Автор: Алексеев Н.А.  

Теги: патология сердечно-сосудистой системы   сердечно-сосудистые заболевания   педиатрия   медицина   практическая медицина   руководство для врачей   детские болезни  

ISBN: 5-8232-0064-1

Год: 1998

Похожие

Педиатрия. Национальное руководство. В 2 томах. Том 1

Педиатрия. Избранные лекции

Детские болезни. Учебник. В двух томах. Том 2.

Геморрагические заболевания и синдромы

Текст
                    «ГИППОКРАТ»  1998


ББК  57.33
ГЗЗ
 УДК  616.15-053.2(035)
 Рецензент:  В. А. Таболин. акад. РАМН, проф., зав.
 кафедрой детских .болезней II МОЛГМИ
 Гематология детского возраста: Руководство
ГЗЗ для врачей/Под ред. Н. А. Алексеева. — СПб.:
Гиппократ, 1998.— 544 с.: ил.
 ISBN 5-8232-0064-1
 Книга посвящена актуальный вопросам гематологии дет¬
ского возраста. Изложены новейшие сведения о нормальном
кроветворении, структуре клеток, системе гемостаза. Даны
определения болезней и их классификация. Описаны патогенез,
генетические аспекты, клиника, лабораторная диагностика, лечение, прогноз, проблемы реабилитации различных форм анемий, гемобластоэоа, лимфом и геморрагических диатезов. Рассмотрена диагностика и лечение больных на разных этапах
развития болезней.
 Для гематологов, педиатров и врачей-лаборантов.
 г 41 (М170000-002
034(01 )-М
 Без объявления
 ББК 57.33
 С/ Коллектив авторов, 1998


ПРЕДИСЛОВИЕ
 Гематология детского возраста является сравнительно «молодой»
наукой и своим быстрым развитием во многом обязана тесному контакту
с различными отраслями знаний как практических, так и теоретических.
 В последние годы в гематологии произошли значительные успехи в области изучения патогенеза, диагностики и лечения заболеваний системы крови,
в изучении кроветворения, морфологии и функции кроветворных элементов,
иммунологии, цитокинетики, цитогенетики и др. Многочисленные работы по
различным гематологическим аспектам опубликованы, в основном, в журнальных статьях, а ряд патологических состояний не нашел своего отражения
в отечественной литературе. В период быстрого развития науки, в частности
гематологии, синтез ее достижений несомненно представляет большие трудности. Поэтому обобщающие работы в виде руководства необходимы хотя бы
из-за большого количества и разносторонности литературы по изучаемому
вопросу, которую практические врачи не в состоянии охватить. Поэтому мы
сочли необходимым обобщить современные представления о заболеваниях
системы крови у детей.
 Материал огромен, поэтому изложить важнейшие сведения по гематологии детского возраста в рамках сравнительно небольшого руководства —
задача нелегкая. Ограниченность объема руководства не позволила коллективу авторов более подробно остановиться на некоторых моментах. Так,
чтобы не загружать объем руководства, мы сознательно не привели иллюстраций по морфологии и цитохимии нормальных и патологических клеток
крови, костного мозга, пунктатов лимфатических узлов, селезенки, печени.
Читатель, желающий получить подробные сведения по этим аспектам, может
обратиться к таким монографиям, как «Клиническая цитология» (издание
второе, исправленное и дополненное,— М.: Медицина, 1974.— 336 с. Автор —
М. Г. Абрамов), «Клетки крови у детей в норме и патологии» (М.: Медицина.
1978.— 256 с. Авторы — Н. С. Кисляк и Р. В. Ленская), «Гематологический
атлас» (издание второе, переработанное и дополненное.— М.: Медицина.
/985.— 344 с. Автор — М. Г. Абрамов).
 Круг тех знаний, которые составляют предмет гематологии детского возраста, из года в год увеличивается. Основными причинами этого следует считать все большее значение биохимических, иммунологических и генетических
дисциплин. Узкоморфологические исследования клеточного состава не позволяют провести глубокого анализа явлений, происходящих в организме здорового и больного ребенка. Благодаря новейшим достижениям науки созданы
предпосылки для выяснения взаимосвязей между морфологическими изменениями в организме и функциональными, физико-химическими, биохимическими и иммунологическими явлениями. Поэтому при освещении материала
 3


в данном руководстве мы стремились обобщить новые сведения по физиологии. биохимии, иммунологии, кинетике и цитогенетике и интерпретировать
их в плане патогенеза болезней и клиники.
 Гематология детского возраста во многом подобна гематологии взрослых. Однако для детского возраста характерно много специфических аспектов, без знаний которых можно прийти к ошибочному заключению. Имеются
отчетливые различия в динамике гемопоэза у детей различного возраста,
начиная от периода новорожденности и кончая периодом полового созревания. Гемопоэз у детей отличается не только изменчивостью в различные
периоды детства, но особой, необычной для взрослых реакцией на различные
воздействия эндогенного и экзогенного характера. Знание этих особенностей,
физиологических колебаний форменных элементов крови в разные возрастные
периоды позволяет врачу избежать многих клинических ошибок.
 Клинические проявления многих заболеваний системы крови у детей,
а также их реакция на лечение нередко значительно отличаются от таковых
у взрослых. Достаточно привести примеры заболеваний острыми лейкозами,
при которых у большинства детей удается достичь полных длительных ремиссий. У новорожденных детей с синдромом Дауна возможен так называемый
транзиторный лейкозоподобный синдром, не требующий коррекции химиопрепаратами. Большинство врожденных и наследственных заболеваний системы крови впервые проявляются уже в раннем детстве. Существует ряд гематологических заболеваний и симптомокомплексов, которые встречаются, в основном, в детском возрасте, а некоторые свойственны исключительно детям,
так как больные не доживают до зрелого возраста (синдром Оменна, болезни
Ниманна — Пика, Фанкони, патология типа Чедиака — Хигаси и др.).
 В подготовке руководства приняли участие сотрудники Российского
НИИ гематологии и трансфузиологии — д-р мед. наук J1. П. Папаян,
д-р мед. наук А. С. Шитикова; Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии — проф. В. И. Калиничева,
проф. А. В. Папаян, проф. Э. К. Цыбулькин, проф. Н. П. Шабалов,
д-р мед. наук Л. В. Эрман, доц. Е. М. Булатова; НИИ онкологии
им. проф. И. Н. Петрова — проф. Б. А. Колыгин, д-р мед. наук Б. В. Афанасьев; Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова — канд. мед. наук А. С. Цвейбах;
РГМУ — проф. А. Г. Румянцев; Кемеровского медицинского института —
проф. Л. М. Казакова.
 Мы сознаем трудность взятой на себя задачи и поэтому с благодарностью
примем все доброжелательные критические замечания по данному руководству и постараемся учесть их в будущей нашей работе. Авторы надеются. что руководство будет полезно для всех специалистов, которые
в своей практике контактируют с гематологическими больными.
 Руководитель клинического отделении *Гематология детского возрасти» Российского
НИИ гематологии и трансфузиологии, ироф.
 Н. А. АЛЕКСЕЕВ


СПИСОК СОКРАЩЕНИЯ
 АДА — аденоэиндезаминаэа
АДФ — аденозиндифосфорная кислота
АК — аденилаткнназа
АЛК — аминолевулиновая кислота
АЛТ — антнлимфоцитарный глобулин
АПТВ — активированное парциальное тром-
бопластиновое время
АТФаза — аденозинтрифосфатаэа
БОЭ-Э — бурстобразующая единица эритро-
ндных клеток
 БСА — бурстстимулнрующая активность
БТПХ — болезнь «трансплантат против
хозяина»
 В-КДФ — В-клеточный днфференцировочный
фактор
 В-КРФ — В-клеточный ростовый фактор
ВДА — врожденная днзэритропоэтическая
анемня
 ВФ — внутренний фактор
Г АФ — глицеральдегид-3-фосфат
ГАФД — глнцеральдегндфосфатдегидро-
генаэа
 ГБН — гемолитическая болезнь новорожденных
 ГК — гексокнназа
 ГР — глутатионредуктаза
 ГУС — гемолитико-уремический синдром
 Г-б-ф — глюкозо-6-фосфат
 Г-6-ФД — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
 ГФИ — глюкозофосфатизомераэа
 ГЭС — гнперэозинофильный синдром
 ДАФ — дноксиацетатфосфат
 ДГБ — диглюкуронидбилирубин
 ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
 1.3- 	ДФГ — 1,3-дифосфоглнцерат
ДФ - днфференцировочный фактор
 2.3- 	ДФГМ — 2,3-дифосфоглнцератмутаза
ЗПГ1К — заменное постнатальное переливание кровн
 ИДС — иммунодефнцнтное состояние
ИК — иммунные комплексы
ИКМ — индуцирующее кроветворение микроокружение
ИЛ — интерлейкин
ИМ — инфекционный мононуклеоэ
ИТП — идиопатическая тромбоцитопеничес-
кая пурпура
ИФ — интерферон
 ИФАТ — ингибитор фактора агрегации тромбоцитов
 КБ — конъюгированный билирубин
К„ — константа Михаэлиса
КОЕ-Б — колониеобразующая единица баэо-
фнлов
 КОЕ-Г — колониеобраэуюшая единица грану-
лоцнтов
 КОЕ-ГМ — колониеобразующая единица гра-
нулоцитов, макрофагов
КОЕ-ГЭММ — колониеобраэуюшая единица
гранулоцнтов. эритроцитов, моноцитов, ме-
гакариоцнтов
 КОЕ-М — колониеобразующая единица моноцитов
 КОЕ-Мег — колоннеобраэующая единица ме-
гакарноцитов
 КОЕ-С — колониеобразующая единица селезенки
 КОЕ-Ф — колоннеобраэующая единица фиб
робластов
 КОЕ-Эо — колониеобразующаи единица эози-
нофнлов
 Кон-А — конканавалнн А
КС — кондиционная среда
ЛДГ — лактатдегндрогеназа
ЛДЖ — латентный дефицит железа
ЛФ — лактоферрнн
 МАФ — фактор, активирующий моионуклеар-
ные фагоциты
 5


МГБ — мокоглюкуронидбилирубнн
МГИ — макрофагогранулоцитарный индуктор
МДС — миелоднспластнческий синдром
МКП — монопотентные клетки-предшественницы
мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота
НАД • Н — восстановленный ннкотннамнд-
адениндинуклеотнд
 НАДФ • Н — восстановленная форма нико-
тнн а м идаден и н д и н у кл еот н дфосф ата
НАДФ-К, — восстановленный ннкотинамид-
адениндннуклеотндфосфат
НБ — неконыогированный билирубин
НПП — наследственный пнропойкнлоцитоз
НПФГ — наследственное перснстирование фетального гемоглобина
НС — наследственный сфероцнтоэ
ОКП — олнгопотектные клеткн-предшествен-
ницы
 ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз
ОММЛ — острый мнеломоноцитарный лейкоз
ОМЛ — острый мнелобластный лейкоз
ОнеЛЛ — острый нелнмфобластный лейкоз
ОПН — острая почечная недостаточность
ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз
OUK — объем циркулирующей крови
ПГКЭ — подвижный генетический контролирующий элемент
 ПДФ — продукты деградации фибрина
ПК — пируваткинаэа
 ПКП — полипотенткые клетки-предшествен-
ннцы
 ПНФ — пурнннуклеотндфосфорилаэа
ПОЛ — перекисное окисление липидов
ПСК — полипотентная стволовая клетка
ПФ — плазмаферез
 ПХГ — пароксизмальная холодовая гемогло-
би нурия
 РГЗТ — реакция гиперчувствнтельности замедленного типа
 РГНТ — реакция гиперчувствнтельности немедленного типа
 РОТ — реакция освобождения тромбоцитов
РТПХ — реакция «трансплантат против
хозяина»
 СГМГ — синусовый гнстиоцнтоэ с массивной
лнмфаденопвтней
СДГ — сукцннатдегндрогеназа
СКА — серповидно-клеточная анемия
СМФ — система мононуклеарных фагоцитов
ССГЭ — среднее содержание гемоглобина
в эритроците
 TdT — дезоксинуклеотндилтрансфераэа
тРНК — транспортная рибонуклеиновая
кислота
 ТТП — тромботическая тромбогеморрагическая пурпура
 ТФМ — трноэофосфатизомераэа
ТФР — тромбоинтарный фактор роста
УДФ — урндинфосфат
ФАД — флавинадениннуклеотид
ФАТ — фактор агрегации тромбоцитов
ФГА — фитогемагглютиннн
ФГК — фосфоглицераткинаэа
Ф-1.6-ДФ — фруктозо-1,6-дифосфат
Ф-6-Ф — фруктоэо-6-фосфат
ФФК — фосфофруктокиназа
ФХБ — фактор хемотаксиса базофнлов
ХА — хемоаттрактанты
ХМЛ — хронический миелолейкоз
ХПН — хроническая почечная недоста¬
 точность
 ХФГ — хемотаксическнй фактор гранулоцнтов
 цАМФ — циклический аденоэинмонофосфат
 ЦН — циклическая нейтропения
 ШИК — шифф-йодная кислота
 ЭДТА — этилендиаминтетраацетат
 ЭДТУ — этнленаминтетрауксусная кислота
 ЭП — эритропоэтин
 ЭЧК — эритропоэтинчувствительные клетки


Общая часть
 ФИЗИОЛОГИЯ
 КРОВЕТВОРЕНИЯ


ГЕМОПОЭЗ
 МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ
РОДОНАЧАЛЬНЫХ КЛЕТОК
 Успехи современной гематологии
во многом обусловлены прогрессом
в изучении гемопоэза. Прежде всего
это связано с выяснением основных
механизмов регуляции гемопоэза на
уровне морфологически неидентнфи-
цируемых кроветворных элементов — родоначальных клеток, которые можно разделить на два больших
класса: стволовые клетки и клетки-
предшественницы. Изучение родоначальных клеток человека стало возможным только после создания методов клонирования кроветворных клеток in vitro. В настоящее время созданы системы, позволяющие клонировать in vitro все типы родоначальных клеток, включая полипотентные
стволовые клетки (ПСК). Принцип
клонирования кроветворных клеток
in vitro (получение клонов) заключается в создании полутвердой (гель)
или вязкой консистенции культуральной среды, препятствующей расхождению клеток друг от друга при их делении. В таких условиях клетки,
обладающие необходимым пролиферативным потенциалом, образуют
in vitro колонии (клоны). Для этих
целей используют агар, метилиел-
люлозу или плазменный сгусток.
 Другими необходимыми неспецифическими условиями для обеспечения клональной пролиферации кроветворных клеток являются использование высококачественных культур¬
 ных сред, эмбриональных сывороток,
создание определенной газовой среды и 100% влажности атмосферы,
в которой происходит культивирование.
 Оптимальными питательными средами для клонирования гемопоэтических клеток человека всех типов
являются среды Мак-Коя 5А, а-сре-
да гРМ1, среда «Игла» в модификации Дульбеко.
 В 1970 г. была предложена простая
и воспроизводимая методика клонирования клеток-предшественниц
грануломоноцитопоэза (КОЕ-ГМ)
кроветворной ткани человека —
двухслойная агаровая система (Pike В., Robinson W., 1970). В качестве
источника специфического стимулятора КОЕ-ГМ (колониестимулирующий фактор — КСФ) в этой системе
используется фидер из лейкоцитов
периферической крови человека,
которые помещают в 0,5% агаровую
среду. Основными продуцентами
КСФ являются моноциты. Двухслойная агаровая система получила широкое распространение при исследовании КОЕ-ГМ человека и используется многими авторами в различных
модификациях.
 Появление различных кондиционных сред (КС), содержащих КСФ
и другие стимулирующие факторы,
позволило создать однослойные системы клонирования различных типов
кроветворных клеток, в том числе и
КОЕ-ГМ. Однако главным достоинством однослойных систем является
 8


то, что некоторые типы КС способствуют пролиферации ПСК и лейкоз-
ных клоногенных (властных) клеток.
Наиболее интересной в этом отношении является система клонирования
в метилцеллюлозе, в которой в качестве стимулятора используется КС,
получаемая при культивировании
лейкоцитов периферической крови
человека в присутствии ФГА
(ФГА-ЛКС).
 Другим способом, улучшающим
клональную пролиферацию лейкоз-
ных клеток, является добавление в
культуру ФГА или ежедневное «подкармливание» культуры раствором
аскорбиновой кислоты и глутатиона.
Однако в системе с преинкубацией
клеток-мишеней в жидкой среде,
содержащей ФГА, возникает агглютинация клеток, которая при эксплантации клеток в агар может симулировать клональный рост. Добавление ФГА непосредственно в агаровую
среду с последующим культивированием клеток в атмосфере, содержащей 12% углекислого газа и 88%
азота, решает проблему агглютинации. Однако до сих пор не получено
убедительных данных о том, что ФГА
является стимулятором пролиферации лейкозных клоногенных клеток
и его присутствие в агаре повышает
клонирующую эффективность только
незначительной части культуры лейкозных клеток. Добавление в культуру аскорбиновой кислоты и глутатиона улучшает пролиферацию лейкозных клеток, но необходимость ежедневного «подкармливания» культуры усложняет метод и делает эту
систему малодоступной для практической работы.
 Большой интерес представляет
система клонирования «ФГА —лейкоцитарный фидер». Было показано,
что эта система лучше поддерживает
клональную пролиферацию лейкозных клеток, по сравнению с двухслойной агаровой системой Пайка и Робинсона.
 В 1983 г. предложена система «агаровая капля — жидкая среда» [Афанасьев Б. В. и др., 1983). Выделение
 КСФ фидерными клетками в жидкой
среде в этой системе при сохраненных
межклеточных взаимодействиях делает ее удобной для изучения роли
различных типов клеток и межклеточных взаимодействий в выработке
КСФ и регуляции гемопоэза. В данном случае определяются все гуморальные факторы (включая и ко-
роткоживущие), влияющие на коло-
ниеобразование, которые вырабатываются в определенной хронологической последовательности. Это отличает систему «агаровая капля — жидкая среда» с использованием фидерных клеток от однослойных систем,
содержащих различные типы КС, где
находятся конечные и долгоживущие
типы стимуляторов.
 Основываясь на анализе результатов культивирования клеток больных с различными патологическими
состояниями, можно заключить, что
система «агаровая капля — жидкая
среда» имеет ряд преимуществ перед
другими методами клонирования
кроветворных клеток человека. Она
легко воспроизводима и значительно
ускоряет время, необходимое для постановки опыта. В этой системе создаются более благоприятные условия
для клональной пролиферации лейкозных клеток больных с различными
миелоидными формами лейкозов, по
сравнению с двухслойной агаровой
системой.
 Изучение клеток-предшественниц
эритропоэза (КПЭр) человека в настоящее время также возможно лишь
при культивировании их in vitro. С
этой целью используются те же методы, что и при культивировании грану-
ломоноцитарных клеток-предшественниц. В исследованиях многих авторов показано, что КПЭр содержатся преимущественно в 0-фракции
мононуклеаров. Поэтому все методы
получения клеточных взвесей, содержащих максимум КПЭр, направлены
на получение взвеси, максимально
обогащенной элементами 0-фракцин.
 С этой целью используются различные методы: предварительный контакт клеток со смачивающимися по¬
 9


верхностями (стекло) обеспечивает
удаление из взвеси моноцитов,
макрофагов и части лимфоцитов;
иммунный гемолиз разрушает зрелые
эритроциты, ретикулоциты и окси-
фильные нормоциты. Получение максимально «чистых» фракций клеток
возможно при последующем применении различных модификаций метода осаждения в градиентах плотности.
 Обязательным условием для роста
эрнтроидных колоний является наличие в среде гуморальных регуляторов
эритропоэза — эритропоэтина (ЭП)
и так называемой бурстстимулирую-
щей активности (БСА). Поскольку
БСА представляет, по-видимому,
сумму нескольких факторов, не очищенных и не идентифицированных до
настоящего времени, в качестве источника БСА используются как различные кондиционированные среды,
так и взвеси мононуклеаров. Высокая БСА свойственна средам, кондиционированным ФГА-стимулирован-
ными клетками селезенки и Т-лимфо-
цитами. В качестве источника БСА
в культуру могут добавляться и предварительно облученные мононукле-
ары костного мозга или крови, обеспечивающие уничтожение КПЭр. Количество выделяемой БСА прямо
пропорционально числу добавляемых
мононуклеаров, о чем свидетельствует наличие параллелизма между числом и размерами бурст, с одной стороны, и количеством добавляемых
мононуклеаров — с другой. Под влиянием БСА бурстобразующие единицы (БОЕ) приобретают способность
к пролиферации и дифференцировке
в более зрелые КПЭр, характеризующиеся достаточно высокой чувствительностью к ЭП. Поэтому для дальнейшей пролиферации и дифферен-
цировки этих клеток необходимо наличие в среде ЭП, который добавляется в среду в различных концентрациях. Обычно достаточно «стандартный» рост отмечается при добавлении 2—5 ЕД ЭП на 1 мл культуры.
При добавлении 0,8—1 ЕД ЭП вырастает около 50% от числа колоний,
 наблюдаемых при больших концентрациях ЭП. Для получения роста из
ранних БОЕ необходимо добавление
больших количеств ЭП (около 10
ЕД/мл). Однако изолированное добавление в среду только ЭП (без
БСА) даже в максимальных количествах обеспечивает рост лишь
КОЕ-Эр. Рост бурст и колоний наблюдается при одновременном наличии в среде БСА и ЭП. Максимум
колониеобразования при культивировании гемопоэтических элементов человека отмечается через 7 дней после
начала культивирования. Количество
эрнтроидных клеток в составе колоний обычно невелико и не превышает
65 клеток. В последующие дни эрит-
роидные клетки, входящие в состав
колоний, быстро подвергаются дегенеративным изменениям. Что же касается бурст, то здесь наблюдаются
два пика роста. Ранние БОЕ дают
максимум роста через 10—14 дней
после начала культивирования. Число эрнтроидных клеток в их составе,
как правило, превышает 65 и нередко
достигает нескольких сотен. Нередко
ранние бурсты состоят из нескольких
кластеров (1—4). Максимум роста
из поздних БОЕ отмечается через
18—24 дня после начала культивирования гемопоэтических элементов человека. Этот тип бурст характеризуется и максимальной клеточнос-
тью — количество эрнтроидных элементов в них достигает нескольких
тысяч. Как правило, в составе бурст
может быть выделено несколько
кластеров (обычно более 8). Однако
идентификация кластеров нередко
бывает затруднена из-за плотного
расположения эрнтроидных клеток.
 Для оценки клеток-предшествен-
ниц мегакариоцитопоэза (КОЕ-Мег)
используется культивирование гемопоэтических клеток в агаре или же в
сгустке плазмы. Эти методы существенно не отличаются от классических,
используемых при культивировании
других КОЕ. Различия касаются
лишь источников получения факторов, стимулирующих колониеобразо-
вание мегакариоцитов. Хотя рост
 10


КОЕ-Mer возможен при использовании в качестве фидера мононуклеа-
ров периферической крови (спонтанное колониеобразование), однако в
этих условиях вырастает минимальное количество колоний, исключающее возможность получения сопоставимых результатов.
 В качестве стимуляторов колоние-
образования используются различные кондиционные среды: клеток селезенки мышей, стимулированных
меркаптоэтанолом, культур эмбриональных почечных клеток человека,
клеток костного мозга человека,
ФГА-стимулированных лейкоцитов
периферической крови.
 Идентификация мегакариоцитар-
ных колоний благодаря большим размерам мегакариоцитов достаточно
проста. Однако в этих условиях невозможно идентифицировать колонии, состоящие преимущественно из
незрелых клеток-предшественниц.
Поэтому наиболее точные данные при
подсчете количества колоний могут
быть получены при использовании
специальных методов. Для идентификации элементов мегакариоцитопоэ-
за у человека используют электронно-микроскопическое выявление пе-
роксиддзы в эндоплазматическом ретикулуме и флюоресцирующие анти-
тромбоцитарные сыворотки. Наиболее перспективным является использование моноклональных антител.
 В основу методов клонирования
полипотентных клеток-предшественниц (КОЕ-ГЭММ) кроветворной ткани человека положены принципы,
используемые при клонировании других клеток-предшественниц. Количество смешанно-клеточных колоний
значительно увеличивается при добавлении в питательную среду мерка-
птоэтанола в концентрации 5 •
 • 10~5М (Fauser A. etal., 1979]. Для
создания вязкой (полутвердой) консистенции среды можно использовать
как 0,9% метилцеллюлозу, так и
0,3% агар. Обязательным условием
для пролиферации нормальных КОЕ-
ГЭММ является наличие кондиционной среды, получаемой при культиви¬
 ровании лейкоцитов с ФГА (ФГА-
ЛКС) и ЭП. Обычно ФГА-ЛКС добавляют в концентрации 5—10%.
Большие концентрации ФГА-ЛКС
угнетают образование смешанно-клеточных колоний. Концентрация ЭП
обычно равна 2,5 ЕД на чашку. Как
правило, ЭП добавляют на 4-й день
культивирования, хотя количество
смешанно-клеточных колоний мало
зависит от времени добавления ЭП
в пределах 0—11 культивирования.
Подсчет количества смешанно-клеточных колоний производят на 14—
15-й день культивирования. Смешанно-клеточный характер агрегатов виден без окраски колоний. Для более
точной идентификации клеточного
состава используют различные методы окраски на выявление эритроид-
ных и мегакариоцитарных элементов.
 ПОЛИПОТЕНТНЫЕ
СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ
И ПОЛИПОТЕНТНЫЕ
КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИЦЫ
 До сих пор не существует общепринятой терминологии для обозначения
родоначальных кроветворных клеток.
Большинство авторов используют
термин «родоначальные клетки» применительно ко всем морфологически
неидентифицируемым элементам, которые условно можно разделить на
два больших класса: стволовые кроветворные клетки (СКК) и клетки-
предшественницы (рис. 1). Исходным звеном кроветворения у животных и человека являются полипотент-
ные стволовые клетки (ПСК). Способность к длительному самопод-
держанню собственной популяции
без притока клеток из какого-либо
класса вышестоящих неидентифици-
руемых элементов, т. е. «независимость», отличает ПСК от других клеток. Следует подчеркнуть, что в настоящее время свойство «независимости» не означает способности ПСК
к бесконечному, неограниченному
самоподдержанню. В связи с этим
термин «стволовые» носит условный


характер и обозначает, что СКК обладают максимальным репродуктивным потенциалом (т. е. максимальной способностью к самоподдержа-
нию) по сравнению с другими гемопоэтическими клетками.
 Не менее важным требованием для
того, чтобы назвать клетку ПСК,
является способность образовывать
все типы кроветворных клеток —
полипотентность. Однако полипо-
тентность присуща также различным
типам ПКП и не является специфическим маркером ПСК. Таким образом, различия между ПСК и ПКП
весьма неопределенны и, по всей вероятности, носят количественный характер, что можно объяснить только
выраженной иерархией родоначальных клеток в зависимости от их репродуктивного (пролиферативного)
н дифференцировочного потенциала.
Полипотентность клеток реализуется
через такие процессы, определяемые
понятиями: дифференцировка, ком-
митирование и созревание. Термин
«дифференцировка» является наиболее общим понятием и в физиологических условиях характеризует процесс необратимого развития от более
молодых клеточных элементов к более зрелым.
 Первые сообщения о существовании в кроветворной ткани человека
клеток, способных к образованию
смешанно-клеточных колоний, были
опубликованы в 1978—1979 гг. Как
правило, смешанно-клеточные колонии состояли из гранулоцитов, эрит-
роидных клеток, макрофагов и мега-
кариоцитов, поэтому клетки, образующие такие колонии, получили название КОЕ-ГЭММ. В связи с открытием в кроветворной ткани животных
и человека КОЕ-ГЭММ встал вопрос
об их взаимоотношениях с ПСК.
Выявлено, что часть смешанно-клеточных колоний, образующихся из
КОЕ-ГЭММ, содержит лимфоидные
клетки, эозинофилы и базофилы
(тучные клетки); при ретрансплантации они обладают способностью образовывать вторичные колонии. На
первый взгляд, эти характеристики
 12
 позволяют отнести КОЕ-ГЭММ к
ПСК. Однако в дальнейшем было показано, что в костном мозге мышей
имеются клетки, образующие in vitro
колонии, состоящие из недифференцированных властных элементов
[Nakahata Т. et al., 1982). При ретрансплантации этих колоний выявлено, что среди них содержатся клетки, обладающие выраженной способностью к самоподдержанию и образующие во вторичных колониях большое количество КОЕ-ГЭММ. Колонии, состоящие из властных недифференцированных элементов, были
названы «колониями стволовых клеток»; клетки, образующие такие колонии, отвечают всем требованиям,
предъявляемым к СКК (С-клетки).
Таким образом, в данной системе, по
всей вероятности, С-клетки являются
ПСК, а КОЕ-ГЭММ представляют
собой полипотентные клетки-пред-
шественницы. В нормальной кроветворной ткани человека доля КОЕ-
ГЭММ, подвергающихся «тимидино-
вому самоубийству», незначительна
(10%); при регенерации костного
мозга процент «тимидинового самоубийства» КОЕ-ГЭММ резко повышается. Для КОЕ-ГЭММ Do-91 ±
± 7 рад при использовании С0 в качестве источника радиации.
 Количество КОЕ-ГЭММ в кроветворной ткани человека колеблется
от 0 до 4 на 1 • 105 мононуклеаров,
что приблизительно на один порядок
меньше количества монопотентных
клеток-предшественниц. Однако следует отметить, что результаты определения количества КОЕ-ГЭММ in
vitro в значительной степени зависят
от условий культивирования. КОЕ-
ГЭММ не прилипают к поверхности
пластика, не образуют розетки с
эритроцитами барана. Скорость седиментации их в градиенте плотности
колеблется от 2,5 до 5,5 мм/ч, а пик
приходится на скорость 4,5 мм/ч.
 Было показано, что по мере диф-
ференцировки ПСК антигенная структура клеток меняется: на ранних
стадиях развития ПСК1а- и DR-антигены отсутствуют и, по всей вероят¬


ности, они появляются на стадии
полипотентных клеток-предшественниц, в большом количестве определяются на монопотентных клетках-
предшественницах и вновь исчезают
на зрелых гранулоцитах и эритроцитах. Экспрессия |а-подобных антигенов на КОЕ-ГЭММ зависит от состояния клеточного цикла и, очевидно,
максимально выражена на КОЕ-
ГЭММ и других клетках-предшест-
венницах, находящихся в S-фазе
интермитотического периода.
 Одной из центральных проблем
гемопоэза является вопрос о регуляции процессов самоподдержания и
коммитирования ПСК и ПКП. Для
обеспечения потребности гемопоэза
в физиологических условиях необходимо, чтобы вероятность ПСК к
самоподдержанию (Р) при их делении составляла не менее 0,6.
 В 1965 г. была высказана гипотеза,
согласно которой имеющиеся в организме ПСК участвуют в гемопоэзе
поочередно. В последние годы эта гипотеза получила экспериментальное
подтверждение, и в настоящее время
убедительно показано, что in vitro
нормальный (нелейкозный) гемопоэз
осуществляется на основании смены
клонов. Клоновая (каскадная) теория нормального гемопоэза поддерживается многими исследователями.
Клональное кроветворение в физиологических условиях сближает гемопоэз в норме и при лейкозах. Однако
следует отметить, что, по всей вероятности, клональный гемопоэз в норме отличается от кроветворения при
лейкозах более низким репродуктивным потенциалом нормальных клонов по сравнению с лейкозным. Было
показано, что у здоровых мышей
эритроциты моноклонального происхождения существуют около 4—5
дней, после чего они замещаются
моноклональными эритроцитами другого клона. Каскадная теория нормального гемопоэза хорошо согласуется с гипотезой о смене «гемопоэтических клеточных пластов*, что наблюдается в течение всей жизни организма и что, по-видимому, лежит
 в основе различий в частоте заболеваемости определенными видами лейкозов у детей и взрослых (Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1985).
Если исходить из клоновой теории
нормального гемопоэза, то можно полагать, что по мере жизнедеятельности организма происходит постепенное «старение» только клонов ПСК.
участвующих в данный период в продукции дифференцированных кроветворных элементов, и они элиминируются. Пролиферативный потенциал
клеток, не участвующих активно в
поддержании гемопоэза, с возрастом
практически не меняется [Botnick L.
et al., 1982]. Однако при некоторых
экстремальных ситуациях in vitro
(начальные периоды становления
культур) и in vivo (многократные
курсы цитостатической терапии),
а также во время эмбриогенеза большинство ПСК участвуют в кроветворении, а следовательно, и стареют,
что выявляется с помощью соответствующих методов исследования. До
настоящего времени не совсем понятно, какими механизмами регулируются количественные взаимоотношения
между ПСК. подвергающимися ком-
митированию (старению) с последующим снижением способности к
самоподдержанию и ограничением
дифференцировочных потенций, и
ПСК, которые продолжают нарабатывать себе подобную популяцию
клеток. Какие механизмы отвечают
за выбор направления коммитирова-
ния? Является ли коммитнрование
необратимым процессом н сопровождается ли оно изменениями генома
клетки? Для объяснения этих вопросов существует несколько теорий.
 Одной из наиболее популярных является теория стохастической (случайной) регуляции процессов самоподдержания и коммитирования
ПСК. Согласно этой модели процессы, лежащие в основе самоподдержания и коммитирования ПСК. регулируются стохастически и не зависят
от потребностей организма в данный
момент. При этом в результате деле
ния ПСК образуются либо две клет¬
 13


ки. подобные родительской ПСК,
либо две коммитированные клетки,
т. е. имеет место симметричный тип
деления. При этом коммитирование
ПСК сопровождается необратимой
потерей способности ПСК к самопод-
держанию. Если стохастическая модель регуляции самоподдержания и
коммитирования ПСК верна, то возникает вопрос о конкретных генетических механизмах, регулирующих
эти процессы, и отличие генома ПСК
от генома коммитированных стволовых клеток.
 По гипотезе «константности генома» в соматических клетках, отличающихся друг от друга по степени
дифференцнровки, различий в структуре генетического материала нет.
Однако в последние годы большую
популярность получили теории, согласно которым генетический материал
в различных типах соматических клеток очень лабилен и у эукариотов и
прокариотов регулируется с помощью так называемого подвижного
генетического контролирующего элемента (ПГКЭ). ПГКЭ, двигаясь по
геному клеток, включает и выключает
экспрессию того или иного гена. Если
данная теория справедлива и имеет
общебиологическое значение, то она
справедлива и для регуляции самоподдержания и коммитирования
ПСК на молекулярном уровне. При
нахождении ПГКЭ у гена, регулирующего пролиферацию клетки, происходит его экспрессия, и деление ПСК
направлено на самоподдержание.
При коммитировании ПСК ПГКЭ
уходит от гена, регулирующего самоподдержание, к гену, регулирующему
дифференцировку, и включает его.
Таким образом, согласно этой гипотезе, тонкая структура генетического
материала у ПСК и коммитированных клеток отличается вследствие
различий в месте нахождения ПГКЭ.
 Существует ряд модификаций стохастической модели, однако в основе
всех этих теорий лежит прогрессирующая. стохастическая рестрикция
дифференцировочного потенциала
клетки, сопровождающаяся ограни¬
 чением способности к самоподдержа-
нию. В настоящее время получено
большое количество экспериментальных данных, подтверждающих стохастическую модель регуляции пролиферации и дифференцнровки на
уровне родоначальных клеток. В
пользу стохастической модели регуляции ПСК и ПКП также свидетельствует открытие большого числа различных олигопотентных клеток-пред-
шественниц (эритрогранулоцитар-
ные, эрнтроэозинофильные, эритро-
мегакариоцитарные, нейтрофилоэозинофильные и др.). Биологическая
роль некоторых ОКП до настоящего
времени не совсем ясна, и, по мнению
А. И. Воробьева и соавт. (1981), она
заключается в необходимости быстрой реакции кроветворной ткани при
определенных стрессовых ситуациях.
Однако стохастическая модель является далеко не единственной, ей
противостоит ряд теорий, согласно
которым ПСК регулируется какими-
то внешними факторами. Одной из
наиболее распространенных является
теория, согласно которой гемопоэз
на уровне родоначальных клеток
регулируется факторами, зависящими от особенностей структуры и
функции кроветворных органов, где
происходят пролиферация и диффе-
ренцировка гемопоэтических клеток
(Фриденштейн А. Я., Лурия Е. А.,
1980). Следует отметить, что по существу на решающую роль микроокружения в дифференциации кроветворных клеток указал А. А. Максимов еще в начале нашего столетия.
 К настоящему времени клеточный состав, особенности анатомии и гистологии кроветворных органов изучены
относительно хорошо. Строма костного мозга представлена гетерогенной популяцией клеток (механоциты,
ретикулярные клетки), образующих
ретикулиновые волокна, в петлях которых располагаются кроветворные
клетки [Фриденштейн А. Я., Лурия Е. А., 1980]. К стромальным элементам относят адвентициальные
клетки, клетки эндотелия синусов и
сосудов, фибробласты, жировые


клетки, остеобласты. Некоторые
кроветворные элементы, особенно моноциты, макрофаги и остеобласты,
в морфологическом и функциональном отношениях тесно связаны со
стромой кроветворных органов костного мозга и являются важным компонентом гемопоэтического микроокружения. Для обозначения особенностей стромы кроветворных органов, где происходит гемопоэз, было
предложено понятие «индуцирующее
кроветворение микроокружение»
(ИКМ), получившее в последующем
широкое распространение. Решающую роль в изучении ИКМ имели
работы А. Я. Фриденштейна и соавт.,
выполненные в основном с помощью
предложенных ими оригинальных методов, и исследования, связанные с
введением метода длительного культивирования кроветворных клеток
в системе Декстера [Dexter Т. et а!..
1977].
 Хорошо известно, что во все периоды жизнедеятельности организма
нормальный гемопоэз происходит
только в кроветворных органах. Уже
на основании этого факта можно полагать, что именно в кроветворных
органах имеются необходимые для
нормального гемопоэза условия
(ИКМ). В процессе эмбриогенеза
происходит «переключение» кроветворения с одного органа на другой,
что, по всей вероятности, зависит как
от изменения «внутренних» свойств
развивающихся кроветворных клеток, так и от особенностей микроокружения кроветворных органов в
эмбриогенезе. При этом возникновению миелопоэза (появление КОЕ-
ГЭММ, КОЕ-ГМ и БОЕ) в костном
мозге плода человека предшествует
появление стромальных клеток. Во
взрослом организме у человека мие-
лопоэз происходит только в костном
мозге. Однако, по-видимому, органы,
где в эмбриональном периоде наблюдался миелопоэз (печень, селезенка,
лимфоидная ткань), окончательно не
утрачивают миелопоэтическую способность и во взрослом организме.
Об этом свидетельствуют очаги мне-
 лоидной метаплазии в селезенке при
некоторых стрессовых ситуациях
(паранеопластический миелофиброэ
костного мозга и др.), когда нет оснований предполагать наличие злокачественной трансформации кроветворных клеток.
 На абсолютную зависимость гемопоэза от ИКМ указывают и данные
об индукции кроветворения в негемопоэтических органах после гетерогенной трансплантации кроветворной
стромы.
 Одним из наиболее убедительных
доказательств необходимости адекватного ИКМ для гемопоэза являются данные по культивированию клеток в системе Декстера, в которой
кроветворение in vitro поддерживается в течение длительного времени и
где наблюдается пролиферация всех
известных классов гемопоэтических и
лимфоидных клеток. Высказана гипотеза, согласно которой ИКМ образует специфические клеточные организации — «ниши». Только в пределах
этих «ниш» ПСК способна к самопод-
держанию и недоступна для диффе-
ренцировочных стимулов. При выходе ПСК из «ниш» их пролиферативный потенциал снижается, и они приобретают повышенную вероятность
к дифференцировке. Одновременно
эта гипотеза в какой-то степени объясняет противоречия между данными
о «неограниченной» способности
ПСК к самоподдержанию и данными
о наличии возрастной структуры пула
ПСК. Взаимодействие ПСК с элементами ИКМ («нишами»), по всей вероятности. может осуществляться с
помощью как непосредственного
межклеточного контакта, так и короткодистантных (короткоживущнх)
гуморальных регуляторов.
 До настоящего времени не совсем
ясна роль ИКМ в регуляции диффе-
ренцировки родоначальны.х кроветворных клеток. При введении кроветворных клеток облученным мышам
в селезенке реципиента образуются
колонии различных типов: 60% —
эритрондные, 20% — нейтрофиль-
ные, 10—15% — мегакариоцнтарные
 15


Таблица I
 Некоторые характеристики макрофагов,
фибро&аастных и эндотелиальных клеток
 Свойства
 фагн
 Эндо-
 альные
 Фибро-
 Тип коллагена
 -
 IV. V
 1. II.
III. V
 Ламинин
 —
 +
 —
 Фибронектнн
 + -
 +
 Антиген фактора VIII
 ?
 +
 —
 С—ALL-антнген
 — ?
 +
 +
 1-антнген
 +
 —
 —
 Фагоцитоз (латекс)
 +
 —
 —
 СЗ-рецепторы
 +
 —
 —
 Fc-реиепторы
 +
 —
 Синтез КСФ
 +
 +
 - +
 Ангиотензин 1
 +
 —
 Прилипание к по¬
 +
 +
 + •
 верхности стекла и пла-
 Органеллы Neibel—
 _
 +
 -
 Palade, обнаруживаемые при электронной
микроскопии
 Щелочная фосфатаза
 +
 +
 Кислая фосфатаза
 ;
 ч
 - +
 * Популяция КОЕ-Ф неоднородна по скорости прилипания к поверхности стекла н пластика.
 и 1 % — эозинофильные. При этом
имеется четкое «географическое» постоянство в распределении различных типов колоний в селезенке. Как
правило, эритроидные колонии образуются в красной пульпе, а грануло-
цнтарные — около трабекул, капсулы селезенки или в опустошенных
лимфоидных фолликулах. Различные
экзогенные вмешательства (гипертрансфузия эритроцитов, введение
эритропоэтина и др.) влияют не на
топографию распределения колоний
в селезенке, а только на их размеры.
Напротив, в костном мозге облученных реципиентов в отличие от селезенки преобладают гранулоцитарные
колонии.
 Таким образом, нет сомнений, что
ИКМ влияет на дифференцировку
кроветворных клеток. Однако, по
всей вероятности, роль ИКМ и других
внешних факторов на дифференцировку заключается в реализации
 дифференцировочных потенций уже
коммитированных родоначальных
клеток, а не в регуляции направления коммитирования ПСК.
 Неоднородность клеточного состава стромальных элементов на сегодняшний день понятие ИКМ делает
довольно аморфным. Анализ данных
литературы свидетельствует о том,
что к основным клеточным компонентам ИКМ стромального происхождения могут быть отнесены остеобласты, фибробласты, эндостальные, адвентициальные, эндотелиальные и
жировые клетки. Роль этих клеток
в создании ИКМ до настоящего времени неясна.
 Наибольшее количество работ по
изучению стромальных клеток кроветворных органов посвящено фибробластам, что обусловлено созданием
в 1970 г. системы культивирования
фибробластов in vitro [Фринден-
штейн А. Я., Лурия Е. А., 1980].
В настоящее время многие характеристики фибробластов у животных
и человека изучены относительно хорошо. По ряду морфологических и
функциональных особенностей их зачастую трудно отличить от других
стромальных клеток (эндотелиальных) и моноцитов-макрофагов, что
особенно актуально при анализе смешанно-клеточной популяции (например, подслоя в системе Декстера).
В табл. 1 приведены основные критерии, позволяющие дифференцировать фибробласты, эндотелиальные
клетки, моноциты и макрофаги. Среди фибробластов имеется популяция
клеток, обладающих клоногенными
свойствами (КОЕ-Ф). В костном мозге здоровых лиц количество КОЕ-Ф
составляет 45—143 на 5 • I06 миело-
кариоцитов. Подавляющее большинство (около 100% КОЕ-Ф) у человека и животных не подвергаются «ти-
мидиновому самоубийству» при контакте с суицидными дозами Н3-тими-
дина (Фриденштейн А. Я., Лурия Е. А.. 1980].
 Данные о радиорезистентности
КОЕ-Ф противоречивы, и имеются
указания как на высокую, так и отно¬
 16


сительно низкую радиорезистентность КОЕ-Ф. Роль фибробластов
в поддержании гемопоэза в настоящее время окончательно не выяснена.
Многочисленные работы А. Я. Фри-
денштейна и сотрудников по гетеро-
тропной трансплантации фибробластов свидетельствуют о том, что среди
них есть клетки, переносящие ИКМ.
Было показано, что гемопоэтической
активностью in vitro обладает только
монослой из фибробластоподобных
клеток костного мозга, в то время как
фибробласты других органов и тканей неспособны поддерживать гемопоэз. Выявлена выраженная гетерогенность гемопоэтической функции
фибробластов и в пределах костного
мозга. Фибробласты «красного»
костного мозга при гетеротропной
трансплантации формируют более
богатые кроветворные очаги по сравнению с фибробластами «желтого»
костного мозга [Patt Н. et al., 1982J.
 Более противоречивые данные были получены при культивировании
клеток в системе Декстера. Авторы
этой системы не включали фибробласты в кооперацию клеток, принимающих участие в построении подложки, необходимой для поддержания гемопоэза, и отводили решающую роль эндотелиальным, жировым клеткам и макрофагам. Однако
в последние годы появились работы,
подтверждающие, что фибробласты
также являются составной частью
гемопоэтической подложки в системе
Декстера, хотя эти данные еще не
проясняют роли фибробластов в поддержании гемопоэза in vitro в этой
системе. Имеются данные о том, что
увеличение количества фибробластов
в подслое приводит к ухудшению
гемопоэза в системе Декстера. При
трансплантации подслоя стромальных клеток из системы Декстера под
капсулу селезенки мышей он способен создавать гетеротропный очаг
гемопоэза, в то же время аналогичная трансплантация фибробластов не
приводит к образованию кроветворных очагов [Чертков И. Л. и др.,
1984|.
 Таким образом, в настоящее время
нет единого мнения о роли фибробластов в построении ИКМ и поддержании пролиферации ПСК. Данные
литературы о действии фибробластов
на более дифференцированные клетки также противоречивы. Напротив,
влияние некоторых типов гемопоэтических клеток на фибробласты охарактеризовано достаточно четко, что
прежде всего касается тромбоцитар-
ного ростка. Было показано, что
тромбоциты синтезируют так называемый тромбоцитарный фактор роста
(ТФР), который локализуетя в а-гра-
нулах тромбоцитов. Этой же способностью обладают и мегакариоциты.
ТФР является стимулятором пролиферации клеток соединительной ткани. ТФР человека представляет собой
полипептид с молекулярной массой
13 000—16 000 и в настоящее время
получен практически в чистом виде.
Способность чистого ТФР стимулировать репликацию ДНК в 20 млн раз
выше, чем его активность в нефрак-
ционированной сыворотке человека.
Ряд гемопоэтических клеток оказывают на фибробласты ингибирующее
действие. Выявлено, что выраженным ингибирующим эффектом на
рост фибробластов костного мозга
человека in vitro обладают зрелые
гранулоциты. Т-лимфоциты человека
способны выделять гуморальный
фактор, приводящий к угнетению
пролиферации фибробластов костного мозга и стимуляции макрофаго-
поэза. Однако имеются данные и
о стимулирующем влиянии лимфоцитов на фибробласты. Пролиферация
фибробластов также находится под
контролем некоторых гормонов. Выявлено, что андрогены угнетают рост
фибробластов, в то время как эстрогены обладают стимулирующим эффектом, что прямо противоположно
реакции на эти гормоны гемопоэтических клеток.
 В последние годы, кроме фибробластов. уделяется большое внимание роли жировых клеток в регуляции гемопоэза. Известно, что жировая ткань является составной частью
 /7


костного мозга и топографически находится в костном мозге в обратных
взаимоотношениях с кроветворными
клетками. Жировые клетки костного
мозга значительно отличаются от жировой ткани экстрамедуллярных органов по цитохимическим особенностям н составу жирных кислот. Более
того, и в пределах костного мозга
между жировыми клетками (жировые клетки «красного» и «желтого»
костного мозга) выявлены существенные химические различия. В отношении гормональной регуляции жировые клетки костного мозга чувствительны к кортикостероидам, в то время как жировая ткань экстрамедуллярных органов регулируется преимущественно инсулином. Среди клеток, содержащих жир, можно выделить, по крайней мере, три популяции
клеток: собственно жировые клетки
(адипоциты), фибробласты, содержащие жир, и клетки системы фагоцитирующих мононуклеаров, нагруженные жиром — макрофаги, липо-
фаги. Взаимоотношения между ади-
поцитами и фибробластами не совсем
ясны, однако представляется вероятным, что они гистогенетически связаны н отражают функциональные
различия близких друг другу клеток.
Если это так, то кажется не совсем
правомочным противопоставление
роли жировых клеток и фибробластов в регуляции кроветворения. Несмотря на реципрокные отношения
жировой ткани с кроветворными
клетками костного мозга, в настоящее время имеется достаточно оснований полагать, что жировые клетки
гемопоэтических органов играют
большую роль в поддержании гемопоэза [Афанасьев Б. В. и др„ 1985].
 Одним из важнейших компонентов,
принимающих участие в построении
ИКМ, по всей вероятности, являются
эндотелиальные клетки сосудов и синусов костного мозга. До недавнего
времени о влиянии эндотелиальных
клеток на гемопоэз было известно
только то, что они участвуют в создании костномозгового барьера и наряду с адвентициальными клетками ре¬
 гулируют выход кроветворных элементов из костного мозга в кровь.
В связи с созданием системы Декстера интерес к роли эндотелиальных
клеток в регуляции гемопоэза повысился, поскольку они являются постоянным клеточным компонентом стромальной подложки [Dexter Т. et al.,
1977]. Длительная дискуссия о составе стромальной подложки частично
объясняется трудностями морфологического анализа различных типов
стромальных клеток. Однако к настоящему времени выяснены многочисленные иммунологические и функциональные характеристики, позволяющие отличить эндотелиальные клетки
от фибробластов. Активное участие
эндотелиальных клеток в регуляции
гемопоэза также подтверждается
данными об их способности синтезировать КСФ [Gordon М. et al.,
1983].
 Регуляция ИСК и ПКП не ограничивается влиянием на нее межклеточных взаимодействий, короткоднс-
тантных стимулов и стохастических
процессов. Имеется много данных
о возможности регуляции ИСК и ее
ближайших потомков с помощью
различных гуморальных факторов
[Metcalf D., 1986]. Согласно одной
из гипотез, ИСК содержит большое
количество рецепторов, способных
воспринимать различные гуморальные (гормональные) сигналы. Наличие этих рецепторов позволяет ПСК и
ПКП реагировать на запросы организма, что определяет темпы пролиферации ПСК и выбор направления
дифференцировки. Сам принцип клонирования ПСК и ПКП in vitro заключается в добавлении в культуру
активных гуморальных факторов
(гемопоэтнны), содержащихся в различных кондиционных средах (КС).
Кроме гемопоэтинов, на полипотент-
ные клетки действуют и различные
гормоны.
 18


ОЛИГОПОТЕНТНЫЕ
И МОНОПОТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ-
ПРЕДШЕСТВЕННИЦЫ
 КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИЦЫ
ГР А НУЛОМОНОЦНТОПОЭЗА
 В результате последующих этапов
дифференциации ПСК и ПК.П в
кроветворной ткани животных и человека образуются различные типы
олигопотентных (ОКП) и монопо-
тентных клеток-предшественниц
(МКП), отличающихся от ПСК и
ПКП наличием более ограниченного
дифференцировочного потенциала и
повышенной чувствительностью к гуморальным регуляторам. Что же касается их различий в пролиферативном потенциале, то на сегодняшний
день они кажутся менее определенными. Больше всего КОЕ-ГМ содержится в костном мозге — их концентрация у человека составляет 10—
100 на 1 • 105 миелокариоцитов.
Концентрация КОЕ-ГМ в селезенке
и крови человека приблизительно на
порядок меньше по сравнению с костным мозгом. КОЕ-ГМ в костном мозге человека распределены неравномерно, и их максимальная концентрация выявлена в грудине. Количество
КОЕ-ГМ в кроветворной ткани здоровых лиц подвержено колебаниям
как в течение дня, так и в течение
более длительных периодов. Концентрация КОЕ-ГМ в периферической
крови увеличивается во второй половине дня по сравнению с утренними
часами. Большинство КОЕ-ГМ находится в состоянии активной пролиферации, и доля клеток, подвергающихся тимидиновому «самоубийству»
при контакте с суицидными дозами
Н3-тимидина или фазоспецифнчес-
ких цитостатиков (цитозинарабино-
зида или гидроксимочевины), составляет 30—50%. КОЕ-ГМ являются
радиочувствительной популяцией
клеток (D0—127 рад). Большинство
КОЕ-ГМ кроветворной ткани здоровых лиц находится во фракции клеток с морфологией, так называемых
средних мононуклеаров (лимфоцито¬
 подобные клетки). Удельная плотность КОЕ-ГМ — 1,067—1,069 г/см3,
они не прилипают к поверхности
пластика, стекла, не способны к фагоцитозу. Иммунологический профиль
КОЕ-ГМ следующий: DR-антиген
 ( + ), Рг-микроглобулин ( + ).
Т-лимфоцитарные антигены ( —).
CALL-антиген ( —), антигены клеток
головного мозга ( —).
 Неясно, на каком уровне КОЕ-ГМ
теряет бипотентность и в результате
чего происходит отделение грануло-
цитопоэза от моноцитомакрофагопо-
эза. Имеются лишь данные о том. что,
проделав 2—3 деления, КОЕ-ГМ подвергается необратимому коммитиро-
ванию, в результате которого появляется либо клетка-предшественница
гранулоцитопоэза (КОЕ-Г), либо
клетка-предшественница моноцито-
макрофагопоэза (КОЕ-М), которые
регулируются отдельными типами
КСФ. Из этих данных следует, что
КОЕ-ГМ обладает бипотентным диф-
ференцировочным потенциалом и является более близким потомком ПСК
по сравнению с КОЕ-М. Результаты
некоторых исследований свидетельствуют о неоднородности путей диф-
ференцировки клеток в направлении
моноцитомакрофагопоэза. Создается
впечатление, что образование клеток
моноцитарной серии может происходить на любом этапе дифференциации
от ПСК до промиелоцита. Отличаются ли друг от друга моноциты и макрофаги, образующиеся из различных
субпопуляций КОЕ-М, и каковы их
специфические функции — до настоящего времени не ясно.
 КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИЦЫ
 ЭОЗИНОФИЛОПОЭЗА
 Впервые о наличии КОЕ-Эо в крови здоровых лиц было сообщено
в 1971 г. Эозинофильные колонии
и кластеры in vitro образуются при
использовании любого источника
КСФ (лейкоцитарный фидер, различные кондиционные среды). Но наибольшей способностью стимулировать КОЕ-Эо обладают лимфоциты.
 19


и в частности КС, полученные при
стимуляции клеток селезенки митогенном лаконоса или некоторые линии
К-лнмфоцитов.
 у Эозинофильные колонии появляются на 10— 14-й день культивирования. и их количество постепенно увеличивается до 20—21-го дня, затем
по мере культивирования до 28-го
дня их число не изменяется, но увеличиваются их размеры. Такое замедленное образование эозинофильных колоний по сравнению с нейтро-
фнльными и моноцитомакрофагальными обусловлено более низкой пролиферативной активностью КОЕ-Эо
по сравнению с КОЕ-ГМ. КОЕ-Эо
отличаются от КОЕ-ГМ и по скорости
седиментации в градиентах плотности, хотя так же, как КОЕ-ГМ, находятся во фракции «ноль-лимфоци-
тов», и содержат на своей поверхности DR-антиген. В 14-дневных
культурах костного мозга здоровых
лиц доля эозинофильных колоний составляет около 30% от общего числа
колоний. На поздних сроках культивирования (2—3 нед) доля эозинофильных колоний в культурах периферической крови равняется 30—
60% от общего числа колоний, их
среднее число составляет 24 колонии
на 2 • 105 мононуклеаров. Большинство из них составляют «чистые эозинофильные колонии», хотя часть колоний представлена смешанной популяцией клеток, состоящих из нейтрофилов и эозинофилов. Наличие большого количества «чистых эозинофильных колоний» и специфического
гуморального регулятора эозинофн-
лопоэза позволило предположить,
что КОЕ-Эо является отдельной популяцией клеток-предшественниц независимо от КОЕ-ГМ.
 КЛЕТКИ ПРЕДШЕСТВЕННИЦЫ
ЬАЗОФИЛОПОЭЗА
 Доказано, что базофилы и тучные
клетки принадлежат к одной и той же
популяции элементов, образующихся
из родоначальных кроветворных клеток В течение длительного времени
 не удавалось получить воспроизводимую систему для клонирования колониеобразующих единиц базофилопо-
эза (КОЕ-Б) и только в 1980 г. впервые было сообщено о наличии КОЕ-
Б в костном мозге людей.
 Образование базофильных кластеров наблюдается при использовании
в качестве источника КСФ различных
КС и лейкоцитарного фидера. Однако так же, как и в случае с КОЕ-Эо,
КОЕ-Б пролиферируют лучше под
действием КСФ, полученного при
культивировании лимфоидных клеток
в присутствии митогенов (подвид
митоген или КонА). В периферической крови здоровых лиц содержится
1—2 КОЕ-Б на И ■ 106 лейкоцитов, нормативы КОЕ-Б в костном
мозге еще не установлены. При определении некоторых характеристик
КОЕ-Б крови больной с выраженным
лейкоцитозом и базофилией выявлено, что клеточный цикл КОЕ-Б не
отличается от КОЕ-ГМ (доля КОЕ-Б,
подвергшихся «тимидиновому самоубийству», составляла 20%), в то
время как радиорезистентность
КОЕ-Б была несколько выше, чем
с КОЕ-ГМ (170 и 125 рад соответственно).
 Взаимоотношение КОЕ-Б с другими клетками-предшественницами неясно. Доказано, что КОЕ-Б содержатся среди некоторых смешанноклеточных колоний, образующихся
из КОЕ-ГЭММ. КОЕ-Б не обладают
способностью к самоподдержанию и
образуются из менее дифференцированных клеток — из КОЕ-ГЭММ и
КОЕ-бластов. В культурах кроветворной ткани человека большинство
колоний, содержащих базофилы, являются смешанными, что свидетельствует о близости КОЕ-Б и КОЕ-ГМ.
Эти данные позволяют полагать, что
отделение базофилопоэза от нейтро-
филопоэза происходит на более низком уровне по сравнению с образованием КОЕ-Эо и что в отличие от
КОЕ-Эо большинство КОЕ-Б являются потомками или субпопуляцией
КОЕ-ГМ.
 20


РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ
И ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ КЛЕТОК-
ПРЕДШЕСТВЕННИЦ
ГРАНУЛОМОНОЦИТОПОЭЭА
 Необходимым условием для образования всех типов гранулоцитар-
ных и моноцитомакрофагальных колоний in vitro является присутствие
в среде КСФ (синоним: макрофаго-
гранулоцитарный индуктор —
МГИ). Существуют различные типы
КСФ, отличающиеся друг от друга
по функциональным свойствам, антигенному, химическим и физическим
характеристикам. По химической
структуре практически все типы КСФ
являются гликопротеинами с различной молекулярной массой. Интерес
к изучению КСФ обусловлен тем, что,
по мнению многих авторов, он является специфическим регулятором
грануломоноцитопоэза как in vitro,
так и in vivo. Установлено, что наличие КСФ в первую очередь необходимо для поддержания жизнедеятельности соответствующих типов
клеток, их пролиферации и созревания [Metcalf D., 1986).
 Вероятно, регуляция пролиферации и дифференцировки осуществляется различными типами КСФ
(МГИ). При этом молекулярный вариант МГИ (МГИ-1) необходим для
поддержания жизнедеятельности и
пролиферации нормальных клеток,
другой молекулярный вариант
(МГИ-2) необходим для экспрессии
дифференцировочной генетической
программы клеток. Регуляция пролиферации и дифференцировки (созревания) различных линий грануло-
цитарных и моноцитомакрофагальных клеток осуществляется специфическими типами КСФ. Существует
КСФ, регулирующий как грануло-
цитопоэз, так и моноцитомакрофаго-
поэз — КСФ-ГМ, КСФ, регулирующий только продукцию моноцитов
и макрофагов (КСФ-М) и КСФ. ответственный за образование эозино-
фнлов (КСФ-Эо).
 В последние годы получены убедительные данные о существовании
 КСФ, регулирующего продукцию
нейтрофилов (КСФ-Г). Выявлено, что
КСФ-Г является активным индуктором дифференцировки нормальных и
лейкозных клеток — дифференциро-
вочный фактор (ДФ). Таким образом, понятия КСФ-Г, МГИ-2 и ДФ
практически являются синонимами.
 Менее убедительно доказано существование специфического регулятора базофилопоэза (КСФ-Б). Основными клетками-мишенями для воздействия КСФ являются соответствующие олигопотентные или монопо-
тентные клетки-предшественницы и
образующиеся из них более дифференцированные и зрелые элементы.
Таким образом. КСФ-ГМ осуществляет преимущественно регуляцию
в пределах популяции от КОЕ-ГМ до
зрелых нейтрофилов и макрофагов,
КСФ-М — в пределах КОЕ-М до зрелых макрофагов, КСФ-Г — от КОЕ-Г
до зрелых нейтрофилов и КСФ-Эо —
до зрелых эозинофилов.
 Клетки системы фагоцитирующих
мононуклеаров являются основным
классом клеток-предшественниц
гемопоэза вообще и грануломоноцитопоэза в частности. Имеются сведения о том, что моноциты и макрофаги
синтезируют все известные типы
КСФ: КСФ-ГМ. КСФ-М. КСФ-Г и
КСФ-Эо. В настоящее время также
доказано, что лимфоидные клетки,
преимущественно Т-лимфоциты, способны к синтезу различных типов
КСФ. Вероятно, синтез КСФ моноцитами-макрофагами и лимфоцитами
в организме происходит при их активном взаимодействии. При этом установлено, что для взаимодействия
моноцитов-макрофагов с Т-лнмфоци-
тами необходимо наличие на поверхности моноцитов-макрофагов DR-антигенов. Однако Т-лимфоциты не
только усиливают, но и могут угнетать способность моноцитов синтезировать КСФ, что зависит от степени
активации различных субпопуляций
Т-лимфоцитов (хелперов и супрессоров). Различные типы стромальных
клеток также способны синтезировать КСФ и другие гемоноэтины.
 21


ИНГИБИТОРЫ КОЕ-ГМ
 Ингибиция КОЕ-ГМ осуществля-
 кся с помощью различных меха-
Авмов: межклеточных взаимодейст-
н гуморальных ингибиторов
^ануломоноцнтопоэза. Однако трудно разграничить эти два основных
механизма влияния одних клеток на
другие, поскольку во многих случаях
нельзя с уверенностью исключить,
что межклеточные взаимодействия
осуществляются за счет гуморальных
короткодистантных (короткоживу-
щих) факторов. Ингибиция пролиферации КОЕ-ГМ с помощью межклеточных контактов осуществляется
преимущественно при взаимодействии КОЕ-ГМ с определенными субпопуляциями моноцитов-макрофагов
и лимфоцитов.
 Если короткодистантные механизмы ингибнции КОЕ-ГМ только начинают изучаться, то ингибнции КОЕ-
ГМ посредством дистантных гуморальных факторов посвящено много
работ. В табл. 2 представлены данные об основных гуморальных ингибиторах КОЕ-ГМ специфического и
малоспецифического действия.
 Таким образом, регуляция КОЕ-ГМ
(грануломоноцитопоэза) сложна и
построена по типу кибернетических
систем с обратной связью. Некоторые
типы клеток обладают двойным действием на КОЕ-ГМ — стимулирующим и ингибирующим. При этом они
одновременно способны воздействовать на КОЕ-ГМ с помощью коротко-
живущих и дистантных механизмов.
Вероятно, основным стимулятором
КОЕ-ГМ является КСФ, а основными ингибиторами — лактоферрин и
кислый изоферритин. Главными клетками, ответственными за регуляцию
КОЕ-ГМ, являются моноциты-макрофаги, лимфоциты, зрелые нейтрофилы, жировые и эндотелиальные клетки. При этом моноциты и лимфоциты
обладают двойным действием на
КОЕ-ГМ, зрелые нейтрофилы — ингибирующим. а жировые и эндотелиальные клетки — преимущественно
стимулирующим. Роль фибробластов
 в регуляции грануломоноцитопоэза
неясна. Создается впечатление, что
они играют как инструктивную роль
в этом процессе, так и выполняют неспецифическую механическую функцию — образование матрикса. Кроме
того, в регуляции грануломоноцитопоэза активное участие принимают
различные гормоны. По-видимому,
наиболее важными из них являются
глюкокортикоиды, которые оказывают ингибирующее действие на пролиферацию моноцитомакрофагальных клеток и стимулируют дифференциацию КОЕ-ГМ в направлении гра-
нулоцитарного ростка.
 КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИЦЫ
 ЭРНТРОПОЭЗА
 Клетки-предшественницы эритро-
поэза (КПЭр) различаются по целому ряду физиологических параметров. Эти различия определяются степенью дифференцировки КПЭр. Молодые КПЭр характеризуются очень
медленным начальным ростом при
культивировании. Для их пролиферации в культурах не нужен эритропоэтин (ЭП), но обязательно присутствие специального стимулятора пролиферации — бурстстимулирующей
активности (БСА). Возникающие
в результате деления более дифференцированные КПЭр постепенно утрачивают чувствительность к этому
фактору и приобретают чувствительность к ЭП. Максимальной чувствительностью к ЭП обладают наиболее
дифференцированные КПЭр, полностью утратившие чувствительность к
БСА. Между самыми ранними и поздними КПЭр существует ряд переходных клеток, нуждающихся для своего
роста в присутствии в культуре как
ЭП, так и фактора, стимулирующего
пролиферативную активность самых
ранних КПЭр. Учитывая особенности
роста колоний в культурах, принято
различать три подкласса КПЭр. Самые ранние КПЭр, как уже указывалось, высоко чувствительны к БСА
и минимально — к ЭП. Они дают
начало самым большим эритроидным
 22


Таблица 2
 Основные специфические и неспецифические гуморальные ингибиторы КОЕ-ГМ кроветворной
 Лактофер-
рин (ЛФ)
 Кислый
нзоферри-
тин (лей-
кемнческая
ингибирующая активность)
 Клеточный
 источник
 ингибиторов
 Зрелые нейтрофилы (специфические гранулы),
несущие рецепторы для Fc-фраг-
мента IgG
 Популяция
ОКТ 8+ Т-лнм-
фоцитов
 Моноциты-мак¬
 рофаги
 Моноциты-
макрофаги и I
 Пептид, мол. масса
500—2000, содержит аспарагиновую и глутаминовую кислоты
 Железосвязывающнй
гликопротеин, мол. масса 77 000. Термолабилен. Ингибирующий
эффект зависит от степени насыщения ЛФ железом. Активен in vitro
и in vivo. При больших
концентрациях (Ю-10М
и выше) ЛФ под действием кальция подвергается полимеризации,
превращаясь в неактивную форму. Отличается
от трансферрина по антигенным свойствам
 Химически идентичен
лактоферрину, отличается от последнего антигенными свойствами
 Изоформа ферритина,
мол. масса 55 000, состоит из двух субъединиц:
Н и а. Активен in vitro
 in vivo. Продукция
нзоферрнтнна подавляется некоторыми веществами: липополиса-
харндами, митогеном
лаконоса и др. Содержится в различных КС,
что может менять пролиферативный статус
КОЕ-ГМ
 Ненасыщенные жирные кислоты. Ингибируют КОЕ-ГМ. Синтез
ПГЕ макрофагами контролируется КСФ-М.
При стимуляции макрофагов синтез КСФ-М
начинается раньше (через 3 ч), синтез ПГЕ —
через 24 ч
 Тканеспецифический, но видо-
неспецнфический ингибитор пролиферации ЛНК. Блокирует синтез
ДНК КОЕ-ГМ и других пролиферирующих гранулоцитов. Блокирующий эффект обратим. Физиологическая роль неясна
 Ингибирует продукцию КСФ
некоторыми субпопуляциями моноцитов-макрофагов, несущих на
своей поверхности 1аантиген.
Непосредственно на КОЕ-ГМ не
действует. Ингибирующий эффект
обратим при кратковременном
контакте ЛФ с моноцитами (в пределах 10 мин). Ингибирующее действие нейтрализуется литием, ли-
попал исахарндом, тестостероном,
эстрадиолом. Не угнетает продукцию КСФ лимфоцитами. Физиологическая роль неясна, предполагается участие ЛФ в регуляции
продукции КСФ при бактериальных инфекциях
 Уменьшает продукцию КСФ.
выделяемого мнтоген-актнвнро-
ванными Т-лимфоцнтами. Непосредственно на КОЕ-ГМ не действует. Активен in vitro и in vivo.
 Действует непосредственно на
пролиферирующие КОЕ-ГМ. несущие на своей поверхности la-
антиген. В присутствии ФГА Л КС
действует и на КОЕ-ГЭММ и БОЕ.
На лейкоэные клоногенные клетки
не действует. По всей вероятности,
играет физиологическую роль в регуляции гемопоэза
 Действует непосредственно на
КОЕ-ГМ. находящиеся в S-фазе
клеточного цикла и несущие на
своей поверхности I-антиген и рецепторы для ПГЕ. Эффект обусловлен действием ПГЕ на аденил-
цнклазу и увеличением внутриклеточной концентрации АМФ. Ингибиторы синтеза ПГ (индомета-
инн и др.) увеличивают колнчестио
и пролиферативный статус КОЕ-
ГМ. Допускается физиологическая
роль в регуляции грануломоноци-
тоиоэда in vivo
 23


Продолжение табл. 2
 Г
 Ингибиторы
 Клеточный
 источник
 ингибиторов
 Некоторые характеристики ингибиторов
 Ннтерфс-
 Лейкоциты пе-
 Гликопротенны, обла¬
 рон
 рнфернческой
крови, фибробласты и многие другие клеточные
популяции н тка-
 дающие выраженным
противовирусным действием
 Олнгопеп-
 тнды
 Клетки, принимающие участие
в воспалительных
реакциях. Выделяются из экстра-
целлюлярной
жидкости
 Олнгопептиды
 Лнпопро-
 Природа кле-
 Липопротеины с боль¬
 тенновый
 ток-продуцентов
 шой мол. массой. Тер-
 сывороточ¬
 не установлена.
 молабнльны, подвер¬
 ный ингибитор
 Содержатся в сыворотке
 гаются диализу
 Г умораль-
 Т-клеткн (Т-
 Химически не ндентн-
 ные ингиби¬
 лимфоцнты. ес¬
 фицированны. Выде¬
 торы. выде¬
 тественные кил¬
 ляются при активации
 ляемые активированными Тлим-
фоцитами-
супрессора-
 леры)
 Т-лимфоцитов митоге-
 Механизм ингибирующего
действия
 Действуют непосредственно на
КОЕ-ГМ, ингибируя их пролиферацию и дифференциацию. Предполагается участие интерферонов
в развитии лейкопении при вирусных инфекциях
 Непосредственно ингибируют
пролиферацию КОЕ-ГМ, несущих
рецепторы к олнгопептидам. Предполагается их участие в развитии
лейкопении при воспалительных
процессах
 Предполагается, что связывают
КСФ in vitro. Непосредственно
на КОЕ-ГМ не действуют. Физиологическая роль в регуляции
КОЕ-ГМ маловероятна
 Механизм действия не выяснен.
По всей вероятности, могут оказывать непосредственный эффект
на КОЕ-ГМ и действовать на клетки, синтезирующие КСФ. Предполагается их большая роль в развитии иммунных цитопений1
 бурстам с максимумом их количества
и размеров через 3 нед после начала
культивирования (поздний рост).
Поэтому их называют поздними бур-
стобразующими единицами (БОЕ).
Вторая группа КПЭр отличается наличием рецепторов как к БСА, так
и к ЭП. Однако чувствительность их
к БСА значительно ниже, чем поздних БОЕ. Максимум бурстобразова-
ния из этих клеток у человека отмечается через 2 нед после начала культивирования (ранний рост). Их принято называть ранними БОЕ. Наконец, последний класс КПЭр составляют наиболее дифференцированные
КПЭр, отличающийся утратой чувствительности к БСА и максимальйой
чувствительностью к ЭП. Пик ко-
лониеобразования из этих клеток у
человека отмечается через 2 сут
после начала культивирования.
Именно за этими клетками оставлено
название колониеобразующая единица эритропоэза — КОЕ-Эр.
 Обычно колонии имеют небольшие
размеры, а при более длительном
культивировании составляющие их
элементы разрушаются.
 Эффект БСА на клетки прямо пропорционален концентрации БСА в
культуре и осуществляется через специфические клеточные рецепторы, количество которых максимально у
поздних БОЕ и уменьшается по мере
дифференцировки последних. Одновременно в клетках начинают функционировать эритропоэтинчувстви-
тельные рецепторы, количество которых достигает максимума у КОЕ-Эр.
Поэтому можно считать, что под влиянием БСА возникает чувствительная к действию эритропоэтина популяция КПЭр.
 До сих пор не решен вопрос и о клеточных элементах, способных синтезировать БСА. Большинство исследователей связывают выработку БСА
с Т-лимфоцитами. По всей вероятности. далеко не всем Т-лимфоцитам
 24


свойственна способность стимулировать эритропоэз. Согласно их данным, лишь одна из субпопуляций
Т-лимфоцитов. образующих розетки
с эритроцитами, покрытыми Ig М
(субкласс ОКТ4), способна вырабатывать БСА. Не исключено, что стимулирующее эритропоэз действие
данной фракции лимфоцитов проявляется лишь при взаимодействии
с моноцитами. Спорен вопрос об
участии моноцитов в продукции БСА.
Тем не менее в ряде работ подчеркивается, что стимулирующая рост
бурст способность моноцитов выявляется лишь при добавлении их или
кондиционированных ими сред в небольших количествах в культуры.
Значительные концентрации моноцитов или кондиционированных ими
сред оказывает ингибирующее действие на бурстобразование.
 ЭРИТРОПОЭТИН
 Эритропоэтин (ЭП) — наиболее
изученный гуморальный регулятор
кроветворения (эритропоэза). ЭП
является белком, содержащим сиа-
ловые кислоты, с молекулярной массой около 46 000 и коэффициентом
осаждения 4,65. Основным местом
выработки ЭП являются почки. Большинство исследователей считают, что
он вырабатывается клетками около-
гломерулярного аппарата. Однако не
исключается возможность его синтеза и эпителиальными клетками. ЭП
синтезируется в форме проэритропоэтина, лишенного специфической активности. По-видимому, в неактивном состоянии он поступает в плазму,
где под влиянием специфического
фермента — эритрогенина — превращается в активный ЭП. Почки не
являются единственным местом выработки ЭП. Незначительная часть
ЭП плазмы имеет внепочечное происхождение. Основными продуцентами
внепочечного ЭП являются макрофаги-моноциты. Значение макрофагального ЭП в регуляции эритропоэза, по-видимому, достаточно велика.
Это связано с центральным располо¬
 жением макрофагов-моноцитов в
эритроидных островках костного мозга. Благодаря центральному расположению вырабатываемые макрофагами ЭП и другие гуморальные
регуляторы эритропоэза могут оказывать прямое влияние на окружающие их эритроидные клетки. Не исключено, что механизмы, регулирующие выработку почечного и внепочечного ЭП, неидентнчны.
 Основным регулятором выработки
ЭП является содержание кислорода
в крови, вернее доступность кислорода крови для тканей, зависящая от
концентрации кислорода в крови,
способности гемоглобина отдавать
кислород и увеличения запросов тканей. Эритропоэтин-вырабатывающие
клетки, по-видимому, имеют специальные рецепторы, чувствительные
к концентрации кислорода в тканях.
Чувствительность механизма, контролирующего выработку ЭП, не является величиной постоянной, в частности, вследствие гипоксии он отвечает повышенной выработкой ЭП на
все физиологические стимулы.
 ЭП относится к числу веществ со
сравнительно медленным метаболизмом. Т1/2его в крови превышает 1,5 ч.
Около 10% циркулирующего ЭП выделяется из организма с мочой. Суточная экскреция ЭП с мочой у здорового человека составляет 0,9—
4 ЕД.
 Хотя механизм действия ЭП на
клетку окончательно не выяснен, тем
не менее имеющиеся к настоящему
времени данные позволяют считать,
что ЭП стимулирует синтез ДНК-за-
висимой РНК. Уже через 15 мин после начала контакта клетки с ЭП в ней
начинается синтез рибосомальной
РНК, через 2 ч нарастает синтез
ДНК, через 4ч — синтез белка, имеющего в своем составе феррнтнн. Результатом изменения клеточного метаболизма является усиление пролиферативной и гемоглобинсинтези-
рующей способности эритронлных
клеток.
 25


КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИЦЫ
МЕГА КА РНОЦИ ТОПОЭЗА
 Подобно другим клеткам-пред-
шественницам популяция КП-Мег не
является гомогенной. Об этом свидетельствуют результаты клонирования. При добавлении в культуры
специфических стимуляторов мега-
кариоцитопоэза в них вырастают колонии трех типов, по-видимому, являющиеся производным КОЕ-Мег различной степени дифференцировки.
Первую группу составляют так называемые чистые колонии. Они состоят
из небольшого количества мегака-
рноцнтов (обычно не более 30), многие из которых уже через неделю
после начала культивирования достигают полной морфологической
зрелости. Вторую группу колоний отличает значительно больший размер
(число клеток всегда превышает 30
и обычно достигает нескольких десятков и даже сотен). Особенностью
этих колоний является полиморфный
клеточный состав, поэтому их принято называть гетерогенными. В составе этих колоний различают как мега-
кариоциты различной степени зрелости, так и мононуклеары. Последние, по-видимому, являются КП-Мег,
поскольку при использовании анти-
тромбоцитарных флюоресцирующих
сывороток многие из них оказываются светящимися. По своим морфологическим характеристикам эти
клетки напоминают лимфоциты. Соотношение чистых и смешанных колоний обычно постоянно (2: 1). При
более высокой исходной клеточности
культур это соотношение изменяется
в сторону преобладания чистых колоний Третий тип колоний составляют
смешанные колонии (мегакариоии-
тарно-эозинофильные, мегакариоци-
тарно-эритроидные и т. д.). Количество этих колоний в культурах
минимально, но они достигают наибольших размеров.
 В отличие от эритроидных колоний
все три типа мегакариоцитарных колоний появляются в одно и то же время (через 3-4 дня) после начала
 культивирования. В это время доля
чистых колоний составляет около
80%. Пик колониеобразования отмечается через 7—9 дней, когда доля
чистых колоний снижается до 50% за
счет дегенерации некоторых из них.
 Доля КП-Мег среди всех элементов мегакариоцитопоэза костного
мозга составляет у человека 22,9 ±
2%, а среди всех гемопоэтических
элементов — около 0,01%. В градиенте плотности КП-Мег оседают
вместе с лимфоцитами, максимум
клеток отмечается во фракциях градиента с плотностью менее
1050 д/см3. При культивировании
данной фракции мононуклеаров костного мозга человека число вырастающих колоний варьирует от 20 до 50 на
104 клеток.
 В регуляции мегакариоцитопоэза
и продукции тромбоцитов существенное место принадлежит специфическим гуморальным факторам. Предположение о наличии специальных стимуляторов тромбоцитопоэза подтверждается большим количеством
клинических и экспериментальных
исследований. В частности, установлена способность сыворотки и плазмы крови людей и животных с остро
возникшей тромбоцитопенией вызывать тромбоцитоз при парентеральном введении. В то же время при искусственно вызванном тромбоцитозе
стимулирующая способность плазмы
оказывается сниженной. Место выработки гуморальных регуляторов
мегакариоцитопоэза точно не определено. Способность сред, кондиционированных клетками эмбриональных
почек человека, стимулировать рост
КОЕ-Мег в культурах позволяет
предполагать участие почек в выработке стимулирующих мегакарио-
цитопоэз факторов. Вырабатываемый почками стимулятор тромбоцитопоэза по своим физиологическим
способностям очень близок к фактору, стимулирующему тромбоцитоз,
выделенному от животных с тромбоцитопенией. Однако почки не являются единственным органом, продуцирующим стимуляторы мегакарио-
 26


цитопоэза. Полученные в последние
годы данные позволяют считать, что
самое непосредственное отношение
к продукции этих соединений имеют
мононуклеары (моноциты, лимфоциты). Не исключено, что различные
гуморальные регуляторы, имеющие
отношение к регуляции тромбоцито-
поэза, продуцируются различными
клеточными элементами.
 В конечном итоге тромбоцитопоэтическая активность сыворотки крови обусловлена сложным взаимодействием факторов, стимулирующих и
ингибирующих мегакариоцитопоэз.
 Детальное изучение их затруднено
вследствие того, что ни один из них
еще не выделен в чистом виде. Принято считать, что существует по крайней мере два стимулятора тромбо-
цитопоэза. Один из них (КСФ-Мег)
действует на уровне клеток-пред-
шественниц тромбоцитопоээа. Второй фактор не способен поддерживать рост КОЕ-Мег in vitro, но под
его влиянием завершается процесс
созревания мегакариоцитов (стимуляция эндоредупликации ядер мегакариоцитов и завершение созревания
цитоплазмы).
 КРОВЕТВОРЕНИЕ В ПЕРИОД ВНУТРИУТРОБНОГО
РАЗВИТИЯ
 Развитие гемопоэтической системы
у человека начинается рано, проходит с разной интенсивностью, со сменой преимущественной локализации
кроветворения в различные гестационные сроки. В период внутриутробного развития топографически можно выделить четыре этапа гемопоэза:
мезобластический, печеночный, селезеночный и костномозговой (рис. 2).
 Мезобластический этап
кроветворения возникает в желточном мешке, стебле хориона приблизительно к концу 2-й — началу 3-й недели гестации. Из периферических
клеток желточного мешка образуются сосуды, а из центральных —
гемопоэтические клетки. Последние
имеют овальную форму, крупные размеры (до 30 мкм), базофильную
цитоплазму, ядро нежно-сетчатой
структуры, содержащее ядрышки. В
этих клетках постепенно накапливается гемоглобин. По внешнему виду
они сходны с мегалобластами, и их
называют примитивными эритро-
бластами. С 6-й недели гестации в
крови эмбриона встречаются клетки
без ядра — мегалоциты.
 Хотя в мезобластический период
кроветворения отмечается преимущественно эритропоэз, тем не менее
в этот период можно обнаружить
 27
 клетки-предшественницы всех гемопоэтических ростков, включая поли-
потентные стволовые клетки. Так, при
культивировании желточного мешка
мышей 7—9-дневной гестации образуются типичные моноцитомакрофагальные, эритроидные, мегакариоци-
тарные, гранулоцитарные и смешанные колонии [Фрейдлин М. С., 1984;
Metcalf D. et а I.. 1975]. Имплантация
клеток желточного мешка летально
облученным мышам приводит к восстановлению выработки иммуноглобулина [Тайен М. Л., 1972].
 D. Metcalf и соавт. (1975) показали, что при культивировании желточного мешка без эмбриона в нем обнаруживаются в большом количестве
клетки-предшественницы гемопоэза,
тогда как при культивировании эмбрионов без желточного мешка этого
не наблюдается. Эти данные указывают, что в желточном мешке имеются клетки, способные дифференцироваться в различных гемопоэтических
направлениях. Основываясь на опытах, проведенных у экспериментальных животных, авторы полагают, что
именно из желточного мешка клеткн-
предшественницы гемопоэза мигрируют в другие органы.
 Начиная с 8-й недели гестации
кроветворные островки в желточном


2 3
 5 в 7 в
 '10 20 30 40 50
 00 70
 Рис. 2. Локализация кроветворения в анте-
и постнатальном периодах.
 I - антенатальный период, нес; II — постнатальный период, годы; а — селезенка: б — печень; в —
желточный мешок; г — голень; д — бедро; е —
ребра; ж — грудина; з — позвонки |Erslev Z. et al,
19-101
 мешке начинают регрессировать, и к
12—15-й неделе нз крови исчезают
мегалобласты.
 Печеночный этап гемопоэза
возникает с 5-й недели гестации, и в
период 3—6 мес гестации печень является главным гемопоэтическим
органом. Печень также является местом образования эритропоэтина
[Моисеева О. И., I985J.
 Первоначально в печени происходит интенсивный эритропоэз — к 9—
10-й неделе гестации до 93,4% ядер-
ных клеток составляют примитивные
эритробласты. Однако постепенно
последние замещаются вторичными
эритробластами, и к 32-й неделе гестации эритроидные клетки составляют 40% [Oguro М. et al., 1978). По
данным В. А. Балашовой и соавт.
(1984), в фетальной печени 6—7-недельной гестации эритрокариоциты
составляют 90,3%. при этом 24,6% из
них — мегалобластические элементы С увеличением сроков гестации
 (22—27-я неделя) количество эрит-
роидных элементов снижается до
80,3%, при этом мегалобластические
клетки составляют лишь 1,3%.
 В период 6—7 нед гестации в печени также обнаруживаются клетки
нейтрофильного ряда, представленные в основном промиелоцитами и
миелоцитами, и их содержание до
27-недельного срока гестации остается неизменным (около 1%). Содержание зрелых нейтрофилов первоначально низкое (около 0,15%), но по
мере увеличения сроков гестации их
содержание увеличивается. В сроки
6—7 нед гестации в эмбриональной
печени также обнаруживаются
эозинофилы, базофилы, моноциты,
макрофаги и мегакариоциты, содержание которых, за исключением
макрофагов и мегакариоцитов, постепенно увеличивается к 22—27-недельному сроку гестации. Начиная
с 8—9-недельного срока гестации обнаруживается 0,14% лимфоцитов,
 2Н


число которых увеличивается, и при
22—27-недельном гестационном сроке они составляют 10% [Балашов В. А. и др., 1984]. По данным
G. Asma и соавт. (1984), при 8-не-
дельной гестации до 90% лимфоцитов относятся к пре-В-клеткам, определяются В-лимфоциты, несущие поверхностные IgM, а затем приблизительно в возрасте И‘/г нед появляются клетки, на поверхности которых
определяются IgG и IgA [Lawton А.
et al., I972J. К 14-недельному сроку
гестации процент клеток, циркулирующих в крови и имеющих каждый
класс рецепторов, такой же, как
у взрослых, однако способность этих
фетальных клеток синтезировать и
секретировать иммуноглобулины появляется только к 20 нед [van
Furth R. et al., 1965J. Кроме того,
в период печеночного гемопоэза (сроки гестации 6—27 нед) определяется
3—5% недифференцированных блас-
тов. При клонировании в полутвердой питательной среде взвеси гемопоэтических клеток, полученных из
фетальной печени, А. А. Раков и соавт. (1982) установили, что уже в ранние сроки гестации (6—7 нед) образуются клеточные агрегаты. Количество миелоидных клеток-предшест-
венниц наиболее высокое при изучении взвеси клеток печени 9- и 21-недельных сроков гестации (в несколько раз больше, чем в костном мозге
человека). Как отмечают авторы, при
первом увеличении (9 нед) преобладают колонии над кластерами, миело-
поэз носит моноцитомакрофагальный
характер, наблюдается некоторая активность клеток-предшественниц
эритропоэза. При втором (21 нед)
преобладает кластеробразование,
в агрегатах в основном определяются
миелобласты и промиелоциты, иногда
зрелые гранулоциты; спонтанный
эритропоэз отсутствует. Н. Sasaki
и соавт. (1984) отметили, что при исследовании гемопоэтических клеток-
предшественниц эмбриональной печени 7 -13-недельной гестации наибольшее число эрнтрондных предшественников отмечено на ранних
 стадиях эмбрионального развития,
для БОЕ-Э характерен быстрый рост.
 Начиная с 18—20-й недели гестации гемопоэтическая активность печени постепенно уменьшается, к моменту рождения ребенка она прекращается, хотя в течение 1-й недели
постнатальной жизни могут обнаруживаться единичные гемопоэтические элементы (см. рис. 2).
 Г емопоэз вселезенке возникает
с 12-й недели гестации. Первоначально в селезенке определяется грану-
ло-, эритро- и мегакариоцитопоэз.
С 15-й недели гестации появляются
В-лимфоциты [Timens W. et al..
1987]. В возрасте 19—25 нед внутриутробного развития 85% клеток селезенки лимфоидной природы появляются лимфоциты с внутриклеточным
содержанием IgG и IgM [Балашова
В. А. и др., 1984]. При культивировании клеток селезенки плодов 18—
24-недельного возраста в полутвердой среде Ховелла установлено, что
в культурах клеток селезенки преобладают моноцитомакрофагальные
колонии (80%); относительное содержание коммитированных стволовых клеток миелоидного ряда в 5 раз
больше, чем в костном мозге взрослого человека [Раков А. А. и др.,
 1981]. Гемопоэз в селезенке достигает своего максимума к 4-му месяцу
гестации, а затем идет на убыль и
прекращается в возрасте 6‘/> мес
внутриутробного развития.
 Сокращение плацдарма экстрамедуллярного гемопоэза совпадает
с появлением первых признаков костномозгового кроветворения.
Оно возникает приблизительно с
4 мес гестации. По данным L. Chen и
соавт. (1976), первоначально костный мозг возникает в телах позвонков у плода длиной 95 мм. В И. Ру-
галь и соавт. (1987) указывают, что
у плодов II —14 нед гестации в подвздошной кости определяются незрелые гемопоэтические клетки и эритроциты; через 23 -27 нед выявляются
элементы всех трех ростков кроветво
рения на всех стадиях развития
В возрасте 13 14 нед внутриугроб-
 29


ного развития появляются первые
очаги кроветворения в диафизах
плечевой и бедренной кости
[Васильева А. А.. 1972]. Среди
костномозговых элементов определяются клетки миелоидного и мега кариоцитарного рядов. В возрасте
12—20 нед гестации у плода среди
лимфоидных элементов преобладают
пре-В-клетки. По мере развития скелета рать костномозгового кроветворения возрастает, через 30 нед костный мозг представлен всеми гемопоэтическими клетками, он становится
главным источником образования
кровяных клеток.
 В пренатальном периоде весь костный мозг является красным. С 32-не-
дельного возраста все промежутки
костной ткани заполнены гемопоэтической тканью, т. е. объем костного
мозга равен объему гемопоэтических
клеток. К моменту рождения ребенка
кроветворение практически полностью ограничено костным мозгом.
 Развитие лимфоидной ткани и ви-
лочковой железы происходит относительно рано. Так, закладка эпителиального тимуса происходит на 6—
7-й неделе гестации. Лимфоциты ви-
лочковой железы 7—8-недельного
эмбриона имеют ядра неправильной
формы с 1—3 нуклеолами. В них не
определяются Т-антигены, рецепторы
к эритроцитам барана. В возрасте
11 — 12 нед гестации тимоциты имеют
нескалько меньшие размеры, появляются рецепторы к эритроцитам барана и Т-антигены [Райцина С. С. и др.,
1979]. Первые лимфатические узлы
появляются на 10-й неделе гестации,
а лимфоидный аппарат кишечника
несколько позднее — на 14—16-й неделе. Первоначально в лимфатических
узлах отмечается миелопоэз, который
вскоре сменяется лимфоцитопоэзом.
К моменту рождения ребенка определяется 220 лимфатических узлов (Ко-
зинеи Г. И. и др.. 1976]. Однако окончательное формирование синусов и
стромы лимфатических узлов происходит в постнатальном периоде.
 Итак, в разные сроки гестации гемопоэз имеет различную органную
 локализацию, и в некоторые периоды
кроветворение происходит одновременно в разных органах. А. И. Воробьев и соавт. (1985) предполагают,
что при смене преимущественной
органной локализации кроветворения одинаковые стволовые клетки не
перемещаются из одного органа
в другой, а происходит пролиферация на новом месте иной стволовой
клетки. D. Linch и соавт. (1982) установили, что содержание клеток-пред-
шественниц грануломоноцитопоэза
в 120 раз, а эритроидных — в 50 раз
больше в крови 12—19-недельных эмбрионов, чем число этих элементов
у взрослых людей. Авторы полагают,
что различия в числе и активности
клеток-предшественниц на разных
стадиях развития организма подтверждают концепцию о заселении
развивающегося костного мозга циркулирующими стволовыми клетками.
 В разные сроки внутриутробного
развития ребенка в крови определяются клетки, имеющие различное органное происхождение. Наиболее
ранними клетками являются эритро-
идные. Среди последних можно выделить три генерации — примитивные,
первичные и дефинитивные.
 У 6-недельного эмбриона преобладают низкогемоглобинизированные
(0,3 пг/мкм2) микроциты печеночного происхождения. Наряду с ними
встречаются мегалоциты, составляющие около 20% от всей эритроидной
популяции и, вероятно, являющиеся
продуктом мезобластного кроветворения. На 7—8-й неделе гестации
появляется нормоцитарная, достаточно гемоглобинизированная (до
0,5 пг/мкм2) популяция эритроцитов, которая, по-видимому, является
второй генерацией печеночного кроветворения. В этот период мегалоциты составляют менее 5%, что связано с регрессией мезобластического
кроветворения. Третья генерация
эритроцитов, возникающая на 9—
10-й гестационной неделе, характеризуется большей концентрацией гемоглобина (0,7—0,8 пг/мкм2) На 12—
13-й неделе гестации морфологически
 30


отмечается установление дефинитивного эритропоэза, однако по составу
(концентрация и содержание гемоглобина, размер) эритроциты не соответствуют дефинитивным. В дальнейшем по мере увеличения сроков
гестации эритроциты становятся похожими на те, которые циркулируют
в крови взрослого человека, при этом
переход кроветворения из печени
в костный мозг не сопровождается
изменением их свойств [Леонова
В. Г., 1987].
 В примитивных эритрокариоцитах
уже на ранних этапах онтогенеза обнаруживается гемоглобин. У эмбрионов до 5—6 нед гестации преобладают примитивный гемоглобин
(НЬР) —Говер 1 (дгег) и Говер 2
(S2T12) и в небольшом количестве гемоглобин Портленд (е,у2). который
считается переходной структурой
между НЬР и HbF. В возрасте
37 дней гестации содержание гемоглобина Говер 1 составляет 42%,
а гемоглобина Говер 2—24%. До
12 нед гестации доминирует НЬР,
а затем последний быстро сменяется
HbF (агуг), первые следы которого
обнаруживаются у эмбриона 10-не-
дельного срока. К этому периоду содержание НЬ Портленд составляет
около 20%; в то же время обнаруживаются следы НЬА (агРг) [Honig G.
et al., 1986]. После 12 нед гестации
основным является HgF; НЬА возрастает медленно, и к моменту рождения ребенка его содержание не
превышает 10—15% от всего количества гемоглобина [Pataryas Н. et al.,
1972; Hollenberg М. et al., 1974]. По
данным J. Walker и соавт. (1953),
у эмбриона 10-недельного срока гестации содержание гемоглобина составляет 90 г/л, а на 24-й неделе —
уже 140—150 г/л. У плода 12-не-
дельной гестации число эритробла-
стов в крови составляет 0,01—0,1-
10|2/л, число ретикулоцитов в возрасте 14—17 нед гестации —
524-10°/л, а число нормобла-
стов —18,9-109/л; число последних
резко снижается (0.3 • 10 ®/л)
У 30—33-недельного плода [Play¬
 fair J. et al., 1963; Smith M. et al.,
 1982].
 Мегакариобласты обнаруживаются у эмбриона 5-недельной гестации. На 8-й неделе в крови выявляются мегакариоциты, а на 16—21-й
неделе в мазках крови обнаруживаются макротромбоциты [Коэи-
нец Г. И. и др., 1982].
 У плода 10—20-недельной гестации число лейкоцитов в крови составляет 0,7—МО9/л. Миелоциты
(около 15% от числа всех лейкоцитов) обнаруживаются в крови плода,
длина которого 19 мм. Эозинофилы
обнаруживаются в крови у плода
длиной 64 мм, и их количество постепенно увеличивается до 20-недельного возраста. В дальнейшем число
эозинофилов составляет 0,1—0.2-
109/л. Моноциты в возрасте 14 нед
гестации в крови составляют
1-109/л. В дальнейшем их количество увеличивается, и максимальное
число моноцитов отмечается у плода
длиной 18—24 см [Thomas D. et al.,
1962; Playfair J. et al.. 1963].
 Лимфоциты появляются на 7—8-й
неделе гестации в крови и почти одновременно в вилочковой железе.
В крови содержание лимфоцитов
составляет 57% от общего числа
лейкоцитов. В возрасте 12 нед гестации абсолютное число лимфоцитов
составляет 1 • 10® / л, а на 20—25-й
неделе —10-109 / л. Позднее, чем
в крови, они обнаруживаются в лимфатических узлах (на 10-й неделе),
селезенке (на 11-й неделе), слизистой
оболочке кишечника (на 12-й неделе)
и пейеровых бляшках (на 15—16-й
неделе). У 10-недельного эмбриона
число лимфоцитов в костном мозге
составляет 150 000, в селезенке
100 000, в вилочковой железе —
15 000; в возрасте 13 нед их число
увеличивается в 10 раз, а в возрасте 16 нед — в 100 раз |Го-
валло В. И., 1987]. Т-супрессоры
обнаруживаются в печени у 8-недельного эмбриона, а в периферической
крови — у 14-недельного (Unan-
der A. et al.. 1981 ]. Г1о данным J. Uk-
sila и соавт. (1983), в фетальной ne-
 31


чени 9-недельного эмбриона обнаруживаются естественные киллерные
клетки. Зрелые Т-клеткн определяются на 14-й неделе гестации. В этот
период на тимоцитах мозгового слоя
вилочковон железы определяется экспрессия HLA-A, -В, -S и 1а-подоб-
ного антигенов [Gilhus N. et al.,
 1983).
 A. Bonati н соавт. (1987) указывают. что в возрасте 15 нед гестации
в печени, костном мозге, вилочковой
железе определяются клетки, содер¬
 жащие терминальную дезоксинуклео-
тидилтрансферазу.
 В-лимфоциты также появляются
рано — они обнаруживаются у 5—
7-недельного эмбриона. На 11 —12-й
неделе в лимфоцитах обнаруживаются поверхностные IgM, которые
можно отнести к пре-В-клеткам [As-
ma G. et al., 1984]. Таким образом, к
моменту рождения ребенка основным
гемопоэтическим органом является
костный мозг, продуцирующий все
клеточный элементы крови.
 КОСТНЫЙ мозг
 Как было отмечено, первые признаки костномозгового кроветворения
возникают приблизительно с 4-месячного срока гестации. В последующем
плацдарм костного мозга увеличивается. достигая своего максимума
к 30-й неделе. В последние 10 нед
внутриутробного развития плода
объем мозга существенно не изменяется.
 К моменту рождения ребенка весь
костный мозг является красным, т. е.
гемопоэтическим. У новорожденного
ребенка объем костного мозга составляет 16,4—43,9 мл, в среднем
1.4% от общей массы тела ребенка
(±0,14%). По отношению к общему
объему скелета это составляет около
40%. В то же время у взрослого
объем костного мозга относительно
больше (4,6% от обшей массы тела).
Меньший объем костного мозга у новорожденного, чем у детей старшего
возраста и у взрослых, обусловлен
тем. что большая часть скелета у ребенка является хрящевой, длинные
кости относительно малы, общий
объем костномозговых полостей
меньше (Hudson G., 1965]. Иначе
говоря, актуальный объем гемопоэтического костного мозга у новорожденного ребенка равен объему костною мозга Этим и объясняется то
обстоятельство, что при ряде патологических состояний, когда происходит повышенная деструкция клеток
крови > детей, нет возможности уве¬
 личить костномозговую продукцию
за счет его резервов и поэтому происходит реактивация кроветворения
в других органах (печень, селезенка
и др.) с увеличением их размеров.
Иначе говоря, у детей первых месяцев жизни легко возникает возврат
к эмбриональному типу кроветворения.
 Приблизительно с 4-летнего возраста в диафизах длинных трубчатых
костей появляются жировые клетки,
количество которых постепенно увеличивается, и в возрасте 16—18 лет
красный костный мозг сохраняется
только в телах позвонков, ребрах,
грудине, костях таза, черепа. У ребенка с массой тела 15 кг общая масса костного мозга составляет I —
1,4 кг, а у взрослого—1,2—1,5 кг.
Наиболее активные участки кроветворения определяются в костях
с большим содержанием губчатого
вещества.
 Для исследования костный мозг
получают путем его аспирации при
пункции кости либо (редко) методом
трепанобиопсии.
 ПУНКЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА
 В своей практике для взятия костного мозга мы производим пункцию
грудины, как правило на уровне первого, редко на уровне второго меж-
реберья, иногда пунктируем гребень
подвздошной кости. Некоторые гема-
 32


тологи для взятия костного мозга
проводят пункцию пяточной кости.
Исследования Л. П. Счастливцевой
(1967) показали, что у детей до 2 лет
пунктат костного мозга из пяточной
кости представлен всеми гемопоэтическими элементами, однако их количество значительно меньше, чем
в пунктате подвздошной кости. У детей старше 2 лет в пяточной кости
происходит жировая трансформация.
 Методика. Иглу для пункции и
10-миллилитровый шприц стерилизуют. Если стерилизация производилась методом кипячения, то иглу и
шприц обезвоживают промыванием
96° этиловым спиртом, а затем
эфиром. Кожу над местом пункции
обрабатывают спиртовым раствором
йода и спиртом. Расчет длины иглы
(от кончика иглы до ограничителя)
при пункции грудины производится
следующим образом: толщина подкожно-жирового слоя плюс 1—3 мм
('/з ИЛИ ‘/г толщины грудины, в зависимости от возраста). При пункции
иглу с мандреном вводят строго перпендикулярно по срединной линии
грудины на уровне первого (второго — третьего) межреберья. При
проколе кости отмечается ощущение
провала. Извлекается мандрен, притирается шприц к игле и производится аспирация костного мозга. После
появления нескольких капель костномозговой взвеси в шприце последний
вместе с иглой извлекают. Место
пункции обрабатывают спиртовым
раствором йода и спиртом и накладывают давящий тампон. Из полученной костномозговой взвеси готовят
мазки, а при необходимости выделяют соответствующий пул клеток,
необходимых для исследования. При
достаточном навыке пункция костного мозга от момента вкалывания
иглы до ее извлечения занимает не
более 5 с. В своей практике (более
20 000 пункций) мы ни разу не видели осложнений, хотя описываются
случаи возникновения остеомиелита.
Сравнительно редко возникает побочная реакция у некоторых детей
с выраженным геморрагическим снн-
 2 ||/|. Л ,'|Г К 1Ч'С II ,1
 дромом наблюдается кровоточивость
из места укола (наружное или в подкожную клетчатку). Во избежание
этого необходимо использовать
местно гемостатические препараты
(тромбин, кислота аминокапроновая,
губка гемостатическая) в сочетании
с давящей повязкой.
 МОРФОЛОГИЯ
КЛЕТОК ПУНКТ АТ А
КОСТНОГО МОЗГА
У ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ
 Пунктат костного мозга представлен клетками ретикулярной стромы и
кроветворной ткани и их производными.
 Клетки ретикулярной стромы костного мозга. Эти клетки гистогенетически не связаны со стволовой гемопоэтической клеткой, в норме у детей
их содержание не превышает 2%.
К стромальным клеткам относятся
остеобласты, фибробласты и фиброциты, эндотелиальные и жировые
клетки.
 Фибробласты (фиброциты) имеют веретенообразную форму;
цитоплазма серовато-базофильной
окраски, по полюсам вытянута в виде
хвостов, границы ее нечеткие. Ядро
округлой формы, с разреженной или
плотной структурой хроматина,
в центре определяется нуклеола.
 Остеобласты — клетки до
20—25 мкм, удлиненной или неправильной формы, с серо-голубой цитоплазмой. Ядро располагается эксцентрично, содержит маленькую нук-
леолу. Как правило, напоминают
плазматические клетки.
 Эндотелиальные клетки
в мазках костного мозга представлены в виде тяжей, в которых содержатся ядра вытянутой формы.
 Все эти клетки относятся к элементам ретикулярной стромы. К ним
относятся и клетки стромы, которые
трудно идентифицировать. Встречаются также крупные клетки с обиль
ной снетло-базофнльной цитоплазмой. содержащей азурофильную iep
 и д


ннстость, н ядром нежно-сетчатой
структуры с четкими голубыми ядрышками.
 Клетки кроветворной ткани и их
производные. К ним относятся элементы, имеющие четкую морфологическую структуру н являющиеся производными уннпотентных клеток-
предшественниц.
 Морфология клеток гранулоцитар-
ного ростка. Миелобласт является первой, морфологически распознаваемой клеткой нейтрофиль-
ного. эозинофильного и базофиль-
ного ростков. Диаметр его 15—
20 мкм. Ядро с нежной структурой
хроматина содержит 2—4 нуклеолы
базофильной окраски. Оно окружено
узким ободком базофильной цитоплазмы, иногда содержащей мелкую
азурофильную зернистость.
 Промиелоцит нейтрофил ь н ы й значительно крупнее
миелобласта, диаметр его достигает
25 мкм и более. Ядро округлой, овальной или бобовидной формы имеет
грубую структуру хроматина, располагается чаще эксцентрично, нередко
содержит нуклеолы. Цитоплазма
базофильная. содержит обильную
грубую азурофильную зернистость.
Поскольку промиелоцит делится
3 раза, то выделяют промиелоциты
I. II и III деления, отличающиеся
тем, что по мере деления увеличивается плотность гранул, уменьшается базофилия цитоплазмы и появляется специфическая зернистость.
 Промиелоцит эозинофильный сходен по структуре
с нейтрофильным, но отличается от
него наличием в цитоплазме наряду
с азурофильной зернистостью единичных гранул с эозинофильной
окраской.
 Промиелоцит базофиль-
н ы й также напоминает нейтрофиль-
ный. но в отличие от него в цитоплазме содержится базофильная
зернистость различной окраски
(темно-синяя, фиолетовая).
 Баэофильный и эозинофильный
промиелоииты у здоровых детей
практически не встречаются.
 Миелоцит нейтрофил ь-
ный. Его диаметр составляет 10—•
20 мкм. Ядро овальное, округлое или
почкообразное, имеет более грубую
структуру хроматина, нуклеолы отсутствуют. Цитоплазма занимает ббль-
шую часть клетки, имеет разные оттенки от базофильной до оксифиль-
ной, содержит мелкую, с розовым или
коричневым оттенком нейтрофиль-
ную зернистость. Различают незрелые (материнские) и зрелые (дочерние) миелоциты, хотя считают, что
эти различия связаны с разными фазами митотического деления клеток.
У материнских миелоцитов ядро
имеет более рыхлое строение, цитоплазма светло-синяя, содержит зернистость с фиолетовым оттенком.
В зрелых миелоцитах ядро имеет
глыбчатую структуру хроматина, цитоплазма светло-розовая или светлофиолетовая, содержит нежную ней-
трофильную зернистость.
 Миелоцит эозинофильный
отличается от нейтрофильного наличием специфической зернистости в
цитоплазме — от коричневатого до
золотисто-желтого, желто-красного
оттенка, что зависит от степени зрелости клетки.
 Миелоцит базофильный
обычно имеет несколько меньший
диаметр, чем нейтрофильный; цитоплазма содержит специфическую
крупную базофильную зернистость.
 Метамиелоцит нейтрофильный имеет диаметр 10—
14 мкм. Ядро почкообразной формы,
хроматин грубый, образует перекладины, в которых светлые участки чередуются с участками повышенной
плотности. Цитоплазма широкая,
нежно-розового цвета, содержит мелкую, коричнево-розового цвета зернистость.
 Метамиелоцит эозинофильный отличается от нейтрофильного наличием обильной эозинофильной зернистости, нередко покрывающей ядро, так что очертания
последнего порой очень трудно определить.
 34


Метамиелоцит базофильный имеет
те же характерные признаки ядра,
что и нейтрофильный, но в цитоплазме определяется базофильная зернистость.
 Палочкоядерный нейтрофил имеет ядро различной формы —
в виде палочки, кольца, подковообразное, буквы S и др. Хроматин
компактный отмечается чередованием темных и просветленных участков. Цитоплазма и грануляция
соответствует нейтрофильному миелоциту.
 Сегментоядерный нейтрофил отличается от палочкоядерного
тем, что ядро состоит из 2—5 сегментов, связанных между собой тонкими мостиками, в которых хроматин
прерывист. Среднее число сегментов
в клетке составляет 3,1; 95 % клеток
имеет индекс сегментации 2,44—
3,49. Цитоплазма такая же, как и
в палочкоядерных нейтрофилах.
 В некоторых сегментоядерных нейтрофилах у женщин отмечаются хро-
матиновые тельца («барабанные палочки», «тельца Барра»). Эти плотные образования диаметром 1 —
1,5 мкм соединены с одним из сегментов тонкой нитью. Их появление связано с наличием в хромосомном наборе двух Х-хромосом. «Тельца Барра»
встречаются только у женщин, и их
следует отличать от «ракетоподобных» образований, наблюдаемых
у мужчин. Эти псевдопалочки имеют
меньший размер, и в центре определяется просветление. Число «телец
Барра» у женщин более 3 на 500
сегментоядерных нейтрофилов.
 Палочкоядерные и сегментоядерные эозинофилы
и базофилы отличаются от соответствующих нейтрофильных клеток наличием в цитоплазме характерной для этих элементов грануляции.
 Морфология клеток эритроидного
ростка. Эритробласт является
первой морфологически распознаваемой клеткой эритроидного ряда. Его
диаметр 15—20 мкм. Ядро занимает
большую часть клетки, имеет нежно¬
 2 •
 сетчатую структуру, содержит
несколько нуклеол. Цитоплазма в виде узкого ободка окружает ядро, резко базофильна, без просветлений
в перинуклеарной зоне.
 Пронормоцит напоминает эритробласт, но в отличие от него диаметр несколько меньше, структура
хроматина более грубая — местами
она утолщена, более компактна, отсутствуют нуклеолы; отчетливо выявляется зона просветления.
 Нормоцит базофильный
имеет диаметр 16—18 мкм. Ядро
округлой формы, имеет грубую структуру хроматина с чередованием темных и светлых участков, напоминая
колесо со спицами. Цитоплазма базофильная.
 Нормоцит полихромато-
ф и'л ь н ы й отличается от базофиль-
ного окраской цитоплазмы.
 Нормоцит оксифильный по
величине приближается к эритроциту, имеет небольшое пикнотичное
ядро, оксифильную цитоплазму.
 По мере гемоглобинизации цитоплазмы, которая начинается с перинуклеарной зоны, происходит инволюция ядра, пикноэ. Нормоцит чаще
освобождается от ядра путем карио-
рексиса. Однако денуклеация возможна путем кариолизиса, распада
ядра; остатки последнего в эритроцитах определяются в виде телец Жол-
ли, колец Кебота, азурофильной зернистости.
 Морфология клеток лимфатического ростка. Лимфобласт является первой морфологически распознаваемой клеткой лимфатического
ряда, имеет диаметр 15—18 мкм и
более. Ядро округлой или слегка
овальной формы с нежно-сетчатой
структурой хроматина, содержит 1 —
 3 нуклеолы, располагается в центре
клетки, иногда эксцентрично. Цитоплазма бледно-синего цвета, вокруг
ядра более светлая.
 Пролимфоцит несколько меньшей величины (12—15 мкм). Ядро
имеет рыхлую, грубую структуру,
нередко определяется нуклеина. Цитоплазма нежно-базофильниго от


тенка. иногда содержит азурофнль-
ную зернистость; последняя характерна для Т-лнмфоцитов.
 Лимфоцит имеет диаметр 7—
9 мкм. редко встречаются более крупные — до 12—14 мкм. Ядро обычно
округлой формы, но иногда почковидной или бобовидной, имеет глыб-
чатую. компактную структуру хроматина. местами с просветлениями.
Цитоплазма в большинстве лимфоцитов узкая, базофильная, более
светлая в перинуклеарной зоне. Реже
встречаются широкоцитоплазменные
лимфоциты с менее базофильной цитоплазмой и азурофнльной зернистостью.
 К клеткам лимфоидного ряда относятся и плазматические клет-
к и, происходящие из В-лимфоцитов.
 Плазмобласт является
крупной клеткой диаметром 17—
25 мкм и более. Ядро занимает большую часть клетки, округлой или
овальной формы, располагается
несколько эксцентрично. Структура
ядра нежная, с ситовидным расположением мелких зерен хроматина, определяются 3—4 нуклеолы. Цитоплазма интенсивно базофильная, не
гомогенная, иногда несколько вытянута в одном направлении; перинук-
леарно — зона просветления.
 Проплазмоцит характеризуется определенными специфическими
чертами. Ядро располагается эксцентрично, имеет нежную структуру
хроматина, который в некоторых
клетках приобретает колесовидное
расположение; могут наблюдаться
нуклеолы. Цитоплазма базофильная,
несколько удлинена, иногда отмечается перинуклеарная зона просветления
 Плазмоиит имеет удлиненную
форму, ядро пикнотичное, имеет колесовидную структуру хроматина,
ядрышки отсутствуют. Цитоплазма
базофильная, часто вакуолизиро-
вана. с отчетливой зоной просветления вокруг ядра; иногда может
наблюдаться клазматоз.
 Морфология клеток иоиоцитар-
иого ростка. М о и о б л а с т является
 первой морфологически распознаваемой клеткой моноцитарного ряда.
Диаметр его 12—18 мкм. Ядро округлой. редко бобовидной или дольчатой
формы, расположено в центре клетки,
имеет рыхло-волокнистую структуру
хроматина, содержит I—3 крупных
ядрышка. Цитоплазма окружает ядро узким ободком, базофильна, не
содержит включений.
 Промоноцит имеет диаметр до
15 мкм. Ядро чаще бобовидной формы, хроматин волокнистый, местами
с утолщениями, нуклеолы отсутствуют. Цитоплазма менее базофильная
и более широкая, чем в монобластах,
содержит мелкую азурофильную зернистость.
 Моноциты — крупные клетки
диаметром 12—22 мкм, они отличаются по интенсивности окраски ядра
и цитоплазмы, не всегда имеют четкие границы. Форма ядра полиморфная — округлая, почкообразная,
подковообразная, многолопастная.
Хроматин рыхлый, волокнистый, ядрышки отсутствуют. Цитоплазма широкая, имеет разные оттенки — от
дымчато-серого до сине-сиреневого,
содержит пылевидную азурофильную
зернистость; иногда наблюдаются вакуоли, отростки.
 К клеткам костномозгового происхождения, гистогенетически связанным с моноцитами, относятся макрофаги, которые являются тканевыми элементами с различными
функциональными свойствами. В зависимости от их принадлежности
к той или иной ткани они имеют специальное название: гистиоцит соединительной ткани, купферовские клетки (звездчатые ретикулоэндотелио-
циты печени), свободные и фиксированные макрофаги костного мозга,
селезенки, лимфатических узлов,
альвеолярный макрофаг, перитонеальный макрофаг, остеокласт,
клетки микроглии нервной системы.
 В зависимости от способности макрофагов к фагоцитозу их условно подразделяют на три группы; гемофаги,
пигментофаги и липофаги. В костномозговом пунктате у детей макро-
 36


фаги встречаются редко, крайне
редко — остеокласты.
 Макрофаги — это крупные
клетки от 20—30 до 50—60 мкм. Границы клетки неправильные. Ядро
небольшое, округлой или овальной
формы, иногда двух- или трехъядерное. содержит одно или два ядрышка.
Хроматин в виде тонких нежных нитей образует сетчато-петлистую
структуру. Цитоплазма широкая, серо-синего или серо-голубого цвета,
содержит различные включения
(эритроциты, обрывки цитоплазмы,
ядра клеток, пигмент, жировые капли, бактерии). Липофаги имеют ячеистую структуру цитоплазмы.
 Остеокласты также относятся
к макрофагам; они принимают участие в образовании кости. Поэтому
у детей младшего возраста, в особенности при наличии рахита, они могут
обнаруживаться в костном мозге. Это
очень крупные клетки (40—80 мкм),
многоядерные (до 8—20 и более).
Ядра располагаются либо равномерно по всей поверхности цитоплазмы
клетки, либо в виде скоплений, имеют
нежную хроматиновую сеть, в некоторых определяются нуклеолы. Цитоплазма базофильного оттенка, иногда содержит азурофильную зернистость.
 Морфология клеток мегакариоци-
тарного ростка. Мегакарио-
бл а ст —первая морфологически
распознаваемая родоначальная клетка мегакариоцитарного ряда. Ее
диаметр 20—25 мкм. Ядро округлой
формы занимает большую часть
клетки, имеет нежную структуру хроматина, но местами нити хроматина
утолщены, так что это придает ядру
некоторую грубоватость. В нем определяются 1—3 нуклеолы, окруженные валиком уплотненного хроматина. Цитоплазма базофильная, окружает ядро узким ободком, иногда
обрывиста; в перннуклеарной зоне
более светлая, местами наблюдаются
выросты. Включений в цитоплазме
нет.
 11 р о м е г а к а р и о ц и т имеет
диаметр до 30 — 50 мкм. Ядро обычно
 Л7
 несколько вытянуто, полисегментиро-
вано, резко отделено от цитоплазмы,
нуклеолы отсутствуют.
 Цитоплазма обычно занимает большую часть клетки, базофильна, иногда содержит азурофильную зернистость.
 Мегакариоциты — крупные
клетки (50—120 мкм). Ядро имеет
причудливую форму, полиплоидное,
с плотным хроматином. В цитоплазме, превышающей массу ядра, скопление азурофильной зернистости,
иногда отмечается отшнурование
тромбоцитов.
 В зависимости от окраски цитоплазмы можно выделить базофиль-
ные, полихроматофильные и окси-
фильные мегакариоциты.
 ПОКАЗАТЕЛИ МИЕЛОГРАММЫ
У ДЕТЕЙ
 При оценке состояния гемопоэза
важное значение имеют и качественная, и количественная характеристики клеток костного мозга. Процентное содержание клеточных элементов
костномозгового пунктата называется миелограммой. Кроме того, определяют абсолютное число миелока-
риоцитов и мегакариоцитов. Следует
помнить, что на показатели миело-
граммы влияет техника взятия костного мозга: чем более он разбавлен
кровью, тем менее информативны
данные.
 По данным В. Л. Бнсяриной и
Л. М. Казаковой (1979), у недоношенных детей в возрасте до 2 мес
содержание властных элементов н
соотношение клеток миелондного ряда соответствует таковым у здоровых
доношенных детей. Характерной
особенностью мнелограммы является
значительный процент лимфоцитов,
содержание которых в 1-е сутки после рождения ребенка составляет
11.2% и постепенно увеличивается,
достигая максимума к I мес Второй
особенностью мнелограммы является
содержание клеток эрнтроидного ря
да, процент которых максимален


Таблица 3
 Миелограима ядоровых детей первых 3 лет жизни, % [Малаховский Ю. Е. и др., !963\
 Клеточные элементы
 Возраст
 6 ч — 5 дней
 | 14—20 дней
 3-7 мес
 Ретикулярные клетки
 0,53—1,88
 0,31-1,69
 0,14—1,38
 Недифференцируемые бласты
 0,7-2,14
 1,32-2,32
 0,59—3,51
 Мнелобласты
 0,82-1,84
 0,22-2,08
 0,71-2.75
 Промиелоциты иейтрофильные
 4.24-6.16
 4.84-6,96
 4,2-7,5
 Миелоциты иейтрофильные
 8,06-12.34
 10,14-14.6
 6,94—11,46
 Мегамиелоцнты иейтрофильные
 6,82-8,78
 6,75-12,25
 4,61—7,73
 Лалочкоядерные нейтрофилы
 19,96-25,24
 16,35—23,05
 13,12—19,8
 Сегментоядерные нейтрофилы
 18,0-23,6
 10.75-16,85
 6,06—9.88
 Миелоциты эозинофильные
 0.22-0,58
 0,12-1,08
 0,05-0,75
 Метамиелоцнты эозинофильные 1
 0,33-0,81
 0,61-1.79
 0,08—0,78
 Палочкоядерные эозинофнлы
 0,18-0,58
 0.02-0,52
 0,04—0,8
 Сегментоядерные эозинофнлы
 1,97-3,23
 0.76-2.14
 1,0—2,14
 Сегментоядерные баэофнлы
 0,02-0,28
 0-0,27
 0-0,22
 Эрнтробласты
 0,95-1,79 I
 1,08-2,06
 1.7-3,08
 Нормобласты:
 1
 базофильные
 2.5-5,1
 2.54-3.36
 2.07—4,62
 полихроматофнльные
 6.85-10,55
 4,87—7,77
 8,75-15.03
 оксифильные
 5,89-9,97
 5.44-7.26
 3,23—8,95
 Лимфобласты
 0-0,97
 0,17-0,97
 0,05-2,11
 Лимфоциты
 1,98-3,78
 9,77-16,77
 16,31-25,25
 Плазматические клетки
 0,1-0,12
 0
 0-0.28
 Моноциты
 0-0,13
 0
 0-0,26
 Лейко-эритробластнческое отношение
 3,02-4,42
 4,18-5,82
 2,68-4,32
 Число иегакарноцнтов, -10*/л
 0,051-0,108
 0,071-0,107
 0,064 -0,216
 Число миелокариоцитов, • 10*/л 1
 146,5-222,5
 120-234
 195—333
 Продолжение табл. 3
 Клеточные элементы
 Возраст
 1 год
 I 1-17. года
 2 года
 3 года
 Ретикулярные клетки
 0,45-2,03
 1,34—2,12
 0,44-1,84
 0,05-1,43
 Недифференцируемые бласты
 0,85-4,03
 1.67-3.53
 1,59-3,39
 1,31—2,69
 Мнелобласты
 1,47-2,65
 1,15-3,63
 1,62-2.98
 0,75-3,25
 Промиелоииты иейтрофильные
 4,47-6.53
 3,87-6,79
 2,33-4,05
 2,84-5.78
 Миелоциты иейтрофильные
 9,13-14,47
 6,41-10,23
 7.21-11,33
 8,46-11.86
 Метамиелоцнты иейтрофильные
 6,8-10,2
 5,27-8.59
 5.45—8,47
 7,11-8,97
 Палочкоядерные нейтрофилы
 7.64-20,16
 16,0-18,8
 14,76—22,44
 13,98—25.42
 Сегментоядерные нейтрофилы
 8,37-16,23
 11,05-21,75
 9,75-20,45
 13,27—22,53
 Миелоциты эозинофильные
 0,09-0,73
 0,33-1,39
 0,68-1,12
 0.09-0.85
 Метамиелоцнты эозинофильные
 0,36-0,96
 0,4-1,6
 0,67-1,35
 0,66-1,54
 Палочкоядерные эозинофнлы
 0,08-0,56
 0,05-0.55
 0,06-0,66
 0,24-0,74
 Сегментоядериые эозинофнлы
 1,22-2,26
 0,9—3,7
 1.84-3,24
 1,77-3,31
 Сегмеитоядеркые баэофнлы
 0-0,09
 0-0,17
 0-0,21
 0-0,13
 Эритробласты
 Нормобласты:
 0,91-2,39
 1,08-2,1
 0,99-1,93
 0,7 5-1,97
 базофильные
 1,73-3,47
 1,94-3,32
 1,33-2,41
 1,44—3,44
 оолихроматофильиые
 7,69-10,65
 7,32-11,48
 8,18-10,78
 7,49-11,21
 оксифильиые
 4,93-8,17
 5,25-9,09
 5,92—8,76
 5.51 -7,29
 Лимфобласты
 0-1,71
 0-1,69
 0,05-1,21
 0.04-1,08
 Лимфоциты
 10,21-16,39
 10,21-14,8
 12,15-17,85
 6,68-13,52
 Плазматические клетки
 0-0,22
 0-0,3
 0-0,33
 0—0,33
 Моноциты
 0-0,12
 0-0,23
 0.03-0,26
 0-0,17
 Лейко-эритробластическое отношение
 3,38-4,5
 3,29-4,92
 3,29-4,51
 3,2-5,0
 Число мегакариоиитоа. 10*/л
 0,077 - 0,161
 0,057 -0,141
 0.081 0,099
 0,053-0,113
 Число миедокариоцитоа, -10*/л
 245.5 316.5
 154 - 256
 193-313
 170,8-296.8
 38


Таблица 4
 Мислограмма здоровых детей от 3 до 14 лет, %
 [Паписова Л. Г. 19741
 Название клеток
 Возраст, годы
 3-6
 7-14
 3—14
 Недифференцированные клетки
 Миелобласты
 Промнелоциты
 Миелоциты
 Метамиелоциты
 11алочконлсрные нейтрофилы
 Сегментоядерные нейтрофилы
 0-2.0
0,8—5,0
 its.
 4.6-12.8
11.0-33.0
6,4-17,6
 0-2.2
0,8—4,0
0,8-5,8
2,6-11,8
4.6-17.2
6,8-33,0
5,2-18,2
 0-2,2
0,8—5.0
 й=&
 4.6-17,2
 6,8-33,0
 5,2-18,2
 Всего клеток нейтрофильного ряда
 35.8-67.8
 40,6-66,4
 35,8-66,4
 Миелоциты эозинофильные
Метамиелоциты эозинфильные
Палочкоядерные эоэинофилы
Сегментоядерные эоэинофилы
 0,2—2,8
0.2-3.0
0.4—4,0
0-3,2
 0,2-3,0
0,2—2,6
0-3,6
0,2—2,6
 0,2—3,0
0,2—3.0
0-4.0
0-3,2
 Всего клеток эозинофильного ряда
 1,61-12.6
 0,5-8,13
 0,5-12,6
 Миелоциты базофильные
Сегментоядерные базофилы
 0-0,2
 0-1.2
 0-0,2
 0-1,6
 0-0,2
 0-1,6
 Всего клеток базофильного ряда
 0-1,2
 0-1,6
 0-1.6
 Лимфоциты (лимфобласты)
 Моноциты (монобласты)
 Ретикулярные клетки
Лимфоретикулярные клетки (малые)
Плазматические клетки (плаэмобласты)
Мегакариоциты (мегакарнобласты)
Эрнтробласты (пронормобласты)
Нормобласты:
базофильные
полихроматофильные
окенфильные
 "•£й4
 0-2,0
0-0,6
0-1,2
0-1,0
0.2-1.2
 »
 “ta*
 0-3,6
 0-1,6
 0-2,4
 0-1,2
 0-2,0
 н°
 "fcS*
 0-3.6
 0-1,6
 0-2,4
 0-1,9
 0-2,0
 0.2—4.8
 Sts’
 Всего клеток эритрондного ряда
 9,8-26,0
 9,6-24,4
 9,6—26,0
 Число мнелокарноцитов, X 10®/л
Число мегакариоцнтов, X Ю“/л
Митозы эритрондного ряда на 1000 клеток
Митозы лейкобластнческого ряда
Ретикулоцнты на 1000 эритроцитов
 75-477
 43-235
 0-3,0
 0-3,0
 6-31
 59- 530
93-225
0-5.0
0-3.0
10-39
 59-530
 43—235
 0-5,0
 0-3,0
 6-39,0
 в 1-е сутки после рождения ребенка
(32%); в последующие дни число
эритрокариоцитов уменьшается и составляет 9,7—28%.
 У доношенных детей (табл. 3), в отличие от недоношенных, содержание
лимфоцитов в первые дни после рождения ребенка несколько меньше;
в последующий период число лимфоцитов нарастает, достигая максимума к 1-му полугодию, а затем снижается и колеблется в возрасте до 3 лет
 в пределах 10,2—17,85%. Содержание других клеточных элементов
костного мозга у детей до 3 лет существенно не отличается. У детей в возрасте от 3 до 6 лет н от 7 до 14 лет
показатели мнелограммы отличаются
только по содержанию лимфоцитов,
процент которых более высок у детей
младшей возрастной группы
(табл. 4).
 39


ПРИЖИЗНЕННОЕ
ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ
КОСТНОГО МОЗГА
 изводить как чрескожно, так и с кожным разрезом; последняя особенно
показана детям с выраженным подкожно-жировым слоем. При проведении трепанобиопсии из пяточной кости прокол осуществляют на середи-
 Прижнзненное гистологическое ис- не расстояния между пяточным буг-
еледование костного мозга имеет ром и латеральной или медиальной
преимущества перед пункционной лодыжкой. Взятие костного мозга из
биопсией, так как оно позволяет рас- подвздошной кости проводят в обла-
сматривать костный мозг как орган сти передневерхней ости, отступя
с количественной оценкой резервов кзади на 1—2 см, либо в области
кроветворения, определить взаимо- бугристости задневерхней ости. Сле-
отношение отдельных тканей. В дет- дует отметить, что трепанат послед-
ской практике метод трепанобиопсии ней более богат костномозговой тка-
используется сравнительно редко; нью. После надреза кожи трепан
обычно ее проводят (не всегда) при устанавливают перпендикулярно ко-
определенин степени гипоплазии ко- сти и путем его вращения по часовой
стномозгового кроветворения в це- стрелке с некоторым усилием проходом или отдельных его ростков, при дят надкостницу, наружный компакт-
подозрении на организацию атипич- ный слой, губчатое вещество, внут-
ных структур (миелосклероз, миело- ренний компактный слой. Затем рефиброз и т. д.). оценке полноты ре- жущую часть иглы извлекают враща-
миссии при лейкозах и др. тельным движением против часовой
 Для биопсии костного мозга Л. М. стрелки. После извлечения трепана
Мачульскнй (1954) предложил ци- режущую часть освобождают от за-
линдрнческую фрезу-троакар. В по- жима и осторожно высвобождают
следующем М. Г. Абрамов несколько трепанат с помощью мандрена, вве-
модифнцировал инструмент и описал денного со стороны режущего конца,
методику прижизненной биопсии под- Полученный трепанат имеет вид
вздошной кости. Прижизненная столбика — по его краям кортикаль-
биопсия костного мозга названа ные слои кости, а в центре — губча-
И. А. Кассирским «трепанобиоп- тая кость. В зависимости от целей
сней*. исследования полученный трепанат
 В настоящее время существуют подвергается соответствующей обра-
многочисленные модификации ин- ботке и окраске,
струмента и методики взятия кост- Костный мозг подвздошной кости
ного мозга. Для детей младшего воз- здоровых детей в возрасте 4—14 лет
раста мы используем трепан кон- характеризуется неравномерным рас-
струкции Л. М. Мачульского, но пределением костных балок, разной
только меньшего диаметра; детям толщиной, и это отражается на про-
старше 7 лет для трепанобиопсии центном содержании костной ткани
можно использовать инструмент, в разных полях зрения одного и того
применяемый для этих же целей у же препарата (18—44%). У детей
взрослых Детям до 2 лет можно про- младшего возраста в отдельных кост-
иэводить трепанобиопсию пяточных ных балках могут определяться
костей, а после 2-летнего возраста — островки хрящевой ткани. Эндост
трепа нобиопсию гребня подвздошной представлен в виде цепочки из остеокости бластов, тесно прилегающих к кост-
 Трепан стерилизуют или автокла- ной ткани. Костномозговые прост-
вируют Поскольку трепанобиопсии ранства имеют различную величину
болезненна, мы в своей практике ее и представлены миелоидной и жиропроводим под эфирно записным нар вой тканью. Распределение клеток
козом Трепанобиопгию можно про миелоидной ткани неравномерное, и
 40


это отражается при подсчете числа
миелокариоцитов в разных полях
зрения (от 143 до 713 клеток и более). Среднее число миелокариоцитов в одном поле с учетом коэффициента сморщивания (0,2) у детей 4—
7 лет составляет 261, а у детей 8—
14 лет—337,7 или 1522 400 и
1 430 000 в 1 мм3 среза соответственно. Число мегакариоцитов в Г мм3
 среза существенно не отличается
у детей в возрасте 4—7 лет и 8—
12 лет [Счастливцева Л. П., 1966J.
В окрашенных гистологических препаратах костного мозга у здоровых
детей эритрокариоциты распределяются очагово. Мегакариоциты по полям зрения располагаются неравномерно, а клетки гранулоцитопоэза —
равномерно.
 ПУНКЦИЯ ЛИМФ
 В практике встречаются ситуации,
когда необходимо исследовать цитологический состав увеличенного лимфатического узла. Поэтому чаще всего прибегают к его пункции.
 Техника пункции. Для ее выполнения необходимы стерильный 10-
граммовый шприц с плотно прилегающим поршнем (для создания
вакуума) и игла диаметром 1—2 мм.
Кожа над областью лимфатического
узла и вокруг него обрабатывается
спиртовым раствором йода. Затем
исследуемый узел плотно захватывается левой рукой и слегка разминается с тем. чтобы получить необходимое количество пунктата. Производится прокол кожи, подкожной
клетчатки и лимфатического узла.
Если игла находится в паренхиме
узла, то легкое его смещение сопровождается смещением иглы. Убедившись в этом, к игле плотно притирают шприц и делают 2—3 насасывающих движения (каждый раз при
этом шприц от иглы отъединяют);
 ПУНКЦИЯ
 В детской практике она используется чаще в случаях неясной причины спленомегални.
 Техникапункции. У детей она
имеет некоторые особенности. Прежде всего следует помнить, что при
проколе селезенки всякое двигательное возбуждение ребенка может привести к разрыву селезенки введенной
иглой с последующим кровотечением.
 ТИЧЕСКОГО УЗЛА
 иногда капля содержимого узла может появиться и после первого наса-
сывания. Затем шприц и иглу
разъединяют, последнюю извлекают,
место прокола обрабатывают спиртовым раствором йода и накладывают наклейку. На приготовленные
стекла из иглы нагнетательным движением выталкивают содержимое.
Приготавливают обычным способом
мазки, а затем их окрашивают.
 В норме при цитологическом исследовании 95—98% клеточных элементов составляют лимфоциты и пролимфоциты. Первые при отсутствии
примеси крови имеют неровные края
вследствие их тесного прилегания
друг к другу. Пролимфоциты и лимфобласты составляют 2—3%. В виде
единичных клеток в препарате могут
встречаться макрофаги, липофаги.
тучные клетки, стромальные клетки,
клетки серозного покрова. При примеси крови обнаруживаются все клеточные элементы, присущие периферической крови.
 СЕЛЕЗЕНКИ
 Поэтому детям пункцию селезенки
следует проводить под эндотрахеаль-
ным наркозом в условиях операционного блока Для пункции необходимы
стерильный шприц на 5 10 мл и хо¬
 рошо заточенная игла диаметром I
2 мм. Ребенка вводят в наркоз, прощупывают селезенку и намечают ме
сто прокола. Кожа над местом про
кола и вокруг нее обраба гынаетсн
 41


спиртовым раствором йода. Прокалывают кожу, подкожную клетчатку. а затем на вдохе быстро вводят
иглу с насаженным на нее шприцем и
делают 1—2 насасывающих движения (каждый раз предварительно
шприц отъединяют от иглы). После
этого быстро вынимают иглу. Место
прокола обрабатывают йодом со
спиртом, наклеивают повязку и накладывают пузырь со льдом на несколько часов. В течение суток боль¬
 ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ
 Красная кровь. Сразу после
рождения у ребенка в крови отмечается повышенное содержанке гемоглобина и числа эритроцитов. В 1-е
сутки эти показатели несколько увеличиваются за счет гемоконцентра-
цнн н плацентарной гемотрансфузии.
Со 2-го дня показатели гемоглобина
н эритроцитов снижаются, и в возрасте 9—15 дней они в среднем составляют 188 г/л и 5,41 • 109/л соответственно (табл. 5). В отличие от детей более старшего возраста показатели красной крови у новорожденных
характеризуются не только количественно, но и качественно. Отмечаются аннзоцнтоз, макроцитоз эритроцитов, в них больше определяется гемоглобина. осмотическая резистентность снижена (табл, б, 7). Определяются эритрокариоциты, исчезаю-
 ной находится под наблюдением врача, соблюдая постельный режим.
 Содержимое шприца (или только
из иглы) выжимают на предметные
стекла, которые окрашиваются. Цитологический состав селезенки напоминает таковой лимфатического узла.
 Кроме того, среди клеточных элементов встречаются спленоциты,
стромальные клетки, скопления клеток серозного покрова.
 У ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ
 щие из периферической крови к концу периода новорожденности. Содержание ретикулоцитов повышено
в течение 1-х суток после рождения,
а затем оно постепенно снижается и
достигает минимальных значений
к концу 1-й недели жизни ребенка.
Тенденция к эритроцитозу, повышенная гемоглобинизация эритроцитов,
ретикулоцитоз и наличие эритрока-
рноцитов у новорожденных детей
обусловлены недостаточным снабжением плода кислородом в период
внутриутробного развития. Это приводит к интенсивному эритропоэзу.
После рождения ребенок, попадая
из условий гипоксии в таковые гипер-
оксии, меньше вырабатывает эритропоэтинов, что, в свою очередь,
приводит к некоторому угнетению
эритропоэза. Снижению показателей
 Таблица 5
 Некоторые показатели гемограммы у новорожденных детей
 |Тур А. Ф и др„ 19701
 Вср.гт
 Эритроциты.
1 -10 */л
 Гемоглобин,
 г/л
 Тромбоциты.
1 •Ю'/л
 Лейкоциты.
 МО Ча
 Ретикулоци-
ты. %
 СОЭ. мм/ч
 1-А час
 5.23-6.65
 185-231
 180- 366
 11.6-20,4
 1.3-4.3
 1.6-3.4
 : А день
 6,41-6,77
 192- 232
 217-437
 11.4-22.0
 1.1-4.3
 1.1-3,9
 2А день |
 5.30—6.71
 185-223
 194-422
 10,1-19,9
 1,1—3,7
 1.3—4,3
 3 А день
 5.24 -6.60
 186 230
 193- 407
 7,8-15.2
 1. о-з.о
 1.2-4,0
 4 А день
 6.12 6.48
 184 - 224
 186 - 382
 7.6-13,6
 0.8-2,6
 1.0-3.6
 Ой день |
 5.11-6.37
 176 - 213
 185 -359
 7.9-13.7
 0.6-1.8
 1,1-4.1
 Ь А день |
 5.03 6.27
 176-212
 209-391
 8.3-14.7
 0.5-1.7
 1,3—4.1
 1 й дет. I
 5.06-6.22
 176 219
 199 - 401
 8,1-14,3
 0.4- 1.4
 1.1-4,3
 8 А дли. |
 4 99 6.19
 174 216
 164 372
 8,2-14,0
 0.4 1.2
 1.5-5.1
 * день |
 4.81 - 6.01
 168 206
 206 410
 8.4 14,1
 0.4 1.2
 1.9 6.1
 42


Некоторые
 показатели гемограммы у здоровых детей в возрасте 1 — 12 мес
 |Тур А. Ф. и др.. 1970]
 ВТ"'
 эте«/Т
 Гемоглобин,
 г/л
 тТ №“Г
 *1 •И|0*/лЫ'
 Регикулоци-
 СОЭ. ми/ч
 1
 4.1-5,3
 124-166
 214-366
 7,6-12.4
 0,49-1,09
 3-7
 2
 3,6-4,8
 110-148
 207-373
 7.2-11,6
 0,57-1,33
 4-8
 3
 3.8—4,6
 111-135
 205-395
 7.3-11.1
 0,51-1,25
 5-9
 4
 4,0-4.8
 112-132
 205-375
 7.1-11.5
 0,39-1,13
 4-10
 5
 3,7—4,5
 112-132
 203—377
 6,6-11,6
 0,45—1.01
 4-10
 6
 3,8-4,6
 115-135
 206-374
 6,7-11,3
 0,39-0.97
 5-9
 7
 3,8-4.6
 111-129
 215-365
 6,6-11,4
 0,44-1,12
 5-11
 8
 3,8—4,6
 110-130
 199-361
 7.2—11,4
 0,45-1,09
 4—10
 9
 3,8-4,6
 110-130
 205-355
 7,1-10,9
 0,45-1,16
 4-10
 10
 3.8—4,6
 110-130
 203-357
 6,8-11,4
 0,44-1,04
 4-Ю
 11
 3,9—4,7
 110-130
 207-353
 7,0-10,8
 0,43-1.07
 5-9
 12
 3,9-4.7
 109-131
 218-362
 6,8-11,0
 0,41-1,17
 4-10
 Таблица 7
 Возрастные особенности некоторых показателей красной крови
 \Мосягина Е. Н„ 1969]
 Возраст
 Цветовой
 показатель
 Среднее
содержание
гемоглобина
в эритро-
 Средняя
концентра-
 глобина
ците. %
 Средний
 диаметр
 эритро*
 Средний
 объем
 эритро¬
 цитов.
 Средняя
 толщина
 эрнтро-
 Сфероци-
 1-2 дня
 0.91-1.19
 30-40
 37.4-38,6
 7,2—9,0
 95-117
 2,0—2.2
 3,5—4.5
 5-6 дней
 0,94-1,18
 31,1-39,3
 36.5-37,5
 7.3-9.1
 93—113
 1.8-2.2
 3,5—4,5
 9—10 дней
 0,96-1,16
 32,3- 38,3
 36.5-37,5
 7,3—8,9
 92-108
 1.8-2.2
 3,5—4,5
 Конец 3-й
 недели
 0,9-1.1
 30,3-36,3
 35,6-36,4
 7,2—8,6
 88-102
 1.7—2.1
 3.6—4.6
 » 1-го
 месяца
 0.8-1.0
 27-33
 31.6-32,4
 7.1-8,5
 83-97
 1.7—2.1
 3,6—4.6
 » 2-го
 месяца
 0,8-0,96
 26,3-32.3
 30,6-31,4
 6.8—8,2
 84-96
 1.8-2.2
 3.3—4,3
 » 4-го
 месяца
 0,8-0,96
 26.3-32,3
 30,6-31,4
 6,8—8,0
 74-86
 1,7—2,1
 3.4—4.4
 » 6-го
 месяца
 0,76-0,9
 25-29
 30,7-31.4
 6,7—7,9
 71-83
 1.7—2,1
 3.4 —4.4
 » 8-го
 месяца
 0,77-0.91
 26-30
 29.7-30.4
 6.7-7,9
 71-83
 1,7—2.1
 3.4-4.4
 » 1-го
 года
 0,74-0.94
 25-31
 29,7-30,3
 6.4—7,6
 72-84
 1.8-2.2
 3,2—4,2
 » 2-го
 года
 0,69-0,99
 22-32
 31.7-32.4
 6.7—7,7
 72-84
 1.7—2,1
 3,3—4.3
 » 3-го
 года
 0.7-1.0
 22,3-32.3
 33.7-34,4
 6,8—7,8
 77-83
 1.7-2.1
 3.3-4,3
 4-5 лет
 0,71-1.01
 22.7-32.7
 33.6- 34,4
 6.8—7,8
 77-83
 1.7 —2.1
 3,3—4.3
 6-10 »
 0,71-1.01
 22,7-32.7
 33,6-34.4
 6,8—7,8
 77-83
 1.7 — 2,1
 3,3 4.3
 11-15 »
 0,75-1.05
 25-35
 34,6-35.4
 6.9—7.9
 81-87
 1.8-2.2
 3.2-4.3
 красной крови также способствует
более укороченная жизнь эритроцитов.
 После периода новорожденности
число эритроцитов и содержание
гемоглобина продолжают снижаться,
причем в большей степени уменьшается количество гемоглобина. Минимальные значения этих показателей наблюдаются в возрасте 2—4 мес.
В последующем в течение 1-го года
жизни эти показатели мало изме¬
 няются. Характерны меньшая гемо-
глобннизацня эритроцитов, тенденция к гипохромии. Изменения показателей красной крови, особенно гемоглобина. обусловлены тенденцией
к сидеропении, истощением запасов
железа. С введением прикорма, продуктов, содержащих железо, сидеро-
пения исчезает и показатели красной
крови стабилизируются. Со 2-го года
жизни отмечают увеличение количества гемоглобина, насыщенности им
 43


Таблица 8
 Возрасты* особенности резистентности
эритроцитов
 | Говоров И . 196$\
 Верхняя
граница
резистентности, %
 Нижняя Ммпда
граница ' .
 РносНтГ%|-ИТ-
 Новорожденный
 0.48-0.52
 0,24 -0.30 18- 28
 Г рудной ребенок
 0.46-0.50
 0.24-0.32 14-26
 Ребенок дошколь¬
 0.46-0.48
 0.26-0.36 10-22
 ного возраста
Ребенок старшего
 0.44-0,48
 0,28-0.36 8-20
 возраста и взрослый
 1
 1
 эритроцитов, исчезновение микроцитоза. увеличение объема эритроцитов; все эти показатели мало отличаются от таковых у взрослых (см.
табл. 7; табл. 8. 9).
 У недоношенных детей показатели
красной крови с различной массой
тела при рождении существенно не
отличаются от таковых у доношенных
детей. В последующем число эритроцитов и содержание гемоглобина
уменьшаются быстрее, чем у доношенных. К 2—3-месячному возрасту
развивается ранняя «физиологическая» анемия недоношенных детей
(причины подробно рассмотрены
в разделе «Анемия недоношенных
 детей»). В течение 1-го года жизни
у недоношенных детей показатели
красной крови сохраняются на более
низком уровне, чем у доношенных,
но со 2-го года жизни практически
не отличаются.
 Число лейкоцитов в первые
часы после рождения колеблется
в широких пределах — от 10 до
30- 109/л. В течение 1-го, иногда 2-го
дня жизни их число несколько увеличивается, а затем снижается, составляя в среднем около 11-1Оу/л
(см. табл. 5). В течение 1-го года
жизни ребенка число лейкоцитов
уменьшается и в среднем составляет
около 9- 109/л. В последующие годы
снижение числа лейкоцитов продолжается и в норме составляет 6,7—
8,9- 109/л (см. табл. 6, 9).
 У недоношенных детей как при
рождении, так и в последующие периоды число лейкоцитов несколько
меньше, чем у доношенных, независимо от массы тела при рождении.
 Лейкоцитарная формула
с возрастом ребенка существенно изменяется. Как у доношенных, так и
у недоношенных детей начиная со
2-го дня жизни ребенка снижается
содержание нейтрофилов и увеличивается число лимфоцитов, при этом
число этих клеточных элементов становится одинаковым у доношенных
 Таблица 9
 Некоторые показатели гемограммы у здоровых детей в возрасте 2—15 лет
 \Тур А. Ф. и др.. 1970\
 BoipacT.
 э тдаг
 Гемоглобин.
 Тромбоциты.
1 ■ Ю'/л
 Лейкоциты,
МО*/л
 Ретикулоци-
ТЫ. %
 СОЭ, мм/ч
 2
 4.0—4.4
 110-132
 208- 352
 6,6-11,2
 0,34-1,0
 5—11
 3
 4.0- 4.4
 111-133
 209-351
 6,3-10,7
 0,33- 1,03
 5 11
 4
 4.0-4.4
 112-134
 196- 344
 6,0—9,8
 0,38 0,96
 6-12
 5
 4.0-4.4
 114-134
 208- 332
 6,0 9.8
 0,30 0.96
 5 11
 6
 4.1-4.5
 113-135
 220- 360
 5.8-9,2
 0,36-1,04
 5-11
 7
 4.0- 4.4
 115-135
 205- 355
 5.9 —9,3
 0.25-0.97
 6 12
 И
 4.2 4.0
 116 130
 205 375
 5,7-8.9
 0,38-0,98
 5- II
 ч
 4.1 4.5
 115 137
 177 .343
 5.7 8.7
 0.38 0,82
 6-12
 10
 4.2 4.0
 118 1.30
 211 .349
 5.8 8,8
 0,32 1,0
 5 II
 11 1
 4.2 4.0
 114 140
 198 342
 5.4- 8.8
 0.38 0.94
 4 10
 12 |
 4.2 4.0
 НО 142
 202 338
 5,6 —8,6
 0,36 0.86
 5 II
 13
 4.2 4.0
 117 14.3
 192 328
 5.4 8.0
 0,34 0,94
 6 10
 14
 4.2 4.0
 121 145
 198 342
 5.4 8.2
 0,31 0,89
 4 10
 10
 4.4 4.8
 120 144
 200 .300
 5.5 8.5
 0.36 0,84
 5-11
 44


Таблица 10
 Лейкоцитарная формула крови новорожденных, %
 \Тур А. Ф„ 1970\
 Возраст
 Мисло-
 Палочко-
 ядерные
 Сегменто¬
 ядерные
 Лимфоциты
 Моноциты
 Эозинофилы
 ЙГы
 1-й час
 0—4
 0-4
 0,5-11,3
 51,4-72,0
 16,1—33,3
 3,1-9.5
 1,0-5.0
 0-1
 1-й день
 0—1.5
 0-4
 0,8-12,4
 49,6-72,8
 15,5-31,7
 4,1-10,5
 0.7 -3.5
 0-1
 2-й день
 0—2,5
 0-5
 0,5-11,3
 46,9-69,1
 18,6-34,8
 4.7-12.1
 0.8 -5.0
 0-1
 3-й день
 0-1
 0-4
 1,0-6,6
 41,5-63,5
 21,9-40,3
 5,9-14,3
 1.7-5.7
 0-1
 4-й день
 0—0,5
 0-3
 1,2-5.4
 36,0-59,0
 26,1-47,1
 5,6-15,0
 1.6-6.2
 0-1
 5-й день
 0-2
 0-4
 1,3-5,1
 32.4- 54,0
 30,7-49,9
 6,4-14,4
 1.8-6,0
 0-1
 6-й день
 0-2
 0—3
 U-4,5
 40,5-54,5
 31,5-53,7
 6,8-14,2
 1.5-6.3
 0-1
 7-й день
 0—1
 0—4
 1.4-4,6
 29,0- 47,0
 36,5-55,1
 6,1-14,9
 1.7—5,7
 0-1
 8-й день
 0—1
 0—4
 1,2-4,6
 29,5-48,4
 37.0-55.4
 6,0-14,2
 1.5-5,7
 0-1
 9—15-й день
 0—0,5
 0-4
 0.9-4,1
 26,3-47,5
 38,0-57,8
 6,2-14,8
 1.9-6.3
 0-1
 Таблица II
 Лейкоцитарная формула у здоровых детей в возрасте 1 — 12 иес, %
 \Тур А. Ф. и др., 1970\
 Возраст.
 мес
 Нейтрофилы
 Лимфоциты
 Моноциты
 Эозинофилы
 палочко¬
 ядерные
 сегменто¬
 ядерные
 1
 0,9-3.1
 17-39
 46-70
 4.2-11.8
 1.8-6.2
 2
 0,9-3,1
 16-34
 52-72
 4,4-11,6
 1-5
 3
 0,8—3.2
 18-36
 51-71
 4-10
 1-5
 4
 1.0-3,0
 19-39
 48-68
 3,7-10,3
 1-5
 5
 0,9-3.1
 21-39
 48-68
 3,7-10,3
 1-5
 6
 0,8—3.2
 20-40
 47-69
 3,9-10,1
 1-5
 7
 0,9-3,1
 20-40
 48-68
 4-10
 1.9—5.1
 8
 0,8—3,2
 21-43
 45-67
 3,8-10,2
 1-5
 9
 0,8-3,2
 22-42
 46-66
 4-10
 1-5
 10
 0,8-3,2
 24-44
 44—64
 4—10
 1.2—4.8
 11
 0,8—3.2
 25-43
 43-65
 4-10
 0.9-5.1
 12
 0.8— 3,2
 23-43
 44-66
 4—10
 0,8—5.2
 детей на 5—6 сутки, а у недоношенных несколько раньше — на 3-и сутки (табл. 10). Это так называемый
первый перекрест. Минимальные значения сегментоядерных нейтрофилов
и максимальное число лимфоцитов
определяются в возрасте 5—6 мес
у доношенных и 1—2 мес у недоношенных (табл. 11). В последующем
продолжает нарастать число нейтрофилов, а лимфоцитов — снижаться,
и в возрасте 4—5 лет их содержание
сравнивается (второй перекрест).
Направленность в изменении числа нейтрофилов и лимфоцитов сохраняется до 14—15 лет, когда содержание этих клеточных элементов ста¬
 новится таким же, как у взрослых
(табл. 12).
 Как у доношенных, так и у недоношенных детей в течение первых
2 нед жизни в крови определяются
метамиелоцнты и миелоциты. Содержание моноцитов у доношенных детей сразу после рождения относительно низкое; в последующие 2 нед
их число увеличивается (в среднем до
10,5%), а затем несколько снижается
и в течение I - го года жизни в среднем
составляет 7—8%, а в последующие
годы -6%. У недоношенных детей
отмечается та же тенденция, но сред
нецифровые значения несколько
меньше. Содержание эозинофилов
 45


Таблица 12
 Лейкоцитарная формула у здоровых детей в возрасте 2—16 лет, %
 |Тур А. Ф. и др., 1970\
 Bzr
 Нейтрофилы
 I
 Эоэннофнлы
 сегменто-
 ядерные
 палочко¬
 ядерные
 Лимфоциты
 1 Моноциты
 2
 1-3
 28-48
 37-61
 5-9
 1-7
 3
 1-3
 32-54
 34-56
 4—8
 1—7
 4
 2-4
 34-54
 33-53
 4-8
 2-6
 5
 1-3
 35-55
 33-53
 3-9
 2-6
 6
 1-3
 38-58
 30-50
 3-9
 2-6
 7
 1-3
 39-57
 32-50
 4-8
 1-5
 в
 1-3
 41-59
 29-49
 4—8
 1—5
 9
 1-3
 43-59
 30-46
 4-8
 1.5-4,5
 10
 1-3
 43-59
 30-46
 4-8
 1—5
 II
 1-3
 45-57
 30-46
 3-9
 1.5—4.5
 12
 1-3
 44-60
 29-45
 4-8
 1-5
 13
 1-3
 45-59
 30-44
 4—8
 1—5
 14
 1-3
 46-60
 28—44
 4-8
 1-5
 .5
 .-3
 45-61
 29-45
 3-9
 1-5
 I I
 у детей в период новорожденности
относительно выше, чем в последующие периоды.
 Число тромбоцитов во все
периоды детства существенно не из¬
 меняется как у недоношенных, так и
у доношенных детей. Однако более
высокие значения наблюдаются в период новорожденности у доношенных
детей.
 КИНЕТИКА, СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ
ЛЕЙКОЦИТОВ
 НЕЙТРОФИЛЫ
 Нейтрофилы образуются из кле-
ток-предшественниц III класса. Первой морфологически распознаваемой
клеткой является миелобласт; в процессе пролиферации и созревания
образуются зрелые нейтрофилы.
В зависимости от функциональных
свойств клеток нейтрофильного ряда
костного мозга их можно разделить
на две группы: I) клетки, способные
к пролиферации, делению (митотический, делящийся пул); к ним относятся миелобласты. промиелоциты и
миелоциты, 2) созревающие клетки,
неспособные к делению (созревающий немитсгтический. непролифери-
руюший пул); к ним относятся иета-
ииелоииты, палочкоядерные и сег-
иеитоядериые нейтрофилы.
 Клетки пролиферирующего пула
 находятся в митотическом цикле, и
в каждый данный момент каждая из
них может находиться в одной из
4 фаз — М, Gi, S, Gj. У здоровых детей 3—14 лет наиболее высокий митотический индекс наблюдается у мие-
лобластов (61,9°/оо), значительно
меньше у промиелоцитов (28,8°/оо)
и наиболее низкий у миелоцитов
(13,5°/оо) - Содержание клеток в S-
фазе выявляется с помощью импульсной метки 3Н-тимидином. Индекс
метки у этой же группы детей для
миелобластов составлял 70,1%, для
промиелоцитов — 55,5% и для миелоцитов—37,8%. Увеличение числа
гемопоэтических клеток происходит не синхронно, поэтому число
клеток, находящихся в каждой фазе
клеточного цикла, пропорционально
ее длительности. Так, по данным
 Е. 	Cronkite и соавт. (1969), продол-
 46


жительность митотического цикла
у миелобластов составляет 14 ч,
у промиелоцитов—17 ч и у миелоцитов —52 ч. Сходные показатели
приводит М. Andreeff (1986): длительность митотического цикла миелобластов составляет 18—20 ч, промиелоцитов —22—25 ч, миелоцитов —40—50 ч. Несколько ббльшие
значения приводит 1. Murakami
(1968): для миелобластов—22—
 30 ч, для промиелоцитов—31 ч, для
миелоцитов — 38 ч. Хотя результаты
изучения длительности митотического цикла разных клеток отличаются у различных авторов, тем не
менее имеется четкая закономерность — длительность митотического
цикла увеличивается от миелобласта
к миелоциту. Удлинение генерационного времени происходит не за счет
увеличения длительности S-фазы,
а главным образом за счет фазы Gi
(у миелобластов она практически
равна нулю, у промиелоцитов — не
более 3—4 ч, у миелоцитов—37 ч),
в меньшей степени за счет незначительного увеличения продолжительности митоза (у миелобласта —
44,8 мин, у промиелоцита —53,9 мин,
у миелоцита —64,4 мин) (Козинец
Г. И. и др., 1982].
 На стадии поздних миелобластов
и у промиелоцитов в пластинчатом
комплексе образуются лизосомы
(первичные гранулы). В составе ли-
зосом определяются различные ферменты, биологически активные вещества и др.— кислая фосфатаза, протеазы, эластазы, пептидазы, миело-
пероксидаза, лизоцим, гиалуроновая
кислота, катионные белки и др. В промиелоците происходит интенсивное
образование лизосом, максимума достигает система эндоплазматического ретикулума, начинает образовываться специфическая (азурофильная)
зернистость, отличающаяся по биохимическому составу от лизосом. Главным отличием специфической зернистости от лизосом является наличие
щелочной фосфатазы. Кроме того,
азурофильная зернистость содержит
аминонептидизы, лнполнтические фер¬
 менты, лизоцим, лактоферрин и др.
Промиелоцит делится трижды: промиелоциты последующего деления
отличаются от промиелоцитов предыдущего деления тем, что: I) увеличивается величина клетки; 2) уменьшается базофилия цитоплазмы;
 3) повышается число азурофильных
гранул; 4) появляется специфическая зернистость.
 Миелоцит является последней
клеткой, обладающей пролиферативной активностью. Существуют два
вида миелоцитов — «мелкие» и
«крупные». R. Воескег и соавт.
(1978) считают, что величина клеток
связана с фазой митотического цикла: «крупные» находятся в S- и G2-
фазах, а «мелкие» — в фазе Gi. В
норме миелоцит делится 2 раза.
 Созревающий пул гранулоцитов
(непролиферирующий) представлен
метамиелоцитами, палочкоядерными
и сегментоядерными нейтрофилами.
Поскольку эти клетки неспособны
к делению, то время их созревания
высчитывается косвенно — с момента
появления первых меченных радиоактивным изотопом клеток. После
введения 3Н-тимидина последней
клеткойу способной к делению, является миелоцит. Время между последним этапом S-фазы миелоцита и
появлением меченного 3Н-тимидино.м
метамиелоцита в костном мозге составляет 3 ч, палочкоядерного —36 ч
(в крови — через 84 ч), сегменто-
ядерного нейтрофила —72—84 ч
(в крови — через 84 — 96 ч). Иначе
говоря, время созревания гранулоцитов от морфологически распознаваемой клетки-предшественннцы грану-
лоцитопоэза до появления зрелого
гранулоцита составляет 10—14 дней
В день образуется равное число гра-
нулоцнтов пролиферирующего и не-
пролнферирующего пулов и составляет по 0,85-10 4 клеток на 1 кг массы
тела.
 После созревания зрелые грануло-
питы сохраняются в синусах костного мозга в течение 3—4 дней, a ia-
тем проникают в сосудистое русло
Общее число нейтрофилов, находя
 47


щихся в костном мозге, в 10—20 раз
больше, чем в крови [Алмазов В. А. и
Мр.. I979J. Проникновение грануло-
цитов в сосудистое русло — это активный процесс; он происходит благодаря способности нейтрофилов
к амебоидному движению, изменению
своей формы и выделению протеолитических ферментов, уменьшающих вязкость основного вещества
соединительной ткани.
 В сосудистом русле имеется два
пула: пул циркулирующих грануло-
цнтов и пул пристеночный (маргинальный. капиллярный). В нормальных условиях между обоими пулами
происходит постоянный обмен. Циркулирующий пул (ЦП) и пристеночный (ПП) формируют тотальный рул
нейтрофилов (ТПН) крови. В нормальных условиях отношение ПП
к ТПН равно 0,44. По данным J. Athens и соавт. (1961), ТПН равен
6.5* 108 клеток на 1 кг массы тела,
ЦП -3.2- 10е. а ПП-З.З-Ю* клеток на I кг массы тела; Tv, полиморфно-ядерных лейкоцитов в крови
составляет 6,5 ч, а средний кругооборот нейтрофилов в день — 1,8- Ю10
клеток на I кг массы тела. Несколько
иные значения приводят С. Dresch и
соавт. (1975) при изучении кинетики
гранулоцнтов с использованием
5'Сг и DF 33Р. По данным авторов.
ТПН равен 5,1-10 е клеток на I кг,
 ЦП —2.4-Ю8 клеток на 1 кг, ПП —
2,7-Ю8 клеток на 1 кг, Tv, в крови —16.1 ч, а средний кругооборот
гранулоцнтов—2,2-107 клеток на
I кг массы тела в 1 ч. Высказывается
мнение, что ЦП состоит из более молодой популяции нейтрофилов,
а ПП — из старой. Однако число клеток, входящих в ЦП и ПП, не является величиной постоянной, оно может варьировать. Так. при мышечной
нагрузке, введении адреналина увеличивается число нейтрофилов ПП за
счет уменьшения числа клеток пристеночного пула. При увеличении
содержания гистамина в крови, коллапсе увеличивается число нейтрофилов пристеночного пула
 Как было отмечено, время пиркуля-
 4Н
 ции нейтрофилов в крови составляет
около 6,5 ч; затем клетки переходят
в ткани. По данным Т. Fliedner и
соавт. (1974), меченые нейтрофилы
могут появляться в тканях одновременно с появлением меченых нейтрофилов в сосудистом русле. Иначе
говоря, срок циркуляции некоторых
нейтрофилов ничтожно мал. В физиологических условиях нейтрофилы, попавшие в ткань, не возвращаются
в кровь. В основном они депонируются в капиллярной сети легких,
в меньшей степени — в печени и селезенке. Длительность сохранности
нейтрофилов в тканях составляет 1 —
 2 дня. Однако часть нейтрофилов
«стареет» в крови в течение 24—
34 ч, они становятся пикнотичными
и, по-видимому, фагоцитируются
[Gamuar Н. et al., 1980]. Однако при
патологических состояниях усиленному выходу клеток в ткань способствуют хемотаксическне стимулы,
вызванные воспалением. Выходу клеток в ткани способствует ряд присущих нейтрофилам свойств.
 Для нейтрофилов характерна двигательная активность. Этому способствуют изменения физико-химических свойств, метаболизма и структуры клеток по мере их созревания.
Так. на поверхности нейтрофилов
увеличивается количество активных
групп, несущих отрицательный заряд, образуется слой, который состоит из сиаловых кислот, рецепторной системы, обеспечивающий хемотаксис, появляются рецепторы для
Fc-фрагментов IgG, компонентов
комплемента и др. Увеличение объема цитоплазмы, изменения ее состава
и физико-химических свойств, структуры ядра и другие факторы обусловливают большую деформабельность
клетки, ее подвижность.
 М. Bessis и соавт. (1976) различают следующие виды движения,
присущие нормальным нейтрофилам;
 I) внутриклеточные — текучесть цитоплазмы или циклоз, осцилляция
центросом, ротации ядра, вращение
клетки вокруг центросомы, сократительные вакуоли; 2) движения кле-


точной поверхности (непрерывное,
волнообразное); 3) цитоплазматическая экспансия — образование различного рода выростов, псевдоподий; 4) спонтанное распластывание
на поверхности; 5) хемотаксис; 6) адгезивность к клеткам, различным
частицам и т. д., тесно связанная
с фагоцитарной активностью лейкоцитов; 7) движения, связанные с эн-
доцитозом и экзоцитозом.
 Эндоцитоз — это проникновение
в клетку различных субстанций, что
обеспечивается активной деятельностью клетки благодаря образованию
псевдоподий, инвагинаций и пищеварительных вакуолей. К эндоцитозу
относятся фагоцитоз, пиноцитоз, ро-
феоцитоз. Экзоцитоз, напротив, это
выделение в окружающую клетку
среду различных субстанций (например, продуктов фагоцитоза), которое
происходит путем либо секреции, либо клазматоза. Все эти виды клеточного движения имеют существенное
значение в фагоцитозе [Gruler Н. et
а I., 1984|.
 Различные функциональные свойства нейтрофилов, их двигательная
способность, скорость изменения движения, адгезия и другие изменяются
по мере созревания клеток. Так, в более зрелых клеточных элементах в отличие от менее зрелых число клеток,
обладающих адгезивной способностью к стеклу, увеличивается; если
среди миелобластов адгезивные свойства отмечаются только у 2% клеток,
то среди метамиелоцитов — у 57%,
а среди сегментоядерных нейтрофилов — у 90%. Броуновское движение
зернистости, появляющееся в миелоцитах, также усиливается по мере
созревания клеток. Однако этот тип
движения свойствен приблизительно
только 80% клеток [Алмазов В. А.
и др., 1979). Чем более зрелой становится клетка нейтрофильного ряда,
тем большей способностью она обладает к распластыванию, цитоплазматической экспансии, миграции.
Бели скорость движения метамиелоцита составляет 3—7 мкм/мнн, то
у сегментоидерного нейтрофила она.
 как правило, в 4—7 раз выше
(28 мкм/мин).
 Именно благодаря способности
лейкоцитов к движению обеспечивается ряд их функций, в частности
фагоцитоз.
 Фагоцитарная активность является основной функцией нейтрофилов.
Она минимально выражена в миелоцитах и резко увеличена в более зрелых. Процесс противомикробной защиты нейтрофилами состоит из ряда
последовательных этапов, включающих в себя распознавание микроба,
целенаправленное перемещение к нему (хемотаксис), опсонизацию и собственно фагоцитоз с последующим
перевариванием микроба.
 При появлении объекта фагоцитоза нейтрофилы ориентируют свое
движение в этом направлении. Это
целенаправленное движение клеток
из сосудистого русла в ткань вызывается хемотаксическими факторами,
оно сопровождается изменениями
строения мембраны и внутренней
структуры нейтрофилов.
 Хемотаксическими свойствами обладают ряд соединений, выделяемых
бактериями и имеющими различную
молекулярную массу; вещества с низкой молекулярной массой действуют
непосредственно на нейтрофилы, тогда как с высокой — проявляют свое
влияние лишь в присутствии сывороточных белков. К числу хемотак-
сических факторов относятся также
компоненты системы комплемента Сл
и С5, протеазы нейтрофилов и тканей,
фибринопептнд В, фрагменты коллагена, циклические пуриннуклеотиды.
мукополисахарнды, продукты анти-
генстимулнрованных лимфоцитов н
др. Под влиянием хемотакенческих
факторов лейкоцит принимает треугольную форму - заостренный вырост (протопод) направлен в сторону
движения клетки, и нейтрофил перемещается. Последнее обеспечивается актин- и мнозннконтрактиль
ными белками.
 Наряду с появлением .хемотакси-
ческнх факторов может развиваться
феномен гак называемой че.мигаксн
 44


ческой дезактивации. В этом случае
лейкоциты теряют способность к хемотаксису. Эти факторы могут быть:
а) неспецнфическими, когда снижается реакция клетки на хемотакснчес-
кне факторы любой природы; б) специфическими. когда реакция снижается только на некоторые дезактивирующие субстанции [Briheim G. et
al\, 1986). Установлено, что в крови
здорового человека имеется две популяции сегментоядерных нейтрофилов: одна обладает хемотаксической
активностью, а у другой она отсутствует. При этом число клеток, способных к миграции, также определяется характером используемого хемо-
такснческого фактора в условиях in
vitro: при N-формилметионил-лей-
цил-фенилаланине мигрируют 20—
40% нейтрофилов, при С5а —30—
50%, при хемотаксическом факторе,
выделенном из лейкоцитов,—25—
35% (Harvath I. et al.. 1982]. Авторы полагают, что наличие двух популяций клеток обусловлено разной
степенью их зрелости. Е. Goetzl и со-
авт. (1972) считают, что отсутствие
способности к миграции у 50—60%
нейтрофилов связано с выделением
нейтрофилами ингибиторного фактора. Однако, несмотря на различие
в хемотаксической активности нейтрофилов обеих фракций,способность
к адгезии, распластыванию и фагоцитозу одинаковая.
 Хемотаксическая активность нейтрофилов у детей различного возраста
отличается от таковой у взрослых.
 У недоношенных детей с малой массой тела при рождении (800—1400 г)
она значительно снижена, особенно
в первые 2 нед после рождения [AI-
Hadithy Н. et а!.. 1981J. Хемотаксическая активность у доношенных
новорожденных детей также снижена. с возрастом ребенка она увеличивается. достигая уровня взрослых
к 2—5-летнему возрасту (Yegin О.,
1963)
 После приближения к объекту фагоцитоза наступает вторая фаза —
реакция опсонизаиии, т е. фиксация
фагоиитируюших вешеств на поверх¬
 ности клеток, и непосредственно с ней
связанная реакция поглощения.
В процессе опсонизации наблюдают
ряд изменений, которые делают
объект фагоцитоза более «поглотительно-способным». Так, на поверхности нейтрофилов, направленной
в стороны объекта фагоцитоза, формируется участок с пластинчатым
строением мембраны. На нем концентрируется большое число рецепторов, участвующих в фагоцитозе.
Одновременно происходит дегрануляция нейтрофилов, освобождаются
дополнительные рецепторные и окислительные компоненты [Borrega-
ard N.. 1984]. Процесс опсонизации зависит как от гранулоцитов (наличие на поверхности клетки рецепторов к IgG, факторам комплемента
С1, С2, СЗ, С4 и др.), так и от внеклеточных факторов (пропердин,
фибронектин и др.). Прежде чем поглощаемый субстрат фиксируется на
поверхности клетки, он соединяется
с опсонинами. Основными из них являются иммуноглобулины и комплемент СЗЬ, которые, с одной стороны,
прикрепляются к антигену, с другой — к рецепторам поверхности
клетки [Ногтапп Н.. 1985].
 Объект фагоцитоза, фиксированный к мембране гранулоцнта, окружается псевдоподиями, которые захватывают его, и образуется фагоцитарная вакуоль (фагосома). Процесс
поглощения происходит в течение
нескольких секунд и протекает при
участии Ca2+,Mg2+, цАМФ. Вслед за
поглощением происходит слияние
фагосомы с азурофильными гранулами с последующим их разрушением.
Последнее протекает в течение 0,2—
0,3 с. В результате дегрануляции
нейтрофилов выбрасывается содержимое гранул (цитохром, флавопро-
теин, лактоферрин, лизоцим, миело-
пероксидаза, кислая фосфатаза, гиа-
луронидаза, катепсин G, 0-глюкуро-
нидаза и др ). Таким образом, объект
фагоцитоза оказывается в среде с высоким содержанием кислых и нейтральных протеаз, гидролаз, а также
других активных ферментных систем.


Это приводит к «убийству» бактерий,
их разрушению с последующим экзо-
цитозом.
 Процесс фагоцитоза протекает со
значительными биохимическими
сдвигами в нейтрофилах. Бактерицидная система нейтрофилов может
быть кислородзависимой и кислород-
независимой. При первой резко увеличивается потребление Ог, иногда
в 50 раз по сравнению с исходными
данными. Повышение потребления
кислорода связано с активацией
НАДФ- Н-оксидазы, находящейся
в цитоплазматической мембране и
мембране специфических гранул.
Фермент включает в себя флавопро-
теин и цитохром в молекулярном
соотношении 1:2, и до начала фагоцитоза они находятся в неактивном состоянии на внутренней поверхности
мембраны специфических гранул.
Слияние гранул с фагосомой приводит к активации НАДФ-Н-оксида-
зы, под влиянием которой происходит
образование перекиси водорода. Пе-
рекисные радикалы играют важную
роль в бактерицидной активности
клетки, которая увеличивается под
действием миелопероксидазы и радикала О-, так как под их влиянием
перекись водорода преобразуется
в хлорноватистую кислоту, обладающую высокой активностью в «убийстве» аэробных бактерий и грибов.
 Кислороднезависимая бактерицидная система обеспечивается за счет
бактерицидного действия катионит-
ного белка, который активен только
в отношении грамотрицательных
микробов. Действие белка основано
на увеличении проницаемости мембраны бактерий для различных гидрофобных молекул.
 После «убийства» микробов происходит их полное разрушение под действием различных протеаз и липаз,
а затем экзоцитоз. С момента поглощения микробов клетка изменяет
форму, становится малоподвижной, и
при эффективном фагоцитозе сегментоядерный нейтрофил погибает.
 Имеются многочисленные работы
по изучению фагоцитоза у здоровых
 детей разного возраста. Суммируя
исследования М. Г. Шубича и соавт.
(1973), 3. М. Михайловой и соавт.
(1981), М. Harris и соавт. (1983),
М. Gahr и соавт. (1985) и др., можно
отметить, что поглотительная способность нейтрофилов у детей в период
новорожденности и в последующие
периоды детства существенно не отличается от таковой у взрослых.
Однако в течение первых 6 мес жизни
ребенка показатели завершенного
фагоцитоза относительно низкие.
У недоношенных детей отмечается
снижение фагоцитирующей и бактерицидной функций нейтрофилов.
Снижение бактерицидной функции
связано с меньшей активностью ферментных систем (кислой и щелочной
фосфатаз, лизоцима), уменьшением
содержания неферментных катионит-
ных белков.
 Однако функция нейтрофилов не
ограничивается только фагоцитозом.
Они способны выделять в окружающую их среду лизосомальные ферменты, пироген, содержат вещества,
влияющие на процесс свертывания
крови, участвуют в первичном гемостазе, влияют на реологические свойства крови (Архипов Б. Ф. и др.,
1987; Bagge U. et al.. 1982).
 БАЗОФИЛЫ КРОВИ
И ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ
 Базофильный лейкоцит и тучная
клетка (тканевый базофил) располагаются во всех органах и тканях.
Для обеих клеток имеется общая
клетка-предшественннца (КОЕ-ТБ)
[Zucker-Franklin D.. 1980]. При
 культивировании клеток крови в ме-
тилцеллюлозе наблюдается рост ба
зофильно-тучноклеточны.х колоний,
количество которых в норме составляет 1— 2• 10 ь ядерны.х клеток (Richardson J. et al.. 19831 Пока не
получено доказательств существования самостоятельной клетки-предшественницы для базофильного лейкоцита и для тучной клетки, тем не
менее вероятность ее существования
 51


не исключается [Воробьев А. И. н
др.. 1985|.
 В норме базофнльный бласт не
определяется. Крайне редко наблюдается базофильный промнелоцит со
специфичными гранулами метахро-
матической окраски. В процессе диф-
ференцировки возникают зрелые сегментоядерные базофнлы. Вследствие
обилия гранул, покрывающих ядро,
структуру последнего трудно рассмотреть. В промиелоцнте гранулы
возникают по периферии цитоплазмы, и по мере созревания клетки они
распространяются по направлению
к ядру. Специфические гранулы имеют разную форму и размеры. В процессе фиксации и при разных способах окраски содержимое гранул экстрагируется. и на их месте возникают вакуоли.
 Ультраструктурно видны электронно-плотные гранулы, имеющие округлую или овальную форму, окруженные мембраной. По своей структуре
гранулы могут иметь пластинчатое,
фибриллярное, сетчатое или кристал-
лоидное строение, но структура
каждой отдельной гранулы однотипна. Предполагают, что строение
разных гранул обусловлено процессами фиксации при приготовлении
препарата. Структура гранул в клетках разной степени зрелости однотипна. В промиелоцитах видны хорошо развитый аппарат Гольджи (пластинчатый комплекс), обилие митохондрий. По мере созревания базо-
филов количество элементов пластинчатого комплекса и митохондрий
уменьшается. Гранулярный ретикулум выражен слабо. По данным
Н. Sakakibara и соавт. (1985), в ба-
зофилах определяются мелкие гранулы, окруженные мембраной и содержащие аморфное вещество. В незрелых клетках гранулы располагаются
около аппарата Гольджи, а в зрелых — по периферии цитоплазмы.
В мелких гранулах кислые мукопо-
лисахариды и сульфатированные
гликосоединения не определяются.
Они содержат большое количество
пери йода т реа кт и вн ы х соеди нений,
 кислую фосфатазу. По мнению авторов, мелкие гранулы не являются
специфичными для незрелых базофи-
лов, а свидетельствуют об их ферментной характеристике.
 У здоровых детей содержание ба-
зофилов в крови в среднем менее 1%,
а в костном мозге — около 0,5%. По
данным М. Parwaresch и соавт.
(1975), у здоровых людей митотический индекс базофилов составляет
3,7±1,76%. Имеются единичные данные о кинетике базофилов. Так, по
данным I. Murakami и соавт. (1969),
при внутривенном введении 3Н-тими-
дина человеку метка в базофильных
метамиелоцитах появлялась через
3 ч, в палочкоядерных — через сутки.
Первые меченные 3Н-тимидином ба-
зофилы появлялись в крови через
2'/г Дня, а максимальное их количество выявлялось на 7-е сутки. Продолжительность митотического цикла костномозговых предшественников базофилов составляет 44,6 ч,
период полувыведения меченых базофилов из периферической крови —
5,8 ч, а время циркуляции клеток
в крови —8,3 ч.
 Тучная клетка происходит из гемопоэтических клеток, имеет общую
клетку-предшественницу с базофи-
лом [Tertian G. et al., 1981). В норме
тучные клетки в периферической крови не определяются; в костном мозге
могут обнаруживаться единичные
клетки. Они определяются в соединительной ткани вблизи эпителиальных клеток, в окружности кровеносных сосудов, в серозных полостях
[Galli S. et al., 1983). В юных перитонеальных тучных клетках обнаруживают множество рибосом, митохондрий, хорошо развитый пластинчатый
комплекс; в зрелых клетках гранулы
занимают 53% от всего объема цитоплазмы, а на долю митохондрий приходится 2% |Hellander W. el al.,
1974]. Экспериментальными исследованиями на мышах и крысах показано, что после удаления тучных клеток
из перитонеальной полости восстановление популяции зрелых тучных клеток происходит за счет мало-


Таблица 13
 Свойства базофилов и тучных клеток
 Свойства
 Базофилы
 Тучные
 клетки
 1. Активность:
миграция
 +
 +
 хемотаксис
 +
 +
 фагоцитоз
 +
 +
 II. Лизосомальные и цитоплазматические ферменты:
пероксилаза
 +
 Неизвестны
 сдг
 +
 лдг
 +
 Г-6-ФД
 +
 нзоцитратдегндрогеназа
 +
 р-оксибутнратдегндрогеназа
 +
 глутаматдегидрогеназа
 +
 арилсульфатаза
 +
 диафораэа
 +
 кислая фосфатаза
 +
 нейтральные протеазы
 +
 ai-антитрипсин
 Неизвестны
 малатдегндрогенаэа
 +
 +
 другие вещества:
 Неизвестны
 гистамин
 +
 гепарин
 +
 +
 медленно реагирующее вещество анафи¬
 +
 +
 лаксии
 +
 фактор, активирующий тромбоциты
 +
 простагланднны
 +
 +
 базофильный каллнкреин анафилаксии
 +
 +
 нейтрофильиый хемотаксический фактор
 Неизвестны
 +
 анафилаксии
 +
 серотонин
 >
 +
 трипсин
 »
 +
 гиалуроновая кислота
 +
 +
 III. Поверхностные маркеры
рецепторы:
 Fc (IgF. IrG)
 +
 +
 С (СЗа, СЗв, С5а)
 +
 +
 На (для гистамина)
 +
 +
 дифференцированных тучных клеток,
а не за счет миграции базофилов из
крови. По мнению S. Galli и соавт.
(1983), в отличие от базофилов длительность жизни тучных клеток больше, и они способны пролиферировать
локально в тканях в течение воспалительных и репаративных процессов. D. Zucker-Franklin (1983) считает, что при отсутствии физиологических и патологических стимуляторов длительность жизни тучных клеток около 2 лет.
 Базофилы и тучные клетки выполняют ряд функций, и это обеспечивается наличием в них биологически
активных веществ и рецепторов на
 мембране (табл. 13). Все эти биологические вещества делят на две группы: 1) постоянно присутствующие
в клетке (гистамин, гепарин, эозинофильный хемотаксический фактор
анафилаксии) и 2) образующиеся
в период сенсибилизации, при взаимодействии базофилов и тучных клеток с антигеном (медленно реагирующее вещество анафилаксии, фактор, активирующий тромбоциты,
простагланднны).
 Гранулы клеток богаты гистамином. количество которого в базофи-
лах составляет 1 — 2,4 мкг на 10е клеток, а в тучных клетках —40 мкг на
1()ь клеток. По данным Н. Graham и
 53


соавт. (1955). окаю 50% гистамина
в нормальной крови связано с выделением его из базофнлов. Гистамин
играет важную роль в аллергических
реакциях немедленного типа, в меньшей степени — в реакциях замедленного типа. Кроме того, имеются другие вещества, разнообразные ферменты (пероксндаза, СДГ, ЛДГ, Г-6-
ФД, Р-оксибутиратдегидрогеназа,
глутаматдегидрогеназа, арилсульфа-
таза, диафораза, кислая фосфатаза,
нейтральные протеазы, ai-антитрип-
снн, малатдегидрогеназа). На клетках имеются специфические рецепторы для IgE-, IgG-комплемента, гистамина (Нг-рецепторы). Наличие
последних на тучных клетках имеет
важное значение в механизме обратной связи, обеспечивающем самоограничение аллергической реакции
немедленного типа.
 Функции базофнлов и тучных клеток многообразны, но главная из
них — участие в аллергических реакциях. Основным медиатором реакций
гиперчувствительности является гистамин.
 При аллергической реакции немедленного типа главными клетками,
ответственными за контакт антигена
с аллергическими антителами, являются базофилы и тучные клетки. Это
связано с тем, что на цитоплазматической мембране указанных клеток
имеются рецепторы к реагиновым
антителам, к которым прикрепляются
молекулы IgE. Количество Fc-рецеп-
торов для IgE на базофилах здоровых людей колеблется в широких
пределах. По данным Т. Ishizaka и
соавт. (1973), базофилы могут связывать I —4 * IО4 молекул IgE, а по
данным В. Weichman и соавт. (1982)
число рецепторов составляет 3,8—
4.7-10' Количество рецепторов на
базофилах новорожденных детей
меньше, чем у взрослых,-3-I0J
(Mendoza Q et al . 1982). D. Mac-
Glabhan и соавт (1983) указывают,
что тучные клетки содержат меньше
рецепторов, чем базофилы Отмечено. что степень сенсибилизации базо
филов пропорциональна числу фик¬
 сированных на них IgE. Количество
связанных молекул IgE базофилами
зависит от содержания IgE в сыворотке крови, числа рецепторов на
клетках, аффинитета IgE к рецепторам, индивидуальных особенностей
клеток.
 В результатесвязывания Fc-рецеп-
торов с молекулами IgE происходит
высвобождение из клеток биологически активных соединений — гистамина, эозинофильного хемотакси-
ческого фактора анафилаксии, медленно реагирующего вещества анафилаксии, простагландинов, фактора,
активирующего тромбоциты, и др.
Некоторые вещества (гистамин)
находятся в гранулах базофнлов и
тучных клеток, другие в результате
реакции аллерген — IgE быстро
синтезируются. Вследствие способности к хемотаксису к месту аллергической реакции привлекаются
эозинофилы, содержащие вещества,
инактивирующие медиаторы аллергии, нейтрофилы, синтезирующие
лейкотриены, тромбоциты, содержащие в большом количестве серотонин
и синтезирующие тромбоксан, компоненты медленно реагирующего
вещества анафилаксии.
 В результате кооперирования двух
молекул IgE с аллергеном в базофилах и тучных клетках происходит
снижение уровня цАМФ и увеличение
проницаемости мембраны для внеклеточных ионов кальция, которые
необходимы для высвобождения
гистамина и других медиаторов
аллергической реакции. Биохимические сдвиги, происходящие в базофилах и тучных клетках, приводят
к дестабилизации последних —
наступают дегрануляция клеток, синтез и высвобождение медиаторов.
Высвобождение гистамина из базо-
филов и тучных клеток также происходит под действием лимфокинов.
Дегрануляция базофнлов и тучных
клеток и высвобождение из них медиаторов также осуществляются под
влиянием ИК, действие которых опосредуется путем актннацнн комплемента, генерации анафилотоксинов и
 Г,4


высвобождения катионных белков из
нейтрофилов.
 Процесс дегрануляции представляет собой цепную реакцию, протекает без заметного структурного разрушения клетки и заключается
в изменении мембраны гранул, вытеснении содержимого последних через
поры мембраны клеток. Это приводит
к формированию вакуольных лабиринтов и образованию контакта гранул с окружающей средой с высвобождением в нее различных медиаторов. Медиаторы аллергической реакции оказывают местное действие
на ткани и общее; по мнению М. Plaut
и соавт. (1978), они вызывают: 1) повышение проницаемости сосудистой
стенки и сокращение гладкой мускулатуры; 2) индукцию хемотаксиса
и активацию других клеток, принимающих участие в воспалении;3) модуляцию высвобождения других
медиаторов.
 Быстрое высвобождение гистамина
и других медиаторов из базофилов и
тучных клеток клинически вызывает
проявления РГНТ при таких заболеваниях, как бронхиальная астма,
аллергический ринит и др.
 В настоящее время установлено,
что наряду с IgE — этим важнейшим
фактором вовлечения базофилов и
тучных клеток в реакции гуморального иммунитета — реагиновой
активностью обладают иммуноглобулины разных классов и подклассов.
Доказано, что у человека способностью вовлекать базофилы и тучные
клетки в иммунные реакции обладают IgG-антитела, что обусловлено
способностью их молекул опосредовать при взаимодействии со специфическим антигеном дегрануляцию
этих клеток и высвобождать биологически активные вещества. При этом
отмечено, что IgE-антитела в этих
реакциях значительно менее
активны, чем IgG-антитела [Parish
 W.. 1981; Тернер-Варвнк М., 1982|
Взаимодействие lgG-антнтел е базо-
филами и тучными клетками обусловлено наличием на поверхностной
мембране этих элементов рецепторов
 к Fc-фрагменту IgG. Доказано, что
IgG-антитела играют роль в патогенезе аллергических, особенно атонически опосредованных базофилами
заболеваний.
 В последнее время привлекает
внимание участие базофилов и тучных клеток в РГЗТ. Клеточные
инфильтраты при РГЗТ могут состоять из моноцитов, макрофагов,
нейтрофилов, базофилов в различных
соотношениях. Иногда количество
баэофильных клеток в инфильтрате
составляет более 30—60%, хотя
в крови число базофилов не увеличено. Так, при иммунизации кроликов, морских свинок без использования адъюванта у них развивается
системная Т-лимфоцитопосредован-
ная реакция. Такие реакции обозначают как «кожная базофильная
гиперчувствительность» (КБГ). хотя
в действительности клеточно-опосредованные инфильтраты могут возникать не только в коже, но и в различных органах и тканях. Поэтому
 В. 	А. Проценко и соавт. (1987) предлагают обозначать формы РГЗТ,
протекающие с существенным вовлечением базофилов, как базофильная
реакция гиперчувствительности
замедленного типа (РБГЗТ). Такие
реакции наблюдаются при контакте
с паразитами, белковыми и тканевыми аллергенами, при вирусных
инфекциях и опухолях. Клинически
у больных отмечаются эритематозные пятна, инфильтраты.
 Базофилы могут вовлекаться
в нммуноопосредованные процессы
также через систему комплемента.
Известно, что медиатором анафилактического шока является анафило-
токснн. Анафнлотокснны образуются
в процессе активации системы комплемента; к ним относятся СЗа и
С5а. На поверхности базофилов н
тучных клеток имеются рецепторы
для СЗа и С5а. Взаимодействуя
с базофилами и тучными клетками.
СЗ и С5 их активируют, под влиянием
анафилотоксинов из этих элементов
высвобождаются гистамин, лейко-
гриены (С4 и D4) - активные фак-


горы медленно действующего вещества анафилаксии. Этот компле-
ментэависимый механизм активации
баэофильных элементов и тучных
клеток может иметь значение
в патогенезе воспаления, аллергических реакциях, не связанных
с накоплением lgE-н IgG-реагиновых
антител, псевдоаллергических реакциях. вызываемых различными химическими и биологическими агентами.
 Базофилы и тучные клетки играют
важную роль в системе местного
иммунитета кожи и слизистых оболочек. Известно, что малые дозы антигена стимулируют выработку IgE-
антител. а большие ее угнетают,
кроме того, стимулируют выработку
IgG- и IgM-антител. Возникшие IgE-
антитела в месте их выработки
быстро фиксируются к Fc-рецепто-
рам базофилов и тучных клеток и
таким образом обеспечивают локальную иммунную защиту. Если же
антиген действует повторно, то из
сенсибилизированных тучных клеток
высвобождаются вещества, активирующие локальную микроциркуляцию путем привлечения в это место
различных защитных факторов
плазмы и клеток. Следовательно,
тучные клетки в комплексе с IgE
имеют важное значение в поддержании местного иммунитета кожи и слизистых оболочек, в профилактике
генерализации инфекционного процесса. Эффект взаимодействия
IgE с тучными клетками в условиях
антигенной стимуляции называется
эффектом спривратника» [Бережная Н. М. и др., 1983).
 Базофилы и тучные клетки
во взаимодействии с эозинофилами
играют важную роль в защите организма от гельиинтных инвазий (см.
раздел «Эозинофилы»).
 Участие базофилов и тучных клеток в трофике тканей в норме и
патологии, в интегральной деятельности иммунной системы организма
обеспечивается способностью этих
элементов к миграции, хемотаксису.
 Хемотаксической активностью
для базофилов обладают калликреин
 плазмы, компоненты комплемента,
но основным является лимфокин,
продуцируемый сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Фактор хемотаксиса базофилов (ФХБ) по
физико-химическим свойствам идентичен аналогичному фактору моноцитов. В условиях in vitro ФХБ вызывает миграцию только 10% базофилов; причина этого явления неясна.
Гистамин ингибирует хемотакси-
ческую активность С5а, но не оказывает влияния на хемотаксис базофилов, вызванный лимфокином.
 Базофилы и тучные клетки также
способны к фагоцитозу различных
частиц, сенсибилизированных эритроцитов, лейкоцитов и др. с формированием фагосомы. Однако фагоцитоз в своей основе остается незавершенным. Физиологическое значение фагоцитарной активности клеток
не выяснено.
 В процессе дегрануляции из базофилов и тучных клеток выделяются
вещества (фактор, активирующий
тромбоциты, вазоактивные амины,
калликреин, гепарин), оказывающие
влияние на систему гемокоагуляции
[Hayashi Н. et al„ 1986).
 Таким образом, базофилы и тучные
клетки выполняют различные функции в организме, но основной
является участие в аллергических
реакциях. Это обеспечивается наличием в клетках биологически активных веществ.
 ЭОЗИНОФИЛЫ
 Эозинофилы впервые были
описаны Р. Erlich в 1879 г. Они
происходят от общей клетки-предшественницы миелопоэза. В последующем при дифференцировке возникает клетка-предшественница эози-
нофилопоэза. Установлено, что имеется
эозинофильный дифференцировоч-
ный фактор (ЭДФ), который является лимфокином и образуется Т-клет-
ками и клетками Т-лимфомы. ЭДФ
идентичен В-клеточному фактору
роста II (интерлейкину 5) [Campbell Н. et al., 19871.
 Г,в


В костном мозге у здоровых эозинофильный бласт не определяется.
Изредка в костном мозге можно
обнаружить эозинофильный промиелоцит, который по структуре ядра и
ядерно-цитоплазматическому соотношению сходен с нейтрофильным.
В цитоплазме обнаруживаются единичные эозинофильные гранулы.
В процессе пролиферации и дифференциации образуются зрелые сегментоядерные эозинофилы с характерной структурой ядра и цитоплазмы.
 Данные о кинетике эозинофилов
скудны, но имеющиеся публикации
свидетельствуют, что по кинетическим параметрам эозинофилы и
нейтрофилы мало отличаются друг от
друга. S. Wickramasinghe и соавт.
(1972), культивируя клетки костного
мозга здоровых лиц с 3Н-тимидином,
установили, что индекс метки эозинофильных миелоцитов составляет
16,1 % и большинство клеток содержало ДНК. равное 2п. По данным
М. Parwaresch и соавт. (1976), длительность S-фазы миелоцитов составляет 13,5 ч, а продолжительность
митотического цикла эозинофильного
бласта, промиелоцита и миелоцита —
24 ч. Время созревания эозинофилов
в костном мозге составляет: для
метамиелоцитов —20—24 ч. для
палочкоядерного — 12 ч, для сегментоядерного —24 ч. Первые меченые сегментоядерные эозинофилы
появляются в крови через 60—70 ч,
но максимальное их количество определяется через 133 ч [Козинец Г. И. и
др., 1982). По данным J. Herion и
соавт. (1970), среднее транзиторное
время нахождения клеток эозинофильного ряда в костном мозге
составляет около 9 дней, а элементов
постмитотического пула—2'/г Дня.
Постмитотический резерв составляет
14-107 клеток на I кг массы тела
|Walle A. et а!.. 1979|.
 По мере созревания эозинофилов
изменяется их субмнкросконнческая
структура. На стадии мромнелоцнта и
миелоцита происходит образование
специфических гранул в пластин¬
 чатом комплексе. М. Fedoroko
(1968), используя культуру костного
мозга с добавлением *Н-лизина,
показал, что уже после 2,5-часовой
инкубации взвеси клеток с изотопом
специфические гранулы около '/з
миелоцитов содержали метку, тогда
как в зрелых эозинофилах метка
не определялась. Это связано с тем,
что в зрелых эозинофилах пластинчатый комплекс резко редуцирован.
Отмечено также, что гранулы в промиелоцитах имеют меньшие размеры,
чем таковые в зрелых эозинофилах,
и не имеют кристаллоидной структуры. В цитоплазме эозинофильных
промиелоцитов выявляют большое
количество рибосом, митохондрий,
развитую систему эндоплазматического ретикулума и пластинчатый
комплекс. По мере созревания эозинофилов увеличивается и размер гранул с кристаллоидной структурой,
исчезает азурофильная зернистость.
Ядро уменьшается, хроматин конденсируется, исчезают нуклеолы и базо-
филия цитоплазмы. Происходит
редукция эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи, уменьшается число митохондрий и рибосом.
 В зрелых эозинофилах гранулы
овальной формы длиной 0,15—
1,5 мкм и шириной 0,3—1 мкм;
в центре они электронно-плотные и
имеют кристаллическую структуру.
Цитоплазма богата везикулами,
содержит эндоплазматический ретикулум гладкой структуры, аппарат
Гольджи. Клетка окружена мембраной, структура которой такая же, как
у нейтрофила. На поверхности
мембраны имеются многочисленные
рецепторы: Fc-рецепторы для агрегированного IgG. IgE-рецепторы,
рецепторы для С4, СЗв и C3d компонентов комплемента. Обнаружены
также Н I - и Н2-рецепторы для гистамина. Рецепторы для IgA. IgM и IgD
не обнаружены.
 Эозинофилы имеют широкий
спектр различных химических соединений, участвующих в метаболизме
клетки и ее функции. Гранулы содер-


жат значительное количество полисахаридов, фосфолипидов, аминокислот. катепснна и др. Определяются микроэлементы (медь, магний. цинк, кобальт и др.). геминное и
белковосвязанное железо. В гранулах обнаружена высокая активность
ряда ферментов: 0-глнцератфосфа-
тазы, р-глюкуронидазы, перокси-
дазы. кислой фосфатазы, рибону-
клеазы, арнлсульфатазы и др. В отличие от нейтрофилов в эозинофилах
наблюдается высокий окислительный
метаболизм, и они образуют больше
перекиси водорода [Baehner R. et al.,
1971]. Пероксидаза эозннофилов по
своим химическим, антигенным и
бактерицидным свойствам отличается
от таковой в нейтрофилах [Bujak J.
et al.. 1974]. Арилсульфатаза ингибирует анафилактоидные вещества,
тем самым уменьшая РГНТ. Эозино-
фнлы выделяют простагл а идины,
угнетающие дегрануляцию тучных
клеток (Hubscher Т., 1975].
 С помощью различных ферментов
(гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза) и большого основного
белка инактивируются гистамин, гепарин. Эозинофилы также содержат
плазминоген, и при их разрушении
может отмечаться нарушение гемокоагуляции.
 При культивировании гемопоэтических клеток 95 % эозинофильных
колоний ярко окрашиваются на большой основной белок и белок кристаллов Шарко — Лейдена. В одной колонии эозинофильного типа количество
гистамина составляет 0,1 — 1 пг (Den-
burg J. et al.. 1985]. Гистамин
является хемотаксическим фактором
для зозинофилов.
 В гранулах содержится большой
основной белок, составляющий 50 %
от всего белка гранул и выполняющий важные функции эозннофилов.
Он обладает цитотоксичностью, повреждает некоторые личинки гельминтов, нейтрализует гепарин. По
сьоей молекулярной массе и аминокислотному составу большой основной белок отличается от белка кристаллов Шарко Лейдена (GleichG.,
 1986]. Кроме того, имеется катионный белок, влияющий на течение воспалительных реакций и плазменнокоагуляционное звено гемостаза,
и эозинофильный протеин-Х (идентичен нейротоксину, вырабатываемому
эозинофилами).
 После созревания эозинофилы
попадают в кровь, при этом около
50 % из них в течение 1 ч оседают
в тканях. По данным Р. Parawesch
и соавт. (1976), период полужизни
эозннофилов в крови составляет
3—8 ч. Тотальный пул эозннофилов
в крови составляет 2,33—3,97-10 7
клеток/кг, а скорость кругооборота сегментоядерных эозннофилов
в крови—0,014—0,031 • 10 7 клеток/(кг-ч) [Козинец Г. И. и др.,
1982]. Из крови эозинофилы мигрируют в ткани, чаще в слизистую оболочку дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, кожу и др. Обычно
эозинофилы, попадая в ткань,
обратно в кровоток не возвращаются,
но изредка возможна их рециркуляция. Большинство клеток погибает
в тканях. Длительность жизни
эозннофилов в тканях составляет
несколько дней [Osgood Е., 1967].
Соотношение числа эозннофилов
крови и ткани равняется приблизительно 1:300—1:500.
 Для эозннофилов присущи функции, имеющие важное значение
в поддержании гомеостаза. Они оказывают регуляторный эффект на
гранулопоэз. R. Gardner и соавт.
(1986) в опытах in vitro показали, что
добавление эозннофилов к культуре
костного мозга здоровых приводило
к угнетению образования грануло-
цитарно-макрофагальных колоний.
Дополнительное введение в культуру
индометацина вызывало обратимую
реакцию. Это позволяет предполагать, что подавление колониеобра-
зования связано с ПГЕ, и этим объясняется частое возникновение нейтро-
пении при эозинофилиях.
 Эозинофилы, как и нейтрофилы,
обладают способностью к амебоидному движению, хемотаксису. nfDj
 5»


и ПГЕг стимулируют мембрану эози-
нофилов, вызывая беспорядочное
движение клетки и хемотаксис.
Бактериальные продукты, а также
соединения, возникающие в результате их взаимодействия с комплементом, также вызывают хемотаксис
эозинофилов, но эта реакция менее
выражена, чем у нейтрофилов
[Ward Р., 1969]. По данным Р. Gos-
set и соавт. (1986), при гиперэозинофильном синдроме (ГЭС) существует структурная и метаболическая
гетерогенность эозинофилов в крови.
Так, в сыворотке крови больных ГЭС
обнаружен хемотаксический фактор
для гранулоцитов (ХФГ). Как показали авторы, инкубация эозинофилов
с сывороткой крови больных, содержащей ХФГ, вызывает ингибицию
хемотаксиса эозинофилов даже при
воздействии на них таких сильнодействующих хемотаксических соединений, как лейкотриены В4, формилме-
тиониллейцилфениланил. В сыворотке крови здоровых людей ХФГ
не обнаружен.
 В течении аллергических РГНТ и
РГЗТ важное значение имеет появление хемотаксической активности
эозинофилов, возникающей под влиянием различных веществ. К их числу
относятся эозинофильные хемотакси-
ческие факторы анафилаксии,
лимфокины, монокины, КСФ, иммунные комплексы (ИК), особенно те,
в которых антитела представлены
IgE, хемотаксический фактор эозино-
фнлов, выделяемый сегментоядерными нейтрофилами, базофиламн и
тучными клетками, гистамин и др.
[Алмазов В. А. и др., 1979; Vadas М.
et al„ 1983; Veith М. et al.. 1983;
Owhashi M. et al., 1987].
 Эозинофилы обладают фагоцитарной активностью, но она менее выражена. чем у нейтрофилов. Объектом
фагоцитоза могут быть бактерии,
грибы, микоплазма, ИК. продукты
распада тканей. По данным
Ю. Ф. Валиева (1964), при использовании золотистого стафилококка
фагоцитарный индекс составляет
3,04, а фагоцитарный показатель —
 51,1 %. Механизмы поглощения
объекта фагоцитоза такие же, как
у нейтрофилов. В процессе фагоцитоза происходит дегрануляция клеток, образование фагосом. Однако
переваривающая и бактерицидная
способности эозинофилов значительно ниже, чем у нейтрофилов. Это,
возможно, связано с тем, что в эози-
нофилах отсутствуют лизоцим и
фагоцитин, а активность перокси-
дазы недостаточная. A. Lopez и
соавт. (1986) установили,что в условиях in vitro рекомбинантный человеческий гранулоцнтарно-макрофа-
гальный КСФ стимулирует фагоцитоз и цитотоксическую активность
эозинофилов, увеличивает выживаемость последних.
 Эозинофилы также влияют на процесс свертывания крови благодаря
способности синтезировать фибрино-
лизин. Также установлено, что эозинофилы содержат вещества, стимулирующие синтез ДНК в фибробластах.
 S. 	Pincus и соавт. (1987) предполагают, что фиброз тканей при паразитарной их инфильтрации, а также
в сочетании с эозинофилией обусловлен последними.
 Однако главные функции эозинофилов — участие в аллергической
РГНТ при инвазии организма гельминтами.
 При алллергической РГНТ
в результате связывания рецепторами базофилов и тучных клеток
реагиновых антител IgE происходит
дегрануляция этих клеток с высвобождением различных активных биологических соединений, в том числе
гистамина и эозинофильного хемо-
таксического фактора аллергии. Это
является сигналом, чтобы к месту
аллергической реакции начали привлекаться различные форменные элементы крови, в том числе и эозино-
фнлы. Последние обладают способностью инактивировать гистамин.
Инактивация гистамина осуществляется двумя механизмами:
 1) путем инактивации гистамина;
 2) путем ингибирования процесса


высвобождения гистамина из базо-
филов и тучных клеток.
 Инактивация гистамина возможна
благодаря наличию на поверхности
эозннофнлов рецепторов к нему и,
кроме того, вследствие фагоцитоза
эозинофилами гранул тучных клеток
[Welsh R. et al.. 1959). Под действием гистамнназы эозинофилов
происходит инактивация гистамина.
Благодаря способности эозинофилов
аккумулировать гистамин содержание последнего в эозинофилах очень
высокое и составляет 160 мг/109
клеток, или '/з от всего гистамина,
содержащегося в крови [Graham Н.
et al.. 1955).
 Другой путь инактивации гистамина — это угнетение его высвобождения из базофилов и тучных клеток. Т. Hubscher (1975) установил,
что в эозинофилах имеется фактор
(EDI), тормозящий высвобождение
гистамина из базофилов и тучных
клеток. Фактор EDI высвобождается
из эозинофилов как при разрушении,
так и при их контакте с антителами и
IgE. По-видимому, EDI является
ПГЕ| и ПГЕ2. Под действием последних в базофилах и тучных клетках
происходит активация аденилцик-
лазы, что, в свою очередь, приводит
к усилению синтеза цАМФ. Увеличение последней тормозит высвобождение из базофилов и тучных клеток
не только гистамина, но и других биологически активных веществ. Кроме
того, благодаря наличию в эозинофилах арилсульфатаэы В происходит
инактивация медленно реагирующего вещества анафилаксии; большой основной белок эозинофилов
инактивирует гепарин, а фосфолипаза D — литический фактор тромбоцитов, препятствующий выходу серотонина из кровяных пластинок. Наличие в эозинофилах фактора, стимулирующего фибробласты, способствует
фиброзированню местного очага, его
ограничению и в сочетании с инактивацией гистамина приводит к значительному уменьшению выраженности
местных реакций в тканях при аллергической реакции и воспалении.
 Эозинофилы также выполняют
защитную роль при глистных инвазиях, обладают наиболее мощным
цитотоксическим эффектом. Последний опосредован IgG-антнтелами и
комплементом. Комплемент может
активироваться как противоглистными IgG-антителами, так и
наружными покровами гельминтов, и
последние становятся покрытыми
активированными СЗ- и IgG-антителами.
 Цитотоксический (киллерный)
эффект эозинофилов осуществляется
следующим образом. При инвазии
личинок гельминтов антигены последних являются сильным стимулятором для выработки IgE, который
сенсибилизирует в месте инвазии
базофилы и тучные клетки. Это приводит к дегрануляции последних
с высвобождением биологически
активных веществ, в том числе хемо-
таксического фактора эозинофилов,
гистамина и др. В результате к месту
инвазии привлекаются эозинофилы,
которые активируются (экспрессия
СЗ-рецепторов на мембране).
Поскольку на эозинофилах имеются
Fc-рецепторы для IgG и СЗ, происходит соприкосновение эозинофилов
с личинками, покрытыми IgG-антителами и активированным СЗ, следствием чего является дегрануляция
эозинофилов с отложением основного
большого белка и пероксидазы на
поверхности личинки, приводящее
к ее гибели.
 МОНОЦИТЫ И МАКРОФАГИ
 На I Международной конференции
в 1970 г., посвященной моноцитам и
макрофагам, было предложено объединить эти клетки и их предшественники в одну группу и назвать ее
системой мононуклеарных фагоцитов
(СМФ). Основанием для этого
послужило единство происхождения,
морфологии и функций моноцитов
(Ми) и макрофагов (Мф). Термином
«мононуклеарные» подчеркивается
отличие клеток этой системы от гра-
 60


нулоцитарных клеток, которые
И. И. Мечников назвал «микрофагами».
 В зависимости от характера клетки
и ее локализации ВОЗ (1972) опубликовала классификацию мононукле-
арных фагоцитов, представленную
в табл. 14.
 Моноциты происходят из клетки-
предшественницы грануломоноци-
топоэза. Как отмечают А. И. Воробьев и соавт. (1985), унипотентная
клетка-предшественница моноцитов
(КОЕ-М) может происходить не
только из клетки-предшественницы
грануломоноцитопоэза, но и является
потомством других полипотентных
клеток в качестве самостоятельной
клетки-предшественницы. Такая
КОЕ-М обнаружена у мышей.
 Первой морфологически распознаваемой клеткой является монобласт,
дающий начало пролиферирующему
пулу промоноцитов. Промоноцит
в костном мозге делится дважды,
при этом около 50 % дочерних клеток
промоноцитов дифференцируется
в Мн, а остальные сохраняют признаки материнской клетки.
 G. Meuret и соавт. (1974), исследуя кинетику моноцитарных клеток
костного мозга человека с помощью
3Н-тимидина и иС-тимидина,
установили, что в костном мозге
клетки моноцитарного ряда представлены только пролиферирующим
пулом. Последний состоит, по крайней мере, из двух популяций клеток
разной степени зрелости, генерационное время которых составляет 29 ч,
а длительность S-фазы—9,5—13 ч.
По данным R. van Furth и соавт.
(1979), общий пул промоноцитов
в костном мозге составляет 5,8.10е
на 1 кг массы тела, а индекс метки
(по 3Н-тимидину) —78,8±7,7%;
средняя продолжительность митотического цикла промоноцитов
у человека составляет 48,2 ч, а время
синтеза ДНК—37,5 ч.
 Пул зрелых Мн в костном мозге
у человека составляет 7,3-10®,
а индекс метки крайне незначителен —0,1 %. В течение 1 ч образуется
 Таблица 14
 Классификация моиоиуалсариыя фагоцятоа
 Клетки
 Локализация
 клеток
 Монобласты
 Костный мозг
 Промоноциты
 То же
 Моноциты
 Макрофаги:
 Костный мозг,
кровь
 гистиоциты*
 Соединительная ткань
 звездчатые ретикулоэн-
дотелиоциты (клетки
Купфера)
 Печень
 альвеолярные макрофаги
 Легкие
 свободные и фиксиро¬
 Лимфатиче¬
 ванные макрофаги
 ские узлы,'селезенка
 фиксированные макрофаги
 Костный мозг
 плевральные и перито¬
 Серозные по¬
 неальные макрофаги
 лости
 клетки микроглни
 Нервная ткань
 остеокласты
 Костная ткань
 гистиоциты, белые от-
ростчатые эпидермоци-
ты (клетки Лангерган-
са)
 Кожа
 * Термины «макрофаги» и «гистиоциты»
иногда употребляют как синонимы.
 0,7-107 клеток на 1 кг массы тела.
Г. И. Козинец и соавт. (1982) указывают, что после инъекции 3Н-тими-
дина первые меченные изотопом Мн
появляются в костном мозге через
3 ч, а в крови — через 12 ч, т. е. минимальное время пребывания этих элементов в костном мозге составляет
9 ч. Максимальное количество меченых моноцитов в крови наблюдается
на 3-и сутки.
 Тотальный пул Мн крови составляет 8 -107 клеток на I кг массы тела,
из них на долю пролиферирующих
Мн приходится 0,1 %. G. Meuret и
соавт. (1974) для изучения кинетики
Мн крови использовали 3H-DFP
(меченный по тритию диизопропил-
флюорофосфат). Авторы установили,
что тотальный пул Мн крови представлен циркулирующим и пристеночным (маргинальным), при этом
первый составляет 1,8.10' клеток
 67


на 1 кг массы тела, а маргинальный
в 4 раза больше.
 Период полужизни (Т,,2) Мн в циркулирующей крови равен 8,4 ч, однако,
по данным R. van Furth и соавт.
(1979), Т, 2 Мн составляет 71 ч.
 В организме постоянно происходит
переход Мн из краевого пула в ткани
и серозные полости, где они трансформируются в макрофаги. Считается, что Мн, перешедшие в ткани,
неспособны к рециркуляции. Внесо-
судистый пул Мн распределяется
следующим образом: в печени —
56,4 %, в легких — 14,9 %, в брюшной полости —7,6 %, в других тканях—21,1 %. В этих органах, тканях
и полостях Мн дифференцируются
в соответствующие органо- и тканевоспецифические Мф. В процессе
трансформации Мн в Мф клетки
изменяют размеры, форму, биохимический состав, частично функции.
Макрофаги разных тканей обладают
как общими признаками, так и
тканевоспецифическими, появляющимися, по-видимому, под влиянием
микроокружения. Длительность
жизни Мф более 60 дней, иногда
может составлять годы. Скорость
обмена Мф составляет 1—2 мес.
Время кругооборота альвеолярных
Мф равно 40—50 дням [Фрейд-
лин И. С.. 1984]. Пул Мф в тканях
значительно больше, чем в крови, и
наибольшее количество Мф определяется в печени, селезенке, а также
в легких.
 В 1980 г. Комитет ретикулоэндо-
телиального общества рекомендовал
унифицировать номенклатуру макрофагов (синоним — гистиоцит). В соответствии с этой рекомендацией Мф
подразделяют на следующие группы:
1) резидентные (местные, постоянные) макрофаги, т. е. Мф определенных анатомических областей
в норме; 2) макрофаги воспалительного экссудата, которые возникли
из пула циркулирующих Мн крови;
в процессе дифференцировки эти Мф
постепенно принимают свойства
резидентных Мф; 3) индуцированные
макрофаги — это клетки, которые
 под влиянием экспериментальных воздействий накапливаются в определенной области; 4) активированные
Мф — Мф с измененными свойствами
и функциями по сравнению с резидентными.
 С помощью биотинавидиниммуно-
пероксидазного метода доказано, что
Мф из различных анатомических
структур отличаются друг от друга
по содержанию лейкоцитарного антигена (30. G. 12), наличию Мас-2 и
Мас-З-антигенов, рецепторов для СЗ,
Fc-2 и др. [Nibbering Р. et al., 1987].
Эти данные указывают, что Мф представляют гетерогенную популяцию
в функциональном отношении.
 Вопрос о происхождении Мф окончательно не решен. Происхождение
Мф из Мн несомненно. Однако
имеются данные, что этот путь образования Мф не является единственным. Экспериментальные исследования, проведенные на мышах, показали, что у последних имеется ранняя макрофагальная клетка-предшественница, менее дифференцированная, чем КОЕ-ГМ, которая
является ранним потомком полипо-
тентной клетки [Nicola N. et al.,
1982]. Поэтому не исключается, что
у человека имеется макрофагальная клетка-предшественница. При
культивировании гемопоэтических
клеток до 5—10% Мф способны
включать 3Н-тимидин. Экспериментальные исследования на парабиоти-
ческой паре крыс показали, что Мф
печени и брюшной полости способны
включать 3Н-тимидин. Поэтому некоторые авторы рассматривают местные Мф как самоподдерживающуюся
популяцию. Хотя как в культуре клеток, так и в воспалительных экссудатах всегда выявляются незрелые Мф,
близкие к Мн, и постоянно определяются переходные и зрелые Мф,
тем не менее мононуклеарные фагоциты являются самостоятельной клеточной линией.
 У здоровых детей до 3-летнего возраста содержание клеток СМФ
в костном мозге менее 1 %, а у детей
старше 3 лет — в среднем 3,5%.
 62


Содержание Мн в периферической
крови у новорожденных в среднем
составляет 10%, а в последующие
периоды жизни колеблется в пределах от 6 до 8 %.
 В настоящее время накопилось
достаточно много сведений о структуре, функции и свойствах клеток
СМФ. Ультраструктурно в промоноцитах определяются пластинчатый
комплекс, свободные полисомы,
много зрелых и незрелых округлой и
овальной формы азурофильных гранул. Мембрана неровная, отмечаются
пальцеобразные выросты. В моноцитах электронно-микроскопически
 выявляются рибосомы и полисомы,
цитоплазматическая сеть развита
слабо. Имеется большое количество
митохондрий и микротрубочек.
Хорошо развит пластинчатый комплекс. Характерно наличие фибрилл,
располагающихся вблизи или вокруг
ядра. Определяется большое количество лизосом, богатых гидролитическими ферментами. В отличие от
промоноцитов в Мн обнаруживается
небольшое количество гранул. Ядро
обычно располагается эксцентрично,
имеет различную форму, хроматин
в нем рыхлый, мелкодисперсный.
Мембрана клетки неровная, много
микроворсинок, под ней много
пузырьков пиноцитоза.
 Мф разных тканей имеет различные размеры, форму, биохимический
состав. Но общим признаком для них
является наличие большого количества митохондрий, лизосом, эндоплазматических пузырьков, вакуолей, разнообразных гранул.
 Цитоплазматическая мембрана и
лизосомы элементов СМФ имеют
сходство как в строении, так и
в общности основных функций. Мембрана Мф имеет большое количество
отростков и инвагинатов. Благодаря
наличию связи с внутренними структурами и единой системы мембран,
цитоплазматическая мембрана является активно функционирующей
структурой. Продолжением наружной мембраны являются цитоплазматическая сеть и пластинчатый
 комплекс, а фагосомы, пиносомы,
вторичные лизосомы вследствие
механизма их образования имеют
инвагинированные участки наружной
мембраны клеток. Через мембрану
постоянно происходят потребление
и выведение молекул различных
веществ, ионов и др.
 На поверхности мембраны определяются множественные рецепторы,
обеспечивающие многочисленные и
многообразные функции Мн и Мф.
Количество рецепторов на мембране
увеличивается по мере созревания
Мн. Fc-рецепторы связывают IgG,
ИК. На цитоплазматической мембране Мф имеются Fc-рецепторы
к разным классам иммуноглобулинов
и субклассам IgG (табл. 15). У Мф
по мере их созревания усиливается
фагоцитарная активность, опосредованная Fc-рецепторами. Различные вещества могут либо стимулировать экспрессию и активность Fc-
рецепторов Мф (лимфокины, бактериальные липополисахариды, ангиотензин II и др.), либо ингибировать
(витамин А, ретиноевая кислота,
дексаметазон, гидрокортизона ацетат и др.).
 Наличие на поверхности цитоплазматической мембраны мононуклеар-
ных фагоцитов для СЗ-рецепторов
обеспечивает способность этих клеток к фагоцитозу, опсонизнрованных
специфическими антителами и
комплементом, бактерий и различных
клеток. Экспрессия СЗ-рецепторов
под действием различных веществ и
воздействий может либо усиливаться
(лимфокины, казеин и др.), либо
ослабевать (опухолевые экстракты
низкой массы, культивирование Мн
в бессывороточной среде, трепановый
синий, преднизолон и др.).
 На поверхности мембраны Мф
отмечается экспрессия лимфокн-
нов — хемотаксического фактора,
фактора, активирующего Мф. ингибирующего миграцию Мф. Обнаружены также лектиноподобные рецепторы—для L-фукозы, D-манноэы.
D-галактозы. С помощью этих рецепторов происходит связывание Мф


Табл
 а 15
 Свойства человеческих клеток системы мононуклеарных фагоцитов
 Неточные элементы системы мононуклеариых фагоцитов
 I. Активность:
хемотаксис
адгезия
 распластывание
пнноцнтоз. %
фагоцитоз:
латекс/уголь. %
антителами, опосредованный
комплемент опосредованный
метаболизм, связанный с фагоцитозом:
 Oi-насышенне
гексомонофосфатный шунт
генерация перекиси водорода
хемилюминесценция
освобождение супероксиданионов
туморицидная
микробниидная
антивирусная внутренняя
костная резорбция
колоииеобразования
карцнногенэ метабол, и актив,
спонтанная цитотоксичность для
эритроцитов
 II. Лизосомальные и цитоплазматические ферменты:
 лероксидаза. %
 кислая фосфатаза
 р-глюкуронидаэа
 N-ацетнл-р-глюкозаминидаэа
 р-глицерофосфатаза
 а—мвннозндаза
 а-нафтилаиетатэстераза. %
 кислая и другие эстеразы
 кислая РНКаза и ДНКаза
 арилсульфатаза
 липаза
 р-галактозидаэа
 иафтмлвмидаза
 кате псин В, D, G
 специфическая коллагенаэа
 коллагенолитическая металлопротеи-
 фугоэидаза
адеиоэиидезаминаэа
амиио пептида за
сульфата за
 ЛДГ
 о—глицерофосфат дегидрогеназа
маета за
 моно-
 бласт
 про-
 цнт
 цит
 Е:
 альве¬
 оляр¬
 ные
 ж°н
 КОСТНОГО
 селеэснкн,
 лнмфатн-
 узлов
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 15
 50
 80
 +
 +
 +
 47
 69
 80
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 ±
 _
 ±
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 г
 +
 +
 +
 +
 +
 78
 98,1
 83
 70
 +
 80
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 89,8
 97
 80
 +
 99.5
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 +
 64


Продолжены* табл. 15
 Клеточные элементы системы мононуклеврных фагопитов
 гналуронидаза
пуриннуклеозндфосфорнлаза
 III. 	Секреторные продукты:
ферменты:
лизоцим, %
коллагеназа
 эластаза '
 активатор плазминогена
ангиотензннконвертаэа
лнпазы
 ДНКазы и РНКазы
 фосфатазы
 гликоэндазы
 сульфатаэы
 аргиназа
 ингибиторы ферментов:
ингибиторы плазминогена
аз-макроглобулин
компоненты комплемента:
 CI
 С2
 СЗ
 С4
 С5
 С6
 С7
 С9
 факторы В и D
 СЗЬ/lNa
 PIN-глобулин
 Реактогеиные метаболиты кислорода:
перекись водорода
супероксиданион (02)
гидроксильный радикал
синглетный кислород (*Оз)
биоактивные липиды:
метаболиты арахидоната
ПГЕ,
 6-кетопростагландин 1а
 тромбоксан
 лейкотрнен
 медленно реагирующее вещество
анафилаксии
 факторы, регулирующие синтез белков:
 в гепвтоцитах (сывороточный амилоид гаптоглобин)
в синовиальных клетках (коллаге-
наза)
 тромбопластиноподобный фактор
хемотаксическнй фактор для нейтрофилов и юзннофнлов
 костного
 селезенки,
 3 н/р Алексеева Н. А.
 65
 + + + + + + +


Продолжение табл. 15
Клеточные элементы системы мононуклеарных фагоцитов
 эндогенные пирогены
связывающие белки:
трансферрин
транскобаламнн II
фнбронектин
 факторы, активирующие пролифера-
 иИЮ: А I V
 лимфоцитов (интерлейкин-1)
мнелондных предшественников
 (КСФ)
 эритроидных предшественников
фибробластов
гладкомышечных клеток
факторы, ингибируюшне размножение:
лимфоцитов
опухолевых клеток
вирусов
лнстернй
 IV Поверхностные маркеры:
 'П5о';:1^ЦО«Чй='«0«:
 СКТ«Ьв С4ЬВ «.%С5Ь. С,Ч). %
 костного
 селезенки,
 лимфати¬
 ческих
 узлов
 гистамина
 инсулина
 глюкагона
 тиреотропина
 соматомедииа
 простагландииов
 дексаметаэонв
 серотонина
 р-адренергнческих гормонов
 пвратгормоиа
 калшитонина
 эстрогенов
 прогестерона
 глюкокортикоидов
 фиброиектина
 иейтрофильиой эластазы
 L-фукоэы
 D-маннозы
 О-галактозы
 хемотаксического фактора
фактора, активирующего макрофаги
 фактора, ингибирующего миграцию макрофагов
тафтсииа
 N-формил пептидов
N-формил мети они иле пти да
 66
 +++ + + ++ ++++ + + ++++++++++++++ + + + + + + ++


Примечание. Таблица составлена на основе данных Д. Н. Маянского (1981),
И. С. Фрейдлим (1984), R. van Furih и соавт. (1979), S. Douglas (1980), С. Nathan и совет.
(1980) и др. ( —) — свойства отсутствуют, (+ ) —свойства имеются. (±) —свойства слабо
выражены. Свободные места — сведения не найдены. В абсолютных цифрах указан процент
клеток, обладающих определенными свойствами.
 с эритроцитами, опухолевыми клетками и др., т. е. распознавание и различные межклеточные контакты.
Наличие на поверхности мембраны
рецепторов для различных пептидов
способствует усилению хемотаксиса,
фагоцитирующей активности Мн н
Мф.
 На мембране Мф выявлено большое количество рецепторов для гормонов, физиологическое значение
которых имеет большое значение
в поддержании гомеостаза. На поверхности мембраны Мн и Мф обнаружены рецепторы для медиатора
аллергической РГНТ-гистамина. Имеются также рецепторы для фибронек-
тина, способствующего прикреплению
Мн к желатинизированной поверхности, что, по-видимому, обеспечивает способность Мф опсонизнровать
фагоцитоз коллагена.
 На поверхности мембраны клеток
СМФ выявляются различные антигены, обнаруживаемые с помощью
специфических алло-, ксено- и гетеросывороток, моноклональных антител.
Существуют общие антигены, которые экспрессируются не только на
Мн, но и на Мф костного мозга, селезенки, лимфатических узлов (1а-по-
добный, Мо-1, Мо-2). Имеются днф-
ференцировочные антигены, которые
выявляются только на Мф по мере
их созревания, тканевоспецифн-
ческие. Определяются также антигены, перекрестно реагирующие
с другими клетками (эндотелиальными, Т-лнмфоцитамн, активированными лимфоцитами, гранулоцитами
и др.). Под влиянием различных
веществ (лимфокины. пиран и др.) и
воздействий (введение аллогенной
РНК. индуцирование лейшманиями)
 67


могут появляться новые антигенные
детерминанты.
 Таким образом, поверхностная
мембрана клеток СМФ имеет сложное строение, обеспечивая выполнение различных функций клетками.
От полноценности мембраны зависят
адгезия н распластывание Мф, способность к миграции и хемотаксису,
пнноцитозу и фагоцитозу, секреции,
цитотоксичности и межклеточным
кооперациям. Функциональная
полноценность мембраны определяется ее антигенным составом и
наличием рецепторов, мембранным
транспортом, активностью синтеза и
самообновления мембраны.
 В процессе пиноцитоза и фагоцитоза происходит потребление плазматической мембраны, которая перманентно компенсируется ее синтезом.
После протеолитического удаления
мембраны Мф ее целостность восстанавливается через 6 ч. Восстановление мембраны Мф после 50 % ее утилизации при фагоцитозе с потерей
большинства рецепторов происходит
после lag-фазы, продолжительностью 4—8 ч. Быстрое полноценное
самообновление мембраны обеспечивает восстановление нормальной
функции Мф.
 Клетки СМФ обладают двигательной активностью, которая может
быть в виде ненаправленной (спонтанной) миграции без каких-либо
стимуляторов или в виде целенаправленной миграции (хемотаксис), возникающей под влиянием хемотакси-
ческих веществ. Двигательная активность мононуклеарных фагоцитов
под действием различных экзо- и
эндогенных факторов может усиливаться либо ослабевать. Спонтанная
миграция может усиливаться под
действием альбумина, фибриногена,
ФГА, КонА, и это усиление направленной миграции обозначают как
хемокинез. Хемотаксис индуцирует
ряд факторов (хемоаттрактанты) —
продукты микробного происхождения. которые могут быть опосредованы системой комплемента,
в частности С5, из которой генери¬
 руется активный фрагмент С5а.
К хемоаттрактантам относятся продукты деградации фибрина, коллагена, клеток, лимфокин. Двигательная активность увеличивается под
действием ряда лекарственных препаратов — аминокапроновой кислоты, левамизола, натрия нуклеина.
Благодаря двигательной способности
клеток СМФ происходит миграция
Мн из кровяного русла в ткани. Это
имеет важное значение при возникновении в организме очага воспаления — постоянно происходит перемещение Мн в очаг воспаления, в котором накапливаются хемоаттрактанты
(ХА) бактериальной природы,
продукты распада клеток, лимфо-
кины, фрагменты комплемента и др.
Наряду с ХА в очаге воспаления возникают инактиваторы ХА, которые
продуцируются клетками СМФ, тем
самым обеспечивая сохранение
в очаге воспаления мононуклеарных фагоцитов.
 У здоровых людей мигрирующая
субпопуляция Мн в ответ на ХА
составляет 20—40%. У новорожденных детей, в особенности у недоношенных, спонтанная миграционная
способность Мн не отличается от
таковой у взрослых, тогда как хемотаксис Мн значительно ниже. В сыворотке здоровых людей имеются ингибиторы ХА —СЗа, С5. С5а, Сб, С7,
уровень которых увеличивается при
патологических состояниях. К числу
ингибиторов ХА относятся гепарин,
гиалуроновая кислота, хондроитин-
сульфат А.
 Другой физиологической способностью мононуклеарных фагоцитов
является их способность к адгезии и
распластыванию, обусловленная особенностью свойств их мембраны.
Биологическая роль этих свойств
мононуклеарных фагоцитов очевидна. Благодаря адгезии клетки
СМФ прикрепляются к эндотелию
сосудов, а вследствие распластывания клетка деформируется и легко
проникает через пористые мембраны
сосудов в ткань. Адгезия и
распластывание играют важную роль


в межклеточных взаимодействиях
мононуклеарных фагоцитов с лимфоцитами, клетками эндотелия, коллагеновыми волокнами и другими клетками-мишенями, в том числе и с опухолевыми. Поэтому адгезия и
распластывание клеток СМФ, обладающих цитотоксическими свойствами, приобретает важное значение в противоопухолевом иммунитете
и в РГЗТ. Ненасыщенные жирные
кислоты, лимфокин, вырабатываемый Т-лимфоцитами, угнетают адгезию и распластывание. Адгезия и
распластывание может усилиться под
влиянием как фибронектина, протеолитических ферментов, АТФ, так и
факторов, активирующих систему
свертывания крови и систему комплемента, ИК и др.
 Повышение адгезии и распластывания сочетается с увеличением
фагоцитоза, пиноцитоза, секреции
лизосомных ферментов мононуклеарных фагоцитов.
 Эндоцитоз (фагоцитоз и пиноци-
тоз) является одной из основных
функций мононуклеарных фагоцитов.
В процессе эндоцитоза происходит
поглощение внеклеточных субстанций клетками. Если поглощаемые
частицы менее 0,1 мкм, то они пино-
цитируются, если больше — то фагоцитируются. Как и у нейтрофилов,
в процессе фагоцитоза у мононуклеарных фагоцитов выделяют четыре
стадии: 1) приближение к объекту
фагоцитоза; 2) адгезия к мембране
фагоцита поглощаемой субстанции;
 3) собственно фагоцитоз (поглощение) с образованием фагосомы;
 4) слияние фагосомы с лизосомамн
с образованием вторичной лизосомы
с перевариванием захваченного объекта фагоцитом.
 Под влиянием ХА наступает хемотаксис к объекту фагоцитоза.
Последний прикрепляется к мембране фагоцита. Фагоцитоз моно-
нуклеарными фагоцитами может про-,
текать как при участии опсонинов,
так и без них. Это связано с тем, что
на мембране клеток существуют лектиноподобные рецепторы, с помощью
 которых распознаются углеводные
компоненты поверхностных структур
некоторых микробов и эритроцитов.
Опсонизирующее действие связано
с активацией СЗ. Опсонизирующей
активностью также обладают IgGi,
IgG2b, IgM, фибронектин, для которых на мембране клеток СМФ имеются соответствующие рецепторы (Ног-
mann Н., 1985). Фагоцитоз усиливается под действием тафтсина — продукта отщепления молекулы у-глобу- •
лина — лейконина под действием лей-
кокинининазы. На поверхности мембраны имеется соответствующий
рецептор для тафтсина. Фагоцитоз
стимулируется фактором, выделяемым из нейтрофилов (Ishibashi Y.
et al„ 1987).
 Под влиянием сигнала, поступающего с поверхностных рецепторов
мононуклеарных фагоцитов, происходит активация контрактильных
механизмов клетки. Это приводит
к движению мембраны и эктоплазмы,
возникновению псевдоподий, которые обтекающим движением захватывают объект фагоцитоза. Вследствие слияния мембран двух смыкающихся псевдоподий в клетке образуется фагосома или пиноцитозная
вакуоль. После возникновения последних они сливаются с первичными
лизосомамн и образуется вторичная
лизосома (фаголизосома). Однако не
всегда возникает фаголизосома. Это
может зависеть от особенностей фагоцитированного объекта, от свойств
фагоцита.
 Захваченные фагоцитами микроорганизмы могут: I) погибнуть и перевариться в фаголизосомах; 2) погибнуть, но не перевариться; 3) не погибнуть и длительно персистировать
в клетке; 4) не погибнуть и сохранять
способность к размножению. Это
зависит от вирулентности микроба,
мнкробицндной активности фагоцита,
которая зависит от активирующего
действия лимфокннов и опсонинов.
По мнению Н. Hof (1979), причиной
выживания микроорганизмов после
их фагоцитоза могут быть: 1) способность бактерий противостоять дей-
 69


ствню микробицидных факторов и
ферментов лнзосом; 2) выделение
микробами веществ, нейтрализующих микробнцидные факторы фагоцитов: 3) наличие у бактерий капсулы, не поддающейся действию содержимого фагосом; 4) выделение
микроорганизмами веществ, препятствующих слиянию фагосом с первичными лнзосомамн. Однако, как
правило, захваченные микроорганизмы погибают и перевариваются
в фаголизосомах.
 По своему механизму микробицид-
ность может быть кислородзависи-
мой и кислороднезависимой. Оптимальная бактерицидность обеспечивается обоими механизмами. Фагоциты образуют эндогенно Н202. Расщепление последней может происходить: 1) неферментным путем, усиливаемым кислой средой — кислотой
аскорбиновой, йодинами; 2) опосредованно миелопероксидазой; 3) опосредованно каталазой. Вследствие
расщепления Н202 образуются свободные радикалы, которые вступают
в окислительные реакции с компонентами микробов в фагосомах и вызывают их гибель. Кислородонезависимая бактерицидность обеспечивается
кислой средой фагосом, катионными
белками.лактоферрином,лизоцимом.
После гибели микробов последние
перевариваются лизосомными гидро-
лазами. Но, как отмечено выше, не
всегда может наблюдаться переваривание. В случае переваривания растворимые продукты диффундируют
через мембрану фаголизосом в цитоплазму клетки, а затем выбрасываются из клетки путем экзоцитоза.
Иногда непереваренные продукты
сохраняются во вторичных лизосо-
иах (телолизосомах).
 В отличие от взрослых, у новорожденных детей, особенно у недоношенных. Мн крови отличаются пониженной скоростью фагоцитоза,
активностью лизосомных ферментов,
бактерицидной активностью и хемотаксисом. По мере увеличения
возраста ребенка эти показатели
становятся выше, достигая уровня
 взрослых к б годам (Yegin О., 1983).
При фракционировании крови на
прилипающую и не прилипающую
к стеклу фракции оказалось, что Мн
новорожденных детей неспособны
кооперироваться с В-лимфоцитами
при ответе на В-клеточный митоген.
Исследования пермиссивности для
размножения вируса herpres zoster
альвеолярных Мф из бронхолегочных смывов детей и взрослых,
проведенные L. Mintz и соавт. (1980),
показали, что репликация вируса
в клетках новорожденных детей
почти в 20 раз выше, чем в Мф
взрослых.
 Другой важной функцией мононук-
леарных фагоцитов является секреция активных веществ, играющих
большую роль в процессах обмена.
 Клетки СМФ секретируют проста-
гландины и циклические нуклеотиды
(ЦН) — циклический аденозинмоно-
фосфат (цАМФ) и циклический,
гуанозинмонофосфат (цГМФ). Эти
вещества участвуют в регуляции
многих процессов (острое и хроническое воспаление, гемопоэз, иммунный ответ и др.). ПГЕ и цАМФ угнетают миграцию, хемотаксис, фагоцитоз, бактерицидность, секрецию нейтральных протеаз, противоопухолевую цитотоксичность мононуклеар-
ных фагоцитов; цГМФ, напротив,
оказывает противоположное действие.
 В ответ на экзогенные пирогены,
в основном бактериальной природы,
Мф секретируют эндогенный пироген.
Последний, действуя на терморегуляторный центр, вызывает повышение температуры тела. М. Sztein и
соавт. (1981) высказывают мнение,
что в раннюю фазу воспаления Мф
вырабатывают монокин, который
обладает способностью активировать
Т-клетки, индуцировать синтез гепа-
тоцитами сывороточного амилоида
А и наряду с этим повышать температуру тела.
 Для процесса фагоцитоза важное
значение имеет хемотаксический
фактор для нейтрофилов и эозино-
филов, секретируемый мононуклеар-
 70


ными фагоцитами. Последние секре-
тируют также лизоцим, который
ингибирует хемотаксис нейтрофилов,
усиливает фагоцитоз нейтрофилов и
Мф, образование антител (Жуковская Н. А. и др., 1966; Жилевич А. В.
и др., 1983]. Микробицидность
обеспечивается и другими ферментами, секретируемыми мононуклеар-
ными фагоцитами,—гликозидазами,
катепсинамн, эстеразами, миелопер-
оксидазой и др.
 В антибактериальной защите
в процессах воспаления в реакциях
антителозависимой цитотоксичности
принимают участие фракции комплемента, секретируемые мононуклеар-
ными фагоцитами. Последние продуцируют и секретируют также пропер-
дин, инактиватор СЗЬ (СЗЬ/1ЫА)и
Р IH-глобулин, который увеличивает
инактивацию СЗЬ инактиватором
СЗЬ/ INA. Различные компоненты
комплемента стимулируют миграцию
(СЗ, С5), распластывание (С5), секрецию лизосомных гидролаз (СЗ,
С5), цитотоксичность (СЗ). связывание Ig (Clq), опсонизацию для
фагоцитоза мононуклеарными фагоцитами (СЗ), индуцируют хемотаксис последних и гранулоцитов (СЗ,
С5).
 Мононуклеарные фагоциты секретируют небольшое количество интерферона (Иф), но под влиянием
различных воздействий (липополиса-
хариды, вирус и др.) его продукция
увеличивается в 100 раз и более.
Этот вирусиндуцированный Иф обозначают как Иф1. При добавлении
к культуре Мф лимфоцитов под влиянием специфических антигенов, аллоантигенов, сингенных опухолевых
клеток, ФГА синтезируется иммунный Иф (Иф2). Иф обеспечивает
противовирусный иммунитет, с ним
связаны туморицидные свойства Мф.
 Одной из важнейших функций
мононуклеарных фагоцитов является
цитотоксичность. Роль этих клеток
может быть различной — противопа-
разитарная защита, противоопухолевый иммунитет, повреждающее действие клеток-мишеней в клеточно¬
 опосредованных реакциях типа
РГЗТ, против клеток, инфицированных вирусом, и др. Повреждающее
действие клеток-мишеней мононуклеарными фагоцитами может быть обусловлено либо цитостатическим, либо
цитолитическим эффектом. Цитотоксический эффект мононуклеарных
фагоцитов может быть неспецифическим (не связан с распознаванием
антигена) и специфическим. Специфическая цитотоксичность связана
с распознаванием антигена и происходит при участии сенсибилизированных лимфоцитов или их продуктов
(лимфокинов) или антител (антителозависимая цитотоксичность).
 Неспецифическая (естественная,
спонтанная) цитотоксичность мононуклеарных фагоцитов направлена
против поврежденных, состарившихся, опухолевых клеток. Она проявляется при непосредственном контакте клеток СМФ с клетками-мишенями. Цитотоксичность Мн связана
с наличием на их мембране рецепторов, «узнающих» и связывающих
моно-, ди- и олигосахариды на клетках-мишенях. Неспецифическая цитотоксичность присуща только активированным мононуклеарным фагоцитам, она может усиливаться под
влиянием различных воздействий —
вакцины BCG, бактериальных эндотоксинов, Иф, мико- и кори неба кте-
рий и др. Механизм неспецифической
активации мононуклеарных фагоцитов в организме может быть связан
опосредованной индукцией лимфо-
кинами. Однако некоторые вещества (липополисахариды, препараты
РНК, продукты активированных лимфоцитов и др.) способны активировать Мф вне организма в условиях
in vitro.
 Специфическая цитотоксичность
Мф не уступает цитотоксичности
антител и Т-лимфоцитов. В результате кооперации иммунных лимфоцитов с Мф последние приобретают
специфическую цитотоксичность
против клеток-мишеней (опухолевые
клетки, эритроциты). Цитотоксичность Мф приобретают и при воэдей-
 71


ствни лимфокина МАФ (фактора,
активирующего мононуклеарные
фагоциты) — продукта Т-лимфоци-
тов.
 Мононуклеарные фагоциты играют
важную роль не только в неспецифическом. но и в специфическом
иммунитете. Это обеспечивается способностью Мф захватывать, расщеплять и перерабатывать антиген и
после этого представлять антигенную
информацию В- и Т-лимфоцитам. Эта
антнгенпредставляюшая функция
фагоцитов возможна благодаря
наличию на мембране мононуклеар-
ных фагоцитов la-подобных белков.
Кроме того, клетки СМФ способны
продуцировать вещества (моно-
кнны), которые могут активировать
или ингибировать иммунный ответ.
Антнгенпредставляющая и иммуно-
модулнрующая функции мононук-
леарных фагоцитов обеспечивают
участие во всех формах иммунного
ответа — в индукции клеточных
РГЗТ, продукции антител, формирования иммунологической памяти,
иммунологической толерантности.
 Гетерогенный антиген, попадая
в организм, фагоцитируется клетками СМФ и под действием ферментов расщепляется внутри фагосом.
Фрагментированный антиген выделяется в окружающую среду путем
экзоцитоза, но некоторые фрагменты
соединяются на мембране мононукле-
арного фагоцита с la-подобным белком. образуя комплекс, состоящий
из аминокислотных остатков поли-
пептидного антигена и 1-антигена.
После этого происходит представление антигена лимфоцитам. Это может
осуществиться с помощью двух различных механизмов: I) при непосредственном контакте мононуклеарных
фагоцитов с лимфоцитами; это контактное взаимодействие лимфоцитов
с Мф протекает в две фазы; для первой фазы (неспецифической) не требуется наличие антигена, она
является обратимой и достигает
максимума в течение I ч после
взаимодействия клеток, при этом
может происходить пролиферация
 лимфоцитов; во вторую фазу (специфическую), необратимую, протекающую с участием антигена, происходит распознавание антигена, и
прочные межклеточные контакты
возникают через 24—48 ч; следствием этого является пролиферация Т-клеток; эта фаза регулируется
1г-генами; 2) при втором механизме
антнгенпредставляющая функция
выполняется комплексом иммуногена
с 1-антигеном (GRF); последний
является продуктом секреции Мф,
при этом механизме не нужен контакт
лимфоцитов с Мф; GRF действует
на короткоживущие Т-лимфоциты —
амплифайеры, которые имеют рецепторы для la-специфичности и для
нативного антигена; под влиянием
GRF амплифайеры продуцируют
медиатор (ИЛ-2), активирующий
Т-хелперы, последние продуцируют
фактор роста В-лимфоцитов и фактор дифференцировки В-лимфоцитов; вследствие этого происходит
образование специфических антител
к антигену.
 Следовательно, хотя функцией
лимфоцита является распознавание
антигена и выработка антител, тем
не менее выполнение этой функции
невозможно без участия макрофагов,
которые представляют данный антиген лимфоцитам.
 Помимо участия в иммунном
ответе, клетки СМФ выполняют различную регуляторную роль процессами. происходящими в организме.
Это обеспечивается их продуктами —
монокинами. Так, с одной стороны,
монокин ИЛ-1 стимулирует пролиферацию тимоцитов, митогенный и
пролиферативный ответы Т-лимфо-
цитов на лектины, антителообра-
зование В-лимфоцитами in vitro
в ответ на Т-зависимые антигены,
дифференцировку цитолитических
клеток, выработку ИЛ-2 стимулированными лимфоцитами, продукцию
коллагеназы и простагландинов
синовиальными клетками, дифференцировку В-лимфоцитов в Ig-секре-
тирующие клетки (Maizel A. et аI..
1981). С другой стороны, Мф могут
 72


оказывать и супрессорное влияние
на пролиферацию, дифференцировку
и функции лимфоцитов. Это ингибирующее действие может быть
обусловлено как непосредственным
межклеточным взаимодействием элементов СМФ с лимфоцитами, так и
опосредовано различными медиаторами.
 В реакциях клеточного иммунитета
(например, РГЗТ) наряду с Т-лимфо-
цитами в качестве эффекторов могут
участвовать клетки СМФ, иммунный
ответ которых опосредован лимфо-
кинами. В свою очередь, синтез
лимфокинов лимфоцитами-эффекторами в ответ на антиген возможен
лишь при представлении антигена
сингенным Мф в комбинации
с 1-антигеном. Продукция лимфокинов также активируется моноки-
ном — ИЛ-1. Исходя из этого, формирование клеточного иммунитета
(РГЗТ) можно представить следующим образом: иммунные лимфоциты
взаимодействуют со специфическим
антигеном, образуются лимфокины.
В ответ на продукцию и секрецию
лимфокинов (фактора хемотаксиса,
фактора, активирующего Мф, фактора, ингибирующего миграцию, и
др.) происходит мобилизация и аккумуляция Мф, их активация с усиленной неспецифической и антимикробной активностью.
 Сходный механизм лежит в основе
противоопухолевого и трансплантационного иммунитета, при аутоагрессиях, но в отличие от противомикроб-
ного действия в данном случае
выступает цитостатическое (цитоли-
тическое) действие Мф.
 Клетки СМФ выполняют и другие
важные функции в организме. Они
играют определенную роль в кроветворении, оказывают влияние на
гемостаз (продуцируют и секрети-
руют активатор плазминогена, тром-
боксан А2, продукты, активирующие
тромбоциты и гранулоциты, тромбо-
пластин и др.). По данным L. Weis-
berg и соавт. (1987), a-цепи фактора
XIII активно синтезируются моноцитами. Клетки СМФ участвуют в регу¬
 ляции углеводного и липидного
обмена.
 Таким образом, клетки СМФ оказывают существенное влияние на
гомеостаз.
 ЛИМФОЦИТЫ
 Продукция, дифференцировка и
функционирование лимфоидных клеток происходят в лимфоидных органах, которые условно можно разделить на три основных отдела:
костный мозг, эмбриональная печень
(пул стволовых клеток), центральные лимфоидные органы (вилочковая
железа и сумка Фабрициуса у птиц
или ее эквивалент у человека —
эмбриональная печень и костный
мозг); периферические лимфоидные
органы (лимфатические узлы, селезенка, кровь). В соответствии с этим
можно выделить три основных этапа
продукции и дифференцировки лимфоидных клеток: миграция полипо-
тентных стволовых клеток в центральные лимфоидные органы (для
В-клеток человека это может быть
вызревание in situ основных клеток),
затем миграция Т- и В-лимфоцитов,
из центральных лимфоидных органов
в периферические и, наконец их
рециркуляция и взаимодействие
в процессе иммуногенеза. Обозначения Т- и В-лимфоциты, введенные
в 1969 г., происходят от первых букв
названий центральных лимфоидных
органов (Thymus —Т и Bursa Fabri-
cius — В].
 Уровень дифференцировки лимфоидных клеток определяют на основе
широкого анализа генотипа клетки,
поверхностной антигенной характеристики, внутриклеточных ферментов
и биохимических маркеров в сопоставлении с функциональными исследованиями. В настоящее время очевидно, что степень зрелости нельзя
определить только по одному из этих
параметров, поскольку зачастую
одни н те же признаки встречаются
на разных ступенях созревания.
Имеющиеся противоречия в литературе в отношении направления днф-
 73


ференцнровки той или иной популя- вариабельной области тяжелой цепи
цин лимфоидных клеток можно иммуноглобулина из продуктов
объяснить недостаточным учетом генов, обозначенных V (Variable),
динамичности процессов созревания, D (Diversity) и J (Joining). Затем
в ходе которых утрачиваются одни и происходит связывание с участком
приобретаются другие признаки константной области (С). Цитоплаз-
[Барышннков А. Ю. и др„ I985J. матической экспрессии ц-цепн пред-
Кроме того, на каждом уровне шествует перестройка этих генных
дифференцнровки встречаются раз- сегментов. Пре-В-клетки и их непо-
ные субпопуляции одного типа кле- средственные предшественники,
токе некоторыми различиями, напри- у которых происходит процесс перемер по экспрессии маркеров, что во стройки генов, делятся очень быстро
многом затрудняет трактовку степени с клеточным циклом, составляющим
зрелости. 8—10 ч. Вслед за перестройкой генов
 Полагают, что лимфоидные тяжелой цепи происходит перестрой-
клетки-предшественницы, выявля- ка генов легких цепей: вначале
 емые в эмбриональной печени и К-цепи, а затем А.-цепи (ц ►К-*-А,).
 костном мозге, несут на своей по- Период развития лимфоидных кле-
верхности общий антиген ОЛЛ ток, во время которого происходит
(CALLA) и la-подобный антиген, перестройка генов, особо чувствите-
На них могут экспрессироваться лен к лейкозным воздействиям. Пере-
антигены CD9, Р24/ВА 2 и RFB1. стройка генов легких цепей рассмат-
Основным биохимическим признаком ривается как специфический маркер
этих клеток является фермент дез- В-клеточного направления диффе-
оксинуклеотидилтрансферазы, обла- ренцировки и служит способом
дающей способностью к полимери- выявления неоплазий этого ряда,
зации дезокеннуклеотидов в отсут- На основании анализа перестройки
ствие матрицы. Молекулярная масса генов иммуноглобулинов и иммунофермента 32,4. Он содержится при- логических характеристик в клетках
мерно в 2 % клеток костного мозга. не-Т-клеточных лейкозов и нормаль-
Клетки В-лимфоидного ряда ных лимфоидных клетках выделяют
у человека впервые можно обнару- несколько стадий вызревания пре-В-
жить в эмбриональной печени клеток; при этом каждая стадия слу-
с фенотипом SIgCM *. Эти клетки, жит основой для выделения соот-
обладающие цитоплазматическими, ветствующей группы не-Т-клеточных
но не поверхностными иммуноглобу- неоплазий. На первой стадии
линами, обозначают как пре-В-клет- экспрессируется только I-антиген,
ки. В норме они встречаются в а другие специфические В-клеточные
костном мозге в периоде эмбриональ- антигены отсутствуют. Перестройка
ного развития и у взрослых. Роль генов тяжелой ц-цепи встречается
этих клеток в качестве предшествен- не всегда. На первой стадии появ-
ников В-лимфоцитов доказана. Био- ляется дополнительно В4-антиген.
логическая функция пре-В-клеток Характерно наличие перестройки
состоит в генерировании разнообра- генов тяжелой цепи при отсутствии
зня клонов лимфоцитов этого ряда, перестройки генов легких цепей. Для
которое обеспечивается в значитель- третьей стадии дифференцнровки
ной степени путем перестройки генов свойственно появление нового
иммуноглобулинов. Последние, CALLA-антигена, наблюдается пере-
состояшие из тяжелой (Н) и легких стройка генов легких цепей. Далее
цепей (каппа—К и ламбда — X), в клетках экспрессируется В4-анти-
кодируются генами, расположен- ген, обнаруживаются те же лриз-
иыми на хромосомах 14, 2 и 22 наки перестройки генов. На пятой
соответственно. Вначале происходит стадин появляется цитоллаэмати-
перестройка и формирование гена ческая тяжелая p-цепь иммуноглобу-
 74


лина. И, наконец, на шестой стадии
появляется ранний В-лимфоцит. При
этом может сохраняться цитоплазматический иммуноглобулин и появляется поверхностный, а также
В2-антиген (СЗб-рецептор) и М-ре-
цептор. Полностью заканчивается
перестройка гена IgM. На всех уровнях дифференцировки пре-В-клеток
определяется TdT, которая исчезает
на стадии раннего В-лимфоцита.
Предшественники В-клеток отличаются от дифференцированных
В-лимфоцитов неспособностью кооперировать с другими клетками
в иммуногенезе, синтезировать и
секретировать антитела. Незрелый
В-лимфоцит исключительно чувствителен к индукции толерантности,
если встречается с соответствующим
многовалентным антигеном. Это
может быть важным механизмом
в индукции В-клеточной толерантности на собственные антигены.
Дальнейшие этапы созревания происходят как в первичных, так и
в периферических лимфоидных органах. Они включают появление уже
описанных незрелых В-клеток и процесс, называемый «генерацией разнообразия изотипов». Переключение
изотипов иммуноглобулина представляет собой появление из предшественника данного клона, несущего IgM, семейства В-лимфоцитов,
сохраняющих оригинальную клональную специфичность, но синтезирующих и секретирующих антитела других классов тяжелых цепей
(IgG, IgG, IgA, IgE). Конечный
механизм переключения изотипа
включает повторную перестройку
экспрессированного гена IgM. При
этом VDJ, кодирующие сегменты
вариабельной области, вычленяются
из Сц-гена в пятом положении и происходит сплайсинг с другим Сн-геном
в том же положении. Дополнительно
включается механизм аллельной
делецин. Таким образом, на этой
стадии В-лимфоцнты могут одновременно экспрессировать на клеточной
поверхности множественные иэотипы
иммуноглобулинов. В течение онто¬
 генеза В-клетки, экспрессирующие
одновременно детерминаты, появляются около 11 — 12 нед беременности. Большинство В-клеток крови
у новорожденных и у взрослых
экспрессирует только один изотип.
Поэтому появление в крови В-лимфоцитов, несущих множественные изотипы, является маркером их незрелости. Так, IgA +-клетки почти всех
больных с изолированным дефицитом
продукции IgA экспрессируют также
IgM. Незрелый фенотип может свидетельствовать, что В-клетки этих
больных неспособны пройти последний путь для того, чтобы сформировать полный ген p-цепи, или клетки
в этом случае не получают соответствующих дифференцированных
сигналов. При хроническом лимфо-
лейкозе (ХЛЛ) и некоторых лимфомах выявляется одновременная
экспрессия IgM и IgD.
 Согласно представлениям К. Foon
и R. Todd (1986), по мере генерации
изотипов В-клетки проходят стадии
промежуточного и зрелого В-лимфоцита. При этом на стадии промежуточной В-клетки, кроме двух изотипов иммуноглобулинов, экспрессируется рецептор для комплемента
(преимущественного C3d), Fc-рецеп-
тор для иммуноглобулина. ОКТ1
(Leul) антиген в дополнение
к поверхностным маркерам, выявляемым на более примитивных В-клет-
ках. Зрелый В-лимфоцит, по представлению этих авторов, характеризуется наличием ПИГ IgM, IgG или
IgA с высокой поверхностной плотностью при отсутствии В2-антигена и
М-рецептора. Иногда встречается
CALLA-антиген.
 Далее по схеме К. Foon и R. Todd
на следующем этапе созревания
появляется секретирующий иммуноглобулин, плазмоцитоидный В-лим-
фоцит, для которого характерно
наличие новых поверхностных
мембранных антигенов, включая
ОКТ 10. РСА I н PC I. Наконец, на
стадии плазматической клетки, продуцирующей иммуноглобулины и
обладающей цитоплазматическими
 75


иммуноглобулинами, сохраняются
антигены OKTIO. PCI и PCAI,
но при этом происходит потеря других поверхностных маркеров, включая поверхностные иммуноглобулины. 1а-антиген н В-клеточные антигены.
 Схема дифференцировки, представленная авторами, основывается
на проведении прямой аналогии
между неопластическими клетками
при различных лнмфопролифератив-
ных заболеваниях и их нормальными
меточными эквивалентами, находящимися на разных этапах созревания. Однако, очевидно, процесс созревания нормальных В-клеток более
многообразен и не ограничивается
представленными стадиями.
 Действительно, даже в различных
периферических лимфоидных тканях
дифференцировка В-клеток, сохраняя ее основные этапы, имеет некоторые особенности. Как известно, В-
клеточные области селезенки, локализованные в белой пульпе, представлены тремя различными структурами: I) фолликулярными (зародышевыми) центрами; 2) зоной мантии,
окаймляющей зародышевые центры,
и 3) маргинальной (краевой) зоной,
располагающейся далее по периферии мантии зародышевых центров.
 Первые две структуры легко выявляются н в других периферических
лимфоидных тканях, таких как
лимфатические узлы, миндалины и
лимфоидная ткань кишечника, тогда
как краевая зона встречается только
в селезенке. Имеются убедительные
доказательства того, что существуют
две различные линии В-клеток, которые появляются после того, как В-
клетки покидают костный мозг.
После короткого периода циркуляции IgM +-, IgD "-метки, с одной
стороны, мигрируют в маргинальную
зону селезенки, где они формируют
часть «статической* нециркулирую-
шей В-клеточной популяции; с другой стороны, большинство циркулирующих В-клеток, несущих как IgM,
так и IgD. формируют «мигрирующую* клеточную популяцию, рецир¬
 кулирующую между периферической
кровью, первичными фолликулами и
зоной мантии (зародышевых центров
других лимфоидных органов) лимфоидной ткани. При этом краевая зона
селезенки и зона мантии зародышевых центров других лимфоидных
органов представлена преимущественно непримированным антигеном —
В-клетками, тогда как зародышевые
центры и мантия селезенки и фолликулярные центры других лимфатических тканей представлены клетками
после антигенной стимуляции.
 Гистологический анализ показывает, что в маргинальной зоне селезенки большинство клеток составляют В-лимфоциты, несущие IgM
(лишь изредка IgD), и ряд В-клеточ-
ных антигенов: В1, BAI, IMC7, Leu
12 (В4), Leu 14. Р 1153/3, 41 Н 16,
КН 61. Определяются 1а-антиген,
СЗ(1-рецептор, выявляемый МКА В2
и И 133, и СЗв-рецептор
(МКА М 267). Характерно наличие
на поверхности В-клеток в этой зоне
Тас-антигена (ИЛ-2-рецептор) и
щелочной фосфатазы. При этом
клетки не идентифицируются
МКА ОКТ 9. ОКТ 10. ВА 3. CALL А,
ОКТ I (Leu 1), ОКМ 1 (СЗЬ-рецеп-
тор). Концевую дезоксинуклеотидил-
трансферазу клетки селезенки не
содержат. В зоне мантии селезенки
поверхностная структура во многом
сходна с краевой зоной, однако
встречается мало клеток с СЗ-рецеп-
тором, отсутствуют Тас-антигенпо-
ложительные клетки и клетки
с поверхностной щелочной фосфатазой. Эти лимфоциты, как правило,
IgM+, IgD+. Для более зрелых
В-клеток зародышевых центров селезенки характерно наличие антигенов
CALL А, ОКТ 10 и ОКТ 9 (трансфер-
риновый рецептор); кроме Leu 8,
 BA I и КВ 61, выявляются также
В-клеточные антигены. Встречается
мало клеток, несущих антигены
IMC 7 и Р 1153/3. Идентифицируются клетки, несущие различные
изотипы иммуноглобулина.
 В плазматических клетках в этой
зоне определяются антигены ОКТ 10,
 76


ИПО 10
 St
 iS
 fct
 SS
 4
 Ш 3
 fi
 11
 Рис. 3. Схема диффсренцнропкн T- и В-лимфо-
китов.
 TdT конт-нпя леэоксииуклеотнлнлтраисфсраза;
М - цитоплазматический lgM. Моноклональные
антитела серий: ЛТ. ИКО; ИПО; ОКТ. Е-рсц.—
рецептор ллн зрнтроинтоо барана; М-pcii.— рецептор для эритроцитов мыши; СЗ-peu. рецептор
 PC А 1, РСА 2, PC 1, при этом
не обнаруживаются В-клеточные и
1а-антигены. В других периферических лимфоидных тканях в зоне
мантии встречаются клетки с характеристиками, близкими к выявляемым в зоне мантии и маргинальной
зоне селезенки. Зона зародышевых
центров также характеризуется В-
клеточным фенотипом: CALL А +,
ОКТ 9+. ОКТ 10 + Leu 8-,
BA 1 RFA 2 КВ 61 41 H.I6
 Плазматические клетки лимфатических узлов, миндалин и лимфоидной ткани кишечника имеют характеристики, аналогичные селезеночным.
Характерные для хронического
 лимфолейкоза и некоторых лимфом
В-клетки с ОКТ 1 /Leu 1 (CD5)-антигеном и рецептором для мышиных
эритроцитов — весьма ограниченная
популяция нормальной периферической лимфоидной ткани. В-лнмфо-
циты периферической крови имеют
общий фенотип с клетками первичных фолликулов и зоной мантии
периферической лимфоидной ткани.
На рис. 3 представлена схема диф-
ференцнровкн Т- и В-лимфоцнтов.
 Дифференцировка Т-лнмфоцитов,
так же как и В-клеток, осуществляется из единой гемопоэтической клетки-предшественницы.
В эксперименте показано, что в те-
 77


не второй половины эмбриогенеза гемопоэтические стволовые
клетки мигрируют из эмбрионального
желточного мешка и печени в эпителиальный рудимент вилочковой
же1езы и там пролиферируют и дифференцируются под влиянием эпителия. Лимфоциты, которые дифференцируются из стволовых клеток
в вилочковой железе, называют
Т-клетками. В более позднем зародышевом периоде и у взрослых клетки-
предшественницы мигрируют из
костного мозга в внлочковую железу,
оседая сначала в субкапсулярной
зоне и формируя популяцию ранних
тнмоцнтов. По мере дифференци-
ровки они перемешаются сначала
в кортикальную часть (кортикальные
тнмоциты), а затем в медуллярную
(медуллярные тнпоциты), где происходит их окончательное созревание
и откуда они выходят в периферическую кровь. В процессе дифферен-
цнровки Т-лимфоциты претерпевают
серию сложных генетических, биохимических, фенотипических и функциональных изменений.
 На генетическом уровне дифферен-
цировка Т-клеток характеризуется
перестройкой гена Т-клеточного
рецептора, сходной с перестройкой
генов иммуноглобулинов в процессе
В-клеточной дифференцировки. Как
сказано ранее, антигенспецифи-
ческий Т-клеточный рецептор (Ti)
представляет собой гетеродимер,
состоящий из а-субъединицы (Та),
0-субъединицы (Т0) и у-субъеди-
ннцы (Ту). У человека ген TfJ-рецеп-
тора локализован на 7-й хромосоме,
а ген Та-рецептора — на 14-й хромосоме. Локализация гена Ту-рецеп-
тора пока неизвестна. Строение генов
Т-клеточного рецептора сходно со
строением генов иммуноглобулинов.
 Они состоят из одной (Ту-рецептор)
или двух (Тр- и Ту-рецептор) константных областей (С), рядом с которыми находятся D-участки и
кластеры соединяющих (Y) областей В процессе перестройки в первую очередь происходит соединение
одного нэ Y-участков с одним из D-
 участков. В это время может происходить транскрипция мРНК. содержащей D-, Y- и С-областей генов.
Размеры таких мРНК составляют
1 кв для p-цепей и 1,3 кв для а-цепей.
Следующим этапом является соединение образовавшегося DY-kom-
плекса с одной из V-областей и
экспрессия полного VYDC транскрипта. величина которого составляет 1.3 кв и 1,6 кв для р- и а-цепей
соответственно. Гены различных
цепей Т-клеточного рецептора в процессе дифференцировки реаранжи-
руются последовательно. В первую
очередь, по всей видимости, еще вне
вилочковой железы происходит перестройка у-цепн. Затем уже в вилочковой железе реаранжируется ген
p-цепи. Последними происходят перестройка и экспрессия гена a-цепи, что
приводит к появлению Т-клеточного
рецептора на мембране. Таким образом, наличие перестройки и экспрессии генов различных цепей Т-клеточного рецептора и характер транскрибируемой мРНК отражают уровень
дифференцировки Т-лимфоцитов. По
аналогии с В-клеточным рядом,
клетка, в которой происходит перестройка генов Т-клеточного рецептора, но последний еще не экспрессирован на клеточной мембране, может
быть обозначена как пре-Т-клетка.
 Реаранжировка генов Т-клеточного рецептора считается достаточно
специфичным признаком данного
направления дифференцировки. При
неоплазиях Т-клеточного ряда перестройка генов у- и/или p-цепей определяется в подавляющем большинстве случаев. Реаранжировка гена
a-цепи в связи с техническими трудностями ее выявления определяется
лишь у отдельных больных Т-клеточ-
ными лимфопролиферативными заболеваниями. Однако экспрессия соответствующей мРНК обнаруживается
у всех больных, неопластические
клетки которых представлены достаточно зрелыми Т-лимфоцитами, несущими на поверхности ТЗ-антиген.
 В то же время изучение не-Т-кле-
точных неоплазий показало, что
 78


в 10—30% случаев наряду с перестройкой генов иммуноглобулинов,
характерной для В-клеточного
направления дифференцировки,
в них определяется и реаранжировка
генов у- и/или р-цепн.
 Основными биохимическими признаками созревания Т-клеток
являются изменения содержания
фермента TdT и активности ферментов аденозиндезаминазы (АДА), пу-
риннуклеотидфосфорилазы (ПНФ) и
б'-нуклеотидазы.
 TdT наряду с клетками-пред-
шественницами Т-лимфоцитов содержится приблизительно в 90 % кортикальных тимоцитов. В медуллярных
(зрелых) тимоцитах и Т-клетках
периферической крови фермент не
определяется. Предполагают, что
TdT обладает свойствами фермента,
обязательными для любой клеточной
системы, в которой происходит перестройка генов. Экспериментальные
данные позволяют предполагать, что
TdT может быть ответственна за
вставки дополнительных случайных
нуклеотидов между V-, D- и Y-обла-
стями — в течение перестройки
в онтогенезе генов тяжелых цепей
иммуноглобулинов и 0-цепи Т-
клеточного рецептора лимфоидных
клеток. Динамика активности ферментов пуринового метаболизма
также отражает процесс дифференцировки Т-лимфоцитов. Активность
ПНФ в зрелых Т-лимфоцитах в 2
раза выше, чем в тимоцитах, а активность АДА, напротив, снижается
в процессе дифференцировки. Соотношение активности АДА/ПНФ,
являющейся важной характеристикой уровня дифференцировки Т-
лимфоцитов, велико у тимоцитов и
значительно меньше в зрелых тимоцитах (Цвейбах А. С. и др., 1986;
Того А. Н.. 1986|.
 Согласно модели внутритими-
ческой дифференцировки, предложенной Е. Reinherz и соавт. (1980),
она включает три стадии: 1) стадию
незрелых (ранних) тимоцитов. представляющих относительно небольшую популяцию клеток; 2) стадию
 промежуточных (общих) тимоцитов,
к которым относится большинство
тимических клеток, преимущественно
кортикальных; 3) стадию зрелых
тимоцитов, в основном медуллиро-
ванных клеток. В общем виде эта
схема принята большинством исследователей, однако в отношении
детальной фенотипической характеристики каждой стадии существуют
определенные противоречия. Так,
по данным авторов, предложивших
модель тимической дифференцировки
для незрелых тимоцитов, характерно
наличие антигенов ОКТ 9 и ОКТ 10.
Более детальный анализ показал, что
наиболее ранним фенотипическим
признаком Т-клеточного направления дифференцировки считается
появление трансмембранного фосфо-
гликопротеина CD 7 (МКА Leu 9,
341, ЛТ 7). Большинство из этих
незрелых тимоцитов содержат цитоплазматические Т3б- и ГзЕ-цепи.
Доказано, что до перестройки генов
Т-клеточного рецептора на некоторых ранних тимоцитах могут экспрессироваться антигены CD 5, CD 1 и
CD 2. Некоторые исследователи
полагают, что на ранних тимоцитах
может присутствовать CALLA-анти-
ген. О наличии 1а-антигена на этих
клетках вопрос до сих пор не решен.
Описаны антигены МКА-3 и 3—40,
которые, как предполагают, выявляют ранние предшественницы Т-клеток. Кроме того, на клетках этой стадии созревания. по данным
А. Ю. Барышникова и соавт. (1986),
определяется ИКО 10-антиген. На
стадии промежуточного тнмоцита,
по данным Е. Reinherz и соавт.
(1980), исчезают антигены ОКТ 9 и
ОКТ 10 и появляются антигены
CD I, CD 4 и CD 8. Однако, как уже
было сказано. CD I-антиген может
встречаться и на более ранних стадиях. В отношении этого антигена все
исследователи сходятся на том. что
на зрелых Т-лимфоцитах он уже
не встречается. На промежуточных
тимоцитах CD 4- и CD 8-антигены
экспрессированы на одних и тех же
клетках. Если ранее считали, что
 79


CD 3-антиген экспрессирован только
на зрелых тимоцнтах и Т-клетках
периферической крови, то в настоящее время доказано, что около 65 %
гичоцитов имеют CD 3 +-антиген.
Он может определяться и на ранних
стадиях, причем по мере созревания
количество антигена увеличивается.
 Для зрелых тимоцитов и Т-клеток
характерно, как уже сказано, отсутствие CD I-антигена, a CD 4- и
CD 8-антнгены выявляются уже на
разных популяциях клеток. Присутствуют CD 2-, CD 3-, CD 5- и CD 7-
антнгены. При этом CD 7-антиген
отсутствует на 10—15% зрелых
Т-клеток.
 Процесс дифференцировки тимо-
цнтов ведет к изменению и других
поверхностных структур. Так. незрелые тнмоциты обладают рецептором
к агглютинину земляного ореха
(PNA ~), тогда как на зрелых тимо-
цитах и Т-клетках он не определяется
(PNA-).
 В процессе дифференцировки Т- и
В-клеток происходит функциональное созревание, которое коррелирует
в целом с применением спектра
экспрессируемых антигенов (см.
рис. 3).
 Естественные киллеры (Natural
killers, Nk) морфологически идентифицируются как большие лимфоциты
с низким ядерно-цитоплазмати-
ческим соотношением и большим
количеством азурофильных гранул
в цитоплазме. Исследования клеток
с помощью электронной микроскопии у большинства Nk выявили: развитый пластинчатый комплекс, обилие крупных митохондрий, электронно-плотные гранулы и параллельные
области тубулярных структур,
являющиеся особенно характерными
для данного вида клеток. В то же
время примерно у 20 % Nk ядерно-
цитоплазматическое соотношение
оказалось достаточно высоким, а электронно-плотные гранулы отсутствовали.
 По иммунологическим характеристикам популяция Nk гетерогенна.
 Все Nk обладают определяемым
 антигеном HNkl/Leu 7. Большинство
клеток не несет Т 3-антигена,
экспрессирует Т 11, и Т 112-эпитопы,
реагирует с МКА OKM-I и обладает
рецепторами для Fc-фрагмента IgG.
Часть из них взаимодействует с МКА
ОКТ 8 или ОКТ 4. В таких Nk не
выявляется реаранжировка 0-гена
Т-клеточного рецептора и отсутствует его экспрессия на поверхности
клеток. В то же время часть клеток,
обладающих морфологическими и
функциональными свойствами Nk, по
спектру поверхностных маркеров
приближаются к зрелым Т-лимфоци-
там. У них присутствуют Т 3- и Т 11-
антигены и экспрессируется Т-кле-
точный рецептор. Часть Nk-имеют
также Leu 11 +. Подобные Leu 11 +-
клетки чаще всего имеют одновременно и ОКТ 3 +, однако данный
антиген определяется и на Т 3 Nk.
 Принадлежность Nk к тому или
иному направлению гемопоэза
является темой для дискуссий.
Высказывалось три основных предположения.
 1. Nk относятся к моноцитарно-
макрофагальному направлению дифференцировки. Данное предположение основывалось на том, что на
естественных киллерах выявляется
ОКМ 1-определяемый антиген,
а популяции, обогащенные Nk, способны давать так называемый окси-
дативный взрыв, характерный для
макрофагов. Однако, как показали
дальнейшие исследования, эпитоп,
выявляемый МКА ОКМ I, располагается на рецепторе для СЗЫ-фраг-
мента комплемента, не является специфичным для моноцитов и выявляется на части Т-лимфоцнтов.
«Оксидативный взрыв», выявленный
в обогащенной Nk популяции, оказался связанным с контаминирую-
щими популяцию моноцитами. Кроме
того. Nk не обладают адгезивной
способностью и морфологически
значительно отличаются от клеток
моноцитарно-макрофагального ряда.
 2. Nk относятся к Т-клеточному
направлению дифференцировки.
 В пользу данного предположения
 НО


говорит наличие некоторых Т-клеточ-
ных маркеров (Т 11, Т 8, Т 3, Т 1)
на поверхности различных Nk-
клонов, появление естественной кил-
лерной активности в культурах
чистых Т-лимфоцитов, приобретение
частью клеток Т-супрессорных клонов морфологии больших гранулярных лимфоцитов, сходства в механизмах осуществления лизиса и т. д.
В то же время большинство Nk
не обладает всеми иммунологическими маркерами, характерными
для зрелых Т-лимфоцитов, и в большинстве из них отсутствует реаранжировка а- и p-генов Т-клеточного
рецептора. Естественная киллерная
активность спленоцитов и клеток
периферической крови «голых»
бестимусных мышей, не имеющих
зрелых Т-лимфоцитов, оказалась
выше, чем у мышей с интактным
Т-лимфопоэзом. Предполагают, что
Nk относятся к незрелым Т-лимфоци-
там или что пути развития Nk и Т-
лимфоцитов дивергировали уже
после коммитирования лимфоидной
клетки-предшественницы в направлении Т-лимфопоэза, но до осуществления реаранжировки генов Т-клеточного рецептора.
 3. Nk-клетки представляют собой
отдельный росток гемопоэза, развивающийся непосредственно из стволовой кроветворной клетки и нс имеющий отношения к другим направлениям гемопоэтической дифференци-
ровки.
 В регуляции Nk важная роль отводится ИЛ-2 и уинтерферону. Под
влиянием ИЛ-2 Nk активно пролиферируют без предшествующей митогенной стимуляции, уинтерферон
резко повышает их киллерную активность, в то же время они сами способны продуцировать эти факторы
в результате активации.
 Процесс пролиферации зрелых
Т- и В-лимфоцитов можно подразделить на несколько этапов, каждый
из которых осуществляется под воздействием специфических для него
агентов.
 Первый этап (активация) происхо¬
 дит под влиянием антигена или мито-
гена. Сразу же после взаимодействия
с антигеном в Т- и В-лимфоцитах
изменяется ионный гомеостаз —
повышается концентрация внутриклеточного кальция, ускоряется
обмен ионов натрия, калия, водорода, изменяется pH. Клетки увеличиваются в объеме. Несколько позже
на Т-лимфоцитах появляются антигены гистосовместимости, а на В-
лимфоцитах увеличивается их число
(МНС 11). Происходят конформа-
ционные изменения уже имеющихся
на поверхности рецепторов, например появляется новый эпитоп CD 2-
антигена на поверхности Т-лимфоцитов. Начинается транскрипция генов,
кодирующих рецепторы для факторов роста. На Т-лимфоцитах появляется рецептор для ИЛ-2, на В-
лимфоцитах — для ИЛ-2 и В-клеточ-
ных ростовых факторов.
 Параллельно начинается синтез
ИЛ-2 Т-лимфоцитами. Имеются данные о том, что В-клетки также
способны синтезировать В-клеточные
ростовые факторы.
 Активация лимфоцитов во многом
зависит от присутствия акцессорных
клеток. Основным типом клеток,
выполняющих акцессорные функции,
являются моноциты. Эти клетки
«представляют» антиген, связанный
на их поверхности с антигенами
гистосовместимости. Их присутствие
является необходимым как для
экспрессии рецепторов для ИЛ-2,
так и для синтеза ростовых факторов
Т-лимфоцитами. причем если наличие моноцитов для экспрессии ИЛ-2-
рецептора может быть заменено
секретируемыми или гуморальными
факторами, то в отношении синтеза
ИЛ-2 такая замена невозможна.
 Следующий этап пролиферативного ответа регулируется связыванием ростовых факторов с рецепторами на поверхности лимфоцитов.
С этого момента пролиферация не
зависит от присутствия акцессорных
клеток. Данное взаимодействие
запускает подготовку к процессу
синтеза ДНК На конечных этапах
 HI


^ подготовки лимфоциты нуждаются
в воздействии дополнительных
ростовых факторов (например,
трансферрнна). Затем следуют: синтез ДНК. премнтотический период и
митотическое деление клеток.
Имеются сведения о том, что ИЛ-2
играет регуляторную роль и на этих
этапах пролиферативного ответа
лимфоцитов. Если в культуральной
среде достаточно ростовых факторов,
то за первым раундом деления,
минуя этап активации, происходят
второй, третий н т. д. Таким образом,
устанавливаются факторзависимые
линии Т- и В-лимфоцитов.
 Основные гуморальные факторы,
принимающие участие в регуляции
пролиферации и дифференцировки
лимфоидных клеток. Интерлейкин-2.
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет
собой белок с молекулярной массой
15. Основным источником ИЛ-2 являются активированные Т-лимфоци-
ты. Ранее считалось, что этой способностью обладают только «хелперные»
ОКТ 4■‘■-клетки, однако в последние
годы накапливаются данные о том,
что синтез и секрецию ИЛ-2 могут
осуществлять как CD 4, так и CD 8 +
Т-лимфоииты. Показано, что лейкоз-
ные клетки Т-клеточного направления дифференцировки также способны синтезировать ИЛ-2, причем в некоторых случаях, как, например, при
остром Т-клеточном лейкозе взрослых, продукция ростового фактора
осуществляется без предшествующей
стимуляции.
 Действие ИЛ-2 осуществляется
через связывание с рецептором на
поверхности клеток, наличие которого выявляется с помощью моноклональных антител анти-Тас. Различают высоко- и низкоаффннные рецепторы для ИЛ-2, играющие, по-видимому, различную физиологическую
роль в ответе на ростовой фактор.
Выявились данные о том, что, кроме
ИЛ-2-реиепторов. выявляемых анти-
Тас моноклональными антителами,
существуют другие ИЛ-2-реиепторы,
не идентифицируемые с помощью
этих антител
 ИЛ-2 играет важную роль в регуляции пролиферации Т-лимфоцитов.
Большинство зрелых покоящихся
Т-клеток переферической крови не
несет на поверхности ИЛ-2-рецептора,
в связи с чем они неспособны отвечать пролиферацией на внесение
ИЛ-2. Однако антигенная или митогенная стимуляция Т-лимфоцитов
приводит к экспрессии рецептора на
поверхности клеток. Максимальная
экспрессия достигается через 24—
36 ч от начала стимуляции. Через
72 ч происходит постепенное исчезновение ИЛ-2-рецептора с поверхности
клеток. С момента начала экспрессии
ИЛ-2-рецептора зрелые Т-лимфоци-
ты активно пролиферируют в ответ
на экзогенный или эндогенный синтезированный самими активированными Т-клеткамн ИЛ-2. В присутствии
экзогенного ИЛ-2 пролиферация
Т-лимфоцитов может поддерживаться длительное время.
 В отличие от зрелых Т-лимфоцитов
большая часть претимоцитов постоянно экспрессирует на своей поверхности рецептор для ИЛ-2 и способна отвечать пролиферацией на его
внесение в культуральную среду без
предшествующей стимуляции. Сходный характер пролиферативного ответа на ИЛ-2 отмечается и у ряда
больных Т-клеточным острым лейкозом.
 Имеются данные о том. что, помимо регуляции пролиферации, ИЛ-2
оказывает влияние на дифференци-
ровку клеток Т-лимфоцитарного направления дифференцировки. Так,
предшественники цитотоксических
Т-лимфоцитов под влиянием ИЛ-2
превращаются в зрелые эффекторные
клетки.
 Nk также чувствительны к действию ИЛ-2. Без предшествующей
стимуляции ИЛ-2 значительно повышает их пролиферативную и киллер-
ную активность. Взаимодействие
ИЛ-2 с Nk осуществляется, по-видимому, через рецепторы, не выявляемые моноклональными антителами
анти-Тас.
 Пролиферация и дифференциров-
 «2


ка В-лимфоцитов также в значительной степени регулируется ИЛ-2. Доказано, что большая часть активированных В-лимфоцитов экспрессирует ИЛ-2-рецептор. Антитела к
ИЛ-2 подавляют пролиферативную
активность активированных В-лим-
фоцитов на супернатант из-под активированных Т-клеток, являющийся
источником большинства В-клеточ-
ных ростовых и дифференцировочных
факторов. Введение ИЛ-2 обеспечивает способность В-лимфоцитов синтезировать и секретировать иммуноглобулины.
 Интерлейкин-1. Интерлейкин-1
(ИЛ-1) продуцируется в основном
клетками моноцитарного ряда. Его
воздействие имеет плейотропный
эффект на уровне как организма, так
и отдельных клеток. Влияние ИЛ-1
на Т-лимфоциты заключается в усилении экспрессии ИЛ-2-рецептора
и синтеза ИЛ-2 активированными
Т-лимфоцитами, что приводит к повышению их пролиферации. ИЛ-1
способен индуцировать пролиферацию тимоцитов без предшествующей
их активации. Имеются данные о том,
что некоторые трансформированные
В-лимфоциты также способны пролиферировать под влиянием на ИЛ-1.
 Интерфероны. Интерферон — это
низкомолекулярный белок, который
синтезируется в организме и клеточных культурах и подавляет репродукцию вирусов, а также размножение других внутриклеточных паразитов. Различают три типа интерферо-
нов: а, р и у. Их синтез осуществляется в основном моноритарными
клетками и активированными Т-лимфоцитами. Действие интерферонов
на лимфоидные клетки достаточно
сложно и, по всей видимости, зависит
от использованных в исследовании
концентраций препаратов. В малых
дозах они могут оказывать стимулирующее действие на пролиферацию
и дифференцировку лимфоцитов, в то
время как большие дозы подавляют
эти процессы.
 Установлено, что основной эффект
на лимфоидные клетки оказывает
 интерферон у. Так. элиминация эндогенно вырабатываемого интерферона
у с помощью МКА подавляет пролиферацию чистой популяции Т-кле-
ток в присутствии ИЛ-2 и ФГА,
а также их дифференцировку в цитотоксические эффекторные клетки.
Активированные В-лимфоциты также способны пролиферировать под
воздействием интерферона у. По всей
видимости, фракция клеток, отвечающих пролиферацией на интерферон у,
отличается от фракции В-лимфоцитов, взаимодействующих с ИЛ-2.
Воздействие интерферона у на В-
клетки, особенно в сочетании с ИЛ-2,
резко повышает количество В-лимфоцитов, дифференцирующихся после
активации в иммуноглобулинсинте-
зирующие клетки. Однако большие
дозы интерферона у угнетают как
пролиферацию, так и дифференцировку В-лимфоцитов.
 Другие типы интерферонов также
оказывают влияние на лимфоидные
клетки. Так. интерферон 0 может повышать синтез лимфокинов активированными Т-лимфоцитами и значительно усиливать киллерную активность Nk-клеток. Интерферон а при
культивировании с незрелыми Т-лнм-
фоцитами способствует реаранжировке генов Т-клеточного рецептора
и дифференцировке в зрелые цитотоксические Т-лимфоциты.
 В-ростовые. В-дифференцировоч-
ные факторы. В-стимулирующий
фактор-1 (B-SF-1) ранее назывался
также В-клеточным ростовым фактором-1 (B-SgF-I). Молекулярная масса его составляет 20 000. Данный
фактор продуцируется активированными Т-лнмфоцнтамн. Он активирует
покоящиеся В-клетки, способствуя
увеличению их объема, повышению
экспрессии 1а-антигенов и более
быстрому вступлению преннкубиро-
ванных с B-SF-I клеток в фазу синтеза ДНК после воздействия антиим-
муноглобулннов. Сам по себе он неспособен вводить В-лимфоциты в
S-фазу. B-SF-I может быть ростовым
фактором для некоторых клонов Т-
лимфоцитов.
 83


В-клеточный ростовой фактор-2
(B-CgF-2). иначе называемый высокомолекулярным B-CgF, неспособен
активировать покоящиеся В-лимфо-
циты. Он действует на активированные клетки в поздней Gi-фазе и стимулирует н.х вступление в период
синтеза ДНК.
 В-клеточный дифференцировочный
фактор (B-SDF) часто называется
в литературе В-клеточным стимулирующим фактором-2 (B-SF-2). По-
видимому, в настоящее время в совокупное понятие B-SDF включены
активности, различающиеся по характеру воздействия на В-лимфоци-
ты. Их общими свойствами являются способность индуцировать диффе-
ренцировку В-лнмфоцитов в иммуно-
глобулинсекретирующие клетки и отличие по биохимическим характеристикам от известных уже агентов,
регулирующих В-клеточную диффе-
ренцировку: ИЛ-2 и интерферона у.
Доказано, что часть B-SDF-содер-
жащих препаратов может индуцировать дифференцировку покоящихся
В-лимфоцитов, в то время как для
действия других B-SDF В-клетки
должны находиться в состоянии
активации или даже активной пролиферации.
 Тимические факторы. Тимические
факторы продуцируются эпителиальными клетками вилочковой железы.
Они играют важную роль в диффе-
ренцнровке тимоцитов в зрелые Т-
лимфоциты. Различают несколько
видов тимических факторов: тимический сывороточный фактор (FTS),
тимопоэтин-фракция 5 (ТР5), тимо-
зин а и др. Пока не имеется данных
о различиях в механизме или характере действия этих факторов. При
использовании in vitro все они могут
способствовать появлению на незрелых лимфоидных клетках маркеров,
характерных для зрелых Т-лимфоци-
тов: Е-рецептора, Т 3-антигена и др.
 В то же время происходит утрата
клетками Тб-антигена и рецептора
для лектина арахиса, характерных
для кортикальных тимоцитов и отсутствующих на зрелых лимфоцитах.
 Введение тимических факторов in
vivo способствует некоторому созреванию Т-клеток в случаях иммунодефицитов. однако пересадка вилочковой железы является более эффективным способом нммунокоррекцин.
 Помимо влияния на дифференцировку. тимические факторы способны
также усиливать пролиферативный
ответ Т-лнмфоцнтов на антиген или
митоген. Их действие в этом случае,
по всей видимости, опосредовано
через повышение экспрессии рецептора для ИЛ-2 на поверхности активированных клеток. Незрелые лейкоз-
ные лимфоидные клетки утрачивают
способность дифференцироваться
под воздействием тимических факторов, однако в ряде случаев их пролиферативная активность в присутствии тимических факторов повышается.
 В данном разделе рассмотрены
основные гуморальные факторы, принимающие участие в регуляции пролиферации и дифференцировки лимфоидных клеток. По-видимому, кроме
перечисленных факторов, существует
еще широкий спектр цито- и лимфо-
кинов, оказывающих влияние на
развитие и функционирование лимфоидной системы. Так, имеются данные о том, что дифференцировка
хелперных и супрессорных Т-лимфо-
цитов осуществляется под воздействием специфических хелперных и супрессорных дифференцировочных
факторов. Продемонстрировано существование цитокинов, способных
участвовать в регуляции Т-клеточной
пролиферации, но отличающихся от
ИЛ-1 и ИЛ-2.
 Функции Т-лимфоцитов. Контакт
и специфическое распознавание Т-
клетками антигена ведут к формированию эффекторных клеток с различными специфическими функциями.
Этим клеткам принадлежит фундаментальная роль в кооперациях с
В-лнмфоцитами при формировании
гуморального иммунного ответа. Они
ответственны за проявление реакций
ГЗТ. Доказана их определяющая
роль в защите против внутриклеточ-
 Н4


ных паразитов и вирусов. Специфический эффект Т-лимфоцитов обеспечивает противоопухолевый и трансплантационный иммунитет.
 Хелперная функция. Необходимость участия Т-клеток наряду с
В-клетками в гуморальном иммунном
ответе была неоднократно доказана
в экспериментальных системах как
in vivo, так и in vitro. В кооперации
с В-клетками Т-лимфоцитам была
отведена роль клеток-помощников
(хелперов), так как сами Т-клетки
не обладают способностью синтезировать и секретировать антитела,
однако в системе, искусственно лишенной Т-клеток, В-клетки также
неспособны осуществлять антителообразующую функцию.
 Хелперный эффект Т-лимфоцитов
опосредуется гуморальными факторами, среди которых основная роль
отводится ИЛ-2, В-клеточным ростовым и дифференцировочным факторам (В-КРФ и В-КДФ). В ряде случаев требуется прямой межклеточный контакт между Т-хелперами и
В-клетками. В реализации хелперно-
го эффекта тимусзависимых лимфоцитов принимают непосредственное
участие макрофаги.
 Первоначально Т-хелперную функцию в отношении антителпродуци-
рующих клеток приписывали исключительно CD 4+-клеткам. Однако
было доказано, что под влиянием
митогенов как CD 4+, так и CD 8 +
Т-клетки способны вырабатывать
ИЛ-2, В-КРФ и В-КДФ. В этой связи
можно упомянуть, что возможен
антигенспецифический и антигенне-
специфический хелперный Т-клеточ-
ный сигнал. Установлено, что в тесте
аутологичной смешанной лейкоцитарной реакции хелперный эффект
в В-клеточной дифференцировке вызывает лишь часть CD 4+-клеток,
которые не несут антигена, выявляемого МКА Leu 8. Хелперный эффект
Т-лимфоцитов может осуществляться и в отношении других популяций
Т-клеток. Так, в смешанной лейкоцитарной фракции дифференцировка
CD 8 + цитотоксических эффекторных
 клеток из их предшественников CD
8+-лимфоцитов требует хелперного
сигнала от CD 4 +-лимфоцитов. Взаимодействие Т 4+- и Т 8+-клеток необходимо для индукции супрессии
продукции иммуноглобулина в системах, где используется активация ми-
тогеном лаконоса или антигеном. Такое же взаимодействие необходимо
в аутологичной смешанной лейкоцитарной реакции. В большинстве случаев иммунодефицитных заболеваний человека, при которых нарушается Т-хелперная функция, изменяется
нормальное соотношение CD 4+-/
CD 8+-клеток с преобладанием последних. При этом изменение соотношения нередко коррелирует с уровнем иммунодепрессии.
 Супрессорная функция. В процессе
иммунного ответа накапливаются
клетки, стимулирующие (хелперные
лимфоциты) и подавляющие (супрессорные лимфоциты) его. С действием
супрессорных клеток связывают такие явления, как индукция и поддержание иммунологической толерантности, процессов приживления трансплантатов. развития ряда иммунодефицитных заболеваний и др. Описан
специфический (в отношении иммунного ответа на один антиген) и неспецифический супрессорный эффект. Доказано, что эффект супрессоров распространяется на диффе-
ренцнровку и пролиферацию как В-.
так и Т-лимфоцитов. Преобладающее
большинство экспериментальных и
клинических данных свидетельствует, что CD 8 +-Т-лимфоциты у человека осуществляют супрессию иммунного ответа. Вместе с тем имеются сообщения, что часть CD 4+-Т-
клеток, выявляемых с помощью МКА
WR 16, может супрессировать продукцию иммуноглобулина без
CD 8+-клеток. По-видимому, индукция CD 8+-Т-супрессоров-эффекто-
ров происходит сложным путем. Так.
в аутогенной смешанной лейкоцитарной реакции установлено, что часть
CD 4 +-клеток является индукторами
появления CD 8'■-клеток, несущих
дополнительный маркер Leu 8 и DR-
 85


ЭНрены. Эти клетки обозначены
Гсупрессор-амплифайеры. В свою
редь. они активируют предшественники зрелых супрессорных клеток
в зрелые супрессорные эффекторные
клетки с одним и тем же фенотипом
CD 8+. Leu 8+. DR~. Зрелые супрессорные эффекторные клетки путем
воздействия на часть CD ^-популяции подавляют В-клеточный анти-
тельный ответ. Более того. CD 8+,
DR + (1а +)-клетки могут выполнять
функцию презентации антигена для
хелперных CD 4 +-клеток. Таким образом, механизм обратной связи в регуляции иммунного ответа на уровне
CD 4+- и CD 8+ Т-клеток имеет
замкнутую цепочку.
 Киллерная функция. Взаимодействие чужеродных антигенов с Т-лим-
фоцитамн стимулирует их в процессе
иммунного ответа к дифференциров-
ке в специфические цитотоксические
лимфоциты, способные непосредственно разрушать клетки-мишени, несущие сенсибилизированные антигены. Т-клетки сузнают* одновременно
антиген и белки МНС, находящиеся
на поверхности одной клетки. Цитотоксические Т-клетки реагируют на
антиген вместе с белками МНС класса 1 в отличие от Х-хелперов, требующих для активации белки МНС класса 2. Этот вид цитотоксической активности не зависит от присутствия
комплемента или антител. Она отличается от Nk-активности. Цитотоксическая активность сенсибилизированных Т-клеток является важным
механизмом реакций клеточного иммунитета, контролирующим пролиферацию в организме клеток с чужеродной антигенностью, будь то собственные клетки, пораженные вирусом,
опухолевые клетки или аллогенные
элементы.
 CD 8+-Т-клетки являются эффекторами этого вида киллерной активности; так же как и у клеток-супрессоров. в процессе дифференцировки
они взаимодействуют с Т-хелперами.
Т-лимфоциты принимают непосредственное участие в регуляции гемопоэза. Т-клетки благодаря продукции
 множества факторов, среди которых
колониестимулирующий, ИЛ-2 и
ИЛ-4 оказывают модулирующий
эффект на дифференцировку и пролиферацию клеток-предшественниц
разного уровня созревания в грану-
лоцитарно-макрофагально-эритроид-
ном ряду кроветворения.
 Функции В-лимфоцитов. Основная
функция В-лимфоцитов — их участие в гуморальном иммунном ответе.
В результате взаимодействия между
детерминантной группой антигена и
рецептором клетки стимулируется
пролиферация и дифференцировка,
что дает начало клону специфически
коммитированных лимфоцитов, обладающих иммунологической памятью
на данный антиген. При взаимодействии с антигеном соответствующий
клон В-клеток может вызревать в
властные клетки с развитым эндоплазматическим ретикулумом, некоторые из них подвергаются дальнейшей дифференцировке в плазматические клетки. На всем пути пролиферации и дифференцировки В-
клеток в клетки памяти и зрелые
антителопродуценты происходит их
взаимодействие с различными субпопуляциями Т-клеток и макрофагами. Это взаимодействие включает
презентацию антигена, выработку
В-клеточных пролиферативных и
дифференцировочных факторов, воздействия ИЛ-1, ИЛ-2 и ряда других
молекул.
 Плазматическая клетка по мере
дифференцировки теряет поверхностный рецепторный аппарат, присущий
В-лимфоциту, и вместе с тем теряет
способность взаимодействовать с антигеном или комплексами антиген —
антитело. Плазматические клетки
высокоспециализированы в отношении синтеза белков-иммуноглобулинов и обладают большой продолжительностью жизни. Они, как правило,
локализованы в лимфоидных тканях
и костном мозге и секретируют большое количество антител, циркулирующих в крови.
 Плод человека способен генерировать плазматические клетки и про-
 86


дуцировать антитела при внутрима-
точной инфекции примерно на 20-й
неделе внутриутробного развития.
Способность синтезировать и секре-
тнровать иммуноглобулины развивается в последовательности IgM-*-
IgG-*-IgA. Таким же образом у новорожденного последовательно увеличивается концентрация сывороточных иммуноглобулинов различного
изотипа. IgM сыворотки крови достигает уровня взрослого к первому
году жизни, IgG — к 5—6 годам,
IgA — в позднем периоде детства.
Изучение функциональных свойств
лимфоцитов у новорожденных с использованием митогена лаконоса показало, что синтез IgM у них составляет 10—20% от синтеза у взрослых,
тогда как синтез IgG и IgA отсутствует. При этом Т-лимфоциты у большинства новорожденных обладают
доминантной супрессорной активностью, которая, однако, не селективна в отношении какого-либо класса иммуноглобулинов. Продукция
В-лимфоцнтами IgG и IgA в ответ на
поликлональные митогены и антигены достигает уровня взрослого у детей в возрасте 2—5 лет. Как оказалось, появление продукции IgG- и
IgG-изотипов происходит в более
раннем возрасте, чем IgG2 и IgG<.
Известно, что среди IgG-антител
именно IgG2-Macc взаимодействует
с большинством антигенов, содержащих углеводы. Эти наблюдения могут
объяснять недостаточный «ответ» на
полисахаридные антигены.
 Доказана возможность образования плазматическими клетками других функциональных молекул, отличающихся от иммуноглобулинов.
К ним относятся интерферон и вещества, мобилизующие Са -+ при остеогенезе в норме и особенно при патологии.
 Роль В-лимфоцитов в иммунитете
не исчерпывается их участием в продукции антител. Лимфоциты человека, обладающие всеми основными
маркерами В-клеток, кроме иммуноглобулинов, и способные синтезировать антитела, могут быть вовлечены
 в деструкцию клеток-мишеней, сенсибилизированных специфическими антителами. Цитотоксическая реакция
не требует участия комплемента, но
нуждается в сенсибилизации клетки-
мишени антителами класса IgG с интактным Fc-фрагментом. В-лимфо-
цит фиксируется на клетке за счет
взаимодействия своего Fc-рецептора
к IgG. Доказано, что Fc-рецептор
В-клеток имеет сродство ко всем субклассам IgG, в отличие от Fc-рецептора моноцитов, имеющего сродство
только к IgGi и IgGj. Этот вид цитотоксичности может опосредоваться
В-клетками при минимальных концентрациях антител.
 В последнее время доказано участие В-лимфоцитов в регуляции клеточных иммунных реакций, опосредованных Т-клетками. Так, установлена
супрессорная активность В-лимфоци-
тов в РГЗТ, например в туберкулиновой реакции, и в контактной чувствительности.
 ЦИТОХИМИЯ КЛЕТОК КРОВИ
И КОСТНОГО МОЗГА
 В клинической практике иногда необходимо определить содержание
различных веществ в клетках, их
связь с различными клеточными
структурами. Выполнить эту задачу
можно с помощью биохимических
методов исследования. Однако наряду с положительными сторонами этого метода имеются и отрицательные — осуществить исследование невозможно в обычной лаборатории
из-за трудоемкости методов, необходимости специального оснащения.
В этом отношении цитохимические
методы исследования клеток имеют
преимущества — возможно ориентировочное суждение о количественных
изменениях тех или иных веществ как
в общей однородной популяции клеток, так и в отдельной клетке. Однако
недостатком цитохимических методов является невозможность точного
определения количества того или
иного ингредиента.
 87


Для ориентировочного суждения о
количестве вещества в изучаемой
клетке применяют специальные
окраски мазков крови и костного
мозга. По интенсивности окраски
клеточных элементов судят о количественных изменениях. Для более
объективного суждения о содержании вещества L. Kaplow (1955) предложил метод полуколичественной
оценки, который был модифицирован в 1957 г. G. Astaldi и L. Verga.
Сущность метода заключается в том.
что в препарате, специально окрашенном для выявления того или иного вещества, подсчитывается не менее 100 определенных клеток, и в зависимости от степени их окраски выделяют несколько групп клеток: 0 степень — реакция в клетке не определяется; I степень — в цитоплазме
определяются единичные окрашенные зерна либо цитоплазма окрашена
диффузно; II степень — исследуемое
вещество в виде гранул заполняет
почти всю цитоплазму, но местами
участки цитоплазмы не окрашены;
III степень — интенсивно окрашенные зерна занимают всю цитоплазму
и иногда проецируются над ядром.
 Оценив число и степень окраски
клеток, можно установить: 1) процент положительных клеток (сумма
клеток I, II и III степени окраски,
умноженная на 100% и деленная на
общее число подсчитанных клеток);
2) полуколичественное содержание
тех или иных веществ в определенной
популяции клеток, например в нейтрофилах. лимфоцитах и др. Для
этого высчитывают средний цитохимический коэффициент (К) по формуле:
 „ 0а+ 16 + 2в + 3г
 100 '
 где цифры числителя — это степень
интенсивности окраски, а буквы —
число клеток определенной интенсивности окраски.
 Вычисление цитохимического коэффициента удобно для сопоставления полученных результатов.
 Предложены многочисленные ги¬
 стохимические методы для определения многообразных внутриклеточных
веществ. Мы остановимся кратко
лишь на тех веществах, которые
имеют важное значение в гематологической практике. Наибольшую значимость в гематологии имеет определение активности гидролаз и оксидаз,
липидов, углеводов.
 Гидролазы. Это группа ферментов,
к числу которых относятся кислая
и щелочная фосфатазы, различные
эстеразы, аденозинтрифосфатазы,
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, 0-
глюкуронидаза и др.
 Щелочная ф ос ф а т а з а. Фермент является окислительным, принимающим активное участие в обменных процессах клетки (синтез фосфорных соединений, обмен липидов,
нуклеиновых кислот и др.). Он локализуется во вторичных гранулах. В
норме положительная реакция на
фермент определяется в миелоцитах
и достигает максимума в зрелых
нейтрофилах и ретикулярных клетках; она может быть положительной
в единичных лимфоцитах, эозинофи-
лах, моноцитах, тромбоцитах и эритроцитах. Активность щелочной фосфатазы нейтрофилов при разных патологических состояниях может
уменьшаться (хронический миело-
лейкоз, лимфогранулематоз) или
увеличиваться (истинная полиците-
мия, миелофиброз, лейкемоидные
реакции, лейкоцитоз, обусловленный
воспалительным процессом, инфекциями, апластическая анемия и др.).
При гемолитической анемии при увеличении клеток эритроидного ряда в
костном мозге в эритрокардиоцитах
может появляться положительная
реакция на фермент.
 Кислая фосфатаза. Фермент
относится к группе фосфомоноэсте-
раз, в основном локализуется в лизо-
сомах. Роль его неясна. Высказывается предположение, что он участвует в процессах дифференцировки
фагоцитоза, пиноцитоза, разрушения
клетки.
 Активность фермента наиболее
высока в эозинофилах, моноцитах,


тромбоцитах, плазматических и ретикулярных клетках, мегакариоцитах.
В гранулоцитарных клетках-пред-
шественницах его активность более
высока, чем в зрелых. В лимфоцитах — умеренно выражена. В эозино-
филах фермент определяется в лизо-
сомах, эозинофильных гранулах, а в
базофилах — в гранулах. В эритро-
кариоцитах кислая фосфатаза выявляется в виде перинуклеарных гранул; в норме в эритроцитах фермент
не определяется.
 Содержание кислой фосфатазы изменяется при ряде патологических
состояний. Так, ее активность снижается в лимфоцитах при хроническом миелолейкозе, В-клеточных опухолях, а повышается в этих клеточных элементах при инфекционном
мононуклеозе, Т-ОЛЛ. В нейтрофилах иногда отмечается повышение
активности фермента при хроническом миелолейкозе, истинной полици-
темии, миелофиброзе, инфекциях.
Увеличение активности кислой фосфатазы в эритрокариоцитах может
наблюдаться при мегалобластной
анемии, а снижение — при дефиците
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
(Г-6-ФД) в эритроцитах. В властных
клетках при Т-ОЛЛ активность кислой фосфатазы выше, чем при
О-ОЛЛ.
 Неспецифические эстеразы, или эстеразы. Этим названием обозначают группу ферментов. способных гидролизовать простые эфиры N-свободных спиртов
жирных кислот. Эстеразы являются
лизосомальными ферментами. Они
представляют неоднородную группу
и отличаются по специфичности
субстрата, действию ингибиторов
или активаторов. В зависимости от
субстрата, который гидролизуют
ферменты, а также от pH. при которой они проявляют свое действие,
определяют несколько типов эстераз.
 а- Нафтил-As - D-хлораце-
татэстераза. Локализуется в
первичных гранулах и в палочках
Ауэра. Свойства фермента напоминают таковые химотрипснна. По-ви¬
 димому, ферменты идентичны [Li С.
et а 1.. 1973]. Активность фермента
наиболее высока в нейтрофнльных
промиелоцитах; по мере созревания клетки она снижается. Иногда
фермент обнаруживается в миело-
бластах, причем раньше, чем rtep-
оксидаза. Предполагают, что этот
фермент обеспечивает протеолитическую и переваривающую функции
нейтрофилов. В норме он может
определяться в ретикулярных клетках, а при патологии — при эритролейкозе — в эритрокариоцитах.
Фермент может также выявляться
в Т-клетках; возможно, что хлораце-
татэстераза выполняет киллерную
функцию Т-клеток.
 Реакция на хлора цетатэстеразу
отрицательна в эозинофилах, базофилах, плазматических клетках, эритрокариоцитах; в единичных моноцитах и мегакариоцитах может выявляться фермент.
 а-Нафтилацетатэстера-
за. В норме реакция отрицательна
в гранулоцитарных клетках, эозинофилах, базофилах, резко положительная в моноцитах и плазматических клетках, причем в первых
ингибируется фторидом натрия. Присутствие фермента определяется в
мегакариоцитах н тромбоцитах; реакция в них подавляется фторидом
натрия. Она может быть положительной в единичных эритрокариоцитах.
в лимфоцитах, отрицательная — в
В-клетках, слабоположительная — в
0-клетках и резко положительная —
в Т-клетках. В клинике реакция может
быть положительной в эритрокариоцитах при железодефицитной анемии,
в мегалобластах при пернициозной
и фолиеводефицитной анемиях, эри-
тролейкозе, апластической анемии.
В клетках Гоше реакция резко положительная. частично ингибируется
фторидом натрия.
 а - Нафтилбутнратэстера-
ла. Реакция на выявление активности этого фермента повторяет те же
закономерности, которые свойственны реакции на а-нафтилацетатэсте-
разу.
 Я9


Характер цитохимических реакций, выявляющих
 Клеточные элементы
 Цитохимические реакции
 углеводы
 (ШИК-реакцня)
 лнпнды
 пероксндаэв
 щелочная
 фосфатаза
 Ретикулярные клет-
 Резко поло-
 Отрицатель-
 Отрицатель¬
 Резко поло¬
 ки
 жительная
 ная
 ная
 жительная
 Мнел области
 В единичных
 В единичных
 В единичных
 Отрицатель¬
 клетках слабо-
 клетках слабо-
 клетках поло¬
 ная
 положитель-
 положительная
 жительная
 ная
 Проынелоциты,
 Положитель-
 Положитель-
 Резко поло¬
 Положитель¬
 мнелоцнты, нетамне-
 ная
 ная
 жительная
 ная, начиная
 ЛОЦНТЫ
 с миелоцитов
 Палочкоядерные н
 Резко поло-
 »
 Положитель¬
 сегментоядерные
 жительная
 ная
 нейтрофилы
 Эозннофнлы
 »
 Положитель¬
 *
 Отрицатель¬
 ная
 ная, в единич¬
 ных клетках по¬
 ложительная
 Баэофнлы
 Резко поло¬
 Отрицатель-
 Отрицатель¬
 Отрицатель¬
 жительная
 ная
 ная
 ная
 Моноциты
 Слабо поло¬
 Слабо поло¬
 Слабополо¬
 »
 жительная
 жительная
 жительная
 Мегакариоциты.
 Резко поло¬
 Отрицатель¬
 Отрицатель¬
 »
 тромбоциты
 жительная
 ная
 ная
 Лимфоциты
 Слабополо¬
 жительная
 Эритробласты,
 Отрицатель¬
 ,
 ,
 нормобласты
 ная
 Плазматические
 >
 клетки
 р - Глюкуронидаза. Фермент
относится к гидролазам. Он катализирует гидролиз различных глюкуро-
нидов, располагается в лиэосомах.
В норме в миелобласте реакция проявляется в виде диффузного окрашивания цитоплазмы; в более зрелых
нейтрофилах появляются мелкие гранулы. В эозинофилах число гранул
больше, чем в нейтрофилах. Реакция
слабоположительная в моноцитах,
эритрокариоцитах, мегакариоцитах.
В плазматических клетках отмечается диффузное окрашивание цитоплазмы Характер реакции в лимфоцитах следующий: приблизительно
 в 90% Т-клеток реакция резко положительная; в 10—76% В- и 0-клеток
реакция слабоположительная. При
ОМЛ в бластах отмечается диффузная реакция, при ОЛЛ — и отрицательная, и положительная (в зависимости от субстрата, составляющего
опухоль).
 Оксидазы. Это группа ферментов,
катализирующих окисление молекулярным кислородом. Практическое
значение имеют пероксидаэы.
 Пероксидазы. Гемопротеид-
ные ферменты, катализирующие в
присутствии перекиси водорода быстрое окисление различных веществ.
 90


присутствие различных веществ в клетках костного мозга
 Цитохимические реакции
 кислая
 фосфатаза
 а-нафтнл — AS-D-аиетат-
эстераза
 а-нафтнлаиетат (н бутират)
эстераза •
 а-иафтмл—
 AS-D-хлор-
 ■цетат
 Резко положительная
 -
 -
 -
 Положи-
 Иногда слабоположитель-
 Слабоположительная
 В единичных
 тельная
 ная, не ингибируется фторидом натрия
 клетках положительная
 Резко поло-
 Положительная, реакция
 Отрицательная
 Положитель¬
 жнтельная
 не ингибируется фторидом
натрия
 ная
 Умеренно
 положитель¬
 ная
 Отрицательная
 Умеренно
 положитель¬
 ная
 Резко положительная
 ~
 Отрицатель¬
 ная
 Положитель¬
 ная
 -
 -
 »
 Резко поло¬
 Резко положительная; ре¬
 Резко положительная;
 Положитель¬
 жительная
 акция ингибируется фтори¬
 реакция ингибируется фто¬
 ная в единич¬
 дом натрия
 ридом натрия
 ных клетках
 »
 Положительная, ингиби¬
 Положительная, более вы¬
 Слабополо¬
 руется фторидом натрия
 раженная при использовании ацетата, чем бутирата,
ингибируется фторидом нат-
 жительная в
 единичных
 клетках
 Умеренно
 Резко положительная в
 Резко положительная в
 Отрицатель¬
 положитель¬
 Т-клетках, слабоположитель-
 Т-клетках, слабоположн-
 ная
 ная
 ная в 0-клетках, отрицательная в В-клетках
 тельная в 0-клетках, отрицательная в В-клетках
 Положитель¬
 От слабоположительной
 Слабоположительная в
 »
 ная
 до положительной
 единичных клетках
 Резко положительная
 "
 Резко положительная,
не ингибируется фторидом
натрия
 Ультрацитохимически при использовании 3,3-диаминбензидина (ДАБ)
установлено, что в клетках нейтрофил ьного ряда существует активность двух различных пероксидаэ,
выявление которых зависит от концентрации ДАБ, используемого в качестве субстрата в реакции. При насыщенных растворах ДАБ активность фермента наиболее высокая
в гранулах промиелоцитов, постепенно она уменьшается по мере созревания клеток. Положительная реакция
наблюдается только в 10% гранул.
При использовании в реакции более
высоких концентраций ДАБ актив¬
 ность второй пероксидаэы определяется во вторичных гранулах, начиная с миелоцита, а затем также снижается; в зрелых нейтрофилах активность пероксидазы определяется
только в 50% гранул. Но при высоких
концентрациях ДАБ активность пероксидазы выявляется и в первичных
гранулах. Ф. Хейхоу и соавт. (1983)
считают, что наличие двух различных
типов пероксидазной активности связано с тем, что в нейтрофилах существуют три типа различных гранул —
первичные, вторичные и третичные.
Первые формируются на стадии про-
мнелоцита, вторые — на стадии мне-
 91


лоцнта, третьи (пероксндазоотрнца-
тедьные) — на стадии метамиело-
{ цнта.
 ' В норме реакция на пероксидазу
положительная в эозинофилах, ела-
боположительная в моноцитах. В
остальных клетках (зрелые базофи-
лы. лимфоциты, плазматические
клетки, эритрокариоциты и мегака-
риоцнты) — отрицательная.
 Липиды. Почти все клетки костного мозга и периферической крови содержат в цитоплазме то или иное
количество липидов. Это могут быть
либо собственно липиды (нейтральные жиры, фосфолипиды, жирные
кислоты, свободный и связанный
холестерин н др.) или их производные,
образовавшиеся в процессе гидролиза. В клетке липиды, как правило,
связаны с белком, образуя липопротеид. Последний, а также липиды
входят в состав многих клеточных
структур клетки (мембрана, митохондрии и др.). В лейкоцитах почти
50% липидов составляют фосфолипиды. В нормальных клетках реакция
на липиды (с Суданом черным Б)
в некоторых миелобластах может
быть слабоположительной; по мере
созревания клеток нейтрофильного
ряда суданофилия увеличивается.
Такой же характер отмечается и в
эозинофилах. В базофильных миелоцитах реакция резко положительная;
по мере созревания базофилов интенсивность реакции уменьшается. В некоторых моноцитах определяется
слабоположительная реакция с Суданом черным Б. В лимфоцитах, мега-
кариоиитах, плазматических клетках. эритрокариоцитах реакция отрицательная.
 Углеводы. Для их обнаружения
проводится ШИК-реакция с использованием реактива Шиффа и йодной
кислоты, которая выявляет несколько
классов углеводов — моносахариды,
глико- и липопротеиды, полисахариды, производные инозитола и цере-
брозиды, фосфорилированные сахара. Поэтому при выявлении положительной реакции неправильно говорить о наличии лишь гликогена.
 При положительной ШИК-реакции
углеводы локализуются только в цитоплазме. У здоровых лиц в миелобластах и промиелоцитах может отмечаться слабо положительная реакция в виде диффузного розового
окрашивания цитоплазмы. По мере
созревания клеток интенсивность
реакции увеличивается, появляются
гранулы, иногда сливающиеся в блоки. Положительная реакция отмечается также в эозинофилах, начиная с миелоцита, в базофилах. В лимфоцитах и моноцитах процент положительных клеток вариабелен, углеводы выявляются в виде мелких
гранул. Реакция положительна в
тромбоцитах и мегакариоцитах.
ШИК-реакция отрицательна в плазматических клетках и эритрокариоцитах.
 Другие цитохимические реакции по
определению ДНК, РНК, кислых му-
кополисахаридов и др. в гематологической практике не имеют информативно важного значения.
 В табл. 16 представлен характер
основных цитохимических реакций
в клетках костного мозга.
 ЭРИТРОЦИТЫ
 МОРФОЛОГИЯ И КИНЕТИКА
ЭРИТРОЦИТОВ, СИНТЕЗ
ГЕМОГЛОБИНА
 Клетка ми-предшественница ми
эритроцитов являются БОЕ-Э незрелая, БОЕ-Э зрелая и КОЕ-Э. Все
клетки отличаются друг от друга
преимущественной локализацией, колониеобразующей способностью,
 чувствительностью к эритропоэтину и
бурст-промоторной активностью,
способностью продуцировать различные типы гемоглобинов (см. раздел
«Гемопоэз»).
 Первой морфологически распознаваемой клеткой эритр’оидного ряда
является эритробласт. В последующем в процессе дифференцировки,
накопления гемоглобина возникают
пронормоцит, нормоцнты (базофиль-
 92


ный, полихроматофильный, окси-
фильный). С момента гемоглобини-
зации происходит постепенная инволюция ядра — оно становится более
грубым, пикнотичным, и после лишения ядра нормоцит превращается
в эритроцит.
 Ультраструктурно в цитоплазме
пронормоцита определяется большое
количество рибосом, расположенных
группами, выявляются митохондрии,
зерна ферритина. Отмечается две
центриоли, окруженные цистернами
пластинчатого комплекса. В ядре
преобладает эухроматин, определяются ядрышки, не ограниченные
мембраной. В норме индекс метки
(ИМ) с 3Н-тимидином составляет
70—100%. Методом цитофотометрии
показано, что число клеток, находящихся в Gi-фазе, составляет 1,4—
5,5%, в S-фазе — 52—80% и в G2-
фазе— 15—45%; средняя продолжительность митоза — 76 мин. Генерационное время для пронормоцита
составляет 20 ч [Козинец Г. И. и др.,
1982].
 В базофильных нормоцитах ультраструктурно определяется высокая
насыщенность цитоплазмы полисо-
мами (полирибосомами) и митохондриями. Они делятся дважды и живут
25 ч. Число базофильных нормоцитов
составляет в Gi-фазе 16—52%, в
S-фазе — 52—80%, в С2-фазе —
3—15%; ИМ — 50—86%. длительность митоза —91 мин, а генерационное время — 20 ч.
 В полихроматофильном нормоци-
те на электронограммах видны
агрегаты, состоящие из множества
зерен, иногда окруженные мембраной. Число клеток в Gi-фазе составляет 4—47%, в S-фазе — 46—68%,
а в С2-фазе — 2—26%. Длительность митоза составляет 10,5 мин,
а генерационное время — 30 ч. ИМ
равен 33—50%.
 При электронной микроскопии в
оксифильном нормоците эндоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс слабо развиты или полностью
отсутствуют. Количество и размеры
митохондрий значительно уменьше¬
 ны. Аморфное вещество цитоплазмы
равномерно диспергировано, но иногда его несколько больше вокруг рибосом. Встречаются включения железа. Фигур митотического деления не
встречается, ИМ равен нулю.
 В процессе гемоглобиниэации цитоплазмы в эритрокардиоцитах параллельно происходит инволюция
ядра — оно становится сморщенным,
пикнотичным, клетка лишается ядра
и превращается в эритроцит. Однако
вследствие диссоциации в созревании
ядра и цитоплазмы в нормальных
условиях часть полихроматофильных
нормоцитов теряют ядро, превращаясь в ретикулоцит (Рц). Последний является незрелым эритроцитом.
В нем определяется сетчатая субстанция, которая является артефактом и состоит из агрегированных
митохондрий, комплекса Гольджи
(пластинчатого комплекса), рибосом
и других органелл, которая при прижизненной окраске (бриллиантовым
крезиловым синим, акридиновым
оранжевым) выявляется в виде сетчатой субстанции. Последняя в мазках крови, окрашенных обычным способом, не выявляется, и эритроциты
имеют полихроматофильную окраску.
 Продукция Рц в костном мозге составляет 3-109 клеток/(кг • день).
Образовавшиеся в костном мозге
ретикулоциты сохраняются в нем
36—44 ч, а затем попадают в кровь,
где дозревают в течение 24—30 ч. По
данным Е. Н. Мосягиной (1969), время созревания Рц в крови составляет
8—12 ч. S. Krasnow и соавт. (1981)
установили, что в период пребывания
Рц в костном мозге в них происходит
синтез большого количества белковых фракций, входящих в состав
мембран; в то же время Рц периферической крови синтезируют только две
фракции. Кроме того, в Рц происходит синтез липидов и гема. В свежих
нативных препаратах Рц при их изучении в фазово-контрастном микроскопе обладают двигательной активностью, поэтому контуры и форма
клеток постоянно изменяются. В про-
 93


цессе созревания исчезает сетчатая
субстанция и клетка превращается
в зрелый эритроцит. Весь жизненный
цикл от эритробласта до Рц составляет от 3—4 до 5—7 дней. Содержание Рц у здоровых детей представлено в разделе «Показатели крови у
здоровых детей».
 В норме эритроцит имеет форму
двояковогнутого диска. Количество
и эритроцитометрическне показатели
у здоровых детей представлены в разделе «Показатели крови у здоровых
детей». В эритроцитах отсутствуют
рибосомы, митохондрии, центросомы
и др.
 Количество образующихся эритроцитов (Эр) зависит от возраста ребенка. По данным F. Oski (1981),
к моменту рождения ребенка суточная продукция Эр составляет 2,5—
3% от общей массы циркулирующих
ЭР. или 1,3 мл на 1 кг массы тела ребенка. В последующие периоды
уменьшается образование Эр до
0,2% к 5-му дню жизни и до 0,1 % —
к 10-му дню. К 3-месячному возрасту
продукция Эр составляет около 2%
от общей массы эритроцитов и на
этом уровне сохраняется во все периоды детства.
 Время циркуляции Эр в кровотоке
у взрослых составляет 100—120 дней.
Период полужизни ЭР (Т '/г по 51Сг)
у доношенных детей несколько короче (в среднем 23,3 дня), чем у взрослых (26—35 дней). Еще более низкие
значения наблюдаются у недоношенных — 16,6 дня. Длительность жизни
Эр у доношенных составляет 60—
 70 дней, а у недоношенных — 35—
 50 дней.
 По мере созревания клеток эрит-
роидного ряда в костном мозге происходит их гемоглобинизация.
 Гемоглобин (Нв) является дыхательным пигментом, относящимся к
группе хромопротеидов. Он составляет около 95% всей твердой части
Эр. тогда как на остальные компоненты (строму, мембрану) — 5%. НЬ —
это сложный белок, состоящий из
белковой части — глобина и просте-
тической группы — гема. Молекула
 НЬ содержит один глобин и 4 гема.
Молекулярная масса НЬ равна
64 500. В каждом Эр содержится
около 280 млн молекул НЬ.
 Гем занимает 4% от всего НЬ и
представлен комплексом протопор-
фирина IX с железом. Для образования одной молекулы гема необходимо
восемь молекул глицина.
 Одним из этапов синтеза гема является образование протопорфирина.
Порфирнны синтезируются во всех
клетках организма, но основная масса — в ядерных клетках эритроид-
ного ростка костного мозга. Гем также синтезируется в мышцах для образования миоглобина. Синтез пор-
фирина происходит и в клетках печени, он необходим для образования
пероксидазы, цитохромов, каталазы.
 По данным Л. И. Идельсона
(1987), синтез гема происходит следующим образом: янтарная кислота
связывается с коферментом ацетилирования — коферментом А, и образуется сукцинил-кофермент А. Из
последнего и глицина образуется
а-амино-р-кетоадипиновая кислота.
 В результате отщепления от последней СОг образуется 6-аминолевули-
новая кислота (АЛК). Образование
последней из сукцинил-кофермента
и глицина происходит при участии
синтетазы АЛК. В процессе образования АЛК участвуют тиаминпиро-
фосфат, пиридоксальфосфат и липое-
вая кислота. В результате каталитического действия дегидратазы
АЛК образуется порфобилиноген.
Порфобилиноген под действием фермента порфобилиногендезаминазы
переходит в гидрометилбилиан, а последний под влиянием уропорфири-
ногена-Ш-косинтетаэы в уропорфири ноге н 111. Уропорфириноген III под
влиянием фермента уропорфирино-
гендекарбоксилазы превращается в
копропорфириноген III, а последний
под влиянием копропорфириногенок-
сидазы превращается в протопорфи-
риноген IX, из которого при участии
фермента протопорфириногеноксида-
зы образуется протопорфирин IX.
Последний при участии феррохелата-
 94


Т:
 Сукцинилкофермент А
Синтетаза АЛ К гг
 х-амино-р-кетоадипинопая кислота
—СО»
 Fe2 +
 L
 . дегидратаза АЛК
 . порфобнлнногендеэаминаза
 Гидроксиметилбилиан
 . уропорфиривогея-Ш-косинтетаэа
 У pi порфириноген I Ур шорфириноген III
 уропорфириногендекарбоксилаза
 Копропорфириноген I Цопропорфнрнноген Ш
 _ копропорфириногеноксндаза
Протопорфириногеи IX
 . протопорфириногенохсидаэа
Протопорфирин IX
 — гемсннтетаза
 —Гем
 Схема 1. Синтез гема.
 зы (гемсинтетазы) соединяется с
Fe2+ и образуется гем (схема 1).
 Гем представляет комплексное соединение протопорфирина IX с железом. Протопорфирин состоит из четырех пирроловых колец, в центре которых находится железо, соединенное
с четырьмя атомами азота пирроловых колец двумя главными и двумя
дополнительными связями. Так как
координационное число железа равно 6, то остаются две неиспользованные координационные связи: с
одной из них связывается глобин,
а к другой присоединяется кислород
или другие лиганды.
 Определение порфнринов как в
эритроцитах, так и в моче и кале
имеет значение при выявлении железодефицитной анемии, эритропоэти-
ческих и печеночных порфирий и др.
(табл. 17).
 Гем одинаков для всех видов гемоглобина, и различия в свойствах НЬ
 Таблице 17
 Содержание свободных порфнринов
в эритроцитах здоровых летев различного
возраста, икг/л (М±т)
 Возраст
 Уролор-
 Копропор-
 Протопор¬
 фирин
 2—12
 мес
 0±0
 0.84 ±0,85
 116,2 ± 11,7
 1-2
 года
 0.16±0,П
 4.15±1.74
 187.2 ±26.6
 3-6
 лет
 0,56 ±0,56
 3.43 ± 1.88
 161.5 ± 21.6
 7-14
 *
 1.81 ±1.24
 11.32 ±3.51
 147.3 ±16.6
 связаны с различием глобина. Он
крайне неустойчив и легко превращается в гематнн с окислением Fe2 +
в FeJ+ и присоединением к последнему ОН-; он также легко превращается в гемнн, который вместо ОН-
содержит хлор.
 В онтогенезе у человека продуцируются несколько типов цепей глобина, которые при различных сочетаниях между собой определяют тип
 95


гемоглобина. У человека с нормальным по генам гемоглобина геномом
встречается четыре типа полнпептнд-
ных цепей глобина: а. 0. у и 6, отличающихся по составу и иногда по количеству аминокислот. Среди у-цепн
определяется два нормальных варианта — °у- и Ау-цепи. При °у в
136-м положении находится глицин,
а при Ау — аланин. У эмбрионов существуют е- и С-глобиновые цепи.
Предполагают, что е-цепн относятся
к группе не a-цепей, а С-цепн имеют
большое сходство с о-цепью, поэтому
*-цепи рассматривают как эмбриональный а-глобин.
 а-Цепь состоит из 141 аминокислотного остатка, тогда как 0-, у- и
6-цепи — из 146. а- и р-цепн идентичны в 65 позициях и различны в 76.
у- и 0-цепи идентичны по 107 положениям аминокислотных остатков, но
различны в 39 позициях.
 Как было отмечено, одна из неиспользованных координационных связей железа в геме соединяется с глобином, результатом этого является
образование гемоглобина. Рентгеноструктурный анализ показал, что в
гемоглобине о- и p-цепи свернуты
в спиральные сегменты различной
длины: в a-цепях имеется 7 спиралей,
в р-цепях — 8.
 Синтез глобиновых цепей находится под управлением генов. Гены,
кодирующие a-цепи, находятся на
16-й хромосоме (по два гена на каждой хромосоме). Экспрессия а-генов
наблюдается у 5-недельного эмбриона и сохраняется после рождения на
протяжении всей жизни. Гены с кодом для Р-. у- и 6-цепей расположены
вблизи друг от друга на 11-й хромосоме у-Цепи кодируются двумя генами — «гамма G* и «гамма А». Последние несут код для у-глобина,
отличительной чертой которых является наличие глицина (в положении^/) и аланина (в положении *у)
в 136-й позиции на у-цени. В свою
очередь, в Ау-цепи в позиции 75 аминокислотный остаток может быть
замешен изолейцином (Ау1) или треонином <Аут). У новорожденного ре¬
 бенка отношение °у к Ау составляет
7:3, а к 6 мес — 2:3 [Honig G. et al.,
1986|. Для р- и 6-цепей имеется один
локус для каждого из этих двух глобинов. Уже на ранних стадиях эмбриогенеза отмечается экспрессия е- и
t-глобиновых генов. Н. Kamuzora
и соавт. (1974) считают, что £-гены
являются генами примитивной а-це-
пи. у-Глобиновые гены наиболее
активно функционируют у плода,
а после рождения они постепенно
инактивируются. В то же время активность генов, кодирующих 0- и у-
цепи, в антенатальном периоде минимальна и резко увеличивается после
рождения ребенка.
 Молекула НЬ представляет собой
тетрамер, состоящий из четырех по-
липептидных цепей. В различные периоды развития человека отмечаются
различные виды НЬ; это обусловлено
различиями в глобинах, активность
синтеза которых изменяется в онтогенезе.
 В литературе нет единого мнения
относительно того, на каком уровне
клеток происходит синтез Hb. Р. Harrison (1976) считает, что у здоровых
людей синтез НЬ начинается в базо-
фильных нормоцитах, а по мнению
J. Hunt (1974) — в пронормоцитах,
но скорость синтеза в последних
крайне низкая. НЬ накапливается
в Gi-фазе, возможно и в Сг-фазе
[Стародуб Н. Ф. и др., 1987).
 В процессе онтогенеза отмечаются
разные типы НЬ (табл. 18). Самым
ранним из них является НЬ Р (примитивный), к которому относятся НЬ
Gower 1 и Hb Gower 2. По данным
G. Honig и соавт. (1986), у эмбрионов более 6 нед гестации Hb Gower 1
и Hb Gower 2 составляют около 2/з
от всего количества НЬ; на долю
Hb Portland приходится около 20%.
 В этот же ранний период уже определяются следы Hb F, и его синтез
резко увеличивается, достигая к 8-недельному сроку гестации приблизительно 90% от всего количества НЬ.
Hb F остается доминирующим во
весь период внутриутробного развития. Синтез НЬ А начинается приб-
 96


Т а А л и u в 18
 Тип гемоглобина ■ онтогенезе человека
 Содержание. %
 Тип НЬ
 глоАиноп
 Время появления
 у новорожденного
 у §ipoe•
 Gower 1
 ='•*
 В эмбриональном периоде (первые несколько недель беременности)
 -
 -
 Gower 2
 ii i-i
 То же
 —
 —
 Portland
 »
 —
 —
 НЬ F
 ai \i
 2-й месяц беременности; к 6 мес после
рождения ребенка достигает уровня взрослых
 70
 До 2
 lib Л
 ai |h
 У плода содержится в минимальных
количествах
 Достигает уровня взрослых у ребенка
3-6 мес жизни
 30
 (5-45)
 95-98
 Hb Ai
 ai6i
 То же
 <0.5
 2-3
 лизительно с 9-недельного срока гестации, и его доля в период внутриутробного развития составляет 4—
13% от общего содержания НЬ. К моменту рождения ребенка содержание
НЬА колеблется от 5 до 45% от общего количества НЬ, но превалирует
Hb F над Hb A [Kutlar F. et al., 1987].
Начиная с первых недель постнатальной жизни ребенка происходит резкое
увеличение синтеза НЬ А, тогда как
синтез Hb F падает (приблизительно
на 3% в неделю), и к 6-месячному
возрасту доля Hb F составляет менее
3%, а НЬ А - 95-98%. Наряду со
снижением Hb F происходит и изменение соотношения с,у- и Ау-субъеди-
ниц; если к моменту рождения ребенка оно составляло 7:3, то к 6 мес —
2:3; соотношение этих цепей в Hb F
пуповинной крови выше, чем в крови
новорожденного (Huisman Т. et al.,
1980].
 К моменту рождения ребенка НЬ
А2 определяется в виде следов, и к
одному году он составляет 2—3%
(Houig G. et al., !986|.
 Р. Neumeyer и соавт. (1987) изучали содержание Hb F, НЬ А и Hb А2
у недоношенных детей различных
сроков гестации. Авторами установлено. что чем более недоношен ребенок, тем выше у него содержание
НЬ F (при гестации 28—31 нед —
84,4%, 32 -36 нед - 80.4%. 37
 41 нед — 78,2%). С увеличением сроков гестации увеличивается содержание НЬ А (15,6; 19,5 и 21,6% соответственно) и НЬ А2 (0,09%, 0,14%
и 0,18% соответственно).
 СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
ЭРИТРОЦИТАРНОМ МЕМБРАНЫ,
МЕТАБОЛИЗМ ЭРИТРОЦИТА
 Зрелый эритроцит человека имеет
диаметр 7—8 мкм, площадь поверхности 140 мкм2, объем 90 мкм3. Отношение площади поверхности эритроцита к его объему равно 1,5. Такую
большую поверхность эритроцит
имеет благодаря дискоидной двояковогнутой форме, которая вместе с высокой пластичностью и деформ абель-
ностью мембраны позволяет клетке
проходить через капилляры шириной
3 мкм, проникать в стенки синусом-
дов, возвращаясь к исходным параметрам. Общая площадь поверхности эритроцитов взрослого человека
составляет 3800 м2 [Вейсс Ч.. 1986].
Особая форма эритроцитов способствует выполнению ими основной функции — переносу дыхательных газов.
 Эритроцит представлен клеточной
мембраной, окружающей цитоплазму
с включенными в нее гемоглобином
и ферментами.
 Мембрана красной кровяной клетки хорошо изучена, так как эритро-
 4 ц/|) Ллекп
 н Л
 97


Phi. 4. Модель структуры цитоплазматической
мембраны.
 I - интегральные трансмембранные белки, 2 —
периферические белкн; 3 — глнкофорнны; 4 — гемоглобин: 3 - фосфолипиды; 6 — холестерин.
 цит, лишенный ядра и других орга-
нелл, является удобной моделью для
исследования мембранных характеристик.
 В настоящее время общепринятой
является концепция жидкокристаллической, мозаичной организации
мембран [Singer S.. 1981). Согласно этой концепции, клеточная мембрана представляет жидкий двойной
липидный слой, в котором, подобно
айсбергам в океане, плавают белковые структуры. Степень погружения
белковых молекул в липидный бислой
различна: некоторые располагаются
поверхностно, другие пронизывают
его насквозь, третьи — поддерживают бислой с внутренней стороны,
обращенной к цитоплазме (рис. 4).
Взаимодействуя друг с другом, белковые молекулы создают каркас
мембраны, обеспечивающий ее прочность. Между белками и липидами
существует тесная взаимосвязь. Липиды определяют подвижность белков и отвечают за такие свойства
цитоплазматических мембран, как
пластичность и деформабельность.
Белки в мембране представлены двумя большими массами: интегральными и периферическими протеинами. Обозначение мембранных протеинов обусловлено их разделением методом электрофореза. Образующиеся
при этом полосы получают соответ¬
 ствующий номер. Интегральные белкн тесно связаны с липидным бислоем, пронизывают его насквозь и
могут включать в свой состав липидные и углеводные фрагменты. Периферические белки мембран отличаются меньшей глубиной проникновения
в липидный бнелой и слабым взаимодействием с ним.
 Основным интегральным белком
является протеин-3 с молекулярной
массой 95 000. В эритроците содержится 106 молекул этого протомера,
причем в мембране он существует
в форме гомодимера и гомотетрамера. Протеин-3 пересекает мембрану
извилистым путем и имеет два выхода или более на наружную поверхность клетки [Sleek Т., 1978]. Считают, что этот своеобразный путь
способствует упорядочению структуры прилежащих фосфолипидов
[Weinstein R. et al., 1978]. Протеин-3, взаимодействуя с анкирином,
расположенным на внутренней поверхности мембраны, обеспечивает
прочную связь липидного бислоя
с периферическими белками. Функции протеина-3 следующие: 1) он является основным переносчиком анионов; 2) имеет места для связывания
глицеральдегидфосфатдегидрогена-
зы, альдолазы. гемоглобина. На наружной поверхности белка имеется
антигенная система.
 К числу интегральных мембранных
белков относятся также гликофори-
ны. Их отличительной особенностью
является образование больших сиа-
логликопептидных молекул. Гликози-
лированные части гликофоринов,
неся на себе заряженные группы или
рецепторы, способствуют их распространению на значительные расстояния кнаружи от поверхности мембраны. Гликофорины повышают силу
трансмембранных протеинов, способствуют укреплению и стабилизации
цитоскелета. Имеются указания на
возможность взаимодействия гликофоринов с фосфолипидом мембран —
фосфатидилсерином [Mendelsohn R.
et al., 1984].
 Основными периферическими мем¬


бранными протеинами являются
спектрин, актин, протеин 4.1, протеин
4.9. Они локализуются на цитозольной поверхности мембраны. Их взаимодействие с мембраной является
преимущественно ионным, так как
они могут быть отделены буферными
растворами.
 Спектрин является главным протеином мембранного скелета, он составляет 25—30% всех мембранных
протеинов. Молекула спектрина —
димер, состоящий из двух неидентичных субъединиц больших размеров, которые обозначают как а- (протеин-1) и (J-спектрин (протеин-2). Их
молекулярные массы составляют соответственно 240 000 и 220 000
(Branton D. et al., 1981]. Рассчитано, что на один эритроцит приходятся
2 • 105 гетеродимеров спектрина. Обе
субъединицы спектрина представляют собой вытянутые стержневидные структуры длиной 100 нм каждая. Димерная форма молекулы является результатом образования
множества нековалентных связей
между соседними участками параллельно расположенных мономеров.
В результате связывания двух димеров торцевой связью образуется тет-
рамерическая единица спектрина.
U. Marchesi (1983) указывает, что на
цитозольной поверхности мембраны,
где спектрин находится в наиболее
высокой концентрации, в результате
способности молекул к самосборке
образуются олигомеры спектрина высокого порядка. По мнению автора,
тетрамерическая форма спектрина
является структурно-функциональной единицей этого протеина. S. Lui
и J. Palek (1982) обнаружили, что
гемоглобин может содействовать
олигомеризации спектрина и стабилизировать его тетрамеры, а гемин
обладает противоположным эффектом.
 Актин выявляется в виде полосы 5,
имеет молекулярную массу 42 000.
в эритроцитарной мембране он образует короткие нити, содержащие
10—13 мономеров |Branton D. et al..
1981; Cohen C„ 1983].
 Протеин-4.1 составляет примерно
6% мембранных протеинов, является
фосфопротеином (Goodman S. et al..
19821.
 Протеин-4.9 — фосфопротенн с молекулярной массой 48 000, принимает
участие в связывании актина.
 Спектрин, актин, протеин-4.1 и
протеин-4.9 образуют основу скелета
мембраны, имеющего прочную, жесткую структуру. Диаметр скелета составляет примерно 1 /з от диаметра
эритроцитарной мембраны, из которой он происходит.
 Другие периферические протеины
(анкирин, протеин-2.1, протеин-4.2,
протеин-4.5, протеин-8) менее изучены, они расположены на цитозольной
поверхности мембраны и содействуют
укреплению мембранного скелета.
 Протеин-7 имеет четыре компонента, один из которых отсутствует у
больных с наследственным стомато-
цитозом [Lande W. et al., 1982].
 Протеин-6 является ферментом
глицеральдегидфосфатдегидрогена-
зы (ГАФД) с молекулярной массой
35 000. ГАФД связывается с цитоплазматическим сегментом протеи-
на-3 [Kliman Н., Steck Т.. 1980]. Аналогично ведет себя на цитозольной
поверхности мембраны гемоглобин
[Eisinger J. et al., 1982].
 К числу мембранных ферментов,
помимо ГАФД, относятся АТФазы.
Функция мембранных АТФаз заключается в энергетическом обеспечении
активного транспорта ионов. В нативной мембране транспортные
АТФазы представлены олигомерными конструкциями. Судя по трансмембранной организации АТФаз. все
они являются интегральными протеинами. Na + -. К^-АТФаза, являясь
переносчиком Na+ и К + . имеет К*-
связанные места на плазматической
поверхности мембраны и ,\а ^-связанные места на цитозольной поверхности. Са*’г-АТФаза способна перемещать Са^ из эритроцита, когда
он комплексирован с белком каль-
модулнном (Wiggli et al.. 19811
 Кальмодулин — низкомолекулярный Ga ^-связывающий белок, спо¬
 99


собный обратимо соединяться с мембранными структурами. В случае повышения концентрации Са*+ в цитоплазме происходят стимуляция образования комплекса кальмодулин-
кальциевый насос и активация работы последнего. Важность сохранности
указанных взаимоотношений для
клетки определяется тем. что даже
незначительное повышение концентрации Са2'1" в цитоплазме приводит
к разрушению тройных комплексов
спектрин-актинпротенн-4.1. влекущих за собой распад мембранного
скелета |Fowler V. et al.. 1980].
 Роль Mg-'''-АТФазы до конца не
выяснена, но некоторые исследования позволяют предположить, что
она может функционировать как модулятор изменения формы эритроцитов.
 S. Schrier и соавт. (1981) идентифицировали актинактивированную
АТФазу, что позволило авторам
предположить наличие у эритроцитов. так же как у тромбоцитов, нейтрофилов и моноцитов, сочетанного
с мембраной миозина.
 Наружная сторона эритроцитарной мембраны маркирована ферментом ацетилхолинэстеразой.
 Большинство ферментов гликолиза
ориентировано на цитоскелете эритроцитарной мембраны, при этом
взаимодействия Na + -, К + -АТФазы
и ферментов гликолиза осуществляются на цитозольной стороне мембраны |Solomon et al.. 1985].
 Белки в эритроцитарной мембране
выполняют многочисленные функции. обеспечивают прочность цитоскелета. контролируют постоянство
ионного состава цитоплазмы за счет
функционирования транспортных
АТФаэ. участвуют в специфическом
узнавании биологически активных
молекул, определяют иммунные свойства клеток, регулируют внутриклеточный метаболизм, а также обеспечивают энергетические потребности
клетки
 Липиды в эритроците содержатся
в ею мембране и представлены фосфолипидами и свободным холестери¬
 ном примерно в равных молярных
соотношениях.
 Основным структурно-функциональным компонентом мембран являются фосфолипиды. Различают четыре основных класса фосфолипидов, которые в эритроцитарной мембране содержатся в следующих концентрациях: фосфатидилхолин —
 28%; фосфатидилэтаноламин—
27%: сфингомиелин — 26%: фосфа-
тидилсерин — 13%. Содержание ли-
зофосфатиднлхолина и фосфоинози-
тидов невелико [Schrier S., 1985].
 Фосфолипидная молекула в листках двойного слоя мембраны состоит
из трех основных частей — «головы»
и двух «хвостов». «Хвосты» представляют собой вытянутые цепи жирных
кислот. Основными жирными кислотами фосфолипидов эритроцитарных мембран являются: олеиновая,
арахидоновая, линолевая, пальмитиновая, стеариновая [Manku М. et al.,
1983]. В бислое гидрофильные «головы» фосфолипидных молекул образуют верхнюю и нижнюю поверхности мембраны, а гидрофобные
«хвосты» скрыты в ее толще.
 Липидные и белковые молекулы
в мембранах обладают значительной свободой движений. Двойной
слой липидов может быть-«жидким»
или «твердым», что зависит от двух
факторов: степени насыщенности
 углеводородных цепей и температурных условий [Бурлакова Е. Б., 1981;
Benz R. et al.. 1983].
 В эритроцитарных мембранах значительная часть липидов содержит
ненасыщенные цепи, поэтому температура плавления липидного бислоя
ниже нормальной температуры тела;
бислой находится в жидком состоянии, и углеводородные цепи жирных
кислот могут свободно двигаться
IGuyer W. et al.. 1983].
 От степени ненасыщенности углеводородных цепей жирных кислот
зависит такое свойство фосфолипидов. как окисленность: скорость окисления возрастает по мере увеличения
ненасыщенности жирных кислот
[Храпова М. Г., 1981].
 100


Важной особенностью цитоплазматических мембран является асимметрия бислоя, т. е. различный состав
липидов в его внутреннем и наружном листках #(chohet S. et al., 1983].
Так, ФЭА и ФС локализуются преимущественно во внутреннем листке
бислоя, а большинство ФХ и СМ —
в наружном слое, обращенном к
плазме. Нормальная асимметрия
бислоя поддерживается специфической локализацией и функционированием внутриклеточных ферментов,
различиями ионного состава цитоплазмы и интерстициальной жидкости, а также стереоконфигурацией
молекул фосфолипидов и белков.
Асимметрия липидов и белков — это
фактор, обеспечивающий создание
градиента кривизны, складок, сморщиваний, отшнуровки частей мембраны в виде везикул, что важно для
обеспечения межклеточных взаимодействий.
 Ферменты липидного обмена: липазы, система обмена холестерола,
метилазы ФЭА создают и поддерживают асимметрию мембраны.
 Синтез липидных молекул de novo
эритроцитарной мембраны нехарактерен. Тем не менее возобновление
липидов бислоя происходит достаточно интенсивно за счет их обмена с липидными молекулами плазмы крови.
В течение суток обменивается 25 %
всех мембранных фосфолипидов
[Chohet S., 1980].
 В процессе жизнедеятельности
эритроцита образуются продукты липидного метаболизма, лизоформы
фосфолипидов, обладающие детер-
гентным, цитолитическим действием.
Реакция ацилирования (взаимодействие лизофосфатидилхолина со свободной жирной кислотой) направлена на снижение критического уровня
этих фосфолипидов в мембране, она
потребляет 5% всей энергии, вырабатываемой клеткой.
 В нормально функционирующей
мембране изменение состава, окнс-
ленности, текучести и других физикохимических свойств взаимосвязаны
в единой системе, обеспечивающей
 поддержание гомеостаза окислительных реакций, с одной стороны, и обновление состава липидов — с другой [Бурлакова Е. Б., 1982]. Существование этой системы регуляции
играет также важную роль в репарации мембран после действия повреждающих факторов. Таким регулятором структурно-функционального состояния мембран является перекис-
ное окисление липидов.
 Перекисным окислением липидов
(ПОЛ) называют окисление молекулярным кислородом полиненасыщен-
ных жирных кислот фосфолипидов
биологических мембран. Эта реакция
отличается от обычного окисления
жирных кислот тем. что происходит
непосредственное взаимодействие
субстрата с кислородом и внедрение
двух его атомов в молекулу жирной
кислоты [Ананенко А. А. и др„ 1983;
Logani М. et al.. 1980]. Скорость
ПОЛ регулируется несколькими
взаимосвязанными системами (защитными и пусковыми), эффективность действия которых определяет
стационарный (точнее, оптимальный) уровень ПОЛ в мембране [Хра-
пова Н. Г., 1981]. Скорость окисления зависит от температуры, состава
фосфолипидов мембран (особенно от
степени ненасыщенностн жирных
кислот) и присутствия химических
веществ (инициаторов или ингибиторов окисления).
 Существуют две системы ПОЛ: неферментная (аскорбатзавнсимая) и
ферментная (НАДФ- Независимая),
при которой включение атомов кислорода в молекулу окисляемого соединения обеспечивают различные типы
ферментов — оксигеназы.
 Несмотря на то, что окислению липидов мембран присущи свои особенности, обусловленные строгой структурной организацией липидов и участием в их окислении ряда ферментов, элементарные стадии окисления
остаются темн же, что и при жидкофазном окислении органических веществ: I) зарождение и продолжение
цепи; 2) ризвегвленне цепи, 3) обрыв
цепи |Эману*ль Н. М. и лр.. 19Ъ5|.
 101


Скорость окисления липидов мембран определяется соотношением
скорости этих стадий и в большинстве случаев является стационарной.
Ферментативный путь ПОЛ — основной источник лнпоперекисей в клетке.
 Одновременно в клетке функционируют и защитные механизмы, предохраняющие мембраны от ПОЛ.
К ферментам системы защиты относятся супероксиддисмутаза (СОД),
глутатнонпероксидаза и каталаза;
СОЛ захватывает гидроксильный
радикал (ОН), предохраняя клетку
от токсичного воздействия. Глутатнонпероксидаза восстанавливает
перекись водорода и лнпоперекиси
без образования свободных радикалов, т. е. обрывает цепной характер
реакции. Перекись водорода разрушается каталазой.
 К системам антиоксидантов липидной и нелипидной природы относятся
токоферола ацетат, витамин К. глутатион, аскорбиновая кислота, тироксин. эстрогены, катехоламины, фосфолипиды. холестерин и др. [Ананен-
ко А. А. и др.. 1983]. Особое значение
для организма человека среди неферментных антиоксидантов имеет токоферола ацетат. Он связывается с
углеводородной частью полиненасы-
шейной жирной кислоты и задерживает ПОЛ на стадии обрыва цепи,
также может вступать в реакцию со
свободными радикалами [Храпо-
ва Н. Г.. 1981].
 Накапливающиеся продукты свободно радикального окисления липидов — перекиси — являются универсальными клеточными и субклеточными ядами [Бадалян Л. О. и др.,
1983. Бирюков В. С.. 1983; Кубер-
гер М. Б. и др., 1984; Pramanic А..
 1983]. Образование перекисей фосфолипидов увеличивает проницаемость мембран, а на поздних стадиях
ингибирует активность мембраносвязанных ферментных комплексов,
что обусловлено появлением межмолекулярных «сшивок» между продуктами окисления липидов и белками.
 Установлена роль перекисей в образовании ряда патологических со¬
 стояний, таких как радиационные повреждения, новообразования, атеросклероз. С образованием перекисей
связывают отек и гемолитическую
анемию у недоношенных детей [Ана-
ненко А. А. и др., 1983]. Вместе с тем
перекиси липидов, образующиеся
в норме, нельзя рассматривать только как клеточные шлаки, так как они
являются активными интермедиато-
рами клеточного метаболизма. Интенсивность ПОЛ коррелирует с интенсивностью клеточного метаболизма.
 Катаболизм фосфолипидов клеточных мембран осуществляется фосфолипазами, причиной активации которых может быть повреждение мембран гипоксическим или иммунным
фактором. Окисленные фосфолипиды
более доступны для действия специ-
 ических ферментов. Фосфолипазы
 I 	и А2 отщепляют жирные кислоты
соответственно по а- и 0-положению
от глицерофосфолипидов с образованием лизосоединений. В результате
гидролиза фосфолипидов и появления лизофосфолипидов и жирных
кислот нарушаются процессы окислительного фосфорилирования, транспорт ионов, повышается проницаемость мембран. Гидролиз лизофосфолипидов. обладающих мембранолитическим действием, осуществляется
за счет лизофосфолипазы. Биологическая роль фосфолипазы А2 заключается в удалении жирных кислот,
подвергшихся перекисному окислению [Ананенко А. А. и др., 1983;
Whitie A. et al„ 1981].
 Важным липидным компонентом
цитоплазматических мембран является свободный холестерин. Встраивание холестерина в фосфолипидный
бислой вызывает изменение упаковки жирно-кислотных цепей, при этом
направленность изменений может
быть двоякой. В первом случае происходит уменьшение подвижности
молекул в жирно-кислотных «хвостах» фосфолипидов, возрастает упорядоченность их квазикристалличе-
ской упаковки; такой эффект холестерина называют «конденсирующим»;


во втором случае эффект холестерина носит противоположную направленность и называется «разжижающим» [Владимиров Ю. А. и др.,
1984]. Избыток холестерина повышает вязкость бислоя, делая мембрану ригидной [Shohet S. et al.,
1983].
 В отличие от ФЛ, для которых характерна активная инкорпорация
в мембрану, холестерин встраивается в бислой пассивно. Пул холестерина мембран находится в состоянии быстрого равновесия с неэстери-
фицированным холестерином плазмы
крови. Окисленный холестерин не в
состоянии встраиваться в мембраны;
не удерживается в мембранном бислое и эфир холестерина. Поэтому
активность фермента лецитинхоле-
стеринацилтрансферазы (ЛХАТ), который эстерифицирует свободный холестерин плазмы, таким образом регулирует его уровень, оказывает опосредованное влияние на содержание
этого липида в мембране. Наряду
с активностью ЛХАТ в защите цитоплазматических мембран от чрезмерного накопления в них холестерина
играют роль липопротеины высокой
плотности.
 Эритроцит теряет способность синтезировать белки и липиды уже после нескольких дней циркуляции в периферической крови, поэтому особенно важно, чтобы на протяжении жизни эритроцита эти элементы его
структуры были защищены.
 Гемоглобин, ферменты, содержащие сульфгидрильные группы, и фосфолипиды постоянно подвергаются
окислительным повреждениям небольшими количествами перекиси
водорода, свободных радикалов, образующихся в процессе метаболизма,
а иногда также медикаментами или
активными лекарственными метаболитами [Beutler Е.. 1969].
 Необходимая защита структур в
эритроците может быть достигнута
с помощью того ограниченного метаболического аппарата, которым он
располагает. Это возможно благодаря энергии и НАД-Н, генерируемых
 при метаболизме глюкозы в цикле
Эмбдена — Мейергофа.
 В зависимости от активности обменных процессов все клетки эритро-
поэза можно разделить на три группы: ядерные, ретикулоциты и зрелые
эритроциты. Ядерные эритроидные
клетки способны к большинству метаболических реакций, характерных
для тканевых клеток человеческого
организма. В частности, в них наблюдается активный обмен нуклеиновых кислот, что объясняет способность этой клеточной популяции
к пролиферации. В процессе генерации содержание ДНК и РНК увеличивается. Исчезновение нуклеиновых кислот по мере созревания клетки объясняется активацией дезоксирибонуклеаз и рибонуклеаз. В результате прекращается синтез белков
и заканчивается процесс гемоглоби-
нообразования.
 Метаболизм безъядерного эритроцита характеризуется прежде всего
гликолизом, в процессе которого генерируются макроэргические фосфаты и осуществляется энергетическое
обеспечение клетки. Прекращение
гликолиза приводит эритроцит к «метаболической смерти» — процессу,
конечный результат которого — гемолиз. Для полноценного функционирования биологической системы
эритроцита необходима АТФ, образующаяся в результате гликолиза
и частично за счет гексозомонофос-
фатного цикла, интенсивность которого в эритроцитах относительно невелика.
 В эритроците имеется окаю 40
ферментов, из которых большая
часть приходится на долю ферментов
фосфорно-углеводного обмена. Ферменты этой группы можно подразделить на три подгруппы: I) участвующие в процессах глнканоа; 2) определяющие функционирование пеню-
зофосфатного цикла; 3) обеспечивающие превращение галактозы.
Фосфорно-углеводный обмен эритроцитов представлен на рис. 5 (Valentine W., 1979].
 В нормальных условиях через гли-
 /03


Гликолку и метаГллиэи глутатиона в
эритроцитах человека
 ферменты. отсутствие ко
Р»1*итио гемолитической
♦осфофру.юкинмв. ФДА _
 г'-—-»-ч«и фг . дном майе-  1111 р^ф 1 »Д«Фо "фг/гл^^
 ..иг-г .у,,... |V *|М"‘''С W. 197^1
 „ , * ,1В' не в6йрг,1111уц
 104


колитический путь утилизируется до
90% глюкозы, находящейся в цитоплазме эритроцита. Результатом гликолиза является образование молочной кислоты и АТФ. Помимо роли
макроэрга, АТФ одновременно является неспецифическим кофактором
на определенных стадиях гликолиза.
 Побочными путями метаболизации
глюкозы являются гексозомонофос-
фатный шунт и цикл Рапопорта —
Люберинга. Кроме энергетического
значения, гексозомонофосфатный
цикл играет существенную роль в образовании пентозофосфатов и восстановленной формы никотинамид-
адениндинуклеотидфосфата (НАДФ-
•Н2), используемых в процессах биосинтеза биологически важных продуктов.
 Фосфоглицератный цикл Рапопорта — Люберинга является энергетическим резервом эритроцита. Последний используется в период относительной недостаточности глюкозы.
Отмечена также причастность этого
цикла к процессу удержания кислорода эритроцитом, к образованию
молекулы АТФ, к регуляции гликоли-
тического цикла (по типу обратной
связи путем торможения действия
гексокиназы, являющейся ключевым
ферментом гликолиза).
 В эритроцитах содержится в высокой концентрации глутатион, относящийся к большой группе веществ, содержащих в своем составе
сульфгидрильные группы. Стабильный уровень восстановленного глутатиона в эритроците поддерживается глутатионредуктазами, зависимыми от НАДФ-Н2 и НАД-Н2.
 Физиологическая полноценность
эритроцитов зависит от способности
последних расщеплять перекись водорода, образующуюся в процессе их
жизнедеятельности. Известно несколько специальных систем защиты
и восстановления, препятствующих
разрушительному действию перекисей на компоненты эритроцита. Выделяют три основных пути: первый —
разложение каталазой гемсодержащего фермента с молекулярной мас¬
 сой 250 000, второй путь — катали-
зирование разложения перекиси водорода глутатионпероксидазой. Фермент представляет собой тетрамер;
своеобразие его состоит в том, что
в качестве простетической группы он
имеет четыре атома селена, по одному на каждую субъединицу. Третий — неферментативный — путь катализируется гемом. При этом гемоглобин окисляется в метгемоглобин.
Все пути связаны с метаболизмом
клетки. Анализ доли трех рассмотренных путей привел к представлению о том, что при низких скоростях
образования перекиси водорода
(меньше 10-9 моль/мг НЬ в 1 мин)
защиту от перекисного окисления
осуществляет главным образом глу-
татионпероксидаза, при скоростях
образования перекиси больше 10~9—
10~7 моль/мг НЬ в I мин. основным
протектором выступает каталаза. Эго
викарирование функций обеспечивает надежную защиту структур эритроцита и гемоглобина от окисления
перекисными соединениями.
 Помимо углеводного и глутатионо-
вого метаболизма, в эритроците происходит нуклеиновый обмен, возможный только в молодых ядросодержащих клетках, активный белковый
метаболизм, в результате которого
синтезируются специфический белок-
глобин, стромальные белки, протеины, участвующие в обмене железа
и др. В нормоцитах синтезируется
белковая часть всех ферментов.
 ОБМЕН ЖЕЛЕЗА
 Железо является уникальным элементом как по своей значимости для
живых существ, так и по своему распределению между неорганическим
и органическим миром. Если в земной
коре железо содержится в количестве
4,7%. то в организме человека его
очень мало — 0,0065% от массы тела, или 7.4 мг на 100 г ткани без жира
(Worwooit М., 1982| Для взрослого
человека это составляет 4,5—7 г. а
для доношенного новорожденного
300 400 мг Несмотря на малог
 105


содержание железа у человека, роль
его огромна, что определяется участием железа в жизнедеятельности
каждой клетки организма. Так. железо в тканях обеспечивает дыхание,
окислительное фосфорилирование,
метаболизм порфирина, синтез коллагена. «работоспособность» лимфоцитов. макрофагов, нейтрофилов,
рост тела и нервов [Heibel R. et al.,
1979]. Практически все железо у человека является составной частью
различных белков и подразделяется
на гемовое, включающее в свою
структуру гем (гемоглобин, миогло-
бин, митохондриальные цитохромы,
каталаза, пероксидаза). и негемовое,
содержащееся в ферментах металл-
флавопротеидах (сукцинатдегидро-
геназа. ксантиноксидаза и др.) и
обеспечивающее окислительно-восстановительные процессы в клетках.
Часть железа представлена в неферментных формах, осуществляющих
транспорт электронов при терминальном окислении, ферритином
или гемосидерином, составляющими
запасный фонд железа. Основная
часть железа включена в гемоглобин (60%) и миоглобин (9%).
 У новорожденного количество железа. полученное от матери, зависит
от содержания железа у женщины
и от функционирования во время
беременности системы мать — плацента — плод. В частности, показана
прямая зависимость между сывороточным ферритином матери и плода
|Worwood М.. 1982]. При изучении
резервного железа у 108 плодов
12—44 нед в печени, селезенке, почках установлено, что если уровень
сывороточного железа матери был
ниже 10 мкмоль/л, то как абсолютное, так и относительное содержание
железа у плодов (на 1 г ткани) было
ниже, чем у плодов, матери которых
имели нормальный уровень сывороточного железа. Авторы установили,
что в последние 8 нед гестации происходит значительное увеличение содержания железа в печени плода.
Кроме того, с каждой последующей
беременностью плод получает все
 меньше железа, чем его предшествующие сибсы. У детей, рожденных
сидеропеническими женщинами, на
1-м году жизни железодефицитная
анемия развивается в несколько раз
чаще, чем у детей, рожденных здоровыми женщинами (Шиляев Р. Р.,
1982]. К снижению транспорта железа от матери к плоду приводит сокращение плацентарного кровотока,
что имеет место при токсикозах беременности, гипертонической болезни,
нефропатии, приеме алкоголя, курении, обострении хронических болезней у беременной [Varma Т., 1984].
При многоплодной беременности железо, предназначенное одному, распределяется между всеми плодами
и потому с ростом числа плодов
уменьшается количество железа, поступающего к каждому. Кроме того,
внутриутробно могут иметь место
фето-материнские или фето-фетальные кровопотери, за счет которых
резко сокращается содержание железа у плода-донора. Ранняя перевязка
пуповины новорожденного может
лишить его 20—50 мг железа.
 После рождения потребность в железе обеспечивается алиментарным
путем, и за весь период роста ребенок должен накопить 4—6 г железа.
Это возможно при соблюдении сбалансированного питания во все периоды детского возраста, отсутствии
повышенных потерь железа и достаточных антенатальных запасах. За
счет пищи ребенок ежедневно должен
покрывать 30% суточной потребности в железе, в то время как взрослый — только 5% (Dallman Р. et al.,
1980]. Это определяет напряженность обмена железа у детей и частое
развитие его дефицита при неадекватном питании или повышенных потерях.
 Основным источником пищевого
железа служат мясные продукты,
содержащие гемовое железо, абсорбция которого достигает 13—22%, в
то время как из растительной пиши
всасывается лишь 1—3% [Finch С.,
1982). Это связано с тем, что всасывание гемового железа не зависит
 106


от состава диеты и желудочного сока,
так как оно всасывается в виде гема.
Негемовое железо в желудочно-
кишечном тракте предварительно образует легко растворимые комплексные соединения с компонентами как
желудочного сока, так и пищи. Так,
лимонная и аскорбиновая кислоты,
фруктоза, некоторые аминокислоты
(метионин, цистеин), витамины повышают абсорбцию пищевого железа. Фосфаты, соли кальция, образуя
с железом нерастворимые соединения, напротив, препятствуют его всасыванию. Уникально высока (49%)
абсорбция железа из женского молока, в то время как из коровьего она
не превышает 10% [Dallman Р. et al„
1980]. Поэтому обеспеченность железом детей, вскармливаемых грудным
молоком матери, значительно превышает таковую при искусственном
вскармливании. В целом всасывание
пищевого железа лимитировано 2—
2,5 мг/сут. У детей редукция всасывания пищевого железа наблюдается
при дисбактериозе [Блохина И. Н.
и др., 1979] и всех синдромах маль-
абсорбции.
 Абсорбция пищевого железа начинается в желудке, но основная его
масса всасывается в двенадцатиперстной и тощей кишке [Crosby W.,
1963]. При сидеропении плацдарм
всасывания пищевого железа расширяется по всей тонкой кишке, что значительно повышает его абсорбцию
]Wheby М. et al., 1963]. Захваченное щеточной каймой эпителиальных
клеток железо соединяется в них с
белком апоферритином, образуя фер-
ритин, который передается в кровь,
где железо связывается с белком
трансферрином; содержание последнего в сыворотке крови у здорового
человека колеблется от 1,2 до 2 г/л
В клинике при изучении обмена сыво
роточного железа принято исследо
вать не количество трансферрнна
а общую и латентную железосвя
эывающую способность сыворотки
(ОЖСС и ЛЖСС). которые у детей
претерпевают возрастные изменения.
Так, у доношенных новорожденных
 ОЖСС составляет 43—54 мкмоль/л
с быстрым снижением в первую неделю жизни и медленным подъемом
до исходного уровня к 6-му месяцу
жизни. Трансферрин содержится не
только в крови, но и в других жидкостях, что обеспечивает доставку железа ко всем клеткам организма.
 В норме 30—50% трансферрнна связано с железом, что и определяет
коэффициент насыщения трансфер-
рина железом (КН). Величина последнего зависит от величины ОЖСС
и содержания сывороточного железа,
нормальные цифры которого составляют 17—24 мкмоль/л. Уровень сывороточного железа в течение суток
колеблется в пределах ±30% с более
высокими цифрами в утренние часы,
снижается при мышечной работе,
стрессе. В обмене и транспорте железа участвует и сывороточный фер-
ритин, нормальное содержание которого у детей составляет 35 нг/мл.
 Физиологические потери железа
невелики и составляют 0.6—1 мг у
мужчин, 0,8—1,5 мг у женщин фертильного возраста при нормальных
месячных, а при обильных могут
достигать 2—3 мг и более, что невосполнимо пищевой абсорбцией.
Необходимо учитывать потери железа во время беременности, родов,
лактации, достигающие I г, потери
при донорстве (1мл крови содержит
0,5 мг железа). У детей на первом
году жизни физиологические суточные потери железа составляют
0,07 мг, они повышаются с возрастом
и достигают в пубертатном периоде
0,45 мг у мальчиков и 1,05 мг у девочек. Возрастают потери железа при
кровотечениях, гастродуоденитах,
язвенной болезни, колитах, васкулитах и других патологических состояниях ]Bothwell Т. et al.. 19621.
 ОВЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕМОЛИЗА
 Средняя длительность жизни красной клетки крови колеблется в широких пределах. Максимальная длительность жизни зригроцита - 115
117 дней.
 /07


За этот период эритроцит проходит
путь между сердцем и различными
тканями тела, равный примерно
185 км. Эритроцит за время своего
пребывания в сосудистом русле совершает одинаковое количество рециркуляций. а следовательно, и оксигенаций при прохождении через капилляры легких. У человека это количество оксигенаций составляет более
160 000. Прохождение такого расстояния связано со значительным износом эритроцитов. Артериолы и синусоидные щели клетки оказывают
повреждающее воздействие на эритроциты.
 Синтез гемоглобина является основным процессом созревания эритроцита. его превращения из полипо-
тентной властной клетки в высокоспециализированный газотранспортный контейнер; все остальные функции либо редуцированы полностью,
либо сведены к предельному минимуму. Этот генетически запрограммированный процесс «самоубийственной» дифференцировки [Рапопорт С. М.. 1984] составляет основу
эритропоэза, мощность которого меняется в соответствии с запросами
организма [Леонова В. Г., 1987].
 В организме взрослого человека
насчитывается 25 • 10 12 эритроцитов. и каждые 24 ч обновляется примерно 0.8% их числа. Это означает,
что за 1 мин образуется примерно
16- 106 эритроцитов [Вейсс Ч.,
1986].
 Эритроциты подвержены старению
и гибели вследствие достижения предельного возраста; наряду с этим
клетки крови эритроидного ряда могут подвергаться случайному разрушению В сутки, по данным Е. Н. Мо-
сягиной (1978). при средней длительности жизни эритроцита 90 дней
вследствие старения разрушается
1.11% клеток, число случайно разрушающихся клеток равно 0,61%.
 По мнению S Shohel (1973), старение эритроцитов связано со снижением активности ферментов ацил-
трансфераз. участвующих в последовательных реакциях взаимодействия
 лизофосфатидов со свободными жирными кислотами. Данная реакция
ацилирования, будучи энергозависимой, направлена на сохранение
структуры фосфолипидов бислоя.
 Первоначальные этапы деструкции
красной клетки крови могут быть
суммированы следующим образом:
 1) наследственные нарушения структуры белка эритроцитарной мембраны, в частности снижение способности спектрина к олигомеризации;
 2) нарушение нормальной асимметрии липидного бислоя; 3) нарушение
нормального соотношения фосфоли-
пиды/холестерол в эритроцитарной
мембране; 4) нарушение нормального возобновления фосфолипидов
эритроцитарной мембраны в результате дефицита макроэргов; 5) патологическая активация перекисного
окисления липидов в результате повышения действия детергентов или
снижения антиоксидантной зашиты
клетки; 6) нарушение активности
мембранных и гликолитических ферментов.
 На последующих этапах деструкции эритроцита в клетке возникают
катионные нарушения.
 Механические свойства красных
клеток крови, в частности способность к деформации, играют важную
функциональную роль. Для поддержания деформабельности имеют
значение сохранение мембранной
поверхностной зоны и высокого
уровня внутриклеточной вязкости.
Потеря фрагментов мембраны возможна при прохождении клеток через микрокапилляры (прежде всего
селезенки), что ведет к сокращению
поверхностной зоны и изменению
формы клетки в сферическую. Потерю фрагментов мембраны могут
вызвать и другие типы травмы эритроцитов, такие как соприкосновение
с внутрисосудистым фибрином при
микроангиопатиях, с искусственными
клапанами и протезами, прямое термическое повреждение при общих
ожогах, механическое повреждение
при маршевой гемоглобинурии
|Cooper R„ Shattil S.. 1971].


Независимо от причины, вызвавшей сфероцитоз, клетка утрачивает
пластичность, частично теряет способность выживать при деформациях, неизбежных в случае прохождения по микрососудам [Jandl J.,
Aster R., 1967). Это объясняется тем,
что минимальная площадь поверхности шара для заключенного в нем
объема делает невозможным изменение его формы. In vivo это ведет
к укорочению продолжительности
жизни эритроцитов, in vitro — к повышенной чувствительности и гипотоническому лизису. Потеря пластичности характерна для эритроцитов при эллиптоцитозе, акантоци-
тозе, стоматоцитозе и приобретенной
анемии со шпоровидными клетками.
 Содержание эритроцитов значительно отличается от окружающей
среды — плазмы крови. В известной
степени эти различия зависят от
структуры эритроцитарной мембраны, ее аномалий.
 В отличие от мелких молекул, уни-
валентных анионов и воды, слабо
диффундирующих по ту и другую
стороны мембраны, неорганические
фосфаты, промежуточные продукты
гликолиза, глутатион и особенно
гемоглобин осуществляют онкоти-
ческое давление в клетке, равное
примерно 25 мосмоль. Это онкотиче-
ское давление уравновешивается
более низким, чем в плазме, содержанием в эритроците катионов, что
предотвращает набухание эритроцита и его лизис.
 Наиболее важным эритроцитарным катионом является калий, в повышенном количестве в плазме содержится натрий. Из бивалентных
катионов в эритроците преобладает
магний; кальций в норме содержится
в очень небольших количествах. Постоянство градиентов эритроплазма-
тической концентрации для калия и
плазматическо-эритроцитарной концентрации для натрия является основной особенностью эритроцитарной мембраны. Мембрана эритроцита
малопроницаема для этих ионов:
в нормальных условиях пассивное
 поступление натрия в клетку и калия
из эритроцита в плазму совершается
медленно, через трансмембранные
поры, заряженные электроположительно. Наряду с пассивным передвижением катионов с такой же быстротой, благодаря сложной системе ферментов — АТФазы, локализованных
в мембране эритроцита и имеющих
своим субстратом АТФ (возникающий при анаэробном гликолизе),
осуществляется активный трансмембранный транспорт катионов против
градиента их концентрации. Аномалии переноса эритроцитарных катионов, лежащих в основе развития гемолитических процессов, могут быть
обусловлены тремя патофизиологическими механизмами:
 1. Врожденной или приобретенной
недостаточностью продукции
АТФазы (анемии с дефицитом
АТФазы, пируваткиназы, фосфо-
фруктокиназы).
 2. Вторичной модификацией
структуры мембраны вследствие либо
преципитации гемоглобина или глобина, либо нарушения тноловых
групп на внутренней поверхности
мембраны (анемия с тельцами Гейнца, дрепаноцитоз).
 3. Первичной наследственной аномалией какой-либо составной части
мембраны (наследственный сфероцитоз, наследственный стоматоцитоз
и эллиптоцитоз).
 В последнее время привлекают
внимание простагланднны — биологически активные вещества, производные полиненасыщенных жирных
кислот. Их влияние на эритроциты
изучено недостаточно. ПГЕ в концентрациях ниже 10-"М влияют на
прочность и упругость эритроцитарной мембраны, определяя деформационные свойства и устойчивость
эритроцита к гемолизу. ПГЕ| повышает деформационную способность
эритроцитов и снижает их осмотическую ломкость, ПГЕ* оказывает обратный эффект. Имеются данные,
что ИГЕ; вызывает сокращение эритроцитов в н.юосмол ирной среде,
предрасполагая их к серповидности
 W9


ПГЕ| оказывает обратный эффект,
способствуя набуханию эритроцитов.
 Таким образом, эритроциты с пониженной или отсутствующей способностью к деформации (дефекты
мембраны, мембранных протеинов,
катионные нарушения) в условиях
микроциркуляции задерживаются
и подвергаются секвестрации и лизису.
 Хотя некоторые авторы считают
селезенку местом преимущественной
деструкции эритроцитов, однако
большинство исследователей не разделяют подобную точку зрения. По
всей видимости, селезенка играет
лишь пассивную рань в гибели нормальных стареющих эритроцитов и
выполняет данную функцию так же,
как и клетки системы мононуклеар-
ных фагоцитов (СМФ).
 Разрушение эритроцитов крови может осуществляться путем фагоцитоза и гемолиза. Интимные механизмы этих двух процессов и их взаимные связи с достоверностью еще не
выяснены.
 В фагоцитозе выделяют три последовательные стадии: прилипание
 (аттракция), погружение в цитоплазму и клеточное переваривание
эритроцита. Распад эритроцита путем фагоцитоза может совершаться
следующим образом: 1) эритроцит
фагоцитируется гистиоцитарной
клеткой целиком: 2) вовлеченный
в цитоплазму фагоцита эритроцит
гемолизируется или дезинтегрируется без предварительного гемолиза;
3) эритроцит фагоцитируется лишь
наполовину (причина этого явления
не выяснена).
 В гемолитическом механизме различают ряд фаз: прегемолитическую,
гемоглобинолиз, строматопарез и
строматолиз. Гемолизом называют
диффузию гемоглобина из эритроцитов; разрушение стромы или «тени»
клетки носит наименование строма-
толиэа. Процессы обмена гемоглобина. порфиринов и желчных пигментов
тесно связаны друг с другом.
 Билирубин (Б) является продуктом катаболизма гема (75—86%);
 15—25% этого пигмента формируется из гемсодержащих соединений
(миоглобина, цитохромов и др.). При
разрушении «старых» эритроцитов
в селезенке, печени, костном мозге
образующийся гемоглобин связывается плазменным белком гаптогло-
бнном, гем-гемопексином и альбумином. Эти комплексные соединения
в последующем захватываются гепа-
тоцитами. Гаптоглобин относится
к классу а2-глобулинов. Он синтезируется в печени из продуктов деструкции соединительной ткани под
влиянием гиалуронидазы фиброцитов. Известно три фенотипа гапто-
глобина — Нр 1 — 1, HP 2—1 и
HP 2—2, отличающихся по характеру полипептидных цепей. В сыворотке крови здоровых людей содержание гаптоглобина составляет
0,8—2,67 г/л [Тиц Н., 1986). Гаптоглобин появляется в крови новорожденных в конце 1-й недели, содержание его растет в течение 1-го года
жизни.
 При развитии гемолитического
процесса образуется комплексное
крупнодисперсное соединение гемо-
глобин-гаптоглобин, которое не преодолевает гломерулярный барьер почек, что обеспечивает защиту от повреждения почечных канальцев и от
потерн железа. Неясно, однако, различаются ли фенотипы гаптоглобина
по эффективности этой защиты и
обладают ли гетерозиготы преимуществом перед гемозиготами. Выполняя роль эндогенного фильтра для
гемоглобина, гаптоглобин одновременно является ценным индикатором
гемолитического процесса. Следует
подчеркнуть, что гипогаптоглобине-
мия может наблюдаться как врожденное состояние. Снижение концентрации гаптоглобина отмечено и при
других заболеваниях (хроническое
поражение печени, железодефицитные анемии и др.) ; этот факт необходимо учитывать при дифференциальной диагностике гемолитических анемий.
 Согласно модели R. Tenhunen и
соавт. (1969), под влиянием гем-
 ПО


оксигеназы (присутствует в микросо-
мальной фракции клеток СМФ печени, селезенки, костного мозга, кожи) в геме происходит разрыв а-ме-
тинового мостика тетрапирролового
ядра, при этом образуется вердоге-
моглобин. На последующем этапе
отщепляется железо (оно реутилизи-
руется в организме), при этом образуется биливердин.
 Под влиянием цитоплазматической биливердинредуктазы биливердин превращается в билирубин. Линейная структура билирубина, тождественная кольцу протопорфирина
IX гема, после удаления а-метино-
вого мостика содействовала тому,
что этот пигмент по аналогии обозначили как билирубин 1Ха. Билирубин
1Ха имеет специфическую конфигурацию, которая названа Z — Zb противоположность Е — Е-конфигура-
ции, где оба мостика двойных связей
перевернуты.
 Билирубин IXa(Z — Z изомер)
носит название свободного билирубина. Он плохо растворим в воде,
токсичен для многих тканей и не выводится из печени без биотрансформации с поглощением энергии. Объяснение низкой растворимости билирубина IXa было дано в 1976 г., когда
было установлено, что его молекула
стабилизирована шестью внутримолекулярными водородными связями,
что придает ей гидрофобный харак-
 аэрыв тетрапирролового кольца
гема возможен также в 0-, у. т-мети-
новых мостиках, что будет сопровождаться возникновением соответствующих изомеров билирубина.
 Принципиально важны следующие
положения, имеющие отношение к
образованию желчных пигментов:
а) биливердин является водорастворимым, нетоксичным продуктом,он
может выделяться печенью без биотрансформации с гидрофильными
веществами; б) изомеры билирубина
(Б-1Х 6* V. т) являются гидрофильными, что позволяет мм выводиться
с желчью без предварительной конъюгации; в) у новорожденных детей
 (Панченко А. И.. 1980) изомеры билирубина (Б-IXa) составляют до
50% против 6% у взрослых, что позволяет это расценивать как возможность своеобразных путей образования и элиминации билирубина в период адаптации к внеутробной
жизни; г) изомеры Б-IXa с Е-мости-
ком неспособны образовывать внутримолекулярные водородные связи
и в отличие от Z — Z-изомеров не
требуют конъюгации для экскреции
печенью; когда на раствор билирубина действуют видимый свет с длиной волны порядка 430—470 нм,
билирубин из формы Z — Z переходит в форму Е — Е, которая непосредственно выделяется в желчь.
 Выделившийся из макрофагов свободный билирубин (Б-IXa, Z — Z-
изомер) при попадании в кровоток
связывается с альбумином. Билирубин, связанный с альбумином, носит
название неконъюгированного билирубина. Его основные свойства: нетоксичен, в мозг не проникает и соответственно не может вызвать били-
рубиновую энцефалопатию.
 На поверхности плазменного альбумина имеется единственное высокоспецифическое место для прочного
связывания одной молекулы билирубина. вторая молекула билирубина
связывается непрочно. Это место
расположено около гидрофобной
поверхности альбумина, где сконцентрированы его ароматические
аминокислоты; 1 г альбумина прочно
связывает 8,4 мг билирубина
(14,4 мкмоль).
 Билирубин, не вступивший в связь
с альбумином, так называемый свободный билирубин, легко проникает
через гематоэнцефалический барьер,
способен адгеэировать с мембраной
клеток вследствие комплексного соединения с фосфолипидами и обладает способностью поражать ядра
ЦНС. Концентрация свободного билирубина в крови не превышает 1%,
но при некоторых состояниях, особенно у недоношенных детей, его содержание повышается до критических значений. Чаще такое поаыше-
 ///


ние свободного билирубина отмечается при содержании альбумина менее 3 г на 100 мл плазмы.
 Движение билирубина из крови
в желчь включает четыре взаимосвязанных этапа: I) печеночный захват
неконъюгированного билирубина;
2) связь неконъюгированного билирубина со специфическими внутриклеточными белками; 3) конъюгация
с помощью мнкросомальных ферментов: 4) активный транспорт конъюгатов и изомеров билирубина в
желчь.
 Процесс печеночного захвата билирубина окончательно не выяснен.
.Альбумин подвергается отделению
от билирубина только внутри печеночного экстрацеллюлярного пространства. Поток между плазмой и
печенью является двухсторонним,
около 1 /з плазменного билирубина,
проникающего в гепатоциты, возвращается в плазму в неизмененном
виде.
 Биологический смысл конъюгации
билирубина состоит в переводе его в
водорастворимую форму, позволяющую далее экскретироваться печенью и почками.
 Источником глюкуроновой кислоты в этих реакциях является уридин-
дифосфоглюкуроновая кислота, которая локализуется в центральной
части протоплазмы гепатоцита.
 Перенос билирубина через мембрану гепатоцита не расшифрован.
В цитоплазме гепатоцита неконъюги-
рованный билирубин соединяется с
лигандином (белок Y) и белком Z.
Эта связь содействует транспорту
неконъюгированного билирубина через мембрану эндоплазматического
ретикулума Белки Y и Z являются
ферментами, в настоящее время они
идентифицированы как глутатион-
трансферазы Их роль, помимо связывания неконъюгированного билирубина. заключается также в его
растворении и хранении внутри цитоплазмы Раньше всего у плода человека «созревает» синтез белка Z. в то
же время белок Y как главный белок
переноса билирубина в гепатоците
 к рождению и в первые дни жизни
синтезируется недостаточно. В связи
с этим выведение билирубина из
крови, особенно у недоношенных
детей, замедлено.
 В мембранах эндоплазматического
ретикулума микросом гепатоцита
происходит эстернфикация одной
пропионовой кислоты неконъюгированного билирубина в результате
присоединения молекулы глюкуроновой кислоты, при этом образуется
моноглюкуронид билирубина (МГБ).
Эта реакция протекает при участии
фермента глюкуронат-1-фосфатури-
дилтрансферазы.
 МГБ выделяется через каналику-
лярную мембрану в желчь, где и происходит его дальнейшее превращение
до диглюкуронидбилирубина (ДГБ)
по схеме: две молекулы МГБ под
влиянием билирубинглюкуронид-
трансферазы образуют одну молекулу ДГБ н одну молекулу неконъюгированного билирубина.
 Метаболическая судьба неконъюгированного билирубина, выделившегося в процессе этой реакции,
неизвестна.
 Транспортный механизм переноса
через каналикулярную мембрану не
расшифрован. Определенную роль
в выделении конъюгированного билирубина в желчь из гепатоцита
играет концентрация желчных кислот в желчи, которые, образуя «мицеллярную раковину» в желчных канальцах, «порождают» градиент концентрации, увеличивающий поток
желчных пигментов в желчь.
 Выделившийся в кишечник ДГБ
под влиянием кишечной флоры восстанавливается до бесцветного пигмента уробилиногена и в дальнейшем до пигментированного стерко-
билина.
 Кроме того, в стенке тонкой кишки
фермент p-глюкуронидаза отщепляет
от ДГБ две молекулы глюкуроновой
кислоты, а образующийся неконъю-
гированный билирубин поступает
в кровь, хотя механизм этого процесса неясен.
 Транспорт и конъюгация билиру¬


Рис. 6. Транспорт и конъюгация билирубина
ц гематоците.
 СБ - свободный билирубин; УДФ-ГТФ — глюку-
ронатурнлинтрннсфераэа (фермент конъюгации);
МТБ — моноглюкуроннд билирубина; ДГБ — дн-
глюкуронид билирубина; [Schmid R.. 1978|.
 Остальные обозначения в списке аббревиатур.
 бина в гепатоците представлены на
рис. 6 (Schmid R., 1978].
 В нормальных условиях в плазме
крови содержание гемоглобина не
превышает 0,22—0,04 г/л. Если количество свободного гемоглобина в
плазме превышает резервную гемо-
глобинсвязывающую емкость гапто-
глобина, а поступление гемоглобина
из гемолизированных в сосудистом
русле эритроцитов продолжается,
возникает гемоглобинурия. Возникновение этого симптома зависит также от интенсивности канальцевой
реабсорбции.
 Появление гемоглобина в моче
придает ей темную окраску (типа
крепкого раствора марганцовокислого калия, черного пива). Это обусловлено содержанием как гемоглобина, так и образующегося при стоянии мочи метгемоглобнна. а также
продуктов распада гемоглобина —
гемосидерина и уробилина. Помимо
указанных появление «черной»
мочи встречается и при других заболеваниях (илкаптонурня, метгемо-
глобинурня, порфнрин).
 ГЕМОСТАЗ В НОРМЕ
 Механизм гемостаза, остановки
кровотечения у здорового человека
при повреждении целостности сосудистой стенки условно можно разделить на две фазы — первичную и вторичную. Первичная фаза заключается в образовании гемостатической
пробки, в формировании которой
принимают участие сосудистая
стенка и кровяные пластинки. Основной функцией сосудистой стенки
в процессе остановки кровотечения
является ее способность к сокращению, вследствие чего снижается количество крови, циркулирующей через поврежденный сосуд. Предполагают, что сокращение сосудов —■ это
прямая реакция на стимул повреждения. Немаловажное влияние на
силу н продолжительность сокращения поврежденной сосудистой стенки
оказывают кровяные пластинки
Именно эти клетки, как только в организме создаются условия угрозы
целостности сосуда, устремляются
к месту повреждения, адгезируют
(прилипают) к микрофнбриллам
субэндотелин и к базальной чем
 ИЗ


бране поврежденного сосуда и агрегируют между собой. В результате
из них выделяются гуморально-
активные вещества, в частности серотонин. способствующий сокращению
сосудов. Наряду с серотонином из
кровяных пластинок выделяются
аденознндифосфорная кислота
(АДФ) и тромбоксан А2 — сильные
индукторы агрегации тромбоцитов.
 Тромбоксан Aj образуется из арахндоновой
кислоты, в большом количестве присутствующей на клеточных мембранах. Центральное
место в цикле ее обмена принадлежит эндоперекиси nrGi, образовавшейся под действием циклооксигеназы. Под действием тромб-
оксансннтетазы. содержащейся в микросо-
мальной фракции тромбоцитов. nTGi превращается в тромбоксан А3 с полупериодом
существования 30 с и переходом в неактивную
форму — тромбоксан В». Тромбоксан А2—
мощный индуктор агрегации тромбоцитов и
в то же время сильный вазоконстриктор.
 В сосудистом эндотелии находится другой
фермент — простациклинсинтетаза. превращающая эндоперекись ПГСз в простаииклнн
ПГ1з. обладающий антиагрегацнонной и сосудорасширяющей способностью. Физиологическая роль ПП3 кажется очевидной, тромбо-
цитарный тромб должен быть ограничен площадью сосудистого повреждения н не распространяться на здоровые участки. Нетрав-
мированные эндотелиальные клеткн, находящиеся у края повреждения сосудов, синтезируя простациклин, заставляют тромбоциты
вернуться к своей первоначальной дискоидной
форме и с током крови удаляться от места
повреждения.
 Таким образом, метаболизм физиологического компонента клеточных мембран — ара-
хидоновой кислоты — может приводить к образованию двух биологически активных веществ с противоположным действием, причем
выбор одного из двух путей метаболизма
связан, по-видимому, с состоянием сосудистого эндотелия. В нормальном, неповрежденном эндотелии, вероятно, содержится про-
стаииклиисинтетаза в количестве, достаточном
для превращения всей или почти всей эндоперекиси в простациклин. Если же эндотелий
поврежден, то этого фермента будет недостаточно. поэтому часть эндоперекиси превратится в тромбоксан Аз. вызывающий агрегацию тромбоцитов и спазм, т. е. явления, необходимые для восстановления поврежденного
»ид«1геля$
 В результате агрегации и последующих необратимых изменений образуется нестабильная первичная
тромбоиитарная пробка, достаточная
для осуществления гемостаза в сосудах малого калибра. В более крупных
 Таблица 19
 Номенклатура плазменных факторов
свертывания крови
 Цифровое
обозначение
по Международной
номенклатуре
 Плазменный фактор
 1
 Фибриноген
 II
 Протромбин
 III
 Тканевый тромбопластнн
 IV
 Ионы кальция
 V
 Проакцелерин, лабильный
фактор
 VII
 Проконвертнн
 VIII
 Антигсмофильный глобулин
(АГГ)
 Плазменный компонент тром-
бопластнна, фактор Кристмаса
 IX
 X
 Фактор Стюарта—Прауэр,
протромбннаэа
 XI
 Плазменный предшественник тромбопластина
 XII -
 Фактор Хагемана, контактный фактор
 XIII
 Фнбрннстабнлнзнруютий
фактор, фнбрннаэа
 сосудах она может быть смыта током
крови, если сосуд вновь расширится,
прежде чем произойдет ее консолидация нитями фибрина. Весь процесс
образования первичной гемостатической пробки, как правило, происходит за 1—2 мин.
 У здорового человека первичная
тромбоцитарная пробка через несколько минут стабилизируется фибрином, для образования которого
включается процесс свертывания
крови. Так начинается вторичная
фаза гемостаза. В конечном итоге
образуется вторичная стабильная гемостатическая пробка. Принято считать, что вторичная фаза гемостаза
начинается с выделения из кровяных
пластинок во время их аутолиза
тромбопластической субстанции —
фактора 3 тромбоцитов. Наряду с
тромбоцитами в процессе свертывания крови принимают участие и плазменные факторы коагуляции, которые в обычных условиях, при сохранении целостности сосудистого русла, циркулируют в форме неактивных
 П4


Контакт с чужеродной поверхностью
 Тканевый фактор
 П
 I
 (Тромбин)
 (Фибрин)
 Схема 2.
 предшественников. В соответствии
с Международной номенклатурой
плазменные факторы коагуляции
(прокоагулянты) обозначаются римскими цифрами. В настоящее время
известно 13 плазменных факторов
свертывания крови (табл. 19).
 Ряд плазменных факторов (XIII,
XII, XI, X, IX, VII, II) являются проферментами, другие (VII, V) — кофакторами. Каждый профермент
превращается в активную форму и,
в свою очередь, активирует следующий фактор, что иллюстрирует каскадная теория свертывания крови,
предложенная в 1964 г. R. McFarlane
(схема 2).
 Однако каскадная теория свертывания крови не отражает всей сложности и многокомпонентности этого
процесса. Условно его подразделяют
на три фазы: I фаза — образование
активного фактора Ха; II фаза —
тромбинообразование; III фаза —
фибринообразование.
 Наиболее сложной представляется
I фаза свертывания крови. В настоящее время условно выделяют два
пути образования активного фактора
X — внешний и внутренний. Основным критерием для подобного разделения служит источник фосфолипида, который участвует в свертывании крови.
 Раздельное описание путей активации свертывания крови по внешнему
(тканевому) и внутреннему (кровя-
 Каскадная теория свертывания крови.
 ному) пути имеет чисто практическое
значение для правильного чтения
результатов тестов, используемых
для исследования системы свертывания крови.
 В организме оба процесса взаимосвязаны, что будет ясно из последующего материала.
 Итак, процесс свертывания крови
по внешнему (тканевому) пути происходит при контакте крови с поврежденными клетками, которые
высвобождают тканевый тромбопла-
стин. По мнению Д. М. Зубаирова
(1978), активность тканевого тром-
бопластина присуща торцовым граням, которые обнажаются при повреждении клеточных мембран. Неактивный тканевый тромбопластин
состоит, по крайней мере, из двух
компонентов — термостабнльного
белка и фосфолипида. Высвободившиеся липопротеидные осколки клеточных мембран выполняют роль
матрицы, на поверхности которой
происходит последовательная активация VII, а затем и X факторов при
участии CaJ+. Активированный фактор X затем ферментативным путем
превращает протромбин в тромбин,
причем в процесс вовлекаются фактор V, играющий роль ускорителя
реакции, фосфолипидная часть тканевого тромбопластина и Ca'v. С момента образования тромбина процесс
свертывания крови происходит аналогичным путем, как и при активации


Повреждал*
 Лнпопротендные
 **■ оасолкн + Фыстор VII
 мембран
 Фактор X гг Фактор Ха + Фосфолипиды + Фактор Vа Фактор V
 Протромбин Тромбин —|
 Фактор XIII Фактор ХП1а
 Фнбрииоген «•*• Фибрин-мономер ■>* Фибрин- Фибрин-
 полимер полимер
 (без ковалентной (ковалентно-
 сшивки) сшитый)
 Примечание. Сплошной линией обозначены молекулярные превращения, пунктирной — каталитическое действие, знаком « + » — комплексообраэование.
 Схема 3. Активация процесса свертывания крови по тканевому пути.
 Схема 4. Связь процесса свертываю» крови с другими и
 свертывания крови по внутреннему
(кровяному) пути (схема 3).
 Значительно более сложным представляется механизм активации
свертывания крови по внутреннему
пути. т. е. без участия тканевого
тромбопластина. Этот путь также
начинается при контакте крови с поврежденной поверхностью сосудистой стенки, а именно с активации
XII фактора при контакте с обнаженными коллагеновыми волокнами.
 Именно фактор XII является тем
связующим звеном, которое обеспечивает функциональную взаимосвязь
между такими защитными системами
крови, как свертывающая, фибринолитическая. кининобразующая и система комплемента. В связи с этим
становится ясным значение изменений в системе свертывания крови для
понимания патогенетических механизмов при геморрагических диатезах обусловленных не только врожденным нарушением фуикиии тром¬
 боцитов и факторов свертывания
крови, но и рядом патологических
состояний, сопровождающихся аллергией, воспалением, иммунологическим конфликтом (схема 4).
 Фактор XII, активированный чужеродной поверхностью, является относительно слабым активатором XI
фактора, прекалликреина и активатора плазминогена. Продукты активации последних — Х1а, калликреин
и плазмин, в свою очередь, обладают
способностью активировать фактор
XII. В частности, низкие концентрации калликреина по принципу обратной связи катализируют реакцию
активации фактора XII путем расщепления в его молекуле одной или
нескольких пептидных связей без
изменения молекулярной массы
(Пасхина Т. С., 19761. Калликреин
участвует также в превращении
кининогена в брадикинин, причем
имеются данные об участии кининогена в активации фактора XII. Под-
 П6


Схема 5. Процесс свертывания крови по внутреннему (кровяному) пути.
 тверждением роли прекалликреина и
кининогена в активации фактора XII
являются исследования семей с дефицитом прекалликреина (фактор
Флетчера) и кининогена (фактор
Фитцжеральда). В обоих случаях
имелось ухудшение поверхностной
активации фактора XII и соответствующее изменение in vitro коагуляционных тестов (Ratnoff О.. 1974;
Schiffman S. et al., 1977; Aznar I.
et al., 1978].
 Активация контактных факторов
происходит без участия Са2+ и обеспечивается ионными и водородными
связями. Длительнее протекают реакции с участием Са 2+ и фосфолипида. Источником фосфолипида
в процессе свертывания крови по
внутреннему пути служат тромбоциты. Обнажение коллагеновых волокон при повреждении сосудистой
стенки, как уже упоминалось выше,
вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов, сопровождающихся реакцией высвобождения из кровяных
пластинок тромбоцитарного тромбо-
пластина, фактора 3 тромбоцитов.
Последний, согласно разработанной
 Д. М. Зубаировым (1978) матричной
гипотезе свертывания крови, как и
тканевый тромбопластин, выполняет
роль матрицы для последующих
реакций ферментативного каскада —
активации фактора IX, эффективное
действие которого проявляется в результате комплексообразовання с
фактором VIII (схема 5).
 Интересно отметить, что между
процессами активации коагуляции по
внешнему и внутреннему путям имеется много общего. Прежде всего это
проявляется в характеристике факторов. Так, в обоих случаях факторы,
активирующие факторы X в Ха (VII
для тканевого тромбопластина и IX
для кровяного), требуют для своего
синтеза витамина К. Их активное
действие проявляется в присутствии
Са2+, фосфолипида и термолабильного белка (фактор VIII катализирует активацию IX фактора, а белковая часть тканевого тромбопластина
активирует фактор VII). Кроме того,
эти процессы в организме тесно
взаимосвязаны через плазменный
калликреин (фактор Флетчера) Хотя
место его действия точно не опреде-


Рис 7. Алгоритм диагностики врожденных
коагулопатий (схема).'
 лено. однако предполагают, что пре-
калликреин. превращаясь в калли-
креин, одновременно повышает активность не только фактора XII
(рис. 7), но и фактора VII [Rat-
noff О., 1974; Saito Н. et al.. 1975]
(схема 6).
 После образования активного фактора Ха внешний и внутренний пути
свертывания крови совпадают.
 Далее следует активация протромбина с образованием тромбина. Как
только образуется тромбин, он отщепляет две пары пептидов — фи-
бринопептиды А и В от каждой молекулы фибриногена. Оставшиеся
фибрин-мономеры затем полимеризу-
ются. процесс ускоряется Са2+, образуется фибрин-полимер без ковалентной сшивки. Под влиянием фибрин-
стабилизирующего фактора происходит ковалентное связывание мономерных единиц фибрина, и на зтом
этапе завершается процесс свертывания крови.
 Вскоре после образования фибри¬
 на под действием содержащегося
в тромбоцитах контрактильного актомиозиноподобного белка — тромбо-
стенина — происходит ретракция
кровяного сгустка. Источником энергии для сокращения тромбостенина
служит АТФ. Поэтому любое угнетение энергетического метаболизма,
в частности гликолиза, нарушает
ретракцию кровяного сгустка. Физиологическое значение ретракции
для остановки кровотечения, по-видимому, заключается в том, что плотный сгусток способен лучше фиксироваться в месте повреждения сосуда
и тем самым способствовать более
надежной остановке начавшегося
кровотечения.
 В физиологических условиях образовавшийся фибриновый сгусток подвергается асептическому растворению (фибринолизу) для реканализации сосуда. Активным ферментом
фибринолитической системы является плазмин, образующийся из своего
неактивного предшественника —
 118


Фактор XII
 ХПа
 Прекалликренн
 Каллнкреин
 Схема 6. Взаимосвязь между внутренним и внешним путями
свертывания крови.
 XII XIIs
 Тканевый активатор
 Плазминоген
 I
 Биодеградация
(факторы V, VIII, IX и яр.)
 Прекалликренн
 с
 t-антиплаэмин
 1-макроглобулин
 Схема 7. Схема фибринолиза.
 плазминогена — вследствие ряда последовательных реакций (схема 7).
 В процессе фибринолиза происходит расщепление молекул фибрина на
более мелкие фрагменты — продукты деградации фибрина (ПДФ).
Ранние ПДФ — фрагменты X — V —
проявляют антитромбиновое действие. Более мелкие фрагменты: фрагмент D препятствует полимеризации
фибрин-мономеров, фрагмент Е
вступает в конкурентное взаимодействие с тромбином за рецепторные
участки на молекуле фибриногена.
Низкомолекулярные ПДФ угнетают
адгезивную и агрегационные реакции
тромбоцитов. Таким образом, фибринолитическая система осуществляет
действие, противоположное процессу
свертывания крови, тем самым способствуя поддержанию крови в жидком состоянии и предупреждению
внутрисосудистого тромбообразова-
ния.
 Немаловажную роль в осуществлении единства свертывающих и проти-
 восвертывающих процессов в организме наряду с фибринолитической
системой играют клетки системы мо-
нонуклеарных фагоцитов (СМФ),
естественные антикоагулянты [Кудряшов Б. А., 1975]. Фактически
любой этап ферментативного каскада, участвующего в активации протромбина, образовании и стабилизации фибрина, может быть объектом
действия специфических ингибиторов, антикоагулянтов. Из последних
наибольшее значение имеет антитромбин III. Он активно нейтрализует тромбин, факторы Ха, Xla, 1Ха и
плазмин. Его ингибиторная активность в отношении перечисленных
факторов возрастает в 50—100 раз
в присутствии гепарина. При этом
он приобретает способность тормозить активность калликреина и фактора VII.
 Гепарин также относится к группе
естественных антикоагулянтов и по
значимости не уступает антитром-
бнну III. Согласно многочисленным
 И9


Та вл "
 a 30
 Сима* ntan чи^ш ма»пм1
 ■lyiHTOTM у amt • napam pt 1 f«*
a* 14 jtt
 | Ломая 4 В. Ллпсге* H .4.. /9661
 Покамтм»
 г г
 fill
 •01
 S- •
 I г i
 ЙЧ
 pi]
 !п и
 Bpen согршоат
 3-9
 5-15
 ос Ли->а4т>. пи
Сжтхжикк ерша.
 11-21
 _
 Врт ртпифц-
 75—136
 76-136
 Трочбтст. степень
 4-6
 4-6
 Прогроебеиоеы* вн-
 81-99
 81-99
 \
 ПотрсАжпг прот
 92-102
 92-102
 ронбиы %
 ♦аггор V. %
 78-103
 78-103
 ♦антор VII. %
 74-IM
 74-104
 ваггор VIII. %
 86-120
 86-120
 Фибриноген, г/л
 1.8-3.8
 1.72-3.82
 ФнЯраии.1итиикмаи
 2-5
 2-4
 оаркну. н
Тоявраотностъ а гем¬
 4-9
 7-11
 ам». «■
 СавЛпляыЛ тири. с
 3.5-6
 5—7 ед
 исследованиям. мобилизация запасов гепарина в тканях является существенным эвеном рефлекторной
ревкшя организма на появление
а кровотоке тромбина Кроме того,
уставовлеио. что гепарин образует
комплекты со многими белками, в том
числе с тромбином, фибриногеном,
протромбином, таким образом, усиливается влияние гепарина на процесс свертывания крови путем так
иакывиемого неконкурентного тормо-
ыемия
 К другим естественным ант и коагулянт а и относятся огмакротлобулии.
обладавши* аититромбииоиым лей
стииеи аититромбми I фибрин, на
котором происходит адсорбция тромбина аититромбми VI - продукт
рисшеялемия фибриногена или фи
бри на
 Резюмируя изложенное, можно
сделать заключение, что любое повреждение целостности сосудистой
стенки является мощным стимулом
для активации процесса свертывания
крови. Однако благодаря приспособительным реакциям человеческого
организма в нормальных условиях
достигается полное равновесие, которое способствует остановке кровотечения, при этом не развивается состояние гиперкоагуляции. Несомненно. что нарушение равновесия вследствие «поломки» в том или ином звене
гемокоагуляции может привести либо
к развитию гиперкоагуляции, либо
к гипокоагуляции, причем последнее
состояние может быть связано как
с генетически обусловленным недостатком синтеза одного из факторов
свертывающей системы крови, так и
с чрезмерным потреблением последних в результате поступления в кровоток тромбогенных факторов.
 В значительной степени, особенно
в детском возрасте, на равновесии
в системе гемостаза сказываются
процессы становления и развития
эндокринной и нервной систем, разные физиологические возможности
приспособительных и компенсаторных реакций. Следует помнить, что
система гемостаза как одна из физиологических систем организма формируется и созревает в период эмбриогенеза и раннего онтогенеза и в течение жизни претерпевает определенные возрастные изменения. Поэтому
особенно лабильна система гемокоагуляции новорожденных.
 Нормативные данные о показателях свертывания крови у детей
старше гола представлены в табл. 20.
 120


Специальная часть
 ЧАСТНАЯ
 ГЕМАТОЛОГИЯ


АНЕМИИ
 ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА
 Дефицит железа (ДЖ) — широко
распространенная патология во всех
странах мира. В целом каждый 5-й
житель планеты страдает гипосидерозом [ВОЗ, 1977]. Однако среди
детей и женщин сидеропения встречается значительно чаше, так как
в период роста детей его необходимо
намного больше, чем взрослым, а у
женщин фертильного возраста потери железа увеличены. Вследствие
этого в 1956 г. был создан центр по
дефициту железа в Сиэтле, финансирующий национальные программы по
борьбе с железодефицитной анемией
(ЖДА) в ряде стран мира. В нашей
стране в 1984 г. организован Всесоюзный центр по борьбе с дефицитом
железа, координирующий исследования по данной проблеме и внедряющий их достижения в практику.
 Выделяют две формы дефицита
железа: железодефицитная анемия и
скрытый, или латентный, дефицит
железа (ЛДЖ). У детей с ЛДЖ содержание гемоглобина в крови в пределах возрастной нормы, обычно на
ее нижней границе: 110—118 г/л—
> детей первых 5 лет жизни; 120—
128 г/л — у детей старше 5 лет. При
этом отмечается исчезновение резервного железа и снижение тканевого При ЖДА происходит дальнейшее истощение тканевого железа и
начинается снижение гемоглобино-
вого. что и приводит к развитию
анемии
 Согласно исследованиям отечественных и зарубежных авторов частота анемии среди детей раннего
возраста в различных регионах колеблется в пределах от 7,6 до 64%,
в дошкольном возрасте — от 4 до
35%, в школьном — от 6 до 20,5%.
Наиболее часто диагностируется
ЖДА у детей второго и третьего полугодия жизни (41—76%). К сожалению, при диагностике ЖДА ряд
авторов за нижнюю границу нормального уровня гемоглобина принимали не ПО г/л, как рекомендовано ВОЗ (1971), а 100 г/л, в связи
с чем фактическая частота ЖДА
у детей превышает указанные цифры.
Распространенность ЛДЖ у детей
изучена в меньшей степени по сравнению с ЖДА; тем не менее результаты немногочисленных исследований свидетельствуют, что у детей
раннего возраста он встречается
в 22—81% случаев, в дошкольном
возрасте —в 22—60%, в школьном — в 12—21% [Бабаш Г. В.,
1980; Казакова Л. М., 1984; Фило-
софова М. С., 1982]. К ЛДЖ относят
и преданемические состояния. В последние годы выделяют такие состояния у детей первых 5 лет жизни
при уровне гемоглобина 110—118 г/л
и в более старшем возрасте при показателях гемоглобина 120—126 г/л.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что
85% детей раннего возраста и более
30% школьного страдают дефицитом
железа.
 122


Основными причинами сидеропе-
нии у детей раннего возраста служат
трансплацентарный и алиментарный
дефициты. К более редким причинам
гипосидероза у детей относятся кро-
вопотери (2%), врожденный или
приобретенный синдром мальаб-
сорбции. Трансплацентарный дефицит железа имеет место в случаях
сидеропении у матери, неблагополучного течения беременности, приеме
во время беременности алкоголя,
курении, преждевременных родах,
многоплодии и фето-материнских
кровопотерях. Алиментарный дефицит развивается при несбалансированном питании, особенно при отсутствии мясных блюд. Наибольший
дефицит железа выявляется у детей,
находящихся на искусственном и
смешанном вскармливании, вследствие меньшего содержания железа
в коровьем молоке и худшей его
адсорбции по сравнению с молоком
матери. Этим объясняется более частое (в 1,5—2 раза) развитие ЖДА
среди детей, вскармливаемых искусственно.
 У детей дошкольного и школьного
возраста основной причиной гипосидероза остается алиментарная за
счет вегетарианства, редкого употребления мясных продуктов, преобладания в рационе молока и хлебобулочных изделий [Бабаш Г. В.,
1980; Казакова Л. М. и др., 1984;
Fielding J., 1969]. В этом возрасте
увеличивается частота кровопотери
(месячные, желудочно-кишечные, носовые и др.), хотя как единственная
причина гипосидероза и в этом возрасте она не превышает 2%. Чаще
наблюдается сочетание нескольких
причин [Бабаш Г. В., 1980].
 Патогенез и клиника дефицита
железа. Поскольку железо принимает участие в жизнедеятельности
каждой клетки организма, то его
недостаток приводит к морфофункциональным изменениям всех органов и тканей. Выраженность этих
изменений и их клинические проявления определяются не столько анемией, сколько тканевым гнпосндеро-
 зом. К патологическим изменениям
при сидеропении следует отнести повреждение эпителиальных тканей,
ЦНС, снижение защитных сил организма. При дефиците железа отмечаются дегенеративно-дистрофические изменения эпителия кожи, слизистых оболочек полости рта, желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и других органов [Петров В. Н., 1982]. Клинически это
проявляется сухостью кожи, достигающей в тяжелых случаях степени
ихтиоза. Иногда появляется очаговая де- или гиперпигментация кожи.
Волосы становятся сухими, ломкими,
обильно выпадают. Отмечают слоистость и ломкость ногтей, реже —
койлонихии. Характерно развитие
ангулярного стоматита, атрофии сосочков языка, глоссита, дисфагии.
 При изучении биопсийного материала слизистых оболочек желудка,
двенадцатиперстной и тощей кишки
у детей и взрослых, страдающих
ЖДА, выявляют хронический гастродуоденит различной степени выраженности вплоть до атрофического.
Снижаются количество желудочного
сока, его кислотность, активность
желудочных и панкреатических ферментов, нарушается абсорбция
аминокислот, витаминов, микроэлементов. Иными словами, дефицит
железа приводит к развитию энтеропатии, сопровождающейся синдромом мальабсорбции. Важным аспектом сидеропенической энтеропатии
служат оккультные кишечные кровопотери, объем которых составляет
0,5—2 мл/сут. Роль этих кровопо-
терь в углублении дефицита железа
у детей огромна. Заслуживает внимания снижение абсорбции медикаментозного железа, вследствие чего
у ряда больных оральная ферротерапия становится неэффективной.
После ликвидации дефицита железа
эти нарушения полностью исчезают
Клинически энтеропатня проявляется снижением аппетита, что бывает
самой частой жалобой и причиной
обращения к врачу Нередко наблюдается извращение вкуса, в связи
 Ш


с чем дети едят землю, глину, мел,
шерсть, лед и т. д.
 Дистрофические изменения кожи и
слизистых оболочек приводят к снижению их барьерной функции, что
облегчает внедрение в организм
бактерий, вирусов, грибов. Кроме
того, нарушается продукция секреторного компонента IgA, что было
подтверждено исследованиями
 R. 	Chandra и соавт. (1977). показавшими замедление его выработки
в назофарингеальном секрете у детей
с сндеропенней в ответ на вакцинацию столбнячной и сальмонеллезной
вакцинами.
 Установлено резкое угнетение клеточного иммунитета как при ЖДА,
так и при ЛДЖ. Так, в эксперименте
при дефиците обнаружено следующее: угнетение лимфопоэза, морфологические изменения вилочковой
железы, клеточное опустошение в
Т- и В-зависимых зонах селезенки
(Rithenbaches N. et а!.. 1980). У детей
при сидеропении происходит резкое
снижение числа Т-лимфоцитов и их
пролиферативной потенции [Казакова Л. М. и др„ 1986; Bagchi К..
 1980). После ферротерапии все авторы отметили нарастание как числа
Т-лимфоцитов. так и их пролиферативной активности.
 Что касается гуморального иммунитета при ДЖ, то наблюдается
более медленное нарастание сывороточных иммуноглобулинов в ответ на
вакцинацию детей. В эксперименте
введение мышам хлорида железа
в дозе 5 мг/кг в 1,4 раза повышало
накопление антителообразуюших
клеток в селезенке. По мере увеличения дозы железа усиливалось и кооперативное действие Т- и В- лимфоцитов (Рашидова С. М. н др.. 1984].
Наряду с этим у лиц, страдающих
сидеропеииеЯ. выявлена значительная редукция активности фагоцитоза
и переваривающей способности нейтрофилов [Марченко Т. 3 . 1982;
Овчарен ко Е Ю. 1985, Furoozan-
(аг N. et *1. 1978). Снижение бактерицидных свойств граиулоцитов авторы объясняют падением актив¬
 ности миелопероксидазы и катионных неферментных белков, которые
наряду с лизоцимом, лактоферрином
клеток обеспечивают разрушение
захваченных бактерий.
 Среди неспецифнческих факторов
защиты немаловажная роль принадлежит лизоциму, содержащемуся во
всех тканях и жидкостях человека.
Роль этого фермента велика в естественном иммунитете, особенно местном. Он осуществляет антимикробную защиту, лизируя некоторые
грамположительные кокки, стимулирует фагоцитоз, заживление, бактерицидные свойства сыворотки крови.
Установлено, что лизоцим активирует пролиферативную активность
лимфоцитов на бактериальные и
грибковые антигены [Олейник И. И.
и др., 1985; Gowell R. et al., 1979).
У детей с ЛДЖ и ЖДА в сыворотке крови и слюне снижается содержание лизоцима в 2 раза [Казакова Л. М. и др., 1984]. Точно так же
при гипосидерозе нарушается бактерицидная активность сыворотки
крови, которая, помимо лизоцима,
определяется пропердином, лактоферрином. фибронектином и другими
компонентами.
 Таким образом, дефицит железа
как в явной, так и в скрытой форме
сопровождается значительным снижением иммунитета и неспецифических факторов защиты, которое становится более выраженным по мере
нарастания дефицита железа. В связи с этим инфекционная заболеваемость больных сндеропенней в 1,5—
 3 	раза превышает таковую детей без
дефицита железа [Бухалов-
ский Н. Н., 1984J. В структуре инфекционной заболеваемости при сидеропении детей основное место занимают
респираторные вирусные инфекции.
Так. среди школьников с легкой
ЖДА более 4 раз в год болели острыми респираторными заболеваниями 81 %. при ЛДЖ число таких детей
составляло 58%, в то время как среди
школьников, не имевших дефицита
железа,—16%. После 2-месячного
курса ферротерапии у детей в течение
 124


l'/г лет не возникали респираторные
вирусные заболевания (период наблюдения) (Гараничев В. С., 1987].
Отмечено также, что дети с дефицитом железа в 4 раза чаще болели
пневмонией и в 2 раза чаще кишечными инфекциями. На первом году
жизни у детей с ЖДА в 4 раза чаще
выявлялись рахит, хронические расстройства питания и в 2 раза — пищевая аллергия, что, по-видимому,
связано с развитием сидеропенической энтеропатии, способствующей
повышенному проникновению в кровь
пищевых антигенов [Тетюхина Л. Н.
и др., 1987].
 Отражением несостоятельности защитных сил организма детей с сиде-
ропенией служит высокая частота
образования очагов хронической
инфекции — аденоидита, тонзиллита
и др. Так, если среди школьников,
страдающих легкой ЖДА, эти хронические заболевания выявлялись
у 47% обследованных, то среди детей
без дефицита железа — у 17% (Казакова Л. М. и др., 1984). Таким образом, подверженность инфекционным заболеваниям детей служит
одним из клинических проявлений
дефицита железа. Следовательно,
предупреждение последнего является огромным резервом в снижении
заболеваемости детей и в росте
индекса здоровья.
 Изменения ЦНС при гипосидерозе
связаны с тем, что на протяжении
всего периода роста ребенка происходит повышение концентрации железа в клетках головного мозга,
и к 20 годам его содержание
(0,21 г/л) в экстрапнрамндной
системе превышает таковое в печени — органе, депонирующем железо.
При дефиците железа у детей эквивалентно редуцируются все субклеточ- i
ные фракции мозгового железа, в то i
время как у взрослых его запасы ;
резистентны к значительному снижению в организме в целом. Поэтому i
дефицит железа для растущего орга- <
ниэма представляет серьезную про- i
блему, поскольку сказывается на »
умственном развитии детей, отрица- »
 125
 тельно влияя на память ребенка, его
способность сосредоточиться на обучаемом предмете, играх и других
занятиях (Leibel М. et а!.. 1979]. Так.
при изучении умственного развития
школьников с сидеропенией при
уровне гемоглобина 101 — 114 r/л и
140—149 г/л оказалось, что школьники с ЖДА значительно уступают
здоровым по уровню интеллекта и
скорости реакций, причем с возрастом эта разница нарастает. В то же
время при серповидноклеточной
анемии интеллектуальное развитие
такое же, как у здоровых, что свидетельствует о влиянии на этот процесс
дефицита железа. После ферротерапии у детей с выраженным дефицитом железа умственное развитие возрастало на 21,6 балла, а с легким
дефицитом — на 5,6 балла (Walter К- et al., 1983]. Познавательные
и ассоциативные способности детей,
страдающих сидеропенией. их выносливость, внимание, работоспособность значительно уступают таковым
у детей без гипосидероза. Названные
изменения ЦНС связывают с депрессией активности моноамнноксндаэ
и альдегидоксидаз — ферментов,
играющих основную роль в разрушении ложных нейротрансмиттеров
(Oski N. et al.. 1983). Клиническим
отражением гипосидероза головного
мозга служат изменения настроения
и поведения детей, начиная с 1-го
года жизни. Дети бывают вялыми,
плаксивыми, капризными, малоподвижными, не проявляют оживленного интереса к новым игрушкам,
окружающему. В психомоторном
развитии они отстают от своих здоровых сверстников на 2—4 нед и более.
У школьников, страдающих дефицитом железа, как правило, отмечают
быструю утомляемость, невнимательность на уроках, посредственную
успеваемость.
 При снижении гемоглобина у детей
появляется бледность кожи и слизистых оболочек, снижается артериальное давление, обнаруживаются тихи
кардия, приглушение I тоиа над верхушкой сердца, функциональный си-


етолическнй шум в прекарднальной при анемиях любого генеэа и не имеют
области н на сосудах. На ЭКГ регист- диагностического значения. Коли-
рмруются изменения, характерные чество ретикулоцитов при ЖДА
для дистрофии миокарда. У детей легкой степени в пределах нормы,
раннего возраста при ЖДА увеличн- но умеренно повышается при умень-
ваются размеры печени и селезенки шении гемоглобина. Число лейкоци-
и тем чаше, чем тяжелее анемия, тов и лейкограмма не изменяются,
К более редким клиническим прояв- содержание тромбоцитов может на-
ленням гипосидероза следует отнести растать. СОЭ чаще бывает нормаль-
субфебрилитет и ночное недержание ной, реже — незначительно ускорен-
мочи из-за слабости сфинктера. Оба ной.
 синдрома исчезают после ферротера- Железодефицитный характер ане-
пнн. мни подтверждается показателями
 Несмотря на богатство клиннче- обмена сывороточного железа, из
ской симптоматики дефицита железа, которых наибольшую значимость
его диагностика должна базировать- имеют увеличение ОЖСС (выше
ся на гематологических исследова- 58 мкмоль) и снижение коэффици-
ниях. К гематологическим критериям ента насыщения трансферрина желе-
ЖДА относится снижение гемогло- зом (ниже 20%). Показатель сыво-
бина ниже ПО г/л у детей первых роточного железа нельзя использо-
5 лет жизни н ниже 120 г/л — у детей вать для диагностики дефицита
старше 5 лет. По тяжести течения железа, поскольку наблюдаются его
принято выделять легкую анемию при значительные колебания в течение
гемоглобине 90—108 r/л, среднетя- дня и снижение при всех воспали-
желую—при гемоглобине 70— тельных процессах. Высоко диагно-
89 г/л и тяжелую — при содержании стически информативным методом
гемоглобина ниже 70 г/л. Характер- является определение сывороточного
ной морфологической особенностью ферритина, который подвергается реэритроцитов при ЖДА являются дукции как при ЖДА, так и при
микроцитоз (снижение среднего ЛДЖ (ниже 30 нг/мл). Характер-
диаметра до 6,7 мкм и ниже), гипо- ным для ЖДА считается увеличение
хромня, которая становится более свободного протопорфирина в эри-
выраженной при тяжелой анемии, троцитах (более 400 мкг/л). Однако
Снижаются цветовой показатель подобная динамика свободного про-
(менее 0,8), концентрация гемогло- топорфирина в эритроцитах может
бнна в одном эритроците. быть и при ряде гемолитических
 Умеренная эритроцитопения мо- анемий, пиридоксинодефицитной и
жет появляться при уровне гемогло- др.
 бнна ниже 98 г/л, она усугубляется Важным исследованием, отражаю-
при тяжелой анемии. Однако необ- щим запасы железа в организме,
ходимо помнить, что при ЖДА число является подсчет числа сидеробла-
эритроцитов не снижается более чем стов (эритрокариоциты с гранулами
до 2,Ы0‘7л. Исключение состав- железа) в костном мозге. При доста-
ляют случаи очень тяжелой анемии, точных запасах железа в организме
при которых продолжительность 20—90% эритрокариоцитов содер-
жизни эритроцитов резко сокраша- жат ферритин, выявляемый при
ется (до 20—30 дней). Этот гемолиз окраске мазков костного мозга жел-
сопровождается высоким ретикуло- той кровяной солью. При снижении
цитоэои (до 6%) и выраженной содержания железа в депо или пол-
зритроцитопенией. При легкой и ном его истощении число сидеробла-
среднетяжелой анемии число эритро- стов сокращается до 10—2%, а при
цитов остается нормальным или уме- тяжелой сндеропении может пол-
реино снижается. Аниэоцитоз и пой- ностью отсутствовать. Информацию
кмлоиитоэ эритроцитов возникают о запасах железа можно получить
 /26


при проведении десфералевой пробы.
Введение дисферриоксамина в дозе
10 мг/кг однократно в норме приводит к повышению суточной сидерурии
в 4—10 раз. При ЛДЖ и ЖДА такого выраженного увеличения сидерурии не происходит. Однако эта
проба не всегда дает правильную
информацию о запасах железа в организме [Бабаш Г. В., 1980; Каплан М. А. и др., 1985). В табл. 21
представлены основные критерии дефицита железа.
 Высоко специфично для дефицита
железа значительное повышение интенсивности включения 59Fe в эри-
трокариоциты с полной его утилизацией в гем. Средний показатель
включения железа в ядерные эритро-
идные предшественники разной степени зрелости составляет 2,46—0,65.
Синтез гемоглобина у больных ЖДА
в присутствии железа происходит
в 2 раза быстрее по сравнению с нормой, что документируется высоким
содержанием оксифильных эрнтро-
кариоцитов в парциальной миело-
грамме суточных культур клеток
костного мозга [Казакова Л. М.,
1973). О железодефицитном генезе
анемии и о наличии ЛДЖ свидетельствует прирост уровня гемоглобина
через 2 нед ферротерапии. Для
диагностики гипосидероза важен
анамнез, позволяющий выяснить
причину дефицита железа.
 При диагностике ЖДА необходимо проводить дифференциальный
диагноз с другими гипохромными
анемиями: талассемией, пиридокси-
нодефицитной анемией и анемией при
свинцовом отравлении. Последние
два вида анемии у детей встречаются редко, однако талассемня в республиках Закавказья, Средней Азии
не является раритетом. При всех
трех видах анемии, в отличие от
ЖДА, ОЖСС не изменяется, а содержание сывороточного железа и
коэффициент насыщения трансфер-
рина железом повышаются.
 Для ЛДЖ характерны нормальные цифры гемоглобина, но резервы
железа в организме снижены, о чем
 Таблица 21
 Лабораторные критерии дефицита железа
 Показатель
 Норма
 ЛДЖ
 ЖДА
 ОЖСС. мкмоль/л
 44.6-56.8
 >58.0
 > 58.0
 КН. %
 30-50
 <22
 <20
 Ферритнн сыворотки
крови, мкг/л
 32-68
 <20
 <12
 Свободные прото-
порфирины эрнтроци-
 200 400
 >500
 > 600
 Сидеробласты в мне-
лограмме. %
 20-90
 <10
 <10
 свидетельствуют увеличение ОЖСС
(выше 58 мкмоль/л) и снижение
коэффициента насыщения (ниже
20%), числа сидеробластов в костном мозге (менее 10%). количества
ферритнна в крови (менее 12 мкг/л).
Требуется исключить или подтвердить ЛДЖ в тех случаях, когда содержание гемоглобина в пределах
110—118 г/л у детей первых 5 лет
жизни и 120—127 г/л — у детей
старше 5 лет. В практической деятельности для подтверждения ЛДЖ
и ЖДА можно ограничиться одним
из представленных методов исследования; наибольшее распространение получило исследование ОЖСС и
ферритнна в сыворотке крови.
 В связи с тем, что в основе развития ЖДА и ЛДЖ лежит недостаток
железа, ликвидировать его можно
только назначением железа. Поэтому
препараты железа являются практически единственным средством лечения дефицита железа. Все препараты железа, используемые при лечении сидеропеннн. делят на две
группы — принимаемые внутрь и
вводимые парентерально. Традиционно принято начинать лечение
с назначения препаратов железа
внутрь, используя при этом только
закисные соли: железа эакисного
сульфат, железа лактат и др Закисные соли железа хорошо всасываются, дают высокий терапевтический
эффект при минимальных нежелательных реакциях. Трехвалентыые
соли железа (железо восстановлен¬
 127


ное. железа глицерофосфат) всасываются лишь в количестве 0.5—3%
и часто вызывают диспепсические
расстройства.
 Среди всех эакнсных форм железа
наиболее эффективен железа записного сульфат, в связи с чем большинство выпускаемых препаратов железа включают его в свой состав. Это
феррокаль, выпускаемый в таблетках. каждая из которых содержит
 0.2 г железа записного сульфата,
 0.1 г кальция фруктозодифосфата и
0,02 г церебролецнтина. Ферроплекс
содержит 0,05 г железа закисного
сульфата и 0,03 г аскорбиновой
кислоты. Конферон состоит из 0,25 г
сульфата окиси железа и 35 мг ди-
октнлсульфосукцината натрия.
 Для лечения детей раннего возраста таблетированные препараты
железа неприемлемы, для них наиболее удобны жидкие формы или
порошкообразные. В жидкой форме
в нашей стране выпускается сироп
алоэ с железом, включающий хлорид
закисного железа, кислоты хлористоводородной, кислоты лимонной
и сироп из сока алоэ древовидного;
 1 	мл препарата содержит 20 капель и
23 мг элементарного железа. Однако
этот препарат вызывает побочные
расстройства.
 Лечебная доза элементарного железа для детей составляет 5—
7 мг/(кг-сут), которого в железа
закисного сульфате, железа хлорида
и железа лактате содержится около
20%. Поэтому после расчета дозы
элементарного железа для получения
дозы этих препаратов ее следует увеличить в 5 раз. Так, при назначении ребенку 5 мг/(кг*сут) элементарного железа доза указанных препаратов составит 25 мг/(кг-сут).
Обычно суточная доза препаратов
железа дается ребенку в 3 приема.
При назначении препаратов железа
внутрь необходимо соблюдать несколько правил: I) железо следует
принимать в интервалах между кормлениями. что предупреждает образование нерастворимых и, следовательно. невслсываемых солей с компо¬
 нентами пиши; 2) прием препаратов
железа целесообразно сочетать с назначением кислоты аскорбиновой
(0,1 г), что повышает всасывание
железа; 3) ферротерапию необходимо начинать с разовой дозы для
выявления толерантности желудочно-кишечного тракта ребенка к препаратам железа, что позволяет избежать побочных реакций; полную суточную дозу назначают лишь в конце
недели от начала лечения; 4) необходим контроль за проводимым лечением (исследование периферической
крови с подсчетом числа ретикулоци-
тов до начала терапии и спустя
2 нед).
 Критерием эффективности проводимого лечения служит появление
ретикулоцитарного криза (повышение числа ретикулоцитов по сравнению с исходным уровнем) с последующим увеличением уровня гемоглобина. В этом случае ферротерапию продолжают в суточной дозе до
полной нормализации гемоглобина.
После этого лечение проводят еще
6 мес, сократив суточную дозу препарата до разовой, что позволит удовлетворить потребности роста организма и пополнить запасы железа.
В тех случаях, когда 3-недельный
прием препаратов железа не сопровождается ретикулоцитарным кризом и приростом гемоглобина, лечение прекращают и верифицируют
диагноз дефицита железа (исследование ОЖСС или содержание ферри-
тина сыворотки крови). При подтверждении гипосидероза лечение продолжают парентеральными препаратами железа. Последние необходимо
назначать при тяжелой ЖДА, синдромах мальабсорбции, патологии
желудочно-кишечного тракта (язвы,
энтероколиты, оккультные и явные
кровотечения и т. д.), при непереносимости оральных препаратов железа, в случаях острой кровопотери,
перед хирургическими вмешательствами у больных с гипосидерозом,
отказе родителей и детей от длительного приема препаратов железа
внутрь. Преимущество парентераль-
 128


ных препаратов железа — введение
адекватной дозы препарата, более
быстрый темп прироста гемоглобина
и, следовательно, более быстрое выздоровление. что позволяет в 2 раза
сократить время пребывания ребенка
с тяжелой ЖДА в больнице. Необходимо помнить, что эти препараты
вводят лишь в тех случаях, когда
диагноз гипосидероза подтвержден
гематологическими исследованиями.
В педиатрической практике с высоким терапевтическим эффектом используется феррум Лек. Курсовая
доза этих препаратов рассчитывается по уравнению:
 нов, показано назначение последних
внутрь в возрастной дозе.
 Для лечения ЖДА нет необходимости использовать витамин Вц, кислоту фолиевую, антианемин, трансфузии эритроцитной массы и крови.
Исключение могут составлять случаи
тяжелой ЖДА с выраженными гемодинамическими расстройствами, требующими однократной трансфузии
эритроцитной массы.
 Лечение ЛДЖ проводится по
тем же правилам, что и ЖДА. Продолжительность ферротерапии должна быть не менее 6 мес, так как более короткий курс не нормализует
 0,66-масса тела, кг-(100—гемоглобин ребенка, %)
п
 где п — количество железа в I мл.
Разовая максимальная доза этих
препаратов составляет для детей
с массой до 5 кг — 0,5 мл, до 10 кг —
I мл, после года — 2 мл и для детей
старшего возраста — 4 мл. Вводить
их можно ежедневно или через день.
Отдавать предпочтение следует препаратам для внутримышечного введения, так как при внутривенном
введении чаще развиваются побочные реакции. В первом варианте их
число может достигать 2,5% и проявляться болями в месте введения, инфильтратами, не требующими лечения. слабостью, тахикардией. Рети-
кулоцитарный криз при внутримышечном введении железа наступает
к концу 1-й недели, достигает высоких цифр (3—6%), ежесуточный
прирост гемоглобина составляет
0,9—4,5 г/л. Если у ребенка с дефицитом железа имеется острый воспалительный процесс, то назначать препараты железа в этот период не рекомендуется, так как оно уйдет в очаг
воспаления, а не на синтез гемоглобина.
 Важный раздел лечения дефицита — назначение ребенку адекватного питания. В связи с тем, что
алиментарный дефицит железа не
бывает изолированным, а сочетается с недостатком и других пищевых
ингредиентов, в том числе и витамн-
 Г> п/|1 Aju-hii-1-uu
 обмен сывороточного железа н сопровождается в последующем рецидивом ЛДЖ (Бабаш Г. В.. 1980|.
 Предупреждение дефицита железа
сводится к устранению причин, его
вызывающих: обеспечение сбалансированного питания ребенку во все
периоды жизни, в том числе естественного вскармливания на 1-м году
жизни, соблюдение адекватного питания женщинам фертильного возраста и компенсация препаратами
железа повышенных его потерь. Исходя из этого ВОЗ (1971) рекомендует назначать препараты железа
всем беременным на протяжении
всего периода беременности.
 В связи с тем. что внутриутробно
большая часть железа от матери к
плоду поступает в последние 8 нед
беременности, мы назначали гемо-
стимулин или ферроплекс, начиная
с 30-й недели беременности. В тех
случаях, когда беременные регулярно
до родов принимали железо, у родившихся детей в течение первых
3 лет жизни (период наблюдения)
уровень гемоглобина был нормальным, анемия не развилась ни в одном
случае, а ЛДЖ — у 10% в 1 й год
жизни. В контро-iьной группе у 54%
грудных детей появилась ЖДА и у
29% - ЛДЖ Па 2-м году жизни
анемия сохранялась у 44% и на
 3-м у 20% обследованных детей
 И л
 129


Наряду с этим в двух обследованных
группах была различной частота
инфекционной и фоновой заболеваемости. Так. 69% детей с нормальным содержанием гемоглобина до года не болели, в то время как в контрольной группе —лишь 21%. В основной группе резко сократилась
заболеваемость острыми респираторными и кишечными инфекциями,
реже развивались рахит (15% против 45%), пищевая аллергия (12%
против 30%). В тех случаях, когда
беременная принимала железо более
короткий срок, у 6—12% грудных
детей развивалась ЖДА и у 14% —
преданемия. Это подтверждает основную роль трансплацентарного
дефицита железа в развитии ЖДА
у детей раннего возраста. На 1-м
году жизни нуждаются в приеме
препаратов железа все недоношенные и рожденные от многоплодной
беременности, находящиеся на
искусственном и смешанном вскармливании, с повышенными потерями
железа за счет кровотечений, экземы,
дисбактериоза, синдрома мальаб-
сорбаии. рожденные от неблагоприятно протекавшей беременности, дети, темпы роста которых превышают
принятые стандарты. Профилактическая доза железа составляет 3—
5 мг/(кг-сут), ее дают в один прием.
На 1-м году жизни начало профилактического приема железа проводится
с 3-го месяца. В тех случаях, когда
в течение последнего триместра беременная принимала препараты железа и ребенок находился на сбалансированном питании, лечение назначать не рекомендуется.
 До настоящего времени не решен
вопрос о роли адаптированных молочных смесей, обогащенных железом. в предупреждении дефицита
железа. Мы наблюдали 50 грудных
детей, вскармливаемых смесью «Малыш». и столько же детей, получавших простые молочные смеси. ЖДА
в 1-й группе развилась у 20% исследованных, а во 2-й — у 40%. Как
правило. ЖДА в обеих группах развивалась при наличии пищевой ал¬
 лергии. Таким образом, при искусственном вскармливании, проводимом
смесями, обогащенными железом,
необходимо назначать препараты
железа во всех случаях пищевой
аллергии.
 АНЕМИЯ
 НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ
 По данным В. П. Бисяриной и
Л. М. Казаковой (1979), анемия
отмечалась у 59% недоношенных
детей. У последних выделяют раннюю
и позднюю анемию. Раннюю анемию
иногда называют «физиологической»
анемией недоношенных детей, которая по патогенезу отличается от
поздней анемии. Поздняя анемия
имеет все клинические признаки
железодефицитной анемии, ее патогенез, лечение и профилактика
такие же, как при железодефицитной
анемии доношенных детей. Поэтому
в данном разделе мы остановимся
лишь на ранней анемии недоношенных детей.
 Этиология и патогенез
ранней анемии во многом определяются физиологическими и биохимическими особенностями эритрона
и его регуляцией у недоношенных
детей.
 При рождении число эритроцитов
и содержание гемоглобина у недоношенных детей существенно не отличаются от этих показателей у доношенных. Вместе с тем отмечено, что
чем меньше гестационный срок, тем
ниже гематокрит и более увеличен
объем эритроцитов. С конца 1-й недели жизни число эритроцитов и содержание гемоглобина уменьшаются, поэтому в первые 2 мес жизни
выявляется анемия. Развитию
последней способствует ряд факторов, в частности укорочение длительности жизни эритроцитов. Если у доношенных детей она составляет
60—70 дней, то у недоношенных —
 35—50 дней; период полужизни эритроцитов по 4|Сг — 23,3 дня и 16,6
дня соответственно. Укорочению длительности жизни эритроцитов могут
 130


способствовать особенности строения
мембраны эритроцитов. Так, у недоношенных детей, в отличие от доношенных, отмечается повышенная
осмотическая и механическая стойкость эритроцитов, наблюдаются
также и более значительные морфологические изменения — содержание
двояковогнутых эритроцитов составляет 43%, в виде «чаши» —
30%, эритроцитов аномальной формы — 27%, тогда как у доношенных
детей эти показатели составляют
45, 41 и 14% соответственно. При
фазово-контрастной и электронной
микроскопии определяется большое
количество эритроцитов, содержащих вакуоли, непосредственно примыкающие к внутренней мембране
эритроцитов. Мембрана эритроцитов
более текуча, менее деформабельна
и менее проницаема для К +, и это
связано с особенностями ее биохимического состава. В эритроцитах увеличено количество общих липидов,
фосфолипидов и холестерина, хотя
процентное соотношение между ними
такое же, как и в эритроцитах взрослых людей. Однако определяется
увеличение сфингомиелина и уменьшение лецитина; повышено содержание пальмитиновой, стеариновой и
арахидоновой жирных кислот,
уменьшено — олеиновой и линолие-
вой. Состав белков мембраны эритроцитов у недоношенных детей и у
взрослых одинаков. Нарушению проницаемости мембраны, приводящему
к укорочению длительности жизни
эритроцитов, также способствует
низкий уровень витамина Е в плазме,
который наблюдается у 86% недоношенных детей [Conway S. et al.,
1986). Как указывает Н. Bour (1984),
витамин Е локализуется в мембранах, и его физиологическая и метаболическая активность реализуется
лишь в присутствии селена. Он
является синергнстом глутатионпе-
роксидазы, способствуя уменьшению
остатков перекиси, которая не подвергалась действию каталазы. Поэтому основная функция антиоксидантного комплекса витамин Е —
 глутатион — селениум — это защита
мембраны от окисления полиненасы-
щенных жирных кислот. Поскольку
у недоношенного ребенка уже с рождения отмечается дефицит витамина
Е, то происходит перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот
с потерей фосфатидилэтаноламина и
уменьшением сульфгидрильных групп.
 Наряду с укорочением длительности жизни эритроцитов развитию
анемии способствует снижение их
продукции вследствие дефицита железа, нарушения его метаболизма
в эритроцитах [Бисярина В. П. и др.,
1979; Iwai Y. et al., 1986]. Нарушение
эритропоэза связано с изменением
выработки эритропоэтина (ЭП).
 Т. 	Saito и соавт. (-1983) показали, что
в 1-е сутки у недоношенных детей
содержание сывороточного эритропоэтина ниже, чем у взрослых, и повышение его содержания происходит
с 4-недельного возраста. Несмотря
на повышенную продукцию ЭП. у детей с анемией нормализации эритропоэза не наступает. J. Stockman
 (1977) 	предполагает, что задержка
наступления активного эритропоэза
связана с тем, что недоношенные
дети меньше потребляют кислорода;
этим объясняется удовлетворительная толерантность при низком содержании гемоглобина.
 Появлению ранней анемии способствует ускоренный рост ребенка.
При быстром увеличении массы тела
увеличивается объем циркулирующей крови. Это приводит к гемодн-
люции, при этом содержание гемоглобина либо остается неизменным,
либо несколько снижается. В то же
время число эритроцитов увеличивается, так как к 6—8-недельном у возрасту появляется активный эритро-
поэз.
 Содержание фолатов в сыворотке
крови н эритроцитах у недоношенных
детей к моменту их рождения соответствует таковому у взрослых.
Низкие значения этого показателя
наблюдаются в возрасте 1—2 мес.
в особенности у детей, родившихся
с массой тела менее 1700 г; у боль¬
 Ш


шинства детей в этот период отмечается повышенная экскреция с мочой
формиминоглутамнновой кислоты.
Несмотря на дефицит фанатов, явных
признаков межобластной анемии
нет. J. Behncke и соавт. (1984) считают. что дефицит фолатов не влияет на развитие анемии, так как при
их назначении увеличения показателей красной крови не отмечается.
Однако при низкой массе тела при
рождении (менее 1200 г) у некоторых
детей в возрасте 6—10 нед может
быть межобластная анемия.
 Разумеется, развитию ранней анемии могут способствовать и ряд других неблагоприятных факторов (тематическая анемия различной
этиологии, кровопотеря, врожденная
гипопластическая анемия, дефекты
вскармливания, интеркуррентные заболевания и др.).
 Клинически ранняя анемия
проявляется бледностью кожных покровов и видимых слизистых оболочек. Самочувствие обычное, дети
нормально прибавляют массу тела.
Гематологически определяется нор-
мохромная нормоцнтарнаяанемия,и,
как указывают V. Blanchette и соавт.
 (1984), уровень гемоглобина 80 г/л
у 4-недельного недоношенного ребенка следует рассматривать как норму.
 Лечения ранней анемии не требуется. Дети должны получать полноценное питание, молоко с низким
содержанием линоленовой кислоты,
так как установлено, что при ее содержании свыше 12% чаше наблюдаются дефицит витамина Е и более
выраженная анемия. S. Conway и
соавт. (1986) доказали, что у большинства детей в возрасте 6—10 нед
при такой диете дефицита витамина
Е нет и поэтому не требуется дополнительного назначения «-токоферола По мнению В. П. Бисяриной
и соавт (1979), В. И. Калиничевой
П98.')». детям с анемией следует
проводить ферротерапию. А. И. Хазанов (1981), Y Iwai и соавт. (1986)
считают, что препараты железа необходимо назначать после 2-месячного
возраста, чтобы предупредить или
 смягчить развитие поздней анемии.
 Е. 	Mellhorn и соавт. (1971), М. Williams и соавт. (1975) установили,
что раннее назначение препаратов
железа, как и повышенное содержание в диете линоленовой кислоты,
усиливает анемию. V. Blanchette и
соавт. (1984) считают, что в данном
случае железо выступает в качестве
катализатора в перекисном окислении полиненасыщенных жирных кислот мембраны эритроцитов, приводя
к большей деструкции эритроцитов.
К назначению гемотрансфузий следует подходить дифференцированно.
У недоношенных детей с массой тела
менее 1500 г в 1-ю неделю жизни
гемоглобин следует поддерживать на
уровне более 130 г/л; однако при
наличии сердечной и легочной патологии, когда нарушена оксигенация
крови, этот уровень должен быть
не менее 160—170 г/л. У детей с
«физиологической» анемией трансфузии не назначают; они необходимы
при наличии признаков тканевой
гипоксии, задержке развития ребенка, одышке, тахикардии, повышении
в крови уровня молочной кислоты
(Blanchette V. et al„ 1984].
 АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ
С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ДНК
И РНК
 (мегалобластные анемии)
 Межобластные анемии — это гетерогенная по этиологии группа
заболеваний, общим признаком которых является наличие в костном
мозге мегалобластов. Однако патологические изменения не ограничиваются только клетками эритроид-
ного ряда — могут наблюдаться морфологические, функциональные и
биохимические изменения других
гемопоэтических элементов, клеток
различных тканей, некоторых органов и систем.
 Независимо от этиологии у больных отмечается анемия, обычно ги-
перхромная (в тяжелых случаях
цветовой показатель может дости¬
 132


гать 1,4 и более), но иногда нормо-
хромная. Эритроциты овальной или
эллиптической формы, крупные (до
12—14 мкм и более), объем их резко
увеличен (100—150 мкм3). При наличии у ребенка дефицита железа
макроцитоз менее выражен. Встречаются эритроциты с базофильной
пунктацией цитоплазмы, во многих
из них обнаруживаются остатки ядра
(тельца Жолли, кольца Кебота, пылинки Вейденрейха). В тяжелых случаях в периферической крови определяются эритрокариоциты. Число
ретикулоцитов обычно нормально
или снижено.
 У больных отмечается снижение
числа лейкоцитов, иногда до
 1,5-109/л. Одним из ранних признаков мегалобластной анемии является
наличие полисегментированных нейтрофилов, имеющих 5—10, а иногда
16 сегментов. Наблюдаются нейтро-
пения, эозинопения, моноцитопения.
Содержание лимфоцитов не изменено. Отмечается также тромбоцитопе-
ния. иногда значительная (до 30—
60-109/л), с наличием гигантских
форм (до 6 мкм и более).
 В костномозговом пунктате число
миелокариоцитов повышено, увеличено содержание клеток эритроидно-
го ряда, которые в основном представлены мегалобластами. Последние имеют более крупные размеры,
чем нормальные эритрокариоциты, и
своеобразную морфологию ядра.
Ядро часто располагается эксцентрично, имеет нежно-сетчатую структуру, по внешнему виду напоминает
землю, испещренную каплями
дождя. Иногда встречаются клетки
с дегенеративно-измененными ядрами в виде трефового туза, тутовой
ягоды и др. Цитоплазма более широкая, чем в нормальных эритрока-
риоцитах, отличается гиперхромией.
Отмечается асинхроннзм созревания
ядра и цитоплазмы; для цитоплазмы
характерна более ранняя гемоглоби-
низация. Наблюдаются также
морфологические изменения в клетках миелоидного ряда и мегакарио-
цитах. Отмечаются задержка созре¬
 вания гранулоцитов, наличие гигантских метамиелоцитов с крупным
ядром и сохраняющейся баэофиль-
ной цитоплазмой, палочкоядерных и
полисегментированных нейтрофилов
(с 6—10 сегментами), с менее
плотной структурой хроматина. Число мегакариоцитов нормальное или
снижено, зернистость цитоплазмы
менее выражена; определяется полиморфизм ядра, структура которого
напоминает таковую в мегалобла-
стах, отшнурование тромбоцитов
менее выражено.
 Анемия у больных обусловлена
неэффективным эритропоэзом и укорочением длительности жизни эритроцитов. В пользу неэффективного
эритропоэза свидетельствуют диссоциация содержания эритрокариоци-
тов в костном мозге (повышенное)
и ретикулоцитов в периферической
крови (сниженное), увеличение содержания сывороточного железа,
клиренса железа плазмы и его кругооборота в 3—5 раз при одновременном уменьшении включения радиоактивного железа в эритрокарноци-
ты, эритрофагоцитоз макрофагами
костного мозга. Характерен экстрамедуллярный гемолиз эритроцитов —
длительность жизни эритроцитов
снижена в 2—3 раза по сравнению
с нормой, билирубинемия.
 Кроме того, отмечаются неэффективный гранулоцитопоэз н тромбо-
цитопоэз. В пользу первого указывает повышение содержания в сыворотке крови мурамндазы.
 W. Crist и соавт. (1980) изучали
патогенез лейкопении и нейтро-
пении у детей с мегалобластной анемией. Авторы установили, что в период развернутой клинико-гематологической картины заболевания колониеобразующая способность клеток
крови резко повышена, а клеток
костного мозга — нормальная или
незначительно увеличена; КСА сыворотки нормальная, а образование
КСА лейкоцитами снижено. Также
отмечено, что в калониих наблюдалось нормальное созревание миело-
ндны.х элементов. При электронно-
 Ш


микроскопическом исследовании во
многих костномозговых макрофагах
обнаружены фагоцитарные вакуоли,
содержащие разрушенные нейтрофилы и клеточные фрагменты. Все
это подтверждает концепцию о повышенной внутрикостномозговой деструкции гранулоцитов. Несмотря на
нейтропенню и аномальную структуру нейтрофилов, их мембранный
потенциал, показатели потребления
кислорода н восстановления нитро-
синего тетразоля, а также фагоцитоз
стафилококков не изменены [Kat-
ka К. et al.. 1983]. С. Gogos и соавт.
 (1986) 	установили, что у больных
перннцнозной анемией уменьшено
содержание Т-супрессоров, увеличено соотношение между Т-хелпе-
рамн и Т-супрессорами. Авторы считают, что эти изменения связаны
с иммунологическими аномалиями,
в частности с наличием множественных аутоантител.
 Таким образом, при мегалобласт-
ной анемии наблюдаются изменения
всех трех ростков кроветворения.
 Причины развития мегалобластной
анемии могут быть наследственными
и приобретенными и обусловлены:
 1) 	дефицитом витамина В|2; 2) дефицитом фолиевой кислоты; 3) различными причинами — известными и
неизвестными, когда заболевание не
поддается терапии витамином В|2
или фолиевой кислотой.
 V. Herbert (1985) указывает, что
в 95% случаев мегалобластная анемия развивается вследствие недостатка поступления с пищей витамина В|2 или фолиевой кислоты, или
того и другого.
 ВИТАМИН В гг-ДЕФИЦИТНЫЕ
АНЕМИИ
 Витамин В)2 содержится только
в продуктах животного происхождения (мясо, печень, молоко, яйца, сыр
и др ) Под влиянием кулинарной обработки и протеолитических ферментов желудка он высвобождается и
быстро связывается главным обра¬
 зом с «R-binders»; это белки, названные так за их быструю (rapid) электрофоретическую подвижность, по
сравнению с внутренним фактором,
и высокую кобалофилию; в меньшей
степени витамин В|2 соединяется
с внутренним фактором (ВФ), гликопротеином, вырабатываемым париетальными клетками фундальной части и тела желудка. Под влиянием
протеаз панкреатического сока комплекс R-B|2 разрушается и высвобождается витамин Bi2, который
соединяется к ВФ, образуя комплекс В|2-ВФ [Herzlich В. et al.,
 1984]. Комплекс В|2-ВФ димеризуется и в подвздошной кишке связывается со специфическими рецепторами. В присутствии Са2+ и при рН7
этот комплекс расщепляется, и витамин В|2 проникает в митохондрии
клеток слизистой оболочки кишки.
Отсюда витамин В|2 проникает
в кровь, где соединяется с транспортным белком транскобаламином II
(ТС II), который доставляет витамин
к клеткам печени, гемопоэтическим
клеткам и к другим. Высвобождение
витамина В!2 из комплекса ТС П-В|2
в клетке происходит в три этапа:
 1) 	связывание комплекса с рецепторами клетки; 2) его эндоцитоз;
 3) 	лизосомальный гидролиз с высвобождением витамина. Однако часть
витамина В)2 в сыворотке крови
связывается с кобалофилинами
(«R-binders»), транскобаламинами
I и III. Эти В|2-связывающие гликопротеины высвобождают витамин
только в печени. При наличии большого количества витамина В|2 около
1% его может проникать в кровь
путем пассивной диффузии.
 Главным депо витамина является
печень, в 1 г которой содержится
I мкг витамина В)2. У здоровых
доношенных детей резервы витамина
В|2 в печени составляют 20—25 мкг.
Суточная потребность в витамине
В|2 ребенка грудного возраста составляет 0,1 мкг, а взрослого — 5—
7 мкг. В 100 мл женского молока содержится 0,11 мкг витамина В|2-
 Витамин В12 в основном выделя¬
 134


ется с желчью, его потеря происходит
также с калом; в сутки теряется
0,1% от всего количества депонированного витамина. Доказано существование кишечно-печеночного кругооборота витамина В|2— около 3/*
выделяемого с желчью витамина
В12 вновь реабсорбируется. Этим
объясняется развитие мегалобласт-
ной анемии через 1—3 года после
полного прекращения поступления
витамина В!2 в организм. Физиологические потери витамина с мочой
крайне незначительны, поскольку он
связан с белками. I
 У человека известны две биохимические реакции, в которых необходимо участие коферментов витамина В|2 — б'-деэоксиаденозилкоба-
ламина и метилкобаламина. В первой
реакции при распаде жирных кислот
образуется пропионовая кислота.
 В процессе метаболизма последней
образуется ряд промежуточных продуктов, в частности метилмалоновая
кислота, которая под влиянием
метилмалонил СоА-мутазы и кофер-
мента витамина В|2 (5'-дезоксиаде-
нозилкобаламин) превращается в
янтарную кислоту. При отсутствии
или недостаточности этого фермента
отмечается метилмалоновая ациде-
мия, нарушается синтез жирных
кислот; признаков мегалобластной
анемии не наблюдается.
 Во второй реакции, обеспечивающей нормальное эритробластическое
кроветворение, участвует метилко-
баламин. В состав ДНК входит
тимидинмонофосфат, синтез которого
происходит из уридинмонофосфата,
и для этой реакции необходима
активная коферментная форма фолиевой кислоты — 5,10-метиленте-
трагидрофолиевая кислота. Из последней образуется 5-метилтетраги-
дрофолиевая кислота. При участии
коферментной формы витамина В|2
метилкобаламина из 5-метилтетраги-
дрофолиевой кислоты образуется
тетра гидрофолиевая кислота; эта
реакция одновременно генерирует
метионин из гомоцистеина. Из те-
трагидрофолиевой кислоты может
 135
 вновь образоваться 5,10-метиленте-
трагидрофолиевая кислота, которая
вновь участвует в синтезе тимидин-
монофосфата. При дефиците витамина В|2 тетрагидрофолиевая кислота не образуется, уменьшается образование фолатов, необходимых для
синтеза пурина и пиримидина. Нарушение образования тимидина приводит к нарушению синтеза ДНК,
деления клетки, появлению межобластного типа кроветворения.
 ' Причины развития В)2-дефицитной
анемии могут быть наследственными
и приобретенными.
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ВИТАМИН
Вп-ДЕФИЦИТНОЯ АНЕМИИ
 Наследственный дефицит внутреннего фактора. Он встречается редко.
Заболевание описано у 44 детей
[Hoffbrand А., 1982]. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно, часто
отмечаются родственные браки.
 Признаки заболевания у гомознго-
тов обычно появляются в период 7—
24 мес, но могут развиваться и позднее. У ребенка отмечают вялость,
ухудшение аппетита, замедленную
прибавку массы тела, иногда понос.
Характерна нарастающая бледность,
бывает субиктеричность, возможно
увеличение печени и селезенки. У некоторых детей отмечают атрофию
слизистой оболочки языка, покраснение сосочков, стоматит, неврологические нарушения (снижение спинальных рефлексов, атаксия, дефектная речь).
 Секреция пепсина, соляной кислоты нормальная, хотя возможна преходящая гипохлоргидрия; гистологически слизистая оболочка желудка
нормальная. Активность ВФ не определяется нн биологическими, ни иммунологическими методами. Антитела к париетальным клеткам желудка
и ВФ не выявляются.
 При изучении семейного анамнеза
у гетерозиготных родителей и у некоторых других членов семьи обнаруживаются признаки нарушения абсорбции кобаламина.


У некоторых больных заболевание
проявляется позднее — в возрасте
14—18 лет. При этом снижена активность ВФ.
 М. Katz и соавт. (1972) описали 13-летнего
мальчика с мегалобластной анемией. Родители
— кровные родственники. У ребенка были
признаки врожденного дефицита ВФ. хотя
содержание ВФ было нормальным. Однако
биологически он был инертен, т. е. у больного
имелся функционально неактивный фактор.
 Для лечения используют препараты витамина В)2 для внутримышечного введения. Больные нуждаются
в постоянной поддерживающей тера-
пни.
 Синдром И мерслунд— Г ресбека.
 Этот синдром впервые был описан в
Норвегии О. Imerslund (1959) и в
Финляндии R. Grasbeck и соавт.
(1960). С тех пор известно более 140
случаев болезни во многих странах
мира, включая СССР (Левицкая С. В. и др.. 1963; Полищук Р. С. и
др.. 1986; Broch Н. et al., 1984). Болеют лица обоего пола, синдром наследуется аутосомно-рецессивно, характеризуется мегалобластной анемией. обусловленной селективной
мальабсорбцией витамина В|2, и пер-
систнруюшей протеинурией. Обычно
первые признаки синдрома появляются в возрасте 7—24 мес, но могут
наблюдаться и позднее (Синявская О. А. и др., 1979; Chanarin I.,
 1983].
 Причина селективной мальабсорб-
ции витамина В)2 неясна. У больных
нормально образуется комплекс
ВФ-В1г. I. Mackenzie и соавт (1972)
исследовали биоптат слизистой оболочки тонкой кишки и установили, что
гомогенат слизистой оболочки нормально связывает комплекс ВФ-В|2.
На этом основании авторы полагают,
что мальабсорбция при этом синдроме связана с нарушением проникновения витамина В)2 в энтероцит.
 J Burman и соавт (1982) также
проводили биопсию слизистой оболочки у 2 больных и изучали поглощение слизистой оболочкой подвздошной кишки меченного радиоактивным изотопом витамина Bi2 in vi¬
 vo. Авторы установили, что при синдроме Имерслунд—Гресбека анемия
обусловлена неустойчивой связью рецепторов слизистой оболочки кишки
с комплексом ВФ-В|2.
 Помимо анемии, у больных нередко
отмечается протеинурия, генез которой неясен. Показатели функционального состояния почек нормальные, хотя возможно незначительное
уменьшение почечной фильтрации.
В моче определяются в основном
белки средне- и низкомолекулярные,
но в небольшом количестве могут
обнаруживаться белки высокомолекулярные, типа IgG. При ультра-
структурном исследовании биоптата
почек не выявляется патологических
изменений, но у некоторых больных
наблюдаются незначительные признаки хронической гломерулопатии
(Broh Н. et а!.. 1984). Обычно протеинурия менее выражена в период
ремиссии. Почечная недостаточность
не развивается. У некоторых больных
отмечается персистирующая аминоацидурия.
 Существуют варианты этого синдрома. Так, С. Urban и соавт. (1981)
описали трех детей (двое из них
братья), у которых была селективная
мальабсорбция витамина В)2, но
болезнь протекала без протеинурии.
 1. 	Auchterlonie и соавт. (1985) описали 7-месячного ребенка, у которого
первые признаки мальабсорбции проявлялись в виде рвоты, задержки
развития, протеинурии, метилмало-
новой ацидурии, макроцитоза эритроцитов, но анемии не наблюдалось.
 В последующем у больного развилась
анемия. После лечения цианокобала-
мином прекратилась рвота, масса
тела стала увеличиваться, исчезла
метилмалоновая ацидурия.
 Терапия больных проводится парентеральным введением витамина
В|2. После наступления ремиссии
постоянно проводится поддерживающее лечение.
 ^ Наследственный дефицит транско-
баламина II. Это редкое аутосомно-
рецессивно наследуемое заболевание. Первая семья описана N. Нака-


my и соавт. в 1971 г. К 1985 г. описано
5 детей с полным отсутствием транс -
кобаламина II (ТК II) [Zeitlin Н. et
al., 1985). В последующие годы число
больных пополнилось новым списком
[Mayes J. et al., 1987; Arrabal M. et
al., 1988). У гетерозиготов содержание ТК II составляет 50 % от нормы,
у них нет клинических и гематологических признаков заболевания. У гомози готов полностью отсутствует
ТК II.
 ТК II участвует в переносе витамина В12 к гемопоэтическим клеткам.
Его отсутствие вызывает глубокий
дефицит витамина В12 в клетках, однако в сыворотке крови его уровень
остается нормальным. По данным
 С. 	Hall и соавт. (1979, 1982), в сыворотке определяется как свободный
цианокобаламин, так и связанный с
ТК I.
 Клинические проявления.
При дефиците ТК II дети рождаются
с нормальными показателями красной крови. В период новорожден-
ности нередко отмечаются общие
признаки соматического неблагополучия (вялость, плохой аппетит, замедленная прибавка массы тела),
могут быть рвота, понос. У ребенка,
описанного W. Hitzig и соавт. (1974),
отмечалась склонность к инфекциям,
связанная с агаммаглобулинемией.
Если новорожденным не назначали
витамин В12, то в возрасте 2—6 мес,
а иногда и раньше у них развивалась
типичная картина мегалобластной
анемии (глоссит, поражение нервной
системы, анемия, лейкопения, тром-
боцитопения).
 Диагноз устанавливается на
основании типичной клинико-гематологической картины, верифицируется
путем определения ТК II. Обычно
уровень кобаламина в сыворотке крови нормальный, но описаны дети, у
которых его содержание было низким
(Carmel R. et al.. 1984).
 Помимо больных с истинным дефицитом ТК II. встречаются больные с
функциональным дефицитом, обусловленным наличием аномальной молекулы белка (дисфункциональная
 форма). Клинико-гематологические
проявления у таких больных не отличаются от таковых у больных с отсутствием ТК IIjO первом наблюдении сообщили^. Haurani и соавт.
(1979).
 У девочки с 12-летнего возраста отмечалась
панцитопения, мегалобластная анемия. Терапия фолиевой кислотой и кобаламином нормализовала клиническое состояние ребенка.
Содержание витамина Вц в сыворотке крови
было повышенным, а уровень ТК II увеличен.
При иммунологическом исследовании содержание ТК II было нормальным, но он не обладал способностью связываться с кобаламином.
 Этот вариант ТК II назван «Карде-
ца».
 В наблюдении Р. Seligman и соавт. (1980)
у девочки с 6-месячного возраста отмечались
панцитопення. мегалобластная анемия: содержание фолатов и витамина Вц в сыворотке
крови было нормальным. У больной имелся
нммунореактнвный ТК II, не обладавший способностью связываться с витамином Вц. Левочка являлась двойным гетерознготом — у
отца отсутствовал ТК II. а у матери определялся аномальный ТК II.
 Лечение проводят парентеральным введением больших доз витамина В|г (для восполнения тканевого
дефицита) — назначают по 1000 мкг
гидроксикобаламина 2 раза в неделю. После нормализации клинической и гематологической картины заболевания проводится поддерживающее лечение — по 250—1000 мкг витамина В12 ежемесячно в течение
всей жизни [Chanarin I., 1983|.
 Н. 	Zeitlin и соавт. (1985) описали ребенка, противорецидивное лечение
которого проводилось гндрокснкоба-
ламином внутрь по 2 мг в день.
/"Врожденные нарушения внутри*
клеточного метаболизма витамина
В|2 (болезнь кобаламина). Это группа заболеваний, отличающихся по
клиническим проявлениям, в основе
которых лежит нарушение внутриклеточного метаболизма витамина
Ви |Саггпе1 R , 1988|. У одних больных могут наблюдаться нарушении
синтеза 5'-аденознлкобаламина. ме-
тнлмалоновая ацидурии без гомоци-
стинурнн (болезни кобаламина А и
В). У других детей может быть нару¬
 137


шение синтеза 5'-аденоэнлкобалами-
на и метилкобаламина, вследствие
чего развиваются гомоцистинурия и
метилмалоновая ацидурия, иногда
сочетающиеся с межобластной анемией (болезнь кобаламнна С и D).
Кроме того, может быть нарушение
образования только метилкобаламина; в таких случаях у больных возникает только гомоцистинурия с межобластной анемией без метилма-
лоновой ацидурии (болезнь кобаламнна Е).
 У больных уже в течение первых
месяцев жизни отмечаются тяжелый
метаболический ацидоз, приводящий
к задержке развития ребенка, мега-
лобластная анемия (Carmel R., et al.,
1982; Schuh S. et al., 1984]. Больные
нуждаются в постоянном введении
больших доз витамина Bis (1—2 мг).
При раннем его назначении дети развиваются нормально. Если родители
являются гетероэиготамн, то матери
показано назначение гидроксикоба-
ламина (по 1 мг 2 раза в неделю)
[Rosenblatt D. et al., 1985].
 f ПРИОБРЕТЕННЫЕ ФОРМЫ
ВИТАМИН В,г,ДЕФИЦИТНОЙ
АНЕМИИ
 Они отмечаются у детей значительно чаще, чем наследственные, и обусловлены различными причинами.
 I. 	Дефицит витамина Вц у матери.
Он может протекать субклинически,
но у ребенка вскоре после рождения
развивается мегалобластная анемия.
 В. 	Lampkin и соавт. (1966) описали 4-месячного ребенка с тяжелой
межобластной анемией, находящегося на грудном вскармливании. У
матери была субклиническая форма
пернициозной анемии, содержание
кобалаиина в молоке было уменьшено. После назначения витамина
Вц все патологические изменения у
ребенка исчезли М. Higgen bottom
и соавт. (1978) описали 6-месячного
ребеикя. поступившего в больницу в
состоянии комы с межобластной
амемией. метил малоновой ацидурией
и гомоимстииурией. Содержание ко-
 баламина в сыворотке крови было
резко снижено. Ребенок находился
на грудном вскармливании, мать ребенка была вегетарианкой. После
назначения кобаламина все патологические признаки исчезли.
 Как правило, при наличии дефицита В|з у матери мегалобластная анемия у ребенка возникает в возрасте
 7—24 мес, но может развиться и
раньше [Chanarin I., 1983].
 II. Недостаточность поступления
витамина В12 с пищей. Эта форма
болезни у детей наблюдается редко,
главным образом у вегетарианцев
[Chanarin I., 1985].
 III. Мальабсорбция витамина Вц.
Эта приобретенная форма дефицита
витамина В12 может развиться вследствие: 1) приобретенного дефицита
ВФ (пернициозная анемия, резекция
желудка, тощей кишки); 2) хронических и опухолевых заболеваний
желудка, тощей кишки, поджелудочной железы; 3) наличия конкурирующих паразитов (широкий лентец,
лямблиоз, синдром «слепой кишки»);
 4) 	длительного приема медикаментов — неомицина сульфата, цимети-
дина, метформина, ПАСК-натрия
[Scott G. et al.. 1980].
 По данным I. Palva (1962), при
инвазии широким лентецом у 38%
больных отмечаются субнормальный
уровень витамина В|2 в сыворотке
крови, признаки мегалобластной анемии — у 9%, развернутая картина
мегалобластной анемии — у 2%.
 S. 	Wright и соавт. (1977) указывают,
что у 50% больных с лямблиозом
имеется мальабсорбция витамина
В12. которая проходит после лечения
лямблиоза. По-видимому, это связано с воздействием лямблий на энтеро-
цит. Синдром «слепой кишки» — это
состояние, связанное с анатомическим изменением тонкой кишки
(стриктура, дивертикулы, анастомозы, слепые отростки), вследствие чего пища туда не попадает. Большое
количество микробной флоры поглощает витамин В is, и, как результат
этого, возникает мегалобластная
анемия (Murphy М. et а!.. 1986].


IV. 	Повышенная утилизация витамина В и. В результате повышенной утилизации развивается дефицит
витамина В12. Эта форма болезни
наблюдается при злокачественных
новообразованиях, гипертирео-
идизме.
 Пернициозная анемия. Она обусловлена неадекватной секрецией
ВФ. Отмечена зависимость частоты
ее выявления от возраста больных.
Так, в возрасте б мес — 1 года она
наблюдается у 1 из I 000 000 человек;
1 — 10 лет — у 1 из 10 000; 30—
40 лет — у 1 на 5000; 60—70 лет —
у 1 из 200 человек [Herbert V.,
 1985].
 Причины дефицита ВФ могут быть
разнообразными. У детей, как и у
взрослых, часто отмечается синдром
мальабсорбции, связанный с атрофией слизистой оболочки желудка,
низким уровнем секреции ВФ, пепсина и хлористоводородной кислоты. У
больных часто обнаруживаются антитела к цитоплазме и антигенам
мембраны париетальных клеток желудка, что может быть причиной развития атрофии слизистой оболочки
желудка, снижения секреции ВФ
[Aizpurua Н. et al., 1985]. Другой
причиной дефицита ВФ может быть
появление антител, «блокирующих»
или «связывающих» ВФ или комплекс ВФ-В12, которые обнаруживаются у 90% больных. Это приводит
к ингибированию процесса абсорбции витамина в подвздошной кишке,
а в некоторых случаях — синтеза
ВФ. Появление сывороточных антител к ВФ и отсутствие последнего
в желудке новорожденного ребенка
могут быть следствием трансплацентарной их передачи [Bar-Shany S.
et al., 1967; Goldberg L.. 1967]. Однако в наблюдении Р. Charache и
соавт. (1968) наличие материнских
анти-ВФ-антител у ребенка не сопровождалось изменением количества
ВФ в желудке. Нередко у детей и у
членов семьи отмечаются нарушения
функции эндокринных желез (щитовидной, паращитовидной, надпочечников, яичников) с появлением анти¬
 тел к клеткам этих желез, кандидоз,
иммунологические нарушения. Исходя из этого, можно полагать, что у
ряда больных имеется генетическая
предрасположенность к развитию
органоспецифических антител. У некоторых детей в развитии Ви-дефи-
цитной анемии имеют значение иммунные механизмы.
 Клинические проявления
пернициозной анемии у детей развиваются после 2-летнего возраста, чаще во второй декаде жизни [Chana-
rin I., 1983]. Симптомы болезни появляются постепенно. Первоначально
отмечают ухудшение аппетита, отвращение к мясу, иногда тошноту,
рвоту и другие диспепсические явления. Затем появляются утомляемость, головокружение, сердцебиение, афтозный стоматит, атрофия
сосочков языка, может быть «лакированный» язык. Больные имеют одутловатый вид, кожа и слизистые оболочки бледные, нередко с субиктерич-
ным оттенком. Отмечаются трофические изменения — сухость кожи,
ломкость ногтей и волос. Редко наблюдаются кровоизлияния на коже,
незначительное увеличение печени и
селезенки, поражение нервной системы (парестезии, нарушение чувствительности, изменения рефлексов,
признаки полиневрита). При ходьбе
у больных может быть ощущение
«ватных ног». Чаще неврологическая
симптоматика выявляется при исследовании функций нижних конечностей, но при прогрессировании
процесса отмечается восходящее распространение процесса. Редко возможны психические нарушения (галлюцинации слуховые и зрительные,
бред и др.).
 Диагноз основывается на клинических данных, но решающими яв
ляются лабораторные показатели,
указывающие на характерные при
знаки мегалобластной анемии в кро
ви и костном мозге. При этом для
ранней диагностики важное значение
имеют не столько количественные,
сколько качественные признаки
(макроцитоа, гиперхромия эритроци
 139


то*, наличие телец Жоллн, гиперсег-
исятацни ядер нейтрофилов). Следует помнить, что назначение витамина Bi}. фа!невой кислоты, а также
переливаний крови до установления
диагноза может затруднить установление диагноза, так как «стушует»
важный диагностический признак —
мегалобластные изменения в костном
мозге. Содержание витамина В12 в сыворотке крови снижено, за исключением случаев, обусловленных дефицитом ТК II. Уровень билирубина
и железа в сыворотке крови обычно
несколько повышен. Увеличение содержания ЛДГ| н ЛДГг прямо пропорционально степени выраженности
анемии. Отмечается метилмалоновая
ацидурия. В норме за 24 ч с мочой
экскретируется 0—3,5 мг метилмало-
ната. а при дефиците витамина В12
его экскреция увеличивается в несколько десятков раз. В отличие от
фолиеводефицитной анемии при
В12*дефицитной анемии наблюдается
увеличение количества (1-лейцина
'(Poston J., 1980].
 Для уточнения причины дефицита
витамина В|2 необходимо рентгенологическое исследование желудочно-
кишечного тракта, определение секреции желудочного сока, фиброгаст-
роскопня и др. Используются также
специальные методы исследования —
определение содержания ферментов,
участвующих во внутриклеточном
обмене витамина В12, витамина В12 в
сыворотке крови, определение ТС II,
антител к париетальным клеткам,
ВФ, комплексу ВФ-В12 и др. В детской практике тест Шиллинга (для
выявления ыальабсорбции) не ис-
лользуется, поскольку для его выполнения необходимо вводить радиоактивный препарат. I
 При неадекватной абсорбции витамина B12 у бальных, по данным
V Herbert (1985), последовательно
развиваются следующие признаки: в
течение 1—2 лет после появления
признаков мальабсорбиии отмечается снижение содержания витамина
В „в сыворотке крови (менее 200 пг/мл
при норме более 250 пг/мл). ран¬
 ние изменения клеток крови и костного мозга (гиперсегментация нейтрофилов, увеличение среднего объема
эритроцитов), метилмалоновая ацидурия, повышенная экскреция с мочой формиминоглутамата; через
111 г—2 года появляются ранние
признаки поражения спинного мозга;
через 2—3 года содержание витамина B12 в плазме менее 150 пг/мл, связанного с белками плазмы — менее
10% (в норме 40±10%), мегало-
бластный костный мозг, содержание
фолатов в эритроцитах снижено, уровень фолатов в сыворотке крови нормальный или повышенный; через
2 '/г—3 года — признаки тяжелого
поражения нервной системы.
/^Лечение витамин В|2-дефицит-
ной анемии комплексное. При приобретенных формах необходимо устранить причины, вызвавшие дефицит
(нерациональное вскармливание,
прием медикаментов, глистная инвазия, инфекции, хирургические заболевания и др.). ^Цля лечения
используют цианокобаламин и окси-
кобаламин. Предпочтение отдают
последнему, так как его максимальная концентрация в крови наблюдается через 2 ч после введения, он
прочнее связывается в белками сыворотки крови, в меньшей степени
экскретируется с мочой. Лечебная
доза составляет 200—1000 мкг (в зависимости от возраста), препарат
вводят 1 раз в день. После наступления ретикулоцитарного криза лечебная доза витамина Bi2 вводится через
день до полной нормализации гематологических показателей. В последующем при исходном наличии неврологических симптомов препарат
вводят I раз в 2 нед в течение 6 мес,
а при их отсутствии — I раз в 1 мес в
течение всей жизни. Эффективность
лечения определяется рядом показателей. Так. уже через 48—72 ч происходит смена мегалобластного на нор-
мобластический тип кроветворения.
Наряду с этим отмечается снижение
уровня билирубина, активности
ЛДГ. На 3—5-е сутки от начала лечения повышается содержание рети-
 140


кулоцитов, достигающее максимума
на 4—10-й день. Повышение показателя красной крови наблюдается с
конца 1-й недели терапии. В период
проведения лечения возможно повышение содержания в сыворотке и в
моче мочевой кислоты, снижение количества железа в сыворотке крови.
Иногда у больных развивается гипо-
калиемия, что приводит к внезапной
смерти. Поэтому необходим контроль
за содержанием К+ в сыворотке крови, при развитии гипокалиемии проводят заместительную терапию
[Lawson D. et al., 1972].
 Лечение фолиевой кислотой неэффективно. Более того, отмечено, что
при наличии неврологической симптоматики последняя может прогрессировать. Трансфузии крови используют только при наличии гемодинамических расстройств, коме Г?
 При фуникулярном миелозе эффективен кобамамид, являющийся ко-
ферментной формой витамина В|г-
Г При наличии аутоантител к ВФ
"эффективны глюкокортикоиды, способствующие обратному развитию
клинических проявлений пернициозной анемии, снижению уровня антител к ВФ в сыворотке крови, появлению ВФ в желудочном соке.
 При своевременном установлении
диагноза и правильном лечении,
включая противорецидивную терапию, прогноз благоприятный. Отсутствие эффекта от лечения витамином
В12 свидетельствует о неправильном
диагнозе.\
 МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ.
 СВЯЗАННАЯ С ДЕФИЦИТОМ
ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
 Независимо от причины, вызвавшей дефицит фолиевой кислоты, у
больных развиваются мегалобласт-
ная анемия, иногда нервно-психические расстройства. Фолиевая кислота
не синтезируется в клетках и тканях
животных, является термолабильным, водорастворимым витамином.
 Фолиевая кислота — это нтероил-
 глутаминовая кислота. В пищевых
продуктах и в клетках организма
содержатся производные фолиевой
кислоты — фолиевокислые соли.
Последние представлены в виде полиглутаматов. Фолатами наиболее
богаты говяжья печень (10,7 мг/г),
куриная печень (3,6 мг/г). салат
(2 мг/г), спаржа (1,1 мг/кг); в коровьем и женском молоке их содержание 50 нг/г, в козьем — 6 нг/г.
 Фолаты из пищи могут попасть в
кровь только в виде 5-метилтетрагид-
рофолата (5-ТН). Превращение полиглутаматов в 5-ТН происходит
следующим образом: под влиянием
конъюгаз (у-глутамилкарбопепти-
даз), которые в небольшом количестве находятся в слюне и кишечном
секрете и в большом количестве в
слизистой оболочке тонкой кишки,
происходит превращение полиглутаматов в моноглутамат. При наличии большого количества фолиевокислых солей возможна пассивная
диффузия моноглутамата. Всасывание фолатов происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальном
отделе тощей кишки. У детей грудного возраста абсорбция фолатов может увеличиваться за счет ВФ грудного и коровьего молока [Colman N.
et al., 1981]. Под действием дигидро-
фолатредуктазы образуется 5-ТН.
Последний в плазме крови связывается с различными белками (аа-
макроглобулином, альбумином,
трансферрином, специфическим белком, переносчиком фолатов). Процесс абсорбции не зависит от наличия витамина В|». Большая часть
фолатов транспортируется в печень,
где откладывается в виде полиглутаматов либо активируется в один
из активных кофакторов. Фолаты
также транспортируются в клетки,
которые быстро пролиферируют, в
частности в костномозговые. Фолиевая кислота проникает в клетки путем активного энергозависимого механизма. Проникновение фолатов через мембрану и их накопление в
клетке является витамин В^-зависи-
мым процессом. Поэтому при цефи-
 141


ците витамина В,} отмечают высокое
количество фолатов в сыворотке крови и низкое их содержание в эритроцитах (Herbert V.. 1985). Небольшое
количество фолатов (менее 10 иг в
день) экскретнруется с мочой.
 У взрослых уровень фолатов в
сыворотке крови составляет 6—20
нг/мл. а в эритроцитах — 160—640
нг/мл. Общее содержание фолатов
в организме составляет 5—10 мг, половина из которых находится в печени. У новорожденных детей (доношенных н недоношенных) содержание фолатов в сыворотке и в эритроцитах значительно выше, чем у взрослых. Однако в течение первых недель
жизни содержание фолатов в сыворотке и эритроцитах снижается, достигая уровня взрослых, и в течение
первого полугодия это снижение продолжается. Начиная со второго полугодия уровень фолатов постепенно
увеличивается, достигая нормальных
значений у взрослых в юношеском
возрасте. Однако в этом возрасте у
9% мальчиков и 4,7% девочек имеются промежуточные значения фолатов
в сыворотке крови.
 Еще менее устойчив баланс фолатов у недоношенных детей. Поскольку количество депонированного фолата у них меньше, чем у доношенных
детей, снижение содержания фолатов
в плазме и в эритроцитах у недоношенных детей происходит в более
ранние сроки. Это связано как с повышенным потреблением фолатов в
связи с интенсивной прибавкой массы тела ребенка, так и. возможно,
с увеличением экскреции с мочой.
Отмечено, что чем меньше масса тела
ребенка при рождении, тем раньше
(в возрасте 1—2 мес) и более
выражен дефицит — отмечается резкое снижение содержания фолатов в
плазме и эритроцитах, нередко наблюдается экскреция формиминоглу-
тамимовой кислоты. Более того, у некоторых детей развивается мегало-
бластиая аиемия.
 Такам образом, у здоровых детей
первого года жизни имеется более
мивкмй уровень фолатов в плазме и
 эритроцитах, и любые патологические состояния могут увеличить имеющийся дефицит.
 Причины развития дефицита различны.
 I. Недостаток фолатов в пище. Как
отмечает V. Herbert (1985), в 95%
наблюдений дефицит фолатов был
связан именно с этой причиной. Дефицит фолатов отмечается при соблюдении диеты с определенными ограничениями, обусловленными - физиологическими или патологическими
состояниями (питание новорожденных доношенных и недоношенных
детей различными смесями, молоком,
ограничения или исключения из пищевого рациона овощей, яиц, мяса),
неправильной кулинарной обработке
продуктов, специальной диете, назначаемой при фенилкетонурии, хронических заболеваниях печени, при
которых исходно уже имеется этот
дефицит.
 II. Мальабсорбция. Редко это
врожденный дефект, чаще — приобретенный. Уменьшение всасываемости
фолатов наблюдается при хронической диарее, энтеропатии, целиакии,
тропической и нетропической спру,
частичной резекции тощей кишки,
дерматите герпетиформном, синдроме «слепой кишки», опухолевых заболеваниях кишечника, системных
инфекциях.
 III. Повышенная потребность в фолатах. Наблюдается у детей любого
возраста, но в особенности у недоношенных и детей первого года жизни;
при хронической гемолитической анемии (гемолитические анемии, талас-
семия, различные типы гемоглобинопатии), хронических воспалительных
процессах (туберкулез, эксфолиатив-
ный дерматит, ревматоидный артрит
и др.), неопластическом процессе
(лейкозы, рак и др.), гипертирео-
идиэме.
 IV. Повышенная потеря фолатов.
Наблюдается при сердечной недостаточности, гемодиализе, некрозах печени.
 V. Дефицит ферментов наследственный (дигидрофолиевой редукта¬
 142


зы, 5-ТН трансферазы, формимино-
трансферазы) и приобретенный —
при приеме антагонистов фолиевой
кислоты (метотрексат, триметоприм,
бактрим, хлоридин, триамтерен и
ДР-)-
 Недостаток фолатов приводит к
уменьшению образования 5, 10-ме-
тилентетра гидрофолиевой кислоты,
необходимой для синтеза тимидин-
монофосфата из уридинмонофосфа-
та, в результате этого нарушается
синтез ДНК.
 Клинические признаки дефицита фолиевой кислоты у детей
младшего возраста характеризуются
нарастающей вялостью, анорексией,
слабой прибавкой массы тела, склонностью к желудочно-кишечным расстройствам. Могут отмечаться глоссит, учащение инфекций. Признаков
неврологических нарушений (в отличие от дефицита витамина В12) нет.
Однако отмечено, что при наличии
психоневрологических нарушений
(эпилепсия, шизофрения) дефицит
фолатов усугубляет их течение. Гематологически определяются признаки
мегалобластной анемии.
 Динамика появления клинических, гематологических и биохимических изменениА в
процессе развития дефицитного состояния описана V. Herbert (1962) у добровольца-врача,
которому была назначена диета с низким содержанием фолиевой кислоты (5 мкг при суточной потребности 50—100 мкг). Через 3 нед
после начала опыта у обследуемого отмечено
низкое содержание фолатов в сыворотке крови
(менее 3 нг/мл), увеличились размеры нор-
мобластов. Через 5 нед в костном мозге появились гнперсегмснтнрованные нейтрофилы.
Через 7 нед последние обнаруживались в периферической крови, а в костном мозге было повышено число аномально митотнчески делящихся клеток, выявлялись базофнльные ме-
галобласты. Через 10 нед в костном мозге
определялись гигантские метамнелоцнты и
полихроматофильные мегалобласты. Через 13
нед в моче обнаруживалась формнмнноглу-
таминовая кислота, а через 14 нед в костном
мозге — оксифильные мегалобласты, к 17-й
неделе отмечалось низкое содержание фолатов
в эритроцитах, к 18-й неделе в крови — макро-
овалоцитоз, в костном мозге — большое коли-
чество гигантских метамнелоцитов. Спустя
18—20 нед выявлена развернутая картина
мегалобластной анемии. После назначения
фолиевой кислоты внутрь все симптомы быстро исчезли.
 Установить дефицит фолиевой кислоты можно с помощью следующих
диагностических критериев: 1) наличие мегалобластов в костном мозге;
 2) 	раннее начало болезни — в течение первых 3—6 мес жизни; 3) анамнез — нарушения диеты, мальаб-
сорбция, прием медикаментов и др.;
4) отсутствие неврологических нарушений при развернутой картине мегалобластной анемии; 5) низкий уровень фолатов в сыворотке крови,
эритроцитах, повышенная экскреция
с мочой формиминоглутаминовой кислоты после приема гистидина; 6) повышенное содержание ненасыщенных R-биндеров, а иногда и ТК II в
плазме; 7) полный терапевтический
эффект при назначении физиологических доз фолиевой кислоты #(cha-
narin I., 1983; Lewis M. et al., 1985).
 Лечение должно быть комплексным. Назначается диета, соответствующая возрасту, исключаются факторы, спровоцировавшие дефицит.
Кислоту фолиевую назначают по 200
нг/сут внутрь или парентерально
(при плохой переносимости). При эффективном лечении ретикулоцитар-
ный криз, повышение числа лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается
к концу 1-й недели; со 2-й недели исчезают гиперсегментированные нейтрофилы, увеличиваются показатели
гемоглобина и эритроцитов.
 Профилактика дефицита фолиевой кислоты должна включать рациональное питание. При наличии
отягощающих моментов (инфекция,
мальабсорбция, недоношенность и
др.) детям следует назначать фолиевую кислоту в дозе 20—50 иг.
 ВРОЖДЕННАЯ
 МАЛЬАБСОРБЦИЯ ФОЛАТОВ
 Это редкое аутосомно-рецессивно
наследуемое заболевание характери
зуется мальабсорбцней фолатов,
вследствие чего развивается мегало-
бластная анемия.
 Впсраые «то состояние было описано
A. Luhby и соаат. (1961) Всего известно на
 143


wpr паблюмяня. Bn больные — девочки.
Первые признаки заболевания возникли в возрасте 3 нес в виде тяжелой мегалобластной
анемии, персистируюшей диареи, анорексии,
стоматита, глоссита. Отмечалась задержка
психомоторного развития. Двое больных были
ся&лииги (Luhby A. et al.. 1961. 1965]. У одного ребенка на фоне тромбоцитопенин было
кровоизлияние в мозг, у другого наблюдалась
злилепсня [Lanzkowsky Р.. 1970). У всех
детей определялся низкий уровень фолатов в
крови и зритроцктах. Абсорбция жира, глюкозы. витаминов А и Вц была нормальной;
данные гистологического исследования бноп-
татов тощей кишки нормальные. При приеме
внутрь повышенных доз фолиевой кислоты
уровень последней в сыворотке крови был в
20—100 раз ниже ожидаемого [Luhby A. et al..
1961: Santiago-Borrero Р. et al.. 1973]. Назначение витамина Bit ВФ эффекта не дало.
 Для лечения необходимо использовать
фолиевую кислоту внутримышечно. С целью
профилактики рецидива назначают препарат
внутримышечно по 15 мг каждые 3—4 нед.
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ,
ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФИЦИТОМ
ФЕРМЕНТОВ, УЧАСТВУЮЩИХ
В СИНТЕЗЕ ПУРИНОВЫХ
И ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЯ
Наследственная мегал областная
аяеияя вследствие дефицита активности дигидрофолиевой редуктазы.
Это редкая наследственная мегало-
бластная анемия, обусловленная дефицитом активности дигидрофолиевой редуктазы — фермента, обеспечивающего превращение фолиевой
кислоты в тетрагндрофолиевую. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно.
 Первые клинические проявления заболевания могут отмечаться уже у новорожденных, иногда в
первые месяцы жизни. Характерные
признаки: анемия, лейкопения, тром-
боиитопения. Гиперсегментации нейтрофилов нет. В сыворотке крови
определяется нормальный уровень
фолиевой кислоты и витамина В)2.
Увеличеиа экскреция с мочой фор-
миминоглутами новой кислоты после
введения гистидина. Признаков оро-
товой ацидурии нет. В костном мозге
типичные мегал областные изменения
зри трока риоиитов. Активность фермента а клетках печени снижена.
 Лечение витамином Bis. фолиевой кислотой неэффективно. Показана терапия фолиновой (5-формилтет-
ра гидрофолиевой) кислотой, которую назначают парентерально по
3 мг; лечение препаратами фолиновой кислоты, назначаемыми внутрь,
менее эффективно jTauri G. et al.,
 1976]. После 4—7 инъекций наблюдается ретикулоцитарный криз, исчезают лейкопения, тромбоцитопения,
анемия и мегалобласты в костном
мозге. Поскольку дефицит этого фермента врожденный, лечение рекомендуется проводить в течение всей жизни.
 Наследственная мегалобластная
анемия вследствие дефицита активности 5-метилтетрагидрофолаттранс-
феразы. Т. Arakawa и соавт. (1967)
описали 6-месячную девочку, которая родилась недоношенной. В возрасте 5 мес у ребенка отмечались
анорексия, бледность, рвота, диарея.
Печень увеличена на 3 см, селезенка — на 2 см. Наблюдалась задержка психомоторного развития (возникали судороги, девочка не сидела, не
улыбалась, не узнавала мать), отмечались расширение желудочков в головном мозге, гиперхромная макроцитарная анемия,тенденция к лейкопении, содержание ретикулоцитов
0,8% в костномозговом пунктате —
мегалобластный тип кроветворения.
 Содержание фолатов в сыворотке
крови и в эритроцитах было резко
увеличено, уровень кобаламина в сыворотке крови нормальный. Метил-
малоновая ацидурия отсутствовала.
Обнаружена низкая активность
 5-мет илтетрагидрофолаттрансферазы
в печени.
 Число описанных случаев заболевания незначительно. Поскольку это
заболевание выявлено также у братьев, родители которых были здоровы, можно считать, что наследование
аутосомно-рецессивное (Янагаси То-
сиюки и др., 1979J -
 Патогенез заболевания обусловлен
тем, что в отсутствие указанного
фермента недостаточно утилизируются 5-метилтетрагидрофолат и его
 144


предшественники, происходит их накопление в сыворотке крови и в
эритроцитах, т. е. появляется функциональный дефицит фолатов с последующим развитием мегалобласт-
ного типа кроветворения.
 Лечение проводят фолиевой
кислотой в дозе 5 мг/день.
 Наследственная мегалобластная
анемия вследствие дефицита активности формиминотрансферазы. Заболевание встречается редко. По данным В. Kamen и соавт. (1981), опубликованы сведения о 12 больных.
Наследуется по аутосомно-рецессив-
ному типу. В наблюдениях Т. Агака-
wa и соавт. (1963, 1970) у детей на
 1-м году жизни отмечались задержка
психомоторного развития, изменения
на электроэнцефалограмме, расширение желудочков и атрофия коры
головного мозга. У некоторых больных наблюдалась гиперсегментация
нейтрофилов, нормоцитарная анемия, в костном мозге определялись
мегалобласты. В других наблюдениях гемограмма была нормальной.
У всех детей отмечался высокий
уровень фолатов в крови, нормальное
содержание кобаламина в сыворотке
крови. При этом была резко увеличена экскреция формиминоглутамино-
вой кислоты после приема гистидина.
Отмечалось резкое снижение активности формиминотрансферазы в
клетках печени (14—50% от нормы). Не наблюдалось корреляции
между степенью увеличения экскреции с мочой формиминоглутамино-
вой кислоты и уровнем активности
фермента.
 Т. 	Arakawa и соавт. (1968) описали двух сиблингов, у родителей которых не было клинических проявлений
болезни, но отмечались незначительный макроцитоз, увеличенная экскреция формиминоглутаминовой кислоты после приема гистидина. Дефицит
фермента описан также у 42-летней
женщины. При наличии мегалобласт-
ной анемии последняя купируется назначением фолиевой кислоты.
 Наследственная мегалобластная
анемия вследствие дефицита фермеи-
 COi, NH>, атф
 | карбамилфосфатсинтетаза
Карбамилфосфат
 | аспартаттранскарбамилаэа
Карбамиласпарагиновая кислота
| дигидрооротаза
Дигидрооротовая кислота
 | дипшрооротдегидрогенаэа
Оротовая кислота
 J оротатфосфорибоэилтрансфераэа
Оротндин-5’-монофосфат
 1оротидин-5-
 монофосфат декарбоксилаза
 Уридин-5'-монофосфат
 Схема 8. Биосинтез уридин-5’-монофосфата
de novo.
 тов, участвующих в метаболизме оро-
товой кислоты. Это редкое генетическое заболевание, впервые описанное С. Huguley и соавт. (1959), характеризуется задержкой физического и умственного развития ребенка,
мегалобластной анемией, значительным увеличением экскреции оротовой
кислоты. Болезнь наследуется ауто-
сомно-рецессивно. У гетерознготов
заболевание клинически не проявляется. W. Kelley (1983) опубликовали сведения о 9 больных.
 Патогенез заболевания заключается в том, что у больных нарушается
синтез уридин-5-монофосфата из
оротовой кислоты, вследствие чего не
образуется достаточного количества
пиримидина для синтеза нуклеиновых кислот, развивается мегало-
бластнаи анемия. Нарушение синтеза
уридин-5-монофосфата обусловлено
дефицитом ферментов орогатфосфо-
рнбознлтрансферазы и (или) ороти-
дмн-5-монофосфагдекарбоксилазы. В
результате блока последующего метаболизма оротовой кислоты и ее
чрезмерной продукции происходит
оротонаи ицидурнн (схема 8).


Различают два типа заболевания.
При I типе отмечается дефицит двух
ферментов — оротатфосфорибозил-
трансферазы и оротиднн-5-монофос-
фатдекарбокснлазы: при II типе обнаруживается дефицит только последнего фермента. Клинически оба
типа неразличимы. У большинства
детей с оротовой ацидурией был I тип
заболевания [Fox R. et al., 1973].
 Клинически с первых месяцев жизни отмечается задержка физического и психомоторного развития ребенка, у некоторых детей — увеличение
селезенки, косоглазие, дегенеративные изменения сетчатки глаза, частичная обструкция мочевыводящих
путей. С 2—7-месячного возраста
появляются признаки мегалобласт-
ной анемии. В моче обнаруживаются
кристаллы оротовой кислоты. В сыворотке крови повышено содержание
витамина Вц и фолиевой кислоты.
 Лечение витаминами Ви, В6 и фолиевой кислотой неэффективно. Назначение уридина в дозе 150 мг/(кг-
сут) внутрь улучшает физическое и
психомоторное развитие ребенка,
наступает гематологическая ремиссия, уменьшается оротовая ацидурия.
 Наследственная мегал областная
ааемия при синдроме Леша—Найха-
 иа. Этот наследственный синдром
наблюдается редко, он обусловлен
дефицитом гипоксантингуанинфос-
форнбознлтрансферазы — фермента
пуринового метаболизма. Заболевание наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. По данным
 J. 	Stanbury (1983), частота синдрома
составляет I на 10 000 населения.
 Клинические проявления.
У больных отмечаются церебральные
параличи, хореоатетоз, спастические
симптомы, нарушение интеллекта,
избыточное образование мочевой
кислоты; больные нередко наносят
себе травмы.
 Уже с рождения у ребенка отмечаются аномальные признаки метаболизма пурина, приводящие к ги-
оерурикемии, появлению в моче кристаллов мочевой кислоты. Это в ко¬
 нечном счете в более позднем возрасте приводит к подагре, мочекаменной болезни. Неврологические
симптомы появляются с 3—4-месячного возраста в виде задержки психомоторного развития, а к 2—3 годам
появляются другие неврологические
нарушения (парезы, параличи, хореоатетоз и др.).
 Иногда наряду с характерными
клиническими признаками у больных
могут быть нарушения со стороны
крови и костного мозга. Так, W. Kelley и соавт. (1969) у 1 из 18 больных
с этим синдромом выявили мегало-
бластную анемию. У больных могут
быть макроцитарная анемия, в костном мозге — мегалобласты. При этом
морфологические изменения наблюдаются даже при отсутствии анемии
[Manzke Н., 1967; Kelley W. et al.,
 1983]. Иногда выявляется типичная
межобластная анемия (обычно после 2-летнего возраста) при сниженном содержании фолатов в сыворотке крови, не поддающаяся лечению
витамином B12 и фолиевой кислотой
[Chanarin I.. 1983].
 Патогенез мегалобластной анемии
неясен. Согласно существующей гипотезе фибробласты с дефицитом
гипоксантингуанинфосфорибозил-
трансферазы для своего развития
нуждаются в повышенном количестве аденина, что может быть обеспечено высокой концентрацией фолиевой кислоты (Felix J. et al., 1969).
Ускоренный синтез пуринов de novo
также приводит к повышенному потреблению фолатов, необходимых в
качестве кофактора. Аденин превращается в адениловую кислоту, а затем в инозиновую. Эти пуриновые
нуклеозиды по механизму обратной
связи ингибируют амидофосфорибо-
эилтрансферазу, и, таким образом,
синтез пуринов de novo уменьшается,
одновременно, по-видимому, снижается утилизация фолатов. Исходя
из этих предпосылок S. van der Zee
и соавт. (1968) впервые использовали аденин (по 250 мг 6 раз в день)
для лечения 9-летнего мальчика с
указанным синдромом и получили хо*
 146


роший эффект — отмечался ретику-
лоцитарный криз, повысился гемоглобин, исчезли мегалобласты в костном мозге. Для купирования гипер-
урикемии ребенку назначали аллопу-
ринол.
 МЕГАЛОБЛАСТИАЯ АНЕМИЯ.
 ПОДДАЮЩАЯСЯ ЛЕЧЕНИЮ
ВИТАМИНОМ В,
 Это заболевание встречается редко, наследуется аутосомно-рецессив-
но, характеризуется триадой симптомов: глухотой, сахарным диабетом,
макромегалобластной анемией. Описано 7 больных из 5 семей [Rogers L.
et al.. 1969; Viana M. et al., 1978;
Hawarth C. et al., 1982; Mandel H.
et al., 1984; Rotoli B. et al.. 1986].
 Впервые этот синдром был описан
в 1969 г. L. Rodgers и соавт.
 В двух семьях родители были двоюродным
братом и сестрой. В одной семье две сестры
матери больного умерли в детстве от анемии.
У 5 больных анемический синдром выявлялся
до 3-летнего возраста, у 3 из них — до 1 года.
 2 других детей — в возрасте 6—11 лет.
ольшннство больных — девочки. Обычно дети поступали в стационар в связи с нарастающей слабостью, бледностью; некоторые по поводу инфекции (пневмония, дизентерия).
 Клинические симптомы: бледность,
одутловатость, сухость кожи; у 2 детей —
экхимозы. Увеличение печени было у 2 больных, при этом у одного из них это можно было
объяснить сердечной недостаточностью. За
исключением одного больного, у всех остальных интеллект был нормальный.
 Гематологические показатели: анемия, ани-
эопойкилоцитоэ эритроцитов, тенденция к лейкопении без патологических изменений в
лейкограмме; у некоторых детей определялась
незначительная гнперсегментацня ядер нейтрофилов. Число тромбоцитов было снижено
(30—166-Ю*/л). встречались гигантские
кровяные пластинки. Содержание ретнкулоци-
тов снижено. В костном мозге — мегало-
бластный эрнтропоэз, у 3 больных встречались
сидеробласты — гранулы железа располагались кольцевидно вокруг ядра.
 Содержание фолатов и кобаламина в сыворотке крови нормальное. Признаков дефицита
тиамина не было. Активность тнамннэавнси-
иых ферментов не нарушена.
 Патогенез болезни неясен. Исследование колониеобразующей способности клеток периферической крови показало, что рост зритроидных
 колоний резко снижен, при этом добавление in vitro тиамина не корригирует этот показатель. В. Rotoli и соавт. (1986) считают, что это может
быть связано с тем. что: 1) активной
молекулой является не тиамин, а метаболит, который не образуется в условиях in vitro; 2) активность тиамина опосредуется через другие клетки — тиаминчувствительные, которые отсутствуют в изучаемой системе
или не могут проявить свое действие
в ней; 3) тиаминчувствительные клетки являются более ранними предшественниками.
 Лечение больных фолиевой кислотой, витамином B12 неэффективно.
Показано назначение тиамина
внутрь в дозе 50—100 мг/день до
полной нормализации гематологических показателей. После этого детям
назначают тиамин по 25 мг/день. Отмечено, что при отмене препарата
обычно рецидив возникает в среднем
через 3 мес. У некоторых детей под
влиянием лечения исчезает диабет,
но слух не восстанавливается.
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
 ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ
 АНЕМИИ
 Эта группа анемий характеризуется неэффективным эрнтропоэзом.
значительным увеличением эрнтро-
идного ростка костного мозга со специфической морфологией эрнтрока-
риоцитов, вторичным гемохромато-
зом и рефрактерностью к проводимому лечению.
 В 1967 г. F. Wendt и соавт. для
обозначения указанной формы заболевания ввели термин «врожденная
дизэрнтропоэтическая анемия»
(ВДА). В 1968 г. Н. Heimpel и соавт.
на основе морфологических изменений эрнтрокарноцнтов выделили три
типа ВДА: I, II и III. J. С rooks ton и
соавт. (1969) для II типа ВДА пред
дожили название «Hereditary erythroblastic multinuclearity associated
with a positive acidified-serurn lest»
(HEMPAS) — наследственная мио-
 147


гоякрпостъ эрмтробластов с паю-
кегельным кислотно-сывороточным
тестом. В последующем были описаны разновидности II типа, IV типа,
ио классификация, предложенная
 Н. 	Hetmpel и соавт.. не только не
утратила своего значения, но и была
подтверждена данными ультраструк-
турных. сераюгнческнх н биохимических исследований.
 В ДА I типа впервые описана
 F. 	Wendt н соавт. в 1967 г. К настоящему времени известно 30 случаев
батезнн. причем в 6 семьях отмечены
парные случаи заболевания [Mori Р.
et al.. 1986) Болезнь наследуется
аутосомно-рецессивно.
 Начальные клинические признаки заболевания могут отмечаться в первые дни жизни ребенка в виде
желтухи, затем развивается анемия,
но иногда оба симптома выявляются
одновременно. Характерно, что большинство детей рождаются с низкой
массой тела. В последующие годы
отмечают гепатоспленомегалию. у некоторых больных — калькулезный
холецистит, гемохроматоз, который
может быть причиной смерти. Гемо-
хроматоэ отмечается не у всех больных. и его отсутствие, по-видимому,
обусловлено повышенной гемосиде-
рннурией [Hewitt Р. et а!.. 1984).
Иногда наблюдается задержка физического и психомоторного развития ребенка [Mori Р. et а!.. 1986|.
 Анемический синдром может отмечаться с рождения, иногда несколько позднее. Характерны анизо-
войкилоцитоэ. гипохромия и макро-
иитоэ эритроцитов, наличие в них
бааофнльной пунктации. может быть
овалошггоэ. Содержание ретикуло-
цитоа нормальное либо незначительно повышенное. Осмотическая стойкость эритроцитов ие изменена. Редко в периферической крови обнаруживаются эритрокариоциты |Соп-
4t Е et al . 1983| Умеренно выра-
жешая бвлмрубииемия Содержание
витамина Bit и фолиевой кислоты
щцчч» •ыт в сыворотке крови, ио
ПГТТВГИ1 фолатов а эритроцитах может быть нормальным или повышен¬
 ным [Wickramasinghe S. et al.. 1986].
У некоторых больных обнаруживает»
ся i-антиген в эритроцитах (Mori Р.
et al.. 1986]. Кислотно-сывороточный
тест Хема отрицательный. Длительность полужнзни эритроцитов по
5,Сг снижена, период кругооборота
59Fe плазмы повышен. Т ,/2 исчезновения 59Fe из плазмы укорочен, утилизация эритроидными клетками
59Fe снижена [Hiraoka A. et al.,
 1983] 	. Все это указывает на неэффективный эритропоэз. При электрофорезе белков мембраны в полиакриламидном геле аномалий не выявлено
(Conde Е. et al.. 1983]. Число БОЕ,,
образующихся из клеток крови в
культуре, может быть нормальным или
сниженным (Mori Р. et al.. 1986]. однако размер колоний больше, чем в
норме. Ультраструктурно эритрокариоциты из колоний представлены
аномальными клетками, при этом их
число увеличивалось по мере созревания клетки (Sakamaki Н. et al.,
 1984] 	.
 Диагностически важными
являются данные исследования костного мозга. Отмечается гиперплазия
эритроидного ростка. Морфологически эритробласты не отличаются от
нормальных. Характерные изменения
морфологии клеток наблюдаются в
базофильных, особенно в полихрома-
тофильных и оксифильных нормо-
цитах, которые напоминают мегало-
бласты. Среди этих элементов 4,2—
9.7% клеток содержат два ядра и более, иногда соединенных между собой
хроматиновыми нитями разной длины. Структура хроматина ядра изменена — иногда она стертая, ядро нечетко отграничено от цитоплазмы; в
других клетках хроматин утолщен,
распределен неравномерно. Содержание сидеробластов повышено.
Среди гранулоцитов могут встречаться гигантские метамиелоциты и палочкоядерные (Holmberg L. et al..
1978; Wickramasinghe S. et al.. 1986].
 При исследовании эритрокариоци-
тов в электронном и сканирующем
микроскопе отмечается нарушение
ядериой мембраны вследствие не¬
 148


достатка хроматина. Это приводит к
появлению вогнутости, иногда к разрыву мембраны ядра с проникновением цитоплазмы в ядро, либо поступлению ядерных частиц, нуклеол
в цитоплазму. Наблюдают большое
количество рибосом, склонных к образованию агрегатов, многочисленные мостики в ядерном хроматине.
Структура ядра может напоминать
«швейцарский сыр» [Conde Е. et al.,
1983; Wickramasinghe S. et al.,
 1986].
 Патогенез ВДА I типа неясен,
хотя цитокинетические и спектрофотометрические данные указывают на
нарушение синтеза нуклеопротеинов,
вследствие чего происходит аномальное клеточное деление [Queisser W.
et al., 1971; Meuret G. et al.. 1972].
 N. 	Alloisio и соавт. (1982) отметили
нарушение синтеза a-цепей и белков
мембраны эритроцитов. Появление
аномальных ядер, возможно, связано
с повышенной конденсацией ядерно-
го хроматина, которая может быть
обусловлена увеличением ядерных
гистонов (Meuret G. et al., 1972].
По мнению S. Wickramasinghe и
соавт. (1986), первичные нарушения
эритрокариоцитов связаны либо с
наличием аномальной молекулы нук-
леопротеина, либо с уменьшением
синтеза специфического нуклеопро-
теина. Последнее может приводить
к вторичным изменениям — нарушению пролиферации эритрокариоцитов, недостаточности синтеза ДНК,
РНК и белка, несбалансированному
синтезу глобиновых цепей с резким
увеличением синтеза « цепей. Хотя
известно, что первичный дефект связан с мембраной ядра, авторы допускают возможность, что эта аномалия
связана с изменениями взаимодействия между нуклеопротеинами и ядер-
ной мембраной. Ни в одном из наблюдений кариологических нарушений не
отмечено.
 ВДА // типа (HHMPAS) встречается часто. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.
 Клинические проявления
сходны с таковыми при I типе. Ане¬
 мический синдром является ранним
признаком болезни. Анемия нормо-
хромная, нормоцитарная. Содержа
ние ретикулоцитов нормальное, иногда незначительно повышено Для
этого типа ВДА характерны определенные серологические находки.
Так, при добавлении анти-1-сыворот-
ки к эритроцитам здоровых взрослых
людей отмечается резко положительная реакция агглютинации, а при
смешивании с анти-1-сывороткой эта
реакция очень слабая. Эритроциты
больных ВДА II типа обладают высокой агглютинационной способностью в присутствии обеих сывороток. Другим характерным признаком
является положительный кислотносывороточный тест Хема, который
выявляется у всех больных при добавлении свежей аллогенной сыворотки, и у 1 /з больных при добавлении аутологичной сыворотки (Baines A. et al., 1982]. Этот специфический поверхностный антиген называется антигеном HEMPAS, а выявляющие его антитела — анти-НЕМ-
PAS-антителами. При изучении кинетики железа отмечаются признаки
неэффективного эритропоэза, повышенное содержание депонированного
железа, снижение длительности жизни ретикулоцитов. их секверстрация
в селезенке [Cazzola М. et al., 1982.
 1983].
 В костномозговом пунктате значительно увеличено число клеток
эритроидного ряда. Морфология
эрнтробластов, как правило, не отличается от их морфологии в норме
Изменения касаются в основном по-
лихроматофильны.х и оксифильных
нормоцитов. Окаю 35% этих клеток
содержит 2 ядра различной формы,
но иногда 3—7 и базее (округлые,
в виде трилистника, тутовой ягоды)
 В оксифильных нормоцнта.х часто
наблюдается кариорексис При элек-
тронно-микроскопическом исследовании в эрнтрокариоцнтах выявляется
двойная мембрана, которая в некоторых клетках образует овальные
включения («цистерны»), расназага
кипнеся параллельно мембране и.
 149


возможно, являющиеся дериватом
эндоплазматического ретикулума. В
эритрокариоцнтах определяется положительная ШИК-реакция. Двойная мембрана отмечается в некоторых эритроцитах. В костномозговом
пунктате у некоторых больных обнаруживаются макрофаги с повышенным содержанием в них гемосидери-
на, фагоцитирующие эритрокариоци-
ты, Гоше-подобные клетки, гистиоциты цвета «морской синевы* [Rood-
man G. et al.. 1982].
 Патогенез неясен, первичный
дефект неизвестен, но предполагают,
что главная причина связана с аномалией мембраны эритроцитов. В
последних имеется аномальный гликопротеин. Для эритроцитов HEM-
PAS характерно нарушение гликоли-
зацни гликопротеинов лактозамино-
гликанамн; морфологически это
проявляется в виде двойной мембраны [Fukuda М. et al., 1986]. Другой
особенностью эритроцитов является
отрицательный поверхностный заряд,
возникающий, по-видимому, вследствие дефицита сиаловой кислоты,
связанной в норме с трансмембран-
ным белком — гликофорином [Baines A. et al., 1982]. W. Mawby и
соавт. (1983) установили, что молекулярная масса гликофорина А и
белка, транспортирующего через
мембрану анионы, в эритроцитах
HEMPAS ниже нормы. Дефект в
мембране, касающийся сиаловой
кислоты и (или) протеинов, обусловливает укорочение длительности
жизни эритроцитов [Cazzola М. et
al.. 1982]. Исследуя клетки периферической крови в культуре in vitro.
W. Vainchenken и соавт. (1979) отметили, что колонии БОЕ, состоят из
многоядерных эритрокариоцитов.
 G. 	Roodman и соавт. (1982), исследуя культуру клеток костного мозга,
показали, что клетки в образовавшихся колониях состоят из нормальных и миогоядерных эритрокариоцитов. Это указывает на то, что имеется
внутренний дефект, а нормальные
клетки возникают из того же аномального клона клеток-пред шест вен-
 ниц эритропоэза. Наличие двух популяций эритроидных клеток — нормальных и патологических—подтверждено также исследованиями
 М. 	Cazzolo и соавт. (1982). По мнению G. Ucci и соавт. (1985), при ВДА
II типа наблюдается снижение пролиферации эритрокариоцитов.
 ВДА III типа является более редкой и менее изученной формой. Наследуется аутосом но-доминантно.
 Клинические проявления сходны с
ВДА первых двух типов. Однако в отличие от них анемия носит макроцитарный характер, определяются
фрагментированные эритроциты. Отмечается выраженная агглютинация
эритроцитов при добавлении анти-i-
сыворотки. В костном мозге наряду с
увеличением содержания клеток
эритроидного ряда наблюдается выраженная аномалия:эритрокариоци-
ты большого размера (диаметр 50—
60 мкм и более), получившие название «гигантобластов», многоядерные
(до 10—12 ядер и более).
 Методом комбинированной микроспектрофотометрии и авторадиографии была установлена высокая скорость распада «гигантобластов».
Только в некоторых многоядерных
эритрокариоцнтах наблюдается синтез ДНК; в несинтезирующих ДНК
клетках ядра отличаются изменением
электронной плотности гетеро- и
эухроматина, иногда ячеистым строением [Wickramasinghe S. et al.,
 1979].
 Описаны единичные больные с IV
типом ВДА, который по клинико-гематологическим признакам напоминает ВДА II типа, но при IV типе отсутствуют серологические изменения.
 Кроме того, описано заболевание у
детей, которое по ряду признаков
нельзя отнести ни к одному из четырех типов ВДА. G. Sansone (1978)
наблюдал 6-летнего мальчика с тяжелым прогрессирующим течением
процесса и резко выраженным неэффективным эритропоэзом. При электронно-микроскопическом исследовании в ядрах эритрокариоцитов определялось большое количество ге-
 150


терохроматина и немного эухромати-
на. Поры ядерной мембраны были
резко расширены, местами мембрана
отсутствовала, и цитоплазма проникала в область ядра. В цитоплазме
определялись вакуоли, обилие рибосом; митохондрий было мало.
«Цистерны», характерные для II типа
ВДА, не обнаружены.
 R. 	Harlow и соавт. (1982) описали
больного с большим числом нормоци-
тов в периферической крови, значительным количеством эритроцитов,
гранулоцитов и тромбоцитов с аномалиями и дефектами мембран. При
электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме эритроцитов,
нормоцитов и многих гранулоцитов
отмечались многочисленные «цистерны», располагающиеся по периферии
клетки или около ядра; в некоторых
тромбоцитах наблюдалась редупликация мембраны. Хотя эритроцитам
был присущ генотип П, тем не менее
кислотно-сывороточный тест был отрицательным.
 A. 	Bird и соавт. (1986) описали
9-летнюю девочку с нормохромной
нормоцитарной анемией, незначительной желтухой и гепатоспленоме-
галией. Отмечались следующие изменения морфологии клеток: анизо-
пойкилоцитоз, сфероцитоз (единичные клетки), мегалобластоз. Содержание ретикулоцитов 0,5—4,5%, но
обычно 1%. Серологические тесты
отрицательные. В костном мозге
эритрокариоциты содержали 2 ядра
и более, но при электронно-микроскопическом исследовании они отличались от I и II типов ВДА. После
спленэктомин отмечалось незначительное улучшение.
 Сходный случай описан N. Bethlen-
falvay и соавт. (1985).
 Диагноз ВДА основывается на
клинико-гематологических данных,
результатах изучения морфологии
эритрокариоцитов, серологических
тестов.
 При легких формах анемнн лечения не требуется. Витамин Ви и фолиевая кислота неэффективны. При
необходимости производят трансфу¬
 зии эритроцитной массы. Поскольку
у больных имеется склонность к гемо-
хроматозу, то периодически проводят
терапию десфероксамином. В тяжелых случаях осуществляют спленэк-
томию, после которой наступает частичный гематологический эффект
 ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ
 АНЕМИИ
 Гемолитические анемии — это
группа заболеваний, объединенных
одинаковым симптомом — патологически повышенным разрушением
эритроцитов.
 Удельный вес гемолитических анемий среди других заболеваний системы крови составляет 5,3%, а среди
анемических состояний — 11,5%. В
структуре гемолитических анемий
преобладают наследственные формы
заболеваний (Студеникин М. Я., Евдокимова А. И., 1979).
 Классификация гемолитических
анемий. Общепринято выделение наследственных и приобретенных гемолитических анемий. Согласно классификации генетически детерминированных гемолитических анемий,
разработанной в 1968 г. J. Van Eys,
различают: эритроцитарные мембра-
нопатии (микросфероцитоз, эллипто-
цитоз, акантоцитоз и др.); эритроцитарные ферментодефициты (пентозо-
монофосфатного шунта, гликолиза,
обмена глутатиона и др ); дефекты
структуры и синтеза белка гемоглобина («качественные» и «количественные» гемоглобинопатии). дефекты
гема (нарушение синтеза порфири-
нов).
 Среди наследственных гемолитических анемий выделяют 16 синдромов с доминантным типом наследования, 29 — с рецессивным и 7 фенотипов, передающихся по наследству,
сцепленных с Х-хромосомой.
 В 1974 г. Л. И. Идельсон предложил классификацию гемолитических
анемий, также выделив в них две
группы: наследственные и приобретенные гемолитические анемии. В
 /5/


первую группу автор включил наследственные гемолитические анемии
с нарушением структуры мембраны
эритроцитов, наследственные фер-
ментопеническне гемолитические
 анемии и гемолитические анемии,
связанные с нарушением структуры
или синтеза гемоглобина, во вторую
группу — изо- и аутоиммунные гемолитические анемии, болезнь Маркиа-
фава — Микели. гемолитические
 анемии, обусловленные механическим или химическим повреждением
эритроцитов, разрушением эритроцитов паразитом или обусловленные
недостатком витаминов.
 В 1979 г. Л. И. Идельсон предложил в группе иммунных гемолитических анемий различать 6 подгрупп:
нзоиммунные, транснммунные, гете-
роиммунные, аутоиммунные с антителами к антигену эритроцитов периферической крови, аутоиммунные с
антителами к эритрокариоцитам костного мозга, аутоиммунные с антителами и иммунными лимфоцитами к
антигену общего предшественника
эритрокариоцитов и других форменных элементов костного мозга (аутоиммунные панцитопении). Содержание, вкладываемое автором в каждую
из этих форм, будет приведено в разделе «Приобретенные гемолитические анемии».
 В статистической классификации
болезней, травм и причин смерти,
основанной на Международной классификации болезней IX пересмотра
(1975), принято подразделение гемолитических анемий на наследственные и приобретенные. Среди наследственных гемолитических анемий отмечены: наследственный сфероцитоз,
наследственный эллиптоцитоз, анемия вследствие нарушения глутатио-
нового обмена, другие гемолитические анемии вследствие недостаточности ферментов, талассемии, серповидно-клеточная анемия.
 В группу приобретенных гемолитических анемий включены: аутоиммунные. неаутоиммунные, гемоглоби-
нурия вследствие гемолиза, вызванного внешними причинами
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ,
СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ
МЕМБРАНЫ ЭРИТРОЦИТОВ
 Наследственный сфероцитоз. Наследственный сфероцитоз — НС (болезнь Минковского — Шоффара) —
гемолитическая анемия, в основе которой лежат структурные или функциональные нарушения мембранных
белков.
 Синдром был описан Murchinson
в 1885 г. Немецкий терапевт Minkowski в 1900 г. выделил заболевание
из группы гемолитических синдромов, а спустя 7 лет французский терапевт A. Chauffard обнаружил у
больных снижение резистентности
эритроцитов и связанное с этим
усиление гемолиза.
 Наследование. НС наследуется по аутосомно-доминантному типу.
У одного из родителей нередко обнаруживают признаки гемолитической анемии, однако возможны случаи, когда эти признаки установить
не удается. Каждый 4-й случай НС
является спорадическим. Больные
НС — гетерозиготные носители дефектного гена, четких указаний на гомозиготное носительство в литературе нет.
 НС характеризуется наличием фе-
нокопий, неполной пенетрантностью
гена и может быть генетически гетерогенным. Распространенность НС
составляет 2,2 на 10 000 в популяции [Маккьюсик В. А., 1976].
 У 2 сестер был описан НС с рецессивным вариантом передачи [Agre Р.
et al„ 1982). Родители и все обследованные родственники не имели
признаков гематологического заболевания. Осмотическая резистентность
эритроцитов у больных резко изменена, отмечался микроцитоз. Клинически заболевание протекало тяжело.
 Некоторые исследователи приводят данные о реципрокной хромосомной транслокации, при которой
предполагается связь НС с хромосомой 8 |Kimberling W. et at.. 1978;
Ваяв £. et al., 1983)
 152


Почти 100-летняя история изучения НС окончательно не решила вопрос о природе изменения эритроцитов.
 В патогенезе НС бесспорными являются два положения: наличие
генетически детерминированного дефекта белков эритроцитарной мембраны и элиминирующая роль селезенки в отношении сфероидально-
измененных клеток.
 Во многих работах последних лет
описываются разнообразные дефекты состава или функции белков при
НС.
 У всех больных с НС отмечен дефицит спектрина, а у некоторых — нарушение функциональных свойств
этого белка, причем установлено, что
степень дефицита спектрина может
коррелировать с тяжестью заболевания. Возможны три аномалии спектрина: 1) максимально выраженный
дефицит спектрина наблюдается при
аутосомно-рецессивном НС у мутантных мышей и у человека при этом
редком варианте наследования (его
содержание в эритроцитарной мембране составляет 1 /3 от нормы); 2)
при аутосомно-доминантном варианте НС обнаруживается специфический функциональный дефект спектрина, который может быть идентифицирован как отсутствие связывающей способности с протеином 4.1
(синтез нестабильного спектрина);
 3) 	менее четко определенная функциональная аномалия, заключающаяся в пониженной способности
спектрина связываться с эритроцитарной мембраной.
 Мутантные варианты спектрина
и спектрин с пониженной способностью присоединения к мембране
более интенсивно подвергаются процессам внутриклеточной протеолитической деградации, и, таким образом,
эритроцитарные мембраны становятся спектрин-дефицитнымн. В качестве
альтернативы рассматривается следующий механизм: слабое взаимодействие спектрнн-актина может приводить к фрагментации мембраны,
и спектрин будет утрачен в пузырь¬
 ках последней (Brokoff D., 1982;
Goodman S. et al., 1982; Moon R. et
al.. 1984]. 4
 Снижение концентрации протеина
4.2, а также его полное отсутствие
в эритроцитарной мембране оказались неспецифичными для НС
[Hayashi S., 1974; Burke S.. Shot-
ton A., 1983].
 Большой интерес представила работа Т. Prankherd (I960), в которой
было показано, что в эритроцитах
больных НС, инкубируемых в среде
без глюкозы, происходит прогрессивное снижение содержания липидов
(преимущественно холестерина,
сфингомиелина и лецитина), которое
предшествует уменьшению осмотической стойкости. Добавление глюкозы замедляет, но не предупреждает потерю клеточных липидов
сфероцитами.
 R. 	Weed и A. Bowdler (1966) при
электронно-микроскопическом исследовании наблюдали утрату фрагментов мембраны сфероцитами н показали, что это приводит к снижению
площади поверхности мембраны, повышению ее проницаемости, увеличению содержания в клетке осмотически активных веществ, уменьшению критического гемолитического
объема и вызывает сферуляцию эритроцитов. Авторы отметили, что подобные процессы происходят также
при старении эритроцитов у здоровых людей, но в норме требуется
 36—48 ч для достижения изменений,
наблюдаемых при НС за 24 ч. Утрата
клеточных липидов наблюдается также при аутоиммунной гемолитической анемии, но при НС потеря липидов совершается быстрее, не связана
с экстраэрнтроцнтарными повреждающими воздействиями и отражает
наследственно обусловленную неполноценность мембраны сфероцитов
 Очевидно, основную рать в генезе
сфероцита играет утрата эритроцитами липидов с сокращением поверхности мембраны, причем этот процесс
совершается двухфазно Но данным
 J. 	Murphy (1965), в норме эритроци
ты могут терять до 37% холестерина.


превращаясь в сфероидальные, но
при этом их глнколитическая способность не изменяется, и нарушения
мембраны полностью обратимы. Эти
клетки, будучи введены в кровяное
русло, восстанавливают исходную
осмотическую стойкость и имеют почти нормальную продолжительность
жизни. В эритроцитах, утрачивающих как холестерин, так и фосфолипиды (что провоцируется нарушением гомеостаза, в первую очередь
в отношении глюкозы, и приводит к
прогрессированию сфероцитоза), нарушения мембраны необратимы, и такие клетки нежизнеспособны in vivo.
 По-видимому, механизм этого процесса обусловлен особенностями инкорпорации холестерина и фосфолипидов в эритроцитарную мембрану.
Если для встраивания холестерина
характерен пассивный, не связанный
с затратами энергии путь, то возобновление фосфолипидов в мембране
требует значительных затрат энергии. Вероятно, в клетке при НС отмечается энергетическое переключение
на активированный снатрневый насос». обеспечивающий выведение
натрия, избыточно поступающего в
эритроцит, поэтому метаболизм фосфолипидов нарушен.
 Исследования микровязкости и
проницаемости мембраны позволили
предположить, что изменения этих
характеристик клетки обусловлены
нарушениями в составе липидов.
Сфероциты. мембраны и изолированные липидные везикулы мембран
имели более высокую микровязкость,
чем в норме (Aloni В. et al., 1975],
и мембраны характеризовались
уменьшением текучести, т. е. ригидностью (Jannson S., 1980), но это
положение не было подтверждено
R Cooper и соавт. (1980).
 Выраженное нарушение асимметрии липидов было отмечено у больного с тяжелым спектрин-дефицит-
ныи типом НС (Lubin В. et al., 1983),
однако в других работах было показано. что снижение концентрации
спектрииа не приводит к нарушению
организации липидов.
 Большое количество работ посвящено изучению метаболических особенностей эритроцитов при НС. Одним из результатов этих исследований явилось установление факта отсутствия определенного дефицита
фермента при данном заболевании.
 Эритроциты больных НС обладают
следующими особенностями метаболизма: повышенным аутогемолизом,
частично корригируемым глюкозой
и АТФ, увеличенной скоростью гликолиза (последний аномально чувствителен к лишению глюкозы),
повышенной скоростью прохождения
натрия через клеточную мембрану,
увеличенной потерей холестерина при
инкубации в среде, содержащей глюкозу, и ускоренной и равномерной
утратой липидов (холестерина и
фракций фосфолипидов) при инкубации этих клеток в среде, лишенной
глюкозы.
 Наследственный дефект мембраны
эритроцита приводит к повышенной
проницаемости ее для ионов натрия,
что, в свою очередь, содействует возрастанию интенсивности гликолиза,
повышению метаболизма липидов,
потере поверхностных субстанций,
изменению объема клетки и формированию стадии сфероцита.
 Формирующийся сфероцит при
движении на уровне селезенки начинает испытывать механическое затруднение, в связи с чем он длительно
задерживается в красной пульпе,
подвергаясь всем видам неблагоприятных воздействий (гемоконцентрация, изменение pH, активная фагоцитарная система). Фагоциты могут
повреждать сфероциты при их длительном прохождении через селезенку по варианту прямого эритрофагоцитоза или содействуя образованию
высокой локальной концентрации оксидантов. Неблагоприятные условия
обмена в селезенке способствуют
повреждению мембраны, что еще
больше увеличивает сферичность
клетки и приводит к окончательному
формированию сфероцита. Сниженный внутриклеточный pH сфероцитов
способствует торможению их глико¬
 154


литической активности в условиях
недостаточного снабжения глюкозой
в микрососудах селезенки, что сопровождается снижением активного
транспорта ионов, повышением осмотического содержания клетки и осмотическим лизисом.
 Селезенка при данном заболевании, по мнению ряда авторов, активно наносит эритроцитам повреждение, вызывая еще большую фрагментацию эритроцитарной мембраны
и сферуляцию. Этот факт подтвержден при электронно-микроскопических исследованиях, позволивших
обнаружить ультраструктурные изменения в эритроците (утолщение
клеточной мембраны с ее разрывами
и образованием вакуолей).
 Через 2—3 пассажа через селезенку сфероцит подвергается лизису
и фагоцитозу. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, в свою очередь, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и дальнейшее
повышение его фагоцитарной активности. Нормализация срока жизни
эритроцитов после операции свидетельствует о том, что только фагоцитарная активность селезенки опасна для сфероцита, печень же в этом
отношении остается интактной. Это
подтверждается и исследованиями
с радиоактивным хромом, выявляющими резкое повышение радиоактивности печени и селезенки при аутоиммунных гемолитических анемиях
и только селезенки при сфероцитозе.
Селезенка является местом деформации и гибели эритроцитов. Как
видно из изложенного ранее, хотя
дефекты эритроцитов при НС обусловлены генетически, в организме
возникают условия, при которых углубляются эти дефекты и реализуется гемолитический криз.
 Гипотеза об утрате участков поверхности мембраны и ее фрагментации является одной из наиболее
удачных для объяснения изменения
формы клетки, но она не отвечает
на вопрос, как сфероидальная форма
приобретается на молекулярном
Уровне.
 Таким образом, при НС отмечаются следующие изменения эритроцитов: сфероидальная форма, повышенная осмотическая хрупкость, пониженная деформабельность, нарушения клеточного метаболизма, нарушения общих функций мембраны,
аномалии переноса липидов и ионов,
нарушения фосфориляции протеинов
мембраны и специфические нарушения состава и взаимодействия протеинов мембраны (Becker Р., Lux S..
 1985].
 Гемолитический процесс при НС
приводит к анемии и гипоксии, ги-
перцеллюлярной реакции костного
мозга с выбросом в периферическую
кровь незрелых эритроидных клеток
и усиленному образованию и экскреции желчных пигментов.
 Клинически НС может проявляться в неонатальном периоде, однако чаще в возрасте 3—15 лет.
Почти все авторы отмечают, что раннее появление признаков заболевания предопределяет более тяжелое
течение. Чаще болеют мальчики.
 Жалобы детей при поступлении во
многом определяются периодом заболевания. В ремиссии они могут отсутствовать, в период криза более
яркие: повышенная утомляемость,
головокружения, головные боли, снижение аппетита, боли в животе,
выраженная бледность, желтуха.
 НС — гемолитическая анемия с
преимущественно внутриклеточным
типом гемолиза, в связи с этим основными клиническими симптомами болезни являются бледность, желтуха,
спленомегалня. Эта клиническая триада довольно вариабельна.
 При объективном исследовании нередко можно обнаружить яркие «генетические стигмы»: «башенный череп», «готическое небо», западение
переносицы, аномалии зубов, синдактилию, полидактилию, мнкрофталь-
мию. гетерохромню радужной оболочки и др. Подобные признаки можно выявить и при других видах гемолитической анемии.
 Гемолитическому кризу сопутствует наиболее выраженная клиниче-


екая картина. Практически важным
является вопрос о причинах, провоцирующих кризы, однако однозначный ответ на него дать трудно.
Предполагается провоцирующая
роль ряда инфекций, в частности
вирусных, некоторых химических веществ, психических травм.
 Симптоматика криза во многом
определяется анемией-гипоксией и
усиленной экскрецией желчных пигментов. При кризе отмечаются повышение температуры, адинамия. Основной симптом криза — резкая
бледность кожи и слизистых оболочек. Нередко кожа приобретает легкий восковидный оттенок и только
иногда шафраново-желтый цвет.
В отличие от паренхиматозной и механической желтух для НС характерно лнмонно-желтое окрашивание кожи и слизистых оболочек. В то же
время желтуха иногда может быть
единственным симптомом, по поводу
которого больной обращается к врачу. Именно к этим лицам относится
известное выражение Шоффара:
«Они более желтушны, чем больны».
 В момент развития криза у ребенка
появляются диспепсические расстройства — тошнота, рвота, потеря
аппетита, может учащаться стул.
Кризу сопутствуют головная боль,
головокружения. Грозным симптомом следует считать появление судорог.
 При объективном обследовании у
всех детей обнаруживаются разной
степени выраженности изменения
со стороны сердечно-сосудистой системы: расширение границ относительной сердечной тупости, тахикардия. появление систолического
шума над верхушкой сердца.
 У всех детей на высоте криза
определяется гепатолиенальный синдром с преимущественным увеличением селезенки. Селезенка, как правило. плотная, гладкая, болезненная,
что, по-видимому, объясняется напряжением капсулы вследствие кровенаполнения или периспленитом.
 Окраска экскрементов в момент
крива интенсивная (среднее содер¬
 жание стеркобилина в кале детей
в возрасте 3—10 лет — 13 мг/сут;
10—15 лет— 24 мг/сут). Ценность
этой пробы снижается из-за сложности выполнения и невозможности
учесть, какая доля стеркобилина всасывается в кишечнике и какая разрушается в нем.
 Различают три формы НС. Легкая форма наблюдается приблизительно у '/4 всех больных. Анемия
в этом случае отсутствует, гемолиз
и спленомегалия выражены незначительно.
 В случае среднетяжелой формы
у 2/з больных легкая или умеренная
анемия с некомпенсируемым гемолизом и эпизодами желтухи, которая
нередко обусловлена вирусной инфекцией. Часто отмечается выраженная спленомегалия.
 При тяжелой форме наблюдается
выраженная анемия, при которой
возникает необходимость в повторных гемотрансфузиях, могут развиваться апластические кризы, наблюдается замедление роста.
 Диагноз НС подтверждается
клинико-генеалогическим анамнезом
и рядом лабораторных исследований.
 В гемограмме обнаруживается
анемия той или иной степени выраженности. При изучении морфологических особенностей эритроцитов характерными признаками являются
уменьшение поверхности, склонность
к шарообразной форме, уменьшение
диаметра и увеличение толщины эритроцитов. Средний диаметр эритроцитов при болезни Минковского —
Шоффара ниже 6,4 мкм, средний
объем обычно нормальный, толщина
 2,5—3 мкм. Содержание гемоглобина
в эритроцитах в пределах физиологической нормы или несколько выше
ее. Цветовой показатель близок к
единице. Число сфероцитов варьирует. При высоком проценте сфероцитов заболевание протекает тяжелее.
Содержание ретикулоцитов зависит
от выраженности заболевания и его
периода и колеблется от 8—10 до
50—60%; могут появляться нормо-
ниты.
 156


Некоторые гематологические показатели у детей в различные периоды наследственной
гемолитической анемии
 Период
 заболевания
 Показатели
 роинтм,
 10,7/л
 рстнкуло-
 То'7Ыт
 боииты,
 Ю’/Л
 СОЭ.
 ИЧ/Ч
 (рнтробластя-
ческая реая-
 го Moira. %
 Обострение
 68
 2
 216
 9.9
 160
 25
 0,37
 50
 Субкомпенса¬
 100
 3
 100
 7.1
 210
 9
 0,38
 45.5
 ция
 Ремиссия
 123
 3.4
 45
 8.3
 170
 6
 1,02
 37
 Лейкограмма изменяется лишь в
период криза, отмечается лейкоцитоз
с нейтрофилезом и сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Тромбоци-
тарный росток, как правило, не изменен; СОЭ в период криза увеличена.
 Динамика усредненных гематологических показателей в зависимости
от периода заболевания представлена в табл. 22 [Студеникин М. Я.,
Евдокимова А. М., 1979J.
 Одним из характерных признаков
НС является уменьшение осмотической стойкости эритроцитов —
гемолиз начинается (минимальная
стойкость) при 0.7—0,6% NaCI. Для
подтверждения диагноза особенно
важно обнаружить значительное снижение минимальной стойкости эритроцитов. Максимальная стойкость
обычно повышена — гемолиз наступает при 0,3—0,25% NaCI. Сфероци-
тоз и сниженная осмотическая резистентность эритроцитов — явления
одного и того же порядка. Если
под воздействием гипотонического
солевого раствора оболочка эритроцита повреждается, то клетка набухает и изменяет форму на сферическую. При достижении критического объема оболочка сфероцита
разрывается — наступает эрнтролнз.
Следовательно, шарообразную форму эритроцита следует расценивать
как начальную фазу гемолиза. Среди больных НС встречаются лица,
у которых, несмотря на явный сферо-
цитоэ, осмотическая стойкость эри¬
 троцитов нормальная. В этих случаях необходимо исследовать резистентность эритроцитов по отношению к гипотоническим солевым растворам после предварительной их
двухсуточной инкубации.
 В 1964 г. А. И. Воробьев и соавт.
установили характерные изменения
кислотных эритрограмм у больных
с НС; несколько позже В. Г. Соловьев
обнаружил, что у детей с НС кислотные эритрограммы характеризуются
асимметричным распределением эритроцитов по их кислотной устойчивости, очень невысоким пиком гемолиза и необычайно высокой кислотной устойчивостью молодых генераций эритроцитов. Выделить основной
пик кислотного гемолиза иногда
трудно, так как их оказывается
несколько. Наличие нескольких пиков гемолиза дало основание автору
предположить, что старение эритроцитов и связанное с ним обновление клеточного состава эритроцитов
носят толчкообразный характер. Подобное отношение эритроцитов к действию гемолитика в виде соляной
кислоты обусловлено сферуляцней
клеток н нарушением связей в ли-
построматнновом комплексе.
 Изменения в мнелограмме, особенно в период гемолитического криза,
характеризуются преобладанием
клеточных элементов эритрондного
рила. Соотношение лейкобластиче-
ских и эритрондных клеток составляет 1:2 против 4:1 в норме. При
подсчете эритронормобластограммы
 157


отмечаются усиленная пролиферация
и замедленное созревание на уровне
полнхроматофильных нормоцитов.
 Проба Кумбса НС отрицательная,
эритроцитарный ферментный спектр
повышен.
 Концентрация билирубина в сыворотке крови колеблется от субнормальных цифр до высоких в момент
криза. Уробнлинурия определяется
не всегда. Ценным биохимическим
показателем гемолиза является гнпо-
гаптоглобинемия.
 При рентгенологическом исследовании черепа нередко отмечается
значительное расширение диплоити-
ческого пространства с рисунком типа «щетки». Подобные изменения черепа наблюдаются и при других
разновидностях гемолитических анемий. особенно при раннем начале
процесса.
 Течение НС волнообразное, вслед
за развитием криза улучшаются клинико-лабораторные показатели и наступает ремиссия. Продолжительность последней может быть от нескольких месяцев до ряда лет.
 Развитие гемолитических кризов
чаше всего не опасно для жизни,
однако при длительном и тяжелом
течении НС криз может закончиться
смертью больного.
 Наряду с наиболее типичными
гемолитическими кризами при НС
обострение болезни может протекать
в виде так называемых арегенера-
торных кризов с симптомами гипоплазии преимущественно красного
ростка костного мозга [Алексеев Г. А.. Воробьев А. И., 1967].
Среди 150 больных с НС Л. И. Идель-
сон (1975) ни разу не наблюдал
развитие арегенераторного криза.
Тщательное клинико-лабораторное
сопоставление клинических проявлений гемолитических и арегенератор-
иых кризов у детей позволило
А А. Маматиевой (1974) выделить
следующие дифференциально-диагностические критерии арегенератор-
иых кризов: I) арегенераторные
 кризы, выявляющиеся преимущественно у детей 3—11 лет, продолжи¬
 тельностью 4—14 дней; 2) начало
криза острое, ярче проявляются симптомы в виде повышения температуры, резкой адинамии, головной
боли, обморочных состояний, нарастающей бледности кожи; 3) отсутствие иктеричности кожи и склер;
 4) 	увеличение селезенки незначительное, не соответствует тяжести
анемического криза; 5) анемия резко
выражена, гипохромная; 6) в начальной фазе и на высоте криза отсутствует ретикулоцитарная реакция
вплоть до полного исчезновения рети-
кулоцитов из периферической крови; у некоторых детей обнаруживается тромбоцитопения; 7) при аре-
генераторных кризах угнетается
функция костного мозга с преимущественным поражением эритроид-
ного ростка.
 Отмечая принципиально обратимый характер арегенераторного криза, в отличие от истинной аплазии, Г. А. Алексеев (1970) объясняет
декомпенсацию эритропоэза как результат усиленного распада эритроцитов и тормозящего влияния селезенки на костный мозг (вторичный
гиперспленизм), что подтверждается
не только развитием анемии, но и
лейкопении, тромбоцитопении.
 Существуют, однако, и другие точки зрения на происхождение арегене-
раторных кризов (аллергическая
реакция с избирательным поражением эритропоэза, инфекционное
воздействие, приводящее к аплазии
эритроидного ростка костного мозга
и др.).
 Важно отметить, что осложненное
течение болезни, как правило, развивается у больных с длительным и
тяжелым процессом. Однако возможно и первоначальное проявление заболевания в виде арегенераторного
криза, что, несомненно, усложняет
диагностику. Распознавание этого
варианта криза важно, так как требует принципиально иных методов
лечения.
 Для выявления атипичных разновидностей НС в общепринятую диагностическую программу рекоменду-
 168


ется включить следующие диагностические тесты: выявление аномалий в кривой резистентности эритроцитов в солевом гипотоническом
растворе; обнаружение сфероцитов
и резкое изменение их осмотической резистентности после предварительной 24-часовой инкубации;
изотопное изучение места секвестрации эритроцитов (5|Сг), позволяющее установить, что оно избирательно происходит в селезенке.
 Необходимость проведения дифференциального диагноза возникает чаще у детей раннего возраста при отсутствии указаний на наследственный характер анемии, а также атипичные случаи.
 Анемию новорожденных следует
прежде всего дифференцировать от
гемолитической болезни. Кроме того, может возникнуть мысль о фетальном гепатите. От этого заболевания НС отличается анемией, преобладанием содержания неконъюги-
рованного билирубина над конъюгированной фракцией, микросфероци-
тозом, снижением резистентности
эритроцитов. В ряде случаев необходимо исключить атрезию желчевыводящих протоков. Отличительными
признаками этой аномалии развития являются: прогрессирующая
 желтуха (шафрановый цвет кожи с
зеленоватым оттенком), обесцвеченный кал (с рождения ребенка), интенсивное окрашивание мочи, значительное увеличение печени, развитие билиарного цирроза, портальной гипертензии, повышение содержания в крови прямо реагирующего
билирубина, незначительно выраженная анемия, признаки нарушения
свертывания крови.
 Иногда приходится дифференцировать НС от желтухи при избытке
эстрогенов в молоке матери (желтуха Люцея), от симптоматических
желтух при сепсисе, цнтомегалин и
других внутриутробных инфекциях
(герпес, токсоплазмоз и др.). Последние разновидности желтух характеризуются тяжелым общим состоянием, симптомами сепсиса или
 перинатального инфицирования, температурной реакцией, соответствующими изменениями анализов и посевов крови, серологических проб.
 В грудном возрасте часто необходимо исключить вирусный гепатит, несфероцитарную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию. Вирусный гепатит
дифференцируют по общепринятым
тестам (см. табл. 23).
 В старшем возрасте НС дифференцируют от наследственных конъю-
гационных желтух (Жильбера, Дубина — Джонсона, Ротора), хронического гепатита, билиарного цирроза печени, миелопролиферативных
заболеваний, идиопатического гемосидероза легких. Для исключения
этих заболеваний необходимо тщательное клинико-лабораторное обследование.
 При проведении лечения НС выделяют периоды гемолитического криза
и ремиссии. Основными патологическими синдромами, развивающимися
в период криза, являются: анемия-
гипоксия, отек-набухание головного
мозга, гипербилнрубинемия, гемодинамические нарушения, ацндотнче-
ский и гипогликемический сдвиги. Терапия должна быть направлена на
ликвидацию этих нарушений.
 При гемолитическом кризе больной подлежит госпитализации. Рекомендуется соблюдение постельного
режима, диеты (стол 5А), проведение
оксигенотерапии. Если у ребенка
выражены диспепсические расстройства (тошнота, рвота), от энтерального питания целесообразно
временно воздержаться и воспользоваться вспомогательным парентеральным питанием.
 В случае развития симптоматики
отека головного мозга проводятся
дегндратационные мероприятия —
введение концентрированных растворов глюкозы, диуретиков: осмотических и салуретиков, наиболее широко
применяются 10% раствор маннито-
ла в дозе 1 г/кг. лазнкс из расчета
3—5 мг/(кг-сут). Широко используется пероральное введение глнце-
 159


рина в дозе 0.5—2 г/кг в смеси
с лимонным или каким-либо другим
фруктовым соком (при острой почечной недостаточности такое лечение
противопоказано).
 В ряде случаев нормализация сосудистого тонуса и реологических
свойств крови, улучшающих микроциркуляцию, достигается введением
реополнглюкина в дозе 15 мл/кг. Терапия отека мозга не должна прекращаться при появлении некоторого
клинического улучшения, так как всегда возможен рецидив.
 При сердечно-сосудистых нарушениях можно назначить кофеин, кордиамин, корглнкон; если у больного
выявляются симптомы гипогликемии
и ацидоза — вводятся растворы глюкозы и ошелачивающие препараты по
общепринятым схемам.
 Гемодиализ используется при острой почечной недостаточности, когда
нарастает азотемия и уровень мочевины в крови повышается более чем
на 25 ммоль/сут, держится стойкая
гиперкалиемия (более 7,5 ммоль/л).
 К вопросу о гемотрансфуэиях следует подходить сугубо индивидуально. Переливание размороженной, отмытой эритроцитной массы показано
лишь при развитии тяжелой анемии
(падение гемоглобина ниже 50 г/л).
Гемотрансфузия проводится в дозах
 8—10 мл/кг. Решая вопрос о гемотрансфузиях, следует помнить, что
данная процедура иногда может нанести больший вред, чем болезнь, по
поводу которой она проводится (Казакова Л. М. и др.. 1980].
 Применение гормональных препаратов при гемолитическом кризе нецелесообразно. Высокий уровень сывороточного железа ставит также под
сомнение необходимость использования препаратов железа.
 При выходе пациента из гемолитического криза можно расширить двигательный режим и диету, в то же
время следует назначить желчегонные препараты (преимущественно
холекмнетики). курсы эссеиииале. В
случае наличия очагов инфекции проводится аитмбиотнктерапия с после¬
 дующим решением о санации выявленных очагов.
 Показаний для специального лечения в периоде ремиссии нет, если отсутствуют признаки гемолиза.
 Методом выбора при лечении НС
является спленэктомия. По выражению П. А. Герцена, «триумфом сплен-
эктомии можно назвать результаты,
полученные при гемолитической желтухе».
 Оптимальным возрастом детей для
спленэктомии считается 4—5 лет. Однако, как подчеркивают А. Г. Пугачев
и соавт. (1969), возраст пациента не
должен рассматриваться как противопоказание к хирургическому вмешательству. Тяжелые гемолитические кризы, их непрерывное течение,
арегенераторные кризы — вот показания для проведения спленэктомии
даже у детей раннего возраста. К подобным выводам пришла и С. П. Лапина, проанализировав результаты
хирургического лечения 67 больных.
Автор отмечает, что наилучшие результаты были получены у детей,
у которых не было выраженных
нарушений функций печени, желчевыделительной системы, миокарда.
 Положительный эффект спленэктомии выявляется в первые дни после
операции — уменьшается желтуш-
нось и бледность кожных покровов,
улучшается самочувствие детей.
 В первые часы после удаления селезенки значительно повышается содержание гемоглобина и число эритроцитов. У больных, оперированных
на фоне выраженной анемии, анемия
исчезает лишь к концу 1-го месяца.
Число ретикулоцитов нормализуется
на 7— 10-й день после операции. На
7—12-й день возникает послеоперационный гипертромбоцитоз, снижающийся к 12—16-му дню. Показатели
общего и непрямого билирубина нормализуются на 5—7-й день, однако в
эти же сроки количество прямого билирубина и моиоглюкуронида, наоборот, повышается и преобладает над
непрямым. Это ухудшение функции
печени, по-видимому, связано с воздействием операционной травмы.
 160


Выключение селезеночного фильтра способствует сохранению в кровеносном русле сфероцитов, которые до
операции задерживались в селезенке
и подвергались распаду, «выходили
в тираж» [Алексеев Г. А., 1970]. Следует подчеркнуть, что микроцитоз и
сфероцитоз после спленэктомии не
ликвидируются, хотя степень сферо-
цитоза уменьшается, исчезают также
наиболее мелкие формы сфероцитов.
Осмотическая резистентность эритроцитов остается сниженной, но
степень ее выраженности уменьшается.
 Механизм действия спленэктомии
следующий. В результате удаления
селезенки устраняется не только место разрушения и образования антител
(при аутоиммунной гемолитической
анемии), но и скопления эритроцитов, устраняется причина гемодилю-
ции, уменьшается кровяное русло,
т. е. пространство для распределения
эритроцитов, вследствие чего эритро-
поэз, а также гемотрансфузии становятся более эффективными (Freed-
шапп М. et al.. 1976).
 В довольно значительном проценте
случаев у больных обнаруживаются
добавочные селезенки. Ревизия брюшной полости на предмет наличия дополнительных селезенок должна проводиться обязательно, так как незамеченные и оставленные селезенки
могут стать причиной рецидива.
 В отдаленные сроки после спленэктомии больные жалоб не предъявляют. Значительно улучшается физическое развитие детей. Существует повышенная склонность к инфекционным заболеваниям в течение 1-го года
после операции. В связи с этим в ряде
стран принято ежемесячное введение
в течение 1-го года после спленэктомии бициллина-5. В США перед плановой спленэктомней проводят иммунизацию пневмококковой поливакциной. Показатели гемоглобина, эритроцитов, ретнкулоцнтов и билирубина стойко нормализуются. Однако у
некоторых больных выипликтгся отклонения ряда биохимических показателей печени.
 Особая терапевтическая тактика
показана в случае развития арегене-
раторного криза. При арегенератор-
ном кризе назначают: ежедневно
внутривенно эритроцитную массу из
расчета 7—10 мл/кг при уровне гемоглобина менее 70 г/л; анаболические
стероиды (фенаболин 0,4 мг/кг 1 раз
в неделю), внутривенно капельно 5—
10% растворы глюкозы — 10 мл/кг с
витаминами С, кокарбоксилазой, ци-
тохромом С, внутримышечно витамины Е, В12. Вв.
 По мере появления ретикулоцитар-
ной реакции дальнейшее стимулирование кроветворения не проводится.
Отсутствие реакции на проведение
подобной схемы должно служить поводом для решения вопроса о спленэктомии.
 Прогноз при НС благоприятный.
Спленэктомия обеспечивает практическое выздоровление, несмотря на
сохранность сфероцнтоза и снижение
осмотической резистентности эритроцитов.
 В неонатальном периоде прогностически неблагоприятным признаком
считается развитие ядерной желтухи
с последующим отставанием в психофизическом развитии ребенка.
 При раннем начале заболевания и
тяжелом его течении НС может осложняться развитием желчнокаменной болезни, гемосидероза паренхиматозных органов, хронического гепатита, цирроза печени.
 На высоте гемолитического криза
летальный исход может быть обусловлен отеком головного мозга, что
вызывается анемической гипоксией;
неблагоприятным является также
длительный арегенераторный криз.
 Проблема диагностики и лечения
типичных форм наследственных сфе-
роцнтарны.х гемолитических анемий,
по мнению ряда гематологов, практически решена. Дальнейшие исследования должны быть направлены на
изучение закономерностей, способов
н мутей передачи iroro «аболевання с
целью поиска методов профилактики
 В связи с тем. что сфероцитоз наследуется по аутосомно-доминантно


му типу с довольно высокой пенет-
рантностью гена, в случае обращения
за советом пораженного индивидуума. состоящего в браке со здоровым,
можно дать следующие советы. Степень риска для будущего ребенка любого пола заболеть НС в этом случае
составит 50% независимо от того, были ли в данном браке дети, и от того,
здоровы они или поражены. Родственники консультирующегося, т. е.
сибсы, или здоровые дети не передают данный признак. Если можно
предположить, что оба родителя пробанда поражены, то необходим более
тщательный анализ, чтобы решить
вопрос, является ли пораженный пробанд гомозиготным или гетерозиготным. При медико-генетическом консультировании необходимо подчеркнуть, что спленэктомия полностью
излечивает больного НС.
 После установления диагноза НС
детей берут на диспансерный учет в
гематологических центрах. Дети с гемолитическими анемиями (вне криза) наблюдаются ежемесячно с определением уровня билирубина, полного клинического анализа крови, числа ретикулоцитов, а по показаниям —
гаптоглобина и плазменного гемоглобина.
 В процессе наблюдения учитываются самочувствие больного, цвет
кожи и слизистых оболочек, размеры
селезенки и печени.
 Больные нуждаются в полноценной
диете, богатой белками и витаминами, ограничении физических нагру¬
 зок. 	медицинском отводе от спортивных соревнований, профилактических
прививок (они возможны при отсутствии криза после соответствующей
подготовки), санации очагов инфекции, профилактике интеркуррентных
заболеваний, перегрева и охлаждения Ежеквартально этим детям показаны курсы желчегонной терапии,
назначение витамина Е энтерально
(в течение 10—14 дней).
 Наследственный еддиптошггоэ
(омдошгтов). Это аутосомно-доминантно наследуемая аномалия эритроцитов. обусловленная дефектом
 структуры мембраны. По клиническим проявлениям она гетерогенна.
 Впервые эллипсоидные эритроциты
у человека описаны М. Dresbach
в 1904 г. Эллиптоцитоз встречается
в эмбриональном периоде; у новорожденных овалоциты могут составлять до 5% от всей популяции
эритроцитов. В более старшем возрасте их не более 1%. Наследственный характер носительства аномалии
установлен в 1929 г. W. Hunter и
соавт. Эллиптоцитоз встречается у
0,025—0,05% населения (Lux S.,
 1983].
 Гемолитическая анемия может наблюдаться не только у гомозиготов,
но и у гетерозиготов. При наличии у
больных анемии длительность жизни
эритроцитов укорочена; секвестрация
эритроцитов происходит в селезенке
(Barosi G. et al., 1982]. Анемия может быть обусловлена как гемолизом,
так и неэффективным эритропоэзом.
 Эллипсоидная форма эритроцитов
обусловлена молекулярным дефектом белков «скелета» мембраны и
(или) белков, с помощью которых
остов «скелета» прикрепляется к мембране, к ее основному компоненту —
спектрину; отмечается дефект димеров спектрина, нарушается димерно-
тетрамерное равновесие. У некоторых
больных наблюдается аномальный
спектрин, вследствие чего нарушается связь между анкирином (протеином 2.1)— белком, который связывает «скелет» мембраны, и протеином 3
(основным белком межмембранным).
Может быть дефект белка 4.1, который взаимодействует с актином, отсутствие сиалогликопротеинов.
 Вследствие нарушения структуры
мембраны изменяется форма эритроцитов, способствующая развитию гемолиза.
 Клинические проявления
аномалии эритроцитов у детей до
 4—6-месячного возраста могут не выявляться. Поэтому нередко диагностика в первом полугодии жизни ребенка затруднена. Так, R. Austin и соавт. (1969) описали трех новорожденных, у которых клинические и ге¬
 162


матологические признаки напоминали ГБН; по морфологии эритроциты
напоминали таковые при детском
пикноцитозе. После обменных трансфузий состояние детей улучшилось, и
к месячному возрасту в крови появились типичные эллиптоциты.
 В более старшем возрасте можно
выделить несколько форм заболевания.
 1. Эллиптоцитоз как аномалия
эритроцитов без признаков гемолиза.
Диагноз устанавливают при исследовании периферической крови случайно. Осмотическая резистентность
эритроцитов нормальная. Признаки
гемолиза отсутствуют. При обследовании родителей выясняется, что у
одного из них в крови выявляются
эллиптоциты. Термостабильность
эритроцитов нормальная или снижена, снижена и устойчивость мембраны эллнптоцитов к механическому
воздействию.
 2. Эллиптоцитоз с гемолитической
анемией легкой степени. Эта форма
встречается наиболее часто. У детей
наблюдается субиктеричность кожных покровов и видимых слизистых
оболочек, размеры селезенки не увеличены. Иногда определяются незначительная нормохромная анемия и
билирубинемия. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная, термостабильность эритроцитов либо
снижена, либо нормальная, а механическая резистентность снижена. У одного из родителей в крови обнаруже-
ваются эллиптоциты.
 3. Эллиптоцитоз со спорадическим
гемолизом. Может быть разной степени выраженности, провоцируется
инфекцией (вирусной, бактериальной, простейшими), дефицитом витамина В|a (Schoomaker Е. et al., 1982).
Отмечаются анемия, ретикулоцитоз,
пойкилоцитоз, билирубинемия. В
большинстве случаев осмотическая
стойкость эритроцитов нормальная,
но их термостабильность снижена. У
одного из родителей выявляется эллиптоцитоз.
 4. Эллиптоцитоз с хроническим гемолизом. Эта форма встречается ред¬
 в • I6J
 ко. По клиническому течению напоминает наследственный сфероцитоз с
умеренно-выраженными признаками
гемолиза. В кровн наряду с эл^игтто-
цитами могут быть пойкилоциты. Осмотическая стойкость эритроцитов
нормальная или повышенная, их термостабильность снижена. Обычно у
одного из родителей имеется эллиптоцитоз, редко — у обоих.
 5. Сфероцитарный эллиптоцитоз
Наблюдается редко. Проявляется гемолитической анемией различной
степени выраженности (Palek J.,
 1985]. При этой форме в крови определяются микросфероциты и овало-
циты. Процент типичных эллиптоци-
тов варьирует, но встречаются несколько округлые эллиптоциты. мик-
роовалоциты. Осмотическая стойкость эритроцитов повышена, термостабильность нормальная. Эллиптоцитоз обнаруживается в крови у одного или обоих родителей.
 6. Стоматоцитозный эллиптоцитоз.
Встречается часто среди населения
Меланезийских островов и редко среди людей других регионов. Эритроциты имеют овалоцнтоидную форму с
признаками стоматоцнтоза. Клинически и гематологически признаки
гемолиза отсутствуют или выражены
незначительно. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная или
сниженная. В отличие от других форм
наследование может быть аутосомно-
рецессивным. Высокая частота данной формы среди населения Меланезийских островов связана с тем. что
эритроциты резистентны к инвазии
малярийных плазмодий. Причина
этого явления неясна (Palek J.. 1985).
 7. Наследственный гемолитический овалоцитоэ с нарушенным эриг-
ропоэзом. Впервые описан в 1979 г.
 G. 	Torlontano и соавт. в четырех семьях. У ряда больных отмечался компенсированный гемолиз, у других —
гемолитическая анемия. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная. Овалоцнты составляли 25—88%,
длительность жизни эритроцитов
укорочена, отмечался неэффективный эритропоээ.


Диагноз основывается на данных
семейного анамнеза, исследовании
периферической крови. Течение благоприятное.
 Лечение при асимптомном носи-
тельетве аномалии не требуется. При
наличии гемолитической анемии показаны трансфузии эритроцитной
массы, при тяжелых формах — сплен-
эктомия. После операции морфологические аномалии эритроцитов сохраняются. но гемолитическая анемия
исчезает.
 Наследственный пиропойкилоци-
тоз. Наследственный пиропойкилоци-
тоз (НПП) впервые был описан
 N. 	Zarkowsky и соавт. в 1975 г. у новорожденного ребенка. Заболевание
характеризуется тяжелой гемолитической анемией с внутриклеточным
гемолизом, обусловлено нарушением
структуры белков мембраны эритроцитов.
 Болезнь наследуется аутосомно-
рецессивно. Обычно у обоих родителей клинических проявлений болезни
нет. Редко у одного из родителей отмечается гемолитическая анемия легкой степени выраженности, в крови
определяются эллиптоциты. НПП
встречается у лиц негроидной расы,
хотя единичные наблюдения описаны
у людей белой расы [Palek J., 1985).
В основе заболевания лежит дефект
структуры белков мембраны эритроцитов — уменьшение количества
спектрина, увеличение димеров спек-
трина и уменьшение образования
тетрамеров; денатурация спектрина
происходит при более низких температурах. чем у здоровых людей.
Количественные и качественные изменения белков «скелета» мембраны
эритроцитов приводят к изменению
свойств последних, снижению длительности жизни эритроцитов,
повышенному разрушению и развитию анемии.
 Клинические проявления
наблюдаются, как правило, у новорожденных детей уже в I -е сутки после рождения в виде выраженной
желтухи Иногда амниотическая
жидкость окрашена в желтушный
 цвет. Иктеричность сочетается с
бледностью видимых слизистых оболочек, гепатомегалией. Увеличение
селезенки обычно отмечается у детей
после 1 года. У новорожденных наблюдаются выраженная анемия (гемоглобин снижается до 47—109 г/л),
анизохромия, анизоцитоз, пойкило-
цитоз, эритробластоз, ретикулоцитоз,
билирубинемия, гемоглобинурия.
Клинические и гематологические признаки напоминают таковые при гемолитической болезни новорожденных.
У детей более старшего возраста постоянно отмечаются иктеричность
кожных покровов, разной степени выраженности гепатоспленомегалия,
анемия, ретикулоцитоз, пойкилоци-
тоз, фрагментация эритроцитов, их
базофильная пунктация, наличие
эритрокариоцитов. Осмотическая и
механическая резистентность эритроцитов снижена.
 Диагноз устанавливают на основании клинико-гематологических
данных, семейного анамнеза. Патогно-
моничным признаком является выраженная чувствительность эритроцитов к нагреванию — при нагревании
крови до температуры 43—46° С резко увеличиваются пойкнлоцитоэ,
фрагментация эритроцитов, тогда
как у здоровых людей это наблюдается только при температуре 49°С
(Dhermy D. et al., 1984].
 НПП протекает в виде постоянной
гемолитической анемии с разной степенью выраженности гемолиза.
 Лечение новорожденных такое же,
как при ГБН. В более старшем возрасте для купирования анемии используют трансфузии эритроцитной массы. W. Mentzer и соавт. (1984) указывают, что при назначении предни-
золона наблюдается некоторое увеличение гемоглобина без снижения
ретикулоцитоза. Спленэктомия приводит к частичному эффекту — увеличиваются показатели красной крови, снижаются ретикулоцитоз и содержание билирубина в крови, но не
до нормы.
 Наслсдетвсииый стоматоцитоэ. Наследственный стоматоцитоэ — это
 164


аутосомно-доминантно наследуемая
аномалия эритроцитов, наблюдаемая
при ксероцитозе, гидроцитозе, болезнях RhnilM и Rhmn(l.Общим для всех из
них является определенная морфология эритроцитов — в центре их отмечается неокрашенный участок
линейной формы в виде отверстия
рта (отсюда название «стомато-
цит»).
 Наследственный ксероцитоз впервые описан В. Glader и соавт. в 1974 г.
Заболевание протекает с гемолитической анемией, обусловленной первичным дефектом эритроцитов. В последних пассивное увеличение потери К+
(258%) превосходит пассивный приток NA + (Platt О. et al., 1981]. Несмотря на повышение активности
K/Na-насоса в 2—6 раз, уменьшается общее содержание моновалентных
катионов в эритроцитах и как следствие этого — их дегидратация, повышение осмотической резистентности эритроцитов, увеличение ССЭ,
потеря способности эритроцитов к де-
формабельности. Это приводит к повышенной деструкции ксероцитов в
органах системы мононуклеарных
фагоцитов (селезенка, печень, костный мозг). В сухих мазках крови видны стоматоциты, таргетные клетки,
сфероциты; количество стоматоцитов
резко увеличивается, если до приготовления мазков крови эритроциты
помешают в гипотонический раствор
NaCI. При исследовании в сканирующем микроскопе в мазках из свежей
крови преобладают стоматоциты. В
эритроцитах содержание холестерина и фосфолипидов нормальное, а
фосфатидилхолина — повышено. Состав протеинов и гликопротеинов
мембраны эритроцитов не изменен
(Snyder L. et al.. 1978].
 У большинства носителей аномалии клинических проявлений болезни
нет. Однако при обследовании иногда
выявляют нерезко выраженную жел-
тушность кожных покровов, незначительное увеличение селезенки, стома-
тоцитоз. рстикулоцитоз без анемии.
Редко у новорожденных заболевание
протекает но типу ГБН. В более стар
 шем возрасте клиническая картина
напоминает наследственный сферо-
цитоз. Усиление гемолиза часто наблюдается в период интеркуррёКтных
заболеваний. Лечения при бессимптомном носительстве гена не требуется. При гемолитической анемии
спленэктомия малоэффективна.
 Наследственный гидроцитоз также
проявляется наследственной гемолитической анемией. Как и при ксероцитозе, имеется первичный дефект проницаемости эритроцитов для моновалентных катионов. В эритроцитах более чем в 10 раз увеличивается активный транспорт Na+ и К+. вследствие
чего интрацеллюлярное содержание
катионов увеличивается, при этом
превалирует содержание Na~. Это
приводит к гидратации эритроцитов
(увеличение интрацеллюлярного содержания воды является кардинальным признаком), уменьшению ССЭ,
осмотической резистентности эритроцитов. Предполагают, что внутриклеточное увеличение катионов связано
с повышением числа K/Na-насосов
на одну клетку, а также стимулированием работы насосов. Нарушение
проницаемости мембраны и гидроцн-
тоэ обусловлены не только ннтрацел-
люлярным увеличением Na\ но, по-
видимому. и дисбалансом фосфолипидов мембраны — фосфатидилэта-
ноламнна и фосфатидилхолина. Во
влажных препаратах при фазовоконтрастной микроскопии гндроцнты
напоминают чашу, в сухих мазках —
стоматоциты.
 Клинические проявления разнообразны: от бессимптомного носитель-
ства гена до выраженной гемолитической анемии. У новорожденных может наблюдаться гнпербилирубнне-
мня, нередко требующая обильных
трансфузий крови. В последующем у
ребенка отмечаются симптомы хронической гемолитической анемии
(бледность и желтушносгь кожи и
слизистых оболочек, спленомегалии,
реже гепагомегални, анемии, регику-
лоцитоз и др.).
 Лечении при бессимптомном носительстве гена не требуется. При ги-
 /65


пербилирубннемин в неонатальном
периоде можно рекомендовать обменные гемотрансфуэии н, кроме того,
проведение гемосорбции. При наличии гемолитических кризов эффективна спленэктомня.
 Гемолитическая анемия, связанная
с наследственным отсутствием Rh-ан-
тигенов (болезнь Rhnell). Болезнь
RhngM обусловлена наследственным
отсутствием Rh-антигенов. Проявляется гемолитической анемией.
 В 1961 г. G. Vox и соавт. описали
 37-летнюю женщину, у которой в
эритроцитах не определялись антигены системы резус. Клинических и гематологических нарушений не было.
В последующем были описаны больные, у которых в эритроцитах наряду
с отсутствием Rh—Нг-детерминант,
включая и фактор Ландштейнера —
Винера, отмечалась компенсированная форма гемолитической болезни.
Это состояние Р. Schmidt и соавт.
(1971) назвали «болезнью RhnuM»-
 ^„„и-фенотип встречается редко—
по данным S. Seidle и соавт. (1972),
у I из 6 млн. Носители этого редкого
фенотипа имеют неопределенный дефект мембраны эритроцитов, сочетающийся с различной степенью выраженности стоматоцитоза, сфероцнто-
за. снижением осмотической стойкости эритроцитов и гемолитической
анемией. При болезни RhnuM уменьшено количество Ss- и U-антигенов.
Причины этих антигенных нарушений неясны. Возможно, это гомози-
готность для гена, нормальные аллели которого продуцируют компоненты мембраны эритроцитов, которые
служат общим субстратом для действия Rh—Нг-генов и генов MNSs- и
U-систем (Balias S. et al., 1984).
В. Boettcher и соавт. (1978) указывают. что возникновение Rh.al,-фенотипа связано с гомоэиготностыо по
неактивной аллели локуса, контролирующего биосинтез фактора-пред-
шестаемиика. общего для антигенов
Rh и LW. Предполагают, что антигены Rh являются составными структурными компонентами мембраны
•рмтромитов, обеспечивающими под¬
 держание нормальной структуры и
функции эритроцита и его мембраны.
 Исследования Р. Lauf и соавт.
 (1978) 	показали, что при болезни
RhnuM в эритроцитах в 1,4—1,8 раза
увеличен пассивный и активный приток К+, повышена Ма+К+=АТФаз-
ная активность мембраны на 35—
45%, увеличено число катионных насосов, нарушена текучесть мембраны. При биохимическом исследовании не было выявлено изменений в
содержании белков и гликопротеинов
в мембране (Smith J. et al., 1973;
Balias S. et al., 1984). Содержание
липидов стромы нормальное [Sturgeon Р., 1970). Однако отмечены различия в составе жирных кислот, входящих в фосфатидилэтаноламин
мембраны; увеличено содержание
стеариновой кислоты и уменьшено —
олеиновой и линоленовой кислот
[Smith J. et al., 1977). Эти дефекты
указывают на то, что функция мембраны ненормальная, что Rh-антиген
является интегральной частью мембраны, играет роль и в стабилизации
мембраны, и в регуляции объема
эритроцита [Balias S. et al., 1984].
 В литературе описано 32 наблюдения с этой формой болезни, большинство больных взрослые. Заболевание
характеризуется компенсированной
гемолитической анемией (показатели гемоглобина в пределах нижней
границы нормы). Анемия нормохром-
ная, нормоцитарная. Отмечается ре-
тикулоцитоз, может быть персистиру-
ющая билирубинемия, незначительное увеличение селезенки. Период по-
лужизни эритроцитов по мСг укорочен. Осмотическая стойкость эритроцитов снижена, аутогемолиз повышен, корригируется глюкозой. Морфологически среди эритроцитов определяются стоматоциты, могут наблюдаться сфероциты. W. Weise и соавт.
(1981) описали двух новорожденных
девочек, у которых с рождения выявлялись гипербилирубинемия, ретику-
лоцитоз, сниженная осмотическая
стойкость эритроцитов, стоматоци-
тоз; у одного ребенка была анемия.
 Лечение болезни RhnuM не разрабо¬
 166


тано. Поскольку, как правило, гемолитический процесс компенсирован,
заместительной гемотрансфузионной
терапии не требуется. S. Seidle и со-
авт. (1972) описали двух братьев
(взрослых), одному из которых была
сделана спленэктомия. У него в пост-
спленэктомическом периоде показатели красной крови были в пределах
нормы, снизился ретикулоцитоз, увеличилась длительность жизни эритроцитов (Ту, по 5|Сг равнялся 23
дням). Однако периодически в ответ
на стресс у больного усиливалась
желтуха.
 Прогноз при болезни RhnuM благоприятный.
 Гемолитическая анемия, сочетающаяся с Rhmod. По клинико-гематологическим проявлениям эта болезнь
сходна с болезнью RhnU|,. W. Marsh
 (1983) 	объединяет Rhnu„- и Rhmod-
фенотипы, сочетающиеся с гемолитической анемией, в один синдром, обозначая их «синдромом дефицита Rh».
 В 1971 г. В. Chown и соавт. описали больную, у которой в эритроцитах
была низкая экспрессия Rh-антигена,
симулировавшего rorG. В отличие от
эритроцитов RhmiM у этой больной
LW+, S+S- и U+. У больной периодически наблюдали усиление желтухи, билирубинемию. темную мочу.
 D. 	Mallory и соавт. (1976) описали
вторую больную с подобным же фенотипом эритроцитов, названным авторами Rhmod. Всего описано 10 случаев
[Nash R. et al„ 1987].
 Клинические и гематологические
признаки при гемолитической анемии, сочетающиеся с Rhmod, сходны с
таковыми при болезни Rhnu,|. У больных отмечается компенсированная
гемолитическая анемия: показатели
гемоглобина и числа эритроцитов в
пределах физиологической нормы,
выраженный ретикулоцитоз (3,3—
27%), незначительная билирубине-
мня. Осмотическая стойкость эритроцитов снижена, тест на аутогемолнз
повышен, корригируется добавлением глюкозы. Стоматоцитоа. Редко отмечаются гемолитические кризы.
 При Rhmod наблюдают депрессию,
но не отсутствие Rh-антигенов. Угнетение экспрессии Rh-антигенов связано с влиянием супрессорного гена
[Mallory D. et al„ 1976; Sajii Н. et а!.,
 1979]. При анемии проводится заместительная терапия эритроцитной
массой. Двум больным произведена
спленэктомия. Результат операции
хороший.
 ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ,
ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ
СТРУКТУРЫ ЛИПИДОВ
МЕМБРАНЫ ЭРИТРОЦИТОВ
 В состав мембраны эритроцитов
входят липиды. Эритроциты неспособны синтезировать de novo ни липиды, ни протеины. Поэтому отсутствие того или иного ингредиента
нельзя восполнить никаким путем.
Однако существует динамическое
равновесие между некоторыми липидами мембраны эритроцитов и плазмы. Свободные жирные кислоты, входящие в состав мембраны эритроцитов в небольшом количестве, подвергаются быстрому обмену, но большинство липидов обновляется медленно. Так, масса неэстернфициро-
ванного холестерина, составляющая
25% от массы всех липидов мембраны эритроцитов, обновляется приблизительно 3 раза в день, а из фосфолипидов — только 0—20% [Cooper R.
et al„ 1971]. Следовательно, изменения как количественного, так и качественного состава липидов плазмы
могут приводить к изменениям химического состава мембраны эритроцитов. Это, в свою очередь, приводит к
изменению формы эритроцита, соотношения площади и объема, осмотической стойкости. Пассивное изменение в содержании липидов в мембране эритроцитов снижает их толерантность к аутооксидации, и это способствует гемолизу эритроцитов.
 Нарушения структуры липидоа
мембраны могут быть наследственными и приобретенными (гиповитаминоз Е, острый гепатит, цирроз
печени и др ).
 167


Акантоцнтоз. Это гетерогенная нейропатия. Описано более 50 боль-
группа заболеваний, отличающаяся ных с абеталипопротеинемией.
по патогенезу, клинико-гематологи- Патогенез заболевания связан с
ческим проявлениям, прогнозу и ле- нарушениями липидного обмена. У
чению. Общий признак для всей труп- детей содержание р-липидов в плаз-
пы — наличие в периферической кро- ме снижено в 2 раза по сравнению с
вн эритроцитов своеобразной фор- нормой, а фосфолипидов — до 75%.
мы — акантоцнтов (от греческого При этом резко уменьшено содержа-
слова cacanthus» — шип, колючка), ние фосфатидилхолина (до 15—20%
Впервые название акантоцит введено от нормы); количество сфингомиели-
 К. 	Singer н соавт. в 1952 г. Следует на снижено в меньшей степени —до
отличать акантоцнтоз наследствен- 50%. Это приводит к изменению соот-
ного, семейного характера от приоб- ношения фосфатидилхолина к сфин-
ретенного, наблюдаемого у детей при гомиелину — 5:4 при норме 3:1.
ряде заболеваний и состояний (ano- Н. Salt и соавт. (1960) обнаружили у
rexia nervosa, микседема, болезнь пе- девочки значительное снижение в
чени, дефицит витамина Е, у недоно- крови холестерина в связи с отсутст-
шенных детей и др.) (Jacob Н. et al„ вием p-липопротеинов и ввели термин
1968; Wadrop С., 1969; Mant М. et al., «абеталипопротеинемия», чтобы опи-
1972; Brownlee N.. 1977]. В случае сать ассоциацию неврологических
приобретенного состояния при эф- расстройств с акантоцитозом. Также
фективной терапии акантоциты исче- отмечается вторичное снижение ак-
зают из периферической крови. тивности лецитин-холестерин-ацил-
 К числу наследственных форм трансферазы [Cooper R. et al., 1971 ].
акантоцитоза относятся наследствен- Изменения содержания триглице-
ная абеталипопротеинемия, семейная ридов плазмы, холестерина, фосфо-
гнпобеталипопротеинемия, наел едет- липидов и других отражается на ли-
венный акантоцнтоз в сочетании с пидном составе мембраны эритроци-
фенотипом McLeod, наследственный тов. Так, в них снижена концентра-
акантоцнтоз с неврологическими на- ция фосфатидилхолина и лецитина,
рушениями и нормальными липопро- повышено содержание сфингомиели-
теинами. на; уровень холестерина либо норма-
 Наследственная абеталипопротеи- лен, либо увеличен, а содержание
немия (наследственный акантоцитоз, фосфолипидов нормальное или
синдром Бессена — Корнцвейга). уменьшено, вследствие чего соотно-
Это аутосомно-рецессивно наследуе- шение содержания холестерина и
мое заболевание, характеризующе- фосфолипидов увеличено [Illing-
еся нарушением всасывания и тран- worth D. et al., 1980]. Увеличение со-
спорта жиров, при котором могут на- отношения сфингомиелинов и леци-
блюдаться гемолитическая анемия, тинов в эритроцитах способствует
прогрессирующие неврологические снижению текучести мембраны, и это
нарушения и дегенеративные измене- приводит к изменению их формы [Со-
ния сетчатки глаза. орег R. et al., 1977]. Эритрокариоци-
 В 1950 г. F. Bassen и A. Kornzweig ты и ретикулоциты не имеют формы
описали девушку 18 лет, еврейку, у акантоцнтов; при переливании боль-
которой обнаружены пигментный ре- ному с абеталипопротеинемией нор-
тииит. атаксия и эритроциты зазуб- мальных эритроцитов последние при-
ренной формы. У больной с 2-летнего обретают форму акантоцнтов. Это
возраста отмечался синдром целиа- свидетельствует о том, что дефект не
кии. Подобная же картина наблюда- связан с собственно эритроцитами,
ласъ у ее брата, у которого синдром При абеталипопротеи нем и и может
шлнакии был диагностирован в 9-ме- наблюдаться нормохромная нормо-
сачиом возрасте, в возрасте 9 лет — цитарная анемия. Генез ее сложен,
ретинит, а в II лет атаксическая Уменьшение деформабельности мем-
 168


браны в связи с ее ригидностью может способствовать повышению гемолиза. Под влиянием жирорастворимых окислителей в эритроцитах
уменьшается содержание фосфолипидов в ненасыщенных жирных кислотах, таких, как фосфатидилэтано-
ламин и фосфатидилсерин, повреждение белков мембраны и гемолиз
{Dodge J. et a!., 1967J. В результате
усиливается гемолиз в 5—10 раз.
Возможно, это связано с гиповитаминозом Е, так как при добавлении токоферола фосфата in vitro аутогемолиз снижается с 90 до 10%. Ослабление аутогемолиза отмечалось также
у больных при назначении витамина
Е внутримышечно. Однако витамин Е
не изменяет ни морфологию эритроцитов, ни содержание в них липидов.
 Клинические проявления
абеталипопротеинемии отмечаются с
рождения ребенка. У детей наблюдаются мальабсорбция жира, плохой
аппетит, срыгивание и рвота, диарея
и стеаторея, замедленная прибавка
массы тела. Синдром диагностируется в возрасте 4—6 нед. При эндоскопическом исследовании определяется
желтушное окрашивание слизистой
оболочки двенадцатиперстной кишки. Клетки слизистой оболочки тощей
кишки вакуолизированы, в них значительно повышено содержание липидов. Это объясняется отсутствием
у больных апопротеина В. Мальабсорбция жира приводит к снижению
образования хиломикрон, и в результате этого у больного прогрессирует
дефицит жирорастворимых витаминов А, Е, К. С момента рождения у
ребенка определяются гнпохолесте-
ринемия, акантоцитоз.
 Другим патогномоничным признаком являются нервно-мышечные нарушения. Уже в неонатальном периоде у детей отмечаются замедленная
прибавка массы тела и роста, признаки задержки психомоторного развития. У '/л больных нервно-мышечные
изменения возникают в первой декаде жизни. Первоначально у детей
наблюдается снижение рефлексов с
последующим развитием полной
 арефлексии, изменяется походка, появляется тремор рук, нарушается координация, выявляется атаксия, у некоторых больных — неясная речь.
 Третий характерный признак —
ухудшение зрения, возникающее после неврологических расстройств, что
связано с дегенеративными изменениями сетчатки глаза. Первоначально больной плохо видит ночью, затем
развивается полная слепота.
 У больных размеры печени, селезенки, лимфатических узлов обычно
нормальные, хотя D. Illingworth
и соавт. (1980) описали мальчика,
у которого с 2-летнего возраста отмечалась гепатомегалия; при гистологическом исследовании биоптатов
печени выявлены жировая трансформация печеночной паренхимы и
фиброзные изменения.
 У детей нередко наблюдается нор-
мохромная нормоцитарная анемия,
при этом иногда гемоглобин снижается до 40—80% г/л. Акантоциты составляют 50—90%. Длительность
жизни эритроцитов несколько укорочена, но может быть и нормальной.
Отмечается ретикулоцитоз (2,2—
7%). Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная или слегка снижена. В сыворотке крови может быть
увеличено содержание свободного
билирубина, снижен гаптоглобин, в
костном мозге повышено содержание
клеток эритроидного ряда. Число
лейкоцитов и тромбоцитов в пределах
нормы. Вследствие нарушения всасывания витамина К могут отмечаться
симптомы кровоточивости |Caballero
F. et al.. 1980|.
 Лечение должно быть комплексным. Поскольку имеются нарушения
липидного обмена, следует назначать
диету с ограничением жиров. Желательно назначать триглицериды, содержащие среднецепочечные жирные
кислоты. D. Muller и соавт. (1977)
рекомендуют детям до 10 лет ограничить количество жира в диете до 8—
20 г/сут и компенсировать общий ка-
лораж за счет белков и углеводов
Такия диета ие увеличивает стеато*
печени D. Illingworth и соавт. (1980)
 169


считают, что жиры в пище должны
составлять 8—12% от всего калора-
жа. Также рекомендуется назначение
витамина Е в качестве антиоксиданта. J. Dodge и соавт. (1967) отметили. что добавление витамина Е резко
снижает аутогемолиз, однако аканто-
цитоз сохраняется. D. Muller и соавт.
(1977) назначали 8 больным в возрасте 3—16 лет диету с ограничением
жнров. витамин А по 50 000 ед/день,
витамин Е по60— 110 мг/день и витамин К по 2,5 мг/день. Авторы отметили, что такой режим лечения
больных способствует предотвращению прогрессирования неврологических и офтальмологических симптомов. По мнению D. Illingworth и соавт. (1980),(такая тактика лечения
даже предупреждает развитие неврологической симптоматики, ребенок
может расти и развиваться нормально. R. Glickman и соавт. (1979) описали 24-летнюю женщину, которой
диагноз абеталипопротеннемик был
поставлен в возрасте 12 лет. После
назначения указанного лечения прогрессирование болезни было незначительным, и она родила здорового
мальчика.
 Семейная гипобеталипопротеине-
мия. Это генетическое, аутосомно-
наследуемое заболевание. Так же как
и при абеталипопротеинемии, при
данной форме имеются изменения липидного обмена, степень выраженности которых различна у гетеро- и го-
мознготов. Как отмечают D. Illingworth и соавт. (1980), у гомозиго-
тов количественные и качественные
изменения плазменных липидов, липопротеинов и аполипротеинов не отличаются от таковых при абетолипо-
протеинеиии. У гетерозиготов в плазме содержание липидов снижено или
нормально, триглицеридов — снижено, а количество жирных кислот нормально. Резко уменьшено содержание липопротеинов низкой плотности
(до 25% от нормы). Изучение метаболизма последних показало, что у
больных снижен синтез липопротеи-
нов низкой плотности, но их катаболизм нормален.
 Клинические проявления
семейной гипобеталнпопротеинемии
характеризуются некоторым сходством с абеталипопротеинемией — наблюдается плохая переносимость
жирной пищи. Однако абсорбция жира в кишечнике у гетерозиготов нормальная; гомозиготы неспособны вырабатывать хиломикроны. У гомози-
готов наблюдается снижение содержания витаминов А, Е в плазме, отмечается стеатоз печени. Неврологические нарушения отсутствуют. У
единичных больных наблюдается незначительно выраженный пигментный
ретинит. У больных со сниженным содержанием в плазме холестерина определяются в небольшом проценте
акантоциты; они приобретают нормальную форму при их помещении в
сыворотку крови людей с гиперлипе-
мией или гиперхолестеринемией. У
гомозиготов определяются типичные
акантоциты. Химический состав последних не отличается от состава
эритроцитов больных с типичной абеталипопротеинемией.
 G. Richet и соавт. (1969) обследовали три поколения людей, a G. Si-
gurdsson и соавт. (1977) —родителей и 6 детей, у которых при биохимическом исследовании отмечались
признаки гипобеталипопротеинемии.
но клинических и гематологических
проявлений заболевания не наблюдалось.
 Лечение такое же, как при абеталипопротеинемии.
 Наследственный акантоцитоэ с
неврологическими нарушениями и
нормальным содержанием липопротеинов в плазме. Это доминантно-
наследуемое заболевание встречается редко. Имеются публикации о заболеваниях в нескольких семьях.
 Клинические проявления
характеризуются разной степенью
выраженности неврологических нарушений (тики, гримасничанье, непроизвольные движения конечностей,
деменция и др.). В сыворотке крови
содержание холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, низкой (0) и
высокой (а) плотности липопротеи-


нов нормальное. Показатели гемоглобина, числа эритроцитов, ретику-
лоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов
также нормальное. Акантоциты составляли 0,2—10,6%. Отмечалось незначительное снижение осмотической
стойкости эритроцитов и увеличение
аутогемолиза.
 Причина акантоцитоза неизвестна.
В специальном лечении не нуждаются.
 Наследственный акантоцитоэ в сочетании с фенотипом Мак-Леода.
В 1961 г. F. Allen и соавт. описали
фенотип эритроцитов, который слабо
реагировал с антисывороткой Kell,
и назвали его McLeod. С группой
крови Kell ассоциировано 18 эритроцитарных антигенов. Один из них —
К„ продукт Х-связанного гена, является предшественником в биосинтетическом пути образования Kell.
Низкий уровень Кх в клетках является результатом наследования вариантного аллеля в Х-связанном
локусе, и это обусловливает фенотип
McLeod.
 Хотя собственно ген Kell является
аутосомным, фенотип McLeod возникает вследствие наследования сцепленного с полом гена, а не вариантного гена на аутосомном локусе Kell.
Экспрессия дефектного Кх в лейкоцитах сочетается с хронической гранулематозной болезнью. При наличии фенотипа McLeod в эритроцитах
клинически у больных наблюдается
компенсированная гемолитическая
анемия с акантоцитозом (Marsh W.,
 1977).
 Природа дефекта мембраны и связанного с ней изменением формы
эритроцита и гемолитической анемии
окончательно не установлена. W. Ga-
ley и соавт. (1978) отметили, что
акантоцитоз не связан с изменением
химизма плазмы; состав липидов
мембраны эритроцитов, ее вязкость
и транспорт электролитов не изменены. Однако проницаемость
мембраны для воды снижена приблизительно. на 30 % от нормы.
N. Tang и соавт. (1981) не отметили
изменений в белках мембраны, вну¬
 триклеточной активности ферментов
и уровня АТФ. Вместе с тем была
повышена фосфориляция липидов
мембраны, спектрина и группы 3 протеина.
 Клинические признаки
болезни. У больных может быть суб-
иктеричность, анемии обычно нет, хотя у детей 1-го года жизни она может
наблюдаться. Постоянно определяется ретикулоцитоз (3—13 %). Содержание акантоцитов составляет 8—
85 %. Осмотическая стойкость эритроцитов может быть нормальной
или несколько сниженной. Аутогемолиз повышен, корригируется глюкозой. Содержание билирубина в крови
на верхней границе нормы или несколько повышено, уровень гаптогло-
бина снижен. Длительность жизни
эритроцитов по 5|Сг незначительно
укорочена. Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула нормальные.
В костном мозге отмечается увеличение числа клеток эритроидного
ряда (Wimer В. et а!.. 1977).
 У гетерозиготов анемии нет, акантоциты в периферической крови определяются от единичных до 10%.
ретикулоцитов — 3,5—4,7 %.
 W. Marsh и соавт. (1981) отметили,
что при синдроме McLeod очень часто
в 6—13 раз повышена активность
в сыворотке крови креатинфосфо-
киназы, наблюдаются мышечные
изменения.
 Лечения не требуется. W. Sym-
mans и соавт. (1979) описали больного, которому произведена сплен-
эктомия в связи с наличием гемолитической анемии. В постспленэктомн-
ческом периоде показатели гемоглобина нормальные, акантоциты составляли 30 %. Прогноз благоприятный.
 Наследственная гемолитическая
анемия, обусловленная дефицитом
активности лецитин-холестерии-
ацилтрансферазы. Это аутосомно-
рецессивно наследуемое заболевание. характеризующееся комбинированными нарушениями — гемолитической анемией легкой степени выраженности, помутнением роговицы.
 /71


протеинурией, гиперлипемией. ранним развитием атеросклероза.
 Впервые заболевание описано
 К. 	Norum и соавт. в 1967 г. По данным Н. Stanbury и соавт. (1983),
описано 26 больных нз 12 семей.
 В основе заболевания лежит дефицит активности лецитин-холестерин-
ацнлтрансферазы. Предполагают,
что мутация гена, ответственного за
синтез фермента н располагающегося на хромосоме 16, приводит к синтезу неактивного фермента. Вследствие этого у больных уменьшено
в плазме содержание эстерифициро-
ванного холестерина и лизолецитина,
увеличено количество холестерина и
фосфатнднлхолина. В составе эстери-
фицированного холестерина содержание пальмитиновой и олеиновой
кислот повышено, а линолиевой —
снижено. Несмотря на гипертригли-
церидемию, пре-0-липопротеин отсутствует [Glomset J. et al., 1973).
 Изменения липидного состава
плазмы приводят к аккумуляции
неэстернфицированного холестерина
в различных органах, тканях и клетках (почки, роговица, эритроциты
и др.), вызывая нарушения их функции. В мембране эритроцита увеличено содержание холестерина и
фосфатнднлхолина, но общее количество фосфолипидов нормальное, так
как содержание сфингомиелнна и
фосфатидилэтаноламина снижено
(Verkle A. et al., 1976). Это приводит
к появлению таргетных клеток в периферической крови, укорочению
длительности их жизни, гемолитической анемии. Поскольку липопротеины могут поглощаться клетками,
в костном мозге, селезенке, почках
и других органах появляются «пенистые» клетки, гистиоциты «морской
синевы» (Jacobsen С. et al., 1972;
Gjone Е., 1974). Отложение холестерина в роговице вызывает ее помутнение. В артериях и артериолах почек обнаруживается субэндоте-
лиальиое отложение липидов.
 Клинически дефицит фермента
у детей протекает малосимптомно.
В раннем детском возрасте отмечает¬
 ся помутнение роговицы. У большинства больных анемия выражена
незначительно, нормохромная, рети-
кулоцитоз, снижена осмотическая
стойкость эритроцитов. Нет повышенной секвестрации эритроцитов в
селезенке. У большинства детей отмечается протеинурия (0,5—
1,5 мг/мл мочи), сохраняющаяся
в течение многих лет, которая
нарастает по мере развития почечной недостаточности. В осадке мочи
определяются эритроциты, гиалиновые цилиндры.
 Диагноз основывается на клинических данных, результатах исследования липидного обмена, определении активности фермента.
 Лечения анемии, как правило,
не требуется, так как показатели
красной крови близки к нормальным.
Попытки возместить активность фермента путем трансфузий плазмы и
крови эффекта не дали. Так, К. Norum и соавт. (1968), используя этот
метод, отметили, что трансфузии
плазмы в 9 раз увеличивают содержание в плазме эстерифицирован-
ного холестерина и в 2 раза — фос-
фатидилхолина, а содержание не-
эстерифицированного холестерина
в эритроцитах снижают в 1,5 раза.
Однако инфузии плазмы не оказывали влияния на содержание других
фосфолипидов, показатели красной
крови и выраженность протеинурии.
Изменения указанных показателей
отмечались немедленно после проведения трансфузии и постепенно возвращались к исходному уровню через
2 нед.
 В связи с тем, что у больных прогрессируют патологические изменения в почках, приводящие к почечной недостаточности, A. Flatt и соавт.
(1977), Е. Myhre и соавт. (1977)
осуществили пересадку почек 4 больным. Авторы отметили, что после
операции активность фермента и
патологические сдвиги в липидах
и липопротеинах сохранялись. Через
4 и 14 мес после пересадки изменения
в трансплантированной почке были
такими же, как и в удаленной.


Наследственная несфероцитарная
гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфатидилхолина (лецитина). Заболевание характеризуется
хронической несфероцитарной гемолитической анемией, наследуется ау-
тосомно-доминантно. Впервые описано Е. Jaffe и соавт. в 1968 г., которые
обследовали 21 члена семьи и у 8 из
них выявили патологические изменения. В последующем эта семья тщательно обследована S. Shohet и
соавт. (1971). Для этого заболевания характерно нормальное содержание липидов в плазме, но имеются
нарушения в содержании липидов
в мембране эритроцитов — количество фосфатидилхолина увеличено,
а фосфатиднлэтаноламина — уменьшено. Авторы отмечают, что аккумуляция лецитина в эритроцитах у
больных является следствием нарушения передачи фосфатидов плазмы
через фосфатидилэтаноламин. Повышенное содержание лецитина в мембране эритроцитов повреждает их
структуру, способствуя увеличению
проницаемости катионов в 3—5 раз
по сравнению с нормой, изменяя
соотношение Na+/K+ (1:1 при
норме 3:2), увеличивая катионный
насос в 4 раза. Это приводит к укорочению длительности жизни эритроцитов с преимущественной их секвестрацией в селезенке.
 Клинические проявления
заболевания могут выявляться у новорожденных в виде затянувшейся
желтухи с нерезко выраженной анемией. В более старшем возрасте
у большинства больных наблюдаются
иктеричность, тошнота, иногда рвота,
незначительное увеличение селезенки
и печени; у некоторых больных —
признаки калькулезного холецистита. Анемия непостоянная, ретикуло-
цитоз до 7—15%. снижение осмотической стойкости эритроцитов.
Наблюдаются анизоцитоз, пойкило-
цитоэ, иногда мишеневидные эритроциты, редко базофильная пункта-
ция эритроцитов, выявляются сферо-
циты, единичные стоматоциты. Число
 лейкоцитов и тромбоцитов не изменено. В костном мозге увеличено
число клеток эритроидного ряда.
Билирубинемия, гипогаптоглобине-
мия. Аутогемолиз повышен, корригируется добавлением глюкозы.
 D. Godin и соавт. (1980) сравнивали это заболевание с наследственной гемолитической анемией, связанной с дефицитом активности леци-
тин-холестерин-ацилтрансферазы и
пришли к заключению, что оба заболевания имеют сходные черты, однако молекулярная природа их различна.
 Лечение не разработано. При
необходимости переливают эритро-
цитную массу. Относительно эффективности спленэктомии сведений нет.
 Детский инфантильный ликноци-
тоз. В 1959 г. Р. Tuffy и соавт.
описали у новорожденных детей синдром, при котором отмечались желтуха, незначительная гепатосплено-
мегалия и гемолитическая анемия.
Этот синдром сочетался с появлением в периферической крови сморщенных, неправильной формы, шиловидных эритроцитов, названных
авторами пикноцитами.
 Этиология синдрома неизвестна.
Установлено, что у здоровых доношенных детей содержание в крови
пикноцитов составляет 0.3—1,9%
от всей популяции эритроцитов,
а у недоношенных несколько больше—0,3—5.6%. У родителей и
сиблингов пикноциты не выявляются.
При переливании крови больным донорские эритроциты принимают форму пикноцитов. Это указывает на
то, что дефект экстракорпускуляр-
ный. Длительность жизни эритроцитов укорочена.
 Острота клинических проявлений
вариабельна. У некоторых детей
гемоглобин снижается до 46 г/л.
содержание ретикулоцнтов повышается до 15—20%, отмечается би-
лнрубннемня. Содержание пикноцн-
тов составляет 6—50%. Наблюдения
показали, что у ряда больных кли-
ннко-гематологнческие проявления
заболевания напоминают ГБН. при
 173


этом требуются обменные трансфузии крови, а у других детей пикно-
циты исчезают из периферической
крови спонтанно к 4—6-месячному
возрасту ребенка.
 Предполагают, что инфантильный
пнкноцнтоз — это не самостоятельная нозологическая единица, а синдром, наблюдаемый при ряде состояний. Пнкноциты могут выявляться
у недоношенных детей после гемолитической анемии, почечной недостаточности, у новорожденных с дефицитом Г-6-ФД, при инфекциях. Возможно, что пикноцитоз связан с дефицитом витамина Е.
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ,
ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЕМ
АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ
ЭРИТРОЦИТОВ
 Дефицит активности глюкозо-6-
фосфатдегидрогеназы. Из наследственных форм эритроцитопатий наиболее широко изучены клиническая
картина и патогенетические механизмы гемолитической анемии, обусловленной недостаточностью в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидроге-
наэы (Г-6-ФД). Дефицит активности
Г-6-ФД — наиболее распространенная наследственная аномалия эритроцитов. Этот синдром нередко проявляется при введении больным некоторых лекарственных препаратов,
употреблении в пишу бобов vicia
fava и вдыхании пыльцы этих растений (фавизм).
 Недостаточность Г-6-ФД в эритроцитах обнаружена во всех этнических группах земного шара. По приблизительным подсчетам данная
форма наследственной ферментопа-
тии присуща 300 млн людей. В СССР
недостаточность Г-6-ФД зарегистрирована в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья,
особенно в Азербайджане, где в отдельных очагах носительство дефицита Г-6-ФД среди мужчин-гомози-
гот достигает 37,3 %. Среди русского
населения носителей недостаточно¬
 сти Г-6-ФД в эритроцитах не более
2 % [Идельсон Л. И., 1985).
 Этот фермент представляет собой
полипептидную цепь, состоящую из
500 остатков аминокислот. Он является димером с молекулярной массой около 110 000. Г-6-ФД обладает
высокой специфичностью к глюкозо¬
 б-фосфату.
 В 1967 г. ВОЗ разработала критерии для стандартизации возможных
вариантов фермента; с тех пор их
описано более 150 [Beutler Е., 1978).
Варианты Г-6-ФД подразделяются
на пять классов. Первый класс —
варианты, обусловливающие хроническую форму несфероцитарной гемолитической анемии независимо от
уровня активности Г-6-ФД в эритроцитах. Второй класс — варианты, носительство которых обусловливает
лекарственно индуцированные кризы
и фавизм, а уровень активности
фермента в эритроцитах составляет
0—10% от нормы. Третий класс —
уровень активности фермента в эритроцитах 10—60 % от нормы; при
этих вариантах возможны лекарственно спровоцированные кризы. Четвертый класс — нормальная или
близкая к норме (60—120 %) активность Г-6-ФД (без клинической патологии). Пятый класс — высокая активность Г-6-ФД в эритроцитах, в несколько раз превышающая нормальный уровень.
 Вариант Г-6-ФД, обусловливающий ферментативную недостаточность у гомизиготных носителей
африканского происхождения, был
обозначен как А~, а средиземноморский тип дефицита — как В-.
Эти буквенные обозначения характеризуют электрофоретическую подвижность, а знак «минус» указывает
на наличие недостаточности Г-6-ФД.
 В настоящее время общепризнанными и полно изученными вариантами фермента являются А+, А- и
В+, В”. Вариант Г-6-ФД В встречается наиболее часто в этнических
группах Средиземноморья, поэтому
ему дано и другое название — Г-6-
ФД средиземноморский.
 174


За нормальную 100% активность
Г-б-ФД принимается активность наиболее распространенного среди
европейцев варианта Г-6-ФД В+.
У носителей аномального, неактивного фермента В- активность Г-6-ФД
в эритроцитах составляет менее 5%
от нормы. У носителей аномального,
неактивного фермента А- активность
Г-6-ФД в эритроцитах обычно равна
10%.
 Структурный ген и ген-регулятор,
обусловливающие синтез Г-6-ФД,
располагаются на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита активности этого фермента сцеплено с X-
хромосомой. Местоположение локуса, ответственного за синтез Г-б-ФД,
в Х-хромосоме известно довольно точно. В кластер этих генов входят
также локусы дальтонизма, цветовой
слепоты, а также локус гемофилии А.
 Недостаточность Г-6-ФД передается по наследству как неполностью
доминантный, сцепленный с полом,
признак. В соответствии с этим у
мужчин активность фермента обычно
ниже 10 % от нормы. Женщины могут быть как гомозиготными носителями дефекта (активность фермента
в эритроцитах отсутствует), так и
гетерозиготными (активность фермента составляет 50%). У гетерозиготных женщин отмечается значительная вариабельность фенотипической экспрессивности.
 В оплодотворенном зародыше женского пола обе Х-хромосомы являются генетически активными. Однако
на последующих ранних стадиях
эмбрионального развития одна из
Х-хромосом становится гетерохромной и генетически неактивной. Результатом произошедшего процесса
инактивации является мозаичность
в активности Х-хромосом у лиц женского пола. В одних клетках функционируют гены Г-б-ФД, полученные
по материнской линии, а в других —
от отца. Фактически у женщнн-гете-
розигот имеются две популяции эритроцитов.
 Заболевание, развивающееся в результате дефицита Г-6-ФД, сложно
 по патогенезу; объясняется это тем,
что у одних больных фермент может
отсутствовать только в эритроцитах,
у других его дефицит определяется
в лейкоцитах, а также в различных
тканях. Кроме того, разнообразие
клинических форм заболевания
может быть обусловлено различиями
в структуре патологического фермента у отдельных групп больных.
 Напомним, что в эритроците
Г-б-ФД катализирует реакцию;
глюкозо-6-фосфат + НАДФ + **6-фос-
фоглюконат + НАДФ • Н.
 Механизмы развития гемолитического процесса у лиц с недостаточностью Г-б-ФД изучены недостаточно. Распаду подвергаются в первую
очередь наиболее старые эритроциты, в которых отмечается низкое
содержание Г-б-ФД.
 Многие из лекарственных средств,
вызывающих разрушение дефектных
эритроцитов, характеризуются способностью продуцировать Н202, возможно, через посредство супероксидов, образующихся при взаимодействии этих средств с оксигемоглобином. Восстановленный глутатион
с помощью глутатионпероксидазы
способствует разрушению Н20?, но
дефектные по Г-б-ФД клетки не могут поддерживать необходимый для
этих целей уровень глутатиона. Накапливающаяся в избытке Н202 вызывает окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны.
Образование телец Гейнца и повреждение внутренней поверхности эритроцитарной мембраны предшествуют удалению эритроцита из циркулирующей крови либо по варианту
фагоцитоза, либо путем внутрисосудистого гемолиза.
 В условиях окислительной нагрузки образующийся окисленный глутатион может быть самостоятельным
повреждающим агентом, ингибирующим гексокиназу (Beutier Е., 1969).
 Фактор, приводящий к возникновению гемолиза при фавизме, не установлен. Не доказана предполагавшаяся гемолиэнрующая роль аицина.
конвицина, L—ДОФА, содержащих¬
 175


ся в бобовых зернах. И хотя у всех
больных фавизмом отмечается недостаточность Г-6-ФД, однако для
развития гемолитической анемии при
употреблении бобов необходим еще
дополнительный фактор. Предполагают. что данный признак наследуется по аутосомному типу, но как действует этот фактор — не выяснено.
 De Flora и соавт. (1985) при обследовании 7 больных фавизмом обнаружили стойкое нарушение гомеостаза
кальция в эритроцитах. Аномалия
проявлялась уменьшением активности Са2+-АТФазы с параллельным
повышением уровня внутриклеточного кальция. Соответственно происходило заметное уменьшение содержания внутриклеточного калия.
 Клиническая картина.
Заболевание может обнаруживаться
у ребенка любого возраста. Выделяют 5 клинических форм проявления недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах: 1) гемолитическая болезнь
новорожденных, не связанная с серологическим конфликтом; 2) хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия; 3) острый внутрисосудистый гемолиз, возникающий чаще
всего в результате приема некоторых
лекарственных веществ, реже в связи
с вакцинацией, вирусной инфекцией,
диабетическим ацидозом; 4) фавизм,
связанный с употреблением в пищу
конских бобов или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых;
 5) 	бессимптомная форма.
 У новорожденных с дефицитом
Г-6-ФД эритроцитов часто наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но
в этих случаях доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют (отрицательный тест Кумбса,
ие обнаруживаются изоиммунные
антитела). Возможные провоцирующие факторы: прием матерью или
ребенком витамина К, использование
при обработке пупочной ранки антисептиков или красителей, использование пеленок, обработанных нафталином. Заболевание может протекать
 доброкачественно, когда гнпербили-
рубинемня не достигает критического
уровня и уменьшается по мере ослабления гемолитического процесса.
В более тяжелых случаях возможно
развитие билирубиновой энцефалопатии. В некоторых странах Средиземноморья недостаточность Г-6-ФД
является одним из важных факторов
в генезе ядерной желтухи у новорожденных, конкурируя в этом отношении даже с резус-конфликтом.
Возможную роль ферментативной
недостаточности в происхождении
ядерной желтухи следует иметь
в виду и в южных районах нашей
страны.
 У детей более старшего возраста
и взрослых недостаточность Г-6-ФД
может проявляться в форме хронической (несфероцитарной) гемолитической анемии, обострения которой
наблюдаются под влиянием интер-
куррентных инфекций и после приема
лекарств. Более частой формой проявления этого наследственного дефекта
являются гемолитические кризы после приема лекарств у внешне здоровых детей. В группу лекарственных
средств, обязательно вызывающих
гемолиз при недостаточности Г-6-ФД,
относятся: противомалярийные (при-
махин, памахин и др.), сульфаниламиды, метиленовый синий, фенил-
гидразин.
 Если в докладе экспертов ВОЗ
«Фармакогенетика» содержались
сведения только о 34 веществах,
вызывающих гемолиз при дефиците
Г-б-ФД, то в настоящее время установлено 59 потенциальных гемолити-
ков при этой разновидности фермен-
топении (серия технических докладов
ВОЗ. 1976, № 524).
 Острый гемолиз, возникающий
после приема лекарств, обычно на
3—5-й день приводит к выраженной
анемии, реже наблюдается гемогло-
бинурия. Степень гемолиза зависит
от принимаемой дозы. Так, тщательное изучение показало, что при дефиците А~- типа прием мримахина
в дозе ниже 15 мг/сут вызывает слабый гемолиз без анемии, 15 мг —
 176


умеренные гемолиз и анемию,
30 мг — более выраженный гемолиз
и острую анемию, а 45 мг — опасную
для жизни гемолитическую анемию
с тяжелыми осложнениями в виде
анурии и гиповолемического шока.
 В типичных случаях общее состояние ребенка тяжелое, кожные покровы желтой окраски, цианоз губ.
Отмечаются высокая лихорадка,
сильная головная боль, общая разбитость. Печень, как правило, увеличена и болезненна. Селезенка обычно не увеличена. Могут наблюдаться
повторная рвота с примесью желчи,
жидкий, интенсивно окрашенный
стул. Характерный симптом заболевания — выделение мочи цвета черного пива или крепкого раствора калия перманганата.
 Отмена препаратов, вызвавших
криз, приводит к постепенному прекращению гемолиза, однако и при
продолжающемся введении лекарства анемия прекращается самопроизвольно, но в более поздние
сроки — не ранее 30—40-го дня.
Иногда заболевание впервые проявляется у больных сахарным диабетом и вирусным гепатитом, что, по-
видимому, обусловлено тяжелыми
нарушениями углеводного обмена,
возникающими при этих заболеваниях.
 Из характерных лабораторных
признаков, присущих ферментопени-
ческой гемолитической анемии, необходимо отметить изменения показателей красной крови (снижение гема-
токрита, гемоглобина, эритроцитов),
повышение концентрации билирубина в крови за счет неконъюгирован-
ного, гипергемоглобинемню, гипогап-
тоглобинемию. В самом начале гемолитического криза, а также вне криза в эритроцитах обнаруживаются
тельца Гейнца — Эрлиха. В период
регенерации крови отмечаются нор-
моцитоз, гиперретнкулоцитоз и лейкоцитоз, нередко со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.
 В костномозговом пуиктате наряду
с реактивной гиперплазией эритро-
идных клеток, составляющих 50—
 75% от общего числа мнелокарио-
цитов, обнаруживаются явления
эритрофагоцитоза.
 В результате клинических и экспериментальных наблюдений было
установлено, что промежуток времени между употреблением конских
бобов и появлением симптомов заболевания колеблется от нескольких
часов до нескольких дней.
 Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдаться у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни у них не было. Рецидивы фавизма
не являются редкостью, зарегистрированы семейные случаи заболевания этой разновидностью гемолитической анемии. Установлено, что у
матерей нередко отмечаются нерезко
выраженные симптомы фавизма. в то
время как у их детей (мальчиков)
наблюдается отчетливая клиническая картина заболевания.
 Фавизмом заболевают преимущественно дети в возрасте от 1—5 лет,
особенно тяжело процесс протекает
у детей раннего возраста, составляющих примерно 50% всех больных
фавизмом. Соотношение больных фавизмом мальчиков и девочек составляет 7:1, что объясняется особенностями наследственной передачи
дефицита Г-6-ФД эритроцитов с
Х-хромосомой.
 Клиника фавизма весьма вариабельна — от симптомов легкого гемолиза до сверхострого тяжелейшего
гемоглобинурийного криза. Развитию криза могут предшествовать
продромальные признаки: слабость,
озноб, повышение температуры, головная боль, сонливость, боли в пояснице. животе, тошнота, рвота.
 Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой
и гемоглобинурией. При объективном
обследовании обнаруживаются увеличение печени, селезенки, расширение границ сердца и появление анемических шумов в области проекции
клапанов.
 У госпитализированных больных
отмечается резкое уменьшение числа
 177


эритроцитов — до 1 —2* 10,2/л. Ввиду того, что госпитализируются только больные с крайне тяжелыми симптомами. обусловливающими необходимость переливания крови, «истинное» распределение количественных
показателей содержания эритроцитов и гемоглобина у всех больных
с гемолизом после контакта с бобами
остается неизвестным.
 У больных фавнзмом часто обнаруживаются патологические изменения в моче. Гемоглобннурия выявляется на протяжении 1—3 дней,
реже более длительно. Иногда обнаруживаются большие количества
оксн- и метгемоглобина, благодаря
которым моча приобретает темно-
коричневую, красную или даже черную окраску. У тяжелых больных
может наблюдаться олигурия или
даже анурия с сопутствующей азотемией.
 Почечная недостаточность может
привести к летальному исходу.
 В острой стадии процесса содержание Г-6-ФД в эритроцитах у больных фавнзмом обычно низкое. Дефицит Г-б-ФД отмечается также в гра-
иулоцитах этих пациентов. Почти
у всех лиц, пораженных фавнзмом,
отмечается низкий уровень восстановленного глутатиона и нестабильность глутатиона при инкубировании
его с ацетилфенилгидразином.
 Диагноз недостаточности Г-6-ФД
в эритроцитах основывается на прямом определении активности фермента. В качестве предварительного
исследования, особенно при массовых анализах, используют тесты
Мотульского и Кэмпбелла, Бернштейна. Фербенка и Бойтлера и др.
В специальных случаях целесообразны и другие методы исследования
для определения восстановления
метгемоглобина, стабильности восстановленного глутатиона в эритроцитах, образования телец Гейнца,
мектрофореза и др. Для подтверждения наследственной природы заболевания активность Г-б-ФД необходимо определить и у родственников
больного
 Дифференциальный диагноз ферментопенической гемолитической анемии проводится прежде
всего с вирусным гепатитом, а также
с наследственным микросфероцито-
зом и иммунными формами гемолитической анемии. На втором этапе
диагностики уточняется тип фермента, активность которого отсутствует
или снижена. Основные дифференциально-диагностические критерии
гемолитических анемий и вирусного
гепатита представлены в табл. 23.
 Лечение острого гемолитического криза при дефиците Г-б-ФД
заключается в отмене препарата,
вызвавшего гемолиз. Необходимо
также проводить внутривенное введение растворов глюкозы с витаминами. реополиглюкина, гемодеза,
по показаниям — натрия гидрокарбоната. К переливанию эритроцит-
ной массы прибегают только при
тяжелой анемии. В случаях длительной анурии показано применение
экстракорпорального диализа. В периоде новорожденности при гипер-
билирубинемии необходимо произвести заменное переливание крови
с целью профилактики ядерной желтухи.
 Медико-генетическое
консультирование. Дефицит
Г-б-ФД не является настолько тяжелым заболеванием, чтобы служить
показанием к генетическому консультированию. Если родители все же
спрашивают совета, то им необходимо сообщить факты о сцепленном
с полом (Х-хромосомой) наследовании. Как матери, так и дочери всех
пораженных мужчин гетерозиготны,
а некоторые из них могут быть и гомозиготами.
 По мнению некоторых авторов,
волосяные луковицы являются удобным объектом исследования при
определении гетерозигот по недостаточности ряда Х-сцепленных ферментов: галактозидазы, гипоксантин-
 фосфорибоэилтра нефе разы и Г-б-ФД.
Для повышения достоверности исследования F. Vermorker (1979) предложил дополнительно тестировать
 178


Таб
 а 33
 Основные дифференциально-диагностические признаки гемолитических анемий и вирусного
гепатита
 Нозологические формы
 Симптом
 наследст¬
 венный
 сферовитоэ
 аутоиммунная гемолитическая
анемия
 фермеитолени-
чесная гемолитическая
анемия
 вирусный
 гепатит
 Наличие заболеваний у родственников
 +
 _
 +
 _
 Бледность
 +
 +
 +
 —
 Желтуха
 +
 +
 +
 +
 Спленомегалня
 +
 +
 ±
 ±
 Снижение содержании НВ
 +
 +
 +
 —
 Уменьшение числа эритроцитов
 +
 +
 +
 —
 Гемоглобннсмин
 —
 —
 +
 —
 Гемоглобимурии
 —
 —
 +
 —
 Цвет мочи
 Желтый
 Желтый
 Темный
 Цвет пива
 Увеличение содержания неконъюгн-
 +
 +
 +
 —
 рованного билирубина
 Снижение осмотической резистентно¬
 +
 ±
 —
 —
 сти эритроцитов
 Микросфсроцитоз
 +
 ±
 —
 —
 Прямой тест Кумбса
 —
 +
 —
 —
 Активность аминофераз
 Норма
 Норма
 Норма
 Повышена
 Эффективность глюкокортикоидных
 —
 +
 —
 +
 гормонов
 Эффективность сп.пенэктомии
 +
 ±
 ±
 Примечание. ( + ) — симптом выражен постоянно; (±) — симптом выражен непостоянно; ( — ) симптом отсутствует.
 волосяные луковицы у одного из
мужчин семьи, являющегося гомозиготой по недостаточности глюкозо-
6-фосфатдегидрогеназы.
 Диспансеризация больных должна
проводиться в гематологических центрах.
 Профилактика проявлений наследственного дефекта Г-6-ФД заключается в своевременном распознавании, что дает возможность предупредить назначение потенциально опасных лекарств. Запрещается употребление в пищу конских бобов. Необходимо оберегать ребенка от интеркур-
рентных инфекций.
 Дефицит активности пируватки-
назы. Заболевание описано W. Valentine и соавт. в 1961 г. Наследственная недостаточность пируваткиназы
(ПК) эритроцитов проявляется в
большинстве случаев хронической
гемолитической (несфероцитарной)
анемией. Приобретенная недостаточность активности пируваткиназы.
 наблюдаемая при различных гематологических заболеваниях, обусловлена, по-видимому, возможностью
существования факторов, которые
ингибируют активность фермента.
 К. Blume и соавт. (1968) обнаружили, что частота встречаемости
гена в популяции населения ФРГ
равна 0,007. Это значит, что если
родители не состоят в родстве, дефицит должен встречаться у одного
новорожденного из 20 000.
 Недостаточность ПК передается по
наследству как аутосомно-рецессив-
ный признак. Картина гемолитического процесса клинически выражена
обычно у гомозиготных носителей
с практическим отсутствием активности этого фермента в эритроцитах.
Родители больного обычно являются
гетерозиготами и имеют половинные
значения активности ПК в эритроцитах, что не сопровождается выраженными клиническими проявдеии»-
 ми.
 179


Наблюдения. проведенные в
1960—1970 гг. за группой более чем
140 больных с дефицитом ПК в эритроцитах. позволили ученым установить факт гетерогенности недостаточности пнруваткнназы как в клиническом. так и в биохимическом отношении [Tanaka К.. Paglia D., 1971].
Возможно, что эти различия связаны
с разными аллелями одного гена или
даже с разными генами.
 В эритроцитах человека определяются два изофермента ПК: Ri-
фермент, доминирующий в молодых
клетках. Игфермент, преобладающий в старых [Blume К., 1968; Naka-
shima К., 1974]. L-тип пируватки-
назы, фермент, обнаруживаемый
в печени, тесно связан с содержанием ПК в эритроцитах.
 В отличие от недостаточности
Г-6-ФД дефицит ПК не связан с определенными географическими областями и наблюдается как в южных,
так и в северных районах.
 Патогенез заболевания заключается в наследственно обусловленном блоке гликолитического процесса. что приводит к невозможности
превращения фосфоэнолпировиног-
радной кислоты в пировиноградную
и недостаточной генерации аденозин-
трифосфорной кислоты. В связи с
тем. что гликолиз является основным источником энергии для зрелых эритроцитов, это нарушение
нарушает транспорт катионов (потеря
ионов калия, не увеличивается концентрация ионов натрия в эритроците, уменьшается содержание одновалентных ионов и наступает дегидратация клетки).
 Гемолитические кризы при дефиците ПК возникают спонтанно или
провоцируются инфекционными заболеваниями. В отличие от больных
с дефицитом Г-6-ФД при дефиците
ПК обычно не наблюдается отчетливого усиления гемолитического
процесса при введении некоторых
лекарственных препаратов. Гемолиз
происходит равномерно в различных
органах, содержащих клетки системы
мокоиуклеарных фагоцитов, а не пре¬
 имущественно в селезенке, как при
наследственном микросфероцитозе.
 Клиника. Заболевание может
обнаруживаться у детей различного
возраста, но чаще проявляется в первые годы жизни ребенка. У новорожденных заболевание, связанное
с недостаточностью ПК, протекает
с анемией, гипербилирубинемией,
выраженным ретикулоцитозом. В более позднем возрасте анемия приобретает хроническое течение в виде
несфероцитарной или нерезко выраженной микроцитарной с пойкилоци-
тозом и фрагментацией эритроцитов,
но сфероцитоз и тельца Гейнца в эритроцитах почти не выявляются.
 Часто заболевание прогрессирует,
появляется стойкая анемия, которая
лишь временно компенсируется после
гемотрансфузий.
 Диагноз этой формы анемии
основывается на определении активности ПК в эритроцитах, причем
для подтверждения наследственной
природы заболевания необходимо
обследовать родителей и родственников больных. Осмотическая резистентность эритроцитов, как правило,
нормальная, иногда снижена после
суточной инкубации.
 Лечениев периоде новорожден-
ности должно быть направлено на
устранение гипербилирубинемии
(гемосорбция, заменное переливание
крови). При выраженной анемии
показаны гемотрансфузии. В отдельных случаях, когда секвестрация
эритроцитов в селезенке, по данным
исследования с изотопами, значительна, может быть произведена
спленэктомия. Спленэктомия недостаточно эффективна и не приводит
к излечению больных, но во многих
случаях позволяет значительно сократить потребность в гемотрансфузиях. По данным К. Blume и соавт.
(1970), у некоторых больных внутривенное введение инозина и аденина
эффективно снижает гемолиз.
 Дефицит активности гексокиназы.
Недостаточность активности гексокиназы (ГК) в эритроцитах проявляется в виде несфероцитарной гемолити¬


ческой анемии. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, хотя
возможен и аутосомно-доминантный
тип наследования [Newman Р. et al.,
1980; Miwa S. et al., 1985].
 Для нормальной жизнедеятельности эритроцита необходима АТФ,
которая в основном образуется в процессе гликолиза и частично за счет
гексомонофосфатного цикла. Глюкоза (89—97%), находящаяся в эритроците, утилизируется по анаэробному
гликолитическому пути (Эмбдейна —
Мейергофа). На первом этапе это
обеспечивается ГК — происходит
процесс фосфорилирования, приводящий к образованию глюкозо-6-
фосфата (Г-6-Ф). При недостаточной активности фермента скорость
гликолиза снижается, уменьшается
образование АТФ, вследствие чего
нарушается активный транспорт
ионов и метаболитов, наблюдается
деформабельность эритроцитов,
возникают другие изменения, приводящие к укорочению длительности
жизни эритроцитов.
 Гексокиназная активность в старых эритроцитах составляет 2—3 %
от таковой в ретикулоцитах. Существует четыре изофермента ГК. В
эритроцитах определяется тип I, который представлен тремя формами:
la, lb и 1с. В ретикулоцитах превалирует форма IЬ, а в зрелых эритроцитах содержится 1с и в малом количестве lb [Stocchi U. et. al., 1982).
 Клинико-гематологические проявления дефицита ГК разнообразны. У некоторых больных
с рождения отмечаются желтуха,
анемия, билирубинемия, а затем
увеличиваются размеры селезенки,
иногда печени. У одного ребенка
вследствие хронической гемолитической анемии возник калькулезный
холецистит в возрасте 15 лет, у другого — в возрасте 2 лет 9 мес [Rijk-
sen G. et al., 1983]. Иногда интеркур-
рентные заболевания могут спровоцировать гемолитический криз, протекающий с гемоглобинурией. У гетерозигот заболевание протекает без
клинических проявлений.
 При гематологическом обследовании определяются разной степени
выраженности анемия, ретикулоци-
тоз; осмотическая резистентность
эритроцитов нормальная. Обычно
выявляются гиперхромные макроциты, но может наблюдаться гипохромия эритроцитов (Newman Р.
et al., 1980]. Редко определяются
овалоциты, микроциты, таргетные
клетки, нормобласты. Постоянно
выявляются билирубинемия, гипо-
га птоглобинемия. Т.л эритроцитов
по 5|Сг равен 15 дням (Board Р.
et al., 1978].
 Лечение разработано недостаточно. По данным G. Rijksen и соавт.
(1983), спленэктомия приводит к частичному улучшению. Для купирования анемии назначают трансфузии
эритроцитной массы.
 Дефицит активности глюкоэофос-
фатизомеразы (ГФИ) в эритроцитах
является третьей по частоте причиной несфероцитарной гемолитической анемии после дефицита Г-6-ФД
и ПК. Заболевание встречается во
всех частях света. Описано 42 больных из 36 семей. Наследование
аутосомно-рецессивное. ГФИ является вторым ключевым ферментом в анаэробном пути утилизации глюкозы —
фермент превращает Г-6-Ф в фрук-
тозо-6-фосфат (Ф-6-Ф). Структурный ген для фермента располагается
на хромосоме 19, его мутация может
приводить к ненормальному синтезу
фермента (Miwa S. et al.. 1985).
 Клинические проявления
заболевания разнообразны. У гетеро-
зиготов, у которых активность ГФИ
в эритроцитах составляет 40—60 %
от нормы, болезнь протекает аснмп-
томно. У гомознготов активность
фермента составляет 14—30% от
нормы; заболевание протекает в виде
гемолитической анемии. Иногда первые проявления болезни наблюдаются в неонатальном периоде — отмечаются выраженная желтуха, анемия, спленомегалня; гемолитическая
анемия настолько выражена, что
требуются обменные трансфузии кро
ви. В более позднем возрасте res*-—
 18/


■нтнческая анемия выражена раз-
Лично — от легкой до тяжелой сте-
Рпени, иногда может быть увеличе-
Гние селезенки н печени [Arnold Н.,
' 1979]. Интеркуррентные заболевания могут провоцировать гемолитические кризы [Arnold Н. et al.. 1983).
Поскольку ГФИ содержится и в других тканях, у детей наряду с гемолитической анемией могут наблюдаться мышечная атония, задержка
умственного развития, снижение
бактерицидной активности грануло-
цитов [Zanella A. et al., 1980; Schro-
ter W. et al.. 1985]. Последние описали мальчика, у которого отмечался
дефицит ГФИ (гомозиготный) и
Г-6-ФД (гетерозиготный) и с раннего
детства наблюдалась умеренно выраженная хроническая гемолитическая
анемия с появлением гемолитических кризов в период инфекции,
приема лекарств.
 При лабораторном исследовании
у больных гемоглобин составляет
60—120 г/л, а в период арегенера-
торного криза снижается до 21 г/л,
[Arnold Н., 1979]. Средний объем
эритроцита и среднее содержание
гемоглобина в эритроците повышено.
Иногда в небольшом количестве могут выявляться шиповидные эритроциты. овалоциты и микросфероциты.
Редко определяются эритроциты
с базофильной пунктацией в цитоплазме. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная, но
у некоторых больных она может
быть снижена. TVl эритроцитов
по 5|Сг составляет 2,5—10,5 дня.
Содержание ретикулоцитов колеблется от 0,2 до 72%. Отмечается
билирубинеиия. Содержание гап-
тоглобина от нуля до нормальных
значений.
 М. Baughan и соавт. (1968) для
лечения больных применяли аскорбиновую кислоту и метиленовый
синий с целью стимуляции пентоэо-
фосфатного пути гликолиза, но эффекта не получили. При наличии
у новорожденных детей резко выраженных признаков гемолиза с гипер-
бмлирубииеиией используют обмен¬
 ные трансфузии крови [Paglia D.
et al., 1969]. У детей более старшего
возраста в случае развития гемолитического или арегенераторного криза проводят такие же терапевтические мероприятия, как и при наследственном сфероцитозе. При тяжелом течении, частых арегенератор-
ных кризах показана спленэктомия,
которая, как правило, дает хороший
эффект. Это объясняется тем, что
преимущественная секвестрация
эритроцитов происходит в селезенке,
в меньшей степени — в печени [Та-
kegawa S. et al., 1983]. После сплен-
эктомии показатели красной крови
обычно нормализуются, но сохраняются умеренная билирубинемия
и ретикулоцитоз [Schroter W. et al„
1985].
 Дефицит активности фосфофрук*
токиназы. Фосфофруктокиназа
(ФФК)— фермент, участвующий в
анаэробном пути утилизации глюкозы. Под влиянием ФФК при участии АТФ и солей Mg происходит
превращение Ф-6-Ф во фруктозо-1,6-
дифосфат (Ф-1.6-ДФ). Фермент
представляет собой тетрамер, в тканях определяется три типа субъединиц: М (в мышцах), L (в печени),
Р (в тромбоцитах). В мышцах фермент состоит из тетрамеров М4, в печени — из тетрамеров L4. Эритроциты содержат пять изоферментов (М4,
M3L, М2— U ML3, L«) [Miwa S. et
al., 1985].
 Дефицит ФФК наследуется ауто-
сомно-рецессивно. Описано 34 случая
дефицита ФФК в 25 семьях. Клинически недостаточность ФФК
в некоторых случаях протекает бессимптомно. В 14 наблюдениях (у
японцев и в европейских семьях)
отмечалась картина гликогеновой
болезни типа VII (метаболическая
миопатия) с миолизом и миоглобинурией при мышечных напряжениях.
Может доминировать несфероцитар-
ная гемолитическая анемия в сочетании с миопатией или несфероци-
тарная гемолитическая анемия.
 При иммунологическом и биохимическом исследовании установлено,
 182


что у больных с дефицитом ФФК
в эритроцитах отмечается дефект
либо L-, либо М-субъединиц. S. Vora
исоавт. (1980) обнаружили в эритроцитах больного с миопатией и гемолитической анемией только Ь4-изо-
фермент.
 Клинические признаки
болезни: желтуха обычно выражена
незначительно, иногда отсутствует.
Увеличение селезенки — непостоянный признак, но в период усиления
гемолиза она может быть незначительно увеличена. Иногда выявляется калькулезный холецистит [Tani К.
et al., 1983]. При развитии гемолиза
с умеренно выраженной билирубине-
мией показатели гемоглобина и эритроцитов нормальные или даже повышенные. Это можно объяснить следующим образом: у больных со сниженной активностью ФФК отмечается уменьшение концентрации 2,3-ди-
фосфоглицерата; вследствие снижения кислород-транспортной функции
гемоглобина развивается тканевая
гипоксия, стимулирующая выработку
эритропоэтина; возникает эритроци-
тоз, несмотря на наличие гемолиза
[Valentine W. et al., 1984]. Морфология эритроцитов и их осмотическая
стойкость нормальные. Длительность
жизни эритроцитов укорочена. Рети-
кулоцитоз умеренно повышен (3,8—
9 %). Нередко у больных отмечается
урикемия.
 Л е ч е н и е не разработано. Сплен-
эктомия существенно не влияет на
показатели крови — у больных сохраняются анемия, ретнкулоцитоз,
укороченная длительность жизни
эритроцитов.
 Дефицит активности альдолазы.
 Альдолаза принимает участие в расщеплении глюкозы в анаэробном
пути. Под действием этого фермента
расщепляется Ф-1, 6-ДФ на две молекулы: трнозоглицеральдегид-3-
 фосфат (ГАФ) и диоксиацетонфос-
фат (ДАФ). В тканях человека существуют три типа альдолаз: альдолаза А, содержащаяся в мышцах и
эритроцитах, альдолаза В — в печени, альдолаза С — в головном мозге
 (вместе с альдолазой А). Каждому
из трех типов альдолаз присущ свой
набор изоферментов.
 В литературе описаны три ребенка
с дефицитом альдолазы в эритроцитах.
 О первом наблюдении сообщили Е. Beutler и
соавт. в 1974 г. В 6-недельном возрасте у ребенка было отмечено увеличение печени, при
биопсии и гистологическом исследовании которой установлено, что содержание гликогена
составлило 72 г/л. Заболевание было расценено как гликогеновая болезнь типа VI. В последующем у больного отмечались умеренно выраженная гемолитическая анемия, задержка
психомоторного и физического развития. При
изучении активности ферментов в эритроцитах
обнаружено, что активность альдолазы составляла 16% от нормы, тогда как у родителей
(они были двоюродными братом и сестрой)
она была нормальной.
 Это позволило автору высказать
предположение, что болезнь наследуется аутосомно-реЦессивно. Авторы предположили, что у обоих родителей нормальные субъединицы фермента, которые, взаимодействуя с
мутантными, обеспечивали стабилизацию активной формы альдолазы.
У гомозиготного больного с дефицитом альдолазы А остаточный фермент обладал нормальными кинетическими свойствами, электрофоретической активностью и термостабнль-
ностью.
 По мнению Е. Beutler и соавт.,
снижение активности альдолазы у ребенка обусловлено нарушением не
собственно структурного гена альдолазы, а регуляции.
 Двое других детей описаны S. Mi-
wa и соавт. (1981) в японских
семьях.
 Мальчики родились доношенными. В период новорожденностн отмечалась желтуха.
Анемия выявлена у одного в 2-месячном
возрасте, у другого — в 4-месячном. С этого
же времени у обоих детей отмечено незначительное увеличение селезенки. При повышении
температуры тела, появлении интеркурреитиыд
заболеваний на следующий день снижались
показатели красной крови (гемоглобин до60—
65 г/л), усиливалась желтуха, наблюдалась
гемоендеринурня; один ребенок потер*.! сознание. Вне гемолитических кризов показатели
гемоглобина были в пределах 95—113 г/л.
ретикулоцитев —6,2—8.4%. Каких-либо типичных морфологических изменений аритроиитиа
 Л
 183


не определялось. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная. В пунктате костного
мозга наблюдалось увеличение клеток эрн-
трондного ряда. Длительность жизни эритроцитов по” Сг равнялась 14.2 дня. Оба ребенка
физически и умственно развивались соответственно своему возрасту. Активность альдола-
зы в эритроцитах у больных была снижена
(5.9 и 4.5% от нормы). У родственников
больных (родители, дядя, брат) активность
фермента составляла около 50% от нормы,
т. е. они были гетерознготами. Клинических
н гематологических признаков заболевания у
них не было.
 По мнению S. Miwa и соавт. (1981),
дефицит фермента возник вследствие
мутации структурного гена, продуцирующего мутантную альдолазу, которая термолабильна, имеет высокое
Кт (т. е. сродство) для Ф-1, 6-ДФ.
Мутантный фермент вызывает только
хроническую гемолитическую анемию, но не нарушает функции других органов и систем.
 Лечение не разработано. Проводят гемотрансфузии.
 Дефицит активности триозофос-
фатнзомеразы. Под действием три-
озофосфатизомеразы (ТФИ) ДАФ
переходит в ГАФ, таким образом при
анаэробном расщеплении глюкозы
обеспечивается равновесие между
ними. ТФИ представляет собой димер. Имеется несколько электрофоретических форм: А, В и С. Фермент
существует во многих органах, системах и клетках (головной мозг, легкие,
печень, внлочковая железа, лейкоциты, фибробласты и др.). Наличие
идентичных изоферментов в эритроцитах, нервной системе и мышечной
ткани обусловливает особенности
клинических проявлений заболевания.
 Дефицит ТФИ — редкое, аутосом-
но-рецессивно наследуемое заболевание. клинически проявляющееся
хронической гемолитической анемией, нарастающими неврологическими
нарушениями, у некоторых детей —
рецидивирующими бактериальными
инфекциями.
 A. Schneider и соавт. в 1964 г.
впервые описали больного с дефицитом ТФИ. К 1985 г. описано около
16 больных. По данным популяцион¬
 ных исследований, гетерозиготы с дефицитом ТФИ среди людей белой
расы составляют 0,3%, а среди негров—2% (Valentine W. et al., 1984).
Эти показатели, по-видимому, можно
объяснить тем, что гомозиготы с недостаточностью ТФИ практически
нежизнеспособны.
 Клинические проявления
заболевания у половины детей выявлялись с рождения в виде желтухи,
анемии, гипербилирубинемии, им
производились обменные трансфузии
крови. У других детей признаки
хронической гемолитической анемии
возникли в возрасте 1—2 мес, больные периодически нуждались в переливаниях крови. Со второго полугодия жизни у детей появлялись прогрессирующие симптомы поражения
нервной системы — общая адинамия,
моторная спастика, арефлексия, парезы, гипотония и др. У ряда больных
наблюдались судороги, неясная речь.
Интеллект и эмоциональность сохранены, хотя у некоторых отмечалась
умственная отсталость [Clark А.
et al., 1985]. У больных резко повышена склонность к интеркуррентным
заболеваниям, что, по-видимому,
связано со снижением активности
ТФИ в лейкоцитах. Увеличение селезенки — непостоянный признак.
 W. Valentine и соавт. (1966) описали двойных гетерозиготов по дефициту активности ТФИ и Г-6-ФД и
HbS; у 2 больных с тройным дефицитом и анемией не было четких данных, что анемия связана с этими
дефектами.
 При гематологическом обследовании у больных отмечаются симптомы
хронической гемолитической анемии
(нормохромная, нормоцитарная
анемия, макроцитоз, ретикулоцитоз,
билирубинемия, снижение содержания гаптоглобина в сыворотке крови). Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная или слегка снижена. При добавлении к крови фенил-
гидразина в 55—72% эритроцитов
появляются тельца Гейнца [Zanel-
la A. et al., 1985). Продолжительность жизни эритроцитов укорочена
 184


| Vives-Corrons J. et al., 1978) .Могут наблюдаться таргетные клетки.
Число лейкоцитов и тромбоцитов
нормальное.
 У гетерозиготов клинических и гематологических проявлений заболевания нет.
 Диагноз основывается на определении активности фермента в эритроцитах. Активность ТФИ у гомо-
зиготов менее 10% от нормы, у гетерозиготов — около 50% от нормы.
Нередко дефицит фермента определяется и в лейкоцитах (менее 20% от
нормы) [Clay S. et al.. 1982).
 Прогноз заболевания неблагоприятный. Все дети, за исключением
2, умерли до 6-летнего возраста;
 1 ребенок умер в возрасте 12 лет,
1 женщина жива в возрасте 21 года
[Clay S. et al., 1982). Смерть наступает обычно от инфекции; описаны
случаи внезапной остановки сердца.
 Лечение не разработано. Используются трансфузии эритроцитной
массы. Спленэктомия, проведенная
3 больным, эффекта не дала.
 Дефицит активности 3-фосфогли-
цераткинаэы. Как было отмечено, при
анаэробном пути утилизации глюкозы образовавшийся ГАФ постоянно
превращается в 1,3-дифосфоглице-
рат (1,3-ДФГ), который нестабилен,
используется в качестве субстрата
двумя ферментами 3-фосфоглицерат-
киназой (3-ФГК) и дифосфоглице-
ратмутазой.
 В присутствии магния и АДФ фосфат с 1,3-ДФГ переносится на АДФ,
и образуется у-фосфат АТФ. Реакция
катализируется 3-ФГК. Последняя
представляет собой полипептид, состоящий из 417 аминокислотных
остатков. Существует несколько вариантов 3-ФГК. 3-ФГК-И. 3-ФГК-
Мюнхен, 3-ФГК-Уппсала, 3-ФГК-
Токио, 3-ФГК-Крит, отличающихся
по структуре полипептида (заменена
одна аминокислота) и функции.
Замена в полипептиде одной аминокислоты другой вызывает нарушение
образования АТФ, вследствие чего
возникают выраженные ферментативные нарушения. Структурный ген
 для 3-ФГК располагается на длинном плече Х-хромосомы.
 Генетическая трансмиссия заболевания сцеплена с полом (Х-хромо-
сомой). Поэтому болезнь проявляется только у лиц мужского пола,
а у женщин вследствие инактивации
Х-хромосомы отмечается мозаичная
популяция эритроцитов — одна
с нормальной активностью фермента,
другая — с дефицитом.
 Заболевание встречается редко —
до 1985 г. описаны II больных [Mi-
wa S. et al., 1985]. Впервые умеренный дефицит фермента в эритроцитах
был описан у женщин с компенсированной несфероцитарной гемолитической анемией.
 Клинические проявления
заболевания разнообразны и определяются не только степенью снижения
активности фермента, но и его вариантом.
 При 3-ФГК-И треонин заменен
аспарагином. Этот вариант часто
встречается у жителей побережья
южной части Тихого океана. Замена
одной аминокислоты другой не влияет на активность фермента в эритроцитах; клинически это никак не проявляется [Miwa S. et al., 1985].
 Вариант 3-ФГК-Мюнхен отличается от нормального фермента заменой
в полипептидной цепи аспартатовой
кислоты аспарагином, хотя оба фермента во многом сходны — они имеют
одинаковую температуру для инактивации, электрофоретнчески одинаковую Кт-,идентичный оптимум pH.
При этом варианте дефицит определяется и в эритроцитах, и в лейкоцитах. Активность фермента у мужчин
составляет до 21% от нормы, а у
гетерозиготных женщин — от 50% до
нормальных значений. У всех лиц с
дефицитом активности фермента клинических проявлений заболевания не
наблюдалось, показатели гемоглобина и числа эритроцитов были нормальные. Однако у людей с дефицитом
фермента определялись: у 33% —
незначительный ретнкулоцитоэ (до
2.1%). у 20% — снижение гаптогло-
бнна, у 10% — незначительная били-


рубннемия. При этом все эти незначительные сдвиги не были присуши
одному и тому же больному
(Fujii Н. et а!.. 1980].
 В варианте 3-ФГК-Уппсала в поли-
пептидной цепи аргинин заменен про-
лнном в позиции 206. У больных
с этим вариантом наблюдаются резко выраженный дефицит активности
фермента в эритроцитах (до 5—10%
от нормы), хроническая несфероци-
тарная гемолитическая анемия со
всеми клиническими и гематологическими признаками, умственная отсталость (Fujii Н. et al.. 1980].
 При варианте 3-ФГК-Токио в поли-
пептидной цепи валин замещен метионином в позиции 266. Фермент
обладает низкой специфической активностью. У больных наличие этого
мутантного фермента сочетается
с его дефицитом в эритроцитах (до
16% от нормы), несфероцитарной
гемолитической анемией, неврологическими нарушениями [Fujii Н.
et а!.. 1981]. Клинические проявления могут обнаруживаться с рождения в виде желтухи, анемии. В возрасте 2—3 лет появляются неврологические симптомы, которые прогрессируют (экстрапирамидные поражения,
плохо развитая речь, умственная
отсталость и др.); возможны судороги.
 Гематологически выявляются признаки хронической несфероцитарной
гемолитической анемии. На фоне
интеркуррентных заболеваний возникают гемолитические кризы с внутрисосудистым гемолизом, гемоглобину-
рией. В период кризов возможны
судороги, гемиплегия, кома (Valentine W. et al., 1984]. У лиц женского
пола (гетерозигот) дефицит фермента составляет около 50% от нормы,
клинических симптомов болезни
нет. Могут наблюдаться умеренные
признаки гемолиза (за счет популяции ферментно-дефицитных эритроцитов). нередко выраженная анемия,
ретикулоцитоз (5—6%).
 Лечение не разработано. Сплен-
эктомия дает положительный результат у некоторых больных.
 R. Rosa и соавт. (1982) описали
больного с дефицитом 3-ФГК, у которого имелся рабдомиолиз без гемолитической анемии. У больного определялся дефицит фермента в мышечной ткани (25% от нормы), в эритроцитах (3% от нормы), в лейкоцитах
и тромбоцитах. Частичный дефект
активности фермента определялся у
его матери и двух дочерей, у которых
не было никаких признаков болезни.
Это свидетельствует о рецессивном
наследовании заболевания, сцепленном с полом.
 3-ФГК, названная Крит, характеризуется высокой Кт для АДФ, особенно для АТФ, сниженной термостабильностью, уменьшением электрофоретической подвижности.
 По данным авторов, больному мужчине
с дефицитом 3-ФГК-Крит 31 год, его состояние
удовлетворительное, интеллектуально развит
нормально. С детства после физических упражнений у него отмечались болезненные судороги в мышцах, особенно в мышцах голеней,
которые сочетались с болями в животе, рвотой,
головокружением. В возрасте 21 года после
бега наряду с указанными симптомами отмечалась моча коричневой окраски с повышением содержания в крови остаточного азота
и мочевины. В последующие годы подобные
явления рецидивировали после физических
упражнений. Клинически и гематологически
признаков гемолиза никогда не было. Авторы
полагают, что этот новый вариант ФГК является следствием мутации структурного гена.
 Дефицит активности 2,3-дифосфо-
глицератмутазы. В процессе анаэробного гликолиза на определенном этапе образуется 1,3-ДФГ, который
нестабилен и используется в качестве
субстрата 2,3-дифосфоглицератмута-
зой (2,3-ДФГМ). Под влиянием
последней 1,3-ДФГ превращается
в 2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ).
В энергетическом отношении превращение 1,3-ДФГ в 2,3-ДФГ менее
эффективно, но образование этого
субстрата имеет большое значение
для выполнения эритроцитами своих
функций.
 Имеются публикации о нескольких
семьях, у членов которых в эритроцитах выявлялся дефицит активности
этого фермента, что проявлялось хронической несфероцитарной гемолитиче¬


ской анемией, эритроцитозом, однако
наблюдались случаи бессимптомного
носительства этого дефекта.
 W. Schroter (1965) описал новорожденного
ребенка с тяжелой гемолитической анемией
гепатоспленомегалией, без значительного ре-
тнкулоцнтоза н билнрубинемии. Ребенку многократно переливали кровь (до 80 трансфузий). Смерть наступила в 3-месячном возрасте от бронхопневмонии. Родители пробанда —
двоюродные брат и сестра. Активность фермента в эритроцитах у родителей, сестры и
бабушки составляла 55—60% от нормы. У них
не было никаких признаков заболевания. Хотя
у ребенка активность 2,3-ДФГМ в эритроцитах не была исследована, авторы предположили, что он был гомозиготом.
 Второй случай, где имеются сведения о течении периода новорожден-
ности, описали Р. Cartier и соавт.
(1972).
 С рождения у девочки отмечались желтуха, компенсированный гемолиз. У ее матерн
н дедушки клинико-гематологических проявлений заболевания не было, хотя у всех активность фермента в эритроцитах составляла
50% от нормы. В наблюдениях S. Travis и
соавт. (1978), обследовавших 6 членов одной
семьи, выявили, что у одного больного активность фермента в эритроцитах составляла 59%
от нормы. Показатели гемоглобина, числа
эритроцитов, их осмотическая стойкость были
нормальными, но отмечались ретнкулоцитоз,
укорочение длительности жизни эритроцитов,
билнрубинемня, т. е. признаки компенсированной гемолитической анемии. Подобные же изменения обнаружены у отца. 3 снбсов н у 3-летней дочки, у которой период новорожденное™
протекал нормально, клинических признаков
заболевания не было. По мнению авторов,
наследование дефицита 2,3-ДФГМ аутосомно-
доминантное.
 Другим фенотипическим проявлением дефицита активности 2,3-ДФГМ является эритро-
цнтоз, впервые описанный R. Rosa и соавт.
в 1977 г. у мужчины 42 лет. Пробанд — француз, у него с 8-летнего возраста эрнтроцнтоэ,
гемоглобин 190 г/л. Клинически, за исключением акроцианоэа, никаких патологических
изменений не выявлено. Каждые 2 мес ребенку
производили эксфузнн крови. К моменту
установления диагноза пробанду 42 года,
клинически и гематологически признаков гемолиза нет (содержание г'аптоглобнна н билирубина в сыворотке крови нормальное, ретикуло-
цнтов 1,2%). В анализе крови количество
гемоглобина 174 г/л, эритроцитов — 5,32-
• Ю|2/л, ОЦК 88 мл/кг, ОЦЭ 44 мл/кг,
ОЦП 41 мл/кг, гематокрит 54%. т. е. все
эти показатели свидетельствовали об абсолютном эритроцитоэе. Морфология эритроцитов,
число лейкоцитов и тромбоцитов, лейкоцитарная формула были нормальными. Активность
 2.3- 	ДФГМ в эритроцитах равна нулю. Дети
пробанда (сын 5 лет, дочь 4 лет) клинически
здоровы, показатели гемоглобина, числа эритроцитов и гематокрит на верхней границе
нормы; однако у обоих детей активность фермента в эритроцитах была снижена до 50% от
нормы. Содержание 2,3-ДФГМ в эритроцитах
у отца было снижено почти в 40 раз, а у детей — приблизительно на '/э- У 3 сестер
пробанда и у I племянника отмечались сходные данные; у сестер активность фермента в
эритроцитах отсутствовала.
 Еще одна семья с дефицитом активности
 2.3- 	ДФГМ в эритроцитах, сопровождавшимся
эритроцитозом, описана F. Galacteros и соавт.
в 1984 г. У всех них (взрослые) клинико-
гематологические проявления сходны с описанными в наблюдениях R. Rosa и соавт. (1978).
 Природа различных клинико-гематологических проявлений дефицита
активности 2,3-ДФГМ неясна.
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ,
 ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЯМИ
МЕТАБОЛИЗМА НУКЛЕОТИДОВ
 Заболевания, связанные с нарушениями метаболизма пурина и пиримидина, составляют незначительный
процент от числа всех болезней, обусловленных биохимическим дефектом
метаболизма эритроцитов. Нарушения обмена нуклеотидов в эритроцитах могут протекать без изменений
жизнеспособности эритроцитов, проявляться в виде мегалобластной анемии, приводить к укорочению длительности жизни эритроцитов и
гемолитической анемии.
 Для жизнедеятельности эритроцита необходима энергия. Последняя
в эритроцитах содержится в глутатионе, в восстановленных пиримн-
диннуклеотндах (NAD-H, NAD Р-
• Н), в фосфатах аденнннуклеотидного пула (АТФ) и 2,3-ДФГ [Pag-
lia D. et al . 1981].
 Адениннуклеотидный пул в основном состоит из АТФ (85—90%); АДФ
составляет 10—15%, АМФ — 1—3%.
Их равновесие обеспечивается аде-
нилаткиназой. Генерирование АТФ
происходит в процессе анаэробного
гликолиза и частично за счет гексо-
монофосфатного цикла. Нарушение
этих процессов вследствие дефиците
 187


ферментов приводит к укорочению
длительности жизни эритроцитов,
так как в последних не накапливается достаточного количества АТФ для
обеспечения эритроцитов энергией,
необходимой для их жизнедеятельности.
 Уменьшение в эритроцитах содержания АТФ и 2,3-ДФГ может наблюдаться и при хранении консервированной крови. Однако этому процессу могут препятствовать нуклео-
зиды (инозин, аденозин). Установлено, что фосфориляция аденозина
в АМФ происходит при участии аде-
нозннкнназы. и это является одним
нз важнейших механизмов в поддержании адениннуклеотидного
пула.
 Ингибированию энергогенерирующей реакции гликолиза и снижению
содержания АТФ способствуют высокие концентрации пиримидиновых
оснований в эритроцитах. Повышение пиримидиновых оснований может
быть обусловлено снижением активности нуклеотндазы.
 Таким образом, нарушение образования АТФ, необходимой для полноценного функционирования биологической системы эритроцита, может
быть связано с изменениями активности ферментов, участвующих в метаболизме нуклеотидов. Это приводит к нарушению К+-. Na+-, Са++-
насоса против градиента концентрации; изменяются пластичность и функциональное состояние клеточной
мембраны, синтез глутатиона, катаболизм глюкозы и другие реакции, и
наступает преждевременная гибель
эритроцита.
 Дефицит активности аденилатки-
 иаэы. Встречается редко, наследуется аутосомно-рецессивно. У гоиози-
готов проявляется хронической не-
сфероцитарной анемией.
 Аденилаткиназа (АК) катализирует обратимую реакцию:
 АМФ + АТ»Ад***'1*—"Х*** 2 АДФ
 Образование фермента регулируется двумя кодоминантными ауто-
 сомальными аллелями. Существует
генетический полиморфизм АК: в основном встречаются фенотипы АК-1
и АК-2-1; редко наблюдаются другие
фенотипы — АК-2, АК-4-1 и АК-5-1
[Bowman J. et al., 1967; Russel P.
et al., 1974].
 Впервые дефицит АК в эритроцитах описали
A. Szeinberg и соавт. в 1969 г. у арабского
мальчика 5 лет. У пробанда отмечались гепато-
спленомегалия. тяжелая хроническая гемолитическая анемия с 2-недельного возраста. В
периферической крови содержание гемоглобина 56 г/л. ретикулоцнтов 5,5%, повышено
количество билирубина. Аутогемолиз повышен. не корригировался глюкозой. Наряду
с дефицитом АК (1—2% от нормы) у больного имелся дефицит Г-6-ФД в эритроцитах
(неизвестного типа). Это обстоятельство затрудняет интерпретацию полученных данных;
возможно, тяжелое течение обусловлено сочетанным дефицитом активности двух ферментов.
 Авторы обследовали родителей, которые
были двоюродными братом и сестрой, и 5 сиб-
сов. Один ребенок умер в 7-летнем возрасте от
неизвестной причины, но клинических признаков гемолитической анемии у него не было.
 У сестры выявлена гемолитическая анемия;
у нее активность АК составляла 1—2% от
нормы, а активность Г-6-ДФ была нормальной. Родители и четыре других сибса были
гетероэиготаии. Клинически у них заболевание не проявлялось, но у всех имелся дефицит
активности АК в эритроцитах (22—72% от
нормы). У родителей был фенотип АК-1.
 В 1970 г. Р. Boivin и соавт. сообщили
о ребенке, у которого в периоде новорожден-
ности желтухи не было. Первые клинические
и гематологические признаки хронической
гемолитической анемии возникли в 3-месячном возрасте. В возрасте 2—3 лет неоднократно были гемолитические кризы. Отставал
в психомоторном развитии (в периоде ново-
рожденности была асфиксия, по поводу которой проводились реанимационные мероприятия). В последующем наблюдалось увеличение селезенки. С 7 лет отмечалась компенсированная гемолитическая анемия (содержание
гемоглобина 137 г/л, ретикулоцнтов 3,5%,
в костном мозге повышено число клеток эри-
троидного ряда -- 42%). Отмечалась тромбо-
цитопеиия. Ъ. эритроцитов по 6,Сг был
нормальным. Активность АК в эритроцитах
составляла 1 — 13% от нормы. Родители и
двое сибсов клинически и гематологически
здоровы, но у них активность ферментов
в эритроцитах (исключая брата) составляла
45—60% от нормы. У родителей был фенотип
 У всех описанных больных концентрация
АТФ в эритроцитах была нормальной, содержание адеииииуклеотидов было повышено
а молодой популяции эритроцитов, а а наблюдении Р. Boivin и соавт. (1970) — снижено;
 188


незначительное изменение соотношения АДФ:
АТФ.
 Е. Beuller и соавт. (1983) наблюдали
ребенка, у которого был выраженный дефицит
активности АЕ в эритроцитах, но отсутствовали клинические и гематологические признаки
гемолиза. Авторы полагают, что не всегда
наличие дефицита активности фермента может
проявляться гемолитической анемией.
 Лечение не разработано. Применяются общепринятые при лечении
гемолитической анемии консервативные мероприятия.
 Гиперактивность аденозиндеэами-
назы. Аденозиндезаминаза (АДА)
определяется во многих тканях человека. Она существует в виде нескольких молекулярных и электрофоретических форм. У европейцев выявлено
три фенотипа фермента: АДА 1
(90%), АДА 2—1 (10%) и редко
АДА 2 (Hopkinson D. et al., 1969).
При дефиците АДА у больных развивается тяжелое комбинированное
иммунодефицитное состояние, при
повышении активности фермента
в эритроцитах — гемолитическая
анемия.
 АДА катализирует реакцию дезаминирования аденозина в инозин:
 Аденозин + Hl0ML инозин + NHj.
 Аденозин обнаруживается в плазме в низких концентрациях и путем
диффузии проникает в эритроциты.
Последующее его превращение определяется активностью аденозинкина-
зы и аденозиндеэаминазы. В норме
аденозин предпочтительнее дезаминируется, поскольку АДА в 10 раз
более активна, чем аденозинкиназа
(Parks R. et al., 1973J. Кроме того,
АДА находится в тесной связи с компонентами мембраны, ответственными за транспорт аденозина. При низких концентрациях аденозина превалирует фосфорнляция, так как аде-
нозинкиназа имеет большее сродство
с субстратом, чем АДА. Нарушения
обмена аденозина определяются активностью АДА. При повышении
содержания последней происходит
сдвиг в сторону аденозина, уменьшаются генерация АМФ, концентра¬
 ция адениннуклеотидов. Снижение
активности АДА предрасполагает
к появлению активности аденоэинки-
наэы и увеличению пула адениннуклеотидов.
 В 1970 г. D. Paglia и соавт. описали семью,
в которой аутосоино-доминантно наследовалась несфероцитарная гемолитическая анемия,
ассоциированная с резким уменьшением в эритроцитах адениннуклеотидов. В последующем
эта семья была детально обследована W. Valentine и соавт. (1977).
 У пробанда отмечалась компенсированная хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия (содержание гемоглобина —
129 г/л, ретикулоцнтов — 10—22%, незначительная гнлербилирубннемия, снижение в
плазме количества гаптоглобина). Отмечалась
спленомегалия. Тест на аутогемолиз повышен,
корригировался глюкозой. Еще у 11 из 23 членов семьи трех поколений определялись признаки компенсированной гемолитической
анемии. Только у I из II больных в анамнезе
наблюдалась анемия.
 При биохимическом исследовании эритроцитов у 12 человек отмечалось снижение
адениннуклеотидов до 60% от нормы, повышение активности АДА (в 45—70 раз по
сравнению с нормой) н пиримиднннуклеотида-
зы. Активность АДА по всем критериям была
нормальной.
 Второе сообщение опубликовано S. Miwa
и соавт. (1979). Это 38-летний больной, у которого до 26 лет не было никаких признаков
болезни. В возрасте 26 лет впервые выявлена
желтуха, которая периодически усиливалась,
и отмечалось незначительное увеличение печени и селезенки. В последующем появились
признаки калькулеэного холецистита. В анализе крови содержание гемоглобина 158 г/л.
ретикулоцнтов 4,5%. повышено количество
билирубина. Т>эритроцитов по м Сг равнялся
12 дням. В пунктате костного мозга увеличено
число эрнтрокариоцитов. При морфологическом исследовании определялись стоматоцигы.
единичные эхиноцнты.
 В семье отец, мать и оба сына здоровы,
показатели крови у них нормальные. Дед (по
линии матери) умер от желтухи У пробанда
активность АДА в эритроцитах повышена в 40
раз по сравнению с нормой, у матери — в 4 раза. У пробанда в эритроцитах адениннуклеоти-
ды составляли 46% от нормы, содержание
2,3-ДФГ было несколько снижено. У обоих
сыновей и у отца активность .АДА нормальная.
 Повышение активности фермента
связано с гиперпродукцией нормальной АДА вследствие нарушения
механизмов генетического контроля.
Гиперактивность фермента приводит
к уменьшению пула адениннуклеотидов.
 /89


Дефицит активности пиримидин-5'-
нуклеотидаэы (П-5'-Н) в эритроцитах
проявляется в виде несфероцнтарной
гемолитической анемии. Дефицит активности П-5'-Н как причина несфероцитарной гемолитической анемии
среди наследственных эритроцитарных ферментопатий стоит на 4-м месте после дефицита активности Г-6-
ФДГ. ПК и ГФИ. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Описаны 42 больных из 29 различных
семей [Miwa S. et al.. 1985).
 Нуклеотидазы катализируют
гидратитическую дефосфориляцию
различных нуклеозид-5-монофосфа-
тов. Фактически все они действуют
на пуриновые или пиримидиновые
субстраты:
 Уридки 1 п ,, н
 Цитидин > монофосфат + HjO _ ► ...
 Тнмидин J
 Урнднн Неорга-
Цнтнднн + ннческнй
Тимнднн фосфор
 У здоровых людей 97% всех эритроцитарных нуклеотидов составляют аденнловые нуклеотиды, а содержание пиримидиновых нуклеотидов очень низкое.
 W. Valentine и соавт. (1974) установили. что функция П-5'-Н проявляется в вызревающих ретикуло-
цитах. Фермент дефосфорилирует
пиримидины (продукты деградации
РНК) без воздействия на пурины.
При недостатке активности П-5'-Н
резко увеличивается количество пи-
римидинов (цитидина, уриднна),
которые не могут диффундировать
из клетки (Torrance J. et al.. 1979).
Снижение активности фермента приводит к накоплению в эритроцитах
продуктов деградации РНК в рети-
кхлоцитах, что морфологически проявляется баэофильной пунктацией.
Повышение концентрации пиримидиновых нуклеотидов может ингибировать энерго генерирующие реакции
гликолиза, вследствие чего уменьшается содержание АТФ, и это способствует укорочению длительности
 жизни эритроцитов. По данным
 N. 	Matsumoto и соавт. (1982), изучавших ткань селезенки электронномикроскопически, при дефиците активности П-5'-Н наблюдается как
внутрисосудистый гемолиз, так и
эритрофагоцитоз в красной пульпе.
 Первые клинические проявления
дефицита активности фермента могут
наблюдаться в любом возрасте. У
большинства детей уже в периоде
новорожденности отмечалась желтуха, однако описан лишь один ребенок,
которому произведено обменное переливание крови в связи с гипербили-
рубинемией (Hansen Т. et at., 1983).
У некоторых больных желтуха и анемия выявлялись в течение первых
2 лет жизни. Желтуха постоянная,
разной степени выраженности. Несколько позднее увеличиваются размеры селезенки, иногда печени. Селезенка увеличена почти у всех детей,
но ее размеры никогда не бывают
значительными (выступает из-под
края реберной дуги на 2—4 см). При
длительном течении болезни могут
появиться признаки калькулезного
холецистита. Психомоторное развитие нормальное, хотя Е. Beutler и
соавт. (1980) описали больных с умственной отсталостью.
 Анемия обычно легкой степени
(гемоглобин 80—100 г/л), отмечаются макроцитоз, полихромаэия. Пато-
гномоничным признаком является
баэофильная пунктацня в эритроцитах. Ретикулоцитов 10—20%. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная. Аутогемолиэ повышен,
частично корригируется глюкозой.
 В костном мозге повышено содержание клеток эритроидного ряда.
 Т. Hansen и соавт. (1983) описали
брата и сестру, у которых отмечался
внутрисосудистый гемолиз с гемогло-
бинурией.
 Диагноз основывается на изучении
активности П-5'-Н в эритроцитах — у больных активность фермента
составляет 2—14%; а у гетерозиго-
тов — 60—65% от нормы. В эритроцитах повышено содержание пиримн-
диниуклеотидов, восстановленного
 190


глутатиона, снижена активность
рибоэофосфатпирофосфокиназы.
 Принципы лечения такие же, как и
при других формах наследственной
несфероцитарной гемолитической
анемии. Спленэктомия у большинства больных либо неэффективна, либо
после нее наблюдается незначительное транзиторное улучшение [Веи-
tler Е. et аI1980; Ozsoylu S. et al.,
 1981). Однако J. McMahon и соавт.
(1981) отмечали положительный
эффект от спленэктомии.
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ,
ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФИЦИТОМ
АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ
ГЛУТАТИОНОВОГО ЦИКЛА
 Дефицит активности глутатионре-
дуктазы (ГР) составляет 11% всех
наследственных гемолитических анемий. Сведения о распространении
дефицита глутатионсинтетазы и глу-
татионпероксидазы в литературе
в настоящее время отсутствуют. Результаты исследований здоровых популяций показали существование
относительно большого процента
людей с низкой активностью ГР
в эритроцитах. Первоначальное
предположение, что это наследуемый
дефект, не нашло дальнейшего подтверждения. Изыскания, проведенные Е. Beutler (1981), позволили
прийти к окончательному заключению: встречается частичная недостаточность ГР, не связанная с поступлением в организм с пищей рибофлавина, в большинстве же случаев
дефицит ГР является результатом
уменьшения оптимального потребления рибофлавина больными. У многих вполне здоровых людей активность глутатионпероксидазы эритроцитов значительно ниже тех значений, которые были характерны в случаях гемолитических состояний, описанных в литературе ранее.
 Распад эритроцитов в случае дефицита активности глутатионзависи-
мых ферментов чаще спонтанный,
реже он обусловлен приемом лекар¬
 ственных препаратов или воздействием рентгеновских лучей. Гемолиз
протекает с образованием телец
Гейнца в эритроцитах, повышением
содержания неконъюгированного билирубина, гипогаптоглобинемией, повышением концентрации сывороточного железа, ретикулоциотозом и
компенсаторно повышенным костномозговым эритрокариоцитозом. Тест
Кумбса при этой анемии отрицательный. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная или слегка понижена, при инкубации она снижается.
Содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах снижено, окисленного — повышено.
 Дифференциальный диагноз этой
разновидности анемий проводится
с наследственным сфероцитозом,
а затем уже внутри подгруппы не-
сфероцитарных гемолитических анемий.
 Лечение ферментопенических гемолитических анемий с дефицитом
глутатионзависимых ферментов разработано недостаточно. В случае
индуцированного гемолиза устраняется агент, его вызвавший, при выписке из стационара больному дают
соответствующие рекомендации. Гемотрансфузии проводятся по показаниям. Спленэктомия не так эффективна, как при наследственном сфе-
роцитозе. Четкого протекторного
влияния от введения рибофлавина на
степень гемолитического криза не
получено.
 Медико-генетическое консультирование не проводится в связи с неустойчивостью типов наследования и
редкостью патологии.
 Диспансеризация проводится по
методике наблюдения за больными
с гемолитическими анемиями.
 ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ
 Гемоглобинопатиями в широком
смысле этого слова называют наследственно обусловленные аномалии
синтеза гемоглобинов человека; эти
аномалии проявляются либо изменениями первичной структуры, либо
 191


нарушением соотношения нормальных полипептндных цепей в молекуле
гемоглобина. При этом не всегда
возникают поражения эритроцитов и
клинически определяемые заболевания. В то время как некоторые виды
аномалий ведут к развитию серьезных и часто смертельных заболеваний (серповидно-клеточная анемия,
большая талассемия), большинство
известных сейчас гемоглобинопатий,
по-видимому, не имеет клинического
значения [Алексеев Г. А., Токарев Ю. Н.. 1969]. Таким образом,
к гемоглобинопатиям причисляют
как заболевания, представляющие
собой манифестные патологические
состояния, протекающие чаще всего
с синдромом врожденной гемолитической анемии, так и многочисленные
случаи латентного носительства аномального гемоглобина. В эритроцитах таких индивидуумов обычно
содержится смесь нормального и аномального гемоглобинов; как правило,
подобные люди практически здоровы.
 По современным представлениям,
гетерогенность гемоглобинов и появление аномалии могут быть результатом: 1) полной замены некоторых
нормальных цепей гемоглобина А
другими нормальными цепями (двумя у-цепями в Hb F и двумя 6-цепями
в НЬ А2. четырьмя (J-цепями в Hb Н и
четырьмя уцепями в Hb Bart’s) (гемоглобин Барт1); 2) замены одной
аминокислоты другой в нормальной
последовательности аминокислот одного из пептидов а- или Р-поли-
пептидных цепей (например: Hb S, С,
D. Е и ряд других); 3) отсутствия
некоторых пептидов в нормальных
полипептндных цепях (например, в
одном из вариантов Hb D 26-й пептид
в p-цепи отсутствует); 4) уменьшения скорости некоторых полипептид-
ных цепей (например, талассемия
и талассемические синдромы); 5) образования гибридных цепей (напри¬
 1 Hb Bart't назван в честь лондонского
rv пнта.1» св Варфоломея (Si Bartholomew),
где он 6мл впервые обнаружен Ager и Lehmann а 1ДО) г
 мер, Hb Lepore) ; 6) элонгации поли-
пептидных цепей (например, Hb CS
и др.).
 Клиническая классификация гемоглобинопатий окончательно не разработана. Сложность заключается
в том, что для установления диагноза
используются не только клинические
данные, но и результаты специальных биохимических и генетических
исследований. Наиболее приемлемой,
по-видимому, является классификация. предложенная Huehns (1966),
которая была представлена на XI
Международном гематологическом
конгрессе в Сиднее (Австралия),
в модификации Ю. Н. Токарева
(1983). Она построена в соответствии с этиологическими и патогенетическими принципами и, не претендуя на полноту охвата всей патологии, связанной с аномалиями гемоглобинов, может быть использована
в качестве рабочей схемы.
 КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
ГЕМОГЛОБИНОПА ТИП
 1. 	Гемоглобинопатии, обусловленные аномалией первичной структуры молекулы гемоглобина (качественные или структурные гемоглобинопатии):
 1. Серповидно-клеточная болезнь, включающая собственно серповидно-клеточную
анемию и ее варианты (гемоглобинопатии
S-группы).
 2. Гомозиготные гемоглобинопатии (СС,
ЕЕ и др.), характеризующиеся относительно доброкачественным течением.
 3. Гемоглобинопатии, при которых аномалии молекулы ведут к нарушению способности эритроцитов переносить кислород
(заболевания, обусловленные наличием
гемоглобинов М-группы).
 4. Врожденные (так называемые несферо-
цитарные) гемолитические анемии, обусловленные присутствием нестабильных гемоглобинов Zurich, Ube-I, КбИп (Цюрих.
Убе-1, Кельн).
 5. Бессимптомные гемоглобинопатии (НЬ
G. Дагестан, некоторые другие).
 II Гемоглобинопатии, вызванные снижением
синтеза полипептндных цепей, входящих в состав нормальных гемоглобинов (количественные гемоглобинопатии или талассемии):
 I. Вызванные нарушением синтеза а-целн:
а-талассемни и заболевания, обусловленные наличием гемоглобинов Н и
ВагГа
 192


2. Вызнанные нарушением синтеза р-цепи:
р-талассемии.
 III. Гемоглобинопатии, обусловленные двойными гетерозиготными состояниями (по гену
твллссемин и гену одной из аномалий структуры гемоглобина) — гемоглобинопатии ETh.
CTh и др.
 IV. Аномалии гемоглобина, не сопровождающиеся развитием заболеваний:
 1. Наследственное персистнрованне фетального гемоглобина.
 2. Другие виды (связанные с хромосомными нарушениями и т. л.).
 Гемоглобинопатии являются наиболее распространенными моноген-
ными наследственными заболеваниями у детей (Токарев Ю. Н., 1986]. По
данным ВОЗ (1983), на земном шаре
насчитывается около 240 млн человек, страдающих как структурными
(качественными), так и количественными (талассемии). гемоглобинопатиями. Ежегодно в мире рождаются и умирают 200 000 больных детей.
 В результате исследований, проведенных в Закавказье, ряде республик
Средней Азии, Дагестане, Молдавии
и Башкирии, были обнаружены значительное распространение и гетерогенность гемоглобинопатий в этих
районах (Токарев Ю. Н. и др., 1983;
Токарев Ю. Н.. 1986].
 Серповидно-клеточные гемоглобинопатии. Серповидно-клеточные
гемоглобинопатии являются превосходными моделями молекулярных
заболеваний как на уровне структуры
генов и механизмов их действия, так
и до конечного клинического синдрома, наблюдаемого у больного. Основной дефект заключается в наличии
мутантного аутосомного гена, который приводит к замене валина на
глутаминовую кислоту в положении
VI (1-полипептидной цепи (а2, р2,
 6 вал). Подобная, казалось бы, не¬
 значительная замена одной аминокислоты на другую сопровождается
тяжелыми физико-химическими последствиями: дезоксигенация при¬
 водит к откладыванию дезоксигени-
рованных молекул аномального гемоглобина в виде мононитей; последние в результате агрегации превращаются в кристаллы продолговатой
формы, изменяя тем самым мембра-
 7 и/1> Алексссии Н А
 ну эритроцитов, что в конечном итоге
сопровождается формированием серповидных клеток.
 В настоящее время имеются возможности для пренатальной диагностики серповидно-клеточной анемии
(СКА) на таких ранних сроках внутриутробного развития, как 16—
20 нед беременности. С этой целью
кровь плода, аспирированная из
плаценты, или кровь, полученная из
вены плода, инкубируется с 14С-лей-
цином и производится оценка синтеза
полипептидных цепей ретикулоцита-
ми. В случае, если плод обречен на
развитие СКА во внеутробном периоде жизни, синтезируются только
а-, у- и (J-S-полипептндные цепи (Постников Ю. В., Токарев Ю. Н.,
1988].
 Из-за относительно высокого процента осложнений и довольно позднего срока, при котором можно проводить фетоскопию, в последнее время
вводятся в практику использующие
биопсийный материал хориона генно-
инженерные способы диагностики
СКА in utero (Weatherall D. et al.,
1985]. Небольшие, чаще точечные,
нуклеотидные перестройки могут
быть в ряде случаев обнаружены
ферментами рестрикции. Так, у 65%
носителей Hb S, выявлен полиморфизм ДНК в 5 тыс. пар оснований
вправо от З'-конца р-глобинового гена (Kan W., Dozy А.. 1978]. Другим
вариантом использования рестрикционных эндонуклеаз является расщепление ими того участка глобино-
вого гена, в котором и произошла
одиночная нуклеотидная замена.
Рестриктазы Mst II и Dde I имеют
сайт распознавания в 5-и н 6-м кодоне р-глобинового гена, где и локализована серповидно-клеточная мутация (Connor В. et а!.. 1983).
 Пренатальная диагностика полезна в генетической консультации по
поводу возможных гемоглобинопатий.
 Носительство признака серпоаид*
но-клеточной анемии. Присутствие
у человека гена серповидно-клеточной анемии в гетерозиготном состоя-


Янн обычно сопровождается доброкачественным течением заболевания.
Типичные случаи чаше встречаются
в некоторых районах Африки, а также среди других этнических групп
в районах Средиземноморья, Среднего и Ближнего Востока, в СССР —
в среднеазиатских республиках. Считается. что наличие в организме
гена серповидно-клеточной анемии
придает больному определенную степень резистентности к малярии. Отдельные эритроциты лиц, являющихся носителями признака, содержат
смесь нормального гемоглобина и
серповидного гемоглобина (НЬ А и
Hb S). Доля Hb S варьирует от
25 до 50%. При такой пропорции
в физиологических условиях процесс
«серпления» не возникает. В редких
случаях тяжелая гипоксия, возникшая в результате шока или при полетах на больших высотах в разгерметизированных самолетах, может привести к развитию феноменов,
связанных с окклюзией сосудов. Кроме того, могут отмечаться спонтанная гематурия, обычно из левой
почки, и умеренная гипостенурия;
однако анемия, гемолиз и другие
клинические нарушения, как правило. не сопровождают неосложненное
состояние носительства признака
серповидно-клеточной анемии. При
скрининге носителей серповидно-клеточной аномалии обязательным является тест на растворимость гемоглобина в высокомолярном фосфатном буфере с дитионатом натрия
(ВОЗ, 1983). Состояние носительства признака серповидно-клеточной
анемии не оказывает влияния на
продолжительность жизни. Носителям следует избегать ситуаций, которые могут сопровождаться гипоксией: другого повода для изменения
стиля их жизни и вида деятельности
не существует.
 Серповидно-клеточная анемия.
Первое описание больного серповидно-клеточной анемией (СКА) было
дано Herrick в 1910 г. С тех пор эта
нозологическая единица занимает
видное место в литературе, привле¬
 кая своими многообразными аспектами внимание врачей различных специальностей: не только гематологов,
терапевтов и педиатров, но и хирургов, акушеров-гинекологов, урологов и т. д.
 СКА является тяжелой формой
хронической гемолитической анемии,
возникающей у лиц, являющихся
гомозиготными по серповидному гену. Клиническое течение заболевания
характеризуется эпизодами болевых
приступов, связанных с окклюзией
мельчайших кровеносных сосудов,
в результате спонтанного «серпления» эритроцитов. Традиционно эти
эпизоды получили название «кризов», среди которых различают несколько клинических вариантов.
 Клинические проявления
СКА обычно появляются к концу 1 -го
года жизни. Значительное количество Hb F у новорожденных и грудных
детей препятствует обнаружению малых примесей нефетальных типов гемоглобина. Для постановки диагноза
на ранних этапах жизни необходимы
специальные методы исследования,
такие как электрофорез на агаровом
геле в кислой pH или хроматография
с использованием микроколонок. По
мере снижения в постнатальном периоде Hb F растет концентрация
Hb S. Внутрисосудистое «серпление»
и признаки гемолитического процесса
могут обнаруживаться уже в возрасте 6—8 нед, однако клинические
проявления дефекта, как правило,
нехарактерны до 5—6-месячного возраста. Болезненные вазоокклюзионные кризы, являющиеся наиболее частым вариантом заболевания, сопровождаются ишемией и инфарктами
дистальных частей тела. Они могут
быть спровоцированы инфекциями
или возникнуть спонтанно в любом
участке тела. Первым проявлением
заболевания в грудном возрасте может стать симметричное болезненное
опухание кистей рук и ступней (серповидно-клеточный дактилит). На
рентгенограммах выявляется выраженный процесс деструкции костной
ткани, сопровождающийся периос¬
 194


тальной реакцией. У больных старшего возраста отмечаются болезненность и опухание крупных суставов и
окружающих их тканей. Инфаркты
анатомических структур, располагающихся в полости живота, могут
приводить к возникновению абдоминальных болей, напоминающих клинику хирургических состояний острого
живота. Серьезную опасность, хотя
и не всегда приводящую к немедленному летальному исходу, представляют инсульты, связанные с окклюзией церебральных сосудов. При
этом в качестве остаточных явлений
могут сохраняться гемиплегии. Обширные инфаркты легочной ткани
трудно отдифференцировать от пневмонии. Вазоокклюзионные кризы не
сопровождаются выраженными изменениями обычной гематологической картины.
 Ко второму типу кризов, наблюдаемых только среди детей раннего возраста, относится так называемый
секвестрационный криз за счет острого застоя больших количеств крови
в печени и селезенке. Селезенка значительно увеличивается в размерах,
при этом быстро нарастают признаки
циркуляторного коллапса. Если быстро начата поддерживающая терапия в виде регидратационных мероприятий и трансфузий эритроцит-
ной массы, большая часть секвестрированной крови подвергается ремобилизации. Подобные эпизоды могут
становиться причиной гибели грудных детей, страдающих СКА. Эти
эпизоды встречаются среди больных
старшей группы с разнообразными
вариантами серповидно-клеточной
анемии в случае, если у этих больных
на более поздних этапах жизни сохраняется спленомегалия.
 Третьим, хорошо изученным типом
кризов являются апластические
кризы. Гемолитические кризы встречаются редко, чаще у лиц, являющихся гомозиготными по серповидноклеточному гену и одновременно
страдающих недостаточностью Г-6-
ФД, н возникают, как привило, при
применении лекарств с окислитель¬
 ными свойствами. Подобные кризы
могут быть также спровоцированы
инфекциями.
 Помимо острых кризов, отмечается широкий спектр клинических признаков и симптомов, связанных с тяжелой гемолитической анемией и
хроническим заболеванием за счет
окклюзии сосудов. Прогрессирующее
ухудшение функции печени способствует появлению желтухи, которая
постоянно наблюдается у больных.
Имеются случаи, когда желчнокаменная болезнь была отмечена у больных уже в возрасте 3 лет. Инфаркты различных отделов ЦНС, проявляющиеся в виде инсультов, встречаются у 5—10% детей и могут
оставлять после себя необратимые
последствия в виде гемиплегий. Процесс диффузного фиброза клубочкового и канальцевого аппарата почек
приводит к прогрессирующему ухудшению функции почек; в отдельных
случаях могут наблюдаться некроз
почечных сосочков и нефротический
синдром. Хотя размеры селезенки
в начале заболевания значительно
увеличены, клинически отмечается
функциональный гипосплениэм. На
более поздних этапах заболевания
благодаря повторным эпизодам развития инфарктов селезенка уменьшается в размерах за счет фибро-
тического процесса, в связи с чем
обнаружение при пальпации увеличенной селезенки у детей старше 5—
6 лет является редкостью. Эпизоды
тяжелого поражения легких за счет
инфарктов встречаются как в сочетании с инфекцией, так и без таковой.
 Для детей, страдающих СКА, характерна склонность к развитию
пневмококкового менингита и септицемии. Повышенный риск возникновения этой инфекции обусловлен
функциональной гнпоспленней н недостаточностью в сыворотке опсони-
нов, направленных против пневмококков. Кроме того, по тем же причинам среди больных отмечается высокая частота развития остеомиелита,
вызванного условно-патогенной
микрофлорой.


у блтыиинства больных снижена
масса тела и отмечается задержка
плювого развития, особенно у мальчиков Среди подростков и юношей
часто отмечается хроническое язвенное поражение нижних конечностей.
 Лабораторные данные.
Концентрация гемоглобина составляет 60—80 г/л. В мазках периферической крови обычно содержатся
эритроциты, подвергнувшиеся необратимому «серпленню». Спонтанное «серпленне*. наблюдаемое при
исследовании капиллярной крови,
почти во всех случаях указывает на
наличие классического, гомозиготного серповидно-клеточного заболевания: этот феномен не наблюдается
при носительстве признака и встречается редко при наличии вариантов
серповидно-клеточных состояний.
В мазках можно наблюдать мишеневидные клетки и пойкилоциты. Число
ретикулоцитов колеблется от 5 до
15%; обычно присутствуют нормо-
бласты н тельца Хоуэл-Джоли. Общее чисто лейкоцитов повышено до
12 — 20-109/л. при этом преобладают нейтрофилы. Число тромбоцитов повышено; скорость оседания
эритроцитов снижена. Среди других
изменений стедует отметить патологические сдвиги результатов печеночных проб, гипербилирубинемию и
диффузную гнпергаммаглобулине-
мию. В костном мозге обнаруживается выраженная гиперплазия эритрои-
дного ростка. На рентгенограммах
выявляют расширенные костномозговые пространства и остеопороз.
 Для постановки диагноза решающее значение имеют исследования
эритроцитов и гемоглобина. Простым
и быстро выполнимым тестом на
присутствие Hb S является метод
определения серповидных эритроцитов при их дезоксигенаиии или воздействии восстановителей, таких как
метабисульфит натрия Применяя
этот метод исследования, можно индуцировать «серпленне* практически
100% эритроцитов как при серповидно-клеточном заболевании, так и при
носительове признака, однако при
 наличии заболевания процесс «серп-
ления» протекает интенсивно и выражен сильнее.
 Для обнаружения Hb S в эритроцитах можно использовать тесты на
растворимость, основанные на том
факте, что растворимая форма Hb S
представляет собой нерастворимое
вещество, преципитаты которого вызывают помутнение растворов. Ни
тесты на «серпленне», ни тесты на
растворимость не могут рассматриваться в качестве достоверных с точки зрения генетики, так как при их
выполнении наблюдаются как ложноположительные. так и ложноотрицательные результаты. Окончательный вывод о принадлежности гемоглобина можно сделать с помощью
электрофоретического исследования.
Эритроциты больных серповидноклеточной анемией в возрасте 1 года
и более содержат около 90% Hb S,
 2—10% Hb F и нормальное количество Hb А2. НЬ А у этих больных
вообще отсутствует. Каждый из родителей больного обязательно является носителем или серповидного признака, или одного из серповидных
вариантов, или признака талассемии.
 Дифференциальный диагноз. СКА может сопровождаться
широким спектром клинических
признаков и симптомов. Болезненность суставов в сочетании с шумами над областью сердца, связанными
с анемией, может вызвать подозрение на ревматизм или ревматоидный
артрит. Иногда возникают трудности при дифференцировании серповидно-клеточного заболевания с пневмонией, остеомиелитом и лейкозом.
В связи с тем, что признаки и симптомы СКА разнообразны, становится
очевидной важность выполнения
электрофоретических исследований
у больных с подозрением на гемоглобинопатию.
 Лечение необходимо проводить
только в периоды острых эпизодов.
Целесообразность назначения дополнительных доз витаминов не доказана. хотя некоторые врачи назначают
препараты фолиевой кислоты. При¬
 196


менение препаратов железа нецелесообразно, за исключением тех случаев,
когда установлено железодефицитное состояние. Не получено данных,
свидетельствующих о безопасности и
достоверной эффективности фармакологических методов лечения болевых кризов, включая внутривенные
инфузии препаратов мочевины и пероральное применение цианата. Для
снятия чувства дискомфорта и болевого синдрома обычно используют
анальгетики, лучше препараты группы фенотиазинов.
 Наиболее важное значение имеет
инфузионная терапия с коррекцией
дегидратации и ацидоза. При присоединении осложнений в виде бактериальных инфекций следует проводить соответствующую антибактериальную терапию. При обычных болевых кризах гемотрансфузии не проводятся, однако при длительных и
крайне выраженных болях они могут
быть показаны, так же как и при
вовлечении в процесс легких или
ЦНС при подготовке больного к общей анестезии при операциях. Для
разведения эритроцитов больного
нормальными эритроцитами используют трансфузии эритроцитной массы. При снижении содержания эритроцитов, несущих Hb S до 50% и
менее, с помощью трансфузий ликвидируются симптомы, связанные
с окклюзией сосудов. Частичное за-
менное переливание крови позволяет
быстро снизить число клеток, подвергшихся «серплению». Гемотрансфузии играют решающую роль при
лечении секвестрационных и апластических эпизодов. Спленэктомия
обычно нецелесообразна, за исключением тех случаев, когда наблюдаются
повторные секвестрацнонные кризы
или имеются признаки гиперсплениз-
ма.
 Другие виды гемоглобинопатий.
 Гемоглобинопатия С(а2, Она
 составляет 2% от всех гемоглобинопатий. При гетерозиготном состоянии (НЬАС) анемия или другие
признаки заболевания отсутствуют,
но в периферической кронн отмечает¬
 ся повышенное число мишеневидных
клеток. В СССР такие больные
есть в Азербайджане (Токарев Ю. Н.,
1983|. У гомозиготных лиц (НЬСС)
отмечается легкая и средней тяжести
гемолитическая анемия с уровнем
гемоглобина 80—100 г/л в сочетании
с ретикулоцитозом (5—10%) и спле-
номегалией. В периферической крови
отмечают большое число мишеневидных клеток, анизоцитоз. пойкилоци-
тоз, сфероцитоз. НЬС составляет
100%, НЬ А отсутствует, содержание HbF в пределах нормы. Летальные исходы не наблюдались. Лечение
симптоматическое.
 Гемоглобинопатия D. Hb D представлен несколькими вариантами
аномальных гемоглобинов, электрофоретическая подвижность которых
аналогична таковой для Hb S. но они
отличаются от последнего биохимическими и физическими свойствами.
При синдромах Hb D процесс «серп-
ления» отсутствует. Гомозиготное
состояние (Hb DD) характеризуется
умеренной гемолитической анемией
в сочетании со спленомегалией.
 Гемоглобинопатия Е (ct2, (VS,UJ)-
Hb Е был открыт в 1954 г., выявлен
у лиц, проживающих на юго-востоке
Азии, особенно в Таиланде. Кампучии, Бирме; Вьетнаме; в СССР —
в Узбекской. Таджикской и Азербайджанской ССР. При гомозиготном
состоянии по НЬ ЕЕ заболевание характеризуется умеренной гемолитической анемией, микроцитозом, наличием мишеневидных клеток в больших количествах, спленомегалией.
Клинические и гематологические данные при этом аналогичны таковым
при Hb СС. У гетерознготов анемия
отсутствует, отмечаются мишеневидные клетки с 20—50% НЬЕ.
 Нестабильные гемоглобины. В труп
не. представленной по меньшей мере
50 вариантами аномальных гемо-
глобинов, замена аминокислот в и-
нли р-цепн сопровождается появлением молекулярной нестабильности,
ведущей к денатурации и преципитации гемоглобина внутри эритроцита
Прецнпнтнрованный гемоглобин при-
 197


крепляется к мембране эритроцита,
что приводит к разрушению клетки.
Подобные хронические гемолитические процессы характеризуются появлением внутриэритроцнтарных
включений (тельца Гейнца), а также
наблюдаемой иногда экскрецией темно-коричневой мочи, содержащей ди-
пироловые соединения, в особенности
после спленэктомнн. Эти анемии
наследуются по аутосомно-доминант-
ному типу. Обычно каждый вариант
берет свое название от названия
города, где впервые он был обнаружен (Hb Zurich, Hb Кб1п, Hb Santa-
Апа. Hb Bristol, Hb Москва, Hb Можайск и т. д.).
 При p-вариантах наличие гемолиза
становится очевидным через 3—6 мес
после рождения ребенка. Тяжесть
гемолитического процесса варьирует
от компенсированной умеренной анемии до тяжелого гемолитического
процесса. Для этих состояний характерно снижение средней концентрации гемоглобина в эритроците. Как
правило, наблюдаются желтуха и
спленомегалия. Аномальный гемоглобин составляет 30—40% от общего количества гемоглобина. Методом
электрофореза эти виды гемоглобинов
обнаруживаются непостоянно, однако нагревание гемолизата при температуре 50° С в течение 1 ч приводит
к выраженной преципитации аномальных гемоглобинов, в то время
как нормальный гемоглобин остается
интактным. Присутствие нестабильных гемоглобинов также может
быть продемонстрировано путем
добавления свежего гемолиэата в
17% забуференный раствор изопропанола. При инкубации цельной крови в течение 48 ч перед суправиталь-
ным окрашиванием с помощью бриллиантового голубого крезила отмечается формирование телец Гейнца,
количество которых значительно повышается после спленэктомии. При
некоторых вариантах (НЬ Цюрих,
НЬ Торонто) тяжелый гемолиз возникает после приема сульфаниламидных препаратов. Спленэктомия,
по видимому, улучшает состояние
 больных с умеренно протекающим
заболеванием, однако у больных с тяжелым гемолитическим синдромом
эффект от спленэктомии не выражен.
В ряде случаев положительный эффект получают при применении фла-
винадениндинуклеотида (ФАД) или
рибофлавина [Идельсон Л. И.,
 1985].
 Гемоглобины, вызывающие цианоз
 (Hb М). Группа, состоящая из 5 аномальных гемоглобинов, объединена
под названием гемоглобины М. У
больных доминантно-наследуемый семейный цианоз, связанный с возникновением метгемоглобинемии. Поскольку типичные для этих гемоглобинов замены аминокислот наблюдаются в стратегически важных
локализациях вблизи прикрепления
гемовых групп, происходит внутреннее окисление железа гема до трехвалентной (феррической) формы.
Заболевания при Hb М проявляются
цианозом, умеренной полицитемией.
При вариантах Hb М, связанных
с аномалиями в 0-цепях (НЬ Сас Ка-
тун), цианоз не наблюдается до 4—
6-месячного возраста, тогда как при
вариантах гемоглобина с аномалиями в a-цепях (Hb Boston) имеет
место врожденный цианоз. Заболевание, связанное с Hb М, первоначально часто трактуется как врожденный
порок сердца синего типа.
 Метгемоглобинемии, связанные
с Hb М, могут быть отдифференцированы от других форм метгемоглобинемии по наличию характерных
изменений в спектре поглощения
растворов гемоглобина. С помощью
метода электрофореза можно продемонстрировать и количественно
оценить аномальные гемоглобины.
При этих заболеваниях нет показаний для терапии; если говорить конкретнее. то применение митиленового
синего или аскорбиновой кислоты не
оказывает какого-либо эффекта.
 Гемоглобины с отклонениями в
сродстве к кислороду. Известно более
20 видов аномальных гемоглобинов со значительно повышенным
сродством к кислороду, о чем свиде-


тельствуют смешение кривой диссо- цепей может полностью отсутство-
циации кислорода влево и низкое вать, как, например, при р-О-типе
значение рСЬ (12—18 мм рт. ст.). р-талассемии, или же характеризует
В результате повышенного сродства ся частичной недостаточностью (Р +
к гемоглобину меньшее количество тип).
 кислорода высвобождается в ткани, Молекулярный патогенез синдрома
что ведет к тканевой гипоксии. Гипо- талассемии выражается в избыточ-
ксия вызывает повышенную продук- ном синтезе а- или p-цепей НЬ
цию эритропоэтина и приводит к вто- [Weatherall D. et al.. 1974] (табл,
ричной полицитемии. Большинство 24). Выявлена корреляция между
вариантов гемоглобина может быть избытком синтезируемых а-иепей при
выявлено с помощью электрофоре- р-талассемии и выживаемостью эри-
тических методов. В качестве приме- троидных клеток [Vigi V. et al..
ра можно привести НЬ Чизопик, 1969]. Пониженная выживаемость
НЬ Рейнер и НЬ Мальмо. эритроидных клеток с избыточным
 Описаны также шесть вариантов синтезом a-цепей при большой фор-
гемоглобина, характеризующиеся ме р-талассемии приводит к неэф-
выраженным снижением сродства к фективному эритропоэзу [Dormer Р.
кислороду. Эта группа гемоглобинов et. al., 1978]. Отмечена корреляция
сочетается с семейной формой хрони- между тяжестью клинической карти-
ческого цианоза, или «псевдоанемией», ны и степенью дисбаланса а- и р-це-
Кривая диссоциации кислорода при пей в течение всего периода эрит-
этом смещена влево, а значения рОг роидного созревания при талассемии
превышают 30 мм рт. ст. Примерами [Токарев Ю. Н. и др., 1983].
могут служить НЬ Kansas и НЬ Pro- Процессы, происходящие в эрит-
videus. роидных клетках при избытке одной
 Талассемии — это гетерогенная из цепей НЬ, сложны. Изолирован-
группа наследственно обусловленных ные цепи НЬ, особенно a-цепи [Тото-
гипохромных анемий, имеющих раз- da A. et. al., 1981], более лабильны и
личную тяжесть течения, в основе менее устойчивы к денатурирующим
которых лежит нарушение структуры воздействиям по сравнению с тетрацепей глобина. У части больных мером НЬ [Молчанова Т. П. и др..
основной генетический дефект заклю- 1983; Rachmilewitz Е.. 1986]. Их
чается в том, что в клетках функцио- окисление и последующая агрегация
нирует аномальная тРНК. тогда на мембране вызывают ее повреж-
как у других больных наблюдается дение. Этот процесс сопровождается
деления генетического материала. И перекисным окислением липидов и
в том, и в другом случаях недоста- белков мембраны эритроидных клеточное количество тРНК приводит ток, высокоактивными свободными
к снижению синтеза полипептидных радикалами кислорода, образующи-
цепей гемоглобина. Разнообразные мися при самоокислении изолирован-
типы талассемий с различными кли- ных цепей. Оба процесса вызывают
ническими и биохимическими прояв- гибель эритроидной клетки [Молча-
лениями связаны с дефектом в любой нова Т. П.. 1987].
полипептидной цепи (а. р. у. 6)• В от- Наиболее часто встречающаяся
личие от гемоглобинопатий при форма талассемии выражается в сни-
талассемиях отсутствуют нарушения женин продукции p-цепей (Р-талас-
в химической структуре гемоглобина, семня). Данный ген распространен
но имеется искажение количествен- среди этнических групп, проживаю-
ных соотношений НЬ А и НЬ F. При щнх в районе Средиземного моря,
некоторых типах а-талассемий ветре- особенно в Италии, Греции, на Сре-
чаются тетрамерные формы, такие днземноморских островах, в Индии
как НЬ Н (р-4) и НЬ Bart's (у4) и на юго-востоке Азии От 3 до 6%
Кроме того, синтез полипептидных американцев итальянского или грече
199


Молекулярные дефекты и гетерогенность тклассемий
 | Orkin S.. Nathan D.. 1983|
 Таб
 24
 Сттпгнь
 Ггмоглобнны
 Глобиноваи иРНК
 Глобииоаыс гены
 а-Талассемни
 гочоэмготнля а-та-
 .UCWMMII
 Летальная
 80% Hb Bart s (Y»b
остальные — Hb Н и
Hb Portland
 а-мРНК отсутствует
 Все a-гены утрачены
 гемоглобниоэ Н
 Средняя умеренная
 4-30% Hb Н (pt).
При наличии гена НЬ
Constant Spring его содержание 2—3%
 Количество а-мРНК
уменьшено
 1. Три или четыре a-гена утрачено
 2. Два из четырех генов утрачено, но присутствует ген Hb Constant Spring
 3. Сочетание делецни гена и дефектного локуса
 р-Талассемня
 гомозиготная р°-
талассемия
 Тяжелая
 Hb F, вариабельные
количества НЬ А»
 р-мРНК отсутствует
или неспособна функционировать
 1. p-ген присутствует, но интак-
тен
 2. Деления части р-гена
 гомозиготная р + -
талассемия
 Тяжелая
 Hb A*. HB Ft. вариабельные количества
НЬ А,
 Р-мРНК присутствует в малом количестве
 P-Ген присутствует
 гомозиготная бр-
талассемня
 Вариабельная,
обычно средняя
умеренная
 Только Hb F
 р-мРНК отсутствует
 1. р-, б-. 'у-гены утрачены
 2. р-Ген и часть б-гена утрачены (’у)
 НПФГ
 Мягкая
 То же
 То же
 р- и 6-гены утрачены
 Г омозиготное носи-
тельсгво Hb Lepore
 Тяжелая
 Нет НЬ A, Hb Aj, 75%.
НЬ F, 25% НЬ Lepore
 *
 Присутствует слитый бр-ген


ского происхождения, а также 0,5%
американцев негритянского происхождения являются носителями гена
р-талассемии. Частота р-талассемии
среди большинства народов не Средиземноморья невелика, однако типичные случаи были описаны среди
разнообразных этнических групп
населения земного шара. В СССР
эндемичными по талассемии являются ряд районов Азербайджана. Подобно серповидно-клеточному гену,
ген талассемии, по-видимому, сочетается с повышенной резистентностью к малярии, что может объяснить географический характер заболеваемости и распространенности
этого состояния. Большинство случаев с клинической точки зрения может
быть классифицировано как большая
талассемия и малая талассемия, что
в целом соответствует гомозиготному или гетерозиготному генотипу.
 Распространение гемоглобинопатий, связанное с миграцией населения из районов с высокой частотой
данной патологии в районы, где эта
патология обычно не встречалась,
приводит к частым ошибкам при их
диагностике. Высокий процент ошибок в диагностике а-талассемий
обусловлен тем, что гемоглобин
Bart’s, основной маркер заболевания
выявляется только у новорожденных,
а в дальнейшем ни при электрофорезе,
ни при изоэлектрофокусировании не
обнаруживается [Токарев Ю. Н. и
др., 1983|.
 Наличие больных с неуточненной
формой заболевания свидетельствует
об ограниченности имеющихся в распоряжении соответствующих лабораторий методов выявления наследственной патологии эритрона.
 Для предупреждения ошибок
в диагностике и своевременного выявления наследственных гемоглобинопатий у больных с установленной
гемолитической анемией наряду с
общепринятыми методами обследования рекомендуется следующий
комплекс гематологических и биохимических исследований для внедрении в широкую гематологическую
 практику: I) выявление эритроцитарных включений при их суправи-
тальной окраске (ВОЗ, 1983); 2) определение щелочеустойчивого НЬ
биохимическим и цитохимическим
методами (Токарев Ю. Н. и др., 1983|;
 3) электрофорез НЬ на ацетатцел-
люлоэной пленке и в других средах
с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций
[Цибульская М. М и др., 19861;
 4) «ракетный» иммунный электрофорез для идентификации Hb Bart's
[Цибульская М. М. и др., 1984[; 5)
методы исследования на наличие
аномальных нестабильных гемоглобинов.
 Малая талассемия. Гетерозиготная форма р-талассемии сопровождается легкой анемией. Концентрация гемоглобина в среднем на 2—
3 г/л ниже нормального возрастного
уровня. Эритроциты гипохромные,
микроцитарные, отмечаются пойки-
лоцитоз, овалоцитоз и часто грубые
базофильные включения. Встречаются в небольшом количестве мишеневидные клетки; их нельзя рассматривать как специфические для талассемии. Средний объем эритроцитов составляет 65 СЛ. Среднее содержание гемоглобина в эритроците
(ССГЭ) снижено (меньше 26 пкг).
Может быть обнаружено умеренное
сокращение продолжительности жизни эритроцитов, однако явные признаки гемолиза, как правило, отсутствуют. Уровень железа в сыворотке
крови в норме или повышен.
 Носителям признака талассемии
нередко ставят неверный диагноз
железодефнцнтной анемии, по поводу
чего эти лица в течение длительного
времени получают не показанную нм
терапию препаратами железа (Иде-
льсон Л. И.. 1979, 1985|. У более чем
90% лиц, являющихся носителями
признака р-талассемни. отмечается
повышение уровня Hb F до 3,4- 7%.
что имеет диагностическое значение
У 50% из них также отмечается небольшое повышение содержания НЬ
А ■} (2—6%). В небольшой части
типичных во всех других отношениях


сл\-чяев выявляются нормальные
уровни НЬ А в сочетании с содержанием Hb F в пределах 5—15% (так
называемый а? (06)2-вариант с высоким содержанием Hb F или 0-6-та-
лассемня). Hb Lepore является молекулярным вариантом, представляющим собой комбинацию аномалий
0- и 6-цепей; у лиц. являющихся
гетерозиготными носителями Hb Lepore. отмечаются клинические и
гематологические признаки малой
талассемии.
 Помимо того, что это состояние
может быть ошибочно принято за
железодефицитную анемию, важные
соображения в отношении носитель-
ства признака талассемии возникают
с генетической точки зрения. В ситуациях. когда мать и отец являются
носителями признака талассемии. в
случае каждой беременности риск
возникновения большой талассемии
составляет 25%. Методики, позволяющие произвести забор крови у плода. делают возможной пренатальную
диагностику большой талассемии.
Для диагностики проводят прямую
аспирацию крови из вен плаценты
в ходе фетоскопии в сроки 16—20 нед
беременности. Полученную кровь инкубируют с 14С-лейцином, после чего
производят количественную оценку
синтеза а-, 0 и у-цепей. У гомозиготных по 0-талассемин плодов отмечается выраженное снижение синтеза
0-цепей. В будущем выявление пораженных плодов можно осуществить
при использовании рестриктазнук-
леазы для анализа ДНК фибробластов из амниотической жидкости.
 Большая талассемия (анемия Кули). Симптомы гомозиготной 0-та-
лассемин в виде тяжелой, прогрессирующей гемолитической анемии
обычно проявляются во второй половине 1 -го года жизни. Для предупреждения слабости и сердечной декомпенсации. связанной с анемией, необходимо проводить регулярно гемотрансфузии. Без гемотрансфузий
продолжительности жизни больных
составляет всего лишь несколько лет.
У нелеченых больных, а также в тех
 случаях, когда на фоне тяжелой анемии и гемолиза проводились недостаточно частые гемотрансфузии,
возникает гипертрофия медуллярной
и экстрамедуллярной эритропоэтиче-
ской ткани. Возникает истончение
костей и связанная с этим тенденция
к патологическим переломам. Выраженная гиперплазия костного мозга
в костях лицевого свода черепа
придает лицу больных типичные
черты. Бледность, гемосидероз и
желтуха придают коже больных
зеленовато-коричневый оттенок. Селезенка и печень увеличиваются за
счет экстрамедуллярного гемопоэза
и гемосидероза. У больных старшего
возраста селезенка может быть сильно увеличена, что вызывает чувство
дискомфорта за счет механического
сдавления, а также явления вторичного гиперспленизма. Часто в результате сидероза поджелудочной железы возникает сахарный диабет. У детей старшего возраста отмечается
задержка роста; вследствие эндокринных нарушений у больных редко
наступает период полового развития.
Терминальные состояния у больных
часто сопровождаются осложнениями со стороны сердца в виде перикардита и застойной формы хронической
сердечной недостаточности вследствие сидероза миокарда. Смерть больных обычно наступает в течение второго десятилетия жизни; редко больные доживают до третьего десятилетия.
 Лабораторные данные. Изменения эритроцитов при большой
талассемии носят выраженный характер. Помимо гипохромии и микроцитоза, в крови присутствует множество причудливых фрагментированных пойкилоцитов и мишеневидных
клеток. В крови, особенно после
спленэктомии, определяется нормо-
бластоэ. После спленэктомии наблюдается внутриэритроцитарная преципитация вследствие избытка о-
цепей. В типичных случаях до начала
коррекции с помощью гемотрансфузий отмечается прогрессирующее
снижение гемоглобина до 50 г/л и
 202


более. У 10% больных с гомозиготной
формой талассемии сохраняется способность к поддержанию уровня
гемоглобина в пределах 60—80 г/л
без гемотрансфузий (промежуточная
талассемия). В сыворотке уровень
непрямого билирубина повышен, отмечается высокая концентрация железа в сочетании с насыщенностью
железосвязывающей способности сыворотки. Уровень ЛДГ также повышен, что отражает неэффективность
эритропоэза. Характерной особенностью является резкое увеличение
Hb F в эритроцитах. Уровень Hb F
превышает 70% в течение первых
лет жизни, однако затем по мере
роста ребенка намечается тенденция
к его снижению. Количественная
оценка действительной концентрации
Hb F не может быть осуществлена
с большой степенью точности в связи
с проведением частых гемотрансфузий. Дипироловые соединения, в особенности после спленэктомии, придают моче темно-коричневый цвет.
 Лечение. Гемотрансфузии проводятся для поддержания гемоглобина на уровне, превышающем 90—
100 г/л. Подобная «гипертрансфу-
зионная» тактика позволяет получить ряд клинических преимуществ:
с помощью такой терапии удается
поддерживать нормальный активный
образ жизни больного, избегая при
этом дискомфорта; удается предупредить развитие прогрессирующей
гиперплазии костного мозга, ведущей
к возникновению косметических проблем, связанных с изменениями костей лицевого черепа; удается свести,
к минимуму явления дилатации сердца и остеопороза. Обычно необходимо проводить трансфузии из расчета
15 мл/кг эритроцитной массы каждые 4—5 нед. Высказываются доводы
в пользу еще более интенсивных
трансфуэнонных программ («супертрансфузии») для поддержания гемоглобина на уровне, превышающем
120 г/л, и полного подавления эрит-
ропоэтических процессов.
 Подбор доноров следует осуществлять с особой тщательностью для
 максимального отдаления явлений
изоиммунизации и для предупреждения посттрансфуэионных реакций.
Для этих целей желательно использовать относительно свежую эритро-
цитную массу (срок хранения менее
1 нед). Даже при соблюдении тщательных мер предосторожности часто
наблюдаются фебрильные реакции,
связанные с гемотрансфузиями. Частоту возникновения подобных реакций можно снизить за счет использования эритроцитов, полученных йз
замороженной крови, а также эритроцитарных препаратов с низким
содержанием лейкоцитов или облученных образцов эритроцитной массы. Этому также способствует назначение перед гемотрансфузиями сали-
цилатов (Токарев Ю. Н. и др., 1983;
Идельсон Л. И., 1985; Piomelli М. et
al.. 1977).
 Неизбежным последствием длительной трансфузионной терапии является гемосидероз. Это связано
с тем, что с каждой порцией 200 мл
крови в ткани доставляется 200 мг
железа, которые не могут быть выведены из организма с помощью
физиологических механизмов. Осложнения со стороны сердца, которые и становятся обычно причиной
смерти больных, являются прямым
следствием сидероза миокарда. Наиболее активным железосвязывающим препаратом, позволяющим снизить сидероз, является дефероксамин
(десферал). Последний вводят парентерально. Однократное ежедневное внутримышечное введение препарата не позволяет удалить из
организма железо в количествах,
эквивалентных количествам железа,
поступающего в ткани с гемотранс-
фузнями. Эффективность процесса
удаления железа с помощью деферо-
ксамина может быть значительно
повышена в случае, если 1,5—2 г
препарата в течение 8—12-часового
периода сна вводить подкожно с помощью портативной, действующей от
батареек, инфузионной помпы (5—
6 ночей в течение недели). У большинства больных старше 7 лет таким
 203


способом удается поддерживать «отрицательный* баланс железа. Подобные программы с применением железосвязывающих препаратов в случае их применения на постоянной
основе могут способствовать улучшению в целом неблагоприятного
прогноза, наблюдаемого при этом
заболевании (Nathan D.. Benz Е..
1976).
 Неограниченная терапия с применением гемотрансфузий позволяет
предупредить возникновение массивной спленомегалии. связанной с
развитием экстрамедуллярного
эрнтропоэза. В связи с нарастанием размеров селезенки, а также вторичного гиперспленнзма часто
возникают показания для спленэкто-
мни. которая, впрочем, не оказывает
эффекта на основное гематологическое заболевание. У некоторых больных. перенесших спленэктомню, может развиться тяжелый, генерализованный сепсис. Поэтому операцию
следует проводить только при наличии строгих показаний и в как можно
более позднем периоде жизни. Наиболее важным показанием для проведения спленэктомни является возрастающая потребность в гемотрансфузиях. В некоторых авторитетных
источниках высказываются доводы
в пользу иммунизации больных с помощью пневмококковой полисахаридной вакцины и профилактического проведения пенициллинотерапии.
 Промежуточная талассемия. Этот
термин часто применяется по отношению к бальным, у которых клинические проявления болезни по тяжести процесса занимают промежуточное положение между большой и
малой формами талассемий. У таких
больных отмечаются желтуха и умеренная сплеиомегалия. а уровень гемоглобина составляет 70—80 г/л.
Отсутствие тяжелой анемш позволяет не прибегать к постоянным
гемотраисфуэням. однако трансфу-
зионная терапия у таких больных
может способствовать предупреждению косметических изменений и других нарушений костной системы. Да¬
 же при отсутствии постоянных гемотрансфузий в организме больных задерживаются большие количества
железа, в связи с чем может развиваться гемосидероэ. С целью предупреждения этих явлений рекомендуется во время приема пищи употреблять чай, снижающий степень
всасывания железа. Часто возникают
показания для спленэктомни.
 Эти больные представляют гетеро-
* генную группу: некоторые из них
страдают гомозиготными формами
заболевания, другие являются гетерозиготными носителями гена та-
лассемин в сочетании с генами
других вариантов талассемии, таких
как 0-, 6-талассемия или Hb Lepore.
 а-Талассемия. Группа заболеваний,
особенно распространенная на юге-
востоке Азии и в Китае, является
следствием генетических делеций.
При этих заболеваниях происходит
генетически обусловленная блокада
синтеза a-цепей (а-талассемия). Понимание механизмов, лежащих в основе синдромов а-талассемии, сопряжено с известными трудностями
в связи с тем, что генетические основы этих механизмов весьма сложны.
Существует четыре вида генов, регулирующих синтез а-цепей.
 Различают также четыре основные
формы а-талассемии: 1) а-талас-
 семия-2 («немая» а-талассемия),
обусловленная делецией одного
а-глобинового гена (бессимптомное
носительство); 2) а-талассемия-1
(а-талассемический признак), обусловленная делецией двух глобиновых
генов (носительство признака а-талассемии); 3) гемоглобинопатия Н,
возникающая вследствие двойного
гетерозиготного состояния по генам
а-талассемии-1 и а-талассемии-2 или
по генам а-талассемии-1 и Hb Constant Spring; последней является
структурно-аномальным гемоглобином с удлиненной а-цепью; 4) синдром водянки плода с Hb Bart's,
обусловленный гомозиготной а-та-
лассемией-1.
 При а-талассемии из-за угнетения
синтеза a-цепей у новорожденных в


крови определяется Hb Bart's, являющийся тетрамером у-иепей с формулой Y4 в количестве 0,8—28%.
У лиц с гемоглобинопатией Н после
периода новорожденности наряду
с малым количеством Hb Bart's обнаруживается тетрамер р-цепей —НЬ
Н (р4) в количестве 5—30% от общего содержания гемоглобина.
 В основе гемолиза эритроцитов при
талассемиях вообще, и при а-талас-
семии в частности лежит дисбаланс
глобиновых цепей из-за подавления
синтеза одних цепей, приводящих
к избытку других. Избыточные гло-
биновые цепи нестабильны и легко
осаждаются в эритроцитах, повреждая их мембрану. Это способствует
преждевременному разрушению
эритроцитов в периферической крови, эритрокариоцитов в костном мозге.
 Гетерозиготная а-талассемия-2. У
гетерозигот по а-талассемии-2 гематологические показатели не отличаются от нормы, клинических проявлений нет.
 В крови из пуповины при электрофорезе обнаруживается повышенное
количество Hb Bart's (0,8-5%). Изучение биосинтеза глобиновых цепей
с помощью меченых аминокислот
показывает соотношение а:р, равное
0,92 при норме 1,06. Диагноз а-талас-
семии-2 можно установить и на основе семейно-генетических исследований, т. е. если у больного с гемоглобинопатией Н (генотип а-талассемия-2 а-талассемия-1) один из
родителей будет носителем гена а-та-
лассемии-1 с соответствующими гематологическими изменениями эритроцитов, то второй родитель будет
носителем гена а-талассемии-2. У
взрослых людей с а-талассемией-2
при электрофорезе патологические
фракции гемоглобина Hb Н и НЬ
Bart's не обнаруживаются, содержание НЬ Аа и Hb F в норме.
 Г етерозиготная а-талассемия-1.
 У носителей гена а-талассемин-1
в большинстве случаев обнаруживают умеренную гипохромную анемию (Hb 100—115 г/л), умеренный
 эритроцитоз (эритроцитов 5-5,8-
•10‘7л), ретикулоцитоз (ретикуло-
цитов 1,6—2%), анизо- и пойкилоци-
тоз, полихромазию эритроцитов.
Иногда осмотическая резистентность
эритроцитов повышена. Среднее содержание гемоглобина в эритроците и средний объем эритроцита снижены. При инкубации крови с 1%
раствором бриллиантового креэило-
вого синего во всех случаях в единичных эритроцитах определяют Hb Н
тельца включений. В период новорожденности у таких гетерозигот
в крови обнаруживается 6—11%
Hb Bart's. При электрофорезе гемоглобина у взрослых, носителей гена
а-талассемии-1, патологических гемоглобинов (типа Hb Н и Hb Bart's)
не определяется. Количество НЬ А2
и Hb F в пределах нормы или слегка
снижено. С помощью иммунохимиче-
ских методов у взрослых гетерознгот
можно обнаружить следовые
количества Hb Bart's. Соотношение
а:р равно 0,77 против нормы 1,06.
 Гемоглобинопатия Hb Bart's. Клиническая картина при гемоглобинопатии Н такая же, как при промежуточной форме талассемии.
Обычно к концу 1-го года жизни это
заболевание проявляется хронической гемолитической анемией умеренной степени тяжести. Средний
уровень гемоглобина 80—90 г/л.
У больных с гемоглобинопатией Н
на фоне интеркуррентных инфекций
или применения различных лекарственных препаратов могут развиваться гемолитические кризы с падением уровня гемоглобина до 40 г/л.
В ряде случаев отмечают отставание
в физическом развитии и монголоидный тип лица, но менее выраженный,
чем при ^-талассемии, а также гепа-
тоспленомегалию, желтуху, повышение уровня общего билирубина за счет
непрямой фракции. Нередко у больных наблюдаются железодефицитное
состояние и желчнокаменная болезнь. В анализах крови — гипохромная анемия, микроцитоз, ретикулоцитоз, анизо- и пойкилоцитиэ.
мишеневидные эритроциты; СОЭ и


ССГЭ снижены, большинство эритроцитов содержат Hb Н тельца включений. При электрофорезе гемоглобина при щелочном буфере определяется быстродвигающаяся фракция
(Hb Н. количество которого составляет 5—30%). Определяется также
Hb Bart’s в различных количествах.
Процент термолабильной фракции
увеличен. Содержание НЬ А2 снижено, a Hb F в пределах нормы или слегка повышено (0,3—3%). Соотношение а: р равно 0,57. У новорожденных
с гемоглобинопатией Н обнаруживается Hb Bart s в количестве 25—
28%. Больные с Hb Н во время гемолитических кризов нуждаются в гемотрансфузиях. Нередко спленэктомня
дает хороший эффект.
 Синдром водянки плода с Hb Bart's. Это наиболее тяжелая форма
а-талассемии, обусловленная гомозиготной а-талассемией-1. Дети с водянкой плода нежизнеспособны,
смерть наступает либо in utero, либо
в течение первых часов после рождения. При осмотре плод бледный,
отечный, с массивной и рыхлой
плацентой. Видны петехни на коже.
Имеются дефекты развития легких.
Сердце увеличено и имеет двураздельный вид вследствие выраженной
гипертрофии обоих желудочков. Ви-
лочковая железа увеличена. В отличие от водянки плода, развивающейся в результате несовместимости по
Rh-фактору и группам системы АВО,
более выражено увеличение печени,
чем селезенки. Определяются асцит,
выпот в плевре и перикарде, часто
неопушение яичек и гипоспадия.
В различных тканях и органах обнаруживаются отложения гемосидерина
вследствие тяжелого гемолиза у плода.
Уровень общего гемоглобина составляет 30—100 г/л. Состав гемоглобина: Hb Bart's от 70 до 100% со
следами Hb Portland; Hb Н, НЬ А,
Hb Aj. Hb F отсутствуют. В крови
выраженный анизо- и пойкилоцитоэ,
таргетные клетки, резкая эритробла-
стемия с гипохромными макроцитами. средний объем эритроцитов увеличен. ССГЭ снижено.
 Наследственное персистирование
фетального гемоглобина (НПФГ)—
это состояние, сопровождающееся
сохранением высоких уровней Hb F,
при этом какие-либо другие аномалии отсутствуют. Эта патология
возникает в результате генетической
делецин, которая приводит к неспособности плода осуществлять после рождения перевод синтеза уие-
пей на синтез 0-цепей. Наиболее
часто это состояние встречается
среди лиц негритянского происхождения, итальянцев и греков. У гетерозиготных лиц уровень Hb F составляет 15—30%, а у лиц негритянского
происхождения отмечается более высокая концентрация Hb F, чем у жителей Средиземноморья. В отличие
от талассемии наблюдается равномерное распределение Hb F среди
популяций эритроцитов — при талас-
семиях содержание Hb F весьма
варьирует среди разных клеток.
Описаны случаи гомозиготных состояний по гену, ответственному за
высокий уровень Hb F. У этой группы
больных гемоглобин полностью представлен Hb F, однако клинически
значимая анемия или какие-либо
гематологические проявления не
обнаруживаются. При одновременном присутствии гена, ответственного за высокий уровень Hb F, и
серповидно-клеточного гена у одного
и того же лица наблюдаемые гематологические проявления носят умеренный характер. Равномерно распределенные среди популяции эритроцитов большие количества Hb F
препятствуют процессу «серпления».
 прио, : г :■■■;
 ГЕМОЛИ*г- .л: -:,/
 Изоиммунные гемолитические анемии. Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН)—иммунный
конфликт перинатального периода,
обусловленный различиями в антигенной структуре эритроцитов матери
и плода. Практическое значение имеет несовместимость по резус- и АВ0-
системам. Заболевание было описано
 206


акушером Марии Медичи L. Bourge-
los в 1609 г.
 По данным Комитета экспертов
ВОЗ (1970), ГБН диагностируют
у 0,5% всех новорожденных, а смертность от нее составляет 0,3 на 1000
детей, родившихся живыми.
 Приблизительно у 15% представителей европеоидной и 7% негроидной
рас и 1 % китайцев в крови отсутствует антиген D. Согласно теоретическим расчетам, ГБН по системе резус
должна была бы встречаться у каждого 10-го ребенка. Однако это заболевание наблюдается сравнительно
редко: у 1 из 22 резус-положительных
детей, рожденных от резус-отрица-
тельных матерей, или в одном случае
на 200 всех беременных женщин.
 Это происходит по той причине, что
55% резус-положительных отцов являются гетерозиготными (D / d) и
могут иметь резус-отрицательное потомство, а также за счет снижения
вероятности резус-конфликта при небольшом числе детей в семье. Кроме
того, способность резус-отрицатель-
ных женщин продуцировать антитела
может быть различной. Если беременная и плод несовместимы по группам А или В, организм матери до
известной степени защищен от изосенсибилизации за счет быстрого
удаления резус-положительных клеток плода из кровеносного русла
вследствие воздействия анти-А или
анти-В-антител.
 Группы крови АВ0 среди русских
встречаются с частотой: 0(1)—33%
А(П) — 38%; В (111) — 20%;
AB(1V) —8% [Умнова М. А., 19641-
Данные о частоте наличия АВО-им-
мунизации колеблются в пределах
1:120—1:3000 родов [Полачек К..
 1986]. Наиболее часто изоиммунизация по системе АВ0 развивается в тех
случаях, когда мать имеет группу
крови 0(1), а ребенок А(11) (90%)
или В(Ш) (10%).
 Резус-фактор эритроцитов был
открыт Р. Levine и R. Stetson в 1939 г.
Генетический механизм системы резус сначала представлялся простым,
но в настоящее время известно, что
 у человека это одна из наиболее
сложных систем, насчитывающая более 40 антигенов на поверхности эритроцита. Наиболее важные из них:
D. С. с, Е. е.
 Наследование резус-фактора происходит аутосомно-кодоминантно.
По мнению R. Fischer, С- или с-, D-
или d, Е- или е-факторы определяются отдельными, тесно связанными локусами. По данным A. Wiener, наследование факторов происходит в комплексе и определяется только одним
локусом.
 Существует несколько номенклатур резус-системы: Винера, Фишера — Рэйса, Розенфильда. Наиболее
часто используется классификация
Фишера — Рэйса. Самый сильный
антиген (Rh-фактор) Фишер —
Рэйс обозначают как D-фактор. Лица, обладающие этим фактором, являются D (Rh)-положительными,
а в противном случае — D (^^-отрицательными. Термин срезус-поло-
жительныйэ не отвечает на вопрос,
является ли соответствующий индивид гомозиготным (DD) или гетерозиготным (Dd).
 Антиген D состоит из нескольких
компонентов: D". Db, Dc, Dd. У I —
2% резус-положительных лиц мозаика антигена D является неполной.
Эти D-типы обозначают как Du. D“-
эритроциты слабее агглютинируются
анти-Э-сыворотками, чем нормальные эритроциты.
 Формирование антигенов резус относится к раннему эмбриональному
периоду. Антигены С, D и Е отчетливо выявляются у плодов на 10— 14-й
неделе внутриутробной жизни [Косяков П. Н.. Муравьева Л. Н..
1962]. На поверхности эритроцита
в этот период обнаруживается около
20 000—40 000 точечно-расположенных резус-антнгенов. Рано сформировавшись, они остаются постоянными в течение всей индивидуальной
жизни человека.
 Различают четыре варианта резус-
антител: агглютинины (полные антитела). криптагглютиноиды и агглю-
тнноиды (неполные антитела) и так
 207


называемые антитела папаинового
типа. Они принадлежат к трем классам иммуноглобулинов: IgM, IgG и
IgA. Ранние антитела резус относятся к иммуноглобулинам класса М.
Они имеют большую молекулярную
массу и константу седиментации 19S,
через плаценту не проходят. На
поздних стадиях иммунизации в человеческих сыворотках обнаруживаются резус-антитела класса IgG
(мол. масса 150 000, константа
седиментации 7S), они проходят через плаценту и являются наиболее
частой причиной ГБН.
 Наиболее распространенными способами выявления антиреэус-антител
являются прямая и непрямая пробы
Кумбса с применением антиглобули-
новой сыворотки.
 Антигены системы АВО были открыты в 1901 г. К. Landsteiner. Антиген А не является однородным, существуют его разновидности: А|. Аг и
др. Антиген В однороден. Эритроциты группы 0(1) содержат антиген Н.
Наследование групп крови осуществляется тремя генами: 1А, 1ь, 1°, располагающимися в локусе двух гомологичных хромосом.
 В онтогенезе человека антигены
системы АВО появляются у эмбриона
на 5—6-й неделе развития. Формирование 0(Н)-антигеиа происходит
в более поздние сроки. Естественные
групповые антитела появляются
в первые месяцы после рождения и
достигают максимума к 5—10 годам.
Они относятся к иммуноглобулинам
класса М. Иммунные групповые антитела чаще связаны с иммуноглобулинами G. Они могут появляться в том
случае, если у плода группа крови,
несовместимая с группой крови матери («гетероспецифическая беременность*, по определению Т. Hirsch-
feld)
 Согласно теории Р. Levine и соавт.
(1941). эритроциты плода, содержащие антигены системы резус, проникают через ила центу в кровь матери
и вызывают ее изоиммунизацию. Одни исследователи считают, что эритроциты проникают через плаценту
 вследствие ее повреждения, что возможно во время родов, при хирургических вмешательствах. Другие, наоборот, полагают, что изоиммунизация матери происходит и при неповрежденной плаценте. Не следует
забывать о том, что переливание крови до беременности также способствует изоиммунизации антигеном резус.
Переход фетальных эритроцитов может наблюдаться при искусственном
прерывании беременности, особенно
при кюретаже.
 При иммунизации резус-положи-
тельнымн эритроцитами раньше всего образуются полные агглютинины,
а позднее — неполные антитела. Точные физические или химические свойства, которые определяют их различия, еще не известны. Предполагают,
что это может зависеть от длины
молекулы иммуноглобулина, что имеет значение для образования «мостиков» между отдельными эритроцитами. Имеет, по-видимому, значение и
валентность антител. Зависит это
различие также и от числа детерми-
нантных групп на поверхности эритроцита.
 В основе патогенеза ГБН лежит
лизис эритроцитов плода под воздействием резус-антител. Иммунный
гемолиз — это обусловленная антителами, протекающая с участием
комплемента, деструкция эритроцитарной мембраны, приводящая к выходу гемоглобина из поврежденных
эритроцитов. Для гибели клетки достаточно образования одного отверстия в мембране (теория «one hit»).
Внешний вид отверстий не зависит от
типа поверхности клетки, они имеют
диаметр 10 нм. Гибель клетки происходит вследствие осмотического
вздутия и взрыва без дальнейшего
действия комплемента. Однако конечным результатом «каскадного эффекта» активации комплемента может быть возникновение большого
количества микроперфораций мембраны размером 8—10 нм н выход
низкомолекулярных частей клетки.
После этого происходит осмотическое
набухание клетки (поступление во-
 208


ды) и выход гемоглобина. Этот комплексный динамический процесс in
vivo подвергается влиянию многих
факторов (кинины, система свертывания крови). Кроме того, антитела и
инактивированный комплемент способны проникнуть внутрь клетки и
могут аналогичным образом разрушать внутриклеточные мембраны
лизосом, митохондрий.
 Некоторые данные свидетельствуют о том, что наряду с образованием
отверстий и белковых каналов большое значение имеют структурные изменения в самой мембране (превращение двойного липидного слоя во
множество мицеллярных структур).
Это приводит к образованию так
называемых липидных каналов, также вызывающих нарушение осмотического равновесия.
 Морфологические изменения органов и тканей при ГБН обусловлены
продолжительностью воздействия
антител на организм ребенка. У больных с'желтушной формой заболевания распад эритроцитов совершается
путем фрагментации, фагоцитоза
фрагментов и внутриклеточного переваривания их в селезенке. При отечной форме заболевания доминирует
внутрисосудистый гемолиз. В последнее время появились указания на то,
что в генезе отечной формы ГБН решающую роль играет реакция гиперчувствительности замедленного типа,
обусловленная, по-видимому, сенсибилизированными лимфоцитами матери, проникшими к плоду.
 Одним из существенных моментов
патогенеза ГБН следует считать накопление в организме ребенка значительного количества билирубина.
Тяжелейшим осложнением этого заболевания является развитие били-
рубиновой энцефалопатии. Возникновение этого осложнения зависит
от проницаемости гематоэнцефалического. гематоликворного и энцефа-
лоликворного барьеров. Гематоэнфа-
лический барьер является сложной
регуляторной поверхностью, которая
четко контролирует прохождение веществ через сосуды мозга в мозг.
 Степень токсичности билирубина зависит от зрелости ребенка, выраженности гипоксии,гипотермии,гипогликемии, гиперосмолярности, а также
развития ряда постнатальных клинических состояний [Gness Н., 1982;
Levine R. et al., 1982).
 Увеличение количества продуктов
распада эритроцитов (гемоглобин,
клеточные мембраны), снижение
уровня гемоглобина в крови, компенсаторная реакция кроветворения —
конечные этапы патофизиологической цепи, возникающей в результате
фиксации резус-антител на поверхности фетальных эритроцитов (см.
также раздел «Общие механизмы
гемолиза»),
 В настоящее время предложено
несколько вариантов классификаций
ГБН. Наиболее приемлемая для
практики клиническая классификация включает вид серологического конфликта (резус, АВО.
другие антигенные факторы) и выделение формы (отечная, желтушная,
внутриутробная смерть плода с мацерацией). При желтушной форме ГБН
выделяют степень тяжести
(легкая, среднетяжелая, тяжелая).
 Клиническая картина.
Отечная форма — одна из тяжелых
форм ГБН (встречается у 10—15%
новорожденных). Тяжесть заболевания обусловлена тем, что она развивается у плода и ребенок рождается
мертвым или погибает в ближайшие
часы. При АВО-конфлнкте эта форма
наблюдается крайне редко.
 Прн рождении ребенок очень бледен, отечен, желтухи не отмечается.
Печень и селезенка значительно увеличены. В крови определяются в
большом количестве эрнтрокариоци-
ты. Отсутствие нктеричностн кожных
покровов связано с экскрецией не-
конъюгированного билирубина череэ
плаценту в кровь матери. Анемии
у новорожденных с отечной формой и
гипопротеннемия бывают настолько
выраженными, что приводит к тяже
лой сердечной недостаточности, которая считается основной причиной
смерти.


Желтушная н желтушно-анемические формы встречаются в 75—85%
случаев. Иктеричность кожных покровов н слизистых оболочек появляется в 1-е сутки жизни. Если желтуш-
ность заметна с момента рождения и
отмечается окрашивание околоплодных вод н первородной смазки желчными пигментами — это является неблагоприятным признаком, свидетельствующим об интенсивном гемолизе. В дальнейшем развивается тяжелая форма ГБН, требующая многократных заменных переливаний
крови (ЗПК)- Для оценки желтухи
новорожденных используют шкалу
Крамера: I степень — желтушность
лица и шеи (при плохом освещении
часто просматривается); II степень — желтушность, достигающая
уровня пупка; III степень — от пупка
до коленных суставов; IV степень —
ниже колен и в области верхних конечностей. кроме ладоней; V степень — желтушность ладоней и стоп.
Соответственно степеням иктерично-
сти уровень желчных пигментов
в крови от 172,7 (при I) до
403,5 мкмоль/л (при V степени).
 Важнейшими симптомами этой
формы являются: гипербилирубине-
мия, анемия, гепатоспленомегалия.
Анемия чаще носит нормохромный
характер и обычно не достигает выраженной степени. Эритробластоз, не
являясь постоянным признаком, служит показателем тяжести заболевания. Для оценки тяжести гемолитической болезни в первые часы жизни
в большинстве родильных домов используют совокупность основных
клинических симптомов, акушерский
анамнез, исследование красной крови, гематокрита, содержания билирубина в пуповинной крови, почасового его прироста, динамику титра антител. Существует ряд дополнительных критериев для оценки степени
тяжести заболевания.
 Анемическая форма составляет менее 5% всех Аорм ГБН. Чаще наблюдается при АВО-конфликте и несовместимости по другим факторам эритроцитов Эта форма протекает с не¬
 высокой гипербилирубинемией. Генез
ее обусловлен не только гемолизом,
но и реакцией костного мозга. Клиническая картина характеризуется анемией с момента рождения, бледностью кожи и слизистых оболочек, систолическим шумом над областью
сердца. Гепатоспленомегалия выражена умеренно. Число эритроцитов
меньше 5* 1012 г/л, содержание гемоглобина 160 г/л. В дальнейшем
поражения ЦНС, как правило, не
отмечается.
 Клиническая картина ГБН,
обусловленная групповой несовместимостью, протекает чаще в легкой
форме, напоминая физиологическую
гипербилирубинемию. Однако в 10—
20% случаев болезнь протекает в тяжелой н среднетяжелой форме. Диагностика легких форм ГБН представляет определенные трудности. Как
правило, желтуха появляется в конце
1-х или в начале 2-х суток после рождения. Средняя величина билирубина
пуповинной крови составляет 65—
60 мкмоль/л. Желтуха достигает
максимума к 3—4-му дню жизни и
полностью исчезает обычно на 12—
15-й день жизни. У большинства детей не отмечается выраженной анемии, увеличения количества нормо-
бластов, гепатоспленомегалии. Содержание гемоглобина и эритроцитов значительно уменьшается на 2—
 3-й неделе жизни. У детей выражены
ретикулоцитоз и сфероцитоз эритроцитов. В связи с наличием сфероци-
тов понижается осмотическая стойкость эритроцитов.
 Больные дети чаще рождаются от
первой беременности, вероятность заболевания при последующих беременностях снижается. Серологическая диагностика трудна. Считается,
что при АВО-несовместимости всегда
повышен титр неполных антител. Иммунные А- и В-антитела в белковой и
коллоидных средах имеют титр на 2
ступени (разведения) и более выше,
чем в солевой, что используется на
практике в диагностике этого заболевания. Тяжелые формы болезни мало
отличаются от клиники тяжелых
 210


Схема 9. Дифференциальная диагностика неонатальных гилербилирубинемий.
 211


| Стул ахоличен I
 1
 |кБ^- 51 мкмоль/л[
 I 1. Дуоденальное зондирование
 1. Цнтомегалня
 1 2. Определение ажтианостит выше
 2. Токсоплазмоэ
 1 щелочной фосфатазы, (нормы
 3. Листерноэ
 1 лейшшамннопептидаэы, | в 3
 4. Герпес
 ' I у-глутаматтранспептидаэ J раза
 3. Вирусный гепатит В
 1 3. Уровень желчных кислот в крови
 6. Сифилис
 1 4. Тест с бенгальским розовым
 I 5. Биопсия печени
 8. Инфекция мочевых путей
 1
 1
 Ребенок переводите» в хирургическое отделение
При внепеченочнон атрезин
показано хирургическое лечение
до 4-недельного возраста
При вяутрнпеченочной атрезни
назначают индукторы
ферментов, фототерапию
 Схема 11. Коны
 КГБ |-
 гипербилирубинемия.


форм при резус-конфликте и требуют
такой же лечебной тактики.
 Диагноз и дифференциальный диагноз неонатальных гипербилирубине-
ми й. Важнейшая дифференциальнодиагностическая задача заключается
в том, чтобы решить, является ли
данная желтуха «физиологической»
и. следовательно, не требующей активных терапевтических воздействий,
или же наблюдается патологическая
гипербилирубинемия, угрожающая
развитием ядерной желтухи. С этой
целью используют схемы 9, 10, 11.
 Лечение. Гемолитическая
болезнь плода может сформироваться настолько рано и иметь такую тяжелую форму, что спасти плод не удается. К настоящему времени известны три способа пренатальной терапии ГБН: интраперитонеальное и
интраамниальное переливание крови,
внутриутробное заменное переливание крови [Liley А., 1963; Freda V.,
Adamson К., 1964]. Эти хирургические вмешательства сложны и опасны
для плода и матери. По сводным статистическим данным, лечение плода
с внутриутробным переливанием крови завершается примерно в 50% случаев мертворождением.
 Заменное постнатальное переливание крови (ЗППК) является основным
лечебным методом, направленным на
снижение концентрации билирубина,
предупреждение нейротоксического
эффекта билирубина, выведение ток- i
сических продуктов гемолиза и антител, перевод неконъюгированного би- i
лирубина из тканей в кровь.
 Абсолютным показанием ЗППК
в первые часы жизни ребенка явля- |
ются выраженные клинические признаки гемолитической болезни — тя- i
желая желтушная и предотечная j
формы заболевания. Абсолютное по- i
казание для ЗППК в любой день <
жизни — появление первых симпто- t
мов билирубиновой энцефалопатии: i
 снижение активности сосания, ригид- f
ность затылочных мышц. Нельзя
ждать развернутой картины нарушения функций ЦНС (расстройство
 213
 ритма дыхания, цианоз, повышение
температуры тела и др.).
 При появлении желтухи в 1-е сутки жизни (тем более в первые часы) и
интенсивном нарастании уровня билирубина в крови (более 5,1 мкмоль/ч)
ЗППК следует проводить даже при
отсутствии увеличения печени, селезенки и анемии.
 Заменное переливание крови рекомендуется и при более позднем
появлении желтухи, медленном, но
нарастающем повышении концентрации билирубина в крови, если на 2—
3-и сутки жизни ребенка уровень билирубина достигает критических
цифр. При этом большую активность
врач должен проявлять при лечении
недоношенных детей (гестационный
возраст 37 нед и менее), так как известно, что симптомы билирубиновой
энцефалопатии могут развиваться
у них при концентрации билирубина
значительно ниже принятого критического уровня (например, I70—
240 мкмоль/л), особенно если он
держится длительно. Следует помнить, что период нарастания уровня билирубина у незрелых детей
длительнее (иногда до 5— 7-го дня
жизни), чем у детей, рожденных
в срок.
 Показанием к повторному ЗППК
является наличие не менее двух признаков: 1) нарастание клинических
признаков гемолитической болезни;
 2) 	почасовой прирост билирубина
более 5 мкмоль/л; 3) низкая способность к связыванию альбумина крови^) нарастание анемии (сохраняющийся гемолиз).
 Почасовой прирост билирубина определяется по двум формулам, предложенным В. А. Таболиным. В первом случае необходимо произвести
дважды определение билирубина, во
втором — вычисление производится
ориентировочным методом, по однократному исследованию билирубина,
через несколько часов после рождения. 1-я формула:
 В,,, в„,
 В — МКМ0.1Ь,'.1,


где В — почасовой прирост билирубина; ВП| — уровень билирубина при
первом определении; ВП}—уровень
билирубина при втором определении;
П| — возраст ребенка в часах при
первом определении билирубина;
ni — возраст ребенка в часах при
втором определении. 2-я формула:
 где В — почасовой прирост билирубина; В„—уровень билирубина через несколько часов после рождения;
51 мкмоль/л максимальный уровень билирубина в пуповинной крови
у здоровых детей и минимальный
у детей с ГБН.
 В практической работе целесообразно пользоваться также шкалой,
составленной К- Полачек на основе
данных о концентрации НБ. Диаграмма сохраняет свое значение
только по отношению к первому
ЗППК.
 Операция заменного переливания
крови (открытый пуповинный метод)
была разработана L. Diamond
в 1947 г. При резус-конфликте кровь
донора должна быть резус-отрица-
тельной, но одной группы с кровью
новорожденного. При АВО-конфлик-
те — группы 0(1), но одинаковой
с кровью больного по резус-фактору.
Подбор крови донора необходимо
подтверждать серологическим обследованием на соответствующие антитела крови матери и прямой пробы
Кумбса с эритроцитами больного.
Количество вводимой крови при резус-конфликте от 150 до 200 мл/кг.
При ГБН, развившейся в результате
АВО-конфликта, вводят 250 мл крови
группы 0(1), идентичной резус-принадлежности ребенка (частичное
ЗППК). При тяжелых формах АВО-
конфликта производится полное
ЗППК. В этих случаях необходимо,
чтобы кровь донора имела низкий
титр естественных изоагглютининов,
желательно переливать эритроцит-
ную массу 0(1) группы, взвешенную
в плазме группы крови AB(IV).
Кровь донора (стабилизаторы 2, 5,
 7°) должна иметь срок хранения не
более 1—3 сут.
 После введения каждых 100 мл
крови донору вливают 1 мл 10% раствора глюконата кальция, 10—15 мл
10% раствора глюкозы для профилактики гипокальциемии и гипогликемии.
 Осложнения заменного переливания крови: острая правожелудочковая сердечная недостаточность, ги-
перкалиемия и другие метаболические сдвиги, эмболия, тромбоз, дис-
и гипопротеинемия, судорожный ги-
покальциемический синдром.
 После ЗППК необходимо контролировать содержание билирубина
в крови, который определяют 2—3
раза в сутки с расчетом почасового
прироста. Почасовой прирост необходимо оценивать в совокупности с клинической картиной и выраженностью
сенсибилизации на основании реакции Кумбса.
 Смертность детей от ЗППК, по
данным разных авторов, составляет
0,53—5,2% (Boggs Т.. 1960; Kitchen W., 1970; Keenan W. et al„
1985].
 Новым эффективным методом лечения ГБН, позволяющим избежать
осложнений, связанных с ЗППК, является метод, основанный на удалении гидрофобных метаболитов (к числу которых относится и неконъюги-
рованный билирубин) из крови при
прохождении ее через колонку, наполненную активированным углем
с селективным покрытием из группы
«акцелераторных* веществ типа кофеин-бензоата натрия (гемосорбция).
 Большой практический интерес
представляет лечение гипербилиру-
бинемии индукторами ферментов
(фенобарбитал и др.). Механизм
индуктивного действия этих препаратов полностью не раскрыт. Установлено, что индукторы ферментов
влияют на глюкуронилтрансфераз-
ную систему печени, вызывают пролиферацию эндоплазматического ретикулума, увеличивают активность
цитохрома Р-450, тем самым усили¬
 214


вая синтез желчных кислот, которые
участвуют в транспорте билирубина,
а также усиливают и ускоряют экскрецию желчи. Ускоряется метаболизм кортикостероидов, андрогенов,
эстрогенов, тироксина и других высокоактивных веществ. Все это послужило основанием для широкого
применения фенобарбитала и других
индукторов (бутадион, D-пеницил-
ламин).
 В последнее время все чаще проводится фототерапия. Точный механизм уменьшения содержания сывороточного билирубина под действием
света окончательно не выяснен. Свет
проникает через кожу и оказывает
свое действие на глубине 2 см. Под
влиянием облучения происходит фотохимический распад билирубина
в коже, возможно и в сосудистом русле, а также образование водорастворимых метаболитов, которые выводятся с желчью и мочой. Наибольший
эффект фотооблучения в видимой части спектра наблюдается при длине
волны 400—500 нм. Для проведения
фототерапии в настоящее время используются флюоресцентные лампы
дневного и синего света. Однако наибольшая эффективность достигается
при применении света с люминофором типа Л-30 (кальций-магний-
вольфрам). Наилучший эффект от
фототерапии отмечается при использовании ламп синего и белого света
по 20—40 Вт в количестве 6—12 штук.
Расстояние от ламп до ребенка —
60—75 см.
 Для проведения сеанса фототерапии обнаженного ребенка помещают
в кувез (фототерапия должна выполняться только при наличии пластиковой перегородки, разделяющей
источник света и новорожденного).
Глаза и половые органы ребенка экранируют светонепроницаемой повязкой. Непрерывная светотерапня
более эффективна, чем перемежающаяся. Для получения хорошего клинического эффекта длительность фототерапии должна быть не менее 3 сут.
Наибольший эффект от терапии светом наблюдается после 2—3-го дня
 жизни. Применение фототерапии при
ГБН особенно эффективно при изоиммунизации по системе АВ0, а также при легких формах болезни на
почве резус-конфликта. Фототерапия
наиболее полезна при желтухе недоношенных детей. При гипербилиру-
бинемиях любой этиологии фототерапию никогда не следует применять
с целью отсрочки заменного переливания крови в том случае, если гипер-
билирубинемия достигает значений,
при которых ЗППК является необходимой. Лечение прекращают, как
только содержание билирубина снижается до 170—200 мкмоль.
 Осложнения фототерапии: жидкий
зеленый стул, кожные сыпи, перегревание и дегидратация, развитие синдрома «бронзового» ребенка (своеобразная пигментация кожи).
 Профилактика. Для профилактики ГБН у сенсибилизированной
женщины используют неспецифические методы (повторная госпитализация на 8-й, 16-й, 24-й, 30-й, 32-й неделе и проведение курсов десенсибилизирующей терапии, антианемическая
терапия, операция подсадки гомотрансплантата кожи мужа). В последнее время используют удаление
антител у беременных методом плазмафереза, проводимого повторно
с интервалом 1—2 нед, начиная
с 16-й недели беременности (Frai-
ser I. et a I., 1974).
 S. 	Bierme (1979) и A. Beer и соавт.
(1981) пришли к заключению, что,
назначая орально капсулы, содержащие мембраны резус-положнтельных
эритроцитов, можно достигнуть значительного снижения титра резус-
антител у иммунизированных женщин. Однако оральное действие антигена до сих пор не изучено на волонтерах и делать окончательные выводы преждевременно [Clarke С..
 1982).
 В результате работ R. Finn, С. Clarke (1961) и других авторов были
разработаны основы профилактики
ГБН по системе резус с использованием анти-Э-иммуноглобулина (ан-
тн-D-lgG) Антирезус-иммуноглобу-


лин вводят внутримышечно не позднее 72 ч после родов. Эффективная
доза иммуноглобулина — 200 мкг
(количество антител достаточное,
чтобы подавить сенсибилизацию при
попадании в материнский кровоток
10 мл крови плода).
 Показанием для введения иммуноглобулина является рождение у ре-
зус-отрицательной первородящей
женщины резус-положительного ребенка. совместимого с кровью матери
по системе АВО.
 Противопоказаний для введения
препарата у резус-отрицательных
лиц нет. После введения препарата
необходим контроль за его эффективностью — исследование крови на антитела через 6 мес после введения
(предельный срок жизни пассивных
антител). При отсутствии антирезус -
ных антител в крови наблюдаемых
женщин применение препарата эффективно. Расчеты показывают, что
на 1000 первых родов необходимо 80
доз иммуноглобулина.
 Целесообразно также введение
препарата и после вторых родов
(в случае отсутствия сенсибилизации) и после абортов у женщин с ре-
зус-отрицательным типом крови.
 В отношении АВО-конфликта методов эффективной специфической профилактики пока не разработано.
 Аутоиммунные гемолитические
анемии — это группа заболеваний,
при которых клетки крови или костного мозга разрушаются антителами
или сенсибиллизированными лимфоцитами. направленными против собственных неизмененных антигенов.
 Одно из первых описаний приобретенной гемолитической анемии принадлежите. Наует (1898). Понятие
«иммунные гемолитические анемии»
было предложено R. Evans и соавт.
(1970), которые ввели термин «аутоиммунные гемолитические анемии».
 По предложению Л. И. Идельсона
(1979), аутоиммунные гемолитические анемии подразделяют на четыре
группы: иэоимиунные, трансиммунные, гетероиммунные и аутоиммунные.
 Об изоиммунной гемолитической анемии следует говорить в тех
случаях, когда перелиты несовместимые эритроциты и клетки донора разрушаются антителами, имеющимися
у реципиента и направленными к антигенам донора, а также в случаях
антигенной несовместимости клеток
матери и плода.
 В группу трансиммунных гемолитических анемий относятся такие, при которых в кровь плода через
плаценту проникают антитела, вырабатываемые в организме матери,
страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, к собственному антигену матери, общему с антигеном
ребенка.
 Под гетероиммунными гемолитическими анемиями понимают такие, при которых антитела направлены к чужому антигену, фиксированному на клетках, разрушающихся
под влиянием антител. Так, антитела
могут быть к лекарствам, фиксированным на поверхности эритроцитов.
Цитолиз может произойти также
в тех случаях, когда имеются антитела к вирусу, фиксированному на
поверхности эритроцитов после острой инфекции. О гетероиммунных гемолитических анемиях следует говорить также в тех случаях, когда под
влиянием вируса или какого-либо
другого фактора изменяется структура антигена и иммунная система
вырабатывает антитела к фактически
чужому антигену.
 И только в случаях, когда антитела направлены к собственному неизмененному антигену, следует диагностировать аутоиммунную гемолитическую анемию.
 По мнению Л. И. Идельсона, собственно аутоиммунные гемолитические анемии в зависимости от клеточной направленности антител целесообразно разделить на две подгруппы:
аутоиммунная гемолитическая анемия с антителами к антигену эритро-
кариоцитов костного мозга и аутоиммунные гемолитические анемии с антителами к антигену эритроцитов периферической крови.
 2/6


По связи с другими заболеваниями
различают идиопатические и симптоматические аутоиммунные гемолитические анемии, при которых выработка антител возникает в ответ на
заболевания типа системной красной
волчанки, ревматоидного артрита,
иммунодефицитных состояний и др.
 Аутоиммунные гемолитические
анемии с антителами к антигену эритроцитов периферической крови в соответствии с серологическими принципами разделяют на анемию с неполными тепловыми агглютининами,
анемию с тепловыми гемолизинами,
аутоиммунную гемолитическую анемию с полными холодовыми агглютининами и анемию с двухфазными
гемолизинами.
 Патогенез. В развитии представлений об аутоиммунитете выделяют
четыре этапа. Вначале внимание уделялось изучению различного рода серологических реакций, роли комплекса антиген — антитело и экзогенных
повреждающих факторов (микроорганизмы, токсины и др.). Второй
этап связан с достижениями в области клеточной иммунологии, когда
основная роль в развитии аутоиммунитета отводилась дефекту на уровне
лимфоцитов. Затем было выяснено,
что появление аутоантител может
быть следствием нарушения клеточной кооперации. Наконец, в последнее время явления аутоиммунитета
начинают пересматриваться в связи
с открытием Т-клеток-супрессоров.
Основной точкой их приложения является блокирование активности Т-
хелперов, что приводит к торможению антителогенеза.
 Таким образом, на сегодняшний
день аутоиммунные гемолитические
анемии рассматриваются как своеобразные состояния «дизиммуни-
тета», связанные с дефицитом тимус-
производной популяции клеток-супрессоров, нарушением кооперации
клеток в процессе иммунного ответа и
появлением клона аутоагресснвных
иммуноцитов (Сарпицкий И. П. и др.,
1981|.
 Резкое уменьшение числа Т-лнм-
 фоцитов в крови сопровождается повышением количества В- и нулевых
лимфоцитов периферической крови.
Выпадение регулирующего влияния
Т-клеток обусловливает повышенный
и бесконтрольный В-клеточный иммунный ответ, с чем связано повышение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови больных. Обнаружение на поверхности клеток-мишеней
иммуноглобулинов пролиферирующего класса свидетельствует об аутоагрессивном характере заболевания.
В реализации аутоиммунной агрессии, по-видимому, имеют значение и
другие механизмы нарушения клеточного и гуморального факторов иммунитета, что проявляется повышением лимфоцитотоксической и снижением комплементарной активности
сыворотки крови больных.
 Антиэритроцитарные антитела
принадлежат к разным классам иммуноглобулинов. У большинства
больных с аутоиммунной гемолитической анемией на эритроцитах фиксируется иммуноглобулин класса G,
у 10% выявляется IgA, редко — IgM.
Холодовые антитела по своей природе относятся в большинстве случаев
к IgM, двухфазные гемолизины Доната и Ландштейнера, выявляемые
при пароксизмальной холодовой ге-
моглобинурии, причисляются к IgG.
 Я. Д. Сахибов (1978) при клиникогематологическом и радиоизотопном
обследовании 33 больных с аутоиммунной гемолитической анемией обнаружил резко выраженное укорочение продолжительности жнзнн эритроцитов. Автор выявил три основных варианта реализации гемолиза:
секвестрация эритроцитов в селезенке или в селезенке и печени одновременно и без участия данных органов в чрезмерном разрушении клеток.
 Одним из возможных механизмов
разрушения эритроцитов может быть
способность В-лимфоцнтов периферической крови, особенно селезенки,
взаимодействовать с собственными
эритроцитами. Эти лимфоциты осуществляют кнллерную функцию по
отношению к старым эритроцитам и


эритроцитам со средним сроком жизни. абсорбировавшим максимальное
количество антител.
 При аутоиммунной гемолитической
анемии существует по меньшей мере
три механизма иммунного гемолиза.
Первым является фагоцитирование
моноцитами-макрофагами эритроцитов. покрытых антителами и (или)
комплементом, вторым — лизис эритроцитов, покрытых IgG, моноцитами-макрофагами. и в меньшей степени — комплементопосредованный
лизис.
 Комплемент обычно участвует
только в действии антител IgM, в редких случаях он действует вместе
с IgG.
 Антитела IgM, активирующие комплемент, вызывают структурные
повреждения мембран эритроцитов.
Эти повреждения появляются тогда,
когда с клеткой связывается С5 (пятый компонент комплемента). Антитела IgM вызывают также агглютинацию эритроцитов, так как они преодолевают электростатические
силы Z-потенциала, которые в норме
определяют взаимное отталкивание
клеток.
 Для развития гемолиза в случае
появления антител IgG необходимо
взаимодействие макрофагов селезенки с клеткой, покрытой антителами.
Темпы деструкции клеток зависят от
числа антител на клеточной поверхности.
 Исследования архитектоники эритроцитов при аутоиммунных гемолитических анемиях с помощью сканирующего электронного микроскопа
позволили обнаружить мелкую грануляцию на поверхности, гранулы
имели в среднем диаметр 6000 нм.
Гранулы присутствовали как на эритроцитах нормального вида, так и на
мишеневидных клетках и на клетках
различной конфигурации. В двух случаях аутоиммунной анемии с наличием грануляции поверхность большинства эритроцитов имела маленькие сферические выросты или сферические тела диаметром до 2 мкм,
прикрепленные к эритроциту узкими
 тонкими стеблями. Наличие тонких
выростов может служить примером
выталкивания ядра из клетки.
 Клиническая картина.
Аутоиммунные гемолитические анемии встречаются преимущественно
у взрослых людей. В раннем детском
возрасте это заболевание отмечают
значительно реже. W. Zinkham и
A. Diamond наблюдали аутоиммунную гемолитическую анемию у ребенка 7 мес. J. Dausset и соавт. сообщили о 16 случаях идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии
у детей, самому маленькому было
2 мес. Согласно сводке Е. Negri и
соавт., с 1947 по 1960 г. было описано 20 случаев идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии детей, заболевших в течение 1-го года
жизни, причем 2 ребенка были новорожденные, 4— в возрасте 1—3 мес,
8 детей заболели на 4—6-м месяце
жизни. Е. Н. Мосягина и соавт.
наблюдали 7 детей с аутоиммунной
гемолитической анемией в более
старшем возрасте.
 Наблюдения последних лет позволяют считать, что идиопатическая
форма аутоиммунной гемолитической
анемии встречается у детей раннего
возраста гораздо чаще.
 Аутоиммунная гемолитическая
анемия с неполными тепловыми агглютининами. Эта разновидность
анемии встречается наиболее часто.
Начало болезни может быть различным — внезапным, острым и постепенным.
 В картине заболевания, как и при
наследственном сфероцитозе, доминируют анемические и гемолитические симптомы (бледность, иктерич-
ность, тахикардия, анемический систолический шум над областью
сердца, слабость, одышка, увеличение печени и селезенки). Заболевание нередко сопровождается повышением температуры до фебрильных
цифр, кратковременной гемогло-
бинурией без почечной недостаточности.
 В отличие от наследственного сфе-
роцитоза при аутоиммуной анемии
 218


обнаруживают: I) нерезкий ретику-
лоцитоз и нормобластоз; 2) иногда
умеренное снижение осмотической и
механической резистентности эритроцитов; 3) лейкоцитоз со сдвигом нейтрофилов до миелоцитов (реже —
лейкопению); 4) нередко тромбоци-
топению; 5) умеренное повышение
неконъюгированного билирубина
в сыворотке крови. Решающим признаком в диагностике служит выпадение положительного прямого теста
Кумбса; по мнению ряда исследователей, параллелизма между выраженностью прямой пробы Кумбса и
интенсивностью гемолиза нет.
 Положительная прямая проба
Кумбса наблюдается в большинстве
случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами, однако отрицательная реакция
Кумбса не исключает диагноза анемии. Причиной выпадения отрицательной пробы может быть малое количество антител на поверхности клеток как при мягком течении болезни,
так и при резком обострении, когда
после гемолитического криза оказываются разрушенными многие эритроциты (Идельсон Л. И., 1979].
 Группа отечественных ученых разработала метод, дающий возможность во много раз повысить чувствительность пробы Кумбса [Оловников
А. М. и др., 1975; Койфман М. М.,
1976]. В основу метода положен
принцип агрегат-гемагглютинации,
разработанный А. М. Оловниковым
(1966, 1967). В пробе используются
эритроциты, покрытые агрегированными белками иммунной сыворотки.
 В качестве тест-эритроцитов используются эритроциты 0(1) группы Rh+,
стабилизированные и активированные глутаральдегидом. Это позволяет реализовать эффект умножения — увеличивается вероятность
встречи любых двух исследуемых
эритроцитов через антитело. Это
объясняется огромной массой тест-
эритроцитов, нагруженного большим
количеством антител, по сравнению
с единичной молекулой специфического антиглобулина. Проба была ап¬
 219
 робирована в двух вариантах: если
первый ее вариант — антиглобулино-
вый — превышал чувствительность
пробы Кумбса в 64—128 раз, то
второй — анти-антиглобулиновый —
в 1000 раз.
 Аутоиммунная гемолитическая
анемия с тепловыми гемолизинами.
Этот вариант аутоиммунной анемии
встречается значительно реже. Клинически этой форме присуши признаки внутрисосудистого гемолиза. Жалобы больных (слабость, головокружение, одышка, головная боль, повышенная утомляемость) обусловлены
степенью выраженности анемии. Такие симптомы, как боли в пояснице,
животе, рвота, появление темной мочи, связаны с гемоглобинурией и возможными тромбозами.
 Проба Кумбса при гемолизиновых
формах аутоиммунной гемолитической анемии нередко выпадает отрицательной. В связи с наличием многих схожих симптомов проводится
дифференциальный диагноз с болезнью Маркиафава — Микели (пароксизмальная ночная гемоглобину-
рия).
 Пароксизмальная холодовая гемо-
глобинурия. В группе гемолитических анемий выделяют особые формы,
при которых развитие болезни обусловлено переохлаждением больного.
К ним относятся пароксизмальная холодовая гемоглобинурия
(ПХГ) и аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми
агглютининами (сгемодитическая
болезнь от охлаждения»).
 Развитие острого гемолитического
криза связано с наличием в организме больного антиэритроцитарных холодовых антител: двухфазного холодового гемолизина (при ПХГ). холодовых аутоагглютининов и в ряде
случаев монофазного кислотного холодового гемолизина (при аутоиммунной гемолитической анемии с полными холодовыми агглютининами).
Фиксация гемолизинов на эритроцитах происходит при температуре
0—15 °С, а внутрисосудистый гемолиз — при температуре 37 вС во вто-


рую фазу. У 95% здоровых людей
обнаруживаются естественные холодовые агглютинины в низких титрах
(1:1. 1:8. 1:64) с максимумом их активности при 4 °С.
 ПХГ — редкое заболевание. По
данным Доссе, она встречается в 1%
всех случаев гемолитических анемий.
 В. 	Bicker (1981), сообщивший о 37
случаях болезни за 1930—1948 гг.,
отметил возникновение ПХГ у 10 детей в возрасте от 6 мес до 14 лет.
 Лечение аутоиммунной гемолитической анемии — трудная задача.
Исходя из патогенеза аутоиммунных
расстройств основным принципом
современной терапии больных следует считать использование иммунодепрессантов для подавления повышенной функции В-лимфоцитов (кор-
рикостероиды, цитостатические средства), а для повышения сниженной
функции Т-клеток (Т-супрессо-
ров) — селективно действующих иммуностимуляторов (тимазин, тима-
лин, анти-Т-лимфоцитарный у-глобу-
лнн, левамизол).
 Наиболее существенным в терапии
аутоиммунной гемолитической анемии у детей является применение
кортикостероидов. По мнению Л. И.
Идельсона, при лечении аутоиммунной гемолитической анемии у взрослых больных применение преднизоло-
на в дозе 30—100 мг следует рассматривать как метод выбора для купирования острого гемолиза, обусловленного неполными тепловыми агглютининами. Некоторые авторы рекомендуют даже для грудных детей большие дозы гормональных препаратов — от 30 до 50 мг преднизолона
в сутки. Начальной дозой преднизолона следует считать 2 мг/(кгХ
Хсут). Средняя длительность лечения преднизолоном —2—3 мес, по
мере улучшения состояния дозу препарата быстро (5 мг за 3 дня) снижают под контролем клинической
картины болезни и анализа крови.
При дозе 15 мг/сут темп снижения
уменьшается (2,5 мг за 7—10 дней).
 В ремиссии возможен отказ от лечения гормональными препаратами.
 Прием поддерживающих доз продолжается при сохранности антиэритро-
цитарных антител.
 При проведении кортикостероидной
терапии следует помнить о возможности появления кортизонрезистент-
ной фракции лимфоцитов. В резистентных к гормональной терапии
случаях с высокой активностью иммунопатологического процесса одновременно назначают иммунодепрессанты: цнклофосфан — 4—5 мг/
 (кг-сут) или азатиоприн —2—
4 мг/(кг-сут).
 Авторы, имеющие большой опыт
применения 6-меркаптопурина, цик-
лофосфана и других иммуносупрессоров у взрослых больных, отмечают
необходимость индивидуального подбора препаратов, учитывая их влияние на взаимодействие Т- и В-лимфоцитов с антигеном или комплексом
антиген — антитело.
 При первичных аутоиммунных анемиях от удаления вилочковой железы
в настоящее время отказались, так
как установлено, что тимэктомия
через определенный промежуток времени приводит к развитию тяжелых
инфекционных и аутоиммунных расстройств.
 Для нормализации иммунного ответа организма используют тимазин
(полипептидный гормон вилочковой
железы, фракция V по Гольдштейну)
в дозе 100—200 мкг / кг; на курс лечения 7—10 введений препарата
(разовые и курсовые дозы иммуностимуляторов предложены И. П. Сар-
ницким и Л. М. Тищенко, 1981, имеющими опыт лечения 40 больных с аутоиммунными гемолитическими анемиями в возрасте 4—56 лет).
 Дозу анти-Т-лимфоцитарного
у-глобулина предлагается подбирать
из расчета 200—300 мкг/кг; на курс
лечения 7—8 инъекций. При применении этого препарата возможно развитие аллергических реакций.
 Левамизол (декарис) назначают
в дозе 2—2,5 мг/(кг-сут). Применение левамизола показано в течение
1 — 1 '/г мес; к препарату существует
индивидуальная чувствительность.


Его можно назначать для проведения
поддерживающей терапии (на фоне
ннтеркуррентных инфекций).
 Наиболее старым методом лечения аутоиммунной гемолитической
анемии является спленэктомия. По
данным литературы, число успешных
результатов спленэктомии достигает
40—50%. /I. И. Идельсон сообщает
 0 том, что стойкая ремиссия после
спленэктомии была получена у 77%
больных (1979). Иногда эффект от
этой операции бывает кратковременным, и вновь развивается гипергемолиз. Большинство авторов считают,
что спленэктомию следует производить лишь в случае отсутствия эффекта от длительной (4—6 мес —
 1 год) гормональной терапии. Существуют сторонники ранних операций.
Спленэктомию можно производить и
в момент тяжелого гемолитического
криза, когда гормонотерапия не
устраняет нарастающего гемолиза
и больному угрожает гибель.
 При переливании эритроцитной
массы больным с иммунопатологическими анемиями следует проявлять
особую осторожность. В этих случаях
необходимо переливать свежие отмытые эритроциты, подобранные с помощью непрямой реакции Кумбса, и
лишь по жизненным показаниям.
 Основываясь на предшествующих
работах, включающих клинико-лабораторное обследование 25 больных
с аутоиммунной гемолитической анемией, О. К. Гаврилов и соавт. (1980)
показали, что В-лимфоциты подавляющего большинства больных непосредственно взаимодействовали in
vitro в реакции ауторозеткообразова-
ния с собственными эритроцитами,
сенсибилизированными аутоантителами. В связи с их потреблением
в процессе реагирования количество
В-клеток было значительно снижено.
 На этом основании у 47-летней больной с аутоиммунной гемолитической
анемией впервые были удалены лимфоциты методом лейкоцитафереза.
Полученные авторами данные свидетельствовали о положительном эффекте этой операции.
 221
 У больных, которые нечувствительны к кортикостероидным гормонам,
иммунодепрессантам и спленэктомии, развивается тяжелая анемия.
Трансфузионная терапия у них ограничена из-за трудности с подбором
серологически совместимых эритроцитов. Поэтому у таких больных применяют плазмаферез [Kuntti Т.,
 1984).
 Плазмаферез используется при рефрактерной идиопатической анемии и
болезни холодовой агглютинации, но
в некоторых случаях целесообразно
удалять и эритроциты, так как большинство аутоантител находится на
эритроцитах, а не в плазме. Комбинированная замена эритроцитов и плазмы успешно применялась при угрожающих жизни эпизодах аутоиммунной гемолитической анемии, резистентной к стероидным препаратам
[Carelli S., 1980].
 При лечении холодовых форм аутоиммунной гемолитической анемии
гормонотерапия проводится лишь
при тяжелых кризах, спленэктомия
неэффективна. В ряде случаев рекомендуется перемена места жительства для профилактики контакта
больного с холодом.
 При аутоиммунных гемолитических анемиях диспансеризация детей
должна проводиться в гематологических центрах, методика наблюдения такая же, как и при наследственном сфероцитозе. Особое внимание
необходимо уделять профилактике ннтеркуррентных заболеваний,
профилактические прививки противопоказаны.
 АПЛАСТИЧЕСКИЕ
И ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
У ДЕТЕЙ
 Апластическая анемия — это нарушение гемопоэза, характеризующееся редукцией эритрондных, миело-
ндных и мегакарноцитарных элементов в костном мозге и панцитопенией
в крови. Гистологическое исследование выявляет сокращение плацдарма
кроветворения и замещение кровет¬


ворного костного мозга жировой тканью.
 Клиническую картину приобретенной апластической анемии впервые
описал Р. Erlich в 1888 г., а врожденные формы с поражением трех ростков гемопоэза — G. Fanconi в 1927 г.
В 1947 г. S. Estren и W. Dameshek
сообщили о семейной врожденной
форме гипопластической анемии с общим поражением гемопоэза, которая
в отличие от анемии Фанкони не
сочетается с врожденными дефектами развития. В 1938 г. К. D. Blackfan
и L. К. Diamond дали подробную характеристику врожденной формы
анемии у детей с гипоплазией лишь
одного эритроидного ростка.
 Гипопластические и апластические
анемии (ГА и АА) встречаются с частотой 1 на 250 000 детей (Spruce W.
et al., 1983]. Оба пола поражаются
в равной степени. ГА и АА могут возникнуть под влиянием ионизирующей
радиации (лучи Рентгена, изотопы и
пр.). а также под воздействием некоторых лекарств, химических соединений и вирусов. Однако число наблюдений, доказывающих роль этих
факторов как «триггеров», которые
индуцируют недостаточность костного мозга, незначительно [Nissen-
Druey С.. 1989]. К лекарственным
соединениям относятся антимикробные препараты (хлорамфеникол, бен-
зены и пр.), противосудорожные
средства (гидантоины), антитиреоидные, антигистаминные и антидиабетические препараты, анальгетики (фенилбутазон). препараты
золота, инсектициды и др. Индуцирующее действие лекарств и химикатов объясняют повреждением митохондрий, необратимыми изменениями
иммунной функции лимфоцитов, ингибированием клеток-предшествен-
ниц гемопоэза. Изучение АА, связанной с приемом хлорамфеникола (ле-
воиицетина) показало, что опасно
длительное лечение этим препаратом
и особенно проведение повторных
курсов Хлорамфеникол in vitro нарушает включение аминокислот в белки
митохондрий, подавляет синтез цито-
 хромов а и Ь, активность цитохром-
оксндазы, синтез РНК в незрелых
клетках костного мозга и блокирует
синтез гема. Имеются данные, свидетельствующие о том, что чувствительность костного мозга к хлорам-
фениколу обусловлена генетически.
При изучении антигенов гистосовместимости выявлено увеличение частоты антигена DR 2 лейкоцитов у больных АА и повышенная встречаемость
антигенов DR у их родителей. Имеется связь между вирусным гепатитом
или инфицированием другими вирусами (например, вирусом простого
герпеса) или грибами и АА. Панцитопения возникает спустя 1—9 нед
(максимально — через 6 мес) после
начала гепатита. Летальный исход
у 85% больных наступает обычно
в течение 5—6 мес с момента начала
гипоплазии кроветворения.
 Исследования с применением метода культивирования тканей вне организма, клеточного метаболизма и
клеточных ультраструктур с использованием биохимических, ферментных и электронно-микроскопических
методов показали поражение стволовой клетки. Об этом свидетельствуют
снижение колониеобразующей способности костного мозга и особенно
успешные результаты трансплантации сингенного или аллогенного костного мозга. Высказывается мнение
о гетерогенности механизмов, вызывающих нарушение продукции колониеобразующих клеток: гиперактивность костномозговых Т-супрессоров,
наличие антител, ингибирующих активность колониеобразующих клеток,
дефицит колониестимулирующих
факторов. Однако у многих больных
не подтвержден ни один из этих механизмов. Согласно современным концепциям, в патогенезе ГА имеют значение по крайней мере три механизма: поражение полипотентной стволовой клетки, иммунная депрессия,
поражение клеточного микроокружения.
 Различные этиологические факторы и патогенетические механизмы,
изложенные выше, ведут к наруше-
 222


нию эритро-, грануло- и тромбоцито-
поэза. Продолжительность жизни
эритроцитов больных укорочена.
Процент утилизации железа костным
мозгом низкий. Исследование парциальных эритробластограмм выявило торможение процессов пролиферации и дифференцировки клеток эри-
троидного ростка. Кроме того, установлено внутрикостномозговое разрушение эритроидных клеток.
 Исследования кариотипа при приобретенной ГА выявили хромосомные
аберрации, которые в основном заключаются в анэуплоидии [Калини-
чева В. И., 1983).
 У некоторых больных в эритроцитах обнаруживается пониженная
активность гексокиназы, глутатион-
редуктазы, Г-6-ФД. Недостаточная
активность Г-6-ФД может вызывать
снижение содержания восстановленной формы глутатиона, что влечет за
собой нарушение активности ряда
клеточных ферментов и делает чувствительными эритроциты к действию
различных вредных факторов.
 У больных с приобретенной ГА
в разгар заболевания выявлено значительное увеличение содержания
Hb F, что, вероятно, является компенсаторной реакцией организма
вследствие гипоксии, так как синтез
НЬ А продолжается в течение 72 ч,
тогда как для синтеза Hb F необходимо всего 24 ч. Имеется нарушение
нуклеинового обмена — резкое обеднение нуклеиновыми кислотами стволовых и коммитированных костномозговых клеток эритроидного ряда.
Патология лейкопоэза проявляется
уменьшением числа гранулоцитов
(в тяжелых случаях до 0,2• 109/ л и
менее) и нарушением их функции.
Имеются значительные изменения
в структуре лимфоидного пула.
 В циркуляции появляются необычные клоны Т-лимфоцитов со сниженной экспрессией маркера Е-розетко-
образования и с дополнительным, не
свойственным Т-клеткам, С,-марке-
ром и преобладанием 0-клеток. Абсолютное число ФГА-чувствнтельных
лимфоцитов увеличено в 2 раза. В ко-
 №
 стном мозге увеличено количество
Т-супрессоров и Т-активированных
лимфоцитов. Указанные структурные
изменения лимфоидного пула сочетаются с нарушением кинетики лимфоцитов. Неспецифические факторы зашиты (лизоцим и 0-лизины) и
показатели гуморального иммунитета (концентрация иммуноглобулинов
G и А) снижены. Нарушение тромбо-
цитопоэза выражается в тромбоцито-
пении, резком уменьшении числа ме-
гакариоцитов в костном мозге, в морфологических изменениях, выявляемых как при оптической, так и при
электронной микроскопии. Продолжительность жизни тромбоцитов
умеренно укорочена.
 Снижение темпов пролиферации и
дифференцировки, жировая трансформация костного мозга, оккультный гемолиз, нередко имеющий место
в клинической картине заболевания,
постоянное разрушение собственных,
а также вводимых при гемотрансфузиях эритроцитов, гипоксия ведут
к накоплению в организме железа
(отложение его в виде гемосидерина
в депо, преимущественно в печени,
меньше в селезенке, накопление в митохондриях эритрокариоцитов с дегенеративными изменениями в них).
Содержание железа в сыворотке крови обычно повышено или нормальное,
коэффициент насыщения сидерофи-
лина железом увеличен. Концентрация сывороточной меди и активность
церулоплазмина в разгар заболевания повышены. Окислительные процессы в организме снижены. Обнаружены атрофические изменения
в гипофизе, коре надпочечников, ви-
лочковой и щитовидной железах, гипоплазия яичек и яичников, особенно
выраженные при анемии Фанкони.
Генез изменений нейроэндокринной
системы неясен; многие из них развиваются вследствие нарушения процессов метаболизма при длительной
гипоксии, обусловленной прогрессирующей анемией и наслоением ин-
теркуррентимх заболеваний. Содержание эритропоэтина в крови повышено, что связывают с падением ути-


лизацни его бездействующим костным мозгом. Однако в селезенке обнаружен ингибитор эритропоэтина.
 Исследование эритропоэза у больных с анемией Фанконн при помощи
радиоактивных железа, хрома или
при помощи перекрестной трансфузии по методике Эшби показало, что
длительность жизни аутологичных
меченых эритроцитов в организме
больных снижена, тогда как в организме здорового человека она нормальная. Эти данные свидетельствуют о
возможном влняниии на сокращение
длительности жизни эритроцитов
(наряду с их морфофункциональной
неполноценностью) каких-то внеэри-
троцнтарных факторов. Костный
мозг не в состоянии компенсировать
повышенное почти в 3 раза разрушение эритроцитов. Для анемии Фанконн характерно значительное увеличение содержания Hb F (до 25—45%)
еще до появления гематологических
симптомов. Изучение кариотипа
у больных анемией Фанкони выявило
хромосомные аберрации как в препаратах костного мозга, так и в культуре лейкоцитов крови, причем в крови содержание аберрантных форм
выше (20%). Хромосомные нарушения характеризуются разрывами хро-
матид, пробелами, наличием дицен-
триков и полиплоидных клеток, иногда редупликацией; в некоторых мета-
фазных пластинках имеется несколько аномалий. Разрывы в основном локализуются в среднем отделе
длинного плеча хромосомы Ат а также в группе С хромосом. Очевидно,
большая часть структурных аберраций хромосом принадлежит к аберрациям хроматидного типа и возникает в S- или С2-фазах клеточного
цикла. Некоторые разрывы приводят
к образованию фрагментов, которые
могут перемешаться на другую разорванную хромосому или оставаться свободными. Вероятно, «поломка» хроматид и сопутствующие им
патологические рекомбинации «ломаных» фрагментов являются генетическими мутациями, ведущими в подавляющем числе случаев к гибели
 части или всех потомков пораженных
клеток. Большинство авторов высказываются в пользу аутосомно-рецес-
снвного способа наследования (больны братья и сестры, но не родители).
Однако схожие врожденные пороки
развития у ребенка с анемией Фанкони и у одного из родителей не исключают возможность доминантного наследования. По мнению G. Fanconi
(1964, 1967), многогранность симптомов при данной миелопатии заставляет предполагать хромосомные
аберрации в смысле потери или обогащения хромосомным веществом
(аналогично транслокации части
21-й хромосомы к 15-й хромосоме при
болезни Дауна). Автор считает, что
у одного из родителей может наблюдаться реципрокная транслокация,
причем не целой хромосомы, а только
части ее; так как у этого родителя
имеется вся масса хромосом, то он
сбалансирован и здоров. В зависимости от величин транслоцирован-
ного участка хромосомы заболевание
становится либо более тяжелым, либо более легким, т. е. поли- или оли-
госимптоматичным, и проявляться
либо раньше, либо позже.
 Таким образом, задержка внутриутробного развития детей с анемией
Фанкони, множественные врожденные пороки развития, отставание
фактического костного возраста от
паспортного, нейроэндокринные нарушения еще до появления гематологических симптомов, поражение трех
ростков гемопоэза, патологическая
«ломкость» хромосом, семейные случаи заболевания свидетельствуют
о влиянии вредных факторов на ранних этапах эмбрионального развития
и, возможно, в прогенезе. В чем заключаются генетически обусловленные дефекты — неясно.
 Выдвигаемые ранее концепции об
изоиммунизации по группе крови матери и плода, об отсутствии эритро-
поэтического фактора, дефекте три-
птофанового метаболизма как причинах анемии Блекфена — Дайемонда
оказались несостоятельными. Появление анемии с рождения указывает
 224


на вредности (возможно, иммунологического характера), действующие
антенатально, а повышенная частота
врожденных аномалий развития и поражение сиблингов — на генетическое влияние. У некоторых больных на
поверхности эритроцитов с помощью
агрегат-гемагглютинационной пробы
удалось обнаружить антитела
[Идельсон Л. И. и др., 1975]. Длительность жизни эритроцитов нормальная или слегка укорочена. При
изучении кариотипа в метафазных
пластинках обнаружены плохой разброс хромосом, разрывы хроматид
в группах А2 и С6 |2Х и группе Азх,
причем изменения в хромосомах сохраняются и в период ремиссии. Содержание эритропоэтинов в плазме
повышено, инкорпорация 59Fe в эри-
троидные клетки снижена.
 Семейные случаи заболевания, сочетания с врожденными аномалиями
развития, возникновение анемии
в первые недели жизни позволяют
считать, что в основе анемии Блек-
фена — Дайемонда лежит аномалия
эритрона в связи с генетически обусловленным дефицитом какого-либо
фермента или ферментов, участвующих в эритроидной дифференциров-
ке, или аутоиммунный процесс.
 Таким образом, данные, свидетельствующие о восстановлении гемопоэза при сингенных трансплантациях
костного мозга или репопуляцни клеток аллогенного костного мозга, доказанной цитогенетически или генотипически, и гематологическими показателями, сниженная колониеобразующая способность костного мозга
больных, поражение трех ростков гемопоэза являются доказательством
этиологической концепции о первичном дефекте на уровне
стволовых клеток, лежащем
в основе приобретенной гипо- и апластической анемии. Не исключена возможность нарушения микроокружения. Многочисленные изменения, возникающие в различных системах и
органах на различных уровнях (клеточном, субклеточном, внеклеточном), носят, очевидно, вторичный ха¬
 рактер. За рубежом для обозначения
данной гемопатии принят термин
«апластическая анемия» (АА).
 Анализ собственного материала
с учетом данных литературы и МКБ
IX пересмотра ВОЗ позволили выделить наследственные и приобретенные формы заболевания, общим признаком которых является гипоплазия
костного мозга (всех трех ростков
или только эритроидного). Необходимость выделения различных вариантов болезни вызывается своеобразием их клинико-гематологической картины у детей и различным
исходом заболевания.
 Наследственные гнпопластичесхие анемии
 Наследственная гипопластическая анемия
с общим поражением гемопоэза:
 наследственная гипопластическая анемия
с общим поражением гемопоэза н врожденными аномалиями развития (анемия Фан-
кони);
 наследственная семейная гипопластнче-
скал анемия с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития
(анемия Эстрена — Дамешека).
Наследственная парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением
эритропоэза (анемия Блекфена — Дайемонда).
 Приобретенные гипопластические
и апластические анемии
 С общим поражением гемопоэза:
острая апластическая анемия,
подострая гнпопластнчсская анемия,
хроническая гипопластическая анемия
С избирательным поражением эрнтропоэда
(парциальная, чистая приобретенная красно-
клеточная гипопластическая анемия).
 Интенсивное внедрение метода
трансплантации костного мозга
(ТКМ) в лечение больных АА потребовало разработки критериев для
ТКМ. В связи с этим группой американских гематологов в 1975 г. были
предложены критерии («критерии
Камитты»), в соответствии с которыми все бальные АА разделены на
2 группы; с тяжелой и нетяжелой
формами. К тяжелым АА относятся
те больные?, у которых имеется но
крайней мере 2 из 3 показателей:
гранулоцнтов <0,5- Ю'/л. громбоцн-
 II л


тов <20- 107л, ретикулоцитов < 1 %
после коррекции на нормальный ге-
матокрнт. Кроме этого, должна быть
значительная гипоклеточность костного мозга с более чем 65% негемопоэтических клеток. Больные с лучшими показателями относятся к
нетяжелым. В 1987 г. Европейской
группой по ТКМ были введены коррективы к указанным выше критериям. По числу нейтрофилов в периферической крови выделена очень
тяжелая (сверхтяжелая) форма А А
(число нейтрофилов <0,2 • 109/л)
н умеренно тяжелая (число нейтрофилов 0,2—0,5- 109/л) (A. Baciga-
lupo et al„ 1988).
 Наследственные гипопластические
анемии. Эти формы заболевания у детей составляют около 25% всех вариантов ГА и АА и чаще встречаются
у мальчиков.
 Конституциональная апластическая анемия (анемия Фанкони). Заболевание начинается в возрасте 4—
10 лет, но описаны случаи данной
гемопатни у детей 1-го года жизни н
у взрослых. Характерный признак —
появление первых клинико-гематологических симптомов у братьев и сестер в семье в одном и том же возрасте. При рождении у детей часто
отмечаются задержка внутриутробного развития, сниженная масса тела
(2900—2500 г и менее) и рост 45—
48 см. В дальнейшем они плохо набирают массу тела и медленно растут,
возможно из-за недостаточной продукции соматотропного или других
«тройных» гормонов гипофиза и недостаточного стимулирующего влияния на рост гормонов других желез
внутренней секреции — щитовидной,
половых, коры надпочечников (андрогенов). «Костный возраст»
у большинства больных отстает на
2—5 лет от «паспортного». У всех
больных имеются те или иные врожденные аномалии развития: аплазия
или гипоплазия большого пальца руки или I метакарпальной кости, отсутствие лучевой кости, лучелоктевой
синостоз, косорукость, синдактилия,
гипоплазия тазобедренных суставов,
 аномалия развития ребер, микроцефалия, нарушение развития почек,
микрофтальмия, микрокорнеа, косоглазие, птоз, миопия, снижение слуха, врожденные пороки сердца и др.
Родители жалуются на бледность ребенка с рождения, сниженный аппетит, иногда диспепсические явления,
малую подвижность и замкнутость.
Наблюдается склонность к частым
«простудным» заболеваниям. На
этом фоне иногда появляются симптомы кровоточивости. Характерна
бронзовая или бронзово-коричневая
пигментация (отложение меланина
в клетках базального слоя эпидермиса), которая имеется у большинства
больных, предшествующая за 1 —
7 лет гематологической симптоматике, чаще появляющаяся одновременно с ней и редко — после нее. Пигментация диффузная, усиливается
в местах естественных складок кожи,
очень редко ее обнаруживают на слизистой оболочке рта. Под влиянием
солнечных лучей пигментация становится более интенсивной (дети очень
легко загорают). Длительное лечение
глюкокортикоидными препаратами
в сочетании с витамином С ведет к ее
уменьшению. Пигментация является следствием нарушения меланинового обмена в результате усиления
секреции АКТГ (из-за функциональной недостаточности коры надпочечников) и, очевидно, меланоцитстиму-
лирующего гормона гипофиза. Часто
наблюдаются трофические нарушения кожи, ногтей и зубов. Развиваются дистрофические процессы
в сердечной мышце, появляются приглушение сердечных тонов, расширение границ сердца, тахикардия. По
мере прогрессирования заболевания
изменения со стороны сердца усиливаются, приобретая необратимый характер. Селезенка не увеличена, наоборот, имеется гипоплазия ее. Печень
обычно не увеличена, возможно нарушение белковообразовательной,
гликогенсинтетической и билирубин-
выделительной функций. Возможны
дисфункции органов пищеварения
в связи с врожденными аномалиями
 226


развития или кишечной инфекцией,
гельминтозом, желудочно-кишечным
кровотечением и пр. Изменения ЦНС,
наблюдаемые у 40—50% больных,
выражаются в психической отсталости (разная степень дебильности)
или в «психической инфантильности», так как контакт больных
с внешним миром органичен из-за
основного заболевания. Многие дети
жалуются на головную боль, быструю утомляемость, общую слабость.
У 1 /з больных имеется микроцефалия. Рентгенографически определяются малые размеры черепа, пальцевые вдавления на внутренней его поверхности, малые размеры турецкого
седла. Иногда при вскрытии обнаруживают анатомические изменения:
недоразвитие больших полушарий,
микрогирию, внутреннюю водянку,
атрофию зрительного нерва, гипоплазию гипофиза. Основным гематологическим симптомом является нарушение кроветворения в виде прогрессирующей гипоплазии костного мозга. В результате развиваются панцитопения и снижение показателей
красной крови. Анемия нормохром-
ная или гиперхромная, редко — гипохромная. Характерны аниэоцитоз
с тенденцией к макроцитозу, умеренно выраженный пойкилоцитоз, легкая
полихромазия, иногда шизоцитоз.
Нормобласты в крови отсутствуют
или обнаруживаются в количестве
1—2 на 100 лейкоцитов. Иногда отмечается базофильная пунктация нор-
мобластов или эритроцитов. Содержание ретикулоцитов в начальной
стадии заболевания увеличено до 2—
2,5%, но степень этого ретикулоци-
тоза неадекватна степени выраженности анемии, что проявляется в нарастающей эритроцитопении. По мере прогрессирования заболевания
ретикулоцитоз снижается. Под влиянием лечения одновременно с увеличением показателей красной крови
увеличивается число ретикулоцитов,
что обычно свидетельствует о приближении ремиссии. В терминальном
периоде ретнкулоциты в крови отсутствуют или их количество не превы-
8 •
 шает 0,3—0,5%. Осмотическая стойкость эритроцитов обычно нормальная, иногда повышена минимальная
и/или максимальная или незначительно снижена минимальная. Течение заболевания может сопровождаться скрыто протекающим гемолизом, который проявляется в неожиданном снижении показателей красной крови, увеличении числа ретикулоцитов без желтухи, спленомегалии
и без повышения концентрации билирубина. Лейкопения носит стойкий
характер и достигает наибольшей выраженности в терминальном периоде
(число гранулоцитов уменьшается до
0,1 • 109/ л). Тромбоцитопения по
мере прогрессирования заболевания
достигает значительной степени (до
единичных кровяных пластинок
в мазке). Под влиянием проводимой
терапии тромбоцитопоэз восстанавливается в последнюю очередь. СОЭ
у всех больных увеличена от 30 до
80 мм / ч. Стернальный пунктат на
ранних стадиях заболевания нормо-
или гипоклеточный. По мере прогрессирования процесса клеточность костного мозга уменьшается. Следует
помнить, что на основании однократного исследования костного мозга
делать окончательный вывод о глубине распространения гемопоэза нельзя, так как имеются участки сохранившегося активного гемопоэза (так
называемые «горячие карманы»).
 Гипоплазия подтверждается результатами трепанобнопсии. Мегака-
риоцнтов в пунктате костного мозга
0—66 в I мкл. В миелограмме число
плазматических клеток увеличено до
 5—7%, особенно у больных с большой давностью заболевания. Встречаются липофаги, ретикулярные
клетки с азурофнльной зернистостью
и пигментофагн. Число «властных»
форм (недифференцированных бла-
стов, мнелобластов) в пределах нормальных величин. У некоторых больных наряду с типичными миелобла-
стами встречаются в небольшом количестве их анаплазированные формы.
Эти клетки имеют «моноцнтоидный»
характер ндра (двух-, трехлопастное
 227


или «перекрученное» ядро), нередко
вакуолизацию ядра н/или цитоплазмы. Длительное наблюдение за
этими больными с повторным исследованием костного мозга показывает. что наличие подобных клеток не
свидетельствует о трансформации заболевания в лейкоз. Появление у детей с анемией Фанкони этих клеток,
не свойственных взрослым больным
с АА, объясняется большей «ранимостью» кроветворного аппарата ребенка, следствием чего является продукция патологических клеточных
форм. Гранулоцитарный росток «сужен» с некоторой задержкой созревания на стадии нейтрофнльных миелоцитов и мета миелоцитов. Иногда
в период обострения болезни появляются гигантские формы гранулоци-
тов. Процентное содержание лимфоцитов увеличивается. Наряду с лимфоцитами, имеющими типичную морфологическую структуру, встречаются клетки типа малых лимфоцитов
с пикнотическим ядром и узким ободком цитоплазмы. При изучении этих
элементов можно обнаружить в некоторых из них перинуклеарную зону,
единичные азурофильные зерна в цитоплазме, грубоглыбчатую структуру
хроматина ядра. Положительная
111ИК-реакция подтверждает принадлежность этих клеток к лимфоцитарному ряду. Содержание клеток
эритроидного ряда увеличено с задержкой их созревания и морфологическими нарушениями в виде анизо-
и редко пойкилоцитоза, базофильной
пунктации в нормобластах, иногда
в появлении шизоцитов и, особенно,
мегалобластических базофильных,
полихроматофильных и оксифильных
элементов до 5% и более. Иногда
встречаются мегалоциты, нормобла-
сты с кариорексисом, нередко нормо-
бласты с пикнотическим ядром и узким ободком цитоплазмы с рваными
краями (до 30% всех элементов эритроидного ряда). Наблюдаются фигуры амитотического деления. Митозы среди клеток эритроидного ряда
составляют 0,4—4%. Число ретику-
лоиитов в костном мозге—1.3—
 5,6%, при наличии гемолитического
компонента — до 11,5%. По мере
прогрессирования заболевания наступает редукция эритроидного ростка.
 Анемию Фанкони следует дифференцировать от приобретенной ГА,
лейкоза, анемии Блекфена — Дайе-
монда. В случае, когда меланодер-
мия предшествует появлению гематологических симптомов, возникает необходимость дифференцировать от
болезни Аддисона, для которой нехарактерны врожденные аномалии
развития, выраженная задержка физического развития, лейкопения,
тромбоцитопения и повышенная кровоточивость. Гипотиреоз (которому,
так же как и анемии Фанкони, свойственны задержка физического развития, запаздывание сроков появления точек окостенения, трофические
расстройства) исключается на основании не характерной для него прогрессирующей глубокой пангемоцитопении и врожденных уродств.
 Течение анемии Фанкони хроническое с периодами обострения и ремиссии. Гипоплазия костного мозга
постепенно прогрессирует. Комплексная терапия ведет к стабилизации
процесса и даже вызывает улучшение гемопоэза. Длительность жизни
обычно 1 — 18 лет (в среднем 7 лет).
Причиной смерти, наряду с тяжелой
анемией, являются желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и различные
инфекции.
 Наследственная гипопластинеская
анемия с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития (анемия Эстрена — Дамешека).
Заболевание встречается крайне редко, наследуется аутосомно-рецессив-
но. Клинико-гематологическая картина аналогична таковой при анемии
Фанкони, но в отличие от последней
не сопровождается аномалиями развития.
 Эстрен и Дамешек сообщили о семейной ГА,
которая наблюдалась у нескольких детей
в двух семьях. В первой семье из G детей пню-
пластической анемией страдали 3, во второй —
из 16—5 У всех больных наблюдались про-


грссснрующая гипоплазия костного мозга и
ианцнтопення а крови с преходящей относительной медуллярной гиперплазией эритронд-
ного ростка н ретнкулоцитозом в периферической крови в начальном периоде заболевания. Несмотря на лечение, все дети умерли,
за исключением одного, у которого наблюдалось улучшение состояния после спленэктомии
с временным увеличением числа тромбоцитов.
Обычно больные с данным вариантом заболевания умирают от присоединения инфекция на
фоне выраженной анемии и геморрагического
синдрома.
 Наследственная парциальная ги-
попластическая анемия с избирательным поражением эритропоээа
(анемия Блекфена — Дайемонда).
Анемия выявляется обычно на 1—3-м
месяце жизни. Дети рождаются
с нормальной массой тела и ростом
или, при неблагополучном течении
беременности, с массой тела 2500—
2800 г. Нередко бледность ребенка
отмечается уже при его рождении.
Психомоторное развитие нормальное. Лишь при снижении содержания
гемоглобина до 60—30 г/л появляются вялость, сонливость, отказ от
еды, диспепсические явления, рвота и
снижение массы тела. Иногда дети
становятся возбужденными, беспокойными, капризными. Старшие дети
в период глубокой анемии жалуются
на утомляемость, апатию и плохой
аппетит. Врожденные аномалии развития встречаются реже, чем при анемии Фанкони. Некоторые больные
имеют характерный морфотип: волосы цвета пакли, курносый нос, толстая верхняя губа, умное выражение
глаз, небольшой их гипертелоризм.
Физическое развитие детей слабое.
Спустя 5—6 лет от начала заболевания появляется сероватый оттенок
кожи вначале в области шейных и
подмышечных складок, половых органов, а затем других участков тела
(следствие гемоендероза) из-за
постоянных жизненно необходимых
гемотрансфузий, гипоксии, разрушении собственных и влитых эритроцитов. Другой особенностью данного
варианта ГА является отсутствие
геморрагического синдрома. Лишь
в далекоэашедшнх случаях, при тенденции к тромбоцнтопеннн в резуль¬
 тате гиперспленизма появляется
склонность к возникновению экхимо-
зов. Периферические лимфатические
узлы не увеличены. В период развернутой картины заболевания, особенно при присоединении гемосидероза,
появляются изменения со стороны
сердца: расширение границ, приглушение тонов, систолический шум,
интенсивность которого служит иногда причиной диагностической ошибки. С наступлением ремиссии шум
может регрессировать и даже исчезать. Данные ЭКГ свидетельствуют
о диффузных мышечных изменениях
в миокарде предсердий или желудочков.
 При анемии Блекфена — Дайемонда, в отличие от всех остальных вариантов ГА, наблюдаются спленоме-
галия, гепатомегалия, причем селезенка увеличена меньше, чем печень.
Через 5—10 лет селезенка постепенно сокращается (очагов экстрамедуллярного кровотворения в ней
нет). На протяжении первых 2—3 лет
заболевания, при улучшении гематологической картины заболевания,
размеры печени обычно уменьшаются. В дальнейшем, по мере эволюции
заболевания и присоединения гемосидероза, печень прогрессивно увеличивается, нижний край ее достигает
иногда гребня подвздошной кости.
Костный возраст отстает на 4—5 лет,
темпы окостенения изменены, смена
молочных зубов запаздывает, имеется склонность к их кариесу.
 Анемия гипорегенераторная или
арегенераторная, что подтверждается выраженной ретикулоцитопенией
(0—0,1%). Без поддерживающих гемотрансфузий содержание гемоглобина и эритроцитов снижается до
очень низких величин (14 г/л н
0,58-Ю12/ л соответственно). Анемия нормохромная или слегка гипер-
хромная и очень редко — гипохромная. Аннзоцнтоз, незначительный
понкнлоцитоз. Иногда возможны гемолитические кризы. Число лейкоцитов и тромбоцитов нормальное, но
имеются их морфологические нарушения. В ответ на инфекцию воз-


можен лейкоцитоз, а иногда и гипер- с присоединением инфекций может
тромбоцнтоз. При присоединении ге- быть причиной летальных исходов,
мосидероза выявляются лейко- и Только 6 из 30 больных достигли пу-
тромбоцитопения (как следствие ^и- бертатного возраста. У 4 из них
перспленизма). Лейкоцитарная фор- к этому возрасту (3 девочки и 1 маль-
мула в пределах возрастной нормы, чик) отсутствовали вторичные полоза исключением преходящей эозино- вые признаки. Лишь двое мальчиков
филни, причина которой неясна. Ко- со спонтанной ремиссией, достигшие
стный мозг нормоклеточный, содер- 26-летнего возраста, имели нормаль-
жание мегакариоцитов нормальное, ные вторичные половые признаки,
По мере прогрессирования заболе- хотя у одного из них отмечалась
вання наблюдается тенденция азоспермия. Прогноз улучшился
к уменьшению клеточности костного с введением иммунодепрессивной те-
мозга. В отличие от анемии Фанкони, рапии «ударными» дозами метил-
миелограмма при анемии Блекфе- преднизолона.
 на — Дайемонда характеризуется Приобретенные апластические ане-
стойкнм отсутствием или резким мии с общим поражением гемопоэза,
уменьшением числа элементов эрн- Острая апластическая анемия.
троидного ростка с первых этапов Встречается у детей редко. Начинает-
развитня процесса. Лейко-эритро- ся остро, с бурного развития всех
бластическое отношение значительно клинических симптомов, нарастаю-
увеличено (до 100:0—494:1). Каче- шей панцитопении, резко выражен-
ственные изменения со стороны эрн- ного геморрагического синдрома
тропоэза выражаются в появлении (множественные кровоизлияния в ко-
клеток мелкой генерации, часто жу, кровоточивость десен, рецидиви-
с пикнотическим ядром и уменьше- рующие носовые, желудочно-кишеч-
нием цитоплазмы. Число ретикуляр- ные и почечные кровотечения, сопро-
ных клеток и лимфоцитов увеличено, вождающиеся болями в животе). Бы-
плазматических клеток — не измене- стро развиваются адинамия и высо-
но. Гранулоцитопоэз обычно не нару- кая лихорадка, которая в терминаль-
шен, иногда наблюдается эозинофи- ном периоде принимает гектический
лия, задержка созревания на стадии характер. На слизистой оболочке рта
миелоцита и метамиелоцита, диссо- появляются язвенно-некротические
цнация в созревании ядра и цито- изменения. Содержание гемоглобина
плазмы. Число зрелых мегакариоци- и эритроцитов в течение 2—3 нед
тов снижено, имеется много клеточ- снижается. Число лейкоцитов и тройных форм с признаками дегенерации, боцитов за 5—7 дней падает с нор-
Ремиссия сопровождается увеличе- мальных или субнормальных величин
нием числа эритрокариоиитов в кост- до критически низких. Лейкопения
ном мозге до нормальных величин и сочетается со значительной нейтропе-
ретикулоцитов в крови. нией (до исчезновения гранулоци-
 Анемию Блекфена — Дайемонда тов) и относительным лимфоцитоэом.
следует дифференцировать от анемии В терминальном периоде в крови по-
вследствие фето-фетальной или фето- являются ретикулярные клетки, сво-
иатеринской трансфузии, постгемор- бодные ядра, увеличивается число
рагической анемии в первые недели плазматических клеток. В течение
жизни и других вариантов гипопла- 1 —2 нед в миелограмме обнаружива-
стических анемий. ется задержка созревания на стадии
 Течение анемии Блекфена — Дай- миелоцитов и метамиелоцитов и
емонда хроническое. Появление ре- уменьшение числа зрелых нейтрофи-
миссий дает возможность в течение лов. Содержание эритрокариоиитов
многих месяцев и даже лет обходить- резко уменьшено. Мегакариоциты не
ся без гемотрансфузий. Прогноз обнаруживаются. Нарастающая ап-
серьезный Развитие гемосидероза лазия костного мозга проявляется
 230


его гипоклеточностью, редукцией
трех ростков гемопоэза, нарастанием
числа ретикулярных, плазматических
и лимфоидных клеток, относительным увеличением числа лимфоцитов. В терминальном периоде стернальный пунктат представляет собой
скудное серозно-кровянистое содержимое с единичными клетками. Особенностью данного варианта заболевания является отсутствие ремиссий
или стабилизации процесса. Летальный исход наступает через 4—8 нед
с момента появления первых клинико-гематологических симптомов при
явлениях нарастающей сердечно-легочной недостаточности, аплазии костного мозга, выраженного геморрагического синдрома. В генезе кровоточивости при АА и ГА у детей имеет значение нарушение трех факторов системы гемостаза: тромбоци-
тарного, сосудистого и коагуляционного.
 Приобретенная подострая гипо-
пластическая анемия. Клиника характеризуется ранним появлением
кровоизлияний на коже, кровотечением из носа, иногда кровоточивостью десен. По мере прогрессирования болезни геморрагии усиливаются. При наличии скрытых очагов инфекции температура субфебрильная.
Периферические лимфатические узлы, печень и селезенка на протяжении всего заболевания не увеличены.
Присоединяются функциональные изменения сердечно-сосудистой системы. Развивается пангемоцитопения,
но менее бурно, чем при остром варианте болезни, абсолютное число
лимфоцитов снижается. Клеточ-
ность костного мозга прогрессивно
уменьшается. Число властных клеток
нормальное. В отличие от острой АА,
для которой характерна выраженная
редукция эритроидного ростка, при
подостром варианте заболевания число эритрокариоцитов обычно в пределах нормы. По мере прогрессирования процесса и нарастания аплазии
костного мозга число клеток эритроидного ростка уменьшается, иногда
появляются мегалобластоподобные
 элементы. Мегакариоциты в мазках
не обнаруживаются.
 Под влиянием лечения удается добиться кратковременного улучшения
или лишь стабилизации процесса.
Длительность жизни детей составляет 3—13 мес (без трансплантации
костного мозга).
 Приобретенная хроническая гипо-
пластическая анемия. Анемия у половины детей провоцируется какими-
либо экзогенными факторами или инфекциями: частыми простудными заболеваниями и нередко связанными
с этим приемом сульфаниламидных
препаратов, пневмонией, ветряной
оспой, корью, хронической дизентерией, ревакцинацией оспы и пр. Однако в 50% случаев заболевание возникает на фоне полного здоровья.
 Заболевание начинается исподволь с астении, бледности кожных
покровов, головокружения, снижения.аппетита. Присоединяются симптомы кровоточивости. По мере прогрессирования заболевания состояние ухудшается, кровоточивость усиливается, кожные покровы и видимые
слизистые оболочки становятся очень
бледными. У некоторых больных отмечаются трофические расстройства
кожи. Лимфатические узлы не увеличены; при наличии хронического тонзиллита возможно небольшое увеличение региональных лимфатических
узлов. Тоны сердца становятся приглушенными, появляется систолический шум над верхушкой сердца. Селезенка не увеличена, иногда имеется
небольшая гепатомегалия. По мере
развития процесса появляются микрогематурия и следы белка в моче.
В предтерминальном и терминальном
периодах могут появиться почечное
кровотечение, кровоизлияния в брюшину и желудочно-кишечный тракт,
сопровождающиеся болями в животе. Возможны кровоизлияния в склеру, сетчатую оболочку глаза, а также
внутричерепные кровоизлияния.
 Изменения в крови не нарастают
так бурно, как при остром и подостром вариантах. Анемия нормохром-
ная, гипорегенераторная. В началь-
231


ной стадии число ретнкулоцитов увеличено и степень ретикулоцнтоза неадекватна степени выраженности
анемии. По мере прогрессирования
процесса, с каждым последующим
обострением ретнкулоцитоз уменьшается вплоть до полного исчезновения этих элементов в апластической фазе заболевания. Под влиянием
комплексного лечения наблюдается
увеличение числа ретнкулоцитов
в том случае, если процесс носит обратимый характер. У некоторых больных ретнкулоцитоз служит проявлением скрыто текущего гемолитического процесса, что подтверждается
снижением уровня гаптоглобина в
крови. Часто имеются анизоцитоз и
редко — пойкилоцитоз. изредка —
единичные нормобласты. Лейкопения
с нейтропенией и относительным
лимфоцнтозом достигают наибольшей выраженности в период развернутых клинических проявлений, а
также при переходе в апластическую фазу заболевания. Число плазматических клеток в крови увеличено
до I —3%. У единичных больных в ответ на инфекцию возникают небольшой нейтрофилез и даже лейкоцитоз.
Однако по мере стихания воспалительных явлений число лейкоцитов
возвращается к исходному, а нейтро-
фнлез сменяется нейтропенией еще
более выраженной, чем до присоединения интеркуррентного заболевания.
 Количество миелокариоцитов в
стернальном пунктате нормальное
или субнормальное. По мере прогрессирования заболевания клеточность
костного мозга уменьшается, и в
апластической фазе стернальный
пунктат представляет собой скудное
серозно-кровянистое содержимое
с единичными клетками. Процентное
содержание гранулоцитов несколько
уменьшено или нормальное с некоторой задержкой созревания на стадии
миелоцитов и метамиелоцитов. Содержание лимфоцитов увеличено,
а плазматических, ретикулярных и
лимфоидных клеток увеличено. Эрит-
роидный росток «раздражен*, в эрит-
 ро- и нормобластах имеются морфологические изменения, аналогичные
таковым при анемии Фанкони. Быстро развивается редукция мегакарио-
цитарного ростка. Мегакариоциты
в основном небольших размеров
(25—30 мкм), с нечеткими границами, дегенеративными изменениями,
одно- или двуядерные; нередко встречаются свободные ядра с дегенеративными признаками (пикноз, фрагментация, вакуолизация, рарефи-
кация).
 Течение данного варианта медленное. Из-за неравномерного развития
аплазии длительно сохраняются
участки активного кроветворения.
Под влиянием лечения может спонтанно наступить ремиссия (от нескольких месяцев до нескольких лет),
длительность которой с каждым последующим обострением уменьшается. Постепенно нарастает аплазия
костного мозга, усиливаются анемия,
кровоточивость, и больной погибает
при явлениях выраженной пангемоцитопении и инфекции. Однако при
данном варианте заболевания возможно полное выздоровление (особенно при трансплантациях костного
мозга). Тем не менее достигнутое
«выздоровление» (равновесие) может быть неустойчивым. Под влиянием стрессовых воздействий (например, интенсивная инсоляция) возможен рецидив заболевания даже после
длительного периода полного благополучия. исчисляющегося годами.
 В целом для клинической картины
приобретенных ГА и АА в отличие
от наследственных форм характерно:
отсутствие врожденных дефектов
развития, нормальное физическое и
психическое развитие детей, нормальный костный возраст, раннее появление геморрагического синдрома
и большая его выраженность, особенно при острых и подострых вариантах
заболевания.
 Приобретенные ГА следует дифференцировать от наследственных вариантов ГА, аутоиммунной тромбо-
цитопении и так называемых лейке-
мических панцнтопений.
 232


Лечение. Терапия Г А комплексная и включает компоненты крови,
глюкокортикоиды и анаболические
стероиды, симптоматические и общеукрепляющие средства. Однако это
лечение нередко малоэффективно.
В настоящее время ведущими методами лечения являются трансплантация гистосовместимого костного мозга и иммунодепрессия антилимфоци-
тарным глобулином (АЛГ), цикло-
фосфамидом, большими дозами
метипреда.
 Основанием для применения
глюкокортикоидов (ГК) является их
иммунодепрессивное действие. Они
снижают число циркулирующих в
крови Т-лимфоцитов, чем ограничивают влияние Т-хелперов на В-лим-
фоциты. Это ограничивает (примерно
на 22%) продукцию IgG. ГК блокируют Fc-рецепторы на поверхности
макрофагов для Fc-фрагментов Ig,
в том числе IgG, IgM, участвующих
в цитолитических реакциях, а также
рецепторы для ключевого Сз-компо-
нента системы комплемента на поверхности и макрофагов, и клеток,
подвергающихся цитолизу. Поэтому
они эффективны г^ри цитопениях
в крови иммунного генеза. Кроме
того, ГК ограничивают синтез и освобождение монокинов (интерлейкина-1) и лимфокинов (интерлейки-
на-2), что предотвращает развертывание аутоаллергических процессов.
К тому же они снижают реакцию
клеток на интерлейкин-2 и другие
лнмфокины. ГК уменьшают геморрагический синдром, так как. угнетая
активность гиалуронидазы и гистамина, они уменьшают проницаемость
сосудистой стенки и увеличивают
тромбообразование, подавляют процесс экссудации плазмы и диапедеза
форменных элементов крови через
сосудистую стенку. Стабилизируя
мембраны лизосом, ГК ограничивают
выход из них протеолитических ферментов и уменьшают тем самым повреждение тканей вследствие гипоксии и ацидоза. При длительном
лечении ГК могут развиться общеизвестные нежелательные эффекты.
 Согласно современным представлениям, анаболические стероиды проникают в ядро клеток органов-мишеней, дерепрессируют в них синтез
РНК и ДНК, что приводит к увеличению деления клеток, синтеза как
структурных белков (в том числе
гемопоэтической ткани), так и ферментных. Особенно повышается
в связи с этим образование и активность цитохромов, что ведет к увеличению синтеза АТФ, обеспечивающего своей энергией многочисленные
биохимические процессы в тканях.
Возрастает активный транспорт
аминокислот в клетки органов-мишеней. В итоге увеличиваются масса
тела, кроветворение, процессы регенерации. Анаболические стероиды
увеличивают секрецию соматотроп-
ного гормона и его концентрацию
в крови, особенно у детей с задержкой роста (последнее наблюдается
у детей с наследственными вариантами ГА). Эритропоэтический эффект
андрогенов объясняют за счет их
анаболического влияния. Используются следующие препараты: мет-
андростенолон (неробол, дианабол)
внутрь по 0,2—0.4 мг/(кг • сут)
не менее 3 мес; ретаболил (дека-ду-
раболин, нандролон) внутримышечно 1 — 1,5 мг/кг раз в 1—2 нед, затем
1 раз в 3—4 нед не менее 3—4 мес:
феноболин (дураболин, нероболил)
внутримышечно по 0,25—0,4 мг/кг
1 раз в 7—10 дней; окснметолон (дигидротестостерон) внутрь по 3 мг/
(кг • сут) в течение 3—4 мес; тестостерона энантат внутримышечно по
4 мг/кг раз в неделю; тестостерона
пропионат (оретон) сублингвально
по |—2 мг/(кг ■ сут) (обычно 30—
50 мг/сут). Улучшение показателей
крови обычно наступает через 6—8
нед с момента назначения терапии,
что проявляется в увеличении числа
ретикулоцитов и концентрации гемоглобина, а в дальнейшем — и числа
лейкоцитов. Число тромбоцитов не
повышается длительно. Лечение анаболическими гормональными препаратами должно проводиться не менее
3 -6 мес. причем в течение 11 /»— 2
 233


мес дают полную дозу указанных
препаратов, а затем переходят на
поддерживающую, которая составляет ,э—1 /j от лечебной дозы. Нежелательным эффектом лечения анаболическими стероидами (не лишенными. к сожалению, андрогенных
свойств) или андрогенными препаратами является вирилизация (низкий
голос, гирсутизм, акне). При отмене
препарата эти изменения обратимы,
за исключением оволосения на лобке.
Нежелательным побочным эффектом
является также холестаз, который исчезает после отмены препарата и применения желчегонных средств. При
лечении метандростенолоном, метил-
тестостероном или оксиметолоном
могут появиться признаки гепатоток-
сичности. что требует замены указанных препаратов на стероиды, не содержащие 17а-метил группу, например феноболин.
 До последних лет в комплекс лечебных мер включали спленэктомию,
которую рекомендовали проводить
возможно раньше, при наличии
в костном мозге очагов активного
кроветворения. Предпосылками к
удалению селезенки являлось снятие
влияния патологически измененной
селезенки на гемопоэтическую функцию костного мозга, уменьшение
возможной продукции аутоантител
против форменных элементов крови
и костного мозга, удлинение продолжительности жизни эритроцитов в
случае гипергемолиза в селезенке.
Однако ввиду недостаточной эффективности спленэктомии, возникновения в различные сроки после нее рецидивов заболевания с летальным исходом она в настоящее время может
быть рекомендована лишь как метод,
повышающий эффективность трансфузий тромбоцитной массы.
 Методом выбора в лечении тяжелых больных с гипоплазией кроветворения является трансплантация
HLA-идентичного костного мозга.
Обязательным условием ее выполнения является отсутствие сенсибилизации реципиента к антигенам донора в смешанной культуре лимфоци¬
 тов (MLC) и отсутствие цитотоксического действия лимфоцитов донора
и реципиента. Предварительная им-
мунодепрессивная подготовка реципиента проводится циклофосфами-
дом, циклоспорином или циклофос-
фамидом с АЛГ или тотальным облучением тела. Европейская группа по
трансплантации костного мозга обобщила в виде соответствующего регистра данные о 1090 случаях АА за
период 1970—1986 гг. (Bacigalu-
ро A., 1989J. В зависимости от клинической характеристики и показателей
выживаемости больные были распределены следующим образом: 1-я
 группа — трансплантация сингенного костного мозга (10 случаев);
2-я группа — трансплантация костного мозга (ТКМ) от HLA-идентичного донора (520); 3-я группа —
ТКМ от HLA-нендентичного донора
(45); 4-я группа — иммунодепрессия
(515). Наилучший эффект наблюдается у больных 1-й группы (100% выживаемость), самый низкий показатель выживаемости (23%) — у больных 3-й группы. Длительная выживаемость у больных при ТКМ от HLA-
идентичных доноров-родственников'н
при иммунодепрессии была одинаковой (52%). Отмечается несомненный
прогресс в лечении тяжелой АА, так
как сравнительная оценка выживаемости больных 2-й группы показала
выживаемость до 1970 г.— 4%, в течение 1970—1986 гг.—60% и более.
Число вводимых костномозговых клеток составляло 0,9* 108/кг —
 4 	• 108/кг.
 Аналогичные сравнительные данные по ТКМ от HLA-идентичных
доноров (218 больных) и иммуноде-
прессивной терапии АА (291 больной) приводит Европейская группа
по ТКМ [Bacigalupo A. et al., 1988).
Терапия является более успешной,
если ТКМ проводится рано и без
предварительных трансфузий крови.
Пациенты, прожившие более 10 лет,
могут считаться вылеченными от АА.
 Сообщений об эффективности
ТКМ при врожденных формах ГА
очень мало. Из 8 больных анемией


Фанкони [Deeg Н. J. et al., 1983],
прослеженных в течение 647—3435
дней после ТКМ, 4 умерли через 19,
56, 82 и 540 дней. Остальные живы,
хотя у 7 из 8 на 3—53-й день после
ТКМ развилась острая БТПХ и у 3 —
хроническая БТПХ. ТКМ может быть
рекомендована наиболее тяжелым
больным анемией Блекфена — Дайе-
монда, резистентным к кортикостероидам и зависимым от гемотрансфузий в течение нескольких лет [Wik-
tor-Jedrzejczak W. et al., 1987; Lenar-
sky C. et al., 1988].
 Сингенные ТКМ у детей представляют исключительную редкость. При
трансплантациях аллогенного костного мозга реципиент может отторгнуть трансплантат, или иммунологически компетентные клетки введенного костного мозга могут реагировать против хозяина, вызывая болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), которая в 14% случаев
приводит к летальному исходу.
 Для лечения ГА используют также
антилимфоцитарный глобулин
(АЛГ), который подавляет супрессорные популяции Т-лимфоцитов,
а некоторые препараты АЛГ к тому
же обладают способностью стимулировать гемопоэз через иммуномедиа-
горный механизм. Заслуживает внимания оригинальная схема, предложенная Д. О. Никитиным и Н. А. Алексеевым (1989) для лечения тяжелых
и нетяжелых форм приобретенной ГА
препаратом АЛГ «Антилимфоли-
ном», полученным путем иммунизации коз или кроликов взвесью человеческих тимоцнтов. 5 детей из 24
умерли (у них имелась сверхтяжелая
АА). 15 детей наблюдаются до настоящего времени (срок от 12до79мес);
У 7 из них достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия, у 8 —
при нормальном уровне гемоглобина
сохраняется умеренная нейтро- или
тромбоцитопения. В ответ на введение антилимфолина у 37% больных
наблюдались корригируемые аллергические реакции, у 25% — усиление
геморрагического синдрома, у 50%
побочных явлений не было.
 В настоящее время метод иммуно-
депрессивной терапии с применением
антилимфоцитарного кроличьего или
лошадиного глобулина, высоких доз
метилпреднизолона является альтернативой ТКМ, когда последняя не
может быть осуществлена [Маг-
mont A. A. et al., 1983; Werner Е. L.
et al., 1989].
 Имеются сообщения о благоприятном эффекте внутривенного введения
высоких доз метилпреднизолона у
больных с анемией Блекфена—Дайе-
монда, первично не отвечающих на
лечение кортикостероидами по обычной схеме или ставших к ним рефрактерными [Ozsoylu S.. 1984. 1988].
Метилпреднизолон (МП) вводится
внутривенно в дозе 30 мг/кг в течение
3 дней, 20 мг/кг в течение 4 дней,
затем в течение 3 нед соответственно
по 10,5 и 2 мг/кг, а затем по I мг/ (кг•
• сут) до нормализации уровня гемоглобина. Полагают, что применение
«ударных» доз МП нормализует соотношение хелперов-супрессоров
Т-лимфоцитов.
 Ввиду того, что применение современных методов терапии АА и ГА
(трансплантация гаплоидентичного
костного мозга, иммунодепрессивная
терапия) не всегда возможно, ведущую роль в период глубокой недостаточности гемопоэза приобретает поддерживающая терапия клеточными
компонентами крови. Для купирования тяжелого анемического синдрома
(Нв ниже 60 г/л) вводят эритро-
цитную массу, лучше отмытые (размороженные) эритроциты из расчета
10 мл/кг массы тела. При выраженном геморрагическом синдроме вводят тромбоцитную массу, криопреципитат. При значительной нейтроле-
ннн, сочетающейся с тяжелой инфекцией, показано введение лейкоцитной
массы с одновременной терапией
антибиотиками. Назначение витамина Е основано на его оксндантном
действии, защите клеточных и субклеточных мембран от окисления,
а также на его способности стимулировать синтез гема и гемосодержа-
щнх ферментов. Применение внтамн-
 235


на Bi? показано только после массивной кровопотерн (по 30—50 мкг
детям младшего возраста и 50—J00
мкг детям старшего возраста,
внутримышечно через день, всего 8—
10 инъекций). С целью элиминации
из организма избытка железа показаны 3—4-недельные курсы десфера-
ла. который вводят внутримышечно
в дозе 30—50 мг/кг ежедневно.
 По достижении ремиссии или значительного клинико-гематологического улучшения больной может быть
выписан на амбулаторное лечение
с обязательным гематологическим
контролем 1 раз в 2 нед — 1 мес. При
необходимости назначают «поддерживающие» дозы глюкокортикоидных и анаболических гормональных
препаратов, которые позволяют обходиться без гемотрансфузий или прибегать к ним редко. Несмотря на современные методы лечения, которые
привели к значительному удлинению
жизни больных, у части детей наблюдаются обострения, требующие продолжения лечения гемотерапевтическими н гормональными препаратами.
Это приводит к побочным эффектам
(развитию гемосидероза, синдрома
Кушинга и пр.). что вызывает необходимость проведения повторных
курсов лечения гепатотропными препаратами (эссенциале, пиридоксин,
желчегонные и пр.). препаратами,
способствующими выведению из организма избытка железа (десферал),
кардиотропными средствами (препараты калия, рибоксин и пр.). Необхо¬
 димо лечить сопутствующие заболевания и при необходимости консультировать с соответствующими специалистами. Ребенка следует оберегать
от инфекций, охлаждения, инсоляции, уменьшить учебную нагрузку.
Вопрос о посещении уроков физкультуры решается с учетом состояния
ребенка и его гематологических данных. От участия в спортивных соревнованиях дети освобождаются. Прививки не показаны. Необходимо обратить внимание на социальную
адаптацию пациентов и их профориентацию.
 Медико-генетическое
консультирование при врожденных вариантах ГА. Заболевание
относится к категории тяжелых. Случаи, где оба супруга больны и имеют
потомство, не описаны. Встречаются
крайне редко браки, в которых один
из родителей болен, а второй является носителем рецессивного гена. В таком случае риск рождения больных
детей составляет 1 : 2, другая половина детей будут гетерозиготными
носителями. Если у здоровых супругов рождается больной ребенок, то
вероятность рождения следующего
больного ребенка составляет 1 :4
(в таком случае оба супруга являются носителями рецессивного гена).
Для прогноза потомства крайне необходимо знать, состоят ли родители в
кровном родстве, так как при этом
значительно возрастает вероятность
того, что оба супруга несут идентичные гены.
 ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ
 Кровотечения могут быть проявлением самостоятельного заболевания или других процессов. Причина
геморрагий — нарушения в системе
гемостаза, которые являются первичными при врожденных геморрагических диатезах и вторичными при осложнениях |Баркаган 3. С.,
 1988|.
 Остановка кровотечения осуществляется благодаря взаимодействию
 трех звеньев гемостаза: сосудистого,
тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного. Любое изолированное
или сочетанное нарушение в одном
или нескольких звеньях гемостаза
может привести к развитию геморрагического диатеза. Клинические проявления большинства из них однотипны, что крайне затрудняет диагностику. В то же время точное определение причины нарушения системы
 236


гемостаза является необходимым условием для проведения адекватной
гемостатической терапии.
 Диагностика геморрагических
диатезов должна проводиться следующим образом. Прежде всего врач
должен установить факт наличия геморрагического заболевания и во
вторую очередь выявить локализацию дефекта в системе гемостаза.
 Следует особо подчеркнуть, что
тщательно собранный анамнез имеет
большое значение для установления
диагноза. Двух-трех наводящих вопросов порой бывает достаточно, чтобы определить природу геморрагического диатеза, в то время как при
неправильно собранном анамнезе
всегда возможны ошибки. Этот первый этап ознакомления с историей
заболевания является основой планирования дальнейшего лабораторного обследования системы гемостаза.
 В связи с этим, знакомясь с анамнестическими данными, врач не должен упустить ни одного факта, который может быть полезным для установления диагноза. Он должен получить ответы на следующие вопросы:
1) являются ли кровотечения у больного следствием нарушений в системе гемостаза или они связаны с местными сосудисто-тканевыми изменениями; 2) если имеется нарушение
в системе гемостаза, то является ли
оно врожденным или приобретенным;
 3) 	насколько тяжелы геморрагические проявления; 4) каков тип кровоточивости — капиллярный или коагуляционный.
 Заболевания системы крови, печени, почек, диспротеинемии, ревматизм, инфекционно-токсические воздействия, отрицательный наследственный анамнез указывают на
большую вероятность системного заболевания и, возможно, связанную
с этим причину геморрагического
диатеза.
 При опросе больного с кровоточивостью врач также должен помнить, что геморрагические проявления могут быть результатом длитель¬
 ного приема некоторых лекарственных препаратов, способных в той или
иной мере нарушить гемостатический
процесс (в частности, прием ацетилсалициловой кислоты). Кроме того,
кровотечения могут быть вызваны
и местными изменениями, например
локальным расширением сосудов
носовой перегородки или ее повреждением.
 Наличие у больного врожденного
геморрагического заболевания устанавливается на основании характерных анамнестических и клинических
данных (кровоточивость с детства,
определенная повторяемость кровотечений на протяжении всей жизни
больного, аналогичные случаи заболевания в семье). Для определения
характера наследования заболевания в каждом отдельном случае следует изучить родословную. Следует,
однако, помнить, что отрицательный
семейный анамнез не исключает возможности выявления врожденного
геморрагического заболевания, которое может впервые возникнуть в
семье (спорадические случаи); кроме
того, нередко больные не располагают сведениями о своих родственниках. Установление диагноза врожденного геморрагического диатеза
в случаях тяжелого течения заболевания не представляет особой сложности, в то время как умеренно протекающие формы могут пройти не-
диагностированнымн. При легкопро-
текающих формах геморрагических
диатезов кровоточивость может проявиться только вследствие большой
травмы или операции, когда гемостатические механизмы неспособны
справиться с возникшим кровотечением. Поэтому особое внимание следует обратить на течение послеоперационного периода у больных с подозрением на врожденный геморрагический диатез, в частности после
удаления зуба.
 Анализ клинико-анамнестических
данных и осмотр больного позволяют
дифференцировать коагуляционный
тип кровоточивости, в основе которого лежат изменения плазмеино-
 237


Таблица 25
 Определение характера кровоточивости по к
 сим проявлениям
 ) Характер кровоточивости
 Кл U4„Ul.i фвВЮИННВ
 коагуляционный
 капиллярный
 Гематомы (синяки)
 Большие
 Небольшие поверхностные
 Гемартрозы
 Часто встречаются у тяжелых
больных как основной признак
 Нехарактерны
 Носовые кровотечения
 Наблюдаются редко
 Часто основной вид кровотечения
 Желудочно-кишечные
 кровотечения
 Как преобладающий симптом
встречаются редко, пока нет изъязвления
 Преобладающий симптом
 Гематурия
 Характерна
 Нехарактерна
 Маточные кровотечения
 Нехарактерны (большинство
больных — мужчины)
 Характерны
 Кровотечения после
 Начинаются через несколько ча¬
 Начинаются сразу после опе¬
 экстракции зуба
 сов после операции и не останавливаются после наложения давящей повязки
 рации и обычно останавливаются после наложения давящей повязки
 Послеоперационные
 Поздние кровотечения с обра¬
 Кровотечения в основном
 кровотечения
 зованием раневой гематомы
 во время операции
 Характерные проявле¬
 Большие гематомы после трав¬
 Носовые и маточные кро¬
 ния при умеренных формах
 мы и опасные кровотечения после
ранений
 вотечения
 коагуляционного звена гемостаза, от
капиллярного, который наблюдается при нарушениях в сосудистом или
тромбоцитарном звеньях, т. е. при
вазопатнях и тромбоцитопатиях
(табл. 25).
 Обычно у больных с дефектом в со-
судисто-тромбоиитарном звене кровотечения начинаются сразу же после травмы, так как у них нарушено
образованне первичной гемостатической пробки, но также нарушен и
окончательный гемостаз вследствие
затруднения образования фибринового сгустка в связи с недостаточной коагуляционной функцией
тромбоцитов.
 Поздние кровотечения характерны
для коагулопатий, обусловленных
дефектом плазменных факторов свертывания крови. Между моментом нанесения травмы и началом кровотечения проходит значительный промежуток времени, у некоторых больных
от нескольких часов до суток. Отсутствие кровоточивости сразу же после
травмы объясняется тем, что сосудистый спазм и образование тромбо-
цитвриой гемостатической пробки у
больных с плазменным дефектом не
 нарушены. Однако гемостатическая
пробка у них нестабильна из-за недостаточного образования плотного'
фибринового тромба, способного
противостоять давлению крови и
обеспечить гемостаз в сосудах среднего калибра. В результате через 1 —
2 ч после восстановления нормального уровня кровяного давления в зоне
повреждения развивается кровотечение. Поэтому указания на персисти-
рующие или вновь возникающие кровотечения Через несколько часов после травмы или хирургической процедуры (в том числе и после удаления
зуба) указывают на коагуляционный
дефект.
 Существенные различия имеются
в локализации кровотечений при геморрагических диатезах, обусловленных нарушениями в сосудисто-тром-
боцитарном или плазменно-коагуляционном звеньях гемостаза. Для коа-
гулопатий, связанных с нарушением
синтеза плазменных факторов свертывания крови, типичны кровоизлияния в суставы и мягкие ткани. При
гемофилии А и В у больных могут
быть признаки ранее возникших кровоизлияний в суставы (утолщение су-


ставной капсулы; ограничение объема движений; мышечные гематомы;
атрофии; контрактуры; изменения,
связанные с вовлечением в процесс
нервов и др.). Но при легком течении
заболевания эти признаки нередко
отсутствуют. Заболеваниям, обусловленным сосудисто-тромбоцитарным
дефектом, указанные проявления несвойственны. Наиболее характерными для них являются кровотечения
из слизистых оболочек: носовые, маточные, желудочно-кишечные, а также поверхностные экхимозы и пете-
хии.
 Следует обратить внимание, что
синяки на верхней части туловища и
петехии, как правило, свидетельствуют о тяжелом течении геморрагического диатеза.
 Таким образом, на основании анализа клинико-анамнестических данных больного, страдающего повышенной кровоточивостью, можно сделать заключение о том, является ли
геморрагический диатез врожденным
и какой имеется тип кровоточивости.
Последнее в определенной степени
диктует необходимость проведения
направленных лабораторных исследований: плазменно-коагуляционных
процессов при коагуляционном характере нарушений и сосудисто-
тромбоцитарных реакций — при капиллярном. Однако у любого первичного больного с геморрагическим
диатезом, независимо от типа кровоточивости, в минимальном объеме
должны быть выполнены тесты, характеризующие все звенья гемостаза
(табл. 26). Это необходимо для исключения нарушений в сосудисто-
тромбоцитарном звене, а также для
установления болезни Виллебранда
и афибриногенемии — заболеваний,
в основе которых лежат изменения
нескольких звеньев гемостаза и поэтому наблюдаются признаки того н
другого типа кровоточивости. Кроме
того, кровотечения из слизистых оболочек могут быть главным клиническим признаком и при ряде коагуло-
патий, таких как дефицит факторов
VII и X.
 Таблицам
 Обязательный объем лабораторных
исследований при первичном обследовании
больного с геморрагическим заболеванием
 Тесты для характеристики
плаэменно коагуляционного
звена гемостаза
 характеристики
сосудясто-тром-
(Унитарного
звена гемостаза
 Время свертывания ве¬
 Резистент¬
 нозной крови
 ность сосудистой стенки
 Время рекалышфикаиин
 Число тром¬
 плазмы
 боцитов
 Активированное парци¬
 Длитель¬
 альное троиболластиновое
 ность крово¬
 время
 течения
 Одноступенчатое протром-
биновое время (протромби-
новый индекс)
 Тромбиновое время
 —
 Концентрация фибриногена
 ~
 Тест растворимости фибринового сгустка в мочевине
(активность фактора XIII)
 ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ
КОАГУЛЯЦИОННОГО ЗВЕНА
ГЕМОСТАЗА
 У больного с коагуляционным типом кровоточивости следует выявить
характер плазменного дефицита, т. е.
определить форму коагулопатин. что
обычно проводится с помощью методов, определяющих активность каждого фактора свертывания крови.
Такой способ диагностики является
оптимальным, но он может быть осуществлен в настоящее время только
в специализированных лабораториях
по исследованию системы гемостаза,
поскольку необходимо использование
плазм с изолированным дефицитом
различных факторов свертывания
крови. Однако диагноз коагулопатин
может быть поставлен и в обычной
лаборатории, исследующей процессы
свертывания крови, на основании
последовательного анализа ограниченного числа широко распростра
ненных коагуляционных методов. Но
при этом необходимо принять во вни-
 239


мание, что анализ тестов коагуло- деление тромбинового времени, кон-
граумы и установление диагноза не- центрации фибриногена и раствори-
возможны без четкого представлешя мости фибринового сгустка в мочеви-
о взаимодействии факторов в слож- не, что позволяет судить об активном процессе свертывания крови, ности фактора XIII. Подобная систе-
который может быть представлен матиэация лабораторных методов
в виде трех групп взаимосвязанных имеет большое практическое значе-
реакций. ние, поскольку сопоставление резуль-
 Первая группа реакций, известная татов исследования в перечисленных
как внутренняя система, включает тестах с учетом особенностей течения
в себя взаимодействие факторов XII, коагуляционных реакций в каждой
 XI. 	IX. VIII. V. X и фосфолипидов тест-системе позволяет диагностиро-
кровяных пластинок, которое завер- вать основные формы коагулопатий.
шается активацией фактора X. Анализ данных лабораторного ис-
 Для характеристики внутренней следования в указанном объеме ресистемы свертывания крови следует комендуется проводить следующим
применять следующие тесты: время образом. Сначала оцениваются ресвертывания венозной крови, время зультаты тестов первой группы, ха-
рекальцификации плазмы, активиро- рактеризующих внутреннюю систему
ванное парциальное тромбопласти- свертывания крови. Удлинение вре-
новое время (АПТВ). Следует под- мени свертывания венозной крови,
черкнуть, что определение времени времени рекальцификации плазмы и
свертывания капиллярной крови не АПТВ, т. е. нарушение первой группы
может быть использовано для харак- тестов, прежде всего является дока-
теристики внутренней системы свер- зательством изменения факторов,
тывания кровн, поскольку техника принимающих участие во внутренней
этого исследования не исключает по- системе активации свертывания крови,
падания в исследуемые образцы кро- а именно: XII, XI, IX, VIII, X или V.
ви тканевого тромбопластина. Следует помнить, что на показателях
 Вторая группа реакций — это вза- этих тестов могут отразиться и сни-
иыодействне факторов VII, X, V и жение содержания фибриногена
тканевого тромбопластина, которое (фактора I), и повышение антикоагу-
обозначается как внешняя система, лянтной активности крови. Однако
так как для активации фактора X для того, чтобы нарушились значения
по этому пути, помимо плазменных тестов данной группы, степень изме-
факторов (VII, V и X), необходим нения последних двух показателей
«внешний» для крови компонент — должна быть очень существенной,
тканевый тромбопластин. что на практике встречается крайне
 Наиболее распространенным мето- редко. Кроме того, указанные изме-
дом. оценивающим внешнюю систему нения показателей фибриногена и
свертывания крови, является тест антикоагулянтной активности крови
одноступенчатого протромбинового всегда сопровождаются удлинением
времени (протромбиновый индекс), тромбинового времени и не наблюда-
Третья группа реакций характе- ются при дефиците любого из факторизуется тем. что образующийся в ре- ров внутренней системы активации
зультате активации факторов внут- фактора Ха.
 ренней и внешней системы активный Среди факторов внутренней систе-
фактор X превращает протромбин мы необходимо выделять две подгруп-
(фактор II) в тромбин, и далее под пы. Одна из них — это факторы XII,
действием тромбина происходит пе- XI, IX и VIII, участие которых огра-
реход фибриногена в плотный и види- ничивается исключительно внутрен-
иый фибриновый сгусток К методам ним путем; вторая включает факто-
изучения процесса превращения фиб- ры X и V, которые являются общими
рииогена в фибрин относится опре- и для внутреннего, и внешнего пути
 240


Лабораторная характеристика ■ рожденных
коагулопатий
 Таблица 77
 Показатель (фаза свсртываиня
крови)
 Дефицит фактороа
 XII. XI.
IX. VIII
 V. X
 VII •
 II
 «
 XIII
 Время свертывания венозной крови
 Удли¬
 нено
 Удли¬
 нено
 Норма
 Норма
 Удлинено
 Норма
 Время рекалышфикацни плазмы
 >
 >
 *
 »
 »
 »
 АПТВ (1)
 *
 *
 *
 Норма/
 удлинено
 *
 *
 Одноступенчатое протромбиновое
время (II)
 Норма
 *
 Удли¬
 нено
 Удлинено
 *
 *
 Тромбиновое время
 »
 Норма
 Норма
 Норма
 »
 Концентрация фибриногена
 *
 *
 *
 *
 Не определяется
 *
 Растворимость фибринового сгустка
в мочевине — активность фактора XIII
(III)
 То же
 Уско¬
 рена
 активации свертывания крови. Из
этого следует, что для коагулопатий
вследствие дефицита факторов XII,
XI, IX и VIII (табл. 27) характерным
лабораторным признаком будет изолированное нарушение показателей
тестов первой группы, оценивающих
только внутренний путь свертывания
крови. Поскольку ни один из перечисленных факторов (XII, XI. IX и
VIII) не принимает участия в активации свертывания крови по внешнему пути, при недостаточности любого
из них одноступенчатое протромби-
новое время (вторая группа методов)
всегда будет в пределах нормы, равно
как и показатели тромбинового времени и концентрации фибриногена.
Но показатели активности фибриностабилизирующего фактора (ФСФ,
фактора XIII), оцениваемой по растворимости фибринового сгустка в мочевине, при этих состояниях могут
быть снижены. В основном это наблюдается при гемофилии (дефиците
факторов VIII или IX) и объясняется
тем, что время, затрачиваемое на получение фибринового сгустка в указанном тесте (20 мин), недостаточно
для полного превращения фибриногена в фибрин. В этих случаях
повышенная растворимость фибринового сгустка в мочевине обусловлена не снижением активности ФСФ,
 а неполноценностью сгустка фибрина
вследствие коагулопатий.
 Иную лабораторную характеристику имеют коагулопатий из-за дефицита второй подгруппы факторов внутренней активации — X и V. Эти факторы необходимы для осуществления
как внутреннего, так и внешнего пути
активации свертывания крови. Поэтому при коагулопатиях, обусловленных нарушением их синтеза, наряду
с патологическими показателями тестов, характеризующих внутренний
путь свертывания крови, у больных
выявляется и удлинение одноступенчатого протромбинового времени
(снижение протромбинового индекса), свидетельствующее о нарушении
внешнего пути активации свертывания крови (см. табл. 27).
 Для осуществления второй группы
реакций, а именно активации свертывания крови по внешнему пути,
наряду с факторами X и V. требуется
также и присутствие фактора VII, который. в отличие от двух предыдущих, не принимает участия во внутреннем пути активации коагуляции.
 В связи с этим у больных гипокон-
вертинемией (коагулопатия вследствие нарушения синтеза фактора
VII) показатели тестов, используемых для характеристики процесса
внутренней активации свертывания
 241


Рис 6 Аппарат для измерения ретракции
кровяного сгустка в динамике (описание в
тексте)
 крови, находятся в пределах нормы,
в то время как показатель, оценивающий внешний путь коагуляции
(тест одноступенчатого протромби-
нового времени), всегда нарушен.
 Изолированное удлинение одноступенчатого протромбинового времени (или снижение протромбиново-
го индекса) характерно не только для
коагулопатий вследствие нарушения
синтеза фактора VII, но и для редкой
формы врожденного геморрагического диатеза, обусловленной недостаточностью протромбина (фактора
II). Если принять во внимание факт,
что протромбин является источником
генерации тромбина как во внешнем,
так и во внутреннем пути активации
свертывания крови, то при его дефиците должны быть нарушены тесты,
характеризующие оба пути коагуляции.
 Однако практически у больных
с гипопротромбинемией в основном
снижен только протромбиновый индекс, и лишь при выраженном дефиците протромбина менее 5% может
быть умеренное удлинение АПТВ.
 Нарушение третьей группы реакций. связанное с количественным или
качественным дефектом синтеза фибриногена (фактора 1), проявляется
при лабораторном исследовании изменением во всех трех группах тестов У больных с указанной патологией значительно удлинено время
свертывания венозной крови, рекальцификации плазмы, АПТВ, одноступенчатое протромбиновое и тромби-
аоаое время, что объясняется задержкой появления сгустка фибрина
 из фибриногена, единственным источником которого в этих тестах служит
плазма больного. Снижена или не
определяется концентрация фибриногена, а также ускорена растворимость фибринового сгустка в мочевине в результате неполноценности
фибриногена.
 Недостаточность фибринстабили-
зирующего XIII фактора не отражается ни на одном из тестов коагуло-
граммы, поскольку этот фактор принимает участие в стабилизации фибрина уже после появления видимого
сгустка на самом последнем этапе
процесса свертывания крови. У больных с указанной коагулопатией нарушение плазменно-коагуляционного
звена гемостаза выявляется только
с помощью специального исследования — определения способности не-
стабилизированного сгустка фибрина к растворению в мочевине, что
отражает действие ФСФ.
 Анализ вариантов сочетаний результатов описанного этапа лабораторных исследований, таким образом, позволяет выделить три группы
коагулопатий (рис. 8), обусловленные недостаточностью факторов:
 1) 	XII, XI. IX и VIII; 2) X, V и I;
3) VII и II.
 В дальнейшем для конкретного
определения дефицита отдельного
фактора, обусловливающего коагу-
лопатию, должны быть выполнены
заменно-перекрестные пробы, представленные в табл. 28. В их основе
лежит коррекция коагуляционного
дефекта, выявленного у больного на
этапе предварительного обследования, путем введения в исследуемую
плазму одного из корригирующих
компонентов, которые имеют известный набор факторов свертывания
крови.
 Установлено, что плазма здорового
человека после адсорбции сульфатом
бария (ВаБС^-плаэма) содержит
факторы XII, XI, VIII, V и I. Напротив, сыворотка донора, полученная
после свертывания крови, является
источником факторов XII, XI, VII, IX
и X.
 242


Таблиц!J8
 Диагностика коагуляционного дефекта с помощь» перекрестных проб
 Недоста¬
 точность
 фактора
 Время рекальцификяиии. или АПТВ
 Протром-
 биноаый
 индекс
 бел корригирующего компонент
 с корригирующим компонентом
 Нормальная
плазма (1, II.
V. VII. VIII. IX.
X. XI. XII)
 BuSOi-плазиа
(1. V. VIII.
XI. XII)
 Сыаорогка
XI. XII)
 VIII
 Удлинено
 Укорачивается
 Укорочено
 Удлинено
 Не изменен
 IX
 »
 То же
 Удлинено
 Укорочено
 То же
 X
 »
 »
 >
 Снижен
 VII*
 »
 >
 >
 >
 V
 ,
 »
 Удлинено
 »
 XI
 »
 >
 Укорочено
 Не изменен
 XII
 »
 >
 »
 >
 11**
 >
 Удлинено
 Удлинено
 Снижен
 1***
 Не определя¬
 Укорочено
 Не опреде¬
 Не опреде¬
 ется
 ляется
 ляется
 Ингибитор
 Удлинено
 Удлинено
 Удлинено
 Удлинено
 ~
 * Для фактора VII — коррекция протромбинового времени.
 ** Если изменения при уменьшении содержания фактора II ниже 5%
 *** Сгусток не образуется в системе, где источником фибриногена служит плазма больного. даже при добавлении тромбина.
 Если в результате проведенных исследований предполагалась недостаточность факторов XII, XI, IX или
VIII, то могут быть получены следующие варианты заменно-перекрестных
проб. При положительной коррекции
от добавления ВаБОч-плазмы и отсутствии таковой после добавления
сыворотки можно сделать вывод, что
причиной коагулопатии является дефицит фактора VIII, отсутствующий
в сыворотке. Если же коррекция достигается сывороткой, но не BaSCV
плазмой, то дефект обусловлен снижением фактора IX, который имеется
в сыворотке, но отсутствует в
ВаБОч-плазме.
 Может быть и другой исход заменно-перекрестных проб, когда коагуляционный дефект, имеющийся у
больного, будет исправляться одновременно при добавлении и адсорбированной ВаБС^-плазмы и сыворотки. Оба реагента содержат два общих фактора — XII и XI. Следовательно, в случае достижения указанного эффекта коррекции можно предположить дефицит XII или XI фактора. Для разграничения последних
 243
 большое значение имеют анамнестические сведения. Известно, что у лиц
с дефицитом фактора XII геморрагических проявлений не бывает — это
так называемая «гемофилия без гемофилии», в то время как недостаточность фактора XI клинически проявляется геморрагическим диатезом.
 При коагулопатнях, обусловленных недостаточностью факторов X.
V или I. для которых характерно
нарушение тестов внутренней н внешней системы свертывания крови, могут наблюдаться следующие варианты заменно-перекрестных проб.
 Первый — корригирующий эффект
оказывает сыворотка (источник фактора X), в то время как добавление
адсорбированной BaSO* донорской
плазмы (источник факторов V н 1) не
сопровождается исправлением имеющегося у больного коагуляционного
дефекта. Следовательно, коагулола-
тня обусловлена снижением активности фактора X.
 Второй мриант — корригирующее
действие оказывает ВааО«плаэма.
но не сыворотка. В этом случае причиной коагулопатии может быть де-


фицнт как фактора V, так и фибриногена. поскольку сыворотка данных
факторов не содержит. Для дифференциации этих нарушений необходимо учитывать результаты исследования тромбинового времени и концентрации фибриногена. При недостаточности фактора V эти показатели
всегда в пределах нормы, при коагу-
лопатиях вследствие количественного или качественного нарушения
синтеза фактора I тромбиновое время
значительно удлинено, а концентрация фибриногена или снижена, или
вообще не определяется.
 Если необходимо уточнить, не обусловлена ли коагулопатия недостаточностью фактора VII или II, то
следует помнить, что этот дефект проявляется в основном снижением про-
тромбинового индекса, т. е. нарушением второй группы тестов внешней
активации свертывания. Корригирующий эффект проверяется в тест-
системе одноступенчатого протром-
бинового времени. Укорочение последнего после добавления сыворотки свидетельствует о том. что коагу-
лопатня обусловлена недостатком
фактора VII, присутствующего в сыворотке.
 В отличие от дефицита фактора VII
при недостаточности протромбина
подобного корригирующего действия
сыворотка не оказывает, поскольку
протромбин в ней не содержится.
 Отсутствие коррекции при добавлении к плазме больного всех реагентов, в том числе и нормальной неад-
сорбированной плазмы здорового человека, является доказательством
наличия в крови исследуемого больного ингибитора против фактора
свертывания крови (чаще всего против фактора VIII).
 Таким образом, логический анализ
клинико-лабораторных данных, сопоставление результатов ограниченного числа тестов коагулограммы и
простых заменно-перекрестных проб
позволит не только определить наличие врожденной коагулопатии, но и
выявить дефицит фактора, который
является ее причиной.
 ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ
ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА
ГЕМОСТАЗА
 Геморрагические проявления при
врожденной или приобретенной недостаточности тромбоцитарного звена
гемостаза обусловлены тем, что имеются нарушения на той или иной
ступени последовательно развивающихся гемостатических реакций: адгезии, агрегации, секреции и ретрак-
тильной активности. С целью установления недостаточности функциональной активности кровяных пластинок и определения ее характера
исследование состояния тромбоцитарного гемостаза проводится в три
этапа: на I этапе устанавливается
факт нарушения в этом звене гемостаза; на II определяется конкретная
фаза тромбоцитарных реакций, где
имеется недостаточность; на III этапе
определяется структурно-биохимический дефект, который лежит в основе выявленного нарушения в сосудис-
то-тромбоцитарном звене гемостаза.
 I этап осуществляется на основании изучения анамнеза и данных
осмотра больного, позволяющих
установить капиллярный или «смешанный» тип кровоточивости, а также простейших (ориентировочных,
поисковых) скрининг-тестов первичного гемостаза. К ним относятся первичная длительность кровотечения
(или резистентность стенки капилляров) , определение числа тромбоцитов
и адгезивно-агрегационные тесты.
Совокупность результатов исследований скрининг-тестов позволяет
дифференцировать количественные
нарушения, обусловленные изменением числа тромбоцитов, и качественные, связанные с недостаточностью функциональной активности
кровяных пластинок.
 На этом этапе могут быть получены следующие варианты результатов исследования. Если число тромбоцитов у больного изменено, то, очевидно, основная причина нарушений
тромбоцитарного аппарата связана
с количественными изменениями, и
 244


дальнейшее обследование должно
быть направлено на выявление причины этих отклонений. Но и при изменении числа тромбоцитов определение их функциональной активности
может быть целесообразным, так как
изолированное изменение только
числа этих клеток встречается редко.
Сопутствующие изменения функциональной способности кровяных пластинок могут или усугублять этот дефект, или же, напротив, способствовать определенной компенсации гемостатических нарушений. У больных с умеренной степенью тромбо-
цитопении (тромбоцитов более 100 •
10!)/л) исследование их функции
может объяснить развитие геморрагий и увеличение первичной длительности кровотечения. Выполнение при
тромбоцитопении простого теста распластывания кровяных пластинок на
контактной поверхности стекла позволяет установить,увеличена или нет
популяция молодых форм, что косвенно характеризует состояние тром-
боцитопоэза.
 При значительном увеличении числа тромбоцитов необходимо целенаправленное клиническое обследование больного для установления причины этого явления. Злокачественные новообразования, хронические
воспалительные процессы, хронические миелопролиферативные процессы
могут осложняться тромбоцитемией.
В неясных случаях исследование
функциональной активности тромбоцитов в комплексе других клинических методов может помочь проведению дифференциального диагноза —
при вторичном тромбоцитозе почти
не бывает нарушения функции тромбоцитов, в то время как при эссен-
циальной тромбоцитемии оно закономерно.
 Увеличение длительности кровотечения при нормальном числе тромбоцитов в крови указывает на функциональные изменения сосудисто-тром-
боцитарного звена гемостаза у обследуемого больного. Снижение показателей адгезивно-агрегацнонных тестов свидетельствует о недостаточнос¬
 ти именно тромбоцитарной функции
и указывает на необходимость выполнения всех тестов II этапа.
 Встречаются и другие более редкие
нарушения сосудисто-тромбоцитар-
ного звена гемостаза, выявляемые
при первоначальном исследовании.
Так, у больного с геморрагическими
проявлениями капиллярного типа
могут быть нормальные значения
длительности кровотечения, числа
тромбоцитов и даже ретенционных
тестов. Нужно ли проводить исследования дальше? Результаты отборочных тестов как будто бы указывают на то, что нарушений в сосудисто-
тромбоцитарном звене гемостаза нет.
Тем не менее формальная логика
неприменима в данном случае, так
как общие тесты, оценивающие определенную сумму реакций, являются
малочувствительными. Поэтому при
незначительных степенях нарушения
первичного гемостаза вследствие
компенсаторных влияний отклонения
в общих тестах могут отсутствовать.
Следует помнить также, что наличие
геморрагий капиллярного типа — это
объективный факт, диктующий необходимость соответствующего обследования. Вопрос о том. нужно лн его
продолжать после получения отрицательных данных первых отборочных
тестов, должен решаться, по нашему
мнению, различно, в зависимости от
тяжести геморрагий и от наличия
данных, указывающих на системное
нарушение гемостаза. Если геморрагические проявления небольшие, локальные, появились недавно и в клинической картине заболевания нет
указаний на возможность врожденного заболевания, то в таком случае
проведенные общие тесты действительно выполняют роль отборочных,
позволяющих временно прекратить
дальнейшее исследование. Но при
этом нужно предупредить ребенка
или его родителей о необходимости
повторного лабораторного контроля
при возобновлении кровоточивости
или перед возможной хирургической
операцией. Если геморрагические
проявления значительные, или яме
 245


ютея анамнестические данные о системном нарушении гемостаза. |лн
бальному предстоит операция, то лабораторное исследование и в этой
ситуации далжно быть продолжено.
 После установления нарушения
в тромбоцитарном звене гемостаза
следует приступить ко II этапу обследования с целью определения характера тромбоцитопатии. Исследования на этом этапе основываются на
том, чтобы с помощью относительно
простых, но клинически значимых
тестов оценить функцию тромбоцитов
во всех фазах первичного гемостатического процесса, выявить основной
определяющий дефект или характерное сочетание изменений.
 Анализ результатов исследований
позволяет дифференцировать основные формы нарушений тромбоцитар-
ного гемостаза, обусловленные как
собственно тромбоцитарным дефектом, так и недостаточностью плазменных кофакторов.
 Нарушение в фазе адгезии устанавливается на основании отсутствия
или резкого снижения агрегации
с ристомицином (ристоцетином).
Если последнее корригируется добавлением фактора Виллебранда, содержащегося в бестромбоцитной плазме
здоровых лиц, то можно считать,
что недостаточность тромбоцитар-
ного гемостаза, которая проявилась
в геморрагиях и удлинении первичного времени кровотечения, обусловлена нарушением синтеза плазменного кофактора адгезии — фактора
Виллебранда, т. е. можно полагать,
что у больного имеется болезнь Виллебранда. Если такой коррекции нет,
то это свидетельствует, что нарушение взаимодействия тромбоцитов и
фактора Виллебранда в присутствии
ристомицина связано с собственно
тромбоцитарным дефектом — отсутствием на мембране этих клеток гли-
колротеинового рецептора (lb) для
фактора Виллебранда; в данном слу
чае следует думать о болезни Бернара — С улье Первое предположение о болезни Виллебранда подтверждается сочетанием выявленного де¬
 фекта в фазе адгезии со снижением
коагуляционной активности фактора
VIII (VIII : С), поскольку отсутствующий фактор Виллебранда в норме
является носителем коагуляционного
компонента фактора VIII и защищает последний от разрушения и элиминации в циркулирующей крови.
Во втором случае болезнь Бернара —
Сулье подтверждается прежде всего
обнаружением в мазке крови гигантских тромбоцитов.
 О нарушении в фазе первичной
агрегации свидетельствует резкое
снижение или даже отсутствие первой волны агрегации с оптимальными
дозами АДФ и других агрегирующих
агентов при фотометрической оценке
этого процесса. Такой тип нарушений характерен для врожденной
тромбастении Гланцмана, при которой в мембране тромбоцитов нет необходимых для развития агрегации
гликопротеинов Ilb/IIIa. Указанные
гликопротеиновые комплексы в находящихся рядом тромбоцитах соединяются с помощью фибриногена
и Са2+. Образование этих «мостов»
и лежит в основе агрегации. Поэтому
при отсутствии рецептора для фибриногена (ГППЬ/IIIa) нарушена также
вторичная агрегация, поскольку и
для второй волны необходимо образование фибриногеновых соединений
между тромбоцитами.
 Нарушение механизма первичной
агрегации может быть связано с
отсутствием второго компонента,
необходимого для формирующихся
при агрегации межтромбоцитарных
связей, т. е. самого фибриногена, а не
мест фиксации на плазматической
мембране фибриногеновых молекул.
Это приводит к сходной с тромбасте-
нией картине агрегационных изменений, которая, однако, легко дифференцируется от последней на основании коагуляционных исследований,
устанавливающих афибриногенемию.
Для обеих форм нарушения первичной агрегации, связанных как с дефектом тромбоцитов, так и с отсутствием плазменного кофактора агрегации; характерно и резкое нарушение


ретракции. Понятно, что при афибри-
ногенемии все отклонения тромбоци-
тарных тестов корригируются in vitro
добавлением фибриногена.
 Выявление третьей основной группы патологии тромбоцитарного гемостаза, в основе которой лежит недостаточность секреторного процесса,
в клинических условиях проводится
обычно на основании характерного
отсутствия (или резкого снижения)
второй волны агрегации с оптимальными дозами всех агрегирующих
агентов, а также единственной волны
агрегации с коллагеном, поскольку
эти феномены при графической регистрации агрегации являются результатом секреции из тромбоцитов эндогенных агрегирующих агентов. В отличие от предыдущей группы — нарушений первичной агрегации — при
рассматриваемых тромбоцитопатиях
высвобождения первая волна агрегации не изменена. Дифференцировать
две основные подгруппы тромбоцито-
патий высвобождения (т. е. обусловленных дефицитом гранул хранения
или нарушениями в механизмах активации секреторного процесса) в известной степени можно на основании
оценки агрегации с арахидоновой
кислотой, так как эта агрегация не
изменена при дефиците (дефекте)
гранул хранения и отсутствует почти
при всех вариантах второй подгруппы тромбоцитопатий высвобождения.
 Противоположные результаты получают при использовании больших
доз тромбина — агрегация отсутствует при дефиците пула хранения
и может развиваться при функциональной тромбоцитопатии высвобождения, связанной в основном с недостаточностью ферментов простаглан-
дин-тромбоксанового пути активации. Более точное определение вариантных форм этой большой группы
тромбоцитопатий требует использования сложных биохимических и
структурно-морфологических методов.
 Почти при всех описанных формах
тромбоцитопатий вторично нарушается и коагуляционная активность
 247
 тромбоцитов. Это объясняется тем.
что мембранная перестройка, приводящая к развитию коагуляционной
активности тромбоцитов, индуцируется как в период адгеэивно-агре-
гационных реакций, так и в период
секреции. Поскольку изолированное
врожденное нарушение содержания
и доступности фактора III описано
в единичных работах, выявление этой
недостаточности, как правило, является признаком изменений в других
фазах тромбоцитарных превращений.
 Таким образом, исследования системы гемостаза проводят прежде
всего для установления причины
кровоточивости и дифференциации
различных форм врожденных и приобретенных коагулопатий и тромбоцитопатий. Описанные принципы
диагностики врожденных форм патологии гемостаза являются основой
и для определения приобретенных
форм нарушений, которые в отличие
от первых обычно имеют множественный комбинированный характер дефектов. Оценка функционального состояния системы гемостаза необходима также при изменении гемостатических процессов противоположной
направленности, а именно — повышения реактивности тромбоцитов
и коагуляционного потенциала крови. В итоге это может приводить
к внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и внутрисосудистому свертыванию крови (примером могут служить синдромы ДВС и ГУС). После
установления диагноза или определения характера гемостатических отклонений методы исследования гемостаза применяются для контроля за
динамикой выявленных нарушений в
процессе этиологического и патогенетического лечения. Кроме того, подобные исследования должны быть
внедрены в клиническую практику
для определения отрицательного действия различных лекарств, которые
могут существенно нарушать процессы гемостаза.


ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ »
ГЕМОСТАЗА
 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
 Тесты, характеризующие с внутренний» механизм свертывания крови.
 Время свертывания венозной крови оценивает коагуляционную активность цельной крови по
скорости образования в ней сгустка.
Отсчет времени производится от момента попадания первой капли крови
в стеклянную пробирку до полного
свертывания крови. Тест малочувствителен, так как результаты его будут в пределах нормы, если, например, уровень фактора VIII превышает 5%.
 Время рек а льцифи к аци и
плазмы —это время свертывания
цитратной плазмы в термостатированных условиях (37 °С) после добавления к ней хлорида кальция.
В отличие от времени свертывания
венозной крови этот показатель более тонко выявляет нарушения во
«внутренней» коагуляционной системе благодаря отсутствию в плазме
форменных элементов (эритроцитов,
лейкоцитов), обладающих тромбопластической активностью.
 Серьезными недостатками метода
являются трудности, связанные со
стандартизацией числа тромбоцитов
и контактной активации, что приводит к значительному разбросу получаемых результатов.
 Активированное парциальное т р о м б о п л а с т и н о в ое
время (АПТВ) определяет «внутреннюю» коагуляционную активность плазмы. Благодаря добавлению препарата парциального тромбо-
пластина (заменителя тромбоцитар-
ного фактора 3) и каолина, способствующего максимальной активации
плазменных факторов, тест АПТВ
выгодно отличается от первых двух
по своей чувствительности к выявлению нарушений на стадии внутренней активации свертывания крови.
 Показатели АПТВ нарушаются при
коагуляционной активности фактора VIII от 25% и ниже. Но это означает также, что больные с умеренной
формой гемофилии А могут остаться
нераспознанными в случае применения только этого теста. Конечная
идентификация коагуляционного дефекта в таких случаях проводится
путем определения специфической
активности отдельных факторов
свертывания крови.
 Тест, характеризующий внешний
механизм свертывания крови. П р о-
тромбиновое время (про-
тромбиновый индекс). В основе этого теста лежит определение
времени рекальцификации цитратной
плазмы в присутствии избытка тканевого тромбопластина, т. е. воспроизводится внешний путь свертывания и,
таким образом, исключается влияние
факторов XII, XI, IX и VIII на скорость образования сгустка фибрина
в исследуемой системе. Этот тест
характеризует суммарную активность факторов II, V, VII и X и в меньшей степени фибриногена. Протром-
биновое время удлиняется и при лечении больных гепарином, кумаринами
(в последнем случае за счет снижения синтеза К-витаминзависимых
факторов II, VII и X). Степень
увеличения времени свертывания одной и той же исследуемой плазмы
зависит также от используемого
тромбопластина.
 Тесты, характеризующие общий
путь свертывания крови. Тромбиновое время. В основе этого
теста лежит определение времени
свертывания цитратной плазмы после добавления к ней раствора тромбина слабой концентрации. Тромбиновое время позволяет оценить конечную фазу свертывания крови. На результаты его определения оказывают
влияние два фактора: концентрация
фибриногена и ингибиторная активность плазмы. Поэтому тромбиновое
время удлиняется при повышении
антикоагулянтной активности крови
и при снижении уровня фибриногена,
при дисфибриногенемиях (в том чис¬


ле при появлении патологических
иммуноглобулинов и белков, влияющих на полимеризацию мономеров
фибрина).
 Определение уровня фибриногена. Уровень* фибриногена
можно определить путем взвешивания, химическим, физическим, иммунологическим методами. Метод
взвешивания наиболее простой —
цитратная плазма рекальцифициру-
ется, полученный сгусток высушивается с помощью фильтровальной бумаги и взвешивается. Повышение
уровня фибриногена отмечается при
различных состояниях, сопровождающихся гиперкоагуляцией. Снижение содержания фибриногена чаше
всего отражает комплексное нарушение гемостаза.
 Тест растворимости фибринового
сгустка в мочевине (активность
фактора XIII). Фактор XIII активируется тромбином в присутствии
ионов кальция и вызывает ковалентное связывание смежных мономеров
фибрина, способствуя этим образованию стабильного полимера фибрина.
Стабилизированный фактором XIII
фибриновый сгусток не растворяется
в 5 М мочевине. При снижении уровня фактора XIII растворимость фибринового сгустка повышается, что используется для оценки активности
данного коагуляционного фактора.
Однако этот метод оценки недостаточно чувствителен и позволяет выявить дефицит фактора XIII от 2%
и ниже.
 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
 гемостатической функции
 ТРОМБОЦИТОВ
 Определение числа тромбоцитов. Определение числа тромбоцитов в капиллярной или венозной
крови должно проводиться в счетной
камере Горяева (подсчет в 25 больших квадратах). Методом выбора
является метод Брехера — разведение кропи I : 100 гемолизирующнм
1,5% раствором оксилата аммония.
Желательно использовать фазово¬
 контрастный микроскоп. Камерный
метод подсчета должен сочетаться
с оценкой морфологии кровяных
пластинок в мазке крови. Нередко,
пренебрегая этим, не выявляют такие
диагностически важные данные, как
резкое увеличение размера тромбоцитов при болезни Бернара — С улье,
появление крупных агранулирован-
ных («серых») тромбоцитов при синдроме серых тромбоцитов, полное отсутствие образования агрегатов и отростков при тромбастении Гланц-
мана.
 Первичная длительность
кровотечения. Метод основан на
определении времени кровотечения
из нанесенной на поверхности кожных покровов ранки стандартного
размера. Это время зависит от способности сосудисто-тромбоцитарных
гемостатических механизмов останавливать кровотечение из поврежденных мелких сосудов и капилляров.
Поэтому длительность кровотечения
является общим скрининг-тестом для
выявления нарушений процессов первичного гемостаза вследствие дефектов сосудистой стенки, выраженной
тромбоцитопеннн, неполноценности
функциональных свойств кровяных
пластинок или дефицита кофакторов
тромбоцнтарных реакций (фибриногена, фактора Виллебранда). При
тромбоцитопеннн (уменьшение числа
тромбоцитов ниже 100 • 109/л)
имеется прямая связь между степенью тромбоцитопении и удлинением
времени кровотечения.
 В настоящее время используют
в основном два метода определения
длительности кровотечения: по Дьюку и по одному из способов, где исследование проводится в затрудненных для гемостаза условиях — метод
Айвн и его модификации. В методе
Дьюка колотую ранку глубиной
3.5 мм наносят в нижней части мочки
уха, выступающие капли осторожно,
не прикасаясь к раневой поверхности, снимают фильтровальной бумагой. Регистрируют время от момента
нанесения укола до прекращения
кровотечения, которое в норме ие
 249


превышает 2.5 мин. Тест малочувст- могут быть имитированы in vitro при
вителен и не позволяет выявить нару- контакте их с поверхностью стекла —
шення при тромбоцнтопатиях сред- стеклянных бус, капилляров, ваты,
ней и легкой тяжести. Тем не менее волокна. Активация тромбоцитов при
этот метод должен применяться при адгезии их к искусственной контакт-
первичном обследовании больного ной поверхности завершается разви-
 с неустановленной причиной выраженного геморрагического диатеза.
Только при неизмененных результатах теста Дьюка должен использоваться метод определения длительности кровотечения с применением
воздействий, затрудняющих течение
первичного гемостаза.
 Мы предлагаем модификацию метода Айви, которая очень удобна
в детской практике и у взрослых при
необходимости проведения повторных исследований. Определение первичной длительности кровотечения
проводится на верхней конечности
в условиях веностаза (давление
40 мм рт. ст. в манжетке тонометра
на предплечье) с нанесением в области концевой фаланги III—IV пальца
колотой ранки принятым в клинической лаборатории способом. Кроме
венозного застоя, вторым, затрудняющим гемостаз воздействием является погружение пальца с нанесенной
ранкой в стерильный изотонический
раствор хлорида натрия комнатной
температуры, что позволяет оценивать не только длительность кровотечения, но и объем кровопотери.
Чувствительность метода значительно выше, чем теста Дьюка. При отрицательных результатах исследования у больных с клиническими признаками геморрагического диатеза
необходимо проводить повторные
определения в разные сезонные периоды и во время обострения болезни,
так как для болезни Виллебранда и
других форм нарушений первичного
гемостаза характерна волнообраз-
ность течения процесса.
 Оценка адгеэивно-агрегационной
активности тромбоцитов (in vitro)
при контакте их с поверхностью
стекловолокна. Адгезнвно-агрегаци-
оиные реакции тромбоцитов, протекающие в организме при повреждении стенки сосуда, в какой-то степени
 тием агрегации, секреции, распластывания. В результате этих реакций
тромбоциты задерживаются в применяемой колонке из стеклянных бус
или косичке из стекловолокна, отсюда название — ретенционные тесты.
Число тромбоцитов в вытекающей
после контакта крови снижается по
сравнению с исходной величиной, и
по разнице этих двух значений можно
определить число тромбоцитов, вовлеченных в адгезивно-агрегацион-
ные реакции. Очевидно, что относительное число тромбоцитов, задержавшихся в колонке, зависит от
функциональной активности этих
клеток и может служить ее мерой
при стандартизации всех других условий, влияющих на ретенцию.
 Мы используем в качестве контактной поверхности косички из
стекловолокна (стандартизованные по массе — косичка длиной б см
имеет массу 0,35 г); время прохождения крови — 15 с. В отличие от
других аналогичных методов для исследования мы обрабатываем кровь
двунатриевой солью этилендиамин-
тетрауксусной кислоты (ЭДТА), полученной благодаря силиконирован-
ной технике с конечной концентрацией ЭДТА. равной 0,1%. Резкое
снижение Са2+ в такой крови затрудняет течение агрегационных и секреторных процессов, что делает метод
более чувствительным для выявления
легких форм нарушений функциональной активности тромбоцитов и
особенно болезни Виллебранда.
 Определение процента тромбоцитов, задержавшихся в косичке, характеризующего их адгезивно-агре-
гационную активность, проводится
 по формуле: -X 100%. где А —
 число тромбоцитов в венозной
ЭДТА-крови (• 10“/л). а Б — число
тромбоцитов в первой капле этой
 250


крови после прохождения ее через
косичку за 15 с (-109/л).
 Исследование адгезивно-агрега-
ционной активности тромбоцитов In
vivo при контакте их с поверхностью кожной ранки. Метод основан
на использовании закономерности,
установленной Борхгревинком:число
тромбоцитов в капиллярной крови
здоровых людей закономерно меньше, чем в венозной. В процессе истечения крови из ранки на пальце указанное различие быстро увеличивается. Это объясняется потреблением
кровяных пластинок на раневой поверхности в результате формирования тромбоцитарной пробки. Поэтому степень этого потребления в
строго фиксированное время после
нанесения ранки характеризует взаимодействие тромбоцитов с субэндо-
телнальными элементами повреждений стенки сосуда, а также функциональную способность кровяных
пластинок к образованию гемостатической пробки в результате их аг-
регационных и секреторных реакций.
 Определение процента тромбоцитов, задержавшихся на раневой поверхности за счет их адгезивно-агре-
гационной активности, проводится по
вышеприведенной формуле, но в данном случае: А — число тромбоцитов
в венозной крови (• 109/л), взятое
немедленно при поступлении ее в силиконовую сухую пробирку; Б — число тромбоцитов в капиллярной крови
(• 109/л), взятое на 20-й секунде
после нанесения кожной ранки при
определении длительности кровотечения (до погружения пальца в изотонический раствор хлорида натрия).
 Поскольку гемостатические реакции, лежащие в основе задержки
тромбоцитов на поверхности кожной
ранки, те же. что и в тесте для определения длительности кровотечения,
снижение задержки тромбоцитов in
vivo наблюдается в тех же случаях,
когда увеличивается время кровотечения. В отличие от этих показателей ретенционные тесты in vitro не отражают изменений в сосудистой стенке, но также характеризуют нару-
 251
 шения тромбоцитарного звена гемостаза, связанные с функциональными
свойствами тромбоцитов и наличием
плазменных кофакторов тромбоци-
тарных реакций.
 Исследование агрегационного
процесса. Исследование агрегации
тромбоцитов в настоящее время проводят в основном двумя способами:
с помощью специальных приборов
с графической регистрацией развития процесса во времени и без характеристики его динамики визуальным
или микроскопическим методом.
 Наиболее распространенные агре-
гометры основаны на турбометричес-
ком принципе. Показано, что при развитии агрегации после добавления
агрегирующего агента к богатой
тромбоцитами плазме прогрессивно
увеличивается число тромбоцитов,
вовлеченных в агрегаты, и соответственно снижается их концентрация
в окружающей агрегаты среде. Последнее приводит к уменьшению оптической плотности исследуемой плазмы пропорционально степени агрегации или соответственно — к повышению степени пропускания через нее
света (трансмиссия света). Поскольку изменение трансмиссии прямо пропорционально степени развивающейся агрегации (в то время как оптическая плотность по мере прогрессирования агрегации падает), агрегацию удобнее характеризовать изменением трансмиссии. При этом
трансмиссия при прохождении света
через исследуемую тромбоцнтную
плазму сразу после добавления агрегирующего агента условно принимается за ноль процентов, а трансмиссия бестромбоцитной плазмы этого
же больного — за 100%. При полной
агрегации всех тромбоцитов в кювете
агрегометра фактически образуется
бестромбоцитная плазма (со взвешенными в ней агрегатами), трансмиссия света в этой стадии 100% и
агрегация 100%. Промежуточные
степени агрегации соответственно
имеют значения в диапазоне от 0 до
100%. Для количественной оценки
наибольшее значение имеют два па-


раметра: максимальная степень изменения трансмиссии и скорость увеличения прохождения света при развитии агрегации и особенно ранняя
скорость, т. е. измеренная на 30-й
секунде от начала этого процесса.
Поскольку для определенных (оптимальных) доз большинства агрегирующих агентов характерна двухволновая агрегация, каждая из волн характеризуется этими двумя параметрами. Оба параметра удобно и просто
оценивать в процентах изменения
трансмиссии света. Коллагеновая
суспензия приводит к типичной одноволновой агрегации, развивающейся
после выраженного латентного периода.
 Развитие агрегационного процесса
зависит от функциональных свойств
тромбоцитов, уровня фибриногена,
наличия Саг+ и условий, способствующих столкновению кровяных пластинок, что обеспечивается постоянным перемешиванием плазмы в кювете агрегометра с помощью магнитной
мешалки. Столкновения тромбоцитов
чаще происходят в плазме с большей
их концентрацией. Поэтому для оценки агрегационной активности каждой
клетки необходимо, чтобы в исследуемой плазме число кровяных пластинок стандартизовалось до определенного уровня. Это достигается разведением богатой тромбоцитами
плазмы с помощью бедной тромбоцитами плазмы того же больного —
обычно до 200 • 109/л. При необходимости проведения исследований у
больных с тромбоцитопенией должны
быть получены нормальные значения
показателей агрегации для плазмы
здоровых людей, у которых число
тромбоцитов снижено аналогичным
разведением плазмы здорового до
уровня, который имеется у больного.
Однако пороговым уровнем, ниже которого регистрация агрегации невозможна. является содержание тромбоцитов в плазме (50—75) • Кг/л.
 Техника проведения фотометрического исследования агрегации после
стандартизации числа тромбоцитов
достаточно проста: в кювету агрего¬
 метра, где имеется магнитная мешалка, вводят определенное количество
исследуемой плазмы и через 1 мин
прогревания при температуре
37 °С — агрегирующий агент, обычно в объеме '/ю от объема плазмы,
который при использовании лучших
зарубежных образцов приборов составляет 0,2 мл.
 Одним из важнейших условий
обеспечения клинически значимых
объективных данных является получение богатой тромбоцитами плазмы
без преждевременной активации кровяных пластинок in vitro еще до начала агрегометрии. Для этого необходимы правильный забор крови из
вены толстой иглой (1,2 мм), сили-
конированная техника работы, мягкий режим центрифугирования, надежная стабилизация крови (1:4,
3,8% цитрат натрия: кровь) и завершение всех исследований в течение
 1,5—2 ч после ее получения из вены.
Как и при других методах исследования функции сосудисто-тромбоци-
тарного звена гемостаза, больной в
течение 7—10 дней не должен принимать нестероидные противовоспалительные препараты и другие средства, отрицательно влияющие на
функцию тромбоцитов и эндотелия.
Для исследования непригодна плазма с признаками гемолиза, липеми-
ческая, содержащая примесь эритроцитов. При выраженном изменении
у больного показателя гематокрита
необходимо проводить стабилизацию
крови с коррекцией в зависимости
от степени этого отклонения.
 При отсутствии агрегометра исследование осуществляют упрощенным
способом — путем визуального определения времени агрегации на предметном стекле. Тест особенно удобен
при обследовании детей раннего возраста. так как для его выполнения
с одним агрегирующим агентом требуется 0,01—0,02 мл плазмы.
 Исследования ретракции кровяного сгустка. Ретракция — сокращение фибринового сгустка, которое
происходит в результате активации
актомиозиновой системы в тромбоци-
 252


тарном синцитии гемостатической
пробки. Оценка ретракции используется как один из наиболее важных
показателей функциональной активности тромбоцитов, поскольку сократительные реакции развиваются
только в полноценных кровяных
пластинках с нормальным метаболизмом.
 В клинической практике используют две группы методов. В первой
объектом исследования является
сгусток из цельной крови, во второй — сгусток из плазмы. Особенность методов исследования ретракции сгустка крови заключается в том,
что на сокращение сгустка, помимо
ретрактильной активности и числа
тромбоцитов, влияет и число других
форменных элементов крови, уровень
фибриногена, процесс фибринообра-
зования. Это, с одной стороны, приближает условия исследования процесса in vitro к ситуации, имеющейся
в организме, но, с другой, позволяет
оценивать ретрактильную активность
тромбоцитов только при условии нормальных значений всех других перечисленных параметров, влияющих на
конечный эффект сокращения.
 В большинстве клинических методов исследования ретракции сгустка
крови степень реакции оценивается
по объему выделившейся при этом
процессе сыворотки. Предложенный
нами для этой цели специальный аппарат дает возможность измерять
ретракцию при динамическом наблюдении (см. рис. 8): I мл венозной
крови быстро вливают с помощью
мерной пипетки через боковое отверстие в широкую часть аппарата,
который в этот момент расположен
измерительной частью вверх. После
полного свертывания крови аппарат
переворачивают и в вертикальном
положении помещают в термостат
при температуре 37 °С. Объем выделившейся сыворотки определяют на
20-й, 30-й и 40-й минуте после свертывания крови. Установлено, что наиболее тонко выявляются нарушения
при оценке процссси в риннне сроки — на 20-й минуте. Через час из
 сгустка выделяется сыворотка вследствие фибринолиза, что маскирует
недостаточность ретрактильного процесса.
 Результаты ретракции выражаются в процентах выделившейся сыворотки от исходного объема крови.
Поскольку при значительном изменении показателя гематокрнта количество выделившейся сыворотки существенно зависит от степени этого
отклонения, оценку ретракции сгустка проводят по соотношению количества выделившейся сыворотки в
указанные интервалы времени и исходного объема плазмы; в процентах
последний определяется по гемато-
критному показателю.
 Для исследования ретрактильной
активности тромбоцитов в сгустке
из плазмы наиболее адекватными
являются методы Бентхауса и Куике.
Нами предложена следующая их модификация. Ретрактильная активность оценивается по уменьшению
длины сгустка, образующегося из
разведенной в 10 раз ЭДТА-плазмы
после свертывания последней в мерном цилиндре тромбопластин-каль-
циевой смесью (3,5 мл изотонического раствора хлорида натрия;
0,5 мл раствора хлорида кальция,
0,025 моль/л; 0,5 мл суспензии тром-
бопластина, 25 мг/мл и 0,5 мл исследуемой ЭДТА-плазмы). Для предотвращения прилипания сгустка к стенкам мерного цилиндра (на 5—10 мл)
последний непосредственно перед
проведением исследования заливают
на 15 мни при t 37 °С 10% раствором желатина в глицерине.
 Результаты изменения ретракции
оценивают на 20-й, 30-й и 40-й минуте после образования сгустка и выражают формулой: |-Х 100%. где Б —
 уменьшение длины сгустка в исследуемом образце плазмы в указанные
интервалы времени; А — среднее
укорочение длины сгустка из ЭДТА-
плазмы в группе здоровых лиц в тот
же период времени и при числе тромбоцитов, равном их содержанию в
плазме обследуемого; эта последняя
 253


величина определяется графически
на основании предварительно установленной связи степени ретракции
с числом тромбоцитов у здоровых.
 Наиболее адекватным и диагностически достоверным методом исследования процесса ретракции
является прямое измерение силы
сокращения сгустка с помощью прибора — анализатора гемокоагуляции
1-02, разработанного в НИИКИ медицинской лабораторной техники
и НИИ гематологии и переливания
крови г. Санкт-Петербурга. В термостатированной кювете сгусток из
плазмы крови фиксируется между
двумя металлическими дисками, из
которых нижний неподвижен, а верхний через измерительную систему
связан с самопишущим прибором.
Для получения полноценного фибринового сгустка к плазме, находящейся в кювете прибора, добавляют
тромбинокальциевую смесь. После
того, как кювету поднимают до рабочего положения, верхний диск погружается в плазму на стандартную глубину еще до формирования сгустка.
При развитии ретракции на диски
начинает действовать сила сокращения, постепенйое нарастание величины которой регистрируется в виде
кривой — ретрограммы — и измеряется в единицах силы. Определение
величины силы ретракции, приходящейся на определенное число тромбоцитов (X Ю9/л) при фиксированном
объеме пробы, позволяет сравнивать
результаты различных проб вне зависимости от числа тромбоцитов в них.
Зная число кровяных пластинок
в плазме обследуемого, определяют
их ретрактильную активность без
предварительной стандартизации
числа клеток в пробе.
 Коагуляционная активность тромбоцитов. Коагуляционная способность
тромбоцитов, так называемый фактор 3, определяется содержанием
активных в коагуляционном отношении фосфолипидов плазматической
мембраны и развитием их доступности на наружном фосфолипидном слое
этой мембраны в результате актива¬
 ции кровяных пластинок. Наиболее
простым и адекватным методом оценки содержания и доступности фактора 3 является метод Хардисти и Хаттон, в котором действие указанной
активности тромбоцитов оценивается
по степени укорочения каолинового
времени бестромбоцитной плазмы
здоровых лиц. При исследовании содержания фактора 3 используется
трижды замороженная и размороженная богатая тромбоцитами плазма больного, при исследовании доступности этого фактора — эта же
плазма, активированная каолином.
 Учитывая вероятность систематических индивидуальных ошибок, в
каждой лаборатории должны быть
получены свои пределы нормальных
величин при исследовании показателей системы гемостаза.
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
 КОАГУЛОПАТИИ
 Гемофилия (наследственный дефицит фактора VIII или IX). Долгое
время любой тип геморрагического
заболевания называли гемофилией.
В настоящее время гемофилией называется такое заболевание, при котором дефект свертывания наследуется как рецессивный, сцепленный
с Х-хромосомой признак. Открытие
и характеристика факторов VIII и IX
показали, что состояние, определяемое как гемофилия, может быть разделено на две формы — гемофилию А
(дефицит фактора VIII) и гемофилию В (дефицит фактора IX). При
этом локус, ответственный за проявления гемофилии А, находится на
значительной дистанции от локуса гемофилии В на Х-хромосоме, но тесно
связан с локусами дальтонизма, Г-6-
ФД и сывороточной группы X. Сниженная способность к свертыванию
и склонность к кровоточивости у
больных гемофилией обусловлены изменениями структуры соответствующего фактора. Об этом свидетельствует сниженная прокоагулянтная
активность антигемофильного фактора при нормальном или даже повы-
 254


I
 Примечание. X — дефект сцеплен с X-хромосомой: X — нормальная Х-хромосоиа.
Схема 12. Наследование гемофилии.
 шенном содержании соответствующего белка-антигена.
 Клинически гемофилия проявляется исключительно у лиц мужского пола, наследующих измененную
Х-хромосому от своих матерей, у которых симптомы заболевания обычно
отсутствуют. Способ наследования
гемофилии А и В показывает, что все
дочери больных гемофилией являются потенциальными носителями заболевания, в то время как сыновья здоровы. Дети женщин-гетерозигот имеют равный шанс получить патологическую Х-хромосому, т. е. могут быть
здоровые сыновья и дочери, а также
сыновья, больные гемофилией, и дочери — носители заболевания. Брак
женщины — носителя патологической хромосомы — и мужчины, больного гемофилией,— очень редкое явление. Но в этом случае может родиться гомозиготная дочь со всеми
симптомами заболевания (схема 12).
 Как видно из схемы 12, брак больного гемофилией XV-1 (I) и здоровой
женщины XX-I (1) может дать следующие генотипы: XX-II (I) и (2) — дочери, носители признака и XV-1I (3)
и (4) — здоровые сыновья.
 Брак женщины, носителя гемо-
 фильного признака XX-II (1). и здорового мужчины (XV-II) может привести к рождению дочери, носителя
XX-I1I (1), сына, больного гемофилией XV-III (3). а также здоровых дочерей и сыновей -XX-III (2) и XV-
Ш (4).
 Брак женщины, носителя ХХ-Н
(2), и мужчины, больного гемофилией (XV-III), может дать такие генотипы: XX-III (5)—дочь, больная
гемофилией; XX-III (6) — дочь, носитель заболевания; XV-III (7) —
сын, больной гемофилией; XV-III
(8) — здоровый сын.
 IV генерация — это потомки гомозиготной женщины XX-III (5). В этом
случае все дочери — носители гемо-
фильного гена, XX-IV (1) и (2). все
сыновья больны гемофилией — XV-
IV (3) и (4).
 Ббльшая часть женщин — носителей гемофильного гена — могут быть
выявлены при параллельном определении прокоагулянтной активности
антигемофильного фактора и содержания его антигена. О носительстве
патологического гена свидетельствует более низкая прокоагулянтная
активность по сравнению с высоким
уровнем антигена фактора.
 255


Частота гемофилии А, по данным
ВОЗ (1975). составляет 4.7—ЮХ
\ 10 5 ('/г— 1 случай на 10 000 новорожденных мужского пола). Гемофилия В встречается реже — от 5—9Х
X Ю 6 до 4—5 ■ 10 5 среди новорожденных мальчиков. Около 70—75%
бальных гемофилией имеют семейную
историю эабалевання, в то время как
25—30% приходится на спорадические формы, возникающие в результате новых мутаций.
 Тяжесть геморрагических проявлений у бальных гемофилией связана с
уровнем антигемофильных факторов.
Основываясь на этой взаимосвязи,
балыиинство авторов подразделяют
течение гемофилии на следующие
варианты: с уровнем антигемофиль-
ного фактора менее 1% — тяжелые
формы, от 1 до 5% — среднетяжелые
формы, от 5 до 10% — легкие формы
и латентно протекающие формы с
уровнем факторов — свыше 15%.
Однако не всегда у больных можно
отметить параллель между тяжестью
клинических проявлений и степенью
снижения активности антигемофильных факторов.
 Первые проявления гемофилии
появляются в раннем детском возрасте, но очень редко в периоде ново-
рожденности. У новорожденных детей, больных гемофилией, чрезвычайно редко бывают кровотечения из
пуповины, мелена, внутричерепные
кровотечения, характерные для
врожденных коагулопатий, обусловленных дефицитом К-витаминзависи-
мых факторов. В действительности
в течение первых 6—9 мес жизни
даже очень тяжелые больные гемофилией не страдают от геморрагий.
Причина этого временного «иммунитета* по-настоящему неясна, хотя
есть предпаюжение о положительном действии материнского молока,
содержащего тромбопластические
субстанции (Абезгауз А. М.. 1963|.
Однако, как только ребенок начинает
вставать, ходить и возрастает риск
травматизации, начинают появляться кровотечения. По данным
детского гематологического центра
 Ленинграда, гемофилия впервые
диагностируется в возрасте до года
у 57,37% детей, на 2-м году жизни —
у 23,7%, на 3-м —у 13,4%, а после
7 лет — всего у 5,6%. Среди детей
школьного возраста процент геморрагий снижается, но возрастает число рецидивирующих кровотечений,
особенно в суставы.
 Кровоизлияния в суставы — гемартрозы — наиболее характерные геморрагические проявления
гемофилии. Чаще поражаются коленные (42% больных) и локтевые суставы (35%); реже — голеностопные
суставы (12%), плечевые (5,5%),
тазобедренные (2,3%), мелкие суставы кисти и стоп (1%) и лучезапястные суставы (0,5%) (Федорова 3. Д.
и др., 1977]. При тяжелом течении
заболевания они обычно наблюдаются у больных с 3-летнего возраста, иногда и раньше. При легкопро-
текающих формах заболевания эти
геморрагические проявления могут
отсутствовать. Первое кровоизлияние в сустав, как правило, возникает
в результате определенной травмы,
а каждое последующее влечет за
собой повреждение сустава, которое,
в свою очередь, предрасполагает
к прогрессирующей артропатии.
 В основе патогенеза гемофильной
артропатии лежит ранняя реакция
синовиальной оболочки на внутрисо-
суставное кровотечение, которая и
прогрессирует вплоть до дегенерации
хряща, напоминающей таковую при
остеоартрите. Ранняя синовиальная
реакция гистологически характеризуется воспалительным процессом,
отложением гемосидерина и фиброваскулярной пролиферацией. Клинически это проявляется синовитом,
синовиальным отеком. На поздних
стадиях фиброз и гемосидероз синовиальных оболочек и околосуставных
мягких тканей приводят к контрактурам, развиваются подхрящевые кисты, и, наконец, суставной хрящ перерождается и заменяется фиброзной
гканью.
 Предполагают, что гидролитические ферменты синовиальной жид-
 256


кости и тканей больных с хрониче- 3. С. Баркаган (1980, 1988) и
скими гемофильными артритами Л. П. Егорова (1971) выделяют у Соответственны за воспалительную льных гемофилией вторичный имун-
реакцию, разрушение хрящевой и ный ревматоидный артрит, симмет-
костиой ткани. рично поражающий мелкие суставы
 Мышцы, поддерживающие сустав, в ответ на многократную трансфузи-
ослабевают, атрофируются, подвер- онную терапию. Помимо внутри-
гаются фиброзному перерождению, суставных поражений, у некоторых
В результате сустав лишается мы- больных гемофилией детей выявля-
шечной защиты и, таким образом, ются поражения костей в виде экзо-
еще больше подвергается травмати- стозоподобных костных образований,
ческим воздействиям. Так создается периостальных оссифицирующих ге-
порочный круг, приводящий к тяже- матом, кист и псевдоопухолей —
лой анкилозирующей артропатии и псевдосарком (Кузьмин Д. С. и др.,
инвалидности больного. Обычно кро- 1969; Андреев Ю. Н., 1988; Hrodeko
воизлияние в сустав возникает et а!.. 1974]. Последние приводят
не сразу после травмы, а спустя неко- к деструктивным изменениям, симу-
торое время, через 6—12 ч и более лирующим опухоли, с возможными
в зависимости от интенсивности трав- осложнениями в виде патологических
мы и тяжести гемофилии. После оче- переломов костей, сдавливанию нерв-
редного кровоизлияния ребенок про- ных стволов, крупных сосудов, ре-
сыпается ночью от острых болей зультатом чего является гангрена ко-
в суставе. Сустав увеличивается нечностей.
 в размере, кожа над ним становится Кровоизлияния в мягкие
напряженной, блестящей, несколько ткани, гематомы по частоте
гиперемированной, горячей на занимают второе место среди гемор-
ощупь. Стараясь создать покой пора- рагических проявлений у больных
женному суставу, больной занимает гемофилией. Небольшие подкожные
вынужденное положение. Наруша- гематомы на конечностях и туловище
ется общее самочувствие, снижается отмечаются у большинства больных
аппетит, повышается температура и не вызывают неприятных субъек-
тела и появляются другие признаки, тивных ощущений. Они могут быть
связанные с асептическим воспале- следствием ушибов или медицинских
нием. Легкие гемартрозы не имеют манипуляций (подкожные, внутри-
отчетливой клинической картины, мышечные инъекции). Внутримы-
проявляются небольшим дискомфор- шечные, как и другие внутриткане-
том в суставе, полное восстановление вые, гематомы также обычны для
функций сустава происходит в тече- больных и могут локализоваться
ние нескольких дней. Затяжные фор- в любой части тела. Для этих гемор-
мы чаще обусловлены повторными рагических проявлений при гемофн-
кровоизлияниями, формирующими лии характерно то, что излившаяся
продуктивный процесс. кровь долгое время остается жидкой.
 Большинство классификаций пора- проникает в ткани и вдоль фасций,
жений суставов при гемофилии осно- Выраженность кровоизлияния, как
ваны на клинических и патологоана- правило, значительно превосходит
томических сопоставлениях Франца степень нанесенной травмы. У здоро-
Кенига, впервые в 1892 г. предло- вых людей, как известно, гематома
жившего выделять три стадии: ге- обычно четко ограничена, не имеет
мартроза, панартрита с картиной тенденции к распространению, и при
слипчивого и фиброзного синовита и разрезе ее содержимое можно сво-
регрессивную, с полной деформацией бодно удалить. Разрез гематомы
сустава. у больных лишь усугубляет повреж-
 Наряду с указанными изменениями дение, способствуя усилению крово-
суставов в результате кровоизлияния течения. При введении препаратов
 9 и/p Ал1'кк'гн|| II Л 257


заместительной терапии излившаяся
кровь очень быстро реабсорбируется.
 Нередко развитие внутритканевых
гематом сопровождается рядом осложнений: сдавлением мышц, нервов. кровеносных сосудов, что может
вызвать ишемию, паралич, контрактуры, боль. Гематомы мягких тканей
в области шеи и средостения опасны
для жизни больного, так как они
могут вызвать развитие острой непроходимости дыхательных путей.
Поэтому больным с указанной локализацией гематом необходимо экстренно ввести антигемофильные препараты.
 Наиболее трудны для диагностики
у больных гемофилией кровотечения
в область живота, забрюшннные
гематомы и кровоизлияния в подвздошно-поясничную мышцу. Так,
появление болей в области живота
справа, ригидность мышц, подъем
температуры и умеренный лейкоцитоз — признаки, по которым у здоровых людей обычно ставят диагноз
острого аппендицита. У больных же
гемофилией эти проявления могут
быть обусловлены ретроперитонеаль-
ным кровотечением. Следует помнить, что забрюшинная гематома как
первое проявление гемофилии чрезвычайно редка и при подробном
опросе больного всегда удается выяснить эпизоды повышенной кровоточивости других локализаций. Правильно собранный анамнез избавит
больного от бесцельного хирургического вмешательства. Кроме того,
следует учитывать, что при забрю-
шинных гематомах быстро нарастает
анемия, а в области кровоизлияния
определяется плотное болезненное
образование, которое в отличие
от аппендикулярного инфильтрата
выявляется лишь спустя несколько
часов от начала геморрагического
эпизода. Рентгенография брюшной
полости, выявляющая смазанность
рисунка поясничных мышц, подтверждает диагноз забрюшинной гематомы
 Гематурия — одно из основных
геморрагических проявлений в кли¬
 нике гемофилии. Кровотечения из
мочевыводящих путей чаще наблюдаются у взрослых, но встречаются
и у детей, в основном у больных
с тяжелой формой заболевания. Гематурия редко выявляется у детей
младше 5 лет, однако с возрастом
количество детей с указанной формой кровоточивости увеличивается.
Причину гематурии связывают
с травмой поясничной области, повреждением сосудов почек вследствие
повышенного выделения солей кальция у больных с повторными гемартрозами, частыми приемами анальгетиков, высокой активностью урокиназы — естественного активатора
фибринолиза в почечной ткани, иммунокомплексным повреждением
клубочков (Lazerson I., 1973]. Последняя гипотеза скорее всего позволяет предположить, что механизм
иммунокомплексного повреждения
клубочков обусловливает повторяющиеся эпизоды гематурии у больных гемофилией. В поддержку данной концепции свидетельствует тот
факт, что стероиды, по всей видимости, более эффективны для лечения значительного числа больных гемофилией, чем заместительная терапия.
 Иммунокомплексная патология
в почках у больных гемофилией,
приводящая к гематурии, тесно связана с длительностью воздействия
повреждающего фактора, так как
с возрастом гораздо чаще развивается эта форма кровоточивости.
 Терапия с замещением недостающего фактора свертывания, создание интенсивных программ раннего
лечения и знание того, что плазменные концентраты являются сложными смесями биологически активных и частично денатурированных
белков,— все это еще раз указывает
на то, что существует временная
связь между все возрастающим использованием плазменных концентратов, обладающих антигенным свойством. и развитием гематурии. Действительно, у больных гемофилией,
которые многократно получали заме-
 258


стительную терапию, выявляются
антитела на различные белки, включая IgA и фактор VIII. Антитела
на IgA — анти-IgA, как известно,
фиксируют комплемент с развитием
гломерулопатии.
 Гематурия чаще начинается спонтанно на фоне относительного благополучия. Симптомы общей интоксикации и экстраренальные проявления
отсутствуют. Моча темно-красного
или коричневого цвета (в результате
перехода гемоглобина в гематин).
Может выявляться дизурия с затруднением мочеиспускания, болями
в поясничной области, по ходу
мочеточников или уретры. После
нескольких болезненных позывов
к мочеиспусканию отходят сгустки
крови, затем боли уменьшаются.
 Необходимо обратить особое внимание на связь между приемом лекарств и почечной дисфункцией. Применение аминокапроновой кислоты
в сочетании с заместительной терапией может привести к блокаде мочевыводящих путей кровяными сгустками. Это осложнение обусловлено
ингибированием как местного (в почках), так и общего (в крови) фибринолитического потенциала, нарушающего условия для нормального
тромболизиса. Под влиянием этой
терапии образовавшиеся сгустки
крови становятся резистентными
к физиологическому фибринолизу и
к проводимой фибринолитической
терапии, что увеличивает продолжительность пребывания сгустков
в мочевых путях и тем самым усугубляют нарушение выделительной
функции почек. Поэтому применение
ингибиторов фибринолиза, в частности аминокапроновой кислоты, при
лечении гемофилической гематурии
не только нецелесообразно, но и опасно для жизни больного (Па-
паян Л. П. и др., 1976).
 Неврологические осложнения у больных могут быть различными по выраженности в зависимости от локализации кровотечения,
скорости их развития и эффективности заместительной терапии. В от-
9 •
 личие от здорового человека, у которого посттравматическое кровотечение зависит от тяжести и места повреждения, больной гемофилией может выдержать лишь минимальную
травму, поскольку незначительное
нарушение целостности кровеносного
сосуда сопровождается осложнениями, опасными для жизни. Внутричерепные кровотечения считаются
одной из причин смерти больных
гемофилией. По сводной статистике
различных центров, частота такого
рода осложнений составляет 3,8—
13,8%, причем в 70% случаев они
заканчиваются летально [Абдулаев Г. М., 1973). Степень и распространенность внутричерепного
кровотечения определяют глубину
черепно-мозгового повреждения
в ответ на травму черепа. При отсутствии в анамнезе травмы головы
любые признаки, свидетельствующие
об увеличении внутричерепного давления, являются показанием к немедленной заместительной терапии. Первоначальная оценка состояния сознания и ориентации важна, так как служит основой для сравнения с более
поздними неврологическими нарушениями. Вслед за нарастающим беспокойством, рвотой и жалобами на головную боль появляются стволовые
симптомы: горизонтальный и вертикальный нистагм, анизокория. расстройства ритма дыхания и сердечных сокращений. Одинаковые зрачки
и их реакция на свет — особенно
важные показатели, так как расширенный. слабо реагирующий на свет
зрачок может быть ранним признаком внутричерепной гематомы. Необходима оценка сосудов глазного дна
на наличие спонтанных венозных
пульсаций и геморрагий. Последующая потеря прежде присутствовавших венозных пульсаций является
доказательством повышения внутричерепного давления [Бадалян Л. О ,
1975).
 Кровоизлияния, поражающие периферические нервы, встречаются
нередко, но обычно не диагностируются, так как у многих больных нев-


рологический дефект маскируется
мышечной атрофией и контрактурами. связанными с повторяющимися
гемартрозами и внутримышечными
кровотечениями. При тщательном
обследовании больных более чем
у 20% можно обнаружить поражения
периферических нервов.
 Лечение. Внедрение в практику
препаратов, содержащих факторы
свертывания крови (антигемофиль-
ная плазма, криопреципитат), радикально изменило лечение больных
с наследственными коагулопатиями.
Однако в связи с многократными-
трансфузиями антигемофильной
плазмы и криопреципитата появились такие осложнения, как гепатит,
посттрансфузионные реакции, вторичные иммунные заболевания с поражением почек и суставов, появлением ингибиторов факторов свертывания. В связи с этим гемостатические препараты вводят строго по
показаниям, при этом важны выбор
препарата и определение дозы вводимого фактора свертывания крови
в зависимости от интенсивности и
продолжительности кровотечения.
 Гемостатическая ценность препаратов. используемых для лечения
гемофилии, различна и зависит от
концентрации в них антигемофиль-
ного глобулина. Наименьший гемостатический эффект достигается при
переливании консервированной крови. В свежеконсервированной крови,
хранящейся при температуре 4 °С,
фактор VIII содержится в небольшом
количестве, в среднем 0,3 Ед/мл.
Его активность сохраняется на первоначальном уровне всего лишь несколько часов. Учитывая нестабильность антигемофильного глобулина
при хранении, больным гемофилией
можно перелить только свежезаго-
товленную кровь со сроком хранения
не более 12 ч. Но в связи с небольшим
содержанием в крови фактора VIII
ее нецелесообразно переливать с заместительной целью, так как ожидаемое повышение активности АГГ
в крови больного не будет превышать 4—6% от нормы (табл. 29).
 Таблица 29
 Препараты фактора VIII, применяемые для
лечения гемофилии
 (доклад Комитета экспертов ВОЗ М 504.
1975)
 Источник
фвктора VIII
 Концентрация
фактора VIII,
ЕД/мл
 Максимально
допустимая
доза. ЕД/кг
 Уровень фактора VIII в плазме,
которого удается достичь. %
 Свежая цельная
 0,3
 4.5
 4-6
 кровь
 Свежая плазма
 0.6
 12
 15—20
 Криопрешшитат
 4,0
 50
 100 +
 Свежезамороженная плазма содержит практически все факторы
свертывания крови и поэтому может
быть использована для лечения всех
форм наследственных коагулопатий.
Содержание фактора VIII в свежей
плазме, по данным Комитета экспертов ВОЗ, составляет 0,6 ЕД/мл. Однако применение плазмы максимально ограничивают и используют ее
лишь для лечения легких кровотечений, когда для осуществления гемостаза достаточно повысить уровень
АГГ до 15—20% от нормы. Основным
преимуществом плазмы является то,
что она готовится из крови одного
донора и поэтому введение ее сопровождается значительно меньшим
риском заболевания инфекционным
гепатитом.
 Концентрированный препарат фактора VIII, криопреципитат, в отличие
от плазмы содержит в небольшом
объеме значительное количество
АГГ. Поэтому преимуществом концентрированных препаратов является возможность достигнуть желаемого уровня АГГ в крови больного
после переливания небольших
объемов. Криопреципитат, получаемый из смеси плазм от нескольких
доноров, увеличивает риск заражения инфекционным гепатитом.
СПИДом. Для лечения больных гемофилией В, кроме антигемофильной
плазмы, применяется лиофилизиро-
 260


ванный концентрат — PPSB (комплексный препарат факторов II, VII,
IX и X). PPSB показан также и для
лечения ингибиторных форм гемофилии А.
 Эффективность специфической заместительной терапии для прекращения кровотечений тесно связана как
с выбором препарата, так и с определением его дозы, достаточной для
повышения дефицитного фактора
в крови больного до желаемого уровня. Должна быть четко определена
частота введения препарата. Последняя зависит от биологического периода полужизни введенного фактора, что следует учитывать при лечении различных форм врожденных
коагулопатий (табл. 30). Так, при
лечении больных гемофилией А гемостатические препараты вводятся
каждые 8—12 ч, так как биологический период полужизни введенного
фактора VIII составляет 7—18 ч.
Доза препарата должна зависеть от
характера и интенсивности геморрагического проявления. Кроме того,
 ее следует подбирать в соответствии
с уровнем факторов свертывания
крови, который достигается после
инфузии. Так, при лечении больных
гемофилией А следует помнить, что
каждая единица введенного фактора
VIII на 1 кг массы тела увеличивает
содержание этого фактора в плазме
на 1,3+0,6 (Андреев Ю. Н.. I975J.
Зная это, легко рассчитать дозу АГГ
в единицах, необходимую для повышения активности фактора VIII
в крови больного до необходимого
уровня по формуле, предложенной
Р. А. Рутбергом и Ю. Н. Андреевым
(1972):
 масса больного (кг)Х
 Доза АГГ. ед = Хзаданный уровень VIII (%>
 Для упрощения можно считать,
что единица фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела больного,
повышает уровень фактора в плазме
больного в среднем на 2%, в то время
как единица фактора IX дает повышение на 1,5%.
 Т а б л н ц а 30
 Препараты, применяемые для купирования кровотечений у больных с нарушениями свертывания
крови (доклад Комитета экспертов ВОЗ № 504, 1975)
 Биологиче¬
 Частота
 Постннфузи-
 Геморрагический синдром
 Препарат
 ский период
 вливаний
 онный уро¬
 полужизни
 вень. %
 Гемофилия А*, легкое или спон¬
 Криопреци¬
 7-18 ч
 Одна ннфузня
 15-30
 танное кровотечение
 питат
 может быть дос
та точной
 Операция
 Каждые 6—8 ч
 Болезнь Внллебранда
 То же
 18-30 ч
 Ежедневно
 50-100
 Гемофилия В**, легкое нлн спон¬
 PPSB-плаз
 15-30 ч
 Одна ннфузня
 танное кровотечение
 ма
 может быть достаточной
 Операция
 Факторы:
 8-12 ч
 100
 1
 Фракция
Кона 1
 3—5 дней
 3—4 дня
 50-70
 II
 PPSB
 2—1 дня
 2—4 дня
 40
 VII
 То же
 4-6 ч
 4-8 ч
 5—15
 X
 »
 30-70 ч
 4 дни
 <10
 XI
 Плазма
 30-70 ч
 4 дня
 Я&о
 v
 15-18 ч
 6 8 ч
 XIII
 * 1
 4 дня I
 7 дней
 <10
 * Доза I ед/I кг должна повысить уровень фактора VIII примерно на 2%
•* Лоза I ед/1 кг должна повысить уровень фактора IX примерно на 1%
 26/


Как уже было сказано, кровоизлияния под кожей часто наблюдаются
у детей с врожденными коагулопа-
тиями. При небольших гематомах
достаточно ограничиться давящей повязкой. Обширные гематомы и кровотечения внутри мышц требуют обязательной заместительной терапии.
Кровотечения в некоторых мышечных группах конечностей, особенно
сгибательных мышц ноги, требуют
экстренной терапии, чтобы избежать
контрактуры и деформации конечности. Необходимо создать удобное
положение конечности, иммобилизировать н провести заместительную
терапию из расчета фактора VIII
10—15 ед/кг.
 Гематомы в области, близкой
к жизненно важным органам (дно
полости рта и шеи), с клиникой острой асфиксии требуют больших доз,
20—25 ед/кг. а по жизненным показаниям — и применения трахеотомии.
 Лечение гемартрозов заключается
в заместительной терапии препаратами с повторными инфузиями, создании временного покоя при свежем
кровоизлиянии с одновременным назначением болеутоляющих средств,
предотвращении тугоподвижности
при плохой позиции, т. е. создании
физиологического положения соответствующей лонгетой; реабилитации с использованием ЛФК и физиотерапии.
 Важным моментом в предотвращении тяжелых повреждений опорнодвигательного аппарата является
раннее распознавание кровотечения и
назначение заместительной терапии
не позднее 6—12 ч от начала появления симптомов кровоизлияния в сустав (с повышением уровня дефицитного фактора в крови больного
до 20—30% от нормы). Наиболее
благоприятный эффект от лечения
отмечается при введении антигемо-
фильных препаратов при появлении
первых жалоб на неприятные ощущения в суставе (до развития выраженного отека сустава). Не рекомендуется иммобилизация пораженного
сустава более 3 сут. Длительная
 иммобилизация ведет к тугоподвижности сустава и создает условия для
повторных кровоизлияний. После
стихания острых болей необходимо
начинать активные движения в суставе. При массивных гемартрозах
 О. 	П. Плющ и соавт. (1980) рекомендуют проводить пункцию сустава
с аспирацией крови в первые часы
возникновения гемартроза с введением в суставную полость раствора
гидрокортизона (10—15 мг на 10 кг
массы тела больного). С целью предотвращения усиления кровоизлияния
в сустав сразу же после пункции
следует ввести антигемофильную
плазму или криопреципитат в дозе,
достаточной, чтобы повысить уровень
антигемофильного фактора в крови
больного до 15—20% от нормы.
 Лучевая терапия рекомендуется
для снижения частоты кровоизлияний в сустав. При этом снимаются
воспалительные изменения в суставе
и окружающих его тканях и рассасывается грануляционная ткань, а
также предотвращается склерозирование сосудов синовиальной оболочки.
 Рентгенотерапия показана детям
старше 4 лет во II стадии суставного
процесса. Разовая доза 0,25—
0,50 Гр, суммарная — 4—5 Гр. Лечение назначают через день, всего
10—12 сеансов [Плющ О. П. и др.,
 1980].
 Осложнения при проведении заместительной терапии у больных
гемофилией и их профилактика. Все
 осложнения при проведении гемостатической терапии врожденных коагу-
лопатий условно можно объединить
в следующие группы: 1) гемотранс-
фузионные осложнения при неадекватной терапии; 2) осложнения
реактивного характера, в том числе
появление ингибиторных форм гемофилии и вторичного геморрагического синдрома, обусловленного де-
загрегантной тромбоцитопатией;
3) передача инфекционных заболеваний при переливании крови от инфицированного донора; 4) иммунокомплексные повреждения орга-


ннзма и органов-мишеней (развитие
вторичного ревматоидного артрита,
гломерулонефрита, амилоидоза).
 Самой серьезной проблемой при
развитии побочных реакций в результате проводимой терапии являются
ингибиторные формы гемофилии
(чаще гемофилии А). По данным
различных авторов, такие формы
встречаются в 1—21% всех случаев
гемофилии. Появление этих форм не
зависит от качества вводимых препаратов.
 В основе диагностики ингибиторной формы гемофилии лежит не
столько проведение отдельных тестов,
сколько последовательный и логичный анализ результатов исследований, в процессе которого устанавливается диагноз. Известно, что при
обычно протекающей гемофилии
добавление плазмы здорового человека к плазме больного значительно
укорачивает время рекальцификации
последней. Если этого не происходит,
то можно предположить наличие
ингибитора в исследуемой плазме.
 Лечение геморрагий у больных
с ингибиторной формой гемофилии
представляет определенные трудности, поскольку ингибитор нейтрализует антигемофильный фактор, и
обычная заместительная терапия
оказывается неэффективной. Лишь
у больных с низким титром ингибитора (менее 5 ед/мл), по данным
С. Rizza, R. Biggs (1973), можно
получить хороший гемостатический
эффект при введении концентрированных препаратов антигемофиль-
ных факторов, но и то только в течение недели. Поэтому для остановки
опасных кровотечений у больного
с ингибиторной формой гемофилии
следует вводить избыточное количество антигемофильного фактора,
которого хватило бы не только для
нейтрализации антител к факторам
свертывания крови, но и для гемостаза. Для лечения ингибиторных
форм успешно используют плазмаферез, что позволяет снизить уровень
циркулирующих иммунных комплексов (Егорова Л. В. и др., 19851.
 Учитывая иммунную природу ингибиторов, для лечения больных с ингибиторной формой гемофилии используют иммунодепрессанты: преднизо-
лон по 2 мг/кг, имуран по 8 мг/кг
в течение 3 дней с последующим снижением дозы имурана до 5 мг/кг
в течении 4—8 нед. Однако положительный эффект от применения иммунодепрессантов наблюдается у незначительного числа больных, как и при
лечении циклофосфамидом.
 Воспитание, уход, исход и прогноз
при гемофилии. Больной гемофилией
постоянно находится под угрозой
кровотечения. Поэтому родители и
окружающие его люди должны быть
знакомы с особенностями ухода за
ним, чтобы оградить его от травмы.
Уже в раннем детстве необходимо
внушать ребенку элементы осторожности, но при этом рекомендации
по ограничению подвижности ребенка должны быть разумными. Опекая
ребенка с самого раннего детства,
все же не стоит излишне вторгаться
в его жизнь и проявлять преувеличенное беспокойство. Влияние болезни на способности ребенка адаптироваться и развиваться обычно очевидно. Кровотечения, боль, иммобилизация, частые разлуки с семьей, нередко сопровождающие ребенка
с ранних лет жизни,— все это
не может не влиять на его развитие.
Страх перед болью и кровотечениями
может затормозить желание принять
участие в физически активных действиях. Нормальное стремление
к независимости сменяется пассивностью и требованием внимания
к себе со стороны других. Необходимость ограничивать себя, а иногда и
полностью уходить от нормальной,
активной жизни ведет к изоляции
и тормозит развитие. Такая изоляция
усугубляется еще н стремлением
сверстников н учителей обращаться
с больным ребенком как с неполноценным человеком. Ребенок осознает
свою неполноценность, что отчасти
поддерживается родителями, проявляющими чрезмерную заботу о нем.
Другой негативной стороной явля¬
 263


ется сознание ребенка, что он является тяжким бременем для семьи, что
действует на чувство собственного
достоинства.
 Наличие в семье больного ребенка
оказывает также обратное влияние
на семью. Это может стать причиной
тяжелых, горьких взаимных упреков,
а иногда и полного разлада. Родители должны быть постоянно на страже. предотвращать у ребенка эмоциональные стрессы, так как они
могут привести к усилению кровотечения. Они должны быть постоянно
готовы оказать помощь ребенку
в случае кровотечения или сильной
боли. Родители должны помнить
о том, что головная боль или боль
в животе могут быть обусловлены
внутренним кровотечением. Часто
они вынуждены наблюдать случаи,
когда здоровые сверстники их ребенка избегают его. но в то же время
перед ними стоит задача создать для
него как можно более нормальные
условия. При этом здоровые дети
также не должны чувствовать, что им
уделяют меньше внимания. Короче
говоря, воспитание больного ребенка
затрагивает очень важные стороны
жизни семьи.
 Родители должны всегда помнить,
что запрещение разумной дятельно-
сти, постоянное выражение беспокойства и заботы излишне подчеркивают
ту беду, которая заключается в каждом кровотечении, и все это может
привести к состоянию беспокойства
и зависимости, к неспособности думать и строить планы из-за постоянной сосредоточенности на своей
склонности к кровотечениям и в конечном итоге к хронической инвалидности. Поэтому, предостерегая ребенка от излишних травм, родители
с детства должны внушать ему, что
физически и психически он совершенно здоровый человек.
 Немаловажное значение для больною гемофилией приобретает целенаправленное воспитание с детства
н отношении профессиональной
ориентации Родители и врачи
должны быть осведомлены о меди¬
 цинских противопоказаниях для
больных этой группы при выборе той
или иной профессии.
 Фактором, предрасполагающим
к кровотечениям, у больных гемофилией. кроме травм, являются острые инфекционные заболевания.
Инфекция вызывает воспаление
в тканях, при этом кровенаполнение
сосудов в пораженной области увеличивается. Немаловажное значение
имеет снижение общей сопротивляемости. Лечение больных гемофилией
сопряжено с целым рядом трудностей. Все лекарства им желательно
давать через рот или внутривенно.
Внутримышечного введения надо
избегать из-за опасности возникновения гематомы на месте укола. Но,
как правило, при внутримышечных
инъекциях, не превышающих 2 мл,
опасность возникновения гематомы
невелика, при этом нельзя забывать
о том, что место укола следует прижать пальцем на 5 мин. При простудных заболеваниях больным гемофилией не следует назначать банки, так
как это может способствовать возникновению легочного кровотечения,
особенно у маленьких детей. Мы
наблюдали такое осложнение у ребенка 3 лет, которое явилось причиной смерти.
 Для больных гемофилией опасны
такие лекарственные препараты, как
ацетилсалициловая кислота, бруфен,
индометацин и др. Они снижают
агрегационную способность тромбоцитов, что еще больше усиливает
дефект гемостаза, так как отрицательный эффект держится до 7—8 дней.
 Диета больного гемофилией, когда
у него нет кровотечений, по составу
существенно не отличается от обычной.
 Особое внимание следует обратить
на проведение прививок у больных
гемофилией. Чаще всего врачи отрицательно относятся к иммунизации
детей, больных гемофилией. Надо
помнить, что внутримышечное введение небольших (до 2 мл) объемов
препарата практически не опасно для
больного. Чтобы избежать появления
 264


гематомы, сразу же после укола рекомендуется кончиком пальца прижать
место укола и так держать не менее
5 мин.
 Особую опасность для больных
представляют инъекции у-глобулина,
так как этот препарат обычно вводят
в больших дозах. После введения
у-глобулина могут возникнуть гематомы. Поэтому у-глобулин следует
вводить под защитой антигемофиль-
ных препаратов.
 Для больного не представляют
серьезной опасности небольшие царапины и порезы. Их можно лечить
дома местными гемостатическими
средствами и повязками. При этом
повязка не должна быть тугой, ее
не следует менять часто, чтобы не нарушить заживления раневой поверхности.
 Небольшие раны на слизистой оболочке рта, кровотечения из десны
в области кариозного зуба также
можно лечить дома, используя гемостатическую губку. Гигиена полости
рта ограничивает и предотвращает
порчу зубов. Ребенок должен знать,
как нужно чистить зубы, массировать
десны, чтобы предотвратить кровотечение. Детям следует выработать
привычку чистить зубы после еды.
Зубная паста предпочтительнее та,
которая содержит фтор. Для профилактики кариеса рекомендуется
диета с ограничением углеводов. Часто больные предпочитают есть мягкую пищу, чтобы избежать кровотечения из десен. А следует, наоборот,
избегать мягкой, сладкой, содержащей крахмал пищи. Каждые 3 мес
больной должен наблюдаться у стоматолога.
 Наряду с этим следует учитывать
ряд ситуаций, при которых больного
необходимо срочно госпитализировать: нарастающая головная боль,
кровотечение при прикусе языка,
надрыве уздечки верхней губы, гематомы головы, шеи, полости рта, за-
брюшинные гематомы, обширные гематомы коленных суставов, желудочно-кишечные кровотечения.
 Основным мероприятием по профи¬
 лактике инвалидизирующих осложнений, особенно со стороны опорнодвигательного аппарата, является
своевременное введение гемостатических препаратов.
 Оказание экстренной медицинской
помощи больным гемофилией на
дому, которое впервые в стране было
осуществлено в Ленинграде в 1971 г.
[Федорова 3. Д. и др., 1977). свидетельствует о том, что если лечение
начато в первые 12 ч от начала
обострения заболевания, то для остановки кровотечения достаточно однократного введения антигемофильных
препаратов. При более поздних обращениях, через 1—3 дня от момента
возникновения симптомов кровоизлияния в сустав, как правило, требуются повторные трансфузии и значительно больше времени на восстановление трудоспособности больного.
Оказание медицинской помощи больным гемофилией на дому позволяет
успешно купировать геморрагические
проявления в ранние сроки его развития, благодаря чему создаются условия для сохранения им нормального
режима жизни. Важным моментом
в лечении данной категории лиц является также создание специализированных гемофильных центров [Ха-
нина Т. М., 19851. главными задачами которых должны быть учет и
диспансеризация больных гемофилией и другими врожденными коагу-
лопатиями, оказание им многопрофильной специализированной помощи в амбулаторных условиях, что
создает оптимальные условия для социальной адаптации данной категории больных.
 Болезнь Виллебранда, впервые
 описанная в 1926 г. von Willebrand.
наряду с гемофилией А является
одной из частых форм врожденных
геморрагических диатезов и встречается у 10 больных на 100 000 населения, но возможно, что число больных с данным заболеванием еще
больше, так как легкие формы болезни протекают незаметно.
 Установлено, что причиной болезни Виллебранда, как и гемофилии А.
 265


является нарушение синтеза молекулы фактора VIII. Однако клиниколабораторные проявления гемофилии А и болезни Виллебранда различны. Так. гемофилия А наследуется
как рецессивный сцепленный с полом
признак и характеризуется выраженным нарушением в плазменно-коагуляционном звене гемостаза на фоне
нормальных показателей первичного
гемостаза. Болезнь Виллебранда
передается по аутосомно-доминант-
ному типу и проявляется геморрагическим диатезом с двойным дефектом — сосудисто-тромбоцитарного и
коагуляционного звеньев гемостаза.
Различие между указанными заболеваниями объясняется нарушением
синтеза независимых по своим биологическим свойствам субъединиц, входящих в сложный комплекс молекулы
фактора VIII [Ноуег L., 1976;
 Bloom А.. 1982].
 Одна из субъединиц низкой молекулярной массы, нарушение синтеза
которой обусловливает клинические
проявления гемофилии А, связана
с прокоагулянтной активностью фактора VIII (VIII:C). Она обеспечивает
участие фактора VIII в процессе
свертывания крови, и для ее оценки
используются коагуляционные методы (табл. 31). Синтез низкомолекулярной субъединицы осуществляется
под контролем Х-хромосомы. Место
синтеза не установлено. Вторая субъ¬
 единица высокой молекулярной массы определяет участие фактора VIII
в осуществлении реакций первичного
гемостаза. Нарушение ее синтеза
лежит в основе патогенеза болезни
Виллебранда, в связи с чем она названа «фактором Виллебранда» —
vWF [Marder V. et al., 1985]. В отличие от прокоагулянтной субъединицы, синтез vWF контролируется
аутосомной хромосомой, что объясняет различие в характере наследования гемофилии А и болезни Виллебранда. Синтез vWF осуществляется эндотелиальными клетками и
мегакариоцитами. У здоровых людей
vWF представляет собой высокомолекулярный белок, состоящий из олигомеров с молекулярной массой
500—1200 кДа. При исследовании
с помощью высокоразрешающей
электрофоретической техники в агарозном геле определена сложная
структура олигомеров, составляющих vWF, в виде триплета с центральной интенсивной полосой и двух
менее интенсивных с большей и меньшей подвижностью по отношению
к центральной.
 В сосудисто-тромбоцитарном гемостазе vWF играет важную роль,
взаимодействуя с рецепторами ГП 16
и ГП Пб/Ша на тромбоцитарной
мембране. Реакция нормального
vWF с комплексом ГП 16 может быть
вызвана in vitro антибиотиком ристо-
 Таблица 31
 Структурные коипоненты фактора VIII
 Субъединица
 Функциональное значение
 Метод оценки
 VIII: С — прокоагу-
ляитная. низкомолекулярная субъединица
vWF — фактор Виллебранда. высокомолекулярная субъединица
 Участие во внутреннем пути коагуляции
 Участие в реакциях
сосудисто-тромбоцитарного взаимодействия
 Коагуляционная активность фактора
VIII
 Длительность кровотечения
Адгезивность тромбоцитов на раневой
поверхности (in vivo) и на поверхности
стекловолокна (in vitro)
 Агрегация тромбоцитов под действием
антибиотика ристоцетина (ристомицина)
Количественное определение методами
иммунопреинпитации
Электрофоретическая подвижность
 266


цетином (ристомицином). Присутствие vWF в клеточных структурах
сосудистой стенки, тромбоцитах и
плазме обеспечивает условия для
адгезии кровяных пластинок в месте
повреждения сосуда, осуществления
межтромбоцитарных связей и в конечном итоге для образования первичной гемостатической пробки.
Кроме того, vWF выполняет защитную роль белка-носителя по отношению к прокоагулянтной субъединице
(VI11:С). способствуя сохранению ее
биологической активности, что позволяет предположить иную причину
снижения коагуляционной активности фактора VIII при болезни Вил-
лебранда по сравнению с гемофилией А.
 Наличие двойного дефекта в системе гемостаза у больных, страдающих
болезнью Виллебранда, объясняет
особенности клинического течения
заболевания. Следствием нарушения
сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза является более раннее, сразу
после травм и порезов, развитие кровоточивости, чем у больных гемофилией А, у которых кровотечения появляются спустя некоторое время после
аналогичного воздействия. На первом месте в связи с этим при болезни
Виллебранда стоят кровотечения из
слизистых оболочек (десневые, носовые, желудочно-кишечные, маточные). Результатом дефекта в коагуляционном звене гемостаза являются
экхимозы и гематомы. Как исключение, описаны гемартрозы. При тяжелом течении заболевание проявляется в раннем детском возрасте,
но чаще с 10—12 лет.
 Основные лабораторные признаки
болезни Виллебранда отражают
участие vWF в реакциях сосудисто-
тромбоцитарного и коагуляционного
звеньев гемостаза. Нарушение сосудисто-тромбоцитарного звена у больных проявляется удлинением первичной длительности кровотечения, снижением адгезивности тромбоцитов и
агрегации их под действием ристоми-
цина. Нарушение коагуляционного
звена характеризуется удлинением
 АПТВ и снижением коагуляционной
активности фактора VIII (VI11:С),
что, в отличие от гемофилии А,
не коррелирует с показателями времени свертывания венозной крови;
последние, как правило, в пределах
нормы даже при значительном (менее 5%) снижении активности
V111;С. Кроме того, с помощью методов иммунного анализа при болезни
Виллебранда установлено снижение
содержания белка vWF, так называемого антигена vWF:Ag, который
при гемофилии А имеется в нормальном количестве.
 К характерным признакам болезни
Виллебранда относят также и специфическую реакцию больных на
переливания антигемофильной плазмы или криопреципитата. Кроме
обычного раннего повышения активности фактора VIII:C сразу после
трансфузии, у больных болезнью
Виллебранда наблюдается повторное
позднее (через 8—24 ч) и длительное
(иногда до нескольких суток) увеличение уровня прокоагулянта. Первая
волна повышения активности VIII:C,
как и при гемофилии А, происходит
в результате введения с гемостатическими препаратами антигемофиль-
ного глобулина, в то время как вторая волна повышения активности
VI11:С, по-видимому, обусловлена
новым синтезом прокоагулянта
в организме больного.
 Несмотря на конкретность перечисленных признаков болезни Виллебранда, анализ многочисленных наблюдений свидетельствует, что для
этой патологии характерны полиморфизм и нестабильность клиниколабораторной характеристики. Из
лабораторных признаков болезни
Виллебранда наиболее часто выявляют у больных удлинение первичной
длительности кровотечения, увеличение АПТВ, снижение активности
факторов VI11:С и vWF. Однако одномоментно они отмечаются лишь
у 47% больных |Папаян Л. П..
 1985). в то время как у остальных
наблюдается то или иное сочетание
патологических признаков заболева-
 267


ння. Это объясняют значительными
вариациями количественных и качественных аномалий vWF как в плазме. так н в тромбоцитах у различных
больных данной группы. В зависимости от механизма нарушения синтеза vWF в настоящее время выделяют два основных типа заболевания:
тип I и тип II. которые, в свою очередь. в зависимости от характера
дефекта vWF в плазме и тромбоцитах подразделяют на вариантные
формы.
 Тип I болезни Внллебранда — это
так называемая типичная форма
заболевания с аутосомным доминантным способом наследования. Для нее
характерен исключительно количественный дефект синтеза vWF, который по своему качеству не отличается
от нормального: в нем присутствуют
олигомеры всех размеров с нормальной триплетной структурой. Выделяют два варианта типа I болезни
Внллебранда: 1-й вариант —в плазме и тромбоцитах определяется
низкий уровень vWF; 2-й вариант —
в плазме количество vWF значительно снижено, но в тромбоцитах уровень его не отличается от нормы.
 Тип II болезни Виллебранда, в отличие от типа I. характеризуется
широкой вариабельностью количественных и качественных аномалий
vWF в плазме и тромбоцитах. Обшей
чертой всех описанных вариантов
типа II является отсутствие в структуре vWF больших олигомеров. Все
варианты типа II болезни Виллебранда можно разделить на две основные
группы.
 К 1-й группе относятся формы ПА
и ПВ, при которых отсутствие в vWF
больших олигомеров связано с повышенным протеолитическим расщеплением белка, но триплетная структура
отдельных олигомеров не нарушена.
Уровень vWF в плазме и тромбоцитах у больных с вариантом болезни
ПА может быть нормальным или
несколько сниженным. Ристоцетин-
кофакторная активность значительно
снижена Для формы НВ болезни
Виллебранда характерно наличие
 нормального vWF в тромбоцитах.
Напротив, в плазме количество белка
vWF снижено за счет отсутствия
в нем больших олигомеров.
 Особенностью этой формы является повышенная реактивность плазменного vWF по отношению к тром-
боцитарным рецепторам. Это проявляется тем. что значительно меньшие
концентрации ристомицина, чем
в норме, вызывают агрегацию тромбоцитов как в плазме больного, богатой пластинками, так н в «отмытой»
системе (бестромбоцитная плазма
больного и тромбоциты донора).
 Ко 2-й группе типа II болезни Виллебранда относят варианты ПС, 11D.
НЕ. 11F и IIG, для которых также
характерно отсутствие больших олигомеров в белке vWF, но оно не связано с протеолитическим расщеплением. Эти вариантные формы характеризуют нарушение триплетной
структуры отдельных олигомеров как
в плазменном, так и в тромбоцитар-
ном vWF: отсутствие нормальных
полос (ПС), появление дополнительных аномальных полос (IID), изменение электрофоретической подвижности полос (НЕ, 11F, IIG).
 G. Abildgaar и соавт. (1980), наблюдавшие больных болезнью Виллебранда, отмечают, что диагноз несложен только при тяжелых случаях
заболевания, когда у больных выявляются все характерные клиниколабораторные признаки: геморрагические проявления преимущественно
из сосудов слизистых оболочек,
аутосомно-доминантный характер
наследования, снижение коагуляционной активности VIII:С на фоне
нормальных или умеренно нарушенных показателей времени свертывания крови; удлинение первичной длительности кровотечения, снижение
ретенции кровяных пластинок и
агрегации их в присутствии ристомицина. Но если клиника геморрагического синдрома выражена умеренно. то у больных могут отсутствовать
те или иные симптомы, типичные
для болезни Виллебранда. В таких
случаях следует проводить повтор¬


ные (не менее 2—3 раз) лабораторные исследования предпочтительно
в периоды повышенной кровоточивости у больных, а также у их родственников, что позволяет выявить максимальное число характерных признаков заболевания.
 Дифференциальный диагноз. На практике болезнь Вилле-
бранда зачастую требует дифференциальной диагностики с гемофилией А, особенно если больной —
мальчик. Особую трудность для дифференциальной диагностики представляют легкие формы гемофилии А
и болезни Виллебранда, так как
в этих случаях клинические проявления болезни и некоторые лабораторные данные могут быть одинаковыми.
Сложность диагностики заключается
в том, что характерные показатели
для болезни Виллебранда могут
варьировать, а в некоторые периоды
у больных могут даже определяться
нормальные показатели длительности кровотечения и ретенционной
способности тромбоцитов. У некоторых больных гемофилией в результате частых переливаний могут
появиться признаки, характерные
для болезни Виллебранда — увеличение длительности кровотечения, снижение адгезивности тромбоцитов
вследствие возникновения антитром-
боцитарных антител. В таких сомнительных случаях помогает определение содержания антигена фактора
VIII, активности vWF, которые
у больных гемофилией А всегда
в пределах нормы или даже повышены.
 Лечение геморрагических проявлений при болезни Виллебранда
принципиально не отличается от такового при гемофилии А и заключается в переливании источника фактора VIII — свежезамороженной
плазмы или криопреципитата (Riz-
za С. R., 19851. Высокоочнщенные
препараты фактора VIII малоэффективны для лечения больных нз-за
отсутствия нормализующего действия на первичный гемостаз.
 Лечить больных, страдающих бо¬
 лезнью Виллебранда, за исключением гомозиготных форм, легче, чем
больных гемофилией А. Для установления гемостатической дозы препарата необходимо руководствоваться коррекцией прокоагулянтной
активности фактора VIII (VIII:С>
и первичной длительности кровотечения. Уровень фактора VIII. необходимый для осуществления гемостаза,
такой же, какой требуется при гемофилии. Эффективной дозой для
осуществления первичного гемостаза
считается та, которая позволяет нормализовать длительность кровотечения на протяжении 8— 13 ч от момента трансфузии.
 После переливания препаратов
крови, содержащих фактор VIII,
у больных болезнью Виллебранда.
как и при гемофилии А, отмечается
повышение уровня VI11:С, пропорциональное количеству введенного
фактора. Кроме этой первой волны
повышения прокоагулянтной активности, наблюдается повторное (через
8—24 ч) и длительное (до 2—3 сут)
увеличение активности VII 1:С. Это
длительное повышение прокоагулянта после трансфузии делает возможным поддерживать гемостатический
уровень фактора VIII путем однократного введения препарата на протяжении суток. При хирургических
вмешательствах частота трансфузий
должна быть увеличена до 2 раз
в сутки. Доза препарата в этом случае рассчитывается так, чтобы прежде
всего повысить уровень VI11:С не
менее чем до 80%. Для этого необходимо вводить фактор VIII из расчета
25—40 ед/кг в зависимости от исходного уровня V111 :С в крови больного.
Следует помнить, что для антигемо-
фильной плазмы предел суточной
дозы составляет 20—25 мл/кг Поэтому при необходимости назначения
более высоких до.» гемостатических
препаратов больным желательно
вводить крнопреципитат. Каи правило, такое лечение достаточно для
поддержания первичной длительности кровотечения в пределах физиологической нормы.
 269


Наиболее серьезной терапевтической проблемой являются менорра-
гии у больных болезнью Виллебран-
да. Нередко они протекают настолько
тяжело, что требуется трансфузион-
ная терапия для коррекции анемии.
Положительный эффект при лечении
меноррагий оказывает терапия противозачаточными препаратами —
инфекундином, местранолом, а также
антнфибрннолитическимн препаратами типа ПАМБА.
 Наследственный дефицит фактора
 XII. 	Впервые описан О. Ratnoff и
соавт. в 1955 г. у 37-летнего мужчины
Хагемана в период предоперационного обследования. Клинически
у него не было признаков кровоточивости. Недостающий фактор был
^назван по фамилии больного фактором Хагемана. С тех пор в литературе
Кписано несколько сотен случаев
Г подобного дефицита [Sano М. et al.,
 Г 1986).
 Заболевание наследуется аутосом-
но-рецессивно, но в одной семье тип
наследования был аутосомно-доми-
нантным [Benett В. et а!.. 1972]. По
мнению О. Ratnoff (1985). частота
дефицита фактора XII составляет
1:500 000 населения, но, возможно,
и чаще, так как практически в большинстве случаев дефицит выявляется
случайно; гетерозиготное состояние
наблюдается приблизительно у 1 из
300 человек. Чаще дефицит обусловлен ингибицией генов, ответственных
за синтез фактора XII, располагающихся на соматических хромосомах, и у этих больных отсутствует
антиген (CRM-). Редко у больных
может определяться антиген, свидетельствующий о наличии дисфункциональной формы фактора —
CRM-|Saito Н. et al., 1979].
 Клинически дефицит фактора
XII у больных протекает асимптомно.
 У некоторых детей отмечались рецидивирующие носовые кровотечения,
кровотечения после экстракции зубов. желудочно-кишечные, мено- и
ыетроррагии, кровоизлияния на коже
после легких ушибов. У взрослых
больных наблюдались кровоизлия¬
 ния в мозг, тромбоэмболические
осложнения [EgebergO., 1970; Kova-
lanen S. et al., 1979; Sano M. et al.,
 1986].
 Диагноз основывается на данных лабораторных исследований времени свертывания крови, плазмы и
АПТВ. Эти показатели резко увеличены. Характерно, что время свертывания крови и плазмы практически
идентично при его определении
в стеклянной и силиконированной пробирках, при длительной контактной
активации с коалином, целитом и др.
Добавление сыворотки крови нормализует указанные тесты. Достоверным обоснованием диагноза является
определение АПТВ с добавлением
к плазме больного плазмы с дефицитом фактора XII. Дисфункциональные формы определяются иммунологическими методами.
 Лечение большинства больных
не требуется. При наличии геморрагического синдрома назначают плазму (по 4—5 мл/кг) каждые 2 дня,
так как T7l фактора XII равен 2—3
дням.
 Наследственный дефицит прекал-
ликренна. Впервые описан W. Hathaway и соавт. в 1965 г. у 11-летней
девочки, поступившей в клинику
с ожогом. При плановом обследовании у нее выявлены удлинение времени свертывания крови, аномальный ТГТ. Клинических проявлений
дефицита фактора не отмечено.
Аналогичные коагуляционные нарушения были обнаружены еще у 3
из Юсиблингов (у 2 братьев и I сестры). Этот неизвестный фактор был
назван по фамилии больного (Флетчер). В последующем было установлено, что фактор Флетчера является
прекалликреином [Wuepper К..
1973].
 Фактор Флетчера вместе с фактором XII и высокомолекулярным кини-
ногеном является начальным пусковым механизмом свертывания крови
и плазменного механизма фибрино-
лиза. При его дефиците нарушается
внутренний механизм свертывания
крови. ХПа-калликреинзависимый
 270


фибринолиз. вследствие чего у больных, несмотря на гипокоагуляцию,
возможна предрасположенность
к тромбозам [Estelles A. et al., 1983].
 Описаны семьи как с аутосомно-
рецессивным, так и аутосомно-доми-
нантным типом наследования [Abild-
gaagd S. et al., 1974; Mammen E..
 1983]. У большинства больных
в плазме отсутствует антиген прекал-
ликреина (менее 1% от нормы), т. е.
имеется истинный дефицит фактора
(CRM-). Однако у 5 из 18 больных
содержание антигена составляло
13—30%, т. е. имелась аномальная
дисфункциональная форма прекал-
ликреина [Saito Н. et al.. 1981].
 Клинически дефицит фактора
Флетчера протекает бессимптомно.
Однако в наблюдениях Е. Essien и
соавт. (1977) у 5-месячного мальчика
дефицит сопровождался выраженным геморрагическим синдромом
в виде рецидивирующих гематом
и гемартрозов; с возрастом кровоточивость исчезла.
 У больных удлинено ПТВ; инкубация системы ПТВ в течение 10 мин
с коалином корригирует этот тест
[Entes К. et al., 1981]. Решающим
в диагнозе является определение
содержания прекалликреина. Для
выявления дисфункциональной формы используют иммунологические
методы.
 Лечение не требуется. При наличии кровоточивости терапия такая
же, как и при дефиците фактора XII.
 Наследственный дефицит кинино-
генов. В 1974 г. R. Waldmann и соавт.
описали 71-летнего больного, поступившего по поводу ранения, у которого не было признаков кровоточивости в анамнезе, но отмечалось
удлинение ПТВ. сниженное содержание прекалликреина (15% от нормы); инкубация с каолином не укорачивала ПТВ. Этот отсутствующий
фактор был назван по фамилии больного фактором Фитцджеральда.
В последующем больные с подобным
дефектом были описаны другими
авторами, н они названы по фамилиям больных: дефект Фложака
 [Lacombe М. et al., 1975], дефект
Уилльямса [Colman R. et al., 1975),
дефект Фитцджеральда [Saito Н.
et al., 1975], дефект Фуджиуара
[Oh-Jshi S. et al.. 1981]. Было установлено, что во всех описанных
наблюдениях имеется дефицит высокомолекулярного кининогена.
 Кининогены являются белковыми
предшественниками вазоактивных
пептидов — кининов, которые образуются вследствие ферментативного
протеолиза калликреином. В плазме
у человека имеется две формы кининогена: с высокой молекулярной
массой (110 000) кининоген (ВМ)
н с низкой молекулярной массой
(68 000, НМВК). ВМВК является
неферментным кофактором контактной активации свертывания крови;
при его дефиците нарушается внутренний механизм свертывания крови,
ХП-А-калликреинэависимый фибринолиз [Kerbiriou-Nabius D. et al..
 1984]. Отмечается также дефект
хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов.
 При дефектах Фитцджеральда,
Рейда наблюдается дефицит ВМВК.
а при других дефектах (Уилльямса.
Фуджиуара, Фложака) имеется
также дефицит НМВК и прекалликреина.
 Клинических проявлений дефицита
кининогена нет.
 У больных отмечается увеличение
ПТВ; добавление к системе каолина,
калликреина не корригирует ПТВ.
Диагноз с определенностью устанавливается при непосредственном определении ВМВК [Kerbiriou-Nabius D.
et al.. 1984]. Лечение не требуется.
 Наследственный дефицит протромбина (гипо- и диспротромбинемии).
Кровоточивость, обусловленная наследственным дефицитом протромбина, встречается редко. По данным
R. Bick (1985). описано около 40
семей. Заболевание наследуется
аутосомно-рецесснвно.
 У больных отмечается сниженная
способность протромбина превращаться в активный тромбин Это
может быть связано с количествен-
 271


ным или качественным недостатком
протромбина. Синтез протромбина
происходит в мнкросомах гепатоци-
тов и регулируется парой генов, располагающихся в соматических хромосомах. Количественный дефицит
фактора II связан с ингибированием
одного (гетерознготы) или обоих
генов (гомозиготы). Качественный
дефект протромбина (диспротромби-
немия) обусловлен мутацией генов,
вследствие чего происходит синтез
фактора II с коагуляционно-нефункциональной молекулой. Последняя
выявляется с помощью иммунологического метода исследования. Дисфункциональная форма протромбина
обозначается CRM + (cross-reacting
material), а нормальная — CRM-.
У гетерозиготов с днспротромбине-
мией имеются две популяции протромбина — CRM- и CRM+ В настоящее время известно 16 типов аномальных протромбинов, которые названы городами, где они были открыты (Барселона, Брюссель, Гавана,
Денвер, Кардеза, Мадрид, Метц,
Падуа, Сан Хуан, Хьюстон и др.)
[Ruis-Saez A. et al„ 1986].
 Клинические проявления при гипо-
и диспротромбинемии сходны и определяются уровнем фактора II. У гете-
рознготов редко наблюдаются спонтанные кровотечения, отмечаются
незначительные кровотечения и кровоизлияния, но могут возникать тяжелые кровотечения после травмы,
при хирургических вмешательствах.
Для гомозиготов характерны выраженный геморрагический синдром
различной локализации, спонтанные
кровоизлияния, в том числе и гемартрозы.
 При дефиците протромбина у одних больных протромбиновое время
умеренно удлинено, тогда как тесты,
отражающие внутренний механизм
свертывания крови, менее нарушены.
 3 С Баркаган (1985) указывает,
что двухступенчатый метод определения протромбинового времени является более надежным в зтих случаях При дефиците фактора II добавление к плазме больного старой
 сыворотки, адсорбированной барием
плазмы, не корригирует протромбиновое время, но последнее укорачивается при внесении в пробу старой
нормальной плазмы и удлиняется при
добавлении змеиного яда. Выявление
аномального протромбина основывается на способности молекул активироваться под действием стафило-
коагулазы, являющейся неферментным активатором нормального протромбина, или змеиного яда, исследовании электрофоретической подвижности, определении в плазме антигена протромбина [Smith L. et al.,
1981; Rubio R. et al., 1983].
 Лечение витамином К неэффективно, так как в данном случае имеется генетически нарушенный синтез
фактора. При кровоточивости и
предполагаемых хирургических вмешательствах проводят заместительную терапию свежезамороженной
плазмой или концентратом факторов
протромбинового комплекса (PPSB).
При кровотечениях содержание 40—
50% фактора II обеспечивает надежный гемостаз. В I мл плазмы содержится 1 ед. фактора II; введение
больному 1 мл плазмы (I ед.) на I кг
массы тела увеличивает у него про-
тромбиновый индекс в крови в среднем на 0,83%. Отсюда можно легко
рассчитать необходимую эффективную дозу. Допустим, масса тела ребенка 15 кг, исходный протромбино-
вый индекс равен 10%; его необходимо повысить до 50% (т. е. на 40%).
Для этого больному вводят 480 мл
плазмы (15X0, 8X40) или же соответствующее количество PPSB.
Поскольку T,/t протромбина равен
3—5 дням, то заместительную терапию проводят I раз в 2—4 дня.
 Наследственный дефицит фактора
VII (гипопроконвертинемия) — это
аутосомно-рецессивно наследуемое
заболевание, которое впервые описано В. Alexander и соавт. в 1951 г.
К настоящему времени известно
около 150 случаев. По мнению
 С. 	Hougie (1982), частота наследственного дефицита фактора VII
составляет 1:500 000 населения.
 272


Синтез фактора происходит в гепа-
тоцитах и регулируется генами, находящимися в соматических хромосомах. Дефицит фактора может быть
связан либо с уменьшением или
отсутствием синтеза нормальной молекулы, либо с синтезом аномальной
молекулы. Это обусловливает генетическую неоднородность заболевания, которая проявляется клинически
и лабораторно [Mariani G. et al.,
 1981]. Так, иммунологические методы исследования с использованием
антисыворотки против фактора VII
позволили выделить антигенположи-
тельную и антигенотрицательную
формы наследственной гипопрокон-
вертинемии. Использование различных тканевых экстрактов (кроличьего, бычьего, человеческого из
мозга, легких, плаценты) при определении протромбинового времени позволяет также установить несколько
вариантов фактора VII. A. Girolami
и соавт. (1979) предлагают выделять
четыре группы дефектов фактора VII:
1) фактор VII+; 2) фактор VII Верона; 3) сниженный уровень фактора VII; 4) фактор VII Падуа.
Авторы допускают возможность существования и других форм дефекта
фактора VII.
 Истинный дефицит фактора VII
встречается чаще, чем дисфункциональные формы. Соотношение пола
1:1, кровные браки отмечены в 19%
случаев (Ragni М. et al., 1981]. Тяжесть геморрагических проявлений
определяется уровнем фактора VII:
при тяжелых формах его уровень составляет менее 2%, при среднетяжелых — не более 5%, при легких —
5—10% и при латентных —10—50%
|Баркаган 3. С.. 1980]. У гомозиготов
уровень фактора VII менее 20%,
а у гетерозиготов —24—75% (Bedi-
zel М. et al.. 19831.
 У детей первые проявления заболевания могут наблюдаться в периоде
новорожденности — кровотечения из
культи пуповины, гематомы, кровоизлияния в мозг. В более старшем возрасте появляются рецидивирующие
носовые кровотечения, кровотечения
 при прорезывании зубов, хирургических вмешательствах, после травм, желудочно-кишечные и др. У некоторых
детей кровотечения прекращаются
к юношескому возрасту, у других они
сохраняются всю жизнь. Возможно,
это объясняется наличием вариантных форм фактора VII. Редко отмечаются тромбоэмболии (Shifter Т. et
al., 1984].
 Установление диагноза гипопро-
конвертинемии относительно несложно — АПТВ нормальное, про-
тромбиновое время удлинено, корригируется добавлением «старой» сыворотки (24-часового хранения), змеиного яда. Следует помнить, что уровень фактора VII снижен у недоношенных и новорожденных детей
(Montgomery R. et al., 1985].
 Лечение проводят свежезамороженной плазмой, PPSB. Достижение
уровня фактора VII в плазме'до 10—
20% обеспечивает надежный гемостаз у больных при хирургических
вмешательствах, травме. Расчет
необходимой дозы производится так
же, как и при дефиците протромбина.
Поскольку Т'h фактора VII не превышает 6 ч. вводить среды, содержащие этот фактор, следует каждые 6 ч.
Также используют неспецифические
средства активации гемостаза (тромбин, гемостатическая губка, АКК),
холод, давящие повязки.
 Наследственный дефицит фактора
X (болезнь Стюарта—П pay эр). При
данной форме наблюдается геморрагический диатез, степень выраженности которого находится в прямой
зависимости от уровня фактора X
в плазме. Болезнь наследуется ауто-
сомно-рецессивно.
 Т. 	Teller и соавт. в 1956 г. описали
дефицит плазменного фактора у женщины и назвали его по фамилии
больной Прауэр. В том же году
аналогичный дефицит был обнаружен С. Hougie н соавт. у мужчины,
и этот фактор также назвали по фамилии больного — Стюарт. В настоящее время описано окаю 50 семей
с дефицитом этого фактора, в том
числе и в СССР |Напаян Л. II и др..
 27.4


1977; Баркаган 3. С.. 1980; Mam- вмешательств). 3. С. Баркаган
men Е.. 1983J. По данным J. Graham (1985) указывает, что имеется пря-
и соавт. (1957), дефицит фактора мая зависимость между уровнем фак-
встречается редко — приблизительно тора X и тяжестью геморрагического
у I на 500 000 населения, но гетеро- синдрома, и с учетом этого подразде-
знготы встречаются чаще (1:500). ляет всех больных на пять групп:
С помощью иммунологических ме- 1) очень тяжелая (уровень фактора
тодов было установлено, что дефицит менее 1%); 2) тяжелая (1—2%);
фактора X может быть связан с от- 3) средней тяжести (2—5%); 4) лег-
сутствием или снижением синтеза кая (5—10%); 5) латентная (свыше
нормальной молекулы, в плазме 10%).
 отсутствуют антитела антифактора При очень тяжелой форме первые
 X. 	Эту форму обозначают как CRM- признаки болезни отмечаются уже
(ФХ:С-). У больных этой группы у новорожденных: кровотечения из
(прототипом является больной пупочной культи, кефалогематомы,
Стюарт) прокоагулянтная актив- кровотечения из желудочно-кишеч-
ность параллельна уровню антигена ного тракта и др. У больных с тяже-
[Denson К. et al., 1970). У другой лой и средней тяжести формами кли-
группы больных с дефицитом фак- нические проявления болезни выяв-
тора X количество антигена нормаль- ляются позднее: кровоизлияния
 ное, а прокоагулянтная активность в кожу, подкожные и внутримышеч-
снижена или отсутствует, либо содер- ные гематомы, редко гемартрозы,
жание антигена и прокоагулянтная кровотечения из мест различной ло-
активность снижены, но последняя — кализации, при травмах, хирурги-
в большей степени. В плазме этих ческих вмешательствах и др. При
больных определяются антитела легких формах геморрагический
анти-фактора X. Эту дисфункциональ- синдром наблюдается эпизодически,
ную форму обозначают как CRM + Латентные формы выявляются слу-
(ФХ:С+). К этому прототипу отно- чайно, при обследовании больных,
сится больная Прауэр. В свою оче- Диагноз устанавливается на
редь, больные* дисфункциональной основании лабораторных показате-
формой (ФХ:С+) могут быть разде- лей. При дефиците фактора X про-
лены на три группы в зависимости тромбиновое время удлинено, уме-
от степени участия фактора X в акти- ренно увеличены время свертывания
вацин тромбопластина по кровяному крови, плазмы, АПТВ, снижено
и тканевому пути, способности моле- потребление протромбина; эти изме-
кулы к активации ядом змеи Рас- нения корригируются добавлением
села (Fair D. et al.. 1979). Эти дис- старой сыворотки. При ФХ.С- время
функциональные формы фактора X рекальцификации в пробе с ядом
(Фриули, Воралберг) описаны змеи Рассела в сочетании с кефали-
A. Girolami и соавт. (1975), К. Lech- ном не нормализуется, тогда как при
пег и соавт. (1979), R. Bertina и дефиците фактора X Фриули оно
соавт. (19811, т е. больные с дефи- корригируется (как и при дефиците
цитом фактора X представляют фактора VII). Для отличия дефици-
гетерогенную группу. тов факторов VII и X используют
 Клинические проявления показатели внутреннего пути тромбо-
дефицита фактора X во многом сход- пластинообразования.
ны с таковыми при дефиците фактора Лечение больных проводится
VII У гомозиготов отмечается выра- теми же средствами, как и при дефи-
женная симптоматика, у гетерозиго- ците фактора II с аналогичным рас-
тов дефицит клинически протекает четом дозы. Адекватный гемостаз
асимптомно либо могут наблюдаться обеспечивается при содержании
незначительные признаки кровоточи- в крови 15% фактора [Graham J-,
вости (после травм, хирургических I960). Поскольку Т7, фактора X
 274


составляет 30—50 ч, повторные инфузии следует проводить ежедневно
или через день [Porter N. et al.,
1979]. Терапия витамином К неэффективна. При локальных кровотечениях местно используют гемостатическую губку, тромбин, АКК.
 Наследственный дефицит фактора V. Это редкое заболевание было
впервые описано Р. Owren в 1947 г.
у 29-летней женщины, страдавшей
кровоточивостью с 3-летнего возраста. Болезнь известна под названием
парагемофилии. Описано 80 случаев;
частота заболеваемости составляет
5:1 000 000 населения [Поппа Ч.,
 1985].
 Фактор V (лабильный фактор,
проакцелерин. Ас-глобулин) — гликопротеин, синтезируемый паренхиматозными клетками печени. Он
ускоряет переход фактора X в активную форму и превращение протромбина в тромбин. Поэтому при его
недостатке наблюдаются нарушения
как внешнего, так и внутреннего
механизма образования протромби-
новой активности.
 При дефиците фактора V наблюдается два типа наследования; ауто-
сомно-рецессивное и аутосомно-
доминантное, т. е. можно говорить
о полигенности заболевания [Mam-
men Е., 1983]. Описаны больные
с комбинированным наследственным
дефицитом факторов V и VIII, фактора V и болезни Виллебранда
[Ozsoylu S., 1983; Suzuki К. et al.,
1983]. На этом основании можно
полагать, что, помимо пары генов,
находящихся на соматических хромосомах и контролирующих синтез
фактора V, имеется еще один ауто-
сомный локус, контролирующий синтез пептида, общего для факторов V
и VIII. Н. Chiu и соавт. (1983), исследуя плазму больных с наследственным дефицитом фактора V с помощью моноспецифических гетерологичных антисывороток против фактора V, установили, что у 4 из 14 больных определялись антитела. Следовательно, парагемофнлня может
быть обусловлена не только истин¬
 ным дефицитом фактора V, но н наличием дисфункциональной, неактивной формы.
 Геморрагические проявления наблюдаются только у гомоэиготов.
Не существует прямой зависимости
между уровнем фактора V и выраженностью геморрагий. Обычно дебют болезни начинается поздно —
с 6—7-летнего возраста, но иногда и
несколько раньше, в период смены
зубов. Характерны легковоэника-
ющие гематомы, носовые кровотечения, меноррагии, кровотечения после
удаления зубов, хирургических вмешательств. Редко наблюдаются гемартрозы. Иногда отмечается ассоциация дефицита фактора V с другими аномалиями: синдактилией, удвоением почки, наследственным сфе-
роцитозом и др. [Morichita К. et al.,
1983]. С увеличением возраста больного иногда тенденция к кровоточивости уменьшается. У гетерозиго-
тов дефицит фактора V обычно протекает асимптомно, но иногда у них
отмечается умеренно выраженный
геморрагический синдром, чаще
в виде носовых кровотечений.
 У больных отмечаются удлинение
времени свертывания крови и плазмы, АПТВ, снижение протромбино-
вого индекса. Протромбиновое время
корригируется добавлением адсорбированной нормальной плазмы (но не
сыворотки), «старой» плазмы, змеиного яда. Диагноз верифицируется
количественным определением фактора; дисфункциональные формы
выявляются иммунологическими методами.
 Для лечения парагемофнлии используют свежезамороженную плазму, криопреципитат. Для предупреждения кровотечений при абдоминальных хирургических вмешательствах
уровень фактора V должен составлять 5—20%. а при ортопедических операциях и экстракции зубов—25% (Borchgrevin К. С. et al.,
1961; Rush В. et al., 1965]. Уровень
фактора 15—30% может быть достигнут при введении плазмы в первоначальной дозе 15—25 мл/кг, в по-


следующем плазма вводится в мень- подкожные и внутримышечные гема-
шей дозе (10—15 мл/кг) каждые томы, кровотечения из сосудов ели-
12 ч. так как Т ;1 составляет 14— знстой оболочки полости рта, желу-
36 ч [Mammen Е.. I983J. дочно-кишечные, спонтанные раз-
 Наследственные а(гнпо)фибрино- рывы селезенки, возможны гемарт-
генемии. Дефицит фибриногена (фак- розы, внутричерепные кровоизлия-
тора I) — заболевание, наследуемое ния, у девочек длительные и обиль-
по аутосомно-рецессивному типу, ные мено- и метроррагии [Gallet S.
У бальных афибриногенемией часто et а!.. 1985). Кровотечения могут
родители — родственники, и болезнь, возникать спонтанно, но особенно ин-
вероятно, проявляется как гомози- тенсивными они бывают после хирур-
готный генотип с аутосомным типом гических вмешательств. Отмечено
наследования. Гипофибриногене- замедленное заживление ран у боль-
мня —это гетерозиготная форма ных. Периоды усиленной кровото-
афибриногенемни. Р. Flute (1977) чивости сменяются спонтанным улуч-
считает, что гипофибриногенемия— шением. Обычно улучшение предше-
это состояние «рецессивное» по кли- ствует тяжелым геморрагическим
ническим проявлениям, но «доми- проявлениям или возникает вслед
нантное» по лабораторным показа- за ними.
 телям. При гипофибриногенемии спонтан-
 Афибриногенемия впервые опи- ные геморрагии наблюдаются редко;
сана F. Rabe и соавт. (1920), а гипо- чаще значительные кровотечения
фибриногенемия — Е. Risak и соавт. отмечаются при травме, хирургиче-
(1935). Причина развития а(гипо) ских вмешательствах,
фибрнногенемии неясна. Известно, При афнбриногенемии время свер-
что синтез фибриногена происходит тывания крови, время рекальцифика-
в гепатоците. Полагают, что причина ции, протромбиновое время, АПТВ
дефицита либо связана с делецней и время свертывания плазмы при
гена, ответственного за синтез, либо добавлении тромбиноподобных фер-
обусловлена синтезом очень неста- ментов из яда змеи удлинены до не-
бильных молекул фибриногена, определенного времени (кровь и
 Н. 	Wehinger и соавт. (1983) описали плазма не свертываются). Добавле-
семью с гипофибриногенемией. нас- ние к плазме больного нормальной
ледственный дефект в которой связан плазмы или фибриногена корриги-
с нарушением выхода фибриногена руют указанные показатели. Фибрина гепатоцитов. При афибриногене- ноген не определяется физико-хими-
мии фибриноген в плазме отсут- ческими и иммунологическими мето-
ствует, но при его определении имму- дамн. При гипофибриногенемии пере-
нологическими методами его коли- численные коагуляционные тесты
чество может составлять 0,05— удлинены, степень их нарушения Ha-
0,1 г/л. При гипофибриногенемии ходится в зависимости от уровня
количество фибриногена составляет фибриногена. У 25% больных может
 0.5—1,5 г/л. отмечаться умеренная тромбоцитопе-
 Клинические проявления ния. Длительность кровотечения
зависят от исходного уровня фиб- может быть увеличена даже при нор-
риногена. При афнбриногенемии пер- мальном числе тромбоцитов. Это
вые признаки болезни могут быть связано со снижением адгезивной и
отмечены в период новорожденно- агрегационной способности кровяных
сти — у детей могут определяться пластинок (при добавлении АДФ,
кефалогематома, экхимозы, кровоте- коллагена, адреналина, тромбина),
чения из культи пуповинного остатка, Нарушения функциональной актив-
мелена. В более позднем возрасте ности тромбоцитов связаны с умень-
характер и степень выраженности шением внутритромбоцитарного пула
кровоточивости разнообразны — фибриногена вследствие а (гипо) фиб-
 276


риногенемии, так как при уровне фибриногена 0,4 г/л в плазме эти нарушения исчезают.
 Лечение относительно легкое,
так как при содержании фибриногена
в плазме 0,5 г/л кровоточивость прекращается, а уровень 1 — 1,5 г/л обеспечивает нормальный гемостаз при
хирургических вмешательствах. Для
лечения используют нативную и свежезамороженную плазму, криопреципитат. Надежный гемостаз обеспечивается при назначении 25 ед/кг
(25 мл/кг) плазмы или 2—4
доз/10 кг криопреципитата. Поскольку Т./фибриногена составляет
96—144 ч, то в последующем препараты, содержащие этот белок, вводят
I раз в 2—3 дня, но в меньшей дозе
(плазмы 5—10 ед/кг, криопреципитата 1 дозу/15 кг).
 Наследственные дисфибриногене-
мии. Эта аномалия, характеризующаяся наличием в плазме аномального фибриногена, наследуется
аутосомно-доминантно, редко —по
неполному рецессивному типу. Клинически дисфибриногенемии (фибри-
нопатии) могут протекать асимптом-
но, с геморрагиями или с тромботическими симптомами, иногда с кровотечениями и тромбозами.
 Впервые дефект фибриногена описан в 1958 г. С. Imperato и соавт.
у 8-летней девочки с тяжелым кровотечением и гипофибриногенемией.
В плазме иммунологическим методом
не определялась молекула фибриногена; в семье отмечались коагуляционные нарушения. Авторы назвали
это состояние фибриноастенией. Наследственный характер дисфибриногенемии был впервые установлен
 D. 	Menache в 1964 г., описавшим
отца и 14-летнего сына, у которых
был выявлен аномальный фибриноген, названный Париж 1. С тех пор
опубликованы сообщения о более
120 наследственных днсфибрнногене-
миях (Borell М. et al., 1987; Vila V.
е( al., 19871. Патологический фибриноген обозначают по названию города, где он был открыт.
 Фибриноген это белок с молеку¬
 лярной массой 340 000, состоящий
из трех пар полипептидных цепей —
Аа, Вр и у- Все дисфибриногенемии
обусловлены качественным дефектом
молекулы белка, но в большинстве
случаев точный дефект неизвестен.
 В некоторых случаях (фибриногены
Детройт, Метц, Мюнхен и др.) аминокислотный остаток в Аа-цепи заменен другой аминокислотой. Предполагают, что появление качественного
дефекта фибриногена обусловлено
либо синтезом мутантного белка,
отсутствующего у здоровых людей,
либо избыточным синтезом одной из
субпопуляций фибриногена, имеющийся в норме. По данным
R. McDonah и соавт. (1980), у некоторых больных дисфибриногенемня
сочетается с гипофибриногенемией
без увеличения катаболизма; по-
видимому, это связано с уменьшением синтеза аномального, а, возможно, и нормального фибриногена.
Гипофибриногенемия при наличии
фибриногена Бетеэда II и III, Филадельфия связана с усилением катаболизма.
 В нормальных условиях под влиянием тромбина происходит отщепление от а- и p-цепей фибриногена 4
фибринопептидов (два пептида А н
два пептида В). Оставшиеся фибрин-
мономеры полимеризуются, и образуется фибрин-полимер, растворяющийся под действием мочевнны.
Под влиянием фактора Х1П-а фибрин-полимеры укрепляются дополнительными связями между у-Ц*пямн;
образующийся фибрин нерастворим
в мочевине, монохлоруксусной кислоте.
 Исходя из этого, в зависимости
от функциональных нарушений Т. Bi-
thell (1984) классифицирует наследственные дисфибриногенемии следующим образом: 1) связанные
 с нарушением отщепления пептидов
(Бетезда I. Детройт, Лондон III,
Метц и др., всего 10 типов); 2) связанные с нарушением полимеризации
фибрин-мономера (Амстердам, Берн I
и II. Бетезда III, Каракас. Лондон I
и II, Монреаль I, Нансн н др . всего


37); 3) комбинированные, обусловленные нарушением отщепления пептидов н полимеризации фибрин-
мономера (Бетезда II, Кливленд II,
Копенгаген. Манчестер, Мехико,
Мюнхен I, Неаполь и др., всего 16);
4) вызванные нарушением образования перекрестных связей между
у-цепями и фибрин-полнмерами (Оклахома, Токио); 5) нарушения не
установлены (Буэнос-Айрес II, Каракас II, Франкфурт I и II, Монреаль
II, Мюнхен II, Парма, Вена н др.,
всего 27). В свою очередь, каждая
из этих групп в зависимости от преобладающего синдрома может быть
разделена на две подгруппы; I) вызывающие гипокогуляцню (у некоторых больных наблюдается наклонность к геморрагиям) и 2) предрасполагающие к тромбозам и эмболиям
(Баркаган 3. С., 1985].
 Наибольшую группу (90,2% от
числа всех больных с аномальными
фибриногенами) составляют больные
с гипокоагуляционной дисфибриноге-
немней. В большинстве семей (64%)
дисфнбриногенемня клинически протекала асимптомно, и аномальный
фибриноген был выявлен случайно
при обследовании больных. У других
больных клинически определялась
кровоточивость—спонтанные кровоизлияния, кровотечения при хирургических вмешательствах, травмах.
Асимптомное носительство аномального фибриногена чаше наблюдается
у больных, имеющих дефект полимеризации фибрин-мономера, а кровоточивость — при нарушении отщепления пептидов.
 Для больных этой группы характерно удлинение времени свертывания крови, протромбинового и тромбинового времени, времени свертывания плазмы при добавлении тромбиноподобных ферментов из ядов змей.
Содержание фибриногена вариабельно, может наблюдаться гнпофиб-
риногенеиия (Бетезда II и III, Филадельфия, Парма и др.). Окончательный диагноз устанавливается на
основании изучения семейного анамнеза. клинико-лабораторных данных,
 включая результаты коагуляционных
методов исследования, определение
фибриногена различными способами
(гравиметрический, нефелометриче-
ский, иммунологический).
 Меньшую группу составляют больные со склонностью к тромбообразо-
ванню. Поданным Т. Bithell (1984),
это наблюдается при 9,8% описанных
аномальных фибриногенах (фибриногены Балтимор, Копенгаген, Марбург, Париж II, Неаполь, Висбаден
и др.). При дисфибриногенемии Балтимор, Марбург, Висбаден у больных
клинически могут отмечаться и геморрагические проявления,и наклонность к тромбообразованию.
 Причина тромбогенности неясна.
В нормальных условиях фибриноген
действует как антитромбин, тромбин
адсорбируется фибрином. Возможно,
что при наличии аномального фибриногена это взаимодействие нарушается, и возникает предрасположенность к тромбозам [Liu С. et а!..
1979].
 Клинически у детей наклонность к тромбообразованию встречается редко. Чаще отмечаются
тромбозы вен, в основном они возникают при физической нагрузке, травме, хирургических вмешательствах.
 Диагноз основывается на данных изучения семейного анамнеза,
наличии рецидивирующих тромбоэмболических осложнений, увеличении времени свертывания крови,
тромбинового времени, гипофибрино-
генемии.
 Лечение больных с асимптом-
ным течением не требуется. При кровоточивости терапия проводится как
при а(гипо)фибриногенемии. При
наклонности к тромбозам назначают
антикоагулянты в небольших дозах,
средства, снижающие агрегацию
тромбоцитов.
 Наследственный дефицит фактора
 XIII. 	Впервые описан F. Duckert и
соавт. в 1960 г. у двух братьев. С тех
пор опубликованы данные о более 100
больных, в том числе и в СССР у двух
сестер [Баркаган 3. С. и др., 1980;
Mammen Е., 1983].
 278


Фактор XIII (фибринстабилизи-
рующий фактор — ФСФ, фибриназа,
плазменная трансглутаминаза) представляет димерный протеин, состоящий из двух субъединиц «а» и двух
субъединиц «Ь». Ферментативной
активностью обладают «а»-цепи.
Тромбин в присутствии ионов кальция превращает фактор XIII в активную форму — XIII. Под влиянием
последней происходит ковалентное
связывание мономерных единиц фибрина. Это способствует не только
уплотнению структуры сгустка, но и
увеличению его резистентности
к фибринолизу, так как фактор ХПа
способствует включению а2-анти-
плазмина в фибриновую сеть. Фактор
ХШа также способствует связыванию между собой миозина тромбоцитов с комплексом фибрина с фиб-
ринектином плазмы, а также фиб-
ринектина с коллагеном. Таким
образом, образуется плотный сгусток, обеспечивающий надежную остановку кровотечения.
 Заболевание наследуется ауто-
сомно-рецессивно. При использовании иммунологических методов было
установлено, что у гомозиготов отсутствуют «а*-цепи, тогда как число
«b-цепей может быть снижено, нормально или повышено. У гетерози-
готов содержание «а»- и «Ь»-цепей
снижено [Francis J. et al., 1979;
Jkematsu S. et al., 1981]. Методом
электрофореза было показано, что
субъединицы «а* и «Ь» характеризуются генетической гетерогенностью: среди субъединиц «а» можно
выделить три фенотипа, а среди субъединиц «Ь* —6. Структурный локус
для обеих субъединиц находится на
соматических хромосомах. Дефицит
фактора XIII может быть связан
с наследованием нулевого аллеля
локуса, контролирующего синтез
«а»-цепи [Board Р. et al., 1980|.
 Клинические проявления
дефицита фактора достаточно типичны — они возникают только у гомозигот при уровне фактора менее 1%,
хотя не всегда имеется прямая зависимость между остротой кровоточи¬
 вости и содержанием фактора [Mam-
men Е., 1983]. У 90% детей с дефицитом фактора XIII первые признаки
болезни наблюдаются в периоде новорожденной™ в виде кровотечений
из культи пуповины, длительного не-
заживления пупочной ранки. У 25%
больных возникают внутричерепные
кровоизлияния через 12—36 ч после
минимальной травмы, но иногда
сразу после нее [Landman D. et al.,
1985]. Могут наблюдаться гематурия, забрюшинные гематомы, внутримышечные гематомы, после внутрикостных гематом образуются костные
кисты. Длительные и обильные кровотечения через 1—2 сут возникают
при небольших порезах, хирургических вмешательствах, после экстракции зубов. Гемартрозы бывают редко. Характерно медленное заживление ран. С. Kitchens и соавт. (1979)
отмечают, что все гомозиготные мужчины стерильны, а у женщин часто
наблюдаются спонтанные аборты.
У гетерозиготов дефицит фактора
протекает асимптомно.
 Диагноз базируется на определении активности фактора XIII с помощью методов, основанных на способности сгустка растворяться в 5 М
или 8 М мочевине, 1 % растворе моно-
хлоруксусной кислоты или 2% растворе уксусной кислоты. Однако при
легких формах заболевания эти методы малопригодны, используют более
чувствительные методы — количественные, иммунологические и имму-
норадиометрические.
 Лечение дефицита фактора XIII
эффективно, если в качестве заместительной терапии используются плазма нли криопреципнтат. Введение
плазмы в дозе 10 мл/кг обеспечивает
надежный гемостаз. По данным различных авторов. TVl фактора колеблется от 4 до 19 дней, поэтому препарат следует вводить 1 раз в неделю.
D. Landman и соавт. (1985) для
профилактики кровотечений рекомендуют вводить плазму в дозе 4—
10 мл/кг каждые 3 нед.
 Наследственный дефицит а2-анти-
плаэмина. Это состояние наследу¬


ется аутосомно-рецессивно, характеризуется выраженной кровоточивостью. по клиническим проявлениям
напоминает гемофилию.
 а2-антиплазмин (а2-АП) является
основным ингибитором плазмина и
слабым ингибитором активированных факторов XI. XII и каллнкреина
плазмы [Ratnoff О., 1985J. Он образует с плазмином стохиометрически-
стабнльный комплекс в соотношении
1:1. Период полужнзни а2-АП составляет 3.3 дня. Дефицит а2-АП обусловлен снижением его синтеза, а не
результатом его ускоренного катаболизма [Tamaki Т. et аI.. 1981].
 Впервые наследственный дефицит
а2-АП описали N. Aoki и соавт.
в 1977 г. К. Koie и соавт. (1978)
назвали это патологическое состояние болезнью Миясато (по фамилии
больного).
 Клинические проявления
болезни отмечаются уже с раннего
детства. A. Yoshioka и соавт. (1982)
описали трех сестер, у которых в периоде новорожденности отмечалось
пупочное кровотечение. Характерны
легкость возникновения гематом после незначительных травм, длительные
кровотечения при минимальных порезах. экстракции зубов. У больных
могут быть гемартрозы, гемоторакс,
гематурия. По клиническим проявлениям дефицит а2-АП напоминает
гемофилию. У гетерозиготов кровотечения могут отсутствовать, но иногда
по своей интенсивности и характеру
они такие же. как у гомозиготов
[Kluft С. et аI., 1982].
 Лабораторные коагуляционные тесты нормальные, за исключением времени лизиса сгустка крови и эуглобу-
линовой фракции, которые резко
укорочены; часто определяются продукты деградации фибрина. Активность -£ГАП резко снижена, реакция
с анти-а2-АП-сывороткой отрицательная.
 Лечение. Больным назначают
кислоту аминокапроновую по 0,01 г
сухого вещества на I кг массы тела
(разовая доза) 3 раза в день внутрь
или внутривенно |Mammen К . 1983]
 Наследственный дефицит сн-анти-
трипсина. Этот дефект характеризуется кровотечениями, наблюдаемыми
с раннего детского возраста, си-
Антитрипсин (ai-ATT) ингибирует
сериновые протеазы, включая элас-
тазу поджелудочной железы, трипсин, химотрипсин. плазмин,протеазы
гранулоцитов. Существует более 30
генетических вариантов си-ATT, из
которых 6 определяется у европейцев. Снижение или отсутствие си-
АТТ в плазме может приводить к различным тяжелым изменениям различных органов и систем (Alpers С.,
1983]. сп-АТТ ингибирует фактор
Ха, его действие сходно с гепарином
[Scully М. et а!.. 1983]. Описано несколько семей с дефектом си-ATT.
 I. 	Lewis и соавт. (1978) описали
10-летнего мальчика, у которого в периоде новорожденности была мелена.
В последующем у ребенка была гематурия, легко возникали гематомы
после травм. В течение 10 лет он
госпитализировался более 50 раз
в связи с кровотечениями. При обследовании у мальчика отмечалось увеличение длительности кровотечения,
времени свертывания крови, АПТВ,
протромбинового и тромбинового
времени, что было связано с наличием ингибитора тромбин-фибрино-
геновой реакции, т. е. ингибитор был
сходен с гепарином. Но в отличие
от последнего его действие не исчезало после введения протамина сульфата; ингибитор не адсорбировался
цитратом бария. Он относился к щ-
глобулиновой фракции. Ингибитор
был назван антитромбином Питтсбург, хотя иммунологически он был
идентифицирован как аномальный
ai-ATT (двойное количество).
 Сходный случай был описан
 Н. 	Messomore и соавт. (1979) у 42-
летней женщины, у которой уровень
cii-ATT составлял 50% от нормы.
У нее отмечались рецидивирующие
геморрагии с 3 лет.
 Лечение не разработано.
 Наследственный дефицит анти-
тромбина III. Это состояние предрасполагает к тромбозам и тромбоэмбо¬
 2Н0


лическим осложнениям. Впервые
наследственный дефицит антитромбина III (7\Т III) описан в 1965 г.
 О. 	Egeberg. Считается, что среди
всех наследственных коагулопатий
дефицит AT III встречается наиболее
часто. R. Bick (1985) указывает, что
у 3—4% больных с тромбозами и
тромбоэмболическими осложнениями
причиной их возникновения является
наследственный дефицит AT III.
 AT III— главный физиологический
ингибитор тромбина. Ом также ингибирует активированные факторы
свертывания крови—Vila, IXa, Ха,
XIa и XIla, является плазменным
кофактором гепарина, без которого
последний почти не оказывает антикоагулянтного действия.
 Патогенез заболевания связан
либо с пониженным синтезом нормальной молекулы AT III, либо с синтезом аномальной молекулы. При
классической аномалии (CRS-) снижена функциональная активность
AT III, его антигена в плазме, а также гепарин-кофакторная активность,
но сохраняется нормальное сродство
к гепарину. В отличие от классического типа при дисфункциональной
форме уровень антигена в плазме
нормальный (CRM +), но изменены
функциональная активность и свойства AT III. В настоящее время известны следующие дисфункциональные
формы AT III: Будапешт [Sas G.
et al., 19741, Париж (Wolf M. et al.,
I979|, Базель (Tran T. et al., 19801.
Аалборг |Srensen P.etal., 1982).Падуя и Падуя 2 |Girolami A. et al.,
1983], Тойяма [Koide T. et al., 1984],
Typ |Duchande N. et al., 1987j. В зависимости от активности AT III, его
функциональных свойств и наличия
антигена в плазме J. Nagy и соавт.
 (1979) 	выделяют три типа наследственного дефицита AT III: I тин —
уменьшение количества AT III н его
функциональной активности (функциональные и иммунологические тесты аномальные); II тип - количество AT III нормальное, но его функциональная активность изменена (иммунологический тест нормальный,
 функциональные свойства нарушены); III тип — количество AT III нормальное, но его активность становится аномальной in vivo и in vitro в присутствии гепарина. Так, при типе Будапешт снижены антитромбиновая и
гепарин-кофакторная активность, а
также сродство AT III к гепарину.
При типе Базель антитромбиновая
активность нормальная, а гепарин-
кофакторная активность и сродство
AT III к гепарину снижены. Тип Чикаго характеризуется сниженной ан-
титромбиновой и гепарин-кофактор-
ной активностью, но повышенным
сродством AT III к гепарину. По-видимому, гетерогенность изменений
молекулы AT III и обусловленное
этим разнообразие изменений функциональных свойств AT III определяют различие в клинических проявлениях.
 Клинически дефицит AT III
проявляется рецидивирующими тромбозами вен и артерий разной локализации, эмболиями легочной артерии и
других сосудов; чаще первоначально
тромбозы возникают в подкожных и
глубоких венах нижних конечностей
[Kiehl R. et al., 1987]. Однако тромбозы у детей встречаются редко. Так,
 F. 	Hatal и соавт. (1983) указывают,
что первый эпизод тромбоза в возрасте 10—14 лет отмечался только у 6
из 120 больных и лишь у одного в
 7-летнем возрасте. Однако возможны
тромбозы в дошкольном возрасте и
даже на 1-м году жизни ребенка
(Баркаган Л. 3.. 1983; Mendelsohn G.
et al., 1976). Обычно первые проявления возникают под влиянием провоцирующих факторов (инфекция, хирургические вмешательства и др.).
Снижение уровня AT 111 до 40—70%
не всегда вызывает тромбозы (Баркаган 3. С., 1985; Duchange N. et al.,
19871. По-видимому, имеют значение
и функциональные особенности антитромбина.
 При дефиците AT 111 общекоагуляционные тесты и показатели фибри-
нолнза нормальные. Для подтверждения дефицита следует исследовать
биологическую активность AT III.


наличие антигена, гепарин-кофактор-
ную активность и сродство AT III к
гепарину.
 При наличии тромбозов вен больным назначают кислоту никотиновую. дезагреганты (курантил, трен-
тал и др.), гепарин; для восполнения
дефицита AT III вводят свежезамороженную плазму (10—15 мл/кг)
каждые 2 дня, так как Т .- AT III при
его дефиците равен 66 ч [Mannucci Р.
et al., 1982|. В случае тромбозов магистральных сосудов назначают
стрептокиназу, урокиназу. Е. Marci-
niak и соавт. (1974) отмечают, что
при лечении препаратами кумарино-
вого ряда у больных увеличивается
AT III; механизм этого явления неясен.
 Прогноз тяжелый. Описаны
смертельные исходы после тромбоза
магистральных сосудов головного
мозга.
 Наследственный дефицит плазминогена. Он встречается редко. Дефицит может быть обусловлен как снижением синтеза нормальной молекулы (CRM -), так и синтезом аномальной молекулы (CRM +, дисфункциональная форма). Чаще
встречается последняя (Aoki N. et а!.,
1978; Lottenberg R. et al., 1985). Известны несколько дисфункциональных форм плазминогена — Амстердам, Париж I. Точиги, Чикаго I, Чикаго II, Чикаго III [Soria I. et al.,
1983; Ten Cate 1. et al., 1983]. R. Wohl
и соавт. (1982) считают, что в зависимости от кинетических параметров
плазминогена можно выделить три
класса.
 Плазминоген играет важную роль
в процессе фибринолиза. При его дефиците не генерируется плазмин, и
это приводит к недостаточности фибринолиза У новорожденных детей,
особенно у недоношенных, уровень
плазминогена снижен и достигает
нормальных значений взрослых к 7—
10-месячному возрасту. Жизненная
важность функции плазминогена у
детей этого периода наглядно показана исследованиями С. Ambrus и соавт (1977) Авторы вводили недоно¬
 шенным детям внутривенно плазминоген в течение 1-го часа их жизни и
отметили, что в этой группе детей по
сравнению с контрольной реже отмечался дистресс-синдром, снизилась
смертность от болезни гиалиновых
мембран. По-видимому, выраженное
снижение плазминогена (гомозиготы) несовместимо с жизнью. Все описанные больные были гетерозиготами. Исключение составляла 5-летняя
девочка (гомозигота), у которой не
было никаких клинических признаков
дефицита (Aoki N. et al., 1978).
 Клинические проявления
дефицита плазминогена сходны с таковыми при дефиците AT III. Проявлений заболевания в детском возрасте не описано.
 Диагноз устанавливают на основании определения уровня плазминогена (биологическими, иммунологическими методами).
 Тактика лечения такая же, как и
при дефиците AT III. Отмечено, что
при назначении анаболических стероидов (даназола,стенолона) взрослым в дозе 10 мг/день внутрь в течение 2 нед содержание плазминогена
увеличивается до нормальных значений, но этот эффект нестойкий —
после отмены препарата через 1 мес
уровень плазминогена снижается до
исходного [Lottenberg R. et al., 1985;
Mannuci P. et al., 1986).
 Наследственный дефицит протеинов С и S характеризуется тромбофи-
лией; у гетерозиготов он может протекать асимптомно или проявляться
в виде рецидивирующих тромбозов и
тромбоэмболий, а у гомозиготов —
в виде purpura fulminans.
 В 1960 г. Е. Mammen и соавт. отметили ингибиторную активность белка, который они назвали аутопротромбином На. I. Stenflo (1976) выделили витамин К-зависимый белок
 С. 	W. Seegers и соавт. (1976) установили, что протеин С (ПС) и аутопротромбин Па являются одним и тем же
белком. Протеин S (IIS), находящийся в тесной функциональной связи с ПС, также является витамин
К-зависимым белком. Он был открыт
 282


R. Di Schipio и соавт. в 1977 г. в г. Seattle и был назван первоначальной
буквой города — S. В плазме I1S существует в виде двух форм: свободной и связанной в комплексе с СчВ.
Однако только первая форма (свободная) проявляет антикоагулянтную активность (Comp Р. et al., 1984].
 ПС и nS наряду с антитромбином
III и а2-маркоглобулином относятся
к основным антикоагулянтам плазмы. По мнению I. Stenflo (1984), роль
ПС как ингибитора прокоагулянтной
системы не уступает таковой АТ III,
а может быть, даже более значительна.
 В плазме крови ПС находится в
неактивной форме. Превращение в
активную форму (ПСа, серин-проте-
азная форма) происходит под влиянием тромбина, связанного с тромбо-
модулином эндотелия, при этом эта
связанная форма тромбина теряет
способность превращать фибриноген
в фибрин, активировать тромбоциты. В свою очередь ПСа является серин-протеазой, и поэтому его активность ингибируется AT III [Esmon С.
et al., 1984]. После превращения ПС
в активную форму последняя селективно инактивирует коагулянтную
активность факторов V и VIII, стимулирует фибринолиз. Инактивация
фактора Va активированным ПС усиливается nS. Под влиянием последнего, играющего роль кофактора,
усиливается связь ПСа с фосфолипидами — на поверхности последних
образуется равномерная связь nS с
ПСа, и вместе с фактором Va образуется неактивный комплекс (Walker F.,
1985]. При наличии фактора Ха инактивация фактора Va под действием
ПСа не происходит, т. е. фактор Ха в
данном случае выступает конкурирующим ингибитором (Esmon С., 1983].
Инактивация фактора VIII активированным ПС также стимулируется
nS, при этом фактор Villa более чувствителен к действию ПСа, чем фактор VIII (Walker F., 1985]. Активированный ПС также усиливает фибринолиз. Профнбринолитическое действие ПСа выражается в нейтрализа¬
 ции большинства ингибиторов активации плазминогена (Comp Р. et а!..
1981].
 У новорожденных детей величина
ПС и nS в плазме, установленная по
их активности и антигену, приблизительно в 2—3 раза ниже таковой у
здоровых взрослых и достигает нормального уровня к 6-месячному возрасту ребенка (Marlar R.. 1985;
Montgomery R. et al., 1985].
 После установления физиологической роли ПС и nS в процессе гемокоагуляции появились сведения об их
наследственном дефиците. Первая
семья с наследственным дефицитом
ПС была описана J. Griffin и соавт. в
1981 г. у 3 взрослых мужчин, у которых отмечались рецидивирующие
тромбозы вен. За период с 1982—
 1984 г. описано около 100 семей с дефицитом ПС (Schwarz Н. et al..
1985]. В 1984 г. появились первые сообщения о наследственном дефиците
nS (Comp Р. et al.. 1984; Schwarz H.
et al.. 1984]. В 1983 r. H. Branson и
соавт. установили связь purpura ful-
minans у новорожденных с наследственным дефицитом ПС.
 Дефицит протеинов С и S может
быть обусловлен либо снижением
синтеза нормальной молекулы, либо
синтезом аномальной молекулы. Дисфункциональные формы встречаются
редко. Дефицит ПС и nS наследуется
аутосомно-доминантно, хотя описана семья с дефицитом ПС, в которой
был аутосомно-рецессивный тип наследования (Marciniak Е. et al.. 1985;
Kamiya Т. et al., 1986]. Гетерозиготы
с дефицитом ПС составляют I : 16 000
населения.
 Клинические проявления
дефицита ПС и nS протекают различно у гетерозиготов и гомози готов.
Гомозиготное состояние дефицита
nS не описано. Гомозиготы по дефициту ПС имеют сходную клиническую
картину. В 1-е сутки после рождения,
нередко в первые часы, у ребенка
развивается картина purpura fulmi-
nans. У детей в течение нескольких
часов в различных участках тела возникают внутрикожные кровоиэлия-


ння. кожа уплотняется, приобретает
красно-черную или синюю окраску.
Возможно появление кровянисто-серозных булл, некрозов кожи. Отмечается тромбоз сосудов в системе микроциркуляции, поверхностных и глубоких вен. фибринозный некроз сосудистой стенки [Seligsohn U. et al.,
1984; Marciniak E. el al.. 1985]. Несмотря на проводимую терапию,
большинство гомозиготных детей
умирают в период новорожденности;
однако описаны единичные больные,
у которых острые явления были купированы и после этого дети продолжали жить (8 мес — 1 год) без клинических проявлений дефицита ПС
[Wehinger Н. et al., 1985; Guen Р.
et al., 1986]. Заслуживает внимания
наблюдение S.-J. Manabe и соавт.
 (1985). Авторы обследовали 21-летнего мужчину, у которого с 14-летнего возраста отмечались рецидивирующие тромбозы вен. У него выявлен глубокий дефицит ПС. У обоих
родителей также выявлен дефицит
этого белка, на основании чего авторы пришли к заключению, что больной гомозиготен по ПС. У отца н у
больного, кроме того, выявлена аномальная молекула плазминогена.
 При дефиците ПС и ПБ у гетерози-
готов клиника сходная. Уровень протеинов в плазме составляет около
50% от нормы. Хотя большинство авторов считают, что имеется прямая
зависимость между уровнем ПС в
плазме и тромбофилией, однако
 U. 	Seligsohn и соавт. (1984), Е. Marciniak и соавт. (1985) этой связи не
выявили. Тромбозы обычно до 15-летнего возраста не возникают. По
данным A. Broekmans и соавт.
(1985), при дефиците ПС у гетерози-
готов тромбоз глубоких вен и тромбоэмболические осложнения наблюдались у 63% больных, при этом 50%
из них составляли лица моложе
30-летнего возраста. У взрослых также
могут быть тромбозы сосудов головного мозга и легких в системе микроциркуляции и др. R. Bick (1985) отмечает, что среди больных с тромбозами и тромбоэмболическими ослож¬
 нениями у 6—10% из них имеется
наследственный дефицит ПС, и только у 3—4% — наследственный дефицит AT III. Среди гетерозиготов по
дефициту ПБ описаны только взрослые больные без указаний в анамнезе на какую-либо патологию в детском возрасте [Schwarz Н. et al.,
1984; Kamiya Т. et al., 1986].
 Диагноз устанавливается путем
определения активности ПС и I1S и
уровня антигена (иммунологическим
методом). Исходя из полученных
данных, можно выделить два типа
дефицита: для I типа характерен
низкий уровень активности ПС и nS
и антигена; при II типе (дисфункциональная форма) отмечается низкий
уровень активности при нормальном
уровне антигена.
 Лечение молниеносной пурпуры
наиболее эффективно при использовании свежезамороженной плазмы в
дозе 10 мл/кг 2 раза в день, так как
Т |/2 ПС около 8 ч. Также эффективно
назначение концентрата фактора IX
в дозе 50—70 ед/кг каждые 48 ч
[Sills R. el al., 1984]. Лечение гепарином и преднизолоном неэффективно.
 Наследственный дефицит аг-мак-
роглобулина. а2-Макроглобулин является крупномолекулярным гликопротеином плазмы. Он относится к
одному из шести известных ингибиторов протеаз, таких как трипсин, химо-
трипсин, тромбин, плазмин, калли-
креин, катепсин, коллагеназа, про-
теиназа гранулоцитов; Т Ч2 составляет около 2 ч.
 При взаимодействии с тромбином
образуется необратимый комплекс. В
системах, содержащих тромбин и
плазмин, наблюдается конкуренция
между ними за соединение с макроглобулином. На долю последнего как
инактиватора тромбина приходится
приблизительно 25% от всех ингибиторов тромбина. а2-Макроглобулин
является слабым ингибитором плаз-
мина [Gorrigan J., 1985].
 Клинических проявлений
заболевания у гетерозиготов нет, и
обнаружение низкого содержания
 284


макроглобулина иммунологическим
методом во всех наблюдениях было
случайной находкой (Bergquist D.
et al., 1979]. По-видимому гомозиготное состояние несовместимо с жизнью.
Физиологическое значение врожденного низкого уровня макроглобулина
неясно.
 Диагноз основывается на определении количества аг-макроглобулина
в плазме с помощью иммунологических методов, антипротеазной активности. Показатели свертывающей системы крови и фибринолитической
активности не нарушены.
 Поскольку дефицит протекает
асимптомно, лечения не требуется.
 Комбинированные формы дефицита разных факторов свертывания
крови. Комбинированные (смешанные) формы дефицита факторов
свертывания крови наследственного
характера встречаются редко. Они
могут возникнуть вследствие сочетания двух генетических дефектов, наследуемых от обоих родителей, а также множественного комбинированного дефекта факторов, обусловленного одной генетической причиной
(так называемой многофакторный
семейный дефицит) (Mammen Е..
1983) - Д° настоящего времени механизм развития большинства этих состояний неясен. Установлена лишь
причина комбинированного дефицита
факторов VIII и V, который обусловлен снижением уровня ингибитора
 активированного ПС. Как известно, ПС является мощным антикоагулянтом, который избирательно инактивирует факторы V и VIII. Другая
возможность появления сочетанного
дефицита факторов V и VIII —наследование гемофилии А от одного
родителя и дефицита фактора V от
другого.
 Варианты комбинированных наследственных коагулопатий представлены в табл. 32.
 Для лечения больных с комбинированным дефицитом факторов свертывания крови следует применять свежезамороженную плазму, которая
содержит весь набор плазменных
прокоагулянтов. Доза плазмы 10—
15 мл/кг, как правило, достаточна
для гемостаза. Частота и сроки введения препарата определяются тяжестью геморрагических проявлений,
как и у больных гемофилией.
 ПРИОБРЕТЕННЫЕ
 КОАГУЛОПАТИИ
 Приобретенные коагулопатин
встречаются значительно чаще, чем
наследственные. Они сопутствуют
многим заболеваниям, имеют более
сложный патогенез, сопровождаются
многофакторными нарушениями не
только свертывающей системы крови,
но и других звеньев гемостаза. Тем
не менее при ряде заболеваний мож-
 Варианты комбинированных наследственных коагулопатий
 Сочетанный
 дефицит

 Клинические приивлеиии
 V1I1 + XI
 Рсцсссннный, сцепленный с X-хромосомой. или иутосомно-ломннантиый + ауто-
сомно-рсцсссиинын
 Гемофилии А или болезнь Вил
лсбрлнли + дефицит фактора XI
 VIII + XII
 Рсцсссннный, сцепленный с Ххромосо-
мой, или путосомнодомннннтний + ауто-
сомнорецесснпный
 Гемофилии А или болезнь Вил
лебранда -Г дефицит фактора XII
 XI + XII
 Лутосомно-рецессивный
 Дефицит факторов XI -t- XII
 XII -t- XIII
 То же
 Дефицит факторов XII -f XIII
 I+VIII
 Аугосомно-рецссснпный (- рсцсссннный,
сцепленный с хромосомой, или лутосомно
доминантный
 Афнбриногенемнм +■ гемофилии
А/нлн болезнь Виллебраида
 285


но определить главный коагулопати-
ческнй синдром, требующий назначения соответствующей терапии. Мы
остановимся лишь кратко на некоторых заболеваниях и состояниях, приводящих к приобретенным коагуло-
логнческим нарушениям у детей:
 1. Патологическое течение беременности и родов, прием лекарств
матерью: геморрагическая болезнь
новорожденных; ДВС-синдром; трансплацентарная передача ингибиторов
факторов свертывания крови.
 2. Вскармливание грудным молоком. тотальное парентеральное питание: дефицит К-витамннзависимых
факторов.
 3. Асфиксия, респираторный дистресс-синдром, болезнь гиалиновых
мембран, перегревание новорожденных: ДВС-снндром.
 4. Инфекционные заболевания
(бактериальные, вирусные), сепсис:
дефицит К-витаминзависимых факторов свертывания крови; ДВС-синдром.
 5. Рнккетсиоэы, протозойные заболевания: ДВС-синдром.
 6. Хроническая диарея, фиброки-
стоз, целиакия: дефицит К-витаминзависимых факторов.
 7. Холестаз вследствие внутри-
или внепеченочного блока: дефицит
К-витаминзависимых факторов свертывания крови; ДВС-синдром.
 8. Заболевания печени (острые и
хронические, включая инфекционные, паразитарные, аутоиммунные,
токсические): дефицит К-витаминзависимых факторов свертывания
крови; уменьшение синтеза факторов
 I. 	V. VIII: С. XI, XII, XIII, прекаллнк-
реина, высокомолекулярного кинино-
гена, AT III, а2—антиплазмина, а2-
макроглобулина, плазминогена; ДВС-
синдром.
 9. Ожоговая болезнь, тяжелая
травма, все виды шока, включая ге-
мотрансфузионный: ДВС-синдром.
 10. Заболевания почек: при нефротическом синдроме — уменьшение
факторов IX, XII, AT III, при нефритах. острой почечной недостаточности — ДВС-синдром.
 11. Пороки сердца: «синие» пороки
сердца — гипофибриногенемия, ги-
перфибринолиз, гиперплазминогене-
мия, увеличение активаторов плазминогена; хроническая сердечная недостаточность— изменения такие же,
как при заболеваниях печени.
 12. Системная красная волчанка:
появление «волчаночного» антикоагулянта (блокирует переход фактора II
в фактор Па); циркулирующие антикоагулянты против факторов VIII,
IX и XI; приобретенная форма болезни Виллебранда.
 13. Системный амилоидоз: дефицит
фактора X.
 14. Злокачественные опухоли:
ДВС-синдром; дефицит К-витаминзависимых факторов свертывания
крови.
 15. Лейкозы: дефицит К-витаминзависимых факторов свертывания
крови; ДВС-синдром.
 16. Аферез: уменьшение всех факторов свертывания крови, AT III.
 17. Лекарственная терапия: антикоагулянты непрямого действия (фе-
нилин, неодикумарин, синкумар и
др.), актиномицин D —дефицит К-
витаминзависимых факторов свертывания крови; аспарагиназа — гипофибриногенемия, снижение содержания AT III; гепарин-ингибирование
активированных факторов свертывания крови; кислота аминокапроновая, амбен, антипротеазы — ингибируют фибринолиз; фибринолизин,
стрептолиаза — снижают содержание факторов I, V, VIII, плазмина и
антиплазмина, нарушают процесс
образования фибрина.
 Геморрагическая болезнь ново-
рожденных. Клинически при геморрагической болезни новорожденных
на 2—4-й день жизни (реже позднее)
наблюдается кровоточивость.
 У новорожденных отмечают низкий
уровень К-витаминзависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X,
протеинов С и S), факторов V, XI.
XII, и XIII, прекалликреина, плазминогена, антитромбина III и а2-анти-
плазмина, меньшую, чем у взрослых,
адгезивно-агрегационную функцию
 286


тромбоцитов и более высокую проницаемость сосудистой стенки. Еще
больше выражены изменения показателей у недоношенных детей [Montgomery R. et al., 1985). У большинства здоровых доношенных детей
снижение К-витаминзависимых факторов гемокоагуляции не связано с
дефицитом витамина К, а обусловлено преходящей недостаточностью
функции печени. Об этом свидетельствует отсутствие в крови PIV КА
(protein induced by vitamin K-absen-
se)-белков, предшественников II,
VII, IX, X факторов, определяемых
иммунологическим методом. Однако
при наличии неблагоприятных факторов в антенатальном периоде (желудочно-кишечные заболевания, дисбактериоз, прием лекарств, токсикоз
и др.) ребенок рождается с более
низким содержанием К-витаминзависимых факторов свертывания крови; в совокупности с другими отклонениями в системе гемостаза это может приводить к геморрагической болезни новорожденных.
 Клинически у детей в первые дни
жизни отмечается кровоточивость,
которая может проявиться в виде
пурпуры, мелены, метроррагии, кровоточивости из культи пуповины; могут быть и более тяжелые проявления
геморрагического синдрома — кефа-
логематомы, кровоизлияния во внутренние органы, головной мозг и др.
 С целью профилактики геморрагической болезни новорожденных матерям, относящимся к группе риска,
за 12—24 ч до родов вводят 0,5 мл
1% раствора викасола. Н. П. Шаба-
лов (1982) считает, что детям, родившимся в состоянии асфиксии, и здоровым новорожденным, родившимся
от матерей группы риска, целесообразно сразу после рождения вводить однократно внутримышечно
0,2—0,5 мл 1% раствора викасола
либо назначать внутрь в течение 1 —
2 дней викасол по 1 мг 3 раза в день.
Автор отмечает, что изолированное
назначение витамина К. особенно детям, родившимся в асфиксии, недостаточно для профилактики болез¬
 ни — следует использовать комплекс
профилактических и лечебных мероприятий для ликвидации гипоксемии,
ацидоза, гипотермии, назначить ан-
дроксон, этамзилат и др. М. O'Connor
и соавт. (1986) установили, что витамин К в дозе 2 мг, принятый внутрь,
не уступает по своей эффективности
внутримышечному введению витамина в дозе 1 мг. A. Bindra (1986) считает, что профилактику витамином К (по
1 мг парентерально однократно) следует проводить новорожденным независимо от группы риска, а такая тактика позволяет снизить частоту геморрагического синдрома v новорожденных с 0,83% до 0,17%.
 Какого-либо другого лечения геморрагической болезни новорожденных обычно не требуется. Но при наличии большой кровопотери (свыше
10% ОЦК) следует ее возместить
путем переливания свежеконсервированной крови (10—15 мл/кг). При
кровопотере меньшей степени для экстренной помощи используют свежезамороженную плазму (5—8 мл/кг),
PPSB, так как прирост К-витаминзависимых факторов после введения
витамина К происходит не ранее, чем
через 6—12 ч.
 Дефицит К-витаминзависимых
факторов свертывания крови. Изолированный дефицит этих факторов
свертывания крови может наблюдаться у детей в любом возрасте, он
связан с нарушением их синтеза, что
обусловлено: 1) недостаточным поступлением витамина в организм; 2)
недостаточным образованием витамина в кишечнике; 3) нарушением
всасываемости витамина; 4) использованием антагонистов витамина
(фенилин, неоднкумарин и др.); 5)
поражением паренхимы печени.
 Недостаточное поступление витаминов в организм может быть связано с питанием. Дефицит факторов II.
VII, IX н X может развиться у детей,
находящихся на полном парентеральном питании, часто наблюдается при грудном вскармливании. У
детей, находящихся на грудном
вскармливании, через I мес нередко
 287


в крови обнаруживают PIV КА [Wid-
dershoven J. et al., 1986]. Это связано
с тем, что в грудном молоке значительно ниже содержание витамина
К (2,1 мкг/л), чем в смесях для искусственного питания.
 Недостаточное образование витамина К в кишечнике отмечается у
детей при хронической диарее, дисбактериозе, в том числе вызванном
антнбиотикотерапией.
 Нарушение всасываемости может
быть обусловлено отсутствием желчи
(внутри- или внепеченочный холе-
стаз), целиакии, фиброкистозе поджелудочной железы, хронической
диарее.
 При поражениях печени также отмечается дефицит К-витаминзависи-
мых факторов. Это может наблюдаться при инфекционных, паразитарных, токсических, аллергических
поражениях печени, при развитии
цирроза, опухолях, лейкозах, синдроме Рея, болезни Вильсона и др.
 Приобретенный дефицит К-вита-
минзависимых факторов свертывания крови клинически может проявляться кровоточивостью разной степени выраженности [Piccoli D. el al.,
1983].
 Диагноз основывается на определении уровня факторов. Следует помнить, что протромбиновый индекс отражает лишь активность факторов
II, VII и X, но не других (IX, протеинов С и S.). В то же время наиболее
угрожаемые кровотечения возникают
чаше при дефиците фактора IX, чем
при других. Более точную информацию о дефиците К-витаминзависимых
факторов дают иммунологические
методы определения молекул-пред-
шественниц факторов II, VII, IX и X
(PIV КА). содержания протеина С
и S.
 Лечение должно быть комплексным. Следует устранить причины, вызывающие дефицит. Парентерально
назначают витамин К. В случае выраженной кровоточивости назначают
трансфузионную терапию, как при
геморрагической болезни новорожденных.
 Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Под диссеминированным внутрисосудистым
свертыванием (ДВС-синдром, тромбогеморрагический синдром) подразумевают поражение системы микроциркуляции в результате чрезмерной
активации тромбопластинообразова-
ния с последующим внутрисосудистым тромбообразованием, гипоксией и дистрофическими изменениями внутренних органов с нарушением
их функции. В организме этот процесс может быть вызван факторами,
способными активировать как внешнюю, так и внутреннюю систему тром-
бопластинообразования или одновременную активацию этих систем.
 Активация с преимущественным
включением внешнего пути тромбо-
пластинообразования происходит
обычно при массивном поступлении
в кровяное русло тканевого тромбо-
пластина (травматический, ожоговый и гемолитический шок, у новорожденных, родившихся при патологическом течении родов).
 Активация с преимущественным
включением внутреннего механизма
тромбопластинообразования наблюдается у детей при состояниях, сопровождающихся генерализованным
повреждением эндотелия сосудов с
активацией фактора контакта и последующим лавинообразным каскадом свертывания крови (острые инфекции, образование комплексов антиген-антитело) .
 Активация с одновременным включением внутреннего и внешнего механизмов наблюдается при терминальных состояниях у детей с прогрессирующей гипоксией и метаболическим
ацидозом.
 Указанное деление в определенной
степени условно, так как начальные
пути активации редко остаются изолированными и в последующем ходе
патологического процесса взаимно
дополняют друг друга.
 Ниже дан перечень основных заболеваний и угрожающих состояний
у детей, наиболее часто вызывающих
ДВС-синдром.
 288


I. ДВС-сиидром у новорожденных
 Патологическое течение родов и беременности:
преждевременная отслойка плаценты;
 многоплодная беременность с внутриутробной смертью близнеца;
внутриутробная инфекция.
 Асфиксия и ацидоз (с оценкой по шкале Апгар 36).
 Гипотермия.
 Пневмопатии (синдром дыхательных расстройств, гиалиновые мембраны и др.).
Неспецнфнчсскнй язвенно-некротический энтероколит.
 Сепсис новорожденных.
 Тромбоз почечных вен с вододефицитной дегидратацией.
 II. ДВС-синдром у детей грудного и старшего возраста
 Острые инфекционные заболевания.
 Грамотрицательный эндотоксическнй шок;
менннгококкумия;
 сепсис, обусловленный Escherichia coli.
 Тяжелые септицемии, вызванные грамположнтельнымн микробами:
стафилококковый сепсис;
гемолитическая стрептококковая инфекция;
 пневмококковая септицемия (чаще у детей с удаленной селезенкой).
 Вирусные инфекции:
грипп А?;
ветряная оспа;
 геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (дальневосточная, крымская).
Обширные повреждения тканей:
травматический шок;
ожоговый шок;
геморрагический шок.
 Большие хирургические вмешательства на легких н при костно-мышечной пластике.
Экстракорпоральное кровообращение.
 Реакция изоиммунной несовместимости:
переливания несовместимой крови;
 синдром отторжения трансплантата (при пересадке несовместимой почки и др ).
Врожденные и приобретенные поражения сосудов и сердца:
 врожденные телеангиэктазии (синдром Каэабаха — Мерритта);
тромботическая тромбоцнтопеннческая пурпура (болезнь Мошковнца);
геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна — Геноха);
ревматизм;
 системная красная волчанка и другие коллагенозы;
молниеносная пурпура;
врожденные пороки сердца;
 тромбоз почечных вен и вододефицнтная дегидратация;
врожденные и приобретенные заболевания крови;
 гемолитические анемии с внутрисосудистым гемолизом;
гемоглобинопатия (чаще гемоглобнноз);
острый лейкоз (чаше промиелоцнтарный);
 гемофилия (тромбоз почечных вен и тампонада почки как осложнение заместительной
терапии).
 Заболевания почек:
 острый гломерулонефрнт;
подострый нефрит;
 хронический гломерулонефрнт в период обострения;
гемолитико-уремический синдром.
 Заболевания печени:
 острая прогрессирующая дистрофия печени (синдром Рея);
агрессивный аутосомный хронический гепатит с исходом в цирроз.
 Отравления ядом:
 отравление ядом некоторых видов змей, грибов.
 Патогенез ДВС-синдрома, начиная с поступления в кровоток избыточных порций тромбопластнна, един
и неспецифичен. Этиологический фак¬
 тор откладывает отпечаток только на
начальном пути активации тромбо-
пластинообразования. В конечном
итоге возникновение ДВС-синдрома
 289
 10 м/|> Аж’нчч'и» Н. А


возможно только при несоответствии
темпов накопления медиаторов н
продуктов воспаления, активаторов
тромбопластинообразования, с одной стороны, и скорости выделения
их из сосудистого русла органами
выделения и клетками системы моно-
нуклеарных фагоцитов (СМФ) — с
другой. Основные патогенетические
звенья в развитии этого синдрома
стали понятны после воспроизведения его экспериментальной модели
(феномен Санарелли — Швартцман-
на: двукратное введение бактериального эндотоксина). Оказывается, что
генерализованная реакция типа Санарелли — Швартцманна может
быть вызвана не только двукратным
введением токсина, но и другими
веществами, причем необязательно
существование специфической связи
между подготовительными и разрешающими факторами.
 Этапы развития реакции могут
быть представлены так: введение
эндотоксина -► захват его клетками
системы мононуклеарных фагоцитов
(СМФ) и лейкоцитами -► освобождение лизосомных субстанций -► повреждение эндотелиальных клеток-*
динамическое превращение тромбоцитов -* активация свертывания крови -* появление фибриномономеров
и фибринополимеров -*■ захват их
клетками СМФ и удаление. Параллельные реакции: освобождение гистамина и серотонина из тромбоцитов, выделение вазоактивных веществ под влиянием эндотоксина, непосредственная стимуляция им а-ад-
ренергических рецепторов с одновременным выбросом вазопрессина,
АДГ. АКТГ — спазм сосудов, повышение сосудистой проницаемости и
блокада клеток СМФ.
 После однократного введения эндотоксина формируются три патогенетических звена: гемодинамические
нарушения, активация свертывания
крови и ингибиция клеток СМФ.
 Введение на этом фоне токсического агента приводит к развитию тяжелых патологических изменений, в
основе которых лежат более глубокие
 нарушения гемодинамики, гемокоагуляции и функции внутренних органов, что можно представить схематически.
 1. Повторное введение токсина-*
спазм метартериол и прекапилляр-
ных сфинктеров -► централизация
кровообращения -* снижение перфу-
зионного давления в органах-*
активация системы ренин — ангитен-
зин — альдостерон -► задержка солей натрия и потеря калия -* перераспределение жидкости -* мобилизация механизмов сосудистого тонуса -► раскрытие прекапиллярных
сфинктеров и терминальных арте-
риол.
 Гипернатриемия + повышение
уровня глюкокортикоидов -* повышение чувствительности к вазокон-
стрикторным агентам и повышение
проницаемости сосудистой стенки -►
преобладание анаэробного гликолиза -► ацидоз -► клеточная деструкция -► фаза децентрализации кровообращения с изменением реологических свойств крови.
 2. 	Циркулирующий эндотоксин
продолжает деструкцию и дегрануляцию нейтрофилов с последующим освобождением высокоактивных протеаз, вызывающих дальнейшее повреждение эндотелия сосудов и активацию
тромбоцитарного и плазменного
звеньев гемокоагуляции.
 Тромбоциты одними из первых взаимодействуют с поврежденными эндотелиальными клетками, образуя
тромбоцитарные микротромбы и выделяя 3-й тромбопластический фактор. Важную роль в агрегации тромбоцитов играют ЦАМФ, серотонин,
гистамин, иммунные комплексы и
бактериальные токсины.
 На поврежденных эндотелиальных
клетках одновременно возникает активация XII фактора с последующим
разделением его на фрагменты, способствующие лавинообразной активации свертывающей, фибринолитической и кининовой систем. На первых
этапах внутрисосудистого свертывания определяется гиперкоагуляция с
компенсаторной активацией фибрино¬
 290


лиза. В связи с генерализацией процесса происходит истощение (потребление) тромбоцитов, протромбина,
фибриногена и других прокоагулянтов с последующей гипокоагуляцией.
На этой стадии процесса активированный ранее фибринолиз оказывает
свое действие и на коагуляционный
фактор, и на тромбоциты, расщепляя
их, т. е. наблюдается патологический
фибринолиз. Образующиеся при этом
продукты, в первую очередь продукты деградации фибриногена (ПДФ),
усугубляют гипокоагуляцию. Кроме
нарушений в системе коагуляции,
у ряда больных с ДВС наблюдается
анемия с ретикулоцитозом, желтухой, повышением содержания непрямого билирубина и плазменного гемоглобина, что позволяет расценивать
анемию как следствие гемолиза. Причиной гемолиза в таких случаях является механическое повреждение
(секвестрация) эритроцитов при прохождении их через измененные капилляры, что подтверждается наличием фрагментированных эритроцитов в мазках крови.
 Таким образом, в патогенезе возникновения и развития ДВС лежат
морфофункциональные изменения
периферического сосудистого русла
с вовлечением в процесс отдельных
звеньев гемостаза — тромбоцитар-
ного, коагуляционного, фибринолитического и антикоагулянтного.
 Расшифровка главных компонентов в периодизации ДВС является
определяющим фактором успеха в
диагностике и лечении этого тяжелого синдрома.
 Классификацию тромбогеморрагического синдрома можно построить
по нескольким принципам.
 Стадийность процесса.
 М. С. Мачабели (1970, 1981) выделяет 4 стадии: 1 стадия — гиперкоагуляции; при однократном и массивном
образовании тромбопластина она
кратковременна, но отчетлива по лабораторным признакам. Медленное
поступление малых доз тромбопластина удлиняет стадию и дает стертую
лабораторную картину: II стадия —
 291
 коагулопатии потребления; она характеризуется ускоренной реакцией
тромбопластинообразовання, уменьшением числа тромбоцитов, снижением концентрации фибриногена (реже — протромбина, факторов V,
VII, XIII), компенсаторным увеличением антикоагулянтной и фибринолитической активности; III стадия —
афибриногенемии с патологическим
фибринолизом; в этой стадии истощается весь коагуляционный потенциал крови, а также фибринолитическая система, хотя в целом фибринолитическая активность остается высокой за счет ПДФ; IV стадия —
восстановительная, она характеризуется возвращением к фибринологическим границам коагуляционного
потенциала, но паренхиматозные поражения, возникшие в I и II стадиях,
могут быть причиной гибели больных
даже при ликвидации ДВС в восстановительной стадии.
 Указанную периодизацию гемокоагуляционных сдвигов следует рассматривать в комплексе с изменениями сосудистого компонента системы
микроциркуляции [Папаян А. В.,
Цыбулькин Э. К., 1979); гиперкоагуляция + централизация кровообращения — компенсированная стадия
ДВС; коагулопатня потребления +
+ переходные изменения периферической гемодинамики — субкомпенсация ДВС; афибриногенемия + децентрализация кровообращения —
— декомпенсация ДВС.
 Острота процесса. Различают острое, подострое, хроническое
течение.
 При длительной активации свертывания крови изменения в системе
коагуляции могут продолжаться от
нескольких недель (подострые формы) до нескольких месяцев (хронические формы). Подострое или хроническое течение ДВС бывает обычно
при иммунокомплексных и аутоиммунных заболеваниях (коллагенозы.
васкулиты, гломерулонефрнт и т. д).
При этих формах отсутствуют клинические проявления геморрагий или
тромбозов. При лабораторном иссле-


дованни определяются только признаки 1 —II стадии ДВС.
 Локализация процесса.
Различают диссеминированное и локализованное внутрисосудистое свертывание.
 Скорость развития, смена и про-
дат ж нтельность отдельных стадий
зависят от причины, вызвавшей ДВС.
Нанбатее четко изменения прослеживаются у детей при ДВС на фоне
инфекционного процесса.
 В стадии компенсации клинические
симптомы ДВС трудно отличить от
общих проявлений инфекционной интоксикации; признаками, позволяющими заподозрить внутрисосудистую
коагуляцию, являются централизация кровообращения и гипертермия
с кратковременным эффектом от жаропонижающих и сосудорасширяющих средств (гиперемия кожных покровов или бледность с цианотнчным
оттенком ногтевых лож и слизистых
оболочек, тахикардия до 180 в I мин,
артериальная гипертензия, лихорадка до 39—39,5 °С при обычном соотношении ректальной и кожной температуры. олнгурия до 5—10 мл/ч, компенсированный метаболический ацидоз).
 Характерен коагулопатический
синдром. По общим тестам выявляют
нормальное число тромбоцитов и неизменную длительность кровотечения, укорочение времени свертывания крови, рекальцификации и генерации тромбопластина, увеличение
степени тромботеста. повышение потребления протромбина. Специфические тесты — повышена адгезивная и
агрегаиионная способность тромбоцитов. повышена (или нормальная) активность протромбина, факторов V. VIII. IX, X и I.
 В стадии субкомпенсации имеются
четкие признаки централизации кровообращения: бледность кожных
 покровов, мраморность кожи конечностей и отлогих мест туловища (у
30% детей), кожный геморрагический синдром в виде петехий, тахикардия до 180 - 220 в I мин. артериальная гипертензия с высоким ди¬
 астолическим давлением, гипертермия до 40 °С с умеренной разницей
между кожной и ректальной температурой; неврологическая симптоматика — сомнолентность, гиперкинезы,
двигательный автоматизм. Развиваются внутрисосудистая агрегация
эритроцитов, некомпенсированный
ацидоз (pH крови до 7,25, BE до
И ммоль/л), периферический гема-
токрит превышает венозный более
чем на 0,05.
 Коагулограмма показывает диссоциацию ускорения тромбопластино-
образования (гнперкоагуляция по
общим коагуляционным тестам — см.
стадию компенсации) с начинающимся уменьшением содержания
факторов свертывания крови и числа
тромбоцитов (их потребление) с активацией фибринолиза.
 В стадии декомпенсации ДВС
спазм периферических сосудов сменяется их парезом, что в сочетании с
прогрессирующим повышением сосудистой проницаемости, тромбообра-
зованием приводит к декомпенсации
системы микроциркуляции. Наблюдаются мраморность кожи, симптом
«белого пятна», пастозность стоп и
кистей, «гипостазы» на коже спины,
локализация которых меняется при
перемене положения тела больного.
Тахикардия до 220 в I мин, может
быть брадикардия, артериальное
давление повышено у '/3 больных,
чаще определяются гипотония, гипертермия (у детей первых месяцев — гипотермия), стойкая анурия.
Прогрессирует поражение ЦНС
вплоть до комы. Геморрагический
синдром разнообразен по форме и
локализации: экхимозы появляются
вначале на конечностях, затем распространяются на туловище, поражая всю кожу, имеют темно-вишневую окраску, на некоторых из них
появляются пузыри с геморрагическим содержимым, другие некротические изменения. Могут быть кровоизлияния на слизистых оболочках.
Иногда возникают тромбозы с гангреной пальцев или всей конечности.
Нередко к кожному геморрагическо¬
 292


му синдрому присоединяются макрогематурия, желудочно-кишечные
кровотечения, кровотечения из мест
инъекций. На фоне нарастающей неврологической симптоматики, геморрагического синдрома и гипертермии
больные погибают. Коагулограмма в
этой стадии: выраженная гипокоагуляция с патологической активацией
фибринолиза — удлинение времени
свертывания крови, удлинение времени рекальцификации плазмы, удлинение парциального тромбопласти-
нового времени, снижение потребления протромбина, снижение всех
факторов, значительная тромбоцито-
пения, увеличение фибринолиза.
 При адекватности лечебных мероприятий возможен переход из любой
стадии ДВС в восстановительную.
При этом по мере снижения неврологической симптоматики и клинических проявлений геморрагического
диатеза начинают преобладать признаки поражения наиболее пострадавшего органа: дыхательная и сердечная недостаточность на фоне токсической пневмонии, острая печеночная недостаточность (синдром Рея),
острая почечная недостаточность
(синдром Гассера) и т. д. Описанные
выше клинические проявления ДВС-
синдрома типичны не только для инфекционного процесса, но и для всех
состояний, осложняющихся этим синдромом.
 Безусловно, что скорость развития,
смена фаз, степень их клинико-лабораторных проявлений различны в
каждой из представленных групп
заболевания, связаны с преморбид-
ным фоном ребенка, его реактивностью, возрастом.
 Своевременная и результативная
диагностика ДВС-синдрома позволяет целенаправленно вмешаться в этот
процесс и предотвратить переход его
в тяжелые стадии. Показания к экстренному обследованию — состояния,
позволяющие заподозрить возможность массивной активации тромбо-
пластннообразовання: травмы, ожоги, гемотрамсфузнонный шок, тяжелые инфекционные токсикозы, кли¬
 нические признаки субкомпенсиро-
ванной и декомпенсированной стадий
расстройства периферического кровообращения, острый геморрагический синдром.
 Методика и объем лабораторного
обследования зависят от условий, где
проводится лечение больного: I) стационары, не имеющие коагулологиче-
ской лаборатории: 2) стационары,
имеющие возможность исследовать
основные коагулологические параметры; 3) стационары, имеющие специализированную коагулологиче-
скую службу.
 В стационарах, не имеющих коагу-
лологической лаборатории, врач должен ориентироваться на: I) клинические критерии — периферический
кровоток, кожный геморрагический
синдром, кровотечения из сосудов
слизистых оболочек; 2) появление
фрагментированных эритроцитов и
снижение числа тромбоцитов в мазке
периферической крови; 3) «однопробирочный тест» — время свертывания крови и скорость лизиса образовавшегося сгустка.
 В стационарах, имеющих возможность исследовать основные коагулологические параметры, врач должен
ориентироваться на критерии, указанные в первой группе, определяя
при этом число тромбоцитов, концентрацию фибриногена, фибринолитическую активность.
 В стационарах, имеющих специализированную коагулологическую
службу, критерии первой и второй
групп дополняются тестами, отражающими всю систему гемостаза.
 Большим диагностическим подспорьем могут быть и методы автоматической регистрации процесса свертывания крови на тромбоэластографе
или на коагулографе. Так. на гнпер-
коагуляцию будут указывать укорочение времени реакции (R). времени
образования сгустка (К), расширение максимальной амплитуды (МЛ)
и увеличение максимальной эластичности сгустка (Б).
 В фазе потреблении факторов
свертывания отмечается удлинение


R. К. укорочение максимальной амплитуды.
 В фазе повышенного фибрннолиза
сгусток быстро подвергается лизису,
оставляя силуэт ТЭГ в виде «луковицы».
 Указанные лабораторные критерии
будут необходимы для контроля за
эффективностью проводимой терапии
в динамике наблюдения.
 Лечение острых форм ДВС-синд-
рома — сложная и нередко неблагодарная задача. Прогностически более перспективно лечение ДВС-синд-
рома на ранних стадиях.
 Необходимо выделять: 1) профилактику коагулопатии потребления;
 2) 	лечение II и III стадий ДВС-
синдрома на фоне выраженных клинических признаков; 3) ведение восстановительного периода и подострых форм ДВС-синдрома.
 Профилактику коагулопатии потребления следует начинать до развития декомпенсации периферического
кровотока, особенно в ситуациях с
возможной активацией тромбопла-
стинообразования (травмы с массивным размозжением тканей, ожоги III
степени с площадью поражения более 10%, переливание несовместимой
крови).
 В стадии компенсации ДВС-синд-
роиа лечение состоит в ранней нормализации периферического кровотока. Помимо сосудорасширяющих
препаратов, ликвидации дегидратации и гемоконцентрации, применения
низкомолекулярных кровезаменителей, для этих целей также могут быть
использованы дезагреганты (0,2—
0.5 мл 0.5% раствора дипиридамола
внутривенно или внутримышечно).
Положительный эффект дают малые
дозы ацетилсалициловой кислоты
(2 мг/кг), которая блокирует образование тромбоксана, сохраняя проста-
циклин.
 Весь перечисленный комплекс мероприятий. расширяя периферические сосуды, уменьшает артериовенозное шунтирование, улучшает кровоснабжение тканей, способствует
профилактике прогрессирования
 ДВС и предотвращает метаболический ацидоз.
 Лечение геморрагического синдрома нельзя начинать, не выяснив стадию ДВС. Необходимо оценить степень активации фибрннолиза, антикоагулянтный потенциал (главным
образом уровень антитромбина),
уровень прокоагулянтов и тромбоцитов. При отсутствии клинико-лабораторных признаков патологического
фибрннолиза, т. е. в стадии коагулопатии потребления, могут быть два
варианта терапии. При низком уровне антитромбина III даже на фоне
нормального или повышенного содержания свободного гепарина первостепенное значение имеет заместительная терапия компонентами крови, содержащими антитромбин III.
Наибольшее его количество сохраняется в свежезамороженной плазме,
меньше — в нативной (консервированной) и растворах альбумина. Доза препарата должна быть 5—
8 мл/кг.
 При нормальном уровне антитромбина III или после его коррекции
начинают гепаринотерапию. Оптимальную-дозу гепарина при лечении
ДВС назначают по-разному. Широко известен режим дозировки для
детей — 100 ЕД/кг каждые 4—
6 ч/сут. Именно эта доза впервые
была предложена как эффективная
при менингококковой септицемии, осложненной ДВС.
 Экскреция гепарина, назначенного
внутривенно, обычно полная за 4—
 6 ч, при условии нормальной функции
почек.
 Мы считаем более целесообразным
поддерживать постоянный уровень
гепаринизации непрерывной инфузией гепарина 10—15 ЕД/(кг • ч).
Такая тактика позволяет избегать
опасно высоких пиков гепаринизации
и резкого снижения антикоагулянтного эффекта, способного привести к
новой волне ДВС.
 Внутримышечное и подкожное введение гепарина менее желательно,
так как на фоне тромбоцитопении и
снижения прокоагулянтов это может


способствовать образованию обширных гематом.
 Степень гепаринизации, к которой
нужно стремиться, еще точно не установлена. Увеличение времени свертывания в 2—3 раза по сравнению с
исходными данными указывает на хорошую гепаринизацию. Если время
свертывания не удлиняется, то дозу
гепарина следует увеличить до 30—
40 ЕД/(кг • ч). Если же время
свертывания удлиняется свыше
20 мин, то дозу гепарина уменьшают
до 5—10 ЕД/(кг • ч). После подбора индивидуальной дозы гепаринизацию продолжают в этом режиме
до момента прекращения внутривенных инфузий. По мере улучшения
состояния больного толерантность к
гепарину может меняться, поэтому
необходимо продолжать ежедневный
регулярный контроль. Отмена гепарина проводится с постепенным
уменьшением дозы в течение 1—2 сут
во избежание развития гиперкоагуляции. Все остальные мероприятия
по нормализации периферического
кровотока, реологических свойств
крови и дезагрегантная терапия проводятся по тем же принципам, как
и при лечении стадии гиперкоагуляции.
 При наличии клинико-лабораторных признаков патологического фиб-
ринолиза лечение складывается из
мероприятий первой помощи, направленных на купирование геморрагического синдрома и его причин, и
поддерживающей терапии. Комплекс
мероприятий первой помощи состоит
из однократного введения антипроте-
азных препаратов, ингибирующих
фибринолиз (контрнкал в дозе
500 ЕД/кг). Антипротеазные препараты по сравнению с АКК не только
дают антиплазминовый эффект, но и
обладают выраженным противовоспалительным и антиэкссудативным
действием благодаря уменьшению
активности лизосомальных ферментов и кининов.
 Внутривенно вводят гепарин в дозе
50 ЕД/кг, проводят заместительную
терапию свежей гепаринизированной
 кровью (500 ЕД гепарина на 100 мл
крови) в дозе 10 мл/кг. Заместительный характер этой трансфузии обеспечивает повышение прокоагулянт-
ной активности крови и уровня антитромбина III. Наш опыт подтверждает точку зрения 3. С. Баркагана
о недопустимости введения фибриногена в этой стадии. При отсутствии
свежей гепаринизированной крови
заместительный эффект достигается
введением консервированной плазмы. После этих первичных мероприятий необходим лабораторный контроль с оценкой эффективности ингибирования патологического фибрино-
лиза по «однопробирочному тесту*.
При сохранении признаков патологического фибринолиза рекомендуется
повторное введение первоначальной
дозы антипротеазных препаратов на
фоне заместительной терапии и реанимационных мероприятий (восстановление центральной и периферической гемодинамики, оксигенотерапия
и ИВЛ — дыхательная реанимация).
 Терапию повышенной кровоточивости нельзя планировать на длительное время. Ее проводят «шаг за
шагом* с учетом клинико-лабораторного ответа на предыдущее воздействие. Доза гепарина подбирается индивидуально. Иногда на фоне гепари-
нотерапии трудно решить вопрос,
вызвано ли отсутствие свертывания
крови сохранившейся высокой фибринолитической активностью или антикоагулянтом. В этих случаях дифференциальным критерием является
протамин-сульфатный тест. Укорочение времени свертывания крови после
добавления в пробирку протамина
сульфата указывает на передозировку гепарина. Упрощенным методом
может быть лизис тробма чужой крови, добавленного в испытуемую не-
свернувшуюся кровь. После купирования геморрагического синдрома
назначают поддерживающую терапию
антнагрегантамн. антикоагулянтами
на фоне инфузионной терапии.
 Терапия восстановительного периода состоит из мер по профилактике
волнообразного течения ДВС. лече-
 295


ния тромботических осложнений и
компенсации функции наиболее пострадавшего органа (острая дыхательная недостаточность и др.).
 Ошибки и опасности в
лечении ДВС. Наиболее частой
причиной неэффективности терапии
ДВС является недостаточно адекватный лабораторный контроль. Это
чаше всего обусловлено ложным
представлением о необходимости
мошной коагулологнческой лаборатории. В то же время рутинное экспресс-обследование. доступное врачу
в любых условиях, позволяет своевременно обосновать не только начало лечения, но и дифференцированную тактику при различных стадиях
ДВС-синдрома. Необоснованная доза гепарина без учета дефицита антитромбина III может быть причиной
неэффективности и осложнений антикоагулянтной терапии. Прогрессирование ДВС-синдрома может быть
обусловлено дополнительным введением тромбопластнческих субстанций при необоснованных показаниях
к гемотрансфузиям и неправильном
выборе объема и качества переливаемой крови. Восполнение ОЦК посредством гемотрансфузий показано либо
при ДВС. возникшем на фоне травматического шока, либо при геморрагическом синдроме с низкими показателями красной крови. Для детей
раннего возраста таким критическим
уровнем условно можно считать снижение числа эритроцитов до 2Х
X 10,2/л и гемоглобина до 6—7 г/л.
При необходимости гемотрансфузии
предпочтение следует отдавать переливанию свежегепаринизнрованной
крови и эритроцитной массы.
 НАРУШЕНИЯ
 ГЕМОСТАЗА СОСУДИСТОГО
 И СМЕШАННОГО ГЕНЕЗА
 Наследственная геморрагическая
тедеангиактаэия (болезнь Раидю-Ос-
лера. геморрагический ангиоматоз).
 Это аутосомио-домииантно наследуемое заболевание характеризуется
 наличием телеангиэктазий на слизистых оболочках, коже, во внутренних
органах, спонтанными или возникающими после незначительных травм
обильными и длительными кровотечениями. М. Rendu (1896) отметил,
что причиной кровоточивости ЯВЛЯЮТСЯ изменения кровеносных сосудов
в виде мелких ангиом, и назвал болезнь псевдогемофилией. W. Osier
(1901) детально описал семью, у членов которой были рецидивирующие
носовые кровотечения, обусловленные множественными телеангиэктазиями на коже и слизистых оболочках. Частота заболевания составляет
1—2 : 100 000 населения.
 Гистологическая структура аномальных сосудов хорошо изучена. В
отличие от ангиом, при которых
наблюдаются циркуляторное расширение сосудов и уплотненная оболочка из соединительной ткани, при болезни Рандю-Ослера сосуды расширены синусообразно, имеют неправильную форму. Сосудистая стенка
лишена мышечных и эластичных волокон, состоит почти из одного эндотелия, окружена рыхлой соединительной тканью. Венулы и капилляры, образующие телеангиэктазы, истончены
и расширены. Отмечают дегенеративные изменения мезенхимы (разрыхление элементов соединительной ткани),
скопление лейкоцитов и гистиоцитов
вокруг сосудов, недоразвитие сосочков кожи; потовые железы выражены
слабо, число волосяных луковиц
уменьшено. Все это указывает на
врожденную недостаточность мезенхимы, обусловливающую возникновение телеангиэктазий. Считается,
что заболевание относится к группе
коллагенсосудистых заболеваний
(Ливандовский Ю. А., 1987].
 Клинически заболевание чаще
всего проявляется частыми, рецидивирующими носовыми кровотечениями (в 60—80% наблюдений). Этот
признак может быть единственным,
возникать в разные периоды детства,
включая период новорожденности, и
сохраняться на протяжении всей
жизни. Носовые кровотечения появ-
 296


ляются значительно раньше телеангиэктазий, которые характерны для
более позднего возраста. Реже у больных наблюдаются кровотечения из
сосудов губ, языка, щек, дыхательных
путей, желудочно-кишечного тракта,
мочеполовых путей, головного мозга
и др. Обычно геморрагии возникают
спонтанно, но чаще после легких
травм, инфекций, различных факторов, вызывающих вазомоторные реакции (психические эмоции, физическая нагрузка и др.). С возрастом
частота и интенсивность кровотечений усиливается. Клинические симптомы определяются и интенсивностью кровотечения, и локализацией телеангиэктазий (анемия, сердечно-легочная недостаточность, цирроз печени, почечная недостаточность, гепатолиенальный синдром и
др.). Возможен смертельный исход
заболевания [Ливандовский Ю. А.,
1982; Rewane J., 1983).
 Для болезни Рандю-Ослера характерны три признака: 1) телеангиэктазии; 2) семейный характер болезни; 3) отсутствие изменений в системе гемостаза. Следует помнить, что
у детей видимые телеангиэктазии
обычно появляются позднее клинических симптомов. По частоте локализация телеангиэктазий в слизистой
оболочке распределяется следующим
образом: нос, губы, небо, горло, десны, щеки, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, мочеполовая
система. Патогномоничным признаком
являются телеангиэктазии на крыльях носа и мочках ушей. Они имеют
различную форму (округлую, овальную, в виде «паучков»), окраску,
исчезают при надавливании, могут
выступать над поверхностью.
 Патогенетическое лечение не
разработано. Применяют симптоматическую терапию. Местно используют тромбин, кислоту аминокапроновую, перекись водорода и др., но эти
препараты не всегда эффективны.
Используют прижигание слизистой
оболочки носа (трихлоруксусной и
хромовой кислотами, азотнокислым
серебром), что также малоэффектив¬
 но. При профузных носовых кровотечениях иногда прибегают к перевязке приводящих артерий. Ю. А. Ливандовский (1987) отмечает хороший
эффект от криотерапии жидким азотом при кровоточащих телеангиэктазиях на руках, небе, губах, но при
носовых кровотечениях эффект выражен слабее. В некоторых случаях
положительный эффект отмечен и
при гипербарической оксигенации
[Теплюк Т. Б. и др., 1983). Искусственная эмболизация сосудов носа
малоэффективна. Иногда кратковременный эффект отмечается от аппликаций с радием, ирридием-192, но при
повторном их использовании происходят перфорации носовой перегородки. Для лечения анемии назначают препараты железа, при большой
кровопотере (свыше 10% ОЦК) —
трансфузии эритроцитной массы.
При телеангиэктазиях во внутренних
органах, головном мозге решается
вопрос о хирургическом лечении после специальных методов обследования больного.
 Прогноз относительно благоприятный, смертельные исходы редки.
 Синдром Элерса-Данло относится
к группе коллагеновых заболеваний,
характеризующихся растяжимостью
кожи, ее истончением (потипу «папиросной бумаги»), разболтанностью
суставов, легкостью разрывов соединительной ткани, плохим заживлением ран, геморрагическим диатезом.
В настоящее время описано более
1000 больных (Beighton Р. et al..
1985).
 Обычно дети рождаются недоношенными. Кожа легко растяжима,
истонченная, нередко просвечивают
сквозь нее телеангиэктазии. С возрастом образуются складки по типу
мешков, особенно заметные в области
локтевых суставов. Кожа легко ранима, образующиеся разрывы плохо
заживают, формируется атрофичная
рубцовая ткань, которая плохо сокращается. Если такие рубцы образуются вокруг рта. то изменяется его
конфигурация по типу «рыбьего».
Частые травмы, геморрагии приводят
 297


к организации соединительнотканных рубцов, появлению кальцифика-
тов и жировой дегенерации в области коленных и локтевых суставов,
псевдоопухолей. Подобные образования могут прощупываться под кожей,
которая на ладонях н подошвах становится морщинистой. Суставы подвижные. поэтому нарушается походка. развиваются артриты, кифоско-
лиоз. гипотония мышц. Часто у
больных наблюдаются голубая окраска склер, миопатня, эпикантус
(вертикальная складка кожи полулунной формы, прикрывающая внутренний угол глазной щели). Нередко
отмечаются пороки сердца (тетрада
Фалло, дефект межжелудочковой
перегородки, стеноз легочной артерии). пупочные, паховые грыжи.
 В зависимости от клинических
проявлений болезни, зависящих от
наследственных факторов, а также
ультраструктурных и биохимических
дефектов коллагена, различают девять типов синдрома Элерса-Данло
[Gamba G. et а!.. 1986).
 Тип I (тяжелый). Отмечаются выраженная растяжимость кожи, легкая ранимость, плохое заживление
ран. часто появляются грыжи. Болезнь наследуется аутосомно-доми-
нантно. При ультраструктурном исследовании отмечается увеличение
диаметра коллагеновых фибрилл.
Биохимический дефект неизвестен.
 Тип // (среднетяжелый). Напоминает тип I. но все клинические проявления менее выражены. Нередко
гипермобильность суставов ограничивается только локтевыми и коленными. Геморрагии возникают редко.
Тип наследования и характер ультраструктурных изменений коллагеновых фибрилл такой же. как и при типе I Биохимический дефект неизве-
стен
 Тип Ш (доброкачественный). Характеризуется разболтанностью суставов. нередко возникает артрит.
Кожиые изменения обычно минимальные. Наследуется аутосомно до-
минаитио. Ультраструктуриые изменения коллагена такие же, как при
 типе I; биохимический дефект неизвестен.
 Tun IV (экхимозный). У больных
растяжимость кожи и изменения в
суставах минимальные, но легко возникают экхимозы, нередки разрывы
артерий, перфорации кишки. Наследуется и аутосомно-домннантно. и
аутосомно-рецессивно. В тканях
уменьшено содержание коллагена типа III. обусловленное снижением его
синтеза.
 Тип V. Наследование сцеплено с X-
хромосомой. Существует две разновидности этого типа. В первом случае
больные низкорослые, у них часто
наблюдаются грыжи, пролапс двустворчатого и трехстворчатого клапанов, разболтанность суставов. Ульт-
раструктурный дефект не выяснен.
Биохимически определяется дефицит
лизилоксидазы. В другом случае у
больных отмечается растяжимость
кожи, гиперподвижность суставов
выражена незначительно. Ультра-
структурное исследование позволяет
выявить увеличение диаметра фибрилл коллагена. Биохимический те-
ект неизвестен |Taieb А.. 1983;
eighton Р. el al., 1985].
 Тип VI (глазной). С рождения
у детей наблюдаются кифосколиоз,
выраженная разболтанность суставов, часто врожденный вывих бедра.
Кожа чрезвычайно растяжима, легко
травмируется, плохо заживает, часто
отмечаются кровотечения. Характерно наличие патологических изменений органов зрения — отслойка сетчатки, глаукома и др. Наследуется
аутосомно-рецессивно. Ультраструктурно фибриллы коллагена небольшого диаметра. Биохимический дефект связан с дефицитом лизилгидро-
лазы (Uden А.. 1982].
 Тип VII. Отмечается врожденная
разболтанность суставов с их смешением. Больные низкорослые. Кожные
проявления выражены минимально.
Наследуется аутосомно-рецессивно.
Дефект связан с нарушением превращения проколлагена в коллаген из-за
дефицита проколлагеновой амино-
протеазы [Krog М. et а!.. 1983].
 298


Тип VIII (периодонтитный). Характеризуется ранним выпадением
зубов, тяжелым периодонтитом. Кожа истончена, легко ранима. Заболевание наследуется аутосомно-до-
минантно. Ультраструктурный и биохимический дефекты неизвестны.
 Тип IX. Наблюдаются умственная
отсталость больных, выраженный
кожный и суставный синдромы, часто — паховые грыжи. Наследуется
аутосомно-рецессивно. Ультраструктурный и биохимический дефекты неизвестны.
 Патогенез кровоточивости связан с
недоразвитием коллагеновых структур, составляющих основу кожи,
стенок сосудов и др., вследствие чего
происходит легкий их разрыв. Коагуляционные тесты обычно нормальные, хотя может быть умеренный
дефицит факторов IX, X (Gamba G.
et al., 1986]. Агрегация тромбоцитов
может быть нормальной и сниженной, адгезивность не изменена
[Uden А., 1982].
 Лечение не разработано. При
кровотечениях местно используют
гемостатические препараты (гемостатическая губка, тромбин, кислота
аминокапроновая), давящие повязки. При разрывах крупных сосудов
прибегают к хирургическим вмешательствам.
 Синдром Казабаха-Мерритта (солитарная гемангиома с тромбоците-
пенней и нарушениями коагуляции).
 Гемангиомы — это доброкачественные сосудистые опухоли, которые
бывают трех типов: капиллярного,
кавернозного и капиллярно-кавернозного.
 Кавернозный тип часто сопровождается тромбоцитопенией и гемо-
коагуляционнымн нарушениями.
 Н. 	Kasabach и К. Merritt (1940)
описали гигантскую гемангиому у
2-месячного ребенка, у которого наблюдались кровоточивость и тромбо-
цитопения, увеличение времени свертывания крови. С тех пор этот синдром назван по имени авторов. Гигантские гемангиомы могут быть локализованы в разных участках тела.
 Многочисленные наблюдения за
больными и данные их обследования
показали, что коагуляционный дефект при этом синдроме связан с
внутрисосудистым свертыванием крови в гемангиоме. О локализованности
этого процесса свидетельствуют: I)
отложение меченого фибриногена в
опухоли; 2) секвестрация меченых
тромбоцитов; 3) более выраженные
коагуляционные нарушения в крови,
взятой из гемангиомы, чем из общей
циркуляции крови; 4) исчезновение
коагулопатии после удаления опухоли (Brizel Н. et al.. 1965: Hillman R.
et al., 1967; Incemans S. et al., 1969].
Обычно процесс носит хронический
характер, но возможно и острое развитие внутрисосудистого свертывания крови. Иногда у больных отмечается микроангиопатическая гемолитическая анемия.
 Клинически гемангиомы обнаруживаются сразу же после рождения
ребенка или же спустя несколько
недель или месяцев. Характерен их
быстрый рост. Без всяких видимых
причин опухоль периодически резко
увеличивается, становится плотной,
болезненной. Вслед за этим возникает кровотечение. В области гемангиомы могут наблюдаться эрозии с участками некроза. Возможны кровоизлияния и кровотечения нз других
участков (экхимозы. носовые кровотечения и др.), которые обусловлены
тромбоцитопенией.
 По мнению G. Stringel н соавт.
 (1984), гигантские гемангиомы могут
приводить к следующим осложнениям: 1) косметическим; 2) функциональным нарушениям вследствие локальной компрессии или перемещения органа, ограничению подвижности больного, росту конечностей;
 3) 	геморрагиям; 4) изъязвлению;
 5) 	вторичной сердечной недостаточности вследствие развития артериовенозного шунтирования; 6) коагулопатии, обусловленной задержкой
тромбоцитов в опухоли и (или) ДВС-
снндрому, 7) инфекции.
 При лабораторном исследовании
вне периода рецидива число тромбо-


цигов субнормально нли нормально, жання белка vWF : Ag. нарушение
гемокоагуляционных нарушений нет. агрегации тромбоцитов с ристомици-
Однако в периоды обострений разви- ном в плазме больного, богатой кро-
вается значительная тромбоцитопе- вяными пластинками,
ния. могут отмечаться признаки гемо- Причиной гемостатических нару-,
литической анемнн, гнпофнбриноге- шений в большинстве случаев явля-
немня, вторичная активация фибри- ется появление ингибитора против
нолнза. продукты деградации фибри- фактора Виллебранда или качественна. ная аномалия его. связанная со зна-
 Существуют различные методы ле- чительной абсорбцией высокомоле-
чення гигантских гемангиом. Хирур- кулярных олигомеров, входящих в
гнческое удаление опухоли не всегда структуру плазменного vWF, патоло-
выполннмо. Применяют локальную гическими белками,
лучевую терапию, эмболизацию, ком- Лечение гемостатического депрессию [David Т. et а!.. 1983; Le- фекта у больных с приобретенным син-
long М. et а!.. 1986). Иногда эффек- дромом Виллебранда вследствие по-
тнвны кортикостероидные препара- явления ингибитора коагуляционной
ты. В острый период назначают кор- части фактора VIII не представляет
тикостеронды, аминокапроновую особой сложности по сравнению с
кислоту. Лечение гепарином неэф- ингибиторной формой гемофилии,
фективно. а иногда и опасно из-за Обычно назначают кортикостероиды,
усиления агрегации тромбоцитов иммунодепрессанты (азатиоприн),
[Bell A. et al.. I986J. плазмаферез с заменными трансфу-
 Приобретенная болезнь Вилле- зиями свежей и свежезамороженной
бранда (нли синдром Виллебранда) донорской плазмы. У больных с при-
описана при лимфомах, болезни обретенным качественным дефектом
Вальденстрема, миеломной болезни, фактора Виллебранда гемостаз до-
системной красной волчанке, поли- стигается путем трансфузии криопремиозите, синдроме Съегрена, а также ципитата в обычных дозах [Барка-
при ДВС-синдроме, амилоидозе, дна- ган 3. С., 1988; Noronha Р. et al„
бете, острых отравлениях пестицида- 1979; Fricke W. et al., I985J.
ми. синдромах Фелти, Элерса-Данло, Геморрагический васкулит (бо-
после множественных гемотрансфу- лезнь Шенлейна — Геноха, геморра-
зий [Montgomery N. et al.. 1982; гический иммунный тромбоваскулит)
Tobelem А.. 1984; Fricke W. et а!.. относится к группе вазопатий инфек-
I985J. ционно-аллергической этилогии, обу-
 Характерные признаки болезни: словлен генерализованным гиперер-
 отсутствие семейного анамнеза, сим- гическим воспалением мелких сосу-
птоиатика основного заболевания, дов и характеризуется полиморфиз-
геморрагический диатез и нормаль- мом клинических проявлений, обус-
ные показатели гемостаза до развития ловленных поражением различных
кровотечений. тканей и органов (кожа, суставы,
 Клиническая картина. На- внутренние органы),
чало симптомов кровоточивости ост- Геморрагический васкулит зани-
рое. сопровождающееся развитием мает первое место среди всех форм
характерных для болезни Виллебран- геморрагических диатезов, однна-
да нарушений в системе гемокоагуля- ково распространен среди лиц обоего
ции. или постепенное. В период ге- пола. Чаще болеют дети в возрасте
моррагических проявлений болезни 5—14 лет (23—25 на 1000) [Папа-
наблюдают удлинение времени кро- ян А. В., 1982J. За последние годы
вотечеиия в тестах Дьюка, Айви, участились случаи заболевания у де-
Ьорхтревинка. Шитиковой и др. до тей раннего возраста, в том числе на
20 ими и более, снижение активности 1-м году жизни. Предрасполагающи-
VJIJ.C. фактора Ви.ысбраила. юл ер- ми к данному заболеванию фактора-
 300


ми являются аллергия и наличие у
ребенка очагов хронической инфекции. Сочетание этих факторов создает особенно высокий риск возникновения данной патологии. Непосредственно возникновению болезни чаще
всего предшествуют разрешающие
факторы — респираторные инфекции, прививки, введение углобулина,
прием лекарств, пищевых продуктов,
укусы насекомых, физические и эмоциональные воздействия, переохлаждение и др.
 В основе патогенеза геморрагического васкулита лежит иммунокомплексное повреждение
сосудов, главньГм образом в системе микроциркуляции. Часто обнаруживаются иммунные комплексы в
виде смешанных криоглобулинов как
проявление аллергии замедленного
типа. Наблюдается асептическое воспаление сосудов с деструкцией стенок, тромбированием. Системное поражение капилляров во многих тканях ведет к экссудации плазмы, а
затем эритроцитов и к периваскуляр-
ной инфильтрации.
 Одновременно с появлением клеточного и экстракапиллярного отека
нарушаются реологические свойства
крови, усиливается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, что, наряду,
с активацией системы коагуляции,
способствует развитию ДВС. Повышенная проницаемость сосудов,
тромбоз и разрывы капилляров сопровождаются геморрагическим синдромом.
 Среди клиницистов прочно укоренилась сокращенная классификация
геморрагического васкулита, согласно которой выделяют кожную, кожно-суставную, абдоминальную, почечную и смешанную формы. Так как
у большинства больных клинические
симптомы болезни выражены в разной степени, а также могут чередоваться и сочетаться, деление геморрагического васкулита на отдельные
формы было признано недостаточным. В 1968 г. А. С. Калиниченко
предложила следующую классификацию: I) но активности процесса
 (степени активности: I, II. Ill); 2)
по особенностям клинических синдромов: простая (кожная), кожно-суставная, кожно-абдоминальная с почечным синдромом; 3) по типам течения: острое, подострое, хроническое,
рецидивирующее, затяжное.
 При активности патологического
процесса 1 степени (минимальной)
состояние больного почти не меняется, температура тела нормальная или
субфебрильная. На коже имеется небольшое количество высыпаний.
Больные жалуются на летучие боли в
суставах, иногда в мышцах, абдоминальный синдром отсутствует. Сосуды других органов и систем поражаются крайне редко. Изменения
в периферической крови чаще отсутствуют или незначительные.
 При активности II степени общее
состояние средней тяжести, температура тела может повышаться до
38 °С, дети жалуются на общую слабость, головную боль, боль и припухлость суставов. Высыпания на коже
обильные, возможны ангионевротические отеки. Отмечаются проявления абдоминального синдрома: тошнота, рвота, учащение стула, иногда
с кровью, боли в животе, порой мучительные. В периферической крови
отмечается лейкоцитоз от 10Х
ХЮ’/л и выше, нейтрофилез со
сдвигом влево, эозннофилия, СОЭ
увеличена до 20—40 мм/ч, днспроте-
инемия, умеренное укорочение времени свертывания крови.
 При активности процесса III степени общее состояние больных тяжелое, жалобы на слабость, головную
боль, тошноту, возникают многократные рвоты с кровью, частый кровавый
стул. Выражен суставный синдром.
Пурпура на коже носит сливной некротический характер. Возможны
сердечно-сосудистые расстройства.
Присоединяется гематурия. Все лабораторные показатели изменены
значительно. Время свертывания
крови может быть менее I мин. Эта
форма была названа молниеносной
из-за возможного летального исхода
в короткий срок от начала болезни.


В настоящее время при использовании современных методов лечения она
уже не является смолниеносной» по
течению и. как правило, заканчивается выздоровлением. Однако риск осложнений при такой степени активности процесса наибольший.
 Представленная классификация
подобна рабочей классификации ревматизма. инфекционно-аллергического полиартрита. Это, на наш
взгляд, вполне обосновано, так как
по своему этнопатогенезу и клиническим проявлениям геморрагический
васкулит относится к системным
васкулитам. Выделение степени активности целесообразно не только
для более четкой постановки диагноза. но и для выбора терапии и определения прогноза. Заслуживают внимания классификации, предложенные
 3. 	С. Баркаганом (1981), А. А. Ильиным (1984), в основу которых были
положены клинико-анатомические
формы заболевания, учтены патогенетические механизмы его развития.
 Клиническая картина. Геморрагический васкулит чаще начинается остро с появления сыпи, реже — с болей в суставах и животе.
Повышение температуры, общее недомогание бывают не всегда. Если
первыми признаками болезни являются боли в животе, то больные обычно обращаются к хирургу. Лишь
появление геморрагической сыпи помогает поставить правильный диагноз.
 Кожный геморрагический синдром — патогномоничный признак болезни Сыпь представляет собой
геморрагические папулы разной величины. В основе каждого элемента
сыпи лежит воспаление стенки сосуда
с зоной периваскулярного отека и геморрагическим экссудатом. Нередко
папулы несколько возвышаются над
поверхностью кожи. Наиболее типичная локализация сыпи — на разгиба-
тельиых поверхностях конечностей,
особенно вокруг суставов, на ягодицах Сыпь симметрична Реже она
возникает на туловище и лице, прак-
 снстой части головы, на видимых
слизистых оболочках. Сыпь не исчезает при надавливании, она имеет в
начале болезни ярко-красный цвет,
иногда с синюшным оттенком, а затем угасает, оставляя медленно исчезающую пигментацию. Интенсивность сыпи различная — от единичных папул до множественных элементов. В наиболее тяжелых случаях
отмечается сливная сыпь с некрозами, изъязвлениями и впоследствии с
корочками. В динамике болезни высыпания могут рецидивировать.
 Суставной синдром обусловлен
развитием острого аллергического
синовита. Поражаются обычно средние и мелкие суставы, характерны
летучесть и несимметричность процесса. Нередко над областью пораженного сустава возникает отек типа
Квинке, мягкие ткани гиперемирова-
ны или приобретают синюшный оттенок. Боли в суставах продолжаются
от нескольких часов до 1—2 сут.
Иногда отмечаются рецидивы суставного синдрома.
 Абдоминальный синдром встречается примерно у половины всех больных. Развивается в результате возникновения геморрагических папул
на слизистой оболочке кишечника, в
подслизистом слое, субсерозно. Возможны кровоизлияния в брыжейку, в
брюшину. Возможен тромбоз сосудов
с их разрывом и возникновением кровотечений, а также некроз элементов
сыпи с развитием инвагинации и перитонита. Основными клиническими
проявлениями абдоминального синдрома являются схваткообразные боли в животе, иногда очень сильные,
рвоты, расстройства стула. Возможно появление кровавых рвот, мелены,
профузных кишечных кровотечений.
 В ряде случаев отмечаются запоры.
Иногда клиническая картина может
напоминать клинику острого кишечного токсикоза. По мере развития
абдоминального синдрома дети занимают вынужденное положение, имеют страдальческое выражение лица,
отказываются от еды. Живот при
пальпации остается мягким (при от-
 твчески не появляется на шее, воло-
 302


сутствии осложнений). Помня о возможном присоединении хирургических осложнений, врач должен наблюдать таких детей вместе с хирургом.
 Почечный синдром возникает не
сразу, а спустя 1—3 нед от начала
болезни. Поданным различных авторов, почки поражаются у 20—50%
больных, выявляется гематурия различной выраженности. Протеинурия
умеренная. Экстраренальных проявлений обычно не бывает. Возникнув
в остром периоде болезни, гематурия
чаще всего постепенно уменьшается и
исчезает, однако гораздо медленнее,
чем другие симптомы заболевания:
в течение нескольких недель или месяцев. В некоторых случаях гематурия появляется в поздние сроки, когда другие проявления болезни уже
отсутствуют. Если гематурический
вариант характеризуется более благоприятным течением, то наличие
нефротического синдрома с гематурией, гипертонией и нарушением функции почек ухудшает течение и прогноз
заболевания. Почечный синдром протекает по типу острого или хронического, реже подострого гломеруло-
нефрита. В основе поражения почек
лежат альтеративно-экссудативные и
пролиферативные изменения в сосудах. Морфологически определяется
микротромбоваскулит, очаговый пролиферативный или диффузный ме-
зангиокапиллярный, пролиферативный экстракапиллярный с полулуни-
ями гломерулонефрит, фокально-сегментарный гломерулосклероз. Подострое течение наблюдается при пролиферативном экстракапиллярном с
распространенными полулуниями
гломерулонефрите быстропрогрессирующем в ХПН за 6 мес — 2 года от
начала заболевания.
 Изменения сердечно-сосудистой
системы неспецифичны, носят функциональный характер, чаше обнаруживаются при максимальной степени активности. Поражения центральной н периферической нервной системы в той или иной степени выявляются практически у всех больных в виде
 головной боли, заторможенности,
раздражительности, плаксивости.
При II—III степени активности процесса могут наблюдаться менингеальные, энцефалитические и ме-
нингеально-энцефалитические синдромы, афазия, гемиплегия, асимметрия сухожильных рефлексов, симптомы поражения черепно-мозговых
нервов.
 Диагноз ставят на основании
типичной клинической картины болезни и лабораторных данных.
 Гемокоагуляционные показатели
имеют фазовый характер н отражают
стадии ДВС. Чаще выявляется картина подострой или хронически протекающей гиперкоагуляции с одновременным повышением антикоагулянтных свойств крови. Наиболее информативные тесты: время свертывания
венозной крови, время рекальцификации, тромботест, активность V, VII
факторов, уровень антитромбина-Ш,
фибриногена. В активной фазе отмечаются увеличение фибринолитической активности крови и появление
продуктов деградации фибрина в
крови и моче. Важное значение имеет
количественное определение содержания фактора Виллебранда в плазме, уровень которого повышается соответственно активности процесса
[Баркаган Л. 3., 1982].
 Лечение. Рекомендуется постельный режим на весь активный
период болезни и далее в течение
5—7 дней после последнего высыпания (или другого проявления болезни). Расширение режима проводится
после предварительной ортостатической пробы. Больного переводят на
полупостельный режим н. если на
следующий день не наступает обострение кожной пурпуры, режим расширяют. Диета составляется с исключением аллергнзнрующих продуктов. При наличии желудочно-кишечного кровотечения в 1-й день энтеральное питание исключается, далее
рекомендуется охлажденная протертая пиша. Патогенетически оправдано назначение средств, улучшающих
микроциркуляцию (эуфиллин. диба-
 303


зол. 	никотиновая кислота). Все перечисленные препараты, расширяя периферические сосуды, уменьшают
артериовенозное шунтирование,
улучшают кровоснабжение тканей,
повышают венозный тонус. Ликвидация спазма периферических сосудов
способствует профилактике дальнейшего мнкротромбоваскулнта. Выбор
и сочетание препаратов индивидуальны, они назначаются на 7—
10 дней. Профилактику и терапию
ЛВС осуществляют назначением ан-
тнагрегантов. антикоагулянтов. Из
средств, препятствующих агрегации
тромбоцитов, чаще применяют дипи-
рндамол (курантнл) 1,5—6 мг/(кгХ
Хсут) в 2—3 приема и малые дозы
ацетилсалициловой кислоты —
 2 мг/(кг • сут). Гепарин назначается в разовой дозе 100—120 ЕД/кг
подкожно, внутримышечно или внутривенно-капельно 4 раза в день с
 6-часовым интервалом под контролем
времени свертывания венозной крови. Курс лечения 4—6 нед. Отсутствие эффекта от гепаринотерапии может быть обусловлено дефицитом
кофактора гепарина — антитромби-
на-Ш.
 Кортикостероиды применяют по
индивидуальным показаниям. Доза
и путь введения зависят от степени
активности заболевания. Преднизо-
лон назначают в дозе 1 — 1,5 мг/
/(кг -сут), реже 2 мг/(кг • сут)
 (с учетом суточного ритма) на весь
острый период болезни. Курс лечения
составляет от 10 дней до 4—6 нед в
зависимости от клинического эффекта. Отмена препарата проводится постепенно — 0.5 мг/кг каждую неделю. Наличие нефротической и смешанной формы гломерулонефрита
требует более длительного назначения глюкокортикоидной (нередко в
комбинации с цитостатической) терапии Назначение цитостатиков
определяется резистентностью к глюкокортикоидной терапии. Положительные результаты достигаются
применением антиметаболитов —
азитиоприна 2 -3 мг/(кг > сут) и
пикирующих соединений циклофо¬
 сфана 1,5—3 мг/(кг ■ сут). Длительность максимальной дозы цито-
статических препаратов составляет
6—8 нед с последующим переводом
на поддерживающую терапию '/г дозы до 3—6 мес. Эффективны произ*
водные 4-аминохинолинового ряда
4—6мг/(кг • сут) в течение 3—6 мес.
В тяжелых случаях целесообразна
дезинтоксикационная инфузионная
терапия, направленная на улучшение
реологических свойств крови, ускорение элиминации иммунных комплексов. При коагулопатии потребления и
низком уровне антитромбина-П1 в
инфузионную программу включают
свежезамороженную плазму 5—
10 мг/кг.
 В последние годы с успехом применяется лечебный плазмаферез с использованием реополиглюкина, альбумина, свежезамороженной плазмы.
За сеанс удаляется до 50% объема
циркулирующей плазмы у детей старшего возраста. 70—80% — у детей
до 10 лет. За курс удаляется по 2—
 5 объемов циркулирующей плазмы
[Бологое В. Н. и др., 1989]. После
нескольких сеансов (обычно 2—4)
отмечается значительное улучшение
состояния больного, уменьшение геморрагической сыпи, абдоминального синдрома, а главное — снижение
частоты поражения почек и последующих рецидивов заболевания. Антибиотики назначают только в случае
явного очага хронической инфекции
в стадии обострения или присоединения интеркуррентного заболевания.
Обязательна санация хронических
очагов инфекции.
 Прогноз обычно благоприятный. В острый период неблагоприятные исходы связаны с осложнением
абдоминального синдрома (инвагинация с последующей перфорацией
кишечника и перитонитом), в отдаленные сроки неблагоприятный прогноз связан с трансформацией хронического гломерулонефрита в ХПН.
 Диспансерное наблюдение проводится в течение 2 лет после последнего рецидива. Школьники освобождаются от занятий физкультурой
 304


на год и в последующем при отсутствии проявлений болезни могут заниматься, но в течение года еще по облегченной программе. Медотвод от
прививок на 2 года, после чего прививки разрешаются под защитой ан-
тигистаминных средств, медотвод от
введения гамма-глобулина дается постоянно. Необходим контроль за анализами мочи в первые месяцы после
заболевания не реже 1 раза в 2 нед,
далее в течение всего срока наблюдения не реже 1 раза в месяц. Простые
анализы мочи чередуются с пробой
Нечипоренко. Анализы проводятся
также после любого заболевания. В
течение всего срока наблюдения рекомендуется соблюдение диеты.
 Тромботическая тромбоцитопени-
ческая пурпура (ТТП, болезнь Мош-
ковиц, микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромботический
микроангиотромбоз, гемолитическая
анемия с микроангиотромбозом) —
редкое заболевание, проявляющееся
лихорадкой, микроангиопатической
гемолитической анемией, тромбоци-
топенической пурпурой с клиническими признаками поражения многих
органов на фоне неврологических
расстройств и поражения почек.
 В 1925 г. американский врач
Мошковиц (N. Moschcowitz) описала
заболевание у 16-летней девочки
с высокой лихорадкой, острой плео-
хромной (т. е. гемолитической) анемией и выраженными неврологическими расстройствами. Больная
умерла через 2 нед от начала заболевания с ведущей морфологической
картиной рассеянного микротромбоза терминальных артерий и капилляров.
 ТТП чаще встречается у женщин
на третьем десятилетии (соотношение мужчин и женщин 2:5). В педиатрической практике описаны единичные случаи болезни в старшем
hiколышм возрасте.
 В большинстве случаев этиология
болезни остается неустпновленной.
Реже ее связывают с предшествующими инфекциями, вакцинацией,
приемом лекарств, аутоиммунными
 болезнями (системной красной волчанкой, ревматоидным артритом).
 ТТП наблюдалась у нескольких
членов одной семьи. Выделяют следующие формы заболевания: идиопатическую, наследственную, инфекционную, токсическую.
 Главную роль в патогенезе ТТП
отводят поражению эндотелиальных
клеток, дефекту системы проста-
циклина, наличию в плазме больных
фактора агрегации тромбоцитов. Исследование кинетики тромбоцитов и
фибриногена позволило считать, что
ТТП характеризуется селективным
потреблением тромбоцитов без увеличения катаболизма фибриногена.
На основании этих данных было сделано предположение, что тромбо-
цитарно-сосудистое взаимодействие
имеет гораздо большее значение при
ТТП, чем активация коагуляционных механизмов. Такие дезагреган-
ты, как курантил и ацетилсалициловая кислота, с успехом применялись во многих случаях при ТТП,
а это подтверждает точку зрения,
что внутрисосудистое потребление
тромбоцитов имеет важное значение
в патогенезе заболевания. Трансфузии тромбоцитов, применявшиеся при
лечении ТТП, очень незначительно
повышали их уровень, свидетельствуя об их активном потреблении.
 В последнее время большое значение в патогенезе ТТП уделяется
дефекту системы проста гланд и нов,
главным образом простациклнна.
Важнейшую роль в процессах агрегации тромбоцитов, состоянии сосудистого тонуса, в процессах тром-
бообразования и закупорки сосудов
играет баланс между двумя проста-
гландннами: тромбоксаном А.> н про-
стациклином, являющимися продуктами арахндоновой кислоты, из которых первый образуется непосредственно в тромбоцитах, а второй —
в эндотелии сосудистых стенок. Тром-
боксан Aj способствует агрегации
тромбоцитов, тромбообразованию.
вазоконстрнкцнн, в то время как
простациклнн обладает обратным
эффектом. Предполагают, что при


ТТП отсутствует плазменный фактор, тов к ФАТ. Все процедуры, направ-
необходимый для выработки проста- ленные на освобождение плазмы от
цнклнна сосудистым эндотелием, или полимеров фактора Виллебранда,
развивается циркулирующий ннгиби- также способствуют существенному
тор продукции простациклина, или увеличению выживаемости больных
одновременно оба эти механизма. ТТП (Byrnes I., Moake I., 1986).
Дефект в системе простациклина мо- Таким образом, механизмы, запус-
жет приводить к тромбоцитарному кающие ТТП, до настоящего времени
тромбозу и. кроме того, играть роль остаются спорными. В то же время
в патогенезе гипертонии, поскольку чрезмерная агрегация тромбоцитов
простациклин является мощным ва- и поражение эндотелиальных клеток
зоднлататором. Путем биопсии пери- имеют первостепенное значение
ферических вен у больных опреде- в формировании тромбоцитарного
ляли эндотелиальную продукцию микротромбоза. Отложение гиалино-
простациклина, которая оказалась подобных белков субэндотелиально
сниженной в разгар ТТП и нормали- наряду с интракапиллярными тром-
зовалась в период ремиссии. Более боцитарными глыбками значительно
того, сыворотка больных ингибиро- затрудняет кровоток, способствуя
вала выработку простациклина, что фрагментации эритроцитов и вну-
поддерживает последнюю гипотезу, трисосудистому «механическому» ге-
В ряде исследований было пока- молизу.
зано, что плазма некоторых больных Гистологическое изучение биопта-
ТТП вызывает in vitro агрегацию тов кожи, десен, почек выявляет кар-
отмытых донорских тромбоцитов, тину распространенного микротром-
т. е. содержит активный «фактор боза. Тромбы состоят из тромбоци-
агрегации тромбоцитов» (ФАТ). Ак- тарных агрегатов, расположенных
тнвность этого фактора, молекуляр- на эндотелии, на поздних стадиях
ная масса которого равна 1 000 000, ТТП выявляется фибрин. При биоп-
не ингибируется гепарином, гируди- сии почки выявляются основные
ном, ацетилсалициловой кислотой, признаки микроангиопатии.
 ПГ или ЭДТА, но снижается при Клиническая картина ха-
добавлении нормальной плазмы или рактеризуется следующими симпто-
плазмы больного ТТП в состоянии мами: лихорадкой, микроангиопати-
ремиссии, которые, как предпола- ческой, гемолитической анемией,
гают, содержат ингибитор фактора тромбоцитопенией, неврологиче-
агрегации тромбоцитов (ЙФАТ). скими нарушениями и поражением
Природа ИФАТ в настоящее время почек.
 не установлена. Существует мнение. На фоне лихорадки, объясняемой,
что ИФАТ и фактор, стимулирующий как правило, респираторной инфек-
синтез простациклина,— это одно цией, отмечается бледность с жел-
и то же вещество. Снижение инги- тушным оттенком, возможны пете-
битора фактора агрегации тромбоци- хиальная сыпь и экхимозы, другие
тов по еше не установленной причине проявления геморрагического диате-
может способствовать внутрисосу- за. Жалобы на головную боль, об-
дистой агрегации тромбоцитов, инду- щее недомогание сопровождаются
цированной ФАТ. Нейтрализация различными неврологическими про-
ФАТ путем удаления собственной явлениями, включая кому, судороги,
плазмы больного и замещение ее пре- гемипарез, афазию. Наблюдаются
паратами свежезамороженной плаз- гипертония в 50 % случаев, гепато-
мы приводила к ремиссии (Hussey С. спленомегалия (или только гепато-
et al . 1986) Кроме того, при ТТП мегалия) в 30—40% случаев, а так-
обиаружена гиперпродукция мульти- же признаки дегидратации или чаще
меров фактора Виллебранда, повы- гипергидратации. Острое поврежде-
шаюших чувствительность тромбоци- ние почечных функций всегда имеет
 306


место, но разной степени выраженности, поэтому мочеотделение может
быть нормальным, сниженным или
отсутствовать. Олигурия выявляется
в 15—30% случаев. Возможна угрожаемая гиперкалиемия из-за быстрого одномоментного гемолиза. В моче
определяют эритроциты, белок, цилиндры (обычно гиалиновые, зернистые, лейкоцитарные). Гемолитическая анемия характеризуется небольшим повышением содержания непрямого билирубина, низким уровнем
сывороточного гаптоглобина. Характерна нормобластическая костномозговая гиперплазия с ретикулоцито-
зом или эритробластемией. Внутрисосудистый гемолиз сопровождается
значительной фрагментацией эритроцитов. Прямая и непрямая реакции Кумбса отрицательные. Тромбо-
цитопения редко достигает 10—
20-109/л. Изредка число тромбоцитов может быть нормальным. Течение заболевания бурное, острое,
реже подострое. В 1 /з случаев возможны чередования ремиссии и обострения.
 Дифференциальный диагноз проводят с ГУС и системными
васкулитами. Признаки и симптомы
ТТП, ГУС, включая повреждения
эндотелия, настолько схожи, что ряд
исследователей отождествляют их,
считая ГУС проявлением ТТП в раннем детстве, хотя, по мнению большинства авторов, это положение
ошибочно. Все же возраст больных
в начале заболевания может служить
одним из дифференциальных признаков этих состояний. Экстренная
биопсия кожи, десен, выявляющая
тромбоцитарные тромбы без примеси фибрина у детей старшего возраста, позволяет трактовать заболевание скорее как ТТП.
 Лечение до недавнего времени
было малоуспешным. Летальность
достигала 90%, а спонтанные ремиссии трудно поддавались анализу. Терапия антикоагулянтами и фибрино-
литиками неэффективна. Исходя из
патогенетических предпосылок, более
оправдана терипия дезагрегантамн.
 Наиболее широко применяют ацетилсалициловую кислоту и курантил,
причем обычно их назначают одновременно, учитывая различный механизм действия. Ацетилсалициловая
кислота относится к нестероидным
противовоспалительным средствам,
механизм действия которых основан
на ингибировании простагландинов.
Тромбоциты и стенки сосудов содержат циклооксигеназные ферменты,
которые переводят арахидоновую
кислоту в простациклин и тром-
боксан Aj. Именно эти циклооксигеназы и ингибируются ацетилсалициловой кислотой, причем малыми дозами; она гораздо чувствительнее
циклооксигеназы тромбоцитов, чем
оксигеназы сосудистой стенки. Таким
образом, ацетилсалициловая кислота
может блокировать образование
тромбоксана тромбоцитами, не влияя
на синтез простациклина. Поскольку
после воздействия АСК тромбоциты
длительное время не могут синтезировать простагландинсинтетазу, в
последнее время стали назначать
ацетилсалициловую кислоту 1 раз в
несколько дней, по 2—4 мг/кг через
2 дня. Наиболее часто рекомендуемая доза курантила (ингибитора
фосфодиэстеразы и тромбоксан-А3-
синтетазы) — 5 мг/кг ежедневно,
причем он одинаково эффективен
как при оральном, так и внутривенном введении. Спленэктомия в сочетании с дезагрегантамн и кортикостероидами несколько улучшает
прогноз, но чрезвычайно эффективным при ТТП оказался плазмаферез (ПФ), применяемый с целью
удаления ингибитора в выработке
простациклина или внутривенного
введения плазмы для возмещения
недостающего активатора. Введение
свежезамороженной плазмы проводится по следующей схеме: в первый
день стартовая нагрузочная доза —
30 мл/кг; в последующие дни — ежедневно по 15 мл/кг до гематологической ремиссии (нормализация числа тромбоцитов и исчезновение признаков микроангиопатической гемолитической анемии). Лечение плазмой
 307


проводится н в тех случаях, когда
ТТП осложняется острой почечной
недостаточностью и необходима диа-
лиэотерапня. После введения плазмы
отмечается гипотензивный эффект,
причем его появление возможно уже
на следующий день. При лечении
плазмой возможны посттрансфузион-
ные реакции: крапивница, озноб,
гипертермия, бронхоспазм. Применение кортикостероидов (преднизолон
 1—2 мг/сут на весь период транс-
фузионной терапии) позволяет избежать посттрансфузионных реакций.
Инфузия плазмы без плазмообмена
лишь у некоторых больных эффективна. в то время как большинство больных положительно реагируют на плазмаферез. Кооперативное
ретроспективное изучение 29 случаев,
проведенное итальянскими врачами,
показало высокую эффективность лечения ПФ. Процент ремиссии достигал 86. Серьезные неврологические
нарушения купировались уже после
первого сеанса ПФ. Для предотвращения рецидивов авторы рекомендуют изучать уровень мультимеров
фактора Виллебранда во время
ремиссий и периодически проводить
сеансы ПФ.
 Гемолитико-уремический синдром
(синдром Гассера) (ГУС) — состояние. основными клиническими признаками которого являются острая
гемолитическая анемия, тромбоцито-
пения и острая почечная недостаточность.
 Указанный симптомокомплекс
впервые был выделен в 1952 г.
 Н. 	Buhler под названием нефро-
анемии в группе нефритов грудных
детей, а в 1955 г. был описан
С. Gasser и соавт. у 5 детей
 1-го года жизни с ярко выраженной
клинической триадой, у которых при
патологоаиатомическом исследовании был выявлен двусторонний некроз коры почек. Вскоре было установлено. что ГУС встречается не
только у детей Многочисленные случаи были описаны и у взрослых
вследствие воздействии различных
этиологических факторов и патоге¬
 нетических механизмов. Более того,
географический обзор продемонстрировал наличие и эпидемических, и
эндемических форм. Имеются сообщения и о семейных случаях ГУС.
 В настоящее время считается, что
ГУС не всегда является катастрофическим состоянием. Тяжесть его обусловлена глубиной нарушения почечных функций, которые могут проявляться анурией, олигурией и патологическими изменениями анализов
мочи, расцениваемыми как проявление интерстициального нефрита. Поэтому ГУС следует трактовать как
состояние, сопровождающееся мик-
роангиопатической гемолитической
анемией, тромбоцитопенией и изменением функций почек. Некоторые
авторы объединяют триаду в синдром
Гассера, другие его полностью отождествляют с болезнью Мошковиц.
 Признание того, что ГУС не является следствием какого-то единого
этиологического и клинико-патологического процесса, может объединить
противоречивые результаты, касающиеся особенностей клинического течения, частоты повреждений, выявляемых при различных лабораторных
исследованиях (особенно системы
гемокоагуляции), эффективности
различных методов терапии и прогноза. В целом хорошо известен более
благоприятный исход у детей первых
лет жизни и более старшего возраста.
 ГУС преимущественно поражает
детей раннего возраста. Около 70%
случаев наблюдается у детей первых
3 лет жизни. Так, среди 78 детей,
наблюдаемых нами, в возрасте до
1 года был 41 больной, от 1 до 3 лет —
14, от 3 до 7 лет — 5, старше 7 лет —
18 человек. Синдром одинаково часто
встречается как у девочек, так и у
мальчиков, однако в наших наблюдениях, как и в описаниях R. Bonisson
(1968), преобладали лица мужского
пола (43 из 78).
 ГУС полиэтиологичен.
 Учитывая клинические проявления
продрома ГУС у большинства детей,
можно предположить, что он ослож-


няет течение инфекционного процесса, вызываемого разнообразными вирусами и бактериальными агентами.
Так, у 78 больных респираторные
вирусы как этиологический фактор
выявлены: грипп А2 — у 9, RS-инфекция — у 3, сочетание двух различных вирусных инфекций — у 8,
выявлено сочетание более двух этиологических факторов (грипп А, пара-
грипп, аденовирус) — у 8. У остальных 17 больных клинические проявления респираторной инфекции остались без этиологической расшифровки. У части детей заболевание началось с клиники острых кишечных
инфекций. Так, при кишечной продроме у 5 больных выявлена кишечная палочка (026—1; 033—1; 0119—
3); у 2 зарегистрирована сальмо-
неллезная инфекция, у 1 — протей,
клебсиелла, стафилококк. У 16 кишечная продрома осталась нерасшифрованной. Постановка РИГА на
тифозно-паратифозную группу, дизентерию, сальмонеллезную псевдотуберкулезную инфекцию оказалась
отрицательной.
 Сезонность возникновения синдрома может быть связана с инфекцией, так как в зимне-весенний период преобладают респираторные вирусные заболевания, а в летний —
увеличивается частота кишечных инфекций. В наших наблюдениях максимальный пик заболеваемости падал на март — май (33 из 78), следующий подъем зарегистрирован
в июле (II), а в сентябре — ноябре — 23.
 Прививки против оспы, дифтерии,
полиомиелита, кори и столбняка в
ряде наблюдений являлись разрешающим фактором в развитии синдрома.
 Кроме единичных случаев в семьях, синдром описан как у близнецов
и сиблингов, так и у детей, не связанных кровным родством, но проживающих в одной семье. В то время
как наблюдения нал детьми из одной
семьи могут отражать генетическую
предрасположенность к развитию
заболевания, наличие случаев забо¬
 левания в семьях, где дети не были
связаны кровным родством, позволяет предположить причинный фактор
из окружающей среды. При анализе
102 сиблингов из 41 семьи, где
возникал ГУС, были выделены две
группы в зависимости от интервала
между проявлениями синдрома у сиблингов (Kaplan С. et al., 1970).
В 1-й группе симптомы ГУС начинались с интервалом в несколько
дней или недель, и большинство
в основном проживали в районах,
эндемичных по этому синдрому.
Во 2-й группе ГУС возникал у сиблингов с интервалом более I года,
и эти семьи проживали в основном
в неэндемичных районах. Авторы
предположили, что ГУС возникал в
 1- 	й группе как результат воздействия экзогенных факторов, а во
 2- 	й — вследствие генетической предрасположенности, хотя генетический
маркер не был обнаружен ни при
одном исследовании (Kaplan С. et al..
1970; Тине и др„ 1974). Мы наблюдали двоюродных сестер 7 и 11 мес
с ГУС, заболевших практически одномоментно. Заболевание протекало
с желудочно-кишечной продромой.
Этиологический фактор не идентифицирован. По-вндимому, пока не
появится более определенная информация о причине возникновения
ГУС и не будет выявлен генетический маркер, можно предполагать,
что экзогенные факторы способствуют развитию ГУС у больных
с наследственной предрасположенностью.
 В ряде наблюдений ГУС описан у
детей с врожденным нммунодефи-
цитным состоянием (агаммаглобу-
лннемия, синдром Внскотта — Олдрича ). а также при вторичных иммунологических нарушениях (острый
ретнкулоэндотелиоз, большие колла-
генозы н др.) У I из 78 больных
ГУС возник на фоне врожденного
нммунодефнцнтного состояния, осложненного сочетанной генерализованной вирусно-бактериальной ни
фекцней. Из приобретенных иммунологических расстройств в наших ииб-
 Я09


люденнях ГУС осложнял течение
СКВ, узелкового пернартериита, подострого гломерулонефрита (ннтра-
капнллярный мембранопролнфера-
тнвный и экстракапиллярный продуктивный), хронического диффузного н фнбропластического гломерулонефрита.
 До недавнего времени считалось,
что ГУС — это проявление ТТП.
В разделе дифференцированной диагностики мы попытаемся подробнее
остановиться на этом вопросе. Уместно отметить, что болезнь Мошко-
внц связывают с наследственным
фактором, стимулирующим продукцию простациклина.
 Таким образом, все инфекционноэпидемиологические исследования не
позволяют установить какую-то определенную этиологическую природу.
Наличие различных факторов скорее
свидетельствует о неоднородности
ГУС по происхождению. В гетерогенности ГУС, по-видимому, заложены и его различные клинические
варианты, ответ на терапию и исход.
 Вопросы патогенеза ГУС до сих
пор дискутируются. Отсутствует единое мнение о патогенезе гемолиза,
геморрагического синдрома и поражения почек. Часть авторов рассматривают ГУС как результат иммунологических процессов, связанных с
реакцией антиген — антитело, а другие — как проявление ДВС-синдро-
ма. Согласно иммунологической концепции, при вирусных и бактериальных инфекциях образуется комплекс
антиген — антитело, который, циркулируя в крови, приводит к генерализованному поражению эндотелия
капилляров, а оседая на эндотелии
капилляров клубочков и фиксируясь
на базальной мембране — вызывает
гломерулоиефрит. Эта точка зрения
подтверждается снижением уровня
иммуноглобулинов.
 Многие авторы сравнивают пато-
морфологический механизм ГУС с
усиленным внутрисосудистым свертыванием. протекающим по типу
экспериментального феномена Санарелли — Шварцтманна. Подтвер¬
 ждением данной концепции служат
характерные клинические проявления болезни, снижение содержания
тромбоцитов и факторов свертывания (коагулопатия потребления),
рассеянный тромбоз сосудов многих
органов, особенно сосудов почек, положительная реакция на антикоагулянтную и фибринолитическую терапию.
 Действительно, ГУС, как и феномен Санарелли — Швартцманна, чаще поражает молодые организмы
с одинаковой клинической и патоморфологической картиной. По всей
вероятности, инфекционный или какой-либо другой агент при ГУС оказывает такое же влияние на стенки
сосудов и форменные элементы крови, как и эндотоксин в экспериментальном феномене Санарелли —
Швартцманна, т. е. создает предпосылки для развития ДВС-син-
дрома.
 Однако период внутрисосудистого
свертывания редко диагностируется
у больных детей, так как факторы,
потребляемые во время свертывания,
способны быстро восстанавливаться
до нормы. Тромбоцитопения сохраняется в течение нескольких дней
в связи с тем, что снижение числа
кровяных пластинок происходит не
только за счет их потребления во
время тромбообразования, но и в
результате прямого токсического
воздействия эндотоксина на мега-
кариоцитарный аппарат. В результате внутрисосудистого свертывания
в капиллярах и артериолах различных органов, в частности в гло-
мерулах почек, откладывается фибрин, который препятствует току
крови.
 Исследования показали, что эритроциты, проходящие через рыхлые
фибриновые тромбы, подвергаются
фрагментации. Концепция, что фибриновые отложения в сосудах играют роль во фрагментации эритроцитов и их гемолизе, подтверждается
увеличением катаболизма фибриногена у больных с микроангиопа-
тической гемолитической анемией,


длительность которой в конечном счете зависит от того, насколько долго
фибрин сохраняется в просвете сосудов, особенно в сосудах почек.
Гемолиз, как известно, приводит
к высвобождению из эритроцитов
тромбопластических веществ, что,
в свою очередь, усиливает внутрисосудистое свертывание. От масштаба распространенности внутрисосудистого свертывания зависит степень
поражения почек. Если внутрисосудистая нагрузка фибрином была невелика, то организм может освободиться от него благодаря защитной
функции противосвертывающей системы. При большой перегрузке фибрином больной не может с этим
справиться, и наряду с процессом
внутрисосудистой коагуляции, особенно в капиллярных петлях клубочка, нарастает пятнистый некроз,
вплоть до двустороннего некроза
коры почек с клиническими проявлениями картины острой почечной
недостаточности. Несомненно, что
генетическая предрасположенность к
сосудистым поражениям, гиперлипидемиям, иммунодефицитным состояниям и другим нарушениям обмена
веществ создают предпосылки для
внутрисосудистой коагуляции, и экзогенные воздействия (вирусные,
бактериальные и др.) являются разрешающим фактором в развитии патогенеза данного синдрома.
 В клинической картине
синдрома принято выделять три периода: продромальный, период разгара и восстановительный.
 Период продромы начинается с
симптомов поражения желудочно-
кишечного тракта или верхних дыхательных путей. К ним присоединяются неврологические расстройства. недостаточность периферического кровотока и обменные нарушения. Кожные покровы приобретают
бледную окраску, а в области носа,
губ и век появляется пастозность.
склеры нередко инъецированы.
В конце продромы, которая длится 2—7 дней, присоединяется олиго-
анурии.
 Клиника периода разгара синдрома характеризуется тремя основными синдромами: гемолитической анемией, ДВС с тромбоцитопенией и
острой почечной недостаточностью.
К бледности кожных покровов присоединяются незначительная жел-
тушность, геморрагический синдром
от петехиальных кровоизлияний до
обширных экхимозов с однократными
и повторными носовыми кровотечениями. На фоне доминирования этих
клинических проявлений часто забывают о возможности их сочетания с начальной фазой ОПН.
Часто просматривают даже первые
признаки олигоанурической стадии,
для которой характерно отсутствие
отеков, так как имеются большие
потери жидкости со стулом и путем
перспирации. Однако у некоторых
больных наблюдалось увеличение
ОЦК, что было связано с поздней
диагностикой ОПН и неконтролируемыми инфузиями и приемом внутрь
жидкости.
 Церебрально-неврологические нарушения разнообразны по локализации и интенсивности и выявляются
у половины детей. Они проявляются
в виде судорог, сопора, комы, децере-
брационной ригидности и гемипарезов. Патология эмоциональной реакции, адекватного отношения к окружающим, расстройство сознания —
ранние клинические признаки поражения ЦНС. Начальные поражения
характеризуются повышенной возбудимостью. раздражительностью, беспокойством. Через несколько часов,
реже дней, возбуждение сменяется
прогрессирующей вялостью перед
тем, как впасть в состояние комы.
Наступает угнетение сознания, сохраняется лишь двигательная реакция на очень сильные звуковые и
световые раздражители.
 Мышечные подергивания, миокло-
ническне судороги и гнперрефлексня
указывают на необходимость экстренного применения диализа до
появления гораздо более серьезных
признаков поражения ЦНС при ГУС
Менингеальные симптомы в боль-
 3U


шинстве случаев отрицательные. Однако у части больных, у которых
есть мнотония н гнперрефлексня,
выявляются ригидность мышц затылка и положительный симптом
Керннга. Давление цереброспинальной жидкости и содержание в ней
белка может быть несколько повышено. однако отсутствие плеоцитоза
и нормальное содержание сахара
помогает дифференцировать эти изменения при ГУС от менингита.
На электроэнцефалограмме наблюдаются диффузное снижение амплитуды волн или перемежающиеся пароксизмы сниженной активности и
локальные изменения.
 Несомненно, что нарушения ЦНС
могут быть вторичными по отношению к уремической интоксикации,
однако одной уремией нельзя объяснить все варианты неврологических
расстройств. Неврологические нарушения в ряде случаев вызваны вирусом. который обладает одновременной тропностью как к нервной,
так н к почечной ткани. У ряда
больных неврологические нарушения
можно объяснить рассеянным капиллярным тромбозом сосудов мозга,
который подтверждается данными
патологоанатомических исследований.
 Изменения со стороны сердечнососудистой системы проявляются тахикардией, приглушенностью тонов
сердца. Нередко над верхушкой прослушивается систолический шум,
возможны экстрасистолы. Степень
поражения сердца соответствует ги-
перкалиемии. Артериальное давление. сниженное в первом периоде,
за 2—3 дня повышается. Стойкая
гипертония — прогностически неблагоприятный признак и косвенно указывает на тяжелый необратимый
некроз коры почек. Гипертония и
гиперкалиемия, как правило, приводят к сердечной недостаточности.
Уремический перикардит (обычно
проявление тяжелой уремии) благодаря применению раннего диализа
встречается все реже. Он. вероятно,
являетси результатом задержки
 поврежденной почкой неидентифи-
цированных низкомолекулярных
шлаков. В отличие от ХПН значительный перикардиальный выпот
бывает сравнительно редко, хотя
отмечается даже тампонада сердца.
 Соответственно тяжести метаболических расстройств и ацидоза появляется одышка. Над легочными полями выслушивается жесткое дыхание,
реже застойные хрипы. Если начало
синдрома протекало на фоне респираторной инфекции, то обычно диагностируется мелкоочаговая пневмония. Нередким осложнением гипергидратации является отек легких
с рентгенологической картиной затемнения прикорневой зоны в виде
силуэта бабочки со свободной от затемнения периферической зоной.
Олигоанурия частично компенсируется деятельностью других органов и
систем, в первую очередь в результате усиленной функции железистого
аппарата слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и потовыми
железами. Вместе с желудочным и
кишечным соком в просвет кишки
дети выделяют 1,5—2 г сухой мочевины, которая частично выделяется и
через кожные (потовые) железы.
 Повышение продуктов азотистого
метаболизма и электролитные расстройства усиливают симптомы гастроэнтерита. Может развиться парез
кишечника. Однако это осложнение
чаще встречается в полиурическую
фазу и связано с гипокалиемией.
 У большинства больных диагностируется гепатомегалия, реже с одновременным увеличением селезенки.
 При соответствующей патогенетической терапии олигоанурическая
стадия переходит в полиурическую,
которая не менее опасна для больного, так как организм ребенка катастрофически теряет воду и электролиты. Тяжесть и длительность этой
фазы зависят от глубины поражения
почек и темпа регенерации клеток
канальцевого эпителия. Длительность полиурнческой фазы — 2 —
 4 нед. Уже в конце 1-й недели
полиурической стадии исчезает ги¬
 312


перазотемия и восстанавливается
водно-электролитный баланс.
 Результаты анализа периферической крови зависят от периода
заболевания и компенсаторных возможностей организма. В острый
период заболевания отмечается выраженная анемия, чаше нормохром-
ного характера. Гемолиз сопровождается значительным микро- и мак-
роцитозом, компенсаторно появляются ретикулоциты. Обращают на
себя внимание анизоцитоз и поли-
хроматофилия. Эритроциты приобретают искаженные фрагментированные формы в виде палочек, треугольников, дисков яичной скорлупы с фестончатыми краями (фрагментоци:
тоз). Гемолитический характер анемии подтверждается снижением
уровня гаптоглобина, наличием свободного гемоглобина плазмы в сочетании с гемоглобинурией. Соответственно тяжести гемолитического
процесса повышается содержание
общего билирубина сыворотки (за
счет непрямого). Тест Кумбса у большинства больных отрицательный. Осмотическая и механическая стойкость эритроцитов нормальные, однако при значительных нарушениях
в эритролитном обмене и большой
перегрузке эритроцитов натрием эти
показатели могут изменяться. На фоне выраженного лейкоцитоза до
20-109— 60- 109/л может быть
сдвиг влево до метамиелоцитов н
миелоцитов. В ряде наблюдений описана лейкопения. Иногда наблюдается эозинофилия до 8—25%. В костном мозге — компенсаторная эрнт-
роидная гиперплазия.
 Одним из важных признаков ГУС
является тромбоцитопения, которая
появляется не сразу, а совпадает с
выраженностью гемолитического
криза. У большинства больных
снижение числа тромбоцитов может
быть значительным. Степени тромбо-
цитопении соответствуют геморрагические проявления, отмечено снижение или отсутствие ретракции кровяного сгустка, удлинение времени
кровотечении.
 Гемокоагуляционные изменения
зависят от фазы тромбогеморрагического синдрома. Гиперкоагуляция сопровождается укорочением
времени свертывания венозной крови, времени рекальцификации, увеличением степени тромботеста, нормальным или несколько увеличенным уровнем факторов протромбино-
вого комплекса. Наряду с увеличением количества фибриногена в
крови и моче определяются продукты деградации фибрина, антикоагулянтная и фибринолитическая
активность крови компенсаторно
увеличивается. В фазу гипокоагуляции, которая обычно наблюдается в терминальный период заболевания вследствие потребления
факторов свертывания, отмечаются
удлинение времени свертывания,
времени рекальцификации, уменьшение степени тромботеста, снижение
факторов, принимающих участие в
образовании активного кровяного
тромбопластина, факторов протром-
бинового комплекса и уровня фибриногена. Обычно эти изменения сопровождаются обширными кровоизлияниями на месте инъекции и
тяжелыми кровотечениями из респираторного и желудочно-кишечного
тракта. На фоне нарастающей уремической интоксикации терапия
обычно неэффективна.
 Соответственно тяжести почечной
недостаточности выявляются большие цифры остаточного азота, мочевины и креатинина крови. Скорость
прироста уровня мочевины крови
зависит от интенсивности катаболи-
ческнх процессов. Чаще суточный
прирост мочевины составляет 4,89—
9,99 ммоль/л. а креатинина — 0.088—
0,132 ммоль/л. Прирост мочевины
свыше 6,6 ммоль/л является показанием к внепочечному очищению организма.
 В разгар заболевания выявляются
характерные нарушения водно-минерального обмена. В результате изменения электролитного состава плазмы очень часто наблюдается, на пер
вый взгляд, парадоксальное состоя-
 .Ш


нне внеклеточной гнпогндратацни.
Внутриклеточные электролиты (калий. магний, фосфаты) поступают
в кровоток, что приводит к изменению нонограммы. В крови концентрация внеклеточных электролитов
(натрия и хлора) обычно снижается
параллельно тяжести дегидратации
в результате обильной рвоты и поносов.
 Для анализа мочи характерны протеинурия. макро- или микрогемату-
рня. При гемолитической анемии
моча приобретает коричнево-ржавый
цвет за счет выделения гемоглобина. Очень характерным для ГУС
является обнаружение в моче фибриновых комков. Рыхлый слизистый
комок величиной 'от кукурузного
зерна до лесного ореха белого или
слегка розового цвета, плавающий в
моче, имеет большое диагностическое
значение, поскольку указывает на
процесс внутрисосудистого свертывания с отложением фибрина на
эндотелии капиллярных петель клубочков с последующей его деградацией.
 Диагноз и дифференциальный диагноз. Сходная лабораторная картина наблюдается при
одном из системных васкулитов
тромботической микроангиопатии
(болезнь Мошковиц). Учитывая
сходную клиническую симптоматику,
гемолитическую анемию, тромбоци-
топеническую пурпуру и быстро меняющуюся симптоматику поражения
LLHC и почек, ряд авторов вообще
отождествляют эти два состояния.
Дифференциальный диагноз между
этими заболеваниями сложен и не
всегда возможен.
 Болезнь Мошковиц поражает оба
пола, чаше встречается у детей
старшего возраста и у взрослых.
Для нее характерны также острое
начало, прогрессирующее течение
с летальным исходом, хотя в последние голы описаны хронически протекающие формы. Начало заболевании проявляется лихорадкой, меленой, головной болью, миалгией, тром-
боцитоленической пурпурой, гемоли¬
 тической анемией. Позднее по мере
нарастания поражения ЦНС и описанной выше симптоматики присоединяется поражение почек. Следует
отметить, что клиническая картина
этого заболевания часто наблюдается у больных с уже имеющимися
проявлениями других коллагеновых
болезней, в особенности системной
красной волчанки или узелкового
периартериита. При болезни Мошковиц неврологическая симптоматика, гемолитическая анемия, тромбо-
цитопения и ОПН являются вторичными по отношению к первичному
поражению эндотелия капилляров.
Циклическое или рецидивирующее
течение более характерно для болезни Мошковиц. В олигоанурическую
стадию ГУС необходимо проводить
дифференциальный диагноз с состояниями, при которых развивается
ОПН. Так, тяжелая степень дегидратации при кишечных токсикозах в отличие от ГУС не сопровождается
гемолитической анемией, характерной фрагментацией эритроцитов,
тромбоцитопенией и геморрагическим диатезом. Последние два признака как казуистика наблюдаются
лишь у незначительной части больных в терминальном периоде. При
тромбозе почечных вен на фоне одно-
или двустороннего увеличения почек
может наблюдаться геморрагический
синдром, так же как и анемия,
однако последняя не будет гемолитической.
 Опорными пунктами для постановки диагноза являются: 1) анемия
со снижением содержания гемоглобина и гематокрита;. 2) фрагменто-
цитоз — обнаружение более 4% типичных фрагментированных эритроцитов; 3) отрицательная реакция
Кумбса; 4) регенераторная тромбо-
цитопения как проявление внутрисосудистого потребления тромбоцитов при ДВС-синдроме и обусловленные ими геморрагические проявления, 5) наличие в сыворотке крови свободного гемоглобина, повышение содержания общего билирубина
и его фракций (в основном за счет
 314


непрямого); снижение уровня гапто-
глобина; 6) олигоанурия с лабораторными проявлениями уремии.
 Лечение. Терапия ГУС зависит
от периода заболевания и тяжести
поражения почек. В период генерализованной реакции, пока поражение
почек не носит органического характера, учитывая большие потери воды,
солей со стулом и рвотой, необходимо
проводить регидратационную терапию с коррекцией нарушенного водно-электролитного баланса и профилактику анурической стадии. Так
как начальные проявления проходят на фоне дегидратации, практическое значение приобретает раннее
разграничение функциональной и органической ОПН.
 Для дифференциальной диагностики функциональной и органической
почечной недостаточности нами использованы следующие тесты: реакция на сосудорасширяющие препараты при симптоматике централизации кровообращения, реакция на
регидратационную терапию, нагрузочная функциональная проба, выявление лабораторных признаков ГУС.
 Учитывая, что начальные проявления заболевания обусловлены расстройствами периферического кровотока, необходимо максимально раннее назначение сосудорасширяющих
препаратов.
 Лечение в период анурии включает продолжающуюся коррекцию
водно-электролитных расстройств,
подавление катаболизма и инфекционного процесса, антианемическую
и симптоматическую терапию, методы внепочечной детоксикации.
 В задачу жидкостной и электролитной терапии входит решение
трех вопросов: 1) обеспечение перспирации; 2) коррекция предшествующих нарушений в электролитном
обмене; 3) коррекция продолжающихся потерь. Реализация этой
программы требует постоянной катетеризации одной из центральных вен
(чаще подключичной по методу Сель-
дингера). Уравновешивание водного
баланса проводится с учетом суточ¬
 ной потери путем перспирации
(25 мл/кг) продолжающихся потерь
с рвотой и стулом и диуреза за предыдущие сутки. Лучшим способом контроля водного баланса в течение
олигоанурического периода остается
ежедневное, до 2 раз в сутки, взвешивание больного. Необходимо ежедневное определение содержания
электролитов, креатинина и мочевины сыворотки, КОС крови. При отсутствии рвоты 60—70% суточного
объема жидкости назначают через
рот, остальное внутривенно. При
внутривенном введении жидкости
'/s от общего объема должны составлять солесодержащие коллоидные
кровезаменители или растворы натрия гидрокарбоната. Назначение
только растворов глюкозы (восполнение воды) опасно из-за возможности развития отека мозга.
 Одним из ранних и наиболее
опасных осложнений является ги-
перкалиемия. Изменения в клинике
и данные ЭКГ требуют неотложного
вмешательства: внутривенное введение 10—20 мл 10% раствора кальция
глюконата и глюкозоинсулиновой
смеси (0,5 ЕД/кг, на каждую единицу инсулина вводится 3—4 г глюкозы). Необходима коррекция ацидоза. Наиболее эффективным методом коррекции гомеостаза при ГУС
является гемодиализ.
 Принято считать, что показаниями к гемодиализу являются резкое
ухудшение состояния больного, гн-
пергидратация, не поддающаяся
консервативной терапии, анурия
свыше 2 сут, гиперкалиемия свыше
6,5 ммоль/л, повышение содержания
мочевины в крови свыше 3 г/л, ацидоз со снижением щелочного резерва
до 10 ммоль/л. Однако при быстром
нарастании клинических признаков
уремической интоксикации (беспокойство, неукротимая рвота, неврологическая симптоматика и др.) лабораторные данные могут иметь относительное значение.
 При ГУС необходимо возможно
раннее применение гемодиализа независимо от степени уремической
 315


интоксикации. Гемодиализ с общей
гепаринизацией и переливанием све-
жегепаринизированной крови позволяет прервать ДВС и гемолиз,
одновременно нормализуя водноэлектролитный обмен. В этих случаях показан ежедневный гемодиализ
на протяжении всего периода олигоанурии (Папаян А. В. и др., 1981).
При невозможности провести гемодиализ рекомендуют заменные переливания крови, активное промывание желудка и кишечника. Замен-
ное переливание крови необходимо
проводить в максимально ранние
сроки. Поскольку кровь детей с ГУС
содержит измененные эритроциты,
которые могут агглютинироваться
антителами, содержащимися в переливаемой плазме, рекомендуется заменные переливания крови начинать
с введения отмытых эритроцитов,
разбавленных в свободном от антител растворе альбумина, и лишь затем переходить на введение цельной
крови. При отсутствии отмытых
эритроцитов заменные переливания
крови можно проводить, используя
свежегепаринизированную цельную
кровь. Во время продолжающегося
гемолиза, при снижении гемоглобина
ниже 5,5—7 г/л, показана трансфузия отмытых эритроцитов. При низком уровне антитромбина-Ш даже
на фоне нормального или увеличенного содержания свободного гепарина первостепенное значение имеет
заместительная терапия компонентами крови, содержащими антитром-
бин-Ш, наибольшее количество которого сохраняется в свежезамороженной плазме, меньше — в нативной
(консервированной) и растворах
альбумина. Доза препарата — 5—
 8 мл/кг (на инфузию). При нормальном уровне антитромбина-Ш или
после его коррекции начинают гепа-
ринотерапию.
 Патогенетически обоснованной является антикоагулянтная и фибринолитическая терапия. Однако антикоагулянтная терапия все еще вызывает ряд возражений. Аргументы
против гепаринизации сводятся к то¬
 му, что поражение почек может уже
развиться к моменту поступления
больного в клинику. Многие больные выздоравливают без введения
гепарина. Некоторые авторы считают. что терапия гепарином не снижает процент летальности в остром
периоде. По мнению ряда авторов,
гепарин может вызвать повышение
кровоточивости, так как очень трудно подобрать адекватную дозу. Однако эти возражения необоснованны,
так как общая летальность после
гепаринотерапии значительно снижается.
 Мы считаем логичным стремиться
поддерживать постоянный уровень
гепаринизации непрерывной инфузией гепарина 15 ЕД/(кг-ч). При
постоянном введении гепарина разовая доза препарата разводится равномерно во всем объеме переливаемой жидкости независимо от ее состава. Эффект антикоагулянтной терапии оценивается по времени свертывания крови по Ли — Уайту каждые 6 ч. Если время свертывания
не удлиняется, то дозу гепарина
следует увеличить до 30—40 ЕД/
(кг-ч). Если же время свертывания
удлиняется свыше 20 мин, то дозу
гепарина уменьшают до 5—10 ЕД/
(кг>ч). После подбора индивидуальной дозы гепаринотерапию продолжают в этом режиме. По мере
улучшения состояния больного толерантность к гепарину может меняться, поэтому необходимо продолжать
ежедневный регулярный контроль.
Отмена гепарина проводится с постепенным уменьшением дозы в течение 1—2 сут во избежание развития гиперкоагуляции и «рикошетного эффекта».
 В последние годы наряду с антикоагулянтной терапией, учитывая повышенные агрегационные и адгезионные свойства тромбоцитов в процессе ДВС, применяют антиагреган-
ты — ацетилсалициловую кислоту,
дипиридамол. Обычно их назначают
одновременно, учитывая различный
механизм действия. Наряду с антикоагулянтной и антиагрегаитной те-


рапией целесообразно назначать
фибринолизин или стрептазу по
5000—10 000 ЕД 1 раз в сутки в течение 2—4 дней (Папаян А. В.,
1974).
 Есть мнение, что лечение гепарином снижает летальность только
в острой фазе синдрома и не предотвращает развитие ХПН, в то время как лечение гепарином, стрепто-
киназой, дезагрегантами предотвращает это осложнение. Кровотечения
при лечении фибринолитиками отмечались часто, но редко бывали тяжелыми.
 Кортикостероидная терапия большинством авторов отвергается, так
как усиливает гиперкоагуляцию и
блокирует функцию СМФ.
 Учитывая развитие ГУС на фоне
инфекционного заболевания, назначают антибиотикотерапию препаратами, не обладающими нефро- и ге-
патотоксическими свойствами. Лучше использовать препараты бензил-
пенициллинового ряда.
 В полиурическую фазу заболевания необходимо коррелировать потерю воды и электролитов, в первую
очередь калия и натрия, назначение
которых должно примерно в 2 раза
превысить их экскрецию. При использовании гемодиализа этот период у
больных был короче, чем при лечении без экстракорпорального очищения. Сложность терапии в период
полиурии заключается в том, что
больному необходима достаточная
водная нагрузка на фоне нарушения
функции почек. Кроме того, требуются увеличение белковой нагрузки
и дополнительное введение в организм солей натрия и калия.
 Контроль за состоянием больного,
помимо обычного клинического, должен обязательно включать постоянное тщательное наблюдение за диурезом и относительной плотностью
мочи, за динамикой массы тела и др.
 Прогностически неблагоприятными клиническими и лабораторными
признаками можно считать стойкую
неврологическую симптоматику и отсутствие положительной реакции на
 первые 2—3 сеанса гемодиализа.
Об этом свидетельствует прогрессивное нарастание уровня креатинина и калия сыворотки даже на
фоне уменьшающейся после внепо-
чечного очищения азотемии. Следует
подчеркнуть, что при благоприятном
исходе больной всегда выделял 20—
40 мл мочи в сутки. В прежние
годы почти все дети с данным синдромом погибали, однако с применением
экстракорпорального и перитонеального диализа летальность снизилась
до 20-30 %.
 ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
 Идиопатическая тромбоцитопени-
ческая пурпура (ИТП) — первый геморрагический диатез, обусловленный количественной и качественной
недостаточностью тромбоцитарного
звена гемостаза. Характерными признаками болезни являются: пурпура
и кровоточивость слизистых оболочек, низкое число тромбоцитов в периферической крови, нормальное или
повышенное количество мегакарио-
цитов в костном мозге, отсутствие
интоксикаций, спленомегалии и системных заболеваний, течение которых может осложниться тромбоцито-
пенией.
 Заболеваемость ИТП максимальная в детском возрасте н составляет, по данным У. А. Алтыбаева
(1984), около 1,5—2 на 100 000 детского населения без заметных различий ее среди мальчиков н девочек
(при равной частоте острых и хронических форм болезни). Среди детей
старшего школьного возраста, как и
среди взрослых, больных ИТП, девочек и женщин вдвое больше, чем
мужчин.
 Этнология ИТП не установлена, что подчеркивается в названии
болезни — идиопатическая, т. е. возникающая без видимых причин,
характеризующаяся неясным происхождением.
 Заболевания и внешние воздействия. непосредственно предшест-
 317


вуюшне началу ИТП у ребенка,
могут быть различными. Согласно
данным анализа течения болезни
у 334 бальных (138 детей с острым и
196 — с хроническим течением
ИТП). они были следующими [Ша-
балов Н. П., 1977, 1982]: вирусные
инфекции за I—3 нед до развития
геморрагического криза, по которому
поставлен диагноз, отмечены у 28,1 %
бальных, бактериальные инфекции —
у 11.1%. профилактические прививки — у 4,8%, введение у-глобули-
на — у 0,9%, травмы (падение с ледяной горки, гимнастических снарядов. лестницы, мальчишеские драки
и др.) — у 3.9%. операции (экстракция зуба, аденотомия, аппендэкто-
мия и др.) — у 2.1%, прием лекарств
(беллоид, бициллин, пиперазин и
др.) — у 1.2%, переохлаждение —
у 1,2%, перегревание на солнце —
у 0,6% детей. При тщательном сборе
анамнеза у 44,9% больных болезнь
начиналась без какой-либо определенной причины.
 Как вирусные (ветряная оспа,
краснуха, корь, эпидемический паротит). так и бактериальные (ангины,
пневмонии, скарлатина и др.) инфекции. предшествовавшие началу ИТП,
протекали у детей без осложнений.
Что касается профилактических прививок, то при ретроспективном анализе выявлено, что у половины детей,
у которых возникла ИТП после вакцинации. были противопоказания для
их проведения.
 Начало болезни зимой наблюдалось у 24,2%, весной — у 32,6%,
летом — у 18,9%, осенью — у 24,3%
больных.
 Преморбидный фон у больных
ИТП не имеет каких-либо особенностей: частота рождения недоношенными с низкой массой тела, в асфиксии, раннего перевода на искусственное вскармливание, аллергического
диатеза, перенесенных инфекционных заболеваний статистически значимо не отличалась от средних величии этих показателей у детей Ленинграда Психомоторное и физическое
развитие подавляющего большин¬
 ства детей, больных ИТП, также не
отличалось от здоровых сверстников.
 Патогенез. В развитии тромбоцито-
пении у подавляющего большинства
больных ИТП решающее значение
имеет иммунопатологический процесс, в частности синтез антитромбо-
цитарных аутоантител.
 Предложены десятки методик обнаружения антитромбоцитарных антител. Наиболее чувствительным считается метод, выявляющий количество IgG на поверхности аутологических тромбоцитов, разработанный R. Dixon (1975). В норме количество IgG на поверхности тромбоцита не превышает 0,4 пг (1 пг=
= 10-12 г). R. Dixon, W. Rosse
(1975) показали, что у 98,4% из 300
обследованных больных ИТП количество IgG на поверхности тромбоцита было больше 0,4 пг. При этом
больные с количеством IgG на тромбоците менее 0,4 пг и более 1,1 пг
были резистентны к консервативной
терапии. В дальнейшем разработаны
методы иммунофлюоресцентного определения IgG на тромбоцитах,
твердофазный радиоиммунный тест,
иммуноферментный метод Эллиса
и др. Если большинство авторов подтверждает выявленные выше закономерности [Савченко В. Г., 1983;
 Идельсон Л. И., 1985; Йегер Л.,
1986; Oztiirk М. et al., 1982;
Cheung N.-K. et al., 1983; Ware R.
et al., 1986], то ряд исследователей
указывают на гораздо большее количество IgG на тромбоцитах больных
с острым течением ИТП, имеющим
благоприятный прогноз даже без
лечения, по сравнению с больными
с хроническим течением болезни
[Han Р. et al., 1985].
 Доказательством того, что аутоиммунный процесс имеет место у
больных ИТП, является обнаружение в крови больных сенсибилизированных к аутотромбоцитам лимфоцитов (Clancy Р., 1980]. В частности, в нашем исследовании гиперчувствительность замедленного типа
к аутотромбоцитам выявлена у
 318


87,5 % обследованных детей с ИТП.
У больных с хроническим течением
ИТП нарушены и функциональные
свойства Т-лимфоидной системы:
у части из них снижена реакция
бласттрансформации лимфоцитов периферической крови на фитогемаг-
глютинин, уменьшено количество
Тг-супрессоров [Шабалов Н. П.,
Шабалова Н. Н., 1976; Лория С. С.
и др., 1987; Trent R., 1980].
 Именно аутоиммунный процесс —
синтез антитромбоцитарных аутоантител, по общепринятому мнению,
и является причиной резкого укорочения продолжительности жизни
тромбоцитов у больных ИТП до
нескольких часов при длительности
жизни у здоровых детей 7—10 дней
[Мазурин А. В., Островская Л. В.,
1976; Мосягина Е. Н. и др., 1976;
Najean J. et al., 1963—1971; Aster R.,
1964—1972]. Место преждевременной гибели тромбоцитов при ИТП—
селезенка, что доказывает радиоизотопные исследования меченых донорских тромбоцитов, введенных больным [Harker L., Finch С., 1969;
Aster R., 1972; Braneuhog J., 1975].
 Большинство исследований показывают, что адгезивная и агрега-
ционная активность тромбоцитов
у детей, больных ИТП, резко снижена
во все периоды заболевания, в том
числе и после спленэктомии [Шабалов Н. П., 1982; Федоров А. В., 1982;
Бабаджанова Д. Д. и др., 1987],
причем большинство авторов считают тромбоцитопатию у больных
ИТП иммуногенной.
 R. McMillan и соавт. (1978) доказали, что антитромбоцитарные антитела одновременно имеют и антнме-
гакариоцитарную направленность.
Методом авторадиографии они установили, что на мегакариоцнтах
осаждается IgG, меченный йодом
(|251), выделенный из селезенки больных ИТП. И. В. Кошель и соавт.
(1985, 1986) обнаружили на мега-
карноцитах у 68,1 % детей, больных
ИТП, резкое увеличение фиксированных иммуноглобулинов класса G,
а у 25% — IgM. Таким образом.
 именно иммунопатологический процесс ответствен как за резко увеличенную периферическую деструкцию
тромбоцитов, так и за изменения
мегакариоцитарного ростка костного
мозга.
 Количество мегакарноцитов в
костном мозге больных ИТП увеличено, но при световой микроскопии всегда видны резкое уменьшение
процента деятельных их форм, скудное тромбоцитообразование, увеличение процента молодых форм
мегакарноцитов. В то же время при
использовании современных функциональных возможностей оценки
тромбоцитопоэза было установлено,
что продукция тромбоцитов при ИТП
существенно увеличена, на что указывает, в частности, повышенное
количество больших тромбоцитов
(мегатромбоциты) в крови [Karpat-
kin S., 1980, и др.]. Быстрое отщепление тромбоцитов от мегакарио-
цитов и быстрый их выход в циркуляцию создает впечатление при световой микроскопии пунктата костного мозга, что мегакариоциты у больных ИТП недеятельны [Идель-
сон Л. И., 1985] .
 Несмотря на единство взглядов
всех исследователей на иммунопатологический — аутоиммунный патогенез ИТП, начальные, пусковые
звенья появления антитромбоцнтар-
ных аутоантител остаются неясными.
 Мы считаем, что существует следующий механизм развития иммунопатологического процесса при ИТП
[Шабалов Н. П., 1982]: ввиду наличия у больных ИТП наследственной
тромбоцитопатии еще до развития
тромбоцитопенической пурпуры у них
наблюдается стимуляция фагоцитарной активности макрофагов селезенки вследствие усиленной утилизации быстро стареющих пластинок,
а также усиление пролиферации
клона В-лимфоцитов, ответственного
за синтез антитромбоцитарных антител. Пусковым моментом иммунопатологического процесса, приводящего к ИТП, по нашему мнению,
является нарушение перевариваю¬
 319


щей функции макрофагов под влиянием инфекции, медикаментов, солнечного облучения и других причин,
приводящее к снижению нормальной
дезинтеграции тромбоцитов в них.
 В этом случае на поверхность макрофагов поступают тромбоцитарные
антигены, в норме на ней не появляющиеся. что приводит к контакту
лимфоцитов со «скрытыми» от них
тромбоцитарнымн антигенами. Если
тромбоцитарный антиген растворим,
то преимущественно стимулируется
синтез высокоаффинных антитромбо-
цитарных антител, возникает острая
ИТП. Если же в этот момент у больного имеется дисбаланс в субпопу-
ляцнях лимфоидных клеток, наблюдается приобретенный, транзиторный
иммунодефицит или на поверхность
макрофагов поступает корпускулярный тромбоцитарный антиген, то
может преимущественно стимулироваться реакция гиперчувствительности замедленного типа,возникнуть
хронически текущая ИТП. Нарушение переваривающей способности
макрофагов селезенки у больных
ИТП доказано S. Luk и соавт.
 (1980). О. А. Буева (1986) считает,
что в макрофагах костного мозга
и периферической крови больных
ИТП резко увеличено количество
лизосом, находящихся в обратной
корреляционной зависимости от выраженности тромбоцитопении.
 Кровоточивость у больных ИТП
обусловлена количественной (тром-
боцитопения) и качественной (тром-
боцитопатия) недостаточностью
тромбоцитарного эвена гемостаза.
Сосудистый эндотелий, лишенный ан-
гиотрофической функции тромбоцитов (в норме ежедневно около 10%
циркулирующих тромбоцитов «вливаются* в эндотелий — поглощаются
им), становится порозным, повышенно проницаемым, что приводит к
возникновению спонтанных геморрагий. Нарушения коагуляционного
звена гемостаза у больных ИТП (замедление темпов тромбопластинооб-
раэования. повышение активности
фибрииолиэа) вторичны по отноше¬
 нию к недостаточности тромбоцитарного звена. Вследствие тромбоцито-
патии и тромбоцитопении в плазме
крови больных ИТП снижено содержание серотонина, что также играет
определенную роль в развитии кровоточивости у больных ИТП даже после
небольших травм.
 Классификация. По течению
выделяют острые (продолжающиеся
менее 6 мес) и хронические формы
ИТП. Последние подразделяют на
следующие варианты: а) с редкими
рецидивами; б) с частыми рецидивами; в) непрерывно рецидивирующие. По периоду болезни различают: обострение (криз), клиническую ремиссию (отсутствие кровоточивости при сохраняющейся тромбоцитопении) , клинико-гематологическую ремиссию. Выделение иммунных и неиммунных форм нецелесообразно, так как к тромбоцитопении при ИТП всегда приводит
иммунопатологический процесс.
 W. Crosby (1975) предложил выделять «сухую» и «влажную» пурпуры,
поскольку в первом случае речь идет
о больных, имеющих лишь кожный
геморрагический синдром, а во втором — о сочетании пурпуры и кровотечений. W. Crosby аргументировал
такое деление тем, что при «сухой»
пурпуре не бывает кровоизлияний
в мозг и необходима лишь симптоматическая терапия, не показано
назначение глюкокортикоидов. Более
того, он даже считал, что если ребенок имеет сухую пурпуру, лучше не
назначать никакой терапии.
 Клиническая картина. Повышенная кровоточивость — практически единственное клиническое
проявление ИТП, причем у 10% наблюдавшихся нами больных с острым
течением ИТП и у 34,3% с хроническим более чем за пол года до
установления диагноза отмечалась
нерезко выраженная повышенная
кровоточивость: частые «синячки»,
нередко носовые кровотечения, кровотечения после «мелких» хирургических операций — экстракции зубов, тонзиллэктомни, аденоэктомии
 320


и др. Кровоточивость чаще была нетяжелой, как правило, имела семейный характер, и родителей больных
детей это не беспокоило.
 Чаще болезнь начинается бурно
при остром течении ИТП (66,2%),
чем у детей с хроническим течением
пурпуры (29,8%). У 59,4% детей
острая пурпура начиналась после
перенесенных инфекционных заболеваний или проведения профилактических прививок, у 10,9% — после
других «провоцирующих» факторов и
лишь у 29,7% — без какой-либо причины. Кризу, протекавшему с повышенной кровоточивостью, позволившему поставить диагноз ИТП, у
30,4% детей с хроническим течением
болезни предшествовали инфекции, а
у 55,6% — ясных предшествующих
факторов или болезней не было установлено.
 Важно отметить, что острые инфекции (ОРВИ, пневмония, ангина
и др.) достоверно чаще наблюдались при поступлении в стационар
у больных с острым течением ИТП
(33,3%), чем у детей с хронической
пурпурой (13,3%). Хронические очаги инфекции (хроническиетонзиллит,
пиелонефрит, холецистит, кариес
и др.) достоверно чаще диагностируют у детей с хроническим течением
пурпуры (44,8 %) по сравнению с
острой ИТП (19,5%). Кожные и другие проявления аллергических заболеваний были у 13% детей с острым
и лишь у 3,5% — с хроническим
течением ИТП.
 Наиболее типичным проявлением
ИТП является кожный геморрагический синдром (наблюдается у 100%
больных). Характерными чертами
кожных и подкожных кровоизлияний у больных ИТП являются следующие: 1) спонтанность возникновения, преимущественно по ночам,
и неадекватность их степени внешнего воздействия (при травмах) ; 2) по-
лиморфность (наряду с подкожными
кровоизлияниями разной величины -- экхимозами —- имеются мелкоточечные или более крупные кожные — петехин); 3) полихромпость
 (как правило, одновременно обнаруживаются на коже геморрагии разной окраски — от красновато-синеватых до зеленых и желтых); 4) несимметричность. «Излюбленной» локализации кожного геморрагического синдрома нет. На ладонях и стопах нет геморрагий, не наблюдается
и кровоизлияний в волосяные фолликулы. Размеры экхимозов варьируют от 0.5 до 5 см и более в диаметре.
 У некоторых больных число кровоизлияний настолько велико, что кожа
приобретает сходство со шкурой
леопарда.
 Подкожные гематомы встречаются
редко. Их нагноения мы не встречали. Не наблюдали и поднадкостничных кровоизлияний.
 Кровоизлияния в слизистые оболочки нами отмечены у 54% больных; они развиваются, как и кожные геморрагии, чаше по ночам
(слизистые оболочки полости рта,
глаз и др.).
 Кровотечения — следующий по
частоте встречаемости признак ИТП.
«Сухая» пурпура, т. е. не сопровождающаяся кровотечениями, выявлена нами у 49,2 % наблюдавшихся детей с острой и 17.6% —с
хронической ИТП. Наиболее часты
носовые кровотечения, реже — желудочно-кишечные (мелена, кровотечения из десен, гематурия). Ни у одного из 334 наблюдавшихся нами
больных ИТП гломерулонефрита не
было. При мелене болей в животе
также не отмечалось.
 Наиболее тяжелые и длительные
кровотечения у девочек — мено- н
метроррагни. Среди девочек, достигших возраста полового созревания,
маточные кровотечения были у 80%.
Метроррагни продолжаются, как
правило, длительно (от 2 до 4 нед)
и с трудом купируются. У двух
больных на высоте некуиирующегоси
маточного кровотечения пришлось
прибегнуть к спленэктомнн.
 Нередким проявлением ИТП являются кровотечения из лунки удаленного зуба и после других «малых»
хирургических вмешательств.
 321


Кровоизлияния во внутренние органы у больных ИТП диагностируются редко, хотя, по-видимому,
развиваются чаще, чем диагностируются. У больных ИТП описаны
кровоизлияния в сетчатку глаз, стекловидное тело, поджелудочную железу. яичники, внутреннее ухо и другие
органы.
 Наиболее тяжелым осложнением
ИТП является кровоизлияние в мозг,
но у детей, по данным разных авторов. оно развивается достаточно редко (у 1—3% больных). Как правило. кровоизлияния в мозг развиваются в первый месяц (реже в первое
полугодие) болезни. Провоцирующими факторами могут быть травмы
головы, лекарства, тяжелые вирусные инфекции, интенсивные и травмирующие диагностические процедуры (стернальная пункция и внутривенные вливания) (Woerner S. et al.,
1981].
 У всех больных ИТП с кровоизлиянием в мозг была свлажная» пурпура и, помимо генерализованного
кожного геморрагического синдрома
(часто с петехнями на лице), имелись выраженная кровоточивость
слизистых оболочек, кровоизлияния
в склеру, сетчатку глаза (!), кровотечения. Число тромбоцитов, как
правило, ниже 10-10*/л и редко
от 10-I09 до 20-10*/л. Клиническая картина кровоизлияния в мозг
зависит от локализации процесса,
но общими симптомами являются:
головная боль, головокружение, судороги. коматозное состояние или
сопор, рвота, менингеальные явления. очаговая симптоматика (геми-
парезы, параличи и т. д.).
 В диагностике внутричерепных
кровоизлияний, помимо клинической
картины, важное значение имеют
эхо- и компьютерная томография,
люмбальные пункции противопоказаны.
 Исход кровоизлияния в мозг зависит от локализации патологического
процесса, своевременности диагностики и рациональности лечения.
Локализация кровоизлияний может
 быть разнообразной: затылочная,височная, лобная области, мозжечок,
паутинная оболочка (субарахноидальное кровоизлияние). При кровоизлияниях в мозжечок прогноз, как
правило, неблагоприятен. Рациональная тактика больных ИТП с кровоизлиянием в мозг предусматривает
немедленную спленэктомию на фоне
переливания тромбоцитной массы и
эпснлон-аминокапроновой кислоты,
назначение глюкокортикоидов.
 S. 	Woerner и соавт. (1981), обобщившие тактику ведения 18 больных
ИТП детей с кровоизлиянием в мозг,
рекомендуют дозу преднизолона
4 мг/(кг-сут) и последующее нейрохирургическое вмешательство по показаниям. Благоприятный прогноз
при таком лечении констатирован
у 11 из 18 детей.
 Умеренная спленомегалия (нижний полюс селезенки пальпируется на
 2—3 см ниже края реберной дуги)
бывает примерно у 10% больных
ИТП. Выраженная спленомегалия
противоречит диагнозу ИТП. Даже
умеренное увеличение периферических лимфатических узлов не характерно для ИТП и бывает у больных
с сопутствующими заболеваниями.
Увеличение печени для больных ИТП
также не типично.
 Температура тела у больных ИТП
при отсутствии сопутствующих инфекций нормальная. Повышение температуры до субфебрильных цифр
может быть при постгеморрагической анемии.
 Сопутствующие острые заболевания у детей с ИТП протекают без
особенностей, но очень часто вызывают рецидив кровоточивости, увеличение выраженности тромбоцито-
пении.
 Основные особенности течения
ИТП у 27 наблюдавшихся детей
грудного возраста были: 1) осложненное течение внутриутробного периода развития — у 51,9% детей; 2)
появление первых признаков заболевания — у 81,5% детей после воздействия провоцирующих факторов
(вирусные инфекции, чаше ОРВИ,
 322


вакцинация) ; 3) преобладание среди
детей, заболевших в течение 1 - го года
жизни, мальчиков (17 детей), более
частое начало заболевание на 2—
 3-м месяце жизни (15 детей) ; 4) как
правило, бурное течение заболевания с генерализованным кожным геморрагическим синдромом, кровоизлияниями в слизистые оболочки, их
кровоточивостью; 5) увеличение селезенки, признаки гиперспленизма
(анемия) ; 6) положительный эффект
консервативной терапии (клинико-
гематологической ремиссии удалось
достичь у 92,6% больных).
 По данным зарубежных авторов,
у большинства детей ИТП протекает
остро и лишь 8,5—15% больных
болезнь принимает хроническое течение [Уиллоуби М., 1981]. К сожалению, по клинической картине в период первого геморрагического криза
предсказать возможность хронического течения болезни невозможно.
Считается, что четкая связь начала
ИТП с предшествующей инфекцией — благоприятный фактор, и
90% таких детей выздоравливают
[Уиллоуби М., 1981].
 Согласно нашим данным, факторами риска хронического течения ИТП
являются: 1) четкая и упорная кровоточивость, наблюдавшаяся более чем
за полгода до развития криза,
по которому поставлен диагноз ИТП;
2) «беспричинное» появление такого
криза; 3) наличие у больного хронических очагов инфекции; 4) лимфоцитарная реакция в костном мозге
(число лимфоцитов более 13%); 5)
низкое количество Т2-лимфоцитов супрессоров в периферической крови до
начала гормональной терапии; 6) выраженные и упорные кровотечения
в сочетании с генерализованной пурпурой. несмотря на терапию; 7) появление ИТП у девушек в пубертатном возрасте.
 Диагноз. До сих пор диагноз
ИТП ставится методом исключения,
т. е. необходимо отвергнуть все те
заболевания, которые могут вызывать вторичную тромбоцнтопению
 Лечение. Комплексное лечение
 больных ИТП предусматривает: купирование геморрагического синдрома, выявление и лечение сопутствующих заболеваний, влияние на иммунопатологический процесс, диспансерное наблюдение и рекомендации
по предотвращению рецидивов болезни у детей, находящихся в состоянии ремиссии. Консервативные и
хирургический (спленэктомия) методы лечения должны рассматриваться
как единое этапное лечение.
 К терапии, направленной на купирование геморрагического синдрома,
относятся: I) местная терапия при
носовых, десневых, желудочно-кишечных, маточных и других кровотечениях; 2) внутривенные инфузии
аминокапроновой кислоты (при отсутствии гематурии) ; 3) переливания
тромбоцитной массы; 4) внутривенные вливания иммуноглобулинов;
5) глюкокортикоидная терапия; 6)
спленэктомия. Последние три метода
лечения влияют и на иммунопатологический процесс. Кроме того, в последние два десятилетия появились
и другие возможности подавления
аутоиммунного процесса — вливания
антилимфоцитарного глобулина, назначение иммунодепрессантов, иммуномодуляторов, препаратов вилочко-
вой железы, которые также используют в лечении больных ИТП.
 Выбор тактики лечения больного
зависит от тяжести геморрагического
синдрома и профессиональной подготовки, искусства врача. Наиболее
изученными активными методами
лечения больных ИТП являются терапия глюкокортикоидами и спленэктомия.
 Анализируя данные мировой литературы о применении глюкокортикоидов у больных ИТП. можно
отметить стремление увеличивать
стартовые дозы препаратов с целью
повышения их эффективности и ограничивать показания к назначению
глюкокортикоидов при острой ИТП.
Американский журнал «Pediatrics»
опубликовал итоги анкетирования
322 врачей по тактике лечения дегей с острой ИТП (1986). Оказалось,
 т


что 46% педиатров назначали кортикостероидные препараты более чем
50% детей с острой ИТП, в то время
как 54% врачей назначали эти препараты менее чем 50% детей с данной патологией; 7% педиатров всегда
назначали кортикостероиды больным
с острой ИТП, а 7% — не назначали
их вовсе. В резюме отмечается, что
тактика лечения детей, больных острой ИТП, должна быть очень гибкой
и разнообразной.
 Как данные мировой литературы,
так и результаты нашего анализа
свидетельствуют о том, что длительность курса лечения глюкокортикоидами, как правило, не должна превышать одного месяца, стартовые
дозы— 1,5 мг/(кг-сут) гораздо менее эффективны, чем 2 мг/(кг-сут)
н более. Применение глюкокортикоидов в суточных дозах I мг/кг
и менее (особенно длительно) увеличивает процент перехода острого
течения ИТП в хроническое, тормозит тромбоцитопоэз мегакариоцита-
ми (Уиллоуби М., 1981J.
 А. В. Федоров (1982) предложил
следующий метод назначения пред-
ннзолона больным ИТП: 7 дней в суточной дозе 2 мг/кг с дальнейшей
отменой всей суточной дозы и повторением недельного курса через
5 дней в суточной дозе 3 мг/кг. Курс
лечения А. В. Федоров повторял
в том случае, если после 1-го курса
не наблюдалось значительного повышения числа тромбоцитов или оно
повышалось, но временно, а после
отмены преднизолона вновь уменьшалось. При отсутствии стойкого гематологического эффекта после 3-го
курса преднизолонотерапии автор
проводил спленэктомию. Такое лечение получил 31 больной (14 — с острой и 17 —с хроническим течением
ИТП). В результате лечения удалось добиться нормализации числа
тромбоцитов у 18 детей после 1-го
курса и у 10 — после 2-го курса
преднизолонотерапии Побочных эффектов автор не наблюдал. Двум детям. рефрактерным к терапии, проведена сплеизктомия (успешно).
 Еще более активную терапию глюкокортикоидами предлагают С. Suarez н соавт. (1986). Они применяли преднизолон в дозе 4—8 мг/
/(кг-сут). При выраженной кровоточивости и числе тромбоцитов в периферической крови менее 5-109/л
преднизолон назначали в суточной
дозе 8 мг/кг, при 5—15-109/л —
6 мг/кг и при 15 — 25-109/л —
4 мг/кг. Нормализация числа тромбоцитов в крови у всех 9 леченых
детей наблюдалась через 3—26 дней.
Полную дозу препарата больные получали около недели, в дальнейшем
доза снижалась. У одного больного
на 14-й день лечения число тромбоцитов упало до 18-109/л, однако
при увеличении дозы был получен
хороший эффект. Еще большие дозы
глюкокортикоидов используют при
так называемой плюс-терапии. С. Fi-
andino и соавт. (1986) лечили 5 детей, больных ИТП, метилпреднизоло-
ном (метипред, урбазон) в суточной
дозе 20 мг/кг внутривенно 3 дня
подряд. Транзиторное повышение
числа тромбоцитов было у 4 из них.
 Т. 	Нага и соавт. (1986) сообщили
об успехе применения метилпредни-
золона в разовой дозе 30 мг/кг, вводимой 3 дня подряд, в сочетании
с внутривенным вливанием углобу-
лина (0,4 г/(кг/-сут) у 4 детей
с хронической ИТП.
 Доказана целесообразность «раскройки» суточной дозы глюкокортикоидов с учетом суточного ритма секреции АКТГ гипофизом и кортикостероидов надпочечниками. Кортикостероиды рекомендуется вводить в
первую половину дня, начиная с 7—
 8 ч утра, с 3-часовыми интервалами,
причем последний прием препаратов
должен быть не позднее 16 ч. При
этом 2/з суточной дозы надо вводить
в утренние часы.
 Показания для назначения глюкокортикоидов больным ИТП: 1) генерализованный кожный геморрагический синдром, сочетающийся с кровоточивостью слизистых оболочек при
количестве тромбоцитов в периферической крови менее 10—15-109/л;
 324


2) «влажная пурпура», осложнившаяся постгеморрагической анемией;
 3) кровоизлияние в сетчатку глаза
(подозрение на кровоизлияние в
мозг), внутренние кровотечения. В
течение последних лет мы не назначаем гормональные препараты при
«сухой» пурпуре. Стартовая суточная
доза преднизолона должна быть не
менее 2 мг/кг.
 Спленэктомия. После того
как Н. Schloffer, по предложению
студента Р. Kaznelson, успешно произвел в 1916 г. три спленэктомии
у больных ИТП, операцию стали
широко применять во всем мире.
 Показаниями к спленэктомии являются все формы ИТП, требующие
повторных курсов гормональной терапии, а также наличие осложнений,
угрожающих жизни больного (кровоизлияние в мозг, обильные и/или
длительные маточные, желудочно-
кишечные и другие кровотечения,
приведшие к тяжелой постгеморрагической анемии с дыхательной недостаточностью и не купирующиеся на
фоне современной комплексной терапии). Еще раз подчеркнем, что кровоизлияние в мозг — показание для
экстренной спленэктомии. В детском
госпитале в Торонто с 1966 по
1975 г. спленэктомия произведена
3 больным ИТП в первые часы обширных кровоизлияний в мозг. Операция привела к остановке кровотечения, а дальнейшие нейрохирургические вмешательства способствовали быстрой обратной динамике неврологической симптоматики (McClure Р.. 1975]. Все больные выписаны
в состоянии клинико-гематологической ремиссии без выраженных отклонений нервной системы от нормы.
М. Уиллоуби (1981) подчеркивает,
что при отсутствии тяжелых геморрагических симптомов у ребенка, больного ИТП, лучше отсрочить операцию и выждать более года, поскольку
спонтанная ремиссия ИТП может
возникнуть, хотя и в малом количестве случаев, и мосле года.
 Больные, получавшие терапию
глюкокортикоидами, в течение 6 мес
 после их отмены предрасположены ^
к развитию надпочечниковой недостаточности при стрессовых ситуациях, в частности при операции. Для
ее профилактики таким детям за
12 и 2 ч до операции и через 2 ч после
нее парентерально вводят гидрокортизон в следующих дозах: дошкольникам — 25 мг, школьникам — 50 мг.
 Гидрокортизон в той же дозе вводят
затем каждые 6 ч в течение 1-х суток
после операции. Если больной непосредственно до операции получал
преднизолон, то наряду с введением
гидрокортизона в этих дозах в момент операции вводят суточную дозу
преднизолона. На 2-й день после
операции преднизолон уже дают
внутрь и далее постепенно снижают дозу, стремясь отменить препарат
примерно за неделю.
 При кровоизлиянии в мозг или
операции по другим жизненным показаниям перед или в момент спленэктомии можно перелить 3—4 дозы
тромбоцитной массы. Обычно резкая кровоточивость вследствие повышенной проницаемости сосудов
у больных ИТП проходит уже через
несколько минут после перевязки
ножки селезенки.
 Число тромбоцитов в периферической крови у всех наблюдавшихся
нами больных увеличивалось уже
через 4 ч после операции. Максимальный подъем числа тромбоцитов
отмечался, как правило, на 7 —
 9-й день. Мы не наблюдали тромботических осложнений в этот период, хотя у 5 из 82 оперированных детей число тромбоцитов доходило до 1500- КУ’/л и более. В то
же время в литературе есть указания
на возможность развития тромбозов
у больных ИТП после спленэктомии
(Федоров А. В.. 1982|. В качестве
дезагреганта можно назначить пирацетам. При клинических данных,
свидетельствующих о тромбозе, при
бегают к гепарннотерапнн 15 ЕЛ/
 /(кг• ч) внутривенно капельно.
 После достижения максимального
уровни число тромбоцитов в крови
со 2 6-го дни снижается.
 325


Наш опыт свидетельствует о том,
что снижение числа тромбоцитов до
субнормальных величин в послеоперационном периоде при отсутствии
геморрагического синдрома не должно быть аргументом для продолжения гормонотерапии. У большинства таких детей через несколько
недель или месяцев число тромбоцитов нормализуется на фоне терапии. направленной на улучшение
адгеэнвно-агрегационных свойств
тромбоцитов.
 Характерной чертой периферической крови у спленэктомированных
детей является лейкоцитоз с ней-
трофилезом в течение 1,5—2 нед,
а в катамнезе — наличие сидероци-
тов, эритроцитов с фрагментами
ядер (тельца Жолли), преципитатами
масс гемоглобина (тельца Гейнца).
При просмотре крови в интерферент-
ном контактном микроскопе (после
фиксации крови в 1% растворе глу-
таральдегида) 50% эритроцитов имеют характерные кратеры, наблюдаемые у здоровых детей старше года
в 1—5% эритроцитов [Holroyde С.
et а!.. 1969).
 Одной из причин неэффективности
спленэктомии у больных ИТП может
быть наличие не удаленных во время
операции добавочных селезенок, частота выявления которых варьирует,
по данным разных авторов, от 10
до 25%.
 Заболеваемость детей после спленэктомии. Все авторы,
анализировавшие физическое развитие детей после спленэктомии, отмечают, что оно проходит в соответствии с возрастными нормативами.
 G. Bilsli-Pasquier . и М. Bonnet-
Gajdes (1964) обобщили, поданным
литературы, 1253 наблюдения за
детьми, которым была произведена
спленэктомии. Среди них 8% детей
перенесли тяжелые инфекционные
заболевания, а 3,5% — умерли от
инфекции. A. Lowdon и соавт. (1966)
сообщили о судьбе 1167 больных,
перенесших спленэктомию в Англии
и Уэлсе Тяжелые инфекционные заболевания развились у 8%, в 23%
 умерли от инфекций. Авторы подчеркивают, что в подавляющем большинстве случаев инфекционные заболевания, приводящие к смерти, развиваются в течение ближайших 2 лет
после спленэктомии.
 Нецелесообразно проводить спленэктомию у детей в возрасте до 5 лет,
особенно на 1-м году жизни, так как
в этих случаях наиболее существенно угнетается иммунологическая реактивность и наиболее часто после
спленэктомии развиваются тяжелые
инфекции.
 В большинстве случаев после
спленэктомии наступают смертельные исходы, если присоединяется
пневмококковая и менингококковая
инфекция, протекающая по типу молниеносного сепсиса с ДВС-синдро-
мом и кровоизлияниями в надпочечники. Чтобы избежать этого осложнения, в ряде стран перед сплен-
эктомией или непосредственно после
нее производят вакцинацию больных
 4—8 полисахаридными антигенами
пневмококка [Cowam М. et al., 1978].
Особенно опасны пневмококковые
инфекции в первые полгода после
спленэктомии, а поэтому рекомендуется именно в этот период проводить бициллинопрофилактику их
(инъекции бициллина-5 1 раз в месяц).
 Терапия иммунодепрессантами
(цитостатиками) в педиатрии, безусловно, терапия отчаяния. Это обусловлено не только общеизвестными
осложнениями, изложенными в разделе, посвященном лечению лейкозов, но и возможностью цитостати-
ков повреждать половые железы,
вызывать хромосомные перестройки,
снижать противоопухолевый иммунитет. Поэтому назначают эти препараты больным ИТП только при
неэффективности спленэктомии.
 Наиболее эффективен из цитоста-
тических препаратов при ИТП вин-
кристин, который назначают в дозе
 1,5—2 мг/м2 поверхности тела внутривенно струйно I раз в неделю.
Курс лечения —3—6 нед.
 При неэффективности винкристина
 326


рекомендуется циклофосфан в дозе
10 мг/кг (5—10 инъекций) или аза-
тиоприн в дозе 2,5 мг/кг (в течение
1—2 мес с перерывом) и их комбинации с винкристином и преднизоло-
ном [Кошель И. В. и др., 1986).
 Р. Imbach и соавт. (1981) из Бернского университета предложили
новый метод лечения детей, больных
ИТП,— внутривенное капельное вливание иммуноглобулинов (сандогло-
булинов) в дозе 0,4 мл/кг в течение
5 дней. У всех 13 леченых больных
(6— с острой и 7— с хронической или
инермиттирующей пурпурой) геморрагический синдром на фоне лечения
купировался, число тромбоцитов
резко увеличивалось не менее чем
до 150 ■ 109/л; 6 больным (4—
 с острой и 2—с хронической пурпурой) в дальнейшем лечение не требовалось, остальным пришлось проводить повторные курсы терапии
иммуноглобулином.
 До конца 1986 г. в литературе
опубликованы сведения о лечении
внутривенными вливаниями иммуноглобулинов (вейноглобулины, сандо-
глобулины и др.) более чем 130
детей с ИТП. Большинство авторов
применяли схему, предложенную
 Р. 	Imbach и соавт. (1981). Результаты лечения следующие: у 80—
100% больных уже в течение 24 ч
исчезал геморрагический синдром,
у 60—80 % увеличивалось число
тромбоцитов ко 2-му дню лечения.
Стойкая клинико-гематологическая
ремиссия достигнута в результате
1-го курса лечения у 25—30% больных. Повторные вливания препаратов назначали или 1 раз в неделю,
или через 2—4 нед после резкого
снижения числа тромбоцитов, или
через 3—10 нед (повторяя курс ежедневных внутривенных вливаний
в течение 5 дней). Отмечена минимальная токсичность иммуноглобулинов.
 Н. Schmitt и соавт. (1985), осуществив 84 внутривенных вливания
иммуноглобулинов 9 больным ИТП,
наблюдали анафилактическую реакцию лишь у одного ребенка (в ответ
 на 12-ю инфузию). Рекомендуется
сочетать терапию иммуноглобулинами с предниэолоном [Нага Т. et al..
1985].
 Одни авторы считают, что разовая
доза иммуноглобулина 0,4 г/кг оптимальна [Mori Р. G. et al., 1983; Fian-
dino G. et al., 1986; Sollier B , 1985).
другие предлагают ее повысить до
1 г/кг. В частности, J. Bussel и соавт.
 (1985) 	у 18 из 29 детей с острой ИТП
добились улучшения после однократного внутривенного вливания иммуноглобулина в дозе 1 г/кг (10 детей
никакой другой терапии в дальнейшем не получали). Авторы отмечают,
что детям, получавшим прежде глюкокортикоиды, необходимы большие
дозы иммуноглобулина (2 вливания,
а при стероидорезистентности —
даже 4—5). Если эффект однократного вливания недостаточен (число
тромбоцитов менее 30-109/л), то
инфузии повторяют 3 дня подряд и
далее еженедельно.
 Механизм положительного эффекта внутривенного вливания иммуноглобулинов на течение ИТП
неясен. Р. Imbach и соавт. (1981),
предложившие этот метод, считали,
что результативность его связана
с блокадой СМФ. Этой же точки зрения придерживаются и большинство
других авторов. И. В. Кошель и
соавт. (1986) на основании анализа
собственных наблюдений высказывают точку зрения о блокаде высокими дозами иммуноглобулинов синтеза антитромбоцнтарных антител.
Однако наблюдения показывают, что
количество IgG на тромбоците после
эффективного лечения иммуноглобулинами внутривенно на какое-то
время повышается. Этот же эффект
И. В. Кошель и соавт. (1986) наблюдали и на мегакариоцитах (при
эффективной терапии количество
IgG на мегакариоцитах увеличивается)
 Предложен и другой метод блокады СМФ — с помощью эритроцитов, покрытых антителами [Becker Т
et al., 1986) Пятнадцати резус поло-
жительным больным ИТП (5 детей
 327


с острой и 10— с хронической ИТП)
назначали внутривенные вливания
анти-Э-глобулина в дозе 10 мкг/кг
в течение 3—5 дней на курс. У всех
больных исчезла кровоточивость и
повысилось число тромбоцитов.
Большинству детей потребовались
повторные курсы терапии. Никаких
осложнений не наблюдалось. Другие
авторы такого эффекта от терапии
антн-О-глобулином не наблюдали
IGrumaver Е. et al.. 1986].
 Тактика ведения детей при «сухой*
пурпуре следующая. Больным ИТП
назначают полноценное, соответствующее возрастным потребностям
в пищевых ингредиентах, питание.
Наш опыт свидетельствует о целесообразности назначения диеты пб
типу стола 5.
 Режим, рекомендуемый детям,
предусматривает ограничения травмирующих игр н занятий. Постельный режим необходим лишь при
выраженной кровоточивости.
 У больных ИТП нет гиповитаминоза. В связи с тем, что у них нередко
обнаруживают сопутствующие заболевания. целесообразно назначать
внутрь препараты витаминов С, В,.
В2. Р в дозах, в 2—4 раза превышающих физиологические потребности.
По показаниям назначают витамины
A, Be. Е. Введение витамина К лечебного эффекта не дает. Кислота аскорбиновая в больших дозах (1—2
г/сут) противопоказана — кровоточивость и тромбоцитопения нарастают. Тромбоцитную массу назначают при тяжелых, некупирующихся
кровотечениях.
 Положительный эффект дают чередующиеся курсы препаратов, стимулирующих адгезивно-агрегационную
активность тромбоцитов,—дицинон,
адроксон, лития карбонат и др.
Кислота аминокапроновая, назначаемая внутрь, также стимулирует
функцию тромбоцитов; при выраженной кровоточивости внутривенно
капельно вливают 5% раствор
(1мл/кг), поскольку она способна
ингибировать фибринолиз. Противопоказана при гематурии (!).
 Санация хронических очагов
инфекции — важное звено лечения.
При наличии клинических и биохимических признаков активного воспалительного процесса показан курс
лечения антибиотиком с последующим обязательным назначением
препаратов, направленных на профилактику и лечение дисбактериоза.
Наш опыт показывает целесообразность назначения больным ИТП
желчегонных препаратов, эубиоти-
ков. Из желчегонных средств рекомендуется сочетание одного из препаратов группы холеретиков и одного
из холекинетиков стимулирующего
действия. С этой целью назначают
аллохол, холензим, хологон, желчегонные сборы трав, Лив-52. Предпочтительна терапия желчегонными
средствами с бифидум-препаратами.
 При лечении сопутствующих заболеваний у больных ИТП следует
воздержаться от назначения ацетилсалициловой кислоты, аминазина,
УВЧ, УФ, нитрофурановых препаратов и других тромбоцитарных ингибиторов, так как в большинстве случаев это способствует нарастанию
тромбоцитопении.
 Аллоиммунная тромбоцитопени-
ческая пурпура новорожденных.
Заболевание встречается у I из
5000—10 000 новорожденных [Buis-
son G„ 1985].
 Этиология и патогенез во
многом идентичны гемолитической
болезни новорожденных, но несовместимость и иммунный конфликт
касаются тромбоцитарных антигенов, полученных ребенком от отца и
отсутствующих у матерей. Обычно
мать не имеет тромбоцитарного антигена PLAI (в популяции таких людей
 2—5%), а у ребенка он есть. При
этом у матери лейкоцитарные антигены В8 и DR3, что определяет высокую иммунологическую несовместимость в системе тромбоцитарного
антигена PLAI. В сенсибилизированном организме матери появляются
антитромбоцитарные антитела, проникающие через п.Iа центу матери и
вызывающие тромбоцитолиз у плода.
 328


Клинически характерны пете-
хии и экхимозы, геморрагические
высыпания на слизистых оболочках,
мелена, носовые кровотечения,
появляющиеся в первые дни жизни.
Наиболее опасны кровоизлияния
в мозг, развивающиеся у 12—30%
детей (Faverge Р., 1982; Buisson G.,
1985]. Кровоизлияния в мозг могут
быть и антенатальными (Muller J.
et al., 1985]. У 20% детей развивается желтуха. Возможно нетяжелое и даже бессимптомное течение
болезни, которое J. Muller и соавт.
(1985) зарегистрировали у 3 из 84
новорожденных с аллоиммунной
тромбоцитопенической пурпурой. Мы
наблюдали в одной семье 2 детей
с данным заболеванием, течение
болезни у обоих было легким, гормональной терапии не требовалось.
 Летальность составляет 10—15%.
Чем позже появился геморрагический синдром, тем легче течет
болезнь. Наиболее неблагоприятно
наличие геморрагий при рождении
ребенка или появление их в первые
часы жизни. Заболевание длится
от 2 до 10 нед, хотя нарастание
геморрагического синдрома купируется при рациональной терапии
в первые часы жизни.
 Диагноз основывается на
результатах иммунологических
исследований (положительная реакция агглютинации тромбоцитов новорожденных в сыворотке крови
матери).
 Лечение. Рекомендуются переливания тромбоцитной массы, полученной от матери (не донорской!),
заменные переливания крови (кровь
матери), назначение преднизо-
лона —2 мг/(кг•сут), вливания
(внутривенно) иммуноглобулина
0,5 г/кг ежедневно 3—5 дней, аминокапроновой кислоты, дицинона,
кормление донорским молоком до 2
нед.
 Трансиммунная тромбоцитопени-
ческая пурпура новорожденных.
 У 30- 50 % новорожденных детей,
родившихся от матерей, больных
ИТП, развивается громбоцнгонения.
 в половине случаев она сопровождается появлением геморрагических
расстройств. Все исследователи подтверждают роль антитромбоцитар-
ных аутоантител, проникших через
плаценту к плоду, в патогенезе
заболевания. Вместе с тем наблюдаются случаи выявления в крови
ребенка сенсибилизированных
к аутотромбоцитам материнских
лимфоцитов (Шабалов Н. П., 1982).
Тромбоцитопению у новорожденного
могут вызывать и материнские анти-
тромбоцитарные антитела, если мать
больна диссеминированной красной
волчанкой, имеет синдром Эванса-
Фишера, медикаментозную аллергию. Связи между тяжестью ИТП
у матери и тромбоцитопенией у ребенка нет, мать может находиться
в стойкой ремиссии, например после
спленэктомии.
 Клиническая картина аналогична аллоиммунной неонатальной
тромбоцитопенической пурпуре.
Трансиммунная тромбоцитопенн-
ческая пурпура обычно протекает
легче, геморрагический синдром
менее выражен, реже бывают кровоизлияния в мозг, летальные исходы.
Тромбоцитопения держится от 2 до
12 нед (Уиллоуби М.. 1981).
 Диагноз основывается на выявлении у матери антитромбоцитарных
аутоантител.
 Лечение. При нерезко выраженном кожном геморрагическом
синдроме рекомендуется симптоматическая терапия. При кровотечениях
из слизистых оболочек назначают
преднизолон в суточной дозе
2—3 мг/кг в течение 3—5 дней,
затем дозу снижают. При кровоизлиянии в мозг рекомендуются переливания тромбоцитной массы.
Облегчают течение трансиммунной
тромбоцитопенической пурпуры и
заменные переливания крови. Прогноз, как правило, благоприятный,
исход в ИТП наблюдается редко
(у 2—5% больных).
 Гетероиммунные тромбоцитопе-
нии. Этот вариант тромбоцитопении
и тромбоцитопенической пурпуры


у детей встречается гораздо чаще,
чем диагностируется.
 На клеточную мембрану тромбоцита, повреждая ее, могут отрицательно действовать лекарственный
препарат или вирус, что приводит
к контакту лимфоцитов со скрытыми
в норме от них антигенами и вызывает синтез антитромбоцитарных
антител.
 Выделяют четыре формы аллергических тромбоцитопеннй: 1) алиментарно-аллергическую, вызываемую
некоторыми пищевыми продуктами
(коровье молоко, лимоны и др.);
 2) медикаментозно-аллергическую;
 3) пара- и постинфекционную, возникающую после многих заболеваний, чаще вирусных, инфекционных;
 4) аллергические тромбоцитопеннй
после прививок.
 R. McMillan и соавт. (1980)
предложили тест для дифференциации антитромбоцитарных аутоантител
при ИТП и антитромбоцитарных
антител при иммунных комплексах,
основанный на том,что при обработке
пепсином разрушается Fab-фрагмент
IgG. Если после обработки пепсином
количество IgG на тромбоците резко
снижается, то надо диагностировать
ИТП (аутоантитела связываются
с тромбоцитом Fab-фрагментом),
тогда как если их количество не
меняется, можно думать об иммуногенной пурпуре (эти антитромбоци-
тарные антитела связаны с тромбоцитом Fc-фрагментом IgG).
 Из вирусных инфекций, после которых возможно развитие гетеро-
иммунных тромбоцитопеннй у детей,
чаще всего авторы указывают на
краснуху, цитомегалию, инфекционный мононуклеоз, корь (в том
числе прививочный коревой вирус).
Однако у подавляющего большинства детей эти инфекции не вызывают
гетерой ммунных тромбоцитопеннй.
 S. McIntosh и соавт. (1981) показали, что в таких семьях, где
имеются больные дети, могут быть
наследственные особенности системы
комплемента, что и определяет возможность легкого образования
 циркулирующих иммунных комплексов. Действительно, среди больных ИТП встречаются такие, у которых повышен уровень ЦИК
(Кисляк Н. С. и др., 1981; Хем-
раев Т. X., 1984; Clancy R. et al., 1980;
Trent R. et al., 1980; Wautier J. et al..
 1980), хотя, по мнению иммунологов,
антитромбоцнтарные аутоантитела
у больных ИТП не являются компле-
ментфиксирующими. Значит, под
маской ИТП могут скрываться и
гетероиммунные тромбоцитопени-
ческие пурпуры, в частности как проявление вирусных инфекций, текущих вяло, латентно. Действительно,
S. Ozcoylu и соавт. (1980) у 6 из 15
обследованных детей с острой ИТП
с помощью реакции торможения
гемагглютинации и связывания
комплемента диагностировали краснуху, протекавшую без сыпи, но
заподозренную по эпиданамнезу.
 Из лекарств, которые могут вызвать аллергические (гаптеновые,
 гетероиммунные) тромбоцитопеннй,
можно назвать хинин и хинидин,
антибиотики (пенициллин, тетрациклин, ристомицина сульфат, рифам-
пицин, левомицетин, стрептомицин,
аминогликозиды), сульфаниламиды
(в том числе бактрим, диакарб,
гипотиазид), дигитоксин, ПАСК-нат-
рий, фенобарбитал, мепробамат,
 калия йодид и др. Лекарственные
 средства могут вызывать и неиммунную тромбоцитопению, угнетая
 костный мозг (левомицетин, цитостатики и др.) и вызывая повышенное
потребление тромбоцитов на периферии (рифампицин, рифамицин, валь-
проат натрия). Как известно, рифампицин является сильным стимулятором агрегации тромбоцитов. Валь-
проевая кислота является структурным аналогом клеточной мембраны
тромбоцитов (Barr R. et al., 1982),
т. е. может повреждать мембрану
тромбоцитов [Barr R. et al., 1982).
иммунный генез тромбоцитопеннй
под ее влиянием [Carnelli Y. et al.,
1982; Barr R. et al., 1982|.
 Клиническая картина.
Важно помнить, что тромбоцитопе-
 330


ННЯ редко является единственным
проявлением болезни у таких больных.
 Тромбоцитопении в результате
пищевой аллергии широко распространены, но кровоточивость развивается очень редко; обычно это
наблюдается у детей с наследственной тромбоцитопенической пурпурой
[Воронцов И. М., Маталыгина О. А.,
1986|.
 Лекарственные тромбоцитопении
могут протекать так же, как и ИТП:
пурпура, кровоточивость из слизистых оболочек, кровотечения.
 В начале болезни могут быть шок,
внутричерепное кровоизлияние
[Уиллоуби М., 1981; Loran С. el а!..
1983]. Однако кровоточивость может
быть и нетяжелой. В анализе
периферической крови, кроме разной
выраженности тромбоцитопении,
никаких других отклонений от нормы
может не быть, хотя иногда наблюдаются анемия, лейкопения, эозино-
фнлия.
 Диагноз устанавливают на
основании анамнеза, исчезновения
геморрагического синдрома после
отмены всех лекарств, которые получал больной при появлении кровоточивости, особенно если они входят
в перечисленную группу препаратов.
После нормализации числа тромбоцитов (это обычно бывает через
несколько дней) проводят диагностические пробы (ингибиция ретракции
сгустка крови больного раствором
лекарственного препарата в концентрации 0,02 мг на 1 мл изотонического раствора натрия хлорида,
агглютинация тромбоцитов больного
в присутствии его сыворотки и
лекарственного препарата и др.).
 Лечение такое же, как и при
ИТП. Иногда приходится делать
тромбоцитаферез.
 Тромбоцитопении постинфекционные. Важно установить связь тромбо-
Цитопении с перенесенной инфекцией
или имевшим место контактом с
инфекционным вирусным больным,
а также с прививкой живыми вакцинами. Кровоточивость к л и и и ч е-
 ПЛ
 с к и проявляется так же, как и
при острой ИТП, но нередко геморрагические высыпания симметричные.
У больного, кроме того, часто обнаруживают периферическую аденопатию, субфебрилитет, умеренное увеличение печени и/или селезенки,
минимальные воспалительные изменения в носоглотке, в анализах мочи.
Все эти признаки нехарактерны для
ИТП. В периферической крови также
нередко можно обнаружить нетипичные для ИТП признаки: относительный лимфоцитоз, эозинофилию,
увеличенную СОЭ, лейкопению.
 Диагноз подтверждается после
проведения серологических исследований, направленность которых
зависит от эпидемиологического
анамнеза.
 Лечение аналогично таковому
при ИТП. Прогноз, как правило
благоприятный, и тромбоцитопении
на фоне симптоматической терапии
проходит через 2—4 нед.
 Врожденная гипопластическая
(амегакариоцитарная) тромбоцито-
пеническая пурпура. Эта болезнь,
как правило, сочетается с аплазией
обеих лучевых костей и подвывихом
кистей. Отсутствие лучевых костей
нередко сочетается с дефектом других костей — локтевой, костей плечевого пояса и позвоночника, тазобедренного сустава, пальцев, других
частей скелета, пороками развития
сердца, легких и других внутренних
органов. Описаны больные
с врожденным амегакариоцнтозом
с нормальными лучевыми костями,
нос дефектами кисти, ребер, внутренних органов — сердца, легких, почек.
Среди больных с амегакариоцнтозом
доминируют девочки. Тромбоцитопе-
ния и повышенная кровоточивость
развиваются, как правило, в первые
дни жизни, реже в течение 1-го
месяца. Развитие тромбоцитопенической пурпуры у детей старше 3 мес
встречается очень редко.
 Отмечено, что у части больных
имеется аллергия к коровьему
молоку, и питание смесями из него
усиливают кровоточивость и тромбо-


цнтопенню, а также вызывает диарею.
 В патогенезе тромбоцитопении
основную роль играет недостаточное
образование тромбоцитов вследствие
отсутствия или резкого снижения
числа мегакариоцитов в костном
мозге, хотя установлен и ряд функциональных аномалий тромбоцитов,
которые верифицируют тромбоцито-
патию с дефицитом пула хранения
плотных гранул и компонентов, при
которой снижена агрегация тромбоцитов на все агреганты, снижен
выход PF3, PF4. Нередко у больных
развиваются лимфоцитарный гиперлейкоцитоз лейкомоидного типа, тяжелая анемия с эритробластозом.
Тип наследования — аутосомно-ре-
цессивный.
 Диагноз ставят на основании
характерной клинической картины,
обнаружения отсутствия или резко
сниженного количества мегакариоцитов в костном мозге. Недавно предложен тест для выявления дефицита
образования тромбоцитов — определение уровня гликокальцина
плазмы — фрагмента a-цепи интегрального мембранного гликопротеина lb тромбоцитов. У больных
с низким тромбоцитопоэзом любого
генеза уровень гликокальцина
составляет 5—27% от нормального.
 Прогноз при врожденном амега-
кариоцитозе в сочетании с пороками
развития плохой. Более половины из
описанных больных умерли на 1-м
году жизни в результате кровопо-
терь. Если больной дожил до года,
прогноз для жизни, как правило,
благоприятный — тромбоцитопени-
ческие кризы развиваются реже и
становятся с возрастом все менее
тяжелыми. Развитие их зависит уже
не столько от тромбоцитопении,
сколько от тромбоцитопатии с дефицитом плотных гранул.
 Лечение. Рекомендуются переливания тромбоцитной массы в период тяжелого геморрагического криза,
кислоты аминокапроновой, введение
дииииона. адроксона. Спленэктомия,
глюкокортикоиды неэффективны.
 Термин тромбоцитопатии, согласно
рекомендациям Комитета экспертов
ВОЗ (1969), объединяет все виды
качественной неполноценности
тромбоцитов. Такая трактовка
закреплена и в «Энциклопедическом
словаре медицинских терминов» (М.,
1984.-Т. 111.-С. 201).
 Различают наследственные и приобретенные тромбоцитопатии.
 Наследственные тромбоцитопатии — наиболее распространенный
генетически обусловленный дефект
гемостаза, выявляемый у 60—80%
детей с рецидивирующей кровоточивостью сосудисто-тромбоцитарного
типа. Они являются типичным
геморрагическим диатезом, ибо у лиц,
имеющих наследственную тромбоци-
топатию, как правило, эпизоды повышенной кровоточивости возникают
под влиянием факторов внешней
среды (вирусные и другие инфекционные заболевания, применение
кислоты ацетилсалициловой и других
лекарств, избыточная инсоляция,
дисбактериозы, травмы, физиотерапевтические процедуры, прививки
и др.) и отделены друг от друга интервалами в несколько недель, месяцев и даже лет. Распространение тромбоцитопатии не установлено,
но есть мнение, что их можно диагностировать у 5—10% населения
[Иванова FI. С. и др., 1987; Теп
Cate S., 1978).
 В настоящее время выделены следующие наиболее распространенные
варианты наследственных тромбоци-
топатий: тромбастения, атромбия.
 тромбоцитопатия вследствие нарушений механизма реакций освобождения тромбоцитов (РОТ), болезнь
Бернара-Сулье и вторичные тромбоцитопатии при наследственных
дефектах плазменного звена гемостаза — болезнь Виллебранда, афиб-
риногенемня. Молекулярный дефект
идентифицирован лишь при тромба-
стении — отсутствие комплекса больших гликопротеинов ПЬ и 111а и при
болезни Бернара—Сулье - отсутст¬
 332


вие гликопротеинов или наличие аномальных гликопротеинов lb и V.
Среди тромбоцитопатий вследствие
нарушения РОТ выделена болезнь
недостаточности пула накопления
с ее подвидами: недостаток плотных
телец I типа, недостаток телец II
типа, смешанные формы, дефект
циклоксигеназы (аспириноподобный
синдром), дефицит аденилатциклазы
(Спроусон-аномалия). Однако для
всех этих вариантов клинически
характерны приблизительно одинаковый вариант и выраженность повышенной кровоточивости, а функционально — отсутствие агрегации
тромбоцитов в присутствии коллагена и второй волны агрегации при
добавлении АДФ (исследование на
агрегатометре), быстрая дезагрегация. Поэтому эти варианты тромбоцитопатий рассматриваются совокупно.
 При целом ряде наследственных
 заболеваний может быть кровоточивость, обусловленная тромбоцито-
патиями. Эти симптоматические
тромбоцнтопатии особенно часты при
некоторых наследственных аномалиях обмена веществ (гликогеназы
I и II типов, гомоцистинурия,
гиперглицинемия, тирозиноз и др.).
альбинизме (синдром Хежманского—
Пудлака и др.), синдроме Чедиака —
Хигаси, соединительнотканных дисплазиях (синдромы Элерса — Данло.
Марфана и др.). мукополисахаридо-
зах, несовершенном остеогенезе,
врожденных пороках сердца
«синего» типа и др. Эти болезни
в данном разделе руководства не описаны.
 Наследственные тромбоцнтопатии,
протекающие с тромбоцитопенией,
изложены в предыдущей главе.
 Представляем классификацию
тромбоцитопатий (по 3. С. Барка-
гану).
 Классификация тромбоцитопатий
 (по Воркману 3. С.. 1980)
 А. Наследственные и врожденные формы.
 I. 	Формы с преимущественным нарушением агрегацнонной функции (дизагрегационные).
 1.1. Формы с сохраненной «реакцией освобождения»:
 а) с развернутым нарушением агрегацнонной функции:
 — громГнщи I ас ними (|рмчГ>нс1снни) Гданпч;и|;| I и II гнили (молекулярный мар
 кер: отсутствие в мембране гликопротеина с молекулярной массой 135 000),
 — эссенцнальная атромбня I типа (дизагрегацнонная тромбоцитопатия развернутого типа без дефицита гликопротеина с молекулярной массой 135 000);
 — другие формы;
 б) парциальные дизагрегационные тромбоцнтопатии:
 — с изолированным нарушением коллаген-агрегации без макроцнтоза и других
нарушений;
 — аномалия Мей-Хегглнна;
 — формы с изолированным нарушением АДФ- н (или) тромбин-агрегации:
 — аномалия Пнрсон-Стоба;
 — при наследственной афнбрнногенемнн;
 — другие формы.
 1.2. Формы с нарушением «реакции освобождения» н второй фазы агрегации — «аспириноподобный синдром», «зссенцнальная атромбня II типа» я др
 1.3. Болезни недостаточного пула накопления (недостаточного хранения гранул и их ком¬
 понентов) :
 а) 	с недостатком плотных телец I типа н их компонентов - АДФ. серотонина, адреналина:
 - с альбинизмом (синдром Хежманского Пудлака н др ).
с аплазией лучевой кости;
при синдроме Челиака-Хнгасн;
 — формы без альбинизма н аномалий скелета (синдром «серых тромбоцитов»
 б) с недостатком плотных телец II тина (белковых) и нх компонентов — фактора 4
(антнгенарннццого) и его носителя, р-тромбоглобулнна. ростового фактора;
и) с изолированным нарушением лизосом и кислых гндрилаз (?)
 2. Формы с пренмушестаенным нарушением адгезии тромбоцитов к коллагену в стеклу |бе»
закономерного нарушении физиологических видов агрегации).


2.1 Формы с нарушенной ристоцетин-агрегацней:
 • I плазменного гснеза — болезнь Виллсбранда (основная форма, обусловленная парезом синтеза фактора Внллебранда н некоторые аномальные формы);
 б) диспластического тромбоцитарного генеза — макроцитарная тромбоцитодистро-
фия Бернара-Сулье;
 в) плазменно-пластиночного генеза — синдром Внллебранда—Юргенса;
 2.2. 	Формы с нормальной ристоцетин-агрегацней:
 а) некоторые молекулярные варианты болезни Внллебранда;
 б) формы с изолированным нарушением адгезии тромбоцитов к коллагену.
 3. Формы с дефицитом н снижением доступности фактора 3 (без существенного нарушения
адгеэивно-агрегационной функции):
 3.1. С генетически обусловленным дефицитом фактора 3—«врожденные дефицитные
тромбопатнн» по Bowie н Owen.
 3.2. L нарушением доступности (освобождением) фактора 3 при адгезии и агрегации —
«функциональные тромбопатнн» по Bowie н Owen.
 4. Сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими генетическими
дефектами:
 4.1. При иммунных нарушениях — синдром Вискотта—Олдрича (с микроцитопенней).
 4.2. При ферментопатиях — гликогенозы I и II типа и др.
 4.3. При дисплазиях соединительной тканн (синдромы Элерса—Данлоса, Марфана и др.).
 4.4. При врожденных пороках сердца. См. также формы 1.1 н 1.3 (а).
 5. Недостаточно идентифицированные формы:
 5.1. Средиземноморская макротромбоцнтопатнческая тромбоцитопения с врожденным
нефритом и глухотой.
 5.2. Тромбоцитопеническая тромбоцнтастения.
 5.3. Другие формы.
 Б. Приобретенные тромбоцитопатни.
 1. При гемобластозах:
 а) дизагрегационные гипорегенераторные:
 б) формы потребления (при развитии ДВС-синдрома);
 в) смешанного типа.
 2. При миелопролнфератнвных заболеваниях и эссенциальной тромбоцитемни.
 3. При В|2-дефнцитной анемии.
 4. При уремии (нарушение ААФТ. доступности фактора 3, реже — ретракции сгустка).
 5. При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени (нарушение ААФТ вследствие метаболических нарушений, секвестрации тромбоцитов в портальной системе,
потребления их при развитии диссеминированного свертывания крови — ДВС-синдрома).
 6 При других видах ДВС-синдрома и активации фибрннолиза — быстрое потребление
тромбоцитов и блокада их функции продуктами расщепления фибриногена.
 7. Блокада тромбоцитов макро- и парапротеинами (миеломная болезнь, болезнь Вальден-
стрема. моно- и поликлоновые гаммапатии и др.).
 8 При цинге (нарушение АДФ-агрегации).
 9. При гормональных нарушениях — гипо- и дистиреозах, гнпоэстрогении и др.
 10 Лекарственные и токсогенные (при лечении ацетилсалициловой кислотой — АСК, пиразо-
лоиовыми производными, бутазолидинами, бруфеном, 0-адреноблокаторами, дипиридамо-
лом. большими дозами папаверина и некоторыми антибиотиками — карбенициллнном,
пенициллином, транквилизирующими средствами и мочегонными препаратами, нитро-
буранами, аитигистаминами, цитостатиками и другими средствами).
 11 При лучевой болезни.
 12 При массивных гемотрансфуэиях.
 13 При больших тромбозах и гигантских ангиомах (тромбоцитопатия потребления).
 К л и н и 'I t-1 к ;i я к ;i pi и и н .
Характерны проявления кровоточивости сосудисто-тромбоцитарного
типа: кровоизлияния в кожу в виде
петехий и подкожную жировую клетчатку (экхимоэы), кровоточивость
слизистых оболочек носа, рта, мочеполовых путей (маточные кровотечения и гематурия), посттравматические и послеоперационные кровотечения. реже кровоизлияния в склеру,
сетчатку глаза и а головной мозг.
 Геморрагический синдром обладает выраженным клиническим полиморфизмом не только у разных больных, но и у одного и того же ребенка
в течение жизни. Типичным следует
считать сочетанный характер кровоточивости, например носовые и
маточные кровотечения, кожные
геморрагии и носовые кровотечения
и т. д. Тяжесть кровоточивости
широко варьирует от одного геморрагического эпизода к другому. С воз¬
 334


растом степень кровоточивости
уменьшается. Чаще выраженные
кровотечения встречаются у больных
с тромбастенией, болезнью Вилле-
бранда, тромбоцитопатией вследствие нарушения механизмов РОТ,
приводя нередко к постгеморрагической анемии. У детей с умеренной
кровоточивостью может развиться
анемия железодефицитного характера.
 Развитие кровоточивости при
наследственных тромбоцитопатиях
является следствием комбинированного дефекта гемостаза, формирующегося при тесном взаимодействии
эндо- и экзогенных факторов.
К последним следует отнести применение различных тромбоцитарных
ингибиторов. Повреждающим действием на тромбоциты обладают и
физиотерапевтические процедуры
(УФО, УВЧ). Вероятность кровоточивости значительно возрастает
в случае сочетанного применения
нескольких тромбоцитарных ингибиторов различного механизма действия, например ацетилсалициловой
кислоты и карбенициллина.
 Острые и хронические инфекционно-воспалительные заболевания, авитаминозы, дисбактериоз,
ацидоз, вызывая резкие метаболические сдвиги в системе антиоксидантов, также создают условия для
выявления наследственного дефекта
тромбоцитов в виде кровоточивости.
Кроме того, виремия, иммунные комплексы при инфекциях, высокий
уровень эндотоксинов в крови ингибируют тромбоцитарную секрецию,
приводя у предрасположенных лиц
к кровоточивости.
 Кровотечения, спровоцированные
действием различных вредных факторов, возникают независимо от времени суток, спонтанные же —чаще
ночью. Частота обострений выше
в весеннее и осеннее время года, чем
летом и зимой. В детском возрасте
тромбоцитопатии встречаются примерно с равной частотой у мальчиков
и девочек, в то время как среди
взрослых больных преобладают жен¬
 щины. Время появления первых признаков заболевания может быть различным, но чаще они выявляются
в дошкольном и раннем школьном
возрасте. Локальные проявления
кровоточивости у детей до 10 лет
практически не зависят от пола и
возраста детей, но у 60—80% девочек старше 10 лет доминирующими
являются маточные кровотечения,
имеющие характер мено- и метрорра-
гий. Локализация кровотечений
зависит от варианта тромбоцитопатии. Гематурия и маточные кровотечения чаще отмечены при тромбоцитопатии вследствие нарушения
механизма РОТ.
 Установлено, что у 25 % детей
с наследственными тромбоцитопа-
тиями и гематурией имеются аномалии развития почек и обменные
нефропатии, что значительно выше
среднестатистических показателей
в популяции (2,97 % — по данным
М. С. Игнатовой и Ю. Е. Вельтищева,
1982; 5.7% по данным
 Н. К. Василенко и др.. 1982).
У больных с носовыми кровотечениями отмечена высокая частота
аномалий сосудистых сплетений
слизистой оболочки носа (8.5%).
 Диагностика тромбоцитопа-
тий включает два этапа. Первый —
установление типа кровоточивости
на основании данных анамнеза,
осмотра и лабораторных тестов первичного гемостаза (число тромбоцитов, время кровотечения, адгезивность тромбоцитов к стекловолокну
и в ранке). Второй этап — локализация дефекта первичного гемостаза на
основании изучения агрегации
тромбоцитов и ретракции сгустка
крови.
 В анамнезе обращают внимание
на наличие спонтанной рецидивирующей кровоточивости сосудисто-
тромбоцитарного типа, как правило,
в хронологическом аспекте имеющей
сочетанный характер, а также кровотечения, индуцированные различными внешними факторами. При
осмотре документируют асимметричные кожные геморрагии различ¬
 335


ных размеров и на разных стадиях
созревания.
 Определение времени кровотечения является ориентировочным
тестом, позволяющим предположить
дефектность первичного гемостаза.
При тяжелых геморрагических кризах удлинение времени кровотечения
по Дьюке более 3 мин регистрируется
у всех больных, в то время как при
легкой степени кровоточивости —
лишь у 14—29% обследованных.
В период отсутствия выраженной
кровоточивости величина этого показателя практически не отличается
от таковой в контрольной группе
здоровых доноров.
 Более постоянные изменения отмечены при определении адгезивности
тромбоцитов. У здоровых детей средняя величина адгезивности тромбоцитов к стекловолокну составляет
22—47%. адгезивность тромбоцитов
в ранке—26—39 %. Снижение адгезивности тромбоцитов типично для
всех вариантов тромбоцитопатий
в период геморрагического криза,
однако наиболее резкое (ниже
Ю %) — при болезни Виллебранда и
Бернара—Сулье.
 Число тромбоцитов у больных
тромбоцитопатнями определяется
в пределах, допустимых для здоровых детей (180—380- 109/л),
с тенденцией к более высоким цифрам по сравнению со среднестатистическими показателями у здоровых
детей. Однако при обострении заболевания у детей с тромбастенией
и болезнью Бернара— Сулье число
пластинок соответствует субнормальному (160—180- 109/л)-
 Для идентификации тромбоцитар-
ного дефекта необходимо изучать
агрегацию, индуцированную агре-
гаитами различных классов. Обязательно применять АДФ в малых
(10'4М) и больших дозах
ПО -М). коллаген (5 10 мг/мл) и
 ристоцетин (0.7 -1 мг/мл) Индукторами агрегации являются также
адреналин, тромбин (0,3—1 ед),
арахидоиовая кислота. Применяя
микроскопический метод no O’Brien.
 удается изучить агрегацию в ответ на
максимально широкий спектр агре-
гантов при минимальном расходе
крови. Технически ход определения
агрегации подробно освещен в литературе по исследованию гемостаза
(Балуда В. П. и др.. 1980]. Оценка
полученных агрегатограмм осуществляется с учетом содержания
больших и средних агрегатов.
 По содержанию агрегатов в агре-
гатограммах коллаген-агрегации
можно судить не только об агрега-
ционной функции тромбоцитов, но и
секреции, поскольку этот тип агрегации опосредован эндогенным АДФ и
другими секретируемыми пластинками— биологически активными веществами. Однако при состояниях,
сопровождающихся развернутым
нарушением агрегационной функции
пластинок (тромбастения, атромбия)
вследствие нарушения взаимодействия фибриногена с тромбоци-
тарной мембраной, необходимо
дополнительно исследовать тромбо-
цитарную секрецию другими методами — биохимическим и (или)
радиоизотопным. Агрегация, индуцированная ристоцетином, отражает
активность в плазме фактора Виллебранда.
 Величина ретракции у здоровых
детей через 5 ч составляет 51—76 %.
Снижение ретракции характерно для
тромбастении.
 После определения типа тромбо-
цитопатии необходимо решить,
является ли указанная тромбоцито-
патия первичной (наследственной)
или вторичной. Вопрос этот чрезвычайно актуален, так как в конечном
счете определяет направленность и
длительность лечения. Для установления природы тромбоцитопатий
необходимо составить родословные.
Данные получают не только путем
перекрестного анкетирования и
опроса, но также из медицинской
документации и при клинико-лабораторном обследовании всех родственников I степени родства (родители
и родные братья и сестры), а также
родственников II и III степени
 336


родства, у которых наблюдаются
кровотечения. Сопоставляя полученные данные, обращают внимание на
принципиальную идентичность
функционального дефекта тромбоцитов у пробандов и родственников;
в то же время следует учитывать,
что выраженность дефекта может
быть различной, что отражает большую широту экспрессивности признака при тромбоцитопатиях. Следующим этапом исследования является
установление типа наследования.
При аутосомно-доминантной передаче это не представляет трудностей,
поскольку «пораженные» родственники относятся к двум или более
поколениям, а признак обычно четко
документируется у лиц с аналогичной клинической картиной. При
рецессивном типе наследования
«пораженные» родственники относятся к боковым ветвям родословной, у предполагаемых гетерозиготных носителей выявляют различные
отклонения агрегации, адгезии и
ретракции, никогда не достигающие
степени, характерной для гомозиготных больных. Для большинства
тромбоцитопатий (атромбия, тром-
боцитопатия вследствие нарушения
РОТ, болезнь Виллебранда) документирован аутосомно-доминантный
тип наследования, для тромбасте-
нии — с равной частотой доминантный и рецессивный.
 Тип наследования при тромбасте-
нии существенно не влияет на тяжесть проявления возникшего геморрагического синдрома.
 Обобщая изложенное выше (с учетом рекомендаций Комитета экспертов ВОЗ, 1969), при постановке
диагноза тромбоцнтопатии необходимо указать число тромбоцитов
(нормальное, повышенное, пониженное), генез аномалии (наследственный, приобретенный, неуточненный),
размер пластинок (нормальный,
сниженный, повышенный), дефект
внутренний (плазменный) или внешний (тромбоцнтарный). в также
результаты изучения функциональной активности тромбоцитов.
 Наследственная геморрагическая
тромбоцитодистрофия (макроцитарная тромбодистрофия Бернара —
Сулье). Заболевание впервые выделено как самостоятельная нозологическая единица в 1948 г. J. Bernard
и Р. Soulier. Наследование ауто-
сомно-рецессивное. Для синдрома
тромбоцитодистрофии Бернара —
Сулье типичны гигантские размеры
и патологическая форма тромбоцитов вследствие их первичной аномалии, удлинение времени кровотечения
при нормальном или (чаще) сниженном числе тромбоцитов. Обычно
тромбоцитопения умеренная (редко
ниже 10(М09/л); 80% кровяных
пластинок имеют диаметр более
4 мкм. Отмечается снижение числа
тромбоцитов крови в момент кровотечения. Число мегакарноцитов
в костном мозге нормальное, мегака-
риоциты в основном молодые, наблюдается асинхронизм созревания ядра
и цитоплазмы. Вместе с тем отшну-
ровка тромбоцитов от мегакариоцн-
тов в большинстве случаев не нарушена. Прн световой микроскопии
в тромбоцитах находят плотный,
компактно расположенный в центре
грануломер и большой голубоватого
цвета гиаломер. Некоторые тромбоциты по внешнему виду несколько
напоминают лимфоциты. Длительность жизни аутологичных тромбоцитов снижена, гомологичных —
нормальная. Хромосомных аномалий
в культуре лейкоцитов периферической крови больных не обнаружено.
 Адгезивная способность тромбоцитов к стеклу, соединительной ткани
снижена. Агрегация тромбоцитов
в присутствии АДФ. адреналина,
коллагена, тромбина н арахидоновой
кислоты нормальная, а под влиянием
ристоцетнна, бычьего VIII фактора —
резко снижена. В отличие от болезни
Виллебранда нарушенную адгезивную способность пластинок и низкую
агрегацию их с ристоцетином не корригирует введение нормальной
плазмы или VIII фактора, что еще
риз подтверждает тромбоцнтарный
 №


пенез патологии. Содержание PFj и
PF« в тромбоцитах нормальное, хотя
выход их нарушен. Ретракция кровяного сгустка, уровень плазменных
факторов свертывания крови нормальные.
 При синдроме Бернара—Сулье
имеется наследственно обусловленный дефект (аномалия) мембран
тромбоцитов — в них уменьшено
содержание специфического гликопротеина, реагирующего в норме
с фактором VIII свертывания крови и
ристоцетнном и являющегося рецептором для них. Отсутствием адсорбции этого гликопротеина в комплексе
с фактором Внллебранда объясняют
низкую адгезивную способность
пластинок и агрегацию с ристоцети-
ном. При этой аномалии наблюдаются укорочение продолжительности жизни тромбоцитов, тромбо-
цитопения. нарушение связывания
плазменных факторов крови.
 Клиническая картина.
Кровоточивость у разных больных
варьирует от легкой и средней тяжести до тяжелой; она появляется в
первые месяцы жизни (пурпура, носовые кровотечения, десневые и желудочно-кишечные кровотечения,
кровоизлияния во внутренние органы). Связи между выраженностью
тромбоцитопенни и кровоточивости
нет. Для девушек и женщин типичны
обильные и длительные маточные
кровотечения. Мы наблюдали девочку дошкольного возраста с болезнью
Бернара—Сулье. Кровоточивость
была средней тяжести. У родителей
ни повышенной кровоточивости, ни
изменений размера тромбоцитов, ни
снижения агрегации тромбоцитов
с ристоцетнном не было.
 Лечение. В период тяжелых
геморрагических кризов единственным эффективным средством лечения
является переливание тромбоцитной
массы Показаны глюкокортикоиды.
Сплеиэктомия приводит к увеличению числа тромбоцитов, но ие уменьшает кровоточивости. Лечение то же,
что и при других наследственных
троибоцмтолятиях
 Дизагрегационная тромбоцитопа-
тия Мея—Хеглина. Умеренно выраженная кровоточивость (петехни,
экхимозы, носовые кровотечения),
появляющаяся у детей школьного
возраста, наблюдается при аномалии
Мея—Хеглина, для которой характерно наличие телец Деле в нейтро-
фильных лейкоцитах и моноцитах
(голубые включения в цитоплазме
диаметром 0,2—0,8 мкм), незначительная тромбоцитопения (число
тромбоцитов, как правило, около
80—120-10®/л) при увеличении размеров тромбоцитов (80—90 % тромбоцитов имеют диаметр более 4 мкм).
F. Oski и соавт. (1962) инкубировали
тромбоциты больного с лейкоцитами
здорового донора в течение 12 ч при
температуре370°С. При окраске мазков по Райту после инкубации они
обнаружили в цитоплазме нейтрофилов донора тельца Деле. На основании этого авторы предполагают, что
тельца Деле при аномалии Мея—
Хеглина являются фагоцитированными тромбоцитами.
 Тромбоцитопоэз в костном мозге
не нарушен. Длительность жизни
аутологичных тромбоцитов снижена,
гомологичных — нормальная. Динамические свойства тромбоцитов
обычно не нарушены. Длительность
кровотечения увеличивается, ухудшается ретракция кровяного сгустка,
появляются положительные сэндоте-
лиальные пробы» лишь при развитии
выраженной тромбоцитопенни.
Наследуется аномалия по аутосомно-
доминантному типу. Гомозиготных
носителей аномалии не описано.
Набор хромосом лейкоцитов у лиц
с аномалией Мея—Хеглина нормальный.
 Синдром *серых тромбоцитов».
В 1971 г. G. Racuglia описал это заболевание у II-летнего мальчика,
у которого с раннего детства наблюдалась кровоточивость: петехии
 в период новорожденности, а в дальнейшем экхимозы, им периодически
предшествовали сильные боли
в коленных суставах, носовые кровотечения. Число тромбоцитов колене


балось от 25-10®/л до 150-10в/л.
Тромбоциты и мегакариоциты больного были увеличены, иногда они не
имели зернистости или зернистость
была очень бедна и отличалась специфическим сероватым цветом. Суть
дефекта тромбоцитов — отсутствие
или резкое снижение числа а-гранул,
очень замедленная реакция пластинок на тромбин вследствие аномалии
рецепторного аппарата [Srivastava
 Р. 	С. et аI., 1987).
 Кортикостероиды оказывают некоторый эффект, и число тромбоцитов
на короткое время увеличивалось.
После спленэктомии число тромбоцитов нормализовалось, но кровоточивость не исчезла. Наследование
болезни аутосомно-рецессивное.
Симптомов повышенной кровоточивости и морфологических аномалий
тромбоцитов у обоих родителей, брата и двух сестер больного не обнаружено.
 Синдром Вискотта—Олдрича (смешанные тромбоцитарные нарушения). В 1937 г. A. Wiskott описал
3 братьев, страдавших тромбоцито-
пенической пурпурой в сочетании
с экземой, частыми инфекционными
заболеваниями. Он расценил эти случаи как «семейную врожденную
форму болезни Верльгофа».
 R. 	Aldrich и соавт. в 1954 г. сообщили
об аналогичных наблюдениях, сделав
вывод, что данный синдром наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой. Впоследствии он был назван синдромом
Вискотта—Олдрича.
 Частота развития данного синдрома 3,6—5,7 на 1 млн новорожденных (Perry G. et al., 1980|.
 Все описанные к настоящему времени больные — мальчики. Ранними
проявлениями заболевания, как
правило, относящимися к первым
неделям жизни, могут быть либо
симптомы повышенной кровоточивости (петехии, экхимозы, мелена,
носовые кровотечения), либо экзема,
либо частые инфекции (особенно
рецидивирующие гнойные отиты,
пневмонии, острые респираторные
 заболевания). Классическая триада
симптомов развивается у большинства больных в первые месяцы
жизни, реже на втором году жизни.
 При длительном течении заболевания наблюдаются: гипотрофия или
гипостатура (отставание ребенка
в росте, снижение массы тела),
диарея с кровью, носовые кровотечения, множественные петехии и экхимозы, гематомы, длительные кровотечения после мелких трамв, генерализованная, плохо поддающаяся терапии экзема, чередующиеся друг
с другом гнойные отиты, гнойничковые заболевания кожи, острые
респираторные заболевания, пневмонии (нередко абсцедирующие), синуситы, артриты, иногда менингиты,
сепсис.
 Большинство больных умирают
в раннем или дошкольном возрасте.
Описаны единичные больные, дожившие до 7—9 лет. Причиной смерти
у половины больных были генерализованные инфекции, у 10— 15 % —
злокачественные новообразования,
у 25—30 % — повышенная кровоточивость, сопровождавшаяся образованием тромбов в кровеносных
сосудах, т. е. развитием тромбогеморрагического синдрома.
 Нередко на вскрытии у больных
диагностируют такие инфекционные
заболевания, как пневмоцитоз, цито-
мегалия, кандидоз, генерализованный герпес.
 При анализе периферической
крови у больных находят различной
степени выраженности тромбоцито-
пению, анемию, увеличенную СОЭ,
лейкоцитоз со сдвигом влево, эоэино-
филию и лимфопению.
 Тромбоциты больных маленькие
(80 % тромбоцитов имеют диаметр
менее 2 мкм), только некоторые
тромбоциты имеют псевдоподии. При
электронной микроскопии обнаруживается большое количество мелких
тромбоцитов (диаметр многих не пре
вышает I мкм), сниженное количество или полное отсутствие а-гранул, плотных гранул (dense granula).
митохондрий.
 339


Таким образом, причина тромбоцн-
гопеннн при синдроме Вискотта—
Олдрича — повышенная деструкция
тромбоцитов, прежде всего вследствие врожденного дефекта тромбоцитов. проявляющегося в аномальной морфологии, нарушение динамических свойств тромбоцитов — адгезии. агрегации, реакции «освобождения» АДФ и PFj. сниженном содержании АТФ и АДФ. ограничении
окислительного фосфорилирования.
 Повышенную чувствительность
к инфекциям связывают с недостаточностью как гуморального, так и
клеточного иммунитета.
 На недостаточность гуморального
иммунитета указывают характерные
для этого заболевания низкие титры
изогемагглютннинов и естественных
антител к Е. coli, отсутствие или низкий титр антител при иммунизации
больного групповыми антигенами
крови, полисахаридными антигенами
стафилококка, дифтерийным анатоксином, столбнячным токсином,
 О- 	и Н-антнгенами S. thyphi murii,
Bruc. suis, противокоревой и полиомиелитной вакцинами.
 При изучении соотношения отдельных классов иммуноглобулинов сыворотки крови выявлены характерные
изменения, заключающиеся в увеличении уровня IgA, IgD, IgE, уменьшении IgM, нормальном или повышенном содержании IgG. Диагностическое значение при синдроме
Вискотта—Олдрича имеет обнаружение низкого уровня IgM в сыворотке
крови.
 На недостаточность клеточного
иммунитета и связанное с этим
торможение гиперчувствительности
замедленного типа указывают
наблюдающееся у больных замедление отторжения кожного гомотранс-
плаитата, снижение реакции на
виуртикожиое введение 2,4-dinitro-
Iluorodenzen, отрицательные туберкулиновые пробы после вакцинации
BCG. снижение числа лимфоцитов
в периферической крови. Как про-
имение недостаточности клеточного
иммунитета, вероятно, можно рас¬
 сматривать и высокую частоту злокачественных лимфом при синдроме
Вискотта—Олдрича.
 Иммунологическая недостаточность развивается постепенно.
У некоторых больных в первые
месяцы заболевания отмечают нормальный титр изогемагглютининов и
IgM, нормальные показатели клеточного иммунитета. Однако чем длительнее живет больной, тем чаще и
более четко выявляются признаки
иммунологической недостаточности,
причем признаки недостаточности
гуморального иммунитета развиваются раньше, чем клеточного.
 Лечение больных с синдромом
Вискотта—Олдрича — трудная задача. Применение кортикостероидов малоэффективно, но в ряде
случаев может привести к кратковременному исчезновению экземы,
некоторому увеличению числа тромбоцитов.
 Спленэктомия при синдроме
Вискотта—Олдрича не показана, так
как она приводит к усилению иммунологической недостаточности и
летальному исходу в ближайшие
месяцы, реже через 1—2 года после
операции, хотя число тромбоцитов
может нормализоваться.
 Для борьбы с инфекцией назначают антибиотики, углобулин, гемо-
и плазмотрансфузии.
 Переливание тромбоцитной массы
сопровождается уменьшением кровоточивости, увеличением числа тромбоцитов.
 Стойкий положительный эффект
оказывают трансплантации костного
мозга, совместимого по системе
HLA, лечение тимозином, «фактором
переноса лимфоцитов». L. Spitler
и соавт. (1980) у 4 из 32 больных
наблюдали развитие нефропатии и
острой почечной недостаточности.
Авторы считают, что введение
«фактора переноса» вызывает клиническое улучшение (исчезновение
экземы, уменьшение частоты инфекций, кровоточивости) лишь у больных с синдромом Вискотта—Олдрича,
имеющих сниженное число рецеито-
 Ж


ров к IgG на поверхности моноцитов.
В литературе есть сообщения об
эффективности применения левами-
зола (2,5 мг/кг. 1 раз в неделю)
у таких больных, основанные на данных лабораторных исследований и
клинического наблюдения.
 Лечение тромбоцитопатий преследует две основные цели: купировать геморрагический криз и предотвратить рецидивирование кровоточивости. Комплекс мероприятий
для остановки кровотечения включает местную и общую гемостатическую
терапию.
 При носовых кровотечениях в носовые ходы закапывают 3% раствор
перекиси водорода, затем растворы
тромбина и адроксона в аминокапроновой кислоте (ампулу тромбина
растворяют в 50 мл 5 % аминокапроновой кислоты и добавляют 2 мл
0,025 % адроксона). При упорных
носовых кровотечениях применяют
средства, стимулирующие регенераторную активность слизистой оболочки носа, в частности облепиховое
масло или масло шиповника.
 Для купирования послеоперационных кровотечений применяют тампоны с указанным раствором. По
данным О. Lucas и соавт. (1981),
эффективно применение тампонов
лиофилизированного коллагена
в аминокапроновой кислоте.
 При маточных кровотечениях
показаны средства, усиливающие
сократительную способность матки:
прегнин по 0,01 г 2 раза в сутки под
язык. Средства гормонального гемостаза (эстрогены и синтетические
эстрогено-гестагенные препараты)
применяют у девочек с доказанным
нарушением гормонального фона.
Чаще используют эстрогенные препараты: фолликулин в дозе 5000—
10 000 ЕД, сннэстрол по 2 мл 0.1%
раствора внутримышечно. Назначение гормональных препаратов должно
контролироваться не только гематологом, но и детским гинекологом.
 Средства общей гемостатической
терапии направлены на стимуляцию
неповрежденных компенсаторно¬
 приспособительных механизмов
гемостаза и включают ингибиторы
фибринолиза, протекторы сосудистой
стенки, стимуляторы внутриклеточных биоэнергетических процессов,
стабилизаторы биологических мембран.
 Аминокапроновую кислоту назначают в суточной дозе 200 мг/кг.
При тяжелых кровотечениях '/э
дозы следует ввести внутривенно
капельно медленно, после заметного
уменьшения кровоточивости можно
полностью перейти на прием 5%
раствора аминокапроновой кислоты
через рот. Ее гемостатический
эффект обеспечивается главным
образом за счет угнетения фибрино-
лиэа, а также некоторой активации
фактора XII и калликреинового
моста между факторами XII и VII.
Аминокапроновая кислота вызывает
повышение резистентности сосудистой стенки, стимулирует адгезивно-
агрегационную функцию тромбоцитов. Показано, что ее применение
не влияет на чувствительность сосудистой стенки к вазоактивным
веществам и не вызывает истощения
в ней катехоламинов. Аминокапроновую кислоту эффективно используют в ургентной терапии в стоматологии, неврологии. Абсолютным
противопоказанием к ее назначению
следует считать наличие тромба
в поврежденном сосуде и возможность вторичного метастаэирования
(ДВС-синдром), гематурию.
 Дицинон (этамзилат натрия) —
нестероидный синтетический препарат. который ингибирует тормозящее
действие простациклнна на агрегацию тромбоцитов: выводится
 в неизмененном виде в течение 4—6 ч
после приема. Токсические эффекты
дицинона неизвестны. До выраженного уменьшения кровоточивости
назначают внутривенно по 2 — 4 мл
12.5% раствора, а затем внутрь по
 1-2 таблетки 4 раза в день. Длительность курса определяется быстротой
остановки кровотечения.
 Адроксон в ряде случаев применяется вместо днцинона. Вводится


внутримышечно по 1—2 мл 0,025%
раствора. Адроксон взаимодействует
с а-адреналиновыми рецепторами
на тромбоците, его особенностью
является то, что при этом он существенно не повышает артериальное
давление, тем самым снижается
угроза возникновения вторичных
кровотечений.
 В разгар кровотечения вводят препараты кальция внутривенно (в зависимости от возраста 1—5 мл 10%
раствора кальция глюконата). Затем
переходят на применение пантогама
внутрь в дозе 0,05—0,2 г на прием
каждые 6 ч. Длительность курса
не менее 2—3 нед. Назначение препаратов кальция целесообразно,
поскольку он эффективно воздействует на сосудистую стенку. Предпочтение отдают пантогаму, так как
входящая в его состав пантотеновая
кислота восполняет дефицит в условиях напряженного перекисного
окисления, выявляемого при
тромбоцитопатиях. Важен и стимулирующий эффект пантогама на выработку эндогенных глюкокортикоидов,
стабилизирующих тромбоцитарную
мембрану.
 Поскольку большинство гематологов относят тромбоцитопатии к мем-
бранопатиям, в комплекс лечебных
препаратов обязательно вводят
мембраноактивные средства. Из последних традиционным является
использование аденозинтрифосфор-
ной кислоты (АТФ) и жженой магнезии. АТФ вводят по 1 мл 1 %
раствора внутримышечно. Одновременно внутрь назначают жженую
магнезию по 0,15—0,5 г на прием
каждые 6—8 ч. Длительность курсов
обоих препаратов не менее 2—3 нед.
Механизм действия АТФ связан со
способностью препарата связываться
с клеточной мембраной. Взаимодействие носит характер биохимического, в ходе которого АТФ
является донатором фосфатов. Возможно. что фосфорилирование мембранных структур способствует нормализации функции мембраносвя-
заииых ферментов, в том числе необ¬
 ходимых для нормального течения
адгезии, агрегации, секреции и ретракции. Учитывая, что АТФ в неизмененном виде не проникает в цитозоль тромбоцитов, маловероятно непосредственное использование АТФ
в качестве источника энергии.
 Применение одновременно с АТФ
жженой магнезии способствует оптимальному функционированию Са,
Mg-АТФазы и увеличивает сократимость актиномиозинового аппарата тромбоцитов.
 Лития карбонат используется в качестве более современного мембраноактивного препарата. С 1-го дня
лечения его назначают в дозе 100—
300 мг (суточную дозу делят на 3
приема). Целесообразны короткие
курсы —5—7 дней. Мы не наблюдали
токсических эффектов лития на сердечно-сосудистую систему (отсутствие нарушений проводимости и
сократительной способности миокарда, кардиалгий), желудочно-кишечный тракт (отсутствие тошноты и
рвоты), а также аллергических
реакций, описанных у взрослых при
длительном применении этого препарата. Со стороны мочевыделительной
системы наблюдали кратковременную (до суток) незначительную
полиурию.
 Позитивный эффект лития связан
с двумя основными механизмами:
непосредственным влиянием на циркулирующие тромбоциты и активацией тромбоцитопоэза. Накопилось
достаточное количество сведений об
ингибирующем действии ионов
лития на системы К, Na-АТФазы и
аденилатциклазу. Ионы лития как
in vitro, так и in vivo снимают стимуляцию тромбоцитной аденилатцик-
лаэы проста цикл и ном Е|, в то же
время литий не взаимодействует
с адренорецепторами тромбоцитов,
которые представляют адреналин-
чувствительные участки аденил-
атциклазы. В терапевтических дозах
(для взрослых 900—1200 мг/сут)
препараты лития стимулируют тром-
боцитопоэз, нейтрофилопоэз, главным образом за счет влияния на
 342


полипотентные и другие гемопоэтические клетки-предшественницы.
 В использованной нами дозе
(в зависимости от возраста детей
100—300 мг/сут на 3 приема внутрь
в течение 3—5 дней) карбонат лития
оказался наиболее эффективен
у больных тромбастенией и болезнью
Виллебранда, хотя и при дефектах
РОТ также приводил к уменьшению
частоты эпизодов тяжелой кровоточивости.
 Согласно данным 3. С. Баркагана
(1985), положительным эффектом на
функцию тромбоцитов при ряде
тромбоцитопатий обладают рибоксин
(инозие-F), антагонисты брадики-
нина (пармидин, пиридинолкар-
бамат, ангинин, продектин). При
курсовом приеме антагонистов
брадикинина у взрослых в дозе
1—3 г/сут уменьшается кровоточивость при многих тромбоцитопатиях
а также при тромбоцитопениях.
Эффект пиридинолкарбамата реализуется, вероятно, не столько через
тромбоциты, сколько путем воздействия на микрициркуляцию и капиллярную стенку (Баркаган 3. С..
1985).
 Учитывая наследственный характер тромбоцитопатий, а также роль
многочисленных внешних факторов
в формировании кровоточивости,
особое внимание следует придавать
организации режима, диеты, строго
индивидуальному подбору средств
для лечения сопутствующих заболеваний, а также непрерывной противорецидивной терапии.
 Диета должна быть обогащенной
витаминами за счет фруктов, овощей,
ягод. Из нее необходимо исключить
все консервированные продукты.
 В осенне-весеннее время показано
назначение витаминов А, С. Р в виде
лекарственных препаратов в дозах,
превышающих возрастные потребности в 2—3 раза.
 Санация очагов инфекции, изгнание гельминтов, борьба с дисбактериозом, рациональное лечение сопутствующих заболеваний являются
необходимыми звеньями противореча
 цидивной терапии. Не рекомендуется
назначать препараты, угнетающие
функцию тромбоцитов, а также УФО,
УВЧ и другие физиотерапевтические
процедуры.
 Результаты исследования показали, что благодаря подобной тактике лечения больных тромбоцито-
патиями удается быстро купировать
кровотечения, достичь удовлетворительных ремиссий, а в ряде случаев и
предотвратить рецидивы кровоточивости.
 Приобретенные тромбоцитопатий.
 Нарушение функции тромбоцитов
отмечается при тяжелом течении
большинства известных в настоящее
время инфекционных и соматических
заболеваний, что, однако, как правило, не ведет к кровоточивости. На
стр. 333 указаны состояния, при которых могут наблюдаться тромбоцито-
патии. «
 Не всегда торможение адгезивно-
агрегационной функции тромбоцитов
является «симптомом полома»,
иногда (например, при болезнях
иммунных комплексов) у новорожденных это может быть «симптом
защиты». Однако если само по себе
заболевание или состояние,
вызвавшее тромбоцитарную дисфункцию, не привело к повышенной
кровоточивости, то назначение для
его лечения тромбоцнтарных ингибиторов (особенно нескольких и с разным механизмом действия) уже
может приводить к кровоточивости.
 Классификация тромбоцитоактявиых
лекарственных средств
 \Packham /И. Л.. Mustard ] F . I960\
 I. Влияющие на каскад арахндоноаой
 кислоты в тромбоцитах:
 I ) ингибиторы фосфо.М1М,1 11.1 \.
 (гидрокортизон, преднизалон, метил-
преднизалон);
 2) ингибиторы циклокенгеназы (несгероид-
ные противовоспалительные средства:
мефенамовая кислота, напроксен, бута
днон. амидопирин, индометаинн, нбупро-
фен, ацетилсалициловая кислота, ватага реи. парацетамаО,
 3) ингибиторы тромбоксансннтетазы (никотиновая кислота)
 II Влияющие на уровень цАМФ в тромбоцитах:


1) ингибиторы фосфоднэстсразы (днпнрн-
да мол. трснтал, теофиллин. эуфнллнн,
папаверина гидрохлорид);
 2) активаторы аденилатцнклазы (проста-
гланднны A,. Ft. Dt. I2).
 Ill Мнгмбнрукпцне образования и действие
тромбина (гепарин, in vivo обладающий
стимулирующим эффектом на агрегацию
тромбоцитов с развитием тромбоцнтопе-
нин в 24—31% случаев).
 IV. Медикаменты, механизм действия которых
пока неясен (антилнпемнческне препараты (клофибрат, мнсклерон и др.); антиоксиданты (витамины Е, К); пенициллин в
больших дозах (особенно карбеннцнл-
лнн'); антигистаминные препараты (димедрол и др.); фенобарбитал; аминазин;
фуросемид; нитроглицерин; хлорохин
(делагил); антагонисты кальция (вера-
памнл, коринфар и др); нитрофураны
(фурагин и др.): алкоголь: гемодез и др.;
флавониды (кверцетин, силубин и др.);
средства для наркоза (эфир, закись азота): цнтостатики).
 Приведенные сведения нельзя
воспринимать однозначно, поскольку
в организме любой препарат влияет
не только на тромбоциты, но и на
сосудистую стенку, форменные элементы и, помимо указанного
М. A. Packham и J. F. Mustard
(1980) механизма, обладает рядом
других свойств. В отечественной
литературе наиболее подробно освещен механизм действия тромбоци-
тарных ингибиторов в монографии
Э. С. Габриеляна и С. Э. Акопова
«Клетки крови и кровообращение»
(1985). В качестве примера следует
остановиться на эффекте АСК.
Помимо того, что АСК ингибирует
циклоксигеназу, она ингибирует
фосфолипазу А2, действие плазменных факторов на агрегацию и, что
самое главное, тормозит синтез
простациклина сосудистой стенкой
(простагландин 1г), являющегося
наиболее мощным ингибитором
адгезии тромбоцитов к поврежденной
стенке сосуда и агрегации тромбоцитов. Поэтому, согласно данным
М. A. Packham и J. F. Mustard
(1980), АСК может в организме быть
и стимулятором образования артериального тромба. Известно, что
циклоксигеназа тромбоцитов в 60—
250 раз более чувствительна к АСК,
чем ферменты сосудистой стенки,
 а следовательно, в малых дозах ингибируя агрегацию тромбоцитов, она не
тормозит синтез простациклина.
Согласно данным литературы, такой
малой дозой является 2,0—3,5 мг/кг.
В дозе 10 мг/кг АСК уже ингибирует
и циклоксигеназу тромбоцитов, и
синтез простациклина сосудистой
стенкой (Габриелян Э. С., Акопов
С. Э.. 1985).
 Несмотря на широкое применение тромбоцитарных ингибиторов
в широкой клинической практике,
кровоточивость на фоне их применения сравнительно редка. Например,
в 60-х годах в США население ежегодно употребляло примерно 20 000 т.
АСК, а в Англии — 3000 т.
 Мы обследовали 49 детей, поступивших в клиники ЛПМИ в связи
с геморрагическим синдромом, развившимся после приема АСК по
поводу ОРВИ. При поступлении
у всех детей выявлены низкая адгезия тромбоцитов к стекловолокну и
агрегация тромбоцитов после добавления АДФ, коллагена, адреналина.
При обследовании в динамике через
2 нед и 2 мес (длительность эффекта
однократного приема АСК на
функциональное состояние тромбоцитов —7— 10 дней) оказалось, что
у 46 детей функциональное состояние тромбоцитов было нарушено.
Анализ родословных, обследование
функционального состояния тромбоцитов у родителей и других родственников позволили у 46 детей диагностировать наследственную тромбо-
цитопатию (у 25—тромбоцитопатию
с нарушением РОТ, у 19— атромбию,
у 2—болезнь Виллебранда).
 Отсюда первое условие возникновения кровоточивости на фоне
применения тромбоцитарных ингибиторов — наличие наследственной
тромбоцитопатии. Наследственные
дефекты других звеньев гемостаза —
также одна из причин возникновения
кровоточивости при лечении АСК
(Баркаган 3. С., 1975, 1985).
 Следующим условием появления
повышенной кровоточивости при
лечении тромбоцитарными ингибито-
 344


рами является назначение нескольких препаратов с разным механизмом
действия (4 и более) больным детям
с какими-то приобретенными особенностями гемостаза. Например,
Г. Н. Чумакова (1987) показала,
что такая ситуация может быть
у новорожденных в состоянии гипоксии (в том числе и при пренатальном
применении тромбоцитарных ингибиторов), причем в этом случае имеют
значение как приобретенные (под
влиянием перечисленных заболеваний и состояний) тромбоцитопатии,
так и коагулопатии (в том числе
и неонатальная транзиторная тромбо-
цитопатия и неонатальная транзиторная витамин К-дефицитная коагуло-
патия).
 В заключение подчеркнем, что
кровоточивость при приобретенных
тромб.оцитопатиях имеет сосудисто-
тромбоцитарный тип, заболевание
обычно протекает нетяжело. В то же
 время подавляющее большинство
больных с легкой кровоточивостью
сосудисто-тромбоцитарного (микро-
циркулярного) типа с носовыми кровотечениями, необильными экхимо-
зами и петехиями имеют тромбоцито-
патию. Упорная, не поддающаяся
«обычной» терапии «локальная»
кровоточивость (эпистаксис, гематурия, маточные кровотечения) тоже
может быть тромбоцитопатического
генеза. Например, 3. С. Баркаган
(1980) указывает, что в руководимой
им клинике у 84,8 % из 280 больных
с рецидивирующими носовыми
кровотечениями выявлены различные
тромбоцитопатии. В нашем исследовании [Шабалов Н. П.. Красно-
щекова Н. Н., 1975] у всех 48 обследованных детей с умеренной кровоточивостью (носовые кровотечения,
необильные экхимозы и петехии)
и хроническими очагами инфекции
диагностированы тромбоцитопатии.
 МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
 Миелодиспластический синдром —
МДС (миелодисплазия, гемопоэтическая дисплазия) — это состояние,
характеризующееся аномальностью
клеток костного мозга — увеличением пролиферации и нарушением созревания гемопоэтических элементов,
nc.ic.ic тис чо1 <* при нормальной или
повышенной клеточности костного
мозга в связи с неэффективностью
гемопоэза развивается в различной
комбинации и степени цитопения.
Большинство больных умирают либо
от осложнений, обусловленных цито-
пенией (инфекция, кровотечения),
либо от трансформации МДС в ОЛ.
 МДС у детей встречается редко.
По сводным данным, его частота
не превышает 5% от числа всех случаев МДС в общей популяции больных с этим синдромом. По данным
F. Sanchez и соавт. (1987), частота
МДС составляет 1- 4 случая на
100 000 населения.
 Дисмластические признаки клеток
крови и костного мозга могут быть
 выражены значительно и умеренно и
характеризуются следующими чертами [Яворковскнй Л. И. и др„ 1987;
Bennett J. et al., 1982; van der Weide
M. et al., 1988).
 1. 	Дисэритропоэз. В периферической крови отмечаются анизо-
цитоз, пойкилоцитоз, макроцитоз,
полихромазия, могут встречаться
овалоциты, фрагментированные
эритроциты в виде слезных капель,
таргетные клетки, сфероциты, эритроциты с базофильной пунктацией,
тельцами Жолли. эритрокариоциты,
мегалоцитоидные клетки. В костном
мозге определяются гигантские
клетки, многоядерные эритрокариоциты с аномальными формами ядра,
с асннхронизмом созревания ядра и
цитоплазмы с резкой базофилией
последней, базофильной пунктацией
карнорексисом, мегалобластоидные
клетки, сидеробласты с кольцевидным расположением зерен железа
нокруг ядра. Среди сидеробластоа
можно выделить 3 типа. 1 гни с I


5 	гранулами. II тип —с 5—10 гранулами. III тип —с многочисленными
гранулами, располагающимися вокруг ядра в виде кольца. Явления
дйсэритропоээа выражены значительно, если 2 признака и более определяются в 50% эритробластов и
более, и умеренно, если признаки
днсэрнтропоээа отсутствуют в 50%
эритробластов и более.
 2. 	Дисгранулоцитопоэз.
В нейтрофилах и эозинофилах периферической крови отсутствует или
уменьшена зернистость либо, напротив. в них содержатся крупные гранулы. могут определяться тельца
Доле; выявляется гнпосегментация
нейтрофилов по типу аномалии Пель-
гера-Хюэта. М. van der Weide и
соавт. (1988) считают, что о дисгра-
нулоцитопоэзе можно говорить в том
случае, если 0,5% и более гранулоци-
тов имеют округлую форму ядра, или
в 2% и более гранулоцитов отмечается гипосегментация ядра, или в 5% и
более гранулоцитов наблюдается гн-
персегментация ядра. В костном мозге
изменения клеток гранулоцитарного
ядра обычно менее выражены, часто
увеличено число клеток митотического пула, выявляются аномальные бласты. По данным J. Bennett
 (1986). при МДС могут отмечаться
2 типа властных клеток: I тип — клетки с выраженной базофилней цитоплазмы, отсутствием в последней
грануляции, наличием в ядре 1—2
нуклеол; II тип — бласты более крупного размера с уменьшением ядерно-
плазматического соотношения, содержащие по крайней мере одну азу-
рофильную гранулу (обычно не более
 5—6). Характерные признаки: аномальная окраска про- и миелоцитов,
уменьшение первичных гранул или,
напротив, увеличение их числа и размеров. При отсутствии или резком
уменьшении специфической зернистости в миелоцитах и метамиелоцитах эти элементы морфологически
могут напоминать моноциты. Гипо-
сегмеитация ядер нейтрофилов и
явления дисграиулоцитопоээа выражены значительно, если 2 признака
 и более имеются в 50% миелоидных
клеток или более чем 50% нейтрофи-
лов являются агранулярными. К умеренному проявлению дисгранулоцито-
поэза относятся случаи, если 2 признака и более встречаются в 10—50 %
миелоидных клеток или содержание
агранулярных нейтрофилов составляет 10—50 %.
 3. 	Дистромбоцитопоэз.
В периферической крови определяются гигантские тромбоциты.
В кровяных пластинках уменьшен
грануломер, могут встречаться фрагменты мегакариоцитов. В костном
мозге наблюдаются микромегакарио-
циты (нередко — одноядерные
формы), мегакариоциты с большим
количеством маленьких ядер. В мега-
кариоцитах число гранул и их размеры уменьшены. Считается, что
явления дисмегакариоцитопоэза
выражены значительно, если любая
из указанных аномалий встречается
более чем в 50 % мегакариоцитов,
и умеренно, если какая-либо аномалия определяется в 10—50 % мегакариоцитов.
 Признаки дисплазии различных
ростков кроветворения могут быть
первичными, неясной этиологии, вторичными, после химио- и лучевой
терапии, или же сопутствовать другим состояниям (фолиево- и Ви-
дефицитные анемии, коллагенозы.
опухоли, заболевания печени, почек
и др.). Однако под термином «миело-
диспластический синдром» подразумевают миелодисплазии, связанные
с первичным поражением родоначальных клеток гемопоэза.
 При постановке диагноза МДС
наряду с морфологическими характеристиками клеток крови и костного
мозга важное значение имеет определение содержания бластов. J. Bennett и соавт. (1985) считают, что если
содержание властных клеток
(неэритроидного ряда) менее 30%,
то при наличии диспластических
признаков в гемопоэтических клетках ставят диагноз МДС. Если же
содержание бластов 30 % и более,
то устанавливают диагноз ОЛ.
 346


На основании клинических наблюдений за больными установлено,
что больные с МДС представляют
гетерогенную группу. Хотя симптоматика при разных типах МДС и сходна
(бледность кожи и слизистых оболочек, недомогание, умеренное увеличение печени и селезенки, геморрагические проявления, рецидивирующие
инфекционные осложнения, трансформация МДС в ОЛ и др.), но степень ее выраженности отличается
у разных больных, т. е. клинические
проявления не могут служить критериями для выделения различных типов МДС по течению, исходу в ОЛ,
лечению. Поэтому кооперативной
группой гематологов Франции, США
и Англии (Bennett J. et а!.. 1982)
была предложена классификация
МДС (FAB-классификация), в которой учтены и наличие диспласти-
ческих признаков в гемопоэтических
элементах, и содержание властных
клеток в периферической крови и
костном мозге. В соответствии с этой
классификацией выделяют 5 типов
МДС, представленных ниже.
 1. Рефрактерная анемия (РА). Содержание властных клеток в периферической крови
менее 1%, а в костном мозге — менее 5%.
 2. Рефрактерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов (РАС). Для зтого
типа МДС характерны те же признаки, что и
для РА, но более чем в 15% эритрокариоцитов
определяется перинуклеарное круговое
(кольцевидное) расположение железосодержащих гранул. Иногда этот гнп называют приобретенной идиопатической сидеробластной
анемией.
 3. Рефрактерная анемия с увеличенным
содержанием бластов (РАУБ). При ней содержание бластов в периферической крови менее
5%. а в костном мозге—5—20%.
 4. Рефрактерная анемия с увеличенным
содержанием бластов в стадии трансформации
(РАУБ-т). Для нее характерно наличие в периферической крови более 5% властных клеток,
а в костном мозге —20—30%.
 В. Хронический миелоионоцитариый лейкоз
(ХММЛ). При нем содержание бластов в периферической крови менее 5%, в костном
мозге 5-20 %.
 На основании анализа данных
литературы о 3697 больных МДС
можно отметить, что: I) рефрактерная анемия наблюдается у 27.9%
 больных (от общего числа МДС),
заболевание с равной частотой встречается у мужчин, и женщин, чаще
в возрасте старше 50 лет (79.9%),
число детей с РА составляет 2.2%;
2) рефрактерная анемия с избытком
кольцевидных сидеробластов отмечается у 18,2% больных, мужчины
болеют несколько чаще (53,1%), чем
женщины, в основном это больные
старше 50 лет, РАС встречается
у 1,02% детей; 3) рефрактерная анемия с увеличенным содержанием
бластов наблюдается у 30,7% больных МДС, чаще у мужчин (60,7%),
лица старше 50 лет составляют 92%.
дети —1,5%; 4) рефрактерная анемия с увеличенным содержанием
бластов в стадии трансформации
отмечается у 9,7% больных, чаше
у мужчин (54,8%) и у людей
старше 50 лет (89%) ; хронический
миеломоноцитарный лейкоз наблюдается у 13,5% больных, чаще
у мужчин (62,7%) и у лиц старше
50 лет (98%).
 В литературе дискутируется вопрос, следует ли МДС рассматривать
как предлейкоз или же нет. S. Heim
и соавт. (1986), С. Schwartz и соавт.
(1988) рассматривают МДС как
предлейкоз. Н. Koeffler (1986) указывает, что предлейкоз — это
синдром, при котором имеются признаки миелодисплаэни; он часто, но не
обязательно предшествует развитию
ОЛ. Т. Spitzer и соавт. (1982) считают, что наиболее целесообразно
рассматривать понятие «предлейкоз»
как одну из форм «миелодисплаэни».
Большинство заболеваний, объединяемых понятием «миелоднсплазия»,
не могут рассматриваться как пред-
лейкоз, и, как считают авторы, они
редко трансформируются в ОЛ. Это
положение относится, в частности,
к РАС. которую Т. Spitzer н соавт.
рассматривают как миелодисплаэию,
но не как предлейкоз. В то же время
РАУБ они рассматривают как эволюционную фазу развития острого лейкоза. S. Heim и соавт. (1986) отмечают. что при ряде гематологических
заболеваний в клетках костного
 347


мозга наблюдаются хромосомные
аномалии, и такие состояния они
называют предлейкоэом. Однако
авторы подчеркивают, что сами по
себе эти состояния не являются неопластическими. но у таких больных
имеется повышенный риск возникновения лейкоза. Однако следует
различать предлейкозный синдром,
при котором обнаруживается клон
неопластических клеток, от состояний. которые могут предшествовать
острому лейкозу. Если у больного
выявляется клон опухолевых клеток,
то правильнее говорить не о пред-
лейкозе. а о начальной стадии лейкоза. В этот период у больных могут
отмечаться цнтопения и ее клинические признаки (бледность, астения,
желтушность, склонность к инфекционным заболеваниям, кровоточивость и др.), и больные могут погибнуть от кровотечений и инфекции
до наступления развернутой стадии
острого лейкоза. Если же у больного
отсутствует опухолевый клон, то правильнее ставить синдромологический
диагноз, на основании превалирующего синдрома (лейкопения неясного
генеза, тромбоцитопеннческий
синдром и др.), и относить эту
группу больных к предлейкозу неправильно.
 Хотя предлагаемая FAB-классифи-
кация МДС не является совершенной. но других классификаций,
к сожалению, не предложено. В указанной классификации сделана
попытка выделить ряд гематологических синдромов, при которых риск
возникновения лейкоза высок.
 В последние годы FAB-классифика-
ция МДС подвергается вполне
оправданным критическим замечаниям (Воробьев А. И. и др., 1985;
Яворковский Л И. и др.. 1987;
Cazzola М. et al . 1986]. Во-первых,
в группу МДС включены больные
с явными признаками лейкоза: РАУБ
(«малопроцентный «лейкоз), РАУБ-т
<ОЛ с добавлением слова
«тлеющий», если заболевание протекав относительно доброкачественно
в содержание властных клеток дли¬
 тельно не увеличивается даже без
лечения), ХММЛ. Во-вторых, спектр
заболеваний с признаками миело-
дисплазии и риском возникновения
лейкоза значительно шире, чем это
представлено в FAB-классификации.
К группе МДС могут быть отнесены
некоторые случаи парциальной
красноклеточной аплазии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии,
синдром, напоминающий аутоиммунную гемолитическую анемию, нормо-
хромная анемия с увеличением
одного или двух классов иммуноглобулинов, синдром изолированной
тромбоцитопенической пурпуры
с увеличением числа мегакариоцитов
или без него, синдром, напоминающий пернициозную анемию, циклическая нейтропения, семейная гипо-
пластическая анемия, миелодиспла-
стический синдром с костномозговой
эозинофилией, идиопатическая нейтропения, моноцитоз и др. (Абдулка-
дыров К. М., 1987; Соболева С. С.
и др., 1987; Paul В. et al., 1987).
 Помимо морфологических изменений клеток крови и костного мозга,
одним из характерных признаков
МДС являются количественные и
функциональные их нарушения.
К моменту установления диагноза
МДС у 90% больных определяется
анемия, а у 30—50% — панцитопения. Анемия в сочетании с тромбо-
цитопенией отмечается у 20% больных, лейкопения в сочетании с анемией — у 5—11%. Однако приблизительно у 5% больных может изолированно выявляться только лейкопения, или лейкоцитоз, или тромбо-
цитопения, или моноцитоз. Частота
изменений гематологических показателей отличается при разных типах
МДС.
 Характерным признаком МДС
является анемия (у 90% больных),
сочетающаяся с гиперплазией
эритроидного ростка костного мозга.
Данные феррокинетики показали, что
при всех типах МДС имеется неэффективный эритропоэз, чем и объясняется анемия. Индекс метки эритро-
кариоцитов снижен. Относительная


скорость продукции клеток увеличена
на уровне эритробластов, что
 указывает на увеличение числа ранних клеток-предшественниц эритро-
поэза при отсутствии их созревания и
(или) на увеличение выхода клеток
из пула клеток-предшественниц
 (Dormer Р. et al., 1987]. Количество БОЕ-Э и КОЕ-Э снижено,
хотя чувствительность эритроидных
клеток-предшественниц к эритропоэтину нормальная. При всех типах
МДС количество образующихся
в культуре тканей эритроидных колоний снижено, при этом пролиферация БОЕ-Э происходит без добавления эритропоэтина в культуру.
Неэффективный эритропоэз наступает раньше, чем нарушается продукция эритроидных клеток
(Sugiyama Н. et al.. 1987). При изучении эритрокариоцитов в трансмиссионном электронном микроскопе
в них выявляются выраженные аномалии деления ядра в виде выемки,
глубокой борозды, полного разделения ядра при целостности цитоплазмы. Аномалии ядра также выражаются в виде прерывистости ядер-
ной мембраны, наличия ядерных
щелей, микропузырьков. У большинства больных в эритрокариоцитах
определяется положительная ШИК-
реакция [Шишканова 3. Г. и др.,
1987; Шляпочникова Г. П. и др.,
 1987]. Исследования активности
дигидрофолатредуктазы показали,
что во всех эритрокариоцитах активность энзима высокая. Это может
быть связано либо с неопластической
трансформацией клеток, либо с компенсаторной реакцией вследствие
неэффективности эритропоэза. либо
обеими причинами (Nano R. et al.,
 19881. Эритроциты больных МДС
имеют укороченную длительность
жизни, они обладают повышенным
лизисом при постановке сахарозного
теста; у ряда больных может быть
положительный тест Хема. В эритроцитах может быть увеличено содержание гемоглобннон F и Н, снижена
активность холинэстеразы и пиру-
ваткиназы, понышена активность
 Г-б-ФД. Также может быть повышена экспрессия 1-антигена и уменьшено содержание AI- и Н-субстан-
ций (Jacobs А., 1987; Abbondanzo S.
et al.. 19881.
 Наряду с изменениями числа
лейкоцитов при МДС также отмечаются нарушения их функциональных свойств. У 50% больных МДС
наблюдаются нарушения адгезии,
хемотаксиса, фагоцитоза и бактерицидной способности нейтрофилов;
в последних снижена генерация перекиси водорода, активность перокси-
дазы, а у '/з больных — щелочной
фосфатазы. Однако у некоторых
больных в зрелых нейтрофилах определяется высокая активность щелочной и кислой фосфатаз, снижена их
суданофилия. У 27% больных
выявляется незавершенный фагоцитоз (Иванова Т. И. и др., 1987;
Jacobs А., 1987; Cazzola М. et «I..
 1988]. С помощью моноклональных
антител R. Clark и соавт. (1987)
установили, что у каждого второго
больного в гранулоцитах и моноцитах снижена экспрессия поверхностных миелондно-макрофагальных
антигенов и увеличена экспрессия
аберрантных антигенов. Как
известно, в функциональной активности клетки важное значение
играют поверхностные гликопротеины, в частности в адгезии нейтрофилов, миграции макрофагов, в процессе фагоцитоза (Harlan J., 1985].
Кроме того, как указывает В. ВаЫог
(1985), продукция кислородных
радикалов под действием стимуляторов в фагоцитах зависит от наличия
на мембране клетки рецепторов
гликопротеннов. Поэтому дефект
экспрессии поверхностных гликопротеинов мембраны на фагоцитах
наряду с нейтропенней может приводить к дефекту фагоцитоза, повышенной чувствительности больных
к инфекции и тяжелому их течению.
 Для МДС характерны количественные и качественные нарушения
гуморального иммунитета. Это про-
ннлнетсн н виде абсолютной лимфо-
цитопеннн. дисбалансе Г-клеточной


популяции, снижения числа Т4 н Т8
клеток и их соотношения [Лория
С. С.. 1987; Colombat Р. et al.. 1988].
Отмечается угнетение реакции бласт-
трансформацнн прн стимуляции
митогенамн. н. возможно, это
обусловлено нарушением кооперации
между лимфоцитами и миелондными
клетками. Прн МДС снижена активность NK-клеток, продукция а-интер-
ферона. Активность NK-клеток под
действием а-интерферона у больных
МДС значительно менее выражена,
чем у здоровых людей. Это обстоятельство заставляет считать, что снижение активности NK-клеток связано
не только с численным их уменьшением и внутренним дефектом клеток,
но и с дисфункцией системы NK-
интерферона [Симбирцев Н. Ю.,
1989; Takagi S. et al., 1984]. Кроме
того, у 12% больных МДС определяется парапротеинемия [Economo-
poulos Т. et al.. 1985; Mufti G. et al.,
 1986]. По данным T. И. Ивановой
и соавт. (1987), у больных наблюдается угнетение антителообразующей способности лимфоцитов, что
свидетельствует о глубоком нарушении гуморального звена противо-
ннфекционного иммунитета.
 Количественные и функциональные нарушения иммунокомпетентных
клеток играют несомненную роль
в патогенезе МДС, но определить
их точное место в цепи развития и
прогрессирования болезни не представляется возможным. О роли этих
нарушений высказываются следующие гипотезы. Указанные нарушения
являются следствием глубокого
поражения генетического материала
на уровне низкодифференцированных клеток-предшественниц, что
находит свое отражение во множественных качественных и количественных аномалиях во всех трех
ростках кроветворения, включая и
лммфоцитолоээ. Возможно, имеются
первичные нарушения в системе
Т-лмифоцитов. поскольку известно
регулирующее влияние Т-клеток на
проиессы пролиферации и направление диффереииировки стволовых
 клеток. Это в конечном счете может
способствовать трансформации МДС
в острый лейкоз [Соболева С. С. и
др., 1987; Nagler A. et al.. 1988].
 При изучении культуры гемопоэтических клеток установлено, что для
МДС (за исключением ХММЛ)
характерны уменьшение в различной
степени числа КОЕ-ГМ, снижение
КОЕ, увеличение числа кластеров,
нарушение процессов созревания
клеток [Афанасьев Б. В., 1986;
 Тиранова С. А. и др., 1987].
 A. 	Shihab-El-Deen и соавт. (1987)
считают, что нормальное число КОЕ-
ГМ исключает диагноз МДС. При
МДС рост клеток в агаровых культурах может быть лейкозного и
нелейкозного типа. При первом отмечается увеличение числа микро- и
макрокластеров прн резком снижении количества колоний, вплоть до
полного их отсутствия, определяется
дефект созревания клеток [Greenberg Р., 1986]. При ХММЛ число
КОЕ-ГМ увеличено. Нарушение диф-
ференцировки гемопоэтических клеток-предшественниц может быть
связано с изменениями гуморального механизма регуляции, обусловленного либо изменениями специфических факторов стимуляции, либо
появлением ингибиторной активности [Cukrova V. et al., 1987].
 Данные по изучению в полутвердых средах очень ранних клеток-
предшественниц гемопоэза (КОЕ-
микст), образующих в условиях in
vitro смешанные колонии, показали,
что у большинства больных количество КОЕ-микст снижено. Уменьшение числа КОЕ-микст может быть
обусловлено либо истинным снижением их количества, либо аномальностью КОЕ-микст — нарушенной их
способностью к пролиферации и дифференциации. Высказываются различные точки зрения о природе дефекта КОЕ-микст. Количественные и
качественные нарушения гемопоэза
при МДС происходят на уровне стволовой клетки. В процессе эволюции
заболевания нормальные стволовые
клетки постепенно замешаются ано¬
 350


мальными, которые не способны образовывать микст-колонии из дифференцированных клеток. На сегодняшний день остается открытым вопрос:
являются ли КОЕ-микст потомками
нормальных стволовых клеток или
аномальных? Однако несомненно,
что уменьшение резерва ранних кле-
ток-предшественниц у больных МДС
приводит к снижению продукции
дифференцированных элементов.
Другая точка зрения относительно
дефекта КОЕ-микст при МДС сходна
с таковой при остром нелимфобластном лейкозе (ОнеЛЛ). Властные
клетки при МДС (как и при ОнеЛЛ)
оказывают ингибиторное влияние на
гемопоэз [Вгохтеуег Н. et al., 1987;
Geissler К. et al., 1988].
 При всех типах МДС индекс метки
и митотический индекс миелоидных
клеток снижены, увеличено время
синтеза ДНК, уменьшена доля клеток в S- и G 2-фазах. Это указывает на
уменьшение пролиферативной активности и скорости обновления клеток.
Вместе с тем относительная скорость
продукции, как правило, увеличена
на уровне миелобластов, что свидетельствует об увеличении числа ранних клеток-предшественниц миело-
поэза при нарушенном их созревании
и (или) на увеличение выхода клеток
из компартамента клеток-предшественниц (Dormer Р. et al., 1987; Jacobs А., 1987].
 При МДС часто отмечается тром-
боцитопения. Наряду с количественными и морфологическими изменениями кровяных пластинок отмечаются изменения и их функциональных
свойств — снижение агрегационной
и адгезивной способности тромбоцитов. Этим объясняется частое увеличение времени кровотечения, проявления кровоточивости могут быть
даже при нормальном числе тромбоцитов. У всех больных в кровяных
пластинках снижено содержание антигена фактора Виллебранда н фибриногена (Meschengieser М. et al..
 19871. Иногда у больных определяется
связанный с тромбоцитами IgG, и в
80% наблюдений это сочетается с
 тромбоцитопенией. Поскольку, в кровяных пластинках имеется аномалия
гликопротеинов мембраны, то, возможно, это способствует неспецифическому связыванию IgG (Hall А.
et al., 1987].
 При цитогенетических исследованиях установлено, что хромосомные
нарушения наблюдаются у 36,4—
79% больных МДС (Teerenhovi L.,
1987; YunisJ. et al., 1986, 1988]. Изменения кариотипа могут быть количественными и структурными и не являются строго специфичными исключительно не только для МДС, но и для
отдельных его типов. Наиболее частыми хромосомными аномалиями (в
убывающей частоте) являются: +8,
— 7, —5 (или 5q—), 11 q —. 20q —
±21. iso 17q. Однако у детей чаще
встречается моносомия 7 (Мамаев
Н. Н. и др., 1988; Шишканова 3. Г. и
др., 1987; Schwartz С. et al.. 1988].
 Исходя из цитогенетического анализа клеток костного мозга, Н. Koef-
fler (1986) считает, что у 50—60%
больных заболевание носит неопластический клональный характер; согласно Международной номенклатуре по цитогенетическим исследованиям человека 1SCN (1985), наличие
клона констатируется, если при цитогенетическом анализе определяются:
I) в 2 клетках и более одинаковые
структурные аберрации или дополнительные хромосомы; 2) в 3 клетках
и более моносомия. По мнению S. Heim и F. Mitelman (1986), клональные
хромосомные аберрации определяются, возможно, только у лиц со злокачественным течением болезни.
 Наркологические изменения, определяемые у больных МДС. сходны
с таковыми при ОнеЛЛ, и это лишний
раз подчеркивает биологическое
сходство и сродство между МДС и
острым лейкозом, что оба заболевания являются неопластическими. Более того, возможно, у больных с различными цитогенетическими нарушениями в гемопоэтических клетках
имеется ранняя предлейкоэная сталия ОнеЛЛ. С другой стороны, при
различных вариантах ОнеЛЛ в раэ-
 351


вернутую стадию нередко наблюдаются' t(8; 21), t(15; 17). t(9; 11),
inv (16), которые никогда не отмечаются при МДС. Поэтому можно
предположить, что иногда развернутая стадия ОЛ наступает минуя мне-
лодиспластнческую предлейкозную
стадию.
 В настоящее время считается, что
МДС является клональным заболеванием. Об этом свидетельствуют
результаты изучения изоферментов
Г-6-ФД, цитогенетические исследования гемопоэтических клеток. J.
Prchal и соавт. (1978), обследуя женщину с РАС, геторозиготную по
Г-6-ФД, установили, что во всех
клетках периферической крови, в том
числе и в В- и Т-лимфоцитах, определялся один тип фермента. Это указывает на клональный характер заболевания и на то, что поражение произошло на уровне клетки-предшественницы, общей для всех клеток миело-
идного ряда, а также для В- и Т-лим-
фоцитов. W. Raskind и соавт. (1984)
наблюдали женщину с РА, у которой
определялся один тип энзима в эритроцитах, гранулоцитах, тромбоцитах и В-лимфоцитах, что свидетельствовало о клоновом характере заболевания. В данном случае клеткой-
мишенью является клетка-предшественница. общая для элементов мие-
лоидного ряда и В-лимфоцитов. При
этом отмечено, что различные хромосомные аномалии встречались в клетках, экспрессирующих один и тот же
тип Г-6-ФД. Это дало основание авторам считать, что МДС происходит
из генетически нестабильной клетки-
предшественницы и заболевание развивается в виде многоступенчатого
процесса с появлением нового аномального клона в процессе прогрессии болезни. С этим согласуются исследования С. Mecucci и соавт.
<1986), которые наблюдали больных
РА, РАС и РАУБ, у которых при
прогрессировании заболевания в гемопоэтических клетках появлялись
новые хромосомные аномалии. Исходя из этого авторы считают, что, возможно. МДС - это поликлоновое за¬
 болевание, и появление новых хромосомных аномалий связано либо
с возникновением новых мутаций,
либо прогрессия болезни обусловлена пролиферацией прежде «дремлющей» популяции.
 Цитогенетические характеристики
различных хромосомных изменений н
изучение мест морфологической поломки хромосом может оказать содействие в понимании патогенеза
МДС. G. Kendrup и соавт. (1987)
считают, что цитогенетические клональные изменения являются главными причинами в усилении и поддержании нарушенной способности
роста и созревания неопластического
клона. В пользу этого свидетельствуют аномальный рост гемопоэтических
клеток в культуре, удлинение генерационного времени клеток, наличие
прямой корреляции между частотой
хромосомных аномалий и прогрессией в ОЛ.
 Поскольку при МДС наиболее
часто хромосомные аберрации
касаются 5-й, 7-й и 8-й пар хромосом, то. возможно, в патогенезе заболевания играют роль онкогены.
 J. 	Griffin и соавт. (1986) полагают,
что первоначальное поражение происходит в области одного или более
генов, регулирующих процессы пролиферации и созревания гемопоэтических клеток. Точные генотипические изменения пока что неясны. Однако при МДС имеются, по крайней
мере, две фенотипические аномалии:
 1) аномальная способность клеток
к дифференциации; установлено, что
генетические нарушения, приводящие даже к незначительному уменьшению степени дифференциации клеток, обязательно сопровождаются
накоплением клона в костном мозге;
 2) «нестабильность» первоначального клона, которая проявляется способностью к возникновению новых
хромосомных изменений, и, таким образом, в процесс вовлекаются новые
гемопоэтические клетки с еще более
значительными нарушениями процессов созревании, меньшей чувствительностью к ингибиторам.
 352


Известно, что регуляция миело-
поэза зависит от колониестимулирующих факторов (КСФ), продуцируемых моноцитами, фибробластами,
эндотелиальными и Т-клетками. Гены
для КСФ локализуются на длинном
плече хромосомы 5. При МДС может
быть как полная утрата хромосомы 5,
так и потеря длинного плеча одной
из пар хромосомы (5q—). В большинстве случаев делеция 5q является
внутренней (промежуточной), и чаще всего поломки располагаются на
уровне 5q 31—33 (дистальная поломка), реже — между q 12 и 14 (проксимальная поломка). F. Mitelman и со-
авт. (1986) отмечают, что в 90% случаев del (5q) утрата сегмента происходит на уровне 5q22. Если же рассматривать этот утраченный сегмент
в общей концепции о роли 5q— в патогенезе МДС, то можно предположить, что удаленная ДНК обладает «антионкогенной» активностью.
 S. 	Heim и соавт. (1986) высказывают
гипотезу, что вследствие транспозиции происходит активация гена и это
является важным молекулярным механизмом последствий перестройки.
Гены, локализованные на местах поломки регионов потерянной 5q, могут
активироваться и достичь онкогенной
активности, способствуя развитию
неопластического процесса.
 На хромосоме 5 располагаются гены, которые имеют важное значение
в патогенезе МДС. Главными из них
являются протоонкогены и гены, кодирующие гемопоэтические формы
роста и их рецепторы. Протоонкоген c-fms находится на длинном плече хромосомы 5 (q33.2—33.3). Он кодирует рецептор для макрофагального КСФ (МФ-КСФ) [Sherr С. et а!..
 19851. При del (5q) отмечается делеция c-fms. Поскольку рост эритроид-
ных клеток частично зависит от моноцитов, уменьшение экспрессии рецепторов дли МФ-КСФ может способствовать нарушению эритропоэза
|Внпп Н., 1986|.
 На длинном плече хромосомы 5
также локализуются гены для грану-
ломоноцнтирного КСФ (ГМ-КСФ):
 12 Л.ц'мi-i-nii II Л 3&
 myc (8q24), mos (8q22), met (7q
21q 31) [Huebner K. et al., 1985; Le
Beau N. et al., 1986, Yarden Y. et al..
 1986). Как известно, ГМ-КСФ индуцирует дифференциацию КОЕ-ГМ в
направлении гранулоцитов и макрофагов. На более поздней стадии МФ-
КСФ способствует созреванию моноцитов и макрофагов, поэтому дефицит одного или обоих ростовых факторов будет способствовать нарушению гемопоэза [Jacobs А., 19871.
 Поскольку для роста гемопоэтических клеток больных МДС и острым
миелобластным лейкозом (ОМЛ) in
vitro необходимо введение экзогенного КСФ, это обстоятельство заставляет предположить, что гены
КСФ являются аномальными [Metcalf D., 1986). С другой стороны,
имеются наблюдения, что у некоторых больных лейкозные клетки больных ОМЛ секретируют КСФ, который иммунологическими и молекулярными исследованиями был идентифицирован как ГМ-КСФ. Последний способствует автономной пролиферации клеток больных ОМЛ
[Young D. et al., 1986). J. Griffin и соавт. (1986) установили, что при МДС
миелоидные клетки костного мозга
могут также синтезировать грануло-
цитарный КСФ (Г-КСФ). Ими было
установлено, что у 50% больных
ОМЛ лейкозные клетки экспрессируют ГМ-КСФ или Г-КСФ гены; в то же
время в лимфобластах бальных ОЛЛ
этого не наблюдается.
 Таким образом, можно полагать,
что полная или частичная утрата хромосомы 5, аномальная экспрессия генов КСФ или же мутация генов, кодирующих рецепторы для КСФ. могут приводить к аномальному росту и
нарушению созревания клеток-пред-
шественниц гемопоэза. Относительно
роли других хромосомных аномалий
ясности нет.
 В зависимости от клинического течения можно выделить 3 варианта
исхода МДС: I) стабильное многолетнее течение; 2) развитие синдрома
недостаточности кроветворения (по-
сттрансфу знойный, гемохрома пи.


летальный исход от кровоточивости
ми / и инфекционных осложнений);
3) трансформация в ОЛ.
 На основании многолетних наблюдений за больными, динамического
изучения гемопоэза, кинетики клеток
н наркологического анализа Р. Dormer и соавт. (1987) считают, что
трансформация МДС в лейкоз может
протекать двояко: постепенно и внезапно. При постепенном развитии
медленно происходит увеличение числа бластов и пула делящихся миело-
бластов. уменьшается индекс созревания миелоидных клеток, отмечается преждевременная гибель миелоидных клеток до их созревания. При
втором пути происходит внезапное
увеличение числа властных клеток
у больных, у которых прежде наблюдалось стабильное течение МДС. Это
увеличение обусловлено как повышением пролиферирующего пула властных клеток, так и накоплением не-
пролифернруюших бластов.
 J. 	Griffin и соавт. (1986) предлагают гипотетическую модель трансформации МДС и ОЛ.
 1- 	я ступень. Под действием различных
факторов (канцерогены, вирус, радиация, хромосомные транслокации) происходит мутация
клеточных генов. Вследствие этого происходит
активация протоонкогенов и. возможно, тех
гемов, с которыми связана пролиферация (S-
myb ш с-шус).
 2- 	я с т у п е и ь. Расширение плацдарма кроветворения с постепенным накоплением незрелых гемопоэтических клеток. В этот период сохраняется КСФ-зависимость гемопоэтических
клеток, но поскольку нарушено их созревание
и аккумулируется патологический клон, у больных развивается панцитопения.
 3- 	я с т у п е и ь Для нее характерна неста-
бвльяостъ генома гемопоэтического клона, появление субкломоя Это проявляется возникновением новых кариологических аномалий, у ведя чей ней способности к самоподдержанию и
уменьшению дяффереицлровочной способности клетов. вследствие чего увеличивается число балетных мемеитоя Некоторые клетки
■рвобреташт способность продуцировать ауто-
ствнуааруюшле факторы роста, и это способствует увеличению клоив клеток, который в ко-
мечшн1 итоге будет доминировать Но приобретении способность секретировать КСФ может
<Ьхть саамив также с мутацией гена для реоеп-
п»рм КСФ, его в конечном счете приведет
■ тому ait результату
 4-в с т у а е а ь Трансформация МДС и ОЛ
 Хотя из сказанного очевидно, что
МДС представляет неоднородную
группу, а некоторые состояния, входящие в эту группу, являются начальной стадией лейкоза либо «малопроцентным», «тлеющим» лейкозом,
тем не менее, мы, чтобы не создавать
путаницы в терминологии, сознательно включили в данный раздел те типы
МДС (см. ниже), которые приняты
FAB-классификацией.
 РЕФРАКТЕРНАЯ АНЕМИЯ
 В соответствии с FAB-классификацией к рефрактерной анемии (РА)
относятся те случаи, когда содержание бластных клеток в периферической крови менее 1 %, а в костном мозге — менее 5%. По сводным данным
литературы, доля РА среди всех случаев МДС составляет 27,9%. Большинство больных — лица старше 50
лет (79,9%); среди всех больных РА
дети составляют 2,2% (Third MIC
cooperative study group, 1988].
 Клинически у больных наблюдается недомогание, слабость, бледность
разной степени выраженности, иногда возможны проявления геморрагического синдрома. Как правило, лим-
фаденопатия, увеличение печени и селезенки не определяются, хотя у 8—
20% больных отмечается незначительное увеличение селезенки.
 Ряд авторов подчеркивают, что
рефрактерная анемия представляет
гетерогенную группу и нередко при ее
выделении возникают трудности, поскольку у 22% больных отсутствует
анемический синдром (Juneja S. et
al„ 1983].
 Действительно, уровень НЬ менее
120 г/л определяется только у 86%
больных, а менее 100 г/л — у 69%.
Однако только анемия отмечается
лишь у 30% больных, тогда как бицитопения выявляется у 36%, а панцитопения — у 20% больных. У 71 —
78% больных отмечается макроци-
тоз, у 67% — ретикулоцитопения.
 Число лейкоцитов при РА никогда
не бывает ниже 1 • 10е/ л. По данным
 364


различных авторов, у 58—91% больных число лейкоцитов менее
 4- 	10е/ л, у 30% количество лейкоцитов нормальное, а у 10% — более
10• 109/ л. Нейтропения выявляется
у каждого третьего больного. Изолированная лейкопения определяется
у 41% больных, а только нейтропения — у 12%. У 11% больных определяется нейтропения в сочетании
с тромбоцитопенией без анемии
(Cukrova V. et al.. 1987; Riccardi A.
et al., 1988].
 У больных PA число кровяных пластинок варьирует в широких пределах — от резко выраженной тромбо-
цитопении до тромбоцитоза. У 24%
больных количество кровяных пластинок менее 20-109/л, у 41% колеблется от 20 до 100- 107 л, у 35%
больных число тромбоцитов в пределах 100—500-10^/ л. У 3% больных
имеет место только тромбоцитопения
без анемии и лейкопения (Bennett J.,
1986; Fenaux Р. et al., 1988]. Несмотря на наличие у большинства больных РА тромбоцитопении, у всех из
них сыворотка не обладает тромбоцитопоэтической стимулирующей активностью, а у 57% больных сыворотка, напротив, обладает ингибирующей активностью тромбоцито-
поэза (Putintseva Е. et al.. 1988].
 При РА клеточность пунктата костного мозга, как правило, нормальная
или повышенная; однако у 35% больных она снижена (Uchino Н., 1986;
Riccardi A. et al., 1988]. В миелограм-
ме бластные элементы составляют
менее 5%, отмечается повышенное
содержание клеток эритроидного ряда, суммарное количество эритробла-
стов и базофильных нормоцитов не
превышает 3%. Увеличено число по-
лнхроматофильных нормоцитов,
большинство из которых находятся
в 07-периоде, уменьшено количество
клеток в S-периоде. В пунктате костного мозга сидеробласты отсутствуют либо их содержание в пределах
 3-13%.
 Наряду с количественными гематологическими изменениями, для РА
характерны дисплястнческие призна¬
 ки в гемопоэтических клетках. Явления дисплазии всех 3 ростков гемопоэза (миелоидного, эритроидного и
мегакариоцитарного) встречаются
у 16% больных, 2 ростков — у 39% и
1 ростка — у 45% больных. Нарушение эритропоэза отмечается у 67—
93% больных, при этом у 22—33% из
них оно выражено значительно. Изолированный одноростковый дисэрит-
ропоэз определяется у 40% больных. Признаки нарушения грануло-
цитопоэза выявляются у 52% больных, но диспластические признаки
только клеток гранулоцитопоэза отмечаются лишь у 4,5% больных. Изменения мегакариоцитопоээа определяются у 26—100% больных (Fenaux Р. et al., 1988; van der Weide M.
et al.. 1988].
 Из сказанного очевидно, что группа больных, которым устанавливают
диагноз «рефрактерная анемия», ав-
ляется неоднородной, показатели периферической крови у этих больных
вариабельны. Более того, у некоторых больных показатели красной
крови нормальные и определяется
только лейкопения и/или тромбоцитопения, отсутствуют признаки днс-
эритропоэза. Поэтому мы полагаем,
что для этой группы больных с указанной клинико-гематологической
картиной более оправдан был бы
диагноз не «рефрактерная анемия»,
а «рефрактерная цитопения», поскольку, как указывает J. Bennett
 (1986), анемия часто сочетается
с нейтропенией и тромбоцитопенией.
 Многие авторы подчеркивают, что
среди различных форм МДС наибольшие трудности возникают при
определении РА. Когда у больного
имеется необъяснимая бнцитопения
и, по крайней мере, два диспласти-
ческнх признака в клетках миелоидного ряда, трудностей в выделении
РА не возникает. Однако, если
у больного имеется только одноростковая цитопення (анемия, лейкопения или тромбоцитопения), либо
имеются признаки дисплазии одной
линии клеток, либо отмечаются причины, которые могут вызвать цнто-
 J55
 12*


пению (хронические воспалительные
заболевания, метаболические и эндокринные нарушения, побочный эффект лекарственных препаратов н
др.). при условии, что исключены
РАС. РАУБ. РАУБ-т н ХММЛ, то в
этих случаях диагноз РА установить
трудно.
 Р. 	Fenaux и соавт. (1988) считают,
что диагноз РА может быть поставлен в том случае, если у больного
имеется одно-, двух- или трехростковая цнтопення неизвестной причины
(НЬ менее 120 г / л, число нейтрофилов менее 1.5-109/ л, число тромбоцитов менее 150-109/л), сохраняющаяся более 6 мес и имеется один из
следующих критериев: 1) трансформация РА в РАУБ или ХММЛ не
ранее чем через б мес после установления диагноза; 2) появление в динамике заболевания диспластических
изменений в других клеточных линиях; 3) наличие клональных хромосомных аберраций; 4) признаки неэффективного эритропоэза, установленные изучением феррокинетики;
5) нормальная длительность жизни
тромбоцитов (при наличии изолированной тромбоцитопении).
 При изучении кругооборота 59Fe
в крови и костном мозге выявляются
признаки неэффективного эритропоэза. Уровень сывороточного железа и насыщения трансферрина последним повышен. Кругооборот плазменного железа повышен, a TVi59 Fe
в плазме и утилизация железа’эри-
троидными клетками снижены. Длительность жизни эритроцитов укорочена (Uchida Т. et al„ 1988). Как указывают S. May и соавт. (1985), признаки неэффективного эритропоэза
наступают раньше, чем нарушения
продукции эритроидных клеток.
 При культивировании клеток костного мозга больных РА в различных
культуральных средах наблюдается
резкое уменьшение вплоть до полного
отсутствия БОЕ-Э и КОЕ-Э (бурст-
образуюшая и эритроцитарная КОЕ)
IShihab-EI-Deen A. et al., 1987|. При
РА у 50% больных клонирующая
способность КОЕ-ГМ нормальная,
 а у 42% отмечается повышенное колонне- и / или кластерообразование;
исключительно редко отмечается снижение клоногенной способности клеток костного мозга. Лейкоциты периферической крови у 30% больных ингибируют переход нормальных КОЕ-
ГМ в S-фазу, т. е. у некоторых больных отмечается нарушение гуморальной регуляции гемопоэза, и это, возможно, обусловливает прогрессирование болезни. В пользу этой точки
зрения может свидетельствовать то
обстоятельство, что при прогрессировании болезни ингибиторная активность лейкоцитов больных возрастает; при добавлении в культуру тканей
лейкоцитов резко увеличивается кластерообразование [Haak Н. et al„
1986; Cukrova V. et al„ 1987). При
культивировании клеток костного
мозга также уменьшено образование
мегакариоцитарных колоний.
 Приблизительно у каждого второго больного РА определяются хромосомные аберрации. Сравнительно
редко (у 0—18,2% больных) отмечается анеуплоидия; различные хромосомные аномалии встречаются у 36—
52% больных [Weh Н. et al., 1987;
Billstrom R. et al., 1988). По данным
S. Heim и F. Mitelman (1986), у одного больного в среднем отмечается
 1.7 аберраций, что значительно ниже,
чем для всей группы больных МДС
(2,9). У больных РА с наибольшей
частотой определяется del (5q) —
у 68—71,4% больных, реже встречаются +8 (у 9,1 — 15,5%) и моно-
сомия 7 (6%); редко отмечается del
или t (1 lq) — у 4% больных и моно-
сомия 5— у 1 %.
 У 28,6—42% больных del (5q) обнаруживается в виде единственного
дефекта, а у 18,2—26% — в сочетании с другими хромосомными изменениями — del (5) (q 31 q 35). del (5q)
del (22q), del (5) (ql2 q33), del
(5) (q 12q33) del (U)(q23) и др.
(Bunn H., 1986; Teerenhovi L., I987J.
Исключительно редко (у 1—2%
больных) встречается моносомия 5.
 На втором месте но частоте обнаруживаются изменения 8-й пары хро¬
 356


мосом. С наибольшим постоянством
у больных определяется трисомия 8,
редко — моносомия 8(1% больных)
или сложные комплексные дефекты.
 Моносомия, или del (7q), встречается у 14,3% больных. Поданным
S. Heim и соавт. (1986), у 4% больных отмечается del или t(llq).
 В виде исключения у больных РА
могут наблюдаться и другие хромосомные аберрации: t (2; 11) (ql 1 q23);
9q+;+6; -3; —4; del (II) (q23q25);
del (6)(q21) del (7)(q22)-8; del
(12) (pl2); -17; 20q+; del (I) (p22)
—7; i (1 q); del (II) (ql4)l9q+; и др.
[Weh H. et al., 1987; Billstrom R. et
a 1., 1988).
 Патогенез заболевания полностью
не расшифрован. Высказывается
мнение, что РА является клональным
заболеванием. В пользу этого свидетельствуют следующие факты.
 К. 	Geissler и соавт. (1988), используя
специальные методы культивирования кроветворных клеток, удалось
получить рост колоний, состоящих из
гемопоэтических клеток нескольких
линий (КОЕ-микст). КОЕ-микст —
это очень ранние гемопоэтические
клетки-предшественницы. У больных
наблюдается уменьшение числа колоний. Это может свидетельствовать
либо о резком снижении количества
КОЕ-микст, либо об их нарушенной
способности к пролиферации и созреванию. Возможно, что дефект
КОЕ-микст связан с ингибиторным
влиянием бластных клеток на гемопоэз, как это отмечается при остром
лейкозе [Вгохтеуег Н. et al., 1987].
Предполагается, что при РА нормальные стволовые клетки замещаются аномальными, не способными
к образованию смешанных колоний,
состоящих из дифференцированных
клеток. Исследованиями Т. Okuda и
соавт. (1988) подтверждено, что РА
является клональным заболеванием, происходящим из стволовой клетки. Кариологическнм анализом клеток отдельных колоний, исходящих
из КОЕ-ГМ и БОЕ-Е, авторы показали, что некоторые колонии состояли
из клеток с нормальным кариоти¬
 пом, другие — с аномальным — der
(15ql8q). Это свидетельствует о том.
что клон клеток der (I5ql8q) происходит из клетки, способной дифференцироваться, по крайней мере,
в сторону гранулоцитарной, макрофагальной и эритроидной линий.
В этом же контексте согласуются
данные о больных с синдромом 5q—.
У больных с этим синдромом в клетках колоний КОЕ-ГМ и БОЕ-Е обнаруживается эта же хромосомная аномалия, и это подтверждает, что синдром del (5q) является клональным
заболеванием, происходящим из
стволовой клетки. А у больных РА
наиболее частой кариологической
находкой является именно del (5q).
Культуральные исследования гемопоэтических клеток больных с синдромом 5q— показали, что число
гранулоцитарных и макрофагальных
колоний, как правило, нормального
уменьшено количество эритроидных
колоний [Carbonell F. et al., 1985].
Однако, как уже отмечено, цитогенетически 5q— кариотип обнаруживается как в клетках эритроидных,
так и в клетках миелоидных колоний.
Это в сочетании с частой находкой
гипоглобулированных мегакариоцн-
тов при синдроме 5q— свидетельствует, во-первых, что мутация 5q—
произошла на уровне стволовой клетки, во-вторых, что эритрондные клетки поражены в большей степени, чем
миелоидные.
 Прогноз у больных РА по сравнению с другими больными МДС относительно благоприятный. По данным
различных авторов, средняя длительность жизни больных составляет 33-
65 мес. Частота исхода в ОЛ колеблется от 10 до 15%, хотя Н. Kerkhofs
и соавт. (1987) приводят более высокие цифры —25%. Первой ступенью
к трансформации в ОЛ является переход через фазу РАУБ. Конечным
исходом РА могут быть следующие
типы ОЛ: М,. М,. М4. М,- [Aniier
шапп W. et al., I988|. S. Aboridanio и
соавт. описали больную РА с
приобретенной болезнью (НЬН>.
у которой произошла трансформация
 Х57


в мегакарнобластный лейкоз с последующим развитием миелофиброза.
 Прогностически неблагоприятными признаками РА являются: наличие в гемопоэтических клетках множественных хромосомных аберраций,
прогрессивное увеличение числа властных клеток в костном мозге и снижение колоногенных свойств КОЕ-
ГМ. панцитопения в сочетании с хромосомными аберрациями в кроветворных клетках, гнездное накопление бластных клеток центрально, а не
вблизи эндоста при гистологическом
исследовании костного мозга. При
наличии более двух хромосомных
аберраций средняя длительность
жизни больных составляет 2 мес,
а при нормальном кариотипе —36
мес [Billstrdm R. et al., 1988]. У больных с del (5q) течение заболевания
более доброкачественное — средняя
длительность жизни более 40 мес,
исход в ОнеЛЛ наблюдается редко.
В случае наличия del (5q)(31q 35q)
все больные живут до 5 лет. Прогноз
менее благоприятный при наличии
моносомии 7 или del (7q), при этом
средняя длительность жизни составляет 11 мес, часто отмечается трансформация в ОМЛ. Особенно плохой
прогноз у больных с комплексными
хромосомными дефектами, средняя
длительность их жизни составляет 4
мес [Yunis J. et al., 1987; Third MIC
cooperative study group, 1988].
 Причиной смерти больных PA, как
правило, являются кровотечение
вследствие развития геморрагического синдрома или инфекционные
осложнения.
 РЕФРАКТЕРНАЯ АНЕМИЯ
С ИЗБЫТКОМ КОЛЬЦЕВИДНЫХ
 СИДЕРОЭРИТРОБЛАСТОВ
(РАС, приобретенная
идиопатическая
сидеробластная анемия)
 Рефрактерная анемия с избытком
кольцевидных сидеробластов характеризуется наличием в периферическое крови менее I % бластов, а в кост¬
 ном мозге — менее 5%, анемией,
иногда лейкопенией и тромбоцитопе-
нией. В отличие от РА в пунктате
костного мозга определяются 15% и
более сидеробластов с кольцевидным расположением железосодержащих гранул вокруг ядра. По обобщенным данным литературы (3697
больных МДС), больные РАС составляют 18,2% от всех случаев
МДС; дети составляют 1,02%.
 Клинические проявления РАС
сходны с таковыми РА, но при РАС
реже выявляется геморрагический
синдром.
 Для РАС характерна анемия.
У 98—100% больных содержание гемоглобина менее 120 г/л; снижение
гемоглобина менее 100 г/л определяется у 44—67% больных. Изолированная анемия встречается относительно редко — у 20% больных. Чаще (у 45%) выявляется бицитопения, исключительно редко отмечается панцитопения. Морфологически
77—84% эритроцитов — макроформы. Среднее содержание гемоглобина в одном эритроците может быть
нормальным, сниженным или повышенным, т. е. эритроциты характеризуются диморфизмом, мозаициэмом:
одна популяция представлена гипохромными эритроцитами, другая —
нормо- или гиперхромными. Ретику-
лоцитопения наблюдается у 49—89%
больных. У 9% больных в периферической крови могут обнаруживаться
эритрокариоциты [Juneja S. et al.,
1983; Amenomori T. et al., 1987].
 Число лейкоцитов при РАС никогда не бывает ниже 2 - 10е/ л. У большинства больных число лейкоцитов
нормальное (63—76%) либо повышенное (0—10%). Агранулоцитоз
(число нейтрофилов менее 0,5- 109/л)
нехарактерен. Однако у 7—11%
больных число нейтрофилов может
быть сниженным (менее 1,5-109/л).
Как правило, количество нейтрофилов нормальное. Абсолютное число
моноцитов может быть незначительно
повышено (более I • 10е/л) у 2,7—
5% больных. Властные клетки в периферической крови отсутствуют. Ак-
 358


тивность щелочной фосфатазы нейтрофилов нормальная, но у '/з больных она снижена [Bennett J., 1986;
Cazzola М. et at., 1988].
 Число тромбоцитов редко (у 14%
больных) бывает ниже 100* 10е/л.
Обычно их количество нормальное
(у 72—81% больных), либо повышенно (у 2,7—21%). Незначительная тромбоцитопения (100— 150Х
ХЮ9/л) выявляется у 7—16%
больных.
 Клеточность костного мозга чаще
повышена (45—78% больных), реже
нормальная (22%). Отмечается выраженная гиперплазия эритроидного
ростка — у 75% больных содержание
эритрокариоцитов колеблется от 30
до 50%. у 23% — свыше 50%. Суммарное содержание эритробластов и
базофильных нормоцитов в среднем
составляет 10%. У больных увеличено содержание полихроматофильных
нормоцитов; содержание клеток
в Сг-периоде увеличено, а в S-периоде — уменьшено. Характерным признаком пунктата костного мозга является наличие кольцевидных сиде-
робластов, содержание которых более 15%. Железо откладывается
в митохондрии эритроидных клеток-
предшественниц, и это обусловливает появление кольцевидных форм.
К кольцевидным сидеробластам относят эритробласты с 5 и более
гранулами железа, покрывающими
'/з и более окружности ядра. При
РАС у 56% больных содержание си-
деробластов составляет более 40%,
У 44% больных — в пределах 20—
40%. Так же как и в периферической
крови, отмечается мозаицизм эритробластов — в одних определяются
гранулы железа, в других их нет. Содержание бластов в пунктате костного мозга менее 5%. У 81 % больных
промиелоциты составляют менее 5%.
У 19% их содержание колеблется
в пределах 5—10% [Jacobs А.. 1987;
Kerndrup G. et а I., 1987].
 Помимо количественных изменений. для клеток крови и костного мозга больных РАС характерны признаки дисплазии. Явления выраженного
 дисэритропоэза наблюдаются у 88—
95% больных. Дисгранулоцитопоэз и
дистромбоцитопоэз встречаются относительно редко и выражены в умеренной степени у 8—16% и 5,4—12%
больных соответственно [Cazzola М.
et al., 19881.
 Оценка эритропоэтической активности костного мозга с помощью определения феррокинетики показала,
что у большинства больных РАС
наблюдается ее увеличение в 13 раз;
у некоторых больных она нормальная, а у 19% — снижена. У 57%
больных содержание сывороточного
железа и степень насыщения им
трансферрина повышены, у 40% —
нормальные, а у 3%—снижены. Содержание ферритина в сыворотке
крови у всех больных увеличено. Кругооборот железа плазмы увеличен,
утилизация эритроцитами *9Fe снижена, а Т1/( исчезновения wFe из гмаз-
мы нормальный. Длительность жизни
эритроцитов укорочена. Все эти данные указывают, что у больных РАС
имеется неэффективный эритропоэз
[Yoshida Y. et al„ 1987].
 При РАС клоногенные свойства гемопоэтических клеток изменены. Количество БОЕ-Э и КОЕ-Э уменьшено
по сравнению с нормой в 10—20 раз,
также снижено КОЕ-ГМ.
 При цитогенетическом исследовании гемопоэтических клеток хромосомные аберрации наблюдаются относительно редко — у 21—36,4% больных [Billstrom R. et al.. 1988; Yunis J.
et al., 1988]. У больного в среднем
определяется 1,8 аберраций, что значительно меньше, чем для всей группы больных МДС (в среднем 2.9),
т. е. по числу аберраций на I больного больные РАС сходны с больными
РА [Heim S. et al., 1986]. У больных
РАС отмечаются различные хромосомные аберрации, но наиболее часто вовлечены 5-я, 8-я и ll-я пары.
С наибольшим постоянством определяется del (5q), которая наблюдается у 27% больных (реже, чем
у больных РА). Однако изолированная del (5tj) встречается редко —
у 4,3% больных. Момосомии 5 опре¬
 .159


деляется у 2.5% больных. Трисо-
мия 8. наиболее частая из встречаемых трнсомий при остром миелобла-
стном лейкозе, наблюдается у 4,3—
25% больных. Несколько реже хромосомные аберрации отмечаются
в 11-й паре — чаще всего это del
(I lq). реже транслокация на 2-ю пару
и Х-хромосомы. Во всех случаях поломки локализованы на длинном плече 11-й пары хромосом (q 14. q22, q23,
q25). Иногда у больных определяются потерн Y хромосомы, структурные
перестройки 20-й пары хромосом,
в основном del (20q). Оба типа этих
хромосомных аномалий встречаются
у больных с высоким риском возникновения ОЛ. У 4,3% больных наблюдаются моносомня 7 или del (7q). Относительно редко при РАС отмечаются комплексные дефекты: del (Ip),
del (3q) del (5q); del (5q) — 7 +8
-12 -13 -17 -20; 1 (2; 11)
(pi 1 q 23) [Teerenhovi L.. 1987; Yunis
 J. 	et al.. 1988].
 В настоящее время доказано, что
РАС является клональным заболеванием. Так, J. Prchal и соавт. (1978),
обследовав женщину с РАС, гетерозиготную по Г-6-ФД. но у которой отсутствовали признаки дисплазии
в гемопоэтических клетках, выявили,
что все форменные элементы крови,
включая Т- н В-лимфоциты, а также
макрофаги, содержат только один
тип изоэнзима, тогда как фибробласты кожи и клетки эпителия слюнных
желез — оба типа. Это свидетельствует о том. что клональные изменения отмечаются на уровне стволовой
клетки
 W Raskind и соавт. (1984) наблюдали женщину, гетерозиготную по
Г-6-ФД. У нее в эритроцитах, грану-
лоцитах. тромбоцитах и В-лимфоци-
тах определялся один тип фермента,
а в Т-лимфоцитах — оба типа. Это
подтверждает клональное происхождение заболевания. В костномозговых клетках определялись хромосомные аберрации 47ХХ + В и 46ХХ del
(И) <q23). В В-лимфоцитах этот тип
аномалии отсутствовал. Указанные
находки могут свидетельствовать
 о том, что хромосомные аберрации не
являются единственной ступенью
в патогенезе заболевания и имеются,
по крайней мере, два механизма развития миелодисплазии: I) индукция
пролиферации клона генетически нестабильной стволовой клетки; 2) индукция хромосомных аномалий у ее
потомков.
 Н. Lawrence и соавт. (1987) наблюдали двух женщин, у которых
в клетках костного мозга обнаруживались хромосомные аномалии, в частности del (13). Аналогичные хромосомные аберрации выявлены в В-
лимфоцитах.
 Это свидетельствует о том, что
клон I3q — возник на уровне клетки-предшественницы, общей для
эритроидных и миелоидных клеток,
тромбоцитов и В-лимфоцитов.
 При цитогенетическом исследовании в 67% клеток костного мозга
больного определялась трисомия 8.
При изучении клеток отдельных эритроидных бурст и гранулоцитомоно-
цитарных колоний оказалось, что
в 38% БОЕ-Э и в 50% КОЕ-ГМ обнаруживался клон трисомии 8 [Ameno-
mori Т. et al., 1987].
 Это указывает на то, что при РАС
в патологический процесс вовлечены
стволовые клетки и имеются аномальный и нормальный клоны,
о чем свидетельствует наличие
мозаицизма среди эритроидных и
гранулоцитомоноцитарных клеток-
предшественниц. Используя культуральные, цитохимические и ультра-
структурные методы, Т. Amenomori и
соавт. (1987) установили, что эритро-
идные клетки-предшественницы состоят из двух популяций: содержащие железо и не содержащие его.
Ультраструктурно в этих двух популяциях эритробласты отдельных
бурст отличаются друг от друга. Эти
данные согласуются с цитогенетическим мозаицизмом: бурсты, состоящие
из железосодержащих клеток, происходят из РАС-клона. а бурсты, состоящие из клеток с отсутствием накопления в них железа,— из нормального клона. Это объясняет при-
 360


чину наличия диморфизма эритроцитов у больных РАС.
 Клональные хромосомные аберрации сочетаются с нарушением пролиферации и дифференциации неопластического клона, и следствием этого
является накопление в костном мозге
властных клеток. Это проявляется
аномальным ростом гемопоэтических
клеток в агаровых культурах, увеличением генерационного времени клеток. наличием прямой корреляции
между специфическими хромосомными аберрациями и частотой прогрессии в РАУБ [Kerndrup G. et al..
 1987].
 У больных РАС лимфоциты обладают сниженной способностью отвечать на стимуляцию митогенами;
возможно, это связано с нарушением
кооперации между лимфоцитами и
миелоидными клетками. Снижено соотношение между Т4-хелперами и
Т8-супрессорами [Baumann М. et а!..
 1986] 	. Как считают A. Nagler и соавт.
(1988), причиной перехода РАС в
РАУБ с последующей трансформацией в острый лейкоз является первичный дисбаланс субпопуляций лимфоцитов.
 Отложения железа в митохондриях
эритробластов и появление кольцевидных форм сидеробластов являются следствием нарушения синтеза гема, в частности снижения активности
синтетазы АЛК [Amenomori Т. et al..
 1987] 	. Причина макроцитоза неясна.
S. Bottom ley (1982) полагает, что это
может быть связано как с ускоренной
продукцией эритроидных клеток и
укорочением времени их созревания,
так и с нарушением метаболизма
РНК и ДНК.
 Как уже отмечалось, РАС — это
гетерогенное состояние. В начальной
фазе, которая может быть стабильной в течение нескольких лет, у больных отмечаются гиперплазия эритро-
идного ростка и неэффективный эри-
тропоээ при отсутствии или минимальном вовлечении в патологический процесс других ростков кроветворения. Эти больные длительное время
соматически и гематологически сох¬
 ранны, не нуждаются в гемотрансфу
зиях, имеют увеличенную длительность жизни. Однако в последующем
у больных снижается пролиферативная активность эритроидных клеток
костного мозга, и это приводит к необходимости проведения заместительной гемотрансфуэионной терапии. У другой группы больных уже
в начальной фазе, помимо эритроид-
ного ростка, в патологический процесс вовлекаются и другие ростки
кроветворения, и, как следствие этого, у них развивается костномозговая недостаточность с увеличением
числа властных клеток или без него.
М. Cazzola и соавт. (1988) отмечают,
что у 13,5% больных исходом РАС
является аплазия костного мозга,
при этом уже в начальной фазе определяется патологический клон. По
мнению J. Abkowitz и соавт. (1984),
клональные клетки-предшественницы могут полностью угнетать нормальные клетки-предшественницы,
их способность к пролиферации и
дифференциации, и это приводит к
аплазии костномозгового кроветворения. У третьей группы больных
РАС трансформируется через РАУБ и
отмечается у 25% больных [Kerndrup G. et al., 1987]. но исход
в ОнеЛЛ наблюдается реже — у 8—
15% больных [Bennett J.. 1986;
Third MIC cooperative studv group.
 1988].
 Средняя длительность жизни больных РАС. поданным различных авторов, колеблется от 51 до 72 мес
[Cazzola М. et al., 1988; Third MIC
cooperative stury group. I988| Как
отмечают M. Cazzola и соавт. (1988),
около 20% больных умирают в течение первых 2 лет.
 Прогноз заболевания неблагоприятный при наличии в начальной фазе
болезни выраженной тромбоцитопе-
нин, хромосомных аберраций — del
(7q), del (20ц). комплексных дефектов [Juneja S. et al.. 1983; Yunis J et
al.. I986|
 361


РЕФРАКТЕРНАЯ АНЕМИЯ
С УВЕЛИЧЕННЫМ
СОДЕРЖАНИЕМ БЛАСТОВ
( малопроцентный
острый лейкоз)
 Рефрактерная анемия с увеличенным содержанием бластов (РАУБ)
относится к миелодиспластическому
синдрому. Для нее характерно, наряду с определенными клиническими и
гематологическими признаками, наличие бластных клеток в периферической крови, но не более 5%, а в костном мозге — в пределах 5—20%.
РАУБ составляет 30,7% от числа
всех МДС; 1,5% составляют дети.
 Клинические признаки заболевания не имеют каких-либо патогномо-
ничных проявлений. У больных могут
отмечаться признаки соматического
неблагополучия (слабость, недомогание, снижение аппетита и др.), нерезко выраженные признаки геморрагического синдрома. У ряда больных
отмечается незначительное увеличение лимфатических узлов, селезенки
(20%) н печени (12%) (Foucar К.
et al.. 1985; Nagler A. et al„ 1988).
 Для РАУБ характерна анемия. Содержание гемоглобина менее
100 г/л отмечается у 56—89,2%
больных. У 36—52% больных определяется макроцитоз эритроцитов.
У каждого второго больного определяется ретикулоцитопения, у 18%
больных в периферической крови выявляются эритрокариоциты [Seig-
neurin D. et al.. 1984; Riccardi A. et
al.. 1988).
 Число лейкоцитов вариабельно, но
у большинства больных (51—73,1%)
определяется лейкопения (менее 4Х
X I О9/ л); у 21,6—44% больных количество лейкоцитов находится
в пределах 4-10- 10е/ л, а у 5% —
выше 10-10*/ л. Почти у каждого
второго больного (45%) отмечается
нейтропения (менее 1,5-10*/л), но
вграиулоиитоз (менее 0,5-10*/ л)
выявляется только у 2% больных.
Редко может наблюдаться нейтрофи-
лез У 14% бальных может отмечаться МОНОШ4ТОЗ (свыше 1-10*/л).
 только у 8% больных в периферической крови определяются бласты
[Bennet J„ 1986; Но A. et al.. 1987).
 У 46—57% больных количество
тромбоцитов менее 100*109/л,
у 13—20% число кровяных пластинок в пределах 100—150-109/л,
а V 23—41 % —более 150*109/л;
у 3% больных может быть тромбоци-
тоз. У 16% больных наблюдаются
макроформы тромбоцитов, у 2% выявляются микромегакариоциты [Ju-
neja S. et al.. 1983; Seigneurin D. et
al., 1984).
 У 45% больных определяется бицитопения: анемия и тромбоцитопе-
ния — у 26%, анемия и нейтропения — у 17%, нейтропения и тромбо-
цитопения — у 1,5%. Реже (у 29%
больных) наблюдается изолированная цитопения: анемия — у 27%,
тромбоцитопения — у 2%. У каждого
четвертого больного отмечается панцитопения.
 Пунктат костного мозга обычно
нормальной или повышенной клеточ-
ности, но у 37% больных количество
миелокариоцитов снижено. Определяется различной степени гиперплазия гранулоцитарного и эритроид-
ного ростков костного мозга. Содержание бластных клеток составляет
 5—20%. Морфологически определяются 2 типа бластных клеток — агранулярные и гранулярные; у 16%
больных в бластах определяются
тельца Ауэра. Методами иммунофе-
нотипирования с использованием моноклональных антител установлено,
что при РАУБ часто определяются
микромегакариобласты, бласты лимфоидной направленности с общим ан-
тилейкозным антигеном или без него
[Woessner S. et al., 1986; Erber W.
et al., 1987; Ruiz-Arguelles G. et al..
 1987).
 Наряду с повышенным содержанием бластных клеток у 83% больных
увеличено число промиелоцитов (5—
20%). Число мегакариоцитов вариабельно. но чаше нормальное или повышенное (64% больных). У большинства больных содержание клеток
эритроидного ряда нормальное, но
 362


у 11 % — сниженное, а у 27% — повышенное. В эритрокариоцитах нередко ШИК-реакция положительная.
У 12—20% больных сидеробласты
составляют 28—87% [Yoshida Y. et
al., 1987; Cazzola M. et al.. 1988). Выраженные признаки дисэритропоэза
наблюдаются у 25—100% больных,
дисгранулоцитопоэза — у 4—95%,
дисмегакариоцитопоэза — у 37—
43% (Juneja S. et al., 1983; van der
Weide M. et al., 1988].
 У больных РАУБ имеются функциональные нарушения лимфоцитов — уменьшено количество Е-РОК,
ТЗ-, Т4- и Т8- клеток, снижено соотношение Т4:Т8. Также снижена пролиферативная активность лимфоцитов под влиянием митогенов — ФГА
и Кон А. Таким образом, налицо снижение функциональной активности
Т-клеток. Функциональная способность В-клеток не изменена. Об этом
свидетельствует нормальное число
лимфоцитов, несущих на своей
поверхности рецепторы к Ig, содержание в сыворотке крови IgA, IgG,
IgM. У больных нарушен хемотаксис
нейтрофилов [Colombat Р. et al.,
1988; Nagler A. et al., 1988].
 Хотя эритропоэз, как правило, усилен, но он неэффективен, т. е. индекс
продукции эритроцитов снижен. На
это указывают данные феррокинетики. Так, у 64% больных отмечается
снижение поглощения 59Fe эритро-
бластами, увеличен кругооборот железа плазмы. Период полуисчезно-
вения 59Fe из плазмы в равной степени может быть снижен, или повышен,
или нормальный. У большинства
больных (87%) длительность жизни
эритроцитов укорочена [Uchida Т. et
al., 1988; Vuchovic J. et al., 1986].
 Клонирующая способность KOE-
ГМ снижена у большинства больных,
отмечается лейкемический тип роста;
однако у 20% больных рост КОЕ-ГМ
нормальный или повышенный. При
РАУБ количество БОЕ-Э и КОЕ-Э
снижено.
 При цитогенетическом исследовании -гемопоэтических клеток хромосомные аберрации наблюдаются
 у 44—93% больных (Knapp R. et al..
1985; Yunis J. et al., 1988]. Среднее
число хромосомных аберраций у одного больного составляет 3,2, что
почти в 2 раза больше, чем у больных
РА и РАС. При РАУБ наиболее часто
встречаются деления и хромосомные
перестройки в 5-й паре хромосом
(20—40,8% больных). Изменения
в 7-й паре хромосом отмечаются
у 12,2—36% больных в виде изолированной моносомии 7, del (7q) и других хромосомных аберраций. Трисо-
мия 8 отмечается у 9—18,4% больных, в том числе изолированная
+8— у 8,2%. Относительно редко
(7—8% больных) наблюдается del и
t(11 q), del н t(12p). У 24% больных
отмечаются сложные, комплексные
хромосомные аберрации: t(2; 11)
 (pllq 23); del(17), t( 17.18)
(ql lpl 1); t (X; 20) (q 21pl 1); t(X; 8),
del (5q), -13, -17, del (3q). del
(5q). -7; del (5) (q 21q 33); -Y.
t (8; 21) (q 22q22); -Y; -Y, del (2)
(pl4), —8, -9, del (12) (pi 1).-20. и
др. [Teerenhovi L„ 1987; Weh H. et
al., 1987; Billstrom R. et al.. 1988].
 В зависимости от течения и исхода
болезни можно выделить два типа
заболевания; 1) клинические и гематологические показатели патологически прогрессируют, происходит
трансформация РАУБ в ОЛ; 2) клинические и гематологические показатели относительно стабильны, эволюции в ОЛ не происходит (Seigneurin
 D. 	et al.. 1984].
 При первом типе уже в начале заболевания наблюдается выраженная
тромбоцитопення, лейкопения, ней-
тропения. В пунктате костного мозга
большинство бластов представлено
агранулярными формами, может
сохраняться дифференциация клеток
гранулоцнтарного ряда, но индекс
созревания снижен, повышено содержание клеток эритрондного ряда.
D. Seigneurin и соавт. (1984) полагают. что при 1-м типе РАУБ поражение происходит на уровне стволовой
клетки. Это приводит к накоплению
в костном мозге властных клеток,
нарушению процессов созревания.
 363


к трансформации в ОнеЛЛ. Измене- 1Ь— 1Х-комплекса; 2) гигантские ирония равновесия между властными вяные пластинки с дефицитом ука-
клетками, процессом пролиферации занного комплекса. Приведенные
я дифференциации может быть обус- данные подтверждают, что дефект
ловлено нарушением мнкроокруже- возник на уровне клетки-предшест-
ни я. При культивировании гемопоэ- венницы, общей для клеток миелоид-
тнческих клеток в агаровой среде ного ряда и мегакариоцитов.
у всех бальных 1-й группы отмечает- В патогенезе трансформации
ся лейкемическнй тип роста, низкий РАУБ в ОЛ может принимать учас-
индекс метки. Нарастание в костном тие иммунный механизм. Известно,
мозге числа властных клеток различ- что Т-клетки оказывают регулирую-
ной нммунофенотипнческой принад- шее влияние на процессы дифферен-
лежности указывает, что заболева- циацни гемопоэтических клеток. При
и не является многоступенчатым про- культивировании Т-клеток в присут-
цессом. исходящим нз стволовой ствии антигенов или митогенов из них
клетки [Ruiz-Arguelles G. et al., выделяются специфические колоние-
19871. стимулирующие факторы, индуци-
 При 2-м типе течения болезни на- рующие пролиферацию и дифферен-
блюдается умеренная тромбоцитопе- циацию гемопоэтических клеток. При
ния. часто определяется нейтропения. РАУБ сыворотка крови больных ин-
В костном мозге превалируют бла- гибирует пролиферацию и дифферен-
стные клетки гранулярного типа, циацию нормальных кроветворных
клетки гранулоцитарного ростка клеток, имеются нарушения функции
сохраняют способность к дифферен- Т-клеток, снижено их количество, со-
циации. Содержание клеток эритро- отношение Т4:Т8. Возможно умень-
идного ряда нормальное или снижен- шение числа Т-клеток, в частности
иое. D. Seigneurin и соавт. (1984) Т-хелперов, аномальное соотношение
полагают, что при этом типе заболе- Т-хелперов и Т-супрессоров может
вания имеются функциональные на- быть первичным проявлением заболе-
рушения клеток-предшественниц гра- вания. а нарушения миелопоэза и
нулоцитов. аномалии регуляции про- созревания клеток — вторичными,
цессов пролиферации и дифферен- К трансформации процесса в острый
циации. У этой группы больных име- лейкоз также предрасполагает инги-
ются выраженные признаки дисгра- биторная активность лейкоцитов
нулоиитопоэза. и это объясняет при- больных, задерживающая переход
чину частой смерти больных от ин- нормальных КОЕ-ГМ в S-фазу [Со-
фекций. В пользу высказанной гипо- lombat Р. et al., 1988; Nagler A. et al..
тезы свидетельствуют данные функ- 1988).
 ционального исследования гемопоэ- Как уже отмечалось, исход РАУБ
тических клеток, при их культивиро- может быть двояким: либо трансфор-
вании у каждого второго больного мация в острый лейкоз, либо сохра-
наблюдается нормальный рост нение стабильности клинико-гемато-
в культуре, у 60% больных индекс логических показателей,
метки более 20%. Трансформация в ОЛ наблюдается
 М Berndt и соавт. (1988) описали у 18—55% больных. S. Oguma и
Девочку 7 лет с РАУБ, у которой соавт. (1987) отмечают, что наиболь-
отмечался приобретенный дефект ший риск исхода РАУБ в острый
кровяных пластинок типа макроци- лейкоз наблюдается у больных в те-
тариой тромбоиитодистрофии Бер- чение первых 5 лет заболевания
мара - Сулье У ребенка определи- (70% больных). В последующие годы
Дмсь две популяции кровяных пласти- (сроки наблюдения до 9 лет) транс-
мок I) тромбоциты нормальных раз- формация в ОЛ не наблюдалась ни
меров с отсутствием дефицита компо- у одного больного. Прогностически
немтоа гликолротеииа мембраны неблагоприятными признаками являла


ются: 1) повышенное содержание си-
деробластов; 2) хромосомные аберрации в гемопоэтических клетках;
 3) лейкемический тип роста гемопоэтических клеток в агаровой культуре;
 4) резкое уменьшение числа клеток
 с Т-фенотипом (ТЗ, Т4, Т8) ; 5) наличие в пунктате костного мозга властных клеток с аномальной грануляцией и крупных одноядерных ме-
гакариоцитов (Koeffler Н., 1986;
 Colombat Р. et аI1988). D. Seigneu-
rin и др. (1984), Z. Berneman и др.
(1985), S. Woessner и др. (1986),
W. ЕгЬег и др. (1987), W. Aufferman
и др. (1988) описывают трансформацию РАУБ в формы ОЛ: миелобласт-
ный, миеломоноцитарный, мегакарио-
бластный, острый лимфобластный
лейкоз с общим антилейкозным антигеном. N. Smadja и соавт. (1985)
описали больную, у которой РАУБ
была без Ph’-хромосомы в гемопоэтических клетках, через 17 мес у нее
произошла трансформация в острый
миеломонобластный лейкоз, и в это
время во всех клетках обнаруживалась Rh’-хромосома. Т. Economo-
poulos и соавт. (1984) наблюдали
больного с исходом РАУБ в Ph’-
негативный ХММЛ.
 Средняя длительность жизни больных с РАУБ колеблется от 7 до 17
мес [Billstrom R. et al.. 1988; Gazzola
M. et al., 1988). Существует определенная корреляция между наличием
и характером хромосомных аберраций и длительностью жизни больных.
Так, при отсутствии хромосомных
аберраций средняя продолжительность жизни больных составляет
более 43 мес, а при наличии del
5q — более 40 мес,—7/del 7q — II
мес. при выявлении комплексных хромосомных дефектов — 4 мес. В случае
обнаружения более двух хромосомных аберраций средняя длительность
жизни больных составляет 5 мес. При
относительно стабильных клинико-
гематологических показателях без
нризнакои трансформации и ОЛ основными причинами смерти являются
инфекционные осложнения и ге-
морраI и чески й сиядром
 РЕФРАКТЕРНАЯ АНЕМИЯ
С УВЕЛИЧЕННЫМ
СОДЕРЖАНИЕМ
БЛАСТОВ В СТАДИИ
ТРАНСФОРМАЦИИ
(«тлеющий» острый лейкоз,
вялотекущий острый лейкоз,
олигобластный лейкоз)
 Рефрактерная анемия с увеличенным содержанием бластов в стадии
трансформации (РАУБ-т) характеризуется наличием у ряда больных
клинических признаков, характерных
для ОЛ (лимфаденопатия, геморрагический синдром, увеличение печени, селезенки и др.); в периферической крови определяется более 5%
властных клеток, в костном мозге —
20—30%, в гемопоэтических клетках — признаки дисплазии. РАУБ-т
составляет 9,7% от всех случаев
МДС.
 Клинически могут отмечаться общие признаки соматического неблагополучия в виде вялости, недомогания, слабости, ухудшения аппетита
и др., у некоторых больных — проявления кровоточивости, лимфаденопатия. Относительно часто наблюдается увеличение печени (27% больных) и селезенки (19%) (Foucar К.
et al., 1985].
 При исследовании периферической
крови показатели гемоглобина вариабельны, но в среднем составляют
81 г / л. У каждого третьего больного
эритроциты имеют аномальную форму, в периферической крови определяются эритрокариоцнты, макроци-
тоз. У 64% больных число ретнкуло-
цитов нормальное, у остальных —
ретикулоцитоз. У большинства бальных число лейкоцитов колеблется
в пределах от I—4-10*/л (14—44%
больных) до 4—Ю-109/л (29—
 57%). Число лейкоцитов свыше ЮХ
X Ю4/л отмечается у 24—29% боль
ных, а менее МО"/л--у 0-3%
Среднее число нейтрофилов составляет 0,5• 10*/ л. С помощью моноклональных антител и нммуноцитохи
мическнх реакций установлено, что
 365


у ряд* больных в периферической мический тип роста, хотя у '/3 боль-
крови могут обнаруживаться микро- ных он может быть в пределах физио-
мегакариоциты. по морфологии на- логической нормы. Известно, что для
поминающая атипичные лимфоциты нормального роста КОЕ-ГМ необхо-
с круглым «ром, содержащим кон- дим колониестимулирующий фактор
денсированный хроматин, и скудной (КСФ). У больных РАУБ-т клетки
цитоплазмой. Иногда микромегака- также чувствительны к КСФ, содер-
рноциты напоминают крупные бласт- жание которого в сыворотке крови
ные клетки с дольчатым ядром и уз- значительно увеличено; усиливая
кой цитоплазмой [Erber W. el al., пролиферацию клеток, он оказывает
 1987). У 14—43% больных число благоприятное влияние на патологи-
тромбоцитов более 100-109/ л, ческий клон по сравнению с нормаль-
а у 13—57% — менее 20-109/ л. ным, так как предшественники перво-
У каждого четвертого больного отме- го нормально не созревают и оста-
чается макротромбоцитоз, у 3% мо- ются в пролиферативном пуле. Это
гут наблюдаться мнкромегакарно- отчетливо проявляется при культи-
цнты [Bennett J., 1986; Groupe Fran- вировании клеток костного мозга
(ais de morphologie hematologique, в жидких средах — наблюдается за-
1987; Fenaux Р. et al., 1988]. держка созревания, которая может
 Пунктат костного мозга обычно ги- быть причиной увеличения числа ран-
перклеточный (62,5% больных), но них миелоидных клеток-пред шествен-
может наблюдаться гипо- (25%) или ниц в костном мозге [Ruutu Т. et al.,
нормоцеллюлярность. Содержание 1984; Koeffer Н., 1986].
властных клеток в пределах 20— Причиной прогрессирования забо-
30%; нередко в них определяются левання может быть и нарушение гу-
тельца Ауэра. Содержание клеток моральной регуляции гемопоэза,
эритроидного ряда колеблется в ши- V. Cukrova и соавт. (1987) установи-
роких пределах — от 1 до 65%, но ли, что лейкоциты периферической
у половины больных — более 30%, крови больных РАУБ-т ингибируют
а у 36% больных — в пределах 10— переход нормальных КОЕ-ГМ в
30% [Shibuya Т. et al., 1987; Ric- S-фазу, при этом по мере прогресси-
cardi A. et al., 1988]. рования болезни эта ингибиторная
 У большинства больных определя- активность увеличивается,
ются выраженные признаки наруше- D. Sorskaar и соавт. (1986) уста-
ния гемопоэза: у 63% больных выяв- новили, что индекс активности NK
ляются признаки дисэритропоэза, клеток периферической крови и кост-
у 93% — днсгранулоцитопоэза и ного мозга у больных значительно
у 47% — дистромбоцитопоэза (van ниже, чем у здоровых лиц; при этом,
der Weide М. et al., 1988]. Уровень хотя стимуляция а-интерфероном и
эритропоэза у большинства больных интерлейкином-2 приводила к увели-
повышен, однако он неэффективен - - чению этой активности, но она была
утилизация **Fe эритроцитами сни- менее выражена, чем в норме. Отмешена. кругооборот железа плазмы чено, что относительное и абсолют-
увеличеи, а полулериод исчезнове- ное число Т-клеток и их субпопуля-
вия MFe из плазмы нормальный; ций снижено и в крови, и в костном
средияя длительность жизни эритро- мозге, но соотношение Т4:Т8 нор-
актов укорочена (Uchida Т. et al.. мальное. Относительное и абсолютное
1968). количество В-клеток нормальное. Ав-
 При культивировании клеток кост- торы считают, что NK-клетки больного мозга в полутвердых агаровых ных представлены незрелыми, нсак-
средлх установлено, что у всех боль- тивными или покоящимися NK-клет-
иыл содержание КОЕ-Э, БОЕ-Э сни- ками, и имеющиеся иммунологичес-
жеио. У большинства больных рост кие нарушения могут предраспола-
К0Е-ГМ снижен или имеется лейке* гать к трансформации заболевания
 366


в острый лейкоз. В то же время возможность нормализации активности
NK-клеток под влиянием терапии
может воспрепятствовать трансформации процесса в ОЛ.
 Цитогенетические исследования
гемопоэтических клеток показали,
что частота и характер хромосомных
аберраций у больных РАУБ и РАУБ-т
аналогичны [Weh Н. et al., 1987; Bil-
Istrom R. et al., 1988).
 Прогноз при РАУБ-т неблагоприятный. У 50—88% больных наблюдается исход в ОЛ. С помощью
морфологических, цитохимических и
иммунологических методов обследования больных с использованием моноклональных антител установлено,
что чаще отмечается ОнеЛЛ (миело-
бластный, миеломонобластный, мега-
кариобластный), реже — смешанная
форма (миелобластная + мекарио-
бластная). Однако описаны случаи
исхода РАУБ-т в ОЛЛ — пре-В-
ОЛЛ, Т-ОЛЛ [Pereira A. et al., 1985;
Bonati A. et al., 1986; San Miguel J.
et al., 1986]. T. Inaba и соавт. (1988)
наблюдали двух детей. У одного ребенка первоначально была апластическая анемия с последующей трансформацией в РАУБ-т и с исходом
в ХММЛ. У второго ребенка РАУБ-т
трансформировалась в ОМЛ (Mj).
 Средняя длительность жизни больных —4— 10 мес. При отсутствии хромосомных аберраций средняя длительность жизни —12 мес, при их
наличии —4 мес [Coiffier В. et al.,
1987; Garcia S. et al., 1988].
 ЛЕЧЕНИЕ
 МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО
 СИНДРОМА
 Как было отмечено, МДС представляет собой гетерогенную группу
заболеваний с клональными нарушениями гемопоэза, сопровождающимися выраженным подавлением нормального кроветворения. На ранних
стадиях болезни изменении гемопоэза могут наблюдаться в течение длительного времени без клинической
 манифестации. Клетки крови, как
правило, функционально аномальны,
имеют укороченную длительность
жизни. Это приводит к тому, что
у больных часто развивается панцитопения и, как следствие этого, возникают осложнения в виде частых и
тяжелых интеркуррентных инфекций,
появления геморрагического синдрома, что нередко приводит к летальному исходу до появления развернутой
картины лейкоза. У других больных
происходит накопление в костном
мозге бластных клеток и трансформация в ОЛ с типичной клиникогематологической картиной заболевания.
 В настоящее время не существует
единой, общепризнанной оценки эффективности лечения МДС. А. Ви-
zaid и соавт. (1987) считают, что лечение эффективно, если имеется
улучшение одного из следующих показателей, сохраняющееся 4 и более
недель: 1) снижение на 50% и более
потребности в трансфузиях компонентов крови; 2) увеличение гемоглобина без гемотрансфузий на 20 г/л и
более; 3) увеличение числа грануло-
цитов на 50% и более; 4) увеличение
числа тромбоцитов на 50% и более.
 A. 	Inbal и соавт. (1985) предлагают считать лечение эффективным,
если: 1) уменьшилось содержание
бластных клеток в периферической
крови и в костном мозге; 2) число
тромбоцитов составляет более 50X
X Ю9/л; 3) количество гранулоцн-
тов свыше 2-109/л; 4) гематокрит
30 и более; 5) сохранность этих показателей более 2 мес без гемотрансфузий.
 Т. Spitzer и соавт. (1988) считают,
что эффективность лечения может
быть полной и частичной. Ремиссия
считается полной, если показатели
периферической крови нормальные,
в костном мозге содержание бластных клеток менее 5%. Ремиссия считается частичной, если на 50% сокра
щается необходимость а гемотранс-
фузиях, увеличивается на 50% по
сравнению с исходными данными
число нейтрофилов и тромбоцитов.
 367


В. 	Marini и соавт. (1988) считают,
что лечение эффективно, если: I) потребность в гемотрансфузиях уменьшилась более чем на 50%; 2) гемоглобин увеличился более чем на
20 г/л (без гемотрансфузий);
3) число гранулоцитов увеличилось
более чем на 50%; 4) уменьшилось
более чем на 50% от исходного содержание бластов в крови и костном
мозге; 5) число тромбоцитов достигло нормальных значений (полное
улучшение) или увеличилось на 50%
по сравнению с исходными данными
(частичное улучшение).
 Наиболее полной следует признать
оценку эффективности лечения, предложенную Р. Koeff 1ег и соавт. (1988).
Терапия может привести к полной
ремиссии, частичному или незначительному улучшению; она может не
оказать положительного влияния,
т. е. говорят о стабильности процесса или о его прогрессировании.
 Полная ремиссия — все гематологические параметры нормальные и
сохраняются на этом уровне в течение 4 нед и более.
 Частичная ремиссия — улучшение
гематологических показателей (количество лейкоцитов, нейтрофилов,
моноцитов, тромбоцитов, содержание
бластных клеток в крови и костном
мозге) на 50%, сохраняющееся 4 нед
и более.
 Незначительное улучшение —
улучшение одного из вышеперечисленных параметров более чем на
50%, сохраняющееся 4 нед и более,
без одновременного ухудшения других гематологических показателей.
 Стабильность процесса — гематологические показатели остаются без
изменений в течение 4 нед или один из
показателей улучшается на 50% и
более и сохраняется на этом уровне
не менее 4 нед. но одновременно определяется ухудшение на 50% и более
других параметров.
 Прогрессирование процесса — это
трансформация в ОЛ, смерть от лейкоза или от предлейкозной патологии
или ухудшение на 50% и более некоторых гематологических показателей
 в течение 4 нед без улучшения других
показателей.
 Наличие анемии и кровоточивости,
сочетающейся с тромбоцитопенией,
является основанием для назначения
переливания компонентов крови —
эритроцитной и тромбоцитной массы.
Поскольку при длительном применении трансфузий эритроцитной массы
возможно развитие гемохроматоза,
то М. Cazzola и соавт. (1986) считают, что больным необходимо регулярно проводить терапию десфералом.
При развитии инфекционных осложнений проводится антибиотикотера-
пия.
 Терапия комбинацией пиридоксина
с фолиевой кислотой эффективна
только у 37—38% больных РАС.
A. Buzaid и соавт. (1986) полагают,
что хотя от этого вида лечения эффект отмечается только у '/з больных, тем не менее при наличии у больных кольцевидных сидеробластов
следует начинать именно с этого вида
терапии.
 Кортикостероиды снижают степень
выраженности цитопении только
у 10% больных МДС. В большинстве случаев их использование бесполезно и даже опасно, так как приводит к тяжелым осложнениям. Отмечено, что улучшение показателей
периферической крови наблюдались
у больных, клетки костного мозга которых в агаровых культурах реагировали на кортизол (Tricot G. et al.,
1986).
 Имеются наблюдения об использовании андрогенов для лечения МДС.
Так, A. Riccardi и соавт. (1987) назначали взрослым больным МДС тестостерон внутримышечно по 7—
 10 мг/нед в течение не менее 3 мес.
Хороший гематологический эффект
отмечен у половины больных, при
этом чаше положительная динамика
наблюдалась при РА, РАУБ и
РАУБ-т, чем при хроническом миело-
моноцитарном лейкозе. Лучшие результаты отмечены у больных при
наличии у них гипоклеточного костного мозга, чем при нормо- или гиперклеточном.
 368


Относительно эффективности да-
назола — синтетического андрогена — существуют разноречивые мнения. Так, по данным A. Buzaid и
соавт. (1987, 1987), лечение даназо-
лом по 800 мг/день внутрь в течение
4 нед не оказывало положительного
влияния на показатели красной крови при всех типах МДС, но у 75%
больных РАС имело место увеличение числа тромбоцитов. Авторы подчеркивают, что увеличение числа
кровяных пластинок наблюдалось
только у тех больных, у которых отмечалась IgG-ассоциированная тром-
боцитопения. Дача даназола по
600 мг/день внутрь в течение 3 мес
была эффективна у всех больных РА,
РАУБ и РАУБ-т и у некоторых больных РАС [Aviles A. et al., 1988; Marini В. et а!.. 1988]. По мнению К. Barton и соавт. (1987), В. Marini и соавт.
(1988), положительный эффект от
длительного применения даназола
связан с супрессорным эффектом
препарата на СМФ, вследствие чего
уменьшается деструкция эритроцитов и тромбоцитов, а также с увеличением эритропоэтической активности костного мозга. Однако, по-видимому, существуют и другие механизмы влияния. В пользу этого свидетельствуют следующие доводы:
1) увеличение числа кровяных пластинок происходит и у больных при
отсутствии исходной тромбоцитопе-
нии; 2) в процессе лечения при его
эффективности у больных часто
уменьшается число ретикулоцитов,
что нельзя объяснить ингибицней
иммунного гемолиза. Считается, что
лечение даназолом эффективно
у больных с умеренно выраженной
цитопенней. При лечении даназолом
могут отмечаться побочные эффекты
в виде головной боли, умеренной
задержки жидкости в организме,
транзиторного увеличения активности энзимов в сыворотке крови, отражающих функциональное состояние
печени (25% больных).
 В последние годы внимание гематологов привлекают препараты, так
называемые индукторы днфференцн-
 ровки клеток, к числу которых относятся физиологические средства —
ретиноевая кислота и 1,25-дигидро-
ксивитамин D3. Как известно, использование химиопрепаратов часто приводит к панцитопении с летальным
исходом. Применение же индукторов
дифференцировки клеток более
оправдано, так как при МДС костный
мозг часто гиперцеллюлярный, но
имеется задержка созревания, неэффективный гемопоэз, и препараты —
индукторы дифференцировки клеток — могут улучшать или же способствовать нормализации созревания гемопоэтических клеток.
 Наибольшее признание получила
13-цис-ретиноевая кислота (ЦРК),
которая является геометрическим
изомером окисленной формы витамина А. Теоретическим обоснованием
для использования ЦРК в гематологической практике послужили следующие данные. Ретиноиды предотвращают развитие кожного рака
у мышей, ингибируют пролиферацию
и днфференцировку HL-60 клеток
в условиях in vitro, а также клетки
некоторых больных примиелоцитар-
ным лейкозом в условиях in vitro и in
vivo. Высказываются мнения, что
дифференцировка клеток под действием ретиноидов происходит вследствие ингибиции активности орнитин-
декарбоксилазы или тнрозинкнназы
либо вследствие снижения экспрессии c-rnyc, или N-myc, или K-ras онкогенов (Bentley D. et al., 1986; Luk
 G. 	et al.. 1982; Spigelman S. et al.,
 1986). Ретиноиды также увеличивают активность NK-клеток, Т-клеточ-
ноопосредованную цитотоксичность,
функцию макрофагов (Dillehay D. et
al., 19881. Возможно, подавление
пролиферации и гибель лейкозных
клеток обусловлены в какой-то мере
и иммунным механизмом. ЦРК подавляют пролиферацию КОЕ-ГМ здоровых людей, а также бальных лейкозами и МДС, но у больных МДС
отмечается ба|ьший ингибиторный
эффект, чем у здоровых. Под влиянием
ретиноидов увеличивается рост ЬОЕЭ
[Chirk К et al.. 1987: Schwartz С
 369


et al.. 1988]. При изучении клеток
костного мозга больных в жидкой
культуре установлено, что под влиянием ЦРКрезко увеличивается число
миелоцитов и гранулоцитов. Это указывает на то. что ретиноиды действуют как модуляторы дифференциров-
ки клеток костного мозга при МДС.
Однако неясно, действуют ли ЦРК на
нормальный или патологический клоны. Предполагают, что точкой приложения является полипотентная клетка-предшественница гемопоэза
[Nagler A. et al.. 1986].
 Клинические данные об эффективности ЦРК противоречивы. По данным A. Buzaid и соавт. (1986),
S. Hoffman и соавт. (1988), при использовании ЦРК в дозе 20— 125 мг/м2
в день улучшение гематологических
показателей наступает у 21—33%
больных МДС. Р. Clark и соавт.
 (1987) отметили, что назначение больным РА ЦРК по 20 мг/день увеличивает число больных, переживших
1 год, с 36 до 77%. Отмечены положительные результаты лечения РАУБ-т.
Вместе с тем Н. Koeffler и соавт.
 (1988) считают, что изолированное
использование ЦРК малоэффективно
и ретиноиды следует использовать
в комбинации с другими препаратами.
 При терапии больных ЦРК могут
отмечаться побочные эффекты в виде
сухости кожи, гиперкератоза, блефарита, конъюнктивита, летаргии, болей
в костях, диареи, нарушения функциональных проб печени, увеличения
уровня триглицеридов в сыворотке
крови. Побочные явления исчезают
при уменьшении дозы и отмене препарата. В случае назначения больным ЦРК внутрь в дозе 20 мг/день
частота осложнений низкая, но в то
же время при такой вводимой дозе
в плазме крови достигается концентрация препарата, которая адекватна
фармакологической дозе для созревания клеток in vitro. Назначение
более высоких доз ЦРК (80—
125 мг/м2 в день) резко увеличивает
процент осложнений (Clark R. et al..
 1987].
 Другим физиологическим индук-
тором дифференцировки клеток, используемым для лечения больных
МДС, является 1,25-дигидроксивита-
мин D3 — метаболит витамина D.
Отмечено, что низкие дозы препарата вызывают созревание HL-60-кле-
ток (Koeffler Н. et al., 1985]. A. Nagler и соавт. (1986) изучали клетки
костного мозга больных МДС в жидкой культуре и отметили, что добавление в культуре, 1,25-дигидроксивита-
мина D3 (1,25-D3) приводило к увеличению числа моноцитов и макрофагов. Механизм дифференцирующего
действия препарата неясен. Р. Fe-
naux и соавт. (1987) полагают, что
действие 1,25-D3, возможно, связано
со снятием блока дифференцировки,
стимуляцией нормальных клеток-
предшественниц гемопоэза. С. Richard и соавт. (1986) отметили, что
добавление 1,25-D3 к культуре миело-
идных клеток культивируемых линий
вызывает их дифференцировку. Авторы полагают, что дифференцировка
этих властных клеток обусловлена
взаимодействием препарата с рецепторами для метаболита витамина D3,
находящимися на поверхности мие-
лоидных клеток.
 Опыт по клиническому использованию 1,25-D3 невелик. Так, С. Richard и соавт. (1986) лечили 7 больных с РА, РАУБ и РАУБ-т, назначая
по 2,5 мкг препарата в день в течение
 8—28 нед, и ни у одного из больных
эффекта не наблюдали. Положительных результатов лечения 6 больных
МДС также не отмечали G. Tricot и
соавт. (1986). По данным A. Avilas и
соавт. (1988), назначение больным
РАС 1,25-D3 не оказывало положительного влияния на клинико-гематологические показатели.
 К числу индукторов дифференцировки клеток некоторые авторы относят также цитарабин (цитоэар, ЦА),
когда он используется в малых дозах.
В условиях in vitro было показано,
что при добавлении ЦА в небольшой
концентрации к культуре лейкозных
клеток человека происходит увеличение созревания этих элементов


[Паттерсон Д., 1986; Kufe D. et al..
1985]. A. Nagler и соавт. (1986) показали, что добавление ЦА к культуре нормальных клеток костного
мозга вызывает увеличение числа
моноцитомакрофагальных элементов.
Позднее, в 1987 г., A. Nagler и соавт.
исследовали в условиях in vitro влияние малых доз ЦА (10-12— 10—7 м) на
процессы пролиферации и дифференциации клеток костного мозга больных различными типами МДС (РАС,
РАУБ, РАУБ-т, ХММЛ). Авторами
отмечено, что добавление к культуре
клеток костного мозга больных МДС
малых доз ЦА (10 им) у некоторых
из них (при РА—у 66%, при РАУБ и
РАУБ-т — у 75%, при ХММЛ —
у 50%) уменьшало содержание незрелых гранулоцитов на 6—60% и
увеличивало количество моноцитомакрофагальных элементов на 170—
510%, повышало в 9,8 раза содержание клеток, положительных на а-наф-
тилацетатэстеразу, и в 1,9 раза увеличивало число клеток, реагирующих
с моноклональными антителами Му4,
специфичных для моноцитомакрофагальных элементов. Однако некоторые авторы [Buzaid A. et al., 1986;
Tricot G. et al., 1986] считают, что
в условиях in vivo малые дозы цито-
зара действуют в основном цитотоксически, а способность ЦА индуцировать дифференцировку клеток
весьма ограниченна. В пользу преимущественного цитотоксического действия малых доз свидетельствуют
следующие данные. У всех больных
МДС в процессе терапии ЦА отмечалось усиление исходной цитопении,
и на этом фоне развивались серьезные осложнения, требовавшие более
чем у '/л больных срочной госпитализации, а у 13% из них эти осложнения были непосредственной причиной
смерти. В трансфузиях тромбоцитар-
ной массы нуждались V3 больных.
Глубокая гипоплазия костного мозга
возникала у всех больных, у которых
впоследствии была достигнута
ремиссия, при этом максимальная
миелосупрессня выявлялась на 4—
5-й неделе от начала терапии. В то же
 время у больных, у которых ремиссия
не была достигнута, гипоплазия костного мозга не отмечалась (Inbal А.
et al., 1985; Tricot G. et al., 1986].
 Мы, как и ряд других авторов, считаем, что, по-видимому, малые дозы
цитозара оказывают двоякое действие на гемопоэз — и цитотоксическое, и цитодифференцирующее. Как
известно, при МДС существуют 2
клона гемопоэтических клеток —
нормальный и патологический. Нормальный может быть подавлен вследствие пролиферации лейкозного пула. В процессе лечения ЦА происходит подавление как патологического
клона, так и нормального, и индуцируется дифференциация лейкозных и
(или) нормальных клеток [Nagler А.
et al., 1987]. В пользу способности
аномального клона дифференцироваться под влиянием малых доз ЦА
указывают наблюдения за больными
РА, у которых отмечается 100% аномальных метафаз [Inbal A. et al..
1985].
 В настоящее время накоплен
опыт по применению малых доз ЦА.
Большинство гематологов используют следующую схему лечения; цито-
зар вводится подкожно с интервалом
12 ч в дозе 10 мг/м2 в течение 21 дня.
иногда до 30 дней. Если достигнуто
улучшение, частичная ремиссия или
же не было эффекта, то проводится
аналогичный второй курс через 10—
14 дней. Если у больного наступила
полная ремиссия, то в качестве противорецидивной терапии назначают
то же лечение, но в виде укороченных
курсов — по 2 нед I раз в месяц.
 По данным J. Griffin и соавт.
(1985), S. Hoffman и соавт. (1988).
у 50—67% больных МДС наблюдается улучшение показателей гемограммы и (или) уменьшение властных
клеток в костном мозге. Однако полная ремиссия, сохраняющаяся от Э
до 27 мес, отмечается только у 8%
больных. Эффект лечения определяется типом МДС. Так. при РАУБ-т
полная ремиссия достигается у 24.2%
больных, частичная — у 51,5%. Медиана полной ремиссии составляет
 371


19 мес [Паттерсон Д., 1986; Pignon В.
et al.. 1987; Maiolo A. et а I.. 1987J.
 При РАУБ эффект несколько хуже — мл на я ремиссия достигается
у 14% больных, а частичная —
v 29% [Darticos В. et а!.. 1986; Frid-
rik М. et. al.. 1988].
 Применение малых доз ЦА оказывает хороший эффект у больных
РАУБ-т и РАУБ.
 В процессе лечения больных малыми дозами ЦА могут отмечаться
тошнота, рвота, усиление кровоточивости, нейропеннн и тромбоцитопе-
нии. Обычно со 2—3-й недели лечения снижается количество мнелока-
риоцитов, и минимальное их число
выявляется на 4—5-й неделе от начала терапии. Длительность панцитопении и гипоплазии костного мозга
обычно короче, чем у больных ОД,
получавших лечение по стандартным
схемам [Fridrik М. et al., 1988].
 В качестве индуктора дифференци-
ровкн клеток при МДС может использоваться 6-тиогуанин. S. Collins
и соавт. (1980) показали, что добавление к культуре HL-60-клеток 6-тио-
гуанина в концентрации 1,5—ЗХ
X 10 6 м приводит к увеличению созревания HL-60-клеток на 35—49%.
Основываясь на этих данных, Т. Spit-
zer и соавт. (1988) лечили 6-тиогуа-
нином 14 больных МДС (РА-3,
РАУБ-10. РАУБ-т-1). Начальная доза была 20 иг в течение 2 нед, а затем
ее повышали до 40—60 мг/сут, если
число нейтрофилов и тромбоцитов не
изменялось. Частичное улучшение гематологических показателей наблюдалось у 5 больных (РА-1, РАУБ-3,
РАУБ-т-1).
 Как было отмечено, ряд авторов
считают, что использование физиологических индукторов дифференци-
ровки клеток (ЦРК, 1,25-Dj) для лечения больных МДС малоэффективно, если они используются изолированно, в виде ионотерапии. Исследованиями G Francis и соавт. (1985,
1987) было показано, что добавление
к костномозговой взвеси больных
МДС и ОД ЦРК и ЦА (ингибитора
синтеза ДНК) m vitro увеличивает
 созревание клеток. Авторами установлено, что этот дифференцирующийся эффект в 10— 1000 раз больше,
чем в случае использования каждого
из этих препаратов в отдельности.
Наличие высокой степени синергизма
между этими препаратами подтверждают и R. Clark и соавт. (1987).
Сходное действие на клетки костного
мозга оказывает и добавление в условиях in vitro к ЦРК Ю-8 м винкрис-
тина или тиогуанина — увеличивается число зрелых клеток. Предполагают. что процессы клеточного деления н созревания взаимосвязаны и
точкой приложения препаратов-индукторов дифференцировки клеток —
являются S- и (или) йг-фазы клеточного цикла деления. Поэтому одновременное использование препаратов — индукторов созревания клеток — и средств, блокирующих клеточный цикл деления, будут в условиях in vitro оказывать более сильное
стимулирующее действие на процессы созревания клеток.
 Теоретически и экспериментально
обосновано применение у больных
МДС комбинации индукторов дифференцировки клеток и препаратов,
ингибирующих синтез ДНК, тем не
менее при лечении немногочисленных
больных пока что не получено ощутимых положительных результатов.
 В качестве терапии МДС используют также и другие средства. Так.
 Т. 	Shibuya и соавт. (1987) назначали
по 7—14 мг/м2 внутривенно в течение
10 дней аклациномицин-А (антибиотик антрациклинового ряда), обладающий цитостатическим эффектом
при лейкозах и лимфомах и способный вызывать созревание лейкозных
клеток in vitro. У обоих больных
РАУБ-т исчезли властные клетки с
палочками Ауэра, определялись менее
выраженные мегалобластические изменения в костном мозге. У I из 2
больных РА отмечалось увеличение
содержании гемоглобина и числа ре-
тикулоцитов. Авторы высказывают
мнение, что увеличение числа ретику-
лоцитов и наличие морфологически
аномальных эритробластов в костном


мозге сразу же после проведенного
курса лечения может быть следствием
созревания аномальных клеток-пред-
шественниц эритропоэза и эритро-
бласты и эритроциты.
 Мнение об использовании полихимиотерапии неоднозначно. Считается, что при агрессивном типе МДС
(РАУБ, РАУБ-т) и у лиц молодого
возраста ее следует применять. Для
этого используются схемы терапии,
аналогичные применяемым при ОЛ.
 A. Tichelli и соавт. (1988) описали
 10-летнего мальчика с РАУБ, у которого была выраженная панцитопения
(гемоглобин 64 г/л, нейтрофилы
0,1 • Ю9/л), тромбоциты менее
10 ■ 109/л) и гипоцеллюлярный
костный мозг с содержанием в нем
10% властных клеток. После лечения
антилимфоцитарным глобулином гемоглобин повысился до 154 г/л, нейтрофилы составили 0,4 • 109/л, тромбоциты — 50 • 109/л. Число миело-
кариоцитов стало нормальным, но содержание бластных клеток и диспла-
стические признаки гемопоэтических
клеток сохранялись на прежнем
уровне.
 Клинические наблюдения позволили считать, что трансплантация аллогенного костного мозга является
 единственным методом терапии, позволяющим добиться увеличения
длительности жизни и даже полного
излечения больных, особенно лиц молодого возраста [Appelbaum F. et al.,
1987; Belancer R. et al.. 1988).
 Суммируя данные литературы,
можно предложить следующую тактику лечения больных МДС; 1) при
умеренных клинико-гематологических проявлениях заболевания, отсутствии увеличенного содержания
бластных клеток в костном мозге и
аномальной локализации клеток-
предшественниц миелопоэза (при
изучении трепаната костного мозга)
осуществляют наблюдение за больными, симптоматическую заместительную терапию; 2) при отсутствии
повышенного содержания бластных
клеток в костном мозге, но при аномальной локализации клеток-пред-
шественниц миелопоэза (по данным
трепанобиопсии) назначают малые
дозы цитозара; 3) в случае повышенного содержания бластных элементов
в костном мозге оптимальнее всего
производить трансплантацию костного мозга (при наличии костного
мозга донора, совместимого по HLA).
В случае отсутствия последнего необходимо назначить химиотерапию.
 ГЕМОБЛАСТОЗЫ
 ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ
 Лейкозы являются наиболее распространенным онкологическим заболеванием у детей; их доля составляет 1 /з от новых случаев опухолевых
заболеваний, возникающих ежегодно
у детей. В детском возрасте встречаются те же формы лейкозов, что и у
взрослых, за исключением хронического лимфоцитарного лейкоза. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)
встречается в 76 -82% случаев от общего числа лейкозов [Кнсляк Н. С
и др., 1972; Young Т. el аI.. 1975|;
остальное число случаев иредсган-
лено острым нелнмфоблпстным лейко¬
 зом (ОнеЛЛ) (17—21% от общего
числа случаев) и хроническим миело-
цитарным лейкозом (3%).
 Лейкозы встречаются с частотой
 4—5 случаев на 100 000 детей; среди
детей различных возрастных групп
наиболее высокая заболеваемость
острым лейкозом (ОЛ) приходится
на дошкольный возраст (Кнсляк Н. С.
и др.. 1972; Алексеев Н. А., Воронцов И. М.. 1988|. Пик общей заболеваемости ОЛ приходится на возраст
от 2 до 4 лет с постепенным уменьшением числа заболевших в возрасте 7
лет. У детей до 2 лег и старше 7 лет
уровень заболеваемости ОЛ досто-
нсрно не различается (Кнсляк Н С
и др . 19811 Мальчики болеют ОЛ


чаше, чем девочки |Кисляк Н. С.,
1976, 1979], причем соотношение
мальчиков и девочек составляет 1,2 :
: 1, хотя различия в обшей заболеваемости HI очень показательны.
Имеются особенности в распределении больных по половому признаку
в различных возрастных группах.
Так. мальчики заметно доминируют
в возрасте 2—4 лет, т. е. именно они
формируют так называемый младенческий пик возрастной заболеваемости ОЛ. Начиная с возраста 11 — 12
лет заболеваемость у мальчиков и девочек имеет примерно равный уровень.
 Заболеваемость детей ОнеЛЛ имеет равномерную частоту в различные
периоды детского возраста. В то же
время кривая заболеваемости детей
ОЛЛ практически повторяет кривую
обшей заболеваемости детей лейкозами. Этот факт свидетельствует об
особом значении ОЛЛ в формировании смладенческого пика» заболеваемости лейкозами, т. е. указывает
на более высокую поражаемость лимфоидной ткани детского организма
опухолевым ростом, чем кроветворной.
 Причины опухолевых заболеваний
у детей изучены мало. Отсюда следует, что возможности для предупреждения заболеваний гемобластозами
на современном этапе весьма ограниченны. Работы,направленные на расширение наших знаний относительно
причин опухолевых заболеваний у детей, продолжаются. Обсуждаются
роль эндогенных и экзогенных канцерогенов трансплацентарного действия, лучевой терапии, генетические
и конституциональные факторы предрасположенности к возникновению
опухолевого процесса, а также действие вирусспецифических агентов.
 Экспериментальными работами установлено, что у животных лейкоз
может быть индуцирован онкоген-
иыми вирусами, химическими канцерогенами или облучением, причем
степень воздействия этих агентов
в значительной мере детерминируется наследственными факторами
 макроорганиэма. Лейкозогенез у человека, видимо, имеет мультифактор-
ный характер, причем внешние факторы, такие как облучение и вирусные инфекции, взаимодействуют с
конституциональными или генетическими.
 М. Greaves, L. Chan (1986) обсудили возможную связь социально-
экономических условий жизни, внешних и генетических факторов с заболеваемостью детей ОЛ. Авторы считают, что улучшение социально-экономических условий жизни населения
приводит к повышению заболеваемости ОЛ у детей. Данная гипотеза базируется на установленном факте повышения заболеваемости ОЛ в США,
Великобритании и других странах
Западной Европы в 20-е годы нашего
столетия и в развивающихся странах
Африки за последние 20 лет. Возможно, что на увеличение заболеваемости
ОЛ влияет возникновение новых лей-
коэогенных факторов, изменение иммунологической реактивности популяции в сторону повышения чувствительности к лейкозогенным факторам
(возможно, вирусам). Однако не все
авторы поддерживают гипотезу о
прямом влиянии социально-экономических условий на заболеваемость
ОЛ. Ряд исследователей объясняют
наблюдаемые в последнее время
сдвиги в заболеваемости ОЛ в развивающихся странах Африки снижением детской смертности от инфекций, пневмоний и других заболеваний
в связи с улучшением медицинской
помощи, а также улучшением диагностики ОЛ. Действительно, наиболее значительное снижение детской
смертности от инфекций и пневмоний
в развивающихся странах Африки
отмечают именно у детей 2—5 лет,
т. е. в том возрасте, когда выявляется
повышение заболеваемости ОЛ.
 R. Lowengart и соавт. (1987) выявили, что повышенным риском заболевания лейкозом обладают те дети,
чьи родители по работе связаны с
хлорированными растворителями,
красками, метилэтилкетоном, смазочными маслами или работают на
 374


транспорте. Риск развития лейкоза
у ребенка также повышается при использовании пестицидов и красок в
доме в период беременности матери,
если работа матери связана с магазинами и фабриками косметики, прачечными. уборкой квартир, хотя непосредственной связи с каким-либо
агентом не обнаружено.
 При лечении детей цитостатиками
через несколько лет может развиться
лейкоз, чаще ОнеЛЛ [Muller W. et
а!., 1981]. Заболеваемость лейкозами
среди больных, получавших интенсивную химио- или лучевую терапию
по поводу лимфогранулематоза, в
290 раз выше, чем в популяции [Boi-
vin J. et al„ 1981].
 Другим фактором внешней среды,
который может влиять на заболеваемость ОЛ. является воздействие
рентгеновских или у-лучей. Известны
клинические данные, указывающие
на то, что облучение является причиной повышения частоты возникновения ОЛ. например у детей и лиц молодого возраста, переживших ядер-
ную бомбардировку японских городов [Ohkita Т. et al., 1979; Ichima-
ru М. et al., 1978; Charles M. et al.,
1985], а также у детей, матери которых подвергались во время беременности воздействию рентгеновских или
у-лучей [Stewart A. et al.. 1970; Hol-
ford R.. 1975; Salonen T.. 1976]. Доказательством трансплацентарного
лейкозогенеза служат случаи врожденного лейкоза [Hoots W.. 1987].
 Известно, что генетические дефекты увеличивают риск развития ОЛ,
например при синдроме Блума, атаксии-телеангиэктазии, синдроме Дауна. анемии Фанкони, врожденных
иммунодефицитных состояниях.
Однако больные, у которых ОД развился на фоне генетических нарушений, составляют малочисленную
группу среди всех больных ОЛ. Наследственная предрасположенность
была установлена лишь в нескольких
случаях «семейного лейкоза» [Knud-
son et al., I973|.
 Еще одним доказательством роли
наследственных факторов в развитии
 ОЛ может служить высокая частота
(до 25%) поражения ОЛ обоих близнецов [Talleta A. et al.. 1973; Harrison J. et al., 1980]. Однако в случае
заболевания монозиготных близнецов нельзя исключить, что причиной
возникновения ОЛ явился перенос
клона лейкоэных клеток, возникших
у одного из близнецов в период внутриутробного развития, в кровеносное русло другого. Доказательством
может служить описание уникального случая развития ОЛЛ с иммунологическими и молекулярными подтверждениями полной идентичности
популяций лейкозных клеток у сиамских близнецов вскоре после их разделения [Pombo de Oliveira М. et al..
1986]. В то же время изучение родословных семей с высокой частотой
развития ОЛ (чаще ОнеЛЛ) указывает на доминантное наследование
заболевания; при этом отмечалась
внутрисемейная конкордантность по
преобладанию лимфоидного или мие-
лоидного типа опухолевых клеток
[Gunz F. et al.. 1978]. Однако, поскольку заболевание развивается
в возрасте от 0 до 60 лет. вычисление
пенетрантности гена затруднено. Эмпирический риск развития заболевания у сибсов больных ОЛЛ в 4 раза
превышает риск в популяции.
 Опираясь на приведенные выше
данные, М. Greaves и L. Chan считают, что спонтанные мутации являются основной причиной возникновения ОЛ у детей, так как пре-Т- н пре-
В-лнмфоцнтам присущи уникальные
свойства, значительно увеличивающие риск развития спонтанных мутаций. Пролиферативная активность
предшественников В-лимфоцнтов
(большинство ОЛ детей имеют В-
клеточную природу) плода человека,
новорожденного и ребенка младшего
возраста чрезвычайно высока по
сравнению с пролиферативной активностью других кроветворных клеток.
На основании экспериментальных
данных установлено, что за год в
организме маленького ребенка продуцируется 1.8 X Ю" цре-В-клеток.
Заболеваемость ОЛ составляет 2—3


случая на I05 детей. Исходя из приведенных выше показателей, видно, что
в популяции из I05 детей ежегодно
возникают 1.8 X Ю18 клеток с повышенным рйском спонтанных мутаций,
среди которых, согласно вероятной
частоте спонтанных мутаций (Ю-5 —
10_6 на каждый клеточный цикл), в
2—3 случаях за год появляется клон
лейкозных клеток. Клетки-предшественницы В- и Т-лимфоцитов в процессе онтогенеза подвергаются уникальным перестройкам. При проведении
исследований на молекулярном уровне установлено, что эти клональные
перестройки сопровождаются всевозможными структурными изменениями хромосом: рекомбинациями, делениями и т. д. В результате этих изменений лимфоидная клетка приобретает свойство продуцировать иммуноглобулины или рецепторы для антигенов (Та. Тр или Ту). Результаты
детального изучения генотипа властных клеток больных ОЛ на молекулярном уровне действительно указывают, что во многих случаях в этих
клетках имеются хромосомные перестройки в генетических локусах, контролирующих Т-клеточные рецепторы для антигена или цепи иммуноглобулина. Показано, что указанные генетические перестройки происходят
с участием присутствующих в лимфоидных клетках ферментов: рекомби-
наз и необычного типа трансфера-
зы — конечной дезоксинуклеотидил-
трансферазы.
 Согласно гипотезе о решающей роли соматических мутаций в возникновении ОЛ не исключается, что предрасположенность лимфоидных кле-
ток-предшественниц к спонтанным
мутациям значительно повышает
чувствительность этих клеток к лейкозогенным факторам внешней среды.
 В прошлом пристальное внимание
в качестве возможных причин опухолевых заболеваний среди детей привлекли к себе онкогснные вирусы.
Сообщении о «скоплениях» случаев
лейкоза среди детей позволили предположить возможность передачи инфекционного агента, однако эти на¬
 блюдения не были подтверждены
тщательными эпидемиологическими
исследованиями. Попытки выделить
вирус или продукты их жизнедеятельности из опухолевых клеток оказались безуспешными. Наиболее существенным свидетельством в пользу
роли вирусных агентов служило постоянное выявление на основе серологических исследований взаимосвязи
между вирусом Эпштейна — Барр
среди африканских детей и лимфомой
Беркитта.
 В 60—70-е годы текущего столетия
одним из важнейших направлений
лейкозологии было изучение влияния
вирусов на механизм канцерогенеза
(Зильбер Л. А., 1968; Зильбер Л. А.
и др.. 1975; Альтштейн А. Д., 1982;
Струк В. И., 1982; Tooze J., 1980].
Известные в настоящее время опухолеродные вирусы принадлежат к четырем семействам ДНК-содержащих
(поксвирусы, герпесвирусы, аденовирусы, паповавирусы) и одному семейству РНК-содержащих вирусов
(ретровирусы, или онковирусы, или
онкорнавирусы).
 Обзор данных литературы (Pur-
tilo D., 1980] свидетельствует о том,
что возбудитель инфекционного мо-
нонуклеоза — вирус Эпштейна —
Барр (группа герпесвирусов) — при
недостаточности функции иммунитета
у больного может стать причиной
развития лимфомы Беркитта. Известно, что при инфекционном мононук-
леозе поликлональная пролиферация
В-лимфоцитов контролируется Т-клет-
ками и антителами к специфическому антигену вируса Эпштейна —
Барр. Одновременно наблюдается
поражение тканей хозяина с нарушением комплекса гистосовместимости,
затрагивающим В-лимфоциты. Реакция Т-клеток по отношению к измененному антигену В-клеток становится иной — возникает пролиферация поликлональных В-клеток, которая, как правило, успешно контролируется при нормальном иммунитете
у больного. Если иммунитет нарушен,
возникает иммунобластическая лим-
фаденоиатня. Начинается процесс
 376


непрерывного образования предшественников неопластических клеток.
Исчезает нормальная дифференциация В-клеток, появляются селективные клоны клеток с типом t8, 14
транслокации. Именно такой тип
транслокации наблюдается при лимфоме Беркнтта. У лиц с ненарушенным иммунитетом антитела к вирусу
Эпштейна — Барр не позволяют развиться злокачественной лимфоме,
так как Т-система ингибирует рост
трансформированных клеток.
 Особое значение в исследовании
механизма лейкозогенеза приобрели
ретровирусы. На модели последних
было установлено, что в геноме канцерогенных вирусов существуют специфические гены или их белки, непосредственно отвечающие за превращение нормальной клетки в опухолевую. Опухолевая трансформация
клетки, приводящая к сложной ее перестройке, может инициироваться
и поддерживаться одним геном вируса. Такие гены получили название
онкогенов — «опс* (термин предложен Huebner и Todato в 1969 г.). Стало ясно, что изучение вирусных онкогенов, их белковых продуктов и механизма действия этих продуктов на
клетки поможет в расшифровке молекулярных механизмов лейкозогенеза.
 До 1970 г. было трудно понять, каким образом геном ретровируса, состоящий из РНК, может взаимодействовать с ДНК клетки-хозяина
н влиять на гены клетки, инициируя
злокачественный рост. Открытие
Г. Теминым и Д. Балтимором в
1970 г. обратной транскриптазы (Те-
min Н., 19721 создало основу для понимания механизма инфицирования
клеток ретровирусами, когда обратная транскриптаза синтезирует молекулу ДНК, несущую ту же генетическую информацию, что закодирована
в вирусной РНК. ДНК может проникать в ядро и встраиваться в геном
клетки-хозяина. Поскольку вирусная
ДНК несет информацию, необходимую для синтеза компонентов вируса,
ее активация может привести к образованию новых вирусов (продуктив¬
 ная инфекция), хромосомным аберрациям (расстройства пролиферации
и дифференцировки, приводящие к
злокачественному росту) и гибели
клетки-хозяина.
 Данные о вирусной индукции лейкозов у животных и птиц, впервые полученные П. Раусом в 1910 г., послужили основанием для поиска онко-
генных вирусов и у человека. Понадобилось почти 10 лет для открытия
Р. Галло в 1978 г. первого ретровируса человека (Gallo R., 1985; Вго-
dis S. et al., 1985], вызывающего Т-
клеточный лейкоз взрослых, названный HTLV-I (от англ, human T-cell
lymphotropic virus). В 1982 г. этой же
группой ученых был открыт второй
ретровирус — HTLV-II, выделенный
из линии клеток Т-клеточной опухоли
(волосатоклеточный лейкоз). Еще
более удивительное открытие было
сделано группой Р. Галло в 1983—
1984 гг., когда был выделен вирус,
вызывающий у человека СПИД. Он
оказался родственным ранее обнаруженным вирусам и получил название HTLV-III. Факт родства этих
вирусов по существу доказал ранее
известные возможности широкого
спектра влияния ретровирусов на
клетки (Neil J. et al., 1987].
 Пристальное внимание к вирусу
СПИД привело к тому, что о последнем из открытых ретровирусов известно больше, чем о первых двух.
Однако необходимость разработки
и внедрения в практику диагностнку-
мов для определения инфицирования
вирусом СПИД способствовало быстрому развитию днагностнкумов для
определения лейкознндуцнрующих
вирусов. В частности. В. Н. Стенина
и соавт. (1987) показали, что из 40
больных ОДЛ у 3 обнаружены антитела к вирусу HTLV-I, а из 70 больных лнмфосаркомамн — только у I
больного.
 В литературе насчитывается
множество сообщений об ассоциации СПИД со злокачественными
новообразованиями, среди которых
основное место занимают лимфомы
и лейкозы (Kaplan М et al , 19ё7|.
 .477


Достоверных исследований инфицированное™ детей, больных лейкозами. вирусами HTLV пока нет. В то
же врет открытия последних 5 лет
дают основание для разделения вирусного и невирусного (химического,
радиационного, спонтанного) лейко-
эогенеза. Ясно, что ОЛЛ свойствен
преимущественно вирусный, а
ОНеЛ — невирусный лейкозогенез,
что. по-внднмому, в ближайшие годы
скажется на лечении и профилактике
лейкозов у детей.
 Опухоли кроветворной системы —
гемобластозы — проходят в своем
развитии два основных этапа; вероятно. это относится к большинству
опухолей человека (Воробьев А. И.,
Бриллиант М. Д., I985J. Первый
этап — возникновение мутировавшей
клетки и ее автономно пролиферирующего потомства — клона. На
этом этапе опухоль состоит из внешне
нормальных клеток, не имеющих признаков ни полиморфизма, ни атипиэ-
ма. Сам по себе факт появления мутантной клетки обычно уже предрасполагает ее потомство к повторным
мутациям. На втором этапе в результате повторных мутаций опухолевых
клеток среди них появляются новые
клоны (субклоны), обычно уже с резко повышенной склонностью к мутациям, опухоль превращается в поли-
клоновую. Моноклоновая опухоль
первого этапа доброкачественна, а
поликлоновая трансформация делает
ее злокачественной. На втором этапе
появляется клеточный полиморфизм,
обычно грубо нарушается созревание
всех или части клеток, возникают атипичные элементы. В результате отбора наиболее автономных, а также
наиболее рефрактерных к цитостатика м клеток происходит качественное
изменение клинической картины болезни, развивается устойчивость к
ранее эффективному лечению. Закономерно увеличиваются размеры
ядра и цитоплазмы патологических
клеток Сами по себе необратимые
качественные изменения опухоли характеризуются понятием опухолевой
прогрессии (Foulds L.. 1949|.
 Опухолевая прогрессия присуща
лишь опухолям поликлональным,
злокачественным и является отражением повышенной склонности к мутациям, изменчивости и отбора опухолевых клеток (Воробьев А. И., 1965,
1970J.
 К середине 70-х годов были получены доказательства клоновой природы лейкозной инфильтрации при
острых лейкозах и миелопролифера-
тивных заболеваниях человека. К
этим доказательствам относятся прежде всего генетические исследования,
обнаружившие одни и те же хромосомные аберрации в кариотипе подавляющего большинства опухолевых клеток при ОЛ [Duttera М. et а).,
1972; Moore М. et а!.. 1972) и наличие в них одного вида изофермента
Г-6-ФД [Wiggans R. et а!.. 1978;
Jacobson A. et al., 1978]. Это свидетельствует о том, что в момент исследования (в клинически выраженной
стадии болезни) большинство клеток
лейкозной опухоли являются потомками одной генетически измененной
клетки-предшественницы — родоначальницы данного клона.
 Образование лейкозного клона, по
мнению Е. McCulloch (1979), является многоступенчатым процессом.
Начало ОЛ — патологическая мутация в структурном гене полипотент-
ной стволовой клетки, приводящая
к созданию клона с нестабильным
геном, весьма подверженным мутагенным воздействиям. Этот клон вначале правильно выполняет все диф-
ференцировочные программы, обладая лишь преимуществом в росте
перед нормальным клоном.
 Первичный лейкозный клон, возникший из стволовой клетки, какое-то
время может сосуществовать с нормальным клоном, не отличаясь от
него дифференцировочными возможностями. Однако, обладая преимуществом в росте, этот первичный, еше
дифференцирующийся лейкозный
клон постепенно вытесняет нормальный Первичный лейкозный клон,
будучи генетически нестабильным,
подвержен опухолевой прогрессии.
 378


Схема 13. Патогенез острого лейкоза.
 в процессе которой возникают доминирующие субклоны, потерявшие
способность к дифференцировке,—
властные клетки (схема 13).
Вторичная поломка, приводящая к
образованию бластоклеточного клона, может произойти одновременно
на уровне двух клеток-предшествен-
ниц (лейкозы-миксты) или последовательно в разных клетках-предшественницах первичного клона (смена
одного вида бластов другим).
 Образование стволового лейкоз-
ного пула из нормального наглядно
представлено моделью L. Lajtha
 (1981), основанной на данных клонирования. Основная масса стволовых
кроветворных клеток находится в периоде Go. что обеспечивается локальным балансом между стимуляторами
 и ингибиторами пролиферации (Lajtha L.. 1979; Fauser A. et al., 1979].
Лейкозогенная генетическая мутация
в стволовой клетке меняет ее чувствительность к механизму,контролирующему пролиферацию, повышает вероятность включения в митотический
цикл даже при нормальных концентрациях и соотношениях регуляторов.
Это означает, что популяция стволовых клеток, подвергшаяся лейкозогенной трансформации в условиях
сбалансированного гемопоэза, получает преимущество в росте перед нормальной.
 Согласно клоновой теории, рост
лейкозной популяции происходит из
одной клетки, и скорость роста зависит от доли активно пролиферирующих клеток, нх генерационного вре-
 379


менн. числа клеток с ограниченной
продолжительностью жизни, скорости потерн клеток. Когда лейкоз-
ная попуряция достигает определенной массы, происходит торможение
дифференцировкн нормальных стволовых клеток н резко падает нормальная продукция клеток крови по
принципу обратной связи [Бриллиант М. Д., 1974, 1976; Воробьев А. И.,
Clarkson В., 1970]. Лейкозное торможение нормального гемопоэза может
быть связано с выработкой опухолевыми клетками способных к диффузии ингибиторов нормального кроветворения [Quesenberry Р. et а!.. 1979;
Laltha L.. 1981; Greenberg J. el al.,
1982]. Угнетение кроветворения проявляется развитием анемии, тромбо-
цнтопенни, нейтропении и наступает
значительно позднее, чем появление
лейкозного клона.
 А. Маиег (1973), построив математическую модель пролиферации при
ОЛЛ, вычислил время, необходимое
для наработки из одной патологической клетки лейкемического клона
массой 1 кг, т. е. для манифестации
болезни,— 3,5 года. Это время хорошо согласуется с клиническими
данными; пик заболеваемости ОЛЛ
у детей приходится на возраст 2—
 4 лет [Кисляк Н. С., 1980], «взрыв*
заболеваемости ОЛ у перенесших
атомную бомбардировку жителей Хиросимы произошел через этот же промежуток времени [Ichimaru М. el al..
1978; Ohkita Т. el al.. 1979].
 Основным дефектом лейкемических
клеток при ОЛ, отличающим их от
здоровых кроветворных элементов,
является неспособность к полноценному созреванию. При этом у определенной массы лейкозных клеток (делящаяся субпопуляция, «ростовая
фракция») способность к размножению сохраняется. Однако вследствие
отсутствия созревания, в норме приводящего через строго определенное
и небольшое число делений (обычно
4-6 делений в гранулоцитарном ростке) к образованию генераций, не способных к дальнейшей пролиферации
(например, миелоцит), число митоти¬
 ческих циклов деления лейкемических клеток значительно превышает
число циклов, свойственное нормальным элементам гемопоэза. Происходит удлинение жизни покоящейся
субпопуляции по сравнению с продолжительностью жизни нормальных
клеток, доказанное исследованиями
с помощью радиоактивных изотопов
[Владимирская Е. В.. 1985]. Увеличение числа митотических циклов
в делящейся субпопуляции и накопление длительно живущих клеток не-
делящейся лейкозной субпопуляции — достаточные предпосылки для
развития лейкозной гиперплазии,
клинически проявляющейся гиперпластическим синдромом (увеличением печени, селезенки, лимфатических узлов, экстранодальных органов
и тканей).
 Для понимания динамики процесса
при ОЛ необходимо упомянуть еще
один патогенетический механизм:
способность лейкозных клеток к ме-
тастазированию по принципу «чувства дома» (homing-effect) на ранних стадиях процесса, образованию
множества колоний, имитирующих
повсеместное одномоментное их появление.
 КЛАССИФИКАЦИЯ
ОСТРЫХ лейкозов
 При выделении различных форм
и вариантов ОЛ в настоящее время
руководствуются морфологическими,
цитохимическими и иммунологическими характеристиками бластных
клеток. Однако необходимо отметить,
что все эти признаки не являются
строго стабильными, они могут претерпевать изменения в процессе эволюции лейкозного процесса и под
влиянием терапии. Наибольшим изменениям подвержена морфология
бластов, в меньшей степени — их цитохимическая характеристика и иммунологические маркеры. Наиболее
рационально использование для диагностики формы или варианта ОЛ
всех методов идентификации бластных клеток: морфологического, цито-


химического и иммунологического.
G. Browman и соавт. (1986) указывают, что при морфологической характеристике властных клеток кон-
кордантность в выделении форм и вариантов ОЛ у разных групп исследователей составляет 63—72%; если
дополнительно используются цитохимические методы идентификации
клеток, то число совпавших результатов увеличивается до 89%, а при
использовании и иммунологических
методов воспроизводимость составляет 99%. Выделение формы и варианта ОЛ имеет существенное практическое значение при выборе терапии,
однако не всегда в клинической
практике возможно использовать все
3 метода идентификации властных
клеток.
 В соответствии с современной схемой кроветворения ОЛ могут быть
подразделены на 2 большие группы —
лимфобластные и нелимфобластные,
в каждой из которых на основе морфологических, цитохимических и иммунологических критериев властных
клеток можно выделить несколько
вариантов.
 Острый лимфобластный лейкоз
(ОЛЛ). В 1976 г. гематологами
Франции, Америки и Великобритании
предложена классификация (FAB),
основанная на морфологических признаках властных клеток. В соответствии с ней можно выделить 3 типа
ОЛЛ: LI, L2 и L3 (табл. 33). В последующем эта классификация была
уточнена и несколько дополнена. Для
идентификации типов L1 и L2 лимфобластов используют цитологические
критерии, выраженные в баллах
[Bennett J. et al., 1976; Miller D.
et al., 1985; Lilleyman J. et al., 1986|
(табл. 33).
 Если сумма баллов составляет 0+
+2, то клетку относят к типу L1,
а при числе баллов 1—4 —к типу
L2. При типе L3 лимфобласты крупного размера с базофильной, нередко
вакуолизированной цитоплазмой,
ядро округлой или овальной формы
с нежно-сетчатым хроматином, содержит одну или несколько нуклеол.
 Таблица»
 Цитологические признаки лимфобластоа,
выраженные а баллах
 Признаки
 Баллы
 Ядерно-цитоплаэматическое отношение высокое в > 75% клеток*
 + 1
 Ядермо-цитоплаэматическое отношение низкое в > 25% клеток
 -1
 Ядрышки отсутствуют или незаметны в > 75% клеток
 + 1
 Ядрышки имеются в > 25% клетках
 -1
 Ядерная мембрана неровная в
<25% клетках
 0
 Ядерная мембрана неровная в
> 25% клетках
 -1
 Большие клетки составляют <50%
от числа всех клеток**
 0
 Большие клетки составляют > 50%
от числа всех клеток
 -1
 * Цитоплазма занимает <20% всей
площади клетки.
 *• Диаметр этих клеток в 2 раза и более превышает диаметр малых лимфоцитов.
 В зависимости от процентного содержания различных типов клеток
D. Miller и соавт. (1985) выделяют
5 типов ОЛЛ: 1) L1 — число Ll-
клеток >90%; 2) L1/L2 — содержание Ll-бластов составляет 89—76%,
a L2 - 11-24%; 3) L2/LI - содержание Ll-бластов 75—51%, a L2—
25—49%; 4) L2 — содержание L2-
бластов >50%. a L1 < 50%; 5) L3 —
содержание L3^acTOB >25%. По
данным С. Suarez и соавт. (1985),
у детей при Ll-ОЛЛ содержание ане-
уплоидных клеток составляет 34,1%,
а в S-фазе — 5.8%; при L2-OЛЛ эти
показатели выше: анеуплоидные
 клетки составляют 70,1%, а находящиеся в S-фазе — 12,4%; при L3-
ОЛЛ все клетки относятся к ане-
уплоидным.
 По данным различных авторов
[Алексеев Н А. и др.. 1988; Miller D.
et al.. 1985; van Eys J. et al.. 1986;
Lilleyman J. et al.. 1986; Pui C.-H.
et al.. 1986). v детей чаще встречается тип LI ОЛЛ (у 84 - 88,8%),
реже — тип L2 (8.3—15%). редко —
тип L3 (0.7 1.5%).


Цитологические и цитохимические особенности
 Цитохимические реакции
 ■кривит
 (тип)
 лейком
 Морфологический т
 Лимфобга
стный:
 Т-ОЛЛ Li — в 73—100% Положительная Отрицатель-
 I наблюдений; Lj — в | у 38,4—46,7% боль- —
 -27% 1
 npe-T-ОЛЛ Li — в 82,6—100% Положительная
 наблюдений; L> — в | у 56,7—75% боль
0-17.4%
 npe-B-ОЛЛ Li — в 77,8—90% Положительная
 L,-в
 наблюдений;
 10-22.2%
 Li — в 75-100%
наблюдений; иногда Li
 Нелимфо¬
 бластный:
 L, - в 36,4-87,5%
наблюдений; Li — в
 12,5-55.5%; Ь - в
 3.6%
 L, - в 47.4-89,9%
наблюдений; Lf-
 10.1-52,6%
 65,8- 77,8%
ных
 Положительная
 боль-
 Отрнцатель-
 Бластов I н II типов
 >90%
 Бластов I и II типов
30—89%; созревающие
н зрелые гранулоииты
>10%. моноцнтарные
клетки <20%
Гипергранулярные
промиелоинты, палочки
Дувра +; реже микро-
гранулярные промиелоциты; палочка Ауэра
встречается редко
Содержание миело-
бластов и клеток грану-
лоиитарного ряда 31 —
79%. моноцнтарных
клеток-21-79%
 Положительная
у 90% больных
 Положительная
у 62.8—84% боль- J
ных
 Отрицательная
1и слабоположи-
тельная
 Отрицательная или
слабоположитель-
 Положительная
(диффузная, иногда
гранулярная)
 тельная в 3% тельная в 3%
бластов и бо-
 Положи-
тельная в 50%
бластов
 Положительная в 50%
бластов
 Слабоположнтель-
ная в 50—66% «не¬
 положительная в некоторых клет-
 Положитель
ная в некоторых клетках
 Положительная в некого-
I рых клетках
при М«„ и
почти во всех
при М«,
Слабополо-
жительная в
некоторых
клетках
 382


властных клеток при различных вариантах ОЛ
 Цитохимические реакции
 Таблица 34
 на иислую
фосфатазу
 на р-глюку-
ронидазу
 на иафтил-AS
D-хлорацетат-
зстеразу
 на а-иафтилацетат-
 иа а-иафтил-
бутиратэсте-
 Е*2Х
 Положительная у 50.8—
100% больных
в 51-100%
клеток
 Положитель-
 Положитель-
мая у всех больных в 79-95%
клеток
 Нет данных
 В некоторых клетках
локализованные крупные
гранулы
Нет данных
 Положительная у
75% больных в II-
58% клеток. Реакция
не подавляется фторидом натрия
Нет данных
 87%
• 55%
 Нет данных
 Положительная у 0-34,7%
больных
 Положительная у 0-33.3%
больных
 Положительная у 0—50%
больных
 Положительная у 1 /з больных в 50—96%
клеток
 Положительная у 89% больных
 Положительная у всех больных в 33-46%
клеток
 Положительная в О—
50% клеток. Реакция
не подавляется фторидом натрия
Положительная у
 В некоторых клетках
слабоположительная
 не подавляется фторидом натрия
Слабоположительная
у '/) больных. Реакция
не подавляется фторидом натрия
 Положительная у 7> боль-
 Положительная у 60%
больных
 Слабоположительная у Vi
больных в 9—
62% клеток
 Отрицатель¬
 ная
 Положитель¬
 ная
 Отрицатель¬
 ная
 Слабополо¬
 жительная
 Отрицатель-
 1Я
 Положитель-
 Отрицательная
 Отрицательная или
слабоположительная,
не подавляется фторидом натрия
 Отрицатель¬
 ная
 Отрицательная или слабоположительная
 Резко поло- Слабоположительная,
жнтельная не подавляется фторидом натрия
 Отрицатель¬
 ная
 Положительная в некоторых клетках
 Положитель
ная в некоторых клетках
 Положительная в не-
•которых клетках, подавляется фторидом натрия
 Положитель¬
 ная
 Слабополо- Резко положитель-
жительная ная, подавляется фторидом натрия
 Положительная в >80%
клеток
 383


Форм*^
 Цитохимические
 вариант
 (тип)
 Морфологический тип
 ШИК-реакция
 с Суданом
 на перок¬
 лейкоза
 черным В
 сидазу
 м.
 Эритрокариоцнты
 Харакнр реакций
 1 зависит от
 преобладающих
 >50%, бласты (ми-
 бластных клеток (ми<
 мобласты, монобласты, эрнтро-
 елобласты, эрнтроблас-
 бласты и др.)
 ты, монобласты и др.)
 В эрнтрокарноцнтах
 >30%
 и эритроцитах сла-
боположитсльная
 или положительная
 Mr
 Мегакарнобласты.
 Положительная
 Отрицатель¬
 Отрицатель-
 мегакарноциты
 ная
 Выделение ОЛЛ также основывается на цитохимических особенностях
бластных клеток. Традиционно считается, что при ОЛЛ в 3—5% блас-
тах определяется положительная
ШИК-реакция в виде крупных гранул, иногда сливающихся в блоки,
положительная реакция на кислую
фосфатазу, вариабельные реакции на
Р-глюкуронидазу, нафтил-AS-D-aue-
татэстеразу, а-нафтилацетатэстеразу
и а-нафтилбутиратэстеразу. Реакции
на пероксидазу, нафтил-АБ-О-хлор-
ацетатэстеразу и с Суданом черным В
отрицательные (табл. 34). Однако
использование иммунологических методов идентификации бластных клеток с помощью моноклональных антител показало, что при разных вариантах ОЛЛ цитохимические реакции
весьма вариабельны [Цвейбах А. С.
и др., 1986; Алексеев Н. А. и др.,
1988; Veerman A. et al.. 1983; Avn-
strom S. et al.. 1985; Twu B. et al.,
 1987). Многие авторы [Crist W. et al.,
1985; Cantu-Rajnoldi A. et al., 1986;
van Eys J. et al., 1986; Invernizzi R.
et al . 1986] подчеркивают, что ни
морфологические признаки бластных
клеток, ни характер их гистохимических реакций не могут служить критерием выделения различных вариантов ОЛЛ Наиболее информативными являются иммунологические
методы
 Используя метод спонтанного ро-
зетнеобразования с эритроцитами
 барана (Е-РОК), прямой иммунофлюоресценции. выявляющей поверхностные (Smlg) и внутриклеточные
(CIg) иммуноглобулины, ксеногенные антисыворотки, моноклональные
антитела (МА) к различным антигенным детерминантам клеток, удается
выделить несколько вариантов ОЛЛ:
с общим антигеном к ОЛЛ (С-ОЛЛ),
нулевой (О-ОЛЛ), пре-Т-ОЛЛТ-
ОЛЛ, В-ОЛЛ, пре-В-ОЛЛ (табл.35).
Т. С. Аджимамудова и соавт. (1987),
А. Ю. Барышников и соавт. (1984),
A. Cantu-Rajnoldi и соавт. (1986).
R. Invernizzi и соавт. (1986), U. Kees
и соавт. (1987), используя тест Е-
РОК и МА, в группе детей с Т-ОЛЛ
выделяют 3 субварианта: 1) Т-1 (фенотип ранних тимоцитов) — Е-РОК
±, Т+. общий а-ОЛЛ + , I а±, ИКО
Ю±, ИКО 11 —. Lyt 2+, Leu 9+.
ОКТ 3-, ОКТ 4-, ОКТ 6-.
ОКТ 8-, ОКТ 11 ±; 2) Т-2 (фенотип
общих тимоцитов. промежуточный) — Е-РОК±, Т+, общий а-
ОЛЛ-. 1а±, ИКО I0+, ИКО 11±,
Lyt 2+. Leu 9+, ОКТ 3-, ОКТ 4-f,
ОКТ 6+.ОКТ 8+.ОКТ 11 -К; 3) Т-3
(фенотип зрелых тимоцитов) —
Е-РОК±. Т+. общий а-ОЛЛ—. I
а±, ИКО 10-. ИКО П±, Lyt 24-.
ОКТ 3+. ОКТ 6-.
 G. Basso и соавт. (1985) отмечают,
что лимфобласты у некоторых детей
с С-ОЛЛ не реагировали с МА J5,
выявляющими общий антиген ОЛЛ;
используя иммунопероксидаэный ме-
 384


Продолжение табл. 34
 реакции
 фосфатазу
 на р-глюку-
ронндаэу
 на нафтил-AS
D-хлораиетат-
зстераэу
 иа а-нафтилаиетат-
эстеразу
 бутяратзете-
 разу
 Отрицатель¬
 ная
 В эритроцитах может быть положительной
 Нет данных
 Положитель¬
 ная
 Слабополо¬
 жительная
 •
 Положительная, частично ингибируется
фторидом натрия
 Отрицательная или слабо-
положительная
 Т а б л и ц а 35
 Иммунологические варианты ОЛЛ
 Маркеры
 Варианты ОЛЛ
 С-ОЛЛ
 о-олл
 Пре-Т-ОЛЛ
 т-олл
 Пре В ОЛЛ
 ВОЛЛ
 Е РОК
 _
 _
 _
 +
 _
 _
 Т-антнген
 —
 +
 +
 Общий а-ОЛЛ
 +
 —
 ±
 ±
 ±
 ±
 Smlg
 —
 —
 —
 —
 —
 +
 ClR
 —
 —
 —
 —
 +
 —
 В-антигеи
 —
 —
 —
 —
 +
 +
 1-антиген
 +
 ±
 +
 +
 Т(1Т
 +
 +
 +
 +
 тод с применением авидин-биотино-
вой системы, общий антиген ОЛЛ
был выявлен в бластах всех детей.
Поэтому авторы считают возможным
разделить больных с С-ОЛЛ на 2
подгруппы: с высокой н низкой плотностью антигена.
 Таким образом, используя морфологические, цитохимические и иммунологические критерии идентификации властных клеток, можно выделить несколько вариантов ОЛЛ у детей. Учитывая иммунофенотипическую
неоднородность лимфоидных лейкозов, Е. Б. Владимирская и соавт.
(1985) считают, что некоторые варианты с маркерами Т- и В-лнмфоци-
тов, по-видимому, являются лимфомами с ранней лейкемизацией.
 Острые нелимфобластные лейкозы.
В соответствии с FAB-классифика-
Цией на основе морфологических
 1:1 п/р А.1ГКГГГИЧ
 и цитохимических признаков властных клеток выделяют несколько форм
ОЛ (см. табл. 35). Исходя из этих
критериев, Е. Huhn и соавт. (1983),
 J. 	Bennett и соавт. (1985, 1986),
D. Head и соавт. (1985), A. Cairney
и соавт. (1986), С. del Canizo и соавт.
 (1987) 	считают возможным выделить
следующие формы острого нелимфобластного лейкоза:
 Мо — недифференцируемый лейкоз. Для него характерно
наличие в разном процентном соотношении бластов, морфологически относящихся к LI и L2 типам. Цитохимические реакции в властных клетках отрицательные (см. табл. 35).
Однако изучение иммунологических
маркеров властных элементов с использованием МА показало, что
больные с Mo-формой представляют
гетерогенную группу. Наши наблюде-
 385
 II А


ния. а также данные Н. С. Кнсляк
и соавт. (1985), М. Greaves и соавт.
 (1983), Т. Shkolnik н соавт. (1985),
Л. RaghMrachaz и соавт. (1986),
J. Нага и соавт. (1987), D. White
н соавт. (1987) указывают, что
в 85—90% наблюдений властные
клетки имеют маркеры, характерные
для лимфобластов, при этом почти
у */j больных они относятся к пре-
Т- и Т-клеткам. Остальные 10—15%
случаев относятся к ОМЛ.
 Mi — мне л областная форма без созревания. При ней
наблюдаются 2 типа властных клеток
(не эритроидной природы): I —
 властные клетки с выраженной базо-
филней цитоплазмы, отсутствием
азурофильных гранул в них, наличием в ядре 1—2 нуклеол; II — клетки. имеющие большие размеры, чем
при I типе, с уменьшенным ядерно-
цитоплазматическим соотношением,
наличием по крайней мере одной азу-
рофильной гранулы (обычно не более
 5—6). Содержанке клеток I и II типов 90%. Остальные 10% клеток составляют созревающие и зрелые гра-
нулоцнты, моноциты. Реакция на пер-
оксидазу и с Суданом черным В положительная в 3% властных клеток,
на неспецифическую эстеразу —
в 20% клеток.
 М2 — миелобластная форма с созреванием. Сумма блас-
тов I и II типов составляет 30—89%,
созревающих и зрелых клеток грану-
лоцитарного ряда — более 10%,
а элементов моноцитарного ряда —
менее 20%. Более чем в 50% клеток
отмечается положительная реакция
на пероксидазу и с Суданом черным В.
 Иногда встречаются бластные
клетки, которые не соответствуют I
и II типам. Эти клетки имеют нежную
структуру хроматина ядра, 1—2 нук-
леолы, широкую базофильную цитоплазму с вариабельным количеством
гранул, иногда сливающихся друг
с другом Если подобных клеток мене» 10%. заболевание относят к
Mi-форме, более 10% — то к М2.
 Mj —проииелоиитарная
форма ОЛ. Различают 2 варианта:
 гипергранулярный и микрогрануляр-
ный. При гипергранулярном варианте в крови отмечаются промиелоциты, имеющие неправильную форму
ядра, занимающего большую часть
клетки; в цитоплазме обилие крупной, грубой зернистости, занимающей до '/а объема промиелоцита,
палочки Ауэра. Реакции на пероксидазу и с Суданом черным В положительные, на неспецифическую эстеразу может быть положительной, не
ингибируется NaF. При микрограну-
лярном варианте в крови наблюдаются промиелоциты, характерным
признаком которых являются неровные контуры ядра, складчатость,
вдавления, наличие 1—2 нуклеол.
Цитоплазма серо-синего цвета, в которой в небольшом количестве определяются аэурофильные гранулы.
В редких клетках определяются палочки Ауэра, и иногда последние,
как указывают В. Edelman и соавт.
 (1983), выявляются только после
окраски на хлорацетатэстеразу.
 М« — миеломоноцитарный
лейкоз. Для него характерно наличие в костном мозге более 30% блас-
тов (не эритроидных). Общее содержание миелобластов, дифференцирующихся и зрелых гранулоцитов
30—80%. Одновременно имеется увеличение клеток моноцитарного ряда
(монобластов, промоноцитов и моноцитов), содержание их 20—80%.
 В периферической крови абсолютное число клеток моноцитарного ряда
(монобласты, промоноциты и моноциты) составляет 5 • 109/л и более.
Если в периферической крови количество клеток моноцитарного ряда менее
5 • 10°/л при показателях миело-
граммы, соответствующих вышеописанным данным, то подтверждением
диагноза М4 могут быть другие признаки — увеличение в сыворотке и
моче уровня лизоцима, положительные цитохимические реакции в блас-
тах (специфическая хлорацетатэсте-
раза, неспецифическая а-нафтнлаце-
татэстераза, нафтол-АБ-О-ацетат-
эстераэа с ингибированием или без
него фторидом натрия.
 386


Иногда властные клетки имеют
характеристики Ма-формы. Й этих
случаях диагноз М4 может быть установлен, если абсолютное количество
моноцитов в крови 5 • 10е/л и более
и один из тестов, указывающих на
увеличение моноцитарного компонента (лизоцим, цитохимические реакции), положительный.
 На основании морфологических
и цитохимических критериев Е. Huhn
и соавт. (1983) считают возможным
выделить 2 варианта М4. При 1-м
не более чем в 20% властных клеток
выявляется положительная реакция
с а-нафтилацетатэстеразой, полностью подавляемая фторидом натрия;
реакция на пероксидазу положительная. Наряду с этими клетками определяется более 20% бластов, в которых реакции на пероксидазу и эстеразу положительные, но последняя
не ингибируется фторидом натрия.
При 2-м варианте почти в 100% бластов отмечаются положительные реакции на пероксидазу и с а-нафтилацетатэстеразой, но последняя не ингибируется фторидом натрия.
 С. 	Scott и соавт. (1985) на основании характера цитохимических реакций в властных клетках считают возможным выделить 3 варианта острого миеломоноцитарного лейкоза:
 1) властные клетки имеют маркеры
самой ранней и потенциально обратимой стадии дифференциации; в них
отмечается положительная реакция
на пероксидазу, положительная или
отрицательная реакция на хлор-
ацетатэстеразу, отрицательная реакция на а-нафтилацетатэстеразу;
 2) властные клетки имеют маркеры
ранней моноцнтоидной стадии диф-
ференцировки— положительная или
отрицательная реакция на пероксидазу, отрицательная реакция на хлор-
ацетатэстеразу, отрицательная или
слабшкможительная — на п-нафтил-
ацетатэстеразу; для них моноцитонд-
ная дифференцнровка не является
необратимой; 3) властные клетки
имеют окончательную моноцитоид-
ную дифференцировку. в них реакция
на хлорацетатэстеразу отрицатель¬
 ная, на а-нафтилацетатэстераэу —
положительная.
 М4-форма лейкоза с эоэи-
нофилией. У больных наряду с типичными признаками, характерными
для М4-формы, в костном мозге определяется 5% и более эоэинофилов.
По своей морфологии последние
представляют собой аномальные
клетки — в них определяется несег-
ментированное ядро, а в цитоплазме
наряду с эозинофильными — баэо-
фильные гранулы. В отличие от нормальных эозинофилов, в этих элементах отмечается положительная
ШИК-реакция и реакция на хлораце-
татэстеразу.
 Mg-моноцитарный лейкоз.
При нем в пунктате костного мозга
клетки моноцитарного ряда составляют 80% и более (монобласты, промоноциты и моноциты). В зависимости от степени зрелости клеток выделяют 2 варианта: М,— без созревания, при нем 80% и более всех моно-
цитарных клеток составляют монобласты; Мы — с созреванием, при
этом варианте менее 80% всех моно-
цитарных клеток составляют монобласты, остальные — промоноциты и
моноциты.
 Мв — эритролейкоз. Для него
характерно наличие в костном мозге
50% и более эритрокариоцитов с наличием уродливых форм и бластов
(I и II типов) —30% и более.
 Мт — мегакариобластный
лейкоз. В костном мозге определяются недифференцированные бласты,
увеличение содержания мегакарио-
бластов н мегакариоцнтов.
 В последние годы появились сообщения о существовании ОЛ, при которых в властных клетках определяются маркеры, свойственные лимфоидным н нелимфоидным клеткам.
Иначе говоря, существуют ОЛ. опухолевый субстрат которых состоит
из смешанноклеточной популяции
(гибридные ОЛ) (Neame Р. et а!..
1986] В тех случаях, когда властные
клетки одновременно несут оба маркера (лимфоидный и иелимфоид-
ный). говорят о бифеиотипичсеиом


остром лейкозе, а когда определяются 2 популяции бластов. одна из
которых несет маркеры лимфоидных
клеток,-^ другая — нелимфоидных,
говорят о биклональном лейкозе [Gale R. et al.. 19871. Описаны бифено-
типическне формы ОМЛ и Т-ОЛЛ
[Terrin В. et al.. 19851. ОПЛ и Т-
ОЛЛ [Paietta Е. et al.. 1985), ОМЛ
и ОЛЛ с наличием маркера 5q
[Haas О. et al.. 1985]. М,. Мг. М«.
М s,. М Sb с положительными реакциями на пероксидазу с одновременной экспрессией на бластах общего
антигена ОЛЛ [Reizenstein Р. et al..
 1985]. По данным J. Mirro и соавт.
 (1985), из 123 обследованных детей
с ОЛЛ у 25 отмечалась бифенотипи-
ческая бластная популяция (миело-
ндная и лимфоидная). Несколько
меньший процент (12,3%) у детей
приводят Р. Dindorf и соавт. (1985).
Биклональная популяция описана
 Е. 	Saragas и соавт. (1987) (мнело-
бласты и Т-клеткн), V. Guerin н
соавт. (1984) (промегакариобласты
и лимфобласты). J. den Ottolander
и соавт. (1985) описали больного,
у которого в костном мозге одновременно определялись миелобласты,
монобласты и лимфобласты.
 Исходя из этих данных, высказывается предположение, что родоначальные лейкозные клетки могут быть
представлены ранними клетками-
предшественницами гемопоэза, которые затем дифференцируются в различных направлениях [den Ottolander G.. 1985; Terrin В. et al.. 1985).
 Динамическое наблюдение за
больными, исследования гемопоэза
свидетельствуют, что фенотип властных клеток может изменяться в разные стадии заболевания. По данным
S Stass и соавт. (1984), из 89 детей,
обследованных за время болезни,
смена фенотипа отмечена у 6: у 5 детей с ОЛЛ в период рецидива определялись миелобласты. а у одного,
наоборот, в первую активную стадию
определялись миелобласты. а в период рецидива лимфобласты
С. Н Рш и соавт. (1986) отмечали
ввмемемие фенотипа властных клеток
 в период рецидива у 15,7% детей
с первоначальным диагнозом ОЛЛ.
Т. Ueda и соавт. (1984), A. Gupta
и соавт. (1986) отметили смену клона
властных клеток, свойственных нуль-
клеточному ОЛЛ, на монобласты.
 Y. 	Hayashi н соавт. (1985) наблюдали больного, у которого первоначально был О-ОЛЛ, а в период рецидива — М«. Также отмечен переход Т-ОЛЛ в острый миелобластный
и миеломонобластный лейкозы,
ОЛЛ — в гибридную форму ОЛ
[Guanabens С. et al., 1987; Shimizu J.
et al.. 1987; Simpson E. et al.. 1987].
Все эти факты лишний раз подтверждают концепцию опухолевой прогрессии лейкоза, сформулированной
А. И. Воробьевым.
 Цитогенетические, культуральные,
иммунологические и другие методы
исследования свидетельствуют о том,
что первичной патологической лей-
козной клеткой является стволовая
либо клетка, детерминированная к
дифференцировке по определенному
гемопоэтическому направлению, и
что наряду с лейкозной стволовой
клеткой сосуществует нормальная.
Лейкозная стволовая клетка либо
вследствие своей внутренней потенции, либо под действием микроокружения, экзо- и эндогенных факторов
способна дифференцироваться до
клеток-предшественниц 2-го и 3-го
классов в схеме нормального кроветворения, чем и объясняется наличие
гибридных, моно-, би- и триклональ-
ных форм ОЛ. В пользу этого свидетельствует ряд исследований. Так,
 L. 	Dow и соавт. (1985), определяя
тип фермента Г-6-ФД у 19 девочек
с ОЛЛ, обнаружили, что в бластах
наблюдался один тип фермента,
тогда как в нормальных клетках крови и фибробластах кожи выявили
оба типа фермента. A. Ferraris и
соавт. (1985), обследовали 2 больных
с острым нелимфобластным лейко¬
 зом. 	У одного больного в клетках
кожи и фибробластах определялись
оба типа Г-6-ФД, а в эритроцитах,
гранулоиитах и тромбоцитах определялся только один тип фермента.


Это указывает на то, что клоновый
характер поражения произошел на
уровне стволовой клетки. У другого
больного соотношение различных типов фермента было иным: в эритроцитах оно было близко к норме, а в гра-
нулоцитах определялся только один
тип фермента. Это свидетельствует
о том, что поражение возникло на
уровне клетки, детерминированной
к дифференцировке по гранулоцитар-
ному типу. Р. Fialkow и соавт.
 (1987), исследуя властные клетки
и клетки-предшественницы различных ростков кроветворения у 27 больных ОнеЛЛ, гетерозиготных по ферменту Г-6-ФД, отметили, что у всех
больных бласты содержали только
один тип фермента. У 6 больных
один и тот же тип фермента обнаружен и в бластах, и в эритроцитах,
и в тромбоцитах. У 16 больных эри-
троидные клетки и тромбоциты происходили из нормального клона. У 3
больных бласты и эритроидные предшественники имели один тип Г-6-ФД,
а эритроциты — другой. У 8 из 13
больных в период ремиссии отмечалось восстановление нормального
нейлонового гемопоэза. Все эти факты указывают на то. что ОЛ являются гетерогенными заболеваниями,
при которых в дифференцировку
могут вовлекаться лейкозные и нормальные стволовые клетки.
 Итак, суммируя данные литературы, следует отметить, что у детей
могут быть разные формы и варианты
ОЛ. Их выделение основывается на
морфологических, иммунологических
и цитохимических критериях. Наиболее точная принадлежность опухолевых клеток к тому или иному ряду
гемопоэтических клеток может быть
установлена при использовании всех
этих методов. В настоящее время
при выделении отдельных форм и вариантов ОЛ также придается большое значение электронно-микроскопическим и цитогенетическим методам исследования. При некоторых
формах лейкоза имеются специфические, характерные для определенной
формы хромосомные нарушения.
 ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ
ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ
 Клинические проявления ОЛ разнообразны, и нет ни одного симптома,
строго характерного для этого состояния. Действительное начало ОЛ
клинически установить невозможно,
так как дети чувствуют себя здоровыми, а показатели крови сохраняются нормальными. Первые клинические признаки заболевания обычно
появляются при значительной инфильтрации костного мозга лейкоэ-
ными клетками в случае, когда появляется выраженное угнетение нормального кроветворения и метастатические очаги.
 Вследствие угнетения нормального
кроветворения у детей отмечаются
анемия, гранулоцитопення, тромбо-
цитопения. Наличие анемии приводит
к изменению самочувствия ребенка,
появлению симптомов астении, одышки, сердцебиения. Гранулоцитопення,
а также изменения клеточного и гуморального иммунитета обусловливают инфекционные осложнения,
а тромбоцитопения предрасполагает
к кровоточивости. Наши наблюдения,
а также данные Н. С. Кисляк и соавт.
(1972), И. В. Кошеля (1985) и др.
указывают, что между возможным
действительным началом болезни
и установлением диагноза имеется
различной длительности додиагно-
стический период, который исчисляется месяцами. Анамнестически в
этот период у больного наблюдается
ряд симптомов и синдромов, возможно, являющихся начальными
проявлениями болезни (температурные реакции, астения, повышение
частоты интеркуррентных заболеваний, незначительная полиадения. ар-
тралгнн и др ). Однако показатели
периферической крови были нормальными. Обычно диагноз устанавливается тогда, когда имеется развернутая стадия болезни с симптомо-
комплексом, характерным для ОЛ.
Решающими в установлении диагноза
ОЛ являются гематологические данные.
 ЗМ9


Схема 14. Критерии д
 [Bennett J. et at., 1985.J
 Гематологические проявления ОЛ
зависят как от стадии, так и от формы
ОЛ. Однако главным критерием диагноза является увеличение бласт-
ных клеток в пунктате костного мозга.
Как правило, почти во всех случаях
установление диагноза ОЛ не представляет затруднений.
 Типичными гематологическими
признаками ОЛ являются: 1) анемия,
тромбоцитопення; лейкопения (менее
I • 10*/л), либо лейкоцитоз (100—
500 • 107л), наблюдаются бласте-
мия, «обрыв» в формуле между молодыми и зрелыми нейтрофилами, гра-
иулоцитопения; 2) вариабельное число миелокариоцитов и мегакариоци-
тов в костном мозге; увеличение
бластных клеток с «обрывом» созревания гранулоцитов, угнетение эри-
троимого ростка, иногда наличие
признаков диээритропоэза.
 В соответствии с FAB-классифика-
имей J Bennett и соавт. (1985) считают. что если число бластных клеток
составляет 30% и более при коли-
tccTae вритрокариоцитов менее 60%,
то следует говорить о Mi — Mi-фор-
 мах ОнеЛЛ; если же число эритрока-
риоцитов составляет 50% и более при
числе бластов 30% и более, то это
эритролейкоз. Остальные случаи следует рассматривать как миелодис-
пластический синдром (схема 14).
 Однако у детей иногда трудно определить ту грань содержания бластных клеток, когда можно с уверенностью говорить об ОЛ. Особенно
большие сомнения возникают при
установлении диагноза детям первого года жизни, для кроветворения
которых характерен легкий возврат к эмбриональному типу кроветворения. Иногда у детей с гемолитической болезнью новорожденных,
с сепсисом, наследственным сфероци-
тозом в периферической крови определяется 5—8% бластов, а в костномозговом пунктате — 20—25%. Под
влиянием лечения без использования
глюкокортикоидов и цитостатиче-
ских средств по мере улучшения клинического состояния ребенка наступает нормализация гемо- и миело-
граммы, т. е. у детей была лейкемоид-
ная реакция. Многолетние наблюде-
 МЯ


ния за этими детьми подтверждают
правильность трактовки гематологических сдвигов.
 Диагностические трудности могут
возникнуть при наблюдении за больными с агранулоцитозом, иммунными
и неиммунными формами лейкопений.
 У этих больных при общем тяжелом
состоянии отмечают лейкопению с
лимфоцитозом, в пунктате костного
мозга повышен процент властных
клеток с задержкой созревания клеток гранулоцитарного ряда на уровне
про- и миелоцитов. Однако динамическое наблюдение за гемопоэзом
позволяет с уверенностью отвергнуть
диагноз ОЛ.
 Иногда у больных гемолитической
анемией, особенно у детей раннего
возраста, в периферической крови
определяются эритрокариоциты, а в
костном мозге повышено содержание
клеток эритроидного ряда с наличием
мегалобластоподобных элементов.
Однако отсутствие признаков анаплазии в бластных клетках и эритро-
кариоцитах позволяет отказаться от
диагноза ОЛ. Иначе говоря, содержание бластных клеток в костном
мозге является решающим в постановке диагноза. Однако в случаях,
когда число бластных элементов повышено умеренно, диагноз ОЛ вызывает сомнения. В этих ситуациях
важное значение приобретают другие
дополнительные методы обследования больного.
 Для ОЛ характерно не только увеличенное содержание бластных клеток, но и их анаплазия — наличие
складчатости, вдавлений, фрагментаций, вакуолизации ядра, явления
клазматоза и др. В затруднительных
случаях следует прибегать к трепано-
биопсии — повышенное содержание
бластных клеток в трепанате, их
гнездное расположение может разрешить сомнения в отношении диагноза
ОЛ. Большую помощь, в особенности
при малопроцентном содержании
бластных клеток в костном мозге,
может оказать цитогенетическое исследование гемопоэтических клеток;
наличие анеуплоидного клона свиде¬
 тельствует в пользу ОЛ, хотя его
отсутствие не отвергает этот диагноз.
 Затруднения вызывают случаи, когда в пунктате костного мозга число
бластных клеток близко к норме или
же незначительно увеличено, но имеются клинические признаки острого
лейкоза (увеличение лимфатических
узлов, яичек, признаки поражения
нервной системы и др.). В этих ситуациях разрешить сомнения могут данные пункционной биопсии указанных
экстрамедуллярных очагов — в них
выявляются типичные властные
клетки.
 Следует помнить, что до установления точного диагноза острого лейкоза не должна назначаться цитоста-
тическая и глюкокортикоидная терапия, под их влиянием может произойти не только быстрое снижение содержания бластов, но и возникнуть ати-
пизм нормальных клеток.
 Для ОЛ характерна нормохромная
нормоцитарная (за исключением эри-
тролейкоэа) анемия. Однако у детей
раннего возраста возможна гипохромная анемия, связанная с дефицитом железа. У 70—80% всех детей
отмечается резко выраженная тром-
боцитопения (менее 30 • Ю’/л).
СОЭ у большинства детей увеличена.
 ВНЕКОСТНОМОЗГОВЫЕ
ПРОЯВЛЕНИЯ
ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА
 Одной из особенностей острого
лейкоза является раннее метастаэн-
рование лейкозных клеток. Это обусловлено особенностями опухоли,
клетки которой являются ближайшими потомками стволовой клетки
и способны выходить в кровь с формированием колоний в гемопоэтической ткани. Клинически у детей эго
проявляется в виде увеличения лимфатических узлов.селезенки, печени,
поражения нервной системы, десен
и т. д. Если в развернутую стадию
болезни у детей чаще возникают лим-
фаденопатия, гепатосплеиомегалии,
то в другие стадии (рецидив, костио-
 391


мозговая ремиссия) Нередко наблюдаются другие внекостномозговые
проявления ОЛ (нейролейкоз, лей-
козная ншрнльтрацня яичек, яичников. мага др.). Поэтому на современном этапе большую актуальность
приобретают вопросы ранней диагностики. профилактики и лечения эс-
трамедуллярных очагов лейкозной
инфильтрации, так как без разработки этих вопросов не может быть достигнуто выздоровление ребенка.
 Нейролейкоз встречается при всех
формах и вариантах ОЛ. Клинические проявления н тактика лечения
зависят от локализации лейкоэных
пролифератов и не отличаются при
разных формах и вариантах заболевания.
 Впервые нейролейкоз был описан
A. Burns в 1823 г. (цит. по L. Broder
и соавт., 1972). При определении
«нейролейкоз» (син,— нейролейкемия, менингеальная лейкемия, лейке-
мический менингоз) имеют в виду
наличие лейкозной инфильтрации
в оболочках головного и спинного
мозга, в нервных стволах, ганглиях
вегетативной нервной системы. Нейролейкоз является следствием мета-
стазировання бластных клеток, происходящее в начальную стадию болезни. Это было доказано R. Mastr-
angelo и соавт. (1970) путем цитогенетического анализа клеток, выделенных у 9 детей с ОЛ из спинномозговой жидкости. Авторы отметили. что характер хромосомного набора в клетках костного мозга и в
спинномозговой жидкости идентичен.
 На основании патоморфологических исследований установлено, что
метастазирование бластных клеток
в центральную нервную систему может происходить двумя путями. Первый — контактный путь, с костей черепа и позвоночника на твердую оболочку и дуральные воронки черепных
и спинальных нервов Об этом свидетельствует частое вовлечение в процесс нервных стволов, преимущественная локализация лейкоэных
пролифератов в оболочках основания
мозга, в твердой мозговой оболочке
 и строме гассеровых узлов, в оболочках гипофиза, сочетание лейкемидов
на коже волосистой части головы
с наличием лейкоэных инфильтратов
на твердой оболочке конвекса, узур
костей черепа. Второй путь метаста-
зирования — диапедезный — из сосудов мягкой оболочки в цереброспинальную жидкость и в вещество
мозга по пространствам Вирхова —
Робена [Жолобова С. В., 1982; Васильев А. В., 1985).
 При отсутствии профилактики частота нейролейкоза повышается по
мере увеличения длительности жизни
больного, в особенности у детей 1-го
года жизни, при наличии гиперлейкоцитоза и других факторов риска. Это
объясняется тем, что антилейкозные
препараты, сдерживая лейкозный
процесс и продлевая жизнь больного,
не проникают через гематоэнцефалический барьер, вследствие чего в центральной нервной системе создаются условия для появления лейкоз-
ных инфильтратов. Однако даже при
проведении профилактики нейролей-
коза риск его возникновения с увеличением длительности жизни остается
высоким. По данным В. И. Курма-
шова (1985), A. Inati и соавт. (1983),
 D. 	Poplack (1985), J. Chessels
 (1986), частота нейролейкоза колеблется от 4,2 до 19,8% (это согласуется с нашими наблюдениями). Авторы подчеркивают, что с возникновением нейролейкоза возможность добиться выздоровления ребенка практически исчезает.
 Наиболее часто нейролейкоэ диагностируется на фоне костномозговой
ремиссии, несколько реже он отмечается в период костномозгового обострения, редко (2,8—6%) — первичноактивную стадию заболевания [Алексеев Н. А. и др., 1988; Pinkerton С.
et al.. 19841. D. Yanick и соавт. (1983)
описали 9-летнего мальчика, у которого первые проявления ОЛ начались с нейролейкоза, и лишь через
15 мес выявилась костномозговая
инфильтрация лейкозными клетками.
Факторами, предрасполагающими к
развитию нейролейкоза, являются
 392


возраст менее 2 лет и старше 8 лет.
гиперлейкоцитоз, значительная лим-
фаденопатия и гепатоспленомегалия,
Т-ОЛЛ, монобластный и миеломоно-
цитарный лейкоз [Bleyer W. et al.,
1985; Pui C.-H. et al., 1985; Chessels J.
et al., 1986].
 Клинические проявления
нейролейкоза разнообразны и определяются локализацией лейкозных
пролифератов. В зависимости от жалоб больного, результатов неврологического обследования и данных
анализа цереброспинальной жидкости, исследований глазного дна,
данных рентгенограмм черепа, компьютерной томографии головного
мозга и др. можно выделить ряд
форм нейролейкоэа: менингоэнцефа-
литическую, менингеальную, диэнце-
фальный синдром, энцефалитиче-
скую, миелитическую, по типу поли-
радикулоневрита, зпидурита и др.
Выявление разных форм нейролейкоза существенно для принятия правильного решения при назначении
терапии. У детей чаще встречаются
первые 4 формы нейролейкоза, которые, по нашим данным, составляют
90,5% форм нейролейкоза.
 Менингеальная форма развивается постепенно, клинически это проявляется в виде эпизодических головных болей, которые через 1—2 нед
учащаются, становятся интенсивными. Затем присоединяются тошнота, рвота, появляются симптомы
общей гипертензии, светобоязни и ги-
пералгезии, оболочечный синдром
разной степени выраженности.
У большинства детей наблюдаются
признаки повышения внутричерепного давления (застойные явления
со стороны дисков зрительных нервов. на рентгенограмме черепа —
пальцевые вдавления). При исследовании цереброспинальной жидкости
определяются плеоцитоз (от нескольких десятков до нескольких тысяч
бластов в I мкл), протеинорахия.
белково-клеточная диссоциация, гн-
погликорахия.
 Для мснинго-жцефалнтической и
энцефалнтической форм нейролей¬
 коза, в отличие от менингеальной, характерно наличие очаговой симптоматики: поражение стволов и ядер
черепно-мозговых нервов, мозжечковые симптомы, надъядерные парезы
мимической мускулатуры и языка.
Могут наблюдаться тоникоклони-
ческие судороги или фокальные,
гемипарезы, моторная афазия,
сонливость или бессонница, заторможенность. При менингоэнцефалити-
ческой форме в цереброспинальной
жидкости определяется плеоцитоз,
белково-клеточная диссоциация, ги-
погликорахия, а при энцефалнтиче-
ской форме — нормальный цитоз при
незначительной протеинорахии и ги-
пергликорахии.
 При наличии лейкозной инфильтрации в диэнцефально-мезэнце-
фальной области у детей могут отмечаться сонливость, гипертермия с
термоинверсией и термоасимметрией,
изотермия. У некоторых больных отмечаются ожирение или кахексия,
булимия, полидипсия, полиурия; иногда у детей отсутствует рефлекторный дермографизм, наблюдается прерывистый его характер. Указанные
симптомы у ряда больных сочетаются
с резким снижением рефлексов, асимметрией артериального давления
с тенденцией к его повышению. Иногда наблюдаются мезэнцефальные
симптомы в виде птоза век, пареза
взора вверх, разновысокого стояния
глазных яблок, атрофии зрительных
нервов. Рентгенологически у ряда
больных может определяться расширение полостей турецкого седла. При
диэнцефально-меээнцефальном синдроме в цереброспинальной жидкости отмечаются нормальный или незначительно повышенный цитоз. протеинорахия. гнпогликорахия
 При менннгомиелнтической форме
наблюдаются нижние парапареэы,
нарушения походки и функций тазовых органов, корешковые симптомы.
При миелнтнческой форме цитоз нормальный, тогда как содержание белка увеличено в 2—10 раз, т. е. имеется бел ково-клеточная диссоциация,
характерна гипергликорахия.
 •W.V


Таблица 36
 Дифференциально-диагностические признаки различных форм нейролейкоза
 Симптом
 Формы нсйролсйкоза
 менннгоэнце-
 менинге¬
 ди»ние-
 энцгфалнтн-
 мнелнтн-
 фалнтическая
 альная
 фальная
 ческая
 чсская
 Оболочечные
 +
 +
 Очаговые
 +
 +
 +
 Летаргия
 Боли в пояснично-крестцовом от¬
 +
 ±
 +
 деле
 Гипертермия
 +
 Ожирение или кахексия
 +
 Булимия, полидипсия
 +
 Плеоцитоз
 +
 +
 ±
 Протеинорахия
 +
 +
 +
 Клеточно-белковая диссоциация
Белково-клеточная диссоциация
 +
 +
 Гипогликорахия
 Гипергликорахия
 + 1
 +
 + 1
 * 1
 +
 Синдром полнрадикулоневрита характеризуется различными проявлениями. Это может выявляться в виде
выпадения функции отдельных черепных нервов, нарушения чувствительности в дистальных отделах конечностей, исчезновения сухожильных и периостальных рефлексов,
болезненность при пальпации нервных стволов.
 Диагноз нейролейкоза устанавливается на основании клинико-неврологического обследования больных, исследования СМЖ. Иногда отмечается патологическая неврологическая симптоматика при отсутствии
плеоцитоза. В этом случае рекомендуется исследовать клеточный цент-
рифугат СМЖ, однако могут возникнуть затруднения в морфологической
идентификации клеток СМЖ, поэтому для исследования мононуклеар-
ных клеток СМЖ рекомендуется использовать моноклональные антитела, цитогенетический метод, определять ядерную терминальную дез-
оксинуклеотидилтрансфераэу, содержание Pj-микроглобулина [Кур-
машов В И и др . 1987; Casper J.
et а I.. 1983, Clausen N. et а I.. 1984;
Dosik H. et al.. 1984; A. Homans et al.,
1985) Как указывают A. Veerman
и соавт. (1985), иммунопероксидаз-
иые методы с использованием моно¬
 клональных антител не дают ложноотрицательных результатов и позволяют определить минимальные поражения нервной системы, когда обычные цитологические методы не информативны.
 В табл. 36 представлены основные
дифференциал ьно-диа гностические
признаки различных форм нейролейкоза.
 Для лечения нейролейкоза используют эндолюмбальное введение химиопрепаратов и уоблучение. Метотрексат (МТХ) вводят эндолюмбаль-
но из расчета 12 мг/м2, но разовая
доза не должна превышать 15 мг.
Предниэолон назначают эндолюм-
бально по 30 мг/м2. Цитарабин (ЦА)
применяют эндолюмбально в дозе
30 мг/м2. Более эффективны комбинации МТХ или ЦА с преднизолоном,
ЦА с МТХ. Эндолюмбальное введение препаратов проводят 2—3 раза
в неделю. В случае необходимости
обшей химиотерапии (для индукции
ремиссии или в качестве противорецидивной) воздерживаются в применяемых схемах от использования
метотрексата. Эндолюмбальное введение препаратов проводят до полной
нормализации ликвора, но при отсутствии или минимальном эффекте после 3—5 эндолюмбальных введений
следует назначать другую схему те-
 394


рапии. В период лечения нейролейкоза больным назначают дезинтоксика-
ционные и дегидратационные средства, препараты, улучшающие
обменные процессы в нервной системе (глутаминовая кислота, амина-
лон), адаптогены (экстракт элеутерококка, экстракт левзеи жидкий).
Выбор метода терапии определяется
формой нейролейкоза.
 При менингеальной форме неврологическая ремиссия при назначении
химиопрепаратов эндолюмбально
практически наступает у 100% детей.
При менингоэнцефалитической форме нейролейкоза эффект от применения химиопрепаратов меньше — неврологическая ремиссия наблюдается
у 75%. Более высокая частота ремиссий и более быстрая санация ликвора
отмечаются у детей при назначении
эндолюмбально двух препаратов
(МТХ или ЦА с преднизолоном, МТХ
с ЦА). При наличии у больного энце-
фалитической, миелитической, энце-
фаломиелитической и других форм
нейролейкоза необходимо назначать
только у-лучевую терапию.
 Наличие лейкозной инфильтрации
в гипоталамо-гипофизарной области
диктует необходимость назначения
только лучевой терапии, так как
эндолюмбальное введение препаратов неэффективно. Нередко единственным симптомом поражения этой
области центральной нервной системы является лихорадка неправильного характера, с размахами температуры в течение суток в 2—3 °С.
При обследовании больного не удается выявить очаги инфекции, назначение антибиотиков не улучшает
состояние, жаропонижающие средства вызывают кратковременное снижение температуры тела. В этих случаях трудно с уверенностью определить, связана ли гипертермия с инфекцией или же с лейкозной инфильтрацией диэнцефальной области. Одним из надежнейших дифференциально-диагностических признаков
является лучевая терапия. Если после 2—3 сеансов (суммарная доза
 3—5 Гр на диэнцефальную область)
 происходит литическое снижение
температуры тела до нормальных
значений, то можно с уверенностью
говорить, что гипертермия имеет центральное происхождение. В то же
время лучевая терапия в указанных
дозах не оказывает отрицательного
влияния на течение болезни.
 М. 	Nowrousian и соавт. (1985) указывают, что внутривенное назначение ЦА в дозе 1—3 г/м2 каждые
12 ч эффективно для профилактики
и лечения нейролейкоза. При таком
ритме введения ЦА его содержание
составляет в среднем 903 нг/мл, или
38% от его концентрации в сыворотке
крови; длительность полужизни ЦА
в СМЖ составляет 2 ч. По данным
 Н. 	van Prooven и соавт. (1985), ЦА
медленно проникает в СМЖ. и максимальная его концентрация на 10—
20% ниже концентрации ЦА в сыворотке крови.
 Для лечения нейролейкоза также
применяют внутривенно большие
дозы МТХ (0,5—7,5 г/м2 1 раз в неделю) ; одновременно назначают цит-
роворум-фактор (лейковорнн) внутримышечно или внутрь в дозе
10мг/м2 каждые6 ч (всего 8—12 введений) (Freeman A. et а!.. 1983; Ро-
plackD., 1985; Bleyer W. el al., 1986).
 При использовании разовая доза
у-облучения составляет 1,5—2 Гр,
суммарная доза — 24—30 Гр.
 Лечение нейролейкоза может
сопровожаться различными побочными явлениями и осложнениями,
чаще наблюдаемыми при эндолюм-
бальном введении химиопрепаратов,
чем при использовании лучевой терапии (тошнота, рвота, головная боль,
боли в животе, судороги, лейкопения,
тромбоцитопення, анемия и др.)
(Курмашов В. И.. 1985; Алексеев Н. А. и др., 1988; Crawford S. et al..
1986|.
 Практически у всех детей с нейролейкозом удается-получить неврологическую ремиссию, но если не проводить профилактику рецидива нейролейкоза, то в среднем через 5 мес
наступает рецидив. По нашим данным, в течение 1-го года жизни ре-
 395


цидив нейролейкоза возник у 91,5%
детей, а в течение 2-го года —
У 99.1%.
 С целью профилактики рецидива
нейролейкоза рекомендуются эндо-
люмбальное введение МТХ и краниоспинальное облучение (24 Гр). При
этом отмечается, что эффект лечения
значительно лучше у детей, не получавших прежде лучевой терапии,
с первоначальным лейкоцитозом менее 20 • 109/л [Bleyer W. et al..
1985). В дальнейшем после нормализации неврологического статуса и состояния ликвора проводят еще 5-ра-
зовое введение химиопрепаратов
(2 раза в неделю). Одновременно
назначают краниоспинальное облучение в дозе 24 Гр. Затем в течение
I квартала химиопрепараты вводят
эндолюмбально 1 раз в 10 дней,
а в последующем — 2 раза в месяц,
а начиная с 3-го квартала в течение
2'/г лет — 1 раз в месяц. Следует
помнить, что при возникновении нейролейкоза увеличивается вероятность костномозгового рецидива, поэтому больным необходимо назначать более интенсивные схемы терапии.
 Схемы профилактики нейролейкоза приводятся в разделе «Лечение
острых лейкозов у детей».
 Лейкозная инфильтрация яичек
(«тестикулярный лейкоз») наблюдается при всех формах и вариантах
ОЛ у детей. По нашим наблюдениям
и данным литературы (Майкова С. А.
и др., 1985; Курмашов В. И. и др.,
1986; Lin Н.-Р. et al., 1984; Вгаипег R.
et al., 1985], поражение яичек отмечалось у 5,9—15% мальчиков. К моменту установления диагноза клинические признаки «тестикулярного
лейкоза» отмечаются относительно
редко (менее чем у 1 % детей), но при
изучении биоптата яичек они выявляются у 21,2% мальчиков |Kim Т.
et al . 1986|. Наиболее часто лейкоз-
иаи инфильтрации яичек выявляется
на фоне костномозговой ремиссии.
Частота лейкозной инфильтрации
яичек (по данным биопсии) при сохранности костномозговой ремиссии
 более 2—3 лет колеблется в широких
пределах — от 2,5% [Hudson М.
et al., 1985) до 33,8% [Ortega J.
et al., 1984], однако отрицательные
результаты биопсии не исключают
возможность возникновения «тестикулярного лейкоза» в ближайшие
месяцы [Uderzo С. et al., 1984; Hudson М. et al.. 1985].
 Риск возникновения «тестикулярного лейкоза» определяется рядом
факторов, к их числу относятся:
1) число лейкоцитов свыше 100Х
X Ю9/л — «тестикулярный лейкоз»
развивается через 8 мес, к 2 годам жизни — у 77,8% мальчиков;
при числе лейкоцитов менее ЗОХ
ХЮ9/л лейкозная инфильтрация
яичек возникает через 21,7 мес,
к 2 годам — у 7,8% мальчиков; 2) вариант ОЛЛ — «тестикулярный лейкоз» чаше возникает у больных с пре-
Т-ОЛЛ, пре-В-ОЛЛ и О-ОЛЛ, а также при Li типе ОЛЛ, среди нелимфобластных форм ОЛ лейкозная инфильтрация яичек чаше отмечалась
при миеломоноцитарном лейкозе;
 3) 	длительность жизни ребенка —
при длительности жизни 1 год лейкозная инфильтрация возникала у
3,7% мальчиков, а при длительности
жизни 5 лет — у 14%.
 Лейкозная инфильтрация яичек,
по-видимому, редко бывает изолированным рецидивом. Возможно, в этот
период имеется лейкозная инфильтрация других органов и систем
(лимфоузлы, печень, селезенка и
др). В пользу этой точки зрения
указывают сравнительно короткие
сроки сохранности полной ремиссии
после выявления лейкозной инфильтрации яичек (у большинства детей — менее 1 года), это подтверждают данные J. Chessels (1983), D. Ро-
plack (1985): при лимфографии
 и диагностической лапаротомии у ряда больных с «тестикулярным лейкозом» на фоне костномозговой ремиссии выявлялось увеличение парааор-
тальных лимфоузлов, печени, селезенки.
 Клинически у детей определяется
разной степени увеличение яичек, ча-
 396


ще — одностороннее. Они плотны на
ощупь, безболезненны. Кожа над
ними цианотичного оттенка. Диагноз подтверждается результатами
цитологического изучения пунктата
яичек. Однако, как отмечают М. Hudson и соавт. (1985), биопсия яичек
не всегда выявляет скрытое течение
лейкоза этой локализации. По данным авторов, у 7,5% мальчиков био-
птат яичек был нормальным, но через
 1,5—17 мес после проведенного исследования у них возникал «тестикулярный лейкоз».
 При наличии «тестикулярного лейкоза» наиболее эффективным методом лечения является локальное у-об-
лучение области мошонки и пахового канала, разовая доза — 1—2 Гр
ежедневно, курсовая доза — 20—
25 Гр. Химиотерапия вызывает кратковременную клиническую ремиссию
у 35—40% больных. При одностороннем поражении яичек ранее применяли орхидэктомию; последующие
наблюдения показали, что данный
метод терапии малоэффективен, так
как вскоре после операции обнаруживалась лейкозная инфильтрация
другого яичка (Eden Е. et al., 1983;
Ortega J. et al., 1984].
 При наличии «тестикулярного лейкоза» увеличивается вероятность
возникновения костномозгового рецидива. Поэтому наряду с облучением яичек рекомендуется интенсификация лечения с использованием
различных схем терапии. A. Carras-
cova и соавт. (1984) указывают на то.
что химиотерапия не оказывает влияния на функцию яичек, а при использовании у*°блучения наблюдается нарушение функции клеток Лей-
дига. J. Blatt и соавт. (1985), S. Sha-
let и соавт. (1985) отмечают, что
облучение яичек вызывает снижение
уровня тестостерона, повышение
уровня фолликулостимулирующего
и лютеиннзирующего гормонов, эти
нарушения сохраняются 1—3 года,
поэтому для нормального полового
развития ребенка необходимо назначение андрогенов.
 Облучение области яичек приме¬
 397
 няют также и с профилактической
целью. Поданным Е. Кау (1983), при
профилактическом использовании
у-облучения ни у одного ребенка не
возник «тестикулярный лейкоз», тогда как при отсутствии профилактики
лейкозная инбильтрация яичек отмечалась у 9.8% детей. Однако М. Вге-
cher и соавт. (1986) считают, что нет
необходимости в проведении лучевой
профилактики поражения яичек; мы
придерживаемся этого же лечения.
 Лейкозная инфильтрация яичников в доклинический период диагностируется редко. Однако, как отмечают D. Mahoney и соавт. (1982),
лейкозная инфильтрация яичников
на вскрытии обнаруживается чаще,
чем при клинической диагностике
(у 35% девочек).
 Клинически у девочек определяется плотное на ощупь, иногда
малоподвижное опухолевое образование в подвздошной области,
чаще слева. При вовлечении в процесс матки появляются кровянистые
выделения, в которых обнаруживаются в большом количестве
бластные клетки. Обычно поражение
яичников возникает через 21 — 131
мес от начала заболевания. Описаны
случаи появления лейкозной инфильтрации яичников через 20 лет после
установления диагноза [Курмашов
 В. 	И. и др.. 1986; Алексеев Н. А.
и др., 1988; Lane D. et al., 1986|.
 Для лечения лейкозной инфильтрации яичников используют химиотерапию. облучение яичников, хирургическое удаление опухолевого образования. Лучшие результаты отмечаются при использовании сочетания химио- и лучевой терапии.
Однако, несмотря на проводимое
лечение, у всех больных наступает
прогрессирование острого лейкоза,
н длительность полной ремиссии
(после возникновения экстрамедуллярного обострения) не превышает
 2—3 лет (Wyld Р. et al., 1983).
 Лейкозная инфильтрация почем
и селезенки отмечается при всех
формах и вариантах ОЛ (редко —
при промиелоцитарном лейкозе).


Гепатоспленомегалия несколько
чаше отмечается у детей младшего
возраста. Пальпаторно оба органа
плотной консистенции, имеют гладкую поверхность, редко определяется
болезненность печени. В процессе
лечения наблюдается уменьшение
размеров этих органов до нормальных размеров.
 Лиифаденопатия является одним
яз патогномоннчных признаков лейкоза. Исключительно редко незначительное увеличение периферических лимфатических узлов наблюдается у детей с эритролейкозом и
промнелоцитарным лейкозом, наиболее часто — в виде конгломератов
лимфатических узлов в средостении
отмечается у детей с Т- и пре-Т-ОЛЛ.
При пальпации лимфатические узлы
плотные, не спаяны между собой,
безболезненные.
 Лейкоэная инфильтрация десен
 чаше отмечается у детей с М«- и
Me-варнантамн ОЛ. Десны резко
инфильтрированы, рыхлые, изъязвлены, порой практически полностью
закрывают зубы.
 Лейкоэная инфильтрация почек
 часто отмечается в виде очаговых
пролифератов, но иногда в виде диффузной инфильтрации с резким увеличением размеров органа. Клинически нефромегалия у детей определяется относительно редко — от
0,22 до 0,86%. чаще —при ОМЛ
(3,94%), чем при ОЛЛ (0,53%)
(Алексеев Н. А. н др., 1988].
Однако при использовании специальных методов обследования
(внутривенной пиелографии, радиоизотопной ренографии и др.) увеличение размеров почек обнаруживается значительно чаше. Так, по
данным X М. Рамазановой (1985),
нефромегалия отмечена у 10,7%
больных с ОЛЛ, а по данным
G Pastore и соавт. (1984) — у 42 %.
Увеличение почек может сопровождаться разной степенью выраженности почечной недостаточностью
■плоть до развития анурии.
G.PaBtore и совет (1984) отмечают,
 меров почек и клинико-гематологическими проявлениями болезни нет
корреляции! авторы также указывают на то, что увеличение размеров
почек не влияет на прогноз заболевания.
 Лейкоэная инфильтрация сердца
 определяется редко. У некоторых
больных первые признаки ОЛ могут
проявиться нарушениями сердечнососудистой деятельности, обусловленными появлением лейкоэных пролифератов, некрозом и некробиозом
сосудов, эндо-, мио- и перикарда
(Cohen A. et al.. 1982]. А. И. Никитина и соавт. (1980) описали 6-летнего ребенка, у которого первые
проявления заболевания выявлены
в виде сердечной недостаточности
при нормальных показателях крови и
костного мозга.
 Клинически у детей определяется
расширение границ, глухость тонов
сердца, тахикардия, одышка. На
ЭКГ —снижение вольтажа, зубцов,
деформация зубцов Р, Т, снижение
сегмента S, Т ниже изоэлектрической
линии. Определяются изменения
контрактильной способности миокарда.
 Поражение легких —пролифераты
лейкозных клеток в альвеолярных
перегородках, в перибронхиальной и
периваскулярной тканн, на висцеральной и париетальной плевре —
часто обнаруживаются при патологоанатомическом исследовании. При
жизни это может приводить к появлению гемодинамических расстройств,
и при наличии гемокоагуляционных
нарушений могут появляться кровоизлияния, отек, выпот фибрина в просвет альвеол, тромбоз сосудов' с развитием инфарктной пневмонии.
 В зависимости от этого определяется
разная клиническая симптоматика — от мелкоочаговой и интерстициальной пневмонии до развития
альвеолярно-капиллярного блока,
образования каверн, выпотного плеврита.
 Лейкоэная инфильтрация кожи
 определяется у 4—8% детей, чаще
при остром нелимфобластном лей-
 что между степенью увеличения раз-
 398


козе. Это плотные, безболезненные,
выступающие над кожей образования различных размеров и окраски —
от темно-желтого до бурого. Иногда
они обнаруживаются в области
ребер, тазовых костей, на волосистой части головы, неподвижные,
плотные, размером от горошины до
сливы. У некоторых больных подобные пролифераты локализуются
в области глазницы, что приводит
к экзофтальму. Наиболее часто лей-
кемиды обнаруживаются у детей
с острым мнеломоноцитарным или
монобластным лейкозом до 3-летнего
возраста, особенно в периоде ново-
рожденности (Rubin С. et al., 1985;
Seo S. et al., 1986). A. Haubenstock
и соавт. (1987) описали больную,
у которой первые проявления острого
миеломоноцитарного лейкоза
характеризовались появлением лей-
кемидов в коже при нормальной картине пунктата костного мозга.
 Первые признаки острого миело-
бластного лейкоза у детей могут
проявиться в виде острого среднего
отита (Bertrand Y. et al., 1987).
 G. Burton и соавт. (1987) описали
19-летнего юношу, у которого рецидив ОЛ возник через 15 лет после
установления диагноза и проявился
инфильтрацией лейкозными клетками решетчатой кости.
 Лейкозное поражение глаз,
по-видимому, встречается чаше, чем
диагностируется, из-за недостаточной осведомленности врачей.
 Е. 	Ridgway и соавт. (1976) при
офтальмологическом обследовании
657 детей с ОЛ обнаружили лейкоз-
ную инфильтрацию глаз у 29. Значительно чаше инфильтрация глаз
выявляется на аутопсии. По данным
 R. 	Robb и соавт. (1979). она наблюдалась у 39 из 60 детей. Лейкозные
пролифераты могут обнаруживаться
в различных отделах глаз, но чаше —
в области сосудистой оболочки, сетчатки, соска зрительного нерва,
передней камеры глаза и стекловидного тела. Их появление наблюдается
как в развернутую стадию заболевания, так и в ремиссию, при этом
 299
 поражение глаз может быть единственным проявлением рецидива ОЛ
(Моисеенко Е. И. и др., 1984).
 Клинические проявления поражения глаз определяются локализацией
и степенью распространенности лей-
козной инфильтрации. У больных
могут наблюдаться боль в глазах,
фотофобия, слезотечение, снижение
остроты зрения. Офтальмологически
могут выявляться инъекция конъюнктивы, диффузная или узелковая
инфильтрация радужной оболочки,
анизокория, отек роговицы. В передней камере глаза определяется мутная жидкость, на дне ее — скопление
гноя, обусловленное взвесью лейкоз-
ных элементов. Возможно развитие
вторичной глаукомы, появление на
сетчатке желтовато-белых очагов
лейкозной инфильтрации с нечеткими
границами. Течение обычно хроническое, поражение глаз одностороннее.
 М. Jankovic и соавт. (1986),
R. Rodgers и соавт. (1986) считают,
что патогенез лейкозной инфильтрации глаз идентичен патогенезу нейролейкоза и «тестикулярного лейкоза»,
которые развиваются в стадию ремиссии.
 Для лечения рекомендуется местно
применять атропин, глюкокортикоиды и винкрнстнн в каплях,
подконъюнктнвальное введение цик-
лофосфана, МТХ. Проводится дистанционная у-терапия (разовая очаговая доза 1,5—2 Гр, суммарная —
17—30 Гр). Кроме того, проводится
общая полнхимиотерапия, эндолюм-
бальное введение МТХ и (или) ЦА.
При рецидивирующем течении
иногда применяется энуклеация
глаза (Моисеенко Е. И. и др.. 1984;
Behrendt Н. et al., 1985).
 Таким образом, практически нет ни
одного органа, ни одной системы,
где бы не встречалась лейкоаиая
инфильтрация. Особенно часто
необычная локализация лейкозных
пролнфератов наблюдается в последнее время, с увеличением длительности жизни больных. Рецидивы
(либо вторая опухоль?) возникают


через 10—15 лет и более, поэтому
при появлении у больного жалоб
следует тщательно его обследовать,
чтобы исключить очаги экстрамедуллярного кроветворения.
 СТАДИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА
 Выделение стадий заболевания
диктуется практической необходимостью. С позиций современных
принципов лечения терапевтическая
тактика изменяется в зависимости
не только от формы лейкоза, но и
от степени распространенности процесса. При выраженной лейкозной
инфильтрации многих органов н
систем применяется интенсивная
полихимиотерапия в сочетании с другими симптоматическими средствами.
При ограниченности процесса применяют менее интенсивное лечение,
проводят профилактику рецидива
либо используют локальные терапевтические мероприятия. Все это диктует необходимость четкого, унифицированного определения стадий
болезни.
 В настоящее время выделяют следующие стадии: первый острый
 период (первично-активная стадия,
развернутая стадия). полная
ремиссия, выздоровление, частичная
ремиссия, клиническая ремиссия,
рецидив (первый, второй и т. д.).
терминальная стадия.
 К сожалению, в настоящее время
практически трудно определить
начальную стадию заболевания, и
установить ее возможно либо ретроспективно, когда имелись признаки,
которые могли бы свидетельствовать
об остром лейкозе, либо путем цитогенетического анализа гемопоэтических клеток (нахождение клеток
аиеуплоидного клона) у больных,
имеющих гематологические сдвиги
(анемия, лейкопения, троибоцитопе-
иия и лр ) при отсутствии четких
изменений в клеточном составе
постигло мозга. Установление
начальной стадии, безусловно, имеет
важное практическое значение, так
 как позволит расширить наши знания
об этиологии и патогенезе заболевания. Кроме «ого, если учесть данные Н. Skipper и соавт. (1964)
о том, что снижение уровня лейкоз-
ных клеток прямо пропорционально
суточной дозе вводимого препарата,
то чем раньше начато лечение, когда
лейкозный клон минимален, тем
более вероятно достичь выздоровления больного.
 Первично-активная стадия (первый острый период) характеризуется
резким угнетением нормального
кроветворения, выраженной
властной инфильтрации костного
мозга, определенной клинической
симптоматикой, которая может
варьировать при разных формах и
вариантах заболевания.
 При определении терапевтической
тактики и прогноза заболевания
руководствуются так называемыми
факторами риска. Считается, что чем
выше их число, тем более интенсивное лечение следует назначать и тем
хуже прогноз заболевания. Имеется
определенная корреляция между
факторами риска и вариантом ОЛЛ
(Кошель И. В. и др., 1986; Кисляк
Н. С. и др.. 1987; Махонова Л. А. и
др.. 1987). К числу факторов риска
относят: I) возраст ребенка менее 2
лет и старше 10 лет; 2) наличие
кровотечений; 3) увеличение размеров печени и селезенки свыше 5 см по
сравнению с возрастной нормой;
 4) увеличение диаметра периферических лимфоузлов более 2 см;
 5) нейролейкоэ; 6) лейкозная
инфильтрация яичек и яичников;
7) увеличение массы органов средостения; 8) лейкоцитоз 50-109/л (по
данным некоторых авторов — более
20‘10*/л). К числу неблагоприятных факторов некоторые авторы
относят тромбоцитопению менее
35-109/л, Li морфологический тип
лимфобластов по FAB-классифика-
ции, гиперклеточность костного
мозга с тотальной инфильтрацией
лейкоэными клетками (более
300-109/л миелокариоцитов), высокую активность кислой фосфатазы


в лимфобластах, Т- и В-клеточные
варианты ОЛЛ, позднюю диагностику лейкоза (свыше 3 мес от
момента появления первых признаков заболевания). К группе больных
со стандартным риском (относительно благоприятных по прогнозу)
относятся дети с отсутствием факторов риска; при наличии одного или
более факторов риска больные относятся к группе повышенного риска.
 Ремиссия. При ее установлении
руководствуются критериями, предложенными В. Bisel (1956).
 A. Костный мозг.
 1. Содержание властных клеток менее 5%
при отсутствии анаплазированных бла-
стов, сумма последних с лимфоцитами
менее 20 %. Приближение к нормальному соотношению клеток гранулоцнтар-
иого, эритроцитарного и мегакариоцитар-
ного ростков, нормальная их морфология.
 2. Увеличение числа клеток нормального
кроветворения до 30% и более с уменьшением содержания властных клеток
(вместе с лимфоцитами они составляют
менее 70 %).
 3. Без перемен или изменения менее выражены, чем указано в п. 2.
 B. Периферическая кровь.
 I Отсутствие властных клеток, уровень
гемоглобина более ПО г/л. число гра-
нулоцитов более 1,5-10®/л, тромбоцитов — более 100- 10*/л. Сохранение этих
показателей более I мес.
 2. Улучшение состава периферической
крови за счет уменьшения властных
клеток, гемоглобин 90г/л и выше в течение I мес.
 3. Без перемен или меньше, чем в п. 2.
 С Физнкальныеданные.
 I Признаки лейкозной инфильтрации
печени, селезенки, лимфатических узлов
и других органов не определяются.
 2. Уменьшение размеров органов с лейкоз
ной инфильтрацией на 50 % и более
 3. Без перемен.
 Д. Клнннческиеданные.
 1. Отсутствие симптомов, относимых к лейкозу.
 2. Симптомы определяются, но при явной
 регрессии.
 3. Без перемен.
 Исходя нэ этой градации, ремиссии классифицируют следующим образом: полном —
АI. ПI, СI, DI; частичная — AI или А2,
го же отношение к В, С. D; клиническая ремиссия CI или С2, DI или 1)2
 И. В. Кошель, так же кик н мы,
считает, что полной ремиссией следует называть состояние, сохраняю¬
 щееся не менее 3 мес. Наличие
у ребенка клинических (стоматит,
неврит и др.) и гематологических
признаков токсичности антилейкоз-
ных средств (умеренная гипоплазия
костного мозга, наличие мегало-
властного эритропоээа) не является
основанием для исключения полной
ремиссии.
 По данным Е. Freireich (1966), в
развернутую стадию болезни у 6-летнего ребенка имеется I012 властных
клеток, а при наступлении полной
ремиссии их число снижается до
108-109.
 Выздоровлением считается полная
ремиссия, сохраняющаяся 5 лет и
более (Spiers А., 1972). Однако рецидив ОЛ может возникнуть через 6—7
и даже через 16—20 лет (Кошель
И. В.. 1985; Miyazaki S. et al„ 1983|.
Поэтому при наличии у ребенка
5-летней полной ремиссии говорить
о выздоровлении следует с осторожностью. Как правило, у большинства
больных в периоде полной ремиссии
обнаруживаются пролифераты лей-
коэных клеток в различных органах
и системах.
 Рецидивом обозначают состояние,
когда имеется возврат активной стадии заболевания после полной ремиссии. При этом рецидив может носить
экстрамедуллярный (нейролейкоз,
поражение гонад, глаз и т. д.) либо
костномозговой характер. Критериями рецидива ОЛ считаются:
 1) наличие клинических признаков
заболевания (аденопатия, увеличение селезенки, печени, яичек, нейролейкоз и др.), подтверждено цитологическим изучением пунктатов
пораженных органов и систем;
 2) наличие в периферической крови
властных клеток даже при нормальных значениях показателей красной
крови и числа тромбоцитов; 3) увеличение в костном мозге содержания
властных клеток свыше 5 %.
 Наличие одного, а тем более двух
или трех вышеуказанных признаков
является основанием для констатации рецидива. Правильная и своевременная диагностика последнего
 401


имеет важное значение, так как
диктует необходимость изменения
терапии. Терминальная стадия.
Определение этой стадии в известной
мере является условным и представляет большие трудности при разграничении с развернутой стадией.
В сущности, терминальная стадия
представляет ту фазу болезни, когда
терапевтические возможности
контроля за опухолевым ростом
исчерпаны и наступает необратимое
угнетение нормального кроветворения. При назначении больным анти-
лейкозных средств у них быстро
развивается панцитопения, костный
мозг в это время гипоцеллюлярный,
но сохраняется значительное содержание властных клеток. На этом
фоне возникают различные гнойносептические осложнения, иногда токсический гепатит, тяжелый геморрагический синдром. Поэтому активная
цитостатическая терапия в эту стадию болезни может лишь ускорить
летальный исход. Однако не следует
утверждать терминальную стадию до
того, как использованы все методы
лечения.
 Исходя из принятой классификации ОЛ и его стадий диагноз ОЛ следует формулировать следующим
образом: ОЛЛ (миелобластный, про-
миелоцитарный и др.), L,. Ц, Mi, М2
и др.)-вариант, Т-клеточный (пре-Т-,
В- и др ), первая активная стадия
(частичная, полная ремиссия, рецидив 1,2, костномозговой или экстрамедуллярный и др.).
 ОСОБЕННОСТИ
 КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ
ПРОЯВЛЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ
ФОРМ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА
 Острый лимфобластный лейкоз.
 Среди различных форм острого лейкоза ОЛЛ встречается наиболее
часто По данным различных авторов. он наблюдается у детей в 75—
65% случаев всех лейкозов. Пик
заболеваемости отмечается в возрасте 2—4 лет. Мальчики болеют
 в 1,3 раза чаще, чем девочки.
Наиболее часто наблюдается ОЛЛ
с Li-типом Лимфобластов (77,5—
 88,5 	%). реже —с Lj-типом (5—
19,5%), редко —с Ьз-типом (I —
4,2%) [Махонова Л. А. и др., 1987;
van Eys J. et al., 1986; Lilleyman J.
et al.. 1986; Miller D. et al., 1985].
При иммунофенотипическом исследовании властных клеток выделяют
несколько вариантов заболевания,
у детей с наибольшей частотой встречаются С-ОЛЛ (61,7-81,4%),
реже-Т-ОЛЛ (10.6-21,9%).
пре-В-ОЛЛ (6,4—23,3%), О-ОЛЛ
(3,9-20,8%) и пре-Т-ОЛЛ (2.1 —
25%). редко—В-ОЛЛ (0—4,3%)
(Барышников А. Ю. и др.. 1987;
Кисляк Н. С. и др., 1987; Махонова
Л. А. и др., 1987; Алексеев Н. А. и
др., 1988; Foa R. et al.. 1985;
Greaves M. et al., 1985; Cantu-
Rajnoldi A. et al., 1986; Twu B.
et al., 1987]. Колебания в частоте
встречаемости разных иммунофено-
типических вариантов ОЛЛ у различных авторов объясняются неодинаковым методическим подходом при их
выделении (критерии оценки, использование различных методик, реагентов и др). Тем не менее прослеживается определенная закономерность в частоте встречаемости разных вариантов ОЛЛ. Отмечено, что
С-, 0- и пре-В-ОЛЛ чаще встречаются у детей до 5-летнего возраста, тогда как пре-Т- и Т-ОЛЛ —
в более старшем возрасте.
 Клинические проявления
ОЛЛ в первично-активную стадию
заболевания разнообразны, и каких-
либо строго патогномоничных признаков, свойственных именно этой
форме лейкоза, нет. Как и при других
формах ОЛ, у детей отмечаются
общие признаки соматического
неблагополучия (астения, ухудшение
аппетита и т. д.). Иногда наблюдаются снижение массы тела,
артралгии, оссалгии. Последние связаны как с появлением поднадкостничных лейкозных пролифера-
тов, так и с дистрофическими изменениями в костях, кровоизлияниями.
 402


Приблизительно у 80 % больных
наблюдается повышенная температура тела, иногда значительная.
 В большинстве случаев она связана с действием эндогенного пирогена, вырабатываемого опухолевыми
клетками, действующего на терморегуляторный центр [Bodel Р. et al.,
 1978). Эта точка зрения подтверждается клиническими наблюдениями — после назначения глюкокортикоидов и антилейкозных препаратов гипертермия исчезает.
Однако при сохранении повышенной
температуры тела следует исключить
инфекционное начало (бактериемию
и вирусемию). Развитию инфекции
способствует значительная нейтропе-
ния, угнетение клеточного и гуморального иммунитета. Вследствие анемии
отмечается бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек.
При ОЛЛ наблюдается геморрагический синдром, но он выражен умеренно, проявляется в виде кровоизлияний на теле и видимых слизистых оболочках, исключительно
редко отмечаются кровотечения.
Никогда при этой форме ОЛ не
наблюдаются лейкемиды, гипертрофия десен.
 Частым симптомом является увеличение периферических лимфоузлов
до 2—3 см в диаметре и более.
Нередко увеличены лимфоузлы
средостения. Часто у больных определяется увеличение печени и селезенки, более значительное у детей
1-го года жизни; у больных после
10 лет увеличение паренхиматозных
органов встречается реже, и гепато-
спленомегалия менее выражена.
Редко (в 2—3% наблюдений) отмечается нейролейкоз.
 Среднее число факторов риска при
ОЛЛ минимально, по сравнению
с другими формами ОЛ, исключая
промиелоцитарный.
 Показатели периферической крови
при ОЛЛ сходны с таковыми при
других формах ОЛ. При ОЛЛ
в костном мозге повышено количество миелокариоцитов и снижено,
вплоть до полного отсутствия, число
 403
 мегакариоцитов. Типично нахождение повышенного содержания
властных клеток, морфология которых варьирует, но достаточно
типична для лимфобластов (данные
о морфологических и цитохимических
особенностях властных клеток см.
в разделе «Классификация острых
лейкозов»). В типичных случаях
имеется резкая редукция всех
ростков нормального кроветворения.
 При цитогенетическом исследовании бластов у 366 детей с ОЛЛ
у 18 обнаружена Ph'-хромосома;
определялись t (9; 22) (q34; q 11),
del (22) (q 11), del (22) (ql2)
 (Ribeiro R. et al., 1987). Авторы отмечают, что лучший прогноз заболевания наблюдается у детей без хромосомных аномалий; при наличии
транслокаций прогноз хуже, и наиболее плохой — у больных с наличием
Ph'-хромосомы.
 В настоящее время установлено,
что существуют некоторые клиникогематологические различия при разных вариантах ОЛЛ.
 Острый лимфобластный лейкоз
с общим антигеном ОЛЛ (С-ОЛЛ).
Этот вариант встречается наиболее
часто —у 61,7—81,4% детей с лейкозами, чаще в возрасте 2—4 лет,
мальчики болеют в 2 раза чаще, чем
девочки.
 Клиническая картина не имеет
каких-либо отличительных особенностей, но при С-ОЛЛ с несколько
меньшей частотой, чем при других
вариантах ОЛЛ. определяются
лимфаденопатия, увеличение печени
и селезенки, менее выражены проявления кровоточивости. Большая
часть детей относится к группе
стандартного риска, и, по нашим
данным, среднее число факторов
риска равняется 0,65. При С-ОЛЛ
очень редко наблюдаются увеличение
массы органов средостения и нейролейкоз |Twu В. et al., 1987).
 Картина периферической крови
типична для ОЛ. Обычно анемия
менее выражена, число лейкоцитов
в пределах нормальных значений или
снижено у 60—70% детей, а число


тромбоцитов свыше 100- 10s"/л отмечается у 20—31 % больных.
 ЗДльшая часть бластных клеток
относится к I типу. При иммунологическом исследовании более 20 %
бластов имеют маркер общего анти-
лейкозного антигена. В последние
годы в результате иммунологических
и молекулярных исследований получены доказательства, что в подавляющем большинстве случаев
С-ОЛЛ властные элементы представлены В-клетками, блокированными
на различных стадиях дифферен-
цировки. При использовании высокочувствительного иммунопероксидаз-
ного метода почти во всех случаях
С-ОЛЛ в бластах определяется один
или несколько В-клеточных антигенов, выявляемых МА. Выраженность
В-клеточных маркеров значительно
увеличивается, если властные клетки
обработать «дифференцировочным»
реактивом ТФА в культуре in vitro.
В пользу В-клеточной природы
бластов при С-ОЛЛ свидетельствуют
и данные изучения структуры ДНК
бластных элементов (Foa R. et al„
 1986). Практически во всех случаях
наблюдается перестройка генов
тяжелых цепей иммуноглобулинов,
а в 40 % наблюдений — перестройка
генов легких цепей Ig. чаще —к.
Р*же — >• В 30 % случаев наряду
с перестройкой генов Ig наблюдается
перестройка генов, контролирующих
 0-цепи Т-клеточных рецепторов,
а в некоторых случаях и генов
Т-цепей. Авторы высказывают предположение, что, возможно, в этих
случаях властные клетки происходят
из малочисленной и пока не изученной популяции нормальных клеток-
предшественниц.
 Прогноз при С-ОЛЛ наиболее благоприятный по сравнению с другими
вариантами ОЛЛ.
 В-клеточный ОЛЛ. По данным
ра «личных авторов, его частота
*идлебл<-тся в пределах 0—4,3% от
всех случаев ОЛЛ Однако в наблю-
ви»яях большинства авторов частота
а гГ*ри*ита не превышает 1%.
отмечается в любой возраст¬
 ной группе, несколько чаще болеют
девочки. I
 Клнническяф детей наблюдаются
выраженная гепатоспленомегалия,
увеличение лимфоузлов брюшной
полости, что может привести
к асциту. Нередко уже в первичноактивную стадию отмечаются
нейролейкоз, лейкозная инфильтрация яичников [Al-Rubei К. et al.,
1984; Twu В. et al.. 1987).
 В периферической крови отмечаются изменения, характерные для
ОЛ. У больных число лейкоцитов
может быть как нормальным, так и
повышенным. По морфологии властные клетки относятся к Ьз-типу. Пролиферативная активность бластных
клеток выше, чем при Т- и В-ОЛЛ,
а количество цитоплазматических
глюкокортикоидных рецепторов в них
меньше (Murphy S. et al.. 1977; Mast-
rangelo R. et al.. 1980).
 Властные клетки экспрессируют на
своей поверхности IgM и другие
В-клеточные маркеры; в них отсутствует активность терминальной TdT,
обычно они лишены а-ОЛЛ. Для
больных В-ОЛЛ характерны типичные хромосомные перестройки;
транслокацни с участием генов
иммуноглобулинов (С 14: ген тяжелых цепей Ig; С2: ген легких цепей
lgkC22: ген легких цепей IgA.) и хромосомы 8-t (8; 14). t (2;8), t (8;22)
(Berger R. et al., 1979; Abe R. et al.,
 1982). Молекулярные исследования
бластных клеток больных В-ОЛЛ
показали, что имеется транслокация
человеческого аналога миеломоноци-
тарного myc-онкогена птиц, локализующегося на С8. В ходе транслокации этот участок переносится
в область С18, соответствующую
генетическому локусу тяжелых цепей
Ig, приводя к количественным и
качественным изменениям выраженности С-тус. Реже с-тус-ген сохраняется на С8, а локус легких цепей
иммуноглобулинов переносится на
эту же хромосому, но ближе к с-тус-
гену (Foa R. et al., 1986).
 Прогноз при В-ОЛЛ неблагоприятный; средняя длительность
 404


жизни большинства детей не превышает 2 лет [Koziner В. el al., 1980;
Prokocimer М. et al., 1980; Crist W.
et al.. 1985|.
 Пре-В-клеточный ОЛЛ наблюдается у 6,4—23,2 % детей с ОЛЛ.
Заболевание встречается преимущественно у детей до 4 лет, средний
возраст больных составляет 4,4 года.
Пре-В-ОЛЛ встречается приблизительно одинаково часто у мальчиков
и девочек.
 Клинически отличительных признаков от других вариантов ОЛЛ не
отмечено. Нейролейкоз не наблюдается, а увеличение массы органов
средостения встречается очень редко
(1,2%). Около 50 % детей относятся
к группе стандартного риска, и среднее число факторов риска составляет
0,88 (Crist W. et al., 1985; Twu В.
et al.. I987J.
 Анемия и тромбоцитопения более
выражены, чем при С-ОЛЛ.
У 1 /з—1 /2 больных количество
лейкоцитов нормальное, или же
наблюдается лейкопения. Среди
властных клеток подавляющее большинство представлено Li-типом
(85—90%); исключительно редко
лимфобласты относятся к Lj-типу
IGanick D. et al.. 1980|. ШИК- реакция в бластах положительная у 2/э
больных, а реакция на кислую
фосфатазу — у '/з. Пролиферативная активность бластов менее выражена. чем при В- и Т-ОЛЛ, а плотность цитоплазматических глюкокортикоидных рецепторов более высокая, чем у последних 2 групп больных (Murphy S. et al.. 1977;
Mastrangelo R. et al., I980J. При
этой форме более 10 % лимфобластов
содержат в цитоплазме тяжелую
цепь IgM. У 90 % и более больных
властные клетки экспрессируют
 1-антиген и а-ОЛЛ (Vogler L. et al..
I980|.
 У 25 30 % больных отмечаются
 цитогенетические аномалии — t (I;
 19) (t| 23; q 23). Течение заболевания у этих больных хуже, чем у детей
без хромосомных перестроек.
 A. Carroll н соант. (1984), I). Wil¬
 liams и соавт. (1984) считают, что
транслокация t (I; 19) свойственна
исключительно пре-В-ОЛЛ.
 Прогноз относительно благоприятный у детей, без хромосомных
аномалий.
 *Нуль»-клеточный ОЛЛ наблюдается у 3,9—20,8 % больных ОЛЛ.
Средний возраст детей составляет
4,3 года, заболеваемость среди больных до 4-летнего возраста и после
4 лет приблизительно одинакова.
Больные до 2 лет и старше 10-летнего
возраста составляют 65% от всей
группы детей 0-ОЛЛ. Мальчики и
девочки болеют в равной частоте.
 Клинические и неиммунологические лабораторные признаки при
0-ОЛЛ не отличаются от признаков
пре-В-ОЛЛ. Выраженная гепато-
спленомегалня наблюдается у 30%
больных. У некоторых детей могут
отмечаться увеличение массы органов средостения, нейролейкоз (11 —
14,2%) (Pui С.-Н. et al.. 1986;
Twu В. et al., I987J. Число лейкоцитов вариабельно — у '/з детей их
число снижено или нормально,
у остальных — повышено. Число
тромбоцитов также варьирует,
у 5—40% детей —свыше 100- 10*/л.
 Властные клетки, в основном,
представлены Li-типом (71.4—
88.8 %). У 62,8-84 % больных
ШИК-реакция в них положительная;
кислая фосфатаза в бластах определяется у Уз детей (Crist W. et al..
1984].
 Иммунологнческн к 0-ОЛЛ относят бласты, в которых определяется
активность TdT и I-антиген, но отсутствует a-ОЛЛ, Т- и В-клеточные
антигены. Как было отмечено,
частота случаев 0-ОЛЛ колеблется
в широких пределах. В последние
годы 0-ОЛЛ встречается реже, и это
связано с появлением новых реагентов и совершенствованием методов
исследования; многие случаи, ранее
расценнвиемые как 0-ОЛЛ, сейчас
относят к Т-. В- и С-ОЛЛ. Более точной оценке принадлежности
властных клеток к тому или иному
варианту ОЛЛ способствует внедре-


ине в практику иммунопероксидаз-
ного метода, который является более
чувствительным, чем иммунофлюорес-
центный тест, и позволяет выявлять
с помощью МА антигенные детерминанты. даже при низкой их экспрессии
на поверхности клетки.
 R. Foa и соавт. (1986), исследуя
властные клетки 13 больных
с О-ОЛЛ, у всех выявили перестройку генов Ig в геноме бластов,
а у 5 больных в бластах отмечалась
одновременно перестройка генов
тяжелых и легких цепей Ig. При
использовании МА и иммуноперокси-
даэного метода было установлено,
что у большинства больных бластные
клетки имели на своей поверхности
I или несколько В-клеточных антигенов, а во многих случаях и а-ОЛЛ,
хотя последние не выявлялись
в нммунофлюоресцентном тесте
в связи с их слабой выраженностью.
Подобные бласты авторы обозначают как пре-ОА-ОЛЛ.
 В некоторых случаях О-ОЛЛ близок по своим характеристикам
к миелобластному лейкозу —
в властных клетках наряду с наличием активности TdT- и HLA-DR-
факторов имеются маркеры, свойственные миелобластам. Так, S. Stass
и соавт. (1984) у некоторых больных
выявили 2 клона лейкозных клеток —
миелоидные и лимфоидные. Авторы
полагают, что в этих случаях лейкоз-
иый клон по уровню дифференци-
ровки соответствует ранним гемопоэтическим клеткам-предшественницам. сохраняющим способность
к частичной дифференцировке
в миелоидном и лимфоидном направлении. Хотя некоторые бластные
клетки имели миелоидные маркеры,
тем не менее эти элементы правильнее рассматривать как клетки
В-ОЛЛ, так как в геноме этих элементов выявлялась перестройка
генов иммуноглобулинов, характерная для В-клеточной линии диффе
реииировки R Foa и соавт. (1986)
иа основании иммунологических
исследований и молекулярного анализа генома властных клеток нуль¬
 клеточного ОЛЛ приходят к выводу
о значительной гетерогенности
случаев, распаиваемых как О-ОЛЛ,
чем объясняется разнообразие клинических проявлений этого варианта
заболевания.
 При О-ОЛЛ у 10% больных
наблюдается гипердиплоидия,
у 56% — псевдодиплоидия. а хромосомная транслокация t (4; И) (q 24;
q 23) — у 59% детей (Pui С.-Н. et
а!.. 1986; Twu В. et al.. 1987).
 Т-клеточный ОЛЛ встречается
у 10,6—21,9 % детей с ОЛЛ. Т-ОЛЛ
чаще наблюдается у детей старше
5 лет, средний возраст заболевших
составляет 7,5 года (Crist W. et al.,
 1985]. По данным A. Cantu-Rajnoldi
и соавт. (1986), В. Twu и соавт.
 (1987), мальчики болеют в 4—6 раз
чаще, чем девочки, по нашим данным — в 2,2 раза.
 Клинические и гематологические
проявления Т-ОЛЛ в значительной
степени отличаются от других
вариантов ОЛЛ. Для него характерны выраженное увеличение всех
групп периферических лимфоузлов,
массы органов средостения (у 60—
86 % больных), значительная гепато-
спленомегалия, кровоточивость.
Часто уже в первично-активную стадию заболевания определяются
нейролейкоз (23—40%), увеличение
яичек (7 %).
 Характерным признаком является
лейкоцитоз и гиперлейкоцитоэ,
хотя возможна и лейкопения. Число
лейкоцитов у больных колеблется
от 3 до 500- 10®/л, при этом у 50 %
больных число лейкоцитов свыше
50-109/л, а у 40% — свыше
100-10®/л.
 По совокупности признаков, по
данным W. Crist и соавт. (1985).
81,3% больных относятся к группе
риска; по нашим данным, среднее
число факторов риска у детей
с Т-ОЛЛ равняется 2,57.
 Морфологический субстрат Т-ОЛЛ
составляют бласты преимущественно
Li-типа (80—94,8%). Часто (у 53%
больных и более) в них не определяется ШИК-реакция, а уровень кис-
 406


лой фосфатазы высокий у 50 % больных. Пролиферативная активность
Т-клеток менее выражена, чем В-кле
ток, но выше, чем пре-В-клеток; со
держание цитоплазматических глю
кокортикоидных рецепторов на Т
бластах меньше, чем при пре-В-ОЛЛ
но выше, чем при В-ОЛЛ [Murphy S
et а I., 1977; Mastrangelo R. et al.
1980|. В властных клетках опреде
ляется высокая активность TdT
В отличие от других вариантов ОJ1J
бласты редко экспрессируют HLA
DR (12,2% больных) и общий анти
лейкозный антиген (15,8% больных)
[Crist W. et al., 19851. Как уже было
отмечено, используя МА, можно
выделить 3 фенотипа опухолевых
Т-клеток (Т,, Т2 и Т3). По мнению
Т. С. Аджимамудовой и соавт.
(1987), при Т|-субварианте ОЛЛ
клинико-гематологические проявления заболевания менее выражены,
и прогностически эти больные имеют
большую длительность ремиссий и
жизни. Е. Reinherz и соавт. (1980)
считают, что для Т-ОЛЛ характерны
бласты, имеющие фенотипические
характеристики ранних тимоцитов;
опухолевые клетки, имеющие фенотип зрелых тимоцитов, наблюдаются
при Т-неходжкинских лимфомах.
МА ОКТ 17 реагируют с клетками
всех больных T-ОЛЛ, за исключением детей с пре-Т-ОЛЛ. С целью
иммунологической диагностики
наиболее информативными являются
анти-р40 и анти-р67 МА.
 Молекулярный анализ ДНК
властных клеток при Т-ОЛЛ подтверждает Т-клеточное происхождение лейкозного клона — отмечается
перестройка генов 0-цепей Т-клеточ-
ных рецепторов при отсутствии
перестройки генов иммуноглобулинов.
 Анализ генома властных клеток
в большинстве случаев выявляет
перестройку 0-генотнческого локуса,
контролирующего 0-цсии Т-клеточ-
ных рецепторов для антигена [Foa R.
et al.. 1986|.
 Прогноз при лечении методами
стандартного риска плохой, а при
 интенсивной терапии у 40 % больных
отмечается 5-летняя ремиссия.
 Пре-Т-клеточный ОЛЛ. Поданным
различных авторов, этот вариант
встречается в 2,1—25 % всех случаев
ОЛЛ, чаще у детей старше 5 лет.
 Клинико-гематологические проявления сходны с таковыми при
Т-ОЛЛ, но отдельные симптомы
встречаются с несколько меньшей
частотой. Среднее число факторов
риска 1,95.
 Среди бластных клеток превалирует Li-тип (свыше 80%). Цитохимически свыше чем у 40% больных
ШИК-реакция в бластных клетках
не определяется, а реакция на кислую
фосфатазу высокая.
 Пре-Т-ОЛЛ — это незрелоклеточный вариант Т-ОЛЛ, так как
властные клетки несут ранний Т-кле-
точный антиген р40, выявляемый МА
СД7, Leu-9, ОКТ 16, ЗА1, но не
участвуют в реакции розеткообра-
зования с эритроцитами барана.
МА ОКТ 17 реагируют с бластами
больных Т-ОЛЛ. но не с бластами
пре-Т-ОЛЛ. Молекулярный анализ
бластных клеток пре-Т-ОЛЛ подтверждает Т-клеточное происхождение лейкозного клона, отмечаются
перестройка генов 0-цепей Т-клеточ-
ных рецепторов и отсутствие перестройки генов иммуноглобулинов.
При молекулярном анализе генома
установлено, что при пре-Т-ОЛЛ
имеется перестройка у-генетического
локуса при отсутствии перестройки
0-локуса.
 Прогноз при данном варианте
несколько лучше, чем прн Т-ОЛЛ.
Острый миелобластиыЙ лейкоз
 встречается у детей относительно
редко —у 10—15% больных всеми
формами ОЛ, или у 36—61 % бальных всеми формами острых нелимфобластных лейкозов. Заболевание
встречается во всех возрастных группах приблизительно с равной частотой. На основании морфологических
и цитохимических критериев выделяют два типа ОМЛ: М». и М».
 Mi чаще встречается у мальчиков,
а М» — у девочек. Средний возраст
 407


заболевших при этих двух типах
ОМЛ одинаков. У детей в 2.5—3.5
раза чаше встречается М2, чем
Mi-тнп ОМЛ [Протасова А. К. и
др.. 1987; Chessels J. et al., 1986).
По данным французского регистра
острых лейкозов (1987). частота
Mi (25.7%) н М2 (27.5%) практически одинакова.
 Клинические проявления
ОМЛ не имеют каких-либо характерных черт, отличающих их от всей
группы ОЛ. При остром миело-
бластном лейкозе отмечаются общие
признаки интоксикации (бледность,
недомогание, анорексия, повышение
температуры тела и др.). разной степени выраженности геморрагический
синдром, лимфаденопатня, гепато-
спленомегалия. Однако при сопоставлении клинических признаков
с учетом типа ОМЛ выявляются
некоторые различия. Так, у больных
с Метилом ОМЛ реже и менее выражен геморрагический синдром,
несколько чаще определяется значительная лимфаденопатня, но реже
гепатоспленомегалия. При М2 чаще
отмечаются некротические изменения. не бывает нейролейкоэа
[Ленская Р. В. и др., 1981; Кисляк
Н. С. и др.. 1985; Протасова А. К.
и др., 1987; Chessels J. et al.. 1986).
При Метиле среднее число факторов
риска несколько выше (1,2), чем при
М, (1).
 У больных выявляются изменения
гематологические, характерные для
ОЛ. Показатели красной крови
существенно не различаются при
М,- и Мгтипах ОЛ. При М,-типе
определяется более выраженная
тромбоиитопения. В отношении количества лейкоцитов существуют
различные мнения. По нашим данным [Алексеев Н. А. и др.. 1988|,
существенной разницы в числе лейкоцитов при обоих тинах ОМЛ нет.
Р В Ленская и соавт. (1981),
 J. 	Chessels и соавт. (1986) считают,
что при М 1-типе чаше отмечается
лейкоцитоз Существенные различия отмечены в морфологии и характере цитохимических реакций
 бластных клеток, в показателях
миелограммы, на основе которых и
выделяются Эфипа ОМЛ (подробнее см. в разделе «Классификация
острых лейкозов»). Как указывают
 К. 	Foon и соавт. (1986), пока не
существует МА, реагирующих преимущественно с М,- или Mj-типом
бластных клеток.
 При цитогенетическом исследовании у больных ОМЛ (оба типа) могут
отмечаться различные нарушения
в виде гипердиплоидии, хромосомных
аберраций: t(8; 21), t(l; 22), t(11;
19). t(6; 9), t(11; 17); t(6; 11).
t(10; 11), t(9; 11); inv (16), t(3; 5)
(q24; q32) [Berger R. et al.. 1987;
Billstrom R. et al., 1987].
 Прогноз более благоприятный при
М2-типе, чем при М,. По данным
Р. В. Ленской и соавт. (1981), полная
ремиссия при М, ОМЛ наступает
у 36,4% детей, а при М2—у 61,1 %.
Авторы считают, что при последнем
варианте ремиссии более длительные.
Однако J. Chessels и соавт. (1986)
не отметили какой-либо разницы
в частоте индукции ремиссии при
М,-типе (полная ремиссия —
у 90,9%) и при М,-типе (полная
ремиссия — у 85.7% детей).
 Острый промиелоцитарный лейкоз. Эта форма (М3) встречается
редко, и его доля среди всех форм ОЛ
у детей составляет 2.5—8,3%, но. по
мнению большинства авторов, не превышает 3% [Кисляк Н. С. и др.,
1985; Протасова А. К. и др.. 1987;
Алексеев Н. А. и др.. 1988; Gilbert R.
et al., 1987]. По данным французского регистра острых лейкозов (1987),
острый промиелоцитарный лейкоз
(ОПЛ) встречается в 10,5% случаев
острых нелимфобластных лейкозов
у детей. ОПЛ чаще встречается
у девочек в возрасте старше 2 лет
(85,8%). Частота заболеваемости
детей в возрасте до 10 и старше 10 лет
одинаковая.
 Клиническаякартина ОПЛ
значительно отличается от таковой
при других формах. Отличительной
ее особенностью является резко
выраженный, доминирующий в кли¬
 40Н


нике геморрагический синдром, проявляющийся не только множественными распространенными кровоизлияниями на теле и видимых слизистых оболочках, но, главным образом, кровотечениями различных локализаций, после уколов. Кровоточивость резко усиливается после назначения антилейкозных препаратов,
и при несвоевременной коррекции
геморрагического синдрома быстро
наступает летальный исход от кровоизлияний в жизненно важные
органы. Второй отличительной особенностью этой формы являются
крайне редко наблюдаемые незначительные лимфаденопатия, увеличение печени, селезенки. Редко у детей
в первую активную стадию может
определяться нейролейкоз. Каких-
либо отличительных признаков
крупногранулярного и микрогра-
нулярного вариантов ОПЛ не отмечено.
 При гематологическом обследовании у детей определяется анемия,
обусловленная и угнетением нормального гемопоэза, и кровопотерей.
Количество лейкоцитов у большинства больных в пределах нормальных значений, но у 28% детей
отмечается лейкоцитоз (20—
100.10‘7л) #(chessels J. et al.. 1986).
В крови и в пунктате костного мозга
наблюдается повышенный процент
анаплазированных бластов с характерной структурой (см. раздел
«Классификация острых лейкозов»).
Особенно большие сложности в идентификации бластов могут возникнуть
при наличии микрогранулярных
форм. Эти бласты морфологически
очень сходны с таковыми при ОМЛ и
при остром миеломоноцитарном лейкозе. Типичная грануляция выявляется при электронной микроскопии клеток — бласты полиморфные,
имеют зазубренное, складчатое ядро,
в котором отчетливо видны нуклеолы;
количество цитоплазмы умеренное,
контуры ее неправильные. Число
органелл увеличено, гранулярный
ретикулум резко расширен. Определяются электронно-плотные первич¬
 ные гранулы округлой или овальной
формы, рассеянные в цитоплазме
либо агрегированные в области
пластинчатого комплекса. В пери-
нуклеарной зоне — пучки микро-
филаментов (Kano Y. et al.. 1983).
Диагностике микрогранулярного варианта ОПЛ могут способствовать
и другие признаки — наличие резко выраженного геморрагического
синдрома, обусловленного диссеминированным внутрисосудистым
свертыванием крови, и наличие
транслокации t(15; 17), которая
 наблюдается только при М3-варианте
и встречается у 40—50% больных
[Козинец Г. И. и др.. 1986; Edelman
В. et al., 1983; Swansbury G. et al.,
1985). D. Sheer и соавт. (1985) указывают на то, что специфичность и
частое обнаружение этой транслокации при ОПЛ заставляют предположить наличие гена, играющего определенную роль в дифференцировке
клеток миелоидного ряда на стадии
промиелоцита и располагающегося
в точках поломок хромосом 15 или 17
(соответственно I5q22 или I7ql2—
21). При Мэ возможны и другие
хромосомные изменения. J. Schwartz
и соавт. (1986) описали 4-летнюю
девочку, у которой наблюдалась
трисомия 8 и транслокация t(l; II)
(q25; q2l) и t(l; 17) (р36; q2l).
 Властные клетки характеризуются
низкой пролиферативной активностью— у всех больных отмечался низкий митотический индекс
(0,9—8.7°/оо) и индекс метки (1,28—
6,09%). При исследовании колониеобразующей способности установлено, что лейкозные бласты больных
ОПЛ в культуре образовывали
небольшие кластеры, а у некоторых
больных роста не было. В период
ремиссии образовывались колонии,
состоящие из клеток с нормальным
кариотипом. В период рецидива
в культуре ткани вновь образовывались маленькие кластеры |Tura S.
et al., 1982; Hollings Р. et al.,
I987|.
 Патогенез кровоточивости при
ОПЛ связан с тромбоцнтопенией и
 409


с ДВС-синдромом, еще более у них число тромбоцитов менее
усугубляющим тромбоцнтопению. 30- 10е/л. При наличии кровоточи-
Появление синдрома ДВС связано вости количефво тромбоцитов сле-
с повышенной тромбопластиновой дует поддерживать на уровне
активностью аномальных промиело- 50-109/л и более,
цитов. В опухолевых клетках содер- Прогноз при ОПЛ в настоящее
жание субстанций с прокоагулянтной время более благоприятный — при
активностью, локализующихся в гра- современной терапии полные ремис-
нула.х цитоплазмы, в 8—15 раз сии достигаются у 70% детей
больше, чем в зрелых гранулоцитах [Chessels J. et al., 1986].
 (Marty M. et al.. 1984]. В процессе Острый миеломоноцитарный лейкоз
лечения происходит клеточный (ОММЛ) у детей встречается отно-
распад, приводящий к высвобожде- сительно редко — у 2,5—2,8% боль-
нию большого количества тромбо- ных. По данным французского
пластина и появлению синдрома регистра острых лейкозов (1987),
ДВС. Кроме того, в процессе рас- ОММЛ у детей составлял 12,3%
пала клеток из гранул также вы- от всех нелимфобластных лейкозов,
свобождаются протеазы, которые по нашим данным—11,4%. Заболело своей активности напоминают ваемость чаще встречается у маль-
эластазу; они получили название чиков, чем у девочек.
 «лейкоцитарные эластазоподобные Клинически при ОММЛ часто
протеазы». Под их воздействием определяются симптомы выражен-
происходит разрушение V, VII, XIII ной интоксикации. Для этой фор-
и XII факторов свертывания тром- мы характерны геморрагический
бина, фибриногенолиз и фибрино- синдром, несколько менее выражен-
лнз; это также способствует кровото- ный, чем при промиелоцитарном
ч и вости (Попова Т. И., 1984; лейкозе, наличие лейкемидов, лей-
 Groopman J. et al., 1979; Sterren- козной инфильтрации десен, сочетаю-
berg L. et al.. 1985]. Гипофибрино- щейся со стоматитом. Нередко уже
генемия также может быть обуслов- в первичную стадию наблюдаются
лена повышением фибринолиэа нейролейкоз и лейкозная инфильтра-
вследствие высвобождения актива- ция яичек. Определяется генерали-
тора плазминогена из промиелоцитов зованное увеличение перифери-
#(chan Т. et al.. 1984]. Поэтому ческих лимфоузлов, может быть
с целью профилактики и купирования увеличение массы органов средосте-
геморрагического синдрома исполь- ния. Частота и степень увеличения
зуют все те мероприятия, которые печени и селезенки такие же. как при
применяют при развитии синдрома других нелимфобластных формах
ДВС (см. раздел «Диссеминирован- острого лейкоза,
ное внутрисосудистое свертывание У большинства детей (81%)опре-
крови*). Е. Kingsley и соавт. (1987) деляется умеренно выраженная ане-
считают. что больным с ОПЛ еле- мия (гемоглобин 80—100 г/л),
 дует первоначально ввести одноио- у 2—3 больных отмечается тромбо-
ментно внутривенно гепарин по цитопения. Количество лейкоцитов
70 ЕД/кг. а затем вводить его вариабельно, но в основном опре-
капельно из расчета 7,5 ЕД/кг в час. деляются лейкоцитоз и гиперлейко-
Необходимо проверять каждые 6 ч цитоз (у 76—87% больных)
коагулограмму Количество фибри- (Алексеев Н. А. и др., 1988;
иогена должно быть не менее I r/л. и Chessels J. et al.. 1986] Морфология
при меньших его значениях следует властных клеток и характер цито-
увеличить дозу гепарина до 15- химических реакций в них описаны
20 ЕД/кг в мае и ввести криопреципи- в разделе «Классификация острых
гвт Кроме того, больным следует лейкозов».
 вводить тромбоинтиую массу, если Не отмечено клинико-гематологи-
410


ческих различий при разных вариан- субстрат представлен клетками моно-
тах М<. цитарного ряда различной степени
 При цитогенетическом исследова- зрелости (см. раздел «Классифика-
нии гемопоэтических клеток наблю- ция острых лейкозов»),
даются следующие хромосомные R. Weetman и соавт. (1978) отме-
аберрации: t(5; 16) (q33; q22), чают, что лейкозные монобласты
 t(11; 21) (р 13; q22), t(5; 21) у детей в отличие от моноцитов эдо-
 (q 13; q22), t(4; 11), inv(16) ровых взрослых людей не способны
 (р 13; q22) t(1; 7) и др. (Козинец вырабатывать колониестимулиру-
Г. И. и др., 1986; Bitter М. et al„ 1984; ющий фактор. Моноциты обладают
Bhamlhami К. et al., 1986; Bill- прокоагулянтной активностью, кото-
 strom К. et al., 1986]. рая в них увеличивается при инкуба*
 По данным J. Chessels и соавт. ции in vitro с эндотоксином (Pogliani
(1986), ремиссии наступают у 71,4% Е. et al., 1986). Возможно, этим
детей. Ранняя смерть наблюдается обстоятельством объясняется ча-
от метаболических нарушений, стое возникновение ДВС-сннд-
геморрагического синдрома, ослож- рома у больных. Как указывают
нений, связанных с лейкостазом. С. Jacquillat и соавт. (1980), у 26%
Острый монобластный лейкоз, больных с острым монобластным
Эта форма ОЛ также относительно лейкозом биохимически опреде*
редко встречается у детей и состав- ляются признаки ДВС. В развитии
ляет 2—9% от всех форм острого лей- геморрагического синдрома могут
коза. Чаще наблюдается Мба (4,3— играть роль и гепариноподобные
7,4%), чем М6, (1,6—3,9%) (Алексе- антикоагулянты, высвобождаемые
ев Н. А. и др., 1988; Кисляк Н. С. из эндотелия сосудов в результате
и др., 1985; Протасова А. К. и др., деструкции клеток под влиянием
1987]. По данным французского ре- химиотерапии [Bussel J. et al., 1984].
гнстра острых лейкозов (1987), М5 у При цитогенетическом исследова*
детей составляет 21,6% от всех нии у некоторых больных наблю-
острых нелимфобластных форм лей- даются различные хромосомные
коза. Острый монобластный лейкоз аберрации; t(3; 5) (q24; q32),
 в 3 раза чаще наблюдается у маль- t(17; 21), t(9; 11), t(8q), ins(10; И)
чиков, чем у девочек. Заболевание (pit; q23; q24) (Козинец Г. И. и др.,
встречается до 2-летнего возраста 1986; Le Beau М. et al., 1985; Вег-
у 48,1% детей #(chessels J. et al., ger R. et al.. 1987].
 1986]. Клинико-гематологических разли-
 Клинические проявления чий между Mj, и М» нет. но. как ука-
напоминают таковые при остром эывают Н. С. Кисляк и соавт. (1985).
миеломоноцитарном лейкозе, но при М5Ь чаще отмечается синдром
более выражены; чаще отмечаются ДВС и хуже прогноз,
опухолевые инфильтраты кожи, мяг- Частота ремиссий — около 40%.
ких тканей, десен, реномегалня, более Нередко ранняя смерть больных
выражен геморрагический синдром, наступает от метаболических нару-
Часто в первично-активную стадию шений, геморрагического синдрома,
у больных отмечается нейролейкоз осложнений, обусловленных лейко-
даже при отсутствии лейкоцитоза стазом (Ленская Р. В. и др., 1981;
(Ленская Р. В. и др., 1981; Chessels Chessels J. et al., 1986].
 J., 1986]. Острый эритролейкоз. Эта форма
 При исследовании периферической встречается очень редко, она состав-
крови у детей чаще при Mg. чем при ляет 1—3% от всех форм ОЛ у детей.
М4, выявляется значительная анемия По данным французского регистра
(менее 80 г/л), реже — лейкоцитоз и острых лейкозов (1987), эритролей-
гиперлейкоцнтоз (у 17—49,1% боль- коа составляет 2.3% от всех случаев
ных). Основной морфологический острого нелнмфобластного лейкоза
411


у детей. Мальчики болеют в 1.5 раза
чаше, чем девочки; 40% больных
с эритролейкозом составляют дети
до 2-летнего возраста [Протасова
А. К. и др.. 1987; Алексеев Н. А. и др.,
1968; Carr R. et al . 1983].
 Клинические проявления
эрнтролейкоза характеризуются нарастающей бледностью, умеренной
желтушностью кожных покровов,
наличием признаков интоксикации.
Редко отмечаются оссалгин и артрал-
гни. лимфаденопатия. Увеличение
печени и селезенки умеренное,
встречается у 40—50% больных.
Геморрагический синдром незначительный. Никогда не наблюдаются
нейролейкоэ, опухолевые лейкозные
инфильтраты кожи, десен, реноме-
галии, увеличение тени средостения. Иногда начальные признаки
начинаются со слабости и температурной реакции, эритемных высыпаний на коже с одновременным увеличением Ig всех классов [Vannier J.
et al.. 1984].
 В периферической крови определяется стойкая анемия, чаще гипер-
хромного характера, но иногда
нормо- и гипохромного, в особенности у детей 1-го года жизни.
Морфологически редко определяется
анизопойкилоцитоз. Количество ре-
тикулоцитов умеренно повышено.
Число лейкоцитов вариабельно — от
выраженной лейкопении до гиперлей-
коцитоэа. У 70% детей число лейкоцитов менее 20- 109/л. В крови
могут определяться миелобласты,
имеется тенденция к нейтропении,
выявляются эритрокариоциты нормо-
бластического характера и мегало-
бластоподобные элементы. Приблизительно у 50% детей отмечается
тромбонитопения.
 В пунктате костного мозга значительно увеличено содержание клеток эритроидного ряда. Наряду
с клетками нормобластического
кроветворении определяются мегало-
бластоподобные с увеличением молодых форм эритрокарионитов. Может
быть умеренное или значительное
увеличение содержания миело-
 бластов с наличием в них палочек
Ауэра. положительных реакций
на пероксид^ву и с Суданом черным
Б. Для эритрокариоцитов и эритроцитов характерна положительная
ШИК-реакция; в некоторых эритро-
кариоцитах может определяться
реакция с а-нафтилацетатэстеразой,
перинуклеарное распределение кислой фосфатазы. Среди клеток нейтро-
фильного ряда возможно наличие
полисегментированных клеток.
 Трудности в диагностике эритролейкоза возникают тогдц, когда
в периферической крови отсутствуют
или слабо выражены признаки угнетения нормального кроветворения,
в костном мозге процент бластных
клеток нормальный или незначительно повышен (менее 10%).
В этих случаях следует прибегнуть
к трепанобиопсии (для выявления
очагов пролиферации бластных клеток), к цитогенетическим исследованиям (для определения анеуплои-
дии, различных структурных изменений хромосом). Возможна ассоциация эрнтролейкоза с моносомией
7 и нарушением хемотаксиса нейтрофилов [Marchi A. et al., 1982].
 К. 	Foon и соавт. (1986) считают, что
для эрнтролейкоза характерно наличие маркеров на поверхности клеток, реагирующих с МА VJE-64 и
SFL-23.6.
 Если диагноз сомнителен, то не
следует прибегать к цитостатической
терапии — больным назначают глюкокортикоиды, трансфузии эрнтро-
цитной массы. Ребенок подлежит
динамическому клиническому и гематологическому наблюдению. При
наличии заболевания, как правило,
нарастает угнетение нормального
гемопоэза, значительно увеличивается содержание бластных клеток.
В других случаях увеличение числа
бластных клеток незначительно,
но прогрессирует угнетение нормального кроветворения. В обоих случаях
диагноз эрнтролейкоза сомнений
не вызывает.
 У больных отмечается умеренное
повышение билирубина; содержание


витамина В|2 и фолатов в сыворотке
крови нормальное [Carr R. et а!..
1983|.
 Прогноз при эритролейкозе неблагоприятный, частота наступления
ремиссий практически равна нулю.
Большинство детей умирают в течение года от момента установления
диагноза.
 Острый мегакариоцитобластный
лейкоз является неопластическим
заболеванием с прогрессирующей
пролиферацией атипичных мега-
кариоцитов и их предшественников,
сопровождающимся острым (реактивным) миелофиброзом. Поданным
A. Cairney и соавт. (1986), частота
острого мегакариоцитобластного
лейкоза у детей составляет 12% от
всех острых нелимфобластных лейкозов. Большинство больных (55%)
составляют дети до 2-летнего возраста, в основном девочки.
 Клинические проявления
напоминают таковые при С-ОЛЛ.
У детей отмечаются общие признаки
соматического неблагополучия —
повышение температуры тела, астения, бледность. У 55% больных
наблюдаются умеренно выраженные
проявления кровоточивости в виде
экхимозов, редко — кровотечения.
Незначительное увеличение лимфатических узлов наблюдается редко
(4% детей). У 41—44% больных
отмечается незначительное увеличение печени и селезенки, в единичных
случаях описаны лейкозные проли-
фераты мягких тканей в области
глазницы, остеолитические изменения длинных трубчатых костей
[Sariban Е. et al.. 1984; Stoll С.
et аI.. 1985; Witte D. et al.. 19861.
 Анемия выражена умеренно,
тромбоцнтопения у большинства
больных значительная (менее ЗОХ
ХЮу/л), однако число кровяных
пластинок может быть нормальным и
даже повышенным (Cairney A. et al.,
1986|. В тромбоцитах грануломер
либо отсутствует, либо слабо выражен; встречаются мегатромбоциты.
Характерно снижение агрегационной
способности тромбоцитов |Kendrick А.
 et al., 19841. Число лейкоцитов вариабельно, но у большинства детей
(57%) оно нормальное или снижено,
а у остальных определяется незначительный лейкоцитоз (11,2—46,5Х
X 109/л). В лейкограмме определяются изменения, типичные для ОЛ.
 При получении пунктата костного
мозга при этой форме ОЛ возможны
сложности при аспирации, вследствие чего приходится иногда прибегать к трепанобиопсии #(chan W.
et al., 1983]. Количество миелокарио-
цитов вариабельно. Содержание
властных клеток повышено. Они
имеют диаметр 12—40 мкм, ядерно-
цитоплазматическое соотношение
в них высокое. Ядро округлой формы,
имеет тонкую структуру хроматина,
содержит 1—2 нуклеолы. Цитоплазма базофильной окраски, не
содержит зернистости; в некоторых
клетках определяются цитоплазматические отростки, вакуоли. Встречаются аномальные мегакариоциты.
иногда дву- и многоядерные бласты
(Huang М. et al., 1984; Cairney А.
et al., 1986). Следствием нарушения
дифференциации мегакариобластов
является появление в крови так
называемых «серых» тромбоцитов,
не содержащих гранулы (Shibata А.,
1985]. При цитохимическом исследовании бластов отмечается положительная ШИК-реакцня, отрицательная реакция на пероксидаэу,
с Суданом черным В на хлорацетат-
эстеразу, положительная реакция
на кислую фосфатазу и а-нафтнл-
ацетатэстеразу, отрицательная или
слабоположительная реакция на
а-нафтнлбутиратэстеразу (Huang М.
et al., 1984; De Oliveira M. et al.,
 1987). Однако, как указывают
A. Cairney н соавт. (1986), цитохимические реакции малоинформативны при диагностике острого
мегакариоцитобластного лейкоза, и
поэтому необходимо использовать
другие методы.
 В 1973 г. J. Breton-Gorius и соавт.
показали, что в процессе созревания
мегакарноцитобластов в них синтезируется тромбоцитарная перокси-
 413


даэа. являющаяся специфическим
маркером этих клеток. Диагностика
лейкозных мегакариоцитобластов
может быть подтверждена при
электронно-микроскопическом их
изучении с использованием ультра-
цитохимнческнх методов. Мегакарио-
цнтарная направленность клеток
подтверждается наличием в них
положительной реакции на тромбо-
цитарную пероксидазу. выявляемую
ультраструктурно в ядерной оболочке и в эндоплазматическом ретикулуме. и отсутствием ее в гранулах
лейкозных мегакариоцитобластов и
в нормальных созревающих мегака-
риоцитах. Эти особенности ультра-
струкгуриой локализации перокси-
дазной реакции отличают мегакарио-
цитобласты от молодых клеток грану-
лоцитарного ряда [Bennett J. et at..
1985; Cairney A. et at., 1986).
 Для острого мегакариоцито-
бластного лейкоза характерно увеличение содержания 0-тромбоглобу-
лина в сыворотке крови [Breton-
Gorius J. et at.. 1982; Pizzolo G. et at..
1982). Мегакарноцитобластная природа лейкозных бластов подтверждается наличием в них детерминант для комплекса гликопротенна
ПЬ/Ша и для антигена фактора
Виллебранда, определяемых с помощью антисывороток или МА
[Koike Т. et at., 1987; De Oliveira M.
et al.. 1987). M. Nakazawa и соавт.
(1986) отмечают, что на ранних
стадиях созревания мегакариоцитобластов в них определяется тромбо-
цнтарная пероксидаза, а в поздних —
тромбоцитарные гликопротеины и
связанный с фактором VIII антиген,
а также система тромбоцитарных
демаркационных мембран. У больных
с острым мегакариоцитобластным
лейкозом могут выявляться некоторые из утих 4 маркеров. Поэтому
авторы считают, что для идентификации неопластической пролиферации
мегакариобластов следует определять все 4 маркера
 Для острого мегакариоцито-
блвстного лейкоза характерно наличие миелофиброэа. При световой и
 электронной микроскопии срезов
костного мозга обнаруживаются
участки с шрмальной структурой
костного мозга н зоны разрастания
мегакариоцитобластов и промегака-
риоцитов. В этих же зонах увеличено
количество фибробластов и межклеточных волокон. Мегакариоциты не
содержат а-гранулы. При наступлении ремиссии фиброзные изменения
исчезают, в мегакариоцитах определяются а-гранулы (Breton-Gorius J.
et al., 1982] . Высказывается мнение,
что миелофиброз является реактивным и связан с увеличением количества тромбоцитарного фактора
роста и фактора 4 кровяных пластинок, стимулирующих пролиферацию
фибробластов [Huang М. et al.,
 1984].
 При лечении этой формы ОЛ лучшие результаты наблюдаются при
использовании цитарабина в сочетании с рубомицином. Частота ремиссий не превышает 40 %, длительность
их не более 2 лет.
 ЛЕЧЕНИЕ ОС ?ЫХ
ЛЕЙКОЗОВ У ЛЕЙ
 Лечение острых лейкозов у детей
явилось отправной точкой успешного
развития системной химиотерапии
гемобластозов и диссеминированных
форм различных опухолей [Simone
 J. 	V.. 1979). Лейкозы у детей, особенно ОЛЛ, длящиеся в течение
более чем 30 лет, продолжают служить уникальной моделью генерализованной опухоли, на которой были
отработаны и внедрены в клиническую практику наиболее
эффективные химиопрепараты и их
комбинации, разработаны стратегия
и тактика лечения различных лейкозов.
 Изучению особенностей течения и
разработке тактики лечения ОЛ
у детей в нашей стране посвящены
 Каботы В. И. Курмашова (1981).
 I. 	В. Кошеля (1983), А. Г. Румянцева (1983), Н. С. Кисляк и соавт.
(1987), С. А. Маяковой (1987).


Н. А. Алексеева, И. М. Воронцова
 (1988). Одним из основных и принципиальных положений, высказанных авторами, было то, что применение комплексной современной
противолейкоэной терапии привело
к существенному увеличению
частоты полных ремиссий, увеличению их продолжительности, что
способствовало увеличению группы
«долгожителей» с длительностью
ремиссии более 5 лет, эквивалентной выздоровлению. Не вызывает
сомнений, что длительность индуцированной ремиссии во многом
обусловливается строгим соблюдением принципов этапного лечения
заболевания: адекватной терапии
 индукции и консолидации ремиссии;
химио- или химиолучевой профилактики нейролейкоза; противорецидивного лечения, предполагающего
наличие в организме остаточных
очагов лейкозной инфильтрации
(Кисляк Н. С.. 1978; Махонова Л. А.,
Маякова С. А., 1980).
 Анализ результатов лечения ОЛ
у детей в СССР и за рубежом
[Ангелов А., 1979; Aur J. А., 1979;
Pinkel D., 1979; Haghbin М. et al.,
1980; Simone J. V., 1980; Bowman
M. P„ 1981; Willoughby M. L. H..
1982) свидетельствует о повсеместной унификации схем индукционной и противорецидивной (поддерживающей) полихимиотерапии
ОЛЛ и практически полной
сопоставимости частоты полных
ремиссий и выживаемости больных
(Махонова Л. А. и др.. 1986;
Маякова С. А., 1987; Clavell L.
et al.. 1986; Brecher M.. 1986;
 Balcarkowa H. et al., 1987]. Применение современных схем индукционной полихимнотерапии вызывает
становление полной ремиссии у 90—
95% больных ОЛ и 60—65% ОМЛ.
Противорецидивное лечение химиопрепаратами обеспечивает безреци-
дивное течение ОЛЛ у 50—70%
детей более 3 лет и у 25—50% больных — более 5 лет. а у больных ОМЛ
процент с безрецнднвным течением
не превышает 5— 10%ю.
 Приведенные выше результаты
в полной мере отражают возможности современной полихимиотера-
пии. Перспектива достижения 50%
выживаемости детей, больных ОЛ,
с помощью «тотальной» полихимиотерапии, предложенная группой
американских гематологов [Pinkel D.
et al., 1972; Simone J. V. et al.. 19721.
сыграла положительную роль в повсеместном улучшении результатов
лечения ОЛ [Simone J. V., 1981).
 Основная задача лечения ОЛ сводится к эрадикации лейкоэных клеток и получению длительной непрерывной ремиссии, близкой к выздоровлению. Если достичь ремиссии не
удается, терапевтическая тактика
сводится к применению терапии сдерживания опухолевого роста. Терапия
ОЛ у детей строится на нескольких принципах. Во-первых, принципиально важно использовать дифференцированный подход к лечению
разных форм ОЛ, выделяемых
в зависимости от принадлежности
лейкоэных клеток к определенному
ростку кроветворения (лимфобластный, миелобластный); внутри
этих форм заболевания по морфологическим, цитохимическим или
нммуноцитологнческим признакам
выделены варианты заболевания,
также требующие дифференцированного лечения.
 Во-вторых, лечение ОЛ проводится по программам, включающим
не только этап достижения ремиссии,
но и лечение в ремиссии, направленное на уничтожение остатков опухолевых клеток. При этом программа
лечения ОЛЛ у детей основана на
эффективности непрерывного применения цнтостатиков, малотоксичных
для нормальных тканей [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д.. 1987).
В лечении ОнеЛЛ, начиная с периода
индукции ремиссии, обычно применяется интенсивная курсовая цитоста-
тнческая терапия, достаточно токсичная для нормального кроветворения;
она одновременно определяет и частоту достижения ремиссии и ее длительность.
 415


В-третьих, в рамках одной н той же
формы, одного и того же цитологического варианта заболевания необходимо учитывать ряд прогностических факторов, отражающих возраст больного, массу опухоли до
начала лечения и ее агрессивность.
К неблагоприятным прогностическим
признакам относятся: I) воз¬
 раст < 2 и > 10 лет; 2) число лейкоцитов > 10- 10*/л; 3) увеличение
 периферических лимфатических
узлов > 2 см. поражение лимфатических узлов средостения и брюшной
полости; 4) увеличение печени и/или
селезенки > 4 см из-под края реберной дуги; 5) тромбоцитопения
35-10*/л. Учет этих неблагоприятных признаков позволяет выделить
формы заболевания с благоприятным (стандартные факторы риска),
промежуточным и плохим прогнозом.
В первом случае с 1-го дня лечения
планируется стандартная программа
лечения, обеспечивающая выздоровление. во втором и третьем случаях —
полихимиотерапия резко усиливается за счет применения противоопухолевых антибиотиков и алкилирующих препаратов, что обеспечивает достижение длительных
ремиссий и лишь у части больных
ОЛ — биологическое освобождение
от опухоли.
 Наиболее неблагоприятную группу
(38—40%) составляют больные,
у которых отмечается три и более
неблагоприятных фактора. Последняя группа нуждается в применении
особо агрессивной терапии не только
в периоде индукции ремиссии, но и
в течение всего периода лечения.
 В-четвертых, ребенку, больному
ОЛ. следует проводить первичное
лечение в условиях специализированного гематологического или онко-
гематологического стационара.
 Так. результаты лечения в специализированных клиниках резко отличаются от данных, суммирующих
результаты лечения ОЛ у детей
в целом по отдельным странам или
крупным регионам В последнем
 лет) ремиссий колеблется в пределах
5—15% от числа всех заболевших.
Значительна снижается и процент
достижения полных ремиссий.
В связи с этим ряд исследователей
ставят вопрос о необходимости
централизованного лечения больных
ОЛ, поскольку только крупные клиники располагают квалифицированным персоналом и необходимыми
условиями для проведения адекватной терапии и эффективного контроля за ее результатами (The Finnish
Leukaemia Group, 1979].
 Чтобы выполнить современную
эффективную программу лечения,
необходимо с 1-го дня терапии
поместить больного, находящегося
в состоянии лейкемической нейтропе-
нни или агранулоцитоза, в асептические условия, изолировать его,
использовать ультрафиолетовые
лампы. Для профилактики некротической энтеропатии детям назначают
неабсорбируемые антибиотики, при
возникновении ДВС-синдрома и
дыхательной недостаточности —
интенсивную инфузионную и дезин-
токсикационную терапию. Ему
должно быть назначено программное
индивидуально подобранное лечение,
исходя из ранее изложенных положений, предложены формы контроля
за лечением.
 В-пятых, в отличие от взрослых,
детские лейкозы требуют осторожной
начальной терапии для профилактики развития гиперурикемии и других осложнений активной специфической терапии. В случае исходной
цитопении — уровне лейкоцитов
менее 2-109/л, тромбоцитов менее
30- 109/л — дозы цитостатических
препаратов должны быть уменьшены
вдвое.
 Общепринятой установки по продолжительности программного лечения при разных формах ОД пока нет.
Терапия поддерживания ремиссии
при остром лимфобластном лейкозе
обычно проводится 3 года |Durrant J..
1986; Мапег А.. 1986; Butlurini
 А. el а!., 1987| либо 5 лет (Румянцев
А Г., 1983; Махонова Д. А..
 случае число длительных (более 5
 416


Табля ца 37
 Основная схема лечения ОЛЛ а первом остром периоде заболевании
 \Кисляк Н. С., 1979; Махонова J1. А., 1973; Воробьев А. И.. Бриллиант М. Д.. 1990-
Лиг R. et а!.. 1973; Holland J.. Gliedewell О. 19771
 Сдс-
 На тнннс препаратов
 Дозы и порядок аведеяия
 Примечания
 1
 Винкристин
 Преднизолон
 0,07—0,1 мг/кг (1,5 мг/м2) 1 раз в 7
дней внутривенно
2 мг/кг (40 мг/м2) ежедневно
 Длительность курса 6—8 иед
 2
 Вимкристин
 Преднизолон
 Рубомицин
 0,07—0,1 мг/кг (1.5 мг/м2) 1 раз в 7
дней внутривенно
 2 мг/кг (4Р мг/м2) ежедневно
1—2 мг/кг (60 мг/м2) 1—2 раза в 7
дней внутривенно
 Длительность курса
6—8 нед. Рубомицин
включает в схему со
2—3-й недели лечения
 3
 Винкристин
 Преднизолон
 0,07—0,1 мг/кг (1.5 мг/м2) 1 раз в 7
дней внутривенно
2 мг/кг (40 мг/м2) ежедневно
 Длительность курса 6-10 нед
 Асмарагнназа
 1000 ЕД/кг внутривенно ежедневно в
течение 14 дней
 Включают в схему
со 2—3-й недели лечения
 4
 ВАМП (8-дневный
курс)
 0,1 мг/кг (2 мг/м2) на 2-й день курса
 0,75-1 мг/кг ((20 мг/м2) в 1-й и 4-й
дни курса
 По окончании курса преднизалон и 6-
меркаптопурин отменяют сразу
 Винкристин
 Метотрексат (аме-
топтернн)
 Всего проводит
3—4 курса
 6-Меркаптопурнн
 2,5—3 мг/кг (60 мг/м2) ежедневно в
течение 8 дней
 Перерыв после курса 8-10 дней
 Преднизолон
 2 мг/кг (40 мг/м2) в течение 8 дней
 Всего проводят
3—4 курса
 5
 ВАМП (10-дневный
 курс)
 Винкристин
 Метотрексат
 6-Меркаптопурнн
 Преднизолон
 0.1 мг/кг (2 мг/м2) во 2-й и 10-й дни
курса
 0,75-1 мг/кг (20 мг/м2) а 1.5-й и 9-й
дни курса
 2,5—3 мг/кг (60 мг/м2) ежедневно
в течение 10 дней
 2 мг/кг (40 мг/м2) в течение 10 дней
 См. примечание к
схеме 4
 Майкова С. А., 1987; Воробьев
 А. И., Бриллиант М. Д., 1987J.
При ОнеЛЛ одни программы предусматривают проведение терапии
в течение 14 мес (Weinstein Н. et а!..
1980), другие—2—21/» лет
[Creutzig U. et al., 1985] и более.
Однако анализ рецидивов после 5 и
более лет ремиссии при разных формах ОЛ. проведенный К. Kawashima
и соавт. (1985) у 862 долгожителей и
Н. С. Кисляк и соавт. (1987) у 78
детей с длительностью ремиссии от 5
до 15 лег, показал, что наименьшее
 417
 число рецидивов возникает после 5
лет непрерывной ремиссии при 5-летней поддерживающей химиотерапии.
 Лечение острого лимфобластного
лейкоза у детей. Для индукции ремиссии может быть использована любая
из приведенных схем (табл. 37).
У детей до 10 лет с благоприятным
прогнозом наилучшей является
комбинация винкрнстина и предни-
золона, у детей старше 10 лет и
в случаях, когда имеются факторы
риска, лучше использовать схемы
2. 3, 4. 5. При отсутствии аффекта от
 И 11/11 Алеки


терапин по приведенным схемам
переходят к комбинациям цитостати-
ческих препаратов, применяемых
для лечения других форм ОЛ (табл.
38).
 В первые 4—12 дней индукционной терапии у больных ОЛЛ, как
правило, развивается аплазия кроветворения за счет уничтожения лей-
коэных клеток. Длительность лекарственной цитопеннн составляет 7—28
дней и косвенно отражает уровень
блока нормального кроветворения
(Румянцев А. Г., 1983]. В дальнейшем происходит восстановление нормального кроветворения. У некоторых больных ОЛ не удается достичь
аплазии кроветворения и, в конечном
итоге, ремиссии заболевания. Значение интенсификации индукционной
терапии с целью увеличения частоты
возникновения ремиссий остается
неясным [Riehm Н. et al.. 1980, 1986],
в то время как токсичность лечения
н количество осложнений возрастают. В этой связи наиболее
оправданным следует считать такую
тактику: начальное лечение проводят
по одной из схем (см. табл. 37),
а при отсутствии эффекта от них
переходят к комбинациям цитостати-
ческих препаратов, применяемых
в лечении других форм ОЛ (СОАР,
POMP. *7+3»),
 Достижение ремиссии обязательно подтверждается контрольной
пункцией костного мозга; первая
после диагностической пункции
костного мозга в период индукции
ремиссии производится через 7 дней
после исчезновения властных клеток
из крови, а при исходном отсутствии
властных клеток в крови — через 4
иед после начала терапии.
 Комсолидируюиця (закрепляющая
решксяю) терапия. Среди лечебных
факторов, положительно влияющих
на течение ремиссии, обычно рассматриваются два — методы полихимиотерапии. назначаемой в ближайшие 7-14 дней после достижения ремиссии и направленной на ее
закрепление и методы профилактики
иейролейкоэа Отношение спе¬
 циалистов к консолидации различно. Основная часть исследователей считают консолидацию абсолютно необходимой [Кисляк Н. С.
и др., 1972; Алексеев Н. А., Воронцов
И. М., 1979; Курмашов В. И., 1981;
Махонова Л. А.. 1983], другие
 [Румянцев А. Г., 1983; Pinkel D.,
1979; Camitta В. et al., 1980] сомневаются, не получив хороших результатов лечения больных, третьи
(Воробьев А. И. и Бриллиант М. Д.,
1980, 1985; Woods W. et al., 1981;
Nesbit M. et al., 1982] считают консолидацию необязательным этапом
лечения для детей со стандартными
факторами риска.
 Основные схемы закрепляющей
(консолидирующей) терапии ОЛЛ
[Маякова С. А., 1986; Махонова
Л. А., Маякова С. А., 1987] представлены ниже.
 1. L-аспарагиназа 10 000—20 000 МЕ/м*
внутривенно в течение 6 дней.
 2. Цитарабнн 80—100 мг/м1 внутривенно
с 1-го по 3-й или с 1-го по 5-й день; L-аспарагиназа 10 000 МЕ/м1 внутривенно с 4-го
по 7-й или с 6-го по 9-й день.
 3. Цитарабнн 80—100 мг/м1 внутривенно с
1-го по 3-й или с 1-го по 5-й день.
Цнклофосфан 400 мг/м* внутривенно в 4-й
или 6-й день.
 4. Метотрексат 20 мг/м1 внутривенно в 1,2-й
и 3-й дни.
 Рубомнцин 30 мг/м1 внутривенно в 4, 5-й
н 6-й дни.
 Цнклофосфан 400 мг/м1 внутривенно в 7-.
14- и 21-й дни.
 5. Метотрексат 500—1000 мг/м1 внутривенно
капельно в течение 18—24 ч с последующим
введением антидота — фолиниевой кислоты
(лейковорина) в дозе 12,5 мг/м1.
 Прямым показанием к обязательному проведению консолидации
является наличие факторов риска,
а также те случаи, когда ремиссия
достигалась в сроки более 6 нед или
если ремиссия длительное время
достигалась случайными сочетаниями препаратов. Если ремиссия
достигалась с помощью ВАМП-тера-
пни или других сложных цнтостати-
ческих комбинаций, предлагаемых
в табл. 38, но после достижения
ремиссии был перерыв в лечении,
то консолидация может проводиться
 418


38
 Схема лечения ОМЛ и повторных рецидивов ОЛЛ у детей
 [Ковалева Л. Г.. 1978; Алексеев Н. А., Воронцов И. М.. 1979; Воробьев А. И.. Бриллиант М. Д„
1980; Bernard J. el al„ 1968; 1972: Whilecar el а!.. 1972: Holland J. el nl . 1976: Bodey el al„ 19761
 Схе- Название препаратов
ма и схем
 1 ВАМП (10-дневный
 2 ^Вннкрнстнн
 Преднизалон
 Аспарвгннвза
 3 *7-1-3» (7-дневный
 курс)
 Рубомнцин
 Преднизалон
 Цнтозин-арабнноэид
 4 АВАМП (10-днев-
ный курс)
 Цитоэин-арабинознд
 Винкристнн
 Метотрексат (аме-
топтерин)
 6-Меркаптопурин
 Преднизалон
 5 ПОМП (5-дневный
 курс)
 6-Меркаптопурин
 (пуринетол)
 Вннкрнстнн (он-
ковнн)
 Метотрексат
 Преднизалон
 6 ЦОАП (4-дневный
 курс)
 Циклофосфан
 Вннкрнстнн (онко-
вин)
 Цитоэнн-арабнноэнд
 Преднизалон
 7 Цнтозар
 Дозы н порядок введения
 См. табл. 1
 См. табл. I
 0,07—0.1 мг/кг (2 мг/м1) I раз в 7
дней
 2 мг/кг (40 мг/м1) ежедневно
500—1000 ЕД/кг ежедневно в течение
28 дней
 2 мг/кг (60 мг/м1) внутривенно в течение 3 дней
 2 мг/кг (50 мг/м1) ежедневно
4 мг/кг (200 мг/м1) внутривенно ка-
пельно или 3 внутривенных введения в
день с интервалом 8 ч в течение 8 дней
 Аспарагяиазу
включали в схему
с 1-го дня лечения
 По окончании курса преднизалон отменяют. Перерыв —
8—14 дней. Курс
повторяют 3—4 рвав
 1—2 мг/кг (25—50 мг/м1) внутривенно капельно в 1-й н 8-й дни
0,1 мг/кг (2 мг/м1) внутривенно на
3-й н 10-й дни
 0,75—1 мг/кг (20 мг/м1) внутривенно на 2,5-й 9-й дни
2,5—3 мг/кг (60 мг/м1) ежедневно
2 мг/кг (40 мг/м1) ежедневно
 По окончании курса преднизалон отменяют, перерыв —
8—14 дней, курс повторяют 3—4 раза
 То же
 25 мг/кг (500 мг/м1) 5 дней внутрь
 0,07—0,1 мг/кг (2 мг/м1) внутривенно в 1-й день курса
0,35 мг/кг (7.5 мг/м1) внутривенно
5 дней
 3—5 мг/кг (200 мг/м1) 5 дней (не более 200 мг/сут)
 2.5 мг/кг (50 мг/м1) 3 раза в день через
J ч в течение 4 дней
 0,07—0,1 мг/кг внутривенно в 1-й день
 Тб‘ мг/кг (60 мг/м1) 3 раза в день через 8 ч в течение 4 дней
3—5 мг/кг (60—200 мг/м1) внутрь
в течение 4 дней
 2.5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно
 По окончании хур-
 6-Меркаптопурнн
8 САМ
 Цнтозар
 Циклофосфан
 Метотрексат (аы
топтерин)
 2,5 мг/кг каждые 12 ч
 300 мг/м1 в течение 30 мин внутривенно I раз а 7 дней
 I г/м1 в течение 30 мин внутривенно
I раз в 7 дней
 80 мг/м* внутривенно в течение 24 ч I
I раз в 7 дней
 То же
 419


Продолжение табл. 38
 Cxt
 на
 Название препарат*»
 Дозы и порядок введения^
 Примечание
 9
 САР
 По окончании курса перерыв 7 дней
 Циклофосфан
 100 мг/м’ в течение 4 дней внутривенно
 Цитозар
 80 мг/м2 внутривенно в течение 4 дней
 Предниэолон
 50 мг/м1 внутрь в течение 4 дней
 То же
 10
 АР
 Рубомицин
 60 мг/м9 в 1-й день внутривенно
 Цитозар
 80 мг/м1 внутривенно в течение 4 дней
 Предниэолон
 50 мг/м2 внутрь в течение 4 дней
 II
 CAP+l.-аспарагн-
 наза
 Циклофосфан
 50 мг/м2 2 раза в день внутривенно
в течение 4 дней
 *
 Цитозар
 50 мг/м9 2 раза в день внутривенно в
течение 4 дней
 *
 Предниэолон
 40 мг/м2 2 раза в день внутрь в течение 4 дней
 L-аспарагинаэа
 с 5-го дня по 100 ЕД/кг в течение 30
дней
 12
 Рубомицин
 0,75 мг/кг в 1-й день недели, 1 мг/кг
в 1-й день 2-й недели
 Цитозар
 3 мг/кг в день в течение 3 дней каждые 2 нед
 6-Меркаптопурнн
 2 мг/кг в день в течение 5 дней каждые
2 нед
 Предниэолон
 4 мг в день в течение 7 дней каждые 2 нед
 L-аспарагиназа
 (факультативно)
 1000 ЕД/кг в течение 28 дней
 той же комбинацией препаратов,
с помощью которой ремиссия была
получена. Закрепляющие курсы
проводятся 1—3 раза в зависимости
от степени отклонения от стандартных условий выполнения терапии
в период индукции ремиссии,
в частности от протяженности этого
периода, от распространенности лей-
козного процесса в начале терапии,
от уверенности в полноте полученной ремиссии.
 Профилактика нейролейкоза.
 Начиная с первой диагностической
спинномозговой пункции (производимой вслед за костномозговой диагностической пункцией), сопровождающейся введением в спинномозговой
канал метотрексата в дозе 12,5 мг/м2,
во время индукции ремиссии
и курса, закрепляющего ремиссию. регулярно I раз в 2 нед повто¬
 ряются спинномозговые пункции
с введением метотрексата в дозе
 12,5 	мг/м2. В случае обнаружения
любого числа бластных клеток
в цереброспинальной жидкости начинается терапия нейролейкоза, при
этом профилактическое облучение
головы отменяется.
 В остром периоде (табл. 39) для
профилактики нейролейкоза может
использоваться комбинация метотрексата и цитозин-арабинозида
(Воробьев А. И. и др., 1980J; другие
комбинации (глюкокортикоиды,
циклофосфан и др.) не имеют преимущества перед описанными в таблице двумя схемами (Курмашов В. И.,
1981, Кошель И. В., Курмашов В. И.,
1982|.
 В периоде ремиссии ОЛЛ дополнительно проводится химиолучевая
терапия по следующей схеме: облуче-
 420


Таблицам
 Основные симы профилактики нейролейаоэа
 | Кисляк Н. С. и dp., 1976; Воробьев А. И.. Бриллиант М. Д.. I960; А иг В. el al„ 1972, 1973;
Holland Y.. G lied well 0.. 1972; Simone J. el at., 1979)
 Период
 Схема
 Название
 препаратов
 Дозы и порядок
введения препаратов
 Примечание
 Ост-
 1
 Метотрек-
 0,5-0,75 мг/кг (12,5 мг/м1)
 Курс состоит из 5 введений.
 рый
 сат
 в спинномозговой канал 1 раз
в неделю
 начиная с 1-го дня общей терапии
 2
 Метотрек¬
 сат
 Цитоэнн-
 арабинозид
 0.5-0.75 мг/кг (12,5 мг/м2)
в течение 5 дней
с 5 мг в 1-й день до 25 мг в
5-й день
 Оба препарата вводят в канал одновременно в разных
шприцах. Дозу цитозин-ара-
бннознда увеличивают на 5 иг
во время каждого последующего введения
 Ре
 3
 Метотрек¬
 0.5-0.75 мг/кг (12,5 мг/м1)
 Проводят одновременно с
 миссия
 сат
 в спинномозговой канал 1 раз
в 2 мес на 1-м году ремиссии:
1 раз в б мес на 2—5 м году
 реиндукциями
 4
 Лучевая
 терапия
 24 Гр на область черепа в течение 2,5—3 нед (по 1,5 Гр на
сеанс)
 Проводят на 1—2-м месяце
после достижения полной ремиссии
 ние головы в дозе 24 Гр и параллель- нейролейкоза делается контрольная
но 5 введений МТХ (по 2 инъекции пункция костного мозга,
в неделю) интралюмбально по Непрерывная поддерживающая
 12,5 	мг/мг. Лечение проводится при терапия периода ремиссии прово-
нормальном цитологическом составе дится амбулаторно (в течение 3—5
цереброспинальной жидкости (бла- лет полной ремиссии), начинается
стных клеток —0, цитоз — менее сразу после достижения полной
10 в 1 мм3) с 1-й недели ремиссии, ремиссии или после закрепляющих
Условия проведения профилактики достигнутую ремиссию курсов,
нейролейкоза: 24 Гр в течение 2,5—3 Непрерывная цитостатическая тера-
нед (по 1,5 Гр за сеанс) с двух лате- пия проводится у лиц с различными
ральных полей; граница облучаемой факторами риска неодинаково. Боль-
зоны проходит позади заднеорби- ные с благоприятным прогнозом
тального пространства и по верхней получают непрерывную цитостати-
площадке III шейного позвонка; ческую терапию двумя, с неблагоглаза и передние отделы шеи экрани- приятным — тремя препаратами,
руются. Больные, у которых ремиссия была
 Одна из двух инъекций мето- достигнута сложными схемами, для
трексата, вводимого 2 раза в неделю поддержания ремиссии могут лолу-
в спинномозговой канал в период чать ту же комбинацию препаратов
облучения головы, должна произво- (ВАМП, СОАР, POMP и др.).
диться в субботу, так как в этот день, Однако комбинация ВАМП в период
как правило, не бывает лучевой тера- поддерживающей терапии в ремис-
пни, другая — в один из первых сии может использоваться лишь
дней недели после сеанса облучения ограниченное время—6—12 мес,
головы. затем необходимо переходить на ком-
 В период профилактики нейролей- бинацию POMP или СОАР или чере-
коза общая цитостатическая терапия довать ВАМП и СОАР. Интервалы
(без метотрексата) проводится по между курсами ВАМП н POMP
схемам, изложенным в табл. 40. составляют 9 дней, между курсами
После окончания профилактики СОАР и другими, содержащими
 421


Продолжение табл. 38
 Схе
 Наэааннс препаратов
и схем
 Дозы и порядок введения
 Примечание
 9
 САР
 По окончании курса перерыв 7 дней
 Циклофосфан
 100 мг/м* в течение 4 дней внутривенно
 Цитозар
 80 мг/м’ внутривенно в течение 4 дней
 Предннэолон
 50 мг/м* внутрь в течение 4 дней
 То же
 10
 АР
 Рубомнцин
 60 мг/м1 в 1-й день внутривенно
 Цитозар
 80 мг/м2 внутривенно в течение 4 дней
 Предннэолон
 50 мг/м2 внутрь в течение 4 дней
 11
 САР-(-1.-аспараги-
 наза
 Циклофосфан
 50 мг/м2 2 раза в день внутривенно
в течение 4 дней
 *
 Цитозар
 50 мг/м2 2 раза в день внутривенно в
течение 4 дней
 »
 Преднизалон
 40 мг/м2 2 раза в день внутрь в течение 4 дней
 L-аспарагннаэа
 с 5-го дня по 100 ЕД/кг в течение 30
дней
 12
 Рубомнцин
 0.75 мг/кг в 1-й день недели, 1 мг/кг
в 1-й день 2-й недели
 Цитозар
 3 мг/кг в день в течение 3 дней каждые 2 нед
 6-Меркаптопурин
 2 мг/кг в день в течение 5 дней каждые
2 нед
 Предннэолон
 4 мг в день в течение 7 дней каждые 2 нед
 L-аспарагиназа
 (факультативно)
 1000 ЕД/кг в течение 28 дней
 той же комбинацией препаратов,
с помощью которой ремиссия была
получена. Закрепляющие курсы
проводятся 1—3 раза в зависимости
от степени отклонения от стандартных условий выполнения терапии
в период индукции ремиссии,
в частности от протяженности этого
периода, от распространенности лей-
козного процесса в начале терапии,
от уверенности в полноте полученной ремиссии.
 Профилактика иейролейкоза.
 Начиная с первой диагностической
спинномозговой пункции (производимой вслед за костномозговой диагностической пункцией), сопровождающейся введением в спинномозговой
канал метотрексата в дозе 12,5 мг/м2,
во время индукции ремиссии
и курса, закрепляющего ремиссию. регулярно I раз в 2 нед повто¬
 ряются спинномозговые пункции
с введением метотрексата в дозе
 12,5 	мг/м2. В случае обнаружения
любого числа бластных клеток
в цереброспинальной жидкости начинается терапия нейролейкоза, при
этом профилактическое облучение
головы отменяется.
 В остром периоде (табл. 39) для
профилактики нейролейкоза может
использоваться комбинация метотрексата и цитоэин-арабинозида
[Воробьев А. И. и др., 1980); другие
комбинации (глюкокортикоиды,
циклофосфан и др.) не имеют преимущества перед описанными в таблице двумя схемами [Курмашов В. И.,
1981; Кошель И. В., Курмашов В. И.,
1982].
 В периоде ремиссии ОЛЛ дополнительно проводится химиолучевая
терапия по следующей схеме, облуче-
 420


Таб
 39
 Основные схемы профилактики нейролейкюа
 \Кисляк Н. С. и dp.. 1976; Воробьев А. И.. Бриллиант М. Д.. 1980; Aur R. el al.. 1972. 1973;
Holland Y.. G lied well O.. 1972; Simone J. el. al.. 19791
 Период
 Схема
 Название
 препаратов
 Дозы и порядок
введения препаратов
 Примечание
 Ост-
 1
 Метотрек-
 0.5-0.75 мг/кгА12.5 мг/м2)
в спннномозговойдинал 1 раз
в неделю *
 Курс состоит из 5 введений.
 рый
 car
 начиная с 1-го дня обшей терапии
 2
 Метотрек¬
 сат
 Цитознн-
 арабиноэид
 0.5-0.75 мг/кг (12.5 мг/м2)
в течение 5 дней
<•5 мг в 1-й день до 25 мг в
5-й день
 Оба препарата вводят в канал одновременно в разных
шприцах. Дозу цитозин-аре
бинозида увеличивает на 5 мг
во время каждого последующего введения
 Ре
 3
 Метотрек¬
 0.5-0,75 мг/кг (12.5 мг/м2)
 Проводят одновременно с
 миссия
 сат
 в спинномозговой канал 1 раз
в 2 мес на 1-м году ремиссии;
1 раз в 6 мес на 2—5-м году
ремнсснн
 реиндукцняни
 4
 Лучевая
 терапия
 24 Гр на область черепа в течение 2,5—3 нед (по 1.5 Гр на
сеанс)
 Проводят на 1—2-м месяце
после достижения полной ремиссии
 ние головы в дозе 24 Гр и параллельно 5 введений МТХ (по 2 инъекции
в неделю) интралюмбально по
 12,5 	мг/м2. Лечение проводится при
нормальном цитологическом составе
цереброспинальной жидкости (властных клеток —0, цитоз — менее
10 в 1 мм3) с 1-й недели ремиссии.
Условия проведения профилактики
нейролейкоза: 24 Гр в течение 2,5—3
нед (по 1,5 Гр за сеанс) с двух латеральных полей; граница облучаемой
зоны проходит позади заднеорбн-
тального пространства и по верхней
площадке III шейного позвонка;
глаза и передние отделы шеи экранируются.
 Одна из двух инъекций метотрексата, вводимого 2 раза в неделю
в спинномозговой канал в период
облучения головы, должна производиться в субботу, так как в этот день,
как правило, не бывает лучевой терапии, другая — в один из первых
дней недели после сеанса облучения
головы.
 В период профилактики нейролейкоза общая цитостатическая терапия
(без метотрексата) проводится по
схемам, изложенным в табл. 40.
 После окончания профилактики
 нейролейкоза делается контрольная
пункция костного мозга.
 Непрерывная поддерживающая
терапия периода ремиссии проводится амбулаторно (в течение 3—5
лет полной ремиссии), начинается
сразу после достижения полной
ремиссии или после закрепляющих
достигнутую ремиссию курсов.
Непрерывная цитостатическая терапия проводится у лиц с различными
факторами риска неодинаково. Больные с благоприятным прогнозом
получают непрерывную цитостати-
ческую терапию двумя, с неблагоприятным — тремя препаратами.
 Больные, у которых ремиссия была
достигнута сложными схемами, для
поддержания ремиссии могут получать ту же комбинацию препаратов
(ВАМП. СОАР. POMP и др).
Однако комбинация ВАМП в период
поддерживающей терапии в ремиссии может использоваться лишь
ограниченное время—б—12 мес.
затем необходимо переходить на комбинацию POMP или СОАР или чередовать ВАМГ1 и СОАР. Интервалы
между курсами ВАМГ1 и POMP
составляют 9 дней, между курсами
СОАР и другими, содержащими
 421


т а б л и ц а 40
 Основные схемы непрерывной противорецидивной терапии ОЛЛ у детей
 /Аисляк Н С и др.. 1976: Алексеев Н. .4.. Воробьев А. И., Брилличт М Л.. 1980:
Воронцов И М.. 1988: Aur 1. el а!.. 1973: Malhe G. el а!.. 1976; Simone J. el at.. 1979\
 Схема
 Название препарата
 Дозы н порядок введения
 Примечание
 1
 6-Мерка птопурнн
Метотрексат
 2,5 мг/кг (50 мг/м*) ежедневно
 0,75 мг/кг (20 мг/м’) 1 раз в неделю на 7-й день недели
 Лечение прерывают во
время ренндукционных
курсов лечения
 2
 6-Мерка птопурнн
Метотрексат
 Цнклофосфан
 2.5 мг/кг (50 мг/м*) ежедневно
0.75—1 мг/кг (20 мг/м*) на 6-й
день недели
 10 мг/кг (200 мг/м9) на 7-й день
 То же
 недели
 цнтозар,— 9—16 дней. Замедленное Риск рецидивов у детей, получив-
восстановление состава крови после ших химиопрепараты в утренние
этих курсов может потребовать часы, в 4—6 раз выше, чем у боль-
удлинения интервала: необходимо, ных, получавших химиопрепараты
чтобы к началу следующего курса вечером [Rivard G. et al., 1985].
число лейкоцитов достигало Для проведения поддерживающей
З'Ю’/л. терапии больным с факторами риска
 Непрерывная терапия проводится большинством педиатров-гематоло-
под еженедельным контролем ана- гов используются так называемые
лизов крови. При снижении уровня реиндукционные курсы полихимиоте-
лейкоцитов до 1 —2-109/л доза рапии (курсы поздней интенсифика-
цитостатнческих препаратов сни- ции), они назначаются не реже I
ждется вдвое, при последующем раза в 3 мес в течение первых двух
повышении их до 3-109/л — восста- лет и I раз в 6 мес в течение после-
навливается прежняя доза. дующих лет полной ремиссии [Махо-
 Лечение прерывается на любом нова Л. А. и др., 1986; Майкова С. А.,
этапе при: а) падении уровня лейко* 1987; Алексеев Н. А.,Воронцов И. М.,
цитов крови ниже МО'/л; б) при 1988]. На время проведения реиндук-
значительном повышении темпера- ционных курсов лечения поддер-
туры тела; в) при стоматите; г) при живаюшее лечение отменяется. Зару-
диарее [Воробьев А. И.. Бриллиант бежные исследователи [Pinkel D.,
М. Д.. 1985]. 1979; Haghbin М. el al.. 1980;
 Пункция костного мозга в первый Leikin S. el al.. 1981; Nesbit M. et al.,
год ремиссии производится 1 раз 1982] пытаются уйти от реиндукций
в месяц, на 2—3-м году ремиссии — за счет усиления поддерживающего
I раз в 3 мес. лечения ежемесячными введениями
 В период непрерывной терапии винкристина, предниэолона, L-acna-
спииномозговая пункция проводится рагиназы, цитоэара, циклофосфана,
для контроля за составом ликвора адриамицина. Результаты этих двух
без введения метотрексата 1 раз попыток улучшить результаты лече-
в 2—3 мес на 1-м году ремиссии и ния больных ОЛЛ примерно одина-
I раз в 6 мес —в дальнейшем ковы: интенсификация поддержи-
 (Кисляк Н С , 1980]. веющей терапии увеличивает выжи-
 Препараты поддерживающей тера- ваемость больных ОЛЛ с промежу-
вяи целесообразно применять во вто- точным прогнозом до 60%, с небла-
рой половиие дня. в вечернее время, гоприятным — до 30%.
 422


Вопрос о продолжительности поддерживающей терапии ОЛЛ обсуждается. Н. С. Кисляк и соавт.
(1987) провели анализ 78 случаев
ОЛЛ, у которых поддерживающая
терапия была отменена через 5 лет
лечения. Как оказалось, у 18 больных возникли поздние рецидивы,
причем большинство — на 1-м году
после отмены. У долгожителей со
стандартными факторами риска на
момент диагностики ОЛЛ поздние
рецидивы отмечены в 11 % случаев,
тогда как у детей с неблагоприятными прогностическими признаками — в 40%. Авторы делают важный вывод о необходимости индивидуализации сроков отмены лечения
на основании результатов трепано-
биопсии, сканирования тела, гематологических данных, учета факторов
риска.
 К. 	Kawashima и соавт. (1985),
М. Nesbit и соавт. (1986), J. Chessells
и соавт. (1987) считают, что интенсификация поддерживающего лечения позволяет сократить сроки поддерживающей терапии до 2'/2 лет.
 Лечение острого лимфобластного
Т-клеточного лейкоза (лимфобластной Т-клеточной саркомы)
детей. Необходимость выделения
дифференцированных программ
 лечения Т-ОЛЛ у детей появилась
в связи с внедрением в практику
иммуноцнтологических классифи¬
 каций ОЛЛ. Эффективность стандартной терапии ОЛЛ низкая, больные, как правило, не живут более
2 лет [Румянцев А. Г., 1982). Дифференцированные подходы к лечению
Т-ОЛЛ разрабатываются на основании изучения биологических особенностей субстрата опухоли. Малигнизированные Т-клеткн чаще всего
являются маркером лейкемнэирован-
ной Т-клеточной саркомы, а не
лейкоза (согласно правилам Фулдса,
опухолевые клетки лейкемизнрован-
ной саркомы отличаются от лейкоз-
ных лимфобластов более высокой
степенью опухолевой прогрессии и
меньшей чувствительностью к лечению); образование, циркуляция,
 423
 эффект дома (homing), рециркуляция Т-лимфобластов отличается от
поведения других бластных клеток;
Т-лимфобласты, подобно Т-клеткам,
способны отвечать на различные
стимулы усилением пролиферации,
протекающим без выраженного угнетения нормального кроветворения.
 В связи с отсутствием достоверно
эффективных схем лечения Т-ОЛЛ
мы решили привести ряд схем лечения, описанных в литературе.
 Сима I
 \Pullen D. el а!.. 1982]
 Индукция ремиссии (4—6 нед)
 Винкристин —1.5 мг/м* внутривенно шприцем в 1.8. 15.22.29-й и 36 дни.
 Преднизалон —40 мг/м' внутрь ежедневно
в течение 4—6 нед. Полная
отмена препарата производится за неделю.
 Рубомицнн —60 мг/м* внутривенно струйно
2 дня подряд на 2-й неделе
лечения, через день после
введения аннхристика.
 Цнклофосфамнд — 1200 мг/м1 внутривенно
струйно или пепельно в 1-й
день курса или между 2—5-м
днями курса.
 Консолидация ремиссии
 Цнтозар — внутривенно струйно. в течение
5 дней по 100 мг/м’ в сутки.
 Тногуанин (или 6-меркаптопурин) — внутрь
по 50 мг/м1 каждые 12 ч в течение 5 дней параллельно с шгто-
эаром.
 Курс консолидации повторяют 3 раза
с интервалом 10—14 дней между курсами.
После последнего курса цитозара и тиогуанииа
(6-меркаптопурина) без перерыва начинают
внутривенное, капельное введение L-вспара-
гинаэы в течение 14 дней в дозе 200—300
ЕД/кг массы тела. После недельного перерыва
вводят BCNU в дозе 60 мг/м1 внутривенно
струйно.
 При наличии у больного Т-ОЛЛ увеличенных медиастинальных или других лимфатических узлов проводится облучение ггой
области в дозе 30 Гр.
 Профилактика нейролейкоза
проводится стандартно (см. табл. 39)
 Поддерживающая терапия,
начинающаяся через 1—2 нед после введения
BCNU, состоит из 5-дневных курсов, цикло-
специфических и циклонеспецифических цито-
статнков. Интервалы между циклами составляют 7-10 дней
 Цикл I тногуанин (б-мериаптолурии) -
300 мг/м* в день в таблетках в течение 4 дней; циклофосфаи - 600 ми/V
внутривенно иа 5-А день


Цикл 2: гядроксимочпвина (гндрокснкарба-
мяд) —2400 мг/м* в день внутрь
в течение 4 дней; рубомнцин —
45 мг/м’ внутривенно на 5-й день.
 Цшкл 3: метотрексат —10 мг/м* в день внутрь
в течение 4 дней; BCNU -60 мг/м*
внутривенно на 5-й день.
 Цшкл 4: цитозар — по 150 мг/м* в день внутривенно в течение 4 дней;
винкристин —2 мг внутривенно на 5-й
день.
 Циклы повторяются в течение 2'/» лет.
 Схема 2 fDahl G. el а/., 1985/
 Индукция ремиссии
Винкристин —1.5 мг/м* внутривенно струй но
в 15. 22. 29-й и 36-й дни курса.
Преднизалон —40 мг/м* внутрь ежедневно
в течение 4 нед (с З-й по 6-ю
неделю). Отмена в течение
 недели.
 L-Аспарагииаза —10 000 ЕД/м* внутривенно, капельно 2 раза
в неделю на 3. 4. 5. 6-й неделе
курса.
 Тешмозид (VM-26) —165 мг/м* внутривенно капельно (в течение I ч)
2 раза в неделю, на 1.2, 7. 8-й
неделе курса.
 Цитовар —300 мг/м* внутривенно струйно
в конце инфузии VM-26 2 раза
в неделю на 1.2, 7, 8-й неделе
 п курс*
 Поддерживающая терапия
 Мерка (попу рин — 50 мг/м* внутрь еже-
 Схема 3
 [Camilla В. el а!.. /985]
 Винкристин — 1,5 мг/м* внутривенно струйно
в I, 8. 15-й и 22-й дни.
 Преднизалон — 40 мг/м* внутрь ежедневно
с 1-го по 26-й день (4 нед),
затем в течение I нед постепенно полностью отменяется.
 Адриамицнн — 45 мг/м* внутривенно струйно в 1-й день. k
 6-Меркаптопурнн — по 225 мг/м* внутрь
с 22-го по 26-й день.
 L-Аспарагинаэа — по 46 000 Ед/м* (для
детей моложе 6 лет) н по
28 000 ЕД/м* (для детей старше
6 лет) внутривенно капельно в
29. 31. 33. 36. 38-й дни.
 Предннэолон — по 120 мг/м’ внутрь с 46-го
по 50-й день курса.
 Винкристин — 1,5 мг/м* внутривенно струйно
на 46-й день.
 Адриамицнн * — 22,5 мг/м* внутривенно
струйно на 46-й и 67-й дни.
 Поддерживающая терапия в
 ремиссии (5-дневные курсы)
 Винкристин —2 мг/м* (максимум — 2 мг)
внутривенно струйно в 1-й
день.
 Адриамицнн —30 иг/м* внутривенно струйно в 1-й день.
 Преднизалон — по 120 мг/м* внутрь в течение 5 дней.
 6-Меркаптопурин — по 225 мг/м* внутрь
в течение 5 дней.
 Интервал между курсами —3 нед (от последнего дня курса).
 Метотрексат ^20 мг/м* внутрь или паре»
терально I раз в неделю н
6-й день недели.
 Цмклофосфамид —200 мг/м* внутрь нл
парентерально I раз в недел!
• на 7-й день недели.
 Каждые 2‘/» мес (10 нед) непрерывна:
трехпрепаратная терапия замешается курсом
 Тепшюэид (VM-26) -165 мг/м* внутривен
но капельно |в течение I ч) 2 ра
за в неделю а течение 2 нед.
 Шггоэар —300 мг/м* внутривенно струйж
а конце инфузии VM-26 2 раз*
а неделю в течение 2 нед.
 При гг ой программе лечения Т-клеточиогс
ОЛЛ не требуется добавления локальногс
облучения опухоли средостения или другого
очага ее локализации, так как оиа рассасывается при применении химиолрепаратое.
 Непрерывная терапия поддерживания
реннссна 6-меркаптанурииом. метотрексатом,
впвапфосфавом. возобновляется, когда
уровень лейкоцитов я тромбоцитов, снизив
ияйся вод лейст наем тенипозида (VM-26) и
кятоаара. яачиилет повышаться и достигает
КЛ- Ilf/л я более. 100- Kf/л и более см/тветег
 Профилактика иейролейкоза
||маиаитса по общин правилам
 * Когда суммарная доза адриамицнна
достигает 450 мг/м', замещается внутривенным введением метотрексата в дозе 7,5 мг/м*
в течение 5 дней.
 Профилактика нейролейкоза
проводится по общим правилам, описанным
выше, но основной 3-недельный курс профилактики начинается после окончания курса
L-аспарагинаэы.
 В последних двух схемах облучение средостения не проводится.
 Лечение острого лимфобластного
В-клсточного ОЛЛ (лимфобластной
В-клеточной саркомы) у детей. Анализ эффективности общепринятых
схем полихимиотерамии показал, что
ни одна из имеющихся схем лечения
неприемлема для адекватного лечения В-ОЛЛ у детей [Румянцев А. Г-,
 1982). Теоретические предпосылки
относительно специфического дей-
 424


ствия алкилирующих агентов и противоопухолевых антибиотиков на
лейкозные В-клетки оказались неверными [А. Г. Румянцев, 1983;
Preudhomme J. et al.. 1981). Попытки
использовать в лечении В-ОЛЛ антитела к идиотипическим иммуноглобулинам на клеточной поверхности
лейкозных клеток также оказались
безуспешными (Hamblin Т. et al..
1980). *
 Разработка новых схем лечения, учитывающих биологию В-
клетки, продолжается.
 Лечение острых нелимфобластных
лейкозов у детей. Современное лечение ОнеЛЛ (острого миелобластного,
промиелоцитарного. монобластного,
миеломоноцитарного, мегакариоци-
тарного лейкоза и эритромиелоэа)
представляет собой программу,
направленную на обеспечение выживаемости больных. По аналогии
с лечением ОЛЛ, в программу лечения ОнеЛЛ входят индукция и консолидация ремиссии, профилактика
нейролейкоза и поддерживающая
терапия. Программа лечения ОнеЛЛ
отличается от программ ОЛЛ наличием нового тактического, так
называемого вспомогательного,
этапа в индукции ремиссии (изоляция больных, профилактика экзогенных и эндогенных инфекций, профилактика кровотечений), приходящегося на период лекарственной аплазии. Несмотря на значительное разнообразие вариантов ОнеЛЛ. не
выявлено преимуществ в эффективности отдельных схем полихимиотерапии в зависимости от этих вариантов #(chessells J., I986J. В отличие
от ОЛЛ, при ОнеЛЛ нет четко выделенных критериев риска. Из клинико-
лабораторных показателей к неблагоприятным прогностическим факторам относят лишь лейкоцитоз выше
50-10®/л (Rai К. et al., 1981); среди
вариантов ОнеЛЛ у детей наиболее
благоприятными являются субва
риант Ма острого мяелобластного
лейкоза и острый миеломоноцнтар-
ный лейкоз (Ленская Р В.. 1983;
М.. 1988)
 Бородина Т
 Индукция ремиссии. Лечение больных должно быть начато
сразу же после установления диагноза. Для индукции ремиссии, как
правило, используют комбинации
цитозин-арабинозида и рубоиицина
|р7+3», «5+2») или комбинации
 Жх препаратов с тиогуанином
АТ). Важно уточнить, что цито-
зин-арабиноэид желательно вводить
по 100 мг/м2 в день в течение 7 дней
в виде непрерывной внутривенной
инфузии (для этого необходимо
катетеризировать одну из центральных вен и вводить препарат через
инфузатор). Дробное введение препарата по 100 мг/м2 каждые 12 ч
внутривенно или подкожно менее
эффективно.
 Многие авторы (Волкова М. А..
1986; Weinstein Н. et al., 1980;
Listor К. et al.. 1981J используют
схему AdOAP, приведенную ниже.
 Цнтарабнн — 100 мг/м’ в день в виде
непрерывной внутривенной ннфуэнн или
каждые 12 ч подкожно в течение 7 дней.
 Адрианнцин — 30 мг/м' внутривенно в
1-й день или в I. 2. 3-й дни.
 Винкрнстин — 2 мг внутривенно в 1-й или
1-й и 7-й день.
 Предннзолон — 40—60 мг/м’ в день внутрь
в течение 7 дней.
 При монобластном н миеломоно-
цитарном ОЛ эффективность лечения увеличивается при включении в
комбинацию циклофосфана (СОАР.
АСОРндр ). Схема АСОР представлена ниже.
 Адрнамицин — 30 мг/ч' внутривенно в I. 2.
3-й дни.
 Циклофосфан - 250 мг/м1 внутрь внутривенно нлн внутримышечно ежедневно в течение 5 дней
 Винкрнстин — 2 мг внутривенно в 1-й и
 7-й дни
 Преднизалон 40 мг, м' внутрь ежедневно
в течение 7 дней
 Перечисленные курсы повторит черед
2 нед (не менее 4 курсов дли индукции
ремиссии) Длительность иидукционной терапии иролонгнруегси и состаалиет в среднем
10 12 нед При отсутствии зффекта от проводимой терапии производит сиену стены
лечении, вплоть до стен, включавши* В препаратов (ГНАМНСОи
 Thoi уаммн (или мерка итонурии)
 100 мг/м' внутрь ежедневно с I го по 3
S-й день
 425


Цятарабим — 100 мг/м' внутривенно непрерывными иди многочасовыми ннфуэиямн
с 1-го по 3—5-й день.
 Цнмофосфан — 100 мг/м1 ежедневно внутривенно с 1-го по 3—5-й день.
 Метотрексат — 7,5 мг/м* внутривенно или
внутрь с 1-го по 3—5-й день.
 Рубомицин — 40 мг/м* внутривенно в
1-1 день.
 Винкристин — 2 мг внутривенно в 1-й день.
 Преднизолон — 100 мг/м* внутрь с 1-го по
 5-й день.
 L-Аспарагинаэа — 8000 МЕ/м’ внутривенно ежедневно с 1-го по 28-й день.
 Первые 7 компонентов схемы повторяются
с интервалом 9—14 дней при продолжающемся в течение 28 дней введении L-acna-
рагинаэы.
 Консолидирующая терапия включает 3—
4 курса той же терапии, которой индуцирована ремиссия.
 Профилактика нейролейкоза,
как правило, проводится только хн-
миопрепаратами, предпочтительнее
комбинации метотрексата и цито-
зин-арабинозида. Препараты вводятся в течение всего периода индукции ремиссии. Лучевая профилактика не проводится в связи с более
низкой частотой нейролейкоэа и худшим отдаленным прогнозом при
ОнеЛЛ по сравнению с ОЛЛ.
 Поддерживающее лечение проводится комбинацией б-меркаптопури-
на и метотрексата в виде непрерывного лечения в течение 3 лет.
В ряде случаев используют реиндук-
ционные курсы лечения по схемам,
оказавшим эффект в периоде индукции. Реиндукционные курсы (интенсивная терапия поддерживания ремиссии) проводятся 1 раз в 3 мес на
 1- 	м году ремиссии и 1 раз в 6 мес на
 2- 	м и 3-м году полной ремиссии.
 Суммарные результаты лечения
 детей с ОнеЛЛ следующие: частота
полных ремиссий — 50—60%; средняя длительность жизни — 14 мес,
25% больных живут более 2 лет;
биологическое «выздоровление» происходит не более чем у 5% детей.
 Разработаны программы, позволяющие достичь лучших результатов
лечения ОнеЛЛ (70—80% ремиссий), увеличения средней длительности жизни до 21/г лет, увеличения
числа выздоровевших больных.
 Программа лечения I
 [Creulzing U. el а!.. /985}
Индукция ремиссии
 Предварительная Лаза
 Цнтоэар — 40 мг/м* внутривенно, непрерывно или по 40 мг/м* струйно
каждые 12 ч с 1-го по 7-й день.
 Тногуаннн (30 мг/м') или 6-меркаптопурин
(25 мг/м') внутрь каждые 12 ч
с 1-го по 7-й день.
 Фаза I (назначается без перерыва после
предварительной фазы)
 Тногуаннн (60 мг/м') или 6-меркаптопурин
(50 мг/м') внутрь каждые 12 ч
ежедневно.
 Преднизолон — 60 мг/м' внутрь ежедневно
в течение 4 нед с постепенной
отменой на 5-й неделе.
 Винкристин — 1,5 мг/м’ внутривенно струйно в I. 8. 15-й н 22-й дни 1-й фазы.
 Рубомицин (40 мг/м') нлн адриамнцин
(25 мг/м’) внутривенно струйно в I. 8. 15. 22-й дни.
 Цнтоэар — 75 мг/м* в сутки внутривенно,
подряд 4 раза в неделю (через
день после введения вннкрнсти-
на) в течение 4 нед.
 Фаза 2 (назначается без перерыва)
 Тногуаннн (60 мг/м') или 6-меркапто-
пурнн (50 мг/м') внутрь каждые
12 ч ежедневно.
 Цнтоэар — 75 мг/м' в сутки внутривенно,
подряд 4 раза в неделю в течение
4 нед (через день после введения
адриабластина)
 Рубомицин (40 мг/м') или адрнамицин
(25 мг/м’) внутривенно струйно в 8-й и 22-й дни.
 Циклофосфамид — 500 мг/м' внутривенно
струйно или капельно в I, 15-й
и 29-й дни.
 Профилактика нейролейкоэа
проводится по принятым правилам. Основной
курс профилактики приходится на период
2-й фазы терапии индукции.
 Поддерживающая терапия в
ремиссии (по существу, начало ее. как и период консолидации, соответствуют 2-й фазе
индукции). Терапия поддерживания продолжается 2'/i года.
 Программа лечения 2
 (Vowells М. el а!.. 19851
Индукция ремиссии
 Винкристин — 1,5 мг/м* внутривенно в
1-й день.
 Адрнамицин (40 мг/м') или рубомицин
(60 мг/м') внутривенно в 1-й
день.
 Цнтоэар — 100 мг/м* внутривенно капель-
но, непрерывно или шприцем,
каждые 12 ч с 1-го по 4-й день.
 Преднизолон — 40 мг/м* внутрь в течение
32 дней с отменой в течение
4 дней после окончания курса.
 426


На фоне предннзолона через 2 нед перерыва проводится 2-й курс в тех же дозах.
 Консолидация (через 2 нед перерыва
после 2-го курса индукции)
 Циклофосфамнд — 1000 мг/м* внутривенно
струйно или капельно в 1-й и
 8- 	й дни.
 Винкрнстин — 1,5 мг/м’ внутривенно струйно в 1-й и 8-й дни.
 Перерыв 2 нед.
 6-меркаптопурин — 60 мг/м1 в сутки внутрь
в течение 3 нед.
 Поддерживающая терапия в
ремиссии (начинается через 9 нед перерыва после конца консолидации) проводится
в виде сменяющих друг друга курсов DOMP и
POMP
 DOMP
 Адриабластин (40 мг/м1) или рубомицин
(50 мг/м3) однократно внутривенно струйно в 1-й день.
 Винкрнстин — 1,5 мг/м3 (максимум — 2 мг)
внутривенно струйно в 1-й день.
 6-Меркаптопурин — 325 мг/м3 внутрь с 1-го
по 5-й день.
 Предниэолон — 40 мг/м3 внутрь с 1-го
по 5-й день.
 Цикл повторяют 2 раза с интервалом
2 нед; после 2 нед перерыва начинается
2-й курс POMP.
 POMP
 Винкрнстин — 1.5 мг/м* (максимум —
2 мг) внутривенно струйно в
1-й день.
 6-Меркаптопурин — 275 мг/м3 внутрь с 1-го
по 5-й день.
 Метотрексат — 7,5 мг/м3 внутривенно
струйно с 1-го по 5-й день.
 Предниэолон — 40 мг/м3 внутрь с 1-го по
5-й день.
 Профилактика нейролейкоэа
проводится по принятой программе после
периода консолидации.
 Предложены курсы, применяемые с большим эффектом для лечения острого промнело-
цитарного лейкоза (Tomanaga el al.. I985|:
 рубомицин — 40 мг/м3 внутривенно с 1-го
по 5-й день;
 цнтоэар — 120 мг/м3 в сутки внутривенно
с 7-го по 14-й день;
 6-меркаптопурин — 100 мг/м3 внутрь в 7, 8,
 9- 	й н 10-й дни;
 преднизалон — 50 мг/м3 внутрь с 7-го по
14-й день.
 Существуют новые препараты для
лечения ОнеЛ. К ним относятся
амсакрин, этопозид (Schauer Р. et al.,
1983; Darbusher Ph. et al., 1985) либо
митоксантрон (Ehninger G. et al.,
1985; Ho A. et al.. I986|.
 Комбинации с этопозндом эффективны мри монобластных и мнело-
монобластных лейкозах, препарат
проходит гематоэнцефалический ба¬
 рьер (O’Dwyer Р. J., 1985). Амсакрин
и митоксантрон используют для лечения рецидивов и резистентных
форм ОнеЛ у детей.
 I МЕДИЦИНСКАЯ
 * И СОЦИАЛЬНАЯ
 РЕАБИЛИТАЦИЯ ДЕТЕЙ,
БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ
 Традиционное лечение больных ОЛ
(полихимиотерапия, химиолучевая и
химиоиммунотерапия), своевременное и адекватное лечение осложнений, внимательное отношение к больным детям не в состоянии подготовить их к привычным для здоровых
детей условиям существования, учебы, быта, воспитания. Это связано,
с одной стороны, с отсутствием
четко поставленной задачи такого
возврата и смещения акцента в оценке результатов лечения на морфологическое, а не на функциональное
и социальное восстановление. С другой стороны, психологическая установка врача-педнатра, проводящего
лечение больного ОЛ, связана с понятием «клиническое выздоровление», критерием которого является
длительная полная ремиссия (более
5 лет), в то время как итогом реабилитационных мероприятий должно
быть наличие признаков здоровья,
т. е. соответствие всех динамических функциональных характеристик
больного физиологической возрастной норме. Разработка реабилитационной программы для детей,
больных ОЛЛ, стала возможной
лишь в последние годы [Кис-
ляк Н. С . 1980; Румянцев А. Г , 1983;
Маякова С. А , 1986) и представляет собой закономерный этап развития профилактического направления
детского здравоохранения н советской медицины в целом.
 Для эффективного осуществления
реабилитации детей, больных ОЛЛ,
разработана и используется в пряк
тике система организационных меро¬
 приятий, учитывающая преемствен
427


ность специализированной гематологической и обшей педиатрической помощи детям, четкое диспансерное
наблюдение за правильным развитием ребенка, за состоянием окружающей среды, своевременная и полноценная по объему лечебно-диагностическая помощь при выявлении отклонений, этапные реабилитационные мероприятия с широким использованием лечебно-охранительного
режима, диетотерапии, психотерапии, фармакотерапии и лечебной
педагогики.
 Динамические наблюдения за
больными ОЛ. в том числе за долгожителями (длительность полной ремиссии от 5 до 16 лет) (Румянцев А. Г.. 1982; Маякова С. А. и др.,
1985; Ковалева Л. Г., 1986; Кис-
ляк Н. С. и др.. 1987), с оценкой физического и психического развития
в различных фазах заболевания послужили основанием для выделения
стационарного и поликлинического
(реадаптационного и адаптационного) этапов реабилитации детей,
больных ОЛЛ. Эти этапы определены
сроками, основывающимися на результатах оценки клинико-гематологических данных, иммунного статуса и прогноза вариантов ОЛЛ.
 Стационарный этап реабилитации
начинается с периода диагностики
заболевания и длится до момента
выписки из стационара. На этом
этапе принципиально важным является установление цитологического и
иммуноцитологического варианта
ОЛЛ и ОнеЛЛ и прогностических
факторов, что определяет дифференцированную тактику лечения больных. Мероприятиями по реабилитации на этом этапе являются лечебно-
охранительный режим, деонтологиче-
ский подход к ребенку и его родителям, лечебное питание и профилактика осложнений терапии.
 Реадаптационный период поликлинического этапа реабилитации определен двумя годами полной ремиссии
и заканчивается снятием больного
с учета как инвалида детства В течение этого этапа выделяют период
 ранней (до 6 мес) и стабильной (более 6 мес) ремиссии, различающейся
клинико-иммунологическим состоянием больных и лечебными воздействиями. Из реабилитационных мероприятий уделяется внимание назначению препаратов для коррекции
трофических расстройств и иммунологических нарушений, рациональному питанию, психотерапии и лечебной педагогике.
 Адаптационный период поликлинического этапа реабилитации начинается на 3-м году полной ремиссии
и длится вплоть до отмены лечения. На этом этапе достигается полное восстановление здоровья ребенка
с нормализацией морфологических и
функциональных характеристик, соответствующих возрасту. Важное
значение имеют мероприятия, обеспечивающие возврат ребенка к обычным для его микроокружения условиям жизни, учебы, занятиям физической культурой.
 Индивидуализация прогноза заболевания у каждого больного лежит
в основе социальной реабилитации
детей, больных ОЛЛ. Это связано
с тем, что эффективность реабилитационного потенциала для больных
В- и Т-клеточнымн вариантами ОЛЛ,
отдельных случаев нн-Т-, ни-В-кле-
точного ОЛЛ, осложненного инфекционными или другими заболеваниями, и ОнеЛ крайне низка. Поэтому
рекомендации для этой группы больных включают мероприятия медицинской и ограниченно-социальной реабилитации. К последним относятся
допуск этих больных в детские дошкольные учреждения и школы не
ранее чем через 6 мес полной ремиссии, т. е. в периоде стабильной ремиссии. При развитии ранних рецидивов (до 6 мес) эти социальные
мероприятия не показаны. В случае
развития поздних рецидивов вопрос
об ограничении пребывания в детских дошкольных учреждениях и обучения в школе решается индивидуально. Иногда, вопреки неблагоприятным клинико-лабораторным показателям при сохранном самочувствии
 42Н


и, что главное, при желании пациента, мы сохраняем для школьников
возможность посещать школу.
 Для детей с ни-Т-, ни-В-клеточным
ОЛЛ ближайший и отдаленный прогноз относительно благоприятен, в
связи с чем больные могут посещать
детские дошкольные учреждения и
школы в период ранней ремиссии (до
6 мес). Оптимальным сроком для
этого мы считаем окончанге курса
у-терапии на область черепа. Для
детей, заболевших на 6-м году жизни,
необходимо, используя все виды
медицинской адаптации и тщательный контроль физического и психического развития, готовить больных
для занятий в общеобразовательной
школе (Румянцев А. Г., 19821.
 Исключение составляют дети, заболевшие в возрасте 6‘/2—7 лет.
Так как адекватный цикл лечения с
учетом ^профилактики нейролейкоза и купирования побочных проявлений составляет не менее 6 мес, вопрос об учебе, как правило, решается
индивидуально (в ряде случаев приходится откладывать поступление
ребенка в первый класс на год). Для
детей, обучающихся в школе на момент заболевания, целесообразно более быстрое возвращение к школьным занятиям. При отсутствии выраженных побочных проявлений рекомендуется начинать посещение
школы через 10—14 дней после выписки из стационара (Румянцев А. Г.,
1982; Майкова С. А., 1986). Курс
терапии желательно проводить во
второй половине дня амбулаторно
5 раз в неделю, не прекращая занятия.
 Для школьников устанавливаются
ограничения физической и эмоциональной нагрузки сроком до двух
лет (имеются в виду сроки полной
ремиссии), т. е. в течение всего
реадаптационного периода. Общие
рекомендации сводятся к выделению
дополнительного выходного дня в течение рабочей недели, освобождению
больных от занятий физической культурой, соревнований, многодневных
походов, экскурсий. Индивидуально
 допускается освобождение от уроков
труда на первые 6 мес пребывания
в школе. А. Г. Румянцев (1982)
не рекомендует в этот период обучение в дополнительных (музыкальных,
художественных) школах, кружках
нр. В то же время психическая, умеренная нагрузка должна быть достаточно полной; это касается чтения
рекомендованной школьной литературы, просмотра специальных телевизионных программ, кинофильмов,
театральных представлений.
 На адаптационном этапе реабилитации устанавливается полная учебная нагрузка, не только разрешаются, но и поощряются занятия
физической культурой, нетравматичными видами труда и спорта (например, плавание и др.). Для детей
с художественными наклонностями
разрешается посещение специальных
кружков и школ. Вопросы пребывания детей в пионерских и трудовых
лагерях, лесных школах и санаториях общего типа решаются индивидуально. Контрольные динамические исследования физического и
психического развития детей (Румянцев А. Г.. 1982; Кошель И. В.
н др., 1985] дают основание считать, что расширение в этом периоде
учебных и трудовых нагрузок является оптимальным. Авторам не удалось отметить ни в одном случае
прямой связи рецидива ОЛЛ с расширением активного учебного н трудового режима, ведением нормального образа жизни больных. Исследования, проведенные с помощью
шкалы Векслера (Ladavas Е. е! а!..
 1985) у больных ОЛ. выявили нарушения вербального интеллекта, а
именно его сфер, связанных с объемом информации, опытом, отвлека-
емостью. Как видно из этих данных,
возможна медицинская целенаправленная коррекция этих расстройств
путем ранней социальной адаптации.
 Важным этапом социального развития ребенка с ОЛ является профориентация. Лети, заканчивающие
8-й класс общеобразовательной школы, как н их здоровые сверстники.
 429


могут решать вопрос о дальнейшей
учебе в школе или в профессиональном учнлнше (техникуме). Ориентация на успеваемость больного ребенка н его личные наклонности,
на наш взгляд, недостаточна. Во-первых. следует учитывать тот факт, что
всем больным 0/1 противопоказаны
работы, связанные с воздействием
повышенной радиации, инсоляции,
токов высокой частоты, токсических
веществ, солей тяжелых металлов,
неблагоприятных метеорологических
условий, а также значительное нервное и физическое напряжение. Во-
вторых. прием в средние специальные
учебные заведения требует оформления справки о состоянии здоровья,
в которой лечащий врач обязан указать диагноз имеющегося заболевания, что может быть поводом в ряде
случаев для отказа в приеме документов у больного ОЛ. В этой связи,
как правило, следует рекомендовать
детям завершить среднее образование в школе, при этом имея в виду,
что продолжающаяся в течение последующих 2 лет полная ремиссия
даст основание для дальнейшего их
оптимального трудоустройства и/или
продолжения образования в высшей
или средней специальной школе. Вопросы, связанные с поступлением
больных ОЛ в профтехучилища, техникумы и другие специальные учреждения на сегодняшний день приходится решать индивидуально.
 С этими и другими важными вопросами социальной реабилитации,
так же как и с вопросами о вступлении больных в брак, чаше сталкиваются гематологи, занимающиеся
лечением взрослых больных. Анализ
даииых зарубежной и отечественной
литературы позволяет считать, что
больные, перенесшие ОЛЛ в подростковом и молодом возрасте при сохранении длительной ремиссии, способны учиться, трудиться, вступать в
брак и иметь здоровое потомство.
 МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ
 ОПУХОЛИ
 В 1951 г. W. Dameshek ввел понятие «миелопролиферативный синдром», подразумевая под этим группу
опухолевых гематологических заболеваний, характеризующихся пролиферацией всех ростков кроветворения костного мозга (исключая лим-
фопоэз) и возникающих вследствие
поражения ранней клетки-предшественницы мнелопоээа. При этом пролиферация может касаться одного,
двух или всех трех ростков кроветворения. В последнем случае говорят о «панмиелозе». В более узком
значении «хронический миелопролиферативный синдром» включает хронический миелолейкоз (ХМЛ), поли-
цитемию, эссенциальную тромбоци-
темию и идиопатический миелофиб-
роз. А. И. Воробьев и соавт. (1965)
считают возможным расширить эту
группу, добавив к ней сублейкеми-
ческий миелоз, хронический моно-
цитарный лейкоз, которые, в свою
очередь, могут быть подразделены
на ряд форм, сходных по клиническим проявлениям и патогенезу.
К группе миелопролиферативных заболеваний детей относятся хронический миелолейкоз «взрослого» типа
с Ph'-хромосомой и без нее, ювенильный (инфантильный) ХМЛ, хронический миеломоноцитарный лейкоз,
истинная полицнтемия, эссенциаль-
ная тромбоцитемия, идиопатический
миелофиброз, семейный тип ХМЛ,
семейное миелопролиферативное заболевание. За исключением ХМЛ,
миелопролиферативные заболевания
у детей встречаются редко.
 Миелопролиферативные заболевания — это болезни клональной природы. что доказывается исследованиями гемопоэтических клеток у лиц
женского пола с миелопролифератив-
ными заболеваниями гетерозиготными по гену Г-6-ФД. Было установлено, что в клетках костного мозга,
эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах, культивированных моноцитах и
макрофагах выявляется только один
 430


тип фермента, тогда как в фибробластах кожи и костного мозга — оба
типа. Это свидетельствует о том, что
при миелопролиферативных заболеваниях поражение происходит на
уровне полипотентной стволовой
клетки [Fialkow Р. et al., 1980;
Kaye F. et al.. 1984; Hogge D. et al.,
 1987]. Клональное происхождение
бластного криза при ХМЛ подтверждается и при изучении фрагментов
ДНК клеток крови и костного мозга
при гибридизационном анализе [Zal-
cberg J. et al., 1986].
 Хронический миелолейкоэ — это
опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц мие-
лопоэза, основной морфологический
субстрат которой составляют дифференцирующиеся и зрелые грануло-
циты.
 Заболевание встречается в возрасте от 14 дней до 15 лет, однако,
в отличие от ОЛ, относительно редко.
В группё детей с ХМЛ выделяют
несколько вариантов, отличающихся
по клинико-гематологическим проявлениям, течению заболевания, наличию Ph'-хромосомы, ответной реакции на терапию: I) типичный (взрослый) с Ph'-хромосомой; 2) ювенильный вариант; 3) ХМЛ без Ph'-хромо-
сомы; 4) семейный вариант.
 «Взрослый» вариант ХМЛ
(ВХМЛ) с филадельфийской хромосомой встречается у детей чаще, чем
ювенильный. Из 545 случаев ХМЛ,
обобщенных в литературе, ВХМЛ отмечен в 311. Отношение числа «взрослых» вариантов к числу ювенильных
составляет 1,33:1. В основном ВХМЛ
наблюдается у детей школьного возраста (85,4%); исключительно редко
встречается у детей 1-го года жизни
(1.5%) и в возрасте от 1—2 лет
(2,3%). Во всех возрастных группах чаще болели мальчики (1,26:1).
 Частота развития хронического
миелолейкоза у детей составляет,
по данным различных авторов:
A. Castro-Malasplna и соавт.
 (1984) 	— 2.5% от числа всех лейкозов, J. Rowe и соавт. (1984) —
5>Б%. F. Ferrara (1987) — 5%.
 Клинические и гематологические проявления этого вариантау детей напоминают
таковые у взрослых, чем и объясняется само название этого варианта.
Как отечественные, так и зарубежны! гематологи выделяют 2 стадии
болини: I) развернутую доброкачественную (моноклоновую), хроническую; 2) терминальную злокачественную (поликлоновую), ее иногда
называют «властной», ускоренной.
По мнению Л. А. Махоновой и соавт.
(1986), на основе степени увеличения селезенки, абсолютного числа
незрелых гранулоцитов (миелоциты + мета миелоциты), а также властных клеток в крови и костном
мозге можно выделить 4 стадии: 1)
начальную (доклиническую, хроническую); 2) развернутых клинических проявлений заболевания; 3)
переходный период (острая фаза);
4) бластный криз (терминальная
стадия).
 Существование начальной стадии
не вызывает сомнений. В этот период
клинических симптомов практически
нет, хотя иногда увеличены селезенка и печень. В крови определяется
умеренный лейкоцитоз (менее 20Х
X 109/л) со сдвигом влево до метамиелоцитов и миелоцитов; миело-
грамма без патологических отклонений. Патогномоничным признаком
этой стадии является обнаружение
единичных клеток, содержащих PH'-
хромосому.
 Как правило, болезнь диагностируется во время развернутой стадии.
Первыми симптомами заболевания
нередко бывают недомогание, ухудшение аппетита, потливость, иногда
дети не предъявляют никаких жалоб,
и изменения в гемограмме являются
случайной находкой.
 В дальнейшем клинически определяется выраженная спленомегалия.
за счет которой изменяется конфигурация живота, появляется чувство
распирания, иногда боли (за счет
перерастяжения капсулы селезеини,
периспленита), возможно развитие
инфаркта селезенки. Печень уаеличе-
 431


на меньше. У некоторых детей может грануляция. У некоторых детей спе-
быть незначительная аденопатия, цифическая грануляция в сегменто-
единичные геморрагии на теле. На- ядерных нейтрофилах может быть
отупление пубертатного периода, сек- слабо выражена, иногда отмечается
суальное развитие у мальчиков нор- псевдопельгеризация [Scarin А.,
мальное. У девочек иногда наблюда- 1985]. Содержание эритрокариоци-
ется дисфункция яичников, отме- тов резко снижено, но созревание
чаются нерегулярные менструации их не нарушено; иногда опреде-
[Castro-Malaspina Н. et а!.. 1983]. ляются единичные мегалоблаотопо-
Характерным признаком этой ста- добные элементы. При просмотре
дни являются данные перифериче- мазков костного мозга в отдельных
ской крови. Показатели гемоглобина полях зрения могут наблюдаться
и числа эритроцитов нормальные или Гоше-подобные клетки, гистиоциты
же отмечается незначительная нор- с выраженной грануляцией цвета
мохромная анемия. Редко встреча- «морской синевы», в их цитоплаз-
ются единичные эритрокариоциты. ме определяются фрагменты разру-
Как правило, отмечается тромбоци- шенных гемопоэтических клеток. В
тоз до 1000- 109/л и более. Несмотря отличие от болезни Гоше, при ВХМЛ
на нормальное и даже повышенное активность глюкоцереброзидазы нор-
число тромбоцитов, наблюдается на- мальная или даже повышенная [Do-
рушение их агрегационной функции, sik Н. et al., 1972; Peters S. et al.,
снижение в них содержания АДФ. се- 1977].
 ротонина, т. е. имеется дефицит При исследовании трепанатов ко-
«пула хранения» (Gerrard J. et al.. стного мозга отмечается резкое уве-
1978]. Количество лейкоцитов колеб- личение кроветворения, уменьшение
лется от 20—30 до 200—300-109/л или полное исчезновение жира,
и более. В лейкограмме опреде- Обычно миелофиброз отсутствует
ляется сдвиг влево до миелоцитов и либо выражен умеренно [CanellosG.,
промиелоцитов, встречаются единич- 1985|.
 ные миелобласты. Выявляется эозн- При биохимическом исследовании
нофнльно-базофильная ассоциация, крови у большинства больных уве-
при этом содержание базофилов личено содержание мочевой кислоты
обычно больше, чем эоэинофилов. за счет ее повышенного образования
Активность щелочной фосфатазы в и деструкции лейкоцитов. При значи-
нейтрофилах снижена вплоть до пол- тельной базофилии может быть ги-
ного ее отсутствия. стаминемия. Содержание витамина
 В костном мозге содержание мега- В)2 повышено. В этот период болезни
кариоцитов и миелокариоцитов нор- содержание Ph'-положительных кле-
мальное или повышенное. Характер- ток увеличивается,
но увеличение соотношения М:Э, Несмотря на проводимую терапию,
которое может достигать 10 и более, наступает период, когда у ребенка
Число митозов увеличено в 4—5 раз. ухудшается самочувствие, нарастает
Определяются все элементы грануло- бледность, появляются симптомы ин-
цитарного ряда. Содержание промие- токсикации. геморрагический синд-
лоцитов и бластов не превышает ром, иногда боли в костях, увели-
10% от числа всех клеток. Количе- чиваются печень, селезенка, у некото-
ство базофилов и эоэинофилов уве- рых больных могут определяться
личено. при этом отмечается сдвиг экстрамедуллярные очаги кроветво-
влево до промиелоцитов, в них рения. Клинические симптомы посте-
часто наблюдается появление грубой, пенно нарастают, появляется лихо-
крупной специфической зернистости, радка. В крови выявляется анемия,
 В цитоплазме миелоцитов и мета- увеличивается число лейкоцитов,
миелоцитов нейтрофильного ряда мо- миелоцитов, промиелоцитов и блас-
жет определятьс я грубая, крупная тов, а также базофилов. Число тром-
 432


боцитов вариабельно — от тромбо- вается вслед за фазой миелопроли-
цитопении до тромбоцитоза, могут феративной акселерации, и послед-
определяться мегатромбоциты, фраг- няя может длиться несколько меся-
менты ядер мегакариоцитов. В ней- цев. По данным Н. Castro-Malaspl-
трофилах наблюдается гипогрануля- па и соавт. (1983), первоначальные
ция, может отмечаться псевдопель- появления терминальной стадии в
геровская аномалия. В костном мозге вде бластного криза отмечались у
в этот период уменьшается число 7Щ^ детей.
 мегакариоцитов. определяется еще Критериями бластного криза
большая редукция эритрсшидного A. Karanas и соавт. (1968) считают:
ростка, увеличивается содержание I) повышение температуры тела в те-
промиелоцитов и властных клеток, чение 5 дней и более (вне связи с ин-
У некоторых больных может быть фекцией); 2) суммарное содержание
увеличение HbF и НЬН. Возрастает властных клеток и промиелоцитов
число Ph'-положительных гемопоэ- в крови 30% и более; 3) содержа-
тических клеток, появляются другие ние гемоглобина менее 105 г/л,
кариологические аномалии. В эту тромбоцитов — менее 100-107л,
фазу болезни назначение больших лейкоцитов — более 30-10*/л.
доз миелосана или других цито- Разумеется, эти критерии являют-
статических средств быстро приводит ся относительными, так как в кост-
к уменьшению числа лейкоцитов, а ном мозге увеличение числа бластов
при тромбоцитозе — снижение по- и промиелоцитов может появиться
следнего. Однако чаще у детей раньше, чем в крови, а экстраме-
наблюдается тромбоцитопения, кото- дуллярные опухолевые образования
рая ограничивает применение повы- могут предшествовать бластемии.
шенных доз миелосана. Постепенно Клинические и гематологические
болезнь прогрессирует, увеличивает- проявления бластного криза ВХМЛ
ся процент властных клеток в кост- отличаются от развернутой стадии и
ном мозге н периферической крови, практически не отличаются от симп-
Длительность этой стадии — 3— томатики острого лейкоза. В отличие
9 мес [Canellos G., 1985]. от развернутой стадии ХМЛ, при
 Эту стадию Л. А. Махонова и терминальной отмечаются не только
соавт. (1986) обозначают III ста- количественные, но и качественные
дней, a A. Scarin (1985) — ускорен- изменения гемопоэза—резко угнетено
ной. Она возникает через 2'/j—3 го- нормальное кроветворение, прояв-
да от момента постановки диагноза, ляющееся нейтропенией, анемией и
G. Canellos (1985) отмечает, что тромбоцитопенией. Наблюдается вы-
в сущности эта стадия является тер- раженная анаплазия властных кле-
минальной, которая может проявить- ток. С помощью морфологических,
ся в виде: I) миелопролифератнв- иммунологических, культуральных,
ной акселерации (по определению электронно-микроскопических и дру-
Л. А. Махоновой и соавт.. Ill ста- гих методов было показано, что ос-
дня); 2) бластного криза; 3) экстра- новным морфологическим субстратом
медуллярных миелоидных опухоле- в стадию бластного криза могут
вых образований. быть лимфобласты, мнелобласты, не¬
 терминальная стадия означает, нобласты, мегакариобласты и др
что опухоль из моноклоновой (доб- На основе данных литературы и
рокачественной) превратилась в по- собственных наблюдений можно вы-
ликлоновую (злокачественную), делить следующие варианты бласт-
Важнейшим клиническим критерием ного криза ВХМЛ у детей: миело-
является рефрактерность к миело- властный (у 54,1 % больных), лнмфо-
сану. властный (у 26.4%), смешанный.
 A. Scarin (1985) отмечает, что в когда у больного определились одно-
80% случаен властный криз разви- временно 2 популяции клеток — лим
 4М


фоидные н мнелоидные (у 8.5%), ме-
гакариобластный. недифференцированный и мнеломоноцитарный (по
1.9%) (Дроздова Т. С. и др., 1984;
Барышников А. Ю. и др., 1985; Ту-
пицын Н. П. и др.. 1986; Махоно-
ва Л. А. н др., 1987; Hanada Т.
et al.. 1984; Bettelheim Р. et al..
1985; Velez-Garia Е. et al.. 1985;
Shih L.-Y. et al.. 1987). В процессе
развития болезни вариант властного
криза может изменяться. Так, 1. Roux
и соавт. (1987) описали мальчика,
у которого первый властный криз
протекал по лимфоидному типу, при
втором отмечалась бнфенотипнче-
ская властная популяция (лимфоидная и миелондная), а при третьем —
мегакариобластная, т. е. в период
властного криза ВХМЛ возможна
пролиферация различных клеточных
линий. К. Fuscaldo и соавт. (1987)
указывают, что, используя клинические. цитогенетические и цитофлюо-
рометрические данные, можно прогнозировать характер наступающего
властного криза (лимфоидного или
миелоидного).
 На фоне властного криза у детей
наблюдаются симптомы и синдромы,
свойственные III стадии (миелопро-
лиферативной акселерации) — интоксикация, прогрессирующий геморрагический синдром, гепатоспленоме-
галия. аденопатия, анемия, лейкоцитоз и др. У некоторых детей отмечается нейролейкоз.
 Однако у ряда больных терминальная стадия может проявиться
и в виде экстрамедуллярных опухолевых образований, при этом гемо-
и миелограмма имеют картину развернутой стадии заболевания. Иначе говоря, системной властной трансформации могут предшествовать локализованные опухолевые разрастания Экстрамедуллярная властная
трансформация проявляется в виде
увеличения лимфатических узлов,
остеолитических изменений, нейролейкоза; редко возникают узлы в коже. которые называют «псевдохло-
ромой» При исследовании этих образований выявляются бласты. цито¬
 генетически определяются Rh'-xpo-
мосома, анеуплоидия. В случае остеолитических изменений может отмечаться гнперкальциемия. Экстрамедуллярная властная трансформация
может предшествовать властной
трансформации костного мозга за несколько месяцев [Castro-Malaspi-
па Н. et al., 1983; van Bever H. et al.,
 1985).
 При ВХМЛ увеличение массы гра-
нулоцитарных клеток не связано с повышением пролиферации клеток-
предшественниц грануломоноцитопо-
эза. Причина резкого увеличения
числа КОЕ-ГМ в периферической
крови по сравнению с костным мозгом неясна. Высказывается мнение,
что это связано не с нарушением
костномозгового барьера, а с появлением КОЕ-ГМ, имеющих экстрамедуллярное, селезеночное происхождение (Афанасьев Б. В. и др.,
1985]. По данным R. Silver и соавт.
(1986), имеется рециркуляция малодифференцированных клеток миелоидного ряда, т. е. они покидают
сосудистое русло и аккумулируются
в костном мозге, а затем вновь возвращаются в кровь. Было установлено, что клетки гранулоцитарного
пула имеют более длительную циркуляцию. В нормальных условиях
образование грануло-моноцитарных
клеток-предшественниц регулируется
КСФ и специфическими ростовыми
ингибиторами, между ними существует баланс. При ХМЛ отмечается
аномальность в ингибиции роста —
КОЕ-ГМ не реагируют на ингибитор
изоферритин. Более того, зрелые
гранулоциты больных меньше образуют лактоферрин, который регулирует продукцию КСФ моноцитарно-
макрофагальными элементами, и
КСФ обладает сниженной способностью ингибировать рост КОЕ-ГМ.
Эти отклонения в нормальной регуляции приводят к увеличению числа
лейкоцитов jBroxmeyer Н. et al.,
1978; Pelus L. et al.. 1980; Taetle R.
et al.. 1980; Barak Y. et al.. 19811.
По данным H. Castro-Malasplna и
соавт. (1983), J. Rowe и соавт.
 434


(1984), F. Ferrara и соавт. (1987),
у детей при ВХМЛ лейкоцитоз
значительно выше, чем у взрослых
больных, поэтому у них чаше возникают осложнения, вызванные лейко-
стазом: отек соска зрительного нерва, признаки нарушения мозгового
кровообращения, острый респираторный дистресс-синдром, приварам и
др. Причины лейкостаэа обусловлены
многими факторами — нарушением
кровотока в системе микроциркуляции, увеличением вязкости крови,
изменениями сосудистой стенки и др.
Повышенное число гранулоцитов
приводит к увеличению образования
транскобаламина, чем и объясняется
высокий уровень витамина В)2 в сыворотке крови (Corcino J. et al.,
1970). Значительное увеличение числа базофилов может приводить к ги-
стаминемии. Вследствие гиперлейко-
цитоэа повышается деструкция лейкоцитов и увеличивается количество продуктов азотистого баланса,
что приводит к астенизации ребенка.
 Хронический миелолейкоэ — это
клональное миелопролиферативное
заболевание, и в развернутую стадию 90% и более клеток содержат
Rh'-хромосому. Последняя определяется в делящихся клетках миелоид-
ного, эритроидного и мегакариоци-
тарного ряда, моноцитарно-макрофа-
гальных элементах, В-лимфоцнтах.
Наличие маркерной хромосомы в
этих клетках позволяет считать, что
все они происходят из полипотент-
ной стволовой клетки. В этой
стадии отмечается моноклоновость
процесса. Однако по мере развития заболевания среди делящихся
клеток появляется анеуплоидия (чаще гиперплоидия); наряду с клетками с типичной Ph'-транслокацией
появляются клетки с атипичной
транслокацией — t(2;22) (q 37;
q II), со сложной транслокацией —
 1 (5; 9; 22) (q31; q34; qll). Могут
наблюдаться дополнительные хромосомные изменения — маркер i
(17q), иногда в сочетании с трисо-
мией 8, с трнсомией 8 и 19, иногда
потеря Y-хромосомы (Махоно-
 ва Л. А. и др., 1984. 1987; Пучкова Г. П. и др.. 1984; Andersson В.
et al., 1987). При этом всегда определяется Ph'-хромосома. Появление
новых клонов указывает на начинавшуюся терминальную стадию
забивания еще до наличия ее клинических и гематологических признаков. При успешном лечении новый
клон может исчезнуть, но со временем появляется новая клональная
эволюция с возникновением другого
анеуплоидного клона. М. Sessarego
и соавт. (1987) полагают, что появление псевдоаномалии Пельгера связано с моносомией участка I7ql2—►
-*-pter.
 Лечение ВХМЛ определяется
клинико-гематологическими проявлениями и стадией заболевания.
 В развернутой стадии применяют
химиопрепараты (миелосан. миело-
бромол, гидроксимочевину и др.),
лейкаферез, спленэктомию, пересадку костного мозга. Основная цель
лечения в этой стадии — уменьшение
массы пролиферирующего пула опухолевых клеток. Терапия больных
начинается с момента установления
диагноза.
 Наибольшее признание получил
миелосан, который подавляет стволовые клетки, но не оказывает непосредственного влияния на пролиферирующие клетки и на клетки
созревающего пула. Начальная доза
составляет 0,03—0,1 мг/кг или
4 мг/ма 2—4 раза в неделю, иногда
ежедневно (в зависимости от степени
лейкоцитоза, наличия интоксикации). Обычно в течение первых
2—3 нед отмечается увеличение числа лейкоцитов, что связано с особенностями механизма действия препарата. В дальнейшем наблюдается
уменьшение числа лейкоцитов, плотности и размеров селезенки, интоксикации. При снижении числа лейкоцитов вдвое по сравнению с исходным
дозу миелосана снижают в 2 раза,
а при уменьшении числа лейкоцитов
до 15—20-10*/л миелосан отменяют
либо оставляют минимальную дозу
1—2 раза в неделю. При полной
 435


отмене препарата эффект его действия сохраняется в течение примерно
30 дней; поэтому повторное назначение мнелосана возможно при увеличении числа лейкоцитов до 40—
50- 10*/л. Наряду с улучшением клинического состояния больного и
уменьшением лейкоцитоза нормализуются лейкоцитарная формула и
число тромбоцитов, однако может сохраняться персистирующая базофи-
лия. Такая тактика терапин позволяет добиться ремиссии в течение
2—3 лет и более, хотя у большинства больных остается Ph'-положи-
тельный клон клеток. При передозировке препарата возможно развитие гипоплазии кроветворения.
У больных могут наблюдаться побочные эффекты от приема миело-
сана. но они редки (пигментация
кожи, интерстициальный легочный
фиброз, образование катаракты, синдром. подобный болезни Аддисона,
у девочек пубертатного периода —
аменорея и др.) (Goldman J. et al.,
 1986].
 В развернутой стадии назначают
также миелобромол (2—4 мг/кг),
гексафосфамид (0,3 мг/кг), действующие преимущественно на пролиферирующие клетки. Эти препараты назначают 2—3 раза в неделю.
Вследствие особенностей механизма
их действия эффект наступает раньше. чем при лечении миелосаном:
быстро снижается число лейкоцитов. но результаты менее стабильны.
Если не проводить поддерживающее
лечение, то быстро наступает рецидив Указанные препараты лучше
назначать детям при наличии у них
рефрактерности к миелосану. Поскольку препараты действуют на пролиферирующий пул. то возможно
развитие гипоплазии костного мозга. поэтому при назначении миело-
бромола необходим более частый
контроль за гемограммой.
 Для лечения развернутой стадии
также используют гидроксимочеви-
иу Точиый механизм ее действия
неизвестен Высказывается предпо-
аожемие. что препарат уменьшает
 активность рибонуклеотидредуктазы,
участвующей в синтезе дезоксинукле-
отидов, и следствием этого являются
блокада синтеза ДНК. накопление
клеток в S-фазе. Гидроксимочевину
назначают по 40—50 мг/кг в день
в 2 приема. После нормализации
количества лейкоцитов дозу уменьшают в 2—3 раза; необходим индивидуальный подбор такой дозы, которая бы позволяла поддерживать число лейкоцитов на уровне, близком
к нормальному. Побочные эффекты
от применения гидроксимочевины
редки (рвота, головная боль, гипоплазия костного мозга, мегалобласт-
ный тип кроветворения и др.).
 Поскольку у детей лейкоцитоз значительно выше, чем у взрослых,
и чаще наблюдаются осложнения,
обусловленные лейкостазом, Н. Са-
stro-Malaspina и соавт. (1983), J. Rowe и соавт. (1984) считают, что начальный этап лечения должен включать лейкафереэ; при его применении у детей быстро снижается
лейкоцитоз, исчезают симптомы, обусловленные лейкостазом. Иногда в
качестве первого этапа лечения проводят спленэктомию.
 В развернутую стадию ВХМЛ у детей также применяют трансплантацию костного мозга, при этом
приблизительно у 50% больных наступает ремиссия [Creutzig U.. et al..
1985; Parkman R., 1986].
 Лечение терминальной стадии
ВХМЛ у детей принципиально не отличается от терапии ОЛ. При развитии лимфоидного властного криза
лечение проводят как при ОЛЛ,
полная ремиссия достигается у 80—
90% больных. Однако она не продолжительная (несколько месяцев)
(Махонова Л. А. и др., 1987|. После
наступления ремиссии проводят консолидацию, реиндукции, профилактику нейролейкоэа. В случае развития
властного криза нелимфоидного характера лечение проводят так же,
как и при нелнмфобластном остром
лейкозе (схемы *7 + 3*. ВНР и др )
Непродолжительная ремиссия наступает у 30 40% детей.
 436


В некоторых случаях успешны пересадки костного мозга (Moir D.
et al.. 1983). Е. Velez-Garcia и соавт.
 (1985) 	указывают, что при развитии
мегакариобластной трансформации
лечение неэффективно.
 При наличии экстрамедуллярных
лейкозных пролифератов лечение
назначают такое же, как и при ОЛ:
эндолюмбальное введение химиопрепаратов. облучение, обшуючюлихи-
миотерапию.
 Длительность жизни больных с
ВХМЛ варьирует. По нашим данным.
 3-летняя выживаемость отмечалась
у 52% детей, 5-летняя — у 25%.
Средняя длительность жизни больных детей 34,1—38 мес [Махоно-
ва Л. А. и др., 1984; Rowe J. et al.,
 1984) 	, а медиана выживаемости, по
данным различных авторов, колеблется от 26 мес [Creutzig U. et al.,
 1985) до 41—53 мес [Castro-Malaspi-
па Н. et al.. 1983; Ferrara F. et al.,
 1987]. Описаны случаи с длительностью жизни больных детей до 8—
15 лет [Moir D. et al., 1983; An-
dersson В. et al., 19871.
 ХМЛ без филадельфийской хромосомы встречается у детей редко
и составляет около 10% от числа
всех случаев ХМЛ. Следует подчеркнуть, что некоторые авторы этот
вариант ассоциируют с ювенильным
вариантом ХМЛ (ЮХМЛ). Однако
на сегодняшний день не вызывает
сомнения, что ХМЛ без Ph'-хромо-
сомы и ЮХМЛ — это два различных
заболевания.
 При Ph'-положительном и Р1Г-от-
рицательном ХМЛ поражение стволовой клетки локализовано на одном
и том же уровне (Cervantes F.. 1986|.
 Клинические проявления
заболевания сходны с ВХМЛ, однако
нет лимфаденопатни, а степень увеличения селезенки и печени значительно меньше. Случаи нейролейкози
не описаны.
 Гемо- и мнелограмма сходны с таковыми при ВХМЛ, но обычно у детей отмечается тенденция к анемии,
тромбоцитопенин, менее выраженному лейкоцитозу, в более ранние
 сроки наступает властный криз, и в
крови определяются преимущественно нелимфоидные бласты (миело-
бласты, монобласты и др.) (Canel-
los G., 1985; Kantarjan H. et al.,
 1986]. Ph'-хромосома отсутствует.
Вавможны различные хромосомные
ипенения — делеция (7) (q22; q33),
И7, II) (р15; р15), t (9; II); (q34;
q 13) (Warburton D. et al., 1976;
Kaneko Y. et al., 1985; Ghione F.
et al.. 1986].
 Лечение не отличается от такового при ВХМЛ. Длительность
жизни более короткая, чем у больных
с Ph'-положительным ХМЛ.
 Ювенильный вариант ХМЛ
(ЮХМЛ) по частоте возникновения
занимает второе место после «взрос-
логоэ типа ХМЛ н наблюдается в
любом возрасте, преимущественно у
детей до 2 лет. На основании анализа 234 наблюдений, описанных в
литературе, больные распределялись
следующим образом: дети до 2-летнего возраста — 67,6%; от 3 до
 6 лет — 27,8% больных; старше
 7 лет — 4,6%. Мальчики болеют почти в 2 раза чаще, чем девочки.
 ЮХМЛ по ряду признаков резко
отличается от ВХМЛ: ранним развитием анемии, тромбоцитопенин, кровоточивостью, торпидностью течения.
В эритроцитах резко повышено содержание HbF, отмечается высокая
активность ферментов эритроцитов
(гексокиназы, альдолазы. пнруват-
киназы, Г-6-ФД, АТФ), гипергамма
глобулинемия с превалированием
IgG, уменьшение экспрессии 1-антигена на эритроцитах. Характерно
отсутствие Ph'-хромосомы. Имеется
и ряд других отличительных признаков.
 Советские н большинство зарубежных гематологов (Англия. Индия. Канада. США, Японии и др.)
называют вариант ХМЛ с определенными клннико-гематологическими,
иммунологическими, цитогенетиче
скимн и другими признаками ювенильным или инфантильным; в то же
время некоторые французские гема
тологи диалогичное заболевание на


зывают «ммеломоноцитарный лейкоз» (Weisgerber С. et al., 1969],
гем самым создавая путаницу в терминологии (часто встречается острый ммеломоноцитарный лейкоз и
редко — хронический миеломоноци-
тарный лейкоз). Вместе с тем нельзя
не признать, что больные ЮХМЛ
представляют довольно неоднородную группу по течению заболевания, ответной реакции на лечение. длительности жизни [Castro-
Malaspina Н. et al.. 1984].
 На основании клинических и гематологических данных у больных
ЮХМЛ можно выделить 2 периода:
I) развернутой клинико-гематологической картины заболевания; 2) ремиссии.
 У большинства детей заболевание
обычно проявляется остро — повышение температуры с отсутствием
или наличием интеркуррентных заболеваний (фарингит, бронхит, отит,
реже пневмония и др.). Дети жалуются на недомогание, слабость,
отсутствие аппетита, иногда тошноту,
редко рвоту. Редко наблюдается
костно-суставной синдром. Кожные
покровы и видимые слизистые оболочки бледные, отмечаются экхимо-
эы. Нередко наблюдаются кровотечения (носовые, почечные, желудочно-кишечные и др.). Приблизительно у 40% детей отмечается потеря массы тела, у 30% — боли в
животе, может определяться асцит
(Махоиова Л. А. и др., 1984]. Частым
признаком является гепато- и сплено-
иегалия, которая, по нашим данным. встречается у 63,9% и 61,1%
больных соответственно. Нередко наблюдается лимфаденопатия (47,2%).
У некоторых детей отмечаются экзофтальм (5.6%), язвенно-некротический стоматит (11,1%), гипертрофия аесеи (5,6%). Редко определяются симптомы иейролейкоза
(6.3%) У детей 1-го года жизни
часто иа коже туловиша. конечностей. волосистой части головы определяется иакуль-лапулеэная сыпь,
иногда с эрозиями, могут наблюдаться ясаитомиые высыпания При
 биопсии этих кожных образований
выявляется гистиомоноцитарная инфильтрация дермы без признаков ма-
лигнизации [Weisgerber С. et al.,
1969]. Как указывают J. Mays и
соавт. (1980), у 2 из 5 детей за 1 год
до установления диагноза ЮХМЛ
выявлялись ксантомы, хотя никаких
других клинико-гематологических
признаков болезни не было. По данным Н. Castro-Malaspina и соавт.
(1984), при ЮХМЛ у 6 из 38 больных наблюдались различные пороки
развития. Особенно часто отмечается ассоциация болезни с нейрофиб-
роматозом (болезнью Реклингхаузе-
на). Впервые это было отмечено
R. Royer н соавт. (1958) у новорожденного ребенка. J. Bader н
соавт. (1978) также отметили высокую частоту болезни Реклингхауэе-
на в сочетании с лейкозом; по их
данным, из 29 больных с нейро-
фиброматозом у 8 был ХМЛ. По
данным J. Mays и соавт. (1980),
болезнь Реклингхауэена в сочетании
с ЮХМЛ отмечалась у 2 из 5 детей.
 Таким образом, клинические проявления ЮХМЛ напоминают ОЛ.
 При гематологическом обследовании у больных чаще выявляются
анемия н тромбоцитопения. Содержание ретикулоцитов нормальное
или повышенное. Число лейкоцитов
колеблется в широких пределах,
и редко (24,4%) отмечается нормальное или сниженное их число.
Как правило, у большинства детей
наблюдаются лейкоцитоз и гиперлейкоз, иногда достигающий 300X
X 10в/л. Лейкоцитарная формула
напоминает таковую при ВХМЛ —
имеются все переходные формы ней-
трофильного ряда, но преобладают
зрелые клетки. Содержание промиелоцитов и миелобластов обычно
умеренно повышено. Активность щелочной фосфатазы в лейкоцитах
нормальная или снижена, но может
быть и повышена (Canellos G..
1985; Estrov Z. et al.. 1987]. У 10-
15% больных может быть незначительная базофилия. Характерным
признаком является моноцитоэ, ино¬


гда значительный (до 30—50%),
при этом определяются промоноциты
и монобласты. Приблизительно у
2/3 детей в периферической крови
отмечаются эритрокариоциты, иногда до 20 на 100 лейкоцитов.
 При исследовании пунктата костного мозга число миелокариоцитов
нормальное или повышено, редко
(5,6%) может быть снижено. Как
правило, отмечается сниженное число мегакариоцитов. В 25% наблюдений отмечается повышенное содержание ретикулиновых волокон. В основном определяются клетки миело-
идного ряда с увеличением элементов
митотического пула; содержание
властных клеток либо нормальное,
либо незначительно повышено (до
10%), но иногда определяется значительная властная инфильтрация
(до 50% и выше). Однако, несмотря
на нормальное содержание бластных
клеток, в последних выявляются
признаки анаплазии.
 Суммируя собственные данные
и данные литературы, можно отметить характерные особенности пунктата костного мозга при ЮХМЛ:
 1) содержание бластов такое же,
как в периферической крови (у 36,1 %
детей) или даже меньше (у 27,8%);
 2) властные клетки имеют признаки
анаплазии, в них определяется азу-
рофильная зернистость, в некоторых — палочки Ауэра; цитохимически одни бласты имеют типичные
признаки миелобластов, другие —
элементов моноцитарного ряда; 3)
дифференцирующиеся и зрелые нейтрофилы анаплазированы; 4) эози-
нофилия отсутствует, редко отмечается умеренное увеличение числа
базофилов; 5) у каждого четвертого
больного определяется моноцитоэ,
однако среднее содержание этих
элементов обычно ниже, чем в крови,
в динамике развития процесса моно-
цитоз у большинства детей нарастает, при этом нередко определяются
промоноциты и монобласты; 6) содержание клеток эритрондного ряда
вариабельно, но у большинства детей количество их снижено, могут
 наблюдаться в небольшом проценте
мегалобластоподобные элементы.
 Для ЮХМЛ характерен и ряд других лабораторных признаков. Так,
у детей отмечается снижение Hb At,
увеличение Hb Bart’s и HbF в эритро-
цифх; содержание последнего может
дофигать 50—94% (Smith К. et а!..
1974; Estrov Z. et al.. 1986|. HbF
имеет тетрамерный состав — a2yj;
у-субъединица, в свою очередь, подразделяется на 2 субтипа: Ю- и ТА.
Установлено, что скорость биосинтеза Ю- и тА-глобиновых цепей кле-
ток-предшественниц эритропоэза
(БОЕ-Э) находится в пределах физиологических колебаний, однако в
них преобладал синтез Ю-цепей,
а синтез в них 7А-цепей составлял
89% от всех не-а-цепей. Поэтому
предполагается, что уровень HbF
контролируется путем качественных
изменений в каждой популяции эри-
троидных предшественников, а не
за счет ненормальной пролиферации клеточных клонов (Ito Т. et а!..
1983; Terasawa Т. et al.. 1983). Возврат к эмбриональному типу кроветворения приводит к снижению или
полному исчезновению экспрессии
1-антигена эритроцитов (Горская Т. И. и др., 1981; Sanders J.
et al., 1979].
 В сыворотке крови у детей повышено содержание витамина Вц,
значительно увеличено количество
лизоцима в крови и моче, повышен уровень Ig, почти у половины
больных определяются антинуклеар-
ные антитела, антиЛой-антитела
[Cannat A. et al.. 1973; Clark R.
et al.. 1984; Estrov Z. et al.. 1987].
 При исследовании КОС гемопоэтических клеток крови и костного
мозга как в агаровых, так и в жидких культурах установлено, что при
ЮХМЛ увеличено число колоний и
кластеров, происходит интенсивная
пролиферация моноцитарно-манро-
фагальных колоний даже при отсутствии КСФ. В отличие от ЮХМЛ,
при ВХМЛ образование колоний зависит от наличия КСФ и они состоят
из гранулоцитов н макрофагов.
 439


Добавление к культуре нормального
костного мозга клеток больных
ЮХМЛ приводит к супрессии нормального колониеобразования. Этот
же аффект наблюдается и при добавлении супернатанта жидкой культуры или плазмы больных ЮХМЛ
[Castro-Malaspina Н. et а!.. 1984;
Clark R. et al.. 1984; Estrov Z. et al..
1986. 1987]. Эти данные указывают,
что ЮХМЛ — злокачественное заболевание моноцитарного происхождения. а лейкозные клетки при нем
являются потомками общей клетки-
предшественницы гранулоцитов и
макрофагов с патологической пролиферацией. Нарушенная дифферен-
цировка в гранулоциты, вероятно,
обусловлена колебаниями активности гуморальных факторов или факторов микроокружения (Barak J.
et al.. 1981). Z. Estrov и соавт.
 (1986) 	предполагают, что возникновение гемопоэтической недостаточности при ЮХМЛ связано с ингибиторным действием монокинов, секре-
тируемых злокачественными клетками.
 Как уже было отмечено, при
ЮХМЛ Ph'-хромосома отсутствует.
По данным Л. А. Махоновой и
соавт. (1984). Г. П. Пучковой и
соавт. (1984), G. Brodeur и соавт.
(1979), F. Ghione и соавт. (1986),
при ЮХМЛ у 50—82% детей отмечается нормальный кариотип. Однако у ряда больных в костномозговых клетках обнаруживались цитогенетические аномалии: анеуплои-
Дия. трисомия 20; ионосомия 7; три-
сомияв; трисомия С. Iq +; транслока-
ция 3q*. 7q-; транслокация Зр-.
 1 Iqи др. При наличии моносомии 7,
наблюдаемой у 55% больных
ЮХМЛ. прогноз заболевания ху-
же ~ у детей часто отмечаются бактериальные инфекционные осложнения. По мнению Р. Ruutu и соавт.
<••77). »то может быть связано
с тем. что моиосомия 7 сочетается
с дефицитом хемотаксиса нейтрофилов »
 Али лечения ЮХМЛ исмоль
»уют моно- и полихимиотерамию
 (как при ОЛ), однако полная ремиссия отмечается редко (до 30%).
Создается впечатление, что монохимиотерапия более успешна для
индукции полной ремиссии, чем полихимиотерапия (Алексеев Н. А. и др.,
1988; Castro-Malaspina Н. et al.,
 1984). При наличии выраженной
спленомегалии с явлениями гипер-
спленизма иногда осуществляют
спленэктомию либо применяют уоб-
лучение области селезенки, но обычно эффект бывает незначительный и
кратковременный (Smith К. et al.,
1974). Рекомендуют также пересадку
костного мозга (Sanders J. et al.,
 1979).
 Прогноз заболевания неблагоприятный — большинство детей умирают в течение первых 2 лет с момента установления диагноза, единичные
больные живут 3—4 года. Прогностически неблагоприятными факторами являются возраст более 2 лет,
кровоточивость, выраженная тромбо-
цитопения, значительное увеличение
числа бластов, наличие хромосомных
изменений (Махонова Л. А. и др.,
1984; Castro-Malaspina Н. et al.,
1984).
 Семейный тип ХМЛ. Этот тип ХМЛ
был описан С. Holton и соавт. в
1968 г. в 2 семьях, в которых по 2 си-
блинга имели клинико-гематологическую картину заболевания, сходную
с ЮХМЛ. Заболевание начиналось
приблизительно в одном и том же
возрасте (7 мес — 11 /2 года) с нарастающей бледности, снижения
массы тела, значительного увеличения печени, селезенки, лимфатических узлов, появления геморрагического синдрома. В периферической
крови — анемия, ретикулоцитоз
(3.2—4,4%). тромбоцитопения, лейкоцитоз (36—53 • 109/л). В лейкоцитарной формуле — сдвиг влево до
бластов (5—9%), эозинофильно-ба-
эофильная ассоциация и моноцитоз
отсутствуют. В пунктате костного
мозга число миелокариоцитов нормальное или незначительно повышено, число мегакариоцитов снижено.
Соотношение М. Э — 5:1 —25:1. Не-
 440


значительно увеличено содержание
бластных клеток. Активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижена. Количество HbF в крови
незначительно повышено (4,6—
8.80). Ph'-хромосома в гемопоэтических клетках не определялась.
 Лечение. Химиопрепараты (6-
меркаптопурин. циклофосфан. метотрексат), кортикостероиды, облучение селезенки не дали эффекта.
3 из 4 детей произведена сплен-
эктомия, и у них наступило клиническое и гематологическое улучшение, а у 2 из этих 3 больных в течение года нормализовалась гемограмма. Оба ребенка живы, признаков заболевания в течение 9 лет не
было. Двое других детей умерли:
один (без спленэктомии) от гепатита
через 5 мес от начала заболевания,
другой через 13 мес после спленэктомии от стафилококковой пневмонии.
У всех детей отмечалась миелоидная
метаплазия селезенки и лимфатических узлов. Данные вскрытия указывали на наличие лейкозной инфильтрации не только в костном мозге, но и в печени, легких, перикарде,
почках, твердой мозговой оболочке
и в ряде других органов и систем.
Это свидетельствовало о том, что у
больных наблюдается миелоидный
лейкоз, который поддается лечению
спленэктомией. Сходную клиникогематологическую картину заболевания отмечали G. Brodeur и соавт.
(1979) у ребенка 8 мес, у которого
наблюдалась регрессия заболевания
после спленэктомии.
 Хронический миеломоноцитарный
лейкоз (ХММЛ) чаще встречается
у пожилых людей и некоторыми
авторами рассматривается как пред-
лейкозный или миелодиспластиче-
ский синдром. У детей ХММЛ встречается редко, обычно в возрасте менее 51 /а лет.
 Клинически у больных отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции (пневмония, отит).
Как правило, в начале заболевания
периферические лимфатические узлы. печень и селезенка нормальных
 размеров, но иногда незначительно
увеличены (Thomas W. et al.. 1981;
Stockley R. et al.. 1983).
 В крови определяются незначительная анемия, лейкоцитоз, моно-
цитоз (30—50%) с появлением промоноцитов и монобластов; в небольшом процент&пределяются миело-
бласты.
 Пунктат костного мозга гипер-
цйплюлярный, в нем повышено содержание клеток моноцитарного ряда,
определяются монобласты. Содержание элементов нейтрофнльного
ростка увеличено, но число ииело-
бластов нормальное или незначительно повышено. Моноцитарная
природа клеток подтверждается цитохимическими данными, результатами их электронно-микроскопического
исследования, повышением содержания лизоцима в крови (Thomas W.
et al.. 1987).
 Содержание HbF в крови, активность щелочной фосфатазы нейтрофилов н уровень i-антигена эритроцитов нормальные. В гемопоэтических клетках Ph'-хромосома не определяется.
 При гистологическом исследовании печени, селезенки, лимфатических узлов определяется лейкоэная
инфильтрация.
 Течение заболевания хроническое.
Длительное время при отсутствии
терапии может сохраняться удовлетворительное самочувствие детей
при минимальных проявлениях болезни и относительной стабильности
гематологических показателей. Так,
по данным С. Weisgerber и соавт.
(1972), 25% детей живут в стабильном состоянии в течение 5 лет после
установления диагноза. В наблюдениях Н. Castro-Malaspina и соавт.
(1984) у 2 из 14 детей хроническая
стадия сохранялась в течение 9 лет,
а у 6 больных продолжает сохра
нятьси более 10 лет Однако у некоторых больных наступает терминальная фаза, властная трансформация
В этот период у детей отмечается
прогрессирующее увеличение селе-
«енкн и печени, у некоторых лим-
 441


фадснопатия. Властная трансформация протекает по типу острого
миелобластного лейкоза; терапия,
как правило, неэффективна.
 В хроническую стадию лечения
ХММЛ обычно не проводят, но при
наличии значительного лейкоцитоза
и спленомегалии иногда назначают
 6-меркаптопурин. При бластной
трансформации рекомендуется терапия. проводимая при нелимфобластных формах ОД.
 По клиническим и гематологическим данным ХММЛ может напоминать ЮХМЛ. В табл. 41 приводятся основные критерии дифференциальной диагностики этих двух состояний.
 Истинная полицитемия (ИП) —
это миелопролнферативное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся увеличением массы
эритроцитов, вторичной аноксией,
частым увеличением числа грануло-
цитов и (или) тромбоцитов, наличием миелоидной метаплазии в селезенке.
 Частота ИП у лиц моложе 20 лет
составляет 0,1% от числа всех случаев полицнтемии (Osgood Е., 1965].
 У детей это заболевание встречается редко; описаны больные в возрасте от 9 мес до 15 лет (Ковалев Ю. Р. и др., 1977; Poggi V. et al.,
1984]. Согласно протоколам Группы
по изучению ИП (Brubaker L. et al.,
1984], частота ИП среди родственников больных ИП выше, чем в общей популяции.
 ИП является клональным заболеванием, которое связано с поражением клетки-предшественницы мне-
лопоээа и обусловлено неограниченной ее пролиферацией и способностью к дифференциации преимущественно в эритроидном направлении. Клональный характер ИП
подтверждается двумя фактами; 1)
у женщин с ИП, гетерозиготных по
двум различным изоферментам Г-6-
-ФД, в эритроцитах, гранулоцитах и
тромбоцитах обнаружен только один
тип фермента, тогда как в клетках,
имеющих негемопоэтическое происхождение (фибробласты кожи, костного мозга), выявляются оба типа
фермента; 2) у 13—25% больных
в гемопоэтических клетках обнаруживаются хромосомные аномалии
(трисомия 8 или 9), делеции 13q-
 Таблица 41
 Основные дифференциально-диагностические критерии ЮХМЛ и ХММЛ
 Признаки
 ЮХМЛ
 ХММЛ
 Сыпь
 + +
 _
 Увеличение лимфатических узлов
 + +
 Сплсномегалия
 + +
 *
 Гепатомегалня
 + +
 Геморрагический синдром
 + +
 Т
 Анемия
 + + +
 Т ромбоиитопения
 + + +
 *
 Лейкоцитоз
 +
 +
 Наличие зритроклриоцитов
 + +
 —
 ■ крови
 30-60%
 Моной ИТ<л
 30-60%
 Число миелобластов в крови
 Норма или незна¬
 Норма или незна¬
 Число миелобластов в костном
 чительно увеличено
 + +
 чительно увеличено
 +
 но ire
 Уровень НЬ
 + + +
 Норма
 Активность шелочиой фосфа¬
 Снижена
 а
 тазы нейтрофилов
 Уровень 1 антигена зритроцитов
 •
 »
 Длительность жизни
 Менее 1 года
 Свыше 6— 10 лет
 442


н 20q- Ph-хромосома и др.),
отсутствующие в негемопоэтических
клетках (Vykoupil К. et al., 1980;
Berk Р. et al., 1986; Rege-Cambrin G.
et al., 1987).
 При культивировании клеток периферической крови больных ИП в метил целлюлозе установлено, что in
vitro КОЕ-Э образуются в отсутствие
эритропоэтина, тогда как при симптоматических, вторичных эритроци-
тозах КОЕ-Э не образуются даже
при внесении в среду эритропоэтина
[Beckman В. et al., 1983]. У больных ИП содержание эритропоэтина
в сыворотке крови снижено. В. Va-
ret и соавт. (1981) указывают, что
при ИП определяются 2 популяции
КОЕ-Э, одна из которых обладает
свойствами нормальных эритроид-
ных клеток-предшественниц, а другая — аномальная, имеющая клональное происхождение и, по-види-
мому, ответственная за развитие
ИП, проявляет высокую чувствительность к малым дозам эритропоэтина. Среди ранних эритроид-
ных клеток-предшественниц (БОЕ-Э)
также существуют 2 популяции, но
патологические свойства проявляются, по-видимому, только на поздних
стадиях, т. е. на уровне КОЕ-Э.
По данным S. Streichman и соавт.
(1986), в эритроцитах больных ИП
повышено содержание холестерина
и фосфолипидов, увеличена активность фосфофруктокиназы, пируват-
киназы, энолазы, гексокиназы и мо-
нофосфоглицеромутазы. При изучении феррокннетики с помощью
59Fe у детей с ИП определяется
эффективный эритропоэз [Natel-
son Е. et al.. 1971 ]. Увеличение массы
эритроцитов при ИП связано с повышением их продукции. Длительность
жизни эритроцитов обычно нормальная или укорочена (при выраженной спленомегални). При ИП снижена пролиферативная активность
морфологически распознаваемых
эритроидных клеток-предшественниц; по-видимому, это является компенсаторной реакцией костного мозга
в ответ на гиперпродукнню эри¬
 троцитов [Коэинец Г. И. и др., 1982|.
По мере эволюции процесса отмечается снижение скорости образования нормальных предшественников,
что может быть обусловлено либо
уменьшением числа нормальных
стволовых клеток, либо накоплением
аномальногодлона.
 При гистологическом исследовании трепанатов костного мозга отмечается гиперплазия эритроидно-
Го ростка с атипичной локализацией
клеток вблизи костных трабекул —
в зоне пролиферации клеток грану-
лоцитопоэза. Наблюдаются нарушение дифференциации эритробластов,
атипизм их ядер, изменения в мембране ядер нормобластов. Отмечается также гиперплазия клеток грану-
лоцитарного ряда, но без существенных нарушений их созревания.
Определяются значительные изменения мегакариоцитопоээа. Наряду
с выраженной гиперплазией этого
ростка наблюдаются и значительные
их морфофункциональные изменения — наличие гигантских клеток и
микроформ, нарушение созревания
мегакариоцитов. В ретикулярных
клетках уменьшено содержание железа, определяются расширение синусов и увеличение их разветвлений.
При электронной микроскопии выявляются незрелый эритропоэз, наличие межъядерных хроматиновых мостиков в мегакариоцитах, увеличение демаркационных мембран, специфических гранул н гликогена в цитоплазме [Vykoupil К. et al.. 1980;
Ellis J. et al.. I986|.
 Клинические проявления
болезни развиваются постепенно.
У детей младшего возраста наблюдается задержка физического и психомоторного развития Дети более
старшего возраста жалуются на головную боль, головокружение, недомогание, которые отмечаются за
1—2 года до установления диагноза |Heilmann Е. et al.. 1983). Иногда
отмечаются геморрагические проявления, у некоторых детей возникают
спонтанные кровоизлияния, кровотечения после удаления зубов, внутри


мышечные гематомы, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг. Геморрагические проявления обусловлены увеличением вязкости крови, нарушением эндотелия,
тромбоцнтозом. изменением функции
кровяных пластинок [Natelson Е. et
al.. 1971; Danish Е. et al.. 1981].
У некоторых больных наблюдаются
кожный зуд. диспноэ. Характерны
акроцианоз. инъекция сосудов склер.
Все эти симптомы обусловлены увеличением массы эритроцитов. Вследствие повышенной вязкости крови у
больных возникают парестезии, циркуляторные нарушения, тромбозы,
боли за грудиной. Иногда могут
отмечаться профузные ночные поты,
потеря массы тела, увеличение основного обмена, являющиеся результатом гнперметаболизма. Вследствие
гиперурнкемии у больных могут быть
боли в суставах. Приблизительно
у 50% больных увеличена печень,
а у 70% — селезенка, и вследствие
этого увеличен живот; описан инфаркт селезенки у ребенка (Danish Е.
et а!.. 1980; Clement F., 1981].
 Р. Berk и соавт. (1986) выделяют
3 стадии заболевания.
 I стадия — пролиферативная. Она
продолжается в течение нескольких
лет. Клинические симптомы выражены минимально, увеличения печени и селезенки не наблюдается.
В анализе крови эритроцнтоз выражен умеренно, число лейкоцитов
нормальное или незначительно повышено. определяется нейтрофилез.
Число тромбоцитов умеренно повышено. В пунктате костного мозга
увеличено число миелокариоцитов и
мегакариоцитов. При парциальном
подсчете клеток костного мозга соотношение клеточных элементов может
быть нормальным, но возможно увеличение клеток эритроидного и мега-
клриоцитариого ростков. В биолтате
костного мозга в эту стадию, как
правило, наблюдается увеличение
клеточностн. хотя у 15% больных
 клечочиость н* ,|ревышагт 00%.
 ^ вольных умеренно повышено
число мегакариоцитов Содержание
 ретикулина в костном мозге у 25%
больных слегка повышено, а у 11 % —
значительно [Ellis J. et al., 1986].
 II стадия — стабильная. Наблюдается развитие миелофиброза, снижение пролиферативной активности костного мозга. Продолжительность
этой стадии 10 лет и более (Berk Р.
et al., 1986]. Клинически у больных определяются увеличение печени и селезенки, тромбозы и геморрагии. У больных часто отмечаются микроциркуляторные нарушения, нередко спонтанные кровотечения. длительная кровоточивость после малых хирургических вмешательств. При снижении гематокрита
обычно эти явления исчезают (Danish Е. et al.. 1980; Heilmann Е.
et al.. 1983]. Иногда снижается
масса тела. В периферической крови
определяются эритроцитоз, тромбо-
цитоэ, лейкоцитоз, нейтрофилез со
сдвигом влево, иногда до мета- и
миелоцитов. У некоторых больных
может отмечаться баэофилия.
В пунктате костного мозга определяется гиперплазия всех трех ростков
гемопоэза, в биоптате костного мозга — выраженная гиперплазия всех
ростков кроветворения, почти полное
отсутствие жира. Может определяться либо преимущественная гиперплазия эритроидного ростка, либо
эритрондного и нейтрофильного, либо эритроидного и мегакариоцитар-
ного ростков. Увеличено содержание
ретикулиновых и коллагеновых волокон [Ellis J. et al., 1986].
 III стадия ИП характеризуется экстенсивным миелофиброзом, гепато-
спленомегалией с миелоидной метаплазией. В этой стадии отмечаются
выраженная кахексия, астения, головокружения, снижение аппетита. Могут наблюдаться боли в животе
вследствие значительного увеличения размеров печени и особенно
селезенки, кровоточивость. В периферической крови определяется пан-
цитопения, хотя возможны только
анемия и тромбоцитопения. Среди
эритроцитов наблюдаются «слезо-
видные» нойкилоциты. В костном
 444


мозге отмечается выраженный мие-
лофиброз, может наблюдаться смена типов клеточной пролиферации
(Демидова А. В., 1969|.
 Диагноз ИП основывается на следующих
критериях [Glass J. et а!.. 1972).
Категория A
 1. Увеличение массы эритроцитов (по
мСг) у мужчин ^ 36 мл/кг, у женщин ^ 32 мл/кг.
 2. Насыщение кислородом артериальной
крови ^ 92%.
 3. Увеличение селезенки.
 Категория В
 1. Число тромбоцитов > 400 • 10®/л.
 2. Число лейкоцитов > 12 • 10®/л (при
отсутствии температурной реакции, инфекции).
 3. Активность щелочной фосфатазы нейтрофилов > 100 (при отсутствии температурной реакции и инфекции).
 4. Содержание витамина Вц в сыворотке крови > 900 пг/мл. Вц-свяэыва-
ющая способность сыворотки крови
> 2200 пг/мл.
 Диагноз устанавливают, если
имеются все 3 признака категории А
или 2 признака категории А и один из
признаков категории В. При наличии
у ребенка повышенного числа эритроцитов исключают относительный и
вторичный эритроцитоз.
 Относительный эретроцитоэ — это
состояние, когда имеется уменьшение
объема циркулирующей плазмы при
нормальной продукции эритроцитов.
Это может наблюдаться при перераспределении крови, потере плазмы
(эксикоз, пшем диуретических
средств, ожАи др.). При относительных эрит|питозах на основании
изучения параметров массы цирку-
рующих эритроцитов (МЦЭ) и
ъема циркулирующей плазмы
(ОЦП) можно выделить 3 варианта:
1) МЦЭ и ОЦП в пределах
нормы, но первый показатель на верхней границе нормы, а второй — на
нижней; 2) МЦЭ в пределах нормы,
а ОЦП снижен; 3) МЦЭ и ОЦП в
пределах нормы, но гематокрит увеличен из-за перемещения плазмы в
капиллярное русло из артериальных
и венозных сосудов (Clement F.,
19811.
 Вторичный эритроцитоз характеризуется увеличением массы эритроцитов с эритропоэтинзависимым усилением нормального эритропоэза и
может быть связан с различными
причинами. J. Glass и соавт. (1972)
 Т а б я и ц а 42
 Дифференциально-диагностические критерии относительного и вторичного «ратроаитоза
и полицитемии
 Показатель
 Относительный
 эритроцитоз
 Вторичный
 эритроцитоз
 Истин
 полицитемии
 Масса эритроцитов
 Норма
 Увеличена
 Увеличена
 Увеличение селезенки
 Отсутствует
 Отсутствует
 Имеетса
 Насыщение кислородом артери¬
 Норма
 Понижено или
 Норма
 альной крови
Тромбоцитов
 Отсутствует
 нормальное
 Отсутствует
 Имеется
 Содержание гистамина в крови
 Норма
 Норма
 Повышено
 Способность сыворотки крови
 »
 »
 11овышена
 связывать витамин Вц
 Содержание витамина Вц в сы¬
 »
 »
 Повышено
 воротке крови
 Активность щелочной фосфата¬
 »
 »
 Повышена
 зы нейтрофилов
 Эритроиднаа
 Мислограмма
 »
 Паимиелш
 Число бн.юфилов
 »
 гиперплазии
 Норма
 Поаышеио
 Лейкоцитоз
 Отсутствует
 Отсутствует
 Имеется
 Уровень эритропоэтина
 Норма
 Повышен
 11оиижен или
 Уровень сидеремии
 *
 Норма
 нормальный
 Понижен
 445


приводят следующие дифференциально-диагностические критерии
между ИП. относительным и вторичным эрнтроцитозами (табл. 42).
 Причины развития эритроцитозов
разнообразны. Существуют различные классификации эритроцитозов,
 но наиболее полной, основанной на
патогенетических принципах и приемлемой для клиницистов, является
классификация, предложенная
А. В. Демидовой (1985). Ниже приводится классификация А. В. Демидовой с некоторыми дополнениями.
 I Эритремия (истинная полнцнтемия).
 II Вторичные абсолютные эритроцитозы.
 I. 	На основе генерализованной тканевой гипоксии.
 А. С артериальной гипоксемней.
 Синдром полнцитемни и повышенной вязкости крови у новорожденных детей (фетоплацентарная гипоксия, трансфузии от плаценты к плоду, от плода к плоду,
задержка роста плода у женщин, больных диабетом, трисомня 21).
 Снижение кислорода в окружающей среде (высотная болезнь).
 Хронические заболевания легких (фиброз, саркоидоэ, синдром Хаммена — Рича,
эмфизема).
 Врожденные пороки сердца с шунтом справа налево (триада Фалло, тетрада
Фалло. пентада Фалло и др.).
 Приобретенные заболевания сердца.
 Артериовенозные шунты в легких.
 Первичная легочная гипертония, болезнь Айерсы — Аррнлагн, альвеолярно-капиллярные блоки различного происхождения.
 Гяповентиляция легких (синдром Пиквика).
 Нарушение транспорта кислорода гемоглобином (наследственные метгемогло-
бинемни вследствие дефицита активности метгемоглобннредуктаэы, метгемогло-
бинопатии М; приобретенные метгемоглобинопатни вследствие абсорбции окислительных веществ, приема нитратов, сульфаниламидов, фенацетина; карбоксиге-
моглобинемии).
 Б. Без артериальной гипоксии.
 Гемоглобинопатии с повышенным сродством гемоглобина к кислороду (Hb Chesa-
 емке. НЬ Barcelona, Hb Saint-Jacques, Hb Ohio, Hb Osier и др.).
 рожденный дефицит ферментов эритроцитов — дефицит дифосфоглицератмутаэы
(аутосомно-рецессивный тип наследования), аномальная пируваткннаэа (ауто-
сонно-доминантный тип наследования).
 Врожденное повышение уровня АТФ в эритроцитах (аутосомно-доминантный
тип наследования)
 Врожденный гипотиреоидизм.
 Введение кобальтсодержащих препаратов, вызывающих тканевую гипоксию.
 2. 	Пара неопластические эритроцитозы.
 Гиоеряефрондный рак.
 Гемангиобластома мозжечка.
 Гепатоиа
 Фибромиома.
 Опухоли желез внутренней секреции.
 3. 	Эритроцитам вследствие локальной гипоксии почек.
 Поляка стоя почек н солитарные кисты почек.
 Гидронефроз
 Стеноз почечных артерий (преимущественно врожденный).
 Посттрлнсплаитациоииый эритроцитоэ.
 Ill 	Относительные эритроцитозы.
 По данным F Cltment (1961). для них характерен нормальный или почти нормальный
глобулярный объем Это может отмечаться при трех ситуациях.
 I Мяароглобуляя При талассеияи число эритроцитов часто увеличено, тогда как уровень
гемоглобина и гематокрят снижены или нормальные. Вследствие нврушения синтеза
глобина наблюдается гиперэритропогтииеиия, приводящая к увеличению продукции
мяароонтоя В этих случаях глобулярный объем нормальный.
 2 	Относительная гюлиглобулня Для нее характерен нормальный глобулярный объем. Уве-
лечение гематоирита. содержания гемоглобина и числа эритроцитов обусловлено
уменьшением пламенного объема Это отмечается при эаболеваииях, сопровождающихся
вотерай воды, воды и мвятролитов. плавны (желудочно-кишечные заболевания,
ожоги надпочечниковая иедогтаточиость, шок, прием диуретических средств и др.).
 3 	Хрома чет ял а ложная полиглобулия синдром Гайсбеиа. стресслолицитемия. Для хро-
нмчасаюА ложной волиглобулии характерно увеличение гематоирита при нормальной
’лобулярном объеме


IV. Первичный эритроцитоз, обусловленный эндогенной гиперпродукцией эритропоэтина
(преимущественно рецессивно-наследственное заболевание); синдром Бартере (гяпом-
лнемия. гиперкалийурия, психофизическая отсталость, несахарный диабет, эритроцитов,
гнперпростагландизм).
 V. Семейные эритроцитоэы неясного генеза (наследственный эритроцитоз в Чувашии и Якутии).
 В приведенной классификации использованы данные А. В. Демидовой
(1986). F. Clement (1981), Е. Heil-
mann и соавт. (1983), V. Kulkarni
и соавт. (1985), R. Montagnac и
соавт. (1985), J. Prchal (1985),
 J. 	Rochette и соавт. (1984), S. Streich-
тап и соавт. (1986), М. Weinblatt
и соавт. (1987) и др.
 М. Г. Дмитриева и соавт. (1983)
приводят основные дифференциально-диагностические признаки семейно-наследственного эритроцитоза и
эритремии (табл. 43).
 Лечение ИП предусматривает
уменьшение массы эритроцитов, нормализацию гематокрита. С этой
целью рекомендуются кровопускания, эритроцитаферез, химиопрепараты.
 Кровопускания являются эффективным методом терапии ИП. Их
осуществляют каждые 2—3 дня до
нормализации показателей красной
крови и гематокрита. Однократное
количество эксфузированной крови
 не должно превышать 10% от ОЦК.
Показаниями к эксфузни крови являются эритррцитемия, рецидивы
болезни после лечения цитостатиче-
скими средствами с уменьшением
числа лейкоцитов и тромбоцитов
[Danish Е. et al., 1980]. В последние
годы для лечения ИП у взрослых
с хорошим результатом (у детей не
описано) применяют эритроцитаферез [Виноградова И. Л. и др., 1986;
Ковалева Л. Г. и др., 1987; Меликян А. Л. и др., 1986].
 Противопоказаниями к эксфузни
крови и эритроцитаферезу являются острый тромбоз, пороки сердца.
 Для лечения ИП используют также цитостатические препараты (мне-
лобромол, миелосан, гндроксимоче-
вина). Показаниями к их назначению являются наличие эритроцитоза
в сочетании с лейкоцитозом и (или)
тромбоцитозом, увеличение селезенки, малая эффективность от эксфу-
зий крови и наличие противопоказаний к проведению последних.
 Таблица 43
 Дифференциально-диагностические признаки сеиейно-иаследстаеииого эритроцита
 Признаки
 Наследственный
 эритроцитоз
 Эритреиия (по данный
литературы)
 Эритроцитоз
 Имеется у 100%
 Имеется у 93%
 Число лейкоцитов
 Нормальное или сниженное
 Лейкоцитоз (у 65— 70%)
 Нейтрофилеэ
 Отсутствует
 Имеется (у 75- 80%)
 Число тромбоцитов
 Нормальное или сниженное
 Гнпертромбоиитоз (у
63—67%>
 Гистологическое исследова¬
 Относительная гиперпла¬
 9* О/ Д, |
 Трехростковая гиперпла¬
 ние костного мозга
 зия ядерных форм эритроид-
 зия костного моага. мега-
 иого ряда
 кариоцитш
 Селезенка
 Незначительное увеличение
 Нараставшая сплеио-
 у 12% (преходящая в динамике)
 мегалия (у 70%)
 Уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов
 Снижен
 Поиышеи (у 80-96%)
 Содержание эритропоэтина
 Повышено или нормальное
 Снижено
 Пролиферативнаи активность эритробластон костного
мина
 Повышена
 Снижено
 447


Мнелобромол показан при наличии лейкоцитоза и тромбоцитоэа, его
назначают по 2—4 мг/кг в день в течение I'/,—2 нед, а затем 2—3 раза
в неделю. Суммарная курсовая доза
не должна превышать 40—120 мг/кг.
Гндрокси мочевин а эффективна для
лечения больных с тромбоцитозом.
 В течение 1-й недели ее назначают
внутрь по 30 мг/(кг • сут). а в последующем дозу уменьшают в 1,5—
 2 раза: терапию продолжают до снижения числа лейкоцитов до 3.5Х
ХЮ9/л и тромбоцитов — до 100Х
X 109/л. По данным Р. Вегке
н соавт. (1986), нормализация ге-
матокрита и числа тромбоцитов в течение 12 нед от начала лечения
наступает у 80—90% больных. Мне-
лосан применяют при отсутствии
эффекта от других цитостатических
препаратов, лейкоцитозе, миелоид-
ной метаплазии селезенки. В течение
первых 2—3 нед суточная доза составляет 0,03—1 мг/кг, а затем ее
уменьшают в 2—3 раза, увеличивают
интервал приема (2—3 раза в неделю) . Лечение продолжают до наступления ремиссии, снижения числа лейкоцитов до 5 • Ю9/л и (или) тромбоцитов до 100- Кг/л. Обычно цито-
статическая терапия проводится в сочетании с эксфузиями крови.
 Поскольку у больных имеется наклонность к тромбообразованню,
назначают ацетилсалициловую кислоту. дипиридамол. При наличии
гиперурикемии рекомендуется милу-
рит Эксфузнн крови могут вызвать
дефицит железа и фолиевой кислоты.
В этих случаях показана заместительная терапия.
 Исходом ИП может быть острый
иелимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз. Однако у детей
подобных случаев не описано Интересно сообщение H.-W. Напп и соавт.
(1979). наблюдавших ребенка, у которого в возрасте 3 лет 11 мес был
диагностирован ОЛЛ. Через 6 лет
полной ремиссии у больного возникли
типичные признаки ИП Причина
»юю нежна Высказывается пред
положение что у ребенка было сосу¬
 ществование ОЛЛ и ИП, но, возможно, ИП развилась вследствие
длительной химиотерапии по поводу острого лейкоза.
 Прогноз заболевания относительно благоприятный. Дети, наблюдавшиеся Е. Heilmann и соавт.
(1984) и другими гематологами, живы в течение 13—20 лет.
 Сублейкемический миелоэ — это
миелопролиферативное заболевание,
характеризующееся миелопролифе-
рацией всех трех ростков кроветворения, повышенным образованием стромальных клеток, миелондной
метаплазией селезенки, ранним развитием миелофиброэа и остеомиело-
склероза. В литературе сублейкемический миелоз описывается под
различными названиями (имеется
более 40 синонимов) — остеом и ело-
склероз, миелофиброз, миелоидная
спленомегалия, мегакариоцитарный
алейкемический миелоэ, миелоидная
метаплазия, идиопатический, первичный миелофиброз и др.
 Сублейкемический миелоз является клональным заболеванием, и миелофиброз является реактивным,
вторичным. Это доказано наблюдениями R. Jacobson и соавт. (1978).
При обследовании женщины с миело-
фиброзом, гетерозиготной по ферменту Г-6-ФД, оказалось, что в эритроцитах, лейкоцитах и тромбоцитах определяется только один изоэнзим А, тогда как в фибробластах
кожи и костного мозга определялись оба изофермента — А и В. Эти
данные указывают на то, что фиброз
является вторичным и возникает в ответ на пролиферацию гемопоэтических клеток.
 В последние годы было показано,
что существует определенная связь
между развитием миелофиброэа и
системой мегакариоцит — тромбоцит. Эта связь выявляется не только
при сублейкемическом миелозе, но
и при других заболеваниях (острый
мегакариобластный лейкоз, синдром
«серых» тромбоцитов и др.) (Вго
vail С. et al,, 1983; Caen J. et al..
1987; Chan W. et al.. I9H3| При суб
 44H


лейкемическом миелозе в паренхиме
и синусах костного мозга нередко
наблюдаются скопления мегакарио-
цитов, отмечается неэффективный
мегакариоцитопоэз (некроз мегака-
риоцитов, их внутрикостномозговая
гибель). Распад мегакариоцитов приводит к высвобождению из них
фактора роста, идентичного таковому, содержащемуся в а-гранулах
тромбоцитов. Фактор роста стимулирует пролиферацию фибробластов,
секретирующих коллагены типа I
(«коллагеновый» фиброз) и типа III
(«ретикулиновый» фиброз). Кроме
того, из распадающихся мегакариоцитов также выделяется фактор 4,
идентичный фактору 4 тромбоцитов,
который ингибирует активность кол-
лагеназы. Все это приводит к увеличению образования коллагена и развитию миелофиброза [Castro-Malas-
pina Н. et al., 1982]. Иначе говоря,
миелофиброз является вторичным,
обусловлен первичной миелоидной
гиперплазией и повышенной внутрикостномозговой деструкцией мегакариоцитов.
 Исследуя клоногенные свойства
клеток крови больных сублейкеми-
ческим миелозом и суспензию клеток
селезенки в жидких культурах, L. Do-
ugy и соавт. (1987) пришли к заключению, что в циркулирующей крови
ядерные клетки в основном представлены коммитированными клет-
ками-предшественницами. Авторами
установлено, что селезенка является
лишь одним из мест образования
коммитированных клеток-предшественниц и в ней не генерируются
стволовые клетки. Кроме того, в селезенке обнаруживаются стромальные
клетки-предшественницы.
 Изучение эритропоэза показало,
что длительность жизни эритроцитов
(по 51С г) у больных укорочена,
увеличена секвестрация эритроцитов
в селезенке. Отмечена прямая корреляция между количеством секвестрированных эритроцитов в селезенке
и ее размерами. Феррокннегическимн
исследованиями установлено, что
имеется быстрый клиренс железа из
 1Г> п/|> А/м-мтгки И А
 плазмы с резким снижением его утилизации костным мозгом, определяется селезеночный эритропоээ. Наряду с неэффективным эритропоэ-
зом, уменьшением плацдарма костномозгового кроветворения, укорочением длительности жизни эритроцитов развитию Онемии способствует
и увеличение Объема плазмы при
выраженной спленомегалии вследствие гемодилюции.
 Клинические и гематологические проявления суб-
лейкемического миелоэа у детей
отличаются от таковых у взрослых.
Заболевание встречается в 2 раза
чаще у девочек, чем у мальчиков,
и в основном у детей до 3 лет
[Boxer L. et al.. 1975]. Симптомы
нарастают постепенно в виде недомогания, ухудшения аппетита, снижения массы тела, иногда появляется повышенная температура
тела. Увеличивается размер живота
за счет гипертрофии селезенки, в
меньшей степени — печени; иногда
наблюдаются боли в области селезенки. Последняя иногда занимает
почти всю брюшную полость, нижним полюсом спускаясь в малый
таз. Могут отмечаться диспноэ,
диарея, боли в костях. ОписаньГслучаи заболевания у детей с синдромом Дауна [Evans D.. 1975).
 В периферической крови определяются нарастающая анемия, выраженный пойкилоцитоз, «слезовидные» эритроциты, эрнтрокариоциты.
у некоторых детей может быть повышено содержание ретикулоцитов.
Количество лейкоцитов чаще нормальное или умеренно повышено,
реже наблюдается лейкопения. Отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево, иногда до миелоцитов.
Активность щелочной фосфатазы
нейтрофилов нормальная или повышенная. Наблюдается громбоцито-
пення с появлением крупных, уродливой формы кровяных пластинок.
 Аспирация костного мозга вызывает большие затруднения, и при
получении пунктата костного мозга
число миелокариоцнтов в нем резко


снижено. Поэтому необходимо прибегать к трепанобнопсии.
 По данным В. Alter н соавт. (1981).
• случаях прижизненного гистологического изучения костного мозга
с помошыо трепанобнопсии могут
наблюдаться троякого рода изменения. отражающие стадии болезни.
Первоначально (I стадия) костный
мозг гиперплазирован, содержание
миелокариоцитов более 70%. определяется гиперплазия всех трех ростков кроветворения, в особенности
мегакарноцитов. Отмечается ретикулиновый миелофиброз. Во II стадии
определяется уменьшение количества
гемопоэтических клеток, и они занимают приблизительно '/з от общего
пространства костного мозга. В эту
стадию наблюдается ретикулиновый
и грубоволокнистый коллагеновый
миелофиброз. В III стадии содержание гемопоэтических клеток менее
30%. отмечается выраженный остео-
миелофнброз. В тяжах соединительной ткани местами видны островки
гемопоэтических клеток, в которых
преобладают мегакариоциты.
 Содержание витамина Вц в сыворотке крови больных нормальное
или незначительно повышенное. Может наблюдаться увеличение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови
 Критериями диагноза сублейкеми-
ческого миелоза являются: I) наличие гепатоспленомегалии; 2) анемия
с наличием эритрокариоцитов и «сле-
эовидных» эритроцитов; 3) наличие
незрелых форм лейкоцитов в периферической крови; 4) наличие уродливых форм тромбоцитов; 5) нормальная или увеличенная активность
щелочной фосфатазы нейтрофилов;
 б) 	наличие признаков экстрамедуллярного гемопоэза; 7) наличие
ммелофиброза РаэноЛ степени выраженности при исследовании биоп-
ТГл костиого М(»га
 Течение определяется стадией
болезни В I стадии назначают
средства, используемые при ХМЛ.
мо а меньших дозах При II и III гга
«я*, когда имеется костномозговая
 недостаточность. цитостатические
средства не применяют. При наличии анемии назначают трансфузии
эритроцитной массы, глюкокортикоиды, андрогены, метилпреднизолон
[Ozsoylu S. et al.. I983J. У взрослых
(у детей не описано) применяют
спленэктомию. А. В. Демидова
 (1985) 	считает, что показаниями к
спленэктомии являются: I) выра¬
 женная гемолитическая анемия, не
корригируемая консервативной терапией и требующая частых гемотрансфузий; 2) тромбоцитопения
(менее 100 • 10®/л), сочетающаяся
с геморрагическим синдромом, не
корригируемым консервативными мероприятиями; 3) рецидивирующие
инфаркты селезенки и механические
компрессионные явления; 4) внепе-
ченочный портальный блок. У некоторых взрослых больных использование 1,25-дигидроксивитамина Da
(по I мг в день в течение 6 мес)
приводит к улучшению показателей
красной крови и тромбоцитов [Pet-
rini М. et al., 1986]. Высказывается предположение, что препарат
ингибирует пролиферацию мегакари-
оцитов, увеличивает количество и активность макрофагов, которые опосредуют деградацию фиброзной ткани.
 Прогноз заболевания у детей (в отличие от взрослых) плохой. Течение заболевания торпидное, летальный исход наступает в течение
5 лет. чаще в течение I года.
 Эссенциальная тромбоцитемия
(первичная тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз) у
детей встречается редко. Описаны
больные в возрасте от 2 до 14 лет.
Болезнь относится к группе миело-
пролиферативных заболеваний.
 Известно, что у лиц женского пола
из двух Х-хромосом только одна
является активной [Lyon М.. 19611.
Поскольку ген для Г-6-ФД связан
с Х-хромосомой. у гетероэиготов будет 2 популяции соматических клеток: одна будет экспрессировать
 A-вариант Г-6-ФД. а другая — В-ва-
риаит фермента Нели опухолевое за-
 450


болевание носит клональный характер. то в потомках опухолевой стволовой клетки будет определяться
только один вариант Г-6-ФД —А
или В. Исследованиями U. Singal
и соавт. (1983) было показано, что
у больной с эссенциальной тромбо-
цитемией, гетерозиготной по гену
фермента Г-6-ФД, в фибробластах
кожи определялись оба варианта
изофермента, а в эритроцитах, лейкоцитах и тромбоцитах определялся
только В-вариант. Это свидетельствует о том, что эссенциальная
тромбоцитемия является клональным
заболеванием и обусловлена мутацией полипотентной стволовой клетки.
 Клинические проявления
заболевания у детей скудны. К моменту диагностики лимфаденопатия
отсутствует; у большинства детей
размеры печени и селезенки нормальные или увеличены незначительно. По данным Н. Hoagland
и соавт. (1978), селезенка увеличена у 80% детей. Отмечают геморрагические проявления на коже
и видимых слизистых оболочках,
кровотечения. Иногда могут быть
тромбоэмболические осложнения.
М. Spach и соавт. (1963) описали
инфаркт миокарда у 8-летней девочки.
 Показатели красной крови нормальные, количество лейкоцитов нормальное или незначительно повышено (10,5—16,4 • 109/л). Лейкоцитарная формула в пределах возрастной нормы, иногда отмечается незначительный нейтрофилез со сдвигом влево до палочко-ядерных и
метамиелоцитов; эозинофильно-ба-
зофильной ассоциации нет, но у некоторых больных может быть незначительная эозинофилия. Характерен
резко выраженный тромбоцнтоз
(1300—2200 • 10®/л). Увеличение
числа кровяных пластинок (более
чем в 6 раз) связано с их гиперпродукцией, которая увеличена у
больных (Weinfeld R. el al.. 1975)
Морфологически кровяные пластинки могут быть нормальными, но
чаще они изменены могут быть
is •
 крупных размеров, в яих менее выражен грануломер, образованные спонтанные агрегаты менее компактны,
псевдоподии не взаимодействуют
между собой. При электронно-микроскопическом исследовании тромбоцитов определяются количественный и качест8*ный дефект в орга-
неллах, нарушение микротубулярной
системы, уменьшение количества
ДОранул [Barnhart М. et al., 1980;
Hoagland Н. et al.. 1978|. При исследовании функций тромбоцитов
определяется снижение агрегацион-
ной способности кровяных пластинок, в особенности под влиянием
адреналина, которое еше более выявлялось в тестах физиологических,
нормальных концентраций тромбоцитов. Под действием АТФ, эпинефрина
и коллагена агрегация субнормальная, а с ристоцетином — нормальная. В отличие от первичной тром-
боцитемии, при вторичных тромбоци-
тозах разбавление плазмы до физиологических концентраций кровяных
пластинок корригирует нарушенную
агрегационную функцию тромбоцитов, и этот тест может быть использован для дифференциальной диагностики первичных н вторичных
тромбоцитемий [Barnhard М. et al..
1980; Linch D. et al.. I982|.
 Пунктат костного мозга гиперцел-
люлярный. Соотношение М:Э нормальное. Со стороны лейко- и эритро-
бластического ростков патологических сдвигов нет. Характерен ги-
пермегакарноцитоз с увеличением количества молодых форм, многоядерных мегакариоцитов крупных размеров, причудливых форм.
 При биопсии костного мозга отмечается выраженное увеличение кле-
точности У некоторых детей определяется увеличенное содержание
ретикулиновых волокон, у других
фиброзных изменений нет. Содержание коллагеновых волокон нормальное (Barnhart М. et al.. 1980;
Linch D. et al.. 1982). По мнению
A. Shlbata (1985), возникновение
миелофиброза может быть связям
 с действием тромбоцитарного «фан-
 451


тора роста» мегакариоцнтов, который поступает н стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез ре-
пмулнна (но не коллагена).
 У детей отмечается удлинение
 15 лет. У взрослых наблюдаются
случаи перехода эссенциальной тром-
боцнтемии с Ph'-хромосомой в лимфоидный властный криз, в острый
мегакариобластный, миелобластный
 времени кровотечения. Содержание лейкозы (Parietta Е. et а!.. 1987).
 HbF в эритроцитах и активность
щелочной фосфатазы в нейтрофилах
нормальные. Уровень витамина В|2
в крови повышен. Хромосомных
аберраций нет. Ph'-хромосома не
определяется, хотя иногда выявляется делеция длинного плеча 21-й пары
хромосом (Barnhart М. et al., 1980;
Koide R. et al.. 1979)
 Для лечения используют тромбо-
цитаферез, хлорбутин (лейкеран,
хлорамбуцил), мелфалан, миелосан.
Активным циторедуктивным препаратом является этопозид. Хорошие
результаты получены от применения
интерферона-а-2С (Shibata А., 1985;
Velu Т. et al., 1985). Лечение хнмио-
 ,. препаратами отменяют при снижении
 Исследование колониеобразующей числа кровяных пластинок до
 способности клеток костного мозга
н крови показало, что при эссенциальной тромбоцитемии наблюдается
аномальный характер образования
эрнтрондных и гранулоцитарно-мак-
рофагальных колоний, т. е. имеются
изменения, свойственные больным с
мнелолролиферативными заболеваниями.
 Ниже представлены диагностические критерии эссенциальной тром-
ооцитемии. предложенные Группой
по изучению истинной полицитемии
IModder В. et al.. 1987).
 I Число тромбоцитов более 1000- 10*/л.
Выраженная мегакарисшнтарная гиперплазия костного мозга
 3 Отсутствие Ph'-хромосомы
ростка°ТСУТСТвИе Увелнчення '■>
 °тс>'тствие видимы
 "ого тромбоинтоза.
 К..^ез,начи_те'льное увеличение
 увеличения зрнтроидного
причин реактив-
 •опотери аН* ИНЯ вСЛеД"ВИ1'
 хронической кро-
 До использования
тов длительность жнз
ства больных была
 имиопрепара-
н У большим-
 3кро1Т:
 гггкру,,в“’‘
 с переходом •и заболевания
иитемии Г ,;Г,]Иа;1ЬНОЙ тР°«бо-
лейкоз через ч ГРЫИ мие-,'1°бластный
кия дна!иРглгЛпДа 'г<:ле Устаиовле-
 По наблюдени1м L) S ‘V'" '9601
 Il980i м с.. . и соавт
 (I963)
 * Детей 8--
 П980,.
 продолжительность жиз.
 400 • 109/л. В случае наклонности
к тромбообразованию назначают ди-
пиридамол, ацетилсалициловую кислоту.
 Семейное миелопролиферативное
заболевание. Этот синдром был описан в 1965 r. D. Randall и соавт. у 9
детей из одной семьи.
 Первые признаки заболевания возникли в возрасте от 5 мес до 4 лет,
у 7 из 9 больных — до 2-летнего возраста. У детей отмечались рецидивирующие респираторные заболевания,
недомогание, бледность, задержка
физического развития; у 2 наблюдалась кровоточивость, у 1—ксан-
томные высыпания на коже. Размеры
периферических лимфоузлов были
нормальные. У всех детей отмечалось
увеличение селезенки, а у 3— печени.
 При исследовании периферической
крови у всех больных наблюдалась
анемия (НЬ 58—110 г/л), ретикуло-
цитоз (3,8—20%); за исключением
I ребенка, у всех была тромбоцито-
пения (30,5—76-Ю9/л). Число лейкоцитов было незначительно повышено у I больного, у 7 детей оно
составляло 28—52,5-109/л и у 1 ребенка—128,6-109/л. В лейкоцитарной формуле определяется сдвиг
влево до миелобластов и лромиело-
цитов.
 Костномозговой лунктат клеточный, отмечалось увеличение клеток
нейтрофильно1 о ростка; содержание
бластов колебалось от I до 45%, но
их повышение определялось только


у 2 детей. У I ребенка наблюдались
мегалобластоподобные элементы.
 Активность щелочной фосфатазы
в нейтрофилах была снижена, при
наркологическом исследовании Ph '-
хромосома не определялась, хромосомных аномалий не выявлено.
 У 3 из 9 детей наблюдалось прогрессирование заболевания с летальным исходом. У остальных б детей
отмечалось хроническое течение болезни, и у 4 из них развился синдром
гиперспленизма, в связи с чем была
произведена спленэктомия. После
операции у всех больных наступило
клиническое улучшение, а двое из них
выздоровели (живут 11 и 17 лет).
 Гистологическое исследование селезенки проведено у 4 детей. Архитектоника органа не изменена. Признаков фиброза не было. В синусоидах
наблюдались в небольшом количестве миелоциты, сегментоядерные
нейтрофилы, эозинофилы. Определялись единичные мегакариоциты и
плазматические клетки. В биоптате
печени 3 детей определялось незначительное количество эозинофилов,
плазматических клеток, гигантских
многоядерных клеток, в синусоидах единичные миелоидные элементы, эритрокариоциты, лимфоциты, эозинофилы. Определялся пери-
нортальный фиброз.
 Таким образом, указанные наблюдения не могут быть отнесены ни
к одному из известных миелопроли-
Феративных заболеваний. Хотя у детей и имелись признаки экстрамедуллярного гемопоэза а печени и селе-
Зенке, но данных за лейкозный процесс не было. На это указывает и то
°бстоительство, что 6 из 9 детей
Живы, а у 2 из них наступило выздо-
Р°вление к юношескому возрасту.
Авт»|)ы высказывают предположе-
"не, чго данный семейный мнелопро-
лмфсрат^внын синдром индуцируется
)иРусом, так как низкая активность
Щелочной фосфатазы в нейтрофилах
Я'Рсдслнлась не только у больных,
 10 " у некоторых здоровых членов
семьц.
 ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ
 Лимфогранулематоз (болезнь
Ходжкина) как отдельная нозологическая единица впервые был описан
английским врачом Th. Hodgkin
в 1832 г. За прошедший почти полуторавековой период собран большой
клинический материал, позволивший
охарактеризовать особенности течения заболевания, провести клиникоморфологические сопоставления и
изучить особенности распространения процесса в организме больного.
Серьезные успехи достигнуты и в лечении, что позволило отказаться от
взгляда на данный процесс как неизбежно фатальный.
 Среди злокачественных лимфом
у детей лимфогранулематоз занимает
одно нз первых мест, однако частота
его невелика и составляет 1 случай
на 100 000 детского населения.
В последние годы в большинстве
стран отмечается незначительное повышение частоты этого заболевания
(Мерабишвили В. М.. Чехари-
на Е. A.. 1985J.
 Еще в конце прошлого столетия
составлено четкое представление
о патоморфологической сущности
процесса и было общепризнано, что
лимфогранулематоз является злокачественным заболеванием. Это положение подтверждается многочисленными гистологическими и цитологическими исследованиями, а также
сведениями о цитогенетических исследованиях клеток пораженных
лимфатических узлов. С морфологических позиций диагностические гигантские клетки Березовского -
Штернберга, присутствие которых
в пораженных лимфатических узлах
является непременным условием дли
постановки диагноза лимфогранулематоза. имеют полный набор признаков, позволиющнх считать их злокачественными . Вместе с гем имеются большие разногласия о клетках-
предшественницах, из которых они
возникают. Ряд данных как будто
бы свидетельствует о гом, что клетки
Березовского — Штернберга нвли-
 453


ются следствием трансформации 'T-
ИЛИ В-лимфоцитов. В то же время
имеются не менее убедительные сведения, что они имеют гистиоцитарное
происхождение.
 Цитогенетические исследования
показали, что в пораженных лимфатических узлах наряду с нормальными присутствуют и клетки измененного кариотипа, при этом в аномальных клетках наблюдаются количественные и структурные перестройки
хромосомного набора. Среди делящихся клеток лимфатического узла
модальным является класс клеток
с диплоидным набором хромосом,
вокруг которого имеются различные
варианты гипоплондных (от 37 до 45
хромосом) и гипердиплоидных (от 47
до полиплоидных) клеток. Общий
уровень анеуллоидин при лимфогранулематозе составляет 27%, что в 5
раз выше спонтанного уровня. В ряде
работ показано, что в анеуплоидных
клетках отклонение числа хромосом
от нормального происходит за счет
разных групп, но наиболее часто за
счет хромосом группы Е. Наряду
с нарушением числа хромосом в клетках лимфатических узлов у больных
лимфогранулематозом обнаружен
ряд перестроек структурного характера. Так, описана делецня короткого
плеча хромосом 17—18 (мельнбурн-
ская хромосома М1). Следует отметить, что патологии хромосомного
набора, свойственной только лимфогранулематозу, пока не установлено.
 Все варианты количественного и
структурного характера перестроек
имеются и при других гемобластозах,
равно как и в клетках опухолей различной локализации и разного гистогенеза.
 Несомненно, лимфогранулематоз
имеет ряд черт, сближающих его
с воспалительными процессами (температурная реакция, проливные поты, изменения лабораторных показателей), что вначале служило основанием для суждения о нем как заболевании инфекционной природы. Имеется ли агент, вызывающий лимфогранулематоз, до сих пор неясно. Как
 доказательство контагиоэности процесса в литературе приводятся данные об «очагах» лимфогранулематоза. сообщается о повышенном
риске заболевания среди учителей и
врачей, описаны семейные случаи,
отмечена сезонность роста заболеваемости.
 Наконец, нельзя полностью отказаться и от той точки зрения, что
лимфогранулематоз является следствием хронического иммунологического конфликта в организме. Морфологические проявления, наблюдаемые при иммунологических реакциях типа «трансплантат против
хозяина», позволили Н. Kaplan
(1980) предположить, что лимфогранулематоз — это аутоиммунный процесс, вызванный взаимодействием
опухолевых и нормальных лимфоидных клеток.
 В специальной литературе высказывается мнение, что под термином
«лимфогранулематоз» объединяются
процессы, разные по своей сути. Существует по крайней мере два процесса, сходных по клинической картине и патоморфологическим проявлениям. На основании клинико-эпидемиологического анализа выделяются
крайние варианты: процесс, имеющий место у молодых больных
(15—35 лет) и вызываемый, возможно, каким-то инфекционным
агентом (при этом полностью не
исключается роль вируса), и заболевание, возникающее у лиц старше
50 лет и имеющее несомненно злокачественный характер. Лимфогранулематоз детского возраста является
третьей разновидностью заболевания. Эти типы заболевания имеют
различные клинико-морфологические
проявления, но вместе с тем нет абсолютной уверенности, что выявляемые
отличия между группами больных
обусловлены разной этиологией процесса. Не исключено, что имеет значение разный ответ пациента (в зависимости от возраста) на внедрение
в организм какого-то неизвестного
агента.
 Важным этапом в развитии вэгля-
 454


дов на лимфогранулематоз было признание его уницентрического возникновения с дальнейшим распространением в организме метастатическим
путем — лимфогенно и гематогенно.
Основным путем метастазирования
является лимфогенный; при этом ряд
авторов считают, что имеет место
«правильный» путь прогрессии, в то
время как имеются и сторонники
«непредусматриваемого* пути распространения процесса в организме.
 Не исключается, что лимфогранулематоз может возникать одновременно (метахронно) в нескольких
лимфатических зонах или органах
[Симбирцева Л. П., Холсти Л., 1985].
 Клинические проявления.
Заболевание, как правило, проявляется увеличением одной из групп
лимфатических узлов. В большинстве
наблюдений сначала поражаются
шейные лимфатические узлы (у 60—
80% больных), затем подмышечные
(у 6—20%) и паховые (у 6—12%).
 У мальчиков заболевание встречается значительно чаще, чем у девочек. Превалирующее первичное поражение периферических лимфатических узлов создает определенные
диагностические трудности, так как
в детском возрасте часты лимфаде-
нопатии неспецифического характера. Несмотря на то. что различные
виды лимфаденопатий имеют микросимптомы, характерные только для
них, наиболее рациональна диагностическая пункция пораженного лимфатического узла с последующим
цитологическим исследованием (рис.
9). При малейшем подозрении на
лимфогранулематоз больной подлежит госпитализации для выполнения
эксцизионной биопсии лимфатического узла.
 Согласно современным представлениям морфологическая картина
при лимфогранулематозе укладывается в одни из вариантов гистологической классификации, предложенной R. Lukes (1966): лимфоидное
преобладание, нодулярный склероз,
смешанно-клеточный тип. лимфоцитарное истощение. После подтверж-
 Рис. 9. Многоядерноя «лакунарная» клетка
Березовского — Штернберга в окружении ретикулярных клеток и реактивно измененных
элементов лимфатического узла
 дения диагноза лимфогранулематоза
дальнейшие мероприятия направлены на уточнение стадии заболевания, т. е. степени распространенности
процесса в организме больного. Для
этой цели используется ряд инструментальных методов исследования.
 Для суждения о состоянии органов
грудной клетки производится рентгенограмма в двух проекциях. Рентгенологическая картина поражения
лимфатических узлов средостения
не отличается от классического описания таковой у взрослых больных.
Средостение расширено (рис. 10),
с четкими полициклическими контурами за счет пакетов увеличенных
лимфатических узлов. В ряде случаев
отмечается симптом «кулис», обусловленный наложением изображения нескольких групп пораженных
лимфатических узлов друг на друга.
 У первичных больных частота поражения лимфатических узлов средостения колеблется от 50 до 60%. при
этом наиболее часто в процесс вовлекаются паратрахеальные и трахеобронхиальные лимфатические узлы;
поражение бронхопульмональных и
эагрудинных лимфатических узлов
отмечается реже.
 Поражение ткани легких выивля
ется у 15% первичных больных, при
 455


40'
 Эч
 W*'
 10 Поражение лимфатически* \ сюв
релнтенин (обьнсненин м тексте)
 этом наблюдается вовлечение в процесс ткани легких как «по контакту»
с пораженных лимфатических узлов,
так и гематогенно. Следует отметить,
что, как правило, поражение ткани
легких отмечается у больных с увеличенными лимфатическими узлами
средостения. Специфические плевриты наблюдаются редко (1,3%).
 Забрюшинные лимфатические
узлы (парааортальные и подвздошные), так же как и лимфатические
узлы средостения, очень часто вовлекаются в процесс, однако обнаружение этого поражения на основании
пальпаторных данных возможно
лишь у 3% больных. Внедрение
в практику прямой рентгеноконтрастной лимфографии позволило по-новому оценить состояние забрюшинных
лимфатических узлов при лимфогранулематозе [KinmonthJ., 1972J. Суть
методики состоит в том, что в лимфатические сосуды тыла стоп вводится
рентгеноконтрастное вещество —
йодолипол. который длительное время остается в забрюшинных лимфатических узлах. Типичная картина
поражения этих групп лимфатических узлов представлена на рис. II.
Как видно на рентгенограмме, лим¬
 фатические узлы образуют конгломераты, имеют множественные дефекты
наполнения, структура лимфатических узлов разрыхленная или крупнопятнистая, а контуры узлов деформированы. У первичных больных
лимфогранулематозом частота поражения забрюшинных лимфатических
узлов составляет 40—68% (Колы-
гинБ. А.. 1983; Parker В. et al., 1976).
Отмечено, что частота поражения
забрюшинных лимфатических узлов
зависит от гистологического варианта процесса, при этом реже всего
поражение диагностируется при типе
лимфоцитарного преобладания. Что
касается частоты поражения разных
групп забрюшинных лимфатических
узлов, то наиболее поражаемыми
среди них являются лимфатические
узлы парааортальной группы. Наибольшее диагностическое значение
имеет лимфография при I и II стадиях, выявленных клинически, когда
у 2/з больных отмечается поражение
забрюшинных лимфатических узлов
(и соответственно увеличивается стадия заболевания). При III стадии
заболевания лимфография показана
в тех случаях, когда предполагается,
что больной будет подвергнут луче-
 456


вой терапии, в этих ситуациях с помощью лимфографии удается уточнить границы полей облучения.
 Из других рентгенологических методик, которые иногда применяются
у больных лимфогранулематозом,
можно указать на экскреторную уро-
графию, исследование желудочно-
кишечного тракта, рентгенографию
костей. Следует отметить, что эти
методы применяются редко и только
при наличии показаний.
 В настоящее время трудно представить обследование детей, больных
лимфогранулематозом, без применения радионуклидных методов. Широкое применение при обследовании
больных лимфогранулематозом получили позитивная сцинтиграфия, непрямая нижняя лимфосцинтиграфия,
гепатолиеносцинтиграфия, сцинтиграфия костного мозга и костей.
 Основными задачами, решаемыми
методами ядерной медицины при
лимфогранулематозе, являются:
 I) помощь в определении степени
распространенности процесса у первичных больных; 2) оценка функционального состояния различных систем и органов, которое может измениться вследствие вовлечения их
в опухолевый процесс или побочного
воздействия современных и достаточно агрессивных лечебных мероприятий; 3) оценка и контроль эффективности лечения лимфогранулематоза; 4) диагностика рецидивов
заболевания с установлением топики
поражения.
 Широко применяющаяся в настоящее время позитивная сцинтиграфия всего тела с 67Ga наиболее
информативна при оценке состояния
медиастинальных лимфатических узлов, где точность методики достигает
92%, а менее информативна (55—
60% точности) при оценке состояния
забрюшинных лимфатических узлов
(Канаев С. В. и др., 1985; Ширяев С. В., 1985|.
 Хотя до сих пор рентгеноконтрастная нижняя лимфография остается
наиболее точной методикой в определении состояния забрюшинных лим
 Рис. II. Поражение парааортальных и подвздошных лимфатических узлов при лимфогранулематозе (объяснение в тексте).
 фатических узлов, применение ее
у детей затруднено из-за сложности
пункции лимфатических сосудов
стоп. В этом плане применение простой и атравматичной лимфосцинти-
графии имеет все показания именно
в детском возрасте. По данным различных авторов, точность методики
в определении поражения забрюшинных лимфатических узлов значительно колеблется. Наиболее удовлетворительные данные приводит
С. А. Быков (1984), поданным кото
рого совпадение заключений прямой
и непрямой лимфографии выявлено
в 86% наблюдений. По мнению автора, у детей с лимфогранулематозом применение непрямой лимфографии особенно показано, поскольку
у них наиболее часто отмечаются
неудачи с проведением прямой лимфографии.
 Визуализация селезенки производится одновременно с исследованием
 457


печени с помощью радноколлоидов,
меченных Ши1п н 99тТс. По данным большинства авторов, проводивших исследование селезенки на современных радиодиагностических
системах, информативность лиенос-
цинтиграфии составляет 60—80%
|Артюшкин А. В., 1980. Быков С. А.,
1984].
 Вопрос об использовании сцинти-
графии печени при стадировании
лимфогранулематоза сейчас подвергается большому сомнению, поскольку подучаемые данные заметно уступают результатам компьютерной
томографии и ультразвуковому исследованию.
 В заключение необходимо упомянуть миелоецинтиграфию и сканирование костей. Применение этих методов у всех первичных больных ограничивается тем, что частота поражения костей у них невелика (5—9%).
 Диагностическую лапаротомию со
спленэктомией для определения степени распространенности лимфогранулематоза предложили в 60-х годах
независимо друг от друга J. Bernard
(Франция) и Н. Kaplan (США).
К настоящему времени многие клиники занимающиеся лечением лимфогранулематоза. имеют большой
опыт в отношении использования
 которые позволили по-иоио-
фография. изотопные с“^ражени2
 также «“««ать новые “ лимфогра-
о путях Pac"P°"Sf' „" еским путяи
 Sr-иГно^проетранстааи^ре,
 ssMb-ss:
 Е!“СвГДпо^^Г«ле^
 (рне. 12>. дадакь
 “Г-Рп;ГтиКк^ыГ:»ылонт„.г
 увеличение селезенки не асе
 ется свидетельством высокую
 Лапаротомия п°дт®^ость нижней
 ская лапаротомия н ДесС печени,
пени вовлечения пр менения
 Ни увеличение °Ргана’т^ей не поз-
бнохимических покаэа^^
воляют сУдить,ятп_0рм Производи-
лимфогранулема •омИИ краевая
 МаЯ В“ тГкже Ж— пред-
 сГавления3^состоянии асе» парей-
ХИ5аояедГс большой диагностиче-
ской Гнностью сДДекзкт^
 явле-
 лены нежелательные по НЬ1Х
 „ия. которые возникак>ТоУ,сано по.
лимфогранулем „„лекционных и
вышение частоты[“Тмсилен-
 впрусных заболев сносное
 эктомии. а такжс их ПОКаза-
 течение. В настояш Р Опера-
 „„„ к сплензктомии сужены. ^
 Еных которым она может
 существенно «-еиить^леч^нуютад
 СЛЛТиКТ°имеюшпГопыт леченин
 бОЛЬНЫХ л„Имфог“анулематозо^^к
 приме^еи^имекп клинические клас-


сификации, предложенные в Rye и
Ann. Arbor.
 В соответствии с первой классификацией процесс может быть охарактеризован одной из 4 стадий: I стадия
(локализованная) — заболевание
ограничено одной группой лимфатических узлов или двумя смежными,
расположенными по одну сторону
диафрагмы: II стадия (регионарная) — поражение узлов более чем
двух лимфатических зон или двух
несмежных лимфатических зон
(выше или ниже диафрагмы): III
стадия (генерализованная) — заболевание распространяется по обе
стороны диафрагмы, но в пределах
лимфатической системы (лимфатические узлы, вилочковая железа, селезенка, лимфатическое глоточное
кольцо); IV стадия (диссеминированная) — поражение органов или тканей (легкие, печень, желудочно-
кишечный тракт, плевра, кости, костный мозг и т. д.), чаще всего в сочетании с вовлечением в процесс лимфатических узлов.
 В качестве общих симптомов при
использовании этой классификации
принимаются во внимание лихорадка
(выше 38°С), профузные ночные
поты, зуд. В случае наличия у больного хотя бы одного из этих симптомов констатируется подстадия В
(при отсутствии — подстадия А).
 При использовании классификации, предложенной в Ann. Arbor, также предполагается выделение четырех стадий. Следует отметить, что основные изменения коснулись стадии
IV: больные с так называемыми
экстранодулярнымн поражениями,
возникшими по контакту с пораженных лимфатических узлов, включаются в стадии 1а, Пя или П1я в зависимости от распространения процесса по лимфатической системе. К стадии IV относят процесс при его гематогенном распространении. В симптомы интоксикации включают лихорадку, профузные поты и снижение
массы тела на 10%, наступившее
в течение 6 мес (от начала заболевания до биопсии).
 Кроме стадии заболевания и общих симптомов, в последнее время
большое значение уделяется так
называемым биологическим признакам активности процесса или биологической стадии. В 1971 г. F. Teillet
и соавт. предложили набор лабораторных показателей, который позволяет судить об активности процесса
(СОЭ, число лейкоцитов периферической крови, уровень сывороточного
железа, содержание фибриногена,
альбуминов и аз-глобулинов). При
этом патологическими считались следующие значения: СОЭ^40 мм/ч, число лейкоцитов крови^12- 109/л, сывороточное железо<12,5 мкмоль/л,
фибриногенов г/л, альбуми¬
 ны <35%, а2-глобулины О *2%. При
наличии двух и более патологических
показателей у больного диагностируется высокая степень активности
патологического процесса (биологическая стадия Ь). Если результаты исследований не имеют отклонений
от нормы или лишь один из них имеет
патологическое значение, у больного
определяется биологическая стадия
а. Дальнейшие исследования показали, что и у взрослых, и у детей
с лимфогранулематозом наличие биологической стадии Ь существенно
ухудшает отдаленные результаты лечения. Таким образом, схема обследования больных лимфогранулематозом может быть представлена следующим образом:
 Обязательные методы исследования: 1) сбор анамнеза
(особое внимание обратить на общие
симптомы — лихорадку, проливные
ночные поты, снижение массы гела
на 10% или зуд —в зависимости
от классификации); 2) тщательный
осмотр больного с обозначением на
схеме выявляемых клинически пораженных лимфатических зон и выбор
группы лимфатических узлов для
биопсии; 3) осмотр оториноларинголога (и биопсия подозрительных
на поражение участков лимфоидной
ткани лимфатического глоточного
кольца); 4) гематологические и биохимические исследования: общий
 459


анализ крови с определением числа
тромбоцитов; определение содержания в сыворотке крови фибриногена,
Общего белка и белковых фракций;
5) рентгенологические исследования:
рентгенография органов грудной
клетки в двух проекциях; томография
органов грудной клетки только при
сомнительных данных рентгенографии или при выявленном поражении
бронхопульмональных лимфатических узлов; нижняя прямая лимф о-
графия (при подтвержденном морфологически диагнозе лимфогранулематоза); 6) биопсия увеличенных
лимфатических узлов (при технической возможности — удаление нескольких наиболее увеличенных узлов)
с определением гистологического
типа согласно Rye классификации,
цитологическое исследование мазков-отпечатков с разреза биопсиро-
ванного узла; в редких случаях (при
локализации процесса только в средостении или в брюшной полости),
когда отсутствует поражение периферических лимфатических узлов, для
подтверждения диагноза приходится
выполнять диагностическую торакотомию (если трансторакальная пункция невозможна) или диагностическую лапаротомию; 7) радионуклидные методы исследования: позитивная сцинтиграфия с 67Са-цнтратом;
нижняя лимфосцинтиграфия (выполняется до рентгеноконтрастной лим-
Фографнн); сцинтиграфия печени и
селезенки.
 Последовательность выполнения
диагностических процедур определяется индивидуально, в зависимости
от состояния ребенка.
 Исследования, проводимые при наличии показаний: I) диагностическая
лапаротомия со спленэктомией;
 2) открытая (или трепанобнопсия)
костного мозга из крыла подвздошной кости; 3) прицельная рентгенография костей или сцинтиграфия скелета. 4) урография, реносцинтигра-
фия. 5) рентгенологическое иссле-
трактаИе желудочно-кишечного
Исследования. информативность
 которых требует изучения: I) эхография; 2) компьютерная томография.
 Стадирование процесса можно
проводить согласно первой классификации, поскольку вторая классификация не нашла широкого
применения в нашей стране и, как показывают исследования последних
лет. существенных изменений в лечебную тактику у детей она не вносит.
 Лечение. В последние два десятилетия лечебная тактика при лимфогранулематозе существенно изменилась. В связи с пересмотром взглядов на патогенез заболевания произошло и изменение суждений о путях распространения процесса в организме больного, что, в свою очередь, привело к применению более
оптимальной лечебной тактики.
 Вместо классической рентгенотерапии широкое применение нашли
источники высоких энергий (гамматроны. линейные ускорители), позволяющие подводить к патологическому очагу лечебные дозы без существенного риска для окружающих
здоровых тканей. В настоящее время
у взрослых больных радикальной дозой считается подведение 40 Гр за 4
нед. В литературе, посвященной лимфогранулематозу у детей, идет дискуссия о радикальной дозе и возможностях ее снижения, но большинство авторов считают, что целесообразнее назначать дозу 40 Гр. Следует
отметить, что при условии комплексного лечения имеются попытки снизить очаговую дозу до 20—25 Гр. но
вряд ли в настоящее время можно
рекомендовать использовать эти дозы
в широкой практике. Еще несколько лет назад широкое применение
в лечении лимфогранулематоза у детей и взрослых имела так называемая
радикальная программа облучения,
которая предполагала облучение
всех пораженных процессом лимфатических зон в дозах 40—45 Гр и профилактическое облучение смежных
с пораженными лимфатических зон
в дозе 35 Гр. Первые убедительные
результаты были получены V. Peters,
а затем эта методика нашла широкое
 460


применение. По мере накопления
клинического материала стали выявляться и отрицательные стороны этой
методики — довольно большая частота рецидивов заболевания вне зон
облучения и осложнения, связанные
с высокими дозами облучения и большими объемами облученных тканей.
У детей еще более заметно, чем
у взрослых, проявлялись отрицательные стороны применения радикальной лучевой терапии. Наиболее частым постлучевым осложнением была
задержка роста почти у половины
больных. Из других осложнений
можно отметить пульмониты и последующие фиброзы легочной ткани,
наблюдавшиеся после облучения
лимфатических узлов средостения,
атрофию мягких тканей в зонах облучения, развитие других злокачественных опухолей и лейкозов в поздние
сроки после излечения детей от лимфогранулематоза.
 Использование химиопрепаратов
для лечения лимфогранулематоза началось с 50-х годов нашего столетия,
когда в СССР и США был синтезирован эмбихин. За прошедшие годы
большое число химиопрепаратов разного механизма действия было апробировано при лечении больных лимфогранулематозом. В настоящее время общепризнано, что наиболее эффективными являются несколько из
них (из группы алкилирующих агентов — эмбихин, хлорбутин, цикло-
фосфан; из препаратов растительного происхождения — винбластин и
винкристин; из группы метилгидраэи-
нов — натулан; из противоопухолевых антибиотиков — адриамицин).
Следует отметить, что в настоящее
время возможности использования
препаратов в режиме монохимиотерапии признаны ограниченными,
поскольку частота достигаемых ремиссий составляет 12—38% (в зависимости от используемого препарата), а средняя длительность беэ-
рецндивного периода не превышает
2—3 мес. Полное излечение после
монохимиотерапни отмечается у единичных больных.
 4вI
 В 1970 г. V. De Vita и соавт. опубликовали первые результаты использования схемы МОРР (эмбихин 6 мг/м2 внутривенно, в 1-й и
8-й день; винкристин 1,4 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й лень, натулан
100 мг/м2— с 1-го по 14-й день; пред-
низолон 40 мг/м2 с 1-го по 14-й день),
которая проводится в виде 6 двухнедельных циклов с двухнедельными
периодами отдыха между ними. Попытки замены препаратов в оригинальной схеме МОРР (применение цик-
лофосфана вместо эмбихина—
СОРР; замена винкрнстина винбла-
стином —MVPP; схема ABVD, содержащая адриабластин. блеомицин.
винбластин и дакарбазнн; комбинация МОРР/ABVD) до настоящего
времени не привели к улучшению
результатов лечения. Применение
схемы МОРР позволяет получить
полные ремиссии приблизительно
у 80% больных лимфогранулематозом, при этом у 50% больных ремиссия сохраняется в течение всего периода наблюдения за больными. Поскольку частота рецидивов после
проведения полнхимиотерапии также
достаточно велика, в последнее десятилетие большое внимание уделяется
комплексному лечению больных лимфогранулематозом. т. е. использованию лучевой терапии и полнхнмиоте-
рапин.
 В настоящее время большинство
авторов придерживаются следующей
тактики при лечении детей: в качестве индукции ремиссии проводится
3—4 цикла полихимнотерапни. после
чего приступают к осуществлению
лучевой программы. Обязательному
облучению в радикальных дозах подлежат все пораженные лимфатические зоны. Следует отметить, что отечественные авторы подводят к очагу
дозы порядка 40 Гр. тогда как ряд
зарубежных авторов (Lemerle J.
et а I.. 19871 применяют дозы порядка
20 30 Гр Поскольку сроки наблю¬
 дения за больными невелики, использование сниженных доз облучения
представляется преждевременным
По завершении облучения всех пора


женных зон (при I—Ш стадии) или
«манифестирующих» зон (при IV
стадии) проводится еще 2—3 цикла
полихимиотерапин. Следует отметить. что у больных с симптомами
интоксикации (подстадия «В») целесообразнее проводить циклы полихимиотерапии в интервалах между
облучением пораженных зон: в противном случае велика вероятность
возникновения рецидива, заболевания в еще необлученных зонах. Наибольшие сложности представляет
вопрос назначения противорецидивной химиотерапии. До сих пор не
удалось доказать, что применение
последней улучшает отдаленные результаты лечения. Тем не менее ряд
авторов рекомендуют при I—II стадии проводить противорецидивные
курсы полихимиотерапин в течение
3 лет. а при III—IV стадии — в течение 4—5 лет, при этом в первые 2 года
циклы полихимиотерапин проводятся
ежеквартально, в последующие годы — через 4—6 мес (Махонова Л. А
и др . 1987J. Мы не придерживаемся
этой методики и при завершении полной программы первичного лечения
противорецидивную химиотерапию
не проводим, если удалось достичь
полной ремиссии. Только лучевому
лечению (без применения химиотерапии) в настоящее время подвергается
небольшая группа больных с 1 — 11
стадией заболевания, у которых не
отмечается симптомов интоксикации
и признаков биологической активности процессов. По нашим данным,
при назначении только лучевого лечения необходимо учитывать еше два
признака, которые имеют большое
прогностическое значение: I) у больных должно отсутствовать поражение средостения, 2) размеры конгломератов пораженных лимфатических
узлов не должны превышать 5 см.
 Кроме того, имеется группа больных. которые изначально резистентны к проводимому лечению, что не
позволяет достичь полной ремиссии.
Ьстественно. что план лечения этих
больных строю индивидуален, а
прогноз, как правило, фатален
 Рецидивы заболевания представляют довольно серьезную проблему
как в диагностическом, так и лечебном плане. Несмотря на значительные успехи в лечении больных лимфогранулематозом, частота рецидивов остается достаточно высокой
даже при проведении современных
программ лечения. Так, по данным
Л. А. Лановой н соавт. (1985), после
программного лечения больных с I—
111 стадией заболевания рецидивы
диагностируются у 30,6%, при этом
у 9,8% больных с I стадией, у 29,1%
с IIIА стадией и у 63,3% больных
с ШВ стадией. Рецидивы после лучевой терапии характеризуются как
местные (возникшие в ранее облученных лимфатических зонах), регионарные (возникшие в ранее не облученных лимфатических зонах, но поту
же сторону диафрагмы), трансдиафрагмальные (т. е. возникшие по другую от первичного поражения сторону диафрагмы) и экстра нодулярные, т. е. возникшие в нелимфатических органах. Рецидивы после химиотерапии обозначаются как «возобновление процесса», т. е. рецидив
в тех же лимфатических областях,
которые были поражены до проведения химиотерапии, и «появление новых очагов», т. е. прогрессирование
заболевания с поражением зон и органов, не вовлеченных ранее в процесс. Как правило, пациенты с местными и регионарными рецидивами
составляют 22% от числа всех больных с рецидивами, у половины выявляются трансдиафрагмальные рецидивы, и у '/ч больных имеет место
поражение паренхиматозных органов.
 Следует отметить, что характер
рецидивов несколько разнится в зависимости от метода первичного лечения. Так, у больных, лечение которых начиналось с химиотерапии, рецидивы чаще возникают в лимфатических, ранее пораженных, но не облученных лимфатических зонах, а
в тех случаях, когда больные подвергались только облучению, преобла*
дают траислияфрагмальные реци*


дивы и наблюдается прогрессирование заболевания. При лечении рецидивов предпочтение отдается химиотерапии. Наряду с традиционно применяющимися схемами (МОРР,
СОРР и др.) используются новые
комбинации, включающие циспла-
тин, этопозид, адриабластин; иногда
агрессивная химиотерапия сочетается с пересадкой аутологичного
костного мозга [Gribben J. et al.,
1989; Hiller E.. Gerhartz H.. 1989].
Как показывает опыт, у больных
с первым рецидивом удается достичь
довольно высоких показателей 5-летней выживаемости, достигающих
в ряде клиник 70%.
 Отдаленные результаты при лечении больных лимфогранулематозом
в специализированных отделениях
достаточно высокие. В 1966—1981 гг.
в нашей клинике лечились 259 первичных больных лимфогранулематозом в возрасте до 14 лет. Для всей
группы больных 5-летняя выживаемость составила 82,5%, 10-лет¬
 няя—73,3% и 15-летняя—69,5%.
 Внедрение в практику современных
методов диагностики и лечения позволили существенно улучшить отдаленные результаты. Так, 5-летняя
выживаемость больных, леченных
до 1974 г., составила 63,3%, а 10-летняя — 54,5%; к 15-летнему сроку
были живы лишь 50% леченых больных (частота безрецидивного течения составила 36,5, 35 и 33% соответственно). Расширение объема
исследований, направленных на
уточнение топики поражения и его
распространенности и внедрение
в практику современных методов
химиотерапии и лучевого лечения,
привело к достоверному увеличению
выживаемости и безрецидивного течения. Так, 5-летняя выживаемость леченных в 1974—1981 гг. повысилась на
18,1%, а 10-летняя выживаемость —
на 23% по сравнению с группой
детей, леченных до 1974 г. Таким
образом, 5-летняя выживаемость леченых в 1974—1981 гг. равна 81,4%,
а 10-летняя—77,5%; улучшились н
показатели 5- н 10-летнего безрецн-
 дивного течения, составив соответственно 65,2% и 64,3%.
 Достигнутые показатели выживаемости, на наш взгляд, приближаются к своему пределу, и вряд ли
в ближайшем будущем удастся их
существенно повысить. В группах
больных, леченных в 1974—1977 г. и
в 1978—1981 гг., изменений показателей 5-летней выживаемости практически не произошло (81 и 84,2%),
а частота безрецидивного течения
повысилась всего лишь на 11,4%
(60,1 и 71,5%). Следует отметить, что
за этот период не произошло и существенных изменений в тактике лечения больных лимфогранулематозом.
 Диспансеризация больных
проводится в зависимости от того,
в какую прогностическую группу попадает больной. Наибольшее прогностическое значение имеют стадия
заболевания, гистологический вариант, симптомы интоксикации и размеры конгломерата пораженных лимфатических узлов. В меньшей степени
влияют на прогноз состояние внут-
ригрудных лимфатических узлов,
биологическая активность процесса,
количество пораженных лимфатических зон и локализация первичного
поражения. При наличии III—IV стадии заболевания, симптомов интоксикации (подстадня «В»), гистологического варианта с лимфоцитарным
истощением и размерах наибольшего
конгломерата пораженных лимфатических узлов более 5 см в диаметре
больного следует включать в группу
«неблагоприятного» прогноза н подвергать более строгому диспансерному наблюдению для своевременного выявления рецидива. Поскольку
95% рецидивов наблюдается в течение первых 2 лет, осмотры больных
в это время следует проводить ежеквартально. В последующие годы диспансеризации проводится через 6 мес.
 В группе «благоприятного» прогноза ритм наблюдении несколько
иной, н диспансерные осмотры можно
проводить в первые 2 года 1 раз а
4 мес, а затем — 1 раз в 6 мес При
каждом осмотре следует производить
 463


исследование периферической крови,
рентгенографию грудной клетки, биохимические исследования для выявления биологической активности процесса и ультразвуковое исследование
эабрюшннных лимфатических узлов,
печени, селезенки. Сканирование
этих органов проводится при сомнительных данных эхографии. При малейшем подозрении на рецидив заболевания больной должен госпитализироваться для углубленного обследования.
 НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
 Неходжкинские лимфомы у детей
представляют собой гетерогенную
группу злокачественных новообразований лимфатической ткани с разными клиническими проявлениями.
По старой терминологии в эту группу
включают лимфосаркому и ретикуло-
саркому.
 Клинические проявления,
ответ на лечение и прогноз заболевания существенно зависят от места
первичного поражения, распространенности процесса в организме больного (стадии заболевания) и иммуно-
гистопатологического варианта. Первично поражаемой тканью является
тимфатическая. поэтому так многообразны клинические проявления
чеходжкинских лимфом у детей.
 Вся группа злокачественных лимбом по частоте занимает третье мес-
■о. уступая острому лейкозу и опухолям мозга. Неходжкинские лим-
(юмы встречаются приблизительно
ак же часто, как и лнмфогранулема-
оз. В разные периоды детства не-
оджкинские лимфомы развиваются
«одинаково, при этом у детей до 5
ет они диагностируются реже, а ос-
овной пик заболеваемости приходит-
я на возраст 5—9 лет. Мальчики
аболевают приблизительно в 3 раза
аше, чем девочки. К факторам риска
южно отнести первичные иммуноде-
жиитные заболевания и семейную
1>е драг положен ность. Некоторое
 величеиие частоты неходжкинских
имфюм было отмечено а Японии
 после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки.
 Вирусная этиология подтверждена только для африканской лимфомы
Беркитта. Из других этиологических
факторов можно отметить длительную антигенную стимуляцию н нарушение иммунорегуляции. В настоящее время считается, что неходжкинские лимфомы у детей могут развиваться как из Т-. так н В-лимфоци-
тов. Среди хромосомных нарушений
отмечается удлинение плеча хромосомы 14.
 Как правило, симптоматика при
неходжкинских лимфомах у детей
имеет очень короткую продолжительность. Заболевание быстро генерализуется, что чаще всего проявляется
вовлечением в процесс костного мозга и оболочек головного мозга. Различают несколько основных клинических форм в зависимости от локализации поражения {Ермаков Е. С.,
1984; Jenkin R.. Morris J., 1975):
1) переднее средостение; 2) брюшная
полость лимфомы; 3) глоточное кольцо; 4) периферические лимфатические узлы.
 При поражении средостения заболевание начинается настолько остро,
что чаще всего требуется неотложное
лечение. Как правило, дети госпитализируются в срочном порядке в стационар, поскольку в клинической
картине преобладают симптомы удушья и синдром верхней полой вены,
сопровождающиеся цианозом и
одышкой. Увеличение шейных и надключичных лимфатических узлов
встречается при этом менее чем
у половины больных. На рентгенограмме грудной клетки (рис. 13)
выявляется значительное расширение тени средостения, обусловленное
увеличением всех групп лимфатических узлов средостения и вилочковоЙ
железы. Нередко отмечается плеврит. При диагностической плевральной пункции жидкость чаше всего
имеет геморрагический характер.
Проведенное цитологическое исследование плевральной жидкости под-
’"‘"“'""'■т клиникорентгенологиче-
 464


Рис. 1.1 Рентгенограмма органон грузной клетки при поражении ередоетенни неходжкннгкон
днмфомон
 ский диагноз. При отсутствии плеврита и поражения периферических
узлов верификация диагноза затруднена, поскольку биопсия лимфатических узлов средостения вследствие
тяжести состояния опасна для>боль-
ного. Иногда приходится начинать
лечение, основываясь только на клинико-рентгенологических данных,
хотя это и противоречит основным
установкам онкологии, указывающим на необходимость морфологического подтверждения диагноза.
Морфологическим субстратом при
медиастинальных поражениях чаще
всего являются Т-лимфоциты. Для
этого варианта неходжкинских лимфом у детей характерна наиболее высокая частота вовлечения в процесс
костного мозга (от 30 до 60%. по
данным различных авторов) н оболочек головного мозга (до 15% у первичных больных). Следует отметить,
что поражение оболочек головного
мозга, как правило, сочетается с поражением костного мозги. Ответ на
проводимое лечение (лаже на применял
 нение только кортикостероидных препаратов) быстрый, однако рецидивы
заболевания и дальнейшее прогрессирование процесса также наступают
очень быстро. Эта первичная локализация встречается у 30—40% детей
с неходжкинскнми лимфомами.
 Абдоминальные неходжкинские
лимфомы являются следующей по
частоте локализацией неяоджкин-
ских лимфом у детей. Условно можно
выделить две формы абдоминальных
лимфом, обусловленных поражением
желудочно-кишечного тракта (чаще
всего илеоцекальной области, тонкой
кишки) н мезентериальных н злбрю-
шинных лимфатических узлов. У
больных 1-й группы заболевание протекает вначале бессимптомно, а впоследствии дети поступают в хирургическую клинику с явлениями кишечной непроходимости, где и подвергаются срочной операции У больных
2-й группы заболевание может про
являться явлениями кишечного дне
комфорта, болями в животе, увели
чением его объема Чаще всего такие


больные поступают в стационар с далеко зашедшими формами заболевания. асцитом. Цитологическое исследование асцитической жидкости, как
правило, подтверждает диагноз.
Морфологическим субстратом при
абдоминальных лимфомах чаще являются В-лимфоциты ([Lemerle J.
el af.. 1986]. Частота вовлечения
в процесс костного мозга достигает
25%. а поражения оболочек головного мозга — 10%. Из всех видов
неходжкннских лимфом у детей при
абдоминальной локализации самый
лучший прогноз. Первичная абдоминальная локализация встречается
у 30—40% больных.
 Первичное поражение периферических лимфатических узлов выявляется у 20% больных. Чаще всего
поражаются шейные и надключичные
лимфатические узлы, реже — паховые. Заболевание начинается с бессимптомного увеличения лимфатических узлов какой-либо одной группы.
Наличие поражения даже одной
группы лимфатических узлов не
исключает генерализованного процесса (поражение костного мозга,
печени, легких), поэтому тактика
лечения должна быть активной, как
и при других видах лимфом. Очень
редко наблюдаются доброкачественно протекающие формы. Поражение
костного мозга встречается приблизительно у 20% первичных больных,
а оболочек головного мозга — у 10—
15%. Лимфосаркомы этой локализации могут возникать как из Т-, так
и из В-лимфоцитов.
 При поражении желез глоточного
кольца заболевание проявляется увеличением миндалин, изменением
тембра голоса, гнусавостью. Мысль
о наличии злокачественной опухоли
чаще всего возникает при появлении поражения регионарных (верхнешейных) лимфатических узлов, по
поводу чего больной обращается
к специалисту При этой локализации
чаще диагностируются более ранние
стадии заболевания, поскольку опухоль определяется визуально. Поражение костного мозга и оболочек
 головного мозга диагностируется
реже, чем при других локализациях
Лимфосаркомы у детей.
 Для установления правильного
диагноза, кроме сбора анамнеза и
осмотра, необходимы следующие методы исследования: I) пункционная
или эксцизионная биопсия; 2) пункция костного мозга; 3) спинномозговая пункция и цитологическое исследование цереброспинальной жидкости; 4) рентгенограмма грудной
клетки.
 Другие виды исследований можно
рекомендовать лишь при тех формах
неходжкннских лимфом, которые
развиваются достаточно медленно, а
получаемая информация как-то изменит лечебную тактику. К примеру,
при лимфосаркоме носоглоточного
кольца или периферических узлов,
когда наряду с химиотерапией проводится и лучевое лечение, нижняя
прямая лимфография может выявить
поражение забрюшинных лимфатических узлов, что меняет как стадию
процесса, так и лечебную тактику.
 Следует отметить, что чаще всего
при лимфосаркоме выявляется «тотальное» поражение всех групп за-
брюшинных лимфатических узлов,
при этом в отличие от лимфогранулематоза имеется «развернутая» картина поражения.
 Сканирование печени, селезенки,
почек может дать информацию о состоянии этих органов, но они имеют
меньшее диагностическое значение,
чем при лимфогранулематозе.
 В последние годы придают значение ультразвуковым методам исследования и компьютерной томографии.
 Гистологическая классификация. У детей в большинстве
случаев встречаются так называемые
нодулярные формы, прогноз при которых более благоприятен.
 В последние годы было предложено несколько гистологических классификаций лнмфосарком (табл. 44).
 До сих нор типирование лимфо-
сарком согласно этим классификациям встречает много трудностей.
 466


Гистологически*
 Классификация
N. Кнррарог!
 Классификация
R. Lukes-Collnt
 Working Formulation
 К1с1классф-
 нация
 Диффузная лнм-
 Лимфоцитарная
 Лимфобластная (конво¬
 Т-лимфобласт¬
 фобластиая (конво-
 конволютная
 лютная, не конволкгтная.
 ная (конволют¬
 лютиая, не конво-
лютная)
 не классифицированная)
 ная)
 Диффузная не¬
 Злокачественная
 Злокачественная лимфо¬
 В-лимфобласт-
 дифференцированная (Беркитта, не
 лимфома расщеплен¬
 ма из малых нерасщеплеи-
 ная опухоль Бер¬
 ных клеток (Беркитта.
 ных клеток (Беркитта. не
 китта
 Беркнтта, не классифицируемая)
 не Беркитта)
 Беркитта)
 Диффузная гн-
 Злокачественная
 Злокачественная лимфо¬
 Центральная
 стноцнтарная
 лимфома из больших
нерасщепленных клеток
 ма крупноклеточная (из
расщепленных клеток, из
нерасщепленных клеток)
 Иммунобластная
 Иммунобластная (плаэ-
 Иммунобласт¬
 (В-иммунобластная,
 Т-иммунобластная)
 моцитарная, светлоклеточная полиморфноклеточная)
 ная
 Следует отметить, что в детской практике. где в основном встречаются
диффузные формы лимфосарком,
прогностическое значение гистологической классификации в принципе
невелико.
 По данным цитологического исследования у 94,1% детей диагностируется лимфобластная лимфосар-
кома, представленная четырьмя цитологическими вариантами, а
у остальных детей — иммунобласт-
мая. представленная двумя типами
[Петерсон И. С., 1986).
 Клинические классификации. Выяснилось (Lemerle J. et al.,
1973], что классификация, предложенная в Ann. Arbor, широко применяющаяся при лимфогранулематозе, при стадировании неходжкин-
ских лимфом у детей малоприемлема. В настоящее время наибольшее
распространение получила клиническая классификация, разработанная
 S. 	Murphy, согласно которой процесс
делят на 4 стадии.
 I стадия - поражение одной лимфатической зоны (нлн экстранодольное поражение),
при атом поражение средостении и брюшной
полости I стадией не классифицируется.
 II стадия — жстранодальное поражение
с вовлечением регионарных лимфатических
узлов; поражены две или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы, две
 экстранодальные опухоли с поражением (или
без поражения) регионарных лимфатических
областей по одну сторону диафрагмы; первичное поражение желудочно-кишечного тракта
с поражением (или без него) регионарных
лимфатических узлов.
 III стадия — два отдельных экстранодаль-
ных опухолевых образования по обе стороны
диафрагмы; две и более пораженных лимфати
ческих областей по обе стороны диафрагмы;
все внутрнгрудные опухоли; все широко распространенные поражения внутри брюшной
полости; все параспинальные н эпидуральные
поражения.
 IV стадия — поражение костного мозга и
(или) оболочек головного мозга.
 Классификация выглядит довольно сложно. Более простой для
практического применения представляется классификация, предложенная N. Wollner и соавт. При использовании этой классификации подразделение процесса на стадии выглядит
следующим образом: I стадия —
 одна пораженная область (лимфатическая, нелимфатнческая). II стадия — две пораженные области и более по одну сторону диафрагмы.
 III стадия — диссеминированная болезнь без поражении центральной
нервной системы н костного мозга,
 IV стадия — вовлечение а патологический процесс костного мозга и
центральной нервной системы
 Сознавая необходимость клиниче-
 467


ской классификации, мы должны препараты вводят 1 раз в неделю,
подчеркнуть, что в связи с быстрым Расчеты доз и препараты зависят
прогрессированием неходжкинских от используемой схемы,
лимфом у детей ни одна из предла- В период индукции ремиссии необ-
гаемых классификаций до конца не ходимо предусмотреть и мероприятия
может удовлетворить требованиям для профилактики поражения оболо-
клиницистов. Вероятно, для основ- чек головного мозга. С этой целью
ных локализаций неходжкинских в первую очередь прибегают к интра-
лимфом у детей будут предложены текальному введению метотрексата,
самостоятельные классификации, что причем в случае цикловой химиотера-
в настоящее время уже наблюдается пии интратекальные введения осуще-
при абдоминальных лимфомах [Ко- ствляют между циклами системной
лыгин Б. А.. Никитин А. И., 1987]. химиотерапии, а при проведении 6-не-
По-видимому, эти классификации дельного цикла индуктивной тера-
позволят более четко оптимизировать пии — параллельно с системной хи-
лечебную тактику в зависимости от миотерапией. Метотрексат вводят из
первичной локализации процесса. расчета 12 мг/м2, общее число инъек-
При лечении неходжкинских лим- ций не менее 5. Вопрос о проведении
фом у детей предпочтение отдается облучения оболочек головного мозга
полихимиотерапии, а лечебная так- до сих пор дискутируется, однако ряд
тика осуществляется по принципам, авторов в период консолидации ре-
заложенным в основу применя- миссии стремятся осуществить и
юшихся методов лечения острого облучение оболочек в дозе 24 Гр.
лейкоза у детей. В первую очередь облучение оболо-
 Независимо от первичной локали- чек головного мозга предпринима-
зацнн процесса лечение лимфосар- ется у детей из групп повышенного
ком у детей начинают с мероприятий риска — при поражении средостения,
по индукции ремиссии (за исключе- с широко распространенными фор-
нием больных с абдоминальным по- мами абдоминальных лимфом IV
ражением. которых нередко опери- стадии.
 руют в экстренном порядке). Для По достижении полной ремиссии
индукции ремиссии большинство проводят консолидирующую тераавторов используют схемы полихи- пию, которая заключается в облуче-
миотерапии, включающие винкрис- нии первично пораженных зон в до-
тин, циклофосфан, адриабластин и зах 30—35 Гр (при первичном пора-
преднизолон. при этом одни авторы жении брюшной полости — облуче-
рекомендуют цикловую химиотера- ние всей брюшной полости в дозе
пию в режиме коротких (8-дневных) 24—25 Гр с доведением СОД до
циклов, а другие назначают те же 35 Гр). В период поддерживающей
препараты, но в режиме 4—6 недель- терапии большинство авторов осу-
 ных циклоп г г л
 НЫХ ЦИКЛОВ.
 ществляют реиндукционные курсы,
как правило, теми же препаратами,
что и в период индукции ремиссии,
а также поддерживающую терапию
метотрексатом и 6-меркаптопурином
(см. «Острый лейкоз»). Длительность поддерживающей терапии не
менее 2 лет.
 При проведении коротких циклов
схема введения препаратов следу-
 ЮШЯЯ ’ RUUvnurTUu по I А , ч
 ющая: винкристин по 1,4 мг/„
 юшая:
 В настоящее время наметилась
определенная тенденция усиления
схем полихимиотерапии как за счет
повышения разовых доз вводимых
цитостатиков, так и включением
большого числа (до 10) препаратов
 7 „.л д
 « -Ъ-недельмая схема
 В тех случаях, когда приме.
 -п-ll.uca ~ ... '
 1а применяется
химиотерапии.


(COMLA, LSAVL2, mega-COMLA.
РгоМАСЕ). Следует сказать, что
предлагаемые схемы сопровождаются большим числом побочных
реакций и вряд ли могут быть рекомендованы для внедрения в широкую
практику.
 Результаты лечения больных не-
ходжкинскими лимфомами по сравнению с таковыми у больных лимфогранулематозом можно считать неудовлетворительными. Так, в 70-х
годах показатели двухлетней выживаемости составляли 16—27% [Jen-
kin R., Morris J., 1975], причем существенные различия выживаемости
 выявлены в зависимости от стадии
процесса. Если при I — II стадии,
наблюдающейся редко, процент выживаемости достигает 50—60. то при
генерализованных формах, встречающихся у основной массы больных
лимфосаркомой, гораздо ниже—
10—15. Определенный оптимизм вносят результаты, публикуемые в последние годы. Выяснено, что применение современных схем агрессивной
полихимиотерапии, несмотря на большое число осложнений, позволяет
надеяться на улучшение результатов
лечения при неходжкинских лимфомах у детей [Lemerle J. et al.. 1986].
 БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ
 Это группа наследственных заболеваний, при которых имеется дефицит активности ферментов, участвующих в утилизации липидов или
липопротеидов. Ферментная недостаточность приводит к нарушению метаболизма липидов и их накоплению
в макрофагальных элементах.
 БОЛЕЗНЬ ГОШЕ
 Это врожденное, аутосомно-рецес-
сивно наследуемое заболевание, обусловленное снижением активности
глюкоцереброзидазы, которая катализирует гидролитическое расщепление глюкоцереброзида на глюкозу
и церамид. Вследствие дефицита активности фермента в различных
тканях и органах накапливается
глюкоцереброзид. Липиды аккумулируются в макрофагальных элементах,
называемых К1етками Гоше.
 Впервые клиническая и патологоанатомическая картина заболевания
была описана Р. Gaucher и соавт.
в 1882 г. Авторы считали, что у больного имела место эпителиома селезенки.
 В 1965 г. R. Brady и соавт. установили, что метаболический дефект при болезни Гоше (БГ) связан
с дефицитом глюкоцереброзидазы.
 Патологоанатомически клетки
Гоше располагаются в различных органах и системах либо в виде инфильтратов, либо диффузно. В большом
количестве эти клетки определяются
в красной пульпе селезенки, в синусоидах печени, синусоидах и мозговом слое лимфатических узлов, костном мозге, альвеолярных капиллярах. Иногда они выявляются в надпочечниках. поджелудочной и щитовидной железах, в адвентицни лимфатических сосудов, капилляров, вен и
артериол.
 Клетки Гоше имеют крупные размеры (20—100 мкм), различную
форму (полигональные, овальные,
вытянутые и др.). Цитоплазма с нечеткими границами, бледная, представляется фибриллярно-исчерченной, стекловидно-тягучей; иногда определяются вакуоли, придающие
клетке «пенистый* вид Нередко в цитоплазме выявляются эритроциты,
пигментные гранулы Ядро небольшого размера, располагается эксцентрично, округлой или звездчатой
формы с нежно-сетчатой структурой
хроматина. Иногда бывает несколько
ядер. В клетках Гоше отмечаются
положительная ШИК-реакция. высокая активность кислой фосфатазы
и а-нафтилбутнратэстеразы. частично ингибируемой NaF; в меньшей
 4вУ


степени определяются реакции на
щелочную фосфатазу, железо и
нафтил- AS -D-хлорацетатэстеразу.
Реакции на пероксндазу и с Суданом
черным В отрицательные. Изучение
морфологических, цитохимических
реакций, поверхностных иммунологических маркеров и ультраструктуры указывает, что клетки Гоше
имеют моноцитарно-гистиоцитарную
природу [Хейхоу Ф. и др„ 1983;
Burns G. et al., 1977; Dialdetti M. el
al.. 1979).
 Болезнь Гоше — панэтническая
патология, однако эта болезнь чаше
встречается у евреев-ашкеназн (у 1
из 2500 родившихся детей) [Brady R.
et al., 1983]. Преобладают лица женского пола (75%). В основном болеют дети, но описаны больные, которым диагноз был поставлен в возрасте 72—81 года [ВеггеЫ A. et al.,
1984|
 Клиническая картина.
 В зависимости от клинических проявлений различают три типа болезни
Гоше
 Тип I: хроническая форма без неврологических нарушений (взрослая).
Этот тип болезни встречается у 2/з
всех больных любого возраста (вскоре после рождения ребенка и у стариков). Поскольку отложения глюко-
цереброзида происходят в антенатальном периоде, то уже с момента
рождения у ребенка может быть увеличена селезенка. По мере развития
больного у него увеличиваются размеры селезенки и печени, хотя последняя не всегда пальпируется. У некоторых детей селезенка также
может не прощупываться, но она
всегда увеличена при радионуклидном исследовании. При гистологическом исследовании селезенки ее архитектоника нарушена, часто отмечается фиброз, в красной пульпе определяется большое количество клеток
Гоше Наряду со спленомегалией
могут определяться признаки гиперс-
плеииэма — анемия, лейко- и тромбо-
цитопения. Анемия обычно нормохром ная. но может быть микроцитарной. гипохромной Длительность
 жизни эритроцитов укорочена, чем,
по-видимому, объясняется анемия
[Lee R. et al., 1967].
 Как проявление гнперспленизма
частым признаком является тромбо-
цитопения. Число тромбоцитов длительное время может быть менее
50-109/л, без кровоточивости. Однако часто отмечаются экхимозы,
носовые кровотечения. Травма селезенки может вызвать ее разрыв и кровотечение. Эта опасность также возникает у больного с гнперспленизмом
при наличии инфекционного моно-
нуклеоза. Также могут быть метрор-
рагии. Кровоточивости способствует
дефицит IX фактора, наблюдаемый
у большинства больных [Green D.
et al., 1971; Boklan W. et al., 1976].
Снижение числа кровяных пластинок
является следствием как инфильтрации костного мозга клетками Гоше,
так и повышенной деструкцией тромбоцитов в селезенке.
 Нередко отмечается гепатомега-
лия, но она менее значительная, чем
спленомегалия. Развивается различной степени фиброз, нарушаются
функции печени. Могут наблюдаться
признаки портальной гипертензии,
кровотечения из расширенных вен
пищевода, асцит (James S. et al.,
 1981]. У ряда детей после 10-летнего
возраста отмечается гиперпигментация кожи — головы, шеи, конечностей. Это связано с отложением меланина и гемосндерина.
 У 50—75% больных наблюдаются
костные поражения [Goldbblatt J. et
al., 1978]. Иногда у детей отмечаются
острые боли в длинных трубчатых
костях, сопровождающиеся повышенной температурой тела, припу-
ханием и покраснением кожи, и эти
явления ошибочно принимаются за
остеомиелит. У некоторых могут быть
асептический некроз головки бедренной кости, патологические переломы
длинных трубчатых костей, ребер,
компрессия тел позвонков. При рентгенологическом исследовании костей
отмечается остеопороз, булавовидное
утолщение дистального отдела бедренной кости.
 470


У некоторых детей наблюдаются
рецидивирующие пневмонии, может
развиваться легочная гипертензия,
легочное сердце; описаны ограниченные перикардиты, интерстициальная
инфильтрация миокарда [Smith R.
et al„ 1978].
 Течение болезни прогрессирующее,
с периодами улучшения и ухудшения.
 Тип II: острая детская форма с неврологическими нарушениями. Эта
форма встречается реже, характеризуется злокачественным течением.
Болезнь диагностируется в течение
первых месяцев жизни, иногда в первые недели и даже часы ([Wenger D.
et а I., 1983]. Дети отстают в развитии,
беспокойны, у них снижен аппетит,
отмечаются рвота, незначительная
прибавка массы тела, наблюдается
увеличение размеров живота за счет
смленогепатомегалии. Затем появляются неврологические симптомы —
тризм, косоглазие, опистотонус, нередко дисфагия, ларингоспазм, дисп-
ноз Вследствие затруднения питания
быстро развивается кахексия. Болезнь прогрессирует, отмечаются
гннеррефлексия, патологические
рефлексы, могут наблюдаться судороги. Поражение костей нехарактерно.
 Клетки Гоше обнаруживаются
и костном мозге, вилочковой железе,
лимфатических узлах, легких и др..
как и при 1 типе болезни. При исследовании различных отделов нервной
системы отмечают дегенеративные
изменения нейронов, иногда их отсутствие, вакуолизированные пирамидальные клетки коры головного мозга,
нейронофагию, отложения глюкоце-
реброзида в периадвентициальных
клетках, ганглиях и др. Активность
глюкоцереброзидазы полностью отсутствует в головном мозге и селезенке.
 Болезнь быстро прогрессирует и
дети умирают до 2-летнего возраста
от интеркуррентных заболеваний,
аноксии.
 Тип III: подострая ювенильная
форма с неврологическими нарушениями. Этот тип встречается сравни¬
 тельно редко, имеет ряд как сходных,
так и отличительных симптомов
с первыми двумя типами. Заболевание диагностируется в первые месяцы
или годы жизни, первым симптомом
является гепатоспленомегалия. Вовлечение в процесс других органов и
систем (лимфатические узлы, костная система и др.) вариабельно по
частоте и по степени генерализации.
Клинические проявления поражения
нервной системы появляются у детей
в более старшем возрасте, а иногда и
у взрослых (Peters S. et al.. 1977;
Sack G., 1980]. Это проявляется
в виде задержки умственного развития, судорог по типу grand mal, клонуса мышц, асинхронных судорожных движений конечностей, мышц
лица, туловища, вследствие чего изменяется походка, отмечаются затруднения при приеме пиши.
 В течении болезни S. Dreborg
(1980) выделяет 5 стадий: 1) психомоторное развитие нормальное, гепатоспленомегалия; 2) психомоторное
развитие нормальное, появляются
признаки гиперспленизма, некоторое
ограничение двигательной активности ребенка; 3) интеллект несколько
снижен, имеются патологические
изменения в костной системе; 4) коричневая пигментация кожи, атаксия, нарушение координации движений, судороги, умственная отсталость; 5) терминальная: прогрессирующая анемия, инфильтрация лег
ких, желудочно-кишечные кровотечения. спонтанные переломы костей.
 Однако не всегда у больных
удается выявить все эти стадии. Течение болезни может быть несколько
атипичным. Так, D. Wenger и соавт.
 (1983) описали два семейных случая.
У одного ребенка, который умер
в возрасте 32 мес. была болезнь II
типа со всеми характерными для нее
признаками. Вторая девочка с III типом болезни умерла в возрасте 12.5
мес. У нее не выявлялось типичных
признаков болезни (гепатоспленоме-
галин, поражения костей и др),
была только неврологическая симптоматика. Дефицит фермента у нее
 471


определялся в печени, селезенке,
головном мозге, в лейкоцитах, кожных фибробластах. Однако накопление глюкоцереброэида отсутствовало
в печени н селезенке и определялось
только в головном мозге.
 Течение болезни относительно благоприятное, и большинство больных
доживают до 20—40-летнего возраста. Основная причина смерти —
инфекционные и геморрагические осложнения.
 Диагноз БГ основывается на
клинических проявлениях, нахождении клеток Гоше в пунктате костного
мозга, печени, селезенки, определении количества глюкоцереброэида
в печени, активности фермента в лейкоцитах и в культуре кожных фибробластов. Определение активности
глюкоцереброзидазы является решающим. так как клетки Гоше (псевдоклетки, имеющие другую структуру)
могут определяться и при ряде других гематологических заболеваний — талассемии. врожденной диз-
эрнтроиоэтической анемии, лейкозах,
множественной миеломе и др. [Zai-
по Е et а!.. 1971; Enquist R. et al..
1972; Shinar E. et al.. 1982]. Y. Burs-
tein и соавт. (1985) впервые описали
2 детей, у которых наблюдались болезнь Гоше и острый лейкоз. У одного
ребенка был не-Т, не-В-ОЛЛ, у другого — Т-клеточная неходжкинская
лимфома в стадии лейкемизации.
 Лечение больных комплексное.
При наличии болей в костях назначают аналтезирующие средства; при
прогрессирующих изменениях в костной системе, переломах необходимо
хирургическое вмешательство. При
анемии назначают препараты железа. фолиевую кислоту, витамины.
 Показаниями к спленэктомии являются гиперспленизм. протекающий
с тромбоиитопенией и выраженными
рецидивирующими проявлениями
кровоточивости, лейкопенией и анемией, значительная спленомегалия,
вызывающая дискомфорт, затруднение дыхательной вентиляции, боли
в селезенке, инфаркты. Обычно
силензктомию осуществляют боль¬
 ным с I и III типами болезни [-Sal-
ky В. et al., 1979]. После спленэкто-
мни показатели гемоглобина, числа
лейкоцитов и тромбоцитов достигают
нормальных значений, ликвидируется геморрагический синдром. По
данным С. Groth и соавт. (1980),
Е. Shiloni и соавт. (1983), после
спленэктомии отмечается прогрессивное увеличение печени с отложением в ней глюкоцереброэида. Последний усиленно откладывается в ад-
вентицин сосудов мозжечка, в легких, почках и особенно в костях
[Schneider Е. et al.. 1977; Chander Р.,
1979; Dreborg S.. 1980]. E. Shiloni
и соавт. (1983) отметили асептический некроз головки бедренного сустава, патологические переломы бедра
и другие изменения у 5 из 13 сплен-
эктомированных больных.
 Патогенетически обоснованным
методом терапии является введение
недостающего фермента. R. Brady
и соавт. (1983) с заместительной
целью осуществляли пересадки селезенки, почек, но улучшения не было.
S. Groth и соавт. (1979) отметили
уменьшение в печени глюкоцеребро-
зида у 3 больных с III типом болезни
после пересадки почки, однако клинических признаков улучшения не
наблюдалось. Перспективным является метод пересадки костного мозга,
так как стволовые клетки, содержащие нормальную активность фермента, могут стать его источником и
уменьшить отложение глюкоцеребро-
зида [Slavin S. et al., 1980].
 R. Brady и соавт. (1974) впервые
применили внутривенно очищенную
плацентарную глюкоцереброзидазу и
отметили, что после этого у больного
снизилось количество глюкоцеребро-
зида в эритроцитах, в меньшей степени — в печени. Эти же авторы вводили фермент 6 мальчикам в течение 1—2 мес. У больных с I типом
болезни Гоше отмечено клиническое
улучшение. При II и III типах, по
мнению авторов, следует применять
комбинированное введение фермента — внутривенно и эндолюмбально.
 472


БОЛЕЗНЬ ННМАНА-ПИК.А
 Это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся накоплением сфингомиелина в различных
органах и тканях. В 1914 г. A. Niemann описал ребенка со спленомега-
лией, лимфаденопатией, пигментацией на лице, с вовлечением в процесс центральной нервной системы.
Больной умер в возрасте 18 мес. При
гистологическом исследовании в печени, селезенке, лимфатических узлах. почках, надпочечниках определялись суданофильные клетки. Автор
расценил это заболевание как неизвестную форму болезни Гоше. В последующем L. Pick выявил гистологические различия между указанным заболеванием и болезнью Гоше и назвал ее болезнью Нимана-Пика.
В 1966 г. R. Brady и соавт. установили, что причиной накопления сфин-
гомиелина является дефицит активности сфингомиелиназы. Болезнь
панэтническая, но чаще встречается
среди евреев. По данным J. Stanbury
и соавт. (1983), в США 1 случай
заболевания наблюдается среди
25 000 евреев.
 В 1961 г. A. Crocker предложил
выделить 4 клинических типа болезни
(A —D); в 1964 г. R. Lynn выделил
V тип —тип Е, а в 1978 г. Е. Schneider и соавт. обнаружили тип F. Метаболические нарушения и активность
сфингомиелиназы отличаются при
разных типах болезни, и это, по-видимому, обусловливает различие клинических проявлений, прогноза.
 Высокоочищенная сфингомиели-
наэа способна гидролизовать многие
фосфолипиды. Считается, что болезнь обусловлена нарушением одного или нескольких генетических
кодов, приводящих к изменению первичной структуры фермента и, как
следствие этого, каталитической активности.
 При типах А и В имеющийся дефицит активности сфингомелиназы связан с угнетением ее продукции; это
приводит к нарушению процесса
гидролиза фосфатнднлхолина и фос-
 фатидилглицерина, накоплению в ли-
зосомах клеток сфингомиелина и
цероида [Elleder М. et а!.. 1983|.
 При типе С метаболические нарушения несколько иные. Н. Muller
и соавт. (1980) установили, что сфин-
гомиелиназа больного с типом С обладает теми же свойствами, что и
у здоровых людей, но ее специфическая активность составляла 59%
от нормы. Отсутствует изофермент,
движущийся к катоду. При типе С,
как и при типах А и В. спектр накопленных липидов одинаков, но имеются различия в количестве и в распределении — накапливаются гликолипиды (в нейронах, гепатоцитах, макрофагах), фосфоглицериды (в нейронах тонкой кишки, гепатоцитах,
макрофагах); сфингомиелин обнаруживается только в макрофагах. На
ранних стадиях диагноз болезни типа
С может вызвать затруднения из-за
наличия липидонегатнвных макрофагов (Elleder М. et а!.. 1983).
 Тип D — это эндемический вариант,
ограниченный Новой Шотландией.
М. Elleder и соавт. (1983) считают,
что этот тип болезни представляет
аллельный вариант типа С. так как
при нем активность сфингомиелиназы и профиль изоферментов в фибробластах культуры всегда нормальные. Содержание сфингомиелина и
холестерина во внутренних органах
незначительно увеличено, но деградация сфингомиелина нормальная.
 Тип Е характеризуется нормальной
активностью фермента и незначительным накоплением сфингомиелина. Появляется все больше свидетельств, что этот тип у взрослых представляет субвариант основных типов
болезни (А. В и С).
 Тип F, выделенный Е. Schneider
и соавт. (1978), близок к типу В. При
обоих типах имеется снижение активности сфингомиелиназы. Однако при
данном типе остаточная активность
фермента характеризуется термолабильностью. а при типе В термо-
стибильностью. Фибробласты содержат небольшое количество сфинго-
миелина.
 473


Недостаточность активности фермента приводит к накоплению сфин-
гомиелина в макрофагах, придавая
им вид «пенистых*. Размер клеток
20—90 мкм. Они имеют округлую,
овальную или неопределенную форму. Цитоплазма содержит множество
маленьких, круглых, светлых капель,
которые придают ей «пенистый» вид.
В них может содержаться коричневый пигмент — цероид (липофусцин). При окраске клетки имеют разные оттенки — бесцветные, желтоватые, оливково-зеленые, коричневые.
Ядро круглое, с грубой структурой
хроматина, располагается эксцентрично; бывают полинуклеарные клетки. Внутриклеточный материал имеет
разные оттенки синего цвета, и поэтому эти элементы называют гистиоцитами «морской синевы* (Dew-
hurst N. et al., 1979). При цитохимическом исследовании ШИК-реакция
слабоположительная, положительная реакция на кислую фосфатазу
и резко положительная при окраске
Суданом черным В.
 Клетки Нимана—Пика обнаруживаются в пунктате костного мозга;
степень инфильтрации зависит от
длительности и типа болезни. В костной ткани может наблюдаться остеопороз. В селезенке определяется обилие клеток, которые диффузно распределены главным образом в пульпе
и вокруг артерий. В печени на более
поздних стадиях отмечается массивная инфильтрация синусов клетками
Нимана —Пика; в последние трансформируются паренхиматозные клетки и клетки Купфера (звездчатые
ретикулоэндотелиоциты). Клетки
Нимана —Пика наблюдаются в лимфатических узлах, миндалинах, ви-
лочковой железе, альвеолах, лимфатических сосудах, почках и др. Они
могут прикрепляться к мышечным
волокнам сердца; у детей нередко
наблюдается эндокардиальный фиб-
роэластоз (Westwood М., 1977). При
типах А и С масса головного мозга
с оставляет 50—90% от его нормальной массы Ганглионарные клетки
ра^ШШ^гггмечастся вакуолизация
 цитоплазмы. Наблюдается нарушение структуры коры головного мозга
серого н белого вещества, демиелини-
зация. Клетки Нимана—Пика определяются в мягкой мозговой оболочке, эндотелии сосудов, периваскуляр-
ном пространстве.
 Клинические проявления
болезни разнообразны. Тип А (острая форма с вовлечением в процесс
нервной системы) наиболее часто
встречается среди евреев-ашкенази н
составляет 85% от всех типов болезни. Симптомы появляются в течение
первых месяцев жизни ребенка. Отмечаются анорексия, увеличение размеров живота за счет гепатосплено-
мегалии, дети плохо прибавляют
в массе тела, отстают в развитии,
не садятся, теряют те навыки, которые до этого приобрели. Кожа имеет
желтовато-коричневый оттенок,
иногда наблюдаются ксантомные высыпания. Могут быть помутнение
роговицы, коричневатая окраска
передней камеры, красное пятно
в области Macula lutea (Walton D.
et al., 1978). Дети слепнут, теряют
слух. Исчезают моторные и психические функции; прогрессирует гепа-
тоспленомегалия, часто лимфадено-
патия. Летальный исход обычно наступает в 2—3 года. Однако описаны
единичные наблюдения, когда дети
доживали до 9—12 лет (Martin J. et
al., 1972; Elleder M. et al.. 1983).
 Тип В — это хроническая форма
без вовлечения в процесс нервной
системы. Признаки болезни также
начинаются в раннем детстве, хотя
обычно несколько позднее, с увеличения селезенки, в последующем
развивается гепатомегалия. Может
отмечаться некоторое отставание
в физическом развитии. Длительно
сохраняется интеллект. Легкие обычно диффузно инфильтрированы клетками Нимана — Пика, вследствие чего
наблюдается одышка. Дети очень
чувствительны к инфекции — у них
часто возникают пневмонии, которые
и являются причиной смерти. Прогрессирование болезни проявляется
в виде значительной органомегалии,
 474


так что иногда приходится прибегать
к спленэктомии. В постспленэктоми-
ческом периоде содержание сфинго-
миелина в плазме не увеличивается,
нет патологических изменений в костях. Некоторые больные достигают
взрослого возраста.
 Тип С —это хроническая форма
с поражением нервной системы. У некоторых детей в период новорожден-
ности отмечается желтуха. До 1—3
лет дети развиваются нормально.
После этого периода появляются
различные неврологические симптомы. первоначально чаще всего отмечается нарушение речи. Развиваются атаксия, тетрапарез, появляются судороги, снижается интеллект, нарушается координация.
Обычно имеется гепатомегалия, может быть холестаз [Guiband Р. et а!..
1979; Jaeken J. et al.. 1980]. Смерть
наступает в возрасте 5—15 лет.
 Тип D наблюдается у лиц, живущих на западном побережье Новой
Шотландии. Частота гетерозигот
здесь составляет 10—26% [Winsor Е.
et al., 1978). Клинические проявления
сходны с таковыми при типе С. Болезнь медленно прогрессирует,
смерть наступает обычно в юношеском возрасте.
 Тип Е описан у взрослых. Течение
болезни хроническое.
 Тип F отличается относительной
доброкачественностью течения. С
детства определяется спленомегалия,
иногда могут быть незначительные
неврологические нарушения (Blankenship R. et al., 1973; Schneider E.
et al.. 1978].
 При болезни Нимана — Пика показатели красной крови нормальные
или слегка снижены. В лимфоцитах
часто определяется вакуолизация,
при электронно-микроскопическом исследовании установлено, что вакуоли — это лизосомы, наполненные липидами.
 Диагноз заболевания устанавливают на основании клинических
данных, наличия клеток Нимана —
Пика, но решающее значение при
установлении типов А. В или С имеет
 измерение активности сфингомиели-
назы в тканях, лейкоцитах или гомогенатах культивируемых фибробластов кожи. В случае, если активность
фермента нормальная, следует провести количественное определение
сфингомиелина в биологических субстратах (в биоптате печени или лимфатического узла).
 Специфического лечения не существует. При наличии дискомфорта
в животе вследствие резкой сплено-
мегалии и гиперспленизма возможна
спленэктомия. Имеются наблюдения
по пересадке печени детям с типом А
[Delvin Е. et al.. 1974; Daloze Р. et al..
1977]. После операции наблюдается
некоторое клиническое улучшение,
активность сфингомиелинаэы в сыворотке и ликворе становится нормальной, но в лейкоцитах и слезе остается
низкой. По данным авторов, смерть
наступает в течение 6 мес после операции.
 ДЕФИЦИТ АКТИВНОСТИ
КИСЛОИ ЛИПАЗЫ
 Дефицит активности кислой липазы (лиэосомальная кислая липаза,
кислая эстераза) представляет ауто-
сомно-рецессивно наследуемое заболевание, приводит к накоплению эфиров холестерина и триглицеридов
в различных тканях. J. Cortner и
соавт. (1976) установили, что в экстрактах из культивируемых фибробластов содержатся 3 электрофоре-
тически разных компонента кислой
липазы и у больных отсутствует один
из них. движущийся к аноду Структурный ген для фермента расположен
на хромосоме 10.
 Клинически ферментопения
проявляется двумя фенотипическими
вариантами; болезнью Вольмана.
имеющей торпндное течение, и болезнью накопления эфиров холестерина в тканях (более доброкачественное заболевание) По-видимому,
обе болезни являются аллельными
и вызваны вовлечением в мутацию
локуса, ответственного за синтез
кислой липазы, вызывающей гидро-
 475


лиз эфиров холестерина и триглицеридов на жирные кислоты.
 Диагноз обеих болезней основывается на клинических проявлениях. определении активности фермента в культуре тканей фибробластов, лимфоцитах или в других
тканях. Поданным В. Burton и соавт.
(1984), интактные фибробластные
клетки лиц с болезнью Вольмана
обладают способностью подвергать
гидролизу холестерина линолеат и
треолнн в 5—10 раз меньше, чем
в норме, а при болезни накопления
эфиров холестерина — в 2—3,5 раза.
По-видимому, эти биохимические
различия обусловливают наличие
двух фенотипов болезни.
 Болезнь Вольмана — наследственная аутосомно-рецессивная болезнь,
характеризующаяся внутриклеточным накоплением эфиров холестерина и триглицеридов. В 1956 г.
A. Abramov и соавт. описали ребенка,
у которого была выраженная гепа-
тоспленомегалия,определялись каль-
цификаты в надпочечниках. Авторы
отметили, что у больного отмечалось
значительное накопление холестерина и триглицеридов в лимфатических узлах, печени, селезенке, надпочечниках. В 1963 г. М. Wolman
описал в этой же семье еще 2 детей
с аналогичными нарушениями.
 В 1965 г. A. Crocker и соавт. выявили
подобное заболевание еще у 3 детей
и назвали это патологическое состояние болезнью Вольмана.
 Клинические проявления
заболевания выявляются в первые
недели жизни. J. Lough и соавт.
(1970) обнаружили гепатоспленоме-
галию у ребенка в 4-дневном возрасте. Обычно к моменту рождения дети активны, но уже в течение первых
недель жизни родители отмечают
ухудшение аппетита у ребенка, частые рвоты, увеличение живота за
счет гепатоспленомсч алии. Отмечаются признаки мальабсорбции, диарея. потеря массы тела У некоторых
детей выявляются жел|уха, нерсис-
тируюикс повышение температуры
тела (Crocker А с| а!.. 1905; Ката
 Пап N. et аI.. 1973]. Отличительный
признак болезни — наличие кальци-
фикатов в надпочечниках, которые
увеличены в размерах, их способность к адренокортикотропной стимуляции снижена.
 Уже в первые недели жизни отмечается прогрессирующая анемия.
В цитоплазме и ядре лимфоцитов
определяются липидные вакуоли.
Последние могут присутствовать
в моноцитах и нейтрофилах. В пунк-
тате костного мозга обнаруживаются
гистиоциты с резко выраженной вакуолизацией («пенистые» клетки).
Вакуоли суданофильны, окрашиваются на холестерин. Подобные клетки обнаруживаются во многих органах (печень, селезенка, лимфатические узлы, легкие, кишечник и др.),
иногда они определяются и в периферической крови. Содержание холестерина и триглицеридов в плазме
в пределах нормы.
 Болезнь быстро прогрессирует,
развивается кахексия, дети умирают
до 6-месячного возраста, хотя описан
ребенок, который прожил 14 мес
(Marshall W. et al.. 1968].
Лечение не разработано.
Болезнь накопления эфиров холестерина в тканях. Первое упоминание о болезни относится к 1963 г.,
когда D. Fredrickson описал ребенка
с выраженной гиперлипемией и гепа-
томегалией. Эфиры холестерина составляли 18% от массы печени. Автор назвал это патологическое состояние «болезнью накопления эфиров
холестерина в печени». В последующем появились другие публикации
(Gantier М. et al.. 1978; Anbert-
Tulkens G. et al., 1979].
 J. Partin и соавт. (1969) обследовали 2 детей и установили, что накопление эфиров холестерина не ограничивается только печенью, но наблюдается в двенадцатиперстной и тощей кишке Поэтому авторы назвали
это заболевание «болезнью накопления эфиров холестерина». Как и при
болезни Вольмана, отмечается дефицит активности кислой липазы, обнаруживаемый в печени, селезенке,


лимфатических узлах, лейкоцитах,
фибробластах кожи, аорте.
 Клинические проявления
болезни выражены умеренно. У некоторых детей уже в период новорож-
денности отмечается увеличение печени, которое по мере развития ребенка прогрессирует и может приводить к ее фиброзу. Гепатомегалия
может быть единственным симптомом заболевания. Иногда наблюдаются желтуха, варикозное расширение вен пищевода, желудочно-кишечные кровотечения, редко носовые.
Селезенка увеличена у '/з больных.
Признаков мальабсорбции, потери
массы тела не наблюдается. У некоторых детей отмечается задержка
наступления пубертатного периода.
Калышфикаты в надпочечниках
встречаются редко.
 Гематологических нарушений не
отмечается. В пунктате костного мозга иногда обнаруживаются «пенистые» клетки. Выражена гиперхолестеринемия. В печени содержание
эфиров холестерина увеличено
в 120—350 раз.
 Болезнь протекает относительно
доброкачественно, у некоторых больных она впервые диагностирована
во взрослом возрасте.
 Лечение не разработано.
 ГАНГЛИОЗИДОЗЫ
 Генерализованный GMi-ганглио-
зидоз (семейный нейровисцеральный
липидоз) — это аутосомно-рецесснв-
но наследуемая недостаточность
Р-галактозидаэы, отщепляющей концевую галактозу от втя-ганглиозн-
да. Ганглиозиды относятся к классу
сложных гликолипидов клеток нервной ткани, эритроцитов, сыворотки
крови, тканей, печени, селезенки,
молочной железы и др. Из-за дефекта
fi-галактозидазы значительное количество липида откладывается в сером
веществе мозга, печени, селезенке.
 Заболевание клинически проявляется двояко (табл. 45). Симптомы младенческой формы Gmi отме¬
 чаются вскоре после рождения. Выражены задержка психомоторного
развития, мышечная гипотония, слабость сосания и крика. Основной
признак — висцеромегалия, обусловленная увеличением печени и селезенки. До 6 мес отмечается системное поражение костей и слизистых
оболочек (гипертелоризм, выступающий лоб. низко расположенные
уши, гипертрофия десен, кифоско-
лиоз, сгибательные контрактуры суставов). Рентгенологически выявляются изменения костей позвоночника
и турецкого седла. У большинства
детей наблюдается симптом «вишневой косточки». К ранним признакам
болезни относятся изменения клеток
крови, костного мозга, появление
«пенистых* клеток и вакуолизиро-
ванных лимфоцитов. Происхождение
«пенистых» клеток различное (фибробласты и их производные, ранее
называвшиеся ретикулярными клетками. костномозговые и другие
тканевые макрофаги). Цитохимическими методами исследования в этих
клетках обнаруживаются кислые
мукополисахариды, ганглиозиды. липиды.
 В начале 2-го года жизни ребенка
появляются затруднения при глотании, тонико-клонические судороги,
глухота. В терминальной стадии наступает децеребральная ригидность.
Больные погибают от сопутствующих
бронхолегочных инфекций. Лечение
не разработано.
 Дифференциальный диагноз следует проводить с мукополисахаридо-
зами, болезнью Нимана —Пика, му-
колипидозами. болезнью Сандгоффа.
 Юношеский Gmi-ганглиозидоз
(болезнь Дерри) отличается от младенческого отсутствием поражения
внутренних органов н костей. Регресс
психомоторного развития, атаксия и
дизартрия появляются к концу года.
Мышечная гипотония сменяется спастическим тетрапарезом, частые судороги трудно поддаются лечению.
Гематологические знаки те же.
 Диагноз часто устанавливают
на основании морфологического и
 477


Клинические проявления
 Gmi-ганглиоэидоэ
 Сннлтонатика
 Младенческий
 юношеский
 Начало болезни
Гелатомегалия
Спленомегалня
Макроцефалия
Выражение лица
 Желтое пятно сетчатки
 С рождения
 7 мес
 +
 Г ротескное
На поздних стадиях
Вишнево-красное в 5% случаев
 Норма
 Ранние неврологические признаки
 Сухожильные рефлексы
Судороги
 Костный мозг
 Плохое сосание, слабый крик, ле-
Повышены
 На поздних стадиях болезни
«Пенистые» клетки
 Атаксия, дизартрия
 Повышены
На поздних стадиях болезни
«Пенистые» клет-
 Кровь
 Рентгенограмма
 Белок в церебральной жидкости
Моча
 Летальный исход (годы)
 Вакуолиэнрованные лимфоциты,
тельца Рейли
 Изменения костей позвоночника
и турецкого седла
Норма
 Мукополисахариды, «пенистые»
клетки
1.5-2
 Изменение костей
позвоночника
Норма
 Мукополисахариды
 3-10
 цитохимического методов исследования крови и костного мозга.
 Группа Отг-ганглиозидозов (амавротическая идиотия Тея—Сакса и
Сандгоффа и юношеская форма недостаточности гексозаминидазы А)
обусловлена нарушением обмена ган-
глиозидов с преимущественным накоплением его в мозге, в результате
чего происходит накопление липида
 в нейронах, центральная демиелини-
зация, сопровождающаяся пролиферацией астроцитов. Несмотря на это,
симптомы аналогичны Gmi-ганглио-
эидозам. При болезни Сандгоффа
за счет накопления липидного глобо-
зида в печени, селезенке и почках —
умеренная гепатоспленомегалия.
 Лечение этих заболеваний не
разработано.
 гизтиоцигозы
 В 1953 г. I. Lichtenstein объединил
эозинофильную гранулему костей,
болезнь Леттерера—Сиве и синдром
Хенде —Шюллера —Крисчена под общим названием «гистиоцитоз X».
Однако успехи в изучении нормального кроветворения, функции отдельных клеточных элементов, их взаимо-
дей( твия между собой, новые данные
о мононуклеарных фагоцитах (гистиоцитах) и их взаимодействии с дру¬
 гими клетками позволили пересмотреть вопрос о гистиоцитозе X.
 В настоящее время известно, что
клетки Лангерганса — это необычные гистиоциты, тесно связанные
с гистиоцитозом X. В связи с тем,
что в литературе имеется путаница
в терминологии н классификации,
англо-американско-канадская группа исследователей по изучению гис-
тиоцитозов |Chu Т. et al., 1987J
 47Н


Т.б
 ганглиозидоэов [Fincel Н„ 1983]
 Gmi-ганглнозидоз
 болезнь Тея —Сакса
 болезнь Сандгоффа
 оношеский тип
(болезнь Дерря)
 4-6 мес
 3—6 мес
 2—в мес
 —
 +
 —
 Поздно
 _
 Кукольное
 Кукольное
 Обычное
 +
 _
 Вишнево-красное 90% слу¬
 Вишнево-красное — атро¬
 Атрофия зрительного
 чаев
 фия
 нерва
 Реакция на внешние раздражители
 ?
 Атаксия, дизартрия, ате-
тоидная поза
 Повышены
 Повышены
 Повышены
 +
 +
 ±
 Норма
 Норма
 Норма
 »
 •
 »
 И|мененне костей позвоночника
 Изменение костей позвоночника
 -
 Норма
 Норма
 Норма
 2
 1-3
 5-15
 предлагает все гистиоцитозы разделить на 3 класса: I класс —лан-
гергансовоклеточный гистиоцитоз.
К нему относятся заболевания,
в прошлом называемые гистиоцито-
зом X. Это эозинофильная гранулема,
болезнь Леттерера—Снве (болезнь
Абта—Леттера—Снве), синдром Хенде—Шюллера—Крисчена. синдром
Хашимото—Притцкера, самоизлечивающийся гистиоцитоз, чистый кожный гистиоцитоз, лангергансовоклеточ-
ный гранулематоз, гистиоцитоз II
типа, нелипидный ретикулоэндоте-
лиоз. Для этого класса заболеваний
характерно наличие в биоптатах клеток Лангерганса. Однако окончательным подтверждением диагноза
может служить лишь наличие двух
признаков и более (положительная
реакция на АТФазу, S-Протеин, или
a-D-манозндаэу. или способность
клеток связываться с арахисовым
лектином). Диагноз верифицируется
наличием гранул Бирбека, обнару¬
 живаемых при электронной микроскопии клеток, наличием на последних
Т-6 антигенных детерминант.
 Этиология и патогенезлан-
гергансов клеточного гистноцитоза
неясен. Т. Osband и соавт. (1981)
предполагают, что он является проявлением иммунологических нарушений. Течение заболевания разнообразное. У некоторых детей наблюдается резкое прогрессирование болезни, и интенсивное лечение не
оказывает никакого влияния; у других больных хороший эффект отмечается в результате минимальной
терапии. Прогностически неблагоприятными признаками являются
ранний возраст и наличие нарушений
со стороны многих органов (La-
hev М.. 1975; Nezelof С et al . 1979)
 II класс —это не лангергансоао-
клеточные заболевания.
 III класс—злокачественные гнс-
тноцнтарные заболевания.
 479


ЛАНГЕРГАНСОВО-КЛЕТОЧНЫЕ
 ГИСТИОЦИТОЗЫ
 Болезнь Абта-Леттерера-Сиве (острый системный ретикулогистноцитоз
мелипондный) впервые описан Е. Let-
terer в 1924 г. Позднее S. Siwe
в 1933 г. подробно описал клинику
этого заболевания. Е. АЫ в 1936 г.
обобщил данные литературы и собственные исследования по этой форме гистиоцитоза в детском возрасте,
и с тех пор заболевание описывается
под названием болезни Абта-Леттерера-Сиве.
 Клиническая картина. Заболевают новорожденные и дети раннего грудного возраста. Общее состояние детей ухудшается, они бледнеют, становятся капризными, теряют
аппетит и плохо прибавляют в массе
тела. Заболевание часто протекает
с высокой температурой — до 40 °С.
чаще температура субфебрильная.
Очень рано появляется обильное поражение кожи, преимущественно волосистой части головы, имитирующее
осложненную себорейную экзему,
затем приобретающую характер
узелковой или геморрагической ма-
куло-папулезной сыпи. В дальнейшем
центр узелка некротизируется, а вокруг узелка образуется темно-коричневый венчик. Одновременно у большинства больных отмечаются увеличение лимфатических периферических узлов и выраженная гепато-
спленомегалия. Иногда выявляются
петехиальная сыпь и подкожные
кровоизлияния на лице, шее и в подмышечных областях. Характерно наслоение геморрагий на элементы сыпи на волосистой части головы. Геморрагический синдром связан с гн-
перспленизмом и тромбоцитопепней.
Часто отмечается множественное поражение костей. При локализации
кожного процесса на конечностях
наблюдается увеличение объема
больной конечности вследствие отека
мягких тканей и боль при движении
В легких иногда отмечаются инфильтративные изменения
 При hi следовании крови обнару¬
 живаются реактивные изменения:
анемия с анизо- и пойкилоцитозом
эритроцитов, нейтрофилез со сдвигом
влево до миелоцитов, иногда моно-
цитоз. У некоторых больных в периферической крови появляются единичные гистиоциты. В миелограмме
обычный полиморфизм костного мозга, но иногда повышено содержание
моноцитов и обнаруживаются атипичные гистиоциты. При рентгенологическом исследовании можно обнаружить множественные очаги деструкции в черепе, трубчатых костях конечностей. в ребрах, ключицах, лопатках и в костях таза. В трубчатых
костях могут отмечаться периостальные изменения. При пункции костных
дефектов, как и при биопсии элементов кожной сыпи, обнаруживаются
атипичные макрофаги (гистиоциты),
другие виды клеток присутствуют в
меньшем количестве. Болезнь Абта —
Леттерера — Сиве протекает тяжело,
плохо поддается лечению и у большинства детей заканчивается
смертью обычно через несколько месяцев, но не позднее 1 — 11 /г лет
от начала болезни. При патологоанатомическом исследовании установлено, что основной причиной смерти
больных детей является или прогрессирование заболевания, или сепсис.
Частичные и полные ремиссии отмечаются редко. В редких случаях происходит трансформация в монобласт-
ный лейкоз или злокачественный гис-
тиоцитоз.
 Болезнь Хенда— Шюллера — Крисчена (гистиоцитоз X, гранулематоз
липоидный,лнпограпулематоз) впервые была описана в 1893 г. A. Hand
как ксантоматоз. В 1915 г. венский
рентгенолог A. Schuller сообщил о дефектах черепа при этом заболевании
у детей. В 1919 г. бостонский врач
М. Christian описал триаду симптомов,
характерную для этого заболевания — очаги деструкции костей, экзофтальм и несахарный диабет. Морфологическим субстратом болезни являются очаги пролиферации клеток
(макрофагов) в костях, коже, лимфатических узлах, костном мозге, в ци-


топлаэме которых увеличено содержание липидов.
 Клиническая картина. Болеют преимущественно дети от 2 до 5
лет. Заболевание начинается постепенно; больные жалуются на недомогание, анорексию, повышенную
температуру. Важное диагностическое значение имеют множественное
очаговое поражение костей, экзофтальм и явления несахарного диабета.
Примерно у '/г больных можно обнаружить сыпь из плотных желтоватых или коричневатых узелков величиной с булавочную головку; нередко
в дальнейшем эта сыпь приобретает
геморрагический характер. Увеличение печени и селезенки может отсутствовать. Постоянный симптом — поражение костей. Чаще всего процесс
локализуется в черепе, нижней челюсти и тазовых костях. Реже поражаются другие кости скелета (длинные
трубчатые, ребра, позвонки). На
рентгенограммах черепа чередование
ограниченных опухолевых дефектов
с нормальной костной структурой
напоминает ткань, изъеденную
молью, или географическую карту.
Иногда дефекты черепа удается обнаружить пальпаторно.
 Клинические симптомы в основном
обусловлены локализацией инфильтрации. Так, если грануляционная
ткань поражает верхнюю стенку орбиты и ретробульбарное пространство. наступает пучеглазие с одной или
с двух сторон. При поражении ксан-
томатозным процессом пирамиды височной кости развивается хронический гнойный отит, сопровождающийся снижением слуха. При инфильтрации области турецкого седла и сдавления гипофиза и гипоталамической
области выявляются симптомы несахарного диабета (полидипсия, поли-
урня с низкой относительной плотностью мочи — менее 1005, снижение
массы тела). При локализации деструктивного процесса в области челюсти описаны процессы, имитирующие тяжелые формы пародонтоза
с явлениями реактивного гингивита
и безболезненного выпадения зубов.
 Описаны инфильтраты в легких, хотя
чаще поражение легких имитирует
альвеолит («пчелиные соты»).
 В анализах крови изменений нет.
а если они есть, то рассматриваются
как вторичные. Иногда отмечается
гиперхолестеринемия. В пунктате
костного мозга, костных инфильтратах. в биоптате пораженной кожи обнаруживаются атипичные гистиоциты. Как правило, морфологический
субстрат опухоли представлен «пенистыми» гистиоцитами, плазматическими и эозинофильными клетками
на фоне склеротических процессов.
Для диагностики гистиоцитоза необходимо учитывать клинические, рентгенологические данные и гистологическую картину, получаемую при исследовании биопсийного материала.
При дифференциальной диагностике
приходится иметь в виду лейкоз,
лимфогранулематоз, болезнь Гоше и
метастазы злокачественных опухолей
в кости.
 Прогноз болезни более благоприятен, чем при болезни Абта—Дет-
терера—Сиве. Детальность не превышает 15%. Течение хроническое с
повторными рецидивами. Возможно
полное выздоровление при программном лечении.
 Костная эозинофильная гранулема. Впервые об этом заболевании
сообщил в 1913 г. патологоанатом
Н. И. Таратынов. который описал
гранулемы, сходные с туберкулезными, но состоящие из эозинофнлов.
 Клиническая картина. Болеют главным образом школьники.
Костная эозинофильная гранулема
может протекать бессимптомно. Заболевание обнаруживается, как правило, случайно при контрольном
рентгенологическом обследовании по
поводу травмы. Описаны случаи появления припухлости тканей и болезненности в обдастн пораженной
кости.
 Интоксикации н поражения внутренних органов нет Температура
тела нормальная. Поражаются плоские кости черепа и нижней челюсти,
но иногда и другие кости
 48/


Эозинофильная гранулема обычно
бывает одиночной, но может быть
н множественной. Деструктивный
процесс в кости имеет овальную или
округлую форму; вокруг таких дефектов (и это очень важный дифференциально-диагностический признак)
обычно отсутствуют реактивный
склероз краев дефекта н периостальные изменения. Типичным для болезни является быстрое обратное развитие костных изменений после гамма-
нлн рентгенотерапии. Изредка описываются н кожные поражения, аналогичные ксантоматозным сыпям.
 В периферической крови, как правило. отмечается умеренная эоэино-
филия. При биопсии инфильтратов
обнаруживается разрастание грануляционной ткани, содержащей гистиоциты и эозинофнлы. Динамические гистологические исследования
показали, что вначале преобладает
деструкция кости, вызванная остеокластами; одновременно имеется
обильная пролиферация гранулематозных клеток; последние состоят из
гистиоцитарных клеток с гомогенной
ацидофильной вакуолиэированной
цитоплазмой. Наряду с обилием эозинофильных полинуклеаров можно обнаружить сидерофаги и липофаги.
 В центре гранулем часто возникает
некроз, и среди обломков фагоцитирующих клеток обнаруживается
большое количество кристаллов
Шарко — Лейдена.
 Диагностика проста; после
рентгенологического определения
костного дефекта показана пункция
инфильтрата с последующей цитологической оценкой субстрата.
 Прогноз благоприятный. Лечение эффективно Излечение полное,
иногда самопроизвольное. Смертность от заболевания практически
не встречается
 Лечение гистиоцитозов.
Исходя из концепции, рассматривающей гистиоцитоз X как опухолевое
заболевание кроветворной ткани, лечебная стратегии направлена на эра-
дикаиию патологического клона, тактика напоминает таковую при рети-
 кулосаркомах (гистиоцитарных или
макрофагальных опухолях) и злокачественных лимфомах. Индукция ремиссии проводится с помощью полихимиотерапии в сочетании с лучевой
терапией; в период клинической ремиссии назначают тот или иной вариант химиоиммунотерапии с использованием тимических факторов и иммуномодуляторов (декарис, диуцефон).
 Схемы полихимиотерапии представлены в главе «Лимфомы у
детей».
 Оптимальные схемы терапии индукции — 2-недельные курсы ЦОП,
ЦОПП, АЦОП с 2-недельными перерывами с последующим курсом лучевой терапии на место дефекта (при
ХШК), повторным 6-месячным курсом полихимиотерапии. При отсутствии возможности определить точную локализацию опухоли (ЛЗА)
проводится только полихимиотерапия в течение 2 лет; при локализованной костной эозинофильной гранулеме полихимиотерапия может не
проводиться, иногда используют мо-
нолучевую терапию на область дефекта. Суммарные дозы лучевого лечения не должны превышать 40 Гр.
 Декарис, диуцифон, тималин, так-
тивин можно назначать согласно
инструкции в период ремиссии и между курсами полихимиотерапии.
 Выживаемость при гистиоцитозе X
при использовании вышеуказанных
методов лечения резко улучшилась:
при ЛЗА-более 50%, ХШК-до
95%, эозинофильной гранулеме —
100%.
 гистиоцитозы
 МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ
 Семейный гемофагоцитарный
лимфогистиоцитоэ (СГЛ) — это
аутосомно-рецессивно генетически
наследуемое заболевание, характеризующееся лихорадкой, гепато-
спленомегалией, панцитопенией и
часто поражением нервной системы,
мозговых оболочек |Gencik А. е( al.,
1984].
 4И2


Заболевание впервые описано
J. Farquhar и соавт. в 1952 г. под
названием «семейный гемофагоцитарный ретикулеэ» у 2 детей в возрасте 9 нед в одной семье. В 1958 г.
эти же авторы описали еще одного
ребенка в этой же семье с аналогичной клинической картиной. Все дети
быстро умерли. В литературе описано
более 100 подобных случаев болезни
под различными названиями: «генерализованная лимфогистиоцитарная
инфильтрация» [Nelson Р. et al..
1961). «семейный эритрофагоцитар-
ный лимфогистиоцитоз» [Gencik A. et
al., 1984; Wieczorek R. et al.. 1986].
«семейный гистиоцитарный ретику-
лез» (Marrian V. et al., 1963], «семейный лимфогистиоцитоз» [Mozzi-
conacci Р. et al.. 1965]. «семейный
гистиоцитоз» [Frisell Е. et al.. 1977].
 При патогистологическом исследовании определяется диффузная инфильтрация лимфоцитами и гистиоцитами печени, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга. ЦНС, и
практически не существует ни одного
не затронутого этим процессом органа Инфильтрация более всего выражена в интерстициальном и перивас-
кулярном пространствах, архитектоника органов сохраняется, хотя могут
наблюдаться участки некроза клеток
jBergholz М. et al., 1978; Shapiro D.
el al., 1981].
 В печени инфильтраты располагаются в окружности портальной и
центральных вен с распространением
на синусоиды. Селезенка громадных
размеров, синусы расширены и содержат фагоцитирующие макрофаги.
В печени и в селезенке часто отмечаются признаки экстрамедуллярного кроветворения (Botha J. et al..
1975; Ngendahayo P. et al.. I982|.
Увеличение лимфатических узлов
встречается сравнительно редко, но
всегда отмечаются лимфогнстиоцн-
тарная инфильтрация, эритрофагоцитоз. Другим важным признаком
является атрофия лимфоидной ткани.
Уменьшение лимфоидных клеток отмечено в селезенке, в паракортнкаль-
ном слое лимфатических узлов, на¬
 блюдаются маленькие, нечеткие лимфоидные фолликулы с потерей зародышевых центров [Carpentieri U. et
al., 1980; Cordier M. et al.. 1981;
Labbe A. et al.. 1982]. Лимфогистио-
цитарные инфильтраты определяются в мягкой мозговой оболочке и в
периваскулярных пространствах головного мозга [Miller С. et al.. 1981].
 Этиология болезни неизвестна. Исходя из гистологической картины
СГЛ, G. Janka (1983) считает, что
гистиоцитоз носит реактивный характер. Об этом же свидетельствуют исследования R. Wieczorek и соавт.
(1986), которые выделяют две линии
гистиомоноцитарных элементов —
дендритические (нефагоцнтируюшне
Т-клетки) и клетки системы моно-
нуклеарных фагоцитов (СМФ). Последние возникают из промоноцитов
костного мозга, дифференцирующихся в моноциты периферической крови, мигрирующих в ткани, где они
составляют тканевую популяцию
гистиоцитов (сннус-гистиоцнты лимфатических узлов, клетки Купфера,
альвеолярные макрофаги). При СГЛ
пролиферирующие гистиоциты по
своему иммунофенотипу и ультраструктуре являются зрелыми, нормально располагающимися а синусах
доброкачественных и реактивных
лимфатических узлов. R. Wieczorek
и соавт. (1986) указывают, что при
СГЛ имеется неконтролируемая пролиферация синусоидальных гистиоцитов, причина которой неясна. Клетки СМФ не содержат S-протеин, в
них определяются лизоцим и а-анти-
химотрнпсин; при цитохимическом
исследовании выявляются кислая
фосфатаза, неспецифическая эстераза [Janka G. et al.. 1981].
 J.-D. Beck и соавт (1977). N. Ras-
cio и соавт. (1984), основываясь на
данных гистологических исследований (лимфоидная атрофия, гистиоци-
тарная инфильтрация с гемофагоцитозом). высказывают предположение. что это болезнь «трансплантат
против хозяина» и что последняя
обусловлена внутриутробной передачей лимфоцитов от матери плоду. Од-
 483


на ко эта точка зрения не подтверждается, так как при СГУ1 не выявлен
химернзм лимфоцитов [Stark В. et
al.. 1984).
 Клинические проявления
заболевания у 2/з больных возникают в течение 1-го полугодия, а у
77% — на 1-м году жизни. У некоторых детей симптомы появляются
вскоре после рождения. Обычно первым признаком СГЛ является лихорадка, сопровождающаяся инфекцией верхних дыхательных путей или
желудочно-кишечного тракта. В этот
же период определяется гепато-
спленомегалия. Отмечаются бледность кожи, анорексия, рвота, вялость. умеренное увеличение лимфатических узлов отмечается у 17%
больных. Иногда наблюдаются неврологические симптомы, чаще в виде судорог, геморрагический синдром. У ряда детей могут быть желтуха. сыпь.
 У большинства больных отмечается нормохромная, нормоцитарная
анемия с адекватным содержанием
ретикулоцитов, тромбоцитопения.
Лейкопения выявляется у 39% детей,
лейкоцитоз — у 15%. У большинства
больных определяются абсолютная
нейтропения (менее I • 109/л),
абсолютный лимфоцитоз, атипичные
крупные лимфоциты с резко базо-
фильной цитоплазмой; гистиоциты
обычно не встречаются.
 В костномозговом пунктате число
ядерных элементов нормальное или
повышенное, хотя описаны единичные больные с гипоплазией всех трех
ростков кроветворения [Berqholz М.
et а 1.. 1978; Woo S. et al.. 19811. Мие-
лоидный росток несколько сужен, отмечается сдвиг влево с задержкой
созревания на стадии миелоцитов.
Содержание эритроидных клеток повышено, иногда встречаются мегало-
бластоподобные элементы. Число
мегакариопитов обычно нормальное,
но имеется сдвиг влево, снижен процесс тромбоиитообраэования. Редко
увеличено содержание лимфобластов
(до 8%) [Nezelof С. et al.. 1973)
 В начальном периоде болезни новы
 шейное содержание гистиоцитов с
эритрофагоцитоэом обнаруживается
у '/э больных; в поздних стадиях
заболевания гнстиоцитарная инфильтрация более выражена, наблюдается фагоцитоз эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов.
 У 20% больных отмечаются неврологические симптомы — судороги,
признаки повышения внутричерепного давления, опистотонус. При исследовании цереброспинальной жидкости наблюдаются протеинорахия,
плеоцитоз за счет лимфоцитов, иногда определяются гистиоциты. Обычно изменения ликвора встречаются
в основном у детей, болеющих более
1 мес [Stark В. et al.. 1984).
 При биохимическом исследовании
крови выявляются изменения функциональных проб печени (билируби-
немия, гипопротеинемия, гипоальбу-
минемия, повышение активности
трансаминаз. липидемия при нормальном содержании холестерина).
Одним из характерных признаков болезни является гипофибриногенемия,
наблюдаемая у 74% детей [Janka G.
et al.. 1983). D. Devictor (1979) полагает, что при СГЛ отмечается увеличенная секреция активаторов плазминогена, что ускоряет превращение
последнего в плазмин, который расщепляет фибриноген. Отсутствие
продуктов деградации фибрина обусловлено их фагоцитозом клетками
СМФ [McClure Р. et al.. 1974).
 В зависимости от клинических проявлений и течения болезни В. Stark
и соавт. (1984) выделяют 3 типа
СГЛ: I) молниеносный тип, составляющий 45% от числа всех наблюдений, характеризующийся лихорадкой, гепатоспленомегалией, панцито-
пенней, иногда признаками поражения ЦНС. Терапия не влияет на течение болезни, которая молниеносно
прогрессирует и заканчивается смертью в течение I мес; 2) подострый
тип, встречающийся у 40% больных;
он имеет те же признаки болезни, что
и I тип, но всегда наблюдается ремиссия, которая наступает спонтанно
либо под влиянием лечения, она не-


продолжительна (несколько недель),
длительность болезни составляет 1 —
6 мес; 3) хронический тип, наблюдающийся у 15% детей, обычно выявляется у больных более старшего возраста. у которых наступает ремиссия,
длящаяся от нескольких месяцев до
нескольких лет.
 ЛечениеСГЛ малоуспешно, так
как около 40% больных умирает в течение I мес от начала заболевания,
60% — в течение 2 мес, 86% — в течение 6 мес и 96% — в течение I года
(Janka G.. 1983). В качестве терапии
используют различные методы и
средства. По данным S. Ladisch и со-
авт. (1982), под влиянием кортикостероидов кратковременное улучшение отмечалось у 43% больных. Из
17 детей, которым произведена сплен-
эктомия, клинико-гематологическое
улучшение наступило у 9; 1 ребенок
живет 8 лет. Также назначают обменные трансфузии плазмы и/или крови.
Обоснованием для использования
этот метода явилось то обстоятельство, что у больных в плазме присутствует аномальный фактор с иммуно-
супрессивной активностью. У некоторых детей удалось достичь клинического и иммунологического улучшения. В ряде случаев эффект наступает от использования винбластина в
сочетании с предннзолоном. При наличии менингита эффективно интра-
люмбальное введение метотрексата.
 Синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией. Это заболевание, характеризующееся увеличением разных групп лимфатических узлов (часто симметрично расположенных) за счет расширения синусов
скопившимися в них гистиоцитами.
Впервые описано Р. Destombes в
1965 г.; название СГМЛ введено
J Rosai и R. Dorfman в 1969 г. Из
числа заболевших 80% составляют
дети в возрасте преимущественно до
К) лет. Мальчики болеют чаше, чем
девочки.
 Этиология заболевания неизвестна. Высказываются мнения, что
СГМЛ является выражением патологического ответа на инфекцию, но
 какие-либо специфические патогенные факторы не выявлены; некоторые
авторы предполагают, что заболевание связано с нарушением иммунитета.
 Клинические проявления
СГМЛ развиваются постепенно, с
увеличения лимфатических узлов с
одной или двух сторон, чаше шейных,
подчелюстных, реже подмышечных,
паховых, иногда узлов средостения.
Увеличенные лимфатические узлы
имеют вид конгломератов, безболезненны. У большинства детей наблюдается повышение температуры до
 37,5—38 °С. Заболевание протекает
иногда длительно (описаны случаи
течения до 14 лет и более), со спонтанными ремиссиями. Обострение
нередко сопровождается повышением температуры тела, увеличением
ранее пораженных групп лимфатических узлов либо новых. При СГМЛ
наряду с увеличенными лимфатическими узлами могут вовлекаться в патологический процесс кожа, кости,
верхние дыхательные пути, веки и
мягкие ткани орбиты, легкие, поджелудочная железа, почки, яички. Описаны случаи параплегии вследствие
эпидуральной инфильтрации, вовлечение в процесс черепных нервов.
Экстранодальные поражения встречаются в 20—30% случаев.
 В анализе крови часто определяется умеренная нормохромная анемия;
число лейкоцитов вариабельно, наблюдаются нейтрофилез, часто эози-
нофилия, повышенная СОЭ. Содержание белка в сыворотке крови нормальное, отмечаются днепротеине-
мия и гипергаммаглобулннемия. иногда повышение содержании IgA.
 Показатели миелограммы нормальные; у некоторых больных может
наблюдаться незначительное увеличение содержания лимфоцитов, эозн-
нофилов н плазматических клеток.
 Диагноз основывается на клинических данных, результатах изучения бноптатон увеличенного лимфатического узла Отмечается нарушение его структуры, в большей степени определяем»* у больных в раз-
 4И5


rap заболевания. В начальной стадии
болезни в лимфатическом узле достаточно четко определяются кортикальный слой и фолликулы, при этом некоторые из последних увеличены за
счет центров размножения. По мере
развития заболевания строение лимфатического узла полностью стирается. фолликулы в кортикальном слое
не определяются. Синусы лимфатических узлов расширены и заполнены гистиоцитами. Последние могут
обнаруживаться и в кортикальном
слое с полным нарушением этой зоны
лимфатического узла и полной редукцией лимфоидных фолликулов.
Вследствие выраженной гиперплазии
гистиоцитов наступает вытеснение
лимфоидной ткани лимфатического
узла. В межсинусовой ткани обильная плазмоцитарная инфильтрация.
Явления некроза и фиброза отсутствуют. Гистиоциты крупных размеров. овальной, округлой или неправильной формы. Цитоплазма светлая
или нежно-эозинофильной окраски,
иногда содержит фагоцитированные
лимфоциты и плазматические клетки,
очень редко — эритроциты, нередко
вакуолизнрована, пенистая. Ядра
клеток крупные, разнообразной формы (пуэыреобразные. бобовидные,
овальные и др.), с крупными нуклео-
лами Могут встречаться двух- и
многоядерные клетки Мнтотически
делящихся клеток не наблюдается.
Цитохнмическн в гистиоцитах ШИК-
реакция отрицательная либо слабоположительная; реакции с Суданом
черным В. на кислую фосфатазу и
с и-нафтилацетатэстеразой положительные
 Гистологически экстранодальные
очаги напоминают картину синусов
лимфатического узла — определяются инфильтраты, состоящие из лимфоцитов. плазматических и гистио-
цитарных клеток Характерны явления фиброза и ксантоматоза. При
поражении кожи инфильтрат при
О Г МЛ. как правило, имеет тенденцию к распространению на нижние
отдели дермы и подкожную жировую
 Дифференциальную диагностику СГМЛ следует проводить
с лимфогранулематозом, лимфосар-
комой, злокачественным гистиоцито-
зом, гистиоцитозом X.
 При гистиоцитозе X определяются
гистиоцитарные клетки с эксцентрично расположенными складчатыми,
подковообразными или сморщенными ядрами без признаков фагоцитоза; электронно-микроскопическое ис-
следованиё выявляет гранулы Лан-
герганса. В отличие от СГМЛ при
гистиоцитозе X поражаются верхние
отделы дермы и эпидермис.
 При злокачественном гистиоцитозе, особенно на ранних стадиях болезни, гистиоцитарные клетки напоминают таковые при СГМЛ, но отличительной особенностью злокачественных клеток являются эритрофагоцитоз. исключительно редко наблюдаемый при СГМЛ, некрозы в инфильтрате, признаки фиброза.
 В отличие от лимфосаркомы при
СГМЛ отсутствуют атипизм и полиморфизм плазматических и лимфоидных клеток; выраженный фагоцитоз
гистиоцитарных клеток свидетельствует против лимфогистиоцитарного
варианта лимфогранулематоза.
 Течение заболевания ремнтти-
рующее; при обострении могут вовлекаться в патологический процесс новые группы лимфатических желез,
появляться экстранодальные очаги.
 В период ремиссии наблюдается обратное развитие патологических очагов. Описаны случаи длительного течения болезни (до 20 лет).
 Лечение симптоматическое. Назначение антибиотиков, кортикостероидов, химиопрепаратов, лучевой
терапии, хирургических методов воздействия в единичных наблюдениях
приводило к регрессии размеров лимфатических узлов или экстранодаль-
ных очагов.
 Прогноз заболевания благоприятный. По данным Е. Foucar и соавт.
(1984), из 215 больных ни у одного
не было злокачественной трансформации; СГМЛ был непосредственной
причиной смерти у 2 больных.
 Ш


ГИСТИОЦИТАРНЫЕ
 ОПУХОЛИ
 Злокачественный гистиоцитов.
 В 1938 г. R. Scott и A. Robb-Smit
впервые описали заболевание, в основе которого лежала гиперплазия
гистиоцитов (макрофагов) с различной степенью дифференцировки клеток в лимфатических узлах, селезенке
и других тканях, протекающее остро
и заканчивающееся смертью, которое
было названо гистиоцитарным рети-
кулезом.
 В 1966 г. это заболевание получило название «злокачественный
гистиоцитоз» [Rappaport А., 1966) и
в конечном итоге было отнесено к
макрофагальным опухолям (лейкозам п/или саркомам).
 Заболевание встречается редко,
к 1‘)72 г. описано не более 100 больных детей и взрослых. У нас в стране
наибольшим материалом по наблюдению за этими больными располагает ВОНЦ АМН СССР [Махоно-
ва Л А. и др.. 1984, 1986).
 Как правило, больные школьного
возраста, различий по полу нет.
 Клинически болезнь проявляли лихорадкой, нередко с ознобами,
потливостью и потерей массы тела;
г» патоспленомегалия и лимфадено-
патия выявляются не менее чем у */з
больных. Чаще увеличиваются не периферические, а висцеральные лимфатические узлы. На коже живота,
спины, конечностей не менее чем у
Уз больных появляются крупные
красноватые зудящие или слегка
болезненные папулы; встречаются
подкожные инфильтраты, имитирующие узловатую эритему. У ряда
больных имеется клиника, напоминающая коллагеноз (полиартрит, плеврит. перикардит, асцит, гнпергамма-
глобулинемня, активация белков острой фазы воспаления). В динамике
заболевания, как правило, развиваются желтуха, связанная с поражением печени, костные поражения
руки. Описаны разнообразные процессы — от диффузного остеопороза
до появления крупных очагов дес¬
 трукции, преимущественно в плоских
костях.
 В анализе крови в начальном периоде болезни отмечаются нейтрофиль-
ный лейкоцитоз при нормальной
СОЭ, умеренный моноцитоэ при нормальном уровне эритроцитов и тромбоцитов. В дальнейшем развивается
панцитопения с палочкоядерным
сдвигом и ретикулоцитоэом, моноци-
тозом, атипичными гистиоцитами и
лимфоидными клетками, которые при
цитохимических исследованиях относятся к макрофагальным.
 При исследовании костного мозга
наблюдается вариабельное и прогрессирующее повышение числа гистиоцитов с элементами эритро-. лей-
ко- и тромбофагоцитоэа.
 Диагноз основывается на клинических данных, цитологической
оценке пунктатов крови, костного
мозга, экссудата, лимфатических узлов. печени, селезенки, а иногда и на
гистологической оценке биоптатов
кожных и подкожных инфильтратов,
трепанобиопсин. Морфология опухолевых элементов своеобразна. Во-
первых, клетки, как правило, сконцентрированы в виде маленьких
групп по нескольку клеток разной
зрелости. Во-вторых, клетки достаточно полиморфны, разных размеров,
с широкой голубой или светло-серой
цитоплазмой без зернистости или с
азурофильной зернистостью. Ядра
могут быть круглыми и неправильной
формы, часто содержат нуклеолы.
Принадлежность клеток к макрофагальному ряду верифицирует положительная реакция на а-нафтилаце-
татэстеразу, подавляемая фторидом
натрия.
 Применение схем полнхнмиотера-
пни (ЦОП с адрнамицином или рубо-
мицином), а в последние годы—
комбинированной хнмиолучевой терапии. аналогичной таковой при
Л ГМ, позволяет достичь ремиссий,
иногда длительных, граничащих с
биологическим выздоровлением.
 487


ЛЕЙКЕ МОИДНЫЕ РЕАКЦИИ
 Лейкемомдные реакции — это состояния. напоминающие по клиническому течению и гематологическим
показателям опухолевые заболевания системы крови.
 ЛИМФОЦИТАРНЫЕ
 ЛЕЯКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ
 Лимфоцитарные лейкемоидные
реакции, напоминающие опухолевые
заболевания системы крови, характеризуются значительным увеличением
абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, иногда сочетающимся с увеличением лимфатических
узлов, печени и селезенки.
 Абсолютный лимфоцитоз наблюдается при: 1) бактериальных инфекциях (коклюш, болезнь кошачьей
царапины, лептоспироз. иерсиниоз);
 2) вирусных инфекциях (цитомегало-
внрусная инфекция, инфекционный
мононуклеоз, инфекционный лимфо-
интоз. краснуха, аденовирус, лихорадка Ку. паротит, полиомиелит, ветряная оспа, инфекционный гепатит);
 3) протозойной инвазии (токсоплаз-
моз); 4) других заболеваниях (им-
мунобластная лимфаденопатия,
аллергические дерматиты, гиперти-
реоидизм. гиперплазия надпочечников ).
 Инфекционный лимфоцитоз. Это
 доброкачественное инфекционное заболевание Предполагают, что болезнь вызывается различными энтеровирусами (Nkrumach et al.. 1973].
 По данным различных авторов,
индекс контагиозности составляет
25 — 70%. Возбудитель может передаваться либо при непосредственном
контакте с больным, либо опосредованно (через предметы, бывшие в
употреблении у больного, фекалии).
Описаны вспышки заболевания в виде эпидемий (в семье, детских садах
и яслях, школе) Наибольшее число
случаев заболевания регистрируется
вес ной и сх енью Инкубационный
период составляет 12 21 лень
 Клинические проявления
заболевания, как правило, отсутствуют. диагноз устанавливают случайно при исследовании периферической
крови. Однако у 50% отмечается
незначительное повышение температуры тела, сохраняющееся 1—3 дня.
У этой группы больных могут определяться признаки инфекции верхних
дыхательных путей, абдоминальный
синдром, протекающий либо в виде
картины острого живота, либо с болями брюшной стенки (миалгия),
либо в виде кишечной колики, иногда
с симптомами энтероколита. Редко
наблюдаются энцефалитный и менингеальный синдромы. Указанные симптомы редко сопровождаются кратковременным появлением кожной сыпи
(полиморфно-эритемного, коревидно- или скарлатиноподобного характера). Так же редко может отмечаться. незначительная лимфаденопатия.
 У детей до трехлетнего возраста обычно наблюдаются признаки
кишечной дисфункции, а у детей
более старшего возраста болезнь
протекает чаще асимптомно.
 В анализе крови определяется лейкоцитоз от 30—40 9 до 100—I50X
ХЮ9/л с лимфоцитозом (70—90%
н более). Лимфоциты имеют нормальные размеры и морфологию, могут встречаться тени Гумпрехта.
Лимфоциты в основном представлены Т-хелперами. У них снижена способность к бласттрансформации под
влиянием ФГА |Bertotto A. et al.,
 1985]. Лимфоцитоз наиболее высокий в течение 1-й недели болезни,
а затем снижается; нормализация
лейкограммы происходит в течение
3 нед — 3 мес. В период снижения
числа лимфоцитов нередко наблюдается эозинофилия. Показатели
миелограммы нормальные либо несколько увеличено содержание лимфоцитов.
 Диагноз основывается на данных исследования периферической
крови.
 4НН


Лечение не требуется. Прогноз"
благоприятный; случаев со смертельным исходом не описано.
 Синдром инфекционного мононук-
 леоза. Клинические проявления инфекционного мононуклеоэа
(ИМ) и соответствующие изменения
со стороны крови могут вызываться
у детей различными этиологическими
факторами. В установлении ИМ важным диагностическим тестом является положительная реакция Пауля —
Буннелля — реакция по выявлению
гетерофильных антител, антител к
антигену, встречающемуся в ряде
клеток, в том числе в эритроцитах
лошади, коровы, овцы. Однако существуют формы заболевания, протекающие как с повышением титра гетерофильных антител (гетерофильно-
положительные формы), так и без их
повышения (гетерофильно-негативные формы) (Zappulla F. et al..
19841. После открытия G. Henle и сопит. (1968) вируса Эпштейна —
Ьпрр (ВЭБ) было установлено, что
| етерофильно-положительные формы
вызываются этим вирусом, а гетерофильно-негативные формы — другими вирусами (цитомегаловирусом,
вирусами herpes simplex, краснухи,
гепатита В. аденовирусом), Тохо-
plasma gondii, неизвестными агентами |Rehse С. et al.. 1985). Среди
гетерофильно-негативных форм важное значение имеют формы, вызываемые вирусом herpes simplex и цнто-
чегаловирусом (ЦМВ). Поэтому гетерофильно-негативные формы иногда называют цитомегаловирусным
мононуклеозом |Horwitz С. et al..
 19771.
 Вирус Эпштейна — Барр относится к группе вирусов herpes. Он является причиной развития лимфомы
Беркитта, назофарингеальной карциномы и инфекционного мононукле-
оза. Заражение этим вирусом может
происходить в любом возрасте, начиная с 2-7-месячного, когда исчезает
пассивный иммунитет, переданный
матерью. Вирус выделяется со слюной. но возможно заражение и при
трансфузии крови. Более высокая
 частота заражения вирусом и в более
раннем возрасте наблюдается в популяции с низкими социально-экономическими условиями жизни [Su-
maya С. et al., 1986). Заражение
вызывает картину ИМ только у 30—
45% людей, тогда как у остальных
оно протекает либо асимптомно. либо
в виде кратковременного общего недомогания [Andiman W.. 1979; Flei-
sher G. et al.. 1979) ; 70—90% больных ИМ выделяют вирус Эпштейна — Барр в течение 8—24 нед и более, а среди носителей его выделяют
только у 20—30% людей. Выделение
вируса чаще наблюдается среди лиц
с иммунной недостаточностью.
 Патогенез ИМ при заражении
вирусом заключается в следующем.
Вирус внедряется в эпителиальные
клетки носоглотки или в В-лимфо-
циты кольца Пирогова. Внедрение
вируса происходит в различные клоны В-клеток, вследствие чего происходят усиленная пролиферация и
дифференциация В-лимфоцитов в
иммуносекретирующие плазмобласты;
этим объясняется повышение в сыворотке крови иммуноглобулинов всех
классов [Schoolev R. et al.. 1981).
По данным С. Rocchi и соавт. (1977).
в острую фазу ИМ вирусом поражено 0,001—0,01% циркулирующих
В-лимфоцитов, а через 12—16 нед их
число снижается до 0,00001 %. Наряду с этим происходит усиленная пролиферация Т-клеток, которые являются цитотоксичными для клеток, пораженных этим вирусом. В острую
фазу болезни увеличивается число
Т-хелперов и Т-супрессоров, причем
их соотношение изменено в сторону
первых. В фазе выздоровления соотношение этих субпопуляций клеток
нормализуется, но преобладают Т-су-
прессоры (Janesco J. et al.. I985|.
 R. Schooley н соавт. (1981) отмечают. что Т-лнмфоциты больных ИМ
ингибируют пролиферацию аутологичных и аллогенных В-клеток больных ИМ in vitro; появление этой активности совпадает по времени со
снижением клннико-гематологических проявлений rttueiHH Г-Это обстоя
 4МЯ


гельство позволяет считать, что появление Т-лимфоцитов с ингибиторной
активностью является важным механизмом контроля В-клеточной пролиферации и. возможно, обусловливает выздоровление от ИМ. При наличии у больного иммунодефицитного
состояния ответная f-клеточная реакция может отсутствовать или же
она неполная. В этих случаях у больных происходит неконтролируемая
пролиферация В-клеток и может
развиться В-клеточная лимфома
(Robinson J. е( al., 1980]. Если же
значительно повышается число Т-су-
прессоров. то может возникнуть
а- или гнпогаммаглобулинемня (То-
sato G. et al.. 1979]. У некоторых
больных В-клетки продуцируют антитела против тромбоцитов или i-анти-
гена эритроцитов, вследствие чего
у детей течение ИМ осложняется
тромбоцитопенической пурпурой и
гемолитической анемией [Kappers-
Klunne М. et al.. 1984; Cabezuelo-
Huerta G. et al., 1985].
 Цнтомегаловирусный мононуклеоз
(ЦМВ-мононуклеоз) встречается
реже. ЦМВ относятся к герпетической группе, выделяются со слюной,
материнским молоком, цервикальным секретом. Заражение ребенка
может происходить в анте- и постнатальном периоде, чаше от матери.
Возможно заражение при переливаниях крови, пересадках костного
мозга, почек, гемодиализе. По данным Г. Л. Гилберт (1986), частота
пренатальной инфекции ЦМВ составляет 0.5—2% у новорожденных;
10% детей заражаются в раннем
постнатальном периоде от матери.
Контагиозность к ЦМВ и частота
возникновения ЦМВ-мононуклеоэа
неизвестны.
 При внутриутробном инфицировании ЦМВ у 90—95% родившихся
детей симптомов заболевания не наблюдается. а у остальных могут быть
различим клинические проявления
(задержка роста, микроцефалия, гемолитическая анемия.тромбоцитопе-
иии. гепатосплеиомегалия и др.).
Патогене* ЦМВ моионуклеоза не¬
 ясен. При данном состоянии ЦМВ
не оказывает литического действия
на лимфоциты, число Т-клеток не увеличено, природа атипичных лимфоцитов неизвестна. Отмечается дефектная функция моноцитов; на этом
основании полагают, что они повреждены ЦМВ (Rinaldo С. et al., 1980;
Carney W. et al.. 1981].
 Реже синдром ИМ наблюдается
при Toxoplasma gondii. Заражение
ребенка может происходить трансплацентарно. при попадании зрелых
половых ооцнст или тканевых цист
с овощами, мясом и другими продуктами. A. Basalamch и соавт. (1985)
указывают, что врожденный токсо-
плазмоз относительно редок —
в Великобритании заболеваемость
составляет 5 на 100 000 родившихся
детей, в Нью-Йорке — 130, в Париже — 300, в Вене — 700. Внутриутробное заражение токсоплазмоэом
может привести либо к гибели, либо
к серьезным аномалиям плода; у новорожденных могут отмечаться признаки вовлечения ЦНС (гидроцефалия, микроцефалия, кальцификаты
в головном мозге и др.), хориорети-
нит. гепатосплеиомегалия, желтуха
и др. В более старшем возрасте
у ребенка может развиться синдром ИМ.
 В кишечнике после попадания
ооцнст происходит высвобождение
трофозонтов, которые проникают в
эпителий, где они размножаются,
затем через кровь и лимфу распространяются по всему организму. В ответ на размножение трофозонтов
в организме развивается клеточная
иммунная реакция, в меньшей степени происходит продукция специфических антител (Гилберт Г. Л.. 1986].
 Синдром ИМ, вызываемый другими этиологическими факторами,
встречается исключительно редко.
 При первичном заражении ВЭБ
или ЦМВ инкубационный период
составляет 20—25 дней. Клинически инфекция у детей может протекать асимптомно или проявиться
кратковременным недомоганием. У
»тих больных диагноз устанавлива-


Таблица 46
 Частота клинических проявлений синдрома
инфекционного мононуклеоэа различной
этиологии
 Клинические признаки
 Этиологические
 факторы
 ВЭБ
 ЦМВ
 gondii
 Повышение темпера-
 4- +
 + +
 +
 туры тела
 Недомогание
 + +
 + +
 + +
 Ангина, фарингит
 + +
 +
 +
 Полиадения
 + +
 +
 + +
 Ген чтоспленомегалии
 + +
 + +
 +
 Желтуха
 +
 +
 —
 Геморрагический
 +
 +
 —
 синдром
 Энцефалит*
 + +
 +
 —
 Миелит*
 +
 —
 —
 Понижение черепных
 +
 —
 —
 нерпой*
 Пнеимопия*
 +
 —
 —
 Миокардит*
 +
 —
 —
 Почечная недостаточ¬
 +
 —
 ное п,
 Разрыв селезенки
 +
 —
 —
 Орчо-шндиднмит
 +
 —
 —
 Потеря слуха
 +
 ■
 • Симптом может встречаться без дру-
 гн-. признаков ИМ.
 Примечание. « + + » — встреча-
пен часто; * + » — встречается редко; « —» —
 юг лишь специальными диагностическими тестами. Обычно ИМ диагностируется при наличии клинических признаков болезни. Последние
могут отличаться при синдроме ИМ
по частоте, характеру и степени выраженности в зависимости от этиологического фактора, его вызвавшего
(табл. 46). Обычно вне зависимости
от этиологии заболевание начинается
с общего недомогания, повышенной
утомляемости, потливости, ухудшения аппетита, иногда появления головной боли, одутловатости лица,
миалгии, повышения температуры
тела. У некоторых больных ИМ начинается остро с озноба, гипертермии.
Последняя дольше сохраняется при
ЦМВ-мононуклеозе, чем при ИМ,
вызванном ВЭБ и Toxoplasma gondii.
 В отличие от ЦМВ-мононуклеоаа.
для ИМ при заражении ВЭБ характерны ангина и фарингит, которые
нередко сочетаются с петехиальными
высыпаниями на небе, болезненностью при глотании, вдохе; редко
может отмечаться обструкция верхних дыхательных путей (Britton S.
et al., 1978]. Другим отличительным
признаком является полиадения, которая редко наблюдается при ЦМВ-
мононуклеозе. Аденопатия возникает
параллельно ангине и фарингиту.
Обычно лимфатические узлы плотные
и могут быть увеличены не только на
шее, но и во всех областях. При ток-
соплазмозе также наблюдается увеличение лимфатических узлов, особенно эаднеушных, но не бывает
фарингита.
 Для ИМ характерна гепатосплено-
мегалия, которая редко отмечается
при заражении Toxoplasma gondii;
значительная спленомегалия наблюдается при ЦМВ-мононуклеозе.
Описаны разрывы селезенки при
ВЭБ-мононуклеозе (Scheele С. et al..
1984].
 У детей могут отмечаться геморрагический синдром, обусловленный
тромбоцитопенией, клинические признаки гемолитической анемии. Редко
наблюдается поражение нервной системы (обычно при ВЭБ-мононуклеозе) в виде энцефалита, менингита,
полирадикулоневрита. поражения
черепных нервов; при этом симптомы
могут быть изолированными, без других признаков ИМ #(christen Н. et al..
1983; Gedeon В. et al.. 1983). Могут
наблюдаться пневмония, миокардит,
почечная недостаточность (Елен-
чев Е. и др.. 1984; Gortner L.. 1984|.
Возможны появление орхоэпидиди-
мита (Cottin X. et al.. 19811. потеря
слуха (Williams L. et al.. I985|.
 Для ИМ независимо от его этиологии характерны определенные гематологические признаки. Как правило,
показатели красной крови нормальные. хотя редко могут наблюдаться
симптомы гемолитической анемии
(Horwitz С. et al.. 1984; Cabezuella-
Huerta G. et al.. 1985) Возможна
 491


также тромбоцитопения [Kappers-
Klunne М. et al.. 1984]. Число лейкоцитов варьирует в широких пределах — от лейкопении до лейкоцитоза,
но чаще отмечается лейкоцитоз (12—
20«10*/л). Характерным признаком является абсолютный лимфоци-
тоэ с появлением атипических лимфоцитов до 15—20% и более. Это клетки размером до 15—30 мкм округлой,
овальной полигональной формы.
Цитоплазматическое ядерное отношение обычно высокое. Цитоплазма
голубого цвета со светлым ободком
около ядра, более базофнльна по периферии. наблюдается ее вакуолизация. В некоторых клетках отмечаются цитоплазматические псевдоподии.
Ядро может быть округлой, овальной. моноцитоидной формы, иногда
располагается эксцентрично. Ядер-
ный хроматин может быть гомогенным. иногда располагаться как в
плазмоцитах (в виде спиц колеса),
могут наблюдаться нуклеолы. Наряду с атипичными лимфоцитами встречаются лимфоциты типа «ручного
зеркала» (Thomas W. et al.. I980J.
Повышено содержание моноцитов,
тенденция к эозинофилии.
 Показатели миелограммы не имеют диагностического значения. В
костном мозге повышено содержание
атипических лимфоцитов.
 Для подтверждения ИМ. помимо
клинико-гематологических показателей. важное значение имеют специальные лабораторные тесты.
 Существует несколько диагностических тестов, подтверждающих ИМ.
вызванный ВЭБ.
 I Реакция Пауля — Буннелля:
повышение титра гетерофильных
антител обнаруживается у 75% больных с типичной формой ИМ и у 50%
детей с атипичной формой; более
высок титр антител у детей старшего
возраста, чем у больных до 4-летнего
возраста (hrmgelova I et al . 1983;
Sumaya C. et al . 198.01 Реакция не
является специфичной для выявления ВЭБ. так как гетерофильные
антитела не реагируют с антигеном
ВЭЬ per ье Г1о видимому, у человека
 антитела реагируют с неоантигенами,
появившимися в В-лимфоцитах после
внедрения в них ВЭБ (Merlin Т.,
 1986]. Реакция сохраняется положительной в течение 8—12 нед.
 2. 	Реакция по определению вирус-
капсидного антигена ВЭБ: пик антител к нему появляется через 3—4 нед
после заражения; первоначально
возникают антитела класса IgG, а затем — IgM. Антитела класса IgM исчезают через 12 нед. а антитела IgG
сохраняются всю жизнь. Чаще и более высокий титр антител выявляется
у детей в возрасте 10—14 лет [Zap-
pulla F. et al.. 1984].
 3. 	Определение антител к раннему
антигену ВЭБ: реакция положительная у 70—95% больных; она появляется вскоре после заражения н сохраняется 8—12 нед, но в последующем
может быть положительной вновь
[Lamy М. et al., 1982]. Антитела
могут выявляться и при отсутствии
заражения ВЭБ (лейкозы, лимфогранулематоз. неходжкинская лимфома,
синдром приобретенного иммунодефицита).
 4. 	Реакция по определению антител
к ядерному антигену ВЭБ: антитела
появляются через 2—3 мес после
заражения и сохраняются всю жизнь
(Lamy М. et al.. 1982].
 Для диагностики ЦМВ-мононук-
леоза адекватных серологических
тестов нет. Надежным, но трудоемким является метод выделения вируса из мочи, слюны, цереброспинальной жидкости и др. путем его культивирования в фетальных фибробластах. Для установления диагноза используют тест по определению комп-
лемент-фиксированных антител.
Определяют антитела (IgM, IgG)
к различным антигенам ЦМВ в фибробластах, цитологические антитела
(Betts R et al.. 1980].
 При диагностике токсоплаэмоэа
используют следующие методы:
 I) выделение Toxoplasma gondii из
крови, цереброспинальной жидкости,
биоптатов; 2) определение простейших в срезах тканей путем микро-
скомировании; 3) с помощью серо-
 492


логических методов — реакции Сей-
бина — Фельдмана, связывания
комплемента. непрямая реакция
гемагглютинации, определение анти-
токсоплазмозного IgM (Гилберт Г. Л.. 1986; Rahman М. et al.,
1985|.
 Лечение ИМ комплексное. В остром периоде при отсутствии тяжелых проявлений и осложнений болезни (кровоточивость, гемолитическая
анемия, поражение нервной системы,
почек и др.) дети могут находиться
в домашних условиях с соблюдением
постельного режима. Больным назначают ацетилсалициловую кислоту,
комплекс витаминов, десенсибилизирующие средства. При наличии ангины. пневмонии показаны антибиотики. Тяжелое течение заболевания,
геморрагический синдром, гемолитическая анемия являются показанием
л 1я назначения глюкокортикоидов
(40—60 мг/м2) в течение 1—2 нед.
Г> случае имеющегося иммунодефи-
цитного состояния, когда ВЭБ может
способствовать развитию В-клеточ-
ного типа лимфомы, назначают ацикловир [King D.. 1982]. При тяжелом
течении ИМ, вызванном Toxoplasma
gondii, назначают хлоридин, сульфадимезин, аминохинол.
 Течение ИМ благоприятное, хотя
описаны немногочисленные случаи со
смертельным исходом. По данным
 С. 	Baccard и соавт. (1983), течение
ИМ более доброкачественное у детей
старшего возраста, при отсутствии
гетерофильных антител и осложнений. Большинство клинических симптомов исчезают в течение месяца:
ангина и фарингит — в течение I—2
нед; повышенная температура тела — в течение 1—3 нед; слабость,
аденопатии, гепатоспленомегалия —
через 3 —4 нед (Rapp С. et al., 1978).
 Т. 	Hamblin и соавт. (1983), Т. Merlin
 (1986) 	указывают, что иногда у ряда
больных в течение I года и более
отмечаются слабость, периодическое
повышение температуры тела, фарингит. лимфаденопатия при наличии
повышенных значений специфических ВЭБ-серологнческнх тестов, что
 может свидетельствовать о хроническом течении болезни. Лейкоцитоз
нормализуется быстро, но лимфоци-
тоз может сохраняться от нескольких месяцев до 1 — 1‘/г лет.
 Болезнь от кошачьей царапины
(доброкачественный вирусный лимфаденит. фелиноз, Молларе гранулема) характеризуется признаками общего недомогания, повышенной температурой, увеличением лимфатических узлов. Впервые описана R. Debre
и соавт. в 1950 г.
 Наиболее вероятной причиной болезни является грамотрицательная
бактерия из группы Chlamydiae,
которую можно обнаружить в лимфатических узлах, гранулемах (Wear D.
et al.. I983J. Чаще всего выявляется
у людей во втором десятилетии. Переносчиком болезни являются домашние кошки. Инкубационный период длится 5—50 дней. По данным
Н. Carithers (1985), эпидемических
вспышек болезни не отмечено.
 Входными воротами инфекции является поврежденная кожа, однако
может быть и слизистая оболочка.
На месте царапины появляется покраснение, и через 3—5 дней после
контакта с кошкой возникает папула.
Затем через 2—3 дня на месте папулы возникает везикула. Последняя
вскрывается, и на ее месте образуется корочка, после отторжения которой сохраняется рубчик. Обратное
развитие кожных изменений происходит в течение нескольких месяцев.
Обычно через 1—2 нед. иногда позднее, возникает регионарное увеличение лимфатического узла. Патологической основой изменений в лимфатических узлах является формирование гранулемы, проходящее 3 стадии
изменений. Первоначально происходят гиперплазия зародышевых центров и истончение коркового слоя;
затем образуется гранулема с преобладанием лимфоцитов и эпителиальных клеток. В заключительной стадии
отмечаются некроз и инфильтрация
нейтрофилами В ранних стадиях
!аболевання гистологические изменения в лимфатическом узле могут


бить сходными с таковыми при лимфоме. а при прогрессировании болезни — с туляремией, микобактериаль-
ной инфекцией [Carithers Н.. I985J.
 Клинические проявления
заболевания отмечаются в любом
возрасте — от 9 мес до 84 лет. но
в основном (87%) болеют лица до
18-летнего возраста. Через несколько
дней после контакта с домашней
кошкой возникают изменения на коже. На месте царапины или укуса
наблюдается покраснение, затем образуется папула, иногда с нагноением. Папула может сохраняться в
течение нескольких недель, н ей обычно не придают особого значения.
 У большинства больных наблюдаются общее недомогание, слабость,
ухудшение аппетита, у некоторых
рвота, боли в животе. Эти симптомы
сопровождаются повышением температуры. Затем через 1—2 нед или
позднее увеличиваются регионарные лимфатические узлы, наиболее
часто подмышечные и локтевые,
реже — шейные и подчелюстные, паховые и бедренные, редко — околоушные. надключичные. Лимфатические узлы часто более 2 см в диаметре,
болезненны на ощупь, иногда определяется флюктуация, что свидетельствует об их нагноении. Кожа над
лимфатическими узлами гиперемиро-
вана. окружающая ткань отечна.
 В зависимости от остроты течения
болезни регрессия увеличенных лимфатических узлов может происходить
в период от нескольких недель до
нескольких месяцев. Возможны и необычные проявления заболевания.
 Так. у некоторых больных могут
наблюдаться конъюнктивит, покраснение и отечность век с регионарным
увеличением переднеушных лимфатических узлов. Возможно, что такая
необычная локализация обусловлена
переносом инфекционного начала ру-
ками. Редко у больных отмечаются
признаки энцефалопатии Обычно
симптомы возникают внезапно, через
б нед от начала заболевания.
■.*?*“*" пРизнвками. правило.
Baniaiuji судороги, и в течение по¬
 следующих дней больной может
впасть в коматозное состояние. При
исследовании цереброспинальной
жидкости отмечается незначительный плеоцитоз. Прогноз пои энцефалопатии благоприятный [Lyon L..
1971J. Возможны также и поражения
костей [Carithers Н., I983J.
 В крови отмечаются незначительный лейкоцитоз с нейтрофилезом,
иногда эозинофилия, увеличенная
СОЭ. Может быть лимфоцитоз.
 Диагноз основывается на тщательном изучении анамнеза, выявлении следов царапин или укусов.
Обычно при таком подходе диагноз
не вызывает затруднений (наличие
контакта с кошкой, следов царапин
или укусов, регионарное увеличение
лимфатического узла). В затруднительных случаях используют кожный
тест (по типу реакции Манту) с антигеном болезни от кошачьей царапины.
 Лечение больных включает назначение постельного режима (при наличии у них повышенной температуры). антибиотиков. Изоляции
больных не требуется. При нагноении лимфатического узла назначают
физиотерапевтические мероприятия,
в исключительных случаях требуются
хирургические вмешательства.
 Течение заболевания — от нескольких недель до нескольких месяцев. Прогноз благоприятный.
 ЭОЗИНОФИЛЬНЫЕ
ЛЕЯКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ
 В клинической практике наблюдаются эоэинофилии, часто сочетающиеся с лейкоцитозом и гиперлейкоцитозом, при этом эозинофилия является основным симптомом. Существует несколько критериев определения
понятия сэоэинофилия». Так,
 И. А. Кассирский назвал состояния,
сопровождающиеся повышением содержания эозинофилов в крови свыше 15%, сбольшими эозинофилиями
крови». J. Goldman (1982) называет
эоэинофилией состояния, при которых
 494


абсолютное число эозинофилов в крови свыше 0,44 • 109/л. М. Chusid
и соавт. (1975) расшифровали понятие «гиперэозинофильный синдром»,
критериями которого являются:
эозинофилия 1,5 • 10е/л и более,
сохраняющаяся 6 мес и более, отсутствие паразитарной инвазии, состояний, вызывающих эозинофилию
(аллергозы, заболевания кожи, соединительной ткани и др.), наличие
признаков и симптомов диффузного
вовлечения в патологический процесс
органов (гепатоспленомегалия, сердечная недостаточность, нарушения
со стороны нервной системы, легких,
повышение температуры, анемия, потеря массы тела).
 Ниже перечислены болезни и состояния, сопровождающиеся эозино-
филией.
 I 'Физиологическая» эозинофилия у недоношенных и доношенных новорожденных.
 II Паразитарные инвазии:
 простейшими (амебиаз, токсоплаэмоэ,
малярия, лямблиоз):
гельминтами:
 трематодозы (парагонимоэ, шистомато-
зы, клонорхоэ, фасцнолез, опнсторхоз);
цестодозы (днфиллоботрнозы, цисти-
церкоз, эхинококкоз, гименолепидоэ);
нематодоэы (стропгилоидоз. энтеробн-
оз, аскаридоз, токсокароэ, анкилосто-
мидоэы. трихинеллез, филяриидозы);
членистоногими (чесоточный клещ).
 Ill Аллергозы:
 медикаментозные (пеницнлламин, соли
золота, дапсон. антирсвматичсские нестероидные средства, аллопурннол. са-
лазосульфапнридин. нитрофурантоин.
метотрексат, ацетилсалициловая кислота, эуфиллин. витамин В, и др);
бронхиальная астма, респираторные аллергозы (аллергические ринит, синусит,
фарингит, ларингит, трахеит, бронхит,
пневмония, альвеолит, синдром Леф-
флера), сывороточная болезнь, аллергический васкулит, уртикарии, ангионевротический отек, синдромы Стивенса — Джексона. Хейнера.
 IV. Кожные заболевания (экзема, псориаз,
пемфигус, целлюлит, герпетнформный
дерматит, ихтиоз).
 V. Заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная
волчанка, эозинофильный фасцнит, узелковый периартерннт).
 VI. Органные эозннофилин (эозинофильные
панкреатиты, гастроэнтерит, холецистит,
цистит, миокардит, паротит, плеврит,
тропическая эозинофилия легких и др )
 VII. Опухолевые заболевания (лимфогранулематоз, лимфосаркома, эозинофильная
гранулема, семейный гистмоцитоэ. острый лимфобластный лейкоз, миелопроля-
 ^еративные заболевания).
 иперэозииофильиый синдром (эозинофильный лейкоз, пристеночный фибро-
пластический эндокардит Леффлера)
 IX. Иммуиодефицитные состояния 1сиидром
Вискотта— Олдрича, селективный иммунодефицит IgA).
 X. Другие причины (после облучения,
спленэктомни, саркоидоз. пернициозная
анемия, хронический гепатит, гипоксия,
хроническая почечная недостаточность,
фебрильное состояние и др.)
 Эозинофилия может ограничиться
только периферической кровью, но
иногда она сочетается или чередуется
с тканевой инфильтрацией эозинофи-
лами. Из перечисленных болезней и
состояний, при которых наблюдается
эозинофилия, очевидно, что как этиология, так и патогенез последней могут быть различными. По данным
А. Н. Абрамичева н Л. Д. Гриншпун
(1986), в настоящее время известно
несколько механизмов развития гн-
перэозинофилии крови: I) антителозависимый хемотаксис, развивающийся при паразитарных инвазиях
(IgG- или IgE-антитела); 2) иммунный, опосредованный через IgE, при
аллергии; 3) ответ на хемотаксичес-
кий эозинофильный фактор, продуцируемый некоторыми опухолями;
4) собственно опухолевая пролиферация. субстрат которой составляют
эозинофильные элементы.
 «Физиологическая» эозинофилия
у недоношенных и доношенных новорожденных детей нередко отмечается
в первые 3 мес жизни ребенка, при
этом число эозинофилов может быть
в 3 раза и более выше, чем у взрослых. Значение эозинофилин и причины ее развития неясны. Е. Gibson и
соавт. (1979) предполагают, что
эозинофилия может отражать процесс роста, начало положительного
азотистого баланса у недоношенного
ребенка.
 Паразитарные инваэнн в 17—25%
случаев являются причиной всех случаев эоэннофнлнй. Последняя наиболее часто наблюдается при мигра-
 495


ционной стадии аскаридоза, миграционной и клеточной стадиях строн-
гилондоза. описторхоза, фасциолеза,
распространенной и перманентной
миграции (larva migrans) в организме личинок токсокароза [Wittwer В.
et al.. 1984). По данным Р. Кегп и со-
авт. (1984). у больных гельминтозом,
сочетающимся с эозннофилией, число
эозинофильных колоний в полутвердых агаровых культурах не изменено.
G. Kephart и соавт. (1984) высказывают гипотезу, согласно которой
эозинофилы играют роль убийц паразитов. так как выделяют на них и в
них внутрицитоплазматическне ферменты. большой основной протеин
(см. также раздел «Эозинофилы»).
По мнению A. Fanci и соавт. (1982),
наиболее частой причиной эозинофи-
лии у населения Европы и США
являются аллергические реакции,
особенно реакции гиперчувствительности немедленного типа (РГЧНТ).
 Механизмы возникновения РГЧНТ
могут быть различными. В одних
случаях отмечается связывание лекарственного препарата с белком
с образованием комплекса «гаптен —
белок», на который вырабатываются
антитела, соединяющиеся с медикаментами. Образующиеся циркулирующие иммунные комплексы повреждают сосудистую стенку, вызывая
клиническую картину по типу сывороточной болезни. В других случаях
IgE. обладая свойствами антител-реагинов. соединяется с препаратом на
поверхности тучных клеток, вызывая
их распад, вследствие чего в кровь
поступают биологически активные
вещества, включая хемотаксический
фактор для эозинофилов. Это приводит к появлению уртикарий, анафилаксии. ангионевротического отека.
 И последний, наиболее важный, механизм — это Т-лнмфоцитозависи-
мые реакции, т. е. опосредованные
|Абрамычев А. Н. и др..
|9<И; Spry С.. 1980| Эозинофильная
реакция является либо следствием
непосредственной РГЧНТ. либо результатом пониженной реакции опо-
средованной череч клетки
 Относительно роли эозинофилов в
этих реакциях мнения различны.
A. Butterworth и соавт. (1981) считают, что, возможно, ферменты эозинофилов могут значительно модулировать РГЧНТ путем инактивации
различных медиаторов, играющих
роль в ее возникновении. По данным
G. Gleich (1986). большой основной
протеин и другие катионитиые белки
эозинофилов являются токсичными
по отношению к различным типам
клеток, включая клетки кишечника,
кожи, эпителия респираторного тракта и лимфоциты. A. Fanci и соавт.
 (1982) 	предполагают, что эозинофилы поглощают иммунные комплексы.
 Иногда у детей эозинофилия периферической крови может сочетаться
или предшествовать инфильтрации
тканей или органов эозинофилами.
Из органов чаще всего инфильтрация эозинофилами обнаруживается в
легких. Ее возникновение может быть
связано с инвазией гельминтами,
медикаментами (сульфаниламиды,
хлорпропамид), при гиперчувствительности к спорам грибов (Aspergillus fumigatus. Candida albicans,
Penicillium и др.) (Абрамычев А. Н.
и др., 1985; Lahoute С. et al., 1983).
«Легочная эозинофилия» может протекать остро или хронически, со смертельным исходом или доброкачественно.
 При тропической эозинофилии легких. наблюдаемой у населения Юго-
Восточной Азии, отмечаются картина
обструктивного и рестриктивного поражения легких, гранулематозное поражение лимфатических узлов, печени. селезенки, похудание больных.
Легочным инфильтратам сопутствует
гиперлейкоцитоз с гиперэозинофили-
ей (иногда до 90%). Лечение наиболее эффективно диэтилкарбамизином
[Gopimathan G.. 1983|.
 Синдром Леффлера характеризуется незначительными клиническими
симптомами (кашель с мокротой,
в которой определяются эозинофилы). Рентгенологически определяются транзиторные, «летучие* инфильтраты. спонтанно исчезающие в тече-
 496


ние месяца. Их появление может
быть обусловлено гельминтами, приемом лекарств, экзогенными антигенами.
 При хронической эозинофильной
пневмонии наблюдаются повышенная температура тела к вечеру, потливость ночью, кашель с мокротой,
одышка, потеря массы тела. В тяжелых случаях показатели дыхания
изменяются по рестриктивному типу
(нарушается газообмен в легких,
появляется гипоксия, иногда настолько выраженная, что может быть
причиной смерти). Рентгенологически определяется гомогенное затемнение в области верхушек легких
или подмышечных областях вследствие инфильтрации ткани легких,
альвеол и интерстициальной ткани
эозинофилами, гистиоцитами, лимфоцитами и плазмоцитами. Эоэино-
филня в крови может быть выраженной. умеренной или отсутствовать.
Под влиянием лечения глюкокортикоидами инфильтраты исчезают, но
могут рецидивировать после их отмены |Ramon Р. et аI.. 1983|.
 Эозинофильные инфильтраты желудочно-кишечного тракта могут
быть локализованными или диффузными, у детей встречаются редко —
в 5% всех описанных наблюдений
IBIackshaw A. et al.. I986J. Пато-
гистиологической основой является
инфильтрация стенки желудка или
кишки эозинофилами, плазмоцитами.
лимфоцитами, иногда гистиоцитами,
наличие артериальных и венозных
ангиитов и некротической гранулемы.
Чаще поражается антральный отдел
желудка (в 70% случаев), реже—
двенадцатиперстная и тощая кишка.
Эозинофильные инфильтраты желудочно-кишечного тракта в 70% наблюдений сочетаются с аллергическими заболеваниями (бронхиальная
астма, лекарственная и пищевая аллергия — непереносимость детьми
коровьего молока, шоколада и др.).
Эозинофильный гастроэнтерит описан при паразнтозах. узелковом пе-
риартериите |Fetissoff F. et al.. 1980;
Sherman^^^al.. I982|. Клиничес¬
 кие проявления определяются локализацией инфильтрата: при его расположении в субсерозном слое может
возникнуть эозинофильный перитонит, а при локализации в мукозном
слое могут наблюдаться признаки
мальабсорбции, диарея, анемия и др.
 В 90% наблюдений эозинофильная
инфильтрация желудочно-кишечного
тракта сочетается с эозинофилией
крови (Blacksha.w A. et al.. I986|.
 У недоношенных и новорожденных
детей, родившихся от матерей с диабетом или предиабетом, иногда отмечается эозинофильный панкреатит,
который в 70% случаев сопровождается эозинофилией крови. Симптомы болезни исчезают через несколько
дней (Fetissoff F. et al.. 1980|.
 У детей возможно развитие аллергического паротита с инфильтрацией
железы эозинофилами и эозинофилией крови. Обычно регрессия спонтанная, возможны рецидивы.
 В детском возрасте описан эозинофильный цистит — редкое воспалительное заболевание, характеризующееся симптомами раздражения мочевых путей, инфильтрацией подслизистой оболочки и мышцы мочевого
пузыря эозинофилами, эозинофилией
крови jTauscher J. et al.. 19811. В
детском и юношеском возрасте выявляется эозинофильная гранулема, состоящая из зрелых эозинофилов.
гистиоцитов и фибробластов, которая
иногда сочетается с аллергическими
заболеваниями н гиперэозинофилией
 крови.
 Пустулезный эозинофильный фолликулит характеризуется внутридер-
мальными пустулами н гиперэозинофилией крови. Последняя отмечается
в 50% случаев эозинофильного целлюлита. при котором отмечаются
отек дермы, эозинофильная и гистио-
цитарная ее инфильтрация
 Эозинофильный миозит обычно
развивается вторично при паразито-
зах, эозинофильном лейкозе, эозинофильном фасциите У больных отме
чаются миалгин. спонтанно исчезающие. В мышечном бионгате наблю
даются некроз и дегенерации мышц.
 4Я7


воспалительные инфильтраты, состоящие из гистиоцитов, эоэннофилов и
лимфоцитов [Sladek G. et al.. 1983].
 Эозинофильный фвсцинт (синдром
Шульмана) характеризуется воспалительной инфильтрацией дермы и
околомышечных фасций, эознно-
филией и гипергаммаглобулинемией,
преимущественно IgG. Инфильтрат
состоит из эозинофилов, плазмоци-
тов, гистиоцитов и лимфоцитов в сочетании со склерозом. Заболевание
чаще отмечается у мужчин после
18-летнего возраста, но описаны больные дети (девочки) [Brett W. et al.,
1980; Bowszuc J. et al.. 1983]. Клинически отмечаются болезненное симметричное уплотнение кожи конечностей. реже туловища, атрофия эпидермиса. контрактуры коленных и
локтевых суставов. Для лечения используют кортикостероиды.
 Гиперэозннофильный синдром
(ГЭС) может быть при тяжелом им-
мунодефицитном состоянии, впервые
описанном G. Отепп (1965) у 12 детей из одной семьи под названием
«семейный ретикулоэндотелиоз». Заболевание характеризуется температурной реакцией, эритродермией, рецидивирующими инфекциями, поли-
аденией. гепатоспленомегалией, хронической диареей. У больных отмечаются иммунодефицит в виде увеличения числа Т-клеток, уменьшения
В-лимфоцитов, полное отсутствие гуморального и клеточного ответа на антигены. иногда определяется дефицит
активности 5-нуклеотидазы в лимфоцитах В лимфоидных органах наблюдают истощение Т- и В-лимфоцитов. инфильтрацию гистиоцитами.
Обычно смерть наступает в течение
1-го года жизни Редко при назначении комплексной терапии (парентеральное питание, кортикостероиды,
эпидофилотоксин) может наступить
клиническая ремиссия при сохранности иммунологического дефекта
[Le Deist F et al . 1985)
 ГЭС включает в себя разнообразные заболевания неизвестной этиологии. объединяемые общими признаками — гииеоэозинофилией и во¬
 влечением в патологический процесс
различных органов и систем. С. Spry
и соавт. (1983) считают, что среди
больных с этим синдромом можно вы»
делить 3 группы: 1-я группа — больные, у кбторых отмечаются главным
образом заболевания легких, ангиоэдема и высокий уровень IgE; они
хорошо реагируют на лечение глюкокортикоидами; 2-я группа — больные, у которых имеется одни неблагоприятный признак или более, включая эндомиокардиальные и/или неврологические нарушения; 3-я группа — это более определенная группа,
включающая больных с миелопроли-
феративными заболеваниями или
лейкозами с цитогенетическими нарушениями эозинофильных предшественников.
 В детской практике ГЭС встречается редко. Поданным различных авторов, 85% больных составляли мальчики [Olson Т. et al.. 1982; Spry С. et
al.. 1983; Faravelli A. et al.. 1984;
Foasso M. et al.. 1984].
 Клиническая картина. Начало болезни обычно постепенное
(повышение температуры тела, общее недомогание). У большинства
больных отмечались кашель, одышка, инфильтраты, боли в животе,
рвота, диарея, гепатомегалия. У 20%
детей наблюдались артралгии, изменения со стороны нервной системы.
Редко определялись симптомы гло-
мерулонефрита. Характерным признаком является фибропластический
эндокардит Леффлера. Процесс захватывает эндокард и миокард. В начальной стадии наблюдаются сегментарный ангиит, некроз миокарда;затем откладывается фибрин, образуются париетальные тромбы, очаги
поражения пронизываются соединительной тканью с формированием
рубцового склероза. Органные поражения обусловлены эоэинофилией,
независимо от причины, ее вызвавшей. Механизм их возникновения
следующий: эозинофилы содержат в
большом количестве гистамин, различные гидролазы, факторы коагуляции, в частности плазминоген.
 49Н


При сокращении миокарда эозино-
филы разрушаются и выделяют указанные вещества, вызывая повреждения эндокарда. Гистамин, являясь
хемотаксическим фактором, привлекает на поврежденные участки вновь
эозинофилы, что способствует еще
большему повреждению эндокарда.
 При ГЭС отмечается высокая
эозинофилия — у описываемых детей
она колебалась от 1,5 до 180X
ХЮ9/л, причем почти у половины
больных их число было выше 75Х
ХЮ9/л. Нередко наблюдается сдвиг
влево до эозинофильных миелоцитов.
У Уз детей отмечалась анемия. В
костномозговом пунктате определялось увеличение клеток эозинофильного ряда. У некоторых детей гипер-
эожнофилию можно было связать с
наличием острого лейкоза, которая
исчезала в период ремиссии. У других
больных отмечалось транзиторное
появление единичных властных клеток при их отсутствии в различных
органах и системах. Поэтому некоторые эозинофилии оказываются проявлением лейкоза.
 Е. 	Heilmann и соавт. (1982) считают, что при фибропластическом
эндокардите Леффлера в отличие от
эозинофильного лейкоза никогда не
отмечаются властные клетки, очаги
экстрамедуллярного кроветворения,
анемия и тромбоцитопения.
 При лечении ГЭС назначают
антигистаминные препараты, глюкокортикоиды; при отсутствии эффекта — гидроксимочевнну, лейкоцита-
ферез (Fauci A. et аI.. 1982). При
поражении сердца иногда рекомендуется хирургическое лечение [Foas-
so М. et а!.. 1984].
 Прогноз неблагоприятный.
Большинство детей умирают в течение 3 лет.
 МИЕЛОИДНЫЕ
 ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ
 Среди миелоидных лейкемоидных
реакций выделяют нейтрофильные
и промнелоцитарные реакции. Нейтрофильные реакции в детской прак¬
 тике наиболее часто встречаются при
сепсисе и локализованных гнойновоспалительных заболеваниях. Характерны высокий лейкоцитоз за
счет сегментоядерных нейтрофиль-
ных лейкоцитов со сдвигом влево,
появление токсической зернистости
в нейтрофилах.
 При токсикоинфекциях, ряде кишечных инфекций, в частности вызванных энтеротоксигенными Е. coli.
при острой кровопотере может отмечаться нейтрофилез с реэчайшим
палочкоядерным сдвигом (до 30—
40%) без более ранних гранулоци-
тарных предшественников.
 Среди причин, вызывающих нейт-
рофилеэ, есть инфекции, которые вызывают грамположительные кокки,
грамотрицательные бациллы, вирусы
кори, ветряной оспы, инфекционного
мононуклеоза и полиомиелита, большинство грибковых и ряд протозой-
ных инфекций.
 Среди неинфекцнонных причин
следует отметить ожоги, системные
заболевания соединительной ткани,
диабетический ацидоз н опухоли ко
ры надпочечников.
 Промнелоцитарные лейкемоидные
реакции встречаются при «выходе»
больного из иммунного агранулоцитоза.
 Во всех случаях нейтрофилеза
требуются поиск его причины и лечение основного заболевания, какие-либо прямые корригирующие мероприятия не рекомендуются.
 МОНОЦИТАРНО
МАКРОФАГАЛЬНЫЕ
ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ
 Моноц и тарно-макрофагальные
лейкемоидные реакции возможны
при любой инфекции, но чаще сопровождают туберкулез, иерсиниоз. ряд
бактериальных, вирусных и паразитарных заболеваний. Они наблюдаются при ряде болежей иммунных
комплексов (ревматизм, саркондиз
Бека, болезнь Вегенера. Крисчена
Вебера и др ).
 499


Клинически оии проявляются МО-
ионитами ■ кроям, увеличением процента моиоиитов и промоноцитов до
2.4% в стернальном пунктате. появлением моноцитарно-макрофагаль-
иых инфильтратов в органах и тка-
ии*. Эти инфильтраты (гранулемы)
отличаются от нейтрофил ьно-плаэмо-
клеточио-лимфоцмтарных инфильтратов при обычном воспалении. При
момоцитарно-макрофагальных лей-
кеиоидных реакциях основу гранулемы составляет макрофагально-лимфоцитарная инфильтрация. Макрофагальная инфильтрация лимфатических узлов и селезенки (гнстио-
цнтоэ синусов) отмечается при солидных опухолях, иерснннозе. инфекциях с неизвестными возбудителями.
 Мм вабапдаак «мили 6 лет. у которого
■осле укус* грызунов развилась острая инфекция. завершившаяся сепсисом с выделе
■■ей разнообразно* па тоге и но* микрофлоры,
сммуеовым гистмопятоюи лимфатических уз¬
 лов. напоминающим гистиоцнтарную саркому.
После установления диагноза саркомы к массивной антибактериальной терапии добавлена
химиотерапия по схеме ЦОП (I курс), на фоне
которой отмечено улучшение, п зятем выздоровление. С целью решения вопроса о дальнейшем лечении препараты лимфатического
узла изучались многими морфологами. Мнения
были настолько различны, что пришлось
обсуждать гистологические препараты в Московском городском научном обществе патологоанатомов. где было установлено окончательное заключение: синусовый гистиоцитоз.
Мальчик наблюдался в течение 3 лет. здоров.
 Своеобразной формой моноцитар-
но-макрофагальной лейкемоидной
реакции является панникулит (синдром Крисчена — Вебера) — гранулематозный процесс с локализацией
в подкожной клетчатке, в поздних
стадиях приобретающий черты системного заболевания с увеличением
печени, селезенки, экссудативными
синуситами.
 Дифференциальный диагноз проводится со злокачественным гистио-
цитозом. Лечение не разработано.
 НЕЙТРОПЕНИИ, АГРАНУЛОЦИТОЗЫ И АНОМАЛИИ
ЛЕЙКОЦИТОВ
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
И ВРОЖДЕННЫЕ
НЕЯТРОПЕНИИ.
 АГРАНУЛОЦИТОЗЫ
Н АНОМАЛИИ ЛЕЙКОЦИТОВ
 ДетсапА, геяетмчеекя детерииниро-
»»—мй аграяулощггаз. В 1956 г.
R KoBtmann описал 14 детей из 9 семей Северной Швеции, у которых родителе были я крояном родстве, и у
больных отмечалась однотипная картина заболевания — раннее острое
■•чало рецидивирующие инфекции,
■ейтровгвии: 12 из 14 яетей умерли
■о Ь- месячного возраста В последу
■мнем были описаны Другие случаи
ибшивк! в семье эта наблюдение указывают ив аутосомно-рецессивны* тиа иислевоввиии заболевании Имеем с тем описаны спорадн-
чесаивг случая
 Детский генетический агранулоцитоз описывается под разными названиями: болезнь Костманна (Matsa-
niotis N. et al.. I966|, инфантильный
агранулоцитоз (Hedenberg F.. 1959|.
врожденный агранулоцитоз |Gil-
man P. et al.. 1970). врожденная
нейтропения (Wriedt J. et al.. 1970).
врожденный анейтроцитоэ |Aars-
kog D . 1961).
 Этиология заболевания неизвестна. Патогенез окончательно не
выяснен. Культивирование клеток
костного мозга больных в агаровых
культурах показало, что число колоний нормальное либо даже повышено. но имеется дефект созревания
IParmley R et al.. 1980; Grdbe H .
 1983). Следовательно, можно полагать. что нейтропения у больных обусловлена не нарушением процессов
пролиферации, а дефектом созревании клетоя-предшествеиииц иейтро-
 аоо


филов. Однако относительно причин
этого дефекта единого мнения нет.
М. Chusid и соавт. (1980), Р. Greenberg и соавт. (1980) считают, что это
связано с изменением микроокружения. Y. Kawaguchi и соавт. (1985)
отметили, что добавление сыворотки
здорового человека к костномозговой суспензионной культуре больного
приводило к созреванию клеточных
элементов до зрелых нейтрофилов.
В то же время сыворотка больных не
вызывала увеличения колоннеобра-
зования при ее добавлении в культуру костного мозга здорового человека. На этом основании авторы предполагают наличие у больных дисбаланса между активаторами и ингибиторами колониеобразования.
Вместе с тем эту точку зрения не разделяют Р. Gilman и соавт. (1970),
Y. Barak и соавт. (1971).
 Более вероятна точка зрения авторов. считающих, что имеется «внут-
ренний дефект» родоначальных гемопоэтических клеток. Так. D. Zucker-
Franklin и соавт. (1977) проводили
цитологическое, цитохимическое и
электронно-микроскопическое исследование отдельных колоний, выращенных в агаровых культурах, и пришли к заключению, что большинство
колоний состояли из моноцитов и
эозинофилов. В некоторых колониях
имелась задержка созревания на стадии промиелоцит-миелоцит, а в других — определялись зрелые нейтрофилы. которые характеризовались
диссоциацией в созревании ядра и
цитоплазмы. Задержка созревания
цитоплазмы проявлялась отсутствием специфической зернистости, наличием гранул, напоминавших первичные лизосомы, большого количества
митохондрий и развитой сети эндоплазматического ретикулума. Как
указывают авторы, эти данные свидетельствуют о «внутреннем дефекте»
родоначальных кроветворных клеток.
Сходные данные получены R. Parm-
ley н соавт. (1980).
 Клинические симптомы
заболевания появляются в период
новорожденностн или в первые меся¬
 цы жизни ребенка. Дети вялые, с пониженным аппетитом, появляются
повышенная температура тела, гнойнички на теле, абсцессы, омфалит
стоматит, нередко отит, пневмония,
иногда с абсцедированием, абсцессы
печени, септицемия.
 В анализах крови может быть
анемия (инфекционного характера).
Число тромбоцитов нормальное. Число лейкоцитов нормальное или повышено. В лейкограмме резкая нейтро-
пения (0—0,5 • 109/л). нередко
 моноцитоз и эозинофилия. Длительность жизни нейтрофилов нормальная.
 В пунктате костного мозга число
миелокарноцитов нормальное или
повышено; отмечается задержка созревания клеток нейтрофильного ряда на стадии промиелоцит-миелоцит,
нередко повышено содержание эозинофилов и моноцитов. Мегакариоци-
тарный и эритроидный ростки ни-
тактны.
 Лечение больных не разработано. Антибиотикотерапия проводится
в период инфекционных осложнений.
Глюкокортикоиды, андрогены, сплен-
эктомия, трансфузии плазмы неэффективны. Имеются наблюдения об
эффективности пересадки аллогенного костного мозга (Rappeport J
et al., I980J. Это еше раз подчеркивает, что болезнь связана с дефектом
клеток-предшественниц гранулоци-
топоэза.
 Прогноз заболевания у большинства больных неблагоприятный — дети умирают от тяжелых рецидивирующих инфекций. С увеличением возраста ребенка течение инфекционных заболеваний может быть
более легким. Описаны бальные, у
которых развился острый лейкоз
(Gilman Р. et al.. 1970; Pahwa R
et al.. I977|.
 (ЦН) — редкое заболевание, характеризующееся регулярными постоянными колебаниями числа нейтрофилов в крови — от нормального до
полного их исчезновения. Впервые
заболевание описано М. Leale (1910)
 SOI


V frfHM с решияаярующим фурункулезом. По мимик. Lange (1963).
с мммта мерного описании опуб-
мпиио 112 случаев болезаи.
 Этиологии заболевании окон-
чатеаьоо не выяснена. Высказываются различные гипотезы, согласно
шторми ЦН обусловлена: I) ауто-
иииуиими заболеванием гемопоэти-
ною! системы: 2) гормональным
листала асом. 3) дисфункцией селе-
л нал. 4) арожлениым нарушением
обмена веществ; 5) нарушением образовании нейтрофилов. Последнее
может быть связано с: а) повышенным разрушением нейтрофилов;
 б) 	выработкой токсических веществ
аейкоиитамн. в) цикличностью коротких н длительных стимуляторов
кроне творения; г) дефицитом или повреждением стволовых клеток; д) мо-
ионито-иакрофагальяым контролем;
е) дефектом регуляции стволовых
влетов, ж) нарушением регулирующего механизма обратной связи.
Наиболее вероятно нарушение обра-
воивиия нейтрофилов, обусловленное
либо «внутренняя» дефектом стволовых клеток, либо нарушением гуморальной регулиняи короткодястан-
аноним 1 регуляторов, гемопоэза
G Young и совет. (1964) указывают,
что ирмчииы ЦН в наливом отдельном случае различны.
 Заболевание одинаково часто
встречается у лиц мужского и жен
сяого вола Описаны семейные слу
чаи ЦН с аоыииаитмым наследован и
«я. аотояме составляют 23.2% ил
йаюяеинй (Могley A. et а) . 1967;
Lange R et al. 1961. Кгапсе R. et
at 19621
 2) а следующие 1—3 дня температура тела повышается до 38 °С и более,
выявляются изъязвления на слизистой оболочке губ. щек. языка, фарингит. увеличение и болезненность регионарных лимфатических узлов; в эту
фазу нейтропения сохраняется; 3) в
третьей фазе (1—2 дня) нормализуется температура тела, происходит
обратное развитие процесса в пораженных участках. Однако у больных
нередко возникают фурункулез, абсцессы. отслойка поверхностного слоя
кожи с лимфангитом или без него,
пародонтоз или перидонтнт. Реже наблюдаются отит, пневмонии, абсцессы
легкого, септицемия. У некоторых детей могут отмечаться боли в животе,
дисфункция кишечника.
 Клинические проявления
ЦН могут оставаться в тени в течение
многих лет. но тяжесть их изменяется; с возрастом у детей клинические
симптомы могут ослабевать или даже
исчезать (Lange R. et al.. 1981). Не
всегда отмечается связь между длительностью и выраженностью нейтро-
пении и тяжестью клинических проявлений.
 Диагноз основывается на данных изучения гемопоэза. Наличие
рецидивирующих температурных реакций. сочетающихся со стоматитом,
поражением кожи, диктует необходимость исследования периферической
крови. При этом следует помнить, что
диагноз ЦН может быть установлен
лишь в том случае, если общий анализ крови исследуется каждые 2—3
дня на протяжении 2—3 мес. В противном случае врач ие сможет определить циклические колебания нейтрофилов и их связь с инфекцией.
У 71% больных периодическая нейт*
ролеиия возникает через 21 день,
сохраняясь 3—10 дней. Однако у некоторых больных периодичность может укорачиваться до 14 дией. а У некоторых удлиниться до 28-36 и А***
 40 дией IВайрушеаа Т. С. 1971:
“tvaxaki $. 1974|.
 У 16% больных число нейтрофил0*
 а аром постоянно мании 2 - 10*/*
* —Иш имиа иейтропании абсолю»*


мое число нейтрофилов снижается
почти до нуля, сохраняясь сниженным в течение 3—5 дней. В последу-
юшем число нейтрофилов увеличивается. и иногда в эту фазу отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы
влево до миелоцитов. Наряду с циклическими изменениями числа нейтрофилов у 71% больных отмечается
цикличность в изменении числа моноцитов и у 20% — эозинофилов. Максимальный моноцитоз и эоэинофилия
совпадают с окончанием периода
нейтропении. Снижение числа нейтрофилов сочетается с увеличением
числа лимфоцитов, однако циклическое их изменение наблюдается редко.
Описаны больные, у которых нейтропении предшествовало циклическое
снижение числа Т-лнмфоцитов крови; последние угнетали гранулоцито-
поэз in vitro [Verma D. et al.. 1982).
Подобный же феномен отмечали
Н. Вгохтеуег и соавт. (1980). которыми было доказано, что лимфоциты
больных выделяют вещество, обладающее ингибиторной активностью
против клеток-предшественниц гранул оцитопоэза. A. Schattner и совет.
(1985) отмечают, что NK-клетки
(естественные киллеры) оказывают
регулирующее влияние на грануло-
цитопоэз in vivo. J. Smith и соавт.
(1985) описали больного с ЦН. у которого отмечались колебания числа
Т(-лимфоцитов и активности NK-кле-
ток. Т. Нага и соавт. (1986) обнаружили. что активность NK-клеток была нормальной в различные Фазы
болезни независимо от числа нейтрофилов. На этом основании ав1!°Ры
предполагают, что у больных NK-
клетки не оказывают регулирующего
влияния на граиулоцитопоэз in vivo.
 Анемия встречается редко, и у
большинства детей она обусловлена
другими причинами (дефицит **л -
за). Однако у больных может отме-
чаться циклическое колебание числ
эритроцитов (ретикулоцитов) к*
m.n L el .1. 1978. Wrl*M DjI*.
1981). Также очень редко может оыт»
циклическое колебание числа тром
боиитов (Rooiendaal К. е* а!.. 1WI-
 Ml
 ЛЯЮТСЯ «ЧШ».
 «зрим», с,”"™ М«Р*М и»
соирж.нн, мп<ж
 " . ® "eP“J ■«этмм.темя
граммы показатели костного мозга
 ГГГ-т е прн из*чеиии *<**-
 номозгового пунктата выявляются
циклические колебания миелопозза-
периодическое увеличение числа зрелых миелоидных элементов и снижение клеток пролиферирующего пула.
Эти данные указывают, что ЦН обусловлена нарушением продукции
нейтрофилов, а не изменениями их
утилизации или распределения.
 Лечение ЦН должно быть комплексным. С целью профилактики и
лечения интеркуррентных заболеваний а период нейтропении больным
назначают антибиотики широкого
спектра действия. Прн наличии стоматита перед обработкой полости
рта производят тщательный туалет
(ирригация, полоскание) и обезболивание элементов поражения с помощью аппликаций или орошений анестезирующим раствором (0,25%
раствор новокаина. 0.5% раствор дикаина в др ). Для удаления некрозов применяют аппликации или орошения смесью растворов ферментов
(трипсин. химопсии. РНКаза.
ДНКаза), сока каланхоэ, 3% раствором перекиси водорода. После удаления некрозов прилежащая поверхность обрабатывается кератолласти-
ческими средствами. 1-2% водными
растворами анилкиоамх красителей.
раствором уснияата натрия с анес
геэином или на пихтовом бальзаме,
смесью спиртового растворе пропо
лиса поровну с глицерином, смеси
I % раствора уснмната натрия с маслом шиповника, витаминами А и Е
(I часть усмимата натрия ив 2 части
другого компонента) Любые *


•we жмрургяческие N стоматологи
чтение мероприятия должны проводиться при наличии нормального числа нейтрофилов.
 Лечение основного заболевания
ЦН не разработано. Используют различные методы и средства, но однако
нж положительный аффект касается
обычно единичных наблюдений. Так.
v некоторых больных андрогены (тестостерон. оксиметалон) уменьшали
степень иитопенин без изменения
цикличности (Rooiendaal К. et al..
19811. Улучшение клинического течения и гематологический эффект наблюдали при назначении кортикостероидов (Young G. et al.. I984|.
Имеются единичные наблюдения
о благоприятном действии лития
карбоната [Borkowskv W. et al..
1982. Verma D. et al.. 1982). Эффект
от спленэктомин у большинства больных минимальный. В опытах на собаках (серые колли) было показано,
гго пересадка костного мозга может
индуцировать или вылечить от ЦН
|Dale 6 et al.. 1974; Jones J. et al..
1975). R. Кгапсе и соавт. (1982) осуществили пересадку костного мозга
мальчику с острым лейкозом от совместимого донора — его сестры, у которой была ЦН. Через 15 мес мальчик остается в ремиссии, но у него
отмечается ЦН. В настоящее время
дискутируется вопрос, целесообразно
ям осуществлять пересадку костного
мозга больным или нет. так как сам
по себе метод таит большие опасности для жизни реципиента.
 Прогноз при ЦН сравнительно
благоприятный с возрастом клинические проявления становятся менее
выраженными, колебания числа нейтрофилов сглаживаются, и у боль-
•■■стел больных все это не сказывается на обшей длительности жизни.
Одилко около 10% больных умирают
от инфекционных осложнений
 Сжялрвм Швах мая а У больных с
синдромом Швахиаиа наблюдается
исаокрммиав недостаточность поджелудочной желти. карликовость, ме-
твфтарная вомдродисплатия. иейт-
рчиаипя. иногда аиемм. тромбоцит о-
 пення. Наследуется аутосомно-доминантно. Впервые синдром описан
Н. Schwachman и соавт. в 1964 г.
 Клинические проявления
заболевания возникают в раннем
детском возрасте, нередко у новорожденных. Отмечаются диарея, сте-
аторея. плохая прибавка массы тела,
задержка психомоторного развития.
Характерны рецидивирующие респираторные заболевания, отит, абсцессы; могут наблюдаться остеомиелит,
септицемия. У некоторых больных
иногда выявляют увеличение печени
и селезенки. Задержка роста обычно
диагностируется на 1—2-м году жизни ребенка. У некоторых детей наблюдается задержка наступления пубертатного периода.
 В анализах крови с раннего
детства выявляется абсолютная ней*
тропения. Число нейтрофилов обычно
менее I • 109/л. нередко 0.2—0.4Х
ХЮ’/л. Моноцитоза не отмечается.
Число нейтрофилов может колебаться циклически (Moller Е. et al.. 1967;
Brueton М. et al., 1977]. Иногда на
фоне инфекционных осложнений может отмечаться нейтрофильный лейкоцитоз (Burke V. et al.. 1967; Ag-
get P. et al.. 1980). Для зрелых
нейтрофилов характерна гипосегментация ядер. Р. Agget и соавт. (1979)
изучали функцию нейтрофилов у
больных и у их родителей. Авторы
установили, что хемотаксис был снижен; поскольку нарушения подвижности нейтрофилов отмечались у здоровых гетерозигот, то Р. Agget и соавт. полагают, что дефект хемотаксиса генетически обусловлен.
 Наряду с нейтропенией приблизительно у 50% больных отмечаются
анемия с ретнкулоцитопенией. у 60—
70% — тромбоцитопения с явлениями геморрагического диатеза.
 В костномозговом пунктате число
миелокариоцитов может быть нормальным. сниженным или повышенным; наблюдается задержка созрева-
иия нейтрофилов. Каких-либо типичных изменений ие установлено, но.
возможно, это связано с тем. что отсутствуют данные о динамическом
304


исследовании костномозгового кроветворения.
 При исследовании дуоденального
сока отмечается снижение активности амилазы, липазы и трипсина
вплоть до полного отсутствия активности этих ферментов. Активность
амилазы в плазме нормальная. При
копрологическом исследовании обнаруживается большое количество нейтрального жира.
 Характерным признаком является
наличие изменений со стороны костной системы в виде хондродиспла-
зии метафиза. Чаще всего поражается головка бедренной кости, но описаны изменения и других костей —
ребер, плечевой кости, позвоночника
и др. Эти изменения иногда наблюдаются на 1-м году жизни ребенка.
У ряда детей могут возникать соха
vara, патологические переломы. При
электронной микроскопии хряща отмечают неспособность хондроцитов
к гипертрофии, признаки их дегенерации, определяют цитоплазматические включения, нарушение минерализации костей; содержание в сыворотке крови кальция, фосфора и активность щелочной фосфатазы нормальные (Spycher М. et. al.. 1974;
Agget Р. et al.. 1980).
 Патогенез заболевания окончательно не выяснен. Наличие маль-
абсорбции связано с жировой дегенерацией поджелудочной железы, снижением ее экзокринной функции.
Задержку роста детей нельзя объяснить только хондродисплазией мета-
физов, так как карликовость наблюдается и при отсутствии рентгенологических изменений метафизов
(McLennan Т. et al., 1974; Agget Р.
et al.. 1980). Окончательная причина
нейтропении также не выяснена.
Так, КОС костного мозга больных
может быть нормальной или сниженной; активность КСФ и созревание
гранулоцитарных элементов нормальные |Saunders Е. et al.. 1979|
Все это указывает, что пул коммитн-
роваиных гранулоцитарных предшественников интактен. Также не обнаружены ингибиторы КСФ и КОЕ -
 ГМ. Высказывается мнени» ....
имеется внутренний дефекте™^
вой клетке, либо дефект связан сТик
роокружением (Freedman М
 Повышенная частота респйоатпп
ных заболеваний может (^ясЕят^я
изменением конфигурации грудной
клетки вследствие поражения .X
и. как следствие этого, нарушается
вентиляция легких. Частота инфекций и их тяжесть не всегда коррелируют со степенью нейтропении. имеет
значение нарушение функции нейтрофилов |Agget Р. et al.. 1980).
 Лечение больных симптоматическое. Назначают диету с ограничением жиров, панкреатин. Однако за¬
 местительная ферментотерапия не
ликвидирует ни карликовость, ни
нейтропению. В период инфекционных осложнений рекомендуются антибиотики. У некоторых больных назначение малых доз преднизолона может увеличить число нейтрофилов.
При наличии выраженных изменений
со стороны скелета показано ортопедическое лечение.
 Около 25 % детей погибают в раннем детском возрасте от инфекционных осложнений. Возможны летальные исходы от кровоточивости.
Описаны случаи возникновения острого лейкоза у больных с синдромом Швахмана (Nezelof С. et al..
1961; Huijgens Р. et al.. 1977; Ste-
vena M. et al., 1978).
 Семейная доброкачественная хроническая нейтропення. Эта форма
характеризуется доброкачественным
течением, тенденцией к лейкопении
(иногда до 1.5- 10*/л> и нейтропенией
(менее 30%). Впервые описана
 Н. Huber в 1939 г и М. Gansslen в
1941 г. Наследуется аутосомно доми-
 1антно.
 Клинически дети обычно эдо-
овы, но изредка могут отмечаться
томатит. фурункулез
 В анализе крови отмечаются теи
еиция к лейкопении, нейтропении.
ногда незначительный *онои,"“*0
1оказатели красной крови и числ
ромбоцитов нормальные Изменен*"
j стороны периферической ро
 506


обычно являются случайной находкой н определите* с раннего детства С яозрастом число нейтрофилов увеличивается.
 В нуннтате постного мозга число
няелокаряоаитоа нормальное, может
наблюдаться задержка созревания
м стаднн метамнелоцнта. Миело-
грамма может варьировать не только
у разных больных, но и у одного и
того же ребенка (Pincus S. et. al..
1976). Показатели КОС костного
мозга снижены; КСА плазмы и способность моноиуклеаров вырабатывать КСФ нормальные. Тесты «кожного окна» с адреналином и эндотоксином снижены, что свидетельствует
об умеяьаоеннн костномозгового резерва н маргинального пула лейко-
китов. По данным R. Joyce н соавт.
(1976). все эти данные указывают,
что в патогенезе развития нейтропе-
внв имеют значение уменьшение продукции нейтрофилов и нарушение
вх перераспределения в сосудистом
русле
 Лечение не требуется.
 Прогноз благоприятный. С возрастом иебтроления менее выражена.
По данным N. Genz (1962). иногда
наблюдается семейная предрасположенность к анемии Фанкони.
 Свыейива доброкачественная вт-
шттшл яебтровеяяя. Эта форма отмечается у лиц ряда этническая групп, и оо отсутстаию клинических проявлений, наличию яебтро-
иеяии и доброкачестиеииости течения ома близка к семейной добро-
качестиеииой хронической иейтропе-
яия Так. число нейтрофилов у негров
Африки значительно ниже, чем у негров Америки [Ezeilo G . 1978; Сага-
■й*| Е ei al . 1976| Подобная же
■гйтрооеиия от мечена у йеменских
 >»* генетическая иейтропеяия
ucjcjyrxx аутосомио-доминаитио.
% ШсмЬтг|«г и соаит (1979) счи-
«вал. «то а* вомааеияе среди еярвеа
Лвмема и иигров Африки является
следствием мемаысимоб мутакми
»*в а иих двух яояуляцияа. Г1о
винями U Мани в «лам? (1*73).
 КОС костного мозга увеличена в
среднем в 2 раза. Появление лейкоцитоза у беременных женщин после
введения гидрокортизона позволяет
предполагать, что гранулоцитопения
связана с нарушением поступления
нейтрофилов в кровь [Mason В. et al.
1979; Schoenfeld Y. et al.. 1983).
 Лечение кортикостероидами н
спленэктомия безуспешны [Jacobs Р.,
1975[. Поскольку нейтропения не
сопровождается инфекционными заболеваниями. лечение проводить не
требуется.
 Прогноз благоприятный.
 Семейная нейтропения, обусловленная дефицитом гуморальных
плазменных факторов. В 1959 г.
W. Hitzig описал отца и 2 детей с ней-
тропенией и гипергаммаглобулине-
мией. J. Bjure н соавт. (1962) описали 2 братьев, у которых нейтропения. по-видимому, была обусловлена
дефицитом каких-то гуморальных
факторов. Болезнь наследуется ау-
тосомно-доминантно н связана с дефицитом каких-то гуморальных факторов.
 Клинически у больных отмечаются различные бактериальные
инфекционные заболевания с преимущественной локализацией процесса во рту. Иногда может быть увеличена селезенка (Levine S.. 1959|.
Наряду с нейтропенией наблюдаются
моноцитоэ, гилергаммаглобулине-
мня. В пунктате костного мозга число
миелокариоцитов нормальное, уменьшение пула зрелых гранулоцитов. задержка созревания на стадии миелоцита.
 Поданным Т. Hayes и соавт. (1978).
клетки периферической крови в присутствии аутологичной сыворотки неспособны вырабатывать КСФ. Введение а агаровую культуру сыворотки здоровых людей способствовало
нормальной выработке КСФ клетками.
 Трансфузия плазмы (16 мл / кг)
увеличивает число нейтрофилов,
•ффект длится 30- 60 дней. Сплвизк-
томия не ликвидирует иейтропеиию
|Roaaman Р. et а). I960).


Врожденная диэграиулопоати*
ческая нейтроления (ВДН) является одним из вариантов гетерогенной
группы врожденных нейтропений.
 Клинически у детей с первых
месяцев жизни отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции
(отит, пневмония, фурункулез, абсцессы. сепсис). Физическое и психомоторное развитие детей существенно не нарушается.
 Размеры периферических лимфатических узлов, печени, селезенки
нормальные.
 Показатели красной крови и число
тромбоцитов в пределах физиологической нормы. Число лейкоцитов
варьирует от выраженной лейкопении до нормальных цифр. Характерна нейтропения (менее 0.5- 10*/л).
но число нейтрофилов может повышаться до нормальных цифр в период
бактериальных инфекций. В сыворотке крови определяется нормальное содержание фолатов, витамина
Bn. лизоцима, комплемента, иммуноглобулинов. Антитела к нейтрофилам
отсутствуют.
 Диагностическое значение имеют данные исследования
пунктата костного мозга. Число
миелокариоцитов нормальное или
повышенное. Отмечается задержка
созревания миелоидных элементов на
стадии миелоцита. Более ‘/з промиелоцитов крупного размера (39—
50 мкм) с двумя ядрами и более,
свыше 70 % сегментоядерных нейтрофилов составляют гигантские
клетки (диаметром 30—35 мкм)
с ядрами, состоящими из 4—16 сегментов. В костном мозге также могут
встречаться многоядерные эозино-
филы (с четырьмя сегментами и более). Характерными особенностями
гранулоцитарных клеток-предшест-
венниц являются аномальные грануляции в цитоплазме, грубая структура ядерного хроматина, ненормальные митотические фигуры деления. Несмотря иа наличие высокого
процента гиперсегментированных
форм нейтрофилов в костном мозге,
в периферической крови и в ткане¬
 вом экссудате содержание подобных
клеток менее 5 %.
 При ультраструктурнои исследовании отмечаются изменения нейтро-
фильных клеток — дефект образования или / и дегенеративные изменения первичных гранул, отсутствие
или уменьшение числа вторичных
гранул, аутофагия. Наблюдается фагоцитоз нейтрофилов макрофагами.
При цитохимическом исследовании
на пероксидаэу окрашиваются первичные гранулы, а вторичные не
окрашиваются. Как в миелоидных
предшественниках, так и в зрелых
клетках определяются гранулы,
окрашиваемые на лизоцим. Напротив, содержание лактоферрина в зрелых нейтрофилах уменьшено либо
он полностью отсутствует.
 Со стороны мегакариоцитарного и
эритроидного ростков изменений не
отмечается.
 КОС костного мозга и КСФ нормальные, созревание гранулоцитов
в колониях не нарушено. Отсутствуют ингибиторы миелопоээа.
 A. Lightsey и соавт. (1985) предполагают, что морфологическая вариабельность клеток (некоторые
многоядерные, другие — нормальные, некоторые с большим числом
гранул, другие — с малым и т. д.)
свидетельствует о различной экспрессии общего дефекта или о наличии аномального клона, как это наблюдается при миелопролифератив-
ных заболеваниях. Морфологические
и культурные исследования указывают на внутренний дефект клеток,
приводящий к неэффективному мне-
лопоэзу in vivo с деструкцией клеток
в костном мозге. R. Parmley и соавт.
(1980) высказывают гипотезу, что
причиной нейтропении является нарушение гранулопоэза.
 В период инфекционных осложнений назначают антибиотики, при тяжелой нейтропении — трансфузии
лейкоцитной массы.
 Прогноз заболевания сомни
тельный. У некоторых детей болезнь
протекает относительно благоприятно в течение ряда лет; у других ле
 507


талым* исход наступает а течение
нерпы* дет жизни
 ]Цра— и гааг гряиулоян
 . Эта хронн-
 доброкачественная форма
 гран\аоантопеш1и впервые описана
W Zuelzer а 1964 г. под названием
«миелокахексия». В последующем
подобные наблюдения описаны
С KnII я соавт. (1964). S. О Regan
а соавт (1977). R. Bassan и соавт.
(19*4)
 Клиническая картина.
У детей с первых лет жизни отмечаются рецидивирующие заболевавши бактериальной этнологии (бронхит. пневмония, синусит, гнойный
лимфаденит и др ) Вирусные инфекции (корь, краснуха, ветряная осла)
протекают без осложнений. Рост и
развитие ребенка нормальные. Размеры лимфатических узлов, печени и
селезенки нормальные, хотя размеры
уда веяных селезенок у детей в 2 раза
превышают нормальные.
 В анализе крови может быть незначительная анемия, число тромбоци-
. В период отсутствия
осложнений отме-
лейкопения (0.6—2.7 X
 XlCf/л) я иейтропеиия (0.2—0.4X
X 10^/л). однвко при наличии инфек-
ими наблюдается лейкоцитоз (число
лгйаошгтоя иногда до 28.7- 10*/л)
< яейтрофнлезом (до 92%). Очень
характерно, что. несмотря на сохраняющиеся инфекционные проявле-
независимо от примеиеяия нити-
ймотнмоа уже через 2-3 дня вновь
зтся лейяооення н абсолют-
‘ меняя Не отмечается
 .л а изменение числа лей
 мщ«т«* и нейтрофилов В большем
—““-авима набаюлений иорфо-
 но могут встречал
са г нагреет мемтмргюанные мейтр
фюаы без ааауолааанна килимам
1° Rtgao S и *j . 1977|
 Да*г вое|в чес вое значе
• ее имеет иилгдявание Hynetai
«яамото шшш. втмгфий обычно нм
| Понизана
 зритро- и мегакариоцнтоповза не изменены. Отмечается выраженное увеличение числа клеток мнелоидного
ряда, в основном за счет зрелых нейтрофилов со специфической морфологией. Цитоплазма сегментоядерных элементов содержит незначительное количество грануляций,
вакуолиэирована; большинство нейтрофилов гиперсегментированы.
Ядра клеток пнкнотичны. состоят из
сегментов, соединенных между собой
тонкими, длинными нитями хроматина. Морфологических изменений
клеток-предшественниц миелопоэза.
мета миелоцитов н палочкоядерных
не наблюдается.
 Ультраструктурно некоторые зрелые нейтрофилы нормальные, в других определяются цитоплазматические включения (липиды); в ряде
клеток включения содержат аморфное вещество.
 Активность пероксида зы и щелочной фосфатазы нейтрофилов крови
и костного мозга нормальные. Инъек-
цнн адреналина, гидрокортизона,
зпинефрина не вызывают увеличения
числа лейкоцитов. Нейтрофилы костного мозга и крови имеют резко замедленную подвижность, фагоцитарная активность снижена. Длительность жизни нейтрофилов укорочена.
Морфологические и функциональные
исследования нейтрофилов крови и
костного моэгв указывают, что большую часть нейтрофилов костного
мозга составляют погибшие и состарившиеся клетки, а оставшиеся нейтрофилы вследствие сниженной подвижности медленно покидают костный мозг. Иначе говоря, лейкопения
м иейтропеиия обусловлены двумя
дефектами: значительным укорочением длительности жизни нейтрофилов и недостаточным их высвобождением из костного мозги. Предосдд*
г*ю'т- "по патологическое состояние
обусловлено врожденным геметмче-
““■“•дефектом, но. возможно, в*0
■Р?”Риеииаи аномалии. W. ZueUef
(1ИМ), назади такое состояние мне-
ловвхексней, подчерки нал этим т*Р*
минам, что в механизме гранулой*


топеннн имеют значение гибель нейтрофилов в костном мозге и снижение
функциональной активности зрелых
 гранулоцитов.
 Лечение проводят в период
инфекционных осложнений, используя для этого различные антибактериальные средства. Глюкокортикоиды. спленэктомия не изменяют клиническое течение болезни, гематологические показатели.
 Прогноз относительно благоприятный.
 Нейтропеиии, ассоциированные
с иммунодефицитным состоянием.
 Иммунодефицитное состояние
(ИДС), обусловленное нарушением
функции Т- и В-лимфоцитов, может
сопровождаться нейтропенией. ИДС
может быть первичным, обусловленным генетическим дефектом иммуно-
компетентных клеток, и вторичным
при ряде заболеваний (гематологические. опухолевые, инфекционные н
другие болезни).
 Установлено, что лимфоциты, стимулированные митогенами или аллогенными клетками, усиливают коло-
ниеобразование. Это присуще как В-.
так и Т-лимфоцитам. Культирован-
ные нестимулированные лимфоциты
в высоких концентрациях также могут выделять КСФ (Алмазов В. А.
и др.. 19811. По данным М. Hansson
и соавт. (1982). NK-клетки в условиях in vitro ингибируют пролиферацию грануломоноцитарных элементов. A. Schattner и соавт. (1985)
указывают, что NK-клетки оказывают регулирующее влияние на гра-
нулоцитолоээ in vivo. Эти данные
свидетельствуют о тесной связи гра-
нулоцитопоэза с функциональными
свойствами лимфоцитов. Некоторые
авторы отмечают иммунный механизм поражения нейтрофилов (ннги-
бнцня последних лимфоцитами больных при некоторых видах нейтропеиии).
 Исходя из этого можно полагать,
что нарушения функции Т- и В-лим-
фоцнтов приводят либо к уменьшению их стимулирующего влияния
иа граиулоцитолоэз. либо, напротив.
 У борных^Л'Гульт*"‘
-ниц
 ментальном Т-иммуиодефнцнте ппо-
нсходит замедленная миграция ство
 \9Щ КЛеТ°К ,Пгтров р В и др.
 При первичном ИДС - агамма-
глобулннемии (болезнь Брутона)
сцепленной с X-хромосомой, имеется
клеточный дефект на уровне пре-
и-клеток. У больных отмечается
стойкое снижение количества ииму
ноглобулинов всех классов. У '/,
мальчиков отмечается иейтроления.
которая может быть траизиторного.
циклического или постоянного характера (Buckley R. et el.. I973f
В костномозговом пуктате определяется задержка созревания мне-
лоидных элементов, снижение числа
колониеобразующях клеток. Отсутствие способности у детей к выработке
иммуноглобулинов в сочетании с нейтропенией предрасполагает к частым. хроническим бактериальным инфекциям. нередко приводящим к
смерти.
 F. Rosen и соавт. (1968) описали
мальчиков с дисгаммаглобулинемией
I типа. В сыворотке кроаи у них отсутствовал IgA. содержание IgG
было снижено или не определилось,
а количество lgM было нормально
или повышено. Этот синдром сцеплен
с Х-хромосомой. однако описаны аф-
фектиые женщины, что указывает
на возможность аутосомно-рецессивного наследования (Оо/тап J..
I982J \'>гм ч'ирлнинс /ь'И у
ных нормальное или даже повышено,
способность их и образованию анти
тел уменьшена - в сыворотке крови
содержание иэогемаглюгмнниов изм-
кое. Повышенное содержание в крови
IgM. возможно, связано с наличием
плазмацитоидиых клеток в крова,
так как в условиях in v»tro «та
менты сннтвэнруют - —


IgM В крови определяются также
лимфоциты, содержащие на своей
поверхности IgM и IgD. но они отличаются от нормальных В-клеток
(после стимуляции поквнд-митоге-
пом образуют только IgM. но не IgG
или IgA. v них снижена способность
к бласттрансформации под действием ФГА) (Geha R. et al.. 1979).
Дисгаммаглобулннемня сочетается
с нейтропенией. которая у большин-
ства больных носит постоянный характер. но иногда циклический. В костном мозге снижен гранулоцито-
поэз. Возможно, что причиной ней-
тролении является повышенная деструкция гранулоцитов. У некоторых
больных определяются антиэрнтро-
цитарные и антнтромбоцитарные антитела с развитием клиники гемолитической анемии и тромбоцитопе-
иической пурпуры.
 Клинические проявления
болезни заключаются в том. что дети
с раннего возраста склонны к инфекционным заболеваниям, чаще
респираторного тракта, нередко наб-
яюдается септицемия.
 При дисгаммаглобулннемин III типа отмечается изолированный дефицит IgA в сыворотке крови и слюне
ври нормальном уровне IgG и IgM.
Отмечаются тенденция к лейкопении
(2.1 -5.6- 10^/л). нейтропения (I —
15 %1. иоиоиитоз (18—56%), по-
мшительиая реакция Кумбса
ISchreitoer Z. et al . 1972). R. Ng и
соавт (1976) описали 14-летнего
iuhiu. у которого клинически
отмечались лямфаденопатия и увеличенная селезенка Наряду с иейтро-
веммей определялась тромбоцитопе-
имя После спленыгтомии у ребенка
наблюдались рецидивирующие отиты пмевмоиин D Lonsdale и соавт.
 < 1967) наблюдали 3 братьев, у кото-
рыв С 9-месячного возраста отмечалось рецидивирующие пневмонии,
отмт я*венный стоматит, определялись аимфалемопатмя. увеличенная
селезенка В сыворотке крови содержимое IgA было снижено, a IgM -
повышено ооределились пеФтрояс-
пмв умереилап вашим В костно¬
 мозговом пунктате число миелока-
рноцитов и зрелых гранулоцнтов было снижено. Все 3 детей умерли от
инфекции.
 W. Mentzer и соавт. (1977) описали хроническую нейтропению в сочетании с гипогаммаглобулннемией
у отца и дочери. У последней с 1-го
года жизни отмечались бактериальные инфекции (ангина, отит, пневмония и др.); вирусные инфекции (корь,
ветряная оспа) протекали обычно!
В период клинического благополучия
число лейкоцитов было менее 2Х
X 10*/л. а гранулоцитов в 34 из 38
исследований — менее 1 • 109/л. Под
влиянием инфекции, вакцинации против тиф а число нейтрофилов повышалось в 10 раз; через 10 мин после
инъекции адреналина отмечалось повышение числа нейтрофилов у девочки в 5 раз. а у ее отца — в 2 раза.
В костномозговом пуктате у ребенка
наблюдалось значительное увеличение содержания клеток гранулоцн-
тарного ряда (М:Э=»8.2:1). Характерно наличие в периферической
крови и в костном мозге нейтрофилов с морфологией, сходной с таковой
при миелокахексии. Опсонизирую-
щая. фагоцитарная и хемотаксиче-
ская способность нейтрофилов была
нормальной.
 Патогенез неизвестен. После
введения у-глобулина I раз в месяц
частота инфекций снизилась.
W. Mentzer и соавт. считают, что
причина повышенной чувствительности к инфекциям связана не с нейтропенией. а с дефектом гуморального иммунитета. Нейтропения обусловлена дефектом высвобождения
нейтрофилов из костного мозга.
 Лечение больных ИДС комплексное. В период инфекционных
осложнений назначают антибиотики,
иммуноглобулин. Последний с успехом используют с целью профилактики по 25— 30 мг/кг I раз в неделю
или по 100 мг/кг I раз в месяц внутримышечно. Хотя назначение иммуноглобулина снижает частоту и тяжесть инфекций, нейтропения у большинства больных сохраняется. При-
 3/0


меняют пересадки аллогенного костного мозга.
 Ретикулярный дисгенеэ. Эта редкая форма иммунодефицита характеризуется врожденной лейкопенией,
нейтропенией и лимфоцитопенией,
снижением продукции иммуноглобулинов. Кроме того, характерны гипоплазия лимфоидной ткани и отсутствие тени вилочковой железы при
рентгенологическом исследовании.
Заболевание впервые описано О. de
Vaal и соавт. в 1959 г. у 2 монозигот-
ных братьев-близнецов.
 Этиология неизвестна. Патогенез заболевания не выяснен. Описаны семейные случаи, поэтому некоторые авторы считают, что болезнь
наследуется аутосомно-рецессивно
(Ownby D. et а I.. 1976; Espanol Т.
et а I.. 1979|. Заболевание связано
с дефектом стволовой клетки. В агаровых культурах клетки костного
мозга не образуют колоний [Haas R.
et al.. 1977; Levinsky R. et al.. 19831
Изучение гемопоэтических клеток
с помощью морфологических, цитохимических, иммунологических и
электронно-микроскопических методов, проведенное R. Roper и соавт.
(1985), показало, что у больных
имеются клетки-предшественницы
миело- и лимфоцитопоэза, но их число уменьшено. Кроме того, они неспособны нормально пролиферировать и
дифференцироваться, чтобы обеспечить нормальное количество зрелых
элементов. В костном мозге число
пре-В-клеток в 10 раз больше, чем
В-лнмфоцитов. Наличие хотя и сниженного содержания в крови иммуноглобулинов A, G и М указывает,
что часть В-клеток дифференцируется в иммуноглобулин-секретирующие
клетки. По мнению R. Roper и соавт.
(1985), у больных имеются стволовые клетки, хотя, возможно, их количество недостаточно, и наблюдается
дефект созревания миелоидных и
лимфоидных элементов. Это, по-видимому. связано с деструкцией или
ингибированием созревания клеток-
предшественниц грануло- и лимфоци-
топоээа.
 При патологоанатомическом исследовании вилочковая железа не
выявляется либо при микроскопическом исследовании определяются
эпителиальные клетки, единичные
тимоцнты и тельца вилочковой железы. Лимфатические узлы макроскопически очень маленькие, они лишены лимфоидных фолликулов, лимфоциты отсутствуют. В пейеровых
бляшках (групповые лимфатические
фолликулы), миндалинах, селезенке
также не определяется лимфоидная
ткань.
 Клинические проявления. отмечающиеся в первые дни
рождения ребенка, характеризуются
тяжелым течением различных инфекций (пневмонии, омфалит, абсцессы,
флегмоны, некрозы мягкой ткани).
Большинство больных детей составляют недоношенные мальчики.
 В анализах крови отмечаются лейкопения. нейтропення, лимфоцитопе-
ния. Число тромбоцитов нормальное.
Показатели красной крови первоначально нормальные, но в последующем на фоне инфекции может
развиваться анемия. Костный мозг
содержит сниженное число миелока-
риоцитов; эритроидный и мегакарио-
цитарный ростки сохранены, имеются
единичные клетки миелоидного ряда,
лимфоциты. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови снижено.
 Течение заболевания торпид-
ное —50 % больных умирают в течение первых 2 нед. Один ребенок,
которого содержали в стерильных
условиях, жил 17 нед [Haas R. et al..
19771. Другой ребенок, которому была произведена пересадка костного
мозга от 3-летнего брата, жив, не
наблюдалось признаков болезни в течение 3 лет [Levinsky R. et al.. I983|.
Этот ребенок развивается нормально,
отмечается полное восстановление
гемопоэза, клеточного и гуморального иммунитета.
 Лечение симптоматическое, ан-
тибиотикотерапия неэффективна.
Показана миелотрансплантация.
 Нейтрона имя в сочетании с гипоплазией хряща головни сустава. Снид
 511


V. 	McKusick
• 1964 г. среди иммигрантов из Швей-
пря a Эльзас^Чотаришгвя. Частота
встречаемое™ свидрона в этой пояу-
ааааа составляет 2 на ЧЮО веселения. во оа наблюдается а среди аассаеааа Швейцария а Фравиаа.
Наследуется аутосои во-рецессивно.
 Дета авевг характерный ваешша
рост, нормальный
 часто гваоааазая ногтей Нередко
OI нечестен чрезмерная разгабатеаь-
-чвостей. Волосы
 Дети часто болеют
 |Lmx S. сi а!.. 1970|.
м (иногда jo 0.1-10*/а). .
 чувствительность к вирусным инфекциям обусловлена не столько не&тро-
пенней. сколько дефектом клеточного
иммунитета |Lux S. et. al.. 19701
В период инфекционных осложнений назначают антибиотики, нор.
мальный донорский иммуноглобулин
человека. R. Hong и соавт. (1972>
наблюдали клинические признаки
улучшения у бального после пересадки внлочковой железы. Менее выраженный эффект отмечался при использовании тн мази на (Steele R
et al.. 19761.
 Прогноз относительно благоприятный. хотя описаны случаи смерти от
ветряной оспы.
 Гащюи «ленивых» лейкоцитов.
 В 1971 г. М. Miller и соавт. описали
2 детей с рецидивирующими инфекциями (стоматит, отит, гингивит),
у которых отмечали нейтропенню
<0.17-10*/л и 0.135- 10Р/л) и резкое
угнетение хемотаксиса. Авторы назвали это состояние синдромом «ленивых» лейкоцитов, так как никаких
других диагностических признаков не
было.
 При этом заболевании в крови отмечается тенденция к лейкопении
с выраженной нейтропенией. Показатели красной крови и числа тромбоцитов нормальные. Состояние клеточного и гуморального иммунитета
нормальное.
 В иунктате костного мозга отмечается нормальное содержание кле-
ток-иредшествеинии мнелооаэза. зрелых нейтрофилов, эритроидиых элементов в мегакарвошггов.
 Морфологически нейтрофилы крови. костного мозга нормальные. Наблюдается изменение их фуякиио-
 иа инъекцию адреналина число леи-
ионитов и нейтрофилов ве увеличивается. Видение липоиолисахаридпи
деления вы-
 увелачение
Миграция лей-
_ осаллеиия (тест
и») отсутствует. Фагоцитоз исйтрмфяввия крови я яостмо-


таК*е н бактерицидная активность.
Хемотаксис (направленная двигательная активность) и нодвншюсть
нейтрофилов снижены, при этом
в большей степени клеток костного
ИОЗга. Вероятно, с этим связана
выраженная яейтропеяия — в веря-
феряческую кровь поступают лишь
нейтрофилы, обладающие двигательной активностью. Нарушение двигательной активности является первичным. Предполагают, что оно связано
с дефектом мембраны, поскольку при
электронной и сканирующей микроскопии нейтрофилов костного мозга
в них определяется патология белков
микроотростков клеточной мембраны
(Pinkerton С et al.. 1978].
 Описаны семейные случаи синдрома. Так. J. Goldian и соавт. (1984)
описали этот синдром у 2 сестер
(однояйцевые близнецы) и у 2 из 5
их детей.
 S. 	Yoda и соавт. (1980) описали
мальчика, у которого наблюдался
траязиторный синдром «ленивых»
лейкоцитов (сохранялся до 16-месячного возраста).
 Глюкокортикоиды. силеяэктоияя
неэффективны. Назначение бои ним
доз аскорбиновой кислоты (200—
400 мг и более) иногда улучшает
хемотаксис (Boxer L. et al.. 1976).
 Прогноз относительно благоприятный.
 Г мирны Цитггра — Коула —
 "«■я. вейтрооеяия. Изменения в ся-
стеме кроен я наличие многочисленных врожденных поражений jumei
органов, особенно южных покровов
 синдром очень похожим на врожденную анемию Фапюии.
 Патогеиез ннтаяеяяя при
врожденном двскератоэе не изучен.
 Результаты специальных исследований (Алмазов В. А. а др.. 19811
не позволяют с определенностью
указать основной механизм ней-
трооеняя. Отсутствие изменений постного мозга я КОС я нормальные
размеры колоний в культурах когтю-
 обнаружение лейюаггжотннниов ■
тромбоцит ардхх аятнтел. а также
способности клеток костного ноэга
н крови (лимфоцитов) больного угнетать образование траяуломоиоетар-
яых юаоннй в агаровых культурах
нормального костного мозга гоаорнт
о возможности иммунных иехаявэ-
 а ггоры трактуют к
 Синдром оонсая в 1910 г. F. Zinsser. Лечешяе этого з
а в 1926—1932 гг. классяфяняро- разработано,
ван Cole как врожденный днасератаэ.
 для которого характерно патологи-
 не отдельных клеток Пельгера — Хюзтя. Эго j
I эонлеринса южк в доминантно наследуемая
. Для этой катало- граиулошпои. мринрш
гяя тяинчиы дистрофия ногте*, гноо- влруюеянен сегмемтаяю
трякоз ресниц. закупорка слезам малин пяеряме


Этиология и патогенез
аномалии неизвестны. В основном
встречаются гетерознготы. гомозиготы — исключительно редко. Хемотаксис. фагоцитарная н бактерицидная
активность нейтрофилов нормальные. Активность мембранных (щелочная фосфатаза. М£++-АТФаза)
и гранулоассоциированных ферментов (ииелопероксндаэа. кислая фосфатаза. 0-глюкуронндаза. лизоцим)
в пределах физиологической нормы.
Не изменены также степень редукции нитросинего тетраэолия. активность ферментов гексоэомоно-фос-
фатного шунта [Johnson С. et al..
I960). Поэтому предполагают, что
аномалия ограничивается только
морфологическими изменениями сег-
меятоядерных нейтрофилов вследствие наследственного дефекта генетического контроля постмнтотической
стадии созревания гранулошггов.
 Аномалия днагиостяруется случайно. никаких клинических симптомов нет. Течение инфекционных
заболеваний обычное. В крови у носителей аномалии определяются нейтрофилы с ядром в форме пенсне,
гири, палочки. Число сегментов не
превышает двух. Считается, что дву-
ядериые формы характерны для гете-
розиготов. У гомоэиготов ядра такие
же. как в метам иелоиктах. Однако
отлшигтельвоА особенностью этих
форм является то. что хроматин в
ядрах имеет грубоглыбчатую, пикно-
тивескую структуру, т. е. процесс
■овдеясааин дверного хроматина в
них закончен. Цитоплазма в нейтрофилах обычная, свойственная зрелым нейтрофилам.
 Таким образом, вольтеровские вей
трофят — это клетки с законченной
1вфф1рен11изпнгй ядра и цитоплазмы; структурное развитие ядра в нал
внтрсчи форму, т е. форма мало-
лай. а структура зрелая. Других
 т? Этот вопрос встает-
 Известно, что лельгеровская аномалия встречается у кроликов. Н. Na-
chtsheim (1950) вывел штамм гомозиготных носителей, часть из которых
погибла вскоре после рождения.
У некоторых из оставшихся в живых
кроликов отмечены слепота, изменения кожи и скелета. Таким образом,
у жнвотных-гомозиготов аномалия
сочетается либо с их нежизнеспособностью, либо с появлением врожденных уродств.
 В последние годы появились сообщения о сочетании различных врожденных соматических нарушений
с носнтельством пельгеровской аномалии. Так. L. Schnederman и соавт.
(1969) обследовали 67 человек одной
семьи в 4 генерациях, ну И из 16
с мышечной дистрофией имела место
лельгеровская аномалия. J. Aznar я
соавт. (1981) наблюдали 18-месячную девочку, у которой имелись
гомозиготная форма пельгеровской
аномалии и полидактилия. Заслуживает внимания наблюдение М. Berman и соавт. (1983). Отец и двое
сыновей — гетерознготы. У 3,5-летнего сына имелась полидактилия и
синдром трнсомии 13. Его сестра
умерла в 3-месячном возрасте от
осложнений, вызванных множественными уродствами (микроцефалия, дефект развития затылочной кости,
мнкрофтальиия, расщепление твердого неба и др.). J. Kallo (1985) наблюдал 17 членов одной семьи с аномалией Пельгера — Хюэта; у 3 из них
отмечена полидактилия. Цитогенетические исследования ФГА-активиро-
ванных лимфоцитов периферической
крови 15 носителей аномалии из 3
семей проводились Т. Matsumoto
и соавт. (1984). Ими установлено,
что у 14 из 15 обследованных имелась
маркерная хромосома, характеризующаяся увеличением короткого
плеча хромосомы 22 (22р^). У 4 членов этих семей без пельгеровской
аномалия лимфоциты ие содержали
хромосоывого маркера.
 Наследственные формы следует
отмщать от приобретенной «псеаво-
иельгеримяви». которая может на-
 514


блюдаться при агранулоцитозе, остром миелобластном лейкозе, миело-
диспластическом синдроме, кишечных инфекциях и др. [Vaya A. et а!..
1983; Kuriyama R. et al., 1986].
 Наследственная гиперсегментация
ядер нейтрофилов. Эта аномалия наследуется также аутосомно-доми-
нантно. В отличие от пельгеровской
аномалии, при данной форме имеется
гиперсегментация ядер нейтрофилов.
Если в норме среднее число сегментов ядра составляет около 3, то при
данной аномалии —4 и более. Клинических проявлений нет (Undritz Е..
1954].
 Наследственная гиперсегментация
ядер эоэинофилов. Эта аномалия также описана Е. Undritz (1954); она
наследуется аутосом но-доминантно.
В норме ядра эоэинофилов обычно
состоят из 2 сегментов, а при данной
аномалии — из 3—4. Клинических
признаков аномалии не наблюдается
(Presently В.. 1968].
 Наследственные гигантские нейтрофилы. Эта аномалия наследуется
аутосомно-доминантно. Характеризуется наличием крупных (до
17 икм) сегментоядерных нейтрофилов, гнперсегментацией ядер (6—10
сегментов) (Davidson W. et al.. 1960.
1968]. Подобные морфологические
признаки не наблюдаются ни при
каких патологических состояниях.
Аномалия клинически протекает
асимптоино.
 Аномалия Алдера — Рейли. Это
аномалия зернистости лейкоцитов,
которая наблюдается в нейтрофилах,
эоэмнофилах. моноцитах, лимфоцитах н других клетках. Аномалия
впервые описана О. A. Alder (1039)
и W. Reilly и соавт. (1941). В этих
клетках определяется крупная, грубая азурофильная зернистость, wn
настолько обильная, что ядра клеток
коктурируются нечетко. Сч|ГГ*^,_^в
появление гранул связано
 наем мег^
 мукополисахарндов (синдромы
 ■юямснис '-~~- _аболжшл
 S=S3BSSs-5T
 !ет«г=г
 Так. у I
сахарядовом
 лимфоцитах
 даются иетахроматические гранул*
Вакуолизация с баэофяльной грануляцией может наблюдаться в репь
кулошгтах (клетки Гассера) и в плазматических клетках костного мозга
(клетки Buhot). У больных иукополя-
сахаридоэом циркулирующие лимфоциты могут содержать только метахром этические вакуоли, но без грануляция (клетки Мягтвоха).
 Семейная вакуолизация лейкоцитов. Эта аномалия характеризуется
наличием крупных липидосодержа-
тих вакуолей (2—5 мкм) в цитоплазме гранулоактов и моноцитов,
иногда в лимфоцитах и плазматических клетках. Впервые описана
G. Jordan в 1953 г. У ряда члевов
семьи отмечался ихтиоз, у некоторых — прогрессивная мышечная дистрофия (Rozenszajn L.. 1966].
 Аномалия Мея — Хеглима. Это
аутосом но-доминантно наследуемая
аномалия, характеризующаяся наличием включений в нейтрофилах (телец Деле), крупных тромбоцитов,
иногда троибоцитопеяин и кровото-
 R. May в 1909 г. описал здоровую
женщину, у которой в цитоплазме
нейтрофмов постоянно определялись округлой формы включения, окрашенные в бледно-синий цвет, н
отмечались гигантские тромбоциты
Подобные включения, но траиэитор-
ного характера Dohle (1911) отмечал
у больных скарлатиной, в период
появления энантемы. В последующем
эти включения, названные телыими
Деле, были описаны у больных различными инфекционными (дифтерия,
тиф. туберкулез н лр I
 ствениымя заболеваниями. R. Не**»
(1945) описал 3 членов одной семьи
(отца и 2 сыновей). У которых
 мало у бож
 I могут ииуилнвммть.
 S/5


дяиых слизистых оболочках, кровотечения из носа, после экстракции
зубов, тонзиллэктомии. Операции
(аппеид эктопия. грыжесечение)
иногда не сопровождались кровотечениями. Размеры печени, селезенки
и лимфатических узлов нормальные.
 В анализе крови число эритроцитов и лейкоцитов нормальное. Лейко-
грамма соответствует возрасту. В
70—85% нейтрофилов определяются
тельца Деле. Последние могут наблюдаться в эозннофилах. баэофилах
и моноцитах. Во многих нейтрофилах
грануляция скудная или отсутствует
[Lusher J. et al.. 1977]. Тельца Деле
имеют округлую или эллипсовидную
форму, иногда размером до 5 мкм.
Они не содержат ШИ К-положительного вещества; реакции на перокси-
дазу. липиды, кислую и щелочную
фосфатазы отрицательные; в них
определяется большее количество
РНК. Хемотаксис нейтрофилов нарушен (Cabrera J. et al.. 1981].
 Характерным признаком является
наличие крупных тромбоцитов, иногда достигающих 7—10 мкм и более
[Жердева Л. В. н др., 1982]. По данным Н. К lug и соавт. (1982), в тромбоцитах отсутствовали псевдоподии,
слабо был выражен гналомер. Отмечено увеличение вакуолей у-грануло-
мера, в а-гранулах определялись
плотные включения. В центре кровяных пластинок наблюдались сетевид-
■ые образования с заключенными
в них единичными а-гранулами. Мембранные структуры были выражены
слабо, полностью отсутствовало
краевое кольцо из микротрубочек.
Уровень сяадовых кислот и гликопро-
теивовый компонент мембраны нор-
■альиые |Со!1ег В. et al.. 1981). Длительность жизни аутологичных трои-
•оштя нормальная, хотя иногда
 ^|‘Ч^^СИИЖ?,юА lDav»»J
 I .'**?• Godlwl" Н. et al.. 19741.
 на6людагтс" тром-
Агрегашюииая способ-
 ••&**"* ч шимти
\**f*na Л. В и др .
Моаыт наблюдаться иаруЦе-
 ние процесса распластывания тромбоцитов и образования псевдоподий
[Lusher J. et al.. 1977].
 Число мегакариоцитов нормальное; по-видимому, первичный дефект
тромбоцитов связан с нарушением
процесса фрагментации кровяных
пластинок мегакариоцитами [Godwin Н. et al.. 1974].
 Лечение аномалии не разработано. При кровоточивости и тром-
боцнтопении АКК. глюкокортикоиды
н спленэктомия не оказывают купирующего влияния. При необходимости используют тромбоцнтную массу.
 Синдром Чедиака — Хигаси наследуется аутосомно-рецессивно; он
характеризуется гипопигментацией
кожи и радужной оболочки, фотофобией, предрасположенностью к инфекциям. наличием в клетках крови
и различных тканей (меланоцитах,
эпителиальных клетках почечных канальцев, ЦНС, коре надпочечников,
щитовидной железе н др.) крупных
гранул. Впервые синдром описан
A. Beguez-Cezap в 1943 г.
 Клинические проявления
характеризуются частичным альбинизмом волос, кожи, окраски глаз,
волосы — от светлой до темной
окраски, но с серебристым оттенком.
Отмечаются фотофобия, нередко
родимые пятна. Радужная оболочка
светлая, на сетчатке определяется
пигментация. Часто отмечается нистагм. Характерны рецидивирующие
инфекции (острые респираторные
заболевания, бронхиты, пневмония,
отит, синусит, абсцессы и др.). Редко
наблюдаются инфекции желудочно-
кишечного тракта, мочевыводящих
путей. Обычно инфекционные осложнения вызываются микробной флорой (стафилококком, грамнегатив-
ной), редко — грибковой. Вирусные
инфекции протекают обычно. Приблизительно у */э больных отмечаются геморрагии, периодическое
повышение температуры тела при
отсутствии инфекции.
 У большинства детей, обычно до
10-летиего возраста, возникает острая, торпидиая фаза, характеризую-


щаяся повышением температуры тела, аденопатией, гепатоспленомега-
лией, геморрагическим синдромом,
нередко кровотечениями из желудочно-кишечного тракта. Большинство
детей в эту фазу умирают либо от геморрагического синдрома, либо от
инфекционных осложнений.
 Если болезнь протекает длительнее, то может быть неврологическая
симптоматика — нарушение чувствительности, парезы, гипо- и ареф-
лексия, мозжечковые нарушения,
умственная отсталость |Blume R.
et al.. 1972).
 В анализе крови на ранних стадиях болезни показатели красной
крови и тромбоцитов нормальные.
Число нейтрофилов также нормальное или даже повышенное. В последующем на фоне частых инфекционных осложнений развивается анемия;
по мере развития детей у 50 % из
них определяется тромбоцитопення.
Длительность кровотечения всегда
увеличена, даже при нормальном
числе кровяных пластинок. В острую
фазу заболевания отмечается выраженная панцитопения. В костном
мозге содержание клеток-предшественниц гранулоцитопоээа нормальное или повышенное, и это сочетается с повышением активности мура-
мидазы в сыворотке крови, что свидетельствует о повышенной внутрикостномозговой деструкции нейтрофилов [Blume R. et al.. 1972).
 Характерная особенность синдрома — наличие гигантских перокси-
дазоположительных гранул в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костного мозга. в клетках-предшественнниах гра-
 нулоцнтов. которые содержат дегенеративные вакуоли. Эти гРанУ'"
появляются в результате
первичных и вторичных ли •
 В ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ЛИМфОЦИТ rpj-
 *« обнаруживаются
 метром 30-35 нм. собранных » m
нулы. а другой тип - мик^«121
ками диаметром 15 20 нГТ604'
 ЯСий,-"* ^
 Причина аномалии исилмстиа
J. White и соавт. (1980) высказывает
предположение, что патогенез синл
рома связан с наличием аномалии
мембраны клеток. Вследствие этого возникает неконтролируемое слияние лизосом. другие дефекты, включая нарушение хемотаксиса нейтрофилов, изменение функции тромбоцитов, снижение естественной кил-
лерной активности лимфоцитов.
Большая часть клинических проявлений может быть объяснена ненормальным распределением лизосо-
мальных ферментов.
 Фотофобия и альбинизм объясняются аномальным распределением
меланосом в сетчатке и коже. Наличие гигантских гранул меланина и
их неравномерное распределение
в пульпе волос объясняет серебристый оттенок последних. Пиогенная
инфекция обусловлена неспособностью гигантских лизосом передавать свои гидролитические ферменты
в фагосомы нейтрофилов, содержащие неинтегрированные бактерии.
Фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов нормальная или
даже повмшенная. Хемотаксис нейтрофилов. освобождение в них мие-
лопероксидазы в процессе фагоцитоза. переваривающая способность
 снижены |Keller Н. et al. 1984;
Komiyama A. et. al.. 1986) Естественная кнллерная активность, антителозависимая клеточная ^отоксич-
ность лимфоцитов периферическом
кН£н снижены . lO-IOO pajj
сравнению с нормой |Roder J.
 1982; Gross. С et я1.._19в5|_
 BKrKjjjsjKsr
 снижения пеРемр""г“,НИг могут
же обнаруживаются ие «ости *£**£'£„* бактерий от
 нулы, но их появление св ■ ^^„цитирую-
 СО слиянием лизосом. а с уцтур ш"гшвТ!^гол Появление температурку микр^рубч-;-; jSb» £?uU может быть СВЯЗНО с
 двух типов, одни тми ■ „ дна- имя р-
представлен ммнротрУ 5/7
 бактериальным


аут* пирогенов u моиоиуклеар-
 Другим частым признаком синдрома является кровоточивость. обус-
иарушеиием функции
(снижение их агрега-
АДФ. серотонина).
В кроенных пластинках увеличено
число наотяых гранул. Все это указывает на наличие дефицита «пула
хранении» [Rendu F. et al.. 1963:
Ajpitz-Castro R. et al.. 1985].
 Лечение заболевания должно быть
■омнлексиыи. Детям следует защищать кожу и глаза от солнечных
лучей. В период инфекционных
отложит на й назначают антибиотики,
а иря их возникновении на фоне вей-
тропе ним — лейкошгтную массу.
 для назначения тромбошгтвой массы.
Аскорбиновая кислота в дозе до 500
мг/иеяь (7-летвему ребенку) у некоторых бальных вызывала клиническое улучшение течения заболевания. увеличение хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов, однако морфологические изменения клеток сохранялись (Weening R. et al.. 1961;
Yefin О. et al.. 1963). В острую фазу
назначают вяикрвстнн. цнклофосфа-
мнд. яредшэолон.
 Прогноз синдрома неблагоприятный. У 65 % больных до 10-летнего
вовраста возникает острая лимфо-
иоиолобяая фаза, протекающая с
а—фалаиоштитй. генатоспленомега-
лией. яаяшгтооеяией. Ткани органов
янфнльтрнроваиы зрелыми лимфоцитами. гистиоцитами. В эту фазу
умирают почти 100 % больных либо
«. либо от геиоррагяче-
[Argyle J. et al..
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ
ИЕНТ РОФНЛОВ
 руюшие инфекции, кожная сыпь,
лимфадениты, гепатоспленомегалия.
образование гранулем в различных
органах (Good R. et al.. 1968). Симптомы появляются в течение 1-го года
жизни, обычно в первые 6 нес. Лимфаденит шейных узлов нередко с нх
дренажем — наиболее раннее клиническое проявление заболевания.
Кожные поражения в виде шелушения. себорея, сухости или мокнутия
кожных высыпаний обычно возникают в области головы, реже — в
подмышечных и паховых областях.
Кожа часто инфицируется, могут
развиваться остеомиелит, пневмония. средний отит, менингит, перитонит. абсцессы печени, в терминальной стадии — септицемия. Вирусные
инфекции, как правило, хорошо переносятся больными этой группы. Обычно инфекции вызываются сравнительно низко вирулентными штамамами микроорганизмов — Staphylococcus aureus. Serratia marcescens.
Klebsiella. Aerobacter. Salmonella.
Встречаются инфекции типа Aspergillus. Candida. Nocardia. Гранулематозные поражения локализуются
в лимфатических узлах легких, печени. селезенке н коже. Встречаются
гигантские клетки Лангханса. лимфоцитарная я гистиоцитарная инвазия. Нейтрофильный ответ на инфекцию нормальный, гранулоцитопения
не развивается. Анемия, вторичные
инфекции наблюдаются часто. Обычно выражена гнпергаммаглобулине-
мня. аятителообраэование не нарушено. Фагоцитарная функция нейтрофилов больных сохранена, однако
они неспособны убивать некоторые
виды бактерий. Биохимический дефект заключается в снижении образования перекиси водорода, нарушении метаболизма по лентозному шунту. Отсутствует нормальная «окислительная вспышка», нарушается процесс окисления глюкозы, в результате этого уменьшается йодирование
поглощенных бактерий. У больных
обычно обнаруживают дефицит
НАДН-оксядазы иди других фер-
 глутатмоипероксидазы.
 Ш


Г-б-ФДГ. миелопероксядаэы.
 Вследствие эти* нарушеинй бактерия
я грибы остаются живыми ■ фа го-
цатах, более того, они защищены
от действия факторов иммунитета
я антибиотиков. Через фагошгта
инфекция быстро диссеминирует,
развивается гранулематозный сепсис.
Лабораторным маркером этого заболевания является отрицательный
НБТ-тест, дополнительно целесообразно исследование ферментов нейтрофилов и проведение теста на йодирование.
 Известны два пути наследственной передачи заболевания: связанный с Х-хромосомой и аутосомно-
рецессивный. Х-свяэанный характер
наследования более распространен,
болеют преимущественно мужчины.
Матери больных мужчин имеют слабый или умеренный дефицит бактерицидной функции лейкоцитов, во
всегда менее выраженный, чем
у мужчин с этой аномалией. Основной
дефект при аномалии, связанной
с Х-хромосомой,— отсутствие автохрома Ь-245. главного компонента
оксядазной системы фагоцитов, генерирующей в норме супероксидные
свободные радикалы. У женщин, родственниц гетерозиготных носителей,
снижена концентрация автохрома
Ь-245 (Segal A. et al.. 1983].
 При аутосомно-реиесснвном твое
аномалии часто болеют женщины.
В этой группе содержание автохрома Ь-245 в клетках нормальное,
но механизм редукция цитохрома
дефектен (Karnovsky М.. 1983].
Больные умирают обычно в возрасте
До 10 лет. Лечение связано с определенными трудностями. Для определения типа микроорганизма и его чувствительности к антибиотикам используют культуры. Антибиотики
назначают в адекватной дозе. Для
профилактики и лечения инфекций
при хроническом гранулематозном
заболевании используют бактрам.
Считается, что эффективность препарата связаиа с поглощением антв*
вмотика грвиулоаитвмн н »|ЮМГ
 "нем его в клетках.
 ■Даня Алнуса — Грч
 ■). В на-
 сидаэы выявляется гораздо чаны.
це* раньше, в результате внедрения
в практику флюрроаятохямичесиах
ветодов определения вероксядаэаой
активности. Из 60000 больных, обследованных в больницах общего
 стнчный, а у других 13— полный
дефицит мяелояероксядаэы (Parry М. et а!.. 1981]. Инфекции протекают в этих случаях без выраженных клинических проявлений.
 Дефицит инелооероксядлэы наследуется как аутосоыво-реаессваяый
признак (Larocha С et al.. 1962].
Описаны случаи семейного парциального дефицита ивелопероисидаэы.
хотя дефект чаше встречается при
хронических и острых лейкозах, лимфогранулематозе.
 Дефекты хематаноса вейтрвфа
лов. Описаны две семьа с васледст-
 ин ивфеюшями Trichophyton rnbran
у детей [Miller М. et al.. 1973]. У 9-
летяей девочки ■ ее отца в одвой
семье, а также у брата, сестры ■ ах
отоа в другой семье отмечен дефект
подвижности нейтрофилов. Число
граяулоовтов было нормальным. Выявлен дефект хемотаксиса грдяуло-
цитов прФвормальвой подвижности,
фагоцитарной ■ бактерицидной анти ввосл.
 Реэко выраженный дефект хемотаксиса аейкоонтоа описан у брата
и сестры с рецидивирующими средним отитом, кожными и респираторными инфекциями, диареей Оба ребенка были рыжеволосыми. Подвижность нейтрофилов в трансформации ФГА-стямулироваииых лимфоцитов. а также бактерицидная
активность вейтрофваоа были мор-
 иоглобулииов иля
 ^*д*феят хемотаиевса мейтрофмжм
, ао-летмеА жеяшммы ■
 519


инфекциям (Van Scoy R. et al.. 1975].
У этой больной была повышена
концентрация IgE. отмечался канди-
доз кожн. Незначительное увеличение концентрации IgE и умеренное
уменьшение хемотакснческой активности нейтрофилов отмечены также
у брата больной, ее отца и деда
по материнской линии.
 Тест с ннтроснннм тетразолием
у этих больных, как правило, нормальный, однако тесты на йодирование и на цитохимическое окрашивание пероксндазы изменены.
 Дефицит лейкоцитарной глута-
тяонпероксндазы. Дефицит фермента
ведет к нарушению окисления микроорганизмов после фагоцитоза. Результат исследования нейтрофилов
с ннтроснннм тетразолием отрицателен как и при хроническом грану-
лематозе.
 Клинические проявления болезни напоминают грануле-
матоз. но протекают более легко.
 Наследование, вероятно, аутосом-
нсь рецессивное.
 Лечение аналогично лечению
хронического гранулематоза.
 Дефицит Г-6-ФДГ в лейкоцитах.
У некоторых больных с дефицитом
Г-6-ФДГ в эритроцитах уровень ферментов снижен н в нейтрофилах.
При выраженном дефиците (менее
1 % от нормы) возможно нарушение
переваривания бактерий за счет блока образования перекиси кислорода.
Ранее эти болезни описывались как
сочетание хронической гемолитической анемии и гранулематозной инфекции |Gray D. et al., 1976].
 ПРИОБРЕТЕННЫЕ
НЕИТРОПЕНИН
Н АГРАНУЛОЦИТОЗЫ
 Агранулоцитоз (а нейтрофил ез) —
клинико-гематологический синдром,
характеризующийся полным или
почти полным исчезновением нейтрофилов из периферической крови.
Рвд авторов условно принимают
за агранулоцитоз снижение уровня
граиулоцитов менее 0.75- 10”/л или
 общего числа лейкоцитов менее
1 • 109/л [Воробьев А. И.. 1985].
О нейтропениях говорят при снижении числа нейтрофилов ниже 1,5Х
ХЮ9/л [Баранов А. Е. и др., 1974].
 Одни и те же причины и механизмы могут вызвать как нейтропении,
так и агранулоцитозы.
 Нейтропении и агранулоцитозы могут быть приобретенными и врожденными, наследственно обусловленными. Причиной агранулоцитоза нередко являются инфекционные факторы: вирус, протозойные и бактериальные инфекции. Очень часто
встречаются лекарственные нейтропении. В большинстве случаев это
гетероиммунные (гаптеновые) агранулоцитозы. Они могут возникать
после приема амидопирина, анальгина, фенацетина, атофана, сульфаниламидных препаратов, антитиреоидных, противотуберкулезных, антиэпи-
лептнческнх средств, препаратов
золота, хинина.
 Другая группа лекарственных агранулоцитозов связана с миелоток-
сическим действием препаратов на
костный мозг. К таким агранулоцитозам приводит использование в
больших дозах цитостатических препаратов (винкристина, циклофосфа-
на, миелосана, лейкерана), мышьяка,
хлорамфеникола. Не исключено, что
у некоторых детей нейтропении,
возникающие после приема лекарств,
связаны с невыясненными еще врожденными ферментативными дефектами гранулоцитов, вследствие чего
у них обнаруживается идиосинкразия к лекарственным препаратам.
 Агранулоцитозы и нейтропении могут возникать вследствие авитаминоза (В3. В12, фолиевой кислоты,
Be), воздействия лучевой энергии,
бензольных соединений (токсические
агранулоцитозы).
 Особо выделяют алиментарно-токсические агранулоцитозы и нейтропении. Они развиваются при употреблении в пищу перезимовавших злаков. на которых активно размножаются грибы типа Fuzarium (в них
содержится кумарин).
 520


Нейтропении могут развиваться поэза. Наконец, возможно усиление
вследствие гиперспленизма. В этих процессов внутрикостномозговой
случаях тормозится созревание и вы- деструкции,
ход нейтрофилов из костного мозга Повышение деструкции нейтрофи-
в кровь. Нейтропении возникают при лов на периферии, как правило, свя-
белковом голодании. Механизм али- зано с разрушением их антителами
ментарной нейтропении связан с де- или иммунными комплексами. Уско-
фектом пролиферации и созревания ренная деструкция нейтрофилов наб-
гранулоцитов митотической группы, людается при гиперспленизме.
Причина врожденных и наследствен- Перераспределительные нейтропе-
ных нейтропений кроется в дефектах нии заключаются в том, что меняет-
самих гемопоэтических клеток либо ся соотношение между пулом цирку-
она обусловлена дефицитом факто- лнрующих и маргинальных грануло-
ров, стимулирующих и регулирую- цитов (в норме они одинаковы). Пеших гранулопоэз, кинетику нейтро- реход гранулоцитов из циркуляции
филов. в маргинальный пул наблюдается
 Нейтропения может быть проявле- при шоке, коллапсе, гемодиализе,
нием заболевания крови (гипопла- заболеваниях, сопровождающихся
стическая анемия, острый лейкоз, парасимпатикотонией или высоким
мегалобластная анемия), патологии содержанием гистамина в крови,
щитовидной железы (гипер- и гипо- Тот же механизм предполагается
тиреоза), мраморной болезни, ано- у лиц с доброкачественной, бессимп-
малии обмена веществ (гиперглици- томной нейтропенией — «Leucopenia
немия, изовалериановая ацидемия, innocens», описанной в 1974 г.
метилмалоновая ацидемия), систем- И. А. Кассирским и Д. И. Денщико-
ных заболеваний соединительной вой (Губкиной),
ткани (СКВ, ревматоидный артрит), При нейтропениях в каждом кон-
иммунодефицитных состояний. кретном случае нередко действует
 По патогенетическому признаку несколько механизмов, но всегда
различают три основных типа нейтро- следует выделять ведущий. Это важ-
пении: 1 — обусловленные уменьше- но для организации рационального
нием продукции нейтрофилов в ко- лечения.
 стном мозге; 2— связанные с повы- Иммунные нейтропении и агра-
 шенной их деструкцией на перифе- нулоцитоэы. Иммунные нейтропе-
рии; 3— перераспределительные нии — группа заболеваний, при кото-
[Willougby М., 1977]. В. А. Алмазов рых клетками-мишенями для антител
и соавт. (1981) дополнительно выде- и иммунных лимфоцитов являются
ляют вариант нейтропений, обуслов- зрелые нейтрофильные лейкоциты
ленных нарушением выхода грануло- или их предшественники. Различают
цитов из костного мозга в кровь. изоиммунные, трансиммунные, гете-
Внутри каждой группы конкрет- роиммунные (гаптеновые) и аутоим-
ные механизмы расстройств неодно- мунные (чаще вторичные) нейтроне-
родны. Уменьшение продукции гра- нии. Нейтропения — состояние, при
нулоцитов костным мозгом пронсхо- котором число циркулирующих ней-
днт при нарушении пролиферации, трофильных лейкоцитов менее 1,5Х
дифференцировки и созревания ство- X Ю9/л крови. Агранулоцитоз пред
ловых клеток. В некоторых случаях ставляет собой крайне тяжелую ней-
созревание нейтрофилов страдает тропению и устанавливается при
вследствие дефицита гуморальных наличии менее 0,75-10V л клеток,
факторов, необходимых для этого Выделение этих критических цифр
процесса. В последние годы большое важно для определения диагноза и
значение придают патологии клеток, прогноза заболевания. Нейтропения
осуществляющих гуморальную н у детей сопровождается рецидиви
короткодистантную регуляцию гемо- рующнми или прогредиентными ин
 521


фекииямн слизистых оболочек рта. фекционный мононуклеоз и др.).
глотки, дыхательных и мочевых пу- Причиной гаптеновой нейтропении
гей: агранулоцитоз — развитие тя- является гиперчувствительность
желых смешанных инфекций, некро- к некоторым лекарствам или другим
гнческой энтеропатии и ареактивно- гаптенам, способным соединяться
го сепсиса с эмболическими бактери- в организме с белками гранулоци-
альными очагами некроза или сеп- тов, образуя полный антиген и вы-
тикопнемией. зывая образование лейкоагглютини-
 Педиатр наиболее часто встречает- нов (IgG) или лейколизинов (IgM,
ся с транзнторной нейтропенией но- некоторые субклассы IgG), реаги-
ворожденных и гаптеновыми (чаще рующих с антигеном на поверхности
лекарственными) нейтропенией или лейкоцитов [Воробьев А. И., I985J.
агранулоцитозом, реже с нейтропе- Нельзя исключить и возможность
ниямн при СКВ. ревматоидном ар- иммунокомплексного механизма раз-
трите, злокачественных лимфомах. вития нейтропении, так как на по-
Транэнторная нейтропения ново- верхности гранулоцитов имеются ре-
рожденных развивается вследствие цепторы к Fc-фрагменту Ig и СЗ-ком-
двух причин: иэоиммунизации мате- поненту комплемента [Логин-
ри чужеродными антигенами феталь- ский В. Е. и др., 1984J. Основной
ных нейтрофильных лейкоцитов — по ареной иммунного конфликта при
аналогии с резусной болезнью нейтропениях является перифериче-
(изоиммунная нейтропения) и транс- ская кровь, но одновременно с цир-
плацентарного пассажа IgG-антител кулирующими лейкоцитами в ряде
от матерей, страдающих аутоим- случаев за счет тех же механизмов
мунной нейтропенией (трансиммун- могут повреждаться гранулоциты ко-
ная нейтропения). И в одном и другом стного мозга.
 случае она не требует заместитель- Клинические проявления
ного или стимулирующего нейтропо- агранулоцитоза достаточно типичны,
эза. Восстановление числа нейтро- Они могут возникать после длитель-
фнльных лейкоцитов, как правило, ного применения лекарственного
происходит в течение 28 дней, что вещества без симптомов заболева-
совпадает с периодом полураспада ния. Разрешающий эффект обнару-
IgG-лейкоагглютининов. Более дли- живается в течение нескольких нательные, до 60—70 дней, нейтропе- сов после повторного назначения
ним требуют определения лейкоаг- препарата в минимальной дозе. Ран-
глютининов в молоке матери для ними симптомами являются: головная
исключения возможного дополни- боль, недомогание, потеря аппетита,
тельного поступления антител в орга- Затем появляются язвы и некрозы
низм ребенка. При развитии инфек- на слизистой оболочке полости рта,
ции необходимо использовать адек- миндалинах, возникает ремиттирую-
ватную антибактериальную терапию щая лихорадка, нарастают симптомы
с учетом склонности новорожденных интоксикации, адинамия, незначи-
к развитию гнойно-воспалительных тельно увеличиваются перифериче-
заболеваний. ские лимфатические узлы. В даль-
 Гетероиммунные (гаптеновые) нейшем некрозы распространяются
нейтропении чаще всего связаны на глотку, дыхательные пути, желу-
с приемом амидопирина и сульфа- дочно-кишечный тракт. При генера-
ниламндов. реже ацетилсалициловой лизации в процесс вовлекаются моче-
кислоты, барбитуратов, индоиетаци- половая система, кожа; в легких
на. левамиэола, триметоприма, мети- наблюдается некротическая пневмо-
циллииа, еще реже они развиваются ния. Кишечная форма имеет тифо-
вследствие перенесенных вирусных, подобную клиническую картину, со-
особеиио лимфоцитотролных инфек- провождается некрозами пейеровых
цнй (аденовирусная инфекция, ин- бляшек (групповых лимфатических
 522


фолликулов) тонкой кишки. Могут
быть кровотечения, перфорация кишечной стенки. Инфекция присоединяется очень быстро, чаше она вызвана грамотрицательной флорой.
Входными воротами могут быть некрозы, которые не отграничены от
здоровой, живой ткани зоной воспаления.
 Клиническая картина
агранулоцитоза и тяжесть состояния
не определяются этиологическим
фактором, а имеют прямую зависимость от степени гранулоцитопении.
 В разгар заболевания у всех больных отмечаются абсолютная ней-
тропения, моноцитопения. Число
эозинофилов нормальное или повышается. Для гаптенового агранулоцитоза типична регистрация «нулей»
гранулоцитов периферической кровн
на фоне обшей лейкопении (1— 2Х
X Ю9/л). Отмечаются пикнотические
изменения ядер нейтрофилов, токсическая зернистость цитоплазмы.
Снижены содержание гликогена,
активность ряда ферментов, фагоцитоз, хемотаксис. Показатели красной крови и тромбоцитов не изменены.
 В костном мозге наблюдаются два
вида изменений. При умеренной деструкции в пределах периферии отмечается гиперплазия гранулоцитар-
ного ростка. При тяжелых формах
за счет распространения иммунного
конфликта на клетки-предшественницы грануломоноцитопоэза и вследствие истошения костномозгового
пула отмечают уменьшение грануло-
цитарных элементов в костном мозге,
мегакариоцитоз, увеличение процента плазматических клеток и лимфоцитов. В период восстановления
появляются промиелоциты, затем более зрелые клетки.
 Прогноз достаточно серьезен.
Острый агранулоцитоз может закончиться смертью больного.
 Выход из агранулоцитоза характеризуется появлением в костном мозге
обедненных зернистостью промиелоцитов («клетки выхода»), быстрым
(в течение 2—3 дней) нарастанием
 их числа в сочетании с моноцитоэом
и ллазматнзацией периферической
крови. Появление единичных миелоцитов в анализе крови указывает
на быстрое (в течение недели) нарастание зрелых гранулоцитов. Продолжительность иммунного агранулоцитоза при строгом ограничении
гаптена составляет 1—2 нед, отсутствие гематологических признаков
выхода из агранулоцитоза более 2
нед прогностически неблагоприятно.
 Лечебная тактика (см. ниже) при агранулоцитозе в первую
очередь сводится к предупреждению
и лечению инфекционных осложнений. Показания к назначению глюкокортикоидов — отсутствие признаков
выхода из агранулоцитоза в течение
недели (нежелательный эффект —
снижение инфекционного иммунитета). Спленэктомия неэффективна,
назначение цитостатиков нежелательно. Заместительная терапия лей-
коцитной массой возможна, но при
условии иммунологического типиро-
вания донорских гранулоцитов.
 Аутоиммунные нейтропении возникают вследствие появления в организме больного аутоантител, направленных против антигена собственных
лейкоцитов. В настоящее время считают, что аутоагрессия возможна при
нарушении клеточного иммунитета,
когда Т-супрессоры не выполняют
своей функции надзора за В-систе-
мой лимфоцитов. Кроме того, Т-лнм-
фоциты могут оказывать прямое
цитотоксическое действие на гра-
нулоциты костного мозга. Аутоиммунные нейтропении могут развиться
вследствие вирусной инфекции, повторных гемотрансфузий, хронических
очагов инфекции в организме; они
могут наблюдаться у бальных с лим-
фопролнфератнвными забалевання-
мн на фоне нммунодефицнтных состояний и с патологией соединительной ткани (СКВ. ревматоидный артрит).
 В качестве диагностических методов используют реакцию лейкоаг-
глютннацни, прямой и непрямой
тесты потребления антиглоб¥лнна.


цитотоксический тест. Лечебная тактика такая же. как и при гаптено-
вом агранулоцитозе, за исключением
прямых показаний для назначения
глюкокортикоидов, а также лечения
основного заболевания.
 По клинической картине, лабораторным тестам различить гетеронм-
мунные и аутоиммунные нейтропении
весьма сложно. Можно лишь отметить. что аутоиммунные нейтропении
имеют наклонность к хроническому н
рецидивирующему течению. В отличие от гаптеновых агранулоцитозов
при аутоиммунных кризах сохраняются единичные нейтрофилы в периферической крови. Степень лейкопении (I— 2-Кг/л) при обеих формах одинакова. При аутоиммунной
нейтропении нередко поражаются
другие клетки крови, легко развивается панцитопения.
 Ммелотоксические нейтропении и
агранулоцитозы. Их возникновение,
тяжесть состояния и клиническая
картина зависят от суммарной дозы
препарата, а также от индивидуальных свойств лекарственного вещества. Мнелотоксические агранулоцитозы редко ограничиваются нейтро-
пенией. как правило, возникают
тромбоцитопения и анемия. В клинической картине, помимо общих симптомов. язвенно-некротических поражений слизистых оболочек и кожи,
развиваются эпиляция, геморрагический синдром, токсический гепатит
и пульмонит. Агранулоцитоз в этих
случаях является лишь одним из
симптомов цитостатической болезни.
 Агранулоцитозы любой этиологии
могут быть по течению острейшими
(или молниеносными), острыми, подострыми. рецидивирующими и циклическими. Острейшие формы рассматривают как результат анафилактической реакции костного мозга, рецидивирующие агранулоцитозы чаще
лекарственные, циклические формы
■ части случаев имеют иммунную
■рмроду
 Арупк приобретенные нейтроне-
■■и. Снижение общего числа лейко
цмтов н иейтропеиия отмечаются при
 множестве вирусных инфекций, особенно при инфантильной розеоле
(розеола инфантум), кори, краснухи
и гриппе. Такой тип нейтропении
встречается наиболее часто. Нейтро-
пения также является характерным
признаком брюшнотифозной и паратифозной инфекций, а также для
бруцеллеза. При тяжелых гнойных
инфекциях развитие нейтропении
является важным прогностическим
признаком, часто указывающим на
генерализованный характер заболевания.
 В литературе описано несколько
случаев приобретенной младенческой
формы недостаточности меди, сопровождавшейся глубокой нейтропенией
и аномалиями костной системы. Содержание меди в сыворотке крови
у этих детей было на крайне низком
уровне, при этом гематологический
ответ наблюдался после пероральной
терапии препаратами, содержащими
медь [Foon Р. et al., I985J.
 В далеко зашедших случаях мега-
лобластных анемий, обусловленных
недостаточностью витамина В|2 или
фолиевой кислоты, нейтропении является постоянным феноменом, что.
возможно, связано с неэффективностью лейкопоэза.
 Хроническая доброкачественная
нейтропения. Это доброкачественное
состояние (не семейное) характеризуется наличием у больных нетяжелых бактериальных инфекций, нейтропении.
 Обычно вскоре после рождения
у детей наблюдаются частые респираторные заболевания, отит, импетиго, паронихии, стоматит. Эпизоды
инфекции локализованные, хорошо
поддаются лечению антибактериальными препаратами.
 Клиническая картина.
 У детей определяются нормальные
показатели красной крови и числа
тромбоцитов. Число лейкоцитов
обычно нормальное, но может быть
несколько снижено; наблюдается
выраженная нейтропении (0.5Х
X 10в/л), почти полностью отсутствуют сегментоядерные нейтрофилы, в
 524


основном определяются палочкоядерные, часто отмечается моноцитоз.
В пунктате костного мозга число
мнелокариоцитов и миелоидно-эри-
троидное отношение нормальные.
Среди элементов нейтрофильного ряда практически отсутствуют сегментоядерные; содержание палочкоядерных нейтрофилов и мета миелоцитов
нормальное.
 В период инфекционных заболеваний у больных увеличивается число
нейтрофилов; по мере выздоровления
показатели лейкограммы достигают
исходных значений [Zuelzer W. et al.,
1964; Weetman R. et al., 1980).
 У больных КОС костного мозга
и активность КСФ нормальные;
в суспензионной культуре клетки-
предшественницы миелопоээа нормально пролиферируют и дифференцируются до сегментоядерных нейтрофилов. Добавление сыворотки
больного к культуре клеток костного
мозга здорового человека вызывает
усиление колониеобразования, но
в меньшей степени, чем в контроле.
Это обстоятельство позволяет полагать, что у больных нарушено равновесие между ингибирующими и
стимулирующими свойствами плазмы [Kawagychi Y. et al.. 1985]. По
данным R. Parmley и соавт. (1981),
ультраструктура лейкоцитов нормальная. Авторы указывают, что
в генезе нейтропенни могут иметь
значение повышенный фагоцитоз
нейтрофилов макрофагами костного
мозга, увеличение маргинального пула лейкоцитов. Они считают, что хроническая доброкачественная нейтро-
пения — это гетерогенная группа по
патогенезу развития нейтропенни, но
общая по клиническим и лабораторным признакам (рецидивирующие с
доброкачественным исходом инфекции, нейтропения при нормальном
числе лейкоцитов и др.).
 Лечение проводят только в период инфекционных осложнений.
 Прогноз благоприятный; у большинства больных наступает спонтанное выздоровление в течение первых
2—3 лет жизни.
 Лечение приобретенных нейтропе-
ний и агранулоцитозов. Лечение ней-
тропений является трудной задачей.
 В период выраженной нейтропенни
и агранулоцитарного криза необходима антибактериальная и заместительная терапия, желательно содержание больного в стерильных условиях. Исключаются лекарственные
средства, способные усугубить агранулоцитоз. В диете больного должно
быть достаточное количество полноценных белков и витаминов. При
нейтропениях показано использование антибиотиков широкого спектра
действия, исключая миелотоксиче-
ские препараты. Желательно назначать антибиотики, действующие
на грамотрицательную флору. При
острых лекарственных (гаптеновыхи
токсических) агранулоцитозах целесообразно использовать плазмаферез.
 К средствам патогенетической терапии следует отнести гормональные
препараты, соли лития, иммунодепрессанты, антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), переливание плазмы,
обогащенной КСФ.
 Из гормональных препаратов в
первую очередь показаны мужские
половые гормоны и анаболические
стероиды. Они ускоряют пролиферацию и днфференцнровку ПСК. усиливают синтез КСФ. обладают легким иммуносупресснвным эффектом.
Желательно использовать тестостерона энантат по 50— 200 мг I раз
в/в 15 дней или тестостерона пропионат по 50—100 мг внутримышечно
I раз в неделю в течение нескольких месяцев.
 Применение кортикостероидных
препаратов ограничено в связи с их
опасным нммунодепрессивным дейст
вием, а также с ингибирующим
влиянием на предшественники гра
нулоцитов и- функцию нейтрофилов.
При иммунных нейтропенинх используют предннзолон в дозе 20
40 мг/м 1 (ни короткий срок и в более
высоких дозах). При хронических им
муиных нейгропениих рекомендуют
комбинированное назначение пред
 525


нязолона из расчета 15 мг/кг в 250 мл
5% раствора глюкозы капельно в течение 5 дней или внутримышечно
по 3—б мл.
 Для лечения и профилактики ней-
тропении рекомендуются также соли
лития. Они ускоряют продукцию гра-
нулоинтов в костном мозге, увеличивают циркулирующий пул, увеличивают КСА плазмы и мочи. Есть
указания на угнетение литием функции Т-супрессоров [Ceragnd. 1979).
Таким образом, литий можно использовать при лечении наследственных
 нейтропений и, возможно, иммунных
форм. Легкие формы нейтропений
лечения не требуют.
 Профилактика нейтропений: рациональное вскармливание
ребенка; контроль за анализами периферической крови при ежегодной
диспансеризации, исключение лекарственных препаратов, способных вызвать гаптеновую нейтропению, запрещение самолечения сульфаниламидными и жаропонижающими средствами пиразолонового ряда.


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
 Абезгауэ А. М. Геморрагические заболевания
у детей.— Л.: Медицина. 1970,— 324 с.
 Абрамычев А. И.. Иванов В. Г., Алексеева М. И. и др. Механизмы гиперэоэинофиль-
ных реакций и повреждающее действие эоэи-
нофилов // Тер. арх,—1986.—№ в.-
 c. 88—93.
 Абрамычев А. Н., Иванов В. Г.. Грин-
шпун Л. Д. Эозинофилии различной природы // Тер. арх.- 1985.- М 7,- С. 88-
91.
 Аджимамудова Т. С., Байдун Л. В.. Кондрат-
чик К. Л. и др. Субваряанты Т-клеточного
острого лейкоза у детей // Гематол. и транс-
фузиол,— 1987,— Nt 3.— С. 33-37.
 Алексеев И. А., Никитин Д. О.. Тиранова С. А.
и др. Аллогенные трансплантации костного
мозга в комплексном лечении гипопластиче-
ских анемий у детей // Педиатрия,— 1987,—
Ni 8 - С. 38-42.
 Алексеев И. А., Воронцов И. М. Лейкозы у детей,— 2-е изд.— Л.: Медицина, 1988.—
248 с.
 Алмазов В. А., Афанасьев Б. В., Зариц-
кий А. Ю. и др. Лейкопении,— Л.: Медицина, 1981,— 240 с.
 Алмазов В■ А., Цвейбах А. С., Гольдман Е. И.
и др. Применение иммунологических методов при исследовании больных с заболеваниями системы крови // Гематол. и транс-
фузиол,- 1984.-М 2,-С. 7-12.
 Анемии у детей: Руководство для врачей / Под
ред. В. И. Калнничевой,— 2-е изд,— Л.:
Медицина, 1983,— 360 с.
 Артюшкин А. В. Клиническая информативность псиипавиционной количественной сцин-
тнграфин с "Тс-пирофосфатом и м"Тс-сер-
ным коллоидом в определении степени распространенности опухолевого процесса при
лимфогранулематозе // Вопр оиксл,— 1980.—
Ntt-C. 23-26.
 Афанасьев Б. В., Тиранова С. А.. Кулиба-
б а Т. Г. и др. Клонирование кроветворных
клеток человека в системе «агаровая капля—жидкая среда» // Тер. арх.— 1983.—
/* 8,-С. 114-122.
 Афанасьев В. В.. Алмазов В. А. Родоиачаль-
 1 кроветворные клетки человека.—Л.:
 Наука. 1986— 204 с.
 Балашова В. А.. Абдулкадыров К. М. Клеточный состав гемопоэтической ткани печени в
селезенки у плодов человека // Арх. аивт —
 1984.- М 4.- С. 80-83.
 Баркаган 3. С., Тамарин И. В.. Кондакова Г. Б.
и др. Сочетание второго типа ТАР-синдрома
с дефицитом фактора X, иммунной недостаточностью и пролабированием митрального
клапана // Тер. арх.— 1986,— М 9 —
С. 137-141.
 Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания
и синдромы.— М.: Медицина, 1988.— 528 с.
 Барышников А. Ю„ Ленская Р. В.. Кондрат -
чик К. Л. и др. Особенности иммунологических субвариантов острого лимфобластного
лейкоза у детей // Гематол. я трансфу-
энол.— 1987,- М 2.- С. 26-31.
 Бережная Н. М.. Ялкут С. И. Биологическая
роль иммуноглобулина Е.— Киев: Наухова
думка, 1983.— 132 с.
 Бисярина В. И.. Казакова Л. М. Железодефн-
цитные анемии у детей раннего возраста —
М.: Медицина, 1979.— 176 с.
 Бочкова Д. Н.. Тернова Т. И.. Костиков М. В.
и др. Синдром Элерса-Данлоса // Тер.
арх.- 1985.- Nt 4,- С. 140-143.
 Быков С. А. Диагностические возможности
непрямой лимфосцннтиграфии у больных
злокачественными лимфомами // Гематол.
и трансфузиол.— 1984 — М 5 — С 36—40.
 Валиев Ю. Ф. О фагоцитарной активности
эозинофилов при юэинофнлиях аллергического происхождения // Лаб. дела— 1964.—
7* 7,- С. 434-438.
 Васильев А. В. Поражение центральной нервной системы при лейкозах у детей // Вопр.
онкол.- 1985 - М 7 - С. 73- 75.
 Вашкинель В. К . Петров М. Н. Ультраструктура и функция тромбоцитов человека —
Л.: Наука. 1982.- 87 с.
 Виноградова И. Л. и др. Влияние зритрошгга-
фереза на состояние кмслородтраиспортной
функции крови у больных истинной полнил
темней // Гематол. и трансфузиол.—
1986 — М I - С 42-44
 Владимирская £ В . Торубарова И. А. Острые
лейкозы н гипоплазии кроветворении у детей: Кинетические и иммунологические меха
низмы. — М.. Медицина. 1985.- 208 с
 527


Воров** А. И.. Бриллиант М. Д.. Чертков И. .7. Современная схема кроветворения
я возможные мишени гемобластозов // Тер.
арх - 1981- М 9,- С. 3-М.
 Ведро М. М. Активированные макрофаги —
эф факторные клетки противоопухолевой
защиты // Вопр. онкол.— 1981.—М 6.—
С 80- 90.
 Демидова А. В. Анализ причин диагностических ошибок при краснокровин. Современные подходы к дифференциальной диагностике эрнтремнн и вторичных эритроцнто-
эов // Тер. арх - 1986 -№ 6,-С. 147-
IS3.
 Дроздова Т. С.. Балакирев С. А., Пучкова Г. П.
и др. К вопросу диагностики хронического
ммелолейкоэа у детей // Актуальные вопросы детской онкологии,— Вып. 3,— М..
1984.- С. 170-173.
 Жолобова С. В. Особенности клиники, диагностики. лечения и профилактики неврологических нарушений при остром лейкозе у детей.—Дне. ... канд. мед. наук — Л.. 1982.
Жуковская Н. А.. Ликина Т. Н. К вопросу о не-
спе им фи чес ком защитном действии лизоцима на организм // Антибиотики.— 1966.—
М Ю - С. 920
 Зарицкая Ю. И.. Абрамов В. Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека.—
М.: Медицина. 1986.- 176 с.
 Зеваев Э. А.. Кошель И. В.. Талонов А. Т.
Идиопатическая тромбоцнтопеннческая пурпура и система HLA // Педиатрия.— 1984.—
Л 11- С. 62-63.
 Земскова В. И. Химиотерапия в программе лечения Х-гмсткоцитоэа у детей // Педиатрия- 1983— Л» 4 - С. 28-31.
 Иванов Е. П. Диагностика нарушений гемостаза.— Минск: Беларусь. 1983.— 223 с.
Иванова И. С.. Чещевик А. Б.. Иванов Е. П.
и др. Агрегатограмма — важнейший маркер
яяеточиого звена системы PACK при диспансеризации населения // Всесоюзная конференция: Актуальные проблемы гемостаза
в клинической практике.— М.. 1987.—
 127 с.
 Иванова Т. К.. Вайгель А. М. Посттромбоци-
тооеиическая тромбоиитопатия у детей //
Педиатрия - 1981- Л» 8 - С. 20—22.
 Иде лес он Л. И. Патогенез, клиника и лечение
лорфирий // Тер. арх - 1987 - Л» 6 -
С 143-150
 Исаков В. ф.. Павловская А. И., Поддубная И В. и др Синусовый гистиоцитоэ с массивной лиифлдеиолатией. (Два наблюде-
*“") // Вопр. онкол - 1985 - М 5 -
С 60—71
 Калашникова Г В . Финогенова И. А.. Койф-
ман М М. Особенности течения иммунных
текоамтнчеекм! анемий у детей раннего воз
Рвет* и яри няням их лечения // Педнат-
Р«я - М 9 - С. 41—44
 Каллишчеьа В И Анемии у иоворождаяиых
впей // Гканатрмя — I«И - М 4 - С. 64-
59 —л—
 Клсляк И С. Ьайдун Л В, Ленская Р. В
н др Ретросажтианмй анализ инициальных
 клинико-гематологических данных, течения
и исходов острого лимфобластного лейкоза
у детей с беэрецидивным течением болезни
свыше Б лет//Гематол. и трансфузиол.—
1987.-М 2,- С. 8-14.
 Кисляк Н. С.. Титов В. Н.. Манин В. Н. и др.
Циркулирующие иммунокомплексы при геморрагическом васкулите и некоторых заболеваниях крови у детей // Педиатрия,—
1981.— Л» 8.— С. 6—10.
 Ковалева Л. Г.. Меликян А. Л.. Пак Ин Хо
и др. Эритроцитаферез в комплексном лечении истиной полнцнтемин // Гематол. и
трансфузиол — 1987.—№ II,—С. 10—14.
Козинец Г. И.. Гольдберг Е. Д. Кинетические
аспекты гемопоэза,— Томск: Иэд-во Томского ун-та, 1982.— 312 с.
 Козинец Г. И., Ковалева Л. Г., Полянская А. М. и др. Клинико-цитологическая
диагностика гемобластозов // Гематол. и
трансфузиол.— 1984.— М 5.— С. 3—12.
Колыгин Б. А. Лимфогранулематоз.— Л.: Медицина. 1983.— 183 с.
 Кошель И. В.. Танинов А. Г., Зеваев Э. А.
Асоциация антигенов HLA с течением идиопатической тромбоцнтопеннческой пурпуры
у детей//Педиатрия,— 1984.—Л» д.-
c. 27-28.
 Кошель И. В.. Омарова К. Р.. Торубарова Н. А.
Фиксированные на мегакарноцитах иммуноглобулины при идиопатической тромбоцнто-
леннческой пурпуре у детей // Пробл. гематол.- 1985.-М 1.-С. 11-14.
 Кошель И. В., Омарова К. Р.. Торубарова Н. А.
Патогенетические основы дифференцированной терапии хронической идиопатической пурпуры у детей // Педиатрия,—
1986 - М 8 — С. 22-25.
 Курмашов В. И. Результаты лечения и профилактики нейролейкоза у детей // Гематол. и
трансфузиол.— 1985.— М 4.— С. 19—23.
Курмашов В. И., Полякова О. А. Специфическое поражение половых желез при остром
лейкозе у детей // Педиатрия.— 1986.—
 М 8.- С. 27- 30.
 Курмашов В. И., Владимирская Е. Б.. Григорьянц Л. Я. Иммуноцнтологическая и
кинетическая характеристика лейкемическнх
клеток спинномозговой жидкости при нейролейкозе у детей // Педиатрия.— 1987.—
 М 8— С. 14—19.
 Ленская Р. В., Самочатова Е. В.. Манин В. Н.
и др. Острый лимфоидный лейкоз у детей //
Педиатрия.- 1981- М 8.- С. 22-26.
Леонова В. Г. Анализ эритроцитарных популяций в онтогенезе.— Новосибирск: Наука,
1987 - 242 с.
 Ливандовский Ю. А. Современные аспекты
терапии болезни Рандю-Ослера (наследственной телеангиэктазии) // Гематол. и
трансфузиол,—1987.-М 1. - С. 11-15.
Лория С. С.. Жоголева И. Б.. Табагари Д. 3.
и др. Некоторые показатели клеточного и
гуморального иммунитета у больных ауто-
иммуииыии цитопениями//Пробл. тема-
тол - 1987.- М 1. - С. 26—29.
 Мазурин А В.. Цымбал И. Н., Якунина Л. Н.
 528


и др. К диагностике тромбоцитопатий //
Педиатрия,— 1985,— N» 7,— С. 8—9.
 Махонова Л. А.. Пригожина Е. Л.. Майкова С. А. и др. Клинико-цитологические и
цитогенетические особенности хронического
миелолейкоза у детей // Педиатрия.— 1984.—
№ 2,- С. 26-29.
 Махонова Л. А.. Дроздова Т. С.. Маякова С. А.
Клинические стадии при хроническом миело-
лейкозе у детей // Гематол. и трансфу-
зиол.— 1986.— № 1.-С. 19-25.
 Махонова Л. А., Маякова С. А., Дроздова Т. С.
Сравнительная характеристика лимфоидного властного криза хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза
с Ph'-хромосомой у детей // Гематол. и
трансфузиол.— 1987,—№ 6.—С. 13—17.
 Маякова С. А., Моисеенко Е. И.. Петерсон И. С.
и др. Характеристика и лечение поражения
яичек при остром лимфобластном лейкозе
у детей // Педиатрия.— 1985.— № 7.—
 С. 39-41.
 Маянский Д. Н. Клетка Купфера и система
мононуклеарных фагоцитов.— Новосибирск:
Наука, 1981,- 168 с.
 Моисеенко Е. И.. Белкина Б. М.. Маякова С. А.
и др. Поражение глаз при остром лейкозе
у детей // Педиатрия,— 1984.— JA 2.—
С. 29-31.
 Мосягина Е. Н. Анемии детского возраста.—
М.: Медицина, 1969.— 300 с.
 Наследственные анемии и гемоглобинопатии /
Под ред. Ю. Н. Токарева (СССР), С. Р. Холлах (ВНР), X. Ф. Корраля-Альмонте (Куба).— М.: Медицина, 1983.— 336 с.
 Омарова К. Р.. Кошель И. В.. Торубарова Н. А.
и др. Действие высоких доз мономерного
IgG при лечении детей с хронической идиопатической пурпурой у детей // Пробл. гематол.— 1985.—№ 1.—С. 15—18.
 Павловская А. И. Синусный гистноцнтоэ с массивной лимфоаденопотней // Арх. пат.—
1983,- № 10,- С. 64 -68.
 Попаян А. В.. Шабалов Н. П. Геморрагические
диатезы у детей.— Л.: Медицина, 1982.—
288 с.
 Попаян Л. П. Патологические изменения молекулы фактора VIII и их клиническое значе-
ние//Сб. научи, тр.: Современные проблемы
клинической коагулологии,— Л.: Медицина, 1985,- С. 21-27.
 Пестрякова С. В. Гемограмма, цитохимическая характеристика лимфоцитов периферической крови и содержание сывороточных
иммуноглобулинов у детей, воспитывающихся и детских учреждениях — Автореф. дне
... канд. мед. наук,—М., 1983.— 21 с.
 Петров В. Н. Физиология и патология обмена
железа,— Л.: Медицина. 1982,— 224 с.
 Полищук Р. С.. Скоропад Л. Л. К диагностике
системной эпнтелиопатни Имерслунд у детей // Педиатрия.— 1986.-- № 9,— С. 57—
59.
 Проценко В. А.. Шпак С. И.. Доценко С. М.
Тканевые базофилы и базофнльные грануло-
циты крови,— М.: Медицина, 1987.— 128 с.
 Раков А. А.. Блинова Т. С.. Афанасьев Б. В.
 и др. Особенности ииелопоээа в эмбриональной печени человека // Бюл. экспер. биол. и
мед.- 1982 - № 11,- С. 92-94.
 Ругаль В. И., Абдулкадыров К. М. Гистотопо-
графические взаимосвязи стромальных структур и кроветворных клеток костного мозга
человека // Гематол. и трансфузиол,— 1987.—
№ 4,— С. 42-47.
 Руководство по гематологии: В 2 т. / Под ред.
А. И. Воробьева,— 2-е изд — М.: Медицина.
 1985.- 816 с.
 Сарницкий И. П., Тищенко Л. М. Диагностика
и лечение аутоиммунных гемоцитопеиий //
Пробл. гематол.— 1981.— Hi 1.— С. 12—15.
 Симбирцева Л. П., Холсти Л. Лимфогранулематоз.—М.: Медицина, 1985 — 302 с.
 Скоробогатова О. В.. Финогенова Н. А. Морфологическая и цитохимическая характеристика моноцитов и нейтрофилов периферической крови у детей с генерализованными
формами гистиоцнтоза X // Педиатрия,—
1981.-№ 8.- С. 32-36.
 Стародуб Н. Ф.. Назаренко В. И. Гетерогенная система гемоглобина: структура, свойства, синтез, биологическая роль,— Киев:
Наукова думка, 1987,— 200 с.
 Федорова 3. Д.. Зубаиров Д. М.. Попаян Л. П.
и др. Редкий случай гнпо-днефнбриногене-
мии // Гематол. и трансфузиол.—1985.—
№ 1.-С. 22-27.
 Федорова 3. Д.. Шитикова А. С.. БелЛо О. Е.
и др. Состояние тромбоцитарного звена
гемостаза при аутонмунных тромбощгтопе-
ниях // Актуальные проблемы гемостаза в
клинической практике.— М., 1987.— С. 159—
160.
 Фриденштейн А. Я., Лурия Е. А. Клеточные
основы кроветворного микроокружения.—
М.: Медицина, 1980,— 216 с.
 Цвейбах А. С.. Филановская Л. И . Того А. В.
и др. Значение исследований властных клеток крови и костного мозга с помощью комплекса цитохимических, иммунологических
и биохимических методов в диагностике вариантов и субвариантов острого лейкоза //
Гематол. и трансфузиол.—1986.—М 9—
С. 3-7.
 Чертков И. Л.. Гуревич О. А. Стволовая крове
творная клетка и ее микроокружение.—
М.: Медицина, 1984.— 240 с.
 Шабалин В. Н . Серова Л. Д. Клиническая
иммуногематология.— /1.: Медицина, 1988.—
312 с.
 Шабалов Н. П.. Болотина Е. Д. Наследственные тромбоцнтопатин // Педиатрия.— 1986 -
 М 7,- С. 58- 63.
 Шаба^юв Н. П.. Шабалова Н. Н. Иммунологические взаимоотношения матери и плода //
Вопр. охр. мат - 1987 - Nk II - С. 68—
 72.
 Ширяев С. В. Исследование лимфатических
узлов с *'Са цитратом у детей, больных лимфогранулематозом // Мед. радиол— I98& -
М 7.-С. 7-11.
 Шитикова А. С. Классификация функциональных нарушений тромбоцитов // Пробл ге
матол— 1981 - М 3 - С. 49 38
 529


ЯеареооскпЛ Л. И. Система мононуклеарных
фагоцитом а се злокачественные заболевании - Рига: Зинатне. 1987 — 183 с.
 Abdeo N.. Verdirame У.. A mare М.. Abdou N.
Heterogeneity of pathogenetic mechanisms in
aplastic anemia efficacy of therapy based on
in vitro results // Ann. Intern. Med.—
1981- Vol. 95 -P. 43-50.
 Abildgnard C., Saluki L.. Haarison I. et at.
Serial studies in von Willebrand's disease
variability versus «variants» // Blood.—
1980— Vol. 56. No 4,- P. 712-716.
Al-Rmbei K.. Rose P. Morphological heterogeneity in childhood В cell acute lymphoblastic
leukemia // J. Clin. Phathol.— 1984.— Vol.
37. No 12 -P. 1346-1352.
 Arnold H.. Hassbnger K.. Witt I. Glucosephos-
phate-isomerase type Kaiserlautern. A new
variant causing congenital nonspherocytic
hemolytic anemia // Blut- 1983.— Vol. 46.
No 5.- P. 271-277.
 Arriaga M.. Sonth K.. Cohen J. et ai. Interrela-
tioship betweem mitosis and endomitosis in
cultures of human megakaryocyte progenitor
cells // Blood - 1987 - Vol. 69. No г.-
p. 466-492.
 Amchterlonie /., Thom H.. Campbell A. et ai.
Selective vitamin Bn malabsorption without
anaemia but with profound failure to thrive //
Acta Paediatr. Scand.- 1965.-Vol. 74.
No. 3.- P. 469—471.
 Baccard C.. Francois P., Bost M. et ai. Infection
4 virus d'Epstein-Barr chez I'enfant: ttude
des mononucMoses infectieuses sans anti-
corps btttrophiles // Ann. Ptdiat.— 1983.—
Vol. 30. No. 6 - P. 416-421.
 Balias S . Clark M.. Mohandas N. et ai. Red cell
membrane and cation deficiency in Rh null
syndrome // Blood.— 1964.— Vol. 63, No.
5.— P. 1046—1056.
 Barnhart M.. Kim T.. Eoatt B. et al. Essential
thrombocythemia in a child: platelet ultra-
structural and function // Amer. J. Hema-
tol— I960 - Vol. 80. No. I - P. 87—107.
Bassan R . Vitro P., Minetti B. et al. Myelo-
katbexis: a rare form of chronic benign granulocytopenia // Brit. J. Haematol.— 1984.—
Vol 58. No. I.-P. 115-117.
 Basso G.. Capuzzo F . Simioni /. et al. Immuno-
cytochemical evidence of common-ALL antigen in null-ALL // Scand. J. Haematol.—
1986 - Vol. 36. No 5 - P. 536-542.
 Boost K.. Asksnhurst J . Chsdiak J.. Rosenberg R. Antithrombin «Chicago»: a functionally abnormal molecule with increased
heparin affmity causing familial thrombophilia // Blood - 1983 - Vol 62. No. 6—
 P 1942—1280.
 Berber P . Los S Hereditary spherocytosis and
ПШШ daordcrs // Ciai Haematol.- 1986-
Vot 14 - P 16-43
 Bshashs J , Hateorseo К . Magnus E Plasma
and red cell loiaU values and folate requirements m formula-fed premature infanta //
ior J. Pediotr.— 1964 - Vol. 142. No. 2-
P 78-8*
 BMghUn P-, Corns D X-Hnked Ebiers-Daoio*
 syndrome type V; the next generation // Clin.
Genetics.— 1985,— Vol. 27. No. 5.— P. 472-
478.
 (Van Bekkum A.. Lowenberg B., Vrlesen-
dorp H.). Ван Беккум Д. У., Ловенбере Б.,
Вризендорп X. М. Иммунологическая инженерия: Пер. с англ.— М.: Медицина, 1982.—
416 с.
 Bell A.. Chisholm М.. Hickton М. Reversal of
coagulopathy in Kasabach-Merrit syndrome
with tranexamic acid // Scand. J. Haematol.— 1986 — Vol. 37. No. 3.— P. 249-
252.
 Bennick D., Jang G., Gemmel L. et al. Control
of hemopoiesis by bone marrow cell clone:
Lipopolysaccharide- and interleukin-1-inducible production of colony-stimulating factors // Blood - 1987,— Vol. 69. No. г.-
p. 682—691.
 Benrendt H.. Wenninger-Prick B. Leukemic iris
infiltration as the only site of relapse in a child
with acute lymphoblastic leukemia; temporary remission with high-dose chemotherapy//Med Pediatr. Oncol -1985.-Vol.
13. No. 6 - P. 352—356.
 Berk P.. Goldberg J., Donovan P. et al. Ц
Seminars Hematol.—1986.—Vol. 23, No.
2.-P. 132-143.
 Berman M.. Fried W... Knospe W. The Pelger-
Huet anomaly: a new familial association
with polydactyly and trisomy 13 syndrome //
Acta haemat. (Basel).— 1963.—Vol. 70.
No. 4,- P. 275—276.
 Bertina R.. Broekmans A., van Es-Krommen-
hoek T. et al. The use of a functional assay
plasma protein C in the diagnosis of protein C
deficiency // Thromb. Haemost.— 1983.—
Vol. 50. No. 1,— P. 350.
 Bertotto A., de Fevicts Argengeli C.. Spinozzi F.
et at. Acute Infectious lymphocytosis: phenotype of proliferation cell // Acta Paediatr.
Scand.— 1985.— Vol. 74. No. 4.- P. 633-
635.
 Beutler E. (Бойтлер Э.). Нарушения метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия: Пер. с англ.— М.: Медицина, 1981.—
256 с.
 Beutler Е.. Carson D.. Dannwi Н. et al. Metabolic compensation for profound erythrocyte
adenylate kinase deficiency. A hereditary
enzyme defect without hemolytic anemia //
J. Clin. Invest.— 1963.- Vol. 72. No. г.-
p. 646—656.
 Blck R. Disorders of hemostasis and thrombosis. Principles of clinical practice.— N. Y..
1985.
 Bleyer W.. Sathsr H.. Coccia P. et al. The staging of childhood leukemia: strategies of the
childrens cancer study group and a three-
dimensional technic of multivariate analysis // Med. Pediatr. Oncol.- 1986.— Vol. 14,
No 8 - P. 271-280.
 Borregaard N. Bacterial mechanisms of the
human neutrophil. An integrated biochemical
model // Scand. J. Haematol.— 1984.— Vol.
32. No. 3 — P. 226—230.
 Borrell M., Vila L.. Sola J. et at. Two caaea of
 580


dysflbrinogenemia characterized by abnormal
FPB release: fibrinogen Madrid l and II//
Thromb. Res.— 1987,— Vol. 45, No. S.-
Р. 591-599.
 Bolnick L., Hannon £., Obbagy S. et al. The
variation of hematopoietic stem cell selfrenewal capacity as a function of age: Iarther
evidence for heterogeneity of the stem cell
compartament // Blood.— 1982.— Vol. 60—
P. 268-271.
 Bricheim G., Stendahl O., Dahlgren C. Factor-
specific deactivation of leucocyte chemotaxis
in vivo // Scand. J. Haematol.— 1986—
Vol. 37, No. 3.- P. 253-258.
 De Brohun Butler J.. Comly M„ Kruth H. et at.
Niemann-Pick variant disorders: comparison
of errors of cellular cholesterol homeostasis
in group D and group C fibroblasts // Proc.
net. Acad. Sci. USA — 1987.— Vol. 84.
No. 2.- P. 556-560.
 Browman G.. Neame P.. SoaboonsrupP. The
contribution of cytochemistri and immuno-
phenotyping to the reproducibility of the FAB
classification in acute leucemia // Blood-
1986- Vol. 68. No. 4.- P. 900-905.
Burstein Y.. Rechavi G., Rausen A. et al. Association of Gaucher's disease and lymphoid
malignancy in 2 children // Scand. J. Haematol.- 1985.- Vol. 35. No. 4.- P. 445-
447.
 Burton B.. Remy 07.. Rayman L. Cholesterol
ester and triglyceride metabolism in intact
fibroblasts from patients with Wolman's disease and cholesterol ester storage disease //
Pediat. Res.-1984,-Vol. 18. No. 12—
P. 1242—1245.
 Burton G., Weinberg J„ Borowitz M. Extramedullary recurrence of acute lymphoblastic
leucemia 15 years after initial diagnosis//
Med. Pediatr. Oncol.- 1984.- Vol. 12.
No. 4,- P. 255-257.
 Caballero F.. Buchanan G. Abetalipoprotei-
nemia presenting as severe vitamin К deficiency // Pediatrics.— 1980.— Vol. 65. No.
l._ p. 161-162.
 Caen J.. Deschamps J.. Bodevin E. et al. Megakaryocytes and myelofibrosis in gray platelet
syndrome // Nouv. Riv. franc. Htmatol—
1987.—Vol. 29. No. 2.- P. 109-114.
Campano D.. Thompson J.. Amlot P. et at. The
cytoplasmic expression of CD3 antigens in
normal and malignant cells of the T lymphoid
lineage //J. Immunol.— 1987.—Vol. 138.—
P. 648-655.
 Campbell H.. Tucker W.. Hort Y. el al. Molecular cloning, nucleotide sequence, and expression of the gene encoding human eosinophil
differentlon factor (interleukin 5) // Proc.
nat. Acad. Scl. USA.- 1987 - Vol. 84—
P. 6629—6633.
 Canellos G.. Griffin J. Chronic granulocytic
leukemia: the heterogeneity of stem cell differentiation within a single disease entity //
Semin. Oncol.— 1965,— Vol. 12. No. S.-
Р. 281—288.
 Del Canizo C.. San Miguel J., Gonzalez M. et al.
Discrepancies between morphologic, cytoche»
 mical, and Immunologic characteristics in
acute myeloblastic leukemia // Amer. J. Clin.
Pathol.- 1987,- Vol. 88. No. I - P. 38-42.
 Cantu-Rafnoldy A.. Catloretty G . Schiro R. et
al. Morphologic, cytochemical and immunological profile in T-cell acute lymphoblastic leucemia of childhood // Haematologka.—
 1986.- Vol. 71. No. 6.- P. 467-472.
 Carlthers H. Cat-scratch disease // Amer. J.
Dis. Child.-1985—Vol. 139. No. П.-
P. 1124-1133.
 Carli M., Perilongo G., Laverda A. et al. Risk
factors in long-term sequelae ol central nervous system of prophylaxis in successful
treated children with acute lymphocytic leukemia // Med. Pediatr. Oncol—1985—Vol.
13. No. 6— P. 334-340.
 Carmel R., Raoindranath Y. Congenital trans-
cobalamin II deficiency presenting atypically
with a low serum cobalamin level: studies
demonstrating the coexistence of a circulating
transcobalamin I (R binder) complex//
Blood— 1984— Vol. 63. No. 3— P. 598-
605.
 Castro-Malaspina H.. Schaison G.. Briere J. et
al. Philadelphia chromosome-positive chronic
myelocytic leukemia in children. Survival and
prognostic factors // Cancer— 1983— Vol.
52— P. 721-727.
 Castro-Malaspina H.. Schaison G„ Passe S. et
al. Subacute and chronic myelomonocytk
leukemia In children (juvenile CML). Clinical and hematological observations, and identification of prognostic factors // Cancer-
1984— Vol. 54. No. 4— P. 675-686.
 (Cauchi M.. Gilbert G.. Brown J.). Кони M..
Гилберт Д.. Браун Б. Клиническая патология беременности н новорожденного: Пер.
с англ— М.: Медицина, 1986— 448 с.
 Chanarin I. Management of megaloblastic anaemia in the very young // Brit. J. Haematol— 1983— Vol. 53. No. I— P. 1-3.
 Chanarin I. Folatem and cobalamin // Clin.
Haematol— 1985— Vol. 14. No. 3—
P. 639—641.
 Chessels J. Acute leukemia in children // Clin
Haematol— 1986— Vol. 15. No. 3—
P. 727-753.
 Chessells J.. O'Callaghan U.. H or duty R. Acute
myeloid leukemia in childhood: clinical features and prognosis // Brit. J. Haemal—
1986— Vol. 63. No. 3— P. 565-564.
 Childs C.. Stoss S.. Bennett J The morphologic
classification of acute lymphoblastic leukemia
in childhood. Observations on concordance
using a simple scoring system//Amer
J clin. Pathol — 1986—Vol 86. So. 4.-
P. 503-506.
 Chiu H . Whitaker £.. Coleman R. Heterogeneity
of human factor V deficiency: evidence lor
the existence of antigen-positive variants//
J. clin Invest— 1983—Vol. 72. No 2—
P. 493-503.
 Clark A.. Szobolotzky M. Triosephoapiute iso-
meraae deficiency, prenatal diagnose //
J. Pediatr— 1985—Vol. 10. No. 1-
P. 417—420.
 53!


Clark C. Rhesus haemolytic disease of the newborn and its prevention // Brit. J. Haematol.- 1982— Vol. 52. No. 4.— P. 525-535.
CUment F. Les polyglobulies // Schweii. med.
Wschr.- 1982-Vol. III. No. 33—
P. 1196-1801.
 Convey 5.. Ramson /.. Dear P. et at. The early
anaemia of the premature infant; is there
a place tor vitamin E supplementation? II
Brit. J. Nutr— 1986— Vol. 56. No. I —
P. 105-114.
 Согтщап J. Hemorrhagic and thrombotic disease in childhood and adolescence // Churchill
Livingstone— N. Y.. 1985.
 Door /.. Artymiuk P.. Phillips D.. Maquat L.
Human triose-phosphate isomerase deficiency; a single amino acid substitution results
in a thermolabile enzvme // Proc. nat. Acad.
Sci— 1986— Vol. 83. No. 20— P. 7903-
7907.
 Dayton £.. Matsnmoto-Kobayashi M., Perus-
sia B. et al. Role of immune interferon in the
monocyte differentiation of human promy-
elocvtic lines induced by leucocyte conditioned
medium // Blood— 1985— Vol. 66. No. 3—
 Denburg /.. Richardson M.. Telizyn S. et al.
Basophil mast cell precursors in human peripheral blood // Blood— 1983— Vol. el-
р. 1164.
 Dindorf P.. Reamen 0. Acute lymphoblastic
leukemia in infants; evidence for В cell origin
of disease by use of monoclonal antibody
phenotyping // Blood— 1986— Vol. 68.
No. 4— P. 974-978.
 Dodds A.. Atkinson K.. Biggs !. et al. Aplastic
anemias analysis of two methods of treatment // Austr. N. Z. J. Med— 1986—
Vol. 16. No. 4— P. 470-474.
 Doaay L. Laporte J.-P.. Lefrancois C. et al.
Blood and spleen haematopoiesis in patients
with mvefofibrosis // Leukemia Res.— 1987—
Vol. II. No. 8— P. 725- 730.
 Dam L . Martin P.. Moohr J. et al. Evidence for
clonal development of childhood acute
lymphoblastic leukemia // Blood— 1985—
Vol. 66. No 4— P. 902-907.
 Drexler N.. Menon M, Sagama K. et al. Phenotyping of malignant hematopoietic cells. Analysis of 1200 cases of leukemia-lymphoma //
Blut— 1986— Vol 52. No. 2. - P. 99—110
 DrexUr H . Menon At.. Cignac S. et al. Diagnostic value of immunological leukemia phenotyping // Acta haematol— 1986— Vol. 76.
 Ebor S . Gakr M . Lakomeck M. et al. Clinical
symptoms and biochemical properties of three
new gtucosephosphale isomerase variants //
Blut— 1986 - Vol S3. No I — P. 21-28.
Ftinder M. Ciehula J Niemann-Ptck disease
fvariation m the sphingomielinase deficient
group». Ncuroviaceral phenotype (A| with
abnormal protracted clinical course and variate espranhwi of neurological symptomatology m throe sthhogs//Eur J Pediatr -
l«- Vol 140. No 4 - P 323-328
Eeuoo l. Qr umber get 7 . Chan N.. Freed¬
 man M. Juvenile chronic myelogenous leukemia: characterization of the disease using cell
cultures Ц Blood— 1986— Vol. 67. No. 5—
P. 1382-1387.
 Estrov Z., Lau A., Williams B.. Freedman M.
Recombinant human interferon alpha-2 and
juvenile chronic myelogenous leukemia; cell
receptor binding, enzymatic induction, and
growth suppression in vitro // Exp. Hema-
tol.— 1987—Vol. 15. No. 2—P. 127-132.
Van Eys J.. Pullen J.. Head D. et al. The French-
American-British (FAB) classification of
leukemia. The pediatric Oncology Group
experience with lymphocytic leukemia //
Cancer— 1986— Vol. 57. No. 5— P. 1046—
1051.
 Ferraris A.. Raskind W.. Bjornston B. et al.
Heterogeneity of В cell involvement in acute
nonlymphocytic leukemia // Blood— 1985—
Vol. 66. No. 2— P. 342-344.
 Fialkow P.. Jacobson R.. Singer J. et al. Philadelphia chromosome (Ph')-negative chronic
myelogenous leukemia (CML): a clonal disease with origin in a multipotent stem cell //
Blood— 1980— Vol. 56. No. I — P. 70-73.
Fialkow P.. Singer J., Raskind W. et at. Clonal
development, stem-cell differentiation, and
clinical remissions in acute nonlymphocytic
leukemia // New Engl. J. Med— 1987.—
Vol. 317, No. 8— P. 468-473.
 Foa R.. Baldini L.. Cattoretti G. et al. Multimarker phenotypic characterization of adult and
childhood acute lymphoblastic leukemia: an
Italian multicentre study // Brit. J. Haematol— 1985— Vol. 61. No. 2— P. 251-259.
Foa R.. Migone N.. Gavosto F. Immunological
and molecular classification of acute lymphoblastic leukemia // Haematologica— 1986—
Vol. 71. No. 4— P. 277—286.
 Foasso M.-F.. Hermier M.. Age C. et al. Le syndrome hypereosinophilique atteinte endomyi-
cardique chex l enfant. Analyse critique de la
literature a propos d’un cas // Pediatrie—
1984— Vol. 39. No. 2— P. 147-155.
 Foon K.. Gaje R.. Todd R. Recent advances in
the immunologic classification of leukemia //
Seminars Hematol— 1986— Vol. 23. No.
4— P. 257-283.
 Foon K.. Todd R. Immunologic classification of
leukemia and lymphoma // Blood— 1986—
Vol. 68. No. I— P. 1-31.
 Freedman M.. Chan N.. Chang L. Childhood
erythroleukemla. Studies on pathogenesis
using colony assays // Amer. J. Pedlat.
Hematol. Oncol— 1986— Vol. 8. No. I —
 P. 2-7.
 Friche W.. Brinhous K.. Garris l. et al. Comparison of inhibitory and binding characteristics of an antibody causing acquired von Wil-
lebrand syndrome // Blood— 1985— Vol.
66. No. 3— P. 562—569.
 FujU N.. Yoihida A. Molecular abnormality of
phosphoglycerate klnase-Uppsala associated
with chronic non spherocytic hemolytic anemia // Proc. nat. Acad. Sci. USA— 1980—
Vol. 77. No 9— P. 5461-5465.
 Furley A.. Mlzutanl S.. Weilbaecher K. et at
 532


Devcllopmentally regulated rearrangement
and expression of genes encoding the T cell
receptor T3 complex // Cell.— 1986.— Vol.
46.- P. 75-87.
 Calacteros F.. Rosa R.. Prehu M. el al. Deficit
en dipliosphoglyctrate mutase: nouveaux cas
associ6s a une polyglobulie // Nouv. Rev.
frang. Hemat - 1984 - Vol. 126. No. 2,-
P. 69-74.
 Gearing A. et al. Production and assay of
the interleukins // J. Immunol-Methods.—
1985 - Vol. 83. No. I,- P. 1-27.
 Gencik A.. Signer £., Muller H. Genetic analysis
of familial erythrophagocytic lymphohistiocy-
tosis // Eur. J. Pediatr.— 1984,— Vol. 142,
No. 4 - P. 248-252.
 Ghione F.. Mecucci C.. Suman M. el al. Cytogenetic investigations in childhood myelocytic
leukemia // Cancer Genet, and Cytogenet.—
1986,- Vol. 20. No. 3/4,- P. 317-323.
 Gill /.. Wilson A., Brooks I. el al. Loss of the
largest von Willebrand factor multimers from
the plasma of patients with congenital cardiac
defects // Blood.- 1986,- Vol. 67. No. 3.-
P. 758-761.
 Girolami A.. Dal Bozano R.. Caenazzo A. el al.
Report of the fifth homozygous patient with
factor VII Padua defect // Folia haematol.—
1983.- Vol. 110. No. 3 - P. 447-454.
Gleich G. The functions of eosinophils // Ann.
Immunol.- 1986 - Vol. I37D. No. 1.-
P. 136—141.
 Gluckman £., Devergie A.. Poros A. et al. Results of immunosupression in 170 cases of
severe aplastic anaemia // Brit. J. Haematol- 1982,-Vol. 51. No. 4.— P. 541-550.
Gdhel V.. Kries R.. Bewersdorff S. el al. Eried-
rigte Prothrombin-Gerinnungs aktivitaten bei
gestillten Kindern? // Klin. Padiatr.—
1986,-Vol. 198, No l.-P. 13-16.
 Godin D.. Gray G.. Frohlich J. Study of erythrocytes in a hereditary hemolytic syndrome
(HHS); a comparison with erythrocytes in
lecitin: cholesterol acyltransferase (LCAT)
deficiency // Scand. J. Haematol.— 1980,—
Vol. 24. No. 2 - P. 122-130.
 Gogos C.. Kapatais-Zoumbos AC.. Zoumbos N.
Lymphocyte subpopulations in megaloblastic
anaemia due to vitamin В-12 deficiency//
Scand. J. Haematol.- 1986.- Vol. 37. No.
4 - P. 316—318.
 Gordon M.. Kearney L.. Hibbin S. Effects of
human stromal cells on proliferation by
human granulocytic (GM-CFC) erythroid
(BFU-E) and mixed (MIX-CFC) colony-
forming cells // Brit. J. Haematol — 1983.—
Vol. 53.- P. 317-325.
 McGrath AC.. Coltecuit Af. Gordon A. el al.
Dehydrated hereditary stomatocytosis — a
report of two families and a review of the
literature // Pathology.— 1984.— Vol. 16.
No. 2 -P. 146-150.
 Greaves M.. Pegram S.. Chan L. Collaborative
 frroup study of the epidemiology of acute
ymphoblastic leukemia subtypes: back¬
 ground and first report l.euk. Res—
1985.— Vol. 9. No. 6,- P 716—733.
 Greene W. Characterization of the human interleukin 2 receptor at the DNA. RNA and protein head // Immunoblol.— 1986.— Vol.
172,- P. 357 -364.
 Grill G.. Carbonell F. Effect of blood derives
monocytes on promotion of in vitro erythropoietic colony growth in human bone marrow
cultures // Scand. J. Haematol.— 1962.—
Vol. 29.- P. 345-349.
 Grill G.. Wleland C.. Carbonell F. Promotion of
erythropoietic bursts in culture of human bone
marrow by blood derived mononuclear cells
// Blut - 1982,- Vol. 45,- P. 317-322.
Grobe H. Die infantile genetische Agranulocytose (Kostman-Syndrom) // Mschr. Kinder-
heilk.— 1983.-Vol. 131. No. 5—P. 251-
256.
 Grossi C.. Crist W.. Abo T. et al. Expression of
the Chediak-Higashi lysosomal abnormality
in human peripheral blood lymphocyte subpopulations // Blood.— 1985.— Vol. 65. No.
 4 - P. 837-844.
 Grossman Z.. Herberman R. Natural killer cells
and their relationship to cells: hypothesis on
the role of T-cell receptor gene rearrangement
on the course of adaptive differentiation//
Cancer Res.- 1986.- Vol. 46.- P. 2651—
2658.
 Groupe fran;ais de morphologie himatologique.
French registry of acute leukemia and myelo-
dysplastic syndromes. Age distribution and
hemogram analysis of the 4496 cases recorded
during 1982—1983 and classified according
to FAB criteria // Cancer.— 1987,— Vol.
60. No. 6,- P. 1385-1394.
 Gruler H.. BHItmann B. Analysis of cell movement // Blood cells.- 1984,- Vol. 10. No.
|._ p. 61-77.
 Hansen T.. Seip At., de Verdier C.-H. el al. Erythrocyte pyrimidine 5'-nucleotidase deficiency. Report of 2 new cases with a review of
the literature // Scand. J. Haematol. -
1981- Vol. 31. No. 2 - P. 122-128.
 Нага T.. Ishii £.. Ueda K. et al. Natural killer
activity in human cyclic neutropenia // Brit.
J. Haematol - 1986.— Vol. 64. No. 3-
P. 630—632.
 Harada At.. Nakao S.. Rondo AC. el aJ. Effect of
activated lymphocytes on the regulation of
hematopoiesis; enhancement and suppression
of in vitro BFU-E growth by T-cells stimulated by analogous non-T cells // Blood -
1986.-Vol. 67. No. 4 -P. 1143-1147.
Haubenstock A.. Zalusky R.. Ghali V. el al.
Isolated leukemia cutis — a case report Ц
Amer. J. Hematol — 1987 — Vol. 34. No. 4 —
P. 437-439.
 Haworth C.. Evans D . Mitra J el al. Thiamine
responsive anaemia: a study of two further
cases 11 Brit. J. Haematol.— 1982.— VoL 50.
No. 4 - P. 549- 561
 Hayashi H . Koya H.. Kuroda M. et al. The first
cases of Fitzgerald factor deficiency in the
Orient: three cases in one family//Acta
haematol - 198(1- VoL 63. No. I- P. КРИЗ.
 Hayashi H . Tahahashi K. Effects of the baao-
 533


phil-mast «II system on blood coagulaton //
Acta haematol— 1986 - Vol. 49. No. В.-
P. 1596-1603.
 Heilman £.. Klein C.. Beck l. Primary poly-
cythaemia in childhood and adolescence //
Folia haematol - 1983,- Vol. 110, No. в.-
p. 935-942.
 Herman R.. Rosensweig N.. Stifel F. el at. Adult
(ormiminotransferase deficiency: a new
 entity // Clin. Res.—1989 —Vol. 17. No.
2 - P. 304.
 Mormon H. Fibronectin and phagocytosis 11
Blut— 1985.- Vol. 51. No. 5.- P. 307-314.
Hukn D., Twardzik L. Acute myelomonocytic
leukemia and the French-American-British
classification // Acta haematol.— 1983.—
Vol. 69. No. I.- P. 36-40.
 Illingworth D.. Connor W.. Miller R. Abetali-
poproteinemia. Report of two cases and
review of therapy 11 Arch. Neurol.— 1980—
Vol. 37. No. 10.-. P. 659-662.
 Inoernizzi R., Michienzi M.. Girino M. et at.
Cytochemical characterization of acute lymphoblastic leukemia // Haematologica—
1986.— Vol. 71. No. 3 - P. 183—187.
 Janka G. Familial hemophagocytic lymphohis-
tiocytosis // Europ. J. Pediatr.— 1983.—
Vol. 14. No. 3.- P. 221-230.
 Kamiya T.. Sugiharo T., Ogata K. et at. Inherited deficiency of protein S in a japanese
family with recurrent venous thrombosis:
a study of three generations// Blood—
1986.- Vol. 67. No. 2 - P. 406—410.
 Kaneko S.. Motomura S.. Ibayashi H. Differentiation of human bone marrow derived fibro-
biastoid colony-forming cells (CFU-F) and
their roles in haemopoiesis in vitro 11 Brit. J.
Haematol - 1982.-Vol. 51-P. 217—225.
Копии G.. Engleman E. Phenotypic identification of suppressor-effector, supressor-ampli-
bier and supressor-inducer T cells of В cell
differentiation in man // Europ. J. Immunol.- 1987.- Vol. 17,- P. 453-457.
Kantarjan H , Keating M.. Walters R. et al.
Clinical and prognostic features of Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia // Cancer.— 1986 — Vol. 58,
 No. 9 - P. 2023-2030.
 Kawaguchi Y.. Kobayashi M., Tanabe A. et al.
Granulopoiesis in pathients with congenital
neutropenia//Amer. J. Hematol.— 1985—
 Vol 20. No. 3 - P. 223-234.
 Kerbrius-Nablus D. Garcia F., Larrieu M.
Radioimmunoassays of human high and low
molecular weight kininogens in plasmas and
platelets // Brit J. Haematol.— 1984.— Vol.
 56. No 2 - P 273-286.
 КИШ R. HeUste/n P . Wenzel E. Hereditary
antMhrombin III (AT lilt deficiency and atypical localization of a coumarin necrosis 11
Thromb Res - 1987 - Vol. 46. No. 2 -
P 191-193
 Kim Г. Hargreaves H.. Chan W. et al. Sequen
ttal testicular biopsies in childhood acute
hrmphocytic leukemia // Cancer - 1986 -
Vol 67. No 5.— P 1098—1041.
 Kna4i W . Piaget E. Dor Gang der Erythropoese
 beim menschlichen Embryo // Acta haematol.— 1949.— Vol. 2.— P. 369—377.
Komada Y., Azuma £., Tanaka S. et al. Immunological subclassification of non-T, non-B
acute lymphoblastic leukemia in childhood //
Scand. J. Haematol.— 1986.—Vol. 36. No.
I.- P. 75—91.
 Komiyama A., Saitoh H., Yamazaki M. et al.
Hyperactive phagocytosis by circulating neutrophils and monocytes in Chedlak-Higashi
syndrome // Scand. J. Haematol.— 1986—
Vol. 37. No. 2,- P. 162-167.
 Kulkarni V.. Ritchey K-. Howard D. et al. Heterogeneity of erythropoietin-dependent erylh-
ropoiesis: case report In a child and synopsis
of primary erythrocytosis syndromes // Brit.
J. Haematol—1985.-Vol. 60. No. 4—
P. 751-758.
 Kutlar F., Kutlar A., Gu Y. et al. Adult hemoglobin levels in newborn babies from different
countries and in babies with some significant
hemoglobinopathies // Acta haematol—
1987—Vol. 178. No. 1— P. 28-32.
 Lachani N.. Tanaka K. Red cell metabolism in
hereditary pyrimidine 5'-nucleotidase deficiency: effect of magnesium 11 Brit. J. Haematol— 1986— Vol. 63. No. 4— P. 615-623.
Lande W.. Mentzer W. Haemolytic anaemia
associated with increased cation permeability 11 Clin. Haematol— 1985— Vol. 14, No.
I._ p. 89-103.
 Landman J., Creter D.. Hamburg R. et al. Neonatal factor XIII deficiency//Clin. Pediatr— 1985— Vol. 24. No. 6— P. 352-353.
Lane D., Bidwetl R. Ovarian leukemia detected
by pelvic sonography // Cancer— 1986.—
Vol. 58. No. 10— P. 2338—2342.
 Lannier L., Allison /., Phillips J. Correlation of
cell surface antigen expression on human
thymocytes by multi-color flow cytometric
analysis: implications for differentiation //
 J. Immunol— 1986— Vol. 137— P. 2501-
2507.
 Lanzkowsky P. Congenital malabsorption of
folate//Amer. J. Med—1970—Vol. 48.
No. 5— P. 580-583.
 Laver J.. Ebell W., Castro-Malaspina H. Radiobiological properties of the human hematopoietic microenviroment; contrasting sensitivities of proliferative capacity and hematopoietic (unction 11 Blood— 1986— Vol. 67,
No. 4— P. 1090-1097.
 Lawton A. Ontogey of В cells and pathogenesis
of humoral Immunodeficiencies // Clin.
Immunol. Immunopathol— 1986— Vol. 40,
 No. I— P. 5-12.
 Lee-YungShlh, Lou Jih Hung. Hereditary factor
VII deficiency in a Chinese family//Scand.
 J. Haematol— 1983— Vol. 30. No. 2—
 P. 97—102.
 Lelong-Tissier M.. Fries F.. Lenoir S. et al.
Repercussions htmodynamiques d un heman-
glome giant trait* par compression // Arch,
franc. Pediatr— 1986— Vol. 43. No. 10—
 P. 803—806.
 Lemerle J. L.. Oberltn O.. Schalson O. at al.
Effectiveness of primary chemotherapy and
 634


low-dose radiation in childhood Hodgkin's
disease // ASCO.- 1986,- Vol. 5.- P. 190.
 Levitt L.. Kipps T.. Engleman E. et al. Human
bone marrow and peripheral blood T-lympho-
cyte depletion: efiicacy and effects of both
T-cells and monocytes on growth of hema-
poietic progenitors // Blood.— 1985.— Vol.
65, No. 3,— P. 663—679.
 Lilleyman J., Harm /., Stevens R. et al. French-
American-British (FAB) morphological classification of childhood lymphoblastic leukaemia and its clinical importance//J. Clin.
Pathol.- 1986,- Vol. 39. No. 9,- P. 998-
1002.
 Linch D.. Hutton R.. Cowan D. et al. Primary
thrombocythaemia in childhood // Scand. J.
Haematol.- 1982.- Vol. 28. No. 1,- P. 72-
76.
 Lopez A., Williamson D.. Gamble J. et al.
Recombinant human granulocyte—macrophage colny-stimulating factor stimulates in
vitro mature human neutrophil and eosinophil
function, surface receptor expression, and
survival // J. Clin. Invest.— 1986.— Vol. 78,
No. 5.— P. 1220-1228.
 Macario A.. Dugan C.. Prez-Lioret I. el al. Pyri-
fication of erythroblastic nests // Blood.—
1981.- Vol. 57,- P. 922-927.
 Magnani M.. Stocchi V.. Canestrari F. et al.
Human erythrocyte hexokinase deficiency:
a new variant with abnormal kinetic properties // Brit. J. Haematol.- 1985,-Vol. 61.
No. I,- P. 41-50.
 Mammen E. Fibrinogen abnormalities // Semin.
Throm. Hemost.-1983.-Vol. 9. No. I,-
P. 1-9.
 Mammen E. Combined congenital clotting
factor abnormalities // Seminars Thromb.
Hemost.— 1983.- Vol. 9. No. I,- P. 55-56.
 Mandel H., Berant M., Hazani A. et al. Thiamine-dependent beri-beri in the «thiamine-
responsive anemia syndrome» // New Engl.
J. Med.- 1984,- Vol. 311, No. 13.- P. 836-
838.
 Mannuccl P., Kluft C.. Traas D. et al. Congenital plasminogen deficiency associated with
venous thromboembolism; therapeutic trial
with stanozol // Brit. J. Haematol.— 1986. —
Vol. 63. No. 4,- P. 753-759.
 Marchesi S., Knowles W.. Morrow J. et al.
Abnormal spectrin in heredilery elllptocyto-
sis//Blood.-1986,-Vol. 67. No. I,-
P. 141 — 161.
 Marchesi U. The red cell membrane skeleton:
recent progress//Blood — 1983,—Vol. 61,
No. I.-P. I —11.
 Marclaniac E., Wilson D., Marlar R. Neonatal
purpura fulminans: a genetic disorder related
to the absence of protein C In blood //
Blood.- 1985,- Vol. 65. No. I - P. 15-20.
 Marsh W.. Marsh N.. Moore A. et al. Elevated
serum creatine phosphokinuse in subjects
with McLeod syndrome // Vox Sang —
1981-Vol. 40. No. 6,- P. 403-411.
 Mutovcic L.. Mentzer W. The membrane of
human neonatal red cell // Clin. Haematol.—
19' ’'(>1. 14, No. I.— P. 203—221.
 Malsumoto T., Harada Y., Yamaguchi K. et al.
Cytogenetic and functional studies of leucocy
les with Pelger-Huet anomaly // Acta Haematol.- 1984.- Vol. 72. No. 4,- P. 264-
273.
 Mendoza Q.. Minagawa K.. Orner F. et al.
Basophil reusability in the newborn. Factors
limiting IgE-mediated histamin release //
Pediatrics.- 1982,- Vol. 69. No. 2,-
P. 188-192.
 Mentzer W., Turetsky T.. Mohandas N. et al.
Identification of the hereditary pyropoikilo-
cytosis carrier state // Blood.— 1984.— Vol.
63. No. 6,- P. 1439-1446.
 Metcalf D. The molecular biology and functional of the granulocyte-macrophage colony-
stimulating factors// Blood.— 1986.— Vol.
67. No. 2.- P. 257-267.
 Meuret G., Bammert /., Hoffman G. Kinetics of
human monocytopoiesis // Blood — 1974.—
Vol. 44. No. 6.- P. 801-816.
 Mlnden M.. Mak T. The structure of the T-cell
antigen receptor in normal and malignant T
cells // Blood.- 1986.- Vol. 68,- P. 327—
336.
 Mirro J., Kitchingman G.. Behm F. et al.
T-cell differentiation stages identified by molecular and immunologic analysis of T-cell
receptor complex in childhood lymphoblastic
leukemia // Blood.— 1987 — Vol. 69.—
P. 98-912.
 MiwaS.. Fujii H., Tani K. et al. Twocases of red
cell aldolase deficiency associated with hereditary hemolytic anemia in a Japanese familly
//Amer. J. Hematol.-1981,-Vol. II. No.
4,— P. 425-433.
 Miwa S., Fujii H.. Tani K. et al. Red cell adenylate kinase deficiency associated with hereditary nonspherocytic hemolytic anemia: a clinical and biochemical studies // Amer J
Hematol - 1983 - Vol 14. No. 4 - P 325
 Miwa S. Hereditary disorders of red cell enzymes in the Embden-Meyerhof pathway //
Amer. J. Hematol.- 1983.- Vol. 14. No.
14.— P. 381-391.
 Miwa S., Fujii H. Molecular spects ol erythroen-
zymopathies associated with hereditary hemolytic anemia // Amer. J. Hematol.— 1985.—
Vol. 19. No. 3 - P. 293-305.
 Modder B.. Zankovich R . Thiele J et al. Die
primare (essentielle) Thrombozythamie Kli-
nische Befunde. Verlauf und Therapie bei
26 Patlenten // Med. Klin - 1987 — Bd. 82.
 H. 	19 - S. 836- 846
 Montagnac R.. Manceaux J . Boffa G et al. Syu
drome de Barterr et irythrocytose. Mise en
Evidence d'une hyperproduction d>rvlhropoi-
*tine//Sem. H6p - 1985 - Vol. 61. No.
21 - P 1513-1515
 Morris S.. Ohamian V., Lewis M. et al. Prenatal
diagnosis of hereditary red cell membrane
defect // Brit. J. Haematol — 1986.— Vol. 61.
No. 4,- P. 763- 772.
 Moss D.. Bishop C.. Burrow S et at T-lymphocytes in infectious mononucleosis I T-cell
death in vitro // Clin Exper Immunol
1985 - Vol 60. No. I - P 61 - 79
 535


Merrm i. Ulleyman J. T-cell lymphocytosis
vtth neutropenia // Arch. Dis. Child —
,«!_ Vol. 58. No. 8 - P. 635-636.
 NMkMiMa Г.. Ogawa M. Identification in culture
of a class of hemopoietic colony-forming
unit's with extensive capability of self-renew
and venerate multipotential hemopoietic colonies// Proc. nat. Acad. Sci. USA - 1982-
Vol 79 - P- 3843-3847.
 Nathan D.. Oski F. Hematology of infancy and
childhood.—Philadelphia: Saunder. 1981.
 Neame P . Soamboonsrup P.. Browman G. el al.
Classifying acute leukemia by immunopheno-
tvping: a combined FAB-immunologic classification of AML // Blood - 1986 - Vol. 68.
No. 6 - P. 1355—1362.
 Nenmeyer P.. Beike K. Haemoglobin A2 in newborns infants of different maturity // Europ.
J. Pediatr- 1987 - Vol. 146. No. в.-
p. 598—600.
 Newman S.. Sweel D.. Vardiman I. Sinus
histiocytosis with massive lymphadenopathy:
response to cyclophosphamide therapy //
Cancer Treat. Rep - 1984 - Vol. 68. No.
6 - P. 901-902.
 Nolan G. Hereditary xerocytosis. A case history
and review of the literature // Pathology.—
1984 - Vol. 16. No. 2.— P. 151-164.
 Nornm K.. GIonise! J.. Nichols A. el al. Plasma
lipoproteins in familial lecithin; cholesterol
acyltransferase deficiency: physical and chemical stydies of low and high density lipoproteins//J. din. Invest -1971,-Vol. 50.
No. 5.— P. 1131 —1140.
 Oh-IsM S.. UenoA.. Uchida Y. el al. Abnormalities in the contact activation through factor
XII in Fujiwara trait; a deficiency in both
high and low molecular weight kininogens
with low level of prekallikrein. Tohkuo //
J. Exp. Med.-1981,-Vol. 133. No. I -
P 67-80.
 Olson Г. Virman R.. Ansinelly R. et al. Cardiomyopathy in a child with hypereosinophilic
syndrome // Pediatr. Cardiol - 1982 — Vol
3. No 2 - P. 161 — 165.
 Orsini A.. Perrimond H.. Vooan L. el al. Htma-
tologie Pediatrique — Paris: Flammarion
 mMecinc-Sdences. 1982.
 Polek / Hereditary elliptocytosis and related
disorders // Clin Haematol - 1985,- Vol
14. No. I - P. 45-87.
 Packman R Current status of bone marrow
^“••plantation in pediatric oncology // Can-
c*r 1986 - Vol 58. No. 2 - Suppl -
P 569-572.
 Parmley R„ Presbury G.. Wang V. et al. Cyclic
•llrsttruclural abnormalities in human neutropenia//Amer. J Pathol.- 1984.-Vol
 Рои H . Maloney M . Flannery M Hematopoi
ate mirroenvirannient transfer by stromal
1*г«Ыаа4а derived from bone marrow vary
“f » cetlularity // Exp Hematot - 1982 -
Vol 19 — P 738— 742.
 Рм/ш M.. Cauont N. Attain A et al
t J5 dthydioay-vitaasm D3 (IJ6|OH|iU3| in
«hr ишашл of idiopathtr myatofibrosis //
 Brit. J. Haematol.— 1986.— Vol. 64. No. 3 -
P. 624-625.
 Pincus S.. Ramesh K., Wyler D. Eosinophils
stimulate fibroblast DNA synthesis // Blood- 1987,- Vol. 70. No. 2.- P. 572-574.
 Poplac D. Acute lymphoblastic leukemia in
childhood // Pediatr. Clin. N. Amer.—
1985 - Vol. 323, No. 3,— P. 669—697.
 Prehal J. Autosomal dominant polycythemia //
Blood.— 1985 - Vol. 66. No. 5 - P. 1208—
1214.
 Pul C.-H.. Raimondi S.. Behm F. et al. Shifts in
blast cell phenotype and karyotype at relapse
of childhood lymphoblastic leukemia 11
 Blood.- 1986 - Vol. 68. No. 6.— P. 1306-
1310.
 Rege-Cambrin G.. Mecucci C.. van Hove W. et
al. A chromosomal profile of polycythemia
vera // Cancer Genet. Cytogenet.— 1987.—
Vol. 25. No. 2.- P. 233-245.
 O’Reilly R. Allogeneic bone marrow transplantation: current status and future directions //
Blood.— 1983 -Vol. 62. No. 5,-P. 941 —
964.
 Richardson D.. Telizyn S.. Bienenstock J. Baso-
phil/mast cell precursors in human peripheral
blood//Blood — 1983 —Vol. 61. No. 4 -
P. 775-780.
 Rijksen G.. Akkerman J.. van den Wall Bake A.
et al. Generalized hexokinase deficiency in the
blood cells of a patient with nonspherocytic
hemolytic anemia // Blood.— 1983.—Vol.
61. No. I - P. 12-18.
 Rochette J.. Boiseel P.. Labie D. et al. Polyglobulia par htmoglobine a aflnite augmentee:
hemoglobine Saint-Jacques pM0(HI8), Ala
Thr. mutant presentant une alteration du site
de fixation du 2.3-diphosphoglyc6rate //
Nouv. Rev. fran?. Hemat.— 1984.— Vol. 26.
No. 2 - P. 75—78.
 Rosa R.. George C.. Fardeau M. et al. A new
case of phosphoglycerate kinase deficiency:
PGK creteil associated with rhabdomyolosis
and lacking hemolytic anemia // Blood.—
1982 - Vol. 60. No. I - P. 84-91.
 Rosa R.. Max-Audit /., Izrael V. et al. Hereditary pyruvate kinase abnormalities associated
with erythrocytosis // Amer. J. Hematol.—
1981- Vol. 10. No. I - P. 47-55.
 Raggery L. Classification of von Willebrand
disease. 11 Thrombosis and Haemostasis /
Ed. M. Verstraete, I. Vermylen, R. Lijnen.
 I. 	Arnout — Louvain. Belgium, Soc. Thromb.
Haenmsl. - 1987. - P. 410.
 Ruiz-Shez A.. Luengo J.. Rodriguez A. et al.
Prothrombin Perija: a new congenital dys-
prothrombinemla in a Indian family //
Thromb. Res - 1986 - Vol. 44. No. 5,-
P. 587 -598.
 Salto H.. Goodnough L , Soria J. et al. Heterogeneity of human prekallikrein deficiency (Fletcher trait). Evidence that five of 18 cases are
positive for cross-reacting material // New
Engl J- Med - 1981- Vof. 305. No. 16,-
P. 010-914.
 Sahaklbara H.. Bguchl M. Ultrastructural and
ullracytochemical Identification of the small
 636


granules in basophils from human and animals // Blul.— 1985.- Vol. 52. No. в.-
p. 385-392.
 Schrier S. Red cell membrane biology Introduction // Clin. Haematol.- 1985.- Vol. 14. No.
 I. 	-P. | —12.
 Schroter W., Eber S.. Gahr M. et al. Generalized glucosophosphate isomerase (GPI) deficiency causing haemolytic anaemia, neuromuscular symptoms and impairment of granulocyte function: a new syndrome due to
a new stable GPI variant with diminished
specific activity (GPI Homburg) // Eur.
 J. Pediatr.— 1985,- vol. 144, No. 4,-
P. 301-305.
 Schuh S.. Rosenblatt D., Cooper B. et al. Homo-
cyslinuria and megaloblastic anemia responsive to vitamin Вц therapy. An inborn error of
metabolism due to a defect in cobalamin
metabolism // Mew Engl. J. Med.— 1984. —
Vol. 310. No. II.— P. 686-690.
 Schwarz H.. Fischer M.. Hopmeier P. et al. Plasma protein S deficiency in familial thrombotic
disease // Blood.— 1984.— Vol. 64, No. в.-
p. 1297-1300.
 Sesion on aplastic anemia. I. European
results of lone marrow transplantation
for severe aplastic anemia // Blul.— 1980.—
Vol. 41. № 3.- P. 154-245.
 Sherman M., Cox K. Neonatal eosinophilic colitis // J. Pediat.- 1982,- Vol. 100. No. 4-
P. 587-589.
 Shilony £.. Bit ran D.. Bachmilewitz E. et al.
The role of splenectomy in Gaucher's disease//Arch. Surg -1983,-Vol. 118. No.
8,- P. 929-932.
 Shonet S. (Шонет С.) Мембраны н болезнь/
Под ред. Л. Полис, Д. Хоффмана. В. Лифа— М.: Мир, 1980.
 Singal U.. Prasad -4., Hatton D. et al. Essential
thrombocythemia: a clonal disorder of hematopoietic stem cell // Amer. J. Hematol.—
1983.- Vol. 14. No. 2,- P. 193-196.
 Speck B.. Gratwohl A.. Nissen C. et al. Treatment of severe aplastic anemia // Exp. Hematol.- 1986 -Vol. 14. No. 2 -P. 126-132.
Spruce W., McMillan R.. Beutler E. Bone marrow transplantation (or the treatment of
severe aplastic anaemia//Clin. Haemal.—
1983.-Vol. 12. No. I. P. 285-310.
Stanbury I.. Wyngaarden J.. Frederickson D.
The metabolic basis of inherited disease —
5-th ed - N. Y.. McGraw-Hill. 1983.
 Stark B., Umiel T.. Mammon Z. et al. Early
В-cell, lineage associated with t (4:11) //
Cancer - 1986 - Vol. 58. No. 6 - P. 1265—
1271.
 Stockley R.. Eden O. Chronic myelomonocytic
leukemia in infancy: a case report // Med.
Pediatr. Oncol.— 1983,—Vol. II. No. 4 —
P. 284 - 286.
 Streichman S., Audi N.. Jojle G. et al. Some
characteristics of circulating erythrocytes in
polycylhaemla vera: common features with
normul young and foetal red blood cells //
Scand. J. Haematol.- 1986. Vol. 36, No.
I P 33-38.
 Stringel G.. Mercer S. Giant hemangioma in
the newborn and infant. Complications and
management // Clin. Pediatr.— 1984.— Vol.
 23. No. 9.- P. 498-502.
 Sumaya C., Ench Y. Epstein-Barr virus infections in families: the role of children with infectious mononucleosis//J. Infect. Dis.—
1986.- Vol. 154. No. 5.- P. 842-850.
 Taieb A. Maladiee d'Ehlers-Danlos et deficit en
lysyl-oxydase // Arch fran^. Pediatr.—
1983.- Vol. 40. No. 3 - P 197-200.
 Tani K.. Ftijii H., Takegawa S. et al. Two cases
of phosphofructokinase deficiency associated
with congenital hemolytic anemia found in
Japan // Amer. J. Hematol.— 1983.— Vol.
 14. No. 2.-P. 165-174.
 Tedder T.. Forsgren H., Boyd A. Antibodies
reaction with the Bl molecule inhibit cell cycle
progression but not activation of human В
lymphocytes // Eur. J. Immunol.— 1986.—
Vol. 16.- P. 881-887.
 Timens W.. Rizeboom T.. Poppema S. Fetal and
neonatal development of human spleen; an
immunohistological study // Immunology.—
1987,- Vol. 60. No. 4.- P. 603-609.
 Tolmie J.. Steer C., Edmunds A. Pulmonary
eosinophilia associated with carbamazepine
// Arch. Dis. Childh.— 1983.- Vol. 58. No.
10.- P. 833-834.
 Travis S. Fetal erythropoiesis in juvenile chronic myelocytic leukemia // Blood.— 1983.—
Vol. 62. No. 3.- P. 602-605.
 Twu B.. Li C.-Y.. Smithson V. et al. Acute
lymphocytic leukemia; correlation of clinical
features with immunocytochemical classification // Amer. J. Hematol.— 1987,— Vol. 25,
No. 1,- P. 13-27.
 Uden A. Collagen and bleeding diathesis in
Ehlers—Danlos syndrome // Scand. J. Haematol.- 1982 - Vol. 28. No. 5 - P. 425—
430.
 Vainchenker V.. Chapman J.. Deschamps J. et
al. Normal human serum contains a factor
(s) capable of inhibiting megakaryocyte
colony formation // Exp. Hematol.— 1982.—
Vol. 10,- P. 650-660.
 Vessel G.. Leverger G.. Sc hat son G. et al.
Leuctmies aigues lymphoblastiques 4 cellules
de Burkitt. Aspects cliniques. therapeutiques
et evolutifs // Nouv Rev iran^ Hematol.—
1986 - Vol. 28. No. 3,- P. 141-146.
 Vaya A.. Garcia A.. Mira Y. et al. A phenocopy
of the homozygous Pelger-Huet anomaly
secondary to acute enteritis in a heterozygous
Pelger-Huet patient // Acta haematol —
1983 - Vol. 70. No. 4.- P 274-275.
Veerman .4 . Huismans L . van Zantwijh I
Diagnosis of meningeal leukemia using
immunoperoxidase methods to demonstrate
common acute lymphoblastic leukemia cells
in cerebrospinal fluid // Leuk. Res - 1985. -
Vol. 9. No. 8 - P 1195— 1200.
 Velu T.. Delwiche F . Gangjii D. et al. Therapeutic effect of human recombinant interferon-
alpha-2C in essential thrombocythaemia //
Oncology 1985 Vol. 42 Suppl I -
P 10 14
 Д.17


Vila I.. Reganon £.. Агпаг J. et al. Fibrinogen
Barcelona. I. Congenital dysfibrinogenemia
characterized by defective release of flbrino-
peptide A and fibrinogen degradation products // Throm. Res.- 1987 -Vol. 45, No.
5.— P. 437-449.
 Weinblatt M.. Fort P., Kochen J. et al. Polycythemia in hypothyroid infants 11 AJDC.—
1987 - Vol. 141, No. 10.-P. 1121-1123.
Weiss N.. Piet и C.. Rabinowitz R. et al. Heterogenous abnormalities in the multimeric
structure, antigeni properties and plasma-
platelet content of factor VIII —von Wille-
brand factor in subtypes of classic (type I)
and variant (type lla) von Willebrand's
disease//J. Lab. clin. Med.— 1983.—
No. 101,- P. 411-417.
 Werts £., Gibson D., Khapp S. et al. Stromal
cell migration procedures hemopoietic repopulation of the bone marrow after irradiation
//Radiation Res- 1980.— Vol. 81.—
P. 20-30.
 Wiese G. Die Hyperbilirubinamie des Neugebo-
renen//Mnasschr. Kinderheilk.— 1983.—
Bd. 131. H. 4.- S. 193-203.
 (Willoughby M.) Уиллоуби M. Детская гематология. Пер. с англ.— М.: Медицина.
1981 - 672 с.
 W is well Г.. Cornish J.. Northman R. Neonatal
 polycythemia: frequency of clinical manifestations and other associated findings 11 Pediatrics.- 1986.-Vol. 78. No. I.—P. 26-30.
 Witt I. Protein C. Biochemical and medical
aspects.— Berlin. N. Y.: De Gruyler, 1985.
 Yegin O. Chemotaxis in childhood // Pediatr.
Res.- 1983,— Vol. 17, No. 3.— P. 183-187.
 Yoshioka A.. Kamitsuui H.. Takase T. et al. Congenital deficiency of alpha-2-plasmin inhibitor
in three sisters//Haemostasis.—1982,—
Vol. 11. No. 3.— P. 176—184.
 Zanella A., Mariani M., Meola G. et al. Phos-
phofructokinase (PFK) deficiency due to
a catalytlcally inactive mutant M-type subunit//Amer. J. Hematol.—1982.—Vol. 12,
No. 3,- P. 215-225.
 Zanella A., Mariani M.. Colombo M. et al. Trio-
sephosphate isomerase deficiency: 2 new
cases//Scand. J. Haematol.—1985.—Vol.
34. No. 5,— P. 417—424.
 Zeitlin H.. Sheppard K-. Baum J. et al. Homozygous transcobalamin II deficiency maintained
on oral hydroxocobalamin // Blood.— 1985.—
Vol. 66. No. 5,— P. 1022—1027.
 Zuckerman K., Wicha M. Extracellular matrix
production by the adherent cells of long-term
murine bone marrow cultures // Blood —
1983.-Vol. 61.- P. 540-547.


Hematology In children /Ed. by N. A. Alekseev. — St. Petersburg: Hippocrates, 1998. —
 544 p.: il.
 The manual is devoted to actual questions
of hematology in children. Recent data on normal hemopoiesis, cell structure, system o(
hemostasis are presented. Determinations of the
diseases and their classification are given.
Pathogenesis, genetical aspects, clinical picture,
laboratory diagnostics, treatment, prognosis,
problems of rehabilitation of various forms of
anemias, hemoblastoses, lymphomas and
hemorrhagic diatheses are described. Under
consideration are diagnostics and treatment of
patients at different stages of development
of the diseases.
 For hematologists, pediatricians and laboratory physicians.


Предисловие . .
Список сокращений
 СОДЕРЖАНИЕ
 3
 5
 Общая часть
 ФИЗИОЛОГИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ
 Гшиои (Б. В. Афанасьев)
 Методы изучения родоначальных клеток
 Полнпотентные стволовые клетки и полипотентные клетки-предшественнииы ....
 Оляголотентные и монопотентные клетки-предшественницы
 Клетки-предшественницы гранулоыоноцитопоэза
 Клетки-предшественницы эозинофнлопоэза
 Клетки-предшественницы базофнлопоээа
 Регуляция пролиферации и дифференциации клеток-предшественниц грануломоно-
 шгтопоээа
 Ингибиторы КОЕ-ГМ
 Клетки-предшественницы эрнтропоээа
 Эритропоэтин
 Клетки-предшественницы ыегаквриоцитопоэза
 Край*творение в период внутриутробного развития (Н А. Алексеев)
 КитыМ ывиг (Н. А. Алексеев)
 Пуиконя КОСТНОГО мозга
 Морфология клеток пунктата костного мозга у здоровых детей
 Показатели ниелограмыы у детей
 Прижизненное гистологическое исследование костного мозга
 Пуииыия лимфатического узла (Н. А. Алексеев)
 Пни аки теин крова у здоровы» детей (НА. Алексеев)
 Кинетика. структура н функинн лейкоцитов (Н. А. Алексеев)
 Нейтрофилы
 Ьазофнлы крови и тучные клетки
 Эоаииофилы
 Моношггы н макрофаги
 Лимфоциты (А С. ЦвеОбах. Н А. Алексеев)
 Цщокииая клеток крови и костного мозга (Н. А. Алексеев)
 Эритроциты
 Морфологии и кинетика эритроцитов, синтез гемоглобина (Н. А. Алексеев) . . .
 Структура и функции эритроцитарной мембраны, метаболизм эритроцита
 (Л В Эряая)
 Обита железа (Л М Казакова)
 Обшит механизмы гемолиза (Л В Эрман)
 Гемолиз а норме (А В Попаян)
 8
 8
 II
 19
 19
 19
 20
 21
 22
 22
 25
 26
 27
 32
 32
 33
 37
 40
 41
 41
 42
 46
 46
 51
 56
 60
 73
 87
 92
 92
 97
 105
 107
 ИЗ
 540


Специальная часть
 ЧАСТНАЯ ГЕМАТОЛОГИЯ
 Дефицит железа (Л. М. Казакова)
 Анемия недоношенных детей (Н. А. Алексеев)
 Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (межобластные анемии)
 (Н. А. Алексеев)
 Витамин Вц-лефнцитные анемии
 Наследственные формы витамин Вц-дефицитной анемии
 Наследственный дефицит внутреннего фактора (135). Синдром Имерслунд —
Гресбека (136). Наследственный дефицит транскобаламина II (136). Врожденные нарушения внутриклеточного метаболизма витамина Вц (болезнь кобала-
мина) (137).
 Приобретенные формы витамин В^-дефицитной анемии
 Пернициозная анемия (139).
 Межобластная анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты
 Врожденная мальабсорбцня фолатов
 Наследственные мегалобластные анемии, обусловленные дефицитом ферментов,
 участвующих в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований
 Наследственная межобластная анемия вследствие дефицита активности диги-
дрофолиевой редуктазы (144). Наследственная межобластная анемия вследствие дефицита активности 5-метилтетрагидрофолаттрансферазы (144). Наследственная мегалобластная анемия вследствие дефицита активности форми-
минотрансферазы (145). Наследственная мегалобластная анемия вследствие
дефицита ферментов, участвующих в метаболизме оротовой кислоты (145).
Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леша—Найхана (146).
 Мегалобластная анемия, поддающаяся лечению витамином Bi
 Наследственные днзэритропоэтические анемии (Н. А. Алексеев)
 Гемолитические анемии (Н. А. Алексеев)
 Классификация гемолитических анемий (Л. В. Эрман) (151).
Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов
 Наследственный сфероцнтоз (Л. В. Эрман) (152). Наследственный эллнптоци-
тоз (овалоцитоз) (162). Наследственный пиропойкилоинтоэ (164). Наследственный стоматоцитоз (164).
 Гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры липидов мембраны
 эритроцитов
 Акантоцитоз (168). Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная
дефицитом активности лсцнтин-холестерин-ацилтрансферазы (171). Наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением
в мембране эритроцитов фосфатиднлхолина (лецитина) (173). Детский инфантильный пикноцнтоз (173).
 Наследственные гемолитические анемии, обусловленные изменением активности
 ферментов эритроцитов
 Дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Л. В. Эрман) (174).
Дефицит активности пируваткиназы (Л. В. Эрман) (179). Дефицит активности
гсксокнназы (180). Дефицит активности глюкозофосфатизомеразы (181).
Дефицит активности фосфофруктокиназы (182). Дефицит активности альдо-
лазы (183). Дефицит активности триозофосфатиэомеразы (184). Дефицит
активности 3-фосфоглнцераткниазы (185). Дефицит активности 2,3-днфосфо-
глнцератмутазы (186).
 Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушениями метаболизма нуклеотидов
 Дефицит активности аденнлаткннаэы (188). Гнперактивность аденозиндеза-
мнназы (189). Дефицит активности пиримиднн-5-нуклеотндазы (190).
Наследственные гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности
 ферментов глутатионового цикла (Л. В. Эрман)
 Гемоглобинопатии (А. Г. Румянцев)
 Серповидно клеточные гемоглобинопатии (193) Другие виды гемоглобинопатий
(197). Нестабильные гемоглобнны (197) Гемоглобины, вызывающие цианиз
(МЬМ) (198). Гемоглобнны с отклонениями в сродстве к кислороду (198).
Талассемнн (199)
 Приобретенные гемолитические анемии
 122
 122
 130
 132
 134
 136
 138
 144
 147
 147
 151
 152
 167
 174
 187
 206
 541


221
 Иэоиммунные гемолитические анемии (Е. М. Булатова) (206). Аутоиммунные
' гемолитические анемии (Л. В. Эрман) (216).
 Апластические и гнпопластнческие анемии у детей (В. И. Калиничева)
 Наследственные гнпопластнческие анемии (226). Приобретенные апластические
анемии с общим поражением гемопоэза (230).
 Геморрагические диатезы (Л. П. Попаян, А. С. Шитикова) 236
 Диагностика нарушений коагуляционного звена гемостаза 239
 Диагностика нарушений тромбоцитарного звена гемостаза 244
 Основные методы исследования системы гемостаза 248
 Методы исследования свертывания крови 248
 Методы исследования гемостатической функции тромбоцитов 249
 ‘ Наследственные коагулопатни (Н. А. Алексеев) 254
 Гемофилия (наследственный дефицит фактора VIII или IX) (Л. П. Папаян)
 (254). Болезнь Внллебранда (Л. П. Папаян) (265). Наследственный дефицит
фактора XII (270). Наследственный дефицит прекалликреина (270). Наследственный дефицит кининогенов (271). Наследственный дефицит протромбина
(гнпо- н днепротромбинемии) (271). Наследственный дефицит фактора VII
(272). Наследственный дефицит фактора X (болезнь Стюарта — Прауэр) (273).
Наследственный дефицит фактора V (275). Наследственные а (гнпо)фибриноге-
яемии (276). Наследственные дисфибриногенемни (277). Наследственный
дефицит фактора XIII (278). Наследственный дефицит аг-антиплаэмнна (279).
Наследственный дефицит ai-антитрипсина (280). Наследственный дефицит
аититромбина III (280). Наследственный дефицит плазминогена (282). Наследственный дефицит протеинов С и S (282). Наследственный дефицит аз-макроглобулина (284). Комбинированные формы дефицита разных факторов свертывания крови (Л. П. Папаян) (285).
 Приобретенные коагулопатни (И. А. Алексеев) 285
 Геморрагическая болезнь новорожденных (286). Дефицит К-витаминзависн-
мых факторов свертывания крови (287). Диссеминированное внутрисосудистое
свертывание крови (А. В. Папаян, Э. К. Цыбулькин) (288).
 Нарушения гемостаза сосудистого и смешанного генеза (Н. А. Алексеев) 296
 Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рандю — Ослера,
геморрагический ангиоматоз) (296). Синдром Элерса — Данло (297). Синдром
Каэабаха — Мерритта (солитарная гемангиома с тромбоцнтопенией н нарушениями коагуляции) (299). Приобретенная болезнь Внллебранда (Л. П. Папаян)
 (300). Геморрагический васкулит (А. В. Папаян) (300). Тромботичеокая тром-
боцитопеническая пурпура (А. В. Папаян) (305). Гемолитико-уремический
синдром (синдром Гассера) (А. В. Папаян) (308).
 Тромбоцитопении (Н. П. Шабалов) 317
 Идиопатическая тромбоцитоленическая пурпура (317). Аллоиммунная тромбо-
шгтоленическая пурпура новорожденных (328). Трансиммунная тромбоцитоле-
ни ческа я пурпура новорожденных (329). Гетероиммунные тромбоцитопении
(329). Врожденная гипопластическая (амегакариоиитарная) тромбоцитопени-
ческая пурпура (331).
 Тромбоцитопатии (Н П. Шабалов) 332
 Наследственные тромбоцитопатии (332). Приобретенные тромбоцитопатии
(343)
 йймеванягнаапнчегяий синдром (Н. А. Алексеев)
 Рефрактерная анемия
 Рефрактерная анемия с избытком кольцевидных сидероэритробластов (РАС, приобретенная идиопатическая сндеробластная анемия)
 Рефрактерная анемия с увеличенным содержанием бластов (малопроцентный острый
 Рефрактерная анемия с увеличенным содержанием бластов в стадии трансформации
(«тлеяиняй» острый лейкоз, вялотекущий острый лейкоз, олигобластный лейкоз) . . .
 Лечение ииелодиспластического синдрома
 Г—ВЙ1ВГТВВП (Н А Алексеев)
 м <А г
 Г1 рнняням диагностика острых лейкоэов! !
стад.. ^^r^n^MW"VOCTf>oro «"“в”;
 Особенности нляинио-гематалогичаски* проявлений различных форм острого лейкоза
 345
 354
 358
 362
 373
 373
 380
 389
 391
 400
 402
 542


Острый лимфобластный лейкоз (402). Острый миелобластный лейкоз (407).
Острый промиелоиитарный лейкоз (408). Острый ииелоионоцитарный лейкоз
(410). Острый монобластный лейкоз (411). Острый эритролейкоз (411). Острый
мегакарноцитобластный лейкоз (413).
 Лечение острых лейкозов у детей (А. Г. Румянцев) 414
 Медицинская и социальная реабилитация детей, больных острым лейкозом (А. Г. Румянцев) 427
 Миелопролифератнвные опухоли 430
 Хронический миелолейкоэ (431). Хронический миеломоноцитарный лейкоз
(441). Полицнтемия (442). Сублейкеинческий миелоз (448). Эссенциальиая
тромбоцитемия (450). Семейное миелопролнферативиое заболевание (452).
 Лимфогранулематоз (Б. А. Колыгин)
 Неходжкинскис лимфомы (Б. А. Колыгин)
 Болезни накопления (Н. А. Алексеев)
 Болезнь Гоше 460
 Болезнь Ннмана—Пика 473
 Дефицит активности кислой липазы 475
 Болезнь Вольмана (476). Болезнь накопления эфиров холестерина в тканях
(476).
 Ганглиозидозы (А. Г. Румянцев) 477
 Гистиоцитозы (Н. А. Алексеев) 478
 Лангергансово-клеточные гистиоцитозы (А. Г. Румянцев) 480
 Болезнь Абта — Леттерера — Сиве (480). Болезнь Хенда — Шюллера — Крисчена (480). Костная эозинофильная гранулема (481).
 Гистиоцитозы мононуклеарных фагоцитов (Н. А. Алексеев) 482
 Семейный гемофагоцитарный лнмфогнстноцитоз (482). Синусовый гистиоцитоз
с массивной лимфаденопатней (485).
 Гнстноцитарные опухоли (А. Г. Румянцев) 487
 Злокачественный гистиоцитоз (487).
 Лейкемоидные реакции (Н. А. Алексеев) 488
 Лимфоцитарные лейкемоидные реакции 488
 Инфекционный лимфоцитоэ (488). Синдром инфекционного мононуклеоэа
(489). Болезнь от кошачьей царапины (493).
 Эозинофильные лейкемоидные реакции 494
 Мнелондные лейкемоидные реакции (А. Г. Румянцев) 497
 Моноцнтарно-макрофагальные лейкемоидные реакции (А. Г. Румянцев) 499
 Нейтропении, агранулоцитозы и аномалии лейкоцитов (Н. А. Алексеев) 500
 Наследственные и врожденные нейтропении. Агранулоцитозы и аномалии лейкоцитов 500
Детский, генетически детерминированный агранулоцитоз (500). Циклическая
нейтропения (501). Синдром Швахмана (504). Семейная доброкачественная
хроническая нейтропения (505). Семейная доброкачественная этническая
нейтропения (506). Семейная нейтропения, обусловленная дефицитом гуморальных плазменных факторов (506). Врожденная дисгранулопоэтическая
нейтропения (507). Хроническая гранулоцитолення с задержкой высвобождения нейтрофилов из костного мозга (508). Нейтропении, ассоциированные
с нммунодефнцитным состоянием (509). Ретикулярный днсгенез (511). Нейтро-
пення в сочетании с гипоплазией хряща головки сустава (511). Синдром «ленивых» лейкоцитов (512). Синдром Цинссера — Коула — Энгмана (врожденный днскератоз) (513). Наследственные нарушения морфологии лейкоцитов
(513).
 Наследственные нарушения функции нейтрофилов (А. Г. Румянцев) 518
 Хроническая гранулематозная болезнь (518). Дефицит миелопероксидазы (аномалия Алиуса — Грнгнашн) (519). Дефекты хемотаксиса нейтрофилов (519).
Дефицит лейкоцитарной глутатнонпероксндазы (520). Дефицит Г-6-ФД Г «лейкоцитах (520).
 Приобретенные нейтропении и агранулоцитозы (А. Г Румянцев) 520
 Иммунные нейтропении н агранулоцитозы (521). Миелотокснческие нейтроле-
нии и агранулоцитозы (524). Другие приобретенные нейтропении (524). Хроническая доброкачественная нейтропения (524). Лечение приобретенных нейтро-
псний н агранулоцитозов (525).
 Список литературы 527
 543