Текст
                    

АЛКОГОЛИЗМ Руководство для врачей Под редакцией Н.Н. Иванца, М.А. Винниковой Медицинское информационное агентство Москва 2011
УДК 613.816 ББК 51.1(2)5 А50 Алкоголизм: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Иванца, М.А. Винниковой. — М.: А50 ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. — 856 с. ISBN 978-5-9986-0059-3 Для России злоупотребление алкоголем и алкоголизм являются сложной медико- социальной проблемой, имеющей приоритетное значение. В настоящем руководстве представлены современные данные о всех аспектах алкоголизма: биологических, кли- нических, терапевтических, социальных, профилактических, правовых и этических. Рассмотрен этиопатогенез алкоголизма и токсическое действие алкоголя на все системы организма. Проанализированы совокупности генетических, личностных и средовых факторов развития зависимости от алкоголя. Дана классификация алкоголизма, под- робно описана клиника различных форм, в том числе в случае сочетания с эндогенными болезнями. Подробно рассмотрены подходы к терапии алкоголизма. Важно отметить, что предложенные алгоритмы терапии являются патогенетически обоснованными. Для наркологов, психиатров, психотерапевтов, врачей общей практики, социаль- ных работников, а также студентов медицинских вузов и слушателей факультетов постдипломного образования. УДК 613.816 ББК 51.1(2)5 ISBN 978-5-9986-0059-3 © Коллектив авторов, 2011 © Оформление. ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011 Все права защищены. Никакая часть дан- ной книги не может быть воспроизведена в какой- либо форме без письменного разрешения владель- цев авторских прав.
Коллектив авторов Агибалова Татьяна Васильевна — д-р мед. наук, руководитель отделения психотерапии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Альтшулер Владимир Борисович — д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения клинических исследований алкоголизма ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Анохина Ирина Петровна — д-р мед. наук, профессор, академик РАМН, заместитель директора по научной работе ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России, ру- ководитель отдела медико-биологических проблем в наркологии. Арзуманов Юрий Леонидович — д-р мед. наук, профессор, руководитель лаборатории клинической нейрофизиологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Басманова Татьяна Борисовна — канд. мед. наук, консультант Департамента развития медицинской помощи и курортного дела Минздравсоцразвития России. Бузина Татьяна Сергеевна — канд. психол. наук, старший научный сотрудник отделе- ния профилактики СПИДа и других инфекционных заболеваний ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Белокрылое Игорь Владленович — д-р мед. наук, руководитель отделения психотерапев- тической реабилитации ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Винникова Мария Алексеевна — д-р мед. наук, профессор, заместитель директора по на- учной работе ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России, руководитель отдела клинической наркологии. Вышинский Константин Васильевич — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела эпидемиологии и организации наркологической помощи населению ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Гамалея Наталья Борисовна — д-р мед. наук, профессор, руководитель лаборатории иммунохимии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Демина Мария Владимировна — д-р мед. наук, профессор кафедры наркологии факуль- тета послевузовского профессионального образования врачей 1-го МГМУ им. И.М. Сече- нова. Должанская Наталья Александровна — канд. мед. наук, руководитель отделения про- филактики СПИДа и других инфекционных заболеваний ФГУ «ННЦ наркологии» Мин- здравсоцразвития России. Дудко Тарас Николаевич — д-р мед. наук, руководитель отдела реабилитации ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Жарков Олег Борисович — канд. мед. наук, заведующий диагностическим отделением ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцраз- вития России. Зеренин Александр Георгиевич — канд. мед. наук, руководитель отделения профилактики среди работников профессий повышенного риска ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоц- развития России. Иванец Николай Николаевич — д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой психиатрии 1-го МГМУ им. И.М. Се- ченова. Калинина Анна Георгиевна — канд. биол. наук, руководитель лаборатории токсикологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России.
Кибитов Александр Олегович — канд. мед. наук, руководитель лаборатории молекуляр- ной генетики ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Киндрас Галина Петровна — д-р мед. наук, профессор, главный научный сотрудник ФГУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы». Кинкулькина Марина Аркадьевна — д-р мед. наук, профессор кафедры психиатрии и медицинской психологии 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова. Киржанова Валентина Васильевна — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник от- деления эпидемиологии и организации наркологической помощи ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Клименко Татьяна Валентиновна — д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения судебно-психиатрических экспертиз при наркоманиях и алкоголизме ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского»; профессор кафедры уголовно-правовых дисциплин и криминалистики Российской правовой академии Мини- стерства юстиции РФ, профессор кафедры судебных экспертиз Московской государственной юридической академии. Колесникова Татьяна Ивановна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник кафедры неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, старший научный сотрудник ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Кошкина Евгения Анатольевна — д-р мед. наук, профессор, директор ФГУ «ННЦ нар- кологии» Минздравсоцразвития России. Кравченко Сергей Леонидович — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения клинических исследований алкоголизма ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Мазурчик Наталья Владимировна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник от- деления соматической реабилитации в наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоц- развития России. Мартынов Алексей Юрьевич — научный сотрудник отделения соматической реабилита- ции в наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Мартынов Михаил Юрьевич — д-р мед. наук, профессор кафедры неврологии и нейро- хирургии Российского государственного медицинского университета, ведущий научный сотрудник отделения соматической реабилитации в наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Мирошниченко Лев Дионисович — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделе- ния социальных и правовых проблем наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоц- развития России. Москаленко Валентина Дмитриевна — д-р мед. наук, профессор, ведущий научный со- трудник отделения медико-социальной реабилитации в наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Мостовой Сергей Михайлович — д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения профилактики среди работников профессий повышенного риска ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Наумова Татьяна Александровна — канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лабо- ратории биохимии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Ненастьева Анна Юрьевна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения психофармакологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России.
Огурцов Павел Петрович — д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения соматиче- ской реабилитации в наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Павловская Наталья Ивановна — канд. биол. наук, руководитель отделения междуна- родного сотрудничества ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Панченко Леонид Федорович — д-р мед. наук, профессор, академик РАМН, руководитель лаборатории биохимии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Пелипас Вадим Ефимович — канд. мед. наук, руководитель отделения социальных и пра- вовых проблем наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Пирожков Сергей Викторович — д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории биохимии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Райзман Евгений Маркович — д-р мед. наук, руководитель отделения психотерапевтиче- ской реабилитации ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Ровенских Игорь Николаевич — врач-психотерапевт клиники ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Рыбакова Лариса Николаевна — канд. философ, наук, старший научный сотрудник от- деления социальных и правовых проблем наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздрав- соцразвития России. Сирота Наталья Александровна — д-р мед. наук, профессор, декан факультета клини- ческой психологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет». Струценко Алла Анатольевна — канд. мед. наук, старший преподаватель кафедры нерв- ных болезней Российского университета дружбы народов, старший научный сотрудник от- деления соматической реабилитации в наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоц- развития России. Тарасова Ольга Ивановна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения соматической реабилитации в наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Ульянова Людмила Ивановна — канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лабора- тории иммунохимии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Уткин Сергей Ионович — канд. мед. наук, старший научный сотрудник группы неотлож- ных состояний ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России. Чирко Владимир Васильевич — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой нар- кологии факультета послевузовского профессионального образования врачей 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова. Ялтонская Александра Владимировна — научный сотрудник отделения анализа и вне- дрений профилактических и реабилитационных программ ФГУ «ННЦ наркологии» Мин- здравсоцразвития России. Ялтонский Владимир Михайлович — д-р мед. наук, руководитель отдела профилакти- ческих исследований ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры клинической психологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стома- тологический университет». Ясаманова Альбина Николаевна — д-р мед. наук, профессор, заведующая лабораторией по изучению нарушения мозгового кровообращения Российского государственного меди- цинского университета, ведущий научный сотрудник отделения соматической реабилитации в наркологии ФГУ «ННЦ наркологии» Минздравсоцразвития России.
Оглавление Предисловие.....................................................14 Список сокращений...............................................16 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России.....................19 Глава 1. Медико-социальные последствия злоупотребления алкоголем в России (Е.А. Кошкина, Н.И. Павловская).............21 Глава 2. Распространенность алкоголизма и алкогольных психозов в России (Е.А. Кошкина, В.В. Киржанова)........................32 Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи (Е.А. Кошкина, КВ. Вышинский, Н.И. Павловская)...............................................40 3.1. Школьные исследования ESPAD-Россия (2007)................41 3.2. Школьные исследования ESPAD-Москва (2007)................52 3.3. Школьные исследования ESPAD-Москва на фоне Российской Федерации (2007).........................57 3.4. Школьные исследования ESPAD-Россия на фоне Европы (2007).59 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма..............63 Глава 4. Этиология и патогенез алкоголизма (И.П. Анохина).......65 Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя (И.П. Анохина, А.О. Кибитов)...................................78
Оглавление 7 5.1. Классическая генетика наркологических заболеваний..........80 5.2. Семейная отягощенность по алкоголизму......................85 5.3. Экспериментальная и биохимическая генетика зависимости от психоактивных веществ......................................88 5.4. Молекулярная генетика зависимости от психоактивных веществ.94 5.5. Метаболические гены........................................97 5.6. Концепция генотипического профиля зависимости от психоактивных веществ.....................................111 5.7. Медико-генетическое консультирование в наркологии..........ИЗ Глава 6. Биохимические эффекты этанола (Л.Ф. Панченко, С.В. Пирожков).........................120 Глава 7. Нейрофизиологические нарушения при алкоголизме (ЮЛ. Арзуманов)........................................141 Глава 8. Нарушения функций иммунной системы при хронической алкогольной интоксикации (Н.Б. Гамалея, Л.И. Ульянова) 167 8.1. Инфекционные заболевания..................................167 8.2. Заболевания с аутоиммунным компонентом....................171 8.3. Клеточный иммунитет.......................................172 8.4. Гуморальный иммунитет.....................................176 8.5. Роль ацетальдегидных аддуктов и антител к ним в патогенезе алкогольного поражения печени и других органов...............177 8.6. Медиаторы иммунитета — цитокины...........................179 Глава 9. Токсичность алкоголя и алкогольных напитков (А.Г. Калинина).................................................185 Часть III. Клинические аспекты алкоголизма.......................197 Глава 10. Классификации алкоголизма (Н.П. Иванец, М.А. Винникова, А.Ю. Ненастьева, М.А. Кинкулъкина)..............199 Глава 11. Проблема алкоголизма в историческом аспекте (В.Б. Альтшулер)................................................209 Глава 12. Симптомы и синдромы алкогольных заболеваний (В.Б. Альтшулер)................................................218 12.1. Острая алкогольная интоксикация..........................218 12.2. Общая психопатология алкоголизма.........................223 12.3. Алкогольный абстинентный синдром.........................233 12.4. Алкогольная психическая деградация.......................235 Глава 13. Патология сознания и самосознания. Сознание болезни при алкоголизме (В.В. Чирко, М.В. Демина).......................250
8 Оглавление Глава 14. Течение алкоголизма {В.Б. Альтшулер, С.Л. Кравченко)....260 Глава 15. Алкоголизм и личность (И.В, Белокрылое, С.Л. Кравченко).......................268 15.1. Влияние личностных особенностей на клинику алкоголизма.....269 15.2. Проблема личностной предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ...................................274 Глава 16. Гендерные и возрастные особенности алкоголизма {В.Б. Альтшулер).................................................287 Глава 17. Алкоголизм в сочетании с другими психическими заболеваниями {В.Б. Альтшулер, С.Л. Кравченко)...................299 17.1. Алкоголизм и депрессия.....................................300 17.2. Алкоголизм и шизофрения....................................301 17.3. Алкоголизм и психопатии....................................302 17.4. Алкоголизм и эпилепсия.....................................304 17.5. Алкоголизм и травматическая болезнь головного мозга........305 17.6. Алкоголизм и посттравматическое стрессовое расстройство....306 17.7. Алкоголизм и неврозы.......................................307 Глава 18. Пивной алкоголизм {С.Л. Кравченко)......................310 Глава 19. Алкогольные (металкогольные) психозы {Н.Н. Иванец, М.А. Винникова, А.Ю. Ненастьева)...........314 19.1. Клинические формы металкогольных психозов..................315 19.2. Алкогольный делирий........................................316 19.3. Алкогольный галлюциноз.....................................326 19.4. Бредовые психозы...........................................335 19.5. Алкогольные энцефалопатии..................................339 19.6. Течение, патоморфоз и прогноз металкогольных психозов......345 Глава 20. Терапия алкогольных (металкогольных) психозов {М.А. Винникова, С.И. Уткин, А.Ю. Ненастьева)....................349 20.1. Алкогольный делирий........................................349 20.2. Алкогольный галлюциноз.....................................352 20.3. Бредовые алкогольные психозы...............................352 20.4. Острые алкогольные энцефалопатии...........................353 20.5. Хронические алкогольные психозы............................354 Глава 21. Терапия зависимости от алкоголя {В.Б. Альтшулер, М.А. Винникова).................................356 21.1. Первый этап лечения — купирование абстинентных расстройств.357 21.2. Второй этап лечения — этап становления ремиссии............366
Оглавление 9 21.3. Третий этап лечения — этап стабилизации ремиссии.............373 21.4. Качество ремиссии, срыв ремиссии, рецидив заболевания — их значение для терапии.............................................376 Часть IV. Психотерапия алкоголизма...................................379 Введение (И.В. Белокрылое)...........................................381 Глава 22. Современная психодинамическая теория алкоголизма (И.В. Белокрылое)....................................................386 Глава 23. Технология психотерапии алкоголизма (И.В. Белокрылое, Т.В. Агибалова, И.Н. Ровенских)....................396 23.1. Психодинамическая психотерапия...............................396 23.2. Когнитивно-поведенческая психотерапия........................403 23.3. Гуманистические и духовно ориентированные методы психотерапии алкоголизма. Групповая психотерапия.................................412 23.4. Семейная психотерапия........................................418 23.5. Аверсивная психотерапия алкоголизма..........................425 23.6. Вопросы дифференцирования психотерапевтического воздействия в зависимости от типа характера.....................................432 23.7. Принцип интегративности в психотерапии алкоголизма...........439 Глава 24. Психотерапия созависимости (ВД. Москаленко)................445 24.1. Сравнение функциональных и дисфункциональных семей...........445 24.2. Основные характеристики созависимости........................452 24.3. Параллелизм проявлений зависимости и созависимости...........457 24.4. Психотерапия созависимости...................................460 24.4.1. Тема «Работа с чувствами»................................462 24.4.2. Тема «Контролирующее поведение»..........................467 24.4.3. Тема «Отстранение».......................................470 24.4.4. Тема «Акция — реакция»...................................471 24.4.5. Тема «Границы личности»..................................473 24.4.6. Тема «Родительская семья»................................475 24.4.7. Тема «Самооценка»........................................477 24.4.8. Тема «Избавление от психологии жертвы»...................480 24.4.9. Тема «Да, мы умеем думать»...............................481 24.4.10. Тема «Работа с утратами»................................482 24.4.11. Тема «Ставим свои собственные цели».....................484 24.4.12. Тема «Я имею право».....................................485 24.4.13. Тема «Утверждение себя».................................485 Часть V. Соматические и неврологические последствия алкоголизма..........................................................491 Глава 25. Клинический полиморфизм хронической алкогольной интоксикации (7Z.7Z. Огурцов)........................................493
10 Оглавление Глава 26. Соматическая патология при алкоголизме (77.77. Огурцов, Н.В. Мазурчик, А.Ю. Мартынов, О.Б. Жарков)................497 26.1. Поражения сердца и сосудов.................................497 26.2. Поражение легких при хронической алкогольной интоксикации..502 26.3. Патология органов пищеварения при алкоголизме..............504 26.4. Панкреатит при злоупотреблении алкоголем...................508 26.5. Поражение почек при алкоголизме............................511 Глава 27. Поражения нервной системы при злоупотреблении алкоголем (М.Ю. Мартынов, А.Н. Ясманова, АЛ. Струценко, Т.Н. Колесникова)...................................515 27.1. Сосудистые заболевания головного мозга.....................515 27.1.1. Ишемический инсульт.....................................515 27.1.2. Геморрагический инсульт.................................518 27.2. Эпилептические припадки и эпилептический статус............521 27.3. Алкогольная полинейропатия.................................522 27.3.1. Энцефалопатия Гайе—Вернике..............................522 27.3.2. Корсаковский синдром....................................523 27.3.3. Алкогольная деменция....................................524 27.3.4. Алкогольная дегенерация мозжечка........................524 27.3.5. Пеллагра................................................525 Часть VI. Медико-социальная реабилитация больных алкоголизмом.......................................................527 Введение ..........................................................529 Глава 28. Принципы, технологии, определение прогноза, порядок оказания реабилитационной помощи больным алкоголизмом (Т.Н. Дудко)..........................................531 28.1. Принципы и технологии оказания реабилитационной помощи больным алкоголизмом.........................................533 28.2. Порядок оказания реабилитационной помощи больным алкоголизмом.................................................543 Глава 29. Современные модели реабилитации больных алкоголизмом (Т.Н. Дудко)..........................................550 29.1. Миннесотская модель........................................551 29.2. Модель терапевтических сообществ...........................554 29.3. Реабилитация наркологических больных в структуре различных религиозных конфессий............................................562 29.4. Семейные клубы трезвости...................................565 29.5. Коммерческие наркологические реабилитационные учреждения...565 29.6. Некоммерческие наркологические реабилитационные учреждения.566
Оглавление И Глава 30. Комплексный подход к медико-социальной реабилитации больных алкоголизмом.....................................569 30.1. Психотерапевтическая реабилитация (Е.М. Райзман)............570 30.2. Соматоневрологическая реабилитация: терапия соматической патологии при алкоголизме (П.П. Огурцов, Н.В. Мазурчик, А.Ю. Мартынов, О.Б. Жарков).................................576 30.2.1. Поражения сердца и сосудов.............................576 30.2.2. Заболевания дыхательной системы........................578 30.2.3. Лечение алкоголь-ассоциированных болезней печени.......579 30.2.4. Острый и хронический панкреатит........................582 30.2.5. Терапия алкоголь-ассоциированных заболеваний почек.....583 30.3. Соматоневрологическая реабилитация: терапия поражений нервной системы при алкоголизме (М.Ю. Мартынов, А.Н. Ясаманова, А.А. Струценко, Т.И. Колесникова)...............................585 30.3.1. Лечение острых нарушений мозгового кровообращения.......585 30.3.2. Лечение эпилептических припадков и статуса.............588 30.3.3. Алкогольные поражения нервной системы...................589 30.4. Коррекция нарушений иммунитета у больных алкогольной зависимостью как часть эффективной реабилитационной программы (Л.Ф. Панченко, Н.Б. Гамалея, Т.А. Наумова).....................590 30.5. Социальная реабилитация больных алкоголизмом (Т.Н. Дудко)..604 Часть VII. Профилактика алкоголизма...............................613 Глава 31. Концепции, цели и задачи профилактики алкоголизма (Н.А. Сирота).....................................................615 Глава 32. Профилактика вредного употребления алкоголя и других ПАВ, ориентированная на население в целом (В.М. Ялтонский).........................................624 Глава 33. Профилактика, ориентированная на отдельные группы населения, подверженные риску вредного употребления алкоголя и других ПАВ (В.М. Ялтонский)............................633 Глава 34. Индивидуально ориентированная профилактика вредного употребления алкоголя и других ПАВ (В.М. Ялтонский, А.В. Ялтонская)..................................639 Глава 35. Профилактика вредного употребления алкоголя и других ПАВ, ориентированная на окружающую среду (В.М. Ялтонский)..................................................646 Глава 36. Международный опыт в области снижения потребления алкоголя (Н.И. Павловская)...............................652
12 Оглавление Глава 37. Профилактика риска парентеральных инфекций у лиц, злоупотребляющих алкоголем {Н А. Должанская, Т.С. Бузина)..........................671 37.1. Распространенность злоупотребления алкоголем на современном этапе............................................672 37.2. Употребление алкоголя и риск инфицирования парентеральными инфекциями.......................................................673 37.3. Медико-социальные и поведенческие факторы риска распространения парентеральных инфекций при алкоголизме..........................675 37.4. Эпизодическое употребление алкоголя и риск распространения парентеральных инфекций..........................................678 37.5. Методические подходы к снижению риска распространения парентеральных инфекций при злоупотреблении алкоголем............680 37.5.1. Профилактические программы для подростков и молодежи...680 37.5.2. Профилактические программы для больных алкоголизмом....686 37.5.3. Профилактические программы для медицинского персонала наркологических Л ПУ...........................................688 37.5.4. Принципы организации обучения персонала наркологического ЛПУ по вопросам профилактики ВИЧ-инфекции и других парентеральных инфекций у больных алкоголизмом...............................689 Глава 38. Семейная профилактика алкоголизма у несовершеннолетних (Л.Н. Рыбакова, В.Е. Пелипас).......696 Часть VIII. Вопросы экспертизы в наркологии.......................719 Глава 39. Судебно-психиатрическая и судебно-наркологическая экспертиза и недобровольные меры медицинского характера в отношении больных с алкогольной зависимостью (Т.В. Клименко).........................................721 39.1. Судебно-психиатрическая и комплексная судебная нарколого- психиатрическая экспертиза лиц, злоупотребляющих алкоголем, в уголовном процессе........................................721 39.2. Судебно-психиатрическая экспертиза лиц, злоупотребляющих алкоголем, в гражданском процессе...........................751 Глава 40. Медико-социальная экспертиза при алкогольной зависимости (Г.П. Киндрас).......................................758 Часть IX. Методы диагностики употребления алкоголя................765 Глава 41. Влияние алкоголя на физические и психические функции человека (А.Г. Зеренин, С.М. Мостовой)..................767 41.1. Всасывание, окисление и выведение алкоголя из организма человека............................................767
Оглавление 13 41.2. Нарушение физических и психических функций под воздействием алкоголя. Факт употребления алкоголя............................769 41.3. Алкогольное опьянение. Степени алкогольного опьянения......770 Глава 42. Методы определения алкоголя в выдыхаемом воздухе и биологических жидкостях (А.Г. Зеренин).................776 42.1. Физиологические основы методов определения алкоголя в выдыхаемом воздухе.............................................776 42.2. Способы и устройства для определения алкоголя в выдыхаемом воздухе.............................................778 42.3. Методы количественного определения алкоголя в жидких биологических средах.............................................781 Глава 43. Количественный критерий и оценка функционального состояния человека в практике медицинского освидетельствования водителей транспортных средств и других граждан (А.Г. Зернин, С.М. Мостовой).....................784 43.1. Нормативно-правовое регулирование проведения медицинского освидетельствования для установления состояния опьянения........784 43.2. Проведение освидетельствования должностными лицами и направления водителей на медицинское освидетельствование.......785 43.3. Медицинское освидетельствование на состояние опьянения.....787 43.4. Практика проведения медицинского освидетельствования.......789 43.5. Перспективы совершенствования медицинского освидетельствования.... 793 Глава 44. Биологические маркеры употребления алкоголя (П.П. Огурцов, Н.В. Мазурчик, О.И. Тарасова)......................796 Часть X. Этика в наркологии.......................................803 Глава 45. Этические аспекты наркологии (В.Е. Пелипас).............805 Часть XI. Алкогольная политика....................................815 Глава 46. Проблемы алкогольной политики (В.Е. Пелипас, Л.Д. Мирошниченко)........................817 Приложение. Нормативно-правовое регулирование организации наркологической медицинской помощи в Российской Федерации (Т.Н. Дудко, Т.Б. Басманова, С.Л. Кравченко)......................838
Предисловие В настоящее время в России алкоголизм является одной из важнейших социальных проблем. Наряду с высоким уровнем заболеваемости и рас- пространенности, в особенности среди женского населения и молодежи, злоупотребление алкоголем сопровождается тяжелыми социальными послед- ствиями: экономическими, юридическими, а также тесно связано с демографи- ческими показателями (смертность, рождаемость). Сегодня руководством страны предпринимаются активные меры по про- филактике алкоголизма и его негативных последствий. Согласно официальной статистике, в России зарегистрировано около 2,6 млн больных алкоголизмом. Однако хорошо известно, что истинные цифры значительно выше. Очень высок уровень потребления алкоголя на душу населения. К сожалению, это относится к самой массовой группе — лицам трудоспособного возраста. Неблагополучны цифры официальной статистики, касающиеся смертности. В большинстве слу- чаев именно злоупотреблением алкоголя вызваны болезни сердечно-сосудистой системы, что приводит к смертельному исходу от инфарктов и инсультов. Алко- гольный цирроз печени также сопровождается стойкой нетрудоспособностью, инвалидностью и быстро приводит к смерти больного. Для Российской Федерации особое значение приобретает рост травматизма, чаще всего связанный с дорожно-транспортными происшествиями. Примерно в половине случаев это обусловлено состоянием алкогольного опьянения во- дителя и пешехода. В состоянии алкогольного опьянения совершается большое количество противоправных действий. По этой же причине происходит рост самоубийств. Негативные последствия злоупотребления алкоголем также касаются семьи. Алкоголизм служит самой частой причиной разводов, существенно снижая де-
Предисловие 15 мографические перспективы общества. Большое количество детей-сирот, в том числе «социальных сирот», покидают свои семьи в связи со злоупотреблением алкоголем и сопутствующим ему асоциальным поведением родителей. Необходимо также отметить и давно известный так называемый «алкоголь- ный синдром плода», связанный с употреблением алкоголя матерью. Учитывая яркий социальный контекст проблемы, особо остро встает во- прос о профилактике алкоголизма, о расширении и интенсификации научных исследований в области генетических, биологических аспектов проблемы ал- коголизма, а также о разработке новых, более эффективных методов лечения и реабилитации. К настоящему времени установлены основные биологические механизмы болезни зависимости, показана общность стержневых механизмов формирова- ния зависимости от алкоголя и других психоактивных веществ. Значительный шаг сделан в определении биологических маркеров пред- расположенности к алкоголю — выделенные маркеры позволяют проводить медико-генетическое консультирование. Важно также, что одной из основных целей изучения патогенеза является разработка психофармакологических методов воздействия на те нейрохимиче- ские структуры, которые нарушены в процессе формирования болезни. Однако хорошо известно, что проблема алкоголизма не только биологиче- ская. Большой удельный вес имеют социальные и психологические факторы. Поэтому сегодня используется комплексный подход при лечении этого забо- левания. К большому сожалению, в настоящее время в России слабо развита сис- тема реабилитации больных. Это вызвано разными причинами: недостаточными материальными и кадровыми ресурсами, а также недостаточной мотивацией врачей психиатров-наркологов заниматься этой работой. Профилактика алкоголизма — одно из самых слабых звеньев в системе пре- одоления злоупотребления алкоголем. Медицинские аспекты профилактики (первичная, вторичная, третичная) уже разработаны, однако они недостаточно эффективно используются в различных областях Российской Федерации. Наибольшее значение имеет социальная профилактика. Это отдельное на- правление, в разработке которого должны участвовать специалисты Министер- ства внутренних дел, Министерства образования, Комитета по делам молодежи, Министерства торговли и целый ряд других министерств, ведомств и обще- ственных организаций, в той или иной степени связанных с этой проблемой. Несомненно, данное направление необходимо развивать, что требует огромной работы. В настоящем руководстве коллективом авторов изложены современные на- учные данные, касающиеся изучения основных аспектов проблемы алкоголиз- ма, а также рекомендации по их использованию в наркологической практике. Член-корреспондент РАМН, профессор Н.Н. Иванец, доктор медицинских наук, профессор МА, Винникова
Список сокращений АА — анонимные алкоголики ААС — алкогольный абстинентный синдром АБП — алкогольная болезнь печени АГН — алкогольный гематурический нефрит АДГ — алкогольдегидрогеназа АЗП — алкоголь-индуцированные заболевания печени АКМД — алкогольная кардиомиодистрофия АКМП — алкогольная кардиомиопатия АЛДГ — альдегиддегидрогеназа АлАТ — аланинаминотрансфераза АП — алкогольные психозы АСП — алкогольный синдром плода АсАТ — аспартатаминотрансфераза АФК — активные формы кислорода ВССП — вызванные стволовые слуховые потенциалы ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ВП — вредные последствия ГГТП — у-глютамилтранспептидаза ДА — дофамин ДОФА — диоксифенилаланин ДОФУК — диоксифенилуксусная кислота ИБС — ишемическая болезнь сердца ИГП — индивидуальный генотипический профиль
Список сокращений 17 ИЛ — интерлейкин ИП — индекс переокисляемости ИППП — инфекции, передающиеся половым путем КА — катехоламины КГР — кожно-гальваническое раздражение КонА — конканавалин А КСФК — колониестимулирующий фактор гранулоцитов ЛДГ — лактатдегидрогеназа ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛРП — лечебно-реабилитационный процесс МАО — моноаминоксидаза МДА — малоновый диальдегид МЛ — митоген лаконоса МЭОС — микросомальная этанол-окисляющая система МЯР — магнитно-ядерный резонанс НА — норадреналин НАД — никотинамидадениндинулеотид НАДФН — никотинамидадениндинуклеотидфосфат НМК — нарушения мозгового кровообращения ОПН — острая почечная недостаточность ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром (взрослых) ПАВ — психоактивные вещества ПВА — патологическое влечение к алкоголю ПГ — простагландины ПДКВ — положительное давление в конце выдоха ПОЛ — перекисное окисление липидов ПТСР — посттравматическое стрессовое расстройство ПЦР — полимеразная цепная реакция СКОЭ — средний корпускулярный объем эритроцитов СПОЛ — свободное перекисное окисление СРО — свободно-радикальное окисление ССП — сердечно-сосудистая патология ТИА — транзиторные ишемические атаки УДТ — углеводдефицитный трансферрин УРП — уровень реабилитационного потенциала ФГА — фитогемагглютинин ФНО-а — фактор некроза опухолей альфа ФЦП — федеральная целевая программа ХАИ — хроническая алкогольная интоксикация ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия ЭПР — электронный парамагнитный резонанс ЭЭГ — электроэнцефалограмма ЭЭЖК — этиловый эфир жирных кислот
18 Список сокращений ADHD — синдром гиперактивности с дефицитом внимания СТАР — специфический антагонист ц-опиоидных рецепторов СОМТ — катехол-О-метилтрансфераза DBH — дофамин-р-гидроксилаза МАР — митоген-активируемые протеинкиназы NF-кВ — ядерный фактор каппа-би PPAR — рецептор, активированный веществом, вызывающим пролиферацию пероксисом SREBP — белок, связывающий регуляторный элемент стеролов TH — тирозингидроксилаза
Часть I Эпидемиология алкоголизма в России

Глава 1 Медико-социальные последствия злоупотребления алкоголем в России Е.А. Кошкина, Н.И. Павловская Алкогольная зависимость является одним из самых сложных и опасных для человечества заболеваний в связи с огромными медико-социаль- ными, морально-этическими, экономическими и духовными потерями. Ущерб от алкоголя связан с медицинскими расходами, снижением произво- дительности труда, преждевременным уходом из жизни. В связи с масштабом социально-демографических и экономических последствий, алкоголизм назван Президентом РФ одной из угроз национальной безопасности в сфере здравоох- ранения и здоровья нации [46]. Согласно данным Министерства здравоохранения и социального развития, Россия относится к странам-лидерам по количеству употребляемого алкоголя на душу населения. По данным Росстата, потребление учтенного алкоголя на душу населения в стране выросло с 5,38 л абсолютного алкоголя в 1990 г. до 10,1 л в 2007 г., или в 1,8 раза. Однако реальное душевое потребление алкоголя с учетом нелегального оборота спиртосодержащей продукции в России состав- ляет около 18 л. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) считают, что если потребление чистого алкоголя на душу населения превышает 8 л в год, то это уже опасно для здоровья населения. Установлено, что каждый добавочный литр сверх определенного ВОЗ предела уносит 11 месяцев жизни мужчин и 4 месяца женщин [37]. Распространенность алкоголизма в России вызывает тревогу. В 2008 г. нар- кологической службой РФ было зарегистрировано 2 млн 728 тыс. больных алко- голизмом, или 1920,7 в расчете на 100 тыс. населения, что составляет почти 2% от общей численности населения. Это число включает больных алкоголизмом, алкогольными психозами (АП) и лиц, употребляющих алкоголь с вредными последствиями (ВП). Соотношение мужчин и женщин в контингенте зареги- стрированных больных в 2008 г. составило 5:1 [35].
22 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России По законодательству РФ, медицинская помощь пациентам оказывается только при добровольном обращении лиц, зависимых от алкоголя. Поэтому зарегистрированное количество пациентов с зависимостью от алкоголя по экс- пертным оценкам в 5 раз ниже истинного числа зависимых. Таким образом, реальное количество больных алкоголизмом в РФ может превышать 13,5 млн человек. Особое опасение вызывает то, что около 33% мужчин трудоспособного возраста систематически употребляют алкоголь в опасных для здоровья до- зах, а их соматические заболевания связаны с алкогольной интоксикацией [27]. Высокий процент трудоспособного населения, злоупотребляющего алкоголем, указывает на негативное влияние алкоголизации на экономическое развитие государства. Особую опасность алкогольной зависимости представляет коморбид- ность — соматоневрологическая и психопатологическая осложненность соб- ственно аддиктивного расстройства. Значительный объем общесоматических заболеваний, обусловленных хронической алкогольной интоксикацией, не отра- жается в «алкогольной» статистике. Согласно оценкам экспертов, соматические заболевания среди лиц, больных алкоголизмом, встречаются в 12 раз чаще, чем в целом по популяции [23]. Алкоголь — одна из главных причин поражения печени. Токсическое дей- ствие алкоголя на печень вызывает три основные группы повреждения: жиро- вое перерождение печени, алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени. В России число дней временной нетрудоспособности в связи с внутренними болезнями алкогольного генеза, прежде всего ассоциированными с поражением печени, составляет 30% от общего количества [24]. У четверти всех больных алкоголизмом обнаруживаются патологоанатомические признаки изменения поджелудочной железы. Среди больных панкреатитами 17-43% составляют больные алкоголизмом. Среди больных только хроническим панкреатитом доля больных алкоголизмом достигает 36-80% [16, 40]. Злоупотребление алкоголем повышает риск инфицирования гепатотроп- ными вирусами В и С. Сочетание вирусной и алкогольной этиологии гепати- тов выявляется в 10-12% случаев. Не менее 40-50% всех гепатитов, хрониче- ских панкреатитов и других органных поражений у больных терапевтических и гастроэнтерологических отделений имеют алкогольную этиологию. Частота заболеваемости гепатитом В и С среди больных алкоголизмом в 7-10 раз выше, чем в общей популяции [3]. Среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, отмечаются различные рас- стройства сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца (ИБС), аритмия, инфаркты, инсульты, гипертоническая болезнь). Методом скрининга среди контингента поликлиник значимые признаки злоупотребления алкоголем выявляются в 20% случаев. Из них у 70% определяются те или иные болезни сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [31]. Больные алкоголизмом повышенно восприимчивы к инфекционным за- болеваниям дыхательных путей. Из-за сниженного кашлевого рефлекса они склонны к аспирации посторонних предметов и рвотных масс, что сопряжено
Глава 1. Медико-социальные последствия злоупотребления алкоголем в России 23 с опасностью аспирационной пневмонии. У них отмечается риск образования бронхоэктазов. Число больных алкоголизмом среди больных туберкулезом лег- ких особенно велико, среди мужчин оно колеблется от 10 до 80%. Туберкулез у больных алкоголизмом связан как со снижением сопротивляемости организ- ма, так и с факторами психосоциального характера [34]. Неврологическая симптоматика — важная составляющая в клинической картине алкогольной зависимости. Эпилептический синдром как следствие токсического воздействия алкоголя, приводящего к развитию отека головного мозга, является одним из ведущих нарушений нервной системы при хрониче- ской алкогольной интоксикации (ХАИ). Полиневропатия нижних конечностей обнаруживается у 60-67% больных, а изменения периферических нервов вы- являются практически у 100% больных, страдающих ХАИ [34]. У больных алкогольной зависимостью (255 человек) в 67,8% случаев реги- стрировались расстройства личности: по эмоционально-неустойчивому (42,8%), истерическому (26,5%) и астеническому (30,7%) типам [1]. Среди неврологических последствий злоупотребления алкоголем неред- ки поражения органов зрения, приводящие к необратимым изменениям в зри- тельном нерве, слабовидению и слепоте. Хроническая интоксикация алкоголем приводит к нарушению зрительных функций: появлению центральных скотом (34,7%), увеличению размеров слепого пятна (27,1%), сужению полей зрения (10,9%) и снижению центрального зрения. Наблюдается отек сетчатки (23,4%), уменьшение количества нейроцитов и глиальных клеток, дегенеративные из- менения нервных волокон [5]. Алкоголь является агентом, обладающим канцерогенным эффектом. Вы- раженная связь обнаружена между употреблением алкоголя и раком верхнего пищеварительного тракта (полость рта, пищевода, глотки и гортани). Такая взаимосвязь также установлена для рака печени, молочной железы, желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника [32]. По данным московской наркологической больницы № 17, алкогольные пси- хозы в 2003-2004 гг. составляли 1,2-1,5% случаев у больных, лечившихся от алкоголизма. В структуре АП делирий составлял 75,5%, а в 2004 г. — 84,3%. 31,0% больных с алкогольными делириями — это лица до 40 лет. 30% больных с делирием имели алкогольный опыт менее 10 лет [30]. Алкогольные психозы среди больных алкоголизмом составляют 10%, а смертность больных, поступающих в стационары в состоянии алкогольного психоза, — 4-5% [39]. На доминирующую роль соматических заболеваний и органической почвы в развитии АП указывают данные В.Г. Путина и соавт. У половины больных в анамнезе были перенесенные черепно-мозговые травмы (53%), эпилептиче- ские припадки (14,5%), алкогольные психозы (19,7%). Практически у всех боль- ных (96,5%) выявлены соматические заболевания: болезни сердечно-сосудистой системы (57,9%), желудочно-кишечного тракта (у 34,5% наблюдались токси- ческие поражения печени, хронические панкреатиты), более чем в половине случаев в сочетании с энцефалопатией (55,1%) [9].
24 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России Частота сочетанной патологии среди наркологических больных достаточно высока. Среди больных алкоголизмом эндогенные психозы (маниакально-де- прессивный психоз, шизофрения) наблюдаются у 10-25%, а по данным других авторов, у больных алкоголизмом аффективные расстройства встречаются в 33,7, шизофреноподобные — в 7,7% случаев [4]. Депрессивные расстройства отмечаются у больных алкоголизмом с ча- стотой от 20 до 90%. Из 330 обследованных больных алкоголизмом в пери- од алкогольного абстинентного синдрома (ААС) депрессивные расстройства отмечались у 95% больных. Установлена тесная связь ААС с расстройствами сна, соматовегетативными и неврологическими проявлениями. На этапе фор- мирования ремиссии больных депрессивные проявления отмечались у 68% пациентов [14]. Этанол оказывает повреждающее влияние на будущее потомство. При алкоголизме только матери алкогольный синдром плода (АСП) формируется у 43,5% детей, при алкоголизме обоих родителей доля детей с АСП возрастает до 62%. При этом в большем числе случаев у детей выявляется патология роста, умственного развития, а также частота и тяжесть стигматизации и врожденных пороков развития [38]. Имеется прямая зависимость между количеством и длительностью употре- бления алкоголя матерью и тяжестью нарушений плода. Около 5% всех врож- денных аномалий объясняются пренатальным воздействием алкоголя. Симп- томы АСП были обнаружены у 10% младенцев, матери которых употребляли крепкие напитки. У младенцев, матери которых принимали более 70 г этанола в день, риск увеличивался от 19 до 40%. У 80% детей, родившихся с АСП, на- блюдались нарушения ЦНС (судороги, церебральные параличи, нарушения координации, состояния возбуждения). Частота АСП у детей, чьи матери больны алкоголизмом, составляет 59:1000, что в 30 раз больше, чем в общей популяции. Среди всех детей, родившихся у больных алкоголизмом матерей, доля пораженных АСП составляет 30-50%. Они подвержены повышенной смертности, которая достигает 18% среди детей с АСП к 10-летнему возрасту и 56% к 13-летнему возрасту [21]. Результатом развития соматической патологии у больных с алкогольной зависимостью является высокая экономическая нагрузка на систему здравоох- ранения, которая складывается из следующих составляющих: оказание неот- ложной/скорой медицинской помощи, стоимости госпитализации, обеспечения больного лекарственными препаратами, оплаты рабочего времени медицинско- го персонала и других сопутствующих затрат. В частности, в ряде исследований было показано, что среди лиц, поступающих в терапевтический стационар, доля больных алкоголизмом достигает 53% [16]. Одной из острых проблем в России является смертность, обусловленная употреблением алкоголя. Это смерти, вызванные хронической алкогольной интоксикацией, смертельные случаи в клинических состояниях, вызванных употреблением алкоголя, а также смерти в результате большого количества не-
Глава 1. Медико-социальные последствия злоупотребления алкоголем в России 25 снастных случаев (ДТП, утопления, пожары, криминальные действия, травмы на производстве) и суицидов. Значительная доля высокого уровня смертности в России приходится на мужчин трудоспособного возраста. Так, исследование результатов судебно- медицинских экспертиз в одном из городов России показало, что доля умерших в состоянии алкогольного опьянения среди этой группы составила 62% [18]. На основе сопоставления отдельных причин смертности в целом с оценками потребления алкоголя в 1980-2001 гг. было показано, что общая смертность, связанная с алкоголем, составляет 426 тыс. в год или 23,4% всех смертей, из ко- торых 63,9% приходится на мужчин (272,1 тыс.). Это значит, что каждый третий мужчина и каждая шестая женщина умирает по причинам, связанным с алко- голем (прямые и непрямые потери). Очень высокая связь убийств с алкоголем, причем эта доля у женщин лишь немного меньше, чем у мужчин. Смертность среди женщин-алкоголиков в 5 раз выше, чем среди непьющих женщин [22]. Самый большой вклад в алкогольную смертность принадлежит сердечно- сосудистым заболеваниям — 23%. Это больше, чем вклад всех внешних причин (152,6 тыс.), при очень высоком долевом участии алкоголя в этих видах смертей (60,8%) [22]. Показано, что чрезмерное употребление алкоголя обусловливает 68% смер- тей от циррозов печени и 60% от панкреатитов. В целом цирроз печени занимает 10-е место как причина смерти при алкоголизме. Являясь финальной стадией, алкогольный цирроз печени часто осложняется асцитом, нередко сопровождает- ся его инфицированием (спонтанный бактериальный перитонит). За последние годы частота этого осложнения значительно выросла и достигла 12-21% [2]. При этом у женщин, злоупотребляющих алкоголем, цирроз печени развивается более часто. Максимум госпитализаций по поводу соматических заболеваний (от 43,2 до 48,2%) на фоне хронической алкогольной интоксикации приходится на возраст- ные группы 30-49 лет. В этих же возрастных группах наблюдается повышенная смертность больных с признаками злоупотребления алкоголем. Пик леталь- ности от соматической патологии приходится на возраст 30-39 лет, в которой с фактором хронической алкогольной интоксикации связано три четверти всех смертей. Патологоанатомически установлено, что 16,3% смертей (500 умерших из 3060) в больнице общего профиля происходит на фоне биологических при- знаков хронической алкогольной интоксикации [28]. Отдельного внимания заслуживает проблема отравлений алкоголем в Рос- сии. По этой причине погибают 40 тыс. человек ежегодно. Однако учет и анализ причин и обстоятельств отравления алкоголем проводятся неполно. Подавля- ющее число смертельных отравлений (более 90%) — результат передозировки этилового спирта в составе магазинной водки и только 2-3% — отравления ядо- витыми веществами и суррогатами алкоголя. Так, В.Н. Крюков и соавт. (2005) утверждают, что именно одноразовый прием значительного количества этило- вого алкоголя является основной причиной смертельных отравлений [15].
26 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России Большую тревогу вызывают алкоголизм и связанная с ним повышенная смертность в результате аутоагрессивных и агрессивных действий, отравлений и несчастных случаев. В популяции больных алкоголизмом насильственная смертность составляет 25% по сравнению с 7,4% в общей популяции, а суици- дальная смертность составляет 7-15%. Среди популяции суицидентов доля больных алкоголизмом составляет от 30 до 60%. Наибольшее число суицидальных смертей приходится на мужчин среднего, т.е. трудоспособного возраста. Наблюдается зависимость числа само- убийств от среднедушевого потребления алкоголя. Так, в период сухого закона в России было отмечено снижение насильственной смертности при снижении потребления алкоголя на 25%. Частота совершения самоубийств больными ал- коголизмом превышает таковую в общей популяции в 75 раз [42]. Лица, перенесшие алкогольный психоз, умирают от суицидов в 2 раза чаще. Больные алкоголизмом женщины с аутоагрессивным поведением значительно чаще совершают парасуициды и реже летальные суициды, чем мужчины. Воз- растные данные обнаруживают три типичных пика завершенного алкогольно- го суицида, соответствующие 25-29 годам, 36-39 годам (максимальный пик) и 45-49 годам [42]. По данным экспертов, 30% самоубийств связаны с алкоголем, 75% лиц, со- вершивших суицидальную попытку, хотя бы раз лечились от алкоголизма или наркомании. Каждый второй молодой самоубийца был алкоголиком. Максимум самоубийств среди больных алкоголизмом приходится на возраст 25-49 лет. О существовании связи между суицидальным поведением и алкогольной за- висимостью свидетельствуют исследования аутоагрессивного поведения в нар- кологической практике. Установлено, что 44% пациентов, обращавшихся за наркологической помощью, совершали ранее суицидальные попытки [36]. Важнейшими показателями социального ущерба, наносимого алкоголем, являются данные о количестве преступлений, связанных с алкогольным опья- нением, и дорожно-транспортных происшествий, совершенных в опьянении. С алкоголем связано свыше половины смертных случаев и тяжелых травм при дорожно-транспортных происшествиях, 50% всех убийств, 40% разбойных на- падений, 35% изнасилований [36]. Количество лиц, систематически совершающих на почве злоупотребления алкоголем противоправные действия, колеблется от 10 до 12 млн человек, что составляет 7-8% взрослого населения. Только за 1990-е гг. пьяными лицами убито 230 тыс. человек, по вине пьяных водителей погибло около 250 тыс. чело- век. Рост общего потребления на 1 л чистого алкоголя на душу населения приво- дит примерно к 10% ежегодного прироста убийств и тяжких преступлений [7]. Статистика преступлений свидетельствует о том, что алкоголизм часто ассоциируется с риском агрессивного и криминального поведения. По крими- нальной статистике, от 27 до 30% всех преступлений совершается в состоянии алкогольного опьянения. На территориях, где имеет место массовое самого- новарение, показатели «пьяной» преступности в бытовой сфере достигают 70-75% [7].
Глава 1. Медико-социальные последствия злоупотребления алкоголем в России 27 По данным А.Н. Кривенкова и соавт., среди больных алкоголизмом, про- ходивших судебно-психиатрическую экспертизу, 75% случаев были связаны с агрессивными действиями, совершаемыми в состоянии острой алкогольной интоксикации [13]. Согласно данным А.А. Карлова, у больных с общественно опасным пове- дением преобладали алкогольные психозы — 53,1%, из них алкогольный дели- рий — 80%, острый алкогольный галлюциноз — 20% [10]. На примере группы лиц призывного возраста 16-18 лет (319 человек), по- ступивших на экспертизу в клиническую психиатрическую больницу в связи с определением годности к военной службе, была показана четкая зависимость между злоупотреблением алкоголем среди подростков и уровнем криминоген- ное™. Правонарушения наблюдались у 61,3% подростков, злоупотребляющих спиртными напитками. У этой группы подростков определялись выраженные психопатоподобные расстройства [8]. Исследования ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербско- го показали, что среди всех больных алкоголизмом доля лиц с алкогольными психозами составляет 12%. Больные с алкогольными психозами чаще, чем лица с другими психическими заболеваниями, совершают общественно опасные дей- ствия (76,1%). Причем 41,4% из них составляют лица, совершившие особо опас- ные деяния, такие как убийство, попытка убийства, нанесение тяжких телесных повреждений [6]. Доля лиц, находившихся в состоянии алкогольного опьянения на момент совершения преступления, колеблется от 38,1 до 68,7%. 13,3% лиц, страдающих алкоголизмом, совершают насильственные действия сексуального характера, 5,5% из них сочетают половое преступление и убийство, 7,8% практикуют сексу- альные перверсии. Число алкоголиков среди инцестофилов по разным данным составляет от 20 до 79% [20]. Употребление алкоголя водителями является серьезным фактором риска дорожно-транспортных происшествий. В 2004 г. на территории РФ было за- регистрировано 208,6 тыс. дорожно-транспортных происшествий, в результате которых погибли 34,5 тыс. и получили ранения 251,4 тыс. человек. По сравне- нию с 2003 г. количество дорожно-транспортных происшествий увеличилось на 2,1%, число раненых — на 3,1%. Из общего числа дорожно-транспортных происшествий (208,6 тыс.), совершенных в 2004 г., 21 569 было совершено по причине алкогольного опьянения водителей, т.е. практически каждое восьмое (13,1%). Из-за нарушений правил дорожного движения пешеходами было со- вершено 52 302 происшествия. По вине пешеходов, находящихся в состоянии алкогольного опьянения, произошло 8832 (16,9%) ДТП. В результате погибло 8815 человек и ранено 45 924 человека. В 2005 г. было задержано 1,2 млн во- дителей за управление транспортными средствами в состоянии алкогольного опьянения. К числу тяжелых социальных последствий употребления алкоголя отно- сится явление детской беспризорности и безнадзорности. Число беспризор- ных и безнадзорных детей в России по разным источникам составляет от 1 до
28 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России 2-2,5 млн человек. Дети покидают свои семьи и становятся «социальными» сиротами по причине деградации родителей, злоупотребляющих алкоголем. Основная причина беспризорности — это девиантная семья. Все это порождает всплеск подростковой преступности, актов насилия, самоубийств. На беспри- зорных детей приходится 10% всех преступлений в стране, включая разбои, грабежи и убийства [7, 41]. Приведенные литературные данные свидетельствуют не только о сложной природе аддиктивных заболеваний, о значительных масштабах алкоголизации российского населения, включая подростковую и женскую составляющие, но и большом уроне, который они приносят здоровью населения страны и всем сферам человеческой деятельности. Негативные медико-социальные послед- ствия выступают факторами, серьезно ограничивающими возможности обще- ства по обеспечению реализации прав граждан на жизнь и безопасность, на получение соответствующего воспитания, образования и необходимой для до- стойной жизни профессии, на защиту их от преступных посягательств со сто- роны лиц, злоупотребляющих алкоголем. Очевидно также и то, что экономическая стоимость бремени от алкоголизма огромна, хотя вследствие своей многофакторности трудно измерима. Эконо- мическое бремя алкоголизма представляет собой очень значимую проблему не только для России, но и для большинства стран мира. По оценкам ВОЗ, связан- ные с алкоголизмом расходы для общества составляют 2-5% ВВП. Так, согласно существующим данным, приблизительная стоимость алкоголизма в США в це- нах 1998 г. составляет 184,6 млрд долларов [44]. Анализ прямых и непрямых за- трат, обусловленных алкоголизмом, проведенный в Германии в 2002 г., показал, что бремя алкоголизма составляет 39,6 млрд немецких марок (1,13% ВВП), что составляет около 19,8 млрд евро [44]. Эти цифры представляют собой минимальную оценку ущерба, поскольку учитывают лишь прямые издержки, вызванные заболеваниями алкоголизмом, и не учитывают негативное воздействие чрезмерного употребления алкогольных напитков на все общество, в том числе сверхсмертность от сердечно-сосудистых и иных заболеваний, обусловленных чрезмерным употреблением алкогольных напитков. Рядом исследований было показано, что из года в год в различных странах экономическая стоимость алкоголизма растет. Она складывается из потерь ра- бочего времени, затрат на медицинскую помощь, в первую очередь в связи с со- матическими осложнениями алкоголизма, на ликвидацию последствий дорож- ных катастроф, пожаров, на борьбу с преступностью, социальное обеспечение. В итоге получается, что алкоголизм «съедает» миллиардные суммы. ЛИТЕРАТУРА 1. Андреева И,В., Слуцкин Э.В. Нейропсихологический дефицит в структуре алкоголь- ных изменений личности // Наркология. — 2005. — № 10. — С. 44-49.
Глава 1. Медико-социальные последствия злоупотребления алкоголем в России 29 2. Винницкая Е.В. Алкогольный цирроз печени и спонтанный бактериальный перито- нит: трудности дифференциальной диагностики // Наркология. — 2008. - № 4. - С. 84-87. 3. Гриневич В.Б., Мехтиев С.Н., Успенский ЮЛ. и др. Алкогольная болезнь печени. — Ч. 1: Алкогольный гепатоз и алкогольный гепатит (клиника, диагностика, принципы терапии): Методические рекомендации. — Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. — 64 с. 4. Гуревич ГЛ. Особенности клиники, динамики и терапии алкогольной зависимости при аффективных психозах // Вопросы наркологии. — 2004. — № 3. — С. 38-46. 5. Гусова М.К. Токсическое поражение зрительного нерва при интоксикации алкоголем: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — 2008. — 28 с. 6. Дмитриева Т.Б., Игонин А.Л., Клименко Т.В. и др. Злоупотребление психоактивны- ми веществами (клинические и правовые аспекты). — М.: МНЦ «Инфокоррекция», 2003. - 316 с. 7. Заиграев Г.Г. Проблемы алкоголизации населения России // Наркология. — 2002. — № 7. - С. 2-7. 8. Зиньковский А.К., Кузьмичев Б.Н. Влияние эмоционально-волевых расстройств и ал- коголизации на социальную адаптацию подростков финно-угорского и славянского этносов, страдающих умственной отсталостью // Наркология. — 2004. — № 2. — С. 52-55. 9. Путин В.Г, Шуляк Ю.А., Харьковой О.А., Рыхленский П.З. Клинико-статистиче- ский анализ факторов, способствующих развитию делирия у больных алкоголиз- мом в процессе их стационарного лечения. Актуальные проблемы металкогольных (алкогольных) психозов. Диагностика, клиника и лечение: Мат-лы научно-метод. конф. - М.: МГОУ, 2005. - С. 81-90. 10. Карлов А.А. Оказание скорой помощи больным с различными психопатологически- ми механизмами опасного поведения // Социальная и клиническая психиатрия. — 1997. — №1. — С. 122-127. И. Клименко Т.В., Кирпиченко А.А. Клинико-психологическая характеристика свойств личности мужчин и женщин с алкогольной зависимостью // Наркология. — 2007. — № 6. - С. 65-67. 12. Князева Т.М., Шапиро Ю.Г. Социологический анализ женского алкоголизма// Во- просы наркологии. — 2006. — № 3. — С. 43-48. 13. Кривенков А.Н., Игонин А.Л., Сафуанов Ф.С. и др. Сравнительная характеристика больных алкоголизмом, совершивших и несовершивших правонарушения в состоя- нии опьянения // Вопросы наркологии. — 1998. — № 1. — С. 30-36. 14. Крылов Е.Н. Депрессивные расстройства у больных алкогольной зависимостью // Наркология. — 2004. — № 4. — С. 42-49. 15. Крюков В.М., Харченко В.И., Найденова Н.Г. и др. Острая интоксикация этиловым спиртом, а не его суррогатами — основная причина смертельных отравлений алко- голем в России // Наркология. — 2005. — № 10. — С. 50-59. 16. Лисицин Ю.П., Сидоров П.И. Алкоголизм. Медико-социальные аспекты: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1990. — 528 с. 17. Лукомская М.И. Алкоголизм в общесоматической сети: выявление, типология, ле- чебно-профилактические программы: Дис.... д-ра мед. наук. — М., 1991. — 412 с. 18. Маколкин В.И.. Махов В.М. Поражения желудочно-кишечного тракта при алко- голизме// Реф. сб. «Новости науки». Серия «Медицина». Вып. «Алкогольная бо- лезнь». - 1997. - № 12. - С. 1-4.
30 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России 19. Миронец Е.Н., Голенков А.В., Карышев П.Б. Самоубийства у лиц пожилого и старче- ского возраста: IV Съезд психиатров России. 15-18 ноября 2005 г. — М.: ИД «Мед- практика-М», 2005. — С. 444-449. 20. Мокаева Б.И. Алкоголизм и наркомании как провоцирующие факторы криминаль- ной агрессии. Социальная опасность наркологических больных // Наркология. — 2008. - №4. - С. 91-92. 21. Москаленко БД. Медицинские последствия алкоголизма и наркомании // Нарколо- гия. - 2007. - № 7. - С. 52-57. 22. Немцов А.В., Терехин А.Т. Размеры и диагностический состав алкогольной смерт- ности в России // Наркология. — 2007. — № 12. — С. 29-36. 23. Немцов А.В. Алкогольный урон регионов России. — М., 2003. — 136 с. 24. Никитина И.Г. Алкогольная болезнь печени: иммунологические механизмы патоге- неза // Наркология. — 2007. — № 6. — С. 53-56. 25. Никифоров И,А., Чернобровкина Т.В. Некоторые медико-социальные аспекты под- ростковой наркомании // Наркология. — 2004. — № 4. — С. 73-79. 26. Огурцов П.П., Нужный В.П. Острые отравления этиловым спиртом. Злоупотре- бление алкоголем в России и здоровье населения. Острые отравления этиловым спиртом и его суррогатами: Инф. мат-лы и рекомендации для врачей. — М., 2000. — С. 113-155. 27. Огурцов П.П., Нужный В.П. Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алко- гольной интоксикации у больных соматического профиля. — М., 2001. — С. 18. 28. Основные показатели деятельности наркологической службы в Российской Феде- рации в 2006-2007 гг.: Статистический сборник. — М., 2008. — 125 с. 29. Петушков Е.Р., Иутин В.Г., Золотухин С.В. Алкогольные психозы как причина летальных исходов при лечении алкоголизма в стационаре. Актуальные проблемы металкогольных (алкогольных) психозов. Диагностика, клиника и лечение: Мат-лы научно-метод. конф. — М., 2005. — С. 63-66. 30. Поплевченков Н.А. Алкогольные проблемы у пациентов врачей общей практики: выявление, дифференцированное целевое вмешательство, профилактика: Автореф. дис.... д-ра мед. наук, 2001. — 34 с. 31. Разводовский Ю.Е. Алкоголь и смертность от злокачественных образований в Бела- руси // Наркология. — 2007. — № 12. — С. 38-40. 32. Савельев Д.В., Новиков Е.М., Булатников А.Н. Сравнительная характеристика син- дрома отмены у больных алкоголизмом в Москве в 1965, 1985, 2005 гг. // Вопросы наркологии. — 2007. - № 3. - С. 33-44. 33. Сидоров П.И., Соловьев А.Г. Елистратова Т.В. Нейрофизиологические особенности эпилептического синдрома алкогольного генеза // Наркология. — 2007. - № 9. - С. 25-31. 34. Основные показатели деятельности наркологической службы в Российской Феде- рации в 2006-2007 гг.: Статистический сборник. — М., 2008. — 126 с. 35. Старшенбаум ГВ. Суицидология и кризисная психиатрия. — М.: Когито-Центр, 2005. - 376 с. 36. Тезисы доклада министра здравоохранения и социального развития РФ Т.А. Го- ликовой на Президиуме Совета по приоритетным национальным проектам и де- мографическому развитию при Президенте РФ. — URL: http://www.minzdravsoc. ru/health/prior/29. 37. Хацкель С.Б. Развитие воспитанников домов ребенка с различной семейной отяго- щенностью алкоголизмом // Вопросы наркологии. — 2004. - № 6. - С. 38-43.
Глава 1. Медико-социальные последствия злоупотребления алкоголем в России 31 38. Цыганков БД, Психофармакотерапия в системе лечения алкогольных психозов. Актуальные проблемы металкогольных (алкогольных) психозов. Диагностика, кли- ника и лечение: Мат-лы научно-метод. конф. 23 декабря 2005 г. — М.: МГОУ, 2006. — С. 172-179. 39. Чернобровкина Т.В,, Артемчук А.Ф., Сосин И.К., Никифоров ИА, Проблема комор- бидности и современные формы алкогольной болезни (клинико-патогенетический аспект) // Наркология. — 2006. — № 12. — С. 45-74. 40. Шереги Ф, Социология девиации. Прикладное исследование. — М.: Центр социаль- ного прогнозирования, 2004. — 344 с. 41. Шустов Д.И. Аутоагрессия, суицид и алкоголизм. — М.: Когито-Центр, 2005. — 214 с. 42. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е., Усенко К,Ю. Фармакоэкономическая оцен- ка препарата Вивитрол //Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е., Усенко К.Ю. Фармакоэкономика алкоголизма. — М.: Медицинское информационное агентство, 2010. - 184 с. 43. Gastfriend D.R. et al. Reduction in heavy drinking as a treatment outcome in alcohol dependence //J. of Substance Abuse Treatment. — 2007. — Vol. 33. — P. 81-80. 44. Bergman E., Horch K, Kosten alkoholassoziierter Krankheiten. — Berlin: Robert-Koch Institut, 2002. 45. Стратегия национальной безопасности РФ до 2020 г. Указ Президента РФ от 12 мая 2009 г. №537.
Глава 2 Распространенность алкоголизма и алкогольных психозов в России Е.А. Кошкина, В.В. Киржанова Проблема злоупотребления алкоголем среди населения в стране за ми- нувшее десятилетие приобрела форму эпидемии, которая несет в себе опасность генофонду нации. Анализ данных, представленных государ- ственными наркологическими учреждениями России, свидетельствует о ста- бильно высоком уровне распространенности алкоголизма среди различных групп населения [1,3, 4]. Реальная картина распространенности алкоголизма во много раз превышает данные официальной статистики, так как значительная часть населения, зло- употребляющая алкоголем, не обращается за медицинской помощью. В России исследователи, занимающиеся изучением проблем болезней зави- симости, высказывают некоторое недоверие к анализу материалов государствен- ной статистики, которые ежегодно собираются в наркологических учреждениях. Однако в настоящее время это единственная возможность выявить тенденции изменения ситуации с распространенностью проблем алкоголизма. В данной главе представлена информация об особенностях учетной распространенности алко- гольных расстройств, включающая сведения как о больных с алкогольной зави- симостью, так и лицах, употребляющих алкоголь с вреднымии последствиями. Распространенность алкогольных расстройств среди взрослого населе- ния. Средний по стране показатель распространенности алкоголизма* (включая алкогольные психозы) в 2008 г. составил 1566,3 больных на 100 тыс. населения, * Распространенность (синонимы — общая заболеваемость, учтенная распространенность, бо- лезненность) — показатель отражает распространенность заболевания в населении, основанную на данных по обращаемости в государственные специализированные медицинские учреждения. Этот показатель рассчитывается на основании данных о числе зарегистрированных больных и включа- ет всех больных, обратившихся за наркологической помощью к врачу психиатру-наркологу или психиатру в течение отчетного года.
Глава 2. Распространенность алкоголизма и алкогольных психозов в России 33 или 1,6% его общей численности (табл. 2.1). Среди мужчин этот показатель почти вдвое выше — 2732,0 больных на 100 тыс. мужского населения. Среди женщин показатель распространенности алкоголизма значительно ниже и со- ставляет 562,3 больных на 100 тыс. женского населения. Соотношение мужчин и женщин в контингенте зарегистрированных больных в 2008 г. составило 5:1. Таблица 2.1 Распространенность алкогольных расстройств в Российской Федерации Категории Показатели на 100 тыс. населения Темп прироста, % Темп среднегодо- вого прироста в 2003-2008 гг., % 2003 2007 2008* 2008/ 2003 2008/ 2007 Алкогольные расстройства — всего 2037,3 1951,8 1920,7 -5,7 -1,6 -1,2 Синдром зависимости от алкоголя (включая АП) 1648,2 1594,5 1566,3 -5,0 -1,8 -1,0 Алкогольные психозы 96,2 80,3 80,3 -16,5 0,1 -3,5 Синдром зависимости от алкоголя (без АП) 1552,0 1514,2 1486,0 -4,3 -1,9 -0,9 Употребление алкоголя с ВП 389,1 357,3 354,3 -8,9 -0,8 -1,9 Распространенность алкогольных психозов имела тенденцию к снижению. Так, за последние 5 лет показатель уменьшился на 16,5%. Однако в 2008 г. по сравнению с предыдущим годом он остался на прежнем уровне — 80,3 на 100 тыс. населения. Показатель распространенности употребления алкоголя с ВП по сравнению с 2007 г. незначительно снизился. За последние 5 лет отмечалась тенденция снижения этого показателя: в среднем показатель снизился на 1,9%. В 57 регионах страны уровень учтенной распространенности выше средне- го, а в отдельных регионах, как и в предыдущие годы, отмечались показатели, значительно превышающие средние по стране. Лидером по распространенно- сти алкоголизма в 2008 г. по-прежнему остается Магаданская область — 5563,9 больных на 100 тыс. населения, или 5,6% его общей численности. Высокие по- казатели (2,5% и более общей численности населения) отмечались в Сахалин- ской области, Чукотском автономном округе (АО), Республике Карелия, Ива- новской, Нижегородской, Липецкой, Брянской, Костромской, Новгородской областях, Камчатском крае. Таким образом, в 2008 г. уровень злоупотребления алкоголем остается вы- соким в большинстве регионов страны. Показатель первичной заболеваемости алкоголизмом* в 2008 г. составил 122,1 больных на 100 тыс. населения (табл. 2.2). По сравнению с 2007 г. он не- * Первичная заболеваемость (синонимы — учтенная заболеваемость, заболеваемость) — по- казатель характеризует первичную заболеваемость и выявление больных наркологическими рас- стройствами. Рассчитывается на основании числа больных, обратившихся в специализированные (психиатрические и наркологические) учреждения впервые в жизни в течение отчетного года.
34 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России сколько снизился. Снижение этого показателя произошло как за счет уменьше- ния числа обратившихся впервые в жизни больных алкоголизмом, так и умень- шения обращаемости больных АП. Таблица 2.2 Показатели первичной заболеваемости алкогольными расстройствами в Российской Федерации Категория Показатели на 100 тыс. населения Темп прироста, % Темп среднегодо- вого прироста в 2003-2008 гг., % 2003 2007 2008* 2008/ 2003 2008/ 2007 Алкогольные расстройства — всего 278,1 224,9 228,1 -18,0 1,4 0,5 Синдром зависимости от алкоголя (включая АП) 159,1 123,1 122,1 -23,2 -0,8 1,4 Алкогольные психозы 55,5 40,8 40,8 -26,5 -0,1 3,1 Синдром зависимости от алкоголя (без АП) 103,6 82,3 81,3 -21,5 -1,1 0,7 Употребление алкоголя с вредными последствиями 119,0 101,8 105,9 -11,0 4,0 -0,5 Показатель первичного обращения лиц, употребляющих алкоголь с вредны- ми последствиями, в 2008 г. составил 105,9 на 100 тыс. населения. По сравнению с 2007 г. этот показатель увеличился на 4,0%. Таким образом, в 2008 г. впервые в жизни обратились за наркологической помощью в специализированные учреждения 323,9 тыс. больных с алкогольны- ми расстройствами, или 228,1 на 100 тыс. населения. В структуре заболеваемо- сти преобладали больные с синдромом зависимости от алкоголя — 53,6% (35,7% больные алкоголизмом, 17,9% — алкогольными психозами), а лица, употребля- ющие алкоголь с ВП, составили 46,4%. Первичная заболеваемость АП в РФ в 2008 г. оставалась на относительно высоком уровне — 40,8 больных на 100 тыс. населения. Наряду с этим в последние годы наметилась четко выраженная тенденция к снижению этого показателя — по сравнению с 2003 г. он снизился на чет- верть. Однако заболеваемость АП по-прежнему значительно превышает уро- вень 1991 г. — в 3,8 раза (в 1991 г. — 10,6 на 100 тыс. населения). Самый высокий уровень первичной заболеваемости алкоголизмом в 2008 г. отмечался в Магаданской области — 523,5 на 100 тыс. населения или 0,5% общей численности населения этого округа. Высокие показатели (200 и бо- лее на 100 тыс. населения) имели место в Сахалинской, Брянской, Курской, Новгородской, Пензенской областях, в Республиках Якутия, Коми, в Чукотском и Ненецком АО, а также в Еврейской автономной области. Самый высокий уровень первичной заболеваемости АП отмечался также в Магаданской области — 173,1 больных на 100 тыс. населения. Более 80 боль-
Глава 2. Распространенность алкоголизма и алкогольных психозов в России 35 ных на 100 тыс. населения обратились за наркологической помощью впервые в жизни в следующих территориях: в Смоленской области, Республике Каре- лия, Чукотском и Ненецком АО. Показатель первичного обращения лиц, употребляющих алкоголь с ВП, в регионах страны также различается. Среди субъектов РФ максимальный пока- затель в 2008 г. отмечался в Курганской области — 550,0 на 100 тыс. населения. Более 300 злоупотребляющих на 100 тыс. населения обратились за помощью впервые в жизни в Астраханской, Пензенской, Оренбургской областях и Ре- спублике Калмыкия. Госпитализация наркологических больных. В наркологические и психи- атрические стационары в 2008 г. поступило около 723 тыс. наркологических больных или 508,9 в расчете на 100 тыс. населения, что на 1,0% больше, чем в 2007 г. (табл. 2.3). Рост числа госпитализаций в стране наблюдался с 1999 г., причем за последние 5 лет показатель госпитализации увеличился на 5%. Сле- дует отметить, что рост госпитализаций продолжался несмотря на снижение числа наркологических коек в 2007-2008 гг. Таблица 2.3 Показатели госпитализации больных алкогольными расстройствами в Российской Федерации Категория Показатели на 100 тыс. населения Темп прироста, % Темп среднего- дового прироста 2003-2008,% 2003 2007 2008* 2008/ 2003 2008/ 2007 Психические и поведенческие расстройства, связанные с упо- треблением ПАВ — всего 484,8 503,6 508,9 5,0 1,1 1,0 Алкогольные расстройства Алкогольные психозы 122,5 98,1 99,3 -19,0 1,3 -4,1 Синдром зависимости от алкоголя (алкоголизм) 310,6 311,8 322,5 3,9 3,5 0,8 Употребление алкоголя с вред- ными последствиями 16,8 17,6 14,9 -11,6 -15,8 -2,4 В структуре госпитализированных больных преобладали больные алкоголь- ными расстройствами: 19,5% от общего числа составили больные с алкогольны- ми психозами, 63,4% — алкоголизмом и 2,9% — лица, употребляющие алкоголь с ВП. Суммарно алкогольные расстройства в общем числе госпитализирован- ных больных составили 85,8%. За последние 5 лет (с 2003 по 2008 г.) наблюдалось снижение госпитализа- ции больных АП — с 122,5 на 100 тыс. населения в 2003 г. до 99,3 на 100 тыс. на- селения в 2008 г., т.е. на 19,0% (см. табл. 2.3). Вместе с тем можно отметить слабо выраженную тенденцию к увеличению госпитализации больных алкоголизмом (без АП) — с 310,6 до 322,5 на 100 тыс. населения, прирост этого показателя составил 3,9%.
36 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России На фоне этих общих тенденций показатель госпитализации АП за 2008 г. по сравнению с 2007 г. увеличился на 1,2%, алкоголизма — на 3,4%. Распространенность алкогольных расстройств среди детей и подростков в 2008 г. В России специализированными наркологическими учреждениями в 2008 г. было зарегистрировано 17 354 детей в возрасте 0-14 лет больных нар- кологическими расстройствами. В расчете на 100 тыс. детского населения по- казатель уменьшился по сравнению с 2007 г. на 2,7% — с 245,8 до 251,7 больных на 100 тыс. детей в возрасте 10-14 лет. Среди обратившихся в наркологические учреждения детей 9,4% страдали уже сформировавшимся синдромом зависимости от психоактивных веществ, включая алкоголизм. Большинство зарегистрированных детей, как и в пред- шествующие годы, — это дети, употребляющие психоактивные вещества с вред- ными последствиями (алкоголь, наркотики и ненаркотические ПАВ), — 90,6%. Число больных алкоголизмом детей в 2008 г. возросло по сравнению с преды- дущим годом с 93 до 96 и составило 1,4 на 100 тыс. детей. Двое детей в 2008 г., как и в предыдущем, перенесли алкогольный психоз. В 2008 г. зарегистрировано почти И тыс. детей в возрасте 10-14 лет по по- воду употребления алкоголя с вредными последствиями, или 157,5 на 100 тыс. детей. Следует отметить, что 62,6% зарегистрированных в наркологических диспансерах детей — это лица, употребляющие алкоголь с ВП. По сравнению с 2007 г. этот показатель вырос на 13,4%. Среди детей, обратившихся в наркологическую службу, заболеваемость ал- коголизмом в 2008 г. практически не изменилась по сравнению с уровнем 2007 г. и составила 0,57 на 100 тыс. детского населения от 10 до 14 лет. Число впервые выявленных детей, употребляющих алкоголь с ВП, в 2008 г. увеличилось, по- казатель вырос до 85,1 на 100 тыс. детского населения (в 2007 г. — 74,3). Среди всех детей, впервые зарегистрированных с наркологическим диагнозом в 2008 г., на долю детей, употребляющих алкоголь с ВП, приходится 69%. В наркологических учреждениях России в 2008 г. было зарегистрировано 120 275 больных наркологическими расстройствами подростков (15-17 лет) или 2153,7 больных на 100 тыс. подростков, что составляет более 2% числен- ности подросткового населения страны. По сравнению с 2007 г. показатель уве- личился незначительно — на 3,3%. Большинство зарегистрированных подростков в 2008 г., как и в предшеству- ющие годы, употребляли психоактивные вещества с вредными последствиями, без формирования синдрома зависимости. Их удельный вес составил 94,2%. При этом на потребителей алкоголя пришлось 78,2%, наркотиков — 8,4%, не- наркотических ПАВ — 13,3%. Доля больных подростков со сформировавшимся синдромом зависимости (алкоголизм, наркомания, токсикомания) составила 7,1% от общего числа зарегистрированных. Из общего числа зарегистрированных подростков в 2008 г. число больных алкоголизмом, включая алкогольные психозы, в стране достигло 1712 случаев. Показатель распространенности алкоголизма (включая АП) снизился в 2008 г. на 15,3% — с 35,4 до 30,7 на 100 тыс. подростков. Число зарегистрированных
Глава 2. Распространенность алкоголизма и алкогольных психозов в России 37 случаев АП в 2008 г. по сравнению с предыдущим годом значительно снизилось (на 33,3%) — с 81 до 54. Показатель составил 1,0 на 100 тыс. подростков. Наиболее высокий уровень подросткового алкоголизма в 2008 г. отмечался в Уральском (75,8) и Сибирском федеральных округах (49,3 на 100 тыс. под- ростков). Более 100 больных на 100 тыс. подросткового населения приходилось в 3 субъектах РФ: в Челябинской (142,9) и Амурской (104,6 на 100 тыс. подрост- ков) областях, Чукотском АО (164,2). Кроме того, высокие показатели отмеча- лись в Новгородской (97,1), Иркутской (90,6) и Ленинградской (87,1) областях. Среди подростков наибольшее распространение получило употребление алкоголя с вредными последствиями, уровень которого находится на стабильно высоком уровне. В 2008 г. в стране зарегистрировано 92 375 подростков, упо- требляющих алкоголь с ВП, или 1654,1 в расчете на 100 тыс. подросткового на- селения. По сравнению с предыдущим годом показатель увеличился на 6,8%. Высокий уровень распространенности употребления алкоголя с ВП от- мечался в Уральском ФО (2060,9 на 100 тыс. подростков, т.е. больше 2% под- росткового населения) и Северо-Западном ФО (2008,1). В 23 регионах этот показатель превысил 2% численности подросткового населения и еще в 12 — свыше 3%. Наиболее высокие уровни распространенности отмечались в Курга- нской (4879,6 на 100 тыс. подростков, или почти 5% подросткового населения), Псковской (4565,6 на 100 тыс. подростков, или 4,5% подросткового населения) и Нижегородской (4220,3 на 100 тыс. подростков, или 4,2% подросткового на- селения) областях. В общей сложности в 2008 г. число потребителей алкоголя среди подрост- ков, включающее больных алкоголизмом, алкогольными психозами и употре- бляющих алкоголь с ВП, составило 94 087 человека. Суммарный показатель распространенности потребителей алкоголя среди подростков достиг 1684,7 на 100 тыс. подростков, или 1,7% от общей численности подросткового насе- ления. В 2008 г. в наркологических учреждениях России зарегистрировано 49 132 подростков с диагнозом наркологического расстройства, установленным впер- вые в жизни, или 879,8 на 100 тыс. подростков. Показатель первичной заболе- ваемости увеличился по сравнению с предыдущим годом на 4,6%. В 2008 г. продолжилось снижение числа впервые выявленных случаев алко- гольных психозов среди подростков с 52 до 33. Показатель первичной заболе- ваемости алкогольными психозами в 2008 г. снизился на 33,7% — с 0,89 до 0,59 на 100 тыс. подростков. Показатель первичной заболеваемости алкоголизмом также снизился на 14,7% — с 13,2 в 2007 г. до 11,2 в 2008 г. Показатель первичной заболеваемости алкоголизмом, включая алкогольные психозы, в 2008 г. был наиболее высоким в Уральском ФО (23,8 на 100 тыс. подросткового населения — в 2 раза выше среднероссийского показателя). В Сибирском ФО произошло незначительное снижение первичной заболева- емости — с 21,3 до 20,0 на 100 тыс. подросткового населения (на 6,5%). Самые высокие показатели отмечались в Чукотском АО (82,1) и Амурской области (62,7).
38 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России В 2008 г. впервые обратились за наркологической помощью 40,6 тыс. под- ростков, употребляющих алкоголь с ВП. Показатель первичного выявления таких подростков при стабильно высоком уровне еще увеличился на 48,9% — с 670,0 до 727,3 на 100 тыс. подросткового населения. Заключение. Распространенность алкоголизма в России среди всего насе- ления остается по-прежнему высокой и составляет 1,6% от общей численности населения. Особенно высокий уровень алкоголизма отмечается среди мужского населения. Соотношение мужчин и женщин в 2008 г. было 5:1. При этом в ряде регионов этот показатель значительно превышает средний по стране, где он ста- билизировался на уровне 3-5% общей численности населения. Распространен- ность алкогольных психозов в последние 5 лет имела тенденцию к снижению. На фоне стабильно высоких показателей распространенности алкоголиз- ма наметилось некоторое снижение первичной заболеваемости алкоголизмом и алкогольными психозами. Однако этот показатель по-прежнему остается вы- соким, превышая уровень 1991 г. в 3,8 раза. В стране за последние 5 лет наблюдался некоторый рост показателей го- спитализации больных алкоголизмом и снижение числа госпитализации боль- ных АП. На фоне этих общих тенденций показатель госпитализации больных алкоголизмом за 2008 г. по сравнению с 2007 г. увеличился на 3,4%, а больных АП - на 1,2%. Данные государственной статистики свидетельствуют о стабильно высоком уровне распространенности алкогольных расстройств среди детей и подростков. В целом по Российской Федерации находятся под наблюдением наркологиче- ских учреждений по поводу потребления алкоголя около 11 тыс. детей и более 94 тыс. подростков. Среди детско-подросткового населения наиболее острой следует считать проблему употребления алкоголя с вредными последствиями. Регионы страны крайне неоднородны по уровню распространенности ал- когольных расстройств как среди взрослого, так и детско-подросткового на- селения. Выявленные тенденции требуют углубленного анализа на уровне регионов, который позволит дать разъяснения о причинах этой неоднородности. Данные причины могут быть связаны с организацией профилактических мероприятий в отдельном регионе, наркологической помощи, ее активностью, особенностя- ми формирования структуры наркологических болезней, с экономическими особенностями региона, которые выражаются в возможности формирования прожиточного минимума семьи. ЛИТЕРАТУРА 1. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Основные тенденции распространенности нарколо- гических расстройств в России в 2003-2004 гг. // Вопросы наркологии. — 2005. — № 3. - С. 57. 2. Гофман А.Г., Понизовский П.А. Состояние наркологической помощи в России в ди- намике с 1999 по 2003 г. // Наркология. — 2005. — № 1. — С. 30-33.
Глава 2. Распространенность алкоголизма и алкогольных психозов в России 39 3. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Особенности распространенности наркологических расстройств в Российской Федерации в 2005 г. // Вопросы наркологии. — 2006. — № 2. - С. 50-58. 4. Кошкина ЕЛ., Киржанова В.В. Основные показатели деятельности наркологической службы в Российской Федерации в 2006-2007 гг.: Статистический сборник. — М.: ФГУ ННЦ наркологии, 2008. - С. 125. 5. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Основные показатели деятельности наркологической службы в Российской Федерации в 2007-2008 гг.: Статистический сборник. — М.: ФГУ ННЦ наркологии, 2009. - С. 139.
Глава 3 Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи Е.А. Кошкина, К.В. Вышинский, Н.И. Павловская Употребление алкоголя и других психоактивных веществ (ПАВ) среди молодежи вызывает значительную озабоченность правительств, обще- ственности и специалистов всех стран. Для изучения ситуации в этой области проводились многочисленные исследования, направленные на изуче- ние моделей употребления различных ПАВ. Несмотря на значительное чис- ло исследований, было сложно получить исчерпывающую картину и сравнить уровни и динамику распространенности употребления алкоголя и других ПАВ среди молодежи разных стран, так как исследования проводились в разные промежутки времени, с использованием произвольно разработанных методик, несопоставимых анкет, обследовались разные возрастные группы, молодежные и образовательные учреждения. В 1990-е гг. экспертами по эпидемиологии Группы Помпиду Совета Евро- пы была разработана стандартная методика и создан исследовательский ин- струмент (анкета) для изучения распространенности употребления алкоголя и других ПАВ среди учащихся. Начиная с 1995 г. в различных странах Европы с периодичностью раз в 4 года осуществлялся Европейский проект школьных исследований — ESPAD. Исследование включало в себя опрос учащихся по стандартной анкете в один и тот же промежуток времени. Отбор классов осуществлялся в соот- ветствии с репрезентативной выборкой для образовательных учреждений, где обучались учащиеся 15-16 лет. В 2007 г. в проекте ESPAD приняли участие 35 стран Европы, включая Рос- сию. До 2007 г. в данном проекте от России участвовала только Москва. Основная цель проекта ESPAD — сбор сопоставимых данных об употре- блении алкоголя, наркотиков и других ПАВ среди 15-16-летних подростков в целях мониторинга тенденций в отдельных странах Европы.
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 41 «Анкета учащегося» включала в себя 51 вопрос об употреблении алкоголя и других ПАВ, об отношении к употреблению и их доступности. Всем обследованным гарантировалась конфиденциальность и аноним- ность сообщаемых сведений. В России учащиеся в возрасте 15-16 лет об- учаются в 9-м и 10-м классе общеобразовательных школ или на первом курсе учреждений начального и среднего профессионального образования. В исследовании 2007 г. было опрошено 8000 подростков, в окончатель- ную базу данных вошли 3939 анкет: 1983 мальчиков (50,3%) и 1956 девочек (49,7%). 3.1. ШКОЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ESPAD-РОССИЯ (2007) Результаты исследования употребления алкогольных напитков показали, что 89,4% учащихся Российской Федерации употребляли какие-либо алкогольные напитки в течение жизни. Различия между мальчиками и девочками отсутство- вали. Каждый десятый респондент сообщил, что ни разу не пробовал алкоголь- ные напитки в течение жизни (табл. 3.1). Таблица 3.1 Употребление любых алкогольных напитков в течение жизни (%) Нет Да 1-9 раз 10-39 раз 40 раз и более Все учащиеся 10,6 89,4 37,1 29,1 23,1 Мальчики 10,6 89,4 35,1 27,7 26,6 Девочки 10,7 89,3 39,2 30,5 19,6 Представленные данные свидетельствуют о значительной доле молодежи, употребляющей любые алкогольных напитков в течение жизни от одного до де- вяти раз. Эта группа составляет большинство. При этом выявлена значительная доля учащихся, особенно среди мальчиков, которые употребляли алкоголь 40 раз и более в течение жизни, что свидетельствует о регулярном употреблении алкоголя. Для получения более полной оценки распространенности употребления алкоголя были проанализированы короткие периоды времени, предшествовав- шие опросу. За 12 месяцев перед проведением исследования любые алкоголь- ные напитки употребляли хотя бы 1 раз 77,3% опрошенных учащихся. 15,7% учащихся употребляли алкогольные напитки 20 раз и более, среди них доля мальчиков выше, чем среди девочек (табл. 3.2). Таблица 3.2 Употребление любых алкогольных напитков в течение 12 месяцев (%) Нет Да 1-5 раз 6-19 раз 20 раз и более Все учащиеся 22,7 77,3 36,8 24,8 15,7 Мальчики 24,2 75,8 33,7 24,1 17,9 Девочки 21,1 78,9 40,0 25,5 13,4
42 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России За последние 30 дней, предшествовавших опросу, половина всех мальчиков и девочек употребляли любые алкогольные напитки. Следует обратить внима- ние на группу систематических потребителей алкоголя, к числу которых можно отнести подростков, употреблявших алкогольные напитки 10 раз и более за по- следний месяц. О таком поведении сообщили 6,7% опрошенных учащихся, при- чем среди мальчиков доля таких ответов составила 8,0%, а среди девочек — 5,4% (табл. 3.3). Таблица 3.3 Употребление алкогольных напитков в течение последних 30 дней (%) Нет Да 1-2 раза 3-9 раз 10 раз и более Все учащиеся 47,9 52,1 26,5 18,9 6,7 Мальчики 47,8 52,2 25,3 19,0 8,0 Девочки 47,9 52,1 27,8 18,9 5,4 В ходе опроса изучалась структура употребляемых напитков по видам за 30 дней, предшествовавших проведению исследования. Этот период был вы- бран для анализа исходя из предположения, что учащиеся будут способны до- статочно точно припомнить события месячной давности и сделать правильные обобщения. В использовавшейся анкете были выделены 5 типов алкогольных напитков (табл. 3.4): • пиво (кроме безалкогольного); • шампанское; • газированные алкогольные напитки (с содержанием алкоголя около 5%); • вино; • крепкие напитки (водка, коньяк, виски и т.д.). Таблица 3.4 Употребление алкогольных напитков за последние 30 дней (%) Все учащиеся Мальчики Девочки Пиво Хотя бы 1 раз 52,4 55,8 49,0 3 раза и чаще 26,6 30,9 22,2 Газированные алкогольные напитки (ГАН) Хотя бы 1 раз 30,8 29,7 31,9 3 раза и чаще 12,8 12,8 12,8 Вино Хотя бы 1 раз 25,1 22,4 28,0 3 раза и чаще 6,0 6,5 5,4 Крепкие напитки Хотя бы 1 раз 19,0 22,4 15,3 3 раза и чаще 5,8 7,3 4,3
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 43 Все учащиеся Мальчики Девочки Шампанское Хотя бы 1 раз 15,9 14,0 17,8 3 раза и чаще 4,1 4,2 4,0 Наиболее популярным алкогольным напитком среди российских учащихся является пиво, которое употребляли 52,4% опрошенных. Об употреблении пива три раза или чаще за последний месяц сообщили 26,6% опрошенных учащихся, причем среди мальчиков доля частых потребителей была почти в 1,5 раза выше, чем среди девочек. На втором месте в структуре предпочитаемых алкогольных напитков нахо- дились газированные алкогольные напитки, к которым относятся популярные среди молодежи алкогольные коктейли, такие как джин-тоник, ром-кола, содер- жащие алкоголь «энергетики» и тому подобные напитки, произведенные про- мышленным способом с крепостью около 8%. Почти 31% учащихся сообщили, что употребляли такие напитки за последние 30 дней, среди девочек эта доля была несколько выше. О частом употреблении газированных напитков (более трех раз за последний месяц) сообщили 12,8%. Различий между мальчиками и девочками по этому показателю не отмечалось. На третьем месте по популярности находилось вино, которое за последние 30 дней употребляли 25,1% респондентов. При анализе гендерных различий были выявлены следующие особенности: хотя бы 1 раз пили вино за послед- ний месяц 28,0% девочек и 22,4% мальчиков. Об употреблении вина чаще 3 раз за 30 дней, предшествовавших исследованию, сообщили 6% учащихся. Среди них доля мальчиков была выше. Употребление крепких алкогольных напитков находится на четвертом ран- говом месте. Эти напитки за последние 30 дней употребляли 19,0% респонден- тов, 1,2% из которых делали это 10 раз в месяц и чаще. Употребление крепких напитков чаще встречалось среди мальчиков. Шампанское за 30 дней, предшествовавших исследованию, употребляли 15,9% учащихся. Доля девочек, употребляющих шампанское, была несколько выше, чем мальчиков, а употребление этого напитка с частотой, превышающей 3 раза за последний месяц, составило 4,1%. Специальное внимание было уделено частотно-количественной оценке употребления алкоголя учащимися. Ответы респондентов на вопросы о ча- стоте употребления ими алкоголя в течение жизни, 12 месяцев и последних 30 дней, а также информация о частоте употребления различных типов алко- гольных напитков дают важную информацию для понимания «алкогольных привычек» молодежи. Однако для получения более детального представления о поведении, связанном с употреблением алкоголя подростками, важно также получить оценку количественных характеристик употребления алкоголя, а так- же о сочетанном употреблении разных видов напитков. Углубленное изучение этого вопроса представляет собой сложную задачу, особенно в рамках анонимного исследования с использованием стандартной
44 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России анкеты. Для упрощения подхода к изучению данной проблемы все количествен- ные вопросы были адресованы последнему эпизоду употребления алкогольных напитков. Очевидно, что последний эпизод не обязательно является наиболее типичным для конкретного участника опроса, но тем не менее анализ всего массива анкет позволил получить полноценную количественную модель, ха- рактеризующую употребление алкоголя учащимися. В первую очередь изучался вопрос о том, как давно был день последнего эпизода употребления алкоголя. Самая большая доля ответов (39,7%) пришлась на категорию «1-7 дней назад», что может служить косвенным признаком того, что большая доля учащихся употребляют алкоголь с частотой не менее 1 раза в неделю. Для 8,0% учащихся последний эпизод употребления алкогольных напитков состоялся 8-14 дней тому назад, для 12,1% — от 15 до 30 дней тому назад; 18,5% ответили, что последний эпизод употребления алкогольных на- питков имел место от 1 месяца до 1 года тому назад; на долю категории более 1 года назад пришлось 9,0% ответов (табл. 3.5). Таблица 3.5 Как давно был день, когда употреблялись алкогольные напитки (%) Я никогда не употреблял алкоголь 1-7 дней назад 8-14 дней назад 15-30 дней назад От 1 месяца до 1 года Более года назад 12,8 39,7 8,0 12,1 18,5 9,0 Следует обратить внимание на то, что на этот вопрос 12,8% опрошенных ответили, что они никогда не употребляли алкоголь. Этот процент отличает- ся от результата, полученного на вопрос об употреблении алкоголя в течение жизни, который составил 10,6%. Выявленное различие чаще всего не является следствием недобросовестных ответов на вопросы или дефектом сбора данных; оно лишь вновь иллюстрирует тот факт, что изменение формулировки вопроса и вариантов ответов влияет на получаемые результаты. Для изучения количе- ственных особенностей употребления алкогольных напитков во время послед- него эпизода в анкету были включены пять вопросов, касающихся количества выпитого по отдельным видам напитков. Учащимся были заданы вопросы по отдельным видам напитков (например, «Пили ли Вы пиво в последний день употребления алкоголя? Если да, то сколько?»). Ответ предлагалось выбрать из категорий с указанием типичных для различных видов алкоголя порций, а также объема в миллилитрах (табл. 3.6). Об употреблении пива во время последнего эпизода приема алкоголя со- общили 53,2%. Об употреблении пива в больших количествах (более 1000 мл) сообщили 6,6% респондентов. Мальчики примерно в 1,5 раза чаще девочек упо- требляли пиво во время последнего эпизода, и примерно в 4 раза чаще пили пиво в количестве более 1 л. Об употреблении газированных алкогольных напитков в течение послед- него приема алкоголя сообщили 24,4% учащихся. Различия между мальчиками
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 45 и девочками невелики. Большое количество газированных алкогольных напит- ков употребляли 1,7% учащихся. Таблица 3.6 Напитки, употреблявшиеся в последний день приема алкоголя (%) Все учащиеся Мальчики Девочки Пиво Вообще не пьют пиво 30,7 23,8 37,9 Не пили пиво в тот день 16,1 13,4 18,8 Пили пиво в тот день 53,2 62,7 43,3 Пили большие количества пива (более 1000 мл) 6,6 10,3 2,7 Газированные алкогольные напитки (ГАН) Вообще не пьют ГАН 45,7 48,3 43,0 Не пили ГАН в тот день 29,9 28,6 31,3 Пили ГАН в тот день 24,4 23,1 25,7 Пили большие количества ГАН (более 1000 мл) 1,7 2,5 0,9 Вино Вообще не пьют вино 45,3 50,5 39,7 Не пили вино в тот день 35,4 32,1 38,8 Пили вино в тот день 19,4 17,4 21,5 Пили большие количества вина (более 500 мл) 1,8 2,1 1,5 Шампанское Вообще не пьют шампанское 48,6 57,7 39,0 Не пили шампанское в тот день 33,9 27,4 40,7 Пили шампанское в тот день 17,5 15,0 20,2 Пили большие кол-ва шампанского (более 500 мл) 1,1 1,3 1,0 Крепкие напитки (КН) Вообще не пьют КН 60,8 56,3 65,5 Не пили КН в тот день 26,7 27,7 25,5 Пили КН в тот день 12,5 15,9 9,0 Пили большие количества КН (более 150 мл) 3,9 5,8 2,0 Вино во время последнего эпизода пили 19,4% опрошенных, из них 1,8% пили его в больших количествах (более 500 мл). Шампанского в последний раз употребляли 17,5% опрошенных, доля девочек была несколько выше. Крепкие напитки в ходе последнего приема алкоголя употребляли 12,5% респондентов, из них в больших количествах их употребляли 3,9% учащихся. Мальчики пили крепкие напитки почти в два раза чаще, чем девочки. Полученные результаты о количестве выпитых напитков в последний эпи- зод употребления алкоголя позволили рассчитать количество алкоголя, вы- питого одним респондентом в течение этого дня, с учетом объема и крепости напитка.
46 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России Ориентировочная крепость пива была принята равной 5%, вина — 11%, крепких напитков — 40%, а газированных алкогольных напитков — 8%. В во- просах анкеты для каждой количественной категории были указаны диапазоны в миллилитрах выпитого напитка. Для расчета было взято среднее значение указанного в ответе объема отдельного вида алкогольных напитков (например, для варианта ответа «500-1000 мл пива» для расчетов бралось значение 750 мл, табл. 3.7). Таблица 3.7 Оценка среднего количества различных видов напитков, выпитых в последний день приема алкоголя (на одного человека среди тех, кто сообщил об употреблении алкоголя) Вид напитка и его крепость Все учащиеся Мальчики Девочки мл напитка мл 100% алкоголя Пропорция напитка мл напитка мл 100% алкоголя Пропорция напитка мл напитка мл 100% алкоголя Пропорция напитка Пиво (5%) 310 15,5 54% 422 21,1 61% 198 9,9 43% Газированные алкогольные напитки (8%) 56 4,4 15% 43 3,4 10% 68 5,4 23% Вино (12%) 40 4,8 17% 41 4,8 14% 39 4,7 20% Крепкие напитки (40%) И 4,2 14% 13 5,2 15% 8 3,2 14% ВСЕГО 28,9 100% 34,5 100% 23,2 100% В результате было получено количество каждого напитка в миллилитрах, выпитого учащимися в среднем. Далее, исходя из содержания алкоголя в каж- дом из напитков, было вычислено суммарное количество выпитого абсолютного алкоголя. Было рассчитано, какая процентная доля абсолютного алкоголя при- ходится на пиво, алкогольные коктейли, вино и крепкие напитки. Результаты показали, что во время последней выпивки учащийся в сред- нем употребил 29 мл абсолютного алкоголя. Большая часть в этом количестве абсолютного алкоголя приходилось на пиво — 54%, на долю вина — 17%, га- зированных алкогольных напитков — 15% и крепких напитков — 14%. Объем абсолютного алкоголя, выпитого в ходе последней выпивки, почти в 1,5 раза выше у мальчиков. Одним из подходов к исследованию алкогольной ситуации среди подрост- ков было изучение их субъективной оценки степени алкогольного опьянения в последний день приема алкоголя. Учащимся было предложено по условной шкале от 1 до 10 баллов оценить степень своего опьянения в последний день потребления алкогольных напитков, при этом 1 баллу соответствовало состо- яние «никакого эффекта», а 10 баллам — «тяжелое опьянение, невозможность вспомнить, что было».
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 47 Не ощущали опьянения в последний день употребления алкоголя 35,9% от- ветивших, причем девочки сообщали о таком опыте чаще, чем мальчики. Треть учащихся сообщили о слабой степени опьянения, что соответствовало диапазо- ну 2-4 балла. Среднюю степень опьянения (5-7 баллов) отметили около 13% учащихся. Мальчики выбирали такую оценку чаще, чем девочки. Тяжелое со- стояние опьянения отметили почти 4% опрошенных. Среди мальчиков таких ответов было в два раза больше (табл. 3.8). Таблица 3.8 Субъективная оценка степени опьянения опрошенных учащихся в последний день употребления алкоголя по условной шкале Не пьют алкоголь Не ощущали опьянения (1 балл) Слабое опьянение (2-4 балла) Среднее опьянение (5-7 баллов) Тяжелое опьянение (8-10 баллов) Все учащиеся 11,7 35,9 35,6 12,9 3,9 Мальчики 10,6 33,7 35,8 14,6 5,3 Девочки 12,9 38,2 35,3 11,1 2,5 Следовательно, 52,3% учащихся в ходе последнего приема алкоголя испыта- ли состояние опьянения от легкого до самого тяжелого. Каждый шестой оценил свое состояние как среднюю или тяжелую степень опьянения, что особенно характерно было для мальчиков. Состояние опьянения изучалось также в течение последних 12 месяцев и 30 дней, предшествовавших исследованию. Оно характеризовалось следую- щими симптомами: неустойчивость походки, нарушения речи, рвота, неспособ- ность вспомнить последние события. Из полученных данных следует, что более половины опрошенных учащихся хотя бы раз в течение жизни испытывали алкогольное опьянение. Были выяв- лены некоторые отличия между мальчиками и девочками, особенно при упо- треблении алкогольных напитков 20 раз и более в течение жизни (табл. 3.9). Таблица 3.9 Состояние алкогольного опьянения в течение жизни (%) Ни разу Хотя бы 1 раз 20 раз и более Все учащиеся 40,3 59,7 6,0 Мальчики 38,4 61,6 7,4 Девочки 42,4 57,6 4,6 За последние 12 месяцев хотя бы раз состояние опьянения испытали 40% учащихся. Состояние опьянения 10 раз и более в течение этого периода испы- тали 4,6% респондентов. Значимые различия между мальчиками и девочками не были выявлены (табл. 3.10).
48 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России Таблица 3.10 Состояние алкогольного опьянения за последние 12 месяцев (%) Ни разу Хотя бы 1 раз 10 раз и более Все учащиеся 60,0 40,0 4,6 Мальчики 59,9 40,1 5,1 Девочки 60,1 39,9 4,0 Среди респондентов примерно каждый пятый испытывал алкогольное опья- нение в течение последнего месяца. 3 раза и более испытали состояние опьяне- ния 4,8% учащихся и доля мальчиков среди них выше (табл. 3.11). Таблица 3.11 Состояние алкогольного опьянения за последние 30 дней (%) Ни разу Хотя бы 1 раз 3 раза и более Все учащиеся 81,2 18,8 4,8 Мальчики 80,9 19,1 5,6 Девочки 81,6 18,4 3,8 Важным показателем проблемы является чрезмерное употребление больших количеств алкоголя в течение короткого промежутка времени. В качестве критерия большого количества алкоголя было принято употребле- ние пяти и более порций подряд за 30 дней, предшествовавших опросу. В вопро- се анкеты было сделано разъяснение, что под порцией может подразумеваться (табл. 3.12): • бутылка, банка или кружка пива (500 мл); • бокал шампанского или вина (150 мл); • банка газированного алкогольного напитка (500 мл); • рюмка крепкого напитка (50 мл) или алкогольный коктейль. Таблица 3.12 Употребление 5 и более порций алкоголя подряд за последние 30 дней (%) Ни разу Хотя бы 1 раз 3 раза и более Все учащиеся 67,7 32,3 10,1 Мальчики 63,9 36,1 12,5 Девочки 71,6 28,4 7,6 Как показали результаты опроса, 32,3% учащихся сообщили, что за послед- ние 30 дней у них был как минимум один случай употребления пяти или более порций алкогольных напитков подряд в течение небольшого промежутка вре- мени. Мальчики сообщали о таком поведении существенно чаще. Доля тех, кто за последний месяц выпивал большие количества алкоголя, также была выше среди мальчиков.
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 49 Очевидно, что для подростков в возрасте 15-16 лет употребление пяти пор- ций алкоголя подряд должно практически неизбежно привести к возникнове- нию состояния алкогольного опьянения. Однако при сопоставлении ответов на этот вопрос с ответами на вопрос об опьянении за этот же период обращает на себя внимание гораздо более низкий (примерно в два раза) процент ответов об испытанном опьянении. Так, об употреблении больших количеств алкоголя за последний месяц сообщили 10,1%, а об опьянении — 4,8%. Скорее всего, под «опьянением» многие учащиеся склонны понимать крайне тяжелую степень алкогольной интоксикации. Результаты исследования показали, что, несмотря на наличие Закона РФ «О мерах по ужесточению порядка торговли алкогольной продукцией» от 19 ав- густа 1996 г., в котором говорится о недопустимости продажи алкогольной про- дукции лицам, не достигшим 18 лет, значительная часть учащихся приобретала алкогольные напитки в различного рода торговых точках: магазинах, киосках, палатках, на бензоколонках. Двое из пяти в магазинах покупали пиво, каждый 5-й — алкогольный коктейль и каждый 10-й — вино и крепкие алкогольные на- питки. Заметная доля лиц обслуживалась в учреждениях досуга и учащиеся упо- требляли там не только пиво, но и другие алкогольные напитки (табл. 3.13). Таблица 3.13 Место приобретения и употребления алкоголя за последние 30 дней (%) Виды напитков Покупка в магазине для собственного употребления Употребление в баре, ресто- ране, пабе, на дискотеке Пиво 40,7 28,5 Шампанское 5,1 5,1 Газированные алкогольные напитки 20,7 12,5 Вино 8,9 7,7 Крепкие напитки 9,1 7,2 Значительное влияние на приобщение подростков к употреблению алко- голя оказывает широкое распространение алкогольных традиций среди населе- ния страны. В связи с этим был проанализирован возраст начала употребле- ния алкоголя. Очень часто приобщение к алкоголю начинается в относительно раннем возрасте, и первые пробы его осуществляются дома во время семейного торжества (табл. 3.14). Среди участников опроса выявлена группа лиц, которые впервые выпили перечисленные выше напитки в возрасте до 9 лет. Каждый десятый из них вы- пил пиво или шампанское, каждый двадцатый — вино. Среди лиц 10-11 лет, которые впервые выпили алкогольные напитки, преобладало шампанское, пиво и вино. В 12-летнем возрасте увеличивается число подростков, впервые выпив- ших газированные алкогольные напитки. В 13-летнем возрасте растет число подростков, приобщающихся к употреблению различных видов алкоголя, осо- бенно газированных напитков, вина и крепких алкогольных напитков.
50 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России Пик приобщения подростков к алкоголю наступает в 14 лет. Многие начи- нают впервые употреблять алкоголь именно в этом возрасте. Прежде всего это относится к пиву, которое в первый раз выпивают 18,2% опрошенных учащих- ся, 16% учащихся впервые выпили бокал вина и банку газированного напитка в этом возрасте. В 14 лет подростки впервые выпивают уже в 2 раза больше крепких напитков по сравнению с 13-летними. Таблица 3.14 Возраст первых проб алкогольных напитков по видам (%) Пиво Шампан- ское Алкогольные коктейли Вино Крепкие напитки Никогда не употребляли, возраст (лет) 20,2 24,9 41,3 35,4 56,9 <9 10,9 10,7 3,4 5,4 3,0 10 5,8 8,6 2,8 3,4 1,4 11 7,1 7,3 4,4 5,1 1,4 12 10,3 9,6 7,7 7,8 3,0 13 14,5 12,5 12,2 11,1 5,3 14 18,2 14,3 16,4 16,5 12,4 15 11,4 10,5 9,8 13,0 13,5 > 16 1,5 1,5 2,0 2,4 3,3 К15 годам многие уже пробовали различные алкогольные напитки, поэтому доля лиц, употребляющих их впервые, снижается (за исключением крепких на- питков). К 16 годам большинство учащихся впервые пробовали уже все алко- гольные напитки и входят в группу подростков, употребляющих алкоголь. Из приведенных данных видно, что российским учащимся в возрасте 15-16 лет привычно употребление всех основных видов алкогольных напитков. Разница наблюдается лишь в возрасте, когда подростки пробуют их впервые. Злоупотребление алкоголем в ряде случаев приводит к опьянению и оказы- вает не только влияние на состояние здоровья, но часто имеет для индивидуума социальные последствия. В анкету были включены специальные вопросы для получения субъективной оценки учащихся о вероятности возникновения тех или иных событий и проблем после приема алкоголя (табл. 3.15). Таблица 3.15 Вероятность возникновения различных событий после алкогольного эксцесса (по субъективной оценке опрошенных учащихся), % События Весьма вероятно и вероятно Маловероятно Не знаю Положительные события Ощущение расслабленности 57,2 24,3 18,5 Ощущение радости 52,1 26,4 21,6 Забываются свои проблемы 41,4 40,2 18,4
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 51 События Весьма вероятно и вероятно Маловероятно Не знаю Ощущение открытости и дружелюбия 53,1 28,0 18,9 Сильное веселье 44,7 37,0 18,2 Отрицательные события Ущерб собственному здоровью 27,5 52,0 20,4 Невозможность остановиться 10,3 72,7 17,1 Головокружение 37,7 47,3 15,1 Плохое самочувствие 25,8 57,5 16,8 Поступки, о которых потом придется жалеть 25,2 57,1 17,8 Проблемы с милицией 9,4 75,9 14,8 Большинство учащихся считают, что вероятность возникновения положи- тельных событий, связанных с употреблением алкоголя, значительно выше, чем отрицательных. Однако от 15 до 20% респондентов не знают, какие события могут с ними произойти после приема алкоголя. За вопросом о вероятности возникновения каких-либо событий после при- ема алкоголя учащимся был задан более конкретный вопрос: с Как часто за последние 12 месяцев Вы сталкивались с перечисленными проблемами из-за употребления алкоголя?» (табл. 3.16). Таблица 3.16 Частота возникновения проблем из-за употребления алкоголя за последние 12 месяцев (%) Проблема Не было Было Было, в том числе 1-2 раза 3-5 раз 6-9 раз 10 раз и более Драка 80,7 19,3 12,6 3,3 1,6 1,8 Проблемы с милицией 92,9 7,1 5,7 0,8 0,4 0,3 Травма, несчастный случай 89,0 11,0 8,5 1,6 0,6 0,3 Серьезная проблема с родителями 79,6 20,4 15,9 2,5 0,9 1,0 Серьезная проблема с друзьями 87,0 13,0 10,8 1,6 0,5 0,2 Плохая успеваемость 86,7 13,3 9,0 2,1 1,0 1,3 На Вас напали или что-то украли 96,7 3,3 2,6 0,5 0,2 0,1 Госпитализация или вызов скорой помощи 98,8 1,2 1,0 0,1 — 0,1 Половая связь без презерватива 91,7 8,3 5,3 1,1 0,3 1,5 Половая связь, о которой Вы сожалеете 94,2 5,8 4,5 0,6 0,1 0,7
52 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России Наибольшая доля учащихся считают основными проблемами, возникаю- щими из-за употребления алкоголя, — конфликты с родителями, драки, а так- же плохую успеваемость. Далее по значимости следуют проблемы с друзьями, травмы и несчастные случаи, половая связь без презерватива, проблемы с ми- лицией. Все перечисленные сложности за последние 12 месяцев в основном отмеча- лись 1-2 раза. Несколько чаще возникали сложности в связи с драками, ссора- ми с родителями и плохой успеваемостью, они занимали первые 3 места среди других вариантов. Подводя итог изучению употребления алкоголя среди учащихся образова- тельных учреждений России, можно отметить его широкое распространение за все изучаемые отрезки времени: в течение жизни, за последний год и за по- следние 30 дней перед опросом. За последние 30 дней респонденты употребляли все основные виды алко- гольных напитков. На первом месте по распространенности стоит пиво, которое употреблял каждый второй подросток. На втором месте — газированные алко- гольные напитки, которые употреблял каждый третий учащийся. Далее вино (каждый четвертый) и крепкие алкогольные напитки (каждый пятый). Первые пробы алкогольных напитков 10% опрошенных сделали в возрасте 9 лет и младше, пик первых проб алкоголя приходится среди девочек на 13 лет, а среди мальчиков — на 14 лет. Анкетирование позволило выявить нарушение закона, запрещающего прода- вать алкоголь несовершеннолетним, так как подростки имели возможность при- обретать алкогольные напитки в магазинах и употреблять их в местах досуга. Потребление большого количества алкоголя (пять или более порций под- ряд) отмечалось у трети респондентов. Алкогольное опьянение в течение жизни испытали 2/3 подростков. Учащиеся склонны считать положительные последствия употребления алкоголя более вероятными, чем отрицательные. Недооценка негативных для здоровья последствий злоупотребления алкоголем и в социальном отношении, и для здоровья является опасной тенденцией. В большом числе случаев у учащихся вследствие употребления алкоголя уже возникали серьезные конфликты с родителями, случались драки, отмеча- лось снижение успеваемости в школе. 3.2. ШКОЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ESPAD-МОСКВА (2007) В Москве исследование с применением методологии ESPAD осуществлялось в 1999, 2003 и 2007 гг. Для изучения тенденций в 2007 г. были отобраны 1973 анкеты учащихся, опрошенных на территории Москвы. Употребление алкогольных напитков было широко распространено среди изучавшегося контингента московских подростков. Хотя бы раз в жизни ал- коголь пробовали 90,5% опрошенных учащихся. Этот показатель снизился на 2,6 процентных пункта (п.п.) с уровня, наблюдавшегося в 1999-2003 гг.
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 53 В 2007 г. отмечалось существенное, более чем на 8 п.п., снижение регуляр- ного употребления алкогольных напитков по сравнению с уровнем 2003 г., когда, наоборот, наблюдался выраженный рост этого показателя. Анализ ди- намики регулярного употребления алкоголя в течение жизни выявил резкий подъем в 2003 г. с последующим снижением в 2007 г. почти до уровня 1999 г. (табл. 3.17). Таблица 3.17 Употребление любых алкогольных напитков среди учащихся Москвы в течение жизни в динамике (%) Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Все Хотя бы 1 раз 93,5 93,1 10,4 90,5 12,6 Регулярно (40 раз и более) 30,2 38,9 Т8,7 30,7 18,2 Мальчики Хотя бы 1 раз 92,1 91,1 4-1,0 88,1 13,0 Регулярно (40 раз и более) 34,4 44,2 Т9,8 33,5 110,7 Девочки Хотя бы 1 раз 94,9 94,7 4-0,2 93,0 11,7 Регулярно (40 раз и более) 26,2 34,4 ?8,2 27,9 16,5 Сравнительный анализ показателей регулярного употребления алкоголя в течение жизни свидетельствует о том, что изменения за наблюдаемый период имели одну и ту же направленность среди мальчиков и девочек: рост в 2003 г. с последующим снижением в 2007 г. Величина изменений среди мальчиков всег- да была несколько выше. Отдельно была проанализирована динамика употребления алкогольных напитков в течение последних 30 дней до анкетирования. За этот период ал- коголь употребляли 55,3% учащихся, причем 8,2% делали это систематически, т.е. десять раз и более. В 2007 г. отмечалось снижение употребления алкоголя среди учащихся Москвы по сравнению с предыдущими этапами исследования (табл. 3.18). Таблица 3.18 Употребление любых алкогольных напитков среди учащихся Москвы за последние 30 дней в динамике (%) Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Все Хотя бы 1 раз 63,1 62,5 10,6 55,3 17,2 Систематически (10 раз и более) 8,1 12,2 Т4,1 8,2 14,0 Мальчики Хотя бы 1 раз 63,1 60,9 12,2 55,8 15,1 Систематически (10 раз и более) 9,5 16,2 Тб,7 9,3 16,9 Девочки Хотя бы 1 раз 63,1 63,8 ТО,7 54,8 19,0 Систематически (10 раз и более) 6,7 8,8 Т2,1 7,1 11,7
54 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России При анализе гендерных различий в употреблении алкоголя необходимо от- метить, что доля лиц, хотя бы один раз употреблявших алкоголь за последние 30 дней, среди мальчиков и девочек практически всегда менялась однонаправ- ленно. Уровни систематического употребления во все годы исследования были выше среди мальчиков, чем среди девочек, и колебания показателей среди маль- чиков были выражены более резко. Для более полного понимания особенностей динамики алкогольной про- блемы среди обследованного контингента московских учащихся была проана- лизирована структура употребляемых алкогольных напитков. Из основных видов алкогольных напитков, изучавшихся в ходе всех трех этапов проведения исследования в Москве (пиво, вино и крепкие напитки), наиболее широкое распространение за последние 30 дней среди учащихся име- ло употребление пива. В 2007 г. его пили 43,2% опрошенных учащихся, причем 21,5% — более трех раз (табл. 3.19). Таблица 3.19 Употребление пива среди учащихся Москвы за последние 30 дней в динамике (%) Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Все Хотя бы 1 раз 61,1 55,9 4-5,2 43,2 4-12,7 3 раза и чаще 39,0 37,6 4-1,4 21,5 116,1 Мальчики Хотя бы 1 раз 67,3 63,2 4-4,1 51,3 4-11,9 3 раза и чаще 47,2 39,1 4-8,1 28,6 4-10,5 Девочки Хотя бы 1 раз 55,4 49,7 4-5,7 34,9 4-14,8 3 раза и чаще 31,4 29,9 4-1,5 14,2 4-15,7 В 2007 г., по сравнению с уровнем 1999 г., употребление пива в течение ме- сяца неизменно снижалось примерно на треть, а частое употребление — почти вдвое. Особенно резким было снижение употребления пива в период с 2003 по 2007 г. Следует отметить, что эти показатели снижались в течение всего периода наблюдений как среди мальчиков, так и среди девочек. При изучении динамики употребления вина за последние 30 дней обращает на себя внимание выраженный рост как однократного, так и частого его упо- требления в 2003 г. и последующее снижение в 2007 г. (табл. 3.20). Таблица 3.20 Употребление вина среди учащихся Москвы за последние 30 дней в динамике (%) Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Все Хотя бы 1 раз 38,2 47,1 Т8,9 33,5 4-13,6 3 раза и чаще 10,2 17,7 ?7,5 10,6 4-7,1
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 55 Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Мальчики Хотя бы 1 раз 30,1 39,1 Т16,5 29,8 4-16,8 3 раза и чаще 9,1 15,8 Тб,7 9,8 4-6,0 Девочки Хотя бы 1 раз 45,3 53,8 Т8,5 37,2* 4-16,6 3 раза и чаще 11,2 19,3 Т8,1 11,4 4-7,9 Употребление крепких алкогольных напитков в течение последнего месяца характеризуется отсутствием выраженных изменений в период с 1999 по 2003 г. и заметным снижением в 2007 г., которое уже отмечалось и при изучении дина- мики употребления пива и вина (табл. 3.21). Таблица 3.21 Употребление крепких алкогольных напитков среди учащихся Москвы за последние 30 дней в динамике (%) Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Все Хотя бы 1 раз 33,9 34,9 Т1,о 20,9 4-14,0 3 раза и чаще 13,5 15,1 Т1,б 7,4 4-7,7 Мальчики Хотя бы 1 раз 34,7 35,7 Т1,о 23,3 4-12,4 3 раза и чаще 15,0 17,2 ?2,2 9,5 4-7,7 Девочки Хотя бы 1 раз 33,1 34,3 Т1,2 18,6 4-15,7 3 раза и чаще 12,1 13,4 Т1,3 5,3 4-7,1 Подводя итог можно отметить, что среди учащихся Москвы в 2007 г. наблю- далось выраженное снижение употребления всех видов алкогольных напитков: пива, вина и крепких алкогольных напитков. Чтобы получить представление о выраженности проблем, связанных с упо- треблением алкоголя и рискованным поведением учащихся, проанализирова- ны результаты ответов на вопрос об алкогольном опьянении и употреблении больших количеств алкоголя. Из числа учащихся, опрошенных в 2007 г., 61,4% ответили, что они испытывали состояние алкогольного опьянения в течение жизни хотя бы один раз. Этот показатель снизился в 2007 г. на 6 п.п. по сравне- нию с предыдущими этапами исследований (табл. 3.22). Таблица 3.22 Состояние алкогольного опьянения среди учащихся Москвы в течение жизни в динамике (%) Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Все Хотя бы 1 раз 65,5 67,4 Т1,9 61,4 4-6,0 Регулярно (20 раз и более) 10,3 15,1 ?4,8 7,5 4-7,6 Продолжение
56 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России Окончание табл. 3.22 Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Мальчики Хотя бы 1 раз 67,9 69,4 Т1.5 58,5 410,9 Регулярно (20 раз и более) 12,2 18,0 15,8 9,0 49,0 Девочки Хотя бы 1 раз 63,3 65,7 Т2.3 64,2 4-3,2 Регулярно (20 раз и более) 8,5 12,8 14,3 6,0 4-6,8 Для показателя регулярного состояния алкогольного опьянения был ха- рактерен рост в 2003 г. и снижение почти в два раза в 2007 г. Изучение частоты случаев опьянения среди мальчиков и девочек показывает, что в 2007 г. сни- зилась доля лиц, сообщавших о подобном опыте в течение жизни и в течение последнего месяца (табл. 3.23). Таблица 3.23 Состояние алкогольного опьянения среди учащихся Москвы за последние 30 дней в динамике (%) Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Все Хотя бы 1 раз 24,4 27,1 12,7 18,5 4-7,6 Систематически (3 раза и более) 7,7 10,3 13,6 4,9 4-5,4 Мальчики Хотя бы 1 раз 27,7 28,2 10,5 17,9 4-9,8 Систематически (3 раза и более) 8,1 12,1 14,0 6,2 4-5,9 Девочки Хотя бы 1 раз 21,4 26,2 14,8 19,2 4-7,0 Систематически (3 раза и более) 7,2 8,9 11,7 3,7 4-5,2 Полученные данные о частоте состояния опьянения целесообразно сопоста- вить с частотой употребления алкогольных напитков в больших количествах. В 2007 г. о случаях употребления 5 или более порций алкогольных напит- ков подряд за последний месяц (или более 100 мл в пересчете на абсолютный алкоголь) сообщили 31,1% опрошенных, в том числе 10,9% отметили, что такое случалось более трех раз. Такая модель поведения более характерна для маль- чиков, особенно при систематическом возникновении состояния алкогольного опьянения (табл. 3.24). Таблица 3.24 Употребление 5 и более порций алкоголя подряд за последние 30 дней среди учащихся Москвы в динамике (%) Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Все Хотя бы 1 раз 40,3 37,8 42,5 31,1 46,7 Систематически (3 раза и более) 15,7 16,5 10,8 10,9 45,6
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 57 Периодичность 1999 г. 2003 г. 2007 г. % % п.п. % п.п. Мальчики Хотя бы 1 раз 45,7 43,7 4-2,0 33,4 4-10,3 Систематически (3 раза и более) 19,5 21,8 Т2,3 12,9 4-8,9 Девочки Хотя бы 1 раз 35,2 33,0 4-2,2 28,8 4-4,2 Систематически (3 раза и более) 12,2 12,0 4-0,2 8,9 4-3,1 При сравнении данных об употреблении алкоголя в больших количествах за один прием было отмечено снижение показателя как среди мальчиков, так и среди девочек. Таким образом, анализ динамики распространенности употребления алко- гольных напитков среди учащихся Москвы за период с 1999 по 2007 г. позволил выявить следующие особенности: • За весь период исследования хотя бы раз в жизни алкоголь пробовали более 90% учащихся. Примерно каждый третий из них употреблял алко- голь регулярно, причем среди мальчиков доля регулярных потребителей за все годы исследования была выше. • За 8 лет структура основных типов предпочитаемых напитков в основном оставалась неизменной. На первом месте находилось пиво, затем вино и крепкие напитки. • Доля учащихся, сообщивших об употреблении пива и крепких алкоголь- ных напитков в течение последнего месяца, за исследуемый 8-летний период уменьшилась. При этом доля подростков, употребляющих вино, заметно повысилась в 2003 г. и в 2007 г. вернулась к уровню 1999 г. • В 2007 г. доля подростков, сообщивших, что за последние 30 дней хотя бы раз испытывали алкогольное опьянение, снизилась. Особенно это ка- салось систематических потребителей алкогольных напитков. Представленные данные свидетельствуют о том, что в 2007 г. выявлены тен- денции к снижению употребления алкоголя учащимися подростками 15-16 лет, но все же потребление различных алкогольных напитков среди учащихся рас- пространено широко и проблема употребления алкоголя остается актуальной. 3.3. ШКОЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ESPAD-MOCKBA НА ФОНЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (2007) В 2007 г. оказалось возможным по материалам исследования сопоставить дан- ные, полученные по стране, с данными по Москве. Для сравнения были отобра- ны ведущие показатели, характеризующие употребление алкоголя. При сравне- нии данных о распространенности употребления алкоголя учащимися страны с аналогичными данными по Москве выявлен ряд особенностей. Употребление алкогольных напитков хотя бы раз в течение жизни среди подростков 15-16 лет как в целом по стране, так и по Москве имело широкое распространение. Хотя бы раз в жизни пили любые алкогольные напитки около
58 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России 90% опрошенных учащихся. При этом регулярное употребление алкоголя было более выражено в Москве, где любые алкогольные напитки систематически упо- треблял каждый третий из опрошенных подростков, в то время как в среднем по стране — каждый четвертый. Велика доля подростков, употреблявших алкоголь в последний месяц перед опросом. Таких учащихся было более 50% как среди москвичей, так и среди учащихся страны. Среди учащихся Москвы доля систематических потребителей алкоголя также была несколько выше (рис. 3.1). Рис. 3.1. Употребление алкогольных напитков учащимися Российской Федерации и Москвы в 2007 г. (%) Анализируя структуру потребляемых напитков за последние 30 дней, преж- де всего следует обратить внимание на пиво. Оно занимает первое место среди всех потребляемых напитков как в Москве, так и в России в целом. Однако в России пиво за этот период употреблял каждый четвертый подросток (26,6%), а в Москве — каждый пятый (21,5%). Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что употребление пива получило широкое распростра- нение и является самым доступным и предпочитаемым подростками напитком и в столице и в стране в целом (рис. 3.2). Второе место среди употребляемых напитков приходится на газированные алкогольные напитки (алкогольные коктейли). Их употребление получило до- вольно широкое распространение в Москве, где доля потребителей была замет- но выше по сравнению с другими напитками и приближалась к доле потребите- лей пива (Москва: пиво — 21,5%, алкогольные коктейли — 18,9%). В среднем по России употребление этого вида напитков было примерно в полтора раза ниже, чем по Москве, и составило 12,8%. Третье место занимает вино (включая шампанское), доля потребителей ко- торого среди подростков Москвы оказалась в полтора раза выше, чем по стра-
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 59 алкогольные напитки | Россия | | Москва Рис. 3.2. Употребление пива, вина и крепких напитков 3 раза и более за последние 30 дней учащимися Российской Федерации и Москвы (2007 г., %) не. Количество подростков, употребляющих крепкие алкогольные напитки в целом несколько ниже, чем число подростков, употребляющих большинство других напитков. Однако среди москвичей и эта величина несколько больше и составляет 7,4%, в то время как по всей стране она достигает 6,0%. Таким образом, проведенное сопоставление показателей, характеризующих распространенность употребления алкогольных напитков среди подростков 15-16 лет, в стране в целом и в Москве в 2007 г. выявило, что московские учащи- еся являются лидерами в отношении употребления алкоголя. Стоит отметить, что для всей России были характерны более высокие показатели лишь в случае употребления пива за последние 30 дней. Эта закономерность, скорее всего, связана с влиянием особенностей столичного мегаполиса, где уровень жизни выше, чем в среднем по стране, а соблазнов и возможностей значительно больше. 3.4. ШКОЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ESPAD-РОССИЯ НА ФОНЕ ЕВРОПЫ (2007) В предыдущих разделах настоящей главы были представлены данные по Рос- сийской Федерации в целом и отдельно по Москве. Однако основной целью проекта ESPAD является сбор сопоставимых данных об употреблении ПАВ, в том числе алкоголя, среди учащихся 15-16 лет в максимально возможном числе стран Европы, что становится реальным благодаря использованию единой анкеты и стандартизированной методологии, включая методики сбора данных и построения выборки. В табл. 3.25 представлен ряд переменных, позволяющих получить представ- ления об особенностях употребления алкоголя среди учащихся 35 стран-участ- ниц проекта ESPAD в 2007 г. В нижней строке таблицы приводится среднее, не взвешенное значение, рассчитанное как сумма всех показателей, поделенная на
60 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России число стран, в которых этот показатель был включен в окончательный отчет ис- следования. Иными словами, эта средняя величина, рассчитанная с точностью до десятых долей процента, является арифметическим средним для всех стран, независимо от численности их населения. Цифры в строке, соответствующей данным по Российской Федерации, округлены до целых процентов и выделены жирным шрифтом. В целях сравнения алкогольной ситуации среди учащихся разных стран ис- пользовались ответы на ряд вопросов об употреблении любого алкоголя, об ал- когольном опьянении, а также об особенностях употребления видов напитков. Доля российских учащихся в возрасте 15-16 лет, употреблявших любой алкоголь не менее 40 раз в течение жизни, составила 23%, что было несколько ниже среднего показателя для всех стран Европы (27,1%). Самые высокие зна- чения наблюдались в таких странах, как Австрия (52%) и Дания (49%). О том, что алкогольные напитки употреблялись за последний месяц как минимум де- сять раз сообщили 7% участников опроса в России, в то время как в среднем по исследованию эта величина составила 10,5%. На самых высоких ранговых местах по этому показателю оказались такие страны, как Австрия (30%), Ни- дерланды (24%), Мальта (21%) и Германия (18%). Что касается частоты случаев алкогольного опьянения от 3 раз и более за последние 30 дней, то по данному критерию учащиеся Российской Федерации практически не отличались от своих сверстников в Европе (5% в России и 4,3% в Европе). Можно отметить самый высокий показатель в Дании (21%) и вели- чины, превышающие 10%, для Великобритании и острова Манн. Следует отметить разнонаправленность изменения средних показателей для этих двух групп критериев в среднем по странам Европы. Повысились показа- тели употребления алкоголя 40 и более раз в жизни (с 22,7% в 2003 г. до 27,1% в 2007 г.) и употребления алкоголя 10 раз и более за последние 30 дней (с 6,7 до 10,5%). Однако при этом доля отметивших опьянение чаще 3 раз за последние 30 дней существенно снизилась — с 11,2 до 4,3%. Информация об употреблении четырех основных видов алкогольных напит- ков позволяет сделать вывод, что российские учащиеся, по сравнению с их зару- бежными сверстниками, несколько чаще употребляют пиво, реже употребляют вино и значительно реже — крепкие алкогольные напитки и алкогольные кок- тейли. Пиво является наиболее популярным алкогольным напитком среди евро- пейской молодежи из возрастной группы 15-16 лет. Его пили в течение месяца, предшествовавшего проведению опроса, 48,7% респондентов стран-участниц исследования ESPAD-2007 (в России несколько больше — 52%). Следующее ранговое место в Европе занимало вино (35,1%) и на третьем месте оказались алкогольные коктейли (34,9%). В России в 2007 г. за последние 30 дней вино также было на третьем ранго- вом месте: его пили 32% опрошенных, что несколько меньше, чем в Европе. Что касается месячного употребления алкогольных коктейлей, среди опро- шенных подростков в России оно составило 31%, т.е. было несколько ниже среднеевропейского показателя.
Глава 3. Проблемы, связанные с употреблением алкоголя среди молодежи 61 Среднеевропейская распространенность употребления крепких алкоголь- ных напитков за последний месяц составила 40,1%, т.е. превышала аналогичный показатель для России (19%) более чем вдвое. Таким образом, крепкие алко- гольные напитки в России были на четвертом месте по распространенности вслед за пивом, вином и алкогольными коктейлями, а в Европе в 2007 г. они оказались на втором месте после пива. Подводя итог разделу, посвященному международным сравнениям, следует отметить ряд особенностей в отношении употребления алкоголя среди учащих- ся Российской Федерации по сравнению со средними показателями по Европе. Прежде всего — несколько бблыпую частоту употребления пива, совпадающий уровень употребления вина и алкогольных коктейлей и более низкую распро- страненность употребления крепких напитков. Таблица 3.25 Показатели, характеризующие употребление алкоголя среди учащихся в возрасте 15-16 лет в 35 странах-участниках международного проекта ESPAD-2007 Страны Употребление алкоголя Виды напитков: хотя бы раз за 30 дней 40 раз и более в жизни 10 раз и более за 30 дней Опьяне- ние чаще 3 раз за 30 дней Пиво Алко- гольные коктейли Вино Крепкие напитки Армения И 2 0 30 10 54 16 Австрия 52 30 9 60 58 52 58 Бельгия 34 17 1 57 45 29 31 Болгария 32 12 7 70 33 31 41 Великобритания 39 14 10 48 44 39 48 Венгрия 22 6 5 38 30 50 43 Германия 41 18 5 64 42 44 49 Греция 28 И 2 42 44 48 46 Дания 49 12 21 61 59 32 64 Исландия 9 1 0 31 21 11 25 Ирландия 23 10 9 39 28 21 45 Италия 23 13 4 53 49 42 43 Кипр 22 12 3 52 56 36 36 Латвия 33 8 4 51 38 32 38 Литва 29 8 4 46 31 23 32 Мальта 33 21 4 47 35 63 64 Монако 20 6 2 35 31 36 38 Нидерланды 40 24 3 51 58 24 43 Норвегия 11 1 3 34 26 13 27 Продолжение
62 Часть I. Эпидемиология алкоголизма в России Окончание табл. 3.25 Страны Употребление алкоголя Виды напитков: хотя бы раз за 30 дней 40 раз и более в жизни 10 раз и более за 30 дней Опьяне- ние чаще 3 раз за 30 дней Пиво Алко- гольные коктейли Вино Крепкие напитки Остров Манн 44 16 12 55 51 37 53 Польша 23 7 4 59 5 26 33 Португалия 21 13 1 54 39 33 52 Румыния 16 8 2 61 23 47 24 Россия 23 7 5 52 31 31 19 Словакия 30 10 8 45 18 51 51 Словения 31 9 4 48 51 42 45 Украина 23 8 3 63 33 41 22 Фарерские о-ва Н/д 0 1 43 Н/д 15 42 Финляндия 16 1 4 38 25 17 31 Франция 30 13 3 47 31 29 42 Хорватия 29 13 6 51 25 47 47 Швеция 14 1 4 37 21 20 37 Швейцария 22 9 4 54 43 30 44 Чехия 41 И 3 66 41 47 55 Эстония 29 6 2 35 42 30 44 Среднее 27,1 10,5 4,3 48,7 35,1 34,9 40,1 Примечание. Н/д — нет данных. ЛИТЕРАТУРА 1. Кошкина Е.А. и др. Современные эпидемиологические методы мониторинга распро- страненности употребления наркотиков. — М., 2005. 2. Личко А.Е., Битенский В.С. Подростковая наркология. — Л., 1991. 3. Скворцова Е.С. Социально-гигиенические аспекты потребления алкоголя, нарко- тически действующих веществ, курения среди городских подростков-школьников Российской Федерации. — М., 1997. 4. Шереги Ф.Э., Арефьев А.Л. Наркотизация в молодежной среде: структура, тенден- ции, профилактика (социологический анализ). — М.: Центр социального прогнози- рования, 2003. 5. Шереги Ф.Э. Социология девиации: прикладные исследования. — М.: Центр соци- ального прогнозирования, 2004. 6. Hibell В., Andersson В., Ahlstrom S. et al. The 1999 ESPAD Report. — Stockholm, 2000. 7. Hibell B., Andersson B., Bjamson T. et al. The ESPAD Report 2003. Alcohol and Other Drug Use Among Students in 35 European Countries. — Stockholm, 2004. 8. Hibell B., Guttormsson U.t Ahlstrom S. et al. The 2007 ESPAD Report. Substance Use Among Students in 35 European Countries. — Stockholm, 2009.
Часть II Медико-биологические аспекты алкоголизма

Глава 4 Этиология и патогенез алкоголизма И.П. Анохина Алкоголизм — это хроническое неинфекционное заболевание, которое протекает с фазами обострений и ремиссий. Ведущими расстройствами при этом заболевании являются патологическое влечение к алкоголю и абстинентный синдром при прекращении приема алкоголя. В процессе забо- левания у зависимых лиц возникают соматоневрологические нарушения и соци- альные проблемы. Необходимо подчеркнуть, что в России алкоголь — наиболее популярное и распространенное психоактивное вещество. Несмотря на рост наркоманий, злоупотребление алкоголем и алкоголизм остаются доминирую- щими в нашей стране. В медицине хорошо известно, что только знание патогенеза заболевания может обеспечить разработку эффективных методов лечения и профилактики. Необходимо отметить общность патогенеза алкоголизма и зависимости от дру- гих ПАВ (рис. 4.1). Влияние алкоголя на организм человека, его жизнедеятельность и функции проявляется в трех различных направлениях. Во-первых, алкоголь специфически влияет на определенные системы и структуры мозга, вызывая, таким образом, развитие синдрома зависимости. Именно этот синдром — ведущий, стержневой в клинической картине алкого- лизма. Во-вторых, алкоголь обладает токсическим воздействием практически на все внутренние органы и системы организма. Следует подчеркнуть, что токсическое поражение различных органов не связано напрямую с проявлениями синдро- ма зависимости. Временная нетрудоспособность, инвалидизация и смертность больных алкоголизмом (в том числе ранняя) чаще всего обусловлены именно последствиями и осложнениями токсических эффектов этанола.
66 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма Наконец, в-третьих, сегодня уже представляется несомненным влияние ал- коголизма родителей на потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей, родившихся от больных алкоголизмом родителей, существенно повышен риск развития этого заболевания. Кроме того, у большинства из них обнаруживаются те или иные характерологические и по- веденческие расстройства: повышенная возбудимость, агрессивность, склон- ность к риску, к развитию депрессивных состояний и т.д. Потребление алкоголя матерью в период беременности может привести к развитию алкогольного син- дрома плода, проявляющемуся изменением структуры костей черепа, расстрой- ствами поведения, слабоумием. Как свидетельствуют современные научные факты, нейрофизиологические механизмы развития алкогольной зависимости базируются в стволовых и лим- бических структурах мозга, в тех его областях, где располагается так называ- емая система подкрепления. Эта система участвует в обеспечении регуляции эмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы, психофизиче- ского тонуса, поведения человека в целом, его адаптации к окружающей среде (рис. 4.2). Результаты многочисленных исследований позволяют сделать заключение, что именно влияние алкоголя на нейрохимические процессы в лимбических от- делах мозга служит основой развития синдрома зависимости. При этом следует отметить, что массивное воздействие этанола приводит к дисфункции почти всех нейрохимических систем мозга, однако далеко не все эти нарушения имеют связь с развитием синдрома зависимости. Воздействие алкоголя приводит к интенсивному высвобождению из депо в мезолимбических структурах нейромедиаторов из группы катехоламинов (КА), в первую очередь дофамина (ДА), и, следовательно, к значительно более сильному возбуждению системы подкрепления. Такое возбуждение нередко со-
Глава 4. Этиология и патогенез алкоголизма 67 Рис. 4.2. Мезолимбическая дофаминовая система провождается положительно окрашенными эмоциональными переживаниями. Свободный ДА подвергается действию ферментов метаболизма и быстро раз- рушается. Часть свободного медиатора с помощью механизма обратного захвата возвращается в депо. Повторные приемы алкоголя приводят к истощению за- пасов нейромедиаторов, что проявляется недостаточно выраженным возбужде- нием системы подкрепления при поступлении «нормального» импульса. Психо- физически у человека при этом наблюдается упадок настроения, депрессивные симптомы, ощущение вялости, слабости, скуки, эмоционального дискомфорта. Прием алкоголя на этом фоне вновь вызывает дополнительное высвобождение нейромедиаторов из депо, что временно компенсирует их дефицит в синапти- ческой щели и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Этот процесс сопровождается субъективным ощущением улучшения состояния, эмо- циональным и психическим возбуждением и т.д. Однако свободные ДА вновь быстро разрушаются, что приводит к дальнейшему падению их содержания, ухудшению психоэмоционального состояния и, соответственно, к стремлению вновь употреблять алкогольные напитки (рис. 4.3, 4.4). Этот «порочный круг» лежит в основе формирования психической зависи- мости от алкоголя. Описанные механизмы являются ведущими, но они сопро- вождаются и многими другими расстройствами нейрохимических процессов, функций мозга и расстройствами поведения. При длительном употреблении алкоголя и наркотиков может развиться дефицит ДА, причем угрожающий жизнедеятельности организма. В качестве механизма компенсации этого явления выступает усиленный синтез катехола- минов и подавление активности ферментов их метаболизма, в первую очередь моноаминоксидазы (МАО) и дофамин-р-гидроксилазы (DBH), контролирую-
68 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма Рис. 4.3. Основные пути синтеза и метаболизма катехоламинов Рис. 4.4. Основные нейрохимические механизмы алкогольной зависимости щих превращение дофамина в норадреналин. Таким образом, стимулируемый очередным приемом этанола выброс ДА и его ускоренное, избыточное разру- шение сочетаются с компенсаторно усиленным синтезом этого нейромедиатора. Происходит формирование ускоренного кругооборота ДА. При прекращении приема алкоголя, т.е. абстиненции, усиленное высвобождение катехоламинов из депо не происходит, но ускоренный их синтез остается. Вследствие изме- нения активности ферментов в биологических жидкостях и тканях (главным
Глава 4. Этиология и патогенез алкоголизма 69 образом в мозге) накапливается дофамин (см. рис. 4.4). Именно этим процессом обусловлено развитие основных клинических признаков абстинентного син- дрома: высокой тревожности, напряженности, тремора, возбуждения, подъема артериального давления, ускорения пульса, появления других вегетативных расстройств, нарушения сна, развитие психотических состояний и т.п. Описанные выше изменения нейрохимических функций мозга являются основой формирования физической зависимости от алкоголя. Уровень дофамина в крови четко коррелирует с клинической тяжестью аб- стинентного синдрома; превышение его исходных показателей в 2 раза сочетает- ся с картиной тяжелого абстинентного синдрома, а при превышении в 3 раза, как правило, развивается острое психотическое состояние — алкогольный делирий. В динамике ремиссии у больных со сформированной физической зависи- мостью наблюдаются типичные колебания уровня ДА: в начальном ее периоде он несколько повышен, затем, как правило, становится ниже нормы. Очевидно, дефицит ДА в подкрепляющих структурах мозга является основой остающе- гося патологического влечения к алкоголю и высокой вероятности рецидива заболевания. В течение ремиссии у больных зафиксированы биохимические корреляты так называемой «сухой абстиненции», т.е. когда на фоне длительной ремис- сии временно возвращаются симптомы абстинентного синдрома: бессонница, тревога, раздражительность и т.д. В этих случаях обнаружено спонтанное по- вышение уровня ДА в крови, что соответствует нейрохимическим механизмам абстинентного синдрома. Важную роль в реализации действия алкоголя играют и другие биологи- чески активные вещества, так называемые эндогенные опиаты — пептидной и непептидной природы, участвующие в механизмах боли, в эмоциональных и мотивационных процессах, серотонинергическая и ГАМКергическая нейро- медиаторные системы, холецистокинин и другие нейропептиды и т.д. Однако четкой корреляции между расстройством деятельности этих систем и развитием синдрома зависимости, как правило, не обнаруживается, хотя они, несомненно, определяют некоторые симптомы заболевания. Необходимо также учитывать тесную функциональную связь всех нейрохимических систем мозга. Изменение деятельности одной из них неизбежно ведет к расстройству других (рис. 4.5). В 1980-х гг. Davis была предложена концепция, согласно которой при ис- пользовании алкоголя в организме происходит конденсация продукта метабо- лизма этанола-ацетальдегида с избытком свободного ДА. В результате образу- ются опиатоподобные вещества (тетрагидроизохинолины, папаверолины и др.), которые влияют на опиатные рецепторы мозга. Таким образом, согласно Davis, пути патогенеза алкоголизма и опийной наркомании сближаются (рис. 4.6). Следует отметить, что нарушения ДА-нейромедиации в мезолимбической системе мозга являются конечным, решающим звеном патогенеза, которое об- условливает основные симптомы клинической картины зависимости от алко- голя.
70 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма Рис. 4.5. Взаимосвязь нейромедиаторных систем мозга Рис. 4.6. Возможные пути влияния этанола на опиатные рецепторы Еще в 1910 г. отечественный психиатр О.Е. Рыбаков, проведя изучение 2000 случаев алкоголизма, пришел к заключению, что «для того, чтобы сделаться пьяницей, нужно, прежде всего, им родиться». Он пишет, что «подобно тому, как во время тяжелой эпидемии заражаются не все люди, а лишь наиболее к тому предрасположенные, точно так же и алкогольной заразе склонны подвергаться более всего элементы, в самих себе носящие задатки такого предрасположения <...> Я говорю о наследственности...».
Глава 4. Этиология и патогенез алкоголизма 71 В дальнейшем многочисленные клинико-генеалогические исследования продемонстрировали большую роль врожденной предрасположенности в раз- витии алкоголизма. Классическими стали близнецовые исследования, которые выявили высокую конкордантность по алкоголизму как у монозиготных (до 70%), так и дизиготных (40-45%) близнецов. Среди различных лабораторных животных (обезьяны, крысы, мыши и др.) также выявляются особи с различной степенью склонности к потреблению алко- голя и формированию алкогольной зависимости. Путем различных скрещива- ний получены многочисленные инбредные линии животных с разным уровнем врожденной алкогольной мотивации. Таким образом, становится совершенно очевидным существование врож- денной предрасположенности к злоупотреблению алкоголем и формированию алкоголизма, которая, скорее всего, обусловлена генетическими факторами. (См. раздел «Генетика алкоголизма».) Изучение генетики алкоголизма представляет не только значительный на- учно-познавательный интерес, но и имеет большое практическое значение для профилактики и лечения этого заболевания. Выявление генетических маркеров предрасположенности к злоупотребле- нию алкоголем позволит определять группу биологического риска с тем, чтобы проводить в ней специальные меры профилактики. С другой стороны, знание генетических основ алкоголизма даст возможность подойти к разработке методов генотерапии. Чтобы реализовать вмешательство на генетическом уровне в целях лечения алкоголизма, в первую очередь необ- ходимо знать, какие структурные особенности и каких генов ответственны за предрасположенность к злоупотреблению алкоголем — т.е. иметь «генетический адрес». Несомненно, что алкогольная зависимость является полигенным заболева- нием, и поиск ответственных за это заболевание генов представляет значитель- ную трудность. На наш взгляд, такой поиск должен быть обусловлен функцио- нальным подходом. Результаты экспериментальных и клинико-биохимических исследований показали, что врожденная предрасположенность к злоупотреблению алкого- лем имеет связь с низкой активностью, функциональной недостаточностью «системы подкрепления» мозга, расположенной в его лимбических структу- рах. У животных, предрасположенных к употреблению алкоголя, выявляется низкая концентрация ДА в этих структурах (рис. 4.7), а у больных из семей, отягощенных алкоголизмом, обнаруживается низкий уровень ДА и изменения его метаболизма по показателям плазмы крови (рис. 4.8). Эти факты свидетельствуют о том, что поиск генов-кандидатов, ответствен- ных за предрасположенность к злоупотреблению алкоголем, целесообразно ве- сти именно среди генов, регулирующих ДА-нейромедиацию. Идентифицированы также другие гены, которые могут оказывать глубокое влияние на поведение, включая поведение, связанное с риском алкоголизма. Это гены, кодирующие энзимы метаболизма алкоголя — алкогольдегидрогеназу
72 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма C57BL Г] BALB Рис. 4.7. Метаболизм ДА в среднем мозге мышей, предпочитающих (C57BL) и отвергающих (BALB) алкоголь и опиаты пг/мл Г 140 пг/мл 800—1 -120 = 100 -80 -60 -40 -20 -0 Контроль | | НО+ | | НО— ** р < 0,02 (к контролю) * р < 0,05 (НО+/НО-) Рис. 4.8. Содержание свободных КА в крови больных алкоголизмом с наличием или отсутствием наследственной отягощенности (НО) (АДГ) и альдегиддегидрогеназу (АЛДГ). Имеются генетические полиморфизмы (т.е. различия) в генах, кодирующих АДГ и АЛДГ. Разнообразные варианты этих генов встречаются с различной частотой в тех или иных этнических популяци- ях. От 35 до 57% мужчин и женщин в Японии, Корее, Китае, в других популя- циях Востока, а также 69% южно-американских индейцев являются носителями дефицитарной в своей активности АЛДГ, ответственной за метаболизм низких уровней ацетальдегида — первого токсического продукта метаболизма алкоголя.
Глава 4. Этиология и патогенез алкоголизма 73 Если индивид является гомозиготным по отсутствию активной формы АЛДГ, то принятое им небольшое количество алкоголя может дать так называемую флашинг-реакцию — крайне дискомфортное состояние с покраснением лица, тяжелыми ощущениями в области сердца и пр. Флашинг-реакция сходна с действием алкогольной провокации при лече- нии дисульфирамом, который раньше применялся в аверсивной терапии ал- коголизма. Это состояние препятствует повторному приему алкоголя и тем самым защищает носителей дефицитарного гена АЛДГ от развития алкоголиз- ма. Больные алкоголизмом с унаследованным дефицитом активности АЛДГ-1 встречаются редко. Например, в Японии отсутствие альдегиддегидрогеназной активности обнаружено у 43-44% индивидов общей популяции или среди здо- ровых, но только в 2-4% случаев у больных алкоголизмом. Генотипы, гомозиготные по дефицитарной АЛДГ (АЛДГ-1-2-2), отмечены у 7 из 256 больных алкоголизмом, а в контрольной группе — у 58 из 171 че- ловека среди азиатов из Японии и Тайваня. На основании вышеприведенных данных сделан вывод о том, что носительство дефицитарной по активности АЛДГ снижает риск алкоголизма в 18 раз. Генетические различия в частоте ал- лелей АЛД и АЛДГ в восточных популяциях встречаются содружественным образом. Иными словами, высокая активность энзима АДГ может сочетаться с низкой активностью АЛДГ, что и обеспечивает «аномальный» метаболизм этанола и снижает подверженность алкоголизму. Поэтому гены этих вариантов энзимов и считают протекторными либо называют негативным фактором риска алкоголизма. Частота носительства подобного дефекта АЛДГ в иных популяциях, одна- ко, крайне мала. Среди лиц белой расы практически не встречаются носители низкоактивной АЛДГ-1-2-2, и, следовательно, у них полиморфизмы энзимов, метаболизирующих алкоголь, не влияют на частоту алкоголизма. В последние десятилетия стало очевидным, что некоторые приобретенные нарушения функций у родителей могут передаваться потомству без участия генетического аппарата. Этот процесс получил название «эпигенетического на- следования». Коротко суть его состоит в том, что у субъекта, подвергавшегося длительной интоксикации или другому повреждающему воздействию, которое привело к расстройству у него функций ряда биохимических, нейрохимических, нейрофизиологических и других систем, рождается потомство с аналогичными сдвигами в этих системах. Указанные изменения обнаруживаются в первом, вто- ром, иногда в третьем поколении потомства, а затем исчезают. Анализ показал, что в этих случаях имеются нарушения фенотипа клеток, происходящие без нарушений последовательности ДНК генотипа. Несмотря на ряд исследований, механизм этого явления еще недостаточно ясен. Учитывая, что хроническая алкогольная интоксикация вызывает значительные нарушения в организме, мы провели изучение функций некоторых систем у двух поколений потомства от самцов крыс Wistar, постоянно получавших алкоголь в течение 6-8 месяцев. Контролем служили потомки здоровых крыс из той же партии животных. Ис- следовались различные показатели ДА-нейромедиации в мозге (концентрация
74 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма нейромедиаторов, метаболизм, ферменты), состояние ГАМК- и опиатных рецеп- торов ЦНС, экспрессия гена c-fos в коре мозга, поведение животных и др. Исследования показали, что большинство изученных показателей у двух по- колений потомства самца-алкоголика соответствует их состоянию у этого самца и достоверно отличаются от аналогичных показателей у потомства контрольных животных (табл. 4.1). Таблица 4.1 Результаты исследований потомства интактных крыс и потомства самца с хронической алкогольной интоксикацией Показатели Потомство кон- трольных крыс Потомство самца-алкоголика Р Двигательная активность (баллы) 146 209 ДА, средний мозг, нг/г 564 ±80 463 ± 33 <0,05 НА, средний мозг, нг/г 247 ± 72 184 ± 10 DBH, средний мозг, (нмоль) г/мин 2,23 ± 0,08 1,98 ±0,17 <0,05 СОМТ, нмоль/мг/30 мин Средний мозг, цитозоль 52,5 ±10,1 21,9 ±4,9 <0,01 Средний мозг, санантосомы 11,0 ± 1,1 7,1 ± 1,2 <0,05 ГАМК-рецепторы Kd 14,2 ± 3,9 16,7 ±12,5 Вт 414 ±53 1033 ± 142 < 0,001 Опиатные рецепторы Kd 4,5 ± 1,3 7,1 ± 1,9 Вт 450 ± 98 607 ±146 АДГ, ед/мг белка Печень, цитозоль 0,7 0,19 < 0,002 Печень, митохондрии 3,78 0,49 < 0,002 Экспрессия гена c-fos в коре мозга, усл. ед. Контроль, физиологический раствор Этанол 2 г/кг 1,42 0,53 1,79 9,61 < 0,001 Примечательно, что введение 2 г/кг этанола потомкам самца-алкоголика полностью нормализовало концентрацию ДА в лимбических структурах мозга, активность и функции моноаминоксидазы печени, чувствительность и плот- ность дофаминовых и опиатных рецепторов в стриатуме и некоторые другие нарушения (рис. 4.9, 4.10). Таким образом, у двух поколений потомства самца- алкоголика многие нейрохимические процессы изменены и находятся «в ожида- нии алкоголя» — в отсутствии алкоголя их функции нарушены, в то время как умеренная доза этанола нормализует эти процессы. Несомненно, что восстанов- ление при использовании этанола ряда нарушенных функций нейрохимических систем мозга, имеющих отношение к регуляции эмоционального состояния, может служить основой высокой врожденной алкогольной мотивации. Изложенные выше факты, на наш взгляд, указывают на то, что длительная алкогольная интоксикация родителей приводит к эпигенетическому наследова- нию ряда нейрохимических изменений, определяющих формирование высокой
Глава 4. Этиология и патогенез алкоголизма 75 Serotonin b-phenylethylamine | Контроль | | Потомство | | Влияние алкоголя Рис. 4.9. Активность МАО печени у потомства самцов крыс, алкоголизированных в 2 поколени- ях. Влияние этанола Рис. 4.10. Влияние алкоголя на концентрацию ДА в n. amigdala у потомства самцов крыс, алкоголизированных в течение 20 недель мотивации потребления алкоголя у их потомства (по крайней мере, в двух по- колениях). Возникает вопрос, что же произойдет, если тяжелая алкогольная ин- токсикация будет наблюдаться в нескольких поколениях? Не исключена веро- ятность, что в части этих случаев могут произойти изменения в ДНК, которые, согласно генетическим законам, будут наследоваться потомством. Результаты этих исследований свидетельствуют о необходимости фарма- кологической коррекции функций ряда систем мозга и психотерапевтического вмешательства у детей, рожденных от отцов, страдающих алкоголизмом.
76 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма Необходимо остановиться еще на одном вопросе — о взаимосвязи депрес- сивных состояний и злоупотребления ПАВ. Как известно, патогенетической основой различных типов депрессивных со- стояний является недостаточность КА и серотониновой нейромедиации именно в мезолимбических структурах мозга. Механизмы этого дефицита могут быть различными — ослабленный синтез нейромедиаторов, ускоренное их разрушение ферментами метаболизма, высокая активность обратного захвата нейромедиа- торов из синаптического пространства, снижение чувствительности постсинап- тических рецепторов и др. Часто некоторые из этих нарушений сосуществуют в виде гаммы расстройств. Таким образом, нейрохимические расстройства могут быть различными, но приводить к одному и тому же результату — ослаблению моноаминергических нейромедиаторных процессов в мезолимбических струк- турах мозга, что и является патогенетической основой депрессивных состояний. Были выделены депрессии с преимущественным поражением КА или серото- ниновой нейромедиации, а также обеих систем вместе. Хорошо известно, что алкоголизм и депрессивные состояния часто соче- таются. С одной стороны, лица с легкими депрессивными расстройствами ис- пользуют алкоголь в целях улучшения состояния, что понятно, так как этанол временно компенсируют дефицит KA-нейромедиаторной системы. С другой стороны, алкоголизм, как правило, приводит к развитию депрессивных состо- яний различной тяжести. Как было сказано выше, для больных с алкогольной зависимостью как при употреблении алкогольных напитков, так и при длитель- ной абстиненции (исключая абстинентный синдром), в том числе и в период терапевтической ремиссии, характерно низкое содержание КА в мозге и крови и снижение чувствительности постсинаптических ДА-рецепторов. Таким образом, при алкоголизме и наркоманиях формируются нейрохи- мические сдвиги в мозге, которые, несомненно, могут служить биологической базой формирования депрессивного синдрома. Ведущие клиницисты полагают, что депрессивный синдром входит в струк- туру патологического влечения к алкоголю и наркотикам, хотя и не всегда осо- знается больными как проявление влечения (Н.Н. Иванец). Следовательно, результаты нейрохимических и клинических исследований свидетельствуют о том, что депрессивные расстройства при алкоголизме об- условлены патогенетическими механизмами заболевания и служат одним из признаков патологического влечения к алкоголю — главного симптома алко- гольной зависимости. ЛИТЕРАТУРА 1. Анохина И.П. Влияние длительной алкогольной интоксикации предпочитающих и отвергающих крыс-самцов на функции дофаминовой системы их потомков / И.П. Анохина, Н.Л. Векшина, А.Г. Веретинская, Г.Н. Васильева // Нейрохимия. — 1999. - № 4. - С. 294-297. 2. Анохина И.П. Наследственная предрасположенность к злоупотреблению психоактив- ными веществами // Психиатрия и психофармакология. — 2001. — № 3. — С. 76-80.
Глава 4. Этиология и патогенез алкоголизма 77 3. Анохина И.П. Основные биологические механизмы алкогольной и наркотической зависимости: Руководство по наркологии, 2002. — Т. 1. — С. 33-41. 4. Анохина И.П., Москаленко ВД. Генетика алкоголизма и наркоманий: Руководство по наркологии, 2002. — Т. 1. — С. 140-160. 5. Анохина И.П. Современные проблемы генетики зависимости от психоактивных веществ / Анохина И.П., Иванец Н.Н., Шамакина И.Ю., Кибитов А.О., Воскобо- ева Е.Ю., Хуснутдинова Э.К. // Наркология. — 2004. — № 6. — С. 71-77. 6. Иванец Н.Н. О роли личностного фактора при хроническом алкоголизме // Вопросы психопатологии. — 1980. — Т. 8. — С. 54-56. 7. Иванец Н.Н., Игонин А.Л. Клиника алкоголизма// Алкоголизм. — М.: Медицина, 1983.-С. 85-148. 8. Назаренко С.А. Эпигенетическая регуляция активности генов и ее эволюция // Эво- люционная биология. — Томск, 2002. — Т. 2. — С. 82-93. 9. Рыбаков Ф.Е. Наследственность и алкоголизм. — М., 1910. 10. Шамакина И.Ю. Экспрессия гена c-fos в коре мозга потомства алкоголизированных крыс / Шамакина И.Ю., Анохин К.В., Крылова О.Ю., Христолюбова Н.А. // Вопро- сы наркологии. — 1993. — № 1. — С. 47-53. И. Anokhina I. Studies on mitohondrial metabolic processes in offspring of alcoholized rats- I. Evidence for altered activity and sensitivity to monoamine oxidase-dependent control by biogenic amines of some membrane-bound enzymes / Anokhina I., Gorkin V., Khristo- lynbova N. // Alcohol and alcoholism. — 1991. — Vol. 26. — № 5-6. — P. 559-565. 12. Bestor Т.Н. Creation of genomic methylation patterns / Bestor Т.Н., Tycko B. // Nat. Genet. - 1996. - Vol. 12. - P. 118-125. 13. Goodwin D. Is alcoholism hereditry? — N-Y.: Oxford Univers. Press, 1976. lA.Jablonka E. Epigenetic inheritance in evolution / Jablonka E., Lamb MJ. //J. Evol. Biol. - 1998. - Vol. 11. - P. 159-183. 15. Petronis A. Human morbid genetics revisited: relevance of epigenetics // Trends Gen- et. - 2001. - Vol. 17. - P. 142-146. 16. Schuckit M., Haglund R. An overview of etiologic theories on alcoholism // In: Alcohol- ism: Development, Consequences and Interventions. — St. Louis, 1987. — P. 117-132. 17. Schuckit M. Drug and alcohol abuse. — Plenum Publishing Corporation, 1995.
Глава 5 Генетика зависимости от алкоголя И.П. Анохина, А.О. Кибитов Раскрытие патогенетических механизмов заболевания в совокупности с выявлением специфичных этиологических факторов является непре- менным условием понимания сущности патологического процесса и вы- работки адекватного терапевтического воздействия. По современным представ- лениям зависимость от психоактивных веществ выступает ключевым призна- ком наркологического заболевания, стержневым патогенетическим феноменом, вокруг которого формируются прочие проявления заболевания. С клинической точки зрения, зависимость выражается в виде патологического влечения к ПАВ, имеющего разнообразные проявления. Проблема зависимости от ПАВ изучается достаточно давно, однако меха- низмы, посредством которых ПАВ вызывают зависимость, а также генетические факторы, делающие некоторых подверженными зависимости, остаются непо- нятыми. Доступные способы и виды лечения не дают достаточных результа- тов и остаются малоэффективными. Основной задачей для успешного лечения и предупреждения заболевания представляется поиск возможных нейрохими- ческих механизмов патогенеза зависимости от алкоголя и генетической пред- расположенности к ней. Зависимость от ПАВ формируется у больных по-разному, с неодинаковой скоростью: от быстрого злокачественного течения до столь медленного, что ча- сто трудно провести четкую границу между периодом злоупотребления алкого- лем и наступлением собственно заболевания. Данные медицинской статистики показывают, что лишь у определенной части потребляющих ПАВ развивается зависимость, иными словами, потребление ПАВ является необходимым, но не достаточным условием возникновения зависимости, огромное значение имеют индивидуальные биологические, а также личностные и социальные особенности больного.
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 79 Наследственные факторы играют значительную роль в этиопатогенезе за- висимости от психоактивных веществ: описаны факты «накопления» алко- голизма в семьях больных, показано повышение риска заболевания алкого- лизмом и наркоманиями в семьях с отягощенной наследственностью. Данные классической генетики, в частности результаты семейных исследований и близ- нецового метода, убедительно показывают, что риск заболевания значительно повышается при наличии в роду больных алкоголизмом: у таких пациентов часто, хотя и не всегда, зависимость формируется стремительно и в раннем возрасте. При этом установлено, что закономерности наследования предрас- положенности к зависимости от алкоголя не носят характера «менделевского» расщепления признаков, что заставляет предполагать вероятную полигенную природу заболевания. Согласно современным представлениям медицинской генетики, зависи- мость от ПАВ относят к обширному классу болезней с наследственным пред- расположением, для которых характерны прогредиентность течения, ремитти- рующий характер и нарастание тяжести симптоматики с возрастом больного. Многие авторы говорят о существовании биологической предрасположенности к зависимости от ПАВ, закрепленной на генетическом уровне, однако природа и механизмы наследования предрасположенности остаются неясными. Мультифакторный характер этиопатогенеза болезней зависимости предпо- лагает сложное взаимодействие генетических факторов в виде наследственной предрасположенности и факторов среды, микро- и макросоциального окруже- ния больного, а также определенных черт личности, которые также можно рас- сматривать как косвенные проявления биологической конституции индивиду- ума, возможно, нейроэндокринного генеза. Тип наследования предрасположен- ности к наркологическим заболеваниям относят к олиго- либо полигенному типу, предполагающему вовлеченность небольшого либо значительного числа генов соответственно и не подчиняющегося классическим менделевским прин- ципам. С биологической точки зрения, состояние врожденной предрасположенно- сти можно описать как комплекс генетически детерминированных особенностей нейрохимических систем мозга, благодаря которым при злоупотреблении ПАВ состояние зависимости развивается очень быстро и заболевание протекает зло- качественно. Экспериментальный подход выявил факт разделения популяции животных на группы с противоположным отношением к алкоголю в условиях свободного выбора: только часть животных явно предпочитала алкоголь и усиленно потре- бляла его. Исследования на животных «чистых» линий, селекционный отбор которых велся на основе противоположных реакций на ПАВ, установили зна- чительные врожденные особенности функционирования ряда нейрохимических систем у этих животных. Изучение биологических механизмов формирования зависимости от ПАВ на протяжении последних 40 лет убедительно доказало, что функциональные изменения обмена дофамина в мезолимбической системе головного мозга
80 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма являются патогенетической основой зависимости от алкоголя. Впервые «дофа- миновая гипотеза» патогенеза алкоголизма была сформулирована И.П. Анохи- ной (1975-1979). Согласно этой гипотезе, состояние зависимости от алкоголя определяется специфическими сдвигами метаболизма ДА, формируется ней- рохимический «порочный круг» в структурах дофаминовой мезолимбической системы мозга, поддерживающий стремление больного к все новым приемам алкоголя. Генетика зависимости от ПАВ, в отличие от генетики соматических муль- тифакторных заболеваний, в качестве основного наследуемого признака имеет дело со сложным мотивационно-поведенческим симптомокомплексом (клини- ческим фенотипом зависимости), затрагивающим психическую сферу, описание которого простыми качественными и количественными критериями затруднено. Близкие методологические трудности испытывают такие разделы генетики, как генетика поведения и психогенетика. Известная клиническая гетерогенность болезней зависимости в сочетании с вероятной полигенностью наследования еще более усложняет исследовательскую работу. Возможно, максимально чет- кое клиническое разграничение вариантов фенотипа зависимости и выявление генетических маркеров, наиболее явно связанных с тем или иным вариантом фенотипа, позволит прояснить ряд вопросов. Клиническими проявлениями врожденной предрасположенности счита- ются, как известно, раннее начало и тяжелое течение заболевания в сочетании с высокой прогредиентностью. Некоторые классификации называют такой тип алкоголизма «биологическим», или «истинным», в отличие от «социального», или «приобретенного». Многие из таких больных, но далеко не все, имеют семей- ную отягощенность алкоголизмом в виде больных алкоголизмом среди кровных родственников больного. Однако известно, что семейная отягощенность алкого- лизмом далеко не всегда предопределяет развитие алкоголизма. Клинические проявления зависимости от ПАВ выступают в качестве слож- ного фенотипа (фенотипа аддикции), определяемого многовариантным взаимо- действием системы генов (генотипическим профилем аддикции), прежде всего дофаминовой нейротрансмиттерной системы. Значительная фенотипическая (клиническая) гетерогенность болезней зависимости от ПАВ в сочетании с ге- нетической гетерогенностью диктует необходимость функционального подхода к поиску генов-кандидатов, вовлеченных в этиопатогенез зависимости. 5.1. КЛАССИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА НАРКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Значительный вклад наследственности в патогенез алкоголизма признается многими исследователями, однако клинические характеристики и диагностиче- ские критерии «наследственного» алкоголизма остаются не выявленными. Исследование данного вопроса проводится в клинике наркологических за- болеваний тремя основными методами: генеалогическим, близнецовым и ис- следованием приемных детей с их биологическими и приемными родителя-
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 81 ми. Частным случаем метода приемных детей является изучение полусибсов (братьев и сестер, имеющих только одного общего биологического родителя) больных, рожденных одним родителем, но выросших в его отсутствие, часто воспитанных отчимом. Тенденция к накоплению алкоголизма в некоторых семьях, т.е. системати- чески регистрируемый факт наличия заболевания как у представителей ряда поколений одной родословной, так и у нескольких представителей одного по- коления (у братьев и сестер), подтверждена более чем в 100 научных сообще- ниях. Количество больных или частота заболевания среди отдельных групп родственников сильно различаются в зависимости от метода исследования (личное обследование родственников или сбор сведений о них от других лиц), от дефиниции алкоголизма (узкая, широкая), исходной выборки пробандов (больные стационара с их относительно тяжелой формой заболевания либо больные, выявленные в общине). Как и при всяком другом мультифакторном заболевании, встречаются и такие больные алкоголизмом, в семьях которых не удается выявить секундарные, т.е. вторичные, повторные случаи заболе- вания. В одном из ранних и самых обширных семейных исследований, выполнен- ном в Германии в 1929 г., были изучены семьи 1000 мужчин и 166 женщин, боль- ных алкоголизмом. Алкоголизм обнаружен у половины их отцов, у 6% матерей, 30% братьев и 3% сестер. Позднее находили различные частоты алкоголизма у родственников больных, но ни в одном исследовании не было отмечено, чтобы алкоголизм поражал менее 25% отцов и братьев больных алкоголизмом про- бандов, что, по мнению исследователей, по меньшей мере в 5 раз превышает распространенность алкоголизма в мужской популяции. В одном исследовании были суммированы данные 39 работ, в которых проводилось сравнение частоты алкоголизма у родственников больных алкоголизмом и у родственников боль- ных шизофренией или другими психическими заболеваниями либо у родствен- ников больных соматическими заболеваниями. Окончательному анализу под- верглись семьи 6251 пробанда, больного алкоголизмом, и семьи 4083 пробандов, не больных алкоголизмом. Было установлено, что в среднем одна треть боль- ных алкоголизмом любой выборки имеет, по меньшей мере, одного родителя, также больного алкоголизмом. Кроме того, была обнаружена высокая частота алкоголизма среди сибсов, т.е. сестер и братьев больных. Частота алкоголизма во всех группах родственников больных превосходит таковую у родственни- ков больных с психическими расстройствами и соматическими заболеваниями (в 3-5 раз). Методически более совершенные исследования указывают, что доля больных алкоголизмом с отягощенным семейным анамнезом намного больше 7з и достигает 2/3 выборок изученных пробандов. Так, алкоголизм родствен- ников 1-й степени родства отмечали у 57-65% больных; если же помимо этого учитывались и случаи алкоголизма родственников 2-й степени родства, то доля отягощенных пробандов возрастала до 70-78%. Сообщали, что существует в среднем 7-кратное превышение риска алкого- лизма у родственников больного по сравнению с контролем. В отдельных же
82 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма группах родственников, например у матерей больных алкоголизмом мужчин, обнаруживали 20-кратное превышение риска алкоголизма по сравнению с кон- тролем. Сравнение семей пробандов-мужчин и пробандов-женщин, больных алко- голизмом, показало, что семьи женщин отягощены алкоголизмом несколько чаще, чем семьи мужчин. Различия частоты алкоголизма больше выражены у матерей, чем у отцов; у сибсов различия несущественны. Так, находили, что у больных алкоголизмом женщин 46,7% отцов и 20% матерей также больны алкоголизмом; у больных алкоголизмом мужчин соответствующие цифры были ниже — 33% отцов и 6,7% матерей страдали алкоголизмом. У пробандов-жен- щин 50% братьев и 8% сестер были также больны алкоголизмом, а у пробандов- мужчин — 46% братьев и 5% сестер. Изучение семейной отягощенности больных алкоголизмом мужчин и жен- щин, проведенное в московской популяции, обнаружило сходную тенденцию — более высокую степень отягощенности семей больных алкоголизмом женщин, чем больных алкоголизмом мужчин, если судить по частоте заболевания у ро- дителей. Частота алкоголизма среди отцов и матерей пробандов-женщин со- ставила 77 и 14%, а пробандов-мужчин — 53 и 11% соответственно. У сибсов алкоголизм встречался с частотой 19 и 17% сестер и 55 и 57% братьев пробан- дов-женщин и пробандов-мужчин соответственно. Более высокая частота алкоголизма среди родственников пробандов-женщин согласуется с мультифакторной моделью подверженности алкоголизму, в соот- ветствии с которой семейная отягощенность и генетическая предрасположен- ность к заболеванию у больных, относящихся к менее поражаемому полу (при алкоголизме женский пол все еще остается менее поражаемым), выше, чем у больных более поражаемого пола (по частоте заболевания, а не по тяжести его). Таким образом, данные генеалогических исследований алкоголизма позво- ляют сделать вывод: существенный фактор риска заболеть алкоголизмом заклю- чается в наличии у индивида отца, матери, брата или сестры, больных алкоголиз- мом. Наличие алкоголизма у более отдаленных родственников также повышает риск, но в меньшей степени, чем заболевание родственников 1-й степени родства. Чем выше плотность алкоголизма в семье, т.е. чем больше больных родственни- ков, тем выше риск для еще не заболевших членов семьи. Приведенные данные свидетельствуют о том, что наличие алкогольной зависимости у кого-либо в семье повышает риск любой формы зависимости. Внутрисемейное и интраиндивидуальное сочетание различных по веществу форм зависимости свидетельствует скорее о единстве этиологии и, возможно, патогенеза этих патологических состояний. Близнецовый метод исследования позволяет судить об относительном вкла- де генетических и средовых факторов в вариабельность изучаемого признака. Он применяется для изучения алкоголизма, различных режимов потребления алкоголя, отдельных характеристик метаболизма этанола (его фармакокине- тики), а также для изучения соотносительной роли наследственности и среды в потреблении табака, кофеина и различных наркотиков.
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 83 По результатам 4 близнецовых исследований, в которых оценивалась кон- кордантность по алкоголизму в монозиготных (М3) и дизиготных (ДЗ) парах, частота конкордантности у М3 близнецов варьирует от 26 до 71%, у М3 близ- нецов-женщин — от 0 до 29%. Несмотря на идентичность генотипов М3 близ- нецов, конкордантность по алкоголизму далека от 100%. Часто этот результат используют для того, чтобы подчеркнуть вклад средовых факторов в вариа- бельность подверженности алкоголизму. Однако для суждения о соотношении генетических и средовых факторов важнее обратить внимание на отношение конкордантности МЗ:ДЗ, которое в 2 из 4 исследований на близнецах-мужчи- нах превышает 2, а еще в одном — приближается к 2. Превышение конкордантности в МЗ-парах над таковой в ДЗ-парах близ- нецов в 2 раза свидетельствует о существенном вкладе генетического фактора в вариабельность подверженности алкоголизму. В исследовании близнецов-мужчин в Финляндии установлено, что такие признаки, как частота, количество и плотность потребления алкоголя имеют значимые показатели наследуемости. Следовательно, эти показатели находятся под большим генетическим влиянием. Утрата контроля и социальные послед- ствия у пьющих обусловлены преимущественно влияниями окружающей сре- ды. Авторы делают вывод о том, что генетическая предрасположенность играет важную роль в формировании поведения, связанного с потреблением алко- голя. В австралийской выборке близнецов изучали употребление алкоголя, его количество и возраст начала употребления. Обнаружили относительно слабое влияние генетических факторов на потребление алкоголя мужчинами и молодыми женщинами. Более выраженный генетический эффект выявлен в отношении количества потребляемого алкоголя. Что касается возраста на- чала потребления, то генетические и общие для близнецовой пары средовые факторы обусловливают, начнет ли индивид из группы высокого риска пить в подростковом возрасте. Таким образом, данные близнецовых исследований показывают, что раз- личия между индивидуальными генотипами во многом определяют вариабель- ность некоторых характеристик употребления и злоупотребления психоактив- ными веществами, включая табак, кофеин, алкоголь, опиаты, стимуляторы, галлюциногены. Однако следует иметь в виду генно-средовое взаимодействие, указывающее на неаддитивность эффектов генов и эффектов среды. Действие одних и тех же генов может быть выражено в разной степени в различных усло- виях среды. Изучение приемных детей позволяет надежно разделить генетические и средовые факторы, играющие роль в трансмиссии заболевания из поколения в поколение. Метод основан на сравнении двух групп детей (обычно уже взрос- лых к моменту исследования). Одну из групп составляют пробанды-дети, био- логические родители которых больны алкоголизмом. Другую, сравнительную группу, образуют дети того же возраста и пола, биологические родители которых не зарегистрированы в качестве больных алкоголизмом. Дети обеих групп в ран- нем возрасте остались без попечения биологических родителей, практически их
84 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма не знали и выросли в приемных семьях. Следовательно, генотип детей обеспе- чили одни родители, биологические, а среду — другие, приемные родители. Результаты этих исследований показали, что дети, рожденные биологиче- скими родителями, больными алкоголизмом, и воспитанные другими родителя- ми, имеют повышенный риск алкоголизма по сравнению с приемными детьми, рожденными не больными алкоголизмом родителями. Величина относитель- ного риска, по данным разных авторов, составляет от 1,3 до 32 (т.е. наличие биологического родителя, больного алкоголизмом, повышает риск развития аналогичного заболевания в потомстве от 1,3 до 32 раз). Частоты алкоголизма у сыновей больных алкоголизмом биологических от- цов и воспитанных в приемных семьях, полученные в ходе обсуждаемых ис- следований, следующие: 18 против 5%, 33 против 1,3%, 61,0 против 23,9%, 39 против 13% в основной и контрольной группах соответственно. Частота алкоголизма у дочерей при заболевании алкоголизмом биологи- ческого родителя и воспитании в приемной семье составила 33,3 против 5,3% в контрольной группе. При подразделении обследуемых на подгруппы в зависимости от пола боль- ного родителя (отец, мать) оказалось, что дочери чаще оказываются больными при наличии алкоголизма у биологической матери, чем в том случае, если болен биологический отец. Важно, что в ходе этих исследований не было установлено никакой ассоциации между алкоголизмом приемных, небиологических родите- лей и повышением частоты алкоголизма у их приемных детей. Таким образом, результаты изучения алкоголизма на модели приемных де- тей убедительно продемонстрировали ведущую роль генетических факторов, обусловливающих высокую частоту алкоголизма у индивидов, унаследовавших предрасположение к этому заболеванию. Практически лица, воспитанные в при- емных семьях, рожденные от больных алкоголизмом биологических родителей, заболевают алкоголизмом с той же частотой, что и лица больных родителей, воспитанные своими биологическими родителями. Метод полусибсов также дает возможность разделять генетические и сре- довые факторы, влияющие на риск алкоголизма. Главное преимущество этого метода состоит в том, что частота полусибсовых ситуаций среди больных ал- коголизмом выше, чем в общей популяции, что позволяет формировать значи- тельные выборки семей с наличием полусибсов. Исследование алкоголизма методом полусибсов показало, что риск алкого- лизма для полусибсов в большей степени связан с наличием алкоголизма у био- логического родителя, чем с воспитанием родителем, больным алкоголизмом. Единственный постоянный предиктор алкоголизма у полусибсов — это наличие биологического родителя, больного алкоголизмом. Изложенное выше свидетельствует, что склонность к злоупотреблению пси- хоактивными веществами наблюдается большей частью среди лиц с наслед- ственным отягощением алкоголизмом и другими врожденными отклонениями функций ЦНС.
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 85 Обнаружено, что частота алкоголизма среди полусибсов пробанда состав- ляет 46-50% при наличии больного родителя и резко снижается (до 8-14%) при здоровых родителях. При сравнении полусибсов, имеющих или не имею- щих биологического родителя-алкоголика, частота составила 62 и 20% соот- ветственно. В то же время многочисленные случаи заболевания алкоголизмом среди лиц, не имеющих больных алкоголизмом родственников, заставляют с осторож- ностью отнестись к проведению прямой зависимости между наследственной отягощенностью и алкоголизмом или пониманию наследственной отягощен- ности алкоголизмом как безусловной детерминанты непременного развития зависимости от алкоголя. Особый интерес представляет тип наследования подверженности алкого- лизму, анализ которого не выявляет менделевских закономерностей. С точ- ки зрения популяционной генетики, алкоголизм, как сложный биологический признак, обладает высокой частотой встречаемости в популяции (до 10% для мужчин, до 3-5% для женщин), отличается разнообразием клинических форм, варьирующим возрастом манифестации, значительными половыми и возраст- ными различиями в популяционной частоте отдельных клинических форм. Кро- ме того, наблюдается относительно низкий уровень конкордантности среди монозиготных близнецов (менее 60%) и выраженное несоответствие закономер- ностей наследования классическим менделевским правилам. Совокупность этих свойств дает возможность отнести подверженность алкоголизму к так называе- мым мультифакторно наследуемым признакам. Многие авторы предполагают полигенный тип наследования подверженности алкоголизму, имея в виду веро- ятный вклад нескольких генов или их тандема в формирование высокого риска заболеваемости алкоголизмом. Знание упомянутых особенностей алкоголизма как мультифакторного на- следственного заболевания заставляет уделять особое внимание индивидуаль- ному изучению семейной истории пациента: числу больных алкоголизмом род- ственников, выраженности заболевания, а значит, и тяжести течения болезни у пациента, что достижимо только при дифференцированном подходе к фор- мированию экспериментальных групп. Разнообразие клинических форм алко- голизма, вероятно различимых и патогенетически, дает основание предполагать полигенность наследования в более широком смысле, когда близкая клиниче- ская картина алкоголизма может быть сформирована особенностями разных генов или их сочетаний, каждое из которых обусловливает особые клинические нюансы при сохранении единого стержня — зависимости от алкоголя. 5.2. СЕМЕЙНАЯ ОТЯГОЩЕННОСТЬ ПО АЛКОГОЛИЗМУ Семейная отягощенность признана значительным фактором риска развития алкоголизма, однако далеко не всегда те, кто имеют отягощенный семейный анамнез, становятся алкоголиками и, наоборот, не все алкоголики имеют поло- жительную семейную отягощенность. По данным разных исследователей, около
86 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма 35-40% пациентов-алкоголиков имели семейную отягощенность. Согласно на- шим данным, 65-70% больных имеют семейную отягощенность по алкоголизму разной плотности. Предпринимались попытки связать особенности семейной отягощенности пациента, в частности представленность алкоголизма в разных поколениях семьи, с предопределенностью развития алкогольной зависимости. Широкомасштабное исследование 23 000 злоупотребляющих алкоголем по- казало наличие семейной отягощенности у 40%. После ранжирования выборок по полу и возрасту оказалось, что риск развития алкогольной зависимости был на 45% выше у лиц с алкоголиками во 2-м или 3-м поколении, на 86% выше улиц с алкоголиками в 1-м поколении и на 167% выше у лиц с алкоголиками в 1-м и 2-3-м поколении. Очевидно, что имеет место нарастание риска развития зависимости при концентрации больных алкоголизмом в 1-м и 2-м поколении совместно, т.е. при неразрывной генетической цепи заболевания. Например, положительная семейная отягощенность выявлена в 65% случаев при анализе только родственников 1-го поколения среди 586 пациентов, что выше на 25%, чем при анализе всех родственников. Для этих пациентов характерно раннее начало болезни, выраженная тяжесть течения, значительное разнообразие до- полнительных психических заболеваний, в том числе и у биологических род- ственников. Отягощенность по алкоголизму связывается с отягощенностью по психическим расстройствам. Семейная отягощенность особенно ярко проявляет себя при анализе риска заболеваемости в течение хотя бы 10 лет. При сравнении групп сыновей ал- коголиков и здоровых субъектов в течение 10 лет (с 20 до ЗОлет) алкоголизм развился у 28,6% среди сыновей алкоголиков и у 10,8% сыновей здоровых субъ- ектов (общее число обследованных — 223 человека), т.е. имело место более чем двукратное нарастание риска развития алкоголизма у субъектов с алкоголизмом в 1-м поколении. Интересно, что отягощенные по алкоголизму субъекты не отличаются от неотягощенных по психологическим эффектам потребления этанола, частоте потребления и дозам. Небольшое отличие наблюдается лишь в скорости ста- новления эйфорического эффекта этанола у отягощенных по алкоголизму в 1-м поколении. Аналогичные данные получены при анализе потребления этанола у субъектов с родительским алкоголизмом. Синтез данных «наследственного» подхода и клинического анализа при- вел к выявлению определенных закономерностей, подтверждаемых многими исследованиями: • «семейная» форма алкоголизма характеризуется более ранним, чем «не- семейная», началом, манифестация заболевания приходится на ранний возраст; • течение «семейной» формы более быстрое (высокопрогредиентное) и бо- лее тяжелое по сравнению с «несемейной» формой. Иными словами, «семейный» алкоголизм» как форма болезни с ярко вы- раженной наследственной компонентой характеризуется клинически ранним
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 87 возрастом манифестации и высокой прогредиентностью. Однако так и не уда- лось доказать прямую связь между этой формой болезни и собственно семейной отягощенностью по алкоголизму. Особое значение имеет, по-видимому, нали- чие как среди родственников больного, так и у него самого в анамнезе прочих психопатологических черт: гиперактивности в детстве, нарушения поведения, депрессивных расстройств и т.д. Вероятно, наличие семейной отягощенности алкоголизмом не является необходимым условием для развития заболевания. Накопление же в семейной истории пациента случаев разнообразной психопа- тологической картины увеличивает вероятность возникновения болезни. Весьма важным, на наш взгляд, является понимание сути семейной отя- гощенности алкоголизмом и ее связи с клиникой зависимости от алкоголя. Здесь мы подходим к методологическому аспекту определения семейной отя- гощенности, или понятию «положительной семейной истории». Сравнение результатов многочисленных работ по этой теме показало, что особое значе- ние имеет способ определения степени семейной отягощенности. Наиболее приемлемым можно считать постепенный отказ от традиционной дихотомии по типу «есть или нет» в пользу понятия «плотности отягощенности». Дихо- томическое разделение по типу «есть отягощенность/нет отягощенности» или представление о семейной истории как о монопризнаке порождает многочис- ленные разночтения, невозможность сравнения результатов, а часто и прямые ошибки при классификации выборок больных. Более верным и адекватно отражающим реальную ситуацию следует признать представление о «плот- ности» семейной отягощенности, или «степени отягощенности». Очевидно, что пациент с одним родственником-алкоголиком в 3-м поколении значимо отличается от другого пациента, имеющего четырех алкоголиков в роду, часто кровных родственников между собой. Показано, что количество родствен- ников-алкоголиков в семье (1-е и 2-е поколение, «плотность алкоголизма») является наиболее значимым предвестником развития алкоголизма, в том числе раннего. Отсутствие прямой причинно-следственной связи между семейной отя- гощенностью и развитием алкоголизма можно обьяснить несколькими при- чинами. Во-первых, это методические, вернее, методологические погрешности. Даже относительно большие выборки пациентов, как оказалось, могут содер- жать ошибочные случаи отнесения пациента к группам как с негативной, так и с позитивной семейной отягощенностью. Наиболее часто применяемые ме- тоды сбора информации о семейной истории пациента, такие как анкетирова- ние, интервью, беседы с родственниками, далеко не всегда отражают реальное положение дел. Способ сбора информации о семейной отягощенности также может изменять общую картину выборки. Во-вторых, крайне важен выбор кли- нического критерия или совокупности критериев при оценке заболеваемости родственников пациента. Редкие случаи прямого исследования членов семьи пациента показывают, что как сам пациент, так и родственники, как правило, очень нечетко представляют себе задачу, не признавая наличия зависимости за
88 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма картиной бытового пьянства, либо, наоборот, преувеличивая степень заболева- емости в семье. Анализ нескольких работ по выявлению семейной отягощенности показал, что сами исследователи часто смешивают в одном исследовании такие понятия, как развитая зависимость, пьянство, массивное потребление, либо оперируют такими абстрактными категориями, как наличие признаков зависимости, без уточнения о каких признаках и в какой степени выраженности идет речь. Наследственная отягощенность является наиболее зримым, клинически доступным и анамнестически выявляемым фактором, заставляющим предпола- гать наличие биологической (генетической) предрасположенности у больного. На наш взгляд, имеет значение не только формальный факт наличия отягощен- ности, но и ее количественная оценка — плотность отягощенности (количество случаев наркологических заболеваний в семье пациента). Клинический анализ выявляет широкий спектр плотности отягощенности у наркологических боль- ных — от 1 до 6-9 больных в семье. В то же время на сегодня так и не выявлено собственно семейной формы алкоголизма в генетическом смысле — как варианта заболевания, строго на- следуемого из поколения в поколение и клинически значимо отличающегося от других форм. Наличие в семье больного отягощенности наркологическими заболеваниями заставляет лишь предполагать, хотя и с высокой долей вероятно- сти, существование биологической предрасположенности, однако доказательств полной тождественности этих понятий нет. 5.3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И БИОХИМИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Обсуждая возможные патогенетические механизмы зависимости от алкоголя и других психоактивных веществ, в настоящее время большинство авторов го- ворят о несомненной ведущей роли дофаминовой мезолимбической системы, причем это верно практически для всех исследованных ПАВ, включая так на- зываемые легкие наркотики (марихуана, галлюциногены), физическая зависи- мость к которым обнаруживается редко. Патофизиологическим субстратом зависимости считают лимбическую сис- тему — комплекс центров головного мозга, отвечающий в норме за формирова- ние эмоционального статуса и возникновение и поддержание физиологических влечений. Лимбическая система является основным элементом системы под- крепления, которая обеспечивает позитивно-негативное эмоциональное подкре- пление поведения с обратной связью. В состав системы подкрепления входят также участки коры головного мозга, гипоталамическая область и средний мозг, что позволяет обобщенно называть эту систему «мезолимбической». Считается, что подкрепляющие системы мозга представляют собой специализированные проводящие пути в ЦНС, медиаторами которых служат преимущественно ка- техоламины, в первую очередь дофамин и серотонин. Психоактивные вещества обладают подкрепляющими свойствами, кото- рые проявляются в активации системы подкрепления и вызывают стремление
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 89 к новым и новым приемам. Подкрепляющие свойства вещества считают осно- вой, сердцевиной его «наркогенности», способности вызывать злоупотребление. Исследование подкрепляющих свойств ПАВ с использованием моделей само- введения ПАВ и условного предпочтения места потребления ПАВ установили важнейшую роль дофаминовой мезолимбической системы как нейронального субстрата наркотического вознаграждения. Многочисленные исследования нейрохимических и электрофизиологиче- ских механизмов зависимости от ПАВ убедительно доказывают ведущую роль катехоламиновых, особенно дофаминовой, нейротрансмиттерных систем в этих процессах. Значительные сдвиги в метаболизме катехоламинов, особенно ДА, выявлены в лимбической системе мозга экспериментальных животных. Ре- зультаты исследования уровней ДА и его метаболитов в плазме крови больных алкоголизмом также обнаружили стойкие, специфичные изменения обмена ДА. Кроме того, некоторые терапевтические схемы, направленные на снижение патологического влечения к алкоголю, приводят к выявляемым изменениям показателей обмена ДА в плазме крови. Все это обусловило особый интерес к ДА, как нейромедиатору, активно вовлеченному в нейрохимические механиз- мы формирования и поддержания зависимости от ПАВ. Согласно дофаминовой гипотезе патогенеза зависимости от алкоголя (Ано- хина И.П., 2004), нейрохимической основой патогенеза формирования зависи- мости является повышение уровня метаболизма дофамина в структурах мозга, функционально связанных с системой подкрепления. Обобщая, можно говорить о возникновении «порочного круга» метаболизма дофамина в мезолимбической системе подкрепления мозга, возникающего при злоупотреблении алкоголем. Это новое функциональное состояние ДА-системы уже не зависит от приема ПАВ и обладает способностью к длительному существованию. Вероятно, это состояние и служит биологическим проявлением сформированной зависимости от ПАВ. Ситуация длительной ремиссии, казалось бы, предполагает угасание этого «порочного круга», восстановление исходных нейрохимических параметров. Однако частое присутствие в ремиссии весьма выраженного влечения к ПАВ, явлений «сухого опьянения», выраженных эмоциональных сдвигов говорят о продолжающемся существовании дефекта, исключительно стойкого и выра- женного. С биологической точки зрения этот процесс можно описать как результат установления нового метаболического уровня в рамках нейротрансмиттерной системы, не являющегося для организма чуждым, удовлетворяющего неким индивидуальным нейрохимическим особенностям, присутствовавшим еще до болезни. Иначе говоря, при отнятии ПАВ, не только не происходит угасания патофизиологического «порочного круга», напротив, саморегуляция организма направлена на его воссоздание. До сих пор не удалось выявить механизмы долговременных нарушений нейромедиаторных систем при зависимости от ПАВ. Сегодня можно говорить о том, что активация дофаминовой системы мозга в состоянии зависимости не сопровождается, как ожидалось, изменениями измеряемой in vitro или in
90 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма vivo относительной активности ведущих ферментных систем. В то же время ферментные системы моноаминового метаболизма не могут не затрагиваться при становлении нового уровня функционирования дофаминовой нейромеди- аторной системы, который обнаруживается при сформированной зависимости от ПАВ. Открытие опиатных рецепторов вызвало широкое изучение возможности того, что опиатная зависимость может опосредоваться через эти рецепторы. Однако за десятилетия исследований не было выявлено значительных измене- ний ни в количестве, ни в аффинности опиатных рецепторов в условиях опи- атной зависимости. Изменения уровней эндогенных опиатных пептидов также не могли объяснить важнейших аспектов толерантности и зависимости от опи- атов. С другой стороны, было обнаружено, что кокаин и другие наркогенные психостимуляторы при однократном приеме ингибируют обратный захват или стимулируют выброс моноаминов в нейронах мозга. Исследования последних лет были связаны с повышенным вниманием к пострецепторным механизмам. Большинство типов нейромедиаторных рецеп- торов, представленных в мозге, выполняют свою физиологическую роль посред- ством сложного каскада внутриклеточных мессенджеров. Это в первую очередь G-белки, соединяющие рецептор с внутриклеточной эффекторной системой. Сама эффекторная система, включающая вторичные мессенджеры, протеинки- назы, протеинфосфатазы и фосфопротеины, а также третичные мессенджеры в виде разнообразных транскрипционных факторов, способных связываться с ДНК и регулирующих процесс транскрипции, обеспечивает передачу эффек- та ПАВ на уровень нуклеарных процессов. Регуляция этих внутриклеточных систем опосредует воздействие ПАВ на различные стороны функционирования нейрона, прежде всего на экспрессию генов. Предполагают, что способность ПАВ влиять на генную экспрессию во многом обусловливает их подкрепляю- щие эффекты. Тот факт, что многие симптомы и признаки зависимости от ПАВ развиваются постепенно и прогрессивно в ответ на продолжающийся прием наркотика и могут существовать длительное время после его отнятия, приво- дит к выводу об изменениях в системах долговременной регуляции фермента- тивных систем, прежде всего экспрессии каких-либо, возможно и нескольких, генов, как характерной черте зависимости от ПАВ. О наличии генетической предрасположенности к злоупотреблению ПАВ свидетельствуют и экспериментальные данные. Многочисленными исследо- ваниями было показано, что различные животные (мыши, крысы, обезьяны, мини-свиньи) в условиях свободного доступа к алкоголю или наркотикам раз- деляются на три группы: с высоким уровнем добровольного потребления алко- голя или наркотиков, с низким уровнем или полным отказом от добровольного потребления и с умеренным потреблением ПАВ. Путем скрещивания животных с однородным уровнем потребления ПАВ удалось получить чистые генетические линии крыс и мышей с врожденной вы- сокой или низкой мотивацией потребления алкоголя и наркотиков, а также с различной чувствительностью и толерантностью к ПАВ. Эти факты, несо-
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 91 мненно, доказывают наличие генетического контроля склонности к потребле- нию ПАВ. В основу экспериментального подхода к изучению генетики зависимости от алкоголя легли исследования двух типов. Первый и наиболее ранний подход выражается в моделировании ситуации длительного злоупотребления алкоголем на достаточно большой группе живот- ных, после чего проводится тестирование уровня потребления алкоголя в усло- виях свободного выбора между алкоголем и обычной пищей/водой. Несмотря на значительные различия в методиках отбора животных и сроках принуди- тельного потребления алкоголя, этот подход обладает несомненными практи- ческими достоинствами и позволяет выделить из общей популяции животных группы с высоким и низким потреблением алкоголя, условно обозначаемые как «предпочитающие» и «отвергающие» алкоголь животные. В силу идентичных условий содержания, питания и потребления алкоголя, животные, предпочи- тающие алкоголь воде, могут считаться «условно зависимыми» от алкоголя. Предполагают, что именно эта группа животных имеет врожденную предрас- положенность к формированию зависимости. Второй подход, переживающий бурное развитие в настоящее время, со- стоит в использовании инбредных линий животных с идентичным генотипом, изначально обладающих определенными врожденными характеристиками по отношению к алкоголю. Характеристики могут отражать как мотивационные особенности животных (предпочтение, отвержение, избежание алкоголя), так и физиологические (длительность наркотического сна, «функциональная то- лерантность»). Важным преимуществом этого подхода является интактность инбредных животных по отношению к алкоголю, что позволяет выявлять соб- ственно врожденные особенности реакции этих животных на алкоголь. Генетическим аспектам особенностей катехоламиновой нейротрансмиттер- ной системы при злоупотреблении алкоголем посвящены исследования не- которых авторов. Одни их них изучали наследование активности ряда фер- ментов метаболизма КА в мозге и надпочечниках; предпринимались попытки установить корреляции уровней КА у родителей и потомства. В лаборатории психофармакологии ННЦ наркологии было выявлено увеличение активности моноаминоксидазы В в печени потомства крыс-алкоголиков. Потомство живот- ных, прошедших отбор и выделенных как «предпочитающие алкоголь», демон- стрирует определенные сдвиги метаболизма КА: снижение уровня ДА в среднем мозге и повышение уровня ДА в гипоталамусе, снижение относительной ак- тивности дофамин-р-гидроксилазы среднего мозга, снижение относительной активности моноаминоксидазы В плазмы крови, снижение активности катехол- О-метилтрансферазы (СОМТ) в среднем мозге, ее повышение в гипоталамусе. В инбредных линиях животных генетические факторы, по-видимому, влия- ют на склонность к злоупотреблению алкоголем, определяя нейрохимическую реакцию на алкоголь, однократно или хронически вводимый в организм. Иссле- дования генетики катехоламиновой системы показали наличие существенных различий в уровне функционирования как всей моноаминергической системы,
92 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма так и отдельных ее звеньев у животных инбредных линий с различным отно- шением к алкоголю. Анализ результатов наших многолетних нейрохимических исследований позволяет сделать вывод о принципиальном единстве центральных механизмов зависимости от различных ПАВ. В связи с этим, а также с учетом результатов клинико-генеалогических исследований, можно думать, что генетические меха- низмы предрасположенности могут быть также общими. Эксперименты, проведенные нами на лабораторных животных, позволили сделать заключение, что одной из основных нейрофизиологических предпосы- лок высокой мотивации потребления ПАВ является врожденная недостаточ- ность активности «системы награды» (подкрепления) мозга, обусловленная главным образом дефицитом ДА нейромедиаторной системы. Учитывая, что изменения ДА нейромедиации являются центральным зве- ном формирования алкогольной и наркотической зависимости, есть основания думать, что именно в этой системе следует вести поиск нейрохимических и ге- нетических механизмов врожденной предрасположенности к злоупотреблению ПАВ. С этой целью нами были проведены сравнительные исследования осо- бенностей кругооборота ДА и генетической регуляции функций ДА-системы у больных алкоголизмом с наследственной предрасположенностью к этому за- болеванию (не менее 2 кровных родственников больны алкоголизмом, раннее начало алкоголизации, быстрое формирование зависимости и т.д.) и у больных с социальными формами алкоголизма (формирование алкогольной зависимо- сти после 35 лет, более легкое течение заболевания и т.д.). В качестве контроля использовалась кровь здоровых лиц. В сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматогра- фии определялась концентрация свободных и конъюгированных (связанных) форм нейромедиаторов — дофамина и норадреналина (НА), а также содержание их предшественника в синтезе — диоксифенилаланина (ДОФА) и продукта ме- таболизма — диоксифекилуксусной кислоты (ДОФУК). Активность фермента, контролирующего синтез НА и ДА, — дофамин-р-гидроксилазы (DBH) — из- учалась спектро-фотометрическим методом, активность фермента, контролиру- ющего дезаминирование ДА и НА, — моноаминоксидазы — радиометрическим методом. Активность DBH определялись в период посттерапевтической ремиссии (через 10-12 месяцев после выписки из стационара при условии строгого воз- держания от приема алкогольных напитков). Остальные исследования прово- дились в первый день поступления больных в стационар. Все больные не имели признаков абстинентного синдрома. Результаты этой части исследований выявили значительные отличия в функциях ДА-системы у больных алкоголизмом с наличием (1-я группа) или отсутствием (2-я группа) наследственной отягощенности этим заболеванием. В первую очередь обращает на себя внимание низкое содержание свободно- го ДА в сыворотке крови у больных с наследственной предрасположенностью
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 93 к алкоголизму (1-я группа), в то время как у больных из благополучных семей (2-я группа) отмечалась тенденция к повышению концентрации свободных форм этого нейромедиатора в крови. Низкая концентрация в сыворотке крови свободного ДА у больных 1-й группы сопровождалась низким содержанием предшественника ДА — ДОФА и высоким уровнем продукта метаболизма ДА — ДОФУ К. У этих больных отмечалась также тенденция снижения уровня свобод- ного НА в сыворотке крови. Соответственно указанным отклонениям у больных 1-й группы выявилось низкое значение коэффициента ДА/НА. При изучении конъюгированных форм КА в сыворотке крови больных алкоголизмом отмече- ны достоверное снижение уровня НА, одинаковое в 1-й и 2-й группах, и тенден- ция к снижению концентрации ДА, более выраженная в 1-й группе. В отличие от свободных форм нейромедиаторов, в связанных формах от- мечалось повышение коэффициента ДА/НА как в 1-й, так и во 2-й группах больных. Активность МАО была значительно снижена в обеих группах иссле- дованных больных. В период ремиссии более низкая активность DBH выявлена у больных с на- следственно отягощенным алкоголизмом, в то время как у больных алкоголиз- мом, не имеющих родственников, страдающих этим заболеванием, активность DBH была на уровне нормы. Таким образом, в результате исследований, наряду с изменениями функций КА нейромедиаторной системы, свойственными всем больным алкоголизмом, были обнаружены нарушения деятельности указанной системы, характерные только для больных с наследственным отягощением этим заболеванием. У всех больных алкоголизмом выявлены изменения в содержании конъю- гированных форм КА — низкая концентрация НА и тенденция к снижению уровня ДА в сыворотке крови. Наряду с этим у всех больных обнаружено зна- чительное подавление активности МАО. К числу нарушений, свойственных только больным с наследственными фор- мами алкоголизма, относятся значительное снижение концентрации свободного ДА в сыворотке крови, тенденция к снижению содержания НА, что сопровожда- ется резким снижением коэффициента ДА/НА, низкой концентрацией ДОФА и высоким уровнем ДОФУК. Эти результаты оказались прямо противополож- ными полученным у больных с благополучной наследственностью, у которых отмечались тенденция к повышению концентрации свободных форм НА и ДА в сыворотке крови, высокий уровень ДОФА и низкая концентрация ДОФУК. Наряду с этими изменениями, у больных 1-й группы снижен показатель соотношения свободных и связанных форм ДА. У больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом в период ремиссии также обнаружена значи- тельно более низкая активность DBH в крови. Анализ всей совокупности данных позволяет заключить, что у больных ал- коголизмом с семейной отягощенностью этим заболеванием имеется системное нарушение функций ДА-системы. В первую очередь это дефицит свободных форм ДА, который выполняет нейромедиаторные функции. Причиной такого дефицита, вероятно, является сниженный синтез ДА и усиленное его дезамини-
94 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма рование (низкая концентрация ДОФА и высокая ДОФУК). С другой стороны, низкая активность DBH, которая выявляется даже в период ремиссии, сви- детельствует о нарушении и других звеньев функционирования ДА-системы. Значительное снижение коэффициента ДА/НА (свободные формы) говорит о дисбалансе деятельности нейромедиаторных систем. Снижение коэффици- ента свободный ДА/конъюгированный ДА, возможно, свидетельствует о по- давлении механизмов высвобождения этого нейромедиатора. Соотношение деятельности периферических и центральных нейромедиатор- ных KA-процессов дискутируется. Однако известно, что в области гипоталамуса периферические КА проникают в мозг. Кроме того, длительная алкогольная интоксикация повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера. Нами в экспериментах на животных неоднократно была показана параллельность изменений КА-нейромедиации в крови и гипоталамусе при длительной алко- голизации. Таким образом, можно предполагать, что выявленные изменения деятельности ДА-системы у больных алкоголизмом с наследственной отяго- щенностью на периферии отражают нарушения ДА-нейромедиации в мозге, причем в первую очередь в лимбических структурах. Тот факт, что активность фермента DBH остается значительно сниженной у больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом в период длитель- ной ремиссии, свидетельствует о том, что нарушения КА-нейромедиации у них, скорее всего, являются врожденными, генетически детерминированными. 5.4. МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Функциональная недостаточность дофаминовой мезолимбической системы, будучи основой возникновения и развития зависимости от алкоголя, вероятно, является следствием нарушения согласованной работы ансамбля генов, которые обеспечивают в норме синхронизированную и результативную дофаминергиче- скую нейромедиацию. Можно предполагать, что близкие нейрофизиологические, нейрохимиче- ские и, в конечном счете, клинические проявления заболевания, имеют под собой различные функциональные и структурные особенности генов, вовлечен- ных в регуляцию дофаминергической нейромедиации. Наиболее оправданным можно считать предположение И.П. Анохиной (2002) о функциональной полигенности зависимости от алкоголя и других ПАВ. Патофизиологический дефект в виде функциональной слабости дофаминерги- ческой мезолимбической системы мозга может достигаться как результат со- четанных структурно-функциональных особенностей ряда генов, кодирующих нейрохимические звенья ДА-системы. Более того, вероятно, что индивидуаль- ная клиническая картина зависимого от ПАВ пациента во многом определяется тем или иным сочетанием структурно-функциональных вариантов дофаминер- гического ансамбля генов. Анализ данных генетики моногенных заболеваний показывает, что даже при установленной роли только одного гена в патогенезе заболевания разные формы
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 95 заболевания часто оказываются связаны с различными дефектами структуры гена (мутациями). Кроме того, даже при полной потере функциональной актив- ности одного из аллелей гена (гетерозиготы по мутации) активность продукта гена (например, метаболического фермента) часто сохранена и выявляется при лабораторных тестах. В этом случае клинический фенотип (клиническая кар- тинка заболевания) часто смазан и терапевтическая диагностика заболевания затруднена. Вероятно, что и в случае полигенной природы заболевания имеет место значительная компенсация и физиологические, а тем более клинические проявления патологического процесса исключительно тонки и проявляются только в условиях значительной нагрузки патогенных факторов. При этом осо- бенности генов, задействованных в патогенезе, в силу крайней консервативно- сти и защищенности генетического аппарата, на сегодняшний день могут быть выявлены только при структурном анализе ДНК. Многие гены содержат вариабельные участки ДНК (полиморфные локу- сы), структура которых различна в популяции человека. Предполагается, что определенные варианты полиморфизма могут быть связаны с наследственными заболеваниями. Одним из инструментов генетики полигенных заболеваний является метод ассоциативных исследований, направленный на поиск стати- стически достоверных различий между частотой встречаемости того или иного варианта полиморфизма в выборках больных по сравнению с контрольной вы- боркой здоровых субъектов, а также между группами больных с различными клиническим фенотипами заболевания. Группы нормированы по полу, возрасту и этнической принадлежности. Выявление подобных различий подтверждает возможную взаимосвязь, или ассоциацию, между определенным видом поли- морфизма и заболеванием. Если известно, что вариант полиморфизма изменяет функционирование продукта экспрессии гена (функциональный полиморфизм), то положительный результат ассоциативного исследования может служить под- тверждением вовлечения гена, несущего полиморфный локус, в этиопатогенез заболевания. Современный уровень знаний в молекулярной биологии не позволяет одно- значно связать тот или иной вариант полиморфного локуса с тем или иным состоянием гена, в частности с его экспрессией. С другой стороны, практически очевидно, что присутствие структурных особенностей гена, так или иначе от- ражает и функциональные изменения в работе этого гена. Работы по генетике монотонных заболеваний показали, сколь велик уровень компенсационных воз- можностей на уровне регуляции экспрессии генов. В эксперименте показано, что у мышей, гетерозиготных по рекомбинантному локусу TH, активность фер- мента сначала снижена до 50% от дикого типа, во взрослом состоянии нормаль- на и уровень КА также нормален. Гомозиготность вызывает гибель животного. Состояние купируется введением вируса, несущего человеческий трансген ти- розингидроксилазы. Информативность ассоциативного метода достаточно высока при соблюде- нии ряда условий. Во-первых, необходима довольно большая группа (выборка) как больных, так и здоровых лиц для адекватного статистического анализа, что обусловлено применяемыми методами популяционной генетики. Во-вторых,
96 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма важна чистота отбора пациентов в группы на основе верифицированного диаг- ноза. Результатом ассоциативного исследования является утверждение, что тот или иной вариант полиморфного локуса гена ассоциирован (связан) с тем или иным заболеванием или его клинической формой. Связь может быть как по- зитивной — нарастание частоты встречаемости варианта в группе больных, так и негативной — снижение частоты варианта в группе больных по сравнению с группой здоровых лиц. Анализ структуры гена подразумевает выявление как отдельных вариантов или аллелей, так и сочетаний аллелей-генотипов. Как правило, полиморфные локусы составлены из повторов той или иной короткой последовательности нуклеотидов (VNTR) либо представляют собой участки ДНК, где происходит замена или вставка нуклеотидов (SNP). Понятие нейротрансмиттерной системы, в частности дофаминовой, объ- единяет в себе многокомпонентный биохимический комплекс ферментатив- ных систем, вовлеченных в метаболизм нейромедиатора (ДА), которые обеспе- чивают специфические биологические эффекты медиатора. При этом особое значение имеет локализация нейромедиаторных (ДА) нейронов, их системная организация в ЦНС, когда в разных ядрах и скоплениях нейронов наблюдается разная же организация и функционирование внутри- и межнейрональных про- цессов. В этой связи те или иные врожденные особенности, зафиксированные на уровне структуры гена, могут по-разному проявляться как в отдельных ней- ромедиаторных системах, так и внутри одной системы. Концепция единства структуры и функции, в применении к гену, проявля- ется в существовании сложных регуляторных систем, результатом работы кото- рых служит адекватный уровень экспрессии гена в любых условиях. Конечным субъектом регуляции остается ген как участок молекулы ДНК, причем необхо- димое условие, в конечном счете, — механическое взаимодействие регулятор- ных факторов с молекулой ДНК. Следовательно, любые изменения в структуре гена должны приводить к определенным сдвигам уровня экспрессии, возможно, изменять норму реакции гена как результат перенастройки систем регуляции экспрессии. Наше предположение состоит в том, что существуют врожденные, наследу- емые особенности структуры гена, которые определяют как уровень исходной функциональной активности гена, так и характер изменений этой активности в ответ на специфические воздействия. Применительно к зависимости от ПАВ мы предполагаем, что врожденные индивидуальные структурно-функциональ- ные особенности генов ДА-системы мозга могут иметь значение в формирова- нии специфической нейрохимической реакции организма на ПАВ, участвовать в становлении «порочного» нейрохимического круга зависимости и, в конечном итоге, в формировании картины болезни, ее течения и прогноза. Фактически клинические проявления зависимости от ПАВ выступают в ка- честве сверхсложного «мозаичного» фенотипа, определяемого многовариант- ным взаимодействием генов, прежде всего дофаминовой нейротрансмиттерной
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 97 системы. Можно предполагать значительную генотипическую гетерогенность предрасположенности к зависимости от ПАВ, что обусловливает необходи- мость расширения поиска от одного-двух генов-кандидатов к целостной сис- теме генетических детерминант. В лаборатории молекулярной генетики ННЦ наркологии разработана и развивается концепция генотипического профиля зависимости от ПАВ как совокупности генотипических детерминант, наиболее полно описывающих состояние зависимости от ПАВ. В исследованиях врожденной предрасположенности к зависимости от алко- голя используют два основных подхода: 1) «метаболическую» гипотезу, предполагающую врожденные изменения активности ферментов, метаболизирующих этанол: алкогольдегидроге- назы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АЛДГ) печени и мозга; 2) «дофаминовую гипотезу», согласно которой в основе врожденной пред- расположенности к зависимости от алкоголя лежат генетически закре- пленные изменения дофаминовых нейротрансмиттерных систем. 5.5. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ГЕНЫ Это гены, кодирующие энзимы метаболизма алкоголя — алкогольдегидрогеназу и альдегиддегидрогеназу. Имеются генетические полиморфизмы (т.е. различия) в генах, кодирующих АДГ и АЛДГ. Варианты этих генов встречаются с разной частотой в различных этнических популяциях. От 35 до 57% мужчин и женщин в Японии, Корее, Китае, в других популяциях Востока, а также 69% южно-аме- риканских индейцев являются носителями дефицитарной в своей активности АЛДГ, ответственной за метаболизм низких уровней ацетальдегида — первого токсического продукта метаболизма алкоголя. Если индивид является гомо- зиготным по отсутствию активной формы АЛДГ, то принятое им небольшое количество алкоголя может дать так называемую флашинг-реакцию — крайне дискомфортное состояние с покраснением лица, неприятными ощущениями в области сердца и пр. Гены, контролирующие дофаминовую нейротрансмиттерную систему. С нашей точки зрения, дофаминовая гипотеза наиболее адекватно объясняет собственно феномен зависимости, тогда как метаболическая гипотеза в основ- ном ориентирована на понятие «толерантности» к алкоголю. В рамках этой гипотезы биологической основой врожденной предрасполо- женности к зависимости от алкоголя могут служить наследственно закреплен- ные нейрохимические особенности ЦНС, а именно ДА нейротрансмиттерной системы и механизмов ее долговременной регуляции. Определение этих осо- бенностей могло бы объяснить биохимические и клинические проявления фе- номена зависимости как от алкоголя, так и от других ПАВ. Изучение нейрохимических и молекулярно-биологических особенностей ДА-системы мозга на всех уровнях, от активности ферментов до систем акти- вации транскрипции генов, выявляет наличие определенных врожденных осо- бенностей этих систем у животных, главной характеристикой которых служит
98 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма либо повышенный уровень потребления этанола, либо поведенческие признаки зависимости от этанола. Нейрохимические различия между линиями неоднородны для нигростри- альной и мезокортиколимбической системы. Специфичность различий для мезолимбической ДА-системы подтверждает вовлеченность этой системы в патогенез формирования зависимости от этанола и присутствие генетически закрепленных механизмов, определяющих реакцию системы подкрепления на этанол. Показательно, что уровень потребления этанола как поведенческая ха- рактеристика «врожденной предрасположенности» связан с серьезными пере- стройками интимных систем активации генома. Отправной точкой нашего исследования послужило предположение о том, что врожденная предрасположенность проявляется на уровне генома в виде неких структурных, а следовательно, и функциональных особенностей генов, контролирующих дофаминовую нейромедиацию. Именно эти особенности обеспечивают такой уровень функционирования ДА-системы, при котором употребление алкоголя приводит к быстрому и необратимому развитию зави- симости. Представляется вероятным, что до приема алкоголя или в состоянии длительной ремиссии после непродолжительного употребления, врожденные нейрохимические особенности существуют в состоянии субкомпенсации или неустойчивой компенсации, что позволяет организму нормально функциони- ровать при достаточно стабильных условиях среды. Клинические проявления зависимости от ПАВ выступают в качестве слож- ного фенотипа (фенотипа зависимости), определяемого многовариантным взаимодействием системы генов (генотипическим профилем зависимости). За последнее десятилетие получен огромный объем противоречивых данных, в основном в виде результатов ассоциативных молекулярно-генетических ис- следований, о возможной роли вариантов полиморфизма генов-кандидатов в этиопатогенезе болезней зависимости. Для заболеваний психопатологической сферы, в том числе алкоголизма, корректный анализ фенотипа с помощью ин- струментальных методик крайне затруднен. Однако перспективно применение мишень-ориентированного фармакогенетического подхода, в рамках которого зависимость от ПАВ можно описать как своеобразную, генетически детерми- нированную патологическую реакцию важнейшей мишени — дофаминовой нейромедиаторной системы мозга — на осознанное и регулируемое индивидом самостоятельно употребление фармакологического агента — ПАВ. Сложность взаимной регуляции генов-мишеней и их значительное количество диктуют ис- пользование принципов геномного анализа (фармакогеномика). В перспективе возможна разработка и клиническая валидизация молекулярно-генетической диагностики болезней зависимости. В целях изучения взаимосвязи вариантов полиморфизма генов, контроли- рующих дофаминовую нейрохимическую систему, с зависимостью от алкоголя, а также с плотностью семейной отягощенности по алкоголизму, в лаборато- рии молекулярной генетики была исследована значительная выборка больных (п = 548) с диагнозом «зависимость от алкоголя» 2-3-й стадии (F10.2 по МКБ-10) в сравнении с контрольной группой (п = 320).
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 99 Анализ семейной отягощенности и ее плотности проводили в процессе опроса больного и его родственников. Каждая диагностическая когорта паци- ентов была разделена на группы: не отягощенные и отягощенные. Затем группа отягощенных больных была разбита на подгруппы в зависимости от плотности отягощенности: средняя плотность отягощенности (1 кровный родственник) и высокая плотность отягощенности — 2 и более кровных родственника с нар- кологической патологией в семье. Вопрос о связи наследственной отягощенности по наркологическим забо- леваниям с вариантами полиморфизма генов ДА-системы остается неясным. Наследственная отягощенность является наиболее зримым, клинически доступ- ным и анамнестически определяемым фактором, заставляющим предполагать наличие биологической (генетической) предрасположенности у больного. На наш взгляд, имеет значение не только формальный факт наличия отягощен- ности, но и ее количественная оценка — плотность отягощенности (количество случаев наркологических заболеваний в семье пациента). Клинический анализ выявляет широкий спектр плотности отягощенности у наркологических боль- ных — от 1 до 6-9 больных в семье. Мы предположили, что в случае связи ва- риантов полиморфного локуса гена DRD2 с генетической предрасположеннос- тью к болезням зависимости будет наблюдаться накопление либо элиминация определенных аллелей или генотипов в группах больных с отягощенностью, возможно, пропорциональное плотности отягощенности. В наше исследование мы включили гены, контролирующие наиболее важ- ные точки функционирования ДА-системы: рецепторное звено (гены дофамино- вых рецепторов типов 2 и 4), звено синтеза ДА (фермент тирозингидроксилаза), звено ферментативного преобразования ДА (ферменты дофамин-р-гидрокси- лаза, катехол-О-метилтрансфераза), звено трансмембранного транспорта ДА (белок-переносчик ДА). Дофаминовый рецептор типа 2 (DRD2). В силу своей функциональной роли большой интерес в этом плане представляет семейство дофаминовых ре- цепторов, активно участвующих в регуляции работы всей дофаминовой сис- темы. Дофаминовый рецептор типа 2 считается ауторецептором к дофамину, регулирует концентрацию ДА в синаптической щели и расположен на термина- ли нейрона, передающего нервный импульс. Описывается ведущая роль DRD2 в запуске и регуляции системы обратной связи посредством каскада внутри- клеточных мессенджеров всех уровней, включая факторы регуляции транс- крипции генов. Показано участие DRD2 в регуляции экспрессии нескольких генов ДА-системы, прежде всего тирозингидроксилазы, главного фермента биосинтеза всего семейства катехоламинов, прежде всего дофамина. В гене- тических моделях алкоголизма на животных сниженный уровень дофамина и уменьшение плотности дофаминовых рецепторов (DRD2) были обнаружены в мозге животных, предпочитающих алкоголь. Кратковременная сверхэкспрес- сия DRD2 гена в Nac была ассоциирована со значительным уменьшением по- требления алкоголя у крыс Sprague Dawley. В структуре гена DRD2 человека (хромосомный локус 1 lq23) имеется зна- чительное количество полиморфных локусов. Наиболее изученным в ассоциа-
100 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма тивных исследованиях алкоголизма и ряда психических заболеваний является локус TaqI (З’-область гена (С32806Т, SNP)). Предполагают, что TaqlA аллель связан с понижением плотности О2-рецепторов: некоторые авторы говорят о сниженном числе О2-дофаминовых рецепторов и сниженном метаболизме глюкозы в мозге тех индивидуумов, которые являются носителями DRD2 А1 аллеля, хотя это не общепризнанно. Данные литературы об ассоциации этого локуса с алкоголизмом и нар- команиями противоречивы. DRD2 Taql Al аллель впервые был ассоцииро- ван с тяжелым алкоголизмом группой Blum в 1990 г. при изучении больных алкоголизмом post mortem. С тех пор были опубликованы исследования, как подтверждающие, так и не подтверждающие эти данные. По результатам мно- гочисленных и противоречивых исследований индивидуумов белой расы все же показана более высокая частота аллеля DRD2 Taq Al у алкоголиков по сравнению с контрольными индивидуумами. Варианты гена DRD2 также ока- зались ассоциированы с другими аддиктивными заболеваниями, включая ко- каиновую, никотиновую и опийную зависимости. Большинство критических отзывов на эти исследования обращают внимание на потенциальное смеши- вание, вытекающее из популяционных примесей вследствие несоответствую- щего выбора контрольных групп, невозможности исключить из контрольных групп больных с зависимостью от ПАВ и неспособности адекватно и воспро- изводимо оценить степень тяжести заболевания. Многие группы не смогли воспроизвести ранее описанные результаты и сделали вывод, что полученные данные не поддерживают ассоциирование между аллелем А1 и алкоголизмом и наркоманиями. Локус Taq лежит на 10 кВ ниже гена DRD2 и поэтому может попадать в пре- дел другой кодирующей области, чем ген DRD2, или в пределы регуляторной области. В пределах этой нижележащей области в 2004 г. был идентифицирован новый ген киназы (ANKK1). Продукт этого гена, анкерин, является членом се- мейства белков, вовлеченных в сигнальные трансдукционные проводящие пути. Изменения ANKK/-активности могут предоставить альтернативные объяснения ранее описанному ассоциированию между DRD2 TaqlA и нейропсихическими заболеваниями, в том числе зависимости от ПАВ. Также имеются данные об ассоциации локуса NcOI (Экзон 6/7 H(cat)313H(cac); cat—>сас, SNP, rs 6275) с алкоголизмом и героиновой наркоманией, что делает изучение этого локуса привлекательным для дальнейших исследований. Мы не подтвердили сообщений о достоверном превалировании аллеля Taq Al среди больных алкоголизмом, что соответствует данным некоторых авторов [13, 14, 17, 23]. Вероятной причиной несовпадения данных, а часто и конфликтных результатов подобных исследований можно считать проблему подбора адекватных клинических и контрольных групп. Если в клинических группах противоречия могут быть устранены согласованием классификации заболевания, например «злоупотребление» или «зависимость», то в отношении контрольных групп вопрос связан с самой сущностью представления о предрас- положенности к заболеванию, в нашем случае к аддикции.
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 101 Предрасположенность является необходимым, но не достаточным условием для развития заболевания и не может считаться детерминирующим фактором, однозначно приводящим к манифестации заболевания. Следовательно, в любой группе контрольных индивидуумов существует доля субъектов с предрасполо- женностью и, как следствие, в рамках нашей гипотезы, эти субъекты являются носителями генотипического профиля аддикции. Присутствие таких носите- лей в любой группе здоровых лиц снижает достоверность различий в часто- тах встречаемости элементов генотипического профиля аддикции и в случае незначительных различий частот нивелирует эти различия. Таким образом, значимость ассоциативных различий существенно зависит от номинальной ве- личины разницы частот, размеров выборок как контрольных, так и клинических групп. С другой стороны, обнаружение достоверных ассоциаций между группами пациентов и контрольной группой говорит о реально существующем сдвиге ча- стот, фактически более значительном, чем выявляемые номинальные значения. С этой точки зрения особую ценность представляет сравнение частот элементов генопрофилей аддикции между группами пациентов, часто более информатив- ное, чем сравнение с контрольной группой. Сравнение когорты больных алкоголизмом с контрольной группой выявило достоверное повышение частот генотипа А1/А2 (локус DRD2 TaqI) и гапло- типа (А1/А2; N1/N1) (одновременно по двум локусам: TaqI + NcOI) в группе больных. Согласно нашим данным, не отягощенные алкоголизмом больные не отличались от контроля, что дает возможность предположить взаимосвязь отягощенности и выявленных генотипических маркеров алкоголизма (генотип А1/А2 и гаплотип А1/А2; N1/N1). Это предположение подтверждается резуль- татами сравнения отягощенных больных с контролем, которые отличались по уже выявленным и двум дополнительным маркерам: аллель N1 и генотип N1/N1. Больные с высокой плотностью отягощенности отличались от контроля по уже известному гаплотипу (А1/А2; N1/N1), больные со средней плотностью отягощенности отличались от контроля по уже известным маркерам (аллель N1 и генотип N/N1) и дополнительным маркерам: частота аллеля А1 и генотипа А1/А1. Таким образом, можно утверждать, что гаплотип А1/А2; N1/N1 связан с высокой плотностью отягощенности и обеспечивает отличия от контроля для всех групп больных, генотип А2/А1, вероятно, не связан с плотностью отяго- щенности. Средняя плотность отягощенности обеспечивает наибольшую ге- нотипическую гетерогенность, что приводит к появлению маркеров по локусу NcO. Общая группа отягощенных больных и больные со средней плотностью отягощенности отличались от неотягощенных больных по тем же аллельным и генотипическим маркерам, что и от контроля, также выявлялся кластер гаплотипов (А2/А2; N2/N2 + А2/А1; N2/N1), частота которого оказалась сни- жена в обеих группах по сравнению с неотягощенными больными. В то же время больные с высокой плотностью отягощенности не отличались от неотягощен- ных больных.
102 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма Таким образом, полученные нами данные подтверждают взаимосвязь локу- сов Taq и NcO с плотностью семейной отягощенности по наркологическим за- болеваниям. Факт выявления в группах больных однонаправленных изменений частот ряда вариантов этих локусов может быть хорошим аргументом в пользу определенного вклада этих генотипических маркеров в этиопатогенез зависимо- сти от ПАВ. Вероятно, полиморфный локус NcO, находящийся в кодирующей области гена, оказывает воздействие на структуру DRD2-peuenTopa, однако это воздействие проявляет себя только при наличии определенного генотипа по локусу TaqI. Последний лежит вне кодирующей области и может оказывать свое воздействие как регулятор транскрипции гена и, как предполагается, свя- зан с плотностью DRD2-penenropoB. Дофаминовый рецептор типа 4 (DRD4). Ген DRD4 расположен на хро- мосоме 11р15 и представляет собой один из самых вариабельных по структуре из известных генов. Это разнообразие связано в основном с наличием поли- морфного сайта в 3-м экзоне, где последовательность из 48 пар нуклеотидов повторяется от 2 до 11 раз, что отражается на структуре синтезируемого белка рецептора, состоящего в соответствующем участке из 32-176 аминокислот (по- вторы последовательности из 16 аминокислот). Полиморфные варианты рецеп- тора отличаются структурой 3-й внутриклеточной петли, но не различаются по функциональной активности, не выявлено изменений аффинности и числа мест связывания рецептора, за исключением варианта D4.7, где отмечалось слабое снижение аффинности к дофамину в функциональных исследованиях. Резуль- таты работ некоторых авторов позволили предположить, что разные варианты повторов имеют различное действие на экспрессию гена, что может объяснять их потенциальную роль в поведенческих заболеваниях. Локус активно изучается в связи с алкоголизмом, наркоманиями, расстрой- ствами психики, а также синдромом гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD) и симптомокомплексом поиска новизы (novelity seeking), которые ча- сто и по праву считаются коморбидными зависимости и могут служить ранними маркерами предрасположенности к развитию зависимости у детей. Hutchison и соавт. показали, что индивидуумы, гомозиготные или гетерозиготные в отно- шении аллеля с 7 повторами, имели значительно более высокую тягу к алкоголю после потребления возбуждающей дозы. По данным Laucht и соавт., юноши из группы повышенного риска (наличие родительского алкоголизма), носители ал- леля с 7 повторами DRD4, потребляли более высокое максимальное количество алкоголя за раз и имели более высокие уровни потребления алкоголя в течение жизни, чем юноши без этого аллеля. В то же время результаты других работ показали отсутствие ассоциирования полиморфизмов гена дофаминового ре- цептора DRD4 с предрасположенностью к алкоголизму и алкоголизмом. Ранее мы также получили предварительные результаты о возможности ассоциации локуса VNTR 48 с алкоголизмом и героиновой наркоманией на общих выборках больных среднего объема без анализа плотности семейной отягощенности. Еще одним важным локусом является 120 н.п. VNTR полиморфизм в про- мотере (5’-регион) гена дофаминового О4-рецептора, возможно, оказывающий
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 103 влияние на экспрессию гена. Полиморфный вариант состоит из удвоения (ду- пликации) последовательности из 120 н.п. По некоторым данным, длинные аллели имели более низкую транскрипционную активность, чем короткие. Построение и анализ гаплотипов по этим двум локусам может рассматри- ваться как перспективное направление дальнейших исследований. Вопрос о свя- зи наследственной отягощенности по наркологическим заболеваниям и вариан- тами полиморфизма гена DRD4 остается неясным. Немногочисленные работы на эту тему сделаны на этнически разных выборках небольшого объема и их результаты противоречивы. По результатам нашего исследования, повышение частоты кластера аллелей V48 (А4 + А7 + А8), характерное для общей группы больных алкоголизмом, сохранилось в группах отягощенных больных и больных с высокой плотностью отягощенности, но не выявлялось в группе неотягощенных больных. Анализ различий между подгруппами с разной плотностью отягощенно- сти выявил факт сдвига только частот кластеров гаплотипов в зависимости от плотности отягощенности. Так, среди больных алкоголизмом повышена частота кластера (4\7;LL) у отягощенных больных по сравнению с неотяго- щенными, а группу с высокой плотностью отягощенности отличают низкие частоты кластеров (3\4;LL+4\4;LL+4\7;SL) в сравнении с неотягощенными и (2\4;LL+4\4;LL+4\7;SL) с больными со средней плотностью отягощенности. Кластер (4\4;LL+4\7;SL) можно описать как ядерный для высокой плотности отягощенности, причем имеет место «вымывание» этого кластера с ростом плот- ности отягощенности. Rinetti и соавт. предположили, что аллель DRD4-4 обладает условно про- тективными свойствами против риска развития психозов, в основном аффек- тивного подтипа. По данным Lahti и соавт., у индивидуумов, отцы которых, но не матери, сообщили о частом употреблении алкоголя или пьянстве, наблюда- лось ассоциирование между короткими (2-5 повторов) аллелями гена и крайне высокими показателями поиска новизны. Гипотетически, можно представить накопление плотности отягощенности в семье как процесс «вымывания» гапло- типа с двойственными свойствами: условный антипсихотический протектор при высокой коморбидности болезней зависимости со специфическими поведенче- скими нарушениями. Частота гаплотипа 4\7;LL, повышенная у больных алкоголизмом, являет- ся единственным различием между группами больных с высокой плотностью отягощенности, однако этот гаплотип есть в составе кластера, обеспечивающего различия общих групп больных. Мы не выявили специфичных сдвигов частот для широко обсуждаемого аллеля А7 при анализе всех видов сравнений в груп- пах больных, независимо от плотности отягощенности. D.L. Grady и соавт., основываясь на необычной организации последовательности ДНК и сильного неравновесного сцепления вокруг DRD4 7R аллеля, предположили, что этот аллель возник как редкое мутационное событие, которое тем не менее высоко распространено в человеческой популяции благодаря позитивной селекции. Часто применяемый метод разделения высокополиморфных аллелей на группы
104 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма по их длине представляется механистическим и никак не связанным с функци- ональными различиями между аллелями. В то же время А7 входит в обнаруженный нами ядерный кластер аллелей и можно сделать предположение о его влиянии на формирование зависимости от ПАВ. Особенно важными могут стать фармакогенетические исследования, направленные на сопоставление эффективности патогенетической терапии за- висимости от ПАВ с системой генетических детерминант, в частности поли- морфизма гена рецептора DRD4. Так, К.Е. Hutchison и соавт. в исследовании влияния оланзапина (В4-антагониста) на тягу к алкоголю и его потребление установили, что носители аллеля с 7 повторами (или длинного аллеля) DRD4 VNTR реагировали на оланзапин как уменьшением тяги, стимулированной раздражителем, так и уменьшением потребления алкоголя в течение 12-недель- ного исследования, в то время как у индивидуумов с короткими аллелями по- ложительной реакции на оланзапин не отмечено. Учитывая возможное влияние вариантов изученных полиморфных локусов на экспрессию гена DRD4, можно предполагать, хотя бы частично, патогенетический характер выявленных мар- керов предрасположенности. Дальнейшие исследования помогут уточнить роль полиморфизма гена дофаминового рецептора типа 4 в формировании специфи- ческих вариантов клинического фенотипа зависимости от ПАВ. Белок-переносчик ДА (DAT). В связи с важной ролью белков-моноамин- ергических транспортеров в лимитировании времени и пространственных эф- фектов синаптической нейромедиации, ген белка-переносчика дофамина DAT1 (SLC6A3) [21] может быть одним из генов-кандидатов, вовлеченным в этиопа- тогенез зависимости от ПАВ. Белок-транспортер (переносчик) ДА обеспечивает трансмембранный механизм обратного захвата медиатора из синаптической щели. Считается, что варианты полиморфизма гена транспортера дофамина могут вносить вклад в индивидуальные различия предрасположенности к ад- диктивному поведению и алкоголизму. Группа R.M. Rodriguiz и соавт. [21], ис- следуя аномальное поведение в социальном взаимодействии у мышей, нокаут- ных по гену DAT1, выявили, что разрушение гена у мышей (нокаут) приводит к повышению концентрации внеклеточного дофамина и сниженной экспрессии Dt- и В2-подобных рецепторов в стриатуме. Мутанты проявили гиперактив- ность в тестах «открытое поле» и демонстрировали трудности в обучении и за- поминании. Подобные нейрохимические изменения и поведенческие корреляты характерны для лиц, страдающих зависимостью от психоактивных веществ. Ген, кодирующий белок транспортера дофамина (SLC6A3, хромосомный локус 5р15.3), содержит полиморфный локус с различным числом повторов последовательности 40 н.п. (VNTR 40) в З’-регионе гена. Этот локус близок к кодирующей области и может правдоподобно находиться в неравновесном сцеплении с мутацией в гене, имеются сообщения о возможной роли вариантов этого локуса в регуляции экспрессии гена. Данные о связи этого полиморфного локуса с алкоголизмом и семейной отягощенностью по алкоголизму противоречивы, основная масса результатов
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 105 связана с зависимостью от кокаина и амфетаминов в силу показанной роли бел- ка DAT как внутриклеточной мишени кокаина, который блокирует транспортер дофамина и повышает концентрацию дофамина в синаптической щели. Мы также включили в исследование дополнительный полиморфный локус в З’-регионе гена SLC6A3 — SNP Msp I С\Т (NCBI SNP ID: rs 27072), который, предположительно, может быть связан с предрасположенностью к зависимости от ПАВ [29]. Сравнительный ассоциативный анализ частот двух полиморфных локусов и частот гаплотипов по этим локусам может дать дополнительную ин- формацию о вариантах генотипического профиля аддикции. Мы не подтвердили сообщения M.D. Kohnke о превалировании аллеля А9 локуса V40 среди больных алкоголизмом, что подтверждается данными А. Раг- sian и соавт. и Р. Franke и соавт. С другой стороны, обнаружение достоверных ас- социаций между группами пациентов и контрольной группой говорит о реально существующем сдвиге частот, фактически более значительном, чем выявляемые номинальные значения. С этой точки зрения особую ценность представляет сравнение частот элементов генопрофилей аддикции между группами пациен- тов, часто более информативное, чем сравнение с контрольной группой. Так, L.G. Schmidt и соавт. показали, что аллель А9 ассоциирован с более тяжелыми проявлениями алкогольной абстиненции. Также Т. Sander и соавт. обнаружили повышенную встречаемость аллеля А9 у больных алкоголизмом с судорож- ными припадками или делирием по сравнению с этнически равнозначными контрольными субъектами; подобные результаты получены С. Wernicke и соавт. у больных с тяжелым абстинентным синдромом. Обнаруженные нами достоверный сдвиг частот гаплотипа 9\10;СТ и близкое к достоверному повышение частоты генотипа 9\ 10 только среди неотягощенных больных по сравнению с контролем может свидетельствовать о генотипической уникальности этой группы больных. Мы выявили достоверные различия между неотягощенными больными и больными со средней плотностью отягощенности, затрагивающие аллель С, генотип СС. Нарастание плотности отягощенности оказалось связано с частотой кластера гаплотипов (9\10;СС+10\10;СС). Су- ществуют интересные данные о возможной функциональной роли генотипов, содержащих аллель с 10 повторами. Несмотря на то что VNTR находится в об- ласти, кодирующей З’-нетранслируемую область (UTR) и не изменяет амино- кислотную последовательность белка, согласно данным S.H. VanNess и соавт., клетки, содержащие вариант DAT1 с 10 повторами, имели средние значения Втах (аналог константы связывания для рецепторов, характеристика степени аффинности) приблизительно на 50% выше, чем клетки с VNTR с 9 повторами, что позволило авторам идентифицировать DAT1 VNTR как функциональный полиморфизм. Группа Fuke и соавт. исследовала действие VNTR полиморфиз- ма на экспрессию гена, оценка которой была значительно выше, в случае когда З’-UTR гена DAT1 содержала аллель с 10 повторами, чем в случае аллелей с 7 или 9 повторами. J. Mill и соавт. наблюдали, что повышенные уровни экспрес- сии (уровни мРНК DAT1) в мозжечке, височной доле и лимфоцитах были ассо-
106 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма циированы с количеством аллелей с 10 повторами. Эти данные предоставляют подтверждение, что VNTR 40 или какой-либо другой полиморфизм в неравно- весном сцеплении с ним вовлечен в регуляцию экспрессии этого гена. Обнару- женное нами превалирование кластера гаплотипов (9\10;СС+10\10;СС) может свидетельствовать о специфических особенностях работы системы транспорта дофамина у больных, связанных с плотностью отягощенности. Плодотворность изучения частот гаплотипов по нескольким локусам полиморфизма гена DAT1, особенно лежащих в некодирующих областях, подтверждают несколько групп результатов. Т.А. Greenwood и соавт. [15] предположили, что промоторные и ин- тронные варианты воздействуют на транскрипционную регуляцию человече- ского гена транспортера дофамина. Вероятно, может существовать некоторая комбинация полиморфизмов в виде гаплотипа гена, которая, в конце концов, воздействует на экспрессию DAT1. Таким образом, изученные нами полиморфные локусы гена DAT, возможно, являются маркерами предрасположенности к зависимости от алкоголя. Даль- нейшие исследования помогут уточнить роль каждого из вариантов полиморф- ных локусов гена переносчика дофамина в формировании специфических ва- риантов клинического фенотипа аддикции. Катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ). Одним из важных звеньев ДА-сис- темы является фермент катехол-О-метилтрансфераза (ЕС 2.1.1.6) — ключевой модулятор дофаминергической и норадренергической нейромедиации [13], кон- тролирующий биотрансформацию ДА по пути образования метилированных продуктов. В экзоне 3-го гена СОМТ (хромосомный локус 22qll.2) обнару- жен функциональный полиморфизм Vall58Met, в котором замена нуклеотида (gtg—>atg) приводит к замене аминокислот (валин на метионин) при синтезе белка СОМТ. Один из полиморфных аллелей — Н (Vai, валин) — обеспечивает нормальную активность фермента, второй — L (Met, метионин) — вызывает 3-4-кратное снижение активности СОМТ. Предполагается, что Vall58Met по- лиморфизм гена СОМТ может вносить вклад в этиологию психических заболе- ваний, включая алкоголизм, а носители аллеля L должны иметь относительно низкий уровень инактивации дофамина и выраженную предрасположенность к развитию зависимости от алкоголя [19]. Изучение связи функционального полиморфизма гена СОМТ с алкоголиз- мом и наркоманией проводилось несколькими группами исследователей, одна- ко вопрос о связи наследственной отягощенности по наркологическим заболе- ваниям с вариантами этого полиморфного локуса остается неясным. В диагностической когорте больных алкоголизмом отмечается незначи- тельное повышение частоты генотипа LL по сравнению с контролем, не до- стигающее статистической значимости. Некоторые авторы сообщают о досто- верном превалировании не только генотипа LL, но и аллеля L среди больных алкоголизмом в смешанной группе мужчин и женщин. В то же время другие ис- следования не подтвердили подобной ассоциации. Вероятно, противоречивые результаты обьясняются клинически гетерогенным составом группы больных
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 107 алкоголизмом, возможными межполовыми различиями или этнической не- однородностью выборок. В группе больных с высокой плотностью отягощенности по сравнению с контрольной группой, обнаружено достоверное превалирование аллеля L и значительное достоверное снижение частоты генотипа НН. В этой же группе по сравнению с неотягощенными больными также выявлено достоверное по- вышение частоты аллеля L, подобные же результаты обнаружены и при срав- нении с группой больных со средней плотностью отягощенности. По-видимому, низкоактивный аллель L связан с плотностью отягощенности, его частота на- растает параллельно росту плотности отягощенности, и он может считаться достоверным маркером предрасположенности, по крайней мере, у больных ал- коголизмом. В то же время мы не подтвердили связи генотипа LL с отягощен- ностью по алкоголизму, что согласуется с данными по финской популяции. Больные с высокой плотностью отягощенности оказались также единственной группой, в которой резко снижена частота генотипа НН. Можно предполагать, что накопление алкоголизма в семье неким образом связано с элиминацией гомозигот по высокоактивному аллелю гена СОМТ. Учитывая значительные клинические отличия течения алкоголизма у отягощенных больных, особенно с высокой плотностью отягощенности (ранний возраст манифестации, высо- кую прогредиентность течения), велика вероятность взаимосвязи НН генотипа с «легким» течением болезни, которая может быть выявлена в дальнейших ис- следованиях специфических клинических фенотипов. Будущие исследования взаимосвязи генотипов по локусу Vall58Met гена СОМТ с клиническими фе- нотипами аддикции могли бы объяснить обнаруженные факты. Показательно, что разделение больных по плотности отягощенности выявило скрытые гено- типические различия между пациентами с разными диагнозами. Отмечают, что носители НН генотипа характеризуются повышенной реактивностью лимбической системы на негативные эмоциональные стимулы. Возможно, различия между больными из диагностических когорт, выявленные при срав- нении групп с одинаковой плотностью отягощенности, связаны с мотива- ционными характеристиками выбора ПАВ (алкоголь или героин) в момент начала злоупотребления и манифестации болезни. Можно заключить, что функциональный полиморфный локус Vall58Met гена СОМТявляется одним из достоверных маркеров наследственной предрасположенности к нарколо- гическим заболеваниям. Дальнейшие исследования помогут уточнить роль каждого из вариантов локуса в формировании специфических вариантов кли- нического фенотипа аддикции. Дофамин-р-гидроксилаза (DBH). Одним из важнейших звеньев дофами- новой нейротрансмиттерной системы является фермент дофамин-0-гидрокси- лаза (ЕС 1.14.17.1), конвертирующий дофамин в норадреналин (НА). Уровень активности фермента регулирует действующие в ЦНС концентрации ДА и осу- ществляет контроль над депо нейромедиатора по принципу обратной связи. В то же время DBH — стартовый фермент цепи синтеза НА, важнейшего нейроме-
108 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма диатора, обеспечивающего взаимодействие системы подкрепления и нейроэн- докринной системы. Активность DBH определяется в плазме периферической крови и детер- минируется генетически, как количественный признак. Многие исследовате- ли связывают уровень активности фермента с алкоголизмом, наркоманиями и наследственной предрасположенностью к зависимости от ПАВ. Широкое применение в патогенетической терапии алкоголизма препаратов дисульфи- рама — ингибитора DBH — также обусловливает особый интерес к этому фер- менту. По данным Thibault и соавт., хроническое воздействие этанола повышало уровень мРНК DBH и собственно белка фермента in vitro в культуре клеток нейробластомы, а острое введение этанола также увеличивало уровень мРНК DBH в надпочечниках мышей. Таким образом, ген, контролирующий работу DBH, важного элемента ДА нейротрансмиттерной системы, может оказаться одним из ключевых в «генном ансамбле» этиопатогенеза зависимости от ПАВ. В гене DBH (хромосомный локус 9q34) известно несколько полиморфных ло- кусов, два из которых связывают с болезнями зависимости от ПАВ: 444 A\G в экзоне 2 и 1021 С\Т в 5’-области гена DBH (NCBI db SNP ID: rs 17851478, rs 1611115). Предполагается, что локус 1021 С\Т является функциональным и связан с измененной активностью фермента. Данные о взаимосвязи локусов полиморфизма в гене DBH с наркологическими заболеваниями противоречивы, вопрос о связи наследственной отягощенности по наркологическим заболевани- ям с вариантами этих полиморфных локусов остается неясным. Сравнение когорты больных алкоголизмом и групп больных алкоголизмом с разной плотностью семейной отягощенности с контролем и между группами не выявило сдвига частот аллелей или генотипов по изученным полиморфным локусам. В целях верификации полученных данных о связи вариантов генотипов с плотностью семейной отягощенности был проведен обратный (реверсивный) анализ распределения плотности отягощенности в генотипических группах (геногруппах) пациентов. Геногруппы формировали по факту выявления но- сительства определенного генотипа по полиморфным локусам 444 и 1021 гена DBH. Согласно нашим данным, полиморфный локус 444 A\G гена DBH не свя- зан с алкоголизмом и с наследственной отягощенностью по наркологическим за- болеваниям, что согласуется с данными Freire и соавт. Мы не подтвердили пре- валирования аллеля А у больных алкоголизмом, как описывали Kohnke и соавт. В то же время предварительные данные наших фармакогенетических иссле- дований, в ходе которых сравнивались возрастные и динамические клинические параметры развития зависимости от алкоголя и характер «траектории» течения заболевания, выявили, что носители разных генотипов по локусам полимор- физма гена DBH значительно различаются, например, по длительности периода развития систематического злоупотребления алкоголем. Тирозингидроксилаза. Ведущая роль в регуляции дофаминовой системы мозга принадлежит тирозингидроксилазе (TH) — ключевому ферменту биосин-
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 109 теза катехоламинов, уровень функционирования которого фактически контро- лирует нейрохимические процессы в дофаминергических нейронах и структу- рах мозга, чем обусловлен особый интерес к гену этого фермента. Длительные, постепенно развивающиеся изменения дофаминергической нейромедиации, характерные для состояния зависимости от ПАВ, вероятно, обусловлены дей- ствием глубинных механизмов длительной регуляции TH на уровне экспрессии гена. Показано, что особенности транскрипционной системы гена TH имеют наследственную природу, причем действие ПАВ оказывает неодинаковый эф- фект на экспрессию гена TH у животных с различной врожденной реакцией на ПАВ. Ранее мы показали, что у животных врожденная предрасположенность к зависимости от алкоголя ассоциируется с высоким уровнем экспрессии гена TH в дофаминовой мезолимбической системе мозга. Выявлен факт снижения уровня экспрессии гена TH в мезолимбической дофаминовой системе мозга под воздействием однократной дозы этанола только у предрасположенных к зави- симости животных до уровня не предрасположенных к зависимости животных. Хроническое потребление алкоголя вызывает снижение уровня экспрессии гена TH в дофаминергической нейротрансмиттерной системе мозга, гораздо более выраженное у животных, ставших зависимыми от алкоголя после хронической алкогольной интоксикации. Известно, что большинство изученных ПАВ активно влияет на экспрессию гена TH, причем наиболее значительные эффекты обнаруживаются в ДА-систе- мах, связанных с механизмами подкрепления. В экспериментах in vitro показано активирующее влияние этанола на экспрессию гена TH, выявлены эффекты длительного действия морфина на экспрессию гена TH в покрышке среднего мозга крыс, опосредованные серьезными изменениями в регуляции важнейшего транскрипционного фактора CREB. Как показали McClung и соавт., морфи- новая зависимость ассоциирована с долговременными изменениями в мозге, которые вовлекают экспрессию генов, прежде всего TH и белков транспортных систем нейрона, обеспечивающих перенос вновь синтезированных белков из ядра в терминали. Близкие эффекты обнаружены при действии алкоголя, геро- ина, психостимуляторов, седативных средств и каннабиноидов. Ген TH, локализованный у человека на хромосоме И (11р15.5), содержит высокополиморфный локус (микросаттелит) — ТСАТ тетрануоклеотидный по- втор в интроне 1 (HUMTHO1-VNTR). Локус представляет собой многократные повторы короткой последовательности нуклеотидов вида (ТСАТ)и, где п — чис- ло повторов. Значения п составляют от 5 до И, соответственно количеству по- второв именуются и аллели (варианты) гена TH по этому локусу. Эксперимен- тально доказано, что локус HUMTHO1-VNTR может регулировать экспрессию гена TH, тем самым изменяя функциональные характеристики работы фер- мента. Показано, что варианты А10иА10-1 усиливают транскрипцию гена TH в экспериментах in vitro и взаимодействуют с белками ядра клетки. Более того, имеется связь между структурой полиморфного локуса и уровнем работы всей катехоламиновой системы, что особенно важно для понимания врожденных
110 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма особенностей обмена катехоламиновых нейромедиаторов. Кроме того, описано существование нескольких типов мРНК для TH, возникающих посредством аль- тернативного сплайсинга и обладающих значительной тканеспецифичностью и различным распределением даже в пределах ДА-системы мозга. Варианты генетического контроля функционирования TH, возможно, во- влечены в механизмы предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ. По результатам сканирования полного аутосомного генома на предмет генети- ческой связи с алкогольной зависимостью, наибольшее подтверждение отмечено для локуса DI 1S1984 на хромосоме 11 р 15, в непосредственной близости к генам дофаминового рецептора типа 4 и TH. В то же время роль гена TH в патогенезе зависимости от ПАВ остается неизученной. Результаты работ по изучению ассо- циации между алкоголизмом и полиморфизмом гена TH привели к противоречи- вым результатам. Чаще всего изучалась недифференцированная, общая группа больных в небольшом количестве (20-60 человек) с диагнозом «алкоголизм» в сравнении с контрольной группой, несмотря на известную клиническую и, ве- роятно, патогенетическую неоднородность алкоголизма. В то же время попытки дифференцированно проанализировать больных по критериям наличия алкоголизма у родителей и возраста манифестации болезни дали положительные результаты. По нашим данным, полученным также на не- большой выборке, но с применением клинических критериев оценки тяжести течения заболевания, структура локуса оказалась связана с тяжестью течения ал- коголизма. Вопрос о связи наследственной отягощенности по наркологическим заболеваниям с вариантами полиморфизма гена TH остается неизученным. Согласно полученным результатам, кластер генотипов по полиморфному локусу (6/6 + 7/9 + 8/10) оказался связан с высокой плотностью отягощенно- сти по алкоголизму у больных алкоголизмом и именно за счет этого кластера формируются выявленные нами отличия общей группы больных алкоголизмом, группы отягощенных больных и больных с высокой плотностью отягощенности от контрольной группы. Неотягощенные больные генотипически значительно отличаются от отягощенных, причем паттерн различий обусловлен средней плотностью отягощенности для алкоголизма и одинаков для высокой и средней плотности для наркомании. Учитывая высокополиморфный характер изучаемого локуса, полученные результаты могут служить основанием для обоснованного предположения о возможности использования локуса HUMTHO1-VNTR гена TH как пато- генетического маркера наследственной предрасположенности к зависимости как от алкоголя, так и от опиатов. Гипотетически, влияние вариантов локуса на регуляцию транскрипции гена TH хорошо объясняет возможный механизм формирования состояния биологической предрасположенности к зависимости от ПАВ в рамках дофаминовой гипотезы патогенеза зависимости. Применение метода кластеризации частот аллелей и генотипов дало возможность выявить ряд значительных сдвигов частот, связанных, по-видимому, с отягощенностью и ее плотностью. В то же время сравнительный анализ кластеров, изменения
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 111 частот которых оказались характерны для определенных групп больных, позво- лил вычленить ядерные кластеры, несущие, вероятно, наибольшую патогенети- ческую нагрузку, тогда как прочие элементы кластеров, в силу небольших ча- стот, могут оказаться дополнительными или попасть в кластер случайно. Даль- нейшие исследования могут прояснить механизмы накопления одних вариантов локуса и возможную элиминацию других вариантов в семьях с наследственной отягощенностью по наркологическим заболеваниям. Предположительно, поли- морфные варианты локуса могут также быть связаны с определенными клини- ческими вариантами фенотипа зависимости от ПАВ, обусловленными высоким генетическим риском. Таким образом, зависимость от алкоголя связана хотя бы частично с опреде- ленной структурой ряда генов дофаминовой системы, причем в ряде случаев удалось показать накопление или элиминацию некоторых вариантов полимор- физма по мере нарастания плотности семейной отягощенности по алкоголиз- му, что может служить прямым доказательством роли генетических факторов в патогенезе зависимости. 5.6. КОНЦЕПЦИЯ ГЕНОТИПИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Как упоминалось выше, зависимость от психоактивных веществ и индивидуаль- ная предрасположенность к злоупотребления ПАВ несомненно имеют полиген- ную природу. Если останавливаться только на ДА нейромедиаторной системы, то в основе дефицита ее функции в лимбических отделах мозга могут лежать за- медленный синтез ДА, ускоренное его разрушение, активация обратного захвата ДА, низкая чувствительность и малая плотность ДА-рецепторов, неадекватный ответ аденилатциклазы на нейромедиаторы и др. Каждый из этих процессов регулируется специфическим геном. Следовательно, только на уровне регуля- ции функции ДА-системы речь может идти о полигенной патологии. Считая, что основным звеном предрасположенности к злоупотреблению ПАВ является дефицит ДА-нейромедиации в лимбических отделах мозга, мы совершенно не исключаем при этом роли других нейрохимических систем — серотониновой, ГАМК, опиатной, ферментов метаболизма этанола и др., что еще больше рас- ширяет возможность участия и других генов. Таким образом, по нашему мнению, не может существовать единственного маркера для диагностики предрасположенности к злоупотреблению ПАВ — это всегда комплекс маркеров, причем состав его может варьировать у различных субъектов. Наиболее адекватным и плодотворным подходом, на наш взгляд, следует признать концепцию генотипического профиля (генопрофиля) зависимости от ПАВ как стержневого синдрома любого наркологического заболевания. Гено- типический профиль — система взаимосвязанных генетических детерминант, совокупность вариантов которых наиболее полно характеризует полигенное
112 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма заболевание. Составляют генотипический профиль его элементы: варианты аллелей, генотипов, тандемных генотипов по генам, сочетанных генотипов по нескольким генам, вовлеченным в этиопатогенез заболевания. Достоверные из- менения частот встречаемости, затрагивающие хотя бы три гена, дают возмож- ность построения минимального генотипического профиля заболевания. Эффективность и оправданность использования генотипического профи- лирования для дальнейшего изучения этиопатогенеза болезней зависимости обеспечивают несколько новых подходов: • теоретические: оценка клинических проявлений зависимости от ПАВ как сложного фенотипа (фенотипическая гетерогенность), определяемого многовариантным взаимодействием генов, прежде всего дофаминовой нейротрансмиттерной системы (генотипическая гетерогенность); • экспериментальные: разработка и применение метода частотной класте- ризации, позволяющего оценить вклад аллелей/генотипов/ тандемных генотипов по одному гену/сочетанных генотипов по нескольким генам в клиническую картину зависимости и выявить генотипический профиль заболевания. Концепция генопрофиля делает возможным создание минимального гено- типического профиля алкоголизма. Элементы генотипического профиля зави- симости включают рецепторное и ауторецепторные звенья, а также звено синап- тического транспорта в ДА-системе. Вероятен системный характер различий. Имеются значительные практические возможности генопрофилирования. В частности, возможно построение индивидуального генотипического про- филя: уникального варианта генотипического профиля заболевания у кон- кретного индивидуума. При 60% совпадении с генотипическим профилем заболевания позволяет его носителя отнести к категории больных, при 15% совпадении можно обоснованно предполагать факт значительного риска раз- вития зависимости. На основе генопрофилирования возможна количественная оценка риска развития зависимости от ПАВ. Точность количественного прогноза напрямую зависит от количества значимых (подтвержденных достоверными статистиче- скими расчетами на репрезентативных выборках) элементов профиля. Кроме изученных нами элементов (DRD2, DRD4, СОМТ, DAT, DBH, TH) перспектив- ными можно считать гены адренорецепторов, холицистокина и холецистокини- новых рецепторов, а также серотониновых, ГАМК- и опиатных рецепторов. Важным применением генопрофилирования является предварительный прогноз тяжести течения зависимости. Мы показали, что генопрофили больных с разной тяжестью течения заболевания значительно отличаются. Возможным и логичным представляется направление фармакогенетическо- го профилирования, как построение и изучение генопрофилей ответа на предъ- явление ПАВ, эффективности фармакотерапии, что в конечном итоге должно привести к возможностям дифференцированного подхода к выбору терапевти- ческой тактики.
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя ИЗ 5.7. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ В НАРКОЛОГИИ Существование биологической предрасположенности к зависимости от ПАВ, закрепленной на генетическом уровне, известно достаточно давно и признается многими исследователями. Больные с предрасположенностью относятся к ка- тегории тяжелых, часто резистентны к стандартной патогенетической терапии, течение зависимости, как правило, безремиссионное с быстрым и неблагопри- ятным исходом. Выявление признаков биологической предрасположенности к зависимости от ПАВ на самом раннем этапе ее развития или до начала заболевания — основ- ная задача медико-генетического консультирования в наркологии. Целью выявления лиц с биологической предрасположенностью к нарколо- гическим заболеваниям служит своевременное проведение специальных про- филактических мероприятий, которые могут включать также превентивную медикаментозную терапию. Главной целью консультирования является информирование консульти- руемого о степени его индивидуального биологического риска и рекомендации по превентивно-коррекционным мероприятиям, дающим возможность полно- ценной жизнедеятельности. В силу малоизученности генетических детерминант и механизмов насле- дования предрасположенности, используется комплексная модель изучения феномена зависимости. С одной стороны, исследуется фенотип консультируемого лица (генеало- гические данные, подробное изучение семейной отягощенности по болезням зависимости от ПАВ, клинико-психологические исследования, электрофизио- логические и биохимические исследования). С другой стороны, проводится прямое изучение генотипа — структуры ге- нов, контролирующих нейротрансмиттерные системы, вовлеченные в патогенез зависимости, прежде всего ДА-системы. Необходимым условием является по- строение индивидуального генотипического профиля консультируемого лица — системы взаимосвязанных генетических детерминант, совокупность которых позволяет количественно оценить степень риска развития зависимости от ПАВ и дать предварительный прогноз тяжести течения. Взаимосвязь элементов гено- типического профиля, характерная для лиц с разным уровнем риска, выявлена в групповых исследованиях на репрезентативных выборках. Комплексное изучение фенотипа и генотипического профиля консультиру- емого лица позволяет с высокой степенью вероятности оценить риск развития у него зависимости от ПАВ, выявить признаки развивающейся зависимости на самом раннем этапе, дать предварительный прогноз характера течения за- болевания. В случае выявления высокого риска консультируемому лицу и его родствен- никам предлагается комплекс превентивно-коррекционных мероприятий. При
114 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма обнаружении признаков начальной стадии зависимости от психоактивных ве- ществ рекомендуется амбулаторное лечение. Показания и противопоказания к применению метода. Показанием для медико-генетического консультирования является желание индивида знать о вероятности развития наркологического заболевания у себя либо у своих род- ственников, а также желание иметь здоровое потомство. Противопоказанием к медико-генетическому консультированию является психическое заболевание, неспособность консультируемого усвоить разъясне- ния врача о степени риска заболевания. Описанные клинические и лабораторные методы не имеют противопока- заний и предназначены для выявления маркеров различной природы в целях выяснения степени риска развития зависимости от ПАВ. Контингент. Основным контингентом (до 80%) лиц, обращающихся за кон- сультацией, являются матери, озабоченные возможностью развития наркологи- ческих заболеваний у детей 6-13 лет. Как правило, отцы детей имеют проблемы с алкоголем и/или наркотиками. Также (до 15%) обращаются будущие матери, планирующие беременность или на разных сроках беременности от мужчин из группы наркологического риска или больных наркологическими заболеваниями. В редких случаях (менее 5%) обращаются мужчины, также с вопросом о воз- можном влиянии употребления ПАВ (ими или потенциальными матерями) на будущее потомство. Во всех случаях качество консультации повышается при условии пригла- шения для консультации и молекулярно-генетической диагностики возможно большего количества кровных родственников консультируемого. Процедура медико-генетического консультирования в наркологии. Про- цедура медико-генетического консультирования включает в себя клиническое и лабораторное обследование консультируемого лица и его кровных родствен- ников. Для проведения указанного обследования предложены следующие методы: • клинико-диагностический; • клинико-генеалогический, с составлением генограммы и диагностическо- го заключения в отношении наличия или отсутствия наркологических и коморбидных расстройств у родственников консультируемого; • психофизиологический; • психологический; • электрофизиологический; • биохимический; • молекулярно-генетический. В качестве маркеров предрасположенности к злоупотреблению ПАВ пред- ложен комплекс клинико-генеалогических, нейрохимических, электрофизио- логических, психофизиологических и генетических показателей. Учитывая полигенность наркологических заболеваний, перечисленные показатели мо- гут присутствовать в различных комбинациях. В связи этим для диагностики
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 115 наследственной предрасположенности к злоупотреблению ПАВ необходимо наличие 6 или более предложенных показателей, в том числе не менее 2-4 био- логических. Одним из основных этапов консультирования является составление родос- ловной (генограммы), в которую включается максимально возможное число по- колений, обычно 3-4. Изучение всего семейного фона крайне важно, поскольку позволяет с достаточной надежностью отнести обследуемую семью к семьям с алкоголизмом с большой плотностью. С критерием большой плотности алкоголизма в семьях связывают высокий риск для незаболевших членов семьи и более тяжелые расстройства у забо- левших родственников по сравнению с семьями, где только один родственник пробанда болен зависимостью. С помощью таблицы расчета рекуррентного риска предрасположенности к потреблению ПАВ потомков больных алкоголизмом родителей рассчитыва- ется процент вероятности риска развития зависимости от ПАВ. Полигенный характер заболевания и мультифакторный тип наследования предрасположенности требуют включения в генотипический профиль не менее 6 базовых генов: • гена фермента синтеза дофамина — тирозингидроксилазы; • гена ферментов метаболизма дофамина — дофамин-р-гидроксилазы, ка- техол-О-метилтрансферазы; • генов дофаминовых рецепторов типов 2 и 4; • гена переносчика дофамина. Генотипирование по дополнительным генам (опиатные рецепторы, а-адре- норецепторы, рецепторы холецистокинина) дает возможность уточнения оцен- ки риска. ДНК выделяется из клеток цельной крови методом фенол-хлороформной экстракции. Для генотипирования (выявления конкретных аллелей и гено- типов) изучаемых генов используется метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). По результатам генотипирования создается индивидуальный генотипиче- ский профиль (ИГП) консультируемого лица. Сравнение ИГП с общим, стати- стическим генотипическим профилем зависимости от ПАВ позволяет оценить генотипический риск развития наркологических заболеваний. Ряд элементов генотипического профиля универсальны как для алкоголиз- ма, так и для наркомании, отдельные элементы сообщают специфичность оцен- ке риска. Взвешенная доля каждого элемента соответствует статистическому риску попадания в группу больных для носителя этого элемента. Коэффициент генотипического риска рассчитывается как среднее значение суммы взвешен- ных долей всех элементов ИГП. Маркеры предрасположенности. На современном этапе в качестве досто- верных маркеров для диагностики индивидуальной предрасположенности к за- висимости ПАВ в целях медико-генетического консультирования в наркологии предлагаются следующие:
116 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма Фенотипические маркеры А. Клинические: 1. Наличие двух или более кровных родственников, страдающих алкоголиз- мом или наркоманиями. 2. Раннее курение и злоупотребление алкоголем. 3. Синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве. 4. Эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склонность к депрессиям. 5. Трудный пубертат с преобладанием черт психического инфантилизма. 6. Дефицит внимания. 7. Чувство неудовлетворенности, постоянный поиск новизны. Б. Биологические: 1. Низкая амплитуда или отсутствие волны Р300 и других поздних волн в вызванном слуховом корковом электрическом потенциале. 2. Низкая концентрация в моче и крови ДА, чему, как правило, сопутствует низкий уровень ДОФА и высокое содержание ДОФУК. 3. Низкая активность дофамин-р-гидроксилазы в плазме крови. В. Генотипические маркеры (индивидуальный генотипический профиль по 6 генам) — коэффициент генотипического риска более 15%. Наличие более 6 из этих признаков, среди которых должно быть не менее 2-4 биологических с обязательным генотипическим, дает основание отнести обследуемого субъекта к группе высокого биологического риска в отношении наркологических заболеваний. Ряд исследований, предлагаемых в качестве этапов медико-генетического консультирования в наркологии, являются дорогостоящими и могут проводить- ся только в специализированных лабораториях с современным оборудованием. Учитывая этот факт, предлагается сокращенный вариант комплекса маркеров, позволяющий провести консультирование по упрощенной схеме с минимальной потерей точности. Минимальный комплекс маркеров биологической предрасположенности к зависимости от ПАВ: Фенотипические маркеры А. Клинические: 1. Наличие 2 или более кровных родственников, страдающих алкоголизмом или наркоманиями (без составления генограммы и таблиц рекуррентного риска). 2. Раннее курение и злоупотребление алкоголем. 3. Синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве. 4. Эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склонность к депрессиям. 5. Трудный пубертат с преобладанием черт психического инфантилизма. 6. Дефицит внимания. 7. Чувство неудовлетворенности, постоянный поиск новизны.
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 117 Б. Биологические: 1. Низкая концентрация в моче и крови ДА. 2. Низкая активность дофамин-р-гидроксилазы в плазме крови. В. Генотипические маркеры (индивидуальный генотипический профиль по 3 генам: DRD2, DRD4, СОМТ. Используется стандартный ПЦР-протокол с генотипированием только SNP-маркеров) — коэффициент генотипического риска более 10%. Проведение медико-генетического консультирования в наркологии позво- лит решить задачи профилактики, ранней диагностики и превентивной терапии наркологических заболеваний. ЛИТЕРАТУРА 1. Анохина И.П., Иванец Н.Н., Шамакина И.Ю. и др. Современные проблемы гене- тики зависимости от психоактивных веществ // Наркология. — 2004. — № 6. — С. 76-83. 2. Анохина И.П., Кибитов А.О Шамакина И.Ю. Генетика зависимости от психоактив- ных веществ // Наркология: Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 52-84. 3. Анохина И.П., Кибитов А.О., Шамакина И.Ю. и др. Современные проблемы генети- ки зависимости от психоактивных веществ // Современные проблемы наркологии: Сборник научных трудов ННЦ наркологии. — М., 2005. — С. 39-51. 4. Бочков Н.П., Асанов А. Ю., Аксенова М.Г. и др. Генетические факторы в этиологии и патогенезе наркоманий // Наркология. — 2003. - № 1. - С. 7-14. 5. Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций Ncol и TaqlA по- лиморфизма гена В2-рецептора дофамина с опийной наркоманией // Журнал не- врологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2004. — Т. 104. - №4. - С. 46-49. 6. Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Моисеев И.А. и др. Сравнительный анализ вари- антов полиморфизма генов дофаминовых рецепторов DRD2 и DRD4 у больных с зависимостью от разных видов ПАВ // Наркология. — 2007. — № 4. — С. 31-38. 7. Kibitov A., Voskoboeva Е. Association study of Tyrosine hydroxylase and Dopamine recep- tor type 2 gene polymorphisms and heroin addiction with a family history of alcoholism // Europ. Neuro-psychopharmacology. — 2005. — Vol. 15. — Suppl. 2. — P. S279. 8. Blomqvist O., GelemterJ., Kranzler H.R. Family-based study of DRD2 alleles in alcohol and drug dependence// Amer. J. Med. Genet. — 2000. — Vol. 96. — № 5. — P. 659-664. 9. Cao L., Li T., Xu K., Liu X. Association study of heroin-dependence and -287 A/G poly- morphism of catechol-O-methyltransferase gene // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2002. - Vol. 19. - №6. - P. 499-501. 10. Caspi A., Moffitt T.E., Cannon M. et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-meth- yltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction // Biol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 57. - № 10. - P. 1117-1127. 11. Conner B.T., Noble E.P., Berman S.M. et al. DRD2 genotypes and substance use in adolescent children of alcoholics // Drug Alcohol Depend. — 2005. — Vol. 79. — № 3. — P. 379-387. 12. Cubells J.F., Price L.H., Meyers B.S. et al. Genotype-controlled analysis of plasma dopamine beta-hydroxylase activity in psychotic unipolar major depression // Biol. Psychiatry. — 2002. - Vol. 51. - №5. - P. 358-364.
118 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма 13. CubellsJ.F., Zabetian С.Р. Human genetics of plasma dopamine beta-hydroxylase activity: applications to research in psychiatry and neurology// Psychopharmacology (Berl). — 2004. - Vol. 174. - № 4. - P. 463-476. 14. Freire M.T., Hutz M.H., Bau C.H. The DBH-1021 C/T polymorphism is not associated with alcoholism but possibly with patients exposure to life events //J. Neural. Transm. — 2005. - Vol. 112. - № 9. - P. 1269-1274. 15. Galeeva A.R., Gareeva A.E., lurev E.B. et al. VNTR polymorphisms of the serotonin trans- porter and dopamine transporter genes in male opiate addicts // Mol. Biol. (Mosk.). — 2002. - Vol. 36. - № 4. - P. 593-598. 16. Gomes-da-Silva J., Perez-Rosado A., de Miguel R. et al. Prenatal exposure to methamphet- amine in the rat: ontogeny of tyrosine hydroxylase mRNA expression in mesencephalic dopaminergic neurons // Ann. N.-Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 965. — P. 68-77. 17. Gorwood P., Batel P., Gouya L. et al. Reappraisal of the association between the DRD2 gene, alcoholism and addiction // Eur. Psychiatry. — 2000. — Vol. 15. - №2. - P. 90-96. 18. Hassan S., Duong B., Kim K.S. et al. Pharmacogenomic analysis of mechanisms mediating ethanol regulation of dopamine beta-hydroxylase //J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — №40.-P. 38860-38869. 19. Hutchison K.E., McGeary J., Smolen A. et al. The DRD4 VNTR polymorphism moder- ates craving after alcohol consumption // Health Psychol. — 2002. — Vol. 21. — № 2. — P. 139-146. 2$. Jasmin L., Narasaiah M., Tien D. Noradrenaline is necessary for the hedonic properties of addictive drugs // Vascul. Pharmacol. — 2006. — Vol. 45. — № 4. — P. 243-250. 21. Kibitov A.O., Anokhina I.P. Effect of acute alcohol administration on cerebral tyrosine hydroxylase mRNA level in mice with different ethanol sensitivity // Bull. Exp. Biol. Med. - 2001. - Vol. 131. - № 1. - P. 56-59. 22. Kohnke M.D., Kolb IV., Kohnke A.M. et al. DBH(*)444G/A polymorphism of the dopamine-beta-hydroxylase gene is associated with alcoholism but not with severe alcohol withdrawal symptoms //J. Neural. Transm. — 2006. — Vol. 113. —№ 7. — P. 869-876. 23. Lawford B.R., Young R.M., Noble E.P. et al. The D(2) dopamine receptor A(l) allele and opioid dependence: association with heroin use and response to methadone treatment // Amer. J. Med. Genet. - 2000. - Vol. 96. - № 5. - P. 592-598. 24. Limosin F., Gorwood P., Ades J. Clinical characteristics of familial versus sporadic alcoho- lism in a sample of male and female patients // Europ. Psychiatry. — 2001. — Vol. 16. — №3. — P. 151-156. 25. Limosin F, Loze J.Y., Boni C. et al. The A9 allele of the dopamine transporter gene in- creases the risk of visual hallucinations during alcohol withdrawal in alcohol-dependent women // Neurosci. Lett. — 2004. — Vol. 362. — № 2. — P. 91-94. 26. Mattay V.5., Goldberg T.E., Fera F. etal. Catechol O-methyltransferase Vall58Met geno- type and individual variation in the brain response to amphetamine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - № 10. - P. 6186-6191. 27. McClung C.A., Nestler E.J., Zachariou V. Regulation of gene expression by chronic mor- phine and morphine withdrawal in the locus ceruleus and ventral tegmental area // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - № 25. - P. 6005-6015. 28. Meloni R., Biguet N.F., Mallet J. Post-genomic era and gene discovery for psychiatric di- seases: there is a new art of the trade? The example of the HUMTH01 microsatellite in the Tyrosine Hydroxylase gene // Mol. Neurobiol. — 2002. — Vol. 26. — № 2-3. — P. 389-403. 29. Nakamura A., Inada T., Kitao Y. etal. Association between catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphism and severe alcoholic withdrawal symptoms in male Japanese alcoholics // Addict. Biol. - 2001. - Vol. 6. - № 3. - P. 233-238.
Глава 5. Генетика зависимости от алкоголя 119 30. Noda К, Mamiya Т., Nabeshima Т. The mechanisms of morphine dependence and it’s withdrawal syndrome: study in mutant mice// Nippon Yakurigaku Zasshi. — 2001. — Vol. 117.— № 1. — P. 21-26. 31. Samochowiec J., Kucharska-Mazur J., Grzywacz A et al. Family-based and case-control study of DRD2, DAT, 5HTT, COMT genes polymorphisms in alcohol dependence // Neurosci. Lett. - 2006. - Vol. - 410. - № 1. - P. 1-5. 32. Schank J.R., Ventura R., Puglisi-Allegra S. et al. Dopamine beta-hydroxylase knockout mice have alterations in dopamine signaling and are hypersensitive to cocaine // Neu- ropsychopharmacology. — 2006. — Vol. 31. — № 10. — P. 2221-2230. 33. Sery O., Didden IV., Mikes V. et al. The association between high-activity COMT allele and alcoholism // Neur. Endocrinol. Lett. — 2006. — Vol. 27. — № 1-2. — P. 231-235. 34. Shaikh K.J., Naveen D., Sherrin T. et al. Polymorphisms at the DRD2 locus in early- onset alcohol dependence in the Indian population // Addict. Biol. — 2001. — Vol. 6. — №4.- P. 331-335. 35. Thanos P.K., Rivera S.N., Weaver K. et al. Dopamine D2R DNA transfer in dopamine D2-receptor-deficient mice: effects on ethanol drinking // Life Sci. — 2005. — Vol. 77. — №2. — P. 130-139. 36. Wang T., Franke P., Neidt H. et al. Association study of the low-activity allele of cate- chol-O-methyltransferase and alcoholism using a family-based approach // Mol. Psychia- try. - 2001. - Vol. 6. - № 1. - P. 109-111.
Глава 6 Биохимические эффекты этанола Л.Ф. Панченко, С.В. Пирожков Метаболизм этанола в организме. Этанол — это психоактивное ве- щество с гипнотическим и эйфоригенным действием. Наряду с этим этанол является пищевым продуктом с высокой энергетической цен- ностью, равной 7,1 ккал/г. У злоупотребляющих алкоголем калории этанола могут составлять до 50% общей калорийности пищи. В результате этого этанол замещает многие необходимые пищевые компоненты, что приводит к первич- ной недостаточности питания. Кроме того, при длительном злоупотреблении алкоголь вызывает развитие синдромов мальдигестии и мальабсорбции, а в ито- ге — вторичной недостаточности питания. От 75 до 90% этанола, попадающего в организм, метаболизируется печенью посредством окисления до СО2 и воды. В норме скорость метаболизма этанола у человека составляет примерно 120-150 мг/кг массы тела за 1 ч. Известны три метаболических пути окисления этанола до ацетальдегида. Первый, наиболее важный путь, — это алкогольдегидрогеназная реакция с уча- стием никотинамидадениндинуклеотида (НАД): С2Н5ОН + НАД -> СН3СНО + + НАДН. В геноме человека имеется 7 генов АДГ. Однако существенную роль в ме- таболизме этанола играют только АДГ I, II и IV классов. Активный фермент АДГ состоит из 2 субъединиц с молекулярной массой примерно 40 кДа каждая. Фермент содержит 2 атома цинка и один активный центр на субъединицу. Все изоферменты I класса локализованы в гепатоцитах и состоят из гомо- и гетеро- димерных форм, в состав которых входят 3 субъединицы: а, Р и у (т.е. аа, ар, РР, Ру и т.д.). Субъединицы а, Р и у кодируют гены ADH1, ADH2 и ADH3. АДГ II класса экспрессируется в печени в виде единственной гомодимерной формы ля. АДГ IV класса тоже представлена единственной гомодимерной формой оо, которая в основном локализуется в желудке.
Глава 6. Биохимические эффекты этанола 121 Описаны различные формы субъединиц Р и у, различающиеся по фер- ментной активности и кодируемые разными аллелями генов ADH2 и ADH3. В частности, аллели ADH2*1, ADH2*2 и ADH2*3 кодируют, соответственно, субъединицы РР Р2 и рз, a ADH3*1 и ADH3*2 — субъединицы yt и у2. При насыщающих концентрациях НАД и этанола имеется следующее соотноше- ние между каталитической активностью субъединиц (в порядке убывания): Рз~ Р2 > Yi > ~ к > Pi- Таким образом, по мере снижения концентрации эта- нола в крови и печени изменяется и относительный вклад изоферментов АДГ в метаболизм этанола. Второй метаболический путь окисления этанола реализует НАДФН-зави- симая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС), включающая ци- тохром Р450 и НАДФН-редуктазу цитохрома Р450. МЭОС катализирует окис- ление этанола до ацетальдегида в реакции, сопряженной с окислением Н АДФН и восстановлением молекулы кислорода до супероксидного аниона. Цитохром Р450 обладает широкой субстратной специфичностью, но только немногие его формы способны окислять этанол. Среди них ведущую роль играет изоформа 2Е1 (другое название CYP2E1). Изоформы цитохрома Р450 1А2 и ЗА4 также окисляют этанол, но активность их ниже, чем у 2Е1. В печени CYP2E1 экс- прессируется не только в гепатоцитах, но и в клетках Купффера. Длительное употребление алкоголя приводит к возрастанию активности МЭОС в печени, причем содержание CYP2E1 увеличивается в 4-10 раз. Пред- полагают, что индукция CYP2E1 лежит в основе метаболической толерантности к алкоголю, т.е. способности окислять большое количество этанола без значи- тельных метаболических сдвигов в организме. Третий метаболический путь окисления этанола представляет собой пе- роксидазную реакцию каталазы. Данный фермент локализован в пероксисомах и основная его функция — нейтрализация перекиси водорода. Однако каталаза может также окислять этанол: С2Н5ОН + Н2О2 -> СН3СНО + 2Н2О. Исследования с ингибитором каталазы аминотриазолом показали, что сни- жение активности этого фермента не замедляет метаболизм этанола in vivo. Это связано с тем, что пероксидазная активность каталазы лимитирована доступ- ностью in vivo перекиси водорода. В эксперименте введение в перфузируемую печень крысы субстратов перекись-продуцирующих оксидаз (мочевой кислоты, гликолата) существенно увеличивало окисление этанола по каталазному пути. В норме, однако, скорость генерации перекиси водорода в печени мала, поэтому считается, что вклад каталазы в общую скорость метаболизма этанола не пре- вышает 2%. Доля МЭОС в общей скорости окисления этанола в организме также неве- лика и разными авторами оценивается в пределах от 1 до 20%. Таким образом, основная часть этанола, по крайней мере 80%, окисляется по алкогольдегидро- геназному пути. Описан и неокислительный путь метаболизма этанола — образование эти- ловых эфиров жирных кислот (ЭЭЖК). Концентрация ЭЭЖК наиболее высока
122 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма в органах, подверженных токсическому действию этанола, прежде всего в пече- ни и поджелудочной железе. ЭЭЖК накапливаются в плазматической мембране клеток, а также в мембранах органелл, включая митохондрии и лизосомы, что может нарушать их функции. Все пути окислительной деградации этанола приводят к образованию аце- тальдегида, который затем окисляется до ацетата с помощью альдегиддегидро- геназы. Ключевую роль в окислении ацетальдегида играет печень, так как в ней находится основное количество данного фермента. АЛДГ — это семейство те- трамерных ферментов, которые катализирует необратимое окисление в кислоты широкого круга алифатических и ароматических альдегидов. АЛДГ найдены во многих клетках и преимущественно в трех органеллах: митохондриях, цитозоле и микросомах, а в гепатоцитах они содержатся и в пероксисомах. В печени человека обнаружено множество молекулярных форм АЛДГ. Митохондриальная АЛДГ — ALDH2, с низкой Км для ацетальдегида (3 мкМ), и одна из цитозольных изоформ — ALDH1, с промежуточной аффинностью для ацетальдегида (Км - 30 мкМ), — основные формы АЛДГ, отвечающие за метабо- лизм ацетальдегида. Известны две аллели гена ALDH2\ ALDH2*1 и ALDH2*2, кодирующие субъединицы с высокой и низкой ферментной активностью соот- ветственно. Низкоактивная форма субъединицы ALDH2 возникла в результате мутации с заменой одной аминокислоты в участке связывания коэнзима, что вызвало 100-кратное увеличение Км для НАД. У лиц, гомозиготных по аллелю ALDH2*2, активность ALDH2 практически отсутствует, а у лиц, гетерозигот- ных по этому аллелю, активность ALDH2 равна половине ее активности у ин- дивидов, гомозиготных по ALDH2*1. Факторы, влияющие на скорость метаболизма этанола. Скорость ме- таболизма этанола в организме определяется не только содержанием в тканях ферментов АДГ и ALDH2 и их функциональными характеристиками, но также концентрацией кофакторов (НАД и НАДН), этанола и ацетальдегида в клеточ- ных отсеках — цитозоле и митохондриях. Равновесие алкогольдегидрогеназной реакции смещено в сторону образо- вания этанола и НАД из ацетальдегида и НАДН. Таким образом, ацетальдегид оказывает сильный ингибирующий эффект на скорость окисления этанола в ал- когольдегидрогеназной реакции, а скорость элиминации ацетальдегида являет- ся определяющим фактором для окисления этанола. Последняя, в свою очередь, зависит от общей активности ALDH2 (количества фермента и его функциональ- ной активности). Связь между скоростью метаболизма этанола и употреблением алко- голя. В настоящее время установлена четкая связь между генами алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и употреблением алкоголя. Частота аллелей высоко- активной АДГ ADH2*2 и ADH3*1, а также низкоактивной АЛДГ ALDH2*2 при алкогольной зависимости существенно снижена по сравнению с величиной, характерной для популяции в целом. Кроме того, аллели ALDH2*2 и ADH2*2, независимо друг от друга, значительно влияют на характер употребления алко- голя лицами, не страдающими алкоголизмом. Таким образом, наличие в геноме
Глава 6. Биохимические эффекты этанола 123 аллелей ADH2*2 или ADH3*, кодирующих высокоактивные субъединицы АДГ Р2 иур а также аллели ALDH2*2, кодирующей низкоактивную субъединицу АЛДГ, защищает индивида от развития алкогольной зависимости, так как упо- требление алкоголя в этом случае связано с быстрым накоплением в организме ацетальдегида и развитием болезненного состояния с симптомами тошноты, головокружения, сердцебиения, прилива крови клицу («флашинг»), слабости и отвращения к алкоголю. Согласно оценке, у лиц, гомозиготных по аллели ADH2*2 (ADH2*2/*2) и по аллели ALDH2*2 (ALDH2*2/*2), риск алкоголь- ной зависимости в 100 раз ниже, чем у лиц, гомозиготных по аллелям ADH2*1 (ADH2*1/*1) и ALDH2*1 (ALDH2*1/*1). Последняя комбинация аллелей до- минирует по частоте в европиоидной популяции. Частота аллелей ADH2 и ADH3 варьирует у представителей различных рас и этнических групп. У негроидов и европиоидов наиболее часто встреча- ется аллель ADH2*1 (низкоактивная), а у коренных жителей Восточной Азии (китайцы, японцы) — аллель ADH2*2 (высокоактивная). Аллель альдегидде- гидрогеназы ALDH2*2 (кодирующую низкоактивную субъединицу) выявили примерно у половины представителей японской национальности и некоторых этнических групп Китая. Метаболические последствия окисления этанола в клетках печени. Основные метаболические последствия употребления этанола заключаются в смещении редокс-состояния, связанном с повышенным образованием НАДН в гепатоцитах. В результате в печени изменяются пути утилизации энергети- ческих субстратов в сторону увеличения синтеза и накопления жирных кис- лот, ослабления глюконеогенеза и торможения цикла трикарбоновых кислот. Однако при длительном употреблении этанола развивается метаболическая толерантность — редокс-состояние в гепатоцитах нормализуется по мере уве- личения вклада других метаболических путей в окисление этанола. Наряду со сдвигом соотношения НАД/НАДН в гепатоцитах в больших ко- личествах образуется ацетальдегид. Это вещество обладает высокой реакцион- ной способностью и быстро присоединяется к свободным аминогруппам белко- вых молекул с образованием стабильных аддуктов. Белки, модифицированные ацетальдегидом, обнаружены в печени человека, употреблявшего алкоголь. Кро- ме ацетальдегида под действием этанола в гепатоцитах накапливаются и другие не менее активные альдегиды, в частности малоновый диальдегид и 4-гидро- ксиноненаль. Они также реагируют с белковыми молекулами с образованием стабильных аддуктов. Последние были обнаружены в липидных микровезику- лах внутри гепатоцитов на ранних стадиях алкогольного повреждения печени. Альдегидные аддукты белков обладают флогогенным потенциалом и способны инициировать воспалительную и фибропластическую реакцию в ходе развития алкогольной болезни печени. Метаболизм этанола в реакции с цитохромом CYP2E1 сопровождается усиленным образованием активных форм кислорода (супероксид-анион, ги- дроксильный радикал, перекись водорода), способных повреждать гепатоцит за счет активации свободно-радикального окисления. Активные формы кислорода
124 Часть П. Медико-биологические аспекты алкоголизма (АФК) выделяются также клетками Купффера при прогрессировании алкоголь- ного гепатита. Окислительное повреждение макромолекул при действии АФК рассматривают как ключевой процесс в развитии алкогольной болезни печени, но АФК могут оказывать и непосредственный эффект на клеточный метаболизм за счет изменения процесса передачи сигнала в ядро. Последнее опосредовано влиянием АФК на факторы транскрипции NF-кВ и АР-1, а также на компонен- ты семейства митоген-активируемых протеинкиназ (МАР) — ERK1/2 и JNK. Биохимические изменения в патогенезе алкогольной болезни печени (АБП). АБП развивается, по разным оценкам, у 10-35% больных алкоголиз- мом. Она начинается с появления алкогольного стеатоза, который сопровожда- ется воспалением, некрозом и апоптозом гепатоцитов и постепенно прогресси- рующим фиброзом печени. У некоторых больных алкоголизмом фиброз печени переходит в цирроз. Инициирующая роль липодистрофии гепатоцитов в патоге- незе АБП дала основания говорить о «липотоксическом» эффекте избыточного накопления липидов. Однако каким образом стеатоз гепатоцитов запускает воспалительный процесс остается не ясным. Предполагается, что существенную роль в этом может играть активация макрофагов. В начале употребление алкоголя и его окисление алкогольдегидрогеназами сопровождается накоплением НАДН и сдвигом редокс-потенциала в гепатоци- тах. В результате возникает тенденция к накоплению жирных кислот вместо их утилизации в качестве энергетического субстрата. Однако при дальнейшем употреблении этанола развивается адаптация, и редокс-потенциал сохраняется в пределах нормы. Таким образом, стеатоз при хроническом алкоголизме дол- жен иметь другую патогенетическую основу. Регуляция процессов синтеза и окисления жирных кислот имеет сложный характер и включает множество ферментных систем, локализующихся в разных компартментах клетки. При этом экспрессия многих генов, ответственных за метаболизм жирных кислот, строго координирована и управляется с помощью специфических факторов транскрипции. Хроническое употребление алкоголя влияет на активность нескольких транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию генов метаболизма жирных кислот, таких как семейство факторов SREBP {sterol regulatory element binding protein — белок, связывающий регуля- торный элемент стеролов). Факторы транскрипции SREBP управляют генами, кодирующими ферменты синтеза триглицеридов — ацетил-КоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, стеароил-КоА-десатуразы-1 и др., а также ферментами синтеза холестерина — гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазу и др. В экспери- ментах на изолированных клетках гепатомы и на мышах, потреблявших этанол- содержащий рацион в течение 4 недель, показано, что алкоголь повышает со- держание в клетке факторов семейства SREBP, что сопровождается усиленной экспрессией генов, регулирующих липогенез, и накоплением триглицеридов в гепатоцитах. Еще одна мишень для эффектов этанола — семейство факторов транскрип- ции PPAR {peroxisome proliferator-acticated receptor, в дословном переводе — ре- цептор, активированный веществом, вызывающим пролиферацию пероксисом).
Глава 6. Биохимические эффекты этанола 125 В гепатоцитах фактор PPARa координирует экспрессию генов, имеющих от- ношение к окислению жирных кислот в митохондриях, пероксисомах и микро- сомах. При голодании экспрессия генов, зависимых от PPARa, значительно возрастает, что приводит к усилению окисления жирных кислот. Однако у му- тантных мышей, гепатоциты которых не продуцируют PPARa, голодание вы- зывает резко выраженный стеатоз печени, так как дефицит питательных ве- ществ сопровождается усиленной мобилизацией жирных кислот из жировых депо с последующим поглощением их клетками печени. Однако у мутантных (PPARa-null) мышей печень не справляется с утилизацией массы поступаю- щих жирных кислот. Эти эксперименты демонстрируют важную роль фактора PPARa в поддержании липидного гомеостаза в печени в условиях резкого уве- личения доступности жирных кислот. При длительном регулярном употреблении алкоголя количество мРНК фактора PPARa в клетках печени снижается. Кроме того, при однократном воз- действии на клетки гепатомы или нативные гепатоциты этанол уменьшал спо- собность PPARa связываться с ДНК и активировать PPARa-зависимые гены. Этот эффект этанола опосредован накоплением ацетальдегида, так как предот- вращался введением 4-метилпиразола — ингибитора алкогольдегидрогеназы, но усиливался при действии ингибитора альдегиддегидрогеназ цианамида. Позже удалось подтвердить факт снижения связывания PPARa с ДНК в печени на экспериментальной модели при длительном приеме алкоголя. При этом также нарушалась экспрессия PPARa-зависимых генов за исключением гена белка, связывающего жирные кислоты. Экспрессия последнего, наоборот, возрастала в 5 раз. Однако в том случае, когда мыши, длительно потреблявшие алкоголь- ный рацион, одновременно получали вещество WY14,643 — агонист фактора PPARa, связывающая активность PPARa поддерживалась в нормальных преде- лах, а ожирение печени не развивалось. Таким образом, длительное употре- бление этанола нарушает естественный метаболический ответ гепатоцитов на повышенную доступность субстрата — жирных кислот. Избыток поступающих в печень жирных кислот не может полностью утилизироваться в окислительных реакциях и направляется на синтез триглицеридов, что приводит к стеатозу. Дальнейшей стадией развития АБП является алкогольный стеатогепатит. Алкогольный гепатит характеризуется вакуольной дистрофией гепатоцитов, обширным некрозом, инфильтрацией полиморфно-ядерными нейтрофилами и повышенным отложением коллагена. На этом этапе существенное значение имеет повышенная генерация медиаторов воспаления, таких как цитокины, АФК, активные формы азота (производные NO) и хемокины. Один из наибо- лее важных механизмов увеличения выброса воспалительных медиаторов при употреблении алкоголя заключается в активации клеток Купффера. Показано, что элиминация купфферовских клеток предотвращает развитие гепатостеатоза и гепатита у крыс в экспериментах с длительным интрагастральным введением растворов этанола. Купфферовские клетки — резидентные макрофаги печени — имеют ключе- вое значение в опосредовании повреждающего действия этанола на печеноч-
126 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма ную паренхиму, частично благодаря своей роли в нейтрализации эндотоксинов (липополисахаридов стенки грамотрицательных бактерий), поступающих из кишечника. В исследованиях была неоднократно показана повышенная про- ницаемость кишечника для эндотоксина при хроническом злоупотреблении алкоголем, что проявлялось повышением концентрации эндотоксинов в крови как у больных алкоголизмом, так и у экспериментальных животных при упо- треблении алкоголя. Кроме повышенной проницаемости кишечника, у больных алкоголизмом обнаружено снижение способности крови связывать эндотоксин, вследствие уменьшения концентрации в крови таких эндотоксин-связывающих компонентов, как аполипопротеин, растворимый CD 14 (липополисахарид-свя- зывающий белок), липопротеины высокой плотности (ЛПВП). В эксперименте уже однократное внутрижелудочное введение этанола резко усиливало гепато- токсичность эндотоксина, что выражалось в трехкратном повышении уровня сывороточных трансаминаз — биохимических маркеров повреждения печени. Высокие уровни эндотоксина в крови воротной вены создают условия для активации купфферовских клеток. Активированные клетки Купффера выде- ляют множество различных медиаторов: фактор некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ), простагландины (ПГ), активные формы кислорода ит.д. ФНО-а и ИЛ-1 сами обладают прямым цитотоксическим действием и, кроме того, стимулируют миграцию и активацию нейтрофилов, выделяющих протео- литические ферменты и АФК в инфильтрованные ими ткани в ходе деграну- ляции. Значение эндотоксина и ФНО-а в повреждении печени под действием алкоголя подчеркивается тем фактом, что введение антибиотиков в эксперимен- те уменьшает одновременно и концентрацию в крови ФНО-а, и ограничивает объем патологических изменений печеночной паренхимы. Однако у больных с алкогольной болезнью печени антибиотикотерапия хотя и снижала концен- трацию эндотоксина, но не вызывала заметного улучшения функции печени. Возможная причина этого состоит в том, что хроническое употребление алко- голя повышает чувствительность клеток Купффера к активации эндотоксином. Под действием алкоголя не только увеличивается экспрессия CD 14 — элемента липополисахарид-рецепторного комплекса на поверхности купфферовских кле- ток, но и повышается способность липополисахарида стимулировать ключе- вые компоненты CD 14-зависимого сигнального пути, включая белки семейства МАР-киназ — ERK1/2 и р38. Воспалительная реакция ткани на эндотоксин реализуется благодаря ак- тивации в клетках фактора транскрипции NF-кВ. В моноцитах больных алко- гольным гепатитом, в отличие от моноцитов здоровых людей, NF-кВ находится в активированном состоянии. В экспериментах с хроническим употреблением алкоголя обнаружена повышенная ДНК-связывающая активность NF-кВ в пе- чени, главным образом в купфферовских клетках, предшествовавшая появле- нию в органе патологических изменений. Патогенетическое значение активации NF-кВ в патогенезе АБП установлено в опытах с трансдукцией в клетки супер- репрессора I-кВ с помощью аденовирусных частиц. I-кВ подавлял активацию NF-кВ и этим предотвращал повреждение печени, обусловленное эффектами
Глава 6. Биохимические эффекты этанола 127 алкоголя. Активация NF-кВ, однако, не является следствием прямого действия этанола. Она, по-видимому, опосредована эффектами ацетальдегида, АФК и вос- палительных цитокинов, причем первый имеет большее значение для активации NF-кВ в гепатоцитах, а последние — в клетках Купффера. Имеется еще один механизм активации клеток Купффера при хронической алкоголизации. Он состоит в ускорении свободно-радикального окисления (СРО) и повышенной генерации АФК. Усиление процессов СРО в печени по- сле приема алкоголя продемонстрировали с помощью различных методических подходов: регистрации вторичного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) — малонового диальдегида (МДА), йодометрического определения перекисей липидов, измерения количества конъюгированных двойных связей в молекулах липидов (первичные продукты ПОЛ), определения концентрации этана и пентана в выдыхаемом воздухе (третичные продукты ПОЛ) и др. При однократном введении этанола диеновые конъюгаты накапливаются в липидах митохондрий, но не микросом. Этот факт согласуется с данными о снижении при острой алкоголизации содержания арахидоновой кислоты преимуществен- но в мембранах митохондрий. Следует отметить, что именно в митохондриях обнаруживают наиболее ранние морфологические изменения при алкогольной интоксикации. Причина высокой чувствительности этих органелл к действию этанола до конца не ясна. Возможно она связана со способностью метаболита этанола ацетальдегида нарушать процессы окислительного фосфорилирова- ния. Длительное употребление этанола (3-10 недель) сопровождается накопле- нием перекисей липидов как в мембранах митохондрий, так и микросом. Кроме того, гепатоциты, изолированные из печени хронически алкоголизированных крыс, генерируют повышенное количество МДА по сравнению с клетками ин- тактных животных. Скорость образования МДА возрастает в гепатоцитах, ли- пидах плазмы и в эритроцитах крыс, получавших 2 месяца 20% раствор этанола в качестве единственного источника жидкости, соответственно на 53, 41 и 23%. В пользу активации СРО при хронической алкогольной интоксикации свиде- тельствуют также повышенная экскреция в желчь окисленной формы глута- тиона и увеличение интенсивности спонтанной хемилюминесценции в печени in situ. Убедительные данные о роли СРО в алкогольном поражении печени были получены на обезьянах при длительном скармливании им рациона, в ко- тором 50% от общей калорийности приходилось на долю этанола. Эта модель адекватно отражает изменения, наблюдающиеся при алкогольном поражении печени у человека. В частности, в данном случае удается получить в экспери- менте не только ожирение печени алкогольной этиологии, но также гепатит и цирроз. Длительная алкоголизация обезьян-бабуинов приводит к значитель- ному накоплению диеновых конъюгатов в липидах печени, содержание которых еще более возрастает на фоне «острого» введения этанола. В настоящее время общепринято представление, что окислительный стресс развивается в клетке только в тех случаях, когда антиоксидантные механизмы утрачивают способность эффективно нейтрализовать образующиеся свобод-
128 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма ные радикалы. Одним из наиболее важных растворимых факторов, способных контролировать процессы свободно-радикального перикосного окисления ли- пидов (СПОЛ) в клетке, является GSH. Установлена высокая степень обрат- ной корреляции (г = -0,82) между уровнем GSH в печени и продукцией МДА. Глутатиону приписывают большую роль в поддержании антиоксидантного статуса клетки, благодаря прежде всего его участию в реакциях разложения органических гидроперекисей и перекиси водорода. Эти реакции катализиру- ются двумя глутатионзависимыми ферментами: селеносодержащей глутатион- пероксидазой и глутатион-Б-трансферазой. Глутатион пероксидаза локализу- ется в митохондриях и цитозоле и катализирует следующую реакцию: ROOH + + 2GSH > ROH + GSSG + Н2О. Заслуживает внимания вопрос о том, каким образом этанол может акти- вировать СРО в клетке. Молекула этанола не является радикалом и не может инициировать свободно-радикальные процессы. Вместе с тем имеются основа- ния полагать, что метаболиты этанола или те метаболические сдвиги, которые развиваются при его употреблении (окислительный стресс), способствуют по- вышению интенсивности СПОЛ в мембранах клетки. На роль метаболитов эта- нола указывают результаты следующих экспериментов. При введении крысам эквивалентных количеств различных спиртов наблюдается тесная корреляция между скоростью их метаболизма алкогольдегидрогеназой и микросомальной этанолокисляющей системой, с одной стороны, и активностью ПОЛ в пече- ни — с другой. Инъекция крысам 0,3 г/кг ацетальдегида, продукта окисления этанола, вызывает накопление диеновых конъюгатов в липидах печени, в то время как инъекция самого этанола (3 г/кг) не оказывала подобного эффекта. Торможение элиминации ацетальдегида путем ингибирования дисульфирамом альдегиддегидрогеназ печени потенцирует избыточное образование продуктов ПОЛ при употреблении животными этанола. В то же время микросомы, изоли- рованные из печени хронически алкоголизированных крыс, отличаются повы- шенной способностью к генерации АФК, а именно супероксиданиона, перекиси водорода и гидроксильного радикала. Большинство активных производных кислорода в мембранах микросомах образуются при участии цитохрома Р450. Причем длительное употребление этанола вызывает индукцию особой изоформы цитохрома Р450 — CYP2E1. Участие CYP2E1 в генерации Н2О2 и О2_ было доказано с помощью блокиру- ющих антител, а также после обнаружения тесной положительной корреля- ции между скоростью образования активных форм кислорода и содержанием CYP2E1 в различных образцах микросом. Инкубация изолированных микро- сом печени крысы в присутствии этанола и «спиновой ловушки» (вещества, стабилизирующего свободный радикал) приводит к образованию 1-гидрокси- этильного радикала, который можно идентифицировать методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). При этом скорость генерации 1-гидрокси- этильного радикала выше в препарате микросом из печени хронически алкого- лизированных крыс по сравнению с контрольными. Полагают, что радикальное производное этанола образуется при взаимодействии этанола с гидроксильным
Глава 6. Биохимические эффекты этанола 129 радикалом, который возникает в реакции Фентона из Н2О2 в присутствии сле- дов железа. Микросомальное окисление ацетальдегида также может приводить к появлению свободного радикала, предварительно идентифицированного как ацетильный радикал. Уместно полагать, что радикальные производные этанола и ацетальдегида наряду с АФК способны повреждать компоненты микросомальных мембран. Помимо микросомального окисления, одним из основных источников О2" яв- ляется процесс переноса электрона в дыхательной цепи митохондрий. Образу- ющийся супероксиданион с помощью митохондриальной супероксиддисмутазы превращается в перекись водорода, которая далее разлагается при участии глу- татионпероксидазы. Увеличение скорости генерации О2~ в митохондриях пече- ни наблюдали после однократного введения крысам раствора этанола. В этих условиях понижается устойчивость митохондриальных мембран к СРО. Однако при хроническом употреблении этанола скорость продукции супероксиданиона и перекиси водорода в митохондриях снижается. Таким образом, развитию окислительного стресса при хроническом упо- треблении этанола способствуют следующие факторы: возрастание отноше- ния НАДН/НАД и НАДФН/НАДФ и накопление липидов в гепатоцитах, увеличенное потребление кислорода клетками печени, снижение способно- сти митохондрий окислять ацетальдегид, истощение внутриклеточного пула GSH и уменьшение содержания в мембранах а-токоферола. При этом острая алкоголизация на фоне хронической усиливает гипоксию печени и приводит к ускоренной мобилизации свободного железа из ферритина, совпадающей с ак- тивацией ПОЛ. Сочетание гипоксии и приема алкоголя вызывает наиболее выраженное повреждение печени. Клетки Купффера не только активируются в присутствии АФК, но и сами активно их вырабатывают и выделяют. Последнее может иметь существенное значение в патогенезе опосредуемой алкоголем гибели гепатоцитов. В макро- фагах, включая купфферовские клетки, супероксидный анион и другие АФК генерирует НАДФН-оксидазная система. Она представляет собой мультимер- ный ферментный комплекс, который собирается в плазматической мембране и служит для выработки О2_ и Н2О2. У мышей с инактивирующей мутацией гена белка p47phox, входящего в состав НАДФН-оксидазного комплекса и регу- лирующего его активность, повреждение печени после длительного потребле- ния алкогольного рациона выражено значительно меньше, чем у мышей с натив- ным генотипом и нормальной активностью НАДФН-оксидазы. При этом, кроме снижения генерации АФК, в клетках Купффера мутантных мышей существенно угнетается синтез цитокинов. Имеются серьезные основания считать, что ключевым звеном в патогенезе алкогольного гепатита является повышенное образование ФНО-а и других цитокинов. ФНО-а вырабатывается исключительно клетками моноцитарно-ма- крофагального ряда, значительную долю которых составляют клетки Купффера. У мышей с инактивирующей мутацией гена рецептора для ФНО-а стеатогепа- тит не развивается несмотря на введение больших доз алкоголя. Однако усилен-
130 Часть II. Медико-биологические аспекты алкоголизма ной генерации этого цитокина еще недостаточно для развития алкогольного по- вреждения печени. Этот вывод следует из экспериментов с хлоридом гадолиния, избирательно элиминирующим купфферовские клетки из ткани печени. После введения животным гадолиния концентрация ФНО-а в крови и самой печени резко возрастает, но структурно-функциональные характеристики гепатоцитов существенно не изменяются. Вместе с тем речь здесь идет о нормальных гепа- тоцитах, которые резистентны к проапоптотическим эффектам ФНО-а. Гепа- тоциты, изолированные из печени крыс, подвергнутых длительной алкоголиза- ции, имеющей признаки алкогольного стеатоза, быстро погибали в присутствии даже небольших количеств ФНО-а. Объяснение этому феномену можно найти в изменениях митохондрий гепатоцитов, которые развиваются под действием алкоголя, таких как набухание и разрушение внутренней мембраны, угнетение дыхания, повышенная генерация АФК, истощение запасов антиоксиданта глу- татиона, множественные делеции митохондриальной ДНК, подобные тем, что возникают при старении. Даже если эти изменения сами по себе не приводят к гибели клеток печени, они резко повышают их чувствительность к апоптозу под действием ФНО-а. Длительное злоупотребление алкоголем вызывает разрастание соедини- тельной ткани — фиброз печени. Алкогольный фиброз печени — поворотная точка в развитии АБП, так как на следующем этапе — цирроз печени — измене- ния ткани приобретают необратимый характер. Выделяют две стадии развития фиброза печени. На первой стадии изменяется состав межклеточного матрикса с заменой нефибриллярного коллагена, не образующего поперечных связей, на более плотные виды коллагена с поперечными связями между молекулами. На этой стадии повреждение печени все еще потенциально обратимо. На второй стадии фибриллярный коллаген с поперечными сшивками откладывается под слоем эндотелиальных клеток; в пространстве Диссе накапливаются коллаген- продуцирующие миофибробласты, в которые трансформируются липоциты Ито, и изменяется архитектоника печеночной ткани. Вместо нормальных до- лек с портальными трактами на периферии и центральной печеночной веной формируются узлы-регенераты и ложные дольки, типичные