Очерк химии природных соединений - Семенов А.А.

Автор: Семенов А.А.

Теги: органическая химия химия химические соединения

ISBN: 5-02-031642-3

Год: 2000

Похожие

Растительные ресурсы России. Дикорастущие сосудистые(нецветковые) растения, их компонентный состав и биологическая активность. Том 7

Растительные ресурсы России. Том 5. Часть 1. Дикорастущие цветковые растения, их компонентный состав и биологическая активность

Дикорастущие полезные растения России

Растительные ресурсы России. Дикорастущие сосудистые растения, их компонентный состав и биологическая активность. Том 4

Текст

российская академия наук
СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ
иркутский институт химии
А.А. СЕМЕНОВ
ОЧЕРК ХИМИИ
ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Ответственный редактор
академик ТА. Толстиков
НОВОСИБИРСК
"НАУКА"
СИБИРСКАЯ ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ФИРМА РАН
2000
УДК 547.9Д954 + 547.97/.996
ББК 24.239
С30
Очерк химии природных соединений / А.А. Семенов. — Новосибирск:
Наука. Сибирская издательская фирма РАН, 2000. — 664 с.
ISBN 5-02-031642-3.
Монография представляет собой систематическое описание структурной
химии: ^шзкомолекулярных вторичных метаболитов живого мира,
классифицированных по типам химического строения: алифатические соединения, изопреиоиды,
ароматические соединения, меротерпеноиды, неизопреноидные полициклические
соединения, алкалоиды, другие азотосодержашие вещества и иные природные
соединения. Уделяется внимание их химическому строению, путям биосинтеза,
нахождению в природе, физиологическим свойствам и функциям в
организмах-продуцентах. Отдельные биологически активные природные вещества, сыгравшие вьщающуюся
роль в науке и практике, описываются более подробно. Приводятся сведения об их
применении в медицине и других областях человеческой деятельности.
Книга предназначена для научных работников — химиков, биохимиков и
других специалистов, изучающих биологически активные вещества; для студентов и
аспирантов, а также для всех желающих ознакомиться с основами структурной
химии природных веществ.
Табл.35. Библиогр.: 116назв.
Рецензенты
доктора химических наук С.А. Медведева, В.А. Ралдугин
Утверждено к печати Ученым советом
Иркутского института химии СО РАН
Издание осуществлено при финансовой поддержке
Российского фонда фундаментальных исследований
по проекту 98 —03—46018
ТП—99—II—К» 205 ® А,А- Семенов, 2000
© Российская академия наук, 2000
© Оформление. Сибирская издательская
ISBN 5-02-031642-3 фирма "Наука" РАН, 2000

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 9
ВВЕДЕНИЕ 10
Список дополнительной литературы 13
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 14
1.1. Предельные алифатические углеводороды 14
1.2. Непредельные углеводороды 15
1.2.1. Этилен ...... 15
1.2.2. Изопрен и изопреноиды 15
1.3. Функциональные производные алифатических углеводородов . . 19
1.4. Алифатические кислоты 21
1.5. Ацетиленовые и алленовые соединения 23
1.6. Биологически важные и биологически активные алифатические
соединения 27
1.6.1. Жирные кислоты и их производные . . 28
1.6.1.1. Кислоты Ci8 . 29
1.6.1.2. Каскад арахидоновой кислоты 29
1.6.1.3. Разветвленные, полиненасыщенные и
полифункциональные кислоты 32
1.6.2. Токсины, фитотоксины, фитоалексины 34
1.6.3. Феромоны 36
1.6.3.1. Половые аттрактанты 36
1.6.3.2. Другие феромоны 40
1.7. О биосинтезе алифатических соединений 41
1.8. Алициклические неизопреноидные соединения 42
1.8.1. Соединения с малыми углеродными циклами 42
1.8.2. Производные циклопентана . 44
1.8.2.1. Простагландины 47
1.8.2.2. Простаноиды 50
1.8.3. Производные циклогексана 51
1.8.4. Соединения со средними и большими углеродными циклами 55
1.9. Лактоны и лактамы 57
1.9.1. у-Лактоны 57
1.9.2. 6-Лактоны 61
1.9.3. Пяти- и шестичленные лактамы . . 64
1.9.4. Макроциклические лактоны и лактамы 65
1.10. Циклические ацетали, кетали, енольные эфиры 71
1.11. у-Пироны 75
Список дополнительной литературы 75
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ . 77
2.1. Монотерпеноиды 77
2.1.1. Ациклические монотерпеноиды 78
2.1.2. Моноциклические циклогексановые монотерпеноиды 82
2.1.2.1. Производные ментана .... 82
2.1.2.2. Метилированные циклогексаны . 84
2.1.2.3. Производные охтодана и других этилциклогексанов 86
2.1.3. Циклогептановые монотерпеноиды 87
2.1.4. Монотерпеноиды с малыми циклами 87
2.1.5. Циклопентановые монотерпеноиды. Иридоиды 90
2.1.6. Бициклические монотерпеноиды 93
2.1.7. Трициклические монотерпеноиды 97
2.2. Сесквитерпеноиды 97
2.2.1. Ациклические сесквитерпеноиды . . 97
2.2.2. Моноциклические сесквитерпеноиды 102
2.2.2.1. Тип бисаболана 102
2.2.2.2. Другие типы циклогексановых сесквитерпеноидов . . 106
2.2.2.3. Циклопентановые сесквитерпеноиды 107
2.2.2.4. Тип гермакрана 108
2.2.2.5. Тип гумулана 112
2.2.2.6. Тип элемана 113
2.2.3. Сесквитерпеноиды с двумя и большим числом циклов . . . 114
2.2.3.1. Бициклические соединения с циклопропановым кольцом 114
2.2.3.2. Производные декалина 115
2.2.3.3. Производные бицикло[5.3.0]декана 128
2.2.3.4. Биогенетические семейства сесквитерпеноидов 134
2.2.4. Другие структурные типы сесквитерпеноидов 158
2.3. Дитерпеноиды 161
2.3.1. Ациклические дитерпеноиды 161
2.3.2. Пренилированные циклические сесквитерпеноиды ... 163
2.3.3. Моноциклические дитерпеноиды 168
2.3.4. Бициклические дитерпеноиды 170
2.3.4.1. Тип лабдана и энт-лабдана (эперуана) 171
2.3.4.2. Биогенетическое семейство перегруппированного лабдана 175
2.3.5. Трициклические дитерпеноиды .179
2.3.5.1. Тип абиетана 180
2.3.5.2. Типы пимарана и розана 183
2.3.5.3. Типы кассана и клейстантана 185
2.3.5.4. Другие трициклические скелеты, родственные пимарану 186
2.3.5.5. Тип спонгиана (изоагатана) 187
2.3.5.6. Тип пикразана 188
2.3.6.Тетрациклические дитерпеноиды 189
2.3.6.1. Типы каурана и филлокладана 190
2.3.6.2. Производные хибана, бейерана, трахилобана и атизираиа 195
2.3.6.3. Группы стемодана, скопадулана, хелифульвана . . 196
2.3.7. Биогенетическое древо цембрана ....... 197
2.3.8. Биогенетическое семейство касбена .201
2.3.9. Другие дитерпеноиды — продукты циклизации геранилгера-
ниола 205
2.3.10. Иррегулярные дитерпеноиды и вещества неясного биогенеза 210
2.4. Сестертерпеноиды . . .211
2.4.1. Ациклические сестертерпеноиды 211
2.4.2. Пренилированные С,0—С20-изопреноиды ....... 212

Оглавление
2.4.3. Сестертерпеноиды с уникальными углеродными скелетами 215
2.5.Тритерпеноиды 217
2.5.1. Ациклические тритерпеноиды 217
2.5.2. Тетрациклические тритерпеноиды 218
2.5.2.1. Типы ланостана и циклоартана 220
2.5.2.2. Тип даммарана 223
2.5.2.3. Тип кукурбитана 224
2.5.2.4. Тетранор-тритерпеноиды: лимоноиды и мелицианины 226
2.5.2.5. Другие тетрациклические тритерпеноиды 230
2.5.3. Пентациклические тритерпеноиды 230
2.5.3.1. Типы олеанана, урсана, тараксерана 231
2.5.3.2. Тип баурана ... 235
2.5.3.3. Тип фриделана 236
2.5.3.4. Другие все-циклогексан пентациклические тритерпеноиды 239
2.5.3.5. Тип лупана .241
2.5.3.6. Тип гопана (моретана) 242
2.5.4. Другие циклические тритерпеноиды 245
2.5.5. Тритерпеновые сапонины 248
2.6. Каротиноиды 255
2.7. Высшие изопреноиды 260
2.8. Стерины 262
2.8.1. Витанолиды 269
2.8.2. Экдизоны и экдистерины 271
2.8.3. Стериновые фитогормоны 273
2.9. Стероиды 274
2.9.1. Желчные кислоты 274
2.9.2. Стероидные гормоны 275
2.9.2.1. Половые гормоны .... 275
2.9.2.2. Гормоны коры надпочечников 276
2.9.2.3. Практическое применение стероидных гормонов 277
2.9.2.4. О биосинтезе стероидных гормонов 278
2.9.2.5. Распространение стероидных гормонов и гормонопо-
добных веществ в природе 278
2.9.3. Стероидные гликозиды 280
2.9.3.1. Спироетано-фуростановые сапонины . . . . 281
2.9.3.2. Прегнановые гликозиды 283
2.9.3.3. Сердечные-гликозиды. Карденолиды 284
2.9.3.4. Буфадиенолиды 288
Список дополнительной литературы 290
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 292
3.1. Простые производные бензола . 294
3.2. Алкилированные фе'нолы 2%
3.3. Ацилбензолы 305
3.4. Ароматические соединения, содержащие два и более неконденсиро-
ванных колец . 308
3.4.1. Депсиды и биогенетически родственные им метаболиты . . 308
3.4.2. Бифенилы .311
3.4.3. Диарилметаны 313
3.4.4. Стильбены и дигидростильбены . . . 315
3.4.5. Халконы 317
3.4.6. Диарилалканоиды 320
3.4.7. Лигнаны и неолигнаны . 322
5
Оглавление
3.4.7.1. Лигнаны 322
3.4.7.2. Неолигнаны ,327
3.5. Бензохиноны 331
3.6. Гетероциклические ароматические соединения 334
3.6.1. Бензофураны 335
3.6.2. Производные бензопирана 339
3.6.2.1. Производные хромана 340
3.6.2.2. Производные изохромана ... 342
3.6.2.3. Y-Хромоны ....... 343
3.6.2.4. Ксантоны 345
3.6.2.5. Кумарины 350
3.6.2.6. Изокумарины 362
3.6.3. Арилбензо[Ь1пираны. Флавоноиды 364
3.6.3.1. Флаваны и катехины . . 365
3.6.3.2. Лейкоантоцианидины ... 366
3.6.3.3. Антоцианидииы 369
3.6.3.4. Флаваноны и флаванонолы 371
3.6.3.5. Флавоны 372
3.6.3.6. Флавонолы 374
3.6.3.7. Изофлавоноиды 377
3.6.3.8. Неофлавоноиды 380
3.6.4. Бензопираны сложного строения 381
3.7. Производные нафталина 387
3.7.1. Нафтопираны и нафтофураны 391
3.7.2. Арилированные и ароилированные производные нафталина 394
3.7.3. Димерные нафталины 396
3.8. Производные антрацена 401
3.9. Производные фенантрена и других трициклических ароматических
углеводородов 406
3.10. Тетрациклические ароматические соединения и вещества с
большим числом циклов ... , , . 408
Список дополнительной литературы . 413
Глава 4
МЕРОТЕРПЕНОИДЫ 414
Глава 5
ПЕИЗОПРЕНОИДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ АЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА 422
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ И ДРУГИЕ АЗОТОСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА 426
6.1. Основные принципы биосинтеза азотосодержащих вторичных
метаболитов 426
6.2. Ациклические основания . 428
6.2.1. Пептидные алкалоиды ...... 433
6.2.2. Полиамины и полиаминовые алкалоиды 434
6.3. Азотосодержащие соединения с малыми циклами. Производные азета 437
6.4. Производные пиррола .441
6.4.1. Производные пирролидина и пирролинов 450
6.4.2. Пирролизидиновые алкалоиды .... 453
6.5. Производные пиридина и пиперидина 457
6.5.1. Пиридиновые алкалоиды и антибиотики , , . . 457
6.5.2. Пиридоновые алкалоиды 462
6.5.3. Производные пиперидина и пиперидеина 463
6

Оглавление
6.6. Производные индолизина 467
6.7. Производные тропана и других гетероциклов с мостиковым азотом 469
6.8. Производные хинолизидина 472
6.9. Изохинолиновые алкалоиды 478
6.9.1. Неконденсированные тетрагидроизохинолины и изохинолины 478
6.9.2. Бензилизохинолиновые алкалоиды 482
6.9.3. бис-Бензилизохинолиновые алкалоиды . 484
6.9.4. Апорфиновые алкалоиды 488
6.9.5. Другие способы свободнорадикальной циклизации бензилизо-
хинолинов ........ ... 491
6.9.5.1. Проапорфиновые алкалоиды ........ 491
6.9.5.2. Морфины 492
6.9.5.3. Эритринановые алкалоиды 495
6.9.6. Павинаны, изопавинаны, дибензопирроколины 497
6.9.7. Протобербериновые алкалоиды 498
6.9.8. Катаболизм протобербериновых алкалоидов 501
6.9.8.1. Протопиновые алкалоиды. Разрыв связи а 501
6.9.8.2. Фталидоизохинолиновые алкалоиды. Расщепление связи b 503
6.9.8.3. Бензофенантридиновые алкалоиды. Расщепление связи с 505
6.9.8.4. Кулариновые алкалоиды. Расщепление связи d . . 507
6.9.9. Алкалоиды амариллисовых 508
6.9.10. Некоторые продукты глубокого катаболизма природных изо-
хинолинов 510
6.10. Алкалоиды, и антибиотики — производные индола 513
6.10.1. Индольные соединения — метаболиты тирозина и ДОФА 513
6.10.2. Простые производные триптамина и триптофана ... 516
6.10.3. Продукты деградации боковой цели триптофана .... 518
6.10.4. Производные индола с дополнительными неконденсирован-
ными гетероциклами 521
6.10.5. Конденсированные гетероциклы, содержащие фрагмент индола 524
6.10.5.1. Алкалоиды спорыньи и родственные соединения . 526
6.10.5.2. Карбазольные алкалоиды 529
6.10.5.3. Производные гексагидропирроло[2,3-Ь]индола . . 530
6.10.5.4. р-Карболиновые алкалоиды . 533
6.10.6. Индольные ирилоидные алкалоиды . . 536
6.10.6.1. Родоначальные глюкозиды 536
6.10.6.2. Типы коринантеана и гетероиохимбана . , 537
6.10.6.3. Тип иохимбана 540
6.10.6.4. Типы сарпагина, аймалина и пикрамина 541
6.10.6.5. Типы аспидоспермина и квебрахамина . . 543
6.10.6.6. Тип эбурнана ... 545
6.10.6.7. Тип ибогана 547
6.10.6.8. Типы курана и стрихнана 548
6.10.6.9. Другие индольные иридоидные алкалоиды . . 551
6.10.7. Другие индольнотерпеноидные алкалоиды 555
6.10.8. Димерные индольные алкалоиды 559
6.11. Хинолиновые алкалоиды 563
6.11.1. 4-Хинолоновые алкалоиды 564
6.11.2. Акридоновые алкалоиды 567
6.11.3. Хинолиновые основания, биогенетически связанные с
производными индола ... ....... 568
6.12. Алкалоиды и антибиотики с азоловыми, азиновыми и другими
гетероциклами 571
7
Оглавление
6.12.1. Производные имидазола и пиразола 572
6.12.2. Производные оксазола и изоксазола 575
6.12.3. Производные тиазола 578
6.12.4. Производные пиримидина 581
6.12.5. Производные пиразина и пиперазина 585
6.12.6. Производные оксазина 587
6.12.7. Производные бензодиазепина 589
6.12.8. Производные пурина 590
6.12.9. Производные птерина 594
6.13. Изопреноидные алкалоиды 596
6.13.1. Монотерпеноидные алкалоиды 596
6.13.2. Сесквитерпеноидные алкалоиды 597
6.13.3. Дитерпеноидные алкалоиды 598
6.13.4. Тритерпеноидные алкалоиды .601
6.13.5. Стероидные алкалоиды 602
6.14. Некоторые другие типы алкалоидов 606
Список дополнительной литературы 610
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 612
7.1. Цианогенные гликозиды и гликозинолаты 612
7.2. Полисульфиды и другие серосодержащие вещества 613
7.3. Редко встречающиеся азотосодержащие функциональные группы 616
7.4. Кислородосодержащие функциональные группы ..... 620
7.5. Элементоорганические и координационные соединения 623
7.6. Вещества с необычной молекулярной архитектурой 625
Список дополнительной литературы ...... 629
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 630
Список дополнительной литературы 630
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 631

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
Ас
ДНК
Et
KoAS
Me
Pr
Ph
P
-!=!>
ацетил СН3СО
дезоксирибонуклеиновая кислота
этил C2H5
коэнзим А
метил СН3
пропил С3Н7
фенил С6Н5
остаток фосфорной кислоты —ОРО(ОН)2
образование связи С|—С2
iT2w разрыв связи Ci—С2
1"7tS перегруппировка, миграция атома С{ к С3
=== знак тождественности химических формул
[OJ окисление
[Н] восстановление
О атом водорода под плоскостью страницы
• атом водорода над плоскостью страницы
9
ВВЕДЕНИЕ
Химия природных соединений — одна из наук, изучающих химический
состав живой материи. Основная задача ее состоит в том, чтобы
обнаружить, выделить в чистом виде и установить химическую структуру
вещества, находящегося в том или ином живом организме — бактерии,
беспозвоночном или позвоночном животном, грибе или высшем растении.
Обычными объектами химии природных соединений служат растения, грибы и
беспозвоночные. Именно эти организмы характеризуются способностью
вырабатывать разнообразные по структуре и функциям неполимерные
органические соединения.
Для обеспечения своего существования живая природа должна
производить и использовать энергию. Ее первичным источником служит
солнечное излучение. Поглощая энергию его квантов, растения из углекислого
газа и воды создают молекулы органических веществ — углеводов, белков,
липидов, полинуклеотидов — составляющих основу жизни. Животные
должны получать готовые органические вещества с пищей. Как растения, так и
животные используют далее эти биологические полимеры для двух целей.
Во-первых, эти биологические полимеры составляют основу
функциональных и структурных элементов органов и тканей. Во-вторых, они подвергаются
многоступенчатому процессу ферментативного окисления в конечном счете
до углекислого газа и воды. Живая материя способна запасать выделяемую
при этом окислении энергию и рационально использовать ее для
поддержания своего существования и воспроизведения. Совокупность согласованных
и регулируемых химических реакций, которые происходят при этом, носит
название основного метаболизма и служит предметом изучения
биологической химии.
В качестве промежуточных веществ основного метаболизма образуются
простые органические молекулы, такие как моносахариды, производные
органических кислот и т.п. Некоторая часть их не окисляется до С02 и Н20,
а служит исходным субстратом для вторичного метаболизма. В ходе этого
процесса такие простые молекулы, как, например, уксусная кислота,
используются для конструирования — биосинтеза — разнообразных веществ,
необходимых для жизнедеятельности конкретного вида организмов.
Биосинтез каждого природного соединения состоит из ряда стадий, каждая из
которых катализируется специфическим белковым катализатором —
ферментом. В результате из небольшого числа простых предшественников
образуется огромное разнообразие органических соединений, называемых
вторичными метаболитами. Изучением их структур и путей образования и
занимается химия природных соединений. Поэтому ее можно назвать наукой о
вторичном метаболизме.
10

Введение
Наряду с нею существует биоорганическая химия. Между этими
дисциплинами нет четкой границы. Основным для биоорганической химии
является вопрос о способах функционирования природных органических
молекул как первичных, так и вторичных метаболитов. Эта наука стремится
ответить на вопросы, с какой целью синтезируется в живом организме
вещество, в какие взаимодействия и как оно вступает с другими
компонентами организма, чтобы выполнить свою функцию.
Еще труднее провести границу между биоорганической химией и
молекулярной биологией. Последняя имеет дело с высокомолекулярными
природными веществами: белками, полисахаридами, нуклеиновыми кислотами.
Все эти науки изучают химическое устройство и функционирование
жизни и должны рассматриваться как единый комплекс наук о химизме
живой материи.
Химический состав высших форм жизни достаточно однообразен. Одни
и те же химические соединения функционируют в теле лягушки и человека.
Хотя эволюционно между этими организмами огромная разница. В то же
время даже близкие и родственные виды растений, грибов или водорослей
различаются между собой, иногда очень сильно, по природе синтезируемых
вторичных метаболитов. Каждый вид или даже подвид этих организмов
уникален по химическому составу. Эта уникальность и питает химию
природных соединений. Количество известных к настоящему времени вторичных
метаболитов составляет примерно 50—60 тысяч. Однако это лишь ничтожная
часть реально существующих в живой природе. Даже в наиболее изученном
царстве растений в руках химиков побывало только 6—7 % объектов из
имеющихся на Земле 750 тысяч их видов.
Понимание того, как устроены и функционируют живые организмы,
имеет большое значение как для естествознания, так и для практической
деятельности человека. С точки зрения химии, жизнь — это сеть взаимно
связанных и саморегулирующихся реакций. И эту сложную сеть нельзя
понять, не зная ее конкретных участников. Природа не создает ничего
лишнего. Каждое вещество в живом организме выполняет какую-либо функцию.
Когда находят его в природе, то не только устанавливают его химическое
строение, но и стремятся понять — зачем, с какой целью оно
синтезируется в организме. Ответ на этот вопрос представляет собой шаг вперед к
пониманию устройства и функционирования живой материи.
Эти теоретические аспекты тесным образом связаны с практической
деятельностью человека. В настоящее время химики-природники основную
свою задачу видят в изучении биологически активных соединений. Такие
вещества могут служить лекарственными препаратами, вспомогательными
добавками в пищевой промышленности, в животноводстве и других
областях сельскохозяйственной деятельности. Из растительного сырья
вырабатывается четвертая часть лечебных средств, значительная часть других — из
животных материалов. Природные вещества служат стимуляторами роста
растений и животных, используются для борьбы с вредителями
сельскохозяйственных культур. Практика постоянно ставит задачи поиска веществ с
новыми видами биологической активности. При этом важны не только само
нахождение биологически активного вещества и указание путей его
непосредственного использования. В структурах природных веществ заключена
ценная информация о связи биологического действия с химическим строением.
И
Введение
Изучение этой связи служит богатым источником идей для химического
синтеза новых лекарственных препаратов.
Структура природных веществ устанавливается комплексом
физических, физико-химических и химических методов. При этом всегда остается
вероятность ошибок и неправильной интерпретации данных. Поэтому
традиционно завершающим этапом выступает химический синтез природного
вещества. Так как химическое строение многих вторичных метаболитов
отличается большой сложностью, перед их синтезом возникают задачи в
высшей степени трудные. Для преодоления этих трудностей зачастую
недостаточно имеющегося синтетического арсенала и необходимо создание новых
методов и их комбинаций. В этом смысле химия природных соединений
служит важным стимулом развития органического синтеза.
Изучение природного соединения состоит из нескольких этапов.
Прежде всего его необходимо обнаружить и выделить в чистом виде. Затем
следует работа по установлению его химической структуры. Далее исследователи
стремятся понять функцию изучаемого вещества в живом организме, вскрыть
путь его биосинтеза, предложить направления и способы его практического
применения. На каждом этапе требуются специальные теоретические
знания и многие экспериментальные приемы. Однако цель данной книги —
ознакомление читателя с химической структурой природных веществ,
путями их биосинтеза и принципами классификации. Основы
экспериментальной техники и методы установления химического строения подробно
изложены во многих руководствах, часть из которых приведена в конце раздела.
Из-за большой сложности молекул природных соединений словесные
описания их строения по правилам химической номенклатуры IUPAC
громоздки и неудобны. Поэтому построение названий по системе ШРАС
применяют только к наиболее простым вторичным метаболитам. Большинство
же природных веществ носит присваиваемые
авторами-первооткрывателями тривиальные наименования. Для их составления не существует строгих
правил, но общая тенденция состоит в том, что основу словообразования
составляют корни латинских названий организмов, из которых вещества
выделены. По правилам, принятым в биологической систематике, название
каждого вида составляется из двух слов: первое обозначает род живого
организма, а второе — конкретный вид в пределах этого рода. Как родовые, так
и видовые имена используются при образовании терминов химии
природных соединений. Например, названия таких природных веществ, как
соланин и туберозин, происходят от латинского имени картофеля Solatium ш-
berosa.
Молекулы многих природных веществ представляют собой ансамбли
конденсированных углеродных циклов. Причем одна и та же циклическая
система, именуемая углеродным скелетом, может лежать в основе строения
большого числа вторичных метаболитов, отличающихся друг от друга
количеством, положением и природой заместителей. В таком случае углеродный
скелет также получает свое собственное имя. Многие из этих имен пришли
из общей органической химии (пиридин, фенантрен и т.п.), многие
образованы по тому же принципу, что и названия отдельных природных
веществ. Так, морковь по латыни — Daucus carota. Отсюда произошли
названия углеродных скелетов "даукан" и "каротан". Окончание "ан" говорит о
насыщенной углеводородной природе вещества, хотя зачастую соответствую-
12

Введение
щий углеводород не существует в природе, никогда не был получен
синтетически и известен только в виде производных. Говорят, что такие
углеводороды "гипотетические". Отдельным атомам углеродного скелета
присваивается цифровая нумерация, которая, ставши общепризнанной,
используется для указания места заместителей.
Строение углеродных скелетов лежит в основе классификации и
систематизации в химии природных соединений. Однако большой строгостью эта
классификация не отличается, так как принципы, положенные в ее
основу, неоднородны. Некоторые природные вещества объединяют в один класс
по химическому признаку, например: алифатические углеводороды,
производные нафталина. В других случаях в основу классификации положены
биогенетические закономерности. Так, под названием "изопреноиды"
понимают вещества, углеродные остовы которых образовались конденсацией
нескольких молекул изопентенилпирофосфата, имеющего скелет изопрена.
Название "алкалоиды" дано природным продуктам, содержащим азот и
выделяемым из растений. А подобные им по структуре метаболиты плесневых
грибов именуются антибиотиками. Такая непоследовательность приводит к
тому, что, например, в разделе алкалоидов помешают вещества, которые с
равным правом можно отнести к изопреноидам, ароматическим
соединениям, производным алифатических углеводородов и т.п.
Однако классификация продуктов вторичного метаболизма сложилась
исторически и, несмотря на элементы непоследовательности, удобна в
практической работе. Задача данной книги — ввести начинающего
исследователя в мир химических формул природных соединений таким образом,
чтобы этот мир не выглядел сложным набором не связанных между собой
структур, а предстал в виде системы, где каждое известное или вновь
открываемое вещество находит свое логическое место.
Список дополнительной литературы
1. Лазурьевский Г.В., Терентъева И.В., Шамшурин А.А. Практические работы по
химии природных соединений. — М.: Высш. шк,, 1961. — 191 с.
2. Лукнер М. Вторичный метаболизм у микроорганизмов, растений и животных. —
М.: Мир, 1979. - 548 с.
3. Гудвин Т., Мерсер Э. Введение в биохимию растений. — М.: Мир, 1986. — Т. 1, 2.
4. Овчинников Ю-А. Биоорганическая химия. — М.: Просвещение, 1987. — 815 с.
5. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. — М.: Медицина, 1985. —
480 с.
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1.1. Предельные алифатические углеводороды
Рассмотрение химии природных соединений целесообразно начать с
простейших органических веществ — углеводородов с открытой цепью.
Простейший углеводород метан образуется в огромном количестве в результате
жизнедеятельности метаногенных бактерий — археобактерий. Это —
древнейшие обитатели Земли. Считают, что ныне существующие газовые
месторождения — результат их деятельности в прошедшие геологические эпохи.
Метаногенные бактерии извлекают необходимую для их жизнедеятельности
энергию путем восстановления углекислого газа, метанола, формальдегида
или уксусной кислоты до метана. Эти бактерии обитают повсюду: на дне
океанов и болот, среди гниющих органических остатков, в желудках
жвачных животных. Суммарная выработка ими метана оценивается в несколько
миллионов тонн в год. Примерно 150 млн т газа производят термиты. В
настоящее время существуют промышленные способы выработки метана с
помощью археобактерий. В качестве сырья используют различные
органические отходы, которые в специальных ферментерах заселяют
сообществами бактерий. Одни из них разлагают органическое вещество до С02» СН20,
НСООН, СН3СООН и водорода, а метаногены из этих субстратов образуют
метан. Газ собирается в емкостях, именуемых метантенками, и
используется как топливо.
Другой простейший углеводород этан синтезируется в сосновых
иголках. Одна из функций его — отпугивать насекомых. В здоровой сосновой
хвое образуется за сутки всего 6 мкл этана на 1 г зеленой массы. Этого
количества достаточно, чтобы создать защитный барьер от хвойного усача
Monochamus alternatus — жука, питающегося хвоей.
В общем, для растений характерны высшие предельные углеводороды с
нечетным числом углеродных атомов. Образуются они путем декарбоксили-
рования жирных кислот, среди которых, как известно, преобладают
соединения с четным числом атомов углерода. Содержание алканов в разных
видах растений крайне неравномерно. Есть виды, богатые алифатическими
углеводородами. Например, скипидар из сосны Pinus sabiriana на 95 %
состоит из //-гептана. Более обычны углеводороды с длинными цепями, такие
как С31Н64.
Имеется и другой путь образования алканов в растениях.
Последовательность происходящих при этом химических реакций можно изобразить
схемой:
R-CH2COOH -» R-CO-COOH -» R-CHO -> RH.
Как видно из схемы, кислота сначала подвергается а-окислению,
затем последовательно — декарбоксилированию и декарбонилированию. В этом
14

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
процессе углеродная цепь кислоты сокращается на два углеродных атома и
образуются алканы с четным числом звеньев.
Длинноцепные углеводороды растений и животных входят, главным
образом, в состав воскоподобных и смолообразных композиций на
наружных покровах, играющих роль барьеров от высыхания, проникновения
микроорганизмов и т.п.
1.2. Непредельные углеводороды
1.2.1. Этилен
Большое значение в жизни растений имеет простейший непредельный
углеводород этилен. Он является растительным гормоном (фитогормоном),
регулирующим определенные физиологические процессы во всем
растительном мире.
Открытие гормональной функции этилена произошло в 1901 г. В
лаборатории профессора Нелюбова в Петербурге было замечено, что проростки
гороха, который пытались вырастить там, развивались аномально. Вместо
того, чтобы тянуться кверху, они распространялись горизонтально.
Выяснение причин этого явления показало, что виной аномалии оказался газ,
которым тогда пользовались для освещения. Из составляющих частей
светильного газа биологической активностью обладали два: ацетилен (слабо) и
этилен. Позже было установлено, что этилен образуется в самих растениях.
А чувствительность их к этому газу поразительно высока. Упомянутое
действие на проростки гороха можно наблюдать при концентрации всего лишь
0,000006 %, а скорость фотосинтеза в листьях сои снижается более чем
наполовину, если в окружающей атмосфере присутствует 0,0004 % этилена.
Сейчас известно, что биогенетическим предшественником этилена в
растительной клетке служит аминокислота метионин, а в качестве
промежуточного вещества образуется 1-аминоциклопропанкарбоновая кислота /./.
В присутствии кислорода фермент АЦПК-оксидаза в одну стадию
превращает аминокислоту 1.1 в этилен по суммарной реакции:
MeS NH* ^ NH2
/./
Гормональная функция этилена в растениях состоит в стимуляции
процессов, характеризующих старение, таких как созревание и опадение плодов,
опадение листьев и цветов. Поэтому этилен нашел практическое
применение в некоторых отраслях растениеводства. Его используют при машинном
сборе фруктов, для индуцирования цветения ананаса, для увеличения
выхода латекса у гевеи, идущего на производство натурального каучука.
1.2.2. Изопрен и изопреноиды
Диеновый углеводород 2-метилпентадиен-1,3 или изопрен служит
мономером, из которого построены молекулы натурального каучука. Этот факт
широко известен, однако на самом деле изопрен не является
предшественником этого природного полимера.
15
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
В химии природных соединений чрезвычайно важную роль играют
биосинтетические процессы, ведущие к образованию изопренового скелета, так
как последний служит структурным фрагментом, с участием которого в ходе
реакций вторичного метаболизма строятся молекулы большого числа
природных веществ, получивших название изопреноидов. О них более подробно
речь будет идти в дальнейшем, а здесь уместно рассмотреть
биосинтетический путь, по которому строятся природой простейшие олигомеры изопрена.
Исходным субстратом для их биосинтеза выступает уксусная кислота,
которая всегда присутствует в живых организмах как продукт основного
метаболизма. Чтобы вступить в биосинтетические реакции, ацетат
активируется, реагируя под действием ферментов с важным участником
основного и вторичного метаболизма коэнзимом А 1.2.
NH2
1 СН2ОРРОСН2— С — CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SH
HOOP
1.2
При этом ацетильная группа связывается с SH-концом молекулы 1.2 с
образованием ацетилкоэнзима А, обозначаемого для краткости CH3COSCoA.
Дальнейшие стадии биосинтеза показаны на схеме 1.
Конденсация двух молекул ацетилкоэнзима А приводит к образованию
ацетоаиетилкоэнзима А 1.3. Далее по кетонной группе ацетоацетата 1.3
присоединяется третья молекула СН3—COSCoA таким образом, что образуется
Р-гидрокси-р-метилглутарилкоэнзим А 1.4, а последующее восстановление
его дает мевалоновую кислоту 1.5. Мевалоновая кислота сначала фосфори-
лируется в пирофосфат 1.6, а затем дегидратируется и декарбоксилируется,
превращаясь в изопентенилпирофосфат 1.7. Нетрудно видеть, что
отщеплением пирофосфорной кислоты вещество 1.7 можно превратить в изопрен
1.8 — мономер природного каучука. Однако в живых организмах изопрен
практически не образуется. Лишь следовые количества его обнаружены в
выделениях некоторых растений.
Пирофосфат 1.7 изомеризуется в диметилаллилпирофосфат 1.9 и эти
две молекулы взаимодействуют друг с другом, что приводит к синтезу пи-
рофосфата гераниола 1.10.
Пирофосфат гераниола способен присоединять следующую молекулу 1.7
и этот процесс может повторяться многократно. Степень полимеризации
изопреновых единиц регулируется ферментами. Образующиеся таким
образом полимеры с большим числом звеньев входят в состав млечного сока
или латекса, продуцируемого многими растениями. Латекс дерева гевеи
используется как сырье для получения натурального каучука.
16

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
Схема 1
Биосинтез изопреноидов
CH3COSCoA + CH3COSCoA ~"HSCoA» CH3COCH2COSCoA +CH3COSCoA >
1.3
он он
сн3- с - ch2coscoa И >СНз _ lc _ CH2CH2oH =
сн2со2н сн2со2н
CO,OH
1.4
CH2OPOP ~C02 >
CO?H
1.6
C02H
1.5
CH2OPOP ^r
1.7
1.8
1.9
CH2OPOP
1.7
CH2OPOP
1.10
Растения содержат также спирты и углеводороды, представляющие
собой олигомеры, построенные из небольшого числа изопреновых
фрагментов. Они называются изопреноидами или терпеноидами. Гераниол 1.11
служит родоначальником монотерпеноидов — веществ, молекулы которых
содержат десять атомов углерода и образованы из двух изопреновых
фрагментов.
В апельсиновом, розовом и некоторых других маслах находится спирт
фарнезол 1.12. Его молекула состоит из 15 углеродных атомов и составлена
из трех изопреновых фрагментов. Фарнезол выступает как родоначальник
сесквитерпеноидов:
СНоОН
1.12
^ХН2ОН
из
С2о~Спирт геранилгераниол 1.13, состоящий из четырех изопреновых
единиц, является простейшим дитерпеноидом.
Дальнейшее последовательное наращивание С5-фрагментов ведет к
высокомолекулярным соединениям типа каучука. Кроме того, две молекулы
пирофосфата фарнезола могут сочетаться иным способом. Не вдаваясь в
подробности механизма этого сложного процесса, димеризацию
пирофосфата 1.14 можно представить следующей схемой:
17
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
^ ^ ™ W..OW.W. . , .v .. ^ ^, ,-СН,ОРОР
'NX/ X/Xn;/"1 '24-" Wl + ' V nx \V N/ \/
1.14
1.15
Непредельный углеводород сквален 1.15, подвергаясь далее процессам
циклизаций и перегруппировок, образует полициклические молекулы три-
терпеноидов и стероидов.
При димеризации пирофосфата геран ил гераниола 1.13 с последующим
дегидрированием строится молекула углеводорода ifwc-фитоена 1.16,
содержащего 40 атомов углерода. Фитоен изомеризуется в ликопин 1.17 —
углеводород, присутствующий в плодах томатов и обусловливающий их окраску.
При дальнейших биосинтетических превращениях полнена 1.17 образуются
окрашенные вещества, называемые каротиноидами.
Изопреноидные спирты и углеводороды в живых организмах участвуют в
реакциях циклизации и в других процессах, приводящих к образованию
многих типов природных соединений, рассматриваемых в последующих главах.
Все до сих пор упомянутые изопреноидные производные имели
регулярную структуру. Их молекулы построены путем монотонного удлинения
углеродной цепи, показанного на схеме 1 реакцией 1.9 +1.7-* 1.10. В
природе встречаются и другие способы сочетания изопреновых субъединиц. Кроме
того, структура молекул углеводородов может усложняться вторичными
биосинтетическими реакциями метилирования. Например, водоросль Botriococcus
hraunii, обитающая в водах теплых морей, содержит набор разветвленных
олефинов с одинаковым углеродным скелетом, но отличающихся друг от
друга количеством двойных связей. Их представитель С3бНб2 имеет строение
1.18 и называется дарвиненом. Насыщенные соединения с таким же угле-
1.16
WVW4
1.17
18

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
1.18
родным каркасом найдены в нефти с острова Суматра. Из этого факта
делают заключение, что подобные водоросли в свое время внесли вклад в
образование нефтяных месторождений.
Отдельные алканы и олефины выполняют в природе не только
барьерную функцию, о которой говорилось выше. Им присущи некоторые виды
физиологического действия и о них пойдет речь в разд. 1.6.
1.3. Функциональные производные
алифатических углеводородов
Очень часты и разнообразны в растительном и животном мире
алифатические предельные и непредельные соединения, несущие
функциональные группы.
Обязательным компонентом растений служат длинноцепные неразветв-
ленные алифатические спирты и их сложные эфиры с жирными
кислотами. Среди спиртов преобладают соединения с четным числом углеродных
атомов. Эфиры, образованные пальмитиновой (C15H3iCOOH), церотиновой
(С25Н53СООН) кислотами и цетиловым (С16Н33ОН), цериловым (С26Н53ОН)
и мирициловым (С30Н61ОН) спиртами, составляют основу восков. Как уже
упоминалось, кроме этих сложных эфиров, в восках присутствуют
углеводороды и свободные спирты, и не только первичные. Так, достаточно часто
в растительном мире встречается вторичный алкоголь жюнол 1.19. Слой
воска покрывает листья растений, образуя пленку, защищая лист от
действия болезнетворных факторов и излишнего испарения влаги.
Общеизвестна роль трехатомного спирта глицерина, сложные эфиры
которого называются жирами. Двухатомный спирт гликоль также образует
подобные жирам так называемые диольные липиды. Вообще, термин "ли-
пиды" широко употребляется в биохимической и химической литературе.
Однако он не имеет четкого химического смысла. Под этим названием
объединяют разные по структуре природные вещества. Их общим свойством
является способность растворяться в неполярных растворителях. Этим они
отличаются от гидрофильных природных веществ, растворимых в воде и
полярных растворителях. Если не считать полиолов — продуктов
восстановления моносахаридов, то можно утверждать, что спирты с более чем тремя
гидроксильными группами встречаются редко. Известны, однако, тетрао-
лы, полученные гидролизом мирры — ароматной смолы, которая выделяется
деревьями рода Commiphora, произрастающими в Южной Аравии и
Эфиопии. Примером их может служить 1,2(8),3(8),4(11)-октадекатетраол 1.20. Тет-
раолам мирры близки по структуре фитосфингозины — соединения общей
19
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОН
1
^19^39 — СН — CgH^
1.19
H2tC13n NH2
ОН
^29^14
он он
/Nv/N сн2он
он
1.20
Me х=х
1.23
ОН
' Me
ОН NH2
XX
R y^xch2oh
он
1.21
SMe
ргД^сн2он
1.24
1.22
/\=/чсн2он Ms/X^NXN^cho ^YV
/\ /ч .. /\ ^ /\ //^.._ - \// \/СНВг'
Me
1.25 1.26 Вг О
1.27
формулы 1.21, обнаруживаемые во многих растениях. Названы они так из-
за схожести химического строения со сфингозином 1.22. Аминоспирт 1.22 —
это фрагмент молекул сфинголипидов, обязательных ингредиентов
мембран животных клеток.
Летучие алкоголи небольшой молекулярной массы, часто содержащие
и другие функциональные группы, входят в состав композиций,
определяющих запах природных продуктов. Так, гепт-4-ен-2-ол 1.23 главенствует в
аромате бананов, а 3-(метилтио)гексанол 1.24 — характерный компонент
запаха тропических плодов гранадиллы (Passiflora edulis), а запах свежей
зелени обусловлен гексен-3-олом 1.25.
Очень часто природные ароматы создаются альдегидами и кетонами.
Так, например, запах огурцов определяется в основном нона-2,6-диеналем
1.26. Поразительно, что мы улавливаем огуречный запах уже тогда, когда
концентрация альдегида 1.26 в воздухе составляет всего лишь 10~8%.
Мало известен тот факт, что живые организмы выделяют в атмосферу
галоидные производные углеводородов, причем в количествах, сравнимых
с их общемировым промышленным производством. Хлористый метил
синтезируется можжевельником, кипарисом и туей, но главным образом —
морскими водорослями. Эти последние, кроме того, продуцируют большое
количество других галогенопроизводных. Из водорослей выделены почти все
возможные галогенметаны: хлороформ, бромоформ, йодоформ, СНВг21,
CHClBrI и другие. При этом известны уникальные случаи. Например,
сильно пахнущая тропическая водоросль Asparagopsis taxiformis содержит в
пересчете на сухой вес до 5 % галогенметанов, в основном бромоформа.
Водоросли синтезируют и более сложные галоидные производные, такие как
моно-, ди- и трибромацетоны, тетрабромбутенон 1.27 и другие.
20

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
1.4. Алифатические кислоты
Все живые организмы содержат большое число органических кислот.
Некоторые из них являются участниками основного метаболизма. Это
уксусная, пировиноградная, яблочная, фумаровая, лимонная, изолимонная, цис-
аконитовая, длинноцепные алифатические кислоты с прямой цепью.
Обычно они изучаются в курсе органической химии. Кроме того, живая природа
производит множество специфических предельных и непредельных, часто
полифункциональных кислот. Они существуют как в свободном виде, так и
в форме ацильных групп, входящих в состав более сложных молекул. В
таблице 1 приведены структурные формулы и названия некоторых часто
встречающихся природных алифатических кислот небольшой молекулярной массы.
Отдельные растения и животные часто вырабатывают специфические,
характерные только для них кислоты. Так. несколько видов трав,
произрастающих в Южной Африке, Южной Америке и Австралии, содержат
токсичную для животных монофторуксусную кислоту. В теплых и умеренных
регионах Африки, Ближнего Востока и Европы обитают мелкие хищные
млекопитающие семейства виверровых. Некоторые из них, например, циве-
ты снабжены специальными железами, выделяющими пахучее вещество,
высоко ценимое в парфюмерии. В качестве минорного компонента этого
продукта найдена (8,8)-(г<«с-6-метилтетрагидропиран)уксусная кислота 1.28.
В молекуле ее содержится неароматический гетероцикл. Несмотря на это,
многие подобные вещества в данной книге рассматриваются как
соединения с открытой цепью на том основании, что, например, кислоту 1.28
можно представить как продукт дегидратации прямоцепного 1,5-диола.
Что касается карбоксильных соединений с большей молекулярной
массой, то, кроме повсеместно распространенных жирных кислот с четным
числом углеродных атомов, имеется еще большое разнообразие так называв-
Таблица 1
Часто встречающиеся природные кислоты
Формула
№V*4^Co2H
/со2н
^Ме
Ме^ /С02Н
^Ме
/С02Н
Ме^^Ме
у С02Н
==а^со2он
Название
Сорбиновая
Метакриловая
Ангеликовая
Тиглиновая
2-Гидроксиметил-
акриловая
Формула
Mbv хС02Н
Me'
Me v .С02Н
\сн2он
№ч /С02Н
НОН2С^
Me
Ме^ Jc 0H
Y^co2h
Название
Сенециновая
Саррациновая
4-Гидроксисене-
циновая
2-Гидрокси-2-ме~
тил - 3 -оксобутановая
21
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
мых "необычных". "Необычные" кислоты в свободном виде или в составе
глицеридов синтезируются лишь некоторыми представителями живого мира.
К этому разряду относятся, в частности, соединения с разветвленной
углеродной цепью. Их находят в составе животных жиров, например, в воске
овечьей шерсти. Разветвление углеродной цепи обычно ограничивается метиль-
ной группой. Если она расположена на конце цепи, как в соединении 7.2Я
такие вещества называют изо-кислотами. Антеизо-кислоты имеют метиль-
ную группу у третьего от конца углеродного атома. Первые содержат четное
число С-атомов, вторые — нечетное. Реже метильная группа локализована в
середине алифатической цепи. Однако для морских губок разветвленные
кислоты типа 22-метил-5,9-октакозадиеновой 1.31 обычны. Для удобства
длинноцепные непредельные кислоты обозначают по сокращенной
номенклатуре. Так, вещество 1.31 можно записать как 22-Ме-Д5,9-28:2. Это означает, что
цепь кислоты состоит из 28 атомов, содержит две двойные связи,
расположенные у С5 и С9, и одну метальную группу, расположенную у С22.
Среди природных непредельных длинноцепных кислот редко
встречаются вещества с сопряженными двойными связями и m/ш/е-геометрией их. Чаще
фигурируют так называемые метиленразделенные полиеновые кислоты. Их
строение ясно из формулы докозагексаеновой, Д4-7'10лз'16>19-22:6, кислоты 1.32.
Многие жирные кислоты являются полифункциональными, т.е. кроме
одной карбоксильной группы содержат еще дополнительные
карбоксильные, гидроксильные, кетонные и другие функции. Например, под слоем
воска на листьях растений расположен так называемый кутин. Это вещество
представляет собой высокомолекулярный продукт поликонденсации дигид-
роксикислот, таких как 1.33.
В одной молекуле могут сочетаться несколько из упомянутых
функциональных групп, и это делает разнообразие природных кислот поистине
беспредельным. Такие приводимые для примера соединения, как метаболит
Ме^ О
Me .. (СН2)пС02Н ш /\/(СН2)пС02Н
Me Me
1.28 1.29 1.30
Me
5
1.31
НОСН2(СН2)8 — СН — (СН2)7С02Н
он
1.33
1.32
НО
,со2н
Me № Me
1.34
COoH
Но7С,
со2н
Me- С02Н
1.35
22

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
1.36
лишайников семибургиановая кислота 134 или фоментаровая 135,
найденная в грибах, представляют собой лишь каплю в море этого разнообразия.
Сколь сложным может быть строение природных карбоксилатов
иллюстрирует пример сарагосовой кислоты 1.36, производимой микроскопическими
грибами, найденными в почве из окрестностей города Сарагосы.
1.5. Ацетиленовые и алленовые соединения
Особую группу природных продуктов составляют вещества с тройной
углерод-углеродной связью. Большое число их найдено в растениях, грибах,
беспозвоночных. Чаще всего в живых организмах они образуются путем
ферментативного дегидрирования олеиновой кислоты, содержащей 18
углеродных атомов, В последующих метаболических реакциях окисления и декар-
боксилирования происходит укорочение углеродной цепи, в результате чего
образуются молекулы, содержащие от 18 до 9 звеньев. Большинство
подобных метаболитов растений принадлежит к ряду С13, грибов — С,0.
Очень давно известным представителем природных ацетиленов является
таририновая кислота 137. Она содержится в маслах из плодов некоторых
тропических растений. Тройная связь в ней смещена по отношению к
положению олефинового звена олеиновой кислоты, что свидетельствует о
сложности метаболизма этой группы соединений, состоящего из нескольких
следующих друг за другом реакций дегидрирования, окисления и расщепления.
Характерные особенности химического строения природных
ацетиленов можно рассмотреть на примерах наиболее распространенных групп С10
и С13. Как правило, молекулы этих веществ состоят из неразветвленных
углеродных цепей. Почти всегда в них представлены комбинации из
тройных и двойных связей. Количество первых может быть различным, от одной
до пяти в группе С,3. Типичный представитель моноиновых соединений —
углеводород 1.38, выделенный из растения Athusa супар'шт.
В большинстве случаев двойные связи имеют я?/?аяе-конфигурацию. Но
известны и метиленразделенные ^wc-соединения. В частности, такие
вещества, как лауренцин 1.40, найдены среди ингредиентов красных морских
водорослей рода Laurencia.
Метаболические системы растений и грибов способны к синтезу поли-
инов, т.е. веществ с несколькими тройными связями. Так, из того же
природного объекта, что и моноин 138, выделен дииновый углеводород 139. В
23
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Олеиновая кислота
СО,Н
Me
/Х/^чА
V^V^Me
Me
•ч _ _ /уч/^
Me
139
\
1.40
Me—=-
<rJ
1.41
различных травах, в том числе в тысячелистнике, полынях, пижме,
обнаружен триацетиленовый оксиран 1.41, названый понтикаэпоксидом. Самым
распространенным тетраацетиленом является, по-видимому, тридекадиен-
1,11~тетраин~3,5,7,9 1.42, который найден в нескольких видах дикорастущих
и культивируемых декоративных растений. Достаточно часто встречается и
пентаиновый углеводород 1.43.
Для грибных и растительных метаболитов с десятью углеродными
атомами характерно наличие кислородосодержащих функциональных групп, а
количество тройных связей может быть от одной до трех. Примером их
может служить трииновый спирт 1.44, присутствующий в клещевине (Ricinus
communis).
Среди природных ацетиленов достаточно часто встречаются вещества,
содержащие серу в форме тиоэфира, сульфоксида или сульфона, как в
тиоэфире 1.45 из растения Flaveria reponda.
Me'
Me-
/v
У/
1.42
L43
SMe
Me
//
1.45
Me
4
1.44
Me
1.46 R = H2
1.47 R = 0
24

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
В ходе метаболических превращений прямые углеродные цепи
полиацетиленов могут подвергаться реакциям циклизации. При этом образуются
ароматические и гетероциклические соединения. Например, бензоидные
диины — углеводород капиллен 1.46 и кетон капиллин 1.47 найдены в
одном из видов полыни и в пырее. Гетероциклы представлены в основном
производными фурана и тиофена. Многие виды хризантем продуцируют
полиацетилены с фурановым кольцом на конце молекулы 1.48 или в середине
ее 1.49. Более сложную структуру имеют спирокетали, такие как вещество
1.50 из Chrisanthemum leptophyllum. Хотя и реже, встречаются представители
с тетрагидропирановым и другими кислородосодержащими гетероциклами.
Примерами сложных по структуре ацетиленов, содержащих атомы брома и
хлора, могут служить шриланкенин 1.51 и элатенин 1.52, выделенные из
красных морских водорослей.
Производные тиофена подразделяются на два типа в зависимости от
количества гетероциклических колец в молекуле. Их может быть одно или
два. Монотиофеновый эфир 1.53 синтезируется в пижме обыкновенной
(Tanacetum vulgare). Кислота 1.54, содержащая два тиофеновых фрагмента,
найдена среди метаболитов лопуха Arctium lappa.
Все эти гетероциклические соединения образуются из линейных
полиацетиленов. В основе их биогенеза лежат реакции, представленные на схеме 2.
Многие ацетиленовые соединения, продуцируемые губками,
моллюсками и другими морскими беспозвоночными, отличаются от растительных
и грибных аналогов по крайней мере в двух отношениях. Во-первых,
тройные связи в их молекулах не сопряжены. Во-вторых, углеродные цепи
содержат больше восемнадцати звеньев и, следовательно, происходят не из
олеиновой кислоты. Кроме того, как видно из формул 1.56 и 1.57, на
которых изображены метаболиты губок, молекулы некоторых из них
симметричны. Это наводит на мысль об их биогенетическом происхождении путем
димеризации более короткоцепного предшественника.
Небольшую по количеству представителей группу вторичных
метаболитов составляют вещества с алленовым структурным фрагментом. Их
подразделяют на два типа. Один из них содержит диацетиленовую группировку,
такую как в антибиотике микомицине 1.55. Биосинтез подобных веществ
свойствен некоторым грибам и микроорганизмам.
Другой тип природных алленов не содержит тройных связей. Некоторые
из них относятся к циклическим изопреноидам и будут упомянуты позже.
Схема 2
Принципы биосинтеза фурановых и тиофеновых циклов
HS
25
jry,
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1.56 R + R,=C25H44
НОН2С—СН=С=СН— (СН2)3С02Н
1.58
*-& (CHaJV^S^
Вг /^"О ^СН=С=СНВг
Me
1.59
1.60
Простейшим же алифатическим соединением этого типа является 8-гидро-
ксидиен-5,6-овая кислота 1.58, входящая в состав масла мыльного дерева
Sapium subiferum. Как и в ацетиленовом ряду, среди алленовых соединений,
особенно происходящих из морских организмов, встречаются кислородосо-
держашие гетероциклы и галоидные производные, такие как обтусаллен
1.59.
За редким исключением некоторых растительных масел, где доля
ацетиленов может достигать десятков процентов, эти вещества относятся к
минорным метаболитам. Их содержание по отношению к сухой массе
растительного материала обычно составляет КГ4— 1(Г5 %. Соединения с более
чем одной тройной связью очень неустойчивы. Видимый свет индуцирует их
быструю полимеризацию в окрашенные ароматические полимеры. Это
создает значительные трудности при работе с ними.
26

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава i
Биологическая функция большинства полиацетиленов не известна.
Однако в некоторых случаях установлена их роль как аллелопатических
метаболитов. Аллелопатией называется свойство живых организмов подавлять в
окрестностях своего обитания развитие и жизнь конкурентных видов с
помощью химических веществ, выделяемых в окружающую среду. Так,
например, листья сорняка череды волосистой (Bidem pilosa) продуцируют фенил-
гептатриин 1.60, который эффективно тормозит рост проростков других
травянистых растений.
1.6. Биологически важные и биологически активные
алифатические соединения
Многие природные алифатические вещества с открытой цепью
относятся к биологически важным и биологически активным.
Биологически важными называют соединения, выполняющие в живом
организме какую-либо существенную физиологическую функцию. Этот
термин является условным, так как все метаболиты имеют определенное
функциональное значение в том природном объекте, где они синтезируются. К
биологически важным обычно относят такие из них, роль которых
достаточно хорошо выражена и понята.
Биологически активные соединения — те, которые будучи введенными
в живой организм в малых дозах, вызывают четко выраженные
физиологические эффекты. Среди природных алифатических веществ —
углеводородов, спиртов, кетонов, альдегидов, кислот, сложных эфиров и других —
существует большое число как биологически важных, так и биологически
активных соединений. Различие между двумя понятиями лучше всего
уяснить на примерах.
Упоминавшиеся в предыдущих разделах воска и компоненты кутина
несомненно важны для растений. Без воскового покрытия листья испаряли бы
слишком много влаги и большинство растительных видов не могли бы
существовать даже в условиях умеренной увлажненности. На основании этого воска
следует отнести к веществам биологически важным для растительного мира.
Такие составные части живых организмов, как глииериды, входят в
состав клеточных мембран, и необходимость их почти для всех форм жизни на
Земле очевидна. Однако из этих примеров не следует делать вывод, что
биологически важные вещества — это только те, которые имеют всеобщее
распространение. Они могут быть достаточно уникальными. Так, известны
термофильные микроорганизмы, способные жить в горячих природных водах. Бактерия
Thermomicrobium roseum прекрасно растет и размножается при температуре
70—75 °С. В таких условиях глицериды клеточных мембран разжижаются и не
способны выполнять свою функцию. Поэтому у названной бактерии
глицериды заменены другим, уникальным и редко встречающимся типом
поверхностно активных веществ — производными длинноцепных диолов,
представитель которых 1,2-эйкозандиол 1.61 преобладает в мембранах Th. roseum.
Все названные выше соединения очевидно необходимы для жизни,
однако они биологически инертны. Введение даже относительно больших
доз их в любой живой организм не сопровождается ответными
физиологическими реакциями.
27
Глава \
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОН
^V/AV^oY2™ 1.62
ОН
Примером биологически активного вещества может служить спирт три-
аконтанол СН3(СН2)28СН2ОН. Это вещество выделено из люцерны и
относится к стимуляторам роста растений. Раствор триаконтанола, будучи
нанесенным на корни, листья или семена растений, вызывает усиление их роста,
выражающееся в увеличении массы, потребления углекислоты и скорости
удлинения стеблей. Эти эффекты заметны уже при концентрации вещества
Ш"8 моль/л, что соответствует 0,04 мг/л или 0,000045 мг на одно растение.
Другой пример биологически активного вещества — енольный эфир
глицерина фекопентаен 1.62. Этот полиен выделен из человеческого кала,
где он присутствует в следовых количествах. Фекопентаен вырабатывается
некоторыми видами бактерий, обитающих в кишечнике* и обладает
сильным мутагенным и канцерогенным действием *. Считается, что наличие
соединения 1.62 может быть причиной рака толстой кишки.
Как видно из этих примеров, биологическая активность не обязательно
связана со сложностью химической структуры. Множество других
простейших с точки зрения органической химии соединений способны оказывать
сильное физиологическое действие на определенные виды организмов, в
том числе на человека. Биологически активные вещества особенно
интересуют химию природных соединений. Поэтому целесообразно рассмотреть
некоторые типы алифатических метаболитов с этой точки зрения.
1.6.1. Жирные кислоты и их производные
Предельные и непредельные жирные кислоты играют важную роль в
живой природе. Они входят в состав глицеридов, образующих основу
клеточных мембран, и их следует классифицировать как биологически важные
соединения. Непредельные алифатические кислоты — линолевая, линоленовая и
арахидоновая, кроме этой функции, выполняют и другую, не менее важную.
Освобождаясь из состава глицеридов и подвергаясь действию окислительных
ферментов, они дают начало последовательностям реакций, приводящих в
конечном счете к гидроксилированным непредельным соединениям с
высокой биологической активностью. Из линолевой и линоленовой кислот
образуются метаболиты с восемнадцатью углеродными атомами в цепи, из арахи-
доновой — двадцатизвенные. Много биологически активных веществ
встречается также среди окисленных производных специфических разветвленных
длинноцепных кислот, продуцируемых отдельными организмами.
* Мутагенное действие — способность вешества производить изменения в генетическом
материале клеток, инициировать мутации — нарушения структуры и функции генов.
Канцерогенное действие — способность вещества инициировать возникновение злокачественных опухолей
28

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
С02Н
1.65 ОН
ссш
1.6.1.1. Кислоты С]8
Биологическое окисление линолевой кислоты, перемещение и
изомеризация двойных связей приводят к серии гидроксилированных С18
диеновых и моноеновых кислот.
Известное кормовое растение тимофеевка, Phleum pratense, поражается
двумя видами болезнетворных грибков. При этом никогда не наблюдается
совместная инфекция. Это объясняется тем, что один из патогенов — Epichloe
pratense — продуцирует комплекс веществ, подавляющих рост конкурента
Cladosporium phlei. В этот комплекс входят С}8 кислоты, такие как 12-гидро-
кси-92-13Е-октадекадиеновая 1.63 и 10-гидрокси-8Е-октадекаеновая 1.64. Их
изомеры — кориоловая 1.65 и диморфофекодовая 1.66 кислоты — найдены
в таких разных объектах, как сердце быка, кровь больных
средиземноморской лихорадкой, рис, пораженный перикуляриозом (гнилью метелки).
Здоровые растения риса не продуцируют этих соединений. Педикуляриоз
вызывается грибком Pedicularia oryzae. Кислоты 1.65 и 1.66 угнетают его рост.
Таким образом, биосинтез этих веществ в рисе служит защитной реакцией
растения на внедрение патогена.
Подобное явление распространено в растительном мире. Вещества,
которые вырабатываются растением в ответ на инфекцию и направлены на
борьбу с болезнетворным началом, называются фитоалексинами.
Кроме соединений 1.65 и 1.66 в комплекс фитоалексинов риса входят и
другие С18-метаболиты, например, 9,12,13-тригидрокси-10Е,152-октадека-
диеновая кислота 1.67. Эта же кислота в смеси с ее позиционными и сте-
реохимическими изомерами присутствует в растении бриония белая (Brionia
alba). В малых дозах, составляющих доли миллиграмма на килограмм
массы, смесь кислот из брионии оказывает тонизирующее действие на
млекопитающих и человека, т.е. повышает работоспособность и устойчивость
организма в неблагоприятных, экстремальных условиях.
1.6.1.2. Каскад арахидоновой кислоты
Арахидоновая кислота 1.68 в растениях встречается чрезвычайно редко,
но всегда присутствует в глицеридах животных. Под действием определенных
внутренних и внешних стимулов арахидоносодержащие глицериды гидроли-
29
Глава I
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
зуются и освобождающаяся кислота 1.68 подвергается серии метаболических
реакций, называемых каскадом арахидоновой кислоты. При этом образуются
до трех десятков биологически активных веществ, объединяемых под общим
названием эйкозаноидов (эйкоза — двадцать). В алифатическом ряду это липо-
ксины и лейкотриены. Основные этапы их биосинтиеза показаны на схеме 3.
Липоксины и лейкотриены играют очень важную роль в регуляции многих
физиологических функций у млекопитающих. Они синтезируются в белых клетках
крови, лейкоцитах и, подобно гормонам, воздействуют на другие органы и
Схема 3
Каскад арахидоновой кислоты
-со2н
5-Липомсигеназа
ООН
/==\/Г^^^^ С02Н
\==y\=sy^^^^ Me
СОоН
ООН
5-Липоксигеназа
NH2
1.72 LTC4
1.69 LXB
ОН ОН
1.70 LXA
30

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
ткани. Известны два липоксина, LXA 1.70 и LXB 1.69. Последний существует в
виде смеси геометрических изомеров. Он более активен. Попадая в плазму
крови, кислоты 1.69 и 1.70 вызывают изменения в кровеносных капиллярах и
оказывают определенное влияние на состояние иммунной системы.
Более сильное и разностороннее действие наблюдается у лейкотриенов
По признаку химической структуры их подразделяют на два типа.
Родоначальник этих веществ лейкотриен В4 (LTB4) 1.71 относится к типу неконъюги-
рованных. В молекулах конъюгированных соединений, таких как лейкотриен
С4 (LTC4) 1.72, присутствуют аминокислотные остатки.
Открытие лейкотриенов было связано с обнаружением свойства
некоторых жидкостей организма медленно, но сильно сокращать гладкую мускулатуру.
В дальнейшем выявилось, что в этих жидкостях присутствуют метаболиты,
играющие ключевую роль в индукции процесса воспаления и в
аллергических реакциях, в частности, при приступах аллергической астмы. Как и ли-
поксины, лейкотриены образуются в лейкоцитах в ответ на определенные
стимулы. Характер их действия на организм зависит от принадлежности к
указанным структурным типам. Неконъюгированные вызывают хемотаксис,
хемокинез* и агрегирование лейкоцитов, миграцию к очагу воспаления.
Вещества конъюгированного типа влияют на тонус гладких мышц желудочно-
кишечного тракта, легких и кровеносных сосудов. Сужение бронхов под
действием лейкотриенов внешне проявляется как приступ астматического удушья.
Для регистрации указанных физиологических эффектов достаточны очень
малые дозы. Так, сокращение мышц кишки под влиянием лейкотриена LTD4
наблюдается уже при концентрации 6 1(Г8мг/мл, а сужение бронхов
происходит в присутствии 10-8мг/мл LTC4.
Липоксины и лейкотриены в организме теплокровных животных не
устойчивы. Они быстро образуются и быстро разрушаются ферментами, так
что в каждый данный момент их концентрация в крови очень низкая, не
более 10~8—10~8 моль/л.
Количество известных метаболитов арахидоновой кислоты,
участвующих в регулировании деятельности органов и физиологических систем
млекопитающих, постоянно возрастает. Например, не так давно обнаружены
гепоксилины 1.73, регулирующие выработку инсулина поджелудочной
железой. Из роговицы глаза выделено вещество D 1.74, которое расширяет
сосуды и способствует росту кровеносных капилляров и транспортировке
белков в водную среду глаза.
Одним словом, метаболиты арахидоновой кислоты представляют собой
группу важных биологически активных веществ, регулирующих жизненные
функции теплокровных животных.
* Хемотаксис — способность некоторых веществ вызывать движение живых клеток в
направлении увеличивающейся концентрации. Хемокинез — процесс движения клетки в
градиенте концентраций хемотаксического вещества
31
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1.6.1.3. Разветвленные, полиненасыщенные
и полифункциональные кислоты
Многие виды грибов и бактерий синтезируют специфические
алифатические кислоты с разветвленной углеродной цепью, снабженной кислородосодер-
жащими функциональными группами. Такие метаболиты, как правило,
выполняют важные биохимические функции в организмах-продуцентах и,
следовательно, проявляют разные виды физиологической активности. Так,
трехосновная полиненасыщенная и разветвленная бонгкрековая кислота 1.75,
продуцируемая бактерией Pseudomonas cocovenenans, известна как сильный
ингибитор дыхания клеток. Поэтому она токсична для многих живых организмов.
Микроскопические грибы, вызывающие заболевание растений,
синтезируют вещества, убивающие растительные ткани. Их называют фитотокси-
нами. Для гриба они являют собой важнейшее эволюционное
приспособление, так как он питается отмершими под действием фитотоксина клетками
растений. Каждый отдельно взятый фитотоксин поражает лишь
ограниченный круг видов растений. Эта специфичность иногда бывает поразительно
узка. Например, патогенный гриб Alternaria alternata образует черные пятна
на листьях клубники лишь одного сорта, в то время как сотни других
сортов не восприимчивы к нему. Фитотоксическим началом этого гриба служит
смесь кислот, называемых AF-токсинами. Структура одного из них, AF-IIa,
показана формулой 1.76.
Метаболиты грибов могут выполнять и другие физиологические
функции, такие как регуляция собственных биохимических процессов, борьба с
конкурентами за окружающее пространство и пищевые ресурсы, защита от
атаки бактерий и т.п. Часто такие метаболиты проявляют фунгицидные
(противогрибковые) и антибактериальные свойства. Фоменовая кислота 1.77,
продуцируемая грибом Phoma lingham, может служить примером
природного фунгицида. Антибактериальные вещества, синтезируемые грибами,
называются антибиотиками. Некоторые из них имеют структуру длинноцепных
полифункциональных кислот. Обычно в них один или несколько участков
углеродной цепи замкнуты в кислородосодержащие гетероциклы, такие как
сс-пироновое кольцо в молекуле кацузамицина 1.78.
Очень интересны так называемые полиэфирные антибиотики. Это
вещества, имеющие функциональность циклического простого эфира, т.е. их
молекулы, помимо прочего, содержат тетрагидрофурановые или тетрагид-
^°2Н Me Me
'^'Ч^^Ч^Ч^'^^ С02Н
Чгпн 1-75 'ош Me
1.77
32

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
=—=_СН=С=СН—^ 2
1.82
ропирановые фрагменты. Благодаря наличию у них большого числа групп со
свободными электронными парами они способны координировать ионы
металлов и переносить их через мембраны клеток. От этого свойства
происходит другое их имя — ионофорные антибиотики. Важным свойством таких
веществ является высокая специфичность к определенным ионам.Так, ионо-
мицин 1.79 образует прочные комплексы только с ионами Са2+, а цинко-
форин 1.80 селективно связывает катион цинка. Структура ионофоров
весьма разнообразна. Многие из них по химической природе не относятся к
алифатическим кислотам и будут упомянуты в последующих разделах.
Антибиотическими свойствами также обладают некоторые
ацетиленовые кислоты и их производные. Так, диамид ацетилендикарбоновой кислоты
1.81, носящий тривиальное название целоцидин, в сильной степени
подавляет рост возбудителей туберкулеза. Ацетилен-алленовая кислота 1.82 (мико-
мицин) токсична для клеток злокачественной опухоли Эрлиха*. Однако эти
данные относятся к экспериментам in vitro (vitro — стекло), т.е. к бактериям
и опухолевым клеткам, размножающимся в пробирках или чашках Петри на
искусственных питательных средах. В то же время упомянутые антибиотики
не активны in vivo, т.е. не оказывают лечебного эффекта на животных,
зараженных туберкулезом или с привитой опухолью. Этот пример иллюстрирует
тот важный факт, что далеко не всякое биологически активное вещество
представляет практический интерес как лекарственный препарат.
* Опухоль Эрлиха — вид мышиной раковой опухоли, широко используемый в
лабораторных экспериментах.
33
Глава I
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1.6.2. Токсины, фитотоксины, фитоалексины
Алифатические вешества, не относящиеся к карбоновым кислотам, также
могут проявлять различные виды биологической активности. В частности,
ряд таких соединений ядовит в малых дозах для млекопитающих (токсины),
растений (фитотоксины) или низших форм жизни.
Если приглядеться к листьям томата, то можно увидеть, что они
покрыты тонкими волосками — трихомами. Когда на них садится насекомое
или когда оно пытается поедать лист, трихомы разрушаются и
освобождается содержащийся в них 2-тридеканон 1.83, который токсичен для
насекомых. Таким способом томат защищается от повреждения листовертками,
табачным бражником и тлями. Подобные метаболиты растений, которые
делают их несъедобными или невкусными для потенциальных вредителей,
называются детеррентами или антифидантами. Следует обратить внимание на
то, что 2-тридеканон всегда содержится в трихомах томата в достаточной
концентрации. В этом состоит принципиальное отличие антифидантов и де-
террентов от фитоалексинов (см. разд. 1.6.1,1), которые в здоровом
растении не синтезируются. Интересно, что кетон 1.83 найден и среди защитных
веществ термитов и некоторых гусениц.
Длинноцепные кетоспирты 1.84 и 1.85 относятся к фитотоксинам.
Первый известен под названием РМ-токсин. Он продуцируется фитопатоген-
ным грибком Phillostica maydis. Второй, называемый НМТ-токсином,
синтезируется Helmintosporium maydis. Оба фитотоксина вызывают заболевание
кукурузы, проявляющееся в пожелтении и увядании листьев.
Довольно много биологически активных веществ встречается среди
полиацетиленовых соединений. Так, распространенное в умеренных широтах
растение софлор (Cartamus tinctorius) отвечает на заражение патогенными
грибами выработкой триацетиленового фитоалексина сафинола 1.86.
Широкую известность в истории получили события, связанные с
отравлением древнегреческого ученого и политического деятеля Сократа.
Природа яда, которым отравился Сократ, доподлинно не известна. Однако
предполагают, что это мог быть отвар растения вех ядовитый (Cicuta virosa).
Спустя две тысячи лет после тех драматических исторических событий было
установлено, что токсическое начало ядовитого веха имеет строение диаце-
тиленового диола 1.87. Оно получило название цикутатоксина. Его
смертельная доза ЛД100* составляет 5 мг/кг (примерно 300—400 мг на человека).
Близок яду цикуты токсин из корней омежника. По латинскому названию
растения — Oenanthe clocata — это вещество, имеющее строение 1.88,
получило название энантотоксина. Корни омежника довольно приятны на вкус
и изредка поедаются животными и людьми. Такая трапеза иногда
заканчивается смертью.
Особенно сильные токсины, подобные по химическому строению
полиэфирным антибиотикам, синтезируют морские одноклеточные жгутиконо-
сные синезеленые водоросли, называемые динофлагеллатами. Они обитают
в водах мирового океана. Время от времени наблюдаются вспышки
массового размножения динофлагеллат. Поскольку в водорослях содержатся пигмен-
* ЛД,Ш — летальная доза. Величина, используемая для количественной характеристики
токсических свойств веществ. Цифровой индекс обозначает процент подопытных животных,
погибающих от указанной дозы.
34

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Глава 1
ОН О ОН О ОН О ОН О
ОН ОН О О ОН О О ОН О О ОН О
1.88 ОН
1.89
ты, вода в такие периоды окрашивается обычно в красный цвет. Явление
получило название красных приливов. Это — бедствие для прибрежных
районов, сопровождающееся массовой гибелью рыбы и интоксикацией людей.
Люди отравляются как морскими пищевыми продуктами, так и при контакте
с морской водой. Красные приливы часто имеют место в Мексиканском
заливе и на побережье Флориды. Здесь их причиной служат динофлагеллаты
Gymnodinium breve, продуцирующие чрезвычайно ядовитые бреветоксины.
Большинство видов рыб мгновенно погибает в воде, содержащей 0,004 мг/л
бреветоксина. Несколько других очень сильных ядов было выделено из ди-
нофлагеллат, обитающих в других тропических и субтропических
акваториях. Представление об общих чертах их химической структуры можно
получить, рассматривая формулу гамбиерола 1.89. Это вещество, продуцируемое
водорослью Gymnothorax toxicus, токсично для мышей в дозе ЛД50 = 0,05 мг/кг.
Во много раз более ядовиты два других метаболита динофлагеллат палиток-
син и маитотоксин. Последний является самой большой из известных
природных мономерных молекул. Он имеет молекулярную массу 3422 единицы
и химическую структуру 1.90. ЛД50 маитотоксина для мышей составляет
величину 0,00005 мг/кг, т.е. он в 200 000 раз более ядовит, чем цианиды нат-
35
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
рия и калия, считающиеся очень сильными ядами (ЛД50 9—10 мг/кг). Если
же соотнести их биологическое действие с молекулярной массой, то
различие выразится числом 13,6 миллионов.
Несмотря на то что в состав молекулы 1.90 входит 32 кислородосодер-
жащих гетероцикла, в ней можно проследить непрерывную прямую
углеродную цепь, усложненную лишь метальными заместителями.
1.6.3. Феромоны
В жизни всех многоклеточных организмов определенное значение
имеют химические средства общения. Некоторые вещества, выделенные одним
индивидуумом, воспринимаются органами чувств другого как сигналы,
несущие ту или иную информацию. Специальный раздел науки — химическая
экология — занимается изучением веществ, существенных для
взаимоотношений отдельных индивидуумов, видов и сообществ животных или
растений. Особенно большое значение химическое общение имеет в мире
беспозвоночных, в частности, насекомых. Специфические метаболиты,
регулирующие их поведение, носят название феромонов. В зависимости от
характера передаваемой информации феромоны подразделяются на
несколько типов в соответствии с их функциональным назначением: половые аттрак-
танты, вещества тревоги, защитные вещества и т.п.
1.6.1.3. Половые аттрактанты
По сравнению с размерами тела расстояния, отделяющие насекомых
друг от друга, очень велики. Чтобы при этом надежно обеспечить встречу
партнеров для спаривания, природа выработала специальный механизм. Не-
оплодотворенные самки в особых железах вырабатывают летучие вещества,
которые, распространяясь по воздуху, воспринимаются антеннами самцов
как сигналы, указывающие местонахождение особей противоположного пола.
Эти вещества называют половыми аттрактантами. Каждый вид насекомых
36

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
использует свой строго специфический аттрактант, который чаще всего
представляет собой смесь нескольких ингредиентов.
По химической структуре подавляющее число аттрактантш относится к
алифатическим соединениям с открытой цепью углеродных атомов.
Например, некоторые виды так называемых тигровых мотыльков (Artiidae)
выделяют в качестве полового аттрактанта углеводород 2-метилгептадекан 1.91.
Более тяжелый парафин — 15,19-диметилтриаконтан 1.92 — найден в
составе привлекающих веществ жигалки осенней (Stomoxys calcitrans). Половой
аттрактант обычной домашней мухи {Musca domestka) имеет природу
непредельного углеводорода *<«с-9~трикозена 1.93. Под названием мускалюр
этот олефин находит практическое применение для борьбы с мухами:
используется для привлечения самцов к липким или ядовитым ловушкам. Самки
бабочки Utetheria ornatrix продуцируют несопряженный триеновый
углеводород (2Д,2)-3,6.9-генэйкозатриен 1.94.
Аттрактант одного из видов шелкопряда имеет структуру эпоксида 1.95.
За ним закрепилось тривиальное название диспарлюр. Это слово образовано
от латинского имени бабочки непарного шелкопряда Portheria dispar и
английского слова lure (привлекать, соблазнять). Названия мускалюра и
некоторых других феромонов построены по такому же принципу.
Формула 1.96 изображает структуру бомбикола — полового аттрактанта
бабочки тутового шелкопряда ВотЫх mori. Это был первый из аттрактантов,
полученных в чистом виде (1961 г.), химическое строение которого было
установлено. Для вьщеления 12 мг бомбикола потребовалось обработать 0,5 млн
самок насекомого, а вся работа заняла 20 лет. Этот пример иллюстрирует
основную трудность исследования феромонов. Их выработка в железах
самок чрезвычайно мала. В природе большие количества их и не требуются,
так как чувствительность к привлекающим веществам поразительно велика.
Для возбуждения самца ВотЫх mori достаточна концентрация бомбикола
до-is г/мл> ТЛш всего 2500 молекул, air диспарлюра в полевых условиях
привлекает самцов непарного шелкопряда в течение трех месяцев.
Большое внимание химиков привлек в свое время аттрактант опасного
вредителя посевов хлопчатника — хлопковой моли. Это разветвленный
сложный эфир 1.97, который известен под именем пропил юр. Разветвленные
эфиры уксусной и муравьиной кислот встречаются среди феромонов до-
1.94 1.95
37
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Me №
1.98 1.99
вольно часто. В качестве других примеров можно назвать ацетат 1.98 и фор-
миат 1.99. Первое из этих веществ вырабатывается калифорнийской красной
тлей — основным вредителем цитрусовых во многих районах мира. Второе
соединение, называемое лардолюром, принадлежит к метаболитам клеща
Lardoglyphus leonoi, находящего себе пищу в хранилищах высокобелковых
продуктов, особенно сушеного мяса и рыбной муки.
Некоторые привлекающие насекомых вещества содержат в своем
составе кетонные и альдегидные функциональные группы. Представителем
таких соединений может служить простой альдегид ундеканаль (C10H2iCHO). В
отличие от большинства других аттрактантов он вырабатывается не
самками, а самцами восковой моли Galleria melonella, паразитирующей в
пчелиных ульях.
Кетонная функциональная группа присутствует в половом аттрактанте
таракана-прусака Blattela germanica. Этот феромон имеет строение ЗД1-ди-
метилнонакозан-2-она 1.100.
Многие химические средства общения насекомых имеют природу кар-
боновых кислот или их эфиров. Например, пчелиная матка выделяет так
называемое маточное молочко — сложный секрет, играющий роль в
регуляции поведения пчелиной семьи. Наряду с другими компонентами, в
состав маточного молочка входит 9-оксодеценовая кислота 1.101. Это вещество
у пчел выполняет несколько функций. Во время брачного полета оно, как
половой аттрактант, привлекает трутней. В улье кислота 1.101 подавляет
развитие яичников у неоплодотворенных самок и обеспечивает их
превращение в рабочих пчел. Кроме того, под действием 9-оксодеценовой
кислоты у них проявляются инстинкты ухаживания за маткой и подавляется
инстинкт строительства ячейки для других маток.
Как уже упоминалось, чувствительность насекомых к половым аттрак-
тантам чрезвычайно велика. Самцы некоторых видов способны своими
усиками-антеннами улавливать присутствие самки на расстоянии нескольких
километров. И не только улавливать, но и, ориентируясь по градиенту
концентраций, точно находить партнера. Расчеты показывают, что антенны
самцов реагируют на единичные молекулы феромона. Правда, различные
внешние факторы сильно снижают эффективный радиус действия и в
большинстве случаев в реальных условиях он не превышает сотен метров. Наря-
1.100 1.101 1.102
38

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава I
1.103 1.104
ду с большой чувствительностью воспринимающие органы обладают
высокой специфичностью по отношению к химической структуре.
Представление о степени специфичности дает следующее сопоставление.
Непредельный ацетат 1.103 служит половым аттрактантом листовертки Argirotaenia
velutinana. Синтетическое вещество 1.104 отличается от природного аттрак-
танта добавлением только одного метиленового звена в углеводородную цепь,
но оно уже не привлекает насекомых. А m/jowe-изомер 1.105 проявляет
свойства ингибитора: в его присутствии самцы листовертки не реагируют на
нативный феромон 1.103.
Такая специфичность позволяет насекомому в атмосфере, насыщенной
привлекающими веществами других обитающих в окрестностях видов,
безошибочно найти "свою" самку и встретиться с нею. Специфичность
феромона увеличивается еще тем, что у многих насекомых аттрактанты
представляют собой смеси двух, трех, а то и до восьми веществ. Причем
воспринимающие органы реагируют не на отдельные вещества, а на всю
композицию. Например, аттрактант восточной плодожорки Grapholita molesta
состоит из смеси цис- и шрш/с-изомеров 8-додеценилацетата. Свойства феромона
у этой композиции проявляются только тогда, когда доля т/?о«е-изомера в
ней составляет 7 %.
Практическое значение половых аттрактантов насекомых состоит в том,
что их можно использовать для борьбы с вредителями
сельскохозяйственных культур. Синтетически полученный аттрактант, будучи помещенным в
ловушку на поле, привлекает самцов с большой площади. При этом самцы
уничтожаются в ловушке, а оставшиеся неоплодотворенными самки не дают
потомства. Этот способ борьбы с вредителями имеет ряд преимуществ
перед широко известными ядовитыми пестицидами. Главное преимущество
заключается в том, что поражается избирательно лишь один вид вредителя,
который представляет опасность в данный момент и в данном месте. Другие
виды насекомых, часто полезные, остаются нетронутыми. Еще одно важное
преимущество —- отсутствие токсического действия на человека,
возможность обходиться малыми количествами вещества (не более нескольких
граммов на гектар). Простота химического строения большинства аттрактантов
не воздвигает больших преград для их промышленного производства путем
органического синтеза.
Вещества, подобные половым аттрактантам насекомых, играют
определенную роль и у других классов животных, даже в жизни млекопитающих.
Здесь их значение для управления поведением особи внутри вида еще
недостаточно выяснено. Конечно, в физиологии высоко организованных
животных многие функции аттрактантов перешли к нервной системе. Но,
например, установлено, что смесь веществ с преобладанием гептанона-2 1.102
участвует в привлечении полов у мышей.
39
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1.6.3.2. Другие феромоны
Многие другие элементы поведения членистоногих регулируются
несложными органическими соединениями. Особенно велика роль феромонов
в жизни общественных насекомых, таких как муравьи, термиты, пчелы.
Достаточно хорошо изучены следовые вещества муравьев и термитов.
Этими веществами насекомые метят пройденный путь. Такая метка служит
ориентиром при возвращении в гнездо или указывает ранее проложенную дорогу
к источнику пищи. Следовые вещества имеют разнообразную структуру,
иногда очень простую. Например, термиты Zootermopsis nevadensis отмечают
путь с помощью каприловой кислоты C|5H|jCOOH. Другой вид термитов,
Recticulitermes virginicus, использует для этой же цели более сложное
соединение 1.106.
Имеются вещества, которые носят название пищевых аттрактантов.
Воспринимая их, насекомые определяют местонахождение источников пищи.
Например, паразитическое насекомое Microplitis croceipes разыскивает свою
жертву, личинку кукурузной моли Heliotropis zea, ориентируясь на запах
углеводорода 1.107, который входит в ее состав.
Из других типов феромонов можно назвать вещества тревоги и защиты
(нападения). Первые выделяются особями общественных насекомых, когда
они попадают в опасные ситуации или погибают. Роль веществ тревоги —
предупредить остальных членов сообщества о грозящей опасности и дать им
возможность своевременно укрыться или изготовиться к защите. У некоторых
муравьев функцию тревожного сигнала исполняет 4-метилгексан-З-он 1.108.
Защитные вещества, обладая раздражающим или токсическим
действием, служат для обороны от насекомоядных животных или насекомых-
хищников Во многих случаях защитные соединения вырабатываются в
особых железах и могут выбрасываться на определенное расстояние в сторону
атакующего. Такие железы имеются, например, у скорпиона Mastigopwctus
giganteus. Их секрет состоит из уксусной кислоты (70 %), каприловой
кислоты (5%) и воды (11%) и может выстреливаться на расстояние до 80 см.
Защитное вещество долгоножек Leiobium vittatum и L.calcar — кетон 1.109 —
не разбрызгивается, а просто увлажняет их тело, выделяясь в случае
опасности. Обладая резким запахом и неприятным вкусом, (Е)4,6-диметил-6-ок-
тен-3-он 1.109 делает долгоножек непривлекательной пищей для
потенциального хищника.
О
2ОН МеССН^ (СН2)17Ме Ш^^^^-Ме
Me №
1.107 1.108
40

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
Отпугивающие вещества называются еще репеллентами. Их биосинтез
не является привилегией насекомых. Растения также часто используют их в
борьбе за выживание. Так, например таракан избегает близости свежих
огурцов. Это происходит потому, что в огуречной кожуре содержится репеллент
для насекомых — /и/?оис-2-ноненаль 1.110.
1.7. О биосинтезе алифатических соединений
В разд. 1.2.2 была приведена схема биосинтеза алифатических изопреноид-
ных веществ. Основной строительный блок их, изопентенилпирофосфат 1.7,
рождается путем конденсации трех молекул ацетилкоэнзима А с
промежуточным образованием мевалоновой кислоты 1.5. Поэтому этот способ
построения природных молекул называют мевалонатным путем биосинтеза.
Большинство длинноцепных алифатических молекул, упоминающихся в
этой главе, образуется по другому, не менее важному, биогенетическому
пути. Начало ему дает также молекула уксусной кислоты в форме
ацетилкоэнзима А, и первая стадия этих двух биосинтетических путей совпадает.
Однако далее ацетоацетилкоэнзим А 1.3 реагирует с третьей молекулой
ацетата иначе. Как показано на схеме 4, интермедиат 1.3 здесь выступает
как ацилирующий агент по отношению к следующей молекуле
ацетилкоэнзима А (реакция 1). В результате многократного повторения такой реакции
ацилирования образуется углеродная цепь с чередующимися метиленовыми
и кетонными звеньями /.///. Такие вещества называют поликетидами.
В качестве ацилируемой молекулы в рассматриваемой
последовательности может участвовать производное малоновой кислоты — малонилкоэн-
зимА. Если в процесс включается пропионовая кислота, в прямой углерод-
Ме
О О
АА
SCoA
и
+ (ме
Ацетатный путь биосинтеза
0 0 0
ч -HSCoA
). -^
Реакция 1 1.111
О
Д^ ч -HSCoA
SCoA,
и и и «
SCoA
Схема 4
Me
I
СН2-
COSCoA
Реакция 2
О О
"Ме
АЛЛ
COSCoA
+[СНз1
0 0 0
и
Реакция 3 Me
Me
Me
COSCoA
Me
[H]
О OH OH
Me
Me
COSCoA
-H,0
Me
^
и
...Л
COSCoA
Me
Me
Me
41
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ной цепи возникает разветвление в виде метильной группы (реакция 2). Кроме
того, последняя может вноситься в поликетидную цепь извне посредством
реакции метилирования (реакция 3).
Образующиеся на биосинтетических путях реакционноспособные поли-
кетиды не накапливаются, а быстро подвергаются дальнейшей
модификации. Наиболее обычные вторичные процессы показаны на схеме 4. Это
восстановление кетонных групп до гидроксильных. дегидратация полиолов,
ведущая к непредельным соединениям и насыщенным веществам после
восстановления двойных связей.
Способ конструирования природных молекул по схеме 4 называют
ацетатным путем биосинтеза, а вещества, образующиеся таким способом,
именуют ацетогеншгами. Не все биосинтетические последовательности
включают мевалонатный и ацетатный пути, но это — два главных способа,
которыми природа конструирует вторичные метаболиты. С реакций по схемам 1
и 4 начинаются многостадийные процессы построения молекул
большинства природных веществ.
1.8. Алициклические неизопреноидные соединения
Молекулы большинства природных соединений содержат углеродные
циклы. И в этом разделе будут рассмотрены примеры неизопреноидных
веществ, содержащих неароматические кольца разных размеров. Циклические
структуры в природных соединениях могут состоять из одних углеродных
атомов или включать, кроме того, атомы других элементов. Методически
удобней рассматривать гетероциклические вещества в ином контексте.
Поэтому здесь речь будет идти о чисто углеродных циклах и лишь некоторые
лактоны и лактамы составят исключение.
1.8.1. Соединения с малыми углеродными циклами
К малым циклам в органической химии относят трех- и
четырехчленные. В природе они относительно часто встречаются у изопреноидов. В
других типах веществ малые кольца достаточно редки. Однако некоторые цик-
лопропановые и циклобутановые биологически активные природные
соединения заслуживают упоминания.
Известно, сколь большую роль в жизни растений играет опыление и
какие приспособления для этого изобретены эволюцией. Водоросли — тоже
растения. Однако условия их обитания в водной среде заставили выработать
другие механизмы для оплодотворения. Так, у морских бурых водорослей
семейства Dictiopteris и яйцеклетки, и сперматозоиды после созревания
покидают родительский организм и пускаются в свободное плавание. Для
обеспечения их встречи и оплодотворения яйцеклетки синтезируют хемотакси-
ческие вещества (см. разд. 1.6.1.2), по градиенту концентрации которых
сперматозоид находит женскую гамету. Из этих веществ наибольшее внимание
привлекли линейный углеводород цистофорен и его циклопропановые
родственники — диктиоптерены А и В, и хормосирен. Эти близкие по
структуре вещества синтезируются разными видами водорослей, входящими в
указанное семейство. Приятный запах, свойственный этим водорослям, также
обусловлен хемотаксическими углеводородами.
42

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава I
Цистофорен Диктиоптерен В Хормосирен
Другой тип метаболитов с малыми циклами составляют циклопропано-
вые жирные кислоты и их производные. Некоторые из них входят как
минорные компонеты в состав растительных и животных жиров. Среди
таковых наиболее известна стеркуловая кислота 1.112, которая проявляет
свойства хемостерилянта* для мух.
Иногда циклопропановые кислоты присутствуют в виде составных
частей более сложных молекул. Например, противомикробное вещество поли-
андрокарпидин из морских беспозвоночных Poliandrocarpa содержит цик-
лопропеновую кислоту 1.113. Интересный ацильный фрагмент 1.114,
содержащий пять циклопропановых колец, входит в состав противогрибкового
антибиотика FR-900848.
Из морских губок, водорослей и кораллов выделено несколько
циклопропановых эйкозаноидов (см. разд. 1.6.1.2), содержащих лактонные циклы.
Примером их может служить халихолактон 1.115 из губки Halichondria okadai,
обитающей у японского побережья.
В недавнее время среди вторичных веществ растений и грибов
обнаружено целое семейство циклопропановых аминокислот. Одна из них — цик-
лопропанаминокарбоновая /./ — уже упоминалась в связи с биосинтезом
этилена в растениях. Аналогичную функцию выполняет алло-коронамовая
кислота 1.116. Ферменты растений способны превращать ее в бутилен,
который, как и этилен, проявляет активность фитогормона, контролируя рост
и созревание плодов. Стереоизомер ее, коронамовая кислота 1.117, входит
в состав молекулы фитотоксина коронатина. Это вещество продуцируется
бактерией Pseudomonas coronafacience и является причиной хлороза листьев
инфицированной ржи.
Известно еще несколько циклопропаносодержащих аминокислот,
выделенных из разных представителей растительного и животного мира. Но
наибольшее внимание привлек к себе в последнее время гипоглицин 1.118,
так как была выявлена его связь с "ямайской рвотной болезнью". Это ток-
. Р ОН
h3As/Nch2)7co2h н9с4А^а/^С°2Н (^чЛЛ^У^н-
1.112 1.113 \_/ 5н
1.115
Me
X^^f^f^
C09H
1.114
* Хемостерилянты — вещества, действие которых ведет к потере способности к
размножению.
43
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Et
Л^со2н Et^VC°2H
NH2
1116
°у
NH2
1.117
*он
1.120
1.118
СН2ОН
1.119
сикоз, случающийся с людьми и животными, полакомившимися
незрелыми плодами растения Blighia sapida. Содержащаяся в семенах аминокислота
1.118 в организме млекопитающих превращается в активные метаболиты,
вызывающие понижение уровня глюкозы в крови и повреждающие почки.
Небольшое число других производных циклопропана было найдено в природе.
Простейшим из них можно считать антибиотик пенитрицин 1.119.
В 1970 г. в США серьезный ущерб животноводству нанесла
эпидемическая болезнь кукурузы, выражавшаяся в скручивании листьев. Зерно
инфицированных растений становилось токсичным для животных. Причиной этого
явилось поражение кукурузы грибком Fusarium moniliforme, который
синтезирует токсичный для растений и животных циклобутановый трикетон мони-
лиформин 1.120. Но вообще циклобутановые неизопреноидные вещества в
природе редки. Часто упоминаемые в учебной литературе труксилловые
кислоты и их эфиры типа 1.121 являются артефактами. Они возникают в
растениях путем димеризаиии коричных кислот под действием света.
1.8.2. Производные циклопентана
Конденсированные пяти- и шестизвенные углеродные циклы —
обычные строительные блоки большинства природных веществ. Что же касается
простых неконденсированных производных циклопентана, то они
составляют лишь небольшую долю вторичных метаболитов живой природы.
Наличие среди них сильнодействующих веществ делает эту группу очень
интересной с точки зрения биологической активности.
В предыдущем разделе шла речь о циклопропановых хемотаксических
соединениях бурых водорослей, играющих важную роль в их размножении.
Аналогичные по физиологической функции метаболиты имеются и среди цикло-
пентаноидов. Так, женские гаметы водоросли Cutkria multifida продуцируют
углеводород мултифиден 1.122, а родственный метаболит виридин 1.123
вырабатывается яйцеклетками в семействе Siringodermae. В последнем случае это
особенно сильное привлекающее вещество. Сперматозоиды водоросли
реагируют на концентрацию виридина, равную 2 10"8 моль/л или 0,0003 мг/л.
Химические соединения, физиологическая функция которых состоит в
привлечении половых клеток, получили общее название гамоны. Следует
четко уяснить разницу между аттрактантами и хемотаксическими вещества-
44

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
о;
1.122
Me
о:
Me'
со2н
1.127
Пентеномицин
1.123
ОН
1.128
Метиленомицин
(СН2)„С02Н
1.124 п = 12
1.125 л = 10
CI
Л
О
MeAvA<Sci
но2с он
1.129
НО.
С02Н
1.134
1.131
1.136
1.137
ми. Аттрактанты, к которым принадлежат, например, привлекающие
насекомых вещества, осуществляют свое действие через нервную систему. Хемотак-
сические соединения, например, гамоны или лейкотриены (см. разд. 1.6.1.2),
действуют на уровне единичных клеток, и нервная система в их
физиологической функции не участвует.
Несколько циклопентановых производных относятся к антибиотикам.
Давно известны гиднокарповая 1.124 и хаульмугровая 1.125 кислоты. Их
получают омылением масла из семян тропических растений семейств Hydno-
carpus и Oncoba и используют для лечения проказы, так как они губительны
для возбудителя этой болезни. Антибиотики 1.126—1.128 обладают
противоопухолевыми свойствами. Из них саркомицин 1.126 использовался в
клинике, но теперь вытеснен более эффективными препаратами. Последние три
вещества -=- метаболиты плесеней. Микроскопические грибы синтезируют
также ряд других высокофункционализированных производных циклопента-
на, обладающих антибиотическими свойствами. Примерами таких веществ
могут служить криптоспорин 1.129 и триховиридин 1.130. Антибиотик 1.130 —
представитель природных изонитрилов (изоцианидов). Не так давно
выявилось, что вещества этого класса довольно часто встречаются среди
метаболитов грибов, бактерий и морских беспозвоночных. Как правило, они обла-
45
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
дают антибактериальным действием или проявляют другие
физиологические эффекты. Например, диеновый изоцианид 1.131, вырабатываемый
грибками, поселяющимися на кормах, ингибирует переваривание целлюлозы в
рубце жвачных животных. Из-за этого корм усваивается плохо, что наносит
вред животноводству.
Среди растительных циклопентанонов большой интерес представляет
жасмоновая кислота 1.132. Метиловый эфир ее, а также кетон жасмон 1.133
уже давно известны как ингредиенты эфирного масла из цветов жасмина и
розмарина. Эти соединения высоко ценятся в парфюмерии благодаря их
специфическому приятному аромату. Кроме того, жасмоновая кислота
найдена в составе множества других растений. Она тормозит прорастание
пыльцы и семян, путем активации синтеза этилена ускоряет процессы опадения
листьев и созревания плодов. В то же время она стимулирует рост корней и
изгибание стебля вьющихся растений. Многие исследователи причисляют
жасмонаты к фитогормонам.
Здесь следует заметить, что различные проявления жизнедеятельности
растений — прорастание семян, скорость роста, цветение и др. —
регулируются химическими веществами, синтезируемыми в самом растении. Такие
регуляторные соединения делятся на несколько типов. Те из них, которые
вырабатываются всеми видами растений и всюду в растительном мире
выполняют одинаковую функцию, называют фитогормонами. Вещества,
специфичные для отдельных растительных видов, носят названия ингибиторов,
или стимуляторов прорастания, роста и т.п. Их определяют как
эндогенные, если они функционируют в том же организме, где образовались, и
как экзогенные, если они для данного организма имеют внешнее
происхождение. Например, этилен (см. разд. 1.2.1) выполняет одинаковую
функцию во всех растениях, поэтому его классифицируют как фитогормон. А
родственник жасмоновой кислоты кукурбиновая кислота 1.134, ингибирую-
щая рост растений, найдена только в семействе тыквенных. Для этого
семейства она — эндогенный ингибитор роста.
С точки зрения биосинтеза циклопентановые соединения не
составляют единой семьи.
В основном, они образуются двумя путями. Один из них состоит в
окислении ароматических предшественников. Например, 3-(3-изоциано-цикло-
пент-2-енилиден)пропионовая кислота 1.131 образуется из аминокислоты
тирозина по схеме 5.
По другому пути циклопентановое кольцо возникает в результате
циклизации алифатических соединений. Так, биогенетическим
предшественником жасмоноидов служит линоленовая кислота и путь их биосинтеза можно
Схема 5
Основные этапы биосинтеза антибиотика 1.131
онс^ ^о
-*• -+1.131
46

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
Схема 6
Основные этапы биосинтеза жасмоноидов
Л иноленовая кисл ота 1.135
представить схемой 6. Эта схема упрощена. Между линоленовой кислотой и
алленоксидом 1.135 существуют промежуточные стадии, в ходе которых
образуются перекиси. И другие детали биосинтеза жасмоноидов здесь не
детализированы. У мхов и некоторых растений накапливаются продукты
циклизации линоленовой кислоты, в которых сохранена вся ее углеродная
цепь. Это можно видеть в молекуле дикраненона 1.136, выделенного из мха
Dicranum scopolium, или в 12-оксофитодиеновой кислоте 1.137, находимой
во многих растениях.
Циклизация непредельных жирных кислот, подобная изображенной на
схеме 6, имеет особенно большое значение в метаболизме животных. В
результате похожего биосинтетического процесса в организме позвоночных
синтезируется и функционирует система гормоноподобных веществ,
называемых простагланлинами.
1.8.2.1. Простагландины
В разд. 1.6.1.2 шла речь о каскаде арахидоновой кислоты. Метаболиты
ее — эйкозаноиды — имеют значительно большее распространение и
значение, чем это следует из указанного раздела. Дело в том, что существуют и
другие ветви каскада, которые ведут к биосинтезу важнейших регуляторов
жизнедеятельности теплокровных животных простагландинов, тромбокса-
нов и простациклина. Основные этапы их образования из арахидоновой
кислоты показаны на схеме 7. Как видно из этой схемы, путем
ферментативного окисления арахидоната кислородом образуется дигидроперекись 1.138,
которая в результате свободнорадикальной реакции превращается в так
называемую эндоперекись 1.139. Дальнейший метаболизм эндоперекиси идет по
трем направлениям. Превращение перекисной функциональной группы в
спиртовую ведет к веществу 1.140, называемому простагландином Н2.
Циклизация боковой цепи дает простациклин 1.141, а расщепление циклопен-
танового цикла — тромбоксан 1.142.
Циклическая перекись 1.140 служит общим предшественником
гормоноподобных веществ простагландинов. Они вырабатываются во многих органах
и тканях организма и участвуют в регуляции разнообразных
физиологических функций. Всего выделено около трех десятков природных
простагландинов. В зависимости от степени окисленности циклопентанового кольца эти
47
Глава 1 АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
соединения делятся на группы и им присваиваются трехбуквенные
обозначения. Первые две буквы — PG (Prostata Gland*). Третья буква обозначает
принадлежность к одной из групп:
О О О ОН
<¥ ic" a"
R НО* >R НО4* \
ABE F
К трехбуквенному символу добавляется цифровой индекс и иногда
греческая буква а. Индекс указывает число двойных связей в боковых цепях, а
а обозначает а-конфигурацию гидроксильной группы при С15. У
большинства простагландинов она р-ориентирована, и греческая буква в индексе
опускается. В соответствии со сказанным вещество, изображенное
формулой 1.143, обозначают как PGE2:
1.143 1.144 1.145
Простагландины оказывают многостороннее действие на организм
млекопитающих и человека. Например, вещества групп Е и F эффективно
сокращают мускулатуру матки и используются для искусственного
прерывания беременности. Простагландин PGA2 1.144 снижает кровяное давление
путем расширения кровеносных сосудов. Соединения PGEt 1.145 и PGE2
1.143, наоборот, сужают сосуды и повышают кровяное давление.
Одновременно вещество 1.144 служит одним из индукторов воспаления.
Антагонистические отношения среди простагландинов — скорее
правило, чем исключение. Можно привести еще один пример. Простагландин F2
синтезируется в легочной ткани и способен вызывать сокращение мышц
бронхов. Его антагонист PGE2 образуется в самих бронхах, но, наоборот,
расслабляет их мышцы. Таким образом, тонус бронхиальных мышц зависит
от взаимного соотношения концентраций этих двух биорегуляторов.
Несмотря на высокую биологическую активность, использование
простагландинов в качестве фармацевтических препаратов встречает большие
затруднения. Они связаны с двумя факторами: нестойкостью этих веществ в
организме и сложностью их взаимных влияний. В то же время некоторые
лекарства проявляют свое действие, вмешиваясь в биосинтез
простагландинов. В частности, многочисленные эффекты аспирина объясняются тем, что
* Prostata gland — предстательная железа. Впервые простагландины были выделены из
предстательной железы барана.
48

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
он ингибирует метаболизм арахидоновой кислоты (схема 7) и,
следовательно, уменьшает концентрацию ее метаболитов.
Биологическое действие простагландинов проявляется при их
концентрациях порядка Ш"6 г/л. Нетрудно подсчитать, что в теле животного средних
размеров могут содержаться лишь доли миллиграмма каждого из этих
гормонов. Поэтому выделение их из природных источников экономически
нецелесообразно. Пока найден лишь один организм — коралл Plexandra homomala,
который может служить практическим источником некоторых
простагландинов. К счастью, эти важные соединения имеют сравнительно простую
структуру, для них разработаны технологически приемлемые способы
синтеза. В настоящее время многие простагландины производятся в
промышленном масштабе и стоят относительно дешево, особенно PGE2,
используемый как противозачаточное средство под названием простенон.
Применяется в акушерской практике и PGF2a (динопрост), который стимулирует
сократительную деятельность матки.
Найдены простагландины и в некоторых растениях, где их
физиологическая роль не известна.
Схема 7
Основные этапы биосинтеза простагландинов
/=\У=\/\/С02Н
[О] Арахидоновая кислота
I 1.141
X
CSH,
он
он
Простациклин
ОН
со,н
но" "о' >^"Vc5Hn
1142 ^н
5Н 1.140 PGH2
Простагландины А, В, F, Е
49
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1.8.2.2. Простаноиды
Другие циклопентановые метаболиты арахидоновой кислоты и
продукты их дальнейших превращений носят название простаноидов. Среди про-
станоидов позвоночных большое значение имеют тромбоксаны. Основная
физиологическая функция тромбоксанов, образующихся в клетках крови,
состоит в индукции агрегации тромбоцитов. Тромбоциты — это кровяные
клетки, ответственные за механизм образования тромба. Одна из стадий
возникновения кровяного сгустка заключается в слипании (агрегации)
тромбоцитов. Тромбоксан В2 1.142 (см. схему 7) проявляет невысокую
биологическую активность. Он является относительно стабильным продуктом
метаболизма арахидоновой кислоты. Основной биологический эффект обязан ко-
роткоживущему промежуточному метаболиту тромбоксану А2 1.146. Это
соединение очень неустойчиво. Время полужизни* его в плазме крови составляет
всего 0,5 мин. Однако именно этот короткоживущий продукт вызывает
физиологические реакции организма. Кроме агрегации тромбоцитов
тромбоксан А2 сужает кровеносные сосуды (особенно питающие сердце), участвует
в регуляции жирового обмена и в индукции воспалительного процесса.
Практическое применение тромбоксана А2 из-за его неустойчивости вряд ли
возможно и целесообразно. Однако знание его свойств и механизмов
регулирующего действия на физиологические функции позволяет разрабатывать
целенаправленные подходы к созданию новых лекарственных препаратов.
Другой простаноид — простациклин 1.141 — по своему биологическому
действию выступает антагонистом тромбоксана А2 Если последний
инициирует агрегацию тромбоцитов и вызывает повышение кровяного давления, то
метаболит 1.141, наоборот, уменьшает способность тромбоцитов к агрегации
и понижает кровяное давление путем расширения кровеносных сосудов.
Простациклин — самое активное из известных веществ,
препятствующих агрегации тромбоцитов. Он постоянно выделяется из стенок эндотелия
кровеносных созудов, непрерывно взаимодействует с мышцами артерий и
вен и участвует в поддержании оптимального тонуса сердечно-сосудистой
системы.
Взаимодействие между тромбоксаном А2 и простациклином служит
иллюстрацией общего принципа биохимической регуляции физиологических
функций: состояние того или иного органа зависит от соотношения
концентраций антагонистически действующих на него регуляторных веществ.
О значении тромбоксана А2 и простациклина для нормального
функционирования организма говорит тот факт, что нарушение их биосинтеза
происходит (и, возможно, является одной из причин) при таких тяжелых
заболеваниях, как атеросклероз, диабет, уремия.
Как было сказано, коралл Plexandra ano-
mala — практически важный источник
некоторых простагландинов. Обнаружены также виды
кораллов, накапливающие в значительных
количествах уникальные простаноиды. Восьми-
лучевой коралл Clavularia viridis, обитающий
в водах около японского острова Окинава,
* Время полужизни или время полураспада — промежуток времени, за который распадается
половинное количество вещества.
50

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
V/\/X/VC02Me °
С5Н11
1.147
Клавириденон С
С02Ме
Os^n
1.148
Клавириденон А
АсО
С02Ме
СО?Ме
1.150
X = Br бромовулон
X = I иодовулон
^бНц
синтезирует вещества, называемые клавулонами (клавириденонами). Это
простаноиды, для которых характерно наличие трех двойных связей в
боковых цепях, ацетоксигрупп у атомов С4 и С12. Представление об их
химическом строении можно получить из формул 1.147 и 1.148. Известны
несколько других членов этого ряда, различающихся стереохимией двойных
связей.
Другой вид восьмилучевых кораллов Telesto riisii, обитающий у
Гавайских островов, синтезирует хлоросодержащие простаноиды, названные пу-
нагландинами. Атом хлора занимает положение СЮ, как это видно из
формулы пунагландина-4 1.149. В качестве минорных компонентов ранее
упомянутого коралла Clavularia viridis найдены бромо- и иодсодержащие
простаноиды 1.150. Все эти метаболиты морских беспозвоночных характеризуются
сильным противовоспалительным и противоопухолевым действием. При этом
галоидированные простаноиды более активны.
1.8.3. Производные циклогекеана
Достаточно много природных соединений принадлежит к простым
производным циклогекеана. Повсеместно распространены в природе инозиты —
шестиатомные спирты циклогексанового ряда. В молекулах их имеется шесть
хиральных углеродных атомов, однако из-за симметричности молекулы
количество возможных изомеров всего восемь. Семь из них оптически не
деятельны вследствие внутренней компенсации вращения плоскости
поляризации света. Наибольшее значение в живой природе имеет мезоинозит
или миоинозит 1.151. Это вещество широко распространено в растительном
мире. Гексафосфорный эфир полиола 1.151 известен под названием
фитиновой кислоты. Из конопляных жмыхов производится смесь кальциевых и
магниевых солей ее, называемая фитином. Это лекарственный препарат,
используемый как противоядие при отравлении свинцом и другими
тяжелыми металлами.
Важнейшие биохимические функции миоинозита — участие в
построении клеточных мембран и в биосинтезе аскорбиновой кислоты (витамина
С). В клеточных мембранах миоинозит находится в виде инозиттрифосфати-
51
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОН II
но| о—р—о-~сн2—сн—ch2ocor
НО** ^V^ ""ОН НО
он 1.151
НО
ноЗ^Гон
но он Н°
но
1.153
но»**
но-^^^он
НО'
1.152
НО
ОН
6-
ОН
1.156
ОН
он
дов. В состав молекул этих веществ, кроме пол иола 1.151, входят фосфорная
кислота, глицерин и жирные кислоты, соединенные между собой таким
образом, как показано формулой 1.152. Мембранные инозитфосфатиды не
являются инертным материалом. В виде ди- и трифосфорных эфиров они
активно участвуют в различных биохимических мембранных процессах, в
том числе в передаче нервного импульса от одной нервной клетки к другой.
Внутри клеток, в их цитоплазме, 1,4,5-трифосфат и 1,3,4,5-тетрафосфат
инозита выступают как регуляторы и посредники в формировании реакции
клетки на внешние химические и электрические сигналы.
В организме животных миоинозит образуется в недостаточном
количестве и должен поступать с растительной пищей. Поэтому его относят к
витаминам.
В природе найдены четыре стереоизомерные формы инозита. Однако
только миоинозит распространен повсеместно. Другие, например сцилло-
инозит 1.153, синтезируются лишь отдельными видами растений. То же можно
сказать о простых производных инозита, таких как метиловый эфир квебра-
хитола 1.154.
Циклогексановые полиолы называются еще цикли голами. К ним
относятся соединения, не обязательно содержащие шесть гидроксильных групп.
Так, в дубовых желудях находится пятиатомный циклитол кверцитол 1.155,
а его стереоизомер вибурнитол 1.156 продуцируется одним из видов
калины {Viburnum tinus). КондуритолА 1.157 — метаболит вьющегося растения
Morsdema mndumgo — содержит четыре гидроксильные группы.
Цикштолм, несущие дополнительную гидроксиметильную группу,
получили иазвамие карбасахаров, так как их молекулы можно рассматривать
как молщулы моносахаридов, где циклоацетальный кислородный атом
заменен углеродным.. Представители карбасахаров найдены в грибах. Это
биологически дотвшве соединения. Так, габозины 1.158 проявляют свойства
ингибиторов ферментов углеводного обмена. Выделенный из грибов рода
Phellinm циклофеллитол 1.159 тормозит рост раковых метастазов и
препятствует инфекции вирусом СПИДа.
Некоторые плесневые грибы синтезируют аминозамещенные циклито-
лы, называемые аминоциклитолами или иноздиаминами. Стрептамин 1.160
и фортамин 1.161 представляют эту группу веществ. Аминоциклитолы вхо-
52

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава I
ОН
СС
ОН
он
он
1.157
он
но
но
ф
он
1.158
он
СН2ОН Н0Чу^>СН2ОН
но^М
о
1.159
1.160
со2н
ОМе
г
1.161
но^ Y' ^0H
он
1.162
1.163
дят в состав молекул так называемых аминогликозидных антибиотиков. К
ним принадлежит, например, широко применявшийся в лечебной
практике стрептомицин.
Еще одним повсеместно распространенным в природе соединением
является шикимовая кислота 1.162. Она образуется в результате метаболизма
углеводов. Значение ее для химии природных соединений состоит в том,
что шикимат служит родоначальником многих ароматических соединений
(см. гл. 3).
Представителем хемотаксических веществ водорослей в циклогексано-
вом ряду служит аукантен 1.163, найденный в женских гаметах бурой
водоросли Cutleria multifida. У большинства других биологически активных веществ
циклогексановое кольцо обрамлено набором функциональных групп, а иногда
соединено с достаточно протяженными боковыми цепями. Длинноцепные
циклогексеноны 1.164 и 1.165 содержатся в теренталовом и тигасовом
маслах — жидких выделениях растений рода Campnosperma, растущих в
Австралии, а палитантин 1.166 — метаболит плесени РетссШшт palitans. К
важным производным циклогексана принадлежит антибиотик циклогексимид
1.167, хотя это вещество и не нашло практического применения в лечебной
практике. Механизм его биологического действия заключается в
прерывании биосинтеза белка в цитоплазме клеток. Как ингибитор белкового
синтеза, вместе с другими подобными антибиотиками, циклогексимид сыграл
выдающуюся роль в расшифровке этого важного и сложного процесса.
Ряд других окисленных производных циклогексана проявляют
антибиотические, фитотоксические и цитотоксические свойства, участвуют в
экологических взаимосвязях. Неподвижные беспозвоночные донные животные
морские желуди синтезируют бромированные циклогексеноны 1.168 и 1.169,
которые проявляют свойства сильных детеррентов для рыб. Таким способом
мало зашишенные физически беспозвоночные спасаются от уничтожения
хищниками. Близкие друг другу по химическому строению
антибактериальные и противоопухолевые вещества эпоксидон 1.170 и кротэпоксид 1.171
синтезируются на разных уровнях организации живой природы. Первый из
53
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОН,
1.164
Me
. (СН2)
V ^8Н17
О
1.165
1.168
ОАс
1.169
1.171
них — метаболит плесени, а второй выделен из растения Croton macrostachys.
Несмотря на кажущееся родство с щикимовой кислотой, последняя не
фигурирует в предшественниках этих циклогексанов. Во всяком случае для
эпоксидона выяснено, что он образуется по ацетатному пути биосинтеза
через ароматический интермедиат 1.172. Интересны с химической точки
зрения природные гексадиеноны, которые могут быть сопряженными и
кросс-сопряженными. Примером первых служит габакунин 1.173 —
аминокислота, продуцируемая бактерией Streptomyces toyocaensis. Она обладает
интересными фармакологическими свойствами, так как является
биохимическим антагонистом у-аминомасляной кислоты — регулятора тормозных
процессов в центральной нервной системе.
В хвойных лесах Канады распространено инфекционное заболевание
фаут древесины, из-за которого погибают ежегодно около 40 млн сосен.
Болезнь вызывается грибками рода Ceratocystis, которые, в свою очередь,
распространяются в лесах жуком Dendroctonus ponderosa. Характерным
признаком фаута является голубой цвет пораженной древесины, отчего
заболевание называют еще голубой болезнью. Причина окрашивания
заключается в том, что грибок синтезирует сопряженный циклогексадиенон цера-
тенолон 1.174, который образует с ионами железа, всегда
присутствующими в древесине, хелат голубого цвета. В этом хелатировании участвует еноль-
ная форма 1.175.
Молекула 1.174 содержит химически активную группировку из трех
карбонильных групп. Интересно, что не менее реакционноспособные р,Р-три-
карбонильные соединения обнаружены среди феромонов членистоногих.
Например, у личинок насекомых Corithuca ciliata и С. cydoniae 2-додекано-
ил-4-гидроксиииклогександион-1,3 1.176 вырабатывается как средство
химической защиты. Подобные трикетоны с разными феромонными
функциями найдены и у нескольких других видов насекомых.
54

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
СНоОН
1
Jr
1,172
СН2ОН
I
W^NH2
1,173
Т 1
Me.
^Ч/Чл
он
1,176
Y
Et
0
I/
сно
1,174
О
у
л
__^
Н0/^—С02Ме
1,177
О
Et CHOH
1.175
Представитель кросс-сопряженных циклогексадиенонов якаранон 1,177
найден в наземных растениях и водорослях. Он обладает антилейкемически-
ми свойствами, а для морского моллюска Pesten maximus служит хемотакси-
ческим сигналом для прикрепления его личинок к листьям водоросли
Delesseria sanquinea.
1.8.4. Соединения со средними и большими углеродными циклами
В молекулах природных веществ можно встретить углеродные циклы
большие, чем шестичленные. Кольца, содержащие 7—10 звеньев, принято
называть средними, а больших размеров — макроциклами. Такие
структурные фрагменты часто встречаются у изопреноидов. Среди неизопреноидных
метаболитов они достаточно редки.
Углеводород эктокарпен 1.178 завершает собой серию неоднократно
упоминавшихся хемотаксических веществ бурых водорослей. В предыдущих
разделах шла речь о веществах, привлекающих водорослевые мужские гаметы
и принадлежащих к производным циклопропана, циклопентана и циклогек-
сана (см. диктиоптерен, хормосирен на с. 43, 44). Все они содержат
одиннадцать атомов углерода и имеют общее биогенетическое происхождение из
алифатического предшественника. Считают, что таким предшественником
может выступать спирт 1,179, ацетат которого неодиктиопролен выделен из
водоросли Dictiopteris prolifera. На схеме 8 показан путь его превращения в
диктиоптерен В и далее — в эктокарпен. Аналогично образуются пяти- и
шестизвенные циклические Сп-углеводороды бурых водорослей.
Некоторые бактерии, называемые термофильными и ацидофильными,
предпочитают жить при высокой температуре и низких значениях рН,
например, в горячих серных источниках. В таких условиях обычные липиды
клеточных мембран находятся в разжиженном состоянии и не могут выполнять
свою физиологическую функцию. Поэтому мембраны термофильных
бактерий содержат большое количество более высокоплавких жирных кислот с
55
Глава I
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Схема 8
Биосинтез хемотаксических вешеств бурых водорослей
Г*
?HJ
Me
Н
1.179
Me
Диктиоптерен В
1.178
'*"ч? Me
°\
циклогексановым и циклогептановым кольцами на конце цепи. со-Цикло-
гептил-а-гидроксиундекановая кислота 1.180 — один из таких необычных
компонентов термофильных бацилл.
Своеобразную группу веществ составляют природные трополоны.
Некоторые из них, например, веракрузолон 1.181, найдены в растениях, но
большинство принадлежит к грибным метаболитам. Так, давно известная
стипитатовая кислота 1.182 выделена из плесени Penicillium stipitamm. Ее
относят к фунгистатическим антибиотикам. Фунгистатические свойства про-
1.187
(СН2)7
(СН2)7
1.188
1.186 Me
56

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
являют и некоторые другие трополоновые метаболиты плесневых грибов,
например антибиотик 1.183 из Aspergillus nidulans.
Грибы синтезируют также группу соединений с девятичленным
никлом, называемую нонадридами. Простой их представитель — биссохламовая
кислота 1.184. Другой нонадрид, рубратоксин В 1.185, относится к микотокси-
нам. Производящие его грибы Penicillium rubrum и P. purpurogenum часто
размножаются на кормах для животных. Питание такими кормами вызывает
токсикозы у свиней, крупного рогатого скота и домашней птицы. Нонадрид
1.185 поражает печень и эмбрионы (тератогенное действие), в результате
чего рождается потомство с различного рода ненормальностями и
уродствами.
Плесени синтезируют и более сложные макроциклические
полифункциональные соединения. Так, известно семейство антибиотиков ланкациди-
нов. Оно состоит примерно из трех десятков производных семнадцатизвен-
ной кольцевой структуры. Все его члены, особенно ланкацидин С 1.186,
обладают противоопухолевым действием.
В разд. 1.6.3.1 о половых аттрактантах насекомых упоминалось и о
наличии также у млекопитающих метаболитов с функцией привлечения полов.
Здесь уместно дополнить число подобных веществ еще двумя. Это
макроциклические кетоны мускон 1.187 и циветон 1.188. Они вырабатываются в
специальных железах самцов мускусной кабарги и циветтовой кошки,
обладают приятным запахом и высоко ценятся в парфюмерии.
1.9. Лактоны и лактамы
Циклические сложные эфиры и амиды — лактоны и лактамы — частые
фрагменты в структурах природных соединений. Обычно их рассматривают
как функциональные группы молекул, классифицируемых по другим
признакам. Однако во многих случаях лактонное кольцо выступает как
основная характерная черта химической структуры соединения. Такие вещества
целесообразно выделить специально, подразделив их на типы по размеру
цикла.
1.9.1. у-Лактоны
Циклические сложные эфиры с пятизвенным кольцом называются
у-лактонами или бутанолидами. Простейшим природным соединением
такого типа можно считать протоанемонин 1.189 — вещество, образующееся в
анемонах и некоторых других представителях семейства лютиковых (Яапипси-
laceae). В здоровом растении присутствует его производное ранункулин 1.190 —
один из простейших представителей гликозидов. Молекулы этих веществ
состоят из углеводной части (в лактоне 1.190 она представлена глюкозой) и
агликоиа, в качестве которого могут фигурировать вещества разнообразного
химического строения. В образовании связи с агликоном участвует полуаце-
тальная группа сахарида. Такая связь называется гликозидной.
С точки зрения биологического действия ранункулин — относительно
инертное соединение. Однако в случае механического повреждения
растения из разрушенных клеток его выходят ферменты, гидролизующие глико-
зиды (гликозидазы). Под их действием из гликозида 1.190 освобождается
57
Глава \ АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
_ Д)Н НО*.
1.189
НО^чЧгОН 1.191
1.190 хгхсн,он но2с„. ^СНг
Н2С^А0
он
Me
нл-гЛ
1.192
1.193
^ 1^СН^ Н0ЧГ-Псн^си2
но
•о о н2со о ш -0--о
1.194 R = C8H17 1.196 1.197
1.195 R = C4H9
протоанемонин. А это вещество уже высоко токсично для многих бактерий,
грибов и простейших. Так реализуется один из механизмов защиты раневых
участков растения от инфекции. Достаточно токсичен бутенолид 1.189 и для
теплокровных животных, в том числе для человека.
Два простых у-лактона циркулируют в крови млекопитающих.
Воздействуя на рецепторы нервной системы, они регулируют чувства голода и
сытости. Ощущение голода возникает от З-гидрокси-4-бутанолида 1.191. Кровь
насытившегося животного обогащается 2-гидрокси-4-гидроксиметил-4-бута-
нолидом 1.92.
Примером более сложных природных у-лактонных веществ может
служить протолихестериновая кислота 1.193. Впервые в чистом виде она была
получена еще в середине прошлого века. Это первое индивидуальное
природное соединение, у которого была обнаружена способность подавлять рост
болезнетворных микроорганизмов, хотя практического применения
вещество 1.193 не нашло. В протолихестериновой кислоте лактонный цикл
снабжен длинной углеводородной цепью. Такая же особенность присуща бис-
лактонным антибиотикам авенациолиду 1.194 и канадензолиду 1.195.
Наличие протяженных углеродных цепей в молекулах некоторых биологически
активных соединений имеет глубокий биохимический смысл. Эти цепи
придают веществу свойство липофильности, т.е. способности растворяться в
неполярных липидных фазах. Именно из такого неполярного материала
состоит плазматическая мембрана клетки. Поэтому липофильные вещества легко
проходят через нее и попадают в цитоплазму, где реализуют свое
биологическое действие.
биоЛактоны 1.194 и 1.195 — метаболиты плесеней. Они не показывают
антибактериальной активности, но токсичны для некоторых видов
микроскопических грибов. Такие соединения называют фунгицидными антибиотиками
Многие упомянутые выше бутанолиды содержат двойную связь,
активированную соседней карбонильной группой. Ее называют экзометиленовой
двойной связью. Она встречается у большого числа природных соединений
и очень важна для биологической активности. Эта активированная олефиновая
связь способна легко присоединять нуклеофильные вещества по реакции
58

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава I
Схема 9
Реакция сс-метиленовых лаптопов с нуклеофилами
+ HS-R —► I >г- CH2SR —► i >~CH2SR
ОН
ч
Михаеля. Реакционноспособные нуклеофильные группы широко представлены
в любой живой клетке. В частности, активные центры многих ферментов
содержат сульфгидрильные остатки, которые участвуют в механизме их
каталитического действия. Непредельные лактоны реагируют с сульфгидриль-
ными группами, как показано на схеме 9, и тем самым вызывают
дезактивацию ферментов. Это и служит причиной их биологической активности.
Присоединять биологические нуклеофилы способны не только а-мети-
леновые бутиролактоны, но и их высшие гомологи, такие как цитотокси-
ческий обтусилактон 1.196 или растительные ростовые ингибиторы лицено-
лиды 1.197. В этих соединениях активирована не метиленовая группа, а
сопряженная с карбонилом алкилиденовая.
Двойная связь в природных бутиролактонах может располагаться и
внутри цикла. Такие соединения называются бутенолидами. Многие из них
синтезируются растениями, бактериями и грибами из ацетата через полике-
тидные предшественники (см. разд. 1.8). На схеме 10 показан путь
биосинтеза асперлактона 1.198 — одного из метаболитов гриба Aspergillus melleus. В
этой схеме следует обратить внимание на перегруппировку углеродной цепи.
На формуле 1.199 стрелками показан химический процесс, в результате
которого разрывается связь С4—С5 и образуется новый углеродный
каркас, где связаны между собой уже атомы СЗ — С5. Подобные
перегруппировки углеродных скелетов — довольно частое явление в биосинтезе
природных соединений.
Из обширного растительного семейства Аппопасеае, обитающего в
тропиках и субтропиках, выделено свыше сотни так называемых аннонацея-аце-
тогенинов. Обычно эти вещества содержат 35 или 37 углеродных атомов,
бутенолидный фрагмент в начале цепи, одно или два тетрагидрофурановых
кольца в ее середине. Типичные структурные черты, характерные для этой
группы соединений, присутствуют в молекуле короссолона 1.200. Почти все
ацетогенины аннонациевых обладают биологической активностью. У
некоторых из них обнаружены цитотоксические*, пестицидные, антифидантные,
противомалярийные, антибактериальные и иммуносупрессорные свойства.
Бутенолиды, содержащие енольную группировку атомов 1.201,
называются тетроновыми кислотами. Многие природные тетроновые кислоты
синтезируются бактериями, но встречаются они и среди растительных
метаболитов, в частности, в некоторых видах перца (род Piper). По имени рода
* Цитотоксические свойства — способность веществ подавлять жизнедеятельность клеток
или препятствовать их размножению. Цитотоксины особенно токсичны для злокачественных
клеток. Поэтому исследование цитотоксических свойств имеет значение при разработке
противоопухолевых препаратов.
59
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Схема 10
Биосинтез асперлактона
О О
Sty0"
о о
Me
НО.
И
о он
у^он
он о
Me
-н2о
о
S
Me
Me
[О]
9t)
»г^ 3 1
т
Me
OH
1.199
3-^5 0:3)
~^VT Me7 HD^0
растений соединение 1.202 получило название пиперолид. Тетроновые
кислоты, как правило, обладают фунгитоксическими и противомикробными
свойствами.
Можно сказать, что все непредельные у-лактоны выполняют у
синтезирующих их организмов функции борьбы с конкурентами и хищниками
или же выступают как ингибиторы ростовых процессов в собственных
тканях и органах. Бутанолиды, не имеющие активированных двойных связей и
OR
ОМе
XJ Г
1.201
^Ph h,a
ОМе
1.202
^=^п^п R^A
1.200
О "О
1.203
Me
О О
1.206 R = C5H11
1.207 R = C7H15
Меч.
н9с4^0^о
1.204
Me,
НА^о^Ч
1.205
60

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
не способные атаковать биологически важные нуклеофильные группы,
часто играют роль привлекающих веществ. Так, половой аттрактант жука РорШа
japonica имеет строение (2-5-деиенил)дигидро-2(ЗН)фуранона 1.203. Многие
простые -у-лактоны известны как носители приятных запахов и определяют
аромат пищевых продуктов, Цис- и /я/?ш/с-5-бутил-4-метилдигидрофураноны
1.204, 1.205 содержатся в древесине некоторых популяций дуба и переходят
в спиртные напитки при их выдерживании в дубовых бочках.
Специфический аромат некоторых вин, виски и бренди зависит от их присутствия.
Пахучие лактоны находят также в плодах. Например, два близко
родственных вещества ноналактон 1.206 и ундекалактон 1.207 определяют своим
присутствием совсем неродственные запахи кокосового ореха и персика
соответственно.
1.9.2. б-Лактоны
Шестичленные циклические сложные эфиры называются 5-лактонами.
Часто при составлении химических названий их рассматривают как
производные пирана.
К этому типу природных веществ принадлежат некоторые феромоны
пчел и муравьев. Так, 3,6-диметилтетрагидропиранон 1.208 — аттрактант
пчелы-плотника Xylopa hirsutissima. Другой простой лактон, 6-ундецилтетра-
гидропиранон 1.209, выполняет функцию феромона узнавания матки у
шершня восточного (Vespa orientalis). Трижды замещенный лактон инвиктолид
1.210 входит в состав композиции маточного феромона красных огненных
муравьев. Эти членистоногие очень распространены на юге США и
являются там опасными вредителями сельского хозяйства. Попытки использовать
пестициды для борьбы с ними оказались бесплодными. Если же пометить
феромоном матки любой предмет, то рабочие муравьи начинают ухаживать
за ним, как за маткой, и та, лишенная заботы, погибает. Таким образом
удается до некоторой степени контролировать численность этих вредителей.
Некоторые тетрагидропираноны проявляют антибиотические свойства.
Обычно у таких веществ к лактонному циклу присоединены протяженные
алифатические фрагменты, как, например, у фунгицидного антибиотика
фоменолактона 1.211. Однако это не является правилом: известны противо-
1.208
Me Me Me
Me Me
CH2OH
1.211
61
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОМе 0Ме ОМе
Ме^ ^о'
1.213
микробные 5-лактоны с более простой структурой. Их представитель малин-
голид 1.212 выделен из сине-зеленой водоросли Lyngbia majusculata
Большое число природных б-лактонов содержит двойную связь в лак-
тонном кольце, т.е. относится к производным дигидропирана. Простейший
представитель таких соединений — парасорбиновая кислота 1.213 —
присутствует в ягодах рябины. Она обладает свойством подавлять прорастание
семян высших растений, что, конечно, выгодное эволюционное
преимущество: в ближнем соседстве с упавшим на землю рябиновым семенем всходы
других растений не появляются.
Двойная связь в природных дигидропиранонах часто входит в состав
енольной системы, в которой гидроксильная или алкоксильная группы
занимают положение С4 лактонного кольца. Эта структурная черта отражает
биогенетическое происхождение подобных веществ из поликетидного
предшественника. Простейший мыслимый представитель енольных дигидропира-
нонов, а именно 5,6-дигидро-4-метокси-2Н-пиранон-2 1.214, выделен как
микотоксин гриба Penicillium italicum.
Более сложное строение имеет каваин 1.215. Это основной ингредиент
экстрактивных веществ одного из видов перца {Piper methyticum). Из корней
этого растения коренное население Меланезии готовит алкогольный
напиток, называемый кавой. Женщины пережевывают коренья и сплевывают их
в какую-либо емкость, где в течение нескольких дней происходит брожение.
Способ приготовления этого напитка в свое время удивил первых
путешественников, исследовавших острова Меланезийского архипелага. Несколько
других лактонов, подобных каваину, было найдено в других растениях, но
больше такие вещества характерны для грибов. Как правило, они
биологически активны. Виды этой активности разнообразны. Так, гриб Pestalotia
cryptomeriaecola, паразитирующий на растениях, синтезирует лактон песта-
лотин 1.216. Это вещество усиливает действие растительных гормонов гиб-
береллинов (см. разд. 2.3.6.1). Вследствие этого паразит, попадая на
растение, вызывает усиленное разрастание пораженных участков и таким
способом обеспечивает себе приток питательных веществ. Лахнеллуровая кислота
1.217 проявляет свойства фунгицидного антибиотика, а ее аналог алтерна-
ровая кислота 1.218 интересна своей селективной токсичностью по
отношению к семенам разных растений. Так, в концентрации 5—10мг/л она
убивает семена редиса, капусты, горчицы, моркови, а на семена свеклы,
томатов и бобов токсического действия не оказывает. Изучение таких
селективно действующих веществ имеет значение при разработке гербицидов, т.е.
химикалий, губительно действующих на сорняки, но не влияющих на
развитие культурных растений.
5-Лактоны с двумя двойными связями в шестичленном цикле называются
а-пиронами. Некоторые из них найдены среди метаболитов насекомых и
62

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава I
ОН
ОН О
ОН О
ЛЛн15 Млг^у4
Рг.^ЧЛ Н11сЛо^О Ме-^О^О ° С°2НМе
Me
ОН
1.216
1.217
1.218
ОН
MeJyM
Me Me Me Me
1.221 Дименсин
MeO,CHN«
ОН 0 Me ?Н
АХ^Арг f f |fS
LoX0 Me^Y^V^O^
Me
1.222 Миксоспоринин
Me
Me Me Me
1.223
Me
Me Me
1.224
V ^0
растений. Так, в состав упомянутого выше феромона узнавания матки
огненных муравьев входит и пентен-1-ил-а-пирон 1.219. Самки одного из видов
таракана, Supella longipalpa, вырабатывают в специальных железах а-пиро-
новый половой аттрактант супеллапирон 1.224. Самцы улавливают
присутствие 10~8 нг (10~14мг) этого вещества. Интересно, что у двух других
изученных видов таракана половые аттрактанты имеют совсем другую
химическую природу (см. разд. 2.2.2.4).
а-Пироны растительного происхождения принадлежат в основном к
дегидроаналогам каваина. Типичный член этого ряда веществ —
синтезируемый несколькими видами перца янгонин 1.220. Однако, как и в случае
дигидропиранонов, а-пироны более обильно представлены в царстве
грибов. Известны многие десятки грибных метаболитов, у которых а-пироно-
вое кольцо замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями:
алкильными группами или протяженными и функционализированными
алифатическими цепями. Некоторые замещенные а-пироны проявляют противо-
микробные свойства, как например, антибиотики 1.221 и 1.222. Также
немалое число их относится к фитотоксинам и микотоксинам. Примером фито-
токсина может служить вещество 1.223, обозначаемое аббревиатурой ACRLII.
Из микотоксинов наиболее важны цитреовиридин 1.225 и его аналоги.
Токсин 1.225 синтезируется плесенью Penicillium citreo-viride, заражающей рисо-
63
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1.225 1.226
ш ОМе он ОМе
1.227 1.228
вое зерно, которое при этом желтеет. Питание таким пожелтевшим рисом
вызывает поражение центральной нервной системы и сердца в частности,
развивается картина сердечной недостаточности, называемая "сердечной
бери-бери". Смерть при отравлении цитреовиридином наступает от тяжелых
поражений сердечно-сосудистой системы и от остановки дыхания.
Аналог токсина 1.225 веррукозидин 1.226 выявлен как причинный
фактор заболевания скота, питающегося сеном, зараженным грибом Penicillium
verrucosum. Характерный симптом отравления — непроизвольное дрожание
конечностей, так называемый тремор. Токсины, вызывающие такой
симптом, называются треморогенными. Еще два члена этого ряда ауровертин
1.227 и астельтоксин 1.228 также выступают как причинные факторы
токсикозов при питании недоброкачественными кормами.
1.9.3. Пяти- и шестичленные лактамы
Циклические амиды, как известно, называются лактамами. Лактамовые
циклы в молекулах природных соединений имеют меньшее
распространение, чем их кислородные аналоги. Тем не менее достаточно большое число
вторичных метаболитов относится к этому типу веществ. Простейшим
примером их может служить ятрофам 1.229 — антилейкемический ингредиент
растения Jatropha macrorhiza.
Другие соединения, изображенные здесь формулами 1.230—1.232,
вырабатываются плесенями и относятся к антибиотикам. Растительный ятрофам
часто причисляют к алкалоидам. Его близкое химическое родство с малеи-
мицином 1.231 и шоудомииином 1.230 наглядно демонстрирует условность
подразделения природных веществ на такие классы, как антибиотики,
алкалоиды и т.п. Шоудомицин и оксазиномицин 1.232 содержат в своем
составе сахарид D-рибозу. При этом углеродный атом С1 углевода соединен с
остальной частью молекулы углерод-углеродной связью. Такие соединения
называются С-гликозидами. В отличие от ранее упомянутых О-гликозидов,
они имеют ограниченное распространение в природе.
Азотистые аналоги тетроновых кислот общей формулы 1.233
называются тетрамовыми кислотами. Этот структурный фрагмент встречается у
некоторых антибиотиков более сложного химического строения. Близки тетра-
64

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава I
НО "N' ~ НОН2С
!
Н
1.229
ОН ОН 1-230 1.231
RO О J^
4N" ^0
I
H
1.233
Me I i "»
OH OH
J.2W
мовым кислотам енольные азотосодержащие ацетогенины типа тенуазоно-
вой кислоты 1.234 из листьев риса. Этот фрагмент также выступает иногда
как структурная черта и других природных веществ разного происхождения.
1.9.4. Макроциклические лактоны и лактамы
Вещества, у которых лактонный цикл больше шести-семичленного,
называются макролидами. Они в изобилии представлены в природе. Некоторые
лактоны со средними и большими циклами вырабатываются насекомыми и
играют роль феромонов. Так, у эвкалиптового длинноусого жука имеются
специальные железы, продуцирующие пахучий секрет, в составе которого
находятся десяти- и пятнадцатизвенные циклические сложные эфиры 1.235
и 1.236. Разные виды жуков-мукоедов синтезируют набор макролидов,
которые служат им в качестве агрегационных феромонов. В лактонном цикле
этих веществ обычно содержатся одна или две двойные связи. Химическое
строение двух типичных представителей таких феромонов показано
формулами 1.237 и 1.238. Подобные простые макролиды найдены и в некоторых
грибах. Как видно на примере одного из них, ресифеолида 1.239 из плесени
Cephalosporium resifei, принципиально они не отличаются от макролидных
аттрактантов. Однако такие вещества для метаболизма грибов скорее являются
исключением. Для этого класса живых организмов более характерен
биосинтез сложно устроенных, большей частью гликозилированных так
называемых макролидных антибиотиков. Их известно более пяти сотен. Среди них
1.235
Декан-9-олид
1.236
2-3-Додецен-11 -олид
1.237
г,г-3,8-Тетрадека-
диен-13-олид
1.238
Z-3-Додецен-
11-олид
65
Глава I
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОН
НО"
*'Ме
1.239
1.240
Me
Me О
О'
Me-
^Мо^О-ш он ._.
Me Me о AVSv-'V'00^
1 0 Me ' ' Me
1.242 1.243
имеется трудно классифицируемая группа негликозидных лактонов,
представители которой — брефельдин 1.240 и вермикулин 1.241 — хорошо
известные участники грибного метаболизма. К этой группе можно отнести и
антибиотик-ионофор нонактин 1.242, Он представляет собой циклический
тетрамер нонактовой кислоты 1.243. В отличие от ранее упомянутых (см.
разд. 1.6.1.3) полиэфирных ионофоров, молекула нонактина имеет
внутреннюю полость. В результате этого хелатированию подвергаются только те
катионы, радиус которых соответствует размеру полости. Поэтому
антибиотик 1.242 избирательно связывает ионы аммония.
Что же касается гликозидов, то их подразделяют прежде всего на два
больших класса: макролидные антибиотики или полиоксомакролиды и полие-
новые антибиотики. В обоих классах имеется много противомикробных и
фунгицидных веществ, нашедших практическое применение в медицине и
ветеринарии. Для химического строения всех гликозидных макролидных
антибиотиков характерно наличие уникальных дезокси- и аминосахаров, не
встречающихся или редко встречающихся в других природных соединениях.
Полиоксомакролиды, в свою очередь, подразделяются на три структурных типа
в зависимости от размера лактонного кольца. Оно может быть 12-, 14- или
16-членным. Типичный представитель двенадцатизвенных макролидов —
метимицин 1.244. Углеводный компонент этого антибиотика, который
называется дезозамином 1.245, часто фигурирует в родственных структурах. Хотя
члены этой группы природных веществ проявляют антибактериальную
активность, практического значения они не приобрели.
В этом отношении более важны четырнадцатизвенные метаболиты. Из
них наибольшей известностью как лекарственное средство пользуется
эритромицин 1.246. Он широко применялся для лечения стафилококковых
инфекций, не чувствительных к пенициллину. В настоящее время многие
микроорганизмы приобрели устойчивость к нему, и клиническое значение
эритромицина уменьшилось.
66

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
1.247 1.248
К сожалению, такова судьба всех антибиотиков. Они весьма
эффективны в начальный период широкого применения. Но со временем путем
естественного отбора получают распространение штаммы патогенных бактерий,
устойчивых к воздействию данного вещества, и оно вынуждено уступить
свои позиции новым лекарственным средствам.
Химическое строение шестнадцатизвенных полиоксомакролидов
принципиально не отличается от веществ двух названных выше групп. Как видно из
формулы розаромицина 1.247, они также являются гликозидами и также
содержат в качестве заместителей метальные группы, гидроксильные функции и др.
Большинство макролидных антибиотиков, попадая в бактериальную
клетку, взаимодействует с рибосомами — внутриклеточными органеллами, на
которых происходит синтез белка. После образования комплекса с макроли-
дом рибосома теряет способность выполнять свою функцию, и бактерия
гибнет от недостатка белкового синтеза.
Другая большая группа макроциклических лактонов-гликозидов — по-
лиеновые антибиотики. К ним относятся вещества, молекулы которых
содержат многозвенный лактонный цикл с протяженной системой
сопряженных двойных связей. Количество последних варьирует от четырех до семи.
По этому признаку их классифицируют как тетраены, пентаены и т.д. Из
тетраеновых соединений наибольшую известность и практическое
применение получил нистатин 1.249, в молекуле которого наличествует лактонный
цикл из 38 звеньев. Другой широко используемый на практике антибиотик
амфотерицин В 1.250 относится к гептаенам. И нистатин, и амфотерицин,
как и другие полиеновые антибиотики, являются гликозидами. В качестве
углеводного компонента у первых выступает аминосахар микозамин 1.251,
который в случае амфотерицина В ацетилирован по атому азота, Лактонный
67
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1.250
Меч ОН
О ОН ОН ОН
1.249
ОН О
ОН
-о
1.251
R^H.Ac
NHR1
ОН
Me
цикл в молекуле 1.250, как и в нистатине, состоит из 38 звеньев, но
количество сопряженных двойных связей равно семи. Кроме соединений,
приведенных в примерах, семейство полиеновых антибиотиков включает в себя
группы пентаеновых и гексаеновых соединений.
Некоторые полиеновые антибиотики нашли применение при лечении
заболеваний, вызываемых патогенными грибками. Амфотерицин
используется также в химиотерапии злокачественных опухолей.
Полиены способны образовывать комплексы с холестерином и другими
стеринами (см. далее разд. 2.8), входящими в состав клеточных мембран.
После образования таких комплексов мембрана теряет способность
регулировать обмен ионов и низкомолекулярных органических веществ между
цитоплазмой клетки и внешней средой.
Большинство макроциклических соединений биогенетически
образуется из поликетидных предшественников. В биосинтезе их могут принимать
участие как молекулы ацетата, так и пропионата. В последнем случае о
веществах говорят, что они — полипропионатные метаболиты. Метильная группа
пропионовой кислоты становится метальным заместителем в макроцикле,
как это уже объяснялось в разд. 1.7.
Помимо упомянутых структурных групп, известны антибиотики-макро-
лиды, не принадлежащие ни к одной из них. Принципиально они мало чем
отличаются от рассмотренных выше. В качестве примеров можно указать на
сорафен 1.252 или группу веществ, именуемых микровиресцинами.
Последние характерны тем, что являются одновременно лактонами и лактамами,
как это видно из формулы 1.253. Еще один пример — антибиотик хинолидо-
68

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
О Рг
ОМе
1.253 Микровиресцин At
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
мицин 1.254 из бактерий-актиномицетов рода Micromonospora — интересен
в двух отношениях. Во-первых, он принадлежит к наиболее сильным из
известных цитотоксинов. Опухолевые клетки погибают при концентрации
макролида 1.254, равной всего лишь 8нмолей (8-109 моль/л). Во-вторых, в
молекуле его наличествует один из самых больших лактонных циклов —
шестидесятизвенный. Однако еще больший лактонный цикл (62 звена)
имеется в молекуле очень сильного токсина зооксантеллатоксина, производимого
динофлагеллятами рода Symbiodinium. В последнее время выявилось, что сине-
зеленые водоросли, морские бактерии и беспозвоночные (особенно губки) —
большие мастера по биосинтезу макроциклических лактонов, обладающих
очень высокой биологической активностью. Некоторые из них по своей
химической структуре напоминают метаболиты грибов. Так, морские
одноклеточные водоросли Amphidium, живущие в симбиозе с червями Amphiscopolos,
продуцируют сильный цитотоксин амфидинолидВ 1.258. Он имеет природу
двадцатизвенного лактона. Лейкозные клетки погибают при концентрации
этого вещества, равной 0,14мг/л. Однако в этом отношении амфидинолид
выглядит скромно по сравнению с мошными цитотоксинами губок и
некоторых других обитателей океана. Так, по своему токсическому действию на
клетки метаболит губки диктиостатин I 1.255 превосходит упомянутый
амфидинолид в 400 000 раз. Но и этот мощный ингибитор опухолевых клеток сильно
уступает по силе биологического действия метаболиту динофлагеллат крип-
тофицинуА 1.256, который действует в 100 раз сильнее (LD^ 0,005 нг/мл).
В молекулах многих макролидов в лактонный цикл внедрены тетрагид-
ропирановые или тетрагидрофурановые фрагменты. Их может быть один,
как у амфидинолида N 1.257, два — как у лазанолидаА 1.258, или больше,
как у бриостатинов 1.259.
Цитотоксические макролиды морских организмов представляют
практический интерес как потенциальные лекарственные препараты для
лечения рака. Некоторые из них проходят испытания в клинике и показывают
хорошие результаты. К сожалению, с точки зрения практического
использования они имеют существенный недостаток. Эти вещества трудно
доступны, так как вырабатываются их продуцентами в чрезвычайно малых
количествах. Из 100 г замороженной карибской губки Forcepia, было получено
2,3 мг лазанолида А (2,3 • 10~3 %). Это много. Обычно их содержание
находится в диапазоне 10~4—10~7 %. И сами организмы-продуценты достаточно трудно
добывать из океанских глубин.
69
70

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава I
Имеется еще один тип макролидных веществ, называемых ансамицина-
ми. У них лактонный или лактамный цикл присоединен к двум несоседним
положениям ароматического ядра. Эти соединения более подробно будут
обсуждаться в разделах, посвященных производным бензола и нафталина.
1.10. Циклические ацетали, кетали, енольные эфиры
Если в молекуле природного соединения одновременно присутствуют
карбонильные и гидроксильные группы, то в результате
внутримолекулярных реакций ацетализации или ацилирования образуются стабильные кисло-
родосодержащие циклы. Хорошо известно, что именно так возникают пира-
нозные и фуранозные формы Сахаров. Но и в других типах природных
соединений часто осуществляется этот способ циклизации.
Структуру внутримолекулярных кеталей и ацеталей имеют некоторые
феромоны, микотоксины и антибиотики. Так, у самцов бабочек рода Dacus —
вредителей культурных посевов в Австралии — в задней части брюшка
существует специальная железа, вырабатывающая пахучий секрет. Он состоит
в основном из кеталей — производных 1,7-диоксаспиро[5.5]ундекана.
Основной компонент его — соединение 1.259 и его стереоизомеры. К этим спиро-
кеталям близки по химическому строению микотоксины таларомицины А и
В. Они также являются стереоизомерами. В первом из них гидроксиметиль-
ная группа аксиальна, в другом — экваториальна, как это видно из формул
1.260. Талароминины вырабатываются грибком Talaromices stipitatus,
который поселяется на некоторых видах кормов. При отравлении таларомицина-
ми поражается мышечная система животных.
Жук-короед Pityogenes chalcographus наносит большой вред еловым лесам
Европы. Он продуцирует агрегационный феромон, названный халкограном,
имеющий структуру спирокеталя. Феромон представляет собой смесь двух
стереоизомеров 1.261. Структурно изомерны им следовые феромоны ос 1.262.
В другой группе феромонов кетальная функция образует мостиковую
циклическую структуру, а именно скелет 7,8-диоксабицикло[3.2.1]октана. Эта
циклическая система лежит в основе структуры аттрактантов некоторых
жуков, нападающих на хвойные и лиственные леса. Известны три таких
Me
j4f
Me
1.259
Et
i
НОНоС-^-^ч^
сн,он
1.260
ooc-oo- аб**хю
1.261
1.262
71
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
вещества: бревикомин 1.263, фронталин 1.264 и мултистриатин 1.265.
Интересно, что близок этим кеталям половой аттрактант мышей,
определяющий запах самца. Его структура изображена формулой 1.266.
Циклические ацетали довольно часто встречаются среди антибиотиков
и микотоксинов. Простой полуацеталь 1.267 носит название ботриодиплоди-
на. Впервые он выделен из плесени Botriodiplodia theobromae,
распространенной в тропиках и наносящей ощутимый вред банановым плантациям. Позже
было установлено, что ботриодиплодин продуцируется и грибком РепШШит
roquefortiii используемым в производстве некоторых сортов сыра.
Полуацеталь 1.267 обладает антибактериальной и цитотоксической активностью. На
этом основании его причисляют к антибиотикам. С другой стороны, он
квалифицируется как микотоксин в связи с нахождением в. сырах. Как
токсин ботриодиплодин достаточно слаб (LD50 40—50мг/кг), но даже в очень
малых дозах обладает мутагенными свойствами (см. с. 34).
Многие виды грибов родов Penicillium и Aspergillus продуцируют
микотоксин пеницилловую кислоту 1.268. Как природный токсический
загрязнитель это вещество найдено в кукурузе, бобовых, табаке, разнообразных
кормах. Пеницилловая кислота поражает печень, но, будучи слабым
токсином, большой опасности не представляет. Этого нельзя сказать о патулине
1.269, который иногда сопутствует пеницилловой кислоте, но также
синтезируется многими грибами независимо от нее. Опасен патулин по двум
причинам. Во-первых, это достаточно ядовитовое вещество, поражающее
желудочно-кишечный тракт. Во-вторых, грибки, продуцирующие патулин,
поселяются на обычных широко употребляемых пищевых продуктах и
кормах, таких как кукуруза, фрукты (особенно яблоки), овощи.
У микотоксинов 1.268 и 1.269, кроме полуацетальной
функциональности, присутствуют фрагменты ацилаля и енольного эфира. Подобные
многофункциональные молекулы биогенетически образуются путем
окислительного расщепления ароматических предшественников, каковым для патули-
на служит гентизиновый альдегид 1.270. Путь превращения последнего в
микотоксин показан схемой 11.
Спирокетальные группировки встречаются и в молекулах некоторых
ионофорных антибиотиков. Грибной метаболит подобного типа — нигери-
цин — имеет химическую структуру 1.271. Он образует прочные комплексы
ег ^ -^ Ф»
1.263
1.264
1.265
Et
1.266
Me
1.267
МеО
НО-
Ме-^Ч
1.268
1.269
72

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Глава 1
Схема 11
Биосинтез патулина
сно сно и о он
1.270 1.269
со щелочными металлами. Но особенно интересны ионофорные спирокета-
ли из морских организмов. Несколько таких веществ принадлежат к
наиболее сильным небелковым токсинам. Простейший их представитель — окада-
евая кислота 1.272. Она выделена из двух видов губок рода Halichondria.
обитающих у берегов Флориды и Японии. Однако есть подозрение, что ее
продуцируют микроскопические планктонные организмы, живущие в
симбиозе с губками или служащие им пищей. В жизни океана планктон стоит в
начале пищевой цепи. Им питаются моллюски, рыбы и другие обитатели
моря, которые затем попадают на стол человека вместе с поглдщенными
ими токсинами.
Очень сильный яд, сравнимый по структуре и силе действия с ранее
упомянутым маитотоксином 1.90, носит название палитоксин. Он
продуцируется мягким кораллом Palithoa, обитающим у островов Гавайи и
Окинавы. Структура этого соединения, составленная из 129 атомов углерода и
имеющая 60 точек асимметрии, ради экономии места здесь не приводится.
В связи с темой текущего раздела интересно лишь отметить, что в
молекуле палитоксина присутствует фрагмент 1.273, очень похожий на таковой в
спирокетальном феромоне 1.266. Полусмертельная доза палитоксина (LD50)
составляет всего 0,00015 мг/кг. Для смертельного отравления человека
достаточно 0,01мг яда, что примерно в 10 000 раз меньше, чем цианистого
калия.
В молекулах длинноцепных спирокеталей, производимых морскими
организмами, возможно замыкание лактонных макроциклов. Образовавшиеся
таким способом вещества относятся к типу спирокетальных макролидов.
Здесь, как и в ранее упомянутых типах циклических и линейных
полиэфиров, очень много сильно действующих биологически активных веществ. В
основном, это цитотоксическая активность. Большинство цитотоксических
спирокетальных макролидов выделено из морских губок (Spongia). Их
представитель — спонгиастатин I 1.274 — типичен во многих отношениях. Как и
вещество 1.274, все члены этой группы содержат лактонный макроцикл,
включающий в себя один или несколько спирокетальных фрагментов. К
макроциклу примыкает более или менее длинная боковая цепь. Цитотокси-
ческие свойства у этих метаболитов проявляются уже при концентрациях,
составляющих доли нанограмма на миллилитр. Спонгиастатин I содержится
в губке, обитающей у Мальдивских островов, в количестве 3,4 10~7%. Это
значит, что для получения одного миллиграмма вещества необходимо
переработать около 250 кг животного. Продукция многих других цитотоксических
спирокеталей еше меньше.
73
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
В молекулах некоторых веществ циклокетальные и спирокетальные
фрагменты компонуются в сложные мостиковые и клеточные структуры. Это
можно видеть на примере муамватина 1.275, в котором одна кетальная и
одна ацетальная группы образовали каркас триоксаадамантана. Муамватин
синтезируется воздуходышащим моллюском Siphonaria normalis. Другой
пример можно привести из области метаболитов водорослей Laurencia. Этот
пример интересен еще тем, что сложный поликеталь 1.276 образуется
биогенетически не из одной, а из двух многофункциональных молекул. Что же
касается макролидов и спирокеталей, то они — продукты поликетидного
пути биосинтеза. В их сложных молекулах без труда можно проследить
непрерывную углеродную цепь, построенную путем поликонденсации ацетата
и пропионата по схеме 4,
74

АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 1
1.11. у-Пироны
Хорошо известно, что некоторые растения способны совершать
движения: закрывать и открывать венчики цветов при смене дня и ночи, изгибать
усики по направлению к опоре и т.п. Растение Mimosa pudica сворачивает
листья ночью и расправляет их днем. Это помогает избавиться от излишнего
испарения влаги в ночные часы. Еще в начале текущего века было
показано, что движения листьев мимозы контролируются биологически
активными веществами. Но только в 1987 г. установлено, что фактор, вызывающий
сворачивание листьев, идентичен калиевой соли хелидоновой кислоты 1.277.
Нанесение разбавленного раствора хелидоната калия (0,1 мг/л) на листья
заставляет закрываться их даже днем. Хелидоновая кислота в относительно
большом количестве находится и в млечном соке чистотела {Chelidonium
majus), но, очевидно, выполняет там другие функции. Это соединение
относится к природным у-пиронам. Помимо кислоты 1.277, известны еще
несколько простых -у-пиронов, часто встречающихся в природе. Гидроксиль-
ное производное хелидоновой кислоты 1.278 называется меконовой
кислотой. До 5 % ее содержится в сыром опии. Продукт ее декарбоксилирова-
ния — койевая кислота 1.279 — найдена среди метаболитов плесени Aspergillus
orizae, а мальтол 1.280 известен как ингредиент хвойных растений. В
частности, он находится в коре лиственницы и хвое пихты.
Изредка неконденсированные у-пиР°новые кольца входят в состав
более сложных молекул, примером которых может служить иликопирон 1.281 —
цитотоксический метаболит безраковинного моллюска Onchidium verruculatum.
A* si:; "Л (У
1.279 1.280
Me Me Me Me Me
Однако в большинстве случаев у-пироновый цикл во вторичных
метаболитах служит лишь фрагментом конденсированных ароматических молекул Такие
соединения образуют несколько представительных классов веществ, речь о
которых будет идти в гл. 3.
Список дополнительной литературы
1.1. Биогенез природных соединений/ Под ред. Л.М. Гинодмана. — М.: Мир, 1965. —
723 с.
1.2. Лукнер М. Вторичный метаболизм у микроорганизмов, растений и животных. —
М.: Мир, 1979. - 548 с.
75
Глава 1
АЛИФАТИЧЕСКИЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
1.3. Кучеров В.Ф., Мавров М.В., Держинский А.Р. Природные полиацетилеиовые
соединения. — М.: Наука, 1972. — 391 с.
1.4. Лебедева К.В., Миняйло В.А., Пятнова Ю.Б. Феромоны насекомых. — М.:
Наука, 1984. - 268 с.
1.5. Будншшая Е.В. Лейкотриены // Успехи биологической химии. — М.: Наука,
1985. - Т. 26. - С. 269-277.
1.6. Вейнберг А.Я., Самохвалов Г.И. Простагландины: строение, биосинтез,
метаболизм // Успехи биологической химии. — М.: Наука, 1978. — Т. 19. - С. 184—208.
1.7. Лнс Л.Г., Желдакова Т.А. Новые морские простаноиды — клавулоны, галоидву-
лоны, пунагландины // Химия природных соединений. — 1993. — № 3. — С. 315.
1.8. Швец В.И., Степанов А.Е., Крылова В.Н., Гулак П.В. мио-Инозит и фосфоино-
зитиды. — М.: Наука, 1987. — 247 с.
1.9. Кожибски Т., Ковшик-Гиндифер 3., Курилович В. Антибиотики. — Варшава:
Польское госуд. мед. изд-во, 1969. — Т. 1; 2. — 1343 с.
1.10. Marine Natural Products Chemistry// Chem. Rev. - 1993. - Vol.93, N5. - P. 1671—
1944.
1.11. Samuelsson В., Dahlcn S.-E., Lindgren J.-A. et al. Leucotrienes and Lipoxins: Structures,
Biosynthesis and Biological Effects // Science. — 1987. - Vol. 237, N4819. — P. 1171—
1175.

Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Одна из наиболее разветвленных ветвей вторичного метаболизма
представлена изопреноидами. Происхождение названия и первые этапы
биосинтеза этого класса веществ уже обсуждались (см. разд. 1.2.2). Упомянутые в
нем простейшие углеводороды и спирты под действием ферментных систем
живой природы могут подвергаться реакциям циклизации, окисления,
восстановления, перегруппировки и многим другим, образуя чрезвычайно
богатые числом членов группы веществ, играющих важную роль в
жизнедеятельности производящих их организмов. Биосинтетические пути, ведущие к
изопреноидам, функционируют, кроме растений, у грибов, водорослей,
беспозвоночных и позвоночных животных, т.е. практически на всех уровнях
организации живой материи. По мере подъема по эволюционной лестнице
удельная роль изопреноидного метаболизма, в общем, уменьшается. Тем не
менее, даже у млекопитающих такие изопреноиды, как холестерин,
стероиды, долихолы, убихиноны составляют важный компонент их
биохимического устройства.
Молекула изопрена состоит из пяти С-атомов. Поэтому в углеродных
скелетах многих изопреноидов их количество кратно пяти. Такие вещества
называются терпеноидами. В основу их классификации положено количество
изопреновых фрагментов, участвующих в построении углеродного каркаса.
Родоначальные соединения моно-, сескви-, ди- и тритерпеноидов были
названы в разд. 1.2.2. С терпеноидами связаны и такие важные для жизни
группы веществ, как стерины и стероиды. Они образуются из тритерпеноид-
ных биогенетических предшественников путем потери части атомов
углеродного скелета. И хотя число углеродных атомов в их молекулах не кратно
пяти, стерины и стероиды классифицируются как ветви изопреноидного
древа. Имеются и другие исключения из "правила пяти". Другими словами,
для отнесения вещества к классу изопреноидов надо знать путь его
биосинтеза, а разбиение молекулы на изопреновые фрагменты — лишь удобный
во многих случаях формальный признак, который не всегда применим.
2.1. Монотерпеноиды
К монотерпеноидам относятся вещества, молекулы которых
составлены из двух изопреновых фрагментов и, следовательно, состоят из десяти
атомов углерода. Ясно (см. разд. 1.2.2), что на самом деле изопрен не
принимает участия в биосинтезе, а углеродный скелет монотерпеноидов
образуется реакцией изопентенилпирофосфата с диметилаллилпирофосфатом.
Однако формально изопреноиды удобно рассматривать как продукты олигоме-
77
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
ризации изопрена. Ту часть его молекулы, где расположены геминальные
метальные группы, можно назвать "головой", а противоположную —
"хвостом". Две изопреновые составляющие могут сочетаться друг с другом
различным образом, как это показано на схеме 12. Все эти способы
реализуются в природе. Однако подавляющее число монотерпеноидов принадлежит к
производным углеродного скелета А.
Схема 12
Типы сочетания изопреновых фрагментов
L Л 5 >* | или \_/^ "голова к хвосту"
"голова к голове"
"<0
или "хвост к хвосту"
2.1.1. Ациклические монотерпеноиды
Как уже упоминалось, биогенетическим родоначальником
монотерпеноидов служит спирт гераниол, формулу которого целесообразно
изобразить в упрощенном виде как 2.L Такой способ записи структурных формул,
когда обозначаются лишь окисленные углеродные атомы и
функциональные группы, находит широкое распространение в химии природных
соединений, особенно изопреноидов.
Гераниол входит в состав эфирного масла цветов герани, розы и
некоторых других растений. Большинство прочих монотерпеноидов
нециклического строения также известны как ингредиенты пахучих эфирных масел,
78

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
составляющих запахи цветов. Они находят широкое использование в
парфюмерной промышленности.
Геометрический изомер гераниола 2.2 называется неролом. Он
встречается во многих эфирных маслах, например, в померанцевом и розовом.
Известны два непредельных триеновых углеводорода с углеродным
скелетом "голова к хвосту". Это мирцен 2.3 и оцимен 2.4. Первый из них
содержится в маслах из лавра, вербены и хмеля.
Продукт насыщения одной двойной связи в гераниоле носит
тривиальное название цитронеллол 2.5, а соответствующий ему альдегид 2.6 — цит-
ронеллаля. Оба эти соединения — компоненты эфирных масел цветов и
плодов, а спирт 2.5 вырабатывается также особыми железами крокодилов.
Наиболее распространенным в природе и практике человеческой
деятельности монотерпеноидом, вероятно, является альдегид цитраль 2.7.
Одним из источников его получения служат плоды цитрусовых. Запах свежих
лимонов в значительной степени обусловлен цитралем. Этот непредельный
альдегид обычно находится в природе в виде смеси цис-, транс-изомеров.
Он широко используется в парфюмерной промышленности для производства
пахучих композиций и как сырье для синтеза других веществ с приятным
запахом. Кроме того, цитраль находит медицинское применение в качестве
болеутоляющего и противовоспалительного средства в глазной практике.
Небольшое число ациклических монотерпеноидов образовано другими
из приведенных на схеме 12 способами сочетания изопреновых фрагментов.
Примером может служить пахучий компонент лавандового масла лаванду-
лол 2.8. В его молекуле реализован способ димеризации изопреновых
эквивалентов "хвост к хвосту'*, ведущий к углеродному каркасу Е. Молекула
артемизия-кетона 2.9, найденного в эфирных маслах полыней, относится к
типу Б сочетания "голова к хвосту".
Монотерпеноиды продуцируются, главным образом, растениями,
насекомыми и другими беспозвоночными. Основная функция их у растений —
своим запахом привлекать насекомых-опылителей к цветам и распростра-
СН2ОН НОН2С
2.1 2.2
2.3
2.4
2.5
нон,с
'СНО
2.7
2.8
2.10
79
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
нителей семян — к плодам. Но могут они в отдельных случаях исполнять
роли репеллентов и защитных веществ против потенциальных хищников.
Так, цитраль и цитронеллол препятствуют откладке яиц вредителем хлопка
и баклажанов цикадкой Amrassa devastance. Листья растения Tagetes minuta
используются в Африке для отпугивания москитов. В этих листьях
содержится оцименон 2.10. Москиты не выносят его запаха, а их личинки погибают
в атмосфере, содержащей кетон 2.10 в концентрации всего лишь 0,04 мг/л.
Морские водоросли и беспозвоночные синтезируют галоидосодержащие
монотерпеноиды, которые также исполняют функцию репеллентов и анти-
фидантов. Молекулы этих веществ могут быть нагружены большим числом
галогеновых атомов. Так, у плокаменона 2.11 имеется три атома хлора и
один брома. Этот метаболит продуцируется водорослями рода Plocamium,
обитающими у австралийских берегов. А в кишечнике морского зайца Aplisia
kurodai найден терпеноид куродаинол 2.12 с пятью галогеновыми атомами.
Морские зайцы Aplisia — это моллюски, имеющие яркую окраску и
мягкое тело. Они лишены раковины. Токсичные для рыб галогенированные
терпеноиды защищают их от поедания с не меньшей эффективностью, чем
2.17
2.15
2.18
со2 сн2
но
но
dz$r°
ОН 2.20

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
раковины. Сами морские зайцы не способны к биосинтезу терпенового
углеродного скелета. Они получают галогенированные изопреноиды из
водорослей Plocamia и Laurencia, которыми питаются. Ферментные системы
моллюсков лишь модифицируют готовые монотерпеноиды водорослей.
Еще один пентагалогенированный метаболит халомон 2.14
продуцируется морскими красными водорослями.
Эволюционный смысл биосинтеза защитных веществ понятен. Но, к
удивлению, в некоторых водорослях содержатся и приятно пахнущие
эфирные масла. Так, морское растение Chondrococcus homemanni обладает богатым
набором ароматных галоидированных мирценов, таких как 10-бром-7-хлор-
мирцен 2.13 и другие.
У насекомых С10-изопреноиды выступают в роли половых аттрактантов
и агрегационных феромонов. Последние вырабатываются как самками, так
и самцами и предназначены для привлечения сородичей к местам, богатым
пищей или другими благоприятными для жизни вида условиями. Злостные
вредители хвойных лесов короеды рода Ips в качестве агрегационных
феромонов используют смеси монотерпенов, среди которых всегда присутствует
ипсдиенол 2.15.
Сложные эфиры гераниола вырабатываются как половые аттрактанты у
жуков-щелкунов. Эндемичное африканское насекомое Eldana sacharica в
последние десятилетия сделалось опасным вредителем посевов сахарного
тростника и кукурузы. Самцы его продуцируют привлекающее самок вещество
эльданолид 2.16. Здесь метильная группа "хвоста" углеродного скелета А
окислена до карбоксильной и участвует в построении лактонного цикла.
Подобные вещества, содержащие карбоксильные и другие кислородосодер-
жащие группы, далее будут называться окисленными терпеноидами. Среди
них нередки кислородосодержащие гетероциклические соединения.
Сочетания метаболических реакций окисления и циклодегидратации приводят к
образованию фурановых, тетрагидрофурановых и тетрагидропирановых
колец. Окислительные стадии построения фуранового цикла изображены на
схеме 13.
Вещество 2.21 существует в природе и называется перилленом. Другой
фурановый терпеноид розфуран 2 17 входит в состав розового масла. Там же
найден представитель тетрагидропирановых изопреноидов розоксид 2.18.
В рядах терпеноидов всех типов известны также циклические ацетали и
кетали. Например, красная морская водоросль Plocamium costatum
синтезирует галоидированный циклический кеталь костатон 2.19. Хотя и очень ред-
Схема 13
Стадии биосинтеза фурановых циклов терпеноидов
НОНоС
2.21
81
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
ко, встречаются среди ациклических монотерпеноидов гликозиды. Так, гли-
козидную природу имеет нестойкое вещество флеботрихин 2.20,
находящееся в листьях калины. Гидрохиноновый фрагмент этого метаболита легко
отщепляется и окисляется воздухом в окрашенные хиноидные продукты,
отчего поврежденные листья буреют.
2.1.2. Моноциклические циклогексановые монотерпеноиды
Пирофосфат гераниола может выступать как субстрат ферментов,
превращающих его в циклические молекулы. После отщепления пирофосфат-
ной группы и аллильной перегруппировки из него образуется линаллоиль-
ный катион 2.22, в котором существуют четыре возможности для
циклизации, обозначенные на схеме 14 как пути а, б, в и г.
Все эти пути реализуются в природе и дают начало трем рядам цикло-
гексановых монотерпеноидов, известных как производные ментана А,
метилированного циклогексана Б и охтодана Г. Для осуществления пути г линал-
лоильный катион должен претерпеть аллильную перегруппировку в
промежуточную частицу 2.23. Путь циклизации в ведет к замыканию циклогеп-
танового кольца.
2.1.2.1. Производные ментана
К производным ментана принадлежит лимонен 2.24 — наиболее
важный и распространенный представитель моноциклических С10-терпеноидов.
Он в больших количествах содержится в маслах из лимонов, апельсинов,
укропа, тмина и многих других растений. Известно несколько изомеров
Схема 14
Принципы биосинтеза моноциклических монотерпеноидов
а! ^ у" / в

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
ОН
9 $ $ £ $
2.24 2.25 2.26 2.27 2.50
Терпинолен сс-Терпинен Фепландрен
ОН
Y^o 1 рон
2.28 2.29 2.31
лимонена, отличающихся друг от друга положением двойных связей. Все
они имеют тривиальные названия. Важнейшие родственники лимонена
представлены формулами 2.25—2.27.
Некоторые кислородосодержащие члены ментанового ряда можно
рассматривать как производные от двух циклических простых эфиров 1,8-ци-
неола 2.28 и 1,4-цинеола 2.29. Первый'входит в состав эвкалиптового масла
как его основной компонент и ответствен за бактерицидное действие этого
лекарственного средства. Цинеол содержится также в листьях лавра. Это
вещество с явно выраженной защитной функцией. Оно обладает свойством
отпугивать насекомых, в том числе тараканов, подавляет прорастание
семян и рост однолетних растений (аллелопатия, см. с. 27).
Практически важные спирты ос-терпинеол 2.30 и терпин 2.31 можно
рассматривать как производные цинеолов, образовавшиеся путем
расщепления эфирного мостика. Первый из них и его изомеры широко
распространены в растениях, извлекаются в промышленном масштабе и
используются как дешевые душистые вещества. Терпин, вероятно, не является на-
тивным соединением, а образуется как артефакт при технологическом
выделении эфирных масел. Его получают также окислением лимонена. Терпин-
гидрат 2.31 Н20 используется в медицине как отхаркивающее средство при
лечении заболеваний дыхательных путей.
Интересное производное 1,4-цинеола — циклическая перекись 2.32 —
называется аскаридолом. Ее выделяют из масла мари Chenopodium ambrosioides
и используют как антигельминтный препарат в медицине и ветеринарии.
Кетоны — производные ментана — подразделяются на две группы в
зависимости от положения в молекуле карбонильной функциональной группы.
Основным представителем первой подгруппы, давшей ей название, служит
ментон 2.33. Этот кетон содержится в перце, гераниевом масле и некоторых
других растительных продуктах. Хорошо известные всем запах мяты и ее
органолептические свойства обусловлены наличием в эфирном масле этого
растения спирта ментола 2.34. Раствор последнего в ментиловом эфире изо-
валериановой кислоты называется валидолом и используется как
лекарственное средство при стенокардии, неврозах, тошноте.
83
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.32 2.33 2.34 2.35 2.36 2.37 2.38
R 2.41 R = H
2.42 R = OH
2.39
2.40
В разных видах мяты и в некоторых других растениях содержатся
непредельные кетоны подгруппы ментона. Наиболее известные из них — пулегон
2.35 и пиперитон 2.36. В мяте и тмине находится и диеновый кетон карвон.
При этом в первом растении присутствует S-карвон 2.37, имеющий мятный
запах. Его оптический антипод R-карвон 2.38 обусловливает запах тмина.
Коренное население Южной Америки с давних пор пользуется
эффективным способом сохранения урожая клубней картофеля. Они не прорастают и
не загнивают долгое время, если их обкладывать листьями одного из видов
мяты. Недавно установлено, что эти листья содержат смесь ментона, изомен-
тона и пулегона. Показано, что искусственная композиция из этих веществ
может полностью заменить листья растения. Для этого достаточно поместить
в картофелехранилище открытую емкость с названными терпеноидными кето-
нами. Карвон также тормозит прорастание картофельных клубней.
Вещество со структурной формулой 2.39 называют карвоментоном. Оно
служит родоначальником второй подгруппы ментановых кетонов, которая
не столь богата числом, как первая.
Из листьев растений рода Barosma выделен сс-дикетон диосфенол 2.40.
По имени этого вещества енолизированная сс-дикетонная группировка в
шестичленном цикле получила название диосфенольной. Она иногда
встречается как фрагмент более сложных природных соединений, придавая им
свойства кислоты и способность окрашивать раствор хлорного железа.
В природе может происходить дегидрирование шестичленного цикла
производных ментана с образованием ароматических соединений. Практически
важные бензоидные терпеноиды выделены из чабреца Thymus vulgaris. Их
называют тимолом 2.41 и цимолом 2.42. Эти вещества получают также
промышленным синтезом и используют в производстве ментола, красителей и
индикаторов. Тимол, кроме того, применяется как глистогонное
лекарственное средство.
2,1.2.2. Метилированные циклогексаны
Циклизация геранилпирофосфата по пути б (см. схему 14) с
построением углеродного скелета метилированного циклогексана осуществляется в
природе реже, чем путь, ведущий к членам семейства ментана. Из простых
84

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
5г бс бс CL 5^
2.43 2.44 2.45 R = H2 2.49
2.46 R = 0
2.47 2.4* 2.50
производных известны только а- и р-циклоцитрали 2.43 и сафраналь 2.44.
Последний выделен из шафрана Crocus sativus, но не является нативным
соединением. Он возникает в результате расщепления горького вещества
шафрана пикрокроцина. Метилированные циклогексаны караханаэфир 2.45
и караханалактон 2.46 найдены в японских сортах хмеля.
В группу метилированного циклогексана включают важные в
практическом отношении вещества а- и Р-иононы 2.47. Они широко используются
в парфюмерной промышленности и как полупродукты в промышленном
синтезе витамина А. При этом иононы получают, как правило,
синтетически реакцией нециклических монотерпеновых альдегидов с ацетоном.
Однако эти вещества — природные. Иононы и их производные присутствуют в
эфирных маслах, в серой амбре (ценное пахучее вещество из кашалотов), в
моче жеребых кобыл и др. Наличием р-ионона определяется в основном
нежный запах фиалок. Метилированное производное у-ионона 2.4S
называется ^мс-а-ироном. Этот терпеноид находится в маслах ирисов и также
используется в парфюмерии.
Изомерный ионону дамасценон 2.50 и его дегидропроизводное дамас-
кон 2.49 входят в состав розового масла, а также содержатся в табаке.
Причем от количества этих веществ зависит качество табака.
Молекулы иононов состоят из тринадцати углеродных атомов. В
синтетических иононах дополнительная трехуглеродная цепь происходит из
ацетона. В природных же веществах она представляет собой остаток полиеновой
цепочки каротиноидов (см. разд. 2.6). Некоторые изопреноидные
метаболиты возникают в результате дальнейшей деструкции боковой цепи иононов.
К таким веществам относится, в частности, фитотоксин из болотницы
Eteocharis, называемый дигидроактинидиолидом 2.51, и теаспирон 2.52 —
ингредиент чая, ответственный за его аромат, а также за запах малины,
пассифлоры и др.
Жуки-нарывники производят токсические вещества с углеродным
скелетом 2.53. Это кантаровая кислота 2.54 и кантаридин 2.55. Ангидрид 2.55 —
очень ядовитое соединение (ЛД50=0,5мг/кг). Оно обладает также кожно-
нарывным и раздражающим действием. Кантаридином богата гемолимфа
85
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.51
2.52
2.53
2.54
2.55
жука Litta vesicatoria, которого называют "шпанской мушкой". Это вещество
служит действующим началом "афродизиака шпанской мушки" —
средства, якобы возбуждающего половую деятельность у мужчин.
При рассмотрении формулы 2.53 можно сделать неверное заключение о
биогенезе углеродного скелета кантаридина. Формально он выглядит как
циклическое производное от остова Г сочетания изопреновых эквивалентов
"хвост к хвосту" (см. схему 12). На самом же деле токсин 2.55 — продукт
деградации сесквитерпенового предшественника (см. разд. 2.2),
сопровождающейся миграцией метильной группы.
2.1.2.3. Производные охтодана и других этилциклогексаное
В морских бурых водорослях найдены циклогексановые производные,
содержащие этильную группу. Кроме указанного в схеме 14 типа Г
охтодана, обнаружено несколько представителей веществ с изомерными
скелетами виолацана 2.56 и плокамана 2.57. Все эти метаболиты морских
водорослей известны в форме галогенопроизводных.
Некоторые стадии биосинтеза изопреноидов в морских организмах имеют
свои особенности. Образование охтоданового скелета на схеме 14 показано
в очень обшей форме. У обитателей моря образование катионного центра,
необходимого для циклизации, не обязательно протекает через стадию
отщепления пирофосфата. Непосредственными предшественниками
циклических продуктов могут выступать линейные алкоголи, а в качестве
инициирующей реакцию частицы — катион галогена. Последний возникает при
действии на неорганический галогенид фермента галогенпероксидазы. Этот путь
циклизации более подробно показан схемой 15 на примере биосинтеза ох-
тодена 2.5S — метаболита водоросли Ochtodes secundiramea.
ъ
Схема 15
СН2ОН -jj+ | f
Биосинтез охтодена
сн2он _^ j^Y^CH2°H
сн,он
Вг
сн,он
2.58
86

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
я: ^ sr-
2.56 2.57 2.59
Галогенированные производные циклогексана накапливаются у
водорослей в специальных капсулах и служат им средством химической защиты
от поедания рыбами.
В наземных организмах найдено только одно производное охтодана —
половой аттрактант хлопкового долгоносика 2(Е)-охтоденаль, имеющий
химическое строение 2.59.
2.1.3. Циклогептановые монотерпеноиды
Циклогептановые метаболиты в монотерпеноидном ряду встречаются
относительно нечасто. Известны два структурных типа этих веществ. На
схеме 14 показан принцип образования метилированного циклогептанового
углеродного каркаса В путем циклизации геранилпирофосфата. Конкретным
примером природного продукта такого рода может послужить караханаенон
2.60 — вещество, обусловливающее запах масла из хмеля.
2.60 2.61 2.62
У соединений второго структурного типа имеется изопропильная
группа. Их углеродный скелет 2.61 строится путем расширения цикла у
производных ментана. Предполагают, что оно осуществляется при участии
свободных радикалов. Все обнаруженные вещества с таким углеродным
скелетом относятся к трополонам. Из них наиболее известны а-, (3- и у-туяпли-
цины. Формула 2.62 принадлежит р-туяплицину. Его изомеры отличаются от
2.62 расположением кислородосодержащих функциональных групп по
отношению к изопропильной боковой цепи. Туяплицины обладают
антибактериальным и противогрибковым действием. Поэтому древесина туи {Thuja plicata),
где они содержатся, очень устойчива к гниению.
2.1.4. Монотерпеноиды с малыми циклами
Большое значение для теории и практики имеет циклопропановый моно-
терпеноид хризантемовая кислота 2.63. Она синтезируется некоторыми
видами ромашек и хризантем (род Chrisanthemum). Сложные эфиры ее с циклопен-
тановыми спиртами носят название пиретринов и с давних пор используют-
87
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
р R1
"г Me
Me
C02Me
С02Ме
Me
R2
СН = СН2 пиретрин!
Me цинеринI
СН=СН2 пиретрин I!
Me цинерин II
Н аллетролон
со2н
2.63 2.64
ся как инсектициды, безвредные для человека, пчел, рыб и не
накапливающиеся в окружающей среде. Высушенные цветы отдельных видов ромашек и
хризантем применялись для борьбы с насекомыми в Китае и на Среднем
Востоке с древнейших времен. В Европе об инсектицидных свойствах
далматской ромашки {Chrisanthemum cinerariafolium) стало известно в XVIII веке.
В более позднее время во многих странах мира культивировали это растение,
масштабы которого ныне уменьшились. Годовое производство сухих цветов
оценивается сейчас цифрой 30 тыс. т. Из этих цветов производится
инсектицид пиретрум, используемый для борьбы с насекомыми, главным образом,
в быту и в закрытых хранилищах продовольствия. Химическое строение
компонентов пиретрума показано формулой 2.64. К сожалению, пиретрины
достаточно дороги, и массовое применение их на полях экономически не
выгодно. Разработаны и используются синтетические и полусинтетические
аналоги, называемые пиретроидами. Некоторые из них в десятки раз
эффективнее таких широко применявшихся инсектицидов, как ДДТ. Удешевление
производства может резко повысить значение пиретроидов как экологически
безвредных средств борьбы с вредителями сельского хозяйства.
Изучение биосинтеза хризантемовой кислоты пролило свет на
механизм образования в природе так называемых иррегулярных терпеноидов. Под
этим названием понимают вещества, молекулы которых образованы
иными, чем "голова к хвосту", типами сочетания изопреновых эквивалентов,
или вовсе не подчиняющиеся изопреновому правилу. Современные
представления об их биогенезе суммированы в схеме 16. Две молекулы диметил-
аллилпирофосфата атакуют сульфгидрильную группу активного центра
фермента с образованием сульфониевой соли 2.65. Из нее после
внутримолекулярной перегруппировки и отщепления энзима возникает катион 2.66,
который может стабилизироваться посредством реакции с гидроксильным
анионом. При этом образуется иомоги-алкоголь 2.67 — монотерпеноид с
каркасом "голова к хвосту" типа Б (см. схему 12).
Другой путь стабилизации катиона 2.66 лежит через его
перегруппировку в циклопропилметильный катион 2.6S, который далее подвергается трем
типам превращений. Его реакция с гидроксильным анионом дает хризанте-
мол 2.69, который может окисляться в хризантемовую кислоту.
Расщепление трехчленного цикла по пути в велет к непредельному углеводороду
сантолинатриену 2.70, в структуре которого изопреновое правило не
соблюдается. В свою очередь в сантолиниловом скелете может иметь место
циклизация с построением еще одного циклопропилосодержащего остова
2.74. Конкретный представитель веществ последнего типа — артемизеол 2.75—
найден в некоторых видах полыней.
Перегруппировка частицы 2.68 по пути б дает изомерный катион 2.71,
из которого при дальнейшем отщеплении протона возникает природный
углеводород ретрокен 2.72. В интермедиате 2.71 может также происходить

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 16
Биосинтез иррегулярных монотерпеноидов
2.65
>
2.74
\/СН2он еон
расщепление трехчленного кольца и переход в ациклический катион 2.73.
Последний дает начало терпеноидам с углеродным каркасом "хвост к
хвосту" типа Д.
Среди моноциклических монотерпеноидов известны и производные цик-
лобутана. Они синтезируются некоторыми насекомыми и исполняют роль
феромонов. Так, в молодых почках хлопкового растения содержится смесь
нециклических изопреноидов. Запах этой смеси привлекает самцов
хлопкового долгоносика Anthonomus gmndis. После поедания почек хлопчатника в
организме насекомого происходит превращение поглощенных растительных
терпеноидов в смесь половых аттрактантов, эффективно привлекающих
самок. В состав этой феромонной смеси входит циклобутановый ингредиент
грандизол 2.76. Предполагают, что молекула 2.76 образуется путем
циклизации ациклического предшественника, возможно, гераниола или мирцена.
Окисленное производное грандизола — линеантин 2.77 — функционирует
как агрегационный феромон короеда Ttypodendron tineatum.
2.75
СН2ОН
do
г
2.76
2.77
А
СН2ОАс
2.78
89
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Самки виноградного мучнистого червеца Planococcus citri в качестве
полового аттрактанта выделяют циклобутановый изопреноид с иным
углеродным каркасом. Он называется планакокцин-ацетатом и имеет химическое
строение 2.78. Этот аттрактант приобрел экономическое значение, так как
используется для контроля численности вредителя, наносящего немалый
ущерб цитрусовым плантациям в США и Средиземноморье.
2.1.5. Циклопентановые монотерпеноиды.
Иридоиды
Обширную и важную группу изопреноидов составляют вещества с пя-
тичленным углеродным циклом. Наиболее интересны в этой группе
структурно родственные соединения, простейшими представителями которых
выступают непеталактон 2.79 и иридомирмецин 2.80. Первый выделен из
травы Nepeta cataria. Это растение называют кошачьей мятой на том
основании, что содержащийся в нем лактон 2.79 привлекает котов и приводит их
в состояние нервного возбуждения. Это же соединение найдено у тлей.
Самки их в железах, расположенных в области коленного сочленения,
вырабатывают смесь непетолактона и соответствующего ему лактола, которые
функционируют как половые аттрактанты.
Другой из упомянутых лактонов, 2.80, найден у муравьев Mdomirmex
humuli Несколько видов этих насекомых, обитающих в тропическом и
субтропическом климатических поясах, вырабатывают также диальдегид ири-
додиаль 2.81. Эти два изопреноида и некоторые их аналоги высокотоксичны
для насекомых. Они продуцируются у муравьев в особых анальных железах и
служат химическими средствами зашиты и нападения.
Циклическая форма иридодиаля лежит в основе строения биологически
активных веществ, называемых иридоидами. Под этим названием понимают
окисленные, гликозилированные и модифицированные иными способами
производные углеродного скелета 2.82, именуемого иридановым. В
настоящее время известно более двух сотен соединений этого типа. Большинство
из них — метаболиты растений. Значительно меньшее количество найдено у
насекомых. Обычно в растительных иридоидах циклическая форма
иридодиаля стабилизирована путем глюкозилирования или ацилирования полуаце-
тального гидроксила. Биогенетическим предшественником иридоидов
выступает цитраль 2.7. Вероятно, существует несколько отличающихся
деталями путей превращения этого ациклического изопреноида в производные
придана. Один из них показан на схеме 17.
Внутри семейства иридоидов существует классификация, основанная
на числе углеродных атомов, имеющихся в изопреноидном каркасе
молекулы. Дело в том, что первоначальный десятиуглеродный остов в ходе метабо-
2.79 2.80 2.81 2.82
90

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
[OJ
хно
Схема 17
Биосинтез иридоидов
,Ф
L>
сно
'СНО
10-Оксоцитраль
.С
СНО
сно
л
он
лизма может терять углеродные атомы или присоединять дополнительные
фрагменты. В результате этого образуются ряды С8-, С9-, С10- и С14-иридо-
идов. Большинство соединений во всех этих рядах представлены О-глюкози-
дами. Ряд С8 весьма невелик. Он состоит лишь из двух членов 2.S3,
Ряд С9 подразделяется, в свою очередь, на две группы веществ: Сп-но-
риридоиды и С10-нориридоиды*. Достаточно распространенный и
практически важный иридоидный глюкозид аукубин 2.84 принадлежит к С1Гнор ряду.
Другой распространенный глюкозид этого типа каталпол имеет строение 2.85.
Формула 2.86 изображает химическую структуру стриктозида —
представителя веществ Сш-нор ряда.
Для иридоидов с полностью сохранившимся изопреноидным скелетом
(ряд С10) характерно то, что атом СП находится обычно в виде кислотной
или сложноэфирной функциональной группы. Принадлежащий к этому ряду
логанин 2.87 встречается в большом числе растительных видов и имеет важное
значение для биосинтеза некоторых алкалоидов (см. далее гл. 6).
O-p-D-GIc
Н унедозид
ОН стильберикозид
НОН2С
O-P-D-Gic
2.84
НО O-p-D-GIc
2.86
1 O-p-D-GIc
0^ =
НОН2С
O-3-D-Glc
2.85
CHoOCOR,
2.87
F^CO;
2.88
2.89 R = R1 = /-C4H
Ro = CHo
* В названиях природных веществ приставка "нор"обозначает потерю одного углеродного
атома в основном углеродном каркасе молекулы.
91
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Не все члены ряда С10 принадлежат к глюкозидам. У некоторых из них
стабилизация ацетального цикла достигается путем ацилирования. К таким
ацильным производным относятся действующие начала валерианы валепот-
риаты. Их строение можно изобразить обшей формулой 2.88.
Преобладающий компонент 2.89 в смеси иридоидов валерианового корня называется
валтратом.
Иридоидный ряд С10 характерен также наличием соединений с
модифицированным скелетом иридана. Генипиговая кислота 2.91, например,
вместо дигидропиранового цикла содержит дигидрофурановый. При ее
биосинтезе произошло окисление у углеродного атома СЗ и реииклизаиия.
Другой тип перестройки иридановой циклической системы можно наблюдать у
аморогентина 2.92. А в молекуле эленолида 2.94 не сохранилось ни одного
интактного цикла иридана. Соединения с расщепленным циклопентановым
кольцом, подобные ацилированному гликозиду 2.91, называются секоиридо-
идами. Один из наиболее распространенных метаболитов этого типа — секо-
логанин 2.93. Секоиридоиды достаточно обычны в растительном царстве.
Небольшое число иридоидных молекул, кроме изопреноидного скелета
2.82, содержит дополнительные углеродные атомы и циклы (ряд С14). Такие
соединения образовались путем биогенетического сочетания веществ С10 ряда
и органических кислот. Например, молекула пестемида 2.95 представляет
собой продукт конденсации ириданового предшественника с сс-кетомасля-
ной кислотой.
Как уже говорилось, иридоиды синтезируются насекомыми и
растениями. Их функции у насекомых обсуждались выше. Растительные терпеноиды
ириданового типа в большинстве случаев играют роль ингибиторов роста,
репеллентов и антифидантов. Обычно они обладают горьким вкусом, и
богатые ими растения не съедобны для травоядных млекопитающих. Во многих
С02Ме ОНС С02Ме
O-p-D-GIc
2.93
\ J! O-p-D-GIc
(f\— 2.95
2.92
92

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
С6Н4ОН{п)
COgMe
\ 1 O-p-D-GIc
-О"},
2.99 L
^
С6Н4ОН{п)
нон2с огс-/-с4н9
2.100
2.101
случаях показана их антифидантная активность и для насекомых. В частности,
это свойство ярко выражено у секоиридоида ксиломолина 2.96. Специонин
2.97, выделенный из листьев катальпы (Catalpa speciosa), — эффективный
антифидант для почкового червя, поражающего еловые леса Северной
Америки и наносящего большой урон деревозаготовительной промышленности.
С точки зрения практики иридоидные соединения интересны как
биологически активные вещества, действующие начала лекарственных
растений. Валтрат 2.89 и другие валепотриаты из валерианы обладают
выдающимся и быстрым успокаивающим действием на центральную нервную
систему человека. Такое же физиологическое действие характерно для глю-
козидов из патринии, в которых сахарид связан не с ацетальным гидрокси-
лом, а с атомом СИ (патринозид 2.100). Патринозид, аукубин и другие
обладают также желчегонным действием и защищают печень от
токсических повреждений (гепатозащитное действие). Спектр биологической
активности иридоидов очень широк. Они проявляют антимикробное»
противогрибковое и противоопухолевое действие, обладают диуретическим,
обезболивающим и тонизирующим свойствами.
Вещества ряда С14, например, плуремид 2.99, обладают алгицидной
активностью, т.е. токсичны для водорослей. Они представляют практический
интерес как средства борьбы с биообрастанием подводных частей морских
судов и сооружений.
Другие типы циклопентановых монотерпеноидов встречаются очень редко.
Здесь целесообразно ограничиться упоминанием производных
иррегулярного изопреноида некродана. Спирт некродол 2.101 и его изомер содержатся в
защитном секрете жуков-могильшиков Necrophoms. Этот секрет
вырабатывается в железе, находящейся в задней части брюшка. В момент опасности жук
распыляет ядовитое для насекомых содержимое железы в виде аэрозоля.
2.1.6. Бициклические монотерпенонды
Некоторые монотерпеноидные молекулы построены из двух циклов.
Число веществ здесь относительно невелико, но они имеют большое
значение для практики и широко распространены в природе. Изучение их хими-
93
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
ческих превращений в свое время сыграло большую роль в органической
химии, дало экспериментальный материал для построения теории карбо-
ниевых ионов и перегруппировок. Существуют семь типов углеродного
скелета, лежащих в основе структур молекул биииклических моноизопреноидов:
Пинан Камфан Изокамфан
cjs=^ t^=^b< а-&-
Туйан Фенхан Изоборнилан
Биогенетическим предшественником всех этих конденсированных и мо-
стиковых систем служит моноциклический углеводород лимонен 2.24. При
его протонировании образуется катион 2.102, который способен циклизо-
ваться четырьмя способами. Все они осуществляются в природе и в
упрощенном виде представлены на схеме 18.
При атаке катионного центра на атом С2 двойной связи лимонена с
последующим отщеплением протона образуется углеводород а-пинен 2.106 —
представитель веществ группы пинана. Атака на углеродный атом С5 дает
карановый углеводород карен 2.103. Для образования туйановых
углеводородов туйена 2.104 и сабинена 2.105 в катионе 2.102 должна произойти прото-
нотропная перегруппировка.
Более сложна судьба катиона 2.107, который рождается при
возникновении связи С9-СЗ. Гидратация этого катиона дает спирт борнеол 2.108.
Это родоначальник веществ камфанового типа. Частицу 2.107 можно
представить как неклассический катион 2.107а. Его перегруппировка с
образованием связи С2 — С4 ведет к углеводороду камфену 2.109 — соединению со
скелетом изокамфана. Если в интермедиате 2.107 происходит миграция
метальной группы, возникает другой неклассический катион 2.110. Он может
стабилизироваться двумя путями. Отщепление протона ведет к углеводороду
а-фенхену 2.111 с углеродным скелетом изоборнилана, а перегруппировка
с установлением связи С2 - С4 и последующей гидратацией дает спирт
фенхол 2.112 — вещество ряда фенхана.
сс-Пинен 2.106 и его изомер р-пинен считаются самыми
распространенными в природе монотерпеновыми углеводородами. Они входят в состав
смол сосен и других хвойных деревьев. Промышленное производство а-пи-
нена относится к числу крупномасштабных. Этот углеводород — основной
ингредиент скипидара. В чистом виде он применяется для промышленного
получения терпинеола (см. разд. 2.1.2) и превращения в производные кам-
фана. Последние используются как сырье для производства синтетической
камфоры 2.113. Камфора встречается и как природный продукт. Особенно
94

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 18
Биосинтез бициклических монотерпиноидов
много ее в камфорном дереве Cinnamonum camphora. Этот терпеновый ке-
тон находит широкое применение в промышленности как пластификатор
при производстве целлулоида и фотографических пленок. Другое амплуа
камфоры — медицинское. Она входит в состав некоторых сердечных и
обезболивающих препаратов. Применяется и самостоятельно при острой и
хронической сердечной недостаточности, гипотонии, как стимулятор дыхания.
Бициклические терпеноиды с прочими типами углеродного скелета
встречаются в природе реже и в меньших количествах. В качестве примеров
можно назвать кетоны туйон 2.114 — компонент туевого и пижмового
масел, и фенхон 2.115, находящийся в эфирном масле из укропа и фенхеля.
Интенсивное изучение химии бициклических монотерпеноидов
происходило в конце XIX и начале XX веков. При этом названия веществам
давали раньше, чем становилась известна их химическая структура, так как
95
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
а.
2.113
2.114
2.115
2.116
установление последней занимало тогда много времени. С той поры
сохранился ряд нелогичных названий. Так, например, камфен 2.109 относится к
типу изокамфана, а не камфана, а-фенхен 2.111 имеет углеродный остов
изоборнилана, а не фенхана.
Физиологическая роль бициклических монотерпеноидов разнообразна. В
основном у производящих их организмов они исполняют защитную
функцию. Так, например, а- и Р-пинены в смоле хвойных деревьев выступают
как детерренты, отпугивающие насекомых. Интересно, что некоторые виды
жуков-короедов преодолели этот защитный барьер. Более того, они
приобрели способность использовать пинены с выгодой для экологии вида. Когда
самка короеда находит ослабленное подходящее для питания дерево, она
превращает попадающие с пищей алифатические монотерпены в мирцен
2.3, который с уже упоминавшимися фронталином 1.264 и экзобревикоми-
ном 1.263 служит половым аттрактантом для самцов. Благодаря этому самцы
слетаются к пораженному дереву и жуки начинают размножаться на нем.
Но по мере роста популяции привлечение новых жуков идет все слабее и
прекращается вовсе, когда плотность заселения дерева достигнет
оптимального уровня. Это происходит потому, что в организме самцов а-пинен
сосновой смолы превращается в вербеной 2.116, который уже проявляет
свойства репеллента. Когда жуков на данном дереве много, отпугивающий
эффект вербенона преобладает и новые насекомые избегают садиться на него.
Кроме упоминавшейся камфоры, некоторые другие бициклические мо-
нотерпеноиды интересны как вещества, оказывающие физиологическое
действие на человеческий организм. Например, сложный эфир фенхилового
спирта и дипептида, состоящего из остатков аминомалоновой и аспараги-
новой кислот 2.117, известен как одно из самых сладких химических
соединений. Его сладость в 33 000 раз больше, чем у сахарозы.
C02H NH2
I I
OCOCHNHCOCHCH2C02H
2.117
P-D-Glc-O,,,,
PhC02HC2'
PhCO^C
P-D-Glc-0
2.118
2.119
96

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Интересное физиологически активное соединение паенониафлорин
найдено в цветах и других частях пионов. По химическому строению это
глубоко окисленный глюкозид пинанового типа 2.118. Он обладает
противовоспалительным и противоаллергическим действием. Еще дальше зашла
окислительная деградация пинанового скелета у другого метаболита пионов — па-
енониасуфраля 2.119.
2.1.7. Трициклнческие монотсрпеноиды
Несмотря на наличие всего десяти углеродных атомов в молекуле» мо-
нотерпеноиды могут иметь и трициклические углеродные скелеты. Они
образуются из уже известных нам бициклических интермедиатов путем
установления добавочной углерод-углеродной связи. Очевидное родство между
2.120 2.121
трииикленом 2.120 и камфеном 2.109, тересанталолом 2.121 и изоборнео-
лом 2.108 объясняется тем, что они произошли от общего биогенетического
предшественника катиона 2.107 (см. схему 18).
Почти всегда трициклические соединения выделяют из одних и тех же
природных источников, что и их бицикличеекие прародители.
2.2. Сесквитерпеноиды
Изопреноидные соединения, молекулы которых образованы сочетанием
трех изопреновых эквивалентов и содержат в углеродном скелете пятнадцать
углеродных атомов, называются сесквитерпеноидами. Простейшие из них
имеют линейное строение. Как и в ряду монотерпеноидов, алифатические
предшественники способны к реакциям циклизации. При этом большие
размеры молекулы предоставляют большие возможности для разнообразных
способов замыкания циклов и, по сравнению с С10 соединениями, химия сескви-
терпеноидов более разнообразна. Насчитывают более трехсот структурных
типов их. Здесь имеется возможность кратко описать лишь основные,
наиболее распространенные в природе и важные для теории и практики.
2.2.1. Ациклические сесквитерпеноиды
Образование сесквитерпеноидных молекул ферментными системами
живых организмов происходит тогда, когда процесс сочетания изопреновых
эквивалентов по типу "голова к хвосту" не останавливается на стадии гера-
нилпирофосфата (1.10, схема I). При биосинтезе С^-изопреноидов
последний выступает в качестве интермедиата и реагирует с очередной
молекулой изопентенилпирофосфата 1.10 (схема 19).
ч
97
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 19
1.10
Биосинтез ациклических сесквитерпсноидов
ОРР
и
2.122 R = PP
2.124 R = H
2.123 R = PP
2.125 R = H
Как видно, сначала образуется фосфорный эфир 2.122, который
называется фарнезилпирофосфатом, а продукт его аллильной перегруппировки
2.123 известен как неролидилпирофосфат. Эти два соединения служат
биогенетическими предшественниками подавляющего большинства как
линейных, так и циклических сесквитерпеноидов. Им соответствуют спирты фар-
незол 2.124 и неролидол 2.125, которые часто встречаются в природе
главным образом как составная часть эфирных масел. Запах фарнезола известен
многим по аромату цветущей липы. И фарнезол, и неролидол используются
в парфюмерной промышленности.
Отщепление элементов пирофосфорной кислоты от эфира 2.123 дает
тетраеновый углеводород фарнезен 2.126. Найдены в природе и два стерео-
изомерных пентаеновых углеводорода 2.127 и 2.128. Они выделены из
морского беспозвоночного горгонарии Plexaurella grisea. Фарнезен же метаболит
и морских, и наземных организмов. У персиковой тли Myzus persicae он
выполняет функцию феромона тревоги, у невосприимчивого к болезням
дикого картофеля — репеллента. Присутствует углеводород 2.126 также в
кожуре яблок и бананов. Здесь он может окисляться под действием кислорода
воздуха, порождая перекисные свободные радикалы типа 2.129. Эти
свободные радикалы далее инициируют реакции полимеризации и окисления
растительных фенолов. Образующиеся в результате этого окрашенные
продукты служат причиной побурения яблок и бананов. Бытующее представление,
что это явление обусловлено соединениями железа, совершенно неверно.
^
2.127
2.126
от
ЧЗо 2.129
2.128

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Не существующий в природе насыщенный углеводород,
соответствующий фарнезолу, называют фарнезаном. Углеродный скелет фарнезана лежит
в основе химического строения некоторых важных биологически активных
веществ. Среди них выделяются ювенильные гормоны (ЮГ) насекомых. Как
известно, жизненный цикл насекомого представляет собой чередование
нескольких стадий. Из яйца вылупляется личинка, которая большей частью
имеет вид интенсивно питающейся гусеницы. На определенной стадии
развития личинка превращается в неподвижную и непитающуюся куколку.
Последняя в результате полной перестройки своих органов и тканей
преображается в имаго, т.е. бабочку или муху. Эта смена форм называется
метаморфозом. Она управляется несколькими гормонами. Функция ювенильного
гормона состоит в поддержании личиночной стадии: личинка тогда превращается
в куколку, когда концентрация ЮГ в теле насекомого достигает
определенного низкого или нулевого значения. Если искусственно путем добавки
извне увеличить эту концентрацию, окукливание на нужной стадии
задержится, личинка принимает уродливые формы и насекомое погибает. Поэтому
ювенильный гормон можно использовать для борьбы с вредителями
сельского хозяйства. Сам ЮГ неудобен тем, что действует на все виды насекомых
без исключения. В связи с этим много усилий прилагается в области синтеза
аналогов, которые проявляли бы избирательность лишь к определенным,
опасным видам и не действовали бы на виды полезные или безвредные.
Биологически активные аналоги ЮГ называются ювеноидами.
Всего известно пять природных ювенильных гормонов. Все они — эпок-
сиды метиловых эфиров кислот с фарнезановым углеродным скелетом. Для
них приняты следующие условные обозначения:
С02Ме
С02Ме
ЮГ I
ЮГ II
С02Ме
С02Ме
ЮГ III
ЮГ О
С02Ме
4-Метил ЮГ
Как видно из этих формул, только у молекулы ЮПИ углеродный
остов состоит из пятнадцати С-атомов. У остальных их на один, два или три
больше. Такие соединения называются соответственно гомо-, бис-гомо- и
m/юс-гомотерпеноидами. Ювенильные гормоны — не единственный случай
такого рода. Известны и другие гомосоединения сесквитерпенового ряда.
99
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.130
СНО ^^^^^^^
ОН
2.131 2.132
СНО
2.133
Например, смесь геометрических изомеров гомофарнезена 2.130
функционирует как следовый феромон у "огненных" муравьев Solenopsis invicta. У
муравьев-фараонов Мапотогшт pharaonis следовым феромоном служит бис-
гомоальдегид фараналь 2.131.
Вместе с тем известны и норсесквитерпеноиды, у которых число
углеродных атомов в скелете молекулы меньше пятнадцати. В качестве их
представителя можно назвать эхинолон 2.132. Это вещество найдено в рудбеккии
широколистной Echinaceae angustifolia. Несмотря на растительное
происхождение, оно обладает биологической активностью ювеноида (более активна
смесь Z- и Е-изомеров). Это защитное приспособление. Из сказанного выше
о ювенильных гормонах ясно, что личинка насекомого, питаясь таким
растением, рискует никогда не превратиться в куколку и погибнуть.
411,811-4,8-диметилдеканаль 2.133 являет собой пример т/шс-норсескви-
терпеноида. Он функционирует как феромон мучнистого и булавоусого
хрущаков — наиболее опасных вредителей запасов зерна и зернопродуктов.
Как и в ряду моноизопреноидов (см. разд. 2.1.1), для С^-соединений
характерны вторичные биосинтетические процессы, ведущие к
образованию кислородосодержащих гетероциклов. Так, защитное вещество муравьев
Dendrolasius fuliginosus дендролазин имеет формулу 2.134. Интересно, что
ближайший аналог его дегидродендролазин 2.135 найден в морских губках
Pleraplisilla spinifera, в которых содержание его в расчете на сухую массу
достигает 5 %. Это необычно большая величина для вторичных метаболитов.
Углеродная цепь сесквитерпеноидов достаточно длинна для вмещения
двух фурановых циклов, и эта возможность используется в природе. Эфирное
масло новозеландского древесного растения Mioporum factum содержит в
качестве основного компонента бифураноид нгайон 2.136. Это же вещество известно
и как ипомеамарон. Происхождение последнего названия связано с
латинским именем сладкого картофеля батата Ipomea batatas. У этого растения,
широко используемого в пищу южными народами, кетон 2.136 служит фито-
алексином, вырабатывающимся в ответ на инфекцию патогенными грибами.
Пирановые циклы у сесквитерпеноидов встречаются реже. Примером
содержащих их соединений может служить метаболит красной водоросли
Laurencia obtusa обтусенол 2.137.
100

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.139
2.140
Из аргентинского растения Matricaria chamomilla выделен лактон антеко-
тулид 2.138, содержащий метиленовую группу, сопряженную с карбонилом.
Такие вещества называются а-метиленовыми лактонами. Они не часто
встречаются среди линейных сесквитерпеноидов, но широко распространены
среди циклических. Все они физиологически активны по причине,
обсуждавшейся в разд. 1.9.1. В частности, лактон 2.138 вызывает у человека
аллергию. Вещества с подобным физиологическим действием называются
аллергенами. Лактонное кольцо другого типа присутствует в молекуле фрилинги-
на 2.139. Здесь двойная связь — эндоциклическая. Такие ненасыщенные лак-
тонные кольца тоже часто встречаются у изопреноидов. Биологическая
активность носителей эндоциклической двойной связи, как правило, менее
выражена. Соединение 2.139 выделено из древесного растения Eremophila freelingii,
растущего в засушливых местах Австралии. Тройная связь в молекуле фрилин-
гина — очень редко встречается в ряду изопреноидов.
Многие эфирные масла, в частности давановое масло из полыни Artemisia
pallens, содержат кетон даванон 2.140. Продукт его дальнейшего
метаболизма в другом виде полыни {A. douglasia) называется артедуглазия-оксидом. В
его молекуле нашли себе место и фурановый, и пирановый циклы.
Не все С15-изопреноиды ведут свое начало от фарнезилпирофосфата.
На схеме 20 показан путь биосинтеза иррегулярного (см. разд. 2.1.4) сеекви-
терпеноида артемона 2.142 — составной части эфирного масла полыни
Artemisia pallens. Как явствует из схемы, на первом этапе биосинтеза здесь
осуществляется сочетание изопреновых фрагментов по способу "голова к
голове", тип Г (см. разд. 2.1).
Другой пример иррегулярного сесквитерпеноида — сложный эфир 2.143.
Это феромон вредителя персиковых деревьев щитовки Pseudaulas capris.
Нетрудно видеть, что по химическому строению он является изопренологом
иррегулярного монотерпеноида сантолинатриена (2.70, см. схему 16). Изо-
пренологами называют вещества, которые отличаются друг от друга
добавлением одного изопренового эквивалента.
101
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 20
Биосинтез иррегулярного сесквитерпеноида артемона
01 нЖ
ОРР _^
"О"
^ОРР
ОРР
2.142
2.2.2. Моноциклические сесквитерпеноиды
Как уже упоминалось, пирофосфат фарнезола служит биогенетическим
предшественником циклических сесквитерпеновых соединений. При этом
реализуются практически все мыслимые возможности для циклизации.
Вдобавок вторичные биосинтетические процессы — перегруппировки,
окисление и другие — создают огромное разнообразие сесквитерпеновых структур.
Для приведения их в систему С,5-изопреноиды часто подразделяют по
признаку числа циклов на моно-, ди- и трициклические вещества. Внутри
каждого такого класса выделяют группы с однотипным углеродным скелетом,
которые получили тривиальные названия по имени впервые выделенных
или наиболее распространенных представителей.
Главные биосинтетические пути к моноциклическим сесквитерпенои-
дам показаны на схеме 21.
Атака по двойной связи а в т/шмс-/я/ишс-фарнезилпирофосфате ведет к
неклассическому катиону 2.144, который далее образует производные двух
классических катионов 2.145 и 2.148. Соединения с циклогексановым
углеродным скелетом 2.145 относятся к типу бисаболана. Аналогично при
участии двойной связи б возникают карбокатионы 2.146 и 2.147, дающие
начало десятичленным циклическим гермакранам и одиннадцатизвенным гуму-
ланам. Для нескольких случаев биосинтеза конкретных сесквитерпеноидных
метаболитов установлено, что непосредственным предшественником
упомянутых катионов выступает неролидилпирофосфат. Кроме этого
существуют минорные пути циклизации фарнезилпирофосфата, которые на схеме
21 не приводятся.
2.2.2.1. Тип бисаболана
Карбокатион 2.145 способен стабилизироваться отщеплением протона
от соседнего углеродного атома и образовывать изомерные непредельные
углеводороды бисаболены, по имени которых названы все соединения с
таким же углеродным скелетом. Вероятно, из подобных углеводородов чаще
102

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 21
Основные пути циклизации фарнезилпирофосфата
I© ^ч / @
всего встречается у-бисаболен 2.149 и куркумен 2.150. Более интересны как
вещества с биологической активностью окисленные их производные.
Например, эпоксид 2.151 исполняет функцию полового аттрактанта у самцов
южного зеленого клопа Nezara viridula — вредителя хлопка, цитрусовых,
злаков и овощей.
Стабилизация катиона 2.145 гидроксилированием дает спирт бисаболол
2.152. В одном из наиболее известных лекарственных растений ромашке
аптечной {Matricaria recutita) содержится (-)а-бисаболол, который в комплексе
с хамазуленом (разд. 2.2.3.3) определяет основные медицинские свойства
растения: противовоспалительные, противоязвенные и противомикробные.
Очень интересное соединение — кетопроизводное бисаболола 2.153,
называемое эрнандульцином. Это вещество найдено в поисках заменителей
сахарозы. Избыточное потребление сахара в развитых странах имеет ряд
негативных последствий для здоровья населения. Поэтому существует важ-
.ОН
2.149
2.150
2.151
2.152
юз
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
С02Ме
С02Ме
2.153
2.154
2.155
2.157
ная социальная задача — найти такой продукт, который мог бы
удовлетворить потребность людей в сладком и в то же время не обладать
нежелательными свойствами сахарозы, такими как высокая калорийность и
способность повреждать зубы. В этой связи привлекли внимание сведения,
содержащиеся в книге испанского врача Эрнандеса, написанной еще в конце
XVI в. В ней описывалось, в частности, применение ацтеками в пищу
южноамериканского растения, название которого переводилось как "сладкий
лист". Специально предпринятые исследования позволили установить, что
это растение в современной ботанической классификации известно как Lappia
dulcis и содержит сесквитерпеноид 2.153, который в 1 000 раз слаще
сахарозы. Название ему было дано в честь автора, впервые описавшего в
европейской литературе свойства растения.
Интересна также история открытия другого биологически активного
бисаболанового метаболита ювабиона 2.154. В шестидесятых годах текущего
столетия американские энтомологи пытались разводить в США
европейского клопа-солдатика Pyrrocoris apterus. Однако личинки насекомого,
привозимые из Европы, неизменно погибали в Америке. Изучение причин этого
явления привело к выводу, что виною гибели служила бумага
американского производства, которая использовалась при манипуляциях с личинками.
Изготавливалась бумага из бальзамической пихты Abies balsamea. Оказалось,
что содержащийся в ней и попадающий в бумагу сесквитерпеноид 2.154, а
также сопутствующий ему дегидроювабион 2.155, обладают активностью
ювенильного гормона (см. разд. 2.2.1). Это селективные ювеноиды: они
оказывают гормоноподобное действие только на насекомых семейства Pytrocoridae
(клопы). Биосинтез ювабиона и дегидроювабиона в бальзамической пихте,
очевидно, является защитным приспособлением, средством,
предохраняющим от поражения насекомыми.
Борьба современной медицины с малярией ведется уже многие
десятилетия. Однако несмотря на бесспорные успехи, эту болезнь нельзя считать
побежденной. Миллионы людей, живущих в теплых и влажных климатиче-
104

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
ских зонах, страдают от малярии до сих пор. Поэтому большой резонанс
среди специалистов вызвало извлечение из анналов древнекитайской
медицины сведений об эффективных противомалярийных средствах растительного
происхождения. Их найдено два, и оба принадлежат к сесквитерпеноидам.
Об одном речь будет идти чуть позже (см. разд. 2.2.3.2), а другое
представляет собой смесь бисаболановых производных из растения Artabotris uncinatus.
Среди них наиболее эффективны перекиси 2,156 и 2.157, названные йинг-
жаосу А и С.
В последнем веществе циклогексановое кольцо бисаболанового скелета
окислено до бензольного. Таких ароматических производных немало среди
терпеноидов с шестичленными кольцами. Другой пример ароматических
метаболитов бисаболанового ряда — антибиотик куркугидрохинон 2.158,
выделенный из кораллов.
Боковая цепь в углеродном скелете 2.145 в результате ферментативных
реакций окисления и дегидратации способна подвергаться различного рода
процессам циклизации в соединения с кислородосодержащими кольцами.
Эти кольца могут быть неконденсированными, как в деодактоле 2.159.
Последний выделен из моллюска, именуемого морским зайцем Aplisia dactilomella,
и содержит три галогеновых атома. Это еше одна иллюстрация способности
обитателей моря использовать галоиды в биосинтезе вторичных метаболитов.
Другие варианты окисления боковой цепи приводят к образованию
конденсированных гетероциклических систем. Такой случай можно наблюдать в
бисаболангелоне 2.160. Это вещество найдено в семенах дудника лесного
Angelica silvestris. Оно проявляет свойства антифиданта для насекомых.
Конденсированные гетероциклические соединения хелианнуолы 2.162
выделены из испанских сортов подсолнечника. Они интересны тем, что проявляют
ярко выраженные аллелопатические свойства: ингибируют прорастание
семян двудольных растений и их рост.
2.162
Хеллианнуол В
2.161
105
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
В молекуле филлантозида 2.161 боковая цепь подверглась нескольким
актам модификации и превратилась в уникальную спироциклическую
конструкцию. Это соединение примечательно еще тем, что относится к глико-
зидам, которые среди сесквитерпеноидов встречаются не часто. Причем в
филлантозиде агликон связан с углеводной частью молекулы посредством
карбоксильной группы. Подобные вещества называются ацилгликозидами.
Кроме того, один из углеводных гидроксилов присоединен к остатку
уксусной кислоты. В таких случаях говорят об ацилированных гликозидах. Поэтому
класс соединений, к которому принадлежит вещество 2.161, именуется аци-
лированными ацилгликозидами. Филлантозид проявляет противоопухолевые
свойства и изучается как потенциальное средство для лечения
злокачественных заболеваний.
2.2.2.2. Другие типы циклогексановых сесквитерпеноидов
Биосинтез циклогексановых сесквитерпеноидов бисаболанового типа из
пирофосфата транс-транс-фаршзола превалирует в живой природе. Однако
существуют и другие пути. В частности, в реакции циклизации может
вовлекаться СЮ—СП двойная связь фарнезильного предшественника. В этом
случае (схема 22) образуются производные моноциклофарнезола 2.163.
Схема 22
Биосинтез углеродного каркаса моноциклофарнезана
ЧУЧ сн2орр Ч^ч сн2орр Ч^\ сн2орр
лранснпранс-Фарнезил- 2.163
пирофосфат
Важнейшее природное соединение этого типа — абсцизовая кислота
2.164. Она присутствует во всех высших растениях и относится к фитогор-
монам. Основные физиологические функции кислоты 2.164 сводятся к
следующему:
а) она тормозит рост тканей и органов растения и, таким образом,
выступает как антагонист ростовых фитогормонов (см. разд. 1.2.1; 2.3.6.1; 6.10.3;
6.12.8);
б) накопление абсцизовой кислоты в листьях вызывает закрывание
устьиц — органов, через которые растения испаряют влагу, чем
осуществляется регуляция водного режима;
в) присутствие фитогормона 2.164 в почках обеспечивает их покой;
г) локальное увеличение концентрации 2.164 в плодоножке запускает
процесс опадения созревших плодов;
д) в составе плода абсцизовая кислота препятствует преждевременному
прорастанию семян.
Кислоту 2.164 называют иногда "стресс-гормоном". При
неблагоприятных для жизни растения условиях, например, во время засухи, ее уровень
в тканях повышается, что вызывает закрывание устьиц, опадение плодов и
ряд других приспособительных реакций.
106

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
ОАс
2.170
Интересно, что абсцизовая кислота найдена в мозгу крыс и свиней.
При этом показано, что она не попадает туда из растительной пищи, а
синтезируется на месте.
Немало производных моноциклофарнезана продуцируется водными
организмами — как водорослями, так и беспозвоночными животными. Из
красной водоросли Laurencia obtusa выделен бромосодержащий метаболит сниде-
рол 2.165, из заднежаберного моллюска Onchidella binneyi — безгалоидный
онхидаль 2.166. Диальдегид 2.167, соответствующий онхидалю, и его
производные найдены в зеленых водорослях. Все эти вещества — токсины и ан-
тифиданты, защищающие их продуцентов от поедания рыбами.
В морских организмах встречаются циклогексановые сесквитерпеноиды
и с другими типами углеродного скелета. Микроционин-2 2.168 из
средиземноморской губки Microciona toxistila — представитель
перегруппированного моноциклофарнезана; носитель дихлоркарбонимидной функциональной
группы 2.169 из другого вида губок имеет углеродный остов, названный
аксиниссановым; а фуровенталин 2.170 из горгонарий следует отнести к
иррегулярным изопреноидам. Углеродный скелет пенланфурана 2.171. хотя
и состоит из регулярно чередующихся звеньев, вполне отличен от цикло-
фарнезанового.
2.2.2.3. Циклопентановые сесквитерпеноиды
Небольшое число сесквитерпеноидов принадлежит к производным цик-
лопентана. Биосинтез наиболее представительной их группы происходит в
результате циклизации неролидольного интермедиата. Сам неролидол 2.125
в этом процессе не участвует. Вероятно, под действием фермента из пиро-
фосфата фарнезола образуется промежуточный продукт 2.172, как это
показано на схеме 23. Замыкание цикла в таком интермедиате дает циклоне -
родиол 2.173. Это соединение, вместе с его гидроксильным производным
107
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Биосинтез циклонеродиола
НОч^
ОРР Фермент Ji^ ) Фермент
Схема 23
—ОН
2.172
2.173
2.174
циклонеротриолом, продуцируется несколькими видами плесневых грибов.
Аналоги циклонеродиола чоколы. такие как чокол В 2.174, приобрели
известность благодаря своим фунгицидным свойствам.
Некоторые другие биогене-
0 \^ тические пути ведут к
отдельным циклопентановым
соединениям. Например, фураносес-
квитерпеноид миомонтанон
2.175 из эфирного масла
ядовитого австралийского растения
Myoporum montanum определяет
токсичность последнего,
выражающуюся в поражении легких
и печени. Спироциклический лактон куркуманолид 2.176 из растения Curcuma
zedoarica, как предполагают, образовался из гермакранового
предшественника путем расщепления цикла и рециклизации.
2.175
2.176
2.2.2.4. Тип гермакрана
Циклизация фарнезилпирофосфата по пути б схемы 21 приводит к
соединениям с десяти- и одиннадцатизвенными циклами. Первые составляют
ряд гермакрана, вторые — гумулана. Из них гермакрановые метаболиты
относятся к одному из самых распространенных по числу представителей типу
сесквитерпеноидов. Гумулановый тип веществ встречается редко, но катион
2.147 играет важную роль в биосинтезе. Стабилизируясь путем дальнейших
актов /яршс-аннулярной циклизации, он дает начало нескольким типам
ди- и трициклических С15-изопреноидов.
Что же касается карбокатиона 2.146. то один из способов его
стабилизации заключается в отщеплении протона. В результате этого образуются
¥\
Ме02С
2.179 2.180
108

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
триеновые углеводороды гермакрены. Структура одного из них, гермакрена
А, показана формулой 2.177. Кетон 2.178 называется гермакроном. Он —
обычный ингредиент эфирного масла гераней.
Самки американского таракана Periplaneia americana выделяют
чрезвычайно сильный половой аттрактант, возбуждающий самцов на близком
расстоянии. Специально вырастив 75 000 самок, американские исследователи
выделили из них два активных вещества в количествах 0,02 и 0,2 мг. По
своей химической структуре они оказались гермакрановыми кетоэпоксида-
ми, названными перипланонами А 2.179 и В. Биологически действенное
количество последнего составляет всего 10~7мкг.
Большое значение для биосинтеза природных биорегуляторов имеют
процессы окисления, затрагивающие изопропильную боковую цепь гермак-
ранов. Эти ферментативные реакции важны и у других типов циклических
сесквитерпеноидов — носителей изопропильного заместителя. Они
показаны на схеме 24. Конечными продуктами этих окислительных реакций
являются фуранотерпеноиды и лактоны.
Схема 24
Окисление изопролильной группы изопреноидов
Фуранотерпеноиды гермакранового типа, такие как сетиценин 2.180,
встречаются относительно редко. Что же касается сесквитерпеновых лакто-
нов, которые в этом ряду называются гермакранолидами, то они обильно
представлены в растительном царстве, важны для регуляции растительных
физиологических процессов и имеют определенное значение в
практической деятельности человека. Высокой биологической активностью
отличаются непредельные лактоны, содержащие двойную связь, сопряженную с
карбонильной группой, особенно сс-метиленовые лактоны. Причина
биологической активности их та же, что и у более простых аналогов (см. разд. 1.9.1) —
активированная двойная связь способна легко реагировать с сульфгидриль-
ными группами ферментов. В синтезирующих их организмах они служат
специфическими регуляторами роста органов и тканей. Многие непредельные
109
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
лактоны обладают чрезвычайно горьким вкусом, из-за чего их иногда
объединяют вместе с некоторыми другими веществами под названием горькие
начала растений. сс-Метиленовые лактоны в той или иной мере токсичны
для млекопитающих. Это их свойство, вместе с горьким вкусом, играет
защитную роль, предохраняя растения от поедания травоядными
животными. Сесквитерпеновые лактоны часто определяют индивидуальную
непереносимость растений. У некоторых людей при контакте с определенными
представителями флоры возникает болезненная реакция организма,
выражающаяся в появлении сыпи, насморка, головной боли, отеков и прочих
расстройств (сенная лихорадка). Подобные заболевания относятся к
аллергическим. Как уже было сказано, вещества, служащие их причиной,
именуются аллергенами. Среди них а-метиленовые лактоны фигурируют весьма
часто. Все непредельные сесквитерпеновые лактоны токсичны для клеток
злокачественных опухолей и многие из них исследовались как
потенциальные противоопухолевые препараты. Однако ни одно из этих веществ не
нашло широкого практического применения для лечения рака.
Число известных сесквитерпеновых лактонов всех типов перевалило за
две тысячи. Более шестисот в этом массиве принадлежит гермакранолидам.
Простейший их представитель костунолид имеет химическое строение 2.181.
Структурное разнообразие достигается тем, что большинство растений,
синтезирующих лактоны, имеют ферментные системы, способные различным
образом модифицировать простейшую структуру 2.181 путем гидроксилирования
и окисления. В результате этого образуются гидроксилированные вещества,
как например, евпатолид 2.182. В большинстве случаев гидроксильные группы
этерифицированы разнообразными органическими кислотами, как в алатолиде
2.183. Некоторые гермакранолиды вмещают два лактонных цикла в молекуле,
что можно видеть у изабеллина 2.184 или дезоксиэлефантопина 2.185.
В десятизвенном цикле большинства гермакранолидов имеются две
двойные связи. В рассмотренных примерах обе они имели Е-конфигурацию. Однако
в природе не менее часто встречаются E,Z- и гД-геометрические изомеры.
При этом возможна еще разная локализация ненасыщенности, так что обра-
2.185 2.186 Евпаформонин 2.187 Молефантинин
ПО

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.188 Евпакунин 2.189 Акантоспермопид 2.190
зуются несколько подтипов, иллюстрируемых примерами 2.186—2.190.
Некоторые из этих подтипов получили свои собственные наименования. Так,
вещества, родственные акантоспермолиду 2.189, называются меламполида-
ми, а лактоны общей формулы 2.190 — гелианголидами.
Отдельные представители гермакрановых лактонов, такие как 2.191 или
2.192, имеют лишь одну двойную связь в десятизвенном цикле, а тиротун-
дин 2.193 вовсе не содержит эндоциклических олефиновых связей.
Среди сесквитерпеновых лактонов много эпоксидов. В большинстве
рассмотренных структурных типов гермакранолидов эпоксидированию
подвержены как одна, так и две сразу олефиновые связи десятизвенного кольца.
При этом известны как цис~, так и транс-эпоксиды. Некоторые гермакра-
нолиды-оксираны представлены формулами 2.194—2.196.
Не все сесквитерпеновые лактоны относятся к разряду а-метиленовых.
Многие непредельные гермакранолиды имеют свои насыщенные в лактон-
ном кольце аналоги. Так, например, ацетилбалканолид 2.197 является дигид-
ропроизводным тулипинолида 2.181, R = OAc, а дегидроланужинолид 2.198 —
партенолида 2.194. Известны также представители с эндоциклической
двойной связью в лактонном кольце, такой как в ацетоксироландролиде 2.199.
Структура некоторых производных гермакрана усложнена транс-анщ-
лярными кислородными мостиками в виде простых эфиров или
внутримолекулярных кеталей и ацеталей (см. формулу 2.193). В молекуле изоцентрате-
рина 2.200 присутствует фрагмент енольного эфира.
2.191 Кницин 2.192 Ориентин 2.193
2.194 Партенолид 2.195 Михеленопид 2.196 Элеганин
ill
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.200
2.201
Соединение 2.201, называемое пикнолидом, не имеет карбоцикличее-
кой природы. Тем не менее, его относят к гермакранолидам. Точнее, его
следует называть секогермакранолидом, так как пикнолид образовался
путем расщепления связи С2—СЗ в десятизвенном цикле. Гермакрановые и
другие сесквитерпеновые лактоны распределены среди растительных
таксонов крайне неравномерно. Некоторые семейства, например,
сложноцветные (Compositae) очень богаты ими, другие — не содержат вовсе. За
пределами растительного царства гермакрановые лактоны не найдены, а
углеводороды и алкоголи встречаются в водорослях и морских беспозвоночных.
2.2.2.5. Тип гумулана
Как уже упоминалось, одиннадцатизвенные циклические сесквитерпе-
ноиды — производные от катиона 2.147 встречаются в природе редко. Этот
тип веществ известен, главным образом, благодаря углеводородам гумуле-
нам, находящимся в масле из хмеля Humulus lupulus. Найдены они также в
живицах из хвойных растений. Все природные гумулановые углеводороды
содержат три двойные связи и отличаются друг от друга их положением в
молекуле, как это видно из сопоставления формул а- и у-гумуленов 2.202.
2.202
2.203
2.204
112

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
В диком имбире Zingiber zerumbet присутствуют кетон церумбон 2.203 и
его эпоксид. Обнаружены и лактоны гумуланового ряда. Это метаболиты
европейского травянистого растения Asteriscus aquaticus. Формула одного из
них, астерискунолида А, приведена под номером 2.204.
2.2.2.6. Тип элемана
К моноциклическим сесквитерпеноидам относится также небольшая по
числу представителей группа соединений — производных элемана. По
химическому строению они — замещенные циклогексаны, а биогенетически
происходят от гермакрена А 2.177. Биосинтез простейшего природного
представителя Р-элемена можно считать результатом циклического
электронного переноса в молекуле 2.177 (перегруппировка Коупа) (схема 25).
Схема 25
Биосинтез ^-элемента
2.177 2.205
р-Элеменен найден в составе нескольких видов растительных масел.
Спирт элемол 2.206 содержится в хвойных растениях. В ряду элемана
имеются фураносоединения, непредельные и насыщенные лактоны. Примером
первых может служить курцеренон 2.207 из корневищ Curcuma zedoarica. Лак-
гоны называются элеманолидами. Их простейшие представители — соссю-
рея-лактон 2.208 из растений рода Saussurea и тимизин 2.209, выделенный
из цитварной полыни Artemisia cina.
Более сложное строение имеют непредельные, сс-метиленовые, быс-лак-
тоны из растения Vernonia hymenolepis — вернолепин 2.210 и верноменин
2.211. Эти элеманолиды обладают ярко выраженными цитотоксическими свой-
2.210 2.211 2.212
из
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
ствами. На примере 2.210 впервые было показано, что ингибирующее
действие на опухолевые клетки зависит от наличия в молекуле группировки
а-метиленового лактона. Вещество 2.210 содержит две такие группировки.
Величина цитотоксической активности вернолепин: ступенчато
понижается при последовательном насыщении сопряженных двойных связей.
Гидрирование же изолированной винильной группы не сказывается заметным
образом на биологических свойствах.
Большинство производных элемана имеют относительную стереохимию,
показанную формулами 2.206—2.211, однако изредка встречаются вещества
иной пространственной структуры, как, например, эпиэлеменол 2.212,
найденный в живицах хвойных растений.
2.2.3. Сесквитериеноиды с двумя
и большим числом циклов в молекуле
Бициклические соединения составляют основную часть всего
многообразия структурных типов сесквитерпеноидов. Большинство из них
принадлежат к производным декалина, пергидроазулена (циклопентаноциклогеп-
тана) и пергидроиндана. Кроме этого, существует много других углеродных
каркасов. Биогенетически бициклические вещества тесно связаны с три- и
тетрациклическими молекулами. Поэтому не целесообразно строго
выдерживать классификацию, основанную на числе циклов. В тех случаях, где это
уместно, более разумно для создания стройной картины руководствоваться
не формальным признаком числа колец, а логикой биосинтеза.
2.2.3.1. Бициклические соединения с циклопропановым кольцом
Катионы 2.145 и 2.146. которые упоминались в связи с биосинтезом
моноциклических С15-изопреноидов, могут стабилизироваться и
способами, отличными от показанных на схеме 21. Один из них — атака на Р-СН
связь. В этом случае образуются производные циклопропана. Подобный
химический процесс довольно часто реализуется в биосинтезе не только
сесквитерпеноидов. В конкретном случае катиона 2.145 он ведет к углеводороду
сесквикарену 2.213, найденному в масле из плодов лимонника Schizandra
chinensis. Окисленное производное его L-сиренин 2.214 выделяется в воду
женскими половыми клетками так называемой водяной плесени Allomyces и
осуществляет хемотаксис мужских гамет (разд. 1.7.1.2). Минимальная
действующая концентрация сиренина очень низка, Ю-10 моль/л.
СН2ОН
2.213
114
СН2ОН
2.214
2.215 R = Н
2.218 R = 02CCH:CHPh
2.216 R = CH3
2.217 R = CHO

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Аналогичное превращение катиона 2.146 дает два углеводорода,
отличающихся стереохимией. Один из них называют бициклогермакреном 2.215.
Он обнаружен в нескольких растительных эфирных маслах. Двойные связи в
его молекуле имеют Е-конфигурацию, а циклы ф/с-сочленены. У другого
углеводорода лепидоцена 2.216 одна из двойных связей находится в форме
Z-изомера, а кольца имеют /я/шнс-сочленение. Сам лепидоцен в природе не
найден, но известно его производное. Это альдегид лепидоценаль 2.217 —
антифидант и ингибитор роста из печеночного мха (печеночника) Lepidozea
vitrea. Природные производные бициклогермакрана также известны. К ним
относится гваюлин 2.218 — сложный эфир из гваюлы Parthenium argentum.
2.2.3.2. Производные декалина
Биосинтез бициклической системы декалина в ряду изопреноидов Cj5
осуществляется несколькими способами. Предшественниками декалинового
остова могут выступать производные гермакрана, фарнезилпирофосфат,
фарнезен, элеменен. Три основных пути биосинтеза показаны на схеме 26.
Видно, что уже дважды фигурировавший здесь гермакранильный катион
2.146 может претерпевать протонотропную перегруппировку, и новый
возникший интермедиат 2.219 циклизуется в соединения с углеродным
скелетом кадинана (кадалина).
Конструирование эудесманового каркаса можно представить как транс-
аннулярную ен-реакцию в гермакренеА 2.177, образование скелета дрима-
на происходит по пути В из ациклического триенового углеводорода фарне-
Схема 26
Основные пути биосинтеза декалиновых сесквитерпеноидов
2.146 2.219 Кадинан
2.177 Эудесман Эремофилан
Фарнезен Дриман
115
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
зенового ряда. От этих трех структурных типов путем 1,2-сдвигов метальных
групп происходят несколько других декалиновых производных, например,
показанные на схеме 26 эремофиланы.
Тип кадинана {кадалина)
Как известно из общей органической химии, декалин может
существовать в виде двух стерических изомеров, цис- и транс-. В группе кадинановых
терпеноидов возможности стереоизомерии возрастают по причине наличия
дополнительных асимметрических углеродных атомов. В зависимости от
способа сочленения колец и пространственного расположения изопропильной
группы подавляющее число природных кадинанов укладывается в четыре
стереохимических ряда:
Кадинаны
Муроланы
Аморфаны
Бупгараны
В связи с этим предложено название кадинан оставить только за одним
рядом, а весь тип веществ с рассматриваемым углеродным скелетом
именовать кадалиновым по имени нафталинового производного
2.220.
В природе встречаются непредельные углеводороды
всех четырех рядов. При составлении их названий были
использованы корни указанных выше слов и буквы
греческого алфавита, которыми обозначались вещества с
разным положением двойных связей. Например, углеводород
2.221 называют 5-кадиненом, а 2.222 — Е-булгареном. Кади-
нановые углеводороды, а также спирты, такие как а-кади-
нол 2.223, широко распространены в природе. Главным
образом их находят в маслах и живицах из хвойных растений. (—)у-Кадинен
2.224 присутствует в цветах орхидей рода Ophrys. Эти цветы по форме и
окраске напоминают самок пчел Andrena. Такая приспособительная черта
служит для привлечения самцов-опылителей. Более того, углеводород 2.224
имитирует запах половых аттрактантов этого рода пчел, что еще больше
способствует привлечению опыляющих насекомых.
2.220 Кадалин
сно
2.221
2.222
2.223
2.224
2.225
116

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Многие окисленные производные кадалина обладают различными
видами биологической активности. Они выполняют функции физиологических
и экологических регуляторов, некоторые интересны для практической
деятельности человека. Например, альдегид склероспорин 2.225 играет роль
спорогена у гриба Sclerotia fruticola: в низкой концентрации (1 нг/мл)
индуцирует образование асексуальных спор в грибном мицелии. Интересное и
важное соединение ее/со-кадалинового ряда — перекись 2.226, именуемое
жингжао-су или артемизинин. Это вещество выделено впервые в Китае из
полыни Artemisia annua, упоминаемой в письменных источниках с конца
XVI века как средство лечения малярии. Современные исследования по
выявлению действующих начал указанного вида полыни привели к
установлению для ее активного ингредиента химического строения 2.226. Эта
сложная структура образовалась путем окислительного расщепления связи
СЗ—С4 в аморфановом предшественнике. По своим терапевтическим
свойствам артемизинин имеет много преимуществ перед другими
противомалярийными препаратами: он не токсичен (ЛД^ 2500—5000 мг/кг), действует
быстрее, к нему чувствительны и те разновидности малярийного
плазмодия, которые устойчивы к действию хинина и акрихина. В США
разрабатывается технология культивирования растения Artemisia annua и
крупномасштабного производства вещества 2.226.
Окислительные метаболические реакции в ряду кадалина часто
приводят к ароматизации одного или обоих колец. Соединения с одним
ароматическим кольцом, простой пример которых — углеводород калакорен 2.227,
выделяют в подгруппу каламена. Каламеновый непредельный кетон лацини-
лен С 2.228 выполняет функцию фитоалексина у хлопкового растения. В
большом количестве в хлопке содержится также димерное нафталиновое
производное кадалина госсипол 2.229. Он известен науке с конца XIX столетия,
но только недавно выявлена его ценность как биологически активного
вещества. Перечень физиологических эффектов госсипола весьма велик. Что
же касается практического использования, то он нашел применение при
лечении хронического гломерулонефрита и аллергических кожных болезней.
2.227
сно он он сно
2.228
2.229
117
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
АсО
2.230
2.232
2.233
Госсипол обладает способностью подавлять образование сперматозоидов и
его предлагается использовать как мужское противозачаточное средство.
Однако широкого использования в этом качестве он пока не нашел из-за
опасения долгосрочных побочных эффектов.
В кадалиновом ряду имеется несколько нафтохинонов. О/шо-хиноны,
такие как мансанон С 2.230, известны как фитоалексины американского вяза;
пара-хшюн 2.231 выделен из корней вьетнамского медицинского растения
Stahlianthus campanulatus. Оба эти хинона и их аналоги — сильные аллергены.
Сесквитерпеновые лактоны с кадалиновым остовом, называемые кади-
нанолидами, немногочисленны. В качестве примера можно назвать евпали-
нин 2.232 — цитотоксическое вешество из растения Eupatorium lindleyanum.
Как видно, в молекуле этого соединения наличествуют все те структурные
черты (сс-метиленовый лактон, ацилоксигруппы, эпоксидные кольца),
которые обычны для гермакранолидов. Характерны они и для сесквитерпеновых
лактонов с другими углеродными скелетами. Имеются в кадалиновом ряду и
бутенолиды с эндоциклической двойной связью (херитол, 2.233). Они, в
частности, найдены среди метаболитов мангровых деревьев Heritiera littoralis.
Тип эудесмана
Вещества с углеродным скелетом эудесмана относятся к числу
умеренно распространенных в мире растений, водорослей и морских
беспозвоночных животных. Наличие четырех хиральных углеродных атомов предполагает
существование стереоизомеров. Они действительно находятся в природе, и
эудесманы подразделяют на три стереохимических ряда:
Y
Собственно эудесманы
Селинаны
Стейрактинаны
Простейшие вещества эудесманового типа — диеновые углеводороды
селинены — особенно обильно представлены в красных и бурых морских
водорослях. Как и в других группах циклических сесквитерпеновых диенов,
селинены образуют семейства изомеров с разной локализацией двойных
связей. Отдельные изомеры обозначаются буквами греческого алфавита. Так,
углеводород 2.234 называется (+)а-селиненом, a 2.235 — (-)р-селиненом.
118

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.237
Стейрактинановый диеновый углеводород а-хельмискапен (другое
название — сесквитерпеноид АЕ1 2.236) входит в состав дефензивного
секрета африканских термитов-солдат Amitermes evuncifer. Он вырабатывается у
них в подчелюстных железах и попадает в рану, образующуюся при укусах
этих насекомых. Секрет особенно токсичен для муравьев Odontomachus
troglydites — основного конкурента названного вида термитов.
Эудесмановые алкоголи выделены, главным образом, из растений. Гидро-
ксильная группа у них локализована либо в циклической части молекулы,
как у юненола 2.237, либо в изопропильном заместителе, как в а-эуде-
смоле 2.238 или (ч-)оссиденталоле 2.239.
Метаболиты, продуцируемые красными водорослями и моллюсками,
обычно обременены атомами галогенов. Типичный представитель таких га-
логенированных метаболитов — гетерокладол 2.240 из водорослей рода
Laurencia.
Сесквитерпеновые лактоны эудесманового типа называют эудесмано-
лидами, сантанолидами, селинанолидами и стейрактанолидами. Последние
два термина обозначают принадлежность к упомянутым выше стереохими-
ческим рядам. Первые два названия — синонимы. Хотя между ними и
существует нечеткое различие. Эудесманолидами называют все лактоны с
углеродным скелетом эудесмана, в том числе и такие простые, как например,
фрулланолид 2.241 — компонент печеночных мхов Frullania. Термин "санта-
нолиды" происходит от названия "сантонин", давно известного вещества,
имеющего химическое строение 2.242 (а-сантонин). Оно находится во
многих видах полыни и производится промышленностью как медицинский и
ветеринарный антигельминтный препарат. По аналогии с сантонином к сан-
танолидам относят такие эудесманолиды, которые содержат карбонильную
группу в кольце А и лактонный цикл, замкнутый на атом Сб. Возможен и
другой способ замыкания этого цикла — на атом С8. Такой вариант
реализуется в а-метиленовом лактоне тубериферине 2.243. Сантонин — насы-
119
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
шенный лактон, но непредельные вещества, такие как людовицин 2.244,
нередки и среди сантанолидов.
а-Метилеиовые эудесманолиды, подобно другим сесквитерпеновым лак-
тонам, обладают горьким вкусом, проявляют токсические, иитотоксиче-
ские и противоопухолевые свойства и иногда действуют как аллергены.
Однако есть и весьма полезные соединения. Например, алантолактон 2.247 и его
изомер изоалантолактон фигурируют как действующие начала популярного
лекарственного растения девясила Inula helenium, и входят в состав
противоязвенного лекарственного препарата алантона.
Биологически активные эудесманолиды имеются не только среди лак-
тонов. Разные виды физиологического действия проявляют альдегиды, эпок-
сиды и другие функциональные производные. К эудесмановому ряду
принадлежат интересные фитотоксины и фитоалексины.
Грибок Helmintosporium sachari — возбудитель одного из заболеваний
сахарного тростника. Инфицируя растение, он выделяет так называемый
HS-токсин, подавляющий фотосинтез. По химической природе этот токсин
представляет собой смесь галактозидов трех изомерных эудесмановых
диодов, отличающихся друг от друга положением двойной связи в цикле А.
Представление об их химическом строении дает формула 2.245.
Специфической структурной особенностью токсина является наличие двух
углеводных цепей, составленных из галактозы, находящейся в фуранозной форме.
Это крайне редкая структурная черта.
Большое научное и экономическое значение имело изучение фитоалек-
синов картофеля и других растений семейства пасленовых (Solanaceae). Эта
важная сельскохозяйственная культура подвержена фитофторозу —
заболеванию, вызываемому грибами Phytophtora. Некоторые сорта картофеля
устойчивы к инфекции, так как на атаку гриба отвечают выработкой фитоалек-
синов. В частности, из устойчивого сорта "Ришири" был выделен фунгиток-
сический метаболит, названный ришитином 2.246. По химическому
строению его можно отнести к производным нор-эудесмана (потеря метильной
группы С15). Однако биосинтез этой молекулы ничего общего не имеет с
рассмотренными выше путями построения декалинового скелета. Его
биогенетическими предшественниками служат спироциклические сесквитерпенои-
ды, о которых пойдет речь в разд. 2.2.3.4.
R0„
CH2OR
2.244 °
R= ОН
2.245
2.246
2.247
S20

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.251
2.253
2.254 Фураноэудес-
ма-1,3-диен
2.255 Тубипофу-
ран
2.256
К истинным нор-эудесманам принадлежит, например, хамаэцинон 2.249.
Это вещество, выделенное из кипарисового растения Chamaecyparis formo-
sensis, привлекло внимание высокой термицидной активностью, т.е.
токсичностью для термитов. Тройная связь в его молекуле возникла путем
отщепления метильной группы С12 в эудесмановом скелете. Геосмин 2.248
принадлежит к тринор-терпеноидам: при его биосинтезе произошла потеря
изопропильной группы у эудесманового предшественника. Метаболит 2.248
продуцируется многими видами бактерий-актиномицетов, обитающих в почве.
Именно этим веществом обусловлен запах свежевспаханной земли.
Известны три типа эудесманоидов с деградированными кольцами.
а-Метиленовый лактон эриолангин 2.250 является представителем 1,2-секо-
соединений. В оссиденталоле 2.251 рассечена связь С2—СЗ. а мортонины,
например, мортонин В 2.257, относятся к подтипу бД-секо-эудесмана.
Вещества со скелетом 2.251 можно отнести и к производным элемана, которым
был посвящен разд. 2.2.2.6. Однако мортонины отличаются относительной
стереохимией и механизмом образования. Их биосинтез в растениях
семейства бересклетовых (Celastraceae) тесно связан с фурановыми
производными эудесмана, которые бывают двух типов. Биогенетическими
предшественниками мортонинов служат агарофураны, где тетрагидрофурановое кольцо
образовано кислородным мостиком между атомами С5 и СП, как в
простейшем их представителе дигидроагарофуране 2.252. Другие агарофураны
характерны обилием гидрокси- и ацилоксигрупп, замещающих водородные
атомы в каркасе 2.252. Так, в молекуле эуниминола 2.253 число таких
заместителей достигает девяти. Биогенетическая связь между агарофуранами и
мортонинами показана схемой 27.
В другом типе фураноэудесманов гетероцикл сочленен с атомами С7 и
С8 декалинового каркаса. Два таких соединения выделены из мирры* и
* Мирра — ароматическая смола из африканских и аравийских деревьев семейства Bursera-
сеае. Применяется как антисептик в медицине и в восточной традиции для курения.
121
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 27
Превращение мортолаА в мортонин В 2.257
BzO OBz BzO OBz Г~^ Н© BzO OBz
•OH
H0^5 6
Bz-бензоил
коралла Tubipora musica. Они имеют химическое строение 2.254 и 2.255 и
отличаются друг от друга только стереохимией сочленения карбоциклов.
Циклопропановые аналоги эудесмана представлены циклоэудесмолом
2.256. Этот антибиотически активный алкоголь выделен из двух видов
красных морских водорослей.
Тип эремофилана
Как явствует из биогенетической схемы 26, углеродный скелет
эремофилана образуется в результате 1,2-сдвига метильной группы С15 в
эудесмановом предшественнике. Из-за происшедшей перегруппировки изопрено-
вое правило нарушается, т.е. здесь мы имеем дело с типом неизопреноидных
терпеноидов. Характерная особенность эремофилановых соединений
заключается в ^«с-расположении соседних метальных групп. Циклы в
большинстве случаев имеют цисоидное сочленение, но известны и /я/ш«с-сочленен-
ные эремофиланы. Абсолютная конфигурация асимметрических центров С4
и С 5 бывает разной.
Пример эремофиланового углеводорода — валленсен 2.258. Однако
более распространены и известны кетоны 2.259—2.261. Эти вещества и их
аналоги обладают приятным ароматом и используются в парфюмерии, а
2.258 2.259 Эремофилон 2.260 Фукинон
ОН
НО4"
2.261 Ноотканон
2.262
122

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
2.263 2.264 2.265
также в пищевой промышленности как имитаторы запаха фруктовых соков
и сиропов. Сырьем для извлечения кетонов 2259—2.261 служат растения
рода Potashes (белокопытник), семейства сложноцветных. Этот род
особенно обильно продуцирует эремофиланы и большинство из них выделено из
разных его видов. Однако и многие представители других таксонов
растительного мира способны к биосинтезу эремофилановых метаболитов.
Например, капсидиол 2.262 образуется в перце Capsium frutiscens как фито-
алексин в ответ на заражение грибами.
Обширное царство грибов производит немало окисленных эремофила-
нов, которые выполняют важные физиологические функции, в основном,
регуляцию спорообразования и создание благоприятной среды обитания. Так,
вещество 2.263, именуемое спорогеном АО-1, индуцирует образование спор
грибом Aspergillus orizae, который находит широкое индустриальное
применение в Японии при изготовлении рисовой водки "сакэ", соевого соуса и
некоторых других пищевых продуктов, а также в производстве
промышленных ферментов. Идентификация спорогена АО-1 открыла новые
возможности оптимизации технологических процессов с участием гриба A. orizae.
Ближайший химический родственник спорогена — фоменон 2.264 —
выполняет другую из упомянутых функций. Он продуцируется грибком Phoma
destructiva, который вызывает увядание листьев томатов. Фоменон служит
грибу тем оружием, которым он умерщвдяет растительную ткань. Таким
образом, эпоксид 2.264 следует отнести к фитотоксинам (см. разд. 1.6.1.3).
Другой патогенный гриб Macrophomina phaseolina, вредитель сои, табака,
бобов и других культур, продуцирует диэпоксид фазеолинон 2.265,
вызывающий загнивание корней названных растений.
Как уже говорилось в разд. 1.7, вторичные метаболиты грибов,
опасные в силу своей ядовитости для животных и человека, именуются мико-
токсинами. Среди них много внимания было уделено эремофилановому
RP-токсину 2.266. Это продукт метаболизма плесени Penicillium roqueforti,
используемой при производстве сыров. Некоторые разновидности этого
полезного гриба продуцируют токсины, в том числе диэпоксид 2.266. Он
достаточно ядовит, обладает канцерогенным действием и создает
определенные проблемы как загрязнитель пищевых продуктов.
Мошное экологическое оружие грибов — мико- и фитотоксины — можно
применять и с пользой для человека, в частности, для борьбы с сорняками.
Она, как известно, состоит из комплекса
агрономических и агрохимических приемов, сильно
осложняющих выращивание
сельскохозяйственных культур. При этом приобретает все большие
масштабы применение гербицидов — веществ,
токсичных для сорняков. Однако существующие
синтетические гербициды действуют недостаточно 2.266
123
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.267 2.268 2.269
избирательно: уничтожая сорняки, они угнетают развитие и основных культур.
В этой связи можно ожидать большой пользы от идеи применять в качестве
избирательных гербицидов фитотоксические метаболиты патогенных грибов.
Так, во многих регионах мира существенный урон культурным посевам
наносит сорняк бермудская трава (Cynodon dactilori). У этого растения
имеется враг — грибок Bipolaris cynodontis. Он, инфицируя бермудскую траву,
выделяет фитотоксическое вещество эремофиланового ряда биполароксин
2.267, которое служит причиной увядания листьев сорняка. В дальнейшем
грибок питается отмершими тканями растения. Вещество 2.267, как и
многие другие фитотоксины, специфично, т.е. действует только на бермудскую
траву, но не на другие растения. Поскольку плесени можно выращивать в
промышленных масштабах на искусственных питательных средах и
извлекать продукты их метаболизма, то биполароксин может стать экономически
выгодным гербицидом для уничтожения сорняка.
Ряд эремофилана относительно беден сесквитерпеновыми лактонами,
эреманолидами. При этом экзометиленовые соединения не встречаются вовсе.
Обычно это лактоны с эндоциклической двойной связью, такой как в эре-
мофиленолиде 2.268. Что же касается фураноэремофиланов, то их известно
более двух сотен. Молекулы их построены однотипно, отличаясь друг от
друга числом, стереохимией и положением гидроксильных заместителей, а
также способом сочленения колец (цис-, транс-ряны). Типичный
представитель этих веществ — фуранопетазол 2.269.
Морские беспозвоночные мягкие кораллы горгонарии синтезируют
несколько эремофиланов с трехчленным циклом. Их объединяют в подгруппу
аристолана. Например, смесь аристолановых производных 2.270 и 2.271
содержится в мягком коралле Lemnalia humessi в количестве 1,5—3,0 %. Выделяясь
в водную среду вокруг коралла, эти метаболиты делают ее непригодной для
обитания других организмов.
2.270 2.271 2.272 2.273
2.274 2.275
124

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Производные аристолана найдены и в наземной флоре. Да и свое
название они получили от имени рода растений Aristolochia (кирказоны). Ари-
столон из Aristolochia debilis имеет химическое строение 2.272. Существуют
также растительные углеводороды и алкоголи аристоланового ряда.
Наиболее известен из них каларен 2.273. В нескольких ботанически неродственных
видах растений семейств Bixaceae, Aristolochiaceae и Аппопасеае изомерный
каларену углеводород 2.274 претерпевает циклизацию в соединения с тет-
рациклическим каркасом ишварана. Структура наиболее распространенного
представителя этого типа ишварона изображена под номером 2.275 тремя
различными способами.
Тип дримана {бициклофарнезана, ирезана)
Циклизация углеводорода фарнезена по пути в схемы 26 приводит к
образованию углеродного скелета дримана или бициклофарнезана. Свое
общее название соединения этого типа получили от тропических растений
рода Drimys, произрастающих в бассейне Тихого океана.
В дримановом ряду не найдены природные углеводороды. Известны
изомерные спирты дрименол 2.276 и албиканол 2.277. Последний найден как в
растениях, так и в морских голожаберных моллюсках. Продуктом его
дальнейшего метаболического окисления служит албикановая кислота 2.278.
Растения рода Drimys богаты лактонами. Поскольку в дримановом
каркасе не имеется изопропильной группы, то их строение отличается от тех
а-метиленовых и предельных сесквитерпеновых лактонов, которые
рассматривались выше. Лактонный цикл в ряду дримана может конструироваться
двумя способами. Это видно при сопоставлении структурных формул дри-
менина 2.279 и конфертифолина 2.280. Более окисленный лактон 2.281
называется ирезином. От этого названия происходит третий синоним,
указанный в заглавии раздела — производные ирезана.
Растения рода Warburgia, произрастающие в Восточной Африке,
продуцируют биологически активные дримановые диальдегиды варбурганаль
2.282, музигадиаль 2.283 и угадензидиаль 2.284. Первые два относятся к
СН2ОН
2.276
2.277
2.278
2.279
2.280
2.281
сно
Jp™
2.282
2.283
СНО
2.284 R = OAc
2.285 R = H
125
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.286 R = H(A)
R = CI{B)
С02Н неизопреноидным сесквитерпеноидам. В их молекулах
произошла миграция метильной группы. В растениях
дримановые альдегиды исполняют функцию антифидантов,
отпугивающих насекомых. Их действие очень сильное, и
они рассматриваются как перспективные средства для
защиты пищевых запасов и контролирования
численности насекомых-вредителей. Кроме того, вещества 2.282—
2.284 высоко токсичны для улиток Biophalaria gabaratus,
что также имеет практическое значение. Эти улитки —
переносчики шистозоматоза, инфекционного заболевания, весьма
распространенного в странах с тропическим и субтропическим климатом.
Варбурганаль и другой диальдегид, полигодиаль 2.285, содержатся
также в обитателе средних широт водяном перце Polygonum hydropiper. Они
обусловливают его жгучий вкус и исполняют ту же роль антифидантов.
Варбурганаль токсичен и для опухолевых клеток, что оправдывает практику
применения водяного перца в народной медицине для лечения некоторых форм
рака. Таким образом, растения используют производные дримана для
защиты от поедания насекомыми и, вероятно, травоядными млекопитающими. В
свою очередь некоторые враги растений избрали их своим экологическим
оружием. Примером такого рода может служить гриб Phoma asparagi,
который продуцирует фитотоксины алтилоксины А и В 2.286, вызывающие
болезнь скручивания стебля у спаржи.
Другие производные декалина
В растениях и морских беспозвоночных встречаются еще несколько
типов сесквитерпеновых декалинов, менее распространенных, чем
описанные выше группы. Представление о строении их углеродных скелетов и
отдельных представителей дает табл. 2.
Схема 28
Биосинтез палесцензина
ОРР
ОРР
Как и в других случаях сесквитерпенового биогенеза,
предшественником этих веществ выступает фарнезилпирофосфат. Пути же, ведущие от
универсального прародителя к соединениям табл. 2, разнообразны. Их
можно разделить на три категории. В основе первой лежат
0Ас циклизации, показанные на схеме 26, и
последующие миграции метальных и изопропильной групп
Пример такого биогенетического пути — биосинтез
нардосиланового скелета. Для образования молекул с
геминальными метальными или метильной и этиль-
2.287 ной группами необходимы иные способы складыва-
126

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Таблица 2
Минорные декалиновые сесквитерпеноиды
Углеродный каркас
Название типа
Типичный представитель
Валеран
Без названия
"Г
Хуситан
Горгонан
Нардосилан
(лемналан)
Палесцензан
Нанаимоан

Перегруппированный
нанаимоан
НО,.
^
Валеранон из валерианы Valeriana
officinalis
Туйопсен из деревьев рода Wld-
dringtonia
Хуситен из растений рода Veti-
veria
Р-Горгонен из кораллов Gorgonia
Лемнокарнол из мягкого коралла
'О Lemnalia carnosa
?-\
#>
сно
Палесцензин А из морских губок
рода Dysidea
Нанаимоаль из голожаберных
моллюсков Acanthodoris nanaimoensis
Изоакантодораль из голожаберного
моллюска Acanthodoris nanaimoensis
127
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Окончание табл.2
1
О^СТ
2
Фуродизан
Без названия
Я
^4^5
xS^
3
Фуродизин из губок рода Disidea
J Фуродизинин из губок рода Disidea
ния фарнезильной углеродной цепи перед циклизацией. Один из вариантов
показан схемой 28 на примере биосинтеза палесцензина А.
Третий тип биогенеза состоит в окислительном расщеплении и
последующей рециклизации циклических предшественников. Таким, например,
путем из соединений, подобных метаболиту губки 2.287, образуются
аналоги фуродизинина (см. табл. 2).
2.2.3.3. Производные бицикло[5.3.0]декана
Моноциклический предшественник эудесманов гермакратриен 2.177 цик-
лизуется по правилу Марковникова (см. схему 25). Однако не менее часто
метаболические реакции подобного типа протекают как антимарковниковс-
кие. Схема 29 показывает, что в этом случае из того же триена 2.177
возникают производные циклической системы бицикло[5.3.0]декана. Вещества с
углеродным каркасом 2.288 относят к типу гваяна, а образующиеся из них
в результате пинаколиновой перегруппировки структурные изомеры 2.289
именуют псевдогваянами.
Схема 29
Биосинтез производных бицикло[5.3.0]декана
2.177
2.288
2.289
Оба типа веществ, кроме того, часто называют пергидроазуленами или
проазуленами на том основании, что они являются предшественниками
природных азуленов, а также образуют их при пиролизе и дегидрировании. Сами
азулены, окрашенные в синий или фиолетовый цвет соединения,
содержатся в эфирных маслах из некоторых растений (римской ромашки, эвкалипта,
полыни и др.), а также найдены в морских беспозвоночных Наиболее
распространены два из них: гваязулен 2.290 и хамазулен 2.291. Собственно
говоря, количество истинно природных азуленов ими и ограничивается. Все
другие, а в большинстве случаев также гваязулен и хамазулен, являются арте-
128

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.290
2.291
r=/_C3H7
R=C>3rU
фактами. Они образуются из гваянов, псев-
догваянов и даже гермакранов в процессе
обработки природного материала. Иногда
нагревания до 60 °С бывает достаточно для
превращения некоторых гваянов в азулены.
Азуленовые соединения —
биологически активные вещества. Например,
экстракт из горькой полыни, содержащий в качестве действующего начала ха
мазулен, применяется для лечения ожогов и ран, обладает противовоспа
лительными и бактерицидными свойствами.
Тип гваяна
Сесквитерпеноиды гваянового ряда принадлежат к достаточно
распространенным веществам растительного мира. Простейшие представители их
относятся к углеводородам и спиртам. Примером первых может послужить
диеновый углеводород сх-бульнезен 2.292. Спирт гвайол имеет химическое
строение 2.293. Из валерианового масла выделен циклический простой эфир кес-
сан 2.294.
Особенно большое число гваяновых производных попадает в класс сес-
квитерпеновых лактонов, носящих название гваянолидов. В тысячелистнике
Achillea millefolium вместе с другими лактонами содержится проазулен ахилли-
цин 2.295. Как видно из формулы, для его превращения в хамазулен
необходимы лишь легко идущие реакции дегидратации и декарбоксилирования.
а-Метиленовые гваянолиды имеют горький вкус, обладают
токсичностью, проявляют цитотоксические и противоопухолевые свойства. Их
молекулы, как правило, полифункциональны. Относительно простые члены
ряда михелиолид 2.296 и ксерантодид 2.297 содержат дополнительную эндо-
циклическую двойную связь. Для многих других характерно наличие экзо-
циклической ненасыщенности (кроме а-метиленолактонной). Например,
2.292
2.293
2.294
СН2ОН
129
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.299 2.300 2.301
лактон цинаропикрин 2.298, найденный в нескольких видах растений,
содержит три экзоциклические двойные связи. Обилие функциональных групп,
которые могут встречаться в молекулах гваянолидов, хорошо
иллюстрируется формулами ацетата евпаротина 2.299 и тапсигаргина 2.300. Вдобавок,
среди" гваянолидов нередки глюкозиды, такие как обладающий
чрезвычайно горьким вкусом 8-эпикрепиозид G 2.301 из растения Ixeris chinensis.
Существует несколько типов природных соединений, структурно
родственных гваянам. Их родство имеет две основы. Во-первых, циклизация
предшественника 2.177 может протекать путем более сложным, чем это
показано на схеме 29, и приводить к трициклическим продуктам.
Во-вторых, в процессах катаболизма гваяновых сесквитерпеноидов случаются
химические реакции, идущие с потерей фрагментов, перегруппировками и
циклизациями. Основные типы веществ, образующихся при этом, указаны
в табл. 3.
Таблица 3
Типы сесквитерпеноидов, структурно родственные гваянам
Углеродный скелет
1
Ъ
А
Название типа
2
Арома-
дендран
Секоарома-
дендран
Типичный представитель
3
/ ] \ Аромадендрен из эвкалиптового
V-^ч I масла
/ | \ Ледол из багульника болотного
\-"N4_y Parnassia palustris
О
I у \ Плагиохиллид из мха Plagiochilia
I<^jSI / yokogurensis
130

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Окончание табл 3
I
гб
/ W
У
X^v^-^
vl >
1
4
яЬ
1
Cr\
уО
2
Ксантан,
ксантонолид
Карабран
Иваксил-
ларан
Кубебан
Триноргваян
Не назван
Не назван
стЧ*
^о
/Ч"/4^
)-4-он>
0
Я^
рб
ОАс =
/^Т^
НУ
3
Томентозин из растения Parthenium
tomentosum
Караброн из растения Arnica foliosa
Иваксилларин из девятисила Inula
oxillahs
а-Кубебен из растения Eupatorium
serofmum и др.
Клавукерин из мягкого коралла
Clavularia koellikeri
Инфлатен из мягкого коралла
Clavularia koellikeri
Циклокессилацетат из масла
Valeriana faueriei
Из всех этих структурных типов наиболее часто встречаются аромаден-
драны. Их находят как в растениях, так и в морских беспозвоночных. Спирт
ледол (см. табл. 3) имеет значение как медицинское средство. В составе
настоя багульника болотного он употребляется в качестве бактерицидного и
отхаркивающего препарата при коклюше, хроническом бронхите и других
заболеваниях легких.
131
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Тип псевдогваяна
В ряду псевдогваяна известны только лактоны, псевдогваянолиды. Как
показано на схеме 29, углеродный скелет псевдогваяна возник в результате
пинаколиновой перегруппировки с миграцией метильной группы. В
соответствии с этим псевдогваянолиды несут кислородосодержащую
функциональную группу у углеродного атома С4. В большинстве случаев она кетонная
или гидроксильная. Карбонильная группа часто сопряжена с двойной
связью. Простейший псевдогваянолид конфертин имеет химическое строение
2.302. Геленалин 2.303 — непредельный аналог конфертина — известен
высокой биологической активностью, связанной с его способностью ингиби-
ровать большое число ферментов первичного метаболизма. Псевдогваяно-
вые алкоголи, кроме С4—ОН группы, могут содержать гидроксильные
функции и в других положениях молекулы, как это иллюстрируется примером
пикрогеленина 2.304,
В ряду гваяна стереохимия сочленения циклов и заместителя у СЮ не
фиксирована, т.е., как можно было видеть из предыдущего раздела, имеются
вещества с разными относительной и абсолютной конфигурациями у этих
центров хиральности. Что же касается псевдогваянолидов, то сочленение
циклов в их молекулах всегда транс, а по признаку ориентации
заместителя у СЮ они подразделяются на два стереохимических ряда. Соединения с
Р-ориентацией, такие как лактон 2.302, именуются амброзанолидами, а их
антиподы по СЮ, подобные геленалину 2.303 — геленанолидами.
Вещества с метильной группой при лактонном кольце встречаются редко.
В подавляющем большинстве случаев псевдогваянолиды принадлежат к
разряду а-метиленовых лактонов. Как и в других рядах этих вешеств, частым
фрагментом молекулы выступает сложноэфирная группа, в которой ациль-
ный заместитель чаще всего представлен непредельной кислотой, как,
например, в фастигилине С 2.305.
а-Метиленовая двойная связь в лактонном кольце псевдогваянолидов
отличается повышенной метаболической активностью. Так, в гименофлори-
не 2.306 она претерпела гидроксилирование, в страмонине 2.307 — эпоксиди-
рование, в изогеленоле 2.308 экзометиленовый фрагмент модифицировался
в аллильноспиртовую группировку.
Повышенная метаболическая активность а-метиленовой двойной связи
обусловливает нередкие случаи биосинтеза усложненных структур. Так, в
лактоне тенулине 2.309 к изопреноидному скелету добавлен фрагмент
уксусного альдегида. В мексиканине Е 2.310, наоборот, углеродный скелет лишен
одной метильной группы. При ее элиминации промежуточно возникает карбо-
катион с зарядом, локализованным на атоме С5. Он может атаковать акти-
2.302 2.303 2.304 "\ ° 2.305
132

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
2.309
вированную двойную связь в неизмененной молекуле псевдогваянолида, в
результате чего образуется димер микроленин 2.311. Подобные ему псевдо-
гваяновые димеры нередко встречаются в составе растений. Другие
продукты катаболизма псевдогваянов менее разнообразны, чем в гваяновом ряду. В
основном, это секопсевдогваянолиды, которые бывают двух типов. Если
расщеплению подвергается связь СЗ-С4, образуется ряд вермирана,
получивший свое название по первому обнаруженному представителю вермири-
ну 2.312. В случае разрыва связи между С4 и С5 возникают псилостаханы,
как, например, псилостахин С 2.313.
От псевдогваянов ведет свою биогенетическую родословную
углеродный скелет псевдотвистана. Как можно видеть из формулы пульхеллона 2.314,
формирование псевдотвистанового остова произошло путем циклизации кар-
бокатиона, возникшего после отщепления изопропильной группы в псевдо-
гваяновом предшественнике.
2.312
О^ "О
2.313
2315
2.314 ОН
133
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Амброзанолиды и геленанолиды, как правило, обладают
биологической активностью, характерной для всего класса сесквитерпеновых лактонов.
Ранее говорилось, что большинство их биологических свойств объясняется
реакцией активированной двойной связи с SH-группами ключевых
ферментов первичного метаболизма по типу реакции Михаеля. Во многих псев-
догваяновых лактонах присутствует фрагмент а, р-ненасыщенного кетона —
также хороший акцептор SH-групп. Поэтому даже такие представители
этого ряда, как бревеллин 2.315 и многие другие, не имеющие а-метиленолак-
тонной группы, показывают характерное биологическое действие. Так, лак-
тон 2.309 относится к ингибиторам злокачественных опухолей, а бревеллин
проявляет свойства аллергена. О большой роли, играемой
сесквитерпеновыми лактонами в индуцировании аллергий, говорит тот факт, что только в
растительном семействе сложноцветных известно более 650 потенциально
аллергенных представителей этого класса веществ.
2.2.3.4. Биогенетические семейства сесквитерпеноидов
До сих пор речь шла о наиболее распространенных в живой природе
типах сесквитерпеновых структур. Кроме них имеется великое множество
других С15-изопреноидов, и на первый взгляд может показаться, что не
существует никакой системы в этом многообразии. Однако на самом деле,
большинство структурных типов сесквитерпеноидов — производные
немногих предшественников, являются членами биогенетических семейств.
Каждое такое семейство образуется одним карбокатионом, от которого идут
многочисленные биосинтетические ветви, формирующие разветвленное древо.
Основные родоначальные катионы происходят из рядов бисаболана, гер-
макрана, гумулана и уже фигурировали в предыдущих разделах.
Гермакрановое биогенетическое древо
Корни гермакранового древа образованы катионом 2.146, гермакреном А
2.177 и другими гермакрадиенами и -триенами. Биосинтетические пути,
очерченные ранее схемами 26 и 29, составляют главные ветви. Они были
выделены особо и описаны более подробно, так как принадлежащие к ним
соединения количественно превалируют среди С15-изопреноидов. Однако
почти все из этих путей имеют продолжение и разделяются на более тонкие
ответвления. Основные родственные связи в семействе гермакрана
показаны на схемах 29-1 и 29-2. Для упрощения в них даны только обозначения
образующихся и разрывающихся С—С связей и игнорируются механизмы
идущих при этом химических реакций.
Как видно из схемы 29-1, кроме уже упомянутых в предыдущих
разделах путей, непосредственно от гермакранового корня отходит еше одна
О
2.317 2.318 2.319 2.321
134

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Схема 29-1
Биогенетическое древо гермакрана
секо-Аромадендраны
короткая ветвь, ведущая к углеродному скелету бурбонана. Природный
углеводород р-бурбонен 2.318 удается получить in vitro при облучении
ультрафиолетовым светом гермакренаЭ 2.317. Подобная циклизация может
происходить in vivo, в том числе и в молекулах гермакранолидов. В этом случае
образуются сесквитерпеновые лактоны бурбунанолиды. Соединения такого
типа, имеющие общую формулу 2.319, найдены в растениях рода Vernonia.
Остальные ветви гермакранового древа отходят от уже рассмотренных в
предыдущих разделах оснований. Так, от бициклогермакранового остова 2.320
(см. разд. 2.2.3.1) ответвляются два пути. Образование С5—СЮ связи дает
скелет аромадендрана (см. разд. 2.2.3.3). У многих печеночных мхов
происходит расщепление С2—СЗ связи и образуются cmo-аромадендраны,
примером которых может служить диальдегид ханекодиаль 2.321. Другой путь
модификации аромадендранового скелета заключается в перегруппировке,
приводящей к каркасу гипотетического углеводорода витрана. Реальный
носитель витранового скелета альдегид витреналь 2.322 выделен из печеночника
Lepidozia vitrea и известен как очень сильный ингибитор роста растений и
антифидант для насекомых. Такие же биологические свойства характерны
для сто-аромадендранов.
135
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 29-2
Биогенетическое древо гермакрана
"9 <t°i
Баккенолид А
2.324
Х-9 96^
Изодауканы
Оплопананы
Другой путь от скелета 2.320 ведет к уже упоминавшимся в разд. 2.2.3.2
аристоланам. На промежуточном этапе образуются маалианы, представитель
которых спирт маалиол 2.323 присутствует в составе метаболитов
эндемичного дерева Canarium samonense, растущем на о. Самоа.
136

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Биосинтетическая последовательность гермакраны -> эудесманы -» эремо-
филаны также имеет продолжение (см. схему 29-2). В печеночнике Chiloscyphus
polianthus эремофилановый предшественник подвергается перегруппировке
в кетон хилосцифон 2.324 (см. схему 29-2) — главный компонент эфирного
масла, получаемого из этого мха. Аналогичная перегруппировка в эудесма-
новом ряду дает скелет оппозитана. Соединения оппозитанового ряда
синтезируются в морских водорослях и наземных растениях. Обычно вещества
из этих двух источников энантиомерны. Так, буллантриол из растения Аппопа
bullata имеет структуру 2.325, а оппозитол из водорослей Laurencia — 2.326.
Из морских губок выделены метаболиты с оппозитановым углеродным
остовом, но с другой относительной стереохимией, такие как аксамид 2.327. Их
выделяют в ряд аксана.
Эудесманы способны подвергаться еще двум перегруппировкам. Одна
дает* углеродный скелет циперана. Представители этого типа веществ,
например, циперановая кислота 2.328, найдены среди метаболитов растения
Dittrichia viscosa. Результат другой перегруппировки — построение остова
бакканана, в котором, как правило, имеет место окисление до лактонов
баккенолидов (см. схему 29-2).
Кадалиновый углеродный скелет подвержен особенно большому числу
модификаций. Большинство из них связано с перегруппировками. Миграция
углеродного атома С2 к положению С4 приводит к сужению шестичленного
цикла и образованию скелета оплопанана. Такой процесс протекает в
растении Oplopanax japonicus, из которого выделен кетон оплопанон 2.329. В
картофеле присутствует его изомер туберон. Иной способ перестройки каркаса
ОНС
jQD
^Ч
2.322
2.323
2.325
2.326
-\ но,А0
со,н
2.328
О
2.331 ^ 62СС4Н9
2.329
2.330
сно
2.332
137
Глава 2 ИЗОПРЕНОИДЫ
кадалина имеет следствием сужение одного и расширение другого цикла, в
результате чего образуется даукановый (синоним каротановый) тип сескви-
терпеноидов. Простой представитель их дауцен 2.330 найден среди
метаболитов моркови. Более сложные дауканы, такие как лапидин 2.331, характерны
для растений рода Ferula. Найдены дауканы и в грибах. Известно также
небольшое число природных веществ ряда изодаукана, как, например,
растительный альдегид 2.332.
В углеродном каркасе кадалина возможно образование связей между
атомами СЗ и С9, а также С4 и С9. В этих реакциях участвует аморфановый
(см. разд. 2.2.3.2) карбокатион 2.333, превращения которого показаны на
схеме 30. Катионный центр может по-разному атаковать двойную связь. Если
атака направлена на атом С4 по пути а, то образуется метаболит сосен
а-копаен 2.334. Его стереоизомер с аксиальным расположением изопропиль-
ной группы называется ес-илангеном. Если же в катионе 2.333 атаке
подвергается другой конец двойной связи, то возникает интермедиат 2.335, судьба
которого может быть двоякой. В хвойных растениях (сосны, пихты) он
вовлекается в перегруппировку (стрелка в формуле 2.335) и стабилизируется
в виде углеводородов сативена 2.336 и дигидроциклосативена 2.337.
Схема 30
Биогенез полициклических сесквитерпенов хвойных,
гельминтоспораля и пикротоксинанов
138

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.338 2.339
Окислительное расщепление С—С связи в катионе 2.335, обозначенное
волнистой линией, приводит к синтезу веществ с углеродным скелетом
пикротоксинана.
Еще в 1811г. из растения Menispermum cocculus был выделен один из
сильнейших растительных ядов — пикротоксинин. Установление его
структуры как tfwc-лактона 2.338 заняло 150 лет. Известны еще несколько
растительных токсинов с аналогичной структурой. Один из пикротоксинанов,
астеромурин 2.339 выделен из чешуекрылого насекомого Asterococcus muratae.
Пикротоксинин и аналоги чрезвычайно токсичны для рыб и других
холоднокровных животных. У млекопитающих и человека небольшие дозы пикро-
токсинина вызывают блокаду тормозных синапсов в нервной системе, что
влечет за собой возбуждение и жестокие судороги.
Биосинтетическая последовательность 2.333—> 2.335 ~* 2.336
функционирует и у патогенного гриба Helminthosporium sativum, который поражает
посевы зерновых культур, вызывая заболевание гельминтоспориоз. Причина
этого заболевания кроется в выделяемом грибом диальдегиде гельминтос-
порале 2.340. Он проявляет свойства стимулятора, вызывающего
несбалансированный рост растений.
На схеме 29-1 можно увидеть еще одну узловую точку разветвления
биосинтетических путей от соединений гваянового типа. Здесь
перегруппировка 1 -> 9 ведет к изредка встречающимся в семействе сложноцветных хри-
моранолидам. В результате другой перегруппировки, 6 -> 8, образуется
углеродный скелет валеранана. Альдегид валераналь 2.341 и соответствующая ему
валереновая кислота найдены в валериановом масле. В мягких кораллах
присутствуют энантиомерные энт-валерананы, такие как валеранол 2.342.
Растущий в тропическом и субтропическом климате кустарник Pogostemon
patchuli ценится из-за добываемого из него пачулиевого масла,
применяемого в парфюмерной промышленности. Пахучий комплекс этого масла
составляют сесквитерпеновые алкоголи и углеводороды — продукты
биосинтетических превращений гваянового предшественника. Возникновение в его
молекуле новой связи СЮ—СП дает углеводород (3-пачулен 2.343 (см.
схему 29-1), а построение мостика С1—СП инициирует последовательность
реакций, изображенную на схеме 31. Основным ингредиентом пачулиевого
масла является пачули-алкоголь 2.344. Минорные компоненты представлены
углеводородами ос-пачуленом 2.345, сейхелленом 2.346 и циклосейхелленом.
Последние два вещества — продукты перегруппировки Вагнера-Меервейна,
происходящей в результате дегидратации пачули-алкоголя.
Схемы 29—31 не охватывают все ветви гермакранового древа. Это
сделать не позволяет объем книги. Но, например, на схеме 29-2 обозначен
139
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 31
Биосинтез ингредиентов пачулиевого масла
I
2.344
2.345
Циклосейхеллен
2.346
путь биосинтеза фитоалексина картофеля любимина 2.347 в результате
перегруппировки эудесманового предшественника. В растении Vetiveria zizanoides
вещества с углеродным скелетом 2.347 подвергаются дальнейшим
циклизациям и перегруппировкам, превращаясь в соединения ряда зизаана:
оо>
Зизаен
Хусимон
Зизаановые сесквитерпеноиды содержатся в ценимом парфюмерами ве-
тиверовом масле, главным создателем запаха которого служит «ор-сескви-
терпеновый кетон хусимон.
Без дальнейшего умножения подобных примеров уже ясно, что крона
гермакранового древа весьма обширна и богата плодами.
Биогенетическое древо гумулана
Другое разветвленное древо биогенетических путей произрастает из
катиона 2.145 (см. схему 21) и гумуленов (см. разд. 2.2.2.5). При описании
его, как и в предыдущем случае, не рассматриваются механизмы реакций,
а даны лишь формальные направления образования и разрыва новых
химических связей и перегруппировок. В таком упрощенном виде гумулановое
семейство выглядит так, как изображено на схемах 32-1 и 32-2. Показанные на
них биогенетические пути функционируют у растений, морских
беспозвоночных и грибов. Для первых характерна циклизация С5—С7, ведущая к
построению углеродного скелета кариофиллана. Наиболее обычный представи-
140

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 32-1
Биогенетическое древо гумулана
6i ,7
Астерисканы
Африкананы
тель этого типа веществ — углеводород кариофиллен 2.348 (см. схему 32-1).
Его молекула, состоящая из конденсированных четырех- и девятизвенного
циклов, примечательна в двух отношениях. Во-первых, она содержит внут-
рициклическую тряис-двойную связь. Во-вторых, сочленение четырехзвен-
ного цикла с девятизвенным также трансоидное. Вследствие этого в
молекуле кариофиллена существуют значительные стерические напряжения. Тем
не менее, диен 2.348 весьма распространен в природе, а его
ненапряженные аналоги, такие как изокариофиллен 2.349 с цис-movmou связью или
цис-кариофиллен 2.350 с ^wc-сочленением циклов, встречаются редко.
Основными производителями кариофиллена выступают хвойные деревья.
Он входит в состав живиц всех видов лиственниц, кедров, елей и пихт.
Содержание его колеблется от вида к виду. Уникальна в этом отношении живица
пихты Abies broxteata, в которой доля углеводорода 2.348 достигает 59 %.
Примерами окисленных производных кариофилленового ряда могут
служить ос-бетуленол 2.351, найденный в белой березе, и кобузон 2.352 —
высококипящий ингредиент лавандового масла. Вообще, способность к
биосинтезу окисленных кариофилленов широко и диффузно распределена в
растительном царстве. Но все-таки они принадлежат к относительно
редкому типу изопреноидов.
Hi
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 32-2
Биогенетическое древо гумулана
Секолакгараны
t
Иллщаланы 15—8 I * IV/ / \^ /С
ОН У^^^^-У х ^ Л */Фоманнозаны 1
^ 4 Лактараны
ДД^ 4^3 Протоиллуданы /\/^/4
I 1)\ р/ X4*10 Маразманы
^Г^^ /2-10 \
Иллуданы у \у\
i
Стерпураны
Изолактараны
Хирсутаны
Богатая энергией молекула кариофиллена в колбе химика вступает в
многочисленные реакции циклизации. Однако в природе она достаточно
стабильна. Известно лишь несколько минорных биогенетических путей,
порожденных диеном 2.348. Циклизация С4—С9 дает углеводород панасенсен
2.353, найденный в масле из жень-шеня. Вещество 2.354 — продукт
перегруппировки панасенсена — называется неокловеном.
Другой путь от кариофиллена, функционирующий у грибов рода Botritis,
начинается с перегруппировки С10->С8 Циклизация образовавшегося при
2.349
2.350
2.351
2.352
142

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
этом катиона 2.355 и последующее окислительное расщепление дают
углеродный скелет 2.356. По этому пути протекает, например, биосинтез фито-
токсина дигидроботридиаля 2.357 в организме фитопатогенного гриба Botritis
cinera. Ферментная система другого гриба, Poronia punctata, способна
осуществлять циклизацию С4—С8 в молекуле кариофиллена с образованием три-
циклического ансамбля 2.358, лежащего в основе строения антибиотиков
пунктатинов (см., например, пунктатинА 2.358а).
Родословная других би- и трициклических членов гумуланового
семейства не связана с кариофилленом, а начинается от катиона 2.147 и гуму-
ленов. На берегах Средиземного моря обитает небольшой род растений
Asteriscus. Их ферменты способны осуществлять циклизацию С5—С8 в
молекулах гумуленовых предшественников. В результате этого образуются изоп-
реноиды ряда астерискана, такие как астерисканолид 2.360, углеродный
скелет которых состоит из сочлененных пяти- и восьмизвенного циклов.
Такая же бициклическая композиция, но с другим расположением
заместителей, имеется у прекапнелладиена 2.359 — метаболита мягкого коралла
Capnella imbricata. Биогенетический путь к этому веществу достаточно
сложен. Он начинается с возникновением в гумулановом предшественнике
связей С1—С5 и С8—СЮ, вследствие чего строится трициклический остов
африкананов. Их представители найдены в кораллах (африканол 2.362),
грибах (изоафриканол 2.363) и в растениях (африканон 2.364). Для
превращения в диен 2.361 в африканановом предшественнике должны произойти
скелетная перегруппировка С9-»С1 и расщепление связи С8—С9 (см.
схему 32-1). Кроме прекапнелладиена, углеродный скелет 2.361 имеют дакти-
лол 2.365 из морского зайца Aplisia dactilomela и поитедиол 2.366 из
водоросли Laurencia poitei.
Молекула прекапнелладиена нестабильна и легко циклизуется in vitro и
in vivo по пути, указанному стрелкой в формуле 2.359. При этом
формируется углеродный скелет капнелланов. Их простой представитель капнеллен
2.367 выделен из мягкого коралла Capnella imbricata. Этот углеводород, а
также сопутствующие ему капнеллановые алкоголи, играют роль
химических дефензивных агентов, предотвращающих развитие в коралловой массе
водорослей, микробов и личинок.
2.365 2.366 2.367 2.368
143
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Если в гумулановом предшественнике устанавливаются связи CI—C4 и
С5—С8, конструируется циклическая система протоиллудана, состоящая из
конденсированных четырех-, пяти- и шестизвенного циклов (схема 32-2).
Производные этого гипотетического насыщенного углеводорода, например,
Дб-протоиллуден 2.368, встречаются в природе редко. Однако как
промежуточная стадия биосинтеза протоиллудановые вещества занимают
исключительно важное место во вторичном метаболизме базидиомицетов*. Как можно
видеть на схеме 32-2, стадия протоиллуданового предшественника служит
узловой точкой, в которой биосинтез разветвляется по крайней мере на пять
направлений. Два из них ведут к секо-соединениям. Расщепление связи
С4—С5 дает углеродный скелет фоманнозана, а в результате рассечения цикло-
бутанового кольца между атомами СЗ и С4 образуются сесквитерпеноиды
ряда иллудалана Из этих двух типов первый встречается нечасто. Наиболее
известный пример — лактон фоманнозин 2.369, входящий в фитопатоген-
ный комплекс паразитирующего на древесине гриба Fomes annosus. Что же
касается иллудаланов, то у большинства из них шестичленное кольцо
ароматическое, т.е. по химической номенклатуре они принадлежат к производным
индана. Несколько иллудалановых инданов, например, иллудаловая кислота
2.370, найдены как метаболиты грибов, но более характерны они для
папоротников. При этом у растительных представителей иллудаланового ряда в пяти-
членном кольце обычно имеется кетонная группа и они носят название
птерозинов, происходящее от родового имени папоротников Pteridium. Птеро-
зин онитин 2.371 найден также в хвоще полевом Equisetum arvense.
Некоторые виды папоротников, в том числе повсеместно
распространенный в России орляк Pteridium equilinum, употребляются в пищу. Поэтому
большое беспокойство было вызвано обнаружением связи между
заболеваемостью скота раком и наличием папоротников в его рационе. Возникло
предположение о канцерогенности птерозинов, в связи с чем выделено и
изучено более трех десятков этих веществ. В конце концов, оказалось, что
канцерогенный фактор папоротников принадлежит к другому типу сескви-
терпеноидов — производным иллудана. Их углеродный скелет образуется
путем перегруппировки СЗ -> С1 с разрывом связи СЗ-С4 в протоиллуда-
новом предшественнике. Расшепление трехчленного цикла иллудана
представляет собой второй путь к птерозинам. Конкретно, канцерогенное
действующее начало папоротников называется птаквилозидом и имеет
химическую структуру 2.372. К счастью, оно легко разрушается при кулинарной
обработке и не представляет поэтому опасности для человека.
Соединения с углеродным скелетом иллудана синтезируются также ба-
зидиомицетами. Среди их иллудановых метаболитов наиболее известны
антибиотики иллудины, например, иллудин S 2.373.
Весьма важный для биохимии базидиомицетов процесс начинается с
перегруппировки С3-*С1 в протоиллудановом предшественнике,
сопровождающийся разрывом связи С2—СЗ. В результата такой перестройки
рождается углеродный каркас маразмана. Первый представитель этого типа
веществ — маразмовая кислота 2.374 — выделен из гриба Marasmius conigenus.
* Базидиомицеты — обширный класс грибов, включающий более 30 000 видов, в
частности, к этому классу принадлежат почти все съедобные грибы. Многие базидиомицеты
паразитируют на древесине, живых и мертвых растениях (головневые, ржавчинные грибы), являются
продуцентами антибиотиков и распространены повсеместно.
144

ИЗОПРБНОИДЫ
Глава 2
НОНоС
2.369
Ч>он
O-P-D-GIc
2.372
НОНоС
СН2ОН
2.373
2.374
Позже маразмановые сесквитерпеноиды были найдены во многих
съедобных грибах, в том числе в груздях и шампиньонах. Они исполняют важную
защитную функцию. Вероятно, в большинстве случаев плодовое тело гриба
содержит только один маразман — ацилированный длинноцепной кислотой
полуацеталь веллутиналь 2.375. Это безвкусный и биологически инертный
метаболит. Однако в случае повреждения плодового тела активируются
ферменты, под действием которых полуацеталь 2.375 в считанные минуты омы-
ляется и далее превращается в непредельные альдегиды изоваллераль 2.376
и валлераль 2.377. Последний относится к лактарановому типу сесквитерпе-
ноидов. Оба диальдегида обладают едким вкусом и токсичны для
микроорганизмов и млекопитающих. Но время их жизни исчисляется несколькими
десятками минут, в течение которых они ферментативно восстанавливаются
в изоваллерол 2.378 и валлерол 2.379, а далее превращаются в различные
производные лактарана, в конечном счете, в биологически неактивные
фуранотерпеноиды фуранодиол 2.380 и лактарол 2.381, относящийся уже к
типу секо-лактарана. Эти превращения показаны на схеме 33.
Таким образом, при повреждении плодового тела гриба включается
экстренный защитный механизм. На 10—30 минут гриб становится
несъедобным и бактерицидным. Однако едкие диальдегиды небезопасны и для
самого гриба. Поэтому они довольно быстро нейтрализуются, уступая место
более медленным защитным механизмам. Приемы кулинарной обработки
съедобных грибов имеют целью либо искусственно инициировать химические
процессы, указанные на схеме 33, либо разрушить токсические
сесквитерпеноиды термической обработкой.
Теперь необходимо снова обратиться к схеме 32-2, так как не
прослежены все биогенетические ветви, отходящие от узловой точки протоиллудана.
В этой лабильной молекуле случаются еще две перегруппировки: С2-»С10
и С4—»С10. В результате первой из них строится углеродный скелет булле-
рана. В природе известны лишь единичные представители буллеранов,
например, иератопикол 2.382 из паразитирующего на хвойных гриба Ceratocystls
picea, относящегося к классу аскомицетов. В базидиомицетах буллерановый
145
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 33
Метаболизм веллутиналя в плодовом теле базидиомицетов
RC02 Ь * *. А НО
ОНС
ОНС
[Н]
2.375
I,
2.376
2.378
2.377
°\^СН2ОН
2.381
|И
ОНС
НОН2С
2.379
катион стабилизируется путем двух дальнейших перегруппировок.
Последовательная миграция СЗ -> О и С2 -> С1 дает скелет изолактарана, а СЗ -»О
ведет к стерпуранам. Изолактараны изолактароруфин 2.383 и мерулидиаль
2.384 выделены соответственно из едкого млечного сока гриба Lactarius rufus
и базидиомицета Merulis tremellosus.
Фитопатогенный гриб Stereum purpureum инфицирует фруктовые деревья,
ясень, осину и другие. Заболевание, вызываемое грибом, называют болезнью
серебряных листьев, так как листва пораженных растений приобретает
металлический блеск. Фитотоксический комплекс S. purpureum состоит из лак-
таранов и стерпуранов, среди которых преобладает стерпуровая кислота 2.385.
Кроме грибов, отдельные стерпурановые производные найдены в морских
беспозвоночных.
Наконец, последнее из рассматриваемых здесь превращений
протоиллудана заключается в перегруппировке С4—»С10, дающей скелет цератопи-
кана. В этом типе сесквитерпеноидов известен спирт цератопиканол 2.386.
Далее два последовательных 1,2-сдвига метальных групп, показанные
стрелками на схеме 32-2, и стабилизация карбокатиона путем абстракции
протона ведут к скелету хирсутана, например, к углеводороду хирсутену 2.387.
Многие окисленные дериваты его обладают сильными антибиотическими
2.382
О НО *♦
но
2.383
' 0HC^V\<
онс'4 i*^
но
2.384
' г)
\ 1—1
со9н
2.385
146

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.389
OCOR
2.391
-&k^-btx
нох
2.392 ОН 2.393 ОН
свойствами. Наиболее известны из них хирсутовая кислота 2.388 и кориолин
2.389. Последний, кроме антибактериальной, показывает и
противоопухолевую активность. Некоторые полусинтетические производные кориолина имеют
перспективу практического применения в химиотерапии рака. Грибок Jaspis
jonstonii нашел себе экологическую нишу в водной стихии: он живет в
симбиозе с морскими губками. Тем не менее этот организм сохранил
способность к биосинтезу кориолинов и. кроме того, продуцирует их галоидные
производные хлориолины 2.391.
Молекулы хирсутена 2.387, капнеллена 2.367, цератопиканола
образованы сочленением трех циклопентановых колец. Такие соединения
называются триквинанами. Помимо упомянутых выше, известно довольно много других
С15-изопреноидов триквинанового типа. Некоторые приведены в табл. 4.
Таблица 4
Углеродный скелет
1
^, -~- 1
Сесквитерпеноидные триквинаны
Название типа
2
Капнеллан
Хирсутан
Представитель
3
Капнеллен 2.367
Хирсутовая кислота 2.388
Организмы-
продуценты
4
Кораллы
Грибы
147
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Окончание табл. 4
2.390
Цератопикан
Цератопиканол 2.386
Грибы
Сильфинан
Пенталан
Без названия
Сильфиперфолан
Без названия
Без названия
Растения
Сильфинен
чих
Пенталенен
Грибы
Растения, грибы
Сеноксиден
Растения, кораллы
Сильфиперфолен
Растения
Модхефен
То же
Изокомен
148

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Схема 34
н -о* А
Биосинтез квадрона
/
[Q]> jOl^
^У
СОоН
Террецикличесжая кислота
*#У
2.394
Большинство триквинанов — плоды гумуланового биогенетического древа.
Однако, как видно из схем 32-1 и 32-2, конкретные пути их биосинтеза
различны: они могут принадлежать как к протоиллудановой ветви, так и к
кариофилленовой (см. биосинтез каркаса 2.390 на схеме 32-1).
В свою очередь, некоторые из триквинанов дают начало цепям
ферментативных реакций, приводящим к сильно модифицированным структурам.
Так, пенталенен может окисляться до пенталеновой кислоты 2.392, в
которой далее происходит оксидативное окисление цикла С, в результате чего
образуется молекула пенталенолактона 2.393, Это вещество, вместе с
полудюжиной близких аналогов, продуцируется бактерией Streptomyces arenae и
является сильным противомикробным и противовирусным антибиотиком.
Другой антибиотик, квадрон 2.394, синтезируется грибом Aspergillus terreus
путем перегруппировки сеноксиденового предшественника (см. табл. 4), как
это иллюстрируется схемой 34.
Таким образом, гумулен, сам по себе мало распространенный в
природе, выступает родителем очень большого числа разнообразных изопреноид-
ных структур, родство между которыми выявляется только после
исследования путей их биосинтеза.
Биогенетическое древо бисаболана
Большие возможности для циклизаций и перегруппировок, имеющиеся
у катиона 2.145 (см. схему 21) и у бисаболенов 2.149 и 2.150, реализуются в
биосинтетических реакциях, протекающих в живой природе. Представление
о них дают весьма упрощенные схемы 35-1 и 35-2.
Первый из упомянутых карбокатионов может циклизоваться, атакуя эн-
доциклическую двойную связь. Если атака направлена на менее
замещенный конец ее, т.е. против правила Марковникова, то путем возникновения
новой связи С4—С7 образуется молекула углеводорода бергамотена 2.395 —
сесквитерпенового изопренолога пиненов (см. разд. 2.1.6). Известно несколько
изомеров с углеродным каркасом 2.395. Приведенная здесь структура
относится к p-wptfttc-бергамотену, встречающемуся чаще других. Он
производится в промышленном масштабе как основной пахучий ингредиент
померанцевого масла и используется в парфюмерии. Бергамотен извлекают из
околоплодников так называемого "горького апельсина" Citrus aumntium, или
померанца. Слово "бергамотен" происходит от названия бергамотового
масла — продукта растения Citrus bergamica (бергамот), также содержащего
углеводород 2.395.
149
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 35-
Биогенетическое древо бисаболана
1—10
2.401
2.412
Цедраны
В окаменевших ископаемых смолах копалах содержится трициклический
углеводород копаен 2.396. Его молекула построена путем циклизации
бергамотена по способу С5—СЮ.
Биосинтез углеводорода 2.395 происходит и в царстве грибов. Однако
здесь он выступает как минорный продукт, один из интермедиатов на
путях к антибиотикам. Например, патогенный грибок Aspergillus fumigatus
продуцирует антибактериальное вещество фумагиллин 2.397. Эта моноциклическая
молекула образовалась путем окислительного расщепления связи С6—С7
бергамотена.
Если в катионе 2.145 атака направлена на более замещенный конец
двойной связи, то возникает интермедиат 2.398, который может
стабилизироваться двумя путями. Образование связи С2—С4 и абстракция протона
150

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Схема 35-2
Биогенетическое древо бисаболана
Перфораны Купараны Хербертаны
дают углеводород а-сантален 2.399. В его углеродном скелете возможна еще
одна циклизация, С5—СЮ, в результате которой синтезируется молекула
циклосативена 2.400.
Второй путь стабилизации интермедиата 2.398 начинается с
перегруппировки СЗ -^ С2. результат которой — биосинтез углеводорода Р-сантале-
на 2.401. В его молекуле имеется биосинтетически активная двойная связь
СЮ—СП, по обоим концам которой возможны дальнейшие реакции
циклизации, ведущие к углеводородам сативену 2.402 (см. также схему 30), лон-
гифолену 2.403 и далее к лонгициклену 2.404.
151
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
О
)Акоренон В
2.407
2.408
2.409
Таким образом, ветвь СЗ—С7 бисаболанового древа ведет к
производным бицикло[2.2.1]гептана. Эта бициклическая система, как обсуждалось в
разд. 2.1.6, составляет углеродный остов многих монотерпеноидов. Поэтому
углеводороды 2.399—2.404 можно рассматривать как изопренологи
соответствующих монотерпенов. С этой точки зрения р-сантален, лонгифолен и
лонгициклен — изопренологи камфена 2.109 и трициклена 2.120 и т.п.
Кроме обозначенных на схеме 35-1, известны и другие изопренологи
^-соединений, например, сесквифенхен 2.405, лонгикамфора 2.406, синуларен 2.407,
циклосинуларен 2.408. Все эти вещества синтезируются, главным образом,
в растениях, в частности, а- и р-санталены — ингредиенты древесины
сандалового дерева Santalum album. Они составляют основную долю
углеводородов сандалового масла, получаемого из этой древесины и
применяемого в парфюмерии. Сативен, лонгифолен и лонгициклен находят в
живицах хвойных деревьев. Лонгифолен обнаружен также в грибах рода
Fuzarium, а синуларен и некоторые его производные — метаболиты мягких
кораллов.
Большой биосинтетической активностью отличаются триеновые
углеводороды куркумен 2.150 и, особенно, у-бисаболен 2.149. При протонировании
одной из двойных связей в их молекулах рождаются карбокатионы,
которые далее атакуют олефиновую связь СЮ—СП. Наибольшее значение имеет
атака из положения Сб. Она завершается биосинтезом спироциклических
кольцевых систем. В зависимости от того, какой конец двойной связи
участвует в реакции, конструируются два типа спироциклических молекул: ако-
раны или хамиграны. Вообще, число типов больше. Некоторые из них
возникают на других биогенетических путях и уже упоминались в предыдущих
разделах. Сопоставление их химического строения дано в табл. 5.
Акорановый тип получил свое название от латинского наименования
широко распространенного в средних широтах лекарственного растения аира
Acorns calamus. Эфирное масло из него содержит непредельный кетон акоре-
нон 2.409. В другом растении, Botriochloa intermedia (цмин), найден стерео-
изомерный (-)акоренон-В. Достаточно часто встречается в растительных
маслах акорадиен 2.410 и подобные ему акорановые непредельные
углеводороды. Известны и се/ш-акорановые метаболиты, такие как, например,
акоровая кислота 2.411.
152

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Таблица 5
Спироциклические сесквитерпеноиды
Углеродный скелет
Название тила
Представитель
Биогенетический
предшественник
Акоран
Хамигран
Без названия
Без названия
Спироветиван
(агароспиран,
хинезан)
Ратибидан
Витран
Вг . Вг
Килинон
СНО
Лауренсиаль
(З-Ветивон
Ратабонопид
Витреналь 2.322
Бисаболен
(схема 35)
То же
Перегрупировка
хамигранового
скелета
То же
Перегрупировка
эудесманового
скелета
(схема 29-2)
То же
Перегрупировка
аромадендрано-
вого скелета
(схема 29-1)
153
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Окончание табл. 5
1
хЪ_
2
Без названия
3
НО у—
Глеенол
4
Перегрупировка
кадалинового
скелета
От диенов, подобных терпену 2.410, акорановая ветвь биосинтеза
продолжается далее. В случае образования в спироциклическом каркасе связи
С5—СП строятся молекулы италицена 2.412 и его стереоизомера с ос-ме-
тильной группой — изоиталицена. Эти углеводороды найдены как
компоненты эфирных масел из растений рода Helichrisium. Если связь возникает
между атомами С4 и СП, то образуется трициклическая система цедрана.
Представители этого структурного типа, цедрен 2.413 и цедрол 2.414,
впервые были выделены из кедрового масла (кедр — Cedrus), а затем
обнаружены в составе масел и живиц сосны, пихты и других хвойных. Из большого
числа видов растений семейства сложноцветных выделено около
восьмидесяти веществ с углеродным скелетом изоцедрана 2.415. Однако цедрен и
изоцедрен близки только по названию и типу трициклической системы.
Биогенетические предшественники изоцедранов — соединения витранового ряда
(см. табл. 5).
Сесквитерпеноиды с хамиграновым углеродным каркасом характерны
для метаболизма красных морских водорослей рода Laurencia. Обычно
се-хамигрену, приведенному в табл. 5, сопутствуют стереоизомерные (+)- и
(—)Р-хамигрены 2.416. Но особенно богато представлены в красных
водорослях их галогенированные и окисленные производные, которых выделено
более четырех десятков. Типичным представителем таких веществ является
обтусол 2.417.
Хамиграны фигурируют и в метаболизме наземных растений, хотя это
наблюдается нечасто. Один из примеров — спирт хамигренол 2.418,
присутствующий в плодах лимонника китайского Schizandra chinensis.
2.410 2.411 2.413 2.414 2.415
154

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Как видно из схемы 35-2, с хамигранами связана узловая точка бисабо-
ланового древа: скелетные перегруппировки спироциклического остова дают
начало трем новым биогенетическим путям. В результате перегруппировки
О ~^С7 через катион 2.419 образуется трициклический углеводород туйоп-
сен 2.420, распространенный в растения семейства кипарисовых Cupressaceae.
Под действием кислот трехчленный цикл последнего расщепляется, что
дает спирт виддрол 2.421, который найден так же, как природный
метаболит, в древесине южно-африканского дерева Widdringtonia juniperoides.
В красных водорослях Laurencia может происходить 1,2-сдвиг метильной
группы хамигранового скелета с возникновением промежуточного катиона
2.422, который далее стабилизируется перегруппировкой С6 -»СП. В
результате этих пертурбаций строится углеродный скелет перфорана. Типичным
природным соединением этого структурного ряда является непредельный
кетон перфоренон 2.423. Под действием галогенониевых ионов перфорано-
вые диены способны циклизоваться в трициклические метаболиты
водорослей, такие как перфоратон 2.424.
В тех же самых водорослях Laurencia в остове хамиграна может
происходить сужение цикла и образование интермедиата 2.425, который дает
начало нескольким типам сесквитерпеноидов с неконденсированными шести- и
пятизвенным циклами. В большинстве случаев у таких соединений шестичлен-
ное кольцо — бензольное. Ароматизация катиона 2.425 приводит к изопре-
ноидам купаранового типа. В свою очередь, сдвиги метальных групп в купара-
новом скелете или в предшественнике 2.425 дают вещества лауранового,
циклолауранового и хербертанового рядов. Примеры конкретных природных
метаболитов первых трех типов приведены под номерами 2.426—2.428.
Кроме морских растений, купараны и лаураны были выделены из моллюсков
рода Aptisia (морских зайцев). Однако последние питаются водорослями
Laurencia и, скорее всего, сесквитерпеноиды попадают в их организм с
пищей, а затем используются беспозвоночными для целей химической
защиты, так как фенольные лаураны обладают антибиотическими свойствами.
Что же касается хербертанов, то это метаболиты наземных растений. В
высших растениях найдено несколько собственно хербертанов с
конфигурацией хирального центра такой же, как у купаранов. Печеночники про-
°^(у :ф; xf^
2.423 2.424 2.426 а-Бромкуларен
2.427 Лаурен 2.428 Лауринтероп 2.429
155
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 36
Биосинтез триходиена
СН2ОРР
и
и
2.430
дуцируют энантиомерные эшя-хербертаны, примером которых может
служить (—)а-хербертенол 2.429. Возможно, что эти энантиомеры различаются
и по биогенетическому происхождению. >9«т-хербертаны могут быть
порождением иного биосинтетического пути, не включающего хамигранового
предшественника. Этот путь особенно продуктивно функционирует у
микроскопических плесневых грибов рода Fusarium и начинается циклизацией С7—СП
в боковой цепи бисаболена. Строго говоря, первым стабильным продуктом
на пути от фарнезилпирофосфата в этом случае зафиксирован углеводород
триходиен 2.430. Биосинтез его протекает через нерол идилпирофосфат и
элементарные стадии, показанные на схеме 36, т.е. бисаболен, как интер-
медиат, здесь не образуется вовсе. Пример этот показывает крайнюю
упрощенность схем 35-1 и 35-2.
У грибов Fusarium, а также у плесеней, принадлежащих к родам Tricho-
thecium, Thchoderma и Mirothecium, диен 2.430 окисляется до
гетероциклических соединений ряда трихотекана. Многие вещества этого типа представляют
собой мощные антибиотики и микотоксины. Некоторые виды упомянутых
грибов фитопатогенны. Они поражают культурные растения и наносят
ощутимый вред сельскому хозяйству. Другие поселяются на растительных
продуктах, идущих на корм скоту или в пищу людям. В этих случаях трихотека-
новые микотоксины представляют угрозу для здоровья
сельскохозяйственных животных и человека, являясь причиной тяжелых эпидемиеподобных
заболеваний. Известно до восьми десятков метаболитов — производных трихо-
теканового углеродного скелета, однако как загрязнители пищевых
продуктов и кормов наиболее опасны четыре: токсин Т-2 2.431, диацетоксискирпе-
нол 2.432. ниваленол 2.433 и
.ОН
онбн2он
2.431
2.432
R=OAc
2.433
2.434
R=OH
R=H
вомитоксин 2.434.
У людей эти
микотоксины вызывают несколько
типов токсикозов. Например, в
Советском Союзе в
голодные 1932-1934, 1944-1945 и
1952—1955 гг. в отдельных
регионах наблюдались массовые
156

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.435 R1 = R2=0 веррукарин А
2.436 R1 = H;R2=CH{OH)CH3 роридин А 2.437
заболевания так называемой алиментарной токсической алейкией. Это
тяжелое поражение кроветворной и иммунной систем, сопровождающееся
большим процентом смертности. Его причина — употребление в пищу
продуктов, приготовленных из перезимовавшего под снегом зерна,
пораженного продуцентами трихотекановых микотоксинов.
У вегетирующих растений под действием трихотеканов развиваются
корневые гнили. Симптомы отравления животных и человека подобны.
Токсин Т-2 и ниваленол относят к двум разным структурным типам
трихотеканов, различающимся функциональностью циклогексанового
кольца. Один тип содержит фрагмент сопряженного енона, другой —- нет.
Имеется и третий, включающий в себя макроциклические сложные эфиры вер-
рукарины и роридины, отличающиеся друг от друга строением входящей в
макроцикл диеновой кислоты. Суть этого различия видна из сопоставления
формул 2.435 и 2.436. Известен только один трихотекановый метаболит
растений. Это баккарин 2.437 из Baccharis megapotamica. Однако имеются
сомнения в его истинно растительном происхождении. Возможно, это
продукт гриба, живущего в симбиозе с названным растением.
Делались многочисленные попытки использовать трихотекановые ми-
котоксины как антибиотические препараты для борьбы с вирусными и
бактериальными инфекциями, а также со злокачественными опухолями.
Высокая общая токсичность для млекопитающих препятствует их медицинскому
использованию. Только диацетат 2.432 под названием ангуидин нашел
ограниченное клиническое применение для лечения некоторых форм рака.
У печеночников интермедиат 2.438 (см. схему 35-2) может
перегруппировываться таким образом, что мигрирует метильная группа С13, а
возникающий при этом катион 2.439 стабилизируется двумя путями. При
абстракции протона образуется углеводород баццанен 2.440, стереоизомерный
триходиену, а путем атаки на С2 конструируется углеродный скелет барба-
тана. Число известных барбатанов невелико. Основной выявленный
продуцент их — печеночник Gymnomitrion obtusum. Среди его изопреноидных
метаболитов преобладают р-барбатен (р-гимномитрен 2.441), ос-барбатен 2.442
и соответствующие им алкоголи.
Наконец, последняя из рассматриваемых здесь ветвей бисаболанового
семейства начинается с циклизации С5—СИ в молекуле бисаболена
(схема 35-1). Образующийся в результате этого углеродный скелет из конденси-
157
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.442 2.443
ОН
2.446 2.448 2.449
рованных шести- и семизвенных циклов
называется химахаллановым. Ключевая роль
в дальнейшем метаболизме принадлежит
карбокатиону 2.443. Он может
стабилизироваться различными путями. У
гималайского кедра Cedrus deodara и других хвойных
растений встречаются углеводороды 2.444
и спирты 2.445, возникшие при
отщеплении протона от интермедиата 2.443 или
при его гидроксилировании. Другие способы стабилизации — циклизации
СЗ—С7 и С4—С7, а также перегруппировка С5 -> С7, дающая аллохиманол
2.446. Конечный результат циклизации СЗ—С7 — спирт лонгиборнеол 2.447
(см. схему 35-1), а путь С4—С7 ведет к структурному типу лонгипинана.
Углеводород лонгипинен 2.448 присутствует в живицах многих хвойных
растений. Его окисленные производные, например, дикетон 2.449 или расте-
вион 2.450 — метаболиты пижмы ТапасеШт vulgare и растений рода Stevia
соответственно. Этот род вообще обильный продуцент окисленных лонги-
пинанов.
2.2.4. Другие структурные типы сесквитерпеноидов
Как видно из всего сказанного, большинство изопреноидов С15
произошло от фарнезилпирофосфата, который, в свою очередь, образован
сочетанием трех изопреновых эквивалентов по типу "голова к хвосту" (см. разд. 2.1).
До сих пор были описаны главные, но не все способы сворачивания фарне-
зиловой углеродной цепи перед трансформацией в циклические структуры.
В природе реализуются и альтернативные варианты. Например, живущая в
морской воде инфузория Euplotes raikovi синтезирует защитное вещество
рейковеналь из фарнезенового предшественника по схеме
^ ^СН2ОН ^СН2ОН
Рейковеналь
ое-Химахаллен
2.444
Химахаллол
2.445
ОН
■о,с
\
2.450
158

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
В разд. 2.2.1 шла речь о существовании ациклических иррегулярных сескви-
терпеноидов, при биосинтезе которых нарушен регулярный порядок
чередования изопреновых звеньев (см. схему 20). Эти ациклические молекулы,
подобно фарнезилпирофосфату, способны вступать в реакции циклизации и
перегруппировки, образуя циклические иррегулярные сесквитерпеноиды. Другой
источник иррегулярных структур — миграции метальных групп, перестройки
в результате сужения и расширения циклов у регулярных предшественников
и т.п., примеры которых неоднократно приводились в предыдущих разделах.
На схеме 37 показан способ биосинтеза углеродного скелета аллиакана
из иррегулярного ациклического предшественника 2.451, который
образовался путем сочетания геранилпирофосфата с изопентенилпирофосфатом
по типу "хвост к голове". Окисленные производные аллиакана, как
например, аллиаколид 2.452, синтезируются базидиомицетами Marasmius alliaceus
и некоторыми мягкими кораллами, В последнем случае их называют
производными примнатриена, подразумевая под этим термином ароматические
аллиаканы, такие как 6-метоксипримнатриенон 2.453.
Циклизация предшественника 2.451 может протекать и другим
способом (см. схему 37). В этом случае образуются изопреноиды с углеродным
скелетом тремулана. Такая биосинтетическая последовательность
реализуется в виде синтеза тремуланолида 2.454 у фитопатогенного гриба Phellinus
tretnulae, наносящего существенный ущерб осиновым лесам Канады.
Схема 37
Биосинтез углеродных скелетов аллиакана и тремулана4'
Аллиакан
Тремулан
2.454
* Существует и другая гипотеза биосинтеза аллиаканов, согласно которой их
предшественник принадлежит к кадалиновому ряду. Трансформация кадалина в аллиакан протекает в
результате сужения циклогексанового кольца по схеме
159
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Биологически активные иррегулярные сесквитерпеноиды
синтезируются также водными и наземными растениями. Один из таких метаболитов
бразиленол 2.455 образуется в организме водоросли Laurencia obtusa, но
впервые выделен из свободно плавающего моллюска Aplisia brasiliana. Этот
организм питается водорослью и концентрирует бразиленол в своих
пищеварительных органах, чтобы использовать его как пищевой дитеррент
против потенциальных хищников.
В Японии, Корее и Китае у буддийских храмов высаживают
почитающееся священным растение бадьян анисовый Illicium anisatum. Оно дает
ядовитые плоды, содержащие сильный конвульсивный яд анизатин 2.456 и
несколько его аналогов.
В растительном царстве нередки явления паразитизма. Одно из
паразитирующих растений, так называемая "ведьмина трава" Striga lutea, прорастая
вблизи корней других видов, присасывается к ним с помощью специальных
органов — гаусторий и использует энергетические ресурсы хозяина для своих
жизненных потребностей. Семена "ведьминой травы", ожидая жертву, могут
пролежать в почве 15—20 лет и прорастают только после получения
химического сигнала о наличии в достижимой близости корней подходящего растения-
хозяина. Химическая природа такого сигнала установлена для хлопка. В
выделениях его корней найден яо/ьсесквитерпеноид стригол 2.457, индуцирующий
прорастание семян S. lutea в концентрациях всего Ю-9— 10-11 моль/л.
"Ведьмина трава" во многих сельскохозяйственных районах паразитирует на злаках,
кукурузе, сорго, сахарном тростнике, рисе. В этих случаях предпосевная
обработка почвы стриголом вызывает преждевременное прорастание семян
паразита и гибель проростков, которые не находят себе пропитания.
Из иррегулярных сесквитерпеноидов печеночников обращают на себя
внимание своей многочисленностью пингвизаны — метаболиты с
углеродным скелетом 2.458. Известно около трех десятков веществ этого типа.
Большинство из них принадлежит к фуранотерпеноидам. В построении фурано-
вого гетероцикла принимает участие этильная боковая цепь, как это видно
из формулы пингвизона 2.459.
2.457
2.458
2.459
160

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Примеры иррегулярных и редких типов сесквитерпеноидов можно было
бы приводить и далее. Однако это мало что прибавит к общей картине. С,5-
Метаболиты уникальны в том отношении, что, имея сравнительно
небольшие молекулы и происходя из считанного числа предшественников, они
образуют один из самых больших классов природных веществ,
поражающий разнообразием структурных типов. С первого взгляда может создаться
впечатление, что это хаотический набор химических формул. На самом же
деле, как явствует из изложенного в предыдущих разделах, в химии
сесквитерпеноидов существуют логика и порядок, которые можно понять,
проследив биосинтетические пути, где цепи химических реакций,
направляемых ферментами, связывают между собой казалось бы далекие и не
похожие друг на друга структурные типы.
2.3. Дитерпеноиды
Дитерпеноидами называют природные соединения, молекулы которых
построены из четырех изопреновых эквивалентов и, следовательно,
содержат двадцать углеродных атомов. Основным биогенетическим
родоначальником этого класса веществ является пирофосфат геранилгераниола 2.460.
Подавляющее большинство других типов дитерпеноидов, за исключением
иррегулярных, образуются путем различных способов циклизации
фосфорного эфира 2.460. При этом число вариантов очень велико.
Внутримолекулярные перегруппировки еще больше разнообразят картину. В ряду С2о-соеди-
нений наибольшее распространение получила классификация, основанная
на количестве циклов в углеродном скелете. Многие разделы ее предложены
давно, устоялись и общеприняты. В то же время химия дитерпеноидов
интенсивно развивается. Постоянно обнаруживаются новые типы,
выпадающие из привычных классификационных рамок. Особенно много их находят
в грибах, микроорганизмах, морской фауне и флоре. Приведение в систему
и описание такого материала затруднено. Оно облегчается, если здесь так
же, как и в случае сесквитерпеноидов, прибегнуть к помощи спасительных
закономерностей биосинтеза.
2.3.1. Ациклические дитерпеноиды
Родоначальник С20-изопреноидов геранилгераниол 2.460 в свободном виде
в природе не найден. Его производные (сложные эфиры, альдегиды и др.) в
минорных количествах содержатся в эфирных маслах некоторых растений.
Более часто встречаются гидрированные производные геранилгераниола.
Причем аллиловый алкоголь фитол 2.461 считается самым распространенным в
природе изопреноидом. Этим он обязан вхождением в состав хлорофилла —
обязательного ингредиента всех зеленых растений и фотосинтезирующих
микроорганизмов. Соответственно, углеродный скелет регулярных
ациклических дитерпеноидов называют фитановым. Аналоги и производные фитола
находят и в животных организмах. Здесь они представляют собой продукты
метаболизма спирта 2.461, попадающего с растительной пищей. Так,
обычными ингредиентами зоопланктона служат фитадиены — углеводороды,
образовавшиеся дегидратацией фитола. Представитель их — т/ишс-фитадиен 2.462.
Другие отличаются от него геометрией и положением двойных связей.
161
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
В организме млекопитающих и человека фитол метаболизуется в фита-
новую кислоту 2.463, которая далее подвергается быстрой окислительной
деградации. Существует наследственное заболевание, называемое болезнью
Рефсмана, при котором в организме человека отсутствует фермент,
осуществляющий первую стадию окисления кислоты 2.463. В результате этого она
накапливается в мозгу и вызывает нарушения нервной деятельности.
Организмы млекопитающих и человека не только получают
ациклические дитерпеноиды с пищей, но и синтезируют их сами. Важное, но не до
конца выясненное значение имеет процесс фарнезилирования (фарнезол
2.124) и геранилирования белков. Примерно 0,5 % белков человеческого
организма несут фарнезильный или геранилгеранильный остаток,
присоединенный к SH-группе аминокислоты цистеина, находящейся на конце
белковой молекулы. Недостаточное пренилирование* белков является причиной
хориодермии — болезни, приводящей к слепоте, а также способствует
индукции рака прямой кишки и поджелудочной железы.
Окисленные производные фитана весьма разнообразны. Их
продуцируют в основном морские водоросли и беспозвоночные, а также растения
семейства сложноцветных. Метаболическому окислению подвергаются как
углеродные атомы основной углеродной цепи, так и боковые и концевые
метальные группы.
Пример первого варианта — кетон элеганолон 2.464, выделенный из
бурой водоросли Cystoseira elegans. Второй случай можно проиллюстрировать
структурой коаноадмантовой кислоты 2.465 из сложноцветного растения
Koanophyllum admantium. Подобные окисленные производные фитана могут
быть нагруженными многими функциональными группами, как, например,
халимедатриаль 2.466 — метаболит водорослей рода Halimeda.
* Пренильными называют любые нециклические изопреноидные остатки,
присоединенные к какой-либо молекуле.
162

ИЗОПРЕНОИДЫ Глава 2
/^^vJ^^O^x^O^
J/
2.468
СН2ОН
2.470
RO,C
Р=гентибиозил
В отдельный ряд можно выделить фитановые фураны. Образование фура-
новых колец здесь происходит таким же образом, как для сесквитерпенои-
дов (см. схему 24, разд. 2.2.2.4). В соответствии с этой схемой из геранилгера-
ниола синтезируются либо лактоны, такие как гутьесолбриолид 2.467 из
сложноцветных, либо фураны, подобные амблиофурану 2.468 из морской губки.
Необычное окисленное производное фитана зоопатанол 2.469
содержится в мексиканском растении Montanoa tomentosa. Это вещество
привлекло к себе внимание исследователей своей способностью вызывать
сокращение гладкой мускулатуры матки и восстанавливать менструации. Женское
население Мексики с ацтекских времен использует чай из указанного
растения для регулирования рождаемости.
В растениях встречаются ациклические С2о-изопреноиды, не
принадлежащие к фитановому ряду. Если посмотреть на формулу кроцина 2.470 —
пигмента из цветов шафрана — то можно увидеть, что углеродный скелет этой
молекулы состоит как бы из двух геранильных фрагментов (см. разд. 2.1.1),
соединенных "хвост к хвосту". Однако на самом деле подобные метаболиты
образовались путем окислительного расщепления С40-изопреноидов — каро-
тиноидов (разд. 2.6) — и носят общее название апокаротиноиды.
2.3.2. Пренилированные циклические сесквитериеноиды
Примерно два десятка структурных типов дитерпеноидов можно
рассматривать в качестве изопренологов С15-соединений. В их молекулах имеются
уже известные нам сесквитерпеновые циклические системы,
дополнительно снабженные изопреновой боковой цепью (табл. 6).
Не следует делать поспешного заключения, что подобные молекулы
образуются путем пренилирования сесквитерпеновых предшественников. Их
биосинтез осуществляется из геранилгераниолпирофосфата таким образом,
что пятнадцатиуглеродная часть его молекулы вовлекается в реакции
циклизации, аналогичные биосинтетическим путям сесквитерпенового ряда, а
концевой пятиуглеродный фрагмент остается интактным и в конечном
продукте имеет вид боковой цепи при циклическом ядре. В качестве примера на
схеме 38 показаны основные стадии биосинтеза бифлоранового остова. При
сравнении со схемами 21 и 26 аналогия очевидна.
Некоторые из приведенных в табл. 6 веществ служат отправными
пунктами для дальнейших стадий биосинтеза, которые большей частью состоят из
циклизации боковой цепи. Так, в результате возникновения связи С15—С18
в углеродном остове 2.473 образуются метаболиты водорослей Laurencia ири-
аны. Структура одного из них, ириола В, показана формулой 2.474. В расте-
163
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 38
Основные стадии биосинтеза бифлоратриена
2.460
2.471
*> ] н©
Таблица 6
Пренилированные сесквитерпеноиды
Сесквитерпеновы й
аналог (раздел)
1
Моноцикл офарнезан
(2.2.2.2)
Cfcy
Элеман
(2.2.2.4)
Гермакран
(2.2.2.4)
^Д^ Бисаболан
(2.2.2.1)
<Рг
Эудесман
(2.2.3.2)
Дитерпеновый изопренолог
Углеродный скелет
2
ч^Дч^ Циклогеранилге-
раниол(ретинан)
Лобан ' l
Продуценты
3
Растения (Scrophu-
lariaceae),
водоросли (Chlorophuta)
Горгониевые
кораллы (Euniceae)
Горгониевые
кораллы (Euniceae)
бурые водоросли
Растения
(Eremophila)
Мягкие кораллы
(Lobophytum)
Представитель
4
Х.-Х^сн.рн
Триксагол
Фускол
ип Дилофол
ОАс.
Н02С^Ч i ^\
(Нк^ 2.471 *
164

ИЗОПРЕНОИДЫ Глава 2
Продолжение табл. 6
1
-^
Кадапин
(2.2.3.3)
гНАу-
Дриман
(2.2.3.2)
\
Гваян
(2.2.3.3)
Пачулан
(2.2.3.4)
Каротан
(2.2.3.4)
У
V
Кариофиллан
(2.2.3.4)
1
£
^-^ Акоран
(2.2.3.4)
2
Бифлоран
Серрулатан
, 1
Саккупатан
tfw
я^'
х^>
^) /-\
У
□ Г
Ксениафиллан
Л
Х^З
о
^ Висцидан
3
Термиты (Cubiter-
mes), губки (Асап-
tella)
Растения (Егето-
phila)
Печеночники (Ric-
cardia)
Бурые водоросли
(Dictiodaceae)
Бурые водоросли
(Dictiodaceae)
Растения (Pseudola*
ria kaempferi)
\ Мягкие кораллы
; (Xenia)
i Растения (Eremo-
phila)
4
4C
Бифлора-4,10,15-триен
НО .
ОНЛ^чЛ
ОНС
сно
Саккулатапь
Пахидиктиол А
НО =
Схоехоспермол
О
ногс \<ГтЗ^С02н
АаД^оас
Псевдоларовая В
кислота
он
н1~
| Ксжниафипленол
СН2ОН
. 60с°2н
165
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Окончание табл.6
1
лт4"\
Бурбонан
(2.2.3.4)
Оппозитан
(2.2.3.4)
Цедран
2
,
Спатан
Нл 2.473*
[Д> .18 .
т^г
3
Бурые водоросли
(Dictiolaceae)
Водоросли (Lauren-
cia)
Растения (Егето-
phila geotgei)
4
s
Спатол
Br5
Препиннатерпен
нох_
u2wvC02h
* Тривиальное название не дано.
нии Virgaria nigra путем циклизации СЮ—С14 образуется дитерпеноид ви-
нигрол 2.475, а ферменты некоторых видов Eremophila способны превращать
бифлораны в деципианы — аналоги тригидроксидеципиадиена 2.476.
Особенно подвержены биосинтетическим пертурбациям производные
ксениафиллана. В мягких кораллах и морских водорослях они порождают
довольно большое семейство вторичных метаболитов, связанных между
собой родственными взаимоотношениями, показанными на схеме 39.
Отдельные представители рассмотренных здесь типов дитерпеноидов в
природе выполняют химико-экологические функции, а также интересны
как физиологически активные вещества, воздействующие на организм
человека. Так, большое внимание привлекли триспоровые кислоты. Типичный
представитель их — триспоровая кислота С 2.483 — содержит восемнадцать
атомов углерода и по биогенетическому происхождению является апокаро-
тиноидом. Формально же ее можно рассматривать как #ис-«ор-дитерпеноид
ряда циклогеранилгераниола. Триспоровые кислоты играют роль половых
гормонов (феромонов) у так называемых мукоровых грибов. Вырабатываясь
в половых органах (зигофорах) одной половой формы, они
воспринимаются зигофорами другой и индуцируют их рост по направлению друг к другу
и последующее слияние.
166

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Спатол и другие спатаны (см. табл. 6) очень токсичны для рыб и
прочих холоднокровных животных. Благодаря этому продуцирующие их
водоросли Dictiodaceae могут процветать в теплых водах океана, изобилующих
травоядными рыбами и беспозвоночными.
Пахидиктиол А и аналоги, также синтезируемые этими водными
растениями, обладают антибиотическими свойствами и защищают их от
микробной инфекции. Аналогичную службу у кораллов несут кренулатаны и
другие члены биогенетического семейства ксениафиллана, изображенного
на схеме 39. Функцию химической защиты выполняют и саккулатаны
печеночников, так как они проявляют свойства сильных пестицидов. Бифлора-
ны термитов входят в состав раздражающего секрета околочелюстных желез.
Схема 39
Биогенетическое семейство ксениафиллана
Антелиопиды О
2.482
479
ОАс
'И"
.480 ГУ*
0-^-1 Кренулатаны
АсО
2.481
2.477 — диктиодиаль, 2.478 — санадалол, 2.479 — ксениолид, 2.480 — ацетоксикре-
нулатолид, 2.481 — ацетил кориаценон, 2.482 — антелиолид А.
167
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
При нападении на врага термит-солдат одновременно с укусом выделяет
этот секрет, чем значительно усиливает эффективность своей атаки.
Привлекли к себе внимание высокой физиологической активностью псев-
доларовые кислоты, выделенные из китайского медицинского растения
Pseudolarix kaempferi. Из них псевдоларовая В кислота обладает сильными
фунгицидными и противозачаточными свойствами. Соединения с таким же
пренилированным каротановым скелетом найдены и в печеночниках.
Быстро увеличивается количество открываемых лобанов. Из них арабинозид фуско-
ла (см. табл. 6) обладает мощным противовоспалительным действием,
которое объясняется тем, что он тормозит биосинтез лейкотриена С,
участвующего в индукции и поддержании воспаления (см. разд. 1.6.1.2).
2.3.3. Моноциклические дитерпеноиды
Пирофосфат геранилгераниола может претерпевать один акт
циклизации, когда атака концевого аллильного карбокатиона направляется на
менее замещенный конец двойной связи С14—С15, находящейся в "голове"
молекулы, аналогично тому, как это происходит при биосинтезе гермакра-
новых сесквитерпеноидов (см. схему 21). Однако здесь из-за большей длины
углеродной цепи образуется и цикл большего размера, четырнадцатизвен-
ный. Природные соединения, содержащие этот изопреноидный цикл, относят
к ряду цембрана. Их биосинтез проиллюстрирован схемой 40.
Первичный продукт циклизации карбокатион 2.484 стабилизируется
гидратацией, отщеплением протона или миграцией двойной связи и дает
"первичные" тетраеновые углеводороды 2.485, 2.486 и спирт нафтенол 2.487. От
этих веществ происходят все другие цембраноиды. Их основные
продуценты — хвойные растения и морские беспозвоночные, особенно кораллы. Само
название цембран происходит от латинского наименования кедра
европейского Pinus cembra. Из его живицы выделены тетраены цембрен 2.488 и
изоцембрен 2.489ь которые находят также в смолах из других хвойных
растений. Наряду с углеводородами в этих растениях присутствуют спирты,
главным образом, изоцемброл 2.490.
Схема 40
Биосинтез моноциклических дитерпеноидов
168

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.485 ' Цембрен А 2.486 ' Цембрен В 2.487
2.491
2.492
Другой богатый источник растительных четырнадцатизвенных
моноциклических дитерпеноидов — табак. Воскообразные покровы листьев и цветов
этого растения содержат значительные количества цембратриендиолов 2.491,
2.492 и множество минорных компонентов.
Тетраеновые и триеновые цембрены и цембролы найдены в кораллах и
моллюсках. Однако для морских беспозвоночных более обычны глубоко
окисленные производные "первичных" предшественников, содержащие кетон-
ные, эпоксидные, лактонные и другие функциональные группы. Для них
характерно также то, что преобладают вещества с ^-ориентированной изоп-
ропильной группой, тогда как у метаболитов наземных растений она
имеет, как правило, а-ориентацию. Типичный представитель сравнительно мало
окисленных веществ — эпоксид аспердиол 2.493. К более глубоко
оксидированным производным относятся лактоны цембранолиды. Некоторыми
чертами химического строения и биологическими свойствами они напоминают
сесквитерпеновые лактоны. Среди них имеются а-метиленовые бутанолиды
2.494 и пентанолиды 2.495, а также соединения с эндоциклической
двойной связью, как у саркофина 2.496.
СНО
ОАс
2.495
Крассин-ацетат
2.496 2.497 о
ОАс
169
Глава 2 ИЗОПРЕНОИДЫ
ОАс
2.498 2.499
Для продуцирующих их организмов цембрановые эпоксиды и лактоны
служат важными химико-экологическими средствами в борьбе за
существование. Выделяясь колониями мягких кораллов в окружающую среду, они
делают ближайшие окрестности непригодными для заселения конкурирующими
видами сидячих беспозвоночных. а-Метиленовые цембранолиды — мощные
ихтиотоксины, поэтому их продуценты не поедаются рыбами. Однако
некоторые хищные беспозвоночные все же питаются мягкими кораллами. В
процессе эволюции они выработали способность обезвреживать токсические дитер-
пеноиды, превращая их в своем желудочно-кишечном тракте в нетоксичные
производные, например, восстанавливая эпоксидные группы до спиртовых.
На млекопитающих цембрановые лактоны действуют как цитотоксины,
а фурановый дитерпеноид лофотоксин 2.497 проявляет свойства сильного
нервно-паралитического яда. Его полусмертельная доза (ЛД50) составляет
всего 8мг/кг.
Как показано на схеме 40, в цембрановом скелете могут
осуществляться две однотипные перегруппировки, сопровождающиеся сужением кольца.
Путем миграции С7 -> С9 строится углеродный остов псевдоптерана с две-
надцатизвенным карбоциклом. Дитерпеноиды этого ряда пока найдены только
в мягких кораллах, принадлежащих к порядку горгонарий. Примером может
послужить каллолидА 2.498, выделенный из мягкого коралла Gersemia
rubiformis. Это вешество интересно своим сильным противовоспалительным
действием.
В результате другой молекулярной перегруппировки С2 -» С5, также с
сужением цикла, конструируется каркас кубитана. В этом ряду известен
углеводород кубитен 2.499, входящий в состав секрета надчелюстных желез
африканского термита Cubitermes umbratus. Синтезируются кубитаны и
некоторыми кораллами. Обычно это кетоэпоксиды, подобные каликулину А 2.500
из Eunicea calyculata.
Теоретически в реакцию циклизации пирофосфата геранилгераниола
может вовлекаться и более замещенный конец двойной связи С14— С15 (см.
схему 40). Однако в природе такой процесс осуществляется очень редко и
на сегодня известен только один случай. Среди вторичных метаболитов
мягкого коралла Sinularia flexibilis найден тетраен флексибилен 2.501 —
единственный известный дитерпеноид с пятнадиатизвенным углеродным циклом.
2.3.4. Бициклические дитерпеноиды
Существует большое число типов дитерпеноидов, в молекулах которых
имеются два углеродных цикла. Многие уже упоминались в разд. 2.3.2,
многие предстоит рассмотреть далее. Как уже говорилось, не целесообразно для
целей классификации руководствоваться только признаком числа колец. Тем
170

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
не менее термин "бициклические дитерпеноиды" существует. Он возник
исторически и относится к веществам, образующимся на магистральном
пути биосинтеза растительных С20-изопреноидов, который состоит в
циклизации пирофосфата геранилгераниола, начинающейся с "головы"
молекулы. Процесс инициируется протоном или катионным центром циклизую-
щего фермента и протекает на начальных этапах, как показано на схеме 41.
Схема 41
Биосинтез лабданового углеродного скелета
СН2ОРР
2.502
2.503
СН,ОРР
©
СН2ОРР
2.502
СН2ОРР
2.503
В природе существуют два стереоизомерных типа бициклических дитер-
пеноидов. Карбокатион 2.502 дает начало соединениям ряда лабдана, а из
интермедиата 2.503 образуются эит-лабданы или эперуаны. Стереохимичес-
кий результат реакции зависит от конформации, которую приобретает
углеродная цепь геранилгераниола, адсорбируясь на активном центре цикли-
зующего фермента (схема 41, А и Б). Совместно в одном и том же
организме лабданы и эит-лабданы не встречаются.
Бициклический катион 2.502 способен стабилизироваться разными
путями, в том числе с помощью молекулярных перегруппировок. Перестройки
углеродного скелета могут происходить и у других интермедиатов, так что
образуется целое семейство перегруппированных лабданов.
Биосинтетические пути, очерченные схемой 41, наиболее продуктивно
функционируют в наземных растениях. У водорослей и морских
беспозвоночных бициклические С20-изопреноиды лабданового типа синтезируются редко.
2.3.4.1. Тип лабдана и энт-лабдана (эперуана)
К простейшим представителям изопреноидов лабданового ряда можно
отнести триеновый углеводород биформен 2.504а, находящийся в
древесине хвойного дерева Dacrydium biforme. Однако для лабданового ряда более
171
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
0Ас 2.506
2.507
характерны спирты, кислоты и другие окисленные соединения. В этом же
хвойном дереве наряду с углеводородом 2.504а обнаружен алкоголь маноол
2.5046. Этот спирт и его С13-эпимер распространены и в других древесных
и травянистых растениях. Гетероциклическое производное маноола 2.505
называется маноилоксидом. Производные и аналоги этого оксида иногда
выделяют в особую подгруппу дитерпеноидов. Относящийся к ней
многократно гидроксилированный форсколин 2.506 находится в индийском
медицинском растении Coleus forscolii. Оксид 2.506 — интересное биологически
активное вещество. Оно проявляет свойства активатора аденилатциклазы —
чрезвычайно важного фермента, участвующего в регуляции многих
функций клеток и органов. В терапевтических дозах лабданоид 2.506 стимулирует
сердечную деятельность, понижает кровяное давление, устраняет спазмы
бронхов, ингибирует метастазирование опухолей.
Несколько видов шалфея содержат двутретичный спирт склареол 2.507.
Мускатный шалфей Salvia sclarea культивируется на больших земельных
площадях и используется для получения ценного эфирного масла для
парфюмерной промышленности. При этом в качестве отхода получают многие тонны
склареола, которому, однако, найдено применение. Окислением его
превращают в смесь веществ, обладающих ароматом и свойствами амбры —
продукта, высоко ценимого в парфюмерии как душистое вещество и
фиксатор запаха. Природная амбра — это воскообразное образование,
находимое в кишечнике кашалота. Ее ценные свойства обусловлены наличием в
ней лабданоподобных продуктов окисления тритерпеноида амбреина (см.
разд. 2.5.4). При окислении склареола образуются четыре основные
носителя запаха амбры:
амброксид
метиламброксид
Амбрацеталь
Амброкс
172

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Эти же вещества получают и из некоторых других доступных
природных источников лабдановых производных, например, из лариксола 2.508,
входящего в состав лиственничной живицы.
Широкое распространение в растительном мире имеют кислоты с лаб-
дановым углеродным скелетом. Из них лабданоловая кислота 2.509, впервые
выделенная из ладанника Cistus ladaniferus, дала название всей
рассматриваемой здесь группе изопреноидов. В молекуле ламбертиановой кислоты 2.510
содержится фурановый гетероцикл, образующийся при метаболическом
окислении боковой цепи. Интересную функцию в некоторых хвойных
растениях исполняет двухосновная пинифолевая кислота 2.511, впервые
найденная у сосны Pinus silvestris. Она локализована в хлоропластах — органел-
лах клеток зеленого листа, в которых происходит процесс фотосинтеза. При
повышении температуры пинифолевая кислота изомеризуется в трицикли-
ческую форму 2.512. Эти два изомера по-разному влияют на консистенцию
хлоропластовых мембран. Они составляют часть механизма приспособления
хвойных растений к перепадам температур: накапливаясь в конце теплого
периода, трициклическая форма способствует переходу мембраны в более
текучее состояние, так чтобы она сохраняла необходимую жидкую
консистенцию и в холодное время года.
Кислота 2.513 из смолы растения Grinderia robusta носит название грин-
деловой. Отсюда происходит название "гринделаны", которым обозначают
подгруппу лабданоидов с кислородным мостиком между углеродными
атомами С9 и С13. К гринделановым изопреноидам принадлежит, например,
тетраол лагохиллин 2.514, найденный в Lagochillus inebrians.
Во многих растениях конечные продукты метаболизма, сохраняющие
еще лабдановый скелет, представляют собой глубоко окисленные и нередко
частично деградированные вещества. Среди них часто встречаются
соединения очень горького вкуса. По этому признаку они получили название
горьких начал. Так, в турецком табаке найдены горькие лактоны левантолиды.
Строение одного из них, сс-левантолида, показано формулой 2.515. Еще в
начале прошлого века из травянистого растения шандры {Marrubium vulgare)
было выделено горькое соединение, долгое время именовавшееся маррубо-
2.513 2.514 2.515 2.516
173
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
вой горечью. После установления его структуры 2.516 оно получило
название маррубиин. Сильно окисленные лабданы — характерные ингредиенты
растений рода Leonotis. Примером их может служить непетафуран 2.517. Из
уже упоминавшегося вида Cistus ladaniferis выделены и такие вещества, как
12-«ор-амбреинолид 2.519. Это образец деградированного лабданоида. В
процессе катаболизма здесь потеряно четыре атома углеродной боковой цепи.
Пространственные изомеры лабданоидов эперуаны встречаются в
природе значительно реже первых. Эперуевая кислота 2.518, давшая название
всей группе, найдена в растениях рода Ерегиа. Основные структурные
черты, характерные для лабданов, находят свое отражение и в группе эперуа-
на. Так, олеароксид 2.520 представляет собой антипод маноилоксида 2.505.
Примером оксиленного эперуана может служить андрографолид 2.521 —
горькое начало лекарственного растения Andrographis paniculata. Помимо
горечи, действующее начало этого растения обладает иммуностимулирующим
и гепатопротекторным* действием.
К ряду эперуана принадлежат и немногие представители бицикличе-
ских дитерпеноидов, выделенных из обитателей моря. При их биосинтезе
циклизация фосфорного эфира геранилгераниола инициируется галогено-
вым катионом, который и остается в молекуле в виде галоидного
заместителя, как у аплизина-20 2.522 из моллюска Apiisia kurodai (морской заяц).
Гидроксилосодержащие соединения, как известно, могут находиться в
природе в форме гликозидов. Класс дитерпеноидов не составляет
исключения. При этом здесь обнаруживается интересное свойство: сладость углевода
при конъюгации с изопреноидом возрастает, и во много крат. Например,
очень сладкое вещество баюнозид 2.523 выделено из шалфея Salvia digitiloides.
Известны и другие подобные случаи. Однако не следует думать, что любое
сочетание углевода с терпеноидом дает сладкий продукт. В частности, не
сладки гошонозиды 2.524 из растений рода Rubus. Какая-либо закономерность
между строением гликозидов и их вкусовыми свойствами не установлена.
* Гепатопротекторы — биологически активные вещества, способные в малых дозах
защищать печень от повреждающего действия токсинов.
174

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.524 2.526 2.527
Наконец, существуют моноциклические метаболиты, которые, тем не
менее, относят к лабдановому ряду. Имеются в виду се/со-соединения. Чаще
всего метаболическое расщепление затрагивает цикл В, как это имеет место
у секо-атриксовой кислоты 2.525 из африканского растения Athrixia elata.
Модификации лабданов, не включающие скелетных перегруппировок,
могут быть весьма глубокими. Если посмотреть на структурную формулу сауди-
на 2.526 — метаболита растения Cluytia richardiana — то трудно с первого
взгляда установить ее отношение к бициклическим дитерпеноидам. Однако
прямое родство становится ясным, если знать, что непосредственным
биогенетическим предшественником бислактона 2.526 служит тсо-лабданоид
2.527, в молекуле которого произошли гидролиз лактонного кольца и
последующая рецикл изация.
2.3.4.2. Биогенетическое семейство перегруппированного лабдана
Лабданильные катионы 2.502 и 2.503 способны стабилизироваться,
вступая в многочисленные биосинтетические реакции. Прежде всего, они цик-
лизуются в трициклические соединения. Это магистральный
биосинтетический путь и его дальнейшие стадии будут рассмотрены в следующих далее
разделах. А здесь к членам биогенетического семейства лабдана отнесены
только такие вещества, при биосинтезе которых стабилизация родоначаль-
ных катионов осуществляется путем внутримолекулярных перегруппировок.
Последние можно подразделить на две категории: миграции метильных групп
и перестройки бициклического скелета. Большее значение в растительном
метаболизме имеют процессы первого ряда. На схеме 42 показан механизм
сдвига метильных групп, ведущий к биосинтезу углеродного скелета клеро-
дана. В зависимости от стереохимии исходных интермедиатов и
специфичности участвующих ферментов конечный стерический результат
перегруппировки различен, и клеродановый тип распадается на ряды,
отличающиеся друг от друга абсолютной и относительной конфигурациями заместите-
175
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 42
Биосинтез и стереохимия клероданов
транс- цис- нео-транс- энт-нео- нео-цис-
лей бициклического ядра. Для различения этих рядов используются
приставки, звучание и смысл которых приведены в нижней части схемы.
Дитерпеноиды клероданового ряда достаточно широко распространены
в природе: установлено химическое строение около двух сотен их
представителей. Особенно характерен их биосинтез для растений семейства
губоцветных Labiatae. Существует несколько синонимов для обозначения этой
группы веществ. Иногда их называют перегруппированными лабданами, кас-
карилланами, а /яряис-клероданы именуются также колаванами.
Клеродановые алкоголи и кислоты обнаружены во многих семействах
растений. Например, колаваны коваленол 2.529 и хардвикоевая кислота 2.530
содержатся в смоле, вытекающей из раневых повреждений дерева Hardwickia
pinnata, а водяное растение средних широт стреколист {Sagittaria sagittifolia)
синтезирует ^«с-клеродан сагиттариол 2.531, Но более обычны для этого
типа природных веществ полифункциональные глубоко окисленные
молекулы. Различные виды золотарника (Solidago) продуцируют солидаголакто-
ны, такие как эпоксид 2.532, где боковая цепь и циклическая система
затронуты процессами метаболического окисления. В растениях семейства Labiatae
синтезируются еще более окисленные метаболиты. Многие из них
принадлежат к горьким началам и были получены в чистом виде давно
(некоторые—еще в прошлом веке), но химическое строение их установлено лишь
сравнительно недавно. К таким веществам принадлежат Колумбии 2.533 из
корней Jatrorchisa palmata и клеродин из Clerodendron infortunata, давший
название всему рассматриваемому структурному типу.
Горькие окисленные клероданы растений играют роль антифидантов и
инсектицидов, защищающих своих процудентов от поедания травоядными
млекопитающими и насекомыми. Некоторые из них интересны как
физиологически активные вещества. Так, плаунол В 2.535 служит действующим
началом традиционного таиландского лекарства для лечения язвы желудка,
изготовляемого из стеблей растения Croton sublyratus. Отвар шалфея Salvia divi-
погит используется мексиканскими аборигенами в религиозно-ритуальных
целях, так как вызывает яркие зрительные галлюцинации. В этом напитке в
качестве действующего начала (галлюциногена) выступает лакгон дивино-
ринА 2.536.
176

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
СН2ОН
2.529
сн2он
2,530
2.531
2.532
Солидаголактон VIII
2.533
ОАс
СН2ОН
2.534
2.537
2.538
За пределами растительного царства клеродановые дитерпеноиды
почти не встречаются. Известен, правда, метаболит губок агеллазин 2.537, в
молекуле которого ^«с-клеродановый фрагмент алкирует гетероциклическое
ядро. В морских губках найден и дитерпеноид амблиол 2.538, углеродный
скелет которого образован миграцией лишь одной метильной группы в лаб-
дановом предшественнике.
177
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 43
Биосинтез метаболитов портулака
Схема 44
Биосинтез плейромутилина
Члены лабданового семейства, образованные перегруппировками в би~
циклической части скелета, менее многочисленны и не образуют
представительных рядов. Их биосинтез тесно связан с лабдан-клеродановой
перегруппировкой. Так, в растениях семейства портулаковых (Portulaceae) в
промежуточном соединении 2.528 (см. схему 42) происходит расщепление
углерод-углеродной связи С4—С5, и возникающий при этом карбокатион
стабилизируется путем молекулярной перестройки, показанной на схеме 43.
Наиболее известным метаболитом, образующимся таким образом, является
портулаль 2,539. Этот альдегид, впервые выделенный из портулака огородного
Portulaca grandiflora, интересен своей уникальной ростоингибирующей
активностью для надземных частей растений и стимулирующей — для
корневой системы.
У плесневого гриба Pleurotis mutilis перегруппировка, подобная лабдан-
клеродановой, протекает таким образом, что вместо метиловой группы С19
178

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
мигрирует атом СЗ (схема 44). Последующая циклизация, инициируемая
отщеплением пирофосфата, приводит к биосинтезу антибиотика плейрому-
тилина 2.540.
Вещество 2.540 отличается высокой активностью против микоплазм —
простейших микроорганизмов, вызывающих ряд инфекционных
заболеваний. В качестве средства борьбы с микоплазменными инфекциями плейро-
мутилин и его полусинтетическое производное тиамулин используются в
ветеринарии.
2.3.5. Трициклические дитерпеноиды
На магистральном пути биосинтеза растительных дитерпеноидов
активированные производные лабдановых спиртов, в основном пирофосфат копа-
лола 2.541, играют роль биогенетических предшественников трицикличес-
ких молекул. При этом в природе осуществляются два способа построения
циклогексанового кольца: С8—С14 и С13—С20. При атаке С14 на С8
образуются С20-изопреноиды спонгианового типа, а взаимодействие между
реакционными центрами С13 и С20 дает карбокатион 2.542. Последний,
стабилизируясь отщеплением протона, формирует пимарановый углеродный скелет. В
Схема 45
Пути биосинтеза растительных трициклических дитерпеноидов
Спонгианы
16-*20
2.542
Пимараны
,4"Г Ц-»
^3-1-20 ^^^ \13+20
Испананы
Абиетаны
Тотараны
Стробаны
179
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
свою очередь, производные пимарана склонны к перегруппировкам, и
многие растительные организмы эффективно перестраивают каркас 2.542 в
абиетановый, кассановый и другие, указанные на схеме 45.
Роль катиона 2.542 не ограничивается посредничеством в биосинтезе
пимаранов. От него берут свое начало и тетрациклические дитерпеноиды,
которым будет посвяшен раздел 2.3.6, а в следующем уместно уделить больше
внимания трициклическим молекулам.
2.3.5.1. Тип абиетана
Термин "абиетан" происходит от латинского названия пихты — Abies,
из которой впервые были выделены соединения этого типа. Другие хвойные
растения также эффективно продуцируют абиетановые дитерпеноиды.
Общеизвестна живица — светлоокрашенная смола, вытекающая из ран на
стволах этих деревьев. Она добывается в крупных масштабах и
перерабатывается лесохимической промышленностью. Из нее выделяют вещества,
летучие с водяным паром, известные как скипидар. Остаток после его
отгонки носит название канифоли. Этот светло-коричневый стеклообразный
продукт состоит из сложной смеси изопреноидов, в которой значительную долю
занимают непредельные дитерпеновые кислоты, называемые смоляными.
При хранении канифоли и ее термической обработке в смоляных
кислотах происходит миграция двойных связей. С практической целью канифоль
специально подвергают действию тепла и кислот. Такой технологический прием
называют диспропорционированием. В кислотной части диспропорциониро-
ванной канифоли преобладает абиетиновая кислота 2.543 — наиболее
важный в практическом отношении представитель веществ абиетанового ряда.
Из других смоляных кислот можно упомянуть левопимаровую 2.544,
отличающуюся от абиетиновой иным расположением двойных связей.
Для соединений абиетанового ряда, не относящихся к смоляным
кислотам, характерны различные варианты окисления циклов А и В, а также
ароматизация кольца С. Глубоко окисленные вещества, содержащие лак-
тонные, гидроксильные, кетонные и эпоксидные группы, в большинстве
случаев обладают антибиотическими, цитотоксическими и
противоопухолевыми свойствами. Некоторые из них, называемые ирритантами, раздражают
слизистые оболочки и кожу. К метаболитам с подобными свойствами
относятся жолкинолидьх, такие как жолкинолид В 2.545 — ингредиент молочая
Euphorbia jo-lkini.
Из растения Tfi0erigium wilfordii выделена смесь триэпоксидов, в
которой преобладает трштолид 2.546. При биосинтезе этой молекулы
произошла миграция метальной группы в кольце А. Лактон 2.546 проявляет проти-
180

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
воопухолевые свойства и относится к очень сильным клеточным ядам:
величина ЛДэд его для опухолевых клеток составляет всего 0,001—0,0001 мг/л.
Биологические свойства эпоксидов, подобных веществам 2.545 и 2.546,
обусловлены их способностью алкилировать сульфгидрильные группы активных
центров ферментов с раскрытием оксиранового цикла. Из трех трехчленных
колец триптолида реакционноспособен цикл у СЮ—СП: аддукты с сульф-
гидрильными соединениями имеют структуру 2.547.
Сходный биохимический механизм лежит в основе биологической
активности хиноидных абиетановых дитерпеноидов, таких как растительный
пигмент таксодион 2.548 из кипариса болотного (Taxodium distichum). При
алкилировании сульфгидрильных энзимов таксодионом группа SH
присоединяется к углеродному атому С7, входящему в систему сопряженных
двойных связей, активированных карбонильными группами.
У многих абиетанов кольцо С — бензоидное. Простейший член
ароматического семейства — часто встречающийся фенол ферружинол 2.549. Все
другие аналоги также несут фенольную группу у С12 и представляют собой
продукты дальнейшего метаболического окисления вещества 2,549. Ступени
этого окисления состоят в повторном гидроксилировании ароматического
цикла, дегидрировании до хинонов и дальнейших более глубоких процессах.
Так, карнозовая кислота 2.550 из шалфея лекарственного Salvia officinalis —
представитель бифункциональных фенолов, ройлеанон 2.551 — пара-хино-
новый метаболит, продуцируемый некоторыми видами девясилов (Inula). В
корнях растений рода Salvia находят антибактериальные нор-абиетановые
хиноны таншиноны, многие из которых содержат фурановое кольцо, а циклы
А и В могут быть ароматическими. Таншиноны — ярко окрашенные стойкие
вещества. В прежние времена некоторые продуцирующие их растения
использовали для крашения тканей.
Название "таншиноны" произошло от китайского слова "тан-шен". Под
таким именем известно лекарство, рекомендуемое традиционной
китайской медициной для лечения заболеваний сердца. Его готовят из корневищ
шалфея Salvia miltiorrhisa, которые содержат более сорока абиетановых
хинонов. Из них несколько opwo-хинонов, например, таншинон-2 2.552,
эффективно расширяют сердечные коронарные сосуды.
Достаточно часто среди растительных вторичных метаболитов
встречаются соединения с измененным абиетановым углеродным скелетом. Это
могут быть перегруппированные абиетаны, нор- и сеяо-терпеноиды. В
молекуле уже упоминавшегося триптолида 2.546 произошла миграция
метальной группы и, если быть точным, его следует отнести к
перегруппированным абиетанам.
181
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Перегруппировка ферружинола в тотарол
Схема 46
!ОН
2.549
2.553
Из упрощенной схемы 45 может создаться впечатление, что при
образовании тотаранового углеродного скелета совершается сдвиг изопропиль-
ной группы абиетанов. Однако на самом деле здесь имеет место "поворот"
бензольного кольца. Фенольный изопреноид тотарол 2.553 рождается в
результате перегруппировки ферружинола 2.549 (схема 46). Тотарол впервые
2.560
2.561
2.562
182

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
выделен из древесины дерева Podocarpus totara, а затем его обнаружили в
полусотне других видов растений.
Группа тотарана насчитывает лишь несколько членов, среди которых
находится маитенхинон 2.554, изомерный таксодиону 2.548. В хвойных
растениях Южного полушария, относящихся к роду Podocarpus, окисление тота-
рановых предшественников достигает глубокой стадии нор-секо-сосдинении
Для подокарпусов характерны горькие, цитотоксические и инсектицидные
подолактоны, такие как подолид 2.555. В этом семействе веществ интересен
подолактонС 2.556, содержащий редко встречающуюся в природе сульфо-
ксидную функциональную группу. Подолактоны — мощное оружие
химической защиты. Благодаря способности к их биосинтезу и накоплению деревья
подокарпусов почти не поражаются насекомыми.
Перегруппировки, затрагивающие изопропильную группу, можно
наблюдать у растений рода Coleus, семейства губоцветных (Labiatae). Эти
обитатели тропиков отличаются наличием на их листьях ярко окрашенных
наростов. Желтые и оранжевые пигменты, обусловливающие эту окраску,
названы колеонами. В структуре колеона С 2.557 абиетановый скелет сохранен
в неизмененном виде. В барбатузине 2.558 изопропильная группа вовлечена
в построение циклопропанового кольца. В колеоне G 2.559 в добавление к
этому произошла миграция метильной группы в кольце А. Наконец,
молекула колеона F 2.560 содержит аллильную боковую цепь, которая
образовалась расщеплением связи С13-С14 в циклопропановом предшественнике.
В последнее время растет число обнаруживаемых веществ с
перестроенной циклической системой абиетана. Наиболее представительна группа, в
которую входят такие метаболиты, как писиферин 2.561 и фрутикулинА
2.562. Углеродный скелет этих веществ возник путем образования связи
С17-С19 в абиетановом остове и разрыва связи С10-С9. В заключение
следует обратить внимание, что стереохимия сочленения циклов в ряду
абиетана может быть разной. Известны соединения как с р- , так и с
«-ориентацией ангулярной метильной группы С17 (ср. вещества 2.543 и 2.545).
Сочленение циклов А/В всегда трансоидное, а кольца В/С могут быть цис- и
транс- ориентированы по отношению друг к другу.
2.3.5.2. Типы пимарана и розана
Первыми изученными соединениями пимаранового ряда были пимаро-
вые кислоты. Живицы хвойных деревьев, ягоды можжевельника и
некоторые другие растительные объекты содержит смесь стереоизомерных кислот,
отличающихся друг от друга конфигурацией при асимметричных
углеродных атомах С9 и С13. Химическое строение пимаровой и сандаракопимаро-
вой кислот изображено формулами 2.563 и 2.564. Третья кислота, изопима-
183
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
НО*
2.567
2.568
ровая, отличается от сандара-
копимаровой конфигурацией у
атома С9, т.е. здесь, как и в
других рядах рассмотренных до
сих пор дитерпеноидов,
имеет место непостоянство
конфигурации хиральных центров.
Эта особенность
распространяется и на атом СЮ: хотя и нечасто, встречаются вещества с
«-ориентированной метильной группой С17. К ним, например, относится дарутигенол
2.565 — агликон горького гликозида дарутозида из растения Sigisbeckia
orienialis.
Среди окисленных производных пимаранового ряда часто встречаются
вещества с различными видами биологической активности. Так, сандарако-
диенол 2.566 выявлен в качестве антибактериального начала африканского
медицинского растения Tetradenia riparia. Интересные биологически
активные метаболиты синтезируются рисом. Эта важнейшая продовольственная
культура подвержена многочисленным заболеваниям. Об одном из них, пери-
куляриозе, уже упоминалось в разд. 1.6.1.1. В ответ на атаку возбудителя
болезни грибка Pericularia orizae рис вырабатывает комплекс фитоалексинов. В
него входят и изопимарановые кетоны, важнейший из которых— оризалек-
син 2.567. Это сильнодействующие агенты (эффективная доза ЭД50 40 мг/л),
однако продукция их растением недостаточна. Поэтому в борьбе с перикуля-
риозом возлагают надежды на синтетические оризалексины и их аналоги.
Другой метаболит риса, момилактонА 2.568, находится в оболочке
зерен. Здесь он функционирует как ингибитор роста и фунгитоксин,
предохраняющий семена от преждевременного прорастания и плесневения. Циклы
А, В, С в молекуле 2.568 находятся в форме cww-сочленения. Пимараны с
такой стереохимической особенностью относят к типу 9,10-сгш-подокарпа-
на. В ряду этих соединений можно проследить последовательную
метаболическую деградацию заместителей кольца С. В такую последовательность, кроме
лактона 2.568, вписываются анноналид 2.569, гумириантенолиды С и А 2.570,
2.571. Заканчивается она подокарповой кислотой 2.572 — веществом,
относящимся к смоляным кислотам и часто встречающимся в смолообразных
экссудатах древесных растений.
В эфирном масле новозеландского растения Dacrydium cupressium
находится непредельный углеводород римуен 2.573. Его молекула образовалась
путем миграции метильной группы в пимарановом предшественнике.
Вещества с подобным углеродным скелетом относят к группе розана. Известны
также знш-розаны, у которых мигрировавшая метильная группа имеет
О но
2.569
2.570
2.571
184

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
а-ориентацию. Окисленный розановый метаболит розенолактон 2.574
продуцируется грибом Trichothecium roseum. Это редкий пример биосинтеза три-
циклических дитерпеноидов за пределами растительного царства.
Интересен цитотоксический диосфенол панамензин 2.575. Его
углеродный остов, именуемый эритроксановым, находится в таком же отношении
к пимарановому, как клеродановый к лабдановому. Вероятно, в обоих
случаях миграция метильных групп С18 и С19 происходит через
промежуточные циклопропановые соединения. Одно из них, девадарен 2.576, выделено
из древесины Erythroxylon monogynum.
Антибиотик мироцин 2.577, продуцируемый грибом Mirothecium vetrucaria
и другими, являет собой другой пример циклопропанового пимарана.
2.3.5.3. Типы кассана и клейстантана
В результате 1 -> 2 сдвига метильной группы С16 в пимаране образуется
углеродный скелет кассана (см. схему 45), лежащий в основе строения
молекул сравнительно небольшого семейства дитерпеноидов. Свое название
оно получило по кассановой кислоте 2.578, продуцируемой растениями рода
Erythrophleum. Эта кислота входит в качестве ацильной части в молекулы
сложных эфиров аминоэтанола, которые называются алкалоидами эритро-
флеума. Простейший их представитель кассаин имеет химическую структуру
2.579. Как правило, эти вещества весьма токсичны, а в нетоксических дозах
проявляют различные виды физиологической активности, некоторые
представляют практический интерес как сердечноактивные препараты. Их
свойства обусловлены тем, что они ингибируют один из ключевых ферментов —
№,К-аденозинтрифосфатазу. Он расположен в клеточной мембране и
регулирует внутриклеточный баланс ионов щелочных металлов, что очень важно
для функционирования живой клетки. Нарушение трансмембранного
транспорта ионов натрия и калия неизбежно приводит к ее гибели. Поэтому
кассановые метаболиты эритрофлеума — клеточные яды, некоторые очень
сильные. Так, культивируемые опухолевые клетки млекопитающих погибают
в присутствии всего лишь 0,0003 мг/л Зр-аиетоксинорэритрозуамина 2.580.
185
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.583 2.584 2.585 2.586
В древесине некоторых южноамериканских деревьев в большом
количестве содержатся стереоизомерные кислоты кассанового ряда — винхатикоевая
2.581 и воякапеновая 2.582. Основу последнего названия иногда используют
в номенклатуре других кассановых фуранотерпеноидов. Например, спирт 2.583
именуют воякапен-5а-олом. Он выделен из растения Caesalpinia pullchemma.
Все виды этого рода растений синтезируют фуранотерпеноиды, часто
глубоко окисленные, как вещество 2.584. Их выделяют в группу цезарпина.
Если в пимарановом биогенетическом предшественнике мигрирует этиль-
ная группа (см. схему 45), то образуются соединения с углеродным остовом
клейстантана. Относящийся к этому типу веществ диен 2.585 выделен из
водоросли Amphibolis antarctica, произрастающей у западного побережья
Австралии. Большинство же известных ныне клейстантанов найдено в
составе наземных растений, особенно принадлежащих к семейству
молочайных Euphorbiaceae. Типичный представитель клейстантол 2.586 имеет
ароматическое кольцо С. Эта структурная черта характерна и для многих других
растительных клейстантанов.
2.3.5.4. Другие трициклические системы, родственные пимарану
При рассмотрении возможных циклизаций производных лабдана
нетрудно предположить, что реально образование соединений с семичленным
кольцом С. Это может случиться, если возникнут новые связи С14—С20,
С16—С20, С8—С15 и С8—С16. Все эти возможности используются природой.
Две первых реализуются в углеродных скелетах стробана и испанана. Детали
биогенеза здесь еще полностью не выяснены. Многие данные говорят в
пользу того, что стробаны и испананы — продукты перегруппировки пима-
радиенов (см. схему 45). Носители этих типов углеродного скелета не часто
встречаются в живой природе. Например, стробовая кислота 2.587
обнаружена только в североамериканской сосне Pinus strobus, хотя ее доля в сумме
смоляных кислот здесь достигает 44 %.
186

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
СНО
сноон
2.589
2.590
Установление связи между атомами С8 и С15 имеет место при
биосинтезе альдегидов галаналей (галанальА 2.588), продуцируемых растением
Alpinia galanga. Предполагают, что непосредственным предшественником
галаналей служит лабдановый эпоксид 2.589.
Последняя из упомянутых возможностей циклизации имеет место у
голожаберного моллюска Cadlina luteomarginata, который продуцирует кислоту
2.590, называемую маргинатофураном.
2.3.5.5. Тип спонгиана (изоагатана)
Первое соединение с углеродным каркасом спонгиана (см. схему 45)
впервые было получено синтетически обработкой природной агатовой
кислоты 2.591 муравьиной. Образовавшееся в результате циклизации трицикли-
ческое вещество 2.592 назвали изоагатовой кислотой, а углеродному
скелету присвоили имя изоагатанового. Долгое время считалось, что изоагата-
ны — артефакты и в природе не встречаются. Однако начиная с 1970 г.
вещества изоагатановой структуры стали в изобилии обнаруживать в губках.
По имени этих животных (Spongia) было предложено углеродный скелет
называть спонгиановым. В настоящее время применяются оба термина.
Обычно природные спонгианы — высокофункционализированные
соединения. Первым изученным метаболитом этого типа был изоагатолактон
2.593. Важны для дальнейшего понимания биогенеза спонгианов альдегиды
2.594 и 2.595. Они служат предшественниками фурановых метаболитов,
таких как спонгиадиол 2.596, а также биологически активных секо-, нор-секо-
и перегруппированных спонгианов. Типичным представителем первых вы-
0
-г 'СН0
О , 1 , X
СНоОАс
2.595
187
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
ступает грациллинА 2.597. Что же касается перегруппированных
спонгианов, то они бывают двух типов: производные норризана 2.598 и дендрилла-
на 2.599. Оба типа образуются из одного и того же предшественника, как
показано на схеме 47.
Спонгиановые метаболиты губок (встречаются и в моллюсках) играют
роль защитных веществ, биосинтез которых позволяет этим сидячим, плохо
физически защищенным организмам избегнуть уничтожения хищникам.
Схема 47
Биосинтез перегруппированных спонгианов
-О
2.3.5.6. Тип пикразана
Растения, принадлежащие к семейству Simaroubaceae, родам Quassia,
Pkrasma и некоторым другим, продуцируют горькие биологически
активные вещества с углеродным скелетом пикразана 2.600. Более часто для
обозначения этого типа соединений используют термины "квассиноиды" и
"симаруболиды". Хотя пикразаны относят к дитерпеноидам и углеродный
скелет их имеет много общего с клейстантановым, биогенетически они —
деградированные С30-изопреноиды, cte/сянор-тритерпеноиды.
Все квассиноиды и симаруболиды — сильно окисленные лактоны. В
растении Quassia amara содержится горькое начало — квассин 2.601 — один
из наиболее простых по структуре квассиноидов. Большинство других
содержит дополнительное тетрагидрофурановое кольцо, которое может занимать
два положения в молекуле, как это видно из сопоставления формул бруце-
ОМе
НО
ЦД^о^о но-
2.600
2.601
,со,н
2.602
188

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
нон^с^о. о
но-
2.603
2.604
антина 2.602 и глаукарубинона 2.603. Достаточно часто в этом ряду
встречаются гликозиды, как, например, бруцеозидА 2.604.
Большинство производных пикразана, кроме горького вкуса, обладает и
другими видами биологической активности. Она связана, главным образом,
с тем, что ацилированные квассиноиды эффективно ингибируют биосинтез
белка в живой клетке. Поэтому они проявляют токсические, цитотоксические,
антибактериальные, инсектицидные свойства. Некоторые из них находят
практическое применение. Например, квассин используется как вкусовая
пищевая добавка и инсектицид. Бруцеантин испытывался в клинике как
противоопухолевое средство. Пикразановые производные выступают в роли
действующих начал многих традиционных лекарственных средств, применяемых для
лечения инфекционных заболеваний (малярия, дизентерия) и рака.
2.3.6. Тетрациклические дитерпеноиаы
На стадии трициклического карбокатиона 2.542 (см. схему 45)
магистральный путь биосинтеза растительных С20-изопреноидов разветвляется. Одно
направление, уже описанное в разд. 2.3.5, дает трициклические углеродные
скелеты, В другом ответвлении стабилизация интермедиата 2.542 достигается
циклизацией в молекулы с четырьмя циклами. В этом случае, как показано
на схеме 48, катионный центр атакует двойную связь С14-С15. Образую-
Схема 48
Биосинтез тетрациклических дитерпеноидов
-у ц —ь
Хибаны,
Трахилобаны
Атизираны
Каураны
Филлокпаданы
189
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
щийся новый интермедиат удобно представить в виде делокализованного
карбокатиона 2.605, в котором заряд распределен между тремя
углеродными атомами. Буквы над стрелками в схеме обозначают те
углерод-углеродные связи, которые возникают при разных способах стабилизации этого
неклассического катиона.
Как видно из схемы, реализуются все возможные способы. В природе
встречаются четыре основных типа тетрациклических дитерпеноидов,
рожденных катионом 2.605. Они, в свою очередь, участвуя в метаболических
превращениях, порождают еще несколько производных рядов. Углеродный
скелет трахилобана, строго говоря, пентациклический, но из-за общности
биогенеза нет смысла отделять его от остальных соседей по схеме.
2.3.6.1. Типы каурана и филлокладана
Из всех типов тетрациклических дитерпеноидов наибольшее значение и
распространение в природе имеют соединения кауранового и филлокладано-
вого рядов. Эти две подгруппы отличаются друг от друга стереохимией
сочленения колец В/С. Углеводород филлокладен 2.606. впервые выделенный из
хвойных деревьев рода Phyllocladus, довольно часто встречается в эфирных
маслах разных видов растений, большей частью совместно с изофиллокладе-
ном 2.607. Каурен в большом количестве содержится в смоле из Agatis alba —
крупного лесообразующего дерева Австралии и Новой Зеландии. Он
существует в виде лево- и правовращающих изомеров, которые отличаются друг
от друга конфигурацией у СЮ (формулы 2.608 и 2.609). Смола агатиса
содержит (-)каурен. (+)Каурен найден в уже упоминавшемся роде Podocarpus.
Соединения со стереохимией 2.609 называют э«т-кауренами. Именно они
составляют большинство встречающихся в природе кауранов.
Как и в других типах изопреноидов, в рассматриваемом ряду встречаются
спирты и кислоты, например, (-)кауранол 2.610 и эяди-кауреновая кислота
2.611. Первое вещество — метаболит грибов, второе — ингредиент
подсолнечника. Многие окисленные каураны являются биологически активными
веществами, действующими началами лекарственных растений. Так, дигидрок-
сикаураноевая кислота 2.612 ответственна за антигипертензивные свойства*
растения Siegisbeckia pubescens. Особенно много биологически активных
веществ продуцируют травы и кустарники родов Rabdosia и Isodon,
относящихся к семейству губоцветных. Для каурановых метаболитов этих растений
характерны глубокие степени окисления. Многие из них содержат
группировку а,р-ненасышенного кетона, как в оридонине 2.613. Сульфгидрильные
группы энзимов способны присоединяться к этой группировке по типу реак-
2.606 2.607 2.608 2.609
* Гипертензия — повышенное кровяное давление.
190

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.614 2.615 Рубулозид 2.616 Стевиозид
ции Михаэля так, как а-метиленовые лактоны, абиетановые эпоксиды и
хинонметиды. Поэтому вещества, подобные енону 2.613, ингибируют
энзимы, обладают антибактериальным, цитотоксическим и противоопухолевым
действием.
В каурановом ряду достаточно часто встречаются гликозиды. В
частности, большое внимание исследователей привлек аттрактилозид 2.614,
выделенный из чертополоха Attractilis gummifera. Это вещество обладает способ-
, ностью ингибировать клеточное дыхание и используется в биохимии для
изучения функционирования клеточных органелл — митохондрий. В аттрак-
тилозиде мы снова встречаемся с типом веществ, называемых ацилирован-
ными гликозидами. В них один или несколько сахарных гидроксилов связаны
с кислотами. В глюкозиде 2.614 это валериановая и серная кислоты.
Интересны ди- и триглюкозиды 2.615 и 2.616, которые обладают очень сладким
вкусом. Первый выделен из листьев японского ягодного растения Rubus chingii,
а второй — из южно-американского кустарника Stevia rebaudiana. Его
сладость оценивают как в 300 раз большую, чем у сахарозы. Ранее уже шла речь
о сладком сесквитерпеноиде эрнандульцине 2.153 и лабдановом диглюкози-
де баюнозиде 2.523. Такие вещества называют сладкими началами растений.
Их значение для питания человека обсуждалось выше. Стевия
культивируется во многих странах с целью получения из нее стевиозида для
использования в пищевой промышленности.
Перегруппированные каураны
Характерная особенность дитерпеноидов кауранового типа состоит в
наличии многих биосинтетических реакций, приводящих к перестройкам и
частичному расщеплению основного углеродного скелета. В частности,
давно известно производное каурана кафестол 2.617 — главный компонент
неомыляемой части масла из кофейных бобов. В молекуле этого соединения
произошла миграция метильной группы С19 к С18. Более часто
перегруппировки затрагивают циклическую систему. Так, в результате сдвига, показан-
* Glc — остаток p-D-глюкозы,
191
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.620 Граянотоксин I 2.621
(андромедотоксин)
ного формулами 2.618-> 2.619, образуется углеродный скелет граяна (грая-
нотоксана), лежащий в основе строения группы природных токсинов.
Наиболее известны из них граянотоксины 2.620 — вещества, продуцируемые
растением Leucothoe grayana и рододендронами. Они очень ядовиты для
насекомых. У млекопитающих граянотоксины в малых дозах понижают
кровяное давление, а в случае превышения доз вызывают поражение нервной
системы, кровоизлияния в легких и другие симптомы отравления. Такие
токсикозы встречаются довольно часто. Например, домашние животные в
Японии охотно поедают листья кустарника Lyonia avaiifolia. Однако это
служит причиной тяжелых отравлений, так как органы лионии содержат
токсин лиониол 2.621. Всего известно около двух десятков веществ с
углеродным скелетом граяна.
Другой способ перестройки кауранового углеродного скелета имеет место
при биосинтезе растительных гормонов гиббереллинов. В основе строения
этих соединений лежит углеродный скелет гиббереллана 2.622.
Непосредственным биогенетическим предшественником фитогормонов выступает энт-
7а-гидроксикаурен-19-оевая кислота (дидимооблонгин 2.623). Механизм ее
перегруппировки в так называемый ГА^-альдегид 2.624 показан на схеме 49.
Все прочие гиббереллины происходят из этого альдегида.
В начале века японские исследователи изучали болезнь риса, признаки
которой выражаются в чрезмерном увеличении длины стеблей, в результате
чего растения полегают. При этом было установлено, что патология
вызывается грибком рода Gibberella, который выделяет ростостимулирующее
вещество, названное по имени грибка гиббереллином. Лишь спустя полвека
обнаружили, что гиббереллины присутствуют как эндогенные метаболиты
во всех цветковых растениях и являются важными регуляторными
веществами, относящимися к фитогормонам. Более того, биосинтез их как у
грибов, так и у растений идет практически одним и тем же путем. В
настоящее время известно около шести десятков гиббереллинов, каждый из
которых обозначается буквой "А" с числовым индексом, имеющим смысл
порядкового номера, присваивавшегося последовательно по мере
обнаружения новых членов гибберелланового ряда. По структурному признаку этот
ряд подразделяется на две подгруппы. К одной относятся С20-гибберелли-
192

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 49
Биосинтез гиббереллинового альдегида ГА12
ны, т.е. вещества, сохранившие все углеродные атомы скелета 2.622.
Примером соединений этого типа может служить гиббереллин А12 2.625. Вещества
другой подгруппы утратили атом С20 и поэтому называются 20-нор- или
С19-гиббереллинами. Только члены этой подгруппы обладают фитогормо-
нальной активностью. Из них наиболее важен и наиболее распространен в
природе гиббереллин А3 или гибберелловая кислота 2.626.
Главная функция гиббереллинов в растении состоит в стимулировании
роста стебля и боковых побегов. При естественном содержании эти фито-
гормоны участвуют также в регуляции покоя и прорастания семян, в
индукции цветения и созревании плодов. Действующие количества веществ
при этом весьма низки. Так, в зернах ячменя гибберелловая кислота
проявляет эффект уже в концентрации 10-10 моль/л.
Экзогенные гиббереллины оказывают широкий спектр действия на
растения. Прежде всего важны их ростостимулирующие свойства. В
экспериментальных условиях путем обработки фитогормонами удавалось выращивать
пятиметровые растения конопли и шестиметровый табак. С практической
точки зрения такой гипертрофированный рост не имеет ценности. Но
умеренная и своевременная обработка гиббереллинами посевов
сельскохозяйственных культур позволяет повышать урожаи. Особенно ценится их
свойство подавлять развитие семян, отчего образуются бессемянные плоды.
Поэтому наиболее широкое применение нашли эти фитогормоны в
виноградарстве. Используют их также в картофелеводстве и при выращивании
цитрусовых. Однако разные сорта одной и той же сельскохозяйственной куль-
2.625 2.626
193
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
туры по-разному чувствительны к гиббереллинам. Сроки обработки посевов
очень сжатые и неодинаковые для разных растений. Все это затрудняет и
ограничивает применение дитерпеноидных фитогормонов в
сельскохозяйственном производстве.
В растительном сырье содержание фитогормонов очень мало, обычно
10-8_ i0-io% для практических целей гиббереллины выделяют из
выращиваемых в промышленных условиях грибов, таких как Fusarium miliniforme
(Gibberella fujikuroi).
У папоротников вещества с гиббереллановым скелетом функционируют
как индукторы образования и роста антеридий — органов, содержащих
мужские половые клетки. В связи с этой функциональной ролью дитерпеноид-
ные гормоны споровых растений получили название антерндиогенов. Их
структура у разных видов неодинакова. Например, гормон из Ligodium japonicum
имеет строение метилового эфира 9,11-дегидро-ГА9 2.627, а у некоторых
папоротников в качестве антеридиогена функционирует антеридиевая кислота
2.628 — вещество с перегруппированным скелетом гиббереллана. Эта
перегруппировка, вероятно, протекает через производные циклопропана. Во
всяком случае, гормон папоротника Anemia mexkana имеет химическое
строение 2.629, как бы промежуточное между двумя названными структурами.
Интересно, что из сосновой канифоли выделены стереоизомерные гек-
сагидрофлуоренкарбоновые кислоты — продукты деградации гиббереллинов.
Из них двухосновная кислота 2.630 обладает очень сладким вкусом. Она в
1300—1800 раз слаще сахарозы.
Секо-каурановые дитерпеноиды
Другая распространенная в природе метаболическая модификация кау»
ранового скелета состоит в расщеплении кольца В. Это может
осуществляться тремя различными способами, представленными на схеме 50.
Примером се/со-каураноида, образовавшегося по способу а, может
служить веллозинон 2.631 — кетоспирт, найденный в бразильском растении
Vellosia caput-adeae. При расщеплении по способу б образуются трицикли-
ческие вещества с девятизвенным кольцом. К этому типу принадлежит
шикодомедин 2.632 — действующее цитотоксическое начало из растения
Rabdosia shikoniana.
Наиболее представительную группу се/ш-каураноидов составляют
соединения с углеродным скелетом 2.633. Первое из обнаруженных веществ
такого типа, 2.634, было названо энмеином. Отсюда все его структурные
аналоги называют иногда энмеинами, хотя каждому соединению дано
собственное имя. Название вещества 2.634 происходит от японского "Enmei-so",
растения, принадлежащего к роду Isodon. Поэтому для соединения 2.634
194

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Схема £0
Способы образования секо-каураноидов
существует синоним "изодонин". Структура изодонина иллюстрирует, что
расщепление по пути в сопровождается глубокими окислительными
процессами с последующим замыканием кислородосодержащих циклов. Такое
их расположение, как в энмеине, наиболее распространено, но встречается
и другая архитектура гетероциклов, как, например, в эффузине 2.635.
Многие энмеины относятся к горьким началам растений. Однако их
горечь сильно зависит от взаимного расположения в пространстве гидро-
ксильных заместителей и карбонильных групп. Так, изодональ 2.636
обладает чрезвычайно горьким вкусом, а его стереоизомер триходонин 2.637
безвкусен. Наличие же в молекуле фрагмента а,Р-ненасыщенного кетона для
присутствия горького привкуса необязательно. В то же время, как и у других
изопреноидов, последний фрагмент обусловливает цитотоксические
свойства энмеинов.
2.3.6.2. Производные хибана, бейерана, трахилобана и атизирана
Другие типы тетрациклических дитерпеноидов, биосинтез которых
показан на схеме 48, встречаются в природе значительно реже соединений
каурановой группы. Непредельный углеводород 2.638 носит название хиба-
ена, а энантиомерный ему моноен 2.639 — стахена. Метаболиты, имеющие
стереохимическую конфигурацию последнего, выделяют в группу бейерана.
195
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
С°2Н 2.641
сн2он
2.643
Большинство найденных в природе хибанов, бейеранов, трахилобанов
и атизиранов представлены спиртами и кислотами, т.е. соединениями
умеренной степени окисленности. Например, кислоты трахилобановая (цикло-
э««?-кауреновая 2.640) и ангелоилатизеновая 2.641 продуцируются
подсолнечником и родственными видами растений. Более окисленные
метаболиты, подобные сеяо-бейерановой альдегидокислоте 2.642 или яватриолу 2.643,
встречаются редко.
2.3.6.3. Группы стемодана, скопадулана, хелифульвана
В катионе 2.542 (см. схему 45) может происходить протонотропная
перегруппировка, в результате которой положительный заряд перемещается
на атом С9 (формула 2.644). Дальнейшие превращения этой частицы дают
набор углеродных скелетов, мало распространенных в природе, но
заслуживающих внимания из-за наличия среди них веществ с высокой
физиологической активностью. На схеме 51 показано, что от интермедиата 2.644
берут начало несколько углеродных каркасов в результате реакций, во
многом аналогичных приведенным на схеме 48.
Хелифульвановый скелет получил свое название от африканского
растения Helicrium fulvum, из которого была выделена кислота 2.645. Стемодано-
вые дитерпеноиды, такие как стемодинол 2.646, найдены в растении Stemodia
maritima, используемом на островах Карибского архипелага для лечения ве-
СН2ОН
2.647
СН2ОН
2.648
196

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 51
Превращения пимаранового карбокатиона 2.644
Скопадуланы
Стемараны
Стемоданы
нерических болезней. В том же растении присутствует диол стемарин 2.647—
обладатель стемаранового скелета»
Грибок Cephalosporium aphidicola синтезирует тетраол афидиколин 2.648,
в котором стереохимия сочленения циклов C/D обратна таковой у стемо-
данов. Афидиколин ценен как специфический ингибитор ДНК-полимера-
зы-ос — одного из ферментов, участвующих в
биосинтезе ДНК. Для биохимии это вещество
представляет собой важное орудие исследования сложного
процесса образования и функционирования молекул
наследственного вещества.
Производные скопадулана в виде скопадульце-
вых кислот А 2.649 и В найдены в растении Scoparia
dulcis, которое используется в народной медицине
Южной Америки, Индии и на Тайване для лечения
язвы желудка. Именно скопадульцевые кислоты, ин-
гибируя фермент Н+,К+-аденозинтрифоефатазу, понижают секрецию
соляной кислоты в желудке, чем и обусловлен противоязвенный эффект S. dulcis.
НОоС
2.3.7. Биогенетическое древо цембрана
Конструированием рассмотренных в предыдущем разделе тетрацикли-
ческих молекул завершается магистральный путь биосинтеза растительных
дитерпеноидов. Отдельные его стадии были выяснены в относительно
давние времена, и сейчас эти главы химии природных соединений выглядят
классикой. Новое развитие знаний о дитерпеноидах в значительной мере
связано с изучением метаболизма морских организмов. Из разд. 2.3.3
известно, что морские беспозвоночные, а также наземные растения продуцируют
разнообразные производные цембрана — гипотетического углеводорода с
197
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
четырнадцатизвенным циклом. В природе имеются ферменты, способные
осуществлять трансаннулярные реакции внутри этого цикла. Субстратами их
большей частью служат цембрены, и механизм трансаннулярных
циклизаций подобен реакциям енового синтеза. Цембрены содержат обычно три
или четыре олефиновые связи, что предоставляет много вариантов для
осуществления разных еновых реакций. Поэтому из цембранового корня
произрастает ветвистое биогенетическое древо, подобное тем, которые
имеются в сесквитерпеновом ряду. Представление о нем дает схема 52.
Схема 52
Биосинтез циклоцембраноидов
3-8
Таксаны
Ь Вертицилланы
Асбестинаны фо-из
20
Басманы
•"«*■
1
2-
7-
-12
-11
Г
20.
Ч.
9
^Jl1
[»2 1
| 7
8
3Л^
/ |4
13Ч^/Т~2 18
м/ъ
■"17
Л
I6
'б
J
2-
-11
1
■>
Кпадиепланы
(эуницилланы)
2.663
2.666
Бриареаны
198

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Большинство веществ, возникших на путях, очерченных схемой, найдены
в составе морских беспозвоночных. Однако продуцентами многих типов
выступают также растения и насекомые. В частности, исключительно
растительными метаболитами являются таксаны. Они синтезируются деревьями и
кустарниками, принадлежащими к семейству тиссовых (Тахасеае). Так, кора и
все части тисса ягодного (Taxus baccata) ядовиты. Причина токсичности
кроется в биосинтезе смеси таксанов, среди которых преобладает таксол
2.650. Это сильный цитотоксин (ЕД50 ~ 10~3мг/л), проявляющий
противоопухолевые свойства. Клинические исследования выявили, что таксол и
несколько его полусинтетических производных очень эффективны при лечении рака
молочной железы и яичников. Поэтому таксанам прочат важное место в
химиотерапии рака, если будет решена проблема их промышленного
синтеза. Дело в том, что хотя тисе ягодный достаточно распространен в умеренно
теплом поясе Евразии и Америки и даже образует лесные заросли, все же
он не может служить сырьем для промышленного производства. Дерево
растет очень медленно, достигает возраста 3—4 тысяч лет, а для получения
одного килограмма таксола необходимо уничтожить 3 000 деревьев.
На клеточном уровне точкой приложения цитотоксического действия
таксола служит веретено — субклеточная структура, обеспечивающая
расхождение хромосом во время клеточного деления (митоза). Таксол
блокирует нормальное функционирование веретена, в результате чего хромосомы
не расходятся и начавшееся деление клетки не завершается. Вещества с
подобным типом действия называются митозными ядами.
Таксаны найдены только в двух близко родственных родах Taxus и
Cephalotaxus. Помимо таксола, в них выявлено около сотни его аналогов.
Почти всегда, наряду с таксанами, присутствуют продукты их
перегруппировки. Наиболее часто это 11(15 -> 1)аЬео-таксаны, такие как бревифолиол
2.651. Реже встречаются 2(3 -> 20)аЬео-таксаны, подобные полиолу 2.652.
Приставка "abeo" в этих названиях указывает на перегруппировку скелета.
Цифры в первом случае обозначают, что атом СП утратил связь с С15 и
возникла новая связь его с С1. Аналогично во втором случае разрыв связи
С2—СЗ сопровождается присоединением С2 атома к С20.
НО о
НО ОН
Me О Ph О
АсО-
АсО
>*2 20
2.652
2.653
2.654
199
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Биогенетический предшественник таксанов спирт вертициллол 2.653
продуцируется растением Sciadopitis verticillota, также принадлежащим к
семейству тиссовых. Углеродный скелет, лежащий в основе строения алкоголя
2.653, назван вертициллановым.
К области растительного метаболизма принадлежит также углеродный
скелет басмана. Однако это очень редкий структурный тип. Известен только
7,8-эпокси-4-басмен-6-он 2.654, который в количестве 3,1 мг был выделен
из 253 кг греческого табака.
Интересные циклоцембраноидные дитерпеноиды синтезируются
термитами. Многие их виды вырабатывают вязкий секрет, представляющий собой
раствор дитерпеноидов в смеси пиненов, мирцена и других монотерпено-
вых углеводородов. Часть компонентов секрета служит феромонами тревоги,
следа и узнавания, часть выступает в качестве защитных токсинов. Роль
следового феромона у термитов-рабочих исполняет цембрен А 2.485. В то же
время секрет термитов-солдат содержит сложную смесь продуктов его
циклизации. Состав этой смеси сильно варьирует в зависимости от вида и даже
у разных популяций одного и того же вида. Биосинтез циклоцембрановых
метаболитов термитов начинается с циклизации С12—С16, в результате чего
образуются бициклические се/ш-тринервитаны, такие как триацетоксисе-
котринервитан 2.654. Приставка "секо" здесь используется потому, что
термитовые секреты более богаты трициклическими тринервитанами, по
отношению к которым первые вещества формально являются продуктами
расщепления цикла. На самом деле тринервитановый скелет образуется из се-
котринервитанового путем циклизации С9—С16. Тринервитаны, как и
другие дитерпеноиды, принадлежащие к этой биогенетической ветви, обычно
имеют природу спиртов и ацетатов, как, например, 1(15),8(19)-тринервита-
диен-9-ол 2.655.
Еще один акт циклизации в скелете тринервитана дает тетрацикличе-
ские кемпаны. Стереохимия этих соединений показана формулой 2.656 на
примере П(12)-кемпена. Существуют еще два тетрациклических скелета,
производные которых встречаются в секретах термитов в минорных
количествах. Это лонгипаны и риппертаны. Первые образуются путем циклизации
CI—C5 в тринервитановом остове. Их представитель лонгипенол 2.657
фигурирует в схеме 52. Риппертановый скелет представляет собой (см. формулу
2.658) продукт миграции метального заместителя в кемпановом
предшественнике.
Многие другие типы циклоцембраноидов образуются на
метаболических путях морских беспозвоночных и водорослей. Наиболее
представительную группу их составляют бриареаны. Это продукты вторичного
метаболизма восьмилучевых кораллов: горгонарий и алциолярий. У этих сидячих жи-
2.654 2.655 2.656
200

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2,662 2.664 2.665
вотных бриареаны функционируют как средства химической защиты. С
точки зрения химии данный структурный тип характеризуется высокой
степенью окисленности и обилием функциональных групп, обрамляющих
основной углеродный остов. Отдельные представители обычно именуются бриа-
реинами и бриантеринами с добавлением буквенного индекса, например,
бриареинА 2,659, бриантеин2 2,660. Однако уже использованы все буквы
латинского алфавита и потому появляются новые названия, такие как ре-
ниафоулин 2.661 из коралла Renilla reniformis.
Менее распространены циклоцембраноидные метаболиты кладиелланы
и асбестинаны. Основными их продуцентами также выступают кораллы.
Самым ранним описанным соединением первого типа был эуницеллин 2,662,
найденный в горгонарии Eunicella strkta. Поэтому углеродный скелет 2.663
называют еще эунициллановым. Второе название углеродного остова
происходит от родового названия алционарий Cladiella, из которых выделено
несколько изопреноидов, близко родственных эунициллину. Их типичный
представитель — кладиеллин 2.664.
Еще реже среди метаболитов горгонарии встречаются асбестинаны,
такие, например, как асбестинин-эпоксид 2.665. Они происходят из кладиел-
ланов путем 1,2-сдвига метальной группы. И, наконец, совсем редко
осуществляются в цембрановых предшественниках циклизации СЗ—С7 и С2—Сб. В
этих случаях образуются циклопентановые кольца как у кораллолидов С и F
(2.666 и 2.667 соответственно) из средиземноморской алционарий Alcyonium
coralloides (см. схему 52).
2.3.8. Биогенетическое семейство касбена
Касторовые бобы Ricinus communis содержат углеводород касбен 2.668,
обладающий фунгицидными свойствами и выполняющий функцию фитоалек-
сина. Формально эта молекула может образоваться из цембрена, хотя на
самом деле и цембрен, и флексибилен 2.501, и касбен, скорее всего,
происходят из неклассического катиона 2.669 как общего предшественника.
Окисленные производные касбена, такие как кротонитенон 2.670, в природе
встречаются редко. Молекула 2.668 более интересна тем, что путем трансанну-
лярных циклизаций из нее возникает биогенетическое семейство ди-, три-
201
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.674 2.675 2.677
и тетрациклических терпеноидов, многие из которых обладают высокой
физиологической активностью. Представители этого биогенетического древа
характерны для двух семейств растений: Euphorbiaceae (молочайные) и
Thymelaeaceae (волчниковые). На схеме 53 показаны последовательные
стадии усложнения углеродного скелета касбана и приведены названия
гипотетических предельных углеводородов, соответствующие каждой из
образующихся циклических систем. Первая из них носит название латирановой.
Простейший представитель веществ этого структурного типа бертиадиол
имеет химическое строение 2.671. Большинство других производных латира-
на представляют собой полиолы, ацилированные разнообразными
органическими кислотами. Наиболее часто встречаются сложные эфиры ингола,
латирола и жолкинола 2.672—2.674.
Со стадии латирана биогенез касбеноидов направляется по трем путям.
Так, в результате расщепления циклопропанового кольца и циклизации
образуются вещества с углеродным скелетом мирсинана. Их представители,
такие как мирсинол Mj 2.675, пока найдены только в одном виде молочая —
Euphorbia mirsinites.
Другой вид молочая, Euphorbia helioscopia, продуцирует вещества с
углеродным скелетом се/со-латирана 2.676, такие как эуфоскопин А 2.677. В этом
ряду интересен непредельный кетон ятрофон 2.678, выделенный из
растения Jatropha gossipiifolia. Он относится к сильным ингибиторам сульфгид-
рильных энзимов (см. раздел 1.9.1) и обладает цитотоксическими и
противоопухолевыми свойствами. Молекула 2.678 атакует SH-группу активного
центра фермента таким образом, что одновременно образуется новая
углерод-углеродная связь (схема 54).
202

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 53
Биосинтез касбеноидов
Дафнан
Кротофорболан
Кротофолан
Третий биогенетический путь, ответвляющийся от латирана,
начинается с установления химической связи между атомами С5 и СИ. Он дает
особенно обильный урожай биологически активных веществ.
Большое значение в современной науке приобрели некоторые
соединения тиглианового ряда. Так называемое кротоновое масло, получаемое из
растения Croton macrostachis, содержит смесь дитерпеновых соединений —
Схема 54
Алкилирование сульфгидрильных энзимов ятрофоном
2.678
HS—R
203
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
производных полиола форбола 2.679. Большинство из них представляют
собой сложные эфиры, такие как миристат-ацетат форбола 2.680 и тетрадека-
ноат-ацетат форбола 2.681, сокращенно обозначаемый как ТРА. Эти
вещества — чрезвычайно сильные раздражители (ирританты). Нанесение на кожу
млекопитающего даже нанограммовых количеств ТРА вызывает быструю и
энергичную воспалительную реакцию и долго не заживающие дерматиты.
Еще в меньших дозах сложные эфиры 2.680 и 2.681 ведут себя как
промоторы канцерогенеза или коканцерогены. Смысл этих терминов состоит в
следующем. Уже говорилось, что существуют химические соединения,
именуемые канцерогенами. Достаточно длительное попадание небольших доз их в
организм животного или человека вызывает образование злокачественных
опухолей. Промоторы или коканцерогены сами не способны индуцировать
заболевание, но в большой степени ускоряют и усиливают действие
канцерогенов. Изучение эффектов ТРА и других эфиров форбола на живые
клетки выявило их уникальную и очень разностороннюю способность влиять на
протекание физиологических и биохимических процессов,
фундаментальных для клеточной жизнедеятельности. Поэтому эти вещества стали
инструментами, с помощью которых биология надеется найти ответы на ряд
важных нерешенных вопросов, например, таких как регуляция клеточного
размножения и дифференциации*, причины злокачественного перерождения
и роста, способы борьбы с ним и др.
Вещества инженанового и дафнанового рядов также принадлежат к
сильнейшим цитотоксинам, ихтиотоксинам и ирритантам. Как правило, они
обладают чрезвычайно горьким вкусом. Некоторые представители их
интересны как противоопухолевые соединения. Примером таковых может
служить дибензоат инженола 2.682, выделенный из растения Euphorbia esula и
R<0
2.679 R = Rt = H
2.680 R = Ac; ^ = C13H27CO
2.681 R = Ac; R, = C14H29CO
CH2OH
OCOPh CH2OCOPh
2.682
i""*o
HO CH2OH 2.683
2.685
* Термин "дифференциация" обозначает способность живых клеток при делении давать
неравноценное потомство. В результате дифференциации из одной яйцеклетки возникает весь
набор тканей взрослого организма, .клетки которых обладают совершенно разными свойствами
и функциями.
204

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
проявляющий антилейкемические свойства. В я го- /—ч
дах встречающегося повсеместно в лесах умерен- о :=\ V*0
ной зоны растения Daphne mesereum (волчье лыко) %^<^ъг^^^0
содержится ортоэфир дафнанового ряда мезере- \/ |Г у ^^
ин 2.683. Этот дитерпеноид — мощный ихтиоток- '\>^\/ущ*
син. Смертельная концентрация его для рыб со- ОН
ставляет всего лишь 5 • 10~6 мг/л. Он сильный яд и 2.686
для теплокровных животных, включая человека.
Кожно-раздражающие свойства дафнанов часто еще более выражены, чем
у ТРА. Например, ирритантная активность резинифератоксина 2.684
оценивается как в 100 раз более сильная, чем у форболового эфира 2.681,
Расщепление трехчленного цикла в тиглиановом скелете может
происходить и таким образом, что образуются изомерные дафнанам кротофорбо-
ланы. Куркузон А 2.685, выделенный из растения Jatropha curcus, относится
к этому ряду. Кротофорболаны встречаются значительно реже, чем другие
типы касбеноидов. В свою очередь, кротофорболановый скелет может
перегруппировываться в производные кротофолана. Несколько таких
метаболитов, как, например кротофолин 2.686, найдены в растениях рода Croton.
2.3.9. Другие дитерпеноиды —
продукты циклизации геранилгераниола
Все циклические С2о-изопреноиды, о которых шла речь до сих пор,
биогенетически происходят из пирофосфата геранилгераниола. Циклизация
этой молекулы — ферментативный процесс. Результат его зависит от той
конформации, которую приобретает исходный предшественник, адсорби»
руясь на активном центре фермента. Если не считать мало
распространенных случаев (см. разд. 2.3.2), то упоминаемые до сих пор циклические ди-
терпеновые молекулы синтезируются в природе из пирофосфата
геранилгераниола, принимающего перед актом циклизации одну из двух
конформации, показанных на схемах 40 и 41. Однако углеродная цепь
геранилгераниола достаточно длинна и гибка, чтобы сворачиваться и иными способами,
а в природе имеются ферменты, фиксирующие разнообразные
конформации ее и осуществляющие реакции циклизации. К тому же, исходный
ациклический предшественник содержит три олефиновые связи, которые под
действием энзимов могут менять свои места и тип геометрической
изомерии. Все это предоставляет природе много шансов для конструирования
полициклических молекул. В этом разделе приведены примеры того, как
возможности такого рода реализуются на самом деле.
Достаточно обширное биогенетическое семейство возникает при
циклизации геранилгераниолпирофосфата в конформации 2.687. В результате
реакции, инициируемой отщеплением пирофосфата (схема 55), прежде всего,
рождается бициклическая система из пяти- и одиннадцатизвенных циклов,
именуемая долабеллановой. Дитерпеноиды этого структурного типа
образуются у морских бурых водорослей семейства Dictyotaceae, а также найдены
в кораллах и моллюсках Dolabella, куда они, скорее всего, попадают с
растительной пищей. Стереохимия долабелланов изменчива. В одиннадцати-
звенном цикле могут находиться одна или две двойные связи в разной
геометрической конфигурации. В формуле 2.687 олефиновые связи end
205
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 55
Биогенетическое семейство долабеллана
показаны в виде Е-изомеров. Однако циклизация в долабелланы может
предваряться их изомеризацией. Результат этого выражается в существовании
геометрических и позиционных изомеров, таких как вещества,
изображенные формулами 2.688—2.690. У большинства метаболитов данного
структурного типа наблюдается m/шнс-сочленение циклов, но цис-стереохимия
также иногда имеет место, как, например, у столонидиола 2.691 — цитотоксиче-
ского метаболита коралла из рода Clavularia.
Как явствует из схемы 55, долабеллановые соединения располагаются в
узловой точке биосинтеза. В случае вовлечения их в дальнейшие
метаболические реакции результат зависит от стереохимии одиннадцатизвенного
кольца. Если геометрия его такова, как у диена 2.688, то имеет место
циклизация в трициклические доластаны. Они продуцируются водорослями
Dictiotaceae, откуда попадают в организм морских зайцев рода Aplisia.
Обычно доластаны, которых известно около двух десятков, имеют химическую
206

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
природу полиолов и отличаются от первого их выделенного представителя
долатриола 2.692 числом и положением гидроксильных групп и двойных
связей. В мягком коралле Clavularia inflata найдены стереоизомеры доласта-
нов, названные клавуларинами (см. формулу 2.693). Выделенный из
водоросли Dictiota cervicomis цервикол 2.694 — представитель се/ео-доластанов.
Если обе двойные связи в одиннадцатизвенном цикле долабеллана
находятся в Е-конфигурации, как в интермедиате 2.695 (см. схему 55), то
возможно образование трициклического углеродного остова фузикоккана.
Своим названием этот структурный тип обязан фитопатогенному грибу Fusicoccum
amigdali, который паразитирует на персиковых и миндалевых деревьях и
наносит немалый ущерб садам в Средиземноморье. Гриб синтезирует набор
химически родственных фитотоксинов, среди которых наибольшей
активностью обладает фузикокцин А 2.696. Другой род грибов, Cladosporium,
производит родственные метаболиты котиленины, отличающиеся от фузикок-
канов структурой сахаридного остатка. Это видно из формулы котиленина С
2.697. Оба типа фитотоксинов стимулируют рост растительных тканей и
препятствуют закрыванию устьиц. В результате этого побеги погибают от
несбалансированного роста и обезвоживания.
В высших растениях фузикоккановые производные не встречаются, но
обнаружены у низших форм растительного царства, каковыми являются
печеночники. Метаболиты их менее окислены и отличаются от грибковых
аналогов стереохимическими деталями, что видно при рассмотрении
строения анадензина 2.698 из печеночника Anastrepta arcadensis. Вещества с фу-
зикокканоподобным скелетом обнаружены также в бурых морских
водорослях. Эпоксидиктимен 2.699 выделен из водоросли Dictiota dichotoma. Имея
тот же углеродный скелет, он отличается от фузикокканов грибов и
печеночников ориентацией изопропильной группы и стереохимией сочленения
циклов. В этой же водоросли найден представитель се/ео-фузикокканов
альдегид диктималь 2.700 (см. схему 55).
Только печеночники способны синтезировать веррукозаны — тетрацик-
лические дитерпеноиды, также образующиеся из долабелланового
предшественника. Их известно несколько десятков. В этом ряду наиболее обычны
спирты, подобные 2{3-гидроксиверрукозану 2.701. Изомерные веррукозанам
соединения с углеродным скелетом 2.702 называются неоверрукозанами.
207
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
МеОН2С ОН zm он 2М7 i zm
2.699 2.701 2.702 2.705
Кроме рассмотренных выше типов, в долабеллановом семействе
известны некоторые уникальные единичные дитерпеновые молекулы. К ним можно
отнести минорные метаболиты водорослей фасциоланы, такие как фасцио-
ла-7,18-диен-17-аль 2.703 (см. схему55). Несколько интересных соединений
образуются после сдвига метальной группы С15->С11. Перегруппированный
карбокатион 2.704 может стабилизироваться путем отщепления протона.
Таким способом синтезируется молекула неодолабеллина 2.705. Кроме того,
стабилизация катиона может осуществляться через трансаннулярную атаку
двойных связей. Инициируемая таким образом реакция завершается биосинтезом
единственных известных в природе тетраквинанов кринипеллинов 2.706 и
трициклического метаболита пресфаэрола 2.707. Этот же путь, но
осложненный реакциями расщепления и рециклизации, ведет к бромосфаэролу 2.708.
Два последних вещества найдены в красной водоросли Sphaerococcus coroni-
pifiolis, кринипеллины — продукты жизнедеятельности базидиомицета CrinipeUis
stipitaria, а неодолабеллин продуцируется мягким кораллом Clavularia koellikeri.
Другие способы циклизации геранилгераниола не дают начала таким
богатым биогенетическим семействам, как долабеллановое. Некоторые
интересные реализуемые природой случаи показаны на схеме 56. В грибах рода
Cyathus (так называемые грибы птичьих гнезд) пирофосфат
геранилгераниола подвергается циклизации в конформации 2.709. Происходящая вслед за
208

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 56
Малораспространенные способы циклизации геранилгераниола
(jDPP
Циатаны
Амфилектаны
Циклоамфилектаны
этим перегруппировка промежуточного карбокатиона приводит к
углеродному скелету циатана. Обладатели его носят названия циатинов. Так, циа-
тин А3 имеет химическое строение 2.710. Циатановый кетон 2.711 найден в
совершенно другом типе живых организмов — в губке Higginsia, обитающей
у побережья Австралии.
В коре коричного дерева {Cinnamonum cassia) содержится до десятка
дитерпеноидов, родственных цинкассиолу Di 2.715. Эти метаболиты
ответственны за антиаллергические свойства традиционных препаратов,
получаемых из корицы по прописям восточной медицины. В основе строения цинкас-
сиолов лежит углеродный скелет 2.714, для которого предположен путь
биосинтеза из геранилгераниола, находящегося в конформации 2.712.
Аналогично образуется остов 2.713, обладателем которого является молекула риано-
дина 2.716. Это метаболит растения Riania speciosa. В дозах 20—300 мг/кг он
209
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
7-Изоциано-11(20),
14(15)-Амфилектадиен
8-Изоциано-10-цикло-
амфилекген
вызывает гибель млекопитающих, происходящую от необратимого спазма
скелетных мышц. В нетоксических концентрациях рианодин усиливает
сердечную деятельность и нормализует нарушенный ритм сокращений сердца
(антиаритмическое действие), что представляет практический интерес.
Морские губки, принадлежащие к роду Hymeniacidon, синтезируют
токсичные и бактерицидные изонитрилы, в которых изоциановая группа
присоединена к дитерпеновому углеродному скелету, названному амфилекта-
новым по названию вида Н. amphylecra. Предполагают, что в этом случае
циклизации предшествует миграция двойных связей и приобретение гера-
нилгераниолом конформации 2.777. Продолжается этот биосинтетический
путь еще одним актом циклизации, который ведет к циклоамфилектанам.
Стереохимия этих соединений показана формулами 2.718 и 2.719.
Способность синтезировать амфилектаны не ограничивается губками. Очень
эффективный противовоспалительный и обезболивающий ксилозид псевдоптеро-
зин 2.720 выделен из восьмилучевого коралла Pseudopterorgia elisabethae.
Фармакологические свойства амфилектана 2.720 объясняются тем, что в
организме млекопитающих он ингибирует реакции каскада арахидоновой
кислоты, "запускающего" процесс воспаления (см. разд. 1.6.1.2).
На схеме 56 приведен еще один пример биосинтеза из геранилгера-
ниол-пирофосфата, когда циклизация линейной молекулы его происходит
одновременно с обоих концов. По такому способу строится молекула обту-
содиола 2.727, метаболита красной водоросли Laurencia obtusa.
2.3.10. Иррегулярные дитерпеноиды и вещества неясного биогенеза
Иррегулярные дитерпеноиды, т.е. вещества, биогенетическим
предшественником которых не является геранилгераниол, встречаются в природе
редко. Их примером может служить моноциклический изопреноид сс-камфо-
рен 2.722 из камфорного дерева Cinnamonum camphora.
210

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Существует достаточно много С20-изопреноидов, углеродный скелет
которых не соответствует изопреновому правилу. Как не раз уже встречалось в
предыдущих разделах (см., например, бромосфаерол 2.708), эти нарушения
происходят из-за перегруппировок, расщеплений и рециклизаций,
протекающих в ходе биогенеза. Иногда способ образования конкретной молекулы
трудно уяснить без проведения специальных биосинтетических
исследований. Так, не совсем понятно, каким образом сконструированы природой
такие вещества, как эреманы 2.723 из растений рода Eremophila или лауре-
нен 2.724 — ингредиент эфирного масла Dacridium cupressinum.
Нет смысла перечислять другие подобные метаболиты. Тем более, что
их родословная, надо надеяться, прояснится по мере прогресса науки, как
это случилось, например с сардарицином 2.725. Он был выделен в 1971 г. из
плесени Sardaria araneosa. О биогенезе этой полициклической молекулы
нельзя было сказать ничего определенного, пока дальнейшие исследования
не выявили, что ее предшественником служит секогфузикоккан (см. 2.700,
схема 55) и конструирование циклической системы сардаршшна
происходит в результате реакции Дильса—Альдера 2.726-*2.725.
2.4. Сестертерпеноиды
2.4.1. Ациклические сестертерпеноиды
Сестертерпеноидами называют природные вещества, молекулы
которых построены из пяти изопреновых эквивалентов и, следовательно,
состоят из 25 углеродных атомов. По числу известных представителей это
наиболее бедная группа изопреноидов. Биогенетическими родоначальниками ее
выступают геранилнеролидол 2.727 и геранилфарнезол 2.728. Первый из этих
спиртов найден среди вторичных метаболитов фитопатогенного гриба Cohlio-
bolus heterostrophus, вызывающего болезнь пятнистости листьев маиса, а
второй входит в состав воскообразных выделений насекомого Ceroplastes alboli-
neatus. Все другие известные сестертерпеноиды биогенетически происходят
из пирофосфатов алкоголей 2.727 и 2.728 путем реакций окисления,
циклизаций и перегруппировок.
211
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
СН2ОН
2.727
2.728
2.729
2.730
Ациклические С25-соединения широко представлены в морских губках.
Обычно они содержат фурановые циклы, а часто и функциональность тет-
роновой кислоты. Сестертерпеноидные тетронаты эти обладают
антибактериальными и цитотоксическими свойствами и играют важную
химико-экологическую роль в жизни губок. Такие их метаболиты, как стробилин 2.729
или дигидроирцинин 2.730 входят в систему химической защиты этих
примитивных неподвижных животных, необходимую им, чтобы противостоять
хищникам и микроорганизмам.
2.4.2. Пренилированные С10-С2о-из(шреноиды
Молекулы многих С25-соединений построены таким образом, что
состоят из какой-либо уже известной нам кольцевой системы, снабженной
пренильной боковой цепью. Они могут быть моно-, би- и трициклическими
и биогенетически образуются из пирофосфата алкоголя 2.728, который
вовлекается в реакции циклизации, характерные для биосинтеза терпеноидов
низших порядков, а оставшаяся не затронутой реакцией часть
предшественника принимает вид пренильной боковой цепи. Здесь наблюдается полная
аналогия с биосинтезом пренилированных сесквитерпеноидов в С20-ряду
(см. разд. 2.3.2). Основные типы подобных вторичных метаболитов
приведены в табл. 7.
Среди сестертерленоидов, принадлежащих к структурным типам,
помещенным в таблицу, имеется много интересных своей биологической
активностью соединений. Практически все С25-метаболиты губок обладают
антимикробными и ихтиотоксическими свойствами. Особенно интересны в этом
отношении ш^нсестертерпеновые циклические перекиси, такие как мугу-
билин 2.731, Структурный аналог последнего маноалид 2.732 (см. табл. 7),
помимо антимикробных свойств, ценен высоким противовоспалительным и
212

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Таблица 7
Пренилированные С,0 и С20-изопреноиды
Моно-, ди-, сесквитерпено-
вый прототип (раздел)
1
Ретинан
6гЬ
Цембран (2.3.3)
"Я
Охгодан(2.1.2)
ct^
Лабдан (2.3.4.2)
сХг
Т '
Клеродан (2.3.4.2)
Спонгиан (2.3.5.5)
Углеродный скелет
2
J><y^N>^^-SsX^s/V4/A^'
<ic6 ,
Х^л-
^К^Ч^А^^Ч^Лч/чДч^
j^S^
х^А^А/
уТ4^
д^~^
Хейлантан
Сестертерпеноид
Продуценты
3
Губки
Насекомые
Губки
Губки
Высшие
растения
Губки
Губки
Папоротники
Представитель
4
^А 2.7J2 0
. со2н
Цериферовая кислота
Гиппоспонгин
А-й?^
2.7J4
Салвилейколид
^ЪО^Ч^^АЛо
" Палауопид
Какоспонгиолид
Хейлантатриол
213
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
1
сР^
н
Фузикоккан (2.3.9)
Долабеллан (2.3.9)
Qui
W
Пикразан (2.3.5.6)
об
Ч-
Валеранан (2.2.3.4)
2
rf^
Ч
Офиоболан
Преофиоболан
^|XkV
00"
1^
£O^OU
I
3
Грибы,
насекомые,
папоротники
Насекомые
Высшие
растения
Губки
Окончание габл 7
4
°фГт
нсЛ
2.735
Апболинол
MeOijW
MeOv^AJAJAv °^0
lT^^ox)
Одиендан
Гс^Г^
Ирцианин
обезболивающим действием у млекопитающих. Он необратимо ингибирует
фермент фосфолипазу А2, который катализирует гидролиз фосфолипидов с
освобождением арахидоновой кислоты. Поэтому блокирование фермента
маноалидом приводит к выключению арахидонатного каскада, что, в свою
очередь, предотвращает развитие воспалительной реакции (см. разд. 1.6.1.2).
Аналог лактона 2.732 секоманоалид 2.733 ингибирует другой фермент
млекопитающих — адьдозоредуктазу, который восстанавливает, в
частности, глюкозу до сорбита. У больных диабетом из-за повышенной
концентрации глюкозы в крови эта реакция идет особенно интенсивно, причем
сорбит отлагается в сетчатке глаза и возникает так называемая
диабетическая катаракта. Поэтому секоманоалид — потенциально важное средство
для профилактики заболевания. Таким же механизмом биологического
действия обладает десидеапалауновая кислота 2.734 (табл. 7).
СП'
2.731
2.733
214

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Летом 1970 г. в США и Канаде наблюдался
большой неурожай зерновых по причине
массового эпидемического заболевания растений.
Исследование этого бедствия выявило, что
посевы поражены фитопатогенным грибком Drech-
lera maydis или Helminthosporium maydis. Была
установлена и химическая природа фитотоксинов
гриба. Ими оказались сестертерпеноиды офиоболины. Они присутствуют и в
некоторых других видах фитопатогенных грибов. Из них офиоболин С 2.735
(см. табл. 6) встречается, вероятно, наиболее часто.
Стереоизомерные вешества, отличаюшиеся от офиоболинов способом
сочленения циклов А/В, относят к ряду церопластана. Их представители,
такие как церопластол 2.736, найдены в составе воскоподобного секрета
чешуекрылых насекомых Ceroplastes. Этот секрет сплошным слоем
покрывает чешуи насекомого, предохраняя их от высыхания.
2.4.3. Сестертерпеноиды с уникальными углеродными скелетами
Некоторые С25-соединения представляют собой производные
циклических систем, не встречающихся в других типах изопреноидов. В состав их
уникальных углеродных скелетов входят от двух до пяти карбоциклов. Так,
представителем бициклических соединений служит противомикробный нор-
сестертерпеноид трункулинА 2.737 из губки Latruncula brevis, а трицикли-
ческий остов лежит в основе химического строения гаскардовой кислоты
2.738. Последняя входит в состав секретов чешуекрылого насекомого Gascardia
madagascarensis. Выше уже упоминалось о наличии в выделениях
чешуекрылых сестертерпеноидов других типов. Еще один пример их метаболизма —
церорубеновая кислота-Ш 2.739 из осы Ceroplastes rubens — демонстрирует
поразительную способность насекомых конструировать уникальные изопре-
ноидные структуры. В этом отношении их превосходят только губки,
которые, кроме уже описанных в табл. 7 типов, синтезируют сестертерпеноиды
с углеродным скелетом скаларана 2.740. Первым выделенным тетрацикли-
19 20
С02Н
2.740
2.741
2.742
215
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
НОч • ч ческим метаболитом этого типа был скаларин
I ^ V-CH2OH 2.741. У большинства его аналогов в молекулах
jS \\ч имеются одна или две альдегидные группы, как,
Г yL/~0Н например у скаларадиаля 2.742. Многие скалара-
^л. /}— = у. ны относятся к гомо- и бмс-голю-сестертерпено-
—([ идам, т.е. веществам, содержащим один или два
2.746 дополнительных атома углерода по сравнению с
каноническим скелетом. Экстраатомы могут
занимать два положения в каркасе скаларана: С24 и С20. Например диальде-
гид 2.743 представляет тип 24-метилскаларана, а фолиаспонгин 2.744 —
20,24-диметилскаларана.
Все тетрациклические сестертерпеноиды губок обладают противомик-
робными и ихтиотоксическими свойствами и служат им средствами
химической защиты. Некоторые скаларановые метаболиты найдены у
голожаберных моллюсков. К таковым, например, относится седнолид 2.745из Chromo-
doris sedna. Это животное лишено раковины и мало подвижно.
Единственный шанс уберечься от хищников в таком случае — иметь надежную
химическую защиту. В ходе эволюции моллюск приобрел устойчивость к
токсинам губок, питается ими, а слегка видоизмененные скалараны накапливает
в своем теле как пищевые дитерренты для рыб и других потенциальных
врагов.
Биосинтез скаларанов, а также всех других сестертерпеноидов начинается
с геранилфарнезилпирофосфата. При этом решающее значение имеет кон-
формация, которую приобретает линейная молекула пирофосфата 2.727 на
активном центре циклизующего фермента. В упрощенном виде это показано
с помощью схемы 57. На ней, помимо прочего, приведен биосинтез еще
одной уникальной молекулы — пентациклического триквинана ретигенаро-
вой кислоты 2.747. Она выделена из гималайских лишайников рода Lobaria.
Формула 2.747 изображает структуру лишь одного компонента природной
смеси стереоизомеров.
Можно еще отметить, что карбокатион 2.748 дает начало двум типам
макроциклических сестертерпеноидов. Один представлен на схеме 57
формулой варикуланола. Другой состоит из конденсированных пяти- и пятнад-
цатизвенного циклов, как у метаболита грибов терпестацина 2.746 —
вещества, обладающего интересной физиологической активностью,
представляющей потенциальный интерес для борьбы со спидом.
Хотя, как уже говорилось, сестертерпеноиды — наименее
представительный тип изопреноидов, их известно не так уж мало. Число открытых
С25-соединений перевалило за четыре сотни.
216

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 57
Некоторые биосинтетические пути в сестертерпеновом ряду
Хейлантаны (см. табл. 6)-
2.738
/ \ г \ *«е
' ^ Варикуланоп
2Л48
2.747
2.5. Тритерпеноиды
Природные соединения, молекулы которых построены из шести изоп-
реновых эквивалентов, называются тритерпеноидами. Углеродный скелет их
состоит из тридцати углеродных атомов. Этот класс веществ очень широко
распространен в природе, особенно в растительном мире. Практически любое
наземное растение вырабатывает какие-либо тритерпеновые метаболиты.
217
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Сзо-Изопреноиды принято классифицировать по числу карбоциклов в
углеродном скелете. Наиболее часто встречаются тетра- и пентациклические
остовы, которым будет уделено здесь первоочередное внимание. Но сначала
необходимо познакомиться с их ациклическими предшественниками.
2.5.1. Ациклические три i ерпеноиды
Из предшествующего изложения известно, что биосинтез каждого типа
изопреноидов (от моно- до сестер-) происходит последовательным
наращиванием углеродной цепи на один изопреновый эквивалент путем его
присоединения главным образом по способу "голова к хвосту". При
переходе к тритерпеноидам этот монотонный порядок нарушается.
Биогенетический предшественник всех тритерпеноидов сквален 2.749 образуется в
результате конденсации двух С15-молекул фарнезилпирофосфата по способу
"хвост к хвосту". Механизм этой реакции сложен. С ее упрощенным
аналогом мы встречались в монотерпеновом ряду при описании биосинтеза
иррегулярных С10-метаболитов из изопентенилпирофосфата (см, схему 15).
Точно по такому же механизму из двух молекул фарнезилпирофосфата 2.122
образуется циклопропановый интермедиат — пирофосфат прескваленового
спирта 2.750. Прескваленовый спирт изредка встречается как природное
вещество, но в основном его судьба определяется ферментативными
процессами, начинающимися отщеплением пирофосфатной группы. Далее
аналогично превращению 2.68->2.73 (см. схему 15) из интермедиата 2.750
образуется сквален.
СН2ОРР
218

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Хотя практически все организмы способны осуществлять биосинтез гек-
саена 2.749, выделить его удается в редких случаях. Лишь печень акулы и
масло амаранта содержат заметные количества этого тритерпеноида. А в
большинстве живых организмов сквален с большой скоростью вовлекается
в реакции биосинтеза циклических тритерпеноидов, стеринов и стероидов.
Достаточно редки в природе также окисленные производные сквалена.
Среди них обращают на себя внимание С30-метаболиты водорослей Laurencia,
структурой своих молекул напоминающие полиэфирные антибиотики (см.
разд. 1.6.1.3 и 1.9.4). Аналогия распространяется и на биологические
свойства. Такие тритерпеноиды водорослей, как тирсиферол 2.751 и теурилен
2.752 принадлежат к сильнейшим цитотоксинам (ЭД50 ~ 0,0003 мг/л ) и
антибактериальным веществам.
Пирофосфат прескваленового спирта может вовлекаться и в другие
превращения, аналогичные представленным на схеме 15. Однако такие события
редки. Вероятно, наиболее яркий случай подобного рода — биосинтез бот-
риококцина 2.753 и продуктов его алкилирования в одноклеточных морских
водорослях Botryococcus braunii.
2.5.2. Т трациклические тритерпеноиды
На схеме 58 показано, каким образом сквален дает начало основным
типам тетрациклических тритерпеноидов, и приведены наименования
гипотетических насыщенных углеводородов, по которым названы
соответствующие им структурные типы. На первой ступени биосинтеза происходит
ферментативное окисление одной концевой олефиновой связи сквалена до сква-
леноксида. Далее индуцированное катионным центром фермента
согласованное перемещение п-электронов, показанное стрелками, приводит к тет-
рациклическому катиону 2.754, Частица 2.754 — ключевой интермедиат в
биосинтезе полициклических тритерпеноидов. Стабилизируясь разными
путями, она дает начало большинству их типов. Ряд последовательных сдвигов
протонов и метальных групп, показанных на взятой в рамку формуле,
завершается конструированием углеродного скелета циклоартана. Под
действием протона трехчленный цикл в последнем может расщепляться по
двум направлениям с образованием производных ланостана и кукурбитана.
Перегруппировка, затрагивающая пятичленный цикл катиона 2.754, имеет
результатом образование баккаранового скелета. Если же стабилизация ин-
термедиата 2.754 происходит без сдвигов углеродных атомов, то возникают
даммарановые тритерпеноиды.
Циклоартановые производные находят только у фотосинтезирующих
организмов, т.е. у растений и водорослей. У грибов и животных биосинтез
ланостанов не включает стадию замыкания трехчленного кольца. В этом случае
серия сдвигов, показанных в рамке на схеме 58, заканчивается миграцией
протона Н9 к С8, а образующийся на С9 положительный заряд уносится
отщепляющимся соседним протоном.
Катион 2.754 содержит гидроксильную группу в положении СЗ. Эта
черта отражает его происхождение из скваленоксида. Как следствие,
подавляющее число тритерпеноидов гидроксилировано по этому положению, что с
целью упрощения не показано на схеме 58.
219
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 58
Биосинтез тетрациклических тритерпеноидов
2.5.2.1. Типы ланостана и циклоартана
Производные циклоартана принято рассматривать как подгруппу ланоста-
новых тритерпеноидов. Давно известное вещество этого типа ланостерин 2.755
был обнаружен впервые в жире из овечьей шерсти, а позже — во многих
животных и растительных организмах. Его циклоартановый аналог циклоар-
тенол 2.756 выделен из большого числа видов растений и водорослей.
Соединения со скелетом ланостана очень широко распространены в
природе. В большинстве случаев при сохранении углеродного остова
структура их молекул усложнена в результате вторичных биосинтетических
реакций окисления, алкилирования и образования кислородосодержащих гете-
роциклов. Особенно склонна к модификациям подобного рода алкильная
боковая цепь. Кроме того, соединения ланостанового ряда существуют в
виде трех стереоизомерных рядов. Стерические различия касаются сочлене-
220

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
ния циклов C/D и асимметрических атомов С20 и С17. Эти ряды имеют
следующие названия:
Ланостан
Эуфан
Тирукаллан
Несмотря на общность углеродного остова биогенетическое происхождение
их различно: эуфаны и тирукалланы образуются из даммарановых
предшественников.
Молекулы не всех ланостановых производных состоят из канонических
тридцати углеродных атомов. Нередко встречаются соединения с
дополнительными метальными, этильными и пропильными группами в боковой
цепи. Первое из подобных веществ было найдено в опии и названо цикло-
лауденолом 2.757. В нем углеродный атом С24 подвергся метилированию. В
циклосвитеноле 2.758 дополнительная метильная группа находится у С22.
Боковая цепь скиммивалихина 2.759 содержит четыре экстрауглеродных атома.
Другие встречающиеся в природе варианты модификации боковой
цепи — это ее перегруппировки или укорочение. С первым случаем мы
встречаемся у короллатадиола 2.760, где произошла миграция метильной группы
по типу ретропинаколиновой перегруппировки. Укорочение боковой цепи
обычно сопряжено с окислительными процессами. Они могут затрагивать
также тетрациклическое ядро или оба фрагмента вместе. Примером
метаболита с окисленной боковой цепью может служить изомастикадиеновая
кислота 2.761. Более глубоко окисленные ланостановые кислоты, называемые
ганодеровыми, продуцируются грибами семейства Polyporaceae. Один из
представителей этого ряда — ганодеровая кислота С 2.762 из плодового тела
?2 ?1
2.755
2.756
2.757 Rt = Me;R2=H
2.758 R1 = H;R2=Me
со,н
2.759
2.760
2.761
221
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
гриба Ganoderma lucidum. При благоприятном стерическом расположении
функциональные группы в окисленных производных ланостана, циклоарта-
на, эуфана и тирукаллана способны взаимодействовать между собой,
образуя кислородосодержащие гетероциклы. Они могут строиться либо только
из элементов боковой цепи, как в циклосиверсигенине 2.763 из
среднеазиатского астрагала Astragalus sieversianus, либо в конструировании гетероцикла
принимают участие и фрагменты циклической системы, как у абиетоспира-
на 2.764. Последнее вещество находится в пихте белокорой Abies alba,
обусловливая характерную серебристо-серую окраску ее коры.
В окислительном метаболизме ланостановых тритерпеноидов нередки
реакции расщепления углеродных циклов с образованием село-соединений.
Наиболее часто при этом затрагивается кольцо А, как это имеет место,
например, при биосинтезе эуфаноида энтандролида 2.765. Более сложный случай
бмс-се/со-циклоартана проиллюстрирован формулой шизанолактона 2.766. Дег-
радативные реакции, сопровождаемые перегруппировками, способны до
неузнаваемости изменить родительский углеродный скелет. Например, в пихте
сибирской Abies sibirica найдена абиесоновая кислота 2.767. Предполагают,
что эта молекула образовалась путем перегруппировки секо-ланостанового
предшественника, как это показано стрелками в формуле 2.768.
222

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Строго говоря, абиесоновую кислоту следует считать
перегруппированным производным мариессиана. Так называют углеродный скелет,
возникший путем 1—»2-сдвига метальных групп С18 и С28 в ланостановом
предшественнике. Мариессиновая кислота 2.769 из пихты Abies mariessii являет
собой пример метаболита с интактным мариессиановым остовом.
2.5.2.2. Тип даммарана
Термин "даммаран" происходит от названия даммаровой смолы. Этот
продукт вырабатывается тропическими деревьями рода Dammara,
произрастающими в Новой Зеландии, Австралии и на островах Зондского
архипелага. Смола обильно стекает со стволов деревьев или падает в виде
застывших кусков с их ветвей. Благодаря своей прозрачности и другим
физическим свойствам, она высоко ценится как основа для высококачественных
лаков. Именно из этого материала в 50-х годах текущего столетия был
выделен первый терпеноид даммаранового типа — даммара-21,24-диен-З-ол
2.770. Богатыми продуцентами тетрациклических тритерпеноидов являются
обычные деревья наших лесов — береза Betula и ольха Alnus. Существуют
различия в структуре даммаранов, синтезируемых разными видами берез, а
только в России их произрастает около ста. У этих деревьев даммараны
концентрируются в листьях, где их содержание может доходить до 0,8 %.
Характерные представители тетрациклических тритерпеноидов берез — бету-
лафолиентриол 2.771 и окотиллол 2.772.
У природных веществ с углеродным скелетом даммарана стереохимия
сочленения циклов C/D и конфигурация у атома С17 всегда одинаковы. Тип
хиральности у С20 бывает разным, как видно из сравнения формул 2.773 и
2.774. Первое из этих соединений, вместе с другими подобными спиртами,
входит в состав смолы южно-американского дерева Elaegia utilis — пенного
материала для нанесения прозрачных покрытий на деревянные изделия и
произведения живописи. Второе вещество, веллозанон, содержит
экстрауглеродный атом в боковой цепи, подобно тому, как это имеет место у
некоторых упомянутых выше производных ланостана. Вообще, химия и
биохимия этих двух типов тритерпеноидов очень близки между собой. Как на
еше одну общую черту можно указать на наличие в природе секо-даммара-
новых соединений. Так, А-се/со-даммараны характерны для ольхи.
Большинство из них — аналоги алнустовой кислоты 2.775, впервые выделенной из
мужских соцветий Alnus sieboldiana. Эбелинолактон 2.776 может служить
примером D-секо-даммаранов.
2.770 2.771 2.772
223
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.779 2.780
Участие боковой цепи в образовании кислородосодержащих гетероцик-
лов уже проиллюстрировано формулой 2.772. Часто встречаются более
сложные конструкции, как, например, у ююбогенина 2.777.
Метаболиты с "обратной" стереохимией сочленения циклов B/C/D носят
название производных протостана 2.778. 29-яор-Протостановый остов
именуют фузидановым. Соединения этих типов встречаются в природе
значительно реже даммаранов, но среди них велика доля физиологически
активных веществ. Например, ализолы (см. ализол С 2.779) из корневищ
растения Alisma plantago-aquatica обладают способностью регулировать липидный
обмен млекопитающих. Большую известность приобрела фузидовая кислота
2.780. Это антибиотик, вырабатываемый плесенью Fusidium coccinum. Он
нашел практическое применение для лечения стафилококковых инфекций,
устойчивых к пенициллину.
2.5.2.3. Тип кукурбитана
Тетрациклические тритерпеноиды с углеродным скелетом кукурбитана
(см. схему 58) характерны для растений семейства Cucurbitaceae
(тыквенные). К их продуцентам принадлежат многие виды этого семейства, в том
числе такие распространенные овощные культуры, как огурец, дыня,
тыква и их дикие предки.
224

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Простейший представитель кукурбитанового ряда кукурбита-5,24-диен-
ЗР-ол 2.781 найден как минорный компонент одиннадцати из двадцати восьми
исследованных на его присутствие видов Cucurbitaceae. Он служит
биогенетическим предшественником других членов ряда, которые образуются путем
окисления диена 2.781. Окислительные процессы затрагивают все фрагменты
углеродного остова. Примером умеренно окисленного метаболита может
служить момордикозид 2.782 — негорький компонент горьких плодов Momordica
charantha. Но более известны и более обычны глубоко окисленные агликоны
и глюкозиды, называемые кукурбитацинами. Их молекулы нагружены кисло-
родосодержащими функциональными группами в циклах А, С, D и в
боковой цепи. В некоторых случаях кольцо А имеет функциональность диосфено-
ла, что мы видим в молекуле датискацина 2.783, но это не обязательный
признак. Чаще степень окисленности кольца А более низкая, как,
например, у датискозида 2.784 или у кукурбитацина Qi 2.785. Наличие кетонной
группы в цикле С характерно для всех кукурбитацинов. Карбонильная
функциональность присутствует и в боковой цепи. Здесь она чаще всего входит в
группировку сс,|3-ненасыщенного кетона, как в приведенных выше примерах.
Однако вещества с насыщенной боковой цепью, подобной таковой у ди-
гидрокукурбитацина D 2.786, также встречаются довольно часто.
Кукурбитацины — биологически активные вещества. Однако их
физиологическое действие нельзя охарактеризовать однозначно. Глюкозиды
обычно безвкусны, но могут иметь и сладкий вкус. Агликоны, как правило,
225
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
4s/-\/<^/'' очень горькие. Их присутствием, в част-
ё | I ности, объясняется горечь в огурцах. Как
j^^f^X горькие начала растений они исполняют
^x^Jv^^L^/ функцию антифидантов и репеллентов. Од-
г у | у I нако некоторые виды жуков интенсивно
\\Ог*~у^^^ поедают кукурбитациносодержащие расте-
/\ 2.789 ния Например, так называемый
пятнистый огуречный жук в процессе эволюции
не только приобрел устойчивость к горечи и токсичности кукурбитацинов,
но и приспособился использовать их как пищевые аттрактанты и
стимуляторы. В разное время отдельные кукурбитацины рассматривались как
перспективные противоопухолевые, противозачаточные и регулирующие рост
растений соединения. Однако из-за высокой токсичности для млекопитающих
практического использования тритерпеноиды кукурбитанового ряда не
нашли. Правда, в народной медицине применяются корни растения брионии
белой, главным образом, для лечения воспалений и аллергии. В состав
действующих начал этого средства входят кукурбитацин 2.786 и его глюкозиды.
Они обладают тонизирующим действием, а также ингибируют
высвобождение арахидоновой кислоты и биосинтез простагландинов (см. разд. 1.8.2.1).
Хотя, как говорилось, способность синтезировать кукурбитацины
характерна для растений семейства Cucurbitaceae, изредка находят их и в других
таксонах. Так, диол литсоментол 2.787 выделен из коры растения Litsea
tomentosa, принадлежащего к семейству лавровых (Lauraceae), а нейроток-
сичные хевебенозиды — гликозиды триола 2.788 — продуцируются
ядовитым грибом Hebeloma vinosophyllum.
Существует небольшое количество тритерпеноидов с углеродным
скелетом, стереоизомерным кукурбитановому. Из формулы эуферола 2.789
видно, что эти вещества соотносятся с кукурбитанами, как тирукалланы (см.
разд. 2.5.2.1) с ланостанами. Поэтому их причисляют к типу 19(10-» 9)-
йбео-тирукаллана. Как уже объяснялось, сложная приставка обозначает, что
в тирукаллановом скелете атом С19 перемещен из положения СЮ к
углероду С9.
2.5.2.4. Тетранор-тритерпеноиды: лимоноиды и мелицианины
Как показано на схеме 58, при образовании скелета ланостана из кар-
бокатиона 2.754 происходит согласованная миграция двух метальных групп.
Известны природные соединения, имеющие остов 2.790, причем можно
подумать, что он возник из того же катиона 2.754 в результате
перемещения лишь одного метильного заместителя. Однако на самом деле
биогенетическое происхождение веществ типа 2.790 совсем иное. Их
предшественниками выступают окисленные производные тирукаллана (см. разд. 2.5.2.1) с
7(8)-двойной связью, такие как мелианон 2.791 — ингредиент некоторых
растений рода Melia. Предполагают, что при окислении подобных
метаболитов образуются 7,8-эпоксиды типа 2.792, в молекулах которых
происходит "обратный" сдвиг метильной группы, как это показано на примере
превращения гипотетических веществ 2.792-*2.793. Очевидно, именно
таким способом из мелианона 2.791 образуется тусендатриол 2.794,
выделенный из плодов Melia toosenda.
226

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.791 2.794
2.792 Н^ 2.793
В природе соединения, содержащие все 30атомов остова 2.790,
достаточно редки. Во многих растениях, принадлежащих к родам семейств
рутовых, симарубовых, мелиевых и цитрусовых, С30-предшественники
подвергаются глубокому окислению, в результате которого прежде всего
элиминируются четыре углеродных атома из боковой цепи, и ее остаток принимает
вид фуранового цикла. По этой причине всю группу называют тетранор-
тритериеноидами. Ее можно подразделить, в свою очередь, на две
подгруппы: лимоноиды и мелицианины. Лимоноиды, первые представители
которых были выделены из семян лимона, имеют в разной степени
деградированный скелет 2.790у а мелицианины образовались путем его перестройки.
Поскольку вещества типов 2.791 и 2.794 являются непосредственными
предшественниками тетиряшр-тритерпеноидов, их называют протолимоноидами.
Другое их название аиотирукалланы отражает биогенетическую связь с ти-
рукаллановыми метаболитами.
Степень деградации углеродного скелета в лимоноидах может быть
разной. Наименее окисленные из них полностью сохранили тетрациклическую
структуру. К таким соединениям относятся, в частности, мелиатоксины
2.795 — ядовитые вещества из тропического дерева Melia azedarach. Во
влажной субтропической зоне Азии и Африки плоды этого дерева служат частой
причиной гибели детей, так как они достаточно вкусны, но прием в пищу
6—8 штук их вызывает отравление со смертельным исходом.
Дальнейший окислительный метаболизм лимоноидов сопровождается
деградацией тетрациклического остова. Эта деградация затрагивает все
циклы. Примером вещества с расщепленным кольцом А может служить лактон
2.796, выделенный из так называемого красного дерева. Наиболее устойчив
к окислительной атаке цикл С, но структура антифиданта азадирахтина 2,797
из Azadirachta indica свидетельствует о том, что и он может затрагиваться
этим процессом. Чаще всего встречаются продукты окислительного расщеп-
227
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
ff-\ ОАс о ^
COCgH^ МелиатоксинА,
2.795
ОН АсО
Ме02С
2.797
xl<2
Et. ОН
Me
НО»«
О
АсО
О
2.799
О Ме02С
О АсО
АсО
2.800
ления сразу нескольких колец. При этом в большинстве случаев образуются
новые кислородосодержащие гетероциклы. Так, в молекуле цитотоксического
тетрянор-тритерпеноила гиспилина А 2.798 разрушены кольца А и В,
причем из элементов кольца А построен фрагмент циклического ортоэфира. В
семенах апельсина и грейпфрута, а также других цитрусовых находятся ли-
моноидные горькие начала с расщепленным циклом D, такие как лимонин
2.799. В молекуле антифиданта флиндекарпина 2.800из коры дерева Flindersia
laevicarpa сохранился в интактном виде лишь цикл С
родительского углеродного скелета 2.790. Вообще группу лимоноидов подразделяют на
10—12 структурных подтипов, но систематическое их рассмотрение не
входит в задачу настоящей книги.
Гет/?йяор-тритерпеноиды с перестроенным углеродным скелетом 2.790
называются мелицианинами растительного семейства Melia. Основной
углеродный каркас их представлен в молекуле бициклононалида 2.801, а
структуры, усложненные образованием новых О-содержащих гетероциклов, —
фрагмалином 2.802.
о
Ме02С
Ме02С Л
2.801
6н°Н 2.802
2.804
228

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
На схеме 59 показаны основные этапы биогенеза мелицианинов путем
расщепления и рециклизации лимоноидного углеродного скелета. Ключевой
стадией этого превращения является реакция Михаэля: на активированной
двумя карбонильными функциями метиленовой группе С2 генерируется
карбанион, который участвует в сопряженном присоединении к
поляризованной двойной связи, как показано в формуле 2.803.
Лимоноиды и мелицианины — биологически активные вещества. В
растениях они выполняют функцию антифидантов и ингибиторов роста.
Многие из них токсичны для млекопитающих и человека. Отдельные
представители, будучи сильными цитостатиками, представляют интерес как
потенциальные противоопухолевые вещества. Из приведенных примеров к
таковым относится гиспидин 2.798. Аналог ранее упомянутых мелиатоксинов
тусенданин 2.804, будучи столь же токсичным, в малых дозах проявляет
свойства эффективного противоядия против токсина бутулинуса.
Практически важен лимоноид азадирахтин 2.797. Его продуцент — дерево Azadirachta
indica — с давних времен высаживается южно-азиатскими и африканскими
садоводами в садах и на плантациях для предохранения от
насекомых-вредителей. Даже такой злостный фитофаг, как саранча не рискует приближаться
к азадирахте. Содержащийся в ней лимоноид 2.797 относится к сильнейшим
из известных репеллентов и ингибиторов линьки насекомых. Азадирахтину
уделяется много внимания как перспективному пестициду. Он относительно
доступен для промышленного производства. Сейчас количество растущих
деревьев азадирахты — приблизительно 14 млн. Из 300 кг их семян можно
получить 0,8 г лимоноида. Его выделение в чистом виде весьма дорого. По-
Схема 59
Биосинтез мелицианинов
9 9
229
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.805 1 2.806
этому в настоящее время в качестве пестицида находит применение масло
из семян азадирахты. Стоимость обработки им одного гектара составляет
всего пять долларов. Тем не менее потребность мирового сельского
хозяйства не может быть удовлетворена из этого источника. Поэтому очень
важно, что большие количества лимоноидов можно получать из отходов
цитрусового производства. Из различных цитрусовых растений выделено уже три
десятка тетранор-тритерптоидов. Хотя они по репеллентному действию
сильно уступают азадирахтину, обилие и дешевизна сырья могут сделать
цитрусовые важным источником производства экологически безопасных
средств защиты растений.
2.5.2.5. Другие тетрациклические тритерпеноиды
Хотя и редко, в природе встречаются тритерпеновые вещества с
четырьмя конденсированными циклогексановыми кольцами. Родоначальником
их являются молекулы со скелетом баккарана (см. схему 58). В качестве
представителя баккараноидов можно назвать госсенкол 2.805 — соединение,
выделенное из семян индийского декоративного и медицинского растения
lmpatiens balsamina.
Путем миграции метальных групп из баккаранов через D: В-фридобак-
карановый* углеродный скелет образуются шионаны. Наиболее известный
метаболит этой группы шионон 2.806 выделен из астры Aster tataricus.
2.5.3. Пеитациклические тритерпеноиды
Как было сказано в предыдущем разделе, тритерпеноидные
соединения с четырьмя конденсированными шестичленными циклами в природе
встречаются редко. Однако их родоначальник баккарановый катион 2.807
занимает важное место в реакциях биосинтеза. Он фигурирует в качестве
ключевого звена в образовании С3о-изопреноидов с пентациклическими
молекулами. Основные превращения этого катиона показаны на схеме 60.
Стабилизация интермедиата 2.807 в разных видах растений и других живых
организмов протекает разными путями. Во многих случаях она
сопровождается сдвигами метальных групп и другими перестройками углеродного
остова. При этом возникает более двух десятков структурных типов.
Обозначать их принято по названиям гипотетических насыщенных углеводородов,
главные из которых фигурируют в схеме. Большинство из них построены из
* Объяснение термина см. в разд. 2.5.3.4.
230

И30ПРЕН0ИДЫ
Глава 2
Схема 60
Биосинтез пенташпслических тритсрпеноилов
пяти одинаково сочлененных циклогексановых колец и различаются только
положением метальных групп. В типах гопана и лупана один из циклов пя-
тичленный.
2.5.3.1. Типы олеанана, урсана, тараксерана
Тритерпеноидные метаболиты с указанными на схеме 60 углеродными
скелетами очень широко распространены в растительном мире. Из них
наиболее часто встречаются производные олеанана и урсана. Большей частью
соединения одного из этих рядов имеют своих двойников в другом. Так,
олеананам (З-амирину 2.808 и олеаноловой кислоте 2.809 соответствует ур-
саны а-амирин 2.810 и урсоловая кислота 2.811. Большие количества спирта
231
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.808 отлагаются в семенах риса, винограда, люцерны. Олеаноловая кислота
содержится в сахарной свекле, яблоках и многих других растениях. Это один
из наиболее распространенных изопреноидов. а-Амирином богаты смолы и
латексы некоторых тропических растений, а урсоловая кислота встречается
повсюду как компонент воскового слоя плодов и листьев растений.
В биосинтезе терпеноидов стабилизация промежуточных катионов
абстракцией протона осуществляется альтернативными путями и поэтому в
конечных продуктах двойная связь может занимать различные положения. Урса-
новый спирт 2.812 с экзоциклической двойной связью называется таракса-
стерином, а его аналоги с такой же ее локализацией — тараксастеранами.
Изомерный алкоголь с эндоциклической ненасышенностью 2.813 известен
под названием тараксастена. Следует обратить внимание, что циклы D и Е
в рядах а-амирина и тараксастерана сочленены по-разному: цис — в первом
случае и транс — во втором.
Сначала из коры ольхи и корней одуванчика, а позже из многих других
растительных материалов был выделен алкоголь тараксерол 2.814. При
биосинтезе этой молекулы из олеананового предшественника произошла
миграция метальной группы. Вещества с подобным углеродным скелетом
выделяют в группу тараксерана.
Перечисленные выше моноалкоголи — обычные ингредиенты многих
растительных организмов. Нередки и более окисленные их производные.
Широкое распространение имеют дву- и многоатомные спирты, в которых гид-
роксильные группы занимают разнообразные положения в пентацикличес-
ком остове или входят в состав гидроксиметильных групп, возникших при
биологическом окислении метальных заместителей- Многие из подобных
спиртов — метаболиты сельскохозяйственных, лекарственных и прочих обыч-
232

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
ных растений средних широт. Двухатомный спирт софорадиол 2.815
выделен из растения Abrus cantoniensis, произрастающего в Китае и
используемого традиционной медициной Юго-Восточной Азии для лечения
инфекционного гепатита. Трехатомные спирты тараксастенового ряда, такие как
гелиантатриол С 2.816, найдены в цветках подсолнечника и календулы
лекарственной. В конском каштане и китайском чае присутствуют
многоатомные олеанановые алкоголи баррингтогенолы. Например, в баррингтоге-
ноле С 2.817 олеанановый остов несет на себе пять гидроксильных групп.
Большое распространение в растительном царстве имеют также гидро-
ксилированные кислоты олеананового и урсанового рядов. Обычно это
аналоги олеаноловой и урсоловой кислот. Они имеют свои собственные
тривиальные названия, как, например эхиноцистовая кислота 2.818, часто
встречающаяся в составе растений.
Известно, что в Австралии не было сельскохозяйственных животных до
появления там европейцев. Однако после колонизации эта страна
превратилась в крупного производителя продуктов животноводства. Завезенные из
Европы овцы и другой скот встретились с незнакомым составом
пастбищных растений. Инстинкты, позволяющие травоядным отличать съедобную
флору от несъедобной, оказались бесполезными в новых условиях. Поэтому
бичом австралийского скотоводства стали массовые болезни животных, вы-
"""j^Ri
111Т pR
R = R3=C02H, R, = R2 = Me
гипоогеновая кислота;
R = Rx - C02H, R2 = R3 = Me,
R4 = H
сержантовая кислота;
R1 = R2=C02H, R = R3 = Me,
R4=OH
азизовая кислота
233
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
званные поеданием растений, содержащих токсические вещества. Один из
таких токсинов, наносящих ощутимый вред овцеводству, — лантаден А 2.819.
Он вызывает повреждение печени у овец, поедающих растение Lantana camara.
Достаточно попадания с пищей в течение нескольких дней 20—30 мг ланта-
дена, чтобы вызвать у животных стойкое и необратимое заболевание.
Кроме группы С28, биосинтетическому окислению до карбоксила
подвержены и другие метальные заместители. Примером олеанан-30-овой
кислоты является глицирретовая 2.820. В форме гликозида глициррезина она
находится в солодке уральской Glycyrrhiza uralensis (см. разд. 2.5.5). Нередко в
молекуле олеанана встречаются две карбоксильные группы. Химическое
строение и названия некоторых природных двухосновных кислот приведены в
формуле 2.821.
Аналогичные структурные черты обнаруживаются и в урсановых
кислотах, которые часто служат действующими биологически активными
началами растений. Торментовая кислота 2.822 обладает способностью понижать
содержание глюкозы в крови. Поэтому ее продуцент — растение Poterium
ancistroides — используется в европейской народной медицине для лечения
диабета. Другим примером многократно гидроксилированного урсолата
может служить азиатиковая кислота 2.823 из Centella asiatica. Близкий
родственник торментовой кислоты 9р,19а-дигидрокси-2-оксоурс-12-ен-28-овая
кислота 2.824 выявлена как фитоалексин дикой яблони Malus pumilla.
Структура плектрантовой кислоты 2.825, метаболита высокогорного
гималайского кустарника Plectmnta rugosus, свидетельствует о том, что, кроме
С28, и другие метальные группы урсанового углеродного скелета могут
окисляться до карбоксила.
Цитотоксическое соединение хиновая кислота 2.826 — представитель
двухосновных урсановых карбоксилатов. Она выделена, в частности, из
дерева Nauclea diderrichii, произрастающего во влажных тропических лесах
Западной Африки. Древесина этого дерева ценится за то, что не разрушается
термитами — бичом африканских деревянных построек. Однако растение
весьма токсично. У заготовщиков его древесины развиваются признаки
сердечной недостаточности. Это свойство связано с наличием в древесине ди-
кислоты 2.826.
Как и у других изопреноидов, структура молекул олеананов и урсанов
может усложняться путем добавления дополнительных кислородосодержа-
щих циклов. Если выполнены стерические требования, подходящим
образом расположенные функциональные группы замыкаются в лактонные, аце-
тальные и эпоксидные кольца. Так, салвиолид 2.827 из мексиканского
шалфея и нахагенин 2.828 из лекарственного растения Fagonia indica следует
234

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.830 2.831 A:R = H;B:R = Br
рассматривать как продукты циклизации по двойной связи олеаноловой
кислоты 2.809 и соответствующей кислоты тараксенового ряда. Необычно,
что лактонное кольцо последнего соединения не поддается гидролизу.
Большая группа олеанановых производных выделена из аралии бумажной {Tetra-
рапах papiriferum) — растения, используемого в Китае для производства
бумаги. В их числе находится папириогенин G 2.829, который содержит
стабильный р-лактонный фрагмент, встречающийся очень редко. Олеанановые
циклические ацетали, например, цикломиретин С 2.830, выделены из
клубней цикламена. Находят среди пентациклических тритерпеноидов и село-
соединения. Наиболее часто подвергается деструкции кольцо А, как это имеет
место у каламинтодиола 2.831 — метаболита вечнозеленого
средиземноморского растения Satureia calaminta.
До недавнего времени считалось, что к биосинтезу олеананового
углеродного скелета способны только растения. Однако эхинолактоны А и В 2.832
обнаружены в морском беспозвоночном животном Echyпорога lamella,
относящемся к классу кишечнополостных.
2.5.3.2. Тип баурана
Тритерпеноидные соединения с баурановым углеродным скелетом (см.
схему 60) встречаются в природе относительно редко. В зависимости от типа
замещения в кольце Е они подразделяются на два ряда, различие между
которыми такое же, как между олеананом и урсаном. Алкоголь 2.833
называют мултифлоренолом, а соответствующий ему представитель другого ряда
2.834 — бауренолом. Если двойная связь в веществах типа 2.833
перемещается в положение С8—С9, то такие соединения именуют изомультифлоре-
нами. Кетоны изомультифлоренового ряда, например, 2.835, проявляющие
сильное диуретическое действие*, выделены из растения Antidesma menasu.
* Диуретики — вещества, усиливающие функцию мочевыделения.
235
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Произрастающие в Европе растения Brionia alba и Brionia dioica из
семейства Cucurbitaceae, помимо упомянутых в разделе 2.5.2.3 кукурбитаци-
нов, содержат кислоты 2.836, также принадлежащие к изомультифлорено-
вому ряду.
2.5.3.3. Тип фриделана
С самого начала XIX в. европейцам стал известен воск церин,
добываемый из коры пробкового дерева. Позднее было установлено, что он состоит,
главным образом, из двух кетонов: фриделина 2.837 и церина 2.838,
имеющих углеродный скелет, названный фриделановым (см. схему 60). Тритерпе-
ноиды, строение которых основано на этом скелете, умеренно
распространены в природе. Многие структурные черты роднят их с уже рассмотренными
типами. В то же время в этом ряду имеются химические особенности,
характерные только для производных фриделана. Биосинтез тритерпеноидов из
эпоксисквалена предопределяет наличие в их молекулах гидроксильной группы
в положении СЗ. При формировании фриделанового остова эта группа
участвует в перегруппировке, напоминающей пинаколиновую:
Вследствие этого большое число фриделановых производных несет при СЗ
кетонную функциональную группу. Также весьма характерно для этого ряда
наличие карбонильных групп и в других частях молекулы. Так, известны
дикетоны, такие как кокунолол 2.839, и трикетоны, такие как трион 2.840.
Гидроксильная группа у СЗ фриделанов образуется путем восстановления
236

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.837 R = H 2.839 R = Н2 2.841
2.838 R = OH 2.840 R = 0
кетонной функции, которое у разных видов растений может протекать по-
разному. У фриделинола 2.841 гидроксильный заместитель имеет а-ориента-
цию. Этот спирт синтезируется довольно многими представителями флоры.
Однако не менее часто встречается эпифриделинол, у которого 3-ОН
группа расположена на (3-стороне циклической системы.
Как и у всех изопреноидов, метильные заместители в углеродном
скелете фриделана подвержены метаболическим процессам окисления до
карбоксильных, спиртовых, альдегидных групп. Возможно также образование
лактонных, ацетальных и других типов кислородосодержащих циклов. В этом
отношении фриделаны не отличаются от прочих изопреноидов. Окисляться
способны все метильные группы, но наиболее часто затрагиваются С28 и
С25. В приведенном примере 2.842 (25,28-дигидроксифриделан-З-он) окси-
генированы оба эти положения. В одолактоне 2.843 окислена метальная группа
С27 и образовавшаяся кислота замкнута в лактон.
Интересны с биогенетической точки зрения саласпермовая 2.844 и ор-
тофеновая 2.845 кислоты, в которых окислены метильные группы С24 и
С29. Эти кислоты служат промежуточными этапами на метаболических
путях, ведущих к характерным для фриделанового ряда хинонметидам *.
Предполагаемый способ их образования представлен на схеме 61. Конечные
продукты этой последовательности реакций представляют собой оранжевые
пигменты. Благодаря наличию протяженной системы двойных связей,
сопряженных с карбонильной группой, вещества, содержащие фрагмент 2.846,
способны реагировать с биологическими нуклеофилами (см. разд. 1.9.1), в
частности, с ДНК. Поэтому хинонметидные тритерпеноиды токсичны для
* Хинонметидами называются вещества, содержащие группировку атомов ^Сг=у_/=*°
237
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Биосинтез фриделановых хинонметидов
со2н
Схема 61
2.845
2.849 С02Н
-СО,
НО,
[О]
[HI
h\
но.
но
2.850
т>
но
но
2.846
живых клеток и проявляют антибактериальные и противоопухолевые
свойства. Из конкретных представителей веществ этого типа наиболее часто в
составе растений встречаются пристимерин 2.847 и целастрол 2.848.
В результате декарбоксилирования, происходящего при переходе от интер-
медиата 2.849 к 2.850, теряется один углеродный атом. Поэтому все хинонме-
тиды являют собой 24-но/ьтритерпеноиды. При биологическом окислении у
углеродного атома С21 в молекуле 2.847 образуется р-кетокислота, которая,
самопроизвольно декарбоксилируясь, дает дияор-соединение тингенон 2.851.
oC02R
°*v"
НО-^Ч:
2.847
2.848
R = Me
R = H
У О;
но-
R = ООН маитензифолин А
R = OH
^С02Ме
2.854
но,с о
2.855
238

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Потеря метальных групп вообще распространенное явление в
метаболизме фриделанов. Кроме рассматриваемых выше, известны другие
вещества, лишившиеся углеродных атомов С25 и С28. При элиминировании
первого из названных на его место обычно становится кислородосодержащий
заместитель. При этом сначала в результате свободнорадикальной атаки
образуются перекиси. Одна из них, 2.852, найдена в растении Maytenus diversifolia.
wop-Спирты, такие как элаэдендрол 2.853, скорее всего, продукты
восстановления подобных перекисей.
Отщепление метильной группы С25 происходит с одновременной
потерей протона. В результате этого возникает двойная связь, как это можно
видеть на примере путрола 2.854.
Биосинтетические превращения, показанные на схеме 61, носят
характер гипотезы. Однако она в высшей степени вероятна, так как несколько
веществ, представляющих собой предположенные промежуточные ступени,
выделены из растений. В частности, стадия 2.851 зафиксирована в молекуле
зейластерона 2.855. Это вещество найдено совместно с пристимерином в
древесине дерева Кокоопа zeylanica, распространенного в Южной Индии и
на Цейлоне. Из-за наличия большого количества хинонметидов древесина
его окрашена в ярко-желтый цвет. Растертая в порошок, она применяется
местным населением как нюхательное средство от головной боли, а также
для изготовления мыла, обладающего бактерицидными свойствами.
2.5.3.4. Другие все-циклогексан пентацикличесше тритерпеноиды
Как мы уже знаем из схемы 60, углеродный скелет фриделана
биогенетически произошел от олеананового путем 1,2-сдвига четырех метальных
заместителей. В природе существуют немногочисленные группы веществ, при
образовании которых происходит лишь часть из этих сдвигов. Для классификации
таких соединений предложена специальная номенклатура. Согласно ей в
основу названия скелетного типа положено сочетание слов "олеанан(ур-
сан)" и "фридо". При этом исходят из того, что каждое из сочленений
колец пентациклической системы может иметь аранжировку метальных групп
либо как у олеанана, либо как у фриделана. Согласно этому принципу фриде-
лановый углеродный скелет именуют Б:А-фридоолеанановым. Сие
означает, что циклы от А до D такие, как у фриделана, а оставшийся необозна-
ченным цикл Е идентичен олеанановому. Ранее рассмотренный в разд. 2.5.3.2
тип баурана в этой номенклатурной системе называется DiC-фридоолеана-
нового. Углеродные остовы, названия их и некоторые примеры тритерпе-
ноидов, "промежуточных" между олеананом и фриделаном, даны в табл. 8.
Кроме метаболитов, биосинтез которых протекает через тетрацикли-
ческие интермедиаты из скваленэпоксида (см. схемы 59—60), имеется ряд
нечасто встречающихся веществ, образующихся в природе прямой
циклизацией сквалена. К ним относятся серрулатаны, серратаны и стиктаны,
также включенные в табл. 7. Из серрулатанов наиболее известен тетрахима-
нол, выделенный из инфузорий. Другие вещества этого типа обычны для
папоротников, в то время как изомерные им серратаны характерны для
плаунов, а в виде минорных компонентов встречаются в печеночниках,
плаунах, хвойных и цветковых растениях. Что же касается стиктанов, то
они обнаружены пока только в лишайниках. Эти организмы представляют
239

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
собой тесный симбиоз водоросли и гриба. Определить, которому из
партнеров принадлежит способность к биосинтезу того или иного метаболита,
практически невозможно.
2.5.3.5. Тип лупана
В пентациклическом углеродном скелете лупана (см. схему 60) один из
циклов — пятичленный. Вещества этого ряда не столь разнообразны, как
олеананы и фриделаны. Однако отдельные представители относятся к груп-
' наиболее распространенных в природе изопреноидов. В частности, таким
ществом является лупеол 2.856. Он был впервые выделен из широко
используемого кормового растения люпина, откуда и получил свое название.
С тех пор спирт 2.856 обнаружен, по крайней мере, в двух десятках
флористических видов, принадлежащих к разным родам и семействам. Лупеол —
биологически активное вещество: его присутствием объясняется
успокаивающее центральную нервную систему и противоопухолевое действие
экстрактов из некоторых растений. Правда, физиологические эффекты заметны
лишь при больших дозах. Поэтому практического применения соединение
2.856 не нашло.
Изопропильная группа в лупеоле имеет ос-ориентацию, но, вообще, в
ряду лупана это не является правилом. Известны также стереоизомеры,
называемые 19осН-лупанами, примером которых может быть метиловый эфир
19ссН-лупеола 2.857 из растения Chionochloa bromoides.
Как и у других тритерпеноидов, различные положения пентацикличес-
кого остова могут подвергаться метаболическому гидроксилированию и
окислению до карбонильных функциональных групп. К продуктам такого
окисления относятся полиспирты 2.858 из Nepeta hindostana и кетоны ригиденол
2.859 и глохидон 2.860.
Бетулин 2.861 и бетулиновая кислота 2.862 — обычные ингредиенты
многих видов берез. Это представители лупановых соединений с
окисленными метальными группами. В тонкой внешней коре белой березы содержание
диола 2.861 достигает 10—35 %, при этом большая часть его находится в
микрокристаллической форме. Именно эти кристаллы обусловливают белый
цвет березовой коры. Бетулин и коричный эфир бетулиновой кислоты
обладают противовоспалительными, гепато- и гастропротекторными свойствами.
В растительном метаболизме лупанов обычно окислительной атаке
подвергается метильный заместитель С28. Карбонильные группы в других
положениях встречаются реже и, как правило, не у растительных метаболитов.
24 R = Н непетицин;
2.856 2.857 R = OH непетидин
241
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
А А А
Например, соединение 2.863, названное циатовой кислотой, найдено
среди продуктов жизнедеятельности так называемых грибов птичьих гнезд.
Небольшое число производных лупана имеет измененный углеродный
скелет: окислительное расщепление кольца А и последующая альдольная ре-
циклизация приводят к соединениям с двумя пятичленными циклами.
Углеродные атомы при этом либо сохраняются, как в дикислоте 2.864, либо один из
них теряется, как в лактоне 2.865. Первое из этих веществ найдено в
нескольких видах растений семейства крушиновых (Rhamnaceae). Второе
выделено из дерева Emenospermum pancherianum, растущего на Новой Каледонии.
2.5.3.6. Тип гопана (моретана)
Другой тип пентациклического углеродного скелета с циклопентано-
вым кольцом составляет структурную основу тритерпеноидов гопанового
ряда (см. схему 60). Здесь, так же как и в ряду лупана, ориентация изопро-
пильной группы может быть двоякой. Это видно из сопоставления структур
двух природных алкоголен 2.866 и 2.867. В природе чаще встречаются гопа-
ноиды с ос-ориентированной боковой цепью, как в диоле 2.866. Если же
эта цепь расположена с р-стороны плоскости циклической системы, как в
стереоизомере 2.867, то такие вещества называют изогопанами, 21ссН-гопа-
нами или моретанами.
Многоатомные гопановые алкоголи в большинстве своем несут
спиртовую группу в изопропильном фрагменте. При этом часто отсутствует
характерная для тритерпеноидов гидроксильная функция при СЗ в кольце А. Эти
особенности можно проследить, рассматривая формулы 2.868—2.870, на
которых представлено строение многоатомных спиртов, выделенных из
разных природных источников.
Гопаны в растениях и грибах достаточно редки. Их обнаружили в
некоторых тропических деревьях и травах, а также в папоротниках. Но у
бактерий, синезеленых водорослей и лишайников синтез гопаноидов занимает
242

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Гопан-6сс,29-диол 21ссН-гоп-22,29-ен-Зр\30-диол Нефрин
2.869 R=H МоллюгогенолF 2.871 2.872
2.870 R = ОН Спергулагенол Амфилекшновая кислота
ведущее место в изопреноидном метаболизме. Они входят в состав
клеточных мембран и выполняют функции, подобные растительным и животным
стеринам (см. далее разд. 2.8). При этом, в отличие от высших растений, у
микроорганизмов и папоротников биосинтез гопанового скелета протекает
не так, как дано в схеме 60: циклизации подвергается непосредственно сква-
лен, а не его оксид.
Построенная по такому пути молекула изопреноида не содержит 3-ОН-
группы (схема 62). У папоротников, как упоминалось, циклизация сквалена
может осуществляться и по другому концу двойной связи С21—С22 с
образованием углеродного скелета серрулатана.
По этому же пути, скорее всего, образуются и гопаны грибов, так как
наиболее характерны для них спирты, лишенные СЗ-ОН-группы, такие как
дустатин 2.871.
Схема 62
Циклизация сквалена в гопаны и серрулатаны
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Соединения 2.866 и 2.872, как и немало других гопанов, выделены из
лишайников. Какой из симбионтов, гриб или водоросль, ответствен за их
биосинтез, не известно, и, как уже говорилось в предыдущем разделе,
выяснить это очень трудно. Последнее из названных соединений может
служить типичным примером кислоты гопанового ряда, но вообще
метаболиты с окисленными метальными группами здесь встречаются несравненно
реже, чем в других типах изопреноидов. Еще более редки дополнительные
кислородосодержащие гетероциклы. В частности, они присутствуют в
растительных се/со-соединениях. Одно из таких соединений, тизанолактон 2.873,
образовалось путем окислительного расщепления цикла А. Природный озо-
нид гилванол 2.874 представляет собой гопаноид с деградированным
кольцом Е.
К гопановому ряду примыкает немало метаболитов с измененным тем
или иным образом углеродным каркасом. Здесь прежде всего следует
упомянуть стереоизомерные гопаноидам феликаны. Как видно на примере 2сс,3р~
диацетокси-флавиц-22(29)-ена 2.875, они отличаются от гопанов
стереохимией сочленения колец C/D/E. Другие спутники гопаноидов имеют
перегруппированные углеродные скелеты. Так, в результате происходящей в
природе пинаколиновой перегруппировки третичных спиртов, подобных
диолу 2.871, возникают метилкетоны, такие как спергулагенин 2.876.
В молекуле спирта трематола 2.877 кольца от А до Е имеют баурановый
тип замещения. Такой углеродный остов называют фернановым. Известны
также стереоизомерные фернанам арбораны 2.878. В последнее время предпо-
244

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
читают и в ряду гопаноидов руководствоваться терминологическим
принципом, изложенным в разд. 2.3.5.3. В соответствии с ним углеродный скелет в
веществах 2.877 и 2.878 именуют 0:А-баураногопановым. Пользуясь этим же
соображением, кетон феликанон 2.879 относят к ряду DrA-фридогопана.
Для многих бактериальных гопаноидов характерно наличие удлиненной
боковой цепи, как в бактериогопантероле 2.880. Подобные соединения
чрезвычайно стабильны. После потери в результате естественных процессов гид-
роксильных групп они превращаются в углеводороды, которые могут
сохраняться сотни миллионов лет. Наличие гопаноидов в осадочных слоях
земной коры, залежах полезных ископаемых и тому подобное служит
указанием на то, что в образовании таких геологических структур принимали
участие бактерии. Продукты жизнедеятельности, надолго законсервированные
в горных породах, получили название химических ископаемых. Их изучение
не только дает сведения о происхождении и условиях образования
некоторых геологических объектов, но и служит аргументом в дискуссиях о
возникновении жизни. Так, дитерпеновый углеводород фитан, очевидно,
происходящий из фитола (см. разд. 2.3.1), найден в самых древних формациях
земной коры. Это дает основание предполагать, что жизнь на Земле
существует уже 3,1 миллиарда лет, а возникла, вероятно, еще намного раньше.
Если учесть, что возраст нашей планеты 4,6 миллиарда лет, то следует
признать, что возникновение первых примитивных живых существ из неживого
материала носило очень быстрый, в геологической шкале времени почти
взрывообразный характер.
2.5.4. Другие циклические тритерпеноиды
В предыдущих разделах рассмотрены основные типы углеродных
скелетов, образующихся в природе из шести изопреновых эквивалентов. Кроме
них существуют несколько групп тритерпеноидов, которые встречаются
намного реже и состоят из незначительного числа отдельных
представителей. Какова бы ни была структура этих веществ, все они биогенетически
происходят из сквалена 2.749. Их можно рассматривать как продукты его
"незаконченной" циклизации или циклизации одновременно с обоих
концов линейной молекулы 2.749. В последнем случае исходным субстратом для
биогенеза служит диоксид сквалена 2.881. Его симметричная циклизация у
губок рода Asteropus дает метаболиты с двумя циклогексановыми кольцами
на концах молекулы, как у поуозидаА 2.882.
На схеме 63 показан способ образования молекулы амбреина 2.883. Этот
тритерпеновый алкоголь входит в состав уже упоминавшейся в разд. 2.3.4.1
серой амбры кашалота. Подвергаясь самопроизвольному или
искусственному окислению, он дает пахучие продукты лабданового ряда, высоко
ценимые в парфюмерии.
Родственные амбреину селго-тритерпеноиды иригерманали, например,
Р-иригерманаль 2.884, содержатся в корнях ириса германского (Iris germanica).
Это растение культивируется со времен Древнего Рима. При хранении
выкопанные корневища его приобретают запах душистой фиалки и потому
издавна используются для производства духов. Носителями запаха являются
а- и р-ироны (см. разд. 2.1.2.2), образующиеся при окислении иригермана-
лей. В ходе биосинтеза тритерпеноида 2.884, как нетрудно видеть из его
245
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 63
Биосинтез амбреина
формулы, произошли миграция одной метильной группы и введение
дополнительного углеродного атома в "верхнее" кольцо.
Симметричная циклизация диэпоксида сквалена с двух концов
молекулы приводит к синтезу оносерина 2.885. Это вещество выделено из
обычного в Европе стальника (Ononis spinosd) еще в 1855 г., но химическая
структура его была установлена лишь спустя столетие. Позже выявилось, что
оносерин — распространенный ингредиент плаунов.
Съедобные плоды Lansium domesticum очень популярны в Индонезии
как десертное блюдо. Перед употреблением в пищу они должны быть
очищены от кожуры, так как она содержит достаточно токсичный латекс. В нем
находится, помимо прочих ингредиентов, бмс-селго-оносериновое
производное — лансовая кислота 2.886.
Гриб Fomes officinalis, поселяясь на стволах хвойных деревьев канадских
и европейских лесов, вызывает гниение древесины. Из него выделена оффи-
циналовая кислота 2.887. Ее углеродный скелет родствен оносериновому, хотя
при его образовании произошла перестройка углеродной цепи сквалена.
Уникальный тип циклизации с "обоих концов" имеет место при
биосинтезе соединений с сифолановым скелетом, производные которого
встречаются у некоторых губок. Способ построения молекулы одного из сифола-
новых метаболитов, сифоленолаА 2.888, показан на схеме 64. Здесь в
ключевой реакции принимает участие скваленовый триэпоксид.
246

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 64
Биосинтез сифоленола
Сквален
Триэпоксид сквалена
2.888
Некоторые би- и трициклические тритерпеноиды являют собой
продукты "незавершенной" циклизации сквалена, когда она, начавшись с
одного конца молекулы, не завершается конструированием тетра- и пента-
циклических структур, как в схемах 58 и 59. Так, отдельные виды
папоротников синтезируют нестабильные бициклические метаболиты полиподатет-
раены, например, а-полиподатетраен 2.889. В этом случае циклизация
сквалена заканчивается на стадии бициклического производного.
Желтая, оранжевая и коричневая окраска некоторых морских губок
обусловлена наличием в их телах трициклических тритерпеноидных пигментов с
углеродным скелетом изомалабарикана. Он лежит в основе структуры,
например, полиненасыщенной кетокислоты 2.890 из губки Jaspis stellifera,
обитающей на мелководье у Большого Барьерного Рифа (о. Фиджи).
Содержание изомалабарикановых пигментов в губках может доходить до 8 % от их
сырой массы. Приставка "изо" в названии углеродного скелета
употребляется потому, что впервые подобные соединения были найдены у наземных
растений и названы малабариканами по имени эндемичного для Западной
Индии дерева Ailantus malabarica. Из надрезов на его коре вытекает светло-
коричневая жидкость, застывающая в вязкую массу, которая служит
предметом торговли, так как используется для изготовления популярных в
Индии ароматных палочек. Главный компонент смолы — тритерпеноид мала-
барикол 2.891. Стереохимия сочленения циклов В и С в молекуле 2.891 об-
ратна таковой у изомалабариканов губок. Малабариканы найдены также в
некоторых видах ромашек {Pyrethrum).
С02Н
2.891
247
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.5.5. Тритерпеновые сапонины
В живой природе С30-изопреноиды могут находиться в двух формах: в
несвязанном виде, как рассматривалось в предыдущих разделах, и в виде
гликозидов. Гликозилированные тритерпеноиды получили название
сапонинов из-за способности их растворов образовывать при встряхивании
устойчивую пену, напоминающую мыльную (sapon — мыло). В составе молекулы
сапонина тритерпеновый фрагмент называют агликоном или генином (сапо-
генином). Количество моносахаридных остатков, входящих в одну
молекулу, варьирует от одного до одиннадцати. В качестве генинов выступают
представители почти всех рассмотренных выше типов, но наиболее
распространены соединения олеананового ряда, особенно олеаноловая 2.809 и эхино-
цистовая 2.818 кислоты, хедерагенин 2.892 и гипсогенин 2.893. В состав
углеводных цепей входят моносахариды, перечень которых дан в табл. 9.
Порядок, в каком в ней расположены сахара, примерно соответствует частоте
их встречаемости в составе сапонинов. Так как написание структурных
формул олигозидов весьма громоздко, часто пользуются сокращенными
обозначениями углеводов, приведенными в той же таблице.
Как известно из курса органической химии, моносахариды могут
существовать в форме пятизвенных циклических фураноз и шестизвенных
пираноз. Это обстоятельство также находит отражение в сокращенных обо-
Таблица 9
Основные моносахариды, входящие в состав сапонинов
Моносахарид
p-D-глю-
коза
p-D-галак-
тоза
p-D-кси-
лоза
cc-L-араби-
ноза
a-L-рам-
ноза
p-D-глкжу-
роновая
кислота
Формула
НОН2С
н9сн2он
он
но^Х^он
"и он
но
иоЬ^он
Me 0H
ho-Z^o-tJ
но ^f
он
нон2с п
ног&^он
но он

Обозначение
p-D-Glc
p-D-Gal
P-D-Xyl
a-L-Ara
a-L-Rha
p-D-Gla
Моносахарид
p-D-фукоза
p-D-хино-
воза
a-L-рибоза
p-D-лик-
соза
P-D-аллоза
j 3-OMe-p-
D-глюкоза
Формула
км ОН
ho-V-^v-oh
он
Ш\ О
но он
НОН2С °п
Hg5^iS^0H
нон2с п
но-^^он
нон&, о

Обозначение
P-D-Fuc
P-D-Qui
a-L-Rib
p-D-Lyx
P-D-AU
3-OMe
p-D-Glc
248

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
"=\/
2.892
2.893
Г^со2н
R = СН2ОН
R = CHO
unHJ^-0 HOH2C
но,^><^^ 2-892 R = CH2OH P-D-Glcp-p-D-G!cp
R*
P-D-G!cp(1 -M)-P-D-Glcp
cp-^-p-C
2.894
значениях путем добавления букв "р" (pyranose) и "f" (furanose). Так, диса-
харид целлобиозу 2.894 сокращенно можно обозначить как p-D-Glcp(l —>4)-
p-D-Glcp-OH. Цифры в скобках указывают, что один остаток глюкозы
образует гликозидную связь со вторым по его гидроксильной группе,
находящейся при атоме С4. Так как связь между сахарами всегда гликозидная, т.е.
исходит от полуацетального атома С1, то цифру 1 и стрелку часто опускают.
В таком предельно сокращенном виде пеллобиоза записывается как (3-D-
Glcp^-P-D-Glcp-OH.
Молекула сапонина может содержать одну углеводную цепь. Такие
соединения называются монодесмозидами. Если же углеводных цепей две,
говорят о бисдесмозидах. Наиболее часто сахарид присоединяется к аглико-
ну по гидроксильной группе у СЗ, однако это не является правилом. Как на
пример типичного монодесмозида можно указать на сапонин 2.895 из сои,
а бисдесмозиды могут быть представлены сапиндозидом 2.896 из мыльного
дерева {Sapindus mucurossi).
Углеводные цепи в приведенных примерах — прямые. Однако нередко
они имеют разветвленное строение. Для иллюстрации такого случая
приведена формула высоко разветвленного олигозида ююбозидаА 2.897 из так
называемого "конфетного дерева" Hovenia dulcis.
Сапонины как класс природных соединений характеризуются
разнообразной физиологической активностью. Считается, что наиболее общим их
свойством является гемолитическое действие: будучи добавленными в не-
a-L-Rhap^p-Galp^p-D-Gla-O'^^^v^ 2.895 Соясапонин I
a-L-Arap ^a-L-Rhap Д-a-LArap-O
C02-p-D-Glcp^ P-D-Glcp
249
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
НОН2С
та^о-сн
он
ноно
2.897
= p-D-Glcp-WL-Arap-0
P-D-Xylp a-L-Rhap
большой концентрации к крови, некоторые тритерпеновые гликозиды
вызывают разрушение эритроцитов (гемолиз). Однако гемолитическое действие
присуще далеко не всем сапонинам. Некоторые из них действуют слабо,
другие лишены этого свойства вовсе. К неактивным относятся все
бисдесмозиды. Уменьшение полярности агликона благоприятствует гемолизу. Так,
бисдесмозид шикузецу-сапонин 2.898 имеет слабую гемолитическую
активность. Удаление глюкозы, находящейся у атома С28, усиливает
биологическое действие в 30 раз, а метилирование освободившейся карбоксильной
группы (уменьшение полярности) сопровождается еще десятикратным
увеличением гемолитического индекса. Разрушение эритроцитов под действием
сапонинов объясняется уменьшением плотности их мембран. Тем не менее,
некоторые гликозиды в малых концентрациях не только не лабилизируют
мембраны красных кровяных клеток, но стабилизируют их, делают более
устойчивыми к повреждающим воздействиям. К таким гликозидам
относится сайкосапонин 2.899 из володушки Bupleurum falcatum.
P-D-Glcp-^p-D-Glap-O'
2.898
C02R
R = P-D-Glcp;
H;Me
P-D-Glcp^P-D-Fucp-0
a-L-Rhap-2*-a-L-Ara|
2.899
C02R
2.900 R = p-D-Glcp ^P-D-Glcp WL-Rhap-
2.901 R = H
250

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
В продуцирующих v jCHO NHMe
их растениях некоторые
тритерпеновые гликози-
ды могут играть роль фи-
тоалексинов. В
неповрежденных клетках они на- P-D-Glcp (^ ^\^^\^t^^'''он
ходятся в виде неактив- п „ „, 4 ,\ Л-^Ч /\ S 2 902
ных бисдесмозидов, a v ^ CH ОН АвенацинА
соседние клетки содер- 2
жат ферменты, гидроли-
зующие их. При повреждении растительной ткани содержимое обоих типов
клеток смешивается и происходит превращение бисдесмозидов в монодес-
мозиды, обладающие бактерицидными и фунгицидными свойствами. Таким
путем осуществляется защита от бактерий и грибов, которые могли бы
инфицировать поврежденные участки. Подобный механизм противоинфек-
ционной защиты имеется, например, у плюща Hedera helix, в котором при
ранении происходит превращение неактивного хедерасапонина С 2.900 в
активный монодесмозидный антибиотик 2.901 (а-хедерин).
Другая группа защитных сапонинов всегда присутствует в растении в
активной форме. Большие потери урожая вызывает грибковое заболевание
злаков — офиоболез или корневая гниль. Его причиняет грибок Gaeuannomices
gramini, поселяющийся на корнях и корневой шейке. Грибок очень устойчив
к синтетическим фунгицидам. Из всех злаков только овес не поражается
корневой гнилью. Более того, достаточно зараженное поле занять на год
под овес, как грибок будет уничтожен. Это свойство овса объясняется
наличием в его корнях мощных фунгицидов, которые имеют природу тритерпе-
новых сапонинов. Их называют авенацинами, и химическая структура
одного из них показана формулой 2.902. Имеется много других фунгицидных
тритерпеновых гликозидов, защищающих растения от атаки фитопатоген-
ными грибами.
Далеко не всегда бмс-десмозидное строение молекулы ассоциируется с
биологической инертностью. В других видах физиологического действия
(помимо бактерицидной, фунгицидной и гемолитической функций)
существуют иные взаимоотношения между структурой и биологическими
свойствами. В частности, от наличия определенных бисдесмозидов зависит адапто-
генное* действие некоторых растений. Так, корни жень-шеня Panax hinseng
могут содержать до 11 % (к сухой массе) смеси даммарановых сапонинов,
именуемых гинзенгозидами. Совокупное действие их на организм
определяет биологический эффект жень-шеня. При этом наблюдается
"распределение ролей" между компонентами комплекса. Гинзенгозид Rd 2.903
стимулирует биосинтез ДНК, РНК и белка. Сапонин Rbj 2.904 не оказывает
влияние на биополимеры, но усиливает эндогенное образование холестерина.
Вещества группы Rg 2.905 стимулируют деятельность центральной нервной
системы и замедляют возрастное падение половой активности.
Некоторые бисдесмозиды олеаноловой кислоты, такие как аралозид В
2.906, служат действующими началами препарата "сапарал", получаемого
* Адаптогены — вещества, повышающие сопротивляемость к неблагоприятным
воздействиям, увеличивающие работоспособность, снимающие физическую и умственную усталость.
251
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
P-D-Glcp-O
P-D-Glcp-^P-D-Glcp-0 S
ОН ~
P-D-GIcpA.p-D-Glcp-0
2.903
2.904
P-D-GIcp-Оч!
a-L-Arap
a-L-Arap + P-D-Giap-O'
C02-p-Glcp
O-P-D-Glcp
2.905
2.906
из аралии маньчжурской и применяемого как тонизирующее средство,
препятствующее истощению нервной системы, снимающее усталость.
Большое практическое значение имеют противовоспалительные
свойства некоторых сапонинов. Воспалительными процессами сопровождаются
многие заболевания человека. Воспаление является защитным ответом
организма на проникновение в него болезнетворных бактерий, вирусов и на
другие повреждающие факторы. Это полезная реакция, направленная на
мобилизацию защитных потенций. Характерные признаки ее — повышение
температуры, рост числа лейкоцитов в крови, увеличение проницаемости
капилляров, приводящее к образованию опухоли и отека. Однако воспаление часто
выходит из-под контроля и развивается до такой степени, что может
угрожать жизни больного. Поэтому медицина нуждается в лекарственных
средствах, способных ослаблять воспалительные процессы. Естественным
мощным противовоспалительным веществом является преднизолон (см. разд.2.9.2.1).
Однако этот стероидный гормон и его аналоги как лекарственные
препараты имеют много существенных недостатков, связанных с их побочным
гормональным действием. Поэтому идет интенсивный поиск нестероидных
противовоспалительных веществ. В этом поиске важное место отводится тритер-
пеновым сапонинам. Широкое применение в практике нашли препараты из
солодок уральской Glycyrrhiza uralensis и голой G. glabra — растений,
произрастающих в Западной Сибири, Казахстане, Средней Азии. Действующее
начало препаратов — глицирризиновая кислота 2.907. Корни солодки
накапливают от 3 до 20 % этого вещества. Оно представляет собой диглюкуронид
олеананового агликона, называемого глицирретовой кислотой. В России
используется натриевая соль кислоты 2.907, именуемая глициррамом.
Интересно, что сложный эфир глицирретовой кислоты по СЗ-гидро-
ксильной группе с янтарной кислотой (карбеноксолон) обладает совсем
другими биологическими и лечебными свойствами. Он оказывает минерало-
кортикоидное действие, т.е. регулирует баланс ионов Na4", K+ и Са2+,
подобно минералокортикоидным гормонам (см. разд.2.9.2.1).
252

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Мощным противовоспалительным действием обладают препараты из
растения Tetrapanax papiriferum, произрастающего на территории Китая и Юго-
Восточной Азии. В этом растении содержится сложная смесь гликозидов,
называемых папириозидами. Примером их может служить ацилгликозид па-
пириозид L-IIa 2.908. По силе противовоспалительного действия он не
уступает преднизолону, но свободен от многих недостатков последнего. Из
конского каштана, Aesculus hippocaslanum, изготавливается ценное практически
используемое противовоспалительное средство аэсцин. Это смесь
сапонинов, в которой преобладает разветвленный олигозид баррингтогенола 2.909.
Несмотря на наличие в молекуле трех кислотных групп глицирретовая
кислота имеет очень сладкий вкус. Она в 50 раз слаще сахарозы, и это
нашло отражение в названии растения, ее содержащего. Известен и другой
столь же сладкий диглюкуронид периандрин 1 2.910, находящийся в корнях
растения Periandra dulcis. Вместе с тем существуют сапонины —
модификаторы сладкого вкуса. Попадая на язык, они вызывают утрату ощущения
сладости. Наиболее эффективный из них зизифин 2.911 из листьев унаби
(Ziziphus jujuba). Свойством подавлять ощущение сладкого вкуса обладают
также листья растения Gymnema sylvestre. Этим они обязаны смеси глюкуро-
нидов 2.912, именуемых гимнемовыми кислотами. Обнаружены и другие
гликозиды с такими свойствами (антисвитенеры).
Некоторым тритерпеновым сапонинам свойствен еще один важный тип
физиологического действия — способность регулировать обмен липидов. У
млекопитающих биосинтез и распад жиров, холестерина и других
неполярных веществ имеет важное значение и осуществляется, главным образом, в
печени. Нарушения липидного метаболизма проявляются в развитии таких
заболеваний, как атеросклероз, гепатит и цирроз печени, желчные камни.
С03Н
(З-D-Glap^p-D-Glap-O
P-D-Glcp
|4
p-D-Glcp^P-D-Glap-0
СОНЗ-D-Glcp^ P-D-Glcp la-L-Rhap
2.908
C05H
О Me
"OH
CH2OH
P-D-Glap-^P-D-Glap-O
2.910
253
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
cc-L-Rhap ^cc-Arap-0
cc-L-Rhap-^ p-D-Galp- P-D-Glcp-O'
«CH2OH
2.913
0,CR
Решающее значение для обмена липидов имеет нормальное
функционирование печени. Деятельность этого органа может нарушаться вследствие
инфекционных заболеваний его и по причине отравления химическими
веществами. Например, к распаду печеночных клеток (циррозу) ведет
хроническая интоксикация алкоголем. В течение жизни современный человек
подвергает свою печень серьезным испытаниям. Помимо алкоголя,
повреждающим действием (гепатотоксическим) обладают многие другие химические
соединения, употребляемые с пищей, вдыхаемые с загрязненным
воздухом, всасывающиеся через кожу. Некоторые сапонины способны защищать
печень от действия гепатотоксических веществ и нормализовать обмен
липидов. Такие соединения носят название гепатопротееторов. О состоянии
липидного обмена часто судят, измеряя количество холестерина в плазме
крови (см. далее разд. 3.8). При действии ряда сапонинов его концентрация
снижается. Такое действие называют гипохолеетеринэмическим. Многие гепа-
топротекторные и гипохолестеринэмические сапонины входят в состав
пищевых растений. Так, мощное действие на метаболизм липидов
оказывают гликозиды сои, соясапонины, такие как 2.913. Сильные гепатопротек-
торные свойства присущи также ранее упоминавшемуся сайкосапонину 2.899.
Гипохолестеринэмическое действие в той или иной степени характерно и
для многих других тритерпеновых сапонинов.
За пределами растительного царства гликозиды С3о-изопреноидов
обнаружены только у морских беспозвоночных — голотурий и губок. У первых
они вырабатываются в так называемых кувьеровых железах и служат
важным химико-экологическим средством борьбы с хищниками и пищевыми
конкурентами. В случае опасности голотурия выбрасывает железы в воду
через анальное отверстие, а содержащиеся в них гликозиды отпугивают
хищников. Спустя некоторое время эти органы отрастают. Сапонины
голотурий, такие как голотурии А 2.914, очень ядовиты для рыб. Токсичность
для млекопитающих хотя и меньше, но тоже велика. Голотурины имеют в
своем составе метилированные и сульфатированные сахара. Агликоны их
относятся к производным ланостана. Принято выделять их в отдельную
подгруппу голостана. Классификационным признаком при этом служит
наличие лактонного цикла Е.
254

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Na03S-
НО-
3-OMe-P-D-Glcp-^ P-D-Glcp^ P-D-Quip-0
НО .ОН
НО
NHAc "U V
P-D-Glcp^P-D-Glcp-OH2C
ноно
NHAc
2.915
Сарасинозид
Недавно «о/7-даммарановые сапонины обнаружены в губках. Как
показывает формула 2.915, они примечательны тем, что углеводная цепь их
включает аминосахара 2-ацетиламино-2-дезоксиглюкозу и -галактозу. Известны
единичные примеры включения аминосахаров и в растительные гликозиды.
Таким образом, тритерпеновые сапонины обладают разнообразной
биологической активностью. К сожалению, предсказать ее вид, а тем более
уровень, исходя из структурной формулы, невозможно. Физиологическое
действие иногда коренным образом меняется даже от незначительных
изменений в составе моносахаридов или в структуре агликона. Кроме
описанных здесь свойств, некоторые группы сапонинов оказывают
противоопухолевое, контрацептивное, антидиабетическое действие, большинство из них
высоко токсично для холоднокровных животных. Моллюскоцидные
свойства* некоторых сапонинов столь сильны, что их предлагают использовать
для уничтожения улиток в открытых африканских водоемах. Это нужно
потому, что улитки переносят возбудителей опасного инфекционного
заболевания — шистозоматоза.
2.6. Каротиноиды
В природе встречается достаточно много соединений, молекулы
которых построены более чем из шести изопреновых эквивалентов. Однако лишь
один тип таких веществ образует четко очерченную и богато наполненную
классификационную ячейку (более шестисот известных представителей).
Это — каротиноиды. Так называют изопреноидные соединения, характерная
особенность которых состоит в наличии протяженной алифатической цепи
с чередующимися двойными связями. Большинство каротиноидов
относятся к тетратерпеноидам, т.е. содержат в молекуле 40 углеродных атомов, но
встречаются вещества с 30; 37; 38; 45 и 50 углеродными звеньями.
Моллюскоциды — вещества, токсичные для кишечнополостных животных.
255
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 65
Основные этапы биосинтеза и концевые фрагменты каротиноидов
НО
2.916
Основные типы концевых фрагментов
/
НОН2С
Ароматические каротиноиды
Л
но.
о но
нор-Каротиноиды
МеО
Сзд-Каротиноиды
НОН2С
\
О
Ксантофиллы
256

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Биогенетическим предшественником каротиноидов выступает дитерпено-
вый спирт геранилгераниол 1.13. При конденсации двух молекул его пиро-
фосфата по типу "хвост к хвосту" образуется углеводород фитоен 1.16.
Механизм этой биосинтетической реакции совершенно аналогичен конденсации
двух молекул фарнезилпирофосфата при биогенезе сквалена 2.749(разд. 2.5.1).
за исключением последней стадии. В случае тритерпена стабилизация карбо-
катиона достигается путем добавления гидрид-иона, а при образовании
фитоина элиминируется протон. В результате этого в середине молекулы
возникает сопряженная триеновая система. Путем ступенчатого
дегидрирования углеводород 1.16 превращается в ациклический ярко окрашенный
каротиноид ликопин 1.17, содержащий цепь из одиннадцати сопряженных
олефиновых связей. Большое количество ликопина содержится в томатах.
На пути от фитоина к ликопину возможны остановки процесса
дегидрирования на промежуточных стадиях, которые показаны на схеме 65.
Другие каротиноиды образуются из полнена 1.17 путем циклизации концевых
десятиуглеродных звеньев с одного или с обоих концов молекулы, как
показано на той же схеме для случая а-каротина 2.916. На дальнейших этапах
биосинтеза могут происходить добавление изопреновых эквивалентов,
окисление и перегруппировки. В результате этого возникают структурные типы
каротиноидов, указанные в нижней части схемы 65. Те из них, которые
содержат кислородные атомы, получили групповое название ксантофиллов.
Каротиноиды присутствуют во всех фотосинтезирующих организмах
(растениях, водорослях), грибах, бактериях и у животных. Наиболее обычные
их представители а- и р-каротины. Богатым источником последних служит
обыкновенная морковь Daucus carota, откуда они и получили свое название.
Другим повсеместно распространенным веществом является виолаксантин
2.917 — представитель ксантофиллов.
Различные каротиноиды отличаются друг от друга не только
характером концевых остатков, но и строением соединяющей их алифатической
цепи. В большинстве случаев все двойные связи имеют транс-конфигурацию.
Однако встречаются и ^wc-соединения, такие как родопин-20-аль 2.918. В
систему чередующихся сопряженных олефиновых связей могут включаться
алленовые и ацетиленовые фрагменты 2.919; 2.920. Имеются и
каротиноиды, конъюгированные с сахарами, как, например, глюкозид 2.921.
Последние три типа веществ, так же как и С50-изопренологи, характерны для
бактерий, грибов, водорослей, но редко встречаются у наземных растений.
2.918
257
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Аллоксантин
В случае наземной флоры каротиноиды в основном сосредоточены в
листьях, где их набор однообразен: a-, р-, у-каротины и минорные
количества ксантофиллов, таких как эпоксид 2.917. Более разнообразны С40-ингре-
диенты цветов и плодов. В зрелых плодах они часто обусловливают их
окраску. Например, ярко-красный пигмент капсаицин 2.922 синтезируется при
созревании перца.
Окраска бурых водорослей обусловлена алленовым полиеном фукоксан-
тином 2.923. Как бурые, так и другие водоросли очень богаты окисленными
каротиноидамн. Из этого источника они попадают в организмы травоядных
морских беспозвоночных, где после химической модификации утилизируются.
Поэтому многие из этих животных, в частности мидии, содержат
разнообразные наборы С4о~изопреноидных метаболитов, основные составляющие
которых аллоксантин 2.920 и митилоксантин 2.924. Дикетон астаксантин 2.925
обусловливает характерную окраску вареного омара. В живом ракообразном
цвет каротиноида маскируется комплексообразованием с белком.
Выделенные из растений и других организмов каротиноиды
неустойчивы на воздухе из-за легкости их окисления атмосферным кислородом. Они
ОАс
258

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
могут также подвергаться ферментативному метаболическому окислению с
укорочением цепи сопряженных связей. Один из таких окислительных
процессов имеет большое значение для физиологии животных и человека.
Попадающий в организм с растительной пищей р-каротин расщепляется до
ретиналя 2.926. Этот альдегид и соответствующие ему спирт и кислоту
объединяют под общими названиями ретиноиды или витамин А. Дефицит их
сопровождается поражением кожных покровов и слизистых оболочек,
выпадением волос, нарушением репродуктивной функции, снижением
сопротивляемости организма к инфекциям и увеличением частоты
злокачественных опухолей. Кроме того, альдегид 2.926 играет ключевую роль в
восприятии света сетчаткой глаза. Поэтому при недостаточном поступлении в
организм каротина развивается "куриная слепота" — резкая потеря зрения при
сумеречном освещении. Разные ретиноиды и их производные находят
клиническое применение как витамины и при лечении некоторых форм рака. В
недавнее время установлено, что в организме млекопитающих содержатся и
ретроретиноиды — вещества, изомерные ретиноидам и антагонистичные
им по физиологическому действию. В частности, к ним относится ангидро-
ретинол 2.927. Он выступает как антагонист ретинола по действию на
клетки иммунной системы.
Как уже упоминалось в разд. 2.3.1 и 2.3.3, вещества, образовавшиеся
путем метаболического укорочения углеродной цепи каротиноидов, называются
апокаротиноидами. Этот тип природных соединений часто встречается в
плодах растений. Так, один из пигментов созревших стручков красного перца
имеет апокаротиноидное химическое строение 2.928. Окраска многих зрелых
плодов и фруктов обусловлена подобными апокаротиноидами, которые
называют общим названием синензиаксантины. Их гетероциклические аналоги,
такие как дигидрофурановый диол 2.930, именуют синензиахромами. Про-
ОН О
Персикаксантин
259
Глава 2 ИЗОПРЕНОИДЫ
<^СН2ОН
цесс деградации каротиноидов может заходить очень далеко. При этом речь
идет не об обычном катаболизме до углекислого газа и воды, а об
управляемых ферментами процессах, которые приводят к биологически важным и
активным веществам. Из таких глубоко деградированных апокаротиноидов
уже упоминались иононы 2.47. Иллюстрацией еще более глубокой деструкции
является, например, лолиолид 2.931. Он найден в растениях и морских
моллюсках, проявляет свойства репеллента и ингибитора прорастания семян.
В растительном организме каротиноиды выполняют важнейшую
функцию. Совместно с хлорофиллом они входят в состав молекулярного
комплекса, участвующего в превращении энергии световых квантов в энергию
химических связей (фотосинтез). При этом роль каротиноидов состоит в
защите фотосинтетического аппарата от разрушения синглетным кислородом,
возникающим как побочный продукт фотосинтетических реакций. Как уже
говорилось, фотосинтез — это процесс создания органического вещества из
атмосферного диоксида углерода и воды, в результате которого образовалось
и постоянно образуется все современное органическое вещество Земли.
Не только ретиналь, но и другие каротиноиды неизменно
присутствуют и в клетках животных, находящихся на всех ступенях эволюции. Это
предполагает для них важную функциональную роль, которая, однако,
доподлинно не известна. Возможно, они участвуют в создании
внутриклеточного резерва кислорода. В комплексе с ферментами каротины могут
обратимо присоединять молекулу 02. Таким образом клетка в условиях избытка
кислорода способна создать некоторый запас его, расходуемый в случае
кислородного голодания.
2.7. Высшие изопреноиды
Природные соединения, молекулы которых построены более чем из
шести изопреновых эквивалентов, называют высшими изопреноидами
(высшими терпеноидами). К этому типу относятся только что рассмотренные
каротиноиды, но они выделяются в отдельную группу из-за своей
исключительно важной роли в химии жизни. Аналоги каротиноидов, не
содержащие сопряженных двойных связей, входят в разряд тетратерпеноидов. К
таким веществам принадлежит, например, ликопадиен 2.932,
продуцируемый одноклеточной водорослью Botriococcus braunii. Углеводород с
полностью насыщенным каротиноидным углеродным скелетом называется лико-
паном. В живых организмах он не найден, но встречается в осадочных
породах как химическое ископаемое (см. разд. 2.5.3.6) — свидетель
жизнедеятельности, имевшей место в отдаленные геологические эпохи.
Ликопановый скелет, как мы знаем, строится путем конденсации двух
молекул дитерпеноидного пирофосфата по типу "хвост к хвосту". В
клеточных мембранах археобактерий присутствуют тефатерпеновые диолы, обра-
260

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.932
НОН2С?
2.933
зованные соединением двух фитанильных остатков (см. разд. 2.3.1) по
способу "голова к голове". Две молекулы построенного таким образом диола,
конденсируясь с двумя молекулами глицерина, образуют 72-звенные
макроциклы, такие как у тетраэфира 2.933. Вещество это составляет большую
часть мембран двух видов археобактерий. Один из них, Thermoplasma acido-
philum, обитает в горячих серных источниках, имеющих сильнокислую
реакцию. Второй вид — метанообразующая бактерия Methanococcus jannachii —
является жителем гидротерм, т.е. высокотемпературных извержений
солевых растворов из океанического дна. Считают, что наличие тетраэфира 2.933
придает бактериальным мембранам свойства, позволяющие им нормально
функционировать в столь экстремальных условиях.
Важное и универсальное значение для химических основ жизни имеют
высшие терпеноидные моноалкоголи, построенные из монотонно
чередующихся изопреновых звеньев. Различают два типа этих метаболитов: поли-
пренолы и долихолы. Первый тип характерен для растений. Так, в листьях
табака присутствует спирт соланезол 2.934. Его молекула составлена из
девяти изопреновых фрагментов и содержит 45 углеродных атомов, а все
двойные связи имеют т/?яяс-конфигурацию. У других растительных полипрено-
лов число атомов углерода в молекуле может достигать 65, изредка больше,
а двойные связи находятся как в цис-, так и в транс-формах. Обычно трансо-
идны три-четыре фрагмента, наиболее удаленные от гидроксильной
группы, так что общая формула этих веществ выглядит как 2.935.
Индивидуальные представители называются по имени содержащего их растения с
добавлением цифры, указывающей на число изопреновых звеньев. Например,
полипренол из березы Betula именуют бетулапренолом-9.
2.935
СН2ОН
2.936 /?=2-гЗ;ш = 14-И 8
261
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Высшие терпеновые спирты животных известны под именем долихолов.
Они отличаются от растительных аналогов по трем позициям. Во-первых,
начальное изопреновое звено их насыщено. Во-вторых, большинство
двойных связей имеют трснс-конфигурацию. В-третьих, молекулы долихолов
больше, содержат от 14 до 21 изопреновых звеньев. Общая формула их выглядит
как 2.936.
Среди высших изопреноидов бактерий преобладает ундекапреновое
производное С55.
Биологическая функция полипренолов состоит в переносе глюкозы и
других Сахаров через клеточные мембраны. In vivo полипренолы и долихолы
находятся в виде пирофосфорных эфиров. Во внеклеточном пространстве
они под действием ферментов образуют фосфоэфирную связь с молекулой
сахара. Такой пренилированный сахарофосфат легко проходит через
клеточную мембрану, а в цитоплазме, гидролизуясь, освобождает углевод,
который далее утилизируется клеткой. Сами гидрофильные молекулы Сахаров не
способны проникнуть сквозь гидрофобную оболочку клетки.
Общеизвестно, что некоторые растения производят
высокомолекулярные полимерные изопреноиды каучук и гулу. Эти два типа полимеров
отличаются друг от друга тем, что в каучуке двойные связи имеют транс-, а
в гутте — цис-конфигурацию.
В природе встречаются и высшие изопреноиды циклического строения.
По химической природе — это димеры ди- или тритерпеноидов. Находят их
не часто.
2.8. Стерины
Биогенетически родственны тритерпеноидам стерины и стероиды.
Предшественниками этих классов веществ служат С30-соединения ланостанового
ряда (см. разд. 2.5.2.1). Стеринами называют тетрациклические соединения —
производные циклопергидропентанофенантрена, углеродный скелет
которых 2.937 сформировался в результате потери трех метальных групп в
циклическом остове ланостана. Боковая цепь его у стеринов полностью
сохраняется. Иногда такой углеродный скелет называют стерановым. Стерины с
деградированной боковой цепью относятся к стероидам. Четкую границу
между двумя этими типами изопреноидов провести затруднительно.
Главный стерин животного мира холестерин 2.938 образуется из ланосте-
рина 2.755 путем последовательной утраты метальных групп из положений
С14 и С4. Эти группы элиминируют в результате ферментативного окисления
до карбоксильных и дальнейшего декарбоксилирования (у С4) или до фор-
мильных с последующей реакцией Байера—Виллигера и дегидратацией (у С14).
262

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Холестерин впервые был выделен из желчных камней еще в 1784 г., и
с тех пор специалисты в области химии, биохимии, физиологии и
медицины неизменно интересуются им. Достаточно сказать, что за исследования,
связанные с этим стерином, было присуждено тринадцать нобелевских
премий. Такое внимание объясняется важной ролью, которую играет эта
молекула в биохимии и физиологии животных. Она составляет важнейший
элемент структуры мембран всех клеток, всегда присутствует в плазме крови. В
последнем случае водонерастворимый стерин удерживается в растворенном
состоянии потому, что входит в состав мицелл, образованных его
сложными эфирами с жирными кислотами, фосфолипидами и белками.
Количество холестерина в человеческом организме достигает 150 г, из которых
примерно 10 г находится в крови. Все животные, за исключением насекомых,
обладают способностью к его биосинтезу, который происходит в печени.
Хотя холестерин — важная и необходимая часть клеточных мембран,
избыточное его накопление в них влечет много отрицательных последствий.
Это явление в медицинской литературе получило название холестериноз. Оно
обычно развивается по мере старения организма и служит причиной
старческих изменений тканей и главной предпосылкой естественной смерти.
Изменение мембран клеток кровеносных сосудов из-за холестериноза ведет
к развитию атеросклероза, инфарктов и инсультов — именно тех
заболеваний, от которых погибает большая часть людей.
Вторая важнейшая функция стерина 2.938 в организме животных
состоит в том, что он служит предшественником желчных кислот,
стероидных гормонов и витаминов группы D, о которых речь пойдет в дальнейшем.
До 1959 г. холестерин считался чисто животным метаболитом. Теперь
известно, что он достаточно широко распространен и в мире растений, но
всегда как минорный ингредиент. В наземных растениях, грибах,
водорослях и отчасти у микроорганизмов мембранообразующую функцию
исполняют другие стерины, содержащие, как правило, дополнительные
углеродные атомы в боковой цепи. Их биосинтез протекает через производные
циклоартана (см. разд. 2.5.2.1). При этом сначала происходит алкилирование
боковой цепи, а лишь затем последовательная потеря метальных групп,
начиная с находящихся у С4. Биосинтез растительных стеринов может
останавливаться на промежуточных стадиях. Продукты этих стадий находят в
некоторых растениях как стабильные природные вещества. Основываясь на
этом и на экспериментах с мечеными атомами, ключевые этапы
биосинтеза фитостеринов можно представить схемой 66.
(З-Ситостерин 2.940, кампестерин 2.939, а также эргостерин (см.
далее) — наиболее распространенные стерины растений и грибов. Подобно
холестерину животных, они играют структурную роль в составе клеточных
мембран, т.е. их следует отнести к биологически важным веществам.
Насекомые не способны к стериновому биосинтезу и должны получать эти
вещества с пищей. Стерины водорослей отличаются от своих аналогов у
наземных растений стереоизомерией асимметрического центра С24. У них
метальная и этильная группы имеют а-ориентацию (S-конфигурацию).
Кроме вездесущих холестерина и фитостеринов, фигурирующих в
схеме 66, в природе синтезируется множество так называемых минорных
стеринов. Они сопутствуют главным членам ряда, но составляют лишь Hef ольшую
долю в обшем весовом количестве или встречаются лишь в единичных видах
263
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Схема 66
Основные промежуточные вещества в биосинтезе фитостеринов
= Этилиденлофенол ^-Ситостерин
животных или растений. Особенно эффективными продуцентами минорных
стериновых метаболитов являются морские беспозвоночные: губки, асцидии,
звезды и другие. При этом стерины звезд имеют, как правило, типичный
стерановый углеродный скелет, который орнаментирован гидроксильными
заместителями, часто сульфатированными. Представление об их химическом
строении дает формула 5-а-холестан-3|3,4р,5,6а,7|3,8,14,15а,26-нонаол-6-суль-
фата 2.941 из тихоокеанской морской звезды Archaser typicus. У губок
количество сульфатных групп в одной молекуле стерина может доходить до трех.
Среди минорных стеринов губок большая часть имеет в той или иной
мере измененный холестановый остов. В соответствии с характером
скелетных пертурбаций целесообразно выделить несколько структурных типов: а —
супералкилированные стерины; б — циклопропановые производные; в —
ацетиленовые производные; г — cmo-стерины; д — А-«ор-стерины. Типа
характеризуется тем, что боковая цепь содержит дополнительные алкиль-
ные заместители, как это имеет место, скажем, у ксестостерина 2.942.
Боковая цепь представителей типа б включает в себя циклопропановые или
циклопропеновые кольца, как у веществ 2.943 и 2.944 соответственно. Счи-
264

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
тают, что циклопропеновые стерины служат биогенетическими
предшественниками ацетиленовых производных (тип в), таких как За-холестен-5-ин-23
2.945. В этом случае предполагается протекание ретрокарбеновой реакции.
Другие упомянутые типы минорных стеринов губок образовались путем
пертурбаций в циклической части углеродного скелета. В типе г известны В-
секо- и С-се/со-етерины. У первых разомкнут цикл В, как в устойчивом ено-
ле 2.946, а у вторых — кольцо С, как в метаболите 2.946 из губки Dysidea
herbacea.
у1-ио/?-Стеринами (типд) называют вещества с пятичленным циклом А,
образовавшимся путем сужения цикл ore ксанового кольца. В этом типе
встречаются две разновидности: производные 3-гидроксиметил-А-«ор-холестана
2.948 и кетокислоты, подобные антростерону А 2.949.
2.946 Хиппостерин Хербастерин 0Н Н°Н2С 2.948
2.947
2.949 2.950 2.951
265
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.952
2.953
2.955
(3-D-Xylp-O
НО
2.954
НО
2.957 R = -СН2СН = С-СНМе2
2.958 R = СН2СН2СН2СНМе2
2.959
Из губок уже выделено около двух сотен минорных стеринов. Однако
представление о том, что эти животные уникальны в своей способности к
биосинтезу "необычных" структур, скорее всего, неверно, оно лишь
отражает факт большей их изученности современными методами. В последнее
время минорные стериновые метаболиты находят и у других
представителей биосферы. Так, Зр,11-дигидрокси-9,11-се/со-горгост-5-ен-9-он 2.950,
сочетающий в себе черты минорных типов б и г, синтезируется мягкими
кораллами Sinularia. Название этого вещества произошло от названия
углеродного скелета горгостана. Простое производное его горгостерин 2.951 был
первым выделенным минорным коралловым стерином.
Вещества с ароматическим кольцом, такие как 19(10—»6)я/?ео-етигма-
5,7,9,22-тетраен-Зр-ол* 2.952, характерны для обитающих в почве амеб Асап-
thamoeba polyphaga. Скорее всего, нередки минорные члены стеринового
* Приставка abeo см. разд. 2.3.7 и 2.5.2.3. В данном случае в каркасе стигмастерина 2.953
метильная группа С19 мигрировала из положения СЮ к атому Сб.
266

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
семейства и у растений. Во всяком случае, тщательное изучение вида Gymno-
stemma pentaphyllum из семейства тыквенных выявило в нем наличие супер-
алкилированных и ацетиленовых аналогов 2.954 кампестерина и стигмасте-
рина. Циклопропановый метаболит циклонервиластерин 2.955 найден в
семействе орхидейных. Обнаруживают минорные стерины и у других растений.
В-се/ш-Стерины играют важную роль в биохимии животных.
Попадающий с растительной пищей эргостерин 2.957, а также образующийся из
эндогенного холестерина дегидрохолестерин 2.958 под действием
ультрафиолетовой компонеты солнечного света претерпевают разрыв связи в цикле В
и превращаются в витамины группы D 2.959, регулирующие обмен кальция
и фосфора. Дефицит D-витаминов служит причиной рахита у детей и
размягчения костей и повышенной их хрупкости у взрослых. Кроме того,
некоторые производные витаминов D, образующиеся в организме,
проявляют гормоноподобные свойства. Например, 1,25-дигидроксивитамин D3 2.960
участвует в регулировании иммунного ответа и в противоопухолевой
защите организма.
Основная масса стеринов находится в природе в форме свободных
спиртов или жирнокислотных сложных эфиров. Однако встречаются и гликози-
ды. В растениях относительно часто находят p-D-глюкозиды р-ситостерина
и других фитостеринов. Гликозиды полигидроксилированных производных
из морских звезд называют астеросапонинами. Например, один из
метаболитов дальневосточной морской звезды Distolasterias nipon обладает
химической структурой 2.956. Углеводные цепи подобных стериновых гликозидов
могут иметь довольно сложное строение. В этом отношении они
напоминают тритерпеновые сапонины, что и нашло отражение в их названиях.
Как уже было сказано, стерины в живой природе играют роль
строительного материала клеточных мембран. В этой своей функции они относят-
267
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
ся к биологически важным веществам. Кроме этого, многие из стеринов
проявляют различные виды биологической активности. Здесь следует
обратить внимание на два аспекта. Первый заключается в том, что ряд
животных, растений, грибов синтезирует уникальные метаболиты, специально
предназначенные для выполнения регуляторных или химико-экологических
функций в интересах собственного организма. Второй аспект касается
стериновых метаболитов экзогенного происхождения, которые могут
проявлять физиологические эффекты у млекопитающих.
Первые примитивные способы регуляции полового размножения на
эволюционной лестнице освоены грибами. В разд. 2.3.2 мы уже встречались
со случаем такой регуляции триспоровыми кислотами. У так называемой
водяной плесени Achlya аналогичную функцию выполняют стериновые
производные. Женские линии гриба выделяют в водную среду лактон анте-
ридиол 2.961. Мужские особи воспринимают его действие уже в
концентрации Ю-10 моль/л и отвечают ростом антеридий — органов,
производящих сперматозоиды. Вторым следствием действия антеридиола является
индукция биосинтеза другого регулятора, оогониола 2.962, который,
воздействуя далее на женскую линию гриба, вызывает рост оогоний, содержащих
яйцеклетки.
Многие стерины выполняют химико-экологические функции. Гусеница
американского коконопряда Malacosoma americanum использует дикетон 2.963
(5р-холестан-3,24-дион) в качестве следового феромона. Им она метит путь
к месту кормежки на пораженном дереве.
Выделенный из листьев петунии ортоэфир петуниастерон 2.964 имеет
инсектицидные свойства и служит для предохранения растения от атаки
насекомых.
Некоторые морские обитатели выработали механизм защиты от
нападения акул. Тихоокеанская рыба Pardachirus pavoninus, будучи атакованной
акулою, выделяет гликозиды павонины 2.965, которые отпугивают
хищника. Эти вещества действуют на обонятельные органы акулы и, вероятно,
воспринимаются ею как дурно пахнущие.
Кроме этих примеров, множество минорных стеринов проявляют
противогрибковые, противомикробные, противовирусные, цитотоксические и
противоопухолевые свойства, играют роль феромонов у насекомых.
Фитостерины могут проявлять различные типы физиологической
активности в организме млекопитающих. Наиболее подробно исследовано
действие р-ситостерина и его глюкозида. Прежде всего, эти вещества оказывают
мощное гипохолестеринэмическое и гепатозащитное действие (см. разд. 2.5.5).
Кроме того, фитостерины — антиканцерогены, т.е. способны защищать
организм от возникновения злокачественных опухолей. Они обладают также
определенным противоязвенным, антидиабетическим и другими типами
физиологических эффектов. Следует принять во внимание, что большие
количества фитостеринов постоянно попадают в наш организм с
растительной пищей. Поэтому указанные биологические свойства имеют большое
значение как фактор химического взаимодействия человека с природой и
окружающей средой.
Несколько типов окисленных стеринов образуют группы веществ, для
которых выделены отдельные ячейки в системе классификации природных
соединений. Эти группы рассматриваются в разделах, следующих далее.
268

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.8.1. Витанолиды
В некоторых видах растений семейства пасленовых (Solanaceae)
синтезируются глубоко окисленные производные эргостерина, объединяемые в
группу витанолидов. Сюда относятся соединения с углеродным скелетом
эргостана, обладающие двумя структурными особенностями: наличием
функциональности а,р-ненасыщенного кетона в цикле А и 5-лактонной или тет-
рагидропирановой группировки в боковой цепи.
Термин "витанолиды" произошел от названия рода растений Whitania,
распространенного в тропическом и субтропическом поясах Земли. Первые
представители, витаферинА 2.966 и витанолидО 2.96?', выделены из вида
Whitania somnifera и являются наиболее типичными представителями
подобного рода, встречающимися и в других видах семейства Solanaceae. Прочие
витанолиды отличаются от них количеством и природой кислородосодержа-
щих заместителей и положением их в молекуле. Всего известно свыше сотни
веществ, принадлежащих к этой группе.
У лактонов 2.966 и 2.967 кольца А/В имеют ^wc-сочленение, т.е.
вещества эти относятся к стереохимическому ряду 5р-холестана (копростана).
Однако многие их аналоги обладают тряяс-сочлененными циклами А/В, как
у датуролактона 2.968. Такие метаболиты особенно характерны для рода
растений Nicandra, и многим из них присдоено имя никандринов (сокращенно
Nic), например, витаникандрин 2.969.
Как уже говорилось, наличие витанолидов характерно только для
ограниченного числа видов пасленовых. В других семействах растений они не
найдены. Поэтому удивительно, что витанолиды и подобные им вещества
синтезируются кораллами. Так, в мягком коралле Clavularia viridis
присутствует столониферон-а 2.971. У этого вещества имеются "витанолидные"
циклы А и В, но боковая цепь не окислена. Настоящие витанолиды
выделены из кораллов рода Minabea. Из них, например, минабеолид-1 2.970 ничем
существенно не отличается от растительных аналогов. У некоторых же
коралловых метаболитов, родственных минабеолиду-4 2.972, отсутствует одна
метальная группа в лактонном кольце и карбонильная функция
перемещена к атому СЗ.
В уже упомянутом роде растений Nicandra, помимо обычных,
присутствуют модифицированные лактоны никандреноиды. Из структурной
формулы 2.973 антифиданта Nic-1 видно, что это продукты расширения и аро-
2.966 R = H;R1 = OH 2.968 2.969 R = 0
2.967 R = OH;R1 = H 2.970 R = H
269
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
матизаиии кольца D витанолидов. Среди других модифицированных
производных встречаются cmo-соединения. Из растения Jaborosa magellanica
выделен лактон яборол 2.974, который является представителем В-се/со-стери-
нов. У растений рода физалис (Fisalis) витанолиды подвергаются глубокому
окислению и дают начало физалинам — группе сложно устроенных веществ
с модифицированным стериновым углеродным скелетом. Биогенетическим
предшественником их выступает витанолидЕ 2.975.
На первых стадиях физалинового биосинтетического пути (схема 67)
происходит окисление метальной группы С18 и замыкание еще одного лак-
тонного цикла. Соединения, подобные бис-лактону 2.976, выделены из неко-
Схема 67
Основные этапы биосинтеза физалинов
2.977 Физалин В
270

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
торых растений и названы витафизалинами. В дальнейшем происходит окси-
дативное расщепление связи С13—С14 и через ряд промежуточных ступеней
образуется дикетон 2.977. В нем протекает внутримолекулярная реакция
Михаэля, в результате которой конструируется новый карбоцикл. Еще одна
окислительная стадия завершается образованием физалинаВ, который
считается биогенетическим предшественником всех других физалинов. А их
известно около полутора десятков.
Первые витанолиды 2.966 и 2.967 были выделены в ходе исследований
по поиску противоопухолевых соединений в растениях, использовавшихся
традиционной медициной для лечения рака. Действительно, эти вещества
обладают противоопухолевым, цитотоксическим и противомикробным
действием в эксперименте, но практического применения не нашли. Наличие
таких биологических свойств не удивительно, так как в молекулах витано-
лидов присутствуют алкилирующие группы а,|3-ненасыщенного кетона и
эпоксидная. Поэтому, будучи биоалкилантами, они тормозят деление
клеток, синтез белка и нуклеиновых кислот. Растительные клетки и ткани
также подвержены ростотормозящему действию витанолидов и, возможно, это
и есть их основная функция в растениях.
2.8.2. Экдизоны и экдистерины
В разд. 2.2.1 рассматривались структура и функция ювенильного гормона.
Этот гормон сесквитерпеновой природы противодействует метаморфозу и
задерживает развитие насекомого на стадии личинки. Позже выяснилось, что
одновременно в организме членистоногих вырабатываются антагонисты
ювенильного гормона. Это стериновые соединения экдизон 2.978 и экдистерон
2.979. Их функция заключается в стимулировании развития насекомого в
целом и особенно в индукции линьки, т.е. сбрасывании хитинового покрова в
процессе метаморфоза и роста. Эти же гормоны стимулируют образование
новой более просторной хитиновой кутикулы. Аналогичную функцию они
выполняют и у ракообразных и поэтому получили название гормонов линьки.
Количества их в теле насекомого и действующие концентрации очень
малы. Впервые они были выделены из коконов тутового шелкопряда. При
этом для получения соответственно 25 и 0,3 мг гормонов понадобилось
обработать около тонны коконов. У крабов количество экдизона оценивают
около 2 мг/т.
Уже после того, как была установлена важная роль гормонов линьки у
членистоногих, эти соединения, а также их аналоги были найдены в
составе многих растений, так что количество известных веществ здесь давно
превысило сотню и обнаружены они более чем в 90 ботанических семействах.
Все производные копростана, содержащие кетонную группу у С6 и гидро-
ксильные заместители при С2, СЗ, С14 и С22 и в других местах молекулы,
получили общее название экдизонов или экдистеринов (экдистероидов).
По сравнению с насекомыми многие растения — богатейший источник
гормонов линьки. Так, из 2 кг сухих корневищ обыкновенного папоротника
удалось выделить 25 мг экдистерона, а в листьях серпухи Serratula inermis его
содержание достигает 2 %. Некоторые растительные экдистерины,
например, муристерон 2.980, в несколько раз превосходят по биологической
активности собственные гормоны насекомых.
271
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.978 R = H 2.980 R^R^OH 2.981
2.979 R = OH 2.982 R^R^H
Интересно, что гормонально активные экдизоноподобные вещества
найдены и в красной морской водоросли Laurencia. Это производные 14<х-гидро-
ксипиннастерина 2.981.
Избыточное поступление экдистеринов в организм личинок насекомых
нарушает нормальное чередование стадий развития и ведет к гибели.
Поэтому выработка гормонов линьки растениями может рассматриваться как
защитное приспособление. В ряде случаев удалось экспериментально
наблюдать механизм действия этой защиты. Травянистое растение дубровка Ajuga
remota противостоит даже нашествию саранчи. Если личинку саранчи
кормить дубровкой, то под действием содержащихся в ней экдистеринов
наблюдается некоординированный рост насекомых. При этом возникают
уродливые особи, имеющие несколько голов, расположенных одна за другой.
Подобные монстры не способны питаться и погибают от голода.
Очень устойчивы против насекомых уже упоминавшиеся в разд. 2.3.5.1
хвойные деревья рода Podocarpus. Установлено, что в создании мощной
химической защиты этих растений, помимо дитерпеноидных нор-секо-пакто-
нов, принимает участие экдистерин понастерон 2.982. Тем не менее у
большинства синтезирующих экдизоны растений имеются враги-насекомые.
Вероятно, они приспособились биохимически нейтрализовывать действие
экзогенных гормонов линьки.
Экдистерины можно было бы использовать для борьбы с
сельскохозяйственными вредителями. Однако вследствие ряда технических неудобств
эта возможность не реализуется на практике. Зато все чаще они
применяются для интенсификации развития полезных насекомых (пчел, тутового и
дубового шелкопрядов).
Растительные экдистерины оказывают определенное воздействие и на
организм млекопитающих. Они усиливают биосинтез белка, проявляют ги-
погликемическое, гипохолестеринэмическое, гепатозащитное и адаптоген-
ное действие. Из растения левзеи сафлоровидной Rhaponticum carthamoides
изготовляется фармакопейный адаптогенный* препарат ратибол (экдистен).
А корни левзеи используются в пищевой промышленности как
тонизирующая добавка. Причем есть данные, что и тонизирующее действие левзеи
обусловлено экдистероном, содержание которого в листьях достигает 0,5 %.
* См. примечание на с. 251.
272

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Однако следует иметь в виду, что и у экдизона, и у экдистерона выявлено
канцерогенное действие, что ставит под сомнение целесообразность
медицинского и пищевого использования продуктов из левзеи.
2.8.3. Стериновые фитогормоны
Группа окисленных стеринов, близких по химическому строению к эк-
дизонам, выполняет в природе функцию фитогормонов, способствующих
росту растений путем стимуляции деления клеток. Из наростов,
образующихся на каштане после укуса некоторыми насекомыми, выделен ростовой
стимулятор кастастерон. Хотя структурная формула 2,983 этого вещества
напоминает строение экдистеринов, имеются и существенные различия.
Углеродный скелет кастастерона 5а-эргостановый, а у экдистеринов он 5|3-хо-
лестановый. Кроме того, весьма существенна разница в стереохимии гидро-
ксильных групп.
Стериновые фитогормоны образуют два структурных ряда. Кастастерон,
долихостерон 2.984 и еще не менее шести их аналогов, имеющих кетонную
группу у атома С6, принадлежат к 6-оксо-ряду. Каждому члену этого ряда
соответствует партнер, относящийся к 7-оксалактонному типу, в данном
случае это брассинолид 2.985 и долихолид 2.986. Биогенетически члены
второго ряда происходят из первого путем окислительной перегруппировки,
известной в химии как реакция Байера—Виллигера. Гормональные свойства
мало зависят от принадлежности вещества к какому-либо из этих рядов
Первым из стериновых фитогормонов в 1979 г. выделен лактон 2.985.
Его получили из пыльцы полевой репы Brassica napus. При этом 40 кг
пыльцы, собранной пчелами, дали лишь 4 мг гормона. Его назвали брассиноли-
дом по роду растения, а позже всю группу веществ — брассиностероидами.
Вероятно, все цветковые растения синтезируют их, но в очень небольших
273
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
количествах — от 10~4 до Ю-1 мг/кг. Однако этого достаточно для
выполнения физиологической функции. Биологическая активность брассиностерои-
дов очень высока: для двукратного ускорения роста развивающегося
растения требуется всего лишь 1(Н— 10~6мг брассинолида на особь.
Количество известных природных фитогормональных стеринов
приближается к 30. Получено и исследовано большое число полусинтетических
аналогов и производных. Некоторые из них рассматриваются как ростовые
стимуляторы практического значения.
2.9. Стероиды
В предыдущем разделе шла речь о соединениях, в молекулах которых к
циклопергидрофенантреновому остову присоединена боковая цепь из
восьми или более углеродных атомов, доставшаяся от биогенетического
предшественника — ланостерина. Эти вещества — стерины, в свою очередь,
дают начало большой группе биологически активных и биологически
важных метаболитов растений и животных, характеризующихся укороченной
(по сравнению со стеринами) боковой цепью и носящих общее название
стероидов. В соответствии с биологической функцией или активностью их
подразделяют на несколько типов: желчные кислоты, стероидные гормоны,
сердечноактивные гликозиды и агликоны, стероидные сапонины.
2.9.1. Желчные кислоты
Уже было сказано, что основным стерином животного мира является
холестерин. Кроме выполнения структурной функции в составе клеточных
мембран, он служит субстратом для биосинтеза стероидных соединений. В
организме млекопитающих большая часть эндогенного и пищевого
холестерина расходуется на биосинтез желчных кислот. Последние образуются из
него серией реакций окисления и восстановления, ведущих к веществам с
укороченной боковой цепью и с гидроксильными заместителями в тетрацик-
лическом остове. Двойная связь холестерина в ходе этих метаболических
превращений насыщается, а циклы А/В оказываются щ/с-сочлененными, т.е.
желчные кислоты принадлежат к стереохимическому ряду копростана. Желчь
человека и других млекопитающих содержит четыре основные стероидные
кислоты: холевую 2.987, хенодезоксихолевую 2.988, дезоксихолевую 2.989 и
литохолевую 2.990. Первые две называют первичными, остальные —
вторичными желчными кислотами. Деление на первичные и вторичные вводится
потому, что только вещества 2.987 и 2.988 синтезируются в печени.
Остальные — это продукты трансформации первых микроорганизмами кишечника.
С02Н
11^4Л7
11iX 1!L/16
HO^by^Y^4R2
24
\^-C02H
23
2.987 R^R^OH
2.988 R1 = H;R2 = OH
2.989 R1 = OH:R2 = H
2.990 R! = R2H
274

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Желчные кислоты составляют основную часть сухого вещества желчи.
Они вырабатываются клетками печени и поступают в желчный пузырь,
откуда затем выделяются в кишечник, где играют важную роль в
пищеварении. Будучи поверхностно-активными веществами, стероидные кислоты
способствуют эмульгированию жиров и других водонерастворимых частей пищи.
Только в виде тонкой эмульсии жиры доступны действию пищеварительных
ферментов и способны всасываться кишечником. В случае нарушения
процессов биосинтеза и функционирования желчных кислот возникают
заболевания печени и желчного пузыря, в частности, желчно-каменная болезнь.
При этой патологии из-за ухудшения растворимости холестерина он
выпадает в желчном пузыре в виде твердых оСразований, именуемых желчными
камнями. Правда, не все так просто и не все желчные камни состоят из
чистого холестерина. Некоторые из них имеют примесь кальциевых солей,
желчных пигментов* и других веществ. Иногда холестерин составляет лишь
меньшую часть этого патологического конгломерата или отсутствует вовсе.
Интересно, что урсодезоксихолевая кислота 2.991 способствует
растворению желчных камней и используется для лечения желчно-каменной
болезни. Таково же действие хенодезоксихолевой кислоты.
2.9.2. Стероидные гормоны
В биохимии и физиологии человека и всех теплокровных животных
чрезвычайно важную роль играют стероидные гормоны. Синтезируясь из
холестерина в железах внутренней секреции и выделяясь в кровь, они
обеспечивают согласование деятельности различных систем организма, регулируют
их развитие и функционирование. По этой причине стероидные
гормональные вещества принято классифицировать в соответствии с физиологическими
функциями, которые они выполняют.
2.9.2.1. Половые гормоны
Стероидные гормоны играют определяющую роль в проявлении
вторичных половых признаков, в регулировании полового цикла и
размножения у млекопитающих и птиц. Те из них, которые вовлечены в эти регуля-
торные процессы, называются половыми гормонами. Они вырабатываются
половыми железами, которые сами находятся под гормональным
контролем передней доли гипофиза.
Яичники самок производят женские половые гормоны или эстрогены.
Исследование биологических свойств их производят на животных с
удаленными половыми железами, у которых отсутствуют поведенческие реакции
и физиологические признаки, необходимые для нормального полового цикла
и размножения. Введение гормонально активных веществ восстанавливает
до некоторой степени эти нарушения. При этом в случае организма самки
говорят об эстрогенной активности вещества. Из стероидных соединений,
синтезируемых яичниками, эстрогенными свойствами обладают эстрадиол
2.992, эстрон 2.993, эстриол 2.994 и эквиленин 2.995. Из них первичным
является диол 2.992, а остальные — продукты его метаболизма в ткани
яичника. Как видно из структурных формул, кольцо А в молекулах эстроге-
* См. далее разд. 6.4.
275
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.995
2.996
нов — ароматическое. Эта
структурная особенность присуща только
женским половым гормонам. В эквилени-
не ароматизированы два кольца, но
эстрогенная активность у него
слано4" х"/' N/ r^^^^ бая. В женских эстрогенных половых
2 дду 2 998 гормонах отсутствует метильная
группа С19 стероидного скелета.
В организме самок млекопитающих вырабатывается также гормон
другого типа действия, получивший название прогестерона 2.996. В яичнике
после созревания яйца образуется ткань, называемая желтым телом. Она и
продуцирует гормон 2.996. В случае, если оплодотворение не произошло,
желтое тело отмирает. При оплодотворении оно сохраняется, и
синтезируемый им прогестерон вместе с эстрогенами выполняет следующие
функции: а) подавляет созревание новых яиц; б) поддерживает в матке условия,
необходимые для развития плода; в) препятствует сокращениям матки; г)
стимулирует развитие молочных желез. В соответствии с этими функциями ди-
кетон 2.996 именуют гормоном беременности. Биологическую активность,
подобную его действию, называют гестагенной.
Мужские половые железы вырабатывают вещества с так называемой
андрогешюй активностью (андрогены). Они регулируют развитие вторичных
половых признаков у самцов, деятельность самих половых желез и
сперматогенез. Среди них в количественном отношении преобладает андростерон
2.997, но значительно более сильный андрогенный эффект присущ
биогенетическому предшественнику его тестостерону 2.998.
Как видим, мужские и женские половые гормоны близки по
химическому строению. Однако производимое ими физиологическое действие
весьма различно.
2.9.2.2. Гормоны коры надпочечников
Другая важнейшая группа регуляторных веществ млекопитающих
синтезируется в корковом слое надпочечников. Эти гормоны получили
название кортикостероидов (от cortex — кора). Их подразделяют на типы в
зависимости от природы физиологических процессов, которые ими регулируются.
А эти процессы весьма важны, так как удаление надпочечников или
выпадение их функции неизбежно приводит к смерти.
Кора надпочечников вырабатывает достаточно сложную смесь
стероидных соединений. Из них основным гормоном служит кортизол 2.999. Вместе
276

ИЗОПРЕНОИДЫ Глава 2
2.999 2.1000 2.1001
со своим химическим аналогом кортизоном 2.1000 он участвует в регуляции
углеводного обмена. В соответствии с этим оба вещества называют еще глю-
кокортикоидами. Углеводы пищи усваиваются клетками в виде глюкозы,
которая из пищеварительного тракта сначала попадает в кровь. Для того,
чтобы клетки ее поглотили, необходимо присутствие белкового гормона
поджелудочной железы инсулина. Если же в какой-то момент количество
глюкозы превысит текущие потребности организма, она должна
отложиться "про запас" в печени и мышцах в виде полимера гликогена. Именно
глюкокортикоиды способствуют гликогенообразованию.
Другая важнейшая функция кортикостероидов — регуляция баланса
электролитов, особенно ионов натрия и калия. Количество и отношение
взаимных концентраций их в организме очень важны для поддержания его
внутренней среды. Ионы поступают с пищей в произвольном количестве.
Регуляция осуществляется почками. Из крови, фильтрующейся через них при
нормальных условиях, в мочу попадает 0,4 % натрия и 6,6 % калия по
отношению ко всему количеству имеющихся катионов. Остальное обратно
всасывается в кровь. Процесс всасывания находится под контролем минерало-
кортикоидов, наиболее активный из которых альдостерон 2.1001. При
недостатке гормона развивается нефрит из-за потери калия, при избытке —
отеки вследствие увеличенного обратного всасывания натрия. Минерало- и глю-
кокортикоидные свойства в той или иной мере присущи всем кортикосте-
роидам, поэтому подразделение их на эти два типа достаточно условно.
2.9.2.3. Практическое применение стероидных гормонов
Раздел медицинской науки, изучающий роль гормонов в организме,
называется эндокринологией. Многие заболевания человека по природе своей
являются эндокринными, т.е. связанными с ненормальной работой желез
внутренней секреции или вообще с выпадением их функций. Эти
заболевания могут быть как наследственными, так и приобретенными. Стероидные
гормоны используются для лечения более сотни различных болезней.
Проще всего корректировать недостаток какого-либо гормона. В этом случае
введение недостающего вещества в качестве лекарства устраняет симптомы
недуга. Труднее бороться с избыточной продукцией регуляторов. В этом
случае применяют гормоны-антагонисты или синтетические аналоги,
оказывающие антагонистическое действие.
Используют стероидные гормоны и при заболеваниях, которые
непосредственно не связаны с ненормальным функционированием желез
внутренней секреции. Широкое применение находят кортикостероиды, и осо-
277
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
бенно кортизон, как противовоспалительные средства. Половые гормоны
используют при лечении некоторых форм рака. Кортикостерон применяют
для подавления иммунных реакций после пересадки органов и тканей.
Около 60—80 млн женщин регулярно используют противозачаточные средства
на основе стероидных гормонов. Однако назначение стероидов при
негормональных заболеваниях связано с трудностями и осложнениями.
Возникающий их избыток нарушает гормональный баланс организма, что вызывает
многочисленные неблагоприятные последствия. Поэтому разработка новых
нестероидных противовоспалительных, противозачаточных и иммуносупрес-
сивных препаратов является одной из важных задач науки.
Практическая медицина нуждается в большом количестве стероидных
гормонов и их аналогов. Хотя эти вещества одинаковы почти у всех
позвоночных, промышленное выделение их из природных источников не целесообразно
из-за малого содержания. Первые исследователи стероидных гормонов
получали их из органов и продуктов жизнедеятельности сельскохозяйственных
животных. О колоссальности проделанного труда свидетельствует хотя бы
такой факт. В процессе выделения прогестерона пришлось переработать 650 кг
яичников, взятых от 50 000 свиней. При этом было получено только 20 мг
целевого вещества. В настоящее время стероидные гормоны для нужд
медицины производят путем полного или частичного синтеза из желчных кислот
или выделяемых из растений стероидных алкалоидов или сапогенинов.
2.9.2.4. О биосинтезе стероидных гормонов
Стероидные гормоны животных являются веществами эндогенного
происхождения, т.е. их биосинтез протекает в самом организме из холестерина.
Сложные системы специфических ферментов осуществляют деградацию
боковой цепи и фуккционализацию циклического углеродного скелета.
Ключевое положеь'.е в биосинтезе занимает прогестерон 2.996. Все другие
гормоны на многоступенчатом пути метаболизма холестерина проходят через
стадию образования метаболита 2.996. В сокращенном виде биогенетические
связи между стероидными гормонами показаны на схеме 68.
Способностью к биосинтезу стероидного скелета обладают некоторые
микроорганизмы. Свойство последних селек.ивно окислять определенные
положения в стероидном остове используется на практике. Некоторые
стадии промышленного синтеза гормонов осуществляют с помощью бактерий,
грибов, дрожжей. Обычно это реакции гидроксилирования.
2.9.2.5. Распространение стероидных гормонов
и гормоноподобных веществ в природе
Хотя стероидные гормональные вещества играют важнейшую роль в
жизни млекопитающих и птиц, их биосинтез не является привилегией этих
классов животных и вырабатывают их не только железы внутренней
секреции. Способность к биосинтезу стероидных гормоноподобных веществ диф-
фузно распространена во всей природе. Сами гормоны или близкие им
вещества найдены в растениях. Их функция здесь не известна, но
локализация в репродуктивных органах (например, тестостерон найден в пыльце
сосны, эстрон — в семенах граната и яблони) наводит на мысль об участии
278

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
Схема 68
НО
Биогенетические связи стероидных гормонов
0^ ^Ме
Д5-Прегне-Зр-олон-20
но^\^
Холестерин 1
0^ ^Ме
■ОН
2.996 Прогестерон ^ч^ <V*'
17-Гидроксипрогестерон
Кортикостерон
> Андростерон
2.997
Кортизон 2.1001
Ос^СН2ОН
Тестостерон
Эстрон
в размножении. Кроме собственно стероидных половых гормонов,
отдельные виды растений синтезируют их аналоги. Особенно часто среди
стероидных метаболитов встречаются вещества с углеродным скелетом прегнана*
Некоторые из них отличаются высокой биологической активностью и
играют важную роль в химической экологии. Так, в теле южно-американской
лягушки-листолаза находится 0,05 мг азотосодержащего стероида батрахо-
токсина 2.1002. Этого количества достаточно, чтобы сделать животное
совершенно несъедобным для потенциальных хищников. Батрахотоксин
относится к сильнейшим ядам (ЛД50 = 0,005 мг/кг). Он блокирует процесс
передачи нервномышечного возбуждения. В результате этой блокады наступает
обездвиженность и смерть от остановки дыхания и сердца. Интересно, что
* Прегнаны, андростаны — производные того же углеродного скелета, что и прогестерон
2.996 и андростерон 2.997 соответственно.
279
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
ноч ]\
, JMeNj
2.1002 2.1003 2.1004 2.1005
точно таким же образом решила эволюция задачу химической защиты в
роде эндемичных новозеландских птиц PitohuL Их тело, особенно кожа и
перья, насыщены гомобатрахотоксином — аналогом вещества 2.1002, в
котором а-метильная группа пиррольного кольца заменена на этильную.
У некоторых рыб эстрогены и андрогены служат половыми аттрактан-
тами, насекомые используют их как детерренты. Так, продуцентами
гормонально-активных и токсических веществ стероидного ряда являются многие
виды жуков-плаунцов. У них имеются специальные железы, в которых
вырабатываются и накапливаются в количестве до 1 мг на особь гормоны и их
аналоги, такие как кортексон 2.1003. У животного, проглотившего жука,
эти стероиды вызывают рвоту и гормональные расстройства, а рыбы
впадают от них в состояние, подобное наркозу.
В предыдущих разделах не раз упоминалось о феромонах насекомых.
Менее известно, что и в мире млекопитающих некоторые выделения
специальных желез могут выполнять роль химических сигналов, регулирующих
поведение. В качестве примера можно указать на половой аттрактант дикого
кабана, который представляет собой смесь андростанового кетона 2.1004 и
соответствующего ему спирта. Эта смесь обладает сильным мускусным
запахом и привлекает самок. Кабанье мясо часто сохраняет специфический
аромат, причем женщины улавливают его лучше, чем мужчины. Стероид 2.1004
найден также в мужском поте и, возможно, играет определенную роль как
половой аттрактант у человека.
Богатые медицинские познания древних индусов нашли свое отражение
в литературном памятнике аюр-веда. Некоторые описанные в нем способы
лечения болезней весьма эффективны и к ним теперь обращаются вновь на
современной научной основе. Аюрведический препарат гуггулу
рекомендуется для лечения атеросклероза. Он изготовляется из смолы дерева Commiphora
mucul Выяснено, что в этой смоле присутствуют гиполипидэмические и ги-
похолестеринэмические (см. разд. 2.5.5) прегнаны, такие как Z-гуггулосте-
рон 2.1005. Заготовка смолы гуггулу в Индии достигает 400 т/г и в ней
содержится до 2 % смеси Z- и Е-изомеров гуггулостерона. Поэтому кетон 2.1005
перспективен не только как потенциально противосклеротическое средство,
но и как сырье для производства других стероидных соединений.
2.9.3. Стероидные гликозиды
Подобно тритерпеноидам, стероидные соединения могут находиться в
природе в виде гликозидов. Водные растворы многих из них образуют
стойкую пену и их называют стероидными сапонинами. Гликозиды стероидов
280

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
подразделяют на несколько типов: спиростано-фуростановые сапонины, пре-
гнановые гликозиды, карденолиды, буфадиенолиды. В основе этого
подразделения лежат структурные признаки.
Способность к биосинтезу стероидных гликозидов широко
распространена в живой природе, особенно в растительном мире. Количество видов
растений, где обнаружены только спиростано-фуростановые производные,
превысило сотню. В число их продуцентов входят как дикорастущие, так и
культурные растения: лук, перец, баклажан, томат и другие.
2.9.3.1. Спиростано-фуростановые сапонины
Наибольшее число агликонов стероидных сапонинов принадлежит к ряду
спиростана 2.1006. Как видно из формулы, углеродный скелет его
представляет собой стерин, боковая цепь которого окислена таким образом, что
замкнулась в спироацетальную систему из тетрагидропиранового и тетра-
гидрофуранового колец. Несмотря на то, что спиростановый скелет
типично стериновый, по укоренившейся традиции его производные
рассматриваются совместно со стероидами.
Все спиростановые агликоны содержат гидроксильную группу у атома
СЗ и потому называются спиростанолами. Друг от друга они отличаются
наличием или отсутствием дополнительных гидроксильных групп в разных
положениях и их пространственной ориентацией. Кроме того, агликоны
образуют стереохимические ряды, характеризующиеся различной
конфигурацией у хирального атома С25 и стереохимией сочленения циклов А и F.
Так, тигогенин 2.1007, гитогенин 2.1008 и дигитогенин 2.1009 относятся к
2511,228-ряду холестана. Неотигогенин 2.1010 — представитель 25Б-соеди-
нений. Такие же два ряда имеются среди агликонов с копростановым
типом сочленения колец А/В. Их представители — сарсасапогенин 2.1011 и
ионогенин 2.1012 (25И-ряд). Всего известно около двух сотен спиростано-
вых агликонов.
281
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Углеводные цепи стероидных гликозидов образованы в основном
четырьмя моносахаридами в различных комбинациях и соотношениях. Это
глюкоза, галактоза, ксилоза и рамноза. Значительно реже встречается арабино-
за. Известны единичные случаи нахождения в составе сапонинов хиновозы
и апиозы. Как и в тритерпеновом ряду, стероидные гликозиды могут быть
монодесмозидами и бисдесмозидами. У первых углеводная цепь всегда
присоединена к углеродному атому СЗ. Большинство бисдесмозидов содержат
остаток глюкозы у С26. Для этого цикл F должен разомкнуться, как,
например, у аллиумозида 2.1013 из лука. Соединения с таким углеродным
скелетом называют фуростаноловыми. При ферментативном или химическом
отщеплении С26-глюкозы происходят самопроизвольное замыкание кольца F и
реконструкция скелета спиростана.
Химическая структура стероидных гликозидов достаточно однообразна.
Типичным представителем их может служить диосцин 2.1014. В его молекуле
к агликону диосгенину присоединена разветвленная олигосахаридная цепь,
состоящая из трех углеводных звеньев. Количество таковых в других
стероидных сапонинах может варьировать от 1 до 8. Углеводные цепи бывают как
прямые, так и разветвленные. Изредка встречаются гликозиды,
отличающиеся от этого общего типа. В качестве примера можно назвать спиростаноло-
вый сапонин глюкоконвалласапонин В 2.1015. В его молекуле к многократно
гидроксилированному спиростанолу присоединены два углевода, причем
остаток арабинозы занимает необычное положение.
Другой пример "нестандартного" стероидного сапонина — бисдесмозид
осладин 2.1016 из корневищ обыкновенного папоротника (Potypodium vulgare).
Здесь в боковой цепи содержится лишь тетрагидропирановый цикл. Этот
гликозид в 3 000 раз слаще сахарозы, т.е. относится к сладким началам
растений. Интересно, что синтетический бмс-энантиомер осладина по атомам
С22 и С25 совершенно безвкусен. Многие стероидные гликозиды
отличаются высокой биологической активностью. При этом правилом, имеющим мало
исключений, является намного большая эффективность спиростановых
соединений по сравнению с их фуростановыми аналогами. В связи с этим
последние рассматривают как неактивную запасную или транспортную форму
стероидных гликозидов. Для выполнения своей функции в растении они
должны претерпеть ферментативный гидролиз с удалением С26-связанной
глюкозы. При этом, как было сказано ранее, происходит переход генина в
спиростаноловую форму.
Большое число стероидных гликозидов, подобно тритерпеновым
аналогам, обладает способностью разрушать эритроциты крови
(гемолитическое действие). Другим распространенным свойством их является фунгицид-
ная активность, т.е. способность подавлять жизнедеятельность плесневых
грибов. Вероятно, одна из функций стероидных гликозидов в растении
состоит в защите от заражения бактериями, грибами, вирусами, а также
улитками и слизнями (моллюскоиидная активность). Среди рассматриваемого
класса соединений обнаружены высоко активные противоопухолевые
вещества, например, гликозиды гекогенина из юкки американской. Однако
практического применения в клинике они не нашли.
Стероидные монодесмозиды образуют стабильные нерастворимые
комплексы с холестерином. Вероятно, на этом и основано их свойство гемолизиро-
вать эритроциты. Другим следствием этого феномена служит способность
282

ИЗОПРЕНОИДЫ
fjdba 2
a-L-Rhap^a-L-Rhap^-a-L-Rhap^P-D-Galp^j3-D-Glcp-0
2.1013
D Glc p-0
a-L-Rhap^p-D-Glcp-0
2.1014
B-D-Glcp-O1
Q-a-L-Arap
2.1015
oc-L-Rhap ^B-D-Glcp-O
O-a-L-Rhap
2.1016
снижать уровень холестерина в крови, что нашло практическое применение.
В России используются лекарственные препараты диоспонин и полиспонин,
применяемые при атеросклерозе. Первый из них представляет собой
обогащенный стероидными сапонинами экстракт растения диоскореи кавказской.
Сырьем для получения второго служит диоскорея японская. Род Dioscorea
вообще отличается обильной продукцией стероидных сапонинив.
Упомянутый выше диосцин 2.1014 характерен именно для растений этого рода.
Сапонины спиростанового ряда и синтезирующие их растения имеют
важное Экономическое значение. Агликоны сапонинов служат основным сырьем
и исходными веществами для промышленного синтеза стероидных гормонов
и гормональных препаратов. Для этой же цели используются холестерин,
Р-ситостерин, стигмастерин и отдельные стероидные алкалоиды (см. разд. 6.13.5).
Некоторые стерино- и стероидопроизводящие растения, в частности несколько
видов диоскореи, культивируются на больших земельных площадях.
2.9.3.2. Прегнановые гликозиды
У небольшого количества стероидных гликозидов в качестве агликонов
фигурируют производные прегнана. Вещества такого типа продуцируются
наземными растениями и морскими звездами. Представление о химическом
283
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
Me
*> ini-7 6-B-D-Galp-*B-D-Xylp-*B-D-Quip
B-D-Fucp p-D-Quip
Me Me Me n
MeO MeO 2.1018
строении прегнановых метаболитов морских звезд дает формула 2.1017. У
этих сапонинов почти всегда в состав олигосахаридной цепи входят фукоза
и хиновоза, редко встречающиеся в гликозидах наземной флоры.
Гликозилированные прегнаны растений сосредоточены в основном в
семействе Asclepidaceae. Для них характерно наличие дезокси- и О-метилмо-
носахаридов. Например, углеводная цепь антиэпилептического отофалози-
даА 2.1018 из растения Cynanchum otophyllum составлена из двух остатков
цимарозы и одной олеандрозы (см. табл. 8). Такие моносахариды обычно
формируют олигозидные фрагменты сердечных гликозидов, о которых
пойдет речь в следующем разделе. Аналогия здесь не удивительна, так как
агликоны последних биогенетически происходят из производных прегнана.
2.9.3.3. Сердечные гликозиды. Карденолиды
Стероидные сапонины с двумя типами агликонов и некоторыми
особенностями строения сахаридной цепи выделяют в особую группу, хотя
они проявляют все общие свойства сапонинов, в том числе образуют
стойкую пену. Основанием для помещения их в отдельную ячейку химической
классификации служит сильное и специфическое действие на сердечную
мышцу. Из-за этого свойства они получили названия-синонимы: сердечные
гликозиды, кардиотонические стероиды, сердечно-активные стероиды и т.п.
Агликонами их служат ненасыщенные стероидные лактоны. По признаку
химического строения сердечные гликозиды делят на два ряда. К первому
принадлежат вещества с пятичленным лактонным циклом. Их называют
карденолидами. Соединения второго ряда, буфадиенолиды, в составе агли-
кона содержат шестичленное дважды ненасыщенное лактонное кольцо.
Сердечные гликозиды относятся к самым важным современным
медицинским препаратам, назначаемым при заболеваниях сердца. Они
замедляют ритм сердечных сокращений с одновременным увеличением их
скорости и силы. Такое действие называют кардиотоническим. Ценным сырьевым
источником для получения кардиотонических стероидов служит растение
наперстянка {Digitalis purpurea и D. lanata), произрастающее в Евразии в
умеренном климатическом поясе.
Лечебные свойства наперстянки в народной медицине европейских стран
известны с глубокой древности. В научную медицину она была введена еще
284

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
в XVIII в. английским врачом Визерингом и независимо от него — дедом
Чарльза Дарвина. С тех пор препараты наперстянки пользуются неизменным
успехом до наших дней. Равноценных заменителей их не найдено. В
настоящее время применяются, главным образом, чистые гликозиды,
выделяемые из этого растения. В России используются восемнадцать препаратов
наперстянки, из них пять — на основе чистых гликозидов.
Другим важным источником сердечноактивных стероидов служат
растения рода строфанта {Strophantus), родина которых — Африка. Сок из этих
растений издавна использовался местным населением. Им смазывали
наконечники стрел для того, чтобы пораженное во время охоты животное
погибало от отравления. В 1865 г. один из участников экспедиции знаменитого
исследователя Африки Ливингстона, подержав в руках кусочек
высушенного сока строфанта, отметил замедление пульса. Это послужило импульсом
для научного изучения стрельного яда, которое закончилось в 1904 г.
введением кардиотонических веществ из него в лечебную практику.
В настоящее время известно около пяти сотен сердечных гликозидов,
которые найдены в двух десятках семейств растений. Из них, кроме
названных выше, практическое значение имеют вещества из ландыша майского
{Convallaria majalis) и желтушника (Erisimum sp.). Эти растения широко
распространены в лесах Евразии.
Кардиоактивные сапонины являются производными нескольких
десятков стероидных агликонов, общая отличительная черта которых — наличие
а,(3-ненасыщенного у-лактонного фрагмента. Наиболее часто встречаются
дигитоксигенин 2.1019, гитоксигенин 2.1020 и строфантидин 2.1021. Следует
2.1019 RrMeiR^H но н0 НО
2.1020 R = Me;R1 = OH 2.1022 R = OH; 2.1023 R = H
2.1021 R = CHO;R1 = H
2.1024 u" 2.1025
285
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
обратить внимание на то, что большинство карденолилов имеют цис-соляе-
нение циклов А/В и D/C.
Углеводная цепь сердечных гликозидов всегда присоединена к атому СЗ.
В большинстве случаев в ее состав входят необычные сахара, характерные
только для кардиотонических сапонинов. Всего насчитывается 35
моносахаридов, найденных связанными с карденолидными агликонами. В это число
входят a-L-арабиноза, p-D-ксилоза, a-L-рамноза и p-D-фукоза (6-дезокси-
галактоза). Остальные относятся к специфическим сахарам. Названия и
химическое строение некоторых из них приведены в табл. 10.
Карденолиды в природе встречаются не только как гликозиды, но и в
свободном виде. Если говорить о кардиотонической активности, то она
намного выше у гликозидов, чем у агликонов. Наиболее часто
прописываемыми кардиотоническими лекарствами являются дигоксин 2.1022 и дигиток-
син 2.1023, в углеводную цепь которых входят три остатка дигитоксозы. При
поочередном отщеплении одной и двух молекул Сахаров биологическая
активность уменьшается незначительно. Но если удалить всю сахарную цепь,
она падает более чем в 10 раз. Примерно такая же связь между структурой и
биологической активностью отмечена и для других наиболее широко
применяемых гликозидов К-строфантина 2.1024 и конваллатоксина 2.1025. В
лечебной практике препараты 2.1022 и 1023 особенно эффективны при
приеме per os (через рот), а гликозид 2.1024 — лучшее кардиотоническое
средство для внутривенных инъекций.
Серьезный недостаток кардиоактивных стероидов — высокая
токсичность. Превышение лечебной дозы в 2 5—3 раза вызывает отравление.
Поэтому далеко не все гликозиды карденолидов находят применение в
качестве лекарственных средств. Они, так же как и свободные агликоны,
содержатся во многих растениях, придавая им токсические свойства.
Несомненно, это служит защитным приспособлением от поедания травоядными
животными. Экологические взаимоотношения с участием сердечных
гликозидов могут быть весьма сложными. Для иллюстрации этого часто приводят
следующий пример. Растение Asclepias curassavica (ваточник) содержит мно-
Таблица 10
Специфические моносахариды сердечных гликозидов
Формула
Me
OR
НО
MeO-^Sw——-Л^-ОН
ОН
lMe
ОМе
Название
p-D-дигиток-
соза, R = H
P-D-цимароза,
R-CH3
p-D-дигиноза
a-L-олеандроза
Формула
ОН
MeoJx^^™
Me
Me
нон2а9н
y^S^OH
OH
Название
a-L-щшароза
p-D-теветша
2-Дезокси-
R-D-гулоза
286

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
НО
НОС\
НО
a-L-Rhap-0
2.1027
он о
Меч
2.1029
го карденолидов. Однако ярко окрашенные бабочки данаиды и их гусеницы
приспособились питаться ваточником. Более того, гусеницы без вреда для
себя накапливают в своем теле гликозиды и они даже переходят в организм
бабочки, в которую превращается гусеница после метаморфоза. Когда
насекомоядная птица съедает такую бабочку, у нее возникает острое
отравление, сопровождающееся рвотой. Этого оказывается достаточным для
выработки условного рефлекса: птица больше не будет пытаться охотиться на
данаид. Некоторые другие виды бабочек, совершенно съедобные, в
процессе эволюции приобрели окраску, напоминающую данаид, и с помощью
этой мимикрии спасаются от нападения хищников.
Ядовитость большинства карденолидов связана с ингибированием
мембранного фермента Na,K-AT<J>a3bi, играющего важную роль в регуляции
проницаемости клеточных оболочек для ионов. Большое значение для
биохимических исследований этого фермента имеет карденолидный гликозид
уабаин 2.1026, специфически взаимодействующий с Ыа,К-АТФазой.
Некоторые другие гликозиды, например калотропин 2.1027, проявляют свойства
мощных цитотоксинов. Из-за высокой общей токсичности перспектив
практического применения они не имеют. В калотропине гликозидная часть
молекулы представлена моносахаридом, несущим кетонную группу. Наличие
таких углеводов создает предпосылки для формирования особого типа связи
с агликоном. Если в кольце А последнего имеется дополнительная гидро-
ксильная группа, то в результате химической реакции, показанной
формулой 2.1028, образуются так называемые дважды связанные гликозиды.
Строение их иллюстрируется формулой гомфозида 2.1029, найденного в
растениях рода Asclepias. Биологические свойства дважды связанных
карденолидов в общих чертах такие же, как у других сердечно-активных сапонинов.
287
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
2.9.3.4. Буфадиенолиды
Кожа всех видов жаб (Bufo) снабжена множеством мелких ядовитых
желез и двумя крупными, называемыми надлопаточными. Каждая из
последних содержит до 70 мг ядовитого секрета. При нападении на жабу хищника
малые железы рефлекторно выделяют жидкость с резким запахом и
горьким вкусом. Из надлопаточных желез яд выдавливается при сжатии. Попадая
в организм млекопитающего, жабий токсин вызывает расстройство
кровообращения, судороги, сердечную аритмию, повышение кровяного
давления. При больших дозах наступает смерть от остановки сердца. Главным из
токсичных для сердца компонентов жабьего яда служит стероидное
соединение буфотоксин 2.1030. Его аналоги, т.е. стероиды, содержащие дважды
ненасыщенное б-лактонное кольцо, получили название буфадиенолидов. В
отличие от карденолидов, они присутствуют в природных объектах большей
частью в форме агликонов.
Хотя буфадиенолиды получили свое наименование от латинского
названия жабы, они синтезируются также в растениях и грибах, а гамабуфоталин
2.1032 и его аналоги найдены в железах змеи Rabdophis tigrinus. Как правило,
это высоко токсичные вещества, которые часто служат причиной
отравления человека и животных. Все буфадиенолиды токсичны для опухолевых
клеток. А ацетат геллибригенина 2.1031 относится к наиболее сильным
из известных цитотоксинов. Его ED50 (см. разд. 1.7.2) достигает величины
Ю-5—10~7 мг/мл. Содержится это вещество в плодах дерева Bersama abissinica.
Скотоводство в южных районах африканского континента страдает от
отравлений, причиняемых попаданием в корм скота растений родов Cotyledon,
Tylecodon и Colanchoe. При этом животные погибают от поражения
периферической нервной системы и параличей. Причина отравления —
содержание в указанных растениях буфадиенолидов. Токсин из Cotyledon wallichii
котиледозид D имеет химическое строение 2.1033. Как видим, он относится
к дважды связанным гликозидам, но несколько другого типа, чем ранее
упомянутый карденолид 2.1029. Впрочем, аналоги последнего (формула
2.1034) также существуют в ряду буфадиенолидов. Кроме того, здесь
встречаются и трижды связанные производные, такие как орбикузидА 2.1035 из
растения Cotyledon orbiculata.
Буфадиенолиды, имеющие три гидроксильные группы в кольце А, иногда
находят в форме ортоэфиров уксусной кислоты. Такой ортоацетат 2.1036
продуцируется, в частности, одним из видов коланхоэ Kolanchoe daigremon-
tiana.
COoH
2.1030
О^^ (CHACON ^
н
АсО
288

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
НО'
Me"
НО,
X j он
но
2.1032
Me»
ОМе
<и
О—<
О
/0N
Y+OH
"^о
Тилекозид С
2.1035
Биогенетическими предшественниками карденолидов и буфадиеноли-
дов выступают производные прегнана, имеющие ацетильную группу в
качестве боковой цепи. Из схемы 69 явствует, что оба типа лактонов
образуются по одному плану: реакция прегнанового кетона с ацетилкоэнзимом А
открывает путь к карденолидам, а с а-кетоянтарной кислотой — к буфади-
енолидам.
Яды жаб и многие другие буфадиенолиды относят к сердечноактивным
стероидам на том основании, что наиболее характерное их биологическое
Биосинтез карденолидов и буфадиенолидов
ОН
Буфадиенолиды
289
Глава 2
ИЗОПРЕНОИДЫ
свойство — действие на сердечную мышцу. Однако высокая токсичность и
наличие побочных эффектов делают их мало пригодными для
использования в качестве лекарств.
Список дополнительной литературы
2.1. Де Майо П. Терпеноиды. — М.: Изд-во им. лит., 1963. — 494 с.
2.2. Еляков Г.Б., Стоник В.А. Терпеноиды морских организмов. — М.: Наука, 1986. —
271с.
2.3. Мнацакян В.А. Иридоидные гликозиды. — Ереван: Изд-во АН АрмССР, 1986. —
187 с.
2.4. Plouvier V. Les iridoides et seco-iridoides: repartition, structure, proprietes, biosynthe-
se // J. Favre-Bonvin. - Phytochemistry. — 1971. - Vol. 10, N 8. - P. 1697-1722.
2.5. Пасешниченко В.А. Биосинтез и биологическая активность растительных тер-
пеноидов и стероидов // Итоги науки и техники. Биологическая химия. — М.:
ВИНИТИ, 1987. - Т. 25. - С. 3-195.
2.6. Пентегова В.А., Дубовенко Ж.В., Ралдугин В.А., Шмидт Э.Н. Терпеноиды
хвойных растений. — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1987. — 97 с.
2.7. Кример М.З., Шамшурин А.А. Химия ювенильного гормона и его аналогов. —
Кишинев: Штиинца, 1972. — 112 с.
2.8. Хэнсон Дж.Р. Биосинтез терпеноидов // Общая органическая химия. — М.:
Химия, 1986. -ТЛ1. - С. 482-520.
2.9. Кефели В.И., Коф Э.М., Власова П.В., Кисши Е.Н. Природный ингибитор
роста — абсцизовая кислота. — М.: Наука, 1989. — 184 с.
2.10. Рыбалко К.С. Сесквитерпеновые лактоны. — М.: Медицина, 1978. — 397 с.
2.11. Parker W., Roberts J.S., Ramage R. Sesquiterpene biogenesis // Quarterly Rews. —
1967. - Vol. 21, N3. - P. 331-363.
2.12. Cane D.E. Enzymatic formation of sesquiterpenes // Chem. Rews. — 1990. — Vol.90,
N7. - P. 1089-1103.
2.13. Rodriguez E., Towers G.H.N., Mitchel J.C. Biological activity of sesquiterpene
lactones // Phytochemistry. - 1976. - Vol. 15, N 11. - P. 1573-1580.
2.14. Влад П.Ф., Лазурьевский Г.В. Бициклические дитерпеноиды. — Кишинев: АН
МССР, 1967. - 138 с.
2.15. Мак-Криндл Р., Овертон К. Химия циклических дитерпеноидов // Успехи
органической химии. — М.: Мир, 1968. — Т. 5. — С. 51—116.
2.16. Попа Д.П. Высшие терпеноиды растений семейства губоцветных. — Кишинев;
Штиинца, 1976. — 148 с.
2.17. Муромцев Г.С., Агнистикова В.Н. Гиббереллины. — М.: Наука, 1984. — 208 с.
2.18. Комиссаренко Н.Ф., Деркач А.И., Ковалев И.П. и др. Дитсрпеновые гликозиды
и фенилпропаноиды листьев Stevia rebaudiana // Растительные ресурсы. — 1994. —
Т. 30, №1-2. - С. 53-62.
2.19. Cordell G.A. The sesterterpenes, a rare group of natural products // Progress in
Phytochemistry. Ed. L. Rcinhold, Harborn and Swan. — Oxford; New-York; Toronto;
Sydney; Paris; Frankfurt: Pergamon Press. — 1977. — Vol.4. — P. 209—256.
2.20. Das M.C., Mahato Sh.B. Triterpenoids // Phytochemistry. - 1983. - Vol. 22, N 5. —
P. 1071-1095.
2.21. Champagne D.E., Koul O., Osman M.B. et al. Biological activity of limonoids from
the Rutales // Phytochemistry. — 1992. - Vol. 31, N2. - P. 377-401.
2.22. Деканосидзе Т.Е., Чирва В.Я., Сергиенко Т.У. Биологическая роль,
распространение и химическое строение тритерпеновых гликозидов. — Тбилиси: Меини-
ереба, 1984. - 348 с.
2.23. Анисимов М.М., Чирва В.Я. О биологической роли тритерпеновых гликозидов //
Успехи современной биологии. — 1980. — Т. 90, №3. — С. 351—364.
290

ИЗОПРЕНОИДЫ
Глава 2
2.24. Straub О. Key to carotenoids. - Basel—Stutgart: Birkhauser Verlag, 1976. — P. 370.
2.25. Карнаухов В.Н. Биологическая функция каротиноидов. — M.. Наука, 1988. —
223 с.
2.26. Физер Л., Физер М. Стероиды. — М.: Мир, 1964. — 981 с.
2.27. Турсунова Р.Н., Масленникова В.А., Абубакиров Н.К. Витанолиды в
растительном мире II Химия природных соединений. — 1977. — № 2. — С. 147—156.
2.28. Гамбург К.З. Брассины — стероидные гормоны растений / Успехи
современной биологии. - 1986. - Т. 102, № 2. - С. 314-320.
2.29. Камерницкий А.В., Абубакиров Н.К., Горовиц М.Б. и др. Химия спиростано-
лов. — М.: Наука, 1986. - 176 с.
2.30. Макаревич И.Ф.. Кемертелидзе Э.П. Трансформированные сердечные гликози-
ды и агликоны и их биологическая активность. — Тбилиси: Мецниереба, 1984. —
253 с.
2.31. Дерфлинг К. Гормоны растений. — М.: Мир, 1985. — 303 с.
2.32. Метлицкий Л.В., Озерецковская О.Л. Фитоалексины. — М.: Наука, 1973. — 176 с.
2.33. Томас Р. Биосинтез // Общая органическая химия. — М.: Химия, 1986. — Т. 11. —
С. 340-722.
См. также [1.1; 1.2; 1.11].
Глава 3
ПРИРОДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Молекулы многих природных соединений содержат бензольные кольца.
Некоторые ароматические вещества упоминались в разделах, посвященных
терпеноидам и стероидам. В этих случаях биогенетическое происхождение
дает основание отнести их к изопреноидам, а ароматичность возникала в
результате реакций дегидратации или дегидрирования продуктов мевало-
натного пути биосинтеза. Подобный способ ароматизации встречается
спорадически и в других типах природных веществ. В этой же главе речь пойдет
о таких бензоилных производных, которые образуются на двух путях
метаболизма, специально предназначенных для биосинтеза ароматических
колец. Первый из них (схема 70, поз. А) получил название ацетатного. В начале
его три молекулы коэнзимаА (см. разд. 1.2.2) конденсируются в поликето-
кислоту 3.1. В этой реакции могут принимать участие и другие ацилкоэнзи-
мы А. Цепь из чередующихся звеньев СО и СН2 бывает различной длины,
так как в реакции способно участвовать и большее число ацетатных и
других ацильных единиц. Вещества типа 3.1 получили название поликетидов.
Ароматические ядра строятся в результате внутримолекулярной кротоновой
конденсации поликетида. При этом циклизация может осуществляться
двумя способами. Если в построении кольца участвуют атомы С2 и С7, то
синтезируются гидроксибензойные кислоты 3.2. Реакция по атомам С1 и С6
дает производные гидроксилированного ацетофенона.
Второй путь биосинтеза бензольного кольца в растениях носит
название шикиматного (схема 70, поз. Б). Этот термин происходит от названия
шикимовой кислоты 3.7 — одного из промежуточных звеньев
биосинтетической последовательности. Она начинается реакцией продукта первичного
метаболизма фосфоенолпировиноградной кислоты с 3-фосфатом
моносахарида эритрозы 3.3. В результате этого образуется 5-дегидрохинная кислота
3.5Ь которая через стадию хинной кислоты 3.6 превращается в кислоту ши-
кимовую 3.7. Последняя является непосредственным предшественником
таких производных бензола, как галловая 3.8 и протокатеховая 3.9 кислоты.
Кроме того, от кислоты 3.7 проложен еще один важный путь биосинтеза.
Он проходит через ее енольный эфир 3.10 с пировиноградной кислотой и
хоризмовую кислоту 3.11. Последняя претерпевает кляйзеновскую
перегруппировку в кислоту префеновую 3.12, дающую после окислительного декар-
боксилирования я-гидроксифенилпировиноградную кислоту 3.13, которая
служит биогенетическим предшественником фенилпропаноидов. Так
называют метаболиты, в которых к бензольному кольцу присоединена прямая трех-
углеродная цепь.
Конечные продукты биосинтеза в схеме 70 содержат фенольные гидро-
ксильные группы. В результате последующих реакций окисления и восста-
292

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
0
Схема 70
Ацетатный (А) и шикиматный (Б) пути биосинтеза бензольного ядра
R-C02H + ЗСН3С02Н
рзн2о
7 6 5 4 3 2 1
R-CO-CH2-CO-CH2-CO-CH2-COOH
3.1
/ \
4 Uh
\н2о -'н/н2о
\ С02Н
3.9
ОН
он
3.7
ОН 3.13
новления эти группы могут исчезать или умножаться в числе.. Вещества, их
содержащие, объединяют под общим названием природных фенольных
соединений. Широко распространен также термин "полифенолы", который
относится к природным продуктам, содержащим более одного фенольного
гидроксила. Однако эти термины весьма неопределенны и лучше избегать
их. Целесообразнее рассматривать природные производные бензола,
руководствуясь другими особенностями их строения, независимо от наличия
или отсутствия фенольных групп в молекулах.
293
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Разнообразные ароматические вещества — непременная составная часть
любого живого организма. Однако синтезировать бензольное кольцо из
неароматических предшественников могут только растения и низшие формы
жизни. Животные должны получать ароматические соединения с пищей и
способны только к биохимическим превращениям уже готовых
производных бензола.
3.1. Простые производные бензола
В живой природе повсеместно встречаются вещества, молекулы
которых состоят из неконденсированного бензольного кольца, не
обремененного алкильными или более сложными боковыми цепями. Простейшим
природным производным бензола можно считать фенол. Он обнаружен в
организме жука Costelitra zealandica, где выполняет функцию феромона, а в
смеси с крезолом функционирует как половой аттрактант одного из видов
африканских клещей. Более часто в природных объектах присутствуют
двухатомные фенолы: пирокатехин, гидрохинон и резорцин. Пирокатехин 3.14,
находясь в чешуе лука, придает луковице способность противостоять
поражению вредителями. Глюкозид гидрохинона 3.15, называемый арбутином,
служит действующим началом известных лекарственных растений бадана и
толокнянки. В сухих листьях бадана его содержится до 22 %. Глюкозид 3.15
обладает мочегонным и антисептическим (обеззараживающим) действием.
Бензойную кислоту можно считать фитоалексином яблони. Она
вырабатывается в ее листьях в ответ на инфицирование дерева грибком Nectria
gailigena. ЕД50 бензойной кислоты для этого патогена составляет 5мкг/мл.
Многие растения синтезируют фенол окис лоты, т.е. ароматические вещества,
содержащие одновременно фенольные и карбоксильные группы.
Большинство природных фенолокислот имеют тривиальные названия (формула 3.16).
Эти простые метаболиты играют определенную роль в аллелопатических (см.
разд. 1.6) взаимоотношениях высших растений. Продуцируя их и выделяя в
ОН С02Н
Ф А
O-P-D-Gicp Ri
3.15 3.16
fV
Rr
Rt
Ri
Rr
Ri
Ri
= OH;R2=
= R3=H
= R2=OH;R3=H
= OH;R2 =
= R2=R3=
= OH;R2=
= OMe;R
п-гидроксибензойная
3,4-дигидроксибензойная
з = H ванилиновая
= ОН галловая
= R3OMe
= R2=OH;R3=H
= OH;R2 =
сиреневая
протокатеховая
= R3=OMe сиринговая
ОН
он
3.14
со2н
он
3.17
294

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
почву, одни виды ингибируют прорастание семян и рост побегов видов-
конкурентов. Кислоты 3.16 токсичны также для азотофиксирующих
бактерий, что затрудняет развитие нуждающихся в них растений.
3,4-Дигидроксибензойная кислота — важнейший метаболит насекомых.
Наружный покров этих животных состоит из хитина — полимера N-ацетил-
глюкозамина. Под ним размещается внешний скелет, служащий местом
прикрепления мышц. Он построен из полипептидных цепей, сшитых между
собой ароматическими мостиками. Именно 3,4-дигидроксибензойная
кислота принимает участие в образовании этих сшивок.
а-Гидроксибензойная или салициловая кислота 3.17 в большом
количестве находится в молодых ветвях ивы (Salix). Издавна отвар из них
использовался как средство от головной боли и для понижения температуры тела.
Еще в прошлом веке было установлено, что лечебные свойства ивы
обусловлены салицилатом. С тех пор и до наших дней ацетилированная кислота
3.17 под названием аспирин производится синтетически и является одним
из наиболее употребительных лекарственных препаратов. Слово аспирин
происходит от названия другого растения, спиреи, в котором содержание
салициловой кислоты особенно велико.
Фенолокислоты в растениях находятся либо в свободном виде, либо
входят в состав более сложных вторичных метаболитов. Функции свободных
кислот многообразны, но еще плохо поняты. Интересными примерами
функционального значения связанных фенолокислот служат факторы движения
листьев. О них уже говорилось в разд. 1.10 в связи с хелидоновой кислотой
1.277. Вещества с аналогичной функцией регуляции осмотического
давления в листьях (тургора) имеются и среди гликозидов фенолокислот. Их
называют тургоринами. Два примера химического строения тургоринов
иллюстрируются формулами 3.18 и 3.19.
Соединение 3.19 представляет собой сульфатированный глюкозид
галловой кислоты. Свободную кислоту также нередко находят в составе
растений. Однако чаще она присутствует в виде разнообразных производных. Среди
нон2с
но
©o3so -он
°Н °Н 3.18 3.19
он
}Н2С ~ II I
он но
R=0H^/ \\_
он
RO!i£^o \=/
он
R0~^XDR OX—(/ V-ОН
295
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
них особого внимания заслуживают таннины. Эти соединения являются
составной частью растительных дубителей. Так называют природные
вещества, взаимодействующие с белками и превращающие кожевенное сырье в
выделанную кожу. Таннины подразделяются на гидролизуемые и негидро-
лизуемые. К первым относятся сложные эфиры, которые под действием
кислот, шелочей или ферментов расщепляются на углеводы и
фенолокислоты. Таннины, в состав которых входит галловая кислота, именуются гал-
лотаннинами. По химической структуре это эфиры галловой кислоты с
моносахаридами и, редко, с другими гидроксилосодержащими веществами.
Простейший их представитель P-D-глюкогаллин 3.20 входит в состав
дубильных экстрактов из китайского ревеня, эвкалипта и миробалланов.
Другие галлотаннины имеют более сложное строение. Их молекулы включают в
себя по нескольку остатков галловой кислоты, ацилирующих различные гид-
роксильные группы глюкозы. Часто галлотаннины образованы
полигалловыми кислотами. Это олигомеры, цепи которых составлены из остатков галла-
та, соединенных эфирными связями. Например, в число компонентов
дубящего экстракта из так называемых китайских чернильных орешков входит
Р-пента-л*е#ш-дигаллоил-0-глюкоза 3.21.
Термин "дубитель" происходит от слова дуб. Наросты, образующиеся на
некоторых видах дубов (галлы), издавна использовались как отличный
источник дубящих галлотаннинов. Другие растения, такие как скумпия, сумах,
некоторые виды клена и каштана, также продуцируют таннины и служат
сырьем при производстве дубителей для кожевенной промышленности.
Не редки в природе и гидроксиароматические альдегиды. Всем
известный запах ванили обусловлен ванилиновым альдегидом 3.22. Содержание
этого пахучего ингредиента в ванилевых плодах составляет 3 %. Ванилин
участвует также в композициях, обусловливающих запах цветов орхидей и
многих других растений. Для практических целей он производится
синтетически.
3.2. Алкилированные фенолы
Из схемы 70 явствует, что один из основных путей биосинтеза
ароматических соединений ведет к фенилпропаноидам — веществам, в которых к
бензольному кольцу присоединена прямая трехуглеродная цепь. Часто
встречающимися представителями С6+С3-соединений являются гидроксикорич-
ные кислоты. Под формулой 3.23 приведены тривиальные названия и
химические структуры наиболее распространенных из них.
Основной путь биосинтеза гидроксикоричных кислот — дезаминирова-
ние аминокислоты тирозина 3.24, которая, в свою очередь, происходит из
гидроксифенилпировиноградной кислоты 3.13.
Метаболиты 3.23 найдены в большинстве исследованных видов
растений. Они могут присутствовать в них как в свободной форме, так и в виде
ацилгликозидов 3.25. Кроме того, акцепторами С6+С3-кислот могут
выступать разнообразные олигозиды и неуглеводные гидроксилосодержащие
соединения. Название кофейной кислоты возникло в связи с тем, что нашли
ее впервые в кофейных бобах, где она присутствует в виде конъюгата 3.26
с хинной кислотой 3.6, именуемого кислотой хлорогеновой. Последняя не
296

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
зг"
но
С09Н
Jv0H
R4
3.23
^ NH2
3.24
•НА 0 у^ЛЛв2
нон„с
но-
но-
R^ = ОН; R2 = R3 = Н л-кумаровая
R^ = R2 = ОН; R3 = Н кофейная
R., = ОН; R2 = ОМе; R3 = Н феруловая
R] = ОН; R2 = R3 = ОМе синаповая
Ri
на
3.27
Н02С он
НО""
С02Н
^-со,4-н
он
он
02С
3.26
он
Ro
J
« %
СОоН
но
он
,сн2он
ОМе 3J0
R90
R.O^f
5^СН2ОН
ОМе
J.2<? R^R2=H
3.29 R^p-D-GlcpiR^OMe
специфична для кофе. Она встречается и во многих других растениях. Еще
одним примером аналогичного конъюгата может служить хикоровая
кислота 3.27, где в качестве акцептора фигурирует кислота винная.
Свободные метаболиты 3.23 достаточно токсичны для растений и конъ-
югирование служит целям их детоксикации. В растительной биохимии гид-
роксикоричные кислоты играют важную роль, но не все их функции
поняты достаточно ясно. В качестве примера можно указать на роль кофейной
кислоты в регуляции роста и покоя картофеля. Как известно, картофельные
клубни могут храниться длительное время без прорастания. Это возможно
потому, что в них содержатся вещества, ингибирующие рост побегов, в
том числе кофейная кислота. С течением времени количество ее под
действием ферментов уменьшается. В низких же концентрациях она, наоборот,
становится стимулятором роста. Чем выше температура хранения, тем
больше скорость ферментативных реакций, тем раньше израсходуется запас
ингибиторов и наступит прорастание. Все это хорошо известно из практики.
Гидроксикоричные кислоты постоянно попадают в наш организм с
растительной пищей. В желудке кофейная кислота эффективно реагирует с
нитрит-ионом, который содержится в некоторых продуктах питания.
Пищевой ион нитрита служит причиной образования сильно канцерогенных нит-
розаминов. Таким образом, способствуя устранению его из среды желудка,
кофейная кислота функционирует как один из элементов естественной
защиты от раковых заболеваний.
Ароматические кислоты 3.23 выступают и как биогенетические
предшественники других С6+С3-, а также С6 + С2-соединений. Так, в результате
биологического восстановления их образуются спирты, такие как конифе-
риловый 3.28. Дальнейшее восстановление дает дигидроконифериловый спирт
3.30, служащий естественным стимулятором роста некоторых растений. Глю-
297
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
козид 3.29 носит название сирингина или элеутерозида В. Он входит в
комплекс тонизирующих и антистрессовых веществ элеутерококка —
лекарственного препарата, выпускаемого фармацевтической промышленностью.
В жизни растений алкоголь 3.28, а также л-кумаровый и синаповый
спирты занимают важное место, так как служат материалом для биосинтеза
лигнина. Последний совместно с целлюлозой образует оболочки всех
растительных клеток. По химической структуре лигнин — это неупорядоченный
сетчатый высокомолекулярный сополимер указанных спиртов с
преобладанием кониферилового.
Дальнейшее биологическое восстановление С6 + С3-соединений ведет к
фенилпропаноидам, содержащим аллильный заместитель. Из них наиболее
известны анетол 3.31 и эвгенол 3.32. Эти вещества продуцируются анисом и
гвоздикой соответственно, а как минорные компоненты встречаются во
многих эфирных маслах. Несмотря на простоту химического строения ал-
лильные фенилпропаноиды, как правило, физиологически активные
вещества. Миристицин 3.34, синтезируемый некоторыми видами растений
семейства зонтичных (Umbeliferae), выступает как пищевой аттрактант для одних
насекомых и репеллент — для других. У человека он способен вызывать
галлюцинации. Эвгенол и особенно метилэвгенол 3.33 привлекают самцов
плодовых мушек и стимулируют их аппетит. Если поместить самцов мушки
Daucus dorsalis в условия избытка пищи в присутствии аттрактанта 3.33f то
они погибают от переедания.
Аналог эвгенола сафрол 3.35 в большом количестве входит в состав
сассафрасового и анисового масел, находится в мускатном орехе и анисе.
Синтетический и природный сафрол используют как ароматизирующую
пищевую добавку. В организме млекопитающих он превращается в свою эпо-
кись, которая демонстрирует свойства сильного канцерогена. Несмотря на
реальную и осознанную опасность для здоровья, многовековая традиция
использования сафролосодержащих пряностей сохраняется. То же самое
можно сказать о некоторых лекарствах из растений. Так, аир болотный {Acoms
calamus) распространен в умеренной климатической зоне Евразии и с
давних времен до наших дней его используют как лекарственное растение и
сырье для фармацевтической промышленности. Биологически активные
вещества аира представлены Е- и Z-азаронами. Физиологические эффекты
этих двух геометрических изомеров различны. Е-изомер 3.36 проявляет ги-
похолестеринэмическое действие, расширяет сосуды и снимает мышечные
MeO" "^ RO^^^ '
3.31 3.32 R = H
3.33 R = Me
МеОу^у^^Ме МеО^^^4-^ ШОу^^уСИО
MeO-^^^OMe МеО""^/^ОМе МеО""^^ОМе
3.36 3.37 3.38
298

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
НО.
ОН
p-D-GlcpO-CH2CH2—^ /J
3.39
ОН
но
^ //
(3-D-Glcp-OCH2 0
сн==сн-соо-лг^^^осн2сн2-нГ\ /Ь-он
a-L-Rhap-O-^^^OH X 7
3.40
спазмы. Он является действующим началом сосудорасширяющего и
спазмолитического препарата "эскарол". Z-изомер 3.37 обладает антифидантными
и хемостериллянтными* свойствами для насекомых. У млекопитающих аза-
рон подвергается метаболической активации и при этом превращается в
сильный мутаген (см. сноску в разд. 1.7).
В масле аира содержится также азариловый альдегид 3.38. Его функция
в растении, вероятно, состоит в привлечении насекомых-опылителей: он
служит пищевым аттрактантом для нескольких видов плодовых мух.
Азариловый альдегид — представитель растительных ароматических веществ,
которые образуются путем окислительной деградации фенилпропаноилов. Она
может останавливаться на стадии двууглеродной цепи. При этом рождаются
производные либо фенилуксусной кислоты, либо фенилэтанола. Например,
глюкозид я-гидроксифенилэтанола 3.39, называемый салидрозидом, входит
в состав действующих веществ адаптогенного препарата настойки золотого
корня {Rodiola rosea). Вообще, гликозиды фенилэтанолов, продуцируемые
растениями, характеризуются широким набором биологических свойств и
выступают как антифиданты, противопаразитарные, противогрибковые и
противомикробные метаболиты. Некоторые из них имеют довольно сложное
строение, что видно из структурной формулы противовирусного ацилиро-
ванного гликозида эхинакозида 3.40 из растения Echinaceae pallida.
Способ биосинтеза фенилпропаноидов и родственных им веществ ясен
из схемы 70. Боковая цепь здесь вводится на "доароматической" стадии. В то
же время в природе осуществляются и другие способы построения молекул
алкилароматических производных. Один из них состоит в прямом алкилиро-
вании фенолов. В качестве алкилирующих в большинстве случаев выступают
метальные группы и изопреноидные (пренильные) фрагменты. Случай
введения боковых цепей метилированием можно проиллюстрировать
биосинтезом грибкового метаболита барбанола 3.41 из орселиновой кислоты 3.42,
показанным на схеме 71.
Схема 71
Метилирование при биосинтезе барбанола
[СН3Г
/
НО\^С^СН3 НО
он t_
[H]
но©
н) сн3^[сн3]+ сн3
сн2 но_Лфсн2 H0Y^V
^Н04>^СНз^но\^с
2v/n3
3.42
ОН
3.41
Хемостериллянты — вещества, вызывающие бесплодие у животных или растений.
299
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Пренилированные ароматические вещества образуются путем атаки пре-
нилфосфатов на орто- или п ара -положение фенолов. Наиболее часто в
качестве алкилантов выступают изопентенил- и фарнезилпирофосфаты. По
этому пути, например, синтезируется метаболит морской фауны изопентенил-
гидрохинон 3.43. Он интересен тем, что является одним из сильнейших
антимутагенов и эффективно защищает животных от мутагенного действия
ультрафиолетового излучения, афлатоксина (см. далее разд. 3.6.2.5) и бенз-
пирена. Очень интересны с точки зрения биологической активности фарне-
зильные и геранилгеранильные производные фенолов. Их боковые цепи С15
и См способны подвергаться вторичным модификациям, характерным для
сесквитерпенового и дитерпенового рядов: окислению, замыканию в
гетероциклические и карбоциклические структуры. Многие из таких
модифицированных производных показывают высокий уровень биологической
активности. Они синтезируются водорослями, грибами и растениями. Например,
пренилированные толугидрохиноны 3.44 и 3.45 найдены среди метаболитов
саргассовых водорослей. Карбоциклические соединения, подобные второму
из них, будут подробнее рассмотрены далее в гл.4.
Среди фарнезилированных метаболитов грибов интересны хлоросодер-
жащие альдегиды аскофуранон 3.46 и аскохлорин 3.47. Первый представляет
интерес как гипохолестеринэмическое и противосклеротическое средство. В
опытах на животных он показал также хорошее противоопухолевое
действие. Аскохлорин известен как противовирусный антибиотик и вещество с
антидиабетическими свойствами. В этом ряду имеются также
противомикробные антибиотики, представитель которых кристатовая кислота 3.48
выделена из плодовых тел гриба Albatrellus cristatus.
Некоторые алкилированные фенолы растительного происхождения
обладают сильным кожно-раздражающим действием, проявляющимся при контак-
300

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Схема 72
Jl^COSKoA
О^Ме
Биосинтез кардола
+ KoAS-CO-C15H31 K0ASH>
Jl^^COSKoA
О -HQ2,
CicHi
С«Н« 3.50
те с ними, и представляют опасность для человека. К таковым относится, в
частности, гидрохинон 3.49 из калифорнийского кустарника Turricula parrii.
Третий тип алкилированных фенолов составлен веществами,
содержащими протяженные неизопреноидные цепи. В большинстве своем они
образуются по поликетидному пути биосинтеза. Обычно боковая цепь ведет свое
происхождение от соответствующей жирной кислоты, как это
иллюстрируется схемой биогенеза кардола (3.50, схема 72).
В других случаях алкильный заместитель может представлять собой
остаток поликетидной цепи, модифицированной реакциями восстановления,
дегидратации и другими.
Кардол входит в состав орехов тропического древесного растения ана-
кардии (Anacardia occidentale). Эти орехи употребляются в пищу жителями
Африки, Индии и Южной Америки. Ежегодное производство их составляет
более 400 тысяч тонн. Кроме алкилрезоршша 3.50, орехи анакардии
содержат и другие длинноцепные алкилфенолы, среди которых преобладает ана-
кардовая кислота 3.51.
Латекс растений Rhus vernicifera и Rhus toxicodendron содержит смесь
длинноцепных (С15 и С17) алкилированных пирокатехинов, так называемый
урушиол. Боковая цепь у компонентов урушиола может быть насыщенной
или включать различное число двойных связей, как в триене 3.52. Урушиол
на воздухе быстро полимеризуется, образуя бесцветную лаковую пленку. Это
свойство его обнаружено более 4000 лет назад и использовалось
художниками древнего Востока для лакирования написанных на дереве картин и
ценных деревянных изделий. До сих пор этот лак, называемый китайским или
японским, ценится как непревзойденное по качеству поверхностное
покрытие.
aCisH3i
со,н
он
3.51
(СН2)7
3.52
(сн2)7 £бН13
3.53
301
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
3.56 Билобол ОН 3.57
Удивительно, что кардол и компоненты китайского лака относительно
безвредны, в то время как их ближайшие аналоги проявляют сильные кожно-
раздражающие свойства. Так, при контакте с растением Toxicodendron radicans
(сумах) немедленно возникает жестокий дерматит. Его вызывает
содержащийся в специальных железах растения алкилированный пирокатехин 3.53.
Таких кожнораздражающих фенолов растительного происхождения
выявлено несколько десятков. Часть из них проявляют свойства аллергенов.
Бывают токсические алкилфенолы и у грибов. Один их микотоксинов, фла-
воглауцин 3.54, интересен тем, что в его молекуле сосуществуют два из
упомянутых выше типов алкилирования: пренилирование и биосинтез из
поликетилного предшественника.
Не следует думать, что с алкилированными ароматическими
соединениями связаны лишь неприятные для человека биологические свойства.
Некоторые из подобных веществ входят в состав пищевых продуктов,
используемых человечеством с давних времен, некоторые изучаются
современной наукой как антибиотики. Так, во многих растениях содержатся
бактерицидные и инсектицидные изобутирамиды ненасыщенных кислот. У них
необязательно присутствует ароматическое кольцо, но вещества из черного
перца и других видов рода Piper имеют химическое строение
алкилированных фенолов, как, например, пиперицид 3.55. Алкилрезорцин и алкилпи-
рокатехин 3.56 и 3.57 проявляют ювенильногормональные и
противоопухолевые свойства соответственно.
Интересный пример химико-экологических отношений обнаружен в
связи с алкилированным гидроксигидрохиноном 3.58. Он вырабатывается в
корнях кукурузы и сорго. У этих культур существует злостный вредитель —
паразитическое растение Striga asiatica (ведьмина трава). Семена паразита,
прорастая вблизи корней кукурузы, присасываются своими корешками к
корневой системе хозяина, и далее S. asiatica живет за счет чужого
фотосинтеза. Прорастание семян паразита происходит только тогда, когда они
попадают в зону диаметром не более 0,75 см от корня кукурузы или сорго.
Именно в такой зоне длина побегов S. asiatica достаточна, чтобы
дотянуться до корешков хозяина. Оказалось, что стимулом прорастания служит
полифенол 3.58. Это вещество очень легко окисляется воздухом в орто-хинон.
Диффундируя из корня кукурузы в почву, оно прежде чем окислиться
успевает распространиться лишь на 0,3—0,4 см. Таким образом паразит
использует данное вещество как маркер расстояния до своей жертвы.
302

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Глава 3
Не все алкилированные фенолы имеют столь простое строение боковой
цепи. Часто она несет кислородосодержащие заместители и циклы. Так,
разветвленная боковая цепь фитотоксического метаболита грибов аскохитина 3.59
снабжена кетонной группой. Другой кетон гингерол 3.60 находится в
корневищах имбиря и обусловливает его пряные вкусовые качества. Имбирь
выращивается в регионах с теплым климатом и используется при приготовлении
пищи. Например, в Австралии ежегодно производится около 1000 т товарного
имбиря. Под названием гингерол понимают смесь гомологов 3.60,
трудноотделимых друг от друга и совместно присутствующих в корнях Zingiber officinalis.
Растущее у нас на подоконниках растение алоэ известно своим
применением для ускорения заживления ран. Действительно, сок алоэ содержит
вещества, способствующие процессу регенерации*. Наиболее активен из них
горький гликозид алоэнин 3.61. В этом соединении поликетидная боковая
цепь свернулась в сс-пироновое кольцо. В боковых цепях фенольных
антибиотиков нередки фурановые и пирановые циклы подобно тому, как это имеет
место в молекуле лазалоцида 3.62. Этот антибиотик нашел применение в
животноводстве для борьбы с паразитирующими организмами кокцидиями.
Ценность его для животноводства повышается еще тем, что он обладает
анаболическими** свойствами. Для науки лазалоцид интересен
способностью образовывать комплексы с ионами щелочных и щелочноземельных
металлов, причем особенно велико его сродство к иону Ва2+.
Существуют природные ароматические соединения, в которых боковая
цепь формирует макроцикл, содержащий гетероатомы. Этот цикл может
замыкаться как на o/ww-лоложение бензольного кольца, так и на мета-.
* Регенерация — способность живых тканей восстанавливать нанесенные им повреждения.
** Анаболики — вещества, усиливающие биосинтез белка, что, в частности, выражается
в прибавке веса животных.
303
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Схема 73
Биосинтез зеараленона
О Me
СО,Н
9(CH3COSKoA)-
3.63
Вещества последнего типа называются аяш-соединениями, а в случае
наличия у них антибиотических свойств — ансамицинами. Биосинтез макро-
циклических лактонов и лактамов может осуществляться по двум путям.
Например, обладающий гормоноподобным эстрогенным действием (см.
разд. 2.9.2.1) микотоксин зеараленон 3.63 синтезируется в организме грибка
Fusarium graminearum по поликетидному пути (схема 73).
Грибок F. graminearum загрязняет корма и пищевые продукты. Попадая
в корм крупного рогатого скота и свиней, он вызывает гормональные
расстройства и бесплодие. В контролируемых же дозах зеараленон используется
как стимулятор роста в животноводстве. Он нашел также применение в
медицинской лечебной практике при гормональных нарушениях у женщин.
Другая группа антибиотиков — мибельмицины — перспективные
вещества для борьбы с гельминтами. По своей химической структуре это также
макроциклические лактоны алкилированных фенолокислот. Простейший
представитель их мибельмицин {33 имеет строение 3.64. Он впервые описан в
1974 г. Ныне известна целая группа родственных ему мощных гельминто-
цидных и бактерицидных антибиотиков. С этой группой связаны также авер-
3.64
ОМе
3.65
3.66
304

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
мектины, в молекулах которых аромати- Me
ческое кольцо частично восстановлено 0^^^.м<'Ме
(см. формулу 3.65). Подобно мильбеми-
цинам, они нашли практическое
применение как антигельминтики (препарат
ивермектин).
Представитель аяш-соединений ар-
небиол 3.66 образуется по смешанному
пути биосинтеза: продукт поликетилной
циклизации гидрохинон алкилируется
изопреноидным геранилпирофосфатом, а
затем происходит циклизация с
замыканием анса-шкла. Арнебиол, выделенный из китайского растения АгпеЫа
euhc-roma, обладает способностью ингибировать биосинтез простагландинов
(см. разд. 1.8.2.1).
Азотосодержащие антибиотики-ансамицины обычно синтезируются
грибами, хотя очень интересное вещество маитанзин 3.67 является продуктом
вторичного метаболизма африканских растений Maytenus ovatus и Putterlickia
verrucosa. Ансамицин 3.67 проявляет свойства сильного цитотоксина (ЭД50
10"5— 10"6мкг/мл). Уже долгое время его рассматривают как потенциальное
противоопухолевое средство. Но, несмотря на большую проделанную
работу, ввести в клиническую практику маитанзин не удается из-за его высокой
токсичности для человека.
3.3. Ацилбензолы
Среди относительно простых ароматических природных веществ
целесообразно выделить в отдельный раздел соединения, содержащие ациль-
ный заместитель. Простейшие из них — это производные ацетофенона, в
которых боковая цепь представлена остатком ацетата. Гидроксилированные
ацетофеноны синтезируются многими флористическими видами, в
частности, всеми хвойными Северного полушария. Химическое строение и
названия основных ацетилфенолов елей, пихт, сосен и лиственниц даны под
формулой 3.68.
Растение риса продуцирует л-метилацетофенон (оризанон 3.68, R! = CH3;
R2=H). Это вещество служит пищевым аттрактантом для вредителя рисовых
полей огневки Chibo suppressalis.
Как видно из схемы 70, поз. А, ацилароматические вешества
биогенетически образуются из поликетидных предшественников. При этом в
простейшем случае циклизация линейного полиацетата дает производные фло-
роглюцина 3.3. Такие вещества, например аспидинол 3.69, называются фло-
роглюцидами. Они характерны для вторичного метаболизма папоротников.
Более сложные ацилароматические соединения могут содержать несколько
ацильных заместителей, как у трикетона 3.70 из восточно-африканского
медицинского растения Cocklospermum planchonil
Изредка ацетофеноны и другие ацилбензолы выступают как продукты
окислительной деградации более сложных соединений. В частности, важный
биохимический процесс — распад аминокислоты триптофана — протекает
305
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
3.68
R1 = OH;R2 = H
R1 = 0-P-D-Gicp;R2=H
R1 = R2 = OH
л-гидроксиацетофенон
пицеин
3,4-дигидроксиацетофенон Me
R1 = ОН; R2 = O-P-D-Glcp пунгенон
Щ = ОН; R2 = ОМе ацетованилон
R, = O-P-D-Glcp; R2 = ОМе андрозин
ОН О |
ho-^V^oh ci
сно
3.74
по схеме 74. Как промежуточные вещества этого катаболического пути
образуются непременные ингредиенты животных и растительных тканей N-фор-
милкинуренин 3.71, кинуренин 3.72 и 3-гидроксиантраниловая кислота 3.73,
с которой мы еще столкнемся при рассмотрении биосинтеза некоторых
антибиотиков и алкалоидов.
Третий способ биосинтеза ацилбензолов заключается в окислении бен-
зильной метиленовой группы алкилированных и пренилированных фенолов.
Продуктом такого пути синтеза является ингибитор прорастания семян
эвкалипта грандинол 3.74. У этого соединения бензольное кольцо полностью
замещенное, и ясно, что заместители появились в результате вторичных
реакций первично возникшего из поликетида флороглюцинового
предшественника. Подобных полностью замещенных бензольных производных
немало среди метаболитов растений и грибов. Можно привести еще два
интересных примера.
Пристальное внимание биологов и биохимиков привлекает слизневик
Dictiostelium discoideum. Он может жить в почве как одноклеточная амеба. В
этом случае все клетки одинаковы и не зависят друг от друга. Однако при
недостатке пиши, повинуясь химическому сигналу (циклический аденозин-
Схема /4
Окислительный метаболизм триптофана
О NH2
II I U Nhl2
N
I
н
Триптофан
NHCHO
3.71
О NH,
О NH?
3.72
•СОоН
Ц^ЫН2
ОН 3.73
306

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
монофосфат, разд. 6.2.8), амебы с определенной площади собираются в
агрегат, имеющий вид довольно крупного, размером в несколько
миллиметров, слизня. В определенный момент в однородной клеточной массе его
начинается дифференциация. Часть клеток формирует прикрепленную к почве
подошву, другие воздвигают вертикальную цилиндрическую ножку, на конце
которой из третьих образуется плодовое тело, где созревают споры. Слизне-
вик D. discoideum является свидетелем тех времен, когда жизнь на Земле
переходила от одноклеточной к многоклеточной форме и на нем можно
изучать этот очень важный для науки момент. Кроме того, у слизневика
представлен в простейшей форме до сих пор загадочный процесс
дифференциации, когда из одинаковых клеток возникают потомки с разными
свойствами и функциями. Дифференциация имеет место при развитии всех без
исключения живых организмов и, как считают, регулируется химическими
сигналами. Природа этих сигналов сегодня еще не известна. Но у D.
discoideum вещество, инициирующее дифференциацию, выделено и
идентифицировано. Это 1-(3,5-дихлор-2,6-дигидрокси-4-метоксифенил)гексанон 3.75.
Другой пример относится к области пивоварения. При производстве
пива, как известно, применяется добавка шишек хмеля (Humulus lupulus). В
них содержатся трижды пренилированный флороглюцид дезоксигумулон 3.76,
продукт его перегруппировки гумулон 3.77 и четырежды пренилированный
лупулон 3.78. Эти вещества придают пиву характерный горьковатый привкус.
В создании вкусового букета принимают участие и продукты
фотохимического превращения гумулона. При умеренном освещении он
перегруппировывается в т/ншс-изогумулон 3.79 и далее расщепляется в горькую дигид-
рогумулиновую кислоту 3.80. При неумеренном освещении солнечным
светом последняя претерпевает деструктивный фотолиз и, реагируя с
радикалом "SH, образует неприятно пахнущий З-метилбутен-3-тиол.
Лупулон можно назвать супералкилированным ароматическим
соединением. Здесь вхождение четвертой изопренильной цепи повлекло за собой
нарушение ароматичности. Такие химические процессы в ряду ацилбензо-
лов могут заходить весьма далеко, как об этом свидетельствует пример не-
У он "oJTM XT Т
3.79 3.80 3.81
307
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
морозола 3.81 — метаболита из плодов растения Clusia
nemorosa. В этой молекуле циклогександионовое
кольцо ведет свое начало от флороглюцида, а сложная
мостиковая циклическая система образовалась из изоп-
ренильного заместителя.
Имеются среди ацилбензольных производных и
макроциклические лактоны, подобные рассмотренным
в предыдущем разделе. К этому типу веществ
относится дегидрокулвуларин 3.82, продуцируемый грибком Alternaria macrospora.
Ациллактон 4.82 обладает свойствами сильного фитотоксина: уже 0,5 мкг
его, нанесенные на лист хлопчатника, вызывают заметное повреждение
растительной ткани.
3.4. Ароматические соединения, содержащие два
и более неконденсированных бензольных колец
Дальнейший этап усложнения ароматических природных соединений
состоит в том, что в одну молекулу включаются два или более
неконденсированных бензольных кольца. Фенильные циклы в таких соединениях
связываются или непосредственно друг с другом, или между ними располагаются
углеродные мостики, или С-0 связи простых и сложных эфиров.
3.4.1. Депсиды и биогенетически родственные им метаболиты
У некоторых организмов, особенно у лишайников и в меньшей степени
у грибов, две молекулы фенолокислот могут реагировать друг с другом,
порождая фениловые сложные эфиры, называемые депсидами. Простейшим
представителем их служит леканоровая кислота 3.83. Ее молекула построена из
двух одинаковых фрагментов. И другие депсиды чаще всего симметричны, но
встречаются также комбинации из двух разных фенолокислот, как это имеет
место, например, в кислоте гирофоровой 3.84. Число заместителей в
ароматических ядрах может быть и большим, чем в приведенных примерах, однако
полностью замешенные депсиды встречаются редко. Пока они найдены
только в некоторых антарктических и новозеландских видах лишайников. Так,
псевдоцифелларин А 3.85 и родственные ему сложные эфиры синтезируются
обитателем Антарктиды лишайником Pseudocyphellaria endochrysea.
Во всех рассмотренных до сих пор примерах сложноэфирная связь была
расположена в пара -положении по отношению к оставшейся свободной
карбоксильной группе, поэтому такие вещества называют лора-депсидами. В
лишайниках и грибах они подвергаются довольно сложному метаболизму,
порождая мета-депсиды, дифениловые эфиры, депсидоны и дибензофураны.
Yr
ухо2н сно
3.83 Ш 3.85
308

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
МеО
СО,Н
Основные этапы этого метаболизма
представлены на схеме 75. Как видно из нее,
большую роль здесь играют известные в химии
ароматических соединений перегруппировка
Смайлсаф и миграции ацильных групп©.
Родоначальные депсиды могут
непосредственно подвергаться первой из названных
перегруппировок и превращаться в дифени-
ловые эфиры типа А. Их дальнейший метаболизм приводит к двум
вариантам дибензофуранов, о которых подробнее будет сказано далее (разд. 3.6.1).
С другой стороны, у лишайников имеются ферменты, способные гидрокси-
лировать ляра-депсиды по положению 2' и 6'. В первом случае через сложные
эфиры 3.86 в результате миграции ацила синтезируются .ме/ш-депсиды
типа А. Аналогично, гидроксилирование по С6' ведет к изомерным сложным
эфирам 3.87, а ацильная миграция в их молекулах — к лшш-депсидам
типа В. Они, в свою очередь, способны вступать в перегруппировку Смайлса,
превращаясь в тип В дифениловых эфиров. У последних расположение
карбоксильной и одной из фенольных гидроксильных групп таково, что они
легко образуют трициклические лактоны, называемые депсидонами.
Метаболизм лора-депсидов
Схема 75
мета-Депсиды. тип В . ik Ь-С02Н J^,co2H 21 ^
С02Н
ОН
УЧ 01>^Чо1?ИФеНИЛОВТЭФИРЫ' ™П А " Дибенюфураны
"^^ОН НО-
СОоН
ОН
3.86 R2
«KKL
Депсидоны _НоО
Дифениловые эфиры, тип В
ОН Щ У ^С02Н
«I С02Н
^ мета-Депсиды, тип А
309
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
СЧН,
ОН
с3н7 о
J^^oy^co2H
0^-^ЖС02Н МеО-^^ОН МеО-^^Сзн7
СО,Ме МеО^\/ОН
3.88
3.89
Me Me c5H^ Cl Ме-4
3.90 3.91 3.92 1
ОМе
Me
Q-°
Me
OH HO
3.94
9 \
Br
OH
Me
— Н0>-<ВГ
Br Br
3.95
Представителей всех типов веществ, фигурирующих в схеме 75, можно
найти в лишайниках и грибах как дискретные природные соединения.
Например, эпифорелловая кислота 3.88 — представитель дифениловых эфиров
типа В, секикаевая кислота 3.89 — гидроксилированных депсидов 3.87 и т.п.
Первичные соединения схемы 75 могут подвергаться дальнейшим
модификациям, что особенно характерно для грибов. Об этом свидетельствует
структура таких грибных метаболитов, как нотатовая 3.90 и гломеллиферо-
вая 3.91 кислоты, нидулин 3.92 и многие другие.
Не все депсиды и дифениловые эфиры в природе образуются на
биосинтетических путях схемы 75. Грибы, растения и беспозвоночные используют
Схема 76
Некоторые реакции биосинтеза депсидов и бифениловых эфиров в растениях и у
беспозвоночных
<К?<к~Х\^<к£>
310

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
и другие способы их биогенеза. В частности, депсиды у растений являются
продуктами катаболизма флавонолов (разд. 3.6.3.6), а простые дифениловые
эфиры могут рождаться путем окислительного одноэлектронного сочетания
фенолов. Принципы этих биохимических процессов ясны из схемы 76.
Именно путем окислительного сочетания образуются обычный
метаболит растений легидролигалловая кислота 3.93, грибной токсин виолацеол-1
3.94, защитное вещество губок и голожаберных моллюсков 2-(2,4-дибром-
фенокси)-3,4,5-трибромфенол 3.95.
3.4.2. Бифенилы
Бифенилы, т.е. соединения с углерод-углеродной связью между двумя
бензольными кольцами, биогенетически образуются в результате свободно-
радикального окислительного сочетания С—С фенольных предшественников.
Молекулы их во многих случаях симметричны. В растительном царстве
особенно широко распространены два таких вещества — продукты лимериза-
ции галловой кислоты. Это гексагидроксидифеновая 3.96 и эллаговая 3.97
кислоты. Они встречаются как в свободном виде, так и в составе гидроли-
зуемых таннинов (см. разд. 4.1). Нетрудно заметить, что эллаговая кислота
представляет собой продукт двукратной лактонизации кислоты 3.96. бис-
Лактон 3.97 — один из наиболее сильных антиканцерогенов и
антимутагенов, и его нахождение в растительной пище имеет большое значение для
взаимоотношения человека с окружающей средой.
Таннины, содержащие гексагидроксидифеновую кислоту, называются
эллаготаннинами. Основываясь на особенностях химического строения, их
подразделяют на три группы: сложные эфиры гликопираноз, сложные
эфиры ациклической формы глюкозы, димерные и олигомерные производные.
Выделение эллаготаннинов в индивидуальном виде стало возможным лишь
недавно благодаря усовершенствованию экспериментальной техники
разделения природных веществ. Отдельные изолированные в чистом виде
соединения получили тривиальные названия. Формулы стриктинина 3.98 и ликви-
дамбина 3.99 иллюстрируют химическое строение эллаготаннинов первых
двух групп. При рассмотрении структуры кориаринаА 3.100 становятся
понятными и принципы образования ди- и олигомерных молекул. Иногда остатки
дигалловой кислоты в составе таннинов подвергаются модификации, как
это можно видеть на примере метаболита ольхи альникортина 3.101.
Эллаготаннины, как и ранее упомянутые галлотаннины, обладают
дубящей способностью и вяжущим вкусом. Это последнее свойство важно для
растений, так как делает танниносодержащие виды их "невкусными" для потен-
311
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОН
HO.JL.OH
О—СО
ОН "" \/ \ , ОН
3.101 О ^_/=\
НО—<\ /)-С0-0^_
II М о^о
СОО-СН, °\_/0Н C0^st>H20
-w^I NT
о ^со \ | V-.
он 1 л ^^
I -J.. [| - *
и-
но он
он
3.100
циальных потребителей растительного корма. Антимутагенные и
антиканцерогенные свойства эллаговой кислоты сохраняются и у таннинов. Вероятно, все
эллаготаннины в той или иной мере обладают противоопухолевым действием.
Некоторые растительные бифенилы имеют несимметричное строение,
т.е. составляющие молекулу бензольные кольца несут разные заместители. К
такому типу веществ относится горький гликозид из Swertia japonica бифено-
зидА 3.102 и антибактериальный фенол 3.103 из Rhynchosia suaveolens.
Некоторые грибы, базидиомицеты и аскомицеты, синтезируют
метаболиты с тремя бензольными кольцами — терфенилы. Один из наиболее
простых — 2,,3',5'-триметокситерфенил 3.104— продуцируется грибом Peniophora
gigantea. Другие терфенилы отличаются от 3.104 числом и расположением
гидроксильных, метоксильных и ацетоксильных групп. Все они обладают
антибактериальными и цитотоксическими свойствами.
В растениях встречаются и такие соединения, как валоновая кислота
3.105, в молекулах которых присутствуют одновременно и С-С, и эфирная
связи между бензольными кольцами. Соединения подобного типа,
например, фукофлоренол А 3.106, более характерны для морских бурых
водорослей. При этом в одной молекуле может быть несколько эфирных связей.
Так, у фукотетрафторэтола 3.107 из иистозиры (Cystoseira granulata) их че-
312

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
3.102
МеО
3.104
со2н он он со2н
ОМе ОМе
Н0 ОН Со2н
НО ОН
2Г
3.105
он
ноаД
он
оч
(СН2),
МеО
ОН МеО
ОН
НО
ОН /=\
ОН
0Н 3.107
3.108
3.110
(СН2)14'
тыре. Наращивание феноксильных звеньев у некоторых водорослей
продолжается вплоть до молекулярных масс более чем 10 000 единиц, а
содержание полимера достигает 15 % в расчете на сухую массу.
Интересны с точки зрения структурной химии вещества, обнаруженные
в древесине Grevillea striata. Присутствующие в ней двуядерные резорцины,
такие как стриатол 3.108, способны к внутримолекулярным реакциям фе-
нольного окислительного сочетания. При этом в случае сочетания С—С
образуются циклофаны — карбоциклические соединения, в которых два или
более бензольных цикла составляют часть кольцевой системы молекулы.
Например циклофановую структуру имеет метаболит 3.109 из названного
растения. Если внутри молекулы 3.108 происходит фенольное С—О сочетание, то
возникают макроциклические дифениловые эфиры, такие как робустол 3.110.
3.4.3. Диарилметаны
Растения и грибы синтезируют небольшое число веществ, у которых
два или несколько бензольных колец соединены между собой мостиком из
одного углеродного атома, т.е. относятся к производным дифенилметана.
313
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Схема 77
Биосинтез сулокрина
со2н
ООО ОН О ОН ОН О ОМе
3.111
Существуют два основные пути их биосинтеза. Один заключается в
циклизации гексакетидного предшественника, как это показано схемой 77 на
примере метаболита плесеней сулокрина 3.111. У папоротников функционирует
другой механизм. Две молекулы флороглюцида, такого как упомянутый
ранее аспидинол 3.69, сшиваются в результате химического процесса,
подобного известной реакции фенолов с формальдегидом. Этот случай
проиллюстрирован структурой аббревиатина ВВ 3.112 — метаболита папоротника
Driopteris abbreviata.
314

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
У других папоротников соединения, подобные дифенилметановому
производному 3.112, вовлекаются в дальнейшие стадии метаболизма. Одно из
бензольных колец может метилироваться, превращаясь в циклогександие-
ноновое. Образующиеся при этом флороглюциды содержат набор енольных
и фенольных гидроксилов, отчего их растворы имеют низкие значения рН.
Это обстоятельство отражено в их названиях как кислот. Наиболее
распространенным метаболитом такого рода является флаваспидовая кислота 3.113.
Она найдена во всех исследованных видах европейских папоротников.
Большинство из этих споровых растений синтезируют также филиксовую
кислоту 3.114, в которой метил еновыми мостиками связаны три карбоцикла.
Известна и тетрамерная метилен-бис-норфлаваспидовая кислота 3.115.
Флороглюциды проявляют разнообразные типы биологического действия.
Они обладают антигельминтными, противовирусными, желчегонными, про-
тивонаркотическими и другими свойствами. Благодаря этому корневища
некоторых видов папоротника входят в фармакопеи многих стран и
используются для изготовления галеновых препаратов.
Биосинтез дифенилметановых флороглюцидов — отличительная черта
метаболизма папоротников. Однако и некоторые цветковые растения
способны продуцировать антибактериальные вещества флороглюцидного типа.
Так, робустаол 3.116 найден в листьях эвкалипта Eucaliptus robusta как
компонент противомалярийного комплекса веществ. Химическую природу ди-
фенилметанов имеют также некоторые антибактериальные ингредиенты
зверобоев {Hypericum). Например, друммондины 3.117 из К drummondii по
активности против грамположительных бактерий превосходят широко
применяемый антибиотик стрептомицин.
3.4.4. Стильбены и дигидростильбены
В древесине хвойных и эвкалиптов, а также в составе бобовых и
некоторых видов других семейств растений содержатся стильбены — вещества,
в которых бензольные кольца разделены двумя углеродными атомами. Они,
как правило, обладают биологической активностью и в производящих их
организмах выполняют функции антифидантов, фитоалексинов и других
защитных веществ. В частности, устойчивость древесины к гниению часто
определяется наличием в ней стильбенов с антибактериальными и
противогрибковыми свойствами. Так, древесина сосны содержит пиносильвин 3.118,
а эвкалипты богаты резвератролом 3.119. Последнее вещество в листьях
арахиса выполняет функцию фитоалексина. Как и многие другие фенольные
вещества, стильбены иногда находятся в форме гликозидов, примером чего
может служить рапонтицин 3.120.
-ОН
315
НО
3.118
3.119
R = H p-D-Gicp~0/
R = OH 3.120
-^J-онно со2н \-=S
3.121
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Молекулы стильбенов образуются на пересечении двух путей
биосинтеза ароматических соединений. Одно кольцо их строится из поликетидного
предшественника. Его обозначают как кольцо А. Второй цикл (В)
происходит из остатка гидроксикоричных кислот, которые синтезируются по ши-
киматному пути (см. разд. 3).
Основные этапы построения молекулы стильбена показаны на схеме 78.
В соответствии со сказанным кольцо А в большинстве случаев содержит две
жеяш-гидроксильные группы, а цикл В имеет тип замещения, характерный
для гидроксикоричных кислот. Следует обратить внимание, что поликетид-
ный предшественник стильбенов возник путем конденсации двух ацетатов
с малонильным производным коэнзимаА. Участие малоновой кислоты в
поликетидном биосинтезе — явление нередкое.
Некоторые растения осуществляют дальнейший метаболизм
образовавшихся по этой схеме диарилэтенов. При этом используется реакционная
способность этиленовой связи. В результате ее восстановления образуются
дигидростильбены или бибензилы. Этот путь метаболизма особенно
характерен для печеночников, свидетельством чему служит широкое
распространение у этих мхов лунуларовой кислоты 3.121. Предполагают, что она играет
роль фитогормона — ингибитора роста, аналогичного по функции абсцизо-
вой кислоте 2.164 высших растений. У печеночного мха Riccardia multifida
кислота 3.121 в результате фенольного окислительного сочетания и декар-
боксилирования образует макроциклические димерные бибензилы риккар-
диныА и В (3.122 и 3.123). Очевидно, биогенетическим предшественником
таких макроциклических эфиров служат найденные в лишайнике Radula
perroietii линейные димерные дигидростильбены пирротенины, например,
пирротенин Е 3.124.
Склонность к образованию димеров и олигомеров проявляют и
стильбены высших растений. Однако здесь реакционным центром служит
двойная связь. Так, резвератрол 3.119 в листьях винограда под действием
патогенных стимулов превращается в димерный фитоалексин е-виниферин 3.125.
Оставшаяся двойная связь в подобных лимерах может реагировать далее. Так
конструируется молекула тримерного миябенола С 3.126 из осоки Carexfedia.
Схема 78
Биосинтез стильбенов
2CH3COSKoA
+
H02CCH2COSKoA
-НоО
НО
СОоН
СОоН
OR
KoASOC
СОоН
OR
\\ C02H
OR ^^f^
OH
OR
^
OR
OR
316

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
3.122 3.123
Известны и тетрамерные производные резвератрола. Другой принцип димери-
зации осуществляется при биосинтезе молекулы кассигаролаА 3.127.
Наконец, двойная связь стильбенов может подвергаться гидратации, что ведет к
гидроксилированным бибензилам, таким как комбрестантин 3.128 — цито-
токсический компонент южноафриканского дерева Combretum calfrum.
3.4.5. Халконы
Подобно стильбенам, на пересечении ацетатного и шикиматного путей
биосинтеза образуются и природные желтые пигменты халконы 3.129.
Способ построения их молекул живыми организмами показан на схеме 79. Здесь
также кольцо В и углеродный мостик происходят из остатка гидроксикорич-
ной кислоты, а цикл А конструируется из поликетидного предшественника.
Отличие от биосинтеза стильбенов состоит в ином способе циклизации
ацилированного интермедиата, аналогично тому, как из одной и той же
частицы синтезируются бензойные кислоты и ацетофеноны (см. схему 70).
317
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Схема 79
Биосинтез халконов
^1^С02Н Ar-CH=CH~COSKoA
jf^COgH
* ту
но
н2о пих^\/ип
R -СО,
он
* 4V
^
ОН О 3.129
Большинство халконов — вещества, окрашенные в различные оттенки
желтого цвета. Нередко они входят в состав хромофорных комплексов,
обусловливающих окраску цветов, как, например, часто встречающийся в
семействе сложноцветных бутеин 3.130. Окисление способствует углублению
окраски. Так, хинон картамон 3.132, пигмент цветов сафлора, представляет
собой вещество ярко-красного цвета.
Многие халконы обладают фунгицидным и бактерицидным действием.
Биосинтез некоторых из них "запускается" в ответ на заражение растений
патогенными микроорганизмами, т.е. определенные халконы выполняют
функцию фитоалексинов. Примером таковых может служить пиностробин
3.131 — защитное вещество сосны и некоторых других растений.
Будучи а,р-ненасыщенными кетонами, халконы являются весьма
реакционное пособными веществами и вступают в многочисленные вторичные
реакции. Основные из них: гликозилирование, димеризация, пренилирова-
ние и восстановление. Изобутрин 3.133 — гепатозащитное вещество из
цветов индийского растения Butea monosperma — являет собой пример халконо-
вого гликозида. В реакции димеризации вовлекается химически активная
двойная связь. Причем здесь возможны различные варианты. Если в реакции
не участвуют фенильные ядра, образуются простые по структуре димеры
типа бракенина 3.134 или тетрагидрофура-
новые производные, подобные мбалихалко-
ну 3.135 — ингредиенту древесины
тропического дерева Lophira alata. Если же
проявляется реакционная способность
ароматических колец, это ведет к арилирован-
ным и ацилированным бензофуранам. К
этому типу относится "оранжевый пигмент"
корней дерева Brackenridgea zanguebarica
3.136.
Пренилирование халконов
осуществляется двумя путями. Обычное алкилирование
пренилфосфатами, как правило,
сопровождается циклизацией с образованием тетра-
гидропирановых или тетрагидрофурановых
"^
^
■Ri
Ro
R
3.130
3.131
о
R = H;R1 = R2=OH
R = OH;Rv
R,= H
HO
3.132
I о
O-P-D-GIcp
318

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
O-P-D-Glcp
циклов. Так, желтый цвет корневищ
южноазиатского растения Boesenber-
gia pandurata обусловлен пиранохал- p-D-Glcp-O
коном боезенбергином 3.137. В
листьях Hemingia striata содержится фура-
нохалкон флемистриктин Е 3.138.
Сопряженная двойная связь хал-
кона проявляет свойства диенофила.
Поэтому возможен второй способ алкилирования — реакция Дильса—Аль-
дера с изопреноидными диенами. В упомянутом растении боезенбергии найден
меротерпеноид (см. гл.4) пандуратин 3.139, молекула которого
представляет собой дильс-альдеровский аддукт халкона и оцимена 2.4.
Наконец, распространен еще один способ модификации —
восстановление двойной связи с образованием дигидрохалконов. Дигидрохалконовый
гликозид флоризин 3.140 найден в яблоках и некоторых других фруктах. Он
обладает сладким вкусом, но несмотря на это играет роль антифиданта для
тлей. Антифидантные свойства приобретаются им после отщепления моле-
3.134
ии 3.135
ОН
ОМе Ц
3.137
Ph
Ph
MeO.
.ОН Ph.,
ОМе о
3.139
3.140 R = p-D-GIcp; R, = R2 = R3=H
0R3 3.141 R^a-L-Rhap P-D-GIcp; R = H; R2=Me; R3=OH
3.142 R, = OCH2CH(NH2)C02H; R = H; R2= Me; R3=OMe
OR 0
319
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
кулы глюкозы ферментами фитофага. Очень сладки два других дигидрохал-
кона — биозид неогесперидин 3.141 и не содержащее Сахаров
аминокислотное производное 3.142.
Кроме рассмотренных химических модификаций, халконы легко дают
продукты внутримолекулярной реакции Михаэля — производные бензопи-
рана, получившие название флавоноидов. В связи с большой
распространенностью в природе и важностью для растений им будут далее посвящены
специальные разделы.
3.4.6. Диарилалканоиды
В стильбенах и халконах бензольные кольца разделены мостиком из двух
и трех углеродных атомов соответственно. Эти соединения представляют
собой частные случаи общего структурного типа веществ, называемых диари-
лалканоидами, в котором два ароматических ядра расположены на концах
углеродной цепи переменной длины. Разные и не всегда установленные
биогенетические пути приводят к таким метаболитам, но наибольшее
значение имеют два. В одном из них ключевая реакция состоит в ацилировании
поликетидного предшественника производными бензойной или коричной
кислот, подобно процессам, проиллюстрированным схемами 78 и 79. Таким
способом образована молекула пондогаллона В 3.143. Это вещество и его
аналог пондогаллон А, не содержащий заместителей в кольце В, выделены
из наростов на инфицированных листьях растения Pongamia glabra. Диарил-
пропаноиды пондогаллоны являются енолизированными производными ди-
бензоилметана. Енолизация любой из карбонильных групп равновероятна,
поэтому правильнее их структуры изображать как в формуле 3.144.
Аналогичное биогенетическое происхождение имеют некоторые диарил-
гептаноиды, среди которых наибольшую известность получил желтый
природный краситель куркумин 3.145. Его получают из корней куркумы {Curcuma
longa), известной химикам по куркумовой индикаторной бумаге. Многие
азиатские народы традиционно используют корни куркумы как источник
пишевого красителя, а в китайской народной медицине они ценятся как
лекарственное сырье. Последнее обстоятельство не удивительно, так как у
куркумина обнаружены антибактериальные, противогрибковые, противо-
320

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
воспалительные свойства и способность умень- ОН С02н
шать свертываемость крови (антикоагулянтное JL L ,ОН
действие).
Большое распространение в природе име- ^^ 0N
ют диарилбутаноиды. Разнообразная окраска
3.148
шляпок лесных съедобных и несъедобных
грибов в значительной мере обусловлена
пигментами диарилбутаноидного типа. Их общий
структурный признак — наличие четырехуглеродного мостика между
бензольными кольцами. Другие элементы строения молекул и окраска различаются,
так что принято подразделять их на типы, получившие свои названия. Они
приведены на схеме 80.
Как видно из схемы, несмотря на различия в строении, все типы
пигментов имеют общего биогенетического предшественника. В качестве
такового выступает трикетокислота 3.146, которая, в свою очередь, синтезиру-
Схема 80
Биосинтез грибных пигментов
Ar-CH2COCOSKoA+Ar-COCOKoA
0^
1
bf5
Аг
Аг
о
-он
Х02Н
3.146
УХ
он
Пульвиноны
(желто-зеленая флуоресценция)
Аг О
v Ксилентрины (красные)
А
+Аг-СН2СОС02Н
НО 5 4^
Терфенилхиноны (ярко-красные)
ОН
ОН
Фураноны (оранжевые)
ОН
ОН
Пульвиновые кислоты
(желтые и красные)
ОН
ОН
Гревиллины (оранжевые)
321
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ется конденсацией двух молекул арилпировиноградной кислоты 3.13.
Конкретные метаболиты внутри каждого типа отличаются друг от друга числом и
положением гидроксильных групп и других заместителей в бензольных
кольцах. Также возможны цис-транс-томеры по двойной связи. Примером внут-
ритиповых вариаций могут служить пульвиновая 3.147 и гомфидовая 3.148
кислоты, относящиеся к типу пульвиновой кислоты.
Схема 81
Предполагаемый принцип биосинтеза лигнано-
вого углеродного скелета
3.4.7. Лигнаны и неолигнаны
Во вторичном метаболизме растений видное место занимают вещества,
образовавшиеся путем конденсации друг с другом двух фрагментов С6 + С3.
Они получили название липганов. В природе реализуются несколько
способов сочетания молекул фенилпро-
паноидов. Кроме того,
структура первичных продуктов может
усложняться путем их окисления,
гетеро- и карбоциклизации и т.п.
Это приводит к большому
разнообразию скелетных типов,
включаемых в означенную группу
веществ. Реальные пути биосинтеза
их изучены недостаточно. Можно
предположить, исходя из
структуры молекул и отрывочных
экспериментальных данных, что
углеродный скелет лигнанов
возникает при ферментативной димеризации соединений типа коричных
спиртов, как это показано на схеме 81 (Х = ОН).
Согласно этой схеме, инициатором реакции служит гидрид-ион, но
возможны и другие химические механизмы. Очень вероятен свободноради-
кальный.
Углеродные атомы фенилпропанового фрагмента условлено
нумеровать, как показано в формуле 3.150, а лигнаны более точно
определяются как вещества, составленные из двух мономеров путем соединения их
связью С8—С8* (р—р*) или, другими словами, как производные от скелета
1,4-диарил-2,3-диметилбутана 3.149. Продукты иных способов сочетания фе-
нилпропановых молекул относят к неолигнанам.
н<£4
Аг-СН=СН-СН2-Х
С
Аг-СН=СН-СН2-Х
не
)
Аг-ен2—сн-сн2-х
Аг-СН2— СН-СН2-Х
3.149
3.4.7.1. Лигнаны
Один из наиболее простых по структуре лигнанов — гваяретовая
кислота 3.151. Этот диарилбутаноид и его гидрированный аналог дигидрогваяре-
товая кислота 3.152 — технически доступные природные соединения,
выделяемые из разных видов растительного сырья. Они
обладают антиоксидантными и антимикробными свойства- 9 7 Q
ми. В связи с этим лигнан 3.151 долгое время
использовался как добавка к пищевым жирам, предохраняющая
их от прогоркания. Однако впоследствии выяснилось,
что этот полифенол достаточно токсичен и обладает
Р
3.150
322

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
мутагенным действием. Поэтому его использование в пищевой
промышленности прекращено.
Термин "лигнаны" своим происхождением обязан тому обстоятельству,
что по принципу схемы 81 образуется и высокомолекулярный лигнин.
Последний найден только у растений. И лигнаны считаются чисто
растительными метаболитами. Однако категоричность этого утверждения поколеблена
недавним обнаружением в моче человека и других млекопитающих энтеро-
лактона 3.153 и энтеродиола 3.154. Высказано предположение, что эти
вещества продуцируются кишечными бактериями из поступающего с
растительной пищей секоларицирезинола 3.155. Но против этого говорит тот факт,
что энтеродиола больше в моче женщин и содержание его подвержено
колебаниям, согласующимся с менструальным циклом. Особенно велико оно
в первые три месяца беременности. Это наводит на мысль об эндогенном
происхождении и физиологической роли соединений 3.153 и 3.154 в
процессах воспроизводства млекопитающих.
Большинство природных веществ с углеродным скелетом 3.149
содержат фурановые циклы. Они образуются в результате циклодегидратации
диолов и гидрокеикиелот, производных углеводорода 3.149 (Х = Н). При этом
кислородные мостики могут возникать между разными атомами
углеродного каркаса, в результате чего формируются пять основных типов фураносо-
держащих лигнановых молекул 3.156—3.160 (табл. 11). Кроме того,
возможно установление дополнительных углерод-углеродных связей. Если такая связь
возникает между С-атомом бутанового фрагмента и одним из бензольных
колец, получаются производные тетрагидронафталина 3.161. Если же
связываются арильные фрагменты, образуется трициклическая система с вось-
мичленным кольцом 3.162, именуемая стегановой. Известны также
несколько производных диарилциююбутана 3.163.
Представители всех приведенных в табл. 11 типов встречаются в
растительном мире. Их биохимическая роль большей частью не выяснена, однако
некоторые конкретные соединения относятся к биологически активным
323
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Таблица 11
Структурные типы гетеро- и карбоциклических лигнанов
Общая формула
/v /7
3.156
Ar^V\
3.157
Ar
3.158
Ar
№Jy>
3.159 Ar
Название типа
3,4-Дибензилбутиро-
лактоны
3,4-Дибензилтетра-
гидрофураны
2-Арил~4-бензилтет-
рагидрофураны
2,5-Диарилтетрагил-
рофураны
Общая формула
Аг
1
сГтЛ)
v^
Ar 3.I6O
-Opel
3.161 Ar
f^\
R-^-/ \^Me
R^ff\ /"Me
Vi 3.162
Me m
J
\*
3.163
Название типа
2,6-Диарилтетрагид-
рофурофураны
Тетрагидронаф-
талины
Стеганы
Диарилциклобутаны
веществам, находят практическое применение в медицине и научных
исследованиях. Например, дибензилбутиролактоны 3.164 и 3.165, выделенные
из растения Bursera schlechtendalii, проявляют цитотоксическую активность. В
этом типе лигнанов большинство представителей относятся к транс-стерео-
химическому ряду, но известны и соединения с г<мс-ориентацией бензиль-
ных групп. То же самое можно сказать о стереохимии 3,4-дибензилтетрагид-
рофуранов 3.157. Например, из одного и того же растения выделены транс-
и «ис-бурсераны 3.166 и 3.167. В группе 2-фенил-4-бензилтетрагидрофурано-
вых лигнанов можно отметить ларицирезинол 3.168 — составную часть
древесины лиственницы. В углеродном каркасе 2,5-дифенилтетрагидрофуранов
3.159 имеются четыре центра хиральности, однако в природе найдены лишь
два стереохимических ряда, представителями которых могут служить галба-
цин 3.169 и галгравин 3.170.
Велико число веществ, входящих в группу 2,6-диарилтетрагидрофурана
3.160. В соответствии с правилами номенклатуры ее называют также группой
3,7-диоксабицикло{3.3.0]октана. К ней относится распространенный в
различных видах сосен пинорезинол 3.171 и антистрессовый метаболит аралиевых
сирингарезинол 3.172. Его диглюкозид 3.173 носит название лириодендрина.
Он обладает цитотоксическими и противоопухолевыми свойствами.
Тетрагидрофурановые циклы в природных производных 3,7-диоксаби-
цикло[3.3.0]октана всегда находятся в *<ш>сочленении. Что же касается аро-
324

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
МеО
МеО
3.170
OR,
XX
со
3.171 R1 = R2=H
3.172 ^ = Н;Р2 = ОМе
R2 3.173 R^p-D-Glcp;
R2 = OMe
OMe
3.174
матических заместителей, то их взаимная пространственная. ориентация
может быть отлична от таковой у веществ 3.171—3.173. Так, эудесмин 3.174
и эпиэудесмин 3.175 представляют другие стереохимические ряды. Из
рассмотрения формул ростового ингибитора 3.176 и дилактона 9,9'-гидрокси-
сезамина 3.177 явствует, что одно или оба терагидрофурановых кольца
могут быть лактонными.
Большое число растительных метаболитов относится к карбоцикличес-
ким лигнанам типов 3.161 и 3.162. Из них первые будут рассмотрены далее,
вместе с другими производными нафталина (разд. 3.7.2). Группа стегана
примечательна тем, что здесь мы встречаемся с интересным случаем:
поворотной изомерии. Из курса органической химии известно» что* дифенилы,
замещенные объемными сс,сс'-замеетителями, удается разделить на энантио-
меры. Их существование объясняется тем, что из-за пространственных
препятствий, создаваемых замещающими группами, поворот вокруг межъядер-
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОН 3.176
3.177
325
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
МеО
МеО
МеО
МеО
3.178
ОМе
3.179
3.181
ной связи С—С сильно затруднен. У стегановых лигнанов также имеется
фрагмент дифенила. При этом вращению вокруг связи 2—2' препятствуют не
только заместители в бензольных кольцах, но и замкнутая в восьмизвен-
ный цикл цепочка углеродных атомов. Поэтому соединения с углеродным
скелетом 3.162 формируют два стереохимических ряда, представляющих собой
поворотные изомеры (ротамеры) друг друга. Их обозначают как энантиоме-
ры с S- и R-бифениловой конфигурацией. Последний стерический ряд
именуют также шизандриновым. Вещество, давшее ему имя, шизандрин 3.178
и его аналог дезоксишизандрин 3.179 находятся в ягодах лимонника
китайского (Schizandra chinensis). Это растение, распространенное на Дальнем
Востоке, известно тем, что прием нескольких его ягод снимает физическую
и умственную усталость (адаптогенное действие). Считают, что два
названных лигнана ответственны за этот вид биологической активности. Кроме
того, они обладают гепатопротекторными свойствами.
Поворотный изомер дезоксишизандрина носит название диметилгомизин S
и его структура изображается формулой 3.180. Во всех формулах стеганов
жирными линиями обозначены те стороны бензольных колец, которые
выступают над плоскостью рисунка, т.е. обращены к наблюдателю. Соединение 3.180
относится к S-бифениловому стереохимическому ряду. К нему же
принадлежит лактон стеганацин 3.181. Он выделен из растения Steganotaenia araliaceae.
Стеганацин обладает колхициноподобным действием (см. далее разд. 6.9.10) и
рассматривается как перспективное антилейкемическое средство.
(Ю-Gfcp-O
ОМе
O-p-D-Glcp
ОМе -°-
СН2ОН
МеО
326

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Как мы теперь знаем, лигнаны — это димеры фенилпропаноидной
молекулы. В природе встречаются, хотя и не столь часто, также тримеры и
тетрамеры, называемые сескви- и дилигнанами соответственно. Основу
строения их молекул составляет какой-либо лигнановый углеродный каркас из
приведенных в табл. 10. У сесквилигнанов он конденсируется с одним, а в
дилигнанах— с двумя фрагментами С6+С3. При этом могут возникать
новые эфирные мостики, как в сесквилигнане хедиотоле 3.182 из древесины
эукоммии (Eucommia ulmoides), или углерод-углеродные связи, имеющиеся,
например, в дилигнане херпететрадионе 3.183', найденном в семенах Herpeto-
spermum caudigerum.
По определению в лигнанах должна присутствовать связь С8-С8'.
Естественно, для присоединения дополнительных фенилпропаноидных частиц
могут быть использованы только иные способы конденсации, т.е. в одной
молекуле оказываются объединенными признаки лигнанов и неолигнанов.
Поэтому при классификации таких соединений как 3.182 и 3.183 равное
хождение имеют и термины сесквинео- и динеолигнаны.
ЗАЛ.2. Неолигнаны
Как уже говорилось, фенилпропановые фрагменты могут сочетаться друг
с другом не только путем образования связи С8-С8'. В природе реализуются
почти все мыслимые возможности, а бис-фенилпропаноиды, в которых
мономеры связаны иным образом, классифицируются как неолигнаны. В этом
классе природных соединений известно множество типов химических
структур, большинство из которых получили свои собственные названия.
Основные из них, вместе с принципами их биогенеза, даны в табл. 12.
Наряду с указанными в ней названиями лигнановых типов, существует
их рациональная номенклатура. В ней к корню "неолигнан" прибавляют
приставки, обозначающие номера атомов углерода, участвующих в связывании
фрагментов С6+С3, а также слово "цикло", если при этом образуются кар-
бо- или гетероциклы. Так, вещества с углеродными скелетами 3.184 и 3.185
именуют Г,7-цикло-8,3'- и 2,7'-цикло-7,8'-неолигнанами соответственно.
Что касается механизмов и конкретных путей протекания химических
реакций биосинтеза неолигнанов, то они остаются на уровне слабо
подкрепленных экспериментальными доказательствами гипотез. Так, например,
схемой 82 проиллюстрирован предполагаемый способ конструирования трех
углеродных скелетов из общего интермедиата 3.186 — продукта димериза-
ции двух свободных радикалов С6+С3.
Физиологические функции неолигнанов в растениях изучены
недостаточно. Лишь для небольшого их числа определенно установлена
химико-экологическая роль как
защитных веществ. Так, футокви- /—о
нол (табл. 12) в листьях Piper
jutocadzum функционирует
как антифидант для
насекомых, магнолол известен как
антибактериальный
компонент корней Magnolia
officinalis и Sassafras randoiense.
327
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Схема 82
Гипотетические пути биосинтеза некоторых неолигнанов
Me
ОМе
OMe
эда-Гваянин
эда-Бурхеллин
Футоенон
Некоторые неолигнаны проявляют интересные виды биологической
активности в организме теплокровных животных и служат действующими
началами традиционных медицинских средств, используемых для лечения
астмы, аллергий, ревматизма и других, главным образом, воспалительных
заболеваний. Среди первичных причин этих недугов важное значение
принадлежит агрегации тромбоцитов, которые участвуют в инициации защитных
реакций, ставших патологическими, таких как свертывание крови,
воспаление. Слипание (агрегация) тромбоцитов и их распад служит сигналом к
запуску этих процессов. Саму же агрегацию вызывает белковый тромбоиито-
активирующий фактор ТАФ, выделяемый другими клетками крови.
Неолигнан кадсуренон 3.187, находящийся в листьях уже упомянутого растения
Piper futocadzura, является одним из сильнейших антагонистов действия ТАФ.
Кроме того, мы знаем из разд. 1.8.2.2, что агрегации тромбоцитов
препятствует простаноид простациклин. Экспериментально установлено, что ряд
неолигнанов усиливает его биосинтез и выделение в кровь. К таким
индукторам простациклина относится, например, дигидробензофуран 3.188 из
листьев Ziziphus jujuba. Немалое число других неолигнанов представляют
научный и практический интерес как вещества гипотензивного,
антиаллергического, противовоспалительного действия.
НОН2С
,С02Ме
МеО
НО
МеО
МеО
3.188
328

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Таблица 12
Основные типы и принципы биогенеза неолигнанов
Название структурного типа
1
Бифенилы
Дифениловые эфиры
Тип коринатана
Тип суринамензина
Без названия
Циклогексеноны
Принцип биогенеза, тип связи
2
fi Pi
оо
| [ СЗ-СЗ'
€>°"4СЬ_
С4-031
i
ПГ VY^
KJ kJ
С8-С5"
>e
&"Ти
С8-04*
I3' ч
Uy U
С8-СЗ*
o^S
С8-СГ
Типичный представитель
3
^ но^^
Магнолол
ОН
т^г°Хи
Обоватол
ОМе
HO.JL
i^yV^S
МеО-^у^ Ш ^
ОМе
(-)Каринатон
ОМе
VyS
МеС^т"^
ОМе
Суринамензин
ш»чХХХо>
VU
II
0
Футоквинол
но°^^
1 Т ^ чГ е
ОМе
Мегафон
329
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Продолжение табл 12
!
Тетрагидрофураны
Дигидробензофураны
Ангулярно метоксили-
рованные гидробен-
зофураны
Ангулярно аллилиро-
ванные гидробензо-
фураны
Бензодиоксаны
^
С
■х
О
г^
г
ч^
г
к.
А
(^
С
Б
(^
Г
ч.
2
"Tt ff^i
boJj
-"8 8s-
С8
С7
I8 "l
A w
НО-4^ С8
С7
V
X MeOJS^.
j JL х
J но^^4
С8-С51; С7-04*
ii Cw
\ y\
С7-С1'; С8-02'
Т (
Т7 ril
С7-02'; С8-СГ
^А но^з^.
Т L 1!
С7-041; С8-03'
-С7'
-С8*
-С5'
-04"
ЮН
"ОН
ОН
МеО^
МеО^
МеО^
3
^rv^OMe
Г II
Ч-Ач^Ме
МеА0Лу?^ОМе
МеО""Ч/^оМе
Магносамицин
Me
ОгСу
X, °Me
ОМе
Дигидроизодиэвгенол
МеО^
МеО""
о-
0-
МеО
МеО
г ОМе
fv<Ti^
JLjJ о~~Ч^0
ОМе
Мирандин А
ОМе
Til ^ уОМв
'-ЧАуЦ'^'Ч
Ме-Ос===( °
ОМе
Хризофиллин А
11
rTvv0
JL^JJ ОМе
Бурхеллин
^ДоЛХ ''
г Т I
А>/ ОМе
ОМе Эусидерин
330

Глава 3
Окончание табл. 12
Бицикло[3.2.1]-октаны
А Тип гваянина
Б Тип макрофиллина
Гетеротропаноны
Асатоны
Спиро[5.5]ундеканы
С7-СЗ'; С8-СГ
6*КП
С7-СЗ"; С8-С5'
С9-С2": С8-С5'
00
С1-С5': С2-С2*
7 8
\AJ OMe °
ОМе
МеО
МеО
МеО
МеО
ОМе Гетеротропанон
кМеО ОМе
ОМе
Асатон
3.5. Бензохиноны
Все живые организмы содержат ферменты, способные с помощью
кислорода воздуха окислять различные типы фенольных соединений. В результате
подобного окисления большей частью образуются полимерные
ароматические вещества, выполняющие различного рода защитные функции.
Например, таково происхождение меланиновых пигментов, предохраняющих кожу
от поражения солнечным коротковолновым излучением. Продукция полимер-
331
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ных веществ по этому механизму служит средством создания механического
барьера при ранении растительных тканей. Однако в некоторых случаях
окисление фенолов останавливается на стадии мономерных хинонов.
Простейшие природные хиноны токсичны. Некоторые насекомые
применяют их для защиты от врагов или для нападения. Особенно интересно
использование ла/ш-бензохинона жуками-бомбардирами рода Brachinus. Они
имеют орган, состоящий из двух камер. В первой из них постоянно
накапливается смесь гидрохинона и перекиси водорода. Эта камера снабжена
мышцей, запирающей вход во вторую, где локализован фермент-оксидаза. При
появлении врага, отпуская запирающую мышцу, жук смешивает
содержимое органа. Под действием фермента происходит мгновенное окисление
гидрохинона в бензохинон. Температура содержимого камеры за счет тепла
реакции поднимается до 100 °С, и горячая, содержащая токсичный хинон
струя выбрасывается в сторону противника. Несколько других видов
членистоногих в качестве защитных или отпугивающих веществ также
продуцируют простые хиноны, такие как 2-метил- и 2-этил-и-бензохиноны.
Синтезируются относительно простые хиноновые метаболиты и растениями, и
плесенями. Как правило, эти соединения обладают цитотоксическими и
антибиотическими свойствами. Для них характерно наличие метоксильного или
гидроксильного заместителя по соседству с карбонильной группой, что мы
видим у цитотоксического растительного метаболита 2,5-диметокси-л-бен-
зохинона 3.189 и у противомикробных антибиотиков 3.190 и 3.191,
продуцируемых грибами.
Многие из более сложных типов фенольных соединений также дают
хиноны при окислении. Так, из веществ дифенилового ряда происходит
антибиотик феницин 3.192. Родственный ему ооспорин 3.193 относится к
микотоксинам. Он служит причиной пищевых отравлений, при которых
страдает функция почек.
Интересны как биологически важные и биологически активные
вещества бензохиноны с протяженными углеводородными боковыми цепями.
Простым представителем их может служить цитотоксический и аллергенный
растительный метаболит примин 3.194. Два совершенно различных растения
содержат бензохиноны с одинаковой боковой цепью из семнадцати угле-
МеО
ОМе
Me^X-OR,
ОМе
3.190 R1 = R2=H фумигатин
3.191 Rt = R2=Me аурантиогликсжладин
Me-
>Ш
3.192
332
//
/
Me
\/у \ I/
О ОН О
МеО
R = H 3.193 R = OH
R, 3.194
3.195
R2 3.196
R-j= (CH2)gCH=CH—GgHigJ R2 ^ OH
R^ — {CH2)gR=CH—CgH^j R2= H

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
;м ч
Me0\^ASv^<CH2)io°H H04JL^C11HB
1 1 " »
О
5.iP7
родных атомов. Из них маесанин 3.195 найден в о
плодах африканского дерева Maesa lanceolata. Это И / 1^ \ н
вещество обладает сильным антибактериальным ^i^^^A^^^^^^^V
действием и перспективно как средство
профилактики холерной инфекции. Его аналог мео'
3.196, называемый ирисхиноном, выделен из и ? ?пп
корней ириса Iris pallasii, применяемого в
китайской народной медицине для лечения рака.
Практически важны еще два хиноновых метаболита: идебенон 3.197 и эмбе-
лин 3.198. Первый применяется как лекарственный препарат для улучшения
мозгового кровообращения. Закупорка сосудов головного мозга, инсульт, —
одно из распространенных заболеваний пожилого возраста. Следствием
инсульта и атеросклероза сосудов центральной нервной системы являются
параличи, потеря памяти, развитие старческого слабоумия. Идебенон
активизирует дыхательную систему мозговых клеток, усиливает потребление ими
глюкозы и тем самым активно противодействует негативным последствиям
инсульта и атеросклероза.
Второй хинон 3.198, выделенный из растения Embelia ribes, обладает
обезболивающим эффектом, сравнимым по силе и характеру действия с
морфином. В отличие от последнего эмбелин не вызывает состояния
эйфории, синдрома абстиненции и проявления других отрицательных свойств
наркотических веществ*.
Важнейшую роль на всех уровнях организации клеточных форм жизни
играют бензохиноны с изопреноидными боковыми цепями. Они служат
незаменимыми деталями биохимических механизмов фотосинтеза и дыхания.
У всех фотосинтезирующих организмов присутствуют пластохиноны 3.199,
в основном, пластохинон-9 (л = 9), которые у растений локализованы в
хлоропластах. Митохондрии же растений и нефотосинтезирующих клеток
накапливают убихиноны или коэнзимы О 3.200. Способностью к биосинтезу
последних наделены все формы жизни от бактерий до млекопитающих. Наш
организм в нормальных условиях способен полностью обеспечить свои
потребности в коэнзиме Q за счет собственного биосинтеза из поступающего
с пищей тирозина через л-гидроксибензойную кислоту.
Убихинон-10 3.200 (л =10) нашел также медицинское применение. Он
занял прочное место в арсенале лекарств для лечения ишемической
болезни сердца и в других случаях, когда патология связана с недостатком
выработки энергии клетками, например, при наследственной мышечной
дистрофии. Хинон 3.200 используется и как вспомогательное средство при
операциях на сердце и в качестве антидота при отравлении сердечными ядами.
* См. далее разд. 6.9.5 и 6.10.5.1.
333
Глава 3 АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
О
3.204
Среди хиноновых антибиотиков — метаболитов грибов — имеются
представители ш/ся-соединений. Об этом типе веществ упоминалось в разд. 3.2.
Сложность химического строения их молекул иллюстрирует формула
противоопухолевого антибиотика макбецина 3.201. У некоторых
антибиотически действующих веществ, таких как диабетогенный* микотоксин терреевая
кислота 3.202 или енаминомицин 3.203, двойная связь хинонового ядра
подверглась эпоксидированию.
Как можно было видеть из предшествующих разделов, большое число
природных ароматических веществ содержат о/7/ио-гидроксифенильную
группировку. Их окисление должно было бы приводить к o/wio-хинонам. Однако
1,2-бензохиноны в природе встречаются редко. Это объясняется тем, что
из-за высокой реакционной способности их окисление трудно остановить
на хиноновой стадии: происходит либо окислительная деградация бензольного
кольца, либо полимеризация до темноокрашенных пигментов.
Образование нестабильных ор/яо-хинонов играет важную роль в
процессе размножения некоторых грибов. Все, кто имел дело со сбором съедобных
грибов, должны были заметить, что их споры, находящиеся в шляпке,
бывают разного цвета. В незрелом состоянии они бесцветны, а по мере
созревания меняют окраску через розовую и коричневую до черной. У гриба
Agaricus bisporus (шампиньон двуспоровый) этот видимый глазу процесс
отражает последовательные стадии окисления глутаминил-я-аминофенола в
меланиноподобный черный пигмент. В розовый цвет недозревшие споры
окрашивает первый промежуточный продукт окисления 4-аминоглутами-
нил-о-хинон 3.204. Образование его имеет глубокий биохимический смысл.
Аминохинон 3.204 чрезвычайно активно реагирует с SH-группами
ключевых ферментов метаболизма. В результате этого все биохимические
процессы в споре прекращаются. В таком дремлющем состоянии она может
находиться многие годы, пока наличие благоприятных условий для прорастания
не приведет к полному исчерпанию связанного с ферментами ингибитора,
3.6. Гетероциклические ароматические соединения
Бензоидные полифенолы различных рассмотренных типов, подвергаясь
реакциям циклизации, межъядерного сочетания и другим, способны
образовывать кислородосодержащие гетероциклы, конденсированные с бензоль-
* Диабетогенные вещества повреждают функцию поджелудочной железы, чем
индуцируют развитие диабета.
334

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
ным кольцом. В основном, это производные бензофурана и бензопирана.
Многие из этих гетероциклических метаболитов играют исключительно
важную роль в физиологии и биохимии растений, грибов, животных, а также
в практической деятельности человека.
3.6.1. Бензофураны
С природными бензофурановыми соединениями мы уже встречались в
разделе о неолигнанах. Здесь же будет идти речь о веществах, родословная
которых не включает стадию фенилпропаноидного предшественника. К ним
ведут несколько разнородных путей биосинтеза, главные их которых
показаны на схеме 83.
На схеме атомы, между которыми замыкаются новые связи, соединены
двухконечными стрелками. На самом деле химическая природа циклизаций
не всегда так проста, часто это многоступенчатые процессы, включающие
ряд промежуточных стадий. Как видно из схемы, предшественниками бензо-
фуранов выступают уже знакомые нам дифенилы, дифенилметаны, дифе-
ниловые эфиры, стильбены, халконы и другие ароматические соединения.
Наиболее просто образуются лактоны о-гидроксифенилуксусных кислот
(путь а), называемые кумаранонами. Так, в специальных железах жука-пла-
унца Dytiscus marginalis вырабатывается 4',5-дигидроксиизобензилиденкума-
ранон 3.205, у губки Aplisia aerophoba обнаружен лактон аплизиадин 3.206.
Но, вообще, кумараноны в природе встречаются не часто. Значительно
большую распространенность имеют фталиды — лактоны о-гидроксиметилбен-
Схема 83
Принципы биогенеза и основные типы бензофуранов
со2н
%
СНоОН
оон си
0> 05
Кумараноны
Фталиды
(Изобензофураны)
о
Дибензофураны
(схема 75)
Оу~ CQ
.Аг
|-°
1Г
оь о>-
Ауроны О
2-Арил-бензо[Ь]фураны
Тд о
ОН
I3
ОН
^
"о^А
О Аг
Изофлавоны
(разд. 3.6.3.7)
Спиробензофураны
335
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
О Вг-^^^^О OMe
3.205 3,206 3.207
сно он
3.208
с3н7
(рН2)з02С-/3
МеО' — МеО
3.209 3.210
>0 НО O-^-D-Glcp
3.212
зойных кислот. Их биосинтез осуществляют многие микроскопические
грибы, у которых они исполняют роль антибиотиков и фитотоксинов. Для
химической структуры грибных фталидов характерны разнообразные
варианты замещения в бензольном цикле. Фурановое же кольцо либо не
замещено, как у сильватикола 3.207 из Aspergillus silvaticus, либо несет киелородо-
содержащий заместитель, как у часто встречающегося антибиотика цикло-
пальдовой кислоты 3.208.
Грибы также способны продуцировать бензо[с]фураны нелактонного
характера, такие как курвулол 3.209 из Curvularia siddiqui и продукт его
окисления — фунгистатический красный пигмент албидон 3.210 из Penicillium albidum.
В отличие от грибов, для растений более обычны фталиды,
замещенные в фурановом кольце алкильными или алкилиденовыми заместителями.
К таким метаболитам относится бутилиденфталид 3.211 из сельдерея Apium
graveolens. Гималайское эндемичное растение Gentiana pedicellata продуцирует
аналог более сложного строения — педицеллозид 3.212. Молекула этого
вещества состоит из трех фрагментов: алканолфталидного, остатка дигидрок-
сибензойной кислоты и гликозилирующего ее углевода.
Повышенное внимание исследователей привлекла микофеноловая
кислота 3.214. Она была впервые выделена еще в 1896 г. из плесени Penicillium
stoloniferum. Вскоре обнаружилось, что фталид 3.214 подавляет рост многих
видов бактерий и, особенно, грибов, патогенных для человека, животных
и растений. Он нашел некоторое практическое применение для лечения
грибковых кожных заболеваний и псориаза. Большие надежды породило
обнаружение у микофеноловой кислоты противоопухолевых и
противовирусных свойств. Выявилось, что этот фталид, будучи практически
нетоксичным (ЛД50~2г/кг), эффективно подавляет рост широкого спектра
злокачественных опухолей у экспериментальных животных. Однако планам на
разработку противоопухолевого лекарственного препарата не суждено было
сбыться. Оказалось, что микофеноловая кислота не активна против
опухолей у человека. Причина состоит в том, что в печени млекопитающих она
быстро превращается в биологически инертный конъюгат с глюкуроновой
336

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
кислотой. В крови экспериментальных животных глюкуронил быстро гидро-
лизуется ферментом глюкуронидазой. При этом вновь регенерируется
биологически активный агликон 3.214. У человека же в крови глюкуронидаза
практически недеятельна. Поэтому глюкуронид быстро выводится из
организма и не успевает проявить свое лечебное действие.
Боковая цепь микофеноловой кислоты состоит из семи углеродных
атомов и произошла путем укорочения изопреноидного двадиатиуглеродного
фрагмента. Механизм биосинтеза выявлен во всех деталях и в сокращенном
виде представлен схемой 84.
Оставшиеся типы веществ, рассматриваемых в этом разделе,
принадлежат к производным бензо[Ь]фурана. К ним относятся, в частности, ауроны.
Это желтые пигменты, имеющие ограниченное распространение в
некоторых родах растений. Вместе с халконами, они участвуют в образовании желтой
окраски цветов и иногда называются также антохлорами. Примерами
природных ауронов могут служить сульфуретин 3.214 и дигликозид лептозидин
3.215 из листьев Cyperus scariosus.
Более распространены в растениях, грибах и других организмах 2-аце-
тилбензо[Ь]фураны, такие как калибертин 3.216, и 2-арилбензо[Ь]фураны. В
растительном царстве эти типы соединений фигурируют в качестве
постоянных компонентов ядровой древесины ряда тропических растений. Более
интересна роль арилбензофуранов как фитоалексинов. Так, шелковица {Moms
alba) на инфекцию фитопатогенным грибом Fusarium solani отвечает
выработкой противогрибкового метаболита морацинаА 3.217.
При исследовании неблагоприятных последствий длительного
голодания выявлено, что у крыс, содержащихся на недостаточной диете,
развивается некроз печени и повышается чувствительность эритроцитов к
гемолизу*. Эти явления можно в значительной мере затормозить, если добавлять
в корм голодающим животным экстракт дрожжей. Оказалось, что защитный
Схема 84
Биосинтез микофеноловой кислоты
CH3COSK0A. О-
[Me]
А^Ме
О —)
ЗСНгСОБКоА^ y^COSKoA
С02Н
О
Me Me
HO^J^^^Me НО
Y^C02H
ОН
он о
он о
ГГПФ — геранилгераниолпирофосфат. 3.213
См. разд. 2.5.5.
337
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
эффект добавки обусловлен арилбензофураном 3.219. Это соединение
обладает свойствами мошного антиоксиданта. Так называют вешества,
препятствующие протеканию окислительных реакций, инициируемых кислородо-
содержащими свободными радикалами. Гидроксильный радикал (НО*) и
супероксидный анион-радикал (О^) постоянно возникают в живой
материи и служат причиной разнообразных деструктивных явлений. Вещества,
способные нейтрализовать действие свободных радикалов, принимая их удар
на себя, играют большую роль в зашите живых клеток от разрушения
внутренними повреждающими агентами.
В составе растений и лишайников встречаются биологически активные
соединения, в основе химического строения которых лежит
гетероциклическая система дибензофурана. В растениях они могут выполнять функции
фитоалексинов или антифидантов. Так, в ответ на инфекцию
болезнетворными грибами в заболони груши {Pyrus communis) индуцируется синтез двух
фунгитоксических метаболитов а- и Р-пируфуранов {3.219 и 3.220).
Употребление в пищу плодов австралийской вишни Rhodomirthus macro-
сагра вызывает слепоту. В механизме развития этого токсикоза участвуют
дибензофураны, один из которых имеет химическое строение 3.221 и
называется родомиртоксином.
Другое семейство дибензофуранов — это антибиотики, синтезируемые
лишайниками по схеме 85. К ним относится, например, дидимовая кислота
3.222, но особенно распространена у этих симбионтов кислота усниновая
3.223. Она выделена из нескольких десятков лишайниковых видов и
известна с 1900 г, Усниновая кислота — довольно сильный антибиотик, хотя
практическое применение ее ограниченно: натриевая соль находит
использование как профилактическое и лечебное средство
С,Н, CsHu ti при легочном туберкулезе. Обнаружены у нее и
противоопухолевые свойства.
Следует обратить внимание, что биосинтез
кислоты 3.223 отличается от общего пути
образования лишайниковых дибензофурановых кар-
3.222 боксилатов по схеме 75. Биогенетическим пред-
338

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Схема 85
Биосинтез усниновой кислоты
Ме^-0
3.224
,У ^,+r1 ^VM °.¥r
Me
HO
J.22J Me
шественником уснината служит флороацетофенон 3.224, который сначала
метилируется до 5-метального производного, а затем в результате
окисления в молекуле генерируется свободнорадикальный центр. Усниновая
кислота образуется в результате димеризации мезомерных форм радикала и
последующей циклизации, как это показано на схеме 85.
Тип спирановых бензофуранов включает в себя несколько
антибиотиков. Главный и наиболее известный из них — гризеофульвин 3.225. Это
соединение синтезируется многими видами плесеней рода Penicillium.
Биогенетически молекула гризеофульвина строится путем циклизации
замещенного бензофенона. Реакция имеет окислительную природу и протекает с
промежуточным генерированием бирадикала:
МеО
ОМе
ОМе
О МеО
3.225
Гризеофульвин — фунгицидный антибиотик, применяется для борьбы
с грибковыми заболеваниями в плодоводстве, животноводстве и медицине.
В последнем случае он используется для лечения кожных болезней,
вызванных грибками. Однако спиран 3.225 обладает канцерогенными свойствами,
поэтому его назначение в последнее время ограничивается.
3.6.2. Производные бензопирана
Ароматические соединения, содержащие конденсированные бензольное
и пирановое кольца, повсеместно распространены в природе. Многие из
них обладают биологической активностью или играют важную роль в
регуляции биохимических реакций живой материи. В зависимости от
особенностей химической структуры бензопираны подразделяются на несколько групп.
339
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Каждая из них будет рассматриваться в
отдельности.
^^^^0^ ^^^Х^^0 Пирановое кольцо может быть сочленено
~ --, , 2?7 с бензольным двумя способами, и существуют
два гетероциклических ансамбля: бензо|Ь]- и
бензо[с]пираны 3.226 и 3.227. Оба они
встречаются в природе. Для веществ типа 3.227 иногда применяют термин "изобен-
зофураны". Более часто в названиях природных соединений и в их
классификации используют тривиальные имена гетероциклов 3.226 и 3.227 —
хромай и изохроман.
3*6*2.1. Производные хромат
Из предыдущих разделов известно, что природные фенолы часто
подвергаются ферментативному пренилированию, т.е. алкилированию изопре-
еоидными остатками. Возникшие таким образом opwo-пренилфенолы
способны образовывать гетероциклическую систему бензо[Ь]фурана. К наиболее
простым веществам, синтезируемым таким способом, относятся прекоце-
ны 3.228. При биосинтезе их молекул в качестве алкилирующего агента
выступает диметилаллилпирофосфат:
R = Н прекоцен I
3.228
МеО ^^ ОН МеО"^"^он \ MeO^^S^ R = OMe прекоцен»
Прекоцены были выделены из растений Ageratum houstonianum и A. coni-
zoides и обратили на себя внимание действием на насекомых. Они обладают
антиювенильной активностью. В разд. 2.2.1 шла речь о ювенильном
гормоне — изопреноидном эпоксиде, который вырабатывается у всех насекомых
в специальной железе {corpora allata) и управляет метаморфозом.
Попадание прекоценов в организм личинки вызывает деструкцию железы corpora
allata, прекращение выработки ювенильного гормона и преждевременное
окукливание, что ведет к гибели. Таким образом, прекоцены могут быть
использованы как средство борьбы с сельскохозяйственными вредителями,
не загрязняющее окружающую среду.
Железа corpora allata содержит фермент-оксидазу, вводящую
эпоксидную группу в изопреноидный предшественник при биосинтезе
ювенильного гормона. Оказалось, что этот фермент эпоксидирует и двойную связь в
молекулах прекоценов. В результате этого биологически инертные сами
по себе хромены 3.228 превращаются в реакционноспособные и цитотоксич-
ные эпоксиды 3.229. Атакуя биологически важные нуклеофилы, оксираны
3.229 убивают клетки железы, в которых они образовались. Такой
биохимический механизм, когда безвредное вещество под действием собственных
ферментов живого организма превращается в губящий его токсин, носит
название летального синтеза. Аналогичному превращению подвергаются
прекоцены и в печени млекопитающих и поэтому токсичны для этого органа.
340

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
NH2 О NH2 О
3.233
3.234
Инсектицидные и антифидантные хромены особенно характерны для
семейства астровых (Asteraceae). Одно из наиболее действенных защитных
веществ такого рода — энцекалин 3.229 (R = COCH3).
Синтезировать производные хромана из пренилированных фенолов
способны не только наземные растения, но также водоросли, грибы и
беспозвоночные. Так, пестицидные хроменолы, изопренологи прекоценов,
найдены в бурой водоросли Dictiopteris undulata. Их представитель диктиохроменол
имеет структуру 3.230. Его низший гомолог кардиохромен 3.231 найден у
асцидий, оболочников и в деревьях рода Cordia.
Грибы Fusarium уже неоднократно упоминались в связи с их
способностью продуцировать опасные микотоксины, такие как трихотецены, зеара-
ленон (разд. 2.2.3.4 и 3.2). Недавно в этом роде грибов обнаружен хромано-
вый токсин фузарохроманон 3.232. Он продуцируется плесенью Fusarium
roseum, развивающейся на перезимовавшем овсе. Использование
зараженного зерна в качестве корма для домашней птицы вызывает у нее
деформацию костного скелета.
В биосинтезе хроманов могут принимать участие и более сложные изоп-
реноиды. Так, двадцатизвенная углеродная цепь геранилгераниола служит
предшественником при построении молекулы сс-токоферола 3.233. Это
вещество, синтезируемое растениями, является незаменимым компонентом
пищи для млекопитающих и для человека. Токоферол известен также под
названием витамина Е. Недостаток его в питании ведет к общему
истощению, дистрофии мышц, бесплодию и заканчивается смертью. Считают, что
главная функция хромана 3.233 антиоксидантная: он защищает клетки и
ткани от разрушения свободными радикалами. Наиболее богатым
источником витамина Е в пище служат растительные масла.
Пренильные боковые цепи в хроманах или их биогенетических
предшественниках способны модифицироваться реакциями циклизации подобно
тому, как это происходит при биосинтезе циклических терпеноидов. Из
индийской конопли Cannabis indica добывают продукт, известный под
названием гашиша или марихуаны. Курение гашиша вызывает у человека
состояние приятной эйфории, сопровождающееся сладкими грезами. У
многих курильщиков развивается пагубное непреодолимое пристрастие —
наркомания. К действующим веществам индийской конопли относятся прени-
лированные фенолы и производные хромана, получившие общее имя кан-
набиноидов. Основу этого комплекса составляют тетрагидроканнабидиол
341
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
3.234, каннабидиол 3.235 и каннабинол — аналог
хромана 3.234 с двумя ароматическими кольцами.
Нетрудно видеть, что молекула каннабидиола
образована циклизацией геранилпентилрезорцина, а вещество
3.234— продукт внутримолекулярной атаки гидрокси-
ла на двойную связь.
Содержание тетрагидроканнабидиола в гашише
достигает 2 %. Кроме всего прочего, это вещество имеет
свойство понижать плодовитость млекопитающих.
Вероятно, в этом состоит его экологическая функция: сдерживать рост
численности травоядных.
С«Н1
3.235
3.6.2.2. Производные изохромана
Гетероциклическое ядро бензо[с]пирана или изохромана в природных
соединениях встречается не часто. Оно формирует структурный каркас
некоторых хинонметидных грибковых пигментов. Наиболее известен из них
цитринин 3.236. Он синтезируется несколькими
видами плесеней родов РепШШит и Aspergillus, а также
найден в листьях австралийского растения Crotalaria
crispata. Это антибиотик, активный против бактерий и
простейших. В то же время он — микотоксин и
канцерогенное вещество. При длительном использовании
корма, зараженного цитрининопродуцирующими
грибами, у животных наблюдается поражение почек.
Пигмент 3236 представляет некоторую опасность и для
человека, так как содержится в недоброкачественном
пожелтевшем рисе. Из других видов микроскопических грибов выделено еще
несколько соединений — биогенетических и структурных аналогов цитри-
нина, таких как аскофитин 3.237.
Хотя производные бензо[с]пирана относятся к редкому типу
природных соединений, их биосинтез представляет интерес. На схеме 86 приведе-
Биосинтез специферинона
I 1
[СН3] [СН3]
SCoA
О.О.
Схема 86
12 11
ОН
342

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
ны основные стадии построения молекулы специферинона 3.238.
Биогенетическим предшественником ее выступает гексакетидный интермедиат,
однако дальнейший ход синтеза не так прост, как это имело место в ранее
рассмотренных случаях. Здесь линейная поликетидная частица сначала
подвергается двукратному метилированию, а затем ииклизуется в интермедиат
с десятизвенным циклом. Построение конечного продукта осуществляется в
результате окислительного расщепления этой циклической структуры и
следующих затем двух актов рециклизации.
Специферинон — фитотоксин, продуцируемый грибком Cochliolobus spe-
cifer. Он вызывает заболевание, называемое пятнистостью листьев пшеницы.
3.6.2.3. у~Хромоны
Природные производные бензо[Ь]пирана, содержащие а- или у-пиро-
новый цикл, называются хромонами. Эти соединения — распространенные
продукты жизнедеятельности растений, грибов и бактерий. у-Хромоны,
найденные в растениях и грибах, являются типичными порождениями
полиацетатного биогенетического пути. Так, молекула простейшего хромона эуге-
нина 3.239 конструируется из поликетидного предшественника по схеме:
Ш ,Ме
°Х^У ш -±<° ГТно пР*и
о о
он о
МеО
ОН О
3.239 R = H
3.240 R = Me
Дальнейшее усложнение структуры достигается с помощью реакций ал-
килирования. Введение метильной группы приводит к таким веществам,
как эугенитин 3.240. Молекула пеуценина 3.241 образована пренилировани-
ем у-хромонового предшественника. Пренильная цепь у хромонов может
участвовать в реакциях циклизации, что ведет к соединениям, содержащим
тетрагидрофурановый цикл, подобным визамнинолу 3.242. При отщеплении
изопропильного фрагмента из метаболитов последнего типа образуются
фуранобензопироны, такие как келлин 3.243.
Последнее вещество было выделено из плодов растения Ammi visnaga,
применявшегося в течение 3000 лет для лечения астмы. Противоастмати-
ческие свойства келлина побудили химиков синтезировать и испытать био-
,0^ ^Ме
О. .Me
ОН О
3.241
3.242
ОМе
ОМе О
3.243
343
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
НОХ
СОоН
С02НО [СН2СН2]
3.245
С02НО
3.246
ОН
I
.«.Me
логическую активность
большого числа хромонов. В
результате этой работы создан
эффективный лекарственный
препарат интал 3.244,
широко используемый в
современной клинической практике.
Здесь мы встречаемся с
примером того, как природные
модели могут служить
образном для разработки
синтетических лекарственных
препаратов. Таким способом было
создано большое число
современных медикаментов. Келлин обладает и другими полезными свойствами.
Его применяют при повышенном кровяном давлении, почечных и
печеночных коликах и других спазмах гладкой мускулатуры.
Из пентакетида образуются наиболее простые члены хромонового
семейства. Дальнейшее наращивание ацетатных или малонатных фрагментов
создает возможности для биосинтеза у-хромонов с протяженными
боковыми цепями, таких как противогрибковый антибиотик и сильный ингибитор
клеточной энергетики стигмателлин 3.247 из слизистых бактерий Stigmatella
aurantica. Кроме того, высшие поликетиды способны циклизоваться таким
образом, что образуются хромоны с добавочными циклами. Этот случай
проиллюстрирован превращением предшественника 3.245 в желтый пигмент
плесени Penicillium griseofulvum фульвовую кислоту 3.246.
В природе реализуется еще один путь биосинтеза сложных хромонов. Из
разд. 3.4.4 и 3.4.5 известно, что ацилирование тетракетидов коричными кис
лотами лежит в основе биосинтеза стильбенов и халконов. Участие в
аналогичном процессе пентакетидов ведет к стирилхромонам. Их представитель
хормотамнион 3.248 выделен как токсический оранжевый пигмент синезе-
леной водоросли Hormothamnia entheromorphoides. Синезеленые водоросли или
цианофиты — примитивные одноклеточные организмы, находящиеся на
ранних ступенях эволюции. Для химии природных соединений они
интересны тем, что многие их виды продуцируют сильнодействующие
биологически активные вещества. Хромон 3.248 относится к мощным иитотоксинам с
ЭД50, равной 0,005 мкг/мл. В разд. 1.6.2 мы уже встречались и еще будем
встречаться в дальнейшем с в высшей степени токсичными метаболитами
цианофитов.
ОМе
ОН О
ОМе ОМе
МеО
Me МеО
ОМе О 3.248
344

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
3.6.2.4. Ксантоны
Желтые пигменты лишайников, грибов и растений, имеющие
структуру производных дибензопирона, получили название ксантонов. Молекулы
их в природе возникают в результате трех типов биосинтетических
процессов, суммированных в схеме 87. Для лишайников наиболее характерен
способ А построения ксантонового скелета из гептакетидного предшественника
через производные бензофенона. В простейшем случае этот путь приводит к
Схема 87
Способы биосинтеза ксантонов
ОН О Me
ОН О Me
345
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
лихенксантону 3,249. Большинство других лишайниковых ксантонов являют
собой продукты дальнейших модификаций и усложнения молекулы 3.249.
Некоторые ксантоны грибов в своем биогензе также проходят путь А,
но в большинстве случаев их предшественниками служат антрахиноны*.
Окислительное расщепление последних может давать два разных карбоксилосо-
держащих бензофенона (варианта Ба и Бб), циклизация которых ведет к
дигидроароматическим кислотам 3.250 и 3.252. Первая путем
окислительного декарбоксилирования превращается в равеннелин 3.251. Из него
происходит большинство грибных ксантонов. Меньшая их часть образуется при
аналогичных превращениях диверсиноловой кислоты 3.252.
У растений функционирует третий путь биосинтеза, обозначенный на
схеме буквой В. Ключевой интермедиат в нем синтезируется путем ацилиро-
вания трикетида л*е#ш-гидроксибензойной кислотой — продуктом шики-
матного биосинтетического пути. Здесь в простейшем случае конечный
метаболит представляет собой 1,3,7-тригидроксиксантон, гентизеин 3.253 —
типичный представитель и родоначальник растительных дибензопиронов.
Число известных ксантонов весьма велико. Только из растений их
выделено более трех сотен. Еще больше дают грибы. Основной источник
ксантонового разнообразия — модификация структурных типов, представленных на
схеме 87. При этом наибольшее значение имеют такие метаболические
реакции, как: а) гидроксилирование, О-метилирование, галоидирование; б) С- и
О-гликозилирование; в) С- и О-пренилирование; г) димеризация. Реакции
первого типа обеспечивают биосинтез полигидроксилированных, метоксилирован-
ных и галоидированных производных. В ксантоновой молекуле имеются
восемь мест, в которых возможно замещение, и в природе встречаются вещества
с числом заместителей от одного до максимально возможного. Наиболее
обычны три- и четырехзамещенные метаболиты, подобные свертианину 3.254 из
растений рода сверция (Swertia) семейства горечавковых (Gentianaceae). Это
семейство — самый активный продуцент ксантонов в растительном мире.
Соединения с большим числом заместителей встречаются реже, а полностью
замещенные, такие как тиофановая кислота 3.255 из лишайника Lecanora
carpathica, единичны. Молекула последнего вещества уникальна в том
отношении, что содержит четыре атома хлора. Ксантоны же, несущие меньшее
количество галоидных заместителей (от одного до трех), представляют собой
распространенный тип метаболитов грибов и лишайников.
Достаточно часто растительные ксантоны находятся в гликозилирован-
ной форме. При этом известны как О-, так и С-гликозиды. В свою очередь,
О-гликозиды бывают моно- и биозидами. Среди первых пока найдены
только глюкозиды, примером которых может служить 1-0-глюкозил-3,4,7,8-тет-
рагидроксиксантон 3.256. Углеводная часть биозидов представлена одним из
двух дисахаридов: рутинозой (Rut) или примверозой (Prim). Рутиноза
состоит из соединенных связью 1->6 рамнозы и глюкозы, а примвероза — это
р-0-кеилопиранозил(1-*6)-р-0-глюкопираноза. Первый из этих
дисахаридов встречается в природе довольно часто. Второй, хотя не столь
распространенный вообще, более характерен для ксантонового ряда. Под номером
3.257 приведена формула природного ксантонового примверозида,
выделенного из растения Gentiana bavarica.
* См. далее разд. 3.8.
346

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Гентианабаварозид 3.258
Среди дибензопиранов нередки С-гликозиды. Особенно
распространенными веществами являются мангиферин 3.258 и изомангиферин, в котором
глюкоза присоединена к атому С5. Глюкозид 3.258 впервые был выделен
еще в 1908 г. из манго (Mangifera indica). Впоследствии его обнаружили во
многих других видах покрытосеменных растений, а также в папоротниках.
Это вещество привлекло к себе внимание не только широкой
распространенностью в природе, но и своими биологическими свойствами. В частности,
мангиферин обладает стимулирующим действием на центральную нервную
систему, а также, как и многие другие ксантоны, — желчегонным
эффектом. Наличием мангиферина и других ксантонов и их гликозидов
объясняется применение некоторых растений в традиционной медицине для лечения
заболеваний печени и нервных расстройств, таких как меланхолия,
депрессия и т.п. Интересно, что О-гликозиды ксантонов оказывают на
центральную нервную систему, наоборот, угнетающее действие. В недавнее время к
спектру биологических свойств мангиферина добавились иммуномодулиру-
ющая и противовирусная активность (лекарственный препарат алпизарин).
Следующий из упомянутых способов модификации родоначальных
ксантонов — пренилирование — вносит большое число элементов разнообразия
в их химическое строение. Изопентенилпирофосфат способен атаковать суб-
347
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
страты двумя способами так, что образуются либо 1,1-диметил-2-пропе-
нильные, либо 3,3-диметилаллильные дериваты. Примером первых может
послужить глобуксантон 3.259 из растений рода Callophylum, а вторых —
мангостин 3.260 из Gentiana mangostica. Изредка встречаются дибензопира-
новые метаболиты с более длинными изопреноидными цепями, такие как
кованин 3.261 из Garcinia cowa. В некоторых случаях пренилирование
протекает таким образом, что нарушается ароматичность одного из бензольных
колец. Это можно видеть на примере вигтианона 3.262 — пигмента из
древесины Callophylum wignatianum.
Пренилированные дибензопираны при циклизации дают начало пира-
ноксантонам, которые бывают линейными, ангулярными или смешанными
(см. формулы 3.263, 3.264у 3.265 соответственно). Пираноксантоны найдены
в растениях семейств Guttifeme и Pofygalaceae, а также в некоторых грибах. У
грибов встречается и другой тип пираноксантонов, в которых пирановое
кольцо имеет иное биогенетическое происхождение: строится из элементов
поликетидного предшественника. Плодовые тела многих поганок ярко
флюоресцируют при освещении ультрафиолетовым светом. У видов рода Lyprocybe
флюоресценция имеет яркую желто-зеленую окраску и зависит от
присутствия пираноксантонового глюкозида лепроцибозида 3.266.
Циклизация пренильных боковых цепей может осуществляться и таким
образом, что замыкаются пятичленные кольца фураноксантонов.
Выделенный из коры корней африканского растения Psorospermum febrifugum дигид-
рофураноксантон псороспермин 3.267 обладает сильными цитотоксически-
ми и противоопухолевыми свойствами и имеет перспективы клинического
использования. У растений семейства Guttifeme найдено небольшое число
фураноксантонов (см., например, 3.268), которые образуются из пренили-
рованных производных типа 3.259.
Ксантоновое ядро нередко входит в состав природных соединений
более сложного химического строения. Так, некоторыми видами растений
продуцируются ксантолигноиды. Из формулы их типичного представителя ка-
денсина 3.269 видно, что молекулы таких веществ построены из двух
фрагментов разного биогенетического происхождения. Здесь имеет место кон-
он о он
3.267 3.268
348

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
денсация ксантона с фенилпропаноидным партнером — предшественником
лигнанов.
Известно несколько структурных типов димерных ксантонов. В состав
каждого из них входит небольшое число членов, поэтому целесообразно
ограничиться двумя выборочными примерами. Из растения Swertia hirata
выделено вещество 3.270, названное хирантином. Оно построено из двух ксан-
тоновых молекул, соединенных в димер С—О связью. Димеры другого рода
синтезируются грибами. Посевы ржи часто поражаются спорыньей —
микроскопическим грибком Claviceps purpurea. При этом колосья приобретают
уродливую форму и окрашиваются в черный цвет. Среди пигментов,
вырабатываемых грибком, присутствуют темноокрашенные эргохромы. Это димеры
ксантоновых предшественников типа 3.250. Биогенетически они образуются
путем расшепления, реииклизации и последующей лимеризаиии антронов
и антрахинонов (см. схему 87). Интересным представителем эргохромов
является секалоновая кислота 3.271. Это соединение обладает свойством
стимулировать иммунный ответ в организме млекопитающих. Некоторые липо-
фильные полусинтетические производные ее изучаются как перспективные
иммуномодуляторы для лечения инфекционных заболеваний и рака. В то же
время попадание спорыньи в хлеб — очень опасное явление, так как
эргохромы — микотоксины. ЛД50 секалоновой кислоты составляет 50 мг/кг. В
субтоксических дозах она повреждает печень. Кроме того, в спорынье
присутствуют токсические алкалоиды, о которых пойдет речь далее*.
Другой опасный ксантоновый метаболит плесеней, загрязняющих
пищевые продукты, — стеригматоцистин 3.272. Этот фурофураноксантон
синтезируется грибком Aspergillus versicolor. Кроме токсических свойств, мико-
токсин 3.272 обладает канцерогенными свойствами, хотя к сильным
канцерогенам не относится. Более важно, что он выступает биогенетическим пред-
3.271 3.272
* См. разд. 6.10.5.1.
349
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
шественником афлатоксинов* — очень опасных канцерогенных
загрязнителей пищевых и кормовых продуктов. Сам стеригматоцистин, как и
эргохромы — продукт катаболизма антрахинонов.
3.6.2.5. Кумарины
Растения и грибы синтезируют большое число лактонов — производных
бензо[Ь]- и бензо[с]-сс-пиронов, называемых соответственно кумаринами
(сс-хромонами) и изокумаринами. Первые характерны для растительного мира,
вторые — для низших форм жизни, хотя оба типа встречаются у тех и
других. Простейший представитель а-хромонов кумарин 3.273, давший имя
всему классу веществ, известен как приятно пахнущий ингредиент растений.
Он образуется спонтанной лактонизацией ^wc-op/wo-гидроксикоричной
кислоты, называемой кумариновой. На самом деле биосинтез кумарина
начинается от коричной кислоты и протекает через стадии, показанные на
схеме 88, позиция А. Путем ферментативного гидроксилирования коричная
кислота превращается в ор/яо-кумаровую 3.274, которая далее глюкозилируется.
Под действием света в молекуле глюкозида происходит цис-транс-шзомери-
зация, приводящая к глюкозиду г<«с-о/>то-гидроксикоричной кислоты 3.275.
При отщеплении молекулы глюкозы освобождающаяся кумариновая
кислота самопроизвольно циклизуется в кумарин. Гидролиз глюкозида могут
осуществлять собственные растительные глюкозидазы, но часто это происходит
под действием ферментов бактерий, поселяющихся на увядающих растениях.
Характерный запах скошенного сена принадлежит кумарину,
образовавшемуся из глюкозида 3.275 в результате жизнедеятельности микроорганизмов.
Схема
Способы биосинтеза кумаринов
^Y^vco^H и >
O-P-D-Gicp
3.275
V-C°2H
ОН
3.274
С°2Н Н90
^v .С02Н
|| ^ Ш
5 4
3.273
O-P-D-Glcp
О "О
Me О
ОН
0<КЛ*0 со*н но^Ч>-он
3.276
Me ОН
* См. разд. 3.6.2.5.
350

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Второй биогенетический путь к кумаринам пролегает через пентакетид-
ный предшественник 3,276. В простейшем случае он приводит к 5-метил~
4-гидроксикумарину 3.277 и более характерен для грибов, хотя и некоторые
виды растений включают его в арсенал своих метаболических химических
реакций.
Простые по структуре кумарины, отличающиеся от бензо-а-пирона 3.273
наличием в бензольном кольие метоксильных и гидроксильных
заместителей, содержатся во многих представителях флоры. Особенно обильны они в
семействе Umbeliferae (зонтичные). Строение и названия некоторых часто
встречающихся метаболитов приведены в табл. 13.
Физиологическая функция бензо-сс-пиронов в растениях выяснена
далеко не во всех случаях. Некоторые из них, вероятно, могут играть роль
эндогенных регуляторов роста. Например, установлено, что скополетин (см.
табл. 13), наряду с абсцизовой 2.164 и кофейной 3.23 кислотами
обеспечивает ингибирование прорастания и биохимической активности в клубнях
хранящегося картофеля. Кроме того, он обладает фунгитоксической и про-
тивомикробной активностью, т.е. указанные вещества не только
препятствуют преждевременному прорастанию, но и обеспечивают клубню
определенную защиту от фитопатогенных микроорганизмов. Также выявлено,
что, выделяясь в почву из корней овса, скополетин ингибирует рост
сорняков, другими словами, проявляет алеопатические свойства*. 6,7-Диметокси-
кумарин (скопарон) выполняет роль фитоалексина у цитрусовых.
Очень часто кумарины присутствуют в растениях в форме гликозидов.
Примеры монозидов имеются в табл. 13. Кроме того, нередко встречаются
биозиды, но триозид известен пока в единственном числе — хаплоперозид
3.278, выделенный из растения Haplophyllbm perforatum. a-D-Глюкозид фрак-
Таблица 13
Простые природные кумарины
щ
н
н
н
н
н
н
н
н
ОМе
н
н
н
ОМе
R*
н
н
он
O-p-D-Glcp
ОМе
ОМе
Н
н
н
ОМе
ОМе
ОМе
ОН
%
ОН
ОМе
ОН
ОН
ОН
O-p-D-Glcp
O-p-D-Glcp
ОН
ОМе
ОН
ОМе
ОН
ОМе
R*
н
н
н
н
н
н
н
он
н
он
ОМе
ОМе
Н
Название
Умбеллиферон
Герниарин
Эскулетин
Эскулин
Скополетин
Скополин
Скиммин
Дафнетин
Лиметтин
Фраксетин
Фраксидин
Изофраксидин
Фраксинол
* См. разд. 2.6.
351
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
a-L-Rhap-0-H2C л I L Т ТГ I
И0Л^уи о о p.D.G,cp0/^y^° °
O-a-L-Rhap 0Me
3.278 3.279
сидина 3.279 носит еще название элеутерозид В{ и принадлежит к
действующим началам элеутерококка.
Кислородосодержащие заместители в лактонном кольце наблюдаются
довольно редко, большей частью у веществ, родившихся на пути Б
биосинтеза кумаринов. У растений лактон 3.277 и его аналоги синтезируются,
главным образом, видами трибы Mutisidae семейства Compositae. Положение СЗ
у соединений подобного типа является реакционным центром (3-дикарбо-
нильной системы и подвержено реакциям алкилирования и окисления. Из
алкилированных производных надо упомянуть брахикумарин 3.280 и феру-
ленол 3.281. Первый выделен как антибиотический ингредиент корней
южноамериканского сложноцветного Brachyclados megalanthus, а второй — как
токсическое начало растений рода Ferula.
Средиземноморская водоросль Dasycladus vermicularis синтезирует 3,5,7-три-
гидроксикумарин 3.282. Это водорастворимый пигмент. В случае повреждения
водоросли он окрашивает близлежащее водное пространство в желтый цвет.
Из 3-замещенных кумаринов грибов и бактерий большое значение для
медицинской практики приобрел антибиотик новобиоцин 3.283. Этот 3-ами-
но-4-гидроксизамещенный кумариновый гликозид вырабатывается
несколькими видами бактерий Streptomyces. Он используется для лечения
стафилококковых инфекций дыхательных и мочевыволяших путей, при
инфекционных заболеваниях кожи, остеомиелите.
Бензо-сс-пироны легко димеризуются in vitro при освещении
солнечным и особенно ультрафиолетовым светом. Димеры другого рода возникают
физиологическим путем как у грибов, так и у растений. При этом связь
между двумя молекулами может осуществляться посредством эфирного
мостика, как в дафноретине 3.284. Известны также соединения с С-С связью
(см. формулу 3.285) и такие, у которых два кумариновых фрагмента
соединены метиленовым мостиком. Среди последних особого внимания
заслуживает дикумарин 3.286. Это вещество было открыто в 20-х годах XX столетия
при выяснении причин массовой гибели скота от внутренних
кровоизлияний. Удалось выяснить, что дело заключается в токсикозе, наблюдающемся
в том случае, когда в корме животных преобладает донник (Melilotus officinale).
Химическое исследование донника показало, что в нем содержится
вещество 3.286, которое обладает свойством лишать кровь способности к
образованию сгустка при ранении. Животные, отравившиеся дикумарином,
погибают от потери крови, которая вытекает через малейшие повреждения
на внутренних органах или на кожных покровах. Даже песчинка, попавшая
с пищей и повредившая слизистую пищевода, желудка или кишечника,
может стать причиной гибели.
Вешества, которые уменьшают свертывающую способность крови,
называются антикоагулянтами. Они имеют ценность для медицины, так как
352

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Me ОН
Me ОН
3.281 т^^^^^0И
XXX
HoNCOO
*0 О МеО
3.284
'О О 0^ О'
3.286
ОН
ОМе Me Орландин
3.285
ОН Ph О
die"-
3.287
такие заболевания, как инфаркты, инсульты, тромбофлебиты и некоторые
другие, происходят от образования кровяных сгустков (тромбов),
закупоривающих кровеносные сосуды. Внутрисосудистый тромб образуется тогда, когда
способность крови к свертыванию патологически повышена. В этих случаях
дозированное применение антикоагулянтов приводит ее к норме, и
опасность тромбообразования снижается.
Теперь известно, что ареной действия дикумарина является печень.
Именно в этом органе синтезируется фермент протромбин, без которого
формирование кровяного сгустка невозможно. Кумариновый димер 3.286
препятствует биосинтезу фермента. Чтобы действие дикумаринов проявило
себя, необходим срок двое—трое суток. За этот период расходуется тот
протромбин, запас которого существовал в крови до момента введения
препарата.
Дикумарин находит практическое применение как антикоагулянт при
лечении и профилактике указанных выше заболеваний. Интересные и
важные свойства этого препарата стимулировали интенсивные синтетические
исследования с целью разработки антикоагулянтов кумаринового ряда с
улучшенными лечебными свойствами. Несколько синтетических димерных кума-
ринов используются в клинической практике. Особенно широкое
распространение получил аддукт 3.287 4-гидроксикумарина с бензальацетофеноном,
названный варфарином. Он превосходит дикумарин по антикоагулянтной
активности и имеет ряд других практических преимуществ перед ним.
353
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Действие кумариновых антикоагулянтов носит кумулятивный характер,
т.е. эффект повторных доз суммируется. На этом свойстве основано их
применение для борьбы с грызунами. Варфарин служит активным
компонентом крысиного яда зоокумарина. Гибель животных происходит от
поражения свертывающей системы крови. Интересно, что среди крыс нашлась
популяция с наследственной болезнью, характеризующейся повышенной
способностью к коагуляции. Такие животные в естественных условиях рано
погибают от тромбозов. Для них кумариновые яды оказались лекарством,
продлевающим их жизнь. Эта популяция дала быстро увеличивающееся
потомство животных, устойчивое к действию антикоагулянтных крысиных ядов.
Большинство растительных кумаринов представлено в природе прениль-
ными производными веществ, перечисленных в табл. 13, и продуктами
дальнейших превращений пренилкумаринов. Присоединение изопреноидных
фрагментов может осуществляться как через атомы кислорода гидроксильных
групп, так и непосредственно с образованием углерод-углеродной связи с
фенильным или лактонным кольцами. Особенно большое разнообразие
наблюдается среди О-пренилкумаринов. Алкилирующие фенольный гидроксил
заместители могут являть собою остаток изопрена 3.288, моно- 3.289 или
сесквитерпеноида 3.290. Изопреноидные фрагменты могут содержать
функциональные группы, чаще всего гидроксильные (см. формулу 3.291).
Некоторые О-алкилированные кумарины являются производными циклических сес-
квитерпеноидов циклофарнезанового 3.292 или бициклофарнезанового 3.293
рядов. Структура таких соединений иногда еще более усложняется за счет
гликозилирования или аиилирования (см., например, формулу 3.294).
3.2SS Капенсин он 3.291
3.290 R= ./Ц^/^^А^^^/Ц^СНг- умбелипренин
феколин
лемфериадин
каулозид
354

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Для С-алкилированных кумаринов наличие заместителей,
составленных более чем из одной изопреновой единицы, не характерно. Алкилирова-
нию подвержены любые углеродные атомы, как в бензольном, так и в
пироновом кольцах. При этом образуются как З-метилбут-1-ильные, так и
2-метилбут-2-ильные изомеры. Типичный представитель первых — широко
распространенный в зонтичных растениях остол 3.295. Это физиологически
активное соединение: повышает кровяное давление, стимулирует дыхание,
проявляет антибактериальную и ихтиоцидную активности. Как на примеры
веществ с изомерным пренильным заместителем можно указать на целерин
3.296 и обтусидин 2.297. Большое разнообразие структур С-пренилирован-
ных кумаринов в природе достигается в результате окислительных
модификаций изопреноидного заместителя. Часто имеют место гидратация двойной
связи (3.298), образование эпоксидного кольца (3.299) и введение кетон-
ной функции (3.300). В противоопухолевых кумаринах микромелине 3.301 и
микроминутине 3.302 изопреноидный заместитель претерпел более
глубокие окислительные превращения.
355
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Алкильные заместители, отличные от изопентильного, встречаются у
природных бензо-а-пиронов редко. Необычные кумариновые токсины,
обладающие, к тому же, сильной инсектицидной активностью, найдены в
косточках тропических абрикосов Mammea americana, М. africana и некоторых
близких к ним видов. Наибольшую физиологическую активность и
потенциальное практическое значение как инсектициды имеют маммеин Е/ВА 3.303 и
сурангин 3.304. А вообще, семейство кумаринов Маттеа с 4~алкильными и
4-арильными заместителями насчитывает до полусотни членов.
В дополнение к описанным выше, от пренилированных кумаринов
происходит еще один тип димерных молекул, в конструировании которых
принимает участие изопреноидная боковая цепь. Например, циклобисуберодиен
3.305 — ингредиент растения Xanthoxylum dominianum — представляет собой
продукт реакции Дильса—Альдера двух молекул диена 3.306. Иногда диме-
ры, образованные с участием изопреноидной цепи, имеют сложную
структуру, составленную из ансамблей кислородосодержащих гетероциклов, как
у клаудимерина-А 3.307 — димерного полипренилкумарина (возможно,
артефакт) из растения Citrus hassaku. В этой формуле жирной линией
обозначены элементы изопреноидной цепи.
Пиранокумарины
Пренилированные кумарины, содержащие свободные гидроксильные
группы в о/шо-положении к ненасыщенной изопреноидной цепи, могут
циклизоваться, давая начало пиранокумаринам. Существуют два ряда
последних: линейные 3.308 и два типа ангулярных — 3.309 и 3.310. Из них тип
3.310 встречается реже других. Каждый из этих рядов мог бы состоять из
двух изомеров, различающихся местом атома кислорода. Однако в природе
обнаружены лишь производные гетероциклов 3.308—3.310.
Соединение 3.308 называется ксантилетином. Оно найдено в коре
американского ясеня, некоторых цитрусовых и в нескольких видах других
растений. Остальные линейные пиранокумарины можно рассматривать как
производные ксантилетина. Они отличаются от него наличием гидроксильных
или метоксильных групп в бензольном кольце, либо возникли путем
гидратации или гидроксилирования двойной связи пиранового кольца. Продукт
гидроксилирования 3.311 называется (—)декурсинолом, а его энантиомер —
агеллинолом. В большинстве случаев гидроксильные производные пираноку-
маринов находят в природе в форме сложных эфиров карбоновых кислот с
небольшим числом атомов углерода. Типичные представители таких веществ —
агазиллин 3.312 и анделин 3.313. Последнее соединение относится к стерео-
химическому ряду (-)декурсинола. Наряду с этим существуют сложные эфиры
(+)декурсинола 3.314, такие как декурсидин 3.315 или производные изокел-
лактона 3.316, представляемые, например, ксанталином 3.317.
356

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
ORh
3311 R = R^H
3.312 R = МеСН=С(Ме)СО-;
R^H
3.313 R = Me2C=CHCO-;
R1 = MeCH=C(Me)CO-
RO
3.318 R = H
3.319 R=Me2C=CHCO-
3.314 R = R^H
3.315 Р = ^ = Ме2С=С(Н)СО-
o- ^ ^ -o
'OR,
OR
3.320 R = R1 = H s
3.322 R = Ac: R^-OC^
3.323 R = Ac; R1 = /-C4H9CO-
0
3.316
R = R., = H
3.317
R = R1 = Me2CH=C(Me)CO-
Ангулярный кумарин 3.309 носит название сеселин. Подобно
сказанному для ксантилетина, от него производятся продукты гидратации и гидро-
ксилирования двойной связи. Присоединение элементов воды дает ломатин
3.318. Он часто находится в виде сложных эфиров, в качестве примера
которых можно назвать бухтармин 3.319.
При гидроксилировании двойной связи сеселина образуются цис- и
т/>я«е-келлактоны (3.320 и 3.321). Производные стереоизомера 3.321
встречаются редко. Среди сложных эфиров ^нс-ряда имеются интересные
физиологически активные вещества. Смесь сложных эфиров виснадина 3.322 и дигид-
росамилина 3.323 из растения взлутоплолника сибирского (Phlojodicarpus sibi-
ricus) используется как спазмолитический препарат, расширяющий сосуды
и устраняющий их спазмы.
Из гигантской африканской улитки Achatina fulica выделены дипирано-
кумарины, тормозящие размножение вируса СПИДа и имеющие перспективу
применения для лечения этой болезни. Наиболее активны из них* два
стереоизомера 3.324. Впоследствии выяснилось, что эти кумарины попадают в
организм улитки с пищей, а синтезируются в листьях растений рода Cal-
lophyllum. Особенно богат ими вид С. inophillum, отчего они получили общее
название вещества инофиллума. Всего их обнаружена одиннадцать.
3.324
357
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Фуранокумарины
Если циклизация пренилированных кумаринов осуществляется по
менее замещенному концу двойной связи изопентенильной боковой цепи,
возникают молекулы фуранокумаринов. Как и пирановые аналоги, они
бывают линейными 3.325 или ангулярными 3.326. Другие теоретически
возможные изомеры в живых организмах не обнаружены. Первичными
продуктами циклизации должны быть дигидрофурановые производные,
содержащие изопропильную группу. Действительно, такие соединения имеются в
природе. В линейном ряду они представлены мармезином 3.327 и его
сложными эфирами, такими как дельтонин 3.328.
В результате отщепления элементов изопропанола от
предшественников типа 3.327 образуется псоралин 3.325. По имени этого простейшего
представителя линейных фуранокумаринов иногда всю группу называют
группой псоралина. Важнейшие природные вещества, входящие в нее,
приведены в табл. 14. Как видно из представленного перечня, основные
заместители, встречающиеся в ряду линейных фуранокумаринов, — метоксильные
группы и изопренильные радикалы. Существуют С- и О-пренилированные
дериваты псоралина.
О фуранокумаринах часто говорят как о веществах с фотодинамической
активностью. Это означает, что, будучи относительно инертными в темноте,
они приобретают биологическую активность, и часто очень высокую, при
3.325
3.326
OR ~ ^ -Q- ^о
3.327 R = H
3.328 R = МеСН=СН(Ме)СО-
Таблица 14
Основные линейные фурокумарины
Номер
формулы
3.325
3.329
3.330
3.331
3.332
Щ
н
н
н
ОМе
н
н
н
н
н
R4
н
н
н
ОМе
Н
Н
Н
Н
Н
R5
н
ОМе
Н
ОМе
ОМе
Н
ОСН2СН=СМе2
Н
С(Ме)2СН=СН2
R8
Н
Н
ОМе
Н
ОМе
ОСН2СН=СМе2
Н
-OCHf-*—^ш
ОМе
Название
Псоралин
Бергаптен
Ксантотоксин
Халфордин
Изопимпинеллин
Императорин
Изоимператорин
Оксипеуцеданин
Бенахорин
358

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
освещении ультрафиолетовым или солнечным светом. В этих условиях фура-
нокумарины становятся цитотоксинами. Наиболее активен из них 8-мето-
ксипсоралин или ксантотоксин 3.330. При достаточном освещении он
токсичен для человеческих лейкоцитов уже в концентрации 10"9 моль/л.
Фотодинамические свойства ксантотоксина, бергаптена 3.329 и некоторых других
производных псоралина используются на практике для лечения таких
кожных заболеваний, как витилиго и псориаз. Выпускаемый в России для этих
целей лекарственный препарат аммифурин представляет собой смесь
бергаптена, изопимпинеллина 3.331 и ксантотоксина. Разрабатываются методы
применения активированного светом 8-метоксипсоралина для терапии
злокачественных заболеваний крови. Императорин 3.332 проявляет
противоаллергическое действие. Установлено, что в пастернаке ксантотоксин выполняет
функцию фитоалексина. В то же время, нанесенные на освещаемые солнцем
участки кожи фуранокумарины проявляют канцерогенные и мутагенные
свойства. Поэтому вряд ли целесообразно пользоваться кремами для загара,
действующими ингредиентами которых служат производные псоралина.
Фотодинамические свойства фуранокумаринов объясняются тем, что,
поглощая кванты ультрафиолетового излучения, их молекулы переходят в
возбужденное состояние и в таком виде способны реагировать с
биологически важными клеточными компонентами, содержащими двойную связь.
При этом решающее значение для цитотоксичности имеет нарушение
структуры и функции ДНК. Псоралин, ксантотоксин и их аналоги образуют ад-
дукты с генетическим материалом клеток, реагируя с входящими в его
состав нуклеиновыми основаниями*. На схеме 89 показана химическая
структура таких аддуктов на примере нуклеинового основания тимина.
Простейший из ангулярных фуранокумаринов 3.326 называется ангели-
цином, отчего всю группу именуют иногда ангелициновой. Как и в случае
линейных аналогов, в этом ряду имеются представители, сохранившие в
своих молекулах изопропильный остаток. Обычно это сложноэфирные про-
Схема 89
Реакция возбужденных фуранокумаринов с тимином
О
* См. далее разд. 6.1.2.8.
359
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
3.335 R1 = OMe;R2=H
3.336 R^R^OMe
изводные. Они могут содержать одну ацильную функцию, как в колумбиа-
надине 3.333, или две, как в пеуценидине 3.334.
Из веществ, потерявших изопропильный фрагмент, кроме упомянутого
ангелицина, часто в растительном мире встречается изобергаптен 3.335 и
пимпинеллин 3.336. Эти два метаболита обладают фотодинамической
активностью. Однако практического применения в качестве лекарственных
препаратов они не нашли.
Кумарины сложного строения
Существуют метаболиты грибов и растений, в молекулах которых кума-
риновый фрагмент конденсирован с дополнительными карбо- или гетеро-
циклами. Уже упоминавшимся примером таких веществ является эллаговая
кислота 3.97. Ее биогенетических родственников, содержащих один лактон-
ный цикл (дибензо[Ь,б]пироны), обычно относят к кумаринам. У растений,
как правило, они возникают в результате лактонизации дифеновых кислот
(см. разд. 3.4.2), а у грибов — из поликетидных предшественников.
Типичный представитель первых — 3,4,8,9ДО-пентагидроксидибензо[Ь,б]пиран-
6-он 3.337 — найден в цветах тамарикса Tamarix nilota. Из грибных
метаболитов подобного рода наиболее подробно изучен микотоксин алтернариол
3.338. Он продуцируется плесневыми грибами рода Alternaria и представляет
некоторую опасность как токсический загрязнитель пищевых ресурсов. Хотя
и не часто, в растениях находят продукты смешанного метаболизма — ку-
маринолигноиды. Принцип их биогенеза тот же, что и у ксантонолигноидов
(см. разд. 3.6.2.4): соединения, подобные изомерам 3.339 и 3.340,
синтезируются из о/7/ио-дигидроксикумаринов и фенилпропаноидных алкоголей.
Важный тип кумаринов сложного строения продуцируется некоторыми
плесневыми грибами. В начале 60-х годов птицеводство Великобритании по-
МеО
НО- -v -гг -О НО
ОН 3.337
НОНХ
МеО
3.339
он Аквилохин
360

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
МеО
СН2ОН
ОМе
3,340
Клеомикозин В
несло большой урон в результате массово- МеО
го падежа индюков. За два года погибло
около миллиона птиц. При этом причина
их гибели была одна и та же — поражение
печени. Как вскоре выяснилось,
заболевание имело не инфекционную, а
токсическую природу. В эти годы основным кормом
птип на английских фермах была
арахисовая мука из Бразилии, загрязненная
плесенью Aspergillus flavus. Этот грибок
продуцирует до десятка сложных кумаринов, названных афлатоксинами.
Основной из них афлатоксин Bj 3,341. По своему биогенетическому
происхождению это продукт окислительной деградации ксантона стеригматоцистина
3,272, упоминавшегося в разд. 3.6.2.4. Предполагаемый путь перехода от этого
ксантона к афлатоксину показан на схеме 90.
Афлатоксин Bi — один из наиболее сильных микотоксинов. В
зависимости от вида животного полусмертельная доза его составляет от 0,35 до
10 мг/кг. Он проявляет особенное сродство к печени. При этом необходимо
различать два типа его действия. Острая токсичность заключается в том, что
токсин разрушает клетки печени, вызывая некроз этого органа (цирроз). С
другой стороны, в очень небольших дозах (0,015 мг/кг для крыс)
афлатоксин ведет себя как гепатоканцероген: индуцирует образование
злокачественных опухолей печени, которые обнаруживаются спустя длительное время
после воздействия вызвавшей их причины. Плесень Aspergillus flavus может
развиваться не только на арахисе, но и на множестве других пищевых
продуктов: рисе, пшенице, кукурузе, бобовых. Поэтому афлатоксины
представляют реальную опасность для человека. Частота рака печени находится в
Схема 90
Превращение стеригматоцистина в афлатоксин
ОМе О ОН ОМе О ОН
361
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
прямой зависимости от их содержания в пище. Поэтому в развитых странах
введен строгий контроль наличия афлатоксинов в зерне и других пищевых
продуктах, особенно поступающих из теплых регионов, где условия для
развития плесени более благоприятные.
Само по себе соединение 3,341 мало токсично. Однако в печени
животных и человека содержатся ферменты (цитохром Р450 и другие), функция
которых состоит в обезвреживании чужеродных для организма соединений.
Детоксикация достигается гидроксилированием или эпоксидированием с
последующей этерификацией спиртовых групп серной или глюкуроновой
кислотами. В виде сульфатов и глюкуронидов чужеродные соединения легко
выводятся из организма. Однако в некоторых случаях деятельность гидро-
ксилирующих ферментов печени, наоборот, способствует образованию
токсичных и канцерогенных веществ. Афлатоксины — яркий образец этого.
Сравнительно безвредный кумарин 3.341 окисляется в печени по двойной связи
дигидрофуранового кольца до очень реакционного эпоксида. Последний
энергично взаимодействует с белками и нуклеиновыми кислотами и
повреждает их. А это, в свою очередь, ведет к гибели тех клеток, где эпоксид
образовался. Другими словами, здесь мы имеем дело с новым примером
летального синтеза (см. разд. 3.6.2.1).
3.6.2.6. Изокумаржы
Производные бензо[с]пирона 3,342 называют изокумари-
нами. Их продуцируют грибы, а также некоторые растения,
используя для этого в большинстве случаев полиацетатный
путь и поликетидные предшественники. Основные
метаболические реакции, требующиеся для построения изокумарино-
вого остова, удобно рассмотреть на примере биосинтеза
одного из простейших представителей — дигидроизокумарина медленна 3.343
(схема 91).
Меллеин — довольно распространенное в природе вещество. Впервые
он был выделен в 1933 г. из плесневого гриба Aspergillus melleus. Затем было
установлено его наличие во многих других грибах. Найден он и в железах
самцов двух видов насекомых, где выполняет функцию полового аттрактан-
та (см. раз. 1.6.3.1). Правда, для одного из этих насекомых, Aphomia sociella,
Биосинтез меллеина
0^ ^ ^ .ме
4CH3COSKoA + H02CCH2COSKoA ■
Схема 91
-Н20 >^ и
со2н у^со2н
о он
[Н].
362

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
)^£\r/'v\r>Me MeO.
SV
он о
3.344
Рп
NH
rW
Me
С02Н О ОН О
3.346
установлено, что в кишечнике его личиночной стадии поселяется гриб
Aspergillus ochraceus, известный как продуцент дигидроизокумарина 3 343.
Возможно, здесь наблюдается интересный тип симбиоза, при котором гриб
снабжает насекомое компонентом полового аттрактанта. Простые аналоги
медленна найдены и у растений. Так, 6-О-метилмеллеин 3.344
идентифицирован как фитоалексин моркови, а полигонолид 3.345 — как
противовоспалительное действующее начало водяного перца Poligonum hydropiper.
Кроме медленна, грибы синтезируют более сложные метаболиты, в
которых изокумариновое ядро конъюгировано с аминокислотами или сочленено
с добавочными гетероциклами. В свое время много внимания было
привлечено к метаболиту плесеней родов Aspergillus и Penicillium охратоксину 3.346.
Производящие его грибы поселяются на пищевых продуктах. Потребление
инфицированной пищи таит в себе большую опасность, так как микоток-
син 3.346 обладает сильным тератогенным действием: вызывает рождение
потомства с недоразвитым мозгом и уродствами скелета. Уже такая
небольшая доза охратоксина, как 1 мг/кг в день в опытах на беременных Мышах,
приводит к рождению дефективного потомства в 100 % случаев.
Несколько природных конъюгатов дигидроизокумаринов с
аминокислотами представляют интерес как потенциальные лекарственные средства.
Так, метаболит бактерии Bacillus pumilis 3.347 обладает сильным
профилактическим и лечебным действием при язве желудка. Гексагидроизокумарины
3.348 адсорбируются зубной эмалью. Поскольку они при этом эффективные
антибиотики, то открываются перспективы их использования для лечения
кариеса и других инфекционных поражений зубов.
Интересен также дигидроизокумариновый метаболит моноцерин 3.349. Он
проявляет фитопатогенные свойства, вызывает симптомы заболевания
сельскохозяйственных культур и фруктовых деревьев, поражаемых несколькими
видами грибов. В то же время, моноцерину присуще инсектицидное действие.
Впервые он был открыт как вещество, активное против мильдью пшеницы.
Существуют более сложные изокумарины и у растений. С давнего
времени известны два таких вещества. Из разных растительных видов
неоднократно выделяли противокашлевое и противовоспалительное вещество бер-
NHCOCH(NH2)CH3
Ri
R^HjR^Me-
q R2 Актиноболин
R1 = Me;R2=CHCI2
Бактоболин
3.348
3.347
363
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОН О
3.349
Me генин 3.350. По своему биогенетическому
происхождению это лактонизованный С-глюкозид галловой
кислоты. Другое из упомянутых веществ выделено из
гортензии Hydrangea serrata, органы которой отличаются
очень сладким вкусом. Еще в 1929 г. было выявлено,
что носителем сладости служит дигидроизокумарин
филодульцин 3.351.3 чистом виде он в 200—300 раз
слаще свекловичного сахара. Биогенетически этот изокумарин — прямой
родственник стильбенов, несущих карбоксильную группу (см. схему 78). В
некоторых растениях синтезируются фураноизокумарины, такие как корианд-
рин 3.352 из Coriandrum sativum. Подобно фуранокумаринам, они проявляют
фотодинамические свойства.
По сравнению с кумаринами соединения изо-ряда встречаются в
природе значительно реже.
3.6.3. Арилбензо[Ь]пираны. Флавоноиды
Бензо[Ь]пираны, имеющие ароматический заместитель в пирановом
кольце, из-за их широкой распространенности и большой важности для
растений выделяют в особый раздел классификации. Они носят общее название
флавоноидов и подразделяются на несколько типов. Биогенетическими
предшественниками арилбензо[Ь]пиранов служат халконы (см. разд. 3.4.5).
Образование циклической системы флавоноидов происходит путем
внутримолекулярной реакции Михаэля — присоединения фенольной гидроксильной
группы по активированной двойной связи халкона (схема 92).
Как было сказано в разд. 3.4.5, одно из бензольных колец халкона
образуется по ацетатному пути биосинтеза (кольцо А), другое — из шикимо-
вой кислоты (кольцо В). Из некоторых растений, например, петрушки,
выделены многоферментные комплексы, которые осуществляют
непосредственную циклизацию тетракетида (см. схему 79) во флаванон, минуя стадию
халкона как стабильного промежуточного соединения. В этом случае,
наоборот, флавоноиды могут быть биогенетическими предшественниками халко-
нов, превращаясь в них путем ретромихаэлевской реакции. В основу
классификации положена степень окисленности пиранового кольца арилбензопи-
ранов. Их главные типы указаны на схеме 92.
Как видно из схемы, циклизация халкона ведет к биосинтезу флавано-
на, который, таким образом, является предшественником всех других
типов. Они образуются из него в результате реакций окисления,
восстановления, гидратации, дегидрирования. В дальнейшем рассмотрении, однако, це-
СН2ОН
МеО
аОМе
I
-О
ОН О
3.351
364

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Схема 92
Биосинтез и основные типы арилбензо[Ь]пиронов
от оос ах сб"
Флаваны Катехины ° Антоцианидины
Лейкоантоцианидины
ах ах ах ах
0 0 О о
Флаваноны Флаванонолы Флавоны Флавонолы
лесообразно знакомиться с каждым типом арилбензо[Ь]пиранов не в
порядке биогенетической субординации, а руководствуясь возрастанием
степени окисленности пиранового цикла.
3.6.3.1. Флаваны и катехины
Наиболее восстановленные производные 2-арилбензо[Ь]пирана
называются флаванами. В зависимости от числа гидроксильных заместителей в тет-
рагидропирановом кольце они подразделяются на три типа: собственно
флаваны, катехины и лейкоантоцианидины. Первые из названных веществ имеют
незамещенное кислородосодержащими группами гетероциклическое кольцо.
В природе они встречаются редко. К 1984 г. было известно сорок два
представителя. Некоторые флаваны выполняют функцию фитоалексинов, как
например, соединение 3.353 из клубней Narcissus pseudonarcissus. Другой фла-
ван, броуссин 3.354, проявляет антибактериальные свойства. В отличие от
классических фитоалексинов, его биосинтез в побегах так называемой
бумажной шелковицы {Broussonenia papirifera) запускается не паразитной
инвазией, а ранением. Неповрежденые побеги не содержат броуссина. Известны
3.353 3.354 O-P-D-Glcp 3.355
365
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
гликозилированные флаваны — диффутин 3.355 и аналоги. Они выделены
из корней растений семейства Gentianaceae как действующие начала аюрве-
дических средств, тонизирующих нервную систему.
Термин "катехины" происходит от названия тропической акации
катеху, из которой эти вещества были впервые выделены. Собственно катехи-
ном именуют 3,5,7,4',5'-пентагидроксифлаван. В его молекуле имеются два
хиральных углеродных атома (С2 и СЗ). Следовательно, для катехина
возможны четыре стереоизомера. Всех их находят в природе. Они могут
переходить друг в друга при сравнительно мягких физических и химических
воздействиях. Структурные формулы и названия стереоизомеров даны под
номерами 3.356—3.359.
Кроме акации катеху, катехины найдены во многих других растениях,
в том числе в некоторых вилах эвкалипта, ревеня, щавеля. Очень богаты
катехинами листья чая, причем в них преобладают галлокатехины 3.360 и
3.361. Последние не следует путать с галлатами катехинов, например 3.362,
в которых галлоильный фрагмент присутствует в качестве остатка галловой
кислоты, ацилирующей гидроксил при СЗ.
Катехины — бесцветные вещества. При случайном или намеренном
разрушении растительных клеток освобождаются запасенные в вакуолях
ферменты, которые осуществляют окисление и конденсацию катехинов с
образованием окрашенных димеров и олигомеров. Подобные реакции
происходят у некоторых растений и без повреждения клеток, в результате чего
синтезируются негидролизуемые таннины, обладающие вяжущим вкусом,
способностью дубить кожу и окрашивать ее в темные цвета. Если собранный
чайный лист высушить, то получается зеленый чай, в котором
содержавшиеся в живом растении галлокатехины сохраняются в нативном
состоянии. Для производства черного чая свежесобранный урожай подвергают
механической обработке для разрушения вакуолей, а затем — ферментации,
т.е. выдерживанию во влажном состоянии при слегка повышенной
температуре. При этом галлокатехины превращаются в окрашенные продукты
окисления и конденсации, среди которых преобладают теафлавины и теабурги-
ны. Первые имеют химическую структуру 3.363f строение теабургинов до
'0R2 ^ \^ ^он
ОН ОН
3.356 R1 = R2=H (+)Катехин 3.357 (+)Эпикатехин
3.360 R^OHjR^H; R
ОН
3.362 R1 = H;R2=-0C-^J-0H H0V ^ .0.
ОН
'он
он
3.358 (-)Катехин
'""ОН 3.359 R = H {-)Эпикатехин
3.361 R = 0H
366

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
конца не выяснено. Некатехиновый фрагмент в тримере 3.363 происходит
из галловой кислоты или пирогаллола. Образование трополоновой
структуры (пурпурогаллина) — обычный процесс, который имеет место при
окислении 1,2,3-тригидроксибензолов. Подобные продукты окисления обладают
свойствами таннинов, придают чаю окраску и вяжущий вкус.
В разд. 3.3 и 3.4.2 шла речь о гидролизуемых таннинах. Катехины же
служат составной частью негидролизуемых или конденсированных
таннинов. С первыми их объединяет только способность взаимодействовать с
белками и дубить кожу. По химической структуре это совершенно разные
группы веществ. Многие конденсированные таннины представляют собой олиго-
меры катехинов, соединенных связями С4-С6 и С4-С8. Их называют про-
цианидинами. Прямые и разветвленные цепи этих олигомеров состоят из
4—16 мономерных звеньев и имеют молекулярную массу 2000—5000 единиц.
Представление об их химической структуре и номенклатуре можно полу-
НО
3.363
R = Н или галлоил
3.364 Катехин(4а -*► 8)катехин
ОН
3.365 JI
Эпикатехин(4р-*6)катехин(8-М|3)эпикатехин НО""^^ иП 3.366
ОН [5,8]-(+)Месквитол—-(+)катехин
367
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
чить из формул димера 3.364 и тримера 3.365.
Кроме процианидинов, имеются
конденсированные таннины, составленные из
неодинаковых мономерных звеньев, соединенных углерод-
углеродными связями других типов. Например,
таннин 3.366 включает в свой состав флаван
месквитол 3.367 и образован связями С5—С6 и
С5—С8. Олигомерные катехины называют еще
флобатаннинами.
Находящиеся в растительных пищевых продуктах катехины вносят вклад
в сохранение здоровья человека. Они обладают гепатопротекторным
действием, укрепляют стенки кровеносных капилляров, способствуют
усвоению аскорбиновой кислоты, участвуют в антиканцерогенной защите. (+)Ка-
техин под названием цианиданол применяется в медицине для лечения
вирусного гепатита и заболеваний кровеносной системы.
Казалось бы, из биогенетических соображений (см. схему 92)
изомерные катехинам флаван-4-олы должны быть более широко представлены в
природе. На самом же деле это очень редкий тип веществ. Известны только
два представителя. Из них лютеофорол 3.368 обнаружен в нескольких видах
растений, в том числе в сорго и землянике.
3.6.3.2. Лейкоантоцианидины
Лейкоантоцианидины или флаван-3,4-диолы встречаются в составе очень
многих растений. Несмотря на это, количество отдельных представителей
их невелико. Химическое строение большинства из них дано в табл. 15.
В молекуле лейкоантоцианидина имеются три хиральных углеродных
атома и, следовательно, возможно существование восьми стереоизомеров.
Однако каждый флавандиол в природе представлен одним вполне
определенным стерическим вариантом. Легкого перехода, как в случае катехинов,
не наблюдается. Например, под формулой 3.369 приведены названия двух
соединений с одинаковой расстановкой заместителей. Они отличаются друг
от друга стереохимией. Моллисакацидин, большие количества которого
находятся в Acacia molissima, имеет пространственное строение 3.369а.
Выделенный из Acacia melanoxylon мелакацидин 3.3696 — энантиомер моллиса-
кацидина по хиральным центрам СЗ и С4.
Лейкоантоцианидины — весьма неустойчивые соединения. При
нагревании с разбавленными кислотами и при некоторых других воздействиях они
образуют димеры, олигомеры и окрашенные полимеры (флобафены). В при-
Таблица 15
Основные лейкоантоцианидины растений
Номер
формулы
3.369л
3.3696
Щ
Н
Н
ОН
н
он
он
щ
он
он
н
н
н
он
щ
н
н
н
он
он
он
R4
он
он
н
н
н
н
Название
Моллисакацидин
Мелакацидин
Лейкофизетинидин
Лейкопеларгонидин
Лейкоцианидин
Лейкодельфинидин
368

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
роде флавандиолы
функционируют как
предшественники конденсированных
таннинов,
рассматривавшихся в предыдущем
разделе. Другой биогенетический
путь ведет от них к анто-
цианидинам. Лейкодельфи-
нидин и некоторые его аналоги обладают противоопухолевыми свойствами.
Предпринимались попытки разработать лекарственные препараты на их
основе. Однако лечебная эффективность их оказалась недостаточной.
3.6.3,3. Антоцианидины
Яркая окраска цветов и плодов имеет важное значение в жизни
растений, так как служит средством привлечения насекомых для опыления и
травоядных млекопитающих для распространения семян. Среди красителей,
обусловливающих оранжевые, красные и голубые тона в гамме цветов,
важнейшую роль играют флавоношшые пигменты антоцианидины.
Биогенетически они образуются из лейкоантоцианидинов путем отщепления молекулы
воды и удаления протона окислением. По химической структуре это соли
катиона флавилия 3.370. Важнейшие представители приведены в табл. 16. В
естественном состоянии антоцианидины находятся в виде гликозидов,
которые называются антоцианинами. Молекулы Сахаров обычно присоединены
к положениям СЗ и С5, редко — к СЗ'. Гликозиды часто ацилированы, что
повышает их устойчивость к гидролизу в кислых растворах. Примером
сложного ацилированного антоцианина может послужить гентиодельфин 3.371.
В нейтральной среде антоцианины и их аналоги бесцветны. Окраска
появляется только в условиях кислой среды, когда они переходят в форму
флавилиевого катиона и в нейтральную хиноидную форму. При рН4—5 в
водном растворе присутствуют несколько ионизированных и нейтральных
форм антоцианина, как это показано на схеме 93 для мальвина.
Разные хиноидные и катионоидные таутомеры одного и того же
антоцианина имеют разную окраску, а их соотношение и общий цвет раствора
зависят от водородного показателя среды. Но особенно большое влияние на
формирование и стабилизацию окраски оказывает явление копигментации.
Оно заключается в том, что цвет антоцианиновых растворов углубляется и
смещается в "голубую" сторону при образовании комплексов с ионами
металлов и некоторыми органическими природными веществами копигмента-
Таблица 16
Антоциаивдины
Название
Пеларгонидин
Цианидин
Дельфинидин
Пеонидин
Петунидин
Мальвидин
Хирсутидин
R,
Н
он
ОН
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
R2
Н
Н
ОН
Н
он
ОМе
ОМе
Щ
н
н
н
н
н
н
Me
369
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
но^)-сн=сн-соонх .
ОН
-ОН
Ч° CH2OCO-CH=HC-f V-OH
*0-£-D-Glcp Ч=/
3.371
ми. В качестве таковых выступают флавоны, хлорогеновая кислота и другие.
Роль копигмента состоит в том, что он, образуя трудно диссоциирующий
комплекс с какой-либо из окрашенных форм, смещает равновесие реакций
схемы 93 в сторону одного из таутомеров. Коренные народности Дальнего
Востока издавна добывали синий краситель для кожи из голубых цветочных
лепестков коммелины {Commelina communis). Сейчас установлено, что это
красящее вещество (коммелинин) представляет собой устойчивый, не
разрушающийся при выделении из раствора копигментный комплекс. Он
состоит из шести молекул малонилвобанина 3.372, шести молекул флавона
флавокоммелина 3.373 и одного иона магния.
В молекуле красителя 3.372 содержится остаток малоновой кислоты.
Подобные малонильные производные распространены среди антоцианинов.
Однако в процессе их выделения из растительного материала малонильные
группы легко отщепляются. Поэтому во многих случаях выделенные и
описанные антоцианиновые пигменты на самом деле являются артефактами.
Для получения их в нативном виде необходимо принимать особые меры
предосторожности.
ОМе
Обратимые реакции в растворе мальвина
ОМе
Схема 93
ОМе
ОМе
ОМе
*0-|3-D-Glcp у ^ ^O-6-D-Glcp
0-P-D-GlcpXMH0^Hbie основания I
O-3-D-Glcp
O-P-D-Glcp v
/цис-Хапюн
(бледно-желтый)
%
O-p-D-Glcp
O-P-D-Glcp
Катион флавилия
(окрашен)
ОМе
O-p-D-Glcp
O-P-D-Glcp
Гемиацеталь
(бесцветный) ^q
ОМе
ОМе
O-P-D-Glcp
,0-P-D-Glcp
транс-Халкон (бледно-желтый)
370

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
но2с-сн2со2н2с 0
P-D-Glcp
СН2ОСО-СН=СН- fi \— ОН
O-p-D-Glcp
Как правило, антоцианины и копигментные комплексы не обладают
физиологической активностью. Они обусловливают окраску соков и вин,
выделяются в промышленном масштабе из плодов для использования в
качестве пищевых красителей.
3.6.3.4. Флаваноны и флаванонолы
Из флавоноидов, содержащих кетонную группу, наименее окисленный
тип — флаваноны. Эти соединения встречаются в большинстве семейств
высших растений, если не во всех. Например, они обычны в древесине
сосны, лиственницы и других хвойных. Могут находиться в форме гликози-
дов, но чаще флаваноны существуют в природе как агликоны. Основные из
них указаны в табл. 17.
Богатым источником флаванонов служат цитрусовые. Существует
промышленный способ получения медицинских препаратов геспередина и
цитрина из отходов цитрусового производства. Дигликозид нарингенина 3.374
определяет горечь кожуры плодов лимонов, апельсинов, грейпфрутов. Он
лишь в 5 раз менее горек, чем хинин, применяемый в качестве стандарта. В
соединении 3.374 имеется I -> 2 межгликозидная связь. Если молекула рам-
лозы перемещается в положение 6', как в рутинозиде нарингенина 3.375,
то получается безвкусное вещество. А расщепление связи 01— С2 в горьком
биозиде 3.374 дает очень сладкий (в 1000 раз слаще сахарозы),
упоминавшийся в разд. 3.4.5, гликозид неогеспередина 3.141.
Таблица 17
Наиболее распространенные флаваноны
Название
Пиноцембрин
Пиностробин
Нарингенин
Гесперетин
Эриодиктиол
Ликвиритигенин
R,
Н
Me
Н
Н
Н
Н
R2
Н
н
он
ОМе
ОН
ОН
Щ
Н
Н
н
он
он
н
R4
ОН
ОН
ОН
ОН
он
н
371
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Среди флаванонов впервые в ряду 2-арилбензопиранов можно
наблюдать С-алкилированные, главным образом, С-пренилированные
метаболиты. Они продуцируются, в частности, деревьями рода Sophora. Здесь
встречаются обычные геранилированные аналоги, такие как софорафлаванон А
3.376. Кроме того, имеются примеры редких типов пренильных
производных. Так, боковая цепь кушенола F 3.377 из корней Sophora flavescens
представлена лавандулильным остатком (см. разд. 2.1.1). Еще более необычны
бензилированные соединения хаматин 3.378 и аналоги. Они выделены как
цитотокеические действующие начала растения Uvaria chamae.
Флаванонолы, т.е. 3-гидроксифлаваноны, встречаются в природе редко.
Возможно, это объясняется их невысокой стабильностью. Они легко теряют
элементы воды и превращаются во флавоны. Все же некоторые из них находят
в отдельных растениях в значительном количестве. Например, таксифолин
(дигидрокверцитин 3.379) — основной флавоноидный компонент
древесины лиственницы, аромадендрин 3.380 присутствует в древесине черешни.
Физиологическая функция флаванонов и флаванонолов в растениях не
всегда ясна. В некоторых случаях показано их экологическое значение. Так,
эриодиктиол и некоторые аналоги его входят в комплекс антифидантов,
защищающих пшеницу и другие злаки от тлей. Пренилированный флаванол
3.381 обладает антибактериальной активностью и т.п.
3.6.3.5. Флавоны
Флавоны и их 3-гидроксипроизводные относятся к наиболее
распространенным метаболитам растительного мира. Вероятно, в любом из видов
растений можно найти эти вещества, хотя доля их в сухой массе
растительного материала варьирует в широких пределах. Химическое строение и
названия наиболее часто встречающихся флавонов приведены в табл. 18.
Эти вещества в нативном состоянии могут находиться как в свобод-
372

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Таблииа 18
Часто встречающиеся флавоны
Название
Хризин
Байкалин
Апигенин
Генкванин
Лютеолин
Ri
н
н
н
Me
Н
R2
Н
ОН
н
н
и
щ
н
н
он
он
он
R4
н
н
н
н
он
ном виде, так и в форме гликозидов или сульфатов. Среди флавоновых
соединений известны О- и С-гликозиды. Примером первых может служить
скутелларин 3.382 — глюкуронид из шлемника байкальского, обладающий
кардиоваскулярной активностью*. Из С-гликозшюв относительно часто
встречается в растениях б-С-р-Э-глюкозид апигенина 3.383, называемый са-
понаретином. Углеводные остатки, иногда несколько в одной молекуле,
могут быть присоединены к любой из имеющихся в агликоне фенольных
групп.
4',7-Дисульфат лютеолина 3.384 является представителем сульфатиро-
ванных флавоноидов. Такие эфиры серной кислоты находят преимущественно
в составе влаголюбивых и влагоустойчивых растений, а также у обитателей
засоленных земель. Способность к биосинтезу флавоносульфатов, скорее
всего, служит защитным приспособлением, призванным связывать и
обезвреживать избыток неорганических ионов.
Биосинтетические реакции пренилирования, столь характерные для ксан-
тонов и кумаринов, протекают также в ряду флавонов. Например,
химическую природу пренилфлавона имеет выделенный из почек платана платане-
тин 3.385. Он примечателен тем, что является наиболее сильным из
известных разобщителей окислительного фосфорилирования**.
* Кардиоваскулярная активность — свойство расширять кровеносные сосуды, питающие
сердце.
** Окислительное фосфорилирование — фундаментальный биохимический механизм,
обеспечивающий сопряжение окислительных реакций с запасанием энергии, необходимой для
жизнедеятельности клеток. При разобщении окисления и фосфорилирования высвобождаемая в
первой реакции энергия бесполезно рассеивается в виде тепла.
ОН О
373
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
АсО.
ОМе О
3.389 Пиннатин
Пренилирование может иметь место по любому из не занятых другими
заместителями положений молекулы. Часто изопреноидные боковые цепи
подвергаются дальнейшим модификациям, ведущим к замыканию пирано-
вых и фурановых циклов. Таким способом синтезируются, например,
молекулы полистахина 3.386 и санженона J 3.387. Как и у кумаринов,
отщепление трехуглеродных фрагментов от молекул типа 3.386 ведет к биосинтезу
ангулярных 3.388 и линейных 3.389 фуранофлавонов.
В так называемом эпикутикулярном слое, покрывающем листья
растений семейства Ericaceae (вересковые), найдены С-метилированные
производные. Встречаются они и в семействе миртовых {Mirtaceae). Представитель
таких метилфлавонов — эвкалиптол 3.390. Название этого вещества
отражает его местонахождение — эпикутикулярный слой листьев эвкалипта.
По своей физиологической функции в растении и по биологическому
действию на другие организмы флавоны имеют много общего с их 3-гид-
роксипроизводными, флавонолами. Об этом будет идти речь в следующем
разделе.
3.6.3.6. Флавонолы
В различных видах растений синтезируется очень большое количество
флавонолов. Некоторые из них весьма редки, другие же имеют широкое
распространение во всех растительных таксонах. Чаще всего встречающиеся
флавонолы перечислены в табл. 19. Из них кверцетин 3.391 является
наиболее распространенным флавоноидом вообще.
Как и для случая флавонов, флавонолы в природе часто связаны с
сахарами. Количество моносахаридных остатков во флавоноловых гликози-
дах варьирует от одного до трех. Молекулы с более длинными углеводными
цепями находят очень редко. Типичный и часто встречающийся
представитель монозидов — cc-L-рамнозид кверцетина 3.392', именуемый кверцитри-
ном. Из биозидов большое значение имеет рутин 3.393. В его молекуле
374

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
R.O.
ОН О
Таблица 19
Основные природные флавонолы
Номер
формулы
3.396
3.391
R,
н
Me
Н
Н
Н
Н
R2
н
н
н
он
н
н
R3
н
он
ОМе
Н
он
ОН
R4
Н
Н
Н
Н
Н
ОН
Название
Кемпферол
Рамнетин
Изорамнетин
Морин
Кверцетин
Мирицетин
3-гидроксильная группа кверцетина гликозилирована состоящим из рамно-
зы и глюкозы дисахаридом, который уже известен нам под именем рутино-
зы. Как этот дисахарид, так и рутин получили свое название от растения
руты, где они были обнаружены впервые. Экономически же выгодным
сырьем для получения гликозида 3.393 служат листья гречихи. Это вещество
называют еще витамином Р. Его функция в организме млекопитающих
состоит в укрепляющем действии на кровеносные капилляры и в увеличении
свёртывающей способности крови. Эффект рутина усиливается в
присутствии аскорбиновой кислоты. Витамин Р находит практическое применение
при лечении заболеваний, связанных с кровоизлияниями, происходящими
из-за повышенной ломкости капилляров и дефектов свертывающей
системы крови. Такой тип физиологического действия характерен не только для
рутина. Немало других флавоноидов в той или иной мере обладают Р-вита-
минной активностью. Ярко выражена она, например, у флаванонового рути-
ОН О
3.397 Броуссофлавон С
Me' -v X ^ОМе
ОМе О
3.398 Латифолин
ОМе
ОМе
ОН О
3.399 Хаплопаппин
375
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
нозида гесперидина 3.394, который в количестве до 8 % присутствует в
апельсиновой кожуре. Присущи Р-витаминные свойства катехинам чая и
немалому числу других арилбензо-у-пиронов.
Среди триозидов наибольшей известностью пользуется робинии 3.395.
Впервые он выделен из белой акации (Robinia pseudoacacia), а затем
обнаружен в нескольких других видах растений. Как и у робинина, у
большинства прочих известных триозидов в качестве агликона фигурирует
кемпферол 3.396.
Метаболиты, модифицированные реакциями алкилирования в ряду фла-
вонолов, встречаются относительно редко. Но и здесь, как и у флавонов,
известны пренилированные 3.397, метилированные 3.398 и бензилирован-
ные 3.399 производные.
Функциональное значение флавоноидных соединений для растений
многообразно и не поддается однозначному описанию. Они играют важную роль
в регуляции жизненно важных ферментных систем, особенно связанных с
фотосинтезом и дыханием растительных клеток. Например, часто
встречающийся так называемый кверцитин-глюкозид-кумарат 3.400 действует как
антагонист гиббереллинов (см. разд. 2.3.6.1) и регулятор интенсивности
фотосинтеза. Велико значение флавоноидов и в экологических
взаимоотношениях растений с окружающим миром. Флавоны и флавонолы имеют желтую
окраску и участвуют в создании цветовой гаммы цветковых растений.
Многие из флавоноидов проявляют антифидантные, противобактериальные и
противовирусные свойства.
Так как большое количество флавоноидов и других бензо-у-пиронов
поглощается с растительной пищей, они играют заметную роль в
поддержании здоровья человека. Многие из них в той или иной мере обладают
свойствами антиоксидантов (см. разд. 3.6.1) и поэтому в организме
млекопитающих проявляют органопротекторные свойства, т.е. усиливают
способность органов и тканей противостоять действию различных повреждающих
факторов. В основе этого свойства лежит способность флавоноидов
энергично реагировать со свободными радикалами, постоянно рождающимися в
живых тканях. На схеме 94 показан в кратком виде механизм инактивации
перекисного свободного радикала рамнетином. Подобным же образом
нейтрализуются другие агрессивные частицы.
Среди флавонов и флавонолов выявле-
^^^ОН ны эффективные гепатопротекторы; вещества,
о i! X защищающие слизистую оболочку желудка
^•y^44^ ^v^^^^OH (3-О-метилкверцетин), антимутагены и анти-
^JL l[ I) канцерогены (апигенин и др.), регуляторы кас-
МеО ^у^ ^||^ када арахидоновой кислоты (цирсимол 3.401).
ОН О 3.401 О регулирующем действии флавоноидов на кро-
376

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
MeQ
Схема 94
Реакция перекисных свободных радикалов с рамнетином
ОН О
ROH + H20
ROH + H,0
веносные капилляры и свертывающую систему крови шла речь выше.
Перечисление всех известных типов биологической активности флавоноидов
заняло бы очень много места. Надо добавить только, что несколько бензо-у-пи-
ронов нашли практическое применение в медицине. Кроме упомянутых
рутина и иирсимола, в этом качестве известны датискацин
(спазмолитическое средство), байкалин (стимулятор кроветворения), фларонин (лекарство,
применяемое при хронической почечной недостаточности)* и некоторые
другие.
Убеждение в большой полезности для человека бензопироновых
компонентов пищи широко распространено и, как видно из
вышеизложенного, для этого есть веские основания. Однако надо иметь в виду, что
некоторым из флавоноидов, в том числе очень распространенным, не чужды
побочные в высшей степени нежелательные свойства. Так, кверцетин
оказывает ингибирующее действие на функцию иммунной системы и
проявляет мутагенные свойства. Кроме того, бензопироны, вместе с другими
природными ароматическими соединениями, служат заметным источником
загрязнения окружающей среды. Большие количества их содержатся в
древесине, хвое и листьях основных лесообразующих пород деревьев.
Лесозаготовительная и лесоперерабатывающая промышленность пользуется реками для
лесосплава, сбрасывает в природные водоемы свои отходы. Содержащиеся в
них полифенолы часто токсичны сами по себе. Вдобавок, они постепенно
превращаются в токсины из-за химических превращений, протекающих под
воздействием микроорганизмов.
3.6.3.7. Изофлавоноиды
Изофлавоноиды отличаются от флавоноидов местом присоединения
арильного заместителя. У них кольцо С расположено при атоме СЗ бензо-у-
пиронового гетероцикла. Биогенетически изофлавоноиды происходят от
флавоноидов. В результате протонирования молекулы флавона возникает катион
он о
RA = O-P-D-GicfH^ cc-L-Rhap; R2=R5=OH; R3= R4 датискацин
R, = R4 = R5 = H; R2=O-P-Glap; R3=ОН байкалин
Ri = 0-p-D-Galp4 cc-L-Rhap; R2=cc-L-Rhap; R3 = R5 * H; R4 = ОН фларонин
377
Глава З
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
3.402, который способен перегруппировываться двумя путями, как
показано на схеме 95. Один из них ведет к ауронам (см. разд. 3.6.1), а другой — к
изофлавонам.
Схема 95
Биосинтез изофлавонов и ауронов
8 з.т I о ,
0^\£р- R
О
Ауроны Изофлавоны ^''
Первичными продуктами перегруппировки являются изофлавоны (табл. 20).
Кроме них известны изофлаваноны, примером которых можно назвать софо-
рол 3,403. К изофлавоноидам причисляют также 3-арилкумарины,
продуцируемые некоторыми видами бобовых. К ним относится, например,
найденный в солодках ликопиранокумарин 3.404, активный против вируса СПИДа.
Гликозилированные метаболиты изофлавонового типа встречаются реже,
чем у флавоноидов. Тем не менее, известны как О-, так и С-гликозилизоф-
лавоны. Первые могут быть представлены биозидом оробола 3.405,
выделенным из дрока. С-глюкозидом пуэрарином 3.406 чрезвычайно богаты
экстракты из растений рода Pueraria. Пуэрарин — соединение с противоаритми-
ческим действием, перспективно как лекарственный препарат для лечения
ишемической болезни сердца.
Изофлавоноиды особенно характерны для семейства бобовых. При этом
они выполняют важные химико-экологические функции. Многие относятся
к фитоалексинам и в таком качестве известны и в других таксонах. Так,
например, пренилированный изофлавоноид кевитон 3.407 играет роль фи-
тоалексина в семенах гиацинта, изохроман фазеолинохроман 3.408 — в
фасоли, а изофлавон бетавулгарин 3.409 — защитное вещество свеклы.
Некоторые соединения, в частности, формононетин из клевера, обладают
эстрогенной активностью (см. разд. 2.9.2.1). Они вызывают выкидыши у бе-
Таблица 20
Природные изофлавоны
Название
Формононетин
Генистеин
Баптигенин
Прунетин
Оробол
R,
Н
Н
Н
Me
Н
R2
Н
ОН
Н
ОН
он
щ
ОМе
Н
ОМе
Н
Н
R4 •
Н
Н
ОМе
Н
ОН
О, ^АгОН
378

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
ременных самок млекопитающих. Эстрогенные вещества в бобовых имеют
важное экологическое значение для их взаимоотношений с травоядными
животными. Об этом подробнее будет сказано в следующем разделе.
Отдельные виды других (кроме бобовых) растительных семейств также способны
синтезировать изофлавоноиды. Яркий пример — гигантское двуполое дерево
австралийских лесов Podocarpus amarus из семейства Podocarpaceae. В
настоящее время его используют для заготовки древесины. В прошлом у
австралийских аборигенов существовало право собственности на отдельные
женские деревья, которое передавалось по наследству от отца к сыну. Дерево
ценилось как источник орехов. Измельченное их ядро после тщательной
промывки в проточной воде применялось в пищу. Древесина этого дерева
замечательна тем, что содержит до 5 % изофлавонов, среди которых
преобладает иризолидон 3.410.
3.410 3.411 3.412
379
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
3.413 Пунктатин 3.414 Мускомин
Как видно из формул 3.407 и 3.408, изофлавоноиды подобны другим
бензопироновым производным в том отношении, что способны
подвергаться реакциям пренилирования с последующими циклизациями. При этом
могут возникать пирано- и фураноизофлавоны, такие как мунетон 3.411
или алпина-изофлавон 3.412. Известны также О-пренилированные аналоги.
В семействе лилейных (Liliaceae) обнаружено довольно большое
число вторичных метаболитов, которые получили название гомоизофлавоноидов.
По химической структуре они представляют собой З-бензаль-у-хромоны и
их дигидроаналоги. Формулы 3.413 и 3.414 иллюстрируют строение их
молекул.
3.6.3.8. Неофлавоноиды
Молекулы флавоноидов и изофлавоноидов можно представить как две
разные комбинации из двух фрагментов С6 и С6+С3, как это показано
формулами 3.415 и 3.416. В растениях родов Leguminosae и Guttiferae и, реже,
в других встречаются метаболиты с третьим способом компоновки
указанных фрагментов — 3.417. Их называют неофлавоноидами.
Большая часть веществ этого типа содержит карбонильную
функциональную группу в пироновом кольце (см. формулу 3.418), и потому их
можно определить как 4-арилкумарины. Однако понятие изофлавоноидов более
широкое. Сюда включают и соединения, не имеющие пиранового цикла,
такие как латифолин 3.419 или твайтезовая кислота 3.420.
Последняя формула свидетельствует о том, что в ряду неофлавонои-
дов, как и в других типах ароматических природных веществ, имеют место
реакции пренилирования. При этом в модификацию родительской
молекулы может включаться более чем один пренильный эквивалент (см. формулу
3.418 Дальбергин 3.419 3.420 3.422
380

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
3,421). Встречаются также другие разновидности
усложненных структур, как, например, у циннамои-
лированного неофлавоноида 3.422 из папоротника
Pytirogramma calomelanos.
В общем, неофлавоноиды относятся к редко
встречающимся продуктам растительного метаболизма.
3.6.4. Бензопираны сложного строения
Относительно простые бензопираны, о которых 3.421 Калофлорид
шла речь в предшествующих разделах, часто служат
исходными субстратами для биосинтеза более сложных кислородосодержа-
щих гетероциклических природных веществ. Происходящие при этом
биосинтетические реакции можно подразделить на три типа: а — димеризаиия
однотипных молекул; б — конденсация разнотипных соединений; в —
внутримолекулярная циклизация, в том числе с включением дополнительных
одноуглеродных фрагментов.
О способности бензопирановых природных веществ давать продукты
окислительной олигомеризации — негидролизуемые таннины — уже
говорилось в связи с катехинами (разд. 3.6.3.1). Здесь можно добавить, что
достаточно часто среди растительных метаболитов встречаются также димер-
ные производные флавона, называемые бифлавоноидами. При
конструировании таких димеров новые углерод-углеродные связи возникают, главным
образом, между атомом С8 одного партнера и атомами в разнообразных
положениях во втором. Химическое строение некоторых типов бифлавонои-
дов иллюстрируется формулами 3.423—3.426.
Участие атома С8 в связывании мономерных фрагментов не есть
правило без исключения. Например, в ивовой древесине содержится (2',2'](+)ка-
техин-(+)таксифолин 3.427. Однако все же такие исключения редки.
Метаболит 3.428 из растения Stellera chamaejasme и спирофлавон 3.429
из корней и древесины Daphne odora также относят к бифлавоноидам.
Основанием для этого служит то обстоятельство, что первый образован путем
перегруппировки 2,2-бифлаванонового предшественника, а молекула
второго возникла в результате рециклизации димера 8,3-типа.
Многие бифлавоноиды проявляют различные виды физиологической
активности. Так, например, сульфат 3.425, обозначаемый шифром FR-90019S,
3.423 Сотецуфлавон, тип 8,3' 3.424 8,5*-бис-Птеопт, тип 8,5'
381
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
H03SO'
3.425 Тип 8.3
3.426 Эфедранин, тип 8,4
3.427 Н0
НО' ^ ^ 'ОН
3.428 Хамаэхромон
ОН
3.429 Дафнодорин
известен как сильное гипохолестеринэмичес-
кое средство*, а димер 3.426 вдобавок
эффективно понижает кровяное давление.
В реакциях типа б участвуют различные
классы вторичных метаболитов. Вероятно,
наиболее часто осуществляется конденсация
флавонов с фенилпропаноидными
фрагментами, в результате чего образуются флавоно-
лигноиды. Из них повышенное внимание к
себе привлекли два соединения: силибин
3.430 и силихристин 3.431. Они обладают
способностью восстанавливать биохимическую функцию печени, нарушенную
в результате интоксикации и других патологических повреждений. Первое
из названных веществ является действующим началом многих
лекарственных препаратов (легалон, карсил, силибор, силибинин), применяемых при
заболеваниях печени и желчного пузыря. Сырьем для производства этих
лечебных средств служат семена растения расторопши пятнистой (Silibium ma-
rianwri).
Соединения, подобные силибину, иногда называют флавонолигнанами.
Это неверно, так как лигнаны (см. разд. 3.4.7) представляют собой димеры
фенилпропаноидов. Пока известен лишь один настоящий флавонолигнан
псевдоцуганол 3.432. Он выделен из коры Pseudotsuga mensiensii и
представляет собой продукт сочетания флаванонола дигидрокверцетина 3.379 и лиг-
нана пинорезинола 3.171.
См; разд. 2.5.5.
382

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
В качестве партнера в реакциях
конденсации флавоноидов выступают
также халконы. При этом известны три
типа связи между фрагментами димера.
В оссидентозиде 3.433 соединение их
осуществляется эфирным мостиком, а
в пигменте 3.434 из дерева Brachenridgea
zanguebarica эту роль исполняет углерод-
углеродная связь. Третий способ
заключается в присоединении хал кона к изоп-
ренилфлавоноиду по реакции Дильса—
Альдера. Таково происхождение цикло-
гексилфлавонов, подобных метаболиту шелковицы куванонув 3.435.
Участие в реакциях конденсации стильбенов ограничивается пока
единственным примером: из древесины маакии амурской (Maakia amurensis) выделен
изофлавоностильбен маакианзин 3.436. Изофлавоноиды способны
участвовать и в других реакциях типов а и б, однако такие случаи достаточно
383
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
редки: лишь в конце восьмидесятых годов были найдены в природе бис-
изофлавоноид 3.437 и изофлавонолигноид 3.438.
Для изофлавонового ряда более характерны реакции
внутримолекулярной циклодегидратации и циклоприсоединения (тип в). В результате
биосинтетических превращений, показанных на схеме 96, образуется
гетероциклическая система, лежащая в основе двух рядов важных гетероциклических
соединений птерокарпанов и кумэстанов. Первые ассоциируются с
распространенным типом фитоалексинов бобовых растений, имеющих
экономическое значение. Например, пизатин 3.439 синтезируется горохом как
защитный ответ на инфицирование спорами болезнетворных грибов. Фазео-
лин 3.440 выполняет ту же функцию у фасоли.
Производные птерокарпана оказывают определенное действие на
организм и млекопитающих, и человека. Некоторые из них интересны в
практическом плане. В качестве примера можно назвать кабенегрин 3.441 —
эффективный антидот против змеиных ядов. Рабочие плантаций в джунглях
Амазонки стараются иметь при себе корни растения cabeca negra, содержащие пте-
рокарпан 3.441. Своевременный прием отвара корней спасает от
смертельного исхода в случае укуса ядовитой змеи. Как видно из схемы 96, в
молекуле соответствующим образом замешенного изофлавона может происхо-
Схема 96
Биосинтез птерокарпанов и кумэстанов
384

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
дить циклоприсоединение (путь б), ведущее к изомерным птерокарпанам
кумарано[3,2-Ь]хроманам. Производные этой гетероциклической системы,
такие как лупинальбин А 3.442, содержатся в белом люпине {Lupinus albus).
В природе известны также кумаранофлавоны. Они встречаются
значительно- реже, чем изофлавоновые аналоги. Богатым их продуцентом
является шелковица. Из разных видов ее выделена группа веществ, названных
санженонами. Формула 3.443 одного из них дает представление о
химическом строении этих метаболитов.
Из производных кумэстана наибольшее значение имеет кумэстрол 3.444,
Это вещество присутствует в таких кормовых сельскохозяйственных
культурах, как клевер и люцерна. Оно обладает сильным эстрогенным действием
(см. разд. 2.9.2.1). В указанных растениях кумэстан 3.444 находится совместно
с изофлавоновыми эстрогенами формононетином и генистеином (см. табл. 19).
Питание сельскохозяйственных животных кормом, содержащим люцерну и
клевер, наносит ощутимый ущерб животноводству. Так, подсчитано, что
из-за "клеверной болезни" в Австралии около 1 млн овец ежегодно
остаются без приплода.
Наличие эстрогенных веществ в луговой растительности имеет
интересный экологический аспект. Многие растения "заинтересованы" в
наличии поедающих их млекопитающих и птиц, так как это способствует
распространению семян. В то же время, если травоядных слишком много,
возникает угроза выживания самих растений. Поэтому в биоценозе
сформировался механизм саморегуляции. В благоприятные для развития растений годы
они дают обильную и сочную листву, в которой концентрация эстрогенных
изофлавоноидов низка, и травоядные практически не ощущают вреда от
питания люцерной и клевером. В неблагоприятных условиях размеры
растений и количество листвы невелики, а продукция эстрогенов остается на
НО ОН НО О
385
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
том же уровне. При питании такими растениями определенная часть
копытных и птиц остается без потомства, что позволяет растительному виду в
следующем сезоне легче восстановить свою численность.
Предпринимались попытки использовать кумэстрол и его синтетические
аналоги для регулирования рождаемости у человека. Однако они не имели
серьезного успеха из-за многочисленных побочных эффектов этих веществ.
Гомоизофлавоноиды способны к реакциям внутримолекулярного фе-
нольного окислительного сочетания. Найдено несколько полициклических
соединений, образованных таким способом. Наиболее известное из них —
бразилин 3.445. Он содержится в южноамериканских деревьях семейства
Caesalpiniaceae. Древесина их интересна тем, что, будучи почти бесцветной
в свежезаготовленном виде, постепенно краснеет на воздухе. Поэтому она
получила название красного дерева (по португальски огненного дерева, brasa).
Причиной явления служит содержащийся в ней бразилин. На воздухе он
быстро окисляется до хиноидного пигмента бразилеина 3.446. Последний в
прошлом использовался как прочный протравной краситель.
Наконец, новые циклы во флавоноидных и изофлавоноидных
молекулах могут возникать путем добавления одноуглеродных эквивалентов. Не
вдаваясь в дискуссию о природе их и о механизмах протекающих при этом
реакций, назовем лишь некоторые примеры. Из числа флавоноидов к
веществам, образовавшимся таким образом, относится семиглабрин 3.447. Для
построения фурофурановой гетероциклической системы этого соединения
необходимо было внедрение в пренилированнный флавон одноуглеродной
частицы в месте, отмеченном стрелкой.
Практическое значение имеют производные изофлавонов, называемые
ротеноидами. В основе строения их молекул лежит дибензопиранопирановая
гетероциклическая система, присутствующая например в мундусероне 3.448.
Слово "ротеноид" произошло от названия наиболее важного
представителя — ротенона 3.449, который давно заинтересовал ученых и практиков как
сильнейший рыбный яд и инсектицид. Рыбы гибнут в воде, содержащей
всего 0,00005 мг вещества 3.449 в литре объема. Не менее чувствительны к
нему насекомые. Ротенон добывают из корней тропических растений родов
Denis и Tephrosia, где его содержание в растительном материале может
достигать больших величин (8—10%). Как инсектицид он имеет ряд
преимуществ. Главные из них — низкие токсические концентрации для
членистоногих и практическая безвредность для теплокровных. Однако широкого
распространения в борьбе с сельскохозяйственными вредителями ротенон не
получил. Причины этого кроются в относительной дороговизне и в том, что
действие вещества 3.449 на насекомых развивается медленно.
386

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
3.7. Производные нафталина
Структурный скелет многих природных соединений составлен из
конденсированных бензольных колец. В основном, это производные
нафталина, антрацена, фенантрена и тетрацена. Более сложные полициклические
системы встречаются редко.
Нафталиновое ядро в природе синтезируется несколькими способами.
Три главных показаны на схеме 97.
Первые два способа, преимущественно реализуются в растениях.
Окисление бие-фенипропаноидов дибензилфуранового типа (разд. 3.4.7.1) с
последующей циклизацией (путь А) приводит к тетрагидронафталиновым
лигнанам 3.450. Родоначальниками второго пути Б служат шикимовая 3.7 и
а-кетоглутаровая кислоты. Вступая в реакцию конденсации друг с другом,
они дают opmo-сукцинилбензойную кислоту 3.451 и далее в результате
циклизации и дегидрирования — нафтохинон-2-карбоновую 3.452. Третий путь
биосинтеза (В) осуществляется преимущественно у грибов и других низших
форм жизни. В этом способе предшественниками нафталинового ядра
выступают поликетиды, образованные конденсацией нескольких ацетатных,
Схема 97
Основные пути биосинтеза нафталинового ядра
®
Аг 3.450
.С05Н
■ССУН
*—►
С05Н
J^V it1?
3J он Со2н со2 н2о он а 3451 \ои н 3452
®
°YYYYV
7 CH3COSC0A
со,н
о о о ^> Г II Л % М. И.
0 0 0Н 0Н
он о
МеО ^ ^ ^ -Ш
Me
ОН О 3.453
387
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
малонатных или пропионатных единиц. Здесь первичными ароматическими
продуктами биосинтеза являются нафтофенолы. Однако они легко
окисляются, и, в конечном счете, ацетатный путь ведет к хинонам, таким,
например, как антибиотик яваницин 3.453. Поэтому среди природных веществ
нафталинового ряда преобладают соединения с хиноноидной
функциональностью. Они окрашены в яркие цвета и часто обусловливают расцветку
продуцирующих их организмов. Будучи в большинстве своем физиологически
активными, нафтохиноны играют определенную экологическую и
биохимическую роль как антифиданты, детерренты, антиоксиданты и т.п.
Один из наиболее простых по структуре нафтохинонов юглон 3.454
определяет аллелопатические свойства грецкого ореха {Juglans nigra). В листьях
и кожуре плодов этого дерева, а также в его корнях содержится
биологически инертный предшественник — глюкозид 3.455. Попадая в почву,
последний быстро превращается в токсичный юглон, который ингибирует рост
растений. В результате этого пространство под кроной грецкого ореха
свободно от какой-либо растительности, что обеспечивает дереву
определенные преимущества в конкуренции за питательные вещества почвы. Кроме
того, юглон проявляет антибактериальные, фунгицидные и цитотоксичес-
кие свойства. Он находит ограниченное применение в медицине и
ветеринарии в мазях для лечения инфекционных заболеваний кожи.
В составе растений найдено несколько других гидроксилированных, ме-
токсилированных и алкилированных нафтохинонов и нафтофенолов. Из них
наиболее распространенным можно считать плюмбагин 3.456,
обнаруженный более чем в десяти видах нескольких семейств. Лоусон 3.457 выделен
только из двух источников — тропических кустарников Lawsonia inermis и
L. alba. Тем не менее вещество это приобрело широкую известность
благодаря способности окрашивать шерстяные и шелковые ткани в серо-голубой
цвет, а волосы — в красноватый. Составы для окраски волос, получаемые
из названных кустарников или синтетически, издавна известны под
названием хны.
Интересным биологическим действием обладает метаболит бактерии
Streptomyces misakiensis мизакимицин 3.458. В концентрации 0,1 мкг/л он в
35 раз увеличивает интенсивность деления клеток млекопитающих. Однако в
большинстве случаев простые нафтохиноны грибов действуют как
ингибиторы биохимических процессов.
5,8-Дигидроксинафтохинон называется нафтазарином. Его гидроксили-
рованные производные — ярко окрашенные красители — характерные
метаболиты водных беспозвоночных, особенно морских ежей. Многие виды
этих иглокожих продуцируют эхинохромА 3.459 — трижды гидроксилиро-
ОН
O-3-D-Glcp
3.455
О
Ri MeO^^v.Jl.OMe
■W
R2 0
3.456 R^MeiF^OH
3.457 R1 = OH;R2 = H
OH 0
3.458
388

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
ОН О
HO^^lJIs^OH
ОН О
3.459
но^
ОН О
rW0H но^
VSi соснз
ОН О
3.460
Спинохром А
ОН О
ЛЛ
W
ОН О
3.461
^ОН Ш^у^Г
^ОН CH3CO"^V^
он
3.462
Спинохром В
О
Л
V
О
ванный нафтазарин, содержащий этильную боковую цепь. Пигменты
иглокожих, не обладающие этим заместителем в положении С6, называют спи-
нохромами. Некоторые из них несут 3-ацетильную группу (см. формулу 3.460),
у других она отсутствует (3.461). Ацильные производные нафтохинонов
встречаются и в растениях. Наиболее распространен из них стипандрон 3.462,
который найден в нескольких видах гречишных (Polygonatum) и жостера
(Rhamnus).
Нехиноидные производные нафталина в природе встречаются не часто.
В основном, это нафталинкарбоновые кислоты. Нахождение их в
свободном виде или в форме простых производных является исключительно
редким случаем. В качестве примера можно привести ламелликоловый
ангидрид 3.463, синтезируемый плесенью Verticillium lamellicola. Чаще нафтойные
кислоты входят в состав более сложных природных веществ, в частности,
антибиотиков- Так, две молекулы кислоты 3.464 служат элементами
структуры циклического пептида карцинофиллина, обладающего
противоопухолевыми свойствами. В клинической практике используется для лечения
некоторых форм рака белок неокарциностатин. Изучению его было уделено
много внимания. Установлена полная структура молекулы, имеющей
молекулярную массу 14 000 единиц и состоящей из 109 аминокислотных
остатков. Спустя много лет после начала исследования неокарциностатина
выявилось, что сам протеин не обладает ни одним из биологических эффектов
антибиотика: не вызывает деградацию ДНК при контакте с нею, не
проявляет цитотоксических, противоопухолевых и антибактериальных, свойств.
Оказалось, что белок служит лишь защитным чехлом для не устойчивого в
свободном виде так называемого неокарциностатинового хромофора 3.465.
Последний по своей химической структуре представляет собой сложный
эфир 2-гидрокси-5-метил-7-метоксинафталинкарбоновой кислоты и
спирта, содержащего уникальный девятизвенный цикл с одной двойной и
двумя тройными связями.
Подобно тому, как это имело место в бензольном ряду, нафталиновое
ядро способно подвергаться метаболическому пренилированикх Наиболее
известны два пренильных производных нафтохинона: лаоахсщ 3.466 и
витамин К 3.467. Первый из них — красящее вещество, найденное в
нескольких видах тропических растений. Этот нафтохинон привлек к себе
внимание своей противоопухолевой активностью. Однако высокая токсичность
помешала ему найти практическое применение. Противоопухолевыми и
противовирусными свойствами обладает и шиконин £468 — близкий
структурный родственник лапахола, пигмент, обусловливающий глубокую
окраску стеблей и листвы растений семейства Boraginaceae (бурачниковые).
Названное семейство растений вообще характерно биосинтезом изогексил-
389
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
о^^о^^о
нафтазаринов. Некоторые из них используются как пищевые красители. Их
боковая шестиуглеродная цепь, строго говоря, не является изопреноидной.
Однако шиконин и родственные вещества целесообразно все же
классифицировать как пренильные производные, так как их биосинтез включает
реакцию пренилирования, хотя и на более ранней (донафталиновой)
стадии. Как видно из схемы 98, углеродный скелет шиконина формируется в
результате алкилирования дш/ш-гидроксибензойной кислоты геранилпиро-
фосфатом.
Молекула витамина К содержит более длинную дитерпеновую изопре-
ноидную углеродную цепь. Фактически существует группа родственных
веществ, объединяемых под этим названием. В растениях синтезируются фил-
лохиноны, содержащие фрагмент из четырех изопреновых единиц, как в
формуле 3.467. В нем может быть несколько двойных связей. Бактерии
продуцируют менахиноны, боковая цепь которых состоит из пяти изопреновых
звеньев. У синтезирующих их организмов филло- и менахиноны участвуют в
Схема 98
Биосинтез шиконина
ГПФ
он о
он о
ОН О 3.468
390

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
ОМе О
дыхании клеток. Млекопитающие не способны к их биосинтезу и должны
получать витамин К с пищей. Единственная известная его функция у
позвоночных — участие в процессе свертывания крови. Недостаток витамина
К ведет к снижению ее свертываемости, кровоизлияниям во внутренних
органах и к наружным кровотечениям. Для компенсации этих дефектов
витамин К используется в медицине под названием фитоменадион.
Как и в других типах ароматических метаболитов, в нафталиновое ядро
может внедряться более чем одна изопреноидная цепь. Саппарахинон А 3.469,
выделенный из индийского кустарника Salacia macrosperma, являет собой
пример дважды пренилированного нафтохинона.
Упомянутый ранее эхинохром или, например, метаболит печеночника
Scopania undulata скапаниапирон 3.470 — представители нафталинов с неизо-
преноидными боковыми цепями. Среди более сложных веществ такого рода
интересны макроциклические ансамицины — тип антибиотиков, с
которым мы уже встречались в бензоидном ряду (разд. 3.2). У нафтоидных анса-
соединений макроцикл обычно замыкается между положениями С2 и С5
нафталинового ядра. В этом структурном семействе важное практическое
значение имеют рифамицины, в качестве примера которых приведена
формула рифамицина SV 3.471. Рифамициновые антибиотики особенно
эффективно используются при лечении легочного туберкулеза.
3.7.1. Нафтопираны и нафтофураны
В результате дальнейших биосинтетических превращений замещенных
нафтохинонов и нафтофенолов могут осуществляться реакции циклодегид-
ратации и циклоприсоединения с участием боковых цепей. При этом
образуются производные нафтопирана или нафтофурана. Если
предшественниками служили пренилированные нафталины, то возникают гетероциклы,
содержащие гем-диметильную или изопропильную группы. Так, циклизация
лапахола 3.466 дает нафтопиран лапахон 3.472 или нафтофуран 3.473, най-
391
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
денный в южно-американском растении Tabebuja avellanedae. Эти вещества
по уже употреблявшейся в предыдущих разделах терминологии относятся к
линейным нафтогетероциклам. Подобным же способом образуются ангуляр-
ные аналоги. Так, в корнях Rubia shumanniana присутствует ангулярный
нафтопиран рубимаиллин 3.474. От упомянутого выше ангидрида 3.463 ведет
свою биогенетическую родословную фитотоксин склеродин 3.475. Он
синтезируется грибком Gremmeniella abietana, инфицирующем сосновые деревья в
лесах Северной Америки и Европы. У пораженных растений буреет и
опадает хвоя, появляются язвы и опухоли и в конце концов дерево погибает.
Ущерб, наносимый лесному хозяйству, весьма велик. Склеродин
воспроизводит все симптомы заболевания.
Углеродный скелет линейного нафтопирана лежит в основе строения
антибиотиков напирандомициновой группы. Как видно из формулы 3.476,
это дериваты дважды пренилированных нафтохинонов.
Во многих случаях в конструировании гетероцикла принимают участие
не изопреноидные фрагменты, а поликетидные цепи. Таким образом
строятся молекулы нафтоидных пигментов грибов, многие из которых обладают
антибиотическими свойствами. Одна группа таких пигментов ведет свое
происхождение от предшественников, подобных хинону 3.453, что нетрудно
видеть при сравнении яваницина со структурой типичного представителя
грибковых пигментов фузарубина 3.477.
392

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Схема 99
7CH,COSKoA-
Биосинтез вентилонов
О О Me
ДАЛ0
■> о о
0А^Л^А^С°2Н НО
ОН ОН Me
ОН ОН Me
ОН О Me
[О]
СН2ОН но
ОН О
Нанаомицин А 3.478 принадлежит к другой группе изохроманонафтохи-
ноновых антибиотиков, характерной структурной особенностью которых
является наличие карбоксиметильной боковой цепи. Хинон 3.478 и его
аналоги проявляют антибактериальные, противогрибковые и
противоопухолевые свойства. Некоторые из них используются на практике. Калафульгин
3.479 применяют как антигельминтное средство.
Способны к биосинтезу нафтопиранов по ацетатному пути и
некоторые растения, и морские иглокожие. Обычно гетероциклический фрагмент
у их метаболитов имеет функциональность у-пирона, как у пигментов 3.480
и 3.481 из морской лилии Camanthus parvicirrus или у элеутеринола 3.482 из
растения Eleuterine bulbosa.
В растительном царстве синтезируются также полиацетатные нафтофу-
раны. На схеме 99 в качестве примера приведены основные стадии
биосинтеза вентилонов — пигментов корней растения Ventilago maderaspatana. Вен-
тилоны — представители нафто[с]фуранов или изонафтофуранов. Известны
также нафто[Ь]фураны поликетидного происхождения, такие как цитоток-
сический хинон 3.483 из растения Tabebuja cassinoides.
Нередки случаи, когда в построении нафтопиранового или нафтофура-
нового гетероцикла принимают участие боковые цепи, более протяженные,
чем в приведенных выше примерах. Тогда в результате реакций циклизации
с участием этих цепей
могут конструироваться
сложные
полициклические структуры. Молекула
нафтерина 3.484
возникла путем циклизации ге-
ранилированного наф-
тохинонового
предшественника, а в построении
циклической системы
3.485
393
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
гризеузина А 3.485 вовлечены две полиацетатные боковые цепи. И первое, и
второе вещества — метаболиты бактерий-стрептомицетов с
антибиотическими свойствами.
3.7.2. Арилированные и ароилированные производные нафталина
В отдельном разделе целесообразно рассмотреть производные
нафталина, имеющие в качестве заместителя арильный остаток, так как такие
соединения достаточно широко распространены в природе и многие из них
отличаются высокой физиологической активностью. Эта группа веществ
состоит из двух разных по биогенетическому происхождению типов:
растительных тетрагидронафталиновых лигнанов и грибковых арилнафталиновых
антибиотиков. Первые представляют собой продукты циклизации dwc-фе-
нилпропаноидов. Способ их биосинтеза обозначен на схеме 97 как путь А.
Один из простейших их представителей аттенуол 3.486 выделен из растения
Кпета attenuata. Некоторые его аналоги ценны как потенциальные
лекарственные средства. Например, высокая противовоспалительная активность
при минимуме побочного действия выявлена у магношинина 3.487 из Magnolia
salicifolia. В то же время, в этом ряду имеются токсические и аллергенные
вещества. Так, пликатовая кислота 3.488 — метаболит туи Thuja plicata —
является причиной астмы, которая развивается у рабочих, занятых
обработкой древесины этого дерева.
С практической точки зрения наиболее важные тетрагидронафталино-
вые лигнаны принадлежат к группе лактонов, аналогов и производных подо-
филлотоксина и пелтатина 3.489. Подофиллотоксин найден в нескольких видах
растений. Но наиболее богатым и практически используемым источником
этого вещества служит корень растения Podophyllum peltatum (корень
мандрагоры). В средние века ему приписывали чудодейственную и магическую
силу. Проверкой временем выдержало лишь одно свойство этого растения —
способность тормозить рост злокачественных опухолей. Основными
ингредиентами, ответственными за это, являются лигнаны 3.489. Они проявляют
свойства сильных митозных ядов (см. с. 198). Было затрачено много усилий на их
изучение как противоопухолевых препаратов, но из-за наличия
многочисленных неблагоприятных побочных эффектов применения в клинике они не
нашли. Однако получили достаточно широкое распространение
полусинтетические препараты — модифицированные глюкозиды 4'-деметил-4-эдш-подо-
филлотоксина. Из них соединения VM-26 (тенипозид 3.490) и VP-16-213
394

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
FU^O
&*&■
R1 = ОН; R2 = Н подофиллотоксин
R, = Н; R2=ОН пелтатин
СК
3.490 R=<>- 3.491 R = C2H5
о
он о
ОН ОМе
3.492
MeHN-
АсО-^7 3.493
Me
МеО
ОМе
3.495
(этопозид 3.491) используются для
лечения злокачественных заболеваний крови,
опухолей мозга, печени и др.
Арилнафталиновые антибиотики
грибкового и бактериального
происхождения — типичные продукты поликетид-
ного пути биосинтеза. Они
продуцируются, главным образом, бактериями рода
Streptomyces. В простейшем виде их углеродный скелет представлен у
активного против кокцидий* нафтохинона WS 5995 А 3.492. У большинства же
других представителей этого ряда химическая структура усложнена
образованием дополнительного лактонного цикла и наличием О- или С-глико-
зильных остатков. В качестве примеров можно привести практически
важные противоопухолевые и антибактериальные антибиотики С-гликозид ра-
видомицин 3.493 и О-дигликозид шартреузин 3.494, имеющий два лактон-
нных кольца в молекуле.
Ароилированные нафталины встречаются в природе редко. Как и в
случае арилпроизводных, их структура усложняется наличием дополнительных
Кокцидий — одноклеточные паразиты, вызывающие ряд заболеваний человека и жи-
395
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
кислородосодержащих циклов. При этом образуются ксантоноподобные
соединения (см. разд. 3.6.2.4), примером которых может служить антибиотик бикаве-
рин 3.495, продуцируемый многими видами грибов Fusarium, Gibberella,
Mycogene.
3.7.3. Димерные нафталины
Многие организмы — грибы, беспозвоночные, растения — содержат
ферментные системы, способные осуществлять одноэлектронное окисление
нафталинового ядра. При этом генерируются нафтильные свободные
радикалы, которые могут стабилизироваться путем димеризации. Основные
варианты происходящих при этом реакций показаны на схеме 100.
В радикале 3.496, возникающем на первой стадии окисления, неспарен-
ный электрон не локализован на каком-либо определенном атоме углерода
и для его димеризации существуют альтернативные возможности. На схеме
100 показаны только два наиболее часто встречающиеся варианта. На самом
деле их больше. Кроме того, каскад окислительных реакций может быть
Схема 100
Биосинтез димерных нафталинов
396

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
прерван на любой из стадий 3.497—3.502. Все это приводит к тому, что
один исходный нафтол или нафтохинон дает начало нескольким бинафти-
лам. Основными производителями этих веществ являются некоторые виды
теплолюбивых растений, а также микроскопические грибы.
В качестве примера конкретных природных метаболитов в табл. 21
приведены структурные формулы неполного ряда веществ, синтезируемых
растениями из производных 2-метилнафталина. Нетрудно видеть, что это ди-
меры трех исходных соединений: 3-метил-1,8-дигидроксинафталина 3.504,
7-метилюглона 3.505 и плюмбагина 3.456.
Хиноноидные бинафтилы ярко окрашены и принимают участие в
образовании привлекающей, отпугивающей или покровительственной окраски их
Таблица 21
Некоторые природные бинафтилы с одной межъядерной углерод-углеродной связью
Предшественник
Димер
ОН ОН
^^\^
'Me
3.504
Me-
ОН О
3.505 О
ОН
1
л
^J
О
II
А
Y
и
о
3.456
*Ме
ОН ОН
ОН О
ОН ОН
ОН О
Неодиспирин
397
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
О Me
ОН ОН
3.508
3.506
О O-P-D-Gicp
Протоафин-fb
продуцентов. Одновременно они
часто выступают как
биорегуляторы и токсины. Например, диоспи-
рон (см. табл. 21) выделен из коры
хурмы (Diospiros montana) как
ингибитор клеточного деления. Кроме
того, он проявляет антигельминт-
ные свойства. В австралийских
лилиях Stypandra imbricata и Daniella revoluta содержится димер стипандрол
3.506. Он служит причиной слепоты, которая случается у скота,
поедающего с кормом указанные виды лилий.
В табл. 21 приведены примеры простейших нафталиновых димеров с
одной межъядерной углерод-углеродной связью. Существуют и более
сложные по структуре вещества, содержащие гетероциклы. Их молекулы
возникают двумя путями: димеризацией нафтопиранов и вследствие реакций
циклизации в простых димерных предшественниках. Так, расцветка тлей
обусловлена наличием в их покровах глюкозидов, именуемых протоафина-
ми. Их химическое строение проиллюстрировано формулой 3.507. Сходный
по структуре нафтопиран виомеллеин 3.508 идентифицирован как микоток-
син гриба PeniciUium viridicatum. Это соединение обладает избирательной
токсичностью для печени и почек. Продуцирующий его грибок, загрязняя
корма, наносит определенный ущерб животноводству в Америке.
Дегидротектол или текомахинон1 3.509, находящийся в древесине
тикового дерева Tectona grandis, интересен тем, что имеет зеленый цвет.
Кроме хлорофилла, зеленые пигменты в природе встречаются исключительно
редко.
МеО
МеО
О ОН
ОН О
О ОН ме ОН О
3.510
398

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Как говорилось ранее, морские беспозвоночные синтезируют
разнообразные нафтазариновые красящие вещества. У морских ежей, наряду с
мономерами, встречаются димерные нафтазарины. Они построены таким
образом, что два нафтазариновых ядра связываются друг с другом этилидено-
вым мостиком, как у метилового эфира этилиден-6,6'-бмс-(2,3,7-тригидрок-
синафтазарина) 3.510.
Интересную группу производных нафталина составляют димеры с
двумя межъядерными углерод-углеродными связями. На схеме 100 показан
биосинтез двух групп таких веществ с углеродными скелетами 3.502 и 3.503.
Ароматический углеводород с остовом 3.502 называется периленом, а хи-
ноноидные производные его — периленхинонами. Природные периленхи-
ноны, как правило, принадлежат к мико- или фитотоксинам. Наиболее
известен из них церкоспорин 3.511. Он продуцируется микроскопическими
грибами-дейтеромицетами (Cercospora), вызывающими болезни растений.
Церкоспорин проявляет фотодинамические свойства*, т.е. его
биологическая активность реализуется только при освещении. Этот полициклический
хинон переносит энергию падающих на него квантов видимого света на
молекулу кислорода. В результате этого последняя переходит в возбужденное
синглетное состояние и в таком виде энергично окисляет липиды
клеточных мембран, что приводит к гибели клеток, остатками которых грибок
затем питается. Периленхиноновые метаболиты плесеней (а их выделено
уже около десятка) особенно интересны для науки с двух точек зрения. Во-
первых, недавно выяснилось, что некоторые из них являются
специфическими ингибиторами протеинкиназ — ферментов, играющих ключевую роль
в регулировании дифференциации** и размножения клеток, в механизмах
их перерождения в раковые. Во-вторых, из-за наличия объемных
заместителей молекулы природных периленхинонов не плоские, а имеют
спиралевидную форму, что показано в формуле 3.511 выделением жирными лини-
0 ОН О ОН О ОН О
* См. с. 358 и далее.
** См. сноску на с. 204.
399
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ями тех углерод-углеродных связей, которые обращены к наблюдателю.
Спираль может быть лево- или правозакрученная, что обусловливает
существование двух рядов оптических изомеров.
В северной Японии распространена язвенная болезнь яблочных
деревьев. Язвы на них образуются в результате жизнедеятельности грибка Valsa
ceratosperma. У последнего имеется естественный враг — другой гриб из рода
Alternaria, который синтезирует оранжевые пентациклические пигменты,
например, алтерпериленол 3.512, обладающие антибиотическими
свойствами по отношению к первому патогену.
Другой представитель грибов Altemaria — A. eichornia — поражает
водяной гиацинт и некоторые другие водные растения. В качестве "химического
оружия" при этом он использует гидратированный периленхинон алтейхин
3.513. Родственный фитотоксин 3.514 синтезируется грибом Stemphelium bot-
riosum, вызывающим болезнь пятнистости листьев салата-лакута.
У последних трех веществ вследствие реакции гидратации и эпоксидиро-
вания нарушена система электронного сопряжения, существующая в перилен-
хинонах. Эта структурная черта сближает их с уникальной группой
биологически активных нафталиновых димеров, у которых две мономерных частицы
связаны между собой через одну или две циклические кетальные
группировки. Грибковые метаболиты преуссимерин G 3.515 и антибиотик Sch49209 3.516
могут быть названы типичными представителями таких веществ.
Углеродный скелет 3.503 лежит в основе строения молекул небольшой
группы антибиотиков, продуцируемых некоторыми штаммами бактерий-
стрептомицетов. Эти метаболиты называются нафтоциклинонами и, как видно
из формулы 3.517, их молекулы возникли путем димеризации уже
известных из разд. 3.7.1 нанаомицинов.
Наконец, существует еще один тип бис-нафтилов с двумя
межъядерными С-С связями. В растении Plumbago zeilanica 3,3'-6нс-плюмбагин 3.518 в
400

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
своей таутомерной форме 3,519 циклизуется в зейланон 3,520. Таутомер 3,519
может также присоединять третью молекулу плюмбагина и после
метилирования и циклизации давать тример 3.521, называемый плюмбазейланоном.
Недавно из эндемичного австралийского кустарника, принадлежащего
к роду Conospermum, выделен тримерный пиранонафтохинон кунокурвон.
Он интересен тем, что проявляет высокую токсичность против
человеческих лейкоцитов, зараженных вирусом спида, и почти безвреден для
нормальных клеток. Разница в ЭД5о составляет 2500 раз. По этим показателям
кунокурвон относят к самым перспективным антиспидовым веществам.
Существующий в природе мономер — пиранонафтохинон теретифолинон —
биологически не активен.
3.8. Производные антрацена
Производные антрацена синтезируются многими типами живых
организмов (растениями, лишайниками, грибами, беспозвоночными) и играют
роль пигментов и регуляторов биохимических и экологических процессов.
Их биосинтез достигается двумя основными путями: А — из ацетата через
поликетидные предшественники, Б — циклизацией алкилированных
нафталинов (схема 101). Путь Б имеет в природе много меньшее
распространение, чем поликетидный.
В качестве первичных продуктов пути А образуются полифенолы,
называемые антролами (антранолами). Количество известных природных антро-
лов невелико. Вероятно, наиболее распространен из них фисцион-антранол
3.522. Для лечения некоторых кожных заболеваний применяется препарат
Схема 101
Биосинтез антраценов
Me
8(CH3C02SKoA)
^ППГГ°-зн,о. -^АЛЛ/0"
0 0 0
6 3.526
401
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОМе Me
НО,
НОХ'
ОН ОН
3.522
0
iTl
^Kf
1527 °
ОН
ОН
А
кл
ОН
^ОН
^P-Glcp
ОН ОН
3.523
НОН2С^
f^T
хл
НО
3.528
он о он
3.524 R = OH 3.525 R = H
о со2н
чон
он
С3Н7
хризаробин, получаемый из южноамериканского
древесного растения Andira araroba. Основным
компонентом и действующим началом его
служит 3-метил-1.8-дигидроксиантрол 3,523.
Антранолы — вещества мало устойчивые. В
присутствии воздуха они легко окисляются,
превращаясь в антроны, такие как эмодин-антрон
3,524 из алоэ и метаболит щавеля 3.525.
Дальнейшее окисление ведет к наиболее устойчивым и наиболее распространенным
природным антраценовым соединениям — антрахинонам. Их подразделяют
на производные эмодина (табл. 22) и хинизарина (табл. 23). С этими
веществами человечество познакомилось в давние времена как с красителями,
прекрасно окрашивающими ткани в яркие прочные цвета. В частности, многие
века в красильном деле использовались экстракты из корней марены (Rubia
tinctoria). Еще в 1826 г. из них был выделен чистый пигмент ализарин.
Несколько позже для него была установлена формула 3.526 (см. схему 101). Уже
в течение более ста лет ализарин получают синтетически и используют для
приготовления красок. Сам пигмент имеет красный цвет, но способен
образовывать комплексные соединения разнообразных оттенков с ионами
многих металлов.
Со средних веков и до недавнего времени был популярен прочный
ярко-красный краситель кошениль. Его добывали из самок насекомого Сосет
cacti, обитающего на мексиканских кактусах. Красящим веществом кошени-
Таблица 22
ОН 0 ОН
Производные эмодина
R.
Н
ОН
н
ОМе
ОН
Н
ОМе
R2
Me
Me
C02H
Me
Me
CH2OH
Me
R3
H
H
H
H
C02H
H
H
Название
Хризофановая
кислота
Франгула-эмодин
Рейн
Фисцион
Эндокроцин
Алоэ-эмодин
Париентин
Продуцент
Ревень
Ревень, грибы
Ревень
Щавель, грибы
Aspergillus
Грибы
Алоэ
Лишайники
402

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Таблица 23
Производные хинизарина
R.
ОН
Me
Н
Me
Me
Me
R2
H
ОН
ОН
ОН
Н
ОН
R3
н
н
н
н
н
н
R4
Н
ОН
Me
Н
Н
ОМе
R5
Н
Н
Н
Н
ОН
Н
Название
Пурпурин
Катенарин
Гельминтоспорин
Исландицин
Дигидропурпурон
Эритроглауцин
Продуцент
Марена Rubia tinctoria
Грибы рода Helmintosporium
Грибы Helmintosporium gramineum
Грибы Penicillium islandicum
Наперстянка Digitalis purpurea
Грибы рода Aspergillus
ли служит антрахиноновый С-глюкозид карминовая кислота 3.527. В
настоящее время кошениль вытеснена из производства более дешевыми
пигментами и карминовая кислота находит лишь ограниченное использование в
пищевой промышленности и в микроскопии. Кроме Coccus cacti, большое
количество других видов насекомых, называемых лакциферидами,
продуцируют антрахиноновые пигменты, окрашивающие их в яркие цвета. Среди
этих членистоногих достаточно распространены, например, особи,
окрашенные лаккаевой кислотой 3.528.
Антрахиноны расцвечивают также наружные покровы водных
беспозвоночных, таких как морские звезды и морские лилии. Отличительной
чертой этих метаболитов является наличие алкильной боковой цепи, как,
например, у антрахинона 3.529 из морской звезды Echinaster echinophorus.
Хотя указанные в таблицах варианты структур преобладают среди
природных метаболитов, существует достаточно много простых антрахинонов,
не относящихся ни к одному из этих типов. Кроме уже упомянутого
ализарина, к таким веществам можно отнести антраруфин 3,530 из грибов, кнок-
сиадин 3.531 из корней Knoxia valerianoides и немало других.
Очевидна физиологическая функция антрахинонов как создателей
отпугивающей яркой окраски насекомых и беспозвоночных. Относительно
лишайников известно, что они могут существовать в очень неблагоприятных
для жизни условиях. Так, эти симбионты способны процветать в
высокогорье на таких высотах, которые недоступны для растений и других форм
жизни. Уровень ультрафиолетовой радиации здесь превышает порог
безопасности для живых клеток. Есть предположение, что антрахиноны
лишайников играют роль светозащитных веществ. Поглощая ультрафиолетовое
излучение, они защищают компоненты клеток от радиационного
повреждения. Во всяком случае, точно доказана светозащитная функция париенти-
на (см. табл. 22) у лишайника Xantoria aureola.
Многие из упоминавшихся выше простых антрахинонов обладают
разными видами физиологической активности. Практически используется их
свойство усиливать моторику кишечника и оказывать слабительное действие.
Наличием эмодиновых производных объясняются лечебные свойства таких
403
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
ОН О ОН О О
3.530 3.531 3.532
лекарственных средств, как кора крушины, корень ревеня, плоды жостера.
Ализарин используется при лечении почечно-каменной болезни. Вместе с
тем, многие антрахиноны — потенциально опасные вещества. Например,
показано, что эмодин и антраруфин обладают мутагенным действием (см.
разд. 1.6). Известны среди них и канцерогены.
Грибы сплошь и рядом синтезируют и более сложные производные
антрацена. Среди них имеются микотоксины, проявляющие канцерогенные
свойства и служащие биогенетическими предшественниками сильнейших
плесневых ядов афлатоксинов (см. разд. 3.6.2.5). Речь идет о таких метаболитах,
как аверуфин 3.532 и версиколорин А 3.533 из микроскопического гриба
Aspergillus versicolor.
Некоторые антрацены плесеней проявляют свойства
противоопухолевых и антибактериальных антибиотиков. В большинстве своем это С- или О-
гликозиды, содержащие редкие или необычные сахара. К ним, например,
относится группа родственных антибактериальных веществ, типичным
представителем которых служит кидамицин 3.534. У части антраценовых
антибиотиков одно из колец полностью или частично восстановлено. Из них
практическое применение получили гликозиды оливомицины и хромомицины.
Агликон их носит название ауреоловой кислоты. Формула 3.535 изображает
структуру хромомицина А3. Аналоги его, не имеющие метальной группы
при С8, относятся к оливомицинам. Отдельные представители внутри этих
групп отличаются друг от друга строением концевого моносахарида
углеводной цепи при С2.
Хромомицины и оливомицины находили клиническое применение для
лечения злокачественных опухолей. К сожалению, эти антибиотики высоко
токсичны. ДЦ50 для гликозида 3.535 составляет 0,8мг/кг. Это их серьезный
недостаток как лечебных препаратов, ограничивший широкое использование.
Как у растений, так и у грибов имеются ферменты фенолоксидазы,
действие которых может приводить к установлению углерод-углеродных связей
между двумя антрахиноновыми молекулами. С подобным явлением мы уже
404

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
P-D-Glcp-О О ОН 3.536 ОН О ОН 3.537
встречались в ряду нафталина и у флавоноидов. У ОН О ОН
антрахинонов в конструировании димеров могут
принимать участие одна или три связи С-С.
Представителями соединений первого типа являются
сеннозиды 3.536 — слабительные бис-антроны из
листьев сенны. Вещества с тремя межъядерными
связями, в свою очередь, известны в двух
вариантах. К одному относятся канцерогенные,
мутагенные и гепатотоксические микотоксины из пле- 3.538 ОН О ОН
сеней Penicillium. Типичный представитель их —
лютеоскирин 3.537. Это соединение найдено при выяснении причины
токсикозов у людей в послевоенной Японии, питавшихся пожелтевшим рисом.
Оказалось, что недоброкачественное зерно было поражено плесенью
Penicillium islandicum, продуцирующей димер 3.537. Как выяснилось, этот хинон
имеет свойства сильного токсина, повреждающего печень, вплоть до
индукции цирроза и злокачественного перерождения.
Другой тип антраценовых димеров встречается в растениях семейства
Hypericum. Здесь в результате димеризации возникает многоядерная
ароматическая кольцевая система гелииена. Такие растительные метаболиты как
гиперицин 3.538 из зверобоя обладают фотодинамическими свойствами (см.
разд. 3.6.2.5). В последнее время у гиперицина обнаружено сильное
противовирусное действие, которое можно наблюдать только в условиях освещения
и доступа кислорода. Как и в случае упомянутых в предыдущем разделе
периленхинонов, возбужденная светом молекула гелиценхинона передает
энергию возбуждения молекуле кислорода, которая после этого атакует
вирусную частицу. Гиперицин имеет перспективу стать эффективным противо-
спидовым лекарством, что уже подтверждено предварительными
клиническими данными.
Некоторые растительные природные соединения обладают измененным
антраценовым скелетом. Они называются антраноидами. Общей
отличительной чертой их является нарушение ароматичности одного из бензольных
колец в результате алкилирования или окислительного расшепления. Разли-
405
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
чают три группы антраноидов. Для висмионов, таких как ацетилвисмион
3.539 или гарвинА хинон 3.540, характерно метилированное кольцо А, а у
ферружининов 3.541 ароматичность нарушена вследствие пренилирования.
Антраноид псоролактон 3.542 содержит лактонную группу, образовавшуюся
путем окислительного расщепления в цикле А.
Формулы 3.539 и 3.541 иллюстрируют тот факт, что, как и у других
ароматических соединений, в ряду антрацена могут осуществляться
реакции пренилирования и последующее замыкание пирановых циклов. Однако
это случается относительно редко. Более часто пираноантрацены
синтезируются грибами и бактериями таким образом, что пирановый цикл (обычно
у-пироновый) строится из поликетидной боковой цепи. Например, к такого
рода веществам принадлежит группа антибиотиков гагурамицинов.
Простейший член этой группы сапуримицин имеет химическое строение 3.543.
3.9. Производные фенанатрена и других трициклических
ароматических углеводородов
В живой природе другие типы трициклических ароматических веществ
встречаются значительно реже производных антрацена. Фенантрены
считаются довольно редкими представителями вторичных метаболитов. В
растениях рода Aristolochia (кирказоны) присутствует нитросоединение 3.544,
называемое аристолоховой кислотой. Оно обладает хорошо выраженными
противоопухолевыми и антибактериальными свойствами, но из-за высокой
токсичности практического применения не нашло. Биогенетически аристолохо-
вая кислота представляет собой продукт окислительной деградации
алкалоида апорфинового типа*.
Фенантреновые фенолы особенно характерны для растений семейства
орхидей (Orchidaceae), в которых они выполняют функцию фитоалексинов.
Их биосинтез здесь осуществляется путем внутримолекулярного фенольно-
* См. разд. 6.11.4.
406

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
H02C N02 OMe
3.544 3.545 3.546 3.547
го окислительного сочетания дигидростильбенов (см. разд. 3.4.4). При этом
на первой стадии образуются дигидрофенантреновые производные, такие
как орхинол 3.545. Дальнейшая реакция дегидрогенизации приводит к
полностью ароматическим метаболитам, подобным конфузаридину 3.546 из
орхидеи Eria confusa.
Химическое строение растительных фенантренов и дигидрофенантре-
нов однообразно: они отличаются друг от друга только количеством и
расположением гидроксильных и метоксильных замещающих групп.
Заместители другого типа встречаются очень редко. Такой алкилированный
метаболит, как юнкузол 3.547, можно считать уникальным. Он выделен из
североамериканского вида ситника Juncus roemerianum. Это растение принадлежит
к семейству Juncaceae. Спорадически фенантреновые фитоалексины
встречаются и в других растительных таксонах. Орхинол обнаружен в фасоли,
2,3-диметокси-5,6-дигидроксифенантрен — в китайском ямсе и т.д.
Хиноны в ряду фенантрена известны только в виде единичных
представителей. пара-Хиноя дендинобин 3.548 вьщелен из орхидеи Dendrobium
nobile. орто-Хинопы, такие как пилохинон 3.549 или мурайяхинон 3.550,
синтезируются грибами из поликетидных предшественников.
Производные третьего триииклического ароматического углеводорода
феналена синтезируются в природе еще реже, чем фенантрены. В
основном, это полиацетатные метаболиты грибов и бактерий, пигменты и
антибиотики. Феналеновый полифенол 3.551, продуцируемый грибами рода
Aspergillus, являет собой пример первичного продукта циклизации полике-
тидного предшественника. Однако среди феналеновых метаболитов более
распространены пренилированные производные — аналоги атровенетина
3.552 — метаболита плесеней Penicillium atrovenetum и P. herquei.
Феналенон 3.553 вьщелен из растения Haemodorum corymbosum. В
отличие от метаболитов грибов, эта молекула возникла на путях метаболизма
ароматических аминокислот тирозина и фенилаланина.
407
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Ферменты орхидей способны также осуществлять фенольное
окислительное сочетание в молекулах производных бензофенона. В результате этого
образуются представители еще одной трициклической ароматической
системы — флуорена. Все типичные черты этого редкого типа природных
соединений имеются у денгибзина 3.554 — метаболита орхидеи Dendrobium
gibsonii. Другой путь биосинтеза флуоренонов — бензиловая
перегруппировка фенантреновых о/шо-хинонов типа 3.549.
ЗЛО. Тетрациклические ароматические соединения
и вещества с большим числом циклов
Из всех возможных ароматических тетрациклических систем
наибольшее распространение среди продуктов вторичного метаболизма имеют
производные тетрацена (нафтацена), т.е. вещества с линейным расположением
всех колец. Иногда эту группу природных соединений называют антрацик-
линами. Все они образуются по ацетатному биогенетическому пути через
поликетидные предшественники. Полностью ароматические тетрацены как
конечные продукты биосинтеза встречаются редко. Возникая на
промежуточных стадиях, они далее подвергаются реакциям гидрирования,
гидратации, алкилирования и другим, так что одно или несколько колец теряют
ароматический характер.
Производные тетрацена не обнаружены в растениях. Основными их
продуцентами выступают грибы и бактерии. К антрациклинам относятся
несколько важных для практической медицины антибиотиков. Особенно
широкое распространение и известность получили тетрациклины. Эта группа
близких по структуре веществ синтезируется несколькими видами бактерий
рода Streptomyces. Химическое строение собственно тетрациклина
выражается формулой 3.555. Природное 7-хлоропроизводное 3.556 также широко
используется в лечебной практике под названиями хлортетрациклин, аурео-
мицин или биомицин.
Популярность тетрациклиновых антибиотиков вполне заслуженна, так
как они обладают токсическими свойствами для широкого круга
микроорганизмов и некоторых вирусов, вызывающих инфекционные заболевания у
людей и животных. В то же время для млекопитающих и человека эти химио-
терапевтические средства мало или вовсе не токсичны, что делает их
применение безопасным.
Биосинтез тетрациклинов, как и других тетраценов, состоит из
достаточно большого числа стадий. Прежде чем первичный продукт циклизации
408

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
поликетида 6-метилтетрамид 3.557 превратится в конечный антибиотик,
должен осуществиться ряд биосинтетических реакций, показанных на схеме 102.
Тетрациклин и несколько его аналогов составляют широко известную,
но небольшую группу тетраценовых антибиотиков. Большинство других
линейных тетрациклических метаболитов грибов и бактерий имеют
химическую природу нафтаценхинонов. Основные черты, характеризующие
структуру их молекул, присутствуют в саинтопине Е 3.558. Все природные нафта-
ценхиноны обладают способностью взаимодействовать с ДНК клеток и
вызывать ее расщепление, в чем и заключается биохимический механизм их
действия.
Некоторые важные для науки и практики тетраценовые антибиотики
имеют химическую природу гликозидов. Их агликоны представлены в табл. 24,
а углеводные заместители составлены из специфических дезоксисахаров.
Тетраценовые гликозиды занимают важное место в современных методах
лечения при злокачественных опухолях. Три из них близки между собой по
химическому строению. В основе их структуры лежит агликон дауномицинон
и аминосахар даунозамин. Эти антибиотики называются дауномицин 3.559,
карминомицин 3.560 и адриамицин 3.561. Использование их для лечения в
Схема 102
CH2COSKoA CH2COSKoA
I +81 + [СЩ
CONH2 C02H l 31
Биосинтез тетрациклина
Me
О.
SKoA
-Н,0
ОООО
YYYY4^
0 0 0 0
он он он он
3.557
Me О
ОН ОН О О
[•ОН]
C0NH,
C0NH,
HNMe2i
[Н] :
Me ОН
[О]
C0NH2
ОН ОН ОН ОН
R Me NMe2
■Н,0
ОН'
он он о о
R tl NMe,
Меч ПН 1
он'
он о он о
C0NH,
3.555 R = H
It 3.556 R = CI
CONH,
ОН О ОН О
409
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Таблица 24
Основные агликоны
тетраценовых гликозидных антибиотиков
Название
ррРодомицинон
у-Родомицинон
е-Родомицинон
Аклавинон
е-Пирромицинон
Дауномицинон
R,
ОН
ОН
С02Ме
С02Ме
С02Ме
Н
R2
Me
Et
Et
Et
Et
Et
R3
H
H
OH
OH
OH
OH
R4
H
H
OH
H
H
OH
R5
H
H
H
H
OH
H
настоящее время позволяет спасти от гибели значительный контингент
больных, страдающих заболеваниями злокачественной природы.
Вероятно, наилучшими терапевтическими показателями обладает
адриамицин, который, однако, и наиболее дорог. Лечение названными
антибиотиками, хотя и успешное во многих случаях, сопряжено с большими
трудностями и опасностью. Причина этого кроется в высокой токсичности, от
которой в первую очередь страдает сердечная деятельность. В надежде
преодолеть этот недостаток получено большое число полусинтетических
производных, однако коренных успехов на этом пути достигнуто не было.
Поэтому с надеждой встречено обнаружение новых гликозидов аклациномицинов
3.562, которые, сохраняя ценные лечебные свойства, обладают
значительно меньшей токсичностью, чем аналоги дауномицина.
Противоопухолевые антрациклиновые гликозиды — продукты
жизнедеятельности микроскопических грибов. Выращивание плесеней и бактерий и
извлечение биологически активных веществ из продуктов их метаболизма
налажены в промышленном масштабе. Совокупность технологических при-
ОН О ОН ОН
3.558
CHoR->
(Me ) NMe2
q—Л у он Аклациномицин А
ОН
он 3.559 R^MeiR^H
3.560 R! = R2=H
561 R1 = Me;R2 = 0H
410

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
емов, обеспечивающих поддержание роста продуцента, называется
ферментацией. Ферментация составляет часть биотехнологии — отрасли химической
науки и промышленности, где ценные вещества производятся живыми
организмами или ферментными системами, выделенными из них.
Группа природных тетрациклических ароматических соединений
достаточно представительна. Помимо линейных тетраценов, не меньшее место
во вторичном метаболизме бактерий и грибов занимают производные
бенз[а]антрацена (изотетрацена). Большинство из них принадлежит к хино-
нам, проявляет антибиотические свойства и объединяется под общим
названием ангуциклинов. В этой подгруппе известно несколько полностью
ароматических хинонов, аналогов тетрангулола 3.563, но чаще всего кольца А
или В, или оба вместе не имеют ароматического характера. Этот случай
можно наблюдать на примере рабелломицина 3.564. Некоторые из
ангуциклинов являются С- и О-гликозидами и имеют довольно сложное строение.
Например, существует группа антибиотиков — производных С-гликозида
акваямицина 3.565. Другие члены группы отличаются от последнего
наличием добавочных дезоксисахаров, продолжающих углеводную цепь и (или)
присоединяющихся к другим местам агликона, как у керриамицина А 3.566.
Ангуциклиновые антибиотики продуцируются, в основном, бактериями-
актиномицетами. Тем не менее несколько изотетраценов, таких как халено-
хинол 3.567, найдено и среди метаболитов морских губок рода Xestospongia.
Впрочем, губки, как правило, живут в симбиозе с бактериями, которые,
возможно, и есть истинные продуценты ароматических тетрациклов.
Грибы и бактерии синтезируют и пентациклические ароматические
соединения. Из всех возможных структурных вариантов поликетидный путь
приводит только к циклической системе бензо[а]нафтацена. Большинство
природных представителей ее являются хинонами. Как и в тетрацикличе-
ском ряду, здесь встречаются полностью ароматические хиноны, подобные
беквиностатину С 3.568, но у большинства часть колец утратила
ароматический характер.
411
Глава 3
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Среди бензо[а]нафтаценов имеются микотоксины, но особый интерес
вызывают антибиотики. Первые из них, пигменты G-2N 3.369 и G-2A из
грибов рода Frankia, выделены в 1984 г. С тех пор количество узнанных
членов этого семейства постоянно растет. Многие из них имеют гликозидную
природу. Они проявляют различные виды биологической активности.
Наибольший интерес представляют их фунгицидные и антиспидовые свойства,
которые наиболее выражены у прадимицина 3.570.
В природе спорадически встречаются и другие типы пентациклических
соединений. Их биосинтез осуществляется из фрагментов, произведенных
разными независимыми биогенетическими путями. Например,
предполагают, что молекула антибиотика резистомицина 3.571 возникла в результате
конденсации эмодин-антрона 3.524 с непредельной кислотой по схеме
ОН О ОН ОН О ОН
3.524 3.571
Природные ароматические соединения, содержащие более пяти
углеродных циклов практически не встречаются. Те немногие примеры,
которые известны, представляют собой продукты димеризации производных
нафталина и антрацена. О них говорилось в разд. 3.7.3 и 3.8.
412

АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 3
Список дополнительной литературы
3.1. Биогенез природных соединений / Под ред. Л.М. Гинодмана. — М.: Мир, 1965. —
723 с.
3.2. Бандюкова В.А. Фенолокиелоты растений, их эфиры и гликозиды // Химия
природн. еоед. — 1983. — № 3. — С. 263—273.
3.3. Чумбалов Т.К., Бикбулагова Т.Н. Гидролизуемые дубильные вещества // Химия
природн. соед. — 1975. — № 5. — С. 549—563.
3.4. Thompson R.N. Naturally occuring quinones. — L.: Acad. Press, 1971. — 734 p.
3.5. Tyman J.H.P. Nonisoprenoid longchain phenoles // Chem. Soc. Rews. — 1979. —
Vol. 8, N 4. - P. 499-540.
3.6. Блажий А., Шутый Л. Фенольные соединения растительного происхождения. —
М.: Мир, 1977. - 239 с.
3.7. Запрометов М.Н. Фенольные соединения. — М.: Наука, 1993. — 272 с.
3.8. Глызин В.И., Николаева Г.Г., Даргаева Т.Д. Природные ксантоны. —
Новосибирск: Наука, 1986. — 174 с.
3.9. Перельсон М.Е., Шейнкер Ю.Н., Савина А.А. Спектры и строение кумаринов,
хромонов и ксантонов. — М.: Медицина, 1975. — 231 с.
3.10. Whiting D.A. Lignanes and neolignanes // Nat. Prod. Rep. - 1985. — Vol. 2, N 3. —
P. 191-211.
3.11. Sultanbawa M.U.S. Xantoids of tropical plants // Tetrahedron. — 1980. — Vol.36,
NIL - P. 1465-1506.
3.12. Iacobucci G.A., Sweeny J.G. The chemistry of anthocyanins, anthocyanidins and
related flavilium salts // Tetrahedron. - 1983. - Vol. 39, N 19. - P. 3005-3038.
3.13. Schelle D. Sekundare Naturstoffe von Okologischem und biotechnologischem Interes-
se // Biol. Rund. - 1989. - Bd 27, H 6. - S. 289-306.
3.14. Floss H.G., Beale J.M. Untersuchugen zur Bisynthese von Antibiotica // Angew.
Chem. - 1989. - Bd 101, H 2. - S. 147-179.
3.15. Шемякин М.М., Хохлов А.С., Бергельсон Л.Д., Антонов В.К. Химия
антибиотиков. - М.: Изд-во АН СССР, 1961. - Т. 1; 2. - 1550 с.
См. также [1.1; 1.2; 1.9; 2.31; 2.32].
Глава 4
МЕРОТЕРПЕНОИДЫ
Природные соединения, о которых шла речь до сих пор, образовались
на одном из трех главных направлений вторичного метаболизма: мевалонат-
ном (изопреноиды), полиацетатном или шикиматном (ароматические
вещества). Эти направления не всегда отграничены друг от друга. В некоторых
случаях их пути сходятся и в точках пересечения рождаются продукты
смешанного метаболизма — меротерпеноиды. Примеры такого свойства
неоднократно фигурировали в предыдущих разделах в связи с пренилированными
ароматическими веществами. Провести разграничительную линию между
пренилированными фенолами, ксантонами, флавоноидами, с одной стороны,
и меротерпеноидами — с другой, довольно трудно. Размытость границ здесь
можно проиллюстрировать на примере трех производных кумарина: 3,281,
4.1 и 4.2. Из них феруленол 3.281 вполне определенно классифицируется
как пренилированный кумарин. Молекула ликосерона 4.1 — метаболита
центрально-американского растения Lycoseris latifolia — сконструирована путем
реакции 4-гидроксикумарина с циклопентановым изопреноидным
альдегидом. Относительно классификации этого вещества возникают определенные
сомнения. В то же время, образовавшийся сходным образом этулиякумарин
4.2 более уверенно можно отнести к меротерпеноидам. Напрашивается
вывод, что классификационным признаком здесь служит тесная интеграция
ароматического и мевалонатного фрагментов в систему с сочлененными
циклами. Однако удовлетворяющие этому требованию фурано- и пираноку-
марины (разд. 3.6.2.5) к меротерпеноидам не относят. Поэтому, знакомясь
с материалом данной главы, надо иметь в виду условность и спорность
включения в нее некоторых соединений.
Мевалонатный компонент, участвующий в построении меротерпеноид-
ных молекул, может содержать от пяти до двадцати пяти углеродных атомов,
т.е. принадлежать к разряду семи-, моно-, сескви-, ди- и сестертерпеноидов.
Так, изопреноидная пятиуглеродная частица участвует в биосинтезе одного
из сильнейших нестероидных эстрогенов* мирестрола 4.3. Это вещество
заинтересовало ученых тем, что беременные женщины в Бирме и Таиланде
используют отвар коры дерева Pueraria mirifida для того, чтобы вызвать аборт.
Ароматическим предшественником мирестрола служит изофлавоноид. Способ его
сочетания с мевалонатным фрагментом показан формулой-схемой 4.4.
Несколько случаев ароматических производных, которые можно было
бы отнести к меротерпеноидам, уже упоминались в предыдущих разделах.
Имеются в виду такие метаболиты, как пандуратин 3.139 или тетрагидро-
каннабидиол 3.234. Последнее вещество является арилированным производ-
* См. разд. 2.9.2.1.
414

МЕРОТЕРПЕНОИДЫ
Глава 4
ным ментана (разд. 2Л .2.1). Дважды арилированный ментан хидраллманол
4.5 выделен из североатлантического гидроидного полипа Hydrallmania falcata.
В сочетании с ароматическими веществами могут находиться различные типы
монотерпеноидов. Так, противовирусное соединение эуглобальС1 4.6 дает
пример композиции из пренилированного ароматического альдегида и мо-
нотерпеноида пинанового ряда.
Найденный в губке Cacospongia нагруженный бромом тетрабромкакок-
сантен 4.7 примечателен тем, что его молекула построена по типу, к
которому принадлежит множество меротерпеноидов высших порядков. Здесь ге-
ранильная боковая цепь пренилированного фенола (разд. 3.2) в результате
циклизации по схеме 146 превратилась во фрагмент метилированного цик-
логексана (разд. 2.1.2.2).
В биосинтезе наибольшего числа подобных метаболитов участвует пят-
надцатиуглеродная изопреноидная цепь, замыкающаяся в циклическую
систему дримана (см. разд. 2.3.2.3). Эта группа веществ отличается обилием
представителей с высокой и интересной биологической активностью.
Впервые метаболиты подобного типа были выделены из губок в 1978 г. С тех пор
число их постоянно растет и уже превысило сотню. По степени окисленно-
сти ароматического фрагмента они распадаются на два ряда: фенолы
(главным образом гидрохиноны) и я-хиноны. Типичный представитель первых —
гибрид дигидроксибензальдегида и дриманового алкоголя сифонодиктиаль А
4.8. Он продуцируется губкой Syphonodiction coralliphagum. Она обитает на
коралловых колониях, полностью погружая свое тело внутрь полипа. Остается
лишь небольшое отверстие для ротовой трубки. Оно никогда не зарастает,
так как вокруг него образуется "мертвая зона" диаметром 10—15 мм. Рост
коралла в этой зоне останавливается по причине постоянного выделения
губкой ростоингибирующего сифонодиктиаля А и его аналогов.
Большинство дримановых меротерпеноидов губок принадлежит к хино-
нам. Для них предложено общее название спонгиахипоны. Их типичный пред-
415
Глава 4
МЕРОТЕРПЕНОИДЫ
4.13 Аренарол 4.14 Илимахинон 4.15 Имахинон 4.16
ставитель спонгиадион имеет химическое строение 4.9. Многие спонгиахи-
ноны — члены гетероциклического ряда: в их молекулах присутствует тет-
ра- или дигидропирановыи цикл, который строится путем присоединения
фенольного гидроксила к двойной связи дриманового фрагмента, как это
видно из формулы циклоспонгиадиона 4.10. Среди гетероциклических сеск-
витерпеновых меротерпеноидов встречаются хинонметиды. Большинство из
них родственно пуупехинону 4.11 и продуцируется губками рода Hirtios.
Приведенные в качестве примеров соединения 4.8—4.11 являются
обладателями дриманового углеродного скелета. Однако большинство спонги-
ахинонов и фенолов принадлежит к типу перегруппированных дриманов.
Причем здесь встречается несколько структурных и стереохимических
вариантов. Их разнообразие проиллюстрировано примерами 4.12—4.15.
Все спонгиахиноны — биологически активные вешества. У разных их
представителей обнаружены противоопухолевые, противоспидовые,
антибактериальные и ихтиотоксические свойства. Их химико-экологическая роль,
показанная выше на примере сифонодиктиаля, на самом деле более
многообразна.
416

МЕРОТЕРПЕНОИДЫ
Глава 4
Безусловно, губки являются самыми главными продуцентами сескви-
терпеновых дримановых меротерпеноидов. Не столь часто находят их и у
других морских беспозвоночных. Близко родственные метаболитам губок
армированные дриманы синтезируются и некоторыми грибами. В
частности, гриб Macrophoma — патоген, вызывающий гниль яблок —
осуществляет свое действие с помощью макрофорина А 4.16. Более сложное строение
имеют микотоксины территремы, продуцируемые грибом Aspergillus terreus.
При отравлении несмертельными дозами этих токсинов у животных и
человека наблюдается неуправляемое дрожание конечностей — тремор. Поэтому
вещества с таким типом биологического действия называются треморогена-
ми. Из формулы 4.17 видно, что в молекулах территремов объединены
окисленный дримановый фрагмент и поликетидный продукт, подобный
упомянутому ранее алоэнину 3.61.
В крови животных и человека содержится комплекс специальных
белков, называемый комплементом. Он, совместно с системой гуморального
иммунитета, выполняет важную функцию защиты организма от
внедрившейся инфекции. Бактериальная клетка, попавшая в организм, атакуется
иммунными антителами. Присутствие бактерий, отмеченных ими, служит
сигналом для активации комплемента, в результате которой инертные до
этого комплементные белки приобретают ферментативную активность,
способность гидролизовать клеточные оболочки бактерий и, следовательно,
убивать их. Другое следствие активации комплемента — индукция
воспаления. Существует группа аутоиммунных заболеваний, когда иммунной атаке
подвергаются собственные ткани организма. Такая ситуация имеет место
при артрите, гломерулонефрите, красной волчанке и многих других
болезнях. В таких случаях белки комплемента участвуют в развитии заболевания.
Поэтому медицина для лечебных целей нуждается в веществах,
регулирующих процесс комплементной активации. Упорные поиски таких соединений
привели недавно к нахождению дриманового меротерпеноида К-76 4.IS. Это
вещество синтезируется грибком Stachybotris complementi и является
мощным ингибитором активации комплемента и воспаления.
Все рассмотренные выше сесквитерпеновые производные, как и
некоторые более конденсированные их аналоги типа сикканина 4.19 —
эффективного фунгицида грибкового происхождения — построены по единому
плану: в ходе биосинтеза фарнезильная боковая цепь алкилированного
фенола циклизуется в бициклическую дримановую систему, аналогично
схеме 25 в.
417
Глава 4 МЕРОТЕРПЕНОИДЫ
Схема 103
Биосинтез аусталидов и андилезинов
у О МеО
У некоторых грибов рода Aspergillus этот биогенетический путь имеет
продолжение и заканчивается биосинтезом полициклических
конденсированных микотоксинов андилезинов, андибенинов и андитоминов. В качестве
примера на схеме 103 показан путь от дриманового предшественника 4.20 к
андилезинуА 4.21. Там же помещена схема превращения фарнезилирован-
ной ароматической кислоты в аусталид А 4.22 — микотоксин гриба Aspergillus
* ФПФ — фарнезилпирофосфат.
418

МЕРОТЕРПЕНОИДЫ
Глава 4
ustus. В этих примерах дриманофенольные аддукты претерпели глубокие
окислительные модификации. Подобные метаболические процессы могут
заходить очень далеко, как это показывает структура фумигатонина 4.23,
производимого грибом Aspergillus fumigatus.
Ацетогенины, алкилированные более длинными изопреноидными
цепями, дают начало ди- и сестертерпеновым продуктам смешанного
метаболизма. При этом двадцатиуглеродная цепь чаще всего циклизуется в трицик-
лический скелет спонгиана (разд. 2.3.5.5), а сестертерпеновая — в
кольцевую систему скаларана (разд. 2.4.3). Так, из бурой водоросли Stypopodium
zonale выделен мощный ингибитор клеточного деления стиполдион 4.24, а
а-пироновый противомикробный меротерпеноид ацнапиронА 4.25 найден
в составе гриба Aspergillus zonatus. Представитель скаларановых производных
дисидеин 4.26 продуцируется губками Disidea и другими.
Двадцатиуглеродная геранилгеранильная цепь, алкилирующая
ацетогенины, может циклизоваться не только в спонгиановый остов, но и
формировать другие циклические ансамбли, описанные в разделе о дитерпенои-
дах. Например, многие почвенные грибы производят фитотоксические и
инсектицидные вещества, помогающие им отвоевывать экологическую нишу
для своего обитания. Гриб Colletotrichum nicotianae с этой целью синтезирует
меротерпеноидные фитотоксины коллетотрицины 4.2 7. Их близкие аналоги
Коллетотрицин В Виридоксин А
419
Глава 4
МЕРОТЕРПЕНОИДЫ
виридоксины 4.28, производимые грибом Meiharizium flavoviride, не
токсичны для растений, но относятся к очень сильным инсектицидам. У этих
метаболитов изопреноидный фрагмент сформировался в скелет саккулатана
(см. табл. 5).
Способ биосинтеза меротерпеноидов путем циклизации изопреноидной
цепи алкилированных ацетогенинов существует и в различных других
вариациях. В частности, ароматический предшественник может последовательно
атаковаться несколькими изопреноидными пирофосфатами, как это
характерно для растений рода Hipericum (зверобой), широко известных своими
лечебными свойствами. Часть антибактериальных и противогрибковых
компонентов зверобоев принадлежит к меротерпеноидам. Способ биосинтеза
чинезина 4.29 ясен из его формулы. Более сложный случай представляет
собой молекула гиперфорина 4.30. В ее образовании участвуют четыре изоп-
реноидных пирофосфата (схема 104, поз. А).
Другой случай многоэтапного биосинтеза меротерпеноида представлен
робустадиалем А 4.30. Это очень эффективное противомалярийное вещество,
присутствующее в листьях эвкалипта Eucaliptus robusta. Оно обещает быть
ценным для практики, так как воздействует на линии малярийного плазмо-
Схема 104
Биосинтез гиперфорина и робустадиаля
4.31 4.30
420

МЕРОТЕРПЕНОИДЫ
Глава 4
дня, не поддающиеся действию хинина*. Предполагают, что молекула робу-
стадиаля возникла путем реакции пренилированного ароматического диаль-
дегида 431 с монотерпеном камфеном 2.109, как показано на схеме 104,
поз. Б.
В рассмотренных до сих пор случаях полиацетатный компонент меро-
терпеноидов был представлен либо одноядерным фенолом (хиноном), либо
у-пироном. К таким веществам принадлежит большая часть известных
продуктов смешанного метаболизма. Тем не менее, и другие направления по-
ликетидного и шикиматного путей биосинтеза могут приводить к
конструированию меротерпеноидных молекул. Так, у монотерпенилмагнолола 4.32
из коры Magnolia officinalis ароматическая часть представлена неолигнаном,
а у ваделианина 4.33 — стильбеном.
Небольшая группа веществ смешанного метаболизма принадлежит к
нафталиновому ряду. Их представитель маринон 4.34 — антибиотик из
морских бактерий-актиномицетов. Сесквитерпеновая порция этой молекулы
относится к бисаболановому типу.
* См. далее в разд. 6.11.3.
Глава 5
НЕИЗОПРЕНОИДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ
АЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
Если на основании полученных до сих пор сведений разделить
полициклические природные вещества на ароматические и неароматические, то
можно видеть, что большинство последних представлено изопреноидами.
Однако существует еще разнородная и трудно классифицируемая группа
конденсированных алициклов, не принадлежащих к ним. Большая часть
таких веществ является продуктами поликетидного биосинтетического пути.
Как мы знаем из гл. 3, при построении конденсированных ароматических
молекул линейная цепь углеродных атомов из чередующихся метиленовых и
карбонильных звеньев претерпевает несколько актов альдольной циклоде-
гидратации. Другое направление метаболизма поликетидов состоит в том,
что кетонные группы растущей поликетидной цепи восстанавливаются до
гидроксильных. В результате дегидратации возникших таким образом алко-
голей в углеродной цепи могут генерироваться двойные связи и диеновые
группировки и создаваться условия для протекания внутримолекулярной
реакции Дильса—Альдера, что и приводит к конструированию
конденсированных карбоциклических систем.
Практически важными соединениями, относящимися к этой группе,
являются два родственных метаболита грибов Penicillium citrinum и P. brevicom-
pactum компактен 5.1 и мевинолин (ловастин) 5.2. Их ценность
обусловлена тем, что они очень сильные ингибиторы фермента ГМГ-КоА-редукта-
зы, восстанавливающего 3-гидроксиметилглутаровую кислоту до мевалоно-
вой. Видно (см. схему 1), что эта реакция лежит на биосинтетическом пути
образования изопентенилпирофосфата, а следовательно, всех терпеноидов,
стеринов и стероидов. В животном организме, особенно у млекопитающих,
она определяет скорость синтеза холестерина. Поэтому компактин и
мевинолин выступают как мощные гипохолестеринэмические агенты (см.
разд. 2.5.5). Введение в человеческий организм 50—150 мг этих веществ
вызывает 25%-ное снижение концентрации холестерина в сыворотке крови.
Не известны другие препараты, снижающие уровень этого стерина более
эффективно. Компактин используется для лечения атеросклероза и
предотвращения образования желчных камней, которые в большинстве своем
состоят из холестерина.
Хотя с первого взгляда молекулы компактина и мевинолина
напоминают собой изопреноидные структуры, ничего общего они с ними не имеют.
Биогенетическими предшественниками компактина и мевинолина служат
восстановленные поликетиды. Многие детали биосинтеза еще не выяснены,
но в общих чертах его можно представить схемой 105.
422

НЕИЗОПРЕНОИДНЫЕ АЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
Глава 5
Схема 105
Биосинтез компактина и мевинолина
Как видно из схемы, бициклический остов компактина строится в
результате внутримолекулярной реакции Дильса—Альдера. По такому же
принципу синтезируются многие другие биологически активные метаболиты
грибов и бактерий. Например, болезнь бурой пятнистости листьев картофеля и
томата вызывается грибком Altemaria solani, основным фитотоксином
которого выступает а-пирон соланапиронА 5.3, Похожее заболевание свеклы
индуцируется грибом Phoma betae, который выделяет набор токсичных
метаболитов бетаенонов. Аналогичные вещества продуцирует гриб Stemphylium
botriosum lycopersici. Наиболее активен из них стемфилиотоксин 5.4, который
вызывает некроз листьев томатов в концентрации 7,5 ■ 10~8 моль/л.
Аналог бетаенонов диплодиатоксин 5J служит причиной дипяодиоза.
Это заболевание часто цоражает рогатый скот в Южной Африке. Начинаясь
с обильного слюно- и слезотечения, болезнь заканчивается гибелью живот-
423
Глава 5
НЕИЗОПРЕНОИДНЫЕ АЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
СНО
МеС
;сн,он
5.5
CONHCH-CHMe,
I
со2н
5.6
ных от поражения почек и
желудочно-кишечного тракта. Отравление наступает
вследствие скармливания животным зерна,
зараженного грибком Diplodia maydis,
который продуцирует декалин 5.5 в качестве
микотоксина.
Среди метаболитов грибов встречаются также пергидроиндановые
токсины и антибиотики, такие как пептидоподобные производные коронафа-
циевой кислоты 5.6 или пиридиносодержащий кетон пульопон 5.7.
Индановая циклическая система также строится природой посредством
внутримолекулярной реакции Дильса—Альдера. Это можно наблюдать на
примере биосинтеза лепицидина 5.8 — очень сильного инсектицидного
вещества, производимого почвенным микроорганизмом Sachawspora spinosa. Его
предшественником выступает частично восстановленный поликетид 5.8.
Бициклическая гексагидроиндановая система рождается в результате диль-
сальдеровского циклоприсоединения, показанного стрелками на схеме 106.
Третий цикл образуется по механизму внутримолекулярного михаэлевского
присоединения или альдольной кондесации.
Схема 106
OR
Биосинтез лепицидина
OR
ОМе
ОМе
О 5.7
424

НЕИЗОПРЕНОИДНЫЕ АЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА Глава 5
В молекуле лепицидина имеется лактоннный одиннадцатизвенный
макроцикл. Подобных макроциклических лактонов немало среди метаболитов
рассматриваемого структурного типа.
Группа неизопреноидных соединений с конденсированнными
кольцами не ограничивается названными здесь немногими представителями.
Однако расширять данную главу за счет перечисления новых примеров вряд ли
целесообразно.
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ И ДРУГИЕ
АЗОТОСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА
Огромную и разнообразную группу природных соединений составляют
вещества, молекулы которых содержат атомы азота. Если это растительные
метаболиты и один или несколько азотных атомов имеют характер
основания, то их относят к алкалоидам. Такое определение сложилось
исторически, но оно не имеет четких границ. Так, например, азотосодержащие
неосновные соединения (амиды, лактамы и другие) обычно к алкалоидам не
относят. В то же время, как мы увидим далее, некоторые циклические
амиды традиционно рассматриваются как члены алкалоидного семейства.
Кроме растений, немало азотосодержащих метаболитов продуцируют
бактерии, грибы, беспозвоночные. К ним во многих случаях не применяют
название "алкалоид", но с точки зрения химической структуры и свойств,
эти вещества принципиально от алкалоидов не отличаются и их
целесообразно не разделять высокими классификационными барьерами. За пределы
понятия "алкалоид" выносят несколько типов азотистых гетероциклических
соединений, таких как нуклеиновые основания и многие коферменты. Эти
вещества играют чрезвычайно важную роль в устройстве и
функционировании биохимической машины жизни. Они присутствуют в любых организмах
и выполняют в них одинаковые биологические функции. В этой главе
уделено внимание всем типам природных азотистых соединений.
У большинства алкалоидов атомы азота входят в состав гетероциклов,
поэтому классификация природных азотистых оснований основана на
химической структуре гетероциклического остова молекулы.
Пути биосинтеза алкалоидов разнообразны и часто сложны и
многоступенчаты. Тем не менее, существуют некоторые общие принципы, знать
которые весьма полезно для ориентации в необозримом, на первый взгляд,
море биохимических процессов, обеспечивающих синтез живой материей
многих тысяч разнообразных азотистых оснований, которые известны
современной химии природных соединений. Й прежде чем углубляться в эту
сложную область, полезно с такими принципами ознакомиться.
6.1. Основные принципы биосинтеза
азотосодержащих вторичных метаболитов
Предшественниками большей части, но не всех, алкалоидов и
азотосодержащих антибиотиков являются аминокислоты. При этом молекула
аминокислоты обычно приносит с собой атом азота. Наибольшую роль в
биосинтезе азотистых оснований играют ароматические, гетероциклические,
дикарбоновые кислоты и диаминокислоты:
426

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
С°2Н ^^ ^\ ^СО,Н К1 ^\ /СО,Н
N' ^С02Н
I I н
н н
R = H Фенилаланин Триптофан Гистидин Пролин
R = Me Тирозин
Н02С—СН2—СН—С02Н Н02С—СН2~СН2—CH~~C02H H2N—(CH2)4--CH—С02Н
NH2 NH2 NH2
Аспарагиновая кислота Глутаминовая кислота Лизин
H2N
\Ъ—NH—(СН2)3—СН—C02H H2N—(СН2)3—СН—С02Н
HN I I
NH2 NH2
Аргинин Орнитин
Кроме аминокислот, в построении углеродного скелета принимают
участие метаболиты, возникшие на других магистральных биосинтетических
путях: шикиматном, ацетатном, мевалонатном. Из многих биохимических
реакций, происходящих при биосинтезе алкалоидных молекул, наиболее
часты следующие:
а — декарбоксилирование аминокислот
-СО,
r_Ch_C02H 2-*- R-CHsNB,,
NH2
б — дезаминирование аминокислот
R—CH-C02H -!2^ R—С-СОгН ^*^ R-C-C02H,
NH2 NH 0
в — окислительное декарбоксилирование аминокислот
r-CH-COsH »- [R-COC02H] *- R-CHO,
NH
г — образование азометинов
R-*JH2 + [CHjOJ ► R—NH-CH2OH "*~>» R—N=CH2,
-H20
VN»* Ч*Чо2н \^
H
427
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
д — реакции азометинов с СН-кислотами
/ !
R—N=C + Н—С—
\ I
1 !
R—NH—С—G—,
I I
е —реакции циклизации (Пиктэ—Шпенглера)
^T\N
н 1!
" СН—R
ж— реакции одноэлектронного окислительного сочетания
,ОН
Большое значение в биосинтезе алкалоидов имеют также процессы гид-
роксилирования, гидратации-дегидратации, N- и О-метилирования.
6.2. Ациклические основания
Органические основания, азотный атом которых не входит в состав
какого-либо гетероцикла, относят к типу ациклических алкалоидов или про-
тоалкалоидов.
Простые алкиламины — от метиламина до высших аминов — обычные
ингредиенты морских водорослей, простейших и беспозвоночных.
Встречаются они также в грибах, лишайниках и цветковых растениях. Их биосинтез
осуществляется по двум биохимическим реакциям: декарбоксилирование
аминокислот (реакция а) и аминирование альдегидов, возникающих в
результате процесса в (разд. 6.1). Аминокислоты с дополнительными
функциональными группами дают полифункциональные амины. Дальнейшие
биохимические превращения приводят к различным производным: амидам,
третичным основаниям, четвертичным аммониевым солям, N-оксидам и др.
Четвертичные соли аминокислот называют бетаинами. Этот термин
произошел от латинского названия свеклы Beta vulgaris, из которой впервые
был выделен простейший и самый распространенный глицин-бетаин 6.1.
Бетаины в больших количествах содержатся в галофитных* растениях. Счи-
Галофиты — растения, способные расти на сильно засоленных почвах.
428

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
ОН ОН
© 0 © I I 0 © ©
Me3N-CH2C02 Me3N—CH2CH-CH-CH-C02 CH3C02CH2CH2NMe3 ■ X^
6.1 6.2 6.3
тают, что их функция состоит в уравновешивании осмотического давления,
создаваемого избыточной концентрацией хлористого натрия и других
неорганических солей, всасываемых растением. Природные бетаины могут иметь
и более сложное строение, как, например, антоплейрин 6.2. Это вещество
находится в коже морского анемона Anthopleura elegantissima и, выделяясь в
окружающую среду при повреждении хищниками, служит сигналом
тревоги для сородичей.
Большое распространение в природе имеют аминоспирт холин и его
сложный эфир ацетилхолин 6.3. Последнее вещество является важнейшим
метаболитом животных, обеспечивающим деятельность нервной системы. Он
образуется в окончаниях нервных клеток, называемых холинэргическими
нейронами, и функционирует как медиатор нервного возбуждения. Так называют
вещества, выделение которых в нервных окончаниях вызывает передачу
электрического сигнала на соседний нейрон или на мышцу и другой иннервиру-
емый орган. В основном, ацетилхолин участвует в передаче сигнала от
спинного или головного мозга скелетным мышцам, тем самым обеспечивая
произвольные движения тела. Кроме того, он причастен к некоторым
непроизвольным мышечным реакциям: понижает кровяное давление, замедляет
сердечный ритм, интенсифицирует работу желудочно-кишечного тракта.
До недавнего времени ацетилхолин считался специфическим
метаболитом мира животных. Однако на самом деле и холин, и его ацетильное
производное 6.3 широко распространены в самых разнообразных растениях. В
частности, ацетилхолин присутствует в стрекательных клетках крапивы.
Именно он, совместно с гистамином и серотонином*, вызывает болевую
реакцию и ожог на коже при соприкосновении с растением.
Холин входит в состав молекул фосфолипидов и в этом качестве имеет
большое значение для функционирования живой материи во всех ее
формах, так как фосфолипиды — непременная и важная часть всех клеточных
мембран. Этаноламинная группировка фигурирует как фрагмент многих других
физиологически активных и биологически важных природных соединений.
Встречаются разнообразные ацильные производные этаноламина. Например,
из мозга свиньи выделен арахидонилэтаноламид (анандамид 6.4).
Интересно, что это вещество проявляет свойства антагониста тетрагидроканнаби-
диола (разд. 3.6.2.1) — наркотического вещества из гашиша.
В других случаях этаноламинный фрагмент находится в составе длинно-
цепных молекул, выполняя функцию гидрофильной "головки". Из таких
соединений,всеобщее распространение имеет сфинганин (сфингозин 6.5) —
составная часть молекул сфинголипидов. Несколько длинноцепных этанол-
аминов выделено из морских губок. Они несут две полярные группировки
на концах молекулы, как это имеет место у леуцетамолаА 6.6.
Большое значение как биологически активные природные вещества
имеют алкилароматические амины. Они образуются в результате декарбок-
* О серотонине и гистамине см. разд. 6.10.3 и 6.12.1 соответственно.
429
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
==xsS(X\x'^ /\/СН20Н НОСНг—СН—СН-СН=СН—С13Н2
С5Н11 u
6.4
NH2 ОН
6.5
силирования ароматических аминокислот фенилаланина, тирозина или ди-
гидроксифенилаланина. Из них адреналин 6.7 и норадреналин 6.8 известны
как гормоны млекопитающих. Первый вырабатывается в мозговом слое
надпочечников, т.е. в той же железе внутренней секреции, которая служит
местом биосинтеза кортикостероидов (разд. 2.9.2.4). Надпочечники человека
весят всего около 10 г. В них содержится примерно 0,5 мг адреналина.
Некоторое дополнительное количество его хранится в нервных окончаниях. Ами-
ноалкоголь 6.7 обладает свойством расширять кровеносные сосуды и моби-
лизовывать запасы глюкозы, хранящиеся в виде полимера гликогена в
печени. Адреналин называют гормоном стресса. Действительно, в опасных
ситуациях под влиянием сигналов нервной системы в кровь выбрасывается
увеличенное количество амина 6.7. Под его влиянием мгновенно
расширяются сосуды, что усиливает приток крови к мышцам, их снабжение
кислородом и энергетическим материалом — глюкозой. Другими словами,
происходит мобилизация резервов организма для противостояния опасности,
усиливаются его потенции спасаться бегством, вступать в борьбу и т.п. Кроме
того, адреналин возбуждает нейроны головного мозга, ответственные за
двигательную активность и агрессивное поведение.
Адреналин относится к группе физиологически активных веществ,
именуемых катехо л аминами, т.е. аминами, производными катехина. Катехолами-
ны животных играют важную роль в функционировании нервной системы,
являясь медиаторами дофаминэргических* нейронов. Медиаторные
функции арилэтиламины 68 и 69 исполняют как в периферической, так и в
центральной нервной системах. От метаболизма их зависит
психоэмоциональное состояние человека. При стойких нарушениях их обмена развиваются
нервнопсихические заболевания: неврозы, нервные депрессии, мании,
шизофрения и др.
ОН
NHR
H0Ys!rV'4si fy^Y^ Y^Y^l
НО^^ т2 W NH2 Me0AJ NH2
6.9
6.10
OMe 6.11
Катехоламин 6.9 называют дофамином.
430

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Для того, чтобы низкомолекулярное соединение проявило какой-либо
физиологический эффект, оно должно быть способным взаимодействовать
с рецептором.
Под последним понимают клеточную высокомолекулярную структуру,
имеющую специфически повышенное сродство к определенному
химическому соединению, которое должно подходить к рецептору своими
пространственными и электронными характеристиками, как ключ к замку.
Адсорбция низкомолекулярного вешества служит химическим сигналом,
побуждающим рецептор изменять свои свойства, что в конце концов реализуется
как определенный физиологический эффект. Например, рецептором может
быть фермент, находящийся в неактивном состоянии. После
взаимодействия с низкомолекулярным эффектором фермент приобретает способность
катализировать определенную биохимическую реакцию. С этой точки зрения
катехоламины являются эндогенными эффекторами нервной системы и
имеют в ней свои рецепторные структуры.
Рецепторы могут быть легко обмануты. Если какое-либо экзогенное
вещество по химической структуре близко к эндогенному эффектору, оно
может быть адсорбировано рецепторной молекулой. Результат при этом
бывает двоякий. Изредка эндогенный агент способен активировать рецептор,
подобно его естественному активатору. В таком случае его называют синер-
гиетом. Но чаще химический аналог, адсорбируясь на рецепторе, не
вызывает ответной реакции, а лишь занимает место и блокирует доступ для
естественного метаболита и тем самым препятствует формированию
нормального физиологического эффекта. В этом случае используют термин
"антиметаболит".
Известно много антиметаболитов и синергистов катехоламинов. Они важны
для практики, так как одни из них используются как лекарства при
заболеваниях нервной системы, а другие могут быть причиной психических
расстройств. Так, достаточно длинна история применения эфедрина 6.10,
алкалоида из растений рода Ephedra. Как лекарственный препарат эфедрин
применяется главным образом при лечении астмы, так как расслабляет гладкую
мускулатуру и тем самым устраняет спазмы бронхов, происходящие во время
приступов астматического удушья. Находит применение аминоспирт 6.10
также при лечении аллергий и как средство, возбуждающее нервную систему.
Кроме того, он расширяет зрачок, чем пользуются в глазной практике.
Эфедрин также обладает свойством усиливать сократительную
способность скелетных мышц и повышать физическую работоспособность. На этом
основано применение его (а также некоторых синтетических производных
фенилэтиламина) как допинга. Допингами называют вещества, прием
которых усиливает на короткое время мышечную деятельность. Поэтому,
например, спортсмен, употребивший допинг, может показать более высокий
результат. Однако использование допингов не только искажает истинные
спортивные возможности, но имеет неблагоприятные долгосрочные
последствия для организма. В связи с этим применение эфедрина и других
подобных веществ строго запрещено правилами спортивных состязаний.
Совсем другими свойствами обладает мескалин 6.11. Его можно
охарактеризовать как галлюциноген (разд. 2.3.4.2). У человека он вызывает психозы,
сопровождающиеся галлюцинациями. При оральном приеме 100—150 мг мес-
калина симптомы его действия проявляются через 2 ч и длятся 5—36 ч. Сна-
431
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
чала наступает оцепенение, головокружение, тошнота и рвота. Затем
возникает состояние приятного опьянения, сопровождающееся связными
цветными видениями со звуками и запахами, а также вкусовыми ощущениями.
Мескалин — алкалоид южно-американского кактуса Lophophora williamsii.
Настой из высушенных верхушек этого растения уже 2000 лет используется
индейским население Мексики для опьянения, а также в религиозных
церемониях. До сих пор существует большое число приверженцев видоизмененного
и смешавшегося с элементами христианства культа лофофоры (пейоты),
при котором, употребляя во время религиозной церемонии растительный
мескалиносодержащий материал, верующие доводят себя до состояния
религиозного экстаза.
К производным фенилэтиламина относится и широко применяемый
антибиотик левомицетин 6.12, который известен также под названиями хлорамфе-
никола и хлоромицетина. Молекула его интересна тем, что содержит
одновременно две редко встречающиеся в природе функциональные группы: дихлор-
метильную и нитрогруппу. Впервые вещество 6.12 было выделено из
бактерий Streptomyces venezuleae в 1948 г. Сейчас весь используемый хлоромицетин
получают путем химического синтеза. В его молекуле имеются два
асимметрических атома. Природный продукт имеет D(—)трео-конфигурацию,
синтетический представляет собой смесь рацематов. Она в два раза менее активна,
чем природное вещество. Антибиотик применяют для лечения многих
инфекционных болезней. Особенно эффективен он при брюшном и сыпном тифе.
В природе встречается немало других циклических соединений,
несущих атом азота в боковой алифатической цепи. Они не образуют больших
структурных групп, но некоторые представляют интерес для практики и
теории. Так, например в грибах-мухоморах (Amanita muscarica) содержится
четвертичное основание мускарин 6.13. Этому веществу было уделено очень
много внимания в истории химии природных соединений. Несмотря на
простоту химического строения, доказательство его структуры заняло 150 лет.
Это объясняется, главным образом, трудностью получения солей 6.13 в
чистом виде и крайней лабильностью загрязненного препарата.
Усилия по исследованию мускарина стимулировались его сильным
действием на вегетативную нервную систему, в частности, на нервные
окончания, управляющие деятельностью гладкой мускулатуры. При отравлении
мускарином наблюдается сужение зрачков, обильное выделение слюны и
пота, понос, замедление пульса и падение кровяного давления.
Практического применения алкалоид 6.13 не нашел, но сыграл важную роль в науке
при выяснении механизмов нервной регуляции.
ОН
ON^^ NHCOCHCI2 Me°,,xo "CH2NMe3 N""S V"
6.12 6.13 6.15 6.16
SCONH2
SCONH2
MeO-s4^\.CH2NH.
<^J о 6.14
HO
432

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Примечательная группа вешеств (капсаиииноидов) входит в состав
жгучего перца и обусловливает его раздражающие свойства. По химической
структуре это ацилированные бензиламины. В сложной смеси,
насчитывающей более двадцати ингредиентов, обычно преобладает капсаицин 6.14. В
огородном перце Capsium annuum содержание капсаициноидов достигает
0,4—0,8 %. Амид 6.14 раздражает кожные покровы, глаза и дыхательные пути,
если его содержание в воздухе или воде достигает 0,004 мг/л, а жгучий вкус
ощущается при концентрации 0,003 %.
Интересный, содержащий серу алкалоид нереистоксин 6.15 выделен из
морского червя Lumbriconereis heteropoda. Было замечено, что мухи,
садящиеся на труп выброшенного на берег животного, погибают. Это наблюдение,
в конце концов, привело к выделению очень сильного инсектицида,
которым оказался дисульфид 6.15. Синтетический аналог его 6.76 под названием
падан нашел широкое практическое применение для борьбы с вредными
насекомыми.
6.2.1. Пептидные алкалоиды
Фрагмент фенилэтиламина входит также в состав молекул довольно
большой группы растительных оснований (около сотни представителей),
именуемых пептидными алкалоидами. Особенность их состоит в том, что в
боковой цепи фенилэтиламина здесь имеется двойная связь и она
формирует функциональную группу енамина. Пептидные алкалоиды относятся к
йнсй-соединениям (см. разд. 3.2), в которых макроцикл образован остатками
аминокислот, связанных пептидной связью. В этом семействе веществ
различают три структурных типа: два мета-анса и один пара-анса. Первые два
могут иметь 13- или 15-звенные кольца.
По обозначениям первоначально выделенных представителей этим
структурным типам даны собственные названия. Тринадцатизвенные мета-анса-
алкалоиды относят к типу зизифина 6.17, а пятнадцатичленные — к типу
мукронина 6.18. Ляря-яиса-соединения с четырнадцатизвенным
макроциклом составляют семейство франгуланина 6.19. Известны также
ациклические аналоги, содержащие фрагмент стириламина.
^гч^ОМе
^S
HN
/-Bu-
О NH2
6.17
•CH(Me)Et
ОН
"*"Y 0Н
6.18 CH2Ph o^NH ^ "°H
HO^^r\ ^^.NH,
N~CH(Me)Et
JL/HN^O
R-/
•°-w-^
R2COHN—\
VHN"
6.19 °
HN
XT4
OH
6.20
433
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Пептидные алкалоиды выделены из многих растений семейств Celastra-
ceae, Rhamnaceae, Rubiaceae, Sterculaceae и других, произрастающих в
Центральной Европе. Они обладают ионофорными свойствами (см. разд. 1.10) и,
вероятно, участвуют в регуляции проницаемости клеточных мембран для
неорганических катионов.
Интересные соединения, примыкающие к пептидным алкалоидам по
своей химической структуре, обнаружены у морских беспозвоночных — асцидий.
Так, Ascidia nigra содержит ярко-желтый кровяной пигмент тунихром 6.20.
Его функция заключается в извлечении из воды и концентрировании в теле
животного ванадиевых ионов, необходимых для функционирования ферментов.
Интересно, что тунихром не только образует прочные комплексы с
ванадием, но и восстанавливает его до катионов V3+ и V4+. Известно, что сами по
себе ионы трех- и четырехвалентного ванадия в нейтральной среде,
соответствующей рН жидкостей организма, существовать не могут. Будучи же
связанными с тунихромом, они удерживаются в низковалентном состоянии.
Название "пептидные алкалоиды" закрепилось за аминокислотными
производными фенилэтенамина. В природе существует великое множество
других сравнительно низкомолекулярных пептидов как линейного, так и
циклического строения. Часть из них построена из обычных белковых
аминокислот, другие включают уникальные фрагменты. Однако такие вещества
принято выделять в отдельный раздел науки, примыкающий к химии
белков. К алкалоидам их не причисляют.
6.2.2. Полиамины и полиамнновые алкалоиды
Все живые организмы от бактерий до млекопитающих содержат в
своем химическом составе алифатические амины путресцин 6.21, кадаверин
6.22, спермидин 6.23 и спермин 6.24. Эти вещества давно привлекли к себе
внимание науки. Кристаллы спермина были описаны в сперме человека еще
в 1677 г. Метаболиты 6.21—6.24 носят общее название полиаминов и играют
важную, но до конца не понятую роль в регуляции клеточного деления. В
частности, их обмен нарушается при злокачественном росте. В растительных
тканях биосинтез полиаминов усиливается при дефиците калия.
Биогенетическим предшественником их служит аминокислота аргинин, которая
сначала превращается в орнитин 6.25, а затем под действием фермента орни-
H2N—(CH2)3—NH2 H2N~(CH2)4—NH2 H2N
6.21 6.22
HoN.
6.24 н
NH NH,
II I
*NH2 H2N—C-NH-(CH2)3—CH-C02H
Аргинин
NH2
I
H2N—(CH2)3—CH—C02H H2N'
6.25
H 6.26 н
434

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
PrCOHN
Me,N.
I
COR
NMe,
6.27 R = C15H31 6.28 R = -CH=CH-C13H27
NH2
тиндекарбоксилазы — в диамин 6.22. В морских организмах, особенно в
голотуриях, находят и более длинноцепные полиамины, подобные амино-
пропилканаваламину 6.26.
Кроме повсеместно присутствующих аминосоединений 6.21—6.24,
некоторые растения синтезируют полиаминовые алкалоиды, представляющие
собой ацилированные и алкилированные производные полиаминов.
Отталкиваясь от особенностей химического строения, их можно подразделить на
три структурных типа. К первому принадлежат нециклические ацильные и
алкильные производные, из которых значительное внимание было уделено
выделенным из некоторых видов пасленовых (Solanaceae) солапальмитину
6.27 и солапальмитенину 6.28. Они обладают достаточно высокой цитоток-
сической и противоопухолевой активностью, но, к сожалению,
повреждают почки, что исключает их практическое применение. Ацилированные
полиамины вырабатываются также в ядосекретирующих железах некоторых
насекомых. Например нейротоксический компонент осиного яда 5-филлан-
тотоксин имеет химическую структуру 6.29.
Спермидин и спермин, ацилированные непредельными кислотами, дают
начало другому структурному типу полиаминовых алкалоидов. Он
характеризуется тем, что из ацильных производных благодаря внутримолекулярной
реакции Михаэля и другим способам присоединения по двойной связи
образуются гетероциклические структуры. Например, превращение 6.30-» 6.31
лежит в основе биосинтеза алкалоида хвощей палюстрина и ингредиента
конопли каннабисативена:
cat
6.30
R = Et папюстрин
R^CHODhOCgH^
каннабиеативен
6.31
В листьях растения НотаГшт pronyense содержатся производные
спермина, например, хопромин 6.32, в образовании которых принимают
участие две молекулы а,(3-ненасыщенной кислоты. В этом же растении
находятся аналоги, подобные хомалину 6.33, образованные с участием кислоты
коричной. В случае гидроксилированных коричных кислот возникают
дополнительные биосинтетические возможности, обусловленные
взаимодействием между собой двух ароматических колец. Одну из таких возможностей
иллюстрирует биосинтез алкалоида лунарина 6.34. Здесь в результате двух
внутримолекулярных реакций одноэлектронного окислительного сочетания
возникает бензофурановый гетероцикл.
435
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Me.
СН1
6.32
гл
•Ме
СгН,
Ме^
6.33
NvO/\]
N—Н
С участием циннаматов строятся также молекулы полиаминовых
алкалоидов третьего структурного типа. К нему относятся мостиковые макро-
циклические соединения, такие как эфедранин 6.35 из корней эфедры или
хенорин 6.36 из Chaenorium minus.
К производным полиаминов принадлежит еще один тип интересных по
функции природных соединений, именуемых сидерофорами. Так называют
метаболиты, способные образовывать прочные комплексы с ионами железа.
Последнее абсолютно необходимо всем живым организмам, так как ион
Fe2+ входит в состав ключевых ферментов основного метаболизма. Функция
„ '(CH2)3-NH
О 0=1
NH
6.36
R=ОН—агробактин; R = Н — парабактин
ноД н
Аэробактин о 1И £0,Н
436

АЛКАЛОИДЫ Глава 6
сидерофоров заключается в извлечении железа из окружающей среды,
доставке его в клетки и вовлечении в метаболические процессы. Сидерофоры
у разных форм жизни имеют разное химическое строение. Полиаминовые
производные характерны для бактерий. Они бывают линейные, такие как
парабактин и агробактин 6.37, или циклические, как гидроксамат бисукабе-
рин 6.38, найденный в морской бактерии Alteromonas haloplanetis.
Функциональная группа гидроксамовой кислоты, как основной комплексообразую-
щий центр, присутствует еще у одной представительной группы
бактериальных сидерофоров — производных лимонной кислоты. Формула аэробак-
тина дает представление о химической структуре этих улавливателей
железных ионов.
6.3. Азотосодержащие соединения с малыми циклами.
Производные азета
У большинства природных оснований азотный атом , входит в состав
гетероцикла. Трехзвенный член гетероциклического ряда — азиридин —
встречается изредка как фрагмент более сложных молекул. Отдельного
классификационного типа природные азиридины не образуют*. Наименьший цикл,
дериваты которого можно выделить в отдельную группу — четырехзвенный
азет. Простое его производное азетидин-2-карбоновая кислота 6.39,
найдена во многих растениях. Выяснен способ ее биосинтеза из аминокислоты
метионина по схеме
MeS^ ^\ ^C02H E
СО,Н
NH
6.39 Е — фермент
Фрагмент аминокислоты 6.39 входит и в состав более сложных
молекул, в частности растительных сидерофоров или фитосидерофоров (см.
предыдущий разд.). Один из них был открыт в ходе изучения наследственной
болезни томатов с нарушенным основным метаболизмом. При этом
заболевании листья производят очень мало хлорофилла, растения
характеризуются замедленным ростом и не образуют генеративных органов. Смачивание
листовой поверхности соком здоровых экземпляров устраняет
патологические признаки. Поэтому предположили, что в нормальных растениях
присутствует некий "фактор нормализации", а больные утратили способность
синтезировать его. Фактор был выделен в чистом виде из табака {Nicotiana
tabacum) и идентифицирован как фитосидерофор никотианамин 6.40.
Вероятно, сидерофоры имеются во всех растениях. Во всяком случае азетидин
6.40 обнаружен во многих видах, а свекла и люцерна особенно богаты им.
Часто встречается также аналог никотианамина мугинеевая кислота 6.41.
* Все же изредка находят такие соединения как бактериальный метаболит азириномицин
или дисидазирин из губок.
A %C02H C13H27--u N сом
Me—&Л>*% Азириномицин \\ (( N^w2' Дисидазирин
437
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
С02Н С02Н
НО,С
! I H02Q
N^^^T4 hT^'T" NH2
I H
H
6.40
rjnr
RCOHNv/ rcoHN H
A
СГ S03H 0'
6.42 6.43
C02H C02H
6.41
Очень большое значение для медицинской практики приобрели
антибиотики, содержащие фрагмент р-лактама (р-лактамные антибиотики).
Простейшие из них монобактамы 6.42 и нокардицины 6.43 принадлежат к
производным азетидинона. Другие члены этого семейства имеют бицикличе-
ское строение. Особое место среди р-лактамных антибиотиков занимают
пенициллины 6.44. Еще в 1870 г. было' замечено, что вблизи зараженных
плесенью Penicillium участков питательной среды не развиваются колонии
микроорганизмов. Однако прошло почти 60 лет, прежде чем английский
ученый Александер Флеминг показал, что плесень выделяет в окружающее
пространство водорастворимые вещества, которые служат причиной гибели
растущих колоний стафилококков. Флеминг считается первооткрывателем
пенициллинов. Однако мысль о клиническом применении антибиотиков и
первые попытки их использования для лечения инфекций относятся лишь к
1941 г. Химическая структура пенициллина 6.44 установлена в 1945 г.
Примерно с этого же времени началась клиническая история пенициллинов.
Таким образом, для признания ценности этих веществ понадобилось более
70 лет. Но обнаруженные лечебные свойства были столь важны, что
открыли собой новую эру в медицине. С помощью пенициллина стало возможным
бороться с большим числом инфекционных заболеваний, причиняемых так
называемыми грам-положительными микроорганизмами. К этой группе
бактерий относятся, в частности, стафилококки, а многие стафилококковые
инфекции ранее считались неизлечимыми. Успехи клинического
применения пенициллина вызвали взрывообразное возникновение и становление
науки об антибиотиках, которая динамично развивается и в настоящее
время. За короткое время были открыты и изучены сотни метаболитов
микроорганизмов, способных подавлять рост бактерий. Со многими из них уже
состоялось знакомство в предыдущих разделах.
Что же касается конкретно р-лактамных антибиотиков, то, кроме азе-
тидинонов 6.42 и 6.43, известны пять типов бициклических молекул,
отличающихся друг от друга строением второго цикла. Их молекулярные остовы,
которым даны тривиальные названия, приведены в табл. 24.
Таким образом, пенициллины относятся к производным пенама.
Биогенетически они происходят из дипептида цистинил-валина, в котором
аминогруппа цистина может быть ацилирована различными аминокислотами,
главным образом, а-аминоадипиновой. Существует множество
пенициллинов, отличающихся друг от друга природой радикала R в формуле 6.44. В
практике одно время наибольшее распространение получили бензилпени-
438

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Таблица 25
Типы бициклических структур р-лактамных антибиотиков
Гетероциклический
остов
fO
А>
Название ]
Пенам
Карбапенам
Клавам
Гетероциклический
остов
fO
J-L)
Название
Тиацефам
Оксацефам
циллин (R = CH2C6H5) и ампициллин (R = CH(NH2)C6H5). Разнообразные
аналоги пенициллинового ряда получают, добавляя в питательную среду
для выращивания плесени различные кислоты. Они включаются
ферментами гриба в состав заместителя R—СО—.
Что же касается механизма биосинтеза пенамовых антибиотиков, то
его детали не выяснены до сих пор. Известно только, что первичным
субстратом служит трипептид а-аминоадипоил-цистинил-валин 6.45.
Образующийся из него антибиотик 6.44 [R = H02CCH(NH2)CH2CH2CH2-], носит
название изопенициллина N. Ключевой фермент биосинтеза изопеницил-
лин-1Ч-синтаза осуществляет сложный химический процесс,
завершающийся циклизацией, которой предшествует удаление четырех атомов водорода,
отмеченных звездочками в формуле 6.45. Установлено также, что в качестве
промежуточного метаболита образуется моноциклический р-лактам 6.46, как
это показано на схеме 107.
Схема 107
Основные этапы биосинтеза пенициллинов и цефа юепоринов
i н-
© ы Зг—ЧН* RCO-HN. .SH
Н СОР О 0^khi L,Me
Me
О" N*
6.45 Н" C02H
лл
6.46
Me
RCO-HN
Jr-H
О
U*
RCO-HN
C05H
о Т <
6.44
6.47
СН2ОАс
СО,Н
439
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Во всех упомянутых в табл. 24 типах Р-лактамов имеются практически
используемые антибиотики. Второй по важности за пенициллинами следует
группа тиацефама. Родоначальником ее выступает цефалоспорин 6.47
(R = H02CCH(NH2)CH2CH2CH2—). Он принадлежит к целому семейству
веществ, вырабатываемых плесенями Cephalosporium. Биологическая активность
цефалоспоринов подобна таковой пенициллинов. Так же широко их
использование. Эти два типа веществ сыграли и продолжают играть выдающуюся
роль в медицине. Однако их эффективность снижается тем, что бактерии
становятся быстро нечувствительными к действию антибиотиков.
Устойчивые формы организмов с большой скоростью распространяются по всему
земному шару. В результате этого массово применяемые препараты через
промежуток времени, исчисляемый десятками лет, становятся мало
эффективными. Идет постоянное соревнование между учеными, ищущими новые
антибиотические вещества, и бактериями, быстро приспосабливающимися
ко всему, что придумывает против них наука.
Для бактерицидного действия бициклических р-лактамов
определяющее значение имеет наличие азетидинонового кольца. Приобретение
бактериями устойчивости к их действию объясняется, главным образом, тем,
что микроорганизмы обладают способностью производить ферменты р-лак-
тамазы, которые расщепляют Р-лактамный цикл. Выживают и
распространяются те линии бактерий, которые в ответ на антибиотик способны
отвечать массированным биосинтезом фермента, полностью нейтрализующего
действие р-лактама. Синтез новых аналогов помогает до некоторой степени
бороться с устойчивостью бактерий. Так, например, полусинтетический це-
фалоспориновый дериват 6.48, получивший название цефотаксим,
практически не подвержен действию расщепляющих ферментов.
В последнее время обнаружены природные ингибиторы Р-лактамаз. Это
производные клавама и карбапенама: клавулановая кислота 6.49, тиенами-
цин 6.50 и аспареномицин 6.51. Указанные антибиотики не только
нейтрализуют действие расщепляющих ферментов, но и обладают собственной
мощной антибактериальной активностью по отношению ко многим
болезнетворным микроорганизмам. В этом плане наиболее силен карбапенем 6.50.
Недостатком его является легкий гидролиз ферментами почек. Из-за этого трудно
создать в организме концентрацию антибиотика, достаточную для
подавления жизнедеятельности бактерий. Природные ингибиторы лактамаз имеют-
ho2V^yL^ ^J-Л
NH, О /У-П^ЛК NOMe L-l
О у СН2ОАс о J C02OCONH2
6.47 СОгН 6.48 С02Н
ДХ" -for* -W;
NH,
О
есчн
со,н
6.49 6.50 2 6.51 С09Н
440

АЛКАЛОИДЫ Глава 6
ся и среди производных пенама — ближайших родственни- О
ков пенициллина- Формулой 6.52 обозначена структура
одного из таких веществ — антибиотика Ro 15-1 903.
Для биологической активности бициклических (3-лак-
тамов очень важна стереохимия молекулы. Все упомянутые
выше бактерицидные антибиотики обладают R-конфигура-
цией в месте сочленения циклов. Клавамовый метаболит
клаваланин 6.53 отличается от них тем, что имеет S-конфигурапию. Он не
проявляет противомикробной активности и не ингибирует биосинтез
бактериальной стенки, как это присуще всем другим описанным здесь
веществам.
Из истинно природных (3-лактамных антибиотиков непосредственное
применение в медицинской практике находят только два: бензилпеницил-
лин и клавулановая кислота. Все другие препараты этого типа имеют
искусственное происхождение. Их получают двумя принципиально разными спо-
0 6.53 6.54 ° Т |
С02Н Н
собами. Уже говорилось, что добавляя неприродные кислоты к
ферментационной среде Penicillium и других грибов, заставляют плесени
синтезировать разнообразные ацильные дериваты пенама и цефама. Второй путь
состоит в глубокой химической модификации доступных природных (3-лакта-
мов. Так, очень эффективный антибиотик латамоксеф (моксолактам 6.54)
производят из пенициллина синтетической последовательностью,
включающей два десятка стадий.
6.4. Производные пиррола
Азотосодержащие пятичленные гетероциклические соединения
(производные пиррола) играют очень важную роль в живой природе. Они
участвуют в таких фундаментальных биохимических процессах, как фиксация
углекислоты растениями, перенос кислорода кровью, клеточное дыхание и
многие другие. В эти процессы, происходящие повсеместно, вовлечены
сложные тетрапиррольные метаболиты. Что же касается простых дериватов
пиррола, то они встречаются относительно редко. При этом наземные
растения, вероятно, наиболее бедны ими. Ацетилпиррол 6.55 обнаружен в
черном чае, жареном кофе и какао, табаке, хмеле. Надо полагать, что это не
природное соединение, а артефакт, образовавшийся при обработке
растительного материала. Однако относительно альдегида 6.56 можно с
уверенность сказать, что это истинный вторичный метаболит гороха (Pisum sativum),
так как у него имеется вполне определенная физиологическая функция,
заключающаяся в регуляции деления растительных клеток. Не вызывает
сомнения также нативность брунфельсамидина 6.57, который выделен как
алкалоид южно-американского дерева Brunfeldia grandiflora.
жк
441
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
^З^Ме Н0Н2сДЛсН0 ff-^Ш, Н0Н*С>_^
6.55 6.56 V_o I 6.57 | 6.58
н Н
Более часто простые пирролы фигурируют во вторичном метаболизме
грибов и бактерий, особенно обитающих в морской воде. Здесь много
внимания уделялось соединениям, обладающим антибиотическими свойствами.
Один из наиболее простых антибиотиков грибкового происхождения — вер-
рукаринЕ — имеет химическое строение 6.58.
Для морских бактерий характерны галоидированные пирролы, такие
как тетрабромпиррол 6.59 и пентабромсеудилин 6.60. Последние два
вещества оказывают сильное антибактериальное действие. Они подавляют рост
многих видов бактерий в концентрации 10~3 мкг/мл, что сильнее любого из
широко применяемых медицинских препаратов. Галоидосодержащие
пирролы синтезируются не только морскими организмами, но и микробами,
обитающими в других экологических нишах. Здесь обращает на себя
внимание ряд структурно родственных бактерицидных веществ, начинающийся
пирролнитрином 6.61.
У морских беспозвоночных и грибов встречаются алкилированные
пирролы, не имеющие свойств антибиотиков. Так, в составе кораллов и губок
найдены альдегиды и кислоты с общей формулой 6.62, а грибы Wallemia
sebi, заселяющие пчелиные соты, синтезируют ярко-оранжевые пигменты,
такие как валлемияА 6.63.
Из простых пиррольных метаболитов животного мира следует отметить
метиловый эфир 4-метилпиррил-2-карбоновой кислоты 6.64. У муравьев-
листорезов он служит следовым феромоном, котцрым они метят путь к
источнику пищи. Здесь мы встречаемся с примером феноменальной
чувствительности к веществу. Муравьи улавливают след при концентрации
феромона 10~12 мг/см. Это значит, что 0,33 мг эфира 6.64 достаточно, чтобы
пометить чувствительную для муравьев дорогу по всему экватору земного шара.
Биогенетическое происхождение упомянутых пиррольных соединений
разнообразно и большей частью неизвестно. Вероятно, некоторые из них
образуются путем расщепления более сложных веществ. Например, экспе-
Вг^ мг
Br^O^-Br ВГ
N
I
Н
6.59
>-0-«
6.60 ме
ОНС-<. >-(СН2)пМе
N
I
Н
CI Ме
6.61 6.62 .. л
Ме(Х
г—л Me Me ^TXGjMe t J* 4/0
6.63
он о
6.64
6.65
442

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Биосинтез пирролнитрина
Схема 108
СОоН
риментально показано, что бактерии Pseudomonas синтезируют антибиотик
пирролнитрин 6.61 путем окислительной деградации аминокислоты
триптофана по схеме 108.
С другой стороны, такие вещества, как 6.63 имеют явно поликетидное
происхождение. Об этом свидетельствует строение боковой цепи. Еще более
наглядно это видно на примере бактериального метаболита румбрина 6.65,
где наличествует а-пироновый цикл, столь характерный для
полиацетатного биосинтетического пути.
Если простые пиррольные соединения относятся к относительно
редким природным соединениям, то вещества, содержащие несколько пир-
рольных колец в одной молекуле, распространены повсеместно. Их можно
подразделить на две группы: линейные олигопирролы и макроциклические
тетрапирролы. В таких соединениях гетероциклы соединены друг с другом
либо непосредственно углерод-углеродной связью, либо через метиновый
или метиленовый мостик. Первый тип связи существует, например, в пир-
рольном димере из голожаберных моллюсков тамбьямине 6.66. Это
вещество и родственные ему метаболиты играют важную роль в химической
экологии некоторых морских сообществ. Для разных видов моллюсков и
мшанок они служат средствами поиска жертвы, защиты от нападения и
пищевым детеррентом против рыб. Так, например, мшанка Sessebugula
translucens продуцирует бипиррол 666 как детеррент для защиты от рыб.
Однако хищный моллюск Tambja eliora, питающийся мшанками,
использует это вещество для поиска пиши: вода, содержащая 10~10 моль/л тамбь-
ямина, привлекает его, т.е. для хищника тамбьямин выступает как пищевой
аттрактант. Но не все так просто. Более высокие концентрации вещества
,ОМе
" 6.66
NH,
ОМе
443
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
6.66, превышающие 10""8 моль/л, уже отпугивают того же моллюска Т. eliora.
Более того, он сам запасает тамбьямины в специальной железе, из которой
они изливаются в случае угрожающей ему атаки хищников.
Многие бактерии и грибы продуцируют пиррольные тримеры, в
молекулах которых существуют одновременно два упомянутых типа
межъядерных связей. В основе их структуры лежит скелет продигиозена 6.67. Его
производные называются продигиозанами и отличаются друг от друга
природой алкильных заместителей в положениях С2 и СЗ. Атом С6 обычно
несет метоксильную группу. Типичный представитель продигиозин имеет
химическую структуру 6.68. Это вещество и его аналоги окрашены в
красный цвет и относятся к физиологически активным пигментам. Они
обладают противомикробной, цитотоксической и фунгицидной активностями, но
высоко токсичны и не пригодны для использования в качестве
терапевтических препаратов. Кроме того, продигиозины подавляют иммунный ответ у
млекопитающих. В этом, видимо, состоит их естественная функция,
помогающая бактериям и грибам противостоять защитным реакциям
инфицируемого организма.
Особенно широкое распространение и большое значение в животном и
растительном мире имеют тетрапиррольные желчные пигменты. Такое
название обязано своим происхождением тому, что эти вещества в
значительном количестве находятся в желчи и обусловливают ее окраску. У
млекопитающих они бывают двух типов: биливердины и билирубины. Всего их
известно около десятка, но преобладают биливердин 1Ха и билирубин 1Ха.
Именно о них идет речь, когда названия употребляются без дополнительных
индексов (формулы 6.69 и 6.70 соответственно).
Желчные пигменты млекопитающих — это продукты окислительного
расщепления гема (красящего вещества крови, см. далее в этом разд.). При
этом первичным продуктом гемового катаболизма является тетрапиррол 6.69.
Однако его в организме немного, так как он быстро восстанавливается
специальным ферментом до билирубина. Ни первый, ни второй в воде
нерастворимы. В комплексе с белками крови билирубин попадает в печень,
где происходит его конъюгация, т.е. перевод в водорастворимую форму
путем реакции с глюкуроновой кислотой. Водорастворимый глюкуронид 6.71
выделяется в желчь и с нею через кишечник выводится из организма. Если
этот процесс нарушается на какой-либо стадии, происходит накопление
билирубина в крови. От этого кожные покровы у человека окрашиваются в
желтый цвет. Развивается заболевание, именуемое желтухой. На самом деле
это несколько заболеваний, так как причины накопления билирубина
могут быть разными. Чаще всего нарушается функция печени, и этот орган в
той или иной степени теряет способность конъюгировать желчный пигмент.
нннн нннн
6.69 6.70 R = H 6.71 R = P-D-Gla
444

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.72
(СН2)2С02Н (СН2)2С02Н
6.73
(СН2)2С02Н (СН2)2С02Н
В растениях линейные тетрапирролы играют более активную роль. В них
они находятся в связанном с белками состоянии и называются фитохрома-
ми. Фитохром может находиться в двух взаимно преврашаюшихся формах Рг
и Pfr. В первой желчный пигмент имеет структуру и стереохимию 6.72, где
все межпиррольные связи представлены Z-изомерами (ZZZ-форма). При
освещении видимым светом одна из связей переходит в транс-форму (EZZ-
форма), как показано в формуле 673. Этот переход изменяет конформа-
цию белка, что, в свою очередь, инициирует ряд светозависимых
процессов в растении, таких как образование листьев, синтез хлорофилла и
других вторичных метаболитов, не начинающихся в темноте. Совокупность этих
явлений называют фотоморфогенезом.
У большинства водорослей функцию улавливания света выполняют
аналоги фитохромов фикоэритробилин 6.74 и фикоцианобилин 6.75. В
комплексе с белками эти пигменты образуют крупные ансамбли — фикобилисо-
мы, участвующие в утилизации световой энергии.
Линейные тетрапирролы редко встречаются у представителей низших
форм жизни, не способных к фотосинтезу. Тем не менее, некоторые
бактерии и беспозвоночные содержат пигменты голубого, красного и других
цветов, молекулы которых составлены из четырех пиррольных колец. В
качестве примеров можно указать на голубые красители 6.76 и 6.77 (бактобили-
Ме Me
белок-S
==ч Me
74 R- сДЛсн'
Me—s^x^Nvj^N^^""1^
(CH2)2C02H (CH2)2C02H
6.75 R
Et4 yMe
л>
СН-
I
Н
ОМе ОМе
f/ W
N'
!
6.76 н
// W
!
н
но9а .со2н
со2н
со2н
445
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
ны) бактериального происхождения. Первый найден также у мшанки Bugula
dentata.
Как и желчные пигменты, растительные линейные тетрапирролы
образуются путем окислительного расщепления макроциклических
предшественников. Что же касается последних, то они играют исключительно важную
роль на всех уровнях земной жизни. Только вирусы, не имеющие
собственного обмена веществ, не синтезируют их. По химическому строению
циклические татрапирролы подразделяются на два основных типа: порфины и
коррины. Имеют распространение также восстановленные формы порфина
хлорин, флорин, гексагидропорфин. Как видно из табл. 25, они отличаются
друг от друга количеством и расположением двойных связей.
Биогенетический путь построения тетрапиррольной циклической
системы (схема 109) берет начало от реакции янтарной кислоты (в виде
производного КоА) с аминоуксусной кислотой. В результате этого синтезируется
сс-амино-р-кетоадипиновая кислота 6.78. Непосредственным
предшественником пиррольного ядра выступает б-аминолевулиновая кислота 6.79,
образующаяся из первой путем декарбоксилирования. Функционирует и другой
Таблица 26
Основные природные тетрапиррольные циклические системы
Химическая структура
Название
Химическая структура
Название
NH
Порфин
Хлорин
Флорин

Гексагидропорфин
Коррин
Бактериохлорин
446

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Н02С-СН2
I
Биосинтез уропорфириногена
но2с со2н
Схема 109
СО,Н
H2NH2C
путь биосинтеза интермедиата 6.79 из глутаминовой кислоты, но он имеет
меньшее значение. Конденсация друг с другом двух молекул аминолевули-
ната дает пиррольную двухосновную кислоту 6.80, называющуюся порфо-
билиногеном. Этот метаболит служит предшественником всех тетрапирроль-
ных соединений. Конденсируясь друг с другом с отщеплением аммиака,
четыре молекулы его образуют одну молекулу уропорфириногена-1 6.81.
Далее вступают в действие многочисленные ферменты, при участии
которых макроцикл 6.81 окисляется до состояния, характерное для порфи-
на и его восстановленных форм. Уропорфириноген служит также
предшественником корринового цикла. Другие ферменты участвуют в
преобразовании боковых цепей уропорфириногена. В результате их деятельности
образуются все циклические тетрапиррольные соединения живой природы. Из них в
царстве животных исключительное место занимает гем 6.82 — комплексное
соединение порфина с железом.
В геме железо двухвалентное. Комплекс, содержащий трехзарядный ион,
называется гемином. Гем в составе белка гемоглобина обладает свойством
обратимо присоединять молекулу кислорода. Именно благодаря наличию в
эритроцитах гемоглобина кровь в легочных альвеолах насыщается
кислородом, который затем доставляется ею ко всем клеткам и используется при
выработке энергии для нужд их жизнедеятельности. Кроме гемоглобина,
гем входит в состав цитохромов — важнейших ферментов животного и
растительного мира, управляющих окислительными процессами в живой клетке.
Если красный цвет крови обусловлен наличием в ней гема, то зеленые
тона растительного мира созданы хлорофиллом. В листьях растений
присутствуют несколько форм хлорофилла. Преобладающими являются хлорофилл а
6.83 и хлорофилл b 6.84. Как видно из этих формул, хлорофиллы —
производные хлориновой циклической системы. Их значение для растений и для
447
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Me Me
6.83 R = Me 6.84 R = CHO
всей жизни на Земле состоит в "том,
что они выступают как один из
главных участников процесса фиксации
углекислого газа атмосферы и его
превращения в органическое
вещество. Этот процесс, называемый
фотосинтезом, является единственным
источником нового органического
вещества для земной жизни. Фиксация
углекислого газа с химической
точки зрения — это его восстановление
с помощью воды. Для протекания
такого процесса требуется затрата
большого количества энергии, источником которой служат кванты
солнечного света. Преобразование лучистой энергии в энергию химических связей —
важнейшая функция хлорофилла. Однако сам по себе он участвовать в этом
преобразовании не может. Процесс фотосинтеза осуществляется в органел-
лах растительных клеток, называемых хлоропластами. В них хлорофилл, ка-
ротиноиды, структурные и ферментные белки образуют сложную
пространственную структуру, в которой тетрапирролы 6.84 выполняют лишь один из
этапов многоступенчатого каскада физических и химических явлений,
конечный результат которого — синтез углевода из углекислого газа и воды.
Важнейшим природным соединением корринового ряда является
витамин В]2. По своей химической структуре это комплексное координационное
производное кобальтосодержащей кобириновой кислоты 6.85. Для простоты
его формулу изображают в виде 6.86, где четырехугольником обозначен
полный амид кислоты 6.85. К биосинтезу корриноида 6.86 способны
некоторые бактерии, грибы и растения. Млекопитающие должны получать его с
пищей. Кобаламин, как иначе называют витамин В^, принадлежит к
важнейшим ингредиентам ее. В форме цианида 6.86 витамин легче выделяется
из природных источников. В нативном же состоянии цианид-ион заменен
группой ОН" или молекулой воды.
По сравнению с другими тетрапирролами макроцикл кобириновой
кислоты имеет на одно углеродное звено меньше. Тем не менее, начальные
этапы биосинтеза порфинов и корринов одинаковы, а сужение цикла
происходит на одной из последних стадий. Уропорфириноген 6.81 претерпевает
6.85 С02Н
448

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
^Ш
ОН
Me
троекратное метилирование, превращаясь в
прекоррин 3 6.87, в котором происходят лак-
тонизация и гидроксилирование. Еще один акт
метилирования ведет к интермедиату 6.88.
Сужение цикла происходит как перегруппировка
последнего, механизм которой показан
стрелками в формуле 6.88 на схеме ПО.
Кобаламин принимает участие в большом
числе реакций основного и вторичного
метаболизма, особенно в тех, которые
сопровождаются перегруппировками углеродного
скелета или перемещениями функциональных групп.
Недостаточное поступление витамина в
организм внешне проявляется как заболевание пер-
нициозная анемия. При этой болезни образуются аномально большие, но
хрупкие и бедные гемоглобином эритроциты. Поражаются также слизистая
оболочка желудка и центральная нервная система. До открытия роли
витамина В]2 пернициозная анемия была неизлечимым заболеванием,
кончающимся смертью. Теперь известно, что прием кобаламина полностью
излечивает этот недуг. Практическая потребность в витамине для нужд медицины и
животноводства обеспечивается его промышленным выделением из
искусственно выращиваемых грибов. Мировое производство составляет 9—12 т в год.
6.86
СН2ОН
Схема 110
Сужение цикла при биосинтезе корриноидов
Р ... . Р
Me, A
Р 6.88 Р Прекоррин 4
а=-сн2со2н р=~ен2сн2со2н
449
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
С02Н
НОоС,
НОХ
нес
СОоН
6.90
Кроме рассмотренных выше тетрацик-
лических тетрапирролов, важных для всей
живой природы, существуют их аналоги,
синтезируемые отдельными видами
организмов для выполнения специфических
функций. Из наиболее важных и
интересных можно назвать сирогем 6.89, фактор
F43o 6.90 и тунихлорин 6.91. Первый из них
имеет большое значение для жизни
некоторых бактерий, грибов и растений. Он
входит в состав ферментов,
восстанавливающих ион нитрита до аммиака. Эта реакция важна как одна из стадий
усвоения неорганического азота. Два других названных тетрапиррола
интересны как специфические хелаторы никеля. Фактор F43o выделен из метано-
синтезирующих бактерий. Он входит в состав фермента, участвующего в
биосинтезе метана (см. разд. 1.1). Второй никелевый комплекс 6.91 найден у
морского беспозвоночного оболочника Trididemnum solidum, обитающего в
Карибском море. Его физиологическая функция неизвестна.
6.4.1. Производные пирролидина и пирролинов
Тетрагидро- и дигидропирролы называются соответственно пирролиди-
ном и пиррол ином. Их неконденсированные производные составляют собой
относительно небольшую группу природных оснований. Несмотря на
простоту химического строения, биосинтетические пути, ведущие к отдельным
их представителям, весьма многочисленны и различны. Наиболее простые
пирролидины происходят от аминокислоты пролина (разд. 6.1). Это стахид-
рин 6.92, бетоницин 6.93 и ]Ч-этоксикарбонил-Ь-пролинамид 6.94. Первые
два найдены во многих видах растений, в частности, в табаке, люцерне,
тысячелистнике. Амид 6.94 обнаружен в листьях Arnica montana. Сам пролин
образуется из небелковой кислоты орнитина, которая дает начало
нескольким биосинтетическим последовательностям (см. разд. 6.2.2). Одна из них
ведет к пролину и упомянутым выше простым алкалоидам. По другому пути
через путресцин 6.21 генерируется реакционноспособный катион N-метил-
пирролиния 6.95, который играет важную роль в биогенезе многих
алкалоидов, содержащих пирролидиновые кольца. В частности, он может присое-
450

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
динять ацетоуксусную или ацетондикарбоновую кислоты, давая алкалоиды
гигрин и кускгигрин 6.96 и 6.97: Эти биосинтетические пути показаны на
схеме 111. Они типичны для растительного метаболизма и, как будет видно
из дальнейшего, функционируют также при сборке более сложных
гетероциклических структур.
С02Н
|X^NH2
4^NH2
Орнитин
[О]
Биосинтез пирролидинов из орнитина
со2н
NH2
'СНО
Схема 111
СОоН
|-со2
CNH2 [Ме] S^
NH2 > L^
6.21
[Л-ш 0=£^ '(У* сн3сосн2со2н.
N©
4А-У чМе
6.92 R = H
6.93 R = Me
•NH2
.NH—Me
H20
CONH,
N—C02Et
MeCO,
,C09H
M-Me
6.95
\^02
6.96
Me
I
CO
I
CH2
N—Me
У некоторых растений, но чаще у грибов и беспозвоночных, пирроли-
диновые основания образуются в результате смешанного метаболизма,
когда азотный атом гетероцикла привносится аминокислотой, а в
конструировании других частей молекулы участвуют изопентенилпирофосфат,
ароматические предшественники, поликетиды и т.п. Наиболее простой
представитель таких веществ — (3-метилпирролин 6.98, найденный в черном перце.
Все углеродные атомы этого алкалоида принадлежат остатку изопрена.
Изопентенилпирофосфат участвует и в биосинтезе более сложно
устроенной каиновой кислоты 6.99, которая дала имя каинридов небольшому
семейству биологически активных веществ. Само же название каиновая
кислота происходит от японского слова "каинсо". Так именуется водоросль
Digenea simplex, которая с давних времен использовалась в Японии как
глистогонное средство. Действующим началом водоросли служит кислота 6.99. В
настоящее время она применяется как глистогонный фармацевтический
препарат. Однократный прием 10—20 мг его обеспечивает полное
освобождение кишечника человека от гельминтов. В более высоких дозах каиновая
кислота токсична для нервной системы.
451
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
J . ?°2Н I
^n/^co2h ^n/^co2h
но2с
ССчН
6.98 Н 6.99 6.100 Н
Биогенетически "правая" часть молекулы 6.99, включая атом азота,
происходит из аспарагиновой кислоты, а изопреноидный партнер
формирует "левую" часть вместе с изопропильной группой. В другой водоросли,
Chondria armata, содержится также антигельминтная и нейротоксичная до-
моиновая кислота 6.100, изопреноидный предшественник которой состоит
из десяти углеродных атомов. Сильный нервный яд акромеловая А кислота
6.101 найдена в ядовитых грибах Clitocibe acromegala. Установлено, что у
этого вещества "левая" половина молекулы происходит из дигидроксифе-
нилаланина (см. разд. 6.2).
Биологически активные производные пирролидина и пирролина
находят в самых разнообразных живых организмах. Так, два вида бактерий из
рода Streptomyces продуцируют антибиотик анизомицин 6.102, который
применяется для лечения болезней, вызываемых простейшими одноклеточными —
амебами и трихомонадами. Подобный анизомицину и более сильный
антибиотик преуссин 6.103 производится грибком рода Aspergillus. Грибковое
происхождение имеет и пирролин 6.104 (FR 900 483), способный стимулировать
деятельность системы иммунитета. А алкилированные гетероциклы 6105 и
6.106 вырабатываются хищными муравьями рода Momorinus. Они используют
эти вещества для охоты. Нанесение небольшой капли секрета, содержащего
алкилпирролидины, на кутикулу насекомого-жертвы парализует ее.
<Г
Et«
6.107 <CH2>"NHc:
AcHN^^C02H
NH
NH2
452

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
К пирролиновым производным можно отнести также у-пакгамы,
отдельные представители которых рассеяны по метаболическим сетям живой
природы. Например, из морских оболочников Polyandrocarpa выделены
гомологичные гуанидины 6.107, а из бактерий Staphyllococcus coccosporium —
около дюжины аналогов спиростафиллострихина А 6.108. Интересен лактам
растительного происхождения — клаузенамид 6.109. Он является
действующим началом китайского растения Clausena lansium, используемого для
лечения вирусных гепатитов. В одном из видов бактерий-стрептомицетов
найден серосодержащий лактам лактацистин 6.110. Он примечателен тем, что
является единственным известным пока низкомолекулярным веществом,
стимулирующим рост отростков нервных клеток (нейритов). Нервные
клетки не способны к делению, но их отростки могут удлиняться,
разветвляться, проникать в регенерирующие ткани, образовывать новые связи между
нейронами. До обнаружения лактацистина были известны только белки,
управляющие этими ростовыми процессами.
Несколько других представителей у-лактамов названы в разд. 1.9.3.
6.4.2. Пирролизидиновые алкалоиды
Система из двух пирролидиновых колец, имеющих общий атом азота,
называется пирролизидином. К производным этого гетероцикла принадлежит
большая группа растительных алкалоидов. По примерной оценке 3 %
цветковых растений мира способны к их биосинтезу. Множество пирролизидинов
найдено в роде Senecio (крестовники), широко распространенном по всем
климатическим поясам земного шара. Крестовники принадлежат к семейству
сложноцветных. Производные пирролизидина находят также у членов семейств
бурачниковых (Boraginaceae) и бобовых (Fabaceae), а также в некоторых
других таксонах. Изредка они синтезируются и у представителей животного мира.
Биогенетическим предшественником пирроло[а]пиррольной
циклической системы служит полиамин кадаверин 6.22. Одна молекула его
окисляется до а-аминомасляного альдегида, который, реагируя с неизмененным
амином, дает шиффово основание 6.110. Из него пирролизидины
образуются путем последовательно протекающих реакций восстановления,
окисления и циклизации (схема 112).
Схема 112
Биосинтез пирролизидинового гетероцикла
H2N. ^ч. v\
.„ NH2 NH2 NH2
H^v^V^CHO 6J10 н
CHO 9CH2OH
-> гсно rCH0- o^5CH°-> cA —ct^
V-n. J V-M-/ V-iw V-n-У 6Л1
\*^ ® 5 4 3
H
453
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Большая часть природных оснований пирролизидинового ряда по
химическому строению представляет собой производные бициклических карбинолов
6.111, называемых нециновыми спиртами или просто нецинами. Они
отличаются друг от друга степенью ненасыщенности, стереохимией и количеством
гидроксильных групп. Формулы основных нецинов приведены в табл. 27.
Обычно растительные пирролизидиновые алкалоиды имеют структуру
сложных эфиров нециновых алкоголей, в которых гидроксильные группы
ацилированы двухосновными полифункциональными нециновыми
кислотами. В зависимости от природы пирролизидинового спирта, нециновой
кислоты и способа ацилирования образуются несколько структурных типов. Если
основание содержит двойную связь, как в нецинах 6.113 и 6.114, то говорят
о типе гелиотридина. Если двойная связь отсутствует, как у аналога 6.112,
алкалоид относят к типу гелиотридана. Изредка встречается третий тип осно-
Таблица 27
Нециновые спирты
Номер
формулы
6.112
6.113
6.114
Химическое строение
СН2ОН
СН2ОН
СН2ОН
НО СН2ОН
но сн2он
но сн2он
СН2ОН
СН2ОН
Название
Трахелан-
тамидин
Изоретро-
неканол
Супинидин
Ретронецин
Гелиотридин
Кротанецин
Макронецин
Петазинеиин
Номер
формулы
Химическое строение
НО СН2ОН
Ь6
НО СН2ОН
НО СН2ОН
НО СН2ОН
<bd> «
но сн2он
но сн2он
V-N-У
но сн2он
Ь6
Название
Платинецин
Хастанецин
Кроалбинецин
Розмаринецин
Мадурензинецин
Дигидрогелио-
тридин
Турнефорцидин
454

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
ваний, у которого пирролизидиновый цикл разомкнут. Такие вещества
включают в группу отонецина.
У производных гелиотридина имеются два, а у гелиотриданов — три
хиральных атома (О; С7; С8). Все возможные пространственные изомеры
встречаются в природе. Это в большой мере увеличивает разнообразие пир-
ролизидиновых алкалоидов.
В зависимости от числа ацилирующих кислотных остатков каждый из
названных выше типов подразделяется на моно- и диэфирные производные.
Примерами первых могут служить виридифлорин 6.115 и гелиотрин 6.116.
Типичный представитель диэфирных алкалоидов — лазиокарпин 6.117.
Если в построении молекулы участвуют двухосновные нециновые кислоты,
образуются б«с-лактонные макроциклические пирролизидиновые алкалоиды.
При этом лактонное кольцо может быть одиннадцатизвенным, как в мо-
нокроталине 6.118, или двенадцатизвенным, как в платифиллине 6.119.
Достаточно часто растительные пирролизидины присутствуют в виде N-окси-
дов, таких как индицин-оксид 6.120.
Небольшое число алкалоидов, найденных у тропических и
субтропических представителей рода Crotalaria, являются производными пирролизиди-
новых триолов. У этих метаболитов замыкание бые-лактонного цикла
происходит между атомами С1 и С6, как у мадурензина 6.122. И, наконец,
существуют еелго-пирролизидиновые алкалоиды, образующие упомянутую выше
группу отонецина. Их строение проиллюстрировано формулой 6.121.
Большинство пирролизидиновых алкалоидов — вещества с высокой
биологической активностью. Однако лишь очень немногие из них нашли
практическое применение. Это объясняется тем, что у них сильны токсические и
канцерогенные свойства. Особенно чувствительна к токсическому действию
пирролизидинов печень млекопитающих. Как уже было сказано, пирролизи-
диновыми алкалоидами богаты крестовники (Senecio), принадлежащие к
семейству крестоцветных. Различные виды их часто встречаются совместно с
пастбищными травами. Поедание их скотом приводит к заболеваниям и
падежу. Так, например, велики бывают потери скота при свободном выпасе на
он
Ме^^Ме Mev^,Me Me О Ме^Ме
а$ П, а$ П, т» £т5 П»
6.115 6.116 6.117
6.121 Отоницин
455
Глава 6 АЛКАЛОИДЫ
Me Mo ли
©СН2 СН2
Великой Равнине в США. Произрастающий здесь вид крестовника Senecio
riddellii содержит до 18 % (на сухую массу) бис-лактонного пирролизидино-
вого алкалоида ридделлиина, который и служит причиной токсикозов.
Канцерогенные и гепатотоксические свойства нециновых алкалоидов
объясняются тем, что в печени теплокровных животных они метаболизуют-
ся в производные пиррола (летальный синтез). При этом возникает очень
реакционноспособная промежуточная частица — резонансостабилизирован-
ный катион 6.123. Он способен эффективно атаковать биологические нукле-
офилы — белки, нуклеиновые кислоты — и повреждать их. Как мы уже
знаем, такой механизм лежит в основе действия цитотоксических
противоопухолевых соединений. Многие пирролизидиновые основания
действительно тормозят рост экспериментального рака. Однако ограниченное
клиническое применение находит только один, сравнительно мало токсичный
оксид индицина 6.120. Используется в медицине также платифиллин 6.119.
Этот препарат с давних времен применяется для снятия болей, вызванных
спазмами гладкой мускулатуры, при язве желудка и двенадцатиперстной
кишки, а также при гипертонической болезни.
Большинство природных алкалоидов пирролизидинового семейства
принадлежит к описанным выше структурным типам. Однако имеются и такие,
которые выпадают из этого ряда, а биосинтетические пути к ним в корне
отличаются от схемы 112. Алкалоиды плевела (Lolium), такие как лолин 6.124,
образовались в результате глубокой модификации нециновых спиртов, но
алексин 6.125 из Alexa lioptera и его аналоги в числе своих непосредственных
биогенетических предшественников имеют глюкозу.
Несмотря на токсичность алкалоидов крестовника, некоторые
насекомые эффективно утилизируют их для своей пользы. Здесь существуют две
химико-экологические стратегии. Так, гусеницы бабочек-данаид, питаясь кре-
R СНО
6.126
Н —данадаидаль
ОН — гцдроксида-
надаидаль
456
MeHN
iNnivie
он он
-N
6.124
О Me
6.127
- °л
Me R
6.128 R = C4H9;C7H15
....он
6.125 СН2ОН
ОН R
U29 "

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
стовниками, накапливают алкалоиды в своем теле. На стадии куколки
происходит превращение их в более простые пирролизидины 6.126 и 6.127f
которые вылупившиеся бабочки-самцы используют как половые аттрактан-
ты. Другая стратегия заключается в том, что насекомые поглощают с
растительной пищей и накапливают в организме столь большие количества
неизмененных пирролизидиновых эфиров, что становятся остро токсичными
для птиц и других потенциальных врагов.
Отдельные виды муравьев способны к собственному биосинтезу пирро-
лизидинов. У представителей родов Solenopsis и Monomorium имеются
специальные железы, в которых вырабатывается ядовитый секрет, содержащий
алкилированные гетероциклы 6.128.
Для биохимии грибов пирролизидины не характерны. Известны лишь
единичные примеры биосинтеза грибковых антибиотиков, например, клаза-
мицинаА 6.129, содержащих пирроло[а]пиррольный гетероцикл.
6.5. Производные пиридина и пиперидина
6.5.1. Пиридиновые алкалоиды и антибиотики
Пиридиновое ядро входит в состав многих конденсированных
алкалоидных молекул. В то же время веществ, содержащих неконденсированный цикл
пиридина, не так много. Несмотря на простоту структуры,
биосинтетические пути к ним сложны, многообразны и часто не до конца выяснены. В
живой природе существуют, по крайней мере, четыре основных способа
конструирования пиридиновых молекул. По одному из них
непосредственным предшественником пиридинов выступают участники первичного
метаболизма. Именно так растения и бактерии из фосфоглицеринового
альдегида и аспарагиновой кислоты синтезируют пиридин-3-карбоновую кислоту
6.130, именуемую никотиновой. Основные этапы рождения этой молекулы
показаны на схеме 113.
Из схемы видно, что промежуточная хинолиновая кислота 6.131, прежде
чем превратиться путем декарбоксилирования в кислоту 6.130, образует
рибозид-фосфат 6.132, называемый мононуклеотидом никотиновой
кислоты. Это чрезвычайно важное для земной жизни соединение. Все без исклю-
Схема 113
Биосинтез никотиновой кислоты у грибов и бактерий
сн2ор ^ео2н _нпр но^-^со2н _ип ,^/С02н _С0
но
СН2ОР + ^Ш2Н .нор^НО^уС02Н _н^ ^у'
сно h2n-"^co2h ho^n/So9h [0] ^hr>
+Rib
со2н
2>
н
Н 6.131
а
СОоН
N СН2ОР _ f^S 2
' К?
S.132 П
он он
а
6.130
457
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
чения живые организмы имеют
ферментные системы, способные
превращать гликозид 6.132 в
никотинамиддинуклеотид 6.133,
обозначаемый в биохимии
аббревиатурой НАД. Он играет
ключевую роль в процессе
превращения энергии химических связей
пищи в биологически доступную
энергию. Изучение деталей этого
процесса входит в компетенцию биохимии. Здесь уместно только
подчеркнуть, что ни один организм от бактерии до человека не может обходиться
без НАД. Поэтому амид никотиновой кислоты относят к витаминам
(витамин РР).
В отличие от большинства других витаминов, которые производятся
только растениями или бактериями, никотиновая кислота и ее амид
синтезируются также в организме животных и грибов. Однако путь биосинтеза здесь
совершенно иной. Он демонстрирует собой те случаи, когда пиридиновый
гетероцикл возникает в результате окислительного расщепления
бензольного ядра. Предшественником никотиновой кислоты у животных и грибов
служит аминокислота триптофан. Тот же интермедиат (хинолиновая
кислота) здесь образуется в результате окисления промежуточной гидроксиант-
раниловой кислоты (схема 114).
В растениях, например, в горохе, найдено метильное производное
никотиновой кислоты — бетаин 6.134, получивший название тригонеллина.
Установлена его важная роль как растительного регулятора, контролирующего
темп деления клеток. Это свойство он сохраняет и в организме
млекопитающих, замедляя рост злокачественных опухолей. В морских организмах
обнаружен бетаин а-пиридинкарбоновой кислоты 6.135, названный гомарином.
Еще одно простое пиридиновое основание, относящееся к витаминам,
именуется пиридоксалем и имеет химическое строение 6.136. Альдегид 6.136
и его фосфорнокислый эфир повсеместно распространены в природе. Они
синтезируются бактериями, растениями и грибами, входят в состав большого
числа жизненно важных ферментов, катализирующих химические
превращения аминокислот и аминов. Животные должны получать пиридоксаль с пи-
Схема 114
Биосинтез никотиновой кислоты у животных и грибов
N ^^XNHCHO 2 7у^Н2
Н ОН
Триптофан
^г-со*н -но ^n^c°2h
-> онсГ Т -^ОС -+6'130
Н2ГГ С02Н ^КГ"С02Н
6.131
458
aUUNM2 -p
N
п СН20—Р-О—Р—ОСН2
1 i |1 I
ОН ОН L-°\J
ОН ОН
6.133 он он

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
СНО
f\ нон2с i
SrfSd? L I
N©
I
Me
6.135
OH
^N Me
6.136
6.137
6.138
щей. Как необходимый ингредиент питания он получил
название витамина В6. Из-за большой распространенности в
природе практически дефицита витамина В6 не
наблюдается. Если недостаток его создать искусственно, у животных
развиваются поражения кожи и в конце концов наступает
гибель.
Никотиновая кислота получила свое название в связи с
тем, что впервые была выделена при окислении алкалоида никотина 6.137.
Это, несомненно, наиболее известный из всех пиридиновых алкалоидов. Он
содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum) и огромные количества его
вдыхаются курящей частью человечества. Много бумаги и слов потрачено на
то, чтобы убедить курильщиков отказаться от вредной привычки. Тем не
менее, табачная промышленность процветает, и потребление сигарет во
всем мире не сокращается.
В нервной системе млекопитающих имеются рецепторы (см. разд. 6.2), с
которыми никотин взаимодействует. При этом курильщик может
чувствовать некоторое успокоение и даже повышение работоспособности и
самочувствия. Однако за сомнительное удовольствие приходится расплачиваться
здоровьем, а очень часто — жизнью. Под действием оксидов азота,
возникающих при горении табака, никотин превращается в N-нитрозосоедине-
ние 6.138, а все нитрозамины очень сильные канцерогены. Кроме того, в
сигаретном дыме присутствуют ароматические многоядерные углеводороды
и другие ингредиенты, способствующие возникновению рака. По этой
причине он у курильщиков встречается в 6—10 раз чаще, чем у некурящих.
Несмотря на большое число исследований, точный путь биосинтеза
никотина неизвестен. Наиболее обоснована схема, по которой молекула 6.137
образуется из никотиновой кислоты и пирролиниевого иона 6.95 (разд. 4.1,
схема 111) через промежуточное соединение 6.140. Это третий путь
биосинтеза пиридиновых природных веществ:
сги* q
+ И
!
Me
6.130
К -СО-
6.137
Me
6.95
6.140
По схожему биогенетическому пути синтезируется пиперидиновый
аналог никотина анабазин 6.139. Это алкалоид растения Anabasis aphylla. Он
обладает инсектицидными свойствами и производится в промышленном
масштабе для борьбы с вредителями сельскохозяйственных культур, а в
медицине применяется как средство, облегчающее отвыкание от курения.
459
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
со2н
Биосинтез фузаровой кислоты
О О
1 +
H02C"^-NH2 KoAS-^0
Аспарагиновая
кислота
Me
Схема 115
0 0 0
(Y^-^
I
н
нох
Местом образования никотина служат корни табачного растения. На
биосинтез алкалоида тратится более 10 % всей энергии, запасаемой в
результате фотосинтеза. Такая трата вполне оправдана, так как, транспорти-
руясь в листья, алкалоид делает их несъедобными для колорадского жука.
Хорошо известно, что ближний родственник табака картофель беззащитен
перед этим вредителем. Однако, если привить его на табачную корневую
систему, то поступающий из нее никотин надежно защищает
картофельные листья от уничтожения насекомыми.
Достаточно большое количество природных оснований по типу их
химического строения можно отнести к С-алкилированным пиридинам. При этом
заместители пиридинового кольца могут иметь самую разную химическую
природу. Не следует думать, что они вводятся путем алкилирования предсуще-
ствующего гетероциклического ядра. Чаще всего предшественником всей
молекулы выступает поликетид, а типичный путь биосинтеза (четвертый
способ) иллюстрирует схема 115. На ней показаны основные этапы образования
молекулы фузаровой кислоты 6.141 — метаболита гриба Fusarium oxysporum.
Патогенный гриб инфицирует томаты, вызывая увядание листьев. В причинах
этого заболевания, называемого вилтом, фузаровая кислота играет главную
роль. Механизм ее действия заключается в хелатировании ионов металлов,
необходимых для нормальной жизнедеятельности зеленого листа растения.
Боковая цепь алкилированных пиридинов поликетидного происхождения
может претерпевать реакции циклизации с образованием карбоцикличе-
ских и гетероциклических фрагментов. Так, в алкалоиде анибине 6.142
она имеет природу а-пирона. Это
вещество извлекают из
южно-американских деревьев рода Aniba и
используют в медицине как противоядие
при отравлении морфином и
снотворными препаратами ряда
барбитуровой кислоты. Оно устраняет
спазмы сердечных и дыхательных
6.142 6.145 им мышц.
460

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Биосинтез коэруломицина А
Схема 116
NH,
NH2
С02Н
Лизин
ho^J \J «« Hd сно
6.143 T U
CHO
[NH33,
► —►
OMe
^ // Ж "CH=NOH
6.144
Предшественником некоторых замешенных пиридинов служит ос-пико-
линовая кислота 6.143, которая, в свою очередь, образуется из
аминокислоты лизина. На схеме 116 представлен путь биосинтеза противоамебного
антибиотика коэруломицина 6.144 — представителя природных бипиридилов. Как
известно из аналитической химии, а,а-бипиридилы — мощные хелатирую-
щие лиганды. По этой причине природные их аналоги обычно фигурируют
как токсины и антибиотики, так как способны связывать в биологических
жидкостях необходимые для функционирования организмов ионы металлов.
Значительный интерес в свое время привлек к себе N-оксид орелланин
6.145. Он продуцируется грибом Cortinarius oreiianus, который иногда
считают съедобным. В 1952 г. в Польше имело место массовое отравление
людей, причиной которого было употребление в пищу названного гриба. Тогда
из 135 госпитализированных пострадавших 19 человек умерли. Этот случай
побудил исследователей к поиску токсических начал С. oreiianus и было
установлено, что ими являются орелланин и продукты его метаболизма. Эти
бипиридилы избирательно токсичны для почек. Тяжелые симптомы
почечной недостаточности развиваются у людей спустя 3—20 дней после приема
опасных доз бипиридила 6.145.
МеО
МеО
(У
6.147
R= X "^ "^ ^*" ^ ,VK? Наванон (моллюски, губки)
/ОСН2к^^(сн2^Чсн2МН0Ме Нифатины (губки)
А
(CH2)xCH2NHMe
х;у=4*7
Теонелладины (губки)
461
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Пиридины, замещенные длинными алкильными цепями, как правило,
биологически активны. Основные их продуценты — грибы и морская фауна.
Как типичный пример грибного метаболита можно назвать пиерицидин
6.146— полифункциональный пиридин, замещенный разветвленной алкиль-
ной цепью. Это антибиотик, проявляющий свойства мощного ингибитора
дыхания клеток.
Для морских беспозвоночных характерны длинноцепные алкилпириди-
ны с прямыми углеродными цепями. Химическое строение их иллюстрируется
формулой 6.147.
Наванон у моллюска Navanax inermis выполняет функцию феромона
тревоги. Другие члены ряда выделены как цитотоксические и
противоопухолевые начала океанских губок.
6.5.2. Пиридоновые алкалоиды
Небольшое семейство растительных алкалоидов, грибковых и
бактериальных антибиотиков относится к пиридонам, т.е. к производным пиридина,
содержащим в гетероциклическом кольце карбонильную группу. В
некоторых случаях их биосинтез осуществляется путем окисления пиридиновых
предшественников. Таково происхождение рицинина 6.148 — алкалоида
клещевины, растения, из которого получают касторовое масло. Основные
этапы биосинтеза пиридона 6.148 показаны на схеме 117.
Биогенез других природных пиридонов может иметь смешанный
характер. Например, атомы С1, С5 и С6, а также бензольное кольцо
антибиотика тенеллина 6.149 происходят из аминокислоты тирозина, а С2, СЗ, С4
вместе с боковой цепью представляют собой остаток пентакетидного
предшественника. Продуцентом вещества 6.149 является микроскопический гриб
Beauveria tenella (боверия тонкая), интересный тем, что вызывает тяжелые
грибковые заболевания насекомых, вредящих сельскому хозяйству. Это
свойство грибов боверия использовано с целью приготовления препарата для
биологической борьбы с колорадским жуком и другими вредителями.
Рицинин и тенелин относятся к а-пиридонам или 2-пиридонам. Известны
также у-пиридоновые (4-пиридоновые) алкалоиды. Наиболее важны из них
мимозин 6.150 и мелохинин 6.151. Первый выделен из кустарника Mimosa
pudica, произрастающего в тропиках и субтропиках. Второй — метаболит
центрально-американского растения Melochia pyramidata. Оба вещества —
сильные токсины, наносящие ущерб животноводству. Мимозин, который
найден и в некоторых других растениях, попадая в корм, вызывает
выпадение шерсти у овец на австралийских пастбищах. Это свойство, однако, можно
обратить на пользу. Специально даваемый животным в нужное время и в
Схема 117
Биосинтез рицинина из амида никотиновой кислоты
ОМе
-CONH, ^^^сн S^/m JL JCN
Me Me ^ 6.148
462

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
О °
ОН MeO^JL
XX "
N^ Me-^^N-'^'CCH^o-C-Me
L/C02H н ОН
6.150 Т 6.1S1
NH2
оптимальных дозах, пиридон Н н
6.150 используется для "химиче- J, ^r* f
ской» стрижки овец. Л^СХ\ У° а Я^Г V°
Сельскохозяйственные жи- ^ \=^ J^^ J^\\^=J
вотные обычно не едят растение Ч №—" NHj4""^
Melochia pyramidata. Однако оно 6.152 2
хорошо выдерживает засуху и в
сухой сезон, в период бескормицы иногда попадает в рацион крупного
рогатого скота. Тогда содержащийся в таком корме мелохинин причиняет
тяжелые отравления с параличом конечностей.
Интересные пиридоновые соединения выделены из произрастающего в
Китае плауна Huperzia serrata и некоторых других плаунов. Речь идет об
аналогах хуперцинаА 6.152, который интересен тем, что как биологически
активное вещество улучшает память и облегчает обучение. Он используется
для лечения ослабления памяти у людей пожилого возраста и у больных
болезнью Альцгеймера. Эта болезнь, именуемая в просторечии старческим
слабоумием, посещает на склоне жизни большой процент населения Земли.
Хуперцин и его аналоги относятся к пестрому семейству ликоподиевых
алкалоидов, о которых более подробно будет сказано далее в разд. 6.8.
6.5.3. Производные пиперидина и пиперидеина
В основе строения молекул некоторых природных оснований лежит
полностью (пиперидин) или частично (пиперидеин) гидрированное
пиридиновое кольцо. Простейшим представителем пиперидиновых алкалоидов можно
считать пипеколиновую кислоту 6.153. В качестве катаболита белковой
кислоты лизина (см. схему 116) она образуется у растений, животных, вьщеляется
с мочой человека.
Примерами производных пиперидеина могут служить другая
аминокислота арекаидин 6.154 и ее метиловый эфир ареколин 6.155. Это алкалоиды
плодов арековой пальмы (Areca catechu), произрастающей в Индии, на
Цейлоне и Филиппинских островах. Из семян этого растения готовят так
называемый бетель. В южноазиатских странах ши-
со R роко распространена привычка его жевать,
а2 что, якобы, придает человеку бодрость и
утоляет голод. Этот обычай, однако, чрезвычай-
~~2,, n но вреден, так как арекаидин обладает канце-
|1| I рогенными свойствами. Поэтому среди жеваль-
ft fsd r-h Щиков бетеля весьма высока заболеваемость
раком носоглотки и пищевода. Ранее ареколин
6.155 R = Me применялся в медицине как слюно- и пото-
463
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
гонное средство, а в ветеринарии — в качестве глистогонного и
слабительного препарата. Сейчас пиперидеин 6.155 для лечебных целей не
используется. Большинство пиперидиновых оснований принадлежат к алкильным
производным, в которых к гетероциклическому кольцу присоединены одна или
две боковые углеродные цепи. Их биосинтез осуществляется двумя путями. В
одном из них непосредственным биогенетическим предшественником
алкалоидов служит пиперидеин 6.157. Он, в свою очередь, образуется при де-
карбоксилировании аминокислоты 6.156 или из кадаверина 6.22. На
схеме 118 показаны основные этапы биосинтеза изопеллетьерина 6.158 —
алкалоида из коры гранатового дерева (Punicum granatum). Отвар ее
используется в медицине для изгнания ленточных глистов. Кетон 6.158 и его
изомер пеллетьерин, содержащий в боковой цепи альдегидную группу, являются
действующими началами гранатовой коры.
Схема 118
Биосинтез алкилированных пиперидинов
®
f"^ *% Г^! -Н20 i^^CHsCOCHaCOgH^N О
^NH2 NH2 ^МнЬсНО ^ \ААме
6.22 У-6.157 Д С02Н
г/ ' со2
о
4NH2XNH2 км*Ч
"Л
N СОоН
Me
Лизин £ ic£ I
О
6.156 b 6.158
4CH3COSKoA-
0 e^n ш%ГЛ ^
Н02С 0^ЧУ^Ме СНО^Ч/чш ^^^/ ^Ме
6.159
R**% N R R1= H- R2= C3H7 КОНИИН
1 | 2 R1 = Me;R2=CH(OH)Me пинидинол
H 6.160 R1 = Me;R2=CH=CH-Me пинидин
Как видно из схемы 118, боковая цепь алкалоида 6.158 образуется из
ацетоуксусной кислоты. Подобным же образом бензоилуксусная кислота и
азометин 6.157 служат предшественниками лобелина 6.161 и седамина 1.162 —
алкалоидов из растений родов Lobelia и Sedum.
JCJOJL С1" "ТХ г
Н Me H
6.161 6.162 6.163
464

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Хотя кониин 6.160 — химический родственник (^^Y^^Y^^Me
алкалоидов граната, по биогенетическому происхож- I J |
дению эти основания весьма различны. В травянистом N ш
растении Conium maculatum (болиголов) алкилпиридин I
6.160 образуется из тетракетидного предшественника Стенузин
6.159. Кониин достаточно токсичное вещество,
поэтому болиголов относится к ядовитым растениям. Не так давно простые ал-
килпиперидины, синтезирующиеся аналогично кониину, обнаружены в
составе североамериканских хвойных растений. Этому способствовало
наблюдение, что у домашних животных, поедавших пихтовую хвою,
случались выкидыши. Оказалось, что некоторые виды американских пихт и сосен
производят ал кил пиперидины, главным образом, (—)пинидин и (—)пини-
динол 6.160, обладающие абортивным и тератогенным* действием. А изоа-
милпиперидин стенузин вырабатывается в специальных железах жуков Stenus
comma. Они обитают по песчано-глинистым берегам европейских водоемов
и способны быстро передвигаться по поверхности воды. Для этого жуки
выделяют из упомянутых желез маслянистую жидкость, которая имеет
свойство образовывать быстро растекающуюся по поверхности воды тонкую
пленку. Она не только поддерживает жука на плаву, но и придает ему
импульс движения, увлекая потоком, который возникает при ее быстром
растекании. В составе жидкости преобладает стенузин в виде смеси всех
четырех возможных стереоизомеров, что встречается в природе очень редко.
Путь Б к алкилированным пиперидинам функционирует и при биосинтезе
длинноцепных алкалоидов растений рода Prosopis и некоторых других
таксонов тропической флоры. Типичный представитель их прозопин имеет
химическое строение 6.163. Заместители в пиперидиновом кольце основания 6.163
обладают 3,6-ш/с-2-тра«с-конфигурацией. Это так называемый ряд
алкалоидов прозопина. Аналоги с 2,3,6-г<ыс-расположением заместителей составляют
ряд карпаина. В этом ряду наиболее известны карпамовая 6.164 и азимовая
6.165 кислоты. Они существуют как в виде мономерных кислот, так и в виде
димерных макроциклических лактонов карпаина 6.166 и азимина 6.167.
Интересно, что способностью к биосинтезу алкилпиперидинов,
близких химически к алкалоидам прозописа, обладают некоторые
беспозвоночные. Наиболее известный пример этого — огненные муравьи Solenopsis invicta,
которые в изобилии обитают в юго-восточной части Соединенных Штатов
Америки. После их укуса возникает воспаление, сопровождающееся
ощущением жжения, отчего эти членистоногие и получили свое название. Яд огнен-
но^ °-/
j^m^N/
ш< -кг ^(сн2)л
Me
I
Н (СН^^М^ме
6.164 л = 7
6.165 п = 5
U-0
6.166 п = 7 6.167 п = 5
ff4* B:R = C13H27
* См. на с. 57.
465
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
ОН ОМе
6.169
к
6.170
I
Н
6.171
ных муравьев, как и некоторых других, содержит в своем составе алкилпи-
перидины с раздражающими и гемолитическими* свойствами. Главными
компонентами яда служат соленопсины А и В 6.168.
В некоторых природных пипериди новых основаниях боковая цепь
представлена циклогексановым кольцом так, что формируется спироцикличе-
ская система. Известны два типа таких веществ: производные 2-азаспиро-
[5.5)декана и 1-азаспиро[5.5]ундекана. Представители первого типа
характерны для растений рода Nitraria. Наиболее распространенный из них
алкалоид нитрамин имеет химическое строение 6.169.
В лесах Южной и Центральной Америк обитают ярко окрашенные
земноводные, относящиеся к семейству лягушек-древолазов {Dendrobatidae). Их
кожа покрыта ядовитой слизью. Кожные железы разных видов дендробатид
продуцируют более сотни алкалоидов. Из них около десятка принадлежат к
упомянутому типу 1-азаспиро[5.5]ундекана. Чаще всего встречается нервный
яд гистрйоникотоксин 283А. Структура его молекулы показана формулой 6.170.
Цифры после названий алкалоидов дендробатид обозначают молекулярную
массу, а буквенный индекс добавляется в том случае, когда имеются
несколько веществ с одинаковой массой молекулы.
Кроме спироциклических пиперидинов, дендробатиды продуцируют
производные декагидрохинолина и индолизина. В качестве примера первых можно
назвать основание 219А, имеющее структуру 6.171. Индолизиновые токсины
дендробатид будут упомянуты в следующем разделе. К производным
пиперидина относят также несколько алкалоидов более сложного строения.
Например, растения семейства Lithraceae обычно имеют среди своих
метаболитов макроциклические циклофановые** основания, подобные лит-
рацидину 6.172.
В последнее время повышенное
внимание к себе привлекли полигидроксилирован-
ные производные пиперидина, молекулы
которых образовались путем внедрения
эквивалента аммиака в моносахариды. Они
найдены в грибах, растениях и бактериях. Так, га-
лактостатин — метаболит бактерии Streptomy-
ces lucidus, а 1-дезоксиножиримицин 6.174
НОН2С |
НО 1—N
Ино N^
он
6.173
нон,с
он
6.174
* См. разд. 2.5.5.
** Циклофаны — макроциклические соединения, карбоцикл которых формируется с
участием ароматических колец.
466

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
был выделен из шелковицы и некоторых бацилл. Гидроксилированные
пиперидины проявляют свойства ингибиторов гликозидаз — ферментов,
расщепляющих полисахариды. Повышенная активность этих ферментов служит
причиной ряда заболеваний. Поэтому есть основания надеяться, что поли-
гидроксипиперидины найдут свое место в медицине. Интерес к ним
особенно возрос после обнаружения у них способности тормозить некоторые
стадии жизненного цикла вирусов спида.
6.6. Производные индолизина
Индолизином называют гетероциклическую систему, состоящую из
конденсированных пиридинового и пиррольного колец с общим атомом азота.
Полностью гидрированный индолизин носит название инлолизилина.
Природных соединений — производных этого гетероцикла — немного.
Большинство из них относится к одному из двух типов: гидроксилированным
производным индолизина или его алкилированным и арилированным дериватам.
Гидроксилированные индолизины — это токсины, доставляющие
неприятности животноводству в некоторых районах мира. Слафрамин 6.175
вырабатывается грибком Rhizostonia leguminicola, который поселяется на сочных
кормах, содержащих бобовые культуры. Скармливание таких кормов
животным вызывает у них обильную изнуряющую саливацию (слюноотделение).
Та же плесень Rhizostomia leguminicola продуцирует еще один токсин свай-
сонин 6.176. Он найден также в некоторых растениях, например,
астрагале Astragalus lentiginosus. Биологические свойства триола 6.176 определяются
его ингибирующим действием на фермент маннозидазу, участвующий в
метаболизме маннозы. Другой алкалоид, кастаноспермин 6.177, выделенный
из австралийского растения Castanospermum australe, аналогичным образом
нарушает метаболические реакции с участием глюкозы. Если в корм скоту
попадают растения, содержащие полиолы 6.176 и 6.177, в печени животных
тормозится процесс биосинтеза сложных белков гликопротеинов, что
влечет за собой развитие нервной депрессии, ухудшение координации
движений, выкидыши, дефекты у потомства. Это заболевание, называемое локо-
измом, наносит определенный ущерб животноводству США, где
упомянутый выше вид астрагала, а также свайсониносодержащий вид
остролодочника засоряют пастбищные угодья.
Несмотря на наличие этих зловредных свойств, свайсонин и
кастаноспермин привлекают внимание как потенциальные лекарственные
препараты. Первый в малых дозах показывает свойства стимулятора
иммунитета, а кастаноспермин угнетает размножение вируса СПИДа.
Алкильные и ацильные производные индолизидина найдены среди
метаболитов растений, муравьев и земноводных. Так, индолизидин 6.178,
названный мономорином, выполняет функцию следового феромона у тропи-
6.175 6.176 6.177
467
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Me
Me Ь4Н9 54н9 С3Н7 4^kJ ^
6.178 6.179 ^ 6.180 Н9С4 Ш 6.181
Mei JDH
Н7С3^ ^0
ОН jj^ v^-- - cOMe
(сн2со}„—енг
ы^у
ОН Me О
6.182 6.183
6.185
ческих муравьев Monomorium pharaonis. Его близкий аналог гефиротоксин-
223А 6.179 входит в состав кожного секрета южноамериканских
земноводных семейства Dendrobatidae, о которых уже говорилось в предыдущем
разделе. Этот секрет ядовит. В малых дозах он проявляет кардиотоническое
действие, т.е. стимулирует деятельность сердечной мышцы. По своему
физиологическому эффекту он напоминает яд европейских жаб. Однако, если у
последних действующие вещества имеют стероидную природу (см. разд. 2.9.3.4),
то в Новом Свете носителями физиологической активности служат пипери-
диновые гистрионикотоксины и индолизидиновые гефиротоксины и пуми-
лиотоксины. Гефиротоксин 6.179— простейший представитель их. Более
сложное строение имеет гефиротоксин 6.180. Для пумилиотоксинов характерно
наличие алкилиденовой боковой цепи. У пумилиотоксина-25Ш 6.181 она не
имеет функциональных заместителей. У других членов ряда, таких как пу-
милиотоксин В 6.182, боковая цепь орнаментирована гидроксильными и
ацилоксильными группами. Всего известно четыре десятка
пумилиотоксинов и синтезируют их не только дендробатиды, но и некоторые другие
амфибии. Вещества эти — сильные токсины. Например, ЛДШо Для пумили-
отоксина В составляет всего 20 мкг на мышь.
Богатым источником индолизидиновых алкалоидов оказались растения
семейства Eleocarpaceae, произрастающие на Новой Гвинее. Известны два
десятка оснований элеокарпуса. Биогенетическими предшественниками их
служат поликетидные амиды типа 6.183. В зависимости от величины п
образуются вещества разной степени сложности. Например, циклизация поли-
кетида с п-1 дает элеоканинА 6.184, при п —3 синтезируется элеокарпин
6.185. Арилированные производные индолизидина, например, ипальбидин
6.186, выделены из семян растения [pomea alba.
Как видим, в случае алкалоидов элеокарпуса пирролидиновое кольцо
гетероциклической системы имеет "аминокислотное" происхождение (см.
разд. 6.5), а пиперидиновое строится из поликетидной цепи. При
биосинтезе гидроксилированных производных 6.175—6.177, наоборот, пиперидино-
вый цикл происходит из пипеколиновой кислоты 6.153, а пятичленный
образуется с участием ацетата. В то же время известны случаи, когда
производные индолизидина синтезируются по чисто аминокислотному или чисто
поликетидному путям. Например, только из ацетата и пропионата строятся
468

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
а он
6.186
6.187
Me H
6.188
молекулы индолизомицина 6.187 и циклизидина, вьщеленных из бактерий
Streptomyces. Предшественниками же алкалоида секуринина являются две
аминокислоты: происходящий из лизина (см. схему 118) пиперидеин и гид-
роксифенилаланин, как это показано при формуле 6.188,
Таким образом, хотя количество известных хинолизидинов не столь
велико, способность к их биосинтезу распределена по многим ступеням
эволюционной лестницы. Помимо указанных выше грибов, бактерий,
растений, насекомых и земноводных, они найдены еще у асцидий —
представителей морской фауны.
6.7. Производные тропана и других гетероциклов
с мостиковым азотом
В природе синтезируются несколько гетероциклов с мостиковым
атомом азота. Среди них наибольшее распространение и известность получили
производные 8-азабицикло[2.1.3]октана или тропана 6.189, как его назвали
еще в прошлом столетии. Этот гетероиикл лежит в основе строения
нескольких алкалоидов, сыгравших значительную роль в развитии
органической химии и медицины. Большинство природных производных тропана
представляют собой сложные эфиры спиртов 6.190—6.193.
Долгое время считалось, что к биосинтезу тропановых алкалоидов
способны только растения семейства пасленовых (Solanaceae). В настоящее
время их изредка находят и в других растительных семействах.
Наиболее известный тропановый алкалоид атропин 6.194 представляет
собой сложный эфир тропина 6.190 и 2-фенил-З-гидроксипропионовой
кислоты (троповой). Впервые атропин в чистом виде выделен в 1833 г. из расте-
(В-
6.189
*€ (В
•OR
>с0^'
6.190
6.194
•OR
R = Н Тропин
R = DL-Ph-CH(CH2OH)CO- Атропин
R = L-Ph-CH{CH2OH)CO~ Гиосциамин
Г NMeV-OH
6.191
Псевдотропин
6.192 R = H
Скопин
6.195 R = Ph-CH{CH2OH)CO- Скополамин
уг^^СО R 6* 193 Ri = R2=Н Экгонин
A^OR2 6.196 R^Me;
\l^J R2=PhCO Кокаин
469
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
ния Atropa belladonna (красавка). Ягоды этого растения привлекательны на
вид и приятны на вкус. Поэтому часто случаются отравления людей
содержащимся в них алкалоидом 6.194. Это и привлекло первых исследователей
к изучению красавки. В прошлом ягоды Atropa belladonna использовались
женщинами в качестве средства, усиливающего блеск глаз, что, как
считалось, увеличивает женскую привлекательность. Отсюда проистекает и
название растения — красавка. Усиление блеска глаз происходит от того, что
атропин обладает свойством расслаблять мышцы, управляющие величиной
зрачка, отчего он расширяется. Это свойство алкалоида с давних времен и
до сих пор используется в глазной практике для диагностических и
лечебных целей. Вообще тропановые алкалоиды — важные лечебные средства
современной медицины. Атропин, помимо указанной выше цели,
применяется для снятия болей, происходящих из-за сильных спазматических
сокращений гладких мышц внутренних органов (печеночные, почечные и
желудочные колики). Другое важное применение — уменьшение избыточной
секреции желез, особенно пищеварительных и потовых. Алкалоид 6.194 можно
также использовать как противоядие при отравлении токсинами,
действующими на периферическую нервную систему. В частности, он хорошо
снимает симптомы интоксикации грибом-мухомором или его ядом мускарином.
В более высоких дозах атропин возбуждает центральную нервную
систему. При этом возникает повышенная двигательная активность с
расстройством координации движений, нарушается ориентировка во времени и
пространстве, возникают яркие зрительные галлюцинации и бред. Кроме
красавки, большое количество атропина содержат белена (Hyoscinamus niger) и
дурман (Datura stramonium). Эти растения повсеместно распространены на
территории России. Наблюдения над поведением людей, отравившихся
плодами или настоями из них, послужили основанием для возникновения
русских идиом "белены объелся" и "лезет на стену".
В противоположность атропину, скополамин 6.195 угнетает активность
центральной нервной системы: уменьшает двигательную активность,
вызывает снотворный эффект. Он понижает также возбудимость центра
равновесия. На этом свойстве основано использование алкалоида 6.195 в таблетках
"аэрон", применяемых против укачивания.
Действующим началом этих таблеток служит смесь камфарнокислых солей
скополамина и гиосциамина. В промышленном масштабе скополамин
получают из корней скополии (Scopolia carniolica).
Находит применение в современной медицине и кокаин 6.196. Это
вещество ценно своими местно-анестезирующими свойствами: при
нанесении его раствора на поверхность тканей тела временно теряется болевая и
другого рода чувствительность их. Вещества такого типа действия —
местные анестетики — применяют при небольших хирургических
вмешательствах. Однако кокаин достаточно токсичен. Поэтому его использование в
настоящее время ограничивается операциями на глазу и в отоларингологии.
Другая причина, заставляющая умерить использование кокаина —
опасность развития болезненного пристрастия к нему (кокаинизма). Под
действием алкалоида кора головного мозга возбуждается, возникает состояние
эйфории: человек испытывает прилив сил, исчезают неприятные
ощущения (усталость, жажда, голод). Вместо этого возникают красочные и
сладостные галлюцинации, что порождает желание повторных приемов кокаина.
470

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 119
Биосинтез тропановых алкалоидов
С02Н Х02Н у^^^-СОгН
[^\|Ме У=0 -^->[^Ме >=0 —> f NMe\=0 -Si>6.1P3
^"*"~"' H-зС ^"ч. H-зС >^ / _^j
6.197 ^
-со,
1-
Г\ш У=0 -^-> [^NMe )=о —> Г NMe\=0 -^U> 6.Ш; 6.Ш
^ Н3С ^*v ^з^ x/L—-^
6.06 ^-^
Организм быстро привыкает к нему, вследствие чего для достижения
состояния эйфории требуются все большие дозы. Более того, при попытке
воздержания возникает абстиненция — трудно переносимое состояние
подавленного настроения и плохого, даже мучительного физического
самочувствия, происходящего от нарушения иннервации внутренних органов.
Как и любой другой вид наркомании, кокаинизм заканчивается
физической и интеллектуальной деградацией личности.
Сырьевым источником для получения кокаина служат листья растения
кока (Eritroxylon coca), растущего в Южной Америке. Во многих
южно-американских странах распространена привычка жевания листьев кока, что
является видом массовой наркомании. Экстракт из листьев кока используется
при изготовлении кока-колы.
Биосинтез тропановых алкалоидов идет через стадии гигрина 6. 96 и
карбоксигигрина 6.197, как это показано на схеме 119.
Кроме упомянутых в этом разделе, известно еще несколько природных
производных тропана, которые не имеют столь большого распространения.
Близок им по химической структуре анатоксин а 6.198. Циклическая
система его содержит на одно метиленовое звено больше. Этот сильный токсин,
именуемый еще "фактором быстрой смерти", синтезируется синезеленой
водорослью Anabena flos-aquae, развивающейся в теплых пресноводных
озерах. Доза анатоксина в несколько десятых долей миллиграмма на килограмм
веса вызывает гибель животных в течение 4—5 мин. В США наблюдались
случаи отравления людей и скота после употребления воды из природных
водоемов в периоды бурного развития микроскопической водоросли.
На одно метиленовое звено меньше, чем тропан, содержит
циклическая система эпибатидина 6.199. Он выделен из яда лягушек Epipedobates
tricolor. С давних времен эквадорские индейцы изготовляли из кожи этих
6.198 6.199
471
Глава 6 АЛКАЛОИДЫ
земноводных токсин для стрел. А совсем недавно установлено, что среди
компонентов яда содержится эпибатидин, который обладает
обезболивающими свойствами.
Сегодня для снятия сильных болей медицина располагает практически
только одним средством. Это наркотик морфин*. Постоянно
предпринимаемые усилия найти ненаркотический заменитель его не имели успеха.
Эпибатидин превосходит морфин по обезболивающему действию в 200 раз. К
сожалению, он токсичен и не может быть использован для лечения людей
непосредственно. Но открытие этого вещества порождает надежды на появление
нового поколения анальгетиков** — синтетических аналогов токсина 6.199.
6.8. Производные хинолизидина
Гетероциклическую систему, состоящую из двух конденсированных
пиридиновых циклов с общим атомом азота, называют хинолизином.
Полностью гидрированный гетероцикл называется хинолизидином. Производные
его составляют структурную основу нескольких групп алкалоидов, в том
числе весьма распространенных в природе и важных в практической
деятельности. Особенно богаты ими бобовые растения (Legurninosae), но
встречаются они и за пределами как этого семейства, так и растительного
царства вообще. Простейший по структуре член ряда лупинин выделили из
кормовой травы люпина еще в 1834 г., однако правильная химическая
структура его 6.200 была установлена лишь спустя почти сотню лет. Всю группу
подобных веществ иногда называют производными лупинана.
Трава термопсиса {Thermopsis lanceolata), отвар которой применяется в
медицине как отхаркивающее средство при кашле, содержит в качестве
действующего начала смесь алкалоидов с преобладанием цитизина 6.201.
Это очень распространенный растительный метаболит. Кроме термопсиса,
он найден почти в шести десятках других видов растений. Способ
сочленения циклов в молекуле цитизина более понятен при рассматривании перс-
-it
6.205 6.206
6.203 6.204 [f
6.207 6.208
* О морфине см. подробнее в разд. 6.9.5.
** Анальгетики — вещества, вызывающие общий обезболивающий эффект
472
^/7°

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
пективной формулы 6.202. В виде чистого вещества иитизин используется в
медицине, главным образом, при опасных для жизни остановках дыхания,
так как он возбуждает нервный дыхательный центр.
Не уступает основанию 6.202 по распространенности в природе и более
сложно построенный спартеин 6.2ft?. Под номером 6.204 представлена
перспективная формула спартеина в наиболее устойчивой конформации. В
молекуле 6.203 присутствуют четыре хиральных углеродных атома, поэтому
для веществ с таким углеродно-азотным скелетом возможны стереоизоме-
ры, часть из которых найдена в природе. Сам спартеин известен в трех
формах. Левовращающий /-спартеин имеет синонимическое название лупи-
нидин. Правовращающий изомер известен под именем пахикарпина.
Найдена в природе и рацемическая форма, ^/-спартеин. Алкалоиды со скелетом
спартеина образуют достаточно представительную группу, насчитывающую
шесть десятков членов.
Почти также широко представлены в природе третичные основания
матриновой группы. Они получили свое название от первого открытого
представителя ее — матрина 6.205. Матриновые алкалоиды характерны для
различных видов софоры, но встречаются и в других таксонах семейств
бобовых и барбарисовых. В молекуле 6.205 присутствуют четыре хиральных
атома углерода, следовательно, для нее возможны шестнадцать стереоизо-
меров. Многие из них найдены в природе. Поэтому в группе матрина
одному и тому же углеродно-азотному скелету может соответствовать несколько
веществ, имеющих свои собственные названия. Для примера приведены
структурные и перспективные формулы двух стереоизомеров: матрина (6.205\
6.206) и софоридина (6.207; 6.208). Это совершенно различные соединения
с температурами плавления 77 и 109 °С и [a]D +40 и —64° соответственно.
Все алкалоиды, рассмотренные выше, связаны между собой
биогенетическим родством. Молекулы лупанина, спартеина и матрина образуются в
растениях путем окисления и конденсации двух или трех молекул
кадаверина. Основания группы цитизина возникают в результате деградации спарте-
иновых предшественников. Биогенетические отношения, которые существуют
между этими типами алкалоидов, показаны на схеме 120. На ней также
приведены структурные формулы и названия некоторых найденных в
природе оснований, образующихся на промежуточных этапах биосинтеза
основных представителей или на последующих стадиях их катаболизма.
Из схемы видно, что все многообразие структур растительных хиноли-
зидиновых оснований создается путем ферментативных реакций всего двух
молекул: пиперидеина 6.157 и глутарового альдегида 6.209. Обе они
образуются окислением кадаверина 6.22, который сам является продуктом
окисления аминокислоты лизина (см. схему 118).
Совсем другое биогенетическое происхождение у близких лупинину по
структуре алкалоидов кубышек (Nuphar). Простейший их представитель дезок-
синуфаридин имеет химическое строение 6.210. Его N-оксид называется нуфа-
ридином. Если изобразить углеродный скелет основания 6.210, опустив
атомы азота и кислорода (формула 6.211), то в его очертаниях нетрудно узнать
терпеноидную структуру из трех регулярно повторяющихся изопреновых
звеньев. На этом основании предполагают, что биогенетическим
предшественником алкалоидов Nuphar послужил фарнезол (см. разд. 2.2.1). Наряду
с основаниями типа 6.210, в кубышках находят "димерные" молекулы,
473
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Схема 120
Биосинтез алкалоидов групп лупинина, цитизина, спартеина и матрина
4/NH2
6.22
Цикушинаимин
Ромбифолин
6.201
содержащие атомы серы. Тиобинуфаридин 6.213 может выступить типичным
представителем таких веществ.
Интересно, что ближайший аналог нуфаридина касторамин 6.212
входит в состав секрета кожных желез южноамериканского бобра.
Третий путь биосинтеза хинолизидиновых алкалоидов можно наблюдать
у растений семейства Lithraceae. У этих алкалоидов к гетероциклической
части молекулы присоединено ароматическое кольцо. Часто их объединяют
под общим названием алкалоидов литрума и подразделяют на четыре под-
474

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
R-H9C
6.210 R = H
6.212 R = OH
6.211
группы. Арилхинолизидиновые алкалоиды литрума могут быть представлены
лазубином I 6.214. В биосинтезе подобных оснований принимает участие уже
неоднократно упоминавшийся пиперидеин и производные коричной
кислоты. Как видно из схемы 121, коричная кислота, реагируя с малонилкоэн-
зимом А, образует производное бензилиденацетоуксусной кислоты 6.215. Это
вещество затем присоединяет пиперидеин и после декарбоксилирования дает
непредельный аминокетон 6.216. Образование хинолизидинового гетероцик-
ла происходит путем внутримолекулярного присоединения аминогруппы к
двойной связи ос,(3-ненасыщенного кетона.
Спиртовая функция арилхинолизидиновых оснований может ацилиро-
ваться второй молекулой непредельной ароматической кислоты, в
результате чего образуются сложноэфирные алкалоиды, такие как субкозин I 6.217,
Далее между двумя ароматическими ядрами одной молекулы возможно фе-
нольное окислительное сочетание. При этом конструируются остовы двух
других подгрупп хинолизидинов литрума. В лактонных бифениловых
основаниях бензольные кольца связываются углерод-углеродной связью, а в лак-
Схема 121
СО,Н
Биосинтез арилхинолизидиновых алкалоидов
ОМе
H02C-CH2-COSCoA,
-С02
ОМе
6.215
-СО,
ОМе
ОМе
6.216
ОМе
[HI
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе 6.214
475
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
тонных дифениловых — посредством атома кислорода. Химическое
строение первых ясно из формулы типичного их представителя вертина 6.218.
Алкалоид декалин 6.219 принадлежит к дифениловому ряду.
Наконец, последняя подгруппа алкалоидов Lithraceae носит название
метациклофановых. Как уже упоминалось, циклофанами называют макро-
циклические вещества, элементом циклической структуры которых служат
ароматические кольца. В биосинтезе хинолизидиновых оснований этой
подгруппы принимает участие вторая молекула бензилиденацетоацетата.
Способ ее вхождения в общий интермедиат 6.216 показан на схеме 122.
Как видно из нее, присоединение кислоты 6.215 к пиперидеиновому
фрагменту здесь происходит дважды. Образование макроцикла, как и в лак-
тонных алкалоидах, осуществляется с помощью реакции окислительного
фенольного сочетания.
Схема 122
Биосинтез метациклофановых алкалоидов литрума
07° СО
476

АЛКАЛОИДЫ Глава 6
Кроме алкалоидов литрума, встречаются и другие макроциклические
метаболиты, содержащие хинолизидиновый гетероцикл. В частности, губки
Petrosia seriata синтезируют димерные петрозины, такие как петрозин А 6.220.
Другой вид губок, Reniera sarai, характерен биосинтезом "клеточных"
структур, называемых сараинами 6.221. Два последних типа третичных
оснований— биогенетические родственники, они происходят из длинноцепных
поликетидных предшественников.
От С14- и С16-поликетидов ведут свое происхождение азафеналеновые
алкалоиды. 9а-Азафеналены впервые были найдены в составе ядовитого
секрета божьих коровок (Coccinelidae). Эти насекомые в случае опасности
выделяют из коленного сустава капельки жидкости, очень горькой и токсичной
для насекомых-хищников и птиц. Основным действующим веществом секрета
служит 9а-азафеналеновый оксид кокцинеллин 6.222. Недавно аналогично
построенные алкалоиды, например, порантерицин 6.223, найдены в
растениях рода Poranthera, относящемуся к семейству молочайных (Euphorbiaceae).
Своеобразную группу сложно построенных хинолизидиновых
оснований представляют собой 6а-азафеналеновые алкалоида ликоподия.
Ликоподием называют высушенные споры различных видов плауна (Lycopodium).
Благодаря своим физико-механическим свойствам (мельчайший порошок,
маслянистый на ощупь) этот материал находит разнообразное применение.
Например, им посыпают таблетки лекарств, чтобы воспрепятствовать их
слипанию, и литейные формы, чтобы облегчить отделение формовочного
материала от застывшего металла. Для химии природных соединений споры
плаунов сказались богатым источником алкалоидов. Сейчас известны более
ста веществ, относящихся к двадцати структурным типам. В основе
химического строения многих из них лежит углеродноазотный скелет ба-азафе-
налена 6.224. Обычно к углеродному атому, общему для трех циклов,
присоединена короткая углеродная цепь, другой конец которой замыкается на
различные положения каркаса 6.224. Строение ликоподиевых алкалоидов легче
понять, изображая их молекулы в виде перспективных формул. Самый
распространенный член этой группы оснований — ликоподии 6.225. Приведен-
6.220 6.221 6.222 6.223
со Ъ5 = щ «Sbpb
^ 6.226 Ш 6.227
6.224 6.225 Аннотинин Анноподин
477
Ме^Т Т
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
ные выше еще два примера, 6.216 и 6.217, расширяют представление о
строении хинолизидиновых ликоподиевых алкалоидов.
По своему биогенетическому происхождению ликоподиевые азафенале-
ны — димеры пеллетьерина 6.158. Многостадийные последовательности
реакций, ведущие к конкретным соединениям, не во всех случаях
прослежены и здесь не рассматриваются.
Гетероциклический фрагмент хинолизидина присутствует в большом
числе других, не упомянутых в этом разделе, типов азотосодержаших
метаболитов. Имеются в виду молекулы, в которых хинолизидиновый бицикл
сочленен с бензольным или индольным кольцами. Такие вещества принято
классифицировать как производные изохинолина и индола. О них пойдет речь в
двух следующих разделах.
6.9. Изохинолиновые алкалоиды
Один из наиболее насыщенных разделов химии природных
органических оснований охватывает производные изохинолина (бензо[с]пиридина). К
ним относят соединения различной структуры, объединяемые наличием в
их молекулах упомянутого гетероцикла. Кроме того, сюда же причисляют
ряд веществ, в химическом смысле к производным изохинолина не
относящихся, но тесно связанных с ними биогенетическим происхождением от
изохинолиновых алкалоидов.
В природе существует несколько путей биосинтеза бензо[с]пиридинового
гетероцикла, но в подавляющем большинстве случаев он образуется в
результате реакции Пиктэ—Шпенглера. Она заключается в циклизации
продуктов конденсации фенилэтиламинов (см. разд. 6.2) с альдегидами:
4s J NH,
Источником альдегидов в живых организмах служат, главным образом,
аминокислоты, которые в ходе своего катаболизма проходят альдегидную
стадию окисления;
r_CH—C02H —> R—С~С02Н —► R—СНО —>» R—С02Н
I II
NH2 О
Промежуточные ос~кетокислоты также способны вступать в реакцию
Пиктэ—Шпенглера с фенилэтиламинами и после декарбоксилирования
давать те же конечные продукты циклизации.
6.9.1. Неконденсированные тетрагидроизохинолины и изохинолины
В биосинтезе изохинолиновых алкалоидов вслед за реакцией
Пиктэ—Шпенглера во многих случаях протекают дальнейшие последовательные
химические процессы, ведущие к полициклическим молекулам. Когда же
биосинтез останавливается на стадии 6.228, образуются неконденсирован-
478

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Rq ^^ ^. R = Rt = H; R2=Me салсолин
|| I R = R2 = Me; R1 = Н салсолидин
к2о \^- \^ R = R2=Me;R1 = H ангалоидин
—л R1 R-R1 = R2=H салсолинол
6.229
ные тетрагидроизохинолиновые основания. Их
известно немного. Типичные представители показаны
при формуле 6.229.
Все изохинолиновые алкалоиды проявляют тот
или иной вид физиологической активности.
Обозначенные формулой 6.229 простые производные
тетрагидроизохинолина обладают способностью
расширять кровеносные сосуды и тем самым
понижать кровяное давление. Их присутствием
объясняется лечебное действие при гипертонической болезни отвара из солянки
Рихтера (Salsola richterii). В продуцирующих их растениях простые тетрагид-
роизохинолины, возможно, служат репеллентами, делающими эти
растения несъедобными для насекомых. Во всяком случае, подобная их функция
достоверно установлена для кактусов. Например, лофопереин 6.230,
содержащийся в кактусе-лофоцерусе, выступает как сильный токсин для
растительноядных мушек-дрозофил. Интересно, что один из видов мушек, Drosophila
pachea, приспособился переносить токсическое действие изохинолина 6.230.
Этим самым вид получил возможность питаться на лофоцерусе без
конкурентов. Наличие небольшого числа "нахлебников" полезно и для кактуса,
так как дрозофилы поедают в первую очередь отмирающие части его.
В растениях-продуцентах имеются специальные энзимы,
осуществляющие реакцию Пиктэ—Шпенглера. Однако этот химический процесс может
достаточно эффективно протекать и без всяких ферментов в условиях,
близких к физиологическим. С этим связано образование так называемых
"животных алкалоидов". Если в организме млекопитающего создается избыток
альдегидов или фенилэтиламинов, то происходит неферментативный
синтез тетрагидроизохинолинов. Как мы видели в разд. 6.2, фенилалкиламины
(катехоламины) играют важную роль в регуляции деятельности
центральной нервной системы. Их избыток наблюдается при некоторых психических
расстройствах. Возникновение симптомов шизофрении, депрессий,
паркинсонизма связывают не только с высоким уровнем катехоламинов в мозгу,
но и с неферментативным синтезом алкалоидов. Например, у
млекопитающих обнаружено основание 6.231, которое, как нетрудно видеть, возникло
при реакции лигидроксифенилэтиламина (ДОФА. разл. 6.2) и пирилоксаля
6.136. Избыток ацетальдегида создается в организме человека после приема
алкоголя, так как последний окисляется в ацетальдегид под действием
фермента алкогольдегидрогеназы. В этих условиях в мозгу образуется
салсолинол (см. формулу 6.229), который, помимо прочего, обладает свойством
стимулировать так называемые центры удовольствия головного мозга. Это
служит одним из факторов развития пристрастия к алкоголю.
Возникшие по реакции Пиктэ—Шпенглера тетрагидроизохинолины могут
стать субстратами окислительных ферментов. При этом происходит дегидри-
6.231
479
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
ОМе Me О СН2ОН ОН О
6.232 6.233 6.234 6.235
рование до полностью ароматических изохинолинов. Возможна остановка
реакции на промежуточной стадии дигидроизохинолина. Из таких
соединений наиболее известен котарнин 6.232 — лекарственный препарат,
используемый в акушерской практике, так как он тонизирует мускулатуру матки.
Полностью ароматические изохинолины, такие как оксид нигеллииина 6.233,
в растениях встречаются редко. Более характерны они для метаболизма
бактерий, грибов и губок, где зачастую их окисление продолжается до стадии
изохинолиновых хинонов. Примером таковых может служить рениерол 6.234,
найденный в губках Xestospongia caucedoi и в слизевиках рода Reniera. В
растениях также изредка встречаются окисленные формы, такие, например,
как сиамин В 6.235 из вида Cassia siamea.
В ферментативной реакции Пиктэ—Шпенглера принимают участие и
альдегиды более сложные, чем ацетальдегид и его гомологи. В частности, в
качестве альдегидной компоненты в нее может вступать иридоид секолога-
нин 2.92 (см. разд. 2.1.5). В южноамериканском кустарнике ипекакуана (Сер-
haelis ipecacuana) из него и дигидроксифенилэтиламина синтезируется глю-
козид ипекозид 6.236. Это вещество является промежуточной ступенью в
биосинтезе алкалоида эметина 6.237 — ингредиента того же растения. Как
видно из схемы 123, в процессе конструирования основания 6.237 реакция
Пиктэ—Шпенглера происходит дважды.
Корни ипекакуаны издавна известны как средство, вызывающее рвоту.
Это свойство определяется присутствием в нем эметина. В современной же
медицине он имеет значение как препарат для лечения амебной
дизентерии. Токсическое действие на дизентерийных амеб в кишечнике он
проявляет в дозах, значительно меньших, чем требуется для вызывания
рвотного рефлекса.
В южно-азиатском кустарнике Alangium lamarckii на одной из стадий
метаболизма ипекозида 6.236 происходит дезацетилирование, в результате
чего деблокируется аминогруппа и открывается возможность для
внутримолекулярной реакции Пиктэ—Шпенглера. В этом случае через ряд
промежуточных стадий осуществляется биосинтез бензо[а]хинолизиновых
алкалоидов, таких как аланцин 6.238 и аналоги.
В некоторых организмах, в том числе и у растений, функционирует и
поликетидный путь построения изохинолинового ядра, как это показано на
примере образования молекулы 6.239 на схеме 124.
Изохинолин 6.239 найден как минорный компонент африканской
лианы Ancystrocladus kopurensis. Основные же изохинолиновые метаболиты лиан
рода Ancystrocladus представляют собой продукты фенольного
окислительного сочетания изохинолинов типа 6.239 с нафтофенолами. В результате
этого образуются нафтилизохинолиновые алкалоиды. Первые их
представители анцистрокладин 6.240 и хаматин 6.241 выделены из южноазиатского
480

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 123
НО
НО
J^J NH2
Биосинтез эметина и аланцина
НО.
сно f
iJi O-P-D-GIc
Me02cX/0 Me02C
+Н20
O-p-D-GIc
6 6.236
НО.
но
Tip
^V^CHO
Ме02С^сН2ОН
6.238
,/
со9н
Схема 124
Биосинтез изохиноликов по ацетатному пути
XvT— vv§ —
О Me
MeO
О Me
Me MeO
OH Me
*NH
OH Me 6.239
481
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
OMe OMe
ОМе Me
OMe Me
6.240
OMe Me
6.241
растения Ancystrocladus tectorius. Как видно из
их формул, это поворотные изомеры.
Заместители в нафталиновых и изохинолиновых
кольцах создают пространственные
затруднения для свободного вращения. Эти
затруднения столь велики, что анцистрокладин
и хаматин существуют как разные вещества
и рацемизуются лишь при нагреве свыше
200 °С. В структурных формулах стороны
циклов, выделенные жирными линиями,
обращены к наблюдателю. Такая же атропоизоме-
рия имеет место у анцистротекторина 6.242 —
представителя 7-нафтилизохинолинов.
В лиане A abbreviatus фенольное
окислительное сочетание осуществляется и между двумя нафтилизохинолиновыми
молекулами. В результате чего рождаются "димерные" михелламины,
вещества с высокой антиспидовой активностью. Формула михелламинаВ 6.243
дает представление об их структуре и атропоизомерии.
6.9.2. Бснзилизохинолиновыс алкалоиды
Одна группа неконденсированных природных изохинолинов
заслуживает описания ее в отдельном разделе.
Производные аминокислоты фенилаланина при окислении дают фенил-
ацетальдегиды или а-кетофенилпропионовые кислоты, которые, вступая в
реакцию Пиктэ—Шпенглера с фенилэтиламинами, циклизуются в тетра-
гидроизохинолины с бензильным заместителем у О. На схеме 125 показаны
основные стадии биосинтеза алкалоида норлаудозолина 6.244 из двух
молекул дигидроксифенилаланина. Пути образования других бензилизохиноли-
нов, которых известно более семидесяти, совершенно аналогичны.
Прочие члены рассматриваемой группы метаболитов отличаются от тетра-
фенола 6.244 количеством и положением кислородосодержащих
заместителей, а также степенью ненасыщенное™ кольца В. Химические формулы
основных представителей можно увидеть в табл. 28.
Большинство бензилизохинолиновых оснований относятся к 1,2,3,4-тет-
рагидроизохинолиновому ряду. В их молекулах имеется один хиральный атом
С1. В природе встречаются соединения как с R-, так и с S-конфигурацией.
Иногда природные основания находятся в растениях в форме четвертичных
482

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 125
Основные этапы биосинтеза бензилизохинолиновых алкалоидов
то
НО
С09Н
NH,
НО- -^ -»«2
Дигидроксифенилаланин
4'^ ОН
6.244 Норлаудонозолин
солей (см. формулу 6,245). Вещества с ароматическим кольцом В, как у
папаверина 6.246, не многочисленны.
Число семейств высших растений, которые синтезируют бензилизохи-
нолины, достаточно велико. Но особенно характерна эти алкалоиды для
маков (семейство Papaveraceae). Все они обладают физиологическим
действием на организм млекопитающих и человека. Практическое применение в
медицине нашел, однако, только папаверин. Его получают из опийного
мака Papaver somnifera. На практике используют его свойство расслаблять
гладкую мускулатуру кровеносных сосудов и других органов. Благодаря
этому препарат применяется при гипертонической болезни, так как он,
расслабляя гладкие мышцы, вызывает расширение сосудов и падение
кровяного давления. Эффективен папаверин также при спазмах сосудов
головного мозга, кишечника, желчного пузыря, почек, легких и при стенокардии.
Формально к производным бензилизохинолина относятся алкалоиды
группы куларина и фталидные основания*. Однако биосинтез их иной. Они
образуются путем окислительной деструкции конденсированных
полициклических изохинолинов. С другой стороны, такие основания как криптоплей-
роспермин 6.247 не содержат гетероциклического ядра, но рассматривают-
Таблииа 28
Основные бензилизохинолиновые алкалоиды
R.
Me
Me
Me
Н
R2
Н
Н
Me
Н
*з
Н
Me
Me
Н
*4
Н
ОН
ОМе
Н
R5
Н
Me
Me
Н
Название
Коклаурин
Ретикулин
Лаудонозин
Папаверолин
См. далее в разд. 6.9.8.
483
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
ся совместно с бензилизохинолинами. Это секосоединения, возникшие
путем расщепления кольца В в изохинолиновом предшественнике.
Бензилизохинолиновые алкалоиды выделены в отдельный раздел не
столько из-за их многочисленности и распространенности, сколько из-за
той важной роли, которую они играют в биосинтезе других типов изохино-
линовых оснований.
6.9.3. быс-Бензилизохинолиновые алкалоиды
Родившись в результате реакции Пиктэ—Шпенглера, бензилизохино-
лины способны далее подвергаться последовательным стадиям усложнения
своей структуры. Прежде всего, для них характерна межмолекулярная
реакция окислительного фенольного сочетания (процесс ж, разд. 6.1), в
результате которой конструируются димерные молекулы. При этом между
мономерами возникают, в основном, дифенилэфирные связи Аг—О—Аг. Такие диме-
ры составляют представительный класс природных веществ (около 300
членов), именуемый бис-бензилизохинолиновыми основаниями. В большинстве
случаев их биогенетическим предшественником выступает алкалоид
коклаурин (см. табл. 27). Поэтому у большей части димеров сохраняется характер
и локализация замещающих функциональных групп последнего, хотя часто
в дело вмешиваются дополнительные реакции метилирования, гидроксили-
рования и деметилирования.
бис-Бензилизохинолины синтезируются множеством видов растений,
особенно произрастающих в тропическом поясе. Из обитателей умеренных
широт наиболее богат этими основаниями род Thalictrum (василистники). Из
22 видов его к 1985 г. было выделено более шести десятков алкалоидов.
При образовании димерных изохинолиновых молекул фенольное
окислительное сочетание может происходить один, два или три раза, что
находит воплощение в числе дифенилэфирных мостиков, связывающих
мономеры. Последний признак положен в основу классификации бис-бензилизо-
хинолиновых природных оснований.
Типичным представителем алкалоидов с одной дифенилэфирной
связью может служить вторичный метаболит магнолий магнолин. Из формулы
6.247 видно, что он представляет собой димер N-метилкоклаурина, в
котором эфирный мостик связывает углеродные атомы СЗ' и С4\ Это наиболее
часто встречающееся положение эфирной связи у бис-бензилизохинолино-
вых алкалоидов всех типов. Если изохинолиновую часть молекулы
обозначить как "голова", а бензильный заместитель — как "хвост", то можно
сказать, что в подавляющем числе случаев димерные молекулы с одной
связью построены сочетанием мономеров "хвост к хвосту" с помощью эфир-
484

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
ной связи С3'-С4\ Другие углеродные атомы связываются кислородным
мостиком реже. Подобный более редкий случай сочетания наблюдается,
например, у алкалоида магноламина 6.248. Ситуация "голова к хвосту"
встречается совсем редко. Она реализуется, например, у изолиензина 6,249.
Кроме положения эфирного мостика, алкалоиды бис-бензилизохиноли-
нового ряда отличаются друг от друга количеством фенольных групп,
степенью их метилирования и стереохимией при С1. Так, например,
гипотензивный алкалоид даурицин 6.250 разнится от основания 6.247 двукратным
метилированием фенольных гидроксилов и обратной абсолютной
конфигурацией "левого" бензилизохинолинового фрагмента.
б«с-Бешилизохинолиновые алкалоиды с двумя эфирными связями, в
свою очередь, можно подразделить на три структурные подгруппы. По
названиям типичных представителей их подразделяют в подгруппы бербами-
на, изохондродендрина и курина. Члены первой построены сочетанием
мономеров по типу "голова к голове", "хвост к хвосту". При этом эфирная
связь в хвостовой части чаще всего соединяет атомы СЗ' и С4\ В головной
части локализация эфирного мостика бывает различной. Наиболее часто он
располагается между атомами С7 и С8, но достаточно обычны и другие
способы сочетания. В молекулах алкалоидов этой подгруппы имеется
макроцикл. В наиболее типичных случаях он восемнадцатичленный, как в берба-
мине 6.251 и а-тетрандрине 6.252, но может быть и большим, от
девятнадцати до двадцати одного звена (см. формулы 6.253 и 6.254).
Практически все алкалоиды бербаминовой подгруппы обладают
богатым спектром фармакологических и химиотерапевтических свойств. Однако
практическое использование нашли немногие. У тентрандрина ярко
выражена противоопухолевая активность и он имеет ограниченное применение
для лечения некоторых форм рака. Цефарантин 6.255 обладает гепатозащит-
ным, противомикробным и иммуностимулирующим действием. Он
используется в качестве противотуберкулезного средства.
Две другие подгруппы алкалоидов с двумя эфирными связями
образованы сочетанием бензилизохинолиновых фрагментов по типу "голова к
хвосту". Отличаются друг от друга эти подгруппы симметрией молекул. В первую
485
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
6.254 Тальмин
включают вещества с симметричным углеродно-кислородным каркасом.
Например, молекула циклеанина 6.256 имеет ось симметрии. У других членов
этой подгруппы абсолютная симметрия нарушается только замещающими
группами, как видно из формулы изохондродендрина 6.257, который дал
название всему семейству симметричных аналогов. Циклеанин проявляет
высокую противовоспалительную активность и применяется в медицине.
Молекулы алкалоидов подгруппы курина несимметричны. Наиболее
важны и известны из них два: /-курин 6.258 и тубокурарин 6.259. Свое название
эти вещества получили от слова кураре. Так южноамериканские индейцы
называли один из видов стрельного яда — состава, которым смазывали
наконечники стрел для повышения эффективности охоты. При поражении
стрелой животное погибало от отравления или теряло способность
двигаться. Различают три вида южноамериканского кураре, называемые пот-кура-
6.256 R = Me 6.258 6.259 6.260
6.257 R = H
486

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
ре, тубо-кураре и калебас-кураре. Ядовитыми началами всех их служат
алкалоиды. В первых двух это бензилизохинолины и их четвертичные соли.
Токсины калебас-кураре принадлежат к производным индола. Тубо-кураре
изготовляют из коры тропических растений, относящихся к роду Chondodendron.
Названные выше алкалоиды — 6.258 и 6,259 — основные токсины этих
растений. Они, и особенно тубокурарин, сыграли заметную роль в истории
медицины. Физиологическое действие их заключается в прерывании нервных
импульсов, идущих к поперечно-полосатым мышцам. В результате этого
наступает их паралич. При отравлении сначала прекращают
функционировать мышцы глаз и челюстей, затем — мускулатура шеи и далее —
туловища. В последнюю очередь выключаются дыхательные мышцы, что приводит
к смерти от удушья при полном сохранении сознания.
Ядовитое действие кураре проявляется только при попадании его в кровь
или под кожу. Из желудка и кишечника яд всасывается очень слабо и
практически его действие при приеме внутрь не проявляется. Поэтому мясо
отравленных животных можно употреблять в пищу без всяких последствий.
Обездвижение во избежание самопроизвольных мышечных сокращений важно
при хирургических операциях. В связи с этим еще в прошлом веке было
предложено применять кураре в хирургии. Позже медицина перешла на
использование чистого тубокурарина. Малая его доступность стимулировала
множество работ по поиску синтетических заменителей. Оказалось, что ку-
рареподобным действием обладают многие бис-четвертичные аммониевые
соли, у которых два азотных атома связаны цепочкой длиной примерно
десять углерод-углеродных связей. Немало относительно простых по
структуре веществ, например, парамион 6.260, широко используются
современной медициной при хирургических операциях, а тубокурарин в этом
качестве стал достоянием истории.
Наконец, существует небольшая группа б«с~бензилизохинолиновых
алкалоидов с тремя дифенилэфирными связями. Такими основаниями, в
частности, богат вьющийся кустарник Cocculus pendulus, обитающий в
засушливых гористых районах Северного Пакистана. Алкалоиды из него коксулин
487
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
6.621 и коксуленин 6.262 являют собой две разновидности сочетания типа
"голова к голове". Возможен также тип "голова к хвосту", который
реализуется в алкалоиде инсуларине 6.263.
Минорную группу бие-бензилизохинолиновых природных соединений
составляют димеры, у которых между мономерными звеньями имеется
углерод-углеродная связь, как у (+)фуниферина 6.264. Поскольку у таких
оснований имеется фрагмент дифенила, их называют дифениловыми бис-бен-
зилизохинолиновыми алкалоидами.
Алкалоид циклеатьегенин 6.265 и несколько подобных ему оснований
содержат в молекуле метиленоксидный мостик. Имеется еще
немногочисленное семейство сеяо-бис-бензилизохинолиновых алкалоидов, у которых
макроцикл рассечен в результате окислительного катаболизма, как это можно
видеть на примере мароумина 6.266.
6.9.4. Апорфиновые алкалоиды
Реакции фенольного окислительного сочетания бензилизохинолинов
играют ведущую роль в метаболизме и других типов бензо|с]пиридиновых
алкалоидов. Межмолекулярный процесс, приводящий к возникновению ди-
меров и описанный в предыдущем разделе, — это лишь один из вариантов
участия этих реакций в биосинтезе. Не менее важное значение имеет
внутримолекулярное свободнорадикальное образование углерод-углеродных
связей. В этих случаях конструируются гетероциклические системы, состоящие
из четырех циклов. Одна из них — апорфиновая. Этим термином обозначают
частично гидрированные производные нафтоизохинолина 6.268.
Биогенетически апорфиновый скелет строится путем установления связи между
атомами С8 и С2' в молекуле бензилизохинолина. В зависимости от положения
окисляющихся фенольных групп возможны три механизма биосинтеза апор-
финового гетероцикла. Они показаны на схеме 126.
В любом случае непременным условием протекания реакции сочетания
является наличие свободных фенольных гидроксилов в родительском бен-
зилизохинолине. Эти фенольные группы не обязательно сохраняются в ко-
488

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 126
Биосинтез апорфинового гетероцикла
[в] См. схему 127
нечном продукте биосинтеза, так как для метаболизма апорфинов
характерны реакции О-метилирования, трансметилирования, образования мети-
лендиоксигрупп.
Апорфиновые алкалоиды встречаются в растениях самых
разнообразных семейств и особенно часто в различных видах мака. Наиболее
распространенные из них приведены в табл. 29.
Различные основания рассматриваемого типа подробно изучались как
физиологически активные вещества. Два из них вошли в широкую медицин-
Таблица 29
Распространенные апорфиновые алкалоиды
RiCx
R20-"
R4^
R30^
R3-
MeO"
Формула
lTY"
"^rv
1 ll
R5
ОС
7 ll
R2
„N-
•N-
-Me
-Me
Заместитель
R, = R2= R3= Me; R4= OMe; R5= H
R, = R3=Me; R2=R4=R5=H
R, = R3=Me; R4=OMe; R2=R5 = H
R2 = R3 = Me; R5=OH; R, = R4=H
R, = R2=OMe; R3=H
R2 = OMe;R, = R3 = H
R3=OH; R, = R2 = H
Название
Глауцин
Изотебаин
Коридин
Болдин
Окотенин
Дицентрин
Бульбокапнин
489
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
скую практику. Это, прежде всего, глауцин — популярное противокашлевое
средство, добываемое из мака {Glaucum flavum, мачок желтый). Второй
практически используемый препарат — апоморфин 6.269. При подкожном
введении его немедленно наступает приступ рвоты. Надобность в рвотных
средствах возникает при необходимости очистить желудок от попавших туда
токсинов. Кроме того, апоморфин применяется для формирования
рефлекторного отвращения к алкоголю. Апорфин 6.269 не является природным
веществом, а получается перегруппировкой алкалоида морфина (см. далее
разд. 6.9.5) под действием соляной кислоты.
"Первичные" апорфиновые алкалоиды в растениях часто подвергаются
дальнейшим метаболическим превращениям, главным образом,
окислительно-деструктивного характера. В результате межмолекулярного
окислительного фенольного сочетания могут образовываться димерные молекулы типа
рассмотренных выше бмс-бензилизохинолинов. Как видно из формулы тали-
карпина 6.270, у таких оснований одна половина апорфиновая, а другая
принадлежит к бензилизохинолиновому ряду. Известны несколько димеров,
составленных только из апорфиновых фрагментов, соединенных углерод-
углеродной связью (см. формулу 6.271).
Другой тип окислительного метаболизма заключается в дегидрировании
и окислительном расщеплении циклов В и С. При этом образуются
алкалоиды типа лириоденина 6.272. Все члены этой небольшой подгруппы веществ
содержат кетонную функцию у атома С7. Они окрашены в желтый цвет. Именно
поэтому древесина тюльпанового дерева {Liriodendron tulipifera) желтая. Она
имеет прекрасные промышленные свойства, но неприятная желтая окраска,
обусловленная присутствием кетона 6.272, сильно снижает ее практическую
ценность.
Кольцов в апорфиновом скелете может подвергаться окислительной
деструкции. При этом образуются производные фенантрена, не содержащие
гетероцикла. Например, аристолоховая кислота 3.544, упомянутая в разд. 3.9,
490

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
биогенетически представляет собой продукт деградации апорфинового
предшественника. К этому же типу относятся фенантреновые алкалоиды, такие
как талихазин 6.273 из Thalictrum hazarica.
В недавнее время из растительных семейств Annonaceae, Eupomatiaceae и
Berberidaceae выделено много азотосодержащих веществ с
модифицированным циклом С апорфина. Например, его окислительное расщепление, ами-
нирование и рециклизация приводят к азагомоапорфинам. Драгабин 6.274,
найденный в тропическом растении Guatteria sagotiana, служит примером,
иллюстрирующим их химическое строение.
6.9.5. Другие способы
свободнорадикальной циклизации бензилизохинолинов
6.9.5.1. Проапорфиновые алкалоиды
В химических особенностях бензилизохинолиновых фенолов заложены
возможности разнообразных превращений. И большинство их реализуется
ферментными системами растений семейств маковых (Papaveraceae),
лилейных (Liliaceae) и некоторых других. В частности, если в бензильном
фрагменте молекулы находится гидроксигруппа у атома С4', то при фенольном
окислении неспаренный электрон локализуется на атоме С Г и после
циклизации образуется спироциклическая система 6.275. Последняя
перегруппировывается в систему колец апорфина, как это показано на схеме 127. Но
в некоторых видах растений процесс полностью или частично
останавливается на стадии 6.275. Вещества с таким скелетом составляют группу
алкалоидов, называемых проапорфиновыми. Название это отражает тот факт, что
они могут выступать биогенетическими предшественниками некоторых апор-
финов.
Природа и расположение заместителей проапорфиновых алкалоидов
определяются их биогенетическим происхождением по схеме 127. Для их
дальнейшей метаболической судьбы характерны восстановительные
реакции. Так, в химическом строении алкалоида глазиовина 6.276 сохранены
все черты, имеющиеся в первичном продукте циклизации. При полном
восстановлении циклогексадиеноновой группировки кольца D образуются гекса-
гидропроапорфиновые основания, примером которых может послужить ори-
дин 6.278. Из сравнения последнего с парой 6.279 видно, что члены этого
ряда веществ могут отличаться друг от друга конфигурацией при
асимметрических центрах Сба и С10. Если же кольцо D содержит дополнительный
Схема 127
Биосинтез проапорфиновых алкалоидов
491
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
МеСХ2
МеО
'баЧ Н0
о но
6.276 Rt = H, R2=Me
6.277 R^R^Me
МеО.
МеО
N—Н
N—H
6.278
l R1 = OH,R2=H Hcf -Ше
6.279 2 ШУФ0РМИН 6.280
R1 = Н, R2=ОН Роемегибрин
Литсерицин
МеО
6.281
заместитель и поэтому несимметрично, то возникает новый хиральный атом
С7а. Кроме того, в этом случае возможны изомеры положения (см.,
например, формулу 6.280).
Структурно родственны проапорфинам и апорфинам такие найденные
в лилиях алкалоиды, как бульбокодин 6.281 и коллутин 6.282. Они входят в
группы гомопроапорфиновых и гомоапорфиновых оснований. Несмотря на
сходство структур и названий, их биогенетическое происхождение
несколько иное (см. далее).
Из числа проапорфиновых алкалоидов практическое применение
нашел стефарин 6.277. Его получают из клубней индийского растения стефа-
нии гладкой (Stephania glabra) и применяют для лечения заболеваний
периферической нервной системы, например, при парезе (неполном параличе)
лицевого нерва.
6.9.5.2. Морфинаны
Если изобразить формулу бензилизохинолинового алкалоида
(—ретикулина (см. табл. 27) таким образом, как это сделано на схеме 128, то
становится ясно, что возможно фенольное окислительное сочетание с
установлением связи между атомами С4а и С2\ В результате этого строится
углеродно-азотный скелет, известный под названием морфинанового. Он лежит в
основе строения небольшой, но важной группы алкалоидов,
синтезирующихся в растительных семействах маковых (Papaveraceae) и луносемянни-
ковых (Menispermaceae). Среди них наибольшую известность и применение
получил морфин 6.283, давший название всей этой группе веществ.
Морфин накапливается в семенных коробочках опийного или
снотворного мака, Papaver somnifera. При надрезании коробочек вытекает смолооб-
разное вещество, которое вскоре застывает и может быть высушено до
состояния порошка. Он называется опием и состоит из смеси алкалоидов, в
492

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 128
Биосинтез морфинановых алкалоидов
(+)Салютаридин Салютаридинол Тебаин
которой до 20 % может приходиться на долю морфина. В чистом виде
основание 6.283 впервые выделено из опия еще в 1821 г. Правильная
структурная формула его была предложена только спустя сто лет. Вывод этой
формулы потребовал всех возможностей органической химии тех времен.
Многие выдающиеся химики прошлого блеснули своим мастерством в работах,
касающихся выяснения химического строения алкалоида.
Значение морфина для медицины определяется его обезболивающими
свойствами. Нет другого вещества, которое с такой эффективностью
снимало бы боли различного происхождения. Этим объясняется то, что
препарат 6.283 широко используется в современной медицине, несмотря на
наличие у него отрицательных и лаже опасных свойств. Опасность морфина
кроется в том, что у многих людей быстро развивается непреодолимое
пристрастие к нему — вид наркомании, морфинизм.
Физиологическое действие морфина осуществляется через центральную
нервную систему. При этом, кроме торможения деятельности центров
болевой чувствительности, алкалоид вызывает общее успокоение психики,
создавая настроение приятной беззаботности с обостренным воображением,
эйфорию. Желая снова испытать это состояние, начинающий наркоман
стремится к повторным приемам морфина и тогда, когда надобность в обез-
493
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
боливании уже отпала. Причем для достижения состояния эйфории каждый
раз требуются все большие дозы алкалоида, так как организм быстро
привыкает к нему и приобретает способность обезвреживать его. Известны
случаи, когда морфинисты могли переносить дозы опия в 300 раз
превышающие обычные терапевтические. Однако при морфинизме постепенно
развивается хроническое отравление, выражающееся в интеллектуальной
деградации, расстройствах психики и опасных для жизни нарушениях обмена
веществ. Дело осложняется тем, что морфинист не в состоянии отказаться
от пагубной привычки. Воздержание от употребления наркотика вызывает
особенно тяжелую абстиненцию (см. разд. 6.7). Она выражается в моральной
подавленности, сильных болях в суставах и мышцах, нарушении
пищеварения, слезотечении, насморке и т.п. Абстиненция может закончиться
гибелью. Излечить морфинизм чрезвычайно трудно.
Физиологическое действие морфина осуществляется через так
называемые опиоидные рецепторы мозга. Это молекулярные структуры, с
которыми специфически связывается алкалоид 6.283, и этот
физико-химический акт имеет следствием обезболивание и эйфорию. В мозгу
млекопитающих синтезируются и функционируют эндогенные лиганды опиоидных
рецепторов — пептиды эндорфины. Они исполняют функцию естественных
регуляторов болевой чувствительности. Считалось, что морфин, благодаря
случайному сродству к рецепторам, заменяет и искажает функцию эндор-
финов. Возможно, это не совсем так. Недавно установлено, что биосинтез
морфина из ретикулина по схеме 128 идет в печени крыс, а разработанные
чувствительные методы позволяют определять небольшие количества
алкалоида в мозгу млекопитающих, никогда не имевших контакта с морфино-
содержащей растительной пищей. Поэтому, возможно, морфин — обычный
метаболит нервной системы, а опиоидные рецепторы специально
приспособлены к взаимодействию с морфином.
Из других морфинановых компонентов опия практическое
использование в медицине нашел кодеин (см. схему 128). Несмотря на структурную
близость к морфину, кодеин имеет совсем другие физиологические
свойства. На практике он применяется как средство против кашля.
Ретикулин существует в природе в форме двух оптических антиподов.
Из левовращаюшего стереоизомера по схеме 128 образуются алкалоиды ряда
морфина. В растениях семейства Menispermaceae, особенно принадлежащих
к роду Stephania, в аналогичной биосинтетической последовательности
реакций участвует правовращающая форма, в результате чего конечные и
промежуточные продукты имеют обратную стереохимию. Так, алкалоид си-
ноакутин 6.284 является оптическим антиподом салютаридина. В свою
очередь, при восстановлении двойной связи кольца С возникают два стереохи-
мических ряда с цис- и m/wwc-сочленением циклов В/С, как это
проиллюстрировано формулами 6.285 и 6.286. Далее, ферментные системы Stephania
способны осуществлять перегруппировку морфинанового скелета. При этом
рождаются структурные изомеры морфинанов с пятичленным
азотсодержащим циклом, как у хасубанонина 6.287. Эти соединения относят к ряду
хасубанана.
Известны также гомоморфинановые алкалоиды, имеющие семичлен-
ный цикл В. Их представитель андроцимбин 6.288, как видно из
структурной формулы, является близким аналогом диенона 6.284. Аналогичны и
494

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
пути их биосинтеза. Разница состоит в том, что предшественниками гомо-
морфинанов служат не бензилизохинолины, а их гомологи типа 6.289 —
продукты пиктэ-шпенглеровской конденсации фенилэтиламинов с
производными гидрокоричного альдегида. Они же представляют собой исходные
вещества для биогенеза гомоапорфинов и гомопроапорфинов, упомянутых
в предыдущем разделе.
6.9.5.3. Эритршановые алкалоиды
Растения рода Erithrina, входящего в семейство бобовых и
произрастающего в тропическом и субтропическом поясах, продуцируют
представительную группу алкалоидов (около восьмидесяти известных представителей) —
производных эритринана. Этим термином обозначают гетероциклическую
систему 6.290. Биогенетическим предшественником ее также служат бензи-
лизохинолиновые основания, и первые этапы биосинтеза аналогичны
пути Б схемы 126, по которому образуются вещества апорфинового ряда.
Достаточно сложный путь, ведущий от бензилизохинолинов к алкалоидам
Erithrina, проиллюстрирован схемой 129 на примере биосинтеза эризодие-
нона 6.293.
Как видно из схемы, при конструировании скелета эритринана
окислительное фенольное сочетание происходит дважды. Первый раз результат
его выражается в установлении новой связи С8а—С2' в неустойчивом
промежуточном продукте 6.291. Распад последнего приводит к другому
промежуточному соединению 6.292 с девятичленным азотосодержащим циклом.
Его производные, например, алкалоид эрибидин 6.294, часто сопутствуют
в растениях эритринановым основаниям. Собственно эритринановый скелет
строится в результате трансанулярной реакции свободного радикала,
генерируемого в молекуле предшественника 6.292 при втором фенольном
окислении.
495
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Схема 129
Биосинтез эритринановых алкалоидов
В биогенезе алкалоидов Erithrina эритрозодиенон 6.293 занимает ключевое
положение. Другие члены ряда можно рассматривать как продукты
модификации его молекулы. Основываясь на химических признаках, эритринановые
основания подразделяют на три структурные подгруппы. Первую называют
1,6-диеновыми алкалоидами. Для них характерно наличие сопряженной
диеновой системы, как у эритринина 6.295. Вторую группу именуют 1(6)-алкеновы-
ми алкалоидами. Они обладают только одной двойной связью в цикле А,
занимающей положение 1,2 или 1,6. Типичный представитель этого
структурного типа — эритратидин 6.296. В третью подгруппу входят сеяо-производ-
ные, подобные а-эритроидину 6.297 или коккулолидину 6.298. В их молекулах
ароматическое кольцо D эритринана подверглось окислительной деградации.
496

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Из разных видов нескольких родов растений
выделено немалое число гомоэритринановых
алкалоидов. У веществ этого типа азотосодержащее
кольцо С — семичленное. В качестве конкретного примера
можно назвать таксодин 6,299, найденный в
нескольких видах деревьев рода таксодиевых (Taxodiaceae) и
тиссовых (Тахасеае). Кроме размера цикла, во всех
остальных структурных чертах гомоэритринаны вполне
подобны эритринановым аналогам.
МеО
6.9.6. Павинаны, изопавинаны, днбензопирроколины
Кроме свободнорадикальных реакций фенольного окисления,
построение тетрациклических структур из производных бензилизохинолина
осуществляется в природе путем внутримолекулярного присоединения по электро-
фильной двойной связи. Так, при ферментативном восстановлении
папаверина 6.246 или окислении лауданозина (см. табл. 27) образуется циклическое
шиффово основание 6.300. С участием этой промежуточной частицы
протекает реакция Пиктэ—Шпенглера. Она приводит к синтезу алкалоида павина
6.301 — представителя павинановой группы изохинолиновых оснований.
Если в кольце А бензилизохинолина имеется свободная фенольная
группа, возможно окисление до промежуточного хинонметида 6.302. Далее
внутримолекулярное 1,6-присоединение к системе сопряженных связей
приводит к образованию циклической системы изопавинана. На схеме 130 этот
тип циклизации показан на примере биосинтеза алкалоида талидина 6.303.
Окисление фенольной функциональной группы, находящейся в бен-
зильном фрагменте (цикл С), создает электрофильный циклогексадиеноно-
вый интермедиат 6.304. Он атакуется электронной парой азота, в результа-
Схема 130
R2=H
МеО
Внутримолекулярные реакции присоединения
окисленных тетрагидробензилизохинолинов
R.,0
N-Me -
Rt = R2=MeXf 6.300
^^1^^ /уОМе__МеО
^чА ^N-Ме^Ач^^ F^O
6.302
6.301
N-Me
6.303
OMe
OMe
OMe
ОН
497
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
те чего строится циклическая система дибензопирроколина*. Она лежит в
основе строения небольшого числа алкалоидов, таких как криптоволин 6.305
из вида Ctyptocaria phyllostemon.
6.9.7. Протобербериновыс алкалоиды
Бензилизохинолины дают начало еше одному большому и важному типу
алкалоидов, называемому протоберберинами. В основе структуры их молекул
лежит тетрациклическая система 6.306, известная также под названием бер-
бин. Биогенетическим предшественников этих алкалоидов, а их известно семь
десятков, служит ретикулин (см. табл. 27). N-Метильная группа его
включается в состав цикла С. Установлено, что она окисляется с участием
кислорода в иммониевую соль 6.307, а затем поляризованная двойная связь
атакуется участками повышенной электронной плотности бензольного кольца. В случае
ретикулина таких участков два. Поэтому образуются позиционные изомеры.
Для протобербериновых алкалоидов характерно наличие в их молекулах
метилендиоксигрупп, которые нередко встречаются и в других классах
природных веществ. Имеются специальные ферменты, осуществляющие
циклизацию о/шю-метоксифенолов в метилендиоксисоединения, как это
показано формулами 6.308 ^> 6.309. Основные этапы биосинтеза
протобербериновых алкалоидов отображены на схеме 131.
Схема 131
Основные этапы биосинтеза протобербериновых алкалоидов
* Пирроколин — синоним индолизина (см. разд. 6.6).
498

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Как уже говорилось ранее, ретикулин существует в форме двух
оптических изомеров. Оба они могут участвовать в биосинтезе протоберберинов,
давая два ряда антиподов по хиральному центру С 13а.
Производные бербина продуцируются многими видами растений
разных родов и семейств. Само название этого типа веществ происходит от
слова berberis — латинского названия барбариса. Действительно, все виды
барбариса очень богаты протоберберинами. Другое обычное в средних
широтах растение — чистотел (Helidonius majus) — также синтезирует их.
Оранжевая окраска сока чистотела обусловлена изохинолиновыми алкалоидами,
многие из которых ярко окрашены. Встречаются протоберберины и в маках.
Вообще, этот тип изохинолиновых оснований относится к самым
распространенным в растительном мире алкалоидам.
Вешества с частично насыщенными кольцами В и С, т.е. с такой
степенью окисления, как в формуле 6.306, составляют большинство среди
природных тетрациклических производных изохинолина. Они именуются тетрагид-
ропротоберберинами. Несколько наиболее известных представителей их
приведены в табл. 30. У собственно протоберберинов кольцо С — ароматическое.
Биогенетически последние происходят из тетрагидросоединений в
результате окисления. Химическое строение часто встречающихся
протоберберинов иллюстрируется табл.31.
Окислительное дегидрирование может протекать и далее, до полностью
ароматических дегидропротоберберинов. Их типичные представители — бер-
берубин 6.309 и коралин 6.310. Этот не очень распространенный тип
веществ, используя рациональную номенклатуру, называют еще
производными дибензохинолизина.
Коралин 6.310 являет собой пример соединений, в которых к бербино-
вому скелету присоединен дополнительный одноуглеродный заместитель.
Такие вещества имеются и в ряду тетрагидробербина. Причем заместитель
может занимать как положение С8 (коритенхирин 6.311), так и С13 (та-
Таблица 30
Алкалоиды ряда тетрагидропротоберберина
Таблица 31
Алкалоиды ряда протоберберина
R.0
R,Q
R. 1 R2
-сн2-
Ме 1 Н
Me I H
-сн2-
Ме 1 Me
1
R3
ОМе
ОН
Н
R4
ОМе
ОМе
ОМе
0-СН2-0
ОМе 1 ОМе
R5
Н
Н
ОН
Н
Н
Название
Канадин
Скулерин
Корексимин
Стилопин
Тетрагидро-
пальматин
R, | R,
-СН2-
Ме
Me
Me
Н
-С
Me
Н
Me
Me
Н2-
R3
ОМе
ОН
ОМе
ОМе
ОМе
О-С
R4
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
я2-о
Название
Берберин
Пальматрубин
Колумбамин
Пальматин
Ятрорризин
Коптизин
499
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
МеО
МеО^
ОМе
6.313 ОМе 6.314 Алангимаридин
МеО^ ^г\ ^^ ликтрикавин 6.312). Возможно нахождение
экстрауглеродного атома и в цикле D, как у мекамбридина
6.313.
Формально к этому ряду примыкают 10-азапро-
тобербериновые алкалоиды, примеры которых
приведены под номерами 6.314—6.315. Однако сходство
это чисто внешнее. Азааналоги бербинов возникают
в природе из предшественников, подобных ипеко-
зиду 6.236 (см. схему 123).
Дибензохинолизины и протоберберины имеют четвертичный атом
азота и существуют в виде ярко окрашенных солей. Несмотря на
ароматический характер, эти соли и в особенности основания склонны к гидратации
с нарушением ароматичности кольца С, а также к дальнейшей реакции
размыкания цикла. Так что в щелочном растворе протоберберинов
присутствует смесь трех таутомерных форм:
6.315 Алангимарин
Протоберберины — биологически активные вещества. Они выступают
как ингибиторы большого числа ферментов, взаимодействуют с
клеточными мембранами, нуклеиновыми кислотами, белками. Берберин, его аналоги
и производные проявляют сильные противобактериальные свойства.
Коралин интенсивно исследовался как ингибитор злокачественных опухолей.
Берберин, коптизин, пальматин, ятрорризин и некоторые другие бербини-
евые соли известны как антифлогистики (противовоспалительные вещества).
500

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Некоторые протоберберины способны инициировать сокращение гладкой
мускулатуры матки, оказывать противоязвенное действие,
противодействовать привыканию к алкоголю. Большое число растений, богатых тетрацик-
лическими изохинолиновыми алкалоидами, находило и находит
разнообразное применение в традиционной медицине многих народов. Берберин,
канадин и некоторые другие члены ряда могут быть в больших количествах
и дешевым образом получены из доступного сырья. Несмотря на все это,
ни один протобербериновый алкалоид не нашел широкого медицинского
применения. Многообразие физиологического действия у них является
недостатком, так как становится причиной нежелательных побочных
физиологических эффектов. В ограниченных количествах промышленность
производит только берберин, находящий использование как краситель в
микроскопии и как желчегонный медицинский препарат.
Физиологическая роль бербиновых алкалоидов в растениях, вероятно,
сводится к зашите их от поедания насекомыми, млекопитающими
животными и от поражения бактериями и грибами.
Берберин обладает фотодинамической активностью (см. разд. 3.6.2.5). При
ультрафиолетовом освещении его токсичность для личинок москитов
увеличивается более чем в 30 раз. Причина кроется в том, что на свету он
становится генератором синглетного кислорода. Здесь усматривается
аналогия с токсичными хинонами (см. разд. 3.7.3), хотя химическая природа этих
веществ совершенно различна.
6.9.8. Катаболизм протобербериновых алкалоидов
Во многих видах растений соединения с бербиновым скелетом
биохимически весьма активны и служат субстратами окислительных и
гидролитических ферментов. При этом с участием воды или кислорода происходит
расщепление связей С—С или C-N и дальнейшие
химические трансформации углеродно-азотного остова. В
результате образуется несколько типов азотистых веществ,
часть из которых уже не содержит исходного гетероцик-
ла, но обычно рассматривается совместно с
изохинолиновыми алкалоидами. Катаболические реакции изохино-
линовых оснований и солей могут идти по четырем
основным направлениям, которые определяются природой
расщепляющейся межатомной связи. Для удобства изложения дальнейшего
материала целесообразно обозначить рвущиеся связи буквами латинского
алфавита, как это сделано в формуле 6.316.
6.9,8.1. Протопиновые алкалоиды. Разрыв связи а
Окислительный разрыв связи а наблюдается у четвертичных так
называемых метосолей тетрагидропротоберберинов 6.317. При этом через
промежуточные 14-гидроксипроизводные 6.318 образуются основания с десяти-
звенным азотосодержащим гетероциклом, именуемые протопинами. Способ
их биосинтеза и основные представители показаны на схеме 132.
Протопиновые алкалоиды встречаются почти во всех растениях,
продуцирующих производные бербина.
501
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Схема 132
Биосинтез протопиновых алкалоидов
6.317 6.318 Протопин R1 = R2=-CH2-
Криптопин R, = R2 = Me
Окислительный катаболизм с расщеплением связи а может иметь место
не только у метосолей, но и в ряду протобербериновых оснований. Здесь он
ведет к соединениям, содержащим семичленный азотистый цикл. Так, при
окислении берберина и аналогов (см. табл. 30) образуется алкалоид пречи-
ленин 6.319 (Rj = R2=CH3). Последний в результате рециклизации,
показанной на схеме 133, превращается в чиленин 6.320 (R1 = R2=CH3). В свою
очередь, в молекулах типа 6.320 может осуществляться повторная-рецикли-
зация, вследствие которой образуются производные бензазепина,
называемые роединами. Этот структурный тип представлен на схеме 133 папаверру-
бином 6.321, присутствующем в сыром опии.
Схема 133
Биосинтез роединов и родственных алкалоидов
502

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Некоторые роедины содержат N-метильную группу. Предполагают, что
в этом случае они родились из метосолей в результата каскада катаболичес-
ких реакций, аналогично последней схеме.
6.9,8.2. Фталидоизохжолиновые алкалоиды. Расщепление связи Ь
Окислительная деструкция производных бербина по связи Ь ведет к двум
новым типам алкалоидов: фталидоизохинолиновому и спиробензилизохи-
нолиновому. Общей промежуточной стадией, связующей эти два типа
веществ, выступает кислота 6.322 или ее дериваты (схема 134). Стабильные
представители подобных интермедиатов, такие как альдегид коридализол
6.323, изредка находят в растениях совместно с бербинами.
Молекулы фталидоизохинолинов содержат два смежных хиральных
атома углерода и, следовательно, могут существовать в виде эпимерных пар.
Эти стереомеры реально существуют в природе, и названный тип
алкалоидов подразделяется на два ряда: трео- и эритро-. Основные представители
обоих рядов приведены в табл. 32.
Всего известно около двух десятков фталидных алкалоидов. Из них,
вероятно, наиболее доступен наркотин, который находится в сыром опии.
Там его содержание может достигать 9 %. Хотя многие вещества
рассматриваемого типа обладают разными видами биологической активности,
практического применения в современной медицине они не находят. Алкалоид
бикукуллин, синтезируемый растениями родов Fumariaceae и Papaveraceae,
нашел применение в научных исследованиях нервной системы. Это
достаточно сильный токсин, вызывающий судороги вследствие конкуренции с
процессами нервного торможения.
Схема 134
Катаболизм протоберберинов с разрывом связи b
6.331 О—* Спиробензилизохинолины
503
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Фталидоизохинолиновые алкалоиды
трео-Ряд
Таблица 32
эритро-Ряц,
R,
Me
Me
*2
Me
Me
-СН2-
Ме
Me
Щ
Me
Me
Me
R4
Me
Me
Me
-CH2~
R5
H
OMe
H
H
Название
Кондрастин I
Наркотин
а-Гидрастин
Адлумин
Me
R2
Me
-CH2-
Me | Me
_CH
Me
Me
Me
Me
-сн2-
-CH2-
Название
Кондрастин II
Р-Гидрастин
Кормулин
Бикукуллин
NMe,
MeO
6.327 No
Фталидоизохинолиновые алкалоиды подвержены дальнейшим катабо-
лическим превращениям. Их метосоли расщепляются, давая се/ео-изохино-
линовые основания. На первом этапе образуются еноллактоны, подобные
N-метилгидрастину 6.324, на втором — кетокислоты типа N-метилгидрас-
теина 6.325 и, наконец, — дикетокислоты, представляемые здесь N-мети-
локсогидраетеином 6.326.
Спироциклические изохинолиновые основания имеют незначительное
распространение в природе. Они бывают карбонилосодержащими (см.
схему 134) и метиленовыми. Название представителя последних — окотензин
6.327— легло в основу термина "оконтензаны". Так называют вещества, в
основе химического строения которых лежит углеродно-азотный скелет 6.328.
В отличие от карбонилосодержаших спироииклов (см. схему 134), биосинтез
метиленовых оснований протекает по другому механизму. Так,
предшественником окотензимина 6.330 служит С-метилированная соль 6.329, которая
перегруппировывается в спиран 6.330 по реакции:
504

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Природные производные оконтензана имеют хиральный четвертичный
углеродный атом. Однако их стереохимия изучена недостаточно.
Близки к окотензанам редко встречающиеся спиролактонные
алкалоиды, такие как прокумбин 6.331. Предполагаемый способ его биосинтеза
включен в схему 134. Однако его родителем может быть и метосоль 6.329,
если атом С8 окислится до карбоксильной группы.
6.9.8.3. Бензофенантридиновые алкалоиды. Расщепление связи с
Ферментативное окислительное расщепление связи с в метосоли стилопи-
на 6.332 ведет к образованию шсо-алкалоида коридаловой кислоты 6.333. На
промежуточной стадии возникает альдегид 6.334, в котором под действием
специфических энзимов происходит строительство нового цикла таким
образом, что бербиновая молекула в конечном итоге перестраивается в новую
Схема 135
Биосинтез хелидонина
505
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Таблица 33 тетрациклическую систему
Основные бензофенантридиновые алкалоиды бензофенантридина (бензоак-
ридина). В рассматриваемом на
4 схеме 135 примере эта
последовательность реакций
приводит к алкалоиду хелидонину
6.335s в котором циклы В и С
частично насыщены. В
результате дальнейших реакций
дегидратации и дегидрирования
из метаболита 6.335 и его
аналогов образуются полностью
ароматизированные
четвертичные соли и основания.
Наиболее важные представители
бензофенантридиновых
алкалоидов приведены в табл. 33.
Вещества бензофенатридинового ряда обычно присутствуют там же,
где синтезируются их биогенетические предшественники тфотоберберины.
Из обитателей средних широт богатым их продуцентом служит чистотел
{Helidonium majus).
Интересной особенностью химического поведения бензакридинов
является их неустойчивость в щелочном растворе. Они легко присоединяют
воду, а затем диспропорционируют таким образом, что одна молекула
окисляет другую, сама восстанавливаясь до дигидроформы. Ниже уравнения этих
реакций приведены для алкалоида авицина 6.336:
Название
Сангвинарин
Нитидин
Фагаронин
Хелитринин
Хелирубин
R, | R2
о-сн2-о
OMel H
ОМе| Н
о-сн2-о
о-сн2-о
Кз
Н
ОМе
ОМе
Н
Н
R4 I Rs
-СН2-
-СН2-
Ме | Н
-сн2-
-сн2-
*6
н
н
н
н
ОМе
О- -^ -ч^ -ме
Дигидроавицин
'Me
О Оксиавицин
Бензофенантридиновые соли способны взаимодействовать с ДНК
живых клеток. Поэтому они проявляют цитотоксические свойства. Такие
вещества, как хлориды нитидина и фагаронина — эффективные ингибиторы
опухолевого роста. Однако практического применения в медицине они не
нашли. Смесь примерно равных количеств бисульфатов сангвинарина и хе-
летринина была предложена в Советском Союзе как антибактериальное и
противогрибковое средство для лечения инфекционных заболеваний кожи,
полости рта и при септических осложнениях в хирургии. Наличием
бензофенантридиновых алкалоидов обусловлена способность сока чистотела сво-
506

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
дить бородавки, которые представляют собой доброкачественные опухоли.
Появившиеся в специальной литературе сведения о мутагенных и
канцерогенных свойствах природных бензакридинов не подтвердились. Токсичность
их находится в пределах ЛД^ 18—бОмг/кг.
6.9.8.4. Кулариновые алкалоиды. Расщепление связи d
В некоторых видах барбариса и в растениях рода Corydalis (хохлатки)
найдена небольшая группа алкалоидов, названная по аналогии с первым
изученным представителем 6.337 кулариновыми основаниями. Их молекулы
характеризуются наличием семичленного оксепинового цикла, который
образуется путем фенольного окислительного сочетания. Многостадийный
биосинтез из протоберберинового предшественника начинается с разрыва связи d
и проходит основные этапы, показанные на схеме 136.
Схема 136
Биосинтез куларина
N—Me
Промежуточные седго-соединения типа 6.338 находят в некоторых
растениях, синтезирующих куларины. Их называют пеевдобензилизохинолино-
выми алкалоидами, подчеркивая приставкой разницу в биогенетическом
происхождении. Это не единственный путь биосинтеза куларинов. Имеются
еще два:
а) внутримолекулярное фенольное окислительное сочетание в молекуле
бензилизохинолинового алкалоида крассифолина:
МеО
МеО
N—Me
МеО
N—Me
507
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
б) окисление апорфинов:
У куларинов может происходить расщепление цикла В, в результате
чего образуются редко встречающиеся се/ео-кулариновые алкалоиды 6.339.
6.9.9. Алкалоиды амариллисовых
Все до сих пор упомянутые типы полициклических изохинолиновых
алкалоидов синтезируются растениями через стадию бензилизохинолинов
или их высших гомологов. Особняком в этом смысле стоят растения
семейства Amaryllidaceae, к которому принадлежат, например, подснежники и
нарциссы. У них исходными метаболитами для синтеза алкалоидов
выступают тирамин и протокатеховый альдегид. Образующееся из них шиффово
основание 6.340 может вступать в реакцию Пиктэ—Шпенглера, давая ари-
лизохинолиновые алкалоиды, подобные кристостилину 6.341. Однако
основной поток биосинтетических реакций направляется по другому руслу. Азо-
метин 6.340 восстанавливается до алкалоида норбелладина 6.342, который
далее служит прародителем всех других амариллисовых третичных азотистых
оснований. Их циклические системы конструируются путем фенольного
окислительного сочетания. При этом в зависимости от локализации вновь
возникающих химических связей формируются три типа углеродно-азотистого
скелета. Орто- и /ш/ш-положения по отношению к фенольным гидроксилам
норбелладина можно обозначить так, как это сделано в формуле 6.343.
Тогда, согласно схеме 137, возможны три направления фенольного
окислительного сочетания: ро', рр' и ор\
В случае направления биосинтеза по пути ро' образуются алкалоиды галан-
таминового ряда, названные так по имени важнейшего их представителя га-
лантамина 6.344. Этот алкалоид успешно используется в современной
медицинской практике. Он стимулирует нервно-мышечную передачу возбуждения,
повышает тонус гладкой мускулатуры, т.е. его эффект противоположен
действию алкалоидов кураре (см. разд. 6.9.3). Практически галантамин
применяется при нарушении чувствительности и двигательных функций, если эти
нарушения вызваны заболеваниями или травмами нервной системы, например,
при полиомиелите. В промышленности его получают из луковиц нескольких
видов подснежника, луковиц и листьев нарцисса и растения унгерния.
Способ фенольного окислительного сочетания рр' ведет к биосинтезу
углеродно-азотистого остова кринана 6.345. Это название он получил от
имени рода растений Crinum и от типичного представителя кринина 6.347.
Наконец, если фенольное окисление направляется по пути ро\ это
приводит к построению скелета ликорана 6.346. Такой способ сочетания
508

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 137
Биосинтез амариллисовых алкалоидов
осуществляется, в частности, в растении Licoris radiata, ведет к биосинтезу
ликорина 6.348. Впервые это соединение выделено еще в 1877 г. из клубней
желтого нарцисса, но до сих пор часто фигурирует в научных
исследованиях, так как обладает широким спектром биологического действия: сильный
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
эметик*, ингибитор роста растений, грибов и дрожжей, противоопухолевое
вещество.
Основания со скелетом кринана в амариллисовых активно вовлекаются
в дальнейший метаболизм. Подвергаясь окислительной деградации, они дают
начало нескольким дополнительным типам алкалоидов, находимых в
семействе Amaryllidaceae. В формуле 6.352 на схеме 138 расщепляющиеся связи
обозначены литерами латинского алфавита. Последовательный разрыв
связей ad ведет к изокарбостирильным** алкалоидам, примером которых
может послужить нарциклазин 6.349 из желтого нарцисса. Лактам 6.349 и его
аналоги эффективно тормозят рост экспериментальных опухолей у
животных, но практического значения не приобрели. Подобные же
биологические свойства имеет тазеттин 6.351, который образуется из кринанового
предшественника вследствие разрыва связи с.
Схема 138
Катаболизм кринановых алкалоидов
N Me I
6.351 ш 6.353
Если изобразить формулу тазеттина в виде 6.353, то можно
предположить, что он или другие подобные производные кринана могут быть
предшественниками За-арилгидроиндольного алкалоида мезембрина 6.350,
характерного для растений рода Sceletium. Однако на самом деле мезембрин
синтезируется по совершенно другому биосинтетическому пути, не
включающему какой-либо из интермедиатов схем 137 или 138.
6.9.10. Некоторые продукты глубокого катаболизма
природных изохинолинов
В ряде предыдущих разделов продемонстрирована способность многих
типов природных изохинолиновых оснований подвергаться катаболическим
процессам. Реакции окисления, расшепления и реииклизаиии, следуя друг
* Эметики — выщества, вызывающие рвоту.
** Изокарбостирил — тривиальное название 1-оксоизохинолина.
510

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
МеО
ОМе 6.354
ОМе
ОМе
6.355
за другом, могут до неузнаваемости изменить исходную молекулу. Но хотя,
как уже говорилось, в конечных продуктах таких превращений уже нет
первоначального гетероцикла, их обычно относят к семейству изохинолиновых
алкалоидов. Ранее приведенная схема 133 хорошо иллюстрирует сказанное.
Чиленин 6.320, фигурирующий в ней как промежуточная стадия, выступает
родоначальником целой группы алкалоидов с семичленным бензазепино-
вым циклом часто встречающихся в южноамериканских видах барбариса. Их
относят к ряду изоиндолобензазепина*. От основания 6.320 они отличаются
глубиной окисления. Чиленамин 6.354 представляет собой наиболее
восстановленную форму.
Протоберберины выступают также предшественниками катаболитов с
восьмизвенным азотосодержащим циклом — изоиндолобензазоцинов.
Алкалоиды этого типа, например, магалланезин 6.355, найдены в
южноамериканских барбарисах. А девятизвенные дибензазонины образуются в
результате двух последовательно протекающих перегруппировок в морфинановом
скелете:
МеО,
*Ч N—Me -q>
МеО
МеО-
Тебаин
N—Me
0Ме Брактазонин
А от гомоморфинанов ведут свою родословную алкалоиды колхицино-
вой группы, среди которых большую известность получил колхицин 6.356.
Впервые этот метаболит выделен из клубней осеннего крокуса (Colchicum
autumnale) в 1811 г. и с тех пор в течение 150 лет привлекал внимание
структурных химиков, пока его строение не было окончательно установлено и
подтверждено полным синтезом. Медицинские колхициносодержащие
препараты относятся к наиболее древним. Письменные источники
свидетельствуют о применении клубней крокуса для лечения подагры еще в
древности в Египте, Индии и Греции. В настоящее время для этой цели
используют чистый колхицин, его аналоги и производные. Другое применение этих
алкалоидов — лечение злокачественных заболеваний кожи (колхамин 6.357)
и крови (демеколцин 6.358). Совсем недавно предложено использовать их в
терапии псориаза — трудноизлечимой кожной болезни, — а также
рассеянного склероза — тяжелейшего заболевания нервной системы.
* Изоиндолом называют гетероцикл
Оа
511
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Схема 139
Основные этапы биосинтеза колхицина
МеО*
МеО'
6.356 R = COCH3
6.357 R = CH3
О 6.358 R = H
ОМе
ОМе
Вместе с тем, колхициновые производные далеко не идеальные
медицинские средства. Они высоко токсичны и проявляют множество побочных
эффектов. Будучи мощным митозным ядом (см. разд. 3.4.7), колхицин
сыграл выдающуюся роль в становлении знаний о функционировании живой
клетки и в селекции растений.
Дальним биогенетическим предшественником трополона 6.356
выступает изохинолиновый метаболит аутумналин, а уникальный углеродный
скелет алкалоидов крокуса строится путем окислительной перегруппировки
уже упоминавшегося гомоморфинана андроцимбина 6.288,
как это показано на схеме 139.
Ввиду практической значимости колхицин
вырабатывается в промышленном масштабе. В частности, для
его производства используется растение безвременник
великолепный {Colchicum speciosum), произрастающий на
Северном Кавказе.
Кроме колхицина, известно еще более двух десятков
близких по структуре трополоновых алкалоидов. Они
обнаружены только в растениях порядка лилейных {ЫГшсеае).
ОМе Изохинолиновые трополоны другого типа синтезируются
Имерубин растениями американской тропической флоры. Они яв-
ОМе
МеО.
МеО
512

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
ляются аналогами алкалоида имерубина, найденного в нескольких видах
рода Abuta.
*
В заключение повествования об изохинолиновых алкалоидах следует еще
раз подчеркнуть, что это один из самых обширных типов азотистых
метаболитов. По количеству известных веществ с ними могут конкурировать
только производные индола, которым посвящен следующий раздел.
6.10. Алкалоиды и антибиотики — производные индола
Среди всех типов азотосодержащих природных веществ производные
индола занимают лидирующее место по количеству представителей. Химия
индольных алкалоидов быстро развивалась начиная с пятидесятых годов
текущего столетия. В 1956 г. наука располагала сведениями о примерно
семидесяти веществах этого класса, через двадцать лет их было уже семьсот, а в
настоящее время число известных структур перевалило за тысячу. Чтобы
ориентироваться в их многообразии, необходимо придерживаться
рациональной классификации. В основу ее целесообразно положить как
биогенетические соображения, так и принципы структурного подобия.
По своей биохимической родословной вещества, содержащие индоль-
ный гетероцикл 6.359, подразделяются на два неравных семейства.
Предшественником большинства индольных метаболитов служит аминокислота
триптофан 6.362. Более бедно представлены вещества, гетероциклическое ядро
которых образовалось из другой аминокислоты — 3,4-дигидроксифенилала-
нина (ЦОФА) 6.363.
Собственно индолами называются соединения с 2,3-двойной связью в
пиррольном кольце. Если в положении СЗ присутствуют два заместителя, то
образуется гетероцикл 6.360 с иной локализацией двойной связи.
Производные типа 6.360 называются индоленинами, а вещества 6.361 с частично
восстановленным пиррольным кольцом — индолинами.
Так как триптофан — незаменимая аминокислота, входящая в состав
белков, продукты ее метаболизма присутствуют в любом живом организме
Поэтому можно утверждать, что индольные соединения — непременный
атрибут жизни.
6.10.1. Индольные соединения — метаболиты тирозина и ДОФА
Ароматические аминокислоты тирозин и ДОФА являются
родоначальниками нескольких широко распространенных в природе веществ. ДОФА
образуется из тирозина под действием фермента тирозиназы. Дальнейшее
•О? О^ Од СКГС
н н н
6.359 6.360 6.361 6.362
513
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
ферментативное окисление приводит к ортохинону 6.364. Построение индоль-
ного ядра происходит в результате внутримолекулярного присоединения
аминогруппы к сопряженной двойной связи, как это показано на
схеме 140.
5,6-Дигидроксииндолин-2-карбоновая кислота 6.365, подвергаясь
действию оксидаз, дает набор более глубоко окисленных веществ (некоторые
из них приведены в нижней части схемы). Здесь же под номером 6.368
изображена молекула адренохрома, образующаяся при аналогичном
окислении адреналина б. 7 (см. разд. 6.2). Бетаин 6.368, а также ортохиноны 6.366
и 6.367 содержат химически активные сопряженные двойные связи и нук-
леофильные группы. За счет этих реакционных центров у животных они
подвергаются полимеризации, образуя окрашенные высокомолекулярные
вещества, называемые меланинами. Это происходит в специализированных
клетках — меланоцитах. Цвет пигмента зависит от структурных
особенностей и степени полимеризации и охватывает диапазон от желтого и красного
до совершенно черного. Меланины обусловливают окраску кожи, глаз и
волос человека. В коже они выполняют функцию защиты от
ультрафиолетового облучения: служат ловушкой свободных радикалов, рождающихся при
действии высокочастотной составляющей солнечного света. Волосяные и
перьевые покровы млекопитающих и птиц также окрашены меланинами.
Меланиновую природу имеет и пигмент "чернильной жидкости"
каракатицы, которую она извергает, чтобы скрыться от опасности.
Схема 140
НО'
со2н но
NH,
Тирозин
Биосинтез индольного гетероцикла из тирозина
^ 6.364
но-
^
NH,
6.363
но
но
-^^N^CO,H
I
н
6.365
514

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Тирозин и ДОФА выступают как предшественники и многих
мономерных природных веществ разнообразного строения. Они участвуют,
например, в биосинтезе красного красителя свеклы и амаранта беталанина 6J69.
В этом случае одна молекула ДОФА претерпевает окислительное
расщепление бензольного кольца и рециклизацию в альдегид 6.370. Последний,
реагируя с индолиновой кислотой 6.365, образовавшейся из второй молекулы
ДОФА, дает краситель 6.369, который находится в природе в гликозилиро-
ванной форме:
ОНС
НО.
НО
^
со,н о.
nh2 "jor °Щ
ОНС
Сю.
N© ^СО?
6.369
сен
Большинство живых организмов снабжены ферментами, называемыми
многоцелевыми оксидазами. Они способны окислять ароматические кольца
через стадию эпоксида. Такой механизм окисления фенилаланина
используется грибами рода Verticillium для биосинтеза противовирусного и
противоопухолевого антибиотика глиотоксина 6.371. В сборке его молекулы
принимает участие также аминокислота серии:
NH
С02Н
Н02С,
,NH,
СН2ОН
Серии
NH [О]
(Г^Г^
HN
у^сн2он ^Y^Y™2°H
о * о
NH
ОН
o^y
О
NH
СН,ОН
6.371 СН2ОН
В нескольких штаммах бактерий Streptomyces обнаружен антибиотик
PDE-1 6.372. Скорее всего, его биосинтез протекает по схеме, аналогичной
140. Циклическая система, имеющаяся в соединении 6.372, присутствует
еще в нескольких антибиотиках. Два таких фрагмента формируют
молекулы дуокармицинов, например, дуоармицина SA 6.373. А три молекулы
кислоты 6.372 у бактерии Streptomyces zelensis участвуют в построении
остова вещества 6.374, обозначаемого как антибиотик СС-1065 (рахелмицин).
Эти бактериальные метаболиты образуют прочные ковалентные комплексы
с ДНК.
515
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
н О 6.374
Рахелмицин — вообще одно из наиболее сильных веществ,
взаимодействующих с дезоксирибонуклеиновой кислотой и подавляющих рост
опухолей. Его токсичность для стандартных линий опухолевых клеток,
выраженная в величине ЭД50, равна 0,02 нг/мл или 3 • 10~14 моль/л! Антибиотик 6.374
имеет большие перспективы использования в онкологии.
Соединения 6.373 и 6.374 действуют на ДНК по механизму, уже
неоднократно упоминавшемуся в предыдущих разделах: они алкилируют нукле-
офильные участки нуклеиновых кислот, к которым имеют большое
сродство. Роль реакционного центра молекулы исполняет циклопропановое
кольцо, сопряженное с фрагментом диенона, как это показано выше на
краткой схеме, взятой в рамку.
6.10.2. Простые производные триш амина и триптофана
Пути биосинтеза множества других природных индольных соединений
начинаются от триптофана. При этом исходных реакций немного.
Определенное значение имеет метилирование по аминному атому азота. Так, в
растении Abrus precatorius найден 1Ч,М-диметил-Ь-триптофан 6.375, где он
выполняет функцию ингибитора роста корневой системы.
Более важны с точки зрения биогенеза реакции гидроксилирования и
декарбоксилирования. Гидроксилированные в бензольном кольце
производные триптофана образуются с помошью специфических ферментов-оксидаз.
Особенно важен 5-гидрокситриптофан 6.376. Декарбоксилирование
индольных а-аминокислот ведет к синтезу индолил-3-этиламинов. Эти вещества
а_^Х^С02Н НО ^х, .^ч^С02Н H0N^rx^_/N
Д XXjX XXfb
1 1 I
Н Н Н
6.375 6.376 6.377
516

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
повсеместно распространены в природе и имеют тривиальные названия.
Незамещенный индолил-3-этиламин именуют триптамином, а его 5-гидро-
ксипроизводное 6.377 — серотонином.
Изредка амин 6.377 находят в растениях и у беспозвоночных.
Например, его содержат листья облепихи и жалящие волоски крапивы,
чешуйчатые органы (андроконии) ночной бабочки-медведицы (Arctia caja). Но
больше серотонин известен как биогенный амин — регулятор физиологических
функций у позвоночных животных. У млекопитающих он синтезируется в
особых, так называемых энтерохромаффиновых клетках кишечника, откуда
поступает в кровь, чтобы регулировать работу желудочно-кишечного тракта
(перистальтику, выработку слизи). При повреждении кровеносных сосудов
он вызывает их спазм, чем способствует уменьшению кровопотери.
Образуется серотонин и в некоторых нейронах головного мозга и играет важную
роль в деятельности центральной нервной системы. Здесь он исполняет роль
медиатора — передатчика возбуждения от нейрона к нейрону. Совместно с
норадреналином (см. разд. 6.2) метаболит 6.377 участвует в регуляции цикла
сон — бодрствование. Велико значение серотонина в организации
психического состояния человека. Нарушение его обмена в мозгу вносит вклад в
этиологию психических расстройств, таких как шизофрения, депрессии и
др. Шизофренией поражен 1 % населения Земли, а депрессивные
состояния психики случаются у 10—15% людей.
Биогенетический предшественник серотонина триптофан содержится в
мясе. У голодающих хищных животных возникает дефицит триптофана и
это сказывается на деятельности мозга. Из-за недостатка субстрата
понижается нейронный синтез серотонина, что приводит к усилению
агрессивности, стимулирует поиски жертв и нападение на них. После насыщения
уровень серотонина быстро восстанавливается и агрессивные побуждения у
животных умеряются.
Некоторые синтетические и природные аналоги медиатора 6.377
обладают свойствами его антиметаболитов (см. разд. 6.2) и оказывают влияние
на психику. Среди них есть вещества, например, сс-метилтриптамин,
используемые как лекарственные препараты для лечения психических расстройств.
Однако существуют аналоги серотонина, в том числе и природные, которые
при попадании в организм человека вызывают психические нарушения. К
таким веществам относится буфотенин 6.378. Он найден в выделениях
кожных желез жаб (Bufo), отчего и получил свое название. Кроме того, алкалоид
6.378 содержится в семенах и наростах на листьях некоторых тропических
растений и в грибах-мухоморах. По своему физиологическому действию
буфотенин принадлежит к психозомиметикам и галлюциногенам. Так называют
химикалии, нарушающие нормальную психику, вызывающие галлюцинации.
У человека видения в виде цветных пятен возникают уже после приема
10 мг буфотенина. Одновременно появляется чувство спокойствия,
затрудняется ориентировка, утрачивается восприятие времени и пространства,
нарушается мыслительный процесс. Индейцы Южной Америки из семян
растения Mimosa piptadenia, содержащих амин 6.379у готовили порошок, который
нюхали перед предстоящим боем для возбуждения психики.
Другой психозомиметик псилоцин 6.379 и его фосфатный эфир псило-
цибин 6.380 синтезируются грибом Psilocibe mexkana и некоторыми
тропическими растениями. Из названного гриба индейцы Центральной Америки
517
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
OR
А I и
6.378 6.379 R = H 6.380 R = P03H2 6.381
готовили ритуальный напиток, применявшийся во время религиозных
церемоний. Употребление этого напитка вызывает приятные галлюцинации,
отрешение от тревог, чувство экстаза.
Вещество со структурной формулой 6.381 называется мелатонином. Оно
синтезируется в эпифизе млекопитающих и играет роль гормона. Эпифиз —
это небольшая по размеру железа, находящаяся в мозгу человека и всех
позвоночных. Ее функции во многом не ясны. По крайней мере,
установлено, что эпифиз участвует в формировании реакции на освещенность.
Информацию об уровне освещенности железа получает по нервным путям и
преобразует ее в модуляции синтеза амида 6.381 из серотонина. В темноте
образование его усиливается. Мелатонин угнетает деятельность половых желез
и продукцию меланина меланоиитами (см. разд. 6.10.1). Увеличение долготы
светового дня приводит к падению уровня гормона 6.381 в крови и к
отмене его ингибирующего действия на половую функцию. В этом состоит
биохимическая основа индукции размножения у животных с наступлением
осенне-летнего периода. При участии мелатонина происходит также
усиление пигментации кожи в ответ на увеличивающееся освещение. Кроме того,
вещество 6.381, совместно с серотонином и адреналином, участвует в
установлении суточных ритмов физиологических функций.
Мелатонин применяется как лекарственный препарат и
профилактическая пищевая добавка с целью замедлить возрастное ослабление
иммунитета и способствовать нормализации сна.
6.10.3. Продукты деградации боковой цепи триптофана
Триптамин и триптофан в живой природе подвергаются
окислительному метаболизму. Один из путей его — деградация боковой цепи. Продукты
промежуточных стадий этого процесса играют важную роль в жизни
растений. При ферментативном окислении триптофана (реакция в, с. 427)
образуется неустойчивый индолил-3-ацетальдегид, который быстро окисляется
дальше до индолил-3-уксусной кислоты 6.382. Это вещество носит
тривиальное название гетероауксин и относится к гормонам растений. Все
высшие растения синтезируют метаболит 6.382 и он всегда присутствует в
растительных тканях в количествах 1—100мг/кг. Его биосинтез начинается с
момента прорастания семян и продолжается в течение всей жизни растения
в верхушках молодых побегов, в растущих листьях и плодах, в камбиальном
слое и, вероятно, в кончиках корней. Функции индолил-3-уксусной
кислоты как фитогормона многообразны. В проростках и побегах она стимулирует
удлинение клеток, чем способствует ускорению роста. Синтез гетероаукси-
на зависит от освещенности. На теневой стороне побега он менее
интенсивен, в результате чего с солнечной стороны образуются более длинные
518

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
клетки и побег изгибается в сторону источника света. Это явление
называется фототропизмом. Участвует гетероауксин и в механизмах геотропизма и
апикального доминирования. Синтез его каким-то образом чувствителен к
силе тяжести: чем она меньше, тем синтез интенсивнее. В результате этого
побег всегда растет вверх (геотропизм). Апикальное доминирование состоит
в торможении роста боковых побегов. Участвует индолилуксусная кислота
также в стимуляции корнеобразования и регуляции опадения листьев.
Действие гетероауксина на живое растение тесно скоординировано с
эффектами прочих фитогормонов: абсцизовой кислоты 2.164, гибберелли-
нов (разд. 2.3.6.1) и других. Искусственное добавление индолилуксусной
кислоты нарушает их естественный баланс, и ответ растительного
организма неоднозначен. Поэтому, хотя добавлением гормона можно добиться
ускорения роста и увеличения плодов, практическое использование этого
свойства в полевых условиях затруднено. Гетероауксин с успехом применяется
при выращивании саженцев черенкованием, так как стимулирует
образование корней и развитие корневой системы.
Растения семейства крестоцветных (Brassicaceae), к которым
принадлежат такие овощные культуры, как капуста, редька, редис, синтезируют в
своих зеленых частях сульфат глюкозида тиогидроксамовой кислоты 6.383,
называемый брассидином. Это вещество и его аналоги склонны к
гидролизу, который может протекать по разным направлениям. Одно из них
состоит в гидролитическом расщеплении С—С связи, в результате чего молекула
распадается на сульфат, ион NCS-, глюкозу и 3-гидроксиметилиндол 6.384.
Последний, вступая в реакцию с аскорбиновой кислотой (витамин С), дает
вещество 6.385, именуемое аскорбигеном. Этот метаболит присутствует у
всех крестоцветных и, по-видимому, служит у них резервной формой
аскорбиновой кислоты.
Аскорбиген намного более устойчив к окислению и нагреванию, чем
сам витамин С. Он сохраняется при тепловой обработке овощей, квашении,
солении и т.п., а в пищеварительном тракте животных легко гидролизует-
ся, освобождая аскорбиновую кислоту. Поэтому в овощах из семейства
крестоцветных витамин С сохраняется значительно лучше, чем в других
растительных пищевых продуктах.
соболи а?
н
6.382
ОН
Н 6.385
•^s
6.383
1
I S
н II
6.386 R = NH-C-SMe
6.387 R = NMe2
6.388 R = H
,СН2ОН
I
н
6.384
СН2ОАс
6.389
519
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Соединения,
подобной ные гидроксиметилиндо-
HNQ2 ^ "ji j^ лу, служат биогенетичес-
кими предшественниками
6.390
МеО N MeO' N ип и некоторых других трип-
тофановых катаболитов,
содержащих один атом
углерода в боковой цепи. К
ним относится брассинин 6.386 (фитоалексин китайской капусты Brassica
campestris) и грамин 6.387 (алкалоид из проростков ячменя). Что же касается
скатола 6.388 (неприятно пахнущего ингредиента человеческого кала), то
он является продуктом декарбоксилирования гетероауксина растительной
пищи. В испражнениях животных и человека присутствует и индол,
образовавшийся в результате полной элиминации боковой цепи трипофана. В
процесс его генерирования (также как и скатола) существенный вклад вносят
бактерии, обитающие в желудочно-кишечном тракте. Они осуществляют
также конденсацию двух молекул индола с ацетоксиацетальдегидом, в
результате которой образуется стрептиндол 6.389. Это вещество относят к
разряду генотоксинов, т.е. соединений, повреждающих ДНК — химическую
основу генов. В этой связи предполагают, что димер 6.389 может быть
эндогенным канцерогеном и иметь причинную связь с раком толстой кишки.
Имеет отношение к проблеме заболеваемости злокачественными
опухолями и 4-хлор-6-метоксииндол 6.390, продуцируемый бобовым
растением Vicia fava. Плоды его традиционно используются в пищу жителями Чили.
По этой причине у чилийцев очень высока заболеваемость раком желудка.
Дело в том, что хлориндол 6.390 легко превращается в очень сильный
мутаген и канцероген 6.391 под действием азотистой кислоты, всегда
присутствующей в кислом желудочном содержимом.
Галоидированные индолы, подобные только что упомянутому, в
растениях синтезируются очень редко. Более обычны они для морских водорослей
и беспозвоночных. Здесь встречаются простые галоидтетероциклы, такие как
3-хлориндол из так называемого морского желудя или ингредиент
голожаберных моллюсков 6-броминдол-З-альдегид 6.392. Бромированный грамин 6.393 из
мшанок и ривуларинА 6394 из синезеленой водоросли представляют собой
примеры более сложных метаболитов, несущих по несколько атомов галогена.
Наконец, в разделе о простых природных производных индола необходимо
упомянуть об индигоидных пигментах. В древности человечество широко
использовало природные красители индиго и античный пурпур. Химическое
строение синего пигмента индиго выражается формулой 6395. Сырьем для
его получения служили некоторые растения, в частности, индигофера кра-
-СН0 Br^ ^r\ .XH2NMe2
6.392 6393
520

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
сильная (Indigofera tinctoria). Античный пурпур — это бромпроизводное
индиго 6.396. Его добывали из морских моллюсков иглянок рода Мигех. Для
получения 1,5 г этого красно-фиолетового пигмента необходимо обработать 12 тысяч
особей животного. Малая доступность индигоидных красителей
стимулировала исследования по их промышленному получению синтезом, что явилось
крупным фактором прогресса химической технологии в прошлом веке.
Биосинтез природных красителей начинается от триптофана (схема 141)
и проходит стадию индола. Первые этапы катализируются ферментами, а
две последние стадии протекают спонтанно. Непосредственный
предшественник индиго 3-оксиндол 6.397 часто встречается в природе в виде
устойчивых дериватов. Его О-глюкозид, называемый индиканом, находят в
растениях, а сернокислый эфир — в моче человека и других млекопитающих. Он
образуется как продукт обезвреживания индола, продуцируемого кишечной
микрофлорой. В некоторых случаях моча человека окрашивается индиго. Это
признак заболевания, так как пигмент синтезируется болезнетворными
микроорганизмами, инфицирующими мочеполовые пути.
Схема 141
Биосинтез индиго
СП if l' Триптофаназа г*^ П Нафталин- (^^\ Г*°Н „
\^ NH2 ^^J Диоксишнаэа» 4ANA0H
H
Спонтанно |^j| f0H°i+ f\ f,L^ 6.395 R = H
J. 6.307 . СГ ^-^
H 6.397
6.10.4. Производные индола
с дополнительными неконденсированными гетероциклами
Существуют вторичные метаболиты, в молекулах которых индольное
ядро присоединено к другим гетероциклическим фрагментам с помощью
связи С—С. Большей частью такие вещества ведут свое биогенетическое
происхождение от триптофана или продуктов деградации его боковой цепи.
Последующие конденсации с аминокислотами и прочими первичными
метаболитами приводят к образованию дополнительных колец, содержащих
гетероатомы. Таких веществ известно немало, но целесообразно ограничиться
лишь несколькими примерами.
Интересное природное соединение люциферин 6.398 представляет
собой продукт конденсации трех компонентов: индолил-3-глиоксаля 6.399
(возникшего путем деградации боковой цепи триптофана) и аминокислот
аргинина 6.400 и изолейцина 6.401. Принцип биосинтеза молекулы 6.398
показан на схеме 142.
Люциферин вырабатывается в особых фотосекреторных клетках ракуш-
кового рачка Cypridina, обитающего у побережья Японии. Другие
секреторные клетки животного содержат фермент люциферазу. В присутствии этого
521
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Схема 142
Принцип биосинтеза и окисления люциферина Cypridina
Me Me
Me
сно но*с
Са
А0 +
NH
Me
6.401
N
I
Н
6.399
со2н
H/^CH2)3NHC^
N^(CH2)3NHC
6.400
,NH5
^
NH
'/NcH2)3NHC^
энзима и кислорода вещество 6.398 мгновенно окисляется до оксилюцифе-
рина 6.402. Освобождающаяся при этом энергия выделяется в форме
квантов видимого света. В случае приближения врага рачок Cypridina извергает
содержимое обоих типов секреторных клеток в окружающее водное
пространство, где компоненты смешиваются. В результате этого происходит
световая вспышка, отпугивающая хищника.
При биосинтезе антибиотика индолмицина 6.403 почвенной бактерией
Streptomyces albus триптофан сначала окисляется в индолил-3-пировиноград-
ную кислоту 6.404. Затем продукт ее метилирования и восстановления 6.405
реагирует с мочевиной, в результате чего строится оксазольное кольцо:
а
СОоН
о
6.404
СЮ
N
Me H
Me
ОН
С02Н
6.405
+ С—NH2
H,N
^— NHMe
6.403
Индрлмицйн проявляет интересные антибактериальные свойства и
интенсивно изучается. Но практическое использование нашел только в
ветеринарии для лечения респираторных заболеваний у стойловых животных.
522

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Известно немало других индольных дериватов оксазола,
продуцируемых бактериями и грибами. А тихоокеанским губкам и многим другим
морским беспозвоночным свойствен биосинтез имидазольных метаболитов —
аналогов и производных аплизианопсина 6.406. Это вещество названо так
по имени губки Aplisinopsis, из которой его выделили впервые.
Как известно из предыдущих разделов, большую роль во вторичном
метаболизме играют реакции пренилирования. Происходят они и в индоль-
ном ряду. Примечательный пример этого — биосинтез грибами Aspergillus
группы метаболитов, именуемых эхинулинами и неоэхинулинами. Их
молекулы построены конденсацией пренильных производных триптофана с
другими аминокислотами по хорошо известной реакции синтеза дикетопипе-
разинов. Эхинулины могут иметь в своем составе от одной до трех изопре-
нильных боковых цепей (см. формулы 6.407 w 6.408). Неоэхинулины
отличаются тем, что в их молекулах имеются фрагменты непротеиновых
аминокислот. Так, например, неоэхинулин В 6.409 представляет собой продукт
реакции а,(3-дегидротриптофана с дегидроаланином.
В ряду природных индолил- и индолилметилгетероциклов имеются
соединения весьма разнообразной и сложной структуры. Речь идет о таких
веществах, как, например, аспермицин 6.410 и хетоглобозин А 6.411. Оба
они — продукты жизнедеятельности плесеней и интересны своими
биологическими свойствами. Первое вещество известно как ингибитор холецисто-
кинина — белкового гормона млекопитающих, стимулирующего
сокращение желчного пузыря и секрецию пищеварительных ферментов.
Хетоглобозин принадлежит к биологически активным соединениям, называемым цито-
халазинами. Их химическая структура характеризуется наличием циклогекса-
нового кольца, конденсированного с макроциклическим фрагментом.
Многие из них индольного ядра не содержат.
Цитохалазины привлекли к себе внимание своеобразным действием на
процесс клеточного деления. У размножающихся клеток, обработанных
этими веществами, наблюдается нормальное удвоение ядра, однако разде-
6.410 6.411 ° ОН
523
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
ления цитоплазмы не происходит. В результате этого образуются
гигантские клетки, заполненные несколькими ядрами. С помощью цитохалазинов
удалось выяснить многие детали функционирования аппарата клеточного
деления.
6.10.5. Конденсированные гетероциклы,
содержащие фрагмент индола
Большинство природных индольных соединений построено таким
образом, что индольный фрагмент конденсирован с другими карбо- или гете-
роциклами. Среди них имеются вещества, которые по химическим или
биогенетическим признакам легко классифицируются в обширные группы,
представленные в следующих разделах. Часть же конденсированных индоло-
содержащих метаболитов обладает уникальной молекулярной архитектурой
и классификации не поддается. Описать эти соединения, не выходя за
пределы разумного объема книги, невозможно. Приведем лишь несколько
примеров, чтобы было понятно, о чем идет речь.
Так, заслуживает внимания пиридоиндольный метаболит метоксантин
6.412. Существуют метилотрофные бактерии, которые способны
использовать метан или метанол в качестве единственного источника питания и
энергии. Все они содержат энзим — дегидрогеназу метанола, в котором
хинон 6.412 функционирует как кофермент. Метил отрофные бактерии
приобретают практическое значение для производства белка из названных од-
ноуглеродных сырьевых источников. Кофермент метоксантин присутствует
и во многих других организмах. Найден он также у человека и
млекопитающих, где участвует в окислении спермина и спермидина в соответствующие
альдегиды (см. разд. 6.2.2).
С момента открытия в 1956 г. и до сегодняшнего дня много внимания в
химической литературе уделяется группе антибиотиков митомицинов и,
особенно, митомицинуС 6.413. Объясняется это тем, что пара-шнон 6.413
обладает сильным противоопухолевым действием. Он находит применение в
клинике для лечения рака, однако ограниченное. Митомицин — токсичное
вещество, особенно по отношению к кроветворной системе. Это и не
позволяет ему быть эффективным лекарственным препаратом. Продуцентом
антибиотика служит бактерия Streptomyces caespitosus.
Хуангксимицин 6.414 — еще один антибиотик, нашедший клиническое
использование. В его молекуле индольное ядро конденсировано с тиопира-
новым циклом. Синтезирует его микроорганизм Actinoplanes tsianensis,
выделенный из почвы провинции Цинань в Китае. Хуангксимицин эффективен
при лечении некоторых инфекционных заболеваний мочеполовых и желче-
выводящих путей.
НОХ
H,N
СО,Н Me
,CH2OCONH2
ОМе
'""NH
6.413
524

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Определенное распространение в природе имеет гете- Me 0
роциклическая система пирроло[4,3,2-с1е]хинолина. Мно- ^ N^^4]
гие морские беспозвоночные синтезируют такие алкалои- 0 ш V I
ды, как батцелин С, а дигидробуфотенин в большом ко- VV^^SY'\4
личестве вырабатывается в железах южно-американской I (I /
жабы Bufo marinus. ^^у^ NH
В кольцевой системе этих алкалоидов пиридиновый Дегцдробуфотенин
цикл сочленен с индольным за счет атомов СЗ, СЗа и С4
последнего. По этому признаку на них похожа интересная группа высоко
биологически деятельных веществ. Речь идет о производных индолактама
6.415, выделенного из бактерий Streptoverticillium blastmiceticum. В нескольких
видах микроорганизмов Streptomyces найдены пренилированные аналоги лак-
тама 6.415 телеоцидины и оливертины (см. формулу 6.416). Будучи
нанесенными на кожу в микрограммовых количествах, телеоцидины оказывают
сильное раздражающее действие, выражающееся в образовании нарывов и
тяжелых дерматитов. Кроме того, они проявляют свойства коканцерогенов,
т.е. тип и сила биологического эффекта их совершенно подобна действию
эфиров форбола 2.680 (см. разд. 2.3.8). Между этими двумя классами веществ
нет видимого сходства в химической структуре. В то же время анализ стери-
ческих моделей молекул показывает, что полярные группы, несущие
свободные электронные пары и отмеченные звездочками и кружком в
формулах 6.417 и 2.680, расположены совершенно одинаково в трехмерном
пространстве. Следовательно, они могут взаимодействовать с одним и тем же
рецептором, что приводит к подобию биологического действия.
Похожее по структуре и биологическим свойствам на телеоцидины
вещество лингбиатоксин 6.417 вырабатывает синезеленая водоросль Lingbia
majuscula. Это кожнораздражающее соединение выделено из организмов,
обитающих в мелководной части океана у Гавайских островов. Та же
водоросль, но добытая в глубоких водах у атолла Эниветок, производит другой
сильно повреждающий кожу и коканцерогенный метаболит дебромапли-
зиатоксин 6.418. И здесь отмеченные полярные группы пространственно иден-
525
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
тичны группам в токсинах 6.417 и 2.680, т.е. очень часто невозможно понять
связь химического строения с биологической активностью, если
рассматривать молекулу в плоском пространстве и не учитывать объемную структуру
рецепторов.
6.10.5.1. Алкалоиды спорыньи и родственные соединения
Как будет видно из дальнейших разделов, в биосинтезе индольных
алкалоидов большую роль играют реакции триптофана и прочих
предшественников с изопентенилпирофосфатом и другими изопреноидами. Простейший
пример такого смешанного метаболизма уже обсуждался в разд. 6.10.2, в
той части, которая касалась эхинулинов, В более сложных вариантах изопре-
ноидная цепь участвует в формировании дополнительных
конденсированных циклов. В частности, такая ситуация имеет место при биосинтезе
алкалоидов спорыньи.
Спорынья (Claviceps purpurea) — это грибок, инфицирующий более
150 видов растений. Главным образом, он поселяется на злаковых и
особенно на ржи. Поврежденный спорыньей ржаной колос приобретает уродливую
форму и черную окраску. Заражение посевов спорыньей очень опасно для
здоровья человека, так как грибок продуцирует до трех десятков токсичных
алкалоидов. Попадая в организм с хлебопродуктами, алкалоиды вызывают
тяжелое отравление. Оно выражается в резком и длительном сужении
сосудов конечностей, приводящее к гангрене; сопровождается жгучей болью и в
тяжелых случаях заканчивается смертельным исходом. Кроме того, часто
наблюдается поражение спинного мозга и тогда развивается конвульсивная
форма токсикоза, главным признаком которой служат болезненные
судороги конечностей и гладких мышц. Этот токсикоз называют эрготизмом (от
слова ergot — спорынья), он был распространен в средние века, когда
причина его не была известна. В местностях, где посевы заражались спорыньей,
отравления принимали эпидемиообразный характер и получили название
"огонь святого Антония". Массовые заболевания эрготизмом наблюдаются,
когда содержание Claviceps purpurea в зерне достигает 2 % по массе.
Биогенетическим предшественником эргоалкалошюв выступает 4-изопен-
тенилтриптофан 6.419. Механизмы ферментативных реакций, ведущих от
предшественника 6.419 к тетрациклическим алкалоидным молекулам,
достаточно сложны и не до конца выяснены. Принципиальный же путь их
биогенеза показан на схеме 143 (путь А).
Как видно из схемы, конструирование молекул эргоалкалоидов
происходит в результате реакции циклизации, в которой участвует боковая цепь
триптофана и изопреношшый заместитель.
Для обозначения различных типов индольных метаболитов спорыньи
применяется богатая терминология. Тетрациклический остов 6.426 называют
эрголином, а его замещенные производные — эрголинами или эрголино-
выми алкалоидами. Соответственно этому трициклические вещества, такие
как ханоклавин 6.420 и аналоги, именуют се/ео-эрголинами. Группу эрголи-
на, в свою очередь, подразделяют на клавиновые основания
(представитель — агроклавин 6.421) и производные лизергиновой кислоты 6.422.
Последние представляют наибольший интерес, так как некоторые из них
важны для медицины и других областей человеческого бытия.
526

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 143
Пути биосинтеза эргоалкалоидов и родственных метаболитов
НОН2С.
N—Me
6.424 т 6.422
Лизергиновая кислота в спорынье присутствует в форме амидов. Самый
простой по структуре эргометрин 6.427 в качестве аминной компоненты
содержит пропаноламин. У более сложных, показанных в формуле 6.429, амин-
ная часть представлена трициклической структурой, возникшей при
конденсации L-пролина и двух других аминокислот.
Именно эти сложные амиды спорыньи обусловливают ее опасное
токсическое действие. Однако в низких дозах они находят применение в
медицине. При этом эксплуатируется их свойство сокращать мускулатуру матки
и прекращать маточные кровотечения. Первые письменные упоминания об
этом действии спорыньи датируются 1582 г. Со средних веков и до нашего
СО—R
N—Me
6.427 R = NH—CH(CH3)CH2OH
6.426 6.428 R = NEt2
%.°Н
СО—NH'
6.429
\Ч
N—Me
R1 = Me;R2=CH2Ph
Эрготамин
R1 = Et;R2=/-C4H9
Эргокриптин
R1 = Et;R2=/-C3H7
Эргокорнин
527
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
времени спорынья используется для стимуляции родовой деятельности и
лечения послеродовых осложнений. Ранее в качестве медицинского
препарата применялась сама высушенная и измельченная спорынья. Сейчас
предпочтение отдается чистым алкалоидам в виде смеси (эрготал) или
индивидуальных веществ эрготамина или эргометрина.
Алкалоиды 6.429 и особенно полусинтетический 2-бром-а-эргокриптин
подавляют выработку пролактина гипофизом. Пролактин — это белковый
гормон, стимулируюший рост долек молочной железы и лактацию.
Стимулирующее действие его нежелательно при раке молочной железы. Поэтому
эргоалкалоиды находят свое место и в противоопухолевой терапии.
Применяются в медицине и другие полусинтетические аналоги эргоалкалоидов.
Большую известность получил диэтиламид лизергиновой кислоты 6.428,
для краткости обозначаемый LSD-25 (ЛСД). Это вещество — сильнейший
психозомиметик (см. разд. 6.10.2). Оно было синтезировано в 1943 г.
швейцарским химиком Гоффманом и им же было отмечено его действие на
психику. Желая удостовериться в своем подозрении, Гоффман умышленно
принял 0,25 мг ЛСД, что уже через несколько минут вызвало у него
тяжелейший психоз: беспокойство, утрату чувства времени, искаженное
представление о действительности, беспричинный смех, очень яркие цветные
галлюцинации. Последние выступают на первый план, если уменьшить дозу
до 0,001 мг/кг. Из-за этого ЛСД распространяется подпольным бизнесом
как сильно действующий наркотик.
Claviceps purpurea — не единственный продуцент эргоалкалоидов. К
биосинтезу клавинов способны отдельные виды грибов из родов Aspergillus и
РепШШит. Особенно интересно, что некоторые эрголины найдены как
продукты метаболизма высших растений. Впервые это было установлено в ходе
изучения активных ингредиентов галлюциногенного снадобья "олольюкви",
которое центрально-американские индейцы использовали в религиозных
церемониях. Выяснилось, что галлюциногенные свойства его обусловлены
природным амидом лизергиновой кислоты. Готовят олольюкви из семян
ипомеи Ipomea violaceae. Кроме лизергинамида в ипомее найдено несколько
клавиновых оснований. Это растение принадлежит к семейству вьюнковых
(Convolvulaceae). Некоторые другие виды этого таксона также продуцируют
производные эрголина.
На схеме 143 показаны еще два метаболических пути циклизации 4-
изопентенилтриптофана. Один из них (путь Б) ведет к синтезу клавиципи-
товой кислоты 6.425 и осуществляется ферментами Claviceps purpurea.
Метаболизм пренилтриптофана по пути В имеет место у плесеней Penicillium
cyclopium, P. griseofulvum, P. camemberti и некоторых других. Здесь сначала
происходит реакция с ацетоуксусной кислотой, в результате которой
синтезируется "р-циклопиазоновая кислота 6.423. На последующих стадиях
осуществляется циклизация в а-циклопиазоновую кислоту 6.424, которая
относится к сильным микотоксинам. Указанными выше грибами часто
заражаются хранилища кормового и пищевого зерна. Скармливание
зараженного зерна животным, особенно свиньям, вызывает у них расстройство
деятельности центральной нервной системы, некроз печени, кишечника и
других внутренних органов. ЛД^ а-циклопиазоновой кислоты — 2,3 мг/кг.
Опасна она и для человека, так как может присутствовать в сырах: грибок
P. camemberti используется при производстве некоторых их сортов.
528

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.10.5.2. Карбазольные алкалоиды
Пренилирование индольного ядра играет ключевую роль и в
биосинтезе алкалоидов — производных карбазола. Так называется трициклическая
молекула бензо[2,3]индола 6.430. Продукция карбазольных производных
свойственна ограниченному числу тропических и субтропических видов
растений семейства рутовых (Rutaceae). Особенно щедрый продуцент этих
веществ — род Мигауа, представители которого произрастают, в основном,
на Индийском субконтиненте. Промежуточные стадии биосинтеза бензо-
[2,3]индольных алкалоидов не выяснены. Вероятно, он начинается алкилиро-
ванием индольного предшественника изопентенилпирофосфатом. А
формально его можно представить как циклоприсоединение изопрена к индолу:
н н н
6.430 fysR^H
6.431 R1 = Me;R2=OH
Простейший по структуре алкалоид, гликозолинол, имеет химическое
строение 6.431. Многие другие карбазольные производные Rutaceae
биогенетически происходят от 3-метилкарбазола в результате вовлечения его в
реакции окисления, гидроксилирования и пренилирования. Так, окисление
метальной группы, гидроксилирование и метилирование дают молекулу му-
раянина 6.432. Пренилированием последнего образуется экебергенин 6.433 —
алкалоид из растения Ekebergia senegalensis^ принадлежащего к семейству
Meliaceae. Атака карбазольного ядра изопентенилпирофосфатом чаще
направляется на кольцо С, но нередки и соединения, пренилированные по
циклу А, как, например, мураяхинонВ 6.434.
529
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
6.438
В случае наличия opmo-фенольного гидроксила
изопентенильная боковая цепь может циклизовать-
ся, подобно тому как это наблюдается у кумари-
нов, ксантонов и у других типов ароматических
природных вешеств. И совершенно аналогично
образуются пиранокарбазольные алкалоиды, такие как
мураяцин 6.435. В реакциях алкилирования
карбазольного ядра участвуют и С10-изопренильные
фрагменты, что ведет к биосинтезу метаболитов,
подобных маханимбину 6.436 и изомаханимбину 6.437. Два акта циклизации в
боковой цепи вещества 6.436 приводят к построению гексациклической
системы алкалоида мураязолина 6.438.
В природе существуют и другие способы биосинтеза карбазольного гетеро-
цикла. Их можно проиллюстрировать тремя типичными примерами.
Растительный метаболит хиллазол и антибиотик карбазомицин А имеют химическую
структуру 6.439 и 6.440 соответственно. В построении молекулы первого
принимал участие фенилпропаноидный интермедиат (выделен жирными линиями),
а кольцо С второго сконструировано из поликетидного предшественника.
ОМе
6.439 н С6Н5
НО
[О] w [H2N-CN],
ОН О ОН
Дегидрорабелломицин
Карбазолосодержащие вещества грибов и бактерий часто
синтезируются по сложным и разнообразным биогенетическим путям. Как пример, можно
указать на антибиотик кинамицин D 6.441. Его биогенетическим
предшественником служит бензо[Ь]фенантридиновый (см. разд. 3.10) метаболит
дегидрорабелломицин. Построение карбазольного ядра происходит в
результате окислительной деструкции кольца С и последующего внедрения циана-
мидного эквивалента, как показано на краткой схеме, приведенной выше.
6.10.5.3. Производные гексагидропирроло[2,3-Ь]ждола
Триптамин, триптофан и их аналоги могут вступать в ферментативные
реакции циклизации с образованием циклической системы гексагидропир-
роло[2,3-Ь]индола 6.442. Как показано на схеме 144, такая циклизация
может инициироваться атакой атома СЗ индольного ядра электрофилами или
свободными радикалами. Обе эти реакции происходят в природе.
530

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 144
Биосинтез гексагидро[2,3-Ь] индолов
ООН 4 Ri
О^к ► Щ1.
6.444 н н
6.442 R = H;C02H
Rj = Me; ОН; алкил
Наиболее известное вещество ряда пирролоиндола — алкалоид
физостигмин 6.445, называемый также эзерином. Он содержится в тропическом
западно-африканском растении "эзере" (Physostigma venenosum). Его семена,
так называемые калабарские бобы, привлекли внимание европейцев еще в
начале прошлого века в связи с их использованием местным населением
для совершения "божьего суда". Подозреваемому в преступлении давали
выпить определенную дозу отвара калабарских бобов. Считалось, что если
человек невиновен, то он выживет. Смертельное отравление напитком
якобы должно было свидетельствовать о справедливости подозрения.
Еще в прошлом веке было установлено, что токсическим началом
калабарских бобов служит алкалоид 6.445. В низких дозах он усиливает
сократительную способность гладких мышц, особенно глаза и кишечника.
Благодаря этому свойству физостигмин используется в качестве лекарственного
препарата. Основное применение он находит при лечении глаукомы как
средство, суживающее зрачок и понижающее внутриглазное давление. Можно
применять его также при атонии кишечника и мочевого пузыря, которая
часто наступает после тяжелых хирургических операций. Используется
алкалоид и как противоядие при отравлении атропином и кураре.
Физостигмин сыграл важную роль в истории науки. Он ингибирует
фермент холинэстеразу, расщепляющую ацетилхолин (см. разд. 6.2). Благодаря
этому последний, как нейромедиатор, долго сохраняется в нервных
окончаниях. Это позволило выделить его из них, определить его функцию и
вообще развить теорию химической передачи электрического импульса
через синапсы нервной системы.
Калабарские бобы, кроме эзерина, содержат его кислородосодержащие
аналоги физовенин 6.446 и генэзерин 6.447.
При биосинтезе молекулы 6.445 в качестве инициирующей циклизацию
частицы выступает метильный катион. В такой же роли могут фигурировать
изопентенильные катионы. С их участием образуются пренильные
производные гетероциклической системы 6.441. Примером таких веществ могут
служить курареподобные (см. разд. 6.11.3) действующие начала флустраминыА
531
Глава 6
MeNHCOO
О
Me
f MeNHCOO.
1 1
Me Me
АЛКАЛОИДЫ
Me
^-^. f MeNHCOO.
1
Me
О
Me
1
Me
6.445 6.446 6.447
HOH2C
if Me if m || V/\
^ 6.448 A. 6.449 н Ш 6.451 TJ
6.450 HN-7
6.448 и В 6.449, присутствующие в балтийской
мшанке Flustra foliaceae. Интересно, что
соединения такого же типа, например, псевдофринами-
МеО' у 'j1 'Jo^sT HOJI &450, синтезируются как средства
химической защиты кожными железами ярко окрашенных
австралийских лягушек семейства миобатрахид.
0.452 Me Если в биогенетической циклизации по
схеме 144 участвует молекула триптофана, то
образуются карбонилоксипроизводные пирролоиндола 6.442 (R = С02Н).
Ферментные системы грибов путем конденсации с аминокислотами могут
превращать их в дикетопиперазины. Так, несколько видов плесеней Penicillium из
карбоксилата 6.442 и гистидина синтезируют микотоксин роквефортин 6.451.
Свое название он получил от вида гриба Penicillium roqueforti, используемого
для приготовления сыров. Поэтому многие образцы сыра в Европе и США
содержат дикетопиперазин 6.451 в количестве до 6—7 мг/кг. Хотя
роквефортин считается микотоксином, действующим на нервную систему, такая
концентрация его в пищевых продуктах не опасна. Но известны случаи
отравления людей недоброкачественным пивом, в котором развивался грибок
P. crustosum, также продуцирующий роквефортин, совместно с другими
микотоксинами.
Интересные природные соединения образуются и при свободноради-
кальной циклизации триптофана. Одноэлектронное окисление рождает ин-
термедиат 6.443, в котором максимум электронной плотности локализован
на атоме СЗ индола. Взаимодействие радикальной частицы с кислородом
дает индолиновую перекись 6.444, которая после циклизации и
восстановления превращается в гидроксильное производное пирролоиндола 6.442
(R = C02H; Rj=OH). Это вещество выступает в качестве биогенетического
предшественника нескольких типов микотоксинов, среди которых
наибольшего внимания удостоились споридесмины. Структура одного из них, спо-
ридесминаА, изображена формулой 6.452. Подобные микотоксины
продуцируются грибком Phytomices chartarum (Sporidesmium bakeri), который
паразитирует на поврежденных травянистых растениях в Новой Зеландии, Авст-
532

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
ралии, Южной Африке и США. Выпас животных, особенно овец, на
зараженных грибком пастбищах вызывает у них так называемую фациальную
экзему — изъязвление кожи на открытых свету местах. Споридесмины
обладают также цитотоксическими и противоопухолевыми свойствами. В живой
клетке они, подобно рассматриваемому далее брунеомицину (разд. 6.13.3),
индуцируют образование чрезвычайно агрессивных супероксидных
радикалов, чем и объясняется их биологическое действие.
Интермедиат 6.443 может участвовать и в другой свойственной
свободным радикалам реакции — димеризации. Ее продукты известны как в
растительном мире, так и в метаболизме грибов. О некоторых из них пойдет
речь далее в разд. 6.10.8.
6.10.5.4. §-Карболжовые алкалоиды
Трициклическая система пиридо[3,4-Ь]индола 6.453 носит тривиальное
название |3-карболина. Сама по себе и в качестве фрагмента она входит в
состав очень большого числа индольных алкалоидов. Ее биосинтез из
триптофана или триптамина осуществляется по реакции Пиктэ—Шпенглера
вполне аналогично биосинтезу изохинолиновых алкалоидов:
Н Н R Н R
4.454 Rt = H; C02H
Как видно из схемы реакции, первичный продукт биосинтеза имеет
гидрированное пиридиновое кольцо, т.е. представляет собой тетрагидро-р-
карболин. В природе, кроме его производных, нередки 3,4-дигидро-р-кар-
болины 6.455 и полностью ароматические Р-карболины 6.453. Простые
производные этих рядов часто встречаются в составе растений. Основные их
представители даны в табл. 34.
Большинство природных Р-карболинов имеют заместители при атоме
С1. Другие положения пиридинового цикла замещаются редко. В растениях
Picrasma quassinoides и Ailanthus altissima найдены соединения, содержащие
алкоксильные группы в положении 4 как, например, 1-этил-4,8-диметок-
си-р-карболин 6.456. Произрастающая в Европе осока парвская Carex brevi-
collis продуцирует несколько 4-замещенных алкалоидов, среди которых
преобладают бревиколлин 6.457 и бревикарин 6.458.
Р-Карболиновые основания продуцируются не только растениями. Они
найдены также среди метаболитов грибов, морских беспозвоночных,
млекопитающих. Например, соединение 6.459 носит название пиридиндолол и
продуцируется бактериями-актиномицетами. Бромированные производные
эудистомины, такие как эудистоминА 6.460 и эудистоминС 6.461 —
вторичные метаболиты асцидий. В шишковидной железе (эпифизе)
млекопитающих вырабатывается адреногломерулотропин (см. табл. 34), который
обладает свойствами гормона. Есть предположение, что он стимулирует
выработку альдостерона надпочечниками (см. разд. 2.9.2.2).
533
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Таблица 34
Простые 0-карболиновые алкалоиды
Название
Норгарман
Гармин
Гармол
Паветтин
Тетрагидрогармин
Адреногломерулотропин
Гармалан
Гармалиновая кислота
R2
R2
R2
Формула
,-^
1 R
Н Rt
6.453
Н Rt
6.454
N -^N
ill
1 R
H R1
6.455
Rt
H
Me
Me
CH=CH2
Me
Me
H
COOH
Щ
H
7-OMe
7-OH
H
7-OMe
6-OMe
H
7-OMe
Большинство других Р-карболинов проявляют различные виды
биологического действия. Многим из них присуще свойство ингибировать фермент
моноаминооксидазу (МАО) мозга. Этот фермент окисляет первичные
амины, в том числе нервные медиаторы серотонин и катехоламины. Вследствие
этого карболиновые алкалоиды оказывают действие на центральную и
периферическую нервные системы. Так, например, гармин (см. табл. 34)
обладает успокаивающим, противоспазматическим и анестезирующим действием.
В более высоких дозах он проявляет свойства психозомиметика и вызывает
ОМе
N—Me
(CH2)4NH—Me
tft Одф Одф Og^r
CH90H
6.456
6.457
Me
6.458
I CH-OH
H I
6.459 CH,OH
Br
L^IH HH?N^_/ mL Jl6 ,J
6.460
6.461
6.462 15
6.463
534

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
галлюцинации. Этот алкалоид извлекают из растения Peganum garmala
(могильник). Ранее он применялся в качестве лекарственного препарата для
лечения паркинсонизма — хронического заболевания центральной нервной
системы, но сейчас заменен более эффективными средствами.
Пиридиндолол относится к антибиотикам. Он проявляет
бактерицидное, фунгицидное и противовирусное действие.
Высокую биологическую активность показывают эудистомины. Из асци-
дий и других морских беспозвоночных их выделено около двух десятков.
Особое внимание привлекли два вида их биологического действия:
противовирусное и способность влиять на внутриклеточный обмен кальция. Эти
свойства, выраженные весьма сильно, в значительной степени разделены
между разными эудистоминами. Представителем противовирусных агентов
может служить метаболит 6.461, а, например, эудистоминА — один из
сильнейших антагонистов калмодулина. Калмодулин — это белок, который
играет очень важную роль регулятора внутриклеточных процессов во всем
живом мире. В свою очередь, активность калмодулина регулируется
концентрацией ионов Са+2 в цитоплазме. Связываясь с белком, кальций переводит
его в активное состояние.
Эудистомин С, кроме карболинового ядра, содержит сочлененный с
ним 1Ч,0,8-гетероцикл. Подобные полициклические конденсированные
молекулы встречаются, и нередко, также среди вторичных метаболитов
растений и грибов. Биогенетически они образуются по реакциям трех типов.
Если в циклизацию Пиктэ—Шпенглера вступают полифункциональные
альдегиды, то в первичном продукте возможны дальнейшие реакции
замыкания цикла на один из карболиновых атомов азота. Так синтезируются
алкалоиды со скелетом кантинана 6.462. Большинство из них обладает
карбонильной функцией при С14 и двойной связью С15—С16 и называется
производными кантинона 6.463. Примером молекулы, образовавшейся
циклизацией по пиридиновому атому р-карболина может служить алкалоид эле-
окарпидин 6.464.
Второй биогенетический путь к конденсированным молекулам состоит
в циклоприсоединении по C=N связи 3,4-дигидроноргармана. По этому
способу реакцией последнего с антраниловой кислотой строится молекула
рутекарпина 6.465 — представителя небольшой группы индолохиназолино-
вых алкалоидов.
Наконец, третий тип конденсированных производных — дикетопипе-
разины, возникшие как продукты реакции 3-карбокси-р-карболинов с
аминокислотой пролином. К такому типу соединений относятся метаболиты
грибов из некоторых видов Penicillium и Aspergillus. Эти виды размножаются
на пастбищных травах и кормах для сельскохозяйственных животных.
Поедание зараженного корма вызывает повреждение нервной системы. Пер-
535
Глава 6 АЛКАЛОИДЫ
ОН О вые симптомы отравления выражаются в
непроизвольном дрожании конечностей
(треморе), затем наступают судороги и смерть. Группа
MeO^^^^^N^^Y'^rf^^*^ веществ, причиняющих этот токсикоз,
получила название треморогенных микотоксинов
или треморогенов. Те из них, которые
содержат индольный фрагмент, относят к фумит-
6.467 реморгинам по имени плесени Aspergillus fumi-
gatus. Самый простой по структуре токсин
этого типа — TR-2 6.466, самый токсичный — веррукулоген 6.467. Его доза
всего лишь 0,005—0,015 мг/кг достаточна, чтобы вызвать тремор у овец или
свиней.
Семейство конденсированных р-карболинов не ограничено
приведенными здесь типами веществ. Много других соединений, содержащих карбо-
линовый фрагмент, рассеяно на разветвленных биосинтетических путях,
исходящих из одного отправного пункта и давших наибольшее
разнообразие индольных алкалоидов. Об этих путях пойдет речь в следующих разделах.
Пиридиновое кольцо может быть сочленено по С2—СЗ связи индола
четырьмя различными способами. В зависимости от положения атома азота
различают а-, Р~, у- и б-карболины. Производные всех других таких гетеро-
циклов, кроме Р-карболинов, в природе встречаются редко.
6.10.6. Индольные иридоидные алкалоиды
6.10.6.1. Родоначальные глюкозиды
Большая часть природных оснований, относящихся к индольным
алкалоидам, представляет собой ансамбли сложных полициклических молекул.
Их химическое строение чрезвычайно разнообразно. Тем не менее
биогенетически они происходят из одного предшественника, образовавшегося при
реакции триптамина с иридоидом сеяо-логанином (2.93, см. разд. 2.1.5). По
этой причине весь этот "ансамбль", состоящий более чем из тысячи
участников, называют индольными иридоидными алкалоидами. Общий их
биогенетический предшественник стриктозидин 6.468 синтезируется в результате
ферментативной реакции Пиктэ—Шпенглера, как это показано на схеме 145.
Стриктозидин имеет S-конфигурацию у атома С1. Хотя известен и его
энантиомер винкозид 6.469, в дальнейших биосинтетических превращениях
участвует только S-алкалоид 6.468. Тем не менее, у его производных
конфигурация у С1 может быть разная. Ферменты растения Pauridiantha lyalli
способны дегидрировать глюкозиды 6.46 и 6.469 до р-карболинового алкалоида
лиаллозида 6.470, который далее может превращаться в пиридиносодержа-
щие основания, подобные лиаллину 6.471. Однако такой ход биосинтеза —
случай редкий. В растениях родов Aspidosperma, Catharanthus, Rauwolfla, Vinca,
Alstonia, Iboga, Corynanthe, Strichnos и некоторых других стриктозидин
вовлекается в сложные последовательности реакций циклизаций и
перегруппировок, в результате чего образуется причудливый орнамент из индольнои-
ридоилных алкалоидов. В зависимости от строения основного азотноугле-
родного скелета их подразделяют на многие типы, большинство из которых
последовательно охарактеризовано в следующих далее подразделах.
536

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 145
Биосинтез стриктозидина, аналогов и производных
6.10.6.2. Типы коринантеана и гетероиохимбана
Дальнейший этап в биосинтезе индольных иридоидных алкалоидов
начинается с гидролиза гликозидной связи в молекуле стриктозидина. В
результате отщепления глюкозы освобождается диальдегид 6.472. Это реакцион-
носпособное соединение не найдено в природе, вероятно, потому, что с
большой скоростью циклизуется по двум направлениям. Если в реакции с
аминогруппой пиперидинового кольца участвует альдегидная функция а (см.
схему 146), то конструируется скелет алкалоидов типа антирина 6.473. Такое
направление циклизации осуществляется редко. В большинстве случаев
реагирует альдегидная группа р. На первой стадии этого биогенетического
направления образуется алкалоид коринантеин 6.474. Оба типа циклизации могут
протекать параллельно в одном и том же растении, например, Catharanthus
roseus. Гипотетическое соединение с углеродноазотным остовом 6.476
получило наименование коринантеан, происходящее от названия растительного
рода Cotynanthe. Все алкалоиды с подобным скелетом относят к типу
коринантеана.
Двойная связь в альдегиде 6.474 может мигрировать в положение С 19(20),
что ведет к важному для биосинтеза соединению — алкалоиду гейсхошизи-
ну 6.477. У него и у большинства его аналогов заместители при двойной
связи имеют Е-конфигурацию. Биосинтез Z-соединений, подобных изоситси-
рикину 6.478, представляет собой минорное ответвление метаболического
пути. Из формулы алкалоида специоцилиатина 6.479 видно, что стереохимия
у хиральных атомов СЗ и С22 в ряду коринантеана может быть разной.
Гейсхошизин является обладателем р-дикарбонильной группировки с
реакционноспособной альдегидной группой. Благодаря этому он участвует
во множестве химических превращений и занимает ключевое положение в
537
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Схема 146
6.468
Биосинтез алкалоидов коринантеанового типа
Н,0
W^^v0H
Ме02СГ ^СНО
6.474
НОН2С
биосинтезе других типов индольноирвдоидных алкалоидов. Так, енольная
гидроксильная группа его может присоединяться к этилиденовой двойной
связи. По этой реакции в растениях родов Rauwolfia и Cotynanthe образуется
молекула алкалоида аймалицина 6.480 — представителя группы природных
оснований, называемых гетероиохимбановыми. Эта же функциональная
группа способна атаковать индольный атом азота, в результате чего строится
циклическая система мавакурина 6.481 (схема 146).
В пентациклическом остове гетероиохимбана имеются четыре
хиральных атома углерода. Любой из них может находиться как в R-, так и в
S-конфигурации. Поэтому, имея одинаковый углеродный каркас, эти алка-
6.479
Ме02С'
Ме02С
Ме02С'
538

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
лоиды образуют семейства веществ, отличающихся друг от друга только
стереохимией. Например, стереоизомер аймалицина 6.482 имеет совсем другие
физико-химические свойства и носит название эрвин. По способам
сочленения циклов С, D и Е гетероиохимбановые основания подразделяются на
четыре стереохимических ряда. Для их терминологического различения
применяют приставки:
Нормальный
Псевдо-
Алло
Эпи-алло-
Молекулы некоторых индольных алкалоидов возникают в результате
окислительного катаболизма производных коринантеана и гетероиохимбана. Одно
из катаболических направлений заключается в дегидрировании тетрагидро-
карболинового гетероцикла. В этом случае образуются бетаиновые соли,
наиболее известными представителями которых являются стереоизомерные альсто-
нин 6.483 и серпентин 6.484. Отщепление эфирноальдегидного фрагмента дает
депланхин 6.485, а дегидрирование последнего ведет к флавоперейрину 6.486.
Алкалоид цинхонин 6.487 — также родственник гейсхошизина. При
образовании его скелета произошло размыкание цикла С и
внутримолекулярная реакция альдегидной группы с пиперидиновой группой NH.
Гетероиохимбановые и коринантеановые алкалоиды — физиологически
активные вещества, однако применение в медицине нашел только аймали-
цин. Он расширяет периферические кровеносные сосуды и используется
при некоторых сердечных заболеваниях и болезни Рейно*.
Растения, продуцирующие индольные иридоидные алкалоиды, в
большинстве своем — обитатели тропиков и субтропиков. Возникает много
проблем при использовании их как сырья для промышленного производства
* Болезнь Рейно — заболевание периферической нервной системы, когда вследствие
сужения кровеносных сосудов в пальцах конечностей наблюдается их некроз и гангренозные
поражения.
539
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
алкалоидов. Поэтому затрачены большие усилия для разработки
биотехнологических методов. Растительные клетки определенными приемами можно
перевести в недифференцированное состояние и выращивать в реакторах-
ферментерах на жидких или твердых питательных средах. Такие клетки, хотя
далеко не всегда, продолжают продуцировать вторичные метаболиты. В
случае аймалицина удалось создать способ его промышленного получения из
культивируемых клеток катарантуса розового {Catharanthus roseus). В 1986—
1987 гг. цена получаемого таким образом препарата составляла 1500 дол. за
кг, а сумма годовой продажи превысила 5 млн дол.
6.10.6.3. Тип иохымбана
Два индольных алкалоида иохимбин и резерпин сыграли
исключительно важную роль в науках о биологически активных веществах и в практике
лекарственного лечения болезней. В основе их химической структуры лежит
пентациклический углеродноазотный скелет, именуемый иохимбановым. Его
биосинтез можно представить как результат циклизации коринантеанового
предшественника по схеме:
Иохимбин 6.488 впервые выделен еще в 1886 г. из коры растения Cori-
nanthe yochimbe, где его содержание может доходить до 1,5 %. Позже этот
алкалоид был найден в ряде других растений, произрастающих в
тропическом поясе. Кора иохимбе во многих африканских странах используется как
средство, возбуждающее половую деятельность у мужчин. Это свойство
обусловлено иохимбином. Другое физиологическое действие алкалоида —
понижение кровяного давления. Однако в качестве лекарственного средства он в
настоящее время почти не применяется.
В молекуле иохимбина содержится пять хиральных углеродных атомов.
Следовательно, для него возможны 32 стереоизомера. Некоторые из них
найдены в природе. Строение наиболее важных показано формулами 6.489—6.491.
Другой широко известный алкалоид иохимбанового ряда резерпин 6.492
получают из корней кустарника раувольфия змеиная Rawvolfia serpentina.
Родина этого растения — Индия, где оно издавна применяется как
противоядие при укусах змей. С этим обстоятельством и связано его название. В
настоящее время раувольфия змеиная культивируется во многих странах
мира. Корневища кустарника содержат смесь из пяти десятков индольных
алкалоидов. Наибольшую практическую ценность из них представляет
резерпин, из-за которого и выращивают раувольфию вдали от мест ее
естественного обитания. В современной медицинской практике резерпин используют
как лекарство для лечения гипертонической болезни (препарат адельфан):
алкалоид имеет свойство сильно и на длительное время понижать кровяное
540

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.490
Ме02С"
Р-Иохимбин
ОН
ОМе
6.491
Ме02С
Псевдоиохимбин ОН
ОМе
ОМе
ОМе
Суропарин
давление. Второе применение вещество 6.492 находит
в психиатрии для лечения неврозов, связанных с
повышенной возбудимостью нервной системы и
бессонницей. В этом случае используется его свойство
успокаивать нервную систему и способствовать
наступлению нормального физиологического сна.
Группа иохимбановых алкалоидов сравнительно
небогата отдельными представителями. В некоторых
растениях из теплых зон земного шара содержатся продукты окислительного
катаболизма иохимбина и аналогов, такие как семпервирин 6.493 и оуропа-
рин 6.494. Последний принадлежит к так называемым гамбирным
алкалоидам. Свое название они получили от слова "гамбир". Так в Азии именуют
экстракт из листьев и веток растения Uncaria gambler, который используется
для дубления кож. Помимо дубящих веществ, в нем присутствуют алкалоиды
с дегидрированным иохимбановым остовом. Никакого отношения к
дубящим свойствам гамбира они не имеют.
6.10.6.4. Типы сарпагина, аймалина и пикрамина
Различные виды винки (Vinca), катарантуса (Catharanthus), раувольфии
и некоторых других родов растений характеризуются продукцией сложных
смесей индольных алкалоидов с числом компонентов по 30—50 и более.
Такое разнообразие объясняется тем, что реакционноспособные аналоги
гейсхошизина и коринантеина, помимо реакций, рассмотренных в двух
предыдущих разделах, способны параллельно вступать на пути других
биосинтетических превращений, в том числе таких, которые включают
перегруппировки углеродного скелета. Однако остовы еще трех типов,
названных в заглавии текущего раздела, конструируются без скелетных
перегруппировок. Молекула гейсхошизина содержит |3-формилэфирный фрагмент. Из
органической химии известно, что подобные соединения имеют
"активный" атом водорода и образующийся при его отщеплении анион может
присоединяться к активированным двойным связям (реакция Михаэля). Это
свойство используется природой в биосинтезе алкалоидов групп сарпагина
541
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
и пикрамина. Для более ясного понимания происходящих превращений
формулу гейсхошизина 6.477 следует изобразить в виде 6.495, как это сделано
на схеме 147. Из этой схемы видно, что гейсхошизиновый карбанион может
циклизоваться двумя способами. Если он атакует двойную связь С2(7) ин-
дольного кольца, то после отщепления формильной группы образуется
алкалоид стриктамин 6.496. Это представитель небольшой группы оснований,
называемых по имени соединения 6.497 группой пикринина. Используются
и другие обобщающие термины: группа стриктамина, группа акваммилина
(R = CHO).
Схема 147
Биосинтез алкалоидов сарпагинового, пикраминового и аймалинового типов
542

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Однако больший удельный вес в биогенетической мозаике индольных
алкалоидов занимает другое направление реакции, когда в результате
окисления предшественника 6.495 возникает реакционноспособный енамин 6,498.
Присоединение карбаниона к двойной связи С—N в этом интермедиате
дает пентациклический эфироальдегид 6.499, который служит
родоначальником алкалоидов типа сарпагина. Так, при восстановлении эфироальде-
гидной группировки образуется акуаммидин 6.500, при деформилировании —
перицикливин 6.501, при декарбоксилировании — полинейридин 6.502.
Алкалоид сарпагин, давший название всей группе, содержит фенольный гидро-
ксил в бензольном кольце.
Альдегидный карбонил в молекуле полинейридина может атаковать
пиррольное кольцо индола, как показано стрелками в формулах 6.499 и
6.502. В результате этого конструируется гексаииклический скелет,
имеющийся в молекуле индоленинового интермеди ата 6.504. Восстановление и
метилирование его с последующим гидроксилированием приводят к
биосинтезу аймалина 6.505 — наиболее распространенного алкалоида с
указанным гексациклическим остовом, давшего название группе обладателей
этого углеродно-азотного скелета — группе аймалина.
Водородный атом при С2 в молекуле 6.505 имеет (3- ориентацию и
R-конфигурацию. В группе аймалина существуют алкалоиды,
принадлежащие и к другому стереохимическому ряду, с S-конфигурацией у атома С2. В
качестве их представителей могут быть названы квебрахидин 6.506 (R = H)
и винкамайин 6.506 (R = Me).
Из всех упомянутых в этом подразделе веществ наибольшее значение
имеет аймалин. Самый богатый его источник — кора корней раувольфии
рвотной (Rauwolfia womitoria), но он содержится также в других видах родов
Aspidosperma и Tonduzia. На практике аймалин и некоторые его О-ацильные
производные используются для лечения сердечных заболеваний. Здесь
важно свойство аймалина расширять коронарные сосуды сердца и
нормализовать ритм его сокращений. Нарушения сердечного ритма имеют место при
различных кардиологических заболеваниях. Вещества, которые способны
приводить патологический ритм в норму, называются противоаритмически-
ми. Аймалин — один из лучших препаратов такого рода действия.
6.10.6.5. Типы аспидоспермина и квебрахамина
До сих пор рассматривались индольные иридоидные алкалоиды,
молекулярный остов которых образовался путем реакций циклизации из
биогенетических предшественников стриктозидина, гейсхошизина, коринантеи-
на. Биосинтез остальных типов индольно-монотерпеноидных оснований
включает в себя перегруппировки углеродного скелета. Ключевое положение на
дальнейших биосинтетических путях занимают производные
гипотетического гетероцикла аспидоспермана 6.507. При нумерации углеродных атомов
перегруппированных индольных алкалоидов принято оставлять за ними те
же числовые обозначения, которые они имели в углеродном скелете кори-
нантеана 6.476. Хотя при этом не сохраняется непрерывная числовая
последовательность, но становится ясным биогенетическое происхождение
каждого углеродного атома терпеноидной части молекулы. Так, нумерация,
данная в формуле 6.507, отражает способ биосинтеза аспидосперманового
остова из гейсхошизина 6.477 по пути, очерченному схемой 148.
543
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Схема 148
Основные этапы биосинтеза алкалоидов Aspidosperma
6.477
Ме02С-^^{17
18
Ме02С сНот-ОН
-О;
6.508
6.509 Дигидросекодин
6.510
116
СО,Ме
Как видно из схемы, путь этот довольно сложный и включает в себя
две стадии размыкания циклов и образования новых колец. Некоторые
промежуточные соединения, например, 6.508, 6.509, образующиеся на
предварительных этапах, дают начало другим последовательностям реакций,
которые будут рассмотрены далее.
Вещество 6.510 называется таберсонином, а аналог его с
восстановленной двойной связью С14-С15 называется винкадифформином. Эти
алкалоиды характерны для растений рода Vinca. А весь рассматриваемый тип
получил свое название от растений семейства Aspidosperma и алкалоида
аспидоспермина 6.511.
Производные аспидоспермана — довольно большая группа индольных
оснований. Как и во многих других классах природных соединений,
основной углеродный скелет здесь может подвергаться реакциям окисления и
гидроксилирования. Наиболее окисленный алкалоид этого ряда виндолин
6.512 продуцируется растениями родов Vinca и Catharanthus.
К типу аспидоспермана относят и такие производные, у которых
количество циклов может быть меньше или больше, чем в каноническом
скелете 6.507. Уменьшение количества колец происходит при расщеплении одной
из связей в пентациклической системе. Обычно разрывается связь С7—С21.
Так образуются алкалоиды, подобные квебрахамину 6.513.
МеО
ОАс
I Hq 'C02Me
6.507
Н
6.512
544

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Н С02Ме 6,516
W* 6,517
Увеличение числа циклов происходит при участии этилиденовой
боковой цепи. При этом строятся два типа гексациклических молекул,
представленные алкалоидами виндолинином 6,514 и виналстонином 6.515.
Наконец, имеется небольшая группа псевдоаспидоспермановых
производных. Как видно из формулы 20-эяы-псевдовинкадифформина 5,516,
формально их скелет отличается от аспидосперманового смещением этильной
группы. Однако, как свидетельствует нумерация в формуле 6.516, псевдоас-
пидоспермановый каркас возник в результате иного способа циклизации
интермедиата 6.509 (установление связи С17—С14). Далее многостадийная
последовательность реакций может привести к элиминированию атома С21
в псевдоаспидосперманах, и тогда образуются индольные основания ибо-
филлидинового типа, в которых все азотосодержащие циклы пятизвенные.
Их типичный представитель ибофиллидин 6.517 выделен из
южно-американского растения Tabemamontana albiflora.
6.10.6.6. Тип эбурнана
Гипотетический гетероцикл 6,518, лежащий в основе небольшой, но
важной группы алкалоидов, получил название эбурнан от растительного
вида Vinca ebumamontana. Наиболее характерны алкалоиды эбурнанового типа
для растений родов Vinca и Lochnem. Представители последнего обитают
исключительно в тропической климатической зоне. Род Vinca имеет русское
название барвинок и три его вида — V. minor, V. herbaceum, V. major —
растут в европейской части территории России.
Биогенетически природные основания эбурнанового типа образуются
перегруппировкой алкалоидов с остовом аспидоспермана. Химический ме-
12 I „л НП^
16
6,518
10
14
194
15
НО
Ме02С
18
6.519
6.520
6.521
545
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
ханизм этого превращения показан на схеме 149. Перегруппировка
протекает очень легко, уже при простом нагревании. В растительных клетках она
осуществляется под действием специфических ферментов.
Схема 149
Перегруппировка аспидосперманового скелета в эбурнановый
I НО C02R
Н
I НО C02R
Н
6.523
но,
Ме02С
Основные алкалоиды барвинков — винкамин 6.519 и эбурнамонин 6.520.
Они, а также некоторые полусинтетические производные первого,
используются в современной медицине как препараты, расширяющие
кровеносные сосуды мозга, регулирующие мозговое и сердечное кровообращение и
для лечения гипертонической болезни. Ввиду практической важности вин-
камина разработан и осуществляется его промышленный синтез.
Как и в ряду аспидоспермана, эбурнановый углеродный скелет может
усложняться до гексациклического путем вовлечения в циклизацию атомов
боковой этильной цепи. Так, алкалоид шизозигин 6.521 дал название
углеродному остову шизозигана. Его имеют несколько оснований, выделенных из
тропических и субтропических представителей семейства кутровых (Аро-
суапасеае). Известны также секо-шизозиганы. В их молекулах разорвана связь
N1-C16.
Другой тип гексациклических эбурнановых алкалоидов представлен куан-
зином 6.522, вьщеленным из Voacanga chalotiana — вида, принадлежащего к
тому же семейству кутровых. В редких случаях скелетные пертурбации,
изображенные на схеме 149, останавливаются на стадии 6.523. Тогда после
восстановления двойной связи образуются 2,3,3-индолиновые алкалоиды, такие
как валлезамидин 6.524 из растения Vallesia dichotoma.
Алкалоид такамин 6.525 выделен из растения Tabemamontana eglandulosa,
произрастающего в Камеруне. Его структура отличается от винкаминовой
МеО НО- ^
Ме02С \>'0
6.522
6.524
6.525
546

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
иной локализацией этильной группы. Поэтому такой углеродно-азотный остов
называют псевдовинкаминовым. Он возник, как видно по нумерации в
формуле 6.525, из аспидосперманового предшественника
перегруппировкой, отличной от аспидосперман-эбурнановой.
6.10,6.7. Тип ибогана
Тропические растения, принадлежащие к роду Iboga, продуцируют
алкалоиды с углеродно-азотным скелетом ибогана 6.526.
6 5
\ 3
4 an ,
„ и , J4
11'
12
6.526
Схема 150
Схема биосинтеза и основные представители алкалоидов ибоганового ряда
fl C02Me
6.528 R = H
6.529 R = OMe
^ C02Me
6.531 R=H 6.532 R = OMe 6.534 н C02Me
OgCNi^
Н 6о2Ме 6-533
547
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Биогенетическим предшественником ибогановых оснований служит уже
упоминавшийся дигидросекодин 6.509. В разд. 6.12.6.5 сообщалось, что из
этого вещества в результате внутримолекулярной реакции Дильса—Альдера
образуется остов аспидоспермана. Однако в предшественнике 6.509 имеются
две диеновые системы: С2(3), С16(17) и С14(15); С20(21). При
конструировании аспидосперманового скелета первая выступает как диен, а роль дие-
нофила исполняет двойная связь С20(21). В случае же биосинтеза
алкалоидов Iboga диенофилом служит двойная связь С 16(17), а диеновым
компонентом дигидропиридиновое кольцо дегидросекодина. При этом атака
диенофилом может происходить с двух сторон этого кольца, в результате чего
образуются два структурно изомерных ряда алкалоидов (схема 150).
Родоначальник первого ряда — катарантин 6.527. После его декарбок-
силирования и восстановления образуется наиболее обычный Iboga-алкало-
ид ибогамин 6.528. Метоксипроизводное его 6.529 носит название ибогаина.
В основе второго ряда находится основание 6.530, восстановление двойной
связи в котором приводит к коронаридину 6.531 и воакангину 6.532 —
метаболитам растений родов Voacanga и Ervatamia.
В некоторых видах растений, в том числе и не принадлежащим к
названным родам, находят секо-ибогановые алкалоиды, представителями
которых можно назвать клеавамин 6.533 и вельбанамин 6.534.
У ибогаина не так давно обнаружено интересное свойство снимать
синдром наркотического пристрастия. У человека одноразовая доля алкалоида,
равная 6—19мг/кг, на шесть месяцев устраняет тягу к героину.
6.10.6.8. Типы курана и стрихнана
Терминами "куран" и "стрихнан" обозначают два гипотетических
гетероциклических соединения, составляющих основу важной и обширной
группы индольных алкалоидов:
234^/17
22
"161
47
Куран ~~ Стрихнан
Часто членов первой подгруппы называют пентациклическими, а
второй — гексациклическими стрихнановыми алкалоидами.
Биосинтез куранов и стрихнанов многостадиен и сложен. Не все его
этапы установлены достоверно. Дальним биогенетическим
предшественником служит гейсхошизин, а начальные ступени биогенеза совпадают с
таковыми для алкалоидов Aspidosperma (см. схему 148). Разветвление
биогенетических путей происходит на стадии соединения 6.508а. Этот
промежуточный продукт может расщепляться двумя способами.
Один из них, показанный на схеме 148, ведет к аспидоспермановым
производным, уже известным из разд. 6.10.6.5. Другой способ перестройки
молекулы 6.508 начинается с разрыва углерод-углеродной связи С7—СЗ и
показан на схеме 151.
548

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 151
Биосинтез стрихнановых и курановых алкалоидов
^ Ме02С СН20Н
^ | С02М€
6.539 А
I IVte02C CH2OH
6.538
I , С02Ме I
6.541 Н|
Р
I ' ] MeO2cfbu0H] 0^-^0-У
Me
6.540
Ме02С (Ьн2оН
6.543 R = H |
6.544 R = OMe
н сно ' |
СН2ОН
6.545
л
сх?Д-
н сно сн2он
6.546ъ
В результате этого разрыва, происходящего по механизму, показанному
изогнутыми стрелками, возникает катион 6.535. Дальнейшая судьба его богата
событиями. Восстановление азометиновой двойной связи в нем приводит к
образованию секо-алкалоида стеммаденина 6.536 и далее —
противовирусного ингредиента растения Catharanthus ovalis аппарицина 6.537. Миграция
двойной связи в интермедиате 6.535 дает изомерный катион 6.538,
циклизацией которого строится углеродный скелет алкалоида туботайвина 6.539,
изомерный курановому. Аналогичная циклизация самого катиона 6.535 ве-
549
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
дет к алкалоиду прекуаммицину 6.540. Далее в этом основании заместители,
находящиеся у атома С16, могут двояким образом отщепляться. Если
элиминируется гидроксиметильная группа, как обозначено стрелками в
формуле 6.540, образуется алкалоид аккуамицин 6.541, дальнейшая
трансформация которого дает флуорокурарин 6.542. Последние два вещества
принадлежат уже к подгруппе курана.
Алкалоиды 6.541 и 6.542 продуцируются многими видами тропических
растений, входящих в род Strychnos. Этот род насчитывает 150—200 видов
деревьев, кустарников и лиан. Некоторые из них издавна использовались как
сырье для приготовления стрельного яда южно-американских индейцев —
кураре. В разд. 6.11.3 уже упоминалось об этом продукте в связи с димерны-
ми изохинолиновыми алкалоидами. Разновидность яда, именуемая калебасс-
кураре, содержит в качестве токсических начал индольные основания. Такие
его ингредиенты как флуорокурарин 6.542 обладают миорекласантными
свойствами, вполне подобными биологическому действию тубокурарина 6.259*.
В тропических лесах Азии и Австралии произрастает древовидное
растение из рода Strychnos, называемое чилибухой или рвотным орехом и
имеющее научное название Strychnos nux-vomica. Это дерево продуцирует
алкалоиды стрихнин 6.543 и бруцин 6.544, концентрирующиеся, главным
образом, в его плодах. Биогенетические предшественники стрихнина были
найдены среди метаболитов других видов Strychnos. На основании этого
предполагают, что путь от прекуаммицина 6.540 к молекуле 6.543 лежит через
декарбоксилирование и окисление первого, ведущее к дегидродезацетилре-
тулину 6.545. Дальнейшее окисление спиртовой и метильной групп дает так
называемый альдегид Виланда—Гумлиха 6.546% который устойчив в
циклической полуацетальной форме 6.5466. N-Ацетильное производное 6.547
альдегида Виланда—Гумлиха называется диаболином. Образование
молекулы стрихнина 6.543 происходит в результате реакции циклодегидратации, в
которой участвуют метильная группа ацетильного остатка и полуацеталь-
ный гидроксил.
Сложная гептациклическая молекула стрихнина доставила много
хлопот химикам прошлого. В чистом виде алкалоид получен еще в 1818г., но
прошло почти 150 лет, пока его правильная структура была установлена
окончательно. Интерес к этому веществу стимулировался его медицинским
применением. В малых дозах стрихнин возбуждает спинно-мозговые
двигательные центры, в результате чего повышается тонус скелетной и гладкой
мускулатуры. Поэтому его назначают при мышечной слабости, параличах.
Кроме того, алкалоид стимулирует деятельность мозговых центров органов
чувств, улучшает зрение, обоняние, слух. Особенно хорошо улучшается
острота зрения, увеличивается его поле и повышается светоощущение. В
настоящее время медицинское применение стрихнина ограничено. Это
связано с опасностью отравления со смертельным исходом. Передозировка
стрихнина ведет к смерти от остановки дыхания. Этому предшествуют приступы
так называемых тетанических судорог, при которых происходит сокращение
всех мышц. В результате того, что одновременно непроизвольно
сокращаются мышцы-антагонисты, стрихниновые судороги сопровождаются
невыносимыми болями в суставах.
* См. также далее в разд. 6.10.8.
550

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.10.6.9. Другие индольные иридоидные алкалоиды
Если внимательно проследить за биосинтетическими путями,
проиллюстрированными схемами 146—151, то можно заметить, что все столь
разнообразные типы химических структур ферменты растений произвели из
единственного предшественника — гейсхошизина. Но изобретательность
природы не исчерпывается рассмотренными выше примерами. Как гейсхошизин
6.477, так и многие промежуточные вещества биогенетических путей 146—
151, способны участвовать и в других ферментативных реакциях,
приводящих к менее представительным и менее распространенным типам
алкалоидов или к отдельным уникальным индольным основаниям. Во многих
случаях без знания биогенеза трудно уловить родство
некоторых молекул с первоначальными индольно-
иридоидными прародителями. К примеру, нелегко
это сделать, глядя на структурную формулу гель-
земина 6.548 — вещества, принадлежащего к типу ^^ /^р/^й_ме
оксиндольных алкалоидов.
В биосинтезе природных дериватов оксиндола
ключевое значение имеет известная из
синтетической химии индола перегруппировка Планше. Она
заключается в миграции углеродных заместителей
от индольного атома С2 к СЗ и обратно. В живой природе перегруппировка
Планше инициируется окислением, а в случае индольных иридоидных
алкалоидов заканчивается второй окислительной стадией, дающей оксиндоль-
ные производные:
l?H Ri R
н н н
-R,
^0
В результате подобной перестройки молекулы гейсхошизина образуется
интермедиат 6.549, который уже фигурировал в схеме 148, однако там
способ его возникновения был другой. Гидратация связи С—N и последующее
окисление приводят к сравнительно простым оксиндольным алкалоидам
ринкофиллину 6.550 и митрафиллину 6.551. В растениях рода Uncaria им
сопутствуют стереоизомерные по атому С7 соединения дао-ряда, такие как
изомитрафиллин 6.552. У аналогов оксиндола 6.551 существуют также
пространственные изомеры с разным способом сочленения циклов D/E.
Например, у алкалоида параканаубина 6.553 эти кольца г#/с-сочлененные.
Ранее считалось, что биосинтез более сложных по структуре алкалоидов
из южно-азиатских растений рода Gardneria и Gelsemia проходит стадию рин-
кофиллина. Однако нахождение в этих растениях десятков веществ, могущих
быть предшественниками одно другому, позволило выстроить их в
биогенетический ряд, приведенный на схеме 152 и ринкофиллина не включающий.
Согласно этой схеме предшественником оксиндольных метаболитов гель-
земии служит алкалоид коумидин, относящийся к сарпагиновому типу (см.
разд. 6.10.6.4). Через се/со-соединение 6.554 он превращается в 19(Z)-Ta6epn-
551
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Ме02С ОН I Ме02С
6.549 6.551
N ^0
6.550 н Ме°2С' %он 6.552 I МеОгС'
МеО
^А || В
МеО^^^м"'^©
fc\—ч Me
D
6.553 н Ме°2С
МеО
ОМе
Биосинтез гельземина и некоторых его спутников
Счн20н СН20Н
Схема 152
N—Me
Коумин
iV-cu#
rh-tX
6.548 Гельземин
552

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
сихин, занимающий в схеме ключевое положение. От него ответвляются
несколько путей, один из которых заканчивается коумином, а другой —
гельземином.
Кроме того, аналоги таберпсихина могут подвергаться перегруппировке
Планше и превращаться в оксиндольные основания, подобные хумантени-
ну 6.555, а последние, теряя атом С21, формируют ряд соединений с
углеродным скелетом гельзедина 6.556:
Таберпсихин
6.555 оме
6.556 ОМе
Интермедиаты типа 6.554 дают начало еще одной группе индольных
иридоидных метаболитов, именуемых ацилиндольными алкалоидами. Они
характеризуются наличием кетонной функциональной группы у атома СЗ.
Большинство ацилиндольных оснований — производные от алкалоидов сар-
пагиновой группы. Например, типичный представитель ацилиндолов воба-
зин 6.557 образовался путем окислительной деструкции и метилирования
перицикливина 6.558 по схеме 153.
По названию основания 6.557 соединения с подобным молекулярным
остовом объединяют в подгруппу вобазина. Другая подгруппа
ацилиндольных алкалоидов — эрватаминовая. Ее родоначальник эрватамин 6.559
образуется в результате перегруппировки в вобазиновом скелете. В свою очередь,
перегруппировка эрватамина дает молекулу эрвитсина 6.560.
Если аналогичное окислительное расщепление связи СЗ—N4
происходит у алкалоидов пикраминового типа (см. разд. 6.10.6.4), то возникает дру-
Схема 153
Образование ацилиндольных алкалоидов
МеОХ Ме02С
Схм±-Оэ
6.557
553
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
НОН2С^/С°2Ме НОН2С^С02Ме тН2СС02Ш
6.561 6.562 н0
гая ситуация. В промежуточном шсо-соединении 6.561 имеется электрофильная
индолениновая двойная связь, которая атакуется электронной парой атома
N4. В результате этого возникает остов алкалоидов эхитаминовой группы,
названный так по имени эхитамина 6.562. Их можно рассматривать также
как производные гексагидропирроло[2,3-Ь]индола (разд. 6.10.5.3).
Природа изобрела много других способов манипуляции с индольнои-
ридоидным скелетом. Даже упомянуть их все не представляется возможным.
Но в конце повествования о них необходимо обратить внимание еще на
одну небольшую, но практически важную группу пиридокарбазольных
алкалоидов. Их называют иногда производными оливана по названию
алкалоида оливацина 6.563. Глядя на его химическую структуру, трудно
заподозрить родство оливанового молекулярного скелета с соединениями аспидос-
перманового и стрихнанового типов (разд. 6.10.6.5 и 6.10.6.8). Тем не менее
это родство существует. Веществом, связующим все три структурных типа,
является стеммаденин 6.536. Он образовался из предшественника аспидос-
перманов 6.535, который одновременно занимает ключевое положение в
биогенезе стрихнанов (см. схему 151). А сам стеммаденин служит
отправным пунктом биосинтетического пути, ведущего к производным оливана.
На примере биосинтеза эллиптицина 6.564 этот сложный путь
проиллюстрирован схемой 154. Здесь следует обратить внимание на ключевое
положение катиона 6.565. Один из способов циклизации его ведет к эллиптицину,
другой — к улеину 6.566.
Основания оливанового типа характерны для растений рода Ohrosia из
семейства Aspidosperma. В частности, богатый источник эллиптицина —
кустарник Ohrosia elliptica, произрастающий главным образом на территории
Эфиопии. Этот алкалоид имеет практическое значение. Он сам, природный
спутник его 9-метоксиэллиптицин и некоторые синтетические аналоги
производятся в промышленном масштабе и используются для лечения
злокачественного малокровия — лейкоза. Это применение основывается на
избирательной токсичности оливановых алкалоидов, т.е. на способности в
сопоставимых дозах убивать злокачественные клетки и относительно щадить
жизнедеятельность нормальных.
В недавнем прошлом эллиптицин служил удобной моделью для
изучения явления интеркаляции. В живой клетке и в пробирке он
взаимодействует с ДНК таким образом, что его плоская молекула внедряется (интеркали-
рует) в пространство между витками двойной спирали полинуклеотида и
прочно удерживается там за счет перекрывания молекулярных орбиталей
алкалоида с орбиталями нуклеиновых оснований. В результате этого
геометрические параметры молекулы ДНК изменяются и она становится не
способной к нормальному функционированию. Вещества с таким механизмом
биологического действия называют интеркаляторами. К ним относятся и некото-
554

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 154
Биосинтез эллиптицина и родственных алкалоидов
рые из упоминавшихся ранее противоопухолевых антибиотиков: хромоми-
цины 3.535, адриамицин и дауномицин 3.561, аклациномицины 3.562.
6.10.7. Другие индольнотерпеноидные алкалоиды
Биосинтез сотен алкалоидов из триптофана и секологанина
представляет собой уникальное явление в химии природных соединений. Вещества,
сконструированные природой по этому принципу, составляют большинство
в семействе индольных алкалоидов. Тем не менее имеют место и другие
случаи смешанного метаболизма, когда молекулярные остовы природных
веществ образуются из триптофана (триптамина, индола) и изопреноидных
фрагментов. В зависимости от величины терпенового партнера такие
метаболиты можно подразделить на индольномоно-, -сескви- и -дитерпеноид-
ные. Первые формально представляют собой продукты присоединения
(конденсации) триптамина 6.375 к монотерпенам. Такие вещества
продуцируются растениями родов Borreria и Aristothelia. В качестве главного алкалоида
первых выступает бореллин 6.567, который является продуктом деградации
боррекапнина 6.568. Нетрудно видеть, что структура 6.568 возникла путем
циклоприсоединения монотерпена оцименового 2.4 типа к оксопроизвод-
ному триптамина.
555
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Циклоприсоединением оцименового
предшественника можно объяснить и биосинтез ха-
палиндолаС 6.570. Этот изонитрил, а также его
аналоги и производные, продуцируются сине-
зелеными водорослями. О них еще будет идти
речь в разд. 7.3.
Аналогично молекула хобартина 6.569
могла бы родиться из триптамина и монотерпено-
вого предшественника ментанового типа (см. разд. 2.1.2.1). Сослагательное
наклонение использовано здесь потому, что на самом деле механизм
реакции триптамина с изопреноидом не исследован. Алкалоид 6.569
продуцируется несколькими видами рода Aristothelia, произрастающими в Австралии,
Новой Зеландии, Чили и на острове Тасмания. Ферментные системы этих
растений способны вовлекать хобартин в процессы окисления,
циклизации, перегруппировки, в результате которых возникает довольно
многочисленное семейство алкалоидов аристотелии. Схема 155 дает представление об
основных членах семейства и о биогенетических отношениях между ними.
Следует обратить внимание, что в случае аристотелиевых алкалоидов
существуют три типа спироциклических систем, имеющих некоторую
аналогию с оксиндольными алкалоидами, описанными в предыдущем разделе.
Одна из них, представленная в аристосерратенине, возникла путем атаки
по атому СЗ индола, как показано стрелками на формуле макоманнина.
Молекула же аристотелона родилась в результате перегруппировки Планше
(см. разд. 6.10.6.9). В отличие от биосинтеза оксиндольных алкалоидов, здесь
произошла миграция заместителя не от С2 к СЗ, а наоборот. В случае же
тасманина наблюдается полная аналогия с иридоидными оксиндольными
основаниями.
Считается, что реакция фарнезилпирофосфата 2.122 с индолом
приводит к образованию 3-фарнезилишюла, эпоксид которого 6.571 служит
предшественником индольносесквитерпеновых метаболитов (схема 156),
Совершенно аналогично тому, как это имеет место при биосинтезе дриманового
скелета (схема 26), эпоксид 6.571 циклизуется в катион 6.572. Из-за наличия
индольного гетероцикла последний имеет больше возможностей для
стабилизации, чем в ряду дримана. Сдвиг метальной группы дает полиалтенол 6.573,
а миграция индольного фрагмента и последующая циклизация приводят к
поливеолину 6.574 и поливолензину 6.575. Все это — алкалоиды растения
Polyaltia suaveolens. А в общем, индольносесквитерпеновые алкалоиды
принадлежат к редкому типу природных веществ*.
* См. также разд. 6.8.
6.567
556

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 155
Биосинтез алкалоидов аристотелии
Од
Н—N
Аристосерратенин ^
С3-*С2/
^"\ /Р I >^^ Аристотелинин
I
Н i
схи
N
Аристотелон
R = Н — аристолазикол
R = ОН — аристотелин
Аристон
Схема 156
Биосинтез иидольносесквитерпеноидных алкалоидов
6.574
6.573
557
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Схема 157
Биосинтез индольнодитерпеновых алкалоидов
Н 6.578 \-^ ^/
Со
'СНгОН
25
20,25-Дигидроксиафлавинин
ОН
Паспалин
Значительно более распространены индольнодитерпеноидные
метаболиты, которые продуцируются грибами родов Aspergillus, Penicillium, Claviceps и
некоторыми другими. На схеме 157 показано, что биогенетическим
предшественником их выступает геранилгеранилиндол 6.576. Дальнейшие превращения
его подобны тем, которые происходят при биосинтезе пренилированных сескви-
терпеноидов, описанных в разд. 2.3.2. Они направляются по двум путям, один
из которых ведет к эминдолам, а другой — к номинину и далее к афлафла-
винам 6.577 и тубингензину. Что касается эминдолов, то дальнейший их
метаболизм связан с миграцией индольного гетероцикла и следующей затем
циклизацией образующегося катиона 6.578 в углеродный скелет паспалина.
558

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Все эти дитерпеновые метаболиты грибов выполняют у них функции
химико-экологической защиты. Так, афлафлавины выделены из склероциев —
многоклеточных шарообразных тел, которые некоторые грибы образуют в
неблагоприятных для их жизни условиях. Склероции биохимически и
физиологически недеятельны, но могут сохраняться в почве многие месяцы и
годы. Если бы они не имели химической защиты, то стали бы легкой
добычей бактерий, червей, насекомых. Сейчас известно, что одним из
элементов такой защиты служат афлафлавины, которые являются мощными
инсектицидами. Такими же свойствами обладают радарины (радаринА 6.579).
Функции паспалйнов и паксиллинов не ясны. Но продукты их
дальнейшего пренилирования афлатрем 6.580, пенитремы 6.581 и лолитремы 6.582 —
сильные треморогенные микотоксины и, следовательно, защищают их
продуцентов от уничтожения более высокоорганизованными хищниками с
развитой нервной системой.
Лолитремы выделены из травы плевела многолетнего Lolium perenne
однако существуют большие сомнения в их растительном происхождении.
Скорее всего, это метаболиты гриба Acremonium toliae, инфицирующего
растение.
6.10.8. Димерные индольные алкалоиды
Значительную долю природных производных индола составляют
димерные основания, у которых в одной молекуле объединены два фрагмента,
содержащие индольный гетероцикл. В разд. 6.9.3 немало места было уделено
димерным изохинолинам, где мономеры соединяются в одну молекулу с
помощью эфирных связей С—О—С. В индольной серии таких случаев почти
не встречается. Здесь соединение партнеров осуществляется посредством
углерод-углеродных или углерод-азотных связей. При этом принципы их
образования и биосинтетические реакции, приводящие к димерам,
отличаются разнообразием. Их можно подразделить на четыре типа.
559
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
К первому относятся такие биосинтетические процессы, в которых
главную роль играют реакционноспособные альдегидные группы индоль-
ноиридоидных оснований коринантеанового (разд. 6.10.6.2) и куранового
(разд. 6.10.6.8) типов. В простейшем случае аналоги гейсхошизина вступают
в реакцию Пикте—Шпенглера с молекулой триптамина. При этом
образуются так называемые семидимерные алкалоиды, типичный представитель
которых узамбарин имеет химическое строение 6.583. По его названию
обладателей подобного молекулярного скелета относят к типу узамбарана. В
основном, они продуцируются растениями рода Sttychnos. Иной способ
сочетания тех же мономерных компонентов осуществлен в молекуле алкалоида
роксбургина 6.584.
Альдегидная группа курановых оснований также участвует в
разнообразных биосинтетических реакциях, ведущих к димерам. Последние могут
быть составлены из партнеров разного типа. Например, в структуре 6.585
алкалоида лонгикаудатина без труда можно различить стрихнановый и кори-
нантеановый фрагменты. Интересную группу биологически активных
соединений составляют симметричные курановые димеры. Так, алкалоид кура-
рин-С 6.586 является главной составной частью уже упоминавшегося стрель-
ного яда южноамериканских индейцев калебас-кураре. Эта разновидность
токсина готовится из коры растений рода Sttychnos. По своему
биологическому действию составляющие ее алкалоиды подобны основаниям типа ту-
бокурарина 6.259 из тубо-кураре (разд. 6.10.3). Они вызывают блокаду
двигательных синапсов, что выражается в глубоком расслаблении мышц и
обездвижении. Хотя алкалоиды калебас-кураре имеют совсем другое химическое
строение, их роднит с тубокурарином то, что оба типа веществ
представляют собой бис-четвертичные основания, где расстояние между заряженными
атомами азота одинаково.
R = Н — винкристин, R = Me — винбластин
560

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Me H
I
Me
Н О^Мв
I | / I Me H
СТО
-g^» ccpr ° ста
=< I——if4] ho^n-m. L i
^N^N^4^ Me
Me Me 6.590
СГ у Me
Me
6.591
С
6.5P2 ^N' ^N
I I
Me H
JO
Другой биосинтетический процесс, приводящий к димеризашш
природных индольных вешеств, состоит в атаке катиона 6.687, образующегося
из одного партнера, на ароматическое кольцо другого. Катион 6.587
возникает как промежуточная частица при расщеплении связи СЗ—N4 в
алкалоидах типов сарпагина, аймалина, аспидоспермина. Среди веществ,
синтезированных природой подобным образом, большую известность и
практическое значение приобрели два метаболита катарантуса розового винбластин и
винкристин 6.588. Как видно из формулы, верхняя часть их молекул
представляет собой фрагмент квебрахамина 6.513, а нижняя — виндолина 6.512.
Димеры катарантуса важны тем, что на их основе разработаны одни из
наиболее эффетивных современных лекарственных препаратов для лечения
лейкозов — злокачественных заболеваний крови и других форм рака. В
России сернокислая соль винбластина для лечебных целей выпускается под
названием "розевин".
Изредка у алкалоидов винбластинового типа партнерство мономерных
фрагментов закреплено двумя связями С-С или C-N. Этот случай
иллюстрируется структурой моногагаина 6.589 — минорного ингредиента растения
Tabernaemontana dichotoma.
Третья разновидность биосинтетических путей, ведущих к димеризации
индольных производных, заключается в окислительном свободнорадикаль-
ном сочетании мономерных звеньев. Этот способ не типичен для индоль-
ноиридоидных метаболитов. Вероятно, чаше всего в таких реакциях
участвуют дериваты гексагидропирроло[2,3-Ь]ин-
дола, о чем уже упоминалось в разд. 6.10.5.3.
Здесь нелишне напомнить, что обычно сво-
боднорадикальное сочетание в этом ряду дает
симметричные димеры типа алкалоида фо-
ликантина 6.590 или антибиотика вертицил-
лина 6.591. Однако атака неспаренного
электрона может направляться и на бензольное
ядро. При этом возможно образование оли- ш 6.593
561
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
гомеров, состоящих из трех, четырех и более звеньев, как, например, у
квадригемина 6.592 из листьев Psychotria forsteriano.
Из формулы алкалоида муррафолина 6.593 нетрудно видеть, что она
возникла путем свободнорадикального сочетания двух карбазольных
мономеров (разд. 6.10.5.2) гиримбина и цикломанахимбина.
Наконец, можно выделить четвертый тип димерных оснований, в
котором два неконденсированных индольных или Р-карболиновых гетероцик-
ла разделены циклическими или нециклическими "вставками". Химическая
природа и способы образования "вставок" весьма различны, но, в
основном, они конструируются двумя путями. В одном строительным элементом
служит изопреноидная боковая цепь. Димеризация в этом случае может
осуществляться двояко: либо путем атаки рождающегося в боковой цепи кар-
бокатиона на индольное ядро партнера, либо в результате диенового цик-
лоприсоединения двух изопреноидных заместителей. Иллюстрацией первого
варианта может служить структура 6.594 алкалоида аннонидина В. Второй
вариант реализован в молекуле иехукена 6.595. Последний интересен
сильным противозачаточным действием и рассматривается как перспективное
средство для регулирования рождаемости. Его продуцируют растение Murray a
paniculata и несколько других представителей флоры Юго-Восточной Азии и
Австралии.
Второй путь конструирования межмономерных "вставок" — это
реакции функциональных групп в продуктах частичной деградации боковой цепи
триптофана (см. разд. 6.12.3). Такой тип биосинтеза более свойствен грибам
и морским беспозвоночным. Так, несколько видов плесеней Chaetonium и
Aspergillus производят нетоксичный, но активный против некоторых
патогенных для человека микроорганизмов антибиотик астеррихинон 6.596.
Акририарубин А 6.597 — один из простых представителей димерных
индолов с гетероциклической "вставкой". Это краситель, выделенный из
слизевиков — интересной группы примитивных животных организмов, тела
которых обычно окрашены в яркие цвета. По такому же, как у пигмента
6.597, принципу сконструированы некоторые защитные вещества морских
губок, например, топсентинА 6.598 или драгмацидин 6.599.
Гексагидропирроло[2,3-Ь]индолы могут димеризоваться за счет
реакций карбоксильных групп триптофановой боковой цепи. Продуктом такой
реакции, в частности, является метаболит гриба Amauroaskus амауролин
6.600 — вещество, обладающее свойством эффективно расширять
кровеносные сосуды.
I
н
562

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Н
I
N Н
Н *-»7 ^ /, 6.55tf н Н ^
р-Карболиновые алкалоиды, как об этом говорилось в разд. 6.10.5.4 и
чуть ранее в этом разделе, синтезируются природой с помощью реакции
Пиктэ—Шпенглера альдегидов с производными триптофана и триптамина.
Димерные (3-карболиновые основания образуются тогда, когда в
биосинтезе участвуют бифункциональные альдегиды. Этот вариант воплощен,
например, в алкалоидах из растения Picrasma quassinoides, таких как пикрази-
динЯ 6.601.
Красивый голубой пигмент из плодов растения Clerodendron trichotomum
трихотомии имеет химическое строение 6.602. Его симметричная молекула
возникла в результате индуцированного кислородом окислительного
сочетания двух составляющих половин.
Можно привести еще немало примеров димерных индольных и р-кар-
болиновых метаболитов с участием специфических химических реакций.
6.11. Хинолиновые алкалоиды
Алкалоиды — производные хинолина — имеют умеренное
распространение в растительном мире. Некоторые хинолиновые основания продуцируются
грибами и относятся к антибиотикам. Основную массу природных хиноли-
нов можно подразделить на две группы. К первой принадлежат дериваты
хинолона, биосинтез которых осуществляется, главным образом,
растениями семейства рутовых (Rutaceae). Вторую группу, более сложную и
разнообразную по химической структуре, составляют вещества, биогенетически
происходящие из производных индола. В нее входят как растительные алкалоиды,
продуцируемые отдельными представителями разных таксонов, так и
антибиотики. Деление это условно, так как предшественником хинолоновых
563
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
оснований служит антраниловая кислота 6.603, которая, в свою очередь,
является продуктом окислительной деградации индольной аминокислоты
триптофана (см. схему 114). Таким образом, обе указанные группы хиноли-
нов имеют среди своих биогенетических предков индольные производные.
6.11.1. 4-Хинолоновые алкалоиды
Биосинтез хинолоновых алкалоидов из антраниловой кислоты показан
на схеме 158. На ней, помимо прочего, проиллюстрировано, что хинолоны
являют собой типичный пример веществ с кето-енольной таутомерией. Среди
природных алкалоидов распространены производные обеих таутомерных форм.
Энергетически более выгодна кетонная. Однако енольный таутомер может
быть стабилизирован метилированием (алкилированием), как это
осуществлено в одном из простейших по структуре алкалоидов — казимироине 6.604.
Другое простое основание эхинорин 6.605 — представитель хинолонов, не
имеющих карбонильной функциональной группы у атома С2. В этом
положении может находиться алькильный заместитель, как, например, у лип-
томерина 6.606. Алкалоиды последнего типа образуются, когда
активированная антраниловая кислота ацилирует длинноцепные р-кетокислоты. Если
же в этой реакции участвуют ароматические кетокислоты, синтезируются
2-арилхинолоны, подобные гравеолину 6.607. Известны хинолины,
содержащие бензольное кольцо при атоме С4. Они синтезируются грибами по
совершенно другому биогенетическому пути. Типичный представитель таких
метаболитов — виридикатин 6.608.
Схема 158
Биосинтез 4-хинолоновых алкалоидов
^ N 1СН2)лМе 6.605 6.604
Me 6.606
564

АЛКАЛОИДЫ Глава 6
О Ph ОН О О О
6.607 6.608 6.609 6.610
6.611 н 6.612 н 6.613
Бухараин Атанин
Также иное происхождение хинолоновых ингредиентов губок. Они
являются непосредственными катаболитами триптофана. Например, морская
губка Verongia aerophoba окрашена в ярко-желтый цвет благодаря наличию в
ее теле 3,5,8-тригидрокси-4-хинолона 6.609. Будучи поврежденной и
извлеченной из воды, она в течение нескольких минут становится голубой, а
затем — черной. Это объясняется тем, что хинолон 6.609 быстро окисляется
воздухом до голубого хинона 6.610, который далее претерпевает конверсию
в черный полимерный пигмент.
Промежуточный продукт окислительного катаболизма триптофана кину-
ренин (см. схему 119) может циклизоваться в кинуреновую кислоту 6.611.
Это вещество образуется в организме млекопитающих и функционирует как
один из регуляторов деятельности центральной нервной системы.
Нетрудно заметить, что хинолоны являются изоэлектронными
аналогами у- и а-бензопиронов (кумаринов). Это сходство не только внешнее. Оно
распространяется и на биохимическое поведение этих соединений. Подобно
хромонам (см. разд. 3.6.2.3 и 3.6.2.5), хинолоны подвержены реакциям О- и
С-пренилирования. При этом синтезируются разнообразные пренильные
производные, напоминающие пренилированные кумарины, в которых
эфирный атом кислорода лактонной группы заменен азотистой функциональной
группой. Эта аналогия наглядно видна в формулах алкалоидов 6.612—6.614,
приведенных в качестве примеров.
Схожесть с кумаринами простирается и далее: пренильные боковые цепи
могут вступать в реакции циклизации с участием свободных енольных групп,
приводящие к биосинтезу пиранохинолиновых алкалоидов. В зависимости от
З-Диметилаллил-4-димети- Флиндерзин Рибалинин
лаллил-окси-2-хинолон
565
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
МеО
a-L-Rhap-0
МеО 6.622
направления замыкания цикла образуются
либо ангулярные, либо линейные пиранохино-
лины. Родоначальники этих рядов показаны
формулами 6.615 и 6.616.
Если атака гидроксильной группы при
циклизации пренилхинолинов направляется на
менее замещенный конец двойной связи, то
возникают молекулы дигидрофуранохинолинов.
Первичные продукты циклизации содержат
изопропильную группу, как, например, у лу-
накрина 6.617 или хлорида птелефония 6.618.
Но часто изопропильная группа отщепляется, что ведет к линейным фурано-
хинолинам. Их простым представителем служит диктамнин 6.619. Бензольное
кольцо фуранохинолинов способно подвергаться дальнейшей атаке изопен-
тенилпирофосфатом, в результате которой образуются О- или С-пренили-
рованные производные (см. формулу 6.620) и пиранофурохинолины,
подобные алкалоиду фолиминину 6.621. Изредка встречаются гликозилирован-
ные хинолиновые основания (гликоалкалоиды), такие как гликоперин 6.622.
В растениях семейства рутовых обнаружено полтора десятка димерных
хинолиновых производных. Их молекулы конструируются путем реакций
двойных связей пренильных боковых цепей, как это показано на примере
биосинтеза птеледимерина 6.624 на схеме 159. Если в боковой изопрениль-
ной цепи в результате дегидрирования формируется система сопряженных
Схема 159
Димеризация хинолиновых алкалоидов
О
^
f-o-ff^lJo
6.624
566

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
двойных связей, то по реакции диенового синтеза возникают
конденсированные полициклические молекулы, такие как у алкалоида параенсидиме-
рина В 6.623. Имеются и другие типы димеров.
6.11.2. Акридоновые алкалоиды
Отдельную подгруппу 4-хинолонов составляют акридоновые алкалоиды.
Акридином называют циклическую систему из линейно сочлененных
пиридинового и двух бензольных колец. Биогенетически она образуется по тому
же принципу, что и хинолоновая, рассмотренная в предыдущем разделе.
Разница состоит в том, что циклизации подвергается предшественник 6.625
с более длинной поликетидной цепью:
6.625 н 6.626
Как биосинтез акридонового гетероцикла, так и его дальнейшие
превращения напоминают таковые для ксантонов (см. разд. 3.6.2.4). Простые
акридоновые алкалоиды представляют собой метилированные и гидрокси-
лированные производные родоначального фенола 6.626, как, например, эвок-
сантин 6.627. Ферментные системы растений семейства Rutaceae способны
катализировать пренилирование акридона 6.626 и осуществлять дальнейшие
превращения пренильных производных в линейные и ангулярные пирано-
и фураноакридоны. Этот процесс часто задерживается на стадии изопенте-
нильных дериватов акридона, таких как аталафиллин 6.628. Представителем
линейных пираноакридонов может служить гликофолин 6.629, а ангуляр-
ных— акроницин 6.630. Фураноакридоны, такие как фурофолин 6.631,
встречаются реже.
567
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Акроницин выделен из
растения Acronichia banen. В свое
время он привлек к себе
повышенное внимание в связи с
необычно высокой и всесто-
MeO^^V^^N"^ "^-^ "ОН МеСГ ^^ ^сГ ^0 ронней противоопухолевой
активностью. В экспериментах на
животных удавалось добиться
лечебного эффекта в случае
большинства экспериментальных опухолей. Однако многие попытки найти
алкалоиду клиническое применение результатов не дали.
Интересно, что из всех известных акридоновых алкалоидов только
акроницин проявляет активность против опухолей. Более того, малейшие
изменения в структуре 6.630, например, удаление метильной группы или
насыщение двойной связи приводят к полной утрате биологического
действия.
Производные акридона обнаружены в некоторых представителях рода
Citrus, который также принадлежит к семейству рутовых. Интересно, что
цитрусовые продуцируют несколько модифицированных аналогов акридина
с трополоновым кольцом А. Их циклическая система (см. формулу 6.632)
содержит на один углеродный атом больше. Поэтому их относят к гомоак-
ридоновым алкалоидам. В корнях цитрусовых найдены также акридонокума-
риновые димеры, такие как, например, акримарин А 6.633. Известны и другие
акридонокумарины, бинарные акридоны и акридонолигноиды, подобные
аналогичным ксантоновым димерам.
6.11.3. Хинолиновые основания,
биогенетически связанные с производными индола
Некоторые природные хинолиновые основания имеют в качестве своих
непосредственных биогенетических предшественников индольные
алкалоиды. Хинолиновый гетероцикл может образоваться в результате
окислительного или гидролитического расщепления С=С или C=N связей пирроль-
ного кольца индола и индоленина с последующей рециклизацией.
К наиболее известным алкалоидам такого рода принадлежит хинин —
вещество, сыгравшее выдающуюся роль в истории борьбы человека с
малярией. Ею и сейчас на Земле болеют около 700 млн человек. Болезнь
вызывается малярийным плазмодием. Этот одноклеточный организм часть своего
жизненного цикла проводит в теле комара Anopheles, а часть — в организме
человека, где он развивается сначала в клетках печени, а затем — в
эритроцитах. Еще индейцы доколумбовой Америки знали, что кора деревьев
рола Cynchona (хинное дерево) обладает лечебными свойствами при
лихорадке. Родина хинного дерева — склоны Анд в Южной Америке. В начале
прошлого века лечение малярии корой хинного дерева получило
распространение в европейской медицине, и растение стали возделывать в
Индонезии и других странах тропического пояса. В 1820 г. из коры Cynchona было
выделено действующее лечебное начало — алкалоид хинин 6.634. Позже
выяснили, что он губительно действует на определенные стадии развития
малярийного плазмодия. Долгое время этот алкалоид был единственным
568

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
средством лечения малярии. Новые синтетические противомалярийные
вещества были предложены только в 30—40-х гг. текущего века. Но и они не
вытеснили полностью хинин из медицинской практики.
Для химиков хинин оказался труднейшим объектом исследования.
Несмотря на непрекращавшиеся более ста лет усилия, его структура
окончательно была установлена только в 1944 г., когда полный синтез устранил
все сомнения относительно его химического строения.
В настояшее время известно, что кора Cynchona содержит четыре близко
родственных хинолиновых основания: хинин 6.634, цинхонидин 6.635, хи-
нидин 6.636* и цинхонин 6.637. Общей их особенностью является наличие
хинуклидинового цикла, который уже встречался нам в алкалоиде 6.487.
Стереоизомер последнего, цинхонамин, выступает биогенетическим
предшественником всех хинных алкалоидов. Он также найден в коре хинного
дерева. Химические реакции, обеспечивающие превращение его в хиноли-
новые основания, показаны на схеме 160, поз. А.
На этой же схеме изображены основные этапы биосинтеза другого изо-
хинолинового алкалоида — камптотецина 6.638. Он был впервые выделен
из коры и корней дерева Campthoteca accuminata, применявшегося в
восточной медицине для лечения рака. Как оказалось, именно основание 6.638
Схема 160
Биосинтез хинолиновых оснований из производных индола
6.636 R = OMe 4*^4 £> 6.634 R = OMe
N
6.637 R = H 6.635 R = H
* Хинидин под названием кинилентин применяется как противоаритмический
лекарственный препарат.
569
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Продолжение схемы 160
является носителем противоопухолевых свойств растения. Однако, как и в
случае акридона 6.630, высокая токсичность и обилие побочных эффектов у
камптотецина не позволили ему найти место в онкологической клинике.
Все же одно из производных хинолина получило достаточно широкое
применение для лечения злокачественных опухолей у человека. Речь идет об
антибиотике стрептонигрине 6.639, известном также под названием бруне-
омицина. Этот хинолиновый хинон производится бактериями Streptomyces
flocculus и Actinomyces albus. В его биогенезе также принимают участие произ-
570

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
водные индола, хотя хинолиновый фрагмент молекулы происходит из
глюкозы и ацетата. Хинолинкарбоновая кислота 6.640, реагируя с р-метилтрип-
тофаном по уже известной нам реакции Бишлера—Напиральского (см.
разд. 6.1), образует р-карболиновое производное 6.641. Дальнейшая стадия
состоит в окислении до хинона лавендамицина 6.642. Скелет молекулы стреп-
тонигрина формируется путем окислительного расщепления пиррольного
кольца в карболине 6.642, как это проиллюстрировано схемой 160, В.
Интересен механизм биологического действия антибиотика 6.639. В
организме теплокровных хиноновое ядро его подвергается сначала
ферментативному восстановлению до гидрохинона, который можно сокращенно
обозначить как QH2. В результате окисления последнего молекулярным
кислородом инициируется цепь реакций, приводящая к реакционноспособным
радикалам, склонным реагировать с биологически важными молекулами,
разрушать их и, тем самым, вызывать гибель живых клеток. Этот механизм
лежит в основе биологического действия многих хинонов различной
химической структуры. Указанный каскад реакций схематически изображается
следующим образом:
QH2+02 -> QH4 НО2, 202+ 2Н+ -> Н202,
Н02 <=?OJ+ Н+, OJ+ Н202-> НО' + ОН~ + 02,
где QH" — семихиноновый радикал, Н02 — радикал перекиси водорода,
НО^ — супероксид-радикал-анион.
Кроме приведенных на схеме 160 случаев, трансформация индольного
гетероцикла в хинолиновый может происходить и другими способами. Ин-
дольные иридоидные алкалоиды с четвертичным атомом С7 при
гидратации или окислении дают неустойчивые аминали, которые подвергаются
самопроизвольной перегруппировке в производные а-хинолона:
Винкадифформин 6.643
Здесь показано, как в растениях рода Melodinus алкалоид аспидоспер-
манового типа винкадифформин перегруппировывается в основание хино-
линового ряда тетрагидроскандин 6.643.
6.12. Алкалоиды и антибиотики с азоловыми,
азиновыми и другими гетероциклами
В различных объектах живой природы образуются азотосодержащие
молекулы, построенные из циклов с двумя и более гетероатомами. Пяти-
членные кольца такого рода носят общее название азолов, шестичленные —
571
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Таблица 35
Основные азоловые и азиновые гетероциклы, встречающиеся в природе
Формула
1
н
ОС N—H
СО
Название
Имидазол |
Оксазол
Тиазол
Пиримидин
Бензодиазепин
Хиназолин
Формула
н-0
О
С)
N
Н
|<к?
обо
Название
Пиразол
Изоксазол
Пиразин
Пурин
Птерин
Хиноксалин
азинов, семичленные — азепинов. Кроме того, распространены системы из
двух и более конденсированных азоловых и азиновых колец. В табл. 35
приведены структурные формулы и названия основных гетероциклов,
встречающихся в природных основаниях.
Относительно биогенеза азоловых и азиновых производных можно, в
общем, сказать, что к каждому из них ведут многие биосинтетические пути.
Подробно рассмотреть их не позволяет объем данной книги. Поэтому в
последующих разделах вопросы биосинтеза освещаются лишь кратко, в неполном
объеме или опускаются вовсе.
б. 12Л. Производные имидазола и пиразола
Природные имидазольные основания в большинстве своем обязаны
биогенетическим происхождением белковой аминокислоте гистидину 6.644. Де-
карбоксилирование предшественника 6.644 ведет к гистамину 6.645, а деза-
минирование — к урокаиновой кислоте 6.646. Так как гистидин —
непременная составная часть белка, то вещества 6.645 и 6.646 и некоторые
другие продукты распада аминокислоты 6.644 обнаруживаются в самых
различных организмах.
572

АЛКАЛОИДЫ Глава 6
/-^\^C02H /^f^N /^^Ч^С°2Н
HS
.СО,Н
\>~N-HNH2 \>~N-HNH2 \>~N-H N
6.644 6M5 6.646 6.647
Важную функциональную роль в размножении морских ежей играет
сернистое производное гистидина овотиол 6.647. После оплодотворения яиц
этих беспозвоночных происходит быстрое образование прочной белковой
оболочки. Для этого процесса, в основе которого лежит реакция окисления,
необходима перекись водорода, и происходит массовый выброс ее в
цитоплазму в результате так называемого "окислительного взрыва",
инициируемого актом оплодотворения. Однако перекись водорода токсична и ее
избыток разрушил бы яйцо, если бы в нем не находилось большое количество
овотиола, который быстро связывает окислитель по реакции
2 R-SH + Н202 -> R-S-S-R + 2Н20.
Сам гистамин играет важную роль "тканевого гормона" у
млекопитающих. Он содержится в особых, так называемых "тучных" клетках крови. В
случае повреждения тканей по сигналу, исходящему от лейкотриенов и
простагландинов (см. разд. 1.6.1.2), амин 6.645 выделяется из тучных клеток,
и это служит химической командой для запуска процесса воспаления. Под
действием гистамина происходит местное расширение кровеносных сосудов
и увеличивается их проницаемость.
У некоторых видов растений и беспозвоночных катаболиты гистидина
6.645 и 6.646 выступают в роли биогенетических предшественников имида-
зольных алкалоидов. Простейшие из них представляют собой продукты аци-
лирования или алкилирования гистамина. Ацильные производные, такие как
долихотелин 6.648, находят в некоторых видах кактусов. Производные ими-
дазола иногда встречаются в форме N-гликозидов. Примером вешеств
подобного рода может служить противоопухолевый алкалоид казимироэдин
6.649, входящий в состав южноамериканского дерева Casimiroa edulis.
Много неприятностей промышленному птицеводству доставляет алки-
лированный гистамин 6.650, называемый гиззерозином. Он может
присутствовать в качестве загрязнителя рыбной муки, добавляемой в корм птице.
Уже 0,05 мг токсина в день вызывают у цыпленка токсикоз, известный как
н н
I I ©
\>-N-H 0 ' Vn-H NH2 ^N-H
6.648 6.650 6.651
T о н I
T I) CH2OH N^^ N Y/V-Br W
H2N Br S (CH2)4C02H
6.649 1— OH 6.652 6.653
OH
573
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
.со?
H-N i |
V-N—HNMe3 л
// © 3 О
6.654
.CONH
OH OH
6.658
нон2с n V-он нон2с l"y -m
OH OH
черная рвота , при котором животные страдают
изъязвлением слизистой оболочки пищевода и желудка.
Среди производных урокаиновой кислоты
интересны нервные яды морских беспозвоночных, такие как
мурексин 6.651 из особых желез моллюска Murex trunculus.
Оридонин 6.652 из морских губок относят к антибиотикам, так как он
обладает антибактериальными свойствами. У оридонина при атоме С2 имеется
аминогруппа и он представляет собой циклическое производное гуанидина.
Во многих природных веществах это положение имидазольного цикла
замещено кислородом или серой (циклические мочевины или тиомочевины).
Среди подобных соединений немало биологически активных и
биологически важных веществ. Так, фрагмент циклической мочевины присутствует в
молекуле витамина Н или биотина 6.653, который входит в состав
ферментов карбоксилирования. Этот процесс необходим для биосинтеза некоторых
аминокислот, белка, жирных кислот, нуклеиновых кислот, т.е. для
важнейших реакций первичного метаболизма. Все живые организмы нуждаются в
биотине, однако млекопитающие не способны к его биосинтезу и должны
получать витамин с растительной пищей. Для человека суточная
потребность составляет до 0,3 мг.
В качестве примера циклических тиомочевин можно назвать бетаин эрго-
тионеин 6.654. Этот сильный антиоксидант находят у большинства
растений, животных и у человека. Но синтезируется он только грибами.
Небольшое число видов растений вырабатывают более сложные имида-
зольные основания. Например, богатым продуцентом алкалоидов,
подобных по строению анантину 6.655, является африканское растение Cynometra
lijae. Практическое применение уже более пятидесяти лет находит алкалоид
пилокарпин 6.656. Его выделяют из южноамериканского растения Pilocarpus
pennatifolius, а также производят синтетически. У млекопитающих лактон
6.656 вызывает сужение зрачка, обильные слюно- и потовыделение,
усиливает перистальтику кишечника и замедляет ритм сердечных сокращений. На
практике используется способность пилокарпина уменьшать внутриглазное
давление и суживать зрачок. Алкалоид входит в состав глазных капель,
применяемых при лечении глаукомы.
574

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Имидазольный гетероцикл присутствует также в молекулах ряда
антибиотиков, продуцируемых грибами и бактериями. Действие этих
антибиотиков основано на их подобии рибозиду иминоимидазолкарбоксамида (АИКА,
6.657). АИКА — это аминогликозид, образующийся во всех живых
организмах как промежуточная ступень в биосинтезе пуриновых нуклеозидов и
нуклеиновых кислот*, без которых невозможно существование живой
материи на Земле. Плесень Eupenicillium brefeldinum производит антибиотик бре-
динин 6.658. Он отличается от АИКА заменой аминогруппы гидроксильной.
Эта замена превращает брединин в антиметаболит (см. разд. 6.2) аминои-
мидазолкарбоксамида. По этой причине антибиотик 6.658 препятствует
биосинтезу нуклеиновых кислот и размножению бактерий, а также других
клеток, в том числе опухолевых. По той же причине аналогичными
биологическими свойствами обладает пиразольный С-гликозид пиразомииин 6.659,
который продуцируется бактериями Streptomyces candidus. Другие
производные пиразола в природе встречаются редко, хотя известно и несколько
растительных веществ — производных этого гетероцикла.
Морские губки уже много раз упоминались ранее как продуценты
разнообразных вторичных метаболитов. Сидячий образ жизни заставляет этих
животных синтезировать эффективные защитные вещества, дабы не быть
уничтоженными подвижными хищниками. Способны некоторые виды губок
и к продукции имидазольных алкалоидов. Например, у нескольких из них
обнаружено быс-имидазольное основание коралистин 6.660, а красноморс-
кая губка Leucetta chagosensis синтезирует набор аминоимидазольных
метаболитов с заместителями бензильного типа (см. формулу 6.661). Известны и
другие имидазольные ингредиенты губок.
6.12.2. Производные оксазола и изоксазола
Оксазольные производные встречаются в природе умеренно часто.
Известны как простые дериваты, так и сложные соединения, в которых окса-
зол фигурирует как один из фрагментов молекулы. Биогенетически оксазоль-
ный гетероцикл может строиться несколькими путями, но наиболее часто
он образуется при реакции карбоксильной группы с а-аминоалкоголями:
У
Самые простые оксазольные алкалоиды продуцируются растениями
семейства крестоцветных. Так, уже в давние времена был выделен из корня
репы серосодержащий оксазол гоитрин 6.662. Это очень типичный
ингредиент названного растительного семейства. Почти все исследованные
представители его, используемые как овощи, синтезируют гоитрин, и он,
следовательно, всегда присутствует в рационе человека. И хотя алкалоид ингибиру-
ет поглощение иода щитовидной железой, вероятно, это не представляет
сколько-нибудь серьезной опасности для здоровья людей.
* О пуриновых нуклеозидах см. далее в разд. 6.12.8.
-С-ОН
I
-С—NH,
НО.
//
с-
-2Н,0.
575
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Другие случаи нахождения оксазолов в растениях довольно редки. Более
часто они синтезируются грибами, бактериями и представителями морской
фауны. При этом многие отличаются достаточно сложной структурой.
Например, один из видов бактерий Streptomyces продуцирует чрезвычайно
сильный ингибитор фермента хитиназы аллозамидин 6.663. Известно, что тело
насекомых и ракообразных покрыто жесткой оболочкой, состоящей из
полимера ацетиламиноглюкозы хитина. Рост насекомых возможен поэтому
только периодами. При достижении определенных стадий развития
происходит линька: ставший тесным хитиновый покров сбрасывается,
происходит рост мягких тканей тела и строительство новой более просторной
кутикулы. Для линьки необходим частичный гидролиз хитина, который
осуществляется ферментом хитиназой. Если активность хитиназы на стадии
линьки подавлена, насекомое погибает. Чтобы вызвать гибель личинки
шелковичного червя, достаточно 0,01 мг аллозамидина. Как видно из формулы,
этот ингибитор является дигликозидом. Углеводная часть его построена из
молекул редко встречающегося сахара ТМ-ацетилаллозамина.
Другой оксазольный гликозид трегазолин 6.664 выделен из грибов. Он
обладает свойством ингибировать фермент трегалазу, который катализирует
гидролиз дисахарида трегалозы. Как не так давно выяснилось, трегалаза
играет важную роль в естественной регуляции численности насекомых.
Многие производные оксазола известны как антибиотики. Ранее уже
шла речь об оксазолосодержащих метаболитах индолмицине 6.403 и сидеро-
форах 6.37 — бактериальных веществах, образующих прочные комплексы с
ионами железа и переносящих их внутрь бактериальной клетки. Бензокса-
зольный антибиотик 6.665 по механизму биохимического действия
относится к ионофорам (см. разд. 1.9.4). Он проявляет повышенное сродство к
магнию и другим двухвалентным катионам. Другой антибиотик, оксазоломицин
6.666, являет собой пример сложно устроенного природного соединения,
содержащего оксазольные гетероцикл.
N—H
6.662
HOH2Q 0
0^s нон2с М£ VNMe*
нон2с ( i он
}~Ф~( 6.663
/ NOHNHAC
hoVY
ОН NHAc
P-D-Gicp-HN—^
6.664
ОН О
о >—о о-ч // \\
HO-^V^N 6.665 НО о I
ОН ОН ОН
Me^"MeN
Ш 6.666
576

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Me Me
NHAc
Среди вторичных метаболитов морских беспозвоночных обращают на
себя внимание вещества, содержащие по два и три оксазольных кольца в
одной молекуле. Например, губки, принадлежащие к роду Choristida и
обитающие у островов Фиджи, продуцируют бис-оксазольные метаболиты бен-
газолы 6.667, обладающие антигельминтными свойствами. У них
заместитель COR представлен остатками длинноцепных жирных кислот, в том
числе изо- и антеизо- (см. раздел 1.4). Некоторые бенгазолы не содержат
заместителя у атома СЮ.
Очень интересны m/шс-оксазольные макролиды кабирамиды и улапуа-
лиды. Впервые они были выделены из яиц голожаберных моллюсков. Так
называемые яичные массы некоторых их видов ярко окрашены,
располагаются на видных местах, богаты питательными веществами, но никакими
хищниками не уничтожаются. Как выяснилось, они защищены очень
токсичными трмс-оксазолами, такими как кабирамидА 6,668. В яичных массах
кабирамиды и подобные им улапуалиды являются диетарными веществами:
они синтезируются губками, которые служат пищей для голожаберных
моллюсков. В организме последних mpwc-оксазолы накапливаются,
транспортируются в яйца и -там исправно исполняют свою защитную
химико-экологическую функцию.
В отличие от оксазолов, изоксазольные природные соединения в
большинстве своем имеют несложное химическое строение. Многие из них
синтезируются бактериями и грибами и относятся к антибиотикам. Так, с 1955 г.
известен метаболит Streptomyces orchidaeus и других бактерий циклосерин
6.669. Он находит ограниченное применение в медицине для лечения
легочного туберкулеза. В его названии отражено биогенетическое происхождение
из аминокислоты серина. Недавно из бактерий Empedobacter lactamgenus и
Lysobacter albus выделен родственный циклосерину лактивицин 6.670. Он
интересен тем, что как по своему антибактериальному спектру, так и по
чувствительности к р-лактамазе очень похож на р-лактамные антибиотики
(разд. 6.3), хотя химически не имеет с ними ничего общего.
Аминокислота орнитин служит другим предшественником изоксазоль-
ных метаболитов. На схеме 161 показан путь биосинтеза из нее хлоросодер-
жащего противоопухолевого антибиотика ацивицина 6.671.
Эта схема функционирует у многих видов грибов и приводит также к
биосинтезу химически родственных ацивицину биологически активных
аминокислот 6.672—6.674. Они присутствуют в грибах-мухоморах и очень
токсичны для мух, отчего эти грибы и получили свое название.
577
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Схема 161
Биосинтез изоксазольных метаболитов из орнитина
н/"~У/С0*Н PI, HN/~V УС°2Н PI , HN^O^
H2N "*'H 0H H2N *"H 0H H2N "'H
Орнитин 0чЧ \-Н90
/
/
HN^>^COiL *^Г^ hkTW**"
'ОТ \ *~ **7? NH2 *~ Н*} 4 *
NH2 б-672 I J NH2
6.673 \ Иботеновая q НО:"-^
°4N Трихоломовая X кислота
* "
_ кислота ' *■ N^ .
Пантерин n^Q' c
6.674 NH2 6.671
6.12.3. Производные тиазола
Большинство природных производных тиазола имеют довольно
сложное строение. Все же относительно простые соединения, содержащие тиа-
золовый цикл, встречаются, хотя и нечасто, у самых разных
представителей живой природы. Так, бензоилированные тиазолы, такие как кетон 6.674,
выделены из асцидий. Уже упоминавшиеся бактерии Pseudomonas aeruginosa
вырабатывают тиазолин аэругин 6.675. Тиотиазолидон рафанузановая
кислота 6.676 идентифицирован как ростовой ингибитор редьки (Raphanus sativus).
Большой интерес из-за своей высокой биологической активности
представляют пептидоподобные гиазолосодержащие вещества морских
организмов. Тиазольный компонент их представлен аминокислотами обшей
формулы 6.677 или продуктами их декарбоксилирования — аминами. Может быть,
простейшим веществом такого типа является метаболит морской губки
Dysidenia herbaceae дисиденин 6.678. Он примечателен тем, что содержит
сразу две редко встречающиеся в природе трихлорметильные группы.
В 1987 г. американские исследователи выделили из 1 т морского зайца
Dolabella auricularia менее 29 мг чрезвычайно сильного цитотоксина долас-
тина-10. Он проявляет биологическую активность (ЭД50) при концентрации
4,6 10~5мкг/мл или 6 10~14 моль/л! По химической структуре доластин-10
оказался линейным тиазолосодержащим пептидом 6.679.
Производные тиазола, снабженные длинными углеродными цепями
поликетидного биогенеза, вырабатываются морскими беспозвоночными,
синезелеными водорослями, бактериями. Если в боковой цепи имеются
подходящие функциональные группы, то она может принимать вид макро-
циклического лактона. Первый вариант реализован в структуре курацина
ОМе
6.674
тА
1 V
в^У
6.675
-СН20Н
г/
S^/N—H
:
со2н
6.676
но2с*
NH2
ы-=( "R
Д^/S
6.677
578

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
cue
S^f ^ 6.680
6.681
О ОН О
6.680, выделенного из синезеленой водоросли Lyngbia majuscula. А миксо-
бактерии рода Sorangium наделены способностью синтезировать тиазолиди-
носодержащий лактон этопилон 6.681.
Оба эти вещества отличаются очень высоким уровнем биологической
активности. По характеру своего действия они относятся к митозным ядам*
и цитотоксинам. По эффективности они не уступают доластинам,
показывая величину ЭД50 для клеток млекопитающих в пределах 10~14 моль/л.
Относительно курацина известно, что он очень токсичен и для многих
обитателей моря: величина ЛД50 для креветок равна всего 0,003 мкг/л. Синезеленые
водоросли — одни из самых древних обитателей Земли. Вероятно,
способность к продукции сильных токсинов — один из важных факторов,
позволивший им в течение миллиардов лет избежать истребления более
организованными животными,
Среди тиазоловых природных веществ много таких, которые содержат
более одного гетероцикла в одной молекуле. В разд. 6.10.4 шла речь о
способности некоторых живых организмов светиться в темноте. В основе этого
явления лежит свойство определенных метаболитов, ферментативно
окисляясь кислородом воздуха, переходить в возбужденное состояние. При
возвращении возбужденных электронов на основной энергетический уровень
избыток энергии выделяется в форме видимого света. Субстраты
окисления — люциферины — у разных организмов имеют разную химическую
природу. Ранее упомянутый люциферин морских рачков Cypridina отнесен к
производным индола. А рождающее свет вещество жуков-светляков,
живущих в умеренных широтах, имеет химическое строение 6.682, т.е.
молекулярный остов его составлен двумя тиазоловыми фрагментами. Подобные
быг-тиазольные или fo/c-тиазолиновые ансамбли встречаются и в других
природных соединениях, например, у противогрибкового антибиотика мик-
сотиазола 6.683, выделенного из почвенных бактерий Myxococcus fulvus.
бис-Тиазольная группировка имеет сродство к ДНК, и ее обладатели
проявляют цитотоксические свойства. Она входит в состав нескольких сложно
* О митозных ядах см. разд. 2.3.7; 3.4.7.1; 6.9.10.
579
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
6.684 £
CONH2
ОМе
Ri02C—Ч. ^
R N^=Qte
Nvx^S
6.685 R = H; R^Me
ЕГ Me
6.686
устроенных гликопептидных антибиотиков, из которых блеомицин нашел
применение в современной клинической онкологии.
Пиохеллин — сидерофор из бактерии синегнойная палочка (Pseudomonas
aeruginosa) — имеет структуру 6.684. Здесь одно из гетероциклических колец
восстановлено до тиазолинового, другое — до тиазолидинового. Известно
немалое число природных молекул, в состав которых входят три и четыре
тиазольных кольца. Часто к ним добавляются оксазольные гетероциклы.
Такие вещества можно подразделить на два структурных типа. К одному
относятся соединения, в которых гетероциклические фрагменты связаны друг с
другом углерод-углеродной связью. Другой тип представлен циклическими
пептидами, сконструированными из уже упомянутых аминокислот общей
формулы 6.677. Оба типа являются продуктами метаболизма морских
беспозвоночных, синезеленых водорослей и бактерий. Они обладают сильной и
разносторонней биологической активностью. Так, миксобактерии рода Polyan-
gjum синтезируют антигельминтные тенгазолы 6.685, содержащие четыре
тиазоловых и одно оксазоловое кольцо.
Цитотоксический и противоопухолевый циклопептид пателламид 6.686
выделен из морского беспозвоночного животного Lissoclinum patella.
Многие из аналогов названных политиазолов проявляют и
противовирусную активность, в том числе противоспидовую. В природе же они
выполняют, в основном, аллелопатическую функцию, подавляя
жизнедеятельность конкурирующих видов.
Основным способом синтеза тиазолового гетероцикла в природе
выступает реакция карбоксильной группы с Р-меркаптоэтанолом (цистеамином):
580

АЛКАЛОИДЫ Глава 6
/0Н HS -2H20 /-,
\
^
H2N
Цистеамин, в свою очередь, образуется как продукт декарбоксилирова-
ния протеиногенной серосодержащей аминокислоты цистеина.
6.12А. Производные пиримидина
Производные пиримидинового гетероцикла играют чрезвычайно
важную роль в живой природе. Их значение обусловлено вхождением в состав
нуклеиновых кислот ДНК и РНК — основополагающих молекул жизни,
элементарные звенья которых состоят из пиримидиновых и пуриновых (см.
далее) оснований. В состав нуклеиновых кислот входят три пиримидиновых
метаболита: урацил 6.687, тимин 6.688 и цитозин 6.690. В свободном виде
часто встречается их биогенетический предшественник — оротовая кислота
6.689. Эти соединения получили общее название нуклеиновых оснований. В
составе молекулы биополимера они находятся в форме нуклеотидов — фосфо-
рилированных N-гликозидов (нуклеозидов) упомянутых выше оснований. В
качестве углеводной составляющей выступают при этом рибоза и 2-де-
зоксирибоза. Нуклеозиды и нуклеотиды имеют свои собственные названия:
уридин 6.691 и уридинфосфат 6.692, цитидин 6.693 и цитидинфосфат 6.694,
тимидин и тимидинфосфат.
Строение нуклеиновых кислот, их биосинтез и биологическая роль
составляют предмет особой науки — молекулярной биологии. Родившись в
недрах химии природных соединений и биохимии, она быстро оформилась в
самостоятельную научную дисциплину. Это связано с исключительной
важностью нуклеиновых кислот для земной жизни. Они играют ключевую роль в
таких фундаментальных процессах, как хранение и воспроизводство
биологической информации и ее наследование, деление клеток, биосинтез белка.
Здесь, однако, нет возможности углубляться в проблемы молекулярной
биологии. Для химии природных соединений существенно то, что важная роль
нуклеозидов и нуклеотидов в биохимии живых организмов использована
естественным отбором для создания антибиотиков и других биологически
активных соединений, действующих по принципу антиметаболитов (см.
разд. 6.2). Своим химическим строением молекулы этих веществ лишь
незначительно отличаются от нуклеозидов. По этой причине ферменты
нуклеинового обмена "обманываются", принимая их за истинные субстраты. Резуль-
0 NH,
м 1
1 1
н н
6.687 R = H 6.690
6.688 R = Me
6.689 R = C02H
0
RO\o]
H
OH OH
Or ^N
ROHoC
P
Me
^
6.691 R = H ]—* 6.693 R = H
0H0H 6.692 R = PO,H9 0H 6.694 R = PO,H,
581
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
тат такого обмана бывает двояким. Во-первых, антиметаболит может занять
место на активном центре фермента, чем затрудняет доступ настоящего
метаболита. Итог такой ситуации выглядит как торможение активности
энзима и всего синтеза нуклеиновых кислот.
Второй механизм действия нуклеозидных антиметаболитов получил уже
известное нам название летального синтеза (разд. 3.6.2.1). Он заключается в
том, что ферменты биосинтеза нуклеиновых кислот обманываются более
глубоко: не замечая подмены, они включают измененные нуклеозиды в
состав нуклеиновой кислоты. Однако содержащая антиметаболит
полимерная молекула становится неспособной выполнять свои биологические
функции. В обоих случаях наступает гибель клеток или блокируется их деление.
Вследствие этого антиметаболиты нуклеозидов обладают токсическими,
антимикробными, противовирусными и противоопухолевыми свойствами.
По химической природе нуклеозидные антиметаболиты можно
подразделить на четыре структурных типа. В основу этого деления положены те
различия, которые имеются в их молекулах по сравнению с нуклеозидами.
К первому типу относятся антибиотики, у которых тем или иным образом
модифицировано нуклеиновое основание. Примером этого случая может
послужить 5-азацитидин 6.695. Нетрудно видеть, что он отличается от цити-
дина заменой одного углеродного атома гетероциклического кольца на азот.
Другой структурный вариант выражается в том, что к неизмененному
нуклеиновому основанию вместо рибозы или дезоксирибозы присоединен
другой сахарид или сахароподобный фрагмент. Эта ситуация реализуется в
структуре антибиотика бластицидина 6.696.
Наконец, возможна одновременная модификация обеих частей нуклео-
зида. Так, в молекуле амицетина 6.697 пиримидиновая часть, основу
которой составляет цитозин, модифицирована ацилированием, а рибоза в
углеводной части заменена необычным дисахаридом. В подобных случаях часто
употребляют термин "гипермодифицированные нуклеозиды".
NH,
X
O^N^
нон2с 0 I
Нн-0
НОН2С
0
N—Н
н
NH2 Me I
NX Н0Н2с4^аН4-^0-М-Н
i °=V
OHOH T T ¥
6.695 NH2 NH2 ° 6.696
Me
Me Me
OH
6.697
H—N
O^N
О CH2OH
I H-N
N CH2S(0)CH2SMe J I
I O^N
Me H | N
I CH2CHCO,H L
H I Me-^
6.698 6.699 L
CH2CH2OH
NH2^N^Me
6.700
582

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Известен и четвертый вариант, когда пиримидиновые антиметаболиты
не относятся к классу гликозидов. Из них наиболее известен ингибитор
биосинтеза белка спарсомицин 6.698, продуцируемый бактерией Streptomyces
sparsogenes. Также все другие вещества, использованные здесь в качестве
примеров, производятся бактериями или грибами, реже —
беспозвоночными. Экзотическим случаем нарушения монополии этих организмов выглядит
продукция цитотоксического пиримидинового производного виллардина 6.699
в листьях акации Acacia willardiana.
Количество нуклеозидных антибиотиков очень велико. Их природное
разнообразие дополняется сотнями синтетических аналогов. Многие
пиримидиновые антиметаболиты нашли клиническое применение для лечения
рака, вирусных и бактериальных инфекций, спида.
Кроме нуклеиновых оснований, некоторые другие биологически
важные вещества содержат в молекуле пиримидиновый фрагмент. Среди них
прежде всего следует назвать тиамин 6.700 или витамин BL. Наличие этого
вещества обязательно для всех организмов. Тиамин в виде эфира пирофос-
форной кислоты входит в состав ферментов — декарбоксилаз а-кетокислот.
В частности, энзим пируватдекарбоксилаза катализирует превращение пиро-
виноградной кислоты в ацетальдегид и далее в ацетат. Как уже
обсуждалось, эта реакция занимает ключевое положение в первичном и вторичном
метаболизме: основные типы углеродных скелетов строятся при участии
ацетилкоэнзима А. Млекопитающие не способны к биосинтезу тиамина и
должны получать его с пищей. Суточная потребность для человека
составляет не менее 0,8 мг в сутки. Под названием кокарбоксилаза пирофосфат
тиамина применяется как лекарственный препарат для лечения нарушений
сердечной деятельности и некоторых нервных расстройств.
В природе нередко встречаются частично или полностью гидрированные
дериваты пиримидина. Обычно они имеют сложное полициклическое
строение молекул. Из частично восстановленных производных заслуживает
внимания тетродотоксин 6.701. Впервые это вещество было найдено в печени и
других органах рыб отряда скалозубых (Tetraodontidae), повсеместно
обитающих в теплых морях. Некоторые из них считаются съедобными, однако
употребление их в пищу сопряжено со смертельной опасностью. Дело в том, что
тетродотоксин, содержащийся в них, относится к наиболее сильным из
известных небелковых ядов. Если мы считаем опасным токсином цианистый
калий, то соединение 6.701 в 1000раз более ядовито. Его смертельная доза
0,008 мг/кг. Это значит, что для фатального отравления человека с избытком
достаточно 1 мг вещества. Однако тетродотоксин термически неустойчив и
при умелой кулинарной обработке рыбье мясо пригодно в пищу.
Дегустация блюд из скалозубой рыбы "фугу" является элементом
национальной культуры японцев. Однако правильное приготовление "фугу" —
искусство, которым не все повара владеют достаточно совершенным образом. И
в Японии ежегодно регистрируется до двух сотен тяжелых отравлений тетро-
дотоксином, большинство из которых заканчивается смертельным исходом.
Токсические свойства вещества 6.701 обусловлены его действием на
нервную систему, а именно, подавлением проводимости нервного
импульса. Изучение механизма его действия сыграло большую роль в выяснении
молекулярных и структурных основ явления электрической проводимости
нервных волокон.
583
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Тетрапонерин-8
6.703 C02(CH2)t6CO—N—(CH2)3NH2 6.704
В малых дозах тетродотоксин обладает
обезболивающими и спазмолитическими свойствами и находит
ограниченное клиническое применение.
Интересно, что вещество с такой уникальной
структурой и выдающимся физиологическим действием найдено в
эволюционно отдаленных друг от друга животных, таких
как рыбы, яйца и зародыши саламандры, два вида
тритонов, лягушка Ahelopus, осьминог Hapolochlaena maculosa. Укус
последнего смертелен для человека. Есть предположение,
что на самом деле тетродотоксин вырабатывается бактериями, живущими в
симбиозе с названными животными.
В молекуле тетродотоксина присутствует гуанидиновая функциональная
группа, которая является составной частью пиримидинового гетероцикла. Эта
структурная черта присуща многим так называемым гуанидиновым
алкалоидам, синтезируемым морскими губками. Причем в строительстве
циклического остова молекул этих веществ могут участвовать не только две (см.
формулу 6.702), но и все три гуанидиновые аминогруппы, как у алкалоида пти-
ломикалинаА 6.703. Как видим, ненуклеотидные пиримидиносодержащие
метаболиты находят в бактериях, грибах, беспозвоночных. У более
высокоорганизованных животных и растений они встречаются редко. В качестве
интересного исключения можно упомянуть тетрапонерины 6.704. Эти вещества
вырабатываются в железах южноамериканских муравьев Tetraponera и, будучи
токсичными для насекомых, служат химическим оружием защиты и нападения.
Гетероциклическая система из конденсированных пиримидинового и
бензольного колец называется хиназолином. К её производным
принадлежит небольшая группа растительных алкалоидов. Исторически первый
представитель ее пеганин имеет химическое строение 6.705. У многих его
аналогов, как например, у вазицинона 6.706, присутствует карбонильная группа,
свидетельствующая о биогенезе хиназолиновых алкалоидов из антранило-
вой кислоты.
584

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.12.5. Производные пиразина и пиперазина
Пиразиновый и пиперазиновый гетероциклы встречаются в природе
относительно редко. Хотя в условиях химического эксперимента белковые
а-аминокислоты легко конденсируются друг с другом в дикетопиперазины,
в природе этот процесс распространен мало. Все же ряд антибиотиков
имеет в основе строения своих молекул дикетопиперазиновый цикл. К ним
относится, например, используемый в ветеринарии и медицине бицикломи-
цин 6,707. Его применяют для лечения диареи у скота и человека. Другой
интересный дикетопиперазин — противоопухолевый антибиотик 6.708
(антибиотик 593А). Кроме дикетопиперазинового фрагмента, его молекула
содержит хлорозамещенные пиперидиновые кольца. Положение атомов хлора при
этом таково, что образуется р-хлораминовая атомная группировка.
Вещества с таким структурным элементом известны под названием азотистых
ипритов. Некоторые из них нашли применение как противоопухолевые
препараты алкилирующего типа действия (см. разд. 1.9.1). До недавнего времени
азотистые иприты считались исключительно синтетическим изобретением.
Нарушением монополии стала бактерия Streptomyces griseoluteus,
производящая пиперазин 6.708. Организм этот обитает в почвах Южной Африки.
Еще один пример природных производных пиперазиндиона — группа
серосодержащих антибиотиков соридесминов 6.709. Эти токсические и ци-
тотоксические вещества продуцируются грибком Phoma ligans. Они содержат
пиперазиновый фрагмент с полисульфидным мостиком, который
встречается и у других антибиотиков (см. разд. 6.10.5.3).
Неконденсированные пиразины и пиперазины, не содержащие
карбонильных групп в гетероцикле, еще менее распространены в природе, хотя
известен уникальный случай биосинтеза целой дюжины токсических алкил-
и ацилпиразинов (например, диацилпиразин 6.710) новозеландскими
муравьями Mesoponera castanea. У другого вида муравьев, Messor bouvieri,
обитающего на средиземноморском побережье, в особых железах вырабатывается
3-этил-2,5-диметилпиразин, выполняющий функцию следового феромона.
£>Н
Н—N'
НО—СН
!
НО—С-Ме
6.707 СН,0Н
н ^с,
АсО.
6.708
=^n-h ^ jC X I Ar-6 i Фи
oA>-hI T
П = 1-гЗ
6.709
'Me
CH2OH
Me О
6.710
Me Me
6.711
585
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Имеются несколько интересных природных веществ, у которых пирази-
новое кольцо входит в состав более сложных конденсированных
гетероциклических систем. К таковым относится, например, перамид 6.711. Это
соединение интересно в связи с малоизвестным, но широко распространенным
явлением симбиоза растений и грибов. Грибы по отношению к высшим
растениям играют роль не только патогенов, т.е. агентов, вызывающих
заболевания. Растения и грибы очень часто выступают как симбионты. Симбиоз
предполагает взаимную выгоду от сожительства. Так, грибок Асгетоп'шт alba
поселяется на плевеле, Lolium perenne. При этом он вырабатывает два типа
метаболитов. Один из них, лолитремы, уже упоминался в разд. 6.10.7. Они
токсичны для позвоночных, в том числе для травоядных животных.
Перамид также метаболит грибка A. alba. Для теплокровных он относительно
безвреден, но выступает как мощный антифидант для членистоногих.
Таким образом, предоставляя место обитания и пищу для грибка, плевел
взамен получает защиту от повреждения травоядными млекопитающими и
насекомыми.
Второе вещество такого же структурного типа играет ключевую роль в
свечении некоторых морских организмов. Речь идет о дегидрокоелентерине
или ватасения-прелюциферине 6.712. По химической структуре он
напоминает люциферин Cypridina (разд. 6.10.4). Приставка "пре" говорит о том, что
пиразин 6.712 лишь предшественник настоящего люциферина. У
светящихся медуз Aequorea он связан с белком экворином. Истинный генератор
света — перекись 6.713, которая образуется при окислении комплекса
кислородом. Под воздействием ионов Са2+ перекись распадается с выделением С02
и эмиссией фотона по схеме:
6.712
6.713
со,н
Если пиразиновый цикл заключен между двумя конденсированными с
ним бензольными кольцами, то такую трициклическую систему называют
феназином. Производные ее находят среди метаболитов бактерий и грибов.
Так, феназинкарбоновая кислота 6.714 выделена как
антибиотик из бактерии Pseudomonas fluorescens. Другая
патогенная бактерия P. aeruginosa носит название синегнойной
палочки. В нем нашел отражение тот факт, что гной,
скапливающийся в инфицированных полостях организма, имеет
синюю окраску. Она обусловлена бактериальным
пигментом пиопианином 6.715.
Конденсированное производное пиразина бентоциа-
нин 6.716 было выделено из бактерии Streptomyces prunicolor.
Оно оказалось очень эффективной ловушкой свободных
радикалов. Как уже говорилось, агрессивные свободнора-
6.715
586

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
о он
рн2он
6.716
дикальные частицы постоянно рождаются в живых клетках и способны
повреждать их структуры. И все клетки имеют защитные механизмы, главным
звеном которых выступает витамин Е (токоферол 3.233). Бентоцианин же
нейтрализует свободные радикалы в 30—70 раз более эффективно.
У нескольких видов морских беспозвоночных, оболочников и червей
обнаружены очень токсичные вещества, у которых пиразиновый цикл
соединяет в одну молекулу два модифицированных стериновых
фрагмента. Представитель их цефалостатин 14 имеет химическую структуру 6.717.
По биологическому действию он принадлежит к сильнейшим цитотоксинам
с величиной полусмертельной концентрации для культивируемых клеток
10-7-10-9мг/л.
Пиразиновое кольцо является интегральной составной частью пуринов,
птеринов и других более сложных гетероциклических систем. Но о них будет
идти речь в отдельных разделах.
6.12.6. Производные оксазина
Шестизвенный гетероцикл, содержащий одновременно по одному
атому азота и кислорода, называют оксазиновым. В природе синтезируются
1,3- и 1,4-оксазины. Простые дериваты, такие как противоопухолевый
антибиотик оксазиномицин 6.718, встречаются редко. Более распространены
вещества, принадлежащие к производным конденсированных
гетероциклических систем: бензоксазина-1,3, бензоксазина-1,4, дибензоксазина-1,4.
Некоторые из них принимают участие в функционировании защитных систем
растений: 1,3-бензоксазин дианталексин 6.719 выявлен как фитоалексин
гвоздики, бензоксазины-1,4 — важные защитные вещества злаков.
6.71 S
ОН ОН
XXX
JL он
Ph 6.720 R = H
О O-P-D-Glcp
6.719
6.721 R = Me
RO
XX>
6.722
587
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
CO-R CO-R
,- „, i#£c
6.723 R = C02H Me
6.724 R = H 6.725 R = H; 6.726 R=[6.727]
Как многие дикие, так и культивируемые колосовые культуры
(пшеница, рожь, кукуруза) синтезируют глюкозиды циклических гидроксамовых
кислот, главные из которых 6.720 и 6.721 получили обозначения DIBOA и
DIMBOA. При повреждении растительной ткани освобождаются ферменты-
глюкозидазы, которые гидролизуют гликозидную связь, а возникающие в
результате этого агликоны превращаются в производные бензоксазолинона
6.722. Последние токсичны для тлей и других насекомых, а также обладают
фунгицидным действием. Именно наличием такого механизма устойчивости
мы, в значительной мере обязаны тому, что наши огромные поля,
засеянные злаковыми культурами, не становятся легкой добычей насекомых и
сравнительно редко поражаются грибковыми заболеваниями.
Несколько природных биологически активных веществ принадлежат к
дибензоксазинам. Дибензоксазиновое ядро лежит в основе строения цина-
бариновой кислоты 6.723, которая была обнаружена в некоторых растениях.
Но, вообще, ее производные чаще фигурируют в метаболизме грибов. Де-
карбоксилирование этой кислоты дает молекулу AV-токсина С 6.724. Вместе
с несколькими близкими аналогами амин 6.724 входит в состав фитотокси-
ческого комплекса гриба Acrospermum virtiola, поражающего листья
шелковицы и некоторых других сельскохозяйственных культур.
Практическое значение имеет антибиотик актиномицин D 6. 726,
продуцируемый бактерией Streptomyces antibioticus, В молекуле этого вещества к
метилированной цинабариновой кислоте 6.725 присоединены две
одинаковые циклопептидные цепи, в состав которых входят небелковые
аминокислоты. Актиномицин D обладает свойством образовывать нековалентные
комплексы с молекулой ДНК и тем самым препятствовать ее
функционированию. По этой причине антибиотик — достаточно сильный токсин. Несмотря
на это он нашел применение в клинике (в России под названием хризо-
маллин) для лечения некоторых типов рака.
Биогенетическим предшественником бензоксазиновых и дибензоксази-
новых веществ служит антраниловая кислота. Сама она образуется в
результате катаболизма триптофана. Непосредственным предшественником окса-
зинов выступает рибозид антраниловой кислоты 6.728. Дибензоксазиновая
циклическая система возникает в
результате окислительной димеризации
антраниловой кислоты и ее производных.
Основные этапы этих биосинтетических реакций
приведены на схеме 162.
Большая группа дибензоксазиновых
производных функционирует в качестве
НО,С
СОоН

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Схема 162
Основные этапы биосинтеза бензоксазинов
„ , С°2Н см. схему78f^>-C02H ^чг^С°2НОНОН
[О]/ \Ю] 6.728 I
С02Н
•о
6.723
пигментов рыб, членистоногих (раков, крабов, насекомых) и моллюсков.
Желтый краситель, выделенный из кожи каракатицы, имеет химическое
строение 6.729. Структура других более сложна, включает дополнительные
гетероциклы, а окраска варьирует от желтой до красно- и темнофиолето-
вой. Дибензоксазиновые природные пигменты получили общее название
оммохромов.
6.12.7. Производные бензодиазепина
Антраниловая кислота служит предшественником не только
рассмотренных выше бензоксазинов, но и нескольких других природных
гетероциклических систем. Среди них наибольшее значение имеют производные
бензодиазепина 6.730. Один из путей их биосинтеза основан на реакции
антраниловой кислоты с аминокислотами. Такие метаболические реакции
характерны для грибов. Нетрудно видеть, например, что молекула
алкалоида циклопептина 6.731 из Penicillium cyclopium возникла в результате
конденсации антраниловой кислоты с фенилаланином.
В ряду бензодиазепинов большой интерес представляют пирролобензо-
диазепиновые метаболиты, простейший представитель которых неотрами-
цин имеет химическую структуру 6.732. Пирролидиновое кольцо этих
антибиотиков образуется не из пролина, как можно было бы подумать по
аналогии с алкалоидом 6.731. Уже упоминалось в разд. 6.10.1, что
аминокислота тирозин может выступать предшественником дигидроксииндолил-2-кар-
боновой кислоты (6.365, схема 140). Окислительное расщепление бензольного
кольца карбоксилата 6.365 дает замещенные пирролидинкарбоновые
кислоты, которые, конденсируясь с антраниловой кислотой, образуют пирроло-
бензазепины с боковой цепью у пятизвенного цикла. К подобным
соединениям принадлежат антибиотики томаимицин 6.733, сибиромицин 6.734 и
антрамицин 6.735. Эти метаболиты плесеней обладают мощным
антибактериальным и противоопухолевым действием и изучаются как перспективные
медицинские препараты.
Химики-синтетики приложили немало усилий для поиска
лекарственных средств, регулирующих психическое состояние человека (психотропных
веществ), и в настоящее время существует внушительный арсенал таких
препаратов. Среди них большое распространение получили бензодиазепино-
589
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
вые транквилизаторы*, в частности диазепам 6.736, известный также под
названием седуксен. К большому удивлению, недавно диазепам и нордиазе-
пам обнаружены в мозгу млекопитающих как эндогенные регуляторы
деятельности центральной нервной системы. И количество их немалое: в мозге
крысы от 2 до 5 мг/кг.
6.12.8. Производные пурина
Пурином называют конденсированную гетероциклическую систему,
построенную сочленением пиримидинового и имидазольного колец.
Пурины играют важную роль в живой природе, так как, наряду с уже
упоминавшимися пиримидиновыми нуклеотидами, участвуют в биосинтезе
нуклеиновых кислот. Существуют всего два нуклеиновых основания пуринового
ряда: аденин 6.737и гуанин 6.738. Их рибозиды и дезоксирибозиды
называются соответственно аденозин 6.739 и дезоксиаленозин 6.740, гуанозин 6.741
и дезоксигуанозин 6.742. Они объединяются под общим названием пурино-
вых нуклеозидов. Фосфаты их именуются нуклеотидами. Во всей живой
природе распространены метаболически связанные с ними инозин 6.743 и ксан-
тин 6.744. Кроме того, в состав РНК входят так называемые минорные
нуклеиновые основания, как пуриновые, так и пиримидиновые. Их
количественное содержание в РНК незначительное, но структурное разнообразие
велико. В качестве примера можно назвать деазапурин квеуин 6.745,
найденный как минорный компонент РНК многих организмов, в том числе у
млекопитающих.
Структурно родственны пуриновым нуклеиновым основаниям
алкалоиды чая, кофе и какао. Человечество ценит эти напитки за их способность
стимулировать деятельность центральной нервной системы, производить
бодрящий эффект, увеличивать умственную и физическую
работоспособность. Действующими началами, носителями указанных свойств, служат
алкалоиды — метильные производные ксантина. Основные из них кофеин
* Транквилизаторы — вещества, оказывающие успокаивающее действие при состоянии
психического возбуждения.
590

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
i*
NH,
NH2 О Г
X» наУ> чХ
4
н н W
6.737 6.73«У П 6.739
OHR
О о 6.740
н"1 |Г> н^Лг\
, _.„ cc-L-Ribf , -A. 1 JL У,
6.74? 6.7** Н h^-^^n^
1
H
0
II
H-N-^4-
HOH2C n
R=OH 11
SI
6.741 R = OH
OHR
R = H OH ^7^ R = H
CHjNH....^
1
H
О
Ri-N
°2 / \
I 6.746 R^R^Me 6.749 R1 = Me; R^-CHj-Z^V-
O^lAi? 6'74? Rl = H:R2=Me N02
| | 6.748 R1 = Me:R2=H
H H
OH
6.746, теобромин 6.747 и теофиллин 6.748. Кофейные зерна содержат до
1,5 % кофеина, немало его и в чае. А в какао алкалоида 6.746 почти нет.
Здесь основной ингредиент — теобромин, содержание которого доходит до
3 %. Все три основания обладают мочегонным (диуретическим) действием.
Но стимулирующий нервную систему эффект принадлежит кофеину.
Теобромин — лишь слабый стимулятор. Поэтому какао не относится к
бодрящим напиткам.
Три названных метилированных ксантина производятся в
промышленном масштабе и в чистом виде находят применение как лекарственные
препараты. Теобромин и теофиллин используются при спазмах сосудов
сердца, кофеин — при угнетении центральной нервной деятельности. Нашел
место в лекарственной медицине и инозин: под названием рибоксин его
назначают при ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда и
хронической коронарной недостаточности.
Кроме этих широко и давно известных метилированных ксантинов, у
отдельных представителей живого мира находят и другие алкилированные
производные пурина. Например, из колониального морского
беспозвоночного животного Phidolopora pacifica выделен бензилированный ксантин фи-
долопин 6.749. Он токсичен для грибов и водорослей и, вероятно,
предохраняет колонии Phidolopora от зарастания последними. Алкилированный аде-
нин лентизин 6.750 найден в некоторых грибах. Он обладает способностью
понижать уровень холестерина в крови. Метиладенин 6.751 играет роль
регулятора созревания яиц у морских звезд.
Большое значение в жизни растений имеют пренилированные
производные аденина, называемые цитокининами. Два из них — зеатин 6.752 и
изопентениладенин 6.753 — относятся к фитогормонам. Существуют шесть
типов фитогормонов. Пять из них упомянуты ранее. Это этилен (разд. 1.2.1),
591
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
NH2 NH2 I г—n
V-C02H н L AA; o*yy
6.750 он 6.751 1И н 6.752 R = OH н Н
6.753 R = H 6'754
абсцизовая кислота (разд. 2.2.2.2), гиббереллины (разд. 2.3.6.1), брассиноли-
ды (см. разд. 2.8.3) и ауксины (разд. 6.10.3). Цитокинины — шестой тип
растительных гормонов. Они синтезируются в корнях всех растений и
транспортируются оттуда в места усиленного роста. Их функция состоит в
стимулировании клеточного деления. Фурановое производное 6.754 обладает всеми
свойствами цитокининов и его часто под названием кинетин причисляют к
фитогормонам. Однако живые растения кинетина не содержат. Он
образуется как артефакт при тепловой обработке растительного материала.
Интересно, что близкий родственник цитокининов дискаденин 6.755 у
примитивных одноклеточных слизевиков исполняет функцию ингибитора
прорастания спор.
Говоря о действии фитогормонов, всегда надо иметь в виду, что в
интактном растении все типы присутствующих в нем регуляторных веществ
взаимодействуют между собой, и суммарный эффект зависит от их общих и
относительных концентраций в данном месте растения. Например, сам по
себе гетероауксин способен только вызывать увеличение размера
растительных клеток. Чтобы при этом произошло клеточное деление, необходимо
присутствие цитокининов. В то же время последние могут попасть в точки
роста только под действием ауксина, который способствует их транспорту
из корней.
В нормальном здоровом растении действие всех типов гормонов
сбалансировано. Микроорганизм Corinebacterium fasciens производит
изопентениладенин, обладающий высокой цитокининовой активностью. В тех
местах, где C.faciens внедряется в растение, баланс фитогормонов нарушается.
В результате этого на деревьях образуются уродливые разрастания побегов,
называемые "ведъмиными метлами".
Большой интерес для химии биологически активных веществ
представляют пуриновые антибиотики-антиметаболиты. Все, что было сказано о
принципе и механизме действия пиримидиновых антиметаболитов в разд. 6.12.4,
в равной мере относится к пуриновым аналогам нуклеозидов. Эти
антибиотики синтезируются микроорганизмами, обитающими в почве, а также
другими низшими формами жизни, вплоть до морских беспозвоночных. Как и
пиримидины, они могут разниться от нуклеозидов химической структурой
основания, сахарида или модификациями одновременно в обеих частях
молекулы. Так, например, небуларин 6.756 отличается от аденозина
отсутствием аминогруппы в пиримидиновом кольце. Антибиотики туберцидин 6.757,
сангивамицин 6.758 и тойокамицин 6.758 формально не относятся к произ-
водым пурина. Однако логически — это деазааналоги пуринов, т.е.
антиметаболиты, модифицированные в пуриновой части молекулы.
592

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
H-N
Ш
со,н
6.755 nu
N
cc-D-Ribf
6.756
6.757 R = H
6.758 R = CONH2
6.759 R = CN
NMe.
HOH2C
6.762
OH OH MeO-C6H4-CH2CH(NH2)CO-NH OH
HOH,C
Представителями нуклеозидных антиметаболитов, измененных в
сахарном фрагменте, можно назвать кордицепин 6.760 и аристеромицин 6.761. В
состав их молекул входит нуклеиновое основание аденин, а рибоза в гли-
козидной части заменена 3-дезоксирибозой и циклопентановым триолом
соответственно. Наконец, в молекуле пуромицина 6.762 можно заметить как
модификацию адениновой части, так и рибозного фрагмента.
Пуриновые антиметаболитные антибиотики обладают широким
спектром противобактериального, противовирусного и противоопухолевого
действия. Тем не менее значительного практического использования в
медицине они не нашли из-за наличия у них достаточно высокой обшей
токсичности. Всё же многие из этих веществ широко известны, например, пуроми-
цин, так как сыграли важную роль в фундаментальной науке. С их помощью
были выяснены механизмы таких важных процессов жизнедеятельности,
как биосинтез белка и нуклеиновых кислот, вирусной инфекции и др.
В заключение необходимо упомянуть интересное производное пергид-
ропурина сакситоксин 6.763. Это вещество, как и ранее упомянутый тетродо-
токсин, принадлежит к сильнейшим из известных ядов. Сакситоксин и
некоторые близкие по структуре вещества синтезируются простейшими
одноклеточными жгутиконосными организмами — динофлагеллатами,
обитающими в теплых областях океанов. В определенные сезоны наблюдаются
вспышки их бурного размножения. В такие периоды питающиеся
динофлагеллатами мидии и другие моллюски накапливают в своих телах достаточно сакси-
токсина, чтобы вызвать смертельное отравление человека, съевшего хотя
бы одну мидию. По этой причине в США, где в прибрежных водах много
динофлагеллат, с мая по октябрь не производят добычу и продажу
съедобных моллюсков. Сакситоксин, как и тетродотоксин, поражает нервную
систему млекопитающих.
593
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
6.12.9. Производные птерина
Гетероциклическая система 6.764. состоящая из конденсированных пи-
римидинового и пиразинового циклов носит название птериновой.
Природные птерины обычно снабжены оксо- и аминозаместителями в кольце А.
Бензоптерины называются флавинами. Птерины имеют большое значение
для живой природы как составные части важнейших
окислительно-восстановительных ферментов, и поэтому присутствуют во всех организмах от
бактерий до млекопитающих. К наиболее важным для земной жизни
соединениям относятся биоптерин 6.765, тетрагидрофолевая кислота 6.766 и
рибофлавин 6.767. Последние два вещества причисляют к витаминам, так как
птерины и флавины не синтезируются млекопитающими и должны
поступать с пищей. Соединения 6.765к 6.767выполняют
окислительно-восстановительные функции в составе ферментов, а тетрагидрофолевая кислота играет
роль переносчика одноуглеродных фрагментов. В этом качестве она
абсолютно необходима для биосинтеза тимина и, следовательно, дезоксирибонук-
леиновой кислоты — вещества, из которого состоит генетический материал
клеток.
Собственно окислительно-восстановительным кофактором ферментов
является не флавин 6.767, а более сложное соединение, именуемое флавина-
дениндинуклеотидом (ФАД). Оно имеет структуру 6.768, т.е. представляет
собой гибрид рибофлавина и аденозинфосфата. Интересно, что рибозид
рибофлавина 6.769, именуемый ламптерофлавином, участвует в эмиссии
свечения флюоресцирующим в лунном свете грибом Lampteromyces japonicus.
6.764
ОН ОН и
N^ ^CH-CH-Me U i PH,NH-// ^
H2N^N^V н,М^Л^
6.765
6.766
CONH-CH-CO,H
I
сн-со,н
6.768 R
ОН ОН
6.769 R = a-D-Ribf
У shsh f? 9
H-N' >f Т^=к/СН2ОР03Н H-N-AYNYTMe
h2nVV677, Ь H2fANV R
н 7 «*
H2rArAN^s CH*0H
, и6'77'
H_N- YY0 H-N^ 'N
HjN^Nf^N H2N^Nf "N" "0
6.774 6.775 н
X
594

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
Еще одно птериновое соединение функционирует как
распространенный кофермент живой природы. Имеется в виду молибдоптерин 6.770. Это
составная часть нескольких энзимов, в частности, ксантиноксидазы,
участвующей в катаболизме пуриновых нуклеозидов у животных. В составе
фермента молибдоптерин координирован с атомом молибдена. В процессе
нормального метаболизма кофермент 6.770 превращается в уротион 6.771, который
у млекопитающих выводится из организма с мочой. Определение уротиона
в моче может служить диагностическим признаком заболеваний, связанных
с нарушением функционирования молибденосодержаших энзимов.
В предыдущих разделах мы уклонились от обсуждения путей биосинтеза
пуринов и пиримидинов. Способы образования этих важнейших для жизни
веществ подробно описаны во всех учебниках биохимии. Птерины же и
флавины синтезируются из продуктов распада пиримидиновых
нуклеозидов, главным образом гуанозина и гуанозинтрифосфата. При этом, как
видно из схемы 163, биосинтез их разветвляется уже на одной из начальных
стадий. В конструировании кольца В биоптерина принимают участие атомы
рибозного фрагмента. Циклы же В и С флавинов строятся путем двукратной
реакции с ацетоином СН3СОСН(ОН)СН3.
Многие животные (губки, насекомые, земноводные) используют
первичные продукты биосинтеза птеринов, подобные биоптерину, как субстраты
для продукции пигментов. Например, в результате окисления боковой цепи
диола 6.765 образуется кетон 6.772, называемый сепиаптерином. Его
восстановление дает дезоксисепиаптерин 6.773. Окислительные процессы,
сопровождающиеся деградацией боковой цепи, в конце концов, приводят к ксан-
топтерину 6.774 и изоксантоптерину 6.775. Все эти вещества ярко окрашены.
Они принимают участие в пигментации тела, глаз, кожи производящих их
животных. В частности, узоры на крыльях многих бабочек и на спине
лягушек создаются природой с помощью птеринов.
Как и в ряду пиримидинов и пуринов, существуют
антибиотики-антиметаболиты птеринов. Наиболее известны из них ксантотрицин 6.776 и реуми-
Схема 163
Н—N
Основные этапы биосинтеза птеринов и флавинов
О О
.NH,
X L > -^ X JL /СН0
РРРОН2С J
И
РРРОН2С л
он он
он он
6.765
У Me
H2N"^N^N~H O^N^N^
Me
°\
Me
'V"0"3 он
> 6.763
I
CH2(CHOH)3CH2OH
CH3
I
CH2(CHOH)3CH2OH
595
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
цин 6.777. Они обладают противоопухолевым действием. Второй из них
находит применение при лечении опухолей мозга. Молекулы этих антибиотиков
имеют дополнительный атом азота в цикле В. Обычно их классифицируют
как азаптерины.
Примером сложного природного вещества, содержащего птериновый
фрагмент, служит суругатоксин 6.778. Это соединение было открыто при
драматических обстоятельствах. В сентябре 1965 г. наблюдалось массовое
отравление людей, живущих на берегах залива Суруга в Японии. Симптомами
токсикоза были расширение зрачка, нарушение зрения и речи, онемение
губ, запоры и задержка мочи. Как выяснилось виновником отравлений
оказался моллюск Babilonia japonica. Обычно он не токсичен и употребляется в
пищу. Однако, как показали исторические исследования, и в прошлом
имели место спорадические вспышки отравления им. Изучение этого феномена
показало, что он связан с массовым размножением определенных
планктонных организмов, которыми питается моллюск. В этом случае в теле его
накапливаются токсичные метаболиты. Среди них преобладает суругатоксин, но
основной вклад в развитие токсикоза вносит продукт его перегруппировки
неосуругатоксин 6.779.
6.13. Изопреноидные алкалоиды
Изопреноидные соединения, принадлежащие ко многим из типов,
рассмотренных в гл. 2, могут включать в свои молекулы атомы азота. Природные
основания, образующиеся таким образом, называют изопреноидными (тер-
пеноидными) алкалоидами. В зависимости от природы углеродного
остова их подразделяют на моно-, сескви-, ди-, тритерпеноидные и стероидные.
Ранее уже встречались примеры, когда изопреноидные фрагменты
вовлекались в строительство азотных гетероциклов наряду с неизопреноидными
партнерами (например, каиновая кислота 6.99, индольные иридоидные
алкалоиды). В этом же разделе пойдет речь о таких веществах, углеродный каркас
которых составлен только из С-атомов терпеноида, стерина или стероида.
6.13.1. Монотерпеноидные алкалоиды
Большинство оснований монотерпеноидного ряда является
биогенетическими производными иридоидов (см. разд. 2.1.5). Один из них, секологанин,
как известно из разд. 6.10.1, участвует в биосинтезе индольных алкалоидов.
Me—N'^r^ "Ji
O^N*VN
I
R
6.776 R = Me
6.777 R = H
596

АЛКАЛОИДЫ Глава 6
Ме R-NH2 >Me°2C
[О]
О' "O-P-D-Glcp
■Me
6.781 R = CH2CH2-C6H4OH 6.782
1 O-B-D-GlcD II An,
6.787
6.783 R = C02Me O-3-D-Glcp II о-6-D-Glcp
6.784 R = H 6.785 6.786
А вот продукт окисления логанина, логановая кислота 6.780, выступает
биогенетическим предшественником группы азотистых оснований монотер-
пенового ряда. Она может реагировать с аминами так, что азотный атом
замещает кислород в дигидропирановом цикле ее. Таким способом образуется,
например, алкалоид динклагеин 6.781 из растения Strychnos dinklagei.
Если рассмотреть химическое строение некоторых других монотерпе-
ноидных оснований, таких как (+)§-скитантин 6.782, кантлеин 6.783 и вено-
терпихн 6.784, то нетрудно увидеть в них биогенетических родственников,
которые произошли от веществ типа 6.781 в результате реакций
восстановления, окисления и (или) декарбоксилирования.
Другой ряд монотерпеноидных азотосодержащих метаболитов ведет
начало от секологанина 2.93. В их молекулах сохраняется характерный для
иридоидов дигидропирановый цикл. Простой представитель этого ряда ба-
канкозин 6.785 выделен из Strychnos vocacoua еще в 1908 г. В некоторых видах
жимолости синтезируются серосодержащие иридоидные алкалоиды, как,
например, ксилостозидин 6.786.
Неиридоидные азотосодержащие монотерпеноиды встречаются очень
редко. В качестве интересного примера можно привести найденное в
многоножках Polyzonium rosalbum спироциклическое основание полизонимин
6.787. Это вещество обладает сильными репеллентными* свойствами для
насекомых.
6.13.2. Сесквитерпеноидные алкалоиды
В ряду сесквитерпеноидов включение азота в состав молекул носит
спорадический характер. Здесь наибольшее внимание было сосредоточено на
дендробине 6.788. Это азотистый аналог пикротоксинина (2.338, разд. 2.2.3.4).
* Репеллентами называют вещества, которые своим запахом, вкусом или другими
свойствами отпугивают определенные виды животных.
597
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Вкупе с последним, дендробин выделяется среди других веществ очень
высокой токсичностью. Он относится к числу наиболее сильных
растительных ядов. Его продуцентом является декоративная орхидея Dendrobium nobile.
Как уже шла речь в разд. 6.5.3, кубышки и водяные лилии синтезируют
пиперидиновые и хинолизидиновые основания — продукты вовлечения азота
в ациклический сесквитерпеновый остов. Нуфарамин 6.789 и нуфаридин
6. 790 могут служить дополнительной иллюстрацией структур этого же типа.
К сесквитерпеновым алкалоидам относят также производные агарофурана
(разд. 2.2.3.2), у которых азотный атом не входит в изопреноидный скелет,
а локализован в остатке пиридинкарбоновой кислоты, ацилирующей эудесма-
новый фрагмент. Такие соединения содержат быс-лайгонный макроцикл.
Принцип строения их молекул ясен из формулы растительного метаболита
хорридина 6.791.
Изохинолиновая кислота иллудинин 6.792 — продукт метаболизма
гриба Clitocybe illudens. По своему биогенетическому происхождению это
родственник инданоновых сесквитерпеновых метаболитов грибов и
папоротников — птерозинов, о которых шла речь в разд. 2.2.3.4. Еще два примера,
6.793 и 6.794, иллюстрируют тот факт, что азотосодержащие метаболиты
можно найти и среди некоторых других скелетных типов обширного класса
С15-изопреноидов. Однако какой-либо стройной системы они не образуют.
6.13.3. Дитерпеноидные алкалоиды
Азотосодержащие производные дитерпеноидов составляют наиболее
обширную группу оснований с изопреноидным углеродным скелетом. Их
можно подразделить на два основных типа. К первому относятся
соединения, у которых азотосодержащий фрагмент входит в состав боковой цепи
дитерпеновой молекулы с неизмененным углеродным скелетом. Большую
группу таких веществ составляют алкалоиды эритрофлеума, названные так
по роду тропических растений, из которого они впервые были выделены.
По химической структуре это сложные эфиры или амиды кислот кассано-
вого ряда (разд. 2.3.5.3) и производных аминоэтанола. Алкалоид кассамидид
6.795 являет собой пример амида, а 3-(3-ацетокси-«о/ьэритрозуамин 6.796 —
сложного эфира. Многие основания эритрофлеума показывают высокую
598

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
CONCH2CH2OH
■ I
Me
•ОН АсО
C02Me | о
C02Me
C02CH2CH2NH
Me
NMe2
6.795
6.796
физиологическую активность. Так, амид 6.796 токсичен для опухолевых
клеток в концентрации 0,0003 мг/л и относится к числу наиболее сильных
цитотоксинов.
В некоторых дитерпеновых алкалоидах азотный атом соединен с изоп-
реноидным скелетом непосредственно. Такой случай можно
проиллюстрировать структурой противосудорожного метаболита икацеина 6.797 из
африканских растений рода Icacina. Можно найти и другие примеры подобных
веществ. Однако наибольшее распространение в природе имеют азотосодер-
жащие терпеноиды другого типа. В их молекулах азотный атом является
частью циклической системы, а дитерпеновый остов может подвергаться
перестройке. Эти алкалоиды содержатся в обычных для умеренных широт
аконитах {Aconitum) и живокостях {Delphinium), а также в теплолюбивых
растениях родов Garria и Veatchi. Биогенетическими предшественниками их
служат дитерпеноиды рядов эшькаурана и атизирана (разд. 2.3.6.1 и 2.3.6.2).
В обоих случаях в ходе биосинтеза образуется дополнительный азотосодер-
жащий цикл таким образом, что гетероатом становится мостиком между
С19 и С20. При этом различают два структурных подтипа С20 и С19,
обозначаемых так по числу углеродных атомов циклического скелета. В свою
очередь, С20-алкалоиды ~- производные от двух углеродных каркасов 6.798 и
6.799. У конкретных веществ эти углеродные остовы обычно обрамлены
кислородосодержащими заместителями, как у веатхина 6.800 и атизина 6.801,
давших названия соответственным подгруппам С20-ряда. В обеих из них
часты случаи образования добавочных гетеро- или карбоциклов в дополнение
к уже имеющимся в структурах 6.798 и 6.799.
Дополнительные циклы могут возникать путем установления связей
между атомами С20 и С7, а также С20 и С14. В первом случае
конструируется циклическая система, имеющаяся в алкалоидах напеллине 6.802 и дену-
датине 6.803. Второй вариант реализуется в молекуле хедатина 6.804. В
структурах последнего типа возможно образование еще одного цикла путем
связывания атома азота с углеродом С6, как в гетизине 6.805. Все соединения
с углеродно-азотным остовом 6.805 относят к группе гетизина. В небольшом
семействе аноптерина 6.807 углерод-углеродной связью соединены атомы
С20 и С14 в скелете энт-кауранового типа. Алкалоид делнудин 6.806 также
принадлежит к С20-ряду. Его молекула возникла в результате
перегруппировки гетизинового предшественника.
Основой структуры дитерпеноидных алкалоидов С19-ряда служит
перегруппированный углеродный скелет 6.808 каурана, называемый аконано-
вым. Как и в С20-соединениях, азотный мостик образуется между атомами
С17 и С19. По названию алкалоида ликоктонина 6.809 углеродно-азотный
599
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
остов, лежаший в его основе, называют ликоктонановым. Внутри семейства
С|9-алкалоидов различают две основные подгруппы. Имея одинаковый
углеродно-азотный остов, они отличаются друг от друга характером замещения
при атомах С6 и С7. К подгруппе ликоктонина принадлежат основания с
гидроксильным заместителем в положении С7 и р-метоксильным — у Сб.
Для этой подгруппы веществ характерно также наличие а-гликольной
группировки. Аконитин 6.810 — представитель другой подгруппы С19-алкалои-
дов, названными аконитиновыми. Здесь отсутствуют заместители при С7, а
метоксильная группа при С6 имеет а-ориентацию.
В семейство С19-алкалоидов входят еще две малочисленные группы
веществ — производных от ликоктонанового скелета. Алкалоиды пиро-типа
6.811 образовались дезацетилированием ликоктониновых предшественников,
а гетератизин 6.812 — продукт окислительного расщепления пятичленного
цикла. Можно отметить, что у дитерпеноидных алкалоидов довольно часто
встречается метилендиоксигруппа — очень редкий вне ароматического ряда
структурный элемент. Обычно он локализован так, как у татсидина 6.813.
Группа С]9-дитерпеноидных алкалоидов достаточно многочисленна. К
1987 г. было известно 175 природных ее представителей. Из них более 150
выделены из растений родов Delphinium и Aconitum.
Cj9- и С20-Дитерпеноидные основания в большинстве своем — очень
ядовитые вещества. Так, ЛД50 аконитина составляет всего 0,22мг/кг. Из-за
этого акониты и живокости относятся к самым ядовитым растениям
умеренных широт. Для токсического действия их азотистых метаболитов
характерно нарушение деятельности нервной системы и сердца. В малых дозах
многие из этих веществ проявляют противовоспалительные и
обезболивающие свойства, а также нормализуют ритм сердечных сокращений (противо-
аритмическое действие). Однако практическое применение дитерпеноидных
600

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.808 СН2ОМе б809 СН2ОМе 6.810 ОМе JW,,
6.813 6.815
алкалоидов как лекарств ограничено из-за опасности отравлений при
передозировке.
Не так давно в Delphinium stapisagria найдены димерные дитерпеноид-
ные алкалоиды, называемые быс-дитерпеновыми или тетратерпеноидными.
Их молекулы построены из двух неодинаковых С2о-фрагментов. В основе
"нижней" субъединицы лежит хедатиновый углеродно-азотный каркас, а
верхняя часть представлена не найденным в мономерном виде азотистым
производным трахилобанового (разд. 2.3.6.2) углеродного скелета. В
зависимости от строения этой "верхней" субъединицы различают две подгруппы.
Одна из них представлена стафизином 6.814, другая — стафизагнином 6.815.
В первом случае в трахилобановом скелете произошла перегруппировка, а
во втором он сохранился в неизмененном виде.
6.13.4. Тритерпеновые алкалоиды
Азотосодержащие тритерпеноиды встречаются в природе нечасто.
Уникальные, сложно устроенные основания синтезируются растениями
семейства дафнифилловых (Daphnyphyllaceae), произрастающими в Японии и на
Новой Гвинее. По химической структуре они подразделяются на три ряда.
Углеродный скелет алкалоида протодафнифиллина 6.816 называют секодаф-
нановым. Его молекула состоит из полициклической части и боковой цепи
и содержит все тридцать углеродных атомов биогенетического
предшественника сквалена 2.749 — прародителя всех тритерпеноидов. Однако большая
601
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
СОоМе
Me2N
Me2N<
6.816
6.818
6.820
часть дафнифилловых алкалоидов принадлежит ряду дафнана. На примере
одного из составляющих этого ряда — дафнифилловой кислоты 6.817 —
видно, что в полициклической части произошла перегруппировка, а
боковая цепь укорочена. Большинство веществ дафнанового ряда содержит
только 22 углеродных атома. Существует и третий тип алкалоидов Daphnyphyllaceae,
представленный здесь юрузумином 6.818.
Недавно основания секодафнанового ряда найдены и в семействе
молочайных (Euphorbiaceae).
Еще один продуцент тритерпеноидных оснований — деревья и
кустарники рода самшитовых {Buxus). Синтезируемые ими алкалоиды обладают
циклоартановым углеродным скелетом (см. разд. 2.5.2.1). Здесь также
имеются два структурных ряда. Аналоги циклопротобуксина 6.819 обладают интак-
тным тетрациклическим остовом циклоартана, а соединения abeo-рят
характеризуются расширенным циклом В, как у буксамина 6.820. У
алкалоидов самшитовых восьмиуглеродная боковая цепь тетрациклического тритер-
пеноида подверглась укорочению, как это имеет место при биосинтезе
стероидов (см. разд. 2.9). На последующих этапах метаболизма может
происходить удаление одной или нескольких метильных групп, но рождающиеся
при этом вещества относят уже к алкалоидам стероидного ряда.
6.13.5. Стероидные алкалоиды
К разряду стероидных алкалоидов принадлежат несколько типов
органических оснований, сконструированных природой путем добавления одного
или двух атомов азота к стероидному или стериновому углеродному скелету.
Как известно (см. разд. 2.9), молекулы стероидов образуются в результате
деградации тритерпенового предшественника ряда ланостана. При этом изоп-
реноидный остов лишается трех метильных групп и частично или полностью
боковой цепи. Среди стероидных алкалоидов можно встретить вещества, у
которых азотный атом вошел в состав молекулы на разных этапах этой
биосинтетической последовательности. В разд. 6.13.4 шла речь об алкалоидах
самшита и было сказано, что они занимают промежуточное положение
между тритерпеноидными и стероидными. Такие самшитовые основания,
как циклобуксин 6.821 или моэньодорамин 6.822 ь у которых произошла
потеря метальной группы в циклическом остове, большинство авторов отно-
602

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.825 6.826 6.827
сят уже к алкалоидам стероидного ряда. Спорадически встречаются и другие
типы азотосодержащих метаболитов, занимающих промежуточное
положение между тритерпеноидами, стеринами и стероидами. Например, так
называемый фактор А 6.823 антибиотика А 25822 можно классифицировать как
тритерпеновое основание, а сопутствующий ему фактор В 6.824 —
типичный член стеринового ряда.
К истинно стероидным алкалоидам принадлежит группа соединений с
углеродным остовом прегнана (см. разд. 2.9.2.1). Простые основания такого
рода синтезируются некоторыми видами растений семейства кутровых (Аро-
суапасеае), обитающих в теплых зонах земного шара. Алкалоид предиамин А
6.825 содержит два атома азота. Другие представители этой группы веществ —
однокислотные основания, в которых аминогруппа может находиться либо
у атома СЗ, либо у С20. В молекуле конессина 6.826 азот включен в состав
пирролидинового цикла.
Интересное семейство природных соединений составляют токсины
альпийской саламандры. У этих веществ кольцо А стероидного ядра
подверглось окислительному расщеплению. Саламандровые алкалоиды
вырабатываются кожными железами земноводного. Считают, что они выполняют про-
тивомикробную функцию. Для млекопитающих эти соединения — сильные
яды. Так абсолютно смертельная доза (ЛД100) главного из них, саламандри-
на 6.827, для белых мышей составляет всего 1,5мг/кг.
Еще более сильные токсические свойства проявляет сложное прегнано-
вое производное батрахотоксин 6.828. Его полусмертельная доза для
теплокровных животных — в пределах 0,002—0,005 мг/кг, а 0,2 мг вещества
способны вызвать фатальное отравление человека. Батрахотоксин
вырабатывается в кожных железах южно-американской лягушки кокой (Phyllobates) и у
некоторых жаб. Смерть от него наступает в результате нарушения нервной
регуляции жизненно важных функций организма.
Большое значение имеют алкалоиды, относящиеся к стериновому ряду,
т.е. такие, в молекулах которых сохраняется восьмиуглеродная боковая цепь
холестерина. Атом азота у них включается в состав боковой цепи, участвуя
603
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Me—N
О
3
Me
6.828
он
Me
7 \\
N'
I
Н
в формировании новых гетероциклов. Продуцентами многих оснований
такого рода являются растения семейства пасленовых (Solanaceae). В этом
семействе насчитывается 250 видов. К нему, в частности, принадлежат такие
культурные растения, как томаты и картофель. Простейшим представителем
алкалоидов Solanaceae выступает веразин 6.829. Однако типичны более сложно
устроенные соединения. Их целесообразно подразделить на два ряда. В
одном из них боковая цепь образует спирокетальную бициклическую
структуру. Этот ряд представлен, например, алкалоидом из томатов томатидином
6.830. В другом структурном ряду атом азота включен в индолизидиновый
фрагмент. К этому типу принадлежит алкалоид картофеля соланидин 6.831.
Стериновые основания пасленовых в природе чаще существуют в виде оли-
гогликозидов, подобных по строению тритерпеновым и стероидным
сапонинам. В такой форме они известны под название гликоалкалоидов.
Наиболее распространенный гликоалкалоид а-томатин 6.832 содержится в листьях
томатов. Гликоалкалоиды в семействе пасленовых играют важную химико-
экологическую роль. Они определяют устойчивость этих растений к
грибковым заболеваниям и к поеданию насекомыми. Однако, несмотря на
наличие гликоалкалоида соланина 6.833 в листьях картофеля, они составляют
излюбленный рацион колорадского жука. В то же время дикорастущий вид
картофеля (Solatium demissium) жуком не повреждается. Репеллентом,
отпугивающим насекомое, здесь выступает аналог соланина демиссин 6.834.
Вероятно, первоначально и соланин исполнял функцию репеллента, но в
ходе эволюции жук приспособился преодолевать этот защитный барьер.
:v£T
6.829
6.830 R = H
6.832 R = P-D-Xylp X. (3-D-Glcp 4* p-D-Galp
P-D-Glcp
6.831 R = H з p-D-Glcp
6.833 R = P-D-Galp-Д ce-L-Rhap
2 P-D-Glcp
6.834 R = P-D-Galp-Д P-D-Glcp^- a-L-Xyip
604

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.836 ОН
6.837 ОН
Еще одно большое семейство
стероидных алкалоидов синтезируется
растениями рода Veratmm. В умеренных
широтах повсюду распространены два
представителя этого рода — чемерицы
Лобеля и черная {Veratmm lobelianum и
V. nigra). Все части этих растений,
особенно корни, содержат сложные
комплексы ядовитых азотистых оснований. В
основе их структуры лежит
перегруппированный стероидный скелет, в котором
цикл С претерпел сужение, а циклБ —
расширение. Такой углеродный скелет
называют C-Hop-D-гомостероидным. Вератровые алкалоиды подразделяют на
два структурных типа: иервератровые (иервановые) и цевератровые (цева-
новые). У первых атом азота входит в пиперидиновый фрагмент. Они
получили свое имя от названия алкалоида иервина 6.835. У соединений цевано-
вого ряда из азотного и углеродных атомов боковой цепи сформирован
фрагмент хинолизидина, как это видно из структурной формулы вертици-
на 6.836.
У большинства вератровых алкалоидов циклы D и Е имеют транс-со-
членение. Но существует и менее многочисленный ряд ^wc-цевановых
производных, представитель которого делавин 6.837 найден в растениях рода
Fritillaria.
Вератровые алкалоиды способны эффективно понижать кровяное
давление, и поэтому еще с середины прошлого века делались попытки их
клинического применения для лечения гипертонии. Существенным
недостатком препаратов из чемерицы является их небольшая терапевтическая
широта: при небольшом превышении дозы наблюдаются токсические
явления, прежде всего, рвота. В настоящее время клинически используются
чистые алкалоиды, те, у которых разница токсической и лечебной доз
максимальна. Из двух десятков известных вератровых оснований этому условию
удовлетворяют гермитрин 6.838, гермитетрин, неогермитрин и протовери-
ны А и В, Все это — производные цевана, содержащие при атоме С4
фрагмент циклического полукеталя и большое число этерефицированных и
свободных гидроксильных групп.
605
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
6.14. Некоторые другие типы алкалоидов
Разнообразие структур природных алкалоидов далеко не исчерпывается
приведенными выше типами и примерами. Известно еще множество
растительных оснований и метаболитов морских фауны и флоры, не образующих
больших структурных семейств или представленных уникальными
образцами молекулярной архитектуры. Здесь нет возможности и необходимости
упоминать их все. Целесообразно ограничиться небольшим числом
примеров, подразделив их по структурным или биогенетическим признакам на
следующие группы:
а) продукты глубокого катаболизма изохинолиновых предшественников;
б) продукты внедрения атома азота в различные типы ароматических
соединений;
в) продукты минорных путей биосинтеза;
г) конденсированные ароматические гетероциклы.
В разделах об изохинолиновых алкалоидах немало места было отведено
описанию веществ, которые образовались путем перестройки
гетероциклического ядра. Такие катаболические процессы могут заходить очень далеко, и
связь конечных продуктов с родительским гетероциклом можно выявить
только в результате тщательного изучения биосинтеза. Примером сказанного может
послужить небольшое семейство азафлуореновых оснований, найденных в
нескольких видах южно-американских и африканских растений семейства
Аппоапасеае. Их структура проиллюстрирована формулами 6.839 и 6.840.
Установлено, что они, а также некоторые азаантрахиноновые основания,
например клейстофолин 6.841 из Goniothalamus scortechinii, образовались из апор-
финовых (см. разд. 6.9.4) предшественников. Таково же происхождение евпа-
лауридина 6.842, найденного в представителях семейства Eupomatiaceae.
Растение Dysoxylum hinutariferum продуцирует алкалоид рахиткулин 6.843,
обладающий мощным противовоспалительным действием. Он представитель
того биогенетического типа, в котором азот или азотосодержащий фрагмент
комбинируется с кислородосодержашим ароматическим соединением. В
данном случае в качестве ароматического партнера фигурирует у-хромон эуге-
нин 3.239. Сложная молекула ламелларина из моллюсков рода Lamellaria
представляет собой комбинацию кумарина (см. разд. 3.6.2.5) и стильбена (см.
разд. 3.4.4), скрепленных азотным атомом.
В природе встречаются азотосодержащие производные и от би-, три- и
полициклических ароматических соединений. Так, в молекуле грибкового
метаболита хризантона 6.845 без труда читается информация об его
происхождении от нафталинового предшественника яваницина 3.453, а строение
Онихин Диелсин
6.839 6.840 6.841 6.842
606

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
ОН О
МеО
N 6.843
Me
МеО
О ОН
6.845
МеО
ОН
6.846
он о
6.847
антибиотика фенантровиридина 6.846 красноречиво говорит о его родстве с
арилнафтохинонами (см. разд. 3.7.2). Химическая структура противомикроб-
ного антибиотика цервиномицина 6.847 приведена как пример вхождения
азотосодержащего фрагмента в молекулу полициклического ароматического
предшественника.
Помимо описанных выше случаев образования природных
органических оснований путем ответвления от магистральных путей биосинтеза,
имеются примеры минорных биосинтетических последовательностей, ведущих к
конструированию уникальных азотосодержащих структур. Например,
небольшое семейство интересных алкалоидов найдено в семенах растения Cepha-
lotaxus harringtonia. Они представляют собой комплекс сложных эфиров спирта
цефалотаксина 6.848, в котором преобладает гаррингтонин 6.849. Это
вещество привлекло к себе внимание как эффективное противоопухолевое
средство. Имеется опыт успешного клинического применения оснований цефа-
лотаксуса для лечения лейкозов. Однако Cephalotaxus harringtonia — это
небольшое дерево, в ограниченном количестве растущее только в южной
части Китая. Этот природный источник не в состоянии обеспечить
потребности медицины, а промышленный синтез цефалотаксина экономически
нецелесообразен.
6.848 R = H
Me
6.849 R
.ОН
Me
С0-
C02Me
607
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
Молекула спирта 6.848 образуется путем серии окислительных реакций,
циклизаций и перегруппировок диарилэтиламина 6.850, в свою очередь,
возникшего из двух молекул тирозина. Основные интермедиаты этого
биосинтетического пути показаны на схеме 164.
2HO-
H9N
Основные этапы биосинтеза алкалоидов Cephalotaxus
С09Н
Схема 164
СОоН
6.850
6.848
От двух молекул тирозина начинается также биосинтез фенантроиндоли-
зиновых и фенантрохинолизидиновых алкалоидов из растений рода Tilophora.
В этом случае тирозин, конденсируясь с орнитином 6.25, образует пирро-
лидиновый интермедиат 6.851. Вторая молекула тирозина окисляется до арила-
цетальдегида, который, реагируя с интермедиатом 6.851, через енамин 6.852
и алкалоид септицин 6.853 превращается в тилофорин 6.854 (схема 165).
Аналогичным путем протекает биосинтез криптоплейрина 6.855 в растении
Boehmeria cylindrica.
Схема 165
НО
Основные этапы биосинтеза алкалоидов Tilophora
NH2 £<j* НО^ ^ч д„ ™,^НО
С02Н
6.25
■> *»
МеО
МеО
Аг—СН2СНО^
МеО
ОМе
ОМе
6.853
ОМе 6.854
МеО.
МеО'
6.855
608

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.856
( ) Me
6.857Х-У
Уникальные
биосинтетические пути наблюдаются не
только в области
ароматических веществ. В качестве
интересного примера можно
указать на семейство
алкалоидов, продуцируемых
растениями родов Stemona и Croomia.
Экстракты из корней этих растений имеют распространение в Китае и Юго-
Восточной Азии как средства борьбы с насекомыми и паразитами, а также
как лекарства против кашля. Биологически активные ингредиенты их
состоят из комплекса до полутора десятков алкалоидов (стемоновые алкалоиды),
характерной химической особенностью которых является наличие 1-азаби-
цикло[5.3.0]деканового ядра. Типичные представители этих веществ — кру-
мин 6.856 и стенин 6.857.
Долгое время считалось, что азотосодержащие вещества бедно
представлены в метаболизме морских организмов. Однако постепенно накопились
данные, поставившие в этом отношении морские фауну и флору в один ряд
с обитателями суши. Азиновые, азоловые и другие метаболиты морского
происхождения нередко упоминались в соответствующих разделах. Кроме них
морские беспозвоночные синтезируют высоко конденсированные
полициклические ароматические соединения, не имеющие аналогов на суше.
Вероятно, простейшими представителями таких конденсированных гете-
роциклов следует считать ааптамин 6.858. Более сложные метаболиты содер-
МеО
609
Глава 6
АЛКАЛОИДЫ
жат гетероциклические системы пиридоакридина 6.859 и пирроло[4.3.2]хино-
лина 6.860. Многие обладатели ядра 6.859 синтезируются оболочниками. Они
могут быть тетрациклическими соединениями, как норсеголин 6.861 или
цистодитин 6.862. Пентациклические метаболиты обладают еще одним
пиридиновым кольцом, как у асцидиадемнина 6.863.
Пентациклические аналоги с иным способом сочленения колец (см.
формулу 6.864) продуцируются губками. Эти же животные являются
продуцентами веществ с остовом 6.860. Типичным представителями их
выступают дискорабдин С 6.865 и прианозин 6.866. Кроме того, губки производят
большое число метаболитов, содержащих в одной молекуле многие атомы
азота, вмонтированные в разнообразные конденсированные
полициклические системы. Обычно структура таких соединений усложнена галогенирова-
нием. Характерным примером могут служить метаболиты новозеландской
губки Pseudoxinissa cantharella, в частности, одилин 6.867.
*
Как можно было видеть из многих рассмотренных примеров, химия
алкалоидов — один из старейших разделов органической химии. Ее истоки
восходят к началу прошлого столетия. Однако до сих пор исследователи
продолжают обнаруживать в природных объектах биологически активные
азотосодержащие вещества с новыми типами молекулярной архитектуры.
Фантазия природы здесь выглядит неисчерпаемой.
Список дополнительной литературы
6.1. Орехов А.П. Химия алкалоидов. — М.: Изд-во АН СССР, 1955. - 859 с.
6.2. Генри Т.А. Химия растительных алкалоидов. — М.: Госхимиздат, 1956. — 859 с.
6.3. Юнусов СЮ. Алкалоиды. — Ташкент: ФАН Узб. ССР, 1981. — 418 с.
6.4. Садыков А.А., Асланов Х.А., Кушмурадов Ю.К. Алкалоиды хинолизидинового
ряда. - М.: Наука, 1975. - 290 с.
6.5. Ловкова М.Я. Биосинтез и метаболизм алкалоидов в растениях. — М.: Наука,
1981.- 167 с.
6.6. Микельсон А. Химия нуклеозидов и нуклеотидов. — М.: Мир, 1966. — 667 с,
6.7. Sangster A.W., Stuart K.L. Ultraviolet spectra of alkaloids // Chem. Rews. — 1965. —
Vol.65, N1. - P. 69-130.
6.8. Рашкес Я.В., Абдулаев У.А., Юнусов СЮ. Масс-спектры пирролизидиновых
алкалоидов // Химия природн. соед. — 1978. — № 2. — С. 153—170.
6.9. Shamma M. The Isoquinoline Alkaloids. — N. Y; L., Weinheim. Bergstr.: Acad. Press;
Verlag Chemie, 1972. - 270 p.
6.10. BlaskoG., Gula D., Shamma M. The Phtalideisoquinoline Alkaloids // Nat. Prod.—
1982. - Vol. 45, N 2. - P. 105-122.
6.11. Челомбитько В.А., Михеев А.Д. Алкалоиды видов Papaver, секции Argemoni-
dium II Раст. ресурсы. - 1987. - Т. 23, № 1. - С. 3-П.
6.12. Dostbal J., Potacek M. Quarternary Benzo[c]phenantridine Alkaloids Ц Collect. Cze-
chosl. Chem. Commun., 1990. - Vol. 55, N 12. - P. 2840-2873.
6.13. Юнусов М.К., Садыков А.С Трополоновые алкалоиды Ц Химия природн. соед. —
1978.-№1.-С. 3-26.
6.14. Karrer P. Kurare alkaloids // Nature. - 1955. - N 4476. - P. 277-283.
6.15. Floss H.G. Biosynthesis of Ergot Alkaloids and Related Compounds Ц Tetrahedron. —
1976. - Vol. 32, N 8. - P. 873-912.
610

АЛКАЛОИДЫ
Глава 6
6.16. Маликов В.М., Юнусов СЮ. Алкалоиды Vinca // Химия природн. соед. — 1977. —
№ 5. - С. 597-617.
6.17. Yeoh G.B., Chan K.C, Morsingh F. Oxindole Alkaloids // Rews Pure Appl. Chem. —
1967. - Vol. 49, N 2. - P. 49-66.
6.18. Ягудаев М.Р. Применение спектроскопии ЯМР 'Н и ,3С в структурных
исследованиях индольных алкалоидов Vinca // Химия природн. соед. — 1986. — № 1. —
С. 3-15.
6.19. Бессонова И.А., Юнусов СЕ. Димерные хинолиновые алкалоиды // Химия
природн. соед. — 1989. — № 1. — С. 4—18.
6.20. Арипова С.Ф. Юнусов СЮ. Серосодержащие алкалоиды Ц Химия природн.
соед. - 1978. - № 1. - С. 26-41.
6.21. The Alkaloids. Chemistry and Physiology / Ed. by H.F. Manske. — N. Y., L.: Acad.
Press. — Vol. 1—14.
См. также [2; 1.1; 2.32].
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Существует немалое число вторичных метаболитов, которые трудно
отнести к какому-либо из рассмотренных выше классов природных веществ.
Некоторые из них примечательны уникальностью химического строения,
высокой физиологической активностью или широким распространением в
природе. Без их упоминания представление о природных соединениях было
бы неполным. Поэтому целесообразно завершить обзор структурной химии
вторичного метаболизма описанием еще нескольких типов природных
веществ, не нашедших себе места в предыдущих главах и разделах.
7.1 Цианогенные гликозиды и глюкозшюлаты
Свыше 800 видов растений из более чем 70 семейств синтезируют
вещества, называемые цианогенными гликозидами. Эти метаболиты
представляют собой гликозиды (в подавляющем числе случаев p-D-глюкозиды) ци-
ангидринов карбонильных соединений. Биогенетически они происходят из
протеиногенных аминокислот. Всего известно около шести десятков циано-
генных гликозидов — производных насыщенных, непредельных и
ароматических альдегидов и кетонов. Например, находящийся в семенах льна лина-
марин 7.1 — это глюкозид циангидрина ацетона. Образцом альдегидного
цианогена может служить кардиоспермин 7.2. В косточковых плодах
персика, абрикоса, вишни и других присутствует представитель ароматического
ряда амигдалин 7.3. Известны также более сложные соединения, такие как
триглохинин 7.4 и гинокардин 7.5.
Растительные ткани содержат ферменты, гидролизующие цианогенные
гликозиды до углевода, карбонильного соединения и синильной кислоты. В
целых живущих клетках эти ферменты отделены от своих субстратов. При
повреждении растительных тканей энзимы входят в контакт с гликозида-
Ме- -Me
<^.СН2ОН
Ph
N==e" Ъ-P-D-GIcp NC^^O-p-D-Glcp p-D-Gicp -^p-D-Glcp-CKXN
7.1 7.2 7.3
HO""y/o_p_D_Glcp
O-P-D-Glcp OH
7.4 7.5
612

РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 7
NOSO?
^Aosof H0^>CH2-4oso! UV U-ccp
7.6 7.7 H б~Ш
СН2=СН—CH2 = N = C=S
7.8
ми, что приводит к выделению очень токсичной синильной кислоты. Таким
образом, биосинтез и накопление цианогенных гликозидов (цианогенез)
представляет собой защитное приспособление от поедания травоядными
животными. Обычно способность к цианогенезу неодинаково выражена даже
в пределах одного вида и коррелирует с природными условиями
конкретной местности и численностью травоядных.
Гликозиды циангидринов опасны для насекомых, слизней и
теплокровных животных, в том числе для человека. Семена миндаля и абрикоса
содержат 3 и 2 % амигдалина соответственно, и нередки случаи отравления ими,
особенно детей. Чтобы возникла опасность для жизни, достаточно съесть за
один раз около сотни очищенных абрикосовых ядер. Для миндаля это
количество еще меньше.
Близки к цианогенным гликозидам по структуре и биогенетическому
происхождению тиоглюкозиды, называемые глюкозинолатами. Эти
вещества характерны для растений семейства крестоцветных, к которому,
помимо прочих, относятся такие пищевые культуры, как капуста, редька,
горчица, хрен, репа и другие. По своей химической структуре это сульфаты
тиоглюкозидов оксиминоэфиров. Наиболее часто встречаются синигрин 7.6,
синальбин 7.7 и уже упоминавшийся глюкобрассидин 6.383.
Подобно цианогенам, глюкозинолаты служат крестоцветным для
защиты от уничтожения травоядными. При повреждении растительных тканей и
контакте с присутствующими в них ферментами глюкозинолаты
претерпевают гидролиз и перегруппировку в раздражающие и токсичные изотиоциа-
наты. Таким образом из глюкозида 7.6, например, образуется аллилизотио-
цианат 7.8. Именно этот процесс происходит при смачивании горчичников,
а вещество 7.8, является их действующим началом. Природные изотиоциа-
наты впервые были выделены из горчицы и поэтому называются
горчичными маслами.
Интересно, что бабочка-капустница в результате приспособительной
эволюции не только приобрела устойчивость к действию синигрина, но и
обратила его себе на пользу. В жизни капустницы он играет роль пищевого
аттрактанта для гусениц и стимулятора яйцекладки для бабочки.
7.2. Полисульфиды и другие серосодержащие вещества
В предыдущих разделах неоднократно приводились примеры природных
соединений, содержащих серу: изопреноидов, алкалоидов, антибиотиков и
других. Упоминались также производные тиофена, образующиеся из
полиацетиленовых соединений (разд. 1.5). Из них вещества, имеющие два тиофе-
613
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
новых цикла в одной молекуле, подобные сложному эфиру 1.54, приобрели
большое значение как модели для синтеза практически используемых средств
борьбы с вредными насекомыми. Продуцируемые растениями семейства
сложноцветных битиофены являются мощными токсинами для личинок
членистоногих и нематод. Еще более ярко выражены инсектицидные
свойства у шрис-тиофеновых аналогов, из которых наибольшую известность
получил сс-тертиенил (а-Т, 7.9). Он синтезируется бархатцами (Tagetes) —
родом растений, многие виды которого повсеместно используются в
декоративном цветоводстве. Ди- и тритиофеновые соединения являются фотоак-
тивируемыми токсинами. Под действием света они переходят в
возбужденное состояние, энергия которого затем переносится на молекулу
кислорода, переводя его в синглетную форму. А синглетный кислород агрессивно
атакует жизненно важные биополимеры клеток.
Тиофеновые производные, а также другие упоминавшиеся сульфиды,
вполне укладываются в общепринятую и устоявшуюся классификацию
природных соединений. Больший интерес для темы данного раздела
представляют ди- и полисульфидные метаболиты, а также сульфоксиды, сульфоны
и другие соединения высоковалентной серы. Следует знать, что самые
простые сернистые органические соединения — сероуглерод, карбонилсуль-
фид, диметилсульфид — не только производятся промышленностью, но и
функционируют в живой природе. Первые два играют роль пищевых аттрак-
тантов у крыс. А диметилсульфид синтезируется океаническим планктоном
и выделяется в атмосферу в количестве большем, чем содержится серы в
выбросах всех электростанций мира.
Из дисульфидов повсеместно встречается липоевая кислота 7.10. Она
служит кофактором ферментов декарбоксилирования а-кетокислот, в том
числе пировиноградной кислоты в ацетат. Этот процесс является ключевым
звеном, связывающим первичный и вторичный метаболизм во всей живой
природе. Поэтому дитиолан 1.10 — непременный ингредиент всех живых
организмов, хотя содержание его в природных объектах невелико:
исследователям, впервые изучавшим коферментную функцию липоевой кислоты,
для получения 30мг ее пришлось переработать Ют водного экстракта
печени крупного рогатого скота.
Дитиолановый цикл как фрагмент структуры вторичных метаболитов
имеет некоторое распространение в природе. Так, в молодых съедобных
побегах спаржи и в корнях ее найдена аспарагусовая кислота 7.11. Вещество
это, вероятно, выполняет защитную функцию, так как проявляет свойства
СО,н
-g' \cr i с ОМе
(НИ) _
7.9 S 7.10 Me0^k/S^S I
C02H SMe SMe c02H g/^g ЦА /
Л Л Л Л П (S V
s-s s-s s^s s^s s^s W 'н2
7.11 7.12 7.13 7.14 7.15 7.16 7.17
614

РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава-7
ростового ингибитора и нематоцида*. Ранее уже упоминалось о дитиолано-
вом инсектицидном алкалоиде нереистоксине 6,15. Его тиометильный
аналог 7.12, сильный ингибатор фотосинтеза, вырабатывается зеленой
водорослью Нага globularis. Поэтому вблизи растущей водоросли хара другие фо-
тосинтезируюшие организмы обитать не могут. Из этого же водного
растения выделен циклический трисульфид 7.13. Известен также природный три-
тиолан 7.14 — тиоаналог аспарагусовой кислоты.
В съедобных грибах Lentinus edodes, распространенных в Восточной Азии,
найдены ди- и трисульфидные соединения со средними (семи — девятизвенны-
ми) циклами. Примерами, иллюстрирующими их структуру, могут служить
лентионин 7.15 и гексатиолан 7.16. Сейчас известно, что подобные политио-
ланам 7.15 и 7.16 вещества синтезируются не только грибами, но также
красными водорослями и высшими растениями. К продуцентам циклических
полисульфидов принадлежат некоторые представители семейства мимозовых. Их
сернистые метаболиты обладают бактерицидным действием и обусловливают
лукоподобный запах корней производящих их растений. А морские
беспозвоночные асцидии синтезируют бензопентатиепины, такие как варацин 7.17.
Известны в природе и нециклические ди- и полисульфидные
соединения. Простейшее из них, диметилдисульфид 7.18, содержится в выделениях
самок хомяков и выполняет функцию полового аттрактанта: привлекает и
возбуждает самцов.
Интересные дисульфиды и трисульфиды находятся в луке и чесноке.
Они ответственны за луковый и чесночный запах, а также обусловливают
биологическое действие этих растений. Наиболее важные свойства лука и
особенно чеснока — бактерицидное и антитромботическое. Многие грозные
заболевания, в том числе такие, как инфаркты, инсульты, закупорки вен
вызваны тем, что из-за патологически повышенной склонности крови к
свертыванию образуются внутрисосудистые кровяные сгустки — тромбы. Они
могут закупоривать артерии и вены, нарушая нормальное питание органов
и тканей. При закупорке сердечных сосудов возникают инфаркты,
мозговых — инсульты. В связи с этим вещества, понижающие свертывающую спо-
MeS—SMe
7.18
Me
I
Me О
NCS ^-CH2CH2OH
7.22 Ш 7.23
NH
7.24
S02—CH2CH2N—С
H
//
NH,
^13^27 ^^ ^C S02H
7.25 NH—COR
Me'
'rN/S^
7.26
,Me
Нематоциды — вещества, токсичные для нематод — червей, питающихся корнями ра-
615
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
собность крови, очень интересуют медицину. Недавно установлено, что одно
из наиболее сильных антитромботических веществ содержится в
обыкновенном чесноке. Ему дано название айонен, и оно имеет структуру 7.19.
Природный айонен представляет собой смесь цис- и т/>я«е-изомеров по
двойной связи, отмеченной звездочкой.
Запах чеснока и лука, а также их бактерицидное действие зависят от
других ди- и трисульфидных соединений. Наиболее сильный бактерицид из
них — аллицин 7.20. Примером лукового трисульфида может послужить ди-
аллилтрисульфид 7.21.
Айонен и аллицин содержат сульфоксидную функциональную группу.
Это валентное состояние серы в природе встречается редко. В качестве еще
одного примера можно назвать сульфорафан 7.22 — ингредиент
распространенного в умеренном поясе растения кардии (Cardia draba). Еще более
редки производные катиона сульфоксония. Пока известен один
представитель этого типа — (2-гидроксиэтил)диметилсульфоксоний 7.23. Его
называют аллергеном Доггер-банки. Контакт с ним служит причиной частых
тяжелых поражений кожи у рыбаков, промышляющих на Доггер-банке —
обширной, богатой рыбой области Северного моря. Вещество 7.23 синтезируется в
организме одного из видов обитающих там мшанок Acyonidium gelatinosum —
колониальных водных беспозвоночных.
Нечастые участники метаболизма и соединения шестивалентной серы:
сульфоны и сульфоновые кислоты. Представитель первых агеллазинА 7.24
синтезируется губками рода Agellas. Он обладает сильной спазмолитической
активностью. Функциональность сульфоновой кислоты присутствует в так
называемых сульфолипидах. Их представитель 1-дезоксицерамид-1-сульфо-
новая кислота 7.25 выделена из нефотосинтезирующей диатомовой
водоросли Nitzshia alba.
Уникальные многосернистые сульфоны найдены среди метаболитов
растений. Имеются в виду такие вещества, как дизоксисульфон 7.26 —
биологически активный компонент лечебного чая из листьев южно-азиатского
дерева Dysoxylum richii.
Вещество 7.22 содержит функциональность изотиоцианата. Это не
единственный случай. Изотиоиианаты спорадически встречаются среди изопре-
ноидов и других классов природных веществ.
7.3. Редко встречающиеся азотосодержащие
функциональные группы
Из предыдущего изложения ясно, что природа очень щедра на
биосинтез аминосоединений. Алкалоиды и аминосодержашие антибиотики
формируют один из наиболее представительных классов природных веществ. Что
же касается других азотных функциональных групп, то они встречаются
редко. Тем не менее известны представители почти всех их типов.
Мало распространенная в природе цианогруппа уже упоминалась как
элемент структуры алкалоида рицинина 6.148 и гликозидов циангидринов
(см. разд. 7.1). К этому можно добавить находимые в растительном
семействе сапиндовых так называемых цианолипиды. Они представляют собой
аиилированные длинноцепными жирными кислотами циангидрины 7.27 или
продукты их дегидратации 7.28.
616

РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 7
R-cOoH?c peo-R R-co2H2e,
м=с
7.31 Каллигенол
Me ,Q
C=N
7.34
He гак давно были обнаружены первые
природные изопианосоединения (изонитрилы).
Количество открываемых представителей их быстро
растет. Многие из них найдены среди разных типов
сесквитерпеноидов. Например, средиземноморская
губка Axynella cannabina синтезирует изоцианиды
ряда эудесмана 7.29 и аромадендрана 7,30. Весьма
часто у морских беспозвоночных находят изопиа-
нированные дитерпеноиды. В этом типе природных
соединений известны молекулы с двумя, как в
соединении 7,31, и даже тремя изоцианогруппами.
рилов встречаются и среди производных индола.
7,35
СЮ
N=C
7.36
но,с
\===\ NSC
"О»
37
Представители изонит-
Синезеленая водоросль
Haplosiphon fontinalis продуцирует два десятка антибактериальных и фунги-
цидных метаболитов, родственных хапалиндолуА 7.32. Носителями изоциа-
ногруппы могут выступать также ароматические соединения (ксантоцеллин
7.33) и алифатические ацетогенины. Среди последних интересны длинно-
цепные антибиотики, такие как аэроцианидин 7.34 и мирабилин-А-изо-
нитрил 7.35.
Наибольшее число изоцианосоединений выделено из морских губок. Но
и другие организмы способны к их биосинтезу. Так, хапалиндолы и изонит-
рил 7.35 — продукты жизнедеятельности синезеленых водорослей, индоль-
ный алкалоид 7,36 и кислота 7,34 — метаболиты бактерий, а вещества 7,33
и 7.37 продуцируются грибами.
Часто вместе с изоцианидами находят формамиды, изотиоцианаты,
изоцианаты. Несомненно, эти функциональные группы составляют
биогенетический ряд. Однако сегодня нельзя с уверенностью сказать,
направлен ли биосинтетический путь от изоцианогруппы к формамидной или
наоборот:
r_n==c^:r—n=c=o^:r~nh—cho.
617
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Некоторые данные говорят в пользу первичности изоцианогруппы. Она может
образовываться при атаке аниона цианида на карбокатионный центр
органической молекулы.
Присутствие изоцианидной функции наделяет природные соединения
цитотоксическими, бактерицидными, фунгицидными и ихтиотоксическими
свойствами.
Обычная в синтетической химии ароматических соединений диазогруп-
па в природе очень редка. я-Диазофенол, сернокислая соль которого 7.38
названа агаридином, найден в ядовитом виде грибов — шампиньонов Agaricus
xantodermus. Этот же гриб содержит продукт азосочетания агаридина — азофе-
нол 7.39, а также окисленный диазофенол 4-диазо-2,5-циклогексадиенон
7.40 и азин агарикон 7.41. Антибиотик 4-диазо-3-метокси-2,5-циклогексадие-
нон 7.42 выделен из плесневого гриба PenicilUum funiculosum.
Известно несколько антибиотиков, у которых диазогруппа
присоединена к полициклическому ароматическому носителю. Простейший из них —
преканамицин 7.43.
Алифатические диазосоединения находят в природе чаще. Среди них
выделяется своим значением группа антибиотиков-диазокетонов. По
химической структуре они относятся к производным аминокислот. Почти все
диазокетоны обладают противоопухолевыми свойствами и в прошлом
делались попытки применять азасерин 7.44 и 6-диазо-5-кето-Ь-норлейцин 7.45
(ДОН) для лечения рака. Однако ныне эти попытки оставлены.
Своеобразную группу азотосодержащих веществ составляют природные
производные гидразина. Два из них опасны для здоровья человека, так как,
во-первых, обладают канцерогенными свойствами, а во-вторых, могут
содержаться в пищевых продуктах. Речь идет об агаритине 7.46 и гидромитрине
7.47. Они присутствуют в повсеместно употребляемых в пищу грибах
шампиньонах и ложных сморчках. К счастью, эти соединения нестойки при варке и
других способах кулинарной обработки. Кроме канцерогенности, они
проявляют достаточно высокую токсичность. Довольно часто употребление в пищу
е е
■N2.S04Na ^. m=n.
XX ноХТ XX,
но^^-^ но-"^^ ^"^он >f^R
7.38 7.39 [ 7.42 R = OMe
J2
Q=n-n4D=o
CH—NH2
I
CH2OCOCHN2
7.41 ОН О N2- Z43 z44
NH2 Me,
NXbL ^ JL T^ 71 NH9 Me
COoH
XL,
5 "^ NHNHCO(CH2)CHC02H CH3CH=N-N— CHO
7,45 7.46 7.47
618

РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 7
сырых или плохо проваренных ложных сморчков приводит к отравлению.
Причем 10—15 % регистрируемых случаев заканчиваются смертью.
К редко встречающимся в природных веществах относятся также азок-
си-, N-нитрозо- и нитрогруппы. Тем не менее, некоторые соединения —
носители этих функциональных групп — приобрели значение для науки и
практики. Известны как ароматические 7.48, так и алифатические 7.49 азок-
сисоединения. Все подобные вещества обладают противомикробными и
противоопухолевыми свойствами. В то же время они — сильные токсины и
канцерогены. Их биологическое действие объясняется тем, что в организме
теплокровных при участии ферментов происходит легкое расщепление
молекулы с образованием химически активных карбокатионоидных частиц,
которые далее алкилируют и разрушают важные компоненты живых клеток.
Например, циказин 7,50 — продукт метаболизма саговниковых пальм,
именуемых также цикадовыми или циказовыми (Cycadaceae), известен как
сильный канцероген, ответственный за повышенную частоту рака в тех
регионах, где плоды и корневища этих растений используют в пищу. Бактерии
кишечной флоры разлагают циказин по схеме
Н,С-
-N=N-
О
-P-P-GlepH2°>H3C
:N-
.CH3+CH20 + H20 + N2
Образующийся метильный карбокатион способен энергично метилировать
макромолекулы живых клеток.
Аналогичный механизм лежит в основе биологического действия N-нит-
розосоединений, таких как антибиотики стрептозотоцин 7.51 и аланозин
7.52. Первый из них продуцируется бактериями Streptomyces achromogenus. Как
видно из его формулы, это производное нитрозометилмочевины —
реактива, используемого в лабораторной практике для получения диазометана.
Стрептозотоцин весьма токсичное вещество. Даже в небольших дозах он
повреждает поджелудочную железу и вызывает заболевание диабетом.
Кроме того, он канцероген. Тем не менее глюкозид 7.51 и некоторые другие
природные и синтетические производные нитрозометилмочевины
используются для лечения злокачественных опухолей.
Редко встречается в природе и такая обычная для органической химии
функция, как нитрогруппа. Примером ароматического природного нитросо-
С02Н
НОНХ^ ЛЭ _
НО.
.Me
13С6 JM=N
О
Элайомицин
7.49
сн,он
" 3^-x"v/0--CH2N=N--Me
но-
7.50
ОН
0=N—N-
05N
сн2рн
-СН2-
7.52
NH2
■СН-
HOHX^y^N
HOW7 7.51
ОН
NH—С
11 1
О N0
Me
С0,Н
NH—С0СНС12
7.53
ОМ
ОМе
7.54
619
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
нон^^о о-сн2сн2no2 o2nch2ch2co2h2c^o4 jO==o
o2n~-ch2ch2co2h нон^>^; но-3^5^
7.55 7.56 7.57
^^ОН
Н0-^^^^-<^— NH-CH0
7.59
единения может служить широко применяемый противомикробный
антибиотик левомицетин (хлорамфеникол) 7.53. Другой представитель
ароматических нитропроизводных — антибиотик ауреотин 7.54. Он — член небольшой
группы аналогично построенных веществ, продуцируемых двумя видами
бактерий Streptomyces.
К удивлению, достаточно часто в природе находят (3-нитропропионо-
вую кислоту 7.55, а также продукт ее восстановления у-нитропропиловый
спирт. Эти метаболиты присутствуют, большей частью, в связанной форме
в составе молекул растительных и грибных токсинов. В растительном
царстве продуцентами алифатических нитросоединений являются травы рода
Astragalus, в которых часто встречается глюкозид нитропропилового спирта
7.56, называемый лизеротоксином. Астрагалы, синтезирующие нитросоеди-
нения, ядовиты для крупного рогатого скота. Это объясняется тем, что
микрофлора рубца жвачных животных способна восстанавливать нитрогруп-
пу до токсичного для нервной системы нитритного иона NOJ. Найдены
производные нитропропионовой кислоты и у членистоногих: ацилирован-
ный глюкозид 7.57 содержится в яйцах и в молодых личинках
жуков-листоедов Chrysomela, где исполняет функцию химической защиты.
К экзотическим для природных соединений функциональным группам
надо отнести также азидную и енамидную. Первая содержится в алкалоиде
6-азидотетразоло[5,1-а]фталазине 7.58 из динофлагеллят Gimnodinium breve.
Енамидная группа присутствует в молекуле интересного физиологически
активного вещества эрбстатина 7.59 — метаболита одного из видов
Streptomyces. Эрбстатин тормозит рост клеток кожного эпидермиса и представляет
практический интерес как противоопухолевое вещество. Два енамидных
фрагмента присутствуют в молекуле тунихрома В 6.20, отнесенного ранее к
разряду пептидных алкалоидов.
7.4. Кислородосодержащие функциональные группы
Перечень природных веществ с "экзотическими" функциональными
группами можно сделать очень большим. По мере совершенствования техники
выделения и структурного анализа обнаруживаются новые типы уникальных
метаболитов, а некоторые, считавшиеся редкими, перехолят в разряд
обычных. Так, тривиальными считаются ныне галоидные производные. В
разделах, посвященных изопреноидам и алкалоидам, приводились многочисленные
примеры морских и наземных метаболитов, молекулы которых обильно на-
620

РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 7
Me-
Me
ci3c >
МеО
_>
=J
-N
>
О
7.60
p-Q оме
МеО /=\ Р-\£
X >-СН2С02Ме Ме02ССН2—< У
16Нз2 0-0 \=У
7.63
7.64
гружены атомами галогенов. Все же трихлорметильную группу следует
отнести к разряду "экзотических". Вещества, содержащие ее, такие как дисидин
7.60 и дисиденин 6.678, найдены только в морской губке Disidea herbaceae.
В последние годы выявлено большое распространение в природе
перекисей и гидроперекисей. Некоторые из них уже упоминались среди моно-,
сескви- и сестертерпеноидов (2.32; 2.226; 2.731). Пример маитензифолина А
7.61 из растения Maytenus diversifjlia свидетельствует о возможности
биосинтеза перекисных соединений и в тритерпеновом ряду. Они встречаются
также среди стеринов, природных ацетиленов и жирных кислот. Ацетиленовая
перекись родофитин 7.62 синтезируется водорослями Laurencia, а такие
метаболиты, как хондриллин 7.63 и ксестинА 7.64 найдены в губках. Как
правило, природные перекиси обладают цитотокеичеекой,
антибактериальной, фунгицидной и противопаразитарной активностью. Ранее упоминалось
о применении аскаридола 2.32 против гельминтов и артемизинина 2.226
как антималярийного средства. Эффективна против малярийного плазмодия
и бисаболановая перекись 7.65 из китайского медицинского растения Artabotris
unciatus, названная ингжао-суА.
Сведения о еще одной киелородоеодержащей функциональной
группе — ортоэфирной — также встречались в предыдущем тексте, а именно:
упоминались высоко биологически активные эфиры форбола 2.683; 2.684,
стериновые и стероидные производные 2.964 и 2.1036, К ортоэфирам
относится и одно из наиболее токсичных веществ тетродотоксин 6.701. Это очень
интересный факт, что почти все природные соединения, несущие эту
функциональную группу, к каким бы классам метаболитов они ни
принадлежали, являются сильными токсинами для тех или иных организмов. Не
составляют исключения в этом и олигосахаридные антибиотики ортозомици-
ны, в молекулах которых нашли себе место по две ортоэфирные
функциональные группы (см. общую формулу 7.66).
Достаточно редки в органической химии вещества с
кислородосодержащим четырехзвенным циклом: оксэта-
ны и Р-лактоны. Однако и таковые синтезируются в живой
природе. Оксэтановый фрагмент содержится в молекуле
дитерпеноида таксола 2.650, а также у нескольких
производных сесквитерпеновых лактонов, подобных
Клементину В 7.67. Биосинтез последнего можно представить как
присоединение ацетальдегида к активированной двойной = 7.65
621
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
НОоС
2*-ч
и
МеОН
ОН
2" 7.68
О
НО—т^^Л^Л ' »*» ОМе
МеОin
HgC^X^X
Me 0
H0-^Y^0Me 7M
CI О
о
•o-Y° H0HW 7.69
СН20Н
Me
ОН
Me Me Me Me Me
/r-o о он
7.71 R = Me;Et
Me Me Me
H02C„
rNX*
C09H
•Me
7J3 HQjC-tCHa)
i-SuCOf*^ jj4
связи цинаропикрина 2.298. Четырехчленное оксэтановое кольцо имеется в
молекулах двух антибиотиков: оксэтина 7.68 и оксэтаноцина 7.69.
Последний может приобрести практическое значение, так как обладает сильным
противоопухолевым, противовирусным и антибактериальным действием.
К настоящему времени из бактерий и грибов выделено более десятка
{3-лактонов. Все они характерны тем или иным видом биологической
активности, которую связывают с наличием р-лактонной функциональной
группы. Наибольший интерес среди них представляют липстатин 7.70, эбелакто-
ны 7.71 и антибиотик L-659699 7.72. Последний проявляет свойства
ингибитора биосинтеза холестерина и, следовательно, может быть полезен как
антисклеротическое средство (см. разд. 2.8). Липстатин и эбелактон ингибируют
ферменты пищеварительного тракта, гидролизующие триглицериды. Это
свойство полезно для борьбы с ожирением, так как жиры в присутствии лактона
7.70 проходят желудочно-кишечный тракт, не усваиваясь организмом.
В природе обнаружены единичные примеры метаболитов с другими редко
встречающимися функциональными группами. Так, токсичный для грибов
622

РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 7
триацетиленовый эфир угольной кислоты EV-22 7.73 выделен из
микроорганизмов Microbispora, а вид полыни Artemisia lactiflora продуцирует дииноль-
ный эфир лактифлоразин 7.74. Можно найти и другие примеры. Но цель
данного раздела не в составлении исчерпывающего перечня, а в том,
чтобы обратить внимание на возможность участия в метаболизме соединений с
самыми неожиданными функциональными группами.
7.5. Элементоорганические и координационные соединения
Известно, что в состав живых организмов входят почти все химические
элементы. Но далеко не всегда установлено, в какой форме тот или иной из
них функционирует в живой природе. Наиболее часто микроэлементы
присутствуют в ней в виде ионов, более или менее прочно связанных
координационными связями с органическими молекулами. Однако имеются и
элементоорганические соединения, т.е. вещества со связями элемент — углерод.
К таковым относятся, например, селеноаминокислоты: метилселеноцис-
теин-селенон 7.75, селеноцистеин 7.76 и метилселенометионин 7.77.
Синтезом этих веществ природа решает, в основном, две задачи. Во многих
организмах они включаются в белки, где селеносодержащие функциональные
группы участвуют в осуществлении ферментативной активности. С другой
стороны, у растений, обитающих на обогащенных селеном почвах,
образование селеноаминокислот служит механизмом летоксикаиии, так как кова-
лентно связанный селен значительно менее токсичен, чем его почвенные
ионные формы. Функцию детоксикации выполняют, вероятно, и мышьяко-
содержащие кислоты, такие как арсенобетаин 7.78, находимые в растениях.
В то же время некоторые рыбы, морские водоросли, ракообразные и другие
беспозвоночные не только не стремятся избавиться от мышьяка, но и
концентрируют значительные количества его в своих телах. Здесь он находится,
большей частью, в форме того же бетаина 7.78. Скорее всего, в организм
О
NH,
NH2 NH2
II I ~ © I I © e
Me—Se—CH2CHC02H Me3Se—CH2CH2CHC02H HSe—CH2CHC02H Me3As-CH2C02 Me3As
7.75
7.77
7.76
7.88
7.80
OH
I
Me2AsH
7.81
Мез^-ад 0CH2CHCH2-0S03H Ш^РОъЩ Ш^0 ^ ^ .OH
7.79
OH OH
7.83 f 0
H2N—CH2CH2—P03H2 O-^
H02O.Me
Хон
CH2OP
V H0\-s
I [Гъ\ ,Q
НСГ| ° ° ° L I SO
Me
X
C02H
7.84
HoN'
7.86
623
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
моллюсков и членистоногих мышьяк попадает из симбиотических циано-
бактерий и водорослей, которые извлекают неорганические ионы из
водной среды и фиксируют элемент в форме арсенорибозидов, таких как
сульфат 7.79, выделенный из водоросли Sargassum thunbergii.
Некоторые наземные бактерии и грибы также участвуют в биосинтезе
органических соединений мышьяка: они способны превращать
минеральные оксиды и соли в метильные производные 7.80, 7.81 и другие мышьяко-
воорганические вещества.
Общеизвестно, что фосфор как элемент является одним из важнейших
и распространеннейших в живой природе и находится в виде фосфатных
ионов и эфиров фосфорных кислот. Соединения со связью фосфор
—углерод встречаются чрезвычайно редко. Первое фосфороорганическое
вещество — 2-аминоэтилфосфоновая кислота 7.82 — было выделено в 1959 г., и
с тех пор перечень таких метаболитов практически не пополняется.
Некоторое внимание привлек антибиотик фосфономицин 7.83 и обнаружен
фермент, осуществляющий перегруппировку фосфоенолпирувата в фосфоно-
пировиноградную кислоту:
Н2С=С—С02Н —7-j-> Н203Р—СН2СОС02Н.
ОР03Н2
Существуют природные соединения, содержащие связь углерод
—металл. Хотя большинство металлоорганических соединений нестабильно в
водной среде, исследование механизма действия витамина В12 6.86 (см.
разд. 6.12.4) выявило, что живые организмы могут использовать реакции
металлоорганической химии для решения своих метаболических проблем:
при функционировании кобольтосодержащих ферментов в качестве
промежуточных соединений образуются кобальтоорганические вещества. Что же
касается более стабильных метаболитов со связями углерод — металл, то в
природе встречаются только простейшие. В последнее время выяснилось,
что процесс биометилирования, показанный выше для мышьяка, имеет
более широкое распространение.
Многие микроорганизмы, обитаюшие в водной среде, способны
превращать неорганические соединения ртути, олова, свинца, золота и других
металлов в их метильные производные, например, в диметилтруть. Эти
дериваты металлов летучи и испаряются из водоемов в атмосферу. Поэтому
для микробов это процесс детоксикации, очистка среды обитания от
загрязнения ионами тяжелых металлов. С точки зрения человека ситуация здесь
обратная: метилированные металлы более токсичны, чем их ионные формы.
Это особенно наглядно проявилось в случае массового отравления людей
на берегах залива Миямата в Японии. Расположенный на побережье
химический завод сбрасывал в море отходы, содержащие неорганическую ртуть
в безопасной концентрации. Однако обитающие в донном иле
микроорганизмы вырабатывали из этого субстрата диметилртуть, которая
накапливалась в организмах рыб. У людей, питавшихся выловленной в заливе рыбой,
развились симптомы тяжелого поражения нервной системы.
Более широко представлены в природе координационные соединения
металлов. Хорошо известно и упоминалось выше, что порфириновые
комплексы магния (хлорофиллы) и железа (гемы) относятся к самым распрос-
624

РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 7
траненным природным продуктам. Менее известно, что порфирины и
подобные им тетрапиррольные макроциклические вещества образуют
прочные комплексы и с другими металлами (никелем, медью и прочими).
Кроме порфиринов, множество других природных веществ могут
выступать в качестве лиганлов для разных химических элементов. В разд. 6.2.2 и
6.12.2 шла речь о сидерофорах, так называют комплексы — переносчики
железа у микроорганизмов и растений. Уже давно известно, что гриб
мухомор Amanita muscarica способен накапливать большие количества ванадия,
но лишь недавно выявилось, что эта особенность обусловлена
образованием очень устойчивого ванадиевого комплекса 7.84, которому дано название
амавидин. Упоминавшийся ранее кофактор молибдоптерин 6*770
удерживает молибден в виде сульфида 7.85. Уникальный борный комплекс бороми-
цин 7.86 с антибиотическими свойствами найден в бактериях-етрептомице-
тах Streptomyces antibioticus.
Эти примеры составляют лишь малую часть из множества
координационных соединений, функционирующих в живых организмах. Они
приведены для того, чтобы показать изобретательность природы в деле синтеза
специфических лигандов, дающих возможность избирательно извлекать
необходимые для жизни химические элементы из окружающей среды.
7.6. Вещества с необычной молекулярной архитектурой
С определенной степенью условности можно вычленить несколько
уникальных природных соединений, которые нецелесообразно включать ни в
один из классификационных разделов по причине необычности их
молекулярной структуры. При этом такие вещества не выпадают из общих
закономерностей биосинтеза и при желании их можно причислить к
определенным уже известным типам вторичных метаболитов. Сказанное лучше
пояснить примерами.
Длинноцепные жирные кислоты являются обычнейшими
ингредиентами любого метаболизирующего организма. Столь же часто в структурах
природных молекул встречается фурановое кольцо. Тем не менее, недавно
обнаруженные F-кислоты 7.88, сочетающие в себе два эти структурные
элемента, можно отнести к необычным веществам. При этом необычность не
следует отождествлять с малой распространенностью. Те же F-кислоты вскоре
после их открытия были найдены как минорные компоненты рыбьего жира,
печени животных, крови человека, семян растений. Биогенетическими
предшественниками их служат обычные непредельные жирные кислоты, а ме-
тильные группы при фурановом кольце вводятся в молекулу на конечной
стадии биосинтеза путем метилирования.
XX
Ме<СН2)„ еГ^(СН2)пС02Н
7.88 R = H;Me
m = 2; 4, п = 6; 8; 10; 12
Билобалид
А
В
С
м
R,
ОН
Н
ОН
н
R2
н
н
он
он
щ
н
н
он
он
625
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Второй пример относится к ингредиентам дерева гинкго.
Это очень интересный представитель растительного мира.
Вид Ginkgo biloba — единственный сохранившийся член
семейства Ginkgoaceae, которое было широко
представлено во флоре прошедших геологических эпох. Ныне все виды
семейства вымерли, кроме G. biloba. Причем последний
остается неизмененным в течение нескольких миллионов лет.
Дерево гинкго характеризуется долгой жизнью
(порядка 3000 лет), устойчивостью к грибковым и вирусным
заболеваниям и почти не повреждается насекомыми. Эти полезные
свойства, обеспечивающие ему столь длительное существование, в значительной
мере обусловлены биосинтезом горьких начал гинкголидов и билобалидов.
Первые содержат в составе молекулы двадцать углеродных атомов и имеют
химическую структуру 7.89. В брутто-формуле билобалида 7.90 на пять
углеродных атомов меньше. Эти вещества обладают тремя необычными
элементами молекулярной архитектуры: "клеточным" строением молекулы,
обилием функциональных групп (три лактонных и ацетальная), наличием трет-
бутильной группы, нигде более в природе не встречающейся.
Несмотря на свою уникальность трилактоны гинкго принадлежат к ди-
и сесквитерпеноидам. Углеродный остов гинкголидов, в основе которого
лежит циклическая система спиро[4.4]нонана 7.91, возник путем трех
скелетных перегруппировок пимаранового (см. разд. 2.3.5.2) предшественника,
как это показано на схеме 166. В ней углеродные атомы пимаранового кето-
на 7.92 обозначены номерами, соответствующими нумерации гинкголидов.
Что же касается билобалида, то он может быть либо продуктом перегруп-
Схема 166
7.92
Биосинтез лактонов Ginkgo biloba
11 16-»14w 6-»5w
но9с
[СНз] н°2с
7.89
РРО
7.90
7.93 /><v
626

РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 7
пировки дриманового (см. разд. 2.2.3.2) сесквитерпеноида 7.93, либо
образовался в результате окислительного расщепления цикла А в спироцикли-
ческом скелете 7,91.
Лактоны гинкго интересны не только своей структурой, но и высоко
ценятся как биологически активные вещества. Билобалид используется как
медицинский препарат для лечения многих заболеваний нервной системы,
при отеках мозга, при нарушении мозгового кровообращения. Гинкголид В —
мощный ингибитор агрегации тромбоцитов и применяется как
антикоагулянт для уменьшения свертывающей способности крови, особенно у
пожилых людей.
Третий и последний из приводимых примеров уникальной структуры
относится к сфере антибиотиков. Уже давно для лечения некоторых типов
раковых заболеваний находит применение белковый препарат неокарцино-
статин, молекула которого состоит из 109 аминокислот. Однако вскоре
после начала его использования и интенсивного научного исследования
выяснилось, что протеиновая часть неокарциностатина биологически не
активна, а служит лишь защитной оболочкой для неустойчивого цитотокеическо-
го неокарциностатинового хромофора. Изучение его химического строения
выявило уникальную бицикло[3.7.0]нонановую структуру 7.94, содержащую
две двойные и две тройные углеродно-углеродные связи. Позже к семейству
неокарциностатинового хромофора прибавилось еще несколько
антибиотиков, подразделяемых на группы эсперамицина 7.95, калихеамииина 7.96,
динемицина 7.97 и кедармицина. В этих формулах заместители R
представляют собой олигосахаридные цепи, содержащие уникальные фрагменты
углеводного и неуглеводного характера, как, например, ацилгликозидный
остаток 7.98 у калехеамицина уг.
627
Глава 7
РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Уникальность и необычность ядер антибиотиков 7.94—7.97 состоит в
том, что они содержат напряженный десятичленный цикл с двумя
тройными и двойной углеродно-углеродными связями. Напряженность всей
структуры увеличивается еще присутствием третьей сопряженной олефиновой
связи в месте сочленения циклов.
Интересно, что такая структура удивительным образом подходит для
выполнения биологической функции, предназначенной природой для
данных метаболитов. Они — сильные цитотоксины. Попадая в живую клетку,
ендииновые антибиотики за счет сахаридных заместителей адсорбируются
на ДНК, а затем осуществляют разрушение цепи полидезоксирибонуклео-
тида по механизму, показанному схемой 167 на примере калихеамицина.
Антрациклин 7.97 взаимодействует с полимером по способу интеркаляции
(см. разд. 6.10.5.2). Вслед за адсорбцией на ДНК происходит восстановление
трисульфидной группы любым оказавшимся поблизости биологическим
восстановителем. Образующийся при этом сульфидный анион 7.99 инициирует
каскад внутримолекулярных реакций. Сначала происходит михаэлевское
присоединение по двойной связи ненасыщенного кетона, в результате чего
устраняется один из элементов напряженности — сопряженная диеновая
система. Это, в свою очередь, создает условия для взаимного сближения
ацетиленовых связей и дает возможность окончательно устранить
напряженность молекулы путем превращения ее в ароматический бирадикал 7.100.
Он-то и атакует ДНК, вызывая в конечном счете ее расщепление.
Неокарциностатиновый хромофор не содержит атомов серы. В его
молекуле процесс, подобный изображенному на схеме 167, инициируется
внешней еульфгидрильной частицей, которая всегда может найтись поблизости
от места действия в живой клетке.
Несмотря на уникальность своей структуры, циклические ендиины в
природе образуются из происходящих из олеата ацетиленовых кислот —
общих предшественников многих природных ацетиленовых соединений (см.
разд. 1.5). На схеме 168 показан в очень общем виде принцип биосинтеза
ендиинов из наиболее вероятного прародителя крепениновой кислоты 7.101.
Два главных типа циклических ацетиленовых антибиотиков конструируются
путем разных способов ее расщепления и циклизации.
Ендииновые антибиотики представляют большой интерес для практики.
Неокарциностатин, как уже говорилось, давно используется для лечения
рака. Такое же применение могут найти и другие представители этой груп-
Схема 167
Генерирование ароматического бирадикала из калихеамицина
С02Ме
7.99 7.100
628

РАЗНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Глава 7
Схема 168
Принципы биосинтеза ендииновых антибиотиков
Калихеамицин / Асперамицин
Неокарциностиновый
хромофор
пы веществ. Их противоопухолевые свойства, по крайней мере в
экспериментах на животных, вызывают большой оптимизм у исследователей.
Например, калихеамицин Yi в сопоставимых условиях в 1000 раз эффективнее
одного из наиболее широко используемых противоопухолевых препаратов —
адриамицина 3.561.
Список дополнительной литературы
7.1. Schwart H. Gifte seculenter pflanzen: cyanogene, glucosinolate, amine // Zeit. Chem. —
1989. - Bd29, N7. - S. 242-250.
7.2. Cullen W.R., Reimer K.J. Arsenic speeiation in the environment // Chem.Rews. —
1989. - Vol. 89, N4. - P. 713-764.
7.3. Nicolaou K.C. Der Kampf um Calicheamicin Yi // Angew. Chem. — 1993. — Bd 105,
N 10. - S. 1462-1471.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, завершен обзор структуры природных соединений —
химических веществ, синтезируемых живыми организмами в ходе
вторичного метаболизма. По необходимости этот обзор был кратким и в нем не
нашли достаточного отражения многие аспекты знаний, прямо или
косвенно соприкасающиеся с затронутой темой. Часто интересные и важные
следствия или приложения химии природных соединений лишь упоминались и
не получили более-менее полного освещения.
Традиционно химию природных соединений связывают с медицинским
применением биологически активных веществ. И действительно, велика роль
этой науки в создании сегодняшнего лекарственного арсенала. Также весом
вклад ее в построение теоретического фундамента знаний о
физиологически активных веществах и принципах их действия. Об этом и вообще о
значении химии природных соединений для понимания проблем
возникновения и функционирования жизни на Земле говорилось в самом начале, во
введении. В заключение хотелось бы еще раз обратить внимание на тот факт,
что изучение природных соединений заложило фундамент относительно
новой отрасли науки — химической экологии. Во многих разделах данной
книги можно найти примеры того, как живые организмы на всех уровнях
эволюции вступают в такие взаимоотношения между собой, которые
опосредуются прямым воздействием производимых ими вторичных метаболитов.
Собственно говоря, становится все очевиднее, что основной смысл
вторичного метаболизма заключается именно в том, чтобы создать невидимую
глазу химическую среду обитания для живых существ планеты. Сегодня уже
ясно, что без знания структуры и функций природных веществ невозможно
разработать основы популяционной биологии, создать экологически
щадящие системы сохранения урожая и вообще природопользования. Чтобы
пояснить это, можно еще раз акцентировать внимание, например, на
природных инсектицидах и фунгицидах избирательного действия, которые, во-
первых, токсичны только для ограниченного круга вредителей и патогенов,
и, во-вторых, быстро утилизируются природными экосистемами.
Применение таких средств вносит минимальные нарушения в экологическое
равновесие и дает шанс на ослабление конфликта человека с природой в области
сельскохозяйственного производства, лесопользования и т.п.
Для более детального ознакомления с проблемами химической экологии
можно обратиться к книгам, указанным в списке дополнительной литературы.
Примеры научных и практических ответвлений от химии природных
соединений можно продолжить, но мы не будем этого делать, так как данную
книгу следует рассматривать всего лишь как введение в область химических
структур природных веществ, и эту задачу можно считать выполненой.
Список дополнительной литературы
1. Харборн Дж. Введение в экологическую биохимию. — М.: Мир, 1985. — 311 с.
2. Райе Э. Природные средства защиты растений от вредителей. — М.: Мир, 1986. —
184 с.
3. Телитченко М.М., Остроумов С.А. Введение в проблемы биохимической
экологии. — М.: Наука, 1990. - 285 с.
630

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Ааптамин 609
аббревиатин 314
абиесоновая кислота 228
абиетаны 179; 180
абиетиновая кислота 180
абиетоспиран 222
абсцизовая кислота 106
аварол 416
авенацины 251
авенациолид 58
авермектины 305
аверуфин 404
авицин 506
агазиллин 356
агаридин 618
агарикон 618
агаритин 618
агароспиран 153
агарофураны 121; 598
агатовая кислота 187
агеллинол 356
агеллазин 177
агеллазинА 616
агликоны 57
агробактин 436
агроклавин 526
адаптогены 251; 272; 299; 326
аденозин 590
аденин 590
адлумин 504
адреналин 430; 514
адреногломерулотропин 533
адренохром 514
адриамицин 409
азадирахтин 227; 229
10-аза-протобербериновые алкалоиды 500
азариловый альдегид 299
азарон 298
азасерин 618
азаспиро[5.5]ундекана производные 466
азафеналена производные 477
азафлуореновые алкалоиды 606
5-азацитидин 582
азета производные 437
азетидин-2-карбоновая кислота 437
азиатиковая кислота 234
азизовая кислота 233
азимовая кислота 465
азины 571
азириномицин 437
азолы 571
азулены 128
аймалин 543
аймалина тип алкалоидов 541
аймалицин 538; 539
айонен 616
акантоспермолид, дигидро- 111
аквамиллина тип алкалоидов 542
акваямицин 411
аквилохин 360
аккуалидин 543
аккуамицин 550
аклавинон 410
аклациномицин 410
аконана тип алкалоидов 599
аконитин 600
акорадиен 152
акораны 150; 152; 153; 165
(-)акоренон 152
акоренонВ 152
акоровая кислота 152
акридоновые алкалоиды 567
акриловая киелота,-гидроксиметил-
акримарин 568
акририарубин 562
акромеовая кислота А 452
акроницин 567
аксамид 137
аксаны 137
аксиниссана производные 107
актинидиолид, дигидро- 85
актиноболин 363
актиномицин D 588
алангимаридин 500
алангимарин 500
аланозин 619
алантолактон 120
аланцин 480
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
алатолид 110
албидон 336
албикановая кислота 125
албиканол 125
алболинол 214
алгициды 93
алтернаровая кислота 62
алексин 456
ализарин 402
ализолы 224
алкалоиды 426
алкалоиды "животные" 479
аллелопатия 27; 83; 105; 294; 388; 580
аллены 26
аллетролон 88
аллерген Доггер-банки 616
аллергены 101; 110; 118; 120; 134; 333; 3S
аллиаканы 159
аллиаколид 159
аллилизотиоцианат 613
аллиумозид 282
аллицин 616
алозамидин 576
аллоксантин 258; 259
аллохиманол 158
алнузенон 240
алнустовая кислота 223
алоэнин 303
алоэ-эмодин 402
алпина-изофлавон 379
алстонин 539
алтейхин 400
алтернариол 360
алтернаровая кислота 62
алтерпериленол 400
алтилоксины А, В 126
альдегид ГА,2 193
альдостерон 277
альникортин 312
альстонин 539
амавидин 625
амариллисовые алкалоиды 508
амауролин 562
амблиол 177
амблиофуран 163
амбра 85; 172; 245
амбреин 172; 245
амбреинолид 174
амбреинолид,12-нор- 174
амброзанолиды 132
амброкс 172
амброксид 172
амигдалин 612
се-амино-Р-кетоалипиновая кислота 44
5-аминолевулиновая кислота 436
аминопропилканаваламин 435
аминоциклитолы 52
аминоциклопропанкарбоновая кислота
2-аминоэтилфосфоновая кислота 624
амирины а-, р- 231
амицетин 582
аморогентин 92
аморфаны 116
ампициллин 439
амфемидин 609
амфидинолид В 70
амфилектадиен,7-изоциано- 210
амфилектаны 209
амфилектиновая кислота 243
амфотерицин В 67
анабазин 459
анаболики 303
анадензин 207
анакардовая кислота 301
анандамид 429
анантин 574
анатоксин а 471
ангалоидин 479
ангеликовая кислота 21
ангеликон 355
ангелицин 359
ангидроретинол 259
ангуидин 157
ангустифолин 474
ангуциклины 411
анделин 356
андибенины 418
андилезины 418
андитомины 418
андрогены 276
андрографолид 174
андрозин 306
андромедатоксин 192
андростаны 279
андростерон 276
андроцимбин 494; 512
анетол 298
анибин 460
анизатин 160
анизомицин 452
аннодин 477
анноналид 184
аннонацея-ацетогенины 58
аннониадин В 562
аннотинин 477
аноптерин 599
ансамицины 71; 303; 390
антекотулид 101
антелиолид 167
антеридиевая кислота 194
632

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
антеридиогены 194
антеридиол 194; 268
антибиотик А 25822 603
593 А 585
PDE-1 515
FR-900848 43
СС-1065 515
L-659699 622
Sch-49200 400
антибиотики
ендииновые 627
ионофорные 66
Р-лактамные 438
макролидные 65
полиеновые 66
антикоагулянты 352
антиметаболиты 431; 517; 574; 581: 592
антиоксиданты 276; 338; 342
антирин 537
антисвитенеры 253
антифиданты 34
антоплейрин 429
антохлоры 337
антоцианидины 369
антоцианины 369
антрамицин 589
антраниловая кислота 306; 468
антраниловая кислота, 3-гидрокси 306;
458
антроноиды 405
антраруфин 403
антрахиноны 345
антрацена производные 401
антрациклины 408
антрол, 3-метил-1,8-дигидрокси- 401
антролы 401
антроны 402
антростерон 264
анцистрокладин 480
анцистротекторин 482
апигенин 373
аплизиадин 335
аплизианопсин 423
аплизин-20 174
апокаротиноиды 163; 166; 259
апоморфин 490
апорфиновые алкалоиды 488
апорфины, азагомо- 491
апотирукалланы 227
аппарицин 549
аралозид В 251
арахидоновая кислота 29; 210; 214; 226
арбораны 244
арбутин 294
ареколин 463
арекоидин 463
аренарон 416
арилизохинолиновые алкалоиды 508
аристеромицин 593
аристолазикол 556
аристоланы 124; 135
аристолон 125
аристолоховая кислота 406; 490
аристон 556
аристотелии алкалоиды 556
аристотелин 556
аристотелинин 556
аристотелон 556
аристосерратенин 556
арнебиол 305
аромадендраны 130; 135
аромадендрен 130
аромадендрин 372
ароматические вещества
арсенобетаин 623
арсенорибозиды 623
артедуглазия-оксид 101
артемизеол 88
артемизинин 117
артемизия-кетон 79
артемон 101
асатон 330
асбестинаны 198; 201
асбестинин-эпоксид 201
аскаридол 83
аскорбиген 519
аскофитин 342
аскофуранон 300
аскохитин 303
аскохлорин 300
аспарагусовая кислота 614
аспареномицин 440
аспердиол 169
асперлактон 59
аспермицин 523
аспидинол 305; 314
аспидоспермина тип алкалоидов 543
аспирин 295
астаксантин 258
астельтоксин 64
астерисканолид 143
астерисканы 141; 143
астерискунолид ИЗ
астеромурин 139
астеррихинон 562
астеросапонины 267
асцидиадемнин 610
аталафиллин 567
атанин 565
633
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
атизеновая кислота 196
атизин 599
атизираны 189; 195
атровенетин 407
атропин 469
аттенуол 394
аттрактанты 36; 57; 63; 71; 81; 103; 109;
280; 298; 305; 362; 457; 614; 615
аттрактилозид 191
аукантен 53
аукубин 91
аураптен 354
ауреоловая кислота 404
ауреомицин 408
ауреотин 620
ауровертин 64
ауроны 335; 337; 378
аусталиды 418
аутумналин 512
афидиколин 197
афлатоксины 361; 404
афлатрем 559
афлафлавины 558
африканол 143
африканон 143
африкананы 141; 143
ахиллицин 129
ацетатный путь биосинтеза 41
ацетиленовые соединения 23
ацетилпиррол 441
ацетилхолин 429; 531
аиетованилон 306
ацетогенины 42
Зр-ацетоксинорэритрозуамин 185
ацетофенон, w-гидрокеи- 306
3,4-дигидрокси- 306
«-метил- 305
ацетофеноны 305
ацивицин 578
ацилгликозиды 106
ацилиндольные алкалоиды 553
ацнапирон 419
аэробактин 436
аэроцианидин 617
аэругин 578
аэсцин 253
Базидиомицеты 144
байкалин 373; 377
баканкозин 597
баккарана производные 219; 230
баккананы 137
баккарин 157
баккенолидА 136
бактериогопантерол 245
бактериохлорин 446
бактобиллин 445
бактоболин 363
балканолид, ацетил- 111
баптигенин 378
барбамин 485
барбанол 299
барбатаны 151; 157
барбатены а-, р- 158
барбатузин 183
баррингтогенол 233; 253
басманы 198; 200
4-басмен-7,8-эпокси-6-он 200
батрахотоксин 279; 603
батцелин С 524
баурана производные 231; 235
баураногопаны 245
бауренол 234
баццанен 157
баюнозид 174; 191
бейераны 189; 195
бенахорин 358
бенгазолы 577
бенз[а]антрацена производные 411
бензилизохинолиновые алкалоиды 482
бензилпенициллин 441
бензоакридиновые алкалоиды 506
бензодиазепина производные 589
бензодиоксановые неолигнаны 329
бензойная кислота 294
я-гидрокеи- 294
/я-гидрокеи- 294
3,4-дигидрокси- 235; 294
бензоксазина производные 587
бензоксазолинона производные 588
бензо[а]нафтацена производные 411
бензопирана производные 340
бензофенантридиновые алкалоиды 506
бензофураны 335
бензо[Ь]фураны,2-арил- 335; 337
бензохинон-1,2, 4-аминоглутаминил- 334
бензохиноны 332
бентоцианин 586
бербамин 485
берберин 499
берберубин 499
бербина производные 498
бергамотен 149
бергаптен 358
бергенин 363
бертиадиол 202
бетавулгарин 378
бетаеноны 423
бетаины 428
беталанин 515
634

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
бетоницин 450
бетулапренол-9 261
бетулафолиентриол 223
се-бетуленол 141
бетулин 241
бетулиновая кислота 241
бибензилы 316
бикаверин 395
бикуккулин 503
биливердин 444
билирубин 444
билобалид 626
билобол 302
биомицин 408
биоптерин 594
биотехнология 411; 539
биотин 574
биплюмбагин 397
биповин 490
биполароксин 124
биеаболана производные 102; 164
бисаболангелон 105
бисаболены 103; 149; 152
бисаболол 103
бис-бензилизохинолиновые алкалоиды 484
бисдеемозиды 249; 282
8,5'-быс-лютеолин 381
биссохламовая кислота 57
бисукаберин 437
бифенилы 328
бифенозидА 313
бифлавоноиды 381
бифлораны 163; 165
бифлоратриен 165
биформен 171
бицикло!2.2.1]гептана производные 151
бициклогермакрен 114; 135
бицикло[5.3.0]декана производные 128
бицикломицин 585
бициклононалид 228
би1Шкло[3.2.1]октана производные 330
бициклофарнезаны 125
бластицидин 582
блеомицин 580
боезенбергин 319
болдин 489
бомбикол 37
бонгкрековая кислота 32
борнеол 94
боромицин 625
боррекапнин 555
боррелин 555
ботриолиплодин 72
ботриококцин 219
бразилеин 386
бразиленол 159
бразилин 386
бракенин 318
брактазонин 511
брассидин 519
брассинин 520
брассинолид 273
брассиностероиды 273
брахикумарин 352
бревеллин 134
бревикарин 534
бревиколлин 534
бревикомин 72; 96
бреветоксин 35
бревифолиол 199
брединин 574
брефельдин 66
бриантеинг 201
бриареаны 198; 200
бриареин А 201
бриокумаровая кислота 236
брионолевая кислота 236
бриостатин 70
бромацетон 21
броминдиго 521
а-бромкупарен 155
бромовулон 51
бромоефаерол 208
бромоформ 21
броуссин 365
броуссофлавон 375
брунеомицин 570
брунфельсамидин 441
бруцеантин 188
бруцеозид А 189
бруцин 550
буксамин 602
булгараны 116
булгарен 116
буллантриол 137
буллераны 142; 145
бульбокапнин 489
бульбокодин 492
а-бельнезен 129
бурбонанолиды 135
бурбонаны 135; 166
Р-бурбонен 135
бурсеран 324
бурхеллин 328; 330
бутановая кислота,2~гидрокси-2-метил-
3-окео- 58
бутанолид,-гидрокси-
2-гидрокси-4-гидроксиметил 58
бутанолиды 57
бутеин 318
635
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
бутенолиды 59
бутилен 43
бутилиденфталид 336
бутиролактоны, дибензил-
буфадиенолиды 287
буфотенин 517
буфотоксин 287
бухтармин 357
Ваделианин 421
вазицинон 584
валепотриаты 92
валерананы 135; 139; 214
валеранол 139
валеранон 139
валидол 83
валлезамимдин 546
валлемияА 442
валленеен 122
валлераль 145
валлерол 145
валоновая кислота 313
валтрат 92; 93
ванилиновая кислота 294
ванилиновый альдегид 296
варацин 615
варбурганаль 125
варикуланол 216
варфарин 353
ватасения прелкшиферин 586
валлозанон 223
веатхин 599
веллозинон 194
веллутиналь 145
вельбанамин 548
венотерпин 597
вентилоны 393
веразин 604
веракрузолон 56
вератровые алкалоиды 605
вербеной 96
вермикулин 66
вермираны 133
вермирин 133
вернолепин 113
верноменин 113
веррукарин 157
веррукарин Е 442
веррукозаны 206; 207
веррукозан,2|3-гидрокси- 207
веррукозидин 64
веррукулоген 536
версиколорин А 404
вертин 476
вертицилланы 198; 200
вертициллин 561
вертициллол 200
вертицин 605
Р-ветивон 153
вигтианон 348
виддрол 154
визамнинол 343
Виланда—Гумлиха альдегид 550
виллардин 583
виналстонин 545
винбластин 560
виндолин 544
виндолинин 545
винигрол 163
е-виниферин 317
винкадифформин 544; 571
винкамайин 543
винкамин 546
винкозид 536
винкристин 560
винхатикоевая кислота 185
виолаксантин 257
виолацана производные 86
виолацеол 311
виомеллеин 398
виридин 44
виридикатин 564
виридифлорин 455
виридоксин 419
висмион, ацетил- 406
висмионы 406
виснадин 357
висцидан 165
витамин А 259
В6459
В,2 448
D 267
Е 341
К 389
Р 375
РР 457
витаникандрин 269
витанолил Е, D 269
витанолиды 269
витаферинА 269
витафизалины 271
витраны 135; 153
витреналь 135; 153
воакангин 548
вобазин 553
вомитоксин 156
воска 19
воякапен-5а-ол 186
воякапеновая кислота 185
636

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Габакунин 54
габозины 52
галактоетатин 466
галанальА 186
галантамин 508
галбацин 324
галгравин 324
галловая кислота 290; 294
галлокатехины 366
галлотаннины 296
галлюциногены 177; 431; 517
гамабуфоталин 288
гамбиерол 35
гамбирные алкалоиды 541
гамоны 44
ганодеровая кислота 221
гарвин А хинон 406
гармалан 534
гармалиновая кислота 534
гармин 534
гармол 534
гаррингтонин 607
гаскардовая кислота 215
гашиш 342
гвайол 129
гваюл ин 115
гваянин 330; 331
гваязулен 128
гваянолиды 129
гваяны 128; 165
гваяретовая кислота 322
гваяретовая кислота, дигидро- 322
гейсхошизин 537; 542; 543; 548; 551
гексагидроксидифеновая кислота 311
гекасгидропирроло[2,3-Ь]индола
производные 530
гексагидропорфин 446
гекеанол,3-метилтио- 20
гексанон,3-5-дихлор-2,6-дигидрокеи-4-
метоксифенил- 307
гексан-3-он,4-метил- 40
гексен-3-ол 20
геленалин 132
геленанолиды 132
гелианголиды 111
гелиантатриол С 233
гелиотридин 454
гелиотрин 455
гелицена производные 405
геллибригенина ацетат 288
гельзедин 553
гельземин 551
гельминтоспораль 139
гельминтоспорин 403
гем 447
гемин 447
гемоглобин 447
гемолиз 282
генипиговая кислота 92
генистеин 378; 385
генкванин 373
генотоксины 520
гентиабаварозид 347
гентизеин 345
гентизиновый альдегид 72
гентиодельфин 369
генэзерин 531
генэйкозатриен-3,6,9
геосмин 121
гепатопротекторы 254; 272; 318; 326; 376;
468; 485
гепатотоксины 254; 405; 456
гепоксилины 31
гептадекан,2-метил- 37
гептан 14
гептанон-2 39
гепт-4-ен-2-ол 20
геранилгераниол 17; 161; 168; 171; 205; 257
геранилгеранилиндол 558
геранилнеролидол 211
гераниол 78
геранилпирофосфат 17; 97; 390
геранилфарнезол 211
гербициды природные 62
гермакрана производные 102; 108; 164
гермакратриен 128
гермакренА 103
гермакрен D 135
гермакрон 109
гермитетрин 505
гермитрин 605
герниарин 351
гесперетин 371
гесперидин 371; 375
гестагены 276
гетератизин 600
гетероауксин 518
гетероиохимбана производные 538
гетерокладол 119
гетеротропанон 330
гетизин 599
гефиротоксин 468
гиббереллан 192
гиббереллины 192
гибберелловая кислота 193
гигрин 451; 471
гигрин, карбокси- 471
гиднокарповая кислота 45
гидрастин, а-, Р- 504
гидробензофураны 329
637
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
гидроиндольные алкалоиды,За-арил- 510
гидроксиданаидаль 456
8-гидроксидиен-5,6-овая кислота 26
гидроксикоричные кислоты 296
гидроксиметилиндол 519
гидромитрин 618
гидрохинон 294; 332
гиззерозин 573
гилванол 244
гименофлорин 132
гимнемовые кислоты 253
гимномитрен 158
гингерол 303
гинзенгозиды 251
гингкголиды 626
гинокардин 612
гиосциамин 469
гиперицин 405
гиперфорин 420
гипоглицин 43
гипохолестеринэмические вещества 254;
268; 272; 280; 283; 298; 382; 422
гиппоспонгин 213
гипсогенин 248
гипсогеновая кислота 233
гиримбин 562
гиспидинА 228
гирофоровая кислота 308
гистамин 429; 572
гистрионикотоксин 466
гитогенин 281
гитоксигенин 285
глазиовин 491
глаукарубинон 189
глауцин 489
глеенол 154
гликоалкалоиды 566; 604
О-гликозиды 57
С-гликозиды 64
гликозиды сердечные 284
гликозиды стероидные 278
гликозиды тритерпеновые 245
гликозолинол 529
гликоперин 566
гликофолин 567
глиотоксин 515
глицинбетаин 428
глициррам 252
глициррезин 234
глицирретовая кислота 234; 252
глицирризиновая кислота 252
глобуксантон 348
гломеллиферовая кислота 310
глохидон 241
глутаровый альдегид 473
глюкобрассидин 519; 613
глюкогаллин, 0-D 296
глюкозинолаты 612
глкжоконвалласапонин 282
глюкокортикоиды 277
глюкурониды 362
гоитрин 575
голостана производные 254
голотурины 254
гомарин 458
гомизин, диметил- 326
гомоакридоновые алкалоиды 568
гомоапорфины 492
гомобатрахотоксин 280
гомоизофлавоноиды 380; 385
гомоморфинаны 494
гомотерпеноиды 99
гомофарнезен 100
гомоэритринанаовые алкалоиды 497
гомфидовая кислота 322
гомфозид 287
гопана производные 231; 242
гопан-6а,22-диол 243
21аН-гопаны 242
21аН-гоп-22,29-ен~Зр,30-диол 243
горгонаны 127
горгонен 127
горгостана производные 266
горгостен-5,3,11 -дигидрокси-9 Л -секо-
9-он 266
горгостерин 265
гормоны
надпочечников 276; 430
половые 275
растений, см. Фитогормоны
стероидные 275
горчичные масла 613
горькие начала ПО; 173; 174; 176; 184;
188; 204; 226; 371; 626
госсенкол 230
госсипол 117
гоурегин 508
гошонозиды 174
гравеолин 564
грамин 519
грамин, трибром- 520
грандизол 89
грандинол 306
грациллин А 188
граянотоксин 192
граяны 192
гревиллины 321
гризеофульвин 339
гризеузин 394
гринделаны 173
638

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
гринделовая кислота 173
гуанин 590
гуанозин 590
гуггуластерон 280
гулоза,2-дезокси- 286
гумириантенолиды 184
гумулана производные 102; 108; 112; 140
гумулены 112
гумулон 307
гумулон, транс-изо- 307
гумулиновая кислота, дигидро- 307
гутьесолбриолид 163
Даванон 101
дактилол 143
далбергин 380
дамаскон 85
дамасценон 85
даммарана производные 219; 223; 251
даммара-21,24-диен-3-ол 223
данаидаль 456
дарвинен 18
дарутигенол 184
дарутозид 184
датискацин 377
датискозид 225
датуролактон 269
дауканы 136; 138
даунозамин 409
дауномицин 409
дауномицинон 409
даурицин 485
дауцен 138
дафнаны (дитерпеноиды) 203; 205
дафнаны (алкалоиды) 602
дафнетин 351
дафнин, дигидро- 486
дафнифилловых алкалоиды 601
дафнифиллин, прото- 601
дафнифилловая кислота 602
дафнодорин 382
дафноретин 352
дебромаплизиатоксин 525
девадарен 185
дегидробуфотенин 525
дегидродигалловая кислота 311
дегидротектол 398
дегидрохолестерин 267
дегидроювабион 104
дедунатон 331
дезозамин 66
дезоксигумулон 307
дезоксихолевая кислота 274
дезоксиэлефантопин 110
декалин 476
деканаль,4,8-диметил- 100
декан-9-олид 65
декурсидин 356
декурсинол 356
делавин 605
делнудин 599
дельтонин 358
дельфинидин 369
демеколцин 511
демиссин 604
денгибзин 408
дендинобин 407
дендрилланы 188
дендриллолид 188
дендробин 597
дендролазин 100
денудатин 599
деодактол 105
депланхин 539
депсилоны 308
депсиды 308
десидеапалауновая кислота 214
детерренты 34; 73; 280; 388; 443
деценовая кислота, 9-оксо- 38
деципианы 163
диаболин 550
диазепам 590
6-диазо-5-кето-Ь-норлейцин 618
диазокетоны 618
диазосоединения 618
4-диазо-5-метоксициклогексадиенон 618
w-диазофенол 618
4-диазо-2,5-циклогексадиен 618
диаллилтрисульфид 616
дианталексин 587
диарилалканоиды 320
диарилметаны 314
диацетоксискирпенол 156
дибензазонины 54
дибензоксазина производные 588
дибензопирроколины 498
дибензо[Ь,<1]пироны 360
дибензофураны 308; 335; 338
диверсиноловая кислота 345
дивинорин 177
дигидроагарофуран 121
дигидробензофурановые неолигнаны 322
дигидроботриадиаль 143
дигидрогелиотридин 454
дигидродендролазин 100
дигидрокалистерин 264
дигидрокверцетин 372
дигидроксифенилаланин 483; 514
дигидропурпурон 403
дигидросамидин 357
639
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
дигидросекодин 544; 548
дигидростильбены 316
дигитогенин 281
дигиноза 286
дигоксин 286
дигитоксигенин 285
дигитоксин 286
дигитоксоза 286
дигоксин 286
дидимовая кислота 339
дидимооблонгин 193
диелсин 606
дизоксисульфон 616
дикраненон 47
диктамнин 566
диктиодиаль 167
диктиоптерен 43
диктималь 207
диктиостатин 70
ликумарин 352
дилигнаны 327
дилофол 164
дименсин 63
диметилдисульфид 615
диметилртуть 624
диметилсульфид 614
диморфофеколовая кислота 29
динемицин 627
динеолигнаны 327
динклагеин 597
динопрост 52
3,7-лиоксабицикло{3.3.0]октана
водные 325
диосгенин 282
диоспирол 397
диоспирон 397
диосфенол 84
диосцин 282
диплодиатоксин 423
дисидазирин 437
дисидеин 419
дисиденин 578
дисидин 621
дискаденин 592
дискорабдинС 610
диспарлюр 37
дитерпеновые алкалоиды 598
дифеншювые эфиры 308
дифенилы 311
дифференциация 204; 306; 369
диффутин 366
дицентрин 489
8-додеценилацетат 39
З-додеиен-11-олид 65
докозагексаеновая кислота 22
долабелланы 205; 214
доластаны 206
доластин-10 578
долатриол 207
долихолид 273
долихолы 261; 262
долихостерон 273
долихотелиы 573
домоиновая кислота 452
ДОН 618
допинги 431
дофамин 430
драгабин 491
драгмацидин 562
дриманы 115; 125; 165; 415
дрименин 125
дрименол 125
друммондины 315
дубители 296
луокармицинА 515
дустатин 243
Евпакунин Ш
евпалауридин 606
евпалинин 118
евпаротина ацетат 130
евпатолид ПО
евпаформонин ПО
енаминомицин 334
Жасмон 46
жасмоновая кислота 46
жасмоноиды 47
желчные камни 263
желчные кислоты 274
желчные пигменты 444
живицы 168; 180
жинг-жаосу 117
жолкинол 202
жолкинолидВ 180
жюнол 19
Зеараленон 304
зеатин 591
зейланон 401
зейластерон 239
зизааны 140
зизаен 140
зизифин 253; 433
зооксантеллатоксин 70
зоопатанол 163
Ибогаин 548
ибогамин 548
ибогана тип алкалоидов 547
640

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
иботеновая кислота 578
ибофиллидин 545
иваксилларины 131
иваксилларин 131
идебенон 333
иервана производные 605
иервератровые алкалоиды 605
иервин 605
иехукен 562
изабеллин 110
изоагатаны 187
изоагатовая кислота 187
изоагатолактон 187
изоакантодораль 127
изоафриканол 143
изобензофураны 335; 340
изобергаптен 360
изоборнилан 94
изобутрин 318
изоваллераль 145
изоваллерол 145
изогеленол 132
изогопаны 242
изодауканы 136
изодональ 195
изодонин 195
изоимператорин 358
изоиндолобензазепины 511
изоиндолобензазоцины 511
изоиталицен 152
изокамфан 94
изокарбостирильные алкалоиды 510
изокариофиллен 141
изокеллактон 356
изокомен 148
изоксазола производные 577
изоксантоптерин 595
изокумарины 350; 362
изолактараны 142; 146
изолактароруфин 146
изолиензин 485
изомалабариканы 247
изомангиферин 347
изомастикадиеновая кислота 221
изомултифлорены 235
изонитрилы 617
изопавинаны 497
изопеллетьерин 464
изопентениладенин 592
изопентенилгидрохинон 300
изопентенилпирофосфат 16
4-изопентенилтриптофан 526
изопимаровая кислота 183
изопимпинеллин 358
изопрен 17
изопреноиды 17; 77 и ел.
изопреноиды высшие 260
изопренологи 101
а-изорамнетин 375
изоретронеканол 454
изоситсирикин 537
изотебаин 489
изотетрацена производные 411
изотиоцианаты 617
изофиллокладен 190
изофлавоноиды 377
изофлавоны 335; 378
изофраксидин 351
изофунквиерол 224
изохинолиновые алкалоиды 478
изохинолиновые алкалоиды спироцик-
лические 491
изохондродендрин 485; 486
изохроманы 340; 342
изоцедраны 154
изоцембрен 168
изоцемброл 168
изоцентратерин 111
изоцианаты 617
икацеин 599
иланген 138
иликопирон 75
илимахинон 416
иллудаланы 142; 144
иллудаловая кислота 144
иллуданы 142; 144
иллудин S 144
иллудинин 598
имахинон 416
имерубин 512
имидазола производные 572
имидазолкарбоксамид-, амино-, рибо-
зид 575
императорин 358
инвиктолид 61
ингол 202
индиго 520
индикан 521
индицин 455
индол 520
индол, 3-хлор- 520
индол, 4-хлор, 6-метокси- 520
индола производные 513
индолактам 525
индолальдегид, 6-бром- 520
индолацетальдегид 518
индолизина производные 467
индолизомицин 469
индоленин 513
индолилуксусная кислота 518
641
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
индолин 513
индолин-2-карбоновая кислота,
2,6-дигидрокси- 514
индолмицин 522
индол охи назолиновые алкалоиды 535
индольноиридоидные алкалоиды 536
индольные алкалоиды димерные 559
инженаны 203
инженола бензоат 204
иноздиамины 52
инозин 590
инозиты 51
инофиллума вещества 357
инсектициды природные 87; 176; 183;
189; 268; 302; 341; 356; 363; 386; 420;
424; 433; 460; 559; 613
инсуларин 487
инсулин 31; 277
интал 344
интеркаляторы 555
инфлатен 131
иодовулон 51
йодоформ 20
иомоги-спирт 88
ионогенин 281
иономицин 33
иононы 85
иохимбана производные 540
иохимбин 540
ипальбидин 468
ипекозид 480
ипомеамарон 100
ипедиенол 81
ирезаны 125
ирезин 125
ирианы 163
Р-иригерманаль 245
иридан 90
иридодиаль 90
иридоиды 90; 596
иридомирмецин 90
иризолидон 378
ириол 163
ирисхинон 333
ирон 85; 245
иррегулярные терпеноиды 88; 158
ирританты 180; 204; 302; 525
ирцианин 214
ирцинин, дигидро- 212
исландицин 403
испананы 179
италицен 152
ихтиотоксины 170; 205; 212; 216; 254;
355; 386
ишварон 125
йинг-жоосу 105; 621
Кабенегрин 384
кабирамиды 577
каваин 62
кадаверин 434; 453; 464; 473
кадалин 115; 165
каденсин 348
кадинан 115; 116
кадинены у-, 5- 116
кадинол, а- 116
кадсуренон 331
казимироин 564
казимироэдин 573
каиновая кислота 451
какоспонгиолид 213
калакорен 117
каламен 117
каларен 125
каламинтадиол 235
калафунгин 392
калибертин 337
каликулин 170
калихеамицин 627
каллигенол 617
каллолидА 170
калмодулина ингибиторы 535
калотропин 287
калофлолрид 381
кампестерин 263; 264
камптотецин 569
камфан 94
камфен 96; 421
камфора 94
камфорен, а- 210
канадензолид 58
канадин 499
канжон 374
канифоль 180
каннабидиол 342
каннабиноиды 342; 429
каннабисативен 435
каннабинол 342
кантаридин 85
кантаровая кислота 85
кантинана производные 535
кантинон 535
кантлеин 597
канцерогены 28; 123; 144; 204; 298; 340;
342; 350; 359; 361; 404; 405; 456; 459;
463; 520; 618; 619
капенсин 354
капиллен 25
капиллин 25
капнелланы 141; 143; 147
642

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
капнеллен 143; 147
каприловая кислота 40
капсаицин (каротиноид) 258
капсаицин (алкалоид) 433
капсидиол 123
карабраны 131
караброн 131
каран 94
караханаенон 87
караханалактон 85
караханаэфир 85
карбазольные алкалоиды 529
карбазомицин 530
карбапенама производные 439
карбасахара 52
карбеноксолон 252
карболиновые алкалоиды 531
карбонилсульфид 614
карвоментон 84
карвон 84
карденолиды 284
кардиоспермин 612
кардиохромен 341
кардол 301
карен 94
каринатон 328
кариофиллана производные 141; 165
кариофиллен 141
карминовая кислота 403
карминомицин 409
карнозовая кислота 181
каротана производные 138
каротиноиды 163; 255
каротины 256
карпаин 465
карпамовая кислота 465
карсил 382
картамон 318
касбен 201
касбеноиды 201
каскарилланы 176
кассамидид 598
кассановая кислота 185
кассана производные 179; 185
кассаин 185
кассигаролА 317
кастастерон 273
кастаноспермин 467
касторамин 474
каталпол 91
катарантин 548
катенарин 403
катехин-таксифолин 381
катехины 365; 366
катехоламины 430; 479
каулозид 354
каурана производные 189; 190
кауранол 190
кауреновая кислота 190
каурен-19-оевая кислота,
7а-гидрокси- 193
каурены 190
кафестол 191
кацузамицин 32
квадригемин 561
квадрон 149
квассин 188
квассиноиды 188
квебрахамина тип алкалоидов 543; 544
квебрахидин 543
кверцетин 374
кверцетин, З-О-метил- 376
кверцетин-глюкозид-кумарат 376
кверцитрин 374
кверцитол 52
квеуин 590
кевитон 378
кедармицин 627
келлактоны 357
келлин 343
кемпана производные 200
кемпен 200
кемпферол 375
керриамицинА 411
кессан 129
кидамицин 404
килинон 153
кинамицин D 530
кинетин 592
кинуренин 306; 565
кинуреновая кислота 565
кислоты, антеизо- 22
кислоты, изо- 22
кислоты, С18 29
кислоты, F- 625
клаваланин 441
клавама производные 439
клавиновые алкалоиды 526
клавириденон 51
клавиципитовая кислота 528
клавукерин 131
клавулановая кислота 440
клавулараны 207
клавулоны 51
кладиеллин 201
кладинелланы 198; 201
клазамицин 457
клаудимерин-А 356
клаузенамид 452
клеавамин 548
643
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
клейстантана производные 179; 185
клейстантол 186
клейстофолин 606
клементин В 621
клеомикозин В 361
клероданы 175; 213
клеродин 176
кницин 111
кноксиадин 403
коаноадмантовая кислота 162
кобаламин 448
кобири новая кислота 448
кобузон 141
коваленол 176
кованин 348
кодеин 493; 494
койевая кислота 75
кокаин 469
коканцерогены 204; 525
кокарбоксилаза 583
коккулолидин 496
коклаурин 483; 484
коксулин 487
коксулинин 487
кокунолол 286
кокцинеллин 477
колаваны 176
колеоны 183
коллетотрицин А 419
коллутин 432
колумбамин 499
колумбианадин 360
Колумбии 176
колхаммин 511
колхицин 511
комапарвин 392
комбрестатин 317
компактин 422
комплемент 417
комплемента ингибитор К-76 417
конваллатоксин 286
кондрастин I и II 504
кондуритолА 52
конессин 603
кониин 464
конифериловый спирт 297
конифериловый спирт, дигидро- 297
конокурвон 400
конфертин 132
конфертифолин 125
конфузаридин 407
копаен 149
копаен, а- 138
копалол 179
копигменты 369
коптизин 499
коралин 499
коралистин 575
кораллоидалиды С и F 201
кордицепин 593
корексимин 499
кориандрин 364
кориаринА 312
кориаценон, ацетил- 167
коридаловая кислота 505
коридализол 503
коридин 489
коринантеана производные 537
коринантеин 537
кориолин 147
коринатаны 328
кориоловая кислота 29
коритенхирин 499
коричные кислоты 297
кормулин 504
короллатадиол 221
коронамовая кислота 43
коронарилин 548
коронафациевая кислота 424
короссолон 59
коррин 446
кортексон 280
кортизол 276
кортизон 277
кортикостероиды 276
костатон 81
костунолид 110
котарнин 480
котиледозид D 288
котиленин С 207
коумидин 551
коумин 553
кофеин 590
кофейная кислота 296
кошениль 402
коэнзим Q 334
коэруломицин А 461
крассин, ацетат 169
крассифолин 507
крезол 294
кренуланы 167
кренулатаны 167
кренулатолид, ацетокси- 167
крепениновая кислота 628
кринановые алкалоиды 508
кринин 508
кринипеллин 208
криптоволин 498
криптопин 502
криптоплейрин 608
644

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
криптоплейроепермин 483
криптоспориопсин 45
криптофииин 70
кристатовая кислота 300
кристостилин 508
кроалбинецин 454
кротанецин 454
кротонитенон 203
кротофолин 205
кротофорболаны 203; 205
кроцин 163
кротэпоксид 53
крумин 609
ксанталин 356
ксантанолиды 131
ксантаны 131
ксантилетин 356
ксантин 590
ксантолигноиды 348
ксантон, 1 -0-глюкозил-3,4,7,8-тетрагад-
рокси- 346
ксантоны 345
ксантоптерин 595
ксантоцерцин 384
ксантотрицин 595
ксантотоксин 358
ксантофиллы 256
ксантоцеллин 617
ксенианы 167
ксениолидА 167
ксениафиллан 165; 167
ксениафилленол 165
ксерантолид 129
ксестостерин 264
ксестистинА 621
ксилентрины 321
ксиломолин 93
ксилостозидин 597
куанзин 546
кубебаны 131
кубебен, а- 131
кубебол 131
кубитаны 170
кубитен 170
куванон G 383
кукурбиновая кислота 46
кукурбитана производные 219; 224
кукурбита-5,24-диен-Зр-ол 225
кукурбитацины 225
куларин 507
кулариновые алкалоиды 507
кулвуларин, дигидро- 308
кумаранон ,4', 5 -ди гидрокси -
-бензилиден- 336
кумараноны 335
кумаранофлавоны 385
кумарано[3,2-Ь]хроманы 384
кумарин 390
кумарин, 5-метил-4-гидрокси- 351
кумарин, 3,6,7-тригидрокси- 352
кумариновая кислота 350
кумарины 350
кумарины, 3-арил- 378
кумарины, 4-арил- 280
кумаровая кислота, орто-, п- 297;
кумаровый спирт 297
кумэстаны 384
кумэстрол 385
кунокурвон 401
купараны 151; 155
курана тип алкалоидов 548
кураре 486; 550; 560
куранрин-С 560
курацин 578
курвулол 336
курин 485; 486
курку гидрохинон 105
куркузон 205
куркуманолид 108
куркумен 103; 152
куркумин 320
куродаинол 80
курцеренон 113
кускгигрин 451
кутин 22
кушенол F 372
Лабданоиды 171; 213
лабданоловая кислота 173
лавандулол 79
лавендамицин 571
лагохиллин 173
лазалоиил 70; 303
лазиокарпин 455
лазубин I 475
лаккаевая кислота 403
Р-лактамаза 440; 578
лактивицин 578
лактараны 142
лактарол 145
лактацистин 453
лактифлоразин 623
р-лактоны 622
лактоны сесквитерпеновые 101
ламбертиановая кислота 173
ламелларин 606
ламелликоловый ангидрид 389
ламптерофлавин 594
ланкацидин 57
ланостана производные 219; 262
645
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
ланостерин 220
лансовая кислота 246
лантаденА 234
ланужинолид, дигидро- 111
лапахол 389
лапахон 391
лапидин 138
лардолюр 38
лариксол 173
ларициризинол 324
латамоксеф 441
латираны 202
латирол 202
латифолин 375; 380
лауданозин 483; 497
лаураны 151; 155
лаурен 155
лауренен 211
лауренсиаль 153
лауринтерол 155
лауренцин 23
лауформин 492
лахнеллуровая кислота 62
лацинилен С 117
лавантолид, а- 173
левомицетин 432; 620
левопимаровая кислота 180
легалон 382
ледол 130
лейкоантоцианидины 368
лейкодельфинидин 368
лейкопелларгонидин 368
лейкотриены 168
лейкофизетинидин 368
лейкоцианидин 368
леканоровая кислота 308
лемналаны 127
лемнокарнол 127
лемферидаин 354
лентизин 591
лентионин 615
лепилонен 115
лепидоценаль 115
лепицидин 424
лепроцибозид 348
лептозидин 337
летальный синтез 341; 362; 456; 582
леуцетамол 429
лиаллин 536
лиаллозид 536
лигнаны 322
лигнаны тетрагидрофурановые 324
лигнин 298
лизергиновай кислота 526
лизеротоксин 620
ликвидамбин 312
ликвиритигенин 371
ликоктонин 599
ликопан 260
ликопадиен 260
ликопин 257
ликоподии 477
ликоподия алкалоиды 463; 477
ликоран 508
ликорин 509
ликосерон 414
лиметтин 351
лимонен 82; 94
лимонин 228
лимоноиды 226
линамарин 612
лингбиатоксин 525
линеатин 89
линоленовая кислота 28; 47
лиониол 192
липиды 19
липоевая кислота 614
липоксины 30
липстатин 622
липтомерин 564
лириоденин 490
лириодендрин 324
литохолевая кислота 274
литрацидин 466
литрацепин 476
литрума алкалоиды 474
литсерицин 492
литсоментол 226
лихенксантон 345
лиценолиды 59
лобаны 164
лобелии 464
логанин 91
логановая кислота 597
лолин 456
лолиолид 260
лолитремы 559; 586
ломатин 357
лонгиборнеол 158
лонгикамфора 151
лонгикаудатин 560
лонгипаны 200
лонгипенол 158
лонгипинаны 150; 158
лонгипинен 158
лонгифолен 151
лонгициклен 151
лоусон 388
лофотоксин 170
лофоцереин 479
646

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
ЛСД 528
лунакрин 566
лунарин 435
лунуларовая кислота 317
лупальбидин 385
лупана производные 241
лупаны, 9аН- 241
лупеол 241
лупеола 19аН-метиловый эфир 241
лупинальбинА 385
лупинана производные 472
лупинин 472
лупинидин 473
лупулон 307
любимин 140
людовицин 120
лютеолин 373; 381
лютеолин, 4*,7-дисульфат 373
лютеоскирин 405
лютеофорол 368
люциферины 521; 579; 586
Маакианзин 383
маалианы 135
маалиол 136
мавакурин 538
магалланезин 511
магнокуранрин 484
магноламин 485
магнолин 484
магнолол 327; 329
магносамицин 330
магношинин 394
мадурензин 455
мадурензинецин 454
маесанин 333
маитанзин 305
маитензифолин 239; 621
маитенхинон 182
маитотоксин 36
макбецин 334
макролиды 65
маклюраксантин 348
макоманнин 556
макронецин 454
макрофиллинВ 330
макрофоринА 417
малабариканы 247
малабарикол 247
малеимицин 64
малинголид 62
малонилвобанин 370
мальвин 369
мальвидин 369
мальтол 75
маммеин 356
магниферин 347
манахимбин 530
мангостин 348
маноалид 212
маноилоксид 172
маноол 172
мансанон С 118
маразманы 142; 144
маразмовая кислота 144
маргинатофуран 187
мариессиана производные 223
мариессиовая кислота 223
маринон 421
маритинон 397
марихуана 342
мармезин 358
мароумин 488
маррубиин 174
матрин 473
маханимбин 530
мбалихалкон 319
мевалоновая кислота 17
мевинолин 422
мегафон 328
медиаторы 429; 430; 517
мезембрин 510
мезереин 205
мекамбридин 500
меконовая кислота 75
мексиканин Е 132
мелакацидин 368
меламполиды 111
меланины 514
мелатонин 518
мелианон 226
мелиатоксины 227
мелицианины 226; 288
меллеин 362
меллеин, 6-метокси- 363
мелохинин 462
менахиноны 390
ментана производные 82; 414
ментол 83
ментон 83
мерацин 355
меротерпеноиды 414
мерулидиаль 146
мескалин 431
месквитол 368
лигтя-депсиды 309
метакриловая кислота 21
метакриловая кислота, 4-гидрокси- 21
метан 14
метиладенин 591
647
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
N-метилоксогидрастеин 504
N-метилгидрастин 504
24-метиленлофенол 264
метиленомицин 45
метиленоразделенные кислоты 22
N-метилокеогидрастеин 504
метилселенометионин 623
метилселенонистеин-селенон 623
метил хлористый 20
метилэвгенол 298
метимицин 66
метоксантин 524
метосоли 501
мибельмицины 304
мизакимицин 388
микозамин 67
микомицин 25
микотоксины 57; 62; 63; 71; 123; 156;
304; 333; 341; 342; 349; 360; 361; 363;
398; 399; 401; 418; 528; 532; 536; 559
микофеноловая кислота 336
микровиресцины 68
микроленин 133
микромелин 355
микроминутин 355
микроционин 107
миксоспоринин 63
миксотиазол 579
мимозин 462
минабеолиды 269
минералокортикоиды 277
миоинозит 52
миомонтанон 108
мирабиллин-А-изонитрил 617
мирандинА 330
мирестрол 414
миристицин 298
мирицетин 375
мирициловый спирт 19
мироцин 185
мирсинан 202
мирсинол Мх 202
мирней 79; 96
мирцен, 10-бром-, 7-хлор- 81
мирестрол 414
митилоксантин 258
митозные яды 198; 394; 512; 579
митомицины 524
митрафиллин 551
михелленолид 129
михеленолид 111
михелламины 482
миябенол С 317
модхефен 148
моксолактам 441
молефантинин НО
молибдоптерин 595; 625
молисакацидин 368
моллюгогенол F 243
моллюскоциды 255; 282
момилактонА 184
момордикозид 225
монилиформин 44
монобактамы 438
моногагаин 561
монодесмозиды 249; 282
монокроталин 455
мономорин 467
монотерпенилмагнолол 421
моноцерин 363
моноциклофарнезаны 106; 164
морацинА 337
моретан 242
морин 375
мортолА 121
мортонины 121
морфин 492
морфинаны 492
моэньодорамин 602
муамватин 74
мугинеевая кислота 437
мугубилин 212
музигадиаль 125
мукронин 433
мултистриатин 72
мултифиден 44
мултифлоренол 235
мунетон 380
мундусерон 386
мураянин 529
мураяхинон 407; 529
мураязолин 530
мураяцин 530
мурексин 574
муристерон 271
муроланы 116
муррафолин 562
мускарин 432
мускомин 380
мускон 57
мутагены 28; 72; 299; 323; 359; 404;
405
мышьяковоорганические соединения 623
Наванон 461
нанаимоаль 127
нанаимоаны 127
нанаомицин 393; 400
напеллин 599
напирандомицины 392
нардосиланы 126
нарингенин 371
648

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
наркомания 342; 471; 493
наркотин 503
наркотики 342; 471; 493; 528
нарциклазин 510
нафтазарин 388
нафтазарин, 2,3,7-тригидрокси-,
этилиден, бис- 399
нафталин,2-метил-1,8-дигидрокси- 397
нафталина производные 387
нафталина производные димерные 396
нафтацена производные 408
нафтенол 168
нафтерин 393
нафтопираны 391
нафтофураны 391
нафтохинон-2-карбоновая кислота 387
нафтохиноны 387
нафтоциклиноны 400
нахагенин 234
нгайон 100
небуларин 592
нейроспорин 256
некродол, р- 93
нематоциды 433
неморозол 307
неоверрукозаны 207
неогесперилин 320; 371
неодиспирин 397
неодолабеллин 208
неокарциностатин 389; 627
неокловен 142
неоксантин 258
неолигнаны 322; 327
неосуругатоксин 596
неотигогенин 281
неотрамицин 589
неофлавоноиды 380
неоэхинулин 523
непеталактон 90
непетафуран 174
непетидин 241
непетицин 241
нереистоксин 433
нерол 79
неролидилпирофосфат 98; 103; 107; 155
неролидол 98
нефрин 243
нецины 454
ниваленол 156
нигеллицина оксид 480
нигерицин 72
нидулин 310
никандреноиды 269
никандрины 269
никотианамин 437
никотин 459
никотиновая кислота 457
нистатин 67
нитидин 506
нитрамин 466
нитропропиловый спирт, у- 620
нитропропионовая кислота, р- 620
нифатины 461
новобиоцин 352
ножиримииин, 1-дезокси- 466
нокардицины 438
номинин 558
нона-2,6-диеналь 20
нонадриды 57
нонактин 66
ноналактон 61
нонакозан-2-он, 1,3-диметил 38
нонактовая кислота 66
нонен-2-аль, транс- 41
ноотканон 122
норадреналин 430
норбелладин 508
норгарман 534
норлаудонозолин 482
норризаны 188
норризолид 188
норсеголин 610
нотатовая кислота 310
нуклеиновые кислоты 581
нуклеиновые основания 581
нуфарамин 598
нуфаридин 473
Обоватол 328
обтусаллен 26
обтусенол 100
обтусидин 355
обтусилактон 59
обтусифолиол 264
обтусодиол 210
обтусол 154
овотиол 573
одиендан 214
одилин 610
одолактон 237
озаяксантон 347
окадаевая кислота 73
окобуленон 327
окотензаны 504
окотензимин 504
окотензин 504
окотенин 489
окотилол 223
оксазина производные 587
оксазиномицин 64; 587
649
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
оксазола производные 575
оксазоломицин 576
оксаиефама производные 439
оксиндол 521
оксиндольные алкалоиды 551
оксипеуцеданин 358
оксэтаноцин 622
оксэтаны 621
оксэтин 622
октадекадиеновая кислота, 9Z,13E-12~
гидрокси- 29
октадекадиеновая кислота, 10E,15Z,
9,12,13-тригидрокси- 29
октадекатетраол, K2J(S)4(R)- 19
октадекае новая кислота, 8Е.10-гидро-
кси- 29
октакозадиеновая-5,9-кислота,
22-метил- 22
6-октен-З-он, 4,6-диметил- 40
олеананы 231
олеандроза 284; 286
олеаноловая кислота 231; 248
олеароксид 174
оливана производные 554
оливацин 554
оливомицины 404
оммохромы 589
онитин 144
онихин 606
оносерин 246
онхидаль 107
оогониол 268
ооспорин 332
опий 492
ошгопананы 136; 137
оплопанон 137
оппозитаны 136; 166
оппозитол 137
орбикузид 288
орелланин 461
оридин 491
оридонин (алкалоид) 574
оридонин (дитерпеноид) 190
ориентин 111
оризалексин 184
оризанон 184
орландин 353
оробол 378
оротовая кислота 581
орсели новая кислота 299
ортозомицин 621
ортофеновая кислота 237
орхинол 407
осладин 282
оссиденталол 119; 121
оссидентозид 383
остол 355
отонецин 454
ортофеновая кислота 237
отофаллозид 284
оуропарин 541
офиоболаны 214
офиоболин С 215
оффициналовая кислота 246
охтоданы 82; 86; 213
охтоден 86
охтоденаль, 2Е- 86
охратоксин 363
оиимен 79; 320
оцименон 80
Паветтин 534
павин 497
павинаны 497
павонины 268
падан 433
паенониасуфраль 97
паеониафлорин 97
паксиллин 558
палауолид 213
палесцензаны 127
палесцензинА 127
палитантин 53
палитоксин 73
палюстрин 435
пальматин 499
палыиатрубин 499
панамензин 185
панасенсен 142
пандуратин 319
пантерин 577
папаверин 483; 497
папаверолин 483
папаверрубин 502
папириогенин G 235
папириозиды 252
парабактин 436
пара-депсиды 309
параенсидимерин В 567
параканаубин 551
парамион 487
парсорбиновая кислота 62
париентин 402
партенолид 111
паспалин 558
пателламид 580
патринозид 93
патулин 72
пахидиктиол 165
пахикарпин 473
650

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
пачуланы 165
пачулены а- и р- 139
пачули-алкоголь 139
пачулипиридин 598
пеганин 584
педицеллозид 336
пеларгонидин 369
пеллетьерин 464; 478
пелтатин 394
пенама производные 439
пенитремы 559
пенитрицин 44
пеницилловая кислота 72
пенициллины 438
пенланфуран 107
пентабромсеудин 442
пенталаны 148
пенталенен 148
пенталеновая кислота 149
пенталенолактон 149
пентеномицин 45
пеонидин 369
пептидные алкалоиды 433
перамид 586
пергидроазулен производные 128
перекиси природные 47; 83; 117; 212;
238; 586: 621
периандрин I 253
периллен 81
периленхиноны 399
периллен 81
перипланоны А и В 109
перицикливин 543; 553
персикаксантин 259
перфораны 151; 155
перфоратон 155
перфоренон 155
песталотин 62
пестемид 92
петазинецин 454
петрозин 477
петуниастерон 268
петунидин 369
пеуцеданин 360
пеуценин 343
пиерицидин 462
пизатин 384
пикнолид 112
пиколиновая кислота, а- 461
пикразаны 188; 214
пикразидин R 563
пикрамина тип алкалоидов 541
пикрогеленин 132
пикрокроцин 85
пикротоксинаны 138
пикротоксинин 139; 597
пилозанонА 178
пилокарпин 574
пилохинон 407
пимарана производные 179; 183
пимаровая кислота 183
пимпинеллин 360
пинан 94: 415
пингвизаны 160
пингвизон 160
пинен, а-, [3- 94
пинидин 464
пинидинол 464
пинифолевая кислота 173
пиннастерин, 14сс-гидрокси- 272
пиннатин 374
пинорезинол 325
пиносильвин 316
пиностробеин 318
пиностробин 371
пиноцембрин 371
пиохеллин 580
пиоцианин 586
пипеколиновая кислота 463
пиперидеина производные 463
пиперидина производные 463
пиперитон 84
пиперицид 302
пиперолид 60
пиразин, 2,5-диметил-З-этил- 585
пиразина производные 585
пиразола производные 572
пиразомииин 575
пираноакридоны 567
пираноизофлавоны 380
пираноксантоны 348
пиранокумарины 356
пиранон-2, 5,6-дигидро-4-метокси- 62
пиранона-2, дигидро- производные 61
пиранона, тетрагидро- производные 61
пиранофуранохинолины 566
пиранохинолины 566
пиретрины 87
пиридина производные 457
пиридиндолол 533
пиридокарбазольные алкалоиды 554
пирилоксаль 458; 479
пиримидина производные 457; 581
пиридиновые алкалоиды 457
пирокатехин 294
а-пирон, пентен-1-ил- 63
а-пироны 62
пиррол, тетрабром- 442
пиррола производные 442
пирролизидина производные 453
651
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
пирролидина производные 450
пирролин, N-метил- 450
пиррол-2-карбоновая кислота,
4-метил- 442
пирролнитрин 442
е-пирромицинон 410
пирротенин Е 317
пиру фу раны 338
писиферин 183
пицеин 306
плагиохиллид 130
планакокцин, ацетат 90
Планше перегруппировка 551; 557
пластохиноны 333
платанетин 373
платинецин 454
платифиллин 455
плаунол В 176
плейромутилин 178
плектрантовая кислота 234
пликатовая кислота 394
плокамана производные 86
плокаменон 80
плуремид 93
плюмбагин 388; 397; 401
плюмбагин, Ъ,У-бис- 400
плюмбазейланон 401
подокарпаны 183; 184
подокарповая кислота 184
подолактон С 183
подолид 183
подофиллотоксин 394
поитедиол 143
полиалтенол 557
полиандрокарпидин 43
полиаспонгин 216
полиацетилены 23
поливеолин 557
полигалловые кислоты 296
полигодиаль 126
полигонолил 362
полиеновые антибиотики 67
полизонимин 597
поликетиды 41
полинейридин 543
полиоксомакролиды 66
полиподатетраен 247
полипренолы 261
полипропионаты 68
полистахин 374
полисульфиды 613
полифенолы 293
понастерон 272
пондогаллоны А, В 321
понтикаэпоксид 24
порантерицин 477
портулаль 178
порфин 446
порфирины 625
порфобилиноген 447
поуозидА 245
поупехинон 416
прадимицин 412
прегнана производные 279; 283
прегнановые гликозиды 283
предиаминА 603
преднизолон 252
прекапнелладиен 143
преканамицин 618
прекоррины 449
прекоцены 340
прекуммицин 550
преофиоболаны 214
препиннатерпен 166
прескваленовый спирт 218
пресфаерол 208
преуссин 452
преуссимерин G 400
префеновая кислота 292
пречиленин 502
прианозин 610
примвероза 346
примин 333
примнатриенон, 6-метокси- 159
примнатриены 159
пристимерин 238
проазулены 128
проапорфиновые алкалоиды 491
прогестерон 276; 278
продигиозена производные 444
продигиозин 444
прозопин 465
прокумбин 505
пролинамид, N-этоксикарбонил- 450
промоторы опухолей 204
противоаритмические вещества 543
протоалкалоиды 428
протоанемонин 57
протоафины 398
протобербериновые алкалоиды 498
протоберберины, тетрагидро- 499
протоверины А, В 605
протодафнифиллин 601
протоиллуданы 142; 144
протоиллуден, Д6- 144
протокатеховая кислота 292; 294
протокатеховый альдегид 509
протолимоноиды 227
протолихестери новая кислота 58
протопин 501
652

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
протостана производные 224
пропилюр 37
простагландины 47
простациклин 231
процианидины 368
прунетин 378
псевдоаспидоспермана тип
алкалоидов 545
псевдобензилизохинолины 507
псевдовинкадифформин, 21-эпи- 545
псевдовинкаминовые алкалоиды 547
псевдогваянолиды 132
псевдогваяны 128; 132
псевдоларовая кислота А 165; 168
псевдоиохимбин 541
псевдоптераны 170
псевдоптерозин А 210
псевдотвистаны 133
псевдотропин 469
псевдофринаминол 532
псевдоцифелларин А 308
лсевдоцуганол 382
псилостаханы 133
псилостахинС 133
псилопибин 517
псилоцин 517
психозомиметики 517; 528; 534
псоралин 358
псоролактон 406
псороспермин 348
птаквилозид 144
птеледимерин 564
птелефония хлорид 566
птерина производные 594
птерозины 142; 144
птерокарпаны 384
птилокаулин 584
птиломикалин А 584
пуле гон 84
пульвиновая кислота 320; 322
пульвиноны 321
пульопон 424
пульхеллон 133
пумилиотоксин 468
пунагландины 51
пунгенон 306
пунктатин (изофлавон) 383
пунктатинА 143
пурина производные 590
пуромицин 593
пурпурин 403
путрол 239
путресцин 434
пуупехинон 416
пуэрарин 378
Рабелломицин, дигидро- 411; 530
равенеллин 345
равидомицин 395
радаринА 559
рамнетин 376
ранункулин 57
рапонтицин 316
растевион 158
ратибиданы 153
ратибонолид 153
рафанузоновая кислота 578
рахелмицин 515
рахиткулин 606
редиаксантон 348
резвератрол 316
резерпин 540
резинифератоксин 205
резистомицин 412
резорцин 294
реин 402
рейковеналь 158
рениафоулин 201
рениерол 480
репелленты 41
ресифеолид 65
ретигенаровая кислота 216
ретикулин 483; 492; 498
ретиналь 259
ретинаны 213
ретрокен 88
ретроретиноиды 259
ретронецин 454
реумицин 596
рецепторы 431
рианодин 209
рибалинин 565
рибоксин 591
рибофлавин 594
ривуларин 520
ригиденол 241
риккардины А, В 317
римуен 184
ринкофиллин 551
риппертаны 200
рифамицины 390
рицинин 462
ришитин 120
робинии 376
робустадиаль 420
робустаол 315
робустол 314
родомиртотоксин 338
родомицинон 410
родопин-20-аль 257
родофитин 621
653
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
роедины 502
роемегибрин 492
розаны 179: 183; 184
розаромицин 67
розевин 561
розенолактон 184
розмаринецин 454
розоксид 81
розфуран 81
ройлеанон 181
роквефортин 532
роксбургин 560
ромбифолин 474
роридинА 157
ротеноиды 386
ротенон 386
ротундихинон 387
рубимаиллин 391
рубратоксин 57
рубулозид 191
румбрин 443
рутекарпин 535
рутин 374
рутиноза 346; 375
Сабинен 94
сагиттариол 176
сайкосапонин 250; 254
саинтопин 409
саккулаталь 165
саккулатан 165; 420
сакситоксин 593
саламандрин 603
саласпермовая кислота 237
салвилейколид 213
салвиолид 234
салидрозид 299
салициловая кислота 295
салсолидин 479
салсолин 479
салсолинол 479
салютаридин 493
салютаридинол 493
санадалол 167
сангвинарин 506
сангивамииин 592
сандаракопимаровая кислота 183
caHMceHOHj 374
санженоны 385
сантален 150
сантанолиды 119
сантолинатриен 88; 101
сантонин 119
сапиндозид 249
сапогенины 248
сапонаретин 373
сапонины стероидные 280
сапонины тритерпеновые 248
саппарахинон А 391
сапуримицин 406
сарагосовая кислота 23
сараин 477
сарасинозид 255
сардарицин 211
саркомицин 45
саркофин 169
сарпагин 542
сарпагина тип алкалоидов 541
саррациновая кислота 21
сарсасапогенин 281
сативен 138; 152
саудин 175
сафинол 34
сафраналь 85
сафрол 298
свайсонин 467
свертана производные 240
свертанон 240
свертианин 345
седамин 464
седнолид 216
седуксен 590
сезамин, 9,9'-дигидрокси- 325
сейхеллен 139
секалоновая кислота 349
секикаевая кислота 310
секоакораны 152
секоаромадендраны 130; 135
секо-бейерановая кислота 196
секоатриксовая кислота 175
секо-бис-бензилизохинолиновые
алкалоиды 488
секодафнаны 601
секодоластаны 206
секоизохинолиновые алкалоиды 504
секоиллудаланы 142
секоиридоиды 92
секокуларины 508
секолабданоиды 175
секолактараны 142
секоларицирезинол 323
секолатираны 202
секологанин 92; 480; 536; 597
секоманоалид 214
секопсевдогваянолиды 133
секотринервитан, триацетокси- 200
секотринервитаны 198; 200
секуринин 469
селеноаминокислоты 623
селеноцистеин 623
654

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
селинанолиды 119
селинаны 118
селинены 118
семиглабрин 386
семпервирин 541
сенециновая кислота 21
сенециновая кислота, 4-гидрокси- 21
сеннозиды 405
сеноксиден 148
сепиаптерин 495
септицин 608
сержантовая кислота 233
серотонин 429; 517
сероуглерод 614
серпентин 539
серратаны 239
серратенон 556
серрулатаны (дитерпеноиды) 165
серрулатаны (тритерпеноиды) 231;
243
сеселин 357
сесквикарен 114
сесквилигнаны 327
сесквинеолигнаны 327
сесквитерпеновые алкалоиды 597
сесквитерпеноиды 97
сесквифенхен 151
сестертерпеноиды 211
сетинецин 109
сибиромицин 589
сидерофоры 436; 437
сикканин 417
силибин 382
силибор 382
силихристин 382
сильватикол 336
сильфинаны 141; 148
сильфинен 148
сильфиперфолен 148
симаруболиды 188
синальбин 613
синаповая кислота 297
синаповый спирт 298
синензиакантин 259
синензиахромы 259
синигрин 613
синоакутин 494
синуларен 151
синэргисты 431
сиреневая кислота 294
сиренин 114
сирингарезинол 324
сирингин 298
сиринговая кислота 294
сирогем 450
(3-ситостерин 263; 264; 268
сифоланы 246
сифоленол А 246
сифонодиктиаль 415
скаларадиаль 216
скалараны 215; 217; 419
скалараны, бис-гомо- 216
скалараны, гомо- 216
скаларин 216
скандии, тетрагидро- 571
скапаниапирон 390
скатол 520
сквален 218; 239; 245
сквалена диэпоксид 245
сквалена триэпоксид 246
скваленокеид 219
скиммиавалихин 221
скиммин 351
скипидар 94
5-скитантин 597
склареол 172
склеродин 391
склероспорин 117
скопадулана производные 196
скопадульцевая кислота 197
скопарон 351
скопин 469
скополамин 469
скополетин 351
скополин 351
скулерин 499
скутелларин 373
сладкие вещества 174: 191; 194: 253; 282;
320; 364
слафрамин 467
смоляные кислоты 180
снидерол 107
соланапирон А 423
соланезол 261
соланидин 604
соланин 604
солапальмитенин 435
солапальмитин 435
соленопсины 466
солидаголактоны 176
сорафен 68
сорбиновая кислота 21
соридесмины 585
соссюрея-лактон 113
сотецуфлавон 381
софорадиол 233
софорафлаванон А 372
софоридин 473
софорол 378
соясапонин I 249
655
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
соясапонины 254
спарсомицин 583
спартеин 473
спатаны 166
спатол 166; 167
спергулагенин 244
спергулагенол 243
спермидин 434; 524
спермин 434; 524
специонин 93
специферинон 342
специоцилиатин 537
спинохромы 389
спиробензилизохинолины 503
спиробензофураны 335
спироветиваны 153
спиролактонные изохинолиновые
алкалоиды 505
спиростана производные 281
спиростафиллотрихин 452
спиро[5.5]ундекана производные 331
спонгиадиол 187
споншадион 416
спонгианы 179; 187; 213; 419
спонгиастатин 73
спонгиахиноны 415
споридесмины 532
спороген AO-I 123
спорогены 117
спорыньи алкалоиды 526
спорынья 526
стафизагин 601
стафизин 601
стахен 195
стахидрин 450
стевиозид 191
стеганацин 326
стеганы 324—326
стейрактинаны 118
стейрактинолиды 119
стемарин 197
стеммаденин 549; 555
стемоданы 198
стемодинол 197
стемоновые алкалоиды 609
стемфилиотоксин 423
стенин 609
стенузин 465
стераны 262
стеригматоцистин 349; 360
стерины 262
стерины, А-нор- 265
стерины минорные 265
стеркуловая кислота 43
стероидные алкалоиды 602
стероиды 274
стероиды сердечноактивные 284
стерпураны 142; 146
стерпуровая кислота 146
стефарин 492
стигмастерин 267
стигма-5,7,9,22-тетраен, Зр-ол,
19(10-*6)abeo- 266
стигмателлин 344
стиктаны 239; 240
стилопин 499; 505
стилотелин 617
стильбены 315
стильберикозид 91
спирандрол 398
стипандрон 389
стипитатовая кислота 56
стиполдион 419
стоехоспермол 165
столонидиол 206
страмонии 132
стрептамин 52
стрептиндол 520
стрептозотоцин 619
стрептонигрин 570
стриатол 314
стригол 160
стриктамин 542
стриктинин 312
стриктозид 91
стриктозидин 536
стрихнановые алкалоиды 548
стрихнин 550
стробаны 179; 186
стробилин 212
стробовая кислота 186
строфантидин 285
строфантин К 286
субкозин I 475
сулокрин 314
сульфолипиды 616
сульфорафан 616
сульфуретин 337
супеллапирон 63
супероксидные радикал-анионы 571
супинидин 454
сурангин В 356
суринамензин 329
суругатоксин 596
сфингозин 429
сфинганин 429
Таберпсихин 551
таберсонин 544
тазеттин 510
656

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
такамин 546
таксаны 198
таксифолин 372
таксодион 181
таксодин 497
таксол 199
таларомицин 71
талидин 497
тал и карп и н 490
таликтрикавин 499
талихазин 491
тальмин 486
тамбьямин 443
таннагин 495
таннины 296; 311
таннины негидролизуемые 296; 366
таншиноны 181
табсигаргин 130
тараксастен 232
тараксастераны 232
тараксастерин 232
тараксераны 231; 232
тараксерол 232
таририновая кислота 23
Тасмании 556
татсидин 600
твайтезовая кислота 380
теабургины 366
теаспирон 85
теафлавины 366
тебаин 493; 511
теветоза 286
текомахинон 398
телеоцидин 525
тенгазолы 580
тенеллин 462
тенипозид 394
тенуазоновая кислота 65
тенулин 132
теобромин 591
теонелладины 461
теофиллин 591
тератогены 57; 363; 465
тересанталол 97
теретифолинон 401
терпеноидные алкалоиды 596
терпеноиды 77
терпеноиды высшие 260
терпеноиды неизопреноидные 122; 210
терпестатин 216
терпин 83
терпинеол 83; 94
терпинен 83
терреевая кислота 334
террепиклическая кислота 149
территремы 417
тертиенил. а- 614
терфенилы 313; 321
тестостерон 276; 278
тетрабромбутенон 20
тетрабромкакоксантен 415
тетрагидрогарман 534
тетрагидроканнабидиол 342
тетрагидронафталина производные 324;
387
тетрагидропальматин 499
тетрагидрофолиевая кислота 594
тетрагидрофурановые неолигнаны 328
тетрагидрофураны, 2-арил-4-бензил- 324
тетрагидрофураны,2,5-диарил- 329
тетрагидрофураны, 2,6-диарил- 324
тетрагидрофураны, дибензил- 324
тетрадекадиен-13-олид, ZZ-5,8- 65
тетрамид, 6-метил- 209
тетрамовые кислоты 64
тетрангулол 411
тетрандрин 485
тетранортритерпеноиды 226
тетрапонерин-8 584
тетратерпеноидные алкалоиды 601
тетратерпеноиды 255
тетрахиманол 239; 240
тетраиена производные 408
тетрациклин 408
тетродотоксин 583
тетроновые кислоты 59; 212
теурилен 219
тиазола производные 578
тиамин 583
тиацефама производные 439
тиглианы 203
тиглиновая кислота 21
тигогенин 281
тиенамицин 440
тизанолактон 244
тилекозид 289
тилофорин 608
тимизин 113
тимин 359; 581
тимол 84
тингенон 238
тиобинуфаридин 474
тиофановая кислота 345
тиофена производные 25; 613
тирамин 509
тиротундин 111
тирсиферол 219
тирукалана9(10 -> 9)-я6ео-производные 226
тирукаланы 221; 226
товоксантон 348
657
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
токоферол, а- 341
тойокамицин 592
токсин
AF 32
AV- 588
HS- 120
РМ 34
RP 123
Т-2 156
токсины 34; 73; 185; 192; 198; 204; 205:
209; 226; 227; 234; 279; 285; 287; 338:
340; 344; 405; 452; 456; 461; 462; 465:
466; 467; 468; 470; 471; 487; 526; 550:
573; 579; 583; 593; 596; 598; 600; 603:
620
томаимицин 589
томатидин 604
томатин, а- 604
томентозин 131
топсентин 562
торментовая кислота 234
тотараны 179
тотарол 181
транквилизаторы 590
трахелантамидин 454
трахилобаны 189; 195
трахилобановая кислота 196
трегазолин 576
трематол 244
треморогены 64; 417; 536; 559
тремуланы 159
тремуланолид 159
триаконтан, 15,19-диметил- 37
триаконтанол 28
тригонеллин 458
триглохинин 612
тридекадиен, 1,11-тетраин-3,5.7,9- 24
тридеканон-2 34
триквинаны 147; 216
трикозен-9, цис- 37
триксагол 164
тринервитадиен, 1(15),8(19),9-ол- 200
тринервитаны 198; 200
триноргваяны 131
триптамин 517
триптамин, ос-метил- 517
триптолид 180
триптофан, 1Ч[,М-диметш1- 516
триптофан, 5-гид роке и- 516
триспоровые кислоты 166
тритерпеноиды 217
триховиридин 45
триходиен 155
триходонин 195
трихоломовая кислота 578
трихотеканы 156
трихотомии 563
трициклен 97
тромбоксан 50
тропана производные 469
тропин 469
троповая кислота 469
трополоновые алкалоиды 512
трополоны 56
труксилловые кислоты 44
трункулинА 215
тубериферин 120
туберон 137
туберцидин 592
тубингензин 558
тубипофуран 121
тубокурарин 486; 550
туботайвин 549
туйан 94
туйен 94
туйон 95
туйопсен 154
тулипинолид 111
тунихлорин 450
тунихром 434
тургорины 295
турнефорцидин 454
тусенданин 229
тусендатриол 226
туяплицин 87
Уабаин 287
убихинон 334
угадензидиаль 125
углеводороды С,х 55
углеводороды непредельные 15
углеводороды предельные 15
узамбарин 560
уксусная кислота, 6-метил-тетрагидро-
пиран, цис- 21
уксусная кислота, монофтор- 21
улапуалиды 577
улеин 555
умбелипренин 354
умбелиферон 351
ундеканаль 38
ундекалактон 61
ундекановая кислота, ю-циклогептил-,
а-гидрокси- 56
унедозид 91
урацил 581
уридин 581
урокаиновая кислота 572
уропорфириноген I 447
уротион 595
658

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
урсана производные 231
урсодезоксихолевая кислота 275
урсоловая кислота 231
урушиол 301
усниновая кислота 339
Фагаронин 506
фазеолин 384
фазеолинон 123
фазеолинохроман 378
фактор F430 450
фараналь 100
фарнезан 99
фарнезен 98; 115; 158
фарнезилиндол 557
фарнезшширофосфат 98; 103; 106; 126;
218
фарнезол 98; 162; 473; 557
фастигилин С 132
фасциола-7,18-диен-17-аль 208
фасциоланы 208
феколин 354
фекопентаен 28
феликана производные 244
феликанон 245
фелицен, 2а,ЗЬ-диацетокси- 244
фелландрен 83
феназина производные 586
феназинкарбоновая кислота 586
феналена производные 407
фенантрена производные 406
фенантрен, 2,3-диметокси-5,6-дигидрок-
си- 407
фенантреновые алкалоиды 491
фенантровиридин 607
фенантроиндолизиновые алкалоиды 60
фенантрохинолизиновые алкалоиды 608
фенилгептатриин 27
фенилпропаноиды 292
фенилпировиноградная кислота,
п-гидрокси- 292
феницин 333
фенилэтанола производные 299
фенол 294
фенолокислоты 294
фенольные соединения 293
фенхан 94
фенхен, а~ 94; 96
фенхол 94
фенхон 95
ферментация 411
фернана производные 244
феромоны 36; 65; 71; 81; 89; 98; 100; 166;
200; 268; 294; 442; 462; 467; 585
ферружинины 406
ферружинол 181
феруленол 352; 414
феруловая кислота 297
фидолопин 591
физалины 270
физовенин 531
физостигмин 531
фикоцианобилин 445
фикоэритробилин 455
филиксовая кислота 314
филлантозид 106
филлантотоксин, б- 435
филлокладаны 189; 190
филлокладен 190
филлохиноны 390
филодулыдин 364
фисцион 402
фисцион-антранол 401
фитадиен, транс- 161
фитановая кислота 161
фитаны 161; 245
фитин 51
фитиновая кислота 51
фитоалексины 29; 43; 100; 117; 118; 120;
122; 140; 184; 201; 234; 251: 294; 316;
318; 338; 359; 362; 365; 378; 384; 400;
520; 587
фитогормоны 15; 106; 193; 273; 317; 351;
518; 591
фитоен 257
фитол 161; 245
фитоквинон 328
фитосидерофоры 437
фитосфингозин 20
фитотоксины 32; 63; 120; 123; 143; 146;
207; 308; 343; 391; 399; 419; 422
фитофлуин 256
фитохромы 445
флаванонолы 365; 371
флаваноны 365; 371
флаваны 365
флаваспидовая кислота 314
флаваспидовая кислота,
метшен-бис-нор- 314
флавилия катион 369
флавинадениндинуклеотид 594
флавины 594
флавоглауцин 302
фпавокоммелин 370
флавоноиды 364
флавонолигнаны 382
флавонолигноиды 382
флавонолы 365
флавоны 365; 372
флавоперейрин 539
659
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
фларонин 377
флеботрихин 81
флексибилен 170
флемистриктин 319
флиндекарпин 228
флиндерзин 565
флобатаннины 368
флоризин 312
флорины 446
флороацетофенон 339
флороглюциды 305
флуорена производные 408
флуорокурарин 550
флустрамина А и В 531
фолиаспонгин 216
фоликантин 561
фолиминин 566
фоманнозаны 142; 144
фоманнозин 144
фоме новая кислота 32
фоменолактон 61
фоменон 123
форбол и его эфиры 204; 525
N-формилкинуренин 306
формононетин 378; 385
форсколин 172
фортамин 52
фосфолипаза 213
фосфономицин 624
фосфонопировиноградная кислота 624
фотодинамические свойства 358; 399;
405; 501; 614
фрагмалин 228
фраксетин 351
фраксидин 351
фраксинол 351
франгуланин 433
франгула-эмодин 402
фриделан 231; 236
фриделин 236
фриделинол 237
фридобаккаран, D:B- 230
фридогопаны 245
фридоолеананы 239
фрилингин 101
фронталин 72
фрулланолид 119
фрутикулин 183
фталидизохинолиновые алкалоиды 503
фталиды 335
фузаровая кислота 460
фузарохроманон 341
фузарубин 392
фузидан 224
фузидовая кислота 224
фузикокканы 206; 207; 214
фузикокцинА 207
фукинон 122
фукоксантин 258
фукотетрафторэтол 311
фукофлоренол 313
фульвовая кислота 344
фумагиллин 150
фумигатин 332
фумигатонин 419
фумитреморгины 536
фунгициды 58
фуниферин 488
фураноакридоны 567
фуранодиол 145
фураноизокумарины 364
фураноизофлавоны 380
фураноксантоны 348
фураноны 321
фуранокумарины 358
фуранопетазол 124
фуранофлавоны 374
фуранохинолины 566
фураноэусма-1,3-диен 121
фуровенталин 107
фуродизин 128
фуродизинин 128
фуростанолы 281
фурофолин 567
фускол 164; 169
футоенон 328
футоквинол 329
Халенохинол 411
халимедатриаль 162
халихолактон 43
халкогран 71
халконы 318; 364
халомон 81
халфордин 358
хамаэцинон 121
хамазулен 103; 128
хаматин (алкалоид) 480
хаматин (флавоноид) 372
хамаэхромон 382
хамиграны 151; 152; 153
хамигрен, а- 154
хамигрен. Р- 154
хамигренол 154
ханекодиаль 135
ханоклавин 526
хапал индол 556; 617
хаплопаппин 375
хаплоперозид 351
хардвикоевая кислота 176
660

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
хастанецин 454
хасубананы 494
хасубанонин 494
хаульмугровая кислота 45
хевебиозиды 226
хедатин 599
хедерагенин 248
хедерасапонин С 251
хедерин, а- 251
хедиотол 327
хейлантаны 213; 217
хейлантатриол 213
хелианнуолы 105
хелидонин 506
хелидоновая кислота 75
хелирубин 506
хелитринин 506
хелифульваны 196
хельмискапен, а- 119
химические ископаемые 245; 260
хемокинез 31
хемотаксис 31
хемостериллянты 299
хенодезоксихолевая кислота 274
хенорин 436
хербастерин 264
хербертаны 151; 155
хербертенол, а- 155
херитол 118
херпететрадион 327
хетоглобозин 523
хибаен 195
хибаны 189; 199
хидралманол 415
хикоровая кислота 297
хилосцифон 137
химахалланы 150; 158
химахаллен, а- 157
химахаллол 157
хиназолина производные 584
хинезан 153
хинидин 569
хинизарина производные 403
хинин 568
хинная кислота 290; 296
хинная кислота, 5-дегидро- 290
хиноксалина производные 606
хинолизидина производные 472
хи новая кислота 234
хинолинкарбоновая кислота 457
хинолиновая кислота 457
хинолиновые алкалоиды 563
хинолиновые алкалоиды димерные 566
хинолон-2, З-диметилаллил-4-димети-
лаллилокси- 565
хинолон-4, 3,5,8-тригидрокси- 565
хинолоновые алкалоиды 564
хинон, пара- 332
хинон, пара-, 2,6-диметокси- 333
хинон, пара-, 2-метил- 332
хинонметиды 181; 342; 416
хиноны 332
хиппостерин 264
хирантин 349
хирсутаны 142; 146; 147
хирсутен 146; 147
хирсутовая кислота 147
хирсутидин 369
хитиназа 576
хлорамфеникол 432; 620
хлорины 446
хлориолины 147
хлорогеновая кислота 296
хлоромицетин 432
хлорофиллы 447
хлороформ 20
хна 388
хобартин 556
холевая кислота 274
холестан, 5-ен-23-ин- 264
холестан, А-нор-, 3-гидроксиметил- 265
холестан, 50,3,4-дион 268
холестан, Зр\4р\5,6а,7р,8,14,15а,26-нона-
ол-6-сульфат 264
холестерин 262; 274; 278
холин 429
хомалин 435
хондриллин 621
хопромин 435
хоризмовая кислота 292
хормосирен 43
хормотамнион 344
хорридин 598
хризантемовая кислота 87
хризантемол 88
хризантон 607
хризин 373
хризофановая кислота 402
хризомаллин 589
хризофиллинА 329
хриморанолиды 135; 136; 139
хромана производные 340
хромомицины 404
хромоны, у- 343
хуангксимицин 524
хумантенин 553
хуперцин 463
хуситаны 127
хуситен 127
хусимон 140
661
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Цевана производные 605
цевератровые алкалоиды 605
цедраны 150; 152; 166
цедрен 152
цедрол I52
цезаргшна производные 186
целастрол 238
целерин 355
цембранолиды 169
цембраны 168; 197; 213
цембрены 168; 198; 200
центратерин 111
ператенолон 54
цератопиканол 146
цератопиканы 146
цератопикол 145
цервикол 207
цервиномицин 607
цериловый спирт 19
церин 236
нериферовая кислота 213
церкоспорин 399
церопластаны 215
церопластол 215
церорубеновая кислота 215
церумбон 113
цетиловый спирт 19
цефалоспорин 440
цефалостатин 587
цефалотаксин 607
цефарантин 485
цефотаксим 440
цианиданол 368
цианидин 369
цианогенные гликозиды 612
цианолипиды 616
цианотовая кислота 242
циатаны 209
циатинА3 209
циатовая кислот 242
циветон 57
циказин 619
циклеанин 486
циклеатьегенин 488
никлитолы 52
циклоамфилектаны 209
циклоамфилектен, 8-изоциано- 210
циклоартана производные 219; 263
циклоартенол 220; 264
циклобуксин 602
циклобутана диарил- производные 324
циклогексадненовые неолигнаны 338
ииклогексаны метилированные 82
циклогексеноновые неолигнаны 328
циклогексимид 53
циклогеранилгераниол 164
циклокауреновая кислота, ент- 196
цикл окесс ил ацетат 131
циклолауденол 221
циклолаураны 151; 155
цикломанахимбин 562
цикломиретин 235
циклонеродиол 107
циклонеротриол 108
циклопальдовая кислота 336
циклопептин 589
циклопиазоновые кислоты 528
циклопропанаминокарбоновая кислота 15
циклопротобуксин А 602
циклосативен 138; 150
циклосвитенол 221
циклосейхеллен 139
циклосерин 578
циклосинуларен 152
циклосиверсигенин 222
циклоспонгиадион 416
циклофаны 314
циклофеллитол 52
циклоцембраноиды 198
циклоцитраль 85
циклоэвкаленол 264
циклоэудесмол 122
цикутатоксин 34
цикушинамин 474
цимароза 284; 286
цимол 84
цинабариновая кислота 588
цинаропикрин 129
цинеолы 83
цинерин 88
цинкассиол D, 209
цинкофорин 33
цинхонамин 569
цинхонидин 569
цинхонин 539; 569
циперановая кислота 137
ципераны 136; 137
цирсимол 376
цистодитин 610
цистофорен 43
цитидин 581
цитизин 472
цитозин 581
цитокинины 592
цитохалазины 523
цитраль 79; 90
цитреовиридин 63
цитринин 342
цитронеллаль 79
цитронеллол 79
662

ПРЕДМ ЕТН Ы Й УКАЗАТЕЛЬ
иитропон А 567
Чиленамин 511
чиленин 502
чинезин 420
чоколВ 108
чоколы 108
Шартреузин 395
шизандрин 326
шизандрин, дезокси- 326
шизанолактон 222
шизозигана производные 546
шизозигин 546
шикиматный путь биосинтеза 292
шикимовая кислота 292
шикодомедин 194
шиконин 389
шикузецу-сапонин 250
шионаны 230
шионон 230
шоудомицин 64
шриланкенин 25
Эбелактон 622
эбелинолактон 223
эбурнамонин 546
эбурнана тип алкалоидов 545
эвгенол 298
эвкалиптол 374
эвоксантин 567
эвоксин 566
эзерин 531
эйкозандиол-1,2 27
эйкозаноиды 30
эквиленин 275
экгонин 469
экдизон 271
экдизоны 271
С/Кдистероиды 271
экдистерон 271
экебергенин 529
экология химическая 36
эктокарпен 55
элайомицин 619
элатенин 25
элаэдендрол 239
элеганин 111
элеганолон 162
элеманолиды 113
элеманы 113
элеменен 113
элеменол, эли- 114
эленолид 92
элеоканин А 468
элеокарпидин 468
элеокарпин 468
элеокарпуса алкалоиды 468
элеутеринол 393
элеутерозид В 298
элеутерозид В, 352
эллаговая кислота 311
эллаготаннины 312
эллиптицин 555
эльданолид 81
эмбелин 333
эметин 480
эминдолы 558
эмодина производные 402
эмодин-антрон 402; 412
энантотоксин 34
эндокроцин 402
эндоперекись 47
эндорфины 494
энмеин 194
энретион 397
энтандролид 222
энтеродиол 323
энтеролактон 323
энцекалин 341
эперуаны 171; 174
эперуевая кислота 174
эпибатидин 471
эпикатехин 366
8-эпикрепиозид 130
эпифореловая кислота 310
эпифриделинол 237
эпиэудесмин 325
эпоксидиктимен 207
эпоксидон 53
эрбстатин 620
эрватамин 553
эрвин 539
эрвитсин 553
эргоалкалоиды 527
эргокорнин 527
эргокриптин 527
эрголина производные 526
эргометрин 527
эргостерин 263
эрготал 528
эрготамин 527
эрготизм 526
эргохромы 349
эреманолиды 211
эреманы 211
эреманолид 211
эремофиланы 115; 122; 136
эремофиленолид 124
эремофилон 122
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
эрибидин 495
эризодиенон 495
эриодиктиол 371
эриолангин 121
эритратидин 496
эритринановые алкалоиды 495
эритринин 496
эритроглауцин 403
эритрозуамин, 3(3-ацетокси-, нор- 598
эритроидин, ее- 496
эритроксаны 185
эритромицин 66
эритрофлеума алкалоиды 185; 598
эрнандулыдин 103; 191
эрромангин 495
эскулетин 351
эскулин 351
эсперамицин 627
эстрад иол 275
эстриол 275
эстрогены 275; 304; 378; 385; 414
эстрон 275; 278
этап 14
этилен 15
этилиденлофенол 264
этопилон 579
этопозид 395
этулиякумарин 414
эугенин 343; 606
эугенитин 343
эуглобальС! 415
эудесманолиды 119
эудесманы 115; 118; 136; 164
эудесмин 325
эудесмол, а- 119
эудистомины 533
эуниминол 121
эуницилланы 198; 201
эунициллин 201
эусидерии 329
эуфаны 221
эуферол 226
эуфоскопии А 202
эфедранин (флавоноид) 382
эфедранин (алкалоид) 436
эфедрин 431
эффузии 195
эхинакозид 299
эхинолактон 235
эхинолон 100
эхинорин 564
эхинохром А 389
эхиноцистовая кислота 233; 248
эхинулины 522
эхитамии 554
Ювабион 104
ювенильный гормон 99: 104; 271; 340
ювеноиды 99; 302
юглон 388
юглон, 7-метил- 397
юненол 119
юницин 169
юрузулеин 602
юнкузол 407
ююбогенин 224
ююбозид 249
Яборол 270
яванииин 388
яватриол 196
якаранон 55
янгонин 63
ятрорризин 499
ятрофам 64
ятрофон 202
392
Научное издание
Семенов Аркадий Алексеевич
ОЧЕРК ХИМИИ
ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Редактор Т.Г. Призовская. Художественный редактор Л.В. Матвеева.
Художник ЕЛ. Сентябова. Технический редактор Н.М. Остроумова.
Корректоры СМ. Погудина, А.А. Щербакова. Оператор электронноГ! иерсткн С.К. Рыжкович.
Изл. лии. № 020297 от 23.07.97. Сдано в набор 16.11.99. Подписано в печать 26.05.2000. Бумага офсетная.
Формат 70х 108'/|б- Офсетная печать. Гарнитура Тайме.
Усл. печ.л. 58,1. Уч.-пзд. л. 49,0. Тираж 372 экз. Заказ № 127.
Сибирская издательская фирма "Наука" РАН.
630099, Новосибирск, ул. Советская, 18.
СП "Наука" РАН. 630077, Новосибирск, ул. Станиславского, 25.