»-в БИБЛИОТЕКА'’4^? ВРАЧА-СЩШИШЙ)АРМАК0Л0ШЯ1
ТЕРАПИЯ -КлиническаяфармакологиянестероидныхпротивовоспалительныхсредствПод редакцией
акад. РАМН Ю.Д. Игнатова,
акад. РАМН В.Г. Кукеса,
чл.-корр. РАМН В.И. МазуроваИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА«ГЭОТАР-Медиа»
БИБЛИОТЕКА«^^ВРАЧА-СПЕЦИАЛНСТАФАРМАКОЛОГИЯТЕРАПИЯКлиническая
фармакология
нестероидных
противовоспалительных
средствПод редакцией
акад. РАМН Ю.Д. Игнатова,
акад. РАМН В.Г. Кукеса,
чл.-корр. РАМН В.И. МазуроваМоскваИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА«ГЭОТАР-Медиа»2010
УДК 615.276
ББК52.817.103
К49Коллектив авторов:A.B. Амелин, В.А. Волчков, В.А. Дмитриев, А.Н. Кубынин, И.В.
Марусов, А.Ю. Обжерина, М.В. Пчелинцев, Г.В. Раменская, Д.А.
Сычев, Е.А. ТрофимовК49 Клиническая фармакология нестероцдных противовоспалительных
средств / под ред. Ю.Д. Игнатова, В.Г. Кукеса, В.И. Мазурова.-	М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 256 с.ISBN 978-5-9704-1571-9Издание посвящено широко применяемой в клинической
практике группе препаратов с уникальным сочетанием
терапевтических эффектов — нестероидным противовоспалительным
средствам (НПВС). Рассмотрено формирование современной точки
зрения на механизмы действия НПВС, описаны лечебные эффекты
этой группы препаратов. Дается подробная фармакологическая
характеристика отдельных НПВС. Описание побочных эффектов
включает также рекомендации по тактике клинического применения
НПВС с учетом возможных нежелательных последствий.Руководство содержит не только основанные на опыте
отечественных и зарубежных специалистов рекомендации по
применению НПВС при наиболее распространенных болевых
синдромах и заболеваниях опорно-двигательного аппарата, но и
подробную характеристику этиологии, патогенеза, клинической
картины и диагностических критериев перечисленных патологических
состояний.Адресовано практикующим врачам различных специальностей,
а также студентам медицинских вузов и клиническим
ординаторам.УДК 615.276
ББК 52.817.103Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».
Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не
могут быть осуществлены без письменного разрешения ООО Издательская группа «ГЭОТАР-
Медиа».© Коллектив авторов, 2009© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2010
© ООО Издательская фуппа «ГЭОТАР-Медиа»,
ISBN 978-5-9704-1571-9 оформление, 2010
СОДЕРЖАНИЕСписок аббревиатур	4Введение	5Классификация нестероидных противовоспалительных средств	9Фармакодинамика. Основные эффекты НПВС	12Фармакодинамика. Механизм действия НПВС	14Фармакокинетика НПВС	42Фармакогенетика НПВС	49Фармакологическая характеристикаотдельных нестероидных противовоспалительных средств	54Обоснование выбора препаратов нестероидныхпротивовоспалительных средств для клинического применения	66Взаимодействие нестероидных противовоспалительныхсредств с другими лекарственными препаратами	69Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных
средств	72Новые направления поиска противовоспалительных средств	89Применение нестероидных противовоспалительныхсредств в лечении болевых синдромов	99Применение нестероидных противовоспалительных средствдля лечения болезней костно-мышечной системыи соединительной ткани	135Заключение	218Литература	220
список АББРЕВИАТУРАД — артериальное давление
ББ — болезнь БехтереваВФОА — Всемирная федерация обществ анестезиологовЖКТ — желудочно-кишечный тракти-РНК — информационная рибонуклеиновая кислотаКТ — компьютерная томографияМРТ — магнитно-резонансная томографияНПВС — нестероидные противовоспалительные средстваОА — остеоартрозПГ — простагландиныПЦР — полимеразная цепная реакцияРА — ревматоидный артритРеА — реактивный артритСКВ — системная красная волчанкаСОЭ — скорость оседания эритроцитовTj — трийодтиронинТ^ — тироксинТТГ — тиреотропный гормонУЗИ — ультразвуковое исследованиеХПН — хроническая почечная недостаточностьЦОГ — циклооксигеназаЦОГ-1 — циклооксигеназа-1ЦОГ-2 — циклооксигеназа-2ЭхоКГ — эхокардиография
ВВЕДЕНИЕНестероидные противовоспалительные средства (НПВС) имеют
неоспоримое значение для практического здравоохранения, пос¬
кольку уже не одно столетие их применяют врачи в повседневной
практике. Воспаление — один из наиболее распространенных типо¬
вых патологических процессов, который сопровождает течение или
составляет основу очень большого числа разнообразных заболева¬
ний: от острых респираторных инфекций до тяжелых хронических
остеоартритов. Как типовой процесс воспаление протекает сходно
независимо от вызвавших его этиологических факторов (физических,
химических, инфекционных, эндогенных) и локализации их дейс¬
твия. Обязательные компоненты воспаления, как известно, — пов¬
реждение тканей и комплекс сосудисто-экссудативных и пролифера-
тивных реакций, направленных на удаление патогенного фактора и
восстановление целостности тканей. С биологической точки зрения
воспаление — защитно-приспособительный процесс, однако в своих
клинических проявлениях оно всегда требует адекватного лечения.В настоящее время для борьбы с воспалением используют много¬
численные противовоспалительные средства, которые можно условно
подразделить на препараты I и И ряда. К препаратам I ряда относят
две группы средств: стероидные, представленные глюкокортикоида-
ми, и НПВС. К препаратам П ряда относят медленно действующие
препараты базисного лечения (препараты золота, хлорохин, пеницил-
ламин и др.).Настоящее издание посвящено наиболее востребованным в прак¬
тической медицине НПВС, которые одновременно составляют и
группу ненаркотических (неопиатных) анальгетиков. Все НПВС
обладают болеутоляющей активностью, однако во многих изданиях
к анальгетикам отнесены лишь те из препаратов, в спектре действия
которых преобладают болеутоляющий и жаропонижающий эффекты
(анальгетики-антипиретики). Такой подход не вполне оправдан, пос¬
кольку другие НПВС не уступают антипиретикам, а многие и превос¬
ходят их по болеутоляющему действию.НПВС — это лекарственные препараты различной химической
структуры, в основном производные слабых органических кислот,
обладающие уникальным сочетанием противовоспалительного, боле¬
утоляющего и жаропонижающего эффектов.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСИстория противовоспалительных средств началась с открытия
у некоторых растений и их экстрактов свойства оказывать помощь
при боли, лихорадке и воспалении. Еще древнеегипетские врачи за1,5—2 тыс. лет до н.э. (папирус Эберса), а позже и Гиппократ рекомен¬
довали при боли и лихорадочных состояниях применять отвары коры
ивы белой {Salix alba).Первое документированное известным письмом в Королевское
медицинское общество клиническое испытание экстракта коры ивы
более чем на 50 пациентах провел в 1763 г. английский врач Е. Stone
(Brune K., 1997). Значительно позже, уже в XIX в., из коры ивы выде¬
лили гликозид, названный салицин. В дальнейшем было обнаруже¬
но, что действующее начало салицина— ортооксибензойная кис¬
лота, получившая (от салицина) название салициловой кислоты. В
1860 г. натриевая соль салициловой кислоты стала первым полностью
синтезированным НПВС, с 1874г. применявшимся в медицинской
практике. В 1899 г. фирмой «Bayer» запатентован и внедрен в клини¬
ческую практику препарат ацетилсалициловой кислоты «Аспирин*».
В дальнейшем ученые проводили интенсивные поиски и исследова¬
ния новых противовоспалительных средств, арсенал их постоянно
увеличивался и по сей день продолжает пополняться новыми соеди¬
нениями (табл. 1).Таблица І.Некоторьіе исторические сведения о создании нестероидных
противовоспалительных средствГодИсторическое событие460-377 гг. до н.э.Гиппократ рекомендовал сок коры ивы для уменьшения болей при родах
и лечения лихорадки1763Е. Stone (Англия) провел первое клиническое испытание экстракта коры
ивы для лечения лихорадки1827Из коры ивы белой (Salix alba) выделен гликозид салицин (природный
эфир салициловой кислоты)1838Из салицина выделено действующее начало — ортооксибензойная
кислота, названная салициловой кислотой1860Осуществлен синтез салицилата натрия1869Синтезирована ацетилсалициловая кислота1874Внедрение в клиническую практику натрия салицилата
ВВЕДЕНИЕОкончание табл. IГодИсторическое событие1884Внедрение в клиническую практику антипирина*1886Внедрение в клиническую практику фенацетина*'1899Внедрение в клиническую практику ацетилсалициловой кислоты
(аспирин*)1949Внедрение в клиническую практику фенилбутазона1969На рынок лекарственных средств поступил ибупрофен1973На рынок лекарственных средств поступил кетопрофен1974На рынок лекарственных средств поступил диклофенак1999Внедрение в клиническую практику высокоселективных ингибиторов
ЦОГ-2 (целекоксиб)в настоящее время НПВС— наиболее широко применяемая в
медицине группа лекарственных средств. Так, по некоторым данным,
во всем мире более 30 млн человек вынуждены принимать их посто¬
янно, 300 млнпринимаютиххотябыкратковременно(изнихдо200 млн
приобретают препараты без рецепта врача) (Fendrie А.М., Pan D.E.,
Johnson G.E., 2008). Ежегодно только в США выписывают более
70 млн рецептов на НПВС, а без рецепта продают примерно 26 млрд
таблеток в год. Препараты безрецептурного отпуска (парацетамол,
ибупрофен или аспирин*) хотя бы раз в неделю применяют от 17 до 23%
взрослого населения США (Antiarthritis medication usage, Unated States,1991). Поэтому данная группа препаратов всегда находится в области
пристального внимания врачей, пациентов и фармацевтических
фирм. По некоторым данным, в России доля НПВС занимает 30%
фармацевтического рынка (Венгеровский А.И., 2006). Мировой
рынок сбыта традиционных НПВС превышает 13 млрд долларов в год
(Brooks RM., 2000).Высокий уровень потребления НПВС обусловлен такими их
фармакологическими особенностями, как наличие у них нескольких
важных терапевтических эффектов, а следовательно, широкий спектр
показаний к применению — разнообразные острые и хронические
воспалительные заболевания, от ОРВИ до артрозов и артритов, в том
числесопровождающихся лихорадкой иболью,разнообразныеболевые
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСсиндромы, а также состояния с повышенным риском тромбоэмболии.
Кроме того, относительная безопасность препаратов, а потому их
безрецептурный отпуск в российских аптеках и, наконец, ценовая
доступность многих средств данной группы сделали их доступными
для населения.Учитывая столь интенсивное применение препаратов данной
группы, необходимо очень хорошо знать их свойства для наиболее
эффективного применения, а также для предупреждения серьезных,
а иногда летальных побочных эффектов.В современной клинической практике применяют достаточно
много разнообразных НПВС, основные группы которых приведены
ниже.
Классификация
нестероидных
противовоспалительных
средствПрепараты данной группы традиционно разделяют по
их химическому строению. В классификации приведены
применяемые в настоящее время в России НП ВС (Регистр
лекарственных средств, 2008).КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС
по ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ•	Производные салициловой кислоты.—	Ацетилсалициловая кислота (аспирин*, аспи-
нат*).•	Производные антраниловой кислоты.—	Нифлумовая кислота*^ (доналгин^).•	Производные анилина (парааминофенола).—	Ацетаминофен^ (парацетамол, панадол*, эффе-
ралган*)*.•	Производные пропионовой кислоты.—	Ибупрофен (бруфен СР, долгит*, нурофен*).—	Напроксен (налгезин*).—	Кетопрофен (кетонал*).—	Декскетопрофен (дексалгин*).•	Производные эноликовой кислоты.—	Пиразолоны.
10 . КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС•	Метамизол натрия (анальгин*, дипирон^)*.•	Феназон (антипирин*).•	Фенилбутазон (бутадион*).•	Пропифеназон.—	Оксикамы.•	Пироксикам (хотемин*“, эразон^).■ Лорноксикам (ксефокам*).•	Мелоксикам (мовалис*).•	Производные уксусной кислоты.—	Производные гетероарил-уксусной кислоты.•	Диклофенак (диклофенак натрия*, вольтарен*, ортофен*).•	Диклофенак калия^ (раптен рапид*).•	Ацеклофенак (аэртал*).—	Производные индол- и инденуксусной кислоты.•	Индометацин (метиндол ретард*).•	Кеторолак (кетанов*, кеторол*).•	Сульфонанилиды.—	Нимесулид (нимулид*, найз*).—	Целекоксиб (целебрекс*).—	Парекоксиб (династат*).•	Прочие.—	Набуметон^ (роданол 8^*').—	Бензидамин (тантум верде*).Однако данная классификация не характеризует свойства
различных групп средств. Для понимания особенностей действия
препаратов и правильного применения их в клинической практике
важно знать различия в механизме действия тех или иных НПВС
и, соответственно, классифицировать их по механизму действия
(см. стр. 27).КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НПВСВ настоящее время щироко используют весьма многочисленные
комбинированные препараты НПВС. Из-за высокого риска побоч¬
ных эффектов в них не используют сочетание двух или более НПВС.*	Препараты относят к группе анальгетиков-антипиретиков, поскольку они
практически не обладают противовоспалительным действием.
	КЛАССИФИКАЦИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ . 11Исключениесоставляютбезопасныедляжелудочно-кишечноготракта
(ЖКТ) комбинации ряда НПВС с ацетаминофеном^. Другие добавля¬
емые к НПВС средства призваны усилить их противовоспалительное
(блокаторы Н,-гистаминорецепторов, сосудосуживающие средства) и
болеутоляющее (фенобарбитал, кодеин, трамадол) действие, придать
препарату дополнительные спазмолитические (папаверин, фенпиве-
рин, питофенон и др.) или гастропротективные (сукральфат) свойс¬
тва. Перечень и состав ряда таких препаратов приведен ниже.Амбене* (фенилбутазона 0,375, дексаметазона 0,00332, лидока-
ина 0,004, салициламида-о-ацетата 0,15, цианокобаламина 0,0025,
лидокаина 0,002).Андипал* (метамизола натрия 0,25, бендазола, папаверина, фено¬
барбитала по 0,02).Аскофен-П* (аспирина, ацетаминофена по 0,2, кофеина 0,04).Аспифат^ [аспирина 0,1 (0,325), сукральфата 0,2].Баралгин* (Спазмалгон*) (метамизола натрия 0,5, питофенона
0,005, фенпиверина бромида 0,0001).Залдиар* (трамадола 0,0375, ацетаминофена 0,325).Каффетин* (ацетаминофена 0,25, пропифеназона 0,21, кофеи¬
на 0,05, кодеина фосфата 0,01).Каффетин ск* (ацетаминофена 0,25, пропифеназона 0,21, кофеи¬
на 0,05).Колдрекс* (ацетаминофена 0,5, фенилэфрина 0,05, кофеина 0,025,
терпингидрата 0,02, аскорбиновой кислоты 0,03).Нурофен плюс* (ибупрофена 0,2, кодеина фосфата 0,0128).Панадол экстра* (ацетаминофена 0,5, кофеина 0,065).Паноксен* (ацетаминофена 0,5, диклофенака натрия 0,05).Пенталгин* (ацетаминофена и метамизола по 0,3, кофеина 0,05,
фенобарбитала 0,01, кодеина фосфата 0,008).Солпадеин* (ацетаминофена 0,5, кофеина 0,03, кодеина 0,008).ТераФлю* (ацетаминофена 0,65, псевдоэфедрина 0,06, хлорфена-
мина 0,004).Цитрамон П* (аспирина 0,24, ацетаминофена 0,18, кофеина 0,04 с
добавлением какао и лимонной кислоты).
Фармакодинамика.
Основные эффекты НПВСПротивовоспалительное действиеКак известно, основные компоненты воспаления —
альтерация, гиперемия, экссудация и пролиферация.
Совокупность этих процессов лежит в основе таких
местных признаков воспаления, как покраснение {rubor),
повышение температуры {calor), отек {tumor), боль {dolor)
и нарушение функции {functio laesa). При генерализации
процесса наряду с местными изменениями развивают¬
ся и общие — интоксикация, лихорадка, лейкоцитоз,
реакция иммунной системы и др. По характеру течения
воспаление может быть острым и хроническим. Острое
воспаление длится от нескольких дней до нескольких
недель. Для него характерны яркая выраженность при¬
знаков воспаления и преобладание либо альтерации,
либо сосудисто-экссудативных явлений. Хроническое
воспаление — более вялый, длительно текущий процесс,
в нем, как правило, преобладают дистрофические и про-
лиферативные явления.НПВС обладают противовоспалительным действи¬
ем широкого спектра: они способны уменьшать
проявления воспалительного процесса любой этиоло¬
гии, локализации и любого характера течения, угне¬
тая как процессы экссудации при остром воспалении
(выраженный эффект), так и пролиферативную
активность фибробластов при хроническом воспалении
(умеренный эффект).
ФАРМДКОДИНАМИКА. ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС . 13Болеутоляющее действиеНПВС составляют группу неопиатных анальгетиков, они
эффективно подавляют слабую и умеренной интенсивности боль. По
активности они уступают наркотическим (опиатным) анальгетикам
и в большинстве своем малоэффективны при боли висцерального
генеза или острой травматической боли. Однако по сравнению с
опиатами они не вызывают эйфории, угнетения дыхания, обстипации.
К ним не развиваются привыкание и пристрастие (зависимость). При
боли воспалительного генеза наиболее активные НПВС не уступают
по эффективности опиатным анальгетикам. При необходимости,
например при хронической упорной боли у онкологических больных,
НПВС можно применять одновременно с опиатными анальгетиками,
потенцируя их эффект.Жаропонижающее действиеЖаропонижающее действие отличается от гипотермического, это
уникальное свойство НПВС. Ряд препаратов, например нейролептики,
опиаты, хинин и др., способны снижать температуру тела ниже
36,6 °С — обладают гипотермическим эффектом. Препараты НПВС
не изменяют нормальную температуру тела, но при лихорадочных
состояниях способны эффективно снижать повышенную
температуру до нормального уровня, то есть обладают избирательным
антипиретическим эффектом. Снижать температуру тела с помощью
НПВС следует лишь тогда, когда она превышает 38,5 °С (у детей —
38,0 °С) и пациент плохо переносит ее.Кроме вышеперечисленных эффектов, некоторые НПВС обладают
антиагрегантным, противоопухолевым и другими эффектами.
Фармакодинамика.
Механизм действия НПВСМеханизм противовоспалительного действияВ СЛОЖНОМ комплексе реакций, составляющих
воспалительный процесс, участвуют многочисленные
биологически активные вещества, которые определяются
как медиаторы воспаления. В их число входят белки и
полипептиды (кинины и калликреины), лейкоцитарные
факторы (факторы хемотаксиса, интерлейкины,
антикейлоны и др.), белки системы комплимента,
биогенные амины (гистамин и серотонин) и продукты
метаболизма арахидоновой кислоты— эйкозаноиды
(простагландины, простациклин, тромбоксаны) и
лейкотриены.НПВС оказывают угнетающее влияние на образова¬
ние и проявление эффектов многих из перечисленных
факторов (Grosman N., 2007). Однако влияние препаратов
на активность белков и биогенных аминов в основном
относят к вторичным эффектам. По современным
представлениям ключевой и наиболее общий механизм
противовоспалительного действия НПВС— угнетение
ими биосинтеза простагландинов из арахидоновой
кислоты (Насонов Е.Л., 2001; Насонова В.А. и др., 2003;
Hinz В., Brune K., 2002).ПростагландиныЕще в 1930-х гг. Goldblatt и von Euler показали, что
семенная жидкость человека содержит компоненты,
снижающие АД. Предполагая, что они синтезируются в
простате, исследователи назвали эти новые неизвестные
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 15вещества простагландинами (ПГ) (Goldblatt W.M., 1933; Von Euler U.S.,
1935). В начале 1960-х гг Bergström и Samuelsson впервые осуществили
химическую идентификацию ПГ, после чего началось их активное
исследование (Bergström S., Samuelsson В., 1962; Berström S., 1962). Эти
биологически активные вещества отнесены к группе эйкозаноидов
(циклических эндопероксидов, производных 5-гидрокси-эйко-
зотетраеновой кислоты). Они синтезируются во многих клетках
организма человека из арахидоновой кислоты с помощью фермента
циклооксигеназы (ЦОГ) и участвуют в регуляции целого ряда физио¬
логических функций: агрегации тромбоцитов, тонуса сосудов и пер¬
фузии тканей, клубочковой фильтрации почек, желудочной секреции
и многих других процессов.Дальнейщие исследования показали, что ПГ участвуют в развитии
и поддержании воспалительного процесса, вызывая расширение
просвета сосудов и повышение проницаемости сосудистой стен¬
ки, усиливая выраженность экссудации и отека тканей, а также
потенцируют эффекты других медиаторов воспаления — таких
провоспалительных (флогогенных) субстанций, как кинины,
серотонин и гистамин (Bergström S., Samuelsson В., 1968; Johansson C.,
Bergström S., 1982). Установлено, что ПГ-Е^ вовлечен в развитие
лихорадочныхреакций.Такжепоказано,чтоПГ, неявляясьактивными
медиаторами боли, повышают чувствительность ноцицепторов
к другим болевым стимулам в поврежденной ткани, в частности
сенсибилизируют ноцицепторы к алгогенному действию гистамина и
серотонина (Bergström S., Carlson L.A., Weeks J.R., 1968).Биосинтез эйкозаноидовОдин из начальных механизмов клеточного ответа при воспале¬
нии — высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных фосфо¬
липидов с последующим увеличением выработки ПГ, тромбоксанов
и лейкотриенов (Маянский Д.Н., 1991; Крутецкая З.И., Лебедев O.E.,
1993; Гущин И.С., 1996; Henderson W.R., 1994). Высвобождение ара¬
хидоновой кислоты осуществляет фосфолипаза Aj или комбинация
фосфолипазы С с диглицеридлипазой. Цитозольная фосфолипаза А^
обладает высокой субстратной специфичностью к арахидоновой кис¬
лоте, локализуется в большинстве клеток и тканей, регулируется мик-
ромолярными концентрациями кальция и участвует как в быстрых,
так и в отсроченных клеточных ответах при воспалении (Kramer R.M.,
16КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСSharp J.D., 1995). Биосинтез эйкозаноидов инициируется взаимодейс¬
твием регулирующего вещества [фактор некроза опухоли а (ФНО-а)
или ИЛ-1] с мембранными рецепторами, которые через G-протеины
активируют фосфолипазу и фосфолипазу С с транслокацией цито¬
зольной фосфолипазы Aj в клеточную мембрану, что сопровождается
увеличением клеточной концентрации кальция (Smith W.L., 1992).Высвобожденная арахидоновая кислота быстро метаболизируется
ЦОГ, липоксигеназами и системой цитохрома Р-450. Основные пути
метаболизма арахидоновой кислоты представлены на рис. 1.Фосфолипидыфосфолипаза А2Арахидоновая кислоталипоксегеназациклооксегеназа/ SЛейкотриеныПростагландины(12-По).I12-НЕТЕ,(15-По)(5-По)12-НРЕТЕ LTB4
LTC4
LTD4
LTE4LXA4Тромбоксаны(простациклинсинтетаза)(тромбоксансинтетаза)PGD2PGE2PGF2aPGI2ТХА2ТХВ2Рис. 1. Основные биологически активные метаболиты арахидоновой кислоты
и ферментативные пути их образования (Ло — липоксигеназа) (по Heller А.
и соавт., 1998).Как видно из рис. 1, под влиянием ферментов ЦОГ и 5-
липоксигеназы (5-ЛОГ) арахидоновая кислота может распадаться
с образованием биологически активных веществ двух классов;
простаноидов, включая ПГ, и ЛТ (в том числе медленно реагирующей
субстанции анафилаксии).
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 17ПГ, В свою очередь, также имеют короткий период полужизни:
они не накапливаются в ткани и действуют ауто- или паракринно.
Поэтому продолжительность и выраженность влияния ПГ на ткани
напрямую зависят от степени активности ЦОГ и других ферментов
синтеза ПГ.Итак, арахидоновая кислота образуется из мембранных фосфоли¬
пидов с помощью фермента фосфолипазы А2 (его активность можно
ингибировать с помощью глюкокортикоидов). Далее фермент ЦОГ,
известный также как простагландин-Н-синтаза (ПГ-Н-синтаза),
расположенный на мембране эндоплазматического ретикулума или
ядерной оболочки, катализирует последовательное превращение ара¬
хидоновой кислоты в ПГ-02 и ПГ-Н^ с присоединением двух молекул
кислорода. Как видно из рис. 2, данное превращение происходит в
реакциях, катализируемых двумя активными центрами одной белко¬
вой молекулы — ЦОГ. Первая реакция — собственно циклооксигеназ-
ная реакция, в результате которой в составе молекулы арахидоновой
кислоты формируется пятиуглеродное кольцо и образуется ПГ-С^.
Вторая реакция — пероксидазная, в результате которой пероксид-
ная группа у С,5 восстанавливается в алкоголь, образуется ПГ-Н^, не
обладающий, однако, сколько-нибудь выраженной биологической
активностью.Рис. 2. Влияние НПВС на каталитическую активность ЦОГ.
18 . КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСГІГ-Н2 — прекурсор других биологически активных простаглан¬
динов (ПГ-Е^, ПГ-О^, ПГ-!^, ПГ-Р^^) и тромбоксанов (тромбоксан А^,
тромбоксан В^), которые образуются с участием соответствующих
специфических ферментов — синтаз или изомераз. Например, лей¬
коциты, гладкомыщечные клетки сосудов и эндотелиоциты экс¬
прессируют ПГ-Е-синтазу и, следовательно, способны вырабатывать
ГІГ-Е2, участвующий в том числе в воспалительных реакциях (Kudo I.,
Murakami М., 2005). Тромбоциты экспрессируют тромбоксан-синта-
зу и вырабатывают тромбогенный и сужающий сосуды простаноид
тромбоксан А2; эндотелиальные клетки экспрессируют простацик-
лин-синтазу и продуцируют обладающий антитромбоцитарным и
сосудорасширяющим действием простаноид ПГ-!^— простациклин
(Moneadas., Higgs J., Vane J.R., 1977).На основе этих данных в последние десятилетия достигнуты зна¬
чительные успехи в изучении механизма действия НПВС. В начале
1970-х гг. Дж. R Вэйн с коллегами показал, что болеутоляющее, жаро¬
понижающее и противовоспалительное действия ацетилсалициловой
кислоты обусловлены подавлением ею синтеза ПГ (Vane J.R., 1971).
Он же показал, что НПВС снижают продукцию ПГ за счет ингиби¬
рования ЦОГ, и это действие — основной механизм действия НПВС.
Синтез лейкотриенов при этом не подавляется и может даже усили¬
ваться, поскольку арахидоновая кислота начинает распадаться пре¬
имущественно по липоксигеназному пути (LouferS. 2001; Paredes Y.
и др., 2002). Такое переключение направления метаболизма арахидо¬
новой кислоты происходит через экспрессию 5-ЛОГ активирующего
протеина (Maxis К. и др., 2006). Повышенное образование лейкотрие¬
нов может увеличить риск развития аллергических реакций.Как показано на рис. 2, НПВС ингибируют только первый (цикло-
оксигеназный) каталитический центр ЦОГ, препятствуя образованию
ПГ-С2, а уже вследствие этого и образованию всех последующих мета¬
болитов. Участок молекулы ЦОГ, отвечающий за циклооксигеназную
активность, представляет собой гидрофобный канал, в верхней части
которого присутствуют молекулы тирозина в положении 385 и серина
в положении 530. Ингибиторы ЦОГ либо необратимо ацетилируют
серии в положении 530 (ацетилсалициловая кислота), либо вытесня¬
ют арахидоновую кислоту из верхней части канала (флурбипрофен).ПГ образуются практически во всех тканях организма. Как уже
упоминалось, уровень биосинтеза отдельных ПГ зависит от локаль¬
ной ферментативной активности. Так, в легких и селезенке образуется
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 19большинство разнообразных метаболитов арахидоновой кислоты, в
го время как в тромбоцитах содержится в основном тромбоксан син¬
тетаза, а в эндотелиальных клетках — преимущественно простацик¬
лин синтаза.Биологическая активность простаноидов реализуется через их вза¬
имодействие со специфическими, связанными с С-белками, рецепто¬
рами клеток-мишеней. Эти рецепторы обозначают как ОР, ЕР, РР, 1Р и
ТР для ПГ-О^, ПГ-Е2, ПГ-р2^^, ПГ-!^ и тромбоксана А2 соответственно
(рис. 3).Фосфолипид©PLA2Арахидоновая кислота\_^^	.СО2НГООНPGH2I202 Циклооксигеназа2Н Пероксидаза
соон,соонPGD-синтетазаHO2соонDPО	онPGE-синтетазаО	/ PGF-синтетазаЕР2^- -	ОН	,ЕРЗ ер4PGL2 ■ VТромбоксан-
синтетаза
—-^Х^соононно он
PGF2aFP\ТРРис. 3. Продукты циклооксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты и
их тканевые рецепторы (по Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M., 1998).
20 . КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСРецепторы ПГ могут иметь различные внутриклеточные посред¬
ники. Так, ПГ-О^ и ПГ-1^ увеличивают активность аденилатциклазы,
в то время как рецептор ПГ-р2 активирует фосфолипазу С с увеличе¬
нием образования IP3 и входящего тока ионов кальция (TaiwoY.O.,
Levine J.D., 1986; Coleman R.A. и др., 1995; MinamiT. и др., 1997). ПГ-Е^
действует через 4 типа рецепторов: ЕР,-рецептор (увеличение внут¬
риклеточного содержания кальция); EPj- и ЕР^-рецепторы (актива¬
ция аденилатциклазы) и ЕРз-рецептор (торможение аденилатциклазы
и увеличение тока ионов кальция в клетку) (Coleman R.A. и др., 1995;
BoieY. и др., 1997). Кодирующую EPj-peuenTOp и-РНК определяют
в основном в I и И слоях спинного мозга, в то время как и-РНК для
рецепторов ЕР, и ЕРз обнаруживают в сенсорных нейронах (Sugimoto Y.
и др., 1994; KawamuraT. идр., 1997). Предполагают, что ПГ-Е^ вызывает
аллодинию, действуя через ЕР,-рецепторы, и гипералгезию, действуя
через ЕР2- и ЕРз-рецепторы (Minami Т., Nishihara L, Uda R., 1994).Эффекты ПГ разнообразны и в первую очередь зависят от того,
каким типом клеток они синтезируются. Однако возможен и транс-
целлюлярный метаболизм простаноидных медиаторов, например,
вырабатываемый в тромбоцитах ПГ-Н^ может захватываться лейко¬
цитами и преобразовываться в них в ПГ-Е2 (Marcus A.J., 1986). Трудно
обобщить физиологическую роль тех или иных ПГ, поскольку одно
и то же соединение в разных типах клеток может вызывать разные и
даже противоположные эффекты. Основные эффекты отдельных ПГ
приведены в табл. 2.Таблица 2. Некоторые эффекты простагландинов и тромбоксана
(Марусов И.В, и др., 2001)ПростаноидыБиологический эффект и внутриклеточный посредникПГ-Е^, ПГ-1,Расслабление гладких мышц артериол (активация аденилатциклазы),
расширение сосудовТхА,, ПГ-Р,„Сужение сосудов, особенно венПГ-Е,, ПГ-1зГипералгезия при воспаленииПГ-Е,, ПГ-ЕзЛихорадка при воспалении (с участием ИЛ-1)nr-D^nr-l^Подавление агрегации тромбоцитов (активация аденилатциклазы)Тромбоксан AjУсиление агрегации тромбоцитов (образование ИТФ)
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 21Окончание табл. 2ПростаноидыБиологический эффект и внутриклеточный посредникТромбоксан Aj,
nr-F„Спазм гладких мышц бронховПГ-Е,, nr-Ej, ПГ-1,Расслабление гладких мышц бронховПГ-Е„, ПГ-F.Спазм гладких мышц ЖКТПГ-Е„ ПГ-LСнижение секреции соляной кислоты и повышение секреции слизи
желудкес одной стороны, способность НПВС ингибировать синтез ПГ,
участвующих в развитии патологического процесса, определяет их
противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее дейс¬
твия. С другой стороны, нежелательные, побочные эффекты НПВС,
такие, как эрозии и язвенные поражения ЖКТ, желудочные крово¬
течения и нарущения функций почек, развиваются также вследс¬
твие угнетения образования эйкозаноидов — простациклина (ПГ-12),
ПГ-Е^ и тромбоксана (Насонов Е.Л. и др., 2006; Laird J.М. и др.,
1997; Seed М.Р., Willoughby D.A., 1997). Так, ульцерогенная (от лат.
ulcer — язва) активность НПВС вызвана нарущением физиологичес¬
ких функций ПГ-Е^ и простациклина в слизистой оболочке желудка.
Оба гормона выполняют здесь защитную, гастропротективную функ¬
цию: стимулируют продукцию слизи, ингибируют секрецию соляной
кислоты и улучшают питание тканей за счет расширения сосудов и
улучшения микроциркуляции (Kotani Т. и др., 2006). Поэтому при
приеме НПВС подавление синтеза ПГ приводит к развитию эрозий
слизистой оболочки и ее язвенному поражению.ЦиклооксигеназыЕще в 1970-х гг. была высказана версия о существовании разных
типов ЦОГ, а в начале 1990-х были получены первые доказательства
существования особой, экспрессируемой в определенных условиях,
изоформы ЦОГ, названной ЦОГ-2 (FuJ.Y., 1990; XieW. и др., 1991).
Структурный анализ показал, что изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2, зако¬
дированные в разных генах и даже в различных парах хромосом (IX иI	соответственно), по аминокислотной последовательности прибли¬
зительно на 60% гомологичны (Kraemer S.A., Meade Е.А., DeWitt D.L.,
22КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС1992). Однако распределение в тканях этих форм, а также регуляция
их экспрессии отличаются. Показано, что экспрессия известной ранее
изоформы циклооксигеназы (ЦОГ-1) происходит постоянно почти во
всех типах клеток организма, включая тромбоциты, клетки почек,
желудка, эндотелий сосудов и др. ЦОГ-1 синтезируется и функциони¬
рует как постоянный клеточный фермент и участвует в физиологичес¬
ких процессах, протекающих в тканях и органах, — «конститутивная»
форма ЦОГ (рис. 4).Арахидоновая кислотаПростагландины, ^' Простагландины, 'участвующие вучаствующие врегуляцииразвитии воспаления,физиологическихлихорадки, боли,функций тромбоцитов,сосудистого стазажелудка, почек.(индуцибельная(постоянная илиизоформа ЦОГ)конститутивнаяизоформа ЦОГ) ,Рис. 4. Предполагаемая роль основных изоформ ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) в регу¬
ляции функций организма.ЦОГ-1 постоянно экспрессируется и функционирует в тканях и органах
и участвует преимущественно в регуляции физиологических процессов.
Экспрессия ЦОГ-2 индуцируется цитокинами при повреждении или воспа¬
лении тканей, с ее активностью связывают синтез флогогенных ПГ.Экспрессия же ЦОГ-2 (уровень активности которой в физиоло¬
гических условиях весьма низкий), наоборот, не постоянна, а инду¬
цируема. Индукция синтеза ЦОГ-2 происходит при повреждении
тканей или при воспалении в ответ на действие цитокинов (ФНО-а,
ИЛ-1), ряда митогенных факторов или факторов роста — «индуци-
бельная» форма ЦОГ (Сагауііо К.М., Ое\Уіи О.Ь., 1999). Причем инду¬
цированная экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в макрофагах и других
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 23моноцитах, эндотелиоцитах, хондроцитах и остеобластах — в клет¬
ках, активно вовлеченных в воспалительный процесс (Crofford L.J.,
1996; Brune K. и др., 1981). Повышенный уровень ЦОГ-2 отмечен
также в синовиальной ткани у пациентов с артритом. В связи с этим
экспрессию ЦОГ-2 считают ответственной за развитие патологии —
воспаления, боли и лихорадки (VaneJ., 1994; VaneJ.R., Bakhle Y.S.,
Botting R.М., 1998). Сравнительная характеристика двух основных
изоформ ЦОГ приведена в табл. 3.Таблица 3. Сравнительная характеристика циклооксигеназы-1 и цикло-
оксигеназы-2 (по DeWitt D.L., Meade Е.А., Smoth W.L., 1993)СвойствоЦиклооксигеназа-1Циклооксигеназа-2Молекулярная масса, кДальтон7070Пара хромосомГен22 Кб (11 экзонов)8,3 Кб (10 экзонов)Выраженность экспрессии
при воспаленииУвеличение в 2-4 разаУвеличение в 10-80 разТканевая экспрессияПостоянная в тромбоцитах,
эндотелиальных клетках,
желудке, почках и
большинстве других тканейИндуцируемая в моноцитах и
фибробластах, синовиоцитах;
возможно, экспрессируется
в других тканях при их
стимуляции цитокинами,
факторами ростаЭффект глюкокортикоидовОтсутствуетВыраженное подавление
экспрессииПредполагаемая роль
ферментаСинтез ПГ, регулирующих
физиологические функции
желудка, почек и сосудовСинтез ПГ, участвующих
в развитии воспаления,
контроле митогенеза,
клеточного деленияЭти первые находки привели к формулированию гипотезы о том,
что избирательное угнетение ЦОГ-2 приведет к подавлению патоло¬
гии — воспаления и боли, не затрагивая физиологических, ЦОГ-1-
регулируемых процессов в желудке, почках и тромбоцитах, то есть
не вызывая побочных эффектов. Данная гипотеза стимулировала
интенсивный поиск селективных ингибиторов ЦОГ-2, и с 1999 г. на
рынке лекарств появились такие высокоизбирательные ингибиторы
24 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСЦОГ-2, как целекоксиб и рофекоксиб^ (последний в настоящее время
не применяют).Активный циклооксигеназный центр ЦОГ лежит в конце гид¬
рофобного канала, который начинается от поверхности связанной
с мембраной части фермента и уходит вглубь молекулы. В данном
гидрофобном канале у ЦОГ-2 есть отличие в одну аминокислоту в
положении 509 (валин) от соответствующей ей аминокислоты в поло¬
жении 523 ЦОГ-1 (изолейцин), что служит структурной основой для
проявления препаратами свойств ЦОГ-2 селективности. Меньщий
размер молекулы вал и на в ЦОГ-2 дает доступ в «боковой карман», где,
предположительно, происходит связывание для ЦОГ-2 селективных
средств. Целекоксиб и рофекоксиб^ принадлежат к группе диарил-
гетероциклических соединений, которые медленно, но необратимо
ингибируют фермент. Но не диарил-гетероцикличность определяет
селективность действия препаратов — со специфическими группами
«бокового кармана» ЦОГ-2 взаимодействуют 4-метилсульфанилфе-
нильная и 4-сульфонамоилфенильная группы соединений (Gierse J.K.
идр., 1996; Kurumbail R.G. идр., 1996).Достаточно давно отмечено, что парацетамол и некоторые произ¬
водные пиразолона (феназон, метамизол натрия) слабо влияют на син¬
тез П Г в периферических тканях, но подавляют продукцию ПГ в цент¬
ральной нервной системе (ЦНС) (VaneJ.R., 1971; Flower R.J., VaneJ.R.,
1972). В последние годы появились сведения о том, что в ЦНС экс¬
прессирован третий, отличный от первых двух тип ЦОГ, названный
ЦОГ-3. Высказывают предположение, что ЦОГ-3 — разновидность
фермента ЦОГ-1 (Chandrasekharan N.V. и др., 2002; Swierkosz Т.А. и др.,
2002). Ингибирование ЦОГ-3 головного мозга сопровождается подав¬
лением боли и снижением температуры тела при лихорадке. Таким
образом, ингибирование ЦОГ, в первую очередь ЦОГ-2 и подавление
синтеза ПГ, приводит к уменьшению таких проявлений воспаления,
как гиперемия, отек, боль и лихорадка.В настоящее время целесообразно классифицировать НПВС по их
ингибирующей активности в отношении разных изоформ ЦОГ или,
иными словами, по механизму действия.В разных изданиях можно обнаружить отличающиеся между собой
варианты классификации НПВС по механизму действия, но не всем
им можно доверять. Многие прежние исследования НПВС на селек¬
тивность действия по отношению к ЦОГ-2 часто давали неожиданно
хороший результат (Chulada P.C., Langenbach R., 1997). Однако даль¬
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 25нейшие работы показали, что оценка ЦОГ-1 или ЦОГ-2 селективности
действия веществ в значительной степени зависит от выбора тест-сис¬
темы (изолированные ферменты, клеточный гомогенат, линии клеток
или изолированные клетки) и условий эксперимента (время экспози¬
ции или используемый индуцирующий стимул), в настоящее время
достоверным считают метод исследования клеток цельной крови —
тромбоцитов (ЦОГ-1 зависимый синтез тромбоксана тромбоцитами в
процессе свертывания крови) и моноцитов (ЦОГ-2 зависимый синтез
ПГ-Е2 липосахарид-индуцированными моноцитами) — для опреде¬
ления соответственно ЦОГ-1 или ЦОГ-2 ингибирующей активности
препаратов (Ра1гі§папі Р. и др., 1994). Проведенные таким методом
исследования показали, что никакие ранее используемые НПВС не
обладают избирательностью по отношению к ЦОГ-2. Поданным мно¬
гих исследований, большинство НПВС в равной степени ингибируют
ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Результаты некоторых из исследований представлены
в табл. 4 и 5.Таблица 4. Показатели ICj^ ряда нестероидных противовоспалительных
средств по отношению к активности циклооксигеназы-1 и
циклооксигеназы-2в неповрежденных клетках (эндотелиоциты — циклооксигеназа-
1 и активированные макрофаги — циклооксигеназа-2)(Mitchell J.А. и др., 1993)Нестероидное
противовоспали¬
тельное средствоІС5Ц, мкг/млЦиклооксигеназа-1Циклооксигеназа-2ОтношениеАспирин*0,3±0,250±10166Индометацин0,01+0,0010,6±0,0860Ибупрофен1,0±0,0715±5,315Ацетаминофен*2,7±2,020±127,4Салицилат натрия35±4100±162,8Диклофенак0,5±0,20,35±0,150,7Напроксен2,2+0,91,3±0,80,6* Для ацетаминофена приведены показатели ¡€3^, поскольку 50% ингибиро¬
вания не было достигнуто вплоть до концентрации 1 мг/мл.
26 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСТаблица 5. Сравнительная характеристика ингибиторов циклооксигеназыПрепаратСоотношение ICjj
циклооксигеназа-1/
циклооксигеназа-2Тест-системаАвторыНеселективные ингибиторы циклооксигеназыПироксикам600Культура клетокMitchell J.A. и др..Аспирин*166животных1993Индометацин60Диклофенак0,76-MNA*0,67ЦельнаяPatrignani Р. и др.,Этодолак*'-'0,1человеческая кровь1997Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2Мелоксикам0,09ЦельнаяPatrignani Р. и др.,Нимесулид0,06человеческая кровь1997SC58125»"0,007I\IS398‘^0,006L-745‘M-337^0,004Целекоксиб0,003ЧеловеческиеPenning T.D. и др..ферменты1997DFUP<0,001ЧеловеческиеRiendeau D. и др..,ферменты1997* 6-MNA — активный метаболит набуметона*^По мнению ряда авторов, некоторые препараты (диклофенак,
ацеклофенак, мелоксикам и нимесулид) могут быть в лучшем случае
названы предпочтительными ингибиторами ЦОГ-2 (Tegeder I. и др.,
1999; Hinz В. и др., 2003; Capone M.L. и др., 2007). Теперь стало понят¬
но, почему в 1970—1980-х гг., когда для исследований брали препараты
семенных пузырьков овец (содержат ЦОГ-1), противовоспалительная
активность препаратов не всегда коррелировала с их ЦОГ-ингибиру-
юшей активностью.С учетом данных многих исследований классификация НПВС по
их ингибирующей активности в отношении разных изоформ ЦОГ
может быть представлена следующим образом.
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 27Классификация НПВС по механизму действия•	Селективные ингибиторы ЦОГ-1.—	Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1—0,2 в сутки).•	Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2.—	Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0—3,0 в сутки
и более).—	Фенилбутазон.—	Ибупрофен.—	Кетопрофен.—	Напроксен.—	Нифлумовая кислота^’’.—	Пироксикам.—	Лорноксикам.—	Диклофенак.—	Индометацин и ряд других НПВС.•	Селективные ингибиторы ЦОГ-2.—	Мелоксикам.—	Нимесулид.—	Набуметон^.•	Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2.—	Целекоксиб.—	Рофекоксиб^*.—	Парекоксиб.•	Селективные ингибиторы ЦОГ-3.—	Ацетаминофен*"'.—	Метамизол натрия.Отметим, что исследования избирательности действия НПВС про¬
должаются.ЦОГ-1 и ЦОГ-2 катализируют аналогичные реакции превращения
арахидоновой кислоты в ПГ-С2 и ПГ-Н^, то есть обе изоформы — ПГ-
Н-синтазы (рис. 5). Дальнейшая судьба ПГ-Н2 (превращение, напри¬
мер, в тромбоксан А2, индуцирующий агрегацию тромбоцитов и
сужение сосудов, или в простациклин, тормозящий агрегацию и
вызывающий вазодилатацию) зависит не от изоформы ЦОГ, а от
типа клетки, в которой она экспрессирована и, в частности, от спе¬
цифического набора клеточных ферментов, катализирующих реак¬
ции превращения ПГ-Н, в конечный продукт, а также от функций."Выпуск препарата в настоящее время прекращен.
28КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСкоторые выполняет данный тип клеток. Поскольку экспрессия ЦОГ-2
индуцируется в клетках, принимающих активное участие в воспале¬
нии (макрофагах, моноцитах, синовиоцитах и др.), то избирательное
подавление ЦОГ-2 вызывает выраженный противовоспалительный
эффект.ТромбоцитЭндотелиоцитРис. 5. Влияние селективных ингибиторов ЦОГ на тромбообразование.Как показано на рис. 5, в тромбоцитах, где экспрессирована
преимущественно ЦОГ-1, присутствует и тромбоксан-А^-синтаза.
Следовательно, экспрессия ЦОГ-1 приводит к повыщению образова¬
ния тромбоксана и усилению его эффектов — агрегации тромбоцитов
и сужению сосудов, в клетках эндотелия сосудов, где экспрессирова¬
на, особенно при повреждении, преимущественно ЦОГ-2, присутс¬
твует ПГ-1-синтаза. В итоге активность ЦОГ-2 в эндотелии приводит к
повыщению образования простациклина — антагониста тромбоксана
и снижению риска тромбоза. Избирательный ингибитор ЦОГ-1 необ¬
ратимого действия аспирин* в низких дозах (0,1—0,2 г/сут) препятс¬
твует образованию тромбоксана, не оказывая существенного влияния
на синтез простациклина, что приводит к развитию выраженного
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС . 29аитиагрегантного эффекта. Избирательное ингибирование ЦОГ-2
рофекоксибом^'’, наоборот, нарушает равновесие в сторону снижения
уровня ПГ-!^ и преобладания эффектов тромбоксана, что может повы¬
сить риск сосудистых осложнений.Однако в настоящее время показано, что ЦОГ-2 экспрессируется и
участвует не только в патологических процессах. В некоторых тканях
ЦОГ-2 синтезируется постоянно, то есть является «конститутивным»
(1)ерментом. ЦОГ-2 постоянно присутствует в головном и спинном
мозге, почках, костной ткани (Crofford L.J. и др., 2000; Warford-Woolgar
и др., 2006). Данный фермент экспрессируется в эпителии матки в
отдельные периоды на ранней стадии беременности и играет важную
роль в ангиогенезе, необходимом для имплантации оплодотворенной
яйцеклетки и формирования плаценты, в неонатальном развитии
плода, поэтому применение ЦОГ-2 ингибиторов противопоказано
при беременности (Wallace J.L., 1999; Xu Y., Knipp G.T., Cook Т.J.,
2005). ЦОГ-2 экспрессируется в тканях при разрешении воспаления
слизистой оболочки, заживлении ран и язв. Следовательно, инги¬
биторы ЦОГ-2 замедляют заживление язв желудка (за счет влияния
на факторы роста и ингибирование ангиогенеза) и могут не подойти
пациентам с язвенным дефектом (Poonam D., VinayC.S., Gautam P.,
2005; Konturek S.J., Konturek P.C., Brzozowski Т., 2005; Wallace J.L. и др.,
1998). Есть отдельные сообщения о том, что ЦОГ-2 может, как и ЦОГ-1,
играть важную роль в защите слизистой оболочки желудка.В то же время на сегодня известно, что ЦОГ-1 принимает учас¬
тие в развитии воспаления, особенно на ранних стадиях (табл. 6).
Очевидно, поэтому наиболее высокой противовоспалительной актив¬
ностью по-прежнему обладают такие неселективные ингибиторы
ЦОГ, как диклофенак и индометацин. Селективные ингибиторы ЦОГ-2	обеспечивают сравнимую с традиционными НПВС аналгезию, но
не превосходят их и по болеутоляющей активности (Jayr С., 2004).Таблица 6. Участие циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2
в физиологических или патологических функцияхФизиологический/
патологический процессУчастиециклооксигеназы-1Участиециклооксигеназы-2ВовлеченныепростагландиныОвуляцияНесущественноеОсновноеПГ-ЕзИмплантация яйцеклеткиНесущественноеОсновноеПГ-1з (простациклин)
зо • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСОкончание табл. 6Физиологический/
патологический процессУчастиециклооксигеназы-1Участиециклооксигеназы-2ВовлеченныепростагландиныРодыОсновноеКомпенсаторноеПГ-Р„Развитие воспаленияСущественное при
некоторых видах
воспаленияСущественноеНет специфичес¬
ких ПГРазрешение воспаленияНесущественноеОсновноеnr-Dj, 15-deoxy-
ПГ-LАгрегация тромбоцитовОсновноеНе играет ролиТромбоксан AjПеринатальное развитие
почекНесущественноеОсновноеНет специфичес¬
ких ПГПочечная функцияСущественноеПГ-Е,Зарастание артериального
протокаКомпенсаторноеОсновноеТромбоксан А/
ПГ-Н,СозреваниеТ-лимфоцитовЗависит от стадииПГ-Е,Защита слизистой
оболочки ЖКТОбе изоформы необходимы при
воспалительных состоянияхРазные ПГИзъязвление слизистой
оболочки желудкаПри ингибировании обеих изоформРазные ПГЗаживление язвыНесущественноеОсновноеПГ-Е,Рак кишечникаСущественноеРазные ПГВыживание стволовых
клетокОсновноеКомпенсаторноеПГ-Е,Однако селективные ингибиторы ЦОГ-2 разрабатывали для
снижения побочных эффектов НПВС, особенно со стороны ЖКТ.
Применение избирательных иш ибиторов ЦОГ-2 показало, что они
действительно достаточно редко вызывают нежелательные реакции со
стороны ЖКТ и не снижают свертываемость крови (Насонов Е.Л. идр.,
2006; Geis G.S. и др., 1998; Lanza F.L. и др., 1997а, 1997Ь), не уступая при
этом по противовоспалительной и болеутоляющей активности тра¬
диционным НПВС (Simon L.S. идр., 1999; Eiirich E.W., 1999; Hawkey С.
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 31II	Др., 2000; Cicconetti А. и др., 2004). Неселективные же в отношении11,0Г НПВС вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ у 20—40%
ниц, принимающих их (Graham D.Y., Smith J.L., 1988). Необходимо
добавить, что при увеличении доз селективность действия целекок-
сиба и его аналогов в отношении ЦОГ-2 снижается и, следовательно,
повышается риск поражения ЖКТ (Hawkey С.J., 1999). В клиническом
исследовании CLASS {Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) значимо
лучший эффект целекоксиба выявлен только тогда, когда в спектр
осложнений включили и симптоматические язвы (Silverstein F.E.
и др., 2000). Более того, опубликованные результаты первых 6 мес
■)того исследования (до полного срока в 1 год) не выявили значимых
различий в осложнениях со стороны ЖКТ у лиц, получающих целе¬
коксиб, диклофенак или ибупрофен.Кроме ингибирования ЦОГ, НПВС способны действовать и по
другим механизмам. Имеет значение действие препаратов на клеточ¬
ную инфильтрацию в поздние стадии острого воспаления. НПВС
угнетают хемотаксис моноцитов и способность сегментоядерных гра-
нулоцитов к фагоцитозу (Tanaka S. и др., 2006). Кроме того, они подав¬
ляют экспрессию и синтез молекул адгезии в эндотелии и тем самым
уменьшают краевое стояние и миграцию лейкоцитов в очаг воспа¬
ления, чем снижают их флогогенную активность: снижение уровня
инфильтрации очага воспаления снижает выработку антикейлонов,
токсичных свободных радикалов и других лейкоцитарных факторов,
что приводит к уменьшению митотической и синтетической актив¬
ности фибробластов (СгуегВ., Feldman М., 1998; Bisele G. и др., 2004).
Таким образом происходит умеренное подавление пролиферативной
стадии воспаления. Есть данные о стабилизации мембран лизосом
под действием НПВС, что препятствует высвобождению из них гид¬
ролитических ферментов. НПВС могут снижать активность биосин¬
теза гистамина, серотонина и брадикинина, что также способствует
подавлению воспаления на любой стадии. Предполагают, что НПВС
тормозят активность фактора транскрипции NFkB, ингибируя сти¬
муляцию NO-синтетазы (Насонов Е.Л., 2001; Pelletier I.P., 1999).Механизм жаропонижающего действияИнгибирование синтеза ПГ играет роль и в жаропонижающем
действии НПВС. Главное значение для данного эффекта имеет сниже¬
ние содержания ПГ в головном мозге. Так, парацетамол, практически
32 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСне оказывающий противовоспалительного действия, возможно, более
избирательно ингибирует ЦОГ-3, обнаруженную недавно в голов¬
ном мозге, и обладает выраженным антипиретическим действием.
Механизм развития лихорадки и антипиретического действия НПВС
изображен на рис. 6.Рис. 6. Механизм антипиретического действия НПВС.
ФАРМАКОДИНАМИКА, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 33Как показано на рис. 6, экзогенные пирогенные факторы (инфек¬
ционные или неинфекционные) вызывают в макрофагах и других
лейкоцитах выработку эндогенных пирогенов, основной из которых —
интерлейкин-1 (ИЛ-1). Эндогенные пирогены с кровотоком поступают
н головной мозг и возбуждают специфические рецепторы эндотелия
сосудистого сплетения конечной пластинки гипоталамуса. В резуль¬
тате в эндотелии индуцируется экспрессия ЦОГ [возможно, ЦОГ-3,
но могут быть задействованы и другие типы ЦОГ (Botting R., 2003)]
и в результате повышается образование nr-Ej, который проникает к
нейронам расположенного рядом центра терморегуляции. Повышение
содержания nr-Ej в центре терморегуляции приводит к стимуляции
аденилатциклазного механизма нейронов, повышению содержания
цАМФ и облегчает поступление ионов кальция в клетку (Cartmell Т.,
Mitchell D., 2005). Согласно более ранним данным, эту роль выполняет
ПГ-Е, (Nakamori Т. и др., 1993). В результате изменяется активность
нейронов, повышается теплопродукция, снижается теплоотдача — за
счет стимуляции сосудодвигательного центра и сужения периферичес¬
ких сосудов. Таким образом повышается температура тела.НПВС ингибируют эндотелиальные ЦОГ, снижают синтез ПГ-Е^ и
тормозят его активирующее влияние на образование цАМФ в нейро¬
нах гипоталамического центра терморегуляции; активность нейронов
снижается, они перенастраиваются на поддержание нормальной тем¬
пературы тела. Происходит снижение теплообразования и повышение
теплоотдачи. Усиление теплоотдачи реализуется через расширение
периферических сосудов и повышение потоотделения.Жаропонижающее действие связано и с периферическими эффек¬
тами НПВС: они снижают синтез в фагоцитах, моноцитах и рети-
кулоцитах эндогенных пирогенов (ИЛ-1). Тем самым снижается
стимулирующее влияние ИЛ-1 на синтез HE-Ej в области центра
терморегуляции гипоталамуса, что препятствует повышению темпе¬
ратуры тела.Механизм болеутоляющего действияРяд веществ, образующихся при повреждении тканей и воспале¬
нии, способны вызывать боль, возбуждая чувствительные нервные
окончания. Данные медиаторы могут активировать сенсорный нерв
напрямую (например, АТФ, глутамат, серотонин, гистамин, бра-
34 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСдикинин) или сенсибилизировать нервное окончание к действию
других факторов (ПГ и простациклин, ряд цитокинов, таких как
ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а и др.). Впрочем, в работе D.S. McQueen
и соавт. (1991) продемонстрировано не только сенсибилизирующее, но
и прямое активирующее действие ПГ-12 высокопороговые механо-
ноцицепторы в условиях ограниченного адъювант-вызванного моно¬
артрита у собак. Болеутоляющий эффект НПВС во многом связан с
противовоспалительным действием и обусловлен подавлением син¬
теза ПГ как в очаге поражения, так и в ЦНС.Участие простагландинов в механизмах генерации болипри воспалении ПГ вовлечены в механизмы генерации и спиналь¬
ного проведения болевых импульсов (Игнатов Ю.Д., Зайцев A.A.,
1990; Лемина Е.Ю., Чурюканов В.В., 1995; Millan M.J., 1999). ПГ участ¬
вуют в возникновении первичной (в месте повреждения) и вторичной
(вокруг места повреждения) механической и термической гипералге-
зии, что объясняют сенситизацией как периферических ноцицепто¬
ров, так и центральных нейронов спинного мозга (Konttinen Y.T, и др.,
1994; Millan M.J., 1999).Хотя данные литературы отчасти противоречивы, можно полагать,
что главные ПГ, вызывающие гипералгезию, по-видимому, ПГ-Е2 и
ПГ-12, которые, действуя через собственные рецепторы, могут вторич¬
но повышать экспрессию ЦОГ-2 (Coleman R.A. и др., 1995; Khasar S.G.
и др., 1995; Matsumura К. и др., 1995; Bakhle Y.S., Botting R.M., 1996;
Appleton L, 1997; Boie Y. и др., 1997). Механизм гипералгезии, вызывае¬
мой ПГ-Е2 и ПГ-12 при воспалении, объясняют рецептор-опосредован-
ной активацией аденилатциклазы через О^-протеины с увеличением
образования цАМФ, что приводит к активационному изменению
ионных токов (1,^) и увеличению частоты потенциалов действия в
нерве (Cui М., Nicol G.D., 1995; Christie M.J. и др., 1999) (рис. 7).Важная рольвгипералгезии, вызываемой ПГ-В2,принадлежитакти-
вации тетродотоксин-резистентных натриевых каналов (Khasar S.G.,
Gold M.S., Levine J.D. и др., 1998). Эти изменения ионных токов при¬
водят к увеличению выхода нейропептида субстанция Р из окончаний
С-волокон (Birrell G.J. и др., 1991; Nicol G.D., Klingberg O.K., Vasko M.
R., 1992; S6nchez-Prieto J. и др., 1996; Wang J.F. и др., 1996; Collins D.R.,
Davies S.N., 1998).
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 35нвпсафферентныйНЕЙРОН©ВОЗБУЖДЕНИЕРис. 7. Предполагаемые периферические механизмы реализации воспали¬
тельной гипералгезии и антиноцицептивного действия НПВС и опиоидных
аналгетиков (по Christie M.J. и др., 1999) (КсПГ — простагландиновый рецеп¬
тор, АЦ — аденилатциклаза).Сенсибилизирующее действие ПГ объясняют рецептор-опосредованной
активацией аденилатциклазы и облегчением трансмембранных ионных
токов (1,^) в афферентных волокнах. НПВС, ингибируя ЦОГ и снижая содер¬
жание ПГ, уменьщают их влияние на аденилатциклазу и подавляют гиперал¬
гезию.
36 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСПредполагают, что при длительной ноцицептивной импульсации
в спинальном процессинге боли главное значение имеет именно тот
пул ПГ, который образуется в результате повышения экспрессии
гена ЦОГ-2 (Smith W.L., DeWittD.L., 1996; LereaL.S., 1997). Хотя
ЦОГ-2 нейронального происхождения отчасти выполняет консти¬
тутивные функции, ее активность в спинном мозге резко возрастает
при интенсивной ноцицептивной импульсации, активации NMDA-
рецепторов и увеличении входа ионов кальция в клетку (Reiche F.
и др., 1996; Willingaie H.L. и др., 1997). Изоформа ЦОГ-2 — доминиру-
юшая форма ЦОГ в областях ноцицептивного входа в спинном мозге
(слои 1, И и X).ЦОГ-1 также обнаружена в спинальных ганглиях периферических
афферентных волокон (Beiche F. идр., 1996; Willingaie H.L. идр,, 1997),
и при кратковременной болевой стимуляции эта форма фермента
также отвечает за выработку ПГ в спинном мозге (Dirig D.M. и др.,
1997).Таким образом, ПГ, в частности ПГ-!^ и ПГ-Е2, сенсибилизируют
периферические ноцицепторы к алгогенному действию гистамина,
серотонина и кининов и вызывают гипералгезию. Сенсибилизация
сенсорных нейронов под действием ПГ-Е^ происходит в результате
понижения порога активации натриевых каналов. ПГ вызывают
замедление и остановку кровотока и отек тканей, что приводит к
изменению ионного состава тканевой среды, сдавлению ноцицепто¬
ров и усилению боли, кроме того, в ЦНС ПГ-Ej и ПГ-Г2ц повышают
активность нейронов, которые участвуют в передаче болевой импуль¬
сации в ядрах таламуса, НПВС ингибируют активность ЦОГ и синтез
ПГ в периферических тканях и нейронах спинного и головного мозга,
что в итоге приводит к развитию аналгезии.Действие анальгетиков-антипиретиков связано, возможно, с изби¬
рательным влиянием на особый тип циклооксигеназ — ЦОГ-3, экс¬
прессированный в ЦНС. Вместе с тем последние публикации сооб¬
щают о более избирательном подавлении ЦОГ-2 как парацетамолом
(Hinz В., Cheremina О., Brune K., 2008), так и метамизолом натрия
(Hinz В. и др., 2007). Кроме того, в ЦНС неопиатные анальгетики
усиливают нисходяшие тормозные адренергические и серотонинер-
гические влияния на нейроны задних рогов спинного мозга, которые
участвуют в передаче болевого (ноцицептивного) импульса.Так, болеутоляющее действие парацетамола опосредовано, хотя
бы частично, активацией 5-НТ(1В), 5-НТ(2А) и 5-НТ(2С) рецепто¬
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 37ров, но не 5-НТ(1А) или 5-НТ(3) рецепторов серотонина (Courade J.P.
н др., 2001; Libert F. и др., 2004). Болеутоляющий эффект парацетамола
связывают с активацией спинальных NMDA-рецепторов и усилением
иыработки оксида азота (N0). Есть сведения о том, что N0 в свою
очередь способен подавлять экспрессию ЦОГ-2 и, наоборот, стиму¬
лировать образование ЦОГ-L Показано, что болеутоляющее действие
парацетамола, в отличие от анальгина*, может снижаться под дейс¬
твием антагониста опиоидных рецепторов налтрексона (Rezende R.M.
и др., 2007).Следует подчеркнуть, что жаропонижающий и болеутоляющий
эффекты НПВС обычно развиваются через 0,5—2 ч после приема пре¬
парата. Но не следует ожидать такого же быстрого развития противо-
воспалительного действия, при выраженном воспалении оно может
проявиться лищь через 3—4 сут и более после начала лечения.Механизм аитиагрегантного действия НПВСНПВС, ингибируя ЦОГ-1 тромбоцитов, снижают синтез тром¬
боксана Aj, что приводит к уменьщению агрегационной активности
тромбоцитов и выраженности сосудистых изменений. Этот эффект
у разных препаратов различен (см. рис. 5). Как показано на рисунке,
ацетилсалициловая кислота в низких дозах (100-200 мг/сут) вызывает
избирательное необратимое угнетение ЦОГ-1 и синтеза тромбоксана,
поэтому ее эффект после однократного приема сохраняется до 48 ч (в
безъядерных тромбоцитах синтез белков-ферментов не восстанавли¬
вается). При действии индометацина, эффект которого обратим, агре-
гационная способность тромбоцитов восстанавливается по мере сни¬
жения концентрации препарата в плазме крови. В клетках эндотелия
экспрессированы и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, при участии которых синтезиру¬
ется простациклин (ПГ-!^), подавляющий агрегацию тромбоцитов.
В условиях патологии сосудистой стенки, в частности при воспале¬
нии, увеличена экспрессия ЦОГ-2 и он приобретает большее значение
для регуляции выработки ПГ-1^.Селективные ингибиторы ЦОГ-2 при поражении сосудов замет¬
но подавляют синтез естественного антиагреганта простациклина
в эндотелиоцитах, не влияя на синтез тромбоксана. Такое нару¬
шение равновесия в сторону преобладания эффектов тромбоксана
может повысить риск тромбоэмболии и артериальной гипертензии.
Вероятно, с этим связано выявленное ретроспективно повышение
38 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСвдвое частоты сердечно-сосудистых осложнений (инфаркты, инсуль¬
ты) при приеме наиболее селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекок-
сиба^. Выпуск и применение рофекоксиба^ с 2004 г. прекращены. Это
породило сомнение в безопасности и других избирательных ингиби¬
торов ЦОГ-2. Во избежание подобных осложнений можно рекомендо¬
вать одновременно с селективными ингибиторами ЦОГ-2, в частности
целекоксибом, назначать малые дозы аспирина* (при переносимости
последнего). Однако такая комбинация становится практически столь
же небезопасной для слизистой оболочки ЖКТ, как и неселективные
ЦОГ-ингибиторы (Schnitzer Т.J. и др., 2004). В качестве альтернативы
комбинации целекоксиба и аспирина* можно предложить исполь¬
зование менее селективного ингибитора ЦОГ-2 — мелоксикама или
нимесулида (Fosslien E., 2005).Другие ЦОГ-зависимые эффекты НПВСОтмечено влияние НПВС на развитие болезни Альцгеймера —
дегенеративного заболевания ЦНС, характеризующегося прогресси¬
рующим снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением
поведения. При воспалении в периферических тканях индуцируется
экспрессия ЦОГ-2 в различных отделах спинного и головного мозга
(Тоссо G. идр., 1997). Главный стимул при этом — ИЛ-1. Считают, что
повыщение экспрессии ЦОГ-2 в нейронах гиппокампа на ранней ста¬
дии болезни Альцгеймера (слабая деменция) способствует развитию
поздних воспалительных нейродегенеративных процессов, потенци¬
руя токсичность глутамата (Pasinetti О.М., 2001). Эпидемиологические
исследования показали, что у лиц, принимающих НПВС, особенно в
течение 2 лет и более, риск развития болезни Альцгеймера значитель¬
но снижается (Stewart W.F. и др., 1997).Показано, что НПВС, такие, как аспирин* и сулиндак^, снижа¬
ют смертность от колоректальных форм рака (Thun M.J., Henley S.J.,
PatronoC., 2002). Также обнаружено, что исключительно важную
роль в канцерогенезе играет ЦОГ-2 (Bakhle Y.S., 2001). Отметим, что
первым описанным индуктором ЦОГ-2 был вирусный онкоген (вирус
саркомы) (Xie W. и др., 1991). Тогда как ЦОГ-1 постоянно присутствует
в слизистой оболочке ЖКТ в нормальных условиях, ЦОГ-2 экспрес¬
сируется преимущественно при предраковых изменениях слизистой
оболочки. ПГ стимулируют пролиферацию клеток различных линий,
полученных из разных отделов ЖКТ. Неудивительно поэтому, что
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 39НПВС как ингибиторы синтеза ПГ подавляют пролиферацию зло¬
качественных клеток in vitro и рост опухоли in vivo, при этом изби¬
рательные ингибиторы ЦОГ-2 угнетают развитие опухоли в большей
степени, чем традиционные НПВС (Gupta R.A., Dubois R.N. 2001;
Waskewich С. и др., 2002).Кроме того, повышенная экспрессия ЦОГ-2 в эпителиальных клет¬
ках приводит к торможению апоптоза (программированной гибели
клеток), что также приводит к аномальному росту ткани и повышает
риск малигнизации.Апоптоз клеток может протекать двумя путями — посредством
активации надсемейства рецепторов гибели клетки, таких, как Fas-
рецепторы (рецепторы CD 95 и ФНО-а), и митохондриальным путем.
Лиганды Fas-рецепторов рекруитируют Fas-ассоциированный про¬
теин с доменом гибели {Fas associated death domain, FADD) в составе.
FADD рекруитирует каспазу-8, один из ферментов-протеаз апоптоза,
которая активирует другие каспазы (каспазный каскад гибели клет¬
ки). В митохондриальном пути ключевой этап — выделение цитохрома
С из митохондрий, которое контролируется семейством bcl-2-протеи-
нов как антиапоптических (bcl-XL, bc-w), так и проапоптических (Ьах,
Ьак) (Cummings J. идр., 2004). ЦОГ-2 зависимые ПГ снижают скорость
апоптоза путем подавления выделения цитохрома С из митохондрий,
влияния на Ьс1-протеины и ослабления активации каспазы-9 и каспа-
зы-3 (Wang D., Mann J.R., Dubois R.N., 2005).В эксперименте показано, что ЦОГ-2 ингибиторы дозозависи¬
мым образом замедляют ангиогенез и рост опухоли (Masferrer J.L.,
KokiA., Seibert К., 1999). Также обнаружено, что ПГ-Е2 и ПГ-12,
синтезируемые при участии ЦОГ-2, могут стимулировать продук¬
цию факторов ангиогенеза раковыми клетками толстой кишки. Тем
самым эти ПГ стимулируют формирование кровеносных сосудов и
рост опухлевой ткани. Активность ЦОГ-1 в эндотелии также игра¬
ет важную роль в активации ангиогенеза (Wang D., DuBois R.N.,
2004; Wang J. и др., 2006). Таким образом, Н П ВС подавляют ангио¬
генез и стимулируют апоптоз клеток путем ингибирования и ЦОГ-
2, и ЦОГ-1.Повышенный уровень ЦОГ-2 обнаружен при раке легких, молоч¬
ных желез, желудка и простаты, при аденокарциноматозе поджелу¬
дочной железы и раке почек (Sakurai М., Oishi К., Watanabe К., 2005;
Harris R.E. и др., 1999; Ristimaki А. и др., 1997), поэтому в перспективе
возможно применение ЦОГ-2 ингибиторов в качестве вспомогатель¬
40 . КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСных средств в лечении и профилактике злокачественных новообразо¬
ваний (KawamoriT. идр., 1998).В последние годы появились сообщения о клинических испыта¬
ниях новой группы НПВС— оксид азота (NO)-oтдaющиx, или N0-
НПВС. Их получают путем присоединения радикала (нитробутила
или нитрозотиола) к молекуле традиционного НПВС. В организме
происходит медленное выделение оксида азота из таких соединений.
NO — липофильный и активно диффундирующий в ткани свободный
радикал, который участвует в регуляции разнообразных функций, в
том числе вызывает вазодилатацию, снижает адгезию тромбоцитов к
сосудистой стенке и снижает опасность тромбообразования. В ЦНС
NO служит нейротрансмиттером, выполняет ряд функций, включая
функцию памяти. Часть эффектов вегетативной нервной системы
опосредована NO-зависимой активацией гуанилатциклазы с после¬
дующим ростом уровня циклического гуанозинмонофосфата в клет-
ке-мищени.Есть сведения о том, что NO в определенных условиях способен
подавлять экспрессию ЦОГ-2 и, наоборот, стимулировать образова¬
ние ЦОГ-1 (DeebR.S. и др., 2006; Pacher Р., Beckman J.S., Liaudet L.,
2007). Высокий уровень N0 может повреждать стенку сосуда и сли¬
зистую оболочку желудка, но низкий уровень N0 повышает защит¬
ные свойства слизистой оболочки и может предупредить ее повреж¬
дения при приеме НПВС. N0 активирует простациклин-синтазу и
подавляет тромбоксан-синтазу, видимо, путем нитролизирования
гема (Wade М.L., Fitzpatrick FA., 1997). Кроме того, NO потенцирует
сосудистые эффекты простациклина (Zellers Т.М. и др., 2000). Но в
условиях воспаления индукция ЦОГ-2 и индуцибельной нитрооксид-
синтетазы вызывает всплеск выработки N0 и супероксид-аниона,
которые при взаимодействии образуют пероксинитрит (00N0~),
обладающий свойством ингибировать простациклин-синтазу. Ряд
исследований показал, что NO-НПВС обладают меньшей токсичнос¬
тью в отношение ЖКТ при сохранении их эффективности, хотя эти
отличия не всегда достоверны. Есть сообщения о хороших перспек¬
тивах применения NO-отдающих НПВС при болезни Альцгеймера и
злокачественных опухолях. К таким средствам относят NO-аспирин,
NO-диклофенак^, NO-кeтoпpoфeн<‘', NO-ибупрофен^ (все от ком¬
пании NicOx), NO-напроксен^ (Astra-Zeneca) и S-NO-диклoфeнaк<^
(Nitromed). При удовлетворительных результатах клинических испы¬
таний в ближайшие годы эти препараты могут появиться в продаже.
ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС • 41Возможное применение некоторых НПВС при атеросклерозе изу¬
чают. Однако описание эффектов ингибирования ЦОГ для прогрес¬
сирования атеросклеротического поражения сосудов противоречиво.
И изкие дозы аспирина* и селективные ингибиторы ЦОГ-2 демонстри¬
руют как улучшение (МопоЬе Н. и др., 2001; \Vidlansky М.Е. и др., 2003;
Уо15ш Т. и др., 2007), так и ухудшение (Ви1и1 О. и др., 2003) течения
эндотелиальной дисфункции при гиперхолестеринемии и артериаль¬
ной гипертензии.
Фармакокинетика НПВСФармакокинетика НПВС является весьма важной
их характеристикой, поскольку влияет и на фармако¬
динамику препаратов. Препараты этой группы могут
вводиться различными путями и выпускаются в разно¬
образных лекарственных формах. Многие препараты
применяются ректально (в свечах) или местно (в гелях
и мазях). Не все НПВС можно вводить инъекционно,
однако многие из них выпускаются в виде растворов для
внутримышечного введения, а ряд препаратов — и для
внутривенного введения (ацетилсалициловая кислота,
парацетамол, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам). Но
наиболее частый и простой путь введения, обычно при¬
емлемый для пациента, — прием внутрь. Все НПВС могут
применяться энтерально — в капсулах, драже, суспензиях
или таблетках. При пероральном приеме все препараты
этой группы хорошо (до 80—90% и более) абсорбируются
в верхних отделах кишечника, однако скорость всасыва¬
ния и время достижения максимальной концентрации в
плазме может значительно отличаться у отдельных пре¬
паратов.Большинство НПВС являются производными слабых
органических кислот. Благодаря кислотным свойствам,
эти препараты (и/или их метаболиты) обладают высо¬
ким сродством к белкам (связываются с белками плазмы
более чем на 90%), более активно накапливаются в вос¬
паленной ткани, в слизистой желудка и в его просвете,
в печени, корковом слое почек, в крови и костном мозге,
но создают низкие концентрации в ЦНС (Brune K., Glatt
М., Graf P., 1976; Rainsford K.D., Schweitzer A., Brune K.,
1981). Такой характер фармакокинетики играет важную
роль для проявления не только противовоспалитель¬
ных, но и нежелательных побочных эффектов НПВС.
ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС • 43Высокое сродство к белкам плазмы является причиной конкурентно-I	о вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других
групп (см. раздел «Взаимодействие НПВС с другими лекарственными
препаратами»). При снижении уровня альбуминов в крови возрас¬
тает свободная (несвязанная) фракция НПВС, что может привести
к усилению эффектов НПВС вплоть до токсических. Некислотные
производные, нейтральные (парацетамол, целекоксиб) или слабо¬
щелочные (пиразолоны — метамизол) препараты распределяются в
организме достаточно равномерно, за исключением просвета ЖКТ,
почек и печени, где они могут накапливаться; в отличие от кислот
они не накапливаются в воспаленной ткани, но создают достаточ¬
но высокую концентрацию в ЦНС, при этом побочных эффектов в
отношении ЖКТ не вызывают или вызывают крайне редко (Brune К.,
Rainsford K.D., Schweitzer А., 1980; Hinz В., Renner В., Brune К., 2007).
Пиразолоны создают относительно высокие концентрации в костном
мозге, коже и слизистой полости рта.Фармакокинетику НПВС принято описывать двухкамерной моде¬
лью, где одна из камер - плазма крови, другая — ткани и синовиальная
жидкость. Терапевтический эффект препаратов при суставных синд¬
ромах в определенной степени связывают со скоростью накопления и
величиной концентрации НПВС в синовиальной жидкости, которая
возрастает постепенно и сохраняется значительно дольше, чем в крови
после прекращения применения препарата. Однако прямой корре¬
ляции между концентрацией их в крови и синовиальной жидкости
не отмечают. Время достижения стабильной концентрации НПВС
в плазме при постоянном приеме обычно составляет 3—5 периодов
полувыведения.НПВС активно метаболизируются в организме, лишь незначи¬
тельные количества препаратов выводятся в неизмененном виде.
Метаболизм НПВС протекает в основном в печени путем глюкуро-
нирования. Ряд препаратов — диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен,
пироксикам, целекоксиб — предварительно гидроксилируется при
участии цитохрома Р-450 (преимущественно изоферментов семейства
CYP 2С). Метаболиты и остаточные количества препарата в неиз¬
мененной форме выводятся почками с мочой и, в меньшей степени,
печенью с желчью (Венгеровский А.И., 2006). Длительность периода
полувыведения (Т50) у разных НПВС может значительно отличаться,
от 1—2 ч у ибупрофена, до 35—45 ч у пироксикама. Показатели периода
полувыведения препарата в плазме и в очаге воспаления (например,
44 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСв полости сустава) также могут быть различны, в частности для дик¬
лофенака они составляют 2—3 ч и 8 ч соответственно. Поэтому дли¬
тельность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует
с клиренсом препарата из плазмы. Некоторые НПВС (индометацин,
ибупрофен, напроксен) элиминируются из организма на 10-20% в
неизмененном виде, в связи с чем состояние выделительной функции
почек может существенно изменять их концентрацию и конечный
клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от вели¬
чины введенной дозы и pH мочи. Поскольку многие препараты этой
группы - слабые органические кислоты, они быстрее выводятся
(медленнее реабсорбируются) при щелочной реакции мочи, чем при
кислой.Ряд НПВС являются препаратами безрецептурного отпуска не
только в России, но и за рубежом, благодаря особенностям их фар¬
макодинамики (например, преимущественное, но не селективное
ингибирование ЦОГ-2) и, что более важно, особенностям фармакоки¬
нетических характеристик, которые делают их наиболее безопасными
препаратами, если они используются в низких дозах и ограничен¬
ным (несколько дней) курсом приема. Такие НПВС, как, например,
диклофенак и ибупрофен являются весьма активными, но при этом
относительно безопасными средствами в связи с особенностями
их распределения и метаболизма. Эти особенности заключаются в
накоплении и длительном присутствии препаратов в воспаленной
ткани (эффективный компартмент) и, одновременно, быстром кли¬
ренсе их из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую
стенку, сердце и почки, то есть из компартмента возможных побочных
эффектов. Поэтому такие препараты лучше подходят для безрецеп¬
турного отпуска, чем другие НПВС (Brune K., 2007).Для снижения риска системных побочных эффектов многие
НПВС выпускаются в форме гелей или мазей для наружного при¬
менения (индометацин, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и др.).
Биодоступность и концентрации НПВС в плазме при наружном при¬
менении составляют от 5 до 15% от значений, достигаемых при сис¬
темном ведении (Heyneman С.A., Lawless-Liday C., Wall G.C., 2000), но
в месте нанесения (в области очага воспаления) создается достаточно
высокая концентрация. Ряд работ подтверждают высокую эффектив¬
ность НПВС при наружном применении как на экспериментальных
моделях боли у человека, так и в клинических условиях (McCormack
K., Kidd B.L., Morris V., 2000; Steen K.H., Wegner H., Meller S.T., 2001;
ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС . 45Moore R.A., et al., 1998; Heyneman C.A., Lawless-Liday C., Wall G.C.,
2000). Однако при наружном применении НПВС относительно высо¬
кие концентрации препаратов создаются в дерме, тогда как в мышцах
)ти концентрации эквивалентны уровню, достигаемому при сис¬
темном введении (Heyneman С.А., Lawless-Liday C., Wall G.C., 2000).
Нанесенные на кожу в области суставов, НПВС достигают синови¬
альной жидкости, но остается неясным, что это — эффект местного
проникновения препарата или следствие его попадания в системный
кровоток (Vaile J.H., Davis P., 1998). При остеоартрите и ревматоидном
артрите местное применение НПВС дает весьма вариабельный (коле¬
бания эффективности от 18 до 92%, - Heyneman С.А., Lawless-Liday
C., Wall G.C., 2000), но в целом достаточно умеренный эффект. Такой
разброс может объясняться большими колебаниями уровня кожной
абсорбции, а также выраженным плацебо-эффектом препаратов при
ревматических заболеваниях.Основные фармакокинетические параметры НПВС приведены в
таблице 7. Более подробно особенности фармакокинетики отдельных
препаратов приводятся в разделе «Фармакологическая характеристи¬
ка отдельных НПВС».
Таблица 7. Фармакокинетические параметры отдельных НПВСНПВСАбсорбцияБиодоступностьМетаболизмТі«, чЭлиминацияАцетилсалициловаякислотаБыстрая, около
80%, зависит от
pH средыОколо 70%В течение первого
часа метаболизируется
90% с образованием
салициловой кислоты0.5(длясалицилата-2-4)80% салицилатов почками
(60% в неизмененном виде),
20% через ЖКТ и легкиеДиклофенакБыстрая, около
100%60-79%99%, в печени1.5-3.575% почками (1% в
неизмененном виде), 25%
через ЖКТИбупрофенБыстрая, 95-100%,
пища замедляет
скорость
абсорбции95-100%90%, в печени2-380% почками (10% в
неизмененном виде),
20% - через ЖКТ в виде
метаболитовИндометацинУмеренно быстрая,
100%96-98% при
оральном приеме;
85% - при
ректальном80%, в печени4-970% почками (20% в
неизмененном виде),
30% через ЖКТ в виде
метаболитовКетопрофенБыстрая, более
90%Более 90%Практически полностью
в печени1.6-5.4Выводится почками, 1%
через ЖКТКеторолакБыстрая, 80-100%80-100%Более 50%, в печени4-6Неизмененный препарат
и метаболиты выводятся
преимущественно почками
(91%), 6%-через ЖКТПродолжение таб.1. 7НПВСАбсорбцияБиодоступностьМетаболизмЭлиминацияЛорноксикамБыстрая, около
100%Около 100%95%, в печени3-530% почками, 70% через
ЖКТМелоксикамМедленная, около
89%Около 90%95%, в печени20Через ЖКТ и почками
(примерно в равной
пропорции), в неизмененном
виде - 5% (через ЖКТ)МетамизолБыстрая, 85-100%В стенкекишечникапрактическиполностьюгидролизуетсяс образованиемактивногометаболитаАктивный метаболит на
97%, в печени3-7ПочкамиНапроксенБыстрая, 100%100%90% в печени12-1598% почками (10% в неизме¬
ненном виде), через ЖКТ 2%НимесулидУмеренно быстрая,
100%Около 100%В печени, активный
метаболит - 4-
гидрокси-нимесулид
(25%)1.5-4.9Гидроксинимесулид -
65% почка-ми, 35% с
желчью, подвергается
энтерогепатической
рециркуляции
48КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС032 О- 1=1
г§ оэ ^Xсо »2= соо;=г>¿3-0000 03 3-—^ 22-
^ 05 с£
о^ сг X
Ю §• т03 О ^о о: о¿11гаXжр (= ®X “ “^ ь-
Э- о^51ксц|-1|о з: ^С= X ^ “
03 озГ-^- §2 <и ш1 ^ ^со 00 1—
о. “ о. ^Р 1 шШ 5“1со 3 7^ 103 5 <15 о
=»■ 2 ю« ?55 2
0^0«
г^ аа со 51 2 1
йч/ О
СМ ^ ССXН-'"ю4сосмXжо\о(0X<оXXО)XX05г03сзсо03с:со0>ссою"О)о>С75о>МОоXXо.с•= 2ооОч О
“ =^ 05 ^ 0>
О Л 1 2О^оXоо1 X X XиЬ X в. са.СОот-оо о ^ сг|=СОСXя*юо.оо\о<сэ0ксзXXО)1ос;§Оо:соо.о 5?о£ сс2	X ^ )Ху 1 ■= ё.-о X ^
ю й X 5^
о ^ 05X ^ 5 ^-|- о С1£ о « ё >Х0-2 ^ 03 2.03	■»— Ш 5 3^-А о
ш <л2 о ^ о. X
>ч с! X 1= сососхССXоXосою\оXиоо.X0503се03гг
Фармакогенетика НПВСФармакогенетика — наука, изучающая роль генетичес¬
ких факторов в формировании физиологического ответаорганизма человека на лекарственное средство (ЛС).
Полиморфизм генов может приводить к синтезу фермен¬
тов с измененной активностью, что, в свою очередь, может
быть причиной изменения фармакокинетики и/или фар¬
макодинамики. Фармакогенетика позволяет с помощью
достаточно простых и относительно недорогих анализов,
основанных на полимеразной цепной реакции (ПЦР),
определять большое количество клинически значимых
аллельных вариантов генов. Фармакогенетическое тести¬
рование позволяет лучше прогнозировать фармакологи¬
ческий ответ у конкретного пациента, а значит повысить
эффективность и безопасность лечения, т.к. выявление
соответствующего аллельного варианта у больного поз¬
воляет персонализированно подойти к коррекции фар¬
макотерапии (доза, кратность введения, путь введения,
замена ЛС и т.д.). С этой целью фармакогенетическое тес¬
тирование активно внедряется в клиническую практику
всех развитых стран.Существуют подобные исследования и для НПВС.
При этом в настоящее время наиболее активно изучается
влияние полиморфизма генов, кодирующих ферменты
биотрансформации, на фармакокинетику, эффектив¬
ность и безопасность НПВС (табл. 8.).Из них наибольшее количество работ в течение пос¬
ледних 5 лет посвящено изучению связи полиморфизма
гена С}Т2СРс фармакологическим ответом на НПВС. Ген
СУР2С9 кодирует изофермент цитохрома Р-450, который
осуществляет биотрансформацию ряда ЛС и является
главным ферментом метаболизма многих НПВС, в т.ч.
селективных ингибиторов ЦОГ-2, а также ингибиторов
ангиотензиновых рецепторов (лозартана и ирбесартана),
50КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСпероральных гипогликемических ЛС (производных сульфонилмоче-
вины), антикоагулянтов непрямого действия (варфарина, аценокума-
рола), флувастатина и др.Таблица 8. Гены, полиморфизм которых влияет на фармакокинетику
НПВСГеныБелкиНПВС, на фармакокинетику
которых влияют изменения в
данных генахСУР2С9Изофермент цитохрома
Р-450 2С9 (СУР2С9)Диклофенак, ибупрофен,
индометацин, целекоксиб,
мелоксикам, пироксикамивТ1А6Глюкуронозилтрансфераза
иОР 1А6 (ибТ1А6)Диклофенак, ибупрофен,
индометацин, целекоксиб,
мелоксикам, пироксикамСУРЗА4Изофермент цитохрома Р-450 ЗА4 (СУРЗА4)Целекоксиб, мелоксикамСУР2С8Изофермент цитохрома Р-450 2С8 (СУР2С8)ИбупрофенСУР1А2,СУР2С18,СУР2С9Изоферменты цитохрома Р-450 1А2
(СУР1А2), 2С18 (СУР2С18), 2С9 (СУР2С9)НапроксенГен СЇР2С9 обладает выраженным полиморфизмом. В настоящее
время наиболее хорошо изученными однонуклеотидными поли¬
морфизмами гена С¥Р2С9 являются аллельные варианты СУР2С9*2
и СУР2С9*3. У носителей аллельных вариантов С¥Р2С9*2 и СУР2С9*3
отмечается снижение активности изофермента С¥Р2С9, что приводит
к уменьшению скорости биотрансформации ЛС, метаболизирующих-
ся данным изоферментом, и к повышению их концентрации в плазме
крови. Именно у пациентов с носительством перечисленных алле¬
лей гена С¥Р2С9 наиболее часто должны отмечаться нежелательные
лекарственные реакции (НЛР) на ЛС, метаболизирующиеся С¥Р2С9,
в т.ч. и на НПВС. Однако следует отметить, что некоторые препараты
этой группы метаболизируются с участием и других изоферментов -
С¥Р2С8 (ибупрофен) и С¥РЗА4 (целекоксиб и мелоксикам), для кото¬
рых также характерен генетический полиморфизм.Уіаппа-іогяе и соавт. (2004) показали, что максимальная концент¬
рация и площадь под фармакокинетической кривой другого НПВС,
теноксикама, достоверно выше у здоровых добровольцев с геноти-
ФАРМАКОГЕНЕТИКА НПВС • 51нами CYP2C9*l/*2 и CYP2C9*I/*3 по сравнению с лицами с генотипом
( YP2C9*1/*1 как при однократном приеме препарата, так и на фоне
длительного его применения. Garcia-Martin и соавт. (2004) обнару¬
жили снижение клиренса ибупрофена у здоровых добровольцев с
генотипами CYP2C9*l/*2 и СУР2С9*1/*3 по сравнению с носителями
генотипа CYP2C9*}/*!. Аналогичные изменения фармакокинетики
у лиц, являющихся носителями аллельных вариантов СУР2С9*2 и
CYP2C9*3, были отмечены при применении и других НПВС, таких как
(|)лубипрофен [Lee C.R. и соавт. 2004], лорноксикам [Zhang Y. и соавт.
2005], пироксикам [Perini J.A. и соавт. 2005]. В то же время U. Yasar и
соавт. показали, что фармакокинетические параметры диклофенака
и его метаболита 4-гидроксидиклофенака не различались у здоровых
добровольцев с генотипами CYP2C9*l/% СУР2С9*1/*2, СУР2С9*2/*2,
СУР2С9*1/*3, СУР2С9*3/*3 и СУР2С9*2/*3. Противоречивые данные
получены относительно влияния полиморфизма СУР2С9 на фарма¬
кокинетику целекоксиба. Одни исследователи не обнаружили ста¬
тистически значимых различий в клиренсе целекоксиба у носителей
аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и у лиц, не несущих тако-
ных [Brenner S. и соавт. 2003], другие показали снижение клиренса
целекоксиба в 3 раза у лиц с генотипами СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3 по
сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*!/*/ [Tang С. и соавт. 2001].Очевидно, что подобные изменения фармакокинетики у больных,
несущих аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3, должны иметь и
клинические последствия. Первой работой в этом направлении было
исследование Martinez С. и соавт. (2004), которые изучили полимор¬
физм гена СУР2С9у9А больных с желудочно-кишечным кровотечени¬
ем на фоне лечения НПВС. Было показано, что генетически детерми¬
нированное снижение активности СУР2С9 (носительство аллельных
вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3) может повышать риск развития
желудочно-кишечных кровотечений на фоне лечения НПВС. Еще
в одной работе, посвященной оценке влияния полиморфизма гена
СУР2С9 на развитие НПВС-индуцированных язв верхних отделов
ЖКТ и их осложнений, были обследованы 26 больных с НПВС-инду-
цированными язвами. Пациенты принимали различные НПВС, но
чаще всего диклофенак (42%). Диагноз подтверждался с помощью эзо-
фаго-гастродуоденоскопии и при хирургическом вмешательстве (при
необходимости). Авторы заключили, что полиморфизм гена CYP2C9
не оказывает значительного влияния на риск возникновения НПВС-
индуцированных язв ЖКТ, хотя отрицательный результат исследо¬
52 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСвания можно объяснить малой выборкой fVonkeman Н.Е. et a!. 2006].
Похожим по дизайну было исследование Pilotto А. (2007). В обеих
группах (основная с кровотечениями — п=26; контрольная — п=52)
проводилось генотипирование пациентов по CYP2C9. Установлено,
что генотип CYP2C9*!/*! выявляется у большинства больных конт¬
рольной группы, а в основной группе превалировали носители гено¬
типов СУР2С9*1/*2 и CYP2C9*l/*3. При этом не было выявлено ассоци¬
ации между носительством аллельного варианта CYP2C9*2 и риском
возникновения кровотечения. Но носительство аллельного варианта
CYP2C9*3 наблюдалось практически у всех больных основной группы
(95%). Авторы сделали вывод о том, что генотипирование больных
по CYP2C9 может достоверно выявить группу генетически детерми¬
нированного высокого риска развития желудочно-кишечных крово¬
течений на фоне лечения НПВС, метаболизируюшихся с участием
CYP2C9. Исследование G. Blanco (2008) было посвяшено изучению
сочетания полиморфизмов генов CYP2C8 и СУР2СР среди 134 больных
с зарегистрированными НПВС-индуцированными кровотечениями
(основная) в сравнении с 177 больными (контрольная группа) без
НЛР на НПВС. Установлено, что комбинация аллельных вариантов
CYP2C8*3 и CYP2C9*2 повышает риск развития НПВС-индуцирован-
ных желудочно-кишечных кровотечений у больных, получаюших
НПВС, метаболизируюшихся с участием изоферментов CYP2C8 и
CYP2C9На кафедре клинической фармакологии ММ А им. И.М. Сеченова и
НИИР начата работа, посвяшенная изучению влияния полиморфиз¬
ма гена CYP2C9 на риск развития эрозивно-язвенных процессов ЖКТ
у больных остеоартрозом. В настоящее время получены результаты
генотипирования крови 19 пациентов, из них у 3 (16%) определяется
носительство аллельного варианта CYP2C9*3 (который обусловливает
наибольшее снижение ферментативной активности). Учитывая, что
среди населения московского региона СУР2С9*3 встречается с часто¬
той 8%, полученные результаты позволяют планировать параллельное
определение других полиморфных маркеров гена CYP2C9, носительс¬
тво которых также влияет на изменение метаболизм НПВС, что может
повысить чувствительность исследования [Обжерина А.Ю., Муравьев
Ю.В., Кукес В.Г. 2009].Итак, из имеющихся данных следует, что у носителей аллельных
вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 синтезируется фермент со сниженной
активностью, отмечается повышение концентрации НПВС в плазме
ФАРМАКОГЕНЕТИКА НПВС • 53крови, в связи с чем повышается риск возникновения НЛР и прежде
исего желудочно-кишечных кровотечений. Можно предположить,
чго для снижения риска желудочно-кишечных кровотечений при
применении НП ВС у этой категории больных необходимо совместное
назначение ингибиторов протонного насоса. В качестве альтернатив¬
ного варианта можно рассматривать назначение НПВС, биотрансфор¬
мация которых осуш,ествлялась бы не только СУР2С9, но и другими
изоферментами. Таким препаратом является, например, мелоксикам:
он метаболизируется как с участием СУР2С9, так и СУРЗА4. Однако для
подтверждения эффективности данных подходов необходимо прове¬
дение специальных клинических исследований.Таким образом, выполненные к настоящему времени работы не
показали однозначно доказанного влияния генетического полимор¬
физма на желудочно-кишечную безопасность НПВС, что диктует
необходимость проведения дальнейших исследований с использова¬
нием более чувствительных методов фармакогенетического тестиро¬
вания.
Фармакологическая
характеристика
отдельных нестероидных
противовоспалительных
средствАцетилсалициловая кислота (аспирин*)Ацетилсалициловая кислота по выраженности проти¬
вовоспалительного, обезболивающего и жаропонижаю¬
щего эффектов уступает многим другим НПВС. Однако
уже более 100 лет аспирин* широко применяют во всем
мире. Аспирин* назначают преимущественно энтераль¬
но, поскольку он хорошо всасывается в верхних отделах
тонкого кишечника (до 80%), при этом максимальная
концентрация препарата в крови отмечена через 1—2 ч
(табл. 9). Выпускают также ацетилсалицилат лизина (аце-
лизин*) в виде порошка (1,0) во флаконах по 5 мл для
приготовления раствора для внутривенных инъекций.
В плазме крови ацетилсалициловая кислота на 80% свя¬
зывается с альбуминами, но связанная фракция пре¬
парата не утрачивает фармакологической активности.
Ацетилсалициловая кислота достаточно быстро деаце-
тилируется в салициловую кислоту при помощи эстераз
плазмы крови. Салициловая кислота подвергается конъ¬
югации в печени с глюкуроновой кислотой и глицином.
Поэтому Т,^2 собственно ацетилсалициловой кислоты
составляет лишь около 15 мин, тогда как для салицило¬
вой кислоты этот показатель равен в среднем 2—4 ч. При
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ... • 55ириеме ВЫСОКИХ противовоспалительных доз (3—5 г/сут) период Т,^2
может увеличиваться до 30 ч, что создает высокую опасность развития
осложнений. Из организма салицилаты и их метаболиты выводятся
преимущественно почками — частично в неизмененном виде, час¬
тично в виде метаболитов. Повышение pH мочи при приеме таких
¡ттацидов, как гидрокарбонат натрия, повышает скорость выведения
салицилатов с мочой (салицилаты диссоциируют на ионы и хуже
реабсорбируются) (ВенгеровскийА.И., 2006; СигидинЯ.А. идр., 1988).
Ацетилсалициловая кислота до настоящего времени сохранила свое
шачение в лечении ревматизма, ревматоидного артрита, инфекци¬
онно-аллергического миокардита. Важные показания к назначению
аспирина* — лихорадка при инфекционно-воспалительных заболева¬
ниях, болевой синдром слабой и умеренной интенсивности (неврал¬
гия, миалгия, артралгия, головная, зубная боль). Однако аспирин* не
применяют при меналгиях в связи с опасностью кровотечений. В то же
время при заболеваниях с повышенным риском тромбоза и тромбоэм¬
болии аспирин* широко применяют в качестве антиагреганта.Одни из характерных и наиболее часто возникающих побочных
эффектов производных салициловой кислоты, независимо от спо¬
соба их введения, — осложнения со стороны ЖКТ, проявляющиеся
как диспептическими расстройствами (тошнота, рвота, гастралгия,
диарея), так и эрозивными поражениями слизистой оболочки желуд¬
ка и двенадцатиперстной кишки вплоть до возникновения язвенного
дефекта и желудочных кровотечений.При приеме ацетилсалициловой кислоты могут развиваться аллер¬
гические реакции в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля
(сочетание ринита, полипоза слизистой оболочки носовой полости,
бронхиальной астмы и крапивницы). Это в том числе связано с уси¬
лением распада арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути,
вследствие чего повышается образование ЛТ (медленно реагирующей
субстанции анафилаксии).Прием ацетилсалициловой кислоты до 12 лет на фоне вирусных
заболеваний может провоцировать возникновение синдрома Рея —
острую токсическую энцефалопатию, сопровождающуюся жировой
дистрофией внутренних органов, преимущественно печени и почек,
а также головного мозга, с высоким риском летального исхода. В этой
связи в ряде стран (США, Великобритания) прием ацетилсалицило¬
вой кислоты при простудных заболеваниях не рекомендован детям до
12 лет.
56 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСПри длительном применении производных салициловой кислоты
возможны нарушения функции печени, почек, осложнения со сто¬
роны ЦНС (головная боль, преходящее снижение слуха), нарушение
реологических свойств и свертывания крови.Метамизол натрия (анальгин*)Анальгин* относят к анальгетикам-антипиретикам с умеренным
спазмолитическим эффектом и слабо выраженным противовоспа¬
лительным действием. Препарат уступает другим НПВС по противо¬
воспалительной активности, но превосходит многие из них по обез¬
боливающему и жаропонижающему действию (Сгипётапп и. и др.,
2006). Анальгин* хорошо (на 85—100%) и быстро всасывается в ЖКТ.
В стенке кишечника метамизол натрия гидролизуется с образовани¬
ем активного метаболита — 4-метиламиноантипирина. Через 1—2 ч
после приема внутрь его концентрация в плазме крови максимальна.
Нередко для усиления и ускорения наступления болеутоляющего
эффекта метамизол натрия вводят инъекционно (25 и 50% растворы в
ампулах по 1 и 2 мл). Только на 60% препарат связывается с белками
плазмы.	разным данным, составляет от 3-3,5 до 7—12 ч. До 97%препарата метаболизируется в печени путем конъюгации или аце-
тилирования, метаболиты и неизмененный метамизол натрия (3%)
выводятся почками.В качестве анальгетика препарат применяют при невралгиях,
миалгиях, зубных, головных болях, меналгиях, а также как жаропони¬
жающее средство при лихорадке (в том числе в сочетании с хинином).
Анальгин*, вероятно, более избирательно ингибирует ЦОГ-3 головно¬
го мозга, поэтому обладает очень низкой ульцерогенной активностью.
Он может вызывать аллергические реакции, в том числе анафилакти¬
ческий шок. На фоне длительного приема производных пиразолона
возможно развитие гипохромной и гемолитической анемии, тром-
боцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую
природу). Более тяжело, вплоть до летальных исходов, протекают
осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге,
которые клинически проявляются лейкопенией и агранулоцитозом.
Длительный прием анальгина* (более 10 сут) создает высокую степень
риска развития данных осложнений. Во многих странах (Австралия,
Бангладеш, Канада, Дания, Египет, Республика Островов Фиджи,
Германия, Греция, Ирландия, Израиль, Италия, Япония, Малайзия,
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ... • 57Новая Зеландия, Норвегия, Филиппины, Саудовская Аравия,
('ингапур, Швеция, Великобритания, США, Украина и Армения)
метамизол натрия в связи с этим запрещен к применению или строго
ограничен в применении — отпускают по рецепту врача и назначают
;н1шь краткосрочно при острой боли или непереносимости других
анальгетиков.Парацетамол (ацетаминофен«^)Препарат обладает слабым противовоспалительным эффектом,
который не имеет практического значения, его относят к анальгети¬
кам-антипиретикам. По своей болеутоляющей и жаропонижающей
активности парацетамол не уступает ацетилсалициловой кислоте, а в
ряде случаев и превосходит ее.Парацетамол хорошо всасывается в ЖКТ, быстро (через 30—90 мин)
достигает максимальной концентрации в плазме крови, лишь на
50% связывается с белками плазмы. В последние годы стали приме¬
нять внутривенные инфузии раствора парацетамола [перфалган*,
1% раствор (10 мг/мл) во флаконах по 50 и 100 мл] или его пролекарс¬
тва пропацетамола^ для лечения, в частности, послеоперационных
болей (МоИег P.L. и др., 2005). Препарат распределяется в организме
достаточно равномерно, создает высокие концентрации в ЦНС. Т,^2
парацетамола составляет 2—3 ч. Элиминация в основном происходит
путем биотрансформации в печени — до 90-95% принятой дозы. При
этом преобладает образование эфиров с глюкуроновой кислотой
(глюкуронидов) и в меньшей степени — с серной кислотой. Около
5% парацетамола окисляется с участием ферментов цитохрома Р-450
(изоформы CYP 1А2, CYP ЗА4 и CYP 2Е1) с образованием токсичного
метаболита N-ацетил-р-бензохинона, который в свою очередь обез¬
вреживается, связываясь с восстановленным глутатионом. Задержка
выведения парацетамола и его метаболитов происходит при нару¬
шении функции почек и у больных с хроническими заболеваниями
печени. Кроме того, такие лекарственные средства, как изониазид,
циметидин, ранитидин, пропранолол, увеличивают Т,^2 ^ снижают
клиренс парацетамола.Парацетамол широко применяют для симптоматического лечения
лихорадки, в том числе в педиатрии в качестве профилактического
средства для предупреждения пирогенной реакции в ответ на про¬
водимые прививки. В качестве обезболивающего средства препарат
58 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСхорошо купирует головные и зубные боли, миалгии, невралгии, одна¬
ко не оказывает эффекта при болях висцерального происхождения.Как, предположительно, избирательный ингибитор ЦОГ-3, дейс¬
твующий преимущественно центрально, препарат относительно
малотоксичен и практически не обладает ульцерогенной активностью.
В редких случаях отмечают аллергические реакции (кожная сыпь,
ограниченный дерматит). Однако при длительном применении высо¬
ких доз парацетамола функциональных возможностей систем конъ¬
югации печени становится недостаточно и развивается гепатотоксичес-
кое действие, обусловленное повышенным образованием метаболита
N-ацетил-р-бензохинона, способного к ковалентной связи с белками.
В процессах детоксикации N-ацетил-р-бензохинона принимает учас¬
тие глутатион, образующий с ним конъюгат — меркаптуриновую кис¬
лоту, которая легко элиминируется. При повышенном образовании
N-ацетил-р-бензохинона или снижении содержания глутатиона фор¬
мируются N-ацетил-р-бензохинон-белковые стабильные радикалы,
обладающие токсичностью и вызывающие некротические процессы
в печени. Индукция изофермента CYP 2Е1, истощение запасов глу¬
татиона и повышение гепатотоксичности парацетамола происходят,
например, при хроническом алкоголизме. У здоровых лиц прием 5 г
и более парацетамола в сутки создает высокий риск поражения пече¬
ни. При хроническом алкоголизме поражение печени может вызвать
прием уже 1—2 г парацетамола в день. Компенсировать дефицит глу¬
татиона при отравлении парацетамолом помогает введение N-ацетил-
цистеина или прием метионина. Из других нежелательных эффектов
парацетамола следует отметить возможность возникновения тромбо-
цитопении, а также гемолитической анемии, связанной преимущест¬
венно с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.Ибупрофен (нурофен*)Ибупрофен — первый препарат из производных арил пропионовой
кислоты, который стали применять при ревматических заболеваниях.
Препарат обладает хорошим болеутоляющим, а также противовос¬
палительным и жаропонижающим эффектами. По болеутоляющей
активности он превосходит парацетамол (ОаЫ V. и др., 2004). Однако
последующие препараты данной группы (напроксен, кетопрофен)
существенно превосходят ибупрофен по противовоспалительной
активности.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ... • 59Как И другие производные пропионовой кислоты, ибупрофен хоро¬
шо всасывается при приеме внутрь. При этом максимальной концент¬
рации в крови достигает через 1-2 ч после приема препарата. На 99%
он связывается с белками плазмы. ибупрофена составляет 2—2,5 ч,
юрапевтически активная концентрация в плазме крови сохраняется
II течение 5-6 ч. Препарат разрушается в печени (гидроксилируется
мри участии цитохрома Р-450 и затем подвергается конъюгации), про¬
дукты метаболизма выводятся с мочой и желчью в основном в виде
глюкуронидов.Ибупрофен как хороший анальгетик с умеренной противовоспа¬
лительной активностью применяют для лечения артритов и артрозов,
мри невралгиях, миалгиях, травматических повреждениях мягких
тканей и опорно-двигательного аппарата, радикулите, головной и
«убной боли, лихорадке и других проявлениях простуды и гриппа.При приеме ибупрофена возможно появление диспептических
нарушений, при этом препарат обладает невысокой ульцерогенной
активностью. Могут возникать аллергические реакции, головная
боль, головокружения и нарушения зрения в виде пелены перед глаза¬
ми. При длительном применении возрастает вероятность нарушения
(1)ункции почек в виде отеков и повышения АД, а также тромбоцито-
нении, гранулоцитопении и гемолитической анемии.Кетопрофен (кетонал^)Кетопрофен — еше одно производное арилпропИОНОВОЙ кислоты,
в последнее время активно предлагаемое к применению в качестве
эффективного болеутоляюшего средства. По выраженности основных
эффектов препарат превосходит ибупрофен.Кетопрофен хорошо всасывается из кишечника, на 95—99% свя¬
зывается с альбуминами плазмы крови. Пик концентрации в крови
достигает в среднем через 1 ч после приема. Выпускают и в виде рас¬
твора для внутримышечных инъекций (0,5% раствор, 2 мл в ампуле).
Данные о продолжительности полужизни препарата противоречивы,
в последнее время он оценивается в среднем в 2 ч (см. табл. 9). В про¬
лонгированной форме кетопрофен связан с гидрофильной матрицей,
что обеспечивает медленное высвобождение активного вещества в
кишечнике. Препарат хорошо проникает в ткани, его высокую кон¬
центрацию обнаруживают в синовиальной жидкости. Большая часть
препарата метаболизируется в печени, образуя конъюгаты с глюку-
60 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСроновой кислотой. Метаболиты и неизмененный препарат (до 10%)
выводятся почками.Кетопрофен применяют для купирования острого и хроническо¬
го болевых синдромов различного генеза, в том числе зубной боли и
боли после стоматологических вмешательств, для длительного сим¬
птоматического лечения хронических артритов, анкилозирующего
спондилоартрита, псориатического артрита и артрозов с болевым
синдромом.Препарат довольно часто вызывает диспептические явления, но
обладает умеренной ульцерогенной активностью. Реже вызывает
анорексию и стоматиты. Возможны головная боль и головокруже¬
ния, кожные аллергические реакции. При длительном применении
возрастает вероятность нарушения функции печени и почек, а также
нарушений зрения.Диклофенак (вольтарен^, ортофен^)По силе своего противовоспалительного эффекта диклофенак
уступает только индометацину. По другим видам активности (боле¬
утоляющей и жаропонижающей) он превосходит наиболее популяр¬
ные и широко используемые в России НПВС, такие как парацетамол,
аспирин* и ибупрофен (КиЬкгек К и др., 2003).Диклофенак натрия* практически полностью всасывается в ЖКТ
и на 99% связывается с белками плазмы крови. Время достижения
максимальной концентрации при пероральном приеме составляет 2 ч,
колеблется в пределах 1,5—3,5 ч. Диклофенак калия всасывается
и действует быстрее. Выпускают также пролонгированную форму
диклофенака натрия*. Диклофенак подвергается значительному (до
50%) метаболизму при «первом прохождении» через печень. При рек¬
тальном введении максимальная концентрация диклофенака натрия*
в крови отмечается через 30—60 мин. При необходимости препарат
можно вводить инъекционно в виде 2,5% раствора (3 мл в ампуле).
Отличительная особенность диклофенака натрия* — его способность
накапливаться в ряде очагов воспаления, в частности в синовиальной
жидкости, где его концентрация в 4—5 раз выше, чем в кровяном русле.
При этом Т,^2 диклофенака натрия* из синовиальной сумки составля¬
ет около 8 ч. В печени изоферменты Р-450 окисляют диклофенак до
гидроксилированных производных, прежде всего 4-гидроксидикло¬
фенака. Далее происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой и
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ... • 611'ульфатами. Выделяется из организма с мочой и желчью, в основном
II ииде метаболитов.Препарат находит широкое применение при лечении острого рев-
магизма, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита
(1)олезни Бехтерева), артрозах, спондилоартрозах. Учитывая тот факт,
что в спектре фармакологической активности диклофенака натрия*
1'обственно обезболивающий компонент занимает ведущее место,
препарат в виде раствора можно использовать для купирования пос¬
леоперационного и посттравматического болевого синдрома.Диклофенак отличается низкой токсичностью и значительной
широтой лечебного действия. Наиболее часто наблюдают реакции
со стороны ЖКТ (тошнота, анорексия, боли в эпигастрии, диарея).
И отдельных случаях возможно развитие эрозивно-язвенных пора¬
жений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки,
однако по ульцерогенной активности препарат существенно уступает
ацетилсалициловой кислоте, индометацину, пироксикаму, напрок-
сену и фенилбутазону (бутадиону*). Описаны случаи нарушений со
стороны ЦНС (головная боль, бессонница, раздражительность, уста¬
лость), возможны кожные аллергические реакции.Индометацин (метиндол) и кеторолак (кетанов*)Эти препараты относят к производным индолуксусной и инденук¬
сусной кислоты соответственно. Индометацин — один из наиболее
эффективных противовоспалительных средств в ряду существующих
НПВС. Индометацин обладает и выраженным обезболивающим
эффектом, уступая по активности лишь кеторолаку и диклофенаку.
Жаропонижающие свойства у производных индолуксусной кислоты
имеют наименьшее значение в спектре их фармакологической актив¬
ности.Препараты хорошо абсорбируются из ЖКТ и почти полностью
связываются с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови
отмечена через 30-40 мин после энтерального приема кеторолака и
через 2 ч после приема индометацина, Т,^2 составляет 3—3,5 и 4-9 ч
соответственно. Кеторолак выпускают также в форме 3% раствора
для внутримышечных инъекций (1 мл в ампуле). Основные пути
метаболизма индометацина в печени: О- и N-дeмeтилиpoвaниe и
конъюгация с глюкуроновой кислотой. Метаболиты выделяются с
мочой и желчью. Около 10—20% индометацина выводится с мочой в
62 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСнеизмененном виде. Кеторолак выводится с мочой преимущественно
в неизмененном виде (60%), а также в виде конъюгатов с глюкуроно¬
вой кислотой.Индометацин можно применять при любых воспалительных про¬
цессах, особенно в случае выраженного болевого синдрома. Препарат
высокоэффективен в активной фазе ревматизма, находит широ¬
кое применение при неспецифическом инфекционном полиартрите,
остеоартрите, болезни Бехтерева. Индометацин используют также
при остром приступе подагры, но лишь как противовоспалительное
средство, поскольку экскрецию мочевой кислоты препарат не повы¬
шает. Кеторолак применяют как активный анальгетик при различ¬
ных острых и хронических болевых синдромах, включая послеопе¬
рационные, травматические, а также онкологические боли. Препарат
высокоэффективен при зубной боли и боли после стоматологических
вмешательств.Наиболее характерные побочные эффекты индометацина — ослож¬
нения со стороны ЖКТ: от диспептических нарушений до язвен¬
ных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной
кишки. Значительно реже они бывают при использовании кеторола¬
ка. При применении обоих препаратов возможно развитие аллергии,
вплоть до анафилактоидных реакций. У 10—12% больных отмечены
головные боли, чувство утомления, расстройства сна, психические
нарушения в виде депрессий и психозов с развитием галлюцинаций.
Для индометацина характерно развитие ретино- и кератопатии (отло¬
жение препарата в сетчатке и роговице). Возможно также возникно¬
вение гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии,
тромбоцитопении. В целом, производные индолуксусной кисло¬
ты — весьма токсичные препараты. В частности, в силу значительного
риска нарушения функции печени и почек кеторолак не рекомендуют
назначать более 5 сут (инъекционно — 2 сут) подряд, несмотря на его
высокую обезболивающую активность.Мелоксикам (мовалис^)Мелоксикам относят к новому классу НПВС— преимуществен¬
ным ингибиторам ЦОГ-2, производным оксикамов. Отличительные
особенности этого препарата — не только высокая и примерно равная
диклофенаку эффективность, но и пролонгированный терапевтичес¬
кий эффект, хондропротективное действие и высокая безопасность.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ... • 63Мелоксикам на 90% всасывается при энтеральном приеме, мак-•	пмальная концентрации в плазме крови достигает через 5—6 ч.
Препарат на 99% связывается с белками плазмы крови. В организ¬
ме почти полностью окисляется, лишь 5% препарата выводится в
неизмененном виде; Т,^2 мелоксикама, как и других оксикамов, дли-
к'льный— 20—22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.
Усгойчивой концентрации препарат в плазме крови достигает через
^ 5 сут после начала лечения. Препарат хорошо проникает в синови-
.им.ную жидкость.Применяют мелоксикам преимущественно при воспалительных
и дегенеративных процессах в суставах — артрозах, артритах (вклю¬
чая ревматоидный), анкилозирующем спондилите и др. Мелоксикам
редко вызывает диспептические расстройства и очень редко — более
1'ерьезные поражения ЖКТ. Редко развиваются нарушения функ-
нии почек, отеки, повышение АД, головная боль и головокружение.
Препарат может вызывать аллергические реакции, анемию и лейко-
неиию.Нимесулид (найз*, нимулид^)Нимесулид, как и мелоксикам, — преимущественный ингибитор
ЦОГ-2, что определяет активное противовоспалительное и аналгези-
рующее действие препарата и вместе с тем его высокую безопасность.
Поскольку препарат лишь в незначительной степени ингибирует
активность ЦОГ-1 и слабо влияет на образование ПГ в физиологичес¬
ких условиях, снижается риск побочных эффектов. В отличие от боль¬
шинства ЦОГ-2-селективных средств нимесулид обладает хорошим
жаропонижающим действием. Отмечают также антигистаминовый,
аптибрадикининовый и хондропротективный эффекты нимесулида.Препарат полностью и достаточно быстро абсорбируется из ЖКТ,
максимальной концентрации в плазме крови достигает через 1,5—
2,5 ч после приема. Подвергается эффекту первого прохождения через
печень. Связывание с белками плазмы составляет 95—99%. Хорошо про¬
никает в кислую среду очага воспаления (концентрация составляет 40%
плазменной), синовиальную жидкость (43%). Легко проникает через
гистогематические барьеры. Нимесулид активно метаболизируется в
печени, основной метаболит — 4-гидроксинимесулид (25% принятой
дозы) — обладает близкой фармакологической активностью, выводится
[ючками (65%) и печенью с желчью (35%). Т,^^ составляет 1,5—5 ч.
64 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСПоказания к назначению нимесулида: ревматоидный артрит, арт¬
риты при ревматизме и обострении подагры, псориатический артрит,
анкилозирующий спондилоартрит, остеохондроз с корешковым синд¬
ромом, радикулит, неврит седалишного нерва, люмбаго, остеоартроз,
тендовагиниты, бурситы, посттравматическое воспаление мягких
тканей и опорно-двигательного аппарата (повреждения и разрывы
связок, ушибы). Он эффективен при воспалениях урогенитальной
области (цистит, простатит), болевом синдроме различного генеза, в
том числе при боли в послеоперационном периоде, травмах, артрал-
гии, миалгии, альгодисменореи, зубной и головной боли; лихорадке
различного происхождения, в том числе при инфекционно-воспали-
тельных заболеваниях.Внутрь нимесулид назначают взрослым по 0,1 г 2 раза в сутки,
максимальная суточная доза составляет 0,4 г. Препарат выпускают
также в виде геля для наружного применения. Столбик геля длиной
примерно 3 см наносят на неповрежденную, предварительно вымы¬
тую и высушенную поверхность кожи в области болей и равномерно,
не втирая, распределяют тонким слоем 3-4 раза в сутки.Из нежелательных эффектов нимесулид может вызывать диспепти¬
ческие расстройства, редко — эрозивно-язвенные поражения слизис¬
той оболочки ЖКТ, повышение активности печеночных трансаминаз,
головную боль, головокружение, тромбоцитопению, лейкопению,
аллергические реакции. В связи с тем, что нимесулид может вызывать
головокружение и сонливость, препарат следует с осторожностью
назначать пациентам, занимающимся потенциально опасными вида¬
ми деятельности, требующими повышенной концентрации внимания
и быстроты реакции.Целекоксиб(целебрекс*)Препарат относят к высокоизбирательным ингибиторам ЦОГ-2.
При приеме в высоких дозах селективность его действия снижается.
Тем не менее препарат отличается высокой безопасностью в отноше¬
нии ЖКТПрепарат выпускают в капсулах для приема внутрь. При энтераль¬
ном приеме всасывается относительно медленно, но почти полностью,
поскольку является некислотным производным и обладает высокой
липофильностью. Максимальной концентрации в плазме крови дости¬
гает через 2-3 ч, жирная пища замедляет всасывание. Для целекоксиба
	ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ... . 65характерен выраженный метаболизм при первом прохождении через
печень, что снижает биодоступность до 60% и ниже. На 97% препарат
і мязьівается с белками плазмы крови. Благодаря липофильности он
.хорошо проникает в ткани, в том числе через гематоэнцефалический
карьер, и распределяется достаточно равномерно. Целекоксиб прак-
ІИЧЄСКИ полностью метаболизируется в печени (гидроксилирование,
окисление) с участием ферментов цитохрома Р-450. Т,^2 составляет
9 -10,5 ч, возможно его увеличение до 12 ч, особенно при нарушениях
функций печени. Метаболиты выводятся с желчью, лишь около 1%
наеденной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.Целекоксиб назначают, как правило, пациентам с высоким рис¬
ком развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (лицам
пожилого возраста, с язвенной болезнью в анамнезе, при одновре¬
менном приеме глюкокортикоидов). Показаниями к его назначению
обычно служат воспалительные заболевания опорно-двигательного
аппарата: ревматоидный полиартрит, реактивный синовиит, остео¬
артроз, анкилозируюший спондилоартрит, суставной синдром при
обострении подагры, псориатический артрит. Тем не менее препарат
может быть назначен и при болевых синдромах различного характера
и этиологии — зубная боль, миалгии, артралгии, меналгии, а также
послеоперационная боль. Однако замедленная абсорбция и вариа¬
бельность эффекта первого прохождения через печень ограничива¬
ют возможности применения препарата для лечения острой боли.
Препарат принимают 1-2 раза в сутки в дозе 0,2 г, при необходимости
увеличивают до 0,4 г.В терапевтических дозах со стороны ЖКТ могут возникать лишь
диспептические расстройства (боль, тошнота), однако при длитель¬
ном применении в больших дозах, когда селективность действия
целекоксиба снижается, редко могут возникать более серьезные
осложнения, вплоть до изъязвления слизистой оболочки и желудоч-
но-кишечных кровотечений. Кроме того, возможно развитие аллер¬
гических реакций — от кожной сыпи до бронхоспазма и анафилаксии.
Препарат редко вызывает нарушение функций печени (повышение
уровня трансаминаз), почек, ЦНС (головная боль, головокружение,
сонливость, снижение слуха, беспокойство, галлюцинации). Редкие
случаи нарушения кроветворения включают в себя анемию, лейко- и
тромбоцитопению, агранулоцитоз. Могут развиваться артериальная
гипертензия, тахикардия и застойная сердечная недостаточность.
Возможны алопеция и потливость.
Обоснование выбора
препаратов нестероидных
противовоспалительных
средств ря клинического
примененияКак видно из приведенной фармакологической харак¬
теристики различных НПВС, все они отличаются по
своим фармакодинамическим свойствам, что обуслов¬
ливает необходимость их дифференцированного приме¬
нения.В качестве анальгетиков-антипиретиков, или про¬
стых анальгетиков, традиционно используют ацетил¬
салициловую кислоту, анальгин и парацетамол, пос¬
кольку их болеутоляющее и жаропонижающее влияния,
как правило, превосходят противовоспалительное дейс¬
твие. Как болеутоляющие средства применяют кеторо¬
лак, диклофенак*, ибупрофен и кетопрофен, так как
анальгетическое действие этих препаратов проявляет¬
ся либо более быстро (диклофенак*), либо преоблада¬
ет над противовоспалительным эффектом (кеторолак,
ибупрофен, кетопрофен). Аналгетические дозы НПВС
обычно не отличаются от противовоспалительных, одна¬
ко как анальгетики НПВС чаще назначают однократ¬
но или небольшим курсом (3-5 сут). При умеренном
болевом синдроме вследствие различных причин, при
малом травматизме назначают аспирин*, парацетамол.
ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ПРЕПАРАТОВ НЕСТЕРОИДНЫХ... • 67||()упрофен, анальгин*. При сильной острой боли из НПВС исполь-
|уют парентеральное введение анальгина*, аналогично можно при¬
менять растворы препаратов лорноксикам, кетопрофен, кеторолак,
/тклофенак и парацетамол. Эти же препараты используют для купи¬
рования послеоперационных болей. При хронической боли также
можно использовать аспирин, парацетамол и ибупрофен, но если боль
ш.гзвана ревматическим заболеванием необходимо назначение более
.1КГИВНЫХ противовоспалительных средств, таких как диклофенак,
иимесулид, лорноксикам, напроксен, кетопрофен, индометацин,
мелоксикам или целекоксиб.При применении препаратов данной группы в качестве противо-
иоспалительных средств следует учитывать целый спектр их фарма¬
кологических (в том числе и токсических) свойств, однако один из
Ьазовых показателей в этом случае — противовоспалительная актив¬
ность. Сравнительная активность препаратов — непостоянная вели¬
чина, она зависит от характера и локализации воспаления, методики
исследования, индивидуальной чувствительности пациента. Хотя в
жвивалентных дозах на популяционном уровне все НПВС обладают
близкой активностью, на основе экспериментальных исследований и
клинических наблюдений НПВС по выраженности противовоспали-
гельного эффекта могут быть расположены в следующей последова-
гельности: индометацин > диклофенак > пироксикам = мелоксикам =
целекоксиб > напроксен > кетопрофен > фенилбутазон (бутадион*) >
ибупрофен > ацетилсалициловая кислота > метамизол натрия > аце-
гаминофен^^. Сравнительная фармакокинетическая характеристика и
лозы основных НПВС приведены в табл. 9.Таблица 9. Сравнительная характеристика основных нестероидных
противовоспалительных средствПрепарат*Времядостижения^1/2’ **Разовая
доза, гМаксимальная
суточная доза, гРежим
назначения,
раз в суткиИндометацин24,5-60,025-0,10,22-3Диклофенак0,5-12-30,025-0,050,153Мелоксикам5-620-220,075-0,0150,0151Целекоксиб2-39-110,1-0,20,42
68КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСОкончание табл. 9Препарат*ВремядостиженияТ1/2-ЧРазовая
доза, гМаксимальная
суточная доза, гРежим
назначения,
раз в суткиНимесулид1,5-2.52-50,1-0,20,42-3Напроксен1-2130,25-0,51,02-3Кетопрофен0,5-1,520,05-0,10,32-3Кеторолак14-60,01-0,030,044Ибупрофен1-21-20,021,23^Аспирин*1-22-40,1-0,5-1,03,0-5,04-6Ацетамино-фенР0,5-1,52-30,54,04-6*Препараты расположены в порядке убывания их противовоспалительной
активности.
Взаимодействиенестероидныхпротивовоспалительныхсредств с другимилекарственнымипрепаратамиНе рекомендуют совместное применение двух пре¬
паратов из группы НПВС. Такое сочетание не вызывает
повышения терапевтического эффекта, но значительно
усиливает побочные эффекты. В связи с этим от при¬
менения подобных сочетаний в большинстве развитых
стран отказались. Исключение составляет комбинация
парацетамола с ацетилсалициловой кислотой, при кото¬
рой суммирование обезболивающего действия не сопро¬
вождается усилением отрицательных влияний на ЖКТ.В настоящее время считают, что существует синер¬
гизм в болеутоляющем действии между НПВС и опиат¬
ными анальгетиками (ВрасекА. и др., 2003; ВШ1а8юС.
]. и др., 2004). В терминальных стадиях онкологических
заболеваний применение ненаркотических анальгетиков
позволяет назначать более низкие дозы опиатов и замед¬
ляет развитие толерантности к ним.НПВС способны усиливать токсическое действие на
кроветворение, почки и печень препаратов из груп¬
пы иммунодепрессантов (метотрексат, циклоспорин).
70 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСТоксические осложнения в этой ситуации проявляются в первую оче¬
редь в виде панцитопении.Существуют различные взгляды на отрицательное взаимодействие
НПВС и глюкокортикоидов. Однако, несомненно, при одновремен¬
ном назначение препаратов этих групп необходима особая осторож¬
ность, поскольку возрастает вероятность развития язвенных пораже¬
ний ЖКТ.НПВС, обладая антиагрегантной активностью, усиливают эффек¬
ты антитромбоцитарных средств и антикоагулянтов прямого и непря¬
мого действия. Кроме того, НПВС способны вытеснять антикоагулян¬
ты непрямого действия из связи с белками плазмы, также усиливая их
эффект.Большинство НПВС, особенно индометацин, подавляют образо¬
вание ПГ в почках и уменьшают выведение ионов натрия и воды, сни¬
жая эффективность и повышая нефротоксичность петлевых диуре¬
тиков. Сочетание индометацина с калийсберегающими диуретиками
приводит к развитию гиперкалиемии. НПВС тормозят гипотензивное
действие тиазидовых диуретиков, в свою очередь тиазидовые диурети¬
ки и фуросемид замедляют выделение салицилатов почками. Важно,
что действие салицилатов потенцируется, если величина pH мочи
сдвинута в кислую сторону, например при введении аммония хло¬
рида, высоких доз аскорбиновой кислоты или метионина. Натрия
бикарбонат*, сдвигая реакцию мочи в щелочную сторону, вызывает
обратный эффект, что используют для лечения отравлений салици-
латами. В то же время, хотя ацетазоламид (диакарб*) и повышает pH
мочи, его не используют для лечения отравлений салицилатами, так
как сдвиг pH плазмы крови в кислую сторону приводит к ускорению
перехода салицилатов из плазмы крови в ткани и усилению их токси¬
ческого действия.Снижая почечную экскрецию ионов натрия и воды и уменьшая
выработку простациклина, НПВС тормозят гипотензивное действие
(3-адреноблокаторов и антагонистов ангиотензина-П. В свою оче¬
редь (3-адреноблокаторы уменьшают противовоспалительный эффект
салицилатов.Большинство НПВС индуцирует ускорение биотрансформации в
печени дифенилгидантоина, однако фенилбутазон (бутадион*) ока¬
зывает обратный эффект и может вызвать интоксикацию.Не всегда НПВС сочетаются с антибактериальными препарата¬
ми. Так, их не следует применять одновременно с фторхинолонами
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 71(ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин): возможны различные
(»1 рицательные последствия, особенно со стороны ЦНС (головные
Ооли, нарушения сна, тревога и даже депрессии и галлюцинации).11() НПВС можно сочетать с антибиотиками, несмотря на замедление
имделения ряда из них почками. Исключение — неприемлемая ком¬
бинация аминогликозидов с производными салицилатов или пиразо-
iioiia. Сульфонанилиды (целекоксиб) противопоказаны при аллергии
на сульфаниламиды.Производные салициловой кислоты обладают некоторыми осо-
()онностями взаимодействия с другими лекарственными веществами.
Гак как салицилаты в больших дозах оказывают гипогликемическое
/юйствие, сочетание их с инсулином или пероральными антидиа-
осгическими средствами может вызвать усиление этого эффекта.
( 'алицилаты повышают чувствительность миокарда к сердечным гли-
козидам за счет снижения концентрации ионов калия в плазме крови
и вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы крови. Также за
счет вытеснения из связи с белками плазмы салицилаты повышают
уровень свободных трициклических антидепрессантов и усиливают
их эффект. Местные нежелательные эффекты ацетилсалициловой
кислоты в желудке усиливаются под влиянием М-холиноблокаторов,
которые замедляют ее эвакуацию в кишечник.
Побочные эффекты
нестероидных
противовоспалительных
средствНаиболее частые и клинически значимые побочные
эффекты НПВС связаны с основным механизмом их
действия — ингибированием синтеза различных эйкоза¬
ноидов. К этим побочным эффектам относят поражения
ЖКТ, нарушения функции почек, агрегации тромбоци¬
тов и связанные с ними нарушения функций сердечно¬
сосудистой системы. Другие побочные эффекты встреча¬
ются значительно реже (табл. 10).В большинстве своем будучи по происхождению кис¬
лотами и обладая высоким сродством к белкам, пре¬
параты НПВС накапливаются в воспаленной ткани, в
слизистой оболочке желудка, корковом слое почек, в
крови и костном мозге (Brune к.. Glatt м., Graf Р., 1976;
Rainsford K.D., Schweitzer A., Brune K., 1981). Эти свойства
важны не тол ько для проя влен ия их проти вовоспалитель-
ной активности, но и для развития побочных эффектов.
При хронических воспалительных заболеваниях легких
накопление НПВС и ингибирование метаболизма ара¬
хидоновой кислоты по циклооксигеназному пути приво¬
дят к повышению продукции цистеинил-лейкотриенов
с участием липооксигеназы и способствуют развитию
бронхообструктивных реакций (Israel Е. и др., 1993). Эти
реакции связаны, по-видимому, с ингибированием ЦОГ-1.	В ряде исследований показано, что ингибиторы ЦОГ-2
хорошо переносят пациенты, чувствительные к аспири-
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 73му* (Dahlen В. и др., 2001; Stevenson D.D., Simon R.A., 2001; Szczeklik
II др., 2001; Woessner K.M. и др., 2002). Эти данные, однако, не дают
полной уверенности в их безопасности, и поэтому в аннотациях к
селективным ЦОГ-2 ингибиторам по-прежнему в противопоказаниях
к назначению указывают бронхиальную астму.Некислотные производные, нейтральные (парацетамол) или слабо¬
щелочные (пиразолоны — метамизол натрия) анальгетики не накап-
JП1вaютcя в поврежденной ткани, но создают достаточно высокую
концентрацию в ЦНС и отмеченных побочных эффектов не вызывают
или вызывают крайне редко (Brune К., Rainsford К. D., Schweitzer A.,
1980). Многие НПВС выпускают в форме гелей или мазей для наруж¬
ного применения (индометацин, диклофенак, кетопрофен и др.).
1'акой способ применения значительно снижает системную био¬
доступность препаратов (до 5%) и замедляет абсорбцию, но создает
достаточно высокую концентрацию в месте нанесения (в облас¬
ти воспаления), одновременно снижая риск системных побочных
)ффектов из-за низкой концентрации в крови. Однако при наружном
применении НПВС относительно высокие концентрации препаратов
создаются в коже, тогда как в мьппцах эти концентрации эквивален¬
тны значениям, достигаемым при системном введении (Heyneman С.
А., Lawless-Liday С., Wall G.C., 2000). Нанесенные на кожу в области
суставов, НПВС достигают синовиальной жидкости вследствие мес¬
тного проникновения препарата или его попадания в системный
кровоток (Vaile J.H., Davis Р., 1998). Работа J.H. Vaile и соавт. (1998) и
другие обзоры содержат убедительные свидетельства эффективности
лекарственных форм НПВС для наружного применения (гели, спреи,
пластыри) при повреждениях опорно-двигательного аппарата, таких,
как растяжения, вывихи, тендиниты, а также при ревматических
заболеваниях (Moore R.A. и др., 1998; Heyneman С.А., Lawless-Liday C.,
Wall G.C., 2000). При остеоартрите и ревматоидном артрите местное
применение НПВС дает весьма вариабельный, но в целом умеренный
эффект.Побочные эффекты при нанесении препаратов НПВС на поверх¬
ность кожи встречаются у 10—15% пациентов — в большинстве своем
это кожные реакции (кожные высыпания, зуд в месте аппликации)
(Moore R.А. и др., 1998; Heyneman С.А., Lawless-Liday С., Wall G.C.,
2000). Системные побочные эффекты, такие, как поражение ЖКТ,
встречаются реже и более вероятны у пациентов, имевших такие
осложнения при пероральном приеме (Vaile J.H., Davis P., 1998).
74КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСДля прогнозирования возможных осложнений важно учитывать
токсичность конкретных НПВС и препаратов, с которыми они соче¬
таются. К препаратам высокой токсичности среди НПВС относят
фенилбутазон (бутадион*), формы медленного высвобождения индо¬
метацина (метиндол ретард*) и оксифенилбутазон^. Во многих стра¬
нах мира (США, Великобритания, Нидерланды, Норвегия, Швеция и
др.) применение производных пиразолона, включая метамизол натрия
и фенилбутазон, запрещено из-за их токсичности в отношении кост¬
ного мозга (агранулоцитоз) и риска анафилаксии. Побочные эффекты,
которые могут развиться при приеме НПВС, обобщены в табл. 8.Таблица 10. Побочные эффекты, отмечаемые при приеме нестероидных
противовоспалительных средствОрган или
система органовПобочные эффекты, отмечаемые при приеме НПВСЧастота
встречаемости, %ЖКТТошнота, рвота, диарея, запор; эрозии и пептические
язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; эзофагит;
стриктуры; желудочно-кишечные кровотечения;10-50Эрозии тонкого кишечника1-5ПеченьТоксические поражения печени, гепатит, печеночная
недостаточность1-5ПочкиНефропатия, нарушение клубочковой фильтрации и
функций канальцев, задержка жидкости в организме,
отеки, снижение выведения натрия под действием
диуретиков, интерстициальный нефрит1-5Сердечно¬сосудистаяПовышение АД, задержка жидкости и увеличение ОЦК1-5КровьАнемия, в том числе Кумбса; угнетение кроветворения
в костном мозге —лейкопения и агранулоцитоз;
нарушение агрегации тромбоцитов<1ЦНСГоловная боль, спутанность сознания, галлюцинации,
депрессия, тремор, шум в ушах, головокружение,
токсическая амблиопия;1-5Асептический менингит0,01ДыхательнаяОбострение бронхиальной астмы у пациентов с
ринитом,носовыми полипами и крапивницей(синдром
Видаля)<1
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 75Окончание табл. 10Орган или
система органовПобочные эффекты, отмечаемые при приеме НПВСЧастота
встречаемости, %ИммуннаяГиперчувствительность: крапивница, кожная сыпь, зуд,
пневмонит<1ПрочиеОтотоксичность, стоматит, васкулит, бесплодие,
повреждение хрящевой ткани<1Осложнения со стороны желудочно-кишечного трактаЧаще всего НПВС вызывают поражения желудка и двенадцати¬
перстной кишки. Тяжесть этого заболевания, известного как НПВС-
гастропатия, значительно колеблется от бессимптомного поражения
слизистой оболочки, которое определяют только эндоскопически, до
боли в желудке, изжоги и диспепсии и даже угрожающих жизни кро¬
воточащих язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Ульцерогенная
активность НПВС вызвана подавлением синтеза ПГ-Е^ и проста¬
циклина в слизистой оболочке желудка. Оба гормона выполняют
защитные, гастропротективные, функции: стимулируют продукцию
слизи, образующей защитный слизистый барьер, ингибируют секре¬
цию соляной кислоты и улучшают питание ткани за счет расширения
сосудов и улучшения микроциркуляции. Поэтому при приеме НПВС
подавление активности ЦОГ, в первую очередь ЦОГ-1, приводит к раз¬
витию эрозий слизистой оболочки или язвенному ее поражению. По
способности вызывать осложнения со стороны ЖКТ отдельные НПВС
можно расположить в следующей последовательности: индометацин >
пироксикам = кеторолак > напроксен > диклофенак > мелоксикам >
ибупрофен > целекоксиб (Singh G., Ramey D.R., 1998; Geis G.S., 1999
Simon L.S. и др., 1999; Lanza EL., 1999; Scott L.J., Lamb H.M., 1999
Laine L. и др., 1999; Langman M.J. и др., 1999; Hawkey C. и др., 1998
Dequeker J. идр., 1998; Ong C.K. идр., 2007).К развитию НПВС-вызванных язв более предрасположены
пожилые женщины, чем пожилые мужчины, при этом поражение
желудка бывает в 1,5-2 раза чаще, чем поражение двенадцатиперс¬
тной кишки. У 10—20% пациентов тяжелое осложнение со стороны
органов ЖКТ может послужить первым проявлением НПВС-гаст-
ропатии.
76 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСБессимптомные поражения слизистой оболочки через несколько
недель после начала лечения НПВС обнаруживают примерно у 80%
пациентов (Ehsanullah R.S. идр., 1988). У 40-60% пациентов, длитель¬
но принимающих НПВС, при эндоскопии определяют эрозивные
поражения в гастродуоденальной области (Langman M.J. и др., 1994).
Приблизительно 10-20% пациентов, получающих НПВС, сообщают
о диспептических расстройствах (Hardin J.G., Longenecker G.L., 1992).
В большинстве случаев вызванная НПВС-гастропатия развивается
в течение первых трех месяцев лечения. По причине диспептичес¬
ких побочных эффектов приблизительно 10% пациентов прерывают
лечение в пределах полугода. При продолжении приема НПВС у 1/3
пациентов развивается язва (Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H., 2002).
По самым современным данным, у 15-30% пациентов, регулярно
принимающих НПВС, развивается язва желудка или двенадцати¬
перстной кишки (Ong С.К. и др., 2007). Случаи более серьезных,
требующих госпитализации осложнений со стороны ЖКТ встреча¬
ются приблизительно у 1—2% пациентов в год (Singh G. и др., 1996).
Нежелательные эффекты в нижних отделах ЖКТ (кровотечения,
перфорации или стриктуры) проявляются реже. По текущим оцен¬
кам, в одной только Германии до 2000 человек в год умирают от
кровотечений после лечения НПВС (Bolten W.W. и др., 1999). Для
сравнения, это больше, чем число летальных исходов ВИЧ-инфек¬
ции (814 человек) и даже числа погибших в дорожно-транспортных
происшествиях (1512 человек) в 1997 г. В Великобритании эта цифра
составляет около 4000 смертей, а в США — свыше 16 ООО вызванных
приемом НПВС смертей в год (Blower А.L. и др., 1997; Fries J.F., 1991).
В этом контексте справедливо заключение о том, что пациенты,
которым выписаны НПВС, не информированы должным образом о
симптомах возможных осложнений со стороны ЖКТ (боль в верхней
части живота и дегтеобразный стул). При таких осложнениях боль¬
ные часто не знают, что необходимо прервать прием НПВС и слиш¬
ком поздно обращаются к врачу (Herxheimer А., 1998).Выявлены следующие факторы риска для развития вызванных
НПВС осложнений со стороны ЖКТ;•	одновременное лечение глюкокортикоидами;•	побочные эффекты со стороны ЖКТ или заболевания ЖКТ в
анамнезе;•	высокие дозы и большая продолжительность лечения НПВС;•	значительный возраст пациента (старше 65 лет);
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ••	алкоголизм;•	одновременный прием антикоагулянтов (Hernandez-Diaz S.,
Rodriguez L.A., 2000).При наличии таких факторов риска надо тщательно проверить
показания к назначению НПВС и, если эти препараты необходимы,
принять ряд профилактических мер. Так, целесообразно проведение
эндоскопического исследования (фиброэзофагогастродуоденоскопия)
»сем пациентам, имеющим факторы риска, через 1-3 мес после начала
приема НПВС. Вспомогательным методом служит исследование кала
на скрытую кровь. У пожилых пациентов надо использовать наиме¬
нее токсичные для ЖКТ анальгетики (парацетамол) или применять
НПВС в меньших дозах. При этом необходимо помнить, что пара¬
цетамол чаще, чем ибупрофен, вызывает смерть при передозировке
вследствие фатальной гепатотоксичности. Тяжелые гепатотоксичес-
кие последствия парацетамол может вызывать и в терапевтических
дозах у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ВИЧ-инфицированных
или больных вирусным гепатитом. Именно поэтому безопасный для
желудка парацетамол требует разумного назначения.Назначение пациентам из группы риска селективных ингибиторов
ЦОГ-2, таких, как целекоксиб, более безопасно, чем применение дру¬
гих НПВС. Однако существует одно ограничение: поскольку ЦОГ-2
играет роль в заживлении язвы желудка, необходимо проявлять
разумную осторожность в назначении этих препаратов пациентам
с язвенной болезнью в анамнезе. Надо отметить, что селективные
ингибиторы ЦОГ-2 не имеют преимущества в эффективности перед
многими традиционными НПВС, поэтому, учитывая высокую стои¬
мость современных ингибиторов ЦОГ-2, разумно назначать их лишь
при непереносимости или неэффективности аспирина* и других
неселективных НПВС. Больные, инфицированные Helicobacter pylori,
возможно, не входят в группу риска (Veldhuyzen S.J., van Zanten В.А.,
1997). Однако существует и иная точка зрения. Поэтому эрадикация
Helicobacter pylori желательна, но не освобождает от необходимости
профилактических мер при лечении НПВС.Нельзя полностью избежать побочных эффектов со стороны ЖКТ,
используя свечи или инъекционные формы препаратов, поскольку
ингибирование синтеза ПГ в слизистой оболочке желудка происходит
преимущественно вследствие поступления НПВС через системный
кровоток (Hansen т.м., Matzen R, Madsen R, 1984). Вместе с тем рек¬
тальное или инъекционное применение НПВС во многих случаях
78 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСпозволяет избежать или уменьшить проявления диспептических рас¬
стройств. Очевидно, развитие диспепсии в большей степени зависит
от контактного действия НПВС, особенно кислотных, на слизистую
оболочку ЖКТ.Антацидные средства и блокаторы Н^-рецепторов при НПВС-
вызванной гастропатии очень эффективно избавляют от субъектив¬
ных страданий, но они не предупреждают тяжелых осложнений со
стороны ЖКТ (Singh G. и др., 1996). Данные НПВС-вызванные ослож¬
нения могут быть эффективно устранены с помошью ингибиторов
НуК^-АТФазы, например омепразола. Ингибиторы НуК^-АТФазы
целесообразно назначать и с профилактической целью пациентам с
высоким риском НПВС-вызванной гастропатии или с осложнени¬
ями со стороны ЖКТ в анамнезе (Ong С.К. и др., 2007). Кроме того,
синтетический аналог ПГ-Е, мизопростол (200 мкг 4 раза в сутки),
назначаемый профилактически на срок от 4 до 6 нед, не только на
90% уменьшает бессимптомные поражения ЖКТ (Graham D.Y. и др.,1993), но, как показало исследование MUCOSA, способен на 40% сни¬
зить риск язвенных кровотечений (Silverstein P.E. и др., 1995). Однако
мизопростол иногда плохо переносят пациенты из-за появления диа¬
реи и абдоминальных болей. Его следует рекомендовать для профи¬
лактики только пациентам с высоким риском осложнений (Maetzel A.,
Ferraz М.В., Bombardiere., 1998).В случае язвенного кровотечения принципиальный подход заклю¬
чается в том, что лечение препаратами НПВС и даже селективными
ингибиторами ЦОГ-2 необходимо прервать. Вопрос о том, как долго
должен длиться такой перерыв, окончательно еще не решен.Есть отдельные сообщения о том, что именно ЦОГ-2 играет реша¬
ющую роль в защите слизистой оболочки желудка, например при экс¬
периментальной ишемии (реперфузии), поскольку тяжесть поражения
желудка значительно возрастает при премедикации индометацином
(неселективный ингибитор ЦОГ) и рофекоксибом^ (селективный инги¬
битор ЦОГ-2), но не SC-560 (селективный ингибитор ЦОГ-1) (Kotani Т.
и др., 2006). Отмечена способность селективных ингибиторов ЦОГ-2 в
значительной степени снижать выработку HF-Ej в слизистой оболочке
желудка (СгуегВ., Feldman М., 1998). Эти сведения дополняют данныео	том, что протективное действие мелатонина на слизистую оболочку
желудка при стрессе опосредовано сверхэкспрессией ЦОГ-2 и синте¬
зируемым с ее помощью HF-Ej (Brzozowsky Т. и др., 2005). Добавим, что
некоторые эксперименты продемонстрировали постоянную экспрес-
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 79СИЮ ЦОГ-2 в нормальной слизистой оболочке желудка крысы, кролика
и человека (Iseki S., 1995; Zimmermann К.С. и др., 1998).НПВС нередко вызывают поражения и тонкого кишечника. Даже
непродолжительный прием (2 нед) диклофенака в формах медленного
высвобождения может вызвать у 68—75% испытуемых добровольцев
различные повреждения тонкого кишечника — петехии, эритемы,
обнажение слизистой, нарушение ее целостности, появление крови в
просвете кишечника, а также повышение содержания маркера воспа¬
ления калпротектина (Maiden L. идр., 2005). Целекоксиб значительно
реже вызывает поражения кишечника по сравнению с комбинацей
напроксен + омепразол (Goldstein J.L. и др., 2005).Вместе с тем в ряде исследований отмечено, что кратковременный
(5-10 сут) прием препаратов НПВС безрецептурного отпуска исклю¬
чительно безопасен и хорошо переносится пациентами (Ong С.К.
идр., 2007).Осложнения со стороны почекЦОГ-1 и ЦОГ-2 постоянно экспрессированы в различных участках
нефрона. ЦОГ-2 определяют в сосудистой сети почек, интерстици¬
альных клетках медуллярного слоя и в плотном пятне {macula densa),
тогда как ЦОГ-1 определяют в петле Генле, собирательных трубочках
и в части сосудов (Nantel F. и др., 1999). ЦОГ-2 продуцируемые ПГ
играют важную роль в регуляции секреции ренина. ПГ, вырабатывае¬
мые с помошью ЦОГ-1, увеличивают клубочковую перфузию. Именно
поэтому НПВС, подавляя синтез ПГ, могут вызывать обратимую
почечную недостаточность, артериальную гипертензию, интерсти¬
циальный нефрит и даже некроз сосочков. Но в большинстве случаев
снижение клубочковой фильтрации и повышение АД протекают
достаточно мягко и при отмене НПВС полностью обратимы.Клинические исследования показали, что избирательные инги¬
биторы ЦОГ-2, также как и традиционные НПВС, могут вызывать
периферические отеки, артериальную гипертензию или утяжеление
уже имеюшейся гипертензии путем угнетения экскреции ионов натрия
и воды почками вследствие снижения выработки ренального проста¬
циклина. Считают, что только традиционные НПВС (неселективные
ингибиторы ЦОГ) снижают уровень клубочковой фильтрации, однако
назначение ЦОГ-2 может коррелировать с нарушением фильтрующей
способности почек. (Rossat J. и др., 1999; Aw Т. J. и др., 2005; Sowers J.R.
80 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСИ др., 2005; Swan S.K. и др., 2000) У пациентов с нормальным уровнем
АД стандартные дозы целекоксиба, рофекоксиба*’, диклофенака или
напроксена не нарушают почечные функции или уровень АД (Rossat J.
и др., 1999; Dilger К. и др., 2002). Однако если почечная гемодинамика
нарушена, как у пациентов с задержкой жидкости в организме, ПГ
начинают играть более важную роль (Swan S.K. и др., 2000). Вследствие
этого у пациентов со склонностью к задержке ионов натрия (например,
при застойной сердечной недостаточности или заболеваниях печени) и
традиционные НПВС, и целекоксиб вызывают задержку ионов натрия
и нарушение клубочковой фильтрации (Whelton А. и др., 2000).Более редкая форма почечной патологии — аналгетическая нефро¬
патия развивается на фоне длительного (10-20 лет) приема НПВС. Она
обусловлена прогрессирующим некрозом сосочков почек и проявляет¬
ся нарушением концентрационной функции почечных канальцев, а в
конечной стадии — хронической почечной недостатоностью (ХПН). Для
предупреждения серьезных осложнений при приеме НПВС необходимо
регулярно, каждые 6—12 мес, исследовать функции почек (общий анализ
мочи, концентрация электролитов, креатинина и мочевины в плазме).Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системыв последние годы в связи с выявленными сердечно-сосудистыми
побочными эффектами одного из самых селективных ингибиторов
ЦОГ-2 — рофекоксиба^ — большое внимание стали уделять вопросам
безопасности препаратов НПВС для сердечно-сосудистой системы
(Boers М., 2001).Многочисленные широкие клинические исследования — АРС,
VIGOR, APPROVe, ADAPT, TARGET (табл. 11) — рисков сердечно¬
сосудистых осложнений (включая инфаркт миокарда, нестабильную
стенокардию, кардиогенный тромбоз, преходящие остановки сер¬
дца, внезапную или необъяснимую смерть, ишемический инсульт,
транзиторные ишемические атаки) при назначении рофекоксиба^ и
других коксибов привели, во-первых, к отказу в 2004 г. от применения
рофекоксиба^, во-вторых, повысили осторожность врачей и пациен¬
тов в отношении приема не только ингибиторов ЦОГ-2, но и НПВС
в целом из-за повышенного риска тромбоэмболии (Furberg C.D.,
Psaty В.М., FitzGerald G.A., 2005; US Food and Drug Administration,
2004; Gislason G.H. и др., 2006).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 81Таблица 11. Риск сердечно-сосудистых осложнений в длительныхиспытаниях нестероидных противовоспалительных средств
и ингибиторов циклооксигеназы-2ИспытаниеДлитель¬ностьлечения,месПрепараты и дозы,
мг/сутПоказанияРезультатADAPT*До 3 летЦелекоксиб (400),
напроксен (400)Предупрежде¬
ние болезни
АльцгеймераРиск сердечно-сосудистых
осложнений повысился
в 1,1 раза (целекоксиб) и
в 1,63 раза (напроксен) в
сравнении с плацебоАРС2,8-
3,1 годаЦелекоксиб (400
или 800), плацебоПолипозтолстогокишечникаРиск повысился в 2,3 раза
(400 мг/сут) и в 3,4 раза
(800 мг/сут): значимое
увеличение сердечно¬
сосудистых осложнений
через 18 месAPPROVe36Рофекоксиб»' (25),
плацебоПолипозтолстогокишечникаРиск повысился в
1,92 раза; окончание
исследования незадолго
до заявленного срокаCLASS6Целекоксиб (800),
диклофенак (150),
ибупрофен (2400)ОстеоартритИнфаркт миокарда:
нет значимых отличий;
разрешали низкие дозы
аспирина*MEDAL18Эторикоксиб
(60 или 90),
диклофенак (150)Остеоартрит,
ревматоид¬
ный артритНет значимых различий
в сердечно-сосудистых
осложненияхPreSAPОколо 33Целекоксиб (400),
плацебоПолипозтолстогокишечникаНет значимых различийTARGET12Люмиракоксиб*^
(400), ибупрофен
(2400), напроксен
(1000)ОстеоартритИнфаркт миокарда; люмир
акоксиб*® > напроксен; лю
миракоксиб*^ = ибупрофен
82КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСОкончание табл. 11ИспытаниеДлитель¬ностьлечения,месПрепараты и дозы,
мг/сутПоказанияРезультатVIGORРофекоксиб*" (50),
напроксен (1000)Ревматоид¬
ный артритЗначимое повышение
частоты инфарктов
миокарда при приеме
рофекоксиба«“ по
сравнению с напроксеном
(0,4% против 0,1%):
близкие уровни общей
смертности и смертности
в случаях сердечно¬
сосудистых осложнений*ADAPT— Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial; AFC—
Adenoma Prevention with Celecoxib; APPROVe — Adenomatous Polyposis Prevention
on Vioxx; CLASS— Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study; MEDAL —
Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term; PreSAP — Prevention
of Spontaneous Adenomatous Polyps; TARGET — Therapeutic Arthritis Research
and Gastrointestinal Event Trial; VIGOR— Vioxx Gastrointestinal Outcomes
Research (Hinz B., Renner B., Bruner K., 2007).С учетом риска различных осложнений, в том числе сосудистых,
можно дать следующие рекомендации по применению НПВС.При выборе препарата необходимо принимать во внимание его
безопасность и эффективность. В первую очередь нужно применять
препараты с низким риском осложнений, переходить к более актив¬
ному лечению следует только в том случае, если эти препараты будут
неэффективны. На практике обычно начинают лечение с ацетами-
нофена^ или аспирина* в самой низкой эффективной дозе, особен¬
но для кратковременных целей. В этой ситуации при острой боли
потенциально возможно кратковременное применение наркотичес¬
ких анальгетиков. Необходимо помнить, что за исключением аспири¬
на* препараты «низкого риска», упомянутые выше, не участвовали в
рандомизированных клинических испытаниях, которые подтвердили
бы более высокую их безопасность.Для пациентов, которые плохо переносят такие назначения (аспи¬
рин*, парацетамол), или тех, которым требуется длительное лечение
или назначение препаратов в высоких дозах, вопрос усложняет¬
ся. Длительное лечение высокими дозами аспирина* и другими
НПВС связано с высоким риском желудочно-кишечных кровотече¬
ний. Высокие дозы ацетаминофена^^ могут вызвать гепатотоксическое
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 83действие, особенно у пациентов, употребляющих алкоголь. Если аце-
таминофен*^ и аспирин* неэффективны или пациенты их плохо пере¬
носят, разумно выбрать следующим шагом назначение неселективных
НПВС. Однако их назначение, наряду с повышением эффективности,
сопровождается небольшим, но реальным повышением риска коро¬
нарных или цереброваскулярных осложнений. Судя по научным
исследованиям (в частности, ADAPT, см. табл. 9), эти средства отли¬
чаются по степени риска серьезных тромбоэмболических осложне¬
ний, и предпочтение в выборе, видимо, следует отдать напроксену.
Хотя исследование ADAPT имело ряд ограничений и не позволяет с
абсолютной уверенностью утверждать, что ибупрофен или дикло¬
фенак менее безопасны. Однако другой метаанализ многочисленных
(138) рандомизированных исследований показал, что селективные
ингибиторы ЦОГ-2 и ряд неселективных НПВС вызывают сходное
повышение уровня рисков сосудистых осложнений, тогда как риск
при приеме напроксена находился на уровне плацебо (Кеагпеу P.M.
и др., 2006). Ранее предполагали, если симптомы заболевания не уда¬
лось эффективно контролировать с помощью неселективных НПВС,
следующим шагом должно быть назначение препаратов с более высо¬
кой степенью подавления ЦОГ-2 активности, а заканчивали лечение
высокоселективными ингибиторами ЦОГ-2.После специального трехдневного совещания FDA (Food and
Drug Administration, США) в 2005 г. целекоксиб (но не валдекоксиб —
из-за неожиданно высокого числа дерматологических побочных
эффектов) был оставлен на рынке лекарственных препаратов, одна¬
ко снабжен так называемым «черным ящиком» предупреждений,
обязательным для нанесения на этикетку. В настоящее время в США
такими предупреждениями снабжают и препараты традиционных
НПВС, в том числе препараты безрецептурного отпуска (FDA, 2007).
Одновременно Европейское медицинское агентство (ЕМА, European
Medicines Agency) выработало строгие предупреждения по коксибам
с рекомендациями не выписывать их пациентам с коронарной пато¬
логией миокарда или перенесшим инсульт. Остальные пациенты
перед приемом ингибиторов ЦОГ-2 должны быть предупрежденыо	риске сосудистых осложнений назначаемого лечения (Whalen J.,
2005; Adetunji L., Bowe C., 2005). Ha рис. 8 приведен пример обя¬
зательного предупреждения о рисках ЦОГ-2 селективных НПВС
(«черный ящик») на примере целекоксиба (наносят на этикетки по
рекомендации FDA, США).
84 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСCelecoxib capsulesCardiovascular Risk•CELEBRIX may cause an ancreased risk of serious cardiovascular
thrombotic events, myocardial infarction, and stroke, which can be
fatal. All NSAIDs may have a similar risk. This hskk may increase with
duration of use. Patients with cardiovascular disease or risk factors
for cardiovascular disease may be at greater risk. (See WARNINGS
and CLINICAL TRIALS).•	CELEBRIX is contraindicated for the treatment of peri-operative pain
in the setting of coronary artery bypass graft (CABG) surgery (see
WARNINGS).Gastrointestinal Risk•NSAIDs, including CELEBREX, cause an increased risk of serious
gastrointestinal adverse events including inflammation, bleeding,ulce¬
ration, and perforation of the stomach or intestines, which can be fatal.
These events can occur at any time during use and without warning
symptoms. Elderly patiens are at greater risk for serious gastrointestina
events (See WARNING).Целекоксиб в капсулахРиск сердечно-сосудистых осложнений•	ЦЕЛЕБРЕКС способен повышать риск тяжелых сердечно-сосудистых
тромбоэмболических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут
быть фатальными. Подобный риск способны создавать все НПВС. Этот риск
повышается с увеличением продолжительности приема препарата. Пациенты с
сердечно-сосудистыми заболеваниями или имеющие факторы риска подобных
заболеваний подвергаются более высокому риску при приеме препарата (см.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ).•	ЦЕЛЕБРЕКС противопоказан при периоперационной боли в случае операции
коронарного шунтирования (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).Риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта•	НПВС, включая ЦЕЛЕБРЕКС, повышают риск серьезных осложнений со стороны
желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и
перфорацию желудка или кишечника, которые могут быть фатальными. Эти
осложнения могут развиться в любой момент в продолжение приема препарата и
без предупреждающих симптомов. Наиболее высок риск поражения желудочно
кишечного тракта у пожилых пациентов (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).Рис. 8. Пример обязательного предупреждения о рисках ЦОГ-2-селективных
НПВС («черный ящик») на примере целекоксиба*.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 85Рандомизированное контролируемое клиническое испытание
АРС показало, что суммарный уровень фатальных и нефатальных
осложнений лечения в плацебо-группе составил 1%, а в группе, полу¬
чавшей целекоксиб по 400 мг/сут, — 2,3% и по 800 мг в сутки — 3,4%
(Bennett J.S. и др., 2005). Отметим, что в данном испытании целе¬
коксиб назначали в максимальной суточной дозе (400 мг) или вдвое
большей дозе (800 мг), что значительно снижает его селективность и,
соответственно, ценность результатов. Если эффекты ингибиторов
ЦОГ-2 сравнивали не с плацебо, а с действием неселективных Н ПВС
(исследования CLASS, MEDAL и TARGET), то достоверных разли¬
чий в рисках сердечно-сосудистых осложнений обычно не наблюда¬
ли (Huang W.F. и др., 2006; White W.B. и др., 2007).Какой же должна быть стратегия безопасного для сердечно¬
сосудистой системы назначения НПВС? Можно минимизировать
риск сердечно-сосудистых осложнений, назначая НПВС пациен-
гам с исходно низким риском тромбоэмболических осложнений.
Поможет также выбор препаратов с низким риском развития тром¬
боза и минимизация доз и сроков лечения, поскольку в упомянутых
клинических испытаниях нежелательный эффект в полной мере
проявлялся через более 1,5 лет лечения. Если клиническая ситуа¬
ция требует применения НПВС у лиц с высоким риском сердечно¬
сосудистых осложнений и (или) в течение длительного времени, то
сопутствующее назначение аспирина* в низких дозах может осла¬
бить тенденцию к тромбоэмболии, но не устраняет риск полностью.
Один из вариантов стратегии применения НПВС, предложенный
для лечения симптомов заболеваний опорно-двигательного аппара¬
та у пациентов с сердечно-сосудистой патологией или риском сосу¬
дистой патологии, приведен ниже.Стратегия применения НПВС с учетом риска сердечно-сосудистой
патологии (по Bennett J.S. и др., 2005)*	Назначать НПВС преимущественно лицам с низким риском
тромбоэмболических осложнений (не имеющим в анамнезе ише¬
мической болезни сердца или инсульта; с низким уровнем факто¬
ров риска сосудистых заболеваний).•	Вначале назначать препараты с наиболее низким риском тромбо¬
эмболических осложнений (аспирин*, ацетаминофен«®); если не
удается адекватно подавить симптомы заболевания, перед тем как
перейти к лечению препаратами с более высоким риском тромбо¬
эмболических осложнений, надо взвесить соотношение «ПОЛЬ¬
86 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСза—риск» (относительная степень ЦОГ-2 селективности не может
использоваться для оценки сравнительных рисков препаратов).•	Минимизировать курс лечения препаратами НПВС для уменьше¬
ния длительности периода риска.•	Назначать препараты в минимальных эффективных дозах, необ¬
ходимых для подавления симптомов патологии.•	Если клиническая ситуация требует назначения НПВС пациен¬
там с повышенным риском тромбоэмболических осложнений и
(или) на длительный период, добавлять в комбинацию аспирин*
до 100 мг/сут. Антитромбоцитарный эффект аспирина* в низких
дозах может быть полезен, но не обязательно полностью ней¬
трализует риск, вызванный другими НПВС. Если используют
аспирин* в комбинации с другими НП ВС, необходимо помнить о
назначении ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантоп-
разол и др.) для снижения риска желудочно-кишечных кровоте¬
чений. По мнению Е. Fosslien (2005), альтернативой комбинации
НПВС и аспирина* может служить назначение преимуществен¬
ных, но не высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, например
нимесулида или мелоксикама.•	В период лечения препаратами НПВС наблюдать за пациентом,
отслеживая возможное повышение АД, развитие отеков, ухуд¬
шение почечной функции или развитие желудочно-кишечного
кровотечения.Гипотеза нарушения баланса между ЦОГ-1 зависимым проагрега-
нтом тромбоксаном и ЦОГ-2 зависимым антиагрегантом простацик-
лином как причины сосудистых побочных эффектов коксибов остав¬
ляет ряд вопросов. Так, требует объяснения, почему, с одной стороны,
традиционные НПВС (неселективные ингибиторы ЦОГ) также вызы¬
вают сосудистые осложнения, а с другой — почему аспирин* не может
полностью снять угрозу таких осложнений при лечении коксибами
(Solomon S.D. и др., 2005).По первому вопросу высказывают следующие предположения.
Протективное действие в отношении сердечно-сосудистой системы
достигают при ингибировании ЦОГ-1. При этом только аспирин* и
у части пациентов напроксен в высоких дозах (500 мг 2 раза в сутки)
полностью подавляют активность ЦОГ-1 на протяжении всего интер¬
вала между приемами препаратов. Другие НПВС, такие, как ибупро¬
фен и диклофенак, подавляют ЦОГ-1 на 95% и лишь на пике концен¬
трации. Это согласуется с повышенным риском сердечно-сосудистых
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 87осложнений При назначении высокихдоз диклофенака и ибупрофена,
по не при лечении напроксеном (Кеагпеу P.M. и др., 2006).Поскольку данные длительных исследований коксибов и НПВС
показали явное повышение риска для сердечно-сосудистой системы
лишь после длительного назначения препаратов, то, возможно, имен¬
но постоянное ингибирование сосудистой ЦОГ-2 (неважно, селектив¬
ными или неселективными препаратами) может играть решающую
роль в развитии сосудистых осложнений. В поддержку этой гипотезы
говорят результаты недавнего исследования, в котором показано, что
продуцируемые ЦОГ-2 ПГ в гладкомышечных клетках человека сти¬
мулируют экспрессию функционально активного тромбомодулина —
протеингликана, который связывает тромбин и ускоряет его инакти¬
вацию. Это создает основу для объяснения до сих пор неизвестного,
независимого от тромбоцитов механизма, который может лежать в
основе тромбогенных эффектов ингибиторов ЦОГ-2 (Rabausch К. идр.,2005). В этом же исследовании индуцированная экспрессия тромбо¬
модулина подавлялась ЦОГ-2 селективным соединением эторикоксиб
в той же степени, что и неселективным ингибитором ЦОГ диклофе-
наком. В другой работе в связи с этой гипотезой исследовано влияние
селективных и неселективных ингибиторов на активность ЦОГ-2.
В результате обнаружено, что подавление активности ЦОГ-2 в крови
исследуемых людей было значительно менее выражено после лечения
целекоксибом и рофекоксибом^, чем диклофенаком. Максимальное
ингибирование после однократной дозы и при постоянном уровне в
крови составило соответственно 99% и 99% для диклофенака, 70%
и 81% для целекоксиба и 56% и 72% для рофекоксиба^. При этом имен¬
но диклофенак вызывал самый существенный прирост систолическо¬
го давления и снижение частоты пульса. У лиц, получавших коксибы,
создаваемые в крови концентрации, как и степень подавления ЦОГ-2,
имели значительные межиндивидуальные различия, тогда как у
добровольцев, получавших диклофенак, эти показатели были более
стабильными (Hinz В., Dormann Н., Brune К., 2006). Предполагают,
что различия в риске сердечно-сосудистых осложнений, связанных
с приемом НПВС и коксибов, определяются временным профилем и
степенью ингибирования сосудистой ЦОГ-2, но эта гипотеза требует
дальнейших исследований.Другой интересный аспект влияния ингибиторов ЦОГ-2 на сердеч-
но-сосудистую систему заключается в предполагаемой роли экспрес¬
сии ЦОГ-2 в ранних предваряющих ишемию состояниях. Этот феномен
88 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС(early preconditioning) инициируется кратким эпизодом ишемии, кото¬
рый устанавливает состояние клеточной зашиты в ткани миокарда
через комплекс многих быстродействующих этапов фосфорилирова-
ния. Процесс этот преходящий, он начинается в течение нескольких
минут после начального ишемического стимула и длится 2—3 ч. Однако
ранние предваряющие стимулы запускают второй, более продолжи¬
тельный протективный период, называемый поздним предварением
или «вторым окном защиты», начинающимся через 12—24 ч и длитель¬
ностью 3—4 сут. Этот феномен обусловлен геномным ответом, он ведет к
повышению синтеза новых белков (Zaugg М. и др., 2003). Предполагают,
что ЦОГ-2 вовлечен в позднюю протекцию вместе с индуцибельной изо¬
формой NO-синтазы. Кардиопротективный эффект индукции ЦОГ-2
определяется в первую очередь продукцией ПГ-Е^ и простациклина
(Bolli R. и др., 2002). Таким образом, ингибиторы ЦОГ-2 могут препятс¬
твовать реализации кардиопротективного эффекта ЦОГ-2 зависимых
ПГЧто касается второго вопроса, то снижение кардиопротективного
эффекта аспирина* в малых дозах при одновременном назначении с
другими НПВС можно объяснить фармакокинетическим взаимодейс¬
твием препаратов. Например, ибупрофен обратимо, а аспирин* необ¬
ратимо связываются с близкими участками молекулы ЦОГ-1 таким
образом, что при одновременном приеме ибупрофен препятствует свя¬
зыванию аспирина* с ЦОГ-1. После освобождения ибупрофена из мест
связывания с ферментом ЦОГ-1 остается неингибированной, посколь¬
ку аспирин* к этому времени уже метаболизируется и элиминируется.
Поэтому текущие рекомендации PDA предлагают пациентам, которым
назначены аспирин* и ибупрофен, принимать однократную дозу ибуп¬
рофена (400 мг) как минимум через 30 мин или позже после приема
аспирина* или за более чем 8 ч до приема аспирина (FDA, 2006).В заключение необходимо сказать, что, несмотря на выявленные
новые противопоказания и риски, традиционные НПВС и селек¬
тивные ЦОГ-2 ингибиторы остаются важными средствами лечения
боли, воспаления и лихорадки. Оценивая безопасность НПВС, надо
помнить, что такие факторы риска, как артериальная гипертензия,
дислипидемия, сахарный диабет, курение и лишний вес, гораздо
более опасны для сердечно-сосудистой системы, чем назначение
ингибиторов ЦОГ-2.
Новые направления поискапротивовоспалительныхсредствМногочисленные работы отечественных и зару¬
бежных авторов позволили сформулировать основные
направления фармакологической коррекции эффектов
липидных медиаторов при воспалении (Сюбаев Р.Д. и др.,
1986; СигидинЯ.А. идр., 1988; МеликянцА.Г. идр., 1991;
Чурюканов В.В., 1998; Heller А. и др., 1998; Millan M.J.,
1999). Данные направления могут включать ингибирова¬
ние ферментов их синтеза (фосфолипаза Aj, ЦОГ, липо-
оксигеназа, 5-ЛОГ активирующий протеин); блокаду
лейкотриеновых рецепторов; изменение синтеза эйкоза¬
ноидов (о-З-полиненасыщенными жирными кислотами,
что способствует образованию менее активных медиа¬
торов; блокаду рецепторов фактора активации тромбо¬
цитов. Схематично эти направления представлены на
рис. 9. В настоящее время уже разработаны или находят¬
ся в стадии клинических испытаний высокоселективные
ингибиторы ЦОГ-2, антагонисты фактора активации
тромбоцитов, ингибиторы 5-ЛОГ активирующего проте¬
ина, блокаторы различных типов лейкотриеновых рецеп¬
торов.Как уже было упомянуто выше, важную роль в индук¬
ции экспрессии ЦОГ и, следовательно, в индукции воспа¬
лительного процесса играют некоторые цитокины, такие
как ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 (провоспалительные цитокины)
и др. В последние годы идет активный поиск средств.
90КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСобладающих антицитокиновой активностью или тормозящих тран-
сдукцию их провоспалительного сигнала, с целью определения воз¬
можной противовоспалительной активности у таких соединений
(Rainsford K.D., 2007).Рис. 9. Возможные направления фармакологической коррекции пато¬
биологических эффектов липидных медиаторов воспаления (обозначены
затемненными блоками): 1) ингибирование ферментов синтеза, таких как
фосфолипаза Aj (PLA^), циклооксигеназа (ЦОГ), 5-липооксигеназа (5-L0),
5-липоксигеназу активирующий протеин (FLAP); 2) блокада лейкотриено¬
вых рецепторов; 3) изменение синтеза эйкозаноидов пищевыми добавками,
содержащими со-З-полиненасыщенные жирные кислоты (эйкозопентаеновая
кислота, ЕРА), что способствует образованию менее активных медиаторов
воспаления (пентаен-лейкотриенов LTB^, LTCj и LTDj, триен-простаглан-
динов и тромбоксана А^ — ТХА^); 4) блокада рецепторов фактора активации
тромбоцитов {platelet-activating factor, PAF); 5) блокада рецепторов ТХА^ (по
Heller А. идр., 1998).В частности, накоплены данные о том, что чрезмерная продукции
ФНО-а участвует в патогенезе таких аутоиммунных воспалительных
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 91заболеваний, как ревматоидный артрит (Feldmann М., Maini R.N.,
2002). В начале 1990-х гг. предприняты значительные усилия для
создания средств, которые бы ингибировали функции ФНО-а. В
результате выработаны моноклональные антитела смешанного про¬
исхождения к ФНО-а, показавшие высокую активность и безопас¬
ность при ревматоидном артрите (Ellion M.J. и др., 1993). В дальней¬
шем созданные химерные (мышино-человеческие) моноклональные
антитела (monoclonal antibody, mAb) к ФНО-а [клон сА2, инфликсимаб
(ремикейд*)], человеческие моноклональные антитела (клон D2E7,
адалимумаб, или клон 148, голимумаб) или антагонисты И Fc-рецеп-
торов ФНО-а (этанерцепт — Энбрел) и I Fc-рецепторов ФНО (ленер-
цепт) — слитные {fusion) протеины, получаемые путем экспрессии
гибридного гена, — продемонстрировали активность не только при
ревматоидном артрите, но и при болезни Крона, анкилозируюшем
спондилите, псориатическом артрите и других воспалениях неяс¬
ной этиологии (SmolenJ.S., SteinerG., 2003; TakeuchiT., Amano К.,
Kameda H., 2005).Препарат химерных моноклональных антител к ФНО-а инф¬
ликсимаб (ремикейд*) зарегистрирован в нашей стране в 2001 г.
В России препарат разрешен для применения у лиц в возрасте от
18 лет и старше при активной форме ревматоидного артрита (в ком¬
бинации с метотрексатом), а также при тяжелых формах болезни
Крона, не поддающихся стандартному лечению (Имаметдинова F.R
идр., 2007).В то же время ряд цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 или ИЛ-13) обладают
противовоспалительной активностью. Эти природные соединения
способны подавлять синтез ФНО-а или ИЛ-1 и модулировать раз¬
личные воспалительные процессы. В перспективе возможно приме¬
нение препаратов противовоспалительных цитокинов для лечения
тяжелых воспалительных заболеваний, в частности остеоартритов.
Способность предупреждать прогрессирование структурных изме¬
нений при остеоартрите выявлена в эксперименте при внутрисустав¬
ных инъекциях гена рекомбинантного антагониста рецепторов ИЛ-1
(Fernandes J.C., Martel-Pelletier J., Pelletier J.P., 2002).Известно, что реакции дегидратации в пределах циклопентанного
кольца ПГ-Е2, ПГ-Е^^ и HF-D^ приводят к образованию циклопентон-
ных ПГ, таких как ПГ-А^, ПГ-А, и HF-Jj соответственно. HF-Jj может
изомеризоваться с образованием 9-AeoKcn-6’^-nF-J2. Последующая
дегидратация этой молекулы приводит к образованию 15-деокси-
92 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС6’2,14-nr-J2 (ISd-nr-Jj). ISd-nr-Jj отличается от других ПГ по
многим аспектам. В частности, это высокоаффинный лиганд для
ядерных рецепторов PPARy, который ингибирует индукцию генов
воспалительного ответа, включая индуцибельную NO-синтазу и
ФНО-а (Straus D.S., Glass С.К., 2001). Кроме того, 15d-nF-J2 может
угнетать биосинтез ПГ и воспаление, ингибируя фактор некроза-к-В
(NF-K-B) зависимую транскрипцию, указывая на дополнительные
возможности разработки новых противовоспалительных средств
(Straus D.S. и др., 2000).Еще один класс продуктов распада арахидоновой кислоты —
лейкотриены (ЛТ) участвуют в развитии аллергических реакций,
бронхиальной астмы, а также играют важную роль в воспалительном
процессе (LewisR.A. идр., 1990).Продукты 5-липооксигеназного пути метаболизма
арахидоновой кислоты - лейкотриеныв результате 5-липооксигеназного пути метаболизма арахидоно¬
вой кислоты образуются ЛТ-В^, а также цистеинил- или сульфидо¬
пептидные лейкотриены (ЛТ-С^, ЛТ-D^ и ЛТ-Е^), которые ранее были
идентифицированы как медленно реагирующая субстанция анафи¬
лаксии. Данные литературы о многообразных патофизиологических
эффектах ЛТ приведены в табл. 12. Эти эйкозаноиды — мощные
воспалительные медиаторы, которые участвуют в патогенезе многих
заболеваний (бронхиальная астма, артриты, псориаз, воспалитель¬
ные заболевания кишечника, болезнь Альцгеймера) (Адо В.А. и др.,
1995; Мокроносова М.А. идр., 1996; Henderson W, R., 1994; Uz Т. идр.,
1999).Первый этап синтеза ЛТ заключается в окислении липооксигена-
зами полиеновых жирных кислот в соответствующие нестабильные
липидные гидропероксиды — гидропероксиэйкозатетраеновые кис¬
лоты (hydroperoxyeicosatetraenoic acid, ПРЕТЕ) (Samuelsson В., 1983;
SigalE., 1991; Larsen J., Jackson S.K., 1996). 5-LO переводит 5-HPETE
в нестабильный 5-6-эпоксид, известный как ЛТ-А^ (рис. 10). В даль¬
нейшем ЛТ-А^ трансформируется гидролазой в ЛТ-В^ (5-12-дигид-
роксиэйкозатетраеноиковая кислота) или за счет конъюгации с глу¬
татионом под воздействием глутатион-8-трансферазы образует ЛТ-С^
(Samuelsson В., FunkC.D., 1989). ЛT-D4 образуется при отщеплении
глутаминовой кислоты от ЛТ-С^, а ЛТ-Е^ образуется путем отщеп¬
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 93ления глицина от ЛТ-С^ (Anderson М.Е. и др., 1982). Цистеинил-лей-
котриены инактивируются высвобождющимися фагоцитами реак¬
тивными соединениями кислорода с образованием сульфоксидов
(Henderson W.R., 1985)." ФосфолипидФосфолипаза А2оАрахидоновая кислота5-Липооксигеназа
орн5-НРЕТЕ5-ЛипооксигенезаО ^Лейкотриен А4 (LTA4)LTB4 синтаза	LTC4 синтазаSRсз5^"LTB4LTC4 (8П=глутатион)^ глутамил трансферазаLTD4 (8В=цистеинглицин)I	дипептидазаLTE4 (ЗВ=цистеин)Рис. 10. Пути биосинтеза лейкотриенов (по Larsen J., Jackson S.К., 1996).В неактивированных клетках миелоидного ряда 5-L0 обнаружива¬
ют в цитоплазме и ядре. При стимуляции клетки имеет место связы¬
94 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСвание 5-L0 с оболочкой клеточного ядра, что приводит к ассоциации
данного фермента с локализованным в ядерной мембране белком
FLAP (5-Lipoxygenase-activating protein) (Woods J.W. и др., 1995). После
активации клетки происходит совместная транслокация фосфолипа¬
зы А2 и 5-L0 в ядерную оболочку клетки с последующим высвобожде¬
нием арахидоновой кислоты из липидов мембраны (Peters-Golden М.,
McNish R.W., 1993). FLAP связывает вместе арахидоновую кислоту и
5-L0, обеспечивая высокую локальную концентрацию субстрата для
фермента и запуская синтез 5-НРЕТЕ и ЛТ (Ford-Hutchinson A.W.,1994). Экспрессия FLAP максимальна в нейтрофилах, она также зна¬
чительна в тучных клетках, эозинофилах и в моноцитах (макрофагах)
(Peters-Golden М., McNish R.W., 1993).ЛТ-В4 синтезируется преимущественно в нейтрофилах, взаимо¬
действует с высокоаффинными рецепторами, связанными с регу¬
ляторными G-протеинами, что обеспечивает различные функции
лейкоцитов. В частности, ЛТ-В^ — мощный фактор хемотаксиса для
нейтрофилов, стимулирует адгезию лейкоцитов к эндотелию сосудов
сих последующим выходом в окружающие ткани и инициирует дегра¬
нуляцию нейтрофилов (Pettipher E.R. и др., 1993).Цистеинил- или пептидолейкотриены (ЛТ-С^, ЛТ-О^ и ЛТ-Е^) сек-
ретируются преимущественно эозинофилами, тучными клетками и
макрофагами и, в меньшем количестве, другими клетками. Наиболее
изученные эффекты этих ЛТ — бронхоконстрикторные реакции, уве¬
личение образования бронхиальной слизи и расширение некоторых
сосудов с увеличением проницаемости в посткапиллярных венулах
(Lewis R.A. и др., 1990).Лейкотриеновые рецепторы широко распределены в различных
тканях и клетках и их эффекты опосредованы активацией G-npo-
теинами фосфолипазы С, образованием инозитол-З-фосфата (IP3),
увеличением высвобождения кальция из внутриклеточных депо
и входа кальция через рецептор-зависимые кальциевые каналы
в плазматической мембране (Крутецкая 3.И., Лебедев O.E., 1995,
1998; Chung-aon K.О. и др., 1996; Ochsner М., 1996; Lynch K.R. и др.,
1999).Пептидолейкотриены у человека активируют по крайней мере
два типа рецепторов, обозначенные как CysLT,- и CysLTj-penenTopbi
(Coleman R.A. и др., 1995; Lynch K.R. и др., 1999). Клонированный в
настоящее время человеческий Cys LTj-рецептор блокируется такими
антагонистами, как монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст^.
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 95Примечательно, что некоторые эффекты пептидолейкотриенов
могут быть опосредованы вторичной активацией циклооксигена-
ІІІОГО пути метаболизма арахидоновой кислоты. Так, действие JIT-D^
II JIT-E4 на контракти л ьную активность гладких мышц кишечника
кролика устраняли индометацином, в то время как такой же эффект
JIT-C4 уменьшался только на 50% (Percy W.H. и др., 1993).Экспрессия гена 5-L0 в некоторых нейронах ЦНС находится под
юническим тормозным контролем мелатонина, который обладает
мейропротективным и антиоксидантным действием. Показано, что
удаление шишковидной железы у крыс приводит к трехкратному
увеличению содержания и-РНК 5-L0 в гиппокампе (UzT. и др.,
1997). Высказывают предположение, что увеличение экспрессии
гена 5-L0 в нейронах и глиальных клетках головного мозга при
мелатонин-дефицитных состояниях (старение, ишемия, болезнь
Альцгеймера) может приводить к выработке провоспалительных ЛТ,
повреждению ткани мозга и появлению соответствующей невроло-
гической симптоматики. Ряд известных специфических эффектов
ЛТ приведен в табл. 12.Таблица 12. Некоторые органоспецифические и патофизиологические
эффекты лейкотриенов (по данным литературы)ЛейкотриенБиологический эффектABTopbiЛТ-С,, ЛТ-О,
и ЛТ-Е,Сокращение гладких мышц бронхов человека
in vivo и in vitro] увеличение секреции слизи в
бронхах человека и животныхHedqvist P. M flp., 1980;
Dahlen S.E. n flp., 1983;
Marom Z. n flp., 1982;
Coles S.J. M flp„ 1983;
Johnson H.G., McNee M.L,
1983; Peatfield A.C., 1982ЛТ-D,Длительность бронхоконстрикторного действия
превышает эффект гистамина в 2,6 разаBarnes N.C. M flp., 1984ЛТ-С,, ЛТ-D,
и ЛТ-Е,Увеличение экссудации компонентов плазмы
крови при различных моделях воспаления у
животныхPeck M.J. M flp., 1981; Joris 1.
M Ap., 1987ЛТ-С,, ЛТ-D,
и ЛТ-Е,При интрадермальном введении вызывают
гиперемию и отек кожи у человекаSoterN.A. M flp., 1983;
Camp R.D. m aP-. 1983ЛТ-С,, ЛТ-D,
и ЛТ-Е,При остром воспалении вызывают сужение
посткапиллярных венул и стаз кровиDahlen S.E. M flp., 1981
96КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСОкончание табл. 12ЛейкотриенБиологический эффектАвторыЛТ-С„ ЛТ-D,4’	4Спазм коронарных артерий у человека и
животныхFeuerstein G., 1984; Piper P.
J., 1984; Berl<owitz B.A. и др.
1984LTC,Сужение сосудов почекBadr K.F. и др., 1984ЛТ-D,, ЛТ-С,Стимулируют пролиферацию гладкомышечных
клеток сосудовРоггеса Е. и др., 1996ЛТ-D,Снижение сократимости желудочков сердцаMiclielassi F. и др., 1982ЛТ-Е.Способствует рекрутированию зозинофилов и
нейтрофилов в слизистую оболочку бронхов у
больных астмойLaitinen L. и др., 1993ЛТ-С,, ЛТ-D,
и ЛТ-Е,Стимуляция фосфолипазы А^ в воспалительных
клетках с последующим высвобождением ПГ и
тромбоксана А^Samuelsson В., 1983ЛТ-В.Хемотаксический фактор для лейкоцитов,
способствует их адгезии к эндотелию и выходу
из капилляров при воспалении. Увеличивает
проницаемость капилляров для плазменных
белков. Вызывает трансформацию лимфоцитов
в суппрессорные или цитотоксические Т-
клетки. Гипералгезия при воспалении за счет
прямой сенсибилизизации периферических
ноцицепторовDahlen S.E. и др.. 1981;
Keppler D. и др., 1990;
Martin T.R. и др., 1989
Levine J.D. и др., 1986;
Martin H.A., 1990Участие ЛТ в воспалении доказано и на генетических моделях
(Griffiths R.J. и др., 1997; Byrum R.S. и др., 1997). Среди метаболитов
арахидоновой кислоты ЛТ-В^— самый сильный хемотаксический
агент для нейтрофилов (Martin T.R. и др., 1989). В очаге воспаления
пептидолейкотриены увеличивают проницаемость посткапиллярных
венул, способствуя выходу из сосудистого русла компонентов плазмы
крови и отеку (Joris г. и др., 1987; Camp R.D. и др., 1983).Выработка ЛТ в ЦНС микроглиальными и астроглиальными клет¬
ками увеличивается при ишемии и воспалении. М. Haupts и соавт.
(1992) выявили повышение концентрации ЛТ-С^ в спинномозговой
жидкости больных при менингите, полирадикулите и менингоэнце-
фалите, но не при рассеянном склерозе. Увеличение продукции ЛТ
глиальными клетками стимулируют бактериальные липополисаха-
риды (Minghetti L. и др., Levi G., 1995).
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ • 97Участие лейкотриенов в механизмах
воспалительной болиРанее была показана способность ЛТ-В^ вызывать гипералгезию,
которая по выраженности равна эффекту брадикинина (Levine J.D.
и др., 1984; BisgaardH., Kristensen J.K., 1985). Предполагают, что она
опосредована как прямым влиянием ЛТ-В^ на болевые рецепторы
(увеличение входа и мобилизации кальция), так и высвобождением
других алгогенов из лейкоцитов (BisgaardH., KristensenJ.K., 1985).
Возможно, что при воспалении ЛТ-В^ обеспечивает тот компонент
гипералгезии, который резистентен к действию НПВС (Martin H.A.,
1990).Установлено, что в ЦНС продукты липооксигеназного пути мета¬
болизма арахидоновой кислоты участвуют в проведении болевой
информации, при этом они определенным образом взаимодействуют
с опиатной системой (Christie M.J. и др., 1999). Выявлено налоксон-
швисимое антиноцицептивное действие блокаторов Cys-ЛТ,-рецеп¬
торов на моделях воспалительной гипералгезии (GökS. и др., 1999).
Показано, что активация ц-опиоидных рецепторов и пресинапти-
ческое торможение выделения медиатора в нейронах среднего мозга
опосредована 12-ЛОГ метаболитами арахидоновой кислоты. Кроме
того, ингибирование 5-ЛОГ и снижение синтеза пептидолейкотриенов
в этих нейронах также потенцировало пресинаптическое действие
опиоидных агонистов (Christie M.J. и др., 1999). Высказывают предпо¬
ложение о наличии общего места связывания эндогенных опиоидов и
пептидолейкотриенов в области калиевых каналов (Gök S. и др., 1999).Можно полагать, что высвобождающиеся в очаге воспаления из
разных клеток ЛТ-В^ и пептидолейкотриены оказывают опосредо¬
ванный сенсибилизирующий или возбуждающий эффекты на пери¬
ферические чувствительные волокна, действуя в «ансамбле» таких
проалгогенных воспалительных медиаторов, как ПГ, гистамин, бра-
дикинин, субстанция Р, нейротрофин NGF, тромбоксан А2. Кроме
того, при воспалении пептидосульфидные ЛТ могут вызывать вторич¬
ную активацию фосфолипазы в различных клетках (Samuelsson В.,
1983), что в свою очередь приводит к высвобождению арахидоновой
кислоты, провоспалительных ПГ и к увеличению стимуляции пери¬
ферических афферентных волокон.В настоящее время в качестве потенциальных препаратов для
лечения воспалительных заболеваний изучают ингибиторы обоих
98 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСважнейших путей метаболизма арахидоновой кислоты — 5-ЛОГ и
ЦОГ-ингибиторы. Прототипом их могут быть экспериментальные
соединения BW755C или SF&F 86002, которые эффективно
предупреждают продукцию ПГ и ЛТ и ингибируют активацию
и миграцию воспалительных клеток (полиморфонуклеаров и
макрофагов) в воспаленный участок (HiggsG.A. и др., 1984; Martel-
Pelletier J. и др., 2003). Другим примером препарата, в равной степени
ингибирующего 5-ЛОГ и ЦОГ (1 и 2), может служить ликофелон^
(Licofelone), прошедший в 2003 г. клинические испытания (Celotti F.,
Durand T., 2003). Ликофелон«® продемонстрировал болеутоляющую,
противовоспалительную, жаропонижающую, антитромбоцитарную
и бронхо-спазмолитическую активность в дозах, не вызывающих
повреждения ЖКТ. Предварительные данные свидетельствуют о
возможных хондропротективных свойствах данного препарата.
Применение нестероидных
противовоспалительных
средств в лечении болевых
синдромовКлинически боль определяют как «неприятное
ощущение и эмоциональное переживание, связанное
с действительным или возможным повреждением тка¬
ней, либо передаваемое в терминах такого поврежде¬
ния» (Международная ассоциация по изучению боли,
IASP, 1994). Лечение острых и хронических болевых
синдромов требует ступенчатого подхода — постепенно¬
го повышения активности назначаемых лекарственных
средств и инвазивности их введения по мере возраста¬
ния интенсивности боли. Показаниями для назначения
НПВС служат: послеоперационная боль, вертеброгенная
корешковая боль, артриты (включая подагру), онколо¬
гическая боль, кардиалгии, головная боль, дисменорея,
почечная и печеночная колики.Послеоперационная больв последние годы достигнут существенный прогресс
в понимании основополагающих механизмов разви¬
тия, изменения и подавления послеоперационной боли
(Ферранте Ф.М., ВейдБонкорТ.Р., 1998; КривскийЛ.Л.
и др., 2002). Начало объективной оценки качества пос¬
леоперационной аналгезии положено в начале 1990-х гг.
(Owen П., McMillan V., Rogowski D., 1990; Kehlet H.,
DahlJ.B., 1993).
100 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСПослеоперационную боль можно характеризовать как насущную
физиологическую потребность, которая стимулирует развитие меха¬
низмов, позволяющих значительно снизить последствия травмиру¬
ющего воздействия (Cousins M.J., Siddall P.J., 1999). Она служит сиг¬
налом о повреждении тканей и инициирует процессы, необходимые
для заживления раны и выздоровления больного. В этом состоит суть
послеоперационной боли как одного из вариантов острой боли с ожи¬
даемым и предсказуемым исходом. Ее необходимо лечить, руководс¬
твуясь тем, что она ограничена периодом восстановления, следующим
за операцией. Адекватная аналгезия занимает ключевое положение
в комплексе реабилитации больных после операций, предотвращая
развитие многих патологических сдвигов в организме. Общеизвестно,
что плохое обезболивание в послеоперационном периоде замедляет
выздоровление больных и может стать причиной неудовлетворитель¬
ных исходов хирургических вмешательств (Simpson В.R., Parkhouse J.,
1961; Kehlet H., Holte K., 2001).Последствиями недостаточного лечения боли могут стать гипо-
ксемия, ателектазы, пневмонии, тромбоз глубоких вен, тромбэмболия
легочной артерии, позднее восстановление функции ЖКТ, ишемия и
инфаркт миокарда, задержка мочи, остаточные явления психологи¬
ческой травмы. Развитие таких осложнений в результате неадекват¬
ного обезболивания способно привести к увеличению числа ослож¬
нений и смертельных исходов, удлинению периода выздоровления и
срока госпитализации, существенно увеличивая стоимость лечения.
В ранее проведенном исследовании показана стоимость анальгети¬
ков, используемых на протяжении всего послеоперационного периода
на одного пациента, — 8 евро по сравнению с 1189 евро— стоимостью
одних суток пребывания в стационаре (Jayr С., 2000).Принято выделять психологические, анатомические, биохими¬
ческие, иммунные и фармакологические компоненты послеопераци¬
онной боли (Mather L.E., 2003). Послеоперационная боль зависит от
биопсихосоциального состояния человека. Психологический фактор
включает комплексное понимание пациентом значения и важности
операции и связанных с нею событий: осознанную и неосознанную
адаптацию к ее исходу, связанными с нею последствиями дома и на
работе. Развитие боли происходит независимо от вида операции, раз¬
лична только ее интенсивность. Доказаны генетические и индивиду¬
альные различия в восприятии боли, основанные на наследственных
особенностях, реализуемых биохимическими и иммунными механиз¬
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... *101мами (Palermo Т.М., Chambers С.Т., 2005). Модуляцию физического
психическим признают многие авторы, но она плохо объясняется с
ючки зрения патофизиологии и в настоящее время не всегда учиты-
иается при построении большинства послеоперационных схем лече¬
ния (Klossika I. и др., 2006).Молодой возраст и лишний вес — факторы риска для развития
иыраженной боли и послеоперационной невралгии после мастэк-
гомии, аортокоронарного шунтирования, флебэктомии, холецис-
Iжтомии, простатэктомии и грыжесечения. Выявлено, что сразу
после хирургического вмешательства на легких на боль жаловались
S9% пациентов, а через 1 мес после торакотомии уже 70% больных
испытывают постоянные боли, при этом в 14% случаев — интенсив-
пого характера (Eisenberg E., 2004; BisgaardT., 2006; Gupta A., Fant F.,
Axelsson K. и др., 2006; Lahtinen P., Kokki H., Hynynen M., 2006).Анатомический компонент послеоперационной боли определяется
особенностями повреждения тканей. При хирургических манипуля¬
циях происходит местная травма органов и тканей при их выделении,
удалении и проведении реконструктивных действий. Такое поврежде-11	ие тканей приводит к сдавлению, тракции, частичному или полному
прерыванию, воспалению структур центральной и периферической
нервной систем. Эмпирически можно оценить ожидаемую интенсив¬
ность и продолжительность послеоперационного болевого синдрома11,	следовательно, потребность в лекарственных средствах исходя из
иида и области хирургического вмешательства. Необходимо помнить,
что хирургическое повреждение может накладываться на исходно
имеющиеся у пациента боли, связанные с основным заболеванием и
сопутствующей отягощающей общесоматической патологией (сер-
дечно-сосудистые и легочные заболевания, травма, кровопотеря,
1ипоксемия). Все это вызывает дополнительные биохимические и
иммунные изменения, утяжеляющие хирургический стресс-ответ
(Волчков В.А., Игнатов Ю.Д., Страшнов В.И., 2006; Карли Ф., 1997).Послеоперационная боль в физиологических условиях возникает
и результате активации высокопороговых ноцицепторов. Действие
повреждающих раздражителей преобразуется в электрическую актив¬
ность периферических окончаний С- и A-8-волокон специфичес¬
кими рецепторами и ионными каналами, чувствительными к теплу
или холоду, механическим стимулам, снижению pH, гипоксемии
(Ферранте Ф.М., ВейдБонкора Т.Р., 1998). В настоящее время опреде¬
лена структура этих молекулярных датчиков и гены, ответственные
102 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСза их экспрессию. Например, индексом TRP обозначают семейство
термо- и кислоточувствительных катионных каналов (сюда относят!
ваннилоидные рецепторы), ASIC и DRASIC — кислоточувствительные
каналы терминалей и заднекорешковых ганглиев, TREK — семейство,
включаюшее Р2х-рецепторы АТФ. Ноцицептивные сигналы идут и
спинной мозг, затем в надсегментарные структуры, в которых фор¬
мируются восприятие (перцепция) и переживание (аффективный
компонент) боли (Hadjipavlou G. и др., 2006).Биохимический (эндокринно-метаболический) и иммунный (сис¬
темный воспалительный) компоненты послеоперационной боли тесно
взаимосвязаны между собой. После операции изменения заключают¬
ся в усилении процессов катаболизма с мобилизацией субстратов
энергии и задержке в организме воды и солей. Начинаются данные
процессы с периферических, в которые затем вовлекаются цент¬
ральные химические, цитокиновые и хемокиновые реакции в ответ
на повреждение (разрушение) клеточных мембран, нейрональных
структур и т.д. Некоторые из этих реакций напрямую обусловлены
хирургической травмой и стимулируют продукцию веществ, ответс¬
твенных за восстановление анатомического повреждения и заживле¬
ния раны (Prigent П., Maxime V., Annane D., 2003).Полимодальные ноцицептивные нейроны в ответ на повреждаю¬
щее действие выделяют «быстрый трансмиттер» — глутамат и «мед¬
ленные трансмиттеры» — пептиды (субстанция Р и др.). Они могут
участвовать в нейрогенном (асептическом) воспалении (de Leo J.А.,
TawfikV.L., LaCroix-Fralisii M.L., 2006). Повышенные концентрации
медиаторов и модуляторов воспаления (калий, серотонин, бради-
кинин, гистамин, N0, продукты циклооксигеназного и липоок¬
сигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты, субстан¬
ция Р, кальцитонин-высвобождающий белок, фактор роста нервов,
нейротрофический глиальный фактор) вызывают периферическую
сенсибилизацию с развитием первичной и вторичной гипералгезии
путем активации АМРА-рецепторов (они ответственны за быстрые
постсинаптические процессы) и активации NMDA и метаботропных
рецепторов (они ответственны за медленные постсинаптические про¬
цессы) (Беспалов А.Ю., ЗвартауЭ.Э., 2000). Эти биологически актив¬
ные вещества имеют специфические рецепторы, посредством которых
инициируется или прерывается передача ноцицептивного сигнала
в окончаниях первичных афферентов. Преобладание концентрации
возбуждающих тканевых алгогенов приводит к фосфорилированию
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • ЮЗИОННЫХ каналов и рецепторов, снижая порог их активации и способс-
|цуя возрастанию возбудимости периферической терминали. Из-заIII.Iраженного повышения возбудимости мембраны нейронов потен¬
циалы действия могут возникать спонтанно. Речь идет об эктопичес¬
кой активности нервных клеток, что в свою очередь может вызывать
краткосрочное повышение возбудимости и реактивности нейронов
t иинального ганглия с увеличением продукции возбуждающих ней¬
ротрансмиттеров и активацией внутриклеточных киназ — развива-
пся синдром взвинчивания (Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004).
Долгосрочное изменение функционирования клеток спинального
|англия приводит к повышенному образованию ПГ-Е^ (индукция изо-
(|юрмы ЦОГ-2), который действует пре- и постсинаптически, облегчая
иозбуждающую и угнетая тормозную трансмиссию. При повреждении
периферического нерва происходит разрастание центральной терми¬
нал и A-ß-афферента в направлении поверхностных слоев заднего
рога с образованием новых связей с ноцицептивными нейронами 1-й
и 2-й пластин. Происходит «перезапись», «перезагрузка болевой мат¬
рицы» спинного мозга с формированием персистирующей болевойI	иггерчувствительности (Wilder-Smith О.Н., Arendt-Nielsen L., 2006).
Мри неадекватной послеоперационной аналгезии данные процессы
можно проследить по изменению характера жалоб больного: вначале
присутствуют жалобы на местные болевые ощущения в области пос¬
леоперационной раны (первичная гипералгезия — ее развитие неиз-
()сжно), затем через 12-18 ч появляются разлитые, трудно локализуе¬
мые болевые ощущения (вторичная гипералгезия — необязательный
компонент послеоперационной боли).При критическом балансе ряда биологически активных веществ
может наблюдаться неблагоприятное течение послеоперационного
периода. Например, гиперактивация симпатоадреналовой системы иI	ипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы приводит к
послеоперационной гипергликемии, увеличивая вероятность нагно¬
ения раны и замедляя ее заживление (Mauermann W.J., Nemergut Е.С.,
2006). Исходные нарушения кислотно-основного состояния, гипок¬
сия, гипоксемия существенно изменяют ответные реакции нисходя-
илих проводящих путей, вызывающих модуляцию и ингибирование
ноцицептивной импульсации.Фармакологическая составляющая ведения послеоперационного
периода включает в себя использование лекарственных препаратов,
которые можно условно разделить на основную (НПВС, параце¬
104 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСтамол, местные анестетики, опиаты) и вспомогательную группы.
К группе лекарственных средств, используемых для превентивного
или паллиативного лечения, относят агонисты а2-адренорецепторов,
антагонисты NMDA-рецепторов, антиконвульсанты, нейролептики,
бензодиазепины, глюкокортикоиды. Особенность данной группы
препаратов — отсутствие выраженного аналгетического эффекта в
терапевтических дозах. Поэтому их используют в качестве дополне¬
ния к истинным анальгетикам.Для лечения послеоперационной боли на современном этапе
используют многоуровневый подход, а арсенал фармакологических
препаратов позволяет выработать четкую тактику обезболивания
в зависимости от вида хирургического вмешательства. Действие
анальгетиков направлено на предупреждение и уменьшение актива¬
ции первичных афферентов «альгетиками» и подавление передачи
болевого импульса на сегментарном и супрасегментарном уровне
(Волчков В.А. и др., 2007).Предлагают профилактический подход к защите пациента от дейс¬
твия операционной травмы путем назначения НПВС до операции
(BreivikH., 1995). Механизм данного эффекта объясняют предотвра¬
щением центральной гиперсенсибилизации нейронов задних рогов
спинного мозга за счет блокады проведения ноцицептивных импуль¬
сов по медленно проводящим С-волокнам, тем самым предупреждая
патологические нейропластические изменения в спинном мозге. Это
предусматривает исключение вероятности перехода физиологической
боли в патологическую (нейропатическую). С точки зрения пато¬
физиологии острой боли патогенетически оправдано превентивное
применение мощного анальгетика из ряда НПВС, например диклофе¬
нака (50—75 мг внутримышечно), кеторолака (30 мг внутривенно или
внутримышечно), кетопрофена (100 мг внутривенно или внутримы¬
шечно) и других препаратов (Осипова Н.А. и др., 2005, Гончаров В.Н.,2006). Многие вопросы целесообразности и эффективности pre-emptive
analgesia требуют дальнейшего научного поиска и решения (Breivik Н.,
1994; Ferrante F.M. и др., 1998, Грицай А.Н., 2004).Широко обсуждают вопросы периоперационного применения
НПВС, выбор конкретных препаратов, ограничение их применения
из-за известных побочных свойств (Никода В.В., 2006). Наибольшее
применение находят НПВС, имеющие внутривенную форму введе¬
ния, — кеторолак, кетопрофен и лорноксикам. С использованием
кеторолака связано большинство сообщений о повышенной крово-
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . Ю510ЧИВ0СТИ послеоперационных ран, случаев желудочно-кишечных
кровотечений и нефротоксических эффектах. Лорноксикам при при¬
еме внутрь быстро и полностью всасывается в ЖКТ, до 99% его свя-
и.шается с белками крови, Т,^2 составляет 4 ч и не зависит от исполь-
юванной дозы. Лорноксикам подвергается метаболизму в печени под
/юйствием цитохрома Р-450 и его изофермента СУР2С9, неактивные
метаболиты выводятся с мочой и калом. Биодоступность лорноксика-
ма при приеме внутрь и внутримышечном введении составляет 100%.
<|)армакокинетические свойства лорноксикама у пожилых больных
мри нарушении функции печени и почек практически не меняются
(Регистр лекарственных средств РФ, 2008). Лорноксикам детально
исследован у больных после ортопедических, гинекологических,
1|'оматологических, торакальных, сосудистых, брюшно-полостных
хирургических вмешательств. При сравнении лорноксикама с мор-
(|)ином выяснено, что для достижения аналгезии требуются прак¬
тически одинаковые дозы препаратов — 20 и 22 мг соответственно.
Сопоставление с другим опиатом выявило, что действие 8 мг лорно¬
ксикама аналогично 50 мг петидина^, при этом переносимость пер¬
вого была значительно лучше. Изучение эффективности и развития
Iюбочных эффектов лорноксикама в зависимости от дозы показало,
ч го применение препарата по 8 мг 2 раза в сутки (16 мг/сут) требует
дополнительного введения тримеперидина (промедола*) у 90% паци¬
ентов в первые сутки после обширных операций. Максимальное сни¬
жение интенсивности боли регистрируют ко второму часу после внут¬
ривенного введения. Использование препарата в дозе 24—32 мг/сут
снижает суточный расход тримеперидина (промедола*) до 53±7 мг,
что составляет 50% стандартной дозы. При длительном применении
лорноксикама (до 1 года) в 25% случаев развиваются диспепсия, боли
в животе, тошнота, диарея, рвота и прочие нежелательные эффекты.
Отмечают дозозависимость указанных осложнений. При длительном
приеме препарата риск развития желудочно-кишечных расстройств
у пожилых людей не повышается. У добровольцев, получавших лор-
моксикам в дозе 4—8 мг/сут в течение 2 нед, не отмечено изменений
показателей гемостаза (цит. по Никода В.В., 2006).Использование НПВС (кеторолак, кетопрофен, лорноксикам)
после обширных хирургических вмешательств позволяет избежать
применения опиатов у 10-51% больных либо уменьшить их дозу на
31—64%. При этом состояние оперированного пациента улучшается,
благодаря отсутствию серьезных побочных эффектов, свойственных
106 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСопиатной моноаналгезии (угнетение сознания, дыхания, парез ЖКТ,
дисфункция желче- и мочевыделительной систем), и улучшению
течения раневого процесса за счет противовоспалительного и проти-
воотечного действия НПВС (Гончаров В.Н., 2006; Осипова H.A. и др.,
2006).После обширных внутриполостных операций для достижения
адекватного обезболивания каждому третьему пациенту требуется
введение опиатов в дозах, превышающих рекомендуемые. Особенно
это значимо в первые сутки после операции, когда вероятность раз¬
вития нежелательных эффектов опиатов особенно высока. Так, при
монотерапии после грыжесечения, аппенд-, флеб- и геморроидэ-
ктомии нежелательные реакции возникли у 12% пациентов после
введения кеторолака, у 15% — после кетопрофена, у 6% — после лор¬
ноксикама, у 32% — после тримеперидина (промедола*). Наиболее
часто использование кеторолака и кетопрофена сопровождалось
диспептическими расстройствами — 8 и 10% больных соответственно
(Лебедева Р.Н., Никода В.В., Маячкин Р.Б., 1999; Никода В.В., 2006).В настоящее время необходимо придерживаться очередности в
назначении аналгетических средств. При отсутствии противопоказа¬
ний, главное из которых — возможность развития кровотечения, нача¬
ло лечения предполагает базисное назначение одного из НПВС. При
выраженных послеоперационных болях предпочтительные методы
аналгезии — сочетанное применение опиатов и НПВС с использова¬
нием специальных шприцевых насосов и заданной скоростью введе¬
ния лекарственных средств. Возможно плановое болюсное назначе¬
ние кеторолака в дозе 90 мг/сут или лорноксикама в дозе 16 мг/сут.
Стандартное введение НПВС необходимо сочетать с методом контро¬
лируемой пациентом аналгезии опиатами. Поскольку в монотерапии
НПВС не всегда купируют умеренный болевой синдром, то при этом
целесообразно постоянное внутривенное введение НПВС, например
лорноксикама дозе 24-32 мг/сут с добавлением при необходимости
слабых опиатов [трамадола или тримеперидина (промедола*)].Можно добиться успеха в лечении послеоперационной боли при
сочетании НПВС с эпидуральной аналгезией местными анестети¬
ками. Ранее исследователи сообщали о положительном влиянии
Н П ВС на выживаемость больных с хирургическим сепсисом (Mauer¬
mann W.J., Nemergut Е.С., 2006). НПВС подавляет синтез ПГ-Е^ и
деградацию протеинов, характеризующих развитие септического
состояния, значительно снижая выраженность катаболических про-
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 1Q7исссов. Потери азота в первые 3 сут после операций были на 75—80%
IIиже в группе больных с комбинированным применением длитель¬
ной эпидуральной аналгезии и НПВС по сравнению с пациентами,
получавшими только эпидуральное обезболивание. НПВС не повы¬
шают опасности возникновения эпидуральных гематом у больных,
получаюших длительную эпидуральную аналгезию. Максимальные
дозы кеторолака и кетопрофена на фоне послеоперационной эпи¬
дуральной аналгезии местными анестетиками у 2290 больных не
вызвали ни одного данного осложнения (цит. по Овечкину А.Н.,
(’виридову С.В., 2006).За рубежом, в странах, где широко практикуют хирургические вме¬
шательства в стационарах одного дня, пациентам после лапароскопи¬
ческих холецистэктомий и других операций при выписке нередко для
аиалгезии назначают НПВС без опиатов или сокрашенную дозу пос¬
ледних (более чем на 30%) (Bisgaard Т., 2006). При противопоказаниях
к назначению неселективных НПВС возможно применение селектив¬
ных ингибиторов ЦОГ-2 из группы оксикамов (мелоксикам) и сульфо-
нанилидов (нимесулид, целекоксиб, парекоксиб и др.), обладающих
меньшим ульцерогенным действием на ЖКТ. Частота язвенных пора¬
жений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки
сократилась с 4,5 случая при назначении напроксена до 2,1 случая на
100 пациентов в год при использовании рофекоксиба*^ (Bombardier С.
и др., 2000). В другом исследовании сообщают, что при применении
НПВС с ингибиторами НуК^-АТФазы в срок от 3 до 6 мес частота
язвенных осложнений составила 0,8% для целекоксиба с омепразолом
и 1,5% для ибупрофена или диклофенака с омепразолом (Silverstein F.E.
и др., 2000). Нерешенным остается вопрос о преимуществах селек¬
тивных ингибиторов ЦОГ-2 у пожилых больных при одновременном
приеме аспирина и глюкокортикоидов, при обсеменении Helicobacter
pylori. Отмечено, что, несмотря на меньшее количество язвенных пора¬
жений ЖКТ по сравнению с неселективными НП ВС, для селективных
ингибиторов ЦОГ-2 данный вопрос все равно актуален.Необходимо обратить внимание на сообщения о повышении риска
летального исхода у больных остры м и нфарктом миокарда при лечен ии
селективными ингибиторами ЦОГ-2 (Брайцева Е.В., Астахова А.В.,2006). На основании представленных клинических исследований вне¬
сены существенные коррективы в инструкции о применении НПВС,
а считавшийся ранее перспективным селективный ингибитор ЦОГ-2
рофекоксиб«^ был добровольно изъят производителем с рынка всех
108 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСстран мира в конце 2004 г. Некоторые авторы указывают, что риск
развития сердечно-сосудистых осложнений одинаков при приеме
традиционных НПВС и селективных ЦОГ-2 блокаторов, а данные
нежелательные эффекты— класс-специфические для всей группы
НПВС в целом (Дубиков А.И., 2008). Отмечают различия ответа (в том
числе и неблагоприятного) на прием любого НПВС между больными
и даже у одного пациента в течение суток, что связано с циркадными
колебаниями активности метаболических ферментов, определяющих
фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Обнаружены опре¬
деленные закономерности в экспрессии генов, кодирующих синтез
ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что обусловливает различный ответ больных на прием
селективных и неселективных НПВС. Так, например, в раннем после¬
операционном периоде у ряда пациентов резко возрастает экспрессия
гена РТ082, отвечающего за синтез ЦОГ-2, и назначение селективно¬
го ингибитора данного фермента будет весьма эффективно по аналге-
тическому и противовоспалительному компоненту. Указывают, что
риск сердечно-сосудистых осложнений можно избежать при исполь¬
зовании селективных ЦОГ-2 блокаторов, а если они и развиваются, то
после длительного приема (в течение 18 мес и более). Это позволяет
назначать эту группу НПВС на короткие и средние сроки больным,
особенно с возможностью возникновения осложнений со стороны
ЖКТ.традиционно в России для обезболивания, в том числе послеопе¬
рационного, используют метамизол натрия (анальгин*). Указывают,
что на 1000 вызовов бригад скорой медицинской помощи расходуется
3—5 л этого препарата (Верткин А.Л. и др., 2005). Высокая эффектив¬
ность НПВС при различных вариантах боли способствует их широ¬
кому клиническому применению как по назначению врачей, так и в
порядке самолечения благодаря их безрецептурному отпуску из аптек.
У больных хирургического профиля следует отказаться от использо¬
вания НПВС при наличии в анамнезе или клинических проявлениях
язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, гастрита,
дуоденита, заболеваний почек, бронхиальной астмы, тромбоцитопе¬
нии, геморрагических синдромов любой этиологии, гиповолемии.
При большинстве данных заболеваний, кроме болезней почек и гипо¬
волемии, выбор делают в пользу метамизола натрия в дозе 500—1000 мг
2—3 раза в сутки (максимальная суточная доза — 2000 мг) при отсутс¬
твии у больного гранулоцитопении. Данный препарат не уступает
кеторолаку, кетопрофену, лорноксикаму по аналгетической эффек¬
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕР01/1ДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... « 1Q9тивности и имеет меньшее количество побочных эффектов, главные
из которых — агранулоцитоз и снижение функции почек— могут
возникать при длительном лечении большими дозами. Некоторые
авторы указывают на неспособность метамизола натрия в дозе 500 мг
при внутривенном введении купировать постхолецистэктомчес-
кий болевой синдром, что требует назначения опиатов (Грицай А.Н.
и др., 2003). Из-за риска развития агранулоцитоза в ряде зарубежных
стран (США, Великобритания, Нидерланды, Норвегия, Швеция и
др.) продажа метамизола натрия частично ограничена или полностью
прекраш^ена. Вместе с тем во многих странах восточной Европы, Азии
и Латинской Америки метамизол натрия широко применяют из-за
доступности и невысокой стоимости, а случаи агранулоцитоза встре¬
чаются в соотношении 1 на I ООО ООО курсов применения (Kaufman D.W.
и др., 1991). Препарат водорастворим, пригоден для энтерального и
парентерального применения, что расширяет круг показаний для
индивидуального подбора, в том числе в анестезиологии. Учитывая,
что метамизол натрия — доступное и недорогое отечественное лекарс¬
твенное средство с гарантированным успехом лечения неинтенсивной
боли в режиме монотерапии и с возможностью базового использова¬
ния при мультимодальной противоболевой защите, можно предполо¬
жить его дальнейшую значительную востребованность в отечествен¬
ной практической медицине.В последнее десятилетие экспериментальными исследованиями
установлено выраженное тормозное воздействие на процессы цен¬
тральной сенситизации и гипералгезии еще одного представителя
НПВС — парацетамола, ранее используемого в качестве жаропонижа¬
ющего средства. В соответствии с центральным механизмом действия
в экспериментах на животных парацетамол проявляет антиноцицеп-
тивный эффект при интрацеребровентрикулярном или интратекаль-
ном введении либо ингибирует проноцицептивные медиаторы при
интратекальном введении (Bonnefont J. идр., 2003). При внутривенном
введении парацетамол быстро проникает через гематоэнцефаличес¬
кий барьер с повышением концентрации препарата в спинномозго¬
вой жидкости. Период нахождения парацетамола в спинномозговой
жидкости совпадает с его обезболивающим действием. Применение
в клинической практике модели R-HI рефлекса, обладающей чувс¬
твительностью только к анальгетикам центрального действия, дока¬
зало, что парацетамол при внутривенном введении в дозах 500, 1000 и
2000 мг вызывает дозозависимое повышение пиковой концентрации
110 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСВ плазме, сопровождающееся увеличением центрального антиноци¬
цептивного эффекта (PiIetta Р. и др., 1991).Действие парацетамола может быть связано с центральными меха¬
низмами, отличными от ингибирования синтеза ПГ. В экспериментах
на животных установлено, что антиноцицептивный эффект параце¬
тамола уменьшается при повреждении, истощении или блокировании
серотонинергических путей. Парацетамол способен стимулировать
супраспинальную активность, ведя к активации нисходящих серото¬
нинергических путей. Отсутствие выраженной аффинности препара¬
та к серотонинергическим рецепторам подтверждает предположение о
косвенной активации этих нисходящих систем ЦНС (Ре11881ег Т. и др.,
1996). Достоверных данных о взаимодействии парацетамола с опиои-
дергической, адренергической и холинергической системами, инги¬
бировании синтеза N0 еще не получено (ВоппеГоп! J. идр., 2003).Создание готовой формы препарата для внутривенного введения по
500 мг на 50 мл раствора или 1000 мг парацетамола на 100 мл раствора
во флаконе значительно расширило возможности его использования
в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии. Готовую
лекарственную форму парацетамола для внутривенного введения
можно использовать для монотерапии или в комбинации с другими
анальгетиками в качестве основного средства лечения всех видов пос¬
леоперационной боли, для устранения лихорадки у взрослых и детей
старше 1 года. Парацетамол для внутривенного введения превосходит
таблетированные формы по безопасности, поскольку характеризу¬
ется более стабильной плазменной концентрацией в раннем после¬
операционном периоде. При приеме внутрь выявлены значительные
колебания концентрации парацетамола в плазме крови в раннем
послеоперационном периоде, в том числе достижение опасно высоких
уровней по сравнению с внутривенным введением (Реиег80п р., 2004).
При монотерапии парацетамол для внутривенного введения в дозе
1000 мг эквивалентен по эффективности 30 мг кеторолака, 75 мг дик¬
лофенака, 2,5 г метамизола натрия или 10 мг морфина.Комбинированное применение парацетамола позволяет снижать
общую потребность больного в опиатах на 24-46%. В терапевтичес¬
ких дозах все формы парацетамола обладают индексом безопасности,
сходным с плацебо. В отличие от своего предшественника пропацета-
мола^ современная форма парацетамола для внутривенного введения
не оказывает побочного действия в месте введения. Во многих странах,
включая Россию, парацетамол — анальгетик первой линии, применя-I
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ- . Щ1-мый практически в 80-90% случаев в пери- и послеоперационном
исриоде. Обычно 1 г препарата вводят внутривенно за 20—30 мин до
окончания операции, что обеспечивает безболезненное пробуждение
мациента. Повторно 1 г парацетамола вводят через 4 ч, а затем каждые
() ч в течение 1—3 сут (максимальная суточная доза — 4 г).Для лечения острого и хронического болевого синдрома приме¬
няют комбинированные формы парацетамола, в частности параце-I	а мол + трамадол (залдиар*). Зарегистрированный в России в 2004 г.
препарат залдиар* содержит 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола,
служит анальгетиком П ступени обезболивающей лестницы ВОЗ и
Всемирной федерации обществ анестезиологов (ВФОА). Изучали
действие залдиара* в разовой дозе 1—2 таблетки с интервалом между
приемами 6 ч, максимальная суточная доза 8 таблеток (0,3 г трамадола
и 2,6 г парацетамола) у больных на вторые сутки после холецистэкто-
мии, аппендэктомии, тотального эндопротезирования тазобедрен¬
ного сустава (Никода В.В. и др., 2004; Кириенко П.А. и др., 2006). В
первые сутки после операции использовали внутривенное введение
парацетамола и опиатов. Отмечен достаточный по силе и продолжи¬
тельности обезболивающий эффект залдиара* при хорошей его пере¬
носимости у большинства пациентов. Авторы рекомендуют прием
залдиара* со вторых суток послеоперационного периода, когда боль¬
ные могут принимать пищу и препарат внутрь, а боль не такая острая,
как в первые сутки.Надо неукоснительно соблюдать требования по использованию
препаратов, содержащих парацетамол, учитывая возможность разви¬
тия молниеносных форм гепатита (Астахова A.B. и др., 2005, 2006).Боли в пояснице (в нижней части спины, low back pain)Распространенность болей в спине различной интенсивности
среди взрослого населения во всех индустриально развитых странах в
течение всей жизни превосходит 70%, а в тот или иной период жизни
их могут отмечать 80—100% лиц в популяции (Waddell G., 2004). Это
наиболее частая причина ограничения двигательной активности у
людей старше 45 лет, вторая по частоте причина, которая обусловли¬
вает посещение ими врача, третья по частоте причина хирургических
вмешательств и пятая — госпитализаций. У 48% населения остео¬
хондроз позвоночника имеет наследственную предрасположенность.
Дегенеративно-дистрофические изменения в пояснично-крестцовом
112 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСотделе позвоночника — причина таких неврологических расстройств,
которые в каждом втором случае приводят к временной или стойкой
потере трудоспособности людей зрелого возраста (Battie М.С. и др.,2007).Поясничная боль — боль, локализующаяся между ХП парой ребер
и ягодичными складками. Большое значение в развитии поясничных
болей играют пол и возраст, осанка, мышечная сила, подвижность
позвоночника, образ жизни. Так, курение — фактор риска, особенно
у женщин моложе 50 лет (Rudy Т.Е. и др., 2007). Работа на конвейерных
производствах, тяжелый труд, связанный с воздействием вибрации и
торсионных сил (рабочие, грузчики, водители), малоподвижная рабо¬
та — также неблагоприятные факторы возникновения боли в спине
(Saastamoinen Р. и др., 2005).В настоящее время принято выделять первичные и вторичные
поясничные боли. Основные причины первичных болей в нижней
части спины у 90—95% больных — спондилез, спондилоартроз, грыжа
межпозвонковых дисков (чаще всего L,„—Цу, Ц,—S,) (рис. И), дисфун¬
кция мышечно-связочного аппарата, сужение позвоночного канала.Рис. 11. МР-томограмма. Грыжа диска (L — L ).
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . ЦЗНаиболее распространенная причина первичных болей в нижней
части спины — остеохондроз (спондилез) позвоночника, представ¬
ляющий собой результат возрастных дегенеративно-дистрофических
процессов в межпозвонковых дисках, мышечно-связочном аппарате
позвоночника. Пациенты испытывают постоянные боли в пояснице
с эпизодами их усиления. У некоторых пациентов в результате ано¬
малии развития скелета, травм или повышенной нагрузки на поз¬
воночник дегенеративный процесс начинается в молодом возрасте
(20—25 лет). Провоцирующими факторами для возникновения острых
Оолей могут быть травма, подъем непосильного груза, неподготовлен¬
ные движения, длительное пребывание в нефизиологической позе,
переохлаждение.Дифференциальную диагностику необходимо проводить с таки¬
ми заболеваниями, как дистрофия дугоотростчатых суставов, опу¬
холи, опоясывающий лишай, травмы поясничной области, которые
также могут быть причинами вторичного болевого синдрома в пояс¬
нице. Усомниться в доброкачественности впервые возникших болей
и спине необходимо при слишком молодом (менее 18 лет) или пожи¬
лом (более 60 лет) возрасте пациентов, локализации преимущест-
ненно в грудном отделе позвоночника, ранее перенесенной трав¬
ме спины, выраженной деформации позвоночника, непрерывном
нарастании интенсивности болевого синдрома и отсутствии облег¬
чения даже в положении лежа, при наличии (в том числе в анамнезе)
онкологического заболевания, длительном приеме глюкокортикои¬
дов, иммунодефицитных состояниях (особенно у наркоманов), при
длительно существующем недомогании, лихорадке, необъяснимой
потере в весе, обнаружении негативных неврологических симптомов
(Cavanaugh J.M., Weinstein J.N., 1994).Сложность строения и взаимосвязей структур пояснично-крест¬
цовой области, включающих кости, суставы, связки, несколько слоев
мышц, периферические нервы, нервные корешки, чувствительные
и вегетативные ганглии, а также спинной мозг, может приводить к
затруднению точного определения источника болевой импульсации.
Наиболее часто болевые синдромы обусловлены изменениями позво¬
ночника дегенеративного характера, повреждением мышц и связок.
Поясничный болевой синдром имеет три стадии развития: перифери¬
ческую, центральную (на уровне спинного мозга) и супраспинальную
или надсегментарную (восприятие предъявляемых ноцицептивных
болевых импульсов). Каждая из них характеризуется взаимодейс¬
114 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСтвием множества различных медиаторов, способных подавлять или
усиливать боль, способствовать развитию хронического болевого
синдрома. Таким образом, независимо от морфологического источ¬
ника боли биохимические процессы формирования ноцицептивного
реагирования протекают по универсальному каскаду взаимодействия
биологически активных веществ (фосфолипаза А2, арахидоновая кис¬
лота, ПГ, ЛТ, кинины, субстанция Р и др.).Болевые синдромы пояснично-крестцовой локализации чаще
всего бывают обусловлены протрузиями или грыжами дисков на
данном уровне. На межпозвонковые диски приходится не менее
1/3 осевой нагрузки на позвоночник. Чаще всего подвергаются деге¬
нерации межпозвонковые диски в поясничном отделе, потому что
именно этот отдел позвоночника — самый подвижный, а толщина
задней продольной связки минимальна на уровне Ц,—Ц,- Примерно
с 18—35 лет начинаются дистрофические изменения в диске, про¬
исходит его протрузия с повреждением вначале только внутренних
волокон фиброзного кольца. Сохранившиеся наружные волокна
образуют подвижный фрагмент, способствующий протрузии кольца
в переднюю часть вертебрального канала. Уменьшение продукции
синовиальной жидкости нарушает питание диска. Пульпозное ядро
диска сначала разбухает, затем высыхает, диск уплощается, и выпя¬
чивание фиброзного кольца усиливается. В дистрофически изменен¬
ных коллагеновых волокнах фиброзного кольца появляются трещи¬
ны и разрывы. Через них происходит просачивание ядра, которое в
сочетании с поврежденными внутренними и наружными волокнами
за пределами фиброзного кольца образуют грыжи межпозвонкового
диска.Грыжи диска наиболее часто сопровождаются типичной кли¬
нической картиной болей в нижней части спины. Грыжа диска с
компрессией корешка 5 вызывает типичную боль в пояснице с ирра¬
диацией по задней поверхности бедра, передней области голени и
заднебоковой поверхности стопы. Первым симптомом грыжи диска
обычно выступает боль в поясничной области, но для достоверного
диагноза обязательно наличие в течение нескольких недель сочетания
следующих признаков:•боль с распространением по корешковому типу, усиливающаяся при
повышении внутрибрюшного давления (при кашле, чихании,
смехе). Боль в ноге усиливается в вертикальном положении и ути¬
хает в горизонтальном;
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . Ц5•ДО 50% пациентов имеют наклон туловища в сторону, исчезающий в
положении лежа, что обусловлено сокращением преимуществен¬
но поясничной мышцы. Чаще отмечается наклон влево;•тест поднятия прямой ноги с ограничением до 50° патогномон и чен
для повреждения диска. Динамика этого симптома в течение дня
может способствовать выявлению экструзии и секвестрации меж¬
позвоночного диска или его протрузии. В первом случае резуль¬
таты теста не изменяются. При протрузии диска они зависят от
предшествовавшего положения тела. После 2 ч, проведенных
в положении лежа, количество жидкости в диске возрастает и
угол поднятия прямой ноги снижается до 30-50°. В положении
стоя через 1—2 ч жидкости становится меньше и угол составляет
50-70°;•сгибание и разгибание в поясничном отделе позвоночника ограниче¬
ны из-за раздражения твердой мозговой оболочки. Клиническим
признаком может служить трудность при надевании носков и
обуви. Латеральное сгибание сохраняется в нормальном объеме.Одно из осложнений остеохондроза позвоночника и грыж межпоз¬
вонковых дисков — радикулопатия, возникновение которой связано
с микротравматизацией нервного корешка окружающими тканями, в
нем развиваются воспаление, ишемия, отек. Клинические симптомы
радикулопатии как одного из вариантов болей в нижней части спины
с иррадиацией в ногу следующие; стреляющие радикулярные боли,
распространяющиеся на ягодичную область, бедро, икроножную
мышцу и стопу, усиливающиеся при движении в поясничном отделе
позвоночника. При радикулопатии имеют место симптомы выпаде¬
ния в зоне иннервации пораженного корешка (гиперестезии, гипо-
или атрофии мышц с формированием периферических парезов, сни¬
жение или выпадение сухожильных рефлексов). Для радикулопатии
характерен истинный симптом Ласега (больной лежит на спине, при
подъеме его ноги в вертикальное положение характерно появление
интенсивных болей в пояснице с иррадиацией по ходу пораженного
корешка вплоть до стопы).Выраженная болевая импульсация при остеохондрозе пояснично-
крестцового отдела позвоночника способствует существенному сни¬
жению кровотока нижних конечностей на стороне болей. Нарушение
кровообращения в нижних конечностях обусловливает изменения
в первую очередь в тазобедренном суставе, что приводит к остеопо-
розу структур вертлужной впадины и асептическому некрозу голов¬
116 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСки бедренной кости с последующими деформациями и перелома¬
ми (Рачков Б.М., 2002). Хроническая компрессия спинномозгового
корешка у больных с поясничной межпозвонковой грыжей снижает
объемный капиллярный кровоток в нижней конечности на стороне
компрессии спинального корешка.Исследования по проблеме патофизиологии поясничных болей
подтвердили участие фосфолипазы А^, содержащейся в большом коли¬
честве в центральной части межпозвонкового диска и участвующей в
метаболизме арахидоновой кислоты, в возникновении воспаления и
отека, вызывающих сдавление спинномозговых корешков в костном
канале и нарушающее их физиологическую подвижность (возникно¬
вение симптомов натяжения). В результате повреждающего стимула
образуются ПГ и ЛТ. Афферентационная трансмиссия высвобождает
из задних рогов спинного мозга самостоятельные алгогены: субстан¬
цию Р, вазоактивный интестинальный пептид и пептид, регулируе¬
мый геном кальцитонина. Кроме того, субстанция Р и вазоактивный
интестинальный пептид, способствуя повышению ферментативной
активности протеаз и коллагеназ, усиливают дегенеративные процес¬
сы в межпозвонковых дисках, в суставах позвоночника, приводя к раз¬
витию асептического воспаления, спондилоартриту (Cavanaugh J.М.,
Weinstein J.N., 1994).Высокая концентрация ноцицепторов в наружных волокнах фиб¬
розного кольца, передней и задней продольных связках, нервном
корешке, мышцах и фасциях спины, над- и межостистой, межпопе-
речной связках и надкостнице определяет быстроту и выраженность
рефлекторного болевого корешкового синдрома. Из очагов раздра¬
жения болевые импульсы по заднему корешку поступают в спинной
мозг, где переключаются на передний и боковой рога и следуют в
центральные структуры модуляции и перцепции боли. Эфферентные
импульсы передаются поперечно-полосатым мышцам, которые фор¬
мируют компенсаторные мышечно-тонические, вазомоторные и вис¬
церальные рефлексы.Продолжительная патологическая импульсация приводит к дис¬
трофическим изменениям в фиброзных тканях связок и сухожилий,
особенно в местах их прикрепления к костям, в настоящее время
подробно изучены электофизиологические аспекты функциональной
активности сегментарных структур ЦНС с прогрессирующим сниже¬
нием центрального торможения (повышение амплитуды Н-рефлек-
сов при оценке возбудимости задних рогов спинного мозга) на фоне
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . Ц7интенсивного вертеброгенного болевого синдрома и при его лечении
(Кукушкин М.Л., 2006).Компрессия спинального корешка грыжей диска и развитие инт-
рарадикулярного отека способствуют возникновению выраженных
иертеброгенных болей. При хронической компрессии в соединитель¬
ной ткани корешка возникает гиперплазия периневрия (твердая и
паутинная оболочка), заканчивающаяся эндоневральным фиброзом,
истончением толстых миелинизированных волокон, расположенных
на периферии пучка и переходом дистрофического процесса в «валле-
ровскую дегенерацию», что способствует формированию хроническо¬
го нейропатического болевого синдрома.При иррадиации болей в нижние конечности необходимо прово¬
дить дифференциальную диагностику их этиологии: корешковой и
соматической. МРТ позволяет детально изучить характер патологи¬
ческих изменений в позвоночнике, развивающихся при его дегенера¬
тивном поражении, определить роль грыжи диска в возникновении
болевого корешкового синдрома. Многообразие рефлекторных, ком¬
прессионных и миоадаптивных синдромов, обусловливающих кар¬
тину корешковой боли, требует мультидисциплинарного лечебного
подхода. Считают, что даже один приступ острой боли в пояснично-
крестцовом отделе позвоночника может стать причиной хроническо¬
го поясничного болевого синдрома {chronic low back pain) (Smeets R.J.
и др., 2008), поэтому быстрое и адекватное купирование остро раз¬
вившегося болевого эпизода предупреждает хронизацию данного
заболевания.Наиболее адекватным с клинической точки зрения и эконо¬
мически выгодным признают консервативный подход к лечению
боли в спине с ранней активизацией пациентов (до 7 сут), что спо¬
собствует улучшению питания межпозвонкового диска, предуп¬
реждению развития депрессивных расстройств и формирования
болевого поведения. Свыше 90% больных помогает общепринятый
комплекс лечения — лекарственные средства (НПВС, витамины
группы В, миорелаксанты, глюкокортикоиды, антидепрессанты,
противосудорожные препараты), физиотерапевтические проце¬
дуры, рефлексотерапия, массаж. Остальным пациентам проводят
различные виды блокад или нейрохирургические вмешательства
(Lefkowitz М., 2002).Для купирования болей в спине различной интенсивности НПВС
назначают с первого дня заболевания (уровень доказательности А) в
118 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСразличных формах; местно в виде мазей и гелей, внутрь, ректально,
инъекционно. При слабых миофасциальных болях возможно мес¬
тное (наружное) применение НПВС. Такое применение доставляет
активное вещество близко к источнику болевого ощущения, не вызы¬
вая системного воздействия и значительно уменьшая риск развития
побочных эффектов и осложнений. Механизм действия, показания и
противопоказания к назначению аналогичны другим путям введения
НПВС, отметим лишь, что НПВС в формах для местного примене¬
ния нельзя наносить на слизистые оболочки и поврежденную кожу.
Эффект зависит от области втирания препарата и кровообращения
в ней. В таких лекарственных формах для наружного применения
выпускают многие НПВС, они могут иметь однокомпонентный или
многокомпонентный состав.Диклофенак: однокомпонентные формы — вольтарен эмульгель*,
дикловит*, диклак*, диклобене*, диклонат П* гель, диклоран*, дик-
лофенак*, диклофенак-акри*, ортофена мазь 2%*; комбинированные
формы — диклофенакол* (сочетание с ментолом), диклоран плюс*
(сочетание с метилсалицилатом, ментолом, льняным маслом).Ибупрофен: однокомпонентные формы — нурофен* гель, долгит*,
дол гит крем*.Индометацин: однокомпонентные формы — индометацин*, индо¬
метацин софарма* мазь, индометацин акри мазь 10%*; комбиниро¬
ванная форма — индометацин + троксерутин (индовазин*).Кетопрофен: однокомпонентные формы — артрозилен*, быструм-
гель*, кетонал*, кетопрофен врамед*, фастум*, феброфид*, флексен*.Нимесулид: однокомпонентные формы — найз* гель, нимулид*.Пироксикам: однокомпонентные формы — финалгель*.Побочные эффекты при местном применении НПВС возникают
обычно в виде кожных реакций (гиперемия, шелупгение, крапивни¬
ца, жжение, зуд, покалывание), системные проявления (бронхоспазм,
ангионевротический отек, боли в животе, диспепсия, тошнота, рвота,
головокружение, атаксия, астения, транзиторная дизурия) могут воз¬
никать при длительном использовании (более 10 сут) или при нанесе¬
нии препарата на большой участок кожного покрова.При острой боли в спине средней и высокой интенсивности оказа¬
ние неотложной помощи нередко начинают с внутримышечного или
внутривенного назначения метамизола натрия (анальгина*) по 1—2 мл
25—50% раствора 2—3 раза в сутки (не более 2 г/сут) или баралги-
на М* по 5 мл (при необходимости инъекции повторяют через 6-8 ч).
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . Ц9(' осторожностью эти лекарства применяют у пациентов с уровнем АД
IIиже 100 мм рт.ст. После снятия острых болей препараты используют
и виде таблеток или ректальных свечей.Считают, что препаратом 1 порядка при лечении острых болей в
спине может служить ацетаминофен^ (парацетамол) в дозе до 4 г/сут,
обладающий сопоставимым с большинством НПВС обезболиваю-
1ЦИМ эффектом. Ацетаминофен^ отличается незначительным рис¬
ком развития побочных реакций. Асимптомное повыщение уровня
грансаминаз при его приеме носит дозозависимый характер, а кли¬
ническая и прогностическая значимость данного признака до конца
не известна. Если ацетаминофен не приносит облегчения или недо¬
ступен в ценовом плане, следует применять традиционные НПВС.
Выбор данных препаратов довольно значителен и позволяет удовлет¬
ворить требования различных специалистов. Здесь в большей степени
важно умение работать с понравившимся лекарственным средством с
возможностью балансировать на гранях его плюсов и минусов. При
этом необходимо учитывать, что и больным могут подходить одни
НПВС и не подходить другие. Таких пациентов некоторые авторы
условно обозначают «ответчики» и «неответчики» на использова¬
ние НПВС (Дубиков А.И., 2008). Для лечения болей в спине широко
используют вводимые системно диклофенак (вольтарен*, раптен
рапид*) по 150 мг/сут, ибупрофен (нурофен*) по 200—400 мг Зраза в
сутки, напроксен (напросин^) 250—500 мг или кеторолак^ (клино-
рил^) 200 мг 2 раза в сутки, кеторолак (кетанов*) 10—30 мг 3—4 раза в
сутки, кетопрофен (кетонал*) 300 мг/сут в 2-3 приема, лорноксикам
(ксефокам*) 8—16 мг/сут (РЛС, РФ, 2008).Хорошей противоболевой активностью обладает селективный
ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам (мовалис*). Мелоксикам в организме
не вступает во взаимодействие с другими медикаментами включая
цитостатики, диуретики, сердечные гликозиды, р-адреноблокаторы.
Лечебное действие мелоксикама в дозе 7,5-15 мг/сут сопоставимо со
100-150 мг/сут диклофенака или 20 мг/сут пироксикама при острой
и подострой люмбоишиалгии (Камчатов П.Р., 2008). Снижение выра¬
женности болевого синдрома отмечают на 1—3-и сут, что достоверно
отличается от плацебо, при сопоставлении с диклофенаком также
отмечен более выраженный и продолжительный эффект мелоксика¬
ма. Сравнение безопасности в плане возникновения НПВС-гастро-
патий у больных с остеоартритом в течение 28 сут показало значимые
преимущества мелоксикама в дозе 7,5 мг/сут по отношению к дикло-
120 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСфенаку в дозе 100 мг/сут и пироксикаму в дозе 20 мг/сут, поскольку
меньше больных страдало от тошноты, диспепсии, абдоминальных
болей, диареи. Эндоскопическое исследование пишевода, желудка
и двенадцатиперстной кишки здоровых волонтеров выявило вос¬
палительные изменения слизистой оболочки с первых дней приема
пироксикама в дозе 20 мг/сут в течение 1 мес и отсутствие таковых в
группе мелоксикама 15 мг/сут за аналогичный период. Мелоксикам
обладает низкими гепато- и нефротоксичностью, не приводит к
увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений, а напротив,
сообщается о кардиопротективном действии препарата у больных с
кардиомиопатиями (Бадокин В.В., 2007). Для быстрого получения
лечебного эффекта желательно начинать применение мелоксикама с
внутримышечного введения по 15 мг в первые Зсут с последующим
переводом больного на пероральный прием препарата. Длительность
приема диктуют клинические соображения, он может достигать от
нескольких суток до 12—18 мес.В нашей клинической практике не выявлено отмеченного неко¬
торыми авторами (Касаткин Д.С., 2008) возрастания выраженности
обезболивающего эффекта от неселективных ингибиторов ЦОГ к
высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2. Не обладая преимущест¬
вами перед вышеупомянутыми НПВС, в ряде случаев значительный
лечебный эффект при острой боли в спине дают нимесулид (ниме-
сил*, нимулид*, найз*) по 100 мг 2 раза в сутки (максимально 400 мг/
сут), целекоксиб (целебрекс*) по 100—200 мг в два приема. Данные
препараты обладают преимущественно противовоспалительным
действием, что может указывать на истинную причину заболевания
позвоночника (спондилоартрит).Необходимо отметить, что в режиме монотерапии для всех НПВС
характерно эффективное действие при болях, локализованных пре¬
имущественно в позвоночнике, тогда как корешковые проявления
мало поддаются лечению этими препаратами.При отсутствии эффекта от НПВС в случае острых болей в
спине, в том числе сопровождающихся корешковым синдромом,
удачным может оказаться использование комбинированного пре¬
парата амбене, в состав которого входят фенилбутазон, дексамета-
зон, лидокаин, натрия гидроксид, цианокобаламин (витамин В,^),
натрия салициламидацетат. Амбене вводят внутримышечно кур¬
сом не чаще 3 раз в неделю, лучше через день, с последующим пере¬
рывом примерно 1 мес.
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 121Удачной можно признать комбинацию трамадола 37,5 мг и аце-
гаминофена^ (парацетамол) 325 мг в виде нового препарата параце¬
тамол + трамадол (залдиар*), обеспечивающего не только высокий
обезболивающий эффект, но и снижение побочных эффектов от
монотерапии НПВС. Использование такой комбинации препаратов
обеспечивает развитие быстрой и длительной аналгезии за счет акти¬
вации антиноцицептивной системы мозга и посредством снижения
сенситизации ноцицептивных нейронов в ЦНС. Обезболивающее
действие парацетамола развивается быстро и сохраняется непро¬
должительное время. Трамадол реализует свое действие позже и,
обладая длительным Т,^^’ обеспечивает более продолжительную
аналгезию. Такая комбинация препаратов обладает большей эффек¬
тивностью, чем монотерапия трамадолом в дозе 75 мг или парацета¬
молом. Препарат парацетамол + трамадол рекомендуют для лечения
умеренной или сильной боли. При болях в спине средняя суточная
доза парацетамола + трамадола обычно составляет 3—4 таблетки
в сутки. Обезболивающий эффект комбинации по данным экспе¬
риментальных и клинических исследований превышает эффект
аналогичных доз каждого препарата в отдельности. Преимущество
залдиара* перед трамадолом заключается в том, что благодаря низ¬
кой дозе трамадола он не имеет статуса «учетного» и его отпускают
в аптеках по обычному рецепту врача любого профиля. Залдиар*,
однако, не препарат безрецептурного отпуска во избежание возмож¬
ных злоупотреблений.МигреньМигренью называют хроническое заболевание, основное прояв¬
ление которого — приступ умеренной или сильной пульсирующей
головной боли, обычно односторонней локализации, продолжитель¬
ностью более 4 ч, сопровождающийся тошнотой, рвотой, болезненной
непереносимостью яркого света и громкого звука, усиливающейся при
рутинной физической нагрузке. Эпидемиологические исследования
показывают, что врачи правильно диагностируют мигрень лишь в 50%
случаев, а неврологи — в 80% случаев. Умение врача отличать мигрень
от других головных болей весьма актуально, так как позволяет назна¬
чить пациенту эффективное, патогенетически обоснованное лечение.
В конце прошлого тысячелетия была сформулирована воспалительная
122 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСконцепция мигрени, суть которой сводится к тому, что головная боль
при этом заболевании — одна из форм асептического нейрогенного
воспаления. Согласно этой патогенетической концепции триггерный
фактор, предположительно нейрогенной (кортикальная депрессия)
или иной природы (норадреналин, серотонин, арахидоновая кислота,
монооксид азота и др.) вызывает деполяризацию пери васкулярных
нервных окончаний тройничного нерва и выделение из них мощных
вазодилатирующих и алгогенных веществ— пептида, связанного
с геном кальцитонина, субстанции?, нейрокининаА и вазоинтес¬
тинального пептида. Данные нейропептиды вызывают расширение
сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, пропотева-
ние белков плазмы, форменных элементов крови, отек сосудистой
стенки и прилегающих участков твердой мозговой оболочки, дегра¬
нуляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов. Весь этот процесс
определяют как «септическое нейрогенное воспаление» (рис. 12).
Конечный результат нейрогенного воспаления — боль. Вследствие
анатомических особенностей тройничного нерва боль, как правило,
иррадиирует в лобно-глазнично-височную области и локализуется в
правой или левой половине головы.Основные провоцирующие факторы развития приступа мигрени:•	эмоциональный дистресс;•	включение в рацион питания пищевых продуктов, содержащих в
большом количестве тирамин (шоколад, сыр, копчености, цитру¬
совые, красные вина и др.);•	физическое перенапряжение;•	изменения метеорологических условий;•	прием оральных контрацептивов, нитратов и других перифери¬
ческих вазодилататоров;•	менструации, менопауза;•	черепно-мозговая травма;•	нарушение режима сна и отдыха.Сокращение провоцирующих факторов и изменение образа жизни
способны значительно сократить количество приступов мигрени и
повысить эффективность медикаментозного лечения.Современная фармакология предлагает широкий выбор средств
для лечения приступа мигрени: анальгетики, НПВС и триптаны
(табл. 13).
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 123CraniumРис. 12. Взаимосвязь нейрональных и сосудистых механизмов мигрени (см.
ЦБ. вклейку).Инициировать приступ мигрени способна кортикальная распространяю¬
щаяся депрессия (CSD). Эта самозарождающаяся волна деполяризации в
коре (neocortex) вызывает внеклеточное повышение концентрации ионов
К^, Н^, арахидоновой кислоты (АА), монооксида азота (N0), что вызывает
деполяризацию волокон тройничного нерва, окружающих артерии мягкой
мозговой оболочки, и является одним из механизмов, обеспечивающим
активацию нейронов спинномозгового ядра тройничного нерва (TGN) в
стволе головного мозга. В свою очередь нейрональная гиперактивность в
стволе вызывает антидромное возбуждение в системе аксонов псевдоуни-
полярного нейрона тройничного ганглия и выделение провоспалительных
пептидов в твердой мозговой оболочке и ее сосудах, развивается локальное
воспаление. Одновременно активация нейронов тройничного комплекса
(TGN) приводит к парасимпатической вазодилатации сосудов твердой моз¬
говой оболочки, через аксональные связи нейронов верхнего слюнного ядра
(SSN) с нейронами крылонебного ганглия (SPG). В результате активации
супрасегментарных структур тригеминоваскулярной системы развивается
головная боль (ladecola С., 2002).
124 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСТаблица 13. Лекарственные препараты, применяемые для лечения
приступа мигрениМеханизм действияФармакологическийклассПрепаратыОбезболиваниеНенаркотические
анальгетики (НПВС)*;наркотическиеанальгетикиПарацетамол, метамизол натрия, аспирин*
кетопрофен, напроксен, диклофенак,
ибупрофен;
кодеин, буторфанолСужение чрезмерно
расширенных сосудов
мозговой оболочки
и предупреждение
нейрогенного
асептического
воспаленияСелективные агонисты
5НТ,Р^,в-рецепторов —
триптаны;
неселективные
агонисты 5НТ,р/,0
рецепторовСуматриптан, золмитриптан, наратриптан,
элетриптан;эрготамин, дигидроэрготамин#’Подавление тошноты
и рвотыПротиворвотные*Метоклопрамид, домперидонОбезболивание,
сужение сосудов,
седацияКомбинированныепрепаратыКофеин + парацетамол (мигренол*),
парацетамол (солпадеин), кодеин + кофеин +
метамизол натрия + парацетамол + фенобар¬
битал (седалгин-нео) + ацетилсалициловая
кислота + кофеин + парацетамол
(цитрамон П*)*Обычно сочетаются с противорвотными средствами.**Уменьшают сопутствующие тошноту и рвоту, а в легких случаях могут
самостоятельно предупредить дальнейшее развитие приступа и уменьшить
интенсивность головной боли.Правильный выбор препарата для лечения приступа — сложная
задача, решение которой зависит от характера мигренозного при¬
ступа, сопутствующих заболеваний, опыта применения препаратов.
Существуют два основных методических подхода для лечения при¬
ступа мигрени: ступенчатый и стратифицированный. Ступенчатый
подход предполагает, что при первичном обследовании больного
невозможно установить особенности заболевания, которые опреде¬
ляют различия в лечении. Поэтому врач начинает лечение с I ступени
терапевтической пирамиды, включающей самый дешевый препарат
для лечения мигрени, как правило, НПВС (парацетамол, аспирин*).
Если пробное лечение оказалось неэффективным, больной переходит
на следующую ступень пирамиды, пока не будет найдено эффек¬
тивное лечение. В соответствии с одним из вариантов ступенчатого
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 125подхода лечение начинают на том уровне, который соответствует
результатам лечения в прошлом. Например, если пациенту ранее не
помогали так называемые простые анальгетики (парацетамол, мета¬
мизол натрия), то можно начать лечение с комбинированных препара-
105. Второй вариант ступенчатого подхода предполагает, что больной
может подниматься с одного уровня пирамиды на другой во время
приступа. Например, если в начале приступа простые анальгетики
оказались неэффективны, то при повторном приеме можно использо-
нать комбинированные препараты или агонисты 5НТ,з^,р-рецепторов.
Ступенчатый подход представляет адекватное лечение для больных,
которым помогают обычные анальгетики (I ступень). Однако малове¬
роятно, что больному с тяжелыми приступами, сопровождающимися
рвотой, состоянием оглушения помогут простые анальгетики или
комбинированные препараты. Для таких больных видится неприем¬
лемым прохождение по всем ступеням терапевтической пирамиды.
Этот подход увеличивает вероятность того, что лечение окажется без¬
успешным, больной и врач останутся неудовлетворенными результа¬
тами лечения, поиск эффективного препарата и их постоянная замена
делает лечение дорогостоящим.В связи с этим в последнее время для подбора лечения приступа
предлагают использовать стратифицированный подход. Он предпо¬
лагает, что наилучшие критерии для успешного подбора лечения миг¬
рени — интенсивность боли и степень нарушения трудоспособности.
Весьма вероятно, что у больного с легкими приступами мигрени
эффективным окажется лечение, соответствующее I ступени тера¬
певтической пирамиды. Пациентам с приступами тяжелой мигрени
лечение следует начать с препаратов более высокого уровня, например
агонистов 5HTjg^,j^-penenTopoB (триптанов).При лечении приступа мигрени полезно применять сочетание
препаратов. Например, НПВС комбинируют с эрготамином и трипта-
нами. Противорвотные препараты (метоклопрамид, 5-НТ и допами-
новые агонисты) также можно сочетать с НПВС.На сегодняшний день по-прежнему нет согласия в оценке эффек¬
тивности НПВС при купировании приступа мигрени (Tfelt-Hanson Р.,2008). Безусловно, накоплено большое количество исследований,
посвященных этой проблеме, но лишь немногие из них соответству¬
ют требованиям медицины, основанной на доказательствах (GCP),
и рекомендациям Международного общества по лечению головной
боли (IHS) (Diener Н.С. и др., 2006; Goldstein J. и др., 2005). В связи с
126 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСЭТИМ необходимы дальнейшие прямые исследования эффективности
и безопасности НПВС при лечении мигрени (McNeelyW., Goa K.L.,
1999; Mett A., Tfelt-Hanson P., 2008).Среди большого числа НПВС для лечения мигрени используют
довольно ограниченный круг препаратов. Выбор препарата опре¬
деляют особенности фармакодинамических, фармакокинетических
свойств и клинический опыт. Для купирования приступа мигрени
рекомендованы НПВС с быстрым развитием аналгезии (короткий
Т^^^) и коротким Т,^2- ß последние годы созданы модифицированные
формы известных НПВС с измененными физико-химическими, фар-
макодинамическими и фармакокинетическими параметрами, позво-
ляюшими обеспечить быстрое наступление эффективной аналгезии.
К таким препаратам относят диклофенака калиевая соль (вольтарен
рапид*), ибупрофен в виде соли L-аргинина (фаспик*) и декскетопро-
фена трометамол (дексалгин*) (табл. 14).Таблица 14. Сравнительная характеристика фармакокинетическихпараметров «традиционных» и «модифицированных» форм
нестероидных противовоспалительных средствПараметрДиклофенакИбупрофенКетопрофенНатриеваясоль,50 мгКалиевая
соль,
50 мгL-аргинин
(-), 200 мгL-аргинин
(+), 200 мгS+R-
изомер,
25 мгS-изомер
(декскето-
профеи),
25 мгI ,, минmax’12020-256020-3060-12030Т,/2. мин72060-120120-18060-12090-120240-360Известно, что болеутоляющий эффект НПВС складывается из
двух компонентов: центрального и периферического.Периферический компонент тесно связан с противовоспалительной
активностью препаратов и реализуется, во-первых, за счет антиэкс-
судативного действия, во-вторых, за счет уменьшения алгогенно-
го действия медиаторов воспаления. Антиэкссудативные свойства
обусловливают уменьшение воспалительного отека, оказывающего
механическое давление на болевые рецепторы тканей. Ингибирующее
влияние НПВС на выработку и активность медиаторов воспаления
уменьшает воздействие ПГ, гистамина, серотонина и брадикинина на
нервные окончания. Важно отметить, что ингибирование синтеза ПГ
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... «127уменьшает вызываемую ими сенсибилизацию болевых рецепторов к
действию других алгогенных химических и механических раздражи-
гелей.Центральный компонент связан с влиянием препаратов на тала¬
мические центры передачи афферентной болевой импульсации и не
опосредован противовоспалительным действием или активностью
)Ндогенной опиоидной системы. Как уже было упомянуто, НПВС
оказывают болеутоляюшее действие за счет ингибирования синте-
ла ПГ (ПГ-Е,, ПГ-Е2 и ПГ-р2д), участвующих в проведении болевой
информации в ЦНС. Полагают также, что снижение содержания ПГ
» ЦНС вызывает подавление боли вследствие усиления высвобожде¬
ния норадреналина и повышения его стимулирующего влияния на
а-адренорецепторы. В центральное болеутоляющее действие НПВС
вовлечена и нисходящая тормозная серотонинергическая система, и
это действие реализуется, в частности, через серотониновые рецепто¬
ры спинного мозга и чувствительного ядра тройничного нерва.Современные представления о патогенезе мигрени предполагают,
что эффективность НПВС при этом заболевании связана с подавле¬
нием нейрогенного воспаления в мозговой оболочке путем ингиби¬
рования синтеза ПГ. Это приводит к уменьшению чрезмерной дила-
тации сосудов твердой мозговой оболочки, снижению возбудимости
ноцицепторов менингеальных артерий, ингибированию синтеза пеп¬
тида, связанного с геном кальцитонина, и снижению возбудимости
нейронов тройничного нерва.Наиболее часто для лечения мигрени применяют следующие пре¬
параты НПВС.Ацетилсалициловую кислоту (аспирин*) применяют для лечения
мигрени более 100 лет. Это наиболее часто используемый препарат
для лечения приступов мигрени слабой и умеренной интенсивности.
Однако он часто вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ — от
диспептических расстройств до изъязвления слизистой оболочки
желудка и двенадцатиперстной кишки. Поскольку аспирин* снижает
агрегацию тромбоцитов, такая гастропатия может осложниться кро¬
вотечением.Ацетаминофен^ (парацетамол) по своей болеутоляющей активнос¬
ти мало уступает аспирину*. Однако клинический опыт и данные
литературы свидетельствуют о том, что головная боль при мигрени
лучше поддается лечению аспирином*. Вероятно, это связано с тем,
что парацетамол обладает очень слабым противовоспалительным
128 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСэффектом, который не имеет клинического значения, в настоящее
время известно, что асептическое нейрогенное воспаление твердой
мозговой оболочки имеет ключевое значение в формировании боле¬
вого синдрома при мигрени. Преимущество парацетамола — быстрое
всасывание из ЖКТ и развитие болеутоляющего действия уже через
30-60 мин. Кроме того, парацетамол достаточно безопасен для ЖКТ.Ибупрофен, кетопрофен и напроксен, производные арилпропионо-
вой кислоты, хорощо всасываются при приеме внутрь. Максимальная
концентрация в плазме крови после приема отмечена через 1—2 ч.
Все препараты этой группы обладают хорошим болеутоляющим
эффектом, их можно применять при приступах мигрени разной
интенсивности (табл. 15—17). В последние годы предпочтение в выбо¬
ре препарата для купирования приступа мигрени стали отдавать
декскетопрофену (дексалгин*), правовращающему изомеру кетопро¬
фена и L-аргининовой соли ибупрофена (фаспик*), которые обладают
улучшенной фармакокинетикой и быстрее вызывают обезболивание
(через 15—30—60 мин).Диклофенак натрия, производное гетероарилуксусной кислоты, по
силе болеутоляющего эффекта превосходит большинство наиболее
популярных и широко используемых НПВС. Он способен накапли¬
ваться в очаге воспаления, по выраженности противовоспалитель¬
ного эффекта диклофенак уступает только индометацину. Действует
эффективно и быстро. Максимальная концентрация препарата в
крови отмечена через 30-60 мин после перорального приема.В последние годы проведены рандомизированные, плацебо-конт-
ролируемые сравнительные исследования эффективности калиевой
соли диклофенака (вольтарен рапид*) при лечении приступа мигрени.
Результаты этих испытаний показали, что вольтарен рапид* купи¬
рует приступ мигрени эффективнее натриевой соли диклофенака,
уменьшает головную боль при мигрени уже через 15 мин после приема
внутрь, а обезболивающий эффект длится 8 ч (рис. 13, 14) (Diener Н.С.
идр., 2006).Показано, что эффективность вольтарена рапид* сравнима с
суматриптаном при лечении многочисленных приступов мигрени
(Diener Н.С. и др., 2006; Goldstein J. и др., 2005), побочные эффек¬
ты этой формы диклофенака незначительны и немногочисленны
(McNeelyW., Goa K.L., 1999).На сегодняшний день окончательно не сформулированы стан¬
дарты лечения приступа мигрени. Эффективность лечения такой
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... *129ГОЛОВНОЙ боли определяется индивидуальным выбором лекарствен¬
ного средства (НПВС, триптаны), применением оптимальной лекарс¬
твенной формы препарата, сопутствующей патологией и анализом
результатов рандомизированных клинических испытаний различных
препаратов.Р=0,05с;оВольтарен Вольтарен Сума- Зоями- Элетриптан Плацебо
рапид таблетки триптан триптанРис. 13. Полное купирование мигренозной головной боли через 2 ч при при¬
менении различных форм диклофенака, триптанов и плацебо.Трамадол
Ибупрофен
Триптаны
Кетопрофен
Диклофенак натрий
Диклофенак рапид---	1— 11 11минуты1 1О20406080100 120 140Рис. 14. Время существенного (50%) уменьшения боли при мигрени на фоне
применения различных антимигренозных препаратов.
130 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСТаблица 15. Препараты, рекомендуемые для лечения приступов мигрени
слабой интенсивности с незначительным ограничением
трудоспособности
(I уровень лечения)ПрепаратСпособ введенияДозаАспирин*Внутрь650-1300 мг/сутКетопрофенВнутрь, ректально100-300 мг/сутИбупрофенВнутрь400-800 мг/сутДиклофенакВнутрь, ректально100-150 мг/сутНапроксенВнутрь275-550 мг/сутПарацетамолВнутрь650-1300 мг/сутВспомогательные средства*Метоклопрамид**Внутрь, внутривенно, ректально10-20 мгДомперидонВнутрь10-20 мгЛевомепромазинВнутрь10-50 мгВнутримышечно12,5-25 мг*Уменьшают тошноту, рвоту;**Примененный на ранней стадии способен уменьшить интенсивность голо¬
вной боли.
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... *131Таблица 16. Препараты, рекомендуемые для лечения приступовмигрени средней интенсивности с умеренным нарушением
самочувствия и трудоспособности (И и П1 уровни лечения)Препарат*Способ введенияДозаНПВСКетопрофенВнутрь, ректально100-300 мг/сутИбупрофенВнутрь400-800 мг/сутДиклофенакВнутрь, ректально100-150 мг/сутНапроксенВнутрь275-550 мг/сутТриптаныСуматриптанВнутрь50-100 мг, не более 300 мг/сутПодкожно6 мг, не более 12 мг/сутИнтраназально20 мг, не более 60 мг/сутРектально12,5-25 мг, не более 75 мг/сутЗолмитриптанВнутрь2,5-5 мг, не более 15 мг/сутАлкалоиды спорыньиДигидроэрготамин*^Интраназально;подкожно;внутримышечно0,5-1 мг, не более 4 мг/сутЭрготаминВнутрь;ректально;внутримышечно1-2 мг, не более 6 мг/сут*Рекомендуют использовать в сочетании с метоклопрамидом, или домпери-
доном, или левомепромазином (см. табл. 15).
132 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСТаблица 17. Препараты, рекомендуемые для лечения приступов мигрени
очень сильной интенсивности в условиях стационараПрепаратСпособ введенияДозаБуторфанолИнтраназально1 мг, не более 2 мг/сутХлорпромазинВнутримышечно50 мгВнутривенно0,1 мг/кг, не более 37,5 мгДексаметазонВнутивенно12-20 мгДигидроэрготамин*^Внутримышечно,
внутивенно, подкожно0,5-1 мг, не более 3 мг/сутКетопрофенВнутримышечно,внутривенно100-300 мг/сутДиклофенакВнутримышечно75 мг, не более 150 мг/сутКеторолакВнутримышечно30-60 мг, не более 120 мг/сутМеперидин*’Внутримышечно,внутривенно50-100 мгМетохлорпропамид*’Внутривенно10 мг, при неэффективности
через 20 мин —
дигидроэрготамин*' 0,5-1 мг
внутривенноПрохлорперазинВнутривенно,внутримышечно5-10 мг, не более 30 мг/сутРектально25 мг, не более 75 мг/сутСуматриптанВнутрь100 мг, не более 300 мг/сутПодкожно6 мг, не более 12 мг/сутИнтраназально20 мг, не более 60 мг/сутРектально12,5-25 мг, не более 75 мг/сутЗолмитриптанВнутрь2,5 мг, повторный прием 2,5-
5 мг не раньше чем через 2 ч, не
более 15 мг/сутПациенты, страдающие частыми приступами мигрени, склонны
употреблять анальгетики, эрготамин-, кофеин-, кодеинсодержащие
и другие антимигренозные препараты в чрезмерных количествах.
Ученые считают, что хроническое злоупотребление анальгетиками
приводит к истощению эндогенной антиноцицептивной системы.
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 133снижению порога болевой чувствительности и трансформации миг¬
рени в хроническую ежедневную головную боль, а также способствует
развитию толерантности к принимаемым препаратам и появлению
лекарственной формы головной боли.Согласно международным диагностическим критериям факт зло¬
употребления анальгетиками или эрготаминсодержащими препа¬
ратами считают признанным, если в течение 1 мес и более пациент
принимает:•	простых анальгетиков более 1000 мг/сут (ацетилсалициловая кис¬
лота или ацетаминофен^) и более 5 сут в неделю;•	комбинированных анальгетиков (содержащих кофеин, барбиту¬
раты) более 3 таблеток в сутки и более 3 сут в неделю;•	наркотических анальгетиков более 1 таблетки в сутки и более2	сут в неделю; препаратов, содержащих эрготамин, 1 мг/сут
внутрь или 0,5 мг/сут парентерально и более 2 сут в неделю.Злоупотребление анальгетиками и эрготаминсодержащими пре¬
паратами приводит не только к появлению ряда серьезных побоч¬
ных эффектов со стороны ЖКТ, органов кроветворения, нервной,
сердечно-сосудистой и бронхолегочной системы организма. Еще
одна серьезная проблема — развитие лекарственной (абузусной) формы
головной боли, значительно усложняющей лечение мигрени, а также
способствующей трансформации болезни в другие формы цефалгий
и их хронизации. Доступность анальгетиков и эрготамина, самоле¬
чение и прием больших доз препаратов привели к тому, что абузусная
форма головной боли стала самостоятельной медицинской пробле¬
мой. Исследователи США, Италии, Германии, Швейцарии обнару¬
жили, что доля лекарственной цефалгии составляет 20% среди всех
видов головной боли. Можно предположить, что подобная распро¬
страненность характерна и для России.Клинические черты абузусной головной боли:•	ежедневный характер боли с изменением интенсивности в тече¬
ние дня от слабой до умеренной;•	головная боль тупая, двусторонняя, лобно-затылочной лока¬
лизации или диффузная, усиливающаяся при физической или
интеллектуальной нагрузке, а также после прекращения приема
анальгетиков;•	обезболивающий эффект от приема анальгетиков преходящий и
обычно недостаточный;
134 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС•	абузусные боли появляются через 3 мес и более приема анальге¬
тиков в высоких дозах;•	количество дней головной боли в месяц уменьшается на 50% через2	нед после отмены лекарственного средства, то есть абузусного
фактора.Анамнез пациентов с абузусной головной болью свидетельствует,
что в 70% случаев ранее они страдали приступами мигрени, кото¬
рая впоследствии трансформировалась в ежедневные головные боли.
Трансформация эпизодической мигрени в хроническую ежедневную
головную боль (хроническую мигрень) — очень серьезная проблема, воз¬
никающая у пациентов при злоупотреблении анальгетиками или эрго¬
тамин содержащими препаратами. Необходимо предупреждать пациен¬
тов, страдающих мигренью, о подобных последствиях злоупотребления
анальгетиками.
Применение нестероидных
противовоспалительных
средств для лечения
болезней костно-мышечной
системы и соединительной
тканиРЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТРевматоидный артрит— хроническое системное
аутоиммунное заболевание соединительной ткани,
сопровождающееся преимущественным поражением
периферических суставов с развитием в них эрозивно¬
деструктивных изменений и анкилозирования.Классификация. В настоящее время в практической
работе используют Международную статистическую
классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-
10), а также рабочую классификацию РА, предложен¬
ную Ассоциацией ревматологов России в 2003 г. (табл.
18-21).
136 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСТаблица 18. Классификация ревматоидного артрита (согласно Междуна¬
родной статистической классификации болезней, класс XIII)Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (М00-М99)
Воспалительные полиартропатии (М05-М14)М05 Серопозитивный ревматоидный артрит.•	М05.0 Синдром Фелти.•	М05.1+ Ревматоидная болезнь легкого (J99.0*).•	М05.2 Ревматоидный васкулит.•	М05.3+ Ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем.•	М05.8 Другие серопозитивные ревматоидные артриты.•	М05.9 Серопозитивные ревматоидные артриты неуточненные.М06 Другие ревматоидные артриты.•	М06.0 Серонегативный ревматоидный артрит.•	М06.1 Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых.•	М06.2 Ревматоидный бурсит.•	М06.3 Ревматоидный узелок.•	М06.4 Воспалительная полиартропатия.•	М06.8 Другие уточненные ревматоидные артриты.•	М06.9 Ревматоидный артрит неуточненный.Таблица 19. Классификация ревматоидного артрита
(Ассоциация ревматологов России, 2003)Клинико-иммунологическая характеристикаСтепеньактивностиРентгенологическая
стадия
(по Штейнброкеру)Функцио¬нальныйклассСеропозитивный ревматоидный артрит (М05).0— ремис¬1 — околосуставной1Полиартрит (М05).сия:остеопороз;IIРевматоидный васкулит (М05.2)1 — низкая;II — остеопороз +III(дигитальный артериит, хронические язвы2 — средняя;сужение суставнойIVкожи, синдром Рейно и др.).3 — высокаящели (могут бытьРевматоидные узлы (М05.3).единичные узуры);Полинейропатия (М05.3).III —то же +Ревматоидная болезнь легких (М05.1)множественные(альвеолит, ревматоидные легкие).узуры;Синдром Фелти (М05.1).IV — то же +Серонегативный ревматоидный артриткостные анкилозы(М06.0).Полиартрит (М06.0).Синдром Стилла взрослых (М06.1)
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 1371'аблица 20. Степени активности ревматоидного артрита (АРР, 2003)ПоказательСтепень активностиБоль по визу¬
альной 10-см
шкале (ВАШ)<3>3-6>6УтренняяскованностьНет30-60 минДо 12 чВ течение дняСОЭ, мм/ч<1516-3031-45>45С-реактивныйбелокНорма(N)<2N<3N>3NТаблица 21. Функциональные классы ревматоидного артрита (АРР, 2003)Характеристика функциональной активноти пациентаФункциональный класс РАа - самообслуживание: одевание, принятие пищи, уход
за собой и т.д.;6 - непрофессиональная деятельность: элементы
досуга, отдыха, занятия спортом с учетом пола и
возраста:в - профессиональная деятельность: работа, учеба,
ведение домашнего хозяйства (для дом. работников) с
учетом пола и возрастаI	— полностью сохранены: а, б, в;II	— сохранены: а, б; ограничена: в;III	— сохранена: а; ограничены: б, в;IV	— ограничены: а, б, вКлиническая картина. В дебюте РА проявляется суставным синдро¬
мом. Больные предъявляют жалобы на боли в мелких суставах кистей
и стоп, наиболее интенсивные в утренние часы и уменьшающиеся к
вечеру. Формированию артритов иногда предшествуют мышечные
боли, умеренные артралгии, бурситы и тендовагиниты. Следует
отметить, что симптоматика начального периода заболевания (так
называемый ранний РА) не всегда патогномонична, что создает опре¬
деленные трудности при постановке диагноза.Поражение суставов в начальной стадии РА может быть нестойким.
Иногда у больных развивается спонтанная ремиссия с исчезновением
суставного синдрома. Однако через некоторое время патологический
процесс вновь возобновляется с поражением большого количества
суставов, боли становятся более сильными, требующими назначения
НПВС или глюкокортикоидов.
138 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСДля РА типично симметричное поражение пястно-фаланговых,
межфаланговых проксимальных и II—Уплюснефаланговых суставов.
В дальнейшем в патологический процесс вовлекаются лучезапяст¬
ные, коленные, плечевые, тазобедренные, локтевые, голеностопные
суставы, суставы предплюсны, шейный отдел позвоночника, а также
височно-нижнечелюстные суставы. В начальной стадии заболевания
боли возникают лишь при движениях, однако по мере его прогрессиро¬
вания они беспокоят пациентов и в покое. Развиваются припухлость
и покраснение кожи над пораженными суставами, скованность дви¬
жений и, как следствие, нарушение функции суставов. Как правило,
в процесс вовлекаются сухожилия, суставные сумки, мышцы и кости.
Развивается атрофия мышц на дорсальной поверхности кистей.Утренняя скованность — один из важнейших симптомов РА. Она
диагностически значима, если продолжается более 1 ч. Одна из при¬
чин развития утренней скованности — нарушение нормального ритма
выработки гормонов надпочечников со смещением пика их продук¬
ции на более поздний период суток, а также аккумуляция цитокинов
в отечной жидкости воспаленных суставов во время сна.У больных РА наблюдают ограничение активных и пассивных
движений в пораженных суставах как проявление защитной реакции
в связи с болевым синдромом, а также в результате развивающихся
мышечных контрактур. Прогрессирующий воспалительный процесс
в суставах приводит к значительному ограничению их подвижности,
развитию суставных девиаций, деформаций и анкилозов.Это происходит вследствие развития подвывихов и продолжитель¬
ной контрактуры отдельных мышечных групп, которые со временем
приобретают необратимый характер. У больных РА часто выявляют
ульнарную девиацию — отклонение пальцев кистей в сторону локте¬
вой кости, так называемый «плавник моржа» (рис. 15).Суставные деформации появляются в результате распространения
воспалительного процесса на суставной хрящ и костные сегменты, а
также развития контрактур близлежащих мышц. Из-за растяжения
суставной капсулы и связок развиваются подвывихи суставов.Анкилозы образуются в результате разрушения хряща и форми¬
рования между субхондральными костными структурами обоих эпи¬
физов соединительнотканных (фиброзный анкилоз), а затем костных
элементов, окончательно фиксирующих сустав (рис. 16). Анкилозы
существенно ограничивают подвижность больного и приводят к раз¬
витию выраженной функциональной недостаточности суставов.
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 139Рис. 15. Ревматоидный артрит: ульнарная девиация кистей (см. цв. вклейку).Рис. 16. Ревматоидный артрит: множественные эрозии, подвывихи и анкило¬
зы суставов кистей.
140 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСДля развернутой стадии РА характерны некоторые типичные
деформации:•	деформация пальцев типа «лебединая шея» — переразгибание
проксимального межфалангового сустава и сгибательная конт¬
рактура дистального межфалангового сустава;•	«паукообразная» кисть — больной не может ладонью коснуться
поверхности стола из-за невозможности разогнуть пальцы;•	деформация типа «бутоньерки» — сгибательная контрактура
проксимального межфалангового сустава с одновременным пере-
разгибанием дистального межфалангового сустава;•	вальгусная (варусная) деформация коленных суставов.Развивающиеся изменения суставов кисти приводят к существен¬
ному нарушению ее функции. Больные не могут выполнять обычные
движения — поднять чайник, удержать чашку, открыть дверь ключом,
самостоятельно одеться и т.д. Этому способствует также развитие
теносиновита разгибателя пальцев на тыле кисти и длинного раз¬
гибателя большого пальца. Кроме того, на сухожилиях могут фор¬
мироваться ревматоидные узелки, вызывающие сильные боли при
сгибании пальцев. Теносиновит кисти может сопровождаться синд¬
ромом запястного канала с признаками компрессионной нейропатии.
Нарушает функцию кисти и формирующаяся контрактура большого
пальца.Воспалительное поражение локтевого сустава приводит к ограни¬
чению движений с последующим образованием контрактуры в поло¬
жении полусгибания и полупронации, возможно ущемление локтево¬
го нерва с развитием парестезии зоны иннервации.Для поражения плечевого сустава характерны его припухлость,
болезненность при пальпации, активных и пассивных движениях,
нарушение подвижности с последующим развитием мышечной атро¬
фии. В воспалительный процесс вовлекается не только синовиальная
оболочка сустава, но и дистальная треть ключицы с развитием бурси¬
та, синовиальные влагалища и мышцы плечевого пояса, шеи и груд¬
ной клетки. Иногда возникает передний подвывих плечевой кости
из-за развивающейся слабости суставной сумки.Тазобедренный сустав при РА вовлекается в патологический про¬
цесс сравнительно редко. Его поражение проявляется болевым син¬
дромом с иррадиацией в паховую область или нижние отделы яго¬
дичной области и ограничением внутренней ротации конечности.
Наблюдается тенденция к фиксации бедра в положении полусгиба-
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 141IIИЯ. Развивающийся в некоторых случаях асептический некроз голо-
11КИ бедренной кости с последующей протрузией вертлужной впадины
резко ограничивает движения в тазобедренном суставе и требует
)||допротезирования.Артрит коленных суставов проявляется их болезненностью при
мыполнении активных и пассивных движений, дефигурацией из-за
развивающегося синовиита, при пальпации в таких случаях опреде¬
ляют баллотирование надколенника. За счет высокого внутрисустав¬
ного давления нередко образуются выпячивания заднего заворота
суставной сумки в подколенную ямку (киста Бейкера). Для облегче¬
ния болей пациенты иногда стараются держать нижние конечности
И состоянии сгибания, что может приводить с течением времени к
появлению сгибательной контрактуры, а затем и анкилоза коленных
суставов. Нередко формируется вальгусная (варусная) деформация
коленных суставов.Суставы стоп, как и кистей, вовлекаются в патологический про¬
цесс достаточно рано, что проявляется не только клинической карти-
иой артритов, но и ранними изменениями на рентгенограммах стоп
и кистей. Более характерно поражение плюснефаланговых суставовII-IV пальцев стоп с последующим развитием их дефигурации за счет
множественных подвывихов и анкилозов (рис. 17).У больных также часто формируется hallux valgus. Поражение
голеностопного сустава проявляется его болезненностью и отеком в
области лодыжек.Поражение суставов позвоночника, как правило, не сопровожда¬
ется их анкилозированием, но характеризуется болезненностью, осо¬
бенно в щей ном отделе, и развитием ригидности. Иногда наблюдают
подвывихи атлантоосевого сустава, еще реже — признаки компрессии
спинного мозга.Височно-нижнечелюстные суставы особенно часто поражаются в
детском возрасте, но могут вовлекаться в патологический процесс и
у взрослых. Это приводит к значительным трудностям при открытии
рта, а также становится причиной ретрогнатии, что придает лицу
больных «птицеобразный» вид.Крестцово-подвздошные сочленения при РА поражаются крайне
редко, а признаки сакроилеита выявляют только при рентгенологи¬
ческом исследовании.Системные проявления. РА многие практические врачи называют
ревматоидной болезнью, подчеркивая тем самым системный характер
142 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСРис. 17. Ревматоидный артрит: множественные подвывихи и анкилозы сус¬
тавов пальцев стоп.поражения. Уже с первых недель заболевания у больных РА наблю¬
дают снижение массы тела, при высокой активности достигающее
иногда 10-20 кг за 4-6 мес, а в редких случаях — вплоть до развития
кахексии. Характерно повышение температуры тела, сопровождаю¬
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 143щееся утомляемостью, адинамией, общим недомоганием. Лихорадка,
появляющаяся уже в начальном периоде заболевания, чаще беспокоит
|»о второй половине дня и вечером. Ее продолжительность различ¬
ная — от 2—3 нед до нескольких месяцев. Выраженность температур¬
ной реакции колеблется от субфебрильных цифр до 39—40°С (при
болезни Стилла взрослых). При повыщении температуры тела у боль¬
ных возникают тахикардия и лабильность пульса.Для РА характерно поражение мышц, проявляющееся в начальной
стадии заболевания миалгиями, затем развиваются миозит с очагами
некроза и атрофия мышц (рис. 18).Рис. 18. Ревматоидный артрит: амиотрофии мышц кистей (см. цв. вклейку).Основные причины развития мышечной атрофии — иммобилиза¬
ция пораженных сегментов конечностей из-за выраженной болезнен¬
ности, а также влияние провоспалительных цитокинов, вызывающих
миолиз. Доказана прямая корреляционная зависимость между степе¬
нью мышечной атрофии и активностью ревматоидного воспаления.
Сочетание атрофии межкостных мышц, мышц тенара и гипотенара с
припухлостью пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых
суставов и суставов запястья называют ревматоидной кистью.
144 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСПоражение кожи при РА проявляется нарушениями питания
(сухость и истончение кожного покрова), подкожными кровоизлия¬
ниями и мелкоочаговым некрозом вследствие развивающегося васку-
лита. Характерны ладонные и подошвенные капилляриты, инфаркты
кожи в области ногтевых пластинок (дигитальный артериит), мелко¬
точечные геморрагические высыпания в области нижней трети голе¬
ней, livedo reticularis, а также вазомоторные нарушения, проявляющи¬
еся снижением местной температуры и цианозом кожи кистей и стоп
(выявляют у 40—70% больных РА). Возможно развитие вазомоторных
кризов по типу синдрома Рейно.Для РА характерно появление ревматоидных узелков — безболез¬
ненных округлых плотных образований от 2-3 мм до 2-3 см в диа¬
метре (рис. 19).Рис. 19. Ревматоидный артрит: ревматоидный узелок в области локтевого
сустава (см. цв. вклейку).Они располагаются преимущественно подкожно на разгибатель-
ной стороне суставов пальцев кистей, локтевых суставов и пред¬
плечьях, возможна и другая локализация. Ревматоидные узелки не
примыкают к глубоким слоям дермы, как правило, они безболезнен¬
ные, подвижные, иногда спаянные с апоневрозом или костью. Их
необходимо дифференцировать от подагрических тофусов, узелков
Гебердена (Бушара) при остеоартрозе, ксантоматозных узелков.Наличие ревматоидных узелков ассоциируется с высоким титром
ревматоидных факторов в сыворотке крови. Их размер со време¬
нем меняется, а в период ремиссии они могут полностью исчезать.
Появление ревматоидных узелков в начальной стадии РА — неблаго¬
приятный прогностический признак.
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 145Ревматоидный васкулит встречается у 8—20% больных РА, пре¬
имущественно у мужчин. Клинически проявляется кожными изме¬
нениями (множественные экхимозы, полиморфная мелкоточечная
геморрагическая сыпь), носовыми и маточными кровотечениями,
поражением внутренних органов (коронарит с развитием инфаркта
миокарда, острый пневмонит, альвеолит, гепатит), а также абдоми¬
нальным синдромом (мезентериальный тромбоз, инфаркт кишечни¬
ка и др.), в некоторых случаях возможно его бессимптомное течение.
Для ранней диагностики васкулита необходима биопсия кожно¬
мышечного лоскута с последующим гистологическим исследованием
биоптата.Периферическую лимфаденопатию диагностируют у 40—60% боль¬
ных РА.Наиболее часто поражаются передне- и заднешейные, подчелюст¬
ные, под- и надключичные, подмышечные и паховые лимфатические
узлы, при этом выраженность лимфаденопатии зависит от активнос¬
ти иммуновоспалительного процесса. Лимфатические узлы обычно
эластической консистенции, безболезненные, не спаянные с кожей,
легко смещаемые, их размер варьирует от 1 до 3 см. При изменении
характера лимфаденопатии (прогрессирующее увеличение размеров
лимфоузлов, изменение их плотности) необходимо проводить диф¬
ференциальную диагностику с лимфопролиферативными заболева¬
ниями (неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, хронический
лимфолейкоз и др.). в таких случаях выполняют операционную био¬
псию лимфатического узла с последующим гистологическим и имму-
ногистохимическим исследованием.Спленомегалию выявляют примерно у 25-30% больных РА при
физикальном обследовании (положительный симптом Рагозы) или
при инструментальных исследованиях (УЗИ, компьютерная томогра¬
фия и др.). При сочетании спленомегалии с анемическим синдромом
необходимо исключать гемолитическую анемию, а наличие у боль¬
ного РА спленомегалии и лейкопении позволяет диагностировать
синдром Фелти.Анемический синдром. Анемия у больных РА встречается достаточ¬
но часто (более чем у 50%) и в большинстве случаев носит сочетан¬
ный характер. У некоторых больных присутствуют признаки желе¬
зодефицитного состояния (клинические и лабораторные признаки
сидеропенического синдрома: ломкость ногтей, выпадение волос,
сухость кожи, гипохромия, пойкилоцитоз, анизоцитоз, снижение
146 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСсодержания сывороточного железа, насыщенных трансферринов и
ферритина), однако преимущественно речь идет об «анемии хрони¬
ческого воспаления», для которой характерна нормохромия, высо¬
кая концентрация трансферрина и ферритина в сыворотке крови, а
также наличие прямой корреляционной зависимости между степе¬
нью анемического синдрома и активностью иммуновоспалительного
процесса. По современным данным, причинами развития анемии
хронического воспаления считают ингибирование функциональной
активности клеток-предщественников эритропоэза, в результате чего
снижается их пролиферативный потенциал, нарушаются процессы
дифференцировки и синтеза гема, нарушение обмена и утилизации
железа, связанное с его задержкой в печени и других органах ретику-
лоэндотелиальной системы и замедленным поступлением в костный
мозг, — так называемый функциональный дефицит железа, снижение
продукции эндогенного эритропоэтина, а также укорочение продол¬
жительности жизни зрелых клеток эритроидного ряда. Подавление
активности иммуновоспалительного процесса современными имму-
носупрессивными препаратами сопровождается повышением (нор¬
мализацией) показателей гемоглобина у таких больных.Поражения легких при РА развиваются у 30—50% больных. Чаще
всего это плеврит, хронический интерстициальный пневмонит, рев¬
матоидные узелки, реже — альвеолит и острый пневмонит.Плеврит — наиболее частый вид поражения легких у больных РА
(на аутопсии выявляют в 40—70% случаев). Сухой плеврит возникает
значительно чаще экссудативного, однако в связи со стертой кли¬
нической картиной диагностируют его реже, чем экссудативный,
который обычно выявляют лишь у 2—8% больных и только при актив¬
ном течении РА. Дифференциальную диагностику экссудативного
плеврита проводят с туберкулезом, солидными опухолями, реже — с
транссудатом при сердечной или почечной недостаточности. Помощь
в верификации характера плеврита могут оказать результаты исследо¬
вания экссудата (повышенное количество лимфоцитов и нейтрофи¬
лов в цитограмме, снижение содержания Сз-компонента комплемен¬
та, высокая концентрация иммунных комплексов и ревматоидного
фактора).У части больных РА развивается хронический интерстициальный
пневмонит, в основе которого лежит иммунокомплексное пораже¬
ние сосудов легких (васкулит) с нарушением микроциркуляции.
Морфологически в утолщенных межальвеолярных перегородках
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 147ВЫЯВЛЯЮТ лимфоциты и плазматические клетки. Клинически интер¬
стициальный пневмонит проявляется продуктивным кашлем, нарас-
таюшей одышкой при физической нагрузке, со временем возможно
развитие дыхательной недостаточности. На рентгенограммах легких
иыявляют усиление легочного рисунка и признаки легочного фиб¬
роза, при функциональном исследовании — уменьшение легочных
объемов и снижение диффузионной способности легких. При про¬
грессировании васкулита может развиваться легочная гипертензия,
резко ухудшаюшая прогноз заболевания.Ревматоидные узелки, наиболее частый внесуставной признак
РА, могут появляться и в легочной ткани, размеры их колеблются
от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Обычно
ревматоидные узелки обнаруживают случайно при плановой рен¬
тгенографии органов грудной клетки, при компьютерной томогра¬
фии с высокой разрешающей способностью частота их выявления
сушественно выше, у большинства больных РА ревматоидные узел¬
ки подвергаются обратному развитию независимо от лечения, реже
происходит их фиброз, крайне редко — разрушение с образованием
каверн с последующим развитием осложнений (бронхоплевральной
фистулы, пневмоторакса, абсцесса легкого). При обнаружении рев¬
матоидных узелков необходимо проводить дифференциальную диа¬
гностику с инфекционными заболеваниями, а также первичными
или метастатическими опухолями легких. Частный вариант этого
вида поражений легких — синдром Каплана (ревматоидный пнев-
мокониоз— мелкие рассеянные очаги затенения легочного поля),
асбестоз, силикоз и др.Альвеолит у больных РА — основная причина летальных исходов,
связанных с поражением легких. Клиническая картина альвеолита
очень похожа на проявления идиопатического фиброзирующего аль¬
веолита (синдром Хаммена-Рича): прогрессирующая одышка, крепи¬
тация в базальных отделах легких, гипоксемия, двусторонние интер¬
стициальные или инфильтративные изменения на рентгенограммах
легких. Наиболее адекватные методы диагностики — исследование
диффузионной способности легких, цитограммы жидкости бронхо¬
альвеолярного лаважа и компьютерная томография легких.В редких случаях при РА встречаются альвеолярные геморрагии,
амилоидоз легких, фиброз верхней доли легкого и снижение экскур¬
сий грудной клетки при распространенном поражении реберно-гру¬
динных или реберно-позвоночных сочленений.
148 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСПоражение сердечно-сосудистой системы — одна из причин высо¬
кой летальности больных РА, что в последние годы убедительно
показано в ряде проспективных исследований (продолжительность
жизни больных РА на 10-15 лет меньше, чем в популяции). При этом
изменения со стороны сердца и сосудов могут быть обусловлены как
существующим иммуновоспалительным процессом (развитие мио¬
кардита, выпотного перикардита, эндокардита, аортита и др.), так и
проводимым лечением. Так, назначение НПВС, ингибирующих ЦОГ-2
(рофекоксиб и др.), приводит к подавлению синтеза простациклина и
сдвигу существующего баланса в сторону гиперпродукции тромбок¬
сана, что может быть одной из причин увеличения риска сосудистых
катастроф (инфаркт миокарда, инсульт) у таких больных. Кроме того,
развивающаяся дисфункция эндотелия и постоянный прием НПВС
значительно увеличивают риск развития артериальной гипертензии,
а также прогрессирования хронической сердечной недостаточности,
особенно у пожилых пациентов.Поражение почек при РА встречается в 10-25% случаев, при этом
различают поражения почек, непосредственно связанные с основным
заболеванием (иммунокомплексный гломерулонефрит, амилоидоз),
и ятрогенные, обусловленные проводимым противоревматическим
лечением (острый и хронический интерстициальный нефрит).Существующие иммунные нарушения у больных РА— причи¬
на поражения почек по типу мезангиально-пролиферативного или
мембранозного гломерулонефрита, которые сочетаются с высокой
активностью иммуновоспалительного процесса и наиболее часто
манифестируются изолированным мочевым синдромом (гематурия,
протеинурия, цилиндрурия). в некоторых случаях возможно раз¬
витие нефротического синдрома, характеризующегося выраженны¬
ми отеками, артериальной гипертензией, массивной протеинурией
(более 3,5 г/сут), гипо- и диспротеинемией, гиперхолестеринемией
и липидурией. Прогрессирующее поражение почек сопровождается
развитием стойкой артериальной гипертензии, анемии, а также зна¬
чительным снижением клубочковой фильтрации с формированием
ХПН и уремии.У больных с длительностью РА более 7—10 лет возможно развитие
амилоидоза почек. Диагноз ставят на основании клинико-лаборатор-
ных данных (периферические отеки, стойкая и массивная протеину-
рия, цилиндрурия) и гистологического исследования нефробиоптата.
Это прогностически самый неблагоприятный вариант поражения
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 149мочек из-за быстрого развития терминальной стадии ХПН и леталь¬
ного исхода.Поражение ЖКТ наблюдают более чем у 50% больных РА. Наибо¬
лее часто изменения связаны с развитием НПВС-индуцированных
гастропатий, клинически проявляющихся снижением аппетита, тощ-
потой, тяжестью в эпигастральной области, метеоризмом, развитием
острой язвы желудка или двенадцатиперстной кищки, иногда — желу-
лочно-кищечным кровотечением. При активном васкулите возможно
іюражение печени по типу аутоиммунного гепатита, для которого
характерна быстрая трансформация в цирроз.Поражение глаз при РА наиболее часто проявляется иридоцик-
литом, при ювенильном хроническом артрите более характерно раз¬
витие ирита. Начало процесса, как правило, острое, затем он может
принимать затяжное течение, нередко осложняясь развитием сине-
хий. Эписклерит сопровождается умеренными болями, сегментар¬
ным покраснением переднего отрезка глаза; при склерите возникают
сильнейщие боли, развивается гиперемия склер, возможна потеря
зрения. При сочетании РА с синдромом Шегрена развивается сухой
кератоконъюнктивит.Первым проявлением поражения нервной системы при РА часто
бывает периферическая полиневропатия — у больных развиваются
парестезии, чувство жжения в области нижних и верхних конеч¬
ностей, снижается тактильная и болевая чувствительность. При
активном течении РА возможно развитие симптомов церебрального
васкулита, а также периферического полиневрита с сильными болями
в конечностях, чувствительными или двигательными нарущениями,
атрофией мыщц. Нарущения вегетативной нервной системы проявля¬
ются гипер- или гипотермией, повышенным потоотделением, трофи¬
ческими расстройствами.у больных РА нередко развиваются различные эндокринные нару¬
шения, наиболее частое из которых— аутоиммунный тиреоидит,
характеризующийся увеличением щитовидной железы с формирова¬
нием в ее ткани уплотнений или узлов и появлением в крови антител
к тиреопероксидазе, микросомальному антигену и тиреоглобулину.
При аутоиммунном тиреоидите часто выявляют повышение уровня
ТТГ при нормальных показателях Т3 и Т^ (латентный гипотиреоз),
но при снижении содержания в крови этих гормонов формируется
развернутая клиническая картина гипотиреоза, требующая медика¬
ментозной коррекции.
150 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСДиагностические критерии. Диагностические критерии РА, исполь¬
зуемые в настоящее время, были предложены Американской кол¬
легией ревматологов в 1997 г. (табл. 22). Данные критерии получи¬
ли щирокое распространение ввиду их высокой чувствительности
(91—94%) и специфичности (89%). Диагноз РА ставят при наличии 4 из
7 представленных критериев, при этом критерии с 1-го по 4-й должны
присутствовать у больного не менее 6 нед.Таблица 22. Диагностические критерии ревматоидного артритаКритерийОпределениеУтренняя скованностьУтренняя скованность суставов не менее 1 ч, существующая
в течение 6 недАртрит 3 суставов или болееПрипухлость периартикулярных мягких тканей или наличие
жидкости в полости сустава, определяемые врачом по
крайней мере в 3 суставахАртрит суставов кистиПрипухлость хотя бы одной группы следующих суставов:
проксимальных межфаланговых, плюснефаланговых или
лучезапястныхСимметричный артритДвустороннее поражение проксимальных межфаланговых,
пястно-фаланговых или плюснефаланговых суставовРевматоидные узелкиПодкожные узелки, определяемые врачом, на разгибательной
поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в
области других суставовНаличие ревматоидного
фактора в сыворотке кровиНаличие в сыворотке крови ревматоидного фактора,
определяемого любым методом, позволяющим его выявить
менее чем у 5% здоровых лиц в популяцииРентгенологические измененияИзменения, типичные для РА, в лучезапястных суставах и
суставах кисти, включающие эрозии или декальцификацию
кости (кисты), расположенные вблизи пораженных суставовПриведенные критерии РА могут быть применимы к уже сфор¬
мировавшейся клинической картине заболевания, однако проблема
состоит в том, чтобы поставить диагноз как можно раньше, так как
более чем у 60% пациентов суставные эрозии обнаруживают уже в
течение двух лет с момента появления первых, зачастую неспецифи¬
ческих симптомов болезни.При этом данные многочисленных исследований свидетельствуют
о том, что промежуток времени, в течение которого активное проти-
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... *151иовоспалительное и иммуносупрессивное лечение может эффективно
(¡ггормозить структурные повреждения суставов, весьма короткий и
иногда составляет всего несколько месяцев от начала болезни. Таким
образом, РА— одно из тех заболеваний, при которых отдаленный
прогноз во многом зависит от того, насколько рано удается поставить
диагноз и начать активную фармакотерапию.Ранний ревматоидный артрит. Диагностика РА в дебюте болез-
IIи представляет трудную задачу, что связано с рядом объектив¬
ных и субъективных причин. Во-первых, симптомы раннего РА
часто неспецифичны и могут наблюдаться при других заболевани¬
ях, а приведенные диагностические критерии «достоверного» РА
(Американская коллегия ревматологов, 1997) не могут быть при¬
менены для раннего РА. Во-вторых, в настоящее время в арсенале
ревматологов отсутствуют специфические лабораторные тесты для
диагностики раннего РА, то есть когда еще нет типичных рентге¬
нологических признаков поражения суставов. Большие надежды
возлагают на новый маркер заболевания — антитела к циклическому
цитруллинсодержащему пептиду из-за их высокой специфичности
(около 90%), однако эти данные еще нуждаются в подтверждении.
В-третьих, терапевты и врачи общей практики, к которым, как пра¬
вило, и обращаются на первых этапах заболевания такие больные,
значительно реже и позже, чем ревматологи, ставят диагноз РА и,
соответственно, поздно назначают адекватное базисное противорев¬
матическое лечение.Поздняя диагностика и задержка в лечении приводят к быстро¬
му прогрессированию РА и последующему развитию необратимых
изменений в суставах. Так, в ряде работ показано, что уже в течение
первых трех месяцев заболевания у 26% больных появляются призна¬
ки деструкции в мелких суставах кистей и стоп, при этом у многих из
них ревматоидный фактор в сыворотке крови не обнаружен. С учетом
этих трудностей, группой европейских и американских ревматологов
сформулированы клинические критерии раннего РА, при наличии
которых необходима обязательная консультация ревматолога:•	более трех воспаленных суставов;•	поражение проксимальных межфаланговых и (или) пястно-
фаланговых суставов;•	положительный тест сжатия;•	утренняя скованность 30 мин и более;•	СОЭ >25 мм/ч.
152 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСпри осмотре таких пациентов необходимо убедиться в наличии
воспалительных изменений в суставах, для чего следует оценить тест
сжатия (врач своей рукой сжимает кисть пациента, при наличии вос¬
паленных суставов появляется боль), а также данные лабораторных
исследований крови (увеличение СОЭ, повышение содержания С-реак-
тивного белка и антител к циклическому цитруллинсодержашему пеп¬
тиду). Вместе с тем необходимо иметь в виду, что лабораторные показа¬
тели в дебюте заболевания могут быть
в пределах нормы, что не исключает
диагноз раннего РА. В связи с этим
до установления окончательного диа¬
гноза таких пациентов должен обяза¬
тельно наблюдать ревматолог.Рентгенологические стадии РА
по Штейнброкеру (81е1пЬгоскег О.,
ТгаеяегС.Н., Ваиегтап К.С., 1949);•	I стадия — околосуставной осте¬
опороз, единичные мелкие кис¬
товидные просветления костной
ткани (кисты) в субхондральном
отделе суставной поверхности
кости (рис. 20).•	ПА стадия — околосуставной ос¬
теопороз, множественные кисты,
сужение суставных щелей.•	ПБ стадия — в разной степе¬
ни выраженности симптомы
ПА стадии + единичные эрозии
суставных поверхностей (5 эрозий
и менее) (рис. 21).•П1стадия — в разной степе¬
ни выраженности симптомы
ИБ стадии + множественные эро¬
зии (6 эрозий и более) подвывихи
и вывихи суставов (рис. 22).•	IV стадия — симптомы П1 ста¬
дии + анкилозы суставов.Рис. 20. Ревматоидный артрит:
сужение суставных щелей, око¬
лосуставной остеопороз.
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... *153Рис. 21. Ревматоидный артрит: суже¬
ние суставных щелей, околосустав¬
ной остеопороз, кистовидная пере¬
стройка костной ткани, эрозии.Рис. 22. Ревматоидный артрит:
сужение суставных щелей, около¬
суставной остеопороз, кистовидная
перестройка костной ткани, мно¬
жественные эрозии.
154 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСЛечение ревматоидного артритаОсновная цель лечения — достижение и поддержание клини¬
ко-лабораторной ремиссии или клинического улучшения, предуп¬
реждение развития деструкций суставов и инвалидизации больных
посредством проведения комплекса мер, в том числе фармакотерапии
(противовоспалительные и базисные препараты) и реабилитацион¬
ных мероприятий.Следует подчеркнуть, что за последние 10-12 лет подходы к лече¬
нию РА принципиально изменились. Так, если раньше иммуносуп-
рессивные препараты назначали больным РА только после длительно¬
го и безуспешного лечения препаратами НПВС, то в настояшее время
рекомендуют проведение раннего адекватного базисного лечения
заболевания. Это связано с тем, что вероятность развития деструктив¬
ных изменений в суставах в первые два года болезни составляет около
70%, а назначение адекватного противоревматического лечения может
сушественно замедлить этот процесс.К препаратам I ряда, применяемым для лечения больных РА и
оказывающим выраженный противовоспалительный эффект, отно¬
сят НПВС и глюкокортикоиды. НПВС особенно полезны в течение
нескольких недель после развития симптоматики РА, поскольку
обеспечивают частичное облегчение боли и скованности суставов в
то время, которое нужно для постановки диагноза РА. В дальнейшем
НПВС можно применять наряду со средствами базисного лечения РА
(O’Dell J.R., 2004).Как уже было рассмотрено выше (см. стр. 12), противовоспалитель¬
ное и аналгезируюшее действие большинства НПВС, используемых в
лечении РА, реализуется через подавление активности ЦОГ — фермен¬
та, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в ПГ,
простациклин и тромбоксан. Идентифицированные на сегодняшний
день две основные изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играют различ¬
ную роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и
патофизиологических процессов организма. В частности, с ЦОГ-1
связан синтез ПГ, защищающих от повреждения слизистую оболочку
ЖКТ и почки, в то время как ЦОГ-2 играет важнейшую роль в синтезе
ПГ-Е^— основного индуктора воспалительных изменений суставов
при РА. Концентрация ЦОГ-2 в тканях в норме крайне низкая, однако
она резко повышается при воспалительных процессах под влиянием
биологически активных веществ (цитокинов, эндотоксинов, митоге-
нов и др.).
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 155В настоящее время в клинической практике наиболее часто назна¬
чают «стандартные» НПВС, обладающие способностью подавлять
мктивность как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 — диклофенак, ацеклофенак,
кетопрофен, напроксен и др. В частности, диклофенак применяют в
клинической практике уже более 30 лет, а сочетание оптимального
противовоспалительного и обезболивающего эффектов при доста¬
точно хорощей переносимости и относительно низкая стоимость
делают его одним из наиболее часто назначаемых препаратов в
нашей стране. Разнообразие лекарственных форм (таблетки, драже,
капсулы, формы рапид и ретард, раствор для внутримышечных
инъекций, ректальные свечи, а также мази, кремы и гели) дает воз¬
можность врачу использовать наиболее эффективные из них приме¬
нительно к конкретному больному, в частности, после однократного
приема 50 мг диклофенака максимальной концентрации в плазме
препарат достигает примерно через 2 ч, а после приема 100 мг дик¬
лофенака ретард^ — в среднем через 4 ч и сохраняется в течение 24 ч.
Диклофенак, благодаря активному связыванию с белками плазмы,
хорошо проникает в полость сустава, при этом Т,^2 синовиальной
жидкости составляет более 3 ч. Средняя суточная доза диклофенака
при лечении РА составляет 150 мг, после достижения терапевтичес¬
кого эффекта ее рекомендуют снизить до минимально эффективной
(50-100 мг/сут).С учетом того что больные РА принимают НПВС в течение дли¬
тельного времени, для практической работы требуются лекарствен¬
ные средства, обладающие высоким терапевтическим индексом (спо¬
собные эффективно уменьшать боль и признаки воспаления в дозах,
значительно ниже токсических) и хорошей переносимостью. Один
из таких препаратов — ацеклофенак (аэртал*), обладающий корот¬
ким периодом полураспада (4 ч) и эффективностью, сопоставимой с
другими НПВС. Аэртал* также характеризуется хорошей переноси¬
мостью — реже вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ, что
связано с особенностями фармакокинетики: препарат не снижает
уровень гексозамина в слизистой оболочке желудка и не обладает
отрицательным влиянием на локальный кровоток. Суточная доза
препарата составляет 200 мг.Один из новых препаратов, который недавно внедрен в клиничес¬
кую практику, — декскетопрофен (дексалгин*). Особенность фарма¬
кодинамики и фармакокинетики рацемического кетопрофена состоит
в том, что после приема внутрь он быстро проникает в полость сустава
156 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСИ длительно задерживается в синовиальной жидкости, что в сочета¬
нии с коротким из плазмы и быстрой элиминацией снижает риск
развития серьезных побочных эффектов. Мощная ингибирующая
активность дексалгина* в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 предопределяет
его периферические и центральные аналгетические эффекты, при
этом высокая противовоспалительная активность препарата сочета¬
ется с хорошей переносимостью. Дексалгин* назначают при выражен¬
ном болевом синдроме в дозе 25 мг 2-3 раза в сутки (максимальная
суточная доза 75 мг), курс лечения должен составлять не более 5—7 сут.
Особенность препарата заключается в быстром наступлении обезбо¬
ливающего эффекта (максимальный эффект препарата развивается в
среднем через 30 мин после перорального приема).Для эффективного купирования болевого синдрома у больных РА
можно использовать комбинированный анальгетик залдиар*, содер¬
жащий парацетамол (325 мг) и трамадол (37,5 мг). Такая комбинация
позволяет максимально использовать фармакологические особеннос¬
ти каждого из компонентов — быстрое начало терапевтического дейс¬
твия парацетамола и постепенно нарастающий и продолжительный
аналгетический эффект трамадола. Залдиар* назначают, как прави¬
ло, в дополнение к НПВС, доза препарата составляет 2-4таблетки в
сутки.Одно из побочных действий НПВС — частое развитие НПВС-инду¬
цированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множест¬
венными) и язвами антрального отдела желудка и (или) двенадцати¬
перстной кишки. Основные факторы риска их развития — пожилой
возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-
кишечного кровотечения или мелены, сочетанное лечение НПВС и
глюкокортикоидами, длительное лечение высокими дозами НПВС
или одновременный прием 2—3 препаратов этой группы. Для профи¬
лактики и лечения НПВС-индуцированных гастропатий используют
весь арсенал противоязвенных средств: ингибиторы НуК^-АТФазы
[омепразол (омез*) 20—40 мг/сут, лансопразол (ланзап*) 30-60 мг/сут
и др.], блокаторы Н^-рецепторов (ранитидин, фамотидин), синтети¬
ческий аналог ПГ-Е, — мизопростол и др.Создание селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволило в значи¬
тельной степени снизить риск развития НПВС-гастропатий, при
этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих
препаратов оказались сопоставимы с таковыми «стандартных»
НПВС. Наиболее важная область применения селективных инги-
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕР01/1ДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 157()иторов ЦОГ-2 —назначение их пациентам, уже имеющим факторы
риска НПВС-гастропатии (в первую очередь с язвенной болезнью в
ммамнезе).В настоящее время наиболее широко из группы ЦОГ-2 ингибито¬
ров применяют нимесулид (нимесил*, найз*, нимулид*), мелоксикам
(мовалис*, мелокс*) и целекоксиб (целебрекс*). в частности, ниме¬
сулид оказывает выраженный противовоспалительный и анальге-
гический эффект при РА и обладает хорошим профилем гастродуо¬
денальной переносимости. Для препаратов этой группы характерна
высокая степень связывания с белками (99%), они быстро проникают
и синовиальную жидкость, создавая там адекватные терапевтические
концентрации активного вещества. Терапевтическая доза нимесила*
(найза*) для приема внутрь составляет 200 мг/сут.Согласно современным рекомендациям ингибиторы ЦОГ-2 следу¬
ет назначать в следующих случаях:•	при необходимости длительного приема НПВС;•	при наличии язвенных осложнений в анамнезе;•	при возрасте пациентов 65 лет и старше;•	при одновременном приеме лекарственных препаратов, увеличи¬
вающих риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты);•	при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний.Планирование длительного лечения НПВС необходимо осно¬
вывать на общих принципах их назначения, которые заключаются
в использовании минимальной эффективной дозы, приеме одно¬
временно не более одного НПВС, отмене препарата при отсутс¬
твии боли и оценке клинической эффективности через 2-4 нед от
начала приема. Многолетняя клиническая практика показала, что
выбор того или иного НПВС для каждого больного, как правило,
происходит эмпирически, путем постепенного подбора препарата
при неэффективности предыдущего. Врач по динамике болевых
ощущений в суставах в течение 7—10 сут оценивает противовоспа¬
лительный и аналгетический эффект используемого препарата и в
случае отсутствия положительного эффекта производит его замену
на другой.ОСТЕОАРТРОЗОстеоартроз (остеоартрит) (ОА) — хроническое прогрессирующее
дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, характеризую¬
158 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСщееся дегенерацией суставного хряща с последующими изменения¬
ми субхондральной кости и развитием краевых остеофитов, а также
явным или скрыто протекающим синовиитом.в соответствии с классификацией ОА (Всесоюзное научное
общество ревматологов, 1985) выделяют первичный (идиопатичес-
кий), полиостеоартроз (генерализованный), олигоартроз, моноарт¬
роз (локальный ОА), спондилез, спондилоартроз, межпозвонковый
остеохондроз, эндемический деформирующий остеоартроз (болезнь
Кашина—Бека), диффузный идиопатический гиперостоз скелета
(болезнь Форестье), вторичный (вследствие дисплазий, артритов,
травм, статических нарушений, гипермобильности и др.).Виды артроза, включенные
Б Международную классификацию болезней 10-го пересмотраМ15. Полиартроз. Включен: артроз более чем одного сустава.•	Исключено; двустороннее поражение одних и тех же суставов (М16-М19).
М16. Коксартроз (артроз тазобедренного сустава).М17. Гонартроз (артроз коленного сустава).М18. Артроз первого запястно-пястного сустава.М19. Другие артрозы.•	Исключено: артроз позвоночника (М47), ригидный большой палец стопы
(М20.2), полиартроз (М15).Данная классификация предусматривает употребление терминов «остео¬
артроз» и «артроз».Клиническая картинаОстеартроз обычно начинается незаметно с появления крат¬
ковременных незначительных болей в тех суставах, которые испы¬
тывают наибольшую нагрузку. Это прежде всего суставы нижних
конечностей — коленные, тазобедренные, плюснефаланговый сус¬
тав I пальца стопы. Из суставов верхних конечностей наиболее
часто поражаются дистальные и проксимальные межфаланговые
суставы, запястно-пястный сустав большого пальца кисти. Артроз
чаще начинается как моноартикулярное заболевание, но через
некоторое время в процесс вовлекаются и другие суставы. Больные
могут предъявлять жалобы на боли, крепитацию, тугоподвиж-
ность, припухлость, ограничение движений, деформацию суста-
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... *159ИОВ. Основной клинический симптом ОА — боль в пораженных
суставах механического характера, возникающая при нагрузке и
обычно отсутствующая в покое.Боли вначале возникают при больших нагрузках (длительная
ходьба, подъем тяжестей, длительное вынужденное положение
тела) и быстро проходят в покое или при устранении причины пере¬
грузки сустава. Однако по мере прогрессирования ОА боли стано¬
вятся более интенсивными, длительными, возникают при любых
движениях, не исчезают в покое и могут беспокоить даже ночью.
Следует отметить, что механизм возникновения боли при ОА сло¬
жен и до конца неясен. Поскольку суставной хрящ не иннервиру¬
ется и, следовательно, не чувствителен к боли, ее возникновение
связывают с развитием патологических изменений в нехрящевых
структурах сустава.Выделяют несколько вариантов болей при ОА;•	механические боли — возникают при нагрузке на сустав, беспоко¬
ят больше к вечеру, стихают после ночного отдыха. Они связаны с
постепенным увеличением давления на кость, при этом костные
балки прогибаются и давят на рецепторы губчатой кости;•	стартовые боли — возникают при наличии реактивного синовита
в начале ходьбы (нагрузки), затем быстро исчезают и возобнов¬
ляются после продолжающейся физической нагрузки. Стартовые
боли могут возникать при трении друг о друга пораженных хря¬
щей, на поверхности которых попадает хрящевой детрит (облом¬
ки некротизированного хряща). При первых шагах этот детрит
выталкивается в суставную полость и боли прекращаются;•	боли, связанные с наличием тендобурсита и периартрита, воз¬
никают только при движениях, в которых участвует пораженное
сухожилие, а также при определенных положениях сустава во
время движения;•	боли, связанные с венозной гиперемией и стазом крови в суб¬
хондральной кости на фоне внутрикостной гипертензии, обычно
возникают ночью, носят тупой характер и исчезают утром при
ходьбе;•	рефлекторные боли — возникают из-за реактивного синовита,
который приводит к рефлекторному спазму близлежащих мышц
и их гипоксии;•	отраженные боли — связаны с вовлечением в воспалительно¬
дегенеративный процесс капсулы сустава, что ведет к сдавлению
160 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСнервных окончаний и появлению боли, усиливающейся при
движении сустава (увеличивается растяжение капсулы). Они
могут появляться и в области непораженного сустава, например,
при поражении тазобедренного сустава боли могут ощущаться в
коленном суставе (рефлекторная иррадиация болей);•	блокадная боль возникает при периодическом «заклинивании»
сустава в результате ущемления секвестра хряща (суставной
мыши) между суставными поверхностями. Это обычно внезапная
резкая боль, блокирующая движения в суставе и внезапно исче¬
зающая при определенном положении эпифизов, при котором
суставная мышь соскальзывает с суставной поверхности;•	боль, связанная с раздражением остеофитами синовиальной обо¬
лочки. Наиболее частые причины болей при ОА — реактивный
синовит, периартрит и спазм близлежащих мышц.Уже в начальной стадии заболевания можно отметить дефигура¬
цию сустава, связанную с синовиальным или периартикулярным
отеком, а также с наличием внутрисуставного выпота.По мере прогрессирования заболевания артикулярная крепитация
переходит в хруст, сопровождающийся нарастанием боли, тугопод-
вижности сустава, хотя она и не достигает такой степени, как при
РА. Отмечают также быструю утомляемость околосуставных мышц.
Периодически возникает припухлость в области суставов, сопровож¬
даемая повышением кожной температуры, усилением выраженности
болевого синдрома и увеличением длительности утренней скован¬
ности (реактивный синовит). Часто синовит сопровождается тен-
добурситом с появлением небольшой ограниченной припухлости и
болезненными точками в области прикрепления сухожилия, а также
болями при определенных движениях, связанных с сокращением
пораженного сухожилия. В возникновении боли при синовите имеет
значение растяжение синовиальной оболочки экссудатом и ущемле¬
ние синовиальных ворсин.Прогрессирование заболевания сопровождается ограничением
движений в суставах, которое может быть обусловлено наличием
болевого синдрома, рефлекторным спазмом мышц, образованием
сухожильно-мышечных контрактур, развитием остеофитов, наличи¬
ем суставных болей, возникновением подвывихов.Следует отметить, что ограничение подвижности в пораженном
суставе может формироваться только в определенных направлениях, в
то время как по другим векторам объем движений не снижается.
CraniumРис. 12. Взаимосвязь нейрональных и сосудистых механизмов мигрениРис. 15. Ревматоидный артрит: ульнарная девиация кистей
Рис. 18. Ревматоидный артрит: амиотрофии мышц кистейРис. 19. Ревматоидный артрит: ревматоидный узелок в области локтевого
сустава
Рис. 25. Остеоартроз: узелки Гебердена и узелки БушараРис. 26. Реактивный артрит: артрит правого коленного сустава
Рис. 29. Подагра: подагрический
тофусРис. 27. Псориатический артритРис. 30. Системная красная волчанка: синдром Рейно
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... *161Наличие свободных внутрисуставных тел, а также нарушение
конгруэнтности сочленяюшихся суставных поверхностей определя¬
ют появление симптома ш;елчка при движении в суставе.Фиброз синовии и суставной капсулы, растяжение связок, а также
мышечная гипотония и атрофия способствуют возникновению под¬
вывихов. Выраженные изменения со стороны сустава и периарти¬
кулярных тканей могут приводить к возникновению различных
регионарных парестезий в виде чувства жжения, ползания мурашек,
а также к сосудистым нарушениям, проявляющимся ощущением зяб¬
кости и похолодания конечности.Постепенно возникает и нарастает деформация суставов в резуль¬
тате утолщения синовиальной оболочки и капсулы сустава, фор¬
мирования остеофитов, разрушения хряща и кости с ремодуляцией
(изменением формы) суставных поверхностей и возникновения под¬
вывихов. Выраженные изменения костно-хрящевых структур и мяг¬
ких тканей сустава наряду с выраженным болевым синдромом могут
сопровождаться значительным ограничением подвижности сустава и
вынужденным положением конечности даже без костного анкилоза.При пальпации пораженного сустава определяется болезненность,
особенно по ходу суставной щели, обычно умеренно выраженная. При
наличии синовита выявляют припухлость в области сустава и повы¬
шение кожной температуры. Иногда в полости сустава определяют
небольшой объем жидкости. Синовит часто сопровождается тендобур-
ситом, который проявляется ограниченной припухлостью, болезнен¬
ностью при пальпации и энтезопатией. Синовит и тендобурсит при ОА
никогда не достигают такой интенсивности, как при артритах, а боли
довольно быстро затихают при соблюдении постельного режима и
назначении НПВС. У больных нередко выявляют атрофию регионар¬
ных мышц. При деформации сустава иногда отмечают дистрофичес¬
кие изменения кожного покрова в виде сухости и истонченности.Для ОА характерны ограничение подвижности сустава и вынуж¬
денное положение конечности, однако полного отсутствия движения
в нем не наблюдают. При длительном течении заболевания определя¬
ют отчетливую деформацию суставов.Рентгенография суставов— важный метод диагностики ОА.
Основными рентгенологическими признаками ОА служат:•	остеофиты — костные краевые разрастания, увеличивающие пло¬
щадь соприкосновения, изменяющие конгруэнтность суставных
поверхностей;
162 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС•	сужение суставной щели, более выраженное в сегментах, испыты¬
вающих большую нагрузку (в коленных суставах — в медиальных
отделах, в тазобедренных суставах — в латеральных отделах);*	субхондральный склероз (уплотнение костной ткани).
Необязательные рентгенологические признаки ОА — кисты (обыч¬
но расположены по оси наибольшей нагрузки), подвывихи и вывихи,
а также эрозии.Для определения рентгенологических изменений и степени выра¬
женности ОА наиболее часто используют классификацию J. Kellgren
и J. Lawrence (1957), оценивающую степень выраженности основных
рентгенологических признаков ОА. Согласно ей выделяют стадии:•	О — отсутствие рентгеноло¬
гических признаков;•	I — сомнительная;•	И — минимальная;•	HI — средняя;•	IV — выраженная (рис. 23).
Следует учитывать, что дина¬
мику рентгенологических изме¬
нений при ОА отличает мед¬
ленный темп: скорость сужения
суставной щели у больных гонар-
трозом составляет приблизи¬
тельно 0,3 мм в год, поэтому в
целях более точной диагности¬
ки, оценки динамики заболева¬
ния и эффективности лечения
используют КТ, МРТ, артросо-
нографию, остеосцинтиграфию
и артроскопию. С помощью ука¬
занных методик можно оценить
толщину хряща и синовиальной
оболочки, выявить наличие эро¬
зий в хряще, определить характер
и объем жидкости в различных
отделах суставов. В последние
годы артроскопию рассматрива-Рис. 23. IVстадия остеоартроза, по ют как метод ранней диагности-
J. Kellgren и J. Lawrence (1957).	ки ОА, поскольку она позволяет
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 163ВЫЯВИТЬ отмеченные изменения хряща даже в случае отсутствия рент¬
генологических признаков болезни. Критерии диагноза приведены в
габл. 23.Таблица 23. Критерии постановки диагноза остеоартроза
(Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И., 1993)Клинические критерииРентгенологические критерииБоли в суставах, возникающие в конце дня и (или)
в первую половину ночиСужение суставной щелиБоли в суставах, возникающие после механической нагрузки
и уменьшающиеся в покоеОстеосклерозДеформация суставов за счет костных разрастаний
(включая узелки Гебердена и узелки Бушара)ОстеофитозДля постановки диагноза ОА наличие первых двух клинических и
рентгенологических критериев обязательно.Диагностика ОА в большинстве случаев, особенно в развернутой
стадии заболевания, не представляет больших трудностей и основа¬
на на клинико-рентгенологических проявлениях заболевания. Для
постановки диагноза целесообразно использовать вышеприведенные
критерии заболевания. Однако в ранней стадии ОА, когда отсутствуют
характерные рентгенологические признаки, диагностика может быть
затруднена. В этих случаях нужно учитывать клинические особен¬
ности болезни: механический характер болей, медленное прогресси¬
рование, локализация болей в тазобедренных или коленных суставах,
анамнестические указания на перегрузку сустава (рис. 24).В некоторых случаях находят рентгенологические изменения сус¬
тавов, характерные для ОА. Лицам с такими изменениями при отсутс¬
твии клинических проявлений заболевания диагноз ОА не ставят.Течение остеоартрозаЕстественное течение ОА весьма вариабельно. В ряде случаев,
несмотря на прогрессирование рентгенологических признаков забо¬
левания, состояние больных остается стабильным в течение многих
лет. Боли усиливаются постепенно на фоне развития деформации и
тугоподвижности суставов. Ограничение движений в суставах дли-
164 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСРис. 24. Остеоартроз: рентгенограмма правого тазобедренного сустава.тельное время остается не столь значительным. Периодически под
воздействием провоцирующих факторов (переохлаждение, респира¬
торная инфекция) возникает реактивный синовит, рецидивы кото¬
рого учащаются со временем. При выраженном ОА могут возникать
блокады суставов.Выделяют ОА с быстрой генерализацией процесса и костно-сус-
тавной деструкцией (эрозивный артроз). Такое течение чаще наблю¬
дают при полиостеоартрозе с наличием узелков Гебердена (рис. 25)
и наследственной предрасположенности, а также у женщин в период
менопаузы.У мужчин течение ОА более легкое, так как у них лучще развит
связочно-мыщечный аппарат. У них чаще определяют так называемое
малое артрозное состояние — эпизодические полиартралгии с незна¬
чительными и медленно прогрессирующими изменениями на рент¬
генограммах. Такая клиническая картина развивается при возникно¬
вении ОА в пожилом возрасте, так как у пожилых людей происходит
разряжение субхондральной кости и вследствие этого увеличение ее
эластичности, что предохраняет хрящ от чрезмерной нагрузки.
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 165Рис. 25. Остеоартроз: узелки Гебердена и узелки Бушара (см. цв. вклейку).Лечение остеоартрозаЛечение нужно проводить с учетом основных задач: уменьшение
болей и признаков реактивного синовита, предотврашение прогрес¬
сирования дегенеративного процесса в суставном хряше и субхонд¬
ральной кости, восстановление нормальной функции сустава.Для уменьшения выраженности болей и признаков реактивного
синовита используют медикаментозные и немедикаментозные мето¬
ды лечения, в некоторых странах для уменьшения выраженности
болевого синдрома лечение начинают с применения аналгетических
препаратов. Наиболее часто с этой целью в начальных стадиях забо¬
левания и при невыраженном или средней интенсивности болевом
синдроме назначают парацетамол в таблетках или свечах по 500 мг
4—6 раз в сутки, максимальная суточная доза — 4,0 г. Редко для купи¬
рования болевого синдрома при ОА используют ацетилсалициловую
кислоту.
166 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСБолее выраженным обезболивающим действием обладает трама¬
дол (трамал*). Препарат назначают по 50 мг до купирования болевого
синдрома, максимальная суточная доза — 400 мг.Для эффективного купирования болевого синдрома у больных
ОА применяют комбинированный анальгетик — залдиар*. Согласно
результатам клинических исследований, залдиар* у больных ОА
можно использовать как в режиме монотерапии, так и в комбинации
с НПВС, при этом назначение комбинированного препарата анальге¬
тиков из двух групп приводит к выраженному подавлению болевого
синдрома и, соответственно к значительному улучшению качества
жизни пациентов. Доза препарата составляет 2—4 таблетки в сутки
(максимальная суточная доза — 8 таблеток).Основные лекарственные средства, используемые для уменьшения
выраженности болевого синдрома, — НПВС. Воздействуя на раз¬
личные патогенетические звенья воспаления, НПВС уменьшают его
интенсивность и обладают аналгетическим эффектом. Устранение
болей и синовита сопровождается устранением рефлекторного спазма
мышц, улучшением кровоснабжения и подвижности суставов.НПВС при ОА назначают в терапевтических дозах, достаточных
для уменьшения выраженности болевого синдрома и проявлений
синовита. Обычно они меньше, чем при лечении РА. При выборе
препарата необходимо учитывать возраст больных, сопутствующие
заболевания, побочные эффекты, в первую очередь возникновение
лекарственных гастропатий, а также отсутствие отрицательного дейс¬
твия препарата на метаболизм хрящевой ткани. Именно поэтому круг
рекомендуемых к назначению НПВС при ОА ограничен. К таким
препаратам относят диклофенак (вольтарен*), ацеклофенак (аэртал*),
ибупрофен (бруфен СР), кеторолак (кеторол*, кетанов*), декскето¬
профен (дексалгин*), нимесулид (нимесил*, найз*, нимулид*), мело¬
ксикам (мовалис*), целекоксиб (целебрекс*).Вольтарен* используют обычно в дозе 75-100 мг/сут, максималь¬
ная суточная доза — 200 мг; аэртал* — по 100 мг 2 раза в сутки;
ибупрофен — 600-800 мг/сут, максимальная суточная доза — 2 г;
кеторолак— 10—30 мг/сут; дексалгин* — по 25 мг 2—3 раза в сутки;
нимесулид 200 мг/сут; мелоксикам — 7,5 мг, реже 15 мг/сут, препарат
можно вводить внутримышечно по 1,5 мл (15 мг) при выраженном
болевом синдроме и для более быстрого достижения эффекта; целе¬
коксиб — 100—200 мг/сут.
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 167Препараты диклофенак + парацетамол (паноксен*) и ибупрофен +
парацетамол (ибуклин*) содержат один из И ПВС и ацетаминофен^. В
состав паноксена* входит 50 мг диклофенака натрия и 500 мг параце-
гамола, применяют по 1 таблетке 3 раза в сутки. Ибуклин* содержит
400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола, максимальная доза препа¬
рата — 4 таблетки в сутки.Для подавления болевого синдрома и снижения доз принимае¬
мых перорально НПВС местно используют противовоспалительные
кремы и мази [диклофенакол*, фельден^'', хондроитина сульфат (хон-
дроксид*), ибупрофен (долгит крем*) и др.]; отвлекающие мази [вип-
ратокс^, випраксин*®, випросал*, апизартрон* идр.]. Более эффектив¬
ны вследствие более глубокого проникновения в кожу гели: вольтарен
эмульгель*, кетопрофен (фастум*), пироксикам (финалгель*), эра-
зон^'’, нимулид трансгель^ и др. Также используют аппликации диме-
тилсульфоксида с анальгетиками или НПВС.Как уже было упомянуто, из противовоспалительных препаратов
НПВС — наиболее широко применяемые пероральные средства для
лечения ОА. При этом остается обсуждаемым вопрос о том, когда
лучше соблюдается баланс эффективность — токсичность— при
систематическом ежедневном приеме НПВС или при приеме их по
необходимости (Вои§адо8 М., 2006). Изданные руководства и опуб¬
ликованные мнения экспертов относительно роли ацетаминофена^
(парацетамола) и НПВС как препаратов 1 ряда в лечении ОА расходят¬
ся. При рассмотрении этого вопроса важно учитывать и безопасность
препаратов. В опубликованном недавно обзоре 15 рандомизирован¬
ных контролируемых исследований среднего и высокого качества
оценивали эффективность и безопасность ацетаминофена^® при лече¬
нии ОА в сравнении с плацебо и в сравнении с НПВС [ибупрофен,
диклофенак, диклофенак + мизопростол (артротек*), целекоксиб,
напроксен и рофекоксиб*^] (То\уНеес1 Т. и др., 2009).Исследования охватили почти 6000 человек с ОА коленного или
тазобедренного сустава; длительность наблюдений составила в сред¬
нем около 6 нед. В 5 исследованиях из 7 ацетаминофен^ был более
эффективен, чем плацебо, и имел близкий к плацебо профиль безо¬
пасности. Однако в целом облегчение боли, хоть и статистически
значимое, имело сомнительное клиническое значение, поскольку
составило лишь 5% (или 4 пункта по 100-балльной шкале) от плацебо.
В то же время в сравнении с НПВС ацетаминофен^ оказался менее
эффективен и в облегчении боли, и в общем улучшении функцио¬
168 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСнального состояния. По показателям безопасности статистически
значимых различий между двумя группами пациентов не выявлено,
хотя у больных из группы, принимавшей НПВС, чаще наблюдались
проблемы с ЖКТ — 19% против 13% группы, принимавшей парацета¬
мол. Необходимо отметить, что для более точной оценки безопаснос¬
ти требуются более длительные наблюдения.Другое критическое исследование ряда клинических руководств
по ОА приводит следующую сводную таблицу по рекомендуемому
лекарственному лечению ОА коленного сустава (табл. 24).Сравнительное исследование эффективности нимесулида и целе¬
коксиба при ОА коленного сустава показало, что при выпотном артри¬
те эффект нимесулида более выражен, а его болеутоляющий эффект
наступал быстрее. Клинический эффект нимесулида сопровождался
и более выраженным снижением уровня медиаторов воспаления в
синовиальной жидкости (Bianchi М. и др., 2007).При ОА образование свободных радикалов играет важную роль
в прогрессировании патологии и разрушении суставного хряща.
Пилотные исследования эффектов нимесулида (0,1 2 раза в сутки в
течение 3 нед) при ОА коленного сустава продемонстрировали сущес¬
твенное клиническое улучшение по таким показателям, как подав¬
ление боли, скованность и функции сустава. Но наряду с известной
противовоспалительной активностью нимесулид показал и отчет¬
ливые антиоксидантные свойства (повышение активности глутати-
OH-S-трапсферазы), что, по мнению авторов исследования, служит
дополнительным свидетельством его ключевой роли в лечении ОА
благодаря отсутствию дегенеративных влияний на хрящевую ткань
(Kullich W., Fagerer N., Schwann П., 2007).РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТРеактивный артрит (РеА) — иммуновоспалительное заболевание
суставов, которое возникает одновременно с инфекционным процес¬
сом или вскоре после него и является системным проявлением этой
инфекции.Раньше в группу РеА относили постэнтероколитические, уроге¬
нитальные артриты, а также артриты, развивающиеся после носо¬
глоточной инфекции, при вирусных инфекциях, болезни Лайма
и т.д. Вместе с тем в последние годы к РеА стали относить только
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... »169■§1
I 1~Т «3 О.со 9 2_ ™
со 3 о^ - ё
00 лз 2ё й д
5!Ё?
1:г ?О- ^ Xо	5	^о	?:	к«	о£	з:	оЙ	^00	^	X0	1	2
2	1	Й
¿ОН-§	у	ё ^1	“	55^	о	X с|||
|||
“ 1 асх 5 Е?05. =г115-еЭ 5то _
-8- 1оГ Оч 2
^ ^ £
^ ^ ^
“ ® 8
1^5I о §
2^0-о>I -
I &^ с5
0^1-~ I
“ -8-о о
^ °
о. XX = X	го^	8 &*“ О 2	о оэз"зс:^зО-	<>50гпзч:
_ ^
ю== ¡= аI I X
I “ 4а ^ о
5 ^ XX 05 ^ш -В- 5I •& р2^ т 03
щ 03 а-
О. X пз^	-ога	I ^ё	? §X	о'еI	00 §5	о Xо	СГ 033«:	03 3-03	о. 03О-	о с;00 пз
&■&2 3"оГ 03 15-8-га 3- ^“ га 50x0о	С1 035й	<“05	О. 05О-	о с;= ё	□=12-5 Ь~	05Й ^	^S9 ^	2о 4:5.	2сс ^	о.3	2ё 1	«=5	03о S Н-Ь£ СГ	о ^о ¿9	2: 2О- X	о.^^ о- ^О- с: ■&-е-о
170 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС'ІR3а;?I= со1	“II2	о
О)О	ОÛQ	XС=	‘д:-ÛО.I âX 05са“ ет S
S 5 3СО ^ X
£ ^ £
S 5 о.3- о: 002^5■=5 0il
оS ^ £
СО ^ ОЭ
h- >» XII?^ со _û
га S î=^ 03 ií
— о. 03
і '-■в-
2 -1
о ^ ^
с[ £ ш
X t 3
“ ^ X
S о.О о О
с; VO
^ О ОQ. ^ С		—	I—	V-J	^-О	5	X	X 05	SX	S	СО ^	з:со	й	2	S S	05й	2	5	Ï о	5|ор
і і Iо І- яit: о ?03 о. XО- CZ ^■& гага 5
■& S§. g
с S о_ 1 0Q
Í л СГ111ш я “5?	со	:т*S	S	йО	I—	X^	о	со05	CL	соQ.	1=	Xil
° Iі і
со о.
ІС оX О-05 со■га g-
І §|£
S 05СО SС^ ^О •=— со
9 - сэ.со 0505S	5S э05 Q.О.	Оg о	I-^ ^	g-
2 íá05 QÛ	05t З-s 2■ Ss:	03	03^	Z	<=■СЧ	ra	оC	X	f-s	Й	5і	X	Iга	t¡ilX zr 03
Й 2 *-ÇO О Й =—	оо ^	Xc m	-û0 0	5oû \o	cph-	О ОО	:*:	О.о.	о	05С	^	С-1.ïSillслиВ3-сai(Я<шрзд« ад0J	о^	2с	IЙ	Ё(U	5ч3 D¿
W «<-ноI0І М
< оäc
щ йd Uо Є
J?
0Ö<.
.au■о С<u ^
СЗ 1Г&S
■5 ВU, (ЦО ОнIса “
Ч ся^ 00сао .о
с(U •-с 1-. ,Р00 -S§1^ ‘Л
с
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 171те артриты, которые развиваются после кишечной или мочеполо¬
вой инфекции и ассоциируются с антигеном HLA-B27. Наиболее
оптимальной для практической работы считают классификацию,
разделяющую РеА по этиологии на постэнтероколитические {yer¬
sinia, salmonella, campylobacter, shigella) и урогенитальные {chlamidia
trachomatis).По течению РеА можно разделить:•	на острые — длительность первичной суставной атаки до 2 мес;•	затяжные — длительность первичной суставной атаки до 1 года;•	хронические — длительность первичной суставной атаки свыше1	года;•	рецидивирующие — при развитии суставной атаки после ремис¬
сии заболевания длительностью не менее 6 мес.По степени активности РеА выделяют:•	низкая активность (I);•	средняя активность (П);•	высокая активность (HI);•	стадия ремиссии (0).По степени функциональной недостаточности суставов выделяют:•	I — профессиональная способность сохранена;•	П — профессиональная способность утрачена;•	ПТ — утрачена способность к самообслуживанию.В группу артритов, связанных с инфекцией, относят заболевания,
развившиеся после носоглоточной инфекции, вирусных инфекций,
инвазии Ureaplasma, mycoplasma, clostridium, borrelia и др.Клиническая картинаРазвитие постэнтероколитических РеА связано, как правило, с эпи¬
демическими вспышками кишечных инфекций. Проявления острой
кишечной инфекции продолжаются не более 1—2 нед и могут купиро¬
ваться самостоятельно без применения антибиотиков. Ведущее звено
в клинической картине — поражение опорно-двигательного аппарата,
при этом моноартрит выявляют в 11% случаев, олигоартрит — в 39% и
полиартрит — в 50%. Артрит, как правило, развивается через 1—3 нед
после энтероколита и крайне редко одновременно с ним. Начало
острое, с типичной локализацией в суставах нижних конечностей
(рис. 26), но иногда могут вовлекаться и мелкие суставы кистей, луче¬
запястные и локтевые суставы.
172 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСРис. 26. Реактивный артрит: артрит правого коленного сустава (см. цв.
вклейку).Нередко развиваются кожные изменения по типу узловатой эри¬
темы, конъюнктивит, у 25—30% больных — острый увеит (ирит,
иридоциклит). в большинстве случаев наблюдают полное обратное
развитие артрита, в некоторых случаях заболевание переходит в хро¬
ническую форму.Урогенитальные РеА развиваются спустя 1—6 нед после инфек¬
ции мочеполовых путей. Как правило, в патологический процесс
вовлекаются крупные суставы нижних конечностей — коленные и
голеностопные — по типу асимметричного MOHO- или олигоартри¬
та. При прогрессировании заболевания возможны множественные
поражения суставов с их последовательным вовлечением снизу вверх
(«лестничный» тип поражения), а также переходом с одной стороны
на другую (симптом «спирали»). Довольно часто поражаются мелкие
суставы стоп с развитием «сосискообразной» дефигурации пальцев
за счет параартикулярного отека. Кожа над пораженными суставами
приобретает красноватый или цианотичный оттенок, температура ее
повышается.
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 173Наряду с поражением суставов возможно развитие бурситов, тен-
довагинитов, энтезопатий. Последние характеризуются воспалитель¬
ным процессом в энтезах (местах прикрепления к кости сухожилий,
связок и суставных капсул). Наиболее часто встречаются энтезопатии
пяточных областей (энтезиты ахиллова сухожилия, подошвенного
апоневроза, ахиллотендинит, бурситы и др.). По данным различных
авторов, энтезопатии пяточных областей выявляют у 30-85% HLA-
В27+ больных урогенитальными РеА, особенно характерны они для
синдрома Рейтера. Пациенты предъявляют жалобы на боли в пяточ¬
ной области при движениях, изменение походки. При поражении
суставов предплюсны и связочного аппарата стоп со временем разви¬
вается плоскостопие. Рентгенологически выявляют признаки периос¬
тита, эрозии пяточных костей, при хроническом течении заболевания
нередко формируются пяточные шпоры.у больных РеА возможно поражение кожи и слизистых оболочек
в виде баланита, баланопостита, малоболезненных эрозий слизистой
оболочки ротовой полости, глоссита. При хроническом течении забо¬
левания нередко бывает односторонний сакроилеит, появление болей
в позвоночнике, которые обусловлены воспалительным процессом в
фасеточных суставах, а также местах прикрепления связок к телам
позвонков. При хроническом РеА на рентгенограммах определяют
паравертебральные оссификации.Наиболее частые внесуставные проявления РеА— лихорадка,
периферическая лимфаденопатия, снижение массы тела, гипотрофия
мышц, нормо- или гипохромная анемия. Из висцеральных пораже¬
ний при РеА могут также встречаться миокардит с развитием АВ-бло-
кады различной степени, экстрасистол и и, перикардит, протекаюшие
относительно благоприятно и, как правило, не сопровождаюшиеся
развитием сердечной недостаточности. Иногда развивается аортит и
аортальный вальвулит с формированием аортального порока. При
длительном течении РеА с высокой степенью активности возмож¬
но развитие иммунокомплексного гломерулонефрита, амилоидоза
почек, полиневрита и др.Синдром Рейтера (болезнь Рейтера, уретроокулосиновиальный
синдром) в настоящее время рассматривают как один из вариантов
РеА. При этом выделяют две формы заболевания — спорадическую
(венерическую), которая развивается при инфицировании chla¬
mydia trachomatis, и эпидемическую, вызываемую	salmonella,
shigella и др.
174 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСКлинически синдром Рейтера проявляется серонегативным асим¬
метричным олиго- или моноартритом с уретритом (простатитом у
мужчин и вагинитом или цервицитом у женщин) и глазными симпто¬
мами (конъюнктивитом, передним увеитом), что составляет класси¬
ческую триаду Рейтера.При наличии поражений кожи и слизистых оболочек (баланита,
кератодермии, изъязвлений слизистой оболочки ротовой полости
и др.) диагностируют тетраду Рейтера. У подавляющего большинства
больных с синдромом Рейтера обнаруживают антиген НЬА-В27.Первые клинические проявления заболевания обычно возника¬
ют через 2—4 нед после перенесенной инфекции. Для развернутой
стадии заболевания характерно поражение суставов, которое носит,
как правило, асимметричный характер, при этом в патологический
процесс вовлекаются крупные суставы нижних конечностей (колен¬
ные, голеностопные), суставы стоп, иногда крупные суставы верхних
конечностей. Появление энтезопатий связано с развитием воспа¬
лительного процесса в местах прикрепления сухожилий к кости.
Суставные эрозии не характерны, однако возможно их появление
при хроническом течении заболевания. Иногда наблюдают гиперке¬
ратоз ногтей, ахиллобурсит и подошвенный фасциит. У 40% больных
диагностируют сакроилеит, чаще всего односторонний.Из внесуставных проявлений возможны развитие лихорадки,
поражения глаз, перемежающихся выделений из уретры, иногда
диагностируют кольцевидный баланит. Поражение глаз чаще всего
проявляется одно- или двусторонним конъюнктивитом, который
характеризуется волнообразным течением с периодами обострения до
3—7 сут, иногда развитием увеита, иридоциклита, кератита и эпискле¬
рита. Характерные симптомы синдрома Рейтера — поражения кожи
и слизистой оболочки, наблюдающиеся у 50—75% больных. Наиболее
часто это баланит, кератодермия ладоней и подошв, эрозии слизистой
оболочки полости рта, полиморфная эритема, уртикарная или узел¬
ковая сыпь, поражение ногтей и др.Продолжительность первичных случаев РеА составляет в среднем
3—6 мес, однако часто (в 20—30% случаев) заболевание приобретает
хроническое течение. Урогенитальные РеА склонны к более частому
рецидивированию, что объясняют как особенностями инфекционно¬
го агента, так и возможностью реинфицирования.Систематизация результатов клинических, лабораторных и инс¬
трументальных исследований позволила сформулировать следующие
диагностические критерии РеА:
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 175•	развитие заболевания преимущественно у лиц молодого возраста
(25—40 лет);•	более частое развитие РеА у лиц мужского пола (соотношение
мужчин и женщин 20:1), в то время как синдром Рейтера встреча¬
ется практически с одинаковой частотой (соотношение мужчин
и женщин 1:1);•	хронологическая связь заболевания с урогенитальной или кишеч¬
ной инфекцией (спустя 1-6 нед после ее клинических проявле¬
ний);•	асептический асимметричный артрит «лестничного» типа с пред¬
почтительной локализацией в суставах нижних конечностей и
частым вовлечением в процесс сухожильно-связочного аппарата,
суставных сумок и фасций (ахиллобурсит, подпяточный бурсит,
подошвенный фасциит и др.);•	характерны внесуставные проявления — кератодермия, афтоз¬
ный процесс в полости рта, циркулярный баланит, баланопостит
идр.;•	серонегативность (отсутствие в сыворотке крови ревматоидного
фактора);•	частая ассоциация заболевания с наличием у больных антигена
HLA-B27;•	частое вовлечение в патологический процесс подвздошно-крест¬
цовых сочленений и позвоночника;•	выявление с помощью бактериологических, серологических,
культуральных, иммунологических и молекулярно-биологичес¬
ких методов исследования причинных микроорганизмов или их
антигенов.приводим также классификационные критерии РеА, предложен¬
ные Международной группой экспертов по изучению реактивных
артритов (Braun J., Van der Hejde D., Sieper J., 2000) (табл. 25).Таблица 25. Критерии реактивных артритовБольшие критерииМалые критерииАртрит (должно быть не менее
двух из представленных
критериев); асимметричный:
в варианте моно- или
олигоартрита нижних конечностейДоказательства триггерной роли инфекции (должен бытьхотя бы один из представленных критериев);для chlamydia trachomatis — положительный результат висследуемом материале (соскоб из мочеиспускательногоили шеечного канала) или ПЦР мочи;для enterobacter — положительная копрокультура
176 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСОкончание табл. 25Большие критерииМалые критерииКлинические прявления предшест¬
вующей инфекции (за 1-6 нед до
артрита) — уретрит, энтеритДоказательство персистирующей инфекции в суставе —
положительный результат ПЦР для chlamydia trachomatisОпределенный РеА— два больших критерия и один малый; возможный
РеА — два малых критерия или один большой и один-два малых.Лечение реактивных артритовОсновные средства лечения РеА— НПВС, которые применяют
для купирования суставного синдрома (артрита, синовита, энтезита
и др.). Механизм действия НПВС связан с угнетением синтеза ПГ,
кининов, активных кислородных радикалов и других провоспали¬
тельных медиаторов, подавлением адгезии нейтрофилов к эндотелию
за счет ингибирования экспрессии адгезионных молекул (в частнос¬
ти, Ь-селектина), что приводит к снижению экссудативных воспали¬
тельных явлений, в последнее время доказано, что НПВС обладают
способностью уменьшать деструкцию тканей за счет торможения
клеточной пролиферации.В практической работе в настоящее время широко использу¬
ют такие НПВС, как диклофенак, кетопрофен, напроксен и др.
При длительном применении этих препаратов нередко развиваются
НПВС-индуцированные гастропатии, проявляющиеся диспептичес¬
кими нарушениями, эрозиями, язвами (в том числе перфоративными)
антрального отдела желудка или двенадцатиперстной кишки. Это
происходит в результате торможения синтеза ПГ, которые обладают
физиологическим цитопротективным эффектом. Основные факторы
риска развития НПВС-индуцированной гастропатии — пожилой воз¬
раст, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечного
кровотечения или мелены, комбинированное лечение НПВС и глю¬
кокортикоидами, длительное лечение высокими дозами НПВС или
одновременный прием двух-трех препаратов этой группы. Для про¬
филактики и лечения НПВС-гастропатий используют весь арсенал
противоязвенных средств.Назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволяет в значи¬
тельной степени снизить риск развития НПВС-гастропатий. В насто¬
ящее время из группы ингибиторов ЦОГ-2 в России наиболее широко
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 177применяют нимесулид (найз*, нимесил*), мелоксикам (мовалис*) и
целекоксиб (целебрекс*).в частности, найз* в 5—20 раз более активен в отношении инги¬
бирования ЦОГ-2, чем другие НПВС, обладает высоким противовос¬
палительным эффектом, хорошим профилем гастродуоденальной
переносимости, а по аналгетической активности равен индометаци¬
ну, диклофенаку и пироксикаму. Для препарата характерна высокая
степень связывания с белками (до 99%), он быстро проникает в сино¬
виальную жидкость, создавая адекватные терапевтические концен¬
трации активного вешества. Обычная доза найза* составляет 100 мг2	раза в сутки, максимальная — 400 мг/сут. Таблетки принимают с
достаточным количеством жидкости, предпочтительно до еды, при
необходимости возможен прием в конце или после приема пиши.Многолетняя клиническая практика показала, что выбор того или
иного НПВС для каждого больного, как правило, происходит эмпи¬
рически, путем постепенного подбора препарата при неэффективнос¬
ти предыдушего. Врач по динамике болевых ощущений в суставах в
течение 7-Ю сут оценивает противовоспалительный и аналгетичес¬
кий эффект используемого препарата. В случае отсутствия положи¬
тельного эффекта производят замену НПВС на другое, которое может
быть представителем той же химической группы.ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ
СПОНДИЛОАРТРИТ (БОЛЕЗНЬ БЕХТЕРЕВА)Болезнь Бехтерева (ББ) — хроническое системное заболевание,
характеризующееся воспалительным поражением суставов позво¬
ночника, околопозвоночных тканей и крестцово-подвздошных соч¬
ленений с анкилозированием межпозвоночных суставов и развитием
кальцификации спинальных связок.Классификация болезни БехтереваПо течению ББ выделяют:•	медленно прогрессирующее;•	медленно прогрессирующее с периодами обострения;•	быстро прогрессирующее — за короткий срок приводит к полно¬
му анкилозу;
178 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС•	септический вариант, характеризующийся острым началом, про¬
ливными потами, ознобами, лихорадкой и быстрым появлением
висцеритов.Стадии Болезни Бехтерева;I	— начальная, или ранняя: умеренное ограничение движений в поз¬
воночнике или в пораженных суставах; рентгенологические изме¬
нения могут отсутствовать либо определяют нечеткость или неров¬
ность поверхностей крестцово-подвздощных сочленений, очаги
субхондрального остеосклероза, расширение суставных щелей;II	— умеренное ограничение движений в позвоночнике или пери¬
ферических суставах, сужение щелей крестцово-подвздошных
сочленений или их частичное анкилозирование, сужение меж¬
позвоночных суставных щелей или признаки анкилоза суставов
позвоночника;III— поздняя: значительное ограничение движений в позвоноч¬
нике или крупных суставах вследствие их анкилозирования,
костный анкилоз крестцово-подвздошных сочленений, межпоз¬
вонковых и реберно-позвонковых суставов с наличием оссифи¬
кации связочного аппарата.В зависимости от клинико-лабораторных показателей выделяют
три степени активности ББ:I	— минимальная: невыраженная скованность и боли в позво¬
ночнике и суставах конечностей по утрам, СОЭ — до 20 мм/ч,
С-реактивный белок — 6—12 мкмоль/л;II	— умеренная: постоянные боли в позвоночнике и суставах,
утренняя скованность по несколько часов, СОЭ — до 40 мм/ч,
С-реактивный белок — 12—24 мкмоль/л;III	— выраженная: сильные постоянные боли в позвоночнике и сус¬
тавах, скованность в течение всего дня, экссудативные измене¬
ния в суставах, субфебрильная температура, висцеральные про¬
явления, СОЭ — 40 мм/ч и более, С-реактивный белок — более
24 мкмоль/л.Выделяют три степени функциональной недостаточности суставов
при ББ:I	— изменение физиологических изгибов позвоночника, ограни¬
чение подвижности позвоночника и суставов;II	— значительное ограничение подвижности позвоночника и
суставов, вследствие чего больной вынужден менять профессию
(III группа инвалидности);
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 179III	— анкилоз всех отделов позвоночника и тазобедренных суставов,
вызывающий полную потерю трудоспособности (И группа инва¬
лидности) либо невозможность самообслуживания (I группа
инвалидности).Клиническая картинаББ обычно начинается постепенно, в подростковом или молодом
возрасте (15—30 лет). Появлению характерных симптомов заболева¬
ния могут предшествовать недомогание, потеря аппетита, снижение
массы тела, лихорадка, слабость и утомляемость.Кардинальный симптом ББ — сакроилеит — двустороннее воспа¬
ление крестцово-подвздошных суставов. Для сакроилеита характер¬
ны жалобы на боли воспалительного характера в крестце, ягодицах,
по задней поверхности бедер, напоминающие пояснично-крестцовый
радикулит. Боль в пояснично-крестцовом отделе позвоночника при
ББ обычно двусторонняя, носит постоянный характер, усиливаясь
во вторую половину ночи. Нередко отмечают атрофию ягодичных
мышц, их напряжение. Для выявления признаков сакроилеита сущес¬
твует ряд функциональных позвоночных проб (см. диагностические
пробы для выявления сакроилеита).Второй по значению ранний симптом ББ — боль и скованность в
пояснице. Боль чаще усиливается к утру, но уменьшается после физи¬
ческих упражнений и горячего душа. Появляется тугоподвижность в
поясничном отделе позвоночника. Объективно выявляют сглажен¬
ность или полное исчезновение поясничного лордоза, положительны
симптом Шобера, симптом Томайера.Постепенно воспалительный процесс распространяется на выше¬
лежащие отделы позвоночника. Поражение грудного отдела позво¬
ночника характеризуется болями, часто иррадиирующими по ходу
ребер. За счет образования анкилозов грудинореберных сочленений
резко уменьшается экскурсия грудной клетки. При поражении шей¬
ного отдела позвоночника основной жалобой больных может быть
резкое ограничение движений в нем — вплоть до полной неподвиж¬
ности, а также боли при движении головой. Больной не может достать
подбородком грудину, выявляют положительный симптом Форестье.При прогрессировании болезни исчезают физиологические изги¬
бы позвоночника, формируется характерная «поза просителя» —
выраженный кифоз грудного отдела позвоночника и гиперлор-
180 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСДОЗ шейного отдела позвоночника. При сдавливании позвоночных
артерий выявляют синдром вертебробазилярной недостаточности,
характеризующийся головной болью, головокружением, тошнотой,
колебаниями АД.Для определения степени ограничения подвижности в различных
отделах позвоночника используют функциональные позвоночные
пробы. Как реакция на воспалительный процесс в области позво¬
ночника возникает рефлекторное напряжение прямых мышц спины.
При этом выявляют симптом «тетивы» — отсутствие расслабления
прямых мышц спины на стороне сгибания при наклоне туловища во
фронтальной плоскости.Часто у больных ББ в процесс вовлекаются периферические сус¬
тавы.При этом следует отметить, что их поражение может наступать в
любой стадии заболевания и часто бывает его первым клиническим
симптомом. Особенность такой формы ББ состоит в том, что перифе¬
рический артрит может быть временным проявлением заболевания и
исчезать в процессе его течения. Клиническое исследование показало
отсутствие достаточных оснований для выделения так называемой
скандинавской формы анкилозирующего спондилоартрита с пораже¬
нием мелких суставов кистей и стоп, которая чаще всего оказывалась
реактивным артритом или псориатическим артритом, а ризомели-
ческая форма по многим параметрам была идентична центральной
форме. Именно поэтому в настоящее время из классификации ББ
исключены ризомелическая и скандинавская форма. Определенные
различия отмечены лишь между центральной и периферической
(вовлечение средних и крупных суставов конечностей) формой АС,
которые и следует отражать в классификации.Характерно поражение так называемых корневых суставов — тазо¬
бедренных и плечевых, которое начинается постепенно, носит симмет-
ричный характер, часто заканчивается анкилозированием. Нередко в
дебюте заболевания в патологический процесс вовлекаются суставы
нижних конечностей по типу моноолигоартрита. Вовлечение других
периферических суставов возникает реже (10—15%). Яркое клиничес¬
кое проявление ББ — энтезопатии места прикрепления к пяточной
кости пяточного сухожилия и подошвенного апоневроза.При ББ наблюдают висцеральные поражения. Так, по данным раз¬
личных авторов, у 10—30% больных ББ наблюдаются поражения глаз
в виде переднего увеита, ирита, иридоциклита (Мазуров В.И., 2005).
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 181Поражения глаз могут быть первыми проявлениями заболевания,
предшествуя симптомам сакроилеита, и нередко носят рецидивиру-
юший характер.Поражение сердечно-сосудистой системы встречается, по данным
литературы, в 20-22% случаев ББ. Больные жалуются на одышку,
сердцебиение, боли в области сердца. Причины этих жалоб — аортит,
миокардит, перикардит и миокардиодистрофия. Симптоматика при
этом бывает невыраженной, хотя описаны случаи тяжелого перикар¬
дита с прогрессирующей недостаточностью кровообращения, полной
АВ-блокады с синдромом Морганьи-Адамса—Стокса. При длитель¬
ном течении ББ с высокой клинико-лабораторной активностью может
формироваться недостаточность аортального клапана.При исследовании органов дыхания выявляют ограничение дыха¬
тельной экскурсии легких. Постепенно формируется эмфизема лег¬
ких, развивающаяся вследствие кифоза и поражения реберно-позво¬
ночных суставов. Специфичным поражением легких при ББ считают
развитие апикального пневмофиброза, который бывает нечасто (3-
4%) и требует проведения дифференциальной диагностики с туберку¬
лезными изменениями.Поражение почек при ББ развивается у 5-31% больных. Отеки,
артериальная гипертензия, анемический синдром и почечная недо¬
статочность появляются на поздних стадиях заболевания, особенно
при амилоидозе почек, который бывает наиболее частой причиной
летальных исходов у больных ББ. Причины амилоидоза почек — высо¬
кая активность воспалительного процесса и тяжелое прогрессирую¬
щее течение заболевания. Реже встречается 1§А-нефропатия. Иногда
причинами мочевого синдрома, проявляющегося протеинурией и
микрогематурией, может стать длительный прием НПВС с развитием
лекарственной нефропатии.У некоторых больных ББ выявляют признаки поражения перифе¬
рической нервной системы, обусловленные вторичным шейно-груд¬
ным или пояснично-крестцовым радикулитом, в связи с выражен¬
ным остеопорозом после незначительной травмы могут развиваться
переломы шейных позвонков с развитием квадриплегий.Под влиянием небольшой травмы при деструкции поперечной
связки атланта развиваются атлантоаксиальные подвывихи (2—3%).
Более редкое осложнение — развитие синдрома «конского хвоста»
вследствие хронического эпидурита с импотенцией и недержанием
мочи.
182 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСТечение ББ у женщин имеет ряд особенностей. Периоды обостре¬
ний у них чередуются с длительными ремиссиями (до 5—10 лет); более
часто наблюдают одностороннее поражение крестцово-подвздощного
сочленения; редко встречают симптом «бамбуковой палки»; часто
наблюдают развитие аортальной недостаточности при поражении
сердца.У детей выделяют ювенильный анкилозирующий спондилоартрит
(АС), начинающийся в возрасте 9—16 лет. Заболевание чаще развива¬
ется у мальчиков. Дебют ювенильного АС характеризуется артритом
суставов нижних конечностей, в основном тазобедренных и колен¬
ных, а также энтезопатиями. Со временем пациенты предъявляют
жалобы на боли в спине и крестцово-подвздощных сочленениях.
Периферический артрит может исчезнуть или персистировать, однако
поражение тазобедренных суставов почти всегда определяет небла¬
гоприятный прогноз. Примерно у трети таких больных развивается
острый передний увеит.Наиболее частые варианты течения болезни БехтереваВыделяют медленно прогрессирующее течение, при котором поз¬
воночник и суставы поражаются постепенно, в течение многих лет,
и медленно прогрессирующее течение с периодами обострения. При
этих вариантах течения ББ выраженная функциональная недостаточ¬
ность суставов и позвоночника обычно наступает через 10—20 лет.Быстро прогрессирующее течение ББ проявляется выраженным
болевым синдромом, полиартритом, атрофией мышц, похуданием,
высокими лабораторными показателями активности воспалительно¬
го процесса, быстрым развитием кифоза и анкилозов.Септический вариант характеризуется острым началом с лихорад¬
кой гектического характера, ознобами, проливными потами, ранним
появлением висцеральных поражений. Такой вариант представляет
особые сложности для диагностики. В данной ситуации необходимо
прежде всего исключить инфекционный эндокардит, сепсис, острую
ревматическую лихорадку. Однако если после лихорадочного синдро¬
ма и интоксикации появляются артриты, скованность в позвоночни¬
ке, то можно заподозрить ББ.На ранней стадии заболевания рентгенологические изменения
в позвоночнике могут отсутствовать, в этом случае целесообразно
выполнить КТ крестцово-подвздошных сочленений и поясничного
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 183отдела позвоночника. Проведение МРТ показано для выявления ран¬
них изменений в тазобедренных суставах и крестцово-подвздошных
сочленениях. МРТ позволяет выявлять синовит, капсулит, деструк¬
ции головки бедра, эрозии, склеротические изменения, анкилоз.При наличии клиническихпризнаков АС и отрицательных данных
КТ целесообразно выполнить сцинтиграфию костей скелета с р^"’Тс]-
пирофосфатом.Сравнение Римских и Нью-Йоркских критериев представлено в
табл. 26.Таблица 26. Диагностические критерии болезни БехтереваКритерииКлиническиеРентгенологическиеРимские(1961)Боль и скованность в крестце не менее 3 мес, не
облегчаемая отдыхом.Боль и скованность в грудном отделе позвоночника.
Ограничение дыхательных экскурсий грудной
клетки.Ограничение движений в поясничном отделе
позвоночника.Ирит во время обследования или в анамнезеДвусторонний сакроилеитНью-Йоркские(1966)Ограничение движений в поясничном отделе
позвоночника во всех плоскостях.Боли в крестцово-подвздошном сочленении, в
поясничном отделе позвоночника.Ограничение дыхательных экскурсий до 2,5 см или
менее, на уровне IV межреберьяДвусторонний сакроилеит
IIНУ стадии.
Односторонний
сакроилеит 111-1\/ стадии
или двусторонний
сакроилеит II стадииДостоверно диагноз ББ ставят в следующих случаях:•	Римские критерии:—	при наличии двустороннего сакроилеита и одного из клини¬
ческих критериев;—	при наличии четырех критериев из пяти.•	Нью-Йоркские критерии:-	сакроилеит П1-1У стадии и один клинический критерий;-	двусторонний сакроилеит И стадии или односторонний сак¬
роилеит И1—1У стадии с одним первым критерием или одно¬
временно со вторым и третьим критериями.
184 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСЛечение болезни БехтереваЛечение ББ в основном направлено на уменьшение болевого
синдрома и воспалительных изменений в суставах и позвоночни¬
ке. Хорошего противовоспалительного и обезболивающего эффекта
достигают при длительном назначении таких НПВС, как диклофе¬
нак натрия*, вольтарен* (100 мг/сут), ибупрофен (0,2—0,4 г 2—3 раза в
сутки), мовалис* (15 мг/сут), аэртал* (200 мг/сут), нимесил*, нимулид*
(200-300 мг/сут).Рекомендации, основанные на методах доказательной медицины,
все активнее применяют в клинической практике. Инициатива ЗЕ
(Evidence, Experts, Exchange) в ревматологии представляет собой уси¬
лия ревматологов разных стран по выработке именно таких, основан¬
ных на доказательствах, рекомендаций. Относительно ББ эксперты
разных стран согласились с тем, что НПВС — краеугольный камень в
медикаментозном лечении, хотя средства с антиФНО-а активностью
показали чрезвычайно высокую эффективность у пациентов, рефрак¬
терных к НПВС (Sidiropoulos P.I. и др., 2008). Ниже приведены дру¬
гие, согласованные в большей или меньшей степени, рекомендации
экспертов по лечению ББ, основанные на принципах доказательной
медицины (табл. 27).Таблица 27. Обобщенные рекомендации по лечению болезни Бехтерева
(по Sidiropoulos P.I. и др., 2008)РекомендацияУровеньдоказанностиДостигнутое
согласие, %Данных в поддержку применения бисфосфонатов
при лечении активной ББ недостаточно. Тем не менее
бисфосфонаты могут быть полезны для лечения остеопороза
при АС1Ь92,9НПВС могут быть использованы для лечения энтезита
у больных ББ. В отдельных случаях предпочтительнее
локальные инъекции глюкокортикоидов1Ь97,7НПВС — препараты 1 ряда для облегчения боли и улучшения
повседневных функций при ББ. НПВС нужно применять
по необходимости для подавления симптомов активного
процесса. Нет значимого различия в эффективности между
коротко и длительно действующими средствами или между
ЦОГ-2 селективными или неселективными средствами1Ь88,1
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 185Окончание табл. 27РекомендацияУровеньдоказанностиДостигнутое
согласие, %Пациентам с персистирующим активным течением ББ может
потребоваться постоянный прием НПВС, но это может
повышать риск побочных эффектов, в том числе со стороны
сердечно-сосудистой системы. Пациентам с повышенным
риском осложнений со стороны ЖКТ нужно назначать
ЦОГ-2 селективные средства или неселективные НПВС в
комбинации с гастропротекторамиНПВС эффективны при аксиальных, периферических и
энтезиальных симптомах ББ, хотя аксиальные симптомы
наиболее чувствительны86Существуют ограниченные свидетельства о том, что
применение НПВС при ББ провоцирует первичные проявления
воспалительного заболевания кишечника или обострение
существующего заболевания. Пациентов с воспалительными
заболеваниями кишечника, получающих НПВС, нужно
тщательно наблюдать вместе с гастроэнтерологомНаПСОРИАТИЧЕСКИИ АРТРИТПсориатический артрит — хроническое прогрессирующее систем¬
ное заболевание, ассоциированное с псориазом, при котором патоло¬
гический процесс локализуется преимущественно в тканях опорно¬
двигательного аппарата и приводит к развитию эрозивного артрита,
внутрисуставного остеолиза и спондилоартрита.Выделяют пять вариантов псориатического артрита:•	асимметричный олигоартрит;•	артрит дистальных межфаланговых суставов;•	симметричный ревматоидоподобный артрит;•	мутилирующий артрит;•	псориатический спондилит.Клиническая картинаВ большинстве случаев (67—70%) псориатический артрит начина¬
ется уже на фоне существующего кожного псориаза, у 10% больных
суставной и кожный синдромы возникают одновременно, а у осталь¬
ной части пациентов (около 20%) поражение суставов опережает
186 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСвозникновение поражения кожи на несколько недель, месяцев, лет
и даже на десятки лет. Начало заболевания может протекать остро,
подостро или постепенно. Нередко бывает продромальный период в
виде слабости, недомогания, повышенной утомляемости, нарушения
сна, артралгий, миалгий, иногда лихорадки и потери массы тела.Обычно суставной синдром развивается остро, реже подостро в
виде стойкой артралгии с присоединением у половины больных ярко
выраженных признаков воспаления. Острое начало клинически напо¬
минает септический артрит или острый приступ подагры. Боли носят
интенсивный характер в течение всего дня, сопровождаются скован¬
ностью, которая по характеру не отличается от скованности, наблю¬
дающейся при РА. В редких случаях боли в суставах и скованность
приводят к обездвиживанию больного. Это сопровождается субфеб-
рильной температурой тела, лабораторными признаками активности
воспалительного процесса (увеличение СОЭ, лейкоцитоз и др.).У 30% больных суставной синдром нарастает медленно, с преобла¬
данием пролиферативных изменений. Длительное время движения в
суставах могут быть ограничены незначительно. Возможно возник¬
новение самопроизвольной ремиссии заболевания, когда суставной
синдром исчезает на несколько месяцев или лет. Но чаще всего псори¬
атический артрит носит прогрессирующий характер.К типичным клиническим особенностям псориатического артри¬
та относят асимметричное поражение суставов и вовлечение в процесс
дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп, сопровождающе¬
еся изменением их формы и сочетающееся с припухлостью околосус¬
тавных мягких тканей и синюшно-багровой окраской кожи над ними,
что создает картину симптома «редиски» (рис. 27).Кроме того, для псориатического поражения суставов характерны:
артрит I пальца кистей и стоп; «осевой» характер поражения суста¬
вов кистей и стоп — одновременное поражение пястно-фалангового,
проксимального и дистального межфаланговых суставов одного и того
же пальца, сопровождающееся воспалением сухожильных влагалищ
сгибателей пальцев, что обусловливает припухлость околосуставных
мягких тканей, своеобразную синюшно-багровую окраску кожи в
области пораженных суставов и развитие так называемого симптома
«сосиски»; ахиллобурсит, подпяточный бурсит; энтезопатии (боль в
области прикрепления связок и сухожилий); поражение малоподвиж¬
ных суставов (грудино-ключичных, акромиально-ключичных); осте¬
олиз суставов кистей и стоп с развитием мутилирующего (обезобра¬
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 187живающего) артрита; рентгенологические признаки асимметричного
сакроилеита и спондилита.Рис. 27. Псориатический артрит (см. цв. вклейку).В соответствии с классификацией при псориатическом артри¬
те выделяют пять клинико-анатомических вариантов суставного
синдрома.•Дистальный вариант предполагает преимущественное пораже¬
ние дистальных межфаланговых суставов, которое изолированно
встречается редко (5%). Чаще дистальный артрит сочетается с пора¬
жением других суставов. Вовлечение в воспалительный процесс
дистальных межфаланговых суставов — классический признак
псориатического артрита, эти суставы часто поражаются в дебюте
болезни и в сочетании с псориатическим поражением ногтей.
188 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВС•	Моноолигоартритический вариант характеризуется воспалитель¬
ным процессом в 1—3 суставах не столько в начале развития
заболевания, сколько в отдаленном периоде болезни. Для этого
варианта свойственно поражение крупных суставов (коленных,
плечевых, локтевых). Однако возможно вовлечение в воспали¬
тельный процесс любого сустава, включая височно-нижнечелюс¬
тной, грудино-ключичные сочленения и др. Этот вариант псориа¬
тического артрита встречается чаще других (70-75%) и отличается
благоприятным течением.•	Полиартритический вариант соответствует ревматоидоподобной
форме псориатического артрита, для которой характерен сим¬
метричный полиартрит с поражением пястно-, плюсне-фалан-
говых и проксимальных межфаланговых суставов кистей и
стоп, лучезапястных суставов с частым их анкилозированием.
Симметричность поражения обычно не бывает полной. Такой
вариант псориатического артрита встречается редко (5%), но
достаточно часто сочетается с наличием ревматоидного фактора в
сыворотке крови, что создает большие трудности при постановке
диагноза.•	Остеолитический вариант отличается наличием выраженного
внутрисуставного остеолиза, обусловливающего развитие мути¬
лирующего артрита. Остеолиз затрагивает чаще всего мелкие
суставы кистей и стоп, включая суставы'пястья (плюсны), запяс¬
тно-пястные и лучезапястные. Остеолизису подвергаются не
только эпифизы костей, составляющих сустав, но и диафизы
костей фаланг, пястных и плюсневых костей, происходит истин¬
ная костная дистрофия. Иногда происходит полный остеолиз
костей запястья с истончением диафизов костей предплечья.
Клинически мутилирующий псориатический артрит отличается
укорочением и искривлением пальцев, подвывихами и анкилоза¬
ми суставов, асимметричностью и хаотичностью таких измене¬
ний (на одной и той же руке могут быть одновременно сгибатель¬
ные и разгибательные контрактуры пальцев, смещение их осей в
различные стороны).•	Снондилоартритический вариант устанавливают в том случае,
когда развивается или изолированное поражение крестцово-под¬
вздощных сочленений и позвоночника, или анкилозирующий
спондилит с нарущением функции позвоночника при незначи¬
тельных изменениях в периферических суставах. В отличие от
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 189спондилоартрита, развивающегося при ББ, для псориатического
спондилита характерно отсутствие строгой последовательности
вовлечения в воспалительный процесс различных отделов поз¬
воночника (снизу вверх от пояснично-крестцового к грудному,
а затем шейному отделам). При псориатическом спондилите
изменения могут начинаться с любого отдела (например, может
быть поражен грудной отдел позвоночника при отсутствии
изменений в его поясничном отделе), к особенностям псори¬
атического спондилита также относят его асимметричность
и грубость синдесмофитов, выявляемых рентгенологически.
Рентгенологические признаки спондилита и сакроилеита при
псориатическом артрите определяют довольно часто (в 57%
случаев), но клинические симптомы со стороны этих суставов
(боль, нарушение осанки) бывают редко (лишь в 5% случаев),
что также отличает псориатический спондилит от ББ. Но иногда
изменения позвоночника при псориатическом артрите могут
быть идентичны таковым при ББ. Среди всех больных псориа¬
тическим артритом именно в группе пациентов с вовлечением в
процесс осевого скелета характерно наличие в сыворотке крови
антигена гистосовместимости HLA-B27.Несмотря на выделение отдельных клинико-анатомических вари¬
антов суставного синдрома при псориатическом артрите, на практике
чаще всего наблюдают сочетание отдельных симптомов, присущих
тому или иному варианту, поэтому определение варианта суставного
синдрома у каждого конкретного больного проводят на основании
ведущего признака в разнообразной клинической картине псориати¬
ческого артрита.Системные проявленияПсориатический артрит чаще всего протекает без вовлечения в
процесс других органов и систем, но может сопровождаться систем¬
ными проявлениями. Большинство авторов чаще всего отмечают
при псориатическом артрите вовлечение в патологический процесс
органов зрения в виде развития конъюнктивита, иридоциклита,
реже — эписклерита. В последнее время обращено внимание на частое
поражение почек при псориазе. D. van der Heijde (1999) показал, что у
всех больных псориазом, в том числе псориатическим артритом (как
с клиническими признаками нефропатии — протеинурия, так и без
них), есть повышение активности тубулярных ферментов, в первую
очередь Ы-ацетил-р-О-глюкозаминидазы мочи, совпадающее с мор¬
190 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСфологическими признаками различных вариантов гломерулонефрита
(при клинически выраженной нефропатии) или неспецифическими
изменениями клубочкового и канальцевого аппарата (без клиничес¬
ких признаков нефропатии). Активность Н-ацетил-р-О-глюкозами-
нидазы превышала показатели контроля у больных без протеинурии
в 5 раз, а у больных с протеинурией — в 8 раз. Следует отметить, что
активность Ы-ацетил-р-О-глюкозаминидазы мочи — самый чувс¬
твительный показатель раннего повреждения почек, он отражает
тубулопатию и, являясь лизосомальной гидролазой, оказывающей
разрушающее воздействие на базальную мембрану клубочков, пред¬
вещает поражение клубочков почек. Кроме этих вариантов пораже¬
ния почек, при активном течении заболевания возможно развитие
амилоидоза почек. Уточнение генеза почечного синдрома важно, так
как это накладывает ограничения на выбор медикаментозного лече¬
ния. Возможно развитие общих проявлений заболевания — потери
массы тела, амиотрофии. При тяжелой и злокачественной форме
течения псориатического артрита возможно поражение сердца по
типу мио- и эндокардита с вовлечением клапанного аппарата сердца
(чаще аортального клапана с развитием аортита); поражение печени
с формирование гепатита; возникновение генерализованной лимфа¬
денопатии, синдрома Рейно; вовлечение в процесс нервной системы
(полиневрит) и др.Псориаз — это дерматоз, проявляющийся высыпаниями шелуша¬
щихся папул, локализующихся в «излюбленных» местах (разгибатель-
ная поверхность крупных суставов — коленных, локтевых; волосистая
часть кожи головы, межъягодичная складка, пупочная ямка, область
крестца; аналог кожных высыпаний — псориатическое поражение
ногтей по типу наперстка, подногтевого гиперкератоза, помутнения
ногтевых пластинок и др.), которые надо тщательно обследовать для
выявления даже незначительных изменений и подтверждения диа¬
гноза.Характер дерматоза оказывает влияние на формирование клини-
ко-морфологических вариантов суставного синдрома и других особен¬
ностей поражения суставов, включая темпы прогрессирования кост¬
но-хрящевой деструкции, активность заболевания, другие параметры
патологического процесса и, в частности, выраженность системных
проявлений. На практике это означает, что более легкое течение кож¬
ного процесса, как правило, сочетается с благоприятным течением
артрита, и наоборот, атипичные формы кожного псориаза ассоци¬
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 191ируются с тяжелым, быстро прогрессирующим генерализованным
суставным синдромом. Так, ограниченный обыкновенный псориаз
сочетается с дистальным или моноолигоартритическим вариантом
артрита и длительным сохранением функциональной способности
суставов. Экссудативный и атипичный дерматоз (эритродермия, пус¬
тулезный псориаз) сопровождаются развитием генерализованного
артрита, остеолитического и спондилоартритического варианта быс¬
тро прогрессирующего течения.Злокачественная форма псориатического артрита всегда развива¬
ется на фоне атипичного псориаза. Стадию кожного синдрома также
следует учитывать при лечении артрита, так как часто обострение
суставного синдрома совпадает с прогрессирующей стадией кожно¬
го псориаза. В этих случаях успещное лечение кожных проявлений
благоприятно сказывается на течении суставного синдрома. Следует
отметить, что многие авторы сдержанно относятся к возможности
взаимного влияния кожного и суставного синдромов и их лечения
друг на друга, оставляя такую возможность только для атипичных
форм псориаза при злокачественной форме псориатического артрита.
В целом характер кожных высыпаний при псориатическом артрите
отличается рядом особенностей, в частности склонностью к экссу¬
дации, пустулизации, резистентностью к лечению, расположением
сыпи в области концевых фаланг с поражением ногтей, вплоть до
онихолизиса.Степень активности характеризует воспалительный процесс как
в области суставов, так и со стороны других органов и систем (кожа,
висцериты), ее определяют по критериям, предложенным для РА.•	Минимальная степень активности проявляется незначительными
болями при движении. Утренняя скованность отсутствует или
ее длительность не превыщает 30 мин. СОЭ не увеличена или
не более 20 мм/ч, температура тела нормальная. Экссудативные
проявления в области суставов отсутствуют или выражены незна¬
чительно. Других воспалительных симптомов не выявляют.•	Умеренная степень активности — боли в покое и при движении.
Утренняя скованность длится до 3 ч. В области суставов опре¬
деляют умеренные, нестойкие экссудативные симптомы. СОЭ в
пределах 20—40 мм/ч, значительный лейкоцитоз и палочкоядер¬
ный сдвиг. Температура тела чаще субфебрильная.•	Максимальная степень активности — сильные боли в покое и
при движении. Утренняя скованность продолжается более 3 ч.
192 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСВыраженные экссудативные явления в области периартикуляр¬
ных тканей. СОЭ выше 40 мм/ч. Высокая температура тела.
Значительное повышение биохимических лабораторных показа¬
телей (сиаловые кислоты, С-реактивный белок, фибриноген, дис-
протеинемия и др.). Возможно развитие ремиссии воспалитель¬
ного процесса, особенно при моноолигоартритическом варианте
суставного синдрома и ограниченном обыкновенном псориазе.
Рентгенологические признаки псориатического артрита
Рентгенологическая картина псориатического артрита имеет ряд
особенностей. Так, остеопороз, характерный для многих заболеваний
суставов, при псориатическом артрите выявляют только при мути-
лирующей форме. Для псориатического артрита характерно развитие
эрозивных изменений в области дистальных межфаланговых суставов.
Эрозии, возникнув по краям сустава, в дальнейшем распространяют¬
ся в его центр. При этом происходит стачивание верхушек терми¬
нальной и средней фаланги с одновременным истончением диафизов
средних фаланг, а вторая суставная поверхность деформируется в виде
вогнутости, что создает рентгенологический симптом «карандаша в
стакане воды». Патогномонично для псориатического артрита разви¬
тие эрозивного процесса с анкилозированием в нескольких суставах
одного и того же пальца — осевое поражение (рис. 28). Характерный
рентгенологический признак — пролиферативные изменения в виде
костных разрастаний вокруг эрозий костей у основания и верхушек
фаланг, а также в области прикрепления к костям связок, сухожилий
и капсул суставов (периостит). Остеолиз образующих сустав костей —
отличительная особенность мутилируюшей формы псориатического
артрита. Резорбции подвергаются не только эпифизы, но и диафизы
костей суставов, вовлеченных в патологический процесс. Иногда
поражение затрагивает не только все суставы кистей и стоп, но и диа¬
физы костей предплечья.Рентгенологические признаки псориатического спондилита про¬
являются в виде вертебральных и паравертебральных несимметрич¬
ных, грубых оссификатов, создающих симптом «ручки кувшина»;
анкилозов межпозвонковых суставов. Иногда рентгенологические
изменения позвоночника не отличаются от изменений, характерных
для ББ. Сакроилеит при псориатическом артрите чаще бывает асим¬
метричным (односторонним). Если есть двусторонние изменения, то
они имеют, как правило, разную степень выраженности. Однако воз¬
можно развитие сакроилеита, сходного с таковым при ББ.
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 193Рис. 28. Рентгенограмма: псориатический артрит.Степень функциональной недостаточности суставов и позвоноч¬
ника оценивают по принятому в отечественной ревматологии прин¬
ципу. Выделяют три степени недостаточности функции суставов в
зависимости от сохранения или утраты профессиональных способ¬
ностей и способности к самообслуживанию.Различные формы псориатического артрита комплексно отража¬
ют основные черты патологического процесса, степень его тяжести,
степень прогрессирования костно-хрящевой деструкции, наличие и
выраженность системных проявлений, функциональное состояние
опорно-двигательной и других систем организма.Тяжелая форма характеризуется генерализованным артритом,
анкилозирующим спондилоартритом с выраженной деформацией
позвоночника, множественным эрозивным артритом, лизисом эпи¬
физов костей в двух суставах и более, функциональной недостаточ¬
ностью суставов II или III степени, выраженными общими (лихо¬
радка, истощение) и висцеральными проявлениями с нарушением
функций пораженных органов, быстро прогрессирующим течением
экссудативного или атипичного псориаза, максимальной степенью
активности воспалительного процесса на протяжении 3 мес и более.
Диагностика такой формы требует наличия хотя бы двух из перечис¬
ленных выше признаков.
194 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСОбычная форма характеризуется воспалительными изменениями в
ограниченном числе суставов, наличием сакроилеита и (или) пораже¬
нием вышележащих отделов позвоночника, но без его функциональ¬
ной недостаточности, деструктивными изменениями в единичных
суставах, умеренной или минимальной степенью активности воспа¬
лительного процесса, медленно прогрессирующим течением, систем¬
ными проявлениями без функциональной недостаточности органов,
ограниченным или распространенным обыкновенным псориазом.Злокачественная форма развивается исключительно у мужчин
молодого возраста (до 35 лет) с наличием пустулезного или эритро-
дермического псориаза. Отличается особенно тяжелым течением с
длительной гектической лихорадкой, быстрым снижением массы
тела вплоть до кахексии, генерализованным артритом с выраженным
экссудативным, компонентом, спондилоартритом, генерализован¬
ной лимфаденопатией и многочисленными висцеритами. Эта форма
псориатического артрита плохо поддается лечению, характеризуется
парадоксальной реакцией на противовоспалительное лечение (в том
числе и глюкокортикоидами) и крайне неблагоприятным прогнозом,
нередко оканчиваясь летально.Сочетанные формы болезни (псориатический артрит в сочетании
с диффузными болезнями соединительной ткани, болезнью Рейтера,
подагрой) встречаются редко, но самый редкий вариант — сочетание
псориатического артрита с СКВ.Лечение псориатического артритаОсновная цель лечения псориатического артрита — подавление
воспалительного процесса в суставах, достижение и поддержание
ремиссии, предотвращение возникновения деструктивных измене¬
ний в суставах. Как показывает обзор 54 различных исследований,
НПВС — предпочтительные препараты I ряда для лечения псориати¬
ческого артрита (Goodemote Р., Jamiesone В., Hoffman R., 2007). Более
80% пациентов с псориатическим артритом получают лечение НПВС.
Препаратами П ряда могут служить метотрексат, сульфасалазин,
циклоспорин, соли золота, а также этанерцепт^ или инфликсимаб,
представляющие самые недавние достижения в лечении псориаза.
Несмотря на то что лечение псориатического артрита должно быть
индивидуализировано в зависимости от выраженности воспаления
и локализации болей, НПВС применяют в первую очередь, особенно
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 195при артрите умеренной выраженности (Manadan A.M., SequeiraW.,
Block J.A., 2006). Эффективность лечения в этом случае оценить
достаточно сложно, поскольку течение псориатического артрита весь¬
ма вариабельное, и, кроме того, при псориазе весьма высокий эффект
дает назначение плацебо (Williamson L., Dockerty J.L., DalbethN.,
2004). Тем не менее контролируемые исследования подтверждают пре¬
восходство НПВС над плацебо по показателям подвижности и отека
суставов и облегчению боли, но не выявляют эффекта в отношении
кожных высыпаний и СОЭ. В отдельных исследованиях наблюдали
ухудшение кожных проявлений, вызванное назначением НПВС, как
неселективных, так и селективных к ЦОГ-2, что связывают с шун¬
тированием распада арахидоновой кислоты по липоксигеназному
пути и повышением образования ЛТ, однако другие контролируемые
исследования подтвердили, что это влияние не имеет большого кли¬
нического значения (Nash Р., Clegg D.O., 2005).Начинают лечение с назначения НПВС в высоких дозах в течение
длительного времени (2—6 мес, а при сохраняющемся болевом синд¬
роме в течение многих месяцев). Из большой группы НПВС следует
использовать те средства, которые обладают высокой терапевтической
активностью и минимальными побочными эффектами. Этим требо¬
ваниям отвечают диклофенак (ортофен*, вольтарен* и др.), назна¬
чаемый по 150-200 мг/сут, ацеклофенак (аэртал*) в дозе 200 мг/сут;
мелоксикам (мовалис*) в дозе 15 мг/сут; производные сульфонанили-
дов — целебрекс* по 100 мг 2 раза в сутки или 200—400 мг 1 раз в сутки
(Kivitz A.J., Espinoza L.R., Sherer Y.R. и др., 2007), или нимесулид в дозе
200—400 мг/сут (Sarzi-Puttini Р., Santandrea S., Boccassini и др., 2001).
Среди перечисленных средств наименьшая выраженность побочных
эффектов характерна для мелоксикама, нимесулида и целебрекса*,
что обусловлено особенностью механизма их действия (селективное
подавление активности ЦОГ-2).Назначение НПВС при псориатическом артрите требует осторож¬
ности, так как эти средства входят в ряд медикаментов, способных
провоцировать обострение псориаза.ПОДАГРАПодагра — заболевание, связанное с нарушением пуринового обме¬
на, характеризующееся повышением концентрации мочевой кислоты
196 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСВ крови (гиперурекемия) и отложением уратов в суставных и (или)
околосуставных тканях, почках и других органах.Клиническая картинаНачалом подагры считают первый приступ подагрического артрита,
хотя нередко до этого типичного клинического проявления данного
заболевания может развиваться одна или несколько почечных колик,
обусловленных уратным нефролитиазом.Первая «суставная атака» при первичной подагре обычно возника¬
ет на пятой декаде жизни. Появление артрита в более раннем возрасте
указывает на возможность существования ферментативного дефекта
метаболизма уратов.В течении заболевания можно выделить три стадии:•	острый подагрический приступ (артрит);•	«интервальная» подагра и рецидивирующий подагрический арт¬
рит;•	хроническая тофусная подагра.Острый подагрический приступ обычно развивается через несколь¬
ко лет бессимптомной гиперурикемии в ночное время и может быть
спровоцирован травмой, приемом избыточного количества алкоголя,
хирургическими вмешательствами, острым инфекционным заболе¬
ванием и др.Обычно в дебюте развивается моноартрит I плюснефалангового
сустава, хотя возможно поражение голеностопных и коленных сус¬
тавов. Боли носят невыносимый характер и усиливаются при мини¬
мальном давлении на сустав. Острый артрит суставов большого
пальца стопы (плюснефалангового или межфаланговых) отмечен
почти у всех больных, но во время первого приступа подагры бывает
в 56% случаев. Менее типично вовлечение в патологический процесс
локтевых суставов (у 4% больных), лучезапястных суставов (11%) и
суставов кистей (5%). Уже через 3-7 сут приступ подагры прекра¬
щается, и больные, как писал в своих наблюдениях W. Osler, «могут
брать призы на беговой дорожке» (Мазуров В.И., Яковлев В.А.,
Яковлев В.В., 2005).У женщин в начале заболевания чаще развивается олиго- или
полиартрит (в 34% случаев), примерно у 4% пациенток поражаются
суставы кистей. Наряду с острым подагрическим артритом у пациен¬
тов отмечают лихорадку, увеличение СОЭ и лейкоцитоз.
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 197По мере прогрессирования заболевания подагрические атаки могут
постепенно учащаться и становиться более длительными. Следует
отметить, что у 56% больных вторая «подагрическая атака» развива¬
ется в течение первого года, у 11% — через 2—3 года, у 9% — через 5 лет
и у 7% — через 6 лет и более. У ряда пациентов подагра протекает без
светлых промежутков на фоне быстрого формирования тофусов.«Интервальная» подагра и рецидивирующий подагрический арт¬
рит. Хроническое течение подагры характеризуется постепенным
вовлечением в патологический процесс многих суставов нижних и
верхних конечностей. Болевой синдром выражен в меньщей степе¬
ни, чем при остром подагрическом артрите. У больных выявляют
тугоподвижность суставов, легкий артикулярный хруст и дефигура¬
цию суставов за счет пролиферативных изменений в мягких тканях
суставов. Наиболее неблагоприятный вариант течения заболевания
связан с остеолизом пораженных костей. Однако чаще при значимой
дефигурации суставов выявляют лишь умеренные ограничения их
подвижности.Рецидивирующий артрит, в отличие от острого артрита, сочетается
с отложением уратов в околосуставных тканях, хрящах, сухожилиях,
ушных раковинах с образованием тофусов, которые могут изъязвлять¬
ся и выделять пастообразную массу (рис. 29).Рис. 29. Подагра: подагрический тофус (см. цв. вклейку).
198 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСХроническая тофусная подагра характеризуется наличием у больных
тофусов, хронического артрита, поражения почек и мочекаменной
болезни. От дебюта заболевания до развития хронической подагры
проходит в среднем 1-12 лет. При отсутствии лечения подагры тофу-
сы развиваются у 50% больных. Чаще они располагаются под- или
внутрикожно в области пальцев кистей и стоп, коленных суставов, на
локтях и в ущных раковинах. Иногда кожа над тофусами изъязвля¬
ется, при этом спонтанно выделяется их содержимое, имеющее пас¬
тообразную консистенцию и белый цвет. Раннее появление тофусов
наблюдается при некоторых формах ювенильной подагры; у женщин
пожилого возраста, принимающих диуретики; при миелопролифера-
тивных заболеваниях; при заболеваниях почек, сопровождающихся
выраженной гиперурикемией.Подагрическая нефропатия. Частота поражения почек при подаг¬
ре велика и составляет, по данным разных авторов, от 30 до 45%.
Клинически это проявляется мочекислой нефропатией и уратным
нефролитиазом. Различают острую и хроническую мочекислую
нефропатию.Острая мочекислая нефропатия характеризуется преципитацией
кристаллов мочевой кислоты, в основном в почечных канальцах,
собирательных трубочках и лоханках почек. Она обычно быстро про¬
ходит, имеет тенденцию к повторению, индуцируется интеркуррент-
ными заболеваниями, значительной физической нагрузкой, тепловы¬
ми процедурами, употреблением пищи, богатой пуринами, особенно
в сочетании с алкоголем. Подобное поражение почек, развивающе¬
еся при гиперпродукции мочевой кислоты, возникает при лечении
цитостатиками онкологических заболеваний или при радиационной
терапии злокачественных лимфом. Острая мочекислая нефропатия
может привести к развитию острой почечной недостаточности, осо¬
бенность которой — сочетание выраженной гиперурикемии и значи¬
тельной гиперурикозурии.Хроническая подагрическая нефропатия может проявляться в
форме хронической гиперурикозурической персистирующей обструк-
тивной тубулярной нефропатии, хронического интерстициального
нефрита или хронического гломерулонефрита.в течении хронической подагрической нефропатии выделяют
три стадии:•	I — гиперурикозурическая — характеризуется гиперурикозурией
при часто нормальном или повыщенном уровне мочевой кислоты
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 199В плазме крови. Наряду с этим выявляют микроальбуминурию и
повышение активности N-ацетил-о-глюкозаминидазы;•Н — гиперурикемическая — проявляется гиперурикемией при
нормальной или незначительно повышенной экскреции моче¬
вой кислоты, в этой стадии наблюдают никтурию, снижение
относительной плотности мочи, нарушение осморегулирующей
функции. Почка уже не способна компенсировать повышенную
уратную нагрузку;•	Н1 — азотемическая — характеризуется значительной гиперури¬
кемией, низкой суточной экскрецией мочевой кислоты, повыше¬
нием содержания креатинина в плазме крови, снижением клу¬
бочковой фильтрации, что свидетельствует о наличии у больного
ХПН.Другие формы уратной нефропатии отличаются наличием диф¬
фузных или тофусоподобных включений уратов в почечную ткань,
прежде всего в интерстиций мозгового вещества почки.Медленно развивающийся хронический интерстициальный
нефрит — один из наиболее частых вариантов подагрической почки.
В начальном периоде развития подагрической нефропатии гиперпро¬
дукция мочевой кислоты уравновешивается повышенной ее экскре¬
цией. В этой стадии формируются преходящие эпизоды обструкции
почечных канальцев, а также уратный нефролитиаз. Хроническая
почечная недостаточность отличается медленным прогрессировани¬
ем, особенно при исходном уровне креатинина крови, не превыша¬
ющем 440 ммоль/л (ХПН НА). Терминальная уремия возникает у 4%
пациентов. Она развивается позже, чем у пациентов с ХПН, обуслов¬
ленной другой патологией почек.Урикозурическая олигурическая почечная недостаточность в соче¬
тании с постренальной обструкцией, достаточно хорошо изученная
при вторичных гиперурикемиях, в менее выраженной форме может
присутствовать и у больных первичной подагрой. Повышенная экс¬
креция мочевой кислоты с мочой — основной фактор образования
мочекислых камней. Известно, что 10—20% больных подагрой стра¬
дают мочекаменной болезнью, при этом у ряда пациентов почечная
колика развивается еще до первой подагрической атаки. Известно, что
помимо перенасыщения мочи мочевой кислотой для камнеобразова-
ния необходимо наличие стойкого закисления мочи.Определенная роль в возникновении мочекислого нефролитиаза
принадлежит локальным почечным факторам и нарушению внут-
200 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСрипочечной гемодинамики вследствие сопутствующего интерстици¬
ального нефрита, кроме гиперурикемии, важную роль в патогенезе
подагрической нефропатии отводят нарушению липидного обмена.
Гиперлипидемию рассматривают как один из факторов прогрес¬
сирования подагрического нефрита и проявления нефротического
синдрома. Подтверждают это частота и степень ß-липопротеинемии
и триглицеридемии, нарастающие по мере прогрессирования почеч¬
ной недостаточности. Липопротеиды откладываются в клубочках и
сосудах почек. Все это ведет к склерозу клубочков и сморщиванию
почек с развитием артериальной гипертензии. Считают, что развитие
гиперлипопротеинемии способствует прогрессированию системно¬
го атеросклеротического поражения. Кроме нарущений липидного
обмена, подагра характеризуется типичными изменениями системы
регуляции агрегатного состояния крови.Медикаментозное купирование острого приступа
подагрыОстрый приступ подагры необходимо начинать лечить как можно
быстрее. Чем раньще начать лечение, тем быстрее будет купирован
острый приступ. НПВС — препараты выбора для купирования ост¬
рого приступа подагры. Если препараты используют в полной проти¬
вовоспалительной дозе, то все НПВС примерно равноэффективны.
Главная определяющая успеха — не выбор того или иного НПВС,
а как можно более быстрое начало лечения (Schlesinger N., 2004).
Если НПВС противопоказаны, альтернативой могут служить колхи¬
цин или глюкокортикоиды. Для предупреждения острого приступа
подагры необходимо проводить лечение средствами, понижающими
концентрацию уратов в крови (аллопуринол, пробенецид^). Причем
результат этого снижающего концентрацию уратов лечения выще,
если его проводить в постоянном, а не прерывистом режиме пожиз¬
ненно (меньще число обострений). Одновременно можно назначить
невысокие профилактические дозы НПВС (например, напроксен
250 мг/сут) или колхицина (0,6 мг 1—2 раза в сутки) для предупрежде¬
ния обострений (Schumacher H.R., Chen L.X., 2008). Препаратами для
купирования острого подагрического артрита служат «стандартные»
НПВС и ингибиторы ЦОГ-2: диклофенак (вольтарен*) 100 мг, мак¬
симальная доза 200 мг/сут; индометацин 25 мг, максимальная доза
150 мг/сут; кетопрофен (кетонал*) 50 мг, максимальная доза 200 мг/сут;
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 201нимесулид (нимесил*, найз*, нимулид*) 100 мг, максимальная доза
200 мг/сут; мелоксикам (мовалис*) 7,5 и 15 мг, максимальная доза15	мг/сут; целекоксиб (целебрекс*) 100 мг, максимальная доза 400—
800 мг/сут.ОСТРАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА (РЕВМАТИЗМ)Ревматизм (болезнь Сокольского—Буйо), или, по М КБ-10, острая
ревматическая лихорадка (ОРЛ), — системное иммуновоспалитель¬
ное заболевание соединительной ткани с преимущественной лока¬
лизацией процесса в сердечно-сосудистой системе, развивающееся в
связи с острой носоглоточной инфекцией, вызванной р-гемолитичес-
ким стрептококком группы А, у предрасположенных лиц, главным
образом в возрасте 7-15 лет.Клиническая картинаКлиническая картина ОРЛ крайне разнообразна. Она отличается
по остроте, характеру течения, степени поражения сердечно-сосудис-
той системы и вовлечению в патологический процесс других органов
и систем. Первая атака ОРЛ у 85% больных возникает в возрасте до16	лет, 10—15% приходится на более старший возраст. В возрасте стар¬
ше 40 лет ОРЛ практически не встречается. В типичных случаях ОРЛ
развивается спустя 2-3 нед после ангины или фарингита стрептокок¬
ковой этиологии. Период после стрептококковой инфекции — латен¬
тный, протекает бессимптомно либо с признаками затянувшейся
реконвалесценции (слабость, недомогание, субфебрильная темпе¬
ратура). Затем наступает период развернутой клинической картины
заболевания. Центральное место в ней занимает поражение серд¬
ца, которое определяет нозологическую специфичность процесса,
тяжесть течения и прогноз болезни. При ОРЛ кардит развивается у
70-85% детей и в 90% случаев у взрослых. В патологический про¬
цесс могут вовлекаться все оболочки сердца: миокард, эндокард и
перикард. Сложность распознавания эндок- и перикардита на фоне
острого ревматического миокардита привела к введению в практику
понятия «острый ревматический кардит», которое в МКБ-10 соот¬
ветствует термину «острая ревматическая болезнь сердца неуточнен-
ная». Критерии диагностики ревматизма приведены в табл. 28.
202 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСТаблица 28. Критерии диагностики ревматизма (АКА, 1992)БольшиеМалыеДанные, подтверждающие
предшествующую А-
стрептококковую инфекциюКардит,полиартрит,хорея,подкожные ревматические
узелки,кольцевидная эритемаКлинические:лихорадка,артралгии.Лабораторные:повышенные острофазовые
реакции,
увеличение СОЭ,
повышение содержания
С-реактивного белка,
удлинение интервала Р-ОПозитивная А-стрептококковая
культура, выделенная из зева,
или положительный тест
быстрого определения
А-стрептококкового антигена:
повышенные или
повышающиеся титры
противострептококковых
антителв случае развития повторной ревматической лихорадки на фоне
уже сформированного порока сердца, ставшего результатом перене¬
сенной ранее ОРЛ, говорят о кардите на фоне хронической ревмати¬
ческой болезни сердца.Симптоматику во многом определяет преимушественное пораже¬
ние той или иной оболочки сердца — миокарда, эндокарда и пери¬
карда. Миокардит встречается почти в 100% случаев, в сочетании с
эндокардитом (эндомиокардит) — в 50—60% случаев, часто сочетается
с перикардитом (панкардит). Выделяют три формы (степени тяжес¬
ти) кардита: выраженную (тяжелая степень), умеренную (средняя
степень) и слабую (легкая степень), соответствующие морфологи¬
чески диффузному, многоочаговому и очаговому кардиту. Легкая
степень — без увеличения размеров сердца и застойной сердечной
недостаточности. Средняя степень — с увеличением размеров сердца,
но без застойной сердечной недостаточности. Тяжелая степень — с
кардиомегалией, признаками сердечной недостаточности и тяжелыми
нарушениями ритма.Ревматический эндокардитДиагностировать текущий ревматический эндокардит в начале
заболевания весьма трудно. Часто эндокардит сочетается с миокар¬
дитом, проявления которого преобладают и определяют тяжесть
состояния больного. Об эндокардите могут свидетельствовать более
выраженная потливость, более выраженное и длительное повышение
температуры, тромбоэмболический синдром, появление шумов, сви¬
детельствующих о формировании порока сердца. Сформировавшийся
порок сердца — признак перенесенного эндокардита. Порок сердца
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 203формируется через 3—12 мес после ревматической атаки, аускульта¬
тивные признаки митрального стеноза появляются примерно через2-5 лет. Наиболее часто поражается эндокард митрального, реже—
аортального, еще реже — трехстворчатого и крайне редко — клапана
легочной артерии.С помощью ЭхоКГ и допплерографического исследования уже в
исходе первичного ревмокардита можно выявить формирующийся
порок сердца, который обычно не имеет аускультативных проявле¬
ний. ЭхоКГ и допплерографические признаки ревматического эндо¬
кардита митрального клапана;•	краевое булавовидное утолщение передней митральной створки;•	аномальное ретроградное диастолическое движение уплотненно¬
го краевого участка передней митральной створки;•	гипокинезия задней митральной створки;•	митральная регургитация;•	преходящий куполообразный диастолический изгиб передней
митральной створки.ЭхоКГ и допплерографические признаки ревматического эндокар¬
дита аортального клапана;•	ограниченное краевое утолщение аортального клапана;•	преходящий пролапс створок;•	аортальная регургитация.Признаки появляются в течение 1-го месяца ревматического кар¬
дита, у ряда больных признаки митральной и аортальной недостаточ¬
ности могут исчезать через 4—6 мес.Кардит при повторной ревматической лихорадке характеризуется в
основном теми же симптомами, что и первичный, но обычно эта сим¬
птоматика появляется на фоне уже сформировавшегося порока сер¬
дца. Появление новых шумов, изменчивость существующих шумов,
изменение звучности тонов, появление признаков недостаточности
кровообращения свидетельствуют о формировании новых пороков
сердца, при возвратном кардите чаще, чем при первичном, формиру¬
ется порок сердца, особенно в подростковом возрасте.Частота возникновения пороков сердца и их структура зависят от
возраста пациента, в котором развилась первая ОРЛ. У подростков
чаще, чем у детей, и реже, чем у взрослых, формируется порок серд¬
ца. В настоящее время частота случаев формирования порока сердца
после первичного ревмокардита снизилась в 2,5 раза и составляет
20-25%.
204 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСу детей пороки отличаются нерезкой выраженностью и стойкой
компенсацией гемодинамики. У них чаще формируется изоли¬
рованная митральная или аортальная недостаточность и значи¬
тельно реже развиваются митрально-аортальные пороки сердца. У
части детей выявляют митральный стеноз комиссурального типа,
который в начале заболевания можно выявить только при ЭхоКГ.
У подростков, впервые перенесших ОРЛ, порок сердца развивает¬
ся в 39% случаев, среди них половину составляет изолированная
недостаточность митрального клапана. У взрослых чаще наблюдают
комбинированный митральный и митрально-аортальные порок
сердца, а изолированная митральная и аортальная недостаточность
составляют соответственно 12 и 13%. Примерно у 7—10% больных
после перенесенного первичного ревмокардита формируется про¬
лапс митрального клапана.Внесердечные проявления острой ревматической лихорадкиПоражение суставов представляет собой один из постоянных и
нередко первых симптомов ОРЛ. Суставные изменения возникают
одновременно с повышением температуры тела, нарушением обще¬
го состояния, развитием симптомов интоксикации (головная боль,
нарушение аппетита и сна, потливость и др.). У подростков суставы
поражаются в 69% случаев, у взрослых — в 70—75% случаев. При пов¬
торной ОРЛ поражение суставов встречается реже во всех возрастных
группах.Классический ревматический артрит характеризуется острой
болью, припухлостью, покраснением и повышением температуры
кожи в области пораженных суставов и ограничением движений.
Характерна летучесть болей, поражение преимущественно крупных
и средних суставов (коленных, голеностопных, плечевых, лучевых,
лучезапястных). Тазобедренные суставы, мелкие суставы кистей и
стоп, суставы позвоночника поражаются редко, а височно-нижне¬
челюстные и грудино-ключичные — лишь в единичных случаях.
На фоне лечения происходит быстрое исчезновение симптомов без
последствий. Иногда после повторных атак с поражением мелких сус¬
тавов кистей или стоп эти изменения проходят неполностью, развива¬
ется фиброз суставных капсул и ульнарная девиация пальцев кистей,
формируется артрит Жаку.Поражение суставов при ОРЛ может протекать по типу монооли¬
гоартрита, полиартрита, артрита мелких суставов кистей и стоп,
артралгии. В настоящее время классический полиартрит встречается
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 205редко. Чаще ОРЛ протекает с артралгиями или без них, хотя бывает
преходящий олигоартрит, реже — моноартрит.Ревматический артрит чаще развивается в сочетании с кардитом
или хореей. Однако он может протекать изолированно, отличаясь
более длительным, чем при типичной ОРЛ, течением, слабым ответом
на противовоспалительное лечение. В таких случаях по рекоменда¬
циям ARA постстрептококковый артрит, при исключении артритов
другой этиологии, следует рассматривать как вариант ОРЛ, со всеми
вытекающими последствиями в тактике лечения, профилактики и
диспансерного наблюдения за больными.Ревматическая хорея (малая хорея, хорея Сиденгама) встречается
только в детском возрасте у 12—17% больных ОРЛ. Чаще встречается
у девочек 6-15 лет, хотя может быть у молодых беременных женщин.
Для хореи характерна пентада симптомов: гиперкинезы, мыщечная
дистония, нарушения статики и координации, сосудистая дистония и
нарушения психики. В основе других форм поражения ЦНС при ОРЛ
лежит васкулит. Возможны развитие серопродуктивного менингита
или энцефалита, поражение периферической нервной системы в виде
неврита, полиневрита, невралгии и пояснично-крестцового радику¬
лита, встречающихся, однако, очень редко.Наиболее характерные поражения кожи при ОРЛ — кольцевидная
эритема и ревматические узелки. Это проявления кожного ревмати¬
ческого васкулита.Кольцевидная эритема наблюдается у 7-10% больных ОРЛ. Она
начинается с появления неяркого пятна, которое увеличивается в
размерах и бледнеет в центре, приобретая вид кольца. Пятна могут
сливаться между собой, при пальпации безболезненны, не выступа¬
ют над поверхностью кожи, исчезают при надавливании, не зудят,
обычно быстро исчезают. Располагаются чаше на туловище, животе,
внутренних поверхностях плеч и бедер.Подкожные ревматические узелки обычно выявляют редко (0,09-
1,2%), преимущественно у детей с возвратным кардитом. Появляются
чаще всего во время обострения, полиартрита и часто одновременно
с развитием эндокардита. Обычно они представляют собой округлые,
плотные, малоподвижные и безболезненные образования размером
от нескольких миллиметров до 1—2 см. Чаще располагаются в области
прикрепления сухожилий, над костными поверхностями и высту¬
пами, на разгибательной поверхности коленных, локтевых, пястно-
фаланговых, плюснефаланговых суставов, в области затылочной
206 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСКОСТИ. Цикл обратного развития без остаточных явлений составляет
1—2 мес. Поражение кожи бывает в виде геморрагических высыпаний,
аллергических поражений, реже — узловатой эритемы.Ревматический полисерозит наблюдают при тяжелом течении
заболевания. Он манифестирует в виде перикардита, плеврита
и перитонита. Полисерозиты в последнее время бывают редко.
Ревматический перикардит может быть экссудативным и (или) сухим
и чаще возникает на фоне поражения других оболочек сердца. Он
имеет благоприятное течение и на фоне противоревматического лече¬
ния достаточно быстро разрешается. Исходом ревматического пери¬
кардита могут быть небольшие спайки между листками перикарда,
однако полного сращения, развития слипчивого перикардита —
«панцирного сердца» — не возникает, что отличает его от бактери¬
ального и туберкулезного.Ревматический плеврит чаще бывает двусторонним, локализуется
в плевральных синусах и характеризуется быстрым обратным разви¬
тием на фоне противоревматического лечения. Это одно из наиболее
частых проявлений ревматического полисерозита, обычно он сочета¬
ется с полиартралгией и кардитом. Ревматический перитонит (абдо¬
минальный синдром) встречается редко, обычно в детском возрасте.
Проявляется внезапными диффузными или локальными болями
мигрирующего характера в животе, сопровождающимися повышени¬
ем температуры.Поражение легких при ОРЛ проявляется в виде ревматической
пневмонии или легочного васкулита. Они развиваются главным
образом у детей на фоне панкардита при остром течении заболевания.
Отличительные признаки ревматических поражений легких — резис¬
тентность к антибактериальному лечению и хороший эффект проти¬
воревматических средств.Поражение печени (гепатит на фоне васкулита) при ОРЛ встречает¬
ся значительно чаще у детей, чем у взрослых. Поражение почек встре¬
чается достаточно часто, однако это редко ведущий синдром забо¬
левания. Обычно развивается преходящий нефрит, проявляющийся
незначительной протеинурией и гематурией. Гломерулонефрит и
нефротический синдром у больных ОРЛ развиваются крайне редко.
Поражение органов зрения в виде иридоциклита и кератита может
возникать в острой стадии заболевания. Поражение эндокринной
системы отмечают редко, чаще в виде тиреоидита.
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 207Лечение острой ревматической лихорадкиОдно из важнейших звеньев воздействия на патогенез ОРЛ — про¬
тивовоспалительное лечение. С этой целью используют глюкокорти¬
коиды, НПВС и аминохинолиновые препараты.Глюкокортикоиды назначают при выраженных экссудативных
проявлениях, выраженном кардите, при непереносимости или
неэффективности НПВС. Чаще назначают преднизолон в дозе 20-
30 мг/сут для взрослых. Терапевтическую дозу назначают до клини¬
ко-лабораторного улучшения, в среднем на 2 нед, а затем постепенно
уменьшают (каждые 5—7 сут на 2,5 мг) вплоть до полной отмены.
Полный курс лечения глюкокортикоидами составляет в среднем
1,5 мес, после чего (или на фоне снижения глюкокортикоидов) назна¬
чают НПВС на 1-1,5 мес. Быстрое снижение дозы глюкокортикоидов
или НПВС или ранняя их отмена может привести к возврату клини¬
ческих и (или) лабораторных признаков заболевания, то есть появ¬
лению синдрома отдачи. Его появление не означает возникновения
ОРЛ, а свидетельствует о недостаточной эффективности сниженной
дозы противовоспалительного препарата. По этой причине появление
синдрома отдачи требует возврата к той дозе препарата, которая была
до его снижения, а в ряде случаев и ее увеличения. В дальнейшем
снижать дозы противовоспалительных препаратов нужно более мед¬
ленными темпами или меньшими дозами.С целью уменьшения дозы глюкокортикоидов и уменьшения
их побочного действия используют сочетание более низких доз
глюкокортикоидов с НПВС с постепенным уменьшением в первую
очередь дозы глюкокортикоидов на 1/2 таблетки каждые 5—7 сут.
НПВС при этом нередко назначают также в уменьшенной дозе
(снижают примерно на 1/2 или 1/3 от обычной суточной дозы).
Одновременно с глюкокортикоидами всегда назначают антибак¬
териальное лечение внутримышечно в течение первых 10—14 сут,
а при наличии очаговой инфекции — на протяжении всего курса
лечения глюкокортикоидами.Лечение глюкокортикоидами в отдельных случаях предусматрива¬
ет использование анаболических гормонов: неробол^ 20 мг/сут ораль¬
но или нандролон (ретаболил*) 1 мл (50 мг) внутримышечно через3-4 нед 25 раз за 1 курс.НПВС назначают при невыраженных кардите, экссудативных
проявлениях заболевания, хорее. В настоящее время отдают пред¬
208 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСпочтение вольтарену* в дозе 150 мг/сут. Можно использовать индо¬
метацин в дозе 150 мг/сут, по-прежнему широко применяют при
ревматической лихорадке ацетилсалициловую кислоту (аспирин*) в
дозе 3,0-4,0 г/сут. Однако последние два препарата довольно часто
вызывают побочные эффекты (диспептические явления, язвы желуд¬
ка, желудочные кровотечения, аллергические реакции и др.). Тем не
менее отмечено меньшее число кардиологических осложнений после
лечения аспирином* по сравнению с назначением глюкокортикоидов
(CilliersA., 2003). Редкие побочные реакции вызывает ибупрофен,
который назначают обычно при непереносимости других НПВС в
суточной дозе 1200 мг и более, но он обладает менее выраженным
противовоспалительным действием. Также в качестве альтернати¬
вы аспирину можно назначать напроксен, в том числе детям в дозе
10—20 мг на 1 кг массы тела в сутки (Hashkes P.J., Tauber Т., Somekh E.
и др., 2003). Комбинации двух и более НПВС не рекомендованы.
Терапевтическую дозу НПВС обычно используют в течение 2—3 нед,
поскольку их применение дает быстрый положительный эффект,
затем дозу препарата медленно снижают. Курс лечения НПВС состав¬
ляет в среднем 9—12 сут, так как именно за этот период в большинстве
случаев удается купировать ревматический процесс.СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКАСистемная красная волчанка (СКВ) — хроническое системное
аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, которое по мере
прогрессирования ведет к формированию полиорганной недостаточ¬
ности.Клиническая картинаНаиболее типичны случаи, когда заболевание начинается испод¬
воль с обших проявлений в виде лихорадки с ознобами, связанными с
повышением температуры тела, недомоганием, быстрой утомляемос¬
тью, болями в суставах, возможно с их припуханием, а также появле¬
нием различных кожных высыпаний, чаще на лице по типу «бабоч¬
ки». Больные могут не сразу обратиться к врачу, поскольку прием
обезболивающих и противовоспалительных препаратов (аспирин*,
парацетамол) облегчает состояние пациента, а в некоторых случаях
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 209первые проявления СКВ могут самостоятельно исчезнуть на какой-то
промежуток времени. Очередные обострения провоцируются инсо¬
ляцией или беременностью, и на данном этапе появляются новые
симптомы СКВ. В течение 5—Шлет развивается характерная кли¬
ническая картина болезни с вовлечением в патологический процесс
многих органов. В 20—30% случаев первый признак СКВ — поражение
почек, сопровождающееся повыщением АД. Если боли в суставах не
предшествуют появлению изменений в моче, то такой пациент, как
правило, попадает на прием к нефрологу. В большинстве случаев
именно поражение почек и определяет дальнейший прогноз.При остром начале СКВ, когда больной способен указать не
только день, но и время, когда заболел, высокая температура тела,
выраженный суставной синдром с припуханием многих суставов,
общая слабость, головная боль— первые симптомы заболевания.
Больные с быстро прогрессирующим течением СКВ могут умереть в
ближайшие 1—2 года. Успехи диагностики, разработка эффективных
методов лечения СКВ привели к эволюции течения заболевания и
значительному увеличению продолжительности жизни больных. При
систематическом лечении в 90% случаев удается достигнуть ремиссии
заболевания.При объективном обследовании больных СКВ выявляют симп¬
томы и синдромы, обусловленные активностью болезни (лихорадка,
артриты, кардит и др.) или развитием необратимых изменений в
органах и системах вследствие обострений болезни (почечная недо¬
статочность, фиброз легких, органические изменения психического
состояния и др.), а также связанные с побочными эффектами прово¬
димого лечения (асептический некроз костей, вторичные инфекцион¬
ные осложнения, ранний атеросклероз).Симптоматика заболевания настолько вариабельна, что, пожа¬
луй, нельзя встретить в клинической практике двух пациентов
со схожими симптомами. В одних случаях первыми признаками
заболевания могут быть общие проявления, напоминающие грип¬
поподобный синдром: нарастающая общая слабость, отсутствие
аппетита, похудание, повышение температуры тела с ознобами и
потами, недомогание, быстрая утомляемость, снижение трудоспо¬
собности, головные боли, в связи с этим СКВ может протекать под
маской других заболеваний, и поэтому ее трудно диагностировать
в дебюте. В других случаях отмечают поражение отдельных органов
и систем на фоне лихорадки. Реже встречаются генерализованные
210 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСформы (волчаночный криз) с множественными органными пора¬
жениями.Общие признаки системной красной волчанкиВ 90% случаев пациенты жалуются на общую слабость. Артралгии
и миалгии часто сочетаются с недомоганием и быстрой утомляемос¬
тью. Реже наблюдают лихорадку и потерю массы тела, однако эти при¬
знаки заболевания — неблагоприятные и отражают активность СКВ.Язвочки на слизистых оболочках — нередкий признак СКВ, они
встречаются примерно у 30% больных. Их преимущественная лока¬
лизация — красная кайма губ и слизистые оболочки носовых ходов.
Язвочки, как правило, безболезненны, их редко выявляют сами боль¬
ные. Однако они могут осложняться развитием вторичной инфекции,
в том числе грибковой.Второе по частоте проявление СКВ — поражение кожи. Типичны
эритематозные высыпания (покраснение), несколько возвыщающиеся
над неизмененными участками кожи, со стертым контуром и симмет¬
ричным расположением в виде бабочки, которая затрагивает спинку
носа и скуловые дуги, однако может распространяться на лоб и подбо¬
рок. Данные изменения могут быть постоянными или преходящими,
появляющимися в периоды обострения заболевания и исчезающими
во время ремиссии, у 25% больных СКВ проявляется дискоидными
кожными изменениями, характеризующимися сыпью в виде пузырь¬
ков в области шеи и верхней половины туловища, после разреше¬
ния которой остаются мелкие рубчики. Провоцирующим фактором
любых кожных поражений при СКВ может быть инсоляция.Иногда, преимущественно на коже нижних конечностей, возни¬
кают геморрагические мелкоточечные высыпания размером с була¬
вочную головку, которые могут быть обусловлены либо тромбоци-
топенией, либо геморрагическим васкулитом. В некоторых случаях,
особенно при вторичном антифосфолипидном синдроме, возникает
сетчатое ливедо (мраморный рисунок кожи в области конечностей и
туловища). Возможно выпадение волос в период обострения заболе¬
вания, которое может носить распространенный или очаговый харак¬
тер. Требуется несколько месяцев для того, чтобы они отросли вновь,
в некоторых случаях волосы на голове начинают ломаться на рассто¬
янии 1—3 см от поверхности кожи в лобной и височной областях по
линии роста волос. Типичен двух- или трехфазный характер наруше¬
ний кровотока, когда вслед за побелением и (или) цианозом пальцев
развивается реактивная гиперемия. Трофические расстройства кожи
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 211пальцев возникают постепенно, причем, как правило, ограничивают¬
ся кончиками пальцев.У каждого третьего больного СКВ наблюдают феномен Рейно, для
которого характерны изменения окраски кожи кистей или стоп [побе-
ление и (или) цианоз] не постоянного, а приступообразного характера
(рис. 30).Рис. 30. Системная красная волчанка: синдром Рейно (см. цв. вклейку).Поражение опорно-двигательного аппаратаПриблизительно у 90% пациентов с СКВ выявляют суставной
синдром в виде артралгий или артритов. Наиболее часто больные
предъявляют жалобы на боли в мелких суставах кистей и стоп (меж¬
фаланговые, пястно-фаланговые), однако могут поражаться сред¬
ние (лучезапястные) и крупные суставы (коленные, голеностопные).
В отличие от РА поражение суставов при СКВ не носит явно эро¬
зивного характера, следовательно, не развивается их деформация.
Пораженные суставы могут припухать, кожа над ними может быть
гиперемирована. Артриты могут сопровождаться вовлечением в пато¬
логический процесс периартикулярных мягких тканей, прежде всего
связок. Это может приводить к развитию артропатии Жаку, осо¬
бенность которой — формирование подвывихов, что напоминает
212 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСдеформации. Однако артрит обычно бывает нестойким и со временем
исчезает.В ряде случаев развиваются интенсивные боли в тазобедренных
суставах, что, как правило, обусловлено развитием асептического
некроза головок бедренных костей. Часто больные СКВ отмечают
боли в мышцах, усиливаюшиеся при надавливании на них. В даль¬
нейшем развиваются мышечная слабость и атрофия. Реже во время
очередного обострения может развиваться миозит. Боли в мышцах
могут также быть обусловлены миопатией, индуцированной глюко¬
кортикоидами. Явный миозит сопровождается повышением в крови
уровней креатинкиназы, лактатдегидрогеназы или альдолазы.Поражение сердечно-сосудистой системыСерозиты — плеврит, перикардит, асептическийперитонит — могут
возникать у каждого второго пациента с СКВ. Причем объем выпота
в серозные полости обычно незначительный. Однако в некоторых
случаях возможны экссудативные серозиты с большим количеством
выпота и развитием таких осложнений, как тампонада сердца, дыха¬
тельная и сердечная недостаточность.Частые признаки поражения сердечно-сосудистой системы при
СКВ — кардиалгии, сердцебиение, аритмии, одышка при физи¬
ческой нагрузке и даже в покое. Указанные симптомы могут быть
обусловлены экссудативным перикардитом или миокардитом, что
в дальнейшем может привести к нарастанию сердечной недостаточ¬
ности. По данным различных авторов, частота развития перикардита
может достигать 30% (по результатам аутопсий), однако, как правило,
перикардит протекает бессимптомно и редко приводит к тампонаде
сердца. Миокардиты развиваются примерно в 25% случаев и часто
сочетаются с перикардитом. Основные признаки миокардита — рас¬
ширение границ сердца, глухость сердечных тонов, тахиаритмия,
изменение сегмента-5'—Г и повышение активности МВ-фракции кре-
атинфосфокиназы. При СКВ в патологический процесс может вов¬
лекаться эндокард, особенность поражения которого заключается в
развитии асептического эндокардита Л ибмана—Сакса, протекающего
с утолщением пристеночного эндокарда в области предсерд но-желу¬
дочкового кольца. Чаще в патологический процесс вовлекаются мит¬
ральный и аортальный клапаны. Указанные патоморфологические
изменения обычно обнаруживают при аутопсии. При вторичном
антифосфолипидном синдроме описаны случаи тромботического
вальвулита и тромбоза камер сердца. Коронарит при активной СКВ
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... • 213может привести к развитию острого инфаркта миокарда с типичными
для стенокардии ангинозными приступами.Поражение легких при СКВ бывает достаточно часто. Можно
выделить следующие клинические варианты: плеврит, волчаночный
пневмонит, хронический диффузный интерстициальный фиброз лег¬
ких, легочная гипертензия, эмболия сосудов легких и легочное кро¬
вотечение. Плеврит встречается значительно чаще, чем все остальные
легочные проявления СКВ. Больные предъявляют жалобы на силь¬
ную, острую, постоянную боль в грудной клетке, усиливающуюся
при дыхании, одыщку, сухой кашель. При наличии жалоб на рентгено¬
граммах легких удается обнаружить наличие жидкости в плевральной
полости. В ряде случаев при подобных жалобах можно выявить очаги
уплотнения легочной ткани, что свидетельствует о развитии либо
пневмонии, либо альвеолита, причина которого — легочный васкулит
(рис. 31).Рис. 31. Компьютерная томограмма; легочный васкулит, пневмофиброз.
214 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСв последнем случае возрастает риск развития вторичной инфекции
в легких в виде пневмонии, абсцесса легких или эмпиемы плевры.Хронический диффузный интерстициальный фиброз легких —
относительно редкий для СКВ вариант поражения легких. Следует
исключать другие причины, которые могли привести к его развитию.
Если у больных с СКВ формируется легочная гипертензия, то она
плохо поддается коррекции и, как правило, прогрессирует, приво¬
дя к смерти. Антифосфолипидный синдром может быть причиной
тромбоэмболии ветвей легочной артерии. Высокий риск тромбоэмбо¬
лии существует при снижении содержания протеина 5 (собственный
антикоагулянт) и длительном пребывании в постели. При полиорган¬
ной недостаточности может возникать легочное кровотечение.Поражение желудочно-кишечного трактаК специфическим поражениям ЖКТ можно отнести асептический
перитонит, васкулит мезентериальных сосудов, панкреатит, аутоим¬
мунный гепатит. Перечисленные проявления СКВ сопровождаются
весьма разнообразной симптоматикой. Возможно развитие токси¬
ческого лекарственного гепатита на фоне приема аспирина*, других
НПВС, гидроксихлорохина, азатиоприна и др. Несмотря на то что
аутоиммунный гепатит называют люпоидным, он встречается у боль¬
ных СКВ не чаще, чем в общей популяции. Прогрессирование ауто¬
иммунного гепатита с переходом в цирроз бывает крайне редко.Поражение почек по типу гломерулонефрита наблюдают у 25-50%
больных в дебюте заболевания, а в целом встречают в 60% случаев.
В его генезе лежит иммунокомплексный механизм, характеризую¬
щийся отложением на базальной мембране клубочков почек иммун¬
ных депозитов, содержащих антитела к ДНК. Наличие антител к ДНК
в сыворотке крови и гипокомплементемия могут быть предвестни¬
ками клинических проявлений почечной патологии. Волчаночный
нефрит часто протекает бессимптомно, формируется лищь изолиро¬
ванный мочевой синдром (умеренная протеинурия, цилиндрурия,
эритроцитурия, лейкоцитурия). в таких случаях нужен постоянный
контроль показателей крови (клиренс креатинина) и мочи (суточная
потеря белка, селективность протеинурии). При прогрессировании
заболевания может развиваться нефротический синдром, который
представляет симптомокомплекс, сочетающий гиперпротеинурию
(суточная потеря белка составляет более 3 г), гипопротеинемию,
гиперхолестеринемию и отеки. Нефротический синдром требует
проведения дополнительного лечения, направленного на коррекцию
	ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... . 215белкового и липидного обмена. В клинической картине волчаночного
нефрита может преобладать артериальная гипертензия. Развитие вол¬
чаночного нефрита — неблагоприятный прогностический признак.
Так, 5-летняя выживаемость при поражении почек составляет 85%, а
10-летняя — 65%.Поражение центральной нервной системыЗаболевание может сопровождаться нейропсихическими нару¬
шениями примерно в 50% случаев, которые включают острые и
хронические расстройства и характеризуются общемозговой и оча¬
говой симптоматикой. Нарушения ЦНС при СКВ настолько разно¬
образны, что охватывают едва ли не полный спектр неврологических
расстройств. Между тем упорные головные боли, нарушение сна,
астения, прогрессирующее снижение памяти, психоэмоциональная
неустойчивость, с которыми часто приходится сталкиваться врачу в
практической деятельности, не расценивают как проявления СКВ.
В некоторых случаях заболевание может дебютировать типичными
эпилептическими припадками с потерей сознания, прикусывани-
ем языка и судорогами. Судорожные приступы осложняют течение
СКВ примерно в 25% случаев. Генерализованные расстройства ЦНС
проявляются органическими мозговыми синдромами, психозами (в
том числе шизофреноподобными нарушениями) и мозговой комой.
Следует иметь в виду, что летальность при этих осложнениях СКВ
сравнима с таковой при поражении почек. Для СКВ характерна миг¬
рень. Приступы головных болей разнообразны по выраженности,
продолжительности, частоте возникновения.Анем ИЯ хронического воспаления — наиболее часто встречающееся
гематологическое осложнение при обострении СКВ. Генез анемичес¬
кого синдрома при СКВ сложный. Во-первых, нарушается продукция
эритроцитов в костном мозге вследствие системного воспалительного
процесса. Во-вторых, снижается выработка эритропоэтина почками.
Также необходимо учитывать миелосупрессивный эффект, вызван¬
ный применением цитостатических препаратов — циклофосфамида
(циклофосфан*) и азатиоприна. Гемолитическая анемия с положи¬
тельной реакцией Кумбса и ретикулоцитозом — характерное проявле¬
ние СКВ, но диагностируют ее примерно в 10% случаев. Аутоиммунная
тромбоцитопеническая пурпура — одно из проявлений СКВ и может
возникать на любой стадии заболевания. Тромбоцитопения также
может быть одним из проявлений антифосфолипидного синдрома.
Сочетание лейкопении с лимфопенией— один их лабораторных
216 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСПризнаков СКВ, причем если лейкопения не обусловлена побочным
действием цитостатических препаратов, то риск вторичных инфекци¬
онных осложнений не велик, у больных СКВ выявляют нарушения
костно-мозгового кроветворения, проявляюшиеся снижением содер¬
жания полихроматофильных нормоцитов и увеличением содержания
моноцитов и плазматических клеток в миелограмме.Вторичный антифосфолипидный синдром определяется предрас¬
положенностью к тромботическим осложнениям и наличием антител
к отрицательно заряженным фосфолипидам, таким как волчаночный
антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела. Антитела к фосфо¬
липидам при СКВ обнаруживают примерно в 50% случаев. Наиболее
часто антифосфолипидный синдром наблюдают у пациентов с высо¬
ким титром 1§С-антикардиолипиновых антител или волчаночного
антикоагулянта. Однако титр антител может значительно колебаться
на протяжении болезни. Клинические проявления антифосфоли¬
пидного синдрома — повторные артериальные и венозные тромбозы,
тромбоцитопения и самопроизвольные выкидыши. Наличие хотя бы
одного доказанного эпизода артериального или венозного тромбоза
требует назначения непрямых антикоагулянтов.Лечение системной красной волчанкиДля большинства больных СКВ своевременное лечение позво¬
ляет уменьшить общие признаки системного воспаления, подавить
большинство симптомов и синдромов, восстановить функции
отдельных органов и систем. Целью лечения должно быть достиже¬
ние индуцированной ремиссии, которая предполагает отсутствие
каких-либо клинических проявлений СКВ (при этом возможно
наличие признаков, возникших вследствие поражений того или
иного органа или системы во время предшествующих обострений),
отсутствие цитопенического синдрома, при иммунологическом
исследовании титры антинуклеарных антител минимальны или не
определяются.Основные лекарственные средства для лечения СКВ — глюко¬
кортикоиды и цитотоксические иммуносупрессанты, однако при
артритах и артралгиях показаны НПВС. Около 80% пациентов с
СКВ получают НПВС для лечения лихорадки, артрита, серозита и
головных болей. Все НПВС, независимо от их ЦОГ-селективнос-
ти, могут вызывать побочные эффекты со стороны почек в виде
ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ... *217задержки жидкости в организме и снижения скорости клубочковой
фильтрации. Кроме того, волчаночный нефрит — фактор риска
для НПВС-вызванной острой почечной недостаточности. НПВС-
вызванная гепатотоксичность повышена у больных СКВ в дополне¬
ние к кожным и аллергическим реакциям. Наконец, у больных СКВ,
получаюших НПВС, чаще наблюдают асептический менингит. Тем
не менее НПВС можно вполне безопасно назначать большинс¬
тву пациентов с СКВ при условии, что их назначение регулярно
пересматривают и пациентов тщательно наблюдают (Horizon A.A.,
Wallace D.J., 2004). Регулярный прием аспирина* приводит к улуч¬
шению когнитивных функций у пожилых пациентов с СКВ в при¬
сутствии других сосудистых факторов риска (McLaurin EY. и др.,
2005). Профилактическое назначение аспирина* полезно и для пре¬
дупреждения ранних сердечно-сосудистых осложнений у больных
СКВ (Bruce I.N., 2005).При острой боли (артралгиях) часто применяют неселективные
НПВС: ибупрофен, диклофенак, кетопрофен, лорноксикам, мелок¬
сикам и др. Форму введения выбирают исходя из интенсивности боле¬
вого синдрома. Длительность курса лечения НПВС обычно состав¬
ляет 10-14сут. Возможно местное применение НПВС в виде гелей и
мазей, содержащих диклофенак, ибупрофен, кетопрофен и др. При
длительном течении заболевания и хронизации процесса показано
применение ЦОГ-2 селективных НПВС— нимесулида (нимесил*,
найз*, нимулид*), мелоксикама (мовалис*, мелокс*), целекоксиба
(целебрекс*) и др.
ЗАКЛЮЧЕНИЕВоспаление — один из самых распространенных типовых патоло¬
гических процессов, который лежит в основе многочисленных заболе¬
ваний опорно-двигательного аппарата, мягких тканей и внутренних
органов. Выраженный воспалительный процесс острого и хроничес¬
кого течения оказывает повреждающее действие на ткани и органы и
может приводить к развитию необратимых изменений, связанных с
пролиферацией соединительной ткани, то есть с процессами склеро¬
зирования. При отсутствии адекватного лечения воспаление обычно
неуклонно прогрессирует. Воспаление не только вызывает нарушение
строения и функций тканей и органов, но и сопровождается острой
или хронической болью, которая также требует активного лечения.
Хронические боли со стороны опорно-двигательного аппарата стано¬
вятся все более актуальной проблемой современной медицины, осо¬
бенно в гериатрии. Одна из основных групп лекарственных средств
для лечения воспаления и боли — НПВС. По сравнению с другими
классами противовоспалительных средств (глюкокортикоиды, пре¬
параты базисного лечения) НПВС — наиболее востребованные в кли¬
нической практике, их применяют в большинстве случаев воспаления
как препараты I ряда. Широкое применение НПВС обусловлено их
высокой активностью, быстрым развитием эффекта и относительно
высокой безопасностью. Кроме того, эти средства вызывают не только
симптоматический болеутоляющий эффект, уменьшают скованность
и повышают подвижность суставов, но и оказывают патогенетическое
действие, ограничивая повреждающее влияние простаноидных меди¬
аторов воспаления. Профессиональные организации медиков разных
стран в последние годы направляют большие усилия на разработку
клинических руководств и рекомендаций по эффективному лечению
боли и воспаления. Главный стержень этих руководств — стремле¬
ние к безопасности лечения, особенно при хронических состояни¬
ях, таких, как ОА или РА, которые требуют длительного лечения.
В настоящее время между разными руководствами сложился консен¬
сус в том, что парацетамол должен быть анальгетиком I линии бла¬
годаря его безопасности для ЖКТ, несмотря на несколько меньшую
его болеутоляющую активность по сравнению с НПВС и риск для
печени в высоких рекомендуемых дозах (до 4 г/сут). ЦОГ-2 селектив¬
ные противовоспалительные средства разрабатывали в стремлении
ЗАКЛЮЧЕНИЕ • 219эффективно облегчать боль без серьезных осложнений со стороны
ЖКТ, характерных для традиционных неселективных НПВС. Данные
клинических испытаний подтвердили такое приемущество новых
средств и ЦОГ-2 ингибиторы были широко внедрены в клиничес¬
кую практику и внесены в официальные руководства. Не так давно
накопленные за несколько лет данные позволили связать с приемом
ингибиторов ЦОГ-2 серьезные сердечно-сосудистые и (или) почеч¬
ные побочные эффекты и (или) тяжелые кожные реакции, особенно
при назначении препаратов в противовоспалительных дозах или при
очень длительном их приеме. Европейские и североамериканские
управляющие организации отреагировали на эти данные запретом
на применение рофекоксиба*^ и вальдекоксиба^ и требованием о
дополнительных предупреждениях пациентов при выписывании всех
НПВС. В настоящее время и ЦОГ-2 селективные, и неселективные
НПВС нужно с повышенной осторожностью применять у пациентов
с высоким риском сердечно-сосудистой и (или) почечной патологии,
например при застойной сердечной недостаточности или артериаль¬
ной гипертензии и др. Для повышения эффективности лечения совре¬
менные руководства рекомендуют применять НПВС в самых низких
эффективных дозах и по возможности наиболее коротким по дли¬
тельности курсом. Когда желательна более сильная аналгезия, может
быть рекомендовано дополнительное назначение слабых опиоидов
(например, трамадол), которые имеют лучший профиль безопасности
для сердечно-сосудистой системы и ЖКТ и демонстрируют синергизм
при сочетании с НПВС.Таким образом, НПВС можно с уверенностью отнести к обоюдоос¬
трому средству: с одной стороны, они необходимы для эффективного
лечения многих заболеваний, с другой вызывают необходимость пре¬
дупреждения пациентов о возможных осложнениях, осторожности в
назначении и пристального наблюдения за больными в связи с упомя¬
нутыми осложнениями.
ЛИТЕРАТУРАAöo ß.A., Мокроносова M.A., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены:
Обзор // Клиническая медицина. — 1995. — Т. 73. — № 2. — С. 9-
12.Астахова А.В., Брайцева Е.В. Парацетамол: предостережение в инструк¬
ции // Безопасность лекарств и фармнадзор. — 2006. — № 1. —
14 с.Астахова A.B., Каркищенко В.Н. Лекарственные поражения печени и их
диагностика // Безопасность лекарственных средств. — 2005. —
№ 1.-С. 11-20.Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И. Диагностические критерии остео¬
артроза. В сб.: Современные проблемы ревматологии // Тезисы
докладов I съезда ревматологов России. — Оренбург, 1993. —
С. 191-192.Беспалов А.Ю., ЗвартауЭ.Э. Нейропсихофармакология антагонистов
NMDA-рецепторов. — СПб.: Невский диалект, 2000. — 297 с.Брайцева Е.В. Серотониновый синдром, вызываемый лекарственными
средствами // Безопасность лекарственных средств. — 2005. —
№ 1. - С. 7-8.Брайцева Е.В., Астахова A.B. НПВС при инфаркте миокарда: летальные
исходы // Безопасность лекарств и фармнадзор. — 2006. — № 1. —17	с.Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. —
М.: ИФ Физико-математическая литература, 2006. — 704 с.Верткин А.Л., Тополянский A.B., ГирельО.И. Сравнительная эффектив¬
ность и безопасность нестероидных противовоспалительных
препаратов на догоспитальном этапе // Боль. — 2005. — № 2 —
С. 10-13.Волчков В.А, Игнатов Ю.Д., Страшнов В.И. Болевые синдромы в анесте¬
зиологии и реаниматологии: Учебное пособие. — М.: МЕДпресс-
информ, 2006. — 320 с.Волчков В.А., Мосин И.В., Титова О.Н. и др. Подходы к устранению пос¬
леоперационной боли // Вестник хирургии. — 2007. — Т. 166. —
№ 3. - С. 99-104.Гончаров В.Н. Упреждающая аналгезия кетоналом торакальных опера¬
ций у фтизиохирургических больных: Автореф. дис.... канд. мед.
наук. — СПб. 2006. — 18 с.
ЛИТЕРАТУРА • 221Грицай А.Н. Влияние «упреждающей» аналгезии на формирование
болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде:
Автореф. дис.... канд. мед. наук. — СПб. 2004. — 24 с.Гущин КС. Аллергическое воспаление и его фармакологический конт¬
роль. — М.: Фармарус Принт, 1996. — 252 с.Дубиков А.И. Нестероидные противовоспалительные препара¬
ты: возвращаясь к основам // Медицинский совет. — 2008. —
№ 5-6. - С. 61-65.Болевой синдром / Под общ. ред. В.А. Михайлова и Ю.Д. Игнатова. —
Л.: Медицина, 1990. — С. 7-65.Имаметдинова Г.Р., Лукина Г.В., Насонов Е.Л. и др. Опыт лечения рев¬
матоидного артрита препаратом Ремикейд (инфликсимаб) //
РМЖ. - 2007. - Т. 13. - № 24. - С. 1590-1594.Карли Ф. Метаболический ответ на острый стресс // Актуальные про¬
блемы анестезиологии и реаниматологии. / Пер. с англ.; Под
общ. ред. Э.В. Недашковского. — Архангельск: Тромсе, 1997. —
С. 31-34.Кириенко П.А., Ширяев М.И., Викторов A.A., Гельфанд Б.Р. Послеопе¬
рационная боль и аналгезия: опыт применения парацетамолсо¬
держащих препаратов // Консилиум Медикум. — 2006. — Т. 8. —
№ 6. - С. 31-37.КривскийЛ.Л., Молчанов И.В., Алексеева Г.В. Лечение острого болевого
синдрома//Анестезиология и реаниматология. — 2002. — № 3. —
С. 20-24.Крутецкая 3.И., Лебедев O.E. Арахидоновая кислота и ее продукты:
пути образования и метаболизма в клетках // Цитология. —1993.	- Т. 35. - № 11-12. - С. 3-35.Крутецкая З.И., Лебедев O.E. Модуляция активности ионных каналов
клеток арахидоновой кислотой, продуктами ее метаболизма и
другими жирными кислотами // Цитология. — 1995. — Т. 37. —
№ 1-2. - С. 5-65.Крутецкая 3.И., Лебедев O.E. Роль тирозинового фосфорилирования в
регуляции активности ионных каналов клеточных мембран. —
СПб.: Айю, 1998.-244 с.Кукушкин М.Л., Хитров НК. Общая патология боли. — М.: Медицина,2004.	- 144 с.Лебедева Р.Н., Никода В.В., Маячкин Р.Б. Проблема адекватного обез¬
боливания в послеоперационном периоде // Анестезиология и
реаниматология. — 1999. — № 5. — С. 66—69.
222 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСЛемина Е.Ю., Чурюканов В.В. Центральный компонент в механизме боле¬
утоляющего действия нестероидных противовоспалительных
средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. —1995.-№	4.-С. 59-62.Мазуров В.И. Клиническая ревматология: Руководство для врачей. —
СПб.: Фолиант, 2005. — 171 с.Мазуров В.И., Яковлев В.Л., Яковлев В.В. Острая ревматическая лихорад¬
ка (ревматизм) // СПб.: МАПО, 2005. — 123 с.Марусов И.В. Марусова И.Б., Игнатов Ю.Д. и др. Современные направле¬
ния фармакологической коррекции эффектов липидных медиа¬
торов воспаления: Научный обзор // Ученые записки СПбГМУ
им. акад. И.П. Павлова. — 2001. — Т. VHI. — № 2. —57 с.МаянскийД.Н. Хроническое воспаление. — М.: Медицина, 1991. —
272 с.МеликянцА.Г., Колоскова Е.Е., Кузнецова ТИ. и др. Противо¬
воспалительная активность структурных аналогов фактора
активации тромбоцитов // Фармакология и токсикология. —
1991. - Т. 54. - № 4. - С. 43-45.Мокроносова М.А.,Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Рольлейкотриенов в пато¬
генезе аллергических заболеваний: Обзор // Иммунология. —1996.-№	1.-С. 17-28.Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при
ревматических заболеваниях: стандарт лечения // РМЖ. —2001.-№7-8.-С. 1-10.Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и др. Применение нестеро¬
идных противовоспалительных препаратов. Клинические реко¬
мендации. — М.: Алмаз, 2006. — 88 с.Насонова В.А., Насонов Е.Л., Алекперов Р.Т и др. Рациональная фармако¬
терапия ревматических заболеваний: Руководство для практику¬
ющих врачей / Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. —
М.: Литтерра, 2003. — 506 с.Никода В.В., Макарова В.В., Николаев А.П., Бондаренко A.B. Клинические
аспекты применения анальгетика на основе трамадола и пара¬
цетамола в терапии послеоперационной боли // Консилиум
Медикум. — 2004. — Т. 6. — № 6. — С. 5-8.Овечкин А.Н., Свиридов С.В. Послеоперационная боль и обезболивание:
современное состояние проблемы // Регионарная анестезия и
лечение острой боли. — 2006. — Т. 1. — № 0. — 15 с.
ЛИТЕРАТУРА • 223Осипова Н.А., Петрова В.В., Митрофанов С.В. и др. Системная и регионар¬
ная антиноцицептивная защита пациента в хирургии. Проблема
выбора // Анестезиология и реаниматология. — 2006. — № 4. —
С. 12-16.Послеоперационная боль; Руководство / Под общ. ред. Ф.М. Ферранте,
Т.Р. ВейдБонкора. — М.; Медицина, 1998. — 640 с.Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.
14-й вып. // Под общ. ред. Г.Л. Выщковского. — М.; РЛС, 2005,
2006.- 1392 с.Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П. и др. Лекарственная терапия
воспалительного процесса; экспериментальная и клиническая
фармакология противовоспалительных препаратов. — М.;
Медицина, 1988. — 240 с.Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравни¬
тельная фармакологическая активность современных несте¬
роидных противовоспалительных препаратов // Хим. фарм.
журн. - 1986. - № 1. - С. 33-39.Чурюканов В.В. Болеутоляющие средства; сравнительная оценка, меха¬
низмы действия, перспективы // Анестезиология и реаниматоло¬
гия. - 1998. - № 5. - С. 4-11.Adetunji L., Bowe С. Watchdog imposes curbs on dosages of Cox-2 pain drugs //
London Financial Times. February 18, 2005;15.Anderson M.E., Allison R.D., MeisterA. Interconversion of leukotrienes cata¬
lyzed by purified y-glutamyl transpeptidase; concomitant formation of
leukotriene and y-glutamyl amino acids // Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. - 1982. - Vol. 79. -N. 4. - R 1088-1091.Antiarthritis medication usage, Unated States, 1991 // Stat Bull Metrop ins
Co. - 1992. - Vol. 73. - R 25-34.Appleton I. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and pain. In The pharma¬
cology of pain I I Handbook of Experimental Pharmacology. — 1997. —
Vol. 130. — P. 43-60, Springer Verlag, Berlin.Aw T.J., Haas S.J., Liew D. et al. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors
and their effects on blood pressure // Arch. Intern. Med. — 2005. —
Vol. 165. - R 490-496.BadrK.R, BaylisC., PfefferJ.M. et al. Renal and systemic hemodynamic
responses to intravenous infusion of leukotriene C^ in the rat I I Circ.
Res. - 1984. - Vol. 54. - N. 5. - R 492-496.Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxigenase-2 and its regulation in inflamma-
tion I I Med. Inflammation. — 1996. — N. 5. — P. 305—323.
224 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСBakhle Y.S. СОХ-2 and cancer: а new approach to an old problem //
Br. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 134. - P 1137-1150.Barnes N.C., Piper P.I., Costello J.F. Comparative effects of inhaled leukot¬
riene C^, leukotriene D^, and histamine in normal human subjects I I
Thorax. - 1984. - Vol. 39. - N. 7. - P. 500-504.Beiche F., Scheuerer S., Brune К. et al. Up-regulation of cyclooxygenase-2
mRNA in the rat spinal cord following peripheral inflammation //
FEBS Lett. - 1996. - Vol. 390. - N. 2. - P 165-169.Bennett J.S., Daugherty A., Herrington D. et al. The use of nonsteroidal anti¬
inflammatory drugs (NSAIDs): a science advisory from the American
Heart Association // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 1713—1716.Bergström S., Samuelsson B. Isolation of prostaglandin E, from human semi¬
nal plasma. Prostaglandins and related factors 11 // J. Biol. Chem. —
1962. - Vol. 237. - R 3005-3006.Bergström S., Samuelsson B. The prostaglandins // Endeavour. — 1968. —
Vol. 27. -N. 102. - P. 109-113.Bergström S., Carlson L.A., Weeks J.R. The prostaglandins: a family of bio¬
logically active lipids I I Pharmacol. Rev. — 1968. — Vol. 20. — N. 1. —
P 1-48.Berkowitz B.A., Zabko-Potapovich B., Valocik R., Gleason J.G. Effects of the
leukotrienes on the vasculature and blood pressure of different species //
J. Pharmacol. Exp Ther. - 1984. - Vol. 229. - N. 1. - P. 105-112.Berström S. The structure of prostaglandin E, F, und F^ //Acta Che Scand. —
1962.-Vol. 16.-R 501-502.Bianchi M., Broggini M., Balzarini P. et al. Effects of nimesulide on pain
and on synovial fluid cocentrations of substance P, interleukin-6
and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison
with celecocsib // Int. J. Clin. Pract. — 2007.— Vol. 61.— N. 8.—
R 1270-1277.Birrell G.J., McQueen D.S., IggoA. et al. Pg-l2-induced activation and sensi¬
tization of articular mechanonociceptors // Neurose. Lett. — 1991. —
Vol. 124.-№ 1.-R5-8.Bisgaard H., Kristensen J.K. Leukotriene B^ produces hyperalgesia in
humans // Prostaglandins. — 1985. — Vol. 30. — N. 5. — P. 791—797.Bisgaard T Analgesic treatment after laparoscopic cholecystectomy //
Anesthesiology. - 2006. - Vol. 104. - N. 4. - R 835-846.Blower A.L., Brooks A., FennG.C. et al. Emergency admissions for upper
gastrointestinal disease and their relation to NSAID use // Aliment.
Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 11. — P. 283-291.
ЛИТЕРАТУРА • 225Boers м. NSAIDs and selective COX-2 inhibitors; competition between
gastroprotection and cardioprotection // Lancet. — 2001. — Vol. 357. —
P. 1222-1223.Boie K, Stocco R., Sawyer N. et al. Molecular cloning and characterization
of the four rat prostaglandin E2 prostanoid receptor subtypes I I Eur. J.
Pharmacol. - 1997. - Vol. 340. - N. 2-3. - P. 227-241.Bolli R., Shinmura K., TangX.L. etal. Discovery of a new function of cyclooxy-
genase (C0X)-2: COX-2 is a cardioprotective protein that alleviates isch¬
emia/reperfusion injury and mediates the late phase of preconditioning //
Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 55. - P 506-519.Bolten W.W, Lang B., WagnerA.V., KrobotJ.J. Konsequenzen und Kosten
der NSA-Gastropathie in Deutschland // Akt. Rheumatol. — 1999. —
Vol. 24. - R 127-134.Bonnefont J., Courade J.P., Alloui A., EschalierA. Mechanism of antinoci¬
ceptive effect of paracetamol I I Drugs. — 2003. — Vol. 63. — N. 2. —
R 1-4.Botting R. COX-1 and COX-3 inhibitors//Thromb. Res. — 2003. — Vol. 110. —
N. 5-6. - R 269-272.Braun J., Van der Hejde D., Sieper J. On the difficulties of establishing a
consensus on the definition of and diagnostic investigations for reac¬
tive arthritis. Results and discussion of a questionnaire prepared for the
IV International Workshop on Reactive Arthritis, Berlin, Germany,
July 3-6, 1999 // J. Rheumatol. - 2000. - Vol. 27. - N. 9. - R 2185-
2192.BreivikH. Post-operative pain management // Bailliere’s Best Pract. Res.
Clin. Anaesth. - 1995. - Vol. 9. - N. 3. - R 403-722.BreivikH. Pre-emptive analgesia I I Anesthesiology.— 1994.— N. 7.—
R 458-461.Brooks P.M. COX-2 inhibitors// Aust. Prescriber. — 2000.— Vol. 23.—
R 30-32.Bruce LN. Cardiovascular disease in lupus patients: should all patients be
treated with statins and aspirin? I I Best pract. Res. Clin. Rheumatol. —2005.	- Vol. 19. - N. 5. - R 823-838.Brune K., Glatt M, Graf P. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs I I
Gen. Pharmacol. - 1976. - Vol. 7. - R 27-33.Brune K., Rainsford K.D., Schweitzer A. Biodistribution of mild analgesics// Br.
J. Clin. Pharmacol. - 1980. - Vol. 10. - N. 2. - R 279-284.Brune K., Rainsford K.D., Wagner K., Peskar B.A. Inhibition by anti-inflam-
matory drugs of prostaglandin production in cultured macrophages //
226 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСNaunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 1981. — Vol. 315. —
P. 269-276.Brune K. Persistence of NSAIDs at effect sites and rapid disappearance from
side-effect compartments contributes to tolerability I I Curr. Med. Res.
Opin. - 2007. - Vol. 23. - N. 12. - R 2985-2995.Brune K. The early history of non-opioid analgesics // Acute Pain. — 1997. —
Vol. 1. - R 33-40.BrzozomkyT., Konturek P.C., Zwirska-Korczala К et al. Importance of the
pineal gland, endogenous prostaglandins and sensory nerves in the
gastroprotective actions of central and peripheral melatonin against
stress-induced damage // J. Pineal. Res. — 2005. — Vol. 39. —N. 4. —
R 375-385.Bulut D., Liaghat S., Hanefeld C. et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibition
with parecoxib acutely impairs endothelium-dependent vasodilatation
in patients with essential hypertension // J. Hypertens. — 2003. —
Vol. 21. - R 1663-1667.Byrum R.S., Goulet J.L., Grifflts R.J., KollerB.H. Role of the 5-lipoxygenase-
activating protein (FLAP) in murine acute inflammatory responses I I
J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 185. - N. 6. - R 1065-1075.Camp R.D., CouttsA.A., Greaves M.W. et al. Responses of human skin to intra-
dermal injection of leukotrienes C^, D^ and I I Br. J. Pharmacol. —
1983. - Vol. 80. - N. 3. - R 497-502.Capone M.L., Tacconelli S., Di Franchesco L. et al. Pharmacodynamic of
cyclooxygenase inhibitors in humans // Prostaglandins Other Lipid
Médiat. - 2007. - Vol. 82. - N. 1-4. - R 85-94.Cartmell T., Mitchell D. The molecular basis of fever. Chapter 2.41 I Techniques
in the Behavioral and Neural Sciences. — 2005. — Vol. 15. — P. 193—
227.Celotti F, Durand T. The metabolic effects of inhibitors of 5-lipoxygenase and
of cyclooxygenase-1 and -2 are an advancement in the efficacy and safety
of anti-inflammatory therapy // Prostaglandins Other Lipid Medit. —2003.	- Vol. 71. - N. 3-4. - R 147-162.Chandrasekharan N.V., Dai H., Roos K.L. et al. COX-3, a cyclooxygenase-1
variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic
drugs. Cloning, structure and expression // Proc. Natl. Acad. Sci
USA. - 2002. - Vol. 99. - N. 21. - R 13 926-931.Christie M.J., Vaughan C.W., Ingram S.L. Opioids, NSAIDs and 5-lipoxygenase
inhibitors act synergistically in brain via arachidonic acid metabolism //
Inflamm. Res. - 1999. - Vol. 48. - N. 1. - R 1-4.
ЛИТЕРАТУРА • 227Chulada Р.С., Langenbach R. Differential inhibition of murine prostaglandin
synthase-1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs using exog¬
enous and endogenous sources of arachidonic acid // J. Pharmacol. Exp.
Ther. - 1997. - Vol. 280. - N. 2. - R 606-613.Chungaon K.O., SoyomboO., Spur B.W., Lee Т.Н. Stimulation of protein
kinase С redistribution and inhibition of leukotriene B^-induced inosi¬
tol 1,4,5-trisphosphate generation in human neutrophils by lipoxin //
Br. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 117. - N. 6. - R 1334-1340.Cicconetti A., BartoHA., Ripari F, RipariA. COX-2 selective inhibitors: a
literature review of analgesic efficacy and safety in oral-maxillofacial
surgery I I Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. —
2004. - Vol. 97. - N. 2. - R 139-146.CilliersA. Treating acute rheumatic fever // BMJ. — 2003. — Vol. 327. —
N. 7416. - R 631-632.Coleman R.A., Eglen R.M., Jones R.L. et al. Prostanoid and leukotriene recep¬
tors: a progress report from the lUPHAR working parties on classifica¬
tion and nomenclature // Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukot.
Res. - 1995. - Vol. 23. - R 283-285.Coles S.J., Neil K.H., ReidL.M. et al. Effects of leukotrienes C^ and D^ on
glycoprotein and lysozyme secretion by human bronchial mucosa //
Prostaglandins. - 1983. - Vol .25. - N. 2. - R 155-170.Collins D.R., Davies S.N. Arachidonic acid metabolites and the synaptic
potentiation evoked by activation of metabotropic glutamate receptors //
Eur. J. Pharmacol. - 1998. - Vol. 342. - N. 2-3. - R 213-216.Courade J.P., ChassaingC., Bardin L. et al. 5-HT receptor subtypes involved
in the spinal antinociceptive effect of acetaminophen in rats I I Eur. J.
Pharmacol. - 2001. - Vol. 432. - N. 1. - R 1-7.Cousins M.J., Siddal P.J. Postoperative pain: implication of peripheral and
central sensitization // Ann. XI World Congr. Anaesth. — 1999. —
R 73-81.Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P. et al. Basic biology and clinical appli¬
cation of specific cyclooxygenase-2 inhibitors I I Arthritis Reum. —
2000.-Vol.43.- R 4-13.Crofford L.J. Expression and regulation of COX-2 in synovial tissues of
arthritic patients // In Improved Non-steroid Anti-inflammatory
Drugs COX-2 Enzyme Inhibitors. Ed. VaneJ.R., Botting J.H.,
Bottin R.M, — London: Kluwer&William Harvey Press. — 1996. —
R 203-213.
228 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВССгуегВ., Feldman м. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity оГ
widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Am. J. Med. —1998.-Vol. 104.-P. 413-421.Cut М., Nicol G.D. Cyclic AMP mediates the prostaglandin Ej-induced poten¬
tiation of bradykinin excitation in rat sensory neurons I I Neuroscience. —1995.	- Vol. 66. - N. 2. - P 459-466.Cummings J., Ward Т.Н., Ranson М., Dive С. Apoptosis pathway-targeted
drugs-from the bench to the clinic I I Biochem. Biophys. Acta. —
2004. - Vol. 1705. - N. 1. - P 53-66.Dahi V., Dybvik Т., ЛипеЛ.К. et al. Ibuprofen vs. acetaminophen vs ibuprofen
and acetaminophen after arthroscopically assisted anterior cruciate
ligament reconstruction I I Eur. J. Anaesthesiol. — 2004. — Vol. 21. —
N. 6. - P. 471-475.Dahl4n B., Szczeklik A., Murray J.J. Celecoxib in patients with asthma and
aspirin intolerance. The Celecoxib in Aspirin-Intolerant Asthma Study
Group I I N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - N. 2. - 142 p.Dahldn S.E., BjorkJ., Hedqvist P. et al. Leukotrienes promote plasma leakage
and leukocyte adhesion in postcapillary venules: in vivo effects with
relevance to the acute inflammatory response // Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. - 1981. - Vol. 78. - N. 6. - P. 3887-9381.DahMn S.E., Hansson G., Hedqvist P. et al. Allergen challenge of lung tissue
from asthmatics elicits bronchial contraction that correlates with the
release of leukotrienes C^, D^, and E^ // Proc. Natl. Acad. Sci USA. —1983.	- Vol. 80. - N. 6. - P. 1712-1716.De LeoJ.A., Tawfik V.L., LaCroix-Fralish M.L. The tetrapartite synapse: path
to CNS sensitization and chronic pain // Pain. — 2006. — Vol. 122. —
N. 1-2.-P 17-21.Deeb R.S., Hao G, Gross S.S. et al. Heme catalyzes Tyr385 nitration and
inactivation of prostaglandin H^-synthase-l by peroxynitrite I I J. Lipid.
Res. - 2006. - Vol. 47. - P 898-911.Dequeker J., Hawkey C., Kahan A. et al. Improvement in gastrointesti¬
nal tolerability of the selective cyclooxygenase (C0X)-2-inhibi-
tor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety
and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies
(SELECT) trial in osteoarthritis // Br. J. Rheumatol. — 1998. —
Vol. 37.-R 946-951.DeWitt D.L., Meade E.A., Smoth W.L. Pg-H-synthase isoenzyme selectivity:
the potential for safer nonsteroidal antiinflammatory drugs I I Am. J.
Med. - 1993. - Vol. 95. - N. 2. -R 40-44.
ЛИТЕРАТУРА . 229Diblasio C.J., Snyder М.Е., Kattan M.W., Russo P. Ketorolac: safe and
effective analgesia for the management of renal cortical tumors
with partial nephrectomy// J. Urol. — 2004. — Vol. 171. — N. 3. —
P. 1062-1065.Diener H.C., Montagna P., Gdcs G. et al. Efficacy and tolerability of diclofensc
potassium sachets in migraine: a randomized, double-blind, cross-over
study in comparison with diclofenac potassium tablets and placebo//
Cephalgia. - 2006. - Vol. 26. - N. 5. - P. 537-547.Dilger K., HerrlingerC., Peters J. et al. Effects of celecoxib and diclofenac on
blood pressure, renal function, and vasoactive prostanoids in young and
elderly subjects // J. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 42. — P. 985—94.Dirig D.M., Konin G.P., Isakson P.C., Yaksh T.L. Effect of spinal cyclooxygenase
inhibitors in rat using the formalin test and in vitro prostaglandin E2
release // Eur. J. Pharmacol. — 1997. — Vol. 331. — N. 2—3. — P. 155—
160.Dougados M. Why and how to use NSAIDs in osteoarthritis // J. Cardiovasc.
Pharmacol. - 2006. - Vol. 47. - N. 1. - P 49-54.Ehrich E.W., Schnitzer T.J., Mcllwain H. et al. Effect of specific COX-2 inhi¬
bition in osteoarthritis of the knee: 6 week double blind, placebo con¬
trolled pilot study of rofecoxib // J. Rheumatol. — 1999. — Vol. 26. —
P 2438-2447.Ehsanullah R.S., Page M.C., TildesleyG., Wood J.R. Prevention of gastroduo¬
denal damage induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: con¬
trolled trial of ranitidine // Br. Med. J. — 1988. — Vol. 297. — P. 1017-
1021.Eisele G., Schwedhelm E., Scheiffer B. et al. Acetylsalicylic acid inhibits mono¬
cyte adhesion to endotelian cells by an antioxidative mechanism I I J.
Cardiovasc. Pharmacol. — 2004. — Vol. 43. — N. 4. — P. 514-521.EisenbergE. Post-surgical neuralgia // Pain. — 2004.— Vol. 111.— N. 1—
2. - P 3-7.Ellion M.J., Manini R.N., Feldman M. etal. Treatment of rheumatoid arthri¬
tis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor a //
Arthritis Rheum. - 1993. - Vol. 36. - P. 1681-1690.FDA (online 7 April 2005) FDA Announces Series of Changes to the Class of
Marketed Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). [http://
www.fda.gov/ bbs/topics/news/2005/NEW01171.html] (accessed 20
August 2007).FDA Science background paper: concomitant use of ibuprofen and aspirin:
potential for attenuation of the anti-platelet effect of aspirin, [http://
230 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСwww.fda. gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ibuprofen_aspirinHCP.htm|
(online 8 September 2006).Feldmann М., Maini R.N. Discovery of TNF-a as a therapeutic target in rheu¬
matoid arthritis: preclinical and clinical studies I I Joint Bone Spine. —
2002. - Vol. 69. - N. 1. - P. 12-18.FendrickA.M., Pan D.E., Johnson G.E. OTC analgesics and drug interac¬
tions: clinical implications // Osteopath. Med. Prim. Care. — 2008. —
Vol. 7.-N.2.-2p.Fernandes J.C., Martel-Pelletier J., Pelletier J.P. The role of cytokines in osteo¬
arthritis pathophysiology // Biorheology. — 2002. — Vol. 39. — N. 1-
2. - P 237-246.Feuerstein G. Leukotrienes and the cardiovascular system // Prostaglandins. —1984.	- Vol. 27. - N. 5. - P 781-802.Flower R.J., VaneJ.R. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain
explains the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol) //
Nature. - 1972. - Vol. 240. - P 410-411.Fosslien E. Cardiovascular complications of non-steroidal anti-inflammatory
drugs I I Ann. Clin. Lab. Sci. - 2005. - Vol. 35. - N. 4. - P 347-85.Fries J.F. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease?
Epidemiology and risk appraisal I I J. Rheumatol. — 1991. — Vol. 28. —
P 6-10.Fu J.Y., Masferrer J.L., Seibert K. et al. The induction and suppression of pros¬
taglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes // J. Biol.
Chem. - 1990. - Vol. 265. - N. 28. - P 16 737-16 740.Furberg C.D., Psaty B.M., FitzGerald G.A. Parecoxib, valdecoxib, and cardio¬
vascular risk I I Circulation. — 2005. — Vol. 111. — 249 p.Garavito R.M., DeWittD.L. The cyclooxigenase isoforms: structural insights
into the convertion of arachidonic acid to prostaglandins // Biochem.
Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1441. - P 278-287.Gels G.S., Stead H., Morant S.V. et al. Efficacy and safety of celecoxob, a spe¬
cific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis // Arthrit.
Rheum. - 1998. - N. 41. - 316 p.GeisG.S. Update on clinical developments with celecoxib, a new specific
COX-2 inhibitor: what can we expect? // Scand. J. Rheumatol. —1999.	- Vol. 109. - P 31-37.Gierse J.K., McDonald J.J., Hauser S.D. et al. A single amino acid difference
between cyclooxygenase-1 (COX-1) and -2 (COX-2) reverses the selectiv¬
ity of COX-2 specific inhibitors // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. —
P 15 180-15 184.
ЛИТЕРАТУРА • 231Gislason G.H., Jacobsen S., Rasmussen J.N. et al. Risk of deatii or reinfarc-
tion associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors
and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs after acute
myocardial infarction // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — N. 25. —
R 2868-2870.GökS., OnalA., Cinar M.G., EvigA. The antinociceptive effect of leukotriene
receptor antagonist, MK-571, in mice: possible involvement of
opioidergic mechanism // Eur. J. Pharmacol. — 1999. — Vol. 386 —
N. 2-3. - R 195-200.Goldblatt W.M. A depressor substance in seminal fluid // J. Soc. Chem. Ind. —
1933. - Vol. 52. - R 1056-1057.Goldstein J., Silberstein S.D., SaperJ.R. et al. Acetaminophen, aspirin, and
caffeine versus sumatriptan succinate in the early treatment of migraine:
results from the ASSET trial // Headache. — 2005. — Vol. 45. — N. 8. —
R 973-982.Goldstein J.L., Eisen G.M., Lewis B. et al. Video capsule endoscopy to prospec-
tively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omepra-
sole, and placebo // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 3. —
R 133-141.Goodemote P., Jamieson B., Hoffman R. Clinical inquiries. Are DMARDs
effective for rheumatologic diseases besides rheumatoid arthritis? I I J.
Fam. Pract. - 2007. - Vol. 56. - N. 11. - R 9ЪЪ-9Ъ1.Gorter S., van der Heijde D.M., van der Linden S. et al. Psoriatic arthritis: per¬
formance of rheumatologists in daily practice// Ann. Rheum. Dis. —
2002. - Vol. 61. - N. 3. - R 219-224.Graham D.Y., Smith J.L. Gastroduodenal complications of chronic NSAID
therapy//Am. J. Gastroenterol. — 1988. — Vol. 83. — P. 1081—1084.Graham D.Y., White R.H., Moreland L.W. et al. Duodenal and gastric ulcer
prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs // Ann.
Intern. Med. - 1993. - Vol. 119. - R 257-262.Griffiths R.J., Smith M.A., Roach M.L. et al. Collagen-induced arthritis is
reduced in 5-lipoxygenase-activating protein-deficient mice // J. Exp.
Med. - 1997. - Vol. 185. - N. 6. - R 1123-1129.Grosman N. Comparison of the influence of NSAIDs with different COX-
selectivity on histamine release from mast cells isolated from nanve and
sensitized rats // Int. Immunopharmacol. — 2007. — Vol. 7. — N. 4. —
R 532-540.Grundmann U., Wörnle C., Biedler A. et al. The efficacy of the non-opioid
analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for postoperative
232 • KJlMHMHECKAa OAPMAKOJlOma HOBCpain relief after lumbar microdiscectomy // Anesth. Analg. — 2006. —
Vol. 103. - N. 1. - P. 217-222.Gupta A., Fant F, Axelsson K. et al. Postoperative analgesia after radical retro¬
pubic prostatectomy I I Anesthesiology. — 2006. — Vol. 105. — N. 4. —
P 784-793.Gupta R.A., Dubois R.N. Colorectal cancer prevention and treatment by inhi¬
bition of cyclooxygenase-2 // Nat. Rev. Cancer. — 2001. — Vol. 1. —
N. l.-R 11-21.Hadjipavlou G., Dunckley P., Behrens T.E., Tracey J. Determining anatomical
connectivities between cortical and brainstem pain processing regions in
humans; a diffusion tensor imaging study in healthy controls // Pain. —
2006. - Vol. 123. - N. 1-2. - P 169-178.Hansen T.M., Matzen P., Madsen P. Endoscopic evaluation of the effect of
indomethacin capsules and suppositories on the gastric mucosa in rheu¬
matic patients //J. Rheumatol. — 1984. — Vol. 11. — P. 484-487.Hardin J.G., LongeneckerG.L. Handbook of Drug Therapy in Rheumatic
Disease Pharmacologic and Clinical Aspects. — Boston; Little,
Brown & Co, 1992.- 174 p.Harris R.E., Robertson F.M., Abou-Issa H.M. etal. Genetic induction and upreg-
ulation of cyclooxygenase (COX) and aromatase (CYP19); an extension
of the dietary fat hypothesis of breast cancer // Med. Hypotheses. —1999.	- Vol. 52. - P 291-292.Hashkes P.J., Tauber T, Somekh E. et al. Naproxen as an alternative to aspirin
for the treatment of arthritis of rheumatic fever; a randomized trial // J.
Pediatr. - 2003. - Vol. 143. - N. 3. - P 399-401.Haupts M., Smektala K., Finkbeiner T. et al. Immunoreactive leukotriene C^
levels in CSF of MS patients // Acta Neurol. Scand. — 1992. —
Vol .85. - N. 5. - R 365-367.Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of
meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients// Br. J.
Rheumatol. - 1998. - Vol. 37. - R 937-945.Hawkey C., Laine L., Simon T et al. Comparison of the effect of rofecoxib
(a cyclooxygenase-2 inhibitor), ibuprofen, and placebo on the gastro¬
duodenal mucosa of patients with osteoarthritis // Arthritis. Rheum. —2000.	- Vol. 43. - R 370-377.Hawkey C.J. COX-2 inhibitors I I Lancet. - 1999. - Vol. 353. - R 307-14.Hedqvist P., Dahlen S.E., Gustafsson L. et al. Biological profile of leukotri¬
enes C^ and D^ I I Acta Physiol. Scand. — 1980. — Vol. 110. — N. 3. —
R 331-333.
ЛИТЕРАТУРА • 233Heijde D., Linden S., Dougados M. et al. Ankylosing spondilitis: plenary dis-
cussionand results of voting on selection of domains and some specific
instruments // J. Rheumatol. — 1999. — Vol. 26. — N. 4. — P. 1003-
1005.Heller A., Koch T, SchimeckJ., Van Аскет K. Lipid mediators in inflammatory
disorders I I Drugs. - 1998. - Vol. 55. - N. 4. - P 487-496.Henderson W.R. The role of leukotrienes in inflammation // Ann. Intern.
Med. - 1994. - Vol. 121. - P 684-697.Hernandez-Diaz S., Rodriguez L.A. Association between nonsteroidal anti¬
inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perfo¬
ration: an overview of epidemiologicstudies published in the 1990 //
Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P 2093-2099.Herxheimer A. Many NSAID users who bleed donrt know when to stop I I Br.
Med. J. - 1998. - Vol. 316. - 492 p.Heyneman C.A., Lawless-Liday C., WallG.C. Oral versus topical NSAIDs
in rheumatic diseases. A comparison I I Drugs. — 2000. — Vol. 60. —
P 555-574.HiggsG.A., Mugridge K.G., Moncada S., VaneJ.R. Inhibition of tissue damage
by the arachidonate lipoxigenase inhibitor BW755C // Proc. Natl. Acad.
Sci USA. - 1984. - Vol. 81. - R 2890-2892.HinzB., Brune K. Cyclooxygenase-2 — 10 years later // J. Pharmacol. Exp.
Ther. - 2002. - Vol. 300. - N. 2. - R 367-375.Hinz B., Cheremina O, Bachmakov J. et al. Dipyrone elicits substantial inhi¬
bition of peripheral cyclooxygenases in humans: new insights into the
pharmacology of an old analgesic // FASEB J. — 2007. — Vol. 21. —
N. 10- R 2343-2351.Hinz B., Cheremina O., Brune K. Acetaminophen (paracetamol) is a selective
cyclooxygenase-2 inhibitor in man // FASEB J. — 2008. — Vol. 22. —
N. 2. - R 383-390.HinzB., Dormann H., Brune K. More pronounced inhibition of cyclooxy¬
genase-2, increase in blood pressure, and reduction of heart rate by
treatment with diclofenac compared with celecoxib and rofecoxib //
Arthritis. Rheum. - 2006. - Vol. 54. - N. 1. - R 282-291.Hinz B., Rau T, Auge D. et al. Aceclofenac spares cyclooxygenase-I as a
result of limited but sustained biotransformation to diclofenac // Clin.
Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 74. - N. 3. - R 222-235.HinzB., RennerB., Brune K. Drug insight: cyclooxygenase-2 inhibitors — a
critical appraisal // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. — 2007. — Vol. 3. —
N. 10. - R 552-560.
234 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСHorizon А.Л., Wallace D.J. Risk; benefit ratio of nonsteroidal anti-inflam¬
matory drugs in systemic lupus erythematosus I I Expert Opin. Drug
Suf. - 2004. - N. 3. - P. 21Ъ-т.Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. Role of Helicobacter pylori infection and
non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta¬
analysis I I Lancet. - 2002. - Vol. 359. - R 14-22.Huang W.F., Hsiao F.Y, Wen Y.W., Tsai YW Cardiovascular events associated
with the use of four nonselective NSAIDs (etodolac, nabumetone, ibu¬
profen, or naproxen) versus a cyclooxygenase-2 inhibitor (celecoxib): a
population-based analysis in Taiwanese adults // Clin. Ther. — 2006. —
Vol. 28. - N. 11. - P 1827-1836.ladecola C. From CSD to headache: A long and winding road I I Nat. Med. —2002.-Vol. 8.-R 110-112.Iseki S. Immunocytochemical localization of cyclooxygenase-2 in the rat
stomach // Histochem. J. - 1995. - Vol. 27. - R 323-328.Israel E., Fischer A.R., Rosenberg M.A. et al. The pivotal role of 5-lipoxygenase
products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin //Am.
Rev. Respir. Dis. - 1993. - Vol. 148. - R 1447-1451.JayrC. Analgesic effects of cyclooxygenase-2 inhibitors // Bull. Cancer.—
2004. - Vol. 91. - N. 2. - R 125-131.JayrC. Les aspects économiques de Kanesthesie / JEPU. — 2000. — P. 131—138.Johansson C., Bergstrom S. Prostaglandin and protection of the gastroduo¬
denal mucosa // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. — 1982. — Vol. 77. —
R 21-46.Johnson H.G., McNee M.L. Secretogogue responses of leukotriene C^, D^:
comparison of potency in canine trachea in vivo I I Prostaglandins. —1983.	- Vol. 25. - N. 2. - R 237-243.Joris L, Majno G., Coley E.J., Lewis R.A. The mechanism of vascular leakage
induced by leukotriene E^. Endothelial contraction // Am. J. Pathol. —
1987. - Vol. 126. - N. 1. - R 19-24.Kaufman D.W., Kelly J.P., Levy М., Shapiro S. The drug etiology of
agranulocytosis an aplastic anemia / Monographs in epidemiology and
biostatistics. — Oxford. — 1991.KawamoriT, RaoC.V, Seibert K, Reddy B.S. Chemopreventive activity of
celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcino¬
genesis I I Cancer Res. — 1998. — Vol. 58. — P. 409—412.Kawamura T, Akira T., Walanabe W., Kagitani Y. Prostaglandin E, prevents
apoptotic cell death in superficial dorsal horn of rat spinal cord //
Neuropharmacology. — 1997. — Vol. 36. — N. 8. — P. 1023-1030.
ЛИТЕРАТУРА • 235Кеагпеу P.M., BaigentC., Godwin J. Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors
and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk
of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials // BMJ. —2006.	- Vol. 332. - P. 1302-1308.Kehlet H., DahlJ.B. Postoperative pain I I World J. Surg. — 1993. — Vol. 17. —
N. 2.-P. 215-219.Kehlet H., Holte K. Effect postoperative analgesia on surgical outcome I I Br. J.
Anaesth. - 2001. - Vol. 87. - N. 1. - P 62-72.Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteoarthrosis // Ann.
Rheum. Dis. - 1957. - Vol. 16. - N. 4. - R 494-502.Keppler D., Guhlmann A., Huber М., et al. Leukotrienes in shock syndromes:
metabolism and detection in vivo I I Adv. Prostaglandin Thromboxane
Leukot. Res. - 1990. - Vol. 20. - R 179-186.Khasar S.G., Gold M.S., Levine J.D. A tetrodotoxin-resistant sodium current
mediates inflammatory pain in the rat // Neurosci Lett. — 1998. —
Vol. 256. - N. 1. - R 17-20.Khasar S.G., Ouseph A.K., Chou В. et al. Is there more than one prostaglan¬
din E receptor subtype mediating hyperalgesia in the rat hindpaw? //
Neuroscience. — 1995. — Vol. 64. — N. 4. — P. 1161—1165.Kivitz A. J., Espinosa L.R., Sherrer Y.R. et al. Comparison of the efficacy and
safety of celecoxib 200 mg and celecoxib 400 mg once daily in treat¬
ing the the signs and symptoms of psoriatic arthritis // Semin Arthritis
Rheum. - 2007. - Vol. 37. - N. 3. - R 164-173.Klossika L, FlorH., KampingS. et al. Emotional modulation of pain: a clinical
perspective I I Pain. - 2006. - Vol. 124. - N. 1-2. - R 264-268.Konttinen Y.T, Kemppinen P., Segerberg M. et al. Peripheral and spinal neu¬
ral mechanisms in arthritis, with particular reference to treatment of
inflammation and pain // Arthritis. Rheum. — 1994. — Vol. 37. —
N. 7. - R 965-982.Konturek S.J., Konturek PC., Brzozowski T. Prostaglandins and ulcer hea¬
ling I I J. Physiol. Pharmacol. - 2005. - N. 5. - R 5-31.Kotani T, KobataA., Nakamura E. et al. Roles of COX-2 and prostacyclin/IP
receptors in mucosal defense against ischemia/reperfusion injury in
mouse stomach // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2006. — Vol. 316. —
N. 2. - R 547-555.Kraemer S.A., Meade E.A., DeWittD.L. Prostaglandin endoperoxide synthase
gene structure: identification of the transcriptional start site and 5'-
flanking regulatory sequences // Arch. Biochem. Byophys. — 1992. —
Vol. 293. - R 391-400.
236 • KJlMHUHECKAfl OAPMAKOJlOri/lil HHBCKramer R.M., Sharp J.D. Recent inside into the structure, function and biology
of cPEAs I I Agents Actions (suppl.). — 1995. — Vol. 46. — P. 65-76.Kubitzek F, Ziegler G., Gold M.S. et al. Analgesic efficacy of low-dose diclof¬
enac versus paracetamol and placebo in postoperative dental pain I I J.
Orofac. Pain. - 2003. - Vol. 17. - N. 3. - P 237-244.Kudo /., Murakami M. Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for
prostaglandin E^ biosynthesis I I J. Biochem. Mol. Biol. — 2005. —
Vol. 38. - N. 6. - R 633-638.Kullich W., Fagerer N., Schwann H. Effect of the NSAID nimesulide on the
raical scavenger glutathion S-transferase in patients with osteoarthritiso	the knee // Curr. Med. Res. Opin. — 2007. — Vol. 23. — N. 8. —
R 1981-1986.Kurumbail R.G., Stevens A.M., Gierse J.K. et al. Structural basis for selec¬
tive inhnbition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents //
Nature. - 1996. - Vol. 384. - R 644-648.Lahtinen P., Kokki H., Hynynen M. Pain after cardiac surgery I I
Anesthesiology. - 2006. - Vol. 105. - N. 4. - R 794-800.Laine L., Harper S., Simon T. et al. A randomized trial comparing the effect
of rofecoxib, a cyclooxygenase-2-specific inhibitor, with that of ibu¬
profen on gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis //
Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117. — P. 776-783.Laird J.M., HerreroJ.F, Garcia de la Rubia P., Cervero F. Analgesic activity
of the novel COX-2 preferring NSAID, meloxicam in mono-arthritic
rats: central and peripheral components // Inflamm. Res. — 1997. —
Vol. 46. - N. 6. - R 203-210.Laitinen L., LaitinenA., HaahtelaT. et al. Leukotriene E^ and granulocytic
infiltration into asthmatic airways // Lancet. — 1993.— Vol. 341.—
N. 8851.-R 989-990.Langman M.J., Jensen D.M., Watson D.J. et al. Adverse upper gastrointestinal
effects of rofecoxib compared with NSAIDs I I J. Am. Med. Assoc. —
1999. - Vol. 282. - R 1929-1933.Langman M.J., Weil J., Wainwright P. et al. Risks of bleeding peptic ulcer
associated with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs //
Lancet. - 1994. - Vol. 343. - R 1075-1078.Lanza F, Simon T., Quian H. et al. Selective inhibition of cyclooxygenase-2
(COX-2) with MK-0966 (250 mg Q.D.) is associated with less gastro¬
duodenal damage than aspirin (ASA) 650 mg Q.I.D. or ibuprofen (IBL)
800 mg T.I.D. // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — 194 p.
JIMTEPATVPA • 237Lanza F.L., RackM.F, Callison D.A. et al. A pilot endoscopic study of the
gastroduodenal effects of SC-58635, a novel COX-2 selective inhibitor//
Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — 194 p.Lanza F.L. A safe non-steroidal anti-inflammatory drug - the search con¬
tinues I I Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. — Vol. 31. — N. 5. —
P. 386-387.Larsen J., Jackson S.K. Anti leukotriene therapy for asthma // Am. J. Health
Syst. Pharm. - 1996. - Vol. 53. - N. 23. - P 2821-2830.Lerea L.S. Glutamate receptors and the gene induction: signaling from recep¬
tor to nucleus I I Cell Signalling. — 1997. — Vol. 9. — N. 3-4. — P. 219-
226.Levine J.D., LamD., Taiwo Y.O. Hyperalgesic properties of 15-lipoxygenase
products of arachidonic acid // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1986. —
Vol. 83. - N. 14. - P 5331-5334.Levine J.D., Lau W., KwiatG., Goetzl E.J. Leukotriene produces hyperal¬
gesia that is dependent on polymorphonuclear leukocytes I I Science. —1984.	- Vol. 225. - N. 4663. - P 743-745.Lems R.A., Austen K.F, Soberman R.J. Leukotrienes and other products of
the 5-lipoxygenase pathway. Biochemistry and relation to pathobiology
in human diseases // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 323. — N. 10. —
P 645-655.Libert F., Bonnefont J., Bourinet E. et al. Acetaminophen: a central analgesic
drug that involves a spinal tropisetron-sensitive, non-5-HT(3) recep¬
tor mediated effect I I Mol. Pharmacol. — 2004. — Vol. 66. — N. 3. —
P 728-734.¿OM^r*S'.DiscoveryanddevelopmentofML3000//lnflammopharmacology. —2001.-Vol. 9.-P 101-112.Lynch K.R., O’NeillG.P., LiuQ. et al. Characterization of the human cys-
teinyl leukotriene CysLT,-receptor // Nature. — 1999. — Vol. 399. —
N. 6738. - P 789-793.Maetzel A., Ferraz M.B., Bombardier C. The cost-effectiveness of misoprostol
in preventing serious gastrointestinal events associated with the use of
nonsteroidal antiinflammatory drugs // Arthritis. Rheum. — 1998. —
Vol. 41. -R 16-25.Maiden L., Thjodleifsson B., Theodors A. et al. A quantitative analysis of
NSA ID-induced small bowel pathology by capsule enteroscopy I I
Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - R 1172-1178.Manadan A.M., Sequeira W., Block JA. The treatment of psoriatic arthritis I I
Am. J. Ther. - 2006. - Vol. 13. - N. 1. - R 72-79.
238 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСMarcus A.J. Transcellular metabolism of eicosanoids // Prog. Hemost.
Thromb. - 1986. - Vol. 8. - P 127-142.Marom Z., Shelhamer H., Bach M.K. et al. Slow-reacting substances, leukotri¬
enes and D^, increase the release of mucus from human airways in vitro
//Am. Rev. Respir. Dis. - 1982. - Vol. 126. - N. 3. - P 449-451.Martel-Pelletier J., Lajeunesse D., Reboul P., Pelletier J.P. Therapeutic role of
dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non¬
steroidal anti-inflammatore drugs I I Ann. Rheum. Diseas. — 2003. —
Vol. 62. - N. 6. - P 501-509.Martin H.A. Leukotriene induced decrease in mechanical and thermal
thresholds of C-fiber mechanonociceptors in rat hairy skin // Brain
Res. - 1990. - Vol. 509. - N. 2. - P 273-279.Martin T.R., Pistorese B.P., Chi E.Y. et al. Effects of leukotriene B^ in the
human lung. Recruitment of neutrophils into the alveolar spaces without
a change in protein permeability // J. Clin. Invest. — 1989. — Vol. 84. —
N. 5. - P 1609-1619.Masferrer J.L., Koki A., Seibert K. COX-2 inhibitors. A new class of antiangio-
genic agents I I Ann. NY Acad. Sci. — 1999. — Vol. 889. — P. 84—86.Mather L.E. Pathophysiology of postoperative pain I I Ann. Franc. Anesth.
Rean. - 2003. - Vol. 22. - N. 3. - P 17-26.Matsumura K., Watanabe Yu., Onoe H., Watanabe Y. Prostacyclin recep¬
tor in the brain and central terminals of the primary sensory neu¬
rons: an autoradiographic study using a stable prostacyclin analogue
[3H]iloprost // Neuroscience. — 1995. — Vol. 65. — N. 2. — P. 493—
503.Mauermann W.J., Nemergut E.C. The anesthesiologists role in the prevention
of surgical site infections // Anesthesiology. — 2006. — Vol. 105. —
N. 2.-P 413-421.Maxis K., Delandre A., Martel-Pelletier J. et al. The shunt from the cyclooxy¬
genase to lipoxigenase pathway in human osteoarthritic subchondral
osteoblasts is linked with a variable expression of the 5-lipoxigenase-
activating protein // Arthritis. Res. Ther. — 2006. — Vol. 8. — N. 6. —
181 p.McCormack K., Kidd B.L., Morris V. Assay of topically administered ibu¬
profen using a model of post-injury hypersensitivity // Eur. J. Clin.
Pharmacol. - 2000. - Vol. 56. - P 459-562.McLaurin E.Y, Holliday S.L., Williams P., Brey R.L. Predictors of cogni¬
tive dysfunction in patients with systemic lupus erythematosus //
Neurology. - 2005. - Vol. 64. - N. 2. - P 297-303.
nUTEPATVPA • 239McNeely W., Goa K.L. Diclofenac-potassium in migraine: a review// Drugs. —
1999. - Vol. 57. - N. 6. - P. 991-1003.McQueen D.S., IggoA., BirrellG.J., Grubb B.D. Effects of paracetamol and
aspirin on neural activity of joint mechanonociceptors in adjuvant
arthritis// Br. J. Pharmacol. - 1991. - Vol. 104. - N. 1. - P 178-82.MettA., Tfelt-Hansen P. Acute migraine therapy: recent evidence from ran¬
domized comparative trials I I Curr. Opin. Neurol. — 2008. — Vol. 21. —
N. 3. - P. 331-337.Michelassi F., Landa L., Hill R.D. et al. Leukotriene D^: a potent coronary
artery vasoconstrictor associated with impaired ventricular contrac¬
tion I I Science. - 1982. - Vol. 217. - N. 4562. - P. 841-843.Millan M.J. The induction of pain: an integrative review // Prog. Neurobiol. —1999.	- Vol. 57. - N. 1. - P 1-164.Minami T, Nishihara I., Uda R. et al. Characterization of EP-receptor sub-
types involved in allodynia and hyperalgesia induced by intrathecal
administration of prostaglandin E2 to mice // Br. J. Pharmacol. —1994.	- Vol. 112. - N. 3. - P 735-740.Minami T, Sugatani J., Sakimura K. etal. Absence of prostaglandin E2-induced
hyperalgesia in NMDA receptor epsilon subunit knockout mice // Br. J.
Pharmacol. - 1997. - Vol. 120. - N. 8. - P 1522-1526.Minghetti L., Levi G. Induction of prostanoid biosynthesis by bacterial
lipopolysaccharide and isoproterenol in rat microglial cultures // J.
Neurochem. - 1995. - Vol. 65. - N. 6. - P 2690-2698.Mitchell J.A., Akarasereenont P., Thiemermann C. et al. Selectivity of nonste¬
roidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible
cyclooxygenase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — Vol. 90. —
N. 24.- P 11 693-11 697.MollerP.L., JuhlG.L, Payen-Champenois C., Skoglund L.A. Intravenous acet¬
aminophen (paracetamol): comparable analgesic efficacy, but better
local safety than its prodrug, propacetamol, for postoperative pain after
third molar surgery // Anesth. Analg. — 2005. — Vol. 101. — N. 1. —
P 90-96.Moncada S., Higgs J., Vane J.R. Human arterial and venous tissues generate
prostacyclin (prostaglandin x), a potent inhibitor of platelet aggrega¬
tion // Lancet. - 1977. - Vol. 1. - P. 18-20.Monobe H., Yamanari H., Nakamura K. et al. Effects of low-dose aspirin on
endothelial function in hypertensive patients I I Clin. Cardiol. — 2001. —
Vol. 24. - P. m-m.
240 • KilMHl/IHECKAfl OAPMAKOJlOri/lfl HRBCMoore R.A., Tramer M.R., Carrol D. et al. Quantitative systematic review of
topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. —1998.	- Vol. 316. - P. 333-338.Nakamori T., MorimotoA., Yamaguchi K. et al. Organum vasculosum lami¬
nae terminalis (OVLT) is a brain site to produce interleukin-ip during
fever// Brain Res. - 1993. - Vol. 618. - N. 1. - P 155-159.Nantel F, Meadows E., Denis D. et al. Immunolocalization of cyclooxygen-
ase-2 in the macula densa of human helderly // FEBS Lett. — 1999. —
Vol. 128. - P 853-859.Nash P., Clegg D.O. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and tradition¬
al DMARDs I I Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - N. 2. -
R 74-77.Nicol G.D., KlingbergO.K., Vasko M.R. Prostaglandin E^ increases calcium
conductance and stimulates release of substance P in avian sensory neu¬
rons I I J. Neurosci. - 1992. - Vol. 12. - N. 5. - R 1917-1927.O’DellJ.R. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis// NEJM.—
2004. - Vol. 350. - N. 25. - R 2591-2602.Ochsner M. The action of the peptidoleukotriene LT-D^ on intracellular cal¬
cium in rat mesangial cells I I Experientia. — 1996. — Vol. 52. — N. 9. —
R 856-864.OngC.K.S., Lirk P., TanC.H., Seymour R.A. An evidence-based update on
nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Clin. Med. Res. — 2007. —
Vol. 5. - N. 1. - R 19-34.Owen H., McMillan V, Rogowski D. Postoperative pain therapy: a survey of
patients expectations and their experiences//Pain. — 1990. — Vol. 41. —
N. 3. - R 303-309.Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxylnitrite in health
and disease // Physiol. Rev. — 2007. — Vol. 87. — P. 315-424.Palermo T.M., Chambers C.T. Parent and family factors in pediatric chron¬
ic pain and disability: an integrative approach // Pain. — 2005. —
Vol. 119.-N. 3.-R 1-4.Paredes Y, Massicatte F., Pelletiere J.P. et al. Study of role of leucotriene B^
in abnormalfunction of human subchondral osteoarthritis osteoblasts.
Effects of cyclooxigenase and/or 5-lipoxygenase inhibition // Arthritis.
Rheum. - 2002. - Vol. 46. - R 1804-1812.Pasinetti G.M. Cyclooxygenase and Alzheimer’s disease: implications for pre¬
ventive initiatives to slow the progression of clinical dementia // Arch.
Gerontol. Geriatr. - 2001. - Vol. 33. - R 13-28.
Jll/ITEPATVPA • 241Patrignani P., Panara M.R., Greco A. et al. Biochemical and pharmacological
characterization of the cyclooxygenase activity of human blood prosta¬
glandin endoperoxide synthase I I J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1994. —
Vol. 271.-P 1705-1712.Patrignani P., Panara M.R., Sciulli M.G. etal. Differential inhibition of human
prostaglandin endoperoxide synthase-1 and -2 by nonsteroidal anti¬
inflammatory drugs I I J. Physiol. Pharmacol. — 1997. — Vol. 48. —
N. 4.-P. 623-361.Peatfield A.C., Piper P.J., Richardson PS. The effect of leukotriene on mucin
release into the cat trachea in vivo and in vitro // Br. J. Pharmacol. —
1982. - Vol. 77. - N. 3. - P. 391-393.Peck M.J., Piper P.J., Williams T.J. The effect of leukotrienes and D^ on
the microvasculature of guinea-pig skin I I Prostaglandins. — 1981. —
Vol. 21.-N. 2.- P 315-321.PelissierT., Alloui A., Caussade F. et al. Paracetamol exerts a spinal antino¬
ciceptive effect involving in indirect interaction with 5-hydroxytryp-
tamine receptors: in vivo and vitro evidence // J. Pharmacol. Exp.
Therapeut. - 1996. - Vol. 278. - N. 1. - P 8-14.Pelletier I.P. The influence of tissue crosstalking on OA progression: role of
nonsteroidal antiinflammatoly drugs II Osteoarthritis Cartilage. —1999.	- Vol. 7. - P 37-46.Penning T.D., Talley J.J., Bertenshaw S.R. et al. Synthesis and biological
evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibi¬
tors: identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-
pyrazol-l-yl]benze nesulfonamide (SC-58635, celecoxib) // J. Med.
Chem. - 1997. - Vol. 40. - N. 9. - P 1347-1365.Percy W.H., Burton M.B., Glaws W.R. etal. Pharmacological basis of contrac¬
tile effects of peptidoleukotrienes on rabbit colonic muscularis muco¬
sae //Am. J. Physiol. - 1993. - Vol. 264. - N. 1. - P. 81-85.Peters-Golden M., McNish R.W. Redistribution of 5-lipoxygenase and cyto¬
solic phospholipase A2 to the nuclear fraction upon macrophage
activation // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1993. — Vol. 196. —
N. 1. - P 147-153.Petterson p., OwallA., JakobssonJ. Early bioavailability of paracetamol after
oral or intravenous administration // Acta Anaesth. Scand. — 2004. —
Vol. 48. - N. 4. - P 867-870.Pettipher E.R., Salter E.D., Breslow R. et al. Specific inhibition of leukotri¬
ene B4 (LT-B4)-induced neutrophil emigration by 20-hydroxy LT-B^:
242 • K/ll/lHl/lHECKAfl (PAPMAKO/lOma HHBCimplications for the regulation of inflammatory responses // Br. J.
Pharmacol. - 1993. - Vol. 110. - N. 1. - P. 423-427.Piletta P., Porchet H.C., DayerP. Central analgesic effect of acetaminophen
but not of aspirin // Clin. Pharmacol. Then — 1991. — Vol. 49. —
N. 4. - R 350-354.Piper P.J. Formation and actions of leukotrienes // Physiol. Rev. — 1984. —
Vol. 64. - N. 2. - R 744-761.Poitras S., Avouac J., Rossignol M. et al. A critical appraisal of guidelines for
the manegement of knee osteoarthritis using Appraisal of Guidelines
Research and Evaluation criteria // Arthritis. Res. Ther. — 2007. —
Vol. 9.-N. 6.- 126 p.Poonam D., Vinay C.S., Gautam P. Cyclooxygenase-2 expression and prosta¬
glandin production in experimental chronic gastric ulcer healing //
Eur. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 519, N. 3. - R 277-284.Porreca E., DiFebboC., DiSciulloA. et al. Cysteinyl leukotriene induced
vascular smooth muscle cell proliferation: a possible role in myointimal
hyperplasia I I Thromb. Haemost — 1996. — Vol. 76. — N. 1. — P. 99—
104.Prigent H., Maxime V, Annane D. Stress and hormones //Ann. Franc. Anesth.
Rean. - 2003. - Vol. 22. - N. 3. - R 16-31.Rabausch K., Bretschneider E., Sarbia M. etal. Regulation of thrombomodulin
expression in human vascular smooth muscle cells by COX-2-derived
prostaglandins I I Circ. Res. — 2005. — Vol. 96. — P. 1—6.Rainsford K.D., Schweitzer A., Brune K. Autoradiographic and biochemical
observations on the distribution of non-steroidal anti-inflammatory
drugs I I Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. — 1981. — Vol. 250. — P. ISO-
194.Rainsford /f.Z). Anti-inflammatory drugs inXXI century//Subcell Biochem. —2007.	- Vol. 42. - R 3-27.Rezende R.M., Franca D.S., Menezes G.B. et al. Different mechanisms underlie
the analgesic actions of paracetamol and dipyrone in a rat model of
inflammatory pain // Br. J. Pharmacol. — 2007. — 49 p.Riendeau D., Percival M.D., Boyce S. et al. Biochemical and pharmacologi¬
cal profile of a tetrasubstituted furanone as a highly selective COX-2
inhibitor // Br. J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 121. - N. 1. - R 105-
117.Ristimaki A., Honkanen N., Jankala H. etal. Expression of cyclooxygenase-2 in
human gastric carcinoma I I Cancer Res. — 1997. — Vol. 57. — R 1276—
1280.
JIHTEPATVPA • 243Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Renal effects of selective cyclo-
oxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects // Clin.
Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 66. - P 76-84.Sakurai M., Oishi K., Watanabe K. Localization of cyclooxygenases-1
and -2, and prostaglandin F synthase in human kidney and renal cell
carcinoma//Biochem. Biophys. Res. Commun. —2005. — Vol. 338. —
N. 1. - R 82-86.Samuelsson B., Berti F., Foico G.C. et al. Drugs Affecting Leucotrienes and
other Eicosanoid Pathways. — NY: Plenum Press. — 1985. — P. 339—
349.Samuelsson B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reac¬
tions and inflammation // Science. — 1983. — Vol. 220. — N. 4 597. —
R 568-575.Samuelsson B., FunkC.D. Enzymes involved in the biosynthesis of leukotri¬
ene B, I I J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - N. 33. - R 19 469-72.Sánchez-Prieto J., Budd D.C., Herrero I. et al. Presynaptic receptors and
the control of glutamate exocytosis II Trends Neurosci. — 1996. —
Vol. 19. - N. 6. - R 235-239.Sarzi-Puttini P., Santandrea S., Boccassini L. etal. The role of NSAIDs in pso¬
riatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide // Clin.
Exp. Rheumatol. - 2001. - Vol. 22. - N. 19. - R 17-20.Schlesinger N. Management of acute and chronic gouty arthritis: present
state-of-the-art // Drugs. — 2004.— Vol. 64. — N. 21. — P. 2399—
2415.Schnitzer T.J., Burmester G.R., Mysler E. et al. Comparison of lumiracoxib
with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and
gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complica¬
tions: randomized controlled trial // Lancet. — 2004. — Vol. 364. —
R 665-674.Schumacher H.R., Chen L.X. The practical management of gout // Cleveland
Clinic Journal of Medicine. — 2008. — Vol. 75. — N. 5. — P. 22-5.Scott L.J., Lamb H.M. Rofecoxib // Drugs. - 1999. - Vol. 58. - R 499-
505.Seed M.P., Willoughby D.A. COX-2, HO NO! Cyclooxygenase-2, heme
oxygenase and nitric oxide synthase: their role and interactions in
inflammation. BIRAs Symposium, Saint Bartholomew's Hospital,
London, 26 April 1996 // Inflamm. Res.— 1997.— Vol. 46.—
N. 8.-R 279-281.
244 • KJll/IHl/IHECKAa cDAPMAKOJlOrHH HRBCSidiropoulos p.I., Hatemi G., Song I.H. et al. Evidence-based recommenda¬
tions for the management of ankylosing spondylitis: systematic lit¬
erature search of the 3E Initiative in Rheumatology involving a broad
panel of experts and practising rheumatologists // Rheumatology. —2008.	- Vol.47. - N. 3. - R 355-361.Sigal E. The molecular biology of mammalian arachidonic acid metabolism //
Am. J. Physiol. - 1991. - Vol. 260. - N. 2. - R 13-28.Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with
celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis
and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled
trial Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study//JAMA. — 2000. —
Vol. 284. - N. 10. - R 1247-1255.Silverstein F.E., Graham D.Y., Senior J.R. et al. Misoprostol reduces serious
gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthri¬
tis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized,
double-blind, placebo-controlled trial//Ann. Intern. Med. — 1995. —
Vol. 123. - R 241-249.Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y. etal. Anit-inflammatory and upper gas¬
trointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized
controlled trial // J. Am. Med. Assoc. — 1999. — Vol. 282. — P. 1921-8.Simpson B.R., Parkhouse J. The problem of postoperative pain I I Br. J.
Anaesth. - 1961. - Vol. 33. - N. 5. - R 336-344.Singh G., Ramey D.R., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of
nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthri¬
tis. A prospective observational cohort study // Arch. Intern. Med. —1996.	- Vol. 156. - R 1530-1536.Singh G., Ramey D.R. NSAID induced gastrointestinal complications: the
ARAMIS perspective— 1997. Arthritis, Rheumatism, and Aging
Medical Information System // J. Rheumatol. — 1998.— Vol. 51.—
R 8-16.Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action // Am. J.
Physiol. - 1992. - Vol. 263. - N. 2. - R 181-191.Smith W.L., De Witt D.L. Prostaglandin endoperoxide-H-synthases-1
and -2 I I Adv. Immunol. - 1996. - Vol. 62. - R 167-215.SmolenJ.S., SteinerG. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // Nat.
Rev. Drug Discov. - 2003. - Vol. 2. - R 473-488.Solomon S.D., Me Murray J.J., Pfeffer M.Á. etal. Cardiovascular risk associated
with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention // N.
Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - R 1071-1080.
JIMTEPATVPA • 245SoterN.A., Lewis R.A., Corey E.J., Austen K.F. Local effects of synthetic
leukotrienes (LT-C^, LT-D^, LT-E^, and LT-B^) in human skin //
J. Invest. Dermatol. - 1983. - Vol. 80. - N. 2. - P. 115-119.Sowers J.R., White W.B., Pitt B. et al. The effects of cyclooxygenase-2
inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour
blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and
type 2 diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165. —
R 161-168.SpacekA., Goraj E., Neiger EX. et al. Superior postoperative analgesic effi¬
cacy of a continuous infusion of tramadol and dipirone (metamizol)
versus tramadol alone // Acute Pain. — 2003. — Vol. 5. — N. 1. —
R 3-9.Steen K.H., WegnerH., MellerS.T Analgesic profile of peroral and topical
ketoprofen upon low pH-induced muscle pain // Pain. — 2001. —
Vol. 93. - R 23-33.SteinbrockerO., TraegerC.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid
arthritis I I JAMA. - 1949. - Vol. 140. - N. 8. - R 659-662.Stevenson D.D., Simon R.A. Lack of cross-reactivity between rofecoxib and
aspirin in aspirin-sensitive patients with asthma // J. Allergy Clin.
Immunol. - 2001. - Vol. 108. - R 47-51.Stewart W.E, KawasC., Corrada M., MetterE.J. Risk of Alzheimer’s dis¬
ease and duration of NSAID use // Neurology. — 1997. — Vol. 48. —
R 626-632.Straus D.S., Glass C.K. Cyclopentenone prostaglandins: new insights on
biological activities and cellular targets I I Med. Res. Rev. — 2001. —
Vol. 21. - N. 3. - R 185-210.Straus D.S., PascualG., Li M. et al. 15-deoxy-delta 12, l4-prostaglandin
inhibits multiple steps in the NF-K-B-signaling pathway // Proc. Natl.
Acad. Sci USA. - 2000. - Vol. 97. - N. 9. - R 4844-4849.Sugimoto Y., Shigimoto R., Numba T. et al. Distribution of the messenger RNA
for the prostaglandin E receptor subtype EP3 in the mouse nervous sys¬
tem // Neuroscience. — 1994. — Vol. 62. — N. 3. — P. 919—928.Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. etal. Effect of cyclooxygciiasc 2 inhihi
tion on renal function in elderly persons receiving a low sail chri: .1 laii
domized, controlled trial//Ann. Intern. Med. ?()()(), Vol in
N. l.-R 1-9.Swierkosz T.A., Jordan L., McBride M. et al. Aciions ol paiai ('l.iiiiul uii t yt Id
oxigenases in tissue and cell lu)nu)}.',i‘Mali*s ol moir.r aiul lahlill-. M* il
Sci Monit. - 2002. - Vol. S. N I .> r IW(, ',() 1
246 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСSzczeklik А., Nizankowska Е., BochenekG. et al. Safety of a specific COX-2
inhibitor in aspirin-induced asthma // Clin. Exp. Allergy. — 2001. —
Vol. 31. - N. 2. - P. 219-225.Taiwo Y.O., Levine J.D. Indomethacin blocks central nociceptive effects of Pg-I	I Brain Res. - 1986. - Vol. 373. - N. 1-2. - R 81-84.Takeuchi T, Amano K., Kameda H. Anti-TNF biological agents in rheumatoid
arthritis and other inflammatory diseases I I Allergology Int. — 2005. —
Vol. 54. - R 191-202.Tanaka S., Tatsuguchi A., Futagami S. et al. Monocyte chemoattractant
protein-1 and macrophage cyclooxygenase-2 expression in colonic
adenoma // Gut. - 2006. - Vol. 55. - N. 1. - R 54-61.Tegeder /., Lotsch J., Krebs S. et al. Comparison of inhibitory effects of meloxi¬
cam and diclofenac on human tromboxane biosynthesis after single
doses and at steady state // Clin. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 65. —
R 533-544.Tfelt-Hansen P. Triptans vs other drugs for acute migraine. Are there dif¬
ferences in efficacy? A comment I I Headache. — 2008. — Vol. 48. —
N. 9. - R 601-605.Thun M.J., Henley S.J., PatronoC. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as
anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues I I J.
Natl. Cancer Inst. - 2002. - Vol. 94. - N. 4. - R 252-266.ToccoG., Freire-Moar J., Schreiber S.S. et al. Maturational regulation and
regional induction of cyclooxygenase-2 in rat brain: implications for
Alzheimer's disease I I Exp. Neurol. — 1997. — Vol. 144. — P. 339-
349.Towheed T, Maxwell L., Judd M. et al. Acetaminophen for osteoarthritis I I
Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006 Issue l,Art, No.:
CD004257. DOI; Re-published on-line with edits: 21 January 2009 in
Issue I, 2009.US Food and Drug Administration. FDA issues Public Health Advisory rec¬
ommending limited use of Cox-2 inhibitors: agency requires evaluation
of prevention studies involving Cox-2 selective agents // FDA Talk Paper,2004.Uz T, Dwivedi Y., Savani P.D. et al. Glucocorticoids stimulate inflammatory
5-lipoxygenase gene expression and protein translocation in the brain I I
J. Neurochem. - 1999. - Vol. 73. - N. 2. - R 693-699.Uz T, Longone P., Manev H. Increased hippocampal 5-lipoxygenase mRNA
content in melatonin-deficient, pinealectomized rats //J. Neurochem. —1997.	- Vol. 69. - N. 5. - R 2220-3222.
ЛИТЕРАТУРА • 247VaileJ.H., Davis P. Topcial NSAIDs for musculoskeletal conditons. A review
of the literature // Drugs. - 1998. - Vol. 56. - P. 783-799.VaneJ. Towards a better aspirin I I Nature. — 1994. — Vol. 367. — P. 215-
216.Vane J.R., Bakhle Y.S., Sotting R.M. Cyclooxygenases-1 and -2 // Ann. Rev,
Pharmacol. Toxicol. - 1998. - Vol. 38. - R 97-120.VaneJ.R. Inhibition of prostaglandin biosynthesis as a mechanism of action
for aspirin-like drugs I I Nature New Biol. — 1971. — Vol. 231. — P. 232—
235.Veldhuyzen S.J., van Zanten В.Л. Commentary: bleeding ulcers, interaction
between NSAIDs and Helicobacter pylori infection, and nonulcer
dyspepsia I I Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113. — N. 6. — P. 90-
92.Von Euler U.S. Über die spezifische blutdrucksendende Substanz des mensch¬
lichen prostata- und samenblasensekretes // Klin. Wochenschr. —
1935.-Vol. 14. - R 1182-1183.Wade M.L., Fitzpatrick FA. Nitric oxide modulates the activity of the hemo-
proteins prostaglandin Ij synthase and thromboxane A^ synthase //
Arch. Biochem. Biophys. — 1997. — Vol. 347. — P. 174—180.Wallace J.L., Reuter B.K., McKnight W, BakA. Selective inhibitors of cyclo-
oxygenase-2: are they really effective, selective, and Gl-safe? // J. Clin.
Gastroenterol. - 1998. - Vol. 27. - N. 1. - R 28-34.Wallace J.L. Distribution and expression of cyclooxygenase (COX) isoen¬
zymes, their physiological roles, and the categorization of nonsteroi¬
dal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) // Am. J. Med. — 1999. —
Vol. 107. - R 11-26.Wang D., DuBois R.N. Cyclooxygenase-2-derived prostaglandin regulates
the angiogenic switch I I Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2004. —
Vol. 101.-N. 2.- R 415-416.Wang D., Mann J.R., Dubois R.N. The role of prostaglandins and other eico-
sanoids in the gastrointestinal tract I I Gastroenterology. — 2005. —
Vol. 128. - N. 5. - R 1445-1461.WangJ., Wu K., Bai F. et al. Celecoxib could reverse the hypoxia-induced
Angiopoietin-2 upregulation in gastric cancer// Cancer Lett. — 2006. —
Vol. 242. - N. 1. - R 20-27.WangJ.F, KhazarS.G., Ahlgren S.C. et al. Sensitization of C-fibres by prosta¬
glandin Ej in the rat is inhibited by guanosine 5'-0-(2-thiodiphosphate),
2',5'-dideoxyadenosine and Walsh inhibitor peptide // Neuroscience. —1996.	- Vol. 71. - N. 1. - R 259-263.
248 • КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НПВСWarford-Woolgar L., PengC.Y, Shuhyta J. et al. Selectivity of cyclooxigenase
(COX) isoform activity and prostanoid production in normal and dis¬
eased Han: SPRD-cy rat kidneys // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. —2006.	- Vol. 290. - N. 4. - P 897-904.Waskewich C., Blumenthal R.D., Li H. et al. Celecoxib exhibits the greatest
potency amongst cyclooxygenase (COX) inhibitors for growth inhibi¬
tion of COX-2-negative hematopoietic and epithelial cell lines // Cancer
Res. - 2002. - Vol. 62. - N. 7. - R 2029-2033.Whalen J. Stronger warnings are ordered for Cox-2 inhibitors in Europe // The
Wall Street Journal Europe. — 2005. — Vol. 11. — P. 4.Whelton A., Schulman G., Wallemark C. etal. Effects of celecoxib and naproxen
on renal function in the elderly // Arch. Intern. Med. — 2000. —
Vol. 160. - R 1465-1470.White W.B., WestC.R., Borer J.S. etal. Risk of cardiovascular events in patients
receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials I I Am.
J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99. - N. 1. - R 91-98.Widlansky M.E., Price D.Т., Gokce N. et al. Short- and long-term COX-2
inhibition reverses endothelial dysfunction in patients with hyperten¬
sion I I Hypertension. — 2003. — Vol. 42. — P. 310—325.Wilder-Smith O.H.G., Arendt-Nielsen L. Postoperative hyperalgesia //
Anesthesiology. — 2006. — Vol. 104. — N. 3. — P. 601-607.Williamson L., Dockerty L., Dalbeth N. Treatment of psoriatic arthritis //
Rheumatology. - 2004. - Vol. 43. - R 938-939.Willingale H.L., Gardiner N.J., McLymont N. et al. Prostanoids synthesized
by cyclooxygenase isoforms in rat spinal cord and their contribution to
the development of neuronal hyperexcitability // Br. J. Pharmacol. —1997.	- Vol. 122. - N. 8. - R 1593-604.Woessner K.М., Simon R.A., Stevenson D.D. The safety of celecoxib in patients
with aspirin-sensitive asthma//Arthritis. Rheum. — 2002. — Vol. 46. —
N. 8. - R 2201-2206.Woods J.W., Coffey M.J., Brook TG. et al. 5-Lipoxygenase is located in the
euchromatin of the nucleus in resting human alveolar macrophages
and translocates to the nuclear envelope upon cell activation // J. Clin.
Invest. - 1995. - Vol. 95. - N. 5. - R 2035-2046.Xie W, Chipman J.G., Robertson D.L. etal. Expression of a mitogen-respon-
sive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA
splicing // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1991. — Vol. 88. — P. 2692-
2696.
ilMTEPATVPA • 249Xu Y, Knipp G.T, Cook T.J. Expression of cyclooxigenase isoforms in devel¬
oping rat placenta, human term placenta, and BeWo human tropho-
blast model // Mol. Pharm. - 2005. - Vol. 2. - N. 6. - P. 481-490.Yotsui T, Yasuda O., Kawamoto H. et al. Aspirin prevents adhesion of T-lym-
phoblasts to vascular smooth muscle cells I I FEBS Lett. — 2007. —
Vol. 581. - N. 3. - P. 427-432.ZauggM., Lucchinetti E., UeckerM. et al. Anaesthetic and cardiac precon¬
ditioning: Part L Signalling and cytoprotective mechanisms I I Br. J.
Anaesth. - 2003. - Vol. 91. - P. 551-565.Zellers T.M., Wu Y.Q., McCormick J. et al. Prostacyclin-induced relaxations
of small porcine pulmonary arteries are enhanced by the basal release
of endothelium-derived nitric oxide through an effect on cyclic GMP-
inhibited-cyclic AMP phosphodiesterase // Acta Pharmacol. Sin. —2000.	- Vol. 21. - P. 131-138.Zimmermann K.C., Sarbia M., Schror K., Weber A.A. Constitutive cyclo-
oxygenase-2 expression in healthy human and rabbit gastric mucosa //
Mol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 54. - P. 536-540.
Под редакцией Ю.Д. Игнатова, В.Г. Кукеса, В.И. МазуроваКлиническая фармакология
нестероидных противовоспалительных
средствШ Фармакодинамика НПВС
Ш Фармакокинетика НПВС
Ш Фармакогенетика НПВС
Я Фармакологическая
характеристика
отдельных НПВС
Ш Обоснование выбора
препаратов НПВС
Ш Взаимодействие с
другими препаратами
Ш Побочные эффекты
ШІ Новые направления
поискапротивовоспалительных
средств
Ш Применение НПВС
для лечения болевых
синдромов
Ш Применение НПВС
для лечения
болезней костно¬
мышечной системы и
соединительной тканиИздание посвящено широко применяемой в кли¬
нической практике группе препаратов с уникаль¬
ным сочетанием терапевтических эффектов — не¬
стероидным противовоспалительным средствам
(НПВС). Рассмотрено формирование современной
точки зрения на механизмы действия НПВС, опи¬
саны лечебные эффекты этой группы препаратов.
Дается подробная фармакологическая характерис¬
тика отдельных НПВС. Описание побочных эффек¬
тов включает также рекомендации по тактике кли¬
нического применения НПВС с учетом возможных
нежелательных последствий.Руководство содержит не только основанные
на опыте отечественных и зарубежных специалис¬
тов рекомендации по применению НПВС при на¬
иболее распространенных болевых синдромах и
заболеваниях опорно-двигательного аппарата, но
и подробную характеристику этиологии, патогене¬
за, клинической картины и диагностических крите¬
риев перечисленных патологических состояний.Адресовано практикующим врачам различных
специальностей, а также студентам медицинских
вузов и клиническим ординаторам.www.geotar.riiwww.medknigaservis.ru