннівськими клітинами через брак міоінози-
толу - сполуки, необхідної для утворення фос-
фоліпідів мембран. При гіперглікемії, з одного
боку, зменшується надходження міоінозитолу
з крові, а з другого - пригнічується синтез влас-
ного, що й зумовлює недостатність цієї сполуки
у шваннівських клітинах;
о порушення живлення нервових волокон.
Воно настає внаслідок мікроангіопатії
і спричиняється до дегенеративних змін
у периферичних нервах, зменшення швид-
кості проведення електричних імпульсів,
порушень аксоплазматичного транспорту,
розладів депонування і вивільнення медіа-
торів нервовими закінченнями.
Клінічно нейропатії виявляють себе пору-
шеннями (а) чутливості, (б) рухових і (в) веге-
тативних функцій, (г) нервової трофіки (див.
главу 38).
Синдром діабетичної стопи
Діабетичною стопою називають пізнє усклад-
нення діабету, що виявляє себе (а) дегенератив-
ними змінами глибоких тканин (м’язів, кісток,
X
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
476
суглобів) та шкіри з утворенням трофічних
виразок і (б) розвитком інфекції, що спричиня-
ється до гнійного запалення з вираженою альте-
рацією (некрозом). У крайніх випадках виникає
гангрена пальців, а то й стопи в цілому.
У патогенезі діабетичної стопи мають зна-
чення ускладнення діабету, що були вже
предметом нашого обговорення, а саме:
макроангіопатії - склеротичні зміни арте-
рій нижніх кінцівок (атеросклероз, артеріо-
склероз Менкеберга), що істотно порушу-
ють кровопостачання тканин;
мікроангіопатії - ураження капілярів сто-
пи, що зумовлюють набряк, місцеву гіпо-
ксію, недостатнє надходження до клітин
поживних речовин - одним словом, пору-
шення судинної трофікщ
о нейропатії - патологічні зміни периферич-
них нервів, що ведуть до розладів нервової
трофіки і, як наслідок, до розвитку нейро-
дистрофічного процесу (див. главу 38).
Основні принципи лікування
Основна стратегічна лінія в лікуванні цукрового
діабету направлена на боротьбу з гіперглікемі-
єю ~ головною ланкою патогенезу хвороби. На
нормалізацію рівня глюкози крові спрямовані
різні підходи.
1. Введення інсуліну ззовні. Інсулінотерапія
є основним способом лікування діабету І
типу, який характеризується абсолютною
інсуліновою недостатністю. Основна про-
блема полягає в підборі дози і частоти вве-
дення гормональних препаратів, оскільки
значні коливання рівня глюкози крові (від
гіперглікемії до гіпоглікемії) можуть бути
причиною гострих ускладнень (гіпогліке-
мічна кома) і сприяти розвитку хронічних
(макроангіопатій) (див. вище).
На подолання зазначеної проблеми спря-
мовані дослідження у двох напрямах:
с створення штучних автоматизованих сис-
тем введення інсуліну, що забезпечують
постійний контроль (моніторинг) вмісту
глюкози в крові, розрахунок необхідної
дози інсуліну і введення її в кров;
о трансплантація вирощених у культурі
Р-клітин острівців підшлункової залози.
Аби запобігти відторгненню, пересадку
здійснюють у спеціальних полімерних
капсулах, які унеможливлюють контакт
Р-клітин з клітинами імунної системи та
антитілами. Перспективним вважають ви-
користання стовбурових клітин для від-
новлення популяції Р-клітин панкреатич-
них острівців.
Інсулінотерапію використовують і при ліку-
ванні діабету II типу з відносною інсуліновою
недостатністю, але після того, як всі інші засо-
би нормалізації рівня глюкози виявилися не-
ефективними.
2. Зменшення надходження глюкози в орга-
нізм.
Цій меті слугують:
о дієтотерапія, яка обмежує вживання хар-
чових продуктів з високим вмістом глю-
кози, регулює енергетичну цінність їжі та
режим її споживання;
о використання лікарських засобів, що при-
гнічують усмоктування глюкози в ки-
шечнику. Такими, зокрема, є інгібітори
а-глюкозидази. які, гальмуючи гідролітич-
не розщеплення крохмалю і дисахаридів
у тонких кишках, зменшують вивільнення
глюкози з вуглеводів їжі, а отже, і її всмок-
тування в кров.
3. Зменшення вивільнення глюкози в кров пе-
чінковими клітинами. Для цього, напри-
клад, застосовують препарати, які пригні-
чують реакції глюконеогенезу. Такими, зо-
крема, є бігу аніди (метформін та ін.).
4. Збільшення секреції інсуліну /3-клітинами
панкреатичних острівців. Такий підхід
виправданий, коли йдеться про дисфунк-
цію р-клітин з проявами відносної інсу-
лінової недостатності (діабет II типу).
Для посилення секреторної активності
Р-клітин використовують похідні сульфо-
нілсечовини. Специфічні до цієї сполуки
рецептори зв’язані з молекулами АТФ-
чутливих К~- каналів плазматичної мембра-
ни Р-клітин (див. рис. 24.3). При взаємодії
сульфонілсечовини з рецепторами зазна-
чені канали закриваються, іони К+ не вихо-
ГЛАВА24. ПОРУШЕННЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
477
дять з клітини назовні: розвивається депо-
ляризація мембрани, яка веде до відкриття
потенціалзалежних Са2+-каналів, входжен-
ня Са2+ у цитоплазму і стимуляції секреції
інсуліну (екзоцитозу),
5. Збільшення чутливості периферичних клі-
тин до дії інсуліну (зменшення інсулінре-
зистентності).
На це спрямовані такі впливи:
- фізичні навантаження (тренування). По-
казано, що регулярні фізичні вправи по-
ліпшують утилізацію глюкози клітинами
скелетних м’язів, збільшують чутливість
останніх до інсуліну. Водночас вони спри-
яють зменшенню ожиріння, яке, як відомо,
є основною причиною інсулінрезистент-
ності;
о активація транскрипційного фактора
(ядерного рецептора) РРАК-у. Про роль
цього важливого білка у розвитку інсулін-
резистентності вже йшлося (див. вище).
Тут тільки зазначимо, що сьогодні в лі-
куванні діабету II типу використовують
препарати - тіазолідиндіони. які, будучи
лігандами РРАК-у, значно збільшують чут-
ливість периферичних тканин до інсуліну
при його відносній недостатності.
6. Інгібування хімічних та метаболічних
ефектів гіперглікемії. Даний підхід має
важливе значення для попередження роз-
витку хронічних ускладнень діабету (див.
вище). Для цього використовують препара-
ти, що зменшують ушкоджувальні ефекти
високих концентрацій глюкози в клітинах,
а саме: (1) інгібітори неферментативного
глікозилування білків’. (2) інгібітори проте-
їнкінази С; (3) інгібітори альдозоредуктази
(пригнічення сорбітолового шляху).
Звісна річ, для ефективного лікування цукро-
вого діабету і попередження його ускладнень
потрібно використовувати всі патогенетичні
підходи з урахуванням типу діабету і механіз-
мів його розвитку.
ГЛАВА 25
П©руЩ©№® ЖИр>©Іі©ГС> ©бмїну
Причини
Причинами розладів жирового обміну мо-
жуть бути порушення (рис. 25.1):
о перетравлювання і всмоктування ліпідів
у тонкій кишці;
о транспорту ліпідів кров’ю;
о депонування ліпідів у жировій тканині;
° жирової функції печінки;
о обміну жирів у периферичних тканинах;
о нервової й гормональної регуляції.
Розглянемо докладніше ці причини.
І. Розлади травлення в кишечнику
В їх основі можуть лежати такі механізми:
1. Порушення емульгування жирів. Серед
причин цього - (а) недостатнє надходжен-
ня жовчі в кишки {механічна жовтяниця),
(б) передчасне руйнування жовчних кислот
бактеріальною флорою при порушенні мо-
торної функції кишок.
2. Недостатнє гідролітичне розщеплення жи-
рів, зумовлене (а) зменшенням надходжен-
ня панкреатичної ліпази у дванадцятипалу
кишку і (або) (б) порушенням активації
цього ферменту в умовах недостатньої се-
креції жовчі.
3. Порушення утворення ліпідних міцел у по-
рожнині тонкої кишки. Це відбувається
внаслідок (а) недостатнього надходження
жовчі в тонку кишку, (б) зв’язування жовч-
них кислот деякими лікарськими препара-
тами (холестираміном, неоміцином та ін.),
(в) утворення кальцієвих солей жирових
кислот при надмірному надходженні каль-
цію з їжею й водою.
4. Розлади всмоктування міцел. Такі зміни
виникають при (а) швидкій евакуації вміс-
ту кишечника (проноси), (б) ушкодженні
епітелію слизової оболонки тонкої кишки
(ентерити, радіаційні ураження тощо).
5. Порушення ресинтезу триацилгліцеролів
(ТАГ) і формування хіломікронів в епітелі-
альних клітинах кишок. Причиною цього
можуть бути: (а) зменшення кількості або
пригнічення активності відповідних фер-
ментів, (б) дефіцит АТФ.
Через зазначені вище порушення організм
не засвоює 60-80 % харчових жирів. Клінічно
це виявляє себе такими ознаками, як (1) стеа-
торея (жир у калі), (2) гіповітамінози жиро-
розчинних вітамінів А, Е, К з відповідними їх
проявами, (3) симптоми (особливо з боку сер-
цево-судинної системи), зумовлені недостат-
нім надходженням в організм поліненасичених
жирових кислот (есенціальні жирові кислоти,
вони ж вітамін Е).
II. Порушення транспорту ліпідів кров’ю
Транспорт ліпідів в організмі здійснюється
у вигляді ліпопротеїнів. Ліпопротеїнові міцели
складаються з (1) ліпідів (фосфоліпідів, триа-
цилгліцеролів, холестеролу та його ефірів) та
(2) білкового компоненту - апопротеїнів.
Молекули гідрофобних ліпідів - триацилглі-
цероли, ефіри холестеролу - утворюють сер-
цевину (ядро) міцели, а фосфоліпіди і вільний
холестерол - її оболонку (рис. 25.2).
Апопротеїни представлені білками п’яти
класів - АроА, АроВ, АроС, АроВ, АроЕ.
Вони виконують такі функції:
о специфічно зв’язуються з рецепторами клі-
тин, завдяки чому започатковують ендоци-
тоз ліпопротеїнів;
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
479
5 Периферичні
тканини
Утилізація
4 Печінка
Жирова тканина
?ЇЛС. 25 Л. Основні причини порушень жирового обміну
Аро В
Аро Е
Аро А
АроС Аро В
РШо Схематичне зображення міцели
ліпопротеїну
о взаємодіють з білками-транспортерами, що
здійснюють переміщення ліпопротеїнів че-
рез плазматичну мембрану клітин;
о регулюють активність ферментів, що ката-
лізують перетворення ліпідів ліпопротеїно-
вих міцел.
Залежно від складу ліпідів і апопротеїнів лі-
попротеїни поділяють на типи, що відрізняють-
ся величиною міцел (рис. 24.3), густиною (ма-
сою одиниці об’єму), місцем утворення, функ-
ціями.
Основними типами ліпопротеїнів плазми
крові є:
° хіломікрони (ХМ). Вони мають найбіль-
ші за діаметром міцели і найменшу серед
інших ліпопротеїнів густину. Основний
їхній ліпідний компонент - триацилгліце-
роли (ТАГ). Утворюються епітеліальними
клітинами тонкої кишки і забезпечують
транспорт екзогенних ТАГ, тобто тих, що
надійшли в організм у складі їжі. ТАГ хі-
ломікронів транспортуються від кишечни-
ка до жирової тканини, де відбувається їх
депонування, і м’язів, де при потребі здійс-
нюється їх утилізація;
<’ ліпопротеїни дуже низької густини
(ЛПДНГ), або пре-Р-ліпопротеїни. Основ-
на їхня складова частина - ТАГ, але, на
відміну від ХМ, вони транспортують не ек-
зогенні, а ендогенні ТАГ, себто ті, що син-
тезуються в організмі. Утворення ЛПДНГ
відбувається в печінці. Звідти вони надхо-
дять у жирову тканину і м’язи - місця де-
понування та утилізації ТАГ;
° ліпопротеїни низької густини (ЛПНГ), або
Р-ліпопротеїни. Основним ліпідним компо-
нентом їхніх міцел є холестерол - в естери-
фікованій та вільній формі. Утворюються
в капілярах печінки із залишків ЛПДНГ (лі-
попротеїнів проміжної густини - ЛППГ).
480
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ЛПНГ(х180 000)
ЛПДНГ(х180 000)
ЛПВГ(х180 000)
Величина міцел різних типів ліпопротеїнів
Здійснюють транспорт холестеролу до пе-
риферичних клітин, що використовують
цю сполуку для своїх потреб;
- ліпопротеїни високої густини (ЛПВГ, або
а-ліпопротеїни). Характеризуються най-
меншим діаметром міцел і найбільшою
густиною. Серед ліпідів, що входять до
їхнього складу, переважають фосфоліпіди.
Утворюються гепатоцитами та клітинами
тонкої кишки. Здійснюють транспорт хо-
лестеролу від периферичних клітин до пе-
чінки.
Порівняльну характеристику чотирьох основ-
них типів ліпопротеїнів подано в табл. 25.1.
Ліпопротеїни плазми крові мають важливе
значення в розвитку атеросклерозу. З огляду на
це питання їх обміну в організмі та взаємодії з
клітинами будуть предметом докладного обго-
ворення в главі 32. Тут тільки зазначимо, що по-
рушення з боку ліпопротеїнів можуть виявляти
себе як: (1) гіперліпопротеїнемії, (2) гіполіпо-
протеїнемії і (3) дисліпопротеїнемії.
1. Гіперліпопротеїнемія - збільшення вмісту
ліпопротеїнів у плазмі крові.
За походженням гіперліпопротеїнемії бува-
ють: (а) первинними (спадковими) і (б) вторин-
ними (набутими).
В основі розвитку первинних гіперліпо-
протеїнемій можуть бути:
о спадково зумовлені зміни апопротеїнів,
унаслідок чого ліпопротеїни не можуть вза-
ємодіяти з відповідними рецепторами або
зазнавати ферментативних перетворень;
° генетичні дефекти ферментів, що беруть
участь в обміні ліпопротеїнів, зокрема, дефі-
цит ліпопротеїнліпази, печінкової ліпази, ле-
цитинхолестеролацилтрансферази (ЛХАТ);
о аномалії клітинних рецепторів, що уне-
можливлюють надходження ліпопротеїнів
у клітини та їх використання.
Вторинні гіперліпопротеїнемії є проявом
певних патологічних процесів і хвороб. Вони,
зокрема, характерні для: (а) ендокринних хво-
роб (цукрового діабету, гіпотиреозу), (б) мета-
болічних розладів (ожиріння, подагри), (в) хво-
роб нирок (нефротичного синдрому), (г) хвороб
печінки (обтураційної жовтяниці), (д) хроніч-
них інтоксикацій (алкоголізму).
Класифікація, запропонована експертами
ВООЗ, передбачає поділ усіх гіперліпопротеї-
немій (первинних і вторинних) на типи залежно
від того, вміст ліпопротеїнів якого класу збіль-
шений у крові (табл. 25.2).
ГЛАВА25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
481
Таблиця 25.1.
Порівняльна характеристика основних типів ліпопротеїнів плазми крові
ш ІЇШІГ яшг
Діаметр міцел, нм У середньому 500 У середньому 50 15-20 6-9
Густина, г/мл < 1,006 0,95-1,006 1,006-1,063 1,063-1,210
Основний ліпідний компонент Триацилгліцероли Триацилгліцероли Холестерол Фосфоліпіди
Місце утворення Епітелій тонкої кишки Печінка Кровоносні капіляри печінки Печінка, тонка кишка
Функції Транспорт екзогенних триацилгліцеролів Транспорт ендогенних триацилгліцеролів Транспорт холестеролу до периферичних тканин Транспорт холестеролу від периферичних тканин до печінки
Таблиця 25.2.
Класифікація гіперліпопротеїнемій, рекомендована експертами ВООЗ
Тип І Тхм
Тип На тлпнг
Тип НЬ тлпнг+тлпднг
Тип НІ ТРемнантних (залишкових) часток ХМ + 1'ЛППГ
Тип IV ТЛПДНГ
ТипУ ТХМ + тлпднг
У табл. 25.3 наведено приклади спадкових
і набутих порушень, що спричиняються до різ-
них типів гіперліпопротеїнемій.
Залежно від механізмів розвитку гіперліпо-
протеїнемія може бути (а) продукційною і (б) ре-
тенційною. Продукційна гіперліпопротеїнемія
розвивається внаслідок збільшення утворення
ліпопротеїнів, а ретенційна - у результаті пору-
шення їх утилізації.
2. Гіполіпопротеїнемія - зменшення вмісту
у плазмі крові ліпопротеїнів. Цей стан спо-
стерігають значно рідше, ніж гіперліпопро-
теїнемію.
Причиною гшоліпопротеїнемій найчастіше
є спадково зумовлені порушення. Серед них:
о абеталіпопротеїнемія. Суть генетичного
дефекту - у порушенні синтезу апопроте-
їнів АроВ. За їх відсутності в організмі не
утворюються хіломікрони і ЛПНГ. Клініч-
но хвороба виявляє себе стеатореєю (поява
жиру в калі) і авітамінозами жиророзчин-
них вітамінів. Успадковується аутосомно-
рецесивно;
о гіпобеталіпопротеїнемія. Характеризу-
ється зменшенням вмісту ЛПНГ. Таку змі-
ну ліпопротеїнів вважають доброякісним
станом, що сприяє довголіттю, оскільки
перешкоджає розвитку атеросклерозу й
ішемічної хвороби серця. Успадковується
аутосомно-домінантно;
танжерська хвороба (від назви острова Тан-
жер на східному узбережжі США). Для неї
характерна повна відсутність Л11ВГ або на-
482
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Таблиця 25.3.
Приклади різних типів гіперліпопротеїнемії за класифікацією ВООЗ
1 і
Тип 1 Дефіцит ліпопротеїнліпази Системний червоний вовчак
Тип На Сімейна гіперхолестеролемія (дефіцит рецепторів до ЛПНГ) Гіпотиреоз
Тип ІІЬ Комбінована сімейна гіперхолестеролемія Нефротичний синдром
Тип III Сімейна гіперліпопротеїнемія III типу Ожиріння
Тип IV Комбінована сімейна гіперліпідемія Цукровий діабет
ТипУ Сімейна гіпертригліцеридемія Алкогольна інтоксикація
явність аномальних форм цих ліпопротеїнів.
За таких обставин порушується транспорт
холестеролу від тканин у печінку, він нако-
пичується в периферичних клітинах. Клініч-
но це виявляє себе гепатомегалією, сплено-
мегалією, збільшенням лімфатичних вузлів.
З. Дисліпопротеїнемія - порушення співвід-
ношення між окремими класами ліпопро-
теїнів плазми крові, поява їх модифікова-
них форм.
Найпоширенішою формою дисліпопротеї-
немій є збільшення в крові ЛПНГ та ЛПДНГ з
одночасним зменшенням вмісту ЛПВГ Такий
варіант порушень отримав назву дисліпопро-
теїнемії атерогенного характеру, оскільки він
сприяє розвитку атеросклерозу (див. главу 32).
Велике значення в патогенезі цієї поширеної
хвороби мають і якісно змінені - модифіковані -
ліпопротеїни (ЛП). До них, зокрема, відносять (а)
глікозиловані ЛП (утворюються при гіперглікемії,
див. главу 24), (б) ацетоацетиловані ЛП (зв’язані
з ацетооцтовою кислотою, можуть утворюватися
при діабеті І типу); (в) ЛП, зв’язані з продуктами
пероксидного окиснення ліпідів; (г) ліпопротеїн
X (з’являється при обтураційній жовтяниці); (д)
комплекси “ліпопротеїн - антитіло”.
За здатністю посилювати розвиток атеро-
склерозу модифіковані ліпопротеїни відносять
до атерогенних.
III. Порушення депонування ліпідів у жировій
тканині
У жировій тканини відбувається депонуван-
ня ТАГ як екзогенного, так і ендогенного похо-
дження. Перші - надходять сюди з кишечника
в складі ХМ, а другі - з печінки як компоненти
ЛПДНГ (рис. 25.4).
У капілярах жирової тканини апопротеїни
ХМ і ЛПДНГ активують зв’язаний з поверх-
нею ендотелію фермент ліпопротеїнову ліпазу.
Остання гідролізує ТАГ ліпопротеїнових міцел,
завдяки чому вивільнюються жирові кислоти
і гліцерол, які надходять у жирові клітини. Там
відбувається зворотний процес естерифікації
і утворюються молекули ТАГ, велика кількість
яких об’єднується в жирові краплини - основну
форму депонування нейтральних ліпідів.
Жирові краплі адипоцитів складаються з сер-
цевини (ядра), що її утворюють ТАГ, і фосфолі-
підної оболонки. Поверхня останньої вистелена
особливими білками - перліпінами. Ці протеїни,
будучи по суті бар’єром, унеможливлюють кон-
такт гормончутливог ліпази з ліпідами жирових
крапель, а отже, запобігають ліполізу.
Для мобілізації жиру необхідними є дві
умови:
о фосфорилювання перліпінів, завдяки чому
вони втрачають свою бар’єрну функцію;
- активація гормончутливої ліпази.
Ці ефекти виникають у разі активації проте-
їнкінази А, що відбувається при появі в цито-
плазмі достатньої кількості цАМФ (рис. 25.5).
Описаний вище механізм мобілізації жиру
відбувається тільки в разі енергетичної потре-
би організму, про яку сигналізують збуджен-
ня симпатичних нервів і гормони, зокрема
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
483
Печінка
Зворотний транспорт
Вільні жирові кислоти
№ 25.4. Транспортліпопротеїнів в організмі
ІРис. 25.5. Механізми мобілізації ліпідів з жирового депо.
ПКА - протеїнкіназа А
484
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
адреналін. глюкагон та ін. Спільної рисою цих
регуляторних чинників є те, що вони взаємоді-
ють з рецепторами, пов’язаними через С-білок
з аденілатциклазою, активація якої й спричиня-
ється до утворення цАМФ з АТФ (див. главу 8).
Унаслідок ліполізу з ТАГ жирової ткани-
ни виходять вільні жирові кислоти (ВЖК), які
в крові зв’язуються з альбумінами (1 молеку-
ла протеїну нековалентно приєднує до себе 10
молекул ВЖК) і в такій формі транспортують-
ся в органи і тканини (скелетні м’язи, міокард,
нирки, печінку та ін.), де окиснюються або за-
знають інших перетворень (див. далі).
Баланс між протилежно спрямованими про-
цесами синтезу ТАГ (ліпогенезу) та їх гідролі-
тичного розщеплення (ліполізу) визначає масу
жирової тканини в організмі (рис. 25.6). По-
рушення цього балансу в один бік (посилення
ліполізу і послаблення ліпогенезу) зумовлює
схуднення, а в другий (посилення ліпогенезу
і послаблення ліполізу) - ожиріння. Основними
чинниками, що впливають на відкладання жиру
і його мобілізацію, є: (1) надходження їжі (не-
доїдання, переїдання) і (2) фізична активність
(висока чи низька).
З огляду на те, що голодування й ожиріння
мають важливе самостійне значення, ми розгля-
даємо ці патологічні процеси окремо, відповід-
но в главі 22 і в наступному розділі цієї глави.
IV. Порушення жирової функції печінки
Головна участь печінки у здійсненні жиро-
вого обміну полягає в перетворенні ліпідів, що
надходять сюди з кров’ю, у форми, придатні
для (а) утилізації іншими клітинами, (б) депо-
нування в жировому депо, (в) виведення з орга-
нізму в складі жовчі (рис. 25.7).
Відповідно до цього в гепатоцитах відбува-
ються такі процеси:
а) ВЖК, що потрапляють у печінку (а також
ті, що синтезувалися тут з вуглеводів),
перетворюються у двох напрямах. Пер-
ший - синтез ТАГ з наступним форму-
ванням міцел ЛПДНГ. Останні виходять
у кров, потрапляють у капіляри жирової
тканини. Там під впливом ліпопротеїнової
ліпази відбувається вивільнення ВЖК з на-
ступним їх надходженням в адипоцити й
депонуванням у формі ТАГ. Другий - це
розпад ВЖК до ацетилКоА, з якого утво-
рюються кетонові тіла (ацетооцтова й
Р-оксимасляна кислоти), що слугують
енергетичними субстратами для інших клі-
тин, зокрема нейронів. Слід зазначити, що
утворення кетонових тіл (кетогенез) відбу-
вається тільки в умовах значного збільшен-
ня в крові ВЖК - гіперліпацидемії. Остан-
ня характерна для другого періоду голоду-
вання (див. главу 22) і цукрового діабету І
типу (див. главу 24);
б)ремнантні частинки, тобто залишки ХМ
і ЛПДНГ, що утворилися після гідролізу
ТАГ у капілярах жирової тканини, погли-
наються з крові печінковими клітинами.
Із компонентів цих частинок формують-
ся нові міцели ЛПДНГ, які після виходу
в кров знову направляються в жирову тка-
нину;
в) збагачені холестеролом ЛПВГ (їх позна-
чають ЛПВГ2) у печінці віддають цей ліпід
гепатоцитам, перетворюючись у форму, що
містить мало холестеролу, - ЛПВГу Хо-
лестерол іде на утворення жовчних кислот
та ліпопротеїнових молекул, а надлишок
його виводиться з організму у складі жовчі.
ЛПВГ3 повертаються назад у периферичні
тканини за новими порціями холестеролу.
Основні порушення жирового обміну, що
виникають при розладах функції гепато-
цитів, виявляють себе:
0 порушеннями перетравлювання і всмокту-
вання жирів у тонкій кишці при патології
жовчоутворення і жовчовиділення',
- жировою дистрофією печінки - відкладан-
ням нейтрального жиру в гепатоцитах.
Докладно про ці порушення йтиметься в гла-
ві 35.
V. Порушення обміну жирів у периферичних
тканинах
Жирові кислоти є багатими на енергію спо-
луками, вони в різних фізіологічних умовах за-
безпечують до 80 % енергетичних потреб сер-
ця, скелетних м’язів, печінки.
ВЖК, що потрапляють із крові в клітини, тран-
спортуються в мітохондрії, де зазнають окиснен-
ня, яке проходить три стадії: (1) ^-окиснення. під
час якого утворюються молекули ацетил-КоА;
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
485
Схуднення
Голодування
І Фізична активність
Норма
Маса жирової
тканини
А
Ожиріння
Переїдання
і Фізична активність
ж
Ліполіз
Ліпогенез
Баланс між ліполізом і ліпогенезом як чинник, що визначає масу жирової тканини
Гепатоцит
Холестерол
(
ВЖК
Ремнантні
частинки ЛПВГ2
ХМ і ЛПДНГ
Т
лпвг3
ЛПДНГ
Кетонові
тіла
Участь печінки у здійсненні жирового обміну
486
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
(2) “спалювання” ацетил-КоАу циклі Кребса, (3)
клітинне дихання - перенесення електронів по
дихальному ланцюгу на кисень з вивільненням
енергії, яка акумулюється в молекулах АТФ.
В умовах патології порушення жирового
обміну на клітинному рівні можуть вияв-
ляти себе низкою наведених нижче змін
(рис. 25.8):
1) порушеннями утилізації жирових кислот,
а отже й енергозабезпечення клітин. Такі
зміни виникають унаслідок пригнічення
(а) транспорту ВЖК з цитоплазми в міто-
хондрії, (б) р-окиснення, (в) діяльності ци-
клу Кребса, (г) транспорту електронів по
дихальному ланцюгу, а також (д) при кис-
невому голодуванні. Докладно про ці по-
рушення йшлося у главі 21. Тут тільки за-
значимо, що пригнічення окиснення ВЖК
закономірно веде до збільшення їхнього
вмісту в клітинах. А це, у свою чергу, має
ряд негативних наслідків, на яких ми зупи-
нимося нижче;
2) порушенням взаємодії з транскрипційни-
ми факторами (ядерними рецепторами).
Сьогодні доведено, що ВЖК є природними
лігандами групи ядерних рецепторів РРАК
(регохізоше ргоІіГегаіог-асІіуаІесі гесеріог),
відкритих при вивченні синтезу перокси-
сом (звідси і назва). З цими рецепторами
ми вже зустрічалися, коли розглядали па-
тогенез цукрового діабету II типу (див.
главу 24).
При зв’язуванні ВЖК з різними видами цих
рецепторів (РРАК-а, РРАК-у, РРАК-5) посилю-
ється експресія генів, відповідальних за проце-
си окиснення жирів і вуглеводів. У такий спосіб
надлишок жирових кислот індукує утворення
нових ферментів, необхідних для утилізації
ВЖК. У цьому, мабуть, і полягає біологічний
сенс даного механізму.
Проте при тривалому збільшенні ВЖК у клі-
тинах їх утилізація (і утилізація глюкози) не
тільки не поліпшується, а й, навпаки, погіршу-
ється. З невідомих поки що причин ВЖК ста-
ють неефективними щодо активації рецепторів
РРАК. Унаслідок цього клітини втрачають чут-
Кров
ВЖК
Ушкодження
мембран
ВЖК
Жирова
дистрофія
РРАП
V
Ацетил-КоА
АДФ АТФ
Цикл Кребса
О2
З
2
V
4
1
Інсулін-
резистентність
Енергодефіцит
Клітина
Основні порушення жирового обміну на рівні клітин
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
487
ливість до метаболічних ефектів інсуліну ~ роз-
вивається інсулінрезистентність (див. главу
24). Такий стан долають за допомогою екзо-
генних лігандів РРАК (напр., тіазолідиндіонів),
здатних, незалежно від ВЖК, активувати зазна-
чені рецептори (рис. 25.9);
3) ушкодженням мембранних структур
клітин. В основі цього ефекту - детер-
гентна дія великої кількості неутилізо-
ваних ВЖК (див. главу 7). Річ у тім, що
жирові кислоти є поверхнево-активними
речовинами. їх накопичення в мембран-
них структурах веде до міцелоутворення і
порушення правильної будови подвійного
фосфоліпідного шару клітинних мембран.
Такі мембрани втрачають свою бар’єрну
функцію, що й зумовлює ушкодження
клітин. Наведений ефект ВЖК через його
наслідки часто позначають терміном “лі-
потоксична дія
4) жировою дистрофією. Чи не єдиним спо-
собом запобігти ліпотоксичній дії ВЖК
є їх естерифікація, тобто переведення
у форму ТАГ. Поява в клітинах не при-
таманних їм жирових крапель {жирова
дистрофія) якраз і є морфологічним про-
явом такої захисної реакції. За відсутнос-
ті ліпази утворений нейтральний жир не
може бути мобілізований, а отже, жирова
дистрофія стає необоротною. Значний сту-
пінь відкладання жиру заважає внутріш-
ньоклітинним процесам і функціонуванню
клітин і веде, у кінцевому підсумку, до їх
загибелі.
Тіазолідиндіони
; Т ’
І
у Цитоплазма
РРАНу —
..........................кхв
. Т і
РРАВу
Послідовності ДНК, що
регулюють транскрипцію
Ядро
-т Активація експресії генів тіазолідиндіонами за участю транскрипційного фактора РРАВ-у.
ЙХР - геїіпоісі X гесеріог
488
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ЖЙ РЕГУЛЯЦІЯ ЖИРОВОГО
ОБМІНУ ТА її ПОРУШЕННЯ
У регуляції жирового обміну беруть участь як
нервові, так і гормональні механізми, що дає
підстави вести мову про нейрогормональну ре-
гуляцію обміну ліпідів. Перед тим як зупинитися
на конкретних механізмів такої регуляції, дамо
коротку характеристику причетним до неї гор-
монам, поділивши їх умовно на три групи.
І. Гормони жирової тканини
Ще не так давно вважалося, що адипоцити
є відносно інертними структурами, якщо бра-
ти до уваги їхню метаболічну й функціональну
активність. Насправді ж виявилося, що цим клі-
тинам, крім здатності депонувати ліпіди, прита-
манна ціла низка несподіваних функцій, серед
них - утворення і секреція біологічно активних
речовин. Таких виявилося настільки багато, що
виникла необхідність певним чином їх класифі-
кувати.
Нині домовилися продукти секреції адипо-
цитів розділяти на дві групи:
° адипокіни'.
° адипогормони.
Адипокінами називають цитокіни жирової
тканини. До них, зокрема, відносять хемерин.
інтерлейкін-6. фактор некрозу пухлин (ТКР-а)
та ін. Ці пептидні сполуки утворюються не
тільки в адипоцитах, айв інших видах клітин
організму (відповідно мають назву лімфокінів,
монокінів і тощо). Вони беруть участь у регу-
ляції функцій макрофагів, лімфоцитів, інших
клітин крові, що забезпечують неспецифічний
та імунний захист організму (див. главу 14).
Гормони жирової тканини, або адипогор-
мони. - це пептидні сполуки, що синтезують-
ся в адипоцитах, чинять вплив на віддалені від
місця утворення клітини-мішені і викликають
цілий ряд біологічних ефектів, головним чи-
ном пов’язаних зі зміною харчових мотивацій
організму та обміну речовин у периферичних
тканинах. До гормонів, що секретуються адипо-
цитами, відносять: (1) лептин (відкритий 1994
року), (2) адипонектин (2003 рік), (3) резистин
(2001 рік).
Лептин (грецьк. Іеріоз - тонкий). Цей пеп-
тидний гормон (167 амінокислотних залишків)
утворюється адипоцитами при накопиченні
в них нейтрального жиру. Показано, що рівень
лептину в крові прямо залежить від маси жиро-
вої тканини, від кількості і розмірів адипоцитів.
Що більше жиру в організмі, то вища концен-
трація лептину в крові. При голодуванні утво-
рення цього гормону пригнічується.
Основна мішень лептину - нейрони гіпота-
ламуса. що регулюють харчову поведінку орга-
нізму і на цій підставі об’єднані поняттям хар-
човий центр.
Проникаючи через гематоенцефалічний
бар’єр, лептин специфічно взаємодіє з леп-
тиновими рецепторами на поверхні нейро-
нів і зумовлює біологічні ефекти, що мають
два спрямування:
1) пригнічення апетиту і, як наслідок, змен-
шення споживання їжі;
2) посилення використання поживних речо-
вин у периферичних тканинах.
На конкретних механізмах цих ефектів леп-
тину зупинимося пізніше.
Адипонектин. Даний гормон (поліпептид,
утворений 224 амінокислотними залишками)
синтезується виключно в адипоцитах. Його рі-
вень у крові залежить від маси жирової тканини,
але, на відміну від лептину, ця залежність обер-
нено пропорційна: що більше жиру в організмі,
то менше адипонектину. Невідомо, що є стиму-
лятором утворення і секреції адипонектину.
Осповиа дія гормону спрямована на пе-
чінку і скелетні м’язи, де адипонектин
посилює утилізацію жирів і вуглеводів.
Активуючи АМФ-залежну протеїнкіназу
(АМР-дерепс1еп( ргоіеіп кіпазе - АМРК),
адипонектин:
1) збільшує поглинання ВЖК та інтенсивність
їх Р-окиснення з одночасним пригніченням
синтезу жирових кислот з ацетил-КоА;
2) збільшує поглинання глюкози та інтенсив-
ність її гліколітичного розщеплення з од-
ночасним пригніченням глюконеогенезу.
Нині ще важко пояснити біологічну доціль-
ність таких ефектів гормону. Адже вони вини-
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
489
кають не на тлі ожиріння, коли виправданим
було б “спалювання” зайвих калорій (тоді ади-
понектину мало), а, навпаки, при зменшенні
маси жирової тканини, коли, здавалося б, слід
було заощаджувати енергетичні ресурси (тоді
адипонектину багато).
Резистин. Рівень цього пептидного гормону
(108 амінокислотних залишків) у крові зростає
при збільшенні маси жирової тканини.
Серед багатьох ефектів резистину, що їх
вивчають сьогодні, назвемо два:
1) зменшення чутливості периферичних клі-
тин до дії інсуліну, іншими словами, розви-
ток інсулінрезистентності (див. главу 24);
2) посилення продукції прозапальних цито-
кінів клітинами крові, що втягуються у
процес запалення.
За останнім біологічним ефектом резистин
можна віднести і до адипокінів (див. вище).
Слід зазначити, що відкриті відносно недав-
но гормони жирової тканини є нині об’єктом ін-
тенсивних досліджень, а тому інформація щодо
різних аспектів їхньої дії та участі в розвитку
патологічних процесів і хвороб з кожним днем
поповнюється й деталізується. Є сподівання на
те, що згодом будемо знати набагато більше про
ендокринну функцію жирової тканини.
II. Інсулін та контрінсулярні гормони
Ці гормони вже були об’єктом нашого обго-
ворення в попередній главі, присвяченій пато-
логії вуглеводного обміну. Впливаючи на обмін
глюкози, інсулін та його антагоністи регулюють
і обмін ліпідів, втручаючись у процеси їх мобі-
лізації з депо та утилізації в тканинах.
Інсулін. Участь інсуліну в регуляції жи-
рового обміну визначається такими його
ефектами:
1) дія на нейрони гіпоталамуса. Подібно до
лептину, інсулін пригнічує апетит і спожи-
вання їжі;
2) дія на жирову тканину. З одного боку, ін-
сулін активує процеси ліпогенезу (синтез
жирових кислот з вуглеводів, утворення
нейтрального жиру з ВЖК з наступним
його відкладанням). З другого ж боку, цей
гормон пригнічує активність гормончутли-
вої ліпази, завдяки чому перешкоджає про-
цесам ліполізу. Іншими словами, дія інсулі-
ну направлена на те, щоб запасти і зберегти
в організмі енергетичні ресурси, необхід-
ність в яких може виникнути з часом.
Основні контрінсулярні гормони (адреналін,
глюкагон, глюкокортикоїди) втручаються в об-
мін ліпідів на рівні жирової тканини, де вони,
на противагу інсуліну, посилюють мобілізацію
жиру, активуючи вивільнення жирових кислот
з триацилгліцеролів.
Адреналін (а також медіатор симпатичних
нервів норадреналін) і глюкагон викликають
цей ефект через дію на відповідні рецептори,
зв’язані через О-білок з аденілатциклазою. Ак-
тивація останньої спричиняється до утворення
цАМФ, активації протеїнкінази А і фосфори-
лювання низки білків, серед яких (а) перліпіни
і (б) гормончутлива ліпаза.
Фосфорилювання перліпінів веде до пору-
шення оболонки, що відділяє жирові краплі
адипоцитів від цитоплазми. Завдяки цьому гор-
мончутлива ліпаза отримує доступ до поверхне-
вих молекул ТАГ і розпочинає їх розщеплення
(див. вище і рис. 25.5).
Слід зазначити, що фосфорилювання перлі-
пінів гормонами має набагато більше значення
для мобілізації жирів, ніж активація гормон-
чутливої ліпази. Одне тільки збільшення актив-
ності цього ферменту може зумовлювати лише
2-3-кратне зростання ліполізу, тимчасом як при
фосфорилюванні перліпінів вивільнення жиро-
вих кислот збільшується аж у 50 разів.
Глюкокортикоїди мають дещо інший ме-
ханізм впливу на ліполіз. Будучи стероїдними
гормонами, вони проникають всередину адипо-
цитів і через відповідні транскрипційні фактори
(ядерні рецептори) посилюють експресію гена
гормончутливої ліпази. Збільшення кількості
молекул цього ферменту сприяє посиленню лі-
полізу під впливом інших контрінсулярних гор-
монів.
III. Гастроінтестинальні гормони
Серед великої кількості гормонів, що утво-
рюються клітинами шлунка і кишок (див. главу
34), важливу роль у виникненні харчових мо-
тивацій, а через них і в регуляції обміну жирів
відіграють (1) грелін, (2) пептид УУ, (3) холецис-
токінін.
490
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Грелін. Цей пептидний гормон (28 амінокис-
лотних залишків) утворюється в епітеліальних
клітинах слизової оболонки шлунка. Його кон-
центрація в крові сильно змінюється впродовж
дня, досягаючи максимуму якраз перед при-
йомом їжі і різко падаючи одразу після цього
(рис. 25.10). З огляду на це є підстави думати,
що рівень секреції греліну визначається станом
наповнення шлунка: порожній шлунок спричи-
няється до утворення “гормону апетиту”, а на-
повнений, навпаки, - до пригнічення його се-
креції.
Біологічними мішенями греліпу є:
1) нейрони гіпоталамуса, вплив на які зу-
мовлює посилення апетиту (див. нижче);
2) клітини аденогіпофіза, що відповідають
на дію греліну збільшенням вивільнення
соматотропіну (гормону росту).
Пептид ¥¥. Даний гормон, відомий ще як
Р¥¥ (реріібе іугозіпе Іугозіпе), належить до сі-
мейства панкреатичних пептидів і складається
з 36 амінокислотних залишків. Утворюється ен-
докринними клітинами тонкої і товстої кишки
у відповідь на надходження хімусу зі шлунка.
Вміст Р¥¥ у крові піднімається після прийому
їжі і підтримується на високому рівні впродовж
кількох годин.
Основний ефект Р¥¥ пов’язаний з дією гор-
мону на нейрони гіпоталамуса і виявляє себе
пригніченням апетиту (антагоніст греліну).
В основі цього ефекту лежать механізми, про
які мова піде далі.
Холецистокінін (стара назва - панкреози-
мін). Сімейство холецистокінів налічує майже
десяток пептидів з різною кількістю аміно-
кислотних залишків. Стимуляторами секреції
гормону ендокринними клітинами дванадця-
типалої кишки є жири, що надходять сюди зі
шлунка.
Вплив холецистокініну на обмін жирів по-
лягає в тому, що цей гормон:
1) сприяє перетравлюванню і всмоктуванню
ліпідів у кишечнику завдяки стимуляції
жовчоутворення і жовчовиділення, а також
через посилення секреції підшлункового
соку, багатого на ферменти, у тому числі й
на панкреатичну ліпазу (див. главу 34);
2) пригнічує апетит, діючи на нейрони гіпо-
таламуса, що входять до центру насичення
(див. нижче).
Варто зазначити, що гастроінтестинальні
гормони разом з рефлекторними механізмами
забезпечують т. зв. короткострокову регуляцію,
себто визначають проміжки часу між окремими
прийомами їжі та кількість їжі, що припадає на
один прийом.
Основне ж призначення механізмів нейрогор-
мональної регуляції жирового обміну полягає
у довгостроковому підтриманні необхідного
енергетичного балансу в організмі. Оскіль-
ки цей баланс визначається двома чинниками:
(1) надходженням їжі та (2) використанням
енергії (енерговитратами), то й регуляторні
фактори спрямовують свою дію або (а) на ме-
ханізми, що регулюють харчову поведінку ор-
ганізму (лептин), або (б) на процеси, що забез-
печують утилізацію жирів у периферичних тка-
нинах (адипонектин, резистин, контрінсулярні
а)
Сніданок Ланч Обід
800 р
700 " : ;
1 600 ;
-£ 500 к
і і ;
5 400 ~ :
о. і
зоо
200 її——...: ......і-....—1-
6 12 18 24
6)
Сніданок Ланч Обід
600 г
5 500 г
/ •
о 400
с : г \ ? Ґ
- зоо - 4 :
Ч Ч А -І
200 Н ;
і \ ?
“ 100
0 В.___________________
6 12 18
Час доби
Час доби
Зміни концентрації греліну (а) та інсуліну (б) протягом доби залежно від часу прийому їжі
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
491
гормони), або (в) діють одночасно у двох цих
напрямах (інсулін).
Відповідно до “теорії ліпостата ” орга-
нізм підтримує певну оптимальну масу свого
тіла, регулюючи масу своєї жирової тканини
(рис. 25.11). При збільшенні жиру вмикаються
механізми, що (а) зменшують споживання їжі
через пригнічення апетиту і (б) посилюють ути-
лізацію поживних речовин периферичними тка-
нинами. Зменшення маси жиру, навпаки, веде
до (а) виникнення відчуття голоду, посилення
апетиту, поведінкових реакцій, спрямованих на
пошук їжі, і (б) зменшення енерговитрат орга-
нізму, окремих його органів і тканин.
У загальній схемі регуляції харчової пове-
дінки і жирового обміну можна виділити три
ланки: (1) аферентну, (2) центральну й (3) ефе-
рентну.
І. Аферентна ланка
Для підтримання сталості маси тіла у нервові
центри, що регулюють енергетичний баланс ор-
ганізму, має надходити інформація про (1) стан
надходження їжі в організм, (2) стан утилізації
поживних речовин і енергії, (3) стан їхнього де-
понування.
Відповідно до цього можна виділити три
основні канали отримання такої інформації
і проведення її до центральної нервової системи
(рис. 25.12).
1. Стан надходження їжі в організм контр-
олюється в шлунково-кишковому тракті
такими механізмами:
а) подразненням нервових рецепторів шлунка
і дванадцятипалої кишки, що реагують на
розтягнення і скорочення гладеньких м’язів
цих органів. Інформація від рецепторів
надходить у центральну нервову систему
по аферентних волокнах блукаючого нерва;
б) виділенням гастроінтестинальних гормо-
нів (див. вище). При зменшенні надходжен-
ня їжі клітини пустого шлунка секретують
грелін, а після їди - РУ¥ та холецистокінін.
2. Про стан утилізації поживних речовин
органами і тканинами організму свідчать
показники крові - вміст глюкози, ВЖК,
кетонових тіл, амінокислот. Зміна цих па-
раметрів, особливо глюкози (гіпоглікемія,
гіперглікемія), спричиняється до змін се-
креції інсуліну і контрінсулярних гормонів
(глюкагону, адреналіну, глюкокортикоїдів
тощо). Зазначені гормони змінюють у про-
тилежних напрямах утилізацію поживних
речовин у периферичних тканинах (див.
главу 24), а інсулін, крім того, чинить вплив
і на центри харчової поведінки.
Слід зазначити, що й самі поживні речовини
при змінах їхньої кількості в крові можуть без-
посередньо впливати на чутливі до них нейро-
Ожиріння
А
| Надходження їжі
| Витрати енергії
Г Норма
1і Надходження їжі
і Витрати енергії
Схуднення
м І 5 Л . Основний принцип регуляції маси жирової тканини в організмі (теорія ліпостата)
492
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ГІПОТАЛАМУС
Збудження нервових
рецепторів,
гастроінтестинальні
гормони (грелін, РУ¥,
холецистокінін)
Інсулін та
контрінсулярні гормони
(глюкагон, адреналін,
глюкокортикоїди та ін.)
Адипогормони
(лептин, адипонектин, ?
резистин)
Зміна наповнення
шлунка і кишок,
кількості продуктів
перетравлення
Зміна вмісту
глюкози, ВЖК,
кетонових тіл,
амінокислот
Зміна кількості
і маси жирових
клітин
Шлунково-кишковий тракт
Кров
Жирова тканина
Стан
надходження
їжі в організм
Стан утилізації
поживних
речовин
Стан
депонування
енергії
Аферентна ланка нейрогормональної регуляції харчової поведінки та жирового обміну
ни ЦНС, зокрема в гіпоталамусі. Вважають, що
відчуття голоду може формуватися внаслідок
прямого збудження таких нейронів при змен-
шенні в крові концентрації глюкози (глюкоста-
тична теорія), вільних жирових кислот (ліпо-
статична теорія), амінокислот (аміностатич-
на теорія).
3. Стан депонування поживних речовин ви-
значається масою жирової тканини, яка,
у свою чергу, залежить від кількості адипо-
цитів та їхньої маси.
При збільшенні кількості і маси адипоцитів
зростає секреція лептину та резистину і змен-
шується утворення адипонектину.
II. Центральна ланка
Нервові клітини і ядра, що беруть участь
у регуляції харчової поведінки та процесів ви-
користання поживних речовин, об’єднують по-
няттям харчовий центр. Основні його представ-
ники (латеральне, вентромедіальне, аркуатне,
паравентрикулярне ядра) містяться в гіпотала-
мусі і утворюють функціональні групи, що їх
позначають як центр голоду і центр насичення.
Центральне місце у сприйманні аферентної
інформації і формуванні типу харчової пове-
дінки та реакцій з боку периферичних тканин
мають нейрони, що містяться в аркуатному
ядрі гіпоталамуса (рис. 25.13). їх поділяють на
дві групи: (1) орексигенні і (2) анорексигенні
нейрони.
1. Орексигенні нейрони - це нервові клітини,
збудження яких веде до формування від-
чуття голоду, стимуляції апетиту, відповід-
них поведінкових реакцій, спрямованих на
пошук і прийом їжі.
Збудження цього типу нейронів настає під
впливом греліну. а гальмування розвивається
внаслідок дії лептину. інсуліну і Р¥¥.
Орексигенні нейрони утворюють і вивіль-
нюють нейропептид ¥ (пеигореріісіе ¥ - КР¥),
який через збудження наступних у нейрон-
ному ланцюгу клітин (через відповідні КР¥-
рецептори) започатковує комплекс реакцій, що
їх можна позначити як “більше їсти, менше ме-
таболізувати”.
Під час голодування рівень МР¥ у крові знач-
но зростає.
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
493
Центр голоду ! Центр насичення
Паравентрикулярне
ядро
Відчуття
голоду, рухові
реакції
— ; МСВ-4
рецептор ;
ГІПОТАЛАМУС
а-М5Н
Гормони,
5у-нервова
система
।
Аркуатне ядро
Пошук І
прийом їжі
Ф
Утилізація
поживних
речовин
Орексигенні
нейрони
^Р¥)
Анорексигенні
нейрони
(а-М5Н)
Лептин
Холецистокінін
Центральна ланка нейрогормональної регуляції харчової поведінки і жирового обміну
2. Анорексигенні нейрони - це клітини, при
збудженні яких настає ефект насичення,
зникає апетит, організм відмовляється від
прийому їжі.
Активність цих нейронів стимулюється леп-
тином. інсуліном, холецистокініном. Вплив
лептину та інсуліну здійснюється через лепти-
нові та інсулінові рецептори, сигнали від яких
сходяться в точці, що є для цих гормонів спіль-
ною на внутрішньоклітинному шляху переда-
вання інформації. Іншими словами, лептин та
інсулін виступають синергістами, коли йдеться
про їхній вплив на анорексигенні й орексигенні
нейрони гіпоталамуса.
Збудження анорексигенних нейронів веде до
вивільнення а-меланоцитстимулюючого гормо-
ну (а-те1апосуіе-8Ііти1аііп§ йогтопе - а-М8Н),
який утворюється шляхом гідролітичного від-
щеплення від свого попередника проопіомела-
нокортину (рго-оріотеїапосогііп - РОМС) (див.
главу 37).
Вивільнений а-М8Н діє на меланокортино-
ві рецептори 4 типу (теїапосогйп гесерІог-4 -
МСК-4) і збуджує нейрони, що формують від-
повідь, спрямовану на те, щоб “менше їсти,
більше метаболізувати”.
Слід зазначити, що нейрони центру голоду
і центру насичення функціонально зв’язані між
494
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
собою таким чином, що збудження одних веде
до гальмування других і навпаки (реципрокний
тип зв’язків).
III. Еферентна ланка
Залежно від того, який центр збуджується -
голоду чи насичення, розвиваються відповідно
складні поведінкові реакції (сенсорні і рухові) чи
зміни метаболізму спрямовані на підтримання
енергетичного балансу в організмі (рис. 25.14).
1. Збудження нейронів центру голоду спри-
чиняється до виділення ними т. зв. орекси-
генних пептидів: меланінконцентруючого
гормону (те1апіп-сопсепІгаІіп§ Ьогтопе -
МСН) та орексинів А і В. Ці сполуки, діючи
на нейрони різних структур головного моз-
ку (гіпоталамуса, лімбічної системи, підкір-
кових ядер, кори великих півкуль), форму-
ють відчуття голоду, апетит, рухові реакції,
направлені на пошук їжі та її споживання.
2. Збудження нейронів центру насичення веде
до виникнення еферентних сигналів, у про-
веденні яких на периферію беруть участь
гормони і вегетативна нервова система. По-
ширення таких сигналів іде, зокрема, у та-
ких напрямах:
а) тиреоліберин (Йіугоігоріп ге1еазіп§ Ьог-
топе - ТКН) тиреотропний гормон аде-
ногіпофіза тиреоїдні гормони жирова
та інші тканини;
б) кортиколіберин (согбсоІгоріп-ге1еа8Іп§ Ьог-
топе - СКН) АКТГ глюкокортикоїди
жирова та інші тканини;
в) центри симпатичної нервової системи
симпатичні нерви і мозкова речовина над-
ниркових залоз норадреналін і адрена-
лін жирова та інші тканини.
Дія зазначених регуляторних чинників на
периферичні тканини полягає в тому, що вони
активують катаболічні процеси, спрямовані
на використання поживних речовин, зокрема
жиру. Так, у жировій тканині (1) значно зростає
інтенсивність ліполізу (дія катехоламінів, глю-
кокортикоїдів) (див. вище) і (2) посилюється
термогенез (дія тиреоїдних гормонів, катехо-
ламінів). Останній ефект пов’язаний з тим, що
в адипоцитах стимулюється утворення термо-
геніну - білка, що роз’єднує окиснення і фосфо-
рилювання (ипсоир1іп§ ргоіеіп - ИСР). Це веде
до “спалювання” жиру без утворення АТФ у мі-
тохондріях (див. главу 18).
Центр голоду
ж і і
МСН ОрексинА ; ОрексинВ
і | і
і І
І
Ж V І
Центр насичення
Структури ЦНС
і (
У у
Відчуття Пошук їжі,
голоду, її прийом
апетит
ткн
свн
Троп ні гормони
аденогіпофіза
( Тироксин
і КорТИЗОЛ V
Жирова тканина
Активація
ліполізу
г:-х Ь. . Еферентна ланка регуляціїхарчової поведінки і жирового обміну
і Центри 5у-
। нервової [
І системи
Катехол аміни І
Посилення
термогенезу
У
V
у
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
495
ІВШ ОЖИРІННЯ
Ожиріння - це патологічний процес, що харак-
теризується значним збільшенням маси жирової
тканини, а отже, і маси тіла.
Для кількісного оцінювання жирового депо
в організмі використовують індекс маси тіла
(Ьобу шазз іпсіех - ВМІ).
ВМІ =
маса, кг
(зріст, м)2
Показник ВМІ нижче 25 вважають нормаль-
ним; від 25 до ЗО відображає надмірну вагу,
а більше ЗО - ожиріння. При ожирінні маса
жиру у чоловіків перевищує 25 %, а у жінок -
35 % від загальної маси тіла.
Нині ожиріння набуло загрозливих масштабів
в індустріально розвинених країнах світу. Так, у
США і в ряді країн Західної Європи 35 % насе-
лення має надмірну вагу, а ще ЗО % - ожиріння.
Класифікація
І. Розрізняють (1) первинне і (2) вторинне
ожиріння.
Первинним називають ожиріння, що являє
собою самостійний патологічний процес. Вто-
ринне ожиріння розвивається як ознака тих чи
інших хвороб. Найпоширенішими варіантами
вторинного ожиріння є (а) церебральне і (б) гор-
мональне ожиріння.
II. Залежно від місць переважного відкладан-
ня жиру виділяють (1) центральне і (2) перифе-
ричне ожиріння.
Центральне ожиріння характеризується на-
копиченням жиру у верхній половині тіла,
головним чином всередині черевної порожнини
(навколо внутрішніх органів) і під шкірою жи-
вота. Його ще характеризують такими синоні-
мами, як абдомінальне, вісцеральне, “яблукопо-
дібне”, чоловічого типу ожиріння.
Периферичне ожиріння, воно ж дифузне,
глютеофеморальне, “грушоподібне”, жіночого
типу ожиріння, виявляє себе рівномірним збіль-
шенням підшкірної жирової тканини переважно
в нижній половині тіла.
Центральне ожиріння чинить набагато біль-
ший негативний вплив на здоров’я людини, ніж
периферичне. Основні ризики ожиріння (цукро-
вий діабет, атеросклероз, інфаркти міокарда,
інсульти та ін.) пов’язані саме з центральним,
а не периферичним ожирінням. Пояснень цьому
ще нема. Можливо, має значення та обставина,
що кров, яка несе жирові кислоти, вивільнені з
жиру черевної порожнини, спочатку надходить
у печінку, а вже потім у системний кровообіг.
III. Залежно від морфологічної характеристи-
ки жирової тканини розрізняють (1) гіперплас-
тичне і (2) гіпертрофічне ожиріння.
Гіперпластичне ожиріння пов’язане з гіпер-
плазією жирових клітин, тобто зі збільшенням їх-
ньої кількості. Для нього характерні початок у ран-
ньому дитячому віці і велика надлишкова вага.
В основі гіпертрофічного ожиріння лежить
збільшення маси окремих жирових клітин. Ожи-
ріння цього типу має більш пізній початок і не
настільки виражене, як у попередньому випадку.
До недавнього часу вважали, що ожиріння
у дорослих є виключно гіпертрофічним з не-
змінною кількістю жирових клітин. Нині дове-
дено, що нові адипоцити можуть утворюватися
протягом усього життя з тканинних стовбуро-
вих клітин - фібробластоподібних преадипоци-
тів. Показано, що при високому ступені ожи-
ріння кількість жирових клітин у 4 рази, а маса
кожної з них у 2 рази більша, ніж у людей з нор-
мальною масою тіла.
Причини
Стрімке зростання в розвинених країнах кількос-
ті людей з надмірною вагою і ожирінням свід-
чить про винятково важливу роль способу жит-
тя і зовнішніх (економічних, психосоціальних
та ін.) чинників у розвитку ожиріння. Проблема
зайвої ваги перетворилася сьогодні із суто біоло-
гічної в соціально-економічну, оскільки, будучи
породженою здобутками цивілізації, вона чи-
нить негативний вплив на здоров’я націй, а отже,
на економічний поступ багатьох країн.
Причини ожиріння можна об’єднати в такі
групи.
1. Надмірне споживання їжі. що перевищує
енергетичні витрати організму. Харчова
індустрія пропонує сьогодні безліч висо-
кокалорійних продуктів, що мають спо-
кусливий вигляд і привабливу упаковку,
496
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
гарні смакові властивості. З поліпшенням
економічного життя такі продукти стають
доступними широким верствам населення,
формується “культ смачної їжі”, що допов-
нюється певними культурними традиція-
ми, звичками тощо.
До смачної їжі може розвиватися пристрасть,
виникати залежність від неї. їжа зменшує пси-
хологічну напругу, розслаблює. Цим, зокрема,
пояснюють той факт, що споживання їжі значно
зростає під час і після стресових ситуацій, тяж-
ких хвороб, депресії.
Для розвитку ожиріння в дорослому віці
має значення перегодовування дітей. Показа-
но, що існують три критичні періоди, під час
яких стрімко зростає кількість адипоцитів
у жировій тканині: (1) остання третина пері-
оду внутрішньоутробного розвитку, (2) період
раннього дитинства - до 2 років, (3) препу-
бертатний період - від 10 до 15 років. Якщо
в ці періоди організм зазнає великого харчо-
вого навантаження або якихось інших, досі
не відомих впливів, то адипоцити отримують
стимул до розмноження, їхня кількість збіль-
шується і вже не зменшується протягом усьо-
го життя.
2. Обмеження фізичної активності - гіподи-
намія. Сидячий триб життя, прикованість
до телевізорів, комп’ютерів, автомобілів
зменшує роботу скелетних м’язів, на яку
в нормі припадає близько 25-30 % вивіль-
неної енергії.. Зменшення енерговитрат,
навіть на тлі збереження нормальної кало-
рійності їжі, веде до депонування зайвих
калорій і збільшення маси тіла.
3. Спадкові фактори. Вважають, що 20-25 %
випадків ожиріння мають у своїй основі
спадкову схильність. Відносно рідко (не
більше ніж у 6 % дітей з ожирінням) його
причиною є точкові мутації генів, іншими
словами, ожиріння є моногенною спадко-
вою хворобою, що передається за аутосом-
но-рецесивним типом. У решті випадків
ідеться про полігенний тип спадкування,
яке передбачає взаємодію генетичних фак-
торів з чинниками довкілля (див. главу 12).
На сьогодні встановлено 6 видів дефект-
них генів, що спричиняються до розвитку
ожиріння в людини. Деякі з них ми згадаємо
нижче, коли будемо розглядати патогенез цього
патологічного процесу.
Генетична схильність до ожиріння може ви-
являтися в особливостях як (а) харчової пове-
дінки, так і (б) нейрогормональної регуляції жи-
рового обміну.
4. Хвороби. До ожиріння можуть спричинятися:
а) хвороби центральної нервової системи
(травми, нухлини головного мозку, енцефа-
літ). Найчастіше - це ураження гіпотала-
муса. що ведуть до поліфагії - надмірного
споживання їжі, що доходить до обжерли-
вості. Ожиріння, що розвивається за таких
обставин, називають церебральним.
б) ендокринні хвороби. Причинами гормо-
нального ожиріння можуть бути аденома
острівців підшлункової залози (гіперінсу-
лінізм), синдром Іценка - Кушинга, гіпоти-
реоз, гіпофункція статевих залоз (див. гла-
ву 37). У перших двох випадках ожиріння
виникає як наслідок посилення ліпогенезу
(анаболічних процесів), а у двох останніх -
як результат послаблення ліполізу (катабо-
лічних процесів).
Патогенез
В основі патогенезу ожиріння лежать розлади
нейрогормональної регуляції харчової поведін-
ки і жирового обміну, основні засади якої ми
обговорили вище. Відповідно до цих принципів
виділимо три рівні порушень, що можуть зумов-
лювати розвиток ожиріння.
І. Порушення аферентної сигналізації - полі-
фагія периферичного походження
Надмірне споживання їжі може мати у сво-
їй основі порушення формування сигналів про
стан жирової тканини. Прикладом реалізації
даного механізму є розвиток ожиріння у т. зв.
жирних мишей лінії оЬ/оЬ. маса яких утри-
чі більша, ніж у нормальних тварин такого ж
віку. Цю лінію було отримано шляхом селекції
тварин зі спонтанною мутацією гена ОВ (від
слова оЬезе - жирний; мутований ген стали =
позначати маленькими літерами оЬ). Пізніше
виявилося, що ген ОВ кодує структуру лепти- |
ну. а отже, у гомозиготних тварин оЬ/оЬ цей ।
гормон взагалі не утворюється. За відсутності *
лептину в гіпоталамус не надходить інформа- *
ція про надмірний вміст жиру в жировій тка- |
нині. Тварини постійно ненажерливі, оскільки |
не гальмується центр голоду і не активується |
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
497
центр насичення. Після ін’єкцій таким мишам
лептину їхня маса швидко нормалізується і
зникають інші ознаки, пов’язані з ожирінням
(інсулінрезистентність, гіпотермія, низька ру-
хова активність та ін.).
У людей також описана спадково зумовлена
абсолютна недостатність лептину, вона буває
вкрай рідко і не належить до основних причин
ожиріння.
Ще один приклад порушення аферентації -
синдром Прадера - Віллі (спадкова хвороба,
зумовлена відсутністю чи зміною семи генів
у 15-й хромосомі). З-поміж багатьох ознак син-
дром характеризується дуже високою секрецією
греліну. Саме з цим гормоном пов’язують у та-
ких хворих поліфагію і розвиток вираженого
ожиріння.
II. Порушення центрів нейрогормональної ре-
гуляції - поліфагія центрального походження
У більшості хворих з ожирінням рівень леп-
тину в крові не тільки не зменшений, а навіть
підвищений, що свідчить про нормальну сиг-
налізацію харчового центру щодо збільшення
маси жирової тканини. Чому ж тоді організм не
відповідає на ці сигнали?
Є думка про те, що такі хворі не чутливі до
дії лептину, для них характерна лептинова ре-
зистентність.
Можливість такого механізму ожиріння до-
водять існуванням лінії т. зв. діабетичних ми-
шей сІЬ/сІІу у яких спонтанно розвиваються цу-
кровий діабет та ожиріння. Було показано, що
ген ОВ (від слова сІіаЬеііс - діабетичний) кодує
структуру лептинових рецепторів анорекси-
генних і орексигенних нейронів гіпоталамуса
(див. вище). У гомозигот з дефектними генами
(сІЬ/сІЬ) не утворюються рецептори до лептину,
а отже, дія цього гормону не сприймається -
розвивається лептинова резистентність і, як на-
слідок, ожиріння.
У людей спадково зумовлений дефект лепти-
нових рецепторів буває дуже рідко, натомість
5-6 % випадків дитячого ожиріння мають у сво-
їй основі мутації гену меланокортинових ре-
цепторів 4 типу (МСК-4). Як ми вже зазначали
вище, ці рецептори сприймають дію а-М8Н -
нейропептиду, що вивільнюється анорекси-
генними нейронами гіпоталамуса у відповідь
на дію лептину, інсуліну та холецистокініну.
Дефекти гена МСК-4 ведуть до обривання сиг-
нального ланцюга в центрі насичення, а отже,
реакції, що обмежують апетит і прийом їжі -
з одного боку, і посилюють утилізацію калорій -
з другого, не виникають. У хворих розвивається
поліфагія, бо не настає ефект насичення.
В експерименті центральну поліфагію можна
відтворювати (а) шляхом електричної стимуля-
ції латеральних ядер гіпоталамуса, що входять
до центру голоду, або (б) руйнуванням вентро-
медіального ядра - структури, що має стосунок
до центру насичення.
III. Порушення ефекторних механізмів - де-
понування і мобілізації жиру
Збільшення маси жирової тканини як основ-
ної структури організму, де відбувається де-
понування надлишку спожитих калорій, може
мати у своїй основі два біохімічні механізми:
(1) посилення ліпогенезу і (2) пригнічення лі-
полізу.
1. Посилення ліпогенезу. тобто утворення три-
ацилгліцеролів з вільних жирових кислот
і а-гліцерофосфату. Цей механізм є про-
відним при (а) збільшеному надходженні
в жирові клітини ВЖК, що вивільнюються
з ТАГ хіломікронів і ЛПДНГ (переїдання,
церебральне ожиріння, гіперінсулінізм),
(б) посиленому утворенні в адипоцитах
жирових кислот з глюкози (надмірне спо-
живання вуглеводів, гіперінсулінізм, гіпер-
функція кори надниркових залоз), (в) збіль-
шенні активності ферментів ліпогенезу (гі-
перінсулінізм).
2. Пригнічення ліполізу. себто вивільнен-
ня жирових кислот із триацилгліцеролів.
В основі цього механізму - зменшення
активності гормончутливої ліпази адипо-
цитів. Це, зокрема, характерно для (а) гі-
подинамії, (б) гіпотиреозу, (в) порушення
симпатичної іннервації.
Нещодавно відкрито ще одну можливу при-
чину порушень ліполізу. Вона пов’язана з перлі-
пінами - білками, що утворюють зовнішню обо-
лонку жирових крапель адипоцитів (див. вище).
При деяких мутаціях генів, що кодують струк-
туру зазначених протеїнів, втрачається здат-
ність перліпінів сприймати дію протеїнкінази
А. а отже, зазнавати фосфорилювання. Нефос-
форильовані перліпіни унеможливлюють кон-
такт гормончутливої ліпази з ліпідами жирових
крапель, унаслідок чого ліполіз не відбувається.
498
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
За таких обставин стає неможливим викорис-
тання депонованого жиру навіть за об’єктивної
потреби організму в цьому
Незалежно від того, який з наведених вище
механізмів є провідним у розвитку ожиріння,
зростання маси жирової тканини в кінцевому
підсумку відбувається внаслідок того, що кіль-
кість спожитих калорій (у вигляді поживних
речовин) перевищує енергетичні витрати орга-
нізму. Кожні надлишкові 9,3 калорій спричиня-
ються до утворення 1 г додаткового жиру
Експериментальне моделювання
У вивченні причин і механізмів розвитку ожи-
ріння використовують різні експериментальні
моделі, що їх можна об’єднати в кілька груп.
І. Моделі первинного ожиріння. Отримано
чисті лінії мишей і щурів з генетично обумовле-
ним ожирінням, що є ознакою, яка передається
від потомства до потомства. Прикладом таких
є жирові миші оЬ/оЬ та діабетичні миші сІЬ/сІЬ
(див. вище).
Нині для вивчення ролі різних генів у регуля-
ції жирового обміну та розвитку ожиріння вико-
ристовують генетично нокаутованих мишей -
тварин, у яких цілеспрямовано вибито з геному
один чи кілька обраних генів (див. главу 12).
II. Моделі вторинного церебрального ожи-
ріння. Цей варіант ожиріння відтворюють: (а)
електростимуляцією латеральних ядер гіпота-
ламуса, що входять до складу “центру апетиту”,
або (б) руйнуванням вентромедіальних ядер гі-
поталамуса - частини “центру насичення”. Таке
руйнування здійснюють хірургічним способом
або введенням ауротіоглюкози - речовини, що
специфічно уражає ці ядра.
НІ. Моделі вторинного гормонального ожи-
ріння. До таких можна віднести: (а) вимикання
функції деяких ендокринних залоз (видалення
щитоподібної залози, кастрацію), (б) введення
в організм великої кількості деяких гормонів
(інсуліну, глюкокортикоїдів).
IV. Моделі місцевого ожиріння. Локальне
збільшення маси жирової тканини можна отри-
мувати перетинанням симпатичних нервів.
При цьому в тканині з порушеною іннервацією
збільшується кількість жиру, оскільки припиня-
ється ліполітична дія катехоламінів.
Клінічне значення ожиріння
Ожиріння є чинником, що значно збільшує ри-
зик виникнення багатьох недуг, серед яких ате-
росклероз та його тяжкі ускладнення (інфаркти
міокарда, інсульти), цукровий діабет II типу, ар-
теріальна гіпертензія, остеоартрити, панкреатит,
жовчнокам’яна хвороба та ін. Саме це зумовлює
велику увагу науковців і практичних лікарів до
проблеми ожиріння.
Клінічні дослідження, проведені на великих
контингентах людей у різних країнах світу, дали
підстави виділити цілу низку пов’язаних між
собою порушень в окремий синдром, що отри-
мав назву метаболічного.
Метаболічний синдром^ або синдром X, - це
поєднання певних клінічних ознак, наявність
яких збільшує ризик розвитку серцево-судин-
них хвороб і цукрового діабету.
Встановлено, що в економічно розвинених
країнах Заходу метаболічний синдром харак-
терний для 20-25 % населення, тобто кожен
п’ятий-четвертий мешканець має високий ри-
зик розвитку уражень судин, серця, розладів
вуглеводного обміну.
Основними ознаками метаболічного син-
дрому вважають (за критеріями ВООЗ):
с інсулінрезистентність, яку встановлюють,
досліджуючи рівень глюкози крові натще
і толерантність до глюкози (див. главу 24);
о ожиріння центрального (абдомінального)
типу (див. вище). Його визначають за об-
водом талії;
о диспіпідемію, що виявляє себе (а) збіль-
шенням рівня триацилгліцеролів (триглі-
церидів) і (б) зменшенням вмісту ЛПВГ
у плазмі крові;
о підвищення артеріального тиску
(> 140/90 мм рт. ст.);
о мікроальбумінурію - виділення з сечею
альбуміну (> 20 мг/хв).
Наявність у людини інсулінрезистентності
і ще хоча би двох ознак з наведеного переліку
є підставою для діагностування метаболічного
синдрому.
ГЛАВА 25. ПОРУШЕННЯ ЖИРОВОГО ОБМІНУ
499
Основні принципи
лікування
Головний принцип боротьби з ожирінням -
створення і підтримання негативного енерге-
тичного балансу організму, аж доки не буде до-
сягнуто бажаної маси тіла. Зазначена мета пе-
редбачає комплекс лікувальних заходів у двох
напрямах.
І. Зменшення надходження калорій в орга-
нізм. На це спрямовані такі підходи:
самообмеження у прийманні їжі - лікуваль-
не голодування (див. главу 22);
' застосування спеціальних дієт, що міс-
тять неперетравлювані компоненти (напр.,
целюлозу). Завдяки цьому, з одного боку,
забезпечується достатня наповнюваність
шлунка (відчуття ситості), а з другого -
зменшується калорійність їжі;
> пригнічення апетиту. Для цього застосову-
ють фармакологічні засоби, що гальмують
діяльність нейронів центру голоду (напр.,
амфетаміни);
порушення перетравлювання і всмоктуван-
ня жирів. Такий ефект виникає при засто-
суванні інгібіторів панкреатичної ліпази,
зокрема препарату орлістат;
При значних стуненях ожиріння, коли всі
інші методи виявилися малоефективними,
застосовують хірургічне лікування. Його
метою може бути:
а) зменшення об’єму шлунка, завдяки чому
зменшується кількість їжі, що може над-
ходити в цей орган під час кожного її при-
йому. Серед операцій такого типу найпо-
ширенішою є регульоване бандажування
шлунка (§аз1гіс Ьапс1іп§ зуг§егу);
б) зменшення площі тонкої кишки, що бере
участь у перетравлюванні і всмоктуванні
ліпідів. Для цього використовують опера-
цію шлункового шунтування (§аьігіс Ьуразз
8иг§егу), завдяки якій їжа одразу надходить
із проксимального відділу шлунка в кінце-
ву ділянку тонкої кишки.
II. Збільшення використання калорій організ-
мом. Цього досягають підвищенням рухової
активності, регулярними фізичними вправами
і тренуваннями.
Не є методом лікування ожиріння хірургічне
видалення жиру в окремих ділянках тіла - ліпо-
сакція. Ця косметологічна операція на животі,
стегнах, сідницях жодним чином не впливає на
патогенез ожиріння і не дозволяє видалити з ор-
ганізму значні кількості жиру
ГЛАВА 26
П©рушеи« ©бмвду біші®,
©ммоссмслет Е ©зсошетьж ©єно®
" главі 6, присвяченій молекулярним механіз-
ми розвитку патологічних процесів і хвороб,
:и докладно зупинялися на ролі білків у здійс-
|енні процесів життєдіяльності клітин, на при-
|инах і механізмах порушень їх синтезу та де-
[7здації в клітинах.
Предметом обговорення в цій главі стануть
Іитання обміну білків між організмом і нав-
рлишнім середовищем, а також забезпечення
(дїтин необхідним пластичним матеріалом для
(творення білкових молекул. Що стосується
ріеціалізованих функцій білків та їх порушень,
І? пов’язані з цим питання висвітлюються
| відповідних главах підручника.
І
азотистий баланс
ггки є органічними сполуками, що містять
2ст. а тому для загальної характеристики біл-
свото обміну використовують поняття азотис-
: _ гз балансу. Цей показник відображає співвід-
гшення між кількістю азотистих речовин, що
виходять в організм з навколишнього середо-
?ІДЖ і кількістю цих сполук, що виводяться на-
2 ВІСІ.
У дорослої здорової людини кількість азо-
истих речовин, що виводяться з організму, до-
івнює тій кількості, яку вона отримує з їжею,
ікни стан називається азотистою рівновагою.
З організмі, що росте; при вагітності, при
веденні або надмірному утворенні анаболіч-
гх гормонів, при посиленому годуванні після
иснвжливих хвороб азоту виводиться менше,
його надходить. У цьому випадку йдеться
рс кззитивний азотистий баланс.
1 навпаки, якщо азоту виводиться більше, ніж
виходить, то розвивається негативний азотис-
ИіД баланс. Таке може бути при голодуванні,
граді білків через нирки (протеїнурія), шкіру
(опіки), кишки (проноси); при тиреотоксикозі,
інфекційній гарячці.
Причини порушень білкового
обміну
До таких відносять:
о недостатнє надходження білків з їжею -
білкове голодування. Часто воно поєднуєть-
ся з калорійною недостатністю і виявляє
себе, як крайній варіант, синдромом під на-
звою квашіоркор (див. главу 22);
о порушення перетравлювання білків та
всмоктування амінокислот у кишках, зу-
мовлені розладами шлункової і підшлунко-
вої секреції, синдромом мальабсорбції (див.
главу 34);
о розлади білоксинтезуючої функції печінки,
яка є основним джерелом білків плазми
крові (див. главу 35);
о порушення фільтраційної та реабсорбцій-
ної функцій нирок, що виявляють себе роз-
витком протеїнурії:,
О зміни, пов’язані з функцією імунної систе-
ми, клітини якої (В-лімфоцити) синтезують
і вивільнюють важливий білковий компо-
нент плазми крові - у-глобуліни.
Білки плазми крові та пов’язані
з ними порушення
Зазначені вище причини ведуть до порушень,
інтегральним показником яких є зміни кількості
і якісного складу білків плазми крові.
Загалом у нормі концентрація білків плазми
крові складає 6,5-8 г/дл. За рухливістю в зов-
нішньому електричному полі їх поділяють на
ГЛАВА 26. ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ БІЛКІВ, АМІНОКИСЛОТ І АЗОТИСТИХ ОСНОВ
501
(1) альбуміни (3,5^4,5 г/дл); (2) глобуліни (2,4-
3,2 г/дл) і (3) фібриноген (0,4 г/дл).
На альбуміни припадає приблизно 60 % від
загального вмісту білків. Глобуліни поділяють
на а-, а2-, ф-, у-глобуліни.
Альбуміни, більшість а- і 0-глобулінів,
а також фібриноген синтезуються в печінці,
у-глобуліни - В-лімфоцитами, що перетворили-
ся під впливом антигенного стимулу в плазма-
тичні клітини.
Білки плазми крові виконують різноманіт-
ні функції:
а) забезпечують периферичні клітини аміно-
кислотами, що використовуються як плас-
тичний матеріал у процесах біосинтезу
білків і як субстрат для отримання енергії
(трофічна функція). В основі цього лежить
захоплення (ендоцитоз) плазмових біл-
ків з подальшим їх внутрішньоклітинним
перетравлюванням за участю лізосомних
ферментів;
б) здійснюють транспорт неорганічних (іони,
мікроелементи) та органічних сполук (лі-
піди, продукти обміну, гормони, вітаміни
та ін.) (транспортна функція)}
в) створюють онкотичний тиск, що має ве-
лике значення для обміну води між кров’ю
та інтерстицієм (див. главу 27). Найбільшу
роль у цьому відіграють альбуміни, які зу-
мовлюють приблизно 80 % загальної вели-
чини онкотичного тиску;
г) беруть участь у підтриманні кислотно-
основної рівноваги, оскільки здатні завдя-
ки своїм хімічним властивостям взаємодія-
ти як з кислотами, так і з лугами (буферна
функція) (див. главу 29);
д) необхідні для зупинки кровотеч і за-
побігання крововтрати (гемостатична
функція). Завдяки білкам плазми здій-
снюється зсідання (коагуляція) крові. До
цього причетні чотири системи протеї-
нів: коагуляційна, антикоагуляційна, фі-
бринолітична і калікреїн-кінінова (див.
главу ЗО);
е) здійснюють неспецифічний (система комп-
лементу, С-реактивний білок, інтерферони
тощо) і специфічний захист (антитіла) від
чужих для організму агентів (захисна функ-
ція) (див. главу 14);
ж)підтримуютьреологічні властивості крові,
впливаючи на її в’язкість, що важливо для
здійснення мікроциркуляції (див. главу 16);
к) слугують джерелом багатьох біологічно ак-
тивних речовин (напр., кінінів, ангіотензи-
нів, продуктів активації комплементу і де-
градації фібрину тощо).
Кількість білків у плазмі крові в нормі ви-
значається (1) їх надходженням з печінки та
В-лімфоцитів і (2) інтенсивністю поглинання
периферичними клітинами (рис. 26.1).
В умовах патології білки можуть (1) надхо-
дити в кров з ушкоджених клітин і тканин і (2)
втрачатися внаслідок (а) протеїнурії при ура-
женнях нирок, (б) значної транссудації та ексу-
дації, наприклад, при опіках; (в) діареї при пору-
шеннях діяльності кишечника, (г) крововтрати.
Залежно від характеру змін білкового складу
плазми крові розрізняють: (а) гіпопротеїнемію,
(б) гіперпротеїнемію, (в) диспротеїнемію.
Гіпопротеїнемія - зменшення вмісту білків
у плазмі крові - виникає головним чином за ра-
хунок зниження кількості альбумінів.
До гіпопротеїнемії спричиняються голоду-
вання, аліментарна білкова недостатність, за-
хворювання печінки, вихід білків з кровоносно-
го русла (крововтрата, ексудація, транссудація)
і втрата білків із сечею (протеїнурія).
Гіпопротеїнемія веде до зменшення онкотич-
ного тиску плазми крові, у результаті чого ріди-
на виходить з кровоносних судин в інтерстиці-
альну тканину - розвиваються набряки.
Гіперпротеїнемія - збільшення вмісту білків
у плазмі крові. Буває відносною (згущення кро-
ві) і абсолютною. Абсолютна гіперпротеїнемія
найчастіше зумовлена збільшенням синтезу біл-
ків плазми крові і головним чином у-глобулінів
(антитіл).
Клінічні прояви гіперпротеїнемії пов’язані
з підвищенням в’язкості крові, зміною її реоло-
гічних властивостей і, як наслідок, порушення-
ми мікроциркуляції.
Диспротеїнемія - зміна співвідношення між
окремими білковими фракціями крові. Може
бути спадковою і набутою. Часто пов’язана зі
зміною спектру а- і у-глобулінів. Характерна
для гострих запальних процесів (“білки гострої
фази запалення”, див. главу 17), дифузних ура-
жень сполучної тканини, автоімунних хвороб.
Іноді в крові з’являються якісно змінені біл-
ки, зокрема, парапротеїни і кріоглобуліни.
502
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Патологічні умови
Ушкоджені
клітини і тканини
Кров
Білки
26 Л Фактори, що впливають на вміст білків у плазмі крові
Парапротеїни - це імуноглобуліни, що
є продуктами поодиноких клонів В-лімфоцитів.
їхня поява обумовлена проліферацією окремих
клітин - продуцентів антитіл, що буває при па-
тологічних процесах пухлинної природи (мі-
єломна хвороба, макроглобулінемія Вальден-
стрема).
Кріоглобуліни - це різновид парапротеїнів.
Вони є патологічними білками з властивостями
імуноглобулінів. Мають здатність преципітува-
ти при охолодженні.
Обмін амінокислот та його
порушення
Амінокислоти є тим пластичним матеріалом,
з якого синтезуються всі білки. У побудові
останніх організм людини використовує 20 амі-
нокислот, з яких 9 (гістидин, валін, ізолейцин,
лейцин, лізин, метіонін, треонін, триптофан та
фенілаланін) є незамінними, тобто такими, що
не синтезуються в клітинах, а отже, мають над-
ходити ззовні з їжею.
Амінокислоти крові
Інтегральним показником обміну амінокислот
в організмі є їхній вміст у сироватці крові (у нор-
мі 35-65 мг/дл). На рис. 26.2 показано джерела
надходження і шляхи використання цих азотис-
тих сполук.
Надходження вільних амінокислот у кров від-
бувається завдяки гідролітичному розщеплен-
ню білків: (а) в органах травлення, де вивільне-
ні в такий спосіб амінокислоти всмоктуються
прямо в кров; (б) у периферичних тканинах,
де протеоліз здійснюється завдяки лізосомним
ферментам та протеасомам.
ГЛАВА 26. ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ БІЛКІВ, АМІНОКИСЛОТ І АЗОТИСТИХ ОСНОВ
503
Кров
' Надходження з кишок
іі (перетравлювання |
білків, всмоктування)
І Надходження
з тканин (протеоліз)
Амінокислоти
ж
Використання на
біосинтез білків
Деградація: |
використання як і
енергетичного
субстрату
। Перетворення в
І інші типи сполук:
| глюконеогенез,
і кетогенез
Внутрішньо-
і позаклітинні
білки
І
Глюкоза,
кетонові тіла
Сечовина
Ж? Фактори, що впливають на вміст амінокислот у сироватці крові
Амінокислоти сироватки крові використо-
вуються як:
а) пластичний матеріал, з якого в клітинах
синтезуються всі білки (див. главу 6);
б) енергетичний субстрат, при окисненні
якого вивільнюється енергія. Остання аку-
мулюється в макроергічних зв’язках АТФ.
Процеси деградації амінокислот відбува-
ються завдяки реакціям дезамінування,
трансамінування та декарбоксилування
і остаточно завершуються утворенням кін-
цевих продуктів обміну - МН3 , Н2О, СО2.
Аміак з місць утворення транспортується
за допомогою глютамінового човникового
механізму в гепатоцити, де з нього синтезу-
ється сечовина, яка й виводиться з організ-
му в складі сечі;
в) продукт, що перетворюється в глюкозу
(глюконеогенез) і кетонові тіла (кетогенез).
Така можливість пов’язана з тим, що піс-
ля дезамінування та деяких інших реакцій
більшість амінокислот перетворюється
в піруват та ацетил-КоА, з яких відповідно
можуть синтезуватися глюкоза і кетонові
тіла (ацетооцтова та 0-оксимасляна кис-
лоти). Останні, у свою чергу, є вихідними
продуктами для синтезу жирових кислот.
Зазначені вище процеси відбуваються пе-
реважно в печінці.
Обмін амінокислот перебуває під конт-
ролем цілої низки гормонів. Серед них:
1) інсулін. Є дані про те, що збільшення вміс-
ту вільних амінокислот у крові, яке настає
після прийому їжі, так само як і глюкоза,
стимулює секреторну активність р-клітин
панкреатичних острівців і вивільнення
інсуліну. Інсулін, будучи анаболічним гор-
моном, збільшує поглинання амінокислот
клітинами і їх використання на синтез
білків. Водночас він пригнічує процеси
протеолізу і виходу амінокислот з клітин
504
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
у кров. Крім того, інсулін чинить гальмів-
ний вплив на ферменти глюконеогенезу,
перешкоджаючи цим перетворенню аміно-
кислот у глюкозу;
2) соматотропний гормон (гормон росту)
і тестостерон (чоловічий статевий гор-
мон). Маючи анаболічну дію, вони поси-
люють процеси біосинтезу білків у пери-
феричних клітинах, а отже, збільшують
використання вільних амінокислот крові
на ці потреби;
3) глюкокортикоїди. На відміну від інсуліну,
ці гормони, з одного боку, активують ре-
акції протеолізу в м’язовій тканині і вихід
звідти у кров вільних амінокислот, а з дру-
гого - стимулюють процеси глюконеогене-
зу в печінці, збільшуючи кількість відпо-
відних ферментів;
4) тиреоїдні гормони. В умовах дефіциту
вуглеводів і жирів ці гормони посилюють
деградацію білків у тканинах і викорис-
тання вивільнених амінокислот на енер-
гетичні потреби. Якщо ж забезпечення
організму енергетичними субстратами не
страждає, то тиреоїдні гормони виявляють
анаболічну дію - збільшують інтенсив-
ність біосинтезу білків і поглинання амі-
нокислот клітинами.
Порушення балансу між надходженням амі-
нокислот у кров і їх використанням периферич-
ними тканинами виявляє себе зміною концен-
трації цих сполук у сироватці крові - гіпо- чи
гіпераміноацидемією.
Гіпоаміноацидемія - зменшення вмісту віль-
них амінокислот у сироватці крові - найчастіше
виникає як наслідок голодування, аліментарної
білкової недостатності. При неповноцінності
харчування можливе зменшення концентрації
окремих незамінних амінокислот.
Гіпераміноацидемія - збільшення рівня амі-
нокислот крові, - як правило, є наслідком змін
гормональної регуляції метаболізму. Вона ха-
рактерна для інсулінової недостатності, коли
порушується рівновага між цим гормоном та
його антагоністами - глюкокортикоїдами. Пе-
реважання останніх веде до посилення проте-
олізу в м’язах і виходу значної кількості віль-
них амінокислот у кров з подальшим їх пере-
творенням у печінці в глюкозу. Наведені події
супроводжують розвиток цукрового діабету
і зумовлюють низку клінічних його ознак (див.
главу 24).
Спадково зумовлені порушення
обміну амінокислот
Більшість відомих сьогодні порушень проміж-
ного обміну амінокислот у клітинах мають спад-
ково зумовлений характер. Такими, зокрема,
є розлади метаболічних перетворень фенілалані-
ну, тирозину, метіоніну, лейцину та ін. Усі вони
спадкуються за аутосомно-рецесивним типом.
У таблиці 26.1 наведено деякі приклади та-
ких хвороб.
Фенілкетонурія. Виникає як наслідок де-
фекту фенілаланінгідроксилази - ферменту, що
Таблиця 26.1.
Деякі спадково зумовлені порушення обміну амінокислот
Фенілкетонурія
Алкаптонурія
Альбінізм
Гомоцистинурія
Хвороба кленового сиропу
Фенілаланінгідроксилаза
Оксидаза гомогентизинової
кислоти
Тирозиназа
Цистатіонін-Р-синтаза
Дегідрогеназа а-кетокислот
з розгалуженим ланцюгом
Розумова відсталість, світла шкіра,
екзема, епілепсія
. Чорний колір сечі, артрити
Відсутність пігменту
шкіри і волосся
- Розумова відсталість, артеріоскле-
; роз, тромбози, аномалії скелета
Розумова відсталість, кетоацидоз
ГЛАВА 26. ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ БІЛКІВ, АМІНОКИСЛОТ І АЗОТИСТИХ ОСНОВ
505
перетворює фенілаланін у тирозин (рис. 26.3).
За його відсутності окиснення фенілаланіну
відбувається через утворення фенйіпірувату.
Однак цей шлях є глухим кутом метаболізму,
бо фенілпіруват не може зазнавати дальших
перетворень. Ця сполука (а також і фенілала-
нін) накопичується в крові і тканинах, а потім
виводиться з сечею. Надлишок фенілпірувату
в крові у новонароджених порушує нормальний
розвиток мозку і стає причиною розумової від-
сталості, невиліковного слабоумства.
Фенілкетонурія є першим спадково зумовле-
ним порушенням метаболізму, відкритим у лю-
дини (1953 рік). При ранньому виявленні цієї
хвороби можна за допомогою відповідної дієти
створити умови для нормального розвитку і за-
побігти розумовій відсталості. З раціону має
бути вилучено будь-які продукти, до складу
яких входять білки з високим вмістом феніла-
ланіну. Оскільки майже у всіх білках міститься
якась кількість цієї амінокислоти і вона в малих
кількостях все ж таки необхідна для нормаль-
ного росту (це одна з незамінних амінокислот),
склад такого раціону має контролюватися дуже
ретельно. Природні білки, наприклад, казеїн
молока, слід попередньо гідролізувати і видаля-
ти з них фенілаланін.
Виявляти фенілкетонурію і призначати дити-
ні відповідну дієту необхідно в перші ж тижні
після народження, у противному разі неминуча
необоротна затримка розумового розвитку. За
відсутності лікування багато хворих не дожи-
вають до 25 років; інших доводиться все життя
утримувати у відповідних закладах.
Алкаптонурія. Причиною хвороби є недо-
статність оксидази гомогентизинової кислоти.
що перетворює останню в малеїлацетооцтову
кислоту. У результаті в крові й сечі з’являється
гомогентизинова кислота. Сеча при стоянні на
повітрі, а також при додаванні до неї лугу стає
чорною, що пояснюється окисненням гомо-
гентизинової кислоти киснем повітря й утво-
ренням алкаптону. Гомогентизинова кислота
з крові проникає в тканини - хрящову, сухо-
жилля, зв’язки, внутрішній шар стінки аорти,
унаслідок чого з’являються темні плями в ді-
лянці вух, носа, на склерах. Іноді розвиваються
тяжкі зміни в суглобах.
Фенілпіруват
(виводиться з сечею
при фенілкетонурії)
Гомогентизинова
кислота(виводиться
з сечею при
алкаптонурії)
1 Фенілкетонурія
2 Альбінізм
З Алкаптонурія
4 Уроджений гіпотиреоз
¥
Рис 263, Спадкові порушення обміну фенілаланіну і тирозину
506
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Альбінізм. Розвивається через недостатність
тирозинази. Унаслідок дефекту цього ферменту
не утворюється пігмент шкіри й волосся - ме-
ланін. Організм, позбавлений пігменту, стає
дуже чутливим до дії ультрафіолетового випро-
мінювання.
Гомоцистинурія. Спадкові порушення стосу-
ються обміну сірковмісних амінокислот. Синтез
однієї з них - цистеїну - відбувається шляхом
перетворень метіоніну через проміжний про-
дукт гомоцистеїн. При уродженій недостат-
ності ферменту цистатіонін-Р-синтази в крові
накопичується гомоцистеїн (гомоцистеїнемія),
який потім виводиться з сечею. На повітрі го-
моцистеїн сечі окиснюється в гомоцистин, звід-
си і назва - гомоцистинурія. Хвороба виявляє
себе затримкою розумового розвитку, анома-
ліями скелета. Вважають, що гомоцистеїнемія
є одним з факторів ризику атеросклерозу (див.
главу 32). Корекцію метаболічних порушень
здійснюють, використовуючи спеціальну дієту
з низьким вмістом метіоніну і додавання необ-
хідної кількості цистеїну.
Хвороба кленового сиропу (лейциноз). Ви-
никає внаслідок уродженого дефекту метабо-
лізму амінокислот з розгалуженим вуглецевим
ланцюгом - валіну, лейцину, ізолейцину. Її при-
чиною є недостатність ферментної системи -
дегідрогенази а-кетокислот з розгалуженим
ланцюгом, - унаслідок чого в організмі по-
рушуються окисне їх декарбоксилування. Це
спричиняється до появи в сечі великої кіль-
кості трьох вищеназваних амінокислот, що
й зумовлює появу запаху, характерного для
кленового сиропу. Хвороба виявляє себе вже
в перший тиждень після народження блю-
ванням, кетоацидозом, зменшенням тонусу
м’язів; може настати смерть. За відсутності
відповідного лікування порушується розумо-
вий розвиток. Корекцію метаболічних пору-
шень здійснюють вилученням з дієти білків,
що містять валін, лейцин та ізолейцин. Для
забезпечення нормального росту організму
ці амінокислоти додають у строго визначеній
необхідній кількості.
Порушення синтезу
сечовини
Синтез сечовини з аміаку відбувається в гепа-
тоцитах, куди надходить (а) ендогенний Г4Н3,
утворений при дезамінуванні амінокислот у пе-
риферичних тканинах (його транспорт у печін-
ку здійснюється у формі глютаміну) і (б) екзо-
генний аміак як продукт діяльності мікрофлори
кишечника.
Під впливом низки ферментів у печінкових
клітинах здійснюються реакції циклу сечовини
(орнітинового циклу), кінцевим продуктом яких
і є сечовина, яка виводиться з організму з се-
чею.
Порушення синтезу сечовини є характер-
ними для завершальних етапів розвитку недо-
статності печінки, що виявляють себе глибо-
ким пригніченням її детоксикаційної функції
(див. главу 35).
Існують і спадково зумовлені порушення
синтезу сечовини, в основі яких - недостатність
відповідних ферментів орнітинового циклу
(рис. 26.4). У табл. 26.2 представлено деякі при-
клади таких порушень.
Основним наслідком розладів синтезу сечо-
вини є накопичення аміаку в крові - гіперамо-
ніємія. Аміак - дуже токсична речовина. Він
викликає розвиток порушень психіки, затримку
розумового розвитку, а у високих концентраці-
ях - кому і смерть (див. главу 35).
Дітей з уродженими дефектами циклу се-
човини лікують тим, що замість необхідних
для росту амінокислот у їхній раціон вводять
а-кетоаналоги цих амінокислот. Як відомо,
у молекулах незамінних амінокислот важли-
вими є їхні вуглецеві скелети, а не аміногрупи.
а-Кетоаналоги незамінних амінокислот можуть
під впливом трансаміназ приєднувати аміногру-
пи від замінних амінокислот, що є в надлишку.
Це зменшує можливість потрапляння цих амі-
ногруп у кров у вигляді аміаку.
Порушення кінцевих етапів обміну амінокис-
лот, як правило, виявляють себе розвитком гіпе-
разотемїї - збільшенням залишкового (небіл-
кового) азоту в крові. У нормі залишковий азот
на 50 % складається з азоту сечовини, близь-
ко 25 % його припадає на частку амінокислот,
решта - на інші азотисті продукти.
Розрізняють (а) продукційну і (б) ретенційну
гіперазотемію.
Продукційна (печінкова) гіперазотемія вини-
кає внаслідок порушення утворення сечовини,
детоксикації азотистих продуктів у печінці.
Ретенційна (ниркова) гіперазотемія є наслід-
ком порушення видільної функції нирок.
ГЛАВА 26. ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ БІЛКІВ, АМІНОКИСЛОТ І АЗОТИСТИХ ОСНОВ
507
Цитрулінемія ...і.. £
и, 4 Аргініносукцинатацидоурія
5 Ппераргінінемія
Аргініносукцинат
з а Спадкові порушення циклу сечовини
Деякі спадково зумовлені порушення циклу сечовини
Таблиця 26.2
Недостатність карбамоїлсинтази Карбамоїлсинтаза Гіперамоніємія, кома, смерть
Недостатність Орнітинкарбамоїлтрансфераза Гіперамоніємія, смерть
орнітинкарбамоїлтрансферази у ранньому дитячому віці
Цитрулінемія Аргініносукцинатсинтаза Варіабельні форми клінічного
перебігу
Аргініносукцинатацидоурія Аргініносукцинатліаза Гіперамоніємія, помірна
розумова відсталість
Ппераргінінемія Аргіназа Гіперамоніємія, спастичні пору-
шення, послаблення інтелекту
Порушення обміну
азотистих основ
Азотисті основи - пуринові (аденін, гуанін) і пі-
римідинові (цитозин, тимін, урацил) - є хіміч-
ними сполуками, що входять до складу нуклеї-
нових кислот (ДНК, РНК), високоенергетичних
речовин (АТФ, ГТФ, ЦТФ, ТТФ, УТФ), вну-
трішньоклітинних посередників, що передають
різні регуляторні сигнали (цАМФ, цГМФ).
Обмін азотистих основ, з одного боку, пе-
редбачає процеси їхнього синтезу в організмі,
а з другого - реакції їх деградації з утворенням
кінцевих продуктів обміну. Розпад пуринових
нуклеотидів веде до утворення сечової кислоти,
а піримідинових - аміаку, що перетворюється
в сечовину.
Порушення обміну азотистих основ мо-
жуть бути (а) спадково зумовленими і (б) на-
бутими.
508
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Спадково зумовлені
порушення
Деякі приклади уроджених дефектів обміну пу-
ринових і піримідинових основ представлено
в табл. 26.3.
З наведених прикладів перші три стосуються
розладів обміну пуринових основ, а останній -
піримідинових. Незважаючи на те, що вченим
удалося з’ясувати суть генетичних дефектів, по-
яснити механізми основних клінічних проявів
цих синдромів поки що неможливо.
о Синдром Леша - Ніхана. Передається зчеп-
лено з Х-хромосомою. Дефектним є фермент
гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтранс-
фераза. який каталізує реакції допоміжного
шляху перетворень пуринових основ - гіпо-
ксантину та гуаніну. Ці перетворення в нормі
слугують повторному включенню вивільне-
них азотистих основ у нуринові нуклеотиди.
Хвороба починає виявляти себе, як правило,
у 2-річному віці. Для неї характерний своєрід-
ний комплекс симптомів: розумова відсталість
і порушення координації рухів. Діти з таким
генетичним дефектом вкрай агресивні, причо-
му ця агресивність часто спрямована на самих
себе: вони легко можуть покалічити себе, куса-
ючи собі губи і пальці на руках та ногах.
о Недостатність аденозиндезамінази. Уро-
джений дефект цього ферменту спричиняє
розвиток тяжкого комбінованого імуноде-
фіциту (8СШ), що передається за аутосом-
но-рецесивним типом. Докладно про ці по-
рушення йдеться у главі 14.
о Недостатність пуриннуклеозидфосфори-
лази. Так само як і попередній генетич-
ний дефект, вона виявляє себе порушен-
нями діяльності імунної системи; тільки
в цьому разі страждає переважно система
Т-лімфоцитів. Імунодефіцит, що виникає,
сприяє розвитку тяжких вірусних інфек-
цій. Хвороба передається за аутосомно-ре-
цесивним типом.
о Оротоацидурія. Генетичний дефект фер-
менту з подвійною функцією - оротат-
фосфорибозилтрансферази і оротидин-5-
фосфатдекарбоксилази - зумовлює нако-
пичення в організмі проміжного продукту
синтезу піримідинових основ - оротової
кислоти, яка виділяється з сечею. Найха-
рактернішим проявом порушень є розви-
ток мегалобластичної анемії, стійкої до
лікування препаратами вітаміну В12 і фолі-
євої кислоти (В12-рефрактерна анемія) (див.
главу ЗО).
Подагра
Єеред набутих порушень обміну азотистих
основ центральне місце посідає подагра - хво-
роба, в основі якої лежить накопичення в орга-
нізмі сечової кислоти - кінцевого продукту об-
міну пуринів.
Підвищення рівня сечової кислоти в крові -
гіперурикемія - може бути пов’язане (1) зі збіль-
шенням утворення цього продукту або (2) з по-
рушенням його виведення з організму.
Залежно від походження розрізняють (а) пер-
винну і (б) вторинну гіперурикемію.
Таблиця 26.3.
Деякі спадково зумовлені порушення обміну азотистих основ
Синдром Леша - Ніхана
Недостатність
аденозиндезамінази
Недостатність
пуриннуклеозидфосфорилази
Оротоацидурія
Гіпоксантин-гуанін-
фосфорибози лтра нсфераза
Аденозиндезаміназа
Пуриннуклеозидфосфорилаза
Порушення функціїТ-лімфоцитів,
тяжкі вірусні інфекції
Оротат- фосфорибозилтрансфераза, Мегалобластична анемія
оротидин-5-фосфатдекарбоксилаза (див. главу ЗО)
Розумова відсталість; агресивна,
спрямована на себе поведінка;
порушення координації рухів
Тяжкий комбінований
імунодефіцит (див. главу 14)
ГЛАВА 26. ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ БІЛКІВ, АМІНОКИСЛОТ І АЗОТИСТИХ ОСНОВ
509
Конкретні причини розвитку первинної - ще
не з’ясовано. До факторів ризику відносять:
1) надмірне надходження пуринів в організм
(уживання в їжу великої кількості м’яса,
печінки та інших субпродуктів, жирних
сортів риби, червоного вина і пива тощо);
2) стать (чоловіки хворіють у 10 разів час-
тіше);
3) літній вік. для якого характерна вікова гі-
перурикемія'.
4) хронічна свинцева інтоксикація, надмірне
надходження в організм молібдену. Остан-
ній входить до складу ксантиноксидази -
ферменту, що перетворює ксантин у гіпо-
ксантин - попередник сечової кислоти;
5) спадкова схильність. Уроджені “помилки”
метаболізму можуть стосуватися як фер-
ментів, що беруть участь у реакціях пере-
творення пуринових основ, так і факторів,
що підтримують сечову кислоту в розчи-
неному стані.
Вторинна гіперурикемія найчастіше супро-
воджує розвиток метаболічного синдрому (див.
главу 25), ендокринних порушень в організмі,
хвороб нирок.
Значна гіперурикемія веде до відкладання со-
лей сечової кислоти (уратів) у суглобах і хря-
щах, де через слабке кровопостачання завжди
є тенденція до зменшення рН (кисле середови-
ще сприяє випаданню солей в осад). Відкла-
дення солей викликає гостре подагричне за-
палення. що супроводжується болем, гарячкою
і завершується утворенням подагричних вузлів
і деформацією суглобів.
Кристали уратів, що утворюються в нирко-
вих канальцях, стають основою для форму-
вання каменів і розвитку сечокам ’яної хвороби
(див. главу 36).
Подагра (дослівно з грецьк. “нога в капкані”,
рис. 26.5) - одна з перших хвороб, описаних
у медицині. Її називали хворобою королів, па-
нів, аристократів; навіть вважали ознакою гені-
альності. І нині, як багато століть тому, подагра
обирає собі в жертву людей з високим рівнем
життя, що люблять добре поїсти, випити та інші
надмірності. Водночас такі люди активні, часто
потрапляють у стресові ситуації.
Основний принцип лікування подагри - об-
меження в дієті продуктів, багатих на пурини.
Лікувальний ефект має і застосування алопу-
ринолу - інгібітора ксантиноксидази. В умовах
пригнічення активності цього ферменту кінце-
вими продуктами пуринового обміну стають
ксантин і гіпоксантин - речовини, що краще,
ніж сечова кислота, розчинні у воді, а отже, лег-
ше виводяться з організму і важче випадають
в осад з утворенням кристалів.
Ж 5. Подагра (Джеймс Джілрей, 1799)
ГЛАВА 27
: С ©Г/ .^©'© "л.. ^©©©© ©©Я^(О^ОГ© О^МОІНЖ
© ОБМІН ВОДИ ТА ЙОГО
РЕГУЛЯЦІЯ
Вода є основним компонентом людського тіла.
Її відносний вміст залежить від віку, статі, маси
жирової тканини (рис. 27.1). Що більше жиру
мають тканини організму, то менше в ньому
води. Загалом у дорослої людини на воду при-
падає 73,2 % маси “знежиреного” тіла, і ця ве-
личина є дуже постійною.
Вода в організмі міститься у двох відсіках:
позаклітинному;
внутрішньоклітинному (рис. 27.2).
Чоловіки Жінки
Чоловіки Жінки
/ ь ВІДНОСНИЙ ВМІСТ ВОДИ у людей різного
віку і статі
Надходження
Позаклітинна
вода
Плазма крові
Інтерстицій
Внутрішньо-
клітинна вода \
Клітини
Виділення ;
....-— 5%
—15%
У 60%
....... 40 % і
І
І
Розподіл води в організмі
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
511
Позаклітинна вода складається з (а) води
плазми крові (5 %), (б) міжклітинної (інтерсти-
ціальної) води (15 %) і (в) т. зв. трансцелюляр-
ної води (спинномозкова рідина, водяниста во-
лога ока, рідини різних порожнин) (менше 1 %).
На внутрішньоклітинну воду припадає 40 %
від маси тіла. Таким чином, 2/3 загальної кіль-
кості води міститься всередині клітин, а решта
1/3 - поза клітинами.
Беручи до уваги такий розподіл води, мож-
на виділити кілька складових частин її обміну:
(1) обмін між організмом і навколишнім серед-
овищем; (2) обмін між плазмою крові і міжклі-
тинною рідиною; (3) обмін між інтерстиціаль-
ним і внутрішньоклітинним секторами.
Обмін води між організмом і навколишнім
середовищем. Він складається з двох процесів:
(а) надходження води в організм і (б) виведення
її з організму. У нормі ці процеси збалансовані:
загальна кількість води, що надходить в орга-
нізм (питна вода, вода у складі їжі, оксидаційна
вода) дорівнює загальній кількості води, що ви-
водиться з організму (у складі сечі, поту, види-
хуваного повітря і калу) (рис. 27.3).
Можливій є два варіанти порушення цього
балансу.
Якщо надходження води в організм переви-
щує її виведення, то розвивається позитивний
водний баланс (гіпергідрія).
Питна вода
1,2л
їжа 1,0 л
Видихуване
0,3 л повітря
0,5 л Піт
1,5 л Сеча
0,2 л Кал
Оксидаційна вода
0,3 л
2,5 л
с //3. Водний баланс організму в умовах норми
Негативний водний баланс (гіпогідрія) вини-
кає тоді, коли виведення води з організму пере-
вищує її надходження.
Причини і механізми розвитку гіпер- і гіпо-
гідрїї стануть предметом окремого обговорення
в цій главі (див. далі).
Обмін води між плазмою крові і міжклі-
тинною рідиною. Він здійснюється через стін-
ку капілярних судин за участю двох механізмів.
Двостороння дифузія. Стінка капілярів не
є бар’єром для води, а тому переміщення
її молекул в один і другий бік відбуваєть-
ся безперешкодно і з великою швидкістю.
Інтенсивність цього механізму обміну на-
стільки висока, що, проходячи через капі-
ляри, рідина плазми крові встигає 40 разів
повністю обмінятися з рідиною міжклітин-
ного простору. Іншими словами, ці дві рі-
дини постійно перемішуються.
Швидкість дифузії через загальну обмін-
ну поверхню організму складає 60 л/хв, або
85000 л за добу.
Важливо зазначити, що кількість молекул
води, яка виходить з капілярів і повертається
назад, приблизно однакова, а тому об’єм плаз-
ми і міжклітинної рідини внаслідок дифузії змі-
нюватися не можуть. З огляду на це даний ме-
ханізм не бере участі в перерозподілі води між
кровоносними судинами та інтерстицієм.
2. Фільтрація-реабсорбція. Відкриття дано-
го механізму пов’язане з ім’ям видатного
вченого Е. Старлінга (1866-1927), який
з’ясував, що на обмін води між судинами
і тканинами впливають величини гідро-
статичного та онкотичного тиску крові
і міжклітинної рідини (рис. 27.4). Гідроста-
тичний тиск крові (Р^) і онкотичний тиск
тканинної рідини (РОД сприяють виходу
води з капілярів у інтерстицій - фільтра-
ції. а онкотичний тиск плазми крові (Рох)
і гідростатичний тиск тканинної рідини
(Ргт), навпаки, перешкоджають цьому про-
цесу, зумовлюючи зворотний рух води з ін-
терстицію в судини-реабсорбцію.
У кінцевому підсумку напрям переміщення
води та його інтенсивність визначаються ефек-
тивним фільтраційним тиском (ЕФТ):
£ФТ=(^+Рот)-(Рок+Ргт)
512
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Гідростатичний
тиск
Онкотичний
тиск
р
гк
: арт.-32,5
і вен. - 17,5
► І 25
ок
1 З
гт
Р 4,5
от
2'/о4 Величини гідростатичного і онкотичного тиску в крові та тканинах (в мм рт. ст.)
Якщо знехтувати низькими, порівняно з кро-
в’ю, величинами гідростатичного і онкотичного
тиску тканинної рідини, то наведене вище рів-
няння матиме такий спрощений вигляд:
ЕФТ=Ргк-Рок
В артеріальному кінці капілярів ЕФТ у різних
тканинах становить від 9 до 13 мм рт. ст., що зу-
мовлює перехід води із судин у тканини (філь-
трацію) (рис. 27.5). Середня швидкість фільтра-
ції через загальну поверхню капілярів організ-
му складає 14 мл/хв, або 20 л за добу
У венозному кінці капілярних судин ЕФТ
є від’ємним (від -6 до -7 мм рт. ст.): це означає,
що тут відбувається не фільтрація, а реабсорб-
ція води, тобто її повернення назад у капіляри.
Загалом в організмі швидкість реабсорбції ста-
новить 12,5 мл/хв, або 18 л за добу.
Таким чином, з 20 л води, що профільтрува-
лися за добу в тканини, реабсорбується 18 л,
решта 2 л повертається у кров через лімфу
Механізм фільтрації-реабсорбції має важливе
фізіологічне значення: він не тільки бере участь
в обміні води, а й, що найголовніше, забезпечує
можливість перерозподілу води між кровонос-
ним руслом і тканинами.
На рис. 27.5 показано чотири типові ситу-
ації, що ведуть до такого перерозподілу че-
рез зміну одного з параметрів, які визнача-
ють інтенсивність фільтрації й реабсорбції.
1. Крововтрата. Зменшення об’єму кро-
ві в кровоносному руслі веде до падіння
кров’яного тиску, а отже, і до зниження
гідростатичного тиску в капілярах. За цих
умов, з одного боку, зменшується ефектив-
ний фільтраційний тиск в артеріальному
кінці капіляра і відповідно площа судин-
ної стінки, через яку фільтрується вода, а з
другого - зростає інтенсивність реабсорб-
ції на венозному кінці капіляра і площа су-
дини, через яку вода переходить із тканини
в капіляр. У результаті - об’єм води, що
реабсорбується, перевищує кількість води,
що фільтрується, а це на загал означає пе-
рехід води з інтерстиціального простору
в кровоносне русло. У такий спосіб - через
перерозподіл рідини - організм намагаєть-
ся відновити об’єм циркулюючої крові.
2. Гіперволемія. При збільшенні об’єму крові
у кровоносному руслі (напр., при порушен-
ні фільтраційної функції нирок) зростає гід-
ростатичний тиск у капілярах. Як наслідок,
збільшується ефективний фільтраційний
тиск на артеріальному кінці капіляра і змен-
шується реабсорбційний тиск на венозному
його кінці. Водночас площа капілярної стін-
ки, через яку здійснюється фільтрація, зрос-
тає, а площа тієї частини судини, через яку
вода реабсорбується, - зменшується. У кін-
цевому підсумку інтенсивність фільтрації
перевищує інтенсивність реабсорбції - вода
переходить із кровоносних судин у тканини.
З. Гіпоонкія. Зменшення онкотичного тиску
плазми (напр., при голодуванні) веде до
збільшення фільтрації і зменшення реаб-
сорбції води в капілярних судинах. Як на-
слідок, вода переходить у тканини - розви-
ваються набряки (див. далі).
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
513
Рис. 27.5. Роль механізму фільтрації-реабсорбції в перерозподілі води при різних патологічних процесах.
А - артеріальний, В - венозний кінці капіляра
514
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
4, Гіперонкія. Збільшення онкотичного тиску
плазми крові (напр., при зневодненні) зу-
мовлює зменшення інтенсивності фільтра-
ції і збільшення реабсорбції води в капіля-
рах. Завдяки цьому вода переходить із тка-
нин в судини, розбавляючи кров і зменшу-
ючи онкотичний тиск її плазми.
Обмін води між інтерстицієм і внутріш-
ньоклітинним простором. У його основі - ди-
фузія води через плазматичну мембрану клітин.
Донедавна вважали, що проникність мембран
до води пов’язана з утворенням тимчасових
пустот у їхньому подвійному шарі ліпідів. Такі
пустоти виникають тому, що хвости жиро-
вих кислот фосфоліпідів постійно звиваються.
Амплітуда руху цих хвостів, а отже, і розміри
тимчасових пустот визначаються (а) рідинним
станом мембрани (залежить від температури)
і (б) співвідношенням насичених і ненасичених
жирових кислот, що входять до складу мемб-
ранних фосфоліпідів. Вуглеводневий кістяк не-
насичених жирових кислот, завдяки існуванню
подвійних зв’язків, є більш рухливим, а раз так,
то мембрани, у яких більше ненасичених жиро-
вих кислот, більше проникні до води.
Відповідно до наведених вище поглядів сут-
ність проникності мембран до води полягає
в тому, що дрібні її молекули можуть проходити
через гідрофобний ліпідний шар тільки в міс-
цях виникнення тимчасових нустот, діаметр
яких перевищує діаметр молекул води.
Значного прогресу у розумінні цієї пробле-
ми було досягнуто після відкриття класу білків,
що отримали назву аквапорини. Сьогодні відо-
мо понад 10 видів аквапоринів - білків плазма-
тичної мембрани, що спеціалізуються на про-
пусканні через себе, а точніше, через утворені
ними канали, води. З урахуванням цього про-
никність мембран до води залежить від конфор-
мації аквапоринів (канали відкриті чи закриті)
і кількості їхніх молекул, вмонтованих у плаз-
матичну мембрану.
Рушійною силою, що зумовлює дифузію води
в один і в другий бік, є осмотичний тиск поза-
клітинної (Ре) і внутрішньоклітинної (Р.) рідини.
Залежно від величини цих показників
можливі такі три варіанти переміщення
води (рис. 27.6):
о Ре = Р. (стан ізотонії). В умовах норми
величина осмотичного тиску з обох боків
плазматичної мембрани така, що кількість
молекул води, які входять всередину кліти-
ни, дорівнює кількості її молекул, що ви-
ходять з клітини назовні;
0 Ре> Рі (стан гіпертонії). Якщо осмотичний
тиск позаклітинної рідини стає більшим за
відповідний показник всередині клітин,
то дифузійний потік води спрямовується
з клітин назовні. Вихід води у позаклітин-
ний простір спричиняється до зменшення
об’єму клітин, до їх зморщування^
° Ре< Р. (стан гіпотонії). Зменшення осмо-
тичного тиску позаклітинної рідини, так
само як і збільшення цього показника все-
редині клітин, веде до переміщення води
у внутрішньоклітинний сектор - збільшу-
ється об’єм клітин, розвивається їх набряк.
Оскільки величина осмотичного тиску рідин
організму визначається головним чином кон-
центрацією іонів На” і СГ, то основною при-
чиною порушень обміну води між позаклітин-
ним і внутрішньоклітинним відсіками є зміни,
що ведуть до збільшення чи зменшення вмісту
солі в організмі в цілому і в окремих його сек-
торах, - іншими словами, розлади сольового об-
міну. Саме з цієї причини процеси обміну води
і солей є нерозривними, а тому їх об’єднують
поняттям водно-сольовий обмін.
Регуляція водно-сольового обміну
Об’єм води і концентрація електролітів в орга-
нізмі є важливими показниками його гомеоста-
зу, а тому перебувають під постійним контролем
досконалих регуляторних систем.
У регуляції водно-сольового обміну виділя-
ють три ланки: (1) аферентну, (2) центральну
і (3) еферентну.
Аферентна ланка складається зі структур
і механізмів, які сприймають зміни основних
параметрів обміну води та солей і передають
відповідну інформацію в регуляторні центри.
До таких структур відносять:
1) волюморецеппюрщ або рецептори низько-
го тиску - рецептори, що сприймають змі-
ни об’єму циркулюючої крові і, можливо,
інтерстиціальної рідини. Вони зосередже-
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
515
Гіпотонічний розчин
Набряк клітини
Ізотонічний розчин
Без змін
Гіпертонічний розчин
Зморщування клітини
27 А Вплив осмотичного тиску позаклітинної рідини на об'єм води в клітинах
ні головним чином у лівому і правому пе-
редсердях, у легеневих артеріях.
Збудження волюморецепторів настає при
гіповолемії. Імпульси від цих рецепторів по
аферентних нервах надходять у гіпоталамус,
де розташовані нейрони вищого регуляторного
центру водно-сольового обміну;
2) осморецептори - рецептори, що сприй-
мають зміни осмотичного тиску у вну-
трішньому середовищі організму Вони
представлені спеціалізованими клітинами
переднього гіпоталамуса. Збуджуються
внаслідок зморщування, яке настає при
збільшенні осмотичного тиску крові. Ім-
пульси від них надходять до нейронів су-
праоптичного ядра гіпоталамуса.
Досі не підтверджено існування периферич-
них осморецепторів у судинах різних органів
і тканин.
Центральна ланка регуляторної системи
складається з нейронів супраоптичного і пара-
вентрикулярного ядер гіпоталамуса, а також
пов’язаних з ними інших нервових структур.
Сюди надходить інформація про основні пара-
метри водно-сольового обміну від волюмо- та
осморецепторів і формуються нервові та гумо-
ральні реакції, спрямовані на підтримання го-
меостазу.
Еферентна ланка - це реакції і механізми,
покликані підтримувати сталість об’єму води
і концентрації електролітів в організмі. З огля-
ду на їх важливу роль у розвитку патологічних
процесів, розглянемо ці чинники докладніше.
1. Спрага, Це сукупність складнорефлектор-
них поведінкових реакцій, спрямованих на
пошук і прийом води. Відчуття спраги ви-
никає при (а) збільшенні осмотичного тис-
ку крові, (б) зменшенні об’єму крові і ар-
теріального тиску, (в) підсиханні слизових
оболонок порожнини рота і стравоходу.
Спрага формується внаслідок збудження
нейронів гіпоталамуса, функціонально
об’єднаних у питний центр. Таке збуджен-
ня може бути результатом:
- дегідратації (зневоднення) нейронів пит-
ного центру і пов’язаних з ним осморецеп-
516
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
торів (при збільшенні осмотичного тиску
крові);
о дії ангіотензину II на ту частину питного
центру, що знаходиться поза гематоофталь-
мічним бар’єром (при зменшенні об’єму
циркулюючої крові і артеріального тиску);
О рефлексів від рецепторів слизових оболо-
нок порожнини рота і стравоходу (при їх
підсиханні).
2. Ренін-ангіотензинова система. Ця система
пов’язана з функціонуванням юкстагломеру-
лярного апарату нирок (ЮГА). Цілий ряд за-
гальних і місцевих чинників, що порушують
кровообіг у нирках (падіння артеріального
тиску та об’єму циркулюючої крові, ішемія,
венозна гіперемія), а також активація симпа-
тоадреналової системи і зменшення вмісту
іонів натрію в плазмі крові спричиняються
до вивільнення клітинами ЮГА в кров проте-
олітичного ферменту -реніну (рис. 27.7). Ре-
нін діє на білок ангіотензиноген (а2-глобулін
плазми крові) і відщеплює від нього пептид,
що складається з десяти амінокислотних за-
лишків - ангіотензин І. При проходженні
через капіляри легень від ангіотензину І під
впливом ферменту конвертази (міститься
на поверхні ендотеліальних клітин) відще-
плюється дві амінокислоти, внаслідок чого
утворюється ангіотензин II. Далі під впли-
вом ангіотензиназ утворюються пептиди, що
містять 7,6, 5 і менше амінокислот.
Серед продуктів активації ренін-ангіотен-
зинової системи біологічну активність ви-
являє тільки ангіотензин II. Ця сполука
зумовлює такі ефекти:
о викликає скорочення гладеньких м 'язів арте-
ріол, у результаті чого відбувається звуження
судин і підвищується артеріальний тиск;
о діючи на клубочкову зону кори надниркових
залоз, стимулює секрецію альдостерону;
о зумовлює затримку натрію і води. Цей
ефект виникає не тільки опосередковано
через підвищення секреції альдостерону,
а й у результаті прямої дії на нирки. З одно-
го боку, ангіотензин II, викликаючи спазм
ниркових артеріол, зменшує інтенсивність
ниркового кровообігу, а отже, і швидкість
клубочкової фільтрації. З другого боку, він
посилює реабсорбцію натрію і води, прямо
впливаючи на клітини канальцевого епіте-
лію, що здійснюють цей процес;
о бере участь у формуванні спраги, впливаю-
чи на активність нейронів питного центру
гіпоталамуса (див. вище).
3. Альдостерон. Гормон клубочкової зони
кори надниркових залоз - альдостерон -
посідає одне з центральних місць у системі
регуляції водно-сольового обміну. Основ-
ним стимулятором його утворення і секре-
ції є ангіотензин II, який по суті відіграє
роль тропного гормону для ендокринних
клітин цієї зони. Другорядне значення
в підтриманні секреції альдостерону ма-
ють АКТГ і підвищення концентрації іонів
К* у сироватці крові.
Участь альдостерону в регуляції водно-со-
льового обміну пов’язана переважно з впливом
цього гормону на функції нирок, що їх здійсню-
ють дистальні звивисті канальці і збиральні
трубочки нефронів.
Дія альдостерону на ці структури виявляє
себе трьома ефектами:
а) збільшенням реабсорбції іонів натрію;
б) збільшенням секреції іонів калію;
в) збільшенням секреції іонів водню - поси-
ленням ацидогенезу.
В основі зазначених ефектів - вплив аль-
достерону на генетичний апарат клітин і збіль-
шення в такий спосіб синтезу білків, що беруть
участь у процесах канальцевої реабсорбції та
секреції.
Будучи стероїдним гормоном, альдостерон
проникає всередину клітин, зв’язується
з відповідними ядерними рецепторами і ак-
тивує транскрипцію генів, що кодують що-
найменше чотири групи білків (рис. 27.8):
1) білки-канали (пермеази) оберненої в про-
світ канальців частини плазматичної
мембрани, через які здійснюється дифузія
іонів натрію і калію за градієнтами їхньої
концентрації: - із сечі всередину клі-
тин, К+ - навпаки;
2) компоненти Иа-К-насосів (Ма-К-АТФ-ази).
що забезпечують активний, проти граді-
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
517
Клітини печінки
Симпато-
адреналова
система
Порушення
кровопостачання нирок:
зменшення артеріального
тиску і об'єму крові,
ішемія або венозна
гіперемія нирок
4, Вміст №+у
плазмі крові
¥
Ангіотензиноген
Клітини юкстагломерулярного апарату
Ангіотензин І
Конвертаза
Ендотелій
1 легеневих судин
Ангіотензин II
Спазм артеріол
Т Артеріальний тиск
| Секреція
альдостерону
Затримка
натрію і води
Спрага
27,7, Ренін-ангіотензинова система та її участь у регуляції водно-сольового обміну
єнтів концентрації, транспорт іонів натрію
і калію: видалення Ма+ з клітин назовні
в інтерстицій з одночасним перенесенням
К+ всередину клітин;
3) ферменти, з діяльністю яких пов’язаний
ресинтез АТФ - основного джерела енергії
для роботи Ма-К-насосів;
4) білки натрій-водневого обмінного механізму,
які здійснюють вторинний активний тран-
спорт Н+ (антипорт), використовуючи для
цього енергію градієнта концентрації №+.
4. Передсердний натрійуретичний гормон
(син. передсердний натрійуретичний фак-
тор, передсердний натрійуретичний пеп-
тид, атріопептин). Ця пептидна сполука
утворюється і секретується в кров спеціа-
лізованими міоендокринними клітинами
передсердь (рис. 27.9).
Основним чинником, що стимулює утворення
й секрецію атріопептину, є збільшення об’єму
крові, що надходить до передсердь. Розтягуван-
ня стінок цих камер серця підвищує секреторну
активність міоендокринних клітин, внаслідок
чого гормон вивільнюється у кров. Крім того,
є дані про те, що секреція атріопептину зростає
і без розтягування міоцитів - при збільшенні
концентрації іонів натрію в сироватці крові.
Передсердний натрійуретичний гормон зу-
мовлює такі функціональні ефекти:
о зменшує реабсорбцію іонів натрію в нирках,
у результаті чого збільшується виділення
518
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
І
Сеча
7 Механізми дії альдостерону на клітини дистальних звивистих канальців і збиральних трубочок
нефронів. Пояснення див. у тексті
ї Об'єм крові | Концентрація Ма+
Міоендокринні клітини передсердь І
Атріопептин
Гладенькі <
м'язи судин і:
(артеріол) |
Клітини
канальцевого
епітелію
ї Кора 1
ґ надниркових [
і залоз І
Розширення ;
І судин {
Т Натрійурез
і діурез
| | Секреція
’ альдостерону
1 Артеріальний | Об'єм
тиск крові
с Л 9 Передсердний натрійуретичний гормон (атріопептин): стимуляція секреціїта основні
функціональні ефекти
ГЛАВА 27, ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
519
натрію з сечею (натрінурез) і діурез. Це,
у свою чергу, веде до зменшення об’єму
циркулюючої крові;
о зумовлює розслаблення гладеньких м’язів
артеріол, що спричиняється до розши-
рення судин і зменшення внаслідок цього
загального периферичного опору. Даний
ефект атріопептину виявляє себе знижен-
ням артеріального тиску;
о пригнічує секрецію альдостерону клітина-
ми кори надниркових залоз. З огляду на це,
а також беручи до уваги протилежно спря-
мовані впливи альдостерону і атріопептину
на реабсорбцію іонів натрію в нирках, зазна-
чені гормони слід вважати антагоністами.
5. Вазопресин (син. антидіуретичний гормон,
аргінін-вазопресин). Цей гормон утворю-
ється в нейроендокринних клітинах су-
праоптичного і паравентрикулярного ядер
гіпоталамуса. Потім він спускається по
аксонах нейронів у задню частку гіпофіза
(нейрогіпофіз), звідки і потрапляє в кров.
Відомо два механізми активації секреції
вазопресину (рис, 27.10):
а) осмотичний механізм. Він пов’язаний зі
збільшенням осмотичного тиску крові
і збудженням осморецепторів. Зміна цього
параметра лише на 1 % зумовлює істотне
посилення секреції гормону;
б) гемодинамічний механізм. Менш чутливий,
ніж попередній. Його реалізація розпочи-
нається при зменшенні об’єму циркулюю-
чої крові на 7-15 %, що буває при гострій
крововтраті. При цьому збуджуються волю-
мо- і барорецептори, інформація від яких
надходить у паравентрикулярне і супраоп-
тичне ядра гіпоталамуса.
Найважливішими ефектами вазопресину є:
о звуження артеріол і підвищення артеріаль-
ного тиску;
о збільшення реабсорбції води в дистальних
звивистих канальцях і збірних трубках
нирок, що веде до (а) зменшення діурезу,
(б) збільшення об’єму циркулюючої крові
і (в) зменшення осмотичного тиску крові
внаслідок її розведення.
Перший ефект пов’язаний з дією вазопресину
на ^-рецептори гладеньких м’язів кровоносних
судин, другий - зі збудженням У2-рецепторів
клітин ниркового епітелію.
Дія гормону на клітини опосередковується
аденілатциклазною системою і утворенням
цАМФ. Посилення реабсорбції води в нирках
пояснюють двома механізмами.
Суть першого з них полягає у зміні властивос-
тей і кількості молекул аквапоринів - білків, че-
рез які вода проходить крізь плазматичну мемб-
рану клітин (див. вище). З одного боку, під впли-
вом цАМФ-залежних протеїнкіназ відбувається
фосфорилювання цих білків, унаслідок чого змі-
нюється їхня конформація і вони набувають здат-
ність пронускати крізь себе воду. З другого боку,
активуються фактори транскрипції, які посилю-
ють експресію генів, що кодують структуру аква-
поринів. Унаслідок цього збільшується біосинтез
цих білків і кількість їхніх молекул, вмонтованих
у плазматичну мембрану клітин дистальних зви-
вистих канальців та збиральних трубок нефронів.
Другий механізм передбачає збільшення
утворення і секреції клітинами гіалуронідази -
ферменту, що розщеплює гіалуронову кислоту,
яка є основним компонентом речовини, що за-
повнює простір між сусідніми клітинами епі-
телію. Завдяки цій речовині проникність між-
клітинних контактів для води є вкрай низькою.
Деполімеризація гіалуронової кислоти спри-
чиняється до значного збільшення проникнос-
ті міжклітинних проміжків, завдяки чому вода
спрямовується через них в інтерстицій за існу-
ючим градієнтом осмотичного тиску.
6. Симпатоадреналова система. Її участь
у регуляції водно-сольового обміну пов’я-
зана з такими ефектами катехоламінів (ад-
реналіну і норадреналіну):
а) активацією ренін-ангіотензинової систе-
ми. Вона настає в результаті спазму при-
носних артеріол і зменшення внаслідок
цього надходження крові до юкстагломеру-
лярного апарату (ЮГА) нирок. Крім того,
є дані про здатність катехоламінів безпосе-
редньо активувати клітини ЮГА через дію
на Р-адренорецептори;
б) внутрішньонирковим перерозподілом течії
крові. Активація симпатоадреналової сис-
теми зумовлює спазм судин кортикальних
нефронів. Унаслідок цього основна частина
520
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
V
Звуження
артеріол
І
Т Артеріальний
тиск
циркулюючої тиск
крові
РмСо 27оЖ Вазопресин (антидіуретичний гормон): стимуляція секреціїта основні функціональні ефекти
крові йде через юкстамедулярні нефрони,
де площа, на якій відбувається реабсорбції
води й іонів натрію, а також інтенсивність
цього процесу значно більша, ніж у кор-
тикальних нефронах. Такий перерозподіл
течії крові в нирках веде до значного збіль-
шення реабсорбції натрію й води і сприяє
їх збереженню в організмі;
в) спазмом артеріол периферичних тканин.
За таких обставин зменшується надхо-
дження крові в капіляри, а отже, падає гід-
ростатичний тиск крові в них. Відповідно
до механізму Старлінга (див. вище) це веде
до зменшення фільтрації води у тканини,
що сприяє підтриманню загального об’єму
крові;
г) зменшенням потовиділення. Завдяки цій
реакції зменшуються втрати води і солей
організмом.
ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ
води
Розрізняють два основних типи порушень
обміну води:
о гіпогідрію;
о гіпергідрію (рис. 27.11).
Залежно від того, у якому секторі організму
змінюється кількість води, гіпо- і гіпергідрія бу-
вають (а) позаклітинними і (б) внутрішньоклі-
тинними.
Позаклітинні порушення обміну води, за-
лежно від величини осмотичного тиску кро-
ві та інтерстиціальної рідини, поділяють на
(а) ізоосмолярнц (б) гіпоосмолярні і (в) гіперос-
молярні.
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
521
Порушення обміну води
Ппогідрія
Гіпергідрія
Позаклітинна
Внутрішньоклітинна
Ізоосмолярна
Ппоосмолярна
Пперосмолярна
27 Л1»Класифікація порушень обміну води
Позаклітинна гіпогідрія
Зменшення об’єму позаклітинної рідини - поза-
клітинна гіпогідрія (зневоднення, дегідратація,
ексикоз) - є проявом негативного водного ба-
лансу (див. вище).
Причинами зневоднення можуть бути або
(1) недостатнє надходження води в організм,
або (2) втрата води організмом.
І. Недостатнє надходження води зумовлюється:
а) екстремальними ситуаціями, у яких може
опинитися людина під час землетрусу,
у пустелі (повне водне голодування);
б) неможливістю самостійно вгамувати спра-
гу (важкохворі люди, грудні діти);
в) порушенням формування відчуття спраги
при ураженнях головного мозку, що захоп-
люють питний центр.
II. Втрата води організмом виникає при:
а) виведенні великої кількості рідини нирка-
ми (поліурія), наприклад, при цукровому
й нецукровому діабеті',
б) виділенні води через травний канал (не-
стримне блювання, проноси, гіперсалівація);
в) посиленому потовиділенні (інтенсивна фі-
зична робота, дія високої температури);
г) збільшенні виділення вологи з видихува-
ним повітрям при всіх видах задишки;
д)при запаленні, що супроводжується зна-
чною ексудацією (опіки, запалення сероз-
них оболонок та ін.);
е) крововтраті.
Позаклітинна гіпогідрія, як зазначалося,
може бути ізо-, гіпо- та гіперосмолярною.
Ізоосмолярною називають гіпогідрію, при
якій осмотичний тиск плазми крові й міжклі-
тинної рідини не міняється. Вона розвивається
у випадках еквівалентної втрати води й елек-
тролітів. Це буває при поліурії, розладах діяль-
ності кишок, а також одразу після гострої кро-
вовтрати.
Гіпоосмолярне зневоднення характеризується
зменшенням осмотичного тиску позаклітинної
рідини і виникає у випадках переважної втра-
ти солей. Воно розвивається, коли з організму
виводяться секрети шлунка й кишок (проноси,
блювання), а також при підвищеному потовиді-
ленні, якщо втрата води відшкодовується пит-
вом без солі.
Гіперосмолярним називають зневоднення,
при якому збільшується осмотичний тиск по-
заклітинної рідини. Це спостерігають у тих
випадках, коли втрата води перевищує втрату
електролітів (насамперед натрію), наприклад,
при гіпервентиляцїї, профузному потовиділен-
ні, втраті слини (піт і слина гіпотонічні щодо
крові), а також при проносах, блюванні й полі-
урії, коли втрата води відшкодовується недо-
статнім її надходженням в організм.
522
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Захисні компенсаторні реакції при зневод-
ненні спрямовані на збереження і перерозподіл
наявного об’єму води, відновлення осмотично-
го тиску позаклітинної рідини, поповнення ор-
ганізму водою. Іншими словами, організм нама-
гається відновити і зберегти сталість основних
параметрів водно-сольового гомеостазу.
Цій меті слугують такі реакції.
1. Відбувається перехід рідини з інтерсти-
ціального сектора в судини. Це пов’язано
з тим, що в умовах зневоднення зменшу-
ється гідростатичний тиск крові в капіля-
рах, з одного боку, і збільшується онкотич-
ний тиск крові внаслідок її згущення (ге-
моконцентрації) - з другого (див. механізм
Старлінга).
2. Зумовлене зневодненням зменшення
об’єму циркулюючої крові веде до збу-
дження волюморецепторів і, у кінцевому
підсумку, до збільшення секреції вазопре-
сину, Останній збільшує реабсорбцію води
в нирках, обмежуючи її втрату організмом.
3. Зменшення об’єму циркулюючої крові ви-
кликає активацію ренін-ангіотензинової
системи і збільшення секреції альдосте-
рону корою надниркових залоз. Це веде до
збільшення реабсорбції іонів натрію в нир-
ках і до нормалізації осмотичного тиску по-
заклітинної рідини.
4. У результаті зменшення артеріального тис-
ку збуджуються барорецептори, що при-
зводить до активації симпатоадреналової
системи. Про вплив останньої на парамет-
ри водно-сольового обміну див. вище.
5. Зневоднення через центральні й перифе-
ричні механізми викликає відчуття спра-
ги. У результаті - формуються поведін-
кові реакції, спрямовані на пошук води
й поповнення втраченої рідини.
Якщо наведені вище механізми не в змозі
підтримати об’єм позаклітинної рідини, то ви-
никає ряд власне патологічних змін.
Власне патологічні зміни. Ознаки тяжкого
зневоднення, що спричиняються до смерті, на-
стають у дорослих після втрати 1/3, а в дітей -
1/5 об’єму позаклітинної рідини.
Найнебезпечніші для життя порушення в ор-
ганізмі пов’язані з розвитком синдрому ангідре-
мії, тобто зі зменшенням вмісту води в рідкій
частині крові. Крайнім проявом цього синдрому
є ангідремічний шок (рис. 27.12).
У його патогенезі провідну роль відіграють:
о гіповолемія - зменшення об’єму циркулю-
ючої крові. Вона є причиною порушень
загальної гемодинаміки: зменшується хви-
линний об’єм крові й артеріальний тиск,
що веде до розвитку циркуляторної гіпок-
сії й метаболічного ацидозу, У результаті
гемодинамічних порушень розвивається
гостра ниркова недостатність: зменшу-
ється фільтраційний тиск і, як наслідок, на-
стають оліго- й анурія, гіперазотемія, уре-
мія (інтоксикація);
о гемоконцентрація - згущення крові, збіль-
шення її в’язкості. Вона веде насамперед
до порушень мікроциркуляції: уповільню-
ється течія крові в капілярах, розвивається
сладж-синдром, істинний капілярний стаз
(див. главу 16). Наслідком таких розладів
є розвиток гіпоксії й ацидозу.
Гіпоксія, ацидоз та інтоксикація стають
основними факторами, що порушують функції
життєво важливих органів і призводять урешті-
решт до смерті.
Позаклітинна гіпергідрія
Збільшення об’єму рідини в позаклітинному
секторі - позаклітинна гіпергідрія - відобра-
жає позитивний водний баланс організму (див.
вище).
Її причинами можуть бути або (1) надмірне
надходження води в організм, або (2) затримка
води в ньому.
І. Надмірне надходження води в організм. До
нього спричиняються:
а) пиття солоної води, що не вгамовує спрагу;
б) внутрішньовенне введення великої кіль-
кості рідини хворим.
II. Затримка води в організмі відбувається
внаслідок порушення її виведення нирками при:
а) нирковій недостатності (оліго- й анурія);
б) порушенні регуляції нирок (первинний
і вторинний гіперальдостеронізм, гіпер-
продукція вазопресину).
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
523
Пповолемія
Порушення
фільтрації в нирках:
анурія, гіперазотемія
{ Інтоксикація
Ангідремія
Порушення
гемодинаміки:
; оцк,; ат
♦
Гемо концентрація
Гіпоксія
Порушення
мікроциркуляції:
сладж-синдром
і
Життєво важливі органи (мозок, серце)
V
СМЕРТЬ
Рмс 21 ЛІ Схема патогенезу ангідремічного шоку.
ОЦК - об'єм циркулюючої крові, АТ - артеріальний тиск
Залежно від рівня осмотичного тиску поза-
клітинної рідини гіпергідрія може бути ІЗО-,
гіпо- та гіперосмолярною.
При ізоосмолярній гіпергідрїї осмотичний
тиск крові та інтерстиціальної рідини не зміню-
ється. Цей вид порушень спостерігають протя-
гом певного часу після введення надлишкових
кількостей ізотонічних розчинів.
Гіпоосмолярна гіпергідрія (водне отруєння)
характеризується зменшенням осмотичного
тиску позаклітинної рідини. Цей вид гіпергід-
рії в експерименті на тваринах моделюють по-
вторними введеннями води в шлунок, особливо
на тлі ін’єкцій вазопресину, альдостерону або
видалення надниркових залоз. У клініці водне
отруєння можливе при рефлекторній анурії,
а також у другій стадії гострої ниркової недо-
статності.
Гіперосмолярна гіпергідрія, для якої харак-
терне збільшення осмотичного тиску позаклі-
тинної рідини, може розвиватися при вживанні
для пиття солоної морської води.
Захисні компенсаторні реакції при поза-
клітинній гіпергідрії виражені значно меншою
мірою, ніж при гіпогідрії. Це, мабуть, пов’язано
з тим, що в процесі еволюції організми набагато
частіше мали справу з різними варіантами зне-
воднення, ніж з надлишком води.
По суті можна виділити дві реакції, покли-
кані відновити водно-сольовий гомеостаз в
умовах навантаження водою.
1. Збільшення загального об’єму крові, що су-
проводжує позаклітинну гіпергідрію, веде
до збільшеного надходження крові до пе-
редсердь і механічного розтягування його
клітин. Останні у відповідь на таке подраз-
нення вивільнюють у кров передсердний
натрійуретичний гормон, який збільшує
натрійурез і діурез, а також пригнічує се-
крецію альдостерону (див. вище). Кінцевим
результатом наведених подій є зменшення
об’єму крові, що циркулює в судинах.
524
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
2, Збільшення об’єму циркулюючої крові стає
причиною зменшення імпульсації від во-
люмо- і барорецепторів, у результаті чого
зменшується секреція вазопресину і зрос-
тає діурез.
Власне патологічні зміни при гіпергідрії ви-
являють себе (а) збільшенням навантаження на
серце і (б) розвитком набряків. Останні стануть
предметом окремого обговорення (див. нижче).
Внутрішньоклітинні порушення
обміну води
Так само як і у випадку позаклітинних розладів,
внутрішньоклітинні порушення обміну води по-
діляють на (1) гіпогідрію (зневоднення, зморщу-
вання клітин) і (2) гіпергідрію (набряк клітин).
Зазначені порушення можуть мати (а) місцевий
або (б) генералізований характер. Другий ва-
ріант виявляє себе змінами загального об’єму
води у внутрішньоклітинному секторі організму
внаслідок переміщення рідини в один чи другий
бік через плазматичні мембрани клітин.
В експерименті такі зміни відтворюють вве-
денням тваринам додаткових об’ємів рідини,
що містить різні концентрації МаСІ (рис. 27.13).
Внутрішньоклітинне зневоднення. Його
причиною є збільшення осмотичного тиску
міжклітинної рідини, найчастіше пов’язане
з розвитком гіпернатріємїі (див. нижче). У цих
умовах вода за законами осмосу виходить з клі-
тин у міжклітинний простір.
Це має кілька важливих наслідків для
життєдіяльності клітин.
1. У результаті зневоднення збільшується
внутрішньоклітинна концентрація елек-
тролітів, що веде до порушення гідратних
оболонок білкових молекул (електроліти
зв’язують воду, яка утворює такі оболон-
ки). Як наслідок, зменшується розчинність
білків, вони осаджуються, що, у кінцево-
му підсумку, виявляє себе порушеннями їх
функцій.
2. Зневоднення клітин спричиняється до змен-
шення їхнього об’єму (зморщування) і, як
наслідок, до зменшення активної поверхні
клітинних мембран. У результаті цього по-
рушуються функції, пов’язані з плазматич-
ною мембраною, - міжклітинні взаємодії,
сприйняття регуляторних сигналів, обмін
між цитозолем та інтерстицієм тощо.
На рівні організму в цілому внутрішньо-
клітинна гіпогідрія виявляє себе передусім
розладами функцій нейронів центральної
нервової системи:
а) нестерпною спрагою;
б) потьмаренням свідомості;
в) галюцинаціями;
г) порушеннями ритму дихання;
д) підвищенням температури тіла - розви-
тком гіпертермії, що отримала назву “со-
льова гарячка ”,
Зневоднення ендотеліальних клітин веде до
збільшення проміжків між ними і, як наслідок,
до збільшення проникності стінок судин. Це
може бути причиною виходу з капілярів у тка-
нини білків плазми крові та її формених еле-
ментів - розвиваються геморагії.
Внутрішньоклітинна гіпергідрія. Накопи-
чення води в клітинах - набряк - може бути
пов’язане із (1) загальними і (2) місцевими чин-
никами.
1. Основною причиною загальних порушень
є зменшення осмотичного тиску позаклі-
тинної рідини, найчастіше пов’язане з роз-
витком гіпонатріємії (див. нижче). У цих
умовах вода за законами осмосу перехо-
дить з міжклітинного простору в кліти-
ни - з’являються ознаки генералізованого
набряку клітин.
Таке явище отримало назву водного отруєн-
ня. Серед його проявів на перший план висту-
пає набряк мозку, ознаками якого є сильний го-
ловний біль, нудота, блювання, судоми.
2. Місцевою причиною розвитку набряку клі-
тин є збільшення осмотичного тиску вну-
трішньоклітинної рідини. Така зміна на-
стає, як правило, при ушкодженні клітин
(див. главу 7). За цих обставин головне зна-
чення мають:
п розпад внутрішньоклітинних структур,
білків, унаслідок чого вивільняються зв’я-
зані з ними катіони (в основному іони ка-
лію) і збільшується внутрішньоклітинний
осмотичний та онкотичний тиск;
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
525
Внутрішньоклітинний сектор
Позаклітинний сектор
Нормальний стан
Введення ізотонічного р-ну МаСІ
ос
о
5
О
Об'єм
Введення гіпотонічного р-ну МаСІ
Введення гіпертонічного р-ну МаСІ
с 27 Л 3о Вплив введення розчинів з різною концентрацією хлориду натрію на об'єм
внутрішньоклітинного сектора води в організмі
; порушення проникності клітинної мембра-
ни. у результаті чого іони натрію й хлору
надходять у клітину й збільшують осмо-
тичний тиск цитоплазми;
- порушення функціонування натрій-каліє-
вих насосів, що призводить до накопичення
іонів натрію в клітині.
Набряк клітини посилює процеси її ушко-
дження. Це пов’язано з виникненням “за-
чарованих кіл”, одне з яких представлено на
рис. 27.14. У кінцевому підсумку, при значному
розтягненні плазматичної мембрани вона роз-
ривається і клітина гине.
Л Л НАБРЯКИ
Набряки - це накопичення рідини в тканинах
організму і серозних його порожнинах.
Залежно від того, де накопичується вода, роз-
різняють (а) позаклітинні і (б) внутрішньоклі-
тинні набряки. Останні вже були предметом на-
шого обговорення.
Крім того, набряки бувають (а) загальними
і (б) місцевими.
Загальні набряки є проявом позаклітинної
гіпергідрії, а місцеві - пов’язані з порушенням
балансу рідини в обмеженій ділянці тканини чи
органа.
526
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Набряк клітини
Збільшення
осмотичного тиску
внутрішньоклітинної
рідини
Розтягнення
плазматичної
мембрани
Посилене входження
Ма+ всередину клітини
Рме Роль набряку у прогресуванні ушкодження клітини
Причини
За етіологією виділяють набряки:
а) серцеві, що виникають унаслідок недостат-
ності серця;
б) ниркові, що супроводжують розвиток гос-
трої і хронічної ниркової недостатності, не-
фротичного синдрому;
я) печінкові. які розвиваються внаслідок по-
рушення білоксинтезуючої функції цього
органа;
г) кахектичні — один із проявів голодування;
д) запальні, що є результатом ексудації;
е) алергічні - характерні для ушкодження тка-
нин, зумовленого імунними механізмами;
ж)токсичні та ін.
Механізми
Очевидно, що кількість рідини в інтерстиції
тканини визначається, з одного боку, інтенсив-
ністю фільтрації води в капілярних судинах,
а з другого - відведенням її з тканин шляхом
реабсорбції і утворення лімфи. З огляду на це
набряки виникають при (1) збільшенні інтен-
сивності фільтрації і (2) зменшенні відведення
води з тканин.
І. Збільшення інтенсивності фільтрації води
в інтерстицій
Загалом кількість води, що фільтрується, ви-
значається таким рівнянням:
Фільтрація ~ Кф • ЕФТ,
де Кф - коефіцієнт капілярної фільтрації, який
характеризує проникність фільтруючої мембра-
ни і загальну її площу, ЕФТ - ефективний філь-
траційний тиск - показник, що визначається
головним чином величинами гідростатичного
і онкотичного тиску крові в капілярах (ЕФК =
Ргк - Рок. див. вище).
З наведеного рівняння випливає, що філь-
трація рідини в тканину збільшується за
таких умов:
° при збільшенні коефіцієнту фільтрації (/С ),
що має місце при підвищенні проникності
стінок кровоносних судин;
о при збільшенні гідростатичного тиску в ка-
пілярах (Р);
О при зменшенні онкотичного тиску крові (Р ).
II. Зменшення відведення ВОДИ з інтерстицію
Утриманню води в тканині сприяють:
о порушення відведення лімфи по лімфатич-
них судинах;
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
О підвищення онкотичного тиску міжклітин-
ної рідини;
о збільшення гідрофільності тканинних ко-
лоїдів,
З урахуванням наведених вище чинників
розрізняють такі патогенетичні варіанти на-
бряків.
1. Гідростатичні набряки. Виникають у ре-
зультаті збільшення гідростатичного тис-
ку в капілярах. Залежно від причин такого
збільшення виділяють (рис. 27.15):
а) гіперволемічні набряки. їх зумовлює
збільшення об’єму крові в судинах. Роз-
виваються при позаклітинній гіпергідрії
(напр., ниркова недостатність) і хворобах,
пов’язаних із затримкою в організмі іонів
натрію (напр., серцева недостатність, вто-
ринний гіперальдостеронізм);
б) застійні набряки. Причиною їх розвитку
є збільшення тиску крові у венозних суди-
нах. Виникають при хронічній правошлу-
ночковій недостатності серця, обтурації
вен (напр., при тромбозі), недостатності
венозних клапанів. Усі наведені прикла-
ди характеризуються порушенням відтоку
крові по венозних судинах;
в) мікроциркуляторні набряки. їх розвиток
пов ’ язаний з первинними порушеннями
мікроциркуляції - розширенням артеріол
і спазмом венул. Розвиток набряків такого
типу викликають гістамін, судинорозширю-
вальні фармакологічні препарати, а також
недостатність симпатичної іннервації судин.
2. Онкотичні набряки, їхня причина - змен-
шення онкотичного тиску крові або збіль-
шення онкотичного тиску інтерстиціальної
рідини. Відповідно до цього розрізняють
такі механізми розвитку онкотичних на-
бряків:
а) зменшення вмісту білків (альбумінів)
у плазмі крові (гіпопротеїнемічні набряки).
Гіпопротеїнемія веде до зменшення онко-
тичного тиску крові і переходу рідини з ка-
пілярів в інтерстиціальний простір (див.
рисунок 27.5). За таким механізмом розви-
ваються набряки при голодуванні (кахек-
тичні); набряки, пов’язані із втратою білка
(нефротичнї); набряки, що виникають уна-
слідок порушення синтезу альбумінів у пе-
чінці (печінкові);
527
б) збільшення вмісту білків в інтерстиціаль-
ній рідині, внаслідок блокування лімфовід-
ведення. Цей механізм є одним із провід-
них у розвитку лімфогенних набряків (див.
нижче);
в) ексудація - вихід у тканини білків плазми
крові внаслідок підвищення проникності
кровоносних судин. Даний механізм віді-
грає важливу роль у розвитку набряків при
запаленні.
3. Мембраногенні набряки. Цей вид набряків
виникає внаслідок підвищення проникнос-
ті стінок судин, що збільшує коефіцієнт ка-
пілярної фільтрації (див. вище). Зазначена
причина є провідною у розвитку алергіч-
них, запальних і токсичних набряків.
Слід звернути увагу на те, що збільшення
проникності судин зумовлює вихід білків плаз-
ми крові в інтерстицій, унаслідок цього зростає
тканинний онкотичний тиск. Таким чином, до
мембраногенного завжди додається онкотичний
механізм розвитку набряків.
4. Лімфогенні набряки. Виникають унаслі-
док порушень лімфоутворення і лімфовід-
току. У нормі, як зазначалося вище, деякий
об’єм води, що профільтрувалася, поверта-
ється назад у кровоносні судини через лім-
фу. При виникненні перешкод відведенню
лімфи (злоякісні пухлини, стан після опера-
тивних втручань, уроджена відсутність чи
аномалії лімфатичних судин, деякі гельмін-
този тощо) цей шлях повернення води з ін-
терстицію у кровоносне русло блокується.
Водночас у міжклітинній рідині затриму-
ються білки, що в нормі переходять з капілярів
в інтерстицій, а далі потрапляють у лімфу і по-
вертаються назад у кров. Накопичення цих біл-
ків спричиняється до підвищення онкотичного
тиску тканинної рідини, що посилює розвиток
набряку.
5. Мікседематозні набряки. Це особливий
варіант набряків, в основі якого лежить
збільшення гідрофільності тканинних коло-
їдів. При цьому в тканинах зростає кількість
зв’язаної води. Мікседематозні (“слизові”)
набряки характерні для гіпофункції щитопо-
дібної залози - гіпотиреозу (див. главу 37).
528
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Величина тиску (мм рт. ст.)
п Види гідростатичних набряків
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
529
Наведені вище загальні механізми розвитку
набряків часто поєднуються. Прикладом цьо-
го можуть бути серцеві набряки, які виникають
при декомпенсованій недостатності серця.
В умовах порушення насосної функції сер-
ця в розвитку набряків беруть участь такі
механізми (рис. 27.16):
а) гіперволемічний. Неспроможність серця
нагнітати в кровоносне русло необхідну
кількість крові (зменшення хвилинного
об’єму серця) веде до порушення крово-
постачання органів і тканин, у тому числі
і структур юкстагломерулярного апарату
нирок (ЮГА). Клітини ЮГА відповідають
на це секрецією реніну, який спричиняєть-
ся в кінцевому підсумку до утворення ан-
гіотензину II і вивільнення у кров клітина-
ми кори надниркових залоз альдостерону.
Ангіотензин II і альдостерон стимулюють
процеси реабсорбції іонів натрію в дис-
тальних звивистих канальцях нефронів, що
зумовлює підвищення осмотичного тиску
плазми крові. Далі вмикається другий ре-
гуляторний контур: збудження осморецеп-
торів веде до активації нейроендокринних
клітин гіпоталамуса, які секретують ва-
зопресин, Цей гормон, пройшовши через
задню частку гіпофіза в кров, потрапляє
в нирки, де посилює реабсорбцію води
у збиральних трубках і дистальних зви-
вистих канальцях нефронів. У підсумку -
осмотичний тиск крові вирівнюється, зате
зростає об’єм крові в судинах - настає гі-
перволемія*.
б) застійний. Оскільки серце перебуває в ста-
ні декомпенсованої недостатності і не може
перекачувати достатню кількість крові
з венозних судин в артеріальну систему, то
надлишковий об’єм рідини, що утворився
внаслідок посиленої реабсорбції води, за-
тримується в ємнісних судинах - венах. Це
веде до зростання венозного тиску і збіль-
шення гідростатичного тиску в капілярах.
Останнє і є безпосередньою причиною
збільшення фільтрації рідини в інтерстиці-
альну тканину;
в) лімфогенний. Збільшення венозного тиску
погіршує відведення лімфи з тканин, що
сприяє прогресуванню набряків;
г) гіпопротеїнемічний. В умовах тривалої не-
достатності серця порушення венозного
відтоку від печінки веде до застою в ній
крові, до гіпоксії і, як наслідок, до розвитку
кардіогенного цирозу. Одним з його про-
явів є порушення білоксинтезуючої функ-
ції гепатоцитів, що виявляє себе розвитком
гіпопротеїнемії.
Фактори, що перешкоджають
розвитку набряків
Збільшенню об’єму тканини при накопи-
ченні в ній води перешкоджають такі чин-
ники:
о низька податливість підшкірної тканини
при негативних значеннях гідростатичного
тиску інтерстиціальної рідини (рис. 27.17).
В умовах норми цей показник у підшкір-
ній тканині є нижчим за атмосферний тиск
і складає приблизно -3 мм рт. ст. При збіль-
шенні фільтрації води об’єм тканини не
змінюється доти, доки гідростатичний тиск
в інтерстиції не вирівняється з атмосфер-
ним. З переходом цієї точки податливість
тканини різко зростає і накопичення в ній
води веде до збільшення об’єму тканини -
з’являються зовнішні ознаки набряку;
о здатність компонентів інтерстицію
зв’язувати воду. Таку властивість мають
протеоглікани. Завдяки утворюваним ними
структурам вода при негативних значеннях
гідростатичного тиску в інтерстиції пере-
буває у зв’язаному стані - у формі гелю.
Вільна вода з’являється лише тоді, коли
можливості протеогліканів зв’язувати воду
будуть вичерпані;
о посилення лімфоутворення і лімфовідве-
дення. При збільшенні фільтрації води по-
силюється утворення лімфи і надходження
її в лімфатичні судини. Резерви лімфатич-
ної системи щодо дренування тканин дуже
великі. Так, при накопиченні води в інтер-
стиції інтенсивність лімфообігу може зрос-
тати в 10-50 разів;
о “вимивання” білків з інтерстиціальної тка-
нини. При збільшенні лімфовідведення
зменшується концентрація білків, що про-
фільтрувалися в тканину. Це веде до змен-
530
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Гіпоталамус
Збудження
осморецепторів
Недостатність серця
4, Хвилинний об'єм серця
Порушення
кровопостачання
ЮГА нирок
Вазопресин
Т Осмотичний
тиск крові
Активація ренін-
ам гіотензинової
системи
Ангіотензин II
| Реабсорбція ІЧа+
д
Нирки
Т Реабсорбція Н2О
Альдостерон
| Об'єм
крові
7 Венозний
тиск
Порушення
функції
печінки
Порушення
лімфовідтоку
І
Гіперволемічний
механізм
Застійний
механізм
Ппопротеїнемічний !
механізм |
। Лімфогенний ;
і механізм ї
Ржо 27 Л 6=. Механізми розвитку серцевих набряків.
ЮГА - юкстагломерулярний апарат
шення онкотичного тиску міжклітинної
рідини і не сприяє дальшій фільтрації та
затримці води в інтерстиції.
З урахуванням наведених вище чинників,
у розвитку набряків можна виділити дві стадії.
Перша стадія - накопичення зв’язаної води.
Набрякова рідина зв’язується з тканинними ко-
лоїдами й накопичується в основному в гелепо-
дібних структурах, утворюваних протеоглікана-
ми. При цьому клінічні ознаки набряку незнач-
ні - трохи збільшується тургор тканини.
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
531
Друга стадія - накопичення вільної води. Коли
маса зв’язаної води збільшується приблизно на
ЗО %, а гідростатичний тиск у тканині досягає
атмосферного, починає накопичуватися віль-
на незв’язана вода. Тоді з’являються виражені
ознаки набряку: вільна вода переміщається від-
повідно до сили гравітації, з’являється симптом
“ямки” при натискуванні на тканину.
Слід зазначити, що збільшенню кількості
вільної води в ділянці набряку сприяє ацидоз.
Це пов’язано з тим, що при зміщенні рН у кис-
лий бік зменшується гідрофільність структур
сполучної тканини. Тому при надходженні води
в інтерстицій менша її кількість зв’язується
з тканинними колоїдами, а отже, збільшуєть-
ся об’єм вільної незв’язаної води. Через це за
інших однакових умов клінічні ознаки набря-
ку в кислому середовищі є більш вираженими
(див. рис. 27.17).
ІЖ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ
ЕЛЕКТРОЛІТІВ
Важливу роль у підтриманні життєдіяльності
клітин і організму в цілому відіграють неорга-
нічні іони: катіони №з+, К+, Са2+, М§2+ та аніони
с/-,нсо3,нро2
Розподіл їх між позаклітинним і внутріш-
ньоклітинним середовищами є асиметричним:
вміст іонів натрію, кальцію, хлору, бікарбонату
в інтерстиціальній рідині і крові набагато ви-
щий, ніж усередині клітин, натомість концен-
трація іонів калію, магнію, неорганічного фос-
фату, навпаки, усередині клітин вища, ніж поза
ними (див рис. 7.2).
Характеризуючи біологічну роль зазначених
вище іонів, слід підкреслити, що серед багатьох
функцій клітин і організму, до здійснення яких
причетні електроліти, можна виділити одну
провідну, яку забезпечує той чи інший іон.
Так, іони Иа+ і СІ' (НаСІ) є основними чин-
никами, що визначають величину осмотичного
тиску рідин організму (від них залежить 90 %
осмолярності позаклітинної рідини), катіони К+
необхідні для діяльності збудливих структур,
оскільки від їхньої концентрації залежить одна
з кардинальних фізіологічних властивостей
клітин - збудливість. Катіони впливають
на активність багатьох внутрішньоклітинних
ферментів. Аніони НСО3 важливі для підтри-
мання кислотно-основної рівноваги (див. главу
29). Іони кальцію та неорганічного фосфату
Гідростатичний тиск (мм рт. ст)
?ім, НА 1. Вплив гідростатичного тиску міжклітинної рідини і ацидозу на об'єм вільної води в тканині
за умов розвитку набряку
532
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
виконують важливі структурні і регуляторні
функції, у зв’язку з чим порушенням їхнього
обміну присвячено окрему главу підручника
(див. главу 28).
З огляду на важливу біологічну роль наведе-
них вище іонів їхня концентрація в крові і в між-
клітинній рідині підтримується організмом на
певному постійному рівні, тобто є показником
гомеостазу У забезпеченні сталості електро-
літного складу крові беруть участь різні регуля-
торні механізми, серед яких провідне значення
мають гормони. Так, обмін іонів натрію і калію
тісно пов’язаний з обміном води і регулюється
альдостероном (див. вище). Концентрація Ма+
у крові, крім того, залежить від ангіотензину II
і передсердного натрійуретичного гормону.
Щодо іонів кальцію і неорганічного фосфату, то
існує спеціальна гормональна система регуляції
їхнього обміну, про що йтиметься в главі 28.
Тут слід зазначити, що первинні чи вторин-
ні порушення діяльності відповідних регуля-
торних систем можуть спричинятися до виходу
гомеостатичних показників за межі нормаль-
них коливань (у бік зменшення чи збільшення)
і розвитку пов’язаних з цим тяжких функціо-
нальних, а потім і структурних змін в організмі.
Розглянемо основні можливі відхилення по-
казників іонного гомеостазу від норми та їхні
наслідки.
Гіпонатріємія
Зменшення концентрації іонів натрію в плазмі
крові нижче 135 ммоль/л позначають як гіпона-
тріємія.
Залежно від причин розвитку розрізняють
(1) первинну, або абсолютну, і (2) вторинну, або
відносну, гіпонатріємію.
Первинна (абсолютна) гіпонатріємія розви-
вається в результаті (а) зменшення надходження
натрію в організм (безсольова дієта, анорексія)
або внаслідок (б) збільшення виведення натрію
з організму нирками (гіпофункція кори наднир-
кових залоз, порушення процесів реабсорбції
при нирковій недостатності).
Причиною вторинної (відносної) гіпонатрі-
ємії є надмірне надходження в організм води
або її затримка - гіпонатріємія внаслідок роз-
ведення.
Захисні компенсаторні реакції. Зменшення
концентрації іонів натрію в позаклітинній ріди-
ні викликає, з одного боку, посилення секреції
альдостерону через активацію ренін-ангіотен-
зинового механізму (див. вище), а з другого -
зменшення надходження в кров вазопресину^
оскільки менш інтенсивною стає імпульсація
від осморецепторів. Наслідком цього є поси-
лення реабсорбції іонів натрію й пригнічення
реабсорбції води в нирках - осмотичний тиск
позаклітинної рідини відновлюється.
Власне патологічні зміни. У разі недостат-
ності наведених вище механізмів концентрація
іонів натрію падає, що веде за собою зменшен-
ня осмотичного тиску крові та інтерстиціаль-
ної рідини. Це, у свою чергу, зумовлює перехід
води з позаклітинного сектора у внутрішньо-
клітинний - розвивається генералізований на-
бряк клітин з ознаками водного отруєння (див.
вище).
Гіпернатріємія
За гіпернатріємію вважають збільшення кон-
центрації іонів натрію в плазмі крові понад
150 ммоль/л.
Залежно від причин розвитку розрізняють:
(1) первинну, вона ж абсолютна, і (2) вторинну,
вона ж відносна, гіпернатріємію.
Первинна гіпернатріємія (абсолютне збіль-
шення іонів натрію в організмі) може виника-
ти або в результаті (а) збільшення надходжен-
ня натрію в організм (прийом великої кількості
хлориду натрію, введення його гіпертонічного
розчину), або внаслідок (б) зменшення виведен-
ня натрію з організму (первинний і вторинний
гіперальдостеронізм, оліго- й анурія при недо-
статності нирок).
Вторинна (відносна) гіпернатріємія - це
збільшення концентрації іонів натрію в плазмі
крові й міжклітинній рідині внаслідок втрати
води організмом. При цьому загальний вміст
натрію в організмі може не змінюватися, а іно-
ді навіть зменшується. Такий стан виникає при
гіпервентиляції, проносах, підвищеному пото-
виділенні, нецукровому діабеті.
Захисні компенсаторні реакції. Збільшення
концентрації іонів натрію в крові зумовлює під-
вищення її осмотичного тиску, внаслідок чого
збуджуються осморецептори, інформація від
яких надходить до ядер гіпоталамуса, де син-
тезується вазопресин. Останній посилює реаб-
сорбцію води в нирках, у результаті чого збіль-
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
533
шується об’єм позаклітинної рідини і зменшу-
ється її осмотичний тиск.
Водночас відбувається посилення секреції
передсердного натрійуретичного гормону, який
прямо й опосередковано (через пригнічення
секреції альдостерону) зменшує інтенсивність
реабсорбції Ма+ в нирках і збільшує виділення
цих іонів з сечею (натрійурез).
Власне патологічні зміни при гіпернатріємії
зумовлені зростанням осмотичного тиску поза-
клітинної рідини. У цих умовах вода за закона-
ми осмосу переходить з внутрішньоклітинного
простору в інтерстиціальний - розвивається
внутрішньоклітинне зневоднення з усіма його
клінічними ознаками (див. вище).
У табл. 27.1 подано порівняльну характерис-
тику змін об’єму води в різних секторах організ-
му при різних варіантах гіпо- і гіпернатріємії.
Гіпокаліємія
Іони калію є основними внутрішньоклітинни-
ми катіонами. 98 % цих іонів міститься всере-
дині клітин і тільки 2 % ~ в інтерстиціальній
рідині й плазмі крові. Проте, незважаючи на
це, концентрація калію в крові є дуже важли-
вим гомеостатичним показником, відхилення
якого в один чи другий бік є вкрай небезпечним
для життя.
Гіпокаліємією називають зменшення кон-
центрації іонів калію в плазмі крові нижче
3,5 ммоль/л.
Причинами її розвитку можуть бути:
с недостатнє надходження калію в організм
з їжею (тривале використання дієти, що не
містить продуктів рослинного походження);
о посилений перехід іонів калію з поза-
клітинного простору в клітини, що буває
при (а) посиленні анаболічних процесів1
і (б) алкалозі1 2;
втрата калію організмом (поліурія, гіпе-
ральдостеронізм, тривале використання се-
чогінних засобів).
Захисні компенсаторні реакції. При гіпока-
ліємії розвивається гіперполяризація мембран
секреторних клітин і у зв’язку з цим зменшуєть-
ся секреція альдостерону корою надниркових
залоз. Це веде до зменшення канальцевої секре-
ції іонів калію клітинами ниркового епітелію,
що слугує збереженню цих іонів в організмі.
Власне патологічні зміни. Вони пов’язані
з важливою роллю іонів калію в забезпеченні
основних електрофізіологічних характеристик
збудливих клітин (див. глави 31 і 38). Одна з та-
ких - потенціал спокою, величина якого визначає
1 Значна частина калію в клітинах перебуває у зв’язаній з білка-
ми формі, а тому при посиленні анаболічних процесів (напр.,
після введення інсуліну) кількість зв’язаного калію зростає
і одночасно зменшується внутрішньоклітинний вміст його
вільної (іонізованої) форми. Це веде до появи електрохімічного
градієнта К+, спрямованого всередину клітин, унаслідок чого
іони К+ переходять з іптерстицію в клітини.
2 Докладно про це мова піде в главі 29.
Таблиця 27.1
Вплив змін концентрації іонів натрію в плазмі крові на об'єм
внутрішньоклітинної! позаклітинної води
Абсолютна гіпонатріємія
(гіпоосмолярна гіпогідрія)
Відносна гіпонатріємія
(гіпоосмолярна гіпергідрія)
Абсолютна гіпернатріємія
(гіперосмолярна гіпергідрія)
Відносна гіпернатріємія
(гіперосмолярна гіпогідрія)
534
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
здатність клітин збуджуватися (збудливість), ін-
шими словами, генерувати потенціали дії.
При зменшенні концентрації іонів К+ в поза-
клітинному просторі, вони починають виходити
за електрохімічним градієнтом з клітин в інтер-
стицій, при цьому гіперполяризуючи мембрану.
Потенціал спокою набуває більш негативних
значень, і це спричиняється до збільшення по-
рогу збудливості: збудження клітин настає при
дії подразників більшої, ніж у нормі, сили. Як
наслідок, зменшується тонус скелетних м’язів
(розвивається загальна слабкість) і гладеньких
м’язів внутрішніх органів, зокрема кишок (одна
з ознак цього - метеоризм), порушується ритм
серця, зменшується шкірна чутливість. У тяж-
ких випадках спостерігають парези і паралічі,
порушення дихання, динамічну кишкову непро-
хідність.
У зв’язку з тим, що обмін іонів калію тісно
пов’язаний з обміном іонів водню, порушується
кислотно-основна рівновага в організмі - розви-
вається гіпокаліємічний алкалоз (див. главу 29).
Гіперкаліємія
Збільшення вмісту іонів калію в плазмі крові по-
над 5,5 ммоль/л позначають як гіперкаліємія.
Причинами її розвитку можуть бути:
о надмірне введення калію в організм (буває
рідко, напр., при неправильному лікуван-
ні);
о перехід іонів калію з внутрішньоклітин-
ного в позаклітинний простір при (а) ма-
сивному ушкодженні клітин (травматичне
ушкодження, опіки, великий гемоліз тощо);
(б) збільшенні інтенсивності катаболічних
процесів (гідролітичне розщеплення білків,
глікогену, що зв’язують значну кількість
внутрішньоклітинного калію); (в) ацидозі
(див. главу 29);
о порушення виведення калію з організму
(оліго- й анурія, недостатність функції кори
надниркових залоз, що виявляє себе змен-
шенням секреції альдостерону).
Захисні компенсаторні реакції. Збільшення
концентрації іонів калію в крові безпосередньо
активує клітини клубочкової зони кори наднир-
кових залоз і викликає посилення секреції аль-
достерону. Останній стимулює канальцеву се-
крецію іонів калію в нефронах нирок і в такий
спосіб, через виведення з сечею, відновлює їх
концентрацію в крові.
Власне патологічні зміни. В умовах гіпер-
каліємії електрохімічний градієнт іонів К+ змі-
нюється так, що вони входять з міжклітинної
рідини в клітину, викликаючи при цьому депо-
ляризацію плазматичної мембрани.
Рівень такої деполяризації, а отже, і її на-
слідки залежать від величини гіперкаліє-
мїї (див. главу 31).
1. Невелика деполяризація, що виникає при
збільшенні концентрації К+ в крові до
8 ммоль/л, полегшує виникнення потен-
ціалів дії, оскільки зменшує поріг збудли-
вості. Саме цим пояснюються такі ознаки,
як фізичне і розумове збудження (реакція
нейронів центральної нервової системи),
тахікардія, екстрасистолія (посилене збу-
дження структур провідникової системи
серця).
2. Значна деполяризація, що настає тоді, коли
позаклітинна концентрація іонів калію пе-
ревищує 8 ммоль/л, навпаки, спричиня-
ється до зменшення і навіть повної втрати
збудливості, оскільки в умовах такої де-
поляризації збудливі клітини переходять
у стан відносної або абсолютної рефрактер-
ності і не здатні генерувати потенціали дії.
Це виявляє себе розладами функцій цен-
тральної (різні ступені порушення свідомості,
аж до розвитку коми) і периферичної (паресте-
зії, парези, паралічі) нервової системи, скелет-
ної мускулатури (гіпотонія м’язів, адинамія),
серця (брадикардія, блокади, можлива зупинка
серця), органів травлення (гіпотонія гладеньких
м’язів кишок, розвиток їх динамічної непрохід-
ності).
Вище зазначалося, що обмін іонів калію має
прямий стосунок до кислотно-основної рівнова-
ги. Це виявляє себе тим, що гіперкаліємія завжди
супроводжується розвитком негазового ацидозу,
механізми якого буде обговорено у главі 29.
Порушення обміну магнію
Магній є одним з найважливіших внутрішньо-
клітинних катіонів. Його концентрація в кліти-
ГЛАВА 27. ПОРУШЕННЯ ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ
535
нах у 3-10 разів перевищує вміст у позаклітин-
ному середовищі. Він є активатором багатьох
ферментних процесів (реакцій фосфорного
обміну, гліколізу; ряду етапів синтезу білків
і жирових кислот; розпаду нуклеїнових кислот
та ін.). У більшості реакцій, у яких бере участь
АТФ, обов’язковим є утворення комплексів АТФ
з іонами магнію.
Причинами збільшення вмісту магнію в ор-
ганізмі можуть бути: (а) ураження нирок з по-
рушенням їх видільної функції (уремія), (б)
отруєння сполуками магнію. При цьому роз-
вивається гіпермагніємія (збільшення концен-
трації магнію в плазмі крові понад 1 ммоль/л),
що виявляє себе насамперед пригніченням цен-
тральної нервової системи: розвивається депре-
сія і сон (магнезіальний наркоз), гальмуються
функції дихального центру.
До зменшення вмісту магнію в організмі
можуть спричинятися: (а) порушення всмок-
тування цього елемента в кишках (нестримне
блювання, проноси, панкреатит), (б) паренте-
ральне введення великих кількостей рідини, що
не містить магнію, (в) порушення функції ендо-
кринних залоз (тиреотоксикоз, гіперпаратиреоз,
первинний гіперальдостеронізм), (г) ураження
печінки (хронічний алкоголізм, цироз).
Зазначені причини можуть викликати роз-
виток гіпомагніємії (зменшення концентрації
магнію в плазмі крові нижче 0,75 ммоль/л), яка
виявляє себе (а) тетанією (нападами судом),
перебіг якої значно важчий, ніж при гіпокаль-
ціємії; (б) появою трофічних виразок на шкірі;
(в) погіршенням засвоєння їжі, що зумовлює
порушення процесів росту; (г) зниженням тем-
ператури тіла; (д) поширеним кальцинозом тка-
нин, який у першу чергу розвивається у крово-
носних судинах, нирках, хрящовій тканині (ці-
каво, що вміст кальцію в організмі при цьому
залишається без змін).
Основні принципи
корекції порушень обміну
електролітів і води
Нормалізація водно-електролітного обміну
є одним із головних завдань при лікуванні ба-
гатьох невідкладних станів. Комплекс заходів,
спрямованих на це, має враховувати необхід-
ність приведення до нормальних величин:
(а) об’єму води в організмі та в окремих його
секторах (поза- та внутрішньоклітинному),
(б) осмотичного тиску позаклітинної рідини,
(в) концентрації і співвідношення електролітів
плазми крові, (г) показників кислотно-основної
рівноваги, що тісно пов’язані з рівнем окремих
іонів у крові.
Це завдання непросте і потребує повної все-
бічної інформації про стан водно-електролітно-
го обміну та кислотно-основної рівноваги. На
підставі об’єктивних даних роблять висновок
про характер порушень і обирають один із двох
напрямів корекції, що їх можна позначити як
(1) введення і (2) виведення.
І. Принцип введення передбачає інфузії со-
льових розчинів, концентрація електролітів
у яких має бути такою, щоб зберегти або відно-
вити їх нормальний вміст у плазмі крові. Його
застосовують при всіх видах позаклітинної гі-
погідрії. Залежно від варіанта останньої вводять
або ізотонічний розчин (при ізоосмолярній гі-
погідрії), або гіпертонічний (при гіпоосмоляр-
ній гіпогідрії), або гіпотонічний (при гіперос-
молярній гіпогідрії). Об’єм розчину для інфузії
і концентрація в ньому електролітів мають бути
точно розраховані, оскільки дуже легко при не-
правильному дозуванні (передозуванні) перейти
в інший, протилежний стан порушень водно-со-
льового обміну, вийти з якого набагато важче, бо
його корекція вже ґрунтується на іншому прин-
ципі - принципі виведення.
II. Принцип виведення. Можливості виведен-
ня з організму надлишку води й електролітів
обмежені застосуванням фармакологічних пре-
паратів, що посилюють сечовиділення, - ді-
уретиків. Залежно від характеру позаклітинної
гіпергідрії призначають сечогінні засоби з різ-
ними механізмами дії. Так, при гіпоосмолярній
гіпергідрії доцільне застосування діуретиків,
що виводять з організму переважно воду, збері-
гаючи при цьому солі. Коли ж ідеться про гіпе-
росмолярну гіпергідрію, то слід застосовувати
препарати, які порушують реабсорбцію солей
і виводять їх із сечею (салуретики).
ГЛАВА 28
фосфорно-
ікшщрєшж© обгону
Кальцій і фосфор відіграють важливу роль
у здійсненні багатьох внутрішньоклітинних та
позаклітинних функцій, а також у розвитку різ-
них патологічних процесів і хвороб. їхній обмін
в організмі, а також механізми його регуляції
тісно пов’язані між собою, а тому й виникло по-
няття “фосфорно-кальцієвий обмін”, який тра-
диційно розглядають окремо від інших видів
обміну речовин.
ЖЦ ОБМІН КАЛЬЦІЮ
ТА ЙОГО ПОРУШЕННЯ
У 1883 році англійський біохімік Ргнгер уперше
виявив, що іони Са2+ необхідні для підтримання
скорочень ізольованого серця жаби. Тоді ніхто
не міг навіть передбачити всіх наслідків цього,
на перший погляд, скромного відкриття. Тільки
через століття прийшло розуміння того, як бага-
то функцій виконує кальцій у біологічних сис-
темах і наскільки багатогранна його роль у під-
триманні і регуляції процесів життєдіяльності.
Нині вчення про біологічну роль кальцію і його
роль у розвитку патологічних процесів перебу-
ває на передньому краї біологічної і медичної
науки.
Відомі сьогодні функції кальцію можна роз-
ділити на дві групи (1) внутрішньоклітинні та
(2) позаклітинні.
І. Внутрішньоклітинні функції. Суть останніх
досягнень у цій галузі полягає в тому, що нема,
мабуть, жодної фізіологічної функції, у здійс-
ненні якої не брав би участь кальцій у своїй
іонізованій формі. У сучасній літературі каль-
цій називають “регулятором клітинних функ-
цій”, “посередником між стимулом і клітинною
функцією”, “вмикачем функцій клітин” тощо.
Докладно про цей аспект проблеми і механіз-
ми здійснення внутрішньоклітинних функції
іонів кальцію йшлося в главі 7 (див. рис. 7.11).
Тут тільки підкреслимо особливо важливу роль
Са2+ в діяльності збудливих структур (централь-
ної і периферичної нервової системи, скелетної
мускулатури, серцевого і гладеньких м’язів,
секреторних клітин), бо саме порушення їхніх
функцій виступають на перший план при розла-
дах обміну кальцію в організмі.
Крім того, слід нагадати, що при збільшенні
внутрішньоклітинної концентрації Са2+ вмика-
ється ряд універсальних “кальцієвих механіз-
мів”, що невідворотно ведуть до ушкодження
клітин (див. главу 7). Саме це визначає важливе
значення іонів Са2+ у патогенезі багатьох пато-
логічних процесів.
II. Позаклітинні функції
Давно відомою є участь кальцію у здій-
сненні таких процесів в організмі:
о утворення міжклітинних контактів та за-
безпечення міжклітинних взаємодій. Цьому
сприяє подвійний електричний заряд його
іонів, завдяки чому ті здатні утворювати
т. зв. кальцієві “містки ” між аніонними гру-
пами поруч розташованих макромолекул;
о зсідання крові. Іони Са2+ є одним із факто-
рів коагуляційної системи, необхідним для
здійснення послідовних ферментних ре-
акцій, що ведуть у кінцевому підсумку до
утворення фібрину (див. главу ЗО);
о формування гідроксіапатиту - основного
мінерального компонента кісткової ткани-
ни. Ця сполука водночас відіграє роль депо
кальцію в організмі.
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
537
Із усієї маси кальцію, що є в організмі, тіль-
ки 0,1 % його припадає на позаклітинну рідину,
приблизно 1 % міститься всередині клітин, ре-
шта - входить до складу мінералів кісток ске-
лета.
Незважаючи на відносно низький вміст каль-
цію в позаклітинній рідині (плазмі крові та ін-
терстиції), його концентрація у цих середови-
щах організму є дуже важливим гомеостатич-
ним показником.
Тут маємо зазначити, що кальцій у плаз-
мі крові перебуває у трьох різних формах
(рис. 28.1):
- вільний іонізований кальцій (Са2+). Його
концентрація становить 1,2 ммоль/л, що
складає 50 % від загального вмісту кальцію
в плазмі крові. Іони Са2+ безперешкодно
проходять через мембрану капілярів в ін-
терстицій, а звідси через відкриті Са-канали
можуть проникати всередину клітин;
о кальцій, зв’язаний з білками. Приблизний
вміст його дорівнює 1,0 ммоль/л, або 41 %.
Цей кальцій, на відміну від іонізованого, не
здатен дифундувати в інтерстиціальну тка-
нину, оскільки білки крові майже не філь-
труються;
о кальцій, зв’язаний з аніонами органічних та
неорганічних кислот. Концентрація такого
кальцію складає 0,2 ммоль/л, або 9 %. Він
легко проходить через капілярну мембрану,
а тому є компонентом міжклітинної рідини.
Проникати всередину клітин не може.
Таким чином, загальний вміст кальцію
в плазмі крові дорівнює 2,4 ммоль/л.
Важливо підкреслити, що організм підтри-
мує сталість не загальної концентрації кальцію
в плазмі крові, а тільки його іонізованої фор-
ми! Звідси випливає висновок, що один лише
показник загального кальцію не дає жодної ін-
формації про стан кальцієвого гомеостазу Адже
нормальна величина цього показника може ві-
дображати і норму, і обидва варіанти порушень:
гіперкальціємію - якщо збільшення концен-
трації іонів Са2+ відбувається на тлі зменшен-
ня вмісту двох інших форм кальцію і, навпаки,
гіпокальціємію ~ у разі, якщо зменшення рівня
Са2+ супроводжується збільшенням обох чи од-
нієї з фракцій зв’язаного кальцію. Як приклад,
при додаванні до крові лимонної кислоти увесь
іонізований кальцій зв’язується з нею і пере-
ходить у цитрат. При цьому загальна кількість
кальцію в крові не змінюється, а іони Са2+ зни-
кають - розвивається тяжка гіпокальціємія.
Рівень іонізованого кальцію в плазмі крові
та інтерстиції відображає баланс між (1) надхо-
дженням його в позаклітинну рідину і (2) виве-
денням його з неї. У забезпеченні цього балансу
беруть участь (а) кишечник, (б) нирки і (в) кіст-
ки (рис. 28.2).
Зв'язаний з аніонами кальцій
9% (0,2 ммоль/л)
Зв'язаний з білками кальцій
41 % (1,0 ммоль/л)
/
Іонізований кальцій
50% (1,2 ммоль/л)
і . Три форми кальцію у плазмі крові
538
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Кров
Клітини
. Джерела надходження і шляхи видалення іонізованого кальцію з плазми крові
Кишечник. Щоденно з продуктами харчу-
вання організм отримує приблизно 1000 мг
кальцію (ця кількість міститься віл молока).
З них тільки 350 мг (35 %) всмоктується, і то
при належному забезпеченні вітаміном В (див
нижче). Водночас у складі травних соків і злу-
щеного епітелію в кишки щодня екскретується
250 мг кальцію. Таким чином, у кров потрапляє
тільки 100 мг, а з калом виводиться 900 мг, що
складає 90 % від спожитого кальцію.
Нирки. Ці органи забезпечують щоденну
екскрецію з сечею 100 мг кальцію, унаслідок
чого його виведення дорівнює надходженню
в організм іззовні. Іонізований та зв’язаний
з аніонами кислот кальцій легко проходить че-
рез нирковий фільтр. 90 % його реабсорбуєть-
ся у проксимальних звивистих канальцях (об-
лігатна реабсорбція), а решта - у дистальних
канальцях нефронів (факультативна реабсорб-
ція). Процеси факультативної реабсорбції каль-
цію є об’єктом регуляторних впливів, зокрема
з боку паратгормону (див. нижче).
Кістки. Кісткова тканина, як відомо, містить
органічний і мінеральний компоненти, частка
яких складає відповідно 30 % і 70 %.
Органічний матрикс утворений колагенови-
ми волокнами і проміжною основною речови-
ною, до складу якої входить велика кількість
протеогліканів та гіалуронової кислоти. Компо-
ненти органічного матриксу продукуються ос-
теобластами.
Основним мінералом кісткової тканини
є гідроксіапатит Са 10(РО 6(ОН) 2. Його крис-
тали утворюються шляхом тривалого (про-
тягом тижнів і місяців) перетворення аморф-
них солей кальцію, таких як СаНРО42Н2О та
Са3(РО^2 ЗН2О. Останні утворюються в резуль-
таті осадження (преципітації) кальцію і неорга-
нічних фосфатів в умовах достатньо високої їх
концентрації в позаклітинній рідині.
Важливо зазначити, що в нормі вміст Са2+ та
фосфатних аніонів у позаклітинній рідині є ви-
щим за концентрацію, при якій відбувається
преципітація. Проте відкладанню солей у тка-
нинах перешкоджають неорганічні й білкові ін-
гібітори кальцифікацїі, докладна мова про які
піде далі. Що стосується кісткової тканини, то
вважають, що пригнічення утворення і вивіль-
нення таких інгібіторів остеобластами і є го-
ловною передумовою мінералізації кісток. На
рис. 28.3 представлено послідовність процесів,
що ведуть у кінцевому підсумку до утворення
кристалів гідроксіапатиту.
Хоча на частку аморфних солей кальцію при-
падає всього лише 0,5-1 % від загального вміс-
ту кальцію в кістках, вони мають велике зна-
чення у підтриманні сталості концентрації іонів
кальцію та фосфатів у позаклітинній рідині,
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
539
Кісткова тканина
Інгібітори кальцифікації
: НРО/”, і
< у
СаНРО4-2Н2О,
Са3(РО4)2 • ЗН2О Г
Са10(РО4)6(ОН)2
Аморфні солі -
фосфати кальцію
Кристали
гідроксіапатиту
Іони кальцію та
неорганічних
фосфатів
: . л Утворення кристалів гідроксіапатиту - основного мінералу кісткової тканини
відіграючи роль своєрідного буфера. Це пов’я-
зано з тим, що кальцій і фосфатні аніони аморф-
них солей легко обмінюються з відповідними
іонами позаклітинної рідини і таким чином бе-
руть участь у здійсненні постійного обміну між
кістками і плазмою крові.
Спрямованість такого обміну залежить від
величини добутку концентрацій іонізованого
кальцію та фосфатних аніонів у плазмі крові:
[Са2+] [НРО2~, Н^О4].
Можливими є три ситуації (рис. 28.4):
1) кальцій-фосфатний добуток дорівнює зна-
ченню, при якому зберігається рівновага
між кількістю Са2+ та аніонів фосфату, що
перейшли з позаклітинної рідини в кістки,
та їхньою кількістю, що перейшла у зво-
ротному напрямку - з кісток у плазму
крові. Таке значення (виразимо його як К)
є характерним для стану норми, коли кон-
центрація кальцію і фосфатів у крові під-
тримується на належному рівні;
2) [Са2+] • [НРО42 , Н/О4] > Р, За таких об-
ставин рівновага між кальцієвими та фос-
фатними іонами, що містяться в плазмі
крові, з одного боку, і в кістковій тканині,
з другого, порушується, і вони перехо-
дять з позаклітинної рідини в кістки, де
осаджуються у вигляді фосфатних солей
кальцію;
3) [Са2+] • [НРО2~, Н^О4] < Р. У цьому
випадку виникає протилежна ситуація -
кальцій і фосфатні аніони виходять з кіст-
кової тканини у позаклітинну рідину.
Крім гідроксіапатиту і фосфатів кальцію,
мінерали кісток містять магній, натрій, калій
та карбонатні аніони. Проте вони не утворю-
ють власних солей і кристалів, а зв’язуються
з молекулами гідроксіапатиту. Така здатність
взаємодіяти з кристалами гідроксіапатиту при-
таманна не тільки наведеним вище іонам, а й
деяким іншим, зокрема тим, що можуть за не-
сприятливих умов надходити в організм іззовні.
Серед них - стронцій, уран, плутоній та інші
трансуранові елементи; свинець, золото та інші
важкі метали; більшість радіоактивних продук-
тів, що утворюються під час ядерного вибуху.
Відкладання радіоактивних елементів та ізото-
пів у кістковій тканині стає причиною тривало-
го локального опромінювання клітин і розвитку
злоякісної нухлини - остеогенної саркоми.
Регуляція фосфорно-
кальцієвого обміну
Сталість позаклітинної концентрації іонів каль-
цію є необхідною умовою життєдіяльності ор-
ганізму. А тому цей дуже важливий показник
гомеостазу перебуває під постійним контр-
олем, який здійснюється за допомогою трьох
540
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
1 [Са2+] • [НРО42-, Н2РО4 ] = Я
Кров
Са2+, НРО42“, Н2РО4~
Са2+, НРО 2~, Н,Р04~
' 4'24
2 [Са2+] • [НРО42-, Н2РО4 ] > П
Кров
Са2+, НРО
н2ро4-
3 [Са2+] • [НРО42-, Н2РО4-] < П
Кров
Са2+, НРО2, Н Р04
' 4'24
.........-.-.......-
Обмін кальцію та фосфатних аніонів між
плазмою крові і тканиною кісток
спеціальних гормонів: (1) вітаміну О, (2) па-
ратгормону і (3) кальцитоніну.
Вітамін О
Організм отримує вітамін В з двох джерел.
Основним джерелом є синтез вітаміну В3 (холе-
кальциферолу) з 7-дегідрохолестеролу в шкірі
під впливом ультрафіолетових променів (УФП).
50-75 % цієї сполуки утворюється глибше піг-
ментного шару, а тому меланін, який не про-
пускає УФП, істотно зменшує синтез вітаміну
В3 і в такий спосіб, як вважають, запобігає роз-
витку гіпервітамінозу В. Є думка, що пігмента-
ція шкіри - це пристосувальна захисна реакція,
спрямована на обмеження синтезу холекальци-
феролу в умовах надмірної інсоляції. За найне-
сприятливіших умов 90 % вітаміну В утворю-
ється в шкірі.
Друге джерело - харчові продукти, що міс-
тять вітамін В2 (ергокальциферол). За рахунок
цієї сполуки може покриватися не більше 10 %
потреби організму у вітаміні В.
Холекальциферол і ергокальциферол (далі
обидві ці форми будемо називати просто віта-
міном В) потрапляють з кров’ю в печінку, де
під впливом ферменту 25-гідроксилази утворю-
ється транспортна форма вітаміну - 25-оксиві-
тамін В (рис. 28.5). Ця форма спочатку в скла-
ді жовчі виділяється у дванадцятипалу кишку,
а потім разом з жовчними кислотами всмокту-
ється в кров у тонкій кишці.
У нирках під дією ферменту 1 а-гідроксилази
25-оксивітамін В перетворюється в гормональ-
но активну форму - 1,25-(ОН) -вітамін Б. Цей
процес стимулюється паратгормоном, який
підвищує активність 1 а-гідроксилази.
Крім того, у нирках існує й альтернативний
шлях, завдяки якому 25-оксивітамін В пере-
творюється в неактивну форму - 24,25-(ОН)~
вітамін О.
Яка з двох форм вітаміну В - гормональ-
но активна чи неактивна - буде утворюватися
в нирках, залежить від концентрації іонів каль-
цію в плазмі крові. При гіпокальціємії пере-
творення йде в напрямі 1,25-(ОН)2-вітаміну В,
а утворення 24,25-(ОН)2-вітаміну В гальмуєть-
ся; при гіперкальціємії - навпаки.
Слід зазначити, що 24,25-(ОН)2-вітамін В
хоча й називають неактивною формою, проте
він має біологічну дію: (1) гальмує секрецію
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
541
УФП
їжа
Вітамін О3 Вітамін О2
ч
25-ОН-вітамін Д
Жовч
Кров
Ж'"
А
1,25-(ОН)2-вітамін О
Утворення гормонально активної форми вітаміну 0.
УФП - ультрафіолетові промені
паратгормону і (2) посилює інактивацію стерої-
дів, у тому числі вітаміну В у печінці.
Серед основних біологічних ефектів гормо-
нально активної форми - 1,25-(ОН)2-вітаміну
В - виділимо два.
1. Збільшення всмоктування кальцію й фос-
фатів у тонкій кишці. Діючи на епітелі-
альні клітини слизової оболонки кишки,
1,25-(ОН)2-вітамін В, як і інші стероїдні
гормони1, проникає через плазматичну
мембрану в цитоплазму ентероцита, а по-
тім у комплексі з внутрішньоклітинним біл-
ком-рецептором - у його ядро (рис. 28.6).
Саме на підставі стероїдної структури і схожості механізмів дії
вітамін П і відносять до гормональних речовин.
У ядрі активується транскрипція генів, що
кодують структуру функціонально важли-
вих білків: (1) кальбідину (білка, що зв’язує
кальцій) і (2) білків кальцієвих насосів, зо-
крема, Са-АТФ-ази.
Молекули кальбідину вмонтовуються у плаз-
матичну мембрану мікроворсинок ентероци-
тів і забезпечують полегшену дифузію іонів
кальцію з просвіту кишок у цитоплазму клітин
кишкового епітелію. Без цього білка мембрана
епітеліальних клітин тонкої кишки погано про-
никна для кальцію.
Структури кальцієвих насосів здійснюють
активний транспорт іонів кальцію з цитоплаз-
ми ентероцитів через плазматичну мембрану
базальної частини клітин в інтерстицій і кров.
Оскільки такий транспорт іде проти градієнта
542
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Са2+ Кальбідини
Просвіт кишки
і ІфШґПіН Ч НЩ----------Мікроворсинки
і иНПШПНИ шшн
? : ; П Н ;І ; Н Ч : Н :' і Р
¥ ..-..........- Ентероцит
Са2+
Кров
Са-насос Са2+
1,25-(ОН)2-вітамін О
Механізми дії гормонально активної форми вітаміну ії на ентероцити
концентрації, то він потребує витрат енергії, яку
постачають молекули АТФ. Вивільнення і ви-
користання цієї енергії здійснює Са-АТФ-аза -
невід’ємний компонент Са-насоса.
Посилене всмоктування Са2+ у кишечнику
є основним механізмом, завдяки якому вітамін
В зумовлює збільшення концентрації іонізова-
ного кальцію в плазмі крові.
Що стосується всмоктування фосфатів, то, на
думку одних учених, цей процес спряжений зі
всмоктуванням кальцію, а отже, має спільні меха-
нізми. Інші - припускають існування спеціалізо-
ваних структур і засобів абсорбції фосфатів, на які
і впливає гормонально активна форма вітаміну В.
2. Вплив на кісткову тканину. Дія вітаміну
В на кістки залежить від його дози. Неве-
ликі кількості гормону посилюють проце-
си мінералізації, тобто відкладання солей
кальцію в хрящовій і кістковій тканинах.
В основі цього ефекту, як вважають, ле-
жить збільшення концентрації іонів Са2+
і фосфатних аніонів у плазмі крові, завдяки
посиленому їх всмоктуванню в кишечни-
ку. Зростання вмісту зазначених іонів веде
до збільшення добутку їх концентрацій -
[Са2+] ’ [НРО42-, Н2РО4~], що, у свою чергу,
стає причиною переходу кальцію і фосфа-
тів з крові у кісткову тканину і відкладання
там аморфних солей кальцію з наступним
поступовим перетворенням їх у кристали
гідроксіапатиту (див. вище).
Великі концентрації вітаміну В, навпаки, зу-
мовлюють демінералізацію і резорбцію кістко-
вої тканини. Механізм такого ефекту досі не ві-
домий. Припускають, що під впливом високих
доз вітаміну В посилюються процеси диферен-
ціації кісткових стовбурових клітин в остео-
класти та їх функціональна активність. Завдяки
останній і відбувається резорбція кісткової тка-
нини (див. нижче). Крім того, наявність достат-
ньої кількості вітаміну В необхідна для того,
щоб у повній мірі могли виявити себе впливи
іншого гормону - царатиреоїдного - на кістки
і зокрема на остеокласти.
Паратгормон
Паратгормон (син. паратиреоїдний гормон, па-
ратирин) утворюється ендокринними клітинами
прищитоподібних залоз.
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО-КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
543
Основним стимулятором його секреції
є зменшення концентрації іонів Са2+ в плазмі
крові. Гальмування ж відбувається при збіль-
шенні вмісту цих іонів у плазмі, а також під
впливом 24,25-(ОН)2-вітаміну О.
До основних біологічних ефектів паратгор-
мону відносять такі.
І.Дія на кісткову тканину. Вона виявляє
себе (а) збільшенням мобілізації іонів Са2+
та аніонів фосфатів з аморфних фосфатних
солей (демінералізація) з наступним їх пе-
реходом у кров і (б) розщепленням компо-
нентів органічного матриксу, що веде до
резорбції кісткової тканини.
Розрізняють дві фази в дії паратгормону на
кістки: (1) ранню швидку і (2) уповільнену.
Рання фаза настає через кілька хвилин піс-
ля початку секреції чи введення гормону і на-
ростає протягом кількох годин. За сучасними
уявленнями, її розвиток пов’язаний з прямим
впливом паратгормону на остеобласти і ос-
теоцити (остеобласти у стані спокою), що
утворюють клітинний бар’єр, який відділяє
зовнішню поверхню кісток від періосту, а та-
кож мінералізовані структури - від інтерсти-
ціальної рідини та кровоносних судин (т. зв.
остеоцитарна мембранна система). Між остео-
бластами (остеоцитами) і мінералізованими
структурами (власне кісткою) є дуже вузькі
проміжки, заповнені “кістковою рідиною
Показано, що в нормі концентрація Са2+ та
фосфатних аніонів у цій рідині втричі мен-
ша, ніж в рідині інтерстицію і в плазмі крові.
Це пояснюють тим, що остеобласти (остео-
цити) працюють як кальцієва помпа, викачу-
ючи кальцій і аніони фосфатів з кісткової рі-
дини в інтерстицій. При посиленні діяльності
цих клітин вміст зазначених іонів у кістковій
рідині падає, що веде до переходу аморфних
фосфатів кальцію в мінеральному компоненті
кісток в іонізовану форму, яка спочатку по-
трапляє в кісткову рідину, а потім транспор-
тується остеобластами (остеоцитами) в інтер-
стицій і кров. Такий процес демінералізації
отримав назву остеолізу.
Паратгормон, будучи пептидним гормоном,
чинить свій вплив на клітини через мембран-
ні рецептори (рис. 28.7). Взаємодія гормону
з рецептором веде до утворення вторинного
посередника - цАМФ - і активації низки про-
теїнкіназ. Останні, фосфорилюючи білки ос-
теобластів (остеоцитів), зумовлюють два ефек-
ти: (1) збільшують проникність плазматичної
мембрани (з боку кісткової рідини), завдяки
Мінерали
Кісткова
рідина
Остеоцит
Інтерстицій
Кров
ч /г НРО42~ НРО42~ - ї- НРО42' НРО42~
СаНРО4
Са2+ Са2+ —.......—..> Са2+ —---------> Са2+
Рецептор
1 “ 2
цАМФ- / _______________
протеїн кінази
Паратгормон
Механізм раннього швидкого впливу паратгормону на кісткову тканину.
1 - конформаційні зміни білків, що забезпечують полегшену дифузію Са2+ у клітини; 2 - активація Са-насосів
544
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
чому полегшується дифузія кальцію та фос-
фатних аніонів з кісткової рідини в цитоплазму
клітин (за градієнтом концентрації), і (2) поси-
люють виведення цитоплазматичного кальцію
назовні в інтерстиціальну рідину (проти граді-
єнта концентрації). В основі останнього - кон-
формаційні зміни білків, що входять до складу
Са-насосів плазматичної мембрани остеоблас-
тів (остеоцитів).
Пізня фаза в дії паратгормону пов’язана зі
збільшенням кількості остеокластів та поси-
ленням їхньої активності. Вважають, що такий
вплив може здійснюватися (а) через стовбурові
клітини кісткової тканини (остеопрогенітори),
які диференціюються в остеокласти; (б) че-
рез остеобласти (остеоцити), які вивільнюють
у відповідь на дію паратгормону сигнальні ре-
човини, що активують діяльність остеокластів,
і, нарешті, (в) завдяки прямій дії паратгормону
на відповідні рецептори самих остеокластів
(рис. 28.8).
Активація діяльності остеокластів виявляє
себе (а) вивільненням назовні лізосомних фер-
ментів, серед яких колагенази та гіалуроніда-
за розщеплюють компоненти органічного ма-
триксу кісток (колаген та гіалуронову кислоту);
(б) секрецією лимонної та молочної кислот, які,
взаємодіючи з фосфатами кальцію, переводять
їх в іонізовану форму.
Таким чином, результатом дії паратгормону
на кісткову тканину, з одного боку, є збільшен-
ня виходу іонів Са2+ та фосфатних аніонів з кіс-
ток у кров, а з другого - структурні зміни кіс-
ток, що характеризуються (1) демінералізацією
(розщепленням солей кальцію) і (2) резорбцією
кісткової тканини, основу якої складає деграда-
ція органічного її матриксу.
2. Вплив на процеси реабсорбції в нирках. Се-
ред основних ефектів паратгормону, важ-
ливих для забезпечення кальцієвого гомео-
стазу, - пригнічення реабсорбції фосфатів
клітинами канальцевого епітелію нирок.
Водночас паратгормон посилює реабсорб-
цію іонів Са2+ в дистальних звивистих ка-
нальцях і збиральних трубках нефронів.
Біологічна доцільність останнього зрозумі-
ла - гормон зберігає кальцій в організмі. Що
стосується пригнічення реабсорбції фосфа-
Остеокласт
Паратгормон
>
Лимонна, молочна
кислоти
І
Мінеральний
компонент кісток
Лізосомні ферменти
(колагенази,
гіалуронідаза та ін.)
Органічний |
матрикс
І
Демінералізація
(остеоліз)
Резорбція
> Вплив паратгормону на функцію остеокластів
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
545
тів і посиленого виведення їх із сечею, то ця
реакція спрямована на те, щоб утримати мобілі-
зований з кісток кальцій у позаклітинній рідині.
Адже при збільшенні виходу у кров іонів Са2+
та фосфатних аніонів їхня концентрація там
зростає і добуток [Са2+] * [НРО2~, Н2РО4] стає
більшим за значення 7?, характерне для стану
рівноваги (див. вище). Це означає, що мобілізо-
вані в такий спосіб кальцій та аніони фосфатів
мають повернутися назад у кісткову тканину.
Аби цього не сталося, паратгормон зменшує
концентрацію фосфатів у крові, пригнічуючи їх
реабсорбцію, і повертає добуток концентрацій
до значень рівноваги. Завдяки цьому підвище-
ний вміст Са2+ у плазмі крові та інтерстиціаль-
ній рідині вдається зберегти.
3. Активація перетворення в нирках ві-
таміну £) у гормонально активну фор-
му - 1,25-(ОН)2-вітамін В. В основі
цього ефекту - підвищення активності
Іа-гідроксилази. Таким чином, через збіль-
шення утворення 1,25-(ОН)2-вітаміну В па-
ратгормон опосередковано посилює всмок-
тування кальцію в кишечнику, що веде до
зростання концентрації іонів Са2+ у крові.
Кальцитонін
Пептидний гормон кальцитонін утворюється
в парафолікулярних клітинах (С-клітинах), роз-
ташованих в інтерстиціальному просторі щито-
подібної залози між її фолікулами. На ці клітини
припадає не більше 0,1 % від загальної кількості
клітин щитоподібної залози.
Прямим стимулятором секреції гормону
є значне збільшення концентрації іонів кальцію
в плазмі крові. Гальмування, навпаки, відбува-
ється при зменшенні вмісту Са2+ у крові.
Біологічні ефекти кальцитоніну спрямо-
вані на зменшення концентрації іонів Са3+
в позаклітинній рідині. Це досягається
тим, що кальцитонін:
о пригнічує активність остеокластів і зменшує
в такий спосіб резорбцію кісткової тканини
та мобілізацію кальцію з аморфних його
фосфатних солей (ранній швидкий ефект);
о зменшує утворення нових остеокластів
з їхніх попередників (пізній відстрочений
ефект).
Слід зазначити, що регуляторні впливи каль-
цитоніну виявляють себе переважно в дитячому
і юному віці, що пояснюється високою швид-
кістю процесів мобілізації та відкладання солей
кальцію в кістках у цей період розвитку орга-
нізму.
Підсумовуючи все вищесказане, ще раз під-
креслимо, що існує досконала система гормо-
нальної регуляції, яка забезпечує підтримання
сталості концентрації іонів кальцію в позаклітин-
ній рідині. Її контур представлено на рис. 28.9.
Виділимо дві важливі особливості цієї системи.
Кальцитонін
1,25-(ОН)2_
вітамін О
ж, 28.5. Система гормональної регуляції концентрації іонів кальцію в позаклітинній рідині
546
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
По-перше, вона здатна швидко реагувати на
зміни гомеостазу, оскільки існує прямий вплив
гомеостатичного параметра (концентрації іонів
Са2+) на секрецію гормонів, який не передбачає
залучення до цього процесу вищих регулятор-
них центрів (гіпоталамуса, гіпофіза).
По-друге, легко бачити, що основні регуля-
торні зусилля організму направлені на запобі-
гання гіпокальціємїї. Цьому слугують два гор-
мони - паратгормон та 1,25-(ОН)2-вітамін В.
І лише один гормон - кальцитонін - запобігає
гіперкальціємії, і то в молодих організмах, що
швидко розвиваються.
Як підсумок, у табл. 28.1 подано вплив обго-
ворюваних гормонів на вміст іонів кальцію та
фосфатних аніонів у плазмі крові та інтерстиці-
альній рідині.
Гіпокальціємічні стани
Гіпокальціємією називають стан, який характе-
ризується зменшенням вмісту іонізованого (а не
загального!) кальцію в плазмі крові.
Причини
З урахуванням чинників, що беруть участь
у здійсненні обміну кальцію в організмі, можна
виділити п’ять груп причин (рис. 28.10).
1. Зменшення надходження кальцію з тонкої
кишки в кров'.
а) зменшення вмісту кальцію в продуктах
харчування. У нормі добова потреба дорос-
лої людини в кальції складає 800-1000 мг,
дітей до 7 років - 1000-1200 мг, підлітків
Таблиця 28.1.
Вплив гормонально активної форми вітаміну О, паратгормону і кальцитоніну на вміст
кальцію та неорганічних фосфатів у позаклітинній рідині
1
1,25-(ОН)2-вітамін О Кишечник, кістки т т
Паратгормон Кістки, нирки т і
Кальцитонін Кістки і
; і і:. Основні причини розвитку гіпокальціємїї
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
547
та юнаків у віці 14—18 років - приблизно
1400 мг;
б) порушення співвідношення кальцій/фосфор
у харчових продуктах. Для ефективного
всмоктування кальцію в кишечнику велике
значення має вміст неорганічних фосфатів,
що надходять в організм у складі їжі. Так,
у дітей до 1 року оптимальним є співвідно-
шення Са : Р = 1,5 : 1. Порушення цього
співвідношення, що найчастіше настає при
переході до штучного вигодовування, змен-
шує кількість кальцію, здатного всмоктува-
тися в тонкій кишці;
в) утворення в кишках нерозчинних кальціє-
вих сполук, наприклад, з фітовою, інозит-
фосфорною кислотами, що містяться у ве-
ликій кількості в продуктах зі злаків. Такі
солі виводяться з організму з калом;
г) порушення всмоктування кальцію при ура-
женнях тонкої кишки (ентерити);
д) гіповітаміноз О. Ця причина посідає пер-
ше місце з-поміж інших, а тому докладна
мова про неї піде далі.
2. Втрата іонізованого кальцію організмом'.
а) із сечею при порушеннях процесів реаб-
сорбції. Найчастіше є одним із проявів хро-
нічної ниркової недостатності (див. гла-
ву 36);
б) при вагітності. У цьому разі втрати каль-
цію пов’язані з його використанням на
формування скелета плода.
3. Порушення мобілізації кальцію з кісткової
тканини'.
а) гіпопаратиреоз - недостатність функції
прищитоподібних залоз, що виявляє себе
зменшенням утворення і секреції парат-
гормону (див. главу 37);
б) псевдогіпопаратиреоз - нечутливість клі-
тин-мішеней до дії паратгормону, найчас-
тіше пов’язана з генетичними дефектами
відповідних білків-рецепторів;
в) пухлини С-клітин щитоподібної залози, що
продукують кальцитонін. Значне збільшен-
ня секреції цього гормону спричиняється
до гіпокальціємії.
4. Мінералізація м ’яких тканин: (а) гіперфос-
фатемія', (б) недостатність систем анти-
кальциногенного захисту, (в) алкалоз.
Про роль цих чинників у кальцифікації
м’яких тканин мова піде далі. Тут тільки зазна-
чимо, що при посиленій мінералізації тканин-
них структур кальцій у великій кількості випа-
дає в осад та йде на утворення кристалів гід-
роксіапатиту, що й зумовлює зменшення його
концентрації в інтерстиціальній рідині і плазмі
крові.
5. Перехід кальцію плазми крові з іонізованої
форми в неіонізовану - у комплекси з біл-
ками й органічними кислотами: (а) отру-
єння щавлевою кислотою, переливання
цитпратної крові', (б) збільшення концен-
трації сироваткових білків', (в) алкалоз (при
збільшенні рН білки крові в більшій мірі,
ніж у нормі, зв’язують Са2+).
У всіх цих випадках мова йде про перероз-
поділ кальцію плазми крові між окремими його
фракціями. Важливо зазначити, що зменшення
вмісту іонів Са2+ у цьому випадку відбувається
на тлі збереження нормальної загальної концен-
трації кальцію в плазмі крові.
Захисні компенсаторні реакції при гіпокаль-
ціємії спрямовані на збільшення концентрації
іонізованого кальцію в плазмі крові і охоплюють
(1) збільшення секреції паратгормону, (2) поси-
лене утворення в нирках 1,25-(ОН)2-вітаміну И,
(3) зменшення секреції кальцитоніну.
Завдяки цим реакціям (а) збільшується
всмоктування кальцію й фосфору в кишках, (б)
зростає реабсорбція кальцію і зменшується ре-
абсорбція фосфатних аніонів у нирках, (в) зрос-
тає перехід іонів Са2+ з кісткової тканини в кров.
Власне патологічні зміни. До таких відно-
сять (1) синдром підвищеної нервово-м’язової
збудливості - тетанію і (2) порушення кісток
скелета - розвиток рахіту в дітей і остеомаля-
ції у дорослих.
Іони кальцію відіграють важливу роль
у функціонуванні збудливих клітин (нервових,
м’язових), оскільки від їхньої концентрації
в позаклітинній рідині залежить рівень кри-
тичного потенціалу деполяризації, а отже, і по-
ріг збудливості та сама збудливість - здатність
генерувати потенціали дії у відповідь на дію
подразника (див. главу 38). Вважають, що від
позаклітинних іонів кальцію залежить проник-
ність плазматичних мембран до іонів натрію:
що менше кальцію, то більша проникність, і на-
впаки.
При гіпокальціємії критичний потенціал де-
поляризації наближається до рівня потенціалу
спокою, що веде до зменшення порогу збудли-
вості. А тому ті подразники, які в нормі є під-
548
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
пороговими, при гіпокальціємії стають над-
пороговими і викликають збудження. Якщо
концентрація іонів кальцію в плазмі крові стає
вдвічі меншою за норму, то периферичні нер-
вові волокна стають настільки збудливими, що
в них починають спонтанно (без будь-якого по-
дразнення) виникати потенціали дії, які у формі
нервових імпульсів досягають скелетних м’язів
і зумовлюють їх тетанічне скорочення - тонічні
судоми. Таке явище й отримало назву тетанії.
Розвитку тетанії всіх м’язів передує спастич-
не скорочення м’язів кистей і стоп, відоме як
“карпопедальний спазм
Особливо небезпечним є тетанічне скорочен-
ня дихальних м’язів і м’язів гортані, оскільки
воно спричиняється до периферичної зупинки
дихання і смерті.
Порушення з боку кісток скелета, що супро-
воджують розвиток гіпокальціємії, є по суті
зворотним боком захисних компенсаторних ре-
акцій. Вони характеризуються (1) демінералі-
зацією і резорбцією вже сформованої кісткової
тканини в дорослих, що позначають терміном
“остеомаляція” (є наслідком дії паратгормону
і вимивання кальцію з кісток) і (2) порушенням
мінералізації хрящів та формування кісткової
тканини у дітей - розвивається рахіт.
Рахіт
Рахіт - це хвороба дитячого віку, основний про-
яв якої - порушення формування кісткового ске-
лета внаслідок недостатнього утворення гідро-
ксіапатиту.
Оскільки основними складовими частина-
ми гідроксіапатиту - Са}0(РО6(ОН)2 - є каль-
цій і фосфат, то порушення утворення цього
мінералу може бути пов’язане як з первинною
недостатністю кальцію, так і з недостатністю
фосфату. Тому виділяють два патогенетичних
варіанти рахіту: (1) кальципенічний і (2) фосфо-
пенічний.
У цій частині глави обговоримо кальципе-
нічну форму, а на фосфопенічній - зупинимося
пізніше, розглядаючи розлади обміну фосфатів.
Причини
Основною причиною виникнення і розвитку
кальципенічного рахіту є порушення регуляції
фосфорно-кальцієвого обміну вітаміном £>.
В основі цього можуть лежати такі чинни-
ки (рис. 28.11).
1. Порушення утворення вітаміну у шкірі*.
(а) недостатня інтенсивність ультрафіоле-
тового випромінювання (осінньо-зимовий
період, північні широти; забруднення пові-
тря в індустріальних містах); (б) недостат-
нє перебування дітей на повітрі або перебу-
вання на повітрі в одязі, що затримує уль-
трафіолетове випромінювання; (в) пігмен-
тація шкіри. Останнім, власне, пояснюють
високу частоту рахіту у негритянського
населення США і представників азійських
та африканських громад, що живуть у Ве-
ликій Британії та північноєвропейських
країнах.
2. Недостатнє надходження вітаміну И2
з їжею. Раніше цьому чиннику приділяли
велику увагу, але після того як з’ясувалося,
що вітамін В2 харчових продуктів може за-
безпечити не більше 10 % потреби організ-
му, недостатню кількість вітаміну В2 у їжі
відмовилися вважати фактором ризику ра-
хіту.
3. Порушення перетворення вітаміну О у пе-
чінці в його транспортну форму - 25-ОН-
вітамін В. До цього спричиняються:
(а) набуті розлади функції печінки (печін-
кова недостатність) і (б) спадково зумовле-
ний дефіцит ферменту 25-гідроксилазгр що
здійснює відповідні хімічні перетворення
вітаміну В в гепатоцитах.
4. Порушення зворотного надходження
транспортної форми вітаміну В з тонкої
кишки в кров. Оскільки 25-ОН-вітамін В
спочатку секретується з жовчю в дванад-
цятипалу кишку, а потім з компонентами
жовчі всмоктується в кров, то чинники, що
зумовлюють порушення кругообігу жовчі
й виведення її з організму, стають причи-
ною втрати транспортної форми вітаміну
В. Найчастіше в основі цього лежить ді-
єтичний фактор: високе споживання про-
дуктів рослинного походження, зокрема зі
злакових культур, і низьке - м’яса, м’ясних
продуктів, риби.
Річ у тім, що волокнисті структури нео-
чищених злаків містять речовину лігнін^ яка
зв’язується з жовчними кислотами, утворюючи
відповідні комплекси. Ці комплекси не всмокту-
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
549
УФП
їжа
1,25-(ОН)2-вітамін О
6
Клітини-мішені
' •= і Причини розвитку кальципенічного рахіту
550
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ються в кишечнику і виводяться з калом. Разом
з ними покидає організм і 25-ОН-вітамін О.
Отже, роль харчового чинника в розвитку ра-
хіту полягає не в тому, що в їжі міститься зама-
ло вітаміну О, а в тому, що за певного раціону
організм може втрачати той вітамін В, що син-
тезується в його шкірі під впливом ультрафіоле-
тових променів.
5. Порушення утворення гормонально актив-
ної форми вітаміну О- 1,25-(ОН)2-вітаміну
В - у нирках. Причинами цього можуть
бути (а) хронічна ниркова недостатність
і (б) спадково зумовлений дефіцит фермен-
ту 1 а-гідроксилази.
6. Нечутливість клітин-мішеней до дії гор-
монально активної форми вітаміну В. Як
правило, такі порушення генетично обу-
мовлені дефіцитом ядерних рецепторів до
1,25-(ОН)2-вітаміну В.
Із наведеного переліку причин видно, що
недостатність вітаміну В в організмі далеко
не у всіх випадках може бути скоригована вве-
денням його препаратів (ергокальциферолу чи
холекальциферолу) ззовні. Таке введення буде
ефективним тільки в разі рахіту, зумовленого
першими двома групами причин. Що стосу-
ється інших, то корекцію слід проводити з ура-
хуванням рівня порушень і залежно від цього
застосовувати препарати 25-ОН-вітаміну В;
1,25-(ОН)2-вітаміну В, нормалізацію дієти
тощо. Настирне введення ергокальциферолу чи
холекальциферолу в цих умовах не дає очікува-
ного лікувального ефекту і може спричинитися
до тяжкого гіпервітамінозу В (див. далі).
Патогенез
На рис. 28.12 представлено основні механізми
розвитку кальципенічного рахіту. Недостатність
вітаміну В, незалежно від походження, спочатку
веде до розладів усмоктування кальцію і фосфа-
тів у тонкій кишці - це стає причиною гіпокаль-
ціємії.
Зменшення концентрації іонів Са2+ в плаз-
мі крові стимулює секрецію паратгормону.
Останній, активуючи функцію остеокластів,
зумовлює перехід іонів кальцію і фосфату із
кісткової тканини в кров. Ця реакція, будучи по
своїй суті захисною компенсаторною, поновлює
вміст кальцію в крові, однак організм розпла-
чується за це демінералізацією кісток і пору-
шенням окостеніння хрящової тканини. Кістки
деформуються, і виникають характерні клінічні
ознаки рахіту.
Гіпокальціємія, крім того, стає причиною
цілого ряду порушень з боку центральної і пе-
риферичної нервової системи', (а) дитина стає
лякливою, вередливою, капризує, у неї порушу-
ється сон; (б) розлади вегетативних нервових
функцій виявляють себе пітливістю\ (в) уна-
слідок порушень функції рухових нервів розви-
вається спазмофілія - напади рахітичної тетанії.
Гіперкальціємічні стани
Гіперкальціємією називають стан, який характе-
ризується збільшенням концентрації іонізовано-
го кальцію в плазмі крові.
Причини
Розвиток гіперкальціємії можуть зумовлю-
вати такі групи чинників (рис. 29.13).
1. Збільшене надходження кальцію з тонкої
кишки в кров, що буває при (а) надмірно-
му вмісті кальцію в продуктах харчуван-
ня, (б) посиленому всмоктуванні кальцію
в кишках. Найчастіша причина останньо-
го - гіпервітаміноз И.
2. Зменшення виведення кальцію з організму.
До цього можуть спричинятися (а) набуті
порушення канальцевої реабсорбції - хро-
нічна ниркова недостатність, (б) спадково
зумовлені дефекти транспортних систем
ниркового епітелію - сімейна гіпокальці-
урична гіперкальціємія.
3. Посилене надходження кальцію в кров
з кісткової тканини. Цей чинник є харак-
терним для (а) гіперпаратиреозу (див. гла-
ву 37), (б) множинних переломів кісток;
(в) злоякісних пухлин з метастазами в кіст-
кову тканину.
У місцях метастазування під впливом фер-
ментів та органічних кислот, що вивільнюють-
ся пухлинними клітинами, відбувається демі-
нералізація (остеоліз) кісткової тканини з ви-
ходом іонів Са2+ в позаклітинну рідину. Крім
того, клітини при деяких видах лейкозів здатні
утворювати т. зв. остеокластактивуючий фак-
тор - речовину, відмінну від паратгормону, але
з подібними функціональними ефектами. Мож-
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
551
Недостатність вітаміну О
Порушення синтезу кальбідину і Са-АТФ-ази в ентероцитах
Порушення всмоктування кальцію в кишках
Компенсація
ГІПОКАЛЬЦІЄМІЯ
Компенсація
Т Секреція паратгормону
Активація остеокластів
| Реабсорбція фосфатів
у нирках
Вивільнення лізосомних
ферментів, лимонної І
молочної кислот
Ппофосфатемія
Демінералізація
( Порушення і
( мінералізаціїхрящів
Розм'якшення кісток
V
Порушення окостеніння
хрящової тканини
Деформація кісток скелета
Ж і > Патогенез кальципенічного рахіту
ливим є і ектопічне утворення паратгормону
клітинами деяких видів раку.
4. Порушення відкладення кальцію в кісткову
тканину. Таке спостерігають при вираже-
ній гіпофосфатемії. при якій зменшується
значення добутку [Са2+]'[НРО42', Н2РО4].
важливого для процесів мінералізації (див.
вище).
5. Внутрішньосудинне введення кальцію. Його
можна використовувати в експерименталь-
них дослідженнях з метою відтворення різ-
ного рівня гострої гіперкальціємії.
Захисні компенсаторні реакції при гіпер-
кальціємії спрямовані на зменшення вмісту
іонів кальцію в крові. До таких реакцій відно-
сять: (1) зменшення секреції паратгормону.
(2) пригнічення перетворення в нирках 25-ОН-
вітаміну В в 1,25-(ОН) -вітамін О з одночасним
збільшенням утворення 24,25- (ОН)2-вітаміну
О. (3) посилення секреції кальцитоніну.
552
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
й
Ржс 2§Л 1 Основні причини розвитку гіперкальціємії
Нормалізація концентрації іонів Са2+ при
цьому досягається за рахунок (а) зменшення їх
всмоктування в тонкій кишці, (б) відкладання
фосфатних солей кальцію в кісткову тканину, (в)
випадіння цих солей в осад у м’яких тканинах,
унаслідок чого розвивається їх кальцифікація.
Власне патологічні зміни. Проявами власне
патологічних змін при гіперкальціємії є такі по-
рушення в організмі:
о зменшення збудливості збудливих струк-
тур (нервової системи, скелетних м’язів,
серця). Ознаками цього є такі симптоми,
як стан загальної депресії, зникнення
апетиту, уповільнення рефлексів, м’язова
слабкість, запори, біль у животі, зміни
електрокардіограми, порушення розсла-
блення серця в діастолі та ін. Збільшен-
ня порогу збудливості при гіперкальціє-
мії пояснюють зменшенням проникності
плазматичних мембран до іонів натрію,
унаслідок чого рівень критичного потен-
ціалу деполяризації віддаляється від рівня
потенціалу спокою;
о кальцифікація м "яких тканин - звапнення
(див. нижче);
о кальцієве ушкодження клітин. В умовах
гіперкальціємії можливим є збільшення
концентрації іонів Са2+ у цитоплазмі клітин
(їх більше надходить сюди через кальцієві
канали), унаслідок чого виникають умо-
ви для “вмикання” кальцієвих механізмів
ушкодження клітин (див. главу 7);
утворення кальцієвих каменів у нирках.
Цьому сприяє посилене виведення кальцію
з сечею, що має місце при гіперкальціємії;
о збільшення шлункової секреції з утворен-
ням пептичних виразок у шлунку. Причи-
ною цього, мабуть, є те, що іони Са2+ за-
пускають процеси екзоцитозу - основного
механізму секреції багатьох екзо- і ендо-
кринних залоз;
о розвиток артеріальної гіпертензії. Існує
думка, що при гіперкальціємії підвищуєть-
ся вміст іонів Са2+ в цитоплазмі гладеньких
м’язових клітин кровоносних судин. Це
спричиняється до їх тривалого тонічного
скорочення (контрактури), що виявляє себе
звуженням артеріол, збільшенням загаль-
ного периферичного опору і підвищенням,
унаслідок цього, артеріального тиску (див.
главу 31).
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
553
Кальцифікація
Відкладання солей кальцію в м’яких тканинах -
кальцифікація, або звапнення, - є процесом,
який залежить як від загальних (стан фосфорно-
кальцієвого обміну), так і місцевих чинників.
Залежно від співвідношення між ними роз-
різняють такі варіанти кальцифікації:
о метастатичний. Розвивається внаслідок
загальних розладів фосфорно-кальцієвого
обміну, що виявляють себе гіперкальцісмі-
єю і гіперфосфатемієкг,
о дистрофічний. Являє собою відкладан-
ня солей кальцію в змертвілі тканини або
в такі, що перебувають у стані глибоких
дистрофічних змін. При цьому чинник гі-
перкальціємїї і гіперфосфатемії відсутній.
Крім цих двох варіантів, існують і такі, що
розвиваються на тлі нормальних показників
фосфорно-кальцієвого обміну і за відсутності
дистрофічних змін у тканинах. Дехто пропонує
об’єднати такі випадки поняттям метаболічна
кальцифікація. Цей термін, однак, не відобра-
жає сутності подій, що відбуваються.
Залежно від поширеності в організмі кальци-
фікація буває (а) місцевою (локальною) і (б) по-
ширеною (генералізованою).
Залежно від місця первинного відкладання
солей кальцію кальцифікація може бути (а) вну-
трішньоклітинною і (б) позаклітинною.
У процесі кальцифікації виділяють дві фази.
І. Ініціація мінералізації
Її сутність полягає в утворенні перших крис-
талів гідроксіапатиту, які стають “затравкою”
для дальшого росту кристалів. Появі таких
кристалів завжди передує утворення аморфних
фосфатних солей кальцію, які поступово “до-
зрівають” у гідроксіапатит.
Виділяють два основні фізично-хімічні ме-
ханізми ініціації: (а) осадження та (б) епі-
таксис.
1. Осадження є механізмом, який здійсню-
ється завдяки локальному збільшенню
концентрації іонів кальцію та фосфатних
аніонів до концентрацій, що перевищують
критичні значення, необхідні для випадін-
ня фосфатних солей в осад. Таке локальне
збільшення концентрацій кальцію і фос-
фатів може бути зумовлен: (а) загальними
механізмами, такими як гіперкальціємія
і гіперфосфатемія, і (б) місцевими чинни-
ками, пов’язаними з діяльністю ферментів
фосфатаз: лужної фосфатази та ектону-
клеотидаз. При активації цих ферментів,
активні центри яких містяться на зовніш-
ній поверхні плазматичних мембран клі-
тин, відбувається гідроліз фосфатних ефі-
рів органічних сполук (АТФ, АДФ, АМФ,
а-гліцерофосфату та ін.) з вивільненням
неорганічного фосфату.
2. Епітаксія, або нуклеація, є механізмом утво-
рення кристалів гідроксіапатиту на орга-
нічній матриці, кристалічна структура якої
близька до кристалічної структури гідроксі-
апатиту. Така органічна сполука чи структу-
ра, здатна об’єднувати іони Са2+ і фосфатів
у ядра кристалізації, отримала назву нуклеа-
тора, або ініціатора кристалізації.
Роль ініціаторів кристалізації в м’яких ткани-
нах можуть виконувати (а) волокнисті компо-
ненти сполучної тканини: колаген та еластин,
(б) спеціальні позаклітинні структури - ма-
триксні везикули мінералізації, що їх продуку-
ють подібні до остеобластів клітини; (в) апоп-
тичні тільця. Докладна мова про наведені вище
нуклеатори піде далі.
II. Ріст кристалів гідроксіапатиту
Цей процес має в своїй основі фізично-хі-
мічні закономірності. Перші кристали гідроксі-
апатиту, що з’явилися в м’якій тканині, стають
“ядрами”, навколо яких відкладаються кальцій
і фосфати з рідини, що оточує ці ядра. Навіть
нормальних концентрацій іонів Са2+ та фос-
фатних аніонів у позаклітинній рідині достат-
ньо для того, аби відбувалося їх осадження на
кристалах уже утвореного гідроксіапатиту. Ріст
кристалів відбувається доти, доки не настане
динамічна рівновага між кальцієм і фосфатами
твердої (гідроксіапатит) і рідкої (позаклітин-
на рідина) фаз. Звісна річ, що при збільшенні
концентрації кальцію і фосфатів у позаклітин-
ній рідині така рівновага настає пізніше, а тому
кристали стають більшими, часто зливаються
між собою, утворюючи великі маси кальцифіка-
тів, часто подібні до мінералізованих структур
554
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
кісток. Такий варіант кальцифікації позначають
як осифікацію.
На ініціацію та ріст кристалів гідроксіапати-
ту істотний вплив чинить рН середовища. Кис-
ле середовище перешкоджає відкладанню солей
кальцію в м’яких тканинах, слабколужне - на-
впаки, сприяє цьому процесу. Добре відомо, що
в осередках гострого запалення не відбувається
кальцифікації тканин, незважаючи на масову за-
гибель клітин. Це пояснюють тим, що при та-
кому запаленні розвивається місцевий ацидоз,
який перешкоджає кальцифікації.
З другого боку, відомо, що відкладання со-
лей кальцію відбувається переважно в таких
органах і тканинах, як легені, слизова шлунка,
нирки, міокард, артеріальна стінка. Вважають,
що перші три названі структури мають слабко-
лужне середовище через те, що вивільнюють
назовні кислі продукти; а міокард та артерії ви-
являють слабколужні властивості, бо омивають-
ся кров’ю, бідною на вуглекислоту.
Прокальциногенні
і антикальциногенні фактори
У нормі концентрація іонів Са2+ та фосфатів
у позаклітинній рідини є вищою за ту, при якій
починає відбуватися осадження фосфатних со-
лей у розчині. Таке осадження в м’яких ткани-
нах не відбувається тільки тому, що існує систе-
ма природних інгібіторів кальцифікації - анти-
кальциногенні фактори.
З урахуванням цього можна виділити два па-
тогенетичні варіанти розвитку кальцифікації
м’яких тканин: (1) посилення дії чинників, що
ініціюють і сприяють мінералізації, - прокаль-
циногенних факторів, і (2) недостатність інгібі-
торів кальцифікації.
І. Прокальциногенні фактори
До групи чинників, що сприяють ініціюван-
ню та росту кристалів гідроксіапатиту в м’яких
тканинах, відносять: (а) збільшену локальну
концентрацію іонів кальцію і фосфатів у між-
клітинній рідині; (б) появу в тканинах клітин
з властивостями остеобластів; (в) підвищення
активності лужної фосфатази; (г) слабколужне
середовище.
Ініціювання і розвиток кальцифікації може
відбуватися трьома основними шляхами.
1. Порушення організації і обміну волокнис-
тих структур сполучної тканини - колагену
та еластину
Як зазначалося вище, ці структури можуть
ставати ініціаторами кальцифікації, оскільки
їхня кристалічна будова сприяє нуклеації.
В умовах норми колаген не виявляє таких
властивостей, тому що зв’язаний з молекулами
глікозаміногліканів, які пригнічують його ну-
клеаторну активність. Звісна річ, що ініціюван-
ня кристалізації на матриці колагену буде відбу-
ватися в тому випадку, коли зв’язані з ним гліко-
заміноглікани зазнають деполімеризації. А таке
може статися при появі в тканині відповідних
ферментів, наприклад, матриксних металопро-
теїназ (цинкзалежних ферментів, що розщеп-
люють шляхом гідролізу колаген та компоненти
матриксу сполучної тканини). Такі ферменти
в інтерстиції можуть з’являтися внаслідок клі-
тинного ушкодження або бути продуктом секре-
ції макрофагів та інших клітин.
У тканинах, багатих на еластинові волокна
(напр., артеріальна стінка, легені), ініціаторами
кальцифікації можуть ставати продукти гідро-
літичного розщеплення еластину, сукупність
яких позначають терміном еластоїд. Вони
з’являються під впливом еластаз і деяких видів
матриксних металопротеїназ. що вивільню-
ються в тканину при ушкодженні клітин і є про-
дуктами секреції макрофагів та інших клітин -
учасників хронічного запалення.
2. Активна генетично запрограмована каль-
цифікація
До недавнього часу вважали, що кальцифіка-
ція м’яких тканин - це пасивний, дегенератив-
ний, незворотний процес, який характеризує
кінцеві стадії їх уражень. Нині здобуто чима-
ло доказів того, що відкладання солей кальцію
в тканинах у багатьох випадках є процесом ак-
тивним, генетично запрограмованим, подібним
до мінералізації хрящової й кісткової тканини.
У його основі - поява в тканинах подібних до
остеобластів клітин, що утворюються шляхом
диференціації стовбурових клітин - остеопро-
геніторів (рис. 28.14). Останні можуть бути од-
ним з нормальних клітинних компонентів тка-
нини або заноситися сюди кров’ю.
Стимуляція остеопрогеніторів з утягуванням
їх на шлях диференціації здійснюється цілим
рядом сигнальних молекул, серед яких кісткові
морфогенетичні протеїни (Ьопе тогрЬо§епебс
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
555
Прозапальні цитокіни, вільні
радикали і пероксиди та ін.
Мезенхіми! клітини,
ендотеліоцити та
перицити капілярів
ВМР,У\/п1:та інші
і сигнальні молекули і
Кальцифікуючі, подібні до
остеобластів, клітини
Стовбурові
клітини тканин -
остеопрогенітори
Матриксні везикули
мінералізації
Са2+
нро32-
Кальцифікати
гЖо Ж йо Механізм активної запрограмованої кальцифікації м'яких тканин
ргоіеіп - ВМР), РКпі-молекули (сімейство сиг-
нальних білків, див. главу 8) та ін. Основним
джерелом усіх цих сполук є мезенхімні клітини
тканин, а також ендотеліоцити і перицити капі-
лярів, активовані прозапальними цитокінами,
вільними радикалами, пероксидами та іншими
стимулами.
Диференціації остеопрогеніторів веде до утво-
рення т. зв. кальцифікуючих клітин, які (а) гене-
рують високу активність лужної фосфатази і (б)
утворюють велику кількість структур, що отри-
мали назву матриксних везикул мінералізації.
Останні мають діаметр приблизно 100 нм і ак-
тивно виштовхуються кальциф і куючими кліти-
нами в позаклітинний простір, де розташовують-
ся переважно вздовж колагенових чи еластичних
волокон. Іони Са2+ та аніони фосфатів проника-
ють усередину цих везикул - там відбувається їх
556
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
осадження і утворюються перші кристали гідро-
ксіапатиту. Далі процес продовжується за фізич-
но-хімічними законами і завершується появою
кальцифікатів, спочатку дрібних, а потім, унаслі-
док їхнього злиття, і великих, масивних.
3. Залежна від апоптозу кальцифікація
Цей варіант мінералізації м’яких тканин розви-
вається в умовах апоптозу (див главу 7). Ініціато-
рами кристалізації в цьому разі стають апоптич-
ні тільця, середній діаметр яких складає 250 нм.
Накопичення в них іонів Са2+ та фосфатних ані-
онів спричиняється до осадження фосфатів каль-
цію і утворення кристалів гідроксіапатиту.
У нормі, як відомо, апоптичні тільця стають
об’єктами фагоцитозу, що його здійснюють ма-
крофаги. Вважають, що кальцифікація розвива-
ється тоді, коли інтенсивність апоптозу переви-
щує здатність макрофагів поглинати утворюва-
ні апоптичні тільця. Це може бути або (а) при
надто високій інтенсивності апоптозу, або (б)
при недостатній кількості макрофагів у тканині
чи їх неповноцінності.
II. Антикальциногенні фактори
До чинників, що захищають м’які тканини
від кальцифікації, відносять: (а) неорганічний
пірофосфат, (б) білкові інгібітори, серед яких
матриксний білок, багатий на глютамінову кис-
лоту (таігіх Сгіа ргоіеіп - М6Р); остеопонтин,
остеопротегерин, фетуїн та інші.
1. Неорганічний пірофосфат (РР.). Ця проста
сполука, що складається з двох фосфатних
груп, з одного боку, інгібує утворення та
ріст кристалів гідроксіапатиту (завдяки сво-
їм фізично-хімічним властивостям), а з дру-
гого - слугує субстратом для тканинної
лужної фосфатази - ферменту локалізова-
ного в мембранах подібних до остеобластів
(кальцифікуючих) клітин і матриксних ве-
зикул мінералізації (див. вище). Лужна фос-
фатаза, гідролізуючи РР, створює довкола
високу концентрацію неорганічного фосфа-
ту і переводить таким чином інгібітор каль-
цифікації у прокальциногенний чинник.
Сьогодні відомі два шляхи генерування РР.
у тканинах (рис. 28.15). Перший з них - вну-
трішньоклітинний - пов’язаний зі спеціальним
транспортним білком, що переміщує утворений
усередині клітини РР. назовні. Другий - поза-
клітинний - здійснюється за участю ектофер-
ментів (ектонуклеотидаз). які розщеплюють
позаклітинні нуклеозидтрифосфати, зокрема
АТФ, з утворенням РР..
Загальна концентрація РР. в тканині, а отже,
і його інгібіторна дія залежить, таким чином,
від співвідношення процесів генерування РР
і активності лужної фосфатази. Пригнічення
утворення РР., так само як і підвищення актив-
ності лужної фосфатази, спричиняється до іні-
ціювання кальцифікації м’яких тканин.
2. Білкові інгібітори кальцифікації. Серед
таких інгібіторів центральне місце посі-
дає білок МОР, Цей протеїн, який проду-
кується багатьма видами клітин, виявляє
свою антикальциногенну активність тільки
після попереднього карбоксилування глю-
тамінової кислоти - процесу, що його ка-
талізує залежний від вітаміну К фермент -
у~карбоксилаза. Недостатність вітаміну
К та інші чинники, що пригнічують актив-
ність у-карбоксилази, зумовлюють непо-
вноцінність МСгР як інгібітора кальцифіка-
ції і відкладання солей кальцію в тканинах.
В основі антикальциногенної дії МСгР, як вва-
жають, лежить ряд ефектів: (а) пригнічення ди-
ференціації остеопрогеніторів у подібні до остео-
бластів клітини, (б) зменшення активності луж-
ної фосфатази, (в) утворення комплексів з колаге-
ном та еластином, унаслідок чого порушуються
нуклеаторні властивості цих матриксних білків.
За допомогою сучасних методів генної інже-
нерії (“генетичний нокаут”) виведено чисті лінії
мишей, геном яких позбавлений гена МСгР і ге-
нів, що кодують інші білки - інгібітори кальци-
фікації. Показано, що в таких генетично “нокау-
тованих” тварин закономірно розвивається каль-
цифікація м’яких тканин, що й доводить роль
білкових інгібіторів у запобіганні цього процесу.
Біологічне значення кальцифікації. Оціню-
ючи явище кальцифікації м’яких тканин, слід
виділити два аспекти: захисний і власне патоло-
гічний.
Захисне значення полягає в тому, що в умо-
вах загальних порушень фосфорно-кальцієвого
обміну (гіперкальціємія, гіперфосфатемія) від-
кладання солей кальцію в тканинах є способом
зменшення вмісту відповідних іонів у позаклі-
тинній рідині і відновлення важливих показни-
ків гомеостазу.
Якщо ж кальцифікація має не генералізований
(метастатичний), а місцевий характер, то її біоло-
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
557
Клітини сполучної
тканини
Позаклітинний шлях
. . , атф + н2о
Екто- V
нуклеотидази А
ж АМФ + РР1
Внутрішньоклітинний
шлях
АТФ + Н2О
АМФ + РР
і
Транспортери
пірофосфату г~
Лужна
фосфатаза
Кальцифікуючі
клітини
і; Інгібування
і утворення
і росту кристалів
1 гідроксіапатиту
Утворення
і ріст кристалів
гідроксіапатиту
Роль неорганічного пірофосфату і лужної фосфатази в процесах кальцифікації м'яких тканин
гічну доцільність пояснюють прагненням лока-
лізувати в тканині інфекційних збудників (напр.,
паличку туберкульозу, гельмінти тощо) і не до-
пустити їх поширення в організмі. Кальцифікація
апоптичних тілець має запобігати можливому ви-
ходу з них лізосомних та інших факторів, здатних
започатковувати гострий запальний процес.
Власне патологічне значення мають пору-
шення в тканинах, що позначаються на їхній
структурі, функціях і метаболізмі. Серед них
слід виділити кілька важливих: (а) уповільнен-
ня дифузії речовин, зокрема кисню, в тканинах;
(б) порушення механічних властивостей тканин.
Дифузія в тканинах порушується внаслідок
появи перешкод у вигляді кальцифікатів на
шляху транспорту речовин. Це, зокрема, стає
однією з причин недостатнього надходження до
клітин кисню і розвитку гіпоксії (див. главу 23).
Відкладання солей кальцію в тканини пору-
шує їхні механічні властивості, серед яких елас-
тичність, розтяжність, міцність та інші. Якщо
цей процес відбувається в стінках артерій, то
розвиваються ураження, відомі як артеріо-
склероз Менкеберга (див. главу 32). Артерії при
цьому втрачають свої еластичні властивості, що
стає причиною збільшення артеріального тис-
ку; можливе утворення їх аневризм з наступним
розшаруванням стінки і розривом.
і ШШ ОБМІН НЕОРГАНІЧНОГО
ФОСФАТУ ТА ЙОГО ПОРУШЕННЯ
Фосфор, як і кальцій, відіграє важливу біоло-
гічну роль в організмі. У клітинах він входить
до складу цілого ряду біомолекул, серед яких
нуклеїнові кислоти (ДНК, РНК), макроергічні
сполуки (АТФ, фосфокреатин), фосфоліпіди та
інші. Фосфорилювання білків є універсальним
механізмом зміни їх активності, а тому вико-
ристовується клітинами як засіб регуляції біо-
хімічних і фізіологічних процесів (див. главу 8).
Фосфорилювання деяких субстратів (напр.,
глюкози) є неодмінною умовою їх входження на
шлях метаболічних перетворень.
Основні позаклітинні функції фосфору пов’я-
зані з тим, що він у формі фосфатних аніонів вхо-
дить до складу гідроксіапатиту- основного міне-
рального компоненту твердих тканин. Крім того,
аніони фосфатів утворюють фосфатну буферну
систему, що відіграє важливу роль у підтриман-
ні кислотно-основної рівноваги у деяких органах
і тканинах, зокрема нирках (див. главу 29).
Із загальної кількості неорганічних фосфатів,
що містяться в організмі, 85 % припадає на кіст-
кову тканину (аморфні фосфати кальцію, гідро-
ксіапатит), 14-15 % - на внутрішньоклітинне
558
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
середовище, менше 1 % - перебуває в позаклі-
тинній рідині. Саме ця відносно невелика част-
ка неорганічних фосфатів має велике значення
для обміну кальцію в організмі, а тому тісним
чином з ним пов’язана і є об’єктом різних регу-
ляторних впливів.
Неорганічні фосфати у позаклітинній ріди-
ні представлено двома основними формами:
НРО42 і Н2РО4, їхній вміст у плазмі крові (він
складає відповідно 1,05 та 0,25 ммоль/л) не
є самостійним показником гомеостазу, а підпо-
рядкований підтриманню сталості концентра-
ції іонів кальцію в позаклітинній рідині. Цей
вплив, як уже зазначалося, здійснюється через
значення добутку [Са2+]фНРО2',Н2РО4], який
визначає спрямованість обміну іонів Са2+ між
кров’ю та кістковою тканиною.
На вміст неорганічних фосфатів у нлазмі кро-
ві впливають в основному два чинники: (1) їх
надходження з кишечника і (2) їх виведення
з сечею. Саме ці процеси і є об’єктом регуля-
ції, у якій беруть участь 1,25-(ОН) -вітамін £>
та паратгормон.
1. Гормонально активна форма вітаміну О
посилює всмоктування фосфатних аніонів
у кишечнику. Цей процес, як вважають,
спряжений зі всмоктуванням іонів Са2+.
Про це зокрема свідчить той факт, що опти-
мальною для всмоктування обох типів іонів
є співвідношення між кальцієм і фосфором
неорганічних фосфатів 1,5 : 1. Можливо,
під впливом вітаміну В посилюється діяль-
ність генів, що кодують структуру білків-
транспортерів, які переміщують фосфатні
аніони через плазматичну мембрану енте-
роцитів.
Тут слід мати на увазі, що концентрація ані-
онів фосфатів, на відміну від іонів Са2+, вища
всередині клітин, ніж поза ними (відповідно 74
і 4 мекв/л). Це означає, що транспорт фосфатів
у клітини є процесом активним (здійснюється
механізмом натрій-фосфатного симпорту), а їх
вихід з клітин в інтерстицій відбувається пасив-
но механізмом полегшеної дифузії.
2. Паратгормон. Під впливом цього гормо-
ну зменшується реабсорбція неорганічних
фосфатів у нирках, унаслідок чого зростає
їх екскреція з сечею, а отже, зменшуєть-
ся їхня концентрація в плазмі крові (див.
вище).
Варто згадати, що фосфатні аніони є “поро-
говими” речовинами, тобто такими, для яких
існує поріг реабсорбції. Наявні механізми ка-
нальцевого епітелію здатні здійснити повну ре-
абсорбцію максимум 1 ммоль/л фосфатів. Усе,
що перевищує цю “порогову” концентрацію,
виводиться з сечею.
Під впливом паратгормону (а) змінюється
конформація відповідних білків-транспортерів
і (б) зменшується їх синтез. Це веде до знижен-
ня “ниркового порогу” для фосфатів і, як наслі-
док, до зменшення їх реабсорбції та збільшення
виведення з сечею.
В умовах порушення балансу між надходжен-
ням і виведенням фосфатів з організму їхня
концентрація змінюється або в бік зменшення -
гіпофосфатемія, або в бік збільшення - гіпер-
фосфатемія.
Гіпофосфсгтемія
Розвиток гіпофосфатемії може бути зумов-
лений двома основними групами причин:
о зменшенням надходження неорганічних
фосфатів в організм, що буває при голо-
дуванні, синдромі мальабсорбції (розлади
процесів всмоктування), гіповітамінозі И;
° посиленим виведенням фосфатів нирками.
Причиною набутих порушень цього проце-
су найчастіше є надмірна продукція парат-
гормону - гіперпаратиреоз (див. главу 37).
Спадково зумовлені розлади реабсорбції
фосфатів мають у своїй основі або моногенні,
або складні генетичні порушення. До перших -
відносять: (а) фосфат-діабет (гіпофосфате-
мічний вітамін П-резистентний рахіт), який
успадковується зчеплено з Х-хромосою, але, на
відміну від класичних варіантів такого успадко-
вування, є домінантною ознакою; (б) аутосом-
но-домінантний гіпофосфатемічний рахіт. До
складних генетичних дефектів, що зумовлюють
розвиток поєднаних порушень реабсорбції фос-
фатів, глюкози, амінокислот і бікарбонату, від-
носять синдром Фанконі (див. главу 36).
Гостра і тимчасова гіпофосфатемія може ви-
никати внаслідок переходу значної кількості
неорганічних фосфатів з позаклітинної ріди-
ни всередину клітин. Таке трапляється одразу
після відновлення живлення клітин: при від-
ГЛАВА28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
559
головуванні після тривалого голодування, при
введенні інсуліну хворим, що перебували в діа-
бетичній комі. У цих випадках різко зростає по-
треба клітин у неорганічному фосфаті, оскільки
поновлюється ресинтез АТФ, реакції фосфори-
лювання субстратів і білків.
Власне патологічні зміни при гіпофосфатемії
виявляють себе як внутрішньоклітинними, так
і позаклітинними порушеннями.
Значна і тривала гіпофосфатемія може спри-
чинятися до зменшення вмісту неорганічного
фосфату всередині клітин до рівня, який об-
межує інтенсивність реакцій фосфорилювання.
Це веде до зменшення ресинтезу АТФ (гліколі-
тичного й окисного фосфорилювання), з усіма
негативними наслідками, які з цього виплива-
ють (див. главу 21). Найбільше страждають від
цього енергозалежні процеси у нервовій сис-
темі і м’язах. Звідси ознаки порушень нерво-
вої діяльності (парестезії, атаксія, сплутаність
свідомості, у тяжких випадках - кома) і роботи
м’язів (м’язова слабкість, порушення скорочень
міокарда, розлади рухової функції шлунка і ки-
шок).
При зменшенні вмісту неорганічного фосфа-
ту в організмі порушується утворення 2,3-ди-
фосфогліцерату в еритроцитах, у результаті
чого крива дисоціації оксигемоглобіну зміщу-
ється вліво й розвивається гіпоксія (див. гла-
ву 23).
Основним проявом порушень позаклітинних
функцій неорганічного фосфату при гіпофосфа-
темії є розвиток фосфопенічного рахіту у дітей
і остеомаляції- у дорослих.
Фосфопенічний рахіт. Неорганічний фос-
фат є другою складовою частиною кристалів
гідроксіапатиту - Са}0(РО4)6(ОН)2. А тому при
недостатності фосфатів утворення цього міне-
ралу порушується.
Найчастіше фосфопенічний рахіт розвива-
ється внаслідок спадково зумовлених порушень
реабсорбції фосфатів (фосфат-діабет, аутосом-
Генетично зумовлені дефекти ферментів
і транспортних білків
і
Порушення реабсорбції фосфатів
у ниркових канальцях
4
ГІПОФОСФАТЕМІЯ
¥
[Са2+]-[НРО42-,Н2РО4-]<К
ж"
Вихід Са2+ і фосфатів
з кісток у кров
Т
Демінералізація
кісток
Ч
Зменшення утворення
гідроксіапатиту
ї
Порушення
мінералізації хрящів
Деформація кісток скелета
Механізми розвитку фосфопенічного рахіту
560
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
но-домінантний гіпофосфатемічний рахіт, син-
дром Фанконі) (див. вище).
Генетичні дефекти ферментів і транспорт-
них білків спричиняються до порушень проце-
сів транспорту фосфату в ниркових канальцях,
унаслідок чого розвивається гіпофосфатемія
(рис. 28.16). При цьому добуток концентрацій
іонів Са2+ та фосфатних аніонів у плазмі крові
зменшується. Як наслідок, (1) кальцій і фос-
фати виходять з кісток у кров - відбувається
демінералізація і (2) порушується утворення
гідроксіапатиту в хрящовій тканині і вона не
перетворюється в кісткову. Усе це, в кінцевому
підсумку, призводить до деформації кісток ске-
лета - розвиваються клінічні ознаки рахіту.
Гіперфосфатемія
Причинами збільшення вмісту фосфатів
у плазмі крові можуть бути:
посилене надходження фосфатів з клітин
організму в кров. Джерелом неорганіч-
ного фосфату стають м’язові волокна при
тяжкому фізичному навантаженні (посиле-
ний гідроліз макроергічних сполук - АТФ,
АДФ, АМФ, фосфокреатину), гемолізова-
ні еритроцити; лейкозні клітини і клітини
злоякісних пухлин та метастазів при по-
силеному їх розпаді. Гіперфосфатемія, що
виникає в цих умовах, є невисокою і не-
тривалою, оскільки завдяки нирковим ме-
ханізмам (обмеження реабсорбції) зайвий
фосфат виводиться з організму з сечею;
° порушення виведення фосфатів нирками.
Основна причина значної і тривалої гіпер-
фосфатемії - недостатність нирок, що
характеризується істотним зменшенням
швидкості клубочкової фільтрації. При
гіпопаратиреозі збільшення реабсорбції
фосфату в нирках є незначним, а тому ви-
ражена гіперфосфатемія, як правило, не
розвивається.
Власне патологічні зміни. При гіперфосфа-
темії створюються сприятливі фізично-хімічні
умови для осадження фосфатних солей кальцію
і утворення гідроксіапатиту в м’яких тканинах -
розвивається їх кальцифікація.
Масивне відкладання кальцію в м’яких тка-
нинах веде до зменшення концентрації іо-
нів Са2+ у позаклітинній рідині. Гіпокальціємія.
що виникає, стимулює секрецію паратгормо-
ну і розвивається вторинний гіперпаратире-
оз (рис. 28.17). Останній спричиняється до
демінералізації кісток: разом з кальцієм у кров
виходить неорганічний фосфат, при цьому рі-
вень гіперфосфатемії зростає (“зачароване
коло” замикається).
Таким чином, описаний вище механізм по суті
переганяє кальцій і фосфати з кісток у м’які тка-
нини, зумовлюючи, з одного боку, остеомаляцію.
а з другого - масивну кальцифікацію тканин.
ГЛАВА 28. ПОРУШЕННЯ ФОСФОРНО- КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ
561
Порушення виведення фосфатів з організму
(недостатність нирок)
ГІПЕРФОСФАТЕМ1Я
/ Демінералізація .. '• кісток ї А \ \ Гіперпаратиреоз , — х \ ч ґ КальцифІкація м'яких тканин | і ґ л Гіпо кал ьціемія ї;
'Зачароване коло" в патогенезі гіперфосфатемії
ГЛАВА 29
Концентрація іонів водню в організмі є дуже
важливим показником гомеостазу, оскільки
вона впливає на просторову структуру білко-
вих молекул (зокрема ферментів), а отже, і на
їх функціональну (каталітичну) активність.
Про значення цього показника свідчить хоча б
той факт, що організм у 100 000 і 1 000 000 разів
чутливіший до змін позаклітинної концентра-
ції іонів Н+, ніж до змін концентрації відповід-
но іонів К+ і Иа+.
КИСЛОТНО-ОСНОВНА
РІВНОВАГА ТА МЕХАНІЗМИ
ЇЇ ПІДТРИМАННЯ
Вміст іонів Н+ у внутрішньому середовищі ор-
ганізму залежить від співвідношення в ньому
кислот і основ. Варто нагадати, що кислотами
називають сполуки, які мають здатність від-
давати в розчин іони Н+. Залежно від того, як
вони це роблять - легко чи важко, кислоти бу-
вають сильними (напр., НС1) і слабкими (напр.,
Н2СО3). Відповідно, основами є іони чи молеку-
ли, які зв’язують іони Н+, вилучаючи їх з розчи-
ну. Так само як і кислоти, основи бувають силь-
ними (напр., ОН ) і слабкими (напр., НСО3').
Співвідношення кислот і основ в організмі,
у свою чергу, залежить від (1) їх надходження
ззовні та утворення в органах та тканинах і (2)
від їх виведення з організму з видихуваним по-
вітрям та сечею (рис. 29.1).
Кислотно-основною рівновагою називають
такий баланс між кислотами і основами, при
якому підтримується нормальна для організму
концентрація іонів Н+ у його внутрішньому се-
редовищі.
Через те що ця концентрація є дуже малою,
то для зручності використовують водневий по-
казник рН - від’ємний десятковий логарифм
концентрації водневих іонів.
рН = -1%[ІГ]
У нормі рН артеріальної крові складає 7,4;
венозної крові та міжклітинної рідини - 7,35;
внутрішньоклітинного середовища - у серед-
ньому 7,05 (залежно від типу клітин цей показ-
ник може бути в межах від 6,0 до 7,4). Крайніми
значеннями рН крові і позаклітинної рідини,
при яких організм може жити більше кількох
годин, є 6,8 і 8,0.
Усі механізми підтримання сталості кон-
центрації водневих іонів можна розділити
на дві групи:
фізично-хімічні;
фізіологічні.
І. ФІЗИЧНО-ХІМІЧНІ механізми. До них відно-
сять: (а) буферні системи і (б) іонообмін між тка-
нинами і кров’ю (буферні властивості тканин).
Буферними системами називають розчи-
ни зі сталою концентрацією водневих іонів,
яка мало змінюється при додаванні до них не-
великих кількостей сильних кислот чи силь-
них основ. До буферних систем організму вхо-
дять два компоненти: слабка кислота і сіль цієї
кислоти (точніше, аніон, що утворився після
відщеплення водню).
В організмі діють чотири буферні системи:
1. Бікарбонатний буфер'.
ГЛАВА 29. ПОРУШЕННЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОЇ РІВНОВАГИ
563
| Надходження |
і ззовні |
Організм
Виведення
легенями
с 29/^ Чинники, що визначають баланс кислот і основ в організмі та концентрацію іонів водню
у внутрішньому його середовищі
[^со,] 1
[ЛИ7С0,] 20
Його компонентами є вугільна кислота Н2СО3
і бікарбонат натрію НаНСО3 (НСО3 ) у співвід-
ношенні 1:20. Основна функція цього буферу -
підтримання сталості рН у плазмі крові й між-
клітинній рідині.
2. Фосфатний буфер-.
\НаН2РОД _ 1
[На2НРО,\І-4‘
Цю систему представлено кислою
і основною натрієвими солями фос-
форної кислоти у співвідношенні 1:4. Даний
буфер бере участь у підтриманні кислотно-
основної рівноваги в рідині канальців нирок
(первинній сечі) та всередині клітин.
3. Гемоглобіновий буфер:
[ннь]
[кньог\
До його складу входить відновлений гемогло-
бін ННв (слабка кислота) і окиснений гемогло-
бін НЬО2 (у вигляді калієвої солі). Ця буферна
система діє в еритроцитах, попереджаючи змі-
ни рН внаслідок постійного надходження з тка-
нин вуглекислого газу.
4. Білковий буфер:
[к-соон]
[я-сооЦ*
У цій системі в ролі слабкої кислоти висту-
пають вільні (не втягнуті в утворення пептид-
них зв’язків) карбоксильні групи амінокислот
(СООН), а основним компонентом є ті ж самі
групи (СОО~), тільки зв’язані з калієм. Білко-
ва буферна система забезпечує підтримання
сталості рН у внутрішньоклітинному середо-
вищі.
Принцип дії буферної системи полягає
в тому, що при появі в середовищі кислоти
з нею взаємодіє основний компонент буфера,
наприклад,
НСІ + ИаНСО3 -► ИаСІ + Н2СО3,
при цьому сильна кислота (НСІ) перетворю-
ється у слабку (Н2СО3). І, навпаки, додаван-
ня в середовище якої-небудь основи веде до її
зв’язування кислотним компонентом буфера:
ИаОН + Н2СО3 -+ ИаНСО3 + Н2О.
Слід зазначити, що наведені вище буфер-
ні системи не повністю запобігають зміщен-
ням кислотно-основної рівноваги, а тільки
пом’якшують їх (звідси і назва - буфери).
564
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Буферні властивості тканин. Підтриман-
ню кислотно-основної рівноваги сприяє
явище, відоме як обмін іонів між тканинами
і кров’ю. Найбільше значення мають два види
іонообміну:
обмін катіонів між кістковою тканиною
і кров’ю. Суть його полягає в тому, що при
збільшенні концентрації водневих іонів
у плазмі крові вони йдуть у кісткову тка-
нину, де обмінюються на іони Са2+ і Ка+
(рис. 29.2). У разі зменшення вмісту іонів
Н+ у позаклітинній рідині вони, навпаки,
виходять з кісткової тканини у кров, обмі-
нюючись на іони Са2+ і Ма+;
обмін аніонів НСО3 і СГ між еритроцитами
і плазмою крові (рис. 29.3). У капілярах пе-
риферичних органів і тканин бікарбонатні
аніони еритроцитів обмінюються на аніони
хлору. Водночас у капілярах легень має міс-
Ацидоз
Алкалоз ?
Кров
Са2+
№+
Н+
Кров
.........І Са2+
і ІМа+
Н+ .........................
25.1 Іонообмін між кров'ю і кістковою тканиною при різних типах порушень кислотно-основної
рівноваги
Капіляри тканин
Капіляри легень
СО2 ------------> СО2 + н2о
V
НгС°3
& 'х
ннь н+
А
\ к+ ;
\ КНЬО2 ~>О2
СО, --------------- СО Н О
н2со3
А.
І
ннь--------> Н++НСО3- <
кньо2-«—о2
НСО3-
Еритроцити
ї . Обмін аніонів бікарбонату і хлору між еритроцитами та плазмою крові
ГЛАВА 29. ПОРУШЕННЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОЇ РІВНОВАГИ
565
Гіперкапнія
Гіпокапнія
Т РС02 <
Т [Н -]
Ппервентиляція
• РС°: .........V, ....
ЦН*]
ПповентиляцІя
Роль зовнішнього дихання у підтриманні кислотно-основної рівноваги
це зворотний процес: бікарбонатні аніони
входять в еритроцити, обмінюючись на ані-
они хлору. Наведений вид іонообміну тісно
пов’язаний з функціонуванням гемоглобі-
нової буферної системи червонокрівців.
II. ФІЗІОЛОГІЧНІ механізми. Такими є (а) зов-
нішнє дихання і (б) діяльність нирок.
Система зовнішнього дихання регулює
вміст СО2, а через нього й Н2СО3, в артеріальній
крові (рис. 29.4).
При збільшенні напруги вуглекислого газу
(рСО2) - гіперкапнії- збуджується центр дихан-
ня у стовбурі головного мозку (через централь-
ні механізми і периферичні хеморецептори),
внаслідок чого зростають глибина і частота ди-
хання. Ппервентиляція веде до видалення над-
лишку СО2 з видихуваним повітрям - напруга
цього газу в крові повертається до нормальних
значень.
У разі зниження рСО2 - гіпокапнїї - зменшу-
ється стимуляційний вплив цього газу на ней-
рони дихального центру, і зовнішнє дихання
пригнічується. У результаті гіповентиляції СО2
затримується в організмі і напруга його в крові
починає зростати.
Ниркові механізми. У підтриманні кислотно-
основної рівноваги важливу роль відіграють
процеси, що відбуваються в нирках, а саме:
о ацидогенез',
амоніогенез,
' реабсорбція бікарбонату.
1. Ацидогенез - це утворення і секреція в про-
світ ниркових канальців іонів водню. Да-
ний процес відбувається у проксимальних
і дистальних відділах нефронів, де має свої
особливості і різне призначення.
У проксимальних звивистих канальцях се-
кретується приблизно 90 % від загальної кіль-
кості водневих іонів, що виділяються кліти-
нами канальцевого епітелію в первинну сечу.
Основне призначення ацидогенезу в цих відді-
лах нефронів полягає в забезпеченні реабсорб-
ції бікарбонату. на механізмах якої ми зупини-
мося нижче.
Основним джерелом іонів водню в клітинах
канальців є вугільна кислота, яка утворюється
з вуглекислого газу і води під впливом карбо-
ангідрази (рис. 29.5). Після дисоціації Н2СО3 на
іони Н+ та НСО3“ перші виділяються в просвіт
канальців, а другі - в інтерстиціальну рідину.
Секреція водневих іонів у просвіт канальців
здійснюється завдяки натрій-водневому обмін-
ному механізму, який є механізмом вторинного
активного транспорту (антипортом), що вико-
ристовує для переміщення іонів Н+ через плаз-
матичну мембрану енергію градієнта концен-
трацій іонів Ка+. А цей градієнт, у свою чергу,
566
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Проксимальні звивисті канальці
Кров
Сеча
к+..
АТФ
Ма+ -------|\|а+
НСО3- ч
нсо3-
со2
н2со3
4
Карбоангідраза
--------> со2 + н2о
Основне призначення - -
і забезпечення реабсорбції [
бікарбонату ї
Дистальні звивисті канальці
Кров
Сеча
нсо3-
НСО3- Н+ -
—> н+
АТФ ї
н2со3
л
Карбоангідраза
( Основне призначення -
І підкислення сечі
СО2 --------------> СО2 + н2о
с 29 5 Механізми ацидогенезу в проксимальних і дистальних ділянках нефронів
створюється роботою Ма-К-насосів мембран ба-
зальної частини клітин канальцевого епітелію.
У який спосіб відбувається переміщення ані-
онів бікарбонату через плазматичну мембрану
в інтерстиціальну рідину, досі залишається не-
відомим. Безперечно, цей механізм має бути
активним транспортом, оскільки здійснюєть-
ся проти градієнту концентрацій бікарбонату.
Вважають, що виведення бікарбонатних ані-
онів з клітин назовні може бути (1) поєднаним
з транспортом Ка+ або здійснюватися (2) меха-
нізмом обміну НСО3“ на аніони СГ.
ГЛАВА 29. ПОРУШЕННЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОЇ РІВНОВАГИ
567
Таблиця 29.1.
Зв'язок між напругою вуглекислого газу артеріальної крові,
ацидогенезом і реабсорбцією бікарбонату в нирках
40 мм рт. ст. = 27 ммоль/л
> 40 мм рт. ст. Т > 27 ммоль/л
< 40 мм рт. ст. 1 < 27 ммоль/л
Важливо зазначити, що в процесі ацидогене-
зу на кожен іон Н+, що секретується в просвіт
канальців, припадає один аніон НСО3~, що пере-
ходить у тканину, а з неї в кров. Таким чином,
видаляючи водневі іони, нирки одночасно збіль-
шують вміст основ у внутрішньому середовищі
організму.
Основний чинник, що впливає на інтенсив-
ність ацидогенезу у проксимальних відділах не-
фронів - це напруга вуглекислого газу в крові.
Що вищий показник рСО2 артеріальної крові,
то вища інтенсивність ацидогенезу, і навпаки
(див. табл. 29.1).
У дистальних звивистих канальцях утворен-
ня іонів Н+ відбувається так само, як і в прокси-
мальних (див. рис. 29.5). Проте секреція водне-
вих іонів у просвіт канальців має тут свої особ-
ливості. Вони полягають у тому, що видалення
іонів Н+ з клітин здійснює механізм первинного
активного транспорту - водневий насос, білки
якого використовують безпосередньо енергію
АТФ. Крім того, у процесах ацидогенезу в дис-
тальних звивистих канальцях беруть участь ані-
они хлору, які спочатку, при входженні в кліти-
ну, обмінюються на бікарбонатні аніони, а по-
тім разом з водневими іонами виводяться в про-
світ канальців.
Основне призначення секреції іонів водню
в цих ділянках нефронів полягає в підкисленні
(ацидифікації) сечі. Завдяки такому підкисленню
організм зберігає бікарбонат, вміст якого в кро-
ві швидко зменшувався б в умовах надходжен-
ня в кров кислих продуктів (рис. 29.6). Якщо
в кров потрапляє кислота (позначимо її НА),
Кров
с°2
Н.О
№НСО3 + НА
№А + Н2СО3
НСО3- + №+
І\ІаНСО3
Н2СО3
Канальцевий епітелій
Сеча
№А + Н+ -► №+ + НА
- Збереження бікарбонату крові механізмом ацидифікаціїсечі.
НА - кислота, де А - аніон кислоти
568
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
то її молекули взаємодіють з бікарбонатом,
зменшуючи концентрацію останнього. При
цьому утворюється сіль цієї кислоти (МаА),
яка фільтрується в нирках. Завдяки ацидогене-
зу в просвіт дистальних звивистих канальців
надходять іони Н+, а в кров - аніони НСО3~.
У первинній сечі відбувається обмін водневих
іонів на іони натрію, у результаті чого сеча стає
кислішою (у ній тепер міститься кислота НА),
а в крові відновлюється вміст МаНСО3. Таким
чином, нирки, підкислюючи сечу і виводячи
у такий спосіб надлишок водневих іонів з орга-
нізму, підтримують нормальний рівень бікарбо-
нату крові, від якого залежить належне функці-
онування бікарбонатної буферної системи.
На інтенсивність ацидогенезу в дистальних
відділах нефронів впливають різні чинники.
Так, посилення цього процесу відбувається при
(а) зменшенні рН крові, (б) гіпокаліємії, (в) гі-
поволемїї, (г) гіперальдостеронізмі. І, навпаки,
ацидогенез пригнічується при (а) збільшен-
ні рН крові, (б) гіперкаліємії, (в) гіперволемії,
(г) зменшенні секреції альдостерону.
2. Амоніогенез. При значному посиленні
ацидогенезу в дистальних звивистих ка-
нальцях рН сечі може ставати настільки
низьким, що виникатиме ушкодження клі-
тин канальцевого епітелію. Як правило, це
відбувається, коли рН сечі набуває значень
4,5 і менше. Для попередження можливого
ушкодження ниркового епітелію існує спе-
ціальний механізм - амоніогенез.
Амоніогенез - це утворення і секреція в про-
світ канальців аміаку. Завдяки цьому проце-
су вільні іони Н+ зв’язуються з аміаком (МН3)
з утворенням аміачних іонів ИН4+, які й виво-
дяться з організму у вигляді хлориду амонію
(ИН4СІ).
Амоніогенез, що відбувається в клітинах
епітелію проксимальних і дистальних відділів
нефронів, пов’язаний з перетворенням глюта-
міну - транспортної форми аміаку в організмі
(рис. 29.7). Від кожної молекули цієї сполуки
послідовно відщеплюється дві молекули 1ЧН ,
які й надходять у сечу. Там вони зв’язують віль-
ні іони Н+ і запобігають у такий спосіб значно-
му зменшенню рН.
Таку ж роль, як і аміак, відіграє фосфатна бу-
ферна система ниркових канальців. При збіль-
шенні вмісту іонів Н+ у первинній сечі з ними
починає взаємодіяти основний компонент фос-
фатного буфера:
Кров
Сеча
Глютамін
-----> Глютамін + Н2О
! І
: Ь------М II
Глютаміназа з
Глютамінова
кислота
МН3
СІ-
ИНГІ
імн3
ічн3 н+
СІ-
V
а-Кетоглютарова
кислота
Цикл Кребса
КІН СІ
4
29.7 . Схема амоніогенезу в нирках
ГЛАВА 29. ПОРУШЕННЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОЇ РІВНОВАГИ
569
Проксимальні звивисті канальці
Кров Сеча
№НСО3
К+ — ;
АТФ ’ /
№+ <............ ]\|а+......---- [\|а+ ............ [\|а<
НСО3- ............. НСО3- н+ ......—“ > Н+ НСО3-
н,со,
Т- . '
Карбоангідраза і
Н2О + СО2 <-------------- СО2 Н.О
й ' Механізм реабсорбції бікарбонату в нирках
Иа2НРО4 + Н+-+ МаН2РО4 + Иа\
Завдяки цьому зменшення рН сечі не набуває
загрозливих значень.
3. Реабсорбція бікарбонату. Цей процес
здійснюється у проксимальних звивистих
канальцях нефронів і тісно пов’язаний
з ацидогенезом (рис. 29.8). Інтенсивність
реабсорбції бікарбонату визначається ін-
тенсивністю ацидогенезу в проксималь-
них відділах нефронів, а та, у свою чер-
гу, залежить від рСО2 артеріальної крові
(табл. 29.1).
При нормальних значеннях рСО2 артеріаль-
ної крові (40 мм рт. ст.) інтенсивність ацидо-
генезу така, що може забезпечити повну реаб-
сорбцію 27 ммоль/л бікарбонату (у нормі в кро-
ві міститься 24 ммоль/л). Та кількість бікар-
бонату, яка перевищує цю концентрацію, буде
виводитися з сечею. Таким чином, бікарбонат
для нирок є “пороговою” речовиною. Цей поріг,
одначе, істотно змінюється при змінах рСО2. В
умовах гіперкапнії інтенсивність ацидогенезу
в проксимальних звивистих канальцях зростає
і відповідно збільшується максимальна концен-
трація бікарбонату, який може бути реабсорбо-
вано. Якщо ж виникає гіпокапнія, то, навпаки,
ацидогенез пригнічується і нирковий поріг для
бікарбонату опускається.
Вище ми зазначали, що в різних “відсіках”
організму функціонують чотири буферні систе-
ми. У плазмі крові і міжклітинній рідині підтри-
мання кислотно-основної рівноваги забезпечує
бікарбонатна буферна система. Концентрація
іонів водню в позаклітинному середовищі за-
лежить від співвідношення кислотного (Н2СО3)
та основного (ТЧаНСО3) компонентів буфера
і може бути виражена формулою:
Гя'1=х^—Ц,
ь нсо;
де К - константа дисоціації вугільної кислоти
н2со3.
Кожен компонент зазначеної формули можна
кількісно охарактеризувати за допомогою по-
казників, що їх визначають в артеріальній крові
(табл. 29.2). Так, показник рН відображає кон-
центрацію водневих іонів, рСО2 - вміст вугіль-
ної кислоти, ЗВ (стандартний бікарбонат)1 - рі-
вень аніонів бікарбонату.
Стандартний бікарбонат - 8В - це концентрація КаСО3, яка ви-
значається за певних стандартних умов: при повному насичен-
ні крові киснем, при рСО2 = 40 мм рт. ст., 1: = 37 °С.
570
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Таблиця 29.2.
Основні показники кислотно-основної рівноваги (визначені в артеріальній крові)
рН 7,4 7,37-7,43 [Н+1
рСО2 (мм рт. ст.) 40 35-45 [Н2со3]
8В (ммоль/л) 24 22-26 [НСО3-]
Замінивши цими показниками величини на-
веденої вище формули, отримаємо:
рСО,
де К - коефіцієнт пропорційності.
АЦИДОЗИ І АЛКАЛОЗИ
Порушення кислотно-основної рівноваги мо-
жуть виявляти себе розвитком ацидозу чи алка-
лозу
Ацидоз - це зміщення кислотно-основної рів-
новаги в бік кислот, алкалоз - у бік основ.
Ацидози й алкалози можуть бути:
компенсованими, коли завдяки буферним
системам і фізіологічним механізмам ком-
пенсації рН артеріальної крові не виходить
за межі фізіологічних відхилень, тобто пе-
ребуває в межах від 7,37 до 7,43 (рис. 29.9);
декомпенсованими, коли рН виходить за
межі норми: для ацидозу - стає меншим за
7,37, для алкалозу - перевищує 7,43.
Залежно від того, що спричиняється до змі-
ни концентрації іонів водню - зміна вмісту
вугільної кислоти чи бікарбонату, - ацидо-
зи й алкалози можуть бути:
газовими, тобто такими, що зумовлені
збільшенням (ацидоз) чи зменшенням (ал-
калоз) вмісту Н2СО3 (вуглекислого газу);
негазовими, що розвиваються внаслідок
зменшення (ацидоз) чи збільшення (алка-
лоз) концентрації бікарбонату.
Розглянемо основні варіанти ацидозів і алка-
лозів.
Газовий ацидоз
Газовим називають ацидоз, в основі якого -
збільшення напруги вуглекислого газу в крові
(гіперкапнія).
Причини
1. Порушення виведення СО2 з організму при
всіх видах гіповентиляції (недостатність
зовнішнього дихання) - ендогенний газо-
вий ацидоз.
2. Вдихання повітря, що має високий вміст
СО2 (тривале перебування в закритих примі-
щеннях з поганою вентиляцією, шахтах, під-
водних човнах), - екзогенний газовий ацидоз.
Захисні компенсаторні реакції спрямовані
на збільшення концентрації бікарбонату в поза-
клітинній рідині і забезпечуються нирками. Тут
посилюється ацидогенез у дистальних звивис-
тих канальцях, що веде до (а) підкислення сечі
і (б) утворення додаткової кількості бікарбонату
(див. вище). Посилення ацидогенезу в прокси-
мальних звивистих канальцях забезпечує повну
його реабсорбцію.
Власне патологічні зміни. їх можна розділи-
ти на дві групи: (1) зумовлені вуглекислим га-
зом, високий рівень якого має цілу низку функ-
ціональних ефектів (докладно див. главу 33);
і (2) спричинені власне ацидозом.
Декомпенсований ацидоз (зменшення рН),
зокрема, веде до:
а) пригнічення скорочувальної активності
міокарда, оскільки накопичення іонів Н+
ГЛАВА 29. ПОРУШЕННЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОЇ РІВНОВАГИ
571
Ацидози
Компенсовані
Декомпенсовані 4 х--------------- _ „
РН
Декомпенсовані
і рН
: ? Компенсовані і декомпенсовані порушення кислотно-основної рівноваги
у м’язових клітинах зумовлює блокаду Са-
каналів сарколеми і тропонінових центрів
зв’язування іонів Са2+ у міофібрилах;
б) ацидотичного ушкодження клітин через
порушення конформації білків (у тому
числі ферментів), збільшення проникності
мембран; активацію лізосомних ферментів
(див. главу 7);
в) ацидотичної коми, якій часто передує сон-
ливість, сопор. Ацидотична кома, як пра-
вило, супроводжується одним із видів тер-
мінального дихання - диханням Куссмауля
(див. главу 33).
У табл. 29.3 представлено зміни основних
показників, що характеризують газовий ацидоз.
Корекція. Основний принцип корекції газо-
вого ацидозу полягає у відновленні напруги вуг-
лекислого газу в крові шляхом виведення його
надлишку з організму. Для цього насамперед
усувають причини недостатності зовнішнього
дихання і відновлюють нормальну вентиляцію
легень.
Якщо газовий ацидоз є екзогенним, то хворо-
го необхідно вивести із середовища з високим
вмістом СО2.
Негазовий ацидоз
Негазовий - це такий ацидоз, який розвивається
в результаті зменшення концентрації бікарбона-
ту в плазмі крові і міжклітинній рідині.
Причини
Залежно від причин розрізняють такі варіанти
негазового ацидозу
1. Метаболічний ацидоз. В основі його
розвитку - накопичення в організмі ен-
догенних кислот-метаболітів. Він розви-
вається при (а) цукровому діабеті І типу
(накопичуються кетонові тіла і молочна
кислота), (б) гіпоксії (молочна кислота),
(в) голодуванні (кетонові тіла), (г) нирковій
недостатності (фосфорна, сірчана, сечова
кислоти), (д) подагрі (сечова кислота).
Утворені ендогенні кислоти взаємодіють
з бікарбонатом, зменшуючи його концентрацію
в позаклітинній рідині і зміщуючи кислотно-
основну рівновагу в кислий бік.
2. Екзогенний негазовий ацидоз. Виникає
внаслідок надходження або введення
Таблиця 29.3
Показники кислотно-основної рівноваги при газовому ацидозі
Компенсований
Декомпенсований з ознаками компенсації
Декомпенсований без ознак компенсації
тт
тт
тт
тт
т
і
П
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
в організм екзогенних нелетких кислот.
Може розвиватися при (а) тривалому спо-
живанні кислих продуктів, (б) прийманні
деяких ліків, зокрема, хлориду амонію;
(в)отруєннях.
3. Видільний ацидоз. Причинами його розвит-
ку є втрата бікарбонату організмом при по-
рушенні функціонування нирок і травної
системи. Розрізняють такі різновиди ви-
дільного ацидозу:
а) проксимальний нирковий канальцевий аци-
доз (ацидоз II типу). Розвивається в ре-
зультаті первинних порушень реабсорбції
бікарбонату в проксимальних звивистих
канальцях. При цьому здатність дисталь-
них відділів нефронів підкислювати сечу
при навантаженні кислотами не зміню-
ється;
б) дистальний нирковий канальцевий ацидоз
(ацидоз І типу). Його причиною є первин-
ні порушення ацидогенезу в дистальних
звивистих канальцях. Унаслідок цього
організм не здатен витримувати звичайні
ендогенні навантаження кислотами-мета-
болітами, бо не може їх відтитровувати,
а отже, зберігати необхідний для підтри-
мання кислотно-основної рівноваги рівень
бікарбонату в крові. При такому ацидозі рН
сечі не може опускатися нижче 6;
в) видільні ацидози, пов’язані з порушеннями
діяльності травної системи. До таких, зо-
крема, відносять: (а) ацидоз, що виникає
внаслідок втрати бікарбонату з підшлун-
ковим та кишковим соками при діареї;
і (б) ацидоз, зумовлений гіперсалівацією
(слина, як відомо, є багатим на бікарбонат
секретом).
Захисні компенсаторні реакції. До таких
відносять (1) дихальні і (2) ниркові механізми
компенсації.
1. Дихальні механізми спрямовані на змен-
шення напруги вуглекислого газу в крові.
При збільшенні концентрації іонів водню
збуджується дихальний центр, розвиваєть-
ся гіпервентиляція і збільшується виведен-
ня СО2 з організму (див. рис. 29.4).
2. Ниркові механізми компенсації направле-
ні на збереження бікарбонату в організмі.
Так, зменшення рН крові викликає акти-
вацію ацидогенезу в дистальних звивистих
канальцях, завдяки чому, з одного боку,
відбувається ацидифікація сечі (її рН змен-
шується), а з другого - рівень бікарбонату
крові відновлюється.
Власне патологічні зміни виникають при
декомпенсованому ацидозі і нічим не відрізня-
ються від описаних вище власне ацидотичних
проявів газового ацидозу.
У табл. 29.4 представлено зміни основних
показників кислотно-основної рівноваги, що
характеризують негазовий ацидоз.
Для характеристики ацидозів, крім того, ви-
користовують поняття аніонної різниці. Так
називають різницю концентрації іонів натрію
і суми концентрацій аніонів бікарбонату і хлору
в плазмі крові (рис. 29.10). У нормі цей показ-
ник становить 8-16 мекв/л.
Залежно від його значення всі ацидози по-
діляють на дві категорії:
1) ацидози зі збільшеною аніонною різ-
ницею. Якщо зменшення концентрації
бікарбонату при ацидозі покривається
збільшенням вмісту інших аніонів, крім
хлору, то аніонна різниця зростає. До та-
ких ацидозів відносять усі метаболічні й
екзогенні ацидози, крім тих, що зумовле-
ні введенням іззовні хлоридів або попе-
редників НСІ;
Таблиця 29.4
Показники кислотно-основної рівноваги при негазовому ацидозі
Компенсований =
Декомпенсований з ознаками компенсації
Декомпенсований без ознак компенсації ||
п
п
п
ГЛАВА 29. ПОРУШЕННЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОЇ РІВНОВАГИ
573
Катіони = Аніони
155 155
мекв/л мекв/л
нсо3-
27
№+ СІ-
142 103
Аніонна різниця = [№+] - ([НСОД + [СІ~])
К+ * Інші
Інші
_ Діаграма Гембла, яка відображає закон електронейтральності, відповідно до якого
концентрація катіонів у позаклітинній рідині дорівнює вмісту аніонів
2) ацидози з нормальною аніонною різницею.
У цих випадках зменшення концентрації
бікарбонату в плазмі крові покривається
збільшенням вмісту аніонів хлору тобто
розвивається гіперхлоремія. До таких аци-
дозів відносять усі видільні ацидози й аци-
дози, що виникають при введенні хлоридів
або попередників НС1.
Корекція негазового ацидозу має на меті
нормалізацію концентрації бікарбонату в плаз-
мі крові. Для цього здійснюють внутрішньо-
венне введення розчинів бікарбонату натрію
(МаНСО3). Кількість бікарбонату що його вво-
дять в організм, має бути точно розрахована,
оскільки передозування одразу веде до негазо-
вого алкалозу, вивести з якого набагато важче.
Газовий алкалоз
Газовим називають алкалоз, в основі якого -
зменшення напруги вуглекислого газу в крові
(гіпокапнія).
Причини
Причиною газового алкалозу є гіпервенти-
ляція легень. Вона буває при:
а) безпосередньому збудженні дихального
центру (пухлини головного мозку енцефа-
літи);
б) рефлекторному його збудженні при подраз-
ненні периферичних хеморецепторів (гір-
ська хвороба, гарячка);
в) неправильно здійснюваному керованому
штучному диханні.
Захисні компенсаторні реакції спрямо-
вані на зменшення концентрації бікарбонату
в плазмі крові й забезпечуються нирками. При
зменшенні рСО2 крові зменшується інтенсив-
ність ацидогенезу в проксимальних звивистих
канальцях нефронів, що веде до зменшення
реабсорбції бікарбонату. Наслідком цього
є збільшення рН сечі, з одного боку, і змен-
шення концентрації бікарбонату в плазмі кро-
ві - з другого.
Власне патологічні зміни, їх розвиток
пов’язаний з двома чинниками: (1) гіпокапнією
і (2) власне алкалозом.
1. Гіпокапнія зумовлює порушення тонусу
кровоносних судин. З одного боку, вона
спричиняється до розширення периферич-
них судин, що виявляє себе розвитком ар-
теріальної гіпотензії, з другого - викликає
574
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
звуження мозкових і вінцевих артерій, що
веде до порушень кровопостачання мозку
і серця.
Крім того, при гіпокапнії змінюються власти-
вості гемоглобіну - крива дисоціації оксигемо-
глобіну зміщується вліво. Це веде до того, що
оксигемоглобін гірше віддає кисень тканинам,
розвивається гіпоксія (див. главу 23).
2. Власне алкалоз у декомпенсованому стані
(збільшення рН) зумовлює розвиток клі-
тинного алкалозу. Останній виявляє себе:
(а) змінами конформації білкових молекул,
у тому числі ферментів, (б) збільшенням їх
гідрофільності (розвивається набряк клі-
тин), (в) порушеннями окисного фосфо-
рилювання (зменшується градієнт концен-
трації іонів Н+ між цитозолем і матриксом
мітохондрій, див. главу 21).
Зменшення вмісту іонів водню в плазмі крові
підвищує здатність білків зв’язувати іони Са2+.
Це веде до переходу іонізованої форми каль-
цію у зв’язану, унаслідок чого розвивається гі-
покальціємія з характерними для неї проявами
(збільшення нервово-м’язової збудливості, те-
танія) (див. главу 28).
У таблиці 29.5 наведено зміни показників
кислотно-основної рівноваги, що характеризу-
ють газовий алкалоз.
Корекція. Лікування газового алкалозу зво-
диться до боротьби з гіпокапнією і до віднов-
лення нормальної напруги СО2 крові. З цією ме-
тою для дихання використовують газові суміші,
збагачені вуглекислим газом, наприклад, кар-
боген, що складається з О2 (95 %) і СО2 (5 %).
Негазовий алкалоз
Негазовий алкалоз розвивається внаслідок збіль-
шення концентрації бікарбонату в плазмі крові.
Причини
Залежно від походження розрізняють такі
види негазового алкалозу.
1. Гіпохлоремічний алкалоз. Причиною його
розвитку є зменшення концентрації в плаз-
мі крові аніонів хлору - гіпохлоремія. Вона
найчастіше розвивається в результаті втра-
ти аніонів СГ при нестримному блюванні.
За цих обставин зменшення концентрації
аніонів СГ у плазмі крові та міжклітинній
рідині компенсується зростанням вміс-
ту аніонів НСО3- (загальний вміст аніонів
у внутрішньому середовищі організму має
дорівнювати загальному вмісту катіонів,
див. рис. 29.10). Чому і як це відбувається,
розглянемо докладніше.
Крім системи дихання і нирок, на стан кис-
лотно-основної рівноваги можуть впливати ор-
гани травлення, які продукують і вивільнюють
у складі своїх секретів хлористоводневу кисло-
ту (шлунок) та бікарбонат (підшлункова зало-
за). У нормі процеси секреції шлункового і під-
шлункового соків збалансовані таким чином,
що кількість бікарбонату, яку утворюють пан-
креатичні клітини, дорівнює кількості НС1, яку
треба нейтралізувати у дванадцятипалій кишці
(рис. 29.11).
При нестримному блюванні організм втра-
чає НС1, і ця кислота не потрапляє у дванад-
цятипалу кишку (рис. 29.12). У результаті - не
стимулюється утворення секретину (гастроін-
тестинального гормону, що посилює підшлун-
кову секрецію, див. главу 34), а отже, пригні-
чується секреція панкреатичного соку, бага-
того на бікарбонат. Бікарбонат затримується
в організмі і компенсує таким чином втрату
аніонів СГ зі шлунковим соком - розвивається
алкалоз.
Таблиця 29.5
Показники кислотно-основної рівноваги при газовому алкалозі
.. ... '
Компенсований = Ц Ц
Декомпенсований з ознаками компенсації Т 11 1
Декомпенсований без ознак компенсації || Ц =
ГЛАВА 29. ПОРУШЕННЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОЇ РІВНОВАГИ
575
Кров
Парієтальні клітини
слизової шлунка
Порожнина
шлунка
НСО3“ <----------НСО3- н+ н+
/ АТФ :
№+ н.со,
Карбоангідраза І
со2 со^ + і-^о
—> №НСО3
Ма+ < - Ма+
сі- ...........- СГ
Дванадцятипала
кишка
№НСО3
Секреторні клітини
підшлункової залози
НСІ + №НСО3 -> МаСІ + Н2СО3
со2 н2о
Епітелій кишок
Збалансована секреція шлункового і підшлункового соків як чинник підтримання кислотно-
основної рівноваги в організмі
2. Гіпокаліємічний алкалоз. У його основі ле-
жить зменшення концентрації іонів калію
в плазмі крові і міжклітинній рідині - гіпо-
каліємія (див. главу 27). Найчастіша при-
чина його розвитку - гіперальдостеронізм
(див. главу 37). При збільшенні рівня аль-
достерону в крові посилюється секреція
іонів К+ в сечу в дистальних відділах не-
фронів, унаслідок чого організм втрачає
калій.
Чому за цих обставин виникає алкалоз, роз-
глянемо нижче при обговоренні зв’язків між об-
міном електролітів та кислотно-основною рів-
новагою в організмі.
3. Екзогенний (гіпернатріємічниії) алкалоз.
Розвивається при надходженні в організм
екзогенних основ. Найчастіше буває при
введенні великої кількості бікарбонату на-
трію КаНСО3, наприклад, при неправиль-
ній корекції негазового ацидозу.
Захисні компенсаторні реакції при всіх ви-
дах негазового алкалозу спрямовані на збіль-
шення напруги вуглекислого газу в крові й за-
безпечуються системою зовнішнього дихання.
576
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Блювання
Кров
Парієтальні клітини
слизової шлунка
НСО3 <— —— — НСО3 Н+ —— > 1 н+
/ АТФ V.
№' н.со,
Карбоангідраза
'^'ко і СО2 ~ .................-> со .НО
Алкалоз
Секреторні клітини
підшлункової залози
Механізм розвитку алкалозу при нестримному блюванні
При збільшенні рН зменшується збудливість
і пригнічується дихальний центр, що призво-
дить до гіповентиляції легень. Як наслідок,
зменшується виведення вуглекислого газу,
і рСО2 крові зростає.
Слід зазначити, що компенсація негазово-
го алкалозу організмом є найнедосконалішою
(якщо порівнювати з іншими видами розладів
кислотно-основної рівноваги), оскільки в ній не
беруть участі нирки. Здавалося б, при збільшен-
ні концентрації бікарбонату було б доцільно
зменшити його реабсорбцію і виводити з орга-
нізму з сечею. Але так не відбувається, бо вна-
слідок компенсаторного збільшення рСО2 зрос-
тає інтенсивність ацидогенезу в проксимальних
звивистих канальцях, що забезпечує повну ре-
абсорбцію підвищеної кількості профільтрова-
ного бікарбонату (див. табл. 29.1).
Власне патологічні зміни виникають при
декомпенсованому алкалозі і виявляють себе
порушеннями, що ми їх обговорювали вище,
характеризуючи газовий алкалоз (зміни, зумов-
лені власне алкалозом).
Характер змін основних показників кислот-
но-основної рівноваги в умовах негазового ал-
калозу наведено в табл. 29.6.
Таблиця 29.6
Показники кислотно-основної рівноваги при негазовому алкалозі
• (.Г .4
Компенсований = тт тт
Декомпенсований з ознаками компенсації т т тт
Декомпенсований без ознак компенсації тт = тт
ГЛАВА 29. ПОРУШЕННЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОЇ РІВНОВАГИ
Корекція
При гіпохлоремічному алкалозі для відновлення
концентрації аніонів хлору в плазмі крові вво-
дять розчини хлориду амонію ИН4СІ.
При гіпокаліємічному алкалозі введенням
в організм хлориду калію КСІ відновлюють кон-
центрацію іонів калію.
В умовах екзогенного (гіпернатріємічного)
алкалозу застосовують діуретики - інгібітори
карбоангідрази з метою пригнічення ацидоге-
незу в проксимальних звивистих канальцях не-
фронів і зменшення реабсорбції бікарбонату.
Зв’язок між порушеннями
електролітного обміну
і кислотно-основної рівноваги
Обмін електролітів та кислотно-основна рівно-
вага тісно пов’язані між собою.
Існує чітка закономірність, суть якої поля-
гає в тому, що:
1) первинні порушення кислотно-основної
рівноваги ведуть до вторинних розладів
обміну електролітів;
2) первинні розлади обміну електролітів ви-
кликають розвиток вторинних порушень
кислотно-основної рівноваги.
Найтісніший зв’язок існує між порушеннями
кислотно-основної рівноваги й обміном іонів
калію.
Аби пояснити ці зв’язки, розглянемо які
зміни відбуваються на рівні клітин організму
і в нирках в умовах розвитку електролітних по-
рушень та зміни концентрації водневих іонів
(рис. 29.13).
У нормі плазматичні мембрани клітин про-
никні для іонів К+. При нормальній концентрації
цих іонів їхня кількість, що входить усередину
клітин, дорівнює кількості, що виходить з клі-
тин назовні, іншими словами, переміщення ка-
лію між внутрішньоклітинним і позаклітинним
секторами не відбувається. Будучи основним
внутрішньоклітинним катіоном, калій перебу-
ває в цитозолі (а) в іонізованій та (б) у зв’язаній
з білками формах. Оскільки концентрація іоні-
зованого калію всередині клітин має бути ста-
лою, то кількість зв’язаного з білками може
577
бути різною, що залежить як від кількості білків
у клітинах, так і від загальної кількості калію
в них. Таким чином, одні й ті ж білкові молеку-
ли в клітинах відіграють роль буфера не тільки
стосовно водневих іонів, а й іонів К+.
У дистальних відділах нефронів здійснюють-
ся процеси секреції іонів калію і водню (аци-
догенез). Оскільки активний транспорт одних
і других спряжений з транспортом натрію, то іс-
нує залежність: що більше секретується калію,
то менше - водню і навпаки.
Беручи до уваги вищезазначене, можемо про-
стежити зв’язок між змінами концентрації іонів
К+ у позаклітинній рідині, з одного боку, і змі-
нами кислотно-основної рівноваги - з другого.
Розглянемо чотири ситуації.
1. Гіперкаліємія. При збільшенні концентра-
ції іонів К+у позаклітинній рідині вони
починають переміщуватися в клітини. їх
надлишок у цитозолі витісняє водень з кар-
боксильних груп амінокислотних залишків
білків, унаслідок чого внутрішньоклітинна
концентрація іонів Н+ зростає і вони поки-
дають клітини, переходячи в позаклітин-
ний простір - кислотно-основна рівновага
зміщується в кислий бік.
Водночас при гіперкаліємії посилюється се-
креція іонів К+ в сечу, що зумовлює зменшен-
ня секреції іонів Н+. Послаблення ацидогенезу,
у свою чергу, веде до зменшення вмісту бікар-
бонату в крові, оскільки через неможливість
відтитровуватися він втрачається організмом.
Отже, гіперкаліємія через наведені вище ме-
ханізми спричиняється до вторинного негазово-
го ацидозу.
2. Ацидоз. При декомпенсованому ацидозі
концентрація іонів Н+ у позаклітинній рі-
дині зростає. Це веде до посиленого їх над-
ходження в клітини, де вони витісняють ка-
лій із його зв’язків з білками. У результаті -
вміст іонізованого калію в цитозолі збіль-
шується і він починає переходити з клітин
назовні - розвивається гіперкаліємія.
Крім того, при ацидозі значно посилюється
ацидогенез у дистальних звивистих канальцях
нефронів, що супроводжується послабленням
канальцевої секреції іонів К+. Унаслідок цього
калій затримується в організмі і його концен-
трація в крові зростає.
Таким чином, первинний ацидоз спричиня-
ється до розвитку вторинної гіперкаліємії.
578
РОЗДІЛ VI. ТИПОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Периферичні клітини
Кров
Клітини дистальних
звивистих канальців
Сеча
Н-СООН
Н-СООК
Кн
Норма
Кн
Н
1
Пперкаліємія
> Ацидоз
Н-СООК+Н+
;ИаНСО3
Кн
Н
В-СООН + К+
?к+
2
Ацидоз
•> Гіперкаліємія
Н-СООК + Н
лн+/
Т кн
кн
н-соон + к+
н
з
Гіпокаліємія
Алкалоз
Н-СООН
Н-СОО" + н+ <
н+
Т №НСО3
К+
н
н-соок
Цк+;
4
Алкалоз
-> Гіпокаліємія
Й-СОО- + К-
н-соок
;н
к+
к+
н+
29.В. Зв'язок між порушеннями обміну іонів калію і кислотно-основною рівновагою
ГЛАВА 29. ПОРУШЕННЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОЇ РІВНОВАГИ
579
3. Гіпокаліємія. В умовах гіпокаліємії іони
К+ переміщуються з клітин у позаклітин-
ний простір. Це веде до зменшення їх-
нього вмісту всередині клітин, унаслідок
чого відбувається перерозподіл калію: він
починає переходити зі зв’язаної з білками
форми в іонізовану. При цьому калій у кар-
боксильних групах заміщується на водень,
і концентрація іонів Н+ в цитозолі падає,
що стає рушійною силою для переміщення
водневих іонів з позаклітинного простору
в клітини. У результаті - концентрація іо-
нів Н+у позаклітинній рідині зменшуєть-
ся - розвивається алкалоз.
Водночас у нирках зменшується канальцева
секреція іонів К+, що веде до збільшення се-
креції іонів Н+. Оскільки в процесі ацидогене-
зу утворюються нові молекули бікарбонату, то
концентрація останнього в крові зростає, що й
зумовлює розвиток негазового алкалозу.
Отже, маємо констатувати, що первинна гі-
покаліємія завжди супроводжується вторинним
алкалозом.
4. Алкалоз. Декомпенсований алкалоз ха-
рактеризується зменшенням концентрації
іонів Н+ в позаклітинній рідині. Це стає
причиною переходу водневих іонів з клі-
тин назовні. У результаті - вміст іонів Н+
у цитозолі зменшується і вони починають
поповнюватися за рахунок дисоціації кар-
боксильних груп амінокислотних залишків
білків. При цьому водень обмінюється на
калій, і концентрація вільної іонізованої
форми останнього в клітинах зменшуєть-
ся. Це спричиняється до переходу іонів К+
з позаклітинного простору в клітини - роз-
вивається гіпокаліємія.
В умовах алкалозу пригнічується ацидогенез
у дистальних звивистих канальцях нефронів,
що веде до посилення секреції іонів К+. Втрата
калію з сечею стає ще однією причиною гіпока-
ліємії.
Таким чином, первинний алкалоз зумовлює
розвиток вторинної гіпокаліємії.
Як підсумок, ще раз зазначимо важливу зако-
номірність: існує тісний зв ’язок між гіпєркаліє-
мією й ацидозом, з одного боку, та між гіпока-
ліємією й алкалозом — з другого.
Зміщення кислотно-основної рівноваги в од-
ин і другий бік можуть виникати і при порушен-
нях обміну інших електролітів.
Так, зміни вмісту іонів натрію в плазмі крові
можуть супроводжуватися порушеннями кис-
лотно-основної рівноваги, якщо при цьому змі-
нюється концентрація іонів бікарбонату (а не
хлору!). При гіпернатріємії зі збільшенням
концентрації бікарбонату розвивається алкалоз,
і навпаки, гіпонатріємія, поєднана зі зменшен-
ням вмісту бікарбонатних аніонів у плазмі кро-
ві, є причиною ацидозу.
Збільшення концентрації іонів хлору в плаз-
мі крові (гіперхлоремія) при нормальному
рівні іонів натрію супроводжується розвит-
ком ацидозу (зменшується вміст бікарбонатних
аніонів) і, відповідно, зниження концентрації
іонів СГ (гіпохлоремія), якщо воно не пов’яза-
не з гіпонатріємією, є причиною алкалозу (див.
вище).
ПРЕДМЕТНИМ
А
Аберації хромосомні.........................225
Автоліз............................... 75,86,87
Автофагія..............................84, 95,420
Агаммаглобулінемія Брутона..............226,227
Агранулоцитоз.....................129, 159,254,275
Агрегація тромбоцитів.............295, 312, 317, 472
Адаптація............................. 42,55,97
Адгезини............................. 153, 154, 155
Адгезія.....................................154
лейкоцитів....................... 312,322,331
тромбоцитів...............................261
Адреналін.......................281,284,450,489
Азотемія.................................469,470
Акромегалія.................................456
Алергени........................... 242,243,253
Алергічні реакції...........................243
імунологічна стадія....................243,246
патофізіологічна стадія................243,245
патохімічна стадія.....................243,245
ТИПИ...................................243,244
Алергія..................................242,243
Алімфоцитоз.................................228
Алкалоз............................ 570,573,574
Алкаптонурія.............................504, 505
Альбінізм.......................... 504,505,506
Альдостерон.................................516
Альтерація........................ 48,300,304,315
Аміноацидемія............................469,504
Амінокислоти крові.......................502,504
Амоніогенез..............................565, 568
Ампліфікація.............................374, 386
Анаплазія..............................349,352
Анафілаксія............................245,246
Ангідремія.................................523
Ангіогенез..............................93,278
Ангіоневротичний набряк................215,246
Андрогени..................................180
Анемія..............................32,510,425
В12-рефрактерна.........................510
В12-фолієводефіцитна.................32,425
апластична..............................129
гемолітична.................... 254,257,275
гіпопластична...........................129
глюкозо-6-фосфатдегідрогеназодефіцитна . .179
залізодефіцитна.........................426
мегалобластична.....................425,508
мікросфероцитарна....................81,177
перніціозна Аддісона - Бірмера......275,425
постгеморагічна гостра..................108
Анергія........................... 270,274,394
Анорексія......................... 395,417,418
Антигени.......................... 157,254,392
Антидіуретичний гормон.................519,520
Антидоти.......................... 148,149,151
Антикоагулянтна система....................296
Антионкогени............................381, 382
Антитіла.......................... 157,219,220
Анурія.................................522,532
Апарат Ґольджі..........................84,162
Апное......................................119
Апоптоз..................................86,87
Аритмія....................................400
дихальна.............................48,299
5М
серця..................................48,299
Артеріолосклероз Менкеберга........... 189,476,557
Артеріосклероз..........................205,289
Астенія.....................................121
Астма.............................194,243,260,363
бронхіальна..........................26,250,251
Асцит.......................................424
Атаксія.................................454,649
Ателектаз...................................735
Атеросклероз...........................17,37,28
Атріопептин.........................517,518,519
Атрофія........................... 97, 138, 189,422
Аутоалергічні реакції.......................183
Афлатоксин В1...........................357,358
Ацидоз............................ 57, 150,290,570
Б
Бактеріемія.................................160
азотистий........................ 419,420,500
водний................................511,522
Білірубін.......................... 123,148,433
р53 ............................ 88, 94,377,396
активатори.................................89
гемостазу.................................472
деградація....................... 295,318,503
захисні...............................316,501
ЛІЗОСОМНІ.................................307
мембранні..................................81
регуляторні............................82,229
скорочувальні..........................79,216
структурні.................................87
транспортні.........................77, 156, 179
ферменти................................82, 89
фосфорилювання......................60,74,557
функціональні.............................384
циторецептори.............................309
ядерні.....................................87
Біль................................. 98, 107,332
Біологічно активні речовини....... 44,281,289,302
Бластопатії.................................782
Блокада серця...............................289
Блювання............................ 135,469,576
Брадикардія..........................115,119,534
в
Вазодилатація..................... 160,280,312
Вазоконстрикція............................340, 405
Вазопресин...........................79,282,403
Васкуліт.......................... 254,261,294
Видужання................................29,41
інфрачервоне......................36, 120, 121
Іонізуюче......................... 53,67, 123,
ультрафіолетове................120,121,170,363
Виснаження теплове.........................115
Вівісекція..................................76
Відмороження...........................116,117
Вірогенія..................................763
Вірулентність..............................753
Віруси ОНКОГЄННІ.....................34, 164, 363
Віталізм....................................37
Вітамін □..............................426,540
Водно-електролітний обмін......152,411,470,535
г
Галактоземія...............................177
Гаметопатії................................769
Гарячка........................332,337,343,345
Гастрит............................... 154,355
Геліказа...................................207
Гемобластози...............................347
Гемоглобінурія..........................26,215
маршова..................................26
Гемодилюція................................151
Гемодинаміка...................278,290,400,519
Гемоконцентрація.................. 293,571,522
Гемоліз.......................... 42, 155, 179,254
внутрішньоклітинний....................42, 179
внутрішньосудинний..................254,534
Гемолітична хвороба новонароджених.........254
Гемопоез...............................130,257
Геморагія..............................131,254
Гемосидероз................................798
Гемостаз.......................... 261,297,472
582
0. В. Атаман. ПАТОФІЗІОЛОГІЯ
коагуляційний..............................536
судинно-тромбоцитарний.................297,501
Гемофілія..........................177,179, 187,192
Генералізація................................755
"Генетичний нокаут"......................275,556
вимкнені.......................... 189,373,397
експресія...................... 93,203,233,373
конститутивні..................... 157,283,386
міозину........................... 285,286,287
регульовані................................487
структурні.................................373
Генотип..................................184, 190
Гепатит........................... 88, 158,233,366
Геропротекція............................207,208
Гетерокатефтентність.........................198
Гетерокінетичність...........................198
Гетерометрія..................................32
Гетеротопність...............................198
Гетерохронність..............................198
Гіперазотемія............................506,522
Гіперальдостеронізм................. 522,532,575
Ппераміноацидемія............................504
Гіперамоніємія...............................507
Гіпервентиляція........................27,435, 565
Гіперволемія........................ 512,527,529
Гіпергідрія......................511,520,527,534
Гіперглікемія........................ 17,450,472
Гіперемія...........................44,288,317
артеріальна.........................44,286,317
венозна........................... 107,289,317
Пперергія.....................................49
Гіперінсулінемія.........................460,473
Гіперінсулінізм..................... 454,462,497
Гіперкаліємія....................... 405,470,534
Гіперкальціємія.................. 70,537,550,553
Гіперкапнія......................... 135,565,570
Гіперкоагулянтність..........................296
Гіперліпацидемія................. 75,451,459,467
Пперліпідемія................................482
Пперліпопротеїнемія................. 467,480,482
Гіпермагніємія...............................535
Гіпернатріємія................... 74,524,532,579
Ппероксія..............................67, 135,462
Гіперонкія.............................. 306,514
Гіперосмія..........................305,332,521,
Гіперпаратиреоз....................535,550,558,560
Гіперпротеїнемія.............................501
Гіперсалівація...........................521,572
Пперсекреція..................................77
шлункова....................................77
панкреатична................................77
Гіпертензія...................................19
артеріальна...................... 18, 187,473,475
внутрішньочерепна................. 123,289,412
малого кола кругообігу.....................438
портальна..................................299
Гіпертермія........................ 46, 109, 113,345
Гіпертиреоз......................205,255,275,345
Гіпертрофія серця............................782
Гіперурикемія..............................508,509
Гіперфосфатемія..........................553,560
Пперхлоремія.............................573,579
ГГіпоаміноацидемія...........................504
Гіпобеталіпопротеїнемія......................487
Гіповітаміноз А..............................478
Гіповітаміноз С...............................68
Гіповітаміноз Е........................67, 68,478
Гіповітаміноз К..............................478
Гіповолемія..............................111,522
Гіпогідрія.......................... 511,521,524
Гіпоглікемія.............................395,454
Ппогонадизм......................... 184,185,426
ЖІНОЧИЙ....................................784
чоловічий..................................785
Гіподинамія...........................37,422,423
Ппоергія................................ 49,303,
Гіпокаліємія.............................533,579
ПпокальцІЄМІЯ....................537,540,546,550
Гіпокапнія.......................... 435,438,573
Гіпокінезія..............................137, 138
Ппокоагуляція................................267
Гіпоксемія.......................132,408,432,442
ПРЕДМЕТНИЙ ПОКАЖЧИК
583
ГІПОКСІЯ............................... 73, 120,428
Гіполіпопротеїнемія..........................481
Гіпомагніємія................................535
Ппонатріємія.....................470,532,533,579
ГІПООНКІЯ....................................512
Гіпопаратиреоз...........................547,560
Ппопітуїтаризм................................18
Гіпопротеїнемія..........................501,527
ГГіпотензія артеріальна...............45,403,422
Гіпотермія........................109, 110, 117, 118
Гіпотиреоз.......................... 118,184,426
Гіпофібриногенемія...........................177, 178
Гіпофосфатемія...........................551,558
Гіпохлоремія.................................574
Гістамін.........................122,247,310,527
Гістосумісність..............................180
Глікогенози..................................454
Гліколіз...............................74, 147,467
Глікопротеїни....................161,216,295,323
Гломерулонефрит..........................17,158,
гострий....................................258
хронічний..................................257
Глюкагон.................................451,489
Глюкозурія ренальна..........................454
Глюкокортикоїди...................253, 454, 489, 504
Глюконеогенез.......................... 97,450,504
Голодування........................37, 73,417, 424
Г омеостаз............................. 60, 409, 472
Гомоцистинурія...................... 177,294,506
соматотропні...............................504
справжні....................................67
тиреоїдні..................................504
тканинні...................................101
ГрелІН...................................490,497
д
Дегенерація..................................395
Дегідратація.....................408,464,470,515
Деградація............................. 84, 203,390
Дегрануляція.....................215,221,309,326
Декомпартменталізація.........................60
Декомпенсація.................... 45, 110,405,471
Декомпозиція................................85
Делеція........................... 175,185,373
Деменція...................................425
Денатурація...................... 58, 143, 144, 149
Деполімеризація.....................85,319,519
Депротеїнізація............................161
Десенсибілізація.......................253,265
Десквамація................................319
Детермінізм.................................34
Детоксикація..................... 83, 142, 147, 506
Дизергія....................................49
ДДисемінація............................ 195,351
Дисіонія...................................306
Дисліпопротеїнемія......................480, 482
Диспротеїнемія.............................501
Дистрес-синдром............................102
Дистрофія клітинна..........................85
Дисфібриногенемія.......................177, 178
Дисфункція ендотеліальна...................294
Дихання......................... 74,80,431,511
Куссмауля............................412,571
термінальне..........................412,571
Чейна-Стокса.........................412,432
Діабет............................... 177, 179,571
нецукровий...........................521, 532
фосфатний нирковий...................177, 179
цукровий.......................... 187, 192,455
Діагноз..............................25,41,199
Діапедез.......................291,325,326,328
Діарея............................ 156,422,423
Діатез...........................192, 193, 194,426
геморагічний............................426
Діурез форсований..........................151
Домени............................ 329,384,385
Дуплікація.................................186
Е
Ейфорія................................. 134,432
Екзонуклеази............................172, 173
Екзотоксини..........................63, 154,344
584
0. В. Атаман. ПАТОФІЗІОЛОГІЯ
Екзоцитоз........................ 69,161,304,552
Експериментальні..................... 13,270,462
дослідження..................... 16,19,270,462
модель......................................16
терапія.....................................13
Екстрасистолія...............................534
Екстремальні стани.................. 107,156,399
Ексудат......................................111, 194,321,331
Ексудація.....................111, 300, 316, 382
Електротравма................................130
Елонгація....................................155
Емболи........................... 18,136,294,391
Емболія............................ 136,293,298,
Еміграція........................... 107,322,336
Емфізема.....................................133
Ендартеріїт..................................298
Ендокардит...................................159
Ендонуклеази...........................71,89,174
ЕНДОТОКСИНИ..................................154, 156,218,405
Енергодефіцит...................... 73,279,412,462
Енхансери....................................372
Епілепсія........................344,425,453,504
Епітаксія....................................553
Епітопне поширення...........................274
Еритема..............................131,122,123
Еритропоетини....................... 130,395,436
Еритроцитоз..................................436
Естрогени........................... 296,361,398
Етіологічні фактори...........................38
екзогенні...............................36,421
ендогенні............................36,37,421
Етіологія.....................................34
Еукаріоти....................................152
Ефект Бора............................47,430,436
є
Євгеніка......................................40
Євнухоїдизм..................................185
ж
Жирова дистрофія печінки................486, 487
Жовтяниця........................... 478,480,482
механічна................................478
Жовч...............................22,30,478,549
з
Залежність.................................141
Заміщення.......................... 78,239,427
медіатори........................ЗО, 81, 306, 320
Закрепи....................................552
"Зачаровані кола"............... 46,76,114,406
Звикання...............................141,338
Зоб........................................426
дифузний токсичний.......................500
ендемічний...............................426
спорадичний..............................375
І
Імунітет.............................. 16,209,242
Імунодефіцити........................ 225,227,367
В-КЛІТИННІ..................................225
вторинні................................225,231
гуморальні..................................225
КЛІТИННІ....................................227
комбіновані.............................191,229
Т-КЛІТИННІ..............................225,367
Т- і В-клітинні поєднані....................225
Імуностимуляція...............................240
Імуносупресія.................................240
Інвазивність..................................354
Інверсія......................................185
Ініціація..........................285, 360, 387, 553
Інсулін................................44,443,558
Інсулінрезистентність................ 454,456,498
Інсульт............................... 17,206,498
Інтерлейкін 1 ............................321,338
Інтерферони............................51,216,501
Інтоксикація......................... 111,148,522
міокарда............................ 18,206,498
Інфекція................................27, 161,322
Інфільтрація..............................251,379
Іонофори................................ 68,70,80
Ішемічна хвороба серця..................25,37,481
ПРЕДМЕТНИЙ ПОКАЖЧИК
585
Ішемічні ТОКСИНИ..................... 400, 405, 406
Ішемія...................................291,516
міокарда...............................292,433
печінки....................................408
к
Калікреїн............................215,314,315
Кальцитонін......................... 540,545,547
Кальцифікація.........................86,553,560
Канцерогени ........................ 356,358,389
Кардіосклероз................................292
Карієс.......................................426
Каріоліз...................................85,87
Каріопікноз...................................85
Каріорексис................................85,87
Каспази.............................87,89,91,268
Кахексія......................................46
опікова............................110,111,112
ракова.....................................395
Квашіоркор......................... 37,422,424, 500,
Кейлони......................................327
Кетоз............................456,456,469,471
КІНІНИ........................... 44,260,314,320
Клінічна патофізіологія.......................75
КЛІТИНИ........................ 59,74,95,207,554
автофагічна смерть..........................95
енергозабезпечення................64,73,82,486
жирова дистрофія...........................487
захисні компенсаторні реакції........ 78,112,435
старіння.............................59, 197,207
стовбурові......................730, 240, 554
УШКОДЖЄННЯ..........................60,75,571
електролітно-осмотичні механізми...........74
ацидотичні механізми.......................74
ліпідні механізми..............................
фактор втрати.............................351
Коагулопатії....................................
Коагуляція......................................
Кодон...........................................
Колагенові волокна...........................325
Колапс................................17,115,410
Кома................................115,411,471
гіперсмолярна.........................412,471
гіпоглікемічна........................411,471
діабетична кетонемічн а...............412,471
лактацидемічна........................ . .412,471
печінкова.................................411
уремічна..................................411
Компенсація...............................42,55
Комплемент...........................51,211,501
Кондиціоналізм...............................39
Конкордантність.............................190
Конституціоналізм.........................39,40
Конституція..............................50,192
Крайовий стан лейкоцитів............. 215,322,325
Кріоглобуліни.......................... 501,502
Крововтрата.......................130,408,512,521
Ксеродермія пігментна............174, 355,363, 380
Кумуляція...................................141
л
Ламінопатії..................................207
ЛеЙКОЗ................................ 183,364, 580
Лейкопенія.......................... 128,224,396
Лейкотрієни......................... 218,248,332
Лейкоцитоз.......................... 128,156,332
Лейциноз.....................................506
Ліберини.....................................101
Уганди................................79,228,487
ЛІЗОСОМИ.............................84,257,307,
Лізофосфоліпіди........................72,73,310
Ліміт Хейфліка........................ 200,201,348
Лімфокіни............................. 308,312,488
Лімфома Беркіта..............................366, 374
Лімфопенія....................................128 231
Л'П’ДИ................................64, 145,428
мембранні............................... 745
пероксидне окиснення...............64,66,75, 428
"Ліпідна тріада".................................
Ліпопротеїни.............................141,480
антиатерогенні............................473
атерогенні....................................
586
0. В. Атаман. ПАТОФІЗІОЛОГІЯ
модифіковані...........................482
Лихоманка................................337
М
Макроангіопатії...................471,473,476
Макрофаги...........................48, 394, 556
Маразм аліментарний...................422,423
Маргінація лейкоцитів.....................322
Мегалобласти...............................32
Мембрана......................... 60, 90, 397, 577
мітохондріальна....................71,83,90
плазматична........................ 60,397,577
ядерна...............................85,207
Фібриляція................................737
шлуночків...............................400
передсердь..............................737
Месенджери..........................74, 155,466
Метаболізм........................42, 96, 192, 509
Метаплазія............................355,425
Метастазування.....................21,354,390
Метеоризм............................ 133,534
Метилювання...............................742
Мікроангіопатії.................. 466,473,476
Мікроби...............................152,159
Мікроциркуляція....................42,251,527
Мікседема.................................527
Мімікрія молекулярна......................274
Мінерал окортикоїди.......................101
Міокардит.................................257
Місенс-мутації............................175
"Мітохондріальні пори"..................90,93
Мітохондрії.............................70,82
Модифікація................... 82,170,203,329
ковалентна...........................82,170
посттрансляційна....................203,329
Мозаїцизм гонадальний.....................777
Молекула...............................75,507
ДНК............................ 75, 172,557
РНК............................ 75, 175,557
Монокаузалізм..............................39
Мутагени............................ 169, 170, 171
Мутації................................. 169,497
генні.................................169, 175
хромосомні............................169,181
н
Набряк.....................................525
Квінке.......................... 194,215,246
легень...........................111,135,147
мозку. . ................................524
Набряки....................................525
Невагомість..........................36, 137, 138
Невралгія............................. 192,288
Неврози..............................17, 18,32, 192
Недокрів'я місцеве.....................291,292
Недостатність.................... 63, 112, 463, 548
антиоксидантна.....................63,68,426
білково-енергетична......................422
вінцевого кровообігу......................44
зовнішнього дихання................ 159, 429, 571
імунологічна.........................112,225
кори наднирників.........................101
кровоносних судин........................433
кровообігу...........................119,401
печінки............................. 149,548
нирок гостра..........................18,408
нирок хронічна...........................550
серця............................... 147,433
травлення.................................50
Нейрогіпофіз...................... 282,519,520
Нейродистрофічний процес....................27
Нейромедіатори.................... 156,283,411
Нейрони.......................... 79, 198,338,492
Нейропатії........................ 207,475,476
Нейтропенія................................729
Костмана........................... 129,159,269,
Нейротрансмітери.................. 156,283,411
Неоваскуляризація................. 354,397,475
Нервізм..................................32,33
розлади...............................82,115
Нервова трофіка............................475
Нефропатія........................ 469,471,474
ПРЕДМЕТНИЙ ПОКАЖЧИК
587
Нирки.........................131,142,517,538
Нозологічна ОДИНИЦЯ................. 23,25,34
Нозологія...............................22,26
Нонсенс-мутації...........................175
Норадреналін..................... 101,281,489
Нудота.............................. 115,432,524
о
азотистих основ........................500,507
амінокислот.............................502
білковий...........................44, 350,469
ВОДНО-СОЛЬОВИЙ....................44, 510,514
енергетичний..........................82, 199
жировий.................................350
ОСНОВНИЙ............................344,419
вуглеводний.............................350
фосфорно-кальцієвий.................536,553
Ожиріння..............................458,495
Олігофренія...............................184
Онкогени..................................382
вірусні.................................369
клітинні............................369,371
Опіки.....................................109
СОНЯЧНІ............................ 123,321
Опромінювання.........................124,128
Опсонізація...................... 215,220,315
Опсоніни...............................92,220
Орозомукоїд...........................332,333
Оротоацидурія.............................508
Осифікація................................554
Остеодистрофія ниркова................558,559
Остеомалція...............................548
Остеопороз........................... 138,205
Отруєння........................... 140, 146,532
п
Панкреатит....................355,456,498,535
Панцитопенія..............................729
Парабіоз................................46,60
Параліч............................. 131,156,534
Парапротеїни..........................501,502
Паратгормон....................... 395,542,558
Парез................................. 136,534
Паркінсонізм............................95,205
Патогенез............................13,41,335
Патогенність...............................153
Патологічна реакція.........................29
Патологічний процес.............26,27, 29, 118
Патологічний стан.................26,28,27,471
Патологічні рефлекси........................29
Патологія.............................30,31,32
гуморальна...............................ЗО
клітинна..............................31,32
молекулярна..............................37
целюлярна.............................31,32
Пентада Цельса - Галена................302,331
Пептидилпролілізомераза......................9
Перикардит.................................327
Перитоніт гострий................. 129, 159,321,408
Періоди розвитку.................. 350,441,545
Пероксиди...........................65,257,555
Пієлонефрит................................155
Пірогени.......................... 337,338,346
Піротерапія..............................345,346
Пневмоконіози..............................224
Пневмоторакс.............................399, 400
Подагра........................... 180,508,509
Поліетіологічність..........................34
Поліморфізм....................... 246,266,272
Поліома....................................364
ПолІСОМИ.................................83,84
Поліурія..........................464,469, 521, 533
Поліфагія..............................469,497
Поліцитемія............................436,438
Пороки серця Вади................. 18, 180, 183, 189
Правило Бергоньє-Трибондо..................127
Пріони...................................36, 152
Прогерія...............................206,207
Прогестини.................................398
Прогресія пухлинна.............352,353,361,390
Прокаріоти.................................752
Проліферація................... 95,300,326,327
588
0. В. Атаман. ПАТОФІЗІОЛОГІЯ
Промені.............................36,121,541
інфрачервоні.............. 36, 120, 121, 123
ультрафіолетові........... 36, 120, 121, 170
Промотор.......................... 162,360,387
Простагландини......................45,217,249
Простацикліни..........................284,310
Протеасоми......................... 65,203,460
Протеїнурія....................... 500,501,502
Протеїндисульфідізомераза....................9
Протеїнкіназа...............236, 341, 446, 465
Протеоліз............................. 60, 378, 504
Протиотрути................................148
Протоонкогени..................... 370,371,388
Профілактика.........................13,19,195
Процесинг..................................199
Псевдогіпопаратиреоз.......................547
Психіка...........................115, 193,417,506
Пухлини............................ 18,347,560
доброякісні...........................347, 364
ЗЛОЯКІСНІ.................... 18,347,350,560
р
Радикали......................... 64,65,204, 309
іонізуюча.........................18,36,65,392
сонячна....................................121, 123
Радіоліз води..............................64,65
Радіопротектори..............................127
Радіотоксини.................................126
Радіочутливість..............................127, 128
Рахіт.................................. 122,548,560
Реактивність........................37, 47, 48,225
етіологічний аспект.........................50
імунологічна......................... 49,50,51
клінічний аспект............................50
лікувальний аспект..........................51
патогенетичний аспект.......................50
Реакції.............................. 74,215,246
алергічні..............................243,245
анафілактичні..................... 215,246,251
протеїнкіназні..............................74
Шульца - Дейла...............................246
Регуляція алостерична.........................78
Резистентність...........................48,51
Ремісія..................................29,36
Ренін-ангіотензинова система...........518,519
Репарація......................... 125,149,384
Реплікація.............................163,172
Ретикулум ендоплазматичний..........69,329,464
Ретинопатія............................474,475
Рефлекс........................... 50, 137,411, 552
Рецептори...........................82,451,489
інсуліновий..............................493
КЛІТИННІ..................................82
мембранні................................457
ядерні...................................489
Рецидив.............................29, ЗО, 36,225
с
Сатурація..................................134
Сенсибілізація.................... 141,245,263
Сепсис.........................108,129,158,408
Симптом................................115,531
"сухої шкіри"............................115
"ямки"...................................531
Ангельмана...............................177
Вернера..................................207
відгодовування........................427
Віскотта - Олдрича.................. 177,230
гематологічний........................129
геморагічний......................131,149
Гетчинсона - Плфорда.....................208
ГІпер-ІдМ............................226,228
"голих" лімфоцитів....................230
Дауна................................182,183
ДВЗ.......................160,261,334,410
дефектної адгезії лейкоцитів........9,325
ДІ Джорджі ..................... 226,228
діабетичної СТОПИ..............471,474, 475, 476
Дреслера................................255
Едвардса.............................182,183
Елерса-Данло.............................177
загальний адаптаційний..............55,97
Золлінгера - Еллісона....................350
ПРЕДМЕТНИЙ ПОКАЖЧИК
589
Іценка - Кушинга....................395,496
Кляйнфельтера (Клайнфельтера) .182,184,185,456
"котячого крику".........................187
"краш"-синдром............... 17, 107, 150,409
ламкої Х-хромосоми....................176
Леша-Ніхана........................ 177,508
"лінивих лейкоцитів"..................224
Лінча.................................6,380
Лі - Фраумені.......................356,379
Луї-Бар.............................230,381
мальабсорбції.....................500,558
мальдигестії...........................50
Марфана.................................177
Меньєра.................................136
набутого імунодефіциту....... 37,232,239,365
Незелофа..............................226,228
нефротичний.........................232, 480
Патау...............................182,183
передчасного старіння.................426
портальної гіпертензії................299
посиленої секреції вазопресину.........96
Прадера - Віллі.................... 177,497
сидеропенічний........................426
"системної відповіді при запаленні"...332
"суперчоловіків"......................185
тривалого стиснення.......... 107,409,410
трофічних порушень....................426
Фанконі.............................558,559
Чедіака - Хігасі........................224
Шегрена.............................269,275
Шерешевського - Тернера........182, 184,207,456
Сироватка антиретикулярна цитотоксична . .21,254
Сироватка Богомольця...............49,255,336
ИО-синтазна.........................222,223
антиоксидантні..................66,78,204
ендокринна......................26,50,411
зсідання..................160,211,315,501
Імунна.................... 50,157,269,459
калікреїн-кінінова...........160,260, 314,501
комплементу...............158,211,260,314
міелопероксидазна............ 222,223,309
нервова....................... 50, 100,317,496
симпатоадреналова............. 340,403,519
Сладж...................................292,406
Смерть...............................30,253,506
клітини................................62,86
раптова.............................128,133,
Соматотропін....................... 443,452,490
Сонячний удар.......................... 123,345
Спадковість........................ 37,50, 168,355
Спазмофілія.................................550
Сплайсинг...................................207
Спленомегалія...............................482
Сполучна тканина................... 49,292,297,300
Спрага...................................48,515
Стаз............................... 61, 159,402,407
Старіння........................122,195,197,202
Стеаторея...................................481
Стеноз............................. 183,296,399
Стрес............................ 30,97,101,466
"Структурний антиоксидант"................66,67
Ступор..................................150,412
Судоми...............................51,131,548
Суперантигени...............................157
т
Таласемія...................................177
Тампонада серця.........................399,400
Тахікардія..............................115,344
Таутомеризація..........................170,175
Телеангіектазії.................... 207,355,381
Теломераза......................201,349,371,386
Теорія Вірхова...............................59
Тепловий удар...............................115
Тератогенні фактори.........................169
Термінальні стани.....................29,30,469
Тетанія............................ 228,547,548
Типові патологічні процеси............26,28,277
Тиск атмосферний.............................36
підвищений...................... 298,442,454
понижений............................298,529
Тиск барометричний.......................55,131
590
0. В. Атаман. ПАТОФІЗІОЛОГІЯ
Токсемія.................................108, 150
опікова..............................110,111
Токсикоз.......................... 148,409,410
Токсини........................... 154,157,321
Толерантність........................ 141,270,273
імунологічна.........................210,270
центральна...........................270,273
периферична..........................270,271
Травлення........................ 50, 111, 128,574
Травма.........................106,109,130,412
механічна............................106,107
термічна.................................109
хімічна..................................140
Транскрипція...................... 162,234,541
Транслокація...................... 185,371,374
Трансляція.............................164,175
'Трансплантат проти хазяїна"......... 228,240,397
Транспозиція міжхромосомна.............185,186
Транспозони........................169,372,385
Трансформація...........................85,164
Вірхова.......................... 32,294,383
Тромб............................. 293,298,334
Тромбоемболія........................ 297,298,299
Тромбоз........................... 293,296,527
Тромбоксани.........................73,310,318
Тромбофілія................................296
Тромбоцитопенія................129,230,254,269
У
Уремія.....................................535
Ускладнення.......................ЗО, 119,471,498
Ушкодження...................... 42,60,402,571
ф
Фагоцити...........................216,217,223
Фагоцитоз........................27,53,223,556
Фактори ризику...........................36,37
Фактори росту..................... 101,327,374
Фенілкетонурія................... 26, 191,504,505
Фенокопії..................................169
Артюса...................................258
ОверІ................................245,246
Феохромоцитома............................456
Ферменти мембранні..................71, 79,82,286
Ферментопатії інтенстинальні..............179
Фібринолітична система........... 160,297,315
Фіброз...........................129, 177,327,328
Фібробласти......................265,297,329, 465
Фолдинг...................................232
Фосфат-діабет....................177, 179, 558, 559
Фосфоліпаза............................71,87, 346
Фосфор.............................. 140, 426, 538
X
Хашимото тиреоїдит.....................269, 275
Хвороб моделювання.........................15
експериментальне..................15, 16, 18,498
математичне..............................19
Альцгеймера....................... 95, 183,205
висотна...........................133,136
Віллебранда.............................177
Гентінгтона.................... 95, 176, 177, 158
гірська...........................133,136
гостра променева..................127, 128
Ґревса......................... 254,255,275
Дауна....................................26
жовчнокам'яна................... 192,498
Іценка - Кушинга........................456
кесонна..............................136
Крейтцфельда-Якоба.................... ... .152
Крона......................... .35,5,417
Лебера..................................177
Леша - Ніхана...........................189
Маркіафави - Мікеллі....................215
опікова..........................110,111
Паркінсона............................88,95
Реклінгаузена.......................176,177
сечокам'яна..........................509
сироваткова......................258,261
танжерська...........................481
автоімунні..................... 258,269,501
адаптації.............................98,99
антиген-асоційовані.....................180
декомпресійні.......................135,136
ПРЕДМЕТНИЙ ПОКАЖЧИК
591
класифікації...........................25,26
Крайньої Півночі..........................26
мітохондріальні.......................462
моногенні........................ 177,496
накопичення...........................177
ПОЛІГЄННІ.......................17, 179, 189
сімейні...............................169
спадкові...........................18,168
уроджені..............................169
хромосомні.................. 28, 182, 185,456
цивілізації............................36
Хемокіни...............................218,224
Хемотаксини.............................92,217
Хемотаксис........................ 217,264,331
Холестерол...........................38, 297, 485
Хорея......................................169
Цитоліз...............................163,220,237,393
Цитопенія................................267
Цитоплазма.............................85,234
Цитоскелет...................... 72, 85, 217, 329
Ш
Шаперони..................................84
анафілактичний................ 243,253,399
ангідремічний................. 399,402,524
больовий...............................108
геморагічний.........................399,108
кардіогенний.......................399,400
ОПІКОВИЙ...........................399,400
панкреатичний..........................399
септичний.........................108, 160
травматичний...................... 108,400
Ціаноз...........................
Цикл Кребса......................
Цироз печінки....................
Цитокіни.........................
..........290
74,289,425,486
. . 290,355,535
. . 159,218,240
Я
Ядерний фактор І\ІЕ-кВ................ 94,234,236
ендонуклеази...........................89,91
Ядро.................................. 95, 162,553
7
Передмова...............................
Перелік умовних скорочень та позначень................................................................8
^“5? Г1 Гп’! !? ГП? п г Г^г п * г '9=' А.' Г-* Т- л г іг- а-тч с # А р /°ь п р. гт3 П_ П
- Л'Ц 1 & . - .! 1^, і І £ -І ,;: < л :'^= І і і^. , іі .< и г .1 ] и 6 йПІ > ІІ (£= іГ 11 Ш= ....... ...... л . т „ -..»*. *. ........ > ...... л {.1
• — Предмет, завдання і методи патофізіології. Історія розвитку патофізіології....................12
1.1. Що таке патофізіологія? Її зв’язок з іншими науками та клінікою.............................12
1.2. Методи вивчення хвороби. Експериментальне моделювання хвороб................................15
1.3. Історія розвитку патофізіології в Україні...................................................19
Додаток 1.1. Що таке патофізіологія?
Додаток 1.2. Сучасний етап розвитку клінічного методу вивчення хвороби
' 2. Загальне вчення про хворобу (загальна нозологія)............................................22
2.1. Що таке здоров’я?...........................................................................22
2.2. Що таке хвороба?............................................................................23
2.3. Патологічний процес, типові патологічні процеси, патологічний стан та деякі інші поняття загаль-
ної нозології....................................................................................26
2.4. Історія розвитку уявлень про хворобу........................................................ЗО
Додаток 2.1. Кількість хвороби (спроба математичного моделювання)
17 3. Загальна етіологія..........................................................................34
3.1. Поняття про причини й умови виникнення хвороб...............................................34
3.2. Класифікація етіологічних факторів. Фактори ризику..........................................36
3.3. Основні концепції загальної етіології.......................................................39
Додаток 3.1. Загальна етіологія і “формула хвороби”
Додаток 3.2. Чи може бути причиною хвороби те, чого нема
Додаток 3.3. Дослідження зв’язку між зовнішніми і внутрішніми етіологічними факторами
? н з Загальний патогенез.........................................................................41
Додаток 4.1. Гомеостаз і патогенез. Три принципи патогенезу
!і V Реактивність і резистентність...................................................................47
5.1. Реактивність...........................................................................................................................................47
5.2. Резистентність.........................................................................................................................................51
Зг 11, : : !. /-. і- - ; І г /Ч 1 ’О І' і: Н іі/н Д ;і И Д ОіЦіЬ.С !і 'В Іі X іїЗОРОБ . . . ,
. Молекулярні основи патології
6.1. Роль нуклеїнових кислот і білків у розвитку патологічних процесів *
6.1.1. ДНК-залежні механізми
6.1.2. РНК-залежні механізми
6.1.3. Протеїнові механізми
6.2. Регуляція експресії генів і біологічної активності білків *
див. кіїр://поуакпука. сот. иа/аіатап. кіті
4
0. В. Атаман. ПАТОФІЗІОЛОГІЯ
6.2.1. Регуляція транскрипції"
6.2.2. Регуляція трансляції’
6.2.3. Регуляція біологічної активності білків"
6.3. Прояви молекулярних порушень на рівні організму
Додаток 6.1. Лауреати Нобелівських премій"
Глава 7. Клітинні механізми патологічних процесів..............................................59
7.1. Ушкодження клітини...................................................................60
7.2. Ушкодження субклітинних структур.....................................................80
7.3. Механізми загибелі клітин. Некроз і апоптоз..........................................86
Додаток 7.1. Лауреати Нобелівських премій*
Глава 8. Гуморальні механізми регуляції як учасники патологічних процесів......................96
8.1. Механізми здійснення гуморальної регуляції*
8.2. Стрес і загальний адаптаційний синдром...............................................97
Додаток 8.1. Лауреати Нобелівських премій*
РОЗДШ Шо ПАТОГЕННА ДШ ФАІКТОРВ ЗОВДВШНЬОГО СЕРЕДОШЩА..........................................1 ()3
Глава 9. Патогенна дія чинників фізичної природи..............................................106
9.1. Механічна травма....................................................................106
9.2. Патогенна дія термічних факторів....................................................109
9.2.1. Дія високої температури.......................................................109
9.2.2. Дія низької температури.......................................................116
9.3. Патогенна дія променевої енергії....................................................120
9.4. Патогенна дія електричного струму...................................................130
9.5. Патогенна дія барометричного тиску..................................................131
9.6. Дія факторів авіаційного і космічного польотів......................................137
Додаток 9.1. Деякі загальні закономірності патогенної дії факторів зовнішнього середовища"
Глава 10. Патогенна дія хімічних факторів.....................................................140
10.1. Отруйні речовини і отруєння.......................................................140
10.2. Інтоксикація......................................................................148
Глава 1 И. Патогенна дія біологічних чинників.................................................152
11.1. Патогенні мікроби та інфекційний процес...........................................152
11.2. Сепсис............................................................................158
11.3. Вірусна інфекція..................................................................161
Додаток 11.1. Кількісна оцінка патогенної дії факторів зовнішнього середовища'
Додаток 11.2. Кількісна оцінка резистентності організму*
Додаток 11.3. Лауреати Нобелівських премій"
РОЗДІЛ РОЛЬ ВНУТРІШНІХ ФАКТОРІВ ОРГАНІЗМУ В ПАТОЛОГІЇ.........................................167
Глава 12. Роль спадковості і конституції в патології..........................................168
12.1. Спадкові хвороби..................................................................169
12.2. Учення про конституцію............................................................192
Додаток 12.1. Спадкування моногенних хвороб не за законами Менделя"
: див. кіір://поуакпука.сот. иа/аіатап.кіті
І
ЗМІСТ
5
Додаток 12.2. Гомологічна рекомбінація і генетичний “нокаут”*
Додаток 12.3. Лауреати Нобелівських премій
Глава 1 3. Роль вікових чинників у патології...................................................195
13.1. Порушення внутрішньоутробного розвитку*
13.2. Старіння..................................................................................195
Додаток 13.1. Лауреати Нобелівських премій*
Глава 14. Роль неспецифічних і специфічних механізмів імунітету в розвитку патологічних процесів.209
14.1. Неспецифічні механізми протиінфекційного імунітету..................................209
14.2. Імунологічна реактивність ’
14.3. Імунологічна недостатність............................................................225
Додаток 14.1. Лауреати Нобелівських премій*
Глава 15. Алергія................................................................................242
15.1. І тип алергічних реакцій............................................................245
15.2. II тип алергічних реакцій...........................................................254
15.3. III тип алергічних реакцій..........................................................257
15.4. IV тип алергічних реакцій...........................................................262
15.5. Автоімунні хвороби..................................................................269
Додаток 15.1. Лауреати Нобелівських премій’
РОЗДИЛ V, талош ПАТОЛОГІЧНІЇ ПРОЦЕСИ...........................................................277
Глава 16. Типові порушення місцевого кровообігу................................................278
16.1. Регуляція місцевого кровообігу та її порушення. Артеріальна гіперемія...............278
16.2. Зменшення кровопостачання тканин. Венозна гіперемія, ішемія, стаз, шок..............289
16.3. Тромбоз. Емболія....................................................................293
Додаток 16.1. Лауреати Нобелівських премій’
Глава 17. Запалення............................................................................300
Глава 18. Гарячка..............................................................................337
Глава 19. Патологія тканинного росту. Пухлини..................................................347
19.1. Поділ клітин: його механізми та регуляція’
19.2. Пухлинний процес....................................................................347
Додаток 19.1. Лауреати Нобелівських премій
Глава 20. Екстремальні стани...................................................................399
20.1. Шок.................................................................................399
20.2. Кома................................................................................411
РОЗДШ VI!. ТИПОВІ! ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН ....................................................И5
Глава 2.1. Порушення енергетичного обміну’
Додаток 21.1. Лауреати Нобелівських премій’
див. Ігіір://поуакпука.сот. иа/аіатап.кіті
6
0. В. Атаман. ПАТОФІЗІОЛОГІЯ
,.а Голодування.............................................................................417
. ллзл 23. Гіпоксія.........................................................................428
ц / п Порушення вуглеводного обміну.......................................................443
24.1. Регуляція вуглеводного обміну та її порушення.....................................443
24.2. Цукровий діабет...................................................................455
Додаток 24,1. Лауреати Нобелівських премій
; йі 2.2 Порушення жирового обміну........................................................478
25.1. Регуляція жирового обміну та її порушення.........................................488
25.2. Ожиріння..........................................................................495
Додаток 25,1. Лауреати Нобелівських премій
11 лава 26. Порушення обміну білків, амінокислот і азотистих основ..........................500
Глана /7. Порушення водно-сольового обміну...................................................510
27.1. Обмін води та його регуляція......................................................510
27.2. Порушення обміну води.............................................................520
27.3. Набряки...........................................................................525
27.4. Порушення обміну електролітів.....................................................531
її лана 2ь. Порушення фосфорно-кальцієвого обміну...........................................536
28.1. Обмін кальцію та його порушення...................................................536
28.2. Обмін неорганічного фосфату та його порушення.....................................557
і лана 29. Порушення кислотно-основної рівноваги............................................562
29.1. Кислотно-основна рівновага та механізми її підтримання............................562
29.2. Ацидози і алкалози................................................................570
Предметний покажчик.........................................................................580
див. кіір://поуакпука.сот.иа/аіатап.кіті
ПЕРЕЛІК
УМОВНИХ СЖЖЖЕНВ
ТА ООЗНАИЕНЬ
АІВЕ аиїоіттипе гедиіаіог ІСАМ іпїегсеііиіаг асікіезіоп тоїесиїе
АРС адепотаїоиз роїурозіз соїі ІЕМ Іпїеіїегоп (інтерферони)
СОК сусііп дерепдепї кіпазе (циклінзалежні кінази) 11. Іпїегіеикіп (інтерлейкіни)
СУЮ соттоп уагіаЬІе іттиподебсіепсу (загаль- ДАК ^пиз кіпазе (розчинна тирозинспецифічна
ний варіабельний імунодефіцит) протеїнкіназа)
□АЕ сіесау-ассеїегаїіпд Гасїог К5НУ Карозі загсота Негрезуігиз
ЕВ7 Ерзїеіп - Вагг уігиз (вірус Епштейна - Барр) МАС тетбгапе аїїаск сотріех ("комплекс мем- бранної атаки")
ЕСЕ собі порізі 1 сЬетоїасїіс Гасїог (фактор еміграції еозинофілів) МАРК тіїодеп-асїіуаїес! ргоїеіп кіпазез
ЕСР еозіпорНії саїіопіс ргоїеіп МВР таппозе Ьіпбіпд ргоїеіп
ЕСЕ ерідегтаї дгоууїб [асіог (епідермальний фак- МНС та)ог НізїосотраїіЬіІіїу сотріех (головний
тор росту) комплекс гістосумісності)
ЕВК ехїгасеїіиіаг зїдпаї-гедиІагесі кіпазе МІР-Іа тасгорїіаде іпЛаттаїогу ргоїеіп-1 а
ЕАОО Еаз-аззосіаїес! сІеаГЬ дотеп ("домен смерті") МСЕ пеиїгорбії сїіетоїасїіс Еасїог (фактор еміграції нейтрофілів)
ЕСЕ бЬгоЬІазї дго\л/їїі Гасїог (фактор росту фібро- бластів) РАЕ ріаїеіеї-асїіуаїіпд їасїог (фактор активації тромбоцитів)
САР СТРазе-асїІУаїіпд ргоїеіп РОСЕ ріаїеіеї-бегіуед дго\л/їб [асїог (фактор росту
СМ-С5Е дгапиіосуїе тасгорїіаде соїопу-зіітиіаїіпд тромбоцитарного походження)
Гасїог ВАЗ гепіп-апдіоїепзіп зузіет
НВ7 Ьераїіїіз В УігиБ (вірус гепатиту В) ВЬ ретинобластоми
НЕТЕ Їіусігохуеісозаїеїгаепоіс асід (гідроксіейкоза- 5СЮ зєуєгє сотЬіпед іттиподебсіепсу сіізеазе
тетраєнова кислота) (тяжкий комбінований імунодефіцит)
НІЕ Ьурохіа-іпдисіЬІе ґасїогз 5МА0 5та апсі Масі геїаїесі ргоїеіп
НЬА їіитап Іеисосуїе апїідеп ТСВ Т-сеІІ гесерїог
НР7 Нитап раріїїотамігиз (вірус папіломи ТСЕ трансформаційні фактори росту (їгапзїогтіпд
людини) дго\л/їґі Їасїог)
НТЬ7 їіитап Т-сеІІ Іутрїіоїгоріс уігиз (Т-лімфотропні ТСЕ-р трансформуючий фактор росту (З (їгапзґог-
віруси людини) тіпд дго\л/їб Гасіог 0)
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ
9
ТІК ТоІІ-Ііке гесергог ДГТФ дезоксигуанозинтрифосфат
ТИР Титог ПЄСГО5І5 Гастог (фактор некрозу пухлин) ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
Т5С Гитог зирргеззог депез (гени-супресори пух- линного росту) ДТТФ дезокситимідинтрифосфат
ДЦТФ дезоксицитозинтрифосфат
УЕСЕ мазсиїаг епдогНеІіаІ дгохл/гЬ ГасГог (судинний ендотеліальний фактор росту) ЕПР ендоплазматичний ретикулум
АДА аденозиндезаміназа ЕСК ембріональні стовбурові клітини
АДГ антидіуретичний гормон ЕФР епідермальний фактор росту
АДФ аденозиндифосфат МКХ Міжнародна статистична класифікація хвороб і проблем, пов'язаних зі здоров'ям
А КТГ адренокортикотропний гормон ОН' гідроксильний радикал
АПК антигенпрезентуючі клітини ПАВ поліциклічні ароматичні вуглеводні
АТФ аденозинтрифосфат ПОЛ пероксидне окиснення ліпідів
АФК активні форми кисню РНК рибонуклеїнова кислота
АЦС антиретикулярна цитотоксична сироватка (сироватка Богомольця) Р°2 Парціальний тиск кисню в артеріальній крові
ВЖК вільні жирові кислоти СДАЛ синдром дефектної адгезії лейкоцитів
ВІЛ вірус імунодефіциту людини СНІД синдром набутого імунодефіциту
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров'я сод супероксиддисмутаза
ГАМК гамма-аміномасляна кислота спзп стероїдні протизапальні препарати
ГДФ гуанозиндифосфат СТГ соматотропний гормон
ГМК гладенькі м'язові клітини ТФР фактор росту тромбоцитарного походження
гп гл І ко протеїни УФП ультрафіолетові промені
ГР глютатіонредуктаза цАМФ циклічний аденозинмонофосфат
ГТФ гуанозинтрифосфат цГМФ циклічний гуанозинмонофосфат
дАТФ дезоксиаденозинтрифосфат ЦНС центральна нервова система
ДВЗ дисеміноване внутрішньосудинне згортання ШОЕ швидкість осідання еритроцитів