Текст
                    НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ НАРКОЛОГИИ
МИНЗДРАВА РОССИИ
ПРОБЛЕМЫ
ДИАГНОСТИКИ
И ЛЕЧЕНИЯ
АЛКОГОЛИЗМА
И НАРКОМАНИЙ
СБОРНИКТРУДОВ
Под общей редакцией
члена-корреспондента РАМН,
профессора ИВАНЦА Н.Н.
AHAKAPCUC
2001

УДК 613.81/. 84 (470) (082) ББК 51.1 (2) 5 П78 Проблемы диагностики и лечения алкоголизма и наркоманий.—М.: “Анахарсис”, 2001. С. 112. ISBN 5-901352-11-4 Сборник трудов ведущих специалистов научно-исследовательского института наркологии Минздрава России, включает работы по диагностике и лечению алкоголизма и наркомании, выполненные в 1999-2001 годах, и утвержденные Минздравом в качестве пособия для врачей. Сборник предназначен для врачей-психиатров и психиатров-наркологов, а также научных работников. Открывает сборник информация об основных направлениях деятельности НИИ наркологии - главного научного учреждения в сфере наркологии в Российской Федерации. ББК 51.1 (2) 5 ISBN 5-901352-11-4 © НИИН, 1999-2001 © Обеспечение издания, дизайн, распространение — издательство “Анахарсис”, 2001 ООО «Анахарсис». Лицензия ИД № 02299 от 11.07.2000 г. (Издатель О.В. Пелипас) Тел. 241-76-08. www.narko.ru, e-mail: pr.publishers@mtu-net.ru Подписано в печать 28.12.2001 г. Формат 60X90/16. Гарнитура Таймс. Печать офсетная. Бумага офсетная. Усл. п. л. 7. Тираж 2000 экз. Заказ № 0111240. Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных диапозитивов в ОАО «Ярославский полиграфкомбинат» 150049, Ярославль, ул. Свободы, 97.
НАУЧНО - ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ НАРКОЛОГИИ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ был организован в 1985 году. Директором Института является член-корреспондент РАМН, профессор Н.Н. Иванец. Институт является головным учреждением по проблеме наркологии в России, координирует все виды научной деятельности в этом направлении в стране, а также организует и осуществляет сотрудничество с зарубежными странами по вопросам алкоголизма и наркоманий. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ИНСТИТУТА I ИЗУЧЕНИЕ ПАТОПМЕЗА АЛКОГОЛЬНОЙ И НАРКОТИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ И МЕХАНИЗМОВ ТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕК- ТОВ АЛКОГОЛЯ И НАРКОТИКОВ: • изучение генетики алкоголизма и нарко- маний; • изучение нейрохимических и нейрофизио- логических механизмов зависимости от пси- хоактивных веществ; • изучениенаклеточно-молекулярномуровне механизмов токсических эффектов острой и хронической интоксикации алкоголеминар- котиками; • изучениенейроиммунныхпроцесоовуболь- ных алкоголизмом и наркоманиями; • разработка новых методов диагностики алкоголизма и наркоманий; • разработкаметодовлеченияиреабилигации, больных алкоголизмом и наркоманиями на основе новейших д анных по патогенезу нар- кологических заболеваний. П ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ЗАКОНОМЕР- НОСТЕЙ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ТЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛИЗМА И НАРКОМАНИЙ И РАЗ- РАБОТКА ЭФФЕКТИВНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ НАРКОЛО- ГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ: • разработка типологии клинико-социальных проявлений алкоголизма и наркоманий с целью создания новой классификации этих заболеваний; • сравнительное изучение различных методов лечения наркологических заболеваний; • разработкановыхисовершенсгвованиеиме- ющихся медикаментозных, физиотерапев- тических, психотерапевтических и комп- лексных методов лечения наркологических заболеваний; • разработка эффективных методов терапии неотложных состояний в наркологии и со- вершенствование организационных форм; • разработка эффективных методов профи- лактики рецидивов алкоголизма и нарко- маний; • разработкановыхорганизационныхформи методов реабилитации бальных алкоголиз- моминаркоманиями.
Ш РАЗРАБОТКА НАУЧНО-ОБОСНОВАННОЙ СИС1ЕМБ1 ПРОФИЛАКТИКИ НАРКОЛОГИ- ЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ОРГАНИЗА- ЦИОННЫХ ОСНОВ ЭФФЕКТИВНОЙ НАР- КОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ НАСЕЛЕНИЮ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСНЫХ ЭПИДЕМИО- ЛОГИЧЕСКИХ, СОЦИАЛЬНО-ПРАВОВЫХ И МЕДИКО-ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕ- ДОВАНИЙ: • изучение распространенности наркологи- ческих заболеваний и факторов, влияющих на забслеваемостъиболезненносгь. Создание модели мониторинга наркологической си- туации, • созданиеоптимизированныхорганизацион- но-практических моделей наркологической помощи населению с учетом конкретной социально-экономической ситуации; • разработка дифференцированных методов профилактики аддиктивного поведения у детей и подростков и создание новых ин- формационно-обучающих программ для работы в учебныхзаведенияхи семьях; • разработка научно-обоснованных меро- приятийпопредупреадениюВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов среди потребителей наркотических средств; • совершенствование существующих и раз- работка новых способов диагностики алко- гольного, наркотического опьянения, а также способов инструментальной и клинической экспертизы работников транспортных и других организаций в условиях производ- стваилинейного контроля. Научную деятельность Института организует Ученый Совет, в состав которого входят 35 его ведущих научных сотрудников. Совет планирует и коор- динирует научную тематику всех под- разделений института, заслушивает и утверждает ее на специальных заседаниях и обобщает ее в ежегодных отчетах. Ученый Совет обсуждает наиболее акту- альные проблемы наркологической науки. В рамках Института действует дис- сертационный Совет по специальности наркология (медицинские и биологи- ческие науки). С1995 года в Институте защищено 9 докторских и 32 кандидатских диссертаций. На базе Института осуществляет свою деятельность секция по наркологии Ученого Совета М3 РФ, а также Меж- ведомственный Научный Совет РАМН и М3 РФ по наркологии, созданные в целях совершенствования координации науч- ных медицинских исследований в Рос- сийской Федерации. Клинические отделения и лабора- тории Института являются учебной базой кафедры наркологии факультета после-
дипломного образования Московской медицинской Академии им. И.М. Сече- нова. В коллективе Института более 400 сотрудников, из них свыше 180-научные работники, из которых 20 докторов наук (из них 8 профессоров), 78 кандидатов наук. В коллективе работают 2 Академика Российской Академии медицинских наук РФ (РАМН), 1 член-корреспондент РАМН и 2 член-корреспондента Российской Ака- демии естественных наук (РАЕН). Сотрудниками Института только за последние 5 лет опубликовано более 1000 научных статей, более 35 методических разработок по профилактике, диагностике и лечению наркологических заболеваний, 3 монографии. Получено около 20 патен- тов на открытия и изобретения. Институт готовит обзорные и анали- тические материалы для Министерства здравоохранения РФ, Комитета по здраво- охранению Государственной Думы, Совета безопасности при Президенте РФ и других государственных учреждений. Институт осуществляет международ- ные научные связи с США, Германией, Польшей, Финляндией, Швецией, Ита- лией и рядом других стран по актуальным вопросам современной наркологии и в соответствии с основными научными задачами института. Институт является сотрудничающим центром ВОЗ и регу- лярно участвует в осуществлении различ- ных ее программ. Институт осуществляет также активное сотрудничество с Груп- пой Помпиду при Совете Европы по различным программам.
ДИАГНОСТИКА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЛАнохина, Ю.Л.Арзуманов,А.Г.Веретинская, Т.Н.Васильева, И.Ю.Шамакина, Р.Ф.Колотыгина, АААбакумова В работе содержится описание комплекса поведенческих, элек- трофизиологических, нейрохимических и генетических маркеров биологической предрасположенности к злоупотреблению психоак- тивными веществами, разработанных на основе клинико-экспери- ментальных исследований в целях совершенствования профилакти- ки зависимости. ВВЕДЕНИЕ Злоупотребление алкоголем и наркотиками становится все более ост- рой проблемой не только медицинского, но и социального характера во многих развитых странах. Массовое злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) приводит к увеличению числа случаев отравления, трав- матизма, насильственных преступлений и т.д. Обращает на себя внимание то, что потребление наркотиков наиболее характерно для молодежи, в том числе подростков и детей. Злоупотребление алкоголем также часто выявляется в детско-подростковом возрасте. Несомненно, что эти факто- ры негативно влияют на формирование личности и ее интересов, соци- альный статус и т.д. Внутривенное употребление наркотиков способству- ет быстрому распространению вирусных инфекционных заболеваний — СПИДа, гепатитов и др. Смертность от хронической алкогольной и нар- котической интоксикации и связанных с ними расстройств здоровья со- ставляет все более значительную долю в общей смертности населения. Большинство больных опийной наркоманией, как правило, умирает в мо- лодом возрасте. В этой ситуации необходимо разрабатывать принципиально новые про- филактические меры, так как существующие воспитательно-образователь- ные подходы, к сожалению, не дают необходимых результатов.
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 7 На современном уровне знаний факт генетической предрасположен- ности к алкоголизму считается доказанным. Дети, рожденные от боль- ных алкоголизмом, чаще других сталкиваются с трудностями общения и обучения в школе. Для них достаточно высок риск дезадаптации во взрос- лой жизни, и именно они часто пополняют ряды алкоголиков. Исследования, проведенные в различных странах показали, что у де- тей отца-алкоголика риск формирования алкоголизма повышен в 7-10 раз, независимо от социального окружения и условий воспитания [ ]. В последнее время появились данные [12], что и больные опийной нар- команией часто имеют наследственную отягощенность алкоголизмом (49% больных имеют отца, больного алкоголизмом), сами злоупотребля- ли алкоголем до начала наркотизации (59%), и у них выявляется широ- кий спектр преморбидной патологии — патология беременности матери и постнатального периода развития, энурез, признаки минимальной мозго- вой дисфункции, выраженный психический инфантилизм и др. Таким образом, склонность к злоупотреблению психоактивными ве- ществами (алкоголем и наркотиками) наблюдается большей частью среди лице наследственным отягощением алкоголизмом и врожденными откло- нениями функций ЦНС и поведения*. О наличии генетической предрасположенности к злоупотреблению ПАВ свидетельствуют и экспериментальные данные. Многочисленными исследованиями было показано, что различные животные (мыши, крысы, обезьяны, мини-свиньи) в условиях свободного доступа к алкоголю или наркотикам разделяются на три группы: с высоким уровнем добровольно- го потребления алкоголя или наркотиков, с низким уровнем или полным отказом от добровольного потребления, и с умеренным потреблением ПАВ. Путем скрещивания животных с однородным уровнем потребления ПАВ удалось получить чистые генетические линии крыс и мышей с врож- денной высокой или низкой склонностью к потреблению алкоголя и нар- котиков. Эти факты несомненно доказывают наличие генетического кон- троля такого поведения. Анализ результатов нейрохимических исследований позволяет сде- лать вывод о принципиальном единстве центральных механизмов зави- симости от различных ПАВ. В связи с этим можно думать, что генети- ческие механизмы предрасположенности также могут быть общими. Все вышеизложенное позволяет предложить новую стратегию дифференцированной профилактики алкоголизма и наркоманий, ос- нованную на сочетании социально-психологических и воспитатель- но-образовательных програм для всего населения и специальных програм для лиц, особенно детей, с наследственной предрасполо- женностью к этим заболеваниям, которые могут включать в себя медико-биологические методы коррекции, в том числе и методы ген- ной инженерии.
8 Сборник трудов НИИ Наркологии Однако для реализации этих предложений необходимо иметь надеж- ные методы диагностики, в первую очередь «маркеры», для выявления лиц с наследственной биологической предрасположенностью к злоупотреб- лению ПАВ, так как наличие наследственной отягощенности не означает высокий риск алкоголизма и наркоманий для всех членов семьи. Для разработки такого рода маркеров необходимо знание биологичес- ких механизмов формирования этих заболеваний. ВЛИЯНИЕ НАРКОТИКОВ И АЛКОГОЛЯ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА Во-первых, наркотики и алкоголь специфическим образом влияют на определенные системы и структуры мозга, вызывая развитие синдрома зависимости. Именно этот синдром является стержневым к клинической картине наркологических заболеваний. Во-вторых, наркотики и алкоголь токсически воздействуют прак- тически на все внутренние органы и системы организма. Временная нетрудоспособность, инвалидизация и смертность больных алкоголиз- мом и наркоманиями (в том числе — ранняя) чаще всего обусловлены именно последствиями токсических эффектов психоактивных препа- ратов. В-третьих, сегодня уже представляется несомненным влияние нарко- логической патологии родителей на потомство. Как уже ранее упомина- лось, медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей, ро- дившихся от больных алкоголизмом или наркоманиями, существенно повышен риск развития этих заболеваний. Кроме того, у большинства из них выступают те или иные характерологические и поведенческие рас- стройства: повышенная возбудимость, агрессивность, рискованное пове- дение, склонность к развитию депрессивных состояний и т.д. Потребле- ние наркотиков матерью в период беременности может стать причиной рождения ребенка со сформировавшейся наркотической зависимостью. Нейрофизиологические процессы, ответственные за формирование зависимости от наркотиков, базируются в стволовых и лимбических структурах мозга, там, где располагается так называемая система под- крепления. Эта система участвует в регуляции эмоционального состоя- ния, настроения, мотивационной сферы, психофизического тонуса, по- ведения человека в целом, его адаптации к окружающей среде. Если при вживлении в эти структуры мозга микроэлектродов животное получает возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно делает это безостановочно в течение длительного времени — вплоть до полного истощения. Несомненно, что психоактивные вещества, обладающие наркогенным потенциалом, также воздействуют химическим путем на указанную сис- тему подкрепления, активируя ее и влияя на метаболизм нейромедиато-
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 9 ров. Именно влияние алкоголя и наркотиков на нейрохимические про- цессы мозга являются причиной развития синдрома зависимости. Сле- дует однако отметить, что массивное воздействие наркотических препа- ратов приводит к дисфункции почти всех нейрохимических систем мозга, но далеко не все из этих нарушений имеют связь с развитием синдрома наркотической зависимости. Изучение механизмов действия ПАВ пока- зало, что каждое из них имеет свой фармакологический спектр действия. Тем не менее у всех веществ, способных вызвать синдром зависимости, имеется общее звено фармакологического действия. Речь идет о харак- терном влиянии на катехоламиновую (КА) нейромедиацию, в первую оче- редь на функции дофамина (ДА) в лимбических структурах мозга, в час- тности в «системе подкрепления». Воздействие ПАВ приводит к интенсивному выбросу нейромедиато- ров из группы катехоламинов (КА) из депо, а следовательно — к значи- тельно более сильному возбуждению системы подкрепления. Такое воз- буждение нередко сопровождается положительно окрашенными эмоциональными переживаниями. Свободные КА подвергаются действию ферментов метаболизма и быстро разрушаются. Повторные приемы нар- котиков приводит к истощению запасов нейромедиаторов, что проявля- ется недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления при поступлении «нормального» импульса. Психофизически у человека это выражается падением настроения, ощущением вялости, слабости, переживаниями скуки, эмоционального дискомфорта, депрессивными симптомами. Прием психоактивных веществ на этом фоне вновь вызыва- ет дополнительное высвобождение нейромедиаторов из депо, что вре- менно компенсирует их дефицит в синаптической щели и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Этот процесс сопровожда- ется субъективным ощущением улучшения состояния, эмоциональным и психическим возбуждением и т.д. Однако свободные КА вновь быстро разрушаются, что приводит к дальнейшему падению их содержания, ухуд- шению психоэмоционального состояния и, соответственно, к стремле- нию вновь использовать наркотик. Этот «порочный круг» лежит в основе формирования психической за- висимости от алкоголя и наркотических средств. Описанные механизмы являются ведущими, но они сопровождаются и многими другими расстрой- ствами функций мозга и поведения. При длительном употреблении алкоголя и наркотиков может раз- виться дефицит нейромедиаторов, причем угрожающий жизнедеятель- ности организма. В качестве компенсации этого явления выступает уси- ленный синтез катехоламинов и подавление активности ферментов их метаболизма, в первую очередь, моноаминоксидазы (МАО) и дофамин- бетагидроксилазы (ДБГ), контролирующих превращение дофамина в норадреналин. Таким образом, стимулирующий очередным приемом
10 Сборник трудов НИИ Наркологии ПАВ выброс КА и их ускоренное, избыточное разрушение, сочетаются с компенсаторно усиленным синтезом этих нейромедиаторов. Проис- ходит формирование ускоренного кругооборота КА. Теперь при пре- кращении приема наркотика, т.е. абстиненции, усиленное высвобож- дение катехоламинов из депо не происходит, но остается ускоренный их синтез. Вследствие изменения активности ферментов в биологичес- ких жидкостях и тканях (главным образом, в мозге) накапливается один из КА — дофамин (ДА). Именно этот процесс обуславливает раз- витие основных клинических признаков абстинентного синдрома: тре- вожности, напряженности, возбуждения, подъема артериального дав- ления, ускорения пульса, появления других вегетативных расстройств, нарушения сна и т.п. Описанные выше изменения нейрохимических функций мозга вызы- вают формирование физической зависимости от психоактивных препара- тов [1-3,11]. Данные литературы [46] и наши исследования показывают, что надеж- ным объективным показателем целого ряда функций мозга могут являть- ся поздние волны вызванной электрической активности. В первую оче- редь это относится к позднему положительному компоненту с латентным периодом около 300 мс (250-500 мс) — так называемой волне РЗОО, пара- метры которой определенным образом изменяются в соответствии со зна- чимостью раздражителя и состоянием функций головного мозга, обеспе- чивающих состояние мотивационной сферы, мыслительных процессов, способность человека выделять существенные признаки предметов и яв- лений, уровень критичности мышления. Показано, что алкоголь оказывает более выраженное влияние на пра- вое полушарие мозга по сравнению с левым [9]. Предполагается, что та- кое нарушение межполушарных отношений приводит к замедлению на- чального этапа восприятия вербальной информации, т.е. к замедлению зрительно-пространственного анализа вербальных стимулов, осуществ- ляемого преимущественно правым полушарием. В настоящее время становится все более очевидным, что в основе пред- расположенности к алкоголизму лежат полигенные изменения. В тече- ние последних десяти лет ведется активный направленный поиск генов, изменения в структуре которых могли бы коррелировать с повышенным риском развития заболевания. Стратегия этого поиска основана на ранее полученных результатах нейрохимических и психофармакологических исследований. Учитывая, что изменения дофаминовой (ДА) нейромедиации являют- ся основным звеном формирования алкогольной и наркотической зависи- мости, есть основания думать, что именно в этой системе следует искать маркеры врожденной предрасположенности к злоупотреблению ПАВ. Можно предполагать, что предрасположенность к потреблению алкоголя
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 1 1 связана с «дефицитом» функции дофаминовой системы среднего мозга и областей-мишеней, относящихся к так называемой «системе подкрепле- ния» мозга. Возможно, эти функциональные нарушения связаны с комп- лексом структурных изменений генов, кодирующих ферменты синтеза и обмена дофамина, дофаминовые рецепторы, молекулы, участвующие в транспорте и обратном захвате медиатора. В литературе имеются разрозненные и часто противоречивые дан- ные, касающиеся особенностей полиморфизма генов, кодирующих раз- личные компоненты дофаминовой системы. Большинство работ посвя- щено изучению генов дофаминовых рецепторов [3-6]. В 1990-1993 гг. Blum К. с соавторами опубликовали ряд работ [17-19], в которых со- общалось, что наличие А1 аллеи гена, кодирующего D2 рецептор, свя- зано с риском развития алкогольной зависимости. Параллельное ис- следование ткани мозга радиорецепторным методом выявило меньшее число мест связывания D2 рецепторов в хвостатом ядре больных алко- голизмом по сравнению со здоровыми лицами. При этом прогрессив- ное уменьшение мест связывания рецепторов наблюдалось в ряду А2/ А2, Al / А2, Al / А1 генотипов. Рядом исследований подтверждены дан- ные, полученные Blum К. и соавторами. Так, связь AI аллели с форми- рованием алкогольной зависимости в раннем возрасте показана для представителей японской популяции. А1 аллель также чаще встреча- лась у французских больных алкоголизмом. Однако большая часть работ либо не подтвердила, либо опровергла исключительную роль А1 аллели как фактора риска развития алкогольной зависимости. Анализ данных литературы позволяет предположить, что основой разногла- сий мог быть прежде всего, недостаточно внимательный отбор пациен- тов как в опытную, так и в контрольную группы. Не всегда учитыва- лись такие факторы, как тяжесть и длительность заболевания, наследственная отягощенность, сопутствующие заболевания. Извест- но, что существует значительная этнически обусловленная изменчи- вость частоты встречаемости аллелей гена D2 рецепторов. В последние годы были клонированы и активно изучаются гены, коди- рующие DI, D3, D4, D5 подтипы дофаминовых рецепторов. Согласно современным данным, сочетание определенных изменений в структуре генов, кодирующих D2, D4 и D5 рецепторы, может лежать в основе формирования особенностей темперамента и поведения личности. Вероятно, для выявления генетических маркеров предрасположенности к алкоголизму нужно вести поиск комбинаций структурных особеннос- тей генов. Мы предполагаем, что среди потенциальных кандидатов долж- ны рассматриваться не только гены рецепторов, но и ферментов синтеза медиатора, а также гены, кодирующие транспортные белки. Одним из важнейших функциональных белков дофаминовой систе- мы является дофамин-транспортный белок (DAT), который отвечает за
12 Сборник трудов НИИ Наркологии обратный захват медиатора пресинаптической терминалью. Ген, кодиру- ющий человеческий DAT, был впервые клонирован в 1992 году. Особое внимание исследователей привлек 40-нуклеотидный повтор в нетрансли- руемой области гена. Число таких повторов может колебаться от 3 до 11. Однако дальнейшее изучение особенностей полиморфизма гена DAT у больных алкоголизмом европейцев не выявило достоверных различий между опытной и контрольной группами. Авторы объясняют наблюдае- мые разногласия генетическими различиями между популяциями. Так, у представителей японской популяции обнаруживаются 6 аллелей гена (6- 11 повторов), тогда как у европейцев — только три (9-11) повторов). Таким образом в ДНК европейцев отсутствует аллель, характеризующая- ся наличием семикратного повтора, наиболее часто встречаемого у боль- ных алкоголизмом японцев. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что основ- ными направлениями поиска маркеров высокого риска формирования за- висимости от алкоголя и наркотиков должны быть изучение вызванной электрической активности мозга, исследование функций ДА нейромедиа- торной системы, а также расшифровка структурных особенностей генов, контролирующих ее деятельность. Проведенные нами исследования показали, что в качестве генетичес- ких маркеров предрасположенности к алкоголизму у лиц восточносла- вянской популяции могут быть использованы аллель D4 - рецептора, ха- рактеризующаяся наличием 7-кратного повтора (DRD4*7R) и аллель гена, кодирующего DAT с 9-кратным повтором в нетранслируемой области. ОПИСАНИЕ МЕТОДА Материально-техническое обеспечение Метод анализа частоты встречаемости аллелей и генотипов в популя- ции предусматривает наличие: 1) Стандартного набора реактивов для выделения ДНК из крови 2) Прибора (амплификатора) и набора реактивов (синтетические оли- гонуклеотидные праймеры, дезоксирибонуклеотиды, ДНК-полимераза, буфер) для проведения полимеразной цепной реакции. 3) Прибора и набора реактивов для электрофореза ДНК 4) Трансиллюминатора для идентификации фрагментов ДНК. Для изучения кругооборота нейромедиаторов из группы катехолами- нов по показателям крови и мочи необходим высокоэффективный хрома- тограф с электрохимическим дефектом, для определения активности дофаминбетагидроксилазы (ДБГ) — спектрофотометр, а для определе- ния активности моноаминоксидазы — радиометрическое оборудование. Изучение выявленных слуховых электрических потенциалов мозга требует соответствующего электрофизиологического оборудования (мно- гофункциональный прибор Viking IV — США и др.).
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 13 Клинические исследования Обследовано 274 больных алкоголизмом и опийной наркоманией, 70 здоровых лиц и 60 подростков в возрасте 16-17 лет с наследственной отягощенностью алкоголизмом по линии отца и без таковой. Все больные были разделены на 2 группы: 1. Больные из семей, отягощенных алкоголизмом или злоупотребле- нием других ПАВ (не менее 2-х кровных родственников злоупотребляли ПАВ). 2. Больные из семей, не отягощенных алкоголизмом или злоупотреб- лениями других ПАВ. У всех больных оценивались: а) тяжесть и длительность заболевания; б) психоэмоциональный статус и анамнез; в) сопутствующие заболевания. Для оценки психоэмоционального статуса и анамнеза использовались клинико-психиатрический и клинико-психологический методы. В качестве контроля исследованы здоровые лица, не злоупотребляю- щие ПАВ. Выделение ДНК и генотипирование ДНК выделяли из клеток цельной крови методом фенол-хлороформ- ной экстракции. Для выявления конкретных аллелей изучаемых генов использовали метод генотипического анализа ДНК с использованием олигонуклеотид- ных праймеров в условиях полимеразной цепной реакции (PCR). Тандемный повтор с размером повторяющейся единицы 48 пар нук- леотидов в экзоне 3 гена дофаминового рецептора 4-го типа (DRD4) был типирован с праймерами согласно условиям полимеразной цепной реак- ции и электрофореза, описанным Chang F.M. с соавторами [22]. Тандемный повтор с размером повторяющейся единицы 40 пар нук- леотидов в 3х не транслируемой области гена, кодирующего дофаминт- ранспортный белок (DAT), был типирован согласно условиям, описан- ным Sano ... с соавторами [ ]. Статистическая обработка данных проводилась с применением критерия %2. Нейрохимические исследования В плазме крови и моче методом высокоэффективной жидкостной хро- матографии определялась концентрация свободных и коньюгированных форм дофамина (ДА) и норадреналина (НА), а также содержание их пред- шественника в синтезе — диоксифенилаланина (ДОФА) и продукта мета- болизма — диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК). Активность фер- мента, контролирующего синтез НА и ДА — дофаминбетагидроксилазы (ДБГ), изучалась спектрофотометрическим методом, а активность фер-
14 Сборник трудов НИИ Наркологии мента, контролирующего дезаминирование ДА и НА — моноаминоксида- зы (МАО), — радиометрическим методом. Активность ДБГ изучалась в период посттерапевтической ремиссии (через 10-12 месяцев после выписки из стационара при условии строгого воздержания от приема алкогольных напитков). Электрофизиологические исследования Условия стимуляции: чередование двух звуковых раздражителей в случайном порядке, различающихся по тону (1000 Гц и 2000 Гц), пода- ваемых с частотой 0,61 Гц с одинаковой интенсивностью (над порогом 70 дб), в соотношении 70% и 30% соответственно. Испытуемым дава- лась предварительная инструкция считать про себя редкие звуки (2000 Гц), которые предъявлялись в случайном порядке. После дачи инструк- ции обязательно проводилась основная запись эксперимента. Вызван- ные потенциалы регистрировались в области СЗ и С4, а также в заднеас- социативной подобласти (середина расстояния между CZ и верхним краем ушной раковины — предположительно поле 37 по Бродману). Референтные электроды помещали на левом и правом сосцевидных отростках. Латентный период (ЛП) и амплитуда компонента РЗОО изме- рялись автоматически после определения экспериментатором на графи- ческом дисплее пиков исследуемой волны и пика предшествующего ко- лебания. Полученные результаты подвергали дисперсионному анализу и вычис- ляли достоверность разницы по Стьюденту. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Клинико-психологические исследования выявили у подростков из семей, отягощенных злоупотреблением ПАВ, следующие психические и поведенческие расстройства: а) патология раннего и позднего постнатального периода (гипервозбу- димость, плаксивость, двигательное беспокойство, расстройства сна и др.) — в 93% случаев; б) ночной энурез — в 30% случаев; в) симптомы минимальной мозговой дисфункции — в 56% случаев; г) тяжелый пубертат — в 46% случаев; д) эмоциональная нестабильность и депрессивные состояния — в 94% случаев; е) психический инфантилизм — в 62% случаев; ж)дефицит внимания — в 70% случаев; з) поиск новизны и рискованное поведение — в 62% случаев; и) антисоциальное поведению — в 50% случаев; к) раннее начало курения и употребления алкоголя — в 72% слу- чаев.
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 15 Характерно, что эти расстройства, как правило, встречались также в анамнезе больных алкоголизмом и опийными наркоманиями. В целом подростки из отягощенных алкоголизмом семей характеризу- ются более высоким уровнем напряженности и возбудимости. Они также постоянно испытывают чувство неудовлетворенности. Снятие внутрен- ней напряженности является одним из побудительных мотивов обраще- ния к ПАВ. Нейрохимические исследования выявили значительные отличия в функциях ДА системы у больных алкоголизмом с наследственной отяго- щенностью этим заболеванием (I группа) и отсутствием таковой (II группа). Прежде всего обращает на себя внимание низкое содержание свободного ДА в плазме крови у больных I группы в то время как у больных II группы отмечалась тенденция к повышению концентрации свободных форм ДА в крови (рис. 1). Низкая концентрация в плазме крови свободного ДА у больных I группы сопровождалась низким содержанием предшественника ДА — ДОФА и высоким уровнем продукта метаболизма ДА — ДОФУК (рис. 2). У этих больных отмечалась также тенденция к снижению свободного НА в плазме крови. Соответственно указанным отклонениям у больных I группы выявилось низкое значение коэффициента ДА/НА (рис. 3). При изучении конъюгированных форм КА в крови больных алкого- лизмом отмечено достоверное снижение уровня НА, одинаковое в I и II группах и тенденция к снижению концентрации ДА, более выраженная в I группе (рис. 1). В отличие от свободных форм нейромедиаторов, в свя- занных формах отмечалось повышение коэффициента ДА/ НА как в I, так и во II группах больных (рис. 2). В период ремиссии более низкая активность ДБГ выявлена у больных I группы, активность ДБГ у больных II группы была на уровне нормы (рис. 4). Таким образом, наряду с изменениями функций КА нейромедиаторной системы, свойственными всем больным алкоголизмом, были обнаружены также нарушения деятельности этой системы, характерные только для больных наследственно отягощенных этим заболеванием. У всех больных алкоголизмом выявлены изменения в содержании ко- ньюгированных форм КА: низкая концентрация НА и тенденция к сниже- нию уровня ДА в плазме крови. Наряду с этим у всех больных обнаружено значительное подавление активности МАО. К числу нарушений, свойственных только больным с наследственны- ми формами алкоголизма, относятся значительное снижение концентра- ции свободного ДА в плазме крови и тенденция к снижению содержания НА, что сопровождается резким снижением коэффициента ДА/НА, низ- кой концентрацией ДОФА и высоким уровнем ДОФУК. Эти результаты оказались прямо противоположными тем, которые были получены у боль- ных с благополучной наследственностью: тенденция к повышению кон- центрации свободных форм НА и ДА в плазме крови, высокий уровень ДОФА и низкая концентрация ДОФУК (рис. 1,2).
16 Сборник трудов НИИ Наркологии * * пг/мл 800 700 600 500 I 400 ! 300 I 200 I 100 I — Р< 0,02 (к контролю), I пг/мл НА ДА х 120 — Р< 0,05 (отягощенные / неотягощенные) пг/мл 2500 НА пг/мл 5000 । 4000 I 3000 2000 1 1000 □ Контроль 0 Наследственно отягощенные 0 Наследственно неотягощенные Рис. 1. Содержание КА (свободные-I и конъюгированные-П формы) в плазме крови больных алкоголизмом пг/мл ДОФА 1500 ; I 1000 500 - 0 - ДОФУК пг/мл 2500 1 2000 1500 : 1000 500 -----— 0 Контроль Наследственно отягощенные Наследственно неотягощенные — Р< 0,05 (к контролю), *** — Р < 0,001 (отягощенные/неотягощенные Рис. 2. Содержание ДОФА и ДОФУК в плазме крови больных алкоголизмом * * *
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 17 Коэффициент ДА свободный / ДА конъюгированный 0,04 0,03 0 0,02 0,01 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 , 0 Коэффициент ДА / НА (свободные) Коэффициент ДА / НА (конъюгированные) ) Контроль 1 Наследственно отягощенные 1 Наследственно неотягощенные Рис. 3. Показатели кругооборота ДА в крови больных алкоголизмом
18 Сборник трудов НИИ Наркологии Наряду с этими изменениями у больных I группы снижен показатель соотношения свободных и связанных форм ДА (рис. 3). В моче здоровых подростков из семей, отягощенных алкоголизмом, также обнаружено резкое снижение концентрации свободных КА, в том числе ДА и ДОФА (таблицы 1,2). Таблица 1 Содержание А, НА, ДА, ДОФА в моче у подростков (нг/мин) Группы А НА ДА ДОФА 1 2,64+0,84 12,44±1,16 144,8+26,2 19,95±117 2 1,776+0,42 16,19±1,52 112,8±28,9 11,65+1,33 3 0,67+0,21** 5,62±1,64** 69,8+22,4** 7,14±1,40** 4 0,39±0,12** 3,28±0,44** 59,6±12,0** 5,28+0,96** ** _ р< 0,01 — сравнение с 1 группой Состав групп: 1 — подростки не принимающие алкоголь, у которых родители не злоупотребля ли алкоголем 2 — подростки, принимающие алкоголь, у которых родители не злоупотребляли алкоголем 3 — подростки, не принимающие алкоголь, у которых отцы больны алкоголиз мом 4 — подростки, принимающие алкоголь, у которых отцы больны алкоголизмом Таблица? Содержание ДОФУК, ГВК, ВМК в моче у подростков (нг/мин) Группы ДОФУК ГМК ВМК 1 0,987±0,14 3,46+0,26 4,17+0,19 2 0,854±0,19 2,96±0,84 3,55±0,48 3 0,442+0,84** 1,50+0,72** 1,66±0,27 4 0,385+0,04** 1,24+0,14** 1,48±0,26** ** — Р<0,01 — сравнение с 1 группой Состав групп тот же, что и в таблице 1. Анализ всех этих данных позволяет заключить, что у больных алкого- лизмом с семейной отягощенностью этим заболеванием, а также у их де- тей имеются системные нарушения функций ДА системы. В первую оче- редь это — дефицит свободных форм ДА. Причиной этого вероятно является сниженный синтез ДА и усиленное его дезаминирование (о чем свидетельствуют низкая концентрация ДОФА и высокая — ДОФУК). Вместе с тем низкая активность ДБГ, которая выявляется даже в период ремиссии, свидетельствует о нарушении и других звеньев функционирова-
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 19 ДБГ МАО О Наследственно отягощенные И Наследственно неотягощенные * — Р <0,05, ** — Р <0,01 (к контролю) Рис. 4. Ферменты метаболизма катехоламинов у больных алкоголизмом ния ДА системы. Значительное снижение коэффициента ДА/НА (сво- бодные формы) говорит о дисбалансе деятельности нейромедиаторных систем. Снижение коэффициента — свободный ДА/коньюгированный ДА — возможно свидетельствует о подавлении механизмов высвобожде- ния этого нейромедиатора. Соотношение деятельности периферических и центральных нейроме- диаторных КА процессов дискутируется. Однако, известно, что в области гипоталамуса периферические КА проникают в мозг. Кроме того длитель- ная алкогольная интоксикация повышает проницаемость гемато-энцефа- лического барьера. Нами в экспериментах на животных неоднократно была показана параллельность изменений КА нейромедиации в крови и гипота- ламусе при длительной алкоголизации. Все это позволяет предполагать, что выявленные на периферии изменения деятельности ДА системы у боль- ных алкоголизмом с наследственной отягощенностью отражают наруше- ния ДА нейромедиации в мозге, прежде всего в лимбических структурах. Тот факт, что активность фермента ДБГ остается значительно снижен- ной у больных с наследственной отягощенностью в период длительной ре- миссии, свидетельствует о том, что нарушения КА нейромедиации у них, скорее всего, являются врожденными, генетически детерминированными. В литературе обсуждается также связь низкой активности моноами- ноксидазы (МАО) — ключевого фермента разрушения моноаминов и низ- кой активности аденелатциклазы (АЦ) с предрасположенностью к алко- голизму [49]. Однако четкой связи пока обнаружить не удалось, так как эти расстройства обнаруживаются при ряде других заболеваний, в том числе шизофрении.
20 Сборник трудов НИИ Наркологии Электрофизиологические исследования Результаты исследования параметров волны РЗОО у подростков из груп- пы высокого риска заболевания алкоголизмом (ВРЗА), не потребляющих ПАВ, и в соответствующей контрольной группе подростков с низким рис- ком заболевания алкоголизмом (НРЗА) показаны в таблицах 3 и 4. Как видно из представленных в таблице 3 данных, у подростков из группы НРЗА волна РЗОО развивается быстрее в правом полушарии. При- чем амплитуда этой волны больше по величине как в ассоциативной, так и в центральной областях левого полушария (таблица 4). Таблица 3 Скрытый период (мс) волны РЗОО у подростков с низким и высоким риском заболевания алкоголизмом Группы Корковые зоны Ассоциативная Центральная Слева Справа Р Слева Справа Р Подростки с низким риском 324+20 290±10 <0,001 300±12 280±10 <0,01 Подростки с высоким риском 350±2 360±10 <0,001 344±9 359±12 У подростков из группы ВРЗА наблюдается увеличение скрытых пе- риодов поздней положительной волны РЗОО во всех регистрируемых об- ластях правого и левого полушарий мозга. Однако, это удлинение значи- мо больше в правом полушарии, чем в левом. Что касается амплитуды этой волны, то у подростков из группы ВРЗА отмечается ее снижение во всех отведениях при большей, по сравнению с группой НРЗА, выраженно- сти этого снижения в областях правого полушария (рис. 5). Таблица 4 Амплитуда (мкв) волны РЗОО у подростков с низким и высоким риском заболевания алкоголизмом Группы Корковые зоны Ассоциативная Центральная Слева Справа Слева Справа Подростки с низким риском 10,1±1,0 8,9±0,4 Р 11,0±1,3 10,3±0,4 Р Подростки с высоким риском 8,5±0,2 4,7±0,2 <0,001 9,0±0,2 7,1+0,1 <0,01
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 21 Таким образом, у подростков из группы ВРЗА обнаружена редукция волны РЗОО, снижение амплитудных характеристик и увеличение ее скры- тых периодов, свидетельствующее об ослаблении корковой активности мозга. Кроме того, у них обнаруживается большая выраженность выяв- ленных изменений в правом полушарии. Результаты исследования волны РЗОО у здоровых лиц и больных алко- голизмом представлены в таблицах 5 и 6. I 750 mS 1— левое полушарие 2—правое полушарие Рис. 5. Вызванный слуховой потенциал коры мозга у детей из здоровых семей (I) и из семей, отягощенных алкоголизмом (II) Как видно из представленных в таблице 5 данных, у здоровых испы- туемых волна РЗОО развивается раньше в регистрируемых областях пра- вого полушария, тогда как у больных алкоголизмом выявляется замедле- ние волны РЗОО в обоих полушариях мозга. При этом в правом полушарии оно значимо больше, чем в левом. Что касается величины амплитуды волны РЗОО у больных алкоголизмом по сравнению со здоровыми, то она во всех отведениях достоверно меньше; однако в правом полушарии это уменьшение выражено сильнее (таблица 6). Таблица 5 Скрытый период (мс) волны РЗОО у здоровых лиц и больных алкоголизмом Группы Корковые зоны Ассоциативная Центральная Слева Справа Р Слева Справа Р Здоровые 301 ±6,0 291±3,0, <0,01 303±3,0 290±5,6 <0,01 Больные 334±4,0 352±3, <0,001 332±4,0 350±5,2 <0,001
22 Сборник трудов НИИ Наркологии Таблица 6 Амплитуда (мкв) волны РЗОО у здоровых лиц и больных алкоголизмом Группы Корковые зоны Ассоциативная Центральная Слева Справа Р Слева Справа Р Здоровые 8,5±0,3 7,0±0,3, <0,01 9,0±0,3 8,1±0,4 <0,01 Больные 7,3±0,3 4,5±0,2 <0,01 7,0±0,2 4,0±0,3 <0,01 Таким образом, у больных алкоголизмом имеет место снижение амп- литудных характеристик волны РЗОО и увеличение ее скрытых периодов, что свидетельствует об ослаблении у них корковой активности мозга. Об- наруживается также большая выраженность выявленных изменений в пра- вом полушарии. Сходные результаты, получены при исследовании больных героино- вой наркоманией (таблицы 7 и 8). Как видно из таблицы 7, у здоровых испытуемых волна РЗОО развива- ется быстрее в правом полушарии. Вместе с тем амплитуда этой волны больше в зонах левого полушария (таблица 8). Таблица 7 Скрытый период ( мс ) волны РЗОО у здоровых лиц и у больных наркоманией Группы Корковые зоны Ассоциативная Центральная Слева Справа Р Слева Справа Р Здоровые 310+5.0 280+5.0. 0.01 306+4.0 278+6.0 0.01 Больные наркоманией 340+4,0 380±3,0 0,001 340±6,0 369±5,7 0,001 Таблица 8 Амплитуда волны РЗОО (мкв) у здоровыхлиц и у больных наркоманией Группы Корковые зоны Слева Справа Р Слева Справа Р Здоровые 8.5+0.9 7.0+1.0. 0.01 9.0+0.7 8.0+0.4 0.05 Больные наркоманией 5,6±1,0 5,6±0,8 7,1±0,3 7,0±0,3
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 23 У больных наркоманией имеет место увеличение скрытого периода как в левом, так и в правом полушариях мозга; причем в зонах правого полуша- рия это замедление значимо больше, чем в левом (таблица?). Кроме того, у больных наркоманией по сравнению с контрольной группой амплитуда волны РЗОО во всех отведениях достоверно меньше (таблица 8). На основании наших электрофизиологических исследований можно сделать вывод, что сходство изменений параметров поздней волны РЗОО вызванного потенциала коры мозга (ее редукция и большая выраженность нарушений в правом полушарии) у больных алкоголизмом, героиновой наркоманией и у подростков из группы высокого риска, имеющих отцов больных алкоголизмом, но не употребляющих психоактивные вещества,— имеет генетическую природу. Выявление указанных изменений у детей из группы ВРЗА указывает на то, что такие дети уже рождаются с дефектами функционирования мозга, выявляемыми по волне РЗОО. Это позволяет рассматривать указанные изменения параметров волны РЗОО в качестве маркеров предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ. Генетические исследования Изучены гены дофаминовых рецепторов 2-го и 4-го типов (DRD2 и DRD4) у двух групп больных алкоголизмом с наличием и отсутствием семейной отягощенности этим заболеванием. Частоты встречаемости аллелей и генотипов гена дофаминового ре- цептора 2-го типа среди больных алкоголизмом и в контрольной группе здоровых лиц показаны в таблицах 9 и 10. Частоты аллелей А1 и В1 в гене DRD2 были 0,393 и 0,191 среди больных алкоголизмом и 0,204 и 0,138 среди здоровых лиц соответственно. Эти различия статистически значимы для аллеля А1 (%2 = 3,45, р< 0,001) и статистически не значимы для аллеля В1 (%2 = 1,09, р< 0,05). Было также отмечено, что частота аллеля А1 имела статистически значимые различия при сравнении больных с позитивной (наследственно отягощенные) и негативной (наследственно неотягощенные) семейной ис- торией алкоголизма (0,250) (%2 = 3,33, р< 0,001), но не имела значимых различий при сравнении наследственно отягощенных больных со здоро- выми лицами (%2 = 0,44, р< 0,05). Различия в частотах аллеля В1 между тремя изучаемыми группами не были статистически значимы. Частоты генотипов А1 / А1 и В1 / В1 были выше у больных алкоголиз- мом по сравнению с контрольной группой, хотя различие статистически недостоверно (%2 = 1,76, р< 0,05 и %2 = 0,96, р< 0,05). Аллель А1 в гомо- зиготном состоянии наблюдался у семи больных алкоголизмом (0,167) и у четырех здоровых лиц (0,053), аллель В1 в гомозиготном состоянии — у четырех больных (0,095) и у трех здоровых (0,040). В то же время, такое сочетание генотипов среди здоровых лиц отмечено не было.
24 Сборник трудов НИИ Наркологии Таблица 9 Частота аллелей и генотипов Taql «А» — полиморфизма в гене дофаминного рецептора 2-типа в контрольной группе, среди больных алкоголизмом в целом и в подгруппах с различной семейной отягощенностыо алкоголизмом Частота аллелей Частота генотипов А1 А2 А1/А1 А1/А2 А2/А2 Больные алкоголизмом в целом 0,393 0,607 0,167 0,452 0,381 Больные алкоголизмом с наследственной отягощенностью 0,500 0,500 0,208 0,583 0,209 Больные алкоголизмом без наследственной отягощенности 0,250 0,750 0,111 0,278 0,611 Контрольная группа 0,204 0,796 0,053 0,302 0,645 Таблица 10 Частота аллелей и генотипов Taq «В» — полиморфизма в гене дофаминного рецептора 2-типа в контрольной группе, среди больных алкоголизмом в целом и в подгруппах с различной семейной отягощенностыо алкоголизмом Частота аллелей В1 В2 В1/В1 В1/В2 В2/В2 Больные алкоголизмом в целом 0.191 0.809 0.095 0.191 0,714 Больные алкоголизмом с наследственной отягощенностью 0,229 0.809 0.125 0.208 0.667 Больные алкоголизмом без наследственной отягощенности 0.139 0.861 0.056 0.167 0.777 Контрольная группа 0,138 0.862 0.040 0.197 0.763
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 25 Частоты генотипов А1 /А1 и В1 / В1 были выше среди больных алко- голизмом с семейной отягощенностью (0,208 и 0,125, соответственно), чем у больных из благополучных семей (0,111 и 0,056, соответственно). Для обоих генотипов, различия между частотами у больных с наслед- ственной отягощенностью алкоголизмом не имели статистически значимых различий при сравнении с больными без таковой (%2 =0,92, р< 0,05 и %2 = 0,71, р< 0,05 соответственно) и здоровыми лицами (%2 = 1,62, р< 0,05, и х2 = 0,944, р< 0,05, соответственно). Анализ полиморфизма тандемного повтора с повторяющейся единицей с размером 48 п.н. показал сходные частоты встречаемости аллелей среди больных алкоголизмом и здоровых лиц. Среди больных алкоголизмом и здоровых лицчастота аллеля DRD4* 2R (два тандемных повтора) была 0,107 и 0,105, аллеля DRD4* 3R (три тандемных повтора) — 0,036 и 0,053, алле- ля DRD4* 4R (четыре тандемных повтора) — 0,667 и 0,711, аллеля DRD4* 7R (семь тандемных повторов) — 0,191 и 0,132 соответственно. Аллель DRD4* 7R обнаруживался значительно чаще у алкоголиков с позитивной (0,292), чем с негативной семейной историей (0,056) (х2 = = 3,42, р< 0,001) (таблица И). Таким образом частота встречаемости аллеля А1 была выше у боль- ных алкоголизмом и у пациентов с позитивной семейной историей заболе- вания по сравнению с контрольной группой (х2 = 3,45, р< 0,001 и X2 = 3,97, р< 0,001, соответственно). Кроме того, частота аллеля А1 была значительно выше у алкоголиков с позитивной семейной историей алко- голизма по сравнению с алкоголиками с негативной семейной историей (х2 = 3,33, р< 0,001). Частоты аллелей Taql «В» системы в гене DRD2 и гена DRD4 в целом не отличались у больных алкоголизмом от здоровых лиц. Тем не менее, аллель гена DRD4, содержащий семь тандемных повто- Таблица11 Частота аллелей в гене дофаминного рецептора 4-типа в конт- рольной группе, среди больных алкоголизмом в целом и в под- группах с различной семейной отягощенностыо алкоголизмом Аллель (число повторов) 2R 3R 4R 7R Больные алкоголизмом в целом 0,107 0,036 0,666 0,191 Больные алкоголизмом с наследственной отягощенностью 0,0833 0,021 0,6044 0,292 Больные алкоголизмом без наследственной отягощенности 0,139 0,056 0,749 0,056 Контрольная группа 0,105 0,053 0,710 0,132
26 Сборник трудов НИИ Наркологии ров, значительно чаще встречался среди больных алкоголизмом с наслед- ственной отягощенностью по сравнению с пациентами с негативной алко- гольной семейной историей (%2 = 3,42, р< 0,01). В ходе генетических исследований у 106 здоровых лиц (мужчины— до- норы) изучен полиморфизм гена DAT,кодирующий дофамин-транспортный белок. Распределение генотипов и аллелей гена DAT у лиц восточно-сла- вянской популяции ранее не исследовалось. В таблице 12 приведены зна- чения частоты встречаемости основных аллелей гена DAT в контрольной группе, полученные в нашем исследовании и в работах других авторов. Из таблицы видно, что частоты встречаемости аллелей в нашей работе соответствуют ранее полученным результатам исследований европейской популяции. Таблица 12 Частоты (% к общей популяции) аллелей гена DAT у здоровых лиц из различных этнических групп Аллели (число повторов) 7 8 9 10 11 Настоящее исследование Восточные славяне (п=106) 0 0 19,3 80,7 1,0 Vanderberg, et al.. 1997 Европейцы (п=52) 0 0 26,0 74,0 0 Le Couteur et al., 1997 Европейцы (п=200) 0 0,3 27,4 72,0 0,3 Li et al., 1994 Китайцы (п=98) 0 1,0 6,0 92,0 1,0 Sano et al., 1993 Японцы (п=107) 0,9 0 4,2 93,0 1,9 Leighton et al., 1997 Китайцы (п=230) 0,7 0 7,6 90,2 1,5 Мы исследовали также полиморфизм гена DAT у больных алкоголиз- мом с семейной отягощенностью и без нее. Как у здоровых лиц, так и у лице алкогольной зависимостью, чаще всего был представлен гомозигот- ный вариант с аллелями с десятикратным повтором (10/10), реже встре- чался гетерозиготный вариант 9/10. Результаты исследования представ- лены в таблице 13. Из таблицы видно, что у больных алкоголизмом с семейной отягощен- ностью генотип 9/10 встречается значительно чаще по сравнению со здо- ровыми лицами (41,3% и 24,5% случаев соответственно). В то же время число генотипов 10 /10 у наследственно отягощенных больных алкого- лизмом оказалось сниженным до 50%.
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 27 Таблица 13 Частоты (%) встречаемости DAT- генотипов 9/10,10/10,9/9,11/9 у больных алкоголизмом и здоровых лиц Генотипы 9/10 10/10 9/9 11/9 Здоровые лица (п=106) 24.55 67.9 6.6 1.0 Больные алкоголизмом в целом (п=71) 36.6 56.3 5.6 1.4 Больные с семейной отягощенностью (п=46) 41.3 50.0 6.5 2.2 Больные без семейной отягощенности (п=25) 28.0 68.0 4.0 0.0 В литературе недавно появились сообщения о возможных функцио- нальных особенностях дофамин-транспортного белка у лиц с генотипом 9/10 [ ]. Методом позитронно-эмиссионной томографии показано, что связывающая способность белка в стриатуме мозга in vivo снижена на 22 % у лиц с данным генотипом по сравнению с гомозиготами 10/10. Хотя функции тандемных повторов в составе полиморфного участка гена DAT мало изучены, предполагают его влияние на процесс трансляции дофа- мин-транспортного белка. Таким образом, аллель А1 DRD2, аллель DRD4*7R, а также гетерози- готный генотип 9/10 DAT значительно превалировали среди больных алкоголизмом с семейной отягощенностью по сравнению с больными без таковой. Интересно, что в литературе имеются также сведения о связи струк- турных особенностей генов DRD2 и DRD4 с зависимостью от кокаина и опиатов. Так, M.Kotler с соавторами [37] показали, что у опийных нарко- манов статистически значимо чаще выявляется «длинная» аллель DRD4 с семикратным повторением участка. В свою очередь E.P.NobleHR.Blum с соавторами [42] выявили преобладание А1 аллеля DRD2 у субъектов с кокаиновой зависимостью. Имеются также сведения о структурных осо- бенностях генов DRD1, DRD3, DRD5 при зависимости от других ПАВ. Все это еще раз подтверждает общность биологических механизмов пред- расположенности к злоупотреблению различными ПАВ. Интересны также сообщения E.P.Noble с соавторами [43] о том, что у юношей с наличием DRD4 7R отмечаются определенные характерологи- ческие и поведенческие особенности, в частности, высокий уровень «по- иска новизны», которые можно расценивать как факторы, способствую- щие использованию ПАВ. Эти данные позволяют рассматривать структурные особенности генов DRD2 и DRD4 рецепторов и 9 /10 гено- тип DAT в качестве генетических маркеров предрасположенности к раз- витию зависимости от алкоголя и других ПАВ.
28 Сборник трудов НИИ Наркологии ЗАКЛЮЧЕНИЕ Нейрохимические и молекулярно генетические исследования обнаружи- ли у больных алкоголизмом, а также у здоровых подростков из семей, отяго- щенных этим заболеванием, нарушения деятельности и генетического конт- роля ДА нейромедиаторной системы, которые не выявлялись или редко встречались у больных алкоголизмом без наследственной отягощенности. Результаты нейрохимических исследований свидетельствуют о недо- статочности и качественных сдвигах функции ДА системы, а генетичес- кие — о дефекте генетической регуляции рецепторного звена этой систе- мы у больных с наследственной предрасположенностью к алкоголизму. Электрофизиологические исследования выявили у детей и подростков из семей, отягощенных алкоголизмом и наркоманиями, значительное сни- жение амплитуды или почти полное отсутствие волны Р-300 вызванного слухового коркового потенциала. Эта волна отражает процессы, прини- мающие участие в регуляции поведения и когнитивных функций. Учитывая данные литературы о наличии таких же структурных осо- бенностей генов DRD2 и DRD4 рецепторов и низкой амплитуды волны Р- 300 у лиц с опийной и кокаиновой зависимостью, а также эксперимен- тальные данные об идентичности отклонений функций ДА нейромедиаторной системы у животных с предрасположенностью к по- треблению алкоголя или наркотиков, можно сделать вывод о единстве биологических механизмов предрасположенности к потреблению различ- ных ПАВ, конкретный выбор которых субъектом, очевидно, определяет- ся рядом других обстоятельств. Изложенные данные свидетельствуют так- же о ведущей роли индивидуальных структурных и функциональных особенностей ДА нейромедиаторной системы в предрасположенности к злоупотреблению психоактивными веществами. Как упоминалось выше, зависимость от психоактивных веществ и ин- дивидуальная предрасположенность к злоупотреблению ими несомненно имеет полигенную природу. Если останавливаться только на ДА нейромедиаторной системе, то в основе дефицита ее функции в лимбических отделах мозга могут быть замедленный синтез ДА, ускоренное его разрушение, активация обратно- го захвата ДА, низкая чувствительность и малая плотность ДА рецепто- ров, неадекватный ответ аденилатциклазы на нейромедиаторы и др. Каж- дый из этих процессов регулируется специфическим геном. Таким образом только на уровне регуляции функции ДА системы речь может идти о по- лигенной патологии. Однако, считая, что основным звеном предрасполо- женности к злоупотреблению ПАВ является дефицит ДА нейромедиации в лимбических отделах мозга, мы совершенно не исключаем при этом роли и других нейрохимических систем — серотониновой, ГАМК, опиатной, а также ферментов метаболизма этанола и др., что еще больше расширяет возможность участия и других генов.
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 29 Из сказанного выше вытекает, что не может существовать единствен- ного маркера для диагностики предрасположенности к злоупотреблению ПАВ, — это всегда комплекс маркеров, причем состав его может варьиро- вать у различных субъектов. На основании проведенных исследований, предлагаются следующие маркеры для диагностики индивидуальной предрасположенности к зло- употреблению ПАВ: 1. Наличие 2-х или более кровных родственников, страдающих алко- голизмом или наркоманиями. 2. Синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве. 3. Эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склон- ность к депрессиям. 4. Трудный пубертат с преобладанием психического инфантилизма. 5. Дефицит внимания. 6. Раннее курение и злоупотребление алкоголем. 7. Чувство неудовлетворенности, постоянный поиск новизны. 8. Низкая амплитуда или отсутствие волны Р-300 в вызванном слухо- вом корковом электрическом потенциале. 9. Низкая концентрация в моче и крови ДА, чему, как правило, со- путствует низкий уровень ДОФА и высокое содержание ДОФУК. 10. Низкая активность дофаминбетагидроксилазы. 11. Повышенная частота встречаемости аллеля А1 гена DRD2 (А1/А2 >1) и гетерозиготного генотипа 9/ 10ДАТ(>35%). 12. Выявление участка семи тандемных повторов в гене DRD4. Наличие более пяти из этих признаков (среди которых должно быть не менее 2-3 биологических) дает основание отнести обследуемого субъек- та к группе высокого биологического риска в отношении алкогольной и наркотической зависимости. ЛИТЕРАТУРА 1. Анохина И.П.//Сб:. Патогенез, клиника и лечение алкоголизма. - М.,— 1976.— С. 15-19. 2. Анохина И.П.//Вестник АМН СССР. —1988.—3.— С .21-28 3. Анохина И.П//Вопросы наркологии. —1995.— 2.—27-31. 4. Анохина И.П., Арзуманов Ю.Л., Коган Б.М., Абакумова А.А., Наговицина И.Л., Колотыгина.//Вопросы наркологии, —1999.—№2. —с.—45-51. 5. Анохина И.П., Векшина Н.Л., Веретинская А.Г.//Ж.Невропат. и психиатрии им. С.С.Корсакова.—1997.—Т.—97№12.—С.—83-88. 6. Анохина И.П., Векшина Н.Л., Кузнецова М.Н., Овчинникова Л.Н., Станишевская А.В., Христолюбова Н.А.//Физиологический журнал.— 1992.—12.—30-38. 7. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Векшина Н.Л., Небаракова Т.П., Овчинни- кова О.И., Дружина Е.В., Овчинников И.В. //Вестник РАМН. —1999.—№6.— С.43-47. 8. Анохина И.П., Коган Б.М.//Токсикология. —1984.—Т.13.—С.—151-178.
30 Сборник трудов НИИ Наркологии 9. Арзуманов Ю.Л., Шостакович Г.С.//Ж.невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.—1981.—Т.—81.—п.9.—С. 1367-1375. 10. Волошина О.Н., Москвитина Т.А. / / Лабораторное дело. —1985.—5.— 289-291. И. Коган Б.М. Дисс. докт. биол. наук.—М.—1988. 12. Козлов А.А. Автореферат.— М.—1999. 13. Костандов Э.А. М., Наука.—1983.—170 с. 14. Станишевская А.В.//Сб. экспериментальная и клиническая психофармаколо- гия. М.—1980.—13-15. 15. Adamson M.D.,Virkunen М., Linnoila М., Goldan D. Alcoholism: Clin Exp. Res.— 1995.—19.—73A. 16. Amadeo S., Abbar M., Gorwood P., Chignon J.M., Fourcade M., Castelnau D./ / Clin. Neuropharmacol.—1992.—15 (suppl. 1, partB).—99B. 17. Blum K., Noble E.P., Sheridan PJ.//JAMA.— 1990.—263.—2055—60. 18. Blum K., Noble E.P., Sheridan PJ.//Alcohol.—1991.—8.—409—16. 19. Blum K., Noble E.P., Sheridan P.J. et a/.//Alcohol.—1993.—10.—59-67. 20. Bolos A.M., Dean M.,Brown G.L., Goldman D. et al. / / JAMA.—1990.—264.— 3156—60. 21. Castiglione C.M., Deinard A.S., Speed W.S. et al./ /Am. J.Hum. — Genet.—1995.— 57.—1445—56. 22. Chang P.M., Kidd J.R., Livak K.J., Kidd K.K., Pakstis A.J. //Hum.—Genet.— 1996.—98.—91-101. 23. Chen W.L, Lu M-L., Hsu Y-P, Chen C-С., Yu J-M. //Am.J.Med. Genet. —1997.— 74.-129—36. 24. Cloninger C/R.//Science.—1987.—236.—410—6. 25. Comings D.E.,Comings B.G., Muhleman D., et aZ.//JAMA.—1991. —266.— 17933—1800. 26. Conneally Р.М./ /Arch.Gen.Psychiatry.—1991.—48.—757—9. 27. Cook B.L.,Wang L.W., Growe R.R., Hauzer R. Et al.//Alcohol Clin. Exp. Res.— 1992.—16.—806—9. 28. Cruz C., Camarena B., Mejia J.M. et al.//Arh.Med. Res.— 1995.—26.—421—6. 29. Dackis C.A., Gold M.S.//Neurosci-Biobehavioral Rewiews/—1985. —V.9.— P. 469-477. 30. Gejman P.V., Ram A. Gelernter J. Et al.//JAMA.—1994.—271—204—8. 31. Gelernter J.O.,Malley S., Risch N. Et al.//JAMA.—1991.— 266.—1801—7.
Диагностика генетической предрасположенности к зависимости ... 31 32. Georgee S.R.,Cheng R., Nguyen T., Israel Y.//Biochem.Biophys. Res. Commun.— 1993.—196. —107—14. 33. Goodwin D.W., Schulsinger F., Hermansen L.//Arch. Gen. Psychiatry.—1973.— 28.—238—48. 34. Goodwin P., Ades J., Feingold J.//Eur. Psychiatry.—1994.—9.—63-9. 35. Goodwin P., Martres M.P., Ades J., et al.//Am.J. Med.Genet.—1995.—60.— 529—31. 36. Grandy D.K., Zhang V., Civelli O.//Hum. Mol. Genet.—1993.—2.—2197-99. 37. Kotler M., Cohen H., Segman R.,Gritsenko Y., Nemanov L, Lerer B., Kramer L., Ler-Lion M., Klerz L., Ebstein R.P.//Mol. Psychiatry. —1997.—May 2 (3):251-254. 38. Krstulovic A.M. In Advances in Chromatography Houston.—1981.—561—75. 39. Leena Hilakivi, Tuomistro L., Hilakivi I., Kilammaa K., Helleuuok, Hyytia P./ / Alcohol and Alcoholism. —1987.—22.—3.—231—40. 40. Nagatsy T, Udenfnend S.//Clin.Chem.—1972.—18.—980—84. 41. Neiswanger K., Hill S.Y., Kaplan B.B.//Am.J.Med. Genet.—1995.—60.—267—71. 42. Noble E.P., Blum K., Khalsa M.E., Ritchie T., Montgomery A., Wood R.S., Fitch R.J., Ozkaradoz T., Sheridan P.J., Arigein M.D.//Drug/ Alcohol Depend.—1993.— Oct.33 (3).—271-285. 43. Noble E.P., Ozkaradoz T., Ritchie T., Zhand X., Belin Th., Sparkes P. / / Neuropsychiatric Genetics.—1998.—81.—257-267. 44. Parsian A., Chakraverty S., Fisher L., Cloninger C.R. //Am. J. Med.Genet.— 1997.—74.—281—5. 45. Parsian A., Todd R.D., Deuor E.J. et al. //Arch. Gen. Psychiatry.—1991.—48.— 655—63. 46. Porjers B., Begleiter H. Tarter, Plenum Press.—1985.—156-172. 47. Smith S.S., О Hara B.F., Persoci A.M. et a/.//Gen.Psychiatry.—1992.—49.— 723—7. 48. Suares B.K., Parsian А., Натре C.L. et a/.//Genomics.—1994.—19.—12-20. 49. Tabakoff B. Alcohol and opiates - neurochemical and behavioral mechanisms. N.Y., San Francisco. London.—1977.—21-39. 50. Turner E., Ewing J., Shilling P. Et a/.//Biol.Psychiatry.—1992.—31. —285—90. 51. Van Tol HHM, Wu C.M., Guan Н.С.//Nature.—1992.—358.—149—52. 52. Walsh P.S., Metzger D.A., Higuchi R.//Bio Techniques. —1991. —10.— 506—13.
КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ВЫБОРА АНТИДЕПРЕССАНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ И.П. Анохина, Н.И. Иванец, А.Г. Веретинская, Т.П. Небаракова, Т.В. Агибалова Проведена корреляция показателей эффективности антидепрес- сантов с различным механизмом действия(флувоксамин, прозак, ко- аксил, леривон, аурорикс и гептрал)с особенностями исходных кли- нических и нейрохимических показателей у больных алкоголизмом. На основании полученных данных разработаны нейрохимические и клинические предикторы выбора индивидуальной терапии антидеп- рессантами при алкоголизме и сформулированы показания к их при- менению. ВВЕДЕНИЕ Разработка патогенетической терапии зависимости от психоактивных веществ, в частности от алкоголя, в настоящее время является одной из самых актуальных и далеко не решенных проблем наркологии. Основное место в ней занимает поиск средств подавления стержневого симптомо- комплекса зависимости — синдрома патологического влечения к алкого- лю и сопровождающих его психопатологических расстройств, в частно- сти депрессивных состояний [1,5]. Как известно, патогенетические механизмы патологического влечения во многих главных своих звеньях строятся при неотъемлемом участии аффективных детерминант депрессивного содержания. Согласно совре- менным представлениям о биологическом базисе депрессивных состоя- ний, основную роль в развитии последних играет дефицит катехоламиновой или (и) серотониновой нейромедиации [8,9,10,11]. Низкий уровень актив- ности этих нейрохимических систем может быть обусловлен замедлен- ным синтезом нейромедиаторов, ускоренным распадом, гиперактивацией
Клинико-биологические критерии выбора антидепрессантов ... 33 его обратного захвата, низкой чувствительностью постсинаптических ре- цепторов и другими причинами. Главным биологическим звеном патогенеза алкогольной зависимости являются специфические нарушения функций катехоламиновой системы. Ее перестройка вследствие длительной алкогольной интоксикации приво- дит к значительному повышению концентрации в мозге и крови дофамина в период острого отнятия алкоголя и развития алкогольного абстинент- ного синдрома, и напротив — к снижению содержания дофамина и норад- реналина и чувствительности к ним постсинаптических рецепторов в пе- риод регулярного потребления алкоголя и при длительном воздержании [2,3]. Тем самым создаются реальные биологические предпосылки для раз- вития депрессивной симптоматики при алкоголизме, а именно: дефицит катехоламиновой нейромедиации при регулярном потреблении алкоголя и при длительном воздержании [7]. Возможность воздействия на стержневое биологическое звено зави- симости от алкоголя — метаболизм моноаминов — делает целесообраз- ным применение антидепрессантов при лечении больных алкоголизмом. Существует большой спектр антидепрессивных препаратов с различным механизмом действия -ингибиторы моноаминоксидаз, блокаторы и акти- ваторы обратного захвата серотонина, дофамина, норадреналина и др. Однако до настоящего времени не разработаны клинические критерии выделения групп больных депрессиями с различными особенностями ней- рохимических механизмов патогенеза. Вследствие этого выбор антидеп- рессивных препаратов для лечения больных осуществляется без учета механизма действия конкретного антидепрессанта. Это касается также использования антидепрессантов для лечения депрессий у больных алко- голизмом. В связи с этим было предпринято изучение результатов применения антидепрессантов различного механизма действия с одновременным оп- ределением динамики концентрации моноаминов в крови больных с алко- гольными депрессиями. Результаты исследования позволили выявить раз- личные варианты реакций, в зависимости от исходных нейрохимических и клинических показателей, что послужило основой для разработки ней- рохимических и клинических предикторов для выбора индивидуальной антидепрессивной терапии при алкоголизме. В работе предлагаются клинически апробированные нейрохимичес- кие критерии индивидуального выбора антидепрессивных препаратов для лечения депрессивных состояний при алкоголизме, основанные на исполь- зовании показателей состояния нейромедиаторных систем, с учетом осо- бенностей эмоциональных и других психопатологических расстройств у больных. Поскольку главным патогенетическим звеном формирования алкоголь- ной зависимости и депрессий являются нарушения моноаминовых нейро-
34 Сборник, трудов НИИ Наркологии медиаторных систем, основными биохимическими критериями для индиви- дуального подбора антидепрессантов являются исходный уровень дофами- на, а также концентрация серотонина в плазме крови больных алкоголиз- мом. Для исследования были использованы разрешенные к применению в медицинской практике, серийно выпускаемые лекарственные средства: флувоксамин; прозак (флуоксетин); коаксил (тианептин); леривон (ми- ансерин); аурорикс (моклобемид); гептрал (адеметионин). Изучено в общей сложности 170 больных, у которых в соответствии с МКБ-10, диагностировались: алкогольная зависимость; алкогольный аб- стинентный синдром; аффективные (депрессивные) расстройства, связан- ные с алкогольной зависимостью. В структуре абстинентного синдрома присутствовали сомато-вегета- тивные и психопатологические расстройства. У всех больных в различ- ной степени выраженности отмечались: гипергидроз, жажда, тремор, дис- пептические нарушения, тошнота, боли в области сердца, артериальная гипертензия, тахикардия, слабость, разбитость, потеря веса, инсомничес- кие расстройства. Психопатологическая симптоматика, как правило, ис- черпывались аффективно-волевыми (депрессивными) расстройствами: подавленным настроением, чувством внутренней напряженности, тревож- ности, раздражительности, легкой идеомоторной и моторной заторможен- ностью, апато-адинамическими расстройствами, идеями самообвинения и самоуничижения, периодически возникающими суицидальными мысля- ми, снижением интереса к привычной деятельности, выраженным влече- нием к алкоголю. По поводу депрессивного состояния больные ранее за медицинской помощью не обращались. Из исследования исключались больные: с острыми психотическими расстройствами, получавшие терапию обратимыми и необратимыми инги- биторами МАО (за 15-30 дней до начала исследования соответственно); с хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения; с ги- перчувствительностью к лекарствам. Препараты назначались в следующих дозировках: флувоксамин — 50-100 мг в сутки, курс лечения 10 суток; прозак — 20 мг (1 капсула) в сутки, курс лечения 30 суток; коаксил -12,5 мгЗ раза в сутки, курс лечения 40 суток; леривон — 30 мг 2 раза в сутки, курс лечения 30 суток; аурорикс — 150 мг 2 раза в сутки, курс лечения 30 суток; гептрал — 800 мг раз в сутки, 14 суток, парентерально, затем 1600 мг в сутки — 14 суток. Для оценки эффективности препаратов использовались: — шкала Гамильтона для депрессий [6]; — шкала оценки психопатологических проявлений ААС; — шкала оценки сомато-вегетативных проявлений ААС; — шкала общего клинического впечатления [4].
Клинико-биологические критерии выбора антидепрессантов ... 35 Для изучения нейрохимических механизмов действия исследуемых ан- тидепрессантов определяли основные показат- ли метаболизма моноами- нов в крови больных алкоголизмом в корреляции с изменениями клини- ческого состояния. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с электрохимической детекцией в плазме крови больных алкоголизмом оп- ределялась в динамике лечения концентрация свободных форм норадре- налина (НА), дофамина (ДА), адреналина (А), их предшественника 3,4 — диоксифенилаланина (ДОФА), серотонина (5-гидрокситриптамина-5НТ). ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ДЕЙСТВИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ Флувоксамин Препарат блокирует обратный захват 5НТ, обладает высоко специфичной серотонинергической активностью и минимальным побочным действием. Флувоксамин назначался 40 больным алкоголизмом в состоянии аб- стинентного синдрома. При анализе результатов использования флувоксамина у больных с абсти- нентным синдромом отчетливо выявлялась его способность воздействовать на патологическое влечение к алкоголю, проявляющееся в виде пониженного настроения с раздражительностью, тревогой, страхом, нарушением сна. Начиная с 3-го дня выраженность патологического влечения к алкоголю уменьшалась более чем в 2 раза, а с 4-го дня отмечался терапевтический эффект воздействия препарата на другие психопатологические нарушения (таблица 1). Несмотря на выраженное действие флувоксамина на патологическое влечение к алкоголю и его достаточно значимый антидепрессивный, анк- сиолитический и седативный эффекты, гипнотическое и вегетостабилизи- рующее действие препарата явно слабое. Результаты изучения содержания основных медиаторов катехоламино- вого ряда ДА и НА, а также 5НТ в крови больных алкоголизмом показали, что в состоянии алкогольного абстинентного синдрома значительно повы- шен уровень ДА (в 2-3 раза по сравнению с группой здоровых людей). Флувоксамин, начиная с 1-го дня приема, снижает изначально повы- шенный уровень ДА плазмы крови. Прием флувоксамина в течение 5 суток нормализует исходно высокий уровень ДА у больных алкоголизмом в состоянии абстиненции. Клинически у больных с 1-го дня приема препарата значительно сни- жается тревога, раздражительность, улучшается настроение, сон. Полная нормализация содержания ДА плазмы крови у больных хро- ническим алкоголизмом коррелирует с купированием патологического влечения к алкоголю и большинством депрессивных симптомов. Полное купирование депрессивных расстройств у больных хроничес- ким алкоголизмом с депрессивной симптоматикой наблюдалось в более поздние сроки лечения препаратом.
36 Сборник, трудов НИИ Наркологии Таблица 1 Шкала динамики психопатологических проявлений в структуре абстинентного синдрома в процессе лечения флувоксамином Симптомы в структуре ААС Всего боль- ных Эффективность терапии флувоксамином (баллы) Длительность лечения в днях до лечения 1 2 3 4 5 6 7 Влечение к алкоголю 30 2,4 2,2 1,8 1,6 0,6 0,4 0,2 0,1 Нарушение сна 29 2,3 2,0 1,5 0,5 0,1 0 0 0 Пониженное настроение 27 2,6 2,4 2,0 1,5 1,0 0,45 0,2 0 Страх 18 1,8 1,5 1,2 0,2 0 0 0 0 Раздражитель ность 14 2,3 2,1 1,5 0,8 0,5 0,2 0,1 0 Тревога 23 2,5 2,3 1,2 0,3 0 0 0 0 Оценка в баллах: 0 - симптом отсутствует; 1 - слабо выражен; 2 - умеренно выражен; 3 - резко выражен. Так как флувоксамин непосредственно воздействует главным образом на 5НТ-нейромедиацию, изменения ДА, очевидно, являются вторичными, но именно они совпадают с клинической динамикой, тогда как в этот же период существенных изменений содержания 5НТ не выявлено. Таким образом, несмотря на то, что флувоксамин является антидеп- рессантом серотонинового ряда, при его использовании, очевидно вслед- ствие функционального взаимодействия нейрохимических систем, отмечается изменение концентрации и метаболизма ДА, и именно норма- лизация концентрации ДА коррелирует с улучшением клинического со- стояния больных. Корреляция показателей клинической эффективности флувоксамина с особенностями исходных нейрохимических и клинических показателей у больных алкоголизмом позволила заключить, что биохимическим кри- терием индивидуального подбора флувоксамина при депрессиях алкоголь- ного генеза является исходно высокий уровень ДА в плазме крови боль- ных алкоголизмом. Прозак (флуоксетин) В основе механизма действия прозака лежит избирательная блокада обратного захвата серотонина в синаптической щели при отсутствии тенденции к блокаде других нейромедиаторов, чем он принципиально от- личается от традиционных трициклических антидепрессантов.
Клинико-биологические критерии выбора антидепрессантов ... 37 В исследование действия прозака были включены 25 больных алкого- лизмом в состоянии абстинентного и постабстинентного синдрома. При анализе результатов действия прозака определялась его способ- ность воздействовать на патологическое влечение к алкоголю, проявляю- щееся в виде депрессивных расстройств в рамках синдрома лишения. Спектр активности препарата представлен в таблице 2. Из таблицы видно, что прозак оказывал выраженное положительное влияние на такие психопатологические проявления абстинентного синд- Таблица2 Шкала динамики психопатологических проявлений в структуре абстинентного синдрома в процессе терапии Прозаком (в баллах) Симптомы Дни лечения Прозак Влечение к алкоголю 0 3 7 2,8 1,9 1.4 Нарушение сна 0 3 7 2,6 1,4 0.8 Пониженное настроение 0 3 7 2,8 1,8 1,1 Тревога 0 3 7 2,1 1,9 1,4 Страх 0 3 7 1,5 0,1 0 Раздражитель- ность 0 3 7 2,0 1,8 1,4 Психомоторное возбуждение 0 3 7 0,4 0,1 0 Апатия, безразличие 0 3 7 2,9 1,4 0,6 Идеомоторная заторможенность 0 3 7 2,6 1,2 0.2 Рудиментарные психотические симптомы 0 3 7 0,2 0 0
38 Сборник трудов НИИ Наркологии рома, как чувство апатии, безразличия, истощаемость, идеомоторную за- торможенность. Интенсивность этих проявлений снижалась уже на 3-й день лечения более чем вдвое, а на 7-й день — более чем вчетверо. Анксиолитический и седативный эффекты препарата можно расцени- вать как умеренно выраженные: тревога и раздражительность купирова- лись только к 3-4-й неделе лечения. Антидепрессивный эффект препарата оказался достаточно выражен- ным. Отчетливая редукция депрессивной симптоматики регистрировалась по шкале Гамильтона уже через 1 -2 недели применения препарата (таб- лица 3). Анализ динамики сомато-вегетативных нарушений в структуре аб- стинентного синдрома в процессе терапии прозаком показал высокую эффективность препарата при купировании проявлений физической ас- тении. Такие симптомы, как слабость, вялость, разбитость, неприятные ощущения в голове, исчезали уже в течение первой недели лечения. Уме- ренно выраженный эффект препарата отмечался в отношении таких сим- птомов, как гипергидроз, тремор, озноб, жажда, тахикардия. Таблица 3 Оценочная шкала депрессии Гамильтона в динамике терапии прозаком Дни лечения 0 3 7 10 30 Прозак (оценка в баллах) 17,52 15,00 8,47 6,26 0,72 В процессе терапии прозаком больных, находящихся в постабстинент- ном периоде, отмечалось его выраженное положительное влияние на редук- цию неглубоких депрессий — с апатией, вялостью, пассивностью, безыници- ативностью, снижением работоспособности. При приеме препарата больные отмечали значительное улучшение настроения; они менее остро реагирова- ли на психотравмирующие ситуации; у них повышались активность, интел- лектуальная продуктивность, расширялся круг интересов (таблица 4). С выравниванием настроения снижалась интенсивность патологического влечения к алкоголю. У некоторых больных налаживался сон, но в большин- стве случаев препарат не оказывал выраженного снотворного эффекта. Изучение нейрохимических механизмов действия прозака у больных алкоголизмом, находящихся в состоянии абстинентного синдрома, пока- зало значительное напряжение симпатоадреналовой системы, что выра- жалось в повышении уровня ДА, НА и А в плазме крови больных до при- ема препарата (таблица 5). При этом концентрация 5НТ в крови больных была в пределах нормы. Применение прозака изменяло исходное содержание катехоламинов в плазме крови. Наблюдалась стабилизация высокого уровня ДА и лишь небольшое снижение НА, что совпадало с отмеченным в клинике стиму-
Клинико-биологические критерии выбора антидепрессантов ... 39 Таблица 4 Шкала оценки аффективных и неврозо-психопатоподобных нарушений в постабстинентный период в процессе терапии Прозаком (в баллах) Симптомы Дни лечения Прозак Повышенная 10 0,4 утомляемость 30 0 Понижение 10 0,9 настроения 30 0.2 Повышение 10 0 настроения 30 0 Апатия 10 30 0,9 0 Тревога 10 30 0,4 0.1 Раздражительность 10 30 0,8 0 Нарушение сна 10 30 0,4 0 Психомоторное 10 0 возбуждение 30 0 Нарушение памяти 10 30 0,2 0 Влечение к 10 0,9 алкоголю 30 0.1 Таблица 5 Влияние прозака на показатели обмена катехоламинов и содержание серотонина в крови больных алкоголизмом НА (пкг/мл) А (пкг/мл) ДА (пкг/мл) 5 НТ (нг/мл) До приема препарата 780 ± 75,33 ** 193 ±41,3 191 ±32,4** 4,58 ± 0,72 После приема препарата 545 + 110** 264 + 73 172 ±49* 6,56 ± 0,67 Контроль 270 + 30 130 + 20 50 + 20 4.14 + 0.87 * р < 0,05, по сравнению с контролем. ** р < 0,01.
40 Сборник, трудов НИИ Наркологии лирующим и антидепрессивным действием препарата. Однако уровень ка- техоламинов оставался настолько высоким, что сделать заключение о ка- кой-либо тенденции к нормализации функций этой нейромедиаторной системы невозможно. Несмотря на то, что прозак является ингибитором обратного захвата 5НТ, при лечении им отмечалось лишь недостоверное повышение концентрации 5НТ в плазме крови больных алкоголизмом. Очевидно, что препарат оказывает более сложное воздействие на моно- аминовые нейромедиаторные системы у больных алкоголизмом. Антидепрессивное действие прозака обусловлено, скорее всего, повы- шением активности серотониновой системы. В то же время высокий уро- вень ДА на фоне приема препарата свидетельствует, что прозак не пока- зан при алкогольном абстинентном синдроме, но наиболее эффективен для стабилизации ремиссии, особенно при низком содержании НА и ДА. Проведенное клинико-биологическое исследование эффективности применения прозака в клинике алкоголизма позволяет расценить его как антидепрессант с выраженным стимулирующим компонентом действия. Коаксил (тианептин) Препарат относится к трициклическим дибензодиазепинам, занимая по своему терапевтическому профилю промежуточное положение между стимулирующей и седативной группами антидепрессантов. Коаксил спо- собен увеличивать пресинаптический захват 5НТ в мозге и тромбоцитах как после разового, так и после повторного приема препарата. Коаксил назначался 25 больным алкоголизмом в состоянии абстинентно- го и постабстинентного синдрома с клиническими проявлениями депрессии. Обследование осуществлялось в день поступления (день 0), на 3, 7, 10-й дни. Катамнестическое исследование проводилось через 60, 90 и 180 дней. Результаты клинических испытаний коаксила выявили его высокую ан- тидепрессивную активность. Уже на 10-й день исследования у больных от- мечалось снижение показателя по шкале депрессии Гамильтона более чем на 50 %. К 20 дню депрессивные расстройства полностью купировались. Как следует из таблицы 6, препарат оказывал выраженное подавляю- щее действие на влечение к алкоголю, снижая его более чем в 2 раза уже на 3-й день лечения и более чем в 4 раза — на 7-й день. Коаксил обладает умеренно выраженной вегетокорригирующей и се- дативной активностью. У большей части больных уже на 2-3-й день ле- чения исчезали гипергидроз, жажда, уменьшался тремор, выравнивалось артериальное давление, уменьшалась астения, появлялся аппетит. Применение препарата в постабстинентный период эффективно подав- ляло влечение к алкоголю. Катамнестические наблюдения показали, что через 3 месяца после окончания лечения рецидивы отмечены у 8 % больных, а через 6 меся- цев — у 20 %. Это свидетельствует о достаточно высокой эффективности
Клинико-биологические критерии выбора антидепрессантов ... 41 Таблица 6 Количественные показатели динамики психопатологических проявлений абстинентного синдрома при лечении коаксилом (в баллах) Симптом День лечения Коаксил 0 2,4 + 0,50 Влечение к алкоголю 3 0,9 + 0,59 7 0.6 + 0,63 0 2,4 ±0,63 Нарушение сна 3 0,4 ± 0,73 7 0,2 + 0,56 Пониженное настроение 0 3 7 2,8 + 0,41 1,2 ±0,56 0.6 + 0.63 0 2,06 ±0,70 Тревога 3 0,13 ±0,11 7 0.6 + 0.05 0 0,6 ±0,50 Страх 3 0,06 ± 0,05 7 0,00 0 2,0 ±0,46 Раздражительность 3 0,9 ±0,45 7 0,4 + 0,05 препарата в отношении стабилизации эмоционального состояния, предуп- реждения спонтанной актуализации патологического влечения к алкого- лю и развития раннего рецидива. Изучение влияния коаксила на обмен 5НТ, НА и ДА у больных алкого- лизмом с депрессивными расстройствами, проведенное через 3 суток пос- ле его назначения, не выявило достоверных изменений уровня изученных моноаминов по сравнению с их содержанием до лечения. Обнаружена индивидуальная реакция отдельных больных на действие препарата, что выражается в повышени уровня изученных медиаторов у ряда больных. Это относится, главным образом, к 5НТ, содержание кото- рого у одной группы больных под действием препарата повышается, у другой, наоборот, снижается. Исходя из полученных данных, мы разбили всех обследуемые боль- ных на подгруппы, в зависимости от исходного уровня моноаминов — с высоким и низким уровнем 5НТ, ДА, НА.
42 Сборник трудов НИИ Наркологии У больных с исходно высоким уровнем 5НТ трехдневный прием коак- сила приводил к достоверно значимому снижению уровня этого медиато- ра; при этом уровень его не достигал контрольных значений, оставаясь повышенным по сравнению с контрольной группой. В то же время в груп- пе больных с низкой концентрацией ДА в крови прием коаксила в течение 3-х дней привел к повышению концентрации этого нейромедиатора до нор- мального уровня, что коррелировало с положительной динамикой психо- патологических проявлений абстинентного синдрома. Таким образом, коаксил оказывая регулирующее влияние на интен- сивный кругооборот 5НТ и ДА у больных алкоголизмом с депрессивными расстройствами, приближая в процессе лечения концентрацию в крови этих нейромедиаторов к норме. С учетом механизма действия коаксила, усиливающего пресинапти- ческий захват 5НТ в мозге и тромбоцитах как после разового, так и после повторного приема, и основываясь на полученных данных, мы полагаем, что применение данного препарата показано больным с исходно низким уровнем ДА крови. Леривон (миансерин) Препарат является тетрациклическим антидепрессантом с седативным компонентом действия. Он блокирует пресинаптические а2-адренорецеп- торы, снижает чувствительность Р-адренорецепторов, увеличивает актив- ность 5НТ постсинаптических рецепторов. В исследование действия леривона были включены 45 больных алко- голизмом в состоянии алкогольного абстинентного и постабстинентного синдрома с клиническими проявлениями депрессии. Обследование осуществлялось в день поступления (нулевой день), за- тем на 3,7,10 и 30-й дни и катамнестически — через 60,90 и 180 дней. Леривон оказывает выраженное купирующее действие на влечение к алкоголю, интенсивность которого снижается начиная с 3-го дня лече- ния. На 7-й день применения препарата влечение к алкоголю снижается более чем в 4 раза (таблица 7). Данные, полученные при использовании шкалы Гамильтона до и после лечения леривоном, позволяют судить о сильном антидепрессивном дей- ствии препарата (таблица 8). У леривона выявлены также выраженные анксиолитический и седа- тивный эффекты, которые проявляются в исчезновении на клинических проявлений тревоги, уменьшении раздражительности, нормализации, на- чиная с 3-го дня лечения, сна. Анализ терапевтической динамики сомато-вегетативных нарушений в структуре абстинентного синдрома показал высокую эффективность лери- вона при купировании таких симптомов, как гипергидроз, тремор, озноб, жажда, тахикардия. К 3-му дню лечения леривоном эти симптомы либо пол- ностью купировались, либо их интенсивность снижалась более чем в 2 раза.
Клинико-биологические критерии выбора антидепрессантов ... 43 Таблица 7 Шкала динамики психопатологических проявлений в структуре абстинентного синдрома в процессе терапии леривоном (в баллах) Симптомы Дни лечения Леривон 0 2,711 Влечение к алкоголю 3 1,0 7 0.588 0 2,470 Нарушение сна 3 0,411 7 0.176 Пониженное 0 3 2,823 1,866 настроение 7 1.0 0 2,117 Тревога 3 0,117 7 0.058 0 0,588 Страх 3 0,058 7 0.0 0 2,058 Раздражительность 3 0,882 7 0.470 Психомоторное 0 0,529 0 117 возбуждение 7 W, 11/ 0.0 Рудиментарные 0 0,235 психотические 3 0,0 симптомы 7 0.0 Оценка в баллах: 0 - симптом отсутствует; 1 - слабо выражен; 2 - умеренно выражен; 3 - резко выражен. Таблица 8 Сводная оценочная шкала депрессии Гамильтона в динамике терапии леривоном Дни лечения Оценка в баллах 0 21,52 3 13,0 7 6,47 30 1,72
44 Сборник трудов НИИ Наркологии Назначение леривона больным алкоголизмом в постабстинентный пе- риод также выявило его высокую терапевтическую эффективность, о чем свидетельствовала динамика купирования патологического влечения к ал- коголю, а также тревоги, раздражительности, расстройств сна, имеющих большое значение для характеристики периода становления ремиссии. Выраженный терапевтический эффект леривона подтверждается данными шкалы общего клиничес- кого впечатления (таблица 9). Изучение влияния леривона на показатели обмена моноаминов крови больных алкоголизмом по- казало, что при лечении этим пре- паратом уровень НА в плазме кро- ви практически не изменялся, в то время как концентрация ДА зна- чимо повышалась (таблица 10). Таблица 9 Шкала общего клинического впечатления динамика терапевтического эффекта леривона Дни Оценка в баллах 3 2,233 7 2,033 30 1,300 Таблица 10 Влияние леривона на показатели обмена катехоламинов и содержание серотонина в плазме крови больных алкоголизмом НА (пкг/мл) ДА (пкг/мл) ДОФА (пкг/мл) 5НТ (нг/мл) До лечения 534 +140 106+19 175 + 16 8,47 + 2,05 После лечения 593 + 82 163 + 18* 380 + 79* 5.35 + 1,19 * р 0,05 < до и после введения препарата. Как следует из таблицы, повышение концентрации ДА в плазме крови на фоне лечения леривоном обусловлено повышением уровня ДОФА, как пред- шественника ДА в звене его синтеза. Данные о содержании 5НТ в крови больных свидетельствуют о снижении на фоне лечения леривоном изначально повышенного уровня 5НТ. Это гово- рит о том, что антидепрессивное действие препарата у больных алкоголиз- мом не может быть связано с влиянием на серотонинергическую систему. Результаты проведенного изучения действия леривона на моноамины крови дают основание полагать, что депрессивные симптомы, как и пато- логическое влечение к алкоголю у больных алкоголизмом, имеют связь с нарушением функционирования дофаминовой нейромедиации, а леривон корригирует нейрохимические процессы, являющиеся основой этих со- стояний. Причем применение леривона наиболее эффективно при лече- нии больных с исходно низким уровнем содержания ДА в крови.
Клинико-биологические критерии выбора антидепрессантов ... 45 Аурорикс (моклобемид) По механизму действия аурорикс — обратимый ингибитор МАО-А. В исследование действия аурорикса было включено 15 больных алко- голизмом с алкогольным абстинентным синдромом, депрессивными рас- стройствами, связанными с алкогольной зависимостью. Клинические наблюдения показали, что аурорикс обладает достаточ- но выраженным антидепрессивным действием. Настроение больных по- степенно выравнивалось в течение одной-двух недель лечения препара- том. Одновременно снижалось патологическое влечение к алкоголю. Уже на 10-й день исследования отмечалось снижение общего числа по шкале депрессии Гамильтона более чем на 70 % по сравнению с исход- ным, а через 3 недели депрессивные расстройства у больных алкоголиз- мом полностью купировались. Аурорикс вызывал также терапевтический эффект у больных с переживани- ями страха и тревоги, которые купировались на 3-4-й день исследования. В отношении сомато-вегетативных проявлений при синдроме лишения наблюдалось умеренно выраженное терапевтическое действие. В течение первой недели приема препарата у больных уменьшалась соматическая астения, улучшалось физическое состояние, восстанавливался аппетит. Постепенно исчезали тремор и гипергидроз. Использование шкалы обще- го клинического впечатления позволило подтвердить значительный тера- певтический эффект препарата. Минимальный терапевтический эффект препарат оказывал при нару- шениях сна. Нейрохимическое исследование, проведенное у больных до приема пре- парата, выявило лишь тенденцию к повышению уровня ДА и 5НТ. Месяч- ный курс приема аурорикса приводил к снижению у больных исходно повышенного уровня ДА до контрольных значений; содержание же 5НТ как до, так и после приема препарата оставалось несколько повышенным по сравнению с контрольными значениями. У пациентов с исходно высоким уровнем ДА и 5НТ месячный курс тера- пии аурориксом не изменял высокий уровень моноаминов, который и после лечения оставался повышенным по сравнению с контрольными значениями. Иное действие оказывал аурорикс на больных с исходно низким уров- нем ДА и 5НТ: после одномесячного курса приема аурорикса уровень указанных моноаминов повышался до контрольных значений. Именно у этих больных антидепрессивное действие препарата было наиболее выраженно. Кроме того, отмечено, что у таких больных влечение к алкоголю выраженно снижалось уже через 2-3 дня после начала приема аурорикса. На основании проведенных клинико-биохимических исследований ме- ханизма действия аурорикса сделано заключение о том, что препарат мо- жет быть эффективно использован для лечения выраженных депрессив- ных расстройств в структуре алкогольного абстинентного синдрома у больных алкоголизмом с исходно низким содержанием ДА и 5НТ.
46 Сборник трудов НИИ Наркологии Гептрал (адеметионин) Гептрал — терапевтическое средство, обладающее антидепрессивным и гепатотропным действием. Таблица 11 Оценка активности гептрала по шкале депрессии Гамильтона В исследование было включе- но 20 больных алкоголизмом в со- стоянии абстиненции легкой и средней тяжести с клиническими проявлениями депрессии. Клиническое изучение дей- ствия препарата показало, что уже на 7-й день лечения отмечается сни- жение общего числа по шкале деп- рессии Гамильтона более, чем на 60-70 % по сравнению с исход- ным числом (таблица 11). Изучение действия гептрала на другие психопатологические проявления при синдроме лише- ния выявили терапевтический эффект препарата уже на 2-3-й день лечения. У больных почти купировались страх, тревога, уменьшалась раздражитель- ность. В меньшей степени препа- paY оказывал терапевтическое воздействие на патологическое влечение к алкоголю и наруше- ния сна (таблица 12). Гептрал оказывал также тера- певтическое воздействие на сома- то-вегетативные проявления; на Пациент ы № п/п До лечения D7 D28 1 14 2 0 2 14 3 0 3 15 3 0 4 14 2 0 5 14 2 0 6 15 4 0 7' 15 3 0 8 15 3 0 9 14 2 0 10 14 2 0 11 14 3 0 12 15 4 0 13 15 3 0 14 14 2 0 15 14 2 0 16 17 3 0 17 14 2 0 18 14 3 0 19 15 4 0 20 14 2 0 2-3-й день лечения у больных уменьшалась соматическая астения, улуч- шалось физическое состояние, нормализовалось артериальное давление, восстанавливался аппетит; на 3-4-й день исчезали тремор и гипергидоз. Результаты клинического изучения препарата при лечении депрессив- ных расстройств у больных с алкогольным абстинентным синдромом по- зволяют оценить его эффективность как умеренную. Так же следует оце- нить терапевтическое действие гептрала на патологическое влечение к алкоголю. Минимальный терапевтический эффект препарата отмечен при оценке его воздействия на сон. При этом препарат оказывал выраженное положительное действие на патологию печени, обусловленную хроничес- кой алкогольной интоксикацией. Выводы об умеренном влиянии гептра- ла на ряд психопатологических и сомато-вегетативных проявлений в струк-
Клинико-биологические критерии выбора антидепрессантов ... 47 Таблица 12 Действие гептрала на психопатологические проявления при синдроме лишения (в баллах) Симмптомы в структуре ААС Всего больных Выраженность психопатологических проявлений на фоне лечения гептралом Дни лечения До лече- ния 1 2 3 4 5 6 7 Патологичес кое влечение к алкоголю 20 2,8 2,4 2,0 1,8 1,4 1,0 0,7 0,5 Пониженное настроение 20 2,6 2,4 2,0 1,5 1,2 0,8 0,6 0,4 Раздражи- тельность 16 2,5 2,3 1,8 1,5 1,2 0,8 0,5 0,3 Страх 12 1,8 1,5 1,0 0,2 0 0 0 0 Тревога 18 2,6 2,2 1,2 0,3 0 0 0 0 Нарушения сна 18 2,4 2,2 2,0 1,8 1,5 1,0 0,8 0,5 туре алкогольного абстинентного синдрома согласуются с данными, по- лученными при изучении нейрохимических механизмов. Исследование содержания НА, ДА, 5НТ в крови больных в состоянии абстиненции выявило тенденцию к повышению их уровня до назначения препарата. Двухнедельный прием гептрала несколько снижал уровень НА. При этом содержание ДА и 5НТ оставалось повышенным по сравнению с контрольными значениями (таблица 13). Таблица 13 Влияние гептрала на содержание моноаминов (свободные формы) в крови больных алкоголизмом НА (пкг/мл) ДА (пкг/мл) 5НТ (нг/мл) до приема 987 ±123 149,8 ± 25 111,7 ±18,2 после приема 825 ±112 240,9 ±47,7 123,0 ±27,3 контрольные значения 703 ± 176 117 + 28 73,44 ±16 * р < 0,05 по сравнению с контрольными значениями. ** р < 0,02 по сравнению с контрольными значениями.
48 Сборник трудов НИИ Наркологии При разделении больных на 2 группы: с исходно высоким и с исходно низким уровнем содержания в крови моноаминов выявлена более выра- женная тенденция (по сравнению с общей группой) к снижению исходно высокого уровня НА и повышению исходно низкого уровня ДА на фоне приема гептрала. У больных в подгруппе с тенденцией к повышению ис- ходного уровня 5НТ прием препарата не снижал исходно высокий уровень 5НТ (таблица 14). Однако указанные изменения статистически не достовер- ны, и можно говорить лишь о тенденции к изменению НА, ДА, 5НТ у больных алкоголизмом на фоне приема препарата. Исследования показали, что использование гептрала в дозе 800 мг в сутки в течение 14 дней для лечения больных алкоголизмом не вызывало существенных изменений в уровнях НА, ДА и 5НТ крови. Таблица 14 Содержание моноаминов (с исходно высоким и низким уровнем) в крови больных алкоголизмом на фоне приема гептрала НА (пкг/мл) ДА (пкг/мл) 5НТ (нг/мл) Группы до приема после приема ДО приема после приема до приема после приема 1* 1226 ±315 1054 ± 95 207 ±81 310,3 ±16,6 144,3±21*** 156,5 ±88,7 2** 749 ± 73 596 ±124 92,5+15,3 171,3 ±76,2 79,2 ±12,6 89,9 ±16,4 Конт- рольные значе- ния 703 ± 176 117 ± 28 73,4 ± 16 * 1 группа - больные с высоким уровнем НА, ДА, 5НТ. ** 2 группа - больные с низким уровнем НА, ДА, 5НТ. *** р < 0,05 по сравнению с контрольными значениями. ЗАКЛЮЧЕНИЕ На основании результатов корреляции клинической эффективности различных антидепрессантов с особенностями исходных нейрохимичес- ких и клинических показателей у больных алкоголизмом можно предло- жить следующие критерии выбора антидепрессивных препаратов для ле- чения депрессивных состояний при алкоголизме: Флувоксамин показан больным с алкогольным абстинентным синд- ромом, выраженной тревогой, повышенной раздражительностью в соче- тании с патологическим влечением к алкоголю. Отличается слабым гип- нотическим и вегетостабилизирующим действием. Нейрохимическим критерием выбора флувоксамина является высокая концентрация сво- бодного ДА в плазме крови.
Клинико-биологические критерии выбора антидепрессантов ... 49 Прозак (флуоксетин) показан больным алкоголизмом с вялой деп- рессией, апатией, пассивностью, физической астенией. Эффективен для стабилизации ремиссии. Преобладает стимулирующее действие; анксио- литический и седативный эффекты слабо выражены. Нейрохимическим критерием выбора прозака является низкий или нормальный уровень 5НТ в крови при высоком содержании катехоламинов. Коаксил (тианептин) показан больным алкоголизмом с выражен- ной депрессивной симптоматикой и сильным влечением к алкоголю. Хо- рошо подавляет тревогу,' страх, раздражительность, нормализует сон. Эффективно подавляет патологическое влечение к алкоголю. Нейрохи- мическими критериями выбора препарата являются низкая концентра- ция ДА в крови и высокий или нормальный уровень 5НТ. Леривон (миансерин) отличается выраженным купирующим дей- ствием на патологическое влечение к алкоголю, проявляющееся депрес- сивной симптоматикой. Эффективно подавляет тревогу, раздражитель- ность, нормализует сон и вегетативные функции. Нейрохимическими критериями выбора препарата являются низкое содержание в крови сво- бодного ДА и его предшественника — ДОФА. Аурорикс (моклобемид) может быть использован при лечении ал- когольного абстинентного синдрома, но наиболее эффективен для стаби- лизации ремиссии. Подавляет тревогу, страх, патологическое влечение к алкоголю. Оказывает слабое действие на соматовегетативные расстрой- ства и нарушения сна. Нейрохимические критерии — наиболее эффекти- вен у больных с низким уровнем ДА и 5НТ в крови. Гептрал (адеметианин) — показан больным с легкими депрессив- ными расстройствами и слабым влечением к алкоголю. Уменьшает асте- нию, нормализует функции вегетативной нервной системы и печени. Ока- зывает легкое антидепрессивное действие. Нейрохимические критерии выбора не выявлены. Таким образом, наиболее эффективными для лечения депрессивных состояний при алкоголизме оказались леривон, коаксил и флувоксамин. Леривон и коаксил рекомендуется назначать больным с низким уровнем ДА в крови, а флувоксамин — больным с высоким его содержанием. Коак- сил показан для регуляции функции серотонинергической системы. Следование изложенным выше рекомендацям позволит правильно, индивидуально подобрать антидепрессанты для лечения больных ал- коголизмом с депрессивнми расстройствами и повысить эффективность лечения. ЛИТЕРАТУРА 1. Альтшулер В.Б. Патологическое влечение к аалкоголю. М., 1994. 2. Анохина И.П.//Весник АМН, 1988, 21-28. 3. Анохина И.П.//Лекции по наркологии. М., 2001, 13-32.
50 Сборник трудов НИИ Наркологии 4. Иванец Н.Н. и др.//Вопросы наркологии, 1993. № 4. с. 6-10. 5. Иванец Н.Н.//Лекции по наркологии. М.,2001, 6-12. 6. Hamilton М.//Psychiatr. Neurol. Neurochim., 1969. Vol.72.Р.200-205. 7. Heinz, Schmidt К. and oth.//European Neuropsychopharmacology. 1995, v. 5, № 3, p. 395. 8. Schildkraut J.//Am. J. Psychiatry, 1965, v. 122, p. 509-522. 9. Schildkraunt J.//Am. J. Psychiatry, 1973, v. 130, p. 595-698. 10. Van Praag H./ /Prog. Brain Res. 1986, v. 65, p. 59-71. 11. Van Praag H. and oth.//Br. J. Psychiatry., 1990, v. 157, p. 723-734.
КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ В НАРКОЛОГИИ Н.В. Стрелец, С.И. Уткин, Н.Н.Деревлев Выделены девять типов неотложных состояний, наиболее часто встречающихся в наркологической практике и требующих экстрен- ной интенсивной терапии. Описаны комплексные терапевтические программы, включающие как медикаментозные, так и немедикамен- тозные способы терапии неотложных состояний. Подробно изложе- ны методы коррекции гиповолемических, электролитных, реологичес- ких и других нарушений гомеостаза, встречающихся в ургентной наркологии. Особое внимание уделено эфферентной терапии — раз- личным методикам плазмафереза, внутривенного лазерного облуче- ния крови. ВВЕДЕНИЕ Эфферентная терапия (от латинского «efferens» — очищение) извест- на очень давно, мало того, в прошлом она была одним из немногих дей- ствительно эффективных и относительно безопасных методов терапии. Применение мочегонных, рвотных, слабительных, желчегонных, пото- гонных средств всегда было широко распространено в клинической прак- тике. Довольно часто использовался и такой вид эфферентной терапии, как кровопускание, которое, помимо выведения избыточного объёма цир- кулирующей крови, освобождало организм и от токсичных веществ. Крово- пускание являлось своеобразным универсальным средством, с успехом применявшимся при гипертонических кризах, острой сердечной недоста- точности, нарушениях мозгового кровообращения, болезнях крови и т.- д. Еще в середине XIX века кровопускание применялось для купирования опийной абстиненции. Более безопасным методом эфферентной терапии является удаление не цельной крови, а её жидкой части — плазмы, компоненты которой восстанавливаются в организме намного быстрее форменных элементов крови. Современные эфферентные методы, такие как гемо- и плазмосорб-
52 Сборник трудов НИИ Наркологии ция, плазмаферез, диализ и ультрафильтрация, применяются повсемест- но практически во всех областях медицины. Помимо этих уже признан- ных методов в последние годы появилось несколько новых перспектив- ных эфферентных методов, основанных не на выведении токсических продуктов, а на стимуляции защитных систем организма. К таким методам можно отнести внутривенное лазерное облучение крови (БЛОК), ультра- фиолетовое облучение крови, а также малопоточная мембранная оксиге- нация и непрямое электрохимическое окисление крови [2,5]. Для наркологии наиболее приемлемыми с позиции наилучшего соот- ношения эффективности, безопасности и возможности широкого приме- нения являются различные виды плазмафереза и внутривенное лазерное облучение крови. Эти методы в сочетании с медикаментозной терапией позволяют избежать многих осложнений, улучшить показатели микро- циркуляции, иммунный и вегетативный статус, все виды обмена веществ [5,6]. Однако на практике они до сих пор используются ограниченно, что связано с отсутствием патогенетически обоснованных показаний к их при- менению, дифференцированных подходов к выбору оптимальной техники использования этих методов, а также способов оптимального сочетания их с фармакотерапией. По современным представлениям, эффект применения плазмафереза заключается не только в непосредственном удалении токсинов и иммун- ных комплексов, но и в общем неспецифическом стимулирующем дей- ствии на обмен веществ, иммунный статус, метаболизм кислорода в тка- нях. Эти процессы приводят к повышению чувствительности больного к проводимой фармакотерапии, сокращению длительности и интенсивнос- ти острых состояний, уменьшению риска возникновения осложнений, существенному улучшению субъективного самочувствия больных и объек- тивных клинических показателей. Помимо этого, плазмаферез дает выра- женный иммунокорригирующий эффект [ 1 ]. Лазерное облучение крови оказывает выраженное общетонизирую- щее действие. Оно нормализует функции нервной системы, улучшает моз- говое кровообращение, способствует активации важнейших ферментов (каталазы, дегидрогеназы, АТФазы и др.), что приводит к усилению всех биоэнергетических, обменных, биосинтетических процессов в организ- ме. Отмечается также мощная стимуляция иммунной системы: усиление фагоцитоза, рост количества лимфоцитов, упорядочение образования ан- тител, в результате чего повышается неспецифическая реактивность организма [3]. Определенный интерес представляет также выявленный у больных сдвиг вегетативного тонуса в сторону нормосимпатикотонии, что указывает на мобилизацию с помощью БЛОК адаптационных резервов и энергетических ресурсов организма на преодоление патологического процесса. В сочетании с клиническими данными это говорит об активирую- щем влиянии БЛОК на центральные регуляторные механизмы (в том числе
Комплексная терапия неотложных состояний в наркологии 53 лимбическую систему), хотя механизмы, реализующие подобные эффекты БЛОК, до настоящего времени остаются неизвестными. Необходимо под- черкнуть, что лазерная терапия более всего эффективна при затяжном, хроническом характере заболевания, когда стандартные средства оказыва- ются малоэффективными. Как правило, применение БЛОК ведет к более благоприятному течению патологического процесса [4]. МЕТОДИКА КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ Показания и противопоказания Показанием к проведению комплексной фармакотерапии и эфферент- ной терапии является наличие у больного неотложного наркологическо- го состояния. Противопоказания для фармакотерапии: индивидуальная непереноси- мость больным лекарственного препарата, токсико-аллергическая реак- ция при его использовании. Противопоказания для плазмафереза: • все виды кровотечений, • нарушения свертывающей системы крови, • гиповолемия и гипопротеинемия, • нарушения гемодинамики, • гнойно-септические осложнения, • сердечно-легочная недостаточность, • тяжелые нарушения функции печени и почек. Противопоказания для БЛОК: • все виды порфирии и пеллагра, • фотодерматозы, повышенная чувствительность к солнечным лучам, • гипогликемия и склонность к ней, • приобретенные гемолитические анемии, • тяжелые септические состояния, • выраженная артериальная гипотония, • гипокоагуляционный синдром, • застойная кардиомиопатия, • острые нарушения мозгового кровообращения (первые три ме- сяца). Рекомендуемые лекарственные препараты: аминазин, амитриптилин, аскорбиновая кислота, АТФ, аэровит, гало- перидол, гемодез, гепарин, гептрал, глицин, глутаминовая кислота, гран- даксин, диазепам, имован, инстенон, кавинтон, карбамазепин, клоназе- пам, коргликон, кордиамин, кофеин — бензоат натрия, лазикс, леривон, людиомил, маннитол, метионин, мидокалм, милипрамин, неулептил, ни- котиновая кислота, нитразепам, нозепам, но-шпа, пантогам, папаверина гидрохлорид, пирацетам, пиридоксина гидрохлорид, пирроксан, прозак,
54 Сборник трудов НИИ Наркологии раствор «ацесоль», раствор «дисоль», раствор «трисоль», раствор «хло- соль», раствор натрия гидрокарбоната, раствор глюкозы, раствор каль- ция хлорида, раствор магния сульфата, раствор Рингера-Локка, раствор натрия хлорида, реоглюман 400,0, реополиглюкин 400,0, рибоксин, ро- гипнол, строфантин, сульфокамфокаин, терален, тиамина хлорид, тизер- цин, тиопентал натрия, тиоридазин, трентал, уголь активированный, фе- назепам, фенибут, фенобарбитал, хлорпротиксен, церебролизин, цианокобаламин, циннаризин, экстракт алоэ, энтеродез, эссенциале, эуфиллин. Необходимое оборудование • аппарат для проведения БЛОК — АЛОК-1 (ТУ ШФ3.050—007, НПО «Плазма», г. Рязань, № 88/576—41); • аппарат для проведения мембранного плазмафереза Гемос-ПФ (НПП «Биотех-М», г. Москва, № 95/311 —172); • аппарат для проведения гравитационного плазмафереза ПФ-0,5 (ТУ 25-11-1619-82, АО «БФА», г. Москва, № 82/670—1); • центрифуга для проведения гравитационного фракционного плазма- фереза ЦЛ 1-3 (ТУ 9443-004-17214768-95, АО «БФА», г. Москва, № 95/ 311 — 149). Лечебные мероприятия Комплексная, интенсивная терапия неотложных состояний в нарко- логии включает в себя дезинтоксикацию, инфузионную, симптоматичес- кую терапию, психофармакотерапию и витаминизацию больных. Остано- вимся на них более подробно. /. Дезинтоксикационная терапия бывает двух типов: интракор- поралъная и экстракорпоральная. 1. Интракорпоралъная детоксикация включает: • зондирование и промывание желудка, очищение полости рта и глот- ки (оканчивается введением в полость желудка 50 мл 4 % раствора гид- рокарбоната натрия); • назначение энтеросорбентов (активированный уголь в таблетках по 0,5 — 20-30 г в виде взвеси в воде; возможно использование готовых к применению препаратов (энтеродеза, полифепана и др.); • промывание кишечника; • переливание растворов гемодеза или гемодеза-н (рекомендуемая ра- зовая доза 400 мл; повторное введение через 12 часов; противопоказа- ния: бронхиальная астма, острый нефрит, инфаркт мозга). 2. Экстракорпоральная детоксикация представлена двумя метода- ми: плазмаферезом и внутривенным лазерным облучением крови (БЛОК). • Плазмаферез. В основе метода лежит удаление части плазмы крови вместе со всеми находящимися в ней токсичными веществами. Удаляемый объём плазмы восполняется плазмозамещающими растворами, альбуми-
Комплексная терапия неотложных состояний в наркологии 55 ном или донорской плазмой. В отличие от других методов детоксикации, плазмаферез является универсальным методом, при котором удаляются все токсические вещества, независимо от величины молекул, их тропнос- ти и заряда. Одним из необходимых условий для проведения плазмафереза являет- ся использование антикоагулянта натрия цитрата, который полностью блокирует тромбообразование в крови. В России этот антикоагулянт при- меняется в виде раствора «глюгицир», в состав которого входит 2 % ра- створ цитрата натрия. Поскольку перед началом проведения лечебного плазмафереза проводится системная гепаринизация в дозе 150 Ед на 1 кг массы тела, возможно проведение плазмафереза при соотношении глюги- цира и крови 1 : 9. Во время плазмафереза примерно половина натрия цитрата удаляется из циркуляции вместе с плазмой, поэтому при такой дозе препарата в организме не происходит накопления его избыточного количества, что практически снимает опасность цитратной интоксикации и необходимость добавления препаратов кальция. Другим условием является обеспечение реологического режима. По- вышенная вязкость крови служит препятствием для адекватного прове- дения операции. Единственно доступным и безопасным способом нор^ мализации вязкости крови является её умеренное разведение. Это достигается уже предварительным добавлением к потоку или объёму кро- ви раствора цитрата натрия, чего вполне достаточно при нормальных реологических характеристиках крови. К ним относятся уровень гема- токрита, не превышающий 45 %, и концентрация белка не выше 80 г/л. При таких показателях вполне достаточным является разведение крови в соотношении 1 : 9. При более высоком уровне гематокрита или белка крови требуется большее разведение. Дополнительное разведение воз- можно при добавлении к потоку или объёму крови обычного изотони- ческого раствора натрия хлорида, доза которого подбирается в зависи- мости от конкретных условий — от 1 : 20 до 1 : 4. В этот раствор целесообразно добавить и гепарин (5000 Ед. на флакон 400 мл). Это ком- пенсирует потерю гепарина с удаляемой плазмой и его естественную инак- тивацию и обеспечивает более равномерный уровень гепаринизации в течение всего периода плазмафереза. Очевидно, что удаляемый объём плазмы должен возмещаться адекват- ным объёмом жидкости. Учитывая необходимость использования анти- коагулянтов, перед проведением плазмафереза необходимо определить время свертывания крови. Существуют две основные методики плазмафереза — гравитацион- ная и фильтрационная (мембранная). Первая осуществляется с помощью постоянно-проточного или фрак- ционного центрифугирования в специальных аппаратах ПФ-0,5 или в па- кетах (флаконах) в центрифуге ЦЛП 3-3,5. Данная методика интересна
56 Сборник трудов НИИ Наркологии возможностью фракционного удаления составных частей плазмы, например только альбуминов, используя различные скорости вращения ротора центрифуги и время экспозиции. Вторая методика — основана на фильтрации крови в специальных плаз- мофильтрах. Основой устройства является пористая трековая («ядёрная») мембрана из лавсана толщиной 10 мкм с порами диаметром около 0,5 мкм, которые свободно пропускают все жидкие компоненты крови и задержи- вают все форменные элементы. Принцип работы плазмофильтра заключается в разделении протекаю- щей через него крови на плазму и клеточную массу под действием транс- мембранного давления, то есть разницы давлений перед мембраной (в камере крови) и за мембраной (в камере сбора плазмы). По сравнению с другими аппаратами, наилучшие результаты достигаются при работе плаз- мофильтра с портативным аппаратом для плазмафереза Гемос-ПФ. Кроме того, аппарат Гемос-ПФ — единственный в России, который имеет одно- разовый экстракорпоральный контур. При любой из методик после удаления плазмы клеточная масса крови разводится изотоническим раствором натрия хлорида или иным плазмо- заменителем и возвращается пациенту. За один сеанс можно таким обра- зом удалить от 1 /3 до 1 /2 объёма циркулирующей плазмы. При условии возмещения донорской плазмой или альбумином может быть удалено до одного или даже двух объемов циркулирующей плазмы (ОЦП). • БЛОК. Наиболее распространённым в нашей стране аппаратом для лазерного облучения является аппарат гелий-неонового излучения АЛОК- 1. Облучение может проводиться по световодам внутрисосудисто или эк- стракорпорально. При сочетании с плазмаферезом можно воспользоваться экстракорпоральным контуром перфузии. И. Инфузионная терапия. Проводится с целью улучшения реологических свойств крови, кор- рекции нарушений водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния, а также и с целью дезинтоксикации. Назначается в объеме 20-40 мл/кг при контроле за центральным венозным давлением, водно- электролитным балансом, кислотно-щелочным состоянием и диурезом. Выбор препаратов и растворов для инфузионной терапии должен про- исходитьс учетом имеющихся в каждом конкретном случае нарушений. Практически всегда необходимо проводить: а) восполнение водных потерь путем введения 5 % раствора глюкозы и изотонического раствора натрия хлорида (в среднем назначают до 1 литра раствора, однако инфузионная программа должна меняться в зависимости от параметров кровообращения, диуреза и общего состояния больного); б) восполнение электролитных потерь путем переливания 1 % раство- ра хлорида калия, 10-20 мл 25 % раствора сернокислой магнезии и 10 % раствора хлорида кальция (максимальное количество калия, вводимое за
Комплексная терапия неотложных состояний в наркологии 57 24 часа — не более 150 мл 1 % раствора; при нарушении функции почек введение препаратов калия противопоказано; дозировки устанавливают- ся в зависимости от показателей водно-электролитного баланса); в) коррекцию кислотно-щелочного состояния (при метаболическом ацидозе назначается 50 — 100 мл 4 % раствора гидрокарбоната натрия внутривенно (до 1000 мл в сутки) при контроле за кислотно-щелочным состоянием; при метаболическом алкалозе вводится 1 % раствор хлори- да калия (не более 150 мл 1 % раствора в сутки); г) улучшение реологических свойств крови, то есть повышение ее сус- пензионных свойств, уменьшение вязкости, агрегации форменных эле- ментов, увеличение осмолярности жидкости (проводится инфузия высо- комолекулярных растворов, — реополиглюкина, реоглюмана и др., обладающих также дезинтоксикационными свойствами; однако для них имеются определенные противопоказания: тромбоцитопения, заболева- ния почек с олигурией (диурез меньше 60 мл/час), сердечная недоста- точность и другие, связанные с ограничениями на переливание большого количества жидкости). III. Симптоматическая терапия. Направлена на поддержание жизненно важных функций: а) при депрессии дыхательного центра назначаются аналептики (2 мл 10 % раствора сульфокамфокаина п/к, в/м или в/в медленно; 1-2 мл 25 % раствора кордиамина п/к, в/м или в/в медленно, 1 мл 20 % ра- створа кофеина п/к), проводится вспомогательная вентиляция легких; при неэффективности этих мер, отсутствии глоточных рефлексов необ- ходима искусственная вентиляция легких. б) при признаках сердечной недостаточности (падении артериального давления, тахикардии) назначают сердечные гликозиды (1 мл 0,06 % ра- створа коргликона в/в или 1 мл 0,05 % раствор строфантина в/в; при САД менее 80 мм. рт. ст., ДАД менее 40 мм. рт. ст. назначают 1 мл 20 % раствора кофеина п/к); при повышении артериального давления (САД более 180 мм. рт. ст., ДАД более 105 мм. рт. ст. вводится 10-20 мл 25 % раствора сернокислой магнезии в/в медленно; 2-4 мл 2 % раствора папа- верина в/в, в/м; 2-4 мл 2 % раствора но-шпа в/в, в/м; 5-10 мл 2,4 % раствора эуфиллина медленно или капельно, 0,1-0,2 г трентала в/в ка- пельно; терапия кардиомиопатии, сопровождающейся нарушениями сер- дечного ритма, определяется типом аритмии и (или) степенью атриовент- рикулярной блокады. в) при задержке мочи показана катетеризация мочевого пузыря; мож- но стимулировать мочеотделение петлевыми диуретиками, например ла- зиксом в дозе 20-40 мг/сут., осмотическими диуретиками (маннитол в дозе 5-7 мл/кг 20 % раствора), а также адекватным подбором объема инфузионной терапии и включением в нее растворов, улучшающих клу-
58 Сборник трудов НИИ Наркологии бочковую фильтрацию (гемодез), а также препаратов комбинированного действия (реоглюман). К симптоматической терапии, направленной на поддержание жизнеде- ятельности можно отнести применение ноотропных препаратов (20-60 мл 20 % раствора пирацетама в/в медленно или капельно) и гепатопротек- торов (10-20 мл эссенциале в/в капельно). Для улучшения обменных процессов в миокарде, паренхиматозных органах показано применение 5-10 мл 2 % раствора рибоксина в/в ка- пельно и 1-2 мл 1 % раствора АТФв/м. Целесообразно также назначение препаратов аминокислот, активно участвующих в обменных процессах (глутаминовая кислота по 0,5, кур- сом до 10 дней по 3 г/сут.; метионин по 0,25, курсом до 10 дней 4-6 г/ сут., глицин по 0,1, курсом 6-7 дней 0,6-0,7 г/сут. сублингвально). IV. Психофармакотерапия. Направлена на коррекцию психических и вегетативных расстройств. При назначении психотропных препаратов необходимо учитывать повышенную (перекрестную) толерантность больных наркологическими заболевания- ми к психоактивным веществам (ПАВ). Кроме того, неблагоприятное взаи- модействие лекарственных веществ (например, синергизм нейролептиков, транквилизаторов, снотворных средств) и нарушение функции выделитель- ных систем у наркологических больных опасны развитием лекарственной интоксикации. В рамках психофармакотерапии назначают тронквилизато- ры, снотворные средства, противосудорожные препараты, нейролептики, антидепрессанты и вегетостабилизирующие препараты. • Транквилизаторы. Уменьшают чувство тревоги, страха, аффектив- ной напряженности, обладают также вегетостабилизирующим (грандак- син), снотворным (рогипнол), противосудорожным и миорелаксирующим действием разной степени выраженности (2—4 мл 0,5 % раствора диазе- пама в/м, в/в, в/в капельно; диазепам 0,0025 г, 0,005г, суточная доза до 0,06 г; 1-4 мл 0,1 % раствора феназепама в/м, в/в, в/в капельно, фена- зепам 0,0005 г, 0,001 г, суточная доза до 0,01 г; нозепам 0,01 г, суточная доза до 0,09 г). • Снотворные средства. Назначаются в случаях, когда транквилиза- торы неэффективны или недостаточны для коррекции инсомнических рас- стройств (фенобарбитал 0,1, 0,1-0,2 г на ночь; имован 0,0075, 0,0075 г на ночь; 1-2 мл 0,2 % раствора рогипнола в/м, 0,001-0,002 г на ночь). • Противосудорожные препараты. Назначаются для профилактики судорожных припадков (особенно при наличии их в анамнезе), а также с целью дезактуализации патологического влечения к ПАВ (карбамазепин 0,2 г, суточная доза до 1,2 г; клоназепам 0,001 г, суточная доза до 0,008 г; мидокалм 0,05 г, суточная доза 0,1-0,2 г). • Нейролептики. В остром абстинентном периоде назначаются с край- ней осторожностью ввиду опасности развития лекарственной интоксикации,
Комплексная терапия неотложных состояний в наркологии 59 психотических расстройств. Показаны при наличии у больного выраженно- го влечения к ПАВ, не купирующегося транквилизаторами психомоторного возбуждения. В этих случаях назначаются 5-10 мг (1 -2 мл) 0,5 % раствора галоперидола, 50 мг (2 мл) 2,5 % раствора аминазина или тизерцина. Препа- раты вводятся внутривенно медленно вместе с 2 мл 25 % кордиамина, приме- няемого для коррекции побочных гемодинамических эффектов нейролептиков. В некоторых случаях можно рекомендовать назначение ней- ролептиков для терапии не купирующихся транквилизаторами вегетативных расстройств (терален), суицидального поведения (неулептил 0,01 г, 4 %, су- точная доза до 0,03 г), тревоги, страха (тиоридазин 0,025 г, суточная доза до 0,1 г; хлорпротиксен 0,015 г, суточная доза до 0,06 г). Не рекомендуется назначать больному сразу несколько нейролептиков. • Антидепрессанты. Применяются для профилактики и лечения деп- рессивных расстройств, а также для предупреждения актуализации пато- логического влечения. Препараты этой группы обладают в той или иной степени анксиолитическим, транквилизирующим, снотворным (амитрип- тилин, людиомил, леривон) или, напротив, психостимулирующим (мелип- рамин) действием. Эти эффекты необходимо учитывать при назначении больному конкретного препарата. Больным хроническим алкоголизмом нежелательно назначать трициклические антидепрессанты в первые 3- 4 дня после отмены алкоголя в силу опасности развития делирия, так как препараты этой группы обладают холинолитиеским эффектом. Наиболее эффективны гетероциклические антидепрессанты: людио- мил (мапротилин) в дозе 75-125 мг в сутки перорально и леривон (миан- серин) в дозе 60-90 мг в сутки перорально. Эффективны также антидеп- рессанты группы БОЗС (СИОЗС), например, прозак в дозе 20-40 мг в сутки перорально. • Препараты с вегетостабилизирущим действием. Назначаются при выраженных вегетативных расстройствах — пирроксан0,015 г, разовая доза до 0,03 г, суточная доза до 0,09 г; грандаксин 0,05 г,суточная доза до 0,3 г; терален 0,005 г, суточная доза до 0,05 г. V. Витаминотерапия Назначаются витамины группы В и С, участвующие в образовании фер- ментов и коферментов, которые способствуют окислительно-восстанови- тельным процессам в организме, влияют на тканевое дыхание, углеводный обмен, деятельность периферической нервной системы (2-4 мл 5 % ра- створа тиамина хлорида в/м, в/в капельно; 5-8 мл 5 % раствора пири- доксина гидрохлорида в/м,в/в капельно; 1-2 мл 0,1 % раствора никоти- новой кислоты в/м; 5-10 мл 5 % раствора аскорбиновой кислоты в/м, в/в капельно). Парентерально витамины назначаются в первые несколь-
60 Сборник трудов НИИ Наркологии ко суток, затем продолжается пероральный прием поливитаминных пре- паратов, например «аэровита» (1 драже в сутки, 2-3 недели). КОМПЛЕКСНАЯ ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ Можно выделить 9 типов неотложных состояний в наркологии: 1) выраженная интоксикация (алкоголем, наркотическими и другими психоактивными веществами); 2) интоксикационный психоз вследствие злоупотребления тем или иным психоактивным веществом; 3) тяжелый абстинентный синдром; 4) острый алкогольный психоз или психоз иной этиологии, осложня- ющий соответствующий абстинентный синдром; 5) сочетание наркологического заболевания с выраженной сопутству- ющей соматической патологией; 6) псевдоабстинентный синдром с выраженным патологическим вле- чением к психоактивному веществу; 7) состояние, возникающее у наркологического больного в качестве побочного явления и (или) осложнения при терапии (нейролептический синдром; здесь также рассматривается резистентность к проводимой те- рапии); 8) судорожное состояние; 9) неотложное состояние смешанной этиологии. Остановимся на диагностике и терапии этих состояний. 1. Выраженная интоксикация (алкоголем, наркотическими и дру- гими психоактивными веществами) 1.1. Острая алкогольная интоксикация (ОАИ) тяжелой степени. ШифрМКБ-10 —F10.0X. ОАИ характеризуется в начальном периоде возбуждением ЦНС, сме- няющимся угнетением, которое может достигать степени сопора и комы. При алкогольной интоксикации период возбуждения наиболее длителен по сравнению с таковым при действии других психоактивных средств. По клиническим проявлениям различают три степени ОАИ: легкую (1 -2 %о алкоголя в крови), среднюю (3-4 %о), тяжелую (6-7 %о). Алкогольная интоксикация средней и легкой степени не требует специальной терапии (за исключением редких случаев атипичного опьянения). Симптомы ОАИ тяжелой степени: угнетение сознания (глубокая ог- лушенность, сомноленция, сопор или кома) и вегетативных функций (ар- териальная гипотензия, гипотермия, бледность и синюшность кожных покровов и слизистых, холодный липкий пот), пассивное положение тела,
Комплексная терапия неотложных состояний в наркологии 61 запах алкоголя в выдыхаемом воздухе, брадипноэ, частый и слабый пульс. Возможны судороги, рвота, аспирация рвотных масс, ларингоспазм, ос- тановка дыхания. Рекомендуемое обследование Общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (сахар, белок, белковые фракции, билирубин, амилаза, ЛДГ, КФК, АлАТ, АсАТ, показатели кислотно-щелочного состояния крови, электролиты крови, остаточный азот, креатинин, мочевина в сыворотке крови), ЭКГ. Наблю- дение. Мониторинг жизненно важных показателей (АД, Ps, SaO2). Конт- роль соотношения введенной жидкости и диуреза. Определение времени свертывания крови. Консультации терапевта, невропатолога, хирурга. Дифференциальный диагноз с коматозными состояниями другой этиологии. Рекомендуемое лечение Основные задачи терапии больных в состоянии острой алкогольной интоксикации тяжелой степени — быстрое выведение алкоголя из орга- низма, поддержание жизненно важных функций (прежде всего дыхания, кровообращения, диуреза), купирование возбуждения. Дезинтоксикационная терапия • Зондирование и промывание желудка. • Плазмаферез. Проводится только в случае необходимости быстрого вытрезвления больного при стабильной гемодинамике и отсутствии про- тивопоказаний к данной операции. Наиболее оптимальным является ис- пользование фильтрационного плазмафереза. Проводится однократно в сочетании с БЛОК. Объем удаляемой плазмы — 15- 20 % ОЦП, время экспозиции лазерного облучения — 10-15 мин. • Инфузионная терапия. Проводится в объеме 20-30 мл/кг, при кон- троле центрального венозного давления, водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного состояния и диуреза. Симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций. Психофармакотерапия. Назначается только при психомоторном воз- буждении, наблюдающемся при атипичных формах алкогольной интокси- кации легкой и средней степени, в процессе детоксикации. Назначается 2-4 мл 0,5 % раствора диазепама в/в медленно, в/м; 200-300 мг тио- пентала натрия в/м, в/в медленно. Поскольку эти средства угнетают ды- хательный центр, применять их следует крайне осторожно, подготовив- шись к проведению искусственной вентиляции легких. /.2. Острая опийная интоксикация. Шифр МКБ-10 — F 11.0. Острая интоксикация тяжелой степени препаратами опия и опиатами характеризуется заторможенностью, угнетением сознания (глубокая ог- лушенность, сопор, в наиболее тяжелых случаях кома), редким поверх- ностным дыханием (вплоть до остановки), брадикардией, гипотермией,
62 Сборник трудов НИИ Наркологии сужением зрачков с отсутствием реакции их на свет (в состоянии комы зрачки, напротив, резко расширены), бледностью, сухостью кожных по- кровов, снижением артериального давления. Рекомендуемое обследование (см. п. 1.1.) Рекомендуемое лечение. Легкая и средняя степени опийной интоксикации требуют терапии только в случае необходимости быстрого выведения пациента из состояния интокси- кации. При острой тяжелой опийной итоксикации основные задачи терапии — детоксикация и поддержание жизненно важных функций (прежде всего дыха- ния, кровообращения, диуреза). Врачебная тактика следующая: • Быстрая детоксикация. Достигается введением специфических ан- тогонистов — блокаторов опийных рецепторов (2 мл 0,4 % раствора налоксона в/в, в/м). При этом надо помнить, что при длительном, систе- матическом употреблении опиатов быстрая детоксикация приводит к по- явлению у больных выраженных алгических, вегетативных, неврологи- ческих нарушениий, а также психомоторного возбуждения. • Инфузионная терапия. Проводится с целью коррекции нарушений водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния, а также улучшения реологических свойств крови в объеме 10-20 мл/кг, при кон- троле центрального венозного давления и диуреза. • Симптоматическая терапия. • Психофармакотерапия (см. п. 1.1.). Назначается с осторожностью при психомоторном возбуждении, возникшем в процессе детоксикации. 1.3. Острая интоксикация седативными и снотворными средствами. Состояние напоминает алкогольное опьянение, но имеется выражен- ная неврологическая симптоматика: дизартрия, атаксия, крупный лате- ральный нистагм. Зрачки резко расширены, вяло реагируют на свет. От- мечается гиперсаливация, гипергидроз, психомоторное возбуждение с гневливостю и склонностью к агрессии. После периода возбуждения на- ступает глубокий, тяжелый сон. В более тяжелых случаях наблюдаются тошнота, рвота, профузный пот, икота, слюнотечение, нарушение созна- ния, которое может перейти в кому. Рекомендуемое обследование (см. п. 1.1.). Рекомендуемое лечение Основные задачи терапии те же, что при опийной детоксикации. • Детоксикационная терапия. При передозировке гипноседативных средств, в особенности барбитуровых производных, и предшествующем длительном злоупотреблении ими дезинтоксикационная терапия должна быть ограниченной, постепенной, сочетаться с противосудорожной тера- пией. Мощная дезинтоксикационная терапия, предпочтительно экстра- корпоральная детоксикация (методика выбора — гравитационный плаз- маферез, который проводится однократно в сочетании с БЛОК) показана лишь в случае однократной передозировки этих средств больными с дру-
Комплексная терапия неотложных состояний в наркологии 63 гими формами зависимости, например при викарном, заместительном при- еме больным опийной наркоманией гипноседативных препаратов из-за не- возможности достать опиоиды.В этом случае количество удаляемой плаз- мы составляет 20-40 % объема циркулирующей плазмы (скорость вращения ротора центрифуги — 3000 об./мин.; время центрифугирова- ния — 9 мин.; время экспозиции лазерного облучения — 10—15 мин.); При интоксикации бензодиазепинами необходимо быстрое введение специфических антагонистов. • Инфузионная терапия в объеме 20-40 мл/кг. • Симптоматическая терапия. 2. Интоксикационный психоз вследствие злоупотребления тем или иным психоактивным веществом Чаще всего в клинической практике встречаются интоксикационные психозы при «эфедрон-первитиновой» и кокаиновой наркоманииях, ток- сикоманиях вследствие злоупотребления циклодолом, димедролом, лету- чими органическими веществами. В последнее время стали наблюдаться случаи интоксикационных психозов вследствие злоупотребления амфе- таминов, галлюциногенов (ЛСД, «экстази», РСР). Рекомендуемое обследование (см. п. 1.1.) Рекомендуемое лечение • Мощная дезинтоксикация, предпочтительно экстракорпоральная (методика выбора — фильтрационный плазмаферез; проводится однократ- но; объем удаляемой плазмы — 20-40 % ОЦП). • Специфическая терапия психозов, возникших вследствие злоупот- ребления холинолитическими препаратами (циклодол, димедрол и др.) — 1 мл 1 % р-ра галантамина до двух раз в сутки. • Инфузионная терапия. • Симптоматическая терапия. • Психофармакотерапия. Назначаются (при психомоторном возбуж- дении) 2-4 мл 0,5 % раствора диазепама в/в медленно, в/м; 2-4 мл 0,1 % раствора феназепама в/в медленно; 200- 300 мгтиопентала натрия в/м, в/в медленно. 3. Тяжелый абстинентный синдром 3.1. Хронический алкоголизм, абстинентный синдром, тяжелая степень. Шифр МКБ-10 — F 10.2.4.2. Симптоматика: резкая слабость, затрудненный контакт, бессонница, ночные страхи, идеи виновности и отношения, головная боль, головокру- жение, гиперакузия, сильный тремор всего тела, тревога, двигательное беспокойство, профузный пот, тошнота, сильное влечение к алкоголю, сердцебиение, нестабильность гемодинамики. Рекомендуемое обследование (см.п. 1.1.). Кроме того: тимоловая и сулемовая пробы; рентгеноскопия грудной клетки по показаниям. Консультации терапевта, невропатолога.
64 Сборник трудов НИИ Наркологии Рекомендуемое лечение Основные задачи терапии больных с тяжелым алкогольным абстинент- ным синдромом — выведение из организма токсинов экзо- и эндогенного происхождения, купирование вегетативных, соматических, неврологичес- ких и психических расстройств, поддержание жизненно важных функций. • Психофармакотерапия. Направлена на коррекцию психических и вегетативных расстройств. • Специфическая терапия. Метадоксил 600 мг в сутки, в / в, в течение 3- х дней; в дальнейшем -1 000 мг в сутки, в таблетках. Курс лечения 5-14 дней. • Мембранный плазмаферез в сочетании с БЛОК. Один раз в сутки, в течение 2-3 дней; объем удаляемой плазмы — 5 -10 % ОЦП, время экс- позиции лазерного облучения — 10-15 мин. • Инфузионная терапия (см.п. 1.2.). • Симптоматическая терапия. • Витаминотерапия. 3.2. Наркомания опийная. Острый абстинентный синдром. Шифр МКБ-10 — Fl 1.24, F ОАС11.3. Симптоматика: интенсивные мышечные и суставные боли, гипергид- роз, озноб или чувство жара, тошнота, рвота, лабильность артериального давления, частоты сердечных сокращений, пониженный фон настроения с дисфорическим оттенком, тревога, чувство страха, двигательное беспо- койство, влечение к наркотику, инсомния. Рекомендуемое обследование (см. п. 1.1.). Рекомендуемое лечение • Специфическая терапия (трамал 400-800 мг в сутки в течение 6- 10 дней в/м, внутрь; тиапридал 300-600 мг в сутки в течение 6-10 дней в / м, внутрь; клофелин 0,3-0,45 г в сутки в течение 6-10 дней). • Мембранный плазмаферез в сочетании с БЛОК. Проводится один раз в сутки, начиная с появления первых признаков ОАС в течение 3- 4 дней (объем удаляемой плазмы — 10-20 % ОЦП; время экспозиции лазерного облучения -10-15 мин.), либо однократно на 3-7 сутки аб- стиненции с забором 20-40 % ОЦП мембранным или гравитационным способом на фоне проводимой фармакотерапии. • Инфузионная терапия в объеме 5-10 мл / кг, под контролем цент- рального венозного давления, водно-электролитного баланса, кислотно- щелочного состояния и диуреза. • Симптоматическая терапия. • Психофармакотерапия. • Витаминотерапия. 4. Острый алкогольный психоз или психозной этиологии осложня- ющий соответствующий абстинентный синдром 4.1 .Алкогольный делирий
Комплексная терапия неотложных состояний в наркологии 65 Наиболее часто встречающийся алкогольный психоз, протекающий с психомоторным возбуждением, преимущественно зрительными иллюзия- ми и галлюцинациями, дезориентировкой в месте и времени, ложными уз- наваниями, выраженной лабильностью аффекта. Характерны тремор, бес- сонница, гипертермия, тахикардия и потливость. Нередко развитию делирия предшествуют единичные или множественные судорожные припадки. Де- лирий всегда сопровождается неврологическими и соматическими, в пер- вую очередь соматовегетативными, расстройствами. Психоз усиливается к вечеру или ночью. Возможны отклонения от описанной картины как в сто- рону редукции симптомов, так и в сторону их значительного усложнения, в том числе расстройствами, встречающимися при острых галлюцинозах и параноидах. Может изменяться и продолжительность делирия. Рекомендуемое обследование (см. п. 1.1.). Рекомендуемое лечение При любом варианте и степени тяжести психоза объем обследования и лечения должен быть максимальным. Применение психотропных средств, таких как транквилизаторы, снотворные препараты, патогенетически обо- сновано, они рекомендуются также и для купирования психомоторного возбуждения. Назначение же нейролептиков, как правило, приводит к усилению интоксикации и ухудшению состояния больного. Основные задачи терапии больного с алкогольным делирием — быст- рое выведение токсинов из организма, поддержание жизненно важных функций, купирование возбуждения. • Зондирование и промывание желудка. • Мембранный плазмаферез в сочетании с БЛОК. Проводится 1 -2 раза в сутки в течение 2-3 дней; объем удаляемой плазмы 10-15 % ОЦП, вре- мя экспозиции лазерного облучения — 10-15 мин. • Специфическая терапия. В ряде случаев, особенно если делирий протекает с выраженными соматическими расстройствами, показано на- значение больному 30-40 мл 70 % раствора этилового спирта внутрь (в разведении водой до 100 мл) или внутривенно в 400 мл физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы. • Инфузионная терапия в объеме 40-50 мл/кг. • Симптоматическая терапия. • Витаминотерапия. • Психофармакотерапия.При психомоторном возбуждении назнача- ется 2-4 мл 0,5 % раствора диазепама в/в медленно, в/м; 300-500 мг тиопентала натрия в/м, в/в медленно; 20-40 мл 20 % раствора оксибу- тирата натрия в/в капельно. 4.2 . Делирий вследствие отмены барбитуратов Задачи терапии, планюбследования и лечение — те же, что и при алко- гольном делирии.
66 Сборник трудов НИИ Наркологии Специфическая терапия — фенобарбитал натрия 0,2-0,4 г или тио- пентал натрия 300-500 мг в/м. 5. Сочетание наркологического заболевания с выраженной сома- тической патологией Хроническая интоксикации вызывает разнообразные нарушения дея- тельности внутренних органов и систем, поэтому любое наркологическое заболевание протекает на этом фоне. Наиболее часто встречается патоло- гия печени с нарушением ее дезинтоксикационной функции, что приводит к вынужденному ограничению или полной невозможности проведения таким больным психофармакотерапии и требует немедленного примене- ния методов интенсивной терапии. Из других наиболее грозных осложне- ний следует назвать отек мозга, сердечно-сосудистая недостаточность, гипоксия, токсико-аллергические реакции. Рекомендуемое обследование (см. п. 1.1.). Рекомендуемое лечение. • Симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизнен- но важных функций и коррекцию соматических нарушений. • Мембранный плазмаферез в сочетании с БЛОК (с учетом соматичес- ких противопоказаний). Проводится 1 -2 раза в сутки в течение 2-3 дней; объем удаляемой плазмы— 10-15 % ОЦП, время экспозиции лазерного облучения— 10-15 мин. • Инфузионная терапия (см. п. 1.2.). • Витаминотерапия. 6. Псевдоабстинентный синдром с выраженным патологическим влечением к психоактивному веществу Под псевдоабстинентным синдромом (ПАС) мы понимаем особое па- тологическое состояние, развивающееся у больных алкоголизмом, нарко- и токсикоманиями, после минования острых абстинентных рас- стройств, для которого характерны: — актуализация патологического влечения к психоактивному веществу; — депресия или субдепрессия различной структуры с наличием сене- сто-ипохондрических расстройств; — вегетативные нарушения, вызванные сочетанием возбуждения эр- готропного отдела вегетативной нервной системы с его истощением. Подобное состояние встречается у больных, страдающих опийной, эфедрон-первитиновой, гашишной наркоманиями, токсикоманией вслед- ствие употребления летучих органических соединений, алкоголизмом, а также сочетанными формами зависимости (опийно-эфедроновая, опий- но-кокаиновая полинаркомании). Первые признаки ПАС обычно возникают в вечернее или ночное время. Характерны тахикардия, артериальная гипертензия, иногда гипертермия, блеск глаз, инсомния; часто отмечаются сны наркотического или угрожаю-
Комплексная терапия неотложных, состояний в наркологии 67 щего содержания. Психопатологические расстройства представлены тре- вожностью, психомоторным возбуждением. Фон настроения больных от- четливо меняется утром следующего дня: возникает депрессивное состоя- ние с сенесто-ипохондрическими переживаниями. Во второй половине того же дня или вечером состояние ухудшается. Появляются жалобы, харак- терные для острого абстинентного периода, компульсивное влечение к нар- котику или алкоголю, часто на неосознанном уровне. Мы наблюдали у боль- ных с различными видами зависимости три клинических варианта ПАС, характеризовавшиеся преобладанием аффективных расстройств тоскливо- апатической, тревожной или дисфороподобной структуры. Основные задачи терапии больных с ПАС — купирование патологи- ческого влечения к ПАВ, вегетативных, неврологических и психопатоло- гических нарушений, выведение из организма токсинов экзо- и эндогенно- го происхождения. Рекомендуемое обследование (см. п. 1.1.). Рекомендуемое лечение • Психофармакотерапия. Купирование компульсивного влечения ком- бинацией нейролептиков (галоперидол с аминазином или тизерцином). После этого больным назначаются антидепрессанты. В случае преоблада- ния тоскливо — апатического фона настроения наиболее эффективен ме- липрамин; при тревожности — людиомил; при дисфороподобных состоя- ний — амитриптилин. Антидепрессанты назначаются в вечернее время, суточная доза вводится за один раз медленно в течении полутора — двух часов в разведении 400 мл физиологического раствора, курсом по 7-10 дней. Начальная доза мелипрамина и амитриптилина — 100-150 мг в сутки; при необходимости суточная доза повышалась до 250 мг. Людиомил назначает- ся в дозе 75-100 мг в сутки с последующим повышением до 150 мг. • Мембранный плазмаферез в сочетании с БЛОК. Проводится один раз в сутки, начиная с появления первых признаков ПАС, в течение 3- 4 дней; объем удаляемой плазмы — 10-20 % ОЦП, время экспозиции лазерного облучения —10-15 мин. • Инфузионная терапия (в объеме 5-10 мл /кг). • Симптоматическая терапия. • Витаминотерапия. 7. Состояние, возникающее в качестве побочного явления и (или) осложнения терапии наркотического заболевания К числу наиболее часто встречающихся осложнений терапии можно отнести нейролептический синдром и делириозные расстройства, спрово- цированные назначением различных холинолитических средств. Другим аспектом этой проблемы является терапевтическая резистентность, на- блюдающаяся у части больных. Рекомендуемое обследование (см. п. 1.1.).
68 Сборник трудов НИИ Наркологии Рекомендуемое лечение Основные задачи терапии—детоксикация, поддержание жизненно важ- ных функций, по возможности более полная нормализация нарушенного обмена веществ, главным образом гормонального и медиаторного фона. • Дезинтоксикация, прежде всего экстракорпоральная. Методика вы- бора — гравитационный плазмаферез (скорость вращения ротора цент- рифуги — 3000 об./мин., время центрифугирования — 9 мин.). Прово- дится дискретно, курсом в 3-4 сеанса в течение 2-3 дней; объем удаляемой плазмы — 10-20 % ОЦП. Во время каждого сеанса проводит- ся БЛОК, экспозиция — 10-15 мин. • Инфузионная терапия, в объеме 10-30 мл/кг в сутки. • Симптоматическая терапия. • При резистентности к терапии в постабстинентном периоде приме- няют аутогемотерапию курсом по 5-10 инъекций, пирогенал 50-100 мкг в/м, 10-30 инъекций на курс, экстракт алоэ 1-2 мл п/к, 20-30 инъек- ций на курс; гравитационный плазмаферез (скорость вращения ротора центрифуги — 3000 об./мин., время центрифугирования — 9 мин.). Плаз- маферез проводится дискретно, курсом по 2-3 сеанса в течение 2-3 дней; объем удаляемой плазмы 20-30 % ОЦП; во время каждого сеанса прово- дится БЛОК, экспозиция 10-15 мин. 8, Судорожное состояние Чаще всего встречается у больных алкоголизмом, больных с зависи- мостью от препаратов гипно-седативной группы и с зависимостью от ле- тучих органических соединений в состоянии острой абстиненции. Однако пароксизмальные расстройства можно наблюдать и у других больных, осо- бенно перенесших черепно-мозговые травмы и психотические эпизоды. Рекомендуемое обследование (см. п. 1.1.). Проводится после купи- рования судорожного припадка. Рекомендуемое лечение Основные задачи терапии — купирование судорожного припадка, под- держание жизненно важных функций. • Предотвращение западания, прикусывания языка, возможных травм, фиксация в положении с приподнятой верхней частью туловища. При не- обходимости — восстановление проходимости дыхательных путей, сана- ция полости рта. • Психофармакотерапия (см. п. 2). После купирования припадка — назначение противосудорожных средств. • При резистентности к терапии, показано применение миорелаксантов (5 мл 2 % листенона в/в) и проведение искусственной вентиляции легких. • Симптоматическая терапия. Внутривенное введение 10,0 мл 25 % сульфата магния в / в струйно, при необходимости р-р лазикса 10 мг в/в. 9. Неотложное состояние смешанной этиологии
Комплексная терапия неотложных состояний в наркологии 69 Под ним мы подразумеваем одновременное существование двух и бо- лее выделенных типов неотложных состояний. Например, возможно со- четание выраженной интоксикации гипноседативными или другими пси- хофармакологическими средствами на фоне острого опийного или алкогольного абстинентного синдрома и т. д. План обследования и терапевтическая программа составляются инди- видуально в зависимости от характера нарушений и в первую очередь с учетом расстройств, представляющх опасность для жизни пациента. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Рекомендуемая методика комплексной терапии неотложных состоя- ний разработана и успешно применяется в отделении клиники НИИ нар- кологии. Проведенные клинические исследования показали ее эффектив- ность при самых неотложных состояниях в наркологии. Сочетанное использование традиционных методов детоксикации, пси- хофармакотерапии и симптоматической терапии с современными эффе- рентными методиками, такими как плазмаферез (гравитационный и мемб- ранный) и БЛОК, позволяет не только в значительной степени уменьшить тяжесть неотложных состояний в наркологии, но и облегчить течение заболевания в целом у большинства наркологических больных. ЛИТЕРАТУРА 1. Гаврилов О.К. Гравитационная хирургия крови.—М.Медицина, 1984.—304 с. 2. Дуткевич И.Г., Марченко А.В. Новые методы фотогемотерапии.—СПб., 1993.—48 с. 3. Крюк А.С., Мостовников В.А., Хохлов И.В., Сердюченко Н.С. Терапевтическая эффективностьнизкоинтенсивного лазерного излучения.—Минск, 1986. 4. Кутько И.П., Павленко В.В., Воронков Е.Г./ /Ж. Невропатологии и психиат- рии им. С.С.Корсакова.—1992.—Т.92, №4.—С.53-56. 5. Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М. Эффективные методы в медицине.—М., 1989.—350 с. 6. Шпиленя Л.С., Рукавишников В.М., Пертнев С.В.//Эффективная терапия — 1995.—Т.1,№2.—С.68-70.
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИИ У ЖЕНЩИН МЛ Рохлина, С.0. Мохначев, А.А. Козлов В пособии обобщены результаты изучения героиновой наркома- нии у женщин. Рассматриваются особенности преморбида, мотива- ция первого употребления и приобщения к наркотикам, возраст начала систематического их употребления, скорость формирования основ- ных симптомов и синдромов. Описаны также клинические особеннос- ти болезни, нарушения аффективной сферы, изменения личности, соматические и эндокринные осложнения. Анализируются качество ремиссий, факторы, провоцирующие рецидивы и особенности тера- певтического подхода. ВВЕДЕНИЕ Проблема наркоманий у женщин является весьма актуальной. Доля женщин среди общей популяции больных наркоманиями, поданным раз- ных авторов, колеблется от 12 до 30 % и продолжает увеличиваться [2,3, 9,12,13,15,16]. Женщины, страдают от наркомании сильнее, чем мужчи- ны; роль матери не согласуется со стилем жизни наркомана [5, 14]. До настоящего времени проблема наркоманий у женщин рассматривалась в основном в связи с употреблением наркотиков во время беременности и их негативным влиянием на плод [4, 7,10,17]. Особенности формирова- ния героиновой наркомании у женщин в отечественной литературе прак- тически не изучены. Имеются лишь отдельные работы с указаниями на некоторые отличия в течении героиновой наркомании у женщин без под- робного их анализа. Настоящее исследование было проведено в клинике НИИ наркологии М3 РФ и в наркологической больнице № 17 г. Москвы.
Особенности ...героиновой наркомании у женщин 71 Обследованы 80 женщин в возрасте от 16 до 33 лет с диагнозом «геро- иновая наркомания». Длительность наркотизации составляла от 2 недель до 6 лет (в среднем 2 года). Средний возраст пациенток — 21 год ± 3 года. Использовались следующие методы исследования: клинико-психопа- тологический, клинико-катамнестический, психологический и математи- ко-статистический (Excel 2000, Statistica 5.5, SPSS 10.0). При квалифи- кации преморбидных личностных особенностей использовалась классификация акцентуаций характера А.Е. Личко. В качестве группы сравнения по этой же программе был обследован 41 мужчина, страдающий героиновой наркоманией, примерно того же воз- раста и с той же длительностью наркотизации. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ Преморбидный период Изучение анамнеза больных показало, что у женщин, страдающих геро- иновой наркоманией, имеется высокая наследственная отягощенность ал- коголизмом, наркоманиями и другими психическими расстройствами. Ал- коголизм матери встречался в 8,1 % случаев, алкоголизм отца — у 43,2 % больных, алкоголизм или наркомания у родных сестер и братьев — у 4,7 % и 16,3 % больных соответственно, алкоголизм среди других родственни- ков — в 47,1 % случаев. Эпилепсия, суициды среди родственников — у 7,5 % всех пациенток. Обращает на себя внимание частота алкоголизма у родственников женского пола. В контрольной группе мужчин случаев ал- коголизма у матерей выявлено не было. В материале А.А. Козлова [1], ко- торый исследовал 100 больных наркоманиями мужчин, также не было от- мечено ни одного случая алкоголизма у матерей больных. Перинатальная патология была выявлена у 41,2 % больных; преобла- дала патология беременности у матери (токсикоз I половины беременнос- ти — в 20 % случаев). В поздний постнатальный период часто встреча- лись гипотрофия плода, гидроцефалия, гипервозбудимость, плаксивость и отставание в физическом развитии. Изучение сомато-неврологических особенностей преморбида показа- ло, что черепно-мозговые травмы наблюдались у 26,3 % женщин, эну- рез — у 3,8 %. В 2/3 случаев наблюдались детские инфекции, у каждой десятой женщины отмечались нейроциркуляторная дистония или воспа- лительные заболевания органов дыхания или хирургические операции. Средний возраст начала менструации составил 13 лет (от 10 до 17 лет). У 11,3% женщин отмечалась нерегулярность менструального цикла до нарко- тизации. У 43,8 % — было выявлено наличие предменструального синдрома в виде повышенной раздражительности, общей слабости, плаксивости, коле- баний настроения, появляющихся за 2-10 дней до менструации.
72 Сборник трудов НИИ Наркологии Анализ условий воспитания показал, что в неполных семьях воспиты- валось лишь около 1 /3 обследованных женщин. Однако даже в полных семьях почти в половине случаев женщины воспитывались в условиях гипопротекции. В 15 % случаев отмечалось противоречивое, разнонап- равленное воспитание (конкурирующие, несовместимые воспитательные подходы со стороны родителей, других родственников). Более чем у поло- вины пациенток в семье происходили частые конфликты, а 3,8 % всех больных подвергались физическому насилию со стороны родителей; не- которые из них также сообщали о случаях сексуальных домогательств со стороны родственников. Среди преморбидных особенностей личности у больных преобладали истероидные черты (эгоистичность, жажда внимания, сочувствия, лжи- вость, склонность к рисовке, позерству). Обращал на себя внимание пси- хический инфантилизм (наивность, беззаботность, прямодушие, каприз- ность), который был выражен в значительно большей степени и встречался достоверно чаще, чем у мужчин, контрольной группы. Черты неустойчи- вости (безволие, податливость, подчинение внешним обстоятельствам и влиянию окружения) были обнаружены у 45 % больных. Однако кон- формность у женщин выявлялась несколько реже. У 1 /3 больных отме- чалась акцентуация характера. Психопатию можно было диагностировать в 10 % случаев. В подростковом возрасте у больных наблюдались нарушения поведе- ния. Более чем в половине случаев, встречались реакции эмансипации и протеста, которые проявлялись в стремлении избавиться от опеки роди- телей, учителей, в требовании свободы, независимости, в отрицании зап- ретов. Демонстративные побеги из дома отмечались более чем в 1 /3 слу- чаев. Повышенная возбудимость, по сравнению с мужчинами, встречалась в 2 раза реже. Склонность к риску у женщин отмечалась в 1 /4 случаев — в 2 раза реже, чем у мужчин. Делинквентное поведение было выявлено всего у 11,3 % женщин, также реже, чем у мужчин. Антисоциальные по- ступки в подростковом возрасте совершали 13,8 % женщин и 56,1 % муж- чин. Судимости (грабежи, квартирные кражи) до наркотизации имели 5,6 % женщин и 24,4 % мужчин. В половине случаев у женщин в преморбиде наблюдались колебания настроения (в 2,5 раза чаще по сравнению с мужчинами), с одинаковой частотой — аутохтонные и реактивно-спровоцированные. Суицидальные тенденции до начала употребления наркотиков были выявлены у 1 / 3 жен- щин, причем в 10 % случаев имели место парасуицидальные отравления медикаментами и в 3,8 % — истинные суицидальные попытки. Аддиктивное поведение в подростковом возрасте выявлено у полови- ны пациенток. У 1 /3 из них были признаки зависимости от каннабинои- дов, первитина, кокаина.
Особенности ...героиновой наркомании у женщин 73 Большинство пациенток имело среднее образование, 10 % — не окон- чили среднюю школу, 3,8 % — имели высшее образование. В 41 % случа- ев до наркотизации женщины работали, в основном — в сфере бытового обслуживания, коммерции (18,8 %). В криминальных структурах состо- яли 8,8 % женщин (в 1,5 раза реже, чем мужчины). В оличие от данных литературы, указывающих на высокий процент (от 15 до 50%) вовлечения героиновых наркоманок в проституцию [6,8,11,12,13], сре- ди обследованных нами женщин проституцией занимались лишь 2,5 %. В преморбидном периоде у женщин преобладали интересы и увлече- ния, связанные с развлечениями (радио, телевидение, дворовые компа- нии, дискотеки). Около 1/3 — принимали пассивное участие в антисоци- альных компаниях (не все они совершали антисоциальные поступки). Разнообразие интересов было выявлено лишь у каждой десятой пациент- ки, большинство обнаруживали скудость и переменчивость интересов. Интерес к учебе проявляли только 17,5 % обследованных. Обращает на себя внимание ранний возраст начала половой жизни: от 12 до 19 лет, в среднем — 15 с половиной лет. Большинство пациенток (60 %) начинали половую жизнь в возрасте 15-16 лет, а в 17,6 % случа- ев — в 12 — 14 лет. Беспорядочную половую жизнь до начала употребле- ния наркотиков вели 20 % женщин. Гиперсексуальность (высокий уро- вень либидо, активное стремление к половым контактам) до наркотизации отмечалась почти в 1 /3 случаев. 8,8 % обследованных женщин до наркотизации подвергались изнаси- лованию. '15 ^пациенток состояли в браке, еще 13,8 % — в гражданском бра- ке. Каждый пятый брак у женщин был повторным. 23,8 % — имели де- тей, среди которых преобладали рожденные до наркотизации (78,9 %); рожденных во время наркотизации было 10,5 %, в ремиссии — столько же. Большинство пациенток, имеющих детей (84,2 %), проявляли полное безразличие к их воспитанию, доверив своих детей родственникам. Более 1 / 3 всех детей воспитывались отдельно от матерей. При формальном от- ношении к детям больные старались использовать свое материнство для манипуляции родственниками, врачами с целью быстрее покинуть стаци- онар — сообщали о вымышленных болезнях детей, их безнадзорности, всячески подчеркивали свое желание находиться рядом с ребенком и т. д. Почти все обследованные женщины курили, хотя женщины начинали курить в среднем на 1 год позже (15с половиной лет) и выкуривали мень- ше сигарет, чем мужчины. Первая проба алкоголя имела место у женщин в среднем в 15 лет. Лишь 2,5 % женщин до начала наркотизации совершенно не употребляли алко- гольные напитки. Систематическая алкоголизация встречалась в 16,3 %
74 Сборник трудов НИИ Наркологии случаев. Хронический алкоголизм был выявлен в 3,8 % случаев. После начала употребления героина почти 1 / 3 всех женщин перестали упот- реблять и алкоголь (в 2 раза больше, чем среди мужчин); женщины значи- тельно чаще, чем мужчины, выражали негативное отношение к употреблению алкоголя. Формирование наркомании Первая проба наркотиков у женщин состоялась в возрасте от 13 до 29 лет; в половине случаев — в 15-17 лет, до 15 лет — лишь в 17,5 % случаев, старше 18 лет — в 32,5 % случаев. Более чем в половине случа- ев первым наркотиком у женщин, так же, как и у мужчин, была марихуана (56,3 % и 80,5 % соответственно). Однако среди женщин было в 4 раза больше лиц, по сравнению с мужчинами, которые начинали сразу же упот- реблять героин и другие опиаты — 28,8 % и 7,3 % соответственно. Это было обусловлено, по-видимому, влиянием сексуального партнера-нар- комана. У 10 % женщин первым наркотиком, который они попробовали, были стимуляторы: первитин, кокаин, фенамин. Возраст начала употреб- ления героина варьировал от 13 до 29 лет, в среднем составил 18 лет ± 3 года (на год раньше, чем у мужчин). Причем, более 60 % женщин по- пробовали героин в возрасте 16-19 лет, 9 % — до 16 лет и 30 % — в возрасте 20 лет и старше. Среди основных причин начала употребления героина у женщин пре- обладало вовлечение сексуальным партнером, употребляющим наркоти- ки (в 76,3 % случаев). Наряду с этим, женщины называли влияние нарко- манической среды (58,8 %), любопытство, стремление испытать новые ощущения (56,3 %). Среди мужчин не было ни одного, кто бы в этой связи сослался на влияние сексуальной партнерши. На фоне психогении первый прием героина произошел у 15,0 % женщин. 10 % всех пациен- ток начали употреблять героин, слепо подражая моде. Первоначально у женщин преобладало употребление героина интра- назально, однако более чем в 1 /3 случаев женщины сразу начинали упот- реблять героин внутривенно, как правило, под влиянием сексуального партнера-наркомана. Длительность эпизодического употребления герои- на у женщин составляла в среднем 4 месяца — более чем на месяц короче, чем у мужчин. В 31 % случаев женщины начинали употреблять героин сразу систематически, минуя стадию эпизодического употребления (в 2 раза чаще, чем мужчины). Это было также обусловлена тем, что к упот- реблению героина женщин чаще всего привлекали сексуальные партне- ры-наркоманы, поэтому они сразу вступали в готовый наркоманический образ жизни. Характерно, что подавляющее большинство пациенток (71,3 %) не могло, в отличие от мужчин, точно назвать дозу героина при первых пробах. Со слов больных, они первое время были плохо осведом-
Особенности ...героиновой наркомании у женщин 75 лены о дозах, способах введения наркотика. Длительное время после на- чала наркотизации они не умели самостоятельно делать внутривенные инъекции, не знали, где можно достать наркотик, т.к. снабжали их герои- ном мужчины. 87,5 % женщин употребляли героин вместе с сексуальным партнером; среди мужчин это имело место только в 10 % случаев. Все клинические синдромы и осложнения наркоманий у женщин фор- мировались в более сжатые сроки, чем у мужчин. Психическая зависи- мость от героина формировалась у женщин уже через 2 недели (после 2— 3 проб героина). После первой пробы героина психическая зависимость возникала у женщин в 38,8 % случаев (в 4 раза чаще по сравнению с муж- чинами). Это можно объяснить знакомством женщины через партнера- наркомана с внутренним миром, ощущениями наркомана и некоторой «го- товностью» получить эти ощущения. Вместе с тем, у 2/3 женщин отмечались неприятные ощущения при первых пробах наркотика — пре- имущественно тошнота, повторная рвота, которые сохранялись в сред- нем в 2 раза дольше, чем у мужчин (около 2 месяцев). В отличие от муж- чин у 11,3 % женщин неприятные ощущения при употреблении героина сохранялись на момент обследования (даже после систематического упот- ребления в течение 2 лет). У женщин в 2 раза быстрее росла толерантность к наркотику. Однако суточная кратность введения героина и максимальная суточная его доза были ниже, чем у мужчин. У 5 % женщин с момента первой пробы толеран- тность вообще не нарастала. Тенденция к снижению толерантности к мо- менту обследования у женщин со сроком наркотизации до 6 лет выявля- лась в 35 % случаев (почти в 2 раза реже, чем у мужчин). В среднем, период формирования абстинентного синдрома у женщин был более чем в 2 раза короче (4 с половиной недели после начала систематического употребле- ния) по сравнению с мужчинами (9 недель). У женщин чаще (в 43,8 % слу- чаев) не удавалось из-за длительной непрерывной наркотизации выявить сроки формирования синдрома отмены. Обращало на себя внимание то, что в 65 % случаев абстинентный синдром у женщин манифестировал пси- хопатологическими расстройствами (тревога, беспокойство, повышенная раздражительность, перепады настроения, нарушения сна). В дальнейшем к этим начальным проявлениям героиновой абстиненции у женщин присо- единялась характерная симптоматика, в том числе алгический синдром. 35% женщин ранее никогда не обращались к врачам по поводу наркома- нии. Ремиссии наблюдались у 66,3 % женщин, но уровень терапевтических ремиссий был у них ниже по сравнению с мужчинами; спонтанные ремиссии у женщин встречались несколько чаще (12,5%). Различий между мужчина- ми и женщинами в продолжительности ремиссий выявлено не было.
76 Сборник трудов НИИ Наркологии Клинические проявления наркомании Характеризуя клинические эффекты приема героина, мы основывались на самоотчете больных. При этом мы встретились с определенными труд- ностями, так как практически у всех пациенток наблюдалась алекситимия, проявлявшаяся в неспособности больных подробно охарактеризовать соб- ственные ощущения. Пациентки, пытаясь описать свое состояние, ограни- чивались общепринятыми сленговыми понятиями («кайф», «приход» и др.), часто ссылались на кого-то более опытного — как правило, на своего сек- суального партнера. Вместе с тем, при подробных расспросах удалось вы- яснить, что в большинстве случаев женщин в действии героина привлекало состояние блаженства, спокойствия, отрешенности от проблем, то есть его эйфоризирующее влияние на психику. Телесное действие героина упоми- налось реже и описывалось пациентками хуже. Удалось установить, что в 13,8 % случаев при героиновой интоксикации у женщин отмечалось состо- яние возбуждения, часто встречалось состояние дисфории, что не свой- ственно героиновой интоксикации у мужчин. По мере развития наркомании различия в описании эйфории у женщин и мужчин нивелировались. Все больные с длительностью употребления наркотика более 2 лет указывали на ослабление эйфории. При поступлении в клинику женщины часто сообщали о себе противо- речивые, лживые сведения с целью приуменьшить или, наоборот, преуве- личить давность употребления, дозу наркотика. Некоторые пациентки, систематически употреблявшие героин 6 месяцев и более, все еще не зна- ли свою дозу, так как их снабжали наркотиками и отмеряли дозу их сексу- альные партнеры. Длительность острого периода абстинентного синдрома во время лече- ния в стационаре была одинаковой у женщин и мужчин и составила в среднем 4 с половиной ± 2 суток. Различий между женщинами и мужчи- нами в характере алгического компонента абстинентного синдрома выяв- лено также не было. В период абстиненции женщины чаще предъявляли жалобы на общий дискомфорт, не могли конкретизировать свои неприят- ные ощущения. В течение всего срока лечения поведение подавляющего большинства пациенток отличалось демонстративностью, требованием повышенного внимания к себе, фиксацией на собственном самочувствии, нестойкостью предъявляемых жалоб. По мере купирования абстинентно- го синдрома у женщин чаще отмечались аффективные расстройства, ко- торые проявлялись в выраженной суточной аффективной лабильности, ипохондрических и сенесто-ипохондрических субдепрессивных расстрой- ствах, склонности к соматизации жалоб, часто маскирующих влечение к наркотикам. У женщин в состоянии абстиненции реже, чем у мужчин, встречались дисфория, раздражительность, конфликтность, чаще наблю-
Особенности ...героиновой наркомании у женщин 77 далось истероформное поведение. На фоне лечения на 3-4-й неделе у по- ловины пациенток развивались гипоманиакальные состояния — досто- верно чаще, чем у мужчин. Изменения личности Изменения личности в результате употребления наркотиков были выявлены у всех больных — и женщин, и мужчин. Полное отсутствие критики к наркотизации отмечалось у 1 /3 женщин; у остальных фор- мальная, на вербальном уровне критика сочеталась с легкомысленным отношением к наркотизации, неустойчивостью установки на трезвость, неопределенными планами на будущее. В большинстве случаев инициати- ва лечения исходила от родственников больных. У женщин, так же как и у мужчин, в процессе наркотизации формировались психопатоподобные расстройства. У женщин преобладали истероидные, истеро-возбудимые черты, которые на определенном этапе начинали определять их склад лич- ности; одновременно нарастал волевой дефект, заострялись черты неус- тойчивости, повышалась конформность. Женщины гораздо быстрее ста- новились зависимыми от окружения, легко попадали под влияние, были более подчиняемы, повышенно внушаемы. Они очень быстро утрачивали трудоспособность, теряли интерес к учебе. Большинство пациенток, про- должавших обучение после начала наркотизации, состояло в коммерчес- ких учебных заведениях, предъявлявших низкие требования к обучаю- щимся. Доля работающих женщин на момент обследования была в 3 раза меньше (11,3 %) по сравнению с мужчинами. Подавляющее большинство женщин находилось на иждивении близких. Нигде не работали и не учи- лись 72 % пациенток. Обращает на себя внимание то, что среди сексуальных партнеров у паци- енток отмечалась высокая доля лиц, употребляющих наркотики (каждый третий). На момент обследования более половины всех женщин имели сексу- альных партнеров-наркоманов, что в 4 раза чаще по сравнению с мужчинами. До 5 сексуальных партнеров в течение жизни было у 40 % женщин, до 10 — у 20 %, до 20 — у 25 %, свыше 20 партнеров — у 15 %, до 150 —у занима- ющихся проституцией. Таким образом, 40 % обследованных женщин имели от 10 до 20 и более сексуальных партнеров. Однако, наряду с повышенной сексуальной активностью, в 63 % случаев было выявлено понижение либи- до, гипосексуальность, холодность (в отличие от преморбидного периода). Каждая третья женщина после начала употребления героина отмечала появ- ление чувства отвращения при сексуальных контактах. У всех женщин в разной степени выявлялись лживость, эгоистич- ность, слабый контроль эмоций, непостоянство и неустойчивость наме- рений.
78 Сборник трудов НИИ Наркологии Следует отметить частоту суицидальных тенденций у женщин после начала наркотизации. Суицидальные тенденции отмечали у себя более половины пациенток. В большинстве случаев они возникали в состоянии абстиненции и проявлялись преимущественно в виде суицидальных мыс- лей (47,5 %). 16,3 % пациенток в период абстиненции наносили себе по- вреждения. В состоянии героиновой интоксикации у женщин также воз- никали суицидальные мысли (в 16,3 % случаев) — в 2 раза чаще, чем у мужчин. В ремиссии суицидальные мысли возникали у 6,3 % женщин. У мужчин суицидальных тенденций в ремиссии выявлено не было. Отмече- но, что среди женщин в 4 раза чаще, по сравнению с мужчинами, встреча- лись случаи передозировки героина с целью суицида. В анамнезе у большинства пациенток после начала наркотизации име- ли место правонарушения. Однако, криминальная активность женщин была ниже, чем у мужчин, и ограничивалась ненасильственными правона- рушениями: попытками раздобыть наркотики, деньги на них, мелким «до- машним» воровством у родителей, знакомых. Только 9,3 % женщин име- ли по одной судимости по ст. 228 (ч.1, 2, 3) УК РФ в связи с участием в незаконным обороте наркотиков. Соматические осложнения Различные соматические осложнения героиновой наркомании обнару- жены у всех больных. Вирусный гепатит В разной степени активности вы- явлен у 25,8 % женщин, вирусный гепатит С — у 69,4 %. Практически у всех пациенток были признаки токсического поражения печени. ВИЧ-ин- фекция выявлена у 20 % больных. Среди осложнений наркомании встре- чались токсическая кардиомиопатия, постинъекционный флебит и гинеко- логические заболевания, заслуживающие особого внимания. После начала употребления героина у 58,8 % женщин отмечалась дисфункция яични- ков, у 20% пациенток — вторичная аменорея, сопровождавшиеся отсут- ствием менструаций от 6 месяцев до 3 лет. Причем многие больные безраз- лично относились к этому, некоторые заявляли, что «так удобнее жить». У большинства пациенток менструальный цикл восстанавливался в течение первого месяца после прекращения употребления героина. Более 1 / 3 па- циенток указывали на совпадение менструации с обострением влечения к наркотикам. Воспалительные гинекологические заболевания (кольпиты, сальпингоофориты, аднекситы) встречались в 16,3 % случаев. Ремиссии В ремиссии у женщин значительно дольше, чем у мужчин сохранялись аффективные нарушения. Преобладали апатико-абулические и ипохонд- рические расстройства, но встречались также тоскливо-тревожные субдеп- ресивные состояния. Женщины редко стремились возобновить учебу, уст-
Особенности ...героиновой наркомании у женщин 79 роиться на работу. Как правило, вся их активность ограничивалась подчер- кнуто внимательным отношением к собственной внешности, здоровью; они охотно посещали тренажерные залы, бассейны, различных врачей. Основ- ным провоцирующим фактором обострения влечения к наркотикам и реци- дива являлось возобновление общения с сексуальным партнером-наркома- ном (76,3 %). Среди причин обострения влечения к наркотикам женщины также называли пониженное настроение (22,6 %), психогении (22,6 %), нарушения сна (7,5 %). С целью подавления влечения к героину женщины как самостоятельно, так и по назначению врача чаще принимали психо- тропные средства: транквилизаторы, антидепрессанты и нейролептики; алкоголь употребляли редко. Мужчины, наоборот, чаще прибегали к алко- голю или курению марихуаны, чтобы справиться с влечением к героину. Некоторые женщины болезненно переживали увеличение своего веса пос- ле прекращения наркотизации и называли основной причиной рецидива желание похудеть. У 3,8 % пациенток отмечались дисморфофобические расстройства или нервная анорексия. Качество ремиссий у женщин в большей степени зависело от их отно- шений с сексуальным партнером-наркоманом, нежели от других причин. Несмотря на регулярные посещения врача, поддерживающее лечение, ак- тивное участие в реабилитационных программах (в том числе «12 шагов»), социальную адаптацию, возобновление учебы, работы пациентки сразу же возобновляли наркотизацию при появлении партнера-наркомана. На- оборот, даже без поддерживающей терапии и посещений врача, но при отсутствии контактов с сексуальным партнером-наркоманом отмечались относительно стойкие ремиссии. Можно сказать, что ремиссии у боль- шинства женщин были труднодостижимы именно из-за их зависимости от сексуального партнера. ЛЕЧЕНИЕ Терапия абстинентного синдрома должна быть по возможности диф- ференцированой в зависимости от длительности заболевания, величины дозировок наркотика, психопатологической картины болезни и т. д. Не- обходимо учитывать склонность пациенток преувеличивать собственные неприятные ощущения, свойственную женщинам-больным наркоманией ипохондричность, выраженность у них аффективных колебаний и исте- роидных расстройств. Современные методы купирования абстинентного синдрома предус- матривают полное и немедленное лишение наркотиков. Наиболее эффективными патогенетическими средствами купирования героинового абстинентного синдрома являются клонидин (клофелин) — агонист альфа-2 — адренорецепторов ЦНС, тиапридал (тиаприд) — ати-
80 Сборник трудов НИИ Наркологии пичный нейролептик из группы замещенных бензаминов, и трамал (тра- мадола гидрохлорид) — обезболивающее средство центрального действия. Комплексное применение данных препаратов позволяет успешно купиро- вать основные проявления абстиненции. Кроме указанных препаратов весьма эффективным для купирования героинового абстинентного синдрома является клометиазол (геминеврин). Для снятия острых явлений абстиненции и подавления патологичес- кого влечения к наркотикам назначается также пирроксан. Параллельно с патогенетической терапией проводят симптоматичес- кое лечение. Выбор препаратов и дозы зависят от состояния больного и степени выраженности того или иного симптома. При болях помимо тра- мала используются ибупрофен (бруфен), пенталгин (кратковременно), а также физиотерапия (теплые ванны, массаж и пр.). При воздействии на психопатологическую симптоматику, патологи- ческое влечение к наркотикам у женщин необходимо учитывать описан- ную выше нестойкость жалоб, склонность больных к аггравации, ипохондричность и стремление выпрашивать различные лекарства у мед- персонала. Поэтому помимо медикаментозной терапии весьма эффектив- ным является применение плацебо. После купирования острого абстинентного синдрома психопато- логическая симптоматика, в первую очередь депрессивные и поведен- ческие расстройства, выступают на первый план, нередко являясь про- явлением компульсивного влечения к наркотикам. В этот период особое значение имеет применение и правильный выбор антидепрес- сантов, соответствующих клиническим проявлениям аффективных расстройств. Предпочтение следует отдавать препаратам, обладающим, наряду с тимолептическим, седативным или сбалансированным действием. Реко- мендуются следующие антидепрессанты: амитриптилин — средняя суточ- ная доза 75-100 мг, герфонал (тримипрамин) — 100-150 мг, анафранил (кломипрамин) — 75-100 мг, мапротилин (людиомил) — 75-100 мг, ле- ривон (миансерин) — 60-90 мг, пиразидол (пирлиндол) — 150-200 мг, тианептин (коаксил) — 37,5 мг, тразодон (триттико) — 300-400 мг, па- роксетин (паксил) — 20-30 мг, золофт (сертралин) — 50 мг, ципрамил (циталопрам) — 20-40 мг. Реже используются мелипрамин (имипра- мин) — до 50 мг в первой половине дня, и прозак (флуоксетин) — 20 мг утром, обладающие стимулирующим действием. При выраженной депрессии вначале можно вводить препараты, в част- ности амитриптилин, внутримышечно, затем переходить на пероральный их приём. Поскольку депрессивные расстройства при синдроме лишения часто сопровождаются дисфорией, тревогой, двигательным беспокойством ан-
Особенности ...героиновой наркомании у женщин 81 тидепрессанты лучше всего комбинировать с мягкими нейролептиками. Весьма удачной является комбинация антидепрессантов с сонапаксом (ти- оридазином). В клинике наркоманий он использовался для снятия дисфо- рических расстройств и коррекции поведения больных. Суточная доза сонапакса — обычно 75-100 мг. При нарастании дисфории доза может быть повышена до 125-150, в редких случаях до 200 мг. В зависимости от выраженности у больных тревоги, возбуждения, ипохондрических расстройств, нарушений поведения, помимо сонапакса можно назначать также терален (алимемазин) — 15-20 мг в сутки на 3- 4 приёма, галоперидол — 4,5-9,0 мг перорально или 1-2 мл 0,5 % ра- створа внутримышечно 1-2 раза в день, неулептил (перициазин) — 20- 30 мг в сутки, клопиксол (зуклопентиксол) — 20-40 мг в сутки, эглонил (сульпирид) — 300-600 мг в сутки. Для снятия вегетативных расстройств рекомендуется грандаксин (то- физопам), обладающий вегетостабилизирующим действием (суточная доза — 150-200 мг). Для коррекции аффективной лабильности, дисфорических расстройств рекомендуется использовать соли лития (0,6-0,9 г в сутки); карбамазе- пин (тегретол, финлепсин) — 600 мг в сутки; эглонил (сульпирид) — 400- 600 мг в сутки. Для подавления патологического влечения к наркотикам, купирова- ния дисфорических расстройств, коррекции поведения используются ней- ролептики пролонгированного и короткого действия. Среди препаратов пролонгированного действия наиболее эффективными являются пипор- тил L-4 (пипотиазин пальмитат) — 25-50 мг 1 раз в 2-3 недели в/м; гало- перидол-деканоат (галдол-деканоат) — 25-50 мг (0,5-1 мл) в/м 1 раз в 3-4 недели; модитен-депо (флуфеназин-деканоат) — 25 мг (1 мл 2,5 % раствора) 1 раз в 3-4 недели, клопиксол-депо (зуклопентиксол деканоат) — 200 мг (1 мл) в/м 1 раз в 2-4 недели. Среди нейролептиков короткого действия — галоперидол (4,5-6,0 мг в сутки внутрь) или 1-2 мл. 0,5 % раствора 2-3 раза в сутки; аминазин (хлорпромазин) — 75 мг в сутки внутрь или 1-4 мл 2,5 % раствора в/м; тизерцин (левомепромазин) — 50-75 мг в сутки; стелазин (трифлуоперазин) — 15-20 мг в сутки; этапе- разин (перфеназин) — 12-30 мг в сутки; рисполепт (рисперидон) — 4- 6 мг в сутки. Для коррекции поведения больных, купирования повышенной раздражи- тельности, дисфории рекомендуется также неулептил (перициазин) — 30- 40 мг в сутки; сонапакс (тиоридазин) — 100-125 мг; аминазин (хлорпрома- зин) — 50-75 мг в сутки; клопиксол (зуклопентиксол) — 20-40 мг в сутки. Следует отметить важность терапии агрипнических расстройств, свой- ственных большинству больных наркоманиями на начальных этапах
82 Сборник трудов НИИ Наркологии лечения. Можно назначать в вечернее время транквилизаторы (феназе- пам, радедорм, рогипнол, реладорм др.), но осторожно, короткими кур- сами, в связи со склонностью женщин к злоупотреблению седативными препаратами и возможным развитием зависимости. Более целесообразно купировать нарушения сна с помощью нейролептиков, обладающих выра- женным гипнотическим эффектом, например назначая на ночь лепонекс (азалептин) в малых дозах (12,5-25 мг) или галоперидол— 1 мл0,5 %ра- створа с тизерцином — 1 мл 2,5 % внутримышечно. Наряду с лекарственной терапией в отдельных случаях для смягчения абстинентного синдрома используют иглорефлексотерапию (акупункту- ру), экстракорпоральные методы детоксикации, в частности плазмафе- рез, лечебный массаж. ПРОТИВОРЕЦИДИВНАЯ ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ В период ремиссии используются специфическая противорецидивная поддерживающая терапия и симптоматические средства. В качестве специфического противорецидивного средства применяет- ся налтрексона гидрохлорид — полный антагонист опиатов. Фармаколо- гический механизм действия препарата заключается в полной блокаде опийных рецепторов, в результате чего опиаты, поступающие извне, не могут связываться с рецепторами и не вызывают эффектов, свойственных опийной интоксикации. Недельная доза лекарства должна составлять 350 мг. Поддерживающую терапию налтрексоном можно проводить по следующей схему: 1 таблетка (50 мг) в сутки ежедневно в течение первой недели терапии, в дальнейшем — 2 раза в неделю по 2 таблетки (100 мг) плюс один раз 3 таблетки (150 мг). Следует учесть, что у части больных на фоне лечения налтрексоном могут наблюдаться различные психопато- логические нарушения, характеризующие первичное патологическое вле- чение к наркотикам. Это требует добавления к терапии налтрексоном до- полнительных психотропных средств. Поскольку у женщин нередко проявлением актуализации влечения к наркотикам является усиление аффективной лабильности, весьма эффек- тивным является целенаправленное использование солей лития: лития оксибутирата — 1,0-1,5 г в сутки, микалит (микрокапсулированная соль карбоната лития) — 2-3 капсулы (0,8-1,2 г лития карбоната) в сутки. Курс лечения составляет от 3 до 12 месяцев и более, с перерывами от 2 не- дель до 1 месяца. Терапия солями лития может сочетаться с приемом пре- паратов ноотропного ряда. Соли лития оказывают как непосредственно купирующее влияние на первичное патологическое влечение к наркотикам, так и профилактичес- кий эффект в процессе их длительного применения. «Светлые» промежут-
Особенности ...героиновой наркомании у женщин 83 ки между периодами актуализации влечения становятся более длительны- ми, а периоды активизации влечения — короче и менее выраженными. При- менение солей лития наиболее эффективно при периодическом варианте влечения к наркотикам, особенно в случаях, когда данный симптомокомп- лекс представлен аффективной или психопатоподобной симптоматикой. При наличии в структуре психической зависимости более выражен- ных аффективных или психопатоподобных расстройств широко исполь- зуются антидепрессанты и нейролептики. Эти препараты назначаются в зависимости от клинической картины. Так, при наличии психопатоподоб- ных расстройств, повышенной раздражительности, вспыльчивости, эмо- циональной неуравновешенности применяются такие нейролептики, как неулептил (перициазин) в дозе 10-20 мг в сутки, терален (алимемазин) — 15-75 мг, тиоридазин (сонапакс) — 100-200 мги т. д. Если терапия мягкими нейролептиками оказывается малоэффектив- ной, назначаются невысокие дозы пролонгированных форм пипортила или галоперидола. Например, пипортил L-4 назначают сначала по 25 мг 1 раз в 2 недели, в дальнейшем, по необходимости проводя коррекцию дозировок и ритма введения (в среднем 1 раз в 4 недели). Если симптомокомплекс патологического влечения к психоактивным веществам представлен аффективной симптоматикой (пониженное настро- ение, тревога, беспокойство, тоска и т. д.), применяются различные анти- депрессанты, в зависимости от преобладающих аффективных нарушений. В случае необходимости, при наличии в структуре психической зависи- мости от наркотиков таких симптомов, как тревога, страх, беспокойство, больным кратким курсом назначаются транквилизаторы бензодиазепино- вого ряда: лоразепам (ативан, мерлит), феназепам, диазепам (реланиум, седуксен), хлордиазепоксид (элениум), альпразолам (ксанакс) и др. Как показывает катамнестическое наблюдение, в некоторых случаях в ремиссии случаются острые «вспышки» актуализации патологического влече- ния к наркотику, которые могут быть расценены как рудименты пароксизмов судорожных состояний. Это обусловливает целесообразность применения для купирования признаков психической зависимости противосудорожных средств: карбамазепин (финлепсин, тегретол), дифенин, конвулекс и т. д. Важное место в лечении наркоманий необходимо уделять психотера- пии. С первой беседы с больным, которая используется как первый сеанс психотерапевтического воздействия, необходимо формировать у них ус- тановку на полное воздержание от употребления наркотиков и других психоактивных веществ, вызывающих зависимость. Специальные виды психотерапии, целью которых также является выработка установки на воздержание от наркотиков, проводятся после купирования острых про- явлений абстинентного синдрома вплоть до момента выписки.
84 Сборник трудов НИИ Наркологии ЗАКЛЮЧЕНИЕ Обобщая, можно отметить следующие особенности наркоманий у жен- щин. Приобщение к наркотикам и развитие героиновой наркомании у них в большинстве случаев подчинено влиянию сексуального партнера-нар- комана. Период между первой пробой наркотика и началом систематичес- кого употребления героина короче, чем у мужчин. Около 1 /3 больных начинают употреблять героин сразу внутривенно и столько же — сразу систематически. Таким образом, женщины вступают уже в готовый нар- команический образ жизни. Все клинические синдромы, осложнения наркоманий формируются у них в более сжатые сроки. В 2 раза быстрее формируется синдром отмены, который значительно чаще манифестирует психопатологическими расстрой- ствами. Значительно быстрее формируются изменения личности, в струк- туре которых преобладают психопатоподобное поведение, истероидные, истеро-возбудимые черты, повышенная конформность, подчиняемость, за- висимость от окружения. Поведение женщин, страдающих героиновой нар- команией, отличается демонстративностью, жаждой повышенного к себе внимания, аффективной лабильностью со склонностью как к субдепрессив- ным, так и к гипоманиакальным состояниям, нестойкостью предъявляемых жалоб. Одним из основных осложнений героиновой наркомании у женщин можно считать нарушение менструального цикла. Женщины с героиновой наркоманией, имеющие детей, проявляют бе- зучастность к их воспитанию, пользуются ими как прикрытием для дости- жения личных целей. В лечебной работе с женщинами, страдающими героиновой наркоманией, необходимо учитывать наличие сексуального партнера-наркомана, являющегося основным провоцирующим фактором возобновления наркоти- зации. В ремиссии у женщин чаще встречаются ипохондрические, апатико- абулические, дисморфофобические расстройства, для снятия которых женщины чаще прибегают к употреблению различных психотропных средств. Ремиссии у большинства женщин, страдающих героиновой нар- команией, также зависят от наличия или отсутствия сексуального парт- нера-наркомана и поэтому труднодостижимы. Лечение и реабилитация больных наркоманиями тем успешней, чем более дифференцированно они осуществляются. Поскольку одним из важ- нейших факторов индивидуализации формирования и течения заболева- ния является пол, приведенные систематизированные сведения о герои- новой наркомании у женщин позволят повысить эффективность лечения данного контингента.
Особенности ...героиновой наркомании у женщин 85 ЛИТЕРАТУРА 1. Козлов А.А. Клиническое проявление изменений личности у больных наркома- ниями./ /Автореф. дисс... канд. мед. наук. —М., —1999. —28с. 2. Корчагина Г.А., Кошкина Е.А./ / Сб. Медико-биологические и социальные аспекты наркологии. —М. —1997. —С.43-46. 3. Кошкина Е.А./ / Наркомания: ситуация, тенденция и проблемы.—М. — 999. —С.5-20. 4. Москаленко В.Д. Синдром лишения наркотиков у новорожденных.//Методи- ческие рекомендации. —1990. —М., —Ис. 5. Agarwal Р., Rajadurai V.S., Bhavani S.,Tan K.W. //Ann. Acad.Med.Singapore. — 1999. —№ 28(6).—795-799. 6. Anglin M.D. Hser Y.I., McGlothlin. / / Am. J. Drug Alcohol Abuse. —1987. — №13 (1&2). —P.59—71. 7. Bode H., Fabian T., Rudin C., Nars P.W., Heinzl S./ / Klin. Pediatr. —1992. — № 204(2). —P.92-97. 8. Bretteville—Jensen A.L./ / Tiddskr. Nor. Laegeforen. —2000. —№ 20. — P.120—122. 9. Finnegan L.P.// Handbook of Drug Abus. NIDA. —1979. —P. 121-132. 10. Fulroth R., Phillips B., Durand D.J.//Am. J. Dis. Child. —1989. —№143(8). — P.905-910. 11. Gossop M., Griffiths P., Powis B., Strang /.//AIDS Care. —1993. —№5(2). — P.149-157. 12. Grella C.H., Joshi V.//Am. J. Drug Alcohol Abus. —1999. —№25(3). —P.385- 406. 13. Hser Y.I., Anglin M.D., McGlothlin W.//Am. J. Drug Alcohol Abus. —1987. — №13(1&2). —P.33-57. 14. Hulse G.K., Milne E., English D.R., Holman C.D.//Addiction. —1998. —№ 93(7). —P.1033-1042. 15. Kandel D.B.//NIDA NIH Publication. —1998. —№98—4289. —P.24-28. 16. Powis B., Griffiths P., Gossop M., Strang J.//Substance Use& Misuse. —1996. — №31(5). —P.529-543. 17. Robles R.R.//NIDA NIH Publication. —1998. —№98—4289. —P.90-92.
ПРИМЕНЕНИЕ АНТИОКСИДАНТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ НАРКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ Л.Ф. Панченко, А.Г. Калинина, С.В. Пирожков, Т.Н. Алябьева, М.И. Сокур, В.Ю. Баронец, М.В. Петровская В пособии на основании лабораторных и клинических испытаний лекарственного препарата витамина Е (алъфа-токоферола ацетат) и биологически активной добавки к пище «эйковит» даны рекоменда- ции по их применению в наркологической практике с целью ослабле- ния токсических проявлений при абстинентном синдроме у больных опийной наркоманией и алкоголизмом. ВВЕДЕНИЕ В процессе формирования наркомании токсическое действие наркоти- ческих препаратов на центральную нервную систему и периферические органы начинает играть все более существенную роль. Этому способству- ет как постепенное накопление наркотика в организме при его длитель- ном применении, так и развитие толерантности, вынуждающей больного увеличивать дозу препарата для достижения желаемого психического эф- фекта. В этих условиях «мишенями» неблагоприятного влияния наркоти- ка становятся не только нейроны, но и другие клетки организма. Токси- ческое поражение органов и тканей при систематическом употреблении наркотических препаратов может явиться причиной снижения резистен- тности организма к инфекциям, нарушения физического и умственного развития и даже смерти [ 1,5,6]. Имеется достаточно оснований полагать, что одним из патогенетичес- ких механизмов, лежащих в основе токсического действия наркотичес- ких средств на висцеральные органы, является избыточная активация свободно-радикального окисления и, в частности, свободно-радикально- го перекисного окисления липидов (СПОЛ). Известно, что СПОЛ вызывает нарушение проницаемости клеточных мембран, повреждение клеток, некроз органов, а также участвует в меха- низмах старения и канцерогенеза. Считается, что активация СПОЛ ле-
Применение антиоксидантов при лечении наркологических больных 87 жит в основе механизма токсичности ряда химических соединений и ле- карственных препаратов, таких как четыреххлористый углерод, бромт- рихлорэтан, парацетамол, паракват и другие. Кроме того, СПОЛ играет роль в развитии патологии внутренних органов при Е-авитаминозе, ише- мии-реперфузии мышечной ткани, эмоционально-болевом стрессе. В серии работ, выполненных в лаборатории биохимии НИИ наркологии Минздрава России показано, что морфин и промедол стимулируют СПОЛ в клетках печени, мозга и миокарда. Одна из возможных причин этого явле- ния заключается в истощении различных компонентов антиокислительных систем организма, в частности одного из основных липорастворимых анти- оксидантов — витамина Е. Нами обнаружено существенное уменьшение содержания в плазме крови экспериментальных животных витамина Е, ас- корбиновой кислоты и сульфгидрильных групп белков под воздействием регулярного введения морфина и промедола, совпадающее по времени с появлением признаков патологии печени и миокарда [1,2]. Напротив, если в течение периода хронической интоксикации промедолом вводить допол- нительное количество витамина Е, накопления продуктов СПОЛ и сниже- ния содержания антиоксидантов в плазме крови не происходит. Характер- но, что у больных опийной наркоманией в постинтоксикационном периоде обнаружен повышенный уровень продуктов СПОЛ в плазме. В настоящей работе даются рекомендации по использованию препара- тов с антиоксидантным действием — витамина Е (альфа-токоферола аце- тат) и пищевой добавки «эйковит» — с целью ослабления токсических проявлений при абстинентном синдроме у больных опийной наркоманией и алкоголизмом. Краткий обзор антиоксидантных свойств витамина Е Витамин Е представляет собой природный фенольный антиоксидант, эффективно ингибирующий супероксидный анион-радикал, синглетный кислород, пероксид-радикалы, ОН-радикал и индуцируемые ими процес- сы СПОЛ. Одна молекула токоферола (витамина Е) способна защитить около 10000 молекул ненасыщенных жирных кислот, инактивируя до 60 % свободных радикалов. При этом вклад токоферола в суммарную ан- тиоксидантную активность плазмы крови составляет всего 10 % [7]. В настоящее время накоплен немалый положительный опыт применения природных и синтетических антиоксидантов при патологических состояни- ях, сопровождающихся высоким уровнем перекисного окисления липидов. Достаточно хорошо изучено защитное действие природного антиоксидан- та — альфа-токоферола. В экспериментах на животных и при клинических исследованиях вводимый экзогенно альфа-токоферол снижал интенсивность СПОЛ и ослаблял клинические проявления ишемии головного мозга, аллер- гических реакций, замедлял рост злокачественных новообразований. Токоферолы обладают рядом кинетических особенностей, которые можно рассматривать как регуляторные. В основе действия токоферолов
88 Сборник трудов НИИ Наркологии лежит их высокое сродство к пероксидным радикалам липидов. Кроме этого, они образуют активные феноксильные радикалы, которые могут выполнять роль буфера, поддерживающего скорость окисления на опре- деленном уровне. Эффективность антиоксиданта зависит от места его расположения в биомембране. Он должен быть доступен для пероксидных радикалов липи- дов в гидрофобной области биомембран. Рядом исследователей подтверж- дено, что ОН-группа хроманольного ядра находится вблизи раздела фаз, а фитильный «хвост» служит для фиксации токоферола в мембране. Транс- бислойная диффузия альфа-токоферола при этом практически отсутствует. В то же время латеральная диффузия весьма высока, и этим объясняются колебания молекулы антиоксиданта около некоторой точки равновесия и возможность его реагирования как с пероксидными радикалами внутри гид- рофобной части бислоя мембраны, так и с радикалами, находящимися в водной фазе. Однако реакция с пероксидными радикалами липидов — не единственный возможный путь влияния токоферолов на процессы СПОЛ. Токоферолы способны реагировать с другими свободными радикалами (НО, RO, О2, ОН). Выведение из сферы реакции активных свободных радикалов способствует снижению общей скорости окисления за счет уменьшения суммарной скорости инициирования цепных процессов. Основная биологическая роль токоферолов состоит в обеспечении структурно-функциональной стабильности биологических мембран. Она осуществляется посредством двух механизмов: а) нейтрализации актив- ных форм кислорода и перекисных радикалов; б) снижением подвижнос- ти жирнокислотных остатков липидов благодаря более плотной упаковке липидов в мембране и уменьшению проницаемости мембран для активных форм кислорода. В системе антиоксидантной защиты биомембран токоферолы занима- ют особое место, так как их алифатический фрагмент — полиненасыщен- ные жирные кислоты, являющиеся основным субстратом реакций пере- кисного окисления липидов, — обладает высокой способностью к реакции с перекисными радикалами. В этом отношении природный антиоксидант альфа-токоферол и его синтетические аналоги превосходят практически все соединения подобного типа, что придает им уникальность в процессах регуляциии СПОЛ. ОПИСАНИЕ ПРЕПАРАТА «ЭЙКОВИТ» И ОБОСНОВАНИЕ ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ Эйковит представляет собой мышечный жир лососевых и осетровых рыб с содержанием полиненасыщенных жирных кислот до 25 %, в част- ности эйкозапентаеновой кислоты — до 15 %. Кроме того в состав препа- рата входят витамины A, D и Е. Содержание витамина Е в форме альфа- токоферилацетата составляет 1 % от массы эйковита [4].
Применение антиоксидантов при лечении наркологических больных 89 Средство разработано сотрудниками Государственного регионального центра по решению медико-биологических проблем населения Тюменской области Н.М. Сторожок и И. В. Кутузовой. В качестве биологически ак- тивной добавки к пище оно рекомендовано Институтом питания РАМН. Проведенные ранее биологические и химические исследования препара- та не выявили его токсичности. Согласно данным литературы, липиды близ- кого состава, полученные из ткани рыб, снижают уровень холестерина, а входящий в состав эйковита комплекс природных антиоксидантов нормали- зует процессы пероксидного окисления липидов биологических мембран. Назначение эйковита больным алкоголизмом имеет подсобой следую- щее основание. Согласно мембранной теории алкогольной зависимости, в результате длительного употребления этанола развиваются такие каче- ственные и количественные изменения липидов, при которых физиологи- ческие значения физико-химических параметров плазматической мемб- раны различных клеток поддерживаются только в условиях их постоянного контакта с этанолом. Одним из важных регулируемых пара- метров мембраны является микровязкость, характеризующая степень ее структурированности. В эксперименте на мышах, которые длительное время вдыхали пары этанола, наблюдалось развитие толерантности к раз- жижающему эффекту этанола на мембраны синаптосом in vitro за счет накопления в них холестерина. Другим направлением адаптации мембраны к разжижающему действию этанола служит изменение процентного содержа- ния жирных кислот. Известно, что полиненасыщенные жирные кислоты спо- собствуют разжижению мембраны и уменьшению упорядоченности ее струк- туры. Показано, что под воздействием длительного употребления этанола в фосфолипидах клеток сердца мышей уменьшается содержание докозагекса- еновой кислоты (С22:6), что предотвращается предварительным введением альфа-токоферола. Аналогичное уменьшение содержания С22:6 при хрони- ческой алкоголизации наблюдали в фосфолипидах печени и мембран щеточ- ной каемки эпителия тонкой кишки. Скармливание крысам специального рациона на основе рыбьего жира, то есть обогащенного полиненасыщенны- ми жирными кислотами п-3 ряда, приводило к утрате способности к разви- тию толерантности к этанолу (как на уровне мембран синаптосом и тромбо- цитов, так и функциональной). Поскольку развитие толерантности является необходимым этапом формирования алкогольной зависимости, можно сде- лать вывод о том, что полиненасыщенные жирные кислоты могут служить пищевым фактором, тормозящим развитие алкоголизма. Серьезную проблему представляет развитие в результате длительного злоупотребления алкоголем соматических осложнений, таких как алко- гольная кардиомиопатия и алкогольное поражение печени. Данные литера- туры дают основание предполагать возможность благотворного эффекта от употребления препаратов рыбьего жира при этих состояниях. Показано, что добавление в рацион мышей жира лосося способствует угнетению раз-
90 Сборник трудов НИИ Наркологии вития индуцируемых УФ облучением опухолей, защищает от отека кожи и повышает порог облучения, вызывающего эритему. Антивоспалитель- ное действие рыбьего жира объясняют переориентацией метаболизма пред- шественников простагландинов на липоксигеназный путь в результате кон- курентного ингибирования циклооксигеназы полиненасыщенными жирными кислотами /г-3 ряда. Продукты липоксигеназного пути, напри- мер, гидроксиэйкозотетраеновая кислота, известны как прямые ингиби- торы опухолевого роста. Кроме того, лейкотриен В5 и тромбоксан АЗ, образующиеся из эйкозопентаеновой кислоты, менее активны в качестве медиаторов воспаления, чем соответствующие эйкозаноиды из арахидо- новой кислоты. Если продукт арахидоновой кислоты лейкотриен В4 об- ладает выраженной способностью стимулировать направленную мигра- цию и агрегацию нейтрофилов, а также усиливать пролиферативный ответ и образование интерлейкина-2 Т-лимфоцитами, то лейкотриен В5 прояв- ляет лишь небольшую активность в регуляции этих процессов. Это позво- ляет использовать препараты рыбьего жира для торможения воспаления у больных с аутоиммунной патологией. Например, употребление больны- ми ревматоидным артритом препарата, содержащего эйкозопентаеновую и докозогексаеновую кислоты, способствовало купированию ряда сустав- но-мышечных симптомов заболевания (суставные боли, «утренняя ско- ванность»). Приведенные данные представляют интерес, если учесть, что аутоиммунный механизм рассматривается как одно из ведущих звеньев патогенеза алкогольного гепатита, при котором аутоантитела вырабаты- ваются на поврежденные ацетальдегидом белки паренхимы печени, при- обретающие свойства антигенов. Употребление препаратов рыбьего жира полезно также больным алко- голизмом в период абстиненции, так как эйкозопентаеновая кислота тор- мозит агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови. Показано, что, если на фоне алкогольной интоксикации уменьшается число тромбоцитов, их спо- собность к агрегациии и синтезу тромбоксана В2, то через 9— 14 дней пос- ле прекращения употребления алкогольных напитков наблюдается обрат- ный эффект — интенсивность образования тромбоксана В2 в тромбоцитах под действием АДФ увеличивается более чем в 5 раз относительно нор- мального уровня. Последний факт может свидетельствовать о повышенной свертываемости крови у больных алкоголизмом в период абстиненции и склонности к гиперкоагуляционно-тромботическим осложнениям. Подобно этанолу морфин при однократном введении эксперименталь- ным животным оказывает разжижающий эффект на мембраны нейронов головного мозга, а хроническое воздействие морфина сопровождается рос- том упорядоченности структуры мембраны. Явления толерантности, зави- симости от наркотика и острой абстиненции можно объяснить структур- ными перестройками мембраны в микроокружении рецепторов (например, к дофамину). В норме часть пула рецепторов погружена в мембрану и мало-
Применение антиоксидантов при лечении наркологических больных 91 доступна для нейромедиатора. При однократном употреблении наркоти- ческий препарат инициирует увеличение текучести липидного слоя мемб- раны клеток. При этом рецепторы погружаются в мембрану, и доступность их уменьшается. При многократном употреблении наркотического препа- рата изменяется липидный состав мембраны (например, возрастает содер- жание холестерина) таким образом, чтобы обеспечить нормальную ее фун- кцию в условиях дезорганизующего эффекта наркотика. Изменения такого рода сопровождаются возрастанием структурирован- ности липидов в микроокружении рецептора. В результате на фоне приема наркотика жидкокристаллические свойства мембраны близки к норме, а в период абстиненции мембрана приобретает жесткость, в ней появляется дополнительное напряжение, энергия которого выталкивает рецепторы на поверхность. Это повышает доступность рецептора для нейромедиаторов, что, в конечном счете, проявляется в виде симптомов абстиненции. Таким образом, в период абстиненции мембраны нервных клеток у больных наркоманией и алкоголизмом нуждаются в «разжижающем» воз- действии, которое может обеспечить или сам наркотик (алкоголь), или соответствующие липидные препараты. В эксперименте показано, что внут- рибрюшинная инъекция натуральных липидов вызывает снижение мик- ровязкости мембран гиппокампа и хвостатого ядра, что сопровождается ослаблением выраженности синдрома морфинной абстиненции. Препа- рат эссенциальных жирных кислот в течение трех недель применения спо- собствовал быстрой нормализации функций печени и улучшал результа- ты нейропсихологических тестов у больных алкоголизмом по сравнению с аналогичной группой больных, принимавших плацебо. Поскольку эйко- вит содержит полиненасыщенные жирные кислоты п-3 ряда, которые не могут синтезироваться в организме, но интенсивно включаются в мембра- ны нервных клеток, способствуя снижению их текучести, прием данного препарата особенно полезен на фоне развития алкогольного или наркоти- ческого абстинентного синдрома. Рекомендации по применению препаратов витамина Е и эйковита в нар- кологической практике связаны с выявленным нарушением липидного об- мена при злоупотреблении алкоголем и наркотическими анальгетиками. Витамин Е и эйковит показаны для уменьшения токсических проявлений абстинентного синдрома у больных опийной наркоманией и алкоголизмом; рекомендуются они также к применению как вспомогательное средство детоксикационной терапии при всех типах наркомании и токсикоманий [3]. Противопоказаний не выявлено, однако не рекомендуется превышать дозировки. МЕТОДИКИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ Препарат витамина Е (альфа-токоферола ацетат) — 5% масляный ра- створ или масляный раствор в капсулах по 0,2 г — назначается больным
92 Сборник трудов НИИ Наркологии опийной наркоманией с первого дня пребывания в стационаре в дозе 300 или 500 мг в сутки (при массе больного до 50 кг — 300 мг, свыше 50 кг — 500 мг). Параллельно больные получают витамин С (аскорбиновую кисло- ту) в дозе 150-200 мг в сутки, соответственно. Наряду с приемом альфа- токоферола больные принимают препараты, применяемые традиционно в наркологических отделениях в период детоксикации. Не рекомендуется одновременное применение витамина Е с сонапаксом и элениумом, так как указанные препараты сами обладают достаточно высокой антиокси- дантной активностью. При оценке эффективности препарата определяется его способность оказывать воздействие на выраженность влечения к морфину, на психо- патологическую и сомато-вегетативную симптоматику в структуре абсти- нентного синдрома (общепринятые критерии), а также анализируются био- химические показатели: содержание перекисей липидов в плазме крови, содержание эндогенных антиоксидантов. В виду трудоемкости и невоз- можности проведения в обычных стационарах таких исследований реко- мендуется, по крайней мере, проследить динамику изменения активности трансаминаз (АЛТ, ACT), креатинфосфокиназы (КФК), щелочной фос- фатазы. Нормальные значения указанных показателей (или устойчивая тен- денция к нормализации) служат основанием для отмены антиоксидантов. Обычно курс антиоксидантной терапии не превышает 30 дней. Эйковит назначают больным алкоголизмом в капсулах одним курсом в течение всего периода алкогольного абстинентного синдрома (ААС). В среднем это составляет 3-4 недели. Суточная доза составляет Зги увели- чивается до 7 г при массе тела, превышающей 75 кг. Назначение эйковита не исключает применения всех традиционных средств дезинтоксикацион- ной терапии, однако на фоне приема антиоксиданта отмечается снижение потребности в применении сильнодействующих средств. Оценка эффективности приема эйковита та же, что и в случае приме- нения витамина Е. Для закрепления эффекта рекомендуется повторный курс лечения по истечении трех месяцев с момента окончания первого. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ Клиническое исследование эффективности применения витамина Е при лечении абстинентного синдрома у больных опийной наркоманией про- водили на базе наркологического отделения Винницкой психиатрической больницы (гл. врач М.И. Сокур). Проведено 5 серий испытаний. Каждая группа больных состояла из 11 человек с диагнозом морфинная наркома- ния в возрасте 22-37 лет и с давностью заболевания от 3 до 10 лет. При поступлении в стационар больные пребывали в состоянии выраженной абстиненции: отмечалось патологическое влечение к наркотику, тревога, страх, повышенная раздражительность. Витамин Е назначался в дозе 300-
Применение антиоксидантов при лечении наркологических больных 93 500 мг в сутки и витамин С в дозе 150-200 мг в сутки в течение 20 дней. Контролем была группа больных (9 человек), получавшая плацебо (экви- объемное количество оливкового масла-растворителя, используемого в лекарственной форме альфа-токоферола). При терапии с использованием витамина Е осознанное влечение к мор- фину ослабевало на 2-3 дня раньше, чем в контрольной группе. На 3-5 дней раньше исчезало чувство страха, пониженное настроение, нарушение сна; больные быстрее на 5-6 дней переставали жаловаться на неприятные ощу- щения со стороны внутренних органов. В плазме крови больных, которые принимали витамин Е, было обна- ружено достоверное снижение уровня перекисей липидов и параллельное восстановление до нормальных значений концентрации аскорбиновой кис- лоты, витамина Е, а также SH-групп белков. В контрольной группе вос- становление факторов системы антипероксильной защиты происходило значительно медленнее и не наблюдалось достоверного уменьшения кон- центрации в плазме перекисей липидов. Клиническое испытание эффективности применения эйковита при ле- чении абстинентного синдрома у больных алкоголизмом проведено на базе Московского Института психиатрии Минздрава России. Обследовано 22 больных алкоголизмом мужчин. Все больные поступили в клинику (зав. — проф. А.Г.Гофман) после многодневного потребления алкоголя с выраженными признаками сомато-вегетативных и психоневрологических проявлений ААС. Последнее употребление алкоголя имело место накану- не поступления больного в стационар. Все больные получали стандартную дезинтоксикационную терапию (внутривенные инъекции 10,0 мл 40 % ра- створа глюкозы, 2,0 мл 5 % раствора аскорбиновой кислоты, 10,0 мл 30 % раствора тиосульфата натрия; внутримышечные инъекции 4,0 мл 6 % ра- створа тиамина бромида (Bj) и 4,0 мл 5 % раствора пиридоксина (Вб). Эйковит назначали курсом, ежедневно, в капсулах (суточная доза 5 г), в течение всего периода ААС группе из 12 больных. Вторая группа — контрольная (10 человек) — получала плацебо. Отбор крови осуществ- лялся перед началом лечения, затем через 1,2 и 3 недели на фоне назна- чения эйковита. Прием в течение трех недель эйковита сопровождался стойким сниже- нием в 2 раза по сравнению с фоновым уровнем содержания циркулирую- щих перекисей . Уменьшение концентрации продуктов СПОЛ наблюда- лось при регистрации как продуктов реакции с тиобарбитуровой кислотой (малонового диальдегида), так и диеновых конъюгатов (структур, образу- ющихся при сопряжении системы двойных связей в молекуле жирной кислоты в результате свободно-радикального окисления). Особенно отчетливо эффект эйковита проявлялся в подгруппе больных алкоголизмом (6 человек) с исходно высоким уровнем перекисей липидов в плазме (более 40 мкмоль/л). Эти больные отличались также пониженным содержанием в плазме витамина Е, что можно интерпретировать как состоя-
94 Сборник трудов НИИ Наркологии ние окислительного стресса. В процессе употребления эйковита у них отме- чался быстрый подъем содержания в плазме витамина Е, что совпадало с резким уменьшением концентрации циркулирующих перекисей липидов. Следует отметить, что у больных алкоголизмом до начала лечения су- щественно понижены в плазме уровни содержания аскорбиновой кислоты и витамина Е по сравнению с людьми, не злоупотребляющими алкоголем. Недостаточность систем антипероксидной и антиоксидантной защиты, по- видимому, и приводит к более значительному накоплению в плазме боль- ных алкоголизмом перекисей липидов. Транспорт переокисленных липи- дов из плазмы крови в клетки сердца является, по-видимому, одним из патогенетических факторов развития алкогольной кардиомиопатии. ЛИТЕРАТУРА 1. Панченко Л.Ф., Пирожков С.В., Соловьева А.Г.//Вопросы наркологии. — 1995.—№ 2.—С. 32-36. 2. Панченко Л.Ф., Конь И.Я., Соловьева А.Г., Пирожков С.В., Алябьева Т.Н.// Вопросы наркологии. —1994.—№ 4.—С. 60-65. 3. Панченко Л.Ф., Надеждин А.В., Пирожков С.В., Усманова Н.Н., Баронец В.Ю., Алябьева Т.Н., Наумова Т.А.//Вопросы наркологии. —2000.—№ 2.— С. 27-32. 4. Патрикеев А.Н., Филиппович Ф.Д., Сторожок Н.М., Сторожок С.А., Храпова Н.Г., Самсонов М.А.//Материалы симпозиума «Биоантиоксиданты».—1997.— Тюмень.—С. 42-43. 5. M.S. Triguero de Araujo, Gerard F., Chossegros P. et al./ /Virchows Arch. A.— 1990.—V.417.—P.497-503. 6. T. Wahg, F. Hadidi, F. Triana et al.//Am. J. Med. Sci.—1988.—V.295.—P.569-571. 7. Zhou Y.—C.,R.L. Zheng//1991.—V.42.—P.1170-1177.
ЭКСПРЕСС-ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ С ПОМОЩЬЮ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО АНАЛИЗА Н.Б. Гамалея, Т.И. Кузьмина, Т.П. Небаракова, Л.В. Исаевич Пособие посвящено описанию нового метода диагностики хрони- ческой алкогольной интоксикации, основанного на выявлении с помо- щью иммуноферментного анализа иммуноглобулинов класса А к бел- кам, структурно измененным под воздействием ацетальдегида. Показаны чувствительность, специфичность, диагностическая эф- фективность этого метода и возможности его практического при- менения. ВВЕДЕНИЕ Распространенность алкоголизма вызыват серьезную озабоченность во всем мире. Сплошное обследование, проведенное в Канаде, показало, что у 5-10 % обследованных диагностируется алкоголизм, а 15-30 % пациентов клиник различного профиля злоупотребляют алкоголем [13]. По данным 1997 г., в нашей стране 28,5 % пациентов, поступающих в терапевтические отделения, могут быть отнесены к категории регуляр- ных потребителей алкоголя в опасных для здоровья дозах, причем хрони- ческой алкогольной интоксикации подвергает себя каждый второй муж- чина и каждая седьмая женщина [6]. Этим объясняется повышенный интерес исследователей в различных странах к поиску маркеров для объек- тивного выявления хронической алкогольной интоксикации. Однако накопившаяся к настоящему времени информация кажется мало утеши- тельной; диагностические тесты, основанные на выявлении тех или иных физиологических параметров, обладают или низкой чувствительностью, или низкой специфичностью, либо они технически очень сложны и трудо-
96 Сборник трудов НИИ Наркологии емки, либо основываются на показателях, которые нормализуются уже через несколько часов после приема алкоголя [11]. Вместе с тем известно, что ацетальдегид, являющийся продуктом пер- вичного метаболизма этанола, активно взаимодействует в организме с мо- лекулами белков, изменяя их структуру. В результате этого в организме начинают синтезироваться антитела к модифицированным ацетальдеги- дом белкам. Ацетальдегид обнаруживается в крови и тканях у здоровых людей [7], но у лиц, хронически злоупотребляющих спиртными напитками, концен- трация ацетальдегида в организме значительно возрастает и, следователь- но, увеличивается концентрация модифицированных им белков. Естествен- но, что в этом случае уровень антител к структурам, образующимся в результате взаимодействия белков с ацетальдегидом, также повышается. Поэтому антитела к модифицированным ацетальдегидом белкам можно рассматривать в качестве возможных маркеров для выявления хроничес- кой алкогольной интоксикации. При проведении иммунодиагностики хронической алкогольной инток- сикации в качестве антигенов используются так называемые ацетальдегид- ные аддукты (acetaldehyde adducts), получаемые в системе in vitro и пред- ставляющие собой конъюгаты ацетальдегида с такими белковыми молекулами, как альбумин, гемоглобин, миоглобин и т. п. Так, Horner М. и соавт. [8,9] показали, что у больных алкоголизмом антитела к модифици- рованному ацетальдегидом гемоцианину моллюска keyhole limpet, выявля- емые с помощью реакции пассивной гемагглютинации, регистрируются в более высоких титрах, чем у людей, умеренно пьющих. Niemela О. и соавт. [ 12] в качестве маркера хронической алкогольной интоксикации использо- вали антитела к гемоглобиновому ацетальдегидному аддукту, выявляемые с помощью иммуноферментного анализа. Они показали, что диагностически значимые титры специфических антител регистрируются у 46 % больных алкоголизмом и у 24 % обследованных, не злоупотребляющих спиртными напитками. Диагностические параметры иммуноферментного анализа уда- валось значительно повысить в том случае, когда в качестве маркеров алко- гольной интоксикации были использованы иммуноглобулины класса А, специфически направленные против конъюгата гемоглобина с ацетальдеги- дом. Антитела в титрах, свидетельствующих о злоупотреблении алкого- лем, были обнаружены у 77,3 % больных алкоголизмом и только у 6,1 % умеренно пьющих людей [15]. Диагностическое значение иммуноглобули- нов класса А для выявления хронической алкогольной интоксикации отме- чалось также и другими исследователями [3,4]. Вместе с тем, необходимо учитывать, что конъюгаты белков с ацеталь- дегидом антигенно неоднородны. Из литературы известно, что удельный вес модифицированного ацетальдегидом белка колеблется в пределах
Экспресс-диагностика хронической алкогольной интоксикации ... 97 50-60 % [9,15] и, следовательно, оставшиеся 40- 50 % взятого для конъ- югации с ацетальдегидом белка не претерпевают никаких изменений. Та- ким образом, используемые для исследования антигены представляют со- бой смесь модифицированного ацетальдегидом и немодифицированного белка и способны выявлять два типа антител: антитела к структурно‘изме- ненным белкам и антитела к неизмененным нативным белкам. Поэтому наличие различных заболеваний, сопровождающихся активизацией ау- тоиммунных процессов и накоплением аутоантител, не может не от- разиться на результатах проводимого обследования. В частности, было показано [5], что у больных с нарушениями функций сердца, печени и иммунной системы, сопровождающимися аллергическими и аутоиммун- ными реакциями, а также у больных опийной наркоманией антитела к альбумину, модифицированному ацетальдегидом, регистрировались в тех же титрах, что и у больных алкоголизмом. Однако при более детальном анализе оказалось, что выявляемое увеличение титров специфических антител объясняется повышением у обследованных уровня аутоантител, в данном случае антител к сывороточному альбумину. Из вышеизложенного следует, что основная задача при иммунодиаг- ностике хронической алкогольной интоксикации сводится к тому, чтобы дифференцировать антитела к белкам, модифицированным ацетальдеги- дом, и антитела к неизмененным белкам, являющимся, как правило, ауто- антигенами. ОПИСАНИЕ МЕТОДА Реактивы. Сывороточный альбумин человека; ацетальдегид; бор гид- рид натрия; антитела против иммуноглобулинов человека класса А, ме- ченные пероксидазой хрена; ортофенилендиамин; соли для приготовле- ния буферных растворов. Оборудование. Стандартное. Антигены. При выявлении в исследуемых сыворотках с помощью иммуноферментного анализа иммуноглобулинов класса А в качестве антигенов используют очищенный препарат сывороточного альбуми- на человека коммерческого производства (ЧСА) и конъюгат этого белка с ацетальдегидом (ЧСА-А), полученный в системе in vitro по методу, описанному Trudell J.R. и соавт. [14]. Концентрацию модифицированного белка определяют по его белковой части мето- дом Lowry О. Н. с соавт. [10]. Техника проведения иммуноферментного анализа В лунки планшета вносят по 100 мкл раствора антигенов (модифици- рованного ацетальдегидом или не модифицированного альбумина) с кон-
98 Сборник трудов НИИ Наркологии центрацией белка 2,8 мкг в 1 мл 0,05М карбонат-бикарбонатного буфера, pH 9,5. Сорбцию осуществляют в течение 18-20 часов при температуре 20-22°С, после чего не связавшиеся с планшетом антигены трижды отмывают холодной водопроводной водой и еще трижды — забуферен- ным фосфатами физиологическим раствором с pH 7,2-7,4, содержащим 0,05 % твина-20 (ЗФР/Т). Далее в лунки вносят по 100 мкл исследуе- мой сыворотки крови в последовательном двукратном разведении, при- готовленном на ЗФР/Т. После инкубации в течение 1 часа при 37°С планшеты отмывают по описанной выше методике и в лунки вносят по 100 мкл иммунопероксидазного реагента, представляющего собой анти- тела к иммуноглобулинам человека класса А, меченные пероксидазой хрена. Рабочее разведение реагента должно быть подобрано в предварительном эксперименте. Конъюгат разводят ЗФР/Т. Инкубацию планшетов осуществляют в течение 1 часа при 37°С, после чего конъю- гат отмывают 10 раз водопроводной водой и еще три раза — ЗФР/Т. Иммунологическое взаимодействие компонентов выявляют внесением в лунки по 100 мкл субстратной смеси, для приготовления которой ис- пользуют ортофенилендиамин (8 мг ортофенилендиамина в 20 мл цит- ратно-фосфатного буфера с pH 5,0 с добавлением 8 мкл 30 % перекиси водорода). Инкубацию проводят в течение 30 минут при температуре 20-22° в темноте, после чего дальнейшее развитие окраски ингибируют добавлением 50 мкл 10 % серной кислоты. Учет результатов исследования Результаты учитывают спектрофотометрически при длине волны 490 нм. Учет результатов осуществляют исходя из разности величин оптической плотности, выявляемых при взаимодействии исследуемой сыворотки крови с модифицированным ацетальдегидом и не модифици- рованным альбумином. За титр сыворотки принимается величина, об- ратная разведению сыворотки, при котором разность величин оптической плотности оказывается не меньше 0,1. Обоснование подхода, использованного при учете результатов В таблице 1 представлены усредненные результаты обследования 12 умеренно пьющих людей и 12 больных алкоголизмом. С помощью им- муноферментного анализа в сыворотках крови обследованных выявляли иммуноглобулины класса А к ацетальдегидному альбуминовому аддукту (ЧСА-А) и к неизмененному сывороточному альбумину человека (ЧСА). Очевидно, что при одном и том же разведении сывороток оптическая плот- ность (ОП), обнаруживаемая на конечном этапе иммуноферментного ана- лиза, при выявлении антител к ацетальдегидному аддукту, превышает ана- логичный показатель, обнаруживаемый при выявлении антител к немодифицированному белку. Это и понятно, поскольку с ацетальдегид-
Экспресс-диагностика хронической алкогольной интоксикации ... 99 ным аддуктом взаимодействуют не только антитела к неизмененному бел- ку, но и антитела к модифицированному ацетальдегидом альбумину. Таким образом, можно полагать, что выявляемая разница значений оптической плотности (Доп) объясняется наличием антител к структурно измененному под воздействием ацетальдегида альбумину, а величина Доп отражает концентрацию этих антител в исследуемой сыво- ротке крови. Анализ полученных результатов показал (таблица 1), что в том слу- чае, когда величина Доп приближается к 0,1, но не опускается ниже этого значения, различие величин оптической плотности, обнаруживаемых при выявлении антител к ацетальдегидному аддукту и к немодифицированному белку является еще статистически достоверным. Поэтому за титр сыворот- ки была принята величина, обратная такому ее максимальному разведе- нию, при котором значение Доп было не менее 0,1. Выявляемые таким образом антитела в дальнейшем мы будем называть антителами к белкам, структурно измененным воздействием ацетальдегида. Таблица 1 Оптическая плотность (ОП), обнаруживаемая в иммуноферментном анализе при взаимодействии сывороток крови умеренно пьющих лиц и больных алкоголизмом с модифицированным ацетальдегидом (ЧСА-А) и немодифицированным (ЧСА) сывороточным альбумином человека Обследуе- мая группа Выявляемые параметры Разведение сьп JODOTOK 1:8 1 : 16 1:32 1 : 64 1 : 128 1 : 256 1 :512 Больные Алкоголиз- МОМ (и =12) АТ к ЧСА-А 1,025 0,771 0,607 0,422 0,313 0,151 0,105 АТ к ЧСА 0,625 0,457 0,392 0,298 0,232 0,125 0,080 доп * 0,398 0,310 0,216 0,121 0,079 0,027 0,020 р < ** 0,001 0,001 0,002 0,05 н.д. н.д. н.д. Умеренно пьющие лица (и =12) АТ к ЧСА-А 0,450 0,352 0,250 0,168 0,098 0,074 0,054 АТ к ЧСА 0,268 0,219 0,177 0,130 0,074 0,048 0,034 ДОП * 0,180 0,130 0,071 0,030 0,023 0,020 0,019 р < ** 0,05 0,05 н.д. н.д. н.д. н.д. н.д. * Разность величин оптических плотностей, обнаруживаемых при выявлении ан- тител к модифицированному ацетальдегидом (АТ к ЧСА-А) и немодифицированному альбумину (АТ к ЧСА) в сыворотке крови при одном и том же ее разведении. ** Достоверность различия средних величин оптической плотности при выявле- нии антител к модифицированному ацетальдегидом и немодифицированному альбу- мину в одних и тех же разведениях исследуемой сыворотки крови. н.д. - различие недостоверно.
100 Сборник трудов НИИ Наркологии ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО АНАЛИЗА С помощью иммуноферментного анализа были обследованы следую- щие группы лиц: • Доноры крови — умеренно пьющие люди (71 чел.). • Лица, не употреблявшие алкоголь как минимум в течение одного месяца («отрицательный» контроль) (10 чел.). • Больные алкоголизмом (119 чел.). • Больные опийной наркоманией (49 чел.). Больные алкоголизмом во П-Ш-ей стадии заболевания, проходили курс лечения в клинике НИИ наркологии Минздрава РФ. Всего обследовано 7 женщин и 112 мужчин в возрасте от 21 до 68 лет (средний возраст 42 ± 1 год). Суточная толерантность к алкоголю — 0,25-2,0 л водки (в среднем 1,0 ± 0,04 л); длительность алкогольной интоксикации от двух с половиной до 38 лет (в среднем 16 с половиной лет ± 9 месяцев); давность существования алкогольного абстинентного синдрома от года до 30 лет (в среднем 9 с половиной лет ± полгода). У 56 больных алкоголизмом (47 %) был диагностирован жировой ге- патоз, 6 человек (5 %) страдали алкогольным поражением сердца, у 15 (13 %) — обнаружены оба этих заболевания, у 13 (И %) — выявлен алкогольный гепатит (хронический или острый), а у 8 (7 %) печень была увеличена на 1 -4 см. Кроме перечисленных патологических состояний у больных диагностировались также алкогольные гастрит и колит, алко- гольная невропатия, алкогольная гипертония, токсическая энцефалопа- тия, а также нарушения липидного обмена и повторные черепно-мозго- вые травмы. Только 15 человек (13 %) не имели выраженных патологи- ческих изменений, напрямую связанных со злоупотреблением алкоголем. Биохимическое исследование крови показало, что концентрация хо- лестерина у больных алкоголизмом колеблется в пределах 3,2-10,9 ммоль/л (средний показатель 5,8 ± 0,1 при норме 3,2-6,5 ммоль/л); [З-липопротеиды обнаруживались в концентрации 18-176 ед. (в среднем 44,7 ±2,1 при норме 35-55 ед.); концентрация би- лирубина в крови составляла 8,2-52,1 ммоль/л (в среднем 16,9 ± 0,7 при норме 6,1 -20,5 ммоль/л); значения тимоловой пробы колебались в пре- делах 0,2-8,8 (среднее значение 1,9 ± 0,1 при норме 1-5); активность аланинаминотрансферазы колебалась от 22 до 340 ед. (в среднем 78,5 ± 5,6 при норме до 38 ед.); активность аспартатаминотрансферазы соответствовала 18-384 ед. (в среднем 89,2 ± 5,3 при норме до 40 ед.). Известно, что у лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, не- редко обнаруживаются нарушения функции печени, иммунной системы и кардиомиопатия. Однако информация о влиянии этих нарушений на уро-
Экспресс-диагностика хронической алкогольной интоксикации ... 101 вень антител к белкам, структурно измененным под воздействием аце- тальдегида, отсутствует. Поэтому, наряду с уже перечисленными выше контингентами, нами были обследованы также: • Больные вирусным гепатитом В или (и) С (23 чел.). • Лица с заболеванием печени и желчевыводящих путей (ЖВП) неин- фекционного генеза (11 чел.). • Больные, проходившие курс реабилитации после инфаркта миокар- да (35 чел.). • Больные с аллергическими и аутоиммунными расстройствами (23 чел.). С помощью иммуноферментного анализа в сыворотках крови обследо- ванных лиц выявляли иммуноглобулины класса А к белкам, структурно измененным под воздействием ацетальдегида. Титры исследуемых сыво- роток крови выражали в — log2. Статистическую обработку полученных результатов проводили по общепринятым методам [2]. Оценку диагностических параметров тест-системы осуществляли по методике, предложенной ВОЗ [ 1 ]: • чувствительность тест-системы — количество лиц с хронической ал- когольной интоксикацией (в %), у которых титр антител к белкам, струк- турно измененным под воздействием ацетальдегида, равняется условно- диагностическому значению или превышает его; • специфичность тест-системы — количество умеренно пьющих лю- дей (в %) с титрами специфических антител ниже условно-диагности- ческого значения; • индекс «диагностической эффективности» (ДЭ) определяется исхо- дя из формулы: дэ=Р$ + *Нх100°/о,где S + H PS — количество лиц с хронической алкогольной интоксикацией, у которых антитела к белкам, структурно измененным под воздействием ацетальдегида, регистрируются в условно-диагностическом или более вы- соком титре; NH — количество умеренно пьющих людей с титрами специфических антител ниже условно-диагностического значения; S + Н — количество обследованных лиц в обеих группах. Как и предполагалось, у больных с хронической алкогольной инток- сикацией антитела к белкам, структурно измененным под воздействием ацетальдегида, регистрировались в более высоких титрах, чем у лиц с неустановленным алкогольным анамнезом (таблица 2). В частности, у лиц, умеренно пьющих, специфические антитела выявлялись преимуще- ственно в титрах, соответствующих 16—32 (в 45 % случаев), и не превы-
102 Сборник трудов НИИ Наркологии шали 128. Аналогичное распределение титров обнаруживалось и при обследовании лиц с различными заболеваниями неалкогольного генеза (больных опийной наркоманией или вирусным гепатитом В или С, кар- диологических и иммунологических больных, лиц с заболеваниями пе- чени и ЖВП). Ни у одного из обследованных, вошедших в группу «отри- цательного» контроля, титры иммуноглобулинов класса А к белкам, структурно измененным под воздействием ацетальдегида, не поднимались выше 16. При этом у 58 % больных алкоголизмом специфические антите- ла регистрировались в титрах 64-128, а у 13 % обследованных этой груп- пы обнаруживались даже более высокие значения (256-512). Интересно, что уровень антител к белкам, структурно измененным под воздействием ацетальдегида, выявляемый у больных алкоголизмом, не обнаруживал никакой зависимости от суточной алкогольной толеран- тности, наследственной отягощенности и биохимических показателей крови (концентрации холестерина, Р-липопротеидов, билирубина, Таблица? Уровень иммуноглобулинов класса А к структурно измененным белкам, выявляемый в различных группах обследованных лиц с помощью иммуноферментного анализа Обследуемые группы п Средние тиг !значения гров Достовер] при сравнен] тость (р<) ИИ с группой в -log2 Абсолютное значение умеренноно пьющих лиц больных алкоголизмо м Умеренно пьющие лица 71 3,9 ±0,2 14,9 — 0,001 «Отрицательный» контроль* 10 2,3 ±0,3 4,9 — 0,001 Больные алкоголизмом 120 6,2 ±0,1 78,8 0,001 — Больные опийной наркоманией 49 3,0 ±0,2 8 н.д. 0,001 Кардиологические больные 35 3,6 ±0,3 12,1 н.д. 0,001 Иммунологические больные 23 3,3 ±0,4 9,8 н.д. 0,001 Лица с заболеваниями ЖВП 11 4,5 ±0,3 22,6 н.д. 0,001 Больные вирусным гепатитом В или С 17 3,9 ±0,3 14,9 н.д. 0,001 * Лица, не употреблявшие алкоголь по крайней мере в течение одного месяца, н.д. — различие недостоверно.
Экспресс-диагностика хронической алкогольной интоксикации ... 103 аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и тимоловой про- бы). По-видимому, иммунологические показатели, выявляемые в сыворот- ках крови больных алкоголизмом, следует рассматривать как самостоя- тельный диагностический критерий хронической алкогольной интоксикации, который не зависит от особенностей алкогольного анам- неза больного, что в значительной степени повышает диагностическую ценность примененного подхода. Чтобы использовать предлагаемую тест-систему иммуноферментного анализа для диагностических целей, была определена величина условно- диагностического титра, которая соответствовала 64 (6,0 - log2). При выборе этого значения мы руководствовались следующими соображения- ми. Во-первых, улиц, умеренно пьющих, антитела к белкам, структурно измененным под воздействием ацетальдегида, в основном обнаруживались в более низких титрах, и только у 17 % обследованных регистрировались в титрах 64-128. И во-вторых, при разведении сывороток крови больных с хронической алкогольной интоксикацией в 64 раза (таблица 1) еще сохраняется достоверное различие оптической плотности, обнаруживае- мой при выявлении антител к модифицированному ацетальдегидом и не- модифицированному альбумину. Исходя из полученного значения условно-диагностического титра, в злоупотреблении спиртными напитками можно было заподозрить 8-18% обследованных из групп с неустановленным алкогольным анамнезом (таб- лица 3), причем наличие заболеваний печени, сердца или иммунной сис- темы не влияло на частоту выявления диагностически значимых титров специфических антител. Вполне закономерно, что повышенные титры ан- тител к структурно измененным белкам у больных алкоголизмом регист- рировались достоверно чаще, чем во всех прочих группах (в 71 % случаев), и совсем не обнаруживались у лиц, не употреблявших алкоголь по крайней мере в течение одного месяца и вошедших в группу «отрицательного» кон- троля. Таким образом, чувствительность, специфичность и диагностическая эф- фективность тест-системы для выявления хронической алкогольной интоксикации по уровню антител к белкам, структурно измененным под воз- действием ацетальдегида, обнаруживаемым с помощью иммуноферментного анализа, соответственно равны 71, 83 и 76 %, что позволяет говорить о реальной возможности использования ее для диагностических целей. Итак, мы показали, что у 71 % больных алкоголизмом антитела к бел- кам, структурно измененным под воздействием ацетальдегида, обнаружи- ваются в диагностически значимых титрах. Чтобы ответить на вопрос о том, почему остальные 29 % больных являются серонегативными, был проведен дополнительный анализ полученных результатов (таблица 4).
104 Сборник трудов НИИ Наркологии Таблица 3 Частота выявления (в %) диагностически значимых титров иммуноглобулинов класса А к структурно измененным белкам в обследованных группах Уме- ренно пью- щие (л = 71) «Отрица- тельный» контроль* (п = 10) Больные Алого- лизмом (п= 119) Боль- ные опийной Нарко- манией (и = 49) Кардио- логичес- кие больные (и = 35) Иммуно- логичес- кие больные (п = 23) Лица с заболева- ниями ЖВП (и = 11) Больные вирус- ным гепатито м В или С (п = 23) 17 0 71** 8 14 13 18 17 * лица, не употреблявшие алкоголь по крайней мере в течение одного месяца. ** достоверное различие при сравнении с аналогичным показателем у лиц, умерен- но пьющих (р < 0,001). Из обследованных больных алкоголизмом было сформировано 5 групп, различавшихся между собой по стажу хронической алкогольной инток- сикации: с длительностью злоупотребления алкоголем не более 5 лет, 6- 10 лет, 11-15 лет, 16-20 лет и более 20 лет. Было установлено, что по мере увеличения длительности злоупотребления спиртными напитками частота выявления диагностически значимых титров антител к структур- но измененным белкам постепенно снижается, и при обследовании лиц, злоупотреблявших спиртными напитками более 20 лет, хроническую ал- когольную интоксикацию удавалось выявить лишь в 57 % случаев. В то же время у 9 % больных, злоупотреблявших алкоголем свыше 15 лет, специфические антитела регистрировались в титрах 512-1024, тогда как у других обследованных это значение не превышало 256. В результате средний уровень антител к модифицированному ацетальдегидом альбуми- ну, выявляемый в группах с различным стажем хронической алкогольной интоксикации, практически не менялся, достоверно отличаясь при этом от аналогичного показателя у лиц, умеренно пьющих. Результаты обследования больных алкоголизмом были также проана- лизированы с учетом давности существования алкогольного абстинентного синдрома (таблица 5). Оказалось, что у больных с более высокими титра- ми антител к структурно измененным белкам (512-1024) алкогольный абстинентный синдром сформировался не более 15 лет назад, тогда как при обследовании больных двух последних групп (с длительностью суще- ствования абстинентного синдрома в течение 16-20 и более 20 лет) зна- чения выявляемых титров не превышали 128. Соответственно снижались и среднегрупповые титры, а также частота выявления лице хронической алкогольной интоксикацией. Таким образом становится очевидным, что эффективность применения иммуноферментного анализа для диагностики хронической алкогольной
Экспресс-диагностика хронической алкогольной интоксикации ... 105 Таблица 4 Влияние стажа хронической алкогольной интоксикации на уровень иммуноглобулинов класса А к структурно измененным белкам, выявляемый в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа Стаж хрони- ческой алко- гольной инток- сикации (лет) Диапа- зон Менее 5 6-10 11-15 16-20 Более 20 В сред- нем 4,3 ±0,3 8,1 ±0,3 13,1 ±0,3 18,2 ±0,3 26,4 ±0,7 п (чел.) 8 25 30 22 35 Средний титр антител (в-logz) 6,6 ±0,3* 6,2 ±0,3* 6,2 ±0,2* 6,5 ±0,3* 5,9 ±0,3* Кол-во лиц (в %) с диагностически значимыми титрами 88* 80* 73* 68* 57* * Достоверность различия при сравнении с аналогичным показателем у лиц, уме- ренно пьющих (р < 0,001). Таблица 5 Влияние давности существования алкогольного абстинентного синдрома на уровень иммуноглобулинов класса А к структурно измененным белкам, выявляемый в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа Длитель- ность Абстинент- ного синдрома (лет) Диапазон Менее 5 6-10 11-15 16-20 Более 20 В среднем 2,8 ±0,2 8,2 ±0,2 12,9 ±0,4 18,4 ±0,4 24,7 ± 1,4 п (чел.) 43 36 16 13 9 Средний титр антител (в -1022) 6,4 ±0,2* 6,1 ±0,2* 6,4 ±0,5* 5,8 ±0,4* 5,6 ±0,4** Кол-во лиц (в %) с диагностически значимыми титрами 79* 69* 63* 62* 44 * Достоверное различие по сравнению с аналогичным показателем у, лиц, умеренно пьющих р < 0,001. ** Достоверное различие р < 0,005.
106 Сборник трудов НИИ Наркологии интоксикации по уровню антител к белкам, структурно измененным под воздействием ацетальдегида, в значительной степени зависит от стажа зло- употребления алкоголем и давности сформировавшегося алкогольного аб- стинентного синдрома. Вместе с тем нельзя не заметить, что для выявления многолетнего пьянства вряд ли необходимо прибегать к каким-либо специ- альным лабораторным методам обследования: физиологические наруше- ния и социальная деградация личности позволят безошибочно поставить диагноз. Другое дело, когда последствия злоупотребления спиртными на- питками еще не так очевидны. В этом случае объективное обследование и, в частности, разработанная тест-система иммуноферментного анализа, об- ладающая высокими диагностическими характеристиками, может оказать- ся весьма полезной. И наконец, нами было обследовано 16 больных алкоголизмом, про- ходивших курс лечения в клинике НИИ наркологии, у которых прово- дился 2-6 кратный забор крови, что позволило нам изучить динамику антител к структурно измененным белкам в течение 35 дней. Из этих больных были сформированы группы, различавшиеся между собой по длительности воздержания от алкоголя: 0-1 день, 2-7 дней, 8-15, 16-21,22-28 и 28-35 дней. Полученные среднегрупповые титры анти- тел к белкам, структурно измененным воздействием ацетальдегида, срав- нивали с уровнем специфических антител, выявляемых у этих же боль- ных в первые сутки безалкогольного периода, а также с уровнем антител у лиц, умеренно пьющих. Как видно из таблицы 6, уже через 2-3 недели после последнего упот- ребления алкоголя титры антител к структурно измененным белкам у боль- ных с хронической алкогольной интоксикацией достоверно снижаются и уже практически не отличаются от аналогичного показателя у лиц, умерен- но пьющих людей. Вместе с тем необходимо учитывать, что на такую быст- рую нормализацию уровня специфических антител в данном случае оказы- вает влияние не только и, скорее всего, не столько воздержание от употребления алкоголя, сколько лечение, в частности дезинтоксикацион- ное, получаемое больными алкоголизмом в стационаре. Мы полагаем, что при отсутствии лечения скорость выведения этанола и продуктов его мета- болизма из организма уменьшится, и, следовательно, увеличится период эффективного использования метода для иммунодиагностики хронической алкогольной интоксикации.
Экспресс-диагностика хронической алкогольной интоксикации ... 107 Таблица 6 Влияние длительности воздержания от алкоголя в сочетании с лечением, проводимым в условиях стационара, на уровень иммуноглобулинов класса А к структурно измененным белкам, выявляемый с помощью иммуноферментного анализа у больных алкоголизмом Длитель- ность воздержания от алкоголя (дней) Диапа- зон 0-1 2-7 8-14 15-21 22-28 29-35 В среднем 0,3 ±0,1 4,2 ±0,9 11,2 ±0,7 18,5 ±0,6 25,8 ±1,2 32,5 ± 1,2 п (чел.) 14 9 14 12 7 4 Средний титр антител (-1ОЙ2) 6,0±0,4*** 5,3 ±0,3* 5,0 ±0,3* 4,4 ±0,3 4,0 ±0,3 3,5 ± 0,2 Кол-во лиц (в %) с диагностическими титрами антител бд*** 56** 21 17 0 0 * Достоверное различие при сравнении с аналогичным показателем у, лиц, умеренно пьющих р < 0,05. * * Достоверное различие р < 0,01. * ** Достоверное различие р < 0,001. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА Антитела к белкам, структурно измененным воздействием ацетальде- гида, определяемые в сыворотках крови, являются самостоятельным ди- агностическим показателем при выявлении хронической алкогольной ин- токсикации. Поэтому предлагаемый вариант иммуноферментного анализа позволяет в значительной степени усовершенствовать диагностику хро- нической алкогольной интоксикации, особенно при сравнительно неболь- шом ее стаже (менее 5 лет). Метод может быть использован как в целях коррекции лечения различных заболеваний, связанных со злоупотребле- нием алкоголя, так и для выявления лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, при трудовом найме. ЛИТЕРАТУРА 1. Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. — М.: Медицина, 1988. 254 с. 2. Гамалея Н.Б., Кузьмина Т.И., Шимановская Л.С. / / Вопр. наркологии, 1997. № 1. с. 82-93. 3. Гамалея Н.Б., Шимановская Л.С., Кузьмина Т.И. и др. / / Вопр. наркологии, 1997. №2. с. 42-50. 4. Гамалея Н.Б., Кузьмина Т.И., Шимановская Л.С. и др. / / Вопр. наркологии, 1997. №4. с. 53-63.
108 Сборник трудов НИИ Наркологии 5. Гамалея Н.Б., Кузьмина Т.И., Шимановская Л.С. и др. / / Вопр. наркологии, 1999. №4. с. 38-42. 6. Огурцов П.П. / / Medical Market. 1997. №27. с. 38-41. 7. Островский Ю.М., Содовник М.Н.// В кн.: Итоги науки и техники. Токсиколо- гия. — М.: ВИНИТИ,1984. Т. 13. с. 93-150. 8. Horner М., Behrens U.J., Worner Т. et al. / / Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology. 1986. Vol. 54, № l.P. 3-12. 9. Horner M., Behrens U.J., Worner T. et al. / / Hepatology. 1988. Vol. 8, №3. P. 569-574.
ABSTRACTS 109 DIAGNOSIS OF GENETIC PREDISPOSITION TO DEPENDENCE ON PAS I.P. Anokhina, Yu.L. Arzumanov, A.G. Veretinskaya, T.N. Vasilieva, I.Yu. Shamakina, R.F. Kolotygina, A.A.Abakumova The complex of behavioral, electrophysiological, neurochemical and ge- netic markers of the biological predisposition to psychoactive substances (PAS) is described, which was developed on the basis of clinical and experimental research for the purpose of improving dependence prevention. THE CLINICO-BIOLOGICAL CRITERIA OF CHOOSING ANTIDEPRESSANTS FOR THE TREATMENT OF DEPRESSIVE STATES IN ALCOHOLISM I.P. Anokhina, N.N. Ivanets, A.G. Veretinskaya, T.P. Nebarakova, T.V. Agibalova The indicators of antidepressant efficiency with the different mechanisms were correlated (Fluvoxamine, Prozak, Coaxil, Lerivon, Aurorix and Heptral) with regard for initial clinical and neurochemical indices in alcohol patients. Proceeding from the data obtained the neurochemical and clinical predictors of choosing of individual therapy with antidepressants in alcoholism were developed, and indications of their application were defined. COMPREHENSIVE THERAPY OF EMERGENCY STATES IN ADDICTIONS N.V. Strelets, S.l. Utkin, N.N. Derevlev Nine types of emergency states most frequently occurring in addiction practice and demanding an emergency intensive care were singled out. The comprehensive therapeutic programs, including medicamental and none medicamental therapy of emergency states were described. Methods of adjusting hypovolemic, electrolyte, rheological and other disorders of homeostasis occurring with emergency addiction were explained. Special attention is paid to efferent therapy - different plasmapheresis techniques, intravenous laser blood irradiation.
по ABSTRACTS SPECIFIC FEATURES OF THE CLINIC, COURSE AND TREATMENT OF HEROIN ADDICTION IN WOMEN M.L. Rokhlina, S.O. Mokhnachev, A.A. Koslov The manual sums up the results of heroin addiction investigations in women. The features of premorbid, of the first use-motivation and using drugs, age of the systematic use, rate of formation of main symptoms and syndromes are considered. The clinical features of illness, disorders of the affective sphere, personality change, somatic and endocrine complications are also described The quality of remissions, factors provoking relapses, and specific features of the therapeutic approach are analyzed. THE USE OF ANTIOXIDANTS IN THE TREATMENT OF DRUG ABUSE PATIENTS L.F. Panchenko, A.G. Kalinina, S.V. Pirozhkov, T.N. Alayabieva, M.l. Sokur, V.Yu. Baronets, M.V. Petrovskaya This manual is based on laboratory and clinical tests, which concerned medical preparation vitamin E (alpha-tocopherol acetate) and biological active nutrition additive Eikovit. They are recommended for their use in addiction practice with the purpose of weakening the toxic manifestations with abstinent syndrome in opium and alcohol patients. EXPRESS-DIAGNOSIS OF CHRONIC ALCOHOL INTOXICATION ВУIMMUNOFERMENTAL ANALYSIS N.B. Gamaleaya, T.l. Kuzmina, T.P. Nebarakova, L.V. Isaevich The manual describes a new method of diagnosing chronic alcohol intoxication, based on detection of immunoglobulins of class A to proteins, structurally modified under effect of acetaldehyde, by the immunofermental analysis. It was shown the sensitivity, specificity, diagnostic efficiency of this method and possibilities of its practical application.
СОДЕРЖАНИЕ 111 Диагностика генетической предрасположенности К ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ.....................6 И.П.Анохина, Ю.Л .Арзуманов, А.Г.Веретинская, Т.Н.Васильева, И.Ю.Шамакина, Р.Ф.Колотыеина, А.А.Абакумова Введение......................................................6 Влияние наркотиков и алкоголя на организм человека............8 Описание метода..............................................12 Материально-техническое обеспечение..........................12 клинические исследования.....................................13 Выделение ДНК и генотипирование..............................13 Нейрохимические исследования.................................13 Электрофизиологические исследования..........................14 Результаты исследований......................................14 Электрофизиологические исследования..........................20 Генетические исследования....................................23 Заключение...................................................28 Литература...................................................29 КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ВЫБОРА АНТИДЕПРЕССАНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ....................32 И.П Анохина, Н.И. Иванец, А.Г. Веретинская, Т.П. Небаракова, Т.В. Агибалова Введение.....................................................32 Основные характеристики действия антидепрессантов............35 Флувоксамин..................................................35 Прозак (флуоксетин)..........................................36 Коаксил (тианептин)..........................................40 Леривон (миансерин)..........................................42 Аурорикс (моклобемид)........................................45 Гептрал (адеметионин)........................................46 Заключение...................................................48 Литература...................................................50 КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ В НАРКОЛОГИИ ♦ 51 Н.В. Стрелец, С.И. Уткин, Н.Н. Деревлев Введение................................................... 51 Методика комплексной терапии.................................53 Комплексная интенсивная терапия неотложных состояний.........60 Заключение...................................................69 Литература...................................................69
112 СОДЕРЖАНИЕ ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИИ У ЖЕНЩИН.......................................70 М.Л. Рохлина, С.О. Мохначев, А.А. Козлов Введение..................................................70 Особенности клиники и течения заболевания.................71 Преморбидный период.......................................71 Формирование наркомании...................................74 Клинические проявления наркомании.........................76 Изменения личности........................................77 Соматические осложнения...................................78 Ремиссии..................................................78 Лечение...................................................79 Противорецидивная поддерживающая терапия..................82 Заключение................................................84 Литература................................................85 ПРИМЕНЕНИЕ АНТИОКСИДАНТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ НАРКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ.................................86 Л.Ф. Панченко, А.Г. Калинина, С.В. Пирожков, Т.Н. Алябьева, М.И. Сокур, В.Ю. Баронец, М.В. Петровская Введение..................................................86 Краткий обзор антиоксидантных свойств витамина Е..........87 Описание препарата «Эйковит» и обоснование его использования.88 Методики применения препаратов............................92 Эффективность использования препаратов....................92 Литература................................................94 ЭКСПРЕСС-ДИАГНОСТИКАХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ С ПОМОЩЬЮ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО АНАЛИЗА......................................95 Н.Б. Гамалея, Т.П. Кузьмина, Т.П. Небаракова, Л.В. Исаевич Введение.............................................. Описание метода....................................... Техника проведения иммуноферментного анализа.......... Учет результатов исследования......................... Обоснование подхода, использованного при учете результатов Диагностические возможности иммуноферментного анализа. Эффективность использования метода.................... Литература............................................ ABSTRACTS ..95 ..97 ..98 ..98 ..98 100 107 108 109