Текст
                    P.M. ХаитовУЧЕБНИКВТОРОЕ ИЗДАНИЕИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА«ГЭОТАР-Медиа»

P.M. ХаитовИММУНОЛОГИЯУЧЕБНИКібліотека ЛДМУ
lllllllill368080ВТОРОЕ ИЗДАНИЕ,
ПЕРЕРАБОТАННОЕ И ДОПОЛНЕННОЕМинистерство образования и науки РФРекомендовано ГОУ ВПО «Московская медицинская
академия имени И.М. Сеченова» в качестве учебника
для студентов учреждений высшего профессионального
образования, обучающихся по специальностям 060101.65 «Ле¬
чебное дело», 060103.65 «Педиатрия», 060105.65 «Стоматоло¬
гия» по медико-биологическим дисциплинам,
в частности по «Общей и клинической иммунологии»,
а также для системы последипломного образования,
врачей-интернов и ординаторов по дисциплине
«Общая и клиническая иммунология»Регистрационный номер рецензии 535 от 10 июля 2009 г.
ФГУ «Федеральный институт развития образования»МоскваИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА«ГЭОТАР-Медиа»2011
УДК 577.27(07)ББК 28.707.4я7+52.54я7
Х15МЕДИЧИИИ УН:БЇЇРСИТГ;Т. |РАМП, члйн прйдняиума"PAH^-raHpet^TBfi-^HHCTHTyTaРецензенты:д-р мед. наук, проф., акад. РАНиммунологии и физиологии Уральского отделения РАН (Екатеринбург), зав. кафедрой
иммунологии Пермского государственного университета В.А. Черешнев\
д-р мед. наук, проф., чл.-кор, РАМН, зав. кафедрой клинической иммунологии и ai-
лергологии Московской государственной медицинской академии им. И.М. Сеченова
Министерства здравоохранения и социального развития РФ А.В. Караулов;
д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой иммунологии Российского государственного меди-
иинского университета Л.В. Ковальчук.Редактор: канд. мед. наук, старший научный сотрудник Лаборатории иммунопатологии
Национального института аллергии и инфекционных заболеваний {г. Роквилл, штат
М.эриленд, США) Л.Л. Ковальчук.Рисунки; художник 1 НЦ РФ «Инсгитут иммунологии ФМБА России» А.Ю. Закурдаева.Хаитов, Рахим МусаевіріХІ5 Иммунология: учеб. для студентов учреждений высш. проф. образования,
обучающихся по специальностям 060101.65 «лсчеб. дело», 060103.65 «педиатрия»,
060105.65 «стоматология» по мсд.-биол. дисциіиі., по «общ. и клинич. иммун.», а
также для системы последипломного образов., врачей-интернов и ординаторон но
дисципл. «обш. и клинич. иммунология» / р. М. Хаитов. — 2-е изд., перераб. идол. —
М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 528 с. : ил.ISBN 978-5-9704-1288-6В учебнике представлены современные сведения обо всех аспектах строения и
функционирования системы иммунитета в норме и патологии. На организменном,
клеточном и молекулярно-генетическом уровнях обобщены представления о меха¬
низмах врождённого и адаптивного иммунитега. Даны сведения о популяциях клеток
иммунной системы, рецепторных структурах иммуноцитов, механизмах формирова¬
ния внутриклеточных сигнальных путей, главном комплексе гистосовместимости,
генетическом контроле иммунитета, иммунологической памяти. Разобраны имму¬
нодефициты, аллергические и аутоиммунные заболевания. Показана возможность
фенотипической коррекции генетического ко1{троля иммунного ответа с помощью
иммунотропных лекарственных средств.Для лучшего усвоения учебного материала на компакт-диске представлены те¬
стовые задания для контроля полученных :інаний.Предназначен студентам медицинских и биологических вузов, а также специали¬
стам, получающим последипломное образование.УДК 577.27(07)
ББК 28.707.4я7+52.54я7Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Воспро¬
изведение и распространение в како.ы бы то ни было виде части или целого издания не могут быть
осуществлены без письменного разрешения ООО Издательская группа в ГЭОТАР-Медиа».© Хаитов P.M., 2009© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2010
© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»,(SBN 978-5-9704-1288-6 оформление, 2010
ОглавлениеАнтитела 97Иммуноглобулины 100Классы иммуноглобулинов 101Структура иммуноглобулинов 102Связывание антигена 104Гены иммуноглобулинов 105Гены вариабельных доменов 105Гены константных доменов 107Переключение изотипов иммуноглобулинов 109В-Лимфоциты 110Рецептор BCR 110Корецепторный комплекс 112Дифференцировка В-лимфоцитов 113Естественные (конститутивные) иммуноглобулины 118Глава 6. Т-лимфоииты 119Антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов 119Гены Т-клеточного рецептора 122Корсцси горные молекулы CD4 и CDH 123Проведение сигна.ііа с антигенраспознаюших рецепторовлимфоцитов 124Дифференцировка Т-лимфоцитов 126Субпопуляции Т-хелперов 128у5Т-лимфоци1Ы 131Глава 7. Антигеніірезентируюшие клетки 133Главный комплекс гистосовместимости 133Гены главного комплекса гистосовместимости 134Трансмембранные молекулы главного комплексагистосовместимости 134Генетический полиморфизм 136Комплексы антигенный пептид-МНС 137Суперантитены 137Антигенпрезентируюшие молекулы CD1 138Антигенпрезентирующие клетки 138Дендритные клетки 140Взаимодействие Т- и В-лимфоцитев 143Фак'юры, определяющие развитие различных типовиммунного ответа 145ТЫ-опосредованный, или клеточный иммунный ответ 145Т112-опосредованный, или гуморальный иммунный ответ 148Иммунное отклонение 150Глава 8. Эффекторные механизмы иммунитета 151Антителозависимые механизмы защиты 152Опсонизация и запуск системы комплемсн га 152
ОГЛАВЛЕНИЕПредисловие ко второму изданию 9Предисловие к первому изданию (2006 г.) 14Сокращения и условные обозначения 16Часть 1. СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 19Глава 1. Основные положения 21Защитные системы организма 21Понятие об иммунитете 23Содержание понятия «иммунитет» 25Иммунный ответ 25Иммунокомпетентные Е01ЄТКИ 26Задачи иммунологии 31Глава 2. Компоненты иммунной системы 33Тимус 37Лимфатические узлы 39Селезёнка 41Печень 42Клеточный состав печени 42Лимфоидная ткань слизистых оболочек и кожи 43Глава 3. Механизмы врождённого иммунитета 45Рецепторы распознавания «чужого» 45Проведение сигналов с То11-подобных рецепторов 46Естественные киллеры 50Система комплемента 51Фаі'оїщтоз 58Эндогенные противобактериальные пептиды — природныеантибиотики 61Интерфсроны типа 1 61Факторы врождённого иммунитета 62Глава 4. Иммунный ответ 64Признаки адаптивного иммуннош ответа 64Этапы развития иммунного ответа ... 65Механизмы взаимодействия клеток в ходе иммунного ответа 69Молекулы межклеточной адгезии 69Цитокины 72Хемокины 85Рецепторы для цитокинов и хемокинов 92Иммунологическая память 94Глава 5. Антитела. В-лимфопиты 97Антиген 97
ОглавлениеFc-рецепторы 152Антителозависимая клеточная цитогокеичность 152Гиперчувствительность немедуїснного типа 154Реликтовые свойства антител 157Эффекторные механизмы, опосредованные клетками 158Гиперчувствительность замедленного тииа 160Глава 9. Торможение иммунной системы 162Ингибируюшие рецепторы 162Апоптоз 163Супрессия иммунного ответа 165Иммунологическая толерантность 16SОтторжение трансплантата 170Главный комплекс і истосовместимости 171Иммунологичсски привилегированные ткани 173Иммунная система и глюкокортикоиды 173Часть П. ИММУННАЯ СИСТЕМА И ПАТОЛОГИЯ 175Глава 10. Классификация патолоі ичсских процессов 177Иммунный статус 178Глава 11. Первичные иммунодефициты 181Дефекты иммуноглобулинов 186Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей 186Селективный дефицит иммуноглобулина А 186Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток 187Общая вариабельная иммунная недостаточность 189Гиііер-lglVl-синдромы 191Комбинированные иммунодефициты с преимущественнымдефектом Т-лимфоцитов 193Тяжёлая комбинироваїїная иммунная недостаточность 193Синдром «голых лимфоцитов*^ 196Синдром ДиДжорджи 197Х-сцепленный лимфопролифсративпый синдром 19ВАутоиммунный лимфопролиферативный синдром 199Синдром гипериммуноглобулинемии Е 200Синдромы поломок хромосом 201Атаксия-тел еангиэктазия 201Синдром Ниймеген 202Синдром Вискотга—Олдрича 202Дефекты фагоцитоза 204Хроническая гранулёматозная болезнь 204Дефекты адгезии лейкоцитов 205Дефекты системы комплемента 206Болезни с дефицитом компонентов комплемента 206
ОглавлениеДефицит лектина, связывающего маннозу 208Глава 12. Вторичная иммунная недостаточность и синдромприобретённого иммунодефицита 209Индунированная и спонтанная формы вторичной иммуннойнедостаточности 211Инфекция вирусом иммунодефицита человека и синдромприобретённого иммунодефицита 212Строение вируса иммунодефицита человека и его жизненныйцикл. Инфицирование 213Клиническая картина 219Лабораторная диагностика 222Лечение 224Глава 13. Аллергические заболевания 233Определение терминов 233Аллергены 234Типы реакций гиперчувствительности 240Иммуноглобулин Е. Регуляция синтеза и секреции 246Медиаторы гиперчувствительности немедленного типа 248Принципы диагностики аллергических заболеваний 250Сбор аллергологического анамнеза 251Кожные тесты 252Провокационные тесты 253Методы лабораторной диагностики 253Общие принципы лечения аллергических заболеваний 254Элиминация аллергенов 255Фармакотерапия аллергических заболеваний 257Аллергенспепифическая иммунотерапия 268Аллергический ринит 271Аллергический конъюнктивит 275Бронхиальная астма 278Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз 287Экзогенный аллергический альвеолит 290Узелковый полиартериит 293Синдром Леффлера 296Тропическая эозинофилия 298Анафилактический шок 299Атопический дерматит 306Контактный дерматит 314Крапивница 317Ангиоотёки 326Инсектная аллергия 330Лекарственная аллергия 334
ОглавлениеАллергия на латекс 344Пищевая аллергия 348Глава 14. Ауіоиммунньїе заболевания 354Этиология и патогенез 354Заболевания эндокринных желёз 360Аутоиммунный гипертиреоидизм 360Аутоиммунный зоб 360Сахарный диабет I типа 360Недостаточность надпочечников 361Болезнь Кушинга 362Заболевания пищеварительного тракта 362Гастрит и нернициозная анемия 362Целиакия 362Воспалительные заболевания кишечника 364Вирусные гепатиты, имеющие отпощенис к аутоиммуннойпатологии 364Аутоиммунные заболевания печени 369Заболевания крови 372Аутоиммунная гемолитическая анемия 372Лекарственный гемолиз 374Гемолитическая болезнь новорождённых 374Гемолиз при трансфузионных осложнениях 375Идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура ...,377Аутоиммунные заболевания нервной системы 378Рассеянный склероз 378Тяжёлая псевдопаратитическая миастения 380Первичные системные васкулиты 381Гранулёматоз Вегенера 383Микроскопический полиангиит 384Узелковый полиартериит 384Синдром Чёрджа-Сфосс 385Пурпура Шёнляйна-Геноха 386Гигантоклеточный артериит 386Артериит Такаясу 387Болезнь Кавасаки 388Болезнь Бехчета 388Глава 15. Принципы иммунотропной терапии 389Заместительная терапия 389Иммуномодулируюшая терапия 390Иммуномодуляторы бактериального происхождения 392Иммуномодуляторы тимического происхождения 392Иммуномодуляторы костномозгового происхождения 393
8 ОглавлениеЦитокины 394Нуклеиновые кислоты 395Препараты растительного происхождения 396Химически чистые иммуномодуляторы 397Иммунодепрессивная терапия 401Гл юкокортикоид ы 401Антиметабол иты 402Ц итого ксичес кие препараты 402Иммуподепрессанты грибкового и бактериальногопроисхождения ! 402Вакпинация 404Послесловие 407Приложения 415Иммуноглобулины 417Иммунологические характеристики крови 420Система маркёрных антигенов CD 424Лекарственные средства 502Предметный указатель 514
ПРЕДИСЛОВИЕ
КО ВТОРОМУ ИЗДАНИЮНастоящее (второе) издание учебника тщательно переработано
и дополнено, включает новые данные на основе недавних откры¬
тий в фундаментальной и прикладной иммунологии. Открытия же
в области иммунологии происходят перманентно.Именно фундаментальные открытия позволили иммунологии
занять существенное место в современном естествознании, вклю¬
чая медицину.Рассмотрим для примера только открытия, отмеченные Но¬
белевской премией. Первая в истории Нобелевская премия была
присуждена в 1901 г. за открытие в области иммунологии Эмилю
фон Берингу за серотерапию дифтерии (собственно, с этого им¬
мунология как наука и начшіась). За прошедшие годы из более
сотни Нобелевских премий по физиологии и медицине половина
присуждена за работы по иммунологии или имеющие ближайшее
отношение к этой науке.Самые выдающиеся нобелевские фундаментальные работы,
имеющие значение не только для иммунологии, но и для есте¬
ствознания в целом, — открытие Сузумы Тонегавы перестройки
ДНК в генах рецепторов лимфоцитов и открытие Рольфа Цинкер-
нагеля и Питера Дохерти, установивших «двойное распознание»
лимфоцитов. Фактически это открытие того, что иммунная систе¬
ма распознаёт в первую очередь «своё», а потом «измененное своё»
или «чужое».Существует множество прикладных нобелевских работ, ока¬
завших значительное влияние на развитие человечества (можно
сказать, на человечество как биологический вид): изучение групп
крови (Карл Ландштейнер), анафилаксии (Шарль Рише), разра¬
ботка методов иммунологического анализа (Жюль Борде, Розалин
Ялоу), получение пенициллина (Александр Флеминг), антигиста-
минных препаратов (Даниэль Бовэ), создание технологии получе¬
ния моноклональных антител (Георг Келлер, Цезарь Мильштейн),
ПЦР (Кери Мюллис), открытие вируса иммунодефицита человека
(ВИЧ) (Люк Монтанье, Франсуаза Барр-Синусси) и т.д.Иммунология проникает ізо все без исключения, даже в самые
частные медицинские специальности, причём как на уровне диа-
1'ностики, так и на уровне представлений о патогенезе, а следова¬
10 Предисловие ко второму изданиютельно, и обоснованного по правилам доказательной медицины
лечения. Анализ научной информации (количество публикаций,
тематика и названия науїньїх журналов) показывает, что в ттослед-
ние десятилетия объём экспериментальных и клинических дан¬
ных, полученных в области иммунологии, наибольший среди всех
медицинских и биологических специальностей.Введение фундаментальной иммунологии в Госстандарт выс¬
шего медицинского образования — необходимое условие правиль¬
ного современного врачебного образования, иначе говоря, сохра¬
нения здоровья нации и, следовательно, вопрос национальной
безопасности.Следует вспомнить, что в последние 25-30 лет иммунология
приобрела статус науки, знания и методы которой широко вос¬
требованы в различных областях практической и научной деятель¬
ности, далеко за пределами собственно иммунологии.Следующие значительные достижения иммунологии определи¬
ли её востребованность в других сферах человеческой деятельно¬
сти:• создание технологии твердофазных иммунных сорбентов;• создание технологии моноклональных антител;• открытие лекарственных средств, подавляющих отторжение
чужеродноі'о трансплантата без значительного нарушения за¬
щиты организма от инфекционных агентов и развития опу¬
холей;• разработка большого числа препаратов, повышаюших иммун¬
ную защиту, — иммуномодуляторов и иммуностимуляторов.Идея и технология твердофазных иммунных сорбентов по¬
служили основой для широкого спектра методов исследования:
радиоиммуиного, иммуноферментного, иммунофлуоресцентного
и иммунохемилюминесцентного анализов. Эти методы позволя¬
ют обнаруживать и с пикограммовой чувствительностью измерять
концентрации практически любых веществ органической природы
в сколь угодно сложных по составу многокомпонентных смесях
и биологических материалах. Эти методы совершили революцию
в естественных науках. Множество соединений белковой, угле¬
водной, липидной и другой природы выявлено в различных видах
организмов, что позволило значительно продвинуться в создании
детальной картины строения и функционирования живых систем.
Иммунный анализ — теперь неотъемлемая часть практически лю¬
Предисловие ко второму изданию 11бых биологических и медицинских исследований, объектом кото¬
рых служат прионы, вирусы и другае микроорганизмы, растения,
животные или человек, отдельные клетки живого организма или
многоклеточные сообщества, объединённые в ткани, органы и це¬
лый организм.Кроме методов выявления, на основе твердофазных иммунных
сорбентов созданы методы аффинной хроматографии, позволяю¬
щие выделять из сложного по составу многокомпонентного био¬
логического материала в высокоочищенном виде практически лю¬
бые вещества органической природы, даже если они содержатся
в сложных биологических смесях в нано- или пикофаммовых ко¬
личествах. Например, аффинная хроматография позволяет полу¬
чить любой белок из любого биологического материала, очистить
его до индивидуального соединения. Затем можно либо изучать
его собственную структуру и функцию, либо использовать этот
белок для исследования других биологических объектов, либо на¬
рабатывать это соединение в производственных количествах для
технологических или медицинских целей.Эффективность и распространённость применения иммунных
сорбентов значительно возросла с открытием технологии моно¬
клональных антител, которая позволяет накапливать в неограни-
4CHfibix количествах строго одинаковые молекулы антитела задан¬
ной специфичности, т.е. способные связывать целевой антиген.
Именно благодаря технологии моноклональных антител антитела
как молекулярный инструмент стали применяться безгранично
широко. Многие тысячи различных моноклональных антител те¬
перь доступны всем в виде коммерческих продуктов. Их использу¬
ют во всех без исключения областях биологической науки, в очень
многих областях медицины и сельского хозяйства.Открытие лекарственных средств, подавляющих отторжение
чужеродного трансплантата без значительного нарушения защиты
организма от развития инфекционных заболеваний и опухолей,
привело к частичной реализации мечты человечества, состоявшей
н замене больного или повреждённого органа новым при транс¬
плантации донорского органа. В частности, открытие циклоспо¬
рина позволило достичь современных успехов в трансплантации
почек, сердца, печени и других органов, когда время успешного
<()ункционирования пересаженного органа достигает 5—10 лет и
более. Наиболее впечатляющими следует признать успехи транс¬
12 Предисловие ко второму изданиюплантации донорского костного мозга, а точнее стволовых кро¬
ветворных клеток (С К К) при лечении больных лейкозами. В со¬
четании с методами химиотерапии трансплантация костного мозга
позволяет сохранить жизнь почти половине больных лейкозами.Российская наука — мировой лидер в разработке лекарствен¬
ных средств, повышающих функциональную активность иммун¬
ной зашиты — иммуномодуляторов и иммуностимуляторов. Нали¬
чие такого арсенала предопределило интервенцию иммунологии и
сё методов практически во всс области медицины, поскольку че¬
рез повышение эффективности работы иммунной системы удаётся
существенно повысить эффективность лечения больных самыми
разными заболеваниями, относящимися к хирургии, онкологии,
инфектологии, ЛОР, пульмонологии, гинекологии, дерматовенеро¬
логии, ге патологи и, гастроэнтерологии, эндокринологии, офталь¬
мологии, неврологии и другим областям практической медицины.
Успешные работы иммунологов при повышении ослабленного
иммунитета привели к формированию общечеловеческого пони¬
мания важности эффективного иммунитета и необходимости его
коррекции. Теперь практически любой человек понимает, что
полноценный иммунитет необходим для хорошего здоровья.Описанные выше достижения иммунологии вывели эту науку из
области специальных знаний в область широкой востребованности
другими науками и производствами, а затем и веем человеческим
сообществом. Это отчётливо видно из перечисления областей, где
на практике применяются знания и методы иммунологии:• медицина и медицинская промышленность (диагностика и
коррекция нарушений иммунной системы, диагностика и
лечение аллергий, диагностика гормональных нарушений,
диагностика опухолей, диагностика инфекционных и многих
других заболеваний, определение групповых антигенов крови,
генотипирование для трансплантации органов, тканей и к.іе-
ток, лечение лейкозов, инфекционных, воспалительных, ал¬
лергических, аутоиммунных, травматических и многих других
заболеваний во всех областях медицинской практики);• любые биологические науки (подробно описано выше);• сельское хозяйство (вакцинация животных и птиц, диагности¬
ка многих заболеваний);
предисловие ко второму изданию 13• криминалистика и следственная практика (идентификация
принадлежности биоматериала конкретному индивиду, иден¬
тификация ядов и др.);• системы локальной безопасности (выявление ядов, наркоти¬
ков и других веществ на пограничных, таможенных и других
пунктах контроля), системы глобальной безопасности (детек¬
ция неблагоприятных внешних воздействий, в том числе ан¬
тропогенного происхождения на большие популяции людей
особых регионов и на вредных производствах);• экологический мониторинг;• эпидемиологический мониторинг инфекционных заболева¬
ний по всей планете (например, отслеживание появления и
распространения вариантов вируса гриппа и других возбуди¬
телей инфекционных заболеваний).Следует отметить, что во второй части учебника приведены но¬
вые данные по клинической иммунологии и аллергологии, боль¬
ше внимания уделено клиническим аспектам иммунопатологиче¬
ских заболеваний и аллергий, что должно способствовать лучшему
усвоению предмета в медицинских вьЕСших учебных заведениях.Учебник предназначен для студентов медицинских и биологи¬
ческих вузов, а также для дипломированных специалистов: аспи¬
рантов, ординаторов, врачей, преподавателей и научных работни¬
ков, обучающихся и работающих в различных областях медицины
и биологии. К учебнику прилагается компакі-диск с тестовым
экзаменом, чтобы изучающий имхмунологию мог самостоятельно
проверить свои знания.Буду благодарен за предложения и замечания, которые можно
выслать по электронной почте: rkhaitov@maiLni.P.M. Хаитов
ПРЕДИСЛОВИЕ
К ПЕРВОМУ ИЗДАНИЮ (2006 г.)Настоящий )діебник представляет собой обширный труд, все¬
сторонне освещающий фундаментальные и прикладные (кли¬
нические) аспекты современной иммунологии, состоящий из
собственно учебника и приложенного к нему компакт-диска.Иммунология — одна из важнейших медико-биологических
дисциплин. Она прогрессирует с невероятной быстротой, что объ¬
ясняется самой природой процессов иммунитета, участвующих
практически во всех физиологических и патологических собы¬
тиях, происходящих на уровне генов, молекул, клеток, тканей,
органов и организма в целом. Именно совокупность иммуно¬
логических процессов, сбалансированная деятельностью «имму¬
нологического оркестра», обеспечивает и защищает жизнь много¬
клеточных организмов, населяющих планету Земля. У человека
полиморфизм генов иммунного ответа, входящих в главный ком¬
плекс гистосовместимости, наиболее высок по сравнению с дру¬
гими биологическими видами. Это, в частности, предопределило
преимущественное развитие Homo sapiens и дало ему как виду до¬
полнительные возможности для выживания и защиты от внешней
(инфекции, аллергены) и внутренней (мутации, онкоперерожде¬
ние и другие генетически опосредованные изменения) агрессий.
Поэтому формирование современной иммунологии имело и имеет
огромное значение для развития многих (если не всех) разделов
медицины и биологии.Учебник даёт представление об основах иммунологии и аллер¬
гологии, возможностях иммунодиагностики, иммунопрофилак¬
тики и иммунотерапии. Клиницисты, достаточно быстро оценив
значение экспериментальных исследований, стали широко при¬
менять иммунологические методы для диагностики и лечения са¬
мых разных заболеваний. Поэтому в учебнике представлен тща¬
тельно отобранный научный материал, полезный и необходимый
не только студентам и аспирантам, но и преподавателям, врачам
и научным работникам, работающим в смежных областях меди¬
цины.Учебник содержит текст и разнообразные иллюстрации (рисун¬
ки, схемы, таблицы и пр.), соответствующие официальной про¬
грамме обучения иммунологии в высших медицинских учебных
предисловие к первому изданию 15заведениях. На компакт-диске находятся дополняющие книгу
материалы, существенно расширяющие представления о предме¬
те (иллюстрации, справочные материалы, словари и различные
другие приложения).Структура учебника составлена таким образом, что, прочитав
какой-либо раздел, читатель приходит к сформулированному во¬
просу, ищет и находит ответ на него самостоятельно, имея затем
возможность проверить правильность ответа. Всё это помогает
полноценному осмысливанию и усвоению материала.Полагаю, что учебник заинтересует широкий круг читателей и
будет полезным для студентов, аспирантов, ординаторов, врачей,
преподавателей и научных работников, обучающихся и работаю¬
щих в самых разных областях медицины и биологии.Буду благодарен за предложения и замечания, которые можно вы¬
слать по электронной по^гге: rkhaitov@newmaU.ru или eg_phone@mail.ru.P.M. Хаитов
СОКРАЩЕНИЯ
И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯBCR {В Cell Receptor) — антигенраспозиающий рецептор В-лимфопитов
CD {Cluster Differentiation) — распознаваемый моноклоншіьпьіми антите¬
лами поверхностный лейкопитарный антиген соответствующего диф-
фсрснцировочного класгера (обычно используют для обозначения мар-
кёрных антигенов клеток)CDC {Centers for Disease Control and Prevention) — Центр no контролю и
профилактике заболеваний (Атланта, Джорджия)CR {Complement Receptor) — рецептор для компонентов комплемента
CSF {Colony Stimulating Factor) — колонисстимулирующий фактор
DAF {Decay Accelerating Factor) — фактор, усиливающий расщепление
(компонента комплемента С2Ь)FcR {Fc-Receptor) — рецептор для Fc-фрагмента молекулы иммуноглобу¬
линаG-CSF {Granulocyte Colony Stimulating Factor) — фанулоцитарный колоние¬
стимулирующий фактор
GM-CSF {Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor) — граиулоци-
тарно-макрофагачьный колониестимулирующий фактор
HLA {Human Leukocyte Antigen) — антиген лейкоцитов человека
ICAM {Intercellular Adhesion Molecule) — молекула межклс іч^чной адгезии З
ІТАМ {Immunoreceptor-Tyrosin-based Activation Motif) — тирозипсодержащие
активационные последовательности аминокислот в иммуіюрецепторах
ІТІМ {Immunoreceptor-Tyrosin-based Inhibitory Motif) — тирозинсодержашие
ингибирующие ііоследовагельности аминокислот в иммунорецепторах
K1R {Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor) — иммуноглобулиноподобный
рецептор клеток-киллеров
LFA {Lymphocyte Function-Associated antigen) — антиген, ассоциированный
с функцией лимфоцитов
M-CSF {Macrophage Colony Stimulating Factor) — колониестимулирующий
фактор макрофагов
МНС {Major Histocompatibility Complex) — главіїьш комплекс гистосовме¬
стимостиNK-клетка {Natural Killer) — естественный киллер (натуральный киллер,
нормальный киллер)PRR {Pattern Recognition Receptors) — паттернраспознакхций рсцсіггор
RANTES {Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) ~
ХЄМОКИН, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками
и регулируемый процессами активации
SDF {Stromal cell-Derived Factor) — фактор, получаемый из клеток стромы
TCR {Т Cell Receptor) — антигенраспозиающий рецептор T-лимфor^итoн
оСокращения и условные обозначения 17Th {Тhelper) — CD4^ Т-лимфоцит (хелпер)TNFR {Tumor Necrosis Factor Receptor) — рецептор фактора некроза опу¬
холиVCAM {Vascular Celt Adhesion Molecule) — молекула адгезии клеток стенки
сосудаVLA {Very Late Activation antigen) — очень поздний активационный анти-генAEUIA — аллергический бронхолёгочный аспергиллёз
ЛДФ — аденозиндифосфат
АК — аллергический конъюнктивит
АО — ангиоотёкАПК — антигенпрезситирующая клетка
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АР — аллергический ринит
АСИТ — аллергенспецифическая иммунотерапия
VX) Ai Д — атопический дерматит
^ АТФаза — аденозинтр и фосфатаза
АШ — анафилактический шок
БА — бронхиальная астма
ВИН — вторичная иммунная недостаточность
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа
ГНТ — гиперчувствительность немедленного типа
ДК — дендритная клетка
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ИЛ — интерлейкин
ИФН — интерферон
ЛА — лекарственная аллергия
Л ПС — линополисахарид
мРНК — матричная РНКмел — маннансвязывающий лектин, то же, что и лсктин, связываю-
1ций маннозу (соотв. англ. аббревиатуре MBL — Mannose-Binding Lectin,
Маппап-Binding Lectin)НАДФ — никотинамидаденозиндифосфат
ИПВС — нестероидные противовоспалительные средства
ОВИН — общая вариабельная иммунная недостаточность
ОЛЛ — острый лимфолейкоз
ОМЛ — острый миелолейкозОФВ, — об»,ём форсированного выдоха за первую секунду (соотв. англ.аббревиатуре FEV, — Forced Expiratory Volume in J sec)НИД — первичный иммунодефицит ,і ..і ;• 'і ; !'■■■• і і-і
18 Сокращения и условные обозначенияпев — пиковая скорость выдоха (соотв. англ. аббревиатуре PEF — Peak
Expiratory flow)ПЦР — полимеразная цепная реакция (соотв. англ. аббревиатуре PCR —
Polymerase Chain Reaction)РНК —- рибонуклеиновая кислота
СКВ — системная красная волчанкаСКК — стволовая кроветворная клетка (соотв. англ. аббревиатуре HSC —
Hemopoietic Stem Cell)СОЭ — скорость оседания эритропитовСПИД — синдром приобретённого иммунодефицита (соотв. англ. аббре-
виат>фс AIDS — Acquired ImmunoDeficiency Syndmme)СРБ — С-реактивный белок (соотв. англ. аббревиатуре CRP — С-Reactive
Protein)ТКИ И — тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность (соотв.англ. аббревиатуре SCID — Severe Combined immunoDeficiency)ТФР — трансформирующий фактор роста (соотв. англ. аббревиатуре
TGF — Transforming Growth Factor)ФАТ — фактор активации тромбоцитов (соотв. англ. аббревиатуре PAF —
Platelet-Activating Factor)ФДК — фолликулярная дендритная клетка (соотв. англ. аббревиатуре
FDC — Follicular Dendritic Cell)ФИО — фактор некроза опухоли (соотв. англ, аббревиагуре TNF — Tumor
Necrosis Factor)ХЛЛ — хронический лимфолейкоз
ХМЛ — хронический миелолейкоз
цАМФ — циклический аденозин монофосфат
ЦНС — центральная нервная система
ЦТЛ — цитотоксический Т-лимфоцит
ЭАА — экзогенный аллергический альвеолит
р — аутосомное рецессивное наследование
К — связанное с Х-хромосомой наследование
Э? — аутосомное доминантное наследование
— лекарственное средство в России не зарегистрировано* — лекарственное средство в России аннулировано, т.е, исключено из
официального Регистра лекарственных средств* — торговое название лекарственного средства
ЧАСТЬ I
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Глава 1ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯИммунология — наука об иммунитете. Официальная медииин-
ская специальность — «аллергология и иммунология» — связана
с изучением строения и функций иммунной системы как в нор¬
ме, так и ири различных патологических состояниях, в том числе
и при нарушениях самой иммунной системы. В более широком
смысле иммунология изучает защиту организма от генетически чу¬
жеродных агентов, реализуемую при помощи иммунной системы.ЗАЩИТНЫЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМАВыделяют несколько биологических факторов (механизмов) за¬
щиты многоклеточных организмов от патогенов внешней среды
(рис. 1-1).• Покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).• Микробицидные экзосекреты (соляная кислота желудка, бакте¬
рицидные компоненты слюны, литические пищеварительные
ферменты кишечника и т.п.),• Сосудистые реакции, призванные не пропустить во внутрен¬
нюю среду внешние повреждающие агенты (быстрый локаль¬
ный отёк в очаге повреждения).• Белки острой фазы — С-реактивный белок (СРВ), связываю¬
щий маннозу лектин, также называемый «маннансвязываю-
ший лектин» (МСЛ), и др. Их синтезируют клетки печени
(гепатоциты). Эти белки обладают способностью связываться
с компонентами широко распространённых бактерий, вирусов
и одноклеточных грибов, попавших во внутреннюю среду. На
фагоцитах есть специальные рецепторы, связывающие ком¬
плексы микроорганизмов с белками острой фазы, т.е. белки
острой фазы служат оп со ни нами.
22Глава 1Рис. 1-І. Защита вн>тренней среды
многоклеточного организма от экзо¬
генных патогенов. Многоклеточному
организму необходимо заїцищаі ь свою
внутрепшою среду о1 проникновения
из внешней среды и деструктивного
воздейсгвия множества веществ и объ¬
ектов; 1 — инфекционные агенты; 2 —
нерасщеплённые пищевые вещества;
3 ~ ингаляторные и аппликаторные
вещества; 4 — лим^хягигы — специ¬
ализированные клетки иммунной си-
счемы; 5 — чужеродные клетки (кровь,
трансплантат и др.)• Фагоцитоз патогенов нейтрофилами и макрофагами. Этот
способ К.1ЄТОЧНОЙ зашиты происходит от пищеварительной
фуикиии одноклеточных организмов. Одна и та же клетка —
фагоцит — будет пытаться поглотить для переваривания раз¬
личные объекты.• Приобретённый (адаптивный) иммунитет.• Ментальная поведенческая защита (избегание контактов с за¬
ражёнными, мытьё рук, правильная стерилизация медицин¬
ских инструментов, стремление одеваться по погоде и т.п.).Из множества защитных механизмов только один является
специфическим, а точнее, напрашіенньїм на уничтожение опреде¬
лённого патогена. Другими словами, защиту организма реализуют
две системы: неспецифическая (так называемый врождённый им¬
мунитет, состоящий из четырех основных барьеров — анатоми¬
ческого, физиологического, фагоцитарного и воспалительного) и
специфическая (адаптивный иммунитет).Предметом иммунологии как отдельной науки служат не все пере¬
численные способы защиты организма от инфекционных агентов,
Основные положения 23а в первую очередь приобретённый иммунитет и тесно связанные
с ним, филогенетически, онтогенетически и морфологически, фаш-
цитоз, белки острой фазы и сосудистые реакции, которые совмест¬
но осуществляют объединённую защитную реакцию — воспаление.
Каждый отдельный способ защиты от патогенов также является
предметом изучения других наук (микробиологии, терапии, хирур¬
гии, дерматологии, гастроэнтерологии и т.д.). При этом, имея дело
с конкретным пациентом, врачу следует твёрдо помнить, что орга¬
низм един, и поэтому в каких-то ситуациях полезен, необходим,
а подчас и единственно возможен только системный анализ.Ключевое понятие иммунной защиты организма — иммунитет.ПОНЯТИЕ ОБ ИММУНИТЕТЕЛатинское слово immunis имеет порядка 10 значений. В ме¬
дицинском смысле этот термин употребляли ещё до нашей эры
в значениях: неприкосновенный, чистый, не затронутый болез-
1[ью, невредимый, находяпшйся под хорошей защитой, устойчи¬
вый к заразной болезни. Значение глагола immunio — укреплять,
защищать. Зашита от инфекций — главное природное предназна¬
чение иммунитета и в нашем понимании. Иммунитет — эволю-
ционно самый новый и наиболее тонко настраивающийся ком¬
плекс запщтных реакций многоклеточных организмов. Носители
этого нового защитногчз свойства — иммунокомпетентные кшетки,
\1 том числе по-разному дифференцированные клетки — лимфоци¬
ты. Появившись последним, иммунитет опирается и вписывается
но все остальные защитные системы многоклеточных, сопряжён
с ними и работаем не отдельно, а исключительно вместе с ними.Ключевое понятие иммунитета — способность иммунной системы
идентифицировать «чужое» и применять по отношению к «чужому»
механизмы нейтрализации и уничтожения, а именно — конкрет¬
ные иммунные реакции. Идентификация «чужого» происходит на
основе огромного разнообразия образующихся в тимусе клонов
Т-лимфоцитов (отбор клонов) и при помощи комплекса генов
главного комплекса гистосовместимости (МНС) классов [ и П.
Нейтрализацию «чужого» осуществляют циркулирующие в жидко¬
стях организма антитела (гуморальный иммунитет) и цитотоксиче-
ские лимфоциты (клеточный иммунитет). Иммунитет бывает врож¬
дённым и приобретённым.
24 Глава 1• Врождённый иммунитет — генетически закреплённая способ¬
ность противостоять инфекции, присущая каждому виду.• Приобретённый иммунитет (активный и пассивный) формиру¬
ется в течение жизни индивидуума.Активно приобретённый иммунитет — состояние невоспри¬
имчивости к инфекции после перенесённого инфекцион¬
ного заболевания или после вакцинации (сам организм вы¬
рабатывает соответствующие антитела).❖ Пассивно приобретённый иммунитет — состояние невос¬
приимчивости к инфекции в результате поступления в ор¬
ганизм уже готовых антител (сам организм эти антитела
не вырабатывает).• Признаки специфического иммунного ответа: умение различать
«своё» и «чужое», специфичность, иммунологическая память.❖ Различение «своего» и «чужого» выражается в распознавании
компонентов собственных тканей организма и чужеродных
продуктов. Специфическую неотвечаемость на свои ткани
обозначают как иммунологическую толерантность. Если же
организм воспринимает собственные компоненты как чу¬
жеродные, развивается аутоиммунный ответ.^ Специфичность проявляется в том, что инфекция, вызван¬
ная каким-либо возбудителем, приводит к развитию защи¬
ты только против этого возбудителя или близкородственно¬
го агента.^ Память формируется в результате иммунного ответа против
конкретного возбудителя и сохраняется, как правило, в те¬
чение всей последующей жизни организма, защищая его от
повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем.
Такой механизм обеспечивается способностью иммунной
системы к запоминанию антигенных детерминант пато¬
генного возбудителя. Наличие иммунологической памяти
обусловливает ускоренный и сильный ответ (вторичный
иммунный ответ) при повторной инфекции. Он является
основной целью вакцинации, т.е. процесса естественного
или искусственного формирования иммунологической за¬
щиты против такой инфекции.Таким образом, термином «иммунитет» обозначают:• состояние невосприимчивости организма к воздействию но¬
сителя чужеродной генетической или антигенной информа-
Основные положения 25ции (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, грибы, клетки
чужеродного трансплантата или опухолей и др.);• реакции иммунобиологической защиты организма против чу¬
жеродных антигенов;• физиологическую форму иммуногенной реактивности орга¬
низма, наблюдаемую при контакте клеток иммунной системы
с генетически или антигенно чужеродной структурой. Такая
структура блокируется и разрушается.СОДЕРЖАНИЕ ПОНЯТИЯ «ИММУНИТЕТ»Иммунитет — особое биологическое свойство многоклеточных
организмов, в норме предназначенное для защиты от генетически
чужеродных факторов, включая инфекционных агентов и иных
внешних патогенов, способных при попадании во внутреннюю
среду вступать в прочные связи с клетками и/или межклеточным
веществом. Носителями этого свойства служат специализирован¬
ные клетки ~ лимфоциты. Уникальное и отличительное свойство
лимфоцитов как множества клеток способность распознавать
множество (=10'*) разнообразных молекулярных объектов — анти¬
генов. После распознавания лимфоцит инициирует и мобилизует
как собственные, так и общевоспалительные механизмы разруше¬
ния патогена и повреждённых патогеном тканей, после чего про¬
исходит их элиминация из организма. Таким образом, кратко:Иммунитет = распознавание + деструкция патогена
и повреждённых им тканей.Совокупность этих событий известна как иммунный ответ.ИММУННЫЙ ОТВЕТПроцесс иммунного ответа можно определить и представить
и виде следующей схемы (рис. 1-2). Содержание отдельных этапов
иммунного ответа указано ниже.• Воспаление: выделяются цитокины и хемокины; участвуют ак¬
тивирующие клетки, поглощающие антигены, — в частности,
дендритные клетки (ДК), макрофаги, эндотелиальные и др.
26Глава 1Переработка антигена
антигенпрезентирующей
клеткойРис. 1-2. Схема основных этапов иммунного ответа. В послесловии приве¬
дена расширенная схема {см. рис. 16-1), которая отражает прогрессивное
развитие наших знаний в области иммунологии• Распознавание антигена происходит в периферических лимфо¬
идных органах (начало иммунного ответа — пролиферация и
дифференцировка эффекторных и регуляторных лимфоцитов).• Деструїсция антигена и повреждённых патогеном тканей. При
этом одни лимфоциты (помощники) «нанимают» для деструк¬
ции другие лимфоциты (эффекторные) и/или воспалительные
лейкоциты (нейтрофилы, моноциты, базофилы, эозинофи-
лы), тучные клетки, а также гуморальные литические системы
типа комплемеііта.• Выведение продуктов распада происходит с участием извест¬
ных систем выделения.ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИСложившиеся к последней четверти XX в. представления об ис¬
полнителях иммунных защитных реакций (их можно назвать клас¬
сическими предсі явления ми) были сформулированы следующим
образом.
Основные положения 27Иммунокомпетентные К.1ЄТКИ. к иммунокомпетенгным клеткам,
непосредственно обеспечивающим выполнение функций иммун¬
ной системы, относят антигенпрезентирующие клетки (АПК),
Т- и В-лимфоциты и NK-клетки (от англ. Natural Killer — есте¬
ственный киллер, натуральный киллер).Цитокины. Многие иммунокомпетентные клетки, а также раз¬
ные типы клеток, не включённых в состав иммунной системы,
принимают участие в синтезе и секреции во внутреннюю среду
организма многочисленных биологически активных всщсств (име¬
нуемых цитокинами), регулирующих разные стороны многообраз-
11ЫХ взаимоотношеїшй, складывающихся между разными иммуно-
компетентными клетками и другими клетками организма, прямо
или опосредованно принимающими участие в его защите.В настоящее время эти классические представления, не под¬
вергаясь ревизии in toto, существенно расширяются и углубляются,
особенно в связи с лавинообразным нарастанием суммы фактов,
характеризующих молекулярные механизмы функционирования
и идентификации типов и подтипов, популяций и субпопуляций
иммунокомпетентных клеток. Ниже в общем виде выражены клас¬
сические предстанления об иммунокомпетентных клетках.• Антигенпрезентирующие клетки, к АПК относят макрофаги,
отростчатые (дендритные) клетки лимфатических узлов, селе¬
зёнки и других тканей, включая клетки Лангерганса эпидерми¬
са, М-клетки лимфатических фолликулов пищеварительного
тракта и других слизистых оболочек, дендритные эпителиаль¬
ные клетки тимуса, а также В-лимфоциты. АПК захватыва¬
ют, обрабатывают (процессируют) и презентируют антиген на
своей поверхности Т-лимфоцитам-хелперам (рис. 1-3).• Т-лимфоциты обусловливают клеточный иммунный ответ,
а также помогают В-лимфоцитам отвечать на антиген при гу-
MOpaj(bHOM иммунном ответе, Каждый Т-лимфоцит содержит
иммуноглобулиноподобный интегральный мембранный глико¬
протеин (см. рис. 5-1, ви рис. 6-1) — рецептор Т-лимфоцитов
(TCR — Т Cell Receptor) строго одной специфичности, т.е.
взаимодействующий только с одним антигеном. Т-клетки по
экспрессии маркерных антигенов CD {Cluster Differentiation)
подразделяют на CDA* и С08'^.^ CD4'^ Т-лимфоциты (Th — от англ. Т helper). Т-клетки-
хелперы, экспрессирующие мембранные маркёры CD4,
28Глава 1МикроорганизмАнтигенныедетерминант!Рис. 1-3. Взаимодействие клеток в ходе гуморального иммунного ответа.
Рецептор Т-хелпера (TCR) распознаёт антиіенную детерминанту (эпи¬
топ), экспрессированную на поверхности антигенпрезентирующей клет¬
ки вместе с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II
(МНС-II). Во взаимодействии участвует маркерная молекула Т-хелпера —
CD4. В результате подобного взаимодействия антигенпрезснтирующая
клетка секретирует интерлейкин-1 (ИЛ-1), стимулирующий в Т-хелпере
синтез и секрецию ИЛ-2, а также синтез и встраивание в плазматическую
мембрану того же Т-хелпера рецепторов для ИЛ-2 (ИЛ-2 гакже стимули¬
рует пролиферацию Т-хслперов). Отбор В-лимфоцитов происходит при
взаимодействии антигена с РаЬ-фрагментами антител (иммупоиюбули-
нов) на поверхности э ! их клеток (правая часть рисунка). Эпитоп этого ан¬
тигена в комплексе с молекулой МНС-П распознаёт рецептор Т-хелпера,
после чего Т-лимфоцит секретирует цитокины, стимулирующие пролифе¬
рацию В-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки,
синтезирующие антитела к данному антигену
Основные положения 29подразделяют на Т-лимфоциты с эффекторными функция¬
ми (Thl, Th2, Thl7) и Т-регуляторные клетки (естествен¬
ные — и индуцированные — ТЪЗ или Тг1).“f Т-хелперы при взаимодействии с АПК специфически
распознают антигены и начинают вырабатывать опреде¬
лённый набор цитокинов соответственно типу инфек¬
ционного агента; ТЫ при взаимодействии с В-клстками
индуцируют гуморальный иммунный ответ (см. рис. 1-3),
а Thl ~ при взаимодействии с макрофагами и цитоток-
сическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) — клеточный иммун¬
ный ответ. ТЫ7 продуцируют ИЛ-17, мощный индуктор
тканевого воспаления, привлекающий и активирующий
гранулоциты и макрофаги.■f Регуляторные Т-клетки (Т-регуляторы) контролируют
интенсивность иммунного ответа, подавляя активность
других субпопуляций Т-лимфоцитов.
о CD8"^ Т-лимфоциты. Субпопуляция Т-клсток, экспресси¬
рующих мембранные молекулы CD8. Это ЦТЛ. Они лизи-
руют клетки-мищени, несущие чужеродные или видоизме¬
нённые собственные антигены — аутоантигены (например,
клетки опухоли, трансплантата, инфицированные вирусом
клетки, несущие поверхностные вирусные антигены). Эф-
фекторные функции ЦТЛ реализуются через образование
в клетках-мишенях пор (под действием особых белков —
перфоринов) и секрецию в поры специализированных се-
риновых протеаз — гранзимов. Нарушение осмотического
баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки
(рис. 1-4). Под влиянием гранзимов индуцируются процес¬
сы запрограммированной гибели клетки — апоптоза.О Т-клетки памяти — долгоживущие рециркулирующие ма¬
лые лимфоциты, формируемые при первичном иммунном
ответе. Они «запоминают» особенности детерминант анти¬
генов и при повторном распознавании того же антигена
развивают быстрый и усиленный ответ. Т-клетки памяти
отличаются от наивных и эффекторных Т-лимфоцитов
большей частотой встречаемости, высокой экспрессией
мембранных молекул, меньшей потребностью в провоспа-
лительных медиаторах и корецепторных сигналах для раз¬
вития вторичного иммунного ответа.
зоГлава 1Т-киллертйшШШШіЙШГ ранулы
с перфоринами
и грамзимамиРис. 1-4. Уничтожение клетки-мишени [1.ИТ0Т0КСИЧССКИМ Т-лимфоцитом
(Т-киллер). При сближении цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-
мишенью после специфического взаимодействия мембранных молекул
клеток-партнёров Т-лимфоцит убивает клетку-мишень• В-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунный ответ.
В мембране В-лимфоцитов присутствует рецептор для анти¬
гена — мономер IgM. Продолжительность жизни большин¬
ства В-лимфоцитов (если они не активируются антигеном!)
не превышает 10 сут. Различают подгруппы В-клеток: анти-
генпрезентирующие (АПК), эффекторные и клетки памяти.^ Эффекторные В-лимфоциты. Активированные В-лимфоциты
размножаются и дифференцируются в плазматические
клетки (см. рис. 5-9), вырабатываюш,ие антитела — имму¬
ноглобулины всех известных классов.
()t новные положения з 1^ В-лимфоциты иммунологической памяти ™ долгоживущие
рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превра¬
щаются в плазматические клетки, но сохраняют иммун¬
ную «память» об антигене. Клетки памяти активируются
при повторном распознавании того же антигена. В этом
случае В-лимфоциты памяти (при обязательном участии
Т-хелперов и ряда других факторов) превращаются в плаз¬
матические клетки, обеспечивая быстрый синтез большого
количества специфических антител, взаимодействующих
с чужеродным антигеном, и развитие эффективного им-
\fyHHoro ответа.• NK-клетки — лимфоциты, лишённые характерных для Т- и
В-клеток поверхностных маркерных CD-детерминант, а так¬
же антигенраспознающих рецепторов — TCR {Т Cell Receptor)
и BCR (5 Cell Receptor). Эти клетки играют важную роль в ме¬
ханизмах врождённого иммунитета (см. главу 3), уничтожают
трансформированные, инфицированные вирусами и чужерод¬
ные клетки.ЗАДАЧИ ИММУНОЛОГИИВыделяют ряд причин, R силу которых значение иммунологии
иисгда было велико, но стало особенно серьёзным в последнее
иремя.• Возникновение и эпидемическое распространение новых конта¬
гиозных заболеваний. Ретровирусные инфекции, к которым
относят ВИЧ-инфекцию, прионные заболевания (например,
губчатая энцефалопатия), птичий фипп и др. Эти заболевания
квалифицируют как неконтролируемые медициной (т.е. не¬
излечимые), дебилитирующие (прогредиентно ослабляющие
жизнеспособность) и смертельные, Понимание механизмов
патогенеза этих заболеваний и возможностей их диагностики
служит непосредственным предметом иммунологии.• Заметное возрастание заболеваемости инфекционными болезня¬
ми, в том числе в развитых странах. К началу XXI в. в ми¬
ровом масштабе среди причин смертности от инфекционных
заболеваний первое место занимал туберкулёз, второе — лё¬
гочные инфекции, третье — синдром приобретённого имму¬
нодефицита (СПИД), четвёртое — малярия и т.д. Почему?
32 Глава 1Не исключено, что массовое применение антибактериальных
и других противоинфекционных лекарственных средств за по¬
следние десятилетия помогло организмам с ослабленной им¬
мунной системой выжить в процессе естественного отбора и,
таким образом, поспособствовало возрастанию в популяции
доли иммунодефицитных генотипов. Более того, микроорга¬
низмы эволюционируют намного быстрее, чем люди синтези¬
руют противоинфекционные факторы.• Значительное возрастание частоты аллергических заболеваний.
В развитых странах и крупных городах России до 20% населе¬
ния (а местами и больше) страдает от аллергий. Аллергология —
не синоним иммунологии, но родственная ей наука; более
того, понимание аллергологии невозможно без опоры на дан¬
ные фундаментальной иммунологии.• Упрощённое отношение к вакцинации, практически не изме¬
нившееся с XVII в., когда во всей Европе, включая Россию,
начала распространяться практика противооспенной вакци¬
нации. С тех пор существует мнение, что от вакцинации одна
только польза. Но это, к сожалению, не во всех случаях так.
И следует знать, что в вакцинах нового поколения, разрабо¬
танных в последние десятилетия, отсутствуют многие недо¬
статки, характерные для «классических» вакцин: аттенуиро¬
ванных (ослабленных живых) и убитых корпускулярных.• Неоправданно легкомысленное обращение с иммуностимулято¬
рами и иммуномодуляторами. Современная иммунология не
даёт оснований утверждать, что «чем больше иммунитета, тем
лучше». Успех в применении иммуномодуляторов зависит от
иммунного статуса человека и клинического диагноза.• Нет медицинских специальностей, в которых бы ни нашлось ме¬
ста иммунологическим подходам в понимании патогенеза кон¬
кретных нозологий и/или хотя бы иммунологическим методам
в диагностике. Такое положение вполне объяснимо приро¬
дой иммунитета и базисными функциями иммунной системы
в организме как одной из интегрирующих систем общеорга-
низменного значения (наряду с нервной, кровеносной и эн¬
докринной системами) со своими особыми физиологически¬
ми задачами и способами их решения.
Глава 2КОМПОНЕНТЫ ИММУННОЙСИСТЕМЫИммунная система состоит из различных компонентов — ор¬
ганов, тканей и клеток, отнесённых к этой системе по функцио¬
нальному критерию (выполнение иммунной защиты организма)
и анатомо-физиологи чес кому принципу организации (органно¬
циркуляторный принцип). С этой точки зрения к иммунной
системе относят костный мозг и тимус (центральные органы),
и также периферические органы и системы (лимфатические узлы,
селезёнку, лимфоидные скопления в разных органах) и, наконец,
пути циркуляции иммунокомпетентных клеток.Лимфовдная система. Анатомический эквивалент и синоним
иммунной системы. Для лимфоидной системы важны взаимосвя-
ш с другими системами организма (по крайней мере, с системой
клеток крови и кровеносных сосудов, а также покровными тканя¬
ми — слизистыми оболочками и кожей). Названные системы —
основные партнёры, на которые в своей работе опирается иммун¬
ная система.Органно-циркуляторный принцип организации. В организме
юрослого здорового человека содержится около 10'^ лимфоцитов,
г.е. примерно каждая десятая клетка тела — лимфоцит. Анагомо-
(І)изиологический принцип устройства иммунной системы —
органно-циркуляторный. Это означает, что лимфоциты не посто¬
янно пребывают в органах лимфоидной системы, а интенсивно
рециркулируют между лимфоидными органами и нелимфоидными
гканями через лимфатические сосуды и кровь. Так, через каждый
лимфатический узел за 1 ч проходит =10*' лимфоцитов. Миграцию
лимфоцитов обусловливают специфические взаимодействия кон¬
кретных молекул на мембранах лимфоцитов и клеток эндотелия
с'генки сосудов [такие молекулы называют адгезинами, селекти-
пами, интегринами, хоминг-рецепторами (от англ. home — дом;
34 Глава 2«место прописки» лимфоцита)]' В результате каждый орган об¬
ладает характерным набором популяций лимфоцитоіз и их клеток-
гтартнёров тто иммунному ответу.Состав иммунной системы. Выделяют различные органы и ткани
иммунной системы (рис. 2-1).• Кроветворный костный мозг — место обитания СКК.• Инкапсулированные органы; тимус, селезёнка, лимфатические
узлы.• Неинкансулированная лимфоидная ткань.О- Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT — Mucosal-
Associated Lymphoid Tissue).> Лимфоидная ткань, ассоциированная с пищеваритель¬
ным трактом (GALT — Gut-Associated Lymphoid Tissue) —
миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, а также суб¬
популяция внутриэцителиальных лимфоцитов слизистой
оболочки пищеварительного тракта.> Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и брон¬
хиолами (ВALT — Bronchus-Associated Lymphoid Tissue),
a также внутриэпителиальные лимфоциты слизистой
оболочки дыхательной системы.-f Лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими поло¬
выми путями (VALT — Vulvovaginal-Associated Lymphoid
Tissue), a также внутриэпителиальные лимфоциты их
слизистой оболочки.Лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой
(NALT — Nose-Associated Lymphoid Tissue), а также вну¬
триэпителиальные лимфоциты её слизистой оболочки.^ Особое место в иммунной системе занимает печень. В ней
присутствуют субпопуляции лимфоцитов и других клеток
иммунной системы, «обслуживающие» в качестве лимфо¬
идного барьера кровь воротной вены, несутцей все всасы¬
ваемые в кишечнике вещества.<> Лимфоидная подсистема кожи (SALT — Skin-Associated
Lymphoid Tissue) — диссеминированные внутриэпителиаль¬
ные лимфоциты и региональные лимфатические узлы и со¬
суды лимфодренажа.• Периферическая кровь — транспортно-коммуникационный
компонент иммунной системы.
Компоненты иммунной сиаемы35Рис. 2-І. Компоненты иммунной системыЦентральные и периферические органы иммунной системы• Центральные органы. Кроветворный костный мозг и тимус —
центральные органы иммунной системы, именно в них на¬
чинается миелопоэз и лимфопоэз — дифференцировка моно¬
цитов и лимфотштов от СКК до зрелой клетки.❖ До рождения плода развитие В-лимфотщтов происходит
в фета.1ьной печени. После рождения эта функция переда¬
ётся костному мозгу. Предшественники В1а-субпопуляции
В-лимфоцитов мигрируют из фетальной печени в брюш¬
36 Глава 2ную и плевральную полости и впоследствии не восполня¬
ются из костного мозга, а самообновляются.^ В костном мозге происходят полные «курсы» эритропоэза
(образование эритроцитов), миелопоэза (образование ней-
трофилов, моноцитов, эозинофилов, базофилов), мегакари-
оцитопоэза (формирование тромбоцитов), а также начина¬
ется дифференцировка ДК, N К-клеток и В2-лимфоцитов.
В2-КЛЄТКИ, пройдя «курс» иммуногенеза в периферических
лимфоидных органах на пути превращения в плазмати¬
ческие клетки, оседают in situ в разных частях организма
(например, в рыхлой волокнистой соединительной ткани,
в красном костном мозге и т.д.), где и выполняют свою
функцию, вырабатывая большие количества антител за пе¬
риод от нескольких дней до месяца.^ Предшественники Т-лимфоцитов для прохождения лим-
фопоэза мигрируют из костного мозга в тимус и слизистгую
оболочку пищеварительного тракта (внетимическое разви¬
тие).• Периферические органы. В периферических лимфоидных ор¬
ганах (селезёнка, лимфатические узлы, неинкапсулированная
лимфоидная ткань) зрелые наивные лимфоциты контактиру¬
ют с АПК. Если антигецраспознаюший рецептор лимфоцита
связывает комплементарный антиген в периферическом лим¬
фоидном органе, то лимфоцит вступает на путь дальнейшей
дифференцировки в режиме иммунного ответа, т.е. начинает
пролиферировать и продуцировать эффекторные молекулы
(цитокины, перфорин, гранзимы и др.). Такую додифферен-
цировку лимфоцитов на периферии называют иммуногенезом.
В результате иммуногенеза формируются клоны эффектор-
ных лимфоцитов, распознающих антиген и организующих
деструкцию как его самого, так и периферических тканей ор¬
ганизма, где этот антиген присутствует.Клетки иммунной системы, в состав иммунной системы входят
клетки различного происхождения — мезенхимного, экто- и энто-
дермального.• Клетки мезенхимного генеза. К ним относят собственно им-
муноциты — все разновидности лимфоцитов — Т, в и NK.
В процессе иммунного ответа лимфоциты кооперируются с
различными лейкоцитами — моноцитами/макрофагами, ней-
Компоненты иммунной сиаемы 37трофилами, эозинофилами, базофилами, а также ДК, тучными
клетками и зндотеішоцитами сосудов. Даже эритроциты вносят
свой вклад в реализацию иммунного ответа — транспорти¬
руют иммунные комплексы «антиген—антитело—комплемент»
в печень и селезенку для фагоцитоза и разрушения.• Эпителий. В состав некоторых лимфоидных органов (тимус,
некоторые неинкапсулированные лимфоидные ткани) входят
эпителиальные клетки эктодермального и энтодермального
происхождения.Гуморальные факторы. Помимо клеток, «иммунологическая ма¬
терия» представлена растворимыми молекулами — гуморальными
факторами. Это продукты В-лимфоцитов — антитела (они же им¬
муноглобулины) и растворимые медиаторы межклеточных взаимо¬
действий — цитокины.ТИМУСв тимусе {thymus) проходит лимфопоэз значительной части
Т-лимфоцитов («Т» происходит от слова <^Ткутия»). Тимус состоит
из 2 долей, каждая из которых окружена капсулой из соедини¬
тельной ткани. Перегородки, идущие от капсулы, разделяют тимус
на дольки. В каждой дольке тимуса (рис. 2-2) выделяют 2 зоны:
по периферии — корковая {cortex), в центре — мозговая (medulla).
Объём органа заполнен эпителиальным каркасом (эпителий), в ко-
юром располагаются тимоциты (лимфоциты тимуса), ДК и макро¬
фаги. ДК расположены преимущественно в зоне, переходной меж¬
ду корковой и мозговой. Макрофаги присутствуют во всех зонах.• Эпителиальные клетки своими отростками обхватывают лим¬
фоциты тимуса (тимоциты), поэтому их называют «nurse cells»
(к.іетки-«сиделки», или клетки-«няньки»). Эти клетки не толь¬
ко поддерживают развивающиеся тимоциты, но также проду¬
цируют цитокины ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, LIF, GM-CSF
и экспрессируют молекулы адгезии LFA-3 и ІСАМ-1, ком¬
плементарные молекулам адгезии на поверхности тимоцитов
(CD2 и LFA-1). В мозговой зоне долек расположены плотные
образования из скрученных эпителиальных клеток — тельца
Гассаля (тельца тимуса) — места компактного скопления де¬
генерирующих эпителиальных клеток.
38Глава 2Клетки-«няньки» Тимоциты Эпителиальные(nurse cells) ТОМОЦИТклетки корытрабекулаКапсулаДендритныеклеткиТельцаГассаляМафофагиЭпителиальные клетки
мозгового веществаПогибшийтимоцитКровеносный
сосудРис, 2-2. Строение дольки тимусаТимоциты дифференцируются из костномозговых СКК.
Клетки-предшественники тимоцитов ещё вне тимуса экс¬
прессируют молекулы CD7, CD2, CD34 и цитоплазматиче¬
скую форму CD3,Гематотимический барьер. Тимус сильно васкуляризован.
Стенки капилляров и венул образуют гематотимический ба¬
рьер на входе в тимус и, возможно, на выходе из него. Зрелые
лимфоциты выходят из тимуса либо свободно (каждая долька
имеет эфферентный лимфатический сосуд, выносящий лимфу
в лимфатические узлы средостения), либо путём экстраваза-
ции через стенку носткапиллярных венул с высоким эндоте¬
лием в корково-мозговой области и/или через стенку обыч¬
ных кровеносных капилляров.Возрастные изменения. К моменту рождения тимус полностью
сформирован. Он густо заселён тимоцитами в течение все¬
го детства и до момента полового созревания. После гіубер-
Компоненты иммунной системы 39тата тимус начинает уменьшаться в размерах. Тимэктомия у
взрослых не приводит к серьёзным нарушениям иммунитета,
поскольку в детстве и подростковом возрасте создаётся необ¬
ходимый и достаточный пул периферических Т-лимфоцитов
на всю оставшуюся жизнь.ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫЛимфатические узлы (рис. 2-3) — множественные симметрично
расположенные инкапсулированные периферические лимфоидные
органы бобовидной формы размером от 0,5 до 1,5 см в длину (при
оісутствии воспаления). Лимфатические узлы через афферентньїе
(приносящие) лимфатические сосуды (их несколько на каждый узел)
дренируют тканевую жидкость. Таким образом, лимфатические уз¬
лы — «таможня» для всех веществ (в том числе антигенов). Из анато¬
мических ворот узла вместе с артерией и веной выходит единствен¬
ный эфферентный (выносящий) сосуд, в итої^ лимфа попадает в
[ рудной лимфатический проток. Паренхима лимфатического узла со¬
стоит из Т-клеточной, В-клеточной зон и мозговых тяжей.• В-клеточная зона. Корковое вещество разделено соединитель¬
нотканными трабекулами на радиальные секторы и содержит
лимфоидные фолликулы, это в-лимфоцитарная зона. Стро¬
ма фолликулов содержит фолликулярные дендритные клетки
(ФДК), формирующие особое микроокружение, в котором
происходит уникальный для В-лимфоцитов процесс сомати¬
ческого гипермутагенеза вариабельных сегментов генов имму¬
ноглобулинов и отбор наиболее аффинных вариантов антител
(«созревание аффинности антител»). Лимфоидные фолликулы
проходят 3 стадии развития. Первичный фолликул — мелкий
фолликул, содержащий наивные В-лимфоциты. После того как
В-лимфоциты вступают в иммуногенез, в лимфоидном фолли¬
куле іюявляется герминативный (зародьиневый) центр, содержа¬
щий интенсивно пролиферирующие в-клетки (это происходит
примерно через 1 нед после активной иммунизации). По за¬
вершении иммуногенеза лимфоидный фолликул существснію
уменьшается в размере, это вторичный фолликул.• Т-клеточная зона. В паракортикальной (Т-зависимой) зоне лим¬
фатического узла расположены Т-лимфоциты и интердигиталь-
ные ДК (они отличаются от ФДК) косгномозгового происхо-
40Глава 2а Приносящиелимфатические сосудыЛимфатически©фолликулыКорковая часть
с синусамиМозговая часть
с синусамиВыносящийлимфатичвсю4йсосудбМакрофаг^!ПосткапиплярнаявенулаТ-лимфоцитыПаракортикальная
зона (тимусзависимая)ПриносящиелимфатическиесосудыВ-лимфоцитыПосткапиллярнаявенулаФолликулярныедендритныеклеткиВыносящий
лимфатический
сосудРис. 2-3. Строение лимфатического узла; а — корковая и мозговая части.
В корковой части расположены лимфатические фолликулы, от которых
в мозговую часть отходят мозговые тяжи. Тимусзависимая паракортикаль¬
ная зона выделена розовым цветом; б — распределение Т- и В-л имфоцитов.
Тимусзависимая зона выделена розовым цветом, тимуснезависимая зона —
жёлтым. Т-лимфоциты поступают в паренхиму узла из посткапиллярных
венул и вступают в контакт с фолликулярными дендритными клетками
и В-лимфоцитами
Компоненты иммунной системы41ждсния, которые презентируют антигены Т-лимфоцитам. Через
стенку посткапиллярных венул с высхжим эндотелием проис¬
ходит миграция лимфоцитов из крови в лимфатический узел.• Мозговые тяжи. Под паракортикальной зоной расположены
мозговые тяжи, содержащие макрофаги. При активном им¬
мунном ответе в этих тяжах можно видеть множество зрелых
В-лимфоцитов (плазматических клеток). Тяжи впадают в си¬
нус мозгового вещества, из которого выходит эфферентный
лимфатический сосуд.СЕЛЕЗЁНКАСелезёнка — относительно большой непарный орган массой
около 150 г. Лимфоидная ткань селезёнки — белая пульпа. Се¬
лезёнка — лимфоцитарная «таможня» для антигенов, попавших
и кровь. Лимфоциты селезёнки накапливаются вокруг артериол
п виде так называемых периартериолярных муфт (рис. 2-4).ПервичныйфолликулСинусоид ТрабекулаВ-лимфоцитыГ ерминативный
центрМакрофагВ-лимфоцитыФолликулярные
дендритные
клетки ^Красная пульпаБелая пульпаТ-лимфоциты
(периартериолярная
«муфта»)1*ис. 2-4. Селезёнка. Тимусзависимая и тимус независимая зоны селезёнки.
С’копление Т-лимфоцитов (зелёные клетки) вокруг артерий, вышедших
из грабекул, образует тимусзависимую зону. Лимфатический фолликул и
окружающая его лимфоидная ткань белой пульпы — тимуснезависимая
юна. Здесь присутствуют В-лимфоциты (жёлтые клетки), макрофаги и
(фолликулярные дендритные клетки
42 Глава 2Т-зависимая зона муфты непосредственно окружает артериолу.
В-клеточные фолликулы расположены ближе к краю муфты. Ар-
териолы селезёнки впадают в сиріусоидн (это уже красная пульпа).
Синусоиды заканчиваются венулами, собирающимися в селезё¬
ночную вену, несущую кровь в воротную вену печени.ПЕЧЕНЬПечень выполняет важные иммунные функции, что вытекает из
следующих фактов:• печень — мощный орган лимфопоэза в эмбриональном пе¬
риоде и, возможно, у взрослых;• аллогенные трансплантаты печени не отторгаются менее ин¬
тенсивно, чем другие органы;• толерантность к вводимым перорально антигенам можно ин¬
дуцировать только при нормальном физиологическом крово¬
снабжении печени и не удаётся индуцировать после операции
по созданию портокавальных анастомозов;• печень синтезирует белки острой фазы (СРБ, МСЛ и др.),
а также белки системы комплемента;• в печени содержатся разные субпопуляции лимфоцитов, в том
числе уникальные лимфоциты, сочетающие признаки Т- и
NK-клеток (НК.Т-клетки).Клеточный состав печениГепатоциты формируют паренхиму печени и содержат очень
мало молекул МНС-1, Молекулы МНС-П гепатоциты в норме
почти не экспрессируют, однако их экспрессия может возрастать
при заболеваниях печени.Купферовские клетки — макрофаги печени — составляют около
15% от общего числа клеток печени и 80% всех макрофагов орга¬
низма. Плотность макрофагов выше в перипортальных областях.Эндотелиальные клетки синусоилов печени не имеют базальной
мембраны (тонкой внеклеточной структуры, состоящей из разных
типов коллагенов и других белков). Они формируют монослой
с просветами, через которые лимфоциты могут непосредствен¬
но контактировать с гспатоцитами. Кроме того, эндотелиаль¬
ные клетки экпрессируют различные рецепторы-<*мусорщики»
Компоненты иммунной системы 43SRCR {Scavenger Receptor Cysteine Rich; англ. scavenger — мусоршик;
іакже называют «скэвэнджер-рецепторами»).Лимфоидная система печени, кроме лимфоцитов, содержит анато¬
мический отдел циркуляции лимфы — пространства Диссе. Эти про-
страііства с одной стороны непосредственно контактируют с кровью
синусоидов печени, а с другой — с гепатоцитами. Лимфоток в пече¬
ни значителен (не менее 15—20% всего лимфотока организма).Звёздчатые клетки (клетки Ито) расположены в пространствах
Диссе. Они содержат жировые вакуоли с витамином А, а также ха¬
рактерные для гладкомыптечных клеток а-актин и десмин. Звёзд¬
чатые клетки могут трансформироваться в миофибробласты.ЛИМФОИДНАЯ ТКАНЬ
слизистых ОБОЛОЧЕК И КОЖИНеинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболо¬
чек представлена глоточным лимфоидным кольцом Пирогова—
Вальдейера, пейеровыми бляшками тонкой кишки, лимфоидными
фолликулами аппендикса, лимфоидной тканью слизистых оболо¬
чек желудка, кишечника, бронхов и бронхиол, органов мочеполо¬
вой системы и других слизистых оболочек.Пейеровы бляшки (рис. 2-5) — групповые лимфатические фол¬
ликулы, расположенные в lamina propria тонкой кишки. Фолликулы
(точнее Т-клетки фолликулов) примыкают к кишечному эпителию
под так называемыми М-клетками («М» от Membranous, эти клет¬
ки не имеют микроворсинок), являющимися «входными ворота¬
ми» пейеровой бляшки. Основная масса лимфоцитов расположена
в В-клеточных фолликулах с зародышевым центром. Т-клеточные
юны окружают фолликул ближе к эпителию. В-лимфоциты со¬
ставляют 50—70%, Т-лимфоциты — 10—30% всех клеток пейеровой
бляшки. Основная функция пейеровых бляшек — поддержание
иммуногенеза В-лимфоцитов и их дифференцировка в плазма¬
тические клетки, продуцирующие антитела — секреторные IgA.
Продукция IgA в слизистой оболочке кишки составляет более 70%
обтпей ежедневной продукции иммуноглобулинов в организме —
у взрослого человека около 3 г IgA каждый день. Более 90% всего
синтезируемого организмом IgA экскретируется через слизистую
оболочку в просвет кишки.
44Глава 2ВорсинкаМышечный слой
слизистой оболочкиПодслизистаяоболочкаЛимфатические
фолликулы
пейеровой бляшкиРис. 2-5. Пейерова бляшка в стенке кишки: а — общий вид; б — упро¬
щённая схема; 1 — энтероциты (эпителий кишки); 2 — М-клетки; 3 —
Т-клеточная зона; 4 — В-клеточная зона; 5 — фолликул, Масштаб между
структурами не выдержанВнутризпителішльньїе лимфоциты. Помимо организованной
лимфоидной ткани, в слизистых оболочках есть и одиночные вну-
триэпителиальные Т-лимфоциты, диссеминированные среди эпи¬
телиальных клеток. На их поверхности экспрессирована особая
молекула, обеспечивающая адгезию этих лимфоцитов к энтероци-
там —• HML-1. Не менее 10—50% внутриэпителиальных лимфоци¬
тов составляют уб/С08аа^ Т-лимфоциты.
Глава ЗМЕХАНИЗМЫ ВРОЖДЁННОГОИММУНИТЕТАВрождённый иммунитет — наиболее ранний защитный ме¬
ханизм как в эволюционном плане (он существует практически
у всех многоклеточных, от растений до человека), так и по време¬
ни ответа, развивающегося в первые часы и дни после проникно-
І5ЄНИЯ чужеродного материала во внутреннюю среду, т.е. задолго
до развития адаптивной иммунной реакции. Значительную часть
(гатогенов инактивируют именно врождённые механизмы иммуни¬
тета, не доводя процесс до развития иммунного ответа с участием
лимфоцитов. И только те патогены или их дозы, с которыми не
справляются механизмы врождённого иммунитета, «достаются»
лимфоцитам. При этом адаптивный иммунный ответ невозможен
без участия процессов врождённого иммунитета. В механизмах
[^рождённой защиты организма важнейшую роль ифают первич¬
ные рецепторы для патогенов, система комплемента, фагоцитоз,
эндогенные пептиды-антибиотики и факторы защиты от вирусов --
иптерфероны.РЕЦЕПТОРЫ РАСПОЗНАВАНИЯ «ЧУЖОГО»На поверхности микроорганизмов присутствуют повтор5гющиеся
молекулярные углеводные и липидные структуры, которых в пода-
иляющем большинстве случаев нет на клетках организма хозяина.
Особые рецепторы, распознающие этот «узор» на поверхности па¬
тогена, — PRR {Pattern Recognition Receptors — паттернраспознаю-
іцие рецепторы) — позволяют клеткам врождённого иммунитета
обнаруживать микробные клетки. В зависимости от локализации
тиделяют растворимые и мембранные формы PRR.• Растворимые рецепторы для патогенов — белки сыворотки
крови, синтезируемые печенью; липополисахаридсвязываю-
46 Глава Зіций белок (LBP — Lipopolysaccharide Binding Protein), компо¬
нент системы комплемента Clq и белки острой фазы МСЛ и
СРБ. Они непосредственно связывают микробные продукты
в жидких средах организма и обеспечивают возможность их
поглощения фагоцитами, т.е. являются опсонинами (от греч.
opsonein — делающий вкусным). Кроме того, некоторые из
них активируют систему комплемента.❖ СРБ, связывая фосфорилхолин клеточных стенок ряда
бактерий и одноклеточных грибов, опсонизирует их и ак¬
тивирует систему комплемента по классическому пути.
МСЛ принадлежит к семейству коллектинов. Имея срод¬
ство к остаткам маннозы, экспонированным на поверхно¬
сти многих микробных клеток, МСЛ запускает лектиновый
пуі'ь активации комплемента.Белки сурфактанта лёгких — SP-A и SP-D принадлежат к
тому же молекулярному семейству коллектинов, что и МСП.
Они, вероятно, имеют значение в опсонизации (связывании
антител с клеточной стенкой микроорганизма) лёгочного
патогена — одноклеточного грибка Pneumocystis carinii.• Мембранные рецепторы. У млекопитающих эти рецепторы по¬
лучили название ТоП-подобных — TLR {Toll-Like Receptor),
т.е, сходны с Toll-рецептором дрозофилы. Одни из них не¬
посредственно связывают продукты патогенов (рецепторы
для маннозы макрофагов, TLR-дендритных и других клеток),
другие работают совместно с иными рецепторами [например,
CD 14 молекула на макрофагах связывает комплексы бактери-
сшыюго липополисахарида (Л ПС) с LBP, а TLR-4 вступает во
взаимодействие с CD14 и передаёт соответствующий сигнал
внутрь клетки]. Всего у млекопитающих описано 13 различ¬
ных вариантов TLR (у человека пока только 10).ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛОВ
С TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВЦитоплазматические участки молекул TLR (так же как рецепто¬
ра для ИЛ-1) содержат характерные последовательности остатков
аминокислот, названные TJR-доменом {ToU/lnterleukin-1 Receptor).
При взаимодействии рецептора с лигандом (рис. 3-1) этот домен
Механизмы врождённого иммунитета47Рис. 3-1. Пути передачи сигналов с ТоН-подобных реиситоров (TLR). По¬
сле стимуляции все TLR, за исключением TLR3, вонлекают в действие
MyD88, IRAK и TRAF6, индудируюшие активацию пути посредством
ИЬсІЗДАКІ. ТАК]-комплекс активирует 1КК-комплекс, состоящий из
1ККа, ІККр и ІККу, катализирующий фосфорилирование белка 1к:В.
(1>осфорилированный 1кВ дефадирует по протеосомозависимому пути,
1ІОІВОЛЯЯ NF-kB траислоцироваться в ядро. ТАКІ также фосфорилирует
киназы МАР, В частносги JNK, и, таким образом, индуцирует активацию
(фактора траііскрипции АР-1 (активирующий протеин-1). Состав АР-1 ва-
рі>ирует и зависит от типа активирующего сигнала. Основные его фор¬
мы — гомодимеры c-Jun или гетеродимеры c-Jun и c-Fos. в клеточном
ядре NF-kB активирует транскрипцию провоспалительных цитокипов.
1^ свою очередь, АР-1 инициирует транскрипцию генов, ответствен пых за
пролиферацию, дифференцировку и рег^'ляиию апоігтоза. TIRAP связы-
ІІІІС1СЯ с TLR4, TLR1/2 или TLR2/6, также активируя МуВ88-зависимый
нугь передачи сигнала. В МуП88-независимом пути задействован TRIF,
когорый связывается с TLR3 и TLR4 и взаимодействует с ТВК1 и ІККі,
которые опосред\тот фосфорилирование IRF3. Фосфорилированный IRF3
димеризуется, транслоцируется в ядро и инл\т1ирует экспрессию генов
интсрферонов типа 1
48Глава Зсвязывает особый адапторный белок — MyD88 {Myeloid Dijferentiation
factor 88), взаимодействующий с серин/треониновыми киназами
IRAKI и 4 {Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases — киназы ре¬
цептора ИЛ-1). Цепочка последующих взаимодействий приводит
к активации IKK киназы, состоящей из ІККа, ІККр и ІККу субъ¬
единиц. В результате фактор транскрипции NF-kB {Nuclear Factor
of Yi-chain B-lymphocytes) освобождается от ингибирующего его бел¬
ка I кВ и гранслоцируется в клеточное ядро.NF-kB запускает транскрипцию генов провоспалительных ци-
токинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12), хемокинов (ИЛ-8) и ко-
стимуляторных молекул В7.1 (CD80) и В7.2 (CD86), необходимых
для презентации антигена Т-лимфоцитам, и обеспечивает мигра¬
цию этих клеток из очага проникновения патогена в региональные
лимфатические узлы, создавая необходимые условия для начала
адаптивного иммунного ответа.Одновременно NF-kB инициирует транскрипцию гена своего
белка-ингибитора 1кВ, что обеспечивает спонтанное затухание
сигнала с TLR.Сравнительная характеристика врождённых и адаптивных меха¬
низмов резистентности приведена в табл. 3-1.Таблица 3-1. Сравнение биологических свойств рецепторов врождённого
и адаптивного иммунитетаСвойстваВрож^дённые рецепторы
для патогеновАнггигенспецифические
рецепторы В-
и Т* лимфоцитовУникальностьНеклоналы1ые (одинаковы
у всех клеток определённого
гистотипа; одинаковы и рас¬
творимые рецепторы)Клональные (у каждого
лимфоцита и его клона
свой неповторимый ре¬
цептор — клонотипные
рецепторы)Геномная после¬
довательностьКодируются неперестроен¬
ными генами «зародышевого
генома»Кодируются генами, пре¬
терпевающими соматиче¬
скую перестройку ДНК
в лимфоиоэзеДиапазон рас¬
познаванияРаспознают широкие типовые
множества патогеновРаспознают офомное
разнообразие (>10‘**)
антигенных эпитоповСпецифичностьРаспознают именно «чужое,
микробїюе«> {паттерны — об¬
разы патогенности), попавшее
в организмРаспознают конкретные
антигены
Механизмы врождённого иммунитета49Окончание табл. 3-1РаспознаваемыедетерминантыПовторяющиеся структуры
углеводов, липидов, двухце¬
почечной РНК, а также не-
метилироватжый CpG мотив
бактериальной ДНКРазнообразные, преиму¬
щественно пептидыСкорость раз¬
вития иммунного
ответаПосле связывания патогена
безотлагательно развиваются
процессы, направленные на
его деструкцию (быстрый от¬
вет)После распознавания па¬
тогена в течение 7 сут и
более происходит проли¬
ферация клонов лимфо¬
цитов и синтез антител.
Деструктивная фаза им¬
мунного ответа отсроченаНаступающие биологические последствияГуморально оно-
срелопанттые по¬
следствияРазвитие локальных сосуди¬
стых реакций, управляемых
медиаторами дегранулирую¬
щих тучных клеток (гистами¬
ном, ФНОа) и ферментными
каскадами кининовой систе¬
мы и системы коагуляции;
в резу;іьгаге происходит экс¬
судация в ткани белков сы¬
воротки крови, в том числе
опсониновВ-лимфоциты проду¬
цируют специфические
антитела, нейтрализую¬
щие патогены посред¬
ством опсонизации или
образования иммунных
комплексовКлеточно-опосредованныепоследствияФагоцитоз патогена и его
«переваривание»^:
хемотаксис в очаг воспаления
нейтрофилов из крови, затем
моноцитов и других лейко¬
цитов;индукция биосинтеза п ней-
трофилах антибактериальных
пептидов (дефензинов и др.);
биосинтез воспалительных
цитокинов, обеспечивающих
развитие адаптивного иммун¬
ного ответаЦитотоксические
Т-лимфоциты специфи¬
чески уничтожают инфи¬
цированные или изме¬
нённые клеткиСобытия при по-
торном контакте
с патогеномПри повторном попадании
патогена в opraFTHSM ответ
врождённых иммунных меха¬
низмов может быть таким же
или ниже, чем предыдущий
(в результате «износа» и из¬
расходования эффекторных
систем)При повторном попада¬
нии того же патогена в
организм иммунный от¬
вет развивается быстрее
и существенно сильнее
(феномен иммунологи¬
ческой цамяги). в ряде
случаев возможен пожиз¬
ненный иммунитет
50 Глава ЗСуществуют субпопуляции лимфоцитов со свойствами, «проме¬
жуточными» между таковыми неклонотипных механизмов врож¬
дённого иммунитета и клонотипных лимфоцитов с большим раз¬
нообразием рецепторов для антигсноіз. Они не пролиферируют
после связывания антигена (т.е. экспансии клонов не происходит),
но в них сразу индуцируется продукция эффекторных молекул.
Ответ не слишком специфичен и наступает быстрее, чем «истин¬
но лимфоцитарный», иммунологической памяти не формируется.
К таким лимфоцитам можно отнести;• внутриэпителиальыые лимфоциты типа у5Т-клеюк с перестро¬
енными генами TCR ограниченного разнообразия (связывают
лиганды типа белков теплового шока, нстииичные нуклеоти¬
ды, фосфолипиды, МНС-ІВ);• Bl-лимфоциты брюшной и плевральной полостей имеют пере¬
строенные гены BCR ограниченного разнообразия, обладаю¬
щие широкой перекрёстной реактивностью с бактериальными
антигенами. К категории лимфоцитов с «промежуточными»
свойствами относят также N К-лимфоциты, или естественные
киллеры.ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫОсобая субпопуляция лимфоцитов — естественные киллеры
(NK-клетки) — дифференцируются из общей лимфоидной клетки-
предшественника и in vitro способны спонтанно (т.е. без предвари-
хмельной иммунизации) убивать некоторые опухолевые, а также инфи¬
цированные вирусами клетки. В циркулирующей крови нормальные
киллеры составляют око;ю 15% всех мононуклеарных клеток, а в тка¬
нях лока.шзованы в печени (большинство), красной пульпе селезён¬
ки, слизистых оболочках (особенно репродуктивных органов).• По эффекторным функциям NK-клетки близки к Т-лимфо-
цитам: они проявляют цитотоксичсскую активность в отно¬
шении клеток-мишеней (по тому же перфорин-гранзимовому
механизму, что и ЦТЛ, см. рис. 1-4 и рис. 6-4) и продуцируют
цитокины (ИФНу, ФНО, GM-CSF, ИЛ-5, ИЛ-8).• Отличие NK-клеток от Т-лимфоцитов состоит в том, что
у них отсутствует TCR и они распознают комплекс антиген-
МНС иным (не вполне ясным) способом. NK не формируют
клеток иммунологической памяти.
Механизмы врождённого иммунитета 51• На NK-клетках есть рецепторы, способные связывать молеку¬
лы МНС-1 собственных клеток, относящиеся к семейству KIR
{KiUer-ceU Immunoglobulin-like Receptors). Но эти рецепторы не
активируют, а ингибируют киллерную функцию нормальных
киллеров. Кроме того, на NK-к-іетках есть такие иммуноре¬
цепторы, как FcyR, и экспрессирована молекула CD8, имею¬
щая сродство к МНС-1.• На уровне ДНК гены KIR не перестраиваются, но на уровне
первичного транскрипта происходит альтернативный сплай¬
синг, что обеспечивает определённое разнообразие вариантов
этих рецепторов у каждой отдельной NK-клетки. На каждом
нормальном киллере экспрессировано более одного варианта
KIR.• Поскольку субнормааьная экспрессия МНС-1 возникает
в клетках при патологических процессах (например, при ви¬
русной инфекиии, опухолевом перерождении), NK-клетки
способны убивать инфицированные вирусами или перерож¬
дённые клетки собственного организма (в экспериментах in
vitro).СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТАКомплемент — система сывороточных белков и нескольких
(юлков клеточных мембран, выполняющая 3 важных функции:
опсонизацию микроорганизмов для дальнейщего их фагоцитоза,
инициацию сосудистых реакций воспаления и перфорацию мем-
Орап бактериальных и других клеток. Компоненты комплемента
(1лГ)л. 3-2, 3-3) обозначают буквами латинского алфавита С, В и
I) с добавлением арабской цифры (номер компонента) и допол-
иительных строчных букв. Компоненты юіассического пути обо-
игачают латинской буквой С и арабскими цифрами (С1, С2 ... С9),
для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления
к С1>отвстствующсму обозначению добавляют строчные латинские
Оукмы (Clq, СЗЬ и т.д.). Активированные компоненты выделяют
чергой над литерой, инактивированные компоненты — буквой «і»
{например, ІСЗЬ).• Активация кр^няемент»- В +}орме^ когда внутрен¬
няя среда оргайй^і^':!<<с’ї^ііИЛШ4^ патологического распадаткялёй'йё ТіройСхйдиг, уровень активности си-03 ганський Ч
! ' ' Ї ^.^ІІДИЧНИЙ Уі-;іВ1:РС ісобственных
52Глава ЗТаблица 3-2. Компоненты системы комплементаКомпоненткомплементаБиологическая активность компонента комплементаКлассический путьClqВзаимодействует с Fc-фрагментами антител иммут™ых
комплексоп, что приводит к активации ClrClrВ актипироваггной форме является протеазой, гидроли¬
зующей и активирующей ClsCISВ активированной форме обладает активностью протеа-
зы, гидролизующей компоненты С4 и С2С4Расщепляется с образованием С4а и С4Ь. С4Ь адсорбиру¬
ется на мембранах и принимает участие в конвертирова¬
нии СЗС2Взаимодействует с С4Ь и конвертируется Cls в С2а (про-
теазный комиомент СЗ/С5 конвертазы)СЗРасщепляется С4Ь2а конвертазой на анафилатоксин СЗа
и опсонин СЗЬ. Служит компонентом С5 конвертазы.
Участвует в альтернативном пути акіивации системы
комплементаАльтернативный путьВАнсшог С2 классического пути активацииDСывороточная протеаза, активирующая фактор В путём
его расщепленияМембраноатакующий комплексС5Расщепляется комплексом СЗ/С5; С5а является анафшіа-
токсином, С5Ь связывает С6С6С5Ь6 образует комплекс с С7С7Комплекс С5Ь67 встраивается в клеточную мембрану и
связывает С8С8Взаимодействует с комплексом С5Ь67; образует стабиль¬
ный мембранный комплекс и связывает С9С9С9 полимеризуется комплексом С5Ь678, что приводит
к формированию поры и лизису клеткиРецепторы к компонентам комплемента (CR)C1R (CD35)Рецептор к СЗЬ/С4Ь. Блокирует образование
СЗ-конвертазы, стимулирует фагоцитоз микроорганиз¬
мов, опсонизированных СЗЬ и С4Ь
М('ханизмы врождённого иммунитета53Окончание табл. 3-2( 2R (CD21)Связыаает C3d и іСЗЬ. Активирует В-клетки. Опосредует
сорбцию комплемеитсодержащих имм>'нных комплексов;
а такхе служит рецептором для вируса Зпштейііа—Барргт(('l)i!b+CD18)Связывает ІСЗЬ. Белок семейства интегринов.
Обусловливает адгезию и экстравазацию. Стимулирует
фагоцитоз иммунных комплексов( 4Ri<l)llb+CD18)Связывает ІСЗЬ. Белок семейства иіттеїринов.
Обусловливает адгезию и экстравазацию. Стимулирует
фагоцитоз иммунных комплексовC5aRСвязывает С5а. Активирует макрофаги, «запускает» дс-
грануляцию т\^ных клетокГиГкиииа 3-3. Основные эффекты белков системы комплемента и фрагмен-
юн их растепленияКомпоненткомплементаБиологическая активность белка( ?ЬЯвляется прокинином. Расщепляется плазмином с об¬
разованием С2 киниііа, вазоактивного пептида с кини-
иоподобной активностью. Вызывает расширение сосу¬
дов и увеличение проницаемости капилляров1 ■ 111, С4а, С5аАнафилатоксины (С5а — наиболее сильный), участігуют
в индукции высвобождения гистамина, серотонина и
других вазоактипных медиаторов из т>^ных клеток, уве¬
личивают проницаемость капилляров( Ч>, ІСЗЬ, С4ЬОсновная функция — иммунная адгезия и опсонизация.
Связывают иммунные комплексы с мембранами макро¬
фагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроци¬
тов (элиминация комплексов макрофагами селезёнки и
печеі^и)< SaХемотаксис и хемокинез, пришіечение фагоцитирующих
клеток в очаг воспаления и усиление их активности(’51>6789 (мем¬
орії моатакующи й
комплекс)Повреждение мембраны, формирование трансмембран¬
ных пор, высвобождение содержимого клетки. Клетки
млекопитающих и грамотрицательные бактерии раз¬
рушаются в результате осмолизиса. Грамположительные
бактерии устойчивы и не лизируютсяІ1ПХемотаксис нейтрофиловИЬАктивация макрофагов, подавление их мифаиии,
а также усиление прилипания и распластывания
на поверхности
54Глава ЗКлассический
путьАльтернативныйпутьРис. 3-2. Активация системы комплемента и образование мембраноата¬
кующего комплекса. Пояснения в тексте, а также в табл. 3-2, 3-3. Ак¬
тивированные компоненты, согласно международному соглашению, над-
чёркиуты
Механизмы врождённого иммунитета 55стсмы комплемента невысок. При появлении во внутренней
среле микробных продуктов происходит активация системы
комплемента. Она может происходить по трём путям: альтер¬
нативному, классическому и лектиновому.^ Альтернативный путь активации. Его инициируют непо¬
средственно поверхностные молекулы клеток микроорга¬
низмов [факторы альтернативного пути имеют буквенное
обозначение: Р (пропердин), В и D (ферменты системы
комплемента)].4- Из всех белков системы комплемента в сыворотке крови
больше всего СЗ — его концентрация в норме состав¬
ляет 1,2 мг/мл. При этом всегда имеется небольшой, но
значимый уровень спонтанного расшепления СЗ с обра¬
зованием СЗа и СЗЬ. Компонент СЗЬ — опсонин, т.е. он
способен ковалентно связываться как с поверхностными
молекулами микроорганизмов, так и с рецепторами на
фагоцитах. Кроме того, «осев» на поверхности клеток,
СЗЬ связывает фактор В. Тот, в свою очередь, становит¬
ся субстратом для сывороточной сериновой протеазы —
фактора D, который расщепляет его на фрагменты Ва и
ВЬ. СЗЬ и ВЬ образуют на поверхности микроорганиз¬
ма активный комплекс, стабилизируемый пропсрдином
(фактор Р).^ Комплекс СЗЪ/ВЪ служит СЗ-конвертазой и значитель¬
но повышает уровень растепления СЗ по сравнению со
спонтанным. Кроме того, после связывания с СЗ он рас-
ш^епляет С5 до фрагментов С5а и С5Ь. Малые фрагменты
С5а (наиболее сильный) и СЗа — анафилатоксины ком¬
племента, т.е. медиаторы воспалительной реакции. Они
создают условия для миграции фагоцитов в очаг воспа¬
ления, вызывают дегрануляцию тучных клеток, со кра¬
шение гладких мышц. С5а также вызывает повышение
экспрессии на фагоцитах CR1 и CR3.>■ С С5Ь начинается формирование «мембраноатакуюше-
го комплекса», вызь[вающего перфорацию мембраны
клеток микроорганизмов и их лизис. Сначала образует¬
ся комплекс С5Ь/С6/С7, встраиваюшийся в мембрану
юіетхи. Одна из субъединиц компонента С8 — С8Ь —
присоединяется к комплексу и катализирует полимсри-
56 ______ Глава Ззацию 10—16 молекул С9. Этот полимер и формирует не-
спадающуюся пору в мембране диаметром около 10 нм.
В результате клетки становятся неспособными поддер¬
живать осмотический баланс и лизируются.❖ Классический и лектиновый пути сходны друг с другом и
отличаются от альтернативного способом активации СЗ.
Главной СЗ-конвертазой классического и лектинового
пути служит комплекс С4Ь/С2а, в котором протеазной
активностью обладает С2а, а С4Ь ковалентно связывается
с поверхностью клеток микроорганизмов. Примечательно,
что белок С2 гомологичен фактору В, даже их гены рас¬
положены рядом в локусе МНС'ИГ,4” При активации по лектиновому пути один из белков
острой фазы — мел -- взаимодействует с манно-
зой на поверхности клеток микроорганизмов, а МСЛ-
ассоциярованная сериновая протеаза катализирует акти¬
вационное расщепление С4 и С2.4- Сериновой протеазой классического пути служит С Is,
одна из субъединиц комплекса Clqr^Sj. Она активирует¬
ся, когда, по крайней мере, 2 субъединицы Clq связы¬
ваются с комплексом антиген—антитело. Таким образом,
классический путь активации комплемента связывает
врождённый и адаптивный иммунитет.• Рецепторы компонентов комплемента. Известно 5 типов ре¬
цепторов для компонентов комплемента (CR — Complement
Receptor) на различных клетках организма.<}' CR1 экспрессирован на макрофагах, нейтрофилах и эри¬
троцитах. Он связывает СЗЬ и С4Ь и при наличии других
стимулов к фагоцитозу (связывания комплексов антиген-
антитело через FcyR или при воздействии ИФНу — про¬
дукта активированных Т-лимфоцитов) оказывает пермис-
сивное действие на фагоциты. CR1 эритроцитов через С4Ь
и СЗЬ связывает растворимые иммунные комплексы и до¬
ставляет их к макрофагам селезёнки и печени, обеспечивая
тем самым клиренс крови от иммунных комплексов. При
нарушении этого механизма иммунные комплексы выпа¬
дают в осадок — прежде всего в базальных мембранах сосу¬
дов клубочков почек (CRI есть и на подоцитах клубочков
почек), приводя к развитию гломерулонефрита.
Механизмы врождённого иммунитета 57-Ф- CR2 В-лимфоцитов связывает продукты деградации СЗ —
C3d и іСЗЬ. Это в 10-100 тыс. раз увеличивает восприим¬
чивость В-лимфоцита к своему антигену. К сожалению, эту
же мембранную молекулу — CR2 — использует в качестве
своего рецептора вирус Эпштейна-Барр — возбудитель
инфекционного мононуюіеоза.❖ CR3 и CR4 также связывают іСЗЬ, который, как и активная
форма СЗЬ, служит опсонином. Однако связывания іСЗЬ
с CR3 само по себе достаточно для стимуляции фагоцитоза.
C5aR состоит из 7 доменов, пенетрирующих мембрану
клетки. Такая структура характерна для рецепторов, свя¬
занных с G-белками (белки, способные связывать іуани-
новые нуклеотиды — GTP).• Защита собственных клеток. Собственные клетки организма
защищены от деструктивных воздействий активного компле¬
мента благодаря так называемым регуляторным белкам систе¬
мы комплемента.<> С!-ингибіггор (CHnh) разрушает связь Clq с Clr^s^, тем са¬
мым ограничивая время, в течение которого С Is катали¬
зирует активационное расщепление С4 и С2. Кроме того,
Clinh офаничивает спонтанную активацию С1 в плазме
крови. При генетическом дефекте Clinh возникает наслед¬
ственный ангионевротический отёк (АО). Его патогенез со¬
стоит в хронически повышенной спонтанной активации
системы комплемента и избыточном накоплении анафи-
лактинов (СЗа и С5а), вызывающих отёки. Заболевание ле¬
чат заместительной терапией препаратом Clinh.
С4-связывающий белок — С4ВР (C4-Binding Protein) связы¬
вает С4Ь, предотвращая взаимодействие С4Ь и С2а.DAF {Decay-Accelerating Factor — фактор, ускоряющий де-
градацию, CD55) ингибирует конвертазы классического и
альтернативного путей активации комплемента, блокируя
формирование мембраііоатакующего комплекса.❖ Фактор Н (растворимый) вытесняет фактор В из комплекса
с СЗЬ.Фактор I (сывороточная протеаза) расщепляет СЗЬ на C3dg
и ІСЗЬ, а С4Ь — на С4с и C4d.^ Мембранный белок МСР связывает СЗЬ и делает его до¬
ступным дггя фактора I.
58 Глава ЗCD59 и DAF (CD55). Активность белков комплекса атаки
на мембрану сдерживается мембранными белками CD59
и DAF. Они защищают собственные клетки организма от
лизиса комплементом. При наследственном дефекте их
связи с KjieT04H0A мембраной развивается пароксизмальная
ночная гемоглобинурия. У таких больных эпизодически воз¬
никают приступы внутрисосудистого лизиса собственных
эритроцитов активированным комплементом и происходит
экскреция гемоглобина почками.ФАГОЦИТОЗФагоцитоз — особый процесс поглощения клеткой крупных
макромолекулярных комгитексов или корпускулярных структур,
«профессиональные» фагоциты у млекопитающих — два типа диф¬
ференцированных клеток — нейтрофилы и макрофаги, которые
созревают в костном мозге из СКК и имеют общую промежуточ¬
ную клетку-прсдшественник.Нейтрофилы составляют значителміую часть лейкоцитов пери¬
ферической крови — 60—70%, или 2,5—7,5хИЯ клеток в і л крови.
В норме нейтрофилы не выходят из сосудов в периферические
ткани, но они первыми мигрируют (т.е. подвергаются экстраваза-
ции) в очаг воспаления за счёт быстрой экспрессии молекул ад¬
гезии — VLA-4 (лиганд на эндотелии — VCAM-I) и интегрина
CDllb/CD18 (лиганд на эндотелии — ICAM-1). На их наружной
мембране выявлены эксклюзивные маркёры — CD66a и CD66d
(раково-эмбриональные антигены).Моноциты и макрофаги. Моноциты являются «промежуточной
формой», в крови их 5—10% от общего числа лейкоцитов. Их на¬
значение — стать оседлыми макрофагами в тканях. Макрофаги
печени называют купферовскими клетками, мозга — микроглией,
лёгких — альвеолярными и интерстициальными, почек — мезан-
гиальными.Рецепторы мембраны макрофагов• CD115 (CSF-1R) — рецептор для колониестимулирующего
фактора моноцитов (M-CSF). Присутствует также на мембра¬
не полипотентной клетки-предшественника гранулоцитов и
моноцитов и унипотентного предшественника моноцитов.
Механизмы врождённого иммунитета 59• Рецепторы клеточной мембраны макрофагов, участвующиев процессе фагоцитоза,O' CD14 — рецептор для комплексов бактериальных ЛПС
с белками сыворотки крови, связывающими ЛПС (LBP),
а также комплексов ЛПС с другими продуктами микроор¬
ганизмов (например, с эндотоксинами).^ Рецепторы для фрагментов фосфолипидных мембран и
друї их компонентов собственных повреждённых и умира-
ютцих клеток (рецепторы-«мусорщики», scavenger receptors).
Таков, например, CD 163 — рецептор для «старых» эритро¬
цитов.^ Рецептор, связывающий маннозу. Присутствует только на
мембране тканевых макрофагов.❖ Рецептор для комплемента — CR3 (интегрин CDI Ib/CD18)
и CR4 (интегрин CDllc/CD18). Помимо комплемента,
они связывают и ряд бактериальных продуктов: ЛПС, ли-
пофосфогликан Leishmania, гемагглютипин из филаментов
Bordetella, поверхностные структуры дрожжевых клеток
Candida и грибков Histopiasma.<> CD64 — рецептор для Fc-фрагментов IgG — FcyRI (Fcy-pe-
цептор первого типа), обеспечивающий фагоцитоз макро¬
фагами иммунных комплексов. FcyRI считают мембранным
маркером моноцитов/макрофагов, поскольку он экспрес¬
сируется только на этих клетках. Сила связывания FcyRI
с иммуноглобулинами раз;іичііьіх изотипов убывает в ряду;
IgG3 > IgGl > IgG4 > lgG2.• Рецепторы, осуществляющие взаимодействие с лимфоцитами.Наряду с уже упомянутым CD64 к ним относят:^ Рецепторы для цитокинов, вырабатываемых активирован¬
ными лимфоцитами. Связывание с ИФНу и фактором не¬
кроза опухоли (ФИО) приводит к активации макрофаіа.
Через рецептор для ИЛ-10 макрофаг, Еіапротив, инактиви¬
руется.CD40, В7, МНС-1, МНС-П — мембранные молекулы для
контактов с комплементарными мембранными молекула¬
ми лимфоцитов, т.е. для непосредственных межк-іеточіїьіх
взаимодействий. У нейтрофилов таких рецепторов нет.Последствия фагоцитоза. После того как фагоцит охватывает
сноей мембраной поглощаемый объект и зак^тючает его в мембран¬
60 Глава Зную везикулу, называемую фагосомой, происходят следующие со¬
бытия.• Расщепление фагоцитированного материала. Этот процесс идёт по
одинаковым биохимическим механизхмам во всех фагоцитах.^ Лизосомы — специальные внутриклеточные органеллы, со¬
держащие набор гидролитических ферментов (кислых протеаз
и гидролаз) с оптимумом pH порядка 4,0. В клетке лизосомы
сливаются с фагосомами в фаголизосому, где и происходят
реакции расщепления поглощённого материала.Ферментные системы. НАДФ-Н-оксидазы, супероксиддис-
мутаза, NO-синтазы, генерируют активные формы неорга¬
нических окислителей: пероксид водорода (Н2О2), супер¬
оксид анион (О^"), синглетный кислород ОО2)’ Радикал
гидроксила ('ОН'), гипохлорид (ОСІ”), оксид азота (NO).
Эти радикалы также участвуют в деструкции фагоцитиро¬
ванного объекла.• Секреция литических ферментов и окислительных радикалов
в межклеточное пространство, где они также оказывают бак¬
терицидное действие (но при этом поражают и собственные
ткани). Нейтрофилы, помимо уже названных веществ, проду¬
цируют и секретируют коллагеназу, катепсин G, желатиназу,
эластазу и фосфолипазу А2.• Продукция и секреция цитокинов. М акрофаги и нейтрофилы, ак¬
тивированные продуктами микроорганизмов, начинают про¬
дуцировать цитокины и другие биологически активные меди¬
аторы, инициирующие воспалительные реакции в очаге про¬
никновения чужеродных агентов, подготавливая возможность
развития адаптивного иммунного ответа,^ Макрофаги продуцируют интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-
12); хемокин ИЛ-8; фактор некроза опухоли а (ФНОа);
простагландины; лейкотриен В4 (LTB4); фактор, активи¬
рующий тромбоциты (ФАТ).^ Нейтрофилы продуцируют ФНОа, ИЛ-12, хемокин ИЛ-8,
LTB4 и ФАТ.• Процессинг и презентация антигена — образование внутри кле¬
ток комплексов из продуктов расщепления фагоцитированно¬
го материала с собственными молекулами МНС-Н и экспрес¬
сия этого комплекса на поверхности клетки для презентации
антигенов Т-лимфоцитам. Этот процесс осуществляется АПК:
ДК, макрофагами и др.
Механизмы врождённого иммунитета 61ЭНДОГЕННЫЕ ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ
ПЕПТИДЫ - ПРИРОДНЫЕ АНТИБИОТИКИПептиды, обладающие активностью антибиотиков, обнаружены
и к.'іетках многих эукариот — от растений до человека. Они образу-
кугся путём процессинга более крупных белков-предшественников
и содержат 13—80 аминокислагных остатков. В настоящее время
)Г0 одно из самых новых направлений исследований. В базе дан-
)|[>{х о пептидах-антибиотиках содержится свыше 750 наименовавНИИ.Выделяют несколько групп пептидов-антибиотиков, из кото-
рмх для человека важны так называемые дефензины — пептиды,
содержащие несколько цистеинов, между которыми сформирова-
ц],1 3 л и сульфидные связи. а-Дефензины содержатся в гранулах
мсйтрофилов. Синтез р-дефензинов происходит в клетках по¬
кровных тканей — эпителия дыхательных путей и пищеваритель-I [ОГО тракта.Генетические дефекты пептидов-антибиотиков или необходимых
^игя их функционирования кофакторов (например, ионных каналов,
гик как активность пептидов-антибиотиков «высокочувствительна»
к ионной силе), вероятно, коррелируют с развитием прогредиентно
гскушей хронической патологии с инфекционными факторами в
■угиологии. Например, на сегодняшний день доказана связь разви¬
тия муковисцидоза с мутацией гена-регулятора мембранной прово¬
димости CFTR, которая, возможно, определяет снижение активно-
сги р-дефензина в эпителии дыхательных путей.ИНТЕРФЕРОНЫ ТИПА IСуществуют и факторы врождённой защиты от вирусов — ин-
гсрфероны типа I, а именно ИФНа, ИФНр и др. Считают, что
ос^ювной источник интерферонов типа I в организме — плазма-
ци гоидные ДК. Интерфероны — небольшие белки, синтезируемые
л инфицированных вирусом клетках. Индуктором синтеза интер-
(1>еронов служат молекулы двуспиральной РНК. Двуспиральная
РНК может быть геномной РНК вирусов или промежуточным
продуктом транскрипции у ДНК-содержащих вирусов. В клетках
млекопитающих собственных двуспиральных РНК нет.
62Глава ЗФерменты, индуцируемые интерферонами и нарушающие ре-
іиіикативньїй цикл вирусов.• Олигоаденилатсинтетаза, полимеризутощая ЛТФ в 2’,5’-оли-
гомеры (в норме нуклеотиды в щтспеиновых кислотах связаны
по 3’,5’). Аномальные 2’,5’-олигомеры активируют эндорибо-
иуклеазу, которая расщепляет их и заодно вирусные нуклеи¬
новые кислоты.• Серинтреониновая киназа Р1 фосфорилирует фактор инициа¬
ции синтеза белка эукариот elF-2, что приводит к подавле¬
нию трансляции, в том числе и вирусных белков.• Белок MX — клеточный белок, о котором известно, что он не¬
обходим для проявления резистентности клетки к размноже¬
нию в ней вируса гриппа (по данным генетического нокаута
гена тх).ФАКТОРЫ ВРОЖДЁННОГО ИММУНИТЕТАв табл. 3-4 перечислены различные факторы (молекулы) врож¬
дённой резистентности, относящиеся к разным функциональным
классам (лектины, ЛПС-реактивные белки, активаторы компле¬
мента, цитокины, липидные медиаторы, реактанты острой фазь[,
пентраксины).Таблица 3-4. Факторы врожденного иммунитетаМолекулыМишениФункцииЛектиныСвязываюший ман-
нозу лсктин (МСЛ)Уі л с водыОпсонизация; активация фаго¬
цитов; акгивация комплемента
(;1сктиновый путь)Сурфактантные бел¬
ки SP-A, SP-DУглеводыТо жеРецептор для ман-
нозыУглеводыУчаствуют в фагоцитозе, акти¬
вация макрофаговРецептор для
Р-гликановУглеводыУчаствуют в фагоцитозеЛПС-связывающие и нейтрализующие белкиЛипополисахарид-
связываюций белок
(LPB)Липополиса-
хариды (Л ПС)Доставляет бактериальные
частицы к CD 14, который ак¬
тивирует фагоци'іоз и выброс
цитокинов клеткой-мишенью
М- X, II1ИЗМЫ врождённого иммунитета63Окончание табл. 3-411м IVI рин Мас-1ЛПСУчаствуют в фагоци гозс; акти¬
вация моноцитовІ’гііспторьг-
••мусоршики» {scaven-
,14 7- receptors)Л ПС, липидыТо жеАктиваторы комплементаі \ьПоверхностьмикроорганиз¬мовАльтернативная активация
комплементаКпллсктины; МСЛ,
SI’ Л, SF-BУглеводыАктивация комплемента по
лектиновому мутиЦшпокиныи ИФНрРецепторы для
интерфероновАктивируют NK-юіетки; анти-
пролиферативное и антивирус¬
ное действие<1>ак'1'ор некроза опу-
41)1111 (ФНОа)Макрофаги,
клетки эндо¬
телия, печени,
гипоталамусаЛокальное воспаление, акти¬
вация фагоцитов, индукция
синтеза ИЛ-1, ИЛ-6, секреция
хемокинов, реакция острой
фазы, лихорадка11.11-11о жеТо жеИЛ-6Клетки печениРеакция острой фазыХсмокины (>40)ЛейкоцитыХемотаксис и активация лей¬
коцитовЛипидные медиаторы11|>4)стагландиныг ипоталамус,
клетки эндоте¬
лияЛихорадка, увеличение прони¬
цаемости сосудовЛсймуфиеиы (LTB^)Нейтрофилы,моноцитыХемотаксис лейкоцитов, дегра¬
нуляция нейтрофилови>11кгор, активи¬
рующий тромбоциты
(<1)ЛТ)Тромбоциты,ЛеЙК0ЦИ[Ъ1Активация тромбоцитов и лей¬
коцитов, локальное воспалениеПентраксины(’-реактивный белок
{( 1Т>), МСЛ, сз,J! ПС-связывающий
Ослок (LBP)Поверхностьмикроорганиз¬мовОпсонизация, активация ком¬
племента, активация лейкоци¬
тов
Глава 4
ИММУННЫЙ ОТВЕТНе всегда врождённые механизмы иммунитета достаточны для
защиты организма. В таких случаях начинается развитие приоб¬
ретённого (адаптивного) иммунного ответа.Приобретённый иммунный ответ — многоэтапный ответ с обя¬
зательным участием лимфоцитов и других клеток иммунной си¬
стемы.Основные задачи иммунного ответа:• распознавание лимфоцитами антигена (например, патогена)
или клеток, модифицированных антигеном (например, виру¬
сами);деструкция патогена и повреждённых клеток;
элиминация (выведение) продуктов деструкции из организма,ПРИЗНАКИ АДАПТИВНОГО
ИММУННОГО ОТВЕТАКлоны1 лимфоцитов. Лимфоциты — единственный тип кле¬
ток в организме, при дифференцировке которых происходит
обязательная соматическая рекомбинация ДНК в генах, ко¬
дирующих антигенраспознающие рецепторы. Таким образом,
в организме непрерывно генерируется беспрецедентное раз¬
нообразие клонов лимфоцитов по антигенраспознающим ре¬
цепторам — 10'* вариантов у Т-лимфоцитов и 10’^ вариантов
у В-лимфоцитов.Связывание антигеїіраспознающего рецептора лимфоцита
с лигандом необходимо, но ещё недостаточно для инициации
иммунного ответа.
Иммунный ответ 65• Корецепторы. Помимо антигенраспознающего рецептора, на
мембране лимфоцитов есть инвариантные, но строго необхо¬
димые для развития иммунного ответа корецепторы.• Для инициации иммунного ответа лимфоциту необходимо
получить сигналы по «двум каналам» — от рецепторов для
антигена и от корецепторов.• Дополнительные активирующие сигналы через корецепторы
поступают в лимфоциты от АПК (ДК, макрофагов, покровно¬
го эпителия и др.) и их биологически активных продуктов.• Клетки воспаления не имеют большого разнообразия рецеп¬
торов. Их рецепторы инвариантны, консервативны, кодиру¬
ются зародышевыми генами, но именно эти рецепторы пер¬
выми избирательно связывают продукты микроорганизмов,
не характерные для макроорганизмов. Следовательно, именно
рецепторы клеток воспаления — «носители эволюционной па¬
мяти», именно они первыми отличают «чужое» от «своего» и
информируют лимфоциты о факте проникновения «чужого»
во внутреннюю среду.• Лимфоцит при инициации иммунного ответа распознаёт анти¬
ген и связывает лиганд в лимфоидных органах, под влиянием
стимулирующих и кости мутирующих сигналов активирует¬
ся и обязательно пролиферирует. В-лимфоцит додифферен-
цируется в лимфоидных органах в плазматические клетки,
которые вырабатывают антитела, специфичные к антигену,
местно либо мигрируют в костный мозг, где происходят 1'Є же
самые процессы. Сенсибилизированные Т-лимфоциты (как и
В-лимфоциты) мигрируют в очаг поражения в ткани (выходят
из крови), где разрушают инфицированные клетки, либо вы¬
деляют цитокины, вовлекающие в эту деструкцию макрофаги,
эозинофилы, NK-клетки и другие лейкоциты.ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА• Началом процесса служит проникновение антигена во вну¬
треннюю среду организма. В природе это происходит при по¬
вреждении покровных тканей. При этом в них выделяются
определённые вещества (стресс-протеины, белки теплового
шока, цитокины кератиноцитов и клеток соединительной
ткани) — медиаторы воспаления, которые и «подготавливают
66 Глава 4почву» для развития адаптивного иммунного ответа (если это
потребуется). Попадание антигена без значимого нарушения
целостности покровов сразу во внутреннюю среду — событие
редкое. Чаще это происходит при искусственных вмешатель¬
ствах: парентеральном введении веществ или трансплантации
тканей и органов.• Врождённые защитные реакции в отношении антигенов на¬
правлены на то, чтобы не пропустить антигены глубже по¬
кровных тканей. В первую очередь это сосудистые реакции;
расширение сосудов микроциркуляторного русла, повышен¬
ный выпот из сосудов в ткани плазмы или сыворотки (соот¬
ветственно всех сывороточных неспецифических противоин-
фекционных факторов) и экстравазация лейкоцитов (прежде
всего, фагоцитов-нейтрофилов). Локальный отёк препятству¬
ет всасыванию антигенов в системную циркуляцию,'О' Проникший в покровы патоген поглощают эндоцито-
зом или фагоцитозом ДК и/или макрофаги. И те, и дру¬
гие — профессиональные АПК, но только ДК обладают
особыми свойствами и мигрируют из покровов (вместе
с антигенами) в региональные лимфоидные органы. ДК
процессируют антигены, проходят этапы созревания, экс¬
прессируют на мембране комплексы пептидов с молеку¬
лами МНС-И и необходимые корецепторные молекулы, с
помощью которых они могут эффективно взаимодейство¬
вать с Т-лимфоцитами в Т-зависимых зонах перифериче¬
ских лимфоидных органов.❖ Кроме АПК, в покровных тканях с антигенами контак¬
тируют внутриэпителиальные лимфоциты, среди которых
много убТ-клеток, распознающих непешидные антигены
без предварительной презентации АПК. Под покровными
тканями в плевральной и брюшной полостях присутству¬
ют В1-лимфоциты, продуцирующие антитела с широкой
перекрёстной реактивностью, специфичные в основном
к распространённым бактериальным антигенам и аутоан¬
тигенам.Не «перехваченный» в барьерных тканях антиген может
поступить непосредственно в системную циркуляцию. Тем
не менее иммунный ответ на него ещё может развиться,
поскольку АПК (ДК и макрофаги) присутствуют и в си¬
Иммунный ответ 67нусоидах селезёнки, через которую проходит весь объём
крови.• в Т-зависимых зонах лимфатических узлов ДК презентируют
антигены (в комплексе с МНС-11) интенсивно мигрирующим
Т-лимфоцитам. Среди Т-лимфоцитов рано или поздно най¬
дётся клетка с рецептором, специфичным к данному анти¬
гену. Если при этом состоятся все необходимые и достаточ¬
ные корецепторные взаимодействия с АПК, то Т-лимфоцит
получит активационный сигнал, и с этого момента начнётся
собственно антигенспецифичный иммунный ответ.❖ Двойное распознавание — процесс распознавания фраг¬
ментов пептидного антигена, в комплексе с молекулами
МНС-1 {CD8" ЦТЛ) или МНС-П (CD4^ Т-хелпером). При
этом Т“Лимфоииты инициируют иммунный ответ против
распознанного антигена, презентированного АПК в ком¬
плексе со «своими» молекулами МНС-11 или против кле¬
ток собственного организма, несущих вирусные или изме¬
нённые свои пептиды в комплексе с МНС-1.• Распознавший антиген Т-лимфоцит начинает пролиферировать
и дифференцироваться. В результате образуется клон диффе¬
ренцированных антигенспецифичных Т-лимфоцитов. Такие
Т-клетки называют лимфоцитами-эффекторами. В процессе
дифференцировки Т-лимфоциты экспрессируют в надлежа¬
щем количестве мембранные молекулы и секретируют цито-
кины, необходимые для взаимодействия с В-лимфоцитами,
лейкоцитами или для атаки клеток-мишеней.• В Т-зависимых зонах периферических лимфоидных ор¬
ганов происходит взаимодействие активированных ан¬
тигеном Т-лимфоцитов с активированными антигеном
В-лимфоцитами.• Провзаимодействовавшие с антигеном и с Т-клетками
В-лимфоциты мигрируют в зону лимфоидного фолликула, где
пролиферируют и дифференцируются в антителопродуценты —
плазматические клетки.❖ Первые плазматические клетки остаются в лимфатическом
узле. Секретируемые ими антитела в значительном количе¬
стве связываются рецепторами для Fc-фрагмента антител
(FcR) ФДК и в таком виде способны в течение продолжи¬
68 Глава 4тельного времени удерживать антиген в лимфоидном фол¬
ликуле,<> Остальные плазматические клетки уходят из фоллику¬
лов лимфоидных органов и мифируют преимущественно
в костный мозг или слизистые оболочки, где и осуществля¬
ют массовое образование антител, секретируя их в кровь
или во внещнгою среду.• Активированные Т-лимфоциты (ЦТЛ, Thl, Th2) выходят
из региональных лимфатических узлов через эфферентные
лимфатические сосуды, попадают в системную циркуляцию,
а оттуда — в очаг воспаления в месте проникновения или дис-
семинации патогена.• Если Т-лимфоцит в очаге воспаления находит и связывает
свой антиген, то он начинает усиленно синтезировать и секре-
тировать эффекторные молекулы — цитотоксины, непосред¬
ственно вызывающие гибель клеток-мишеней, или цитокины,
вовлекающие в деструкцию антигена те или иные лейкоциты
(макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, нейтро-
филы).• В эффекторной фазе иммунного ответа связанный антиген
подвергается фагоцитозу и разрушению гидролитическими
ферментами, кислородными радикалами и радикалами оксида
азота до мелких метаболитов, выводимых из организма через
почки и пищеварительный тракт.• Если организм санирован от патогена/антигена — первый ре¬
зультат достигнут, После этого в норме происходит остановка
продуктивного иммунного ответа — так называемая супрес¬
сия.• Второй результат адаптивной иммунной реакции — иммуно¬
логическая память. По современным представлениям лимфо¬
цитами иммунологической памяти становится незначительная
часть покоящихся лимфоцитов (вероятно, порядка единиц
процентов), экспрессирующих особые, ингибирующие акги-
вацию молекулярные структуры.
Иммунный ответ 69МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОК
В ХОДЕ ИММУННОГО ОТВЕТАПри развитии иммунного ответа разные клетки пзаимодейству-
к)г друг с другом. Известны как минимум 2 механизма такого взаи¬
модействия:• адгезия клеток; мембранные молекулы одной клетки компле¬
ментарно связываются с мембранными молекулами другой
клетки, что приводит к межклеточному контакту;• взаимодействие при помощи медиаторов: юіетка секрстиру-
ет особые растворимые молекулы (медиаторы), рецепторы
к которым присутствуют на мембранах других клеток. При
связывании рецептора с лигаїїдом реализуется тот или иной
биологический эффект. Медиаторы, участвующие в развитии
иммунного ответа, называют цитокинами и хемокинами,Молекулы межклеточной адгезииК молекулам межклеточной адгезии относят селектины, адрес-
сины, интефины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов и
ряд других.• Селектины -- трансмембранные белки на поверхности лимфо¬
цитов, лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов. Обшим
для них является наличие во внеклеточной части лектинопо-
добного домена, способного комплементарно связывать саха¬
ра.• Ларессины — муцин о подобные молекулы на мембране эндоте¬
лиоцитов — лиганды для селектинов. Селектины и адрессины
обеспечивают селективную адгезию клеток к стенке сосуда,
необходимую для их экстравазачии и дальнейшего проникрю-
вения в очаг поражения.• Интегрины — гетеродимерные белки, состоящие из кругтой
а-цепи и меньшей по размеру р-цсии.-V" LFA-1 {Lymphocyte Function-Associated antigen — антиген,
ассоциированный с функцией лимфоцитов) — наиболее
важный интегрин для активации любого Т-лимфоцита, так
как антитела к LFA-1 способны блокировать активацию
как наивных, так и покоящихся Т-клеток. Однако анализ
врождённых генетических дефектов молекул адгезии пока¬
70Глава 4зывает, что другие интегрины (например, CD2) способны
компенсировать отсутствие LFA-1.^ VLA (Very Late Activation antigens — очень поздние анти¬
гены активации). Эти интегрины экспрессируются Т-лим-
фоцитами на 2—4-е сутки после активации и имеют наи¬
большее функциональное значение для проникновения
уже стимулированной Т-клетки в очаг воспаления, где ей
надлежит организовать элиминацию антигена.• ICAM {Intercellular Adhesion Molecules — молекулы межклеточ¬
ной адгезии) относят к суперсемейству иммуноглобулинов.
Взаимодействие молекул адгезии LFA-3 и ICAM-1 на клет¬
ках эпителия тимуса с комплементарными им молекулами
CD2 и LFA-1 на тимоцитах необходимо для удержания по¬
следних в тимусе в процессе их дифференцировки.^ Наивные Т-лимфоциты в Т-зависимых зонах перифери¬
ческих лимфоидных органов взаимодействуют с АПК при
помощи LFA-I, CD2 и ICAM-3 на Т-клетках и ІСАМ-Ї,
1САМ-2, LFA-1 и LFA-3 на АПК. Этого взаимодействия
достаточно для запуска пролиферации распознавших анти¬
ген Т-лимфоцитов и дифференцировки их в лимфоциты-
эффекторь[.Данные по отдельным молекулам адгезии приведены в табл. 4-1.Таблнца 4-І. Молекулы адгезии клетокМолекулаЭкспрессияЛигандыСелектины (начинают взаимодействие между лейкоцитом
и другими клетками)L-селектин(CD62L)Наивные лимфоциты, не¬
которые лимфоциты памя¬
ти, нейтрофилы, моноци¬
ты, эозинофилыУглеводыР-сслектин(CD62P)Активированный эндоте¬
лий, тромбоцитыPSGL-1Е-селектин(CD62E)Активированный эндоте¬
лийСиалил-Lcwisx, PSGL-iМуциноподобные сосудистые адрессины (связываюг L-селсктин при
инициации взаимодействия лейкоцита с другими клетками)CD34Эндотелий, СККL-селектин
Иммунный ответ71Окончание табл. 4~ 1(ЛуСАМ-1Высокий ЭНДО'ГСЛИЙ венулL-селектинMadCAM-1Эндотелий венул в слизи¬
стых оболочкахL-селектин, а4р7-интефинИнтегрины (связывают молекулы адгезии на клетках и молекулы
внеклеточного матрикса)(xLji2 (LFA-l;
CDlla/CDlS)Моноциты, макрофаги,
Т-лимфоциты, ДК, ней-
трофилы1САМ-1, 1САМ-2, ІСАМ-3аМ^2 (Mac-1;
CR3;CDllb/ CD18)Нейтрофилы, моноииты,
макрофагиІСАМ-І, ІСАМ-2, ІСЗЬ,
фибронектин(xXp2 (CR4;
CDllc/CDlS)ДК, макрофаги, нейтро¬
филыІСАМ-1, іСЗЬ, фибронек¬
тинu4pl (VLA-4;
CD49d/CD29)Лимфоциты, моноциты,
макрофагиVCAM-I, MadCAM-1(t5pl (VLA-5;
C:D49e/CD29)Моноциты, макрофагиФибронектин(x4p7(CD49d/p7)ЛимфоцитыMadCAM-1(xEp7(CD103/P7)ВнутриэпителиальныелимфоцитыЕ-кадгеринСуперсемейство иммуноглобулинов.
Лиганды для интегриновCD2 (LFA-2)Т-лимфоцитыLFA-31САМ-1(CD54)Лимфоциты, ДК, активи¬
рованный эндотелийLFA-l, Mac-1ICAM-2(CD102)«Спокойный» эндотелий,
ДКLFA-l1САМ-3(CD50)ЛимфоцитыLFA-lLFA-3 (CD58)Лимфоциты, АПКCD2VCAM-1(CD106)Активированный эндоте¬
лийVLA-4
72 Глава 4ЦитокиныВзаимодействия, опосредованные цитокинами, более динамич¬
ны и оперативны, чем адгезивные. Для цитокинов характерны об¬
щие свойства.• Разные типы клеток могут продуцировать одноимённые цито¬
кины и экспрессировать рецепторы для них.• Действие цитокинов избыточно, «многословно», «чрезмер¬
но». с одной стороны, разные цитокины могут вызывать
внешне одинаковые реакции клеток, с другой каждый ци-
токин индуцирует в разных клетках различные биологиче¬
ские эффекты,• Цитокины в подавляющем большинстве случаев — близко¬
действующие медиаторы, обусловливающие локальные взаи¬
модействия клеток в очагах развития процессов в тканях.<?■ В зависимости от клетки-мишени выделяют аутокринные
эффекты (действуют на саму клетку, секретировавшую ци-
токин) и ларакринные эффекты (действуют на другие рядом
расположенные клетки) ЦИТОЮІНОВ.❖ Эндокринные (дистантные, или системные) эффекты
проявляются, когда цитокин достигает клетки-мишени,
циркулируя с кровью, у здоровых людей в крови обыч¬
но удаётся обнаружить множество различных цитокинов,
включая интерфероны, но в концентрациях, не превы¬
шающих несколько пикограмм (10 ’^ г) в миллилитре.
Системное действие выявлено в основном для четырёх
цитокинов: ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и M-CSF при тяжёлой
патологии типа септического шока и опосредовано через
гипоталамус и печень.• Большинство цитокинов не депонируется в клетках, а синте¬
зируется импульсно («по запросу»), начиная с транскрипции
мРНК цитокина с соответствующего гена. Хотя небольшие
количества ФНОа или других цитокинов могут депонировать¬
ся в гранулах нейтрофилов, тромбоцитов и тучных клеток.• Матричная РНК цитокинов — короткоживущая, что объяс¬
няет транзиторный характер их продукции клеткой: они вы¬
рабатываются вскоре после получения «запроса» на их про¬
дукцию, но непродолжительное время.• Каскадность действия цитокинов выражается в том, что под
К)1иянием одного цитокина клетка может начать вырабаты¬
Иммунный ответ 73вать другие (или тот же самый). Это приводит к усилению
биологических эффектов.• Каскад цитокинов саморегулируется — клетка, начавшая про¬
дуцировать активационные цитокины, через несколько часов
или суток переключается на синтез супрессорных цитокинов
и/или экспрессирует ингибиторные рецепторы либо рецепто¬
ры для сигналов к апоптозу.По функциональному назначению выделяют 5 основных групп
цитокинов.• Гемопоэтические цитокины регулируют пролиферацию и диф-
ференцировку всех клеток кроветворной системы, к ним
относят колониестимулирующие факторы — CSF {Colony
Stimulating Factors) для гранулоцитарно/моноцитарной клетки-
предшественника (GM-CSF), для предшественника моноци¬
тов (M-CSF), для предшественника гранулоцитов (G-CSF);
эритропоэтин, тромбопоэтин» ИЛ-3 (мульти-CSF), ИЛ-5
(CSF для эозинофилов), ИЛ-7 (CSF для лимфоцитов), фактор
стволовых клеток — SCF {Stem Cell Factor, его второе название
«c-kit-лиганд»). К гемопоэтиь[ам относят и ИЛ-1а (второе на¬
звание — гемопоэтин-1), так как он поддерживает рост самых
ранних клеток-предшественников кроветворения. Негатив¬
ные регуляторы гемопоэза — ФНОа и трансформирующий
фактор роста [5 (ТФРр). Хемокин МІРа ингибирует ранние
клетки-предшсственницы гемопоэза.• Первичные провоспалительные цитокины (цитокины врож¬
дённого иммунитета) — ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ФНОа и ИЛ-6. Они
чрезвычайно плейотропны и действуют на клетки близлежа¬
щих тканей. Их продуцируют главным образом макрофаги и
ДК покровных структур в очаге внедрения патогена. ИЛ-1 и
ФНОа действуют преимущественно локально (если нет сеп¬
тического заражения крови), а ИЛ-6 индуцирует биосинтез
белков острой фазы в печени.• Иммунорегуляторные цитокины — регулируют пролиферацию
и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и NK-клеток в пери¬
ферических лимфоидных органах и тканях. В первую очередь
их продуцируют активированные профессиональные АПК
(макрофаги и ДК) и сами лимфоциты. К этой группе отно¬
сят ИЛ-2 (митоген для лимфоцитов), ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-15,
ИФНу.
74 Глава 4• Цитокины — медиаторы воспаления, являются продуктами ак¬
тивированных Т-лимфоцитов и вызывают активацию лейко¬
цитов общевоспалительного назначения: ИФНу (активатор
макрофагов и NK-клеток), ИЛ-5 (стимулирует пролиферацию
В-лимфоцитов, а также индуцирует и активирует эозинофи-
лы); лимфотоксины (активаторы нейтрофилов), в частности
лимфотоксин-а (ФНОр), обеспечивающий образование вос¬
палительных гранулём in vivo.• Противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины.
к ним относят ИЛ-10 (продуцируемый макрофагами и инги¬
бирующий макрофаги) и ТФРр (продуцируемый активирован¬
ными 004"^ Т-лимфоцитами и ингибирующий дальнейшую
пролиферацию лимфоцитов). Кроме того, ИЛ-4 и ИЛ-13 —
цитокины, ингибирующие макрофаги, а также в некоторых
процессах выступающие в качестве противовоспалительных.В табл. 4-2 приведена краткая характеристика некоторых цито-
кинов.
Иммунный ответ75S
XSIIо
SS ^^ 2
S «§ R ^ І5 S S Sсь а S 'тїи йс н JL я
^ 53 о СП 35J Си лд Qi=t ^ S ® 2
о ■& н S 2К "s а
« g'
xtsfs _^=1 s з ' ^
w _ Sj _ оf S C? S *Igr^SS!= о x; о u5s H f. о Cl,H s ^ a, UU 5 Д:SJrtва
О
D.
X S
S Эя асга <L>
n Cki
S (L>S'©IIKg і
g &S0-0-7
D? -9-C«I S ^ g-B Ч S’9’j=
^ $ S Hssaо-e-Ssl=?S!ЯО-є?!s?sPQ UЛ5 ^
s я■e-g.StS s ^Г) c- 'Sо I к
cT)m 3rte;сs'11s оif« яП П
0> >
u «1 ^5f
ё I2 sI ^
18sI!s3 5 ^
5^1-c^: Sя n.aо_ s3 Л
К S2 _
S Л
=H a■ §
s a:
a ftяо-&ss a
<=? 2I §a h:О і25 Ica Э1Xca J52 SU “I "^ О<u Xs >>Ч s
Продолжение табл. 4-2 ^ИЛ-7Строма тимуса и костно¬
го мозга, эпителиальные
клетки кишечникаПредшественники
В-лимфоцитов,
Т-лимфоциты, мегака-
риоциты, NK-клетки,
моноцитыНаправляет дифференциров-
ку СКК в сторону лимфоидного
ряда, стимулирует пролифера¬
цию про-, пре-В-лимфоцитов и
Т-лимфоцитов, инициирует процесс
VDJ-рекомбинации pTCR, стиму¬
лирует выработку воспалительных
цитокинов моноцитамиИЛ-8 (хемокин
CXCL8)Моноциты, макрофаги,
энлотелиальные клеткиНейтрофилы, наивные
Т-лимфоцитыВызывает мобилизацию, актива¬
цию и дегранул5щию нейтрофилов,
а также ангиогенез и хемотаксис
лимфоцитовИЛ-9CD4" Т-лимфоциты (Th9)Тимоциты, Т- и
В-лимфоциты, тучные
клеткиСтимулирует пролиферацию и инги¬
бирует апоптоз тимоцитов, стимули¬
рует переюіючение классов антител
на IgGl и IgE, участвует в развитии
аллергического воспаленияИЛ-10CD4+ Т- и В-лимфоциты,
питотоксические
Т-лимфоциты, моноци¬
ты, макрофаги, клетки
СПИД-ассоииировантюй
лимфомыты, цитотоксиче-
ские Т-лимфоципл,
В-лимфоциты, анти-
генпрезентируюшие
клеткиСтимулирует дифференциропку
В-лимфоцитов и экспрессию ими
МНС-И, стимулирует пролифера¬
цию и дифференцировку цитоток-
сических Т-лимфоцитов, снижает
экспрессию МНС-11 и продукцию
цитокинов макрофагами, моноци¬
тами и ДК, ингибирует секрецию
Thl цитокиновил-иСтрома костного мозгаВ-лимфоциты, 1«нато-
циты, мегакариоциты,
адипоцитыИндуцирует секрецию белков ОСфОЙ
фазы, стимулирует пролиферацию
клеток-предшественников мегакари-
оцитов и эритроцитов, ингибирует
дифференциацию адипоцитовПродолжение табл. 4-.ИЛ-12В-лимфоциты, макрофа¬
ги, ДКNK-клетки,CD4"^ Т-лимфоциты
(ТЫ и Th2)Вызывае т дифференцировку
ТЫ-к.аеток, ингибирует развитие
ТЬ2-лимфоцитов, стимулирует се¬
крецию цитокинов ТЫ- (ФНОР и
ИФНу) и NK-клетками (ФНОа),
усиливает цитотоксическую актив¬
ность NK-клеток и ЦТЛ, участвует
в аутоиммунном воспаленииИЛ-13CD4^ Т-лимфоииты (у
мышей Th2-лимфоциты),
тучные клеткиМакрофаги,
В-лимфоииты, эпите¬
лиальные клетки ки¬
шечникаПодавляет активность макрофагов и
секрецию ими провоспалительных
цитокинов и хемокинов, вызывает
пролиферацию и дифференпировкч'
активированных В-лимфоцитов,
стимулирует переключение классов
антител на IgGl и IgE, стимулирует
сокращение гладких мышц кишеч¬
ника и выработку слизи эпители¬
альными клетками, что способству¬
ет удалению гельминтов, выступает
в роли медиатора аллергического
воспаленияИЛ-14Т-лимфоциты,
клетки некоторых
В-лимфоцитарных опу¬
холейВ-лимфоцитыКонтролирует рост и пролифера¬
цию как нормальных, так и опухо¬
левых В-лимфоцитовИЛ-15Т- и В-лимфоциты, мо¬
ноциты, макрофаги,
NK-клетки, ДКТ-лимфоцитыВажен для противоопухолевого им¬
мунитета, стим>'лирует пролифера¬
цию Т-лимфоцитов, вместе с ИЛ-2
регулирует баланс и активацию
цитотоксических Т-лимфоцитов,
активирует NK-клетки
Продолжение табл. 4-2CDИЛ-16CDS'" Т-лимфоцитыТ-лимфоциты, ДК,
макрофаги, монациты,
эозинофилыХемоаттрактант и активатор для
клеток, экспрессирующих CD4‘, —
Т-лимфоцитов, ДК, макрофагов,
моноцитов, эозинофилов; ингиби¬
рует репликацию ВИЧ, участвует
в развитии хронического воспале¬
нияил-17Т-лимфоциты (ThI7)Эпителиальные и эн-
дотелиатьные клетки,
фибробластыСтимулирует секрецию провоспа-
лительных цитокинов, хемокинов и
простагландйнов эпителиальными и
эндотелиальными клетками, фибро-
бластами; стимулирует ангиогенез;
участвует в развитии аутоиммунно¬
го и аллергического воспаленияИЛ-18Макрофаги, ДК, эпители¬
альные клеткиThl, N К-клетки,
В-лимфоиитыВоспалительный цитокин, вы¬
зывающий активацию клеточного
иммунного ответа, стимулирует
секрецию ИФНуТ-лимфоцитами
и N К-клетками, усиливает продук¬
цию lgG2a В-лимфоцитами, стиму¬
лирует ангиогенезИЛ-19Активированные моно¬
цитыКератиноциты,Т-лимфоцитыГомолог ИЛ-10, вызывает сдвиг ба¬
ланса цитокинов Thl/Th2 в сторону
Th2, активирует кератиноцитыИЛ-20Активированные ксрати-
ноциты, моноцитыКератиноцитыГомолог ИЛ-10, аутокринный фак¬
тор кератиноцитов, вызывающий их
пролиферацию и лифференцировку;
участвует в развитии воспалитель¬
ных процессов в кожеПрооо.іжение таб.}. 4-2ИЛ-21CD4^ Т-лимфоиитыN К-клетки, ЦТЛ,
В-лимфоцитыСтимулирует пролифера¬
цию стволовых клеток, Т~ и
В-лимфоцитов, вызывает актива¬
цию В-лимфоцитов, стимулирует
секрецию ИФНу NK-клетками, уча¬
ствует в развитии аутоиммунного
воспаленияИЛ-22Т-лимфоциты, тучные
клеткиПечень,Т1і2-лимфоіі;итьіВоспалительный цитокин, индуци¬
рующий секрецию белков острой
фазы; ингибирует секрецию ИЛ-4
Т1і2-лимфоцитамиИЛ-23Активированные ДКТ-лимфоииты памятиСтимулирует секрецию ИФНу
Т-лимфоцитами, вместе с ТФРр и
ИЛ-6 инициирует дифференциров-
ку ТЬ17-клетокИЛ-24Моноциты, макрофаги,
Th 2-лимфоцитыЭндотелиальные клет¬
киГомолог ИЛ-10, обладает проти¬
воопухолевой активностью за счёт
подавления ангиогенеза и индукции
апоптоза в опухоляхИЛ-25ТЪ2-лимфоциты, тучные
клеткиТК2-лимфоиитыИндуцирует секрецию цитокинов
Th2-лимфоцитами — ИЛ-4, ИЛ-5 и
ИЛ-13, что, в свою очередь, приво¬
дит к активации эозинофиловИЛ-26Т-лимфоцитыЭндотелиальные клет¬
киУсиливает секрецию ИЛ-8 и ИЛ-10
эндотелиальными клеткамиИЛ-27Активированные АПКCD4"' Т-лимфоциты,
некоторые
В-лимфоцитыПролиферация наивных
CD4+ Т-лимфоцитов, стимуляция
образования ИФНу, синергизм
с ИЛ-12со
продолжение табл. 4-2сооИЛ-28Моноциты, макрофаги-Интерферон типа III с противови¬
русной активностьюИЛ-29Моноциты, макрофаги-Интерферон типа ТІЇ с противови¬
русной активностьюИЛ-31ТЬ2-лимфопитыМоноциты, эпители¬
альные клетки, керати-
нопитыПровоспалительный цитокин, ин¬
дуцирующий секрецию других про-
воспалительных цитокинов в кожеИЛ-32Т-лимфоциты в состоя¬
нии апоптоза, эпители¬
альные клетки,N К-клеткиМакрофаги, моноциты,
NK-клеткиИнд>Т1ирует экспрессию провоспа-
лительных цитокинов моноцитами
и макрофагамиИЛ-33Эндоте;шальные клеткиТН2-лимфоцитыСтимулирует Th2-лимфоциты
к продукции ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13ИЛ-34Экспрессируется в селе¬
зёнке, коже, мозгеМакрофаги, моноцитыСтимулирует пролиферацию и вы¬
живание моноцитов и макрофагов
посредством взаимодействия с ре¬
цептором для CSF-1ИЛ-35Treg (Foxp3+)Treg, ТЫ 7Противовоспалительный цитокин,
стимулирующий тшработку Treg и
подав-'шюший дифференцировку
Thl7ИФНаМакрофаги, ДКNK-клеткиИнтepфepo^^ типа 1 с противовирус¬
ным эффектом; усі-іпивает экспрес¬
сию МНС-1, активирует NK-клеткиИФНрФибробластыNK-клеткиИнтерферон типа I с противовирус¬
ным эффектом; усиливает экспрес¬
сию МНС-Ї, активирует NK-клеткиИФНуТЫ-, NK-,CD8" Т-лимфоциты,
В-лимфоцитыМоноциты, макрофаги,В-лимфоциты,ТЬ2-лимфоцитыИнтерферон типа 11 с противо¬
вирусным и противоопухолевым
эффектом; активирует макрофаги,
стимулирует АПК, усиливая экс¬
прессию МНС-1 и МНС~П, сти¬
мулирует переключение классов
антител на igG2a, подавляет актив¬
ность Th2-лимфоцитов, подавляет
васкуляризаци юGM-CSFФибробласты, эндотели¬
альные клетки, макрофа¬
ги, CD4 Т-лимфоциты,
клетки миелолейкозовСКК, клетки миелоид-
ного ряда, эндотели¬
альные клеткиСтимулирует пролиферацию пред¬
шественников гранулоцитов и
моноцитов, хемоаттрактант для
нейтрофилов, усиливает фагоци¬
тарную активность нейтрофилов и
макрофагов, вызывает созревание
ДК, индуцирует экспрессию CDlla
иСОПсG-CSFМоноциты, макрофаги,
нейтрофилы, фибро¬
бласты, эндотелиальные
клетки, клетки миелолей¬
козовСКК, гранулоциты,
клетки гыацентыСтимулирует пролиферацию пред¬
шественников гранулоцитовM-CSFМоноциты, гранулоциты,
фибробласты и эндотели¬
альные клеткиСКК, моноциты, гра¬
нулоциты, клетки пла¬
центыСтимулирует пролиферацию пред¬
шественников моноцитов, акти¬
вирует моноциты и макрофаги и
вызывает секрецию ими провоспа-
лительных цитокиновSCFФибробласты и клетки
стромы костного мозгаСтволовые клетки
костного мозгаСтимулируют пролиферацию СКК,
выступает в роли хемоатграктанта
для клеток, экспрессирующих c-kit2XIg:s<Q00
Продолжение табл. 4-2соЮFLT3 лигандФибробласты и клетки
стромы костного мозгаСтволовые клетки
костного мозгаДифференцировка и выживание
про-В-лимфоцитов в присутствии
ил-7, в комбинации с SCF и ИЛ-3
поддерживает размножение в куль¬
туре сккФНОаВ основном макрофаги,
а также моноциты, NK-,
ThІ-клеткиСосудистая система,
печень, нейтрофилы
и многие другие типы
клетокВызывает кахексию и воспалитель¬
ные сосудистые реакции, индуци¬
рует секрецию белков острой фазы,
активирует нейтрофилы, вызывает
апоптоз многих гипов клеток, об¬
ладает прямым противоопухолевым
действиемФНОрTh і-клетки, ЦТЛМногие типы клетокАктивность сходна с ФНОа, силь¬
ное противоопухолевое действиеТФРрjТ-лимфоциты, макрофа¬
ги, эндотелиальные клет¬
ки, мттогие опухолевые
клеткиМногие типы клетокПодавляет активацию иммунной
системы, пролиферацию и эффек-
торные функции Т-лимфоцитов,
ингибирует макрофаги и
В-лимфоциты, вызывает переклю¬
чение класса иммуноглобулинов
на IgA; подавляет пролиферацию
эндотелиальных клеток, кератино-
цитов, фибробластов, гепатоцитов;
усиливает продукцию внеклеточно¬
го матрикса и снижает выработку
протеаз, предотвращает р)^цеваниеLIFЭпителий тимуса и стро¬
ма костного мозгаМакрофаги, моноцитыВызывает дифференцировку лей-
козных клеток в макрофаги, ин¬
дуцирует секрецию белков острой
фазы гепатоцитами;M1FТ-лимфоциты. многие
опухолевые клеткиМакрофаги, многие
другие клеткиОдин из важных питокииов. мо¬
дулирующих взаимолейстпие
Т-лимфоцитов и макрофагов при
развитии гиперчувствительности
замедленного типа и клеточного
HMMWHoro ответа; вызывает ак¬
тивацию макрофагов и сскрсцию
ими ировоспалительных цитокинов;
служит нейроэндокринным модуля¬
тором и антагонистом глюкокорти-
коидов; опосредует развитие хрони¬
ческих воспалительных процессов;
предотвращает апоптоз опухолевых
клетокBAFF (растворимая
форма CD257)Т-лимфоциты, макро¬
фаги, ДК, активиро¬
ванные В-лимфоциты,
В-клеточные лейкозыВ-лимфоцитыФактор активации и дифферен-
цировки В-лимфоцитов, продуци¬
руется аутокринно и стимулирует
пролиферацию активированных
В-лимфоцитов, клеток хроническо¬
го лимфолейкоза и множественной
миеломыОнкостатин МТ-лимфоциты, макрофа¬
ги, моноцитыЭндотелиальные клет¬
ки, моноциты, фибро¬
бластыЦитокин, обладающий про- и
противовоспалительным действием,
подавляет пролиферацию многих
оп^^холевых клеток; в то же время
служит фактором роста для кле¬
ток саркомы Капоши, активирует
эндотелиальные клетки, стимули¬
руя экспрессию ими селектинов и
ЙЛ-6, индуцирует секрецию белков
острой фазы гепатоцитами, усили¬
вает пролиферацию фибробластовСОсо
84Глава 4ю
аI 2« gs § IРні5 о
>1 p; о Й t=!Sg'ii§ti5 SQ 3U о-Й
Иммунный ответ 85Хемокинысреди цитокинов особое значение для иммуногенеза и моду¬
ляции воспаления имеют так называемые хемокины — небольшие
(66-76 аминокислотных остатков) секреторные белки, регулирую¬
щие миграцию лейкоцитов. Кроме того, большинство хемокинов
поддерживает ангиоіенез и продукцию коллагенов клетками сое¬
динительной ткани (регенерацию). В настоящее время известно
ПС менее 50 хемокинов, в том числе многие факторы хемотаксиса
моноцитов и ИЛ-8. Считают, что при соответствующих услови¬
ях любая клетка организма продуцирует те или иные хемокины.
Хемокины способны связываться не только со своими лигандами
на мембране клетки-мишени, но и с молекулами межклеточного
матрикса, создавая в нём градиент концентрации по мере прибли¬
жения к клетке-продуценту хемокина.Эти хемоаттрактанты имеют структурное сходство, в том чис¬
ле в расположении остатков цистеина, образующих дисульфидные
мостики. На основании расположения первых двух цистеиновых
остатков хемокины подразделяют на 4 семейства: СС, СХС, С и
(Х,С.В табл. 4-3 приведена краткая характеристика некоторых из-
исстных на сегодняшний день хемокинов.
Таблица 4-3. Некоторые хемокиныс»о>ХемокинКлетки-продуцентыРецепторы/мишениЭффектыСемейство СЛимфотактин(ХСМ)Т-лимфоциты(CD8^>CD4-)XCRl/тимоциты,
N к-клеткиМиграция и дифференцировка
лимфоцитов; оказывает прямое
антибактериальное действиеSCM-I (XCL2)АктивированныеТ-лимфоиитыXCRl/тимоциты,
NK-клеткиХемотаксис лимфоцитов; оказы¬
вает прямое aHTH6aKTepnajibHoe
действиеСемейство СХС (ELR')GROa (CXCL1)Макрофаги, нейтрофилы,
эпителиальные к-четкиCXCR2/нeйтpoфил ыАктивация тіейтрофилопGROp (CXCL2)Моноциты и макрофагиСХС R2/rpai іулоцитнХемоаттраюант для нсйфофи-
лов и базофшювGROy (CXCL3)Эттдотелиатьныс клеткиCXCR2/mohouhthМи фация и адгезия моноцитовPF-4 (CXCL4)Активированные тромбо¬
цитыCXCRЗB/нeйтpoфи,lIЫ, фи¬
бробластыАктивация нейтрофилов, хемо¬
таксис фибробластов; вызывает
коагуляциюENA-78 (CXCL5)Эпителиа.'1ьиые клетки, эо-
зинофилыСХСК2/нейтрофилыАктивация и хемотаксис нейтро¬
филов, ангиогенезGCP-2 (CXCL6)Фибробласты, эндотели¬
альные клеткиСХСН2/нейтрофильтХемотаксис нейтрофилов, аигио-
генез; оказывает прямое анти¬
бактериальное действиеNAP-2 (CXCL7)Активированные тромбо¬
циты и мононитыСХСН2/ней1рофилы, сино-
виальніїте клеїхиСтимулирует ангиогенез и секре¬
цию плазминогенного актива¬
тора синовиальными клетками,
активацию и да грануляцию ней¬
трофиловПр^уос,.■X ch.::ieі ИЛ-8 (CXCL8)Моноциты, макрофаги,
фибробласты, кератиноци-
ты, эндотелиальные клеткиCXCR1, CXCR2/нeйтpoфи-
лы, наивные Т-лимфоцитьтМоби^'шзация, активация, дсфа-
нуляиия нейтрофилов, ангиоге-
нез, хемотаксис лимфоцитовСемейство СХС (ELR')MIG (CXCL9)Эпителиальные клетки,
индуцируется ИФНуСХСНЗ/активированныеТ-лимфоцитыПрямое антибактериальное дей¬
ствие, хемотаксис Т-лимфоцитовIP-10 (CXCL10)Кератиноциты, моноциты,
Т-лимфоциты, фибро¬
бласты, эндотелиальные
клеткиСХСНЗ/активированные
Th 1-лимфоциты,
NK-клетки, моноцитыХемотаксис Т-лимфодитов и
моноцитов, подавление ангио-
генсзаI-TAC (CXCL11)Индуцируется ИФНР и
ИФН 7 в моноцитах, фи-
бробластах, эндотелиаль¬
ных клетках и астроцитахCXCR3/aKTHBHpoBaHHbie
Т-лимфоциты, моноциты,
нейтрофилыХемотаксис нейтрофилов,
моноцитов и активированных
Т-лимфоцитов, а также высво¬
бождение в последних внутри¬
клеточного Са^^SDF-la/p(CXCL12)Клетки стромы кроветвор¬
ных органовCXCR4/пpeдшecтвeнни-
ки гемопоэза (CD34‘),
Т-лимфоциты, моноцитыМифаідия и хоминг клеток-
предшественников; конкурирует
с ВИЧ-1 за связывание с CXCR4BLC (CXCL13)ДК, Т-лимфоцитыCXCR5/B-лимфоцитыМифация и хоминг
В-лимфоцитов в лимфоидные
фолликулыCXCL16ДК и макрофагиСХСR6/T-лимфоциты, NKTХемотаксис Т-лимфоиитов па¬
мяти; конкурирует с ВИЧ-1 за
связывание с CXCR6Семейство СС1-309 (CCL1)АктивированныеТ-лимфоцитыCCR8/нeйтpoфилы, моно¬
циты, NK-клетки, ДК, не¬
зрелые В-лимфоцитыХемотаксис; конкурирует
с ВИЧ-1 за связывание с CCR8S
S
l"<
I
! X. g:
s<
QCO
Продолжение табл. 4-30000МСР-1 (CCL2)Моноциты, эндотелиаль¬
ные кяеткиССК2/моноциты, Т'клетки
памяти, ДКХемотаксис моноцитов,Т-клеток памяти и ДК в очаг
воспаления или инфекции, кон¬
курирует с ВИЧ-1 за связывание
cCCR2МІР-la (CCL3)Моноциты, макрофаги,
Т-лимфоциты, тучные
клетки, фибробластыCCR1, ССК5/моноциты,
CD8"^ Т-лимфоциты,
NK-kjictkh, эозинофилы,
ДКАктивирует продуценты ИФНу,
конкурирует с ВИЧ-1 за связы¬
вание с CCR5MIP-lp (CCL4)Моноциты, макрофаги,
нейтрофилы, эндотелиаль¬
ные клеткиССК5/моноциты,
CD4^ Т-лимфоциты,
NK.-клетки, ДКИндуцирует миграцию моно¬
цитов/макрофагов, активирует
CD4'^ клетки, конкурирует
с ВИЧ-1 за связывание с CCR5RANTES (CCL5)Т-лимфоциты, эндотели¬
альные клетки, тромбо¬
цитыCCR1, CCR3, CCR5/MOHO-
циты, Т-лимфоциты,
NK-клетки, базофилы, эози¬
нофилы, ДКАктивация Т-лимфоцитов, де¬
грануляция базофилов, поддер¬
жание хронического воспаленияMCP-3 (CCL7)Эндотелиальные, эпите¬
лиальные клетки, многие
опухолиCCR1, CCR2, CCR3/M0H0-
циты, Т-лимфоциты,
NK-клетки, базофилы, эози¬
нофилыХемотаксис моноцитов,
Т-лимфоцитов, NK-клеток, ДК,
эозинофилов и базофилов; ока¬
зывает прямое антибактериаль¬
ное действиеMCP-2 (CCL8)Эндотелиальные, эпите¬
лиальные клетки, многие
опухолиCCR1, CCR2B, CCR5/M0H0-
ЦИТЫ, Т'лимфоциты,
NK-клетки, базофилы, эози¬
нофилыХемотаксис моноцитов,
Т-лимфоцитов, NK-клеток, ДК,
эозинофилов и базофилов; ока¬
зывает прямое антибактериаль¬
ное действиеЭотаксин(CCLll)Т-лимфоциты, эпителиаль¬
ные клетки, эндотелиаль¬
ные клетки, моноцитыCCRЗ/эoзинoфилы, моно¬
циты, Т-лимфоциты, базо¬
филыПоддержание воспаления, аллер¬
гические ответыПроо^хіжениі WlTC'.;.МСР-4 (CCL13)Эндотелиальные, эпители¬
альные юіеткиCCR1, CCR2, CCR3/303H-
нофилы, моноциты,Т-лимфоциты, базофил ы,
моноцитыХемотаксис моноцитов,
Т-лимфоцитов, NK-клеток, ДК,
эозинофилов и базофилов; ока¬
зывает прямое антибактериаль¬
ное действиеНСС-1 (CCL14)Постоянно экспрессирован
во многих тканяхCCRl/моноцитыАктивация моноцитов, стимуля¬
ция пролиферации CD34' пред¬
шественников миелопоэзаМІР-16 (CCL15)Т- и В-лимфоциты,
NK-клетки, ДК, моноцитыCCR1, CCR 3/моноциты,
Т-лимфоциты, остеокластыХемотаксис моноцитов,
Т-лимфоцитовНСС-4 (CCL16)Индуцируется ИЛ-10 в ак¬
тивированных моноцитах;
экспрессируется в остюв-
ном в печени, а также
в тимусе и селезёнкеCCRl/моноциты,Т-лимфоцитыХемотаксис моноцитов,
Т-лимфоцитовTARC (CCL17)Постоянно экспрессирован
в тимусе, ДК, активироваі{-
ные макрофагиCCR4, ССН8/Т-лимфоцитыХемотаксис Т-лимфоцитов; ока¬
зывает прямое антибактериаль¬
ное действиеDC-CK1(CCL18)Альвеолярные макрофаги,
ДК зародышевых центров
и Т-зависимых зонРецептор неизвестен/наи¬
вные Т-лимфоцитыВовлечетше наивных лимфоци¬
тов в иммунный ответ, хемотак¬
сис Т-лимфоиитов; оказывает
прямое антибактериальное дей¬
ствиеМІР-Зр (CCL19)Высоко экспрессирован
в тимусе и лимфатических
уз.іахCCR7/T- и В-лимфоциты,
ДКРегулирует миграцию лимфо¬
цитов в тимус и во вторичные
лимфоидные органы; оказывает
прямое антибактериальное дей¬
ствиесоCD
Продолжение табл. 4-3CDОМ1Р-За (CCL20)Экспрессирован в печени,
лимфоциты перифериче¬
ской крови, фибробласты,
эпителиальные клеткиССЯ6/Т-лимфоциты памя¬
ти, ДКХемотаксис Т-клеток памяти и
ДК в лимфоидные образования
слизистых оболочек; оказывает
прямое антибактеришіьнсе дей¬
ствиебСкіпе (CCL21)Экспрессирован в основ¬
ном в лимфатических
узлах, селезёнке и ап пет г-
диксеССК7Д -лимфоцитыРегулирует хемотаксис в .ним-
фатические узлы и адгезию
Т-лимфопитов к высокому эн¬
дотелию вен; оказывает прямое
антибактериальное действиеMDC (CCL22)ДК, В-лимфоциты, макро¬
фагиССК4/Т-лимфоцитыХемотаксис Т-лимфоцитов; ока¬
зывает прямое антибактериаль¬
ное действиеMPIF (CCL23)МоноцитыCCR1 /Т -лимфоцитыХемотаксис покоящихся
Т-лимфоцитов, подавление про¬
лиферации предшественников
миелопоэзаЭотаксин-2(CCL24)Эпителиальные и эндоте¬
лиальные клеткиССКЗ/Т-лимфоииты, базо-
филы и эозинофилыХемотаксис, дегрануляция базо-
филов, подавление пролифера¬
ции СККТЕСК (CCL25)ДК тимусаССК9/тимоциты, ДК, ма¬
крофагиХемотаксис тимоцитов, ДК, ма¬
крофагов и TgA-продуцирующих
В-лимфоцитов; оказывает пря¬
мое антибактеришіьное действиеЭотаксин-3(CCL26)Эндотелиальные клеткиССЯЗ/базофилы и эозино-
фильтХемотаксис эозиЕгофилов и базо-
филов, активация эозинофиловСТАСК (CCL27)КератиноцигыCCRlO/T-лимфоциты па¬
мятиМиграция Т-лимфоцитов памяти
в кожу!И-Р=^OKOh-iCiniitМЕС (CCL28)Эпителиальные клеткиСС R10/Т-л и мфоцитыМиграция лимфоцигов в слизи¬
стые оболочки; оказывает пря-
.мое антибактериальное и аити-
грибковос действиеСемейство СХХХС (СХ^С)Фракталкин(CX3CL1)Моноциты, эндотелиаль¬
ные к;іетки, клетки .микро¬
глииCX,CRI/Моноциты,
Т-л’имфоциты, N К-клеткиАдгези>1 лейкоцитов к эндоте¬
лию, поддержатіие воспаления
в мо.згеs2Xg;s<оBLC f.ymphocyte Chemoattractani) — хемоаттрактант В-лимфонитов.СТАСК (Cutaneous Т-сеИ-Attracting ChemoKine) — хсмокин, привлскаюший Т-лимфоциты кожи.DC'CKl (Dendritic Cell-specific ChemoKine) — хемокин, специфичный ,тля ДК.ELR — триплет глутамат-лейцин-аргинин, который црис>тствует (+) или отсутствует (-) перед первым инвариантным
остатком цистеина.ENA-78 {Epithelial-cell-derived Neutrophil Attractanf) — аттрактант нейтрофилов, получаемый из эпителиальных клеток.
GCP-2 {Granulocyte Chemotactic Protein) — белок хемотаксиса гранулоцитов.GRO (а, р, у) {Growth-Related Oncogene) — онкоген, относящийся к росту.НСС {Haemqfdtrate СС chemokine) — С С хемокин из гемофильтрата.IP-10 {Intetferon-y inducible Protein) — ИФНу-индуцируемый белок.I-TAC {interferon-Inducible T-ccll Alpha Chemoattractani) — индуцируемый интерфероном Т-клеточный a-хемоаттрактант.
мер {Monocyte Chemoattractant Protein) — хемоаттрактантный белок для моноцитов,MDC {Macrophage-Derived Chemokine) — хемокин, получаемый из макрофагов.МЕС {Mammary-Enriched Chemokine) — хемокин, обогащённый в молочной железе.MIG (Monokine induced by Interferon і) — монокии, индуцированный интерфероном 7 (ИФНу).МІР (la; iP; За; 3|5) {Macrophage Inflammatory Protein) — макрофаіальньїй воспалительный белок.MPIF {Myeloid Progenitor Inhibitory Factor) — фактор, ингибирующий миелоидные предшественники.NAP-2 (Neutfvphil-Activating Peptide) — ней’фофа.іактивирующий пептид.PF4 {Platelet Factor) — тромбоцитаріїьій фактор.RANTES {Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) — экспрессируемый и секретирусмый нормальны¬
ми Т-клетками и регулируемый процессами активации.SDF (а, р) {Stromal cell-Derived Factor) — факгор, получаемый из клеток счромы.ТА1ІС {Thymus and Activation Regulated Chemokine) — хемокин, рсг>’лируемый тимусом и активацией.ТЕСК {Thymus-Expressed ChemoKine) — хемокин, экспрессированный в тимусе.
92 Глава 4Рецепторы для цитокинов и хемокиновВьщеляют несколько семейств рецепторов дяя цитокинов.• Семейство рецепторов гемопоэтических цитокинов представле¬
но гетеродимерными молекулами и включает рецепторы для
ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15; рецептор для
GM-CSF; рецептор дохя эритропоэтина; рецептор для гормо¬
на роста. Рецептор для ИЛ-2 существует в трёх формах, раз¬
личающихся по составу субъединиц, а также по аффинности
к ИЛ-2. Тример ИЛ-2Ка(Зу обладает наибольшей аффинно¬
стью, димер ИЛ-2к(5у — промежуточной и мономер ИЛ-2К« —
наименьшей,• Семейство рецепторов интерферонов — гомодимерные транс-
мембранные молекулы. Помимо собственно рецепторов для
интерферонов, в семейство входит рецептор для ИЛ-10.• Семейство рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR —Tumor Necrosis Factor Receptor) включает молекулы, состоящие
из одной трансмембранной полипептидной цепи, — TNFR-I
и TNFR-II, CD40, Fas (CD95), CD30, CD27, рецептор для
фактора роста нервов (NGFR),Путь проведения сигналов от рецепторов цитокинов (рис. 4-1) —
самый короткий из известных, что соответствует физиологическим
особенностям эффектов цитокинов (очень быстрые, но непродол¬
жительные).• Цитоплазматические участки рецепторов для цитокинов ассо¬
циированы с киназами семейства Janus, способными фосфо-
рилировать эти участки по остатку тирозина после связывания
рецептора с цитокином. Известно 4 члена этого семейства:
Jakl, Jak2, Jak3, Тук-2. Их молекулярная масса от 110 ООО до
140 ООО Да.• К фосфорилированным участкам рецептора могут присоеди¬
няться молекулы из семейства STAT (Signal Transducers and
Activators of Transcription) — проводники сигналов и активато¬
ры транскрипции. Описано 7 молекул STAT: STAT1, STAT2,
STAT3, STAT4, STAT5a, STATSb, STAT6. Их молекулярная
масса составляет от 84 ООО до 113 ООО Да.❖ Те же киназы Janus фосфорилируют молекулы STAT по
остатку тирозина в N-концевом домене и димеризуют их.
Иммунный ответ93РецепторцитокинаРис. 4-1. Проведение сигналов от рецепторов для ниток и нов (схема). По¬
нс нения в текстеО Фосфорилированные STAT отделяются от внутриклеточ¬
ных цепей рецептора, образуя гомо- или гетеродимеры и
мигрируют в ядро, где связываются с ДНК и активируют
транскрипцию.Рецепторы для хемокинов принадлежат к семейству семичлен-
имх трансмембранных «гармошек»; в это семейство входят так¬
же рецепторы для анафилатоксинов комплемента (С5а, СЗа, С4а),
фоюрецепторы (родопсин и бактериородопсин) и множество дру-
ІИХ. Рецепторы этого семейства передают сигнал внутрь клетки
через G-белки (ГТФ/ГДФ-связывающие белки).• Каждый G-белок состоит из трёх пептидниїх цепей — Goc,
Gp и Gy. В покое Ga-цепь образует комплекс с ГДФ. При
связывании рецептора с лигандом ГДФ замещается на ГТФ и
Ga-цепь диссоциирует от димера Gp/Gy (рис. 4-2).
94Глава 4ПигандРис. 4-2. Белок G: 1 — выключенное состояние: а-субъединина связана
с гуанозиндифосфатом (ГДФ) и не котактирует с эффектором; 2 — при
взаимодействии лиганда с рецептором ГДФ заменяется на ГТФ, 0-6слок
активируется; 3 — G-бслок диссоциирует, несущая ГТФ а-субъединица
перемещается в мембране, связывается с эффектором и активирует его;
4 — а-субъсдиница превращает ГТФ в ГДФ, инактивируется и объединя¬
ется с другими субъединицами О-белка• Ga-цепи различных G-белков имекл' разные функции: одни
активируют фосфолипазу Су, другие — аденилатциклазу, ка¬
тализирующую образование циклического адснозинмонофос-
фата (цАМФ). Это приводит к разнообразным физиологиче¬
ским эффектам, реализуемым посредством изменения режима
функционирования ионных каналов, активации или блокиро¬
вания разных биохимических реакций (рис. 4-3).• Кроме того, Ga-цепь обладает ГТФазной активностью, что
позволяет ей вновь объединиться с другими субъединицами
G-белка и прекратить проведение сигнала.ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬФеномен иммунологической памяти проявляется в том, что
в слу’іае успешного иммунного ответа на патоген при его повтор¬
ных нопаданиях санация осуществляется существенно быстрее и
эффективнее, а патоген не успевает вызвать патологический ин-
Иммунный ответіG-белок G-беяокцАШ> т BHytpi^^ft»'WbO<; дапдІНИЄРис. 4-3. Проведение сигналов с рецепторов семейства тетраспанинов.
Роль инозиттрифосфата и диацилглииерина в реализации действия ли-
ІЛЯЯОВ на клетку-мишень. Образование комплекса лиганда-рецептор
сіимулирует G-белок, активирующий фосфолипазу С. Фосфолипаза С
каїализирует расщепление фосфатидил инозит-4,5-бифосфата (РІР2)
па ипозит-1,4,5-трифосфат (1Р^) и диацилілицсрин (DAG). Инозитфи-
(|к)С(1)ат (IPj) вызывает высвобождение Са^‘ из внутриклеточных депо,
(’ii-'-зависимая иротеинкиназа С, активированная диацилглицерином
(DAG), фосфорилирует белки клетки(|>скционный процесс. Это состояние известно как протективный
иммунитет, т.е. иммунитет, защищающий от заболевания.В основе феномена иммунологической памяти лежит следую¬
щий факт: часть лимфоцитов (единицы процентов) антигенспеци-
(|)ичного клона, вовлечённого в первый иммунный ответ, «замора¬
живается» и персистирует в организме в течение неопредслснного
иремени (для различных антигенов время очень различается —
вплоть до пожизненного).
96 Глава 4В настоящее время неизвестно, какие именно молекулы и вза¬
имодействия и на каком точно этапе иммуногенеза определяют
формирование популяции лимфоцитов памяти. В то же время
установлены отличия разных лимфоцитов памяти от других субпо¬
пуляций тех же лимфоцитов.• В-лимфоциты, в-лимфоциты памяти отличаются от плазма¬
тических клеток (терминальной стадии дифференцировки
В-лимфоцитов) по р5щу признаков.^ Покоящиеся В-лимфоциты памяти несут поверхностные
иммуноглобулины, экспрессируют молекулы МНС-П; спо¬
собны к пролиферации, переключению между изотипами
иммуноглобулинов, гипермутациям гипервариабельных
участков молекулы иммуноглобулина ~ CDR (расположе¬
ны в V-домене; см. главу 5), но не способны к интенсив¬
ному образованию иммуноглобулинов.❖ Плазматические клетки, напротив, способны к интенсивно¬
му синтезу/секреции иммуноглобулинов, но не несут по¬
верхностные иммуноглобулины, не экспрессируют молеку¬
лы МНС-11; не способны к пролиферации, переключению
между изотипами иммуноглобулинов, гипермутациям CDR
V-доменов иммуноглобулинов.• Т-лимфоциты памяти отличаются от зрелых Т-клеток и по ча¬
стоте встречаемости антигенспецифичных клонов в лимфоид¬
ной ткани, и по экспрессии ряда мембранных молекул [LFA-3
(CD58); CD2; LFA-1 (CDlla/CD18); CD44; CD45R01 более
чем в 10—100 раз. В отличие от наивных лимфоцитов, они
испытывают существенно меньшую потребность в медиато¬
рах воспаления и в костимулирующих сигналах для запуска
иммунного ответа на специфический антиген и могут отве¬
чать при минихмальных симптомах воспаления или вне его,
В то же время наивные Т-клетки (в отличие от Т-лимфоцитов
памяти) экспрессируют на поверхности CD45RA и большие
количества молекул L-селсктина, обеспечивающие хоминг
Т-лимфоцитов в лимфатические узлы.
Глава 5
АНТИТЕЛА. В-ЛИМФОЦИТЫАНТИГЕНАнтиген — любая молекула (соединения разной химической
природы: пептиды, углеводы, полифосфаты, стероиды), которая
ііоіснциально может быть распознана иммунной системой орга-
мшма как чужеродная («не своя»). Таким образом, антиген — мо-
ік'кула, несущая признаки генетически чужеродной информации,
И качестве синонима применяют также термин «иммуноген», под-
р:иумевая, что иммуноген (антиген) способен вызвать ответные
реакции иммунной системы, и итоге приводящие к развитию при¬
обретённого иммунитета. Способность вызывать такие ответные
реакции (т.е. образование антител и сенсибилизацию — приобре-
геиие организмом чувствительности к антигену) присуща не всей
молекуле антигена, а только особой её части, которую называют
аі п и генной детерминантой, или эпитопом. У большинства белко-
ІИ.ІХ антигенов такую детерминанту образует последовательность из
4 8 аминокислотных остатков, а у полисахаридных антигенов —
} 6 гсксозных остатков. Число детерминант у одного вещества
может быть различным. Так, у яичного альбумина их не менее 5,
у дифтерийного токсина -- минимум 80, у тиреоглобулина — бо¬
лее 40. Различают экзогенные (поступающие в организм извне)
и эндогенные антигены (аутоантигены — продукты собственных
клеток организма), а также антигены, вызывающие аллергические
реакции, — аллергены.АНТИТЕЛААнтитело — особый растворимый белок с определённой био¬
химической структурой ~ иммуноглобулин, который присутствует
98 Глава 5в сыворотке крови и других биологических жидкостях и предна¬
значен для связывания антигена. В энииклоиедическом словаре
медицинских терминов указано следующее определение: антитела
(анти- + тела) — глобулины сыворотки крови человека и живот¬
ных, образующиеся в ответ на попадание в организм различных
антигенов (принадлежащих бактериям, вирусам, белковым токси¬
нам и др.) и специфически взаимодействующие с этими антиге¬
нами.• Антитела связывают антиген. Существенным и уникальным
свойством антител, отличающим их даже от TCR, служит их
способность связывать антиген непосредственно в том виде,
в каком он проникает в организм (в нативной конформации).
При этом времени на предварительную метаболическую обра¬
ботку антигена не требуется, поэтому антитела — очень важ¬
ный фактор безотлагательной защиты оріанизма (например,
от сильных ядов, при укусах змей, скорпионов, пчёл и др.).• Конкретное антитело синтезируется исключительно В-лимфо-
цитами одного клона. При дифференцировке каждый
В-лимфоцит и его дочерние клетки (клон В-лимфоцитов)
приобретают способность синтезировать единственный вари¬
ант антител с уникальной структурой антигенсвязьтвающего
центра молекулы — т.е. имеет место клональность биосинтеза
иммуноглобулинов.• Множество антител. В то же время вся совокупность
В-лимфоцитов организма способна синтезировать огромное
разнообразие антител — около 10^—10^^, однако точно устано¬
вить, сколько разных антигенов потенциально способно свя¬
зать одно антитело, принципиально невозможно.• Иммуноглобулины. Все антитела — белки, имеющие глобу¬
лярную вторичную структуру, поэтому молекулы этого типа
и названы иммуноглобулинами. Антитела принадлежат к су¬
персемейству иммуноглобулинов (рис. 5-1), куда входят так¬
же белки МНС, некоторые молекулы адгезии [LFA-2 (CD2),
ІСАМ-1 (CD54), VCAM-1 (CD106) и др. (см. табл. 4-1)], TCR,
отдельные рецеторы циюкииов [для ИЛ-1 типов I и II, ИЛ-6,
M-CSF, c-kit (CD117)], рецепторы для Fc-фрагментов имму¬
ноглобулинов (FcaR, FcyRI, FcyRII), мембранные молекулы
CD3, CD4, CD8, CD80 и др.
Ліііиіела. В-лимфоциты
МНС-І99МНС-ІІцопь р-микро- а-цвпь [ї-цепь
глобулинTCR(Аг-связьівающаяобласть)а-цепь |3-цепьнжшиїііІ*ис. 5-1. Стр>тстура белков суперсемейства иммуноглобулинов: а мо-
.и’кула МНС-І состоит из a-цепи, вне\{ембранная её часть связана с ко¬
ро жой цепью р^-микроглобулина; б — молекула МНС-II состоит из двух
»лін,единиц: более длинной а-цеїіи и Р-цепи. Часть каждой цепи выступа-
1‘| иад поверхностью клеточной мембраны, цепь содержит трап с мембран-
цьпі участок и неболылой фрагмент в цитоплазме; в ~ антигенсвязь[ваю-
iiuiH область молекулы TCR состоит из двух цепей; а и р. Каждая цепь
представлена двумя внеклеточными иммуноглобул и і тодобными доменами
(ііііриабсльньїм на NH конце и константным), стабилизированными при
1И>мощи S-S связей, и цитоплазмаїическим стабильным СООН-концом.
SII-группа, присугстпующая в цитоплазматическом фрагменте а-цепи, мо¬
жет гаарімодействовать с мембранными или цитоплазматическими белка¬
ми; [■ — мономер молекулы IgM, встроенный н плазматическую мембрануІІ лимфоцитов, это рецептор ;jjiH антигена. Разнообразие специфичностей
Г(’1< и иммуноглобулинов обеспечивается возможностью сайтспецифи-
'ач'кой рекомбинации множества ра;іличньіх генных сегментов, кодирую¬
щих отдельные фрагменты молекулы
100Глава 5ИММУНОГЛОБУЛИНЫИммуноглобулины [международная аббревиатура — Ig {Immu¬
noglobulin)] — класс структурно связанных белков, содержащих2 вида парных полипептидных цепей: лёгкие (L, от англ. Light —
лёгкий), с низкой молекулярной массой, и тяжёлые (Н, от англ.
Heavy — тяжёлый), с высокой молекулярной массой. Все 4 цепи
соединены вместе дисульфидными связями. Принципиальная схе¬
ма строения молекулы иммуноглобулина (мономер) приведена на
рис. 5-2.Аг-связывающий
центрFc-фрагментРаЬ-фрагментРис. 5-2. Молекула иммуноглобулина: L — лёгкие цени; Н — тяжёлые
цепи; V — вариабельная область; С — константная область; N-концевые
области L- и Н-цепей (V-область) образуют 2 антигенсвязываюших цен¬
тра — (Fab),-фрагмент. Fc-фрагмент молекулы взаимодействует со своим
рецептором на мембране различных і и нов клеток (макрофаги, нейтрофи-
лы, тучные клетки)
Л[(іиіела. В-лимфоциты101Классы иммуноглобулиновИа основании структурных и антигенных признаков Н-цепей
иммуноглобулины подразделяют (в порядке относительного содер-
ж;|иия в сыворотке крови) на 5 классов: IgG (80%), IgA (15%), IgM
IgD (менее 0,1%), IgE (менее 0,01%). Заглавная латинская
itVKun справа от «Ig» обозначает класс иммуноглобулина — М, G,
Л, Г. или D. Молекулы IgG, IgD и TgE мономеры, IgM — пентамер;
молекулы IgA в сыворотке крови — мономеры, а в экскретируемых
Аидкостях (слёзная, слюна, секреты слизистых оболочек) — диме-
piii (рис. 5-3).Мономеры: IgG, IgD, IgEа)Пентамер IgMДимер IgAJ-цепьДисульфидныесвязиРис, 5-3. Мономеры и полимеры иммуноглобулинов. J-цепь (от англ.
Joinlufi — связываюилая) связывает осіатки цисгеина на С-концах тяжё¬
лых цепей IgM и IgA
102 Глава 5• Подклассы. У иммуноглобулинов к^шссов G (IgG) и А (IgA)
имеется несколько подклассов: IgGl, lgG2, Ig03, IgG4 и IgAl,
IgA2.• Изотипы. Классы и подклассы иммуноглобулинов иначе назы¬
вают изотипами, они одинаковы у всех особей данного вида.• Аллотипы. Индивидуальные аллельные варианты иммуногло¬
булинов в пределах одного и^отина называются аллотинами.• Идиотипы. По ан-1'игенной специфичности антитела относят
к раз^іичньїм идиотиттам.Структура иммуноглобулинов• Фрагменты молекулы иммуноглобулина (см. рис. 5-2). Путём
протеолитического расщепления молекулы иммуноглобулина
с последующей ионообменной хроматографией можно полу¬
чить 3 фрагмента: 1 Fc-фрагмент и 2 РаЬ-фрагмента.❖ КаЬ-фрагменты {Fragment, antigen binding — антигенсвязыва-
ющие фрагменты) — 2 одинаковых фрах'мснта, сохраняю¬
щих способность связывать антиген.Fc-фрагмент {Fragment, constant or crystallizable — кон¬
стантный фрагмент) — непарный, легко кристаллизуется.
Fc-фрагменты иммуноглобулинов в пределах одного изотипа
строго идентичны (независимо от специфичности антител
к антигенам). Они обеспечивают взаимодействие комплек¬
сов антиген—антите;ю с системой комплемента, фагоцитами,
эозинофилами, базофилами, тучными клетками. При этом
каждый класс иммуноглобулинов взаимодействует только
с определёнными эффекторньтми клетками или молекулами.• Тяжёлые цепи определяют различия между классами иммуно¬
глобулинов, поэтому разные типы тяжёлых цепей обозначают
греческими буквами соответственно латинской аббревиатуре
класса: ддя IgM — ц, д.ія IgG ~ у, для IgA — а, для IgE — є,,
для IgD — 6. Каждая из Н-цепей молекул IgG, IgD и IgA
состоит из 4 доменов (см. рис. 5-2): вариабельного — VH и
константных (СН1, СН2, СНЗ). Н-цепи молекул IgM и IgE
содержат дополнительный домен — СН4.• Лёгкие цепи примыкают к N-концу тяжёлых цепей. Каждая
L-цепь состоит из двух доменов — VL и CL. Известно 2 типа
лёгких цепей иммуноглобулинов — к и Х-. Функциональ-
Антитела. В“лимф0циты 103ныс различия между иммуноглобулинами с лёгкими к- или
Х-цепями не выявлены.* Домены. Вторичная структура полипситидных цепей пред¬
ставлена доменами (см. рис, 5-1), каждый из которых вклю¬
чает около 110 аминокислотных остатков.0^ V-домены обеих цепей имеют сильно варьирующий ами¬
нокислотный состав (отсюда и их обозначение — Variable),
что позволяет им связывать разные антигены,4- Гипервариабельные участки. Внутри V-ломенов выде¬
ляют несколько гипсрвариабельных участков: НVRI,
HVR2, HVR3 (HVR — от Hypervariable Re^'ion). Другое
обозначение — CDR {Complementarity Determining Region),
т.е. области молекулы иммуноглобулина, определяющие
её комплементарность антигену.♦ Каркасные области. Промежутки между гипервариабель-
ными участками обозначают как FR {Framework Regions),
т.е. каркасные области: FR1, FR2, FR3 и FR4. Помимо
чисто «скелетной», для них характерны и другие функ¬
ции, не связанные с распознаванием антигенов: FR-
участки V-области молекул иммуноглобулинов могут
обладать ферментативной (протеазной и нуклеазной) ак¬
тивностью, связывать ионы мета^члов и суперантигены.•О С-домены. Остальные домены имеют строго инвариантный
для каждого изотииа иммуноглобулинов аминокислотный
состав и называются С-доменами (от Constant).^ В С-доменах и в FR-участках V-доменов содержатся
одинаковые аминокислотные последовательности, что
рассматривают как молекулярное свидетельство генети¬
ческой общности.♦ Гомологичные последовательности аминокислот присут¬
ствуют (помимо иммуноглобулинов) и в молекулах дру¬
гих белков, объединяемых с иммуноглобулинами в одно
молекулярное суперсемейство иммуноглобулинов (см.
выше и рис. 5-1),Большое количество возможных комбинаций L- и Н-цепей соз-
даё г многообразие антител каждого индивидуума.• Формы иммуноглобулинов. Молекулы иммуноглобулинов
одной и той же специфичности прио'тствуют в организме
в трёх формах: растворимой, грансмембранной и связанной.
104 Глава 5❖ Растворимая. В крови и других биологических жидкостях
(секретируемый клеткой иммуноглобулин).❖ трансмембранная. На мембране В-лимфоцита в составе
антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов — BCR.
Трансмембранные формы всех классов иммуноглобулинов
(включая 4gM и IgA) — мономеры.^ Связанная. Иммуноглобулины, за Fc-конец связанные
с Fc-рецепторами клеток (макрофагами, нейтрофилами,
эозинофилами). Все антитела, кроме IgE, могут фиксиро¬
ваться FcR клеток только в комплексе с антигеном.Связывание антигенаГипервариабельные у^шстки V-области антитела (как и TCR)
непосредственно и комплементарно связывают антиген с помо-
пїью ионных, ван-дер-ваалы:овых, водородных и гидрофобных
взаимодействий (сил, связей).• Эпитоп (антигенная детерминанта — см. выше) — участок мо¬
лекулы антигена, непосредственно участвующий в образова¬
нии ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых и гидрофобных
связей с активным центром Fab-фрагмента.• Сродство между антигеном и антителом количественно харак¬
теризуют понятиями «аффинность» и «авидность».• Аффинность. Силу химической связи одного антигенного
эпитопа с одним из активных центров молекулы иммуногло¬
булина называют аффинностью связи антитела с антигеном.
Аффинность количественно принято оценивать по константе
диссоциации (в моль"') одного антигенного эпитопа с одним
активным центром.Так как у цельных молекул мономерных иммуноглобулинов
присутствует по 2 потенциально равнозначных симметрично
расположенных активных центра для связывания антигена,
у димерного IgA — 4, а у пентамерного IgM — 10, скорость
диссоциации целой молекулы иммуноглобулина со всеми
связанными эпитопами меньше, чем скорость диссоциации
одного из активных центров.• Авидность. Силу связи целой молекулы антитела со всеми ан¬
тигенными эпитопами, которые ей удалось связать, называют
авидностью связи антитела с антигеном.
Ли Iитела. в-лимфоциты 105ГЕНЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВЗародышевые гены иммуноглобулинов. У здорового человека
Іі-лимфоцитьі в течение жизни создают несколько миллионов ва¬
риантов антител, связывающих разные антигены (потенциально
10"’ антигенов). Никакой геном физически не несёт столько раз¬
личных структурных генОБ. Количество наследуемого от родителей
генетического материала (ДНК), определяющего биосинтез анти-
юл, не так уж и велико — немногим более 120 структурных генов.
)го наследуемое множество генов — зародышевые гены иммуно¬
глобулинов (зародышевая конфигурация генов).Гены вариабельных доменовВо всех соматических клетках, включая СКК, гены иммуно-
июбулинов находятся именно в зародышевой конфигурации, где
1СНЫ V-участков представлены в виде отдельных сегментов, рас¬
положенных друг относительно друга на значительном расстоянии
и сгруппированных в несколько кластеров: собственно V (вариа¬
бельный), J (связующий), а у тяжёлых цепей также D (от англ.
Diversity — разнообразие). Процесс формирования разнообразия
с і руктурньїх генов для миллионов вариантов V-участков молекул
иммуноглобулинов продолжается в течение всей жизни в процессе
дифференцировки В-лимфоцитов и является запрограммирован не¬
случайным. В его основе лежат 3 механизма, свойственные только
ієнам антигенсвязывающих молекул (иммуноглобулин, TCR): со¬
матическая рекомбинация, неточность связей между V, D и J сег¬
ментами и гипермутагенез.• Соматическая рекомбинация. На самом раннем этапе диффе¬
ренцировки лимфоцитов начинается сложный генетический
процесс объединения сегментов ДНК, предназначенных для
кодирования разных частей антигенсвязьіваюпі;их молекул —
V- и С-доменов. В непрерывную последовательность ДНК
соединяются по одному сегменту из V-, D- и J-областей, при
этом в каждом отдельном В-лимфоците возникает уникальная
комбинация VDJ для тяжёлой цепи и VJ — для лёгкой цепи.
Вся остальная ДНК зародышевого гена выбрасывается из ге¬
нома в виде кольцевых ДНК.
106 Глава 5❖ Число возможных комбинаций можно подсчитать. Для
к-цепи из 40 V-сегментов и 5 J-сегментов может получить¬
ся 40x5=200 вариантов V-области; для Х-цепи — 30x4=120
вариантов; всего для лёгких цепей 320 вариантов; для тя¬
жёлой цепи 50Vx30Dx6J=9000 вариантов антигенсвязыва-
юших областей. В целой молекуле иммуноглобулина раз¬
ные лёгкие и тяжёлые цели объединяются в тетрамер также
случайным образом (по крайней мерс теоретически). Число
случайных сочетаний из 320 и 9000 — около 3x10^.О Рекомбиназы. Рекомбинацию ДНК генов иммуноглобу¬
линов катаїизируют специальные ферменты — рском-
биназы (RAG1 и RAG2 — Recombination-Activating Gene).
Они же катализируют рекомбинацию ДНК генов TCR
в Т-лимфоцитах, т.е. рекомбиназы — уникальные фермен¬
ты лимфоцитов. Однако в В-лимфоцитах эти ферменты
не «трогают» гены TCR, а в Т-лимфоиитах «обходят» 1'ены
иммуноглобулинов. Следовательно, до начала процесса
перестройки ДНК в клетке уже существуют регуляторные
белки, различные у Т- и В-лимфоцитов.• Неточность связи V—D—J. Под неточностью связей сегментов
V, D и J понимают тот факт, что при их формировании про¬
исходит добавление лишних нуюіеотидов. Выделяют 2 типа
таких нуклеотидов: Р- и N-нуклеотиды.^ Нуклеотиды Р (от англ. Palindromic sequences — зерка,чь-
ные последовательности) возникают на концах каждого из
сегментов, вовлечённых в рекомбинацию, при вырезании
одноцепочечных петель ДНК (шпилек) и «достройки хво¬
стов» ферментами репарации ДНК.Нуклеотиды N (от англ. Nontemplate-encoded — нематрич¬
но кодируемые), характерные только для тяжёлых цепей,
случайным образом пристраиваются к концам V-, D- и
J-сегментов специальным ферментом — терминальной де-
зоксинуклеотидилтрансферазой.<> С учётом присоединения N- и Р-нуклеотидов число ва¬
риантов антигенсвязывающих областей целых молекул
иммуноглобулинов составляет порядка 10‘'\ Если учесть
аллельные варианты V-, D- и J-сегментов, то мыслимое
разнообразие составит около 10’*^ (в действительности это
Лиіитела. В-лимфоциты 1074ИСЛ0 меньше, поскольку в организме нет такого количе¬
ства лимфоцитов),<> в 2/3 случаев «платой» за попытки увеличить разнообра¬
зие антигенсвязывающих областей антител служит непро¬
дуктивная рекомбинация генов, т.е. сдвиг рамки считыва¬
ния или генерация стоп-кодонов, делаюший невозможной
трансляцию белка.• Гипермутагенез — запланированное повышение частоты точеч¬
ных мутаций — отличает 1ч;ны иммуноглобулинов даже от ге¬
нов TCR. Гипермутагенез имеет место только в В-лимфоцитах
во время иммуногенеза (т.е. после состоявшегося распознава¬
ния антигена и начавшегося иммунного огвета) в зародыше¬
вых центрах лимфоидных фолликулов периферических лим¬
фоидных органов и тканей (лимфатических ухтов, селезенки,
диффузных скоплений). Частота точечных мутаций в V-reuax
иммуноглобулинов достигает 1 нуклеотида из 1000 на 1 митоз
(т.е. каждый второй В-лимфоцит клона в зародышевом центре
приобретает точечную мутацию в V гене иммуноглобулинов),
тогда как для всей остальной ДНК она на 9 порядков ниже.Гены константных доменовСтруктурные гены константных доменов полипемтидных цепей
иммуноглобулинов расположены в тех же хромосомах, что и V-,
I)- и Д'Гены, к З’-концу от J-сегментов.• Лёгкая цепь (рис. 5-4). Для лёгких к- и л-цепей существует по
одному С-гену — Ск и СХ. «Стыковка» нуклеотидного кода
для V- и С-домснов лёгких цепей происходит на уровне не
ДНК, а РНК — по механизму сплайсинга первичного транс¬
крипта РНК.• Тяжёлая цепь (рис, 5-5) каждого изотипа иммуноглобулинов
также кодируется отдельным С-геном, У человека такие гены
расположены в следующем порядке, считая от J-сегмента
к З’-концу: Ср., С6, СуЗ, Су1, \і/Сє (псевдоген е-цепи), Са1,
Су2, Су4, Се, Сос2.Завершившие лимфопоэз В-лимфоциты (независимо от специ-
(|)ичиости их BCR) экспрессируют иммуноглобулины только клас¬
сов IgM и IgD. При этом мРНК транскрибируется в виде непре-
р[>шного первичного транскрипта с перестроенных генов VDJ и
108Глава 5LVi L V2 LVnЗародышеваяконфигурациягенов^ VJ-рекомбинацияОL Vi LV2 J СПерестроенная ДНКL V2JТранскрипция
СПервичный РНК-транскриптАААмРНКL-цепь иммуноглобулинаРис. 5-4. Структура генов и синтез белка лёгкой (L) цепи иммуноглобу¬
линовСц/С5. При этом ДНК остальных С-генов других изотипов остаёт¬
ся нетронутой. В результате альтернативного сплайсинга первич¬
ного транскрипта образуются мРНК отдельно для тяжёлых цепей
IgM и IgD, которые и транслируются в белок. Этим процессом
заканчивается полноценный лимфопоэз В-клеток.
Ліііитела. В-лимфоциты109Сц Cg СуЗ Cyi yCg Сц1 Су2 Су4 Се Са2
1’ис. 5-5. Структура генов тяжёлой (Н) цепи иммуноглобулинов человекаПереключение изотипов иммуноглобулиновв процессе развития иммунного ответа, т.е. после распознава¬
ния антигена и под действием определённых цитокинов и молекул
клеточной мембраны Т-лимфоцитов, может происходить переклю¬
чение синтеза иммуноглобулинов на другие изотипы — IgG, IgE,
ІкЛ (рис. 5-6).• Переключение изотипа тяжёлой цепи тоже идёт по механизму
рекомбинации ДНК.* к ранее перестроенной комбинации VDJ
присоединяется один из С-генов тяжёлой цепи (Су1, Су2, СуЗ,С 1дМ на lgG3С 1дМ на IgAОРис. 5-6. Рекомбинация ДНК при переключении изотипов иммуноглобу¬
линов В-лимфон,итов
110 Глава 5Су4, Се, Са1 Ш1И Са2). При этом происходит разрыв ДНК по
областям переключения — SR {Switch Region), расположенным
в интронах перед каждым С-гсном (за исключением С5).• ДНК С-генов, предшес! вующих задействованному, элими¬
нируется в виде кольцевых структур, поэтому дальнейшее
переключение изотипа возможно только по направлению
к З’-концу.• Установлено, что гипермутагенез и перск,іючение изотипов
иммуноглобулинов катализируются ферментом MD {Activation
Induced Cytidine Deaminase — цитидиндезаминаза, инд>пцируе-
мая активацией). Этот фермент специфически атакует экс¬
прессированные гены иммуноглобулинов и отшепляет ами¬
ногруппы от цитидииовых оснований, которыми богата ДНК
этих генов. В результате этого цитозины преобразуются в ура¬
цил ьт, которые распознаются и вырезаются ферментами репа¬
рации ДНК. Последующая цепочка каталитических реакций
с участием более чем десяти различных белков (эндонуклеаз,
фосфатаз, полимераз, гистонов и т.п.) приводит к появлению
м\таций (в случае гипермутагенеза) или двуцепочечных раз¬
рывов в ДНК по областям переключения изотипов.В-ЛИМФОЦИТЫРецептор BCRМолекула иммуноглобулина способна связывать антиген как
в растворе, так и в иммобилизованном на клетке состоянии, одна¬
ко для формирования полноценного BCR необходимы ещё 2 по¬
липептида, называемые (на наш взгляд, неудачно) Iga (CD79a) и
Igp (CD79b). Все 6 полипептидных цепей BCR представлены на
рис. 5-7.Внеклеточный домен. Iga и Igp имеют по одному внеклеточному
до.мену, которым они прочно, но нековалентно связаны с тяжёлы¬
ми цепями иммуноглобулинового компонента BCR.Цитоплазматические активируюіцие последовательности. В ци¬
топлазматических участках Iga и Igp присуі'ствуют характерные
последовательности аминокислотных остатков, называемые им-
му норе це пторны ми тирозинсодержащими активирующими после-
Литкчіа. В лимфоциты111І*ис- 5-7. Антигенраспоз-
ііііюіций рецептор В-лим-
(|кщитаЛі)і»птсльностями (ITAM — fmmunoreceptor Tyrosine-based Activation
Motif); такие же последовательности присутствуют в проводящих
СИ1 пал компонентах антигенраспознающего рецептора Т-клеток.Активация В-лимфоцита, Для эффективной активации В-клетки
через BCR необходима перекрестная «сшивка» антигеном не¬
скольких BCR. Для этого молекула аигигена должна иметь повто¬
ряющиеся эпитопы на своей поверхности. Дальнейшие события
лкіивации В-лимфоцита показаны на рис. 5-8.
112Глава 5CD450цд0п^ййі^О#? фосфорилированиеШ8Н^0ИКПЄТСННЬт 'ШПа. V4 белков кпеткиРис. 5-8. Лктиваиия В-лимфоцита: внутриклеточная передача «сигнала»Корецепторный комплексПовторяющиеся эпитопы есть не на каждом антигене; сле¬
довательно, не каждый антиген способен вызвать перекрёстную
сшивку BCR, поэтому необходим дополнительный корецепторный
комплекс мембранных молекул, связанных с внутриклеточными
системами проведения сигналов. В этот комплекс входят по край¬
ней мере 3 мембранные молекулы: CD 19, CR2 (CD21) и ТАРА-1
(CD81).
Аіііиіела. В-лимфоциты 113• CR2 — рецептор для компонентов комплемента, Связыва-
ііие CR2 с продуктами деградации компонентов комплемен¬
та (СЗЬ, C3dg и СЗЬі) вызывает фосфорилирование молекулы
CD 19 ассоциированными с BCR киназами.• CD19. Фосфорилированная молекула CD 19 активирует
фосфатилилинозит-3-киназу и молекулу Vav (многофункцио¬
нальная молекула проведения внутриклеточных сигналов),
которые усиливают активационные реакции, инициирован¬
ные BCR (рис, 5-8).• ТАРА-1 {Target of Anti Proliferative Antibody — мишень для анти-
пролиферативных антител) в мембране физически примыкает
к CD19 и CR2, но роль этой молекулы неизвестна.Дифференцировка В-лимфоцитовДифференцировка В-лимфоцитов из общей лимфоидной
клстки-предшественника (потомка СКК) включает несколько эта-
iioit и процессов: перестройку генов иммуноглобулинов и интефа-
цию их продуктов в клеточный метаболизм; экспрессию генов мо¬
лекул, обеспечивающих проведение сигнала с BCR внутрь к.аетки;
жспрессию генов мембранных молекул, необходимых для взаимо¬
действия с другими клетками (в первую очередь с Т-лимфоцитами
и ФДК); экспрессию на мембране корецепторных комплексов.В2-лимфоцитыЭтапы В2-лимфопоэза. В лимфопоэзе В2-лимфоцитов выделяютэтапов: общая лимфоидная клетка-предшественник ранняя
||ро-В-клетка поздняя про-В-клетка большая пре-В-клетка
> малая пре-В-клетка незрелая В-клетка зрелая наивная
Н-клетка (выходит из костного мозга в периферическую лимфоид-
иую ткань).• Общая лимфоидная клетка-предшественник. Экспрессирует
несколько молекул адгезии, обеспечивающих оседлость в те¬
чение необходимого периода времени в костном мозге, сре¬
ди них VLA-4 (Ve/y Late Activation Antigen-4 — очень поздний
активационный антиген 4), лигандом которого на клетках
стромы служит VCA1V1*! {Vascular Cell Adhesion Molecule-1 —
молекула-1 адгезии к стенке сосуда).
114 Глава 5• Ранняя про-В-клетка. Происходит D-J-рекомбинация в генах
тяжёлых цепей, на обеих гомологичных хромосомах. В этой
стадии (помимо молекул адгезии) экспрессируется рецептор
c-kit (CD117) для первого фактора роста — мембранной мо¬
лекулы клеток стромы SCF — фактора стволовых клеток. Это
взаимодействие обеспечивает прохождение предшественника¬
ми В-лимфоцитов, ешё не поделёнными на клоны по анти-
генраспознаюшим рецепторам, необходимого числа митозов.• Поздняя Про-В-клетка. Происходит V-DJ-рекомбинация генов
иммуноглобулинов сначала на одной из гомологичных хро¬
мосом. Если она окажется непродуктивной, то та же попытка
повторяется на второй гомологичной хромосоме. Если пере¬
стройка на первой хромосоме продуктивна, вторая хромосома
использована не будет. При этом образуется так называемое
аллельное исключение {allelic exclusion), когда белок имму¬
ноглобулина будет кодироваться только одной хромосомой,
а вторая будет «молчащей». В результате индивидуальный
лимфоцит сможет продуцировать антитела только одной
специфичности. Этот процесс закладывает основу клональ-
ности антител.^ Как только в клетке происходит трансляция полипептида
тяжёлой цепи, он экспрессируется на мембране в составе
так называемого пре-В-рецептора. Этот рецептор содержит
суррогатную легкую цепь (идентичную для всех клеток на
этой стадии созревания), ц-цепь, Iga, Igp. Экспрессия это¬
го рецептора трацзиторна, но абсолютно необходима для
правильной дифференцировки В-лимфоцитов.^ Поздняя про-В-к,іетка также эксирессируст рецепторы для
цитокинов ИЛ-7 и SDF-i, секретируемых клетками стро¬
мы и вызывающих пролиферацию и накогыснис «полу-
клонов» В-лимфоцитов (про-В- и больших пре-В-клеток)
с уже известной специфичностью по тяжёлой цепи, но ещё
неизвестной — по лёгкой. Эго тоже увеличивает разно¬
образие молекул иммуноглобулинов: с одной и той же тя¬
жёлой цепью будет сочетаться больше разных вариантов
лёгких цепей.• Пре-В-клетка. Происходит V-J-перестройка генов иммуно¬
глобулинов лёгких цепей (сначала одной из цепей — к или
X) на одной из гомологичных хромосом. Если продуктивная
Лі I [ итела. В -лимфоциты 115перестройка не получится с первой попытки, предпринима¬
ются следующие. Клетки, в которых не произошло ни одной
продуктивной перестройки в генах тяжёлых и лёгких цепей,
погибают по механизму апоптоза — явления, весьма распро¬
странённого среди лимфоцитов.• Незрелый В-лимфоцит. Уже экспрессируется дефинитивный
BCR, содержащий L-дель, р-пепь, + Igoc + Igp.Развитие толерантности. На стадии незрелых В-лимфоцитов
начинается также развитие толерантности к собственным тканям
организма. Для этого предусмотрено 3 механизма; деления ауто-
рсактивных клонов, ареактивность (анергия) и «редактирование»
рецептора по антигенной специфичности. Первые два механизма
продолжают действовать и по выходе лимфоцита из костного моз¬
га, т.е. при контакте со значительными количествами аутоантиге-ItOli.• Негативная селекция и делеция клонов. Связывание мембран¬
ного антигена незрелой В-клеткой (экспрессирует IgM-BCR,
но ещё отсутствует IgD-BCR) служит сигналом для её апоп¬
тоза. Таким образом, удаляются В-лимфоциты, несущие ан-
гигенраспознающие рецепторы, способные связывать белки
собственных тканей.• Ареактивность. Связывание незрелым В-лимфоцитом раство¬
римого антигена не приводит к апоптозу, но лимфоцит при¬
ходит в состояние анергии, т.е. проведение сигнала от BCR
блокируется и лимфоцит не активируется.• «Редактирование» рецепторов происходит в небольщой части
незрелых В-клеток, 13 которых ещё активны рекомбиназы.
В этих клетках связывание IgM (в составе BCR на поверх¬
ности незрелого В-лимфоцита) с антигеном служит сигніілом
для запуска повторного процесса рекомбинации VDJ/VJ: об¬
разующаяся при этом новая комбинация может не быть ауто*
реактивной.Маркёр завершения В-лимфоноэза (образованны зрелого наи¬
вного В-лимфоцита, готового к выходу из костного мозга в пе¬
риферическую лимфоидную ткань) — одновременная экспрессия
(коэкспрессия) на мембране двух типов BCR — с IgM и IgD (при-
'ICM IgD больше, чем IgM).Иммуногенез. После распознавания антигена и вступления
И иммунный ответ В-лимфоцит проходит в фолликулах перифери¬
116 Глава 5ческих лимфоидных органов и тканей ещё 2 стадии додифферен-
нировки, которые называют иммуногенезом.• Пролиферация центробластов. В фолликулах В-лимфоциты,
называемые на этой стадии центробластами, интенсивно про¬
лиферируют, удерживаясь связями со специальными клетка¬
ми стромы — ФДК.О- На ФДК экспрессированы необычные рецепторы для им¬
муноглобулинов (FcR), способные продолжительное вре¬
мя (дни, месяцы, возможно, годы) удерживать комплекс
антиген—антитело на мембране клетки.^ В центробластах происходит возрастание аффинности анти¬
тел в отношении специфического антигена по механизму
гипермутагенеза, так как на этом этапе дифференциров-
ки выжлвают те из вновь мутировавших В-лимфоцитов,
у которых аффинность BCR к антигенам на поверхности
ФДК выше. Этот процесс также называют положительной
селекцией.• Выбор дальнейшего пути. На второй стадии иммуногенеза про¬
исходит выбор; В-лимфоцит становится либо В-лимфоцитом
памяти (дифференцированный резерв на случай повторной
встречи с тем же антигеном), либо плазмодитом (плазматиче¬
ской клеткой) — продуцентом больших количеств секретируе-
мых антител заданной специфичности (рис. 5-9).Описанный путь дифференцировки характерен для В2-лим¬
фоцитов, которые давно известны и хорошо изучены. Однако су¬
ществует и другая субпопуляция В-лимфоцитов — В1-клетки.В1-лимфоциты• В свою очередь, в 1-лимфоциты подразделяют на 2 субпопу¬
ляции: В1а (CD5") и Bib (CDS").• Предшественники В1а-лимфоцитов ещё в эмбриональном
периоде мигрируют из эмбриональных кроветворных тканей
(фетальной печени, оментума) в брюшную и плевральную
полости, где существуют как самоподдерживающаяся попу¬
ляция. В1Ь-лимфоциты тоже происходят из фетальных пред¬
шественников, однако их пул у взрослых может частично по¬
полняться за счёт костного мозга.
Ліііитела. В-лимфоциты117Микроворсинка РибосомыЦентриолиЯдро /Л изосомы
В“ЛИМфоЦИТКомплексГольджиМитохондрииЯдрогранулярнаяэндоплазматическаясеть^ Плазматическая
клеткаГис. 5-9. В-лимфоцит и плазматическая клетка. Акгивированныс
И 'tnM(f>ouHTbi, т,е. распознавшие антигенную детерминанту и получив¬
шие сигнал к пролиферации, пролиферируют и заканчивают диффсрсн-
нировку. Совокупность окончательно дифференцированных потомков
И лимфоцита составляет клон плазматических клеток, синтезирующих
mИнтела (иммуноглобулины) именно к этой и только к этой антиген¬
ної і детерминанте. Обратите внимание, что в цитоплазме плазматической
к 'іггки присіт'ствует большое количество синтезирующего белок ап па¬
рта — гранулярной эндоплазматической сети. На мембране плазмоиига
уже нет ни иммуноглобулинов, ни МНС-И. В этих юіетках прекращается
пгроключение классов иммуноглобулинов и гипермутагенез, а образова¬
нно антител уже не зависит от контакта с антигеном и взаимодействий
г 1 лимфоцитамиПредназначение В1-лимфоцитов — быстрый ответ на про¬
никающие в организм широко распространённые патогены
(преимущестізенно бактерии). Многие В1-клетки продуциру¬
ют антитела, специфичные к аутоантигенам.Разнообразие антител, продуцируемых В1-лимфоцитами, не¬
велико; как правило, они полиспецифичны. Почти все ан¬
титела В1-клеток принадлежат к IgM-изотипу и распознают
наиболее распространённые соединения клеточных стенок
бактерий.Преобладающая часть нормального IgM сыворотки крови здо¬
рового человека синтезируется именно В1-лимфоцитами.
118 Глава 5• Предполагают, что основная функция В1а-лимфоцитов — се¬
креция естественных антител, а Bib-лимфоциты участвуют
в продукции антител к Т-независимым антигенам.Естественные (конститутивные) иммуноглобулиныЕщё до встречи с каким бы то ни было внешним антигеном
в крови и биологических жидкостях организма уже присутствуют
так называемые естественные (конститутивные) иммуноглобули¬
ны, У взрослых большинство из них относится к IgG, но есть так¬
же IgA и TgM. Эти антитела способны связывать множество анти¬
генов (как ЭНДО-, так и экзогенных). Мишенями для нормальных
иммуноглобулинов могут быть другие иммуноглобулины; TCR;
молекулы CD4, CD5 и HLA-1; FcyR; лиганды для молекул меж¬
клеточной адгезии и др.Функции естественных антител. Есть основания полагать, что
естественные антитела выполняют ряд весьма важных для здоровья
организма функций: «первая линия обороны» против патогенов;
удаление из организма погибших клеток и продуктов катаболиз¬
ма; презентагтия антигенов Т-лимфоцитам; поддержание гомеоста¬
за аутоиммунной реактивности; противовоспа.іительное действие
(нейтрализация суперангигенов; индукция синтеза противовоспа¬
лительных цитокинов; аттенуация комплементзависимого повреж¬
дения тканей и др.).
Глава 6
Т-ЛИМФОЦИТЫОсновная роль Т-лимфоцитов — распознавание изменённых
поверхностных структур собственных клеток организма. Если на
(іоіюрхности своих клеток будут представлены чужеродные или из¬
мененные свои молекулы, Т-лимфоцит организует уничтожение
повреждённой клетки.• в отличие от В-лимфоцитов, Т“ЛИмфоциты не продуциру¬
ют растворимых форм антигенраспознающих молекул. Более
того, большинство Т-лимфоцитов не способно распознавать и
связывать растворимые антигены.• Для того чтобы Т-лимфоцит «обратил своё внимание на
антиген», другие клетки должны каким-то образом «пропу¬
стить» антиген через себя и выставить его на своей мембра¬
не в комплексе с МНС-1 или МНС-11. Это и есть феномен
презентации антигена Т-лимфоцит>'. Распознавание такого
комплекса Т-лимфоцитом — двойное распознавание, или
МИС-рестрикция Т-лимфоцитов.АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИЙ РЕЦЕПТОР
Т-ЛИМФОЦИТОВЛптигенраспознающие рецепторы Т-клеток (TCR) состояг
И1 цепей, принадлежащих к суперсемейству иммуноглобулинов
(см. рис. 5-І). Выступающий над поверхностью клетки аіітиген-
риспознающий участок TCR — гетеродимер (т.е. состоит из двух
р«шых полипептидных цепей). Известны два варианта TCR, обо-
шамиемые как apTCR и y^TCR. Эти варианты различаются со-
СІИІІОМ полипептааных цепей антигенраспознающего у^іастка.
Каждый Т-лимфоцит экспрессирует только 1 вариант рецепто-
120 Глава 6pa. а(ЗТ-клетки были открыты раньше и изучены подробнее, чем
убТ-клетки; поэтому строение антигенраспознающего рецептора
Т-лимфоцитов (TCR) удобнее описывать на примере apTCR. Пол¬
ностью трансмембранно расположенный TCR состоит из 8 или 10
полипептидных цепей (одна или две пары а/р и комплекс из двух
Є, двух 4 и по одной 6 и Y цепей; рис. 6-1).• Трансмембранные цепи аир TCR, Это 2 примерно одинаковые
по размеру полипептидные цепи — а (молекулярная масса
40-60 кДа, кислый гликопротеин) и р (молекулярная масса
40-50 кДа, нейтральный или основный гликопротеин). Каж¬
дая из этих цепей содержит по 2 гликозилированных домена
во внеклеточной части рецептора, гидрофобную (положитель¬
но заряженную за счёт остатков лизина и аргинина) транс¬
мембранную часть и короткий (из 5-12 остатков аминокис¬
лот) цитоплазматический участок. Внеклеточные части обеих
цепей соединены одной дисульфидной связью.^ V-область. Наружные внеклеточные (дистальные) домены
обеих цепей имеют вариабельный аминокислотный состав.
Они гомологичны V-области молекул иммуноглобулинов и
составляют V-область TCR. Именно V-области а- и р-цепей
вступают в связь с комплексом МНС—пептид.❖ С-область. Проксимальные домены обеих цепей гомо¬
логичны константным областям иммуноглобулинов; это
С-области TCR.^ Короткий цитоплазматический участок (как а-, так и р-цепи)
не может самостоятельно обеспечить проведение сигнала
внутрь клетки. Для этого служат 6 дополнительных поли¬
пептидных цепей: Y, 5, 2 є и 2• Комплекс CD3. Цепи у, 5, є (вместе их называют комплексом
CD3) необходимы для экспрессии а- и р-цепей, их стабили¬
зации и проведения сигнала внуарь клетюі. Комплекс CD3
состоит из внеклеточной, трансмембранной (отрицательно
заряженной и потому электростатически связанной с транс-
мембранными участками а- и р-цепей) и цитоплазматической
частей,• ^-Цепи соединены между собой дисульфидным мостиком и,
будучи по большей части расположенными в цитоплазме, осу¬
ществляют проведение сигнала внутрь клетки.
іимфоцитьі121[г-'ішт.ІТАМІ*ис. 6-1. арТ-клеточный рецептор. Антигенсвязьіваюіная область репеп-
іора формируется а- и р-цепями; цепи 7, б, є (вместе их называют ком¬
плексом CD3) необходимы для экспрессии а- и ^-цепей, их стабилиза¬
ции и проведения сигнала внутрь клетки; передачу сигнала обеспечивает
цеиь — самая «внутриклеточная*. 1ТАМ {Immunoreceptor-Tyrosin-hased
Activation Motif) — тирозиіісодержащие активапионные последовагельно-
С'ги аминокислот в иммунорецепторах• ІТАМ-последовательности. Цитоплазматические участки по-
липептидных цепей у, S, є и ^ содержат последовательности
ІТАМ (1 последовательность в у- и 5-пепях, 2 — в е-цепях и3 — в каждой ^-цепи), взаимодействующие с тирозин киназа-
122 Глава 6ми цитозоля (активация этих ферментов и составляет Ha43vio
биохимических реакций по проведению сигнала).В связывании антигена участвуют ионные, водородные,
ван-дер-ваа.1ьсовы и гидрофобные силы, конформация рецепто¬
ра при этом существенно изменяется. Каждый TCR потенциаль¬
но способен связывать порядка Ю'* разных антигенов, причём не
только родственные по строению (перекрёстно реагирующие), но
и негомологичные по структуре.Гены Т-клеточного рецептораГены а-, р-, у- и б-цепей (рис. 6-2) гомологичны генам иммуно¬
глобулинов и претерпевают при дифференцировке Т-лимфоцитов
соматическую рекомбинацию ДНК, что теоретически обеспечи¬
вает генерацию порядка 10’^—10'** вариантов антигенсвязывающих
рецеїггоров (реально это разнообразие ограничено числом лимфо¬
цитов в организме до 10^).• Гены а-цепи имеют 70^80 V-сегментов, 61 J- и один
С-сегмент.• Гены р-цепи содержат 52 V-сегмента, 2 D-сегмента,
13 J-сегментов и 2 С-сегмента.• Гены 5-цепи. Между V- и J-сегментами а-цепи расположены
гены D-, J- и С-сегментов 5-цепи ySTCR. V-сегменты 6-цепи
«вкраплены» среди V-сегмснтов а-цепи.• Гены у-цепн 75TCR имеют 2 С-сегмента, 3 J-сегмента перед пер¬
вым С-сегментом и 2 J-сегмента перед вторым С-сегментом,
12 V-сегментов.Перестройка генов• Рекомбинация ДНК происходит при объединении V-, D- и
J-сегментов и катализируется тем же комплексом рекомбиназ,
что и при дифференцировке В-лимфоцитов,• После перестройки VJ в генах а-цепи и VDJ в генах р-цепи,
а также присоединения некодируемых N- и Р-нуклеотидов
с ДНК транскрибируется РНК, Объединение с С-сегментом
и удаление лишних (неиспользуемых) J-сегментов происходит
при сплайсинге первичного транскрипта.• Гены а-цепи могут перестраиваться неоднократно при уже
правильно перестроенных и экспрессированных генах р-цепи.
лимфоциты123a-цепь TCRННШП-ШVa(-70-80 сегментов) (61 сегмент)р-цепь TCRнншш(-50 сегментов) (6 сегментов)(7 сегментов)Рис. 6-2. Гены а- и (3-цепей антигенраспознающего рецстора Т-лимфо-
нигопИменно поэтому есть некоторая вероятность того, что одна
клетка может нести более одного варианта TCR,
Соматическому гипермутагенезу гены TCR не подвергаются.Корецепторные молекулы CD4 и CD8Помимо са\юго TCR, каждый зрелый Т-лимфоцит экспресси-
pyci' одну из так называемых корецепторных молекул — CD4 или
С 1)8, которые также взаимодействуют с молекулами МНС на АПК
ч;т клетках-мишенях. Каждая из них имеет цитоплазматический
участок, связанный с тирозинкиназой Lck, и, вероятно, вносит
сиой вк-іад в проведение сигнала внутрь клетки при распознавании
ііитигена.• CD4 связывается с инвариантной частью ((32-доменом) мо¬
лекулы МНС-П (принадлежит к с>ттерсемсйству иммуногло¬
булинов, см. рис. 5-1, б). CD4 имеет молекулярную массу
55 кДа и 4 домена во внек-теточной части. При активации
Т-лимфоцита одну молекулу TCR «обслуживают» 2 молекулы
CD4 (вероятно, происходит димеризаиия молекул CD4).
124 Глава 6. CD8 связывается с инвариантной частью (аЗ-доменом) мо¬
лекулы МНС-1 (принадлежит к суперсемейству иммуногло¬
булинов, см. рис. 5-1, а). CD8 — гетеродимер цепей аир,
соединённых дисульфидной связью. В некоторых случаях об¬
наруживают гомодимер из двух а-цепей, который также мо¬
жет взаимодействовать с МНС-1. Во внеклеточной части каж¬
дая из цепей имеет по одному иммуноглобулиноподобному
домену.ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛА
с АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИХ РЕЦЕПТОРОВ
ЛИМФОЦИТОВTCR и BCR имеют ряд общих закономерностей регистрации и
проведения в клетку активационных сигналов (см. рис. 5-8).• Кластеризация рецепторов. Для активации лимфоцита необ¬
ходима кластеризация антигенраспознающих рецепторов и
корецепторов, т.е. «сшивка» нескольких рецепторов одним
антигеном.• Тирозинкиназы. В проведении сигнала значительную роль
играют процессы фосфорилирования/дефосфорилирования
белков по остатку тирозина под действием тирозинкиназ и
тирозинфосфатаз, ведущие к активации или инактивации
этих белков. Эти процессы легко обратимы и «удобны» для
быстрых и гибких реакций клетки на внешние сигналы.• Киназы Src. Богатые тирозином ITAM-последовательности
цитоплазматических участков иммунорецепторов подверга¬
ются фосфорилированию под действием нерецепторных (ци¬
топлазматических) тирозинкиназ семейства Src (Fyn, Вік, Lyn
в В-лимфоцитах, Lck и Fyn — в Т-лимфоцитах).■O' Активность киназ Src зависит от состояния С-концевого
участка молекулы: его фосфорилирование под действием
киназы Csk инактивирует, а дефосфор ил ирование транс¬
мембранной тирозинфосфатазой CD45 — активирует фер¬
мент.О Другой механизм регуляции активности киназ Src — их
ковалентное связывание с убиквитином через адапторный
/іимфоцитьі 125белок Cbl. Связывание с убиквитином «направляет» белки
на деградацию в протеосомах.• Другие киназы. Киназы ZAP-70 (в Т-лимфоцитах) и Syk
(в В-лимфоцитах), связываясь с фосфорилированными
IТАМ-последовательностями, активируются и начинают фос-
форилировать адапторные белки: LAT {Linker for Activation of
Тcells) (киназой ZAP-70), SLP-76 (киназой Syk) и SLP-65 (ки-
казой Syk).• Фосфолипаза Су (см, рис. 4-3). Киназы семейства Тес (Btk
в В-лимфояитах, Itk — в Т-лимфоцитах) связывают адаптор¬
ные белки и активируют фосфолипазу Су (PLCy).PLCy расщепляет фосфатидилинозитдифосфат (PIP2) юіе-
точной мембраны на фосфатидилинозиприфосфат (РІРЗ)
и диацилглииерин (DAG).❖ DAG остаётся в мембране и активирует прогеинкиназу С
(РКС) — серин/треониновую киназу, которая активирует
ЭБОЛюционно «древний» фактор транскрипции NF-kB.^ РІРЗ связывается со своим рецептором в эндоплазматиче-
ском регикулумс и высвобождает ионы кштьция из депо
в цитозоль.❖ Свободный кальций активирует капьцийсвязывающие бел¬
ки ~ кальмодулин, регулирующий активность ряда дру¬
гих белков, и кальциневрин, дефосфорилирующий и тем
самым активирующий ядерный фактор активированных
Т-лимфоцитов NFAT {Nuclear Factor of Activated Т cells).• Ras и другие малые G-белки в неактивном состоянии связаны
с ГДФ, но адапторные белки заменяют последний на ГТФ,
чем переводят Ras в активное состояние.Ras обладает собственной ГТФазной активностью и бы¬
стро отщепляет третий фосфат, чем возвращает себя в не¬
активное состояние (самоинактивируется).0^ В состоянии кратковременной активации Ras успевает ак¬
тивировать очередной каскад киназ, называемых МАРК
{Mitogen-ActivatedProtein Kinase), которые в итоге активиру¬
ют фактор транскрипции АР-1 в ядре клетки.
126 Глава 6ДИФФЕРЕНЦИРОВКА
Т-ЛИМФОЦИТОВПроцессы дифференцировки, происходящие в тимусе, изучены
достаточно подробно.• Тимоииты дифференцируются из общей клетки-предигествен-
ііика, которая еще вне тимуса экспрессирует такие мембран¬
ные маркеры, как CD7, CD2, CD34 и иитоплазматическую
форму CD3.• Коммитированные к дифферснцировке в Т-лимфоциты клет¬
ки-предшественники мигрируют из костного мозга в субкап-
сулярн>то зону коры тимуса, где примерно в течение 1 нед
медленно иролиферируют. На тимоцитах появляются новые
мембранные молекулы CD44 и CD25.• Затем клетки перемещаются вглубь коры тимуса, молекулы
CD44 и CD25 исчезают с их мембраны. В этой стадии на¬
чинается перестройка генов р-, у- и 6-цепей TCR. Если гены
у- и 5-цепсй успевают продуктивно (т.с. без сдвига рамки счи¬
тывания) перестроиться раньше, чем гены р-цепи, то лим¬
фоцит дифференцируется далее как убТ. В противном слу¬
чае происходит экспрессия р-цепи на мембране в комплексе
с рТа (инвариантной суррогатной цепью, заменяющей на
этом этапе настоящую а-цепь) и CD3. Это служит сигналом
к прекращению перестройки генов у- и 6-цепей. Клетки на¬
чинают пролиферировать и экспрессировать одновременно
CD4 и CD8 (дважды позитивные гимоциты). При этом на¬
капливается масса клеток с уже готовой р-цепью, но с ещё
не перестроенными генами а-цепи, что вносит свой вклад
в разнообразие ар-гетеродимеров.• На следующем этапе клетки перестают делиться и начина¬
ют перестраивать Va-гены, причём несколько раз в течение3—4 сут. Перестройка генов а-цепи приводит к необратимой
делеции 5-локуса, расположенного между сегментами генов
а-цепи.• Происходят экспрессия TCR с каждым новым вариантом
а-цепи и отбор (селекция) тимоцитов по силе связывания
с комплексом МНС—пептид на мембранах эпителиальных
клеток тимуса.
лимфоциты 127❖ Позитїсвная селекция: погибают тимоциты, не связавшие
ни одного из доступных комплексов МНС—пептид, в ре¬
зультате позитивной селекции в тимусе погибает около
90% тимоцитов,^ Негативная селекция уничтожает клоны тимоцитов, свя¬
зывающих комплексы МНС—пептид со слишком высокой
аффинностью. Негативная селекция элиминирует от 10 до
70% KjICTOK, прошедших позитивную селекцию.❖ Тимоциты, связавшие какой-либо из комплексов МНС—
пептид с правильной (т.е. средней по силе) аффинностью,
получают сигнал к выживанию и продолжают диффсрен-
цировку.• На короткое время с мембраны тимоцитов исчезают обе ко-
рецеиторные молекулы, а затем экспрессируется одна из них:
тимоциты, распознавшие пептид в комплексе с МНС-1, экс¬
прессируют коредептор CD8, а с МНС-И — корецептор CD4.
Соответственрю на периферию выходят (в соотношении око¬
ло 2:1) Т-лимфоциты двух типов: CDS"^ и CD4\ функции ко¬
торых в предстояших иммунных ответах различны.❖ CD8^ Т-клетки играют роль цитотоксических Т-лимфоцитов
(ЦТЛ) — они распознают и непосредственно убивают клет¬
ки, модифицированные вирусом, опухолевые и другие «из¬
менённые» клетки (рис. 6-3).^ CD4^ Т-клетки. Функциональная специализация CD4^
Т-лимфоцитов более разнообразна. Значительная часть
CD4^ Т-лимфоиитов в процессе развития иммунного от¬
вета становится Т-хелпсрами (помощниками), взаимодей¬
ствующими с В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами и други¬
ми клетками при прямом контакте или через растворимые
факторы (цитокины). В определённых случаях из них мо¬
гут развиться CD4^ ЦТЛ (в частности, такие Т-лимфоциты
обнаружены в значительных количествах в коже больных
с синдромом Лайелла).
128Глава 6Г ранула
с перфориномЦитоплазмаТ-киллераФормирование порВстраивание перфорина
в клеточную мембрануРис. 6-3. Механизм воздействия питотоксического Т-лимфоцита на
клетку-миїлень. В киллере фанулы с перфорином в ответ на увеличение
концентраций сливаются с клеточной мембраной. Освободившийся
перфорин встраивается в мембрану к-четки-мишени с последующим об¬
разованием пор, проницаемых для гранзимов, воды и ионов. В результате
клетка-мишень лизируетсяСубпопуляции Т-хелперовс конца 80-х гг. XX в. было принято выделять 2 субпопуляции
Т-хелперов (в зависимости от того, какой набор цитокинов они
продуцируют) — Thl и Th2. В последние годы спектр субпопу¬
ляций CD4 Т-клегок продолжает расширяться. Так, обнаружены
субпопуляции ТЫ7, Т-регуляторы, Trl, Th3, Т(Ъ и др.Основные субпопуляции CD4 Т-клеток.• ThO — CD4' Т-лимфоциты на ранних стадиях развития им¬
мунного ответа, они продуцируют только ИЛ-2 (митоген для
всех лимфоцитов).• ты — дифференцированная субпопуляция CD4' Т-лимфо-
цитов, специализирующаяся на продукции ИФНу, ФНОр
и ИЛ-2. Эта субпопуляция осуществляет регуляцию многш
реакций клеточного иммунитета, включая гиперчувствитель-
іюсть замедленного типа (ГЗТ) и активацию ЦТЛ. Кроме того,
ТЫ стимулируют продукцию В-лимфоцитами опсонизирую-
щих антител класса IgG, запускающих каскад активации ком-
лимфоциты 129племента. Развитие избыточного воспаления с последующим
повреждением тканей напрямую связано с активностью Thl
субпопуляции.• Th2 — дифференцированная субпопуляция CD4^ Т-лимфо-
цитов, специализирующаяся на продукции ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13. Эта субпопуляция участвует в акти¬
вации В-лимфоцитов и способствует секреции ими больших
количеств антител разных классов, особенно IgE. Кроме того,
Th2 субпопуляция участвует в активации эозинофилов и раз¬
витии аллергических реакций.• ТЫ7 — субпопуляция CD4^ Т-лимфоцитов, специализирую-
шаяся на продукции ИЛ-17. Эти клетки играют ключевую
роль при аутоиммунных заболеваниях.• Т“регуляторы — CD4^ Т-лимфоциты, подавляющие актив¬
ность других клеток иммунной системы посредством секре¬
ции иммуносупрессор] 1ЫХ цитокинов — ИЛ-10 (ингибитора
активности макрофагов и ТЫ) и ТФРр — ингибитора про¬
лиферации лимфоцитов. Ингибиторный эффект может также
достигаться при непосредственном межклеточном взаимо¬
действии, поскольку на мембране некоторых Т-регуляторов
экспрессированы индукторы апоптоза активированных и
«отработавших» лимфоцитов — FasL (Раз-лиганд). Существу¬
ет несколько популяций CD4^ регуляторных Т-лимфоиитов:
естественные (Treg), созревающие в тимусе (CD4‘‘ CD25", экс¬
прессируют фактор транскрипции РохрЗ), и индуцированные —
CD4* Т-лимфоциты, локализованные преимущественно в сли¬
зистых оболочках пищеварительного тракта и переключивши¬
еся на продукцию ТФРр (ТЬЗ) или ИЛ-10 (Тг1), Нормальное
функционирование Т-регуляторов необходимо для поддержа¬
ния гомеостаза иммунной системы и предотвращения аутоим¬
мунных заболеваний.• Дополнительные хелперные популяции, в последнее время по¬
является описание всё новых популяций CD4^ Т-лимфоцитов,
классифицированных по типу преимущественно продуцируе¬
мого ими цитокина. Так, как оказалось, одной из важнейших
популяций являются Tfh (от англ. follicular helper — фоллику¬
лярный хелпер). Эта популяция CD4'*'Т-лимфоцитов преиму¬
щественно расположена в лимфоидных фолликулах и осущест¬
вляет хелперную функцию для В-лимфоцитов посредством
130Глава бпродукции ИЛ-21, вызывая их созревание и терминальную
дифферснпировку в плазматические клетки. Кроме ИЛ-21,
Tfh мотуг также продуцировать ИЛ-6 и ИЛ-10, необходимые
для дифференцировки В-лимфоцитов. Нарушение функций
этой популяции приводит к развитию аутоиммунных заболе¬
ваний или иммунодефицитов. Другой «новоявленной» попу¬
ляцией являются Th9 — продуценты ИЛ-9. По-видимому, это
Th2, переключиишиеся на секрецию ИЛ-9, который спосо¬
бен вызывать пролиферацию Т-хслперных клеток при отсут¬
ствии антигенной стимуляции, а также усиливать секрецию
В-лимфоцитами IgM, TgG и IgE.Основные субпопуляции Т'Хелперов прсдсташтены на рис. 6-4.ил-17ИЛ-22ИФНуФНОр ШАТФРрTh2 J—►ИЛ-5ИЛ-13Рис. 6-4. Основные субпопуляиии хелперных Т-лимфоцитов. Диффсрен-
циропка наивных Т-лимфоцитов в специализированные популиаии проис¬
ходит при их активации в резулыате контакта с антигенпрезснтирующими
клетками и под действием секретирусмых ими цитокинов. Направление
дифференцировки также зависит от типа антигена, запускающего иммун¬
ный ответ. Так, вирусные антигены усиливают продукцию ИФНу, при-
водяшеї'о к пpeимylцecтвeннo^^y накоплению Thl лимфоцитов. В свою
очередь, бактериальные токсины и гельминты стимулируют образование
Th2 лимфоцитов. При отсугствии ассоциации антигенов с инфекцион¬
ными агентами дендритные клетки могут направлять дифференцировку
Т-хелперов в Trcg
ііимфоцитьі 131убТ-лимфоцитыПодавляющее большинство (99%) Т-лимфоцитов, проходя¬
щих лимфопоэз в тимусе, составляют арТ-клетки; менее 1% —
/(S I -клетки. Последние в большинстве дифференцируются вне ти¬
муса, в первую очередь в слизистых оболочках иищеваритсльно-
ю тракта. В коже, лёгких, пищеварительном и репродуктивном
ірактах они являются доминирующей субпопуляцисй внутриэ-
іітелиішьиьіх лимфоцитов. Среди всех Т-лимфоцитов организмаl -Ю1СТКИ составляют от 10 до 50%. В эмбриогенезе у^Т-клетки
(и»и1шяются раньше, чем а|ЗТ-лимфоциты.• у5Т-клетки не экспресскрутот CD4, Молекула CD8 экспресси¬
рована на части убТ-клеток, но не в виде ар-гетеродимера, как
на Тар CD8^ клетках, а в виде гомодимера из двух а-цспей.• Ангигенраспознающие свойства; y6TCR в большей степени на¬
поминают иммуноглобулины, чем apTCR, т.е. способны свя¬
зывать нативные антигены независимо от классических моле¬
кул МНС — для убТ-клеток не обязателен или вовсе не нужен
предварительный процессинг антигена АПК.• Разнообразие убТСК меньше, чем apTCR или иммуноглобули¬
нов, хотя в целом убТ-клегки способны распознавать широ¬
кий спектр антигенов (в основном это фосфолипидные анти¬
гены микобактерий, углеводы, белки теплового шока).• Функции убТ-клеток ещё до конца ііс изучены, хотя становится
преобладающим мнение, что они служат одним из связующих
компонентов между врождённым и приобретенным иммуни¬
тетом. у8Т-клетки — один из первых барьеров на и>ти пато¬
генов. Кроме того, эти клетки, секретируя цитокины, играют
важную иммунорегуляторную роль и способны дифференци¬
роваться Б ЦТЛ.Тимуснезависимые антигены. Некоторые антигены способны
имзывать иммунный ответ с участием В-лимфоцитов, но без по¬
мощи Т-лимфоцитов, Этот тин иммуного ответа характеризуется
рядом особенностей: вырабатываются антитела только IgM изоти-
ма (обычно переключения изотипов нет, однако у мыши выявляют
lg(i3, спеиифичные к таким антигенам), иммунологической памя-
ги обычно нет, а также не происходит «созревания» аффинности.
Но у подобного ответа есть и преимущество: он развивается уже
II первые двое суток после проникновения антигена и начинает
132 Глава бзащищать организм в ранние сроки инфекции, пока тимусзависи-
мый ответ ещё не сформировался.Антигены такого типа называют тимуснезависимыми и подраз¬
деляют на 2 юіасса.^ Тимуснезависимые антигены 1-го класса (ТН-1) в достаточ¬
но высоких концентрациях способны индуцировать поли¬
клональную активацию В-лимфоцитов и продукцию поли¬
клональных иммуноглобулинов. Эти вещества ещё называют
В-клеточными митогенами. Бактериальный Л ПС — клас¬
сический пример ТН-1.❖ Тимуснезависимые антигены 2-го класса (ТН-2) представ¬
лены достаточно длинными молекулами с повторяющи¬
мися структурами (полисахариды бактериальных стенок,
фиколл). Эти антигены мульгивалентны и могут вызывать
перекрёстную сшивку иммуноглобулиновых рецепторов.
ТН-2 (в отличие от ТН-1) способны активировать только
зрелые В-лимфоциты (преимущественно в I-лимфоциты),
в незрелых В-лимфоцитах повторяющиеся антигенные
эпитопы индуцируют анергию или апоитоз.
Глава 7
АНТИ ГЕН П РЕЗЕНТИ РУЮЩИ Е
КЛЕТКИЛейкоцитарные антигены человека (HLA — Human Leukocyte
■\fi(i}^ens) — гликолротеины, кодируемые генами главного комплек-
l;i гистосовместимости — МНС {Major Histocompatibility Complex),
пирсделяют биологическую индивидуальность каждого человека.
М иммунной системе эти гликопротеины выполняют важнейшую
'Ііуикиию: они участвуют в презентации АПК пептидных антиге-
ІОИ Т-лимфоцигам.ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС
ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИHLA-молекулы, кодируемые генами МНС, подразделяют на
ї ликопротеиньї МНС класса 1 (HLA-A, HLA-B и HLA-C), которые
представлены на поверхности всех соматических клеток, за исюпо-
мспием клеток ворсинчатого трофобласта и эритроцитов, и МНС
класса Н (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR), экспрессированных пре¬
имущественно на мембране АПК (ДК, активированных макрофа-
ІОИ и В-лимфоцитов), а также на некоторых Т-хелперах.Соматические клетки в нормальных условиях не экспрессируют
молекулы МНС-М. Т-лимфоциты с помошью антигенраспознаю-
ІЦИХ рецепторов способны распознавать антигены только в ком¬
плексе с молекулами МНС-1 или МНС-И на поверхности клеток
своего организма (феномен двойного распознавания). Таким обра-
10М, природная функция белков МНС — презентация пептидных
антигенов Т-лимфоцитам.
134 Глава 7Гены главного комплекса гистосовместимостиКомплекс МНС весьма значителен по размеру, включает около
2000 аллельных вариантов генов. Расположение в геноме л оку сов
комплекса МНС человека схематически показано на рис. 7-1.• МНС-1. Гены групп ELA-A, HLA-B, HLA-C и другие кодиру¬
ют молекулы МНС класса 1.• МНС-II. Гены групп HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR кодируют
молекулы МНС класса II,• МНС-Ш. Термин «МНС-ІІІ» обозначает область между
МНС-1 и МНС-П, где картированы гены, кодирующие неко¬
торые компоненты системы комплемента (С4а и С4Ь, С2, фак¬
тор В), цитокины (ФНОа и лимфотоксин), 21-гидроксилазу
(фермент, участвующий и биосинтезе стероидных гормонов)
и др.• Неклассические гены не принадлежат ни к одному из классов
МНС. Описано 6 таких генов в области расположения геной
МНС-1 (Д /; G, Я, У, Л) и 6 - в области МНС-П {DM, DO,
CUP, ТАР, LMP, LNA).Трансмембранные молекулы главного комплекса
гистосовместимости• Молекула МНС-1 (см. рис. 5-1, а) состоит из двух полипеп-
тидных цепей — а-цспи и р2-микроглобулина.^ а-Цепь состоит примерно из 325 аминокислотных остат¬
ков, имеет молекулярную массу около 45 кДа и содержит
3 внеклеточных домена (al, а2, аЗ), трансмембранньтй уча¬
сток и цитоплазматический участок из 55 аминокислотных
остатков. Домены al и а2 формируют углубление в виде
жёлоба или «корзины» размером 0,25x0,1x0,11 нм для свя¬
зывания антигенных пептидов длиной 9~ П аминокислот,
предназначенных для распознавания Т-лимфоцитами.❖ С внеклеточными а-доменами нековалентно ассоиииро-
вана легкая полипептидная цепь с молекулярной массой
11,5 кДа, называемая р2-микроглобулином (кодируется
геном, расположенным вне комплекса МНС, на хромосо¬
ме 15).• Молекулы MHC-II (см. рис. 5-1, б) — гетеродимеры из двух
трансмембранных гликопротеинов: а-цепи (молекулярная
Лі ігигенпрезентирующие клетки135І’ис. 7-1. Расположение і снов МНС в хро¬
мосоме 6 человека|DPB2
|DPA2
joPB1
IDPAI
IDQN
I DMA
|DMB{LMP2
I TAPI
|lMP7
[ТАР2
joQB(DQB2i0QA2|DQB3IDQBIDQA1MHC-III^dra —i__JCYP21~)CYP21P
3C4A□ TNFajHLA-XjHLA-eIMICCмне-
136 Глава 7масса 34 кДа) и р-цепи {молекулярная масса 29 кДа). Внекле¬
точная часть каждой цепи имеет 2 домена. Пептидсвязываю-
щую бороздку формируют совместно al- и (31-домены, В от¬
личие от аналогичного углубления в составе гликопротеинов
МНС-1, щель МНС-П открыта с обеих сторон, что позволяет
связывать более длинные пептиды (15-30 аминокислот).Генетический полиморфизмГены комплекса МНС (в отличие от генов TCR и иммуногло¬
булинов) не подвергаются рекомбинации. Механизм их приспосо¬
бления к неограниченному множеству потенциальных антигенов
заключается в их генетическом полиморфизме (кодоминантность,
множественность аллелей, естественный отбор).• Кодоминантность. Гены МНС кодоминантны, т.е. одновре¬
менно экспрессируются гены материнской и отцовской хро¬
мосом. Генов МНС-1 по 3 {А, 5, С) в каждой из гомологичных
хромосом, генов МІІС-ІІ — также по 3 {DP, DQ, DR). Следо¬
вательно, если у матери и отца нет одинаковых аллелей, то
каждый человек имеет как минимум 12 различных основных
аллелей генов МНС.• Множественность аллелей. Полиморфизм классических генов
МНС (классов I и П) означает наличие в популяции мно¬
жества аллелей — вариарггов одноимённого гена у разных
особей. Для отдельных локусов МНС известно более сотни
аллельных вариантов. Каждый аллельный вариант молекулы
МНС преимущественно связывает пептиды с определёнными
«якорными)» аминокислотными остатками.• Эволюционный отбор, Каждая особь потенциально способна
развить защитный иммунный ответ только на те пептиды,
которые способны связать гликопротеины МНС этой особи.
Конкретные варианты МНС закрешіяются в эволюции есте¬
ственным отбором, и каждая отдельная особь оказывается
приспособленной к региональным видам и штаммам инфек¬
ционных микроорганизмов, на защиту от которых щёл отбор
МНС у предков.• Неклассические гены МНС, видимо, не полиморфны или не
столь полиморфны, как гены МНС классов I и И.
Лн гигенп резентирующие клетки 137Комплексы антигенный пептид-МНСФормирование комплексов антигенных пептидов с молекулами
МНС разных классов происходит в различных клеточных компар-
тментах.• МНС-1 «обслуживают» зону цитозоля, сообщающегося через
ядерные поры с содержимым ядра. Здесь происходит фолдинг
(принятие правильной конформации) синтезированных бел¬
ковых молекул. При возникновении ошибок (в том числе и
при синтезе вирусных белков) белковые продукты расщепля¬
ются в мультипротеазных комплексах (протеосомы). Образую¬
щиеся при этом пептиды связываются с молекулами МНС-1.
В результате молекулы МНС-1 презентируют Т-лимфоцитам
внутриклеточно образующиеся пептидные антигены. Именно
поэтому CD8^ Т-лимфоциты, распознающие комплексы анти¬
генов с МНС-1, участвуют в первую очередь в защите от ви¬
русных, а также внутриклеточных бактериа.1ьных инфекцион¬
ных заболеваний.• МНС-П. Зона «обслуживания» МНС-II связана с внекле¬
точной средой, а также с клеточными органеллами (аппарат
Гольджи, эндоплазматический ретикулум, лизосомы, эндосо¬
мы и фагосомы). Пептиды, образующиеся в данной зоне, име¬
ют внеклеточное происхождение — это продукты протеолиза
белков, захваченных клеткой посредством эндоцитоза или
фагоцитоза. Вновь синтезированные молекулы а- и (3-цепей
МНС-И с помощью инвариантной полипептидной иепи П и
кальнексина экспонируются внутрь везикул (эндосом или фа-
голизосом) и только здесь, связавшись с пептидным антиге¬
ном, принимают необходимую конформацию дли дальнейшей
экспрессии на мембране каетки. Таким образом, молекулы
МНС-П осуществляют презентацию антигена при развитии
иммунного ответа на внеклеточные патогены. Главную роль
в этом ответе играют CD4^ Т-лимфоциты, распознающие ан¬
тиген в комплексе с МНС-П.СуперантигеныВ ходе эволюции инфекционные микроорганизмы «научи¬
лись» синтезировать так называемые суперантигены, которые
способны присоединяться к молекулам МНС-II без процессинга
138 Глава 7в АПК и связываться с V-областъю р-цепи TCR. Такое связыва¬
ние вызывает поликлональпуіо активацию 2—20% периферических
CD4+ Т-лимфоцитов, что приводит, с одной стороны, к общей ин¬
токсикации организма, а с другой — к быстрой гибели активиро¬
ванных Т-лимфоцитов путём апоптоза и, следовательно, к иммуно¬
дефициту. Например, клиническая картина пищевых отравлений
обусловлена главным образом действием энтеротоксинов стафи¬
лококков на Т-лимфоциты. Иммунодефицит при ВИЧ-инфекции
также Б значительной мере объясняется лимфотоксическим дей¬
ствием суперантигенов ВИЧ.Антигенпрезентирующие молекулы CD1За пределами МНС имеются гены, кодирующие антигенпрезен¬
тирующие молекулы (например, гены кластера CD1, кодирующие
CD 1а, CDlb, CD 1с, CD Id, CDle). Продукты этих генов — гетеро¬
димеры (состоят из а-цепи и р2-микроглобулина), они способны
связывать и презентировать Т-лимфоцитам небелковые антигены
(например, миколевую кислоту и липоарабиноманнан оболочки
микобактерий). Эти молекулы-гетеродимеры конститутивно экс¬
прессированы на ДК и В-лимфоцитах, а также на тимоцитах и эн-
теродитах. Антиген в комплексе с CD1 распознаёт убТ-лимфоциты
и N КТ-клетки. NKT-лимфоциты — это «рТ-клетки, TCR кото¬
рых кодируется сегментом Va24, кроме того, они экспрессируют
маркёры NK-клеток. Фенотип NKT-клеток: либо CD4“/CD8“,
либо CD8'.АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИМолекулы МНС контролируют иммунный ответ. Так, МНС-П
участвуют в презентации антигенов Т-клеткам (рис. 7-2, 7-3) и
во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов. Антигены МНС-1 и МНС-П
связываются поверхностными маркёрами Т-клеток: МНС-1 с CD8,
а МНС-П - с CD4.• Профессиональные АПК. Молекулы МНС-П экспрессирова¬
ны только на определённых клетках, которые называют про¬
фессиональными АПК. Таких клеток у человека 3 типа: ДК
костномозгового происхождения, В-лимфоциты и макрофаги.
На их мембранах, помимо молекул МНС-1 и МНС-П, при-
Лити ген презентирующие клетки139І*ис. 7-2, Распознавание аптиіена рецептором Т-лимфоцита. Каждая
молекула МНС-1І состоит из двух цепей — а и p. При помощи TCR
Г-клетка распознаёт антиген, но только находящийся в комплексе с мо¬
лекулой МНС. В случае Т-хелпера в ироиессе также участвует CD4, кото¬
рый свободным конном связывается с молекулой МНС. Распознаваемый
I -клеткой антиген имеет два учасгка: один взаимодействует с молекулой
МНС, другой (эпи'гоп) связывается с рецептором Т-лимфоцита. Подоб¬
ный же тип взаимодействия, но с участием CD8, характерен для процесса
рас1юзнава}щя цитотоксическим Т-лимфоцитом антигена, связанного с
молекулой МНС-1. Аг — антигенсутствуют все корецепторные молекулы. Они продуцируют
цитокины, необходимые для активации Т-лимфоцитов к им¬
мунному ответу.
140Глава 7• Эндотелий тоже может выполнять функции АПК, но особо¬
го назначения. Вероятно, экспрессия комплексов «пептид—
МНС» на клетках эндотелия служит специфическим сигнштом,
привлекающим эффекторные лимфоциты из циркулирующей
крови в очаг поражения (обеспечивает антигенепецифичный
хоминг).Характеристика разных АПК представлена в табл. 7-1.Таблица 7-1. Свойства профессиональных антигенпрезентирующих клетокСвойствоТил АПКДКВ-лимфоцитыМакрофагиРецептор для па-
тогеиопTLRBCR, рецептор
компонентов акти¬
вированного ком¬
племента, TLRРецептор для ман-
иозы; рецептор
для Л ПС; TLRСпособ поглоще¬
ния антигенаЭндоцитоз;
макропиноци-
тоз; внедрение
вирусовОпосредованный
рецептором эндо-
цитозФагоцитоз; эндо-
иитозЭкспрессия МНСПостояннаяПостоянная, но
возрастает при ак¬
тивацииИндуцируемая
бактериями или
цитокинамиКостимуляторнаяактивностьПостояннаяИндуцируемаяИндуцируемаяКакие антиг ены
презентируютБелки, аллерге-
1ИЛ (?), вирус¬
ные антигеныРастворимые анти¬
гены, токсины, ви¬
русные антигеныФагоцитируемые
антиі^еньї (части¬
цы, бактериаль¬
ные)ЛокализацияорганизмеБарьерные тка¬
ни, лимфоид¬
ные органыЛимфоидные орга¬
ны, периферическая
кровьСоедин ительная
ткань, паренхима
органов, полостиДендритные клеткиИз всех клеток, имеющих определение «дендритные» (что озна¬
чает «клетки с отростками»), к профессиональным АПК относят
только клетки костномозгового происхождения. Такие клетки ши¬
роко представлены в организме. Их много в покровных тканях
Л[ I гигенпрезентирующие клетки 141(клетки Лангерганса в коже), носоглотке, лёгких, кишечнике и же-
иудке, в крови (незрелые формы) и в лимфоидных органах (зрелые,
:1кгивированные). Если у В-лимфоцитов и макрофагов есть и иные
(причём главные для них) функции — продукция иммуноглобули¬
нов у В-лимфоцитов, фагоцитоз и «переваривание» у макрофагов, —
И) у ДК нет других функций, кроме презентации антигенов и пере-
діїчи костимулирующих сигналов лимфоцитам.• Разновидности ДК. Выявлены 2 разновидности ДК.^ Миелоидные ДК происходят из моноцитов и экпрессиру-
ют CDllc маркёр. Их, вероятно, можно рассматривать как
разновидность макрофагов, специализирующихся на пре¬
зентации антигенов Т-лимфоцитам,❖ Плаэмоцитоидные ДК происходят от общей лимфоидной
клетки-предшественницы, из которой развиваются также
Т- и В-лимфоциты, NK-клетки. Маркёры предшественни¬
ков плазмоцитоидных ДК: ИЛ-ЗКа (вариант рецептора для
ИЛ-3, или CD123), иммуноглобулиноподобных рецепто¬
ров - ILT3^ (CD85k) и 1LT7^ (CD85g), а также BDCA-2
(CD303), BDCA-3 (CD141) и BDCA-4 (CD304).• Эндоцитоз. ДК активно и непрерывно поглош^ают вещества из
окружающей среды. При отсутствии патогена ДК поглощают
вещества собственных тканей и презентируют этот материал
Т-лимфоцитам без корецепторного стимула. В результате им¬
мунный ответ в отношении собственных тканей не развивает¬
ся и поддерживается состояние толерантности к «своему». ДК
до активации представлены незрелыми формами, с низкой
способностью презентировать антигены Т-лимфоцитам.• Активация. ДК активируются при проникновении патогена
в организм и превращаются в зрелые ДК. В распознавании
датогсиа при этом участвует TLR.^ На миелоидных ДК (как и на макрофагах) присутствуют
рецепторы для маннозы, ЛПС, а также TLR2 и TLR4, рас¬
познающие продукт ь[ фамотрицательных и грамположи-
тельных бактерий соответственно.<> На плазмоцитоидных ДК присутствуют TLR7 и TLR9 (рас¬
познают вирусную и бактериальную ДНК), а также особый
лектиновый рецептор (связывает, например, вирус іриппа).• Иммунологический синапс. Активированные патогеном ДК
(зрелые) мигрируют из покровных тканей в региональные
142Глава 7лимфоидные органы (б частности, в ларакортикалы1ыс зоны
лимфатических узлов), где и презснтируют Т-лимфоцитам ан¬
тигены и активируют их через корецелторные молекулы В7.1,
В7.2 и CD40. Формирование такого межклеточного — имму¬
нологического — синапса (рис. 7.3) обязательное условие на¬
чала развития иммунного ответа.Рис. 7-3. Иммунологический синапс между Т-лимфопитом и антигеп-
презснтируюшей клеткой. Минимальный набор взаимодействий, необ¬
ходимых для начала развития иммунного ответа: связь агрегированных
'TCR с комплексами пептид—МНС; связь кореиептора CD4 (или CD8)
с .МНС; связь CD40 с CD40L; связь В7 с CD28; связи молекул адгезии
(ІСАМ, LFA); взаимодействия цитокино в (1L) с рецепторами для иитоки-
нов (ILR)
Лі I гигенпрезентирующие клетки 143Взаимодействие Т- и В-лимфоцитовПри первичном иммунном ответе единственные эффективные
АПК для Т-лимфоцитов — ДК. Но при активации Т-лимфоцита
ппгигеном, презентированным ДК, в иммунный ответ будут во-
илскаться и рядом расположенные В-лимфоциты, для которых
II сложившемся микроокружении тоже найдутся объекты для рас¬
познавания. При этом возможны 2 варианта взаимодействия Т- и
і і-лимфоцитов.• В-лимфоциты через BCR связывают растворимый антиген,
поглошают его эндоцитозом, подвергают процессингу и экс¬
понируют на поверхности фрагменты антигена в составе ком¬
плексов с молекулами МНС-11. TCR связывает антиген на
поверхности В-лимфоцита в комплексе с молекулой МНС-П.
Кроме того, устанавливаются все необходимые и достаточ¬
ные корецепторные взаимосвязи между Т- и В-лимфоцитами
(табл. 7-2). Такое взаимодействие происходит в Т-зависимых
зонах периферической лимфоидной ткани в начале развития
иммунного ответа.• В-лимфоцит распознаёт специфический антиген, однако не-
датеко оказывается активированный Т-лимфоцит, распознав-
гиий антиген на другой АПК. В таком случае взаимодействие Т-
и В-лимфоцитов может ограничиться восприятием В-клеткой
цитокиновых сигналов от В-лимфоцита. Взаимодействие же
с участием мембранных молекул может наступать или не на¬
ступать (по крайней мере, в первичном иммунном ответе).
При вторичном иммунном ответе в процесс вовлекаются
Т-клетки памяти и обязательно происходит взаимодействие
мембранной молекулы В-лимфоцита CD40 с мембранной мо¬
лекулой Т-клетки CD40L (кроме Т-лимфоцитов, CD40L экс¬
прессируется на тучных клетках, тромбоцитах, макрофагах,
NK-клетках, а также на клетках гладких мышц, эндотели¬
альных и эпителиальных клетках), Без этого взаимодействия,
как показывает опыт, не происходит переключение с IgM на
другие изотипы. Вторичный же ответ В2-лимфоцитов харак¬
теризуется обязательным переключением изотипа иммуногло-
6yj[HHOB с IgM на IgG, IgA или IgE. Эти взаимодействия Т- и
В-клеток происходяг уже в В-клеточных зонах — в фоллику¬
лах лимфоидных органов.
144Глава 7Таблица 7-2. Взаимодействие Т- и В-к.четок (при условии, что В-лимфоцит
выполняет роль антиіенпрезентирующей клетки)Молекулы В-лнмфоцитаКомплементарные
молекулы
Т-лимфоцитаПоследствиявзаимодействияМембранные молекулыКомплекс пептид-МНСTCRАктивация Т-лимфоцитаМНС-11/МНС-ІCD4/CD8То жеВ7.І (CD80), В7.2 (CD86)CD28, позже CTLA-4Активация, затем тор¬
можение Т-лимфоцитаCD40CD40LАктивацияТ-лимфоцита, проли¬
ферация В-лимфоцита,
переключение классов
иммуноглобулинов
в В-лимфоцитеCD30CD30L (лиганд)Пролиферация Т- и
В-лимфоцитовЦитокины и их рецепторыРецептор ИЛ-2 (1L-2R)ИЛ-2Пролиферация лимфо¬
цитовРецептор ИЛ-4 (ИЛ-4К)ИЛ-4Пролиферация и
диффереттцировка
В-лимфоцитов — пере¬
ключение на IgETGF13-RTGFf^Дифференцировка
В-лимфоцитов —
переключение на IgA.
Остановка пролифера¬
цииРецептор ИЛ-13 (ИЛ-13К)ИЛ-13Дифференцироька
В-лимфоцитов: пере¬
ключение на IgEРецептор ИЛ-6 (ИЛ-6Я)ИЛ-6Пролиферация и
дифференцировка
В-лимфоцита
Лтигенпрезентирующие клетки145ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ РАЗВИТИЕ
РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ ИММУННОГО ОТВЕТАДК в качестве АПК не только обеспечивают саму возможность
ра 11ІИТИЯ иммунного ответа или возникновение иммунологической
юлерантности, но и определяют направление дифференцировки
чслисрных субпопуляций Т-лимфоцитов, а значит, и тип иммун¬
ною ответа (табл. 7-3).Таблица 7-3. Типы иммунного ответаХарактеристикиИммунный ответ ТЫ-типаИммунный ответ ТЬ2-типа()С110ВНЫеклсгки-партнёры1-клетокМакрофагиВ-лимфоцитыПродуцируемыеиитокиныИФНу, ФНОа, Ш-2ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10
и ИЛ-13и|[ы патогеновВн>триклеточные патоге¬
ны; вирусы и некоторые
бактерииВнеклеточные патогены;
бактерии, токсипы и гель¬
минты1 Іапраапсние
иммунного от¬
петаАю-ивируется клеточ¬
ный иммунитет, стиму¬
лируются макрофаги и
запускается пролифе¬
рация цитотоксических
Т-лимфоцитов (ЦТЛ)Активируется гумора^іь-
ный иммунитет, стимули¬
руются В-лимфоцигы, их
пролиферация, переклю¬
чение классов иммуногло¬
булинов и созревание
в плазматические клеткиДополнительныек|)фектыг иперчувствительиость
замедленного типа (ГЗТ)Активация эозинофилов,
стимуляция секреции IgEХарактер активации АПК зависит от биохимических характе¬
ристик и дозы патогена, его биологических свойств и путей по¬
падания в организм. В результате развивается последовательность
событий, представленная на рис. 7-4.ТЫ-опосредованный, или клеточный
иммунный ответДоминирует секреция ИФНу, приводящая к активации макро¬
фагов и стимуляции секреции В-лимфоцитами антител с опсони-
рующими свойствами. Важную роль в ТЫ-ответе играют ЦТЛ и
146Глава 7ИЛ-5. ИЛ-13
ИЛ-4Антиген-презенти-рующаяклеткаФАнтигенЦитотоксическийТ-лимфоцитМакрофагКлеточный иммунитетРис. 7-4. Роль антигенпрезентирующих клеток и Т-хелперов в формиро¬
вании оптимального варианта иммунн{)іо огвеїа. Зіаііьі: 1 — различные
патогены по-разному связываются с разными антиген презенти рующи-
ми клерками, по-разному процессируются и по-разному их активируют;2 — активированные разными способами антигенпрезентирующие клетки
продуцируют разные цитокины, воздействующие на Т-лимфоциты. Кроме
того, концентрации антигена на антигенпрезентирующих клетках могут
значительно различаться; 3 — таким образом, направление дифференци-
ровки эффскторного Т-лимфоцита определяют и антиген, и цитокиновый
сигнал от анти1«нпрезентируюших клеток; 4 ~ дифференцированные эф-
фекторные Т-лимфоциты начинают продуцировать определённый набор
цитокинов, который определяет различные типы иммунного ответа. Пе¬
рекрёстная регуляция: ИФНу, образуемый Thl-клетками, подавляег про¬
лиферацию Th2. В свою очередь, ИЛ-ІО, продуцируемый ТЬ2-клетками,
подавляє-! образование Th 1-цитокинов. Зелёные стрелки — активацион¬
ные сигналы, красные — ингибиторныеN К-клетки, что важно не только для противоинфекционного, но и
для противоопухолевого и трансплантационного иммунитета.Биологические эффекты ИФНу направлены на уничтожение
клеток, инфицироваїпіьіх вирусами или бактериями:• индукция противовирусного эффекта на уровне фермен¬
тов, расщепляющих нуююиновые кислоты (2’,5’-олиго-
аденилатсинтетазы и др.);
Лнгигенпрезентирующие клетки 147• сильная стимуляция макрофагов, соответственно повышен¬
ный синтез этими клетками токсичных продуктов;• стимуляция N К-клеток;• поддержание переключения синтеза иммуноглобулинов в
В-лимфоцитах на IgG, что активирует фагоциты (нейтрофилы
и макрофаги), т.е. Т-лимфоциты как продуценты интерферо¬
на обеспечивают макрофага.тьный и цитотоксический харак¬
тер иммунного ответа.Условия развития иммунного ответа типа ТЫПри инфекциях внутриклеточными патогенами (вирусы, ряд
бактерий) свойства патогена (в том числе его проникающая спо¬
собность) обусловливают формирование на АПК (ДК) высокой
концентрации патогенного материала. Связывание CD40L на мем¬
бране Т-лимфоиита с CD40 на ДК служит для последней сигналом
к продукции некоторых интерлейкинов и интерферонов.Интерлейкин-12• Миелоидные ДК продуцируют ИЛ-12 (быстро, в большом ко¬
личестве, но непродолжительное время — до 1 сут) и ФНОа,
стимулируя Т-лимфоциты к продукции ИФНу.• Плазмоцитоидные ДК продуцируют ИЛ-12 в меньших количе¬
ствах (в 100—1000 раз) по сравнению с миелоидными ДК, зато
более продолжительное время (несколько суток).• Макрофаги. ИЛ-12 продуцируют также макрофаги и нейтро¬
филы.• Т-лимфоциты. На Т-лимфоцитс, TCR которого связал антиген
с высокой авидностью, устойчиво экспрессируется рецептор
для ИЛ-12, содержащий р2-субъединицу (экспрессия этой
субъединицы специфична именно для Thi).Интерфероны• Плазмоцитоидные ДК сразу после распознавания патогена
(ещё до попадания в лимфатический узел) начинают активно
продуцировать интерфероны типа I (ИФНаи ИФНр), кото¬
рые, с одной стороны, аутокринно стимулируют созревание
ДК, с другой — индуцируют образование Т-лимфоцита ми
ИФНу и ИЛ-10 (а не одного только ИФНу, как ИЛ-12 мие-
лоидных ДК).
148 Глава 7• ИФНуи ИФНа — кофакторы для дифференцировки Th і -лим¬
фоцитов, индуцируемой ИЛ-12. Его источником, помимо
Thl-юіеток, служат активированные CD8" Т-клетки, т.е.
CDS'" Т-лимфоциты вносят свой вклад в дифференцировку
CD4^ Т-клеток по пути ТЫ.• ИЛ-10 подавляет дифференцировку и активность Thl-клеток
(возможно, НС прямо, а через угнетение активности макрофа¬
гов и возникающего при этом недостатка ИЛ-12).Таким образом, большая доза антигена и достаточные количе¬
ства ИЛ-12 — необходимые и, возможно, достаточные условия для
индукции дифферениировки Т-лимфоцитов в продуценты ИФНу,
т.е. CD4^ Till-лимфоциты.ТЬ2-опосредованный, или гуморальный
иммунный ответ• Иммунный ответ ТЬ2-типа контролируется другими цитоки-
нами, чем Thl (в основном ИЛ-4). Продуценты ИЛ-4 —
CD4^ ТК2-клетки, дважды негативные CD4“CD8 Т-лим¬
фоциты, тучные клетки. Этот тип ответа направлен на сти¬
муляцию В-лимфоцитов к образованию антител, нейтрали¬
зующих бактерии, токсины, паразитов и реализующих другие
эффекты гуморального иммунитета,• ТЬ2-лимфоциты поддерживают переключение синтеза изоти¬
пов имчтуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE, IgG4 и IgA.
Клетки-партнёры для этих изотипов — тучные клетки, базо-
филы и эозинофилы. При их активации развиваются воспали¬
тельные процессы с выраженным вазоактивным компонентом
и экссудацией или характерное эозинофильное воспаление.• За исключением патологических случаев lgE-зависимых ал¬
лергических реакций, иммунный ответ ТЬ2-типа принято
(достаточно условно) рассматривать как противовоспалитель¬
ный.Условия развития иммунного ответа типа Th2Этот вариант иммунного ответа направлен на «перехват» рас¬
творимых компонентов патогенов (токсинов, аллергенов, химио¬
препаратов), а также на элиминацию крупных инвазивных па¬
тогенов — гельминтов, которые не мог>т быть фагоцитированы
Ai 11 игенпрезентирующие клетки 149макрофагами из-за своих размеров. Растворимые патогены в низ¬
ких концентрациях моо^т быть связаны только растворимыми же
іііітителами, поэтому в качестве АПК выступают В-лимфоциты и
илазмоиитоидные ДК. При этом внутри АПК патогены не раз¬
множаются и экспрессируются на мембрану в комплексах с МНС
и малых количествах.Интерлейкин-4• CD4'" Т-лимфоциты, не получившие стимула от ИЛ-12, экс¬
прессируют молекулу 0X40. Лигандом для неё служит OX40L
на мембране активированных ДК и В-лимфоцитов.• Взаимодействие OX40-OX40L индуцирует образование
Т-лимфоцитами ИЛ-4 и экспрессию на В-клетках CXCR5
(рецептор для хемокина CXCL13), обеспечивающий мигра¬
цию этих В-лимфоцитов в лимфоидные фолликулы лимфати¬
ческого узла (т.е. в В-клеточную зону, где анатомически лока¬
лизованы дальнейшие Т/В-взаимодействия).• ИЛ-4 и ИЛ-13 аутокринно стимулируют дифференцировку
наивных CD4‘^ Т-лимфоцитов в ТЬ2-клетки.Интерлейкин-5• При физиологическом иммунном ответе на антигены, в част¬
ности, связанные с гельминтами, ТЬ2-лимфоциты и тучные
клетки продуцируют ИЛ-5.• ИЛ-5 поддерживает эозинофилопоэз и активирует зрелые эо-
зинофильт. Это единственный известный эффекторный меха¬
низм, убивающий гельминтов, проникших в ткани внутрен¬
ней среды организма,Кишечных гельминтов организм «изгоняет» также с участием
IgE, индуцирующего дегрануляцию тучных клеток в слизистой
оболочке кишки. Выбрасываемый в ткани гистамин инициирует
сокращение гладких мышц стенки кишки, т,с. активную пери-
с'пшьтику и выброс гельминтов. Кроме того, цитокины, ассоци¬
ированные с ТЬ2-ответом (ИЛ-4, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-25 и ИЛ-33),
тлзывают активацию эпителиальных клеток кишечника и усиле¬
ние выработки слизи.Апоптоз. Д^7я Th2-лимфоцитов характерна экспрессия ещё одной
мембранной молекулы — CD30. Взаимодействие её с лигандом
C D30L, экспрессированным на В-лимфоцитах, эозинофилах, эпи¬
телии мозговой зоны тимуса и клетках-предшественницах миело-
150 Глава 7поэза в костном мозге, снача,іа повышает активность Т-лимфоцита,
а затем индуцирует его апоптоз.Иммунное отклонениеНаправление терминальной дифференцировки наивных
С04^Т-лимфоцитов в сторону преобладания той или иной субпо¬
пуляции (ТЫ или Th2) в процессе развития иммунного ответа на¬
зывают иммунным отклонением, Нарушение баланса активности
ТЫ- и ТЬ2-субпопуляций играет определяющую роль в развитии
многих заболеваний.Патологические процессы с превалированием иммунного от¬
вета типа ThI или Th2 перечислены ниже.• ТЫ (макрофагальное воспаление — ГЗТ, гранулёмы); тиреои-
дит Хасимото, офтальмопатия, сахарный диабет I типа, рас¬
сеянный склероз, ревматоидный артрит, гастрит (возбудитель
Helicobacter pylori), боррелиоз Лайма, хронический гепатит С,
острое отторжение аллотрансплантата, острая болезнь «транс¬
плантат против хозяина», саркоидоз, апластическая анемия,
привычные аборты.• Th2 (ТЬ2-зависящее воспаление — экссудативное, эозинофиль¬
ное и др.): корь, синдром Оменна, атопические заболевания;
хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»; аллер¬
гический кератоконъюнктивит.
Глава 8
ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
ИММУНИТЕТАЭффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что TCR
мл поверхности Т-лимфоцига и/или иммуноглобулины в растворе
физически доставляют связанный антиген к таким клеткам или
()»срментам, специально предназначенным для расщепления анти¬
гена до мелких метаболитов, от которых организм может изба-
MH J ься через свои системы выделения (почки, пищеварительный
тііакт),В соответствии с двумя типами антигенсвязывающих рецепто¬
ров выделяют 2 типа эффекторных механизмов.• Антителозависимый, или гуморальный иммунитет. Осуществля¬
ется за счет гуморальных (растворимых) факторов — антител,
связывающих антиген и удаляющих его через ряд механизмов:
преципитацию, агглютинацию, нейтрализацию, лизис, блока¬
ду и опсонизацию.• Опосредованный клетками (антителонезависимый), или кле¬
точный иммунитет. Клеточный иммунитет реализуется за счёт
клеток иммунной системы, в первую очередь Т-лимфоцитов,
а также активированных макрофагов и NK-клеток, непосред¬
ственно разрушаютцих генетически чужеродные клетки, ин¬
фицированные вирусами и другими внутриклеточными пато¬
генами клетки, и опухолевые клетки.
152 Глава 8АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫЕ
МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫОпсонизация и запуск системы комплементаСамо по себе связывание антител с антигеном является защит¬
ным, по крайней мере, в двух случаях;• если антиген — сильный яд, то антитело при связывании ней¬
трализует его токсичность;• если антиген представлен на поверхности патогена (вирус,
прион, бактерия), то антитело, связав его, препятствует рас¬
пространению патогена в организме.Однако и Б этих случаях защитная реакция не заканчивается
образованием макромолекулярных комплексов антиген—антитело.
Эти комплексы необходимо расщепить до мелких метаболитов. Для
этого антитела фиксируют и активируют компоненты комплемента
(IgM > lgG3 > IgGl). Комплексы антиген—антитело—компоненты
комплемента транспортируются эритроцитами, имеющими рецеп¬
торы для компонентов комплемента, в синусоиды селезёнки и пе¬
чени, где их фагоцитируют и расщепят макрофаги.Fc-рецепторыFcR — мембранные молекулы, специфически связывающие
Fc-фрагменты иммуноглобулинов. Их (наряду с TCR и BCR) мож¬
но отнести к иммунорецепторам, так как клетка-носитель FcR
способна связать антиген (пусть и посредством антител) и отвечать
на него. FcR присуїствуют не толко на лимфоцитах, но и на всех
известных лейкоцитах.Типы и разновидности FcR. По изотипу связываемых тяжёлых
цепей иммуноглобулинов вьщеляют 4 разновидности FcR; у, г, а,
|і; а по аффинности связи с лигандом — 3 типа FcR: I, И и III, FcR
типа I способны связывать свободные молекулы антител (это осо¬
бенно характерно для IgE), FcR типов П и III — только комплексы
антиген-антитело.Антителозависимая клеточная цитотоксичностьФеномен антителозависимой клеточной цитотоксичности
(АЗКЦТ) имеет место, когда антитело связывает антиген на но-
III[векторные механизмы иммунитета153|11‘|>хиости какой-либо клетки-мишени и через Fc-фрашеит при-
тк'кает для её разрушения эффекторные клетки (NK-клетки, ма¬
крофаги, эозшюфилы и др.).• Естественные киллеры. N к.-клетки имеют рецептор (FcyRIII)
;утя Рс-фрагментоБ IgG. Механизм собственно киллерно-
[’о действия NK на клетку-мишень такой же, как и киллер-
ньтй механизм ЦТЛ — перфорин-гранзимовый (см. рис. 1-4
и рис. 6-4),• Эозинофилы. Механизм санации от гельминтов — это тоже
антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗ К ЦТ),і де в качестве эффекторных клеток выступают эозинофилы,
имеющие низкоаффинные рецелгоры для IgE — FceRlI и для
IgA ~ FcocRII. Связывание этих рецепторов с лигандами в со¬
четании с сигналом от цитокина ИЛ-5 стимулирует синтез и
секрецию зозинофиіюм высокотоксичных белков, направлен¬
ных на уїіичтожение гельминтов. Другими словами, активи¬
рованный эозинофил секретируег ряд биологически активных
веществ, свойства которых объясняют симптоматику так назы¬
ваемых эозинофильных воспалительных процессов (табл. 8.1).і'иГ>лиіі.а 8-1. Биологически активные продукты эозинофиловКлассВеществоБиологические эффекты«ОсрментыПеро КС ид аза эозино¬
филовИндуцирует выброс гистамина из туч¬
ных клеток; токсична за счёт катализа
галогенизапии субстратовКоллагеназа эозино¬
филовУчаствует в перестройке (<(ремодели-
ровании») межклеточного всшсства
соединительной тканиТоксичныебелкиГлавный иіелочіюй бе¬
лок (МВР)Токсичен для гельминтов и собствен¬
ных к-теток; индуцирует выброс іи-
стамина из тучных клетокКлтионнглй белок эо¬
зинофилов (ЕСР)Токсичен для І-елЬМИНТОБ и нейроновНейрогоксин эозино-
фи;ювТоксичен для нейронов1 ІитокиньтИЛ-3, ИЛ-5, GM-CSFСтимулируют эозинофилопоэз в кост¬
ном мозге; активируют эозинофилы
на периферииХсмокиныИЛ-8Обеспечивает миграцию лейкоцитов
в очаг воспаления
154Глава 8Окончание табл. 8-ІЛипидныемедиаторыЛейкотрисны иФактор активации
тромбоцитов (ФАТ)Сокращают гладкие мышцы; повы¬
шают проницаемость сосудов, усили¬
вают секрецию слизиУсиливает продукцию липидных ме¬
диаторов; активирует нейтрофилы,
эозинофилы и тромбоциты; выступает
в роли хемоаттрактанта для лейкоци¬
товГиперчувствительность немедленного типаСосудистые и миоконстрикторные реакции, опосредованные
медиаторами тучных клеток и базофилов, приводят к развитию
гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).Базофильные лейкоциты и тучные клетки. В этих реакциях анти¬
тела вовлекают в ответ базофилы и тучные клетки. Существенные
функциональные признаки этих клеток схожи: наличие на мем¬
бране высокоаффинного рецептора для IgE (FceRI) и одинаковый
набор биологически активных медиаторов.• Тучные клетки локализованы в соединительной ткани соб¬
ственного слоя слизистых оболочек, в подкожной соедини¬
тельной ткани и соединительной ткани, расположенной по
ходу всех кровеносных сосудов. Вь[деляют, по крайней мере,2 тканевые разновидности тучных клеток.- Тучные клетки слизистой оболочки из сериновых протеаз
экспрессируют триптазу и химазу, секретируют минимум
гистамина; из протеогликанов в них преобладает хондрои-
тинсульфат; из метаболитов арахидоновой кислоты — лей-
котриен С4 (LTC4). По-видимому, дифференцировка этих
клеток зависит от Т-лимфоцитов, а именно от местной
стимуляции клеток-предшественников цитокином ИЛ-3.— Тучные клетки соединительной ткани локшшзованы в се¬
розных оболочках полостей тела и в легких. Из серино¬
вых протеаз экспрессируют преимущественно триптазу, из
протеогликанов — гепарин, секретируют много гистамина,
из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает
простагландин D,. Дифференцировку этих тучных клеток
стимулируют фибробласты.
)і1)(1зекторньіе механизмы иммунитета155• Базофилы циркулируют в крови и мигрирукуг в ткани только
в очаг воспаления (как нейтрофилы). На базофилах экспрес¬
сированы молекулы адгезии, важные для хоминга в очаг:
LFA-1 (CDlla/CDI8), Мас-1 (CDllb/CD18), CD44.Активация. Сигна^1ы, активирующие и тучные клетки, и базо-
фмлы.• Гомотипная агрегация FceRI (активируются кo^fплeкcoм IgE
с антигеном или антителами к рецептору); FceRI способен
связывать свободные IgE-антитела (до того как они свяжут
свой антиген). Клетки с комплексом TgE—FceRI на мембра¬
не находятся в состоянии готовности в считанные секунды и
мин>ты осуществить дефану;іяцию в ответ на распознавание
поступившего антигена (рис. 8-1).• Анафилатоксины — активированные компоненты комплемен¬
та (С5а > С4а > СЗа).• Медиаторы из активированных нейтрофилов.• Иейромедиаторы (норадреналин, вещество Р).Медиаторы тучных клеток и базофилов различны по биохимиче¬
ским свойствам, предназначению и срокам выброса из активиро-
каиной ту^шой клетки. Медиаторы, депонируемые в гранулах, пер-
иыми выбрасываются из клетки в ответ на активирующий сигнал.
Другие медиаторы синтезируются de novo и вступают в процессI К) зже.• Гистамин. На разных клетках есть различные рецепторы длягистамина — Н,Н^ и Н,.Гистамин проявляет различные ва¬зоактивные эффекты: эндотелиальные KjICTkh претерпеваютранулы гистаминаАнтигенЯдроГис. 8-1. Дегрануляция тучных клеток. На повсрхносги тучных кле¬
ток молекулы IgE связаны Ес-репепторами. Антиген взаимодействует с
І 'аЬ-фрагментами IgE. Активированная этим сигналом тучная клетка пол¬
ис pi ается деграпуляции
156 Глава 8констрикцию, и сыворотка выхолит из сосуда в ткани; гиста¬
мин стимулирует синтез в клетках эндотелия простаииклина
и радикала оксида азота (NO ), вызывающих расслабление
гладких мышц сосудистой стенки и, следовательно, вазоди-
латацию.~ Если процесс происходит в коже, то клинически он про-
яв-чяется в виде волдырей и покраснения (крапивница).
В случае а-члергической патологии снять симптомы помо¬
гают лекарственные средства — блокаторы Hj-рецепторов
гистамина.— Если гистамина выделяется достаточно много, то он вы¬
зывает клинически значимые сокращения гладких мышц
кишки (перистальтику) и бронхов (бронхоспазм), однако
этот эффект непродолжителен, поскольку 1 истамин быстро
распадается во внеклеточной среде.• Липидные медиаторы. При стимуляции тучных клеток в них
активируются ферменты метаболизма липидов, а именно фос-
фолипаза А2. Этот фермент использует в качестве субстратов
фосфолипиды клеточных мембран и липиды (в первую оче¬
редь арахидоновую кислоту). В результате образуются биоло¬
гически активные медиаторы.- Простагландин — действует как вазодилататор и брон¬
хоконстриктор. В биосинтезе простагландина из ара-
хидоновой кислоты участвует циклооксигеназа. Фарма¬
кологически м и ингибиторами этого фермента служат
ацетилсалициловая кислота и другие НПВС.- Лейкотриены (LTC^, LTD^, LTE^) — альтернативные про¬
дукты метаболизма арахидоновой кислоты, образуемые под
воздействием 5-липооксигеназы. Комплекс лсйкотриенов —
медленно реагирующий компонент анафилаксии. Именно
этот комплекс медиаторов в наибольшей мере ответстве¬
нен за бронхоконстрикцию при бронхиальной астме. Это
объясняет усугубление астматических приступов ацетилса¬
лициловой кислотой: блокируя синтез простагландина D^,
ацетилсалициловая кислота высвобождает метаболический
шунт арахидоновой кислоты в пользу лсйкотриенов.— Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) вызывает бронхокон-
стрикпию, а также релаксацию гладких мышц сосудов и ре¬
тракцию эндотелия. ФАТ продуцируют не только (а может
'(|)()кжторные механизмы иммунитета 157быть и не столько) тучные клетки, сколько клетки эндоте¬
лия, сти\сулир01занные гистамином и лейкотриенами.— Ферменты тучных клеток и базофилов [сериновые проте азы
(триптаза и химаза), катепсин G, карбоксипептидаза] спо¬
собствуют перестройке матрикса соединительной ткани.- Цитокины ту'гных клеток и базофилов. К ним относят ин¬
терлейкины, GM-CSF и др.Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ). Цитокины
iv’iiibix клеток и базофилов поддерживают иммунное отклонениеII дмфференцировке субпопуляций CD4+ Т-лимфоцитов в поль-IV І1і2 (ИЛ-4, ИЛ-13), а также поддерживают дифференцировку
и .іктиваиию эозинофилов (ИЛ-5, ИЛ-3, GM-CSF), В случае па-
ІОПОІИИ именно эти клетки (Th2, тучные клетки, базофилы, эо-
и11К)(^)илы) и IgE составляют самоподдерживающийся ансамбль,
(нисгственный за реакции ГНТ. Мишени для цитокинов — клеткиI падкой мускулатуры и эндотелия (следовательно, сосуды, бронхи,
органы пишевареиия). Системная реакция ГНТ — анафилактиче¬
ским шок (АШ).Реликтовые свойства антителПомимо связывания антигенов, компонентов комплемента и
1тК, молекулы иммуноглобулинов имеют ешё несколько свойств
(видимо, унаследованных от каких-то предковых белков).• Каталитическая (лептидазная) активность — в некоторых слу¬
чаях антитела сами расщепляют специфичный антиген, функ¬
ционируя как протсазы.• Способность связывать нуклеотиды выявлена у доменов VL и
VH: пуриновое кольцо связывается с остатками триптофана
и тирозина. При этом связи с нуклеотидами могут не мешать
связыванию антигена в антигенсвязываюш,ем центре. Некото¬
рые антитела, связывающие нуклеиновые кислоты, обладают
способностью расщеплять полинуклеотиды (ДНКазная актив¬
ность).• Способность связывать металлы (например, ртуть, цинк, сви¬
нец). Это свойство антител может иметь отношение к патоге¬
незу заболеваний: антитела, связывая жизненно необходимые
ионы металлов-микроэлементов, вызывают дефицит этих ме-
га-1лов во внутренней среде. Подобные предіюложения воз¬
158 Глава 8никли в отношении склеродермии и антител, связывающих
свинец.• Способность связывать суперантигены. Свойства супсрантиге-
ноБ для иммуноглобулинов описаны Д.1Я трёх веществ: бел¬
ка А стафилококка (SpA), gpl20 ВИЧ-! и кишечного сиало-
протеина. Один такой суперантиген может связать более 80%
всех иммуноглобулинов крови, при этом иммуноглобулин
теряет способность связывать свой специфический антиген.
Считают, что таков один из компонентов патогенеза иммуно¬
дефицита при ВИЧ-инфекции.ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ,
ОПОСРЕДОВАННЫЕ КЛЕТКАМИАнтителонезависимые эффекторные механизмы иммунитета
в первую очередь реализуют ЦТЛ. К ним в основном относят
CD8^ Тар-лимфоциты и NlCT-клетки (лимфоциты, одновременно
экспрессирующие рецепторы NK- и Т-клеток). Есть Т-киллсры и
среди Туб-лимфоцитов.Главное назначение ЦТЛ — санация организма от внутрикле¬
точных патогенов, опухолевых и других изменённых клеток, реа¬
лизуемая киллерной функцией ЦТЛ и цитокинами.• Киллерная функция. ЦТЛ осуществляют киллерную функцию
(см. рис. 1-4 и рис. 6-4) с помощью особых белков — пито-
токсинов, к которым относят псрфорин, гранзимы и недоста¬
точно изученный цитолизин.— Синтез цитотоксинов происходит de novo после вовлечения
иТЛ в иммунный ответ и распознавания ими специфиче¬
ского антигена.— Накопление цитотоксинов. В виде функционально неактив¬
ных молекул-предшествснникоіз цитотоксины накаплива¬
ются в гранулах, которые сконцентрированы вблизи TCR.— Дегрануляция ЦТЛ происходит в области л^ежклеточного
контакта, образующегося при связывании TCR с антиге¬
ном на поверхности клетки-мишени. Этот процесс обли-
гатно зависит oi’ Са^"^.— Перфорин накапливается в гранулах в виде растворимого
предшественника. При высвобождении из гранул и в при-
іі1)фекторньіе механизмы иммунитета 159сутствии перфорин быстро полимеризуется в мембране
клетки-мишени, образуя цилиндрическую структуру. При
этом липофильные участки молекул перфорина ориенти¬
руются в сторону каеточной мембраны, а гидрофильные —
в сторону канала внутрь клетки. В результате образуется
пора диаметром около 16 нм.— Гранэимы и апоптоз. Через пору, образованную перфори-
ном, внутрь ютетки-мишени попадают вьщеленные ЦТЛ
гранзимы. Охарактеризовано 3 фанзима ЦТЛ — А, В и С.
Это специализированные сериновые протеазы, субстрата¬
ми которых служат ферменты, инициирующие в клетке-
мишени программу апоптоза. При этом происходит
разрушение ДНК и белков не только клетки, но и инфи¬
цировавшего её вируса.— Лизис мишени. Если в механизмах апоптоза клетки-мишени
есть какие-либо дефекты, ЦТЛ всё равно разрушает кіст¬
ку — путём осмотического лизиса через сформированные
перфорин ом поры. Однако в этом случае неповреждённые
вирусные частицы и нуклеиновые кислоты могут инфици¬
ровать другие ктетки, что и происходит в случае некоторых
инфекций.• Цитокины. CD8' ЦТЛ продуцируют дитокины ~ ИФНу,ФНОа и ФНОр (лимфотоксин). В частности, ИФНу проявля¬
ет следующие эффекты:— непосредственно подавляет репликацию вирусов;— индуцирует в клетках-мишенях повышенную экспрессию
молекул МНС-1 и МНС-И, способствуя болсс эффек¬
тивной презентации вирусных антигенов Т-лимфоцитам
(и для распознавания, и для киллинга);— активирует макрофаги и NK-клетки;— наконец, ИФНу — кофактор индукции дифференцировки
наивных CD4^ Т-лимфоцитов в ТЫ-кістки, а последнее
означает, что CD8^ ЦТЛ вносят вклад в развитие других
эффекторных механизмов иммунного ответа (с участием
Th 1 -лимфоцитов).
160 Глава 8ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПАГиперчувствительность замедлешюго типа (ГЗТ) — воспаление
тканей, «организуемое» CD4' Т-лимфоцитами субпопуляции ТЫ —
продуиснтами ИФНу. Клетками-исполнигелями служат активиро¬
ванные \іакрофаги. Если макрофаг в очаге инфекции активирован
при взаимодействии с CD4'^ Thl-лимфоцитом, то микробицидные
возможности макрофага существенно увелшгиваются и активи¬
рованный макрофаг с большей вероятностью разрушит патогены
(к сожалению, в макрофаге погибают не все патогены, особенно
жизнеспособны вирусы, например, ВИЧ, а также микобактерии).Активация макрофага. Для активации макрофага необходимы2 типа воздействия со стороны лимфоцитов:• контактное — молекула CD40L на ТЫ-лимфоците вступает
в связь с молекулой CD40 на макрофаге;• цитокиновое — ИФНу, продуцируемый Th 1 -клеткой, CDS"^ ЦТЛ
или NK-клеткой, связывает рецептор на макрофаге;• инфицированный макрофаг имеет больше шансов вступить
во взаимодействие с Thl-клеткой, обусловленное распозна¬
ванием Т-клеткой антигена на поверхности макрофага. В ре¬
зультате именно этот макрофаг полуді и т активирующие сигна¬
лы от Т-клетки через интерферон и CD40L.Ингибитор активации макрофагов — ИЛ-10.Характеристики активированного макрофага. Макрофаг, активи¬
рованный взаимодействием с Thl-клсткой, приобретает следую¬
щие признаки и функциональные способности.• Увеличивается число рецепторов FcyR, при помощи которых
макрофаг связывает комплексы антиген—антитело и фагоци¬
тирует их.• ИФНу в макрофагах индуцирует биосинтез ферментов, ге¬
нерирующих радикалы активных форм кислорода, которые
окисляют фагоцитированный антиген.• В макрофагах под воздействием ИФНу, ФНОа и, возможно,
ИЛ-1 индуцируется экспрессия NO-сингазы, продуцирующей
радикал NO\ который также окисляет фагоцитированный ма¬
териал,• В макрофагах индуцируется синтез липидных медиаторов вос¬
паления — ФАТ, простагландинов и лейкотриенов (LTE4).
і'іхрекгорньїе механизмы иммунитета 161• Макрофаг синтезирует тканевой фактор коагуляции. В на¬
чавшемся процессе коагуляции активируется сывороточный
тромбин — протеаза, стимулирующая клетки эндотелия со¬
судов, а также нейтрофилы к синтезу ФАТ, что ещё болыие
способствует профессированию воспалительного процесса.• ИФНу служит самым сильным из известных индукторов син¬
теза и экспрессии молекул МНС-и. Кроме того, на активиро¬
ванных макрофагах (в отличие от неактивированных) индуци¬
руется экспрессия костимуляторной молекулы В7, что делает
активированные макрофаги более эффективными АПК. Кро¬
ме того, на активированных макрофагах возрастает экспрес¬
сия молекул адгезии ІСАМ-1 и LFA-3.• Активированные макрофаги продуцируют ИЛ-12, способству¬
ющий дифференцировке Th 1-лимфоцитов.Очаг воспаления. Цитокины активированных макрофагов —
<1>Н0а, ИЛ-1 и хемокины — создают очаг воспаления в виде плотных
Mil ощупь узелков разного размера (симптом индурации). Плотность
очага обусловлена выпотом из сосудов фибриногена и полимериза¬
цией его в фибрин. Среди клеток, присутствующих в очаге, в пер-
име 6—8 ч преобладают нейтрофилы, затем макрофаги и ТЫ-лим-
<1)оциты. Плотность клеток в свежем очаге ГЗТ невелика.Сроки развития реакции. ГЗТ названа так, поскольку между мо¬
ментом проникновения антигена в ткань и развитием характерно¬
го очага плотного воспаления проходит не менее 24—48 ч. После
СІІМ зывания антигена Thl-клетке требуется примерно 1 ч для ин¬
дукции биосинтеза цитокинов, а также синтеза и экспрессии на
мембране молекулы CD40L.Эффекты факторов роста. Среди цитокинов, продуцируемых ак¬
ти ііированньїми макрофагами, присутствуют факторы роста, что
может значительно изменить состояние прилегающих к очагу тка¬
ней. Стандартная защитная реакция — развитие очага воспаления
по типу ГЗТ, но в патологических случаях цитокины, выделяе-
мі>іе активированными макрофагами, вызьЕвают фиброзное пере¬
рождение тканей; тромбоцитарный фактор роста PDGF {Platelet-
Derived Growth Factor) стимулирует пролиферацию фибробластов,
И вырабатываемый CD4+ Т-лимфоцитами и макрофагами ТФР-р
стимулирует синтез коллагена. Кроме того, факторы роста, выра-
Оа гываемые макрофагами, вызывают образование дополнительных
кровеносных сосудов — апгиогенез.
Глава 9
ТОРМОЖЕНИЕ ИММУННОЙ
СИСТЕМЫДля нормальной жизнедеятельности организма процессы тор¬
можения в иммунной системе так же необходимы, как и процес¬
сы её активации. Поясним на нескольких примерах: после уни¬
чтожения и выведения патогена из организма иммунный ответ
естественным образом останавливается — развивается супрессия
иммунного ответа, а иммунный ответ на собственные ткани ор¬
ганизма предотвращает иммунологическая толерантность. Наконец,
чрезвычайно важно торможение иммунной системы и при таких
антропогенных вмешательствах, как трансплантация органов и тка¬
ней. Ключевые роли в торможении иммунной системы принадле¬
жат двум механизмам: ингибирующим межклеточным взаимодей¬
ствиям и апоптозу.ИНГИБИРУЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫИзвестно не менее 15 мембранных молекул, функционирующих
как негативные корецепторы, т.е. способных модулировать (по¬
давлять) активацию клетки, вызванную через другие рецепторы.
Ингибирующие рецепторы объединили в семейство молекул SIRP
{Signal-Regulatory Proteins) суперсемейства иммуноглобулинов.• Тирозинсодержащие ингибирующие последовательности. Все
рецепторы семейства SIRP в цитоплазматической их части
содержат от 1 до 4 тирозинсодержащих аминокислотных
ингибирующих последовательностей ІТШ {Immunoreceptor
Tyrosine-based Inhibitory Motif). Эти негативные корецепторы
связаны со всеми рецепторами факторов роста, а также об¬
наружены при рецепторах гормонов (например, инсулина),
взаимодействующих внутри клетки с тирозинкиназами.
Ііірможение иммунной системы 163• Известны следующие ингибирующие рецепторы:❖ P1R-B {Paired Immunoglobulin-like Receptor — парные им¬
муноглобулиноподобные рецепторы В-лимфоцитов) на
В-лимфоцитах и CTLA-4 на Т-лимфоцитах связаны с инги¬
биторными фосфатазами SHP-1 и SHP-2, которые блокиру¬
ют активацию киназ семейства Тес и фосфолипазы PLCy;<?■ KIR {Killer cell Immunoglobulin-like Receptor — иммуноглобу¬
линоподобные рецепторы клеток-киллеров). Рецепторы се¬
мейства KIR на ЦТЛ и NK-клетках распознают молекулы
МНС-1 и подавляют тот или иной тип цитотоксичности;
FcyRIIB-l/l на В-лимфоцитах и лейкоцитах миелоидного
ряда распознают комплексы IgG с антигеном и подавляют
образование антител и активацию лейкоцитов,АПОПТОЗАпоптоз (от греч. apoptosis — листопад) — программированная
(регулируемая) гибель клеток путём дефадации её компонентов,
иключая конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК, с после¬
дующим фагоцитозом макрофагами. Необходимые для апоптоза
гены («программа смерти*>) есть в каждой клетке, но их транскрип¬
ция начинается только при получении клеткой сигнала.• Выделяют 2 пути реализации контроля апоптоза.^ «Внешний» (рецепторный) путь запускается агонистом ре¬
цептора смерти (например, Раз-лиганд — ФНОа). Опосре¬
дованная лигандом олигомеризация рецептора приводит к
активации каспазы-8.«Внутренний» (митохондриальный) путь — большинство
других проапоптозных стимулов инициирует активацию
каспазы-9, которую опосредует белок, именуемый факто¬
ром активации апоптозных протеаз, Apaf-1 (Apoptoseprotease
activation factor 7). Эти стимулы действуют на митохондрии,
из которых выделяется цитохром С.• Апоптосома. Вместе с Apaf-1 и каспазой-9 цитохром С форми¬
рует активационный комплекс (апоптосому).• Эффекторные каспазы. Каспаза-8 и каспаза-9 активируют
эффекторные каспазы (например, каспазу-3), участвующие
в протеолизе и вызывающие апоптоз.• В иммунной системе.
164 Глава 9O' Апоптоз происходит при удалении ауторсактивных клонов
иммунокомпетентных клеток, регуляции численности про¬
лиферирующих клеточных популяций, повреждении гено¬
ма клеток.Аномально повышенная устойчивость (резистентность)
клеток к апоптозу значима в патогенезе аутоиммунных на¬
рушений и злокачественных новообразований вследствие
подавления процесса гибели дефектных и мутантных кле¬
ток (например, при аутоиммунном лимфопролифератив-
ном синдроме угнетён апоптоз лимфоцитов вследствие
мутации гена, кодирующего «рецептор смерти» — глико¬
протеин Fas).Аномально повышенная гибель кдеток пу'гём апоптоза со¬
провождает острые (инфекционные заболевания, ищеми-
ческис поврежцения), а также ряд хронических патологий
(нейродегенеративные заболевания, СПИД).^ В иммунной системе известны рецепторы, связывание ко¬
торых с лигандами индуцирует апоптоз в клетке-носителе
рецептора.^ TNFR-1 (TNFReceptor-]) — рецептор типа I для фактора
некроза опухоли и семейство родственных ему рецеп¬
торов TRAIL {TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand —
родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуци¬
рующий апоптоз).♦ CD95 — рецептор Fas, лиганд которого — FasL — экс¬
прессирован на ДК тимуса и индуцирует апоптоз ти-
мопитов при негативной селекции. Тот же лиганд при¬
сутствует на мембране ЦТЛ и NK-клеток и вызывает
гибель клеток-мишеней.^ CD30 на тимоцитах или Т-лимфоцитах. Эта молеку¬
ла тоже участвует в негативной селекции, связываясь
с лигандом CD30L на эпителии и ДК мозговой зоны
тимуса.^ Ядерный рецептор для глюкокортикоидов, индуцирую¬
щих апоптоз тимоцитов при позитивной селекции в ти¬
мусе и, вероятно, апоптоз активированных лимфоцитов
в периферических тканях.• Факторы транскритшии, образующиеся при активации лимфо¬
цитов, ~ АР-1 {Activator Protein-1), NFAT {Nuclear Factor of
1()[)можение иммунной сиаемы 165Activated T-cells), NF-кВ {Nuclear Factor of к-chain B-lympho-
cytes) — способствуют экспрессии рецепторов, индуцирующих
апоптоз, 1ГГ0 приводит к гибели лимфоцитов после выпол¬
нения ими своих функций. Этот феномен получил название
«индуцированная активацией клеточная смерть» (AICD — Ac¬
tivation-induced Cell Death).• Гены, продукты которых предотвращают апоптоз: Вс1-2, Вс1-х,
Bcl-w, Мс1-1, ALG-3 и др. Транскрипция этих генов проис¬
ходит при получении клеткой «сигнала на выживание». Для
В-лимфоцитов таким сигналом служит связывание BCR
с антигеном, для тимоцитов — удовлетворительное связыва-
ІІИС TCR с МНС при позитивной селекции, для перифери¬
ческих Т-лимфоцитов — постоянное узнавание эндогенных
пептидов в комплексе с МНС.• Макрофаги и ДК сорбируют и поглощают апоптозные тель¬
ца с помощью интегринов, молекул CD36 и рецепторов-
«мусоршиков», а затем разрушают их содержимое до мелких
метаболитов. При этом ДК способны экспрессировать на
мембране комплексы этих метаболитов с молекулами МНС-1
и МНС-П (это лежит в основе развития иммунного ответа на
собственные повреждённые ткани и тканевые антигены чуже¬
родных трансплантатов).СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТАСупрессия иммунного ответа в норме развивается по мере эли¬
минации антигенов из организма. Элиминация антигенов означает
устранение исходного причинного фактора активации лимфоци-
IOB через TCR и BCR, в результате новые (наивные) лимфоциты
сгановится «нечем» активировать.Супрессия лимфоцитов• Терминально дифференцированные лимфоциты имеют огра¬
ниченное время жизни и погибают по механизму аноптоза,
«отработав» свою программу, — феномен индуцированной
активацией клеточной смерти. В таких лимфоцитах снижа¬
ется экспрессия генов, защищающих лимфоцит от апоптоза
на время иммуногенеза, но экспрессируются индуцирующие
апоптоз рецепторы, а именно: молекула Fas (CD95), рецеїгго-
ры для глюкокортикоидов и ФНОа. Следовательно, глюко-
166 Глава 9кортикоидные гормоны, ФНОа и FasL в определённое время
от начала развития иммунного ответа становятся факторами
физиологической иммуносупрессии.• Механизмы торможения. Известно несколько конкретных ме¬
ханизмов торможения активности лимфоцитов.Т-лимфоциты-регуляторы, в первую очередь это активность
регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), продуцирующих зна¬
чительные количества иммуносупрессорных цитокинов —
ил-10 и Тфрр.❖ ИЛ-4 и ИЛ-13, продуцируемые тучными клетками,
CD4“/CD8“ Т-лимфодитами, а также дифференцированны¬
ми ТЬ2-клетками, подавляют дифференцировку ТЫ из ThO.
ИФНу— продукт дифференцированных ТЫ-лимфоцитов —
угнетает дифференцировку Th2 из ThO.0^ IgG-антитела при достижении определённых концентраций
в жидких средах организма через специальный ингибирую¬
щий рецептор FcyRlIB, экспрессированный на дифферен-
цированіїьіх В-лимфоцитах, подавляют биосинтез иммуно¬
глобулинов в данном лимфоците и его дифференцировку в
плазматическую клетку. В клинической практике это явле¬
ние используют для профилактики резус-конфликта: если
резус-отрицательной женщине ввести антирезус-антитела
до того, как эритроциты плода успеют попасть в кровь ма¬
тери, то иммунный ответ матери на резус-антиген будет
подавлен,• Ингибирующие рецепторы.❖ На В-лимфоцитах есть ещё один ингибирующий рецептор —
CD22. Это димерная молекула, экспрессируемая только
зрелыми В-лимфоцитами.На Т-лимфоцитах ингибирующими рецепторами служат
CTLA-4 (лиганды В7.1 и В7.2) и на некоторых ЦТЛ — KIR
(лиганды — молекулы МНС-1). На некоторых Т-лимфоиитах
выявляют FcyRIIB, имеющий в цитоплазматическом участ¬
ке ингибиторные ITIM-последовательности.• «Аутокиллеры». В организме образуются особые Т-лимфоциты-
киллеры с признаками NK-клеток, на которых экспрессиро¬
вано много Раз-лиганда. Связывая Fas на активированных
Т-лимфоцитах, эти «аутокиллеры» индуцируют апоптоз акти¬
вированных Т-лимфоцитов.
її >[)можение иммунной сиаемы 167O’ Таких «аутокиллеров» много в печени. Вероятно, их при¬
родная роль — ликвидировать приносимые с кровью во¬
ротной вены лимфоциты, активированные в тканях кишки
пищевыми антигенами.Печень как иммуносупрессорный орган. В печени лока¬
лизовано большинство всех NK-клеток организма, при¬
чём преобладает одна из двух больших субпопуляиий
NK-клеток, а именно CD56mhofo CDI6“, тогда как в кро¬
ви и красной пульпе селезёнки преобладают NK-клеток с
фенотипом СОЗбмало CD 16+.<> На N К-клетках печени экспрессировано много Fas-лиганда,
а на клетках эндотелия синусоидов печени — особого лек-
тина, называемого галектин-1, который, возможно, также
служит индуктором апоптоза активированных лимфоцитов.
Не исключено, что это объясняет неотторжение чужерод¬
ных трансплантатов печени.• Т-супрессоры. 2 типа Т-лимфоцитов (а возможно и все) в усло¬
виях внешней стимуляции системы начинают в определённый
момент времени в больших количествах продуцировать ци-
токины, подавляюш;ие пролиферацию или функциональную
активность клеток, вовлечённых в иммунный ответ. В таком
состоянии их можно называть Т-супрессорами (хотя этот тер¬
мин и считается устаревшим).Первый тип таких лимфоцитов — CD4"^ ТЬЗ-клетки, про¬
дуцирующие много ТФРрі.Второй тип «супрессоров» называют регуляторными
Т-клетками типа I (Тг1) — это Т-лимфоциты (субпопуляция
CD4'^), дифференцирующиеся в присутствии ИЛ-10 и про¬
дуцирующие этот цитокин в бштьших количествах. ИЛ-10
значительно снижает активность макрофагов, в том числе
образование ими ИЛ-12, без которого происходит торможе¬
ние развития CD4'*^ ТЫ-лимфоцитов и, следовательно, раз¬
вивается супрессия иммунного ответа ТЫ-типа.• ТЫ'Лимфоциты подавляют активированные В-лимфоциты той
же специфичности через взаимодействие FasL-Fas.Супрессия лейкоцитов — исполнителей деструктивной фазы
иммунного ответа — достигается теми же двумя путями, что и в
і;лучас лимфоцитов: апоптозом и подавлением их активности при
помощи сигналов через определенные рецепторы.
168 Глава 9• Самые короткоживушие лейкоциты — нейтрофилы. Они по¬
гибают физиологическим апоптозом через 4-12 ч после вы¬
хода из костного мозга в циркуляцию. В очагах воспаления
в тканях нейтрофилы погибают ещё быстрее.• Эозинофилы и базофилы погибают вскоре после дегрануля¬
ции.• Другие клетки, особенно тканевые макрофаги, живут несколько
дольше. Именно поэтому для них (по крайней мере, макрофа¬
гов и ту^шых клеток) существуют биологические механизмы
подавления активности. Однако после активного проявления
деструктивной функции такие клетки тоже погибают и за¬
меняются новыми, мигрировавшими из кровотока: в случае
макрофагов — это моноциты, в случае тучных клеток — пред¬
шественники тучных клеток.Известно несколько факторов и механизмов подавления актив¬
ности лейкоцитов.• ИЛ-10, продуцируемый дифференцированными естествен¬
ными регуляторными Т-лимфоцитами, подавляет активность
макрофагов.• ИЛ-4/8ТАТ6 индуцирует в макрофагах биосинтез антагониста
рецептора для ИЛ-1.• Ингибирующие рецепторы. На тучных клетках выявлено, по
крайней мере, 3 ингибирующих рецептора. Один из них —
gp49B I, лигандом которого служит интегрин а^Рз. Второй — уже
известный по В-лимфоцитам FcyRHB, связывающий имм^^н-
ные комплексы антигена с IgG. Третий — MAFA {Mast cell-As-
sociated Function Antigen) — впервые идентифицирован на тучных
клетках крысы. Лигацд для MAFA неизвестен, но эт*ут рецегггор
конститушвно ассоциирован в мембране клетки с FceRI — вы¬
сокоаффинным активирующим рецептором для IgE.ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬИммунологическая толерантность — отсутствие активации лим¬
фоцитов (и, следовательно, продукции ими эффекторных моле¬
кул) при наличии доступного специфического антигена. В приро¬
де толерантность лимфоцитов (как отсутствие ответа на доступный
антиген) нужна только по отношению к антигенам собственных
неповреждённых тканей организма.
1( )рможение иммунной системы 169• Следует дифференцировать иммунологическую толерантность
от супрессии уже состоявшегося иммунного ответа;•0^ супрессия — продуктивная активация клона начинается,
реализуется, затем подавляется;толерантность — продуктивной активации антиген-спе¬
цифичного клона лимфоцитов не происходит.Механизмы супрессии и толерантности одинаковы — апоптоз и
подавление внутриклеточного метаболизма сигна-тами с ингибиру¬
ющих рецепторов, однако эти механизмы реализуются на разных
)ia[iax лимфопоэза и иммуногенеза лимфоцитов.• Деления клона. Делеция аутореактивных клонов на стадии
лимфогенеза приводит к установлению центральной толе¬
рантности. По механизму делении клона (т.е. путём апопто-
за лимфоцитов, связавших антиген) происходит элиминация
аутореактивных В-лимфоцитов в костном мозге и негативная
селекция тимоцитов в тимусе.• Анергия клона. Анергией клона называют отсутствие полной
активации лимфоцитов, распознавших антиген, но не полу¬
чивших при этом полноценных костимуляторных сигналов.
Это один из основных механизмов развития периферической
толерантности лимфоцитов после их выхода из центральных
органов иммунной системы в периферические для прохожде¬
ния иммуногенеза. Анергия, вероятно, имеет несколько раз¬
ных механизмов реализации.Продуктивная активация аутореактивного лимфоцита может
развиться, если он распознаёт комплексьЕ собственньїх пептидов
со «своими» МНС и получает дополнительный сигнал от коре-
цситоров при взаимодействии с активированной АПК. Сверхпо-
роговый уровень экспрессии костимулирующих молекул достига¬
сі ся только при внешней стимуляции АПК, наиболее очевидный
{j)aKTop которой — воспаление покровных тканей, поврежденных
и мед рившимся внешним патогеном (в естественных условиях —
инфекционным). Таким образом, если организм не травмирован
и инфекция не индуцировала развитие воспаления, то иммуноло-
гаческая толерантность лимфоцитов к собственным антигенам —
единственно возможное их состояние.ТрансплантацияТрансплантацией называют пересадку тканей или органов, хи¬
рургически изъятых из одного организма (донора), во внутреннюю
170 Глава 9среду другого организма (реципиента). Если трансплантацию про¬
водят между организмами одного вида, то это аллотрансплантация,
а антигены трансплантата — аллоантигены, реакция иммунной си¬
стемы — ответ на аллоантигены. Если же трансплантацию проводят
между организмами разных видов, то это ксенотрансплантация.ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТАТрансплантация может быть успешной только при развитии
иммунологической толерантности организма-реципиента к анти¬
генам трансплантата (на практике это достигается путём медика¬
ментозной иммуносупрессии — со всеми её побочными эффекта¬
ми), в противном случае на тех или иных сроках после операции
происходит отторжение пересаженных тканей.• Сверхострое отторжение происходит во время или вскоре по¬
сле операции. При этом развивается окклюзия кровеносных
сосудов, связывающих трансплантат с организмом реципиен¬
та. Это происходит, если реципиент уже был иммунизирован
антигенами донора (или антигенами, перекрёстно реагирую¬
щими с антигенами донора) и в крови реципиента есть до¬
статочное количество антител к антигенам стенок сосудов или
клеток крови донора. Эти антитела немедленно связываются
со стенкой сосудов трансплантата, активируют комплемент и
систему коагуляции крови, что приводит к быстрому тромбозу
сосудов и выключению органа из кровотока.• Острое отторжение — нормальный первичный иммунный от¬
вет на трансплантат при отсутствии медикаментозной им¬
муносупрессии. В разрушение трансплантата могут быть
вовлечены все известные эффекторные механизмы иммун¬
ного ответа — антителозависимые (антителозависимая кле¬
точная цитотоксичность, активация комплемента иммунны¬
ми комплексами и др.) и антителонезависимые (CDS ' ЦТЛ;
Thl-клетки, активируют макрофаги, индуцируя ГЗТ;
ТЬ2-клетки активируют эозинофилы посредством продуци¬
руемого ими ИЛ-5).• Отсроченное отторжение по эффекторным механизмам анало¬
гично острому отторжению, однако в результате эффективной
иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается
на несколько лет.
ic ірможение иммунной сиаемы 171ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИПервоначально главный комплекс гистосовместимости (МНС)
Ги,1л открыт в опытах по пересадке органов как некий значитель¬
ный по размеру комплекс генов, от которых больше, чем от других
ГС нов, зависит скорость отторжения трансплантата.Законы трансплантации, описанные в 1912 г. Георгом ШёнеII книге «Гетеропластическая и гомопластическая трансплантация».• Аллогенные и ксеногенные трансплантаты всегда отторгаготся.• Аутологичные (донор и реципиент — один и тот же организм)
и сингенные (антигены МНС донора и реципиента одинако¬
вы) трансплантаты приживаются.• Гибриды 1-го поколения — FI (Р1хР2) — не отторгают транс¬
плантаты обеих родительских линий (Р1, Р2), однако каждая
из родительских линий отторгает трансіиіантат от гибрида
(это свидетельствует о кодоминантности в гибридах экспрес¬
сии генов, кодирующих продукты, служащие мишенью при
отгоржении). Кодоминантность означает, что экспрессируют¬
ся аллели на двух гомологичных хромосомах (т.е. от каждого
из родителей):АЛ X ВВ ^ АВ,где А и в — аллели, перешедшие к гибриду F1 от родителей
(Р1 и Р2 соответственно).• При обратном скрещивании (F1 х Р1 или F1 х Р2) 50% по¬
томства быстро отторгают трансплантат от второй родитель¬
ской линии (при трансплантации кожного лоскута быстрое
отторжение наступает на 8-е сутки). Из этого по законам мен¬
делеевской генетики следует, что быстрое отторжение кон¬
тролирует один локус. Его-то и назвали главным комплексом
гистосовместимости.АВ X АА ^ АА, АА, АВ, АВ,Механизмы отторжения. В отторжении трансплантата участву-
ки арТ-лимфоцить[, хотя они и отобраны позитивной селекциейII I и мусе для распознавания антигенов только в комішексе со свои-
172 Глава 9ми молекулами МНС, а на трансплантате экспрессированы чужие
МНС. Дело в том, что 1-10% Т-лимфодитов «ошибаются», при¬
нимая чужие молекулы МНС за свои (что называют перекрёстной
реактивностью), и индуцируют иммунный ответ против «изменён¬
ного» своего.Следует иметь в виду, что в процессе формирования репертуара
Т-клеточных рецепторов в результате случайной перегруппировки
генных сегментов возникают и способные отвечать на молекулы
МНС. Иными словами, в репертуаре Т-лимфоцитов есть клетки,
способные распознать любой МНС человека и ири контакте с ним
запустить иммунный ответ.Поликлональная активация, Активация Т-лимфоцитов в этом
случае поликлональна, поскольку МНС выступает здесь не в ка¬
честве «рамки» для антигена, а служит собственно объектом рас¬
познавания. Именно поэтому молекулы МНС были открыты как
главные «виновники» отторжения трансплантата.Минорные антигены гистосовместимости. Существуют и так на¬
зываемые минорные антигены гистосовместимости. Ими могут
стать практически любые белки трансплантата, подвергнувшиеся
катаболизму и презентированные на мембране клеток в комплексе
с молекулами МНС-1.Типирование по всем белкам организмов донора и реципиента
провести невозможно, поэтому даже при самом тш,ательном под¬
боре донора и реципиента по МНС может встретиться минорный
антиген {или несколько антигенов), вызывающий отторжение
трансплантата.Трансплантация костного мозга. Особый случай — пересадка
костного мозга или органов и тканей, содержащих много профес¬
сиональных АПК. На этих клетках присутствуют все костимуля-
торные молекулы, необходимые и достаточные для продуктивной
активации Т-лимфоцитов. Именно поэтому при пересадке кро¬
ветворных тканей отторжение МНС-совмссти.мого трансплантата
может произойти быстрее, чем МНС-несовместимого, поскольку
Т-лимфоциты реципиента будут эффективнее работать с АПК до¬
норского происхождения (как с «родными» по МНС). Кроме того,
лимфоциты донора мох^т начать атаковать клетки организма реци¬
пиента, вызывая реакцию «трансплантат против хозяина».
Іорможение иммунной сиаемы 173ИММУНОЛОГИЧЕСКИ ПРИВИЛЕГИРОВАННЫЕ
ТКАНИв организме есть анатомические зоны, в которых аккуратно
оживлённый трансплантат при определённых условиях не отторга¬
йся. Эти зоны называют иммунологи чески привилегированными.V человека такими местами служат мозг, передняя камера глаза,
Ьсременная матка и семенники.Первоначальное предположение о том, что антигены этих тка¬
ней не покидают своих мест и недоступны для распознавания
Г-лимфоцитами, не подтвердилось; антигены тканей из привиле¬
гированных мест покидают их, однако действительно не совсем
гак, как все остальные органы. А именно — они минуют клас-
с ический лимфатический дренаж; иммунологически привилегиро-
нанные органы отграничены особыми барьерами, клетки которых
мродуцируют иммуносупрессорныс цитокины (ТФРр) или экс¬
прессируют .много Fas-лиганда, убивающего проникающие в них
;іктивньіє лимфоциты.С к-'шнической точки зрения существенно, что именно ткани
1и иммунологически привилегированных мест чаще прочих ста¬
новятся объектом аутоиммунного повреждения (например, демие-
иинизирующие заболевания мозга, включая рассеянный ск-'юроз;
симпатическая офтальмия).ИММУННАЯ СИСТЕМА И ГЛЮКОКОРТИКОИДЫНе одно десятилетие глюкокортикоиды применяют в качестве
противовоспалительных лекарственных средств, причём при пато¬
логиях с очевидным вовлечением в патогенез иммунной системы
(ренматичсские, аутоиммунные, аллергические заболевания), Глю¬
кокортикоиды облигатно вовлечены в лимфопоэз и иммуногенез.Мишени глюко корги кои дов• Тимус. Источником глюкокортикоидов, воздействующих на
лимфоциты, служат не только надпочсчииковые железы —
глюкокортикоиды синтезируются и эпителиальными клетка¬
ми тимуса. Другими словами, в тимусе создаётся нужная ло¬
кальная концентрация глюкокортикоидов, необходимая для
174 Глава 9индукции апоптоза =95—99% тимоцитов при позитивной и
негативной селекции.• Лимфоидная периферия. Главный эффект физиологических
концентраций системных глюкокортикоидов на лимфоциты
в периферических тканях — индукция апоптоза активирован¬
ных лимфоцитов: глюкокортикоиды служат исполнителями
индуцированной активацией клеточной смерти (A1CD).Эффекты глюкокортикоидов. в фармакологических концентра¬
циях глюкокортикоиды вызывают следующие эффекты:• стимулируют в активированных лимфоцитах и эозинофилах
эндонуклеазы, разрушающие ДНК в межнуклеосомных участ¬
ках, что заканчивается апоптозом клеток;• ингибируют биосинтез ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8,
ФНОа, GM-CSF, что приводит к ослабленнию воспалитель¬
ных процессов, зависимых от этих цитокинов;• подавляют NO-синтазу и, следовательно, снижают зависимую
от оксида азота альтерацию тканей (в том числе стенки кро¬
веносных сосудов);• ингибируют фосфолипазу А2 и циклооксигеназу 2-го типа,
необходимые для синтеза простагландинов и лейкотриенов.
Как следствие происходит угнетение воспалительных процес¬
сов и спазмов гладкой мускулатуры, зависящих от этих ли¬
пидных медиаторов;• угнетают экспрессию молекул межклеточной адгезии, что
приводит к снижению экстравазации лейкоцитов и миграции
их в очаги воспаления.Побочные эффекты. Наиболее очевидные побочные эффекты
терапевтических доз глюкокортикоидов состоят в задержке в орга¬
низме натрия (а следовательно, и воды), увеличении массы тела,
проявлении симптомов диабета, потере минеральных веществ из
костей, истончении кожи (а следовательно, и ухудшении её ба¬
рьерных свойств).
ЧАСТЬ II
ИММУННАЯ СИСТЕМА
И ПАТОЛОГИЯ
Глава 10
КЛАССИФИКАЦИЯ
ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВСуществует 5 вариантов состояния иммунной системы относи-
гсльно патологических процессов.• Норма — собственно иммунная система полноценна и функ¬
ционирует в полной мере.• Первичные иммунодефициты — генетические дефекты кле¬
ток иммунной системы:^ синдромы с дефицитом антител;^ синдромы с дефицитом Т-лимфоцитов;^ комбинированные Т- и В-клеточные иммунодефициты;❖ синдромы с дефицитом компонентов комплемента;^ синдромы с дефектами NK-клеток;^ синдромы с дефектами фагоцитов;❖ синдромы с дефектами молекул адгезии.• Вторичные иммунодефициты (вторичная иммунная недоста¬
точность) — дисфункции иммунной системы, вызванные тя¬
жёлыми системными нарушениями иммунитета, возникшими
в результате патогенных воздействий на организм. К таким
воздействиям относят несколько факторов.Факторы, вызывающие обратимые дисфункции иммунной
системы (обратимость в данном случае относительная и за¬
висит от силы и продолжительности воздействия патоген¬
ного фактора):4- чрезмерное голодание или дефицит жизненно важных
компонентов в потребляемой пище;■¥ курабельные (излечимые) болезни метаболизма (сахар¬
ный диабет, синдром Иценко—Кушинга, дисфункция
паращитовидных желёз и т.д.);^ психическая депрессия;♦ курабельная ожоговая болезнь;>■ временный дисстресс любой природы.
178 Глава 10Ф Факторы, вызывающие физическую «ампутацию» (в той
или иной степени) лимфоидной ткани (и, следовательно,
необратимый иммунодефицит):> ВИЧ-инфекция;♦ повреждение иммунной системы при других инфекци¬
онных заболеваниях (гиперстимуляция иммунной си¬
стемы суперантигенами при вирусных, грибковых и
бактериальных инфекциях, а также с участием иных ме¬
ханизмов) — гепатитах, инфекции, вызванной вирусом
Эпштейна—Барр, цитомегаловирусіюй инфекции, кори,
краснухи, стафилококковых инфекциях, туберкулёзе, ле¬
пре, кокцидиомикозе, аспергиллёзе и др.;
ионизирующая радиация;♦ химические вещества с лимфоюксическим действием;4- лимфопролиферативные заболевания и некоторые дру¬
гие злокачественные опухоли,• Аутоиммунные заболевания:❖ истинно аутоиммунные заболевания;❖ заболевания с нарушением супрессии иммунного ответа.• Аллергические заболевания:'у' истииная аллергия;псевдоаллергические реакции.Выщеперечисленные нозологии рассмотрены в последующих
главах.ИММУННЫЙ СТАТУСИммунный статус определяется как совокупность количествен¬
ных и функциональных показателей, отражающих состояние им¬
мунной системы в данный момент времени. Сегодня принято
использовать тактику лабораторного анализа иммунного статуса,
предусматривающую двухэтапное (или двухуровневое) обследова¬
ние (рекомендации ГНІД РФ — Институт иммунологии ФМБА и
кафедры иммунологии РГМУ).Тесты 1-го уровня характеризуют как ориентировочные, они
просты в исполнении, экономически доступны многим лечебным
учреждениям и при этом достаточно информативны для выявле¬
ния «грубых» дефектов в иммунной системе. Они включают:• определение относигельного и абсолютного числа лейкоцитов
и лимфоцитов в периферической крови;
Кі іассификация патологических процессов 179• определение основных субпопуляций лимфоцитов в крови:
Т'Клеток.(СОЗ". CD4', CD8^), В-клеток (CD 19+) и NK-клсток
(CD160;• определение содержания IgM, IgG и IgA в сыворотке крови;• определение функциональной активности фагоцитов;• анализ на ВИЧ-инфекцию.Результаты тестирования могут быть пол>^тены через 1—2 сут.Тесты 2-го уровня характеризуют как аналитические, позво-
пиюшие провести углублённый анализ иммунной системы с вы¬
явлением уровня и выраженности иммунных нарушений. Тесты
лоступны хорошо осиатённым специализированным иммуноло-
гичсским лабораториям. В основу углублённого ана-іиза иммун-
мой системы часто закладывается так назьЕвасмый патогенетиче¬
ский подход, позволяющий оценить состояние ключевых этапов
иммунного ответа; распознавания, активации, пролиферации,
лифференцировки и апоптоза. Число и сложность тестов варьи¬
рует в зависимости от поставленных задач. Для их решения оце¬
нивают:• экспрессию мембранных маркёров субпопуляций лимфоци¬
тов и лейкоцитов;• пролиферативные свойства лимфоцитов в культурах in vitro
с митогеїіами или антигенами;• образование цитокинов в культуре к-теток периферической
крови in vitro\• активность катаболических ферментов фагоцитов (миелопе-
роксидазы, NO-синтазы, каталазы и др.);• наличие биологически активных медиаторов эозинофилов
(эозинофильного катионного белка и др.), тучных клеток
(триптаза, гистамин) в крови, мокроте или смывах со слизи¬
стых оболочек;• содержание белков острой фазы — МСЛ, СРВ;• образование конкрешых белков системы комплемента;• наличие аутоантител;• при аллергических заболеваниях проводят определение обще¬
го и антигенспецифического IgE и дифференциально-диаг-
ностический анализ на аллергию (фадиатоп — качествен¬
ный тест на натичие или отсутствие аллергии по принципу
«да/нет», в этот тест входят наиболее распространённые аллер¬
гены, ответственные за развитие аіопических заболеваний);
180 Глава 10• проводят кожные пробы с аллергенами на ГНТ при аллерго-
диагностике;• ставят кожные пробы на ГЗТ на различные сенсибилизаторы.В последние годы всё большее распространение получают мето¬
ды анализа генов, ответственных за иммуноопосредованные про¬
цессы в организме, в том числе определение их мутаций, полимор¬
физма и т.п.
Глава 11
ПЕРВИЧНЫЕ
ИММУНОДЕФИЦИТЫИммунодефицит — снижение количественных показателей
м/или функциональной активности основных компонентов им¬
мунной системы, приводящее к нарушению защиты организма от
патогенных микроорганизмов и проявляющееся повышенной ин¬
фекционной заболеиаемостью.Как известно, основная функция системы иммунитета — рас¬
познавание и элиминация чужеродных веществ антигенной при¬
роды, проникающих в организм из окружающей среды (микроор¬
ганизмы) или возникающих эндогенно (опухолевые клетки). Эта
(|)ункция реализуется с помощью факторов врождённого иммуни-
гста (фагоцитоза, противомикробных пептидов, белков системы
комплемента, системы NK-клеток и др.) и приобретённого, или
пдаптивиого иммунитета, осуществляемого с помощью клеточного
и гуморального иммунных ответов. Регуляция активности компо-
кснтов иммунной зашиты организма и их взаимодействие проис¬
ходит с помощью цитокинов и межклеточных контактов.в каждом из перечисленных компонентов иммунной системы,
■i\ также в механизмах их регуляции могут возникнуть нарушения,
приводящие к развитию иммунодефицита, основное клиническое
проявление которого — повышенная чувствительность к возбуди¬
телям инфекционных заболеваний. Различают 2 вида иммуноде-
<|)ицитов: первичные и вторичные.Первичные иммунодефициты (ПИД) — наследственные заболе-
иания, обусловленные дефектами генов, контролирующих иммун-
|1Ь[й ответ. ПИД — заболевания, разнообразные по характеру и
и1>1раженности иммунных дефектов, клинических прояштений и
молекулярных нарушений. Для клинической картины ПИД ха¬
рактерны повторные и хронические, тяжело протекающие инфек¬
ционные процессы, в большей степени бронхолёгочной системы
182 Глава 11и ЛОР-органов, кожи и слизистых оболочек; могут развиться
гнойные лимфадениты, абсцессы, остеомиелит, менингит и сеп¬
сис. При некоторых формах имеются проявления аллергии, ау¬
тоиммунных заболеваний и возможно развитие некоторых злока¬
чественных опухолей. Следует обращать внимание на отставание
по возрастным показателям физического развития. В настоящее
время описано около 80 ПИД, выявлены гены, ответственные за
развитие большинства этих заболеваний. Адекватные лаборатор¬
ные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне
лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механиз¬
мов деструкции и выведения антигенов.Распространённость ПИД зависит от формы заболевания и
в среднем составляет от 1:10 ООО до 1:100 ООО новорождённых. Се¬
лективный дефицит fgA, например, встречается гораздо чаще от
1:500 до 1:1500 человек общей популяции. Распространённость
различных форм ПИД варьирует в разных странах. Наиболее ча¬
сто встречаются дефекты антителообразования — 50—60% случа¬
ев, комбинированные ПИД — 10—30%, дефекты фагоцитоза —
10—20%, дефекты комплемента — 1—6%. Большинство ПИД ма¬
нифестируют в раннем детстве, хотя возможно и более позднее
начало некоторых форм ПИД, в частности общей вариабельной
иммунологической недостаточности (ОВИН).По механизмам развития вьщеляют 4 основные группы ПИД:• 1-я группа — преимущественно гуморальные, или В-клеточные
ПИД;• 2-я группа — комбинированные ПИД (при всех Т-клеточпых
иммунодефицитах есть нарушение функции В-клеток);• 3-я группа — ПИД, обусловленные дефектами фагоцитоза;• 4-я группа — ПИД, обусловле^пгые дефектами в системе ком¬
племента.Принципы диагностики первичных иммунодефиците вРанняя диагностика и своевременное начало лечения определя¬
ют прогноз заболевания. Постановка диагноза на уровне участко¬
вых педиатров представляет определённые трудности, что нередко
обусловлено отсутствием возможности своевременного консульти¬
рования больного врачом-иммунологом и проведения специаль¬
ного лабораторного иммунологического обследования (табл. 11-1).
Хотя знание особенностей клинической картины ПИД и измене-
Іервичньїе иммунодефициты183ііия в общеклинических лабораторных анализах позволяют запо¬
дозрить ПИД и направить больного к специалистам. Европейское
общество по иммунодефицитам разработало протоколы ранней
диагаостики ПИД, а также создало электронную базу данных Ев¬
ропейского регистра ПИД, Алгоритм диагностики ПИД показан
ІІСІ рис, 11-1.Таблица 11-Ь Этапы иммунологического обследования при подозрении
на иммунодефицитЭтапМетодИ;^учсние истории болезни и физикальный осмотр, измерение
роста и веса.Определение развёрнутой формулы крови.Измерение концентраций IgG, IgM и IgA и их оценка в соот-
ветствии с возрастом Определение специфичсскоіч) оI вега на контрольные антиге-
ПЬ[ (столбняк, дифгерию).Определение ответа на пневмококковую вакцину (для детей
3 лет и старше).Анализ субклассов IgG Постановка кожных проб на возбудителей кандидоза и столб¬
няка.Выявление лимфоцитарных поверхностных маркёров: CD3,
CD4, CD8, CD19, CDI6, CD56.Определение пролиферации лимфоцитов (с использованием
стимуляции митогеном и антигеном).Постановка реакции дыхательного взрыва в нейтрофилях (ко
показаниям)Определение уровня активности компонентов сисгемы ком¬
племента СН50 (общая активность), СЗ, С4.Измерение активности ферментов аленозиндезаминазы и
пурин-нуклеотид-фосфорилазы сыворотки крови.Анализ фагоцитов (экспрессия поверхностных гликопротеи¬
нов, подвижность, фагоцитоз).Анализ уровня цитотоксичности NK-клеток.Анализ факторов альтернати внос о мути активации системы
комплемента — АН50.Тестирование выработки антител в ответ на прежде не встре¬
чавшийся антиген (неоантиген).Определение других поверхностных и виутрицитоплазмагиче-
ских молекул клеток.Изучение экспрессии рецепторов цитокинов.Проведение семсйных/г-снетических исследований
184Глава 11-МшАут тШштт,'ОД^ныеОООВерификация диагнозаоІІіІеупеї^ярно-гейетчейш^^
, обсп^доааниеШОшоЗакш?читэльвыЙ диагнозРис. 11-1. Алгоритм диапюстики первичных иммунодефицитов
I Іервичньїе иммунодефициты Общие особенности клинической картины первичных
иммунодефицитовВедущим в клинической картине ПИД является так называе¬
мый инфекционный синдром — повышенная восприимчивость
к возбудителям инфекционных заболеваний в целом, необычно
гяжелое рекуррентное (рецидивирующее) их клиническое тече¬
ние, наличие в этиологии заболевания атипичных возбудителей
(часто оппортунистических). Тип возбудителя определяется ха-
рактером иммунного дефекта. При дефектах антшч:лообразования
удаётся выявить устойчивую к антибактериальным препаратам
флору — стафилококков, стрептококков, гемофильную палочку.
При Т-клеточной иммунной недостаточности помимо бактерий
выявляют вирусы (например, семейство герпесвирусов), грибки
{Candida spp., Aspergillus и др.), а при фагоцитарных дефектах —
стафилококки, грамотрицательные бактерии, грибки и т.д.Лабораторные исследованияЕсли клинические данные позволяют заподозрить ПИД, то сле¬
дует провести следующие исследования:• определение развёрнутой формулы крови (особенно важны
количественные и процентные показатели лимфоцитов);• определение уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови;• подсчёт субпопуляций Т- и В-лимфоцитов;• по специальным показаниям;■0^ анализ функционального состояния фагоцитов (наиболее
простой и информативный анализ — тест на восстановле¬
ние тетразолиевого синего);^ анализ на содержание основных компонентов комплемен¬
та (начинают с СЗ и С4);анализ на ВИЧ-инфекцию (если есть возможные факторы
риска);<> молекулярно-генетические исследования при показаниях.Принципы лечения первичных иммунодефицитовГлавная цель терапии ПИД — лечение осложнений заболева¬
ния и их профилактика. Этот подход вызван тем, что дефекты
иммунной системы при ПИД заложены на генетическом уровне,
Н настоящее время проводят интенсивные исследования по ген¬
186 Глава 11ной терапии иммунодефицитов, что может привести к ПОЯВЛЄІІИЮ
более радикальных методов их лечения.В зависимости от формы ПИД лечение заключается в проведе¬
нии заместительной терапии, лечении и профилактике инфекци¬
онных, аутоиммунных проявлений заболевания, лечении злокаче¬
ственных новообразований и применении специальных методов,
включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток
(в зависимости от типа ПИД).ДЕФЕКТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВТранзиторная гипогаммаглобулинемия у детейТранзиторная гипогаммаглобулинемия у детей связана с физио¬
логической особенностью поэтапного формирования системы им¬
муноглобулинов, В наибольшей степени «запаздывает» созревание
IgM и IgA антителообразования, У здоровых детей содержание ма¬
теринских IgG постепенно снижается и после полугода возрастает
выработка собственных IgG-антител. У некоторых детей, однако,
нарастание уровня иммуноглобулинов задерживается. Такие дети
могут страдать рекуррентными бактериальными инфекционными
заболеваниями. В этих случаях не следует прибегать к инфузиям
препаратов донорских иммуноглобулинов (введению внутривен¬
ного иммуноглобулина).Селективный дефицит иммуноглобулина АСелективный дефицит иммуноглобулина А (SD IgA — Selective
Deficiency of IgA) развивается в результате дефекта гена tnfrsfl3l
или р). Дефицит IgA при наличии иммуноглобулинов других
классов — самый частый иммунодефицит, выявляемый в общей
популяции с частотой 1:500-1500 человек (у больных, страдаю¬
щих аллергией, ещё чаще), Различают недостаточность IgA селек¬
тивную, т.с. заключающуюся в дефиците одного из подклассов
(30% случаев), и полную (70% случаев). Дефицит подкласса IgA2
приводит к более выраженной клинической картине, чем дефи¬
цит подкласса IgAL Возможны и сочетания дефицита IgA с дру¬
гими нарушениями: с дефектом биосинтеза IgG и с аномалиями
Т'лимфоиитов. Подав^тяющее большинство лиц с селективным
I Іррвичньїе иммунодефициты 187nc(J)HUHTOM IgA практически здоровы. Для детей моложе 2 лет де-
<|)ицит IgA — физиологическое состояние.Данные лабораторных исследований. Выявляют снижение кон¬
центрации сывороточного IgA до <5 мг/дл у детей старше 4 лет;
IgCi и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лим-
||)()цитов и их функциональная активность могут быть в норме.Клиническая картина. При дефиците IgA могут развиваться
^ группы патологических синдромов: инфекционный, аутоим\гун-
)1ый и аллергический. Пациенты с дефицитом IgA предрасполо¬
жены к рецидивирующим инфекционным заболеваниям верхних
дыхательных путей и органов пищеварения. Наиболее частыми и
тяжело протекающими являются разнообразные аутоиммунные
заболевания (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит,
синдром Шегрена, васкулит с поражением сосудов мозга, ауто¬
иммунный тиреоидит, СКВ, гломерулонефрит, гемолитическая
пиемия, сахарный диабет I типа, витилиго и др.). Частота встре-
масмости целиакии превышает таковую у детей с нормальным IgA
м 10 раз. Наиболее часто выявляемые аллергические проявления:
непереносимость белка коровьего молока, атопический дерматит
(АтД), бронхиальная астма.Лечение. Случаи бессимптомного течения не требуют никакого
специального лечения; при наличии клинических проявлений ин-
<|)скционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний прово¬
дя г лечение в соответствии со стандартами.Заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами не
показана іїи при селективном, ни при полном дефиците IgA, по¬
скольку высока вероятность образования у реципиента антиизо-
гипических антител к IgA и развития обусловленных ими транс-
(1>узионных осложнений.Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клетокХ-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) составляет
Ш)% всех случаев агаммаглобулинемии. Болеют мальчики, сыно-
ІИ.Я (X, р) носительниц дефектного гена btk (Xg21.3-q22), коди¬
рующего специфичную для В-лимфоцитов протеинтирозинкиназу
Btk (Bruton’s tyrosine kinase — тирозинкиназа Брутона). В результа-
ге дефекта происходит нарушение внутриклеточных сигнальных
пугей, рекомбинация тяжёлых цепей иммуноглобулинов, диффе-
188 Глава 11ренцировка пре-В-клеток в В-лимфоцитьт. У 10% больных агам-
маглобулинемия с дефицитом В-клеток наследуется аутосомно-
рецессивно, В настоящее время описано 6 генетических дефектов,
включая молекулы пре-В-клеточного рецептора, цитоплазматиче¬
ского адапторного протеина В-клеток (BLNK) и гена Leucine-Rich
Repeat-Containing 8 (LRRC^.Данные лабораторных исследований. Отсутствуют перифериче¬
ские В-лимфопиты. В’костном мозге присутствуют пре-В-клетки
с ц-цепью в цитоплазме. Число Т-лимфоцитов и функциональ¬
ные тесты на Т-лимфоциты могут быть норме, IgM и IgA в крови
выявить не удаётся; IgG может присутствовать, но в малых ко¬
личествах (0,4—1,0 г/л). Нет антител к антигенам групп крови и
к вакцинным антигенам (столбнячному, дифтерийному токсинам
и др.). Может развиваться нейтропения. Гистологическое исследо¬
вание лимфоидной ткани: в лимфоидных фолликулах нет герми¬
нативных (зародышевых) центров и плазматических клеток.Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то
диагноз становится очевидным в среднем к возрасту 3,5 лет. Для
заболевания характерны гипоплазия лимфоидной ткани, тяжело
протекающие гнойные инфекции, инфекционные заболевания
верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) ды¬
хательных путей; возможны гастроэнтериты, пиодермии, септи¬
ческие артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия,
менингит, энцефалит, остеомиелит. В качестве возбудителей за¬
болеваний дыхательных путей чаще всего выступают Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus, диареи —
кишечные бактерии или лямблии Giardia iamhlia. Также пациен¬
ты с агаммаглобулинемией подвержены инфекционным заболева¬
ниям, вызванным микоплазмами и уреаплазмами, являющимися
причиной развития хронических пневмоний, гнойных артритов,
циститов и абсцессов подкожной клетчатки. Из вирусов типичны
нейротропные вирусы ECHO-19 и коксаки, вызывающие как тя¬
жёлые острые, так и хронические энцефалиты и эниефаломиели-
ты. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть дерма-
томиозитоподобный синдром, атаксия, головные боли, нарушения
поведения, у больных детей при иммунизации живой полиовак-
циной, как правило, выявляют продолжительное выделение через
слизистые оболочки вируса полиомиелита, причём с восстанов¬
ленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллекти-
I Іервичньїе иммунодефициты 189ис реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом
и результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным
ребёнком). Аутоиммунные нарушения при агаммаглобулинемии
могут быть представлены ревматоидным артритом, склеродермо-
модобным синдромом, склередемой, неспецифичсским язвенным
колитом, сахарным диабетом I типа (обусловлены преобладанием
ГІ1І иммунного ответа).Физикальный осмотр. Обращают внимание на отставание в фи-
іическом развитии, на форму пальцев (пальцы в виде барабанных
ікиючек), изменения формы грудной ютетки, характерные для за¬
болеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатиче¬
ских узлов и миндалин.Лечение.• Противобактериальная химиотерапия.• Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуно¬
глобулина вводят каждые 3—4 нед пожизненно. Дозы иммуно¬
глобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке боль¬
ного их концентрацию, перекрывающую нижнюю границу
возрастной нормы.• Обсуждают возможность генной терапии — ген Btk клониро¬
ван, однако его гиперэксирессия ассоциирована со злокаче¬
ственной трансформацией кроветворной ткани.• В случае упорной нейтропении применяют ростовые факто¬
ры. При появлении признаков аутоиммунной патологии воз¬
можно назначение препаратов моноклональных антител (ин-
фликсимаб и др.).Общая вариабельная иммунная недостаточностьОбщая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) —
группа синдромов, характеризующихся дефектом синтеза антител
и клеточного иммунитета. Достоверный диагностический критерий
013ИН — значительное снижение содержания иммуноглобулинов
диух и,1и трёх основных изотипов у лиц обоего пола в сочетании
с iV^HHM из нижеперечисленных признаков:• дебютом заболевания в возрасте старше 2 лет;• отсугствием изогемагглютининов и/или низким ответом на
вакцинацию;• исключении других причин агаммаглобулинемии.
190 Глава 11У некоторых больных причина развития ОВИН — мутации ге¬
нов, кодирующих молекулы, вовлечённые в процессы созревания
и выживания В-клеток: BAFF-R {B-cell Activating Factor Receptor),
Blimp-1 (B-lymphocyte induced maturation protein-1) и I COS {Inducible
costimulator). Происходит нарушение способности В-лимфоцитов
дифференцироваться в плазматические клетки, развиваются дефек¬
ты антителообразования, возможна дисфункция Т-лимфоцитов,
наблюдается повышенная склонность к инфекционным заболева¬
ниям. Синдром может проявляться в раннем детстве, в подростко¬
вом возрасте или у молодых людей.Данные лабораторных исследований. Существенно снижены
уровни IgG и IgA (примерно у 50% больных) и IgM (вплоть до
нeвыявJ^яeмыx количеств). Число В-лимфоцитов в крови соответ¬
ствует норме или снижено. Число Т-лимфоцитов у большинства
больных в норме, у тяжёлых больных возможно развитие лим-
фопении (менее 1500x10^ клеток в I л крови). Число NK-клеток
снижено- Выработка специфических антител в ответ на иммуниза¬
цию снижена или отсутствует. Пролиферация лимфоцитов и обра¬
зование ИЛ-2 под действием митогенов и антигенов значительно
нарушены.Клиническая картина. Выявляют рекуррентные бактериальные
инфекционные заболевания с локализацией преимущественно
в дыхательных путях и околоносовых пазухах. К моменту постанов¬
ки диагноза инфекции дыхательных путей могут прогрессировать
до бронхоэктазов и разлитых поражений лёгочной ткани. Возмож¬
но инфекционное поражение органов пищеварения, проявляюще¬
еся диареей, стеатореей и мальабсорбцией (и соответственно по¬
терей массы тела). Часто выявляют инфекции, вызванные Giardia
lamblia, Pneumocystis carinii или вирусами семейства Herpetoviridae.
Больные ОВИН склонны к развитию гнойных артритов, вызы¬
ваемых микоплазмами и уреаплазмами. Проявлениями энтерови-
русньгх инфекций могут быть энцефаломиелиты, полиемиелито- и
дерматомиозитоподобный синдромы, поражения кожи и слизи¬
стых оболочек. Аутоиммунные заболевания протекают тяжело и
могут определять прогноз ОВИН. Иногда первыми клиническими
проявлениями ОВИН являются артрит, неспецифический язвен¬
ный колит и болезнь Крона, склерозирующий холангит, мальаб-
сорбция, СКВ, нефрит, миозит, аутоиммунное поражение лёгких
в виде лимфоидного интерстициального пневмонита, нейтропения,
I Іервичньїе иммунодефициты 191іромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, перни-
циозная анемия, тотальная алопеция, васкулит сетчатки, фотосен¬
сибилизация. У больных ОВИН значительно повышена частота
їлокачественньїх новообразовашій (в 15% случаев), саркоидозопо-
добных гранулём и незлокачественной лимфопролиферации.Лечение.• Протишбактериальная химиотерапия.• Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуно¬
глобулина вводят каждые 3—4 нед пожизненно.• При аутоиммунных осложнениях — иммуносупрессивная те¬
рапия (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А) и воз¬
можно назначение препаратов моноклональных антшел (ин-
фликсимаб и др.).Гипер-1дМ-синдромыrHnep-lgM-CHHApoMbi — довольно редкие заболевания, характе¬
ризуемые выраженным снижением или полным отсутствием IgG,
IgA и нормальной или повышенной концентрацией сывороточ¬
ного IgM. Это вызвано неспособностью В-лимфоцитов осушест-
плять переключение классов иммуноглобулинов и гипермутагенез
ішриабельньїх доменов. К настоящему времени идентифицирова¬
но 6 генетических дефектов, приводяших к развитию гипер-IgM-
и ИНД рома,• Тип 1 (HIGM 1). Х-сцепленный дефицит CD40 лиганда
(70% случаев гипер-І£М-синдромов), приводящий к неспособ¬
ности Т-клеток эффективно взаимодействовать с В-лимфо-
цитами.• Тип 2 (HIGM 2). Аутосомно-реиессивный, связанный с дефек¬
том АЮ — индуцированной активацией цитвдин дезаминазы
(ген Aicda, 12р13) — фермента, участвующего в переключении
классов иммуноглобулинов и гипермутагенезе.• Тип 3 (HIGM 3). Аутосомно-рецессивный, связанный с мута¬
цией гена молекулы CD40. При этом В-юістки сами но себе не
способны эффективно взаимодействовать с Т-лимфоцитами.
Фенотипические проявления сходны с таковыми для типа 1.• Тип 4 (H1GM 4). Аутосомно-рецессивный; в некоторых слу¬
чаях мутации возникают de novo. Связан с дефектом UNG —
урацил-ДНК-гликозилазы — фермента, тоже участвующего
192 Глава 11в переключении классов иммуноглобулинов, но уже после
действия AID. в этом случае гииермутагенез не затронут и
синдром протекает с меньшей тяжестью.• Тип 5 (HIGM 5). Дефект только в переключении классов, ги-
пермутагенез не затронут. Причинная мутация пока не вы¬
явлена, но, очевидно, дефект в ферменте, действующем после
AID.• Тип 6 (HIGM-ED). X-сцепленный, ассоциированный с дисги-
дротической эктодермальной дисплазией, вызван дефицитом
NEMO (модулятора NF-kB), приводящим к нарушению пере¬
дачи сигнала с CD40.Х'сцепленный rHnep-IgM-снндром выявляют чаще других. Раз¬
вивается при дефекте гена, кодирующего CD40L (CD 154, ген
расположен на Xq26-q27.2) — лиганд для CD40. Недостаточность
экспрессии CD40L Т-лимфоцитами приводит к невозможности
переключения классов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах с IgM
на другие изотипы, а также к нарушению формирования В-клеток
памяти, Т-клеточного репертуара и ТЫ-клеточного ответа, на¬
правленного против внутриклеточных микроорганизмов. Болеют
мальчики (К).Данные лабораторных исследований. IgG, IgA, TgE определить не
удаётся или выявляются в очень малых кол№іествах. Уровень IgM
в норме (в 50% случаев) или повышен, зачастую значительно. Ко¬
личество Т- и В-клеток в норме; снижен пролиферативный ответ
Т-клеток, индуцированный антиі'енами. IgM поликлональны, ино¬
гда моноклональны. Выявляют аутоантитела IgM изотипа (антиэ-
ритроцитарные, антитромбоцитарные, антитиреоидные, антитела
к антигенам гладкомышечной ткани). В лимфоидной ткани отсут¬
ствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.Клиническая картина. Первые проявления возникают в младен¬
ческом и раннем детском возрасте. Характерны повторные инфек¬
ции различной локализации (в первую очередь респираторного
тракта), в том числе оппортунистические (вызванные Pneumocystis
carinii). Также характерны поражения вирусами (цитомегаловирус
и аденовирусы), Criptococcus neoformans, микоплазмами и микобак¬
териями. Криптоспоридиальная инфекция может быть причиной
острой и хронической диареи (развивающейся у 50% больных) и
склерозирующего холангита. Часто развиваются анемии, нейтро-
пении, изъязвление слизистой полости рта, гингивит, язвенные
I Ігрвичньїе иммунодефицкггы 193іюражсния пищевода, различных отделов кишечника, неспецифи-
чсский язвенный колит. Выявляют предрасположенность к аутоим¬
мунным расстройствам (серонегативный артрит, гломерулонефрит
м др.) и злокачественным новообразованиям (преимущественно
нимфоидной ткани, печени и билиарного тракта). Могут разви-
ки гься лимфаденопатия, гепато- и спленомсгалия.ЛечениеРегулярная заместительная терапия внутривенным иммуногло¬
булином.Противобактериальная химиотерапия. Для профилактики и
'ІСЧСПИЯ иневмоцистных пневмоний применяют ко-тримоксазол
|сульфаметоксазол+триметоприм1 и пентамидин®.Для предупреждения поражения печени и билиарного тракта
г,1сдуст употреблять только кипяченую или фильтрованную воду,
проводить регулярное обследование (ультразвуковое исследование,
Гиюксию печени по показаниям).При лечении нейтропении и изъязвлений полости рта приме¬
няют глюкокортикоилы и препараты гранулоиигарного колоние-
сгимулирующего фактора.При развитии аутоиммунных осложнений назначают иммуно-
супрессивную терапию (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспо¬
рин А), а также препараты на основе моноклональных антител.Оптимальный метод лечения — трансплантация костного моз¬
га от HLA-совместимых доноров (уровень выживания 68%, лучше
проводить в возрасте до 8 лет).КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕФЕКТОМ
Т-ЛИМФОЦИТОВТяжёлая комбинированная иммунная
недостаточностьТКИН (SCID — Severe Combined Immune Deficiency) — фуппа син¬
дромов, характеризующихся снижением уровня Т-лимфоцитов или
молньЕм их отсутствием и нарушением адаптивного иммунитета.• Ретикулярная дисгенезия, характеризующаяся наруїпением
созревания лимфоидных и миелоидных предшественников на
ранних этапах: нейтропения и T'B NK*.
194 Глава 11• Х-сцепленная ТКИН, развивающаяся в результате мутации
гена IL-2RG[{CD\3>2, общая у-цепь рецептора для ИЛ-2, ИЛ-4,
ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21), Xql3.]-q2JJ, X], что приводит
к блокаде рецепторов и неспособности клеток-мишеней отве¬
тить на действие соответствующих интерлейкинов (более 50%
всех случаев ТКИН); T-B^NK'.• Недостаточность тирозинкиназы Janus3 [ген JAK3 (I9pI3.I),
р]; при дефектах гена нарушается передача активационного
сигнала от обшей у-цепи ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15,
ИЛ-21 к ядру клетки, что приводит к нарушению дифферен-
цировки Т- и NK-клеток; T^B^NK",• Недостаточность протеинтирозинфосфатазы (CD45, ген
PTPRC, Iq31-qS2); при дефекте гена происходит усиление
ингибирующей активности киназы Csk на протеинтирозин-
киназу Src с нарушением фосфор ил ирования ITAM-доменов
TCR и BCR; T"B^NK^.• Полный дефицит ферментов RAG1 и RAG2, активирующих
рекомбинацию У(В)}-сегментов иммуноглобулинов и TCR
[гены RAG1 и RAG2 (ПрІЗ), р]; T-B-NK+.• Синдром Оменна (неполный дефицит ферментов RAG1 и
RAG2) [гены RAGI и/или RAG2 (11р13-р12), р]. Благодаря
невысокой остаточной активности этих ферментов всё же
развивается некоторое количество клонов Т-лимфоцитов,
специфичных к антигенам эпителиальных тканей кожи и пи¬
щеварительного тракта, где они и размножаются и продуциру¬
ют большие количества ИЛ-4 и ИЛ-5, вызывая гиперэозино-
филию и образование IgE остаточными В-лимфоцитами (при
отсутствии иммуноглобулинов других классов). Характерна
эритродермия и пахидермия с алопецией в области скальпа и
бровей, изнуряющая диарея, угрожающий жизни инфекцион¬
ный синдром; гепатоспленомегалия и гиперплазия лимфати¬
ческих узлов.• ТКИН с повышенной чувствительностью к ионизирующей
радиации. Дефект ядерного белка Aneniis [ген DCLRE1C,
(Юр), р], входящего в комплекс фер.ментов, необходимых
для репарации ДНК (участвует в соединении двухцепочеч¬
ных разрывов), при мутации гена происходит нарушение
V(D)J-рекомбинации; T"B~NK+.• Дефицит ИЛ-2 [ген IL-2, 4q26~q27\.
I Іервичньїе иммунодефициты 195• Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25) {10р15-р14)\
T-B^NK^• Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD 127) (5р13);
T-B^NK+.• Дефицит ТАР {Transporter for Antigen Presentation), необходи¬
мого для транспорта антигенных пептидов в эндоплаз магиче¬
ский ретикулум гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD 127) (5pJ3);
Т B^NK+.• Мутации генов цепей CD3 (CD3y, CD6 и CDe), приводящие
к снижению количества зрелых Т-лимфоцитов, нарушению
их дифференцировки; T^B'^NK^.• Недостаточность протеинтирозинкиназы ZAP-70 [ген ZAP-70
(2ql2), р]. При мутации гена страдает фосфорилирование до¬
менов ITAM ^-цепи TCR и ITAM-содержащих рецепторов
NK-клеток, развивается селективный дефицит CD8^ Т-клеток
(содержание CD4+ Т-лимфоцитов в норме, но выражены
функциональные нарушения в виде отсутствия образования
этими клетками ИЛ-2 и пролиферации).• Недостаточность аденозиндезаминазы [ген ada {20ql2-ql3.ll,
р)1, приводящая к накоплению в клетках метаболитов (дезок-
сиаденозинтрифосфата и S-аденозилгомоцистеина), ингиби¬
рующих пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (описаны вари¬
анты с поздним дебютом заболевания); T“B"NK".• Недостаточность пурин нуклеозидфосфорилазы [ген рпр
{14дЛ.2}, р1, приводящая к накоплению в клетках дезок-
сигуанозинтрифосфата, ингибирующего пролиферацию
Т-лимфоцитов (сопутствующие синдромы — урикемия и ури-
курия); T-B"NK--Данные лабораторных исследований. Выявляют вариабельную,
иногда глубокую лимфопению; лимфоциты неспособны проли-
<|)срировать в ответ на специфический антиген; часто выражено
снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. На рент¬
генограмме грудной клетки отсутствует тень тимуса.Клиническая картина. Обычно клинический диагноз становится
ясен в первые 6 мес жизни, когда исчезают материнские IgG анти-
icjia. В клинической картине на первый план выходят тяжёлый
инфекционный синдром, гипоплазия лимфоидной ткани и отстава¬
ние в развитии. Инфекционный синдром характеризуется ораль¬
ным кандидозом, хронической диареей, пневмонией, лихорадкой,
196 Глава 11сепсисом бактериальной этиологии, вирусными инфекциями.
Возбудители инфекций принадлежат к разным таксономическим
группам: бактерии, вирусы, грибки, условно-патогенные микро¬
организмы (Pneumocystis сагіпіі). Пневмония часто бывает вызвана
Р. сагіпіі, диарея — ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia.
Нередко манифестирует вирусный гепатит. Характерно развитие
регионарного или генерализованного БЦЖита после вакцинации.Лечение предусматривает назначение поддерживающей тера¬
пии, включающей парентеральное питание, введение внутривен¬
ного иммуноглобулина, назначение антибиотиков, противогриб¬
ковых и противовирусных препаратов. Один из основных методов
лечения, позволяющих достичь выздоровления — трансплантация
костного мозга, без которой дети с ТКИН, как правило, умира¬
ют на 1-м году жизни. Описаны единичные случаи, когда ребё¬
нок в особо санированных условиях доживал до 2—3 лет. Важно
как можно раньще распознать ТКИН у новорождённых, так как
для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами.
Сразу после постановки диагноза таких детей нужно поместить
в гнотобиологические условия (стерильный бокс), в случае при¬
соединения инфекционных заболеваний проводят интенсивную
противобактриальную, противовирусную и противогрибковую
терапию, заместительную терапию внутривенным иммуноглобу¬
лином, Для профилактики пневмоцисных пневмоний назначают
ко-тримоксазол. В случае развития БЦЖита необходимо проведе¬
ние длительной интенсивной противотуберкулёзной терапии. Для
переливания компонентов крови надо использовать только облу¬
чённые и отфильтрованные препараты. Есть риск развития пост-
транефузионной реакции «трансплантат против хозяина» в связи с
трансплацентарной передачей материнских лимфоцитов.Синдром «голых лимфоцитов»Так называют патологию, когда в организме не экспрессируют¬
ся молекулы МНС-1 или МНС-П. В отсутствие экспрессии моле¬
кул МНС-1 снижено содержание CD8" Т-лимфоцитов и отсутству¬
ет активность NK-клеток; при отсутствии МНС-11 снижен уровень
CD4+ Т-лимфоцитов. Охарактеризовано несколько генетических
дефектов. Однако эти дефекты локализованы не в генах МНС,
а в нескольких разных факторах, ответственных за регуляцию их
I к'рвичные иммунодефициты 197►кспрессии. Клиническая картина синдрома «голых» лимфоцитов и
лечение аналогичны таковым при остальных ТКИН.Синдром ДиДжорджиПри синдроме ДиДжорджи» или синдроме дефекта третьего и
чс гвёртого глоточных карманов [делеции в 22q}J, в том числе гена
Г/ІХІ {22qlL2), выявляют гипоплазию или аплазию тимуса,
гипоплазию паращитовидной железы, пороки сердца, дефицит
!-лимфоцитов, вариабельные количества В-лимфоцитов.Данные лабораторных исследований. Значительное уменьшение
количества CD3*, 004"^ и CD8^ Т-клеток и резкое снижение их
про.Еиферативной активности, индуцированной митогенами и ан-
іигенами. Количество В- и NK-клеток в норме. Концентрации сы-
иороточных иммуноглобулинов в большинстве случаев в пределах
нормы, возможны различные варианты дисгаммаглобулинемии.Клиническая картина. Иммунодефицитный компонент пред-
с гавлен гипоплазией или аплазией тимуса и рекуррентными, тяже¬
но протекающими инфекционными заболеваниями. Выявляют также
іипопаратиреоидизм (гипокальциемию и, как следствие, — тета¬
нию, заметную на 1—2-й дни после рождения); пороки кровеносной
системы (правый разворот дуги аорты, стеноз правого желудочка,
дефекты в межжелудочковой и межпредсердной перегородках, те¬
трада Фалло, атрезия или гипоплазия лёгочной артерии); впадину
нёба; аномалии лицевого скелета (увеличенное расстояние между
парными органами, челюсти уменьшенного размера, особенно
нижняя, низко посаженные ушные раковины, короткий подно-
С01ЮЙ желобок). Выражены аномалии строения гортани, глотки,
грахеи, внутреннего уха, пищевода; нарушение развития почек,
ЦИС и другие пороки развития (полидактилия, отсутствие ногтей,
л ірсзия ануса, анальные фистулы). Характерна задержка речевого
и психомоторного развития. Отмечают предрасположенность к ау-
юим1У1унным расстройствам (цитопения, аутоиммунный тиреоидит)
и злокачественным новообразованиям.Лечение. • Антибактериальная и противовирусная терапия.• Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуногло¬
булина. • Хирургическое лечение с целью коррекции пороков раз-
ііития. • При аутоиммунных осложнениях — иммуносупрессивная
терапия. «При наличии эндокринопатий — коррекция соответ-
сгвуюших нарушений. • Трансплантация костного мозга неэффек¬
198 Гл ава 11тивна. • Оправдана трансплантация эпителиальной ткани тимуса.
Коррекция функции паращитовидных желёз.Х-сцепленный лимфопролиферативный синдромХ-сцепленный лимфопролиферативный синдром характеризу¬
ется нарушением иммунного ответа на вирус Эпштейна—Барр [об¬
условлен дефектами гена SH2D1A (SAP) в Xq25, XJ, приводяш:им
к неконтролируемой пролиферации В-лимфоцитов, трансформи¬
рованных вирусом Эпштейна—Барр, и заражению вирусом новых
клеток-мишеней.Клиническая картина. Описано 4 наиболее распространённых
фенотипа: тяжёлый инфекционный мононуклеоз, злокачествен¬
ные лимфопролиферативные состояния (лимфомы, лейкозы, пре¬
имущественно В-клето4Ные), анемия или панцитопения (в том
числе и вследствие вирус-индуцирован ного гемофагоци тар но¬
го синдрома), дисгаммаглобулинемия. Инфицирование вирусом
Эпштейна—Барр — триггерный (пусковой) механизм формиро¬
вания наиболее тяжёлых, быстропрогрессирующих и фатальных
заболеваний: фульминантный инфекционный мононуклеоз
(в 58% случаев приводит к летальному исходу), гемофагоцитар-
ный синдром (без лечения в 100% случаев приводит к летальному
исходу). В 10% случаев фенотип проявляется до инфицирования
вирусом Эпштейна—Барр (при этом, как правило, развиваются
дисгаммаглобулинемия и лимфомы). Наиболее часто выявляют
различные виды гипогаммаглобулинемий. Иммунодефицит при¬
водит к развитию бактериальных, грибковых и вирусных инфекци¬
онных заболеваний. Предположить заболевание можно у мальчиков
с характерным семейным анамнезом и серо- или ПЦР-позитив-
ным тестом на вирус Эпштейна-Барр. Для диагностики рекомен¬
дуется использовать сочетание генетического анализа SH2DIA и
оценки уровня экспрессии SAP.Лечение• с целью профилактики рекомендуется использовать ПрОТИ;
вовирусные препараты — ацикловир, валацикловир (их раннее
назначение подавляет репликацию вируса Эпштейна-Барр в ро¬
тоглотке) и внутривенный иммуноглобулин (с высоким титром
антител к вирусу Эпштейна—Барр).• При гипогаммаглобулинемИЯХ применяют внутривенный имму¬
ноглобулин ежемесячно в сочетании с антибактериальной терапией.
I к'рвичные иммунодефициты 199• Для лечения фульминантного инфекционного мононуклеоза
назначают высокие дозы ацикловира и метилпреднизолона, высо-
кодозовая терапия внутривенным иммуноглобулином с высоким
іитром антител к вирусу Эпштейна—Барр и ИФНа.• При развитии гемофагоцитарного синдрома сочетают высокие
яозы дексаметазона с вепезидом* (этопозид).• При лечении злокачественных заболеваний используют стан¬
дартные протоколы терапии.• Радикальный метод лечения — трансплантация костного моз¬
га от Н LA-совместимых доноров.Аутоиммунный лимфопролиферативный синдромАутоиммунный лимфопролиферативный синдром — группа за¬
болеваний, характеризующихся доброкачественной лимфопроли-
«))срацией, гипериммуноглобул и немией, аутоиммунными наруше¬
ниями, повышенным содержанием CD3^CD4“CD8“ Т-лимфоцитов
(двойных негативных) в периферической крови и дефектом апоп-
1(>за [дефект гена Fas (CD95) — TNFRSF6 {10q24J), гена каспа-
{ы-10, Fas-лиганда — Fast (Iq23)].Данные лабораторных исследований. Содержание CD3^CD4"CD8~
Г-лимфоцитов в периферической крови или в лимфоидных тка¬
нях составляет больше 1%. Уровень IgG, IgA и IgM может быть
нормальным, повышенным или даже сниженным. С возрастом
гипергаммаглобулинемия сменяется низкой концентрацией сыво-
[юточных иммуноглобулинов, вплоть до агаммаглобулинемии. Вы-
ИІШЯЮТ аутоантитела к эритроцитам, тромбоцитам, нейтрофилам,
їладким мышцам, к фактору VIII; антинуклеарные и антифосфо-
липидные аутоантитела, а также ревматоидный фактор и др. Ха¬
рактерен лимфоцитоз.Клиническая картина. У всех больных увеличены печень, лимфати¬
ческие узлы (в первые 5 лет жизни) и селезёнка. Лимфопролиферация
ие сопровождается повышением температуры и ночным потоотделе¬
нием. Дебкуг аутоиммунных реакций может не совпадать с лимфопро-
лиферацией и наступает позже. С возрастом тяжесть аутоиммунных
реакций нарастает. Чаш;е развиваются аутоиммунные реакции против
клеток крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропе-
иия), реже затрагиваются другие оргаьгы. Повышен риск развития
уюкачественных новообразований (Т- и В-лимфомы, лимфома Бер¬
ки гга, атипичная лимфома, лимфофанулёматоз и др.).
200 Глава 11Лечение. • Химиотерапевтические средства (циклофосфамид,
азатиоприн, метотрексат, хлорамбуцил). • Глюкокортикоиды.• Спленэктомия при выраженном гиперспленизме и гемоцито¬
пении. • в тяжёлых случаях возможна трансплантация костного
мозга.Синдром гипериммуноглобулинемии ЕrHnep-IgE-сиіщром характеризуется существенным повышени¬
ем уровня сывороточного IgE, повторными абсцессами кожи и под¬
кожной клетчатки стафилококковой этиологии, пневмонией с фор¬
мированием пнсвмоцеле, аномалиями строения лицевого скелета,
АтД. Молекулярно-генетическая природа гипер-IgE-синдрома до
сих пор НС установлена. В некоторых случаях выявлено аутосомно-
доминантное, в других — аутосомно-рецессивное наследование.
Предполагают, что дефекты затрагивают сигнальные молекулы
цитокиновых рецепторов (в аутосомно-доминантной форме этого
синдрома уже выявлены мутации в StatS) и, возможно, связаны
с нарушением функционирования субпопуляции Th 17-клеток.
Другой ген, ответственный за формирование гипер-IgE-синдрома,
локализован на хромосоме А {4q).Данные лабораторных исследований. Выявляют разнообразные
иммунологические нарушения: повышение уровня IgE в сыво¬
ротке, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, дефект образования
антител; снижение реакции ГЗТ на кандидин, дифтерийный и
столбнячный анатоксины; ослабление пролиферативной актив¬
ности Т-клеток в ответ на Candida и столбнячный анатоксин при
сохранении ответа на митогены. Эозинофилия в периферической
крови и жидкости кожных абсцессов. Количество Т- и В-клсток
в норме.Клиническая картина. Экзема среднетяжелого течения в раннем
возрасте. Характерные черты лица (широкая переносица, широ¬
кий курносый нос, асимметрия лицевого скелета, выступающий
лоб, глубоко посаженные глаза, высокое нёбо). Выявляют анома¬
лии развития скелета, сколиоз, повышенную подвижность суста¬
вов, склонность к переломам костей после незначительных травм,
нарушение смены зубов. Возникают абсцессы кожи, подкожной
клетчатки и лимфатических узлов. Пневмония развивается в более
старшем возрасте (наиболее частые возбудители S. aureus и Н. in-
I Іервичньїе иммунодефициты 201jluenzae), в 77% случаев формируется пневмоцеле, присоединяется
инфекция, обусловленная А aeruginosa и Л. fumigaius. Пневмония
может протекать без повышения температуры. Хронический кан-
дидоз слизистых оболочек и Н01ТЄЙ развивается в 83% случаев.Лечение. • Длительная (с целью профилактики — пожизненная)
;пігибактериаіьная и противогрибковая терапия. • Для лечения
ііср\іатита применяют топические средства, в тяжёлых случаях —
низкие дозы циклоспорина А. • Трансплантация костного мозга
неэффективна.СИНДРОМЫ поломок ХРОМОСОМДля синдромов с хромосомной нестабильностью: атаксия-
гелеангиэктазия [дефект гена ДНК-топоизомеразы ATM {Uq22), р]
и синдром Ниймеген [дефект гена нибрина NBS1 {8q2I)] — харак-
гсрны повышенная частота злокачественных опухолей, спонтан¬
ная хромосомная нестабильность и хромосомные поломки. Оба
белка участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК и регуля¬
ции клеточного цикла. В норме двунитевые разрывы ДНК проис¬
ходят в процессе V(D)J рекомбинации генов иммуноглобулинов и
rCR, переключении классов иммуноглобулинов, во время крос-
синговера и при мейозе. Аналогичные процессы происходят при
созревании нейронов головного мозга. Дефекты репарации ДНК
при атаксии-телеангиэктазии и синдрома Ниймеген обусловлива¬
ют такие клинические проявления, как нарушения синтеза имму¬
ноглобулинов, функции половых органов и нервной системы.Атаксия-гелеангиэктазияЭтот синдром (частота 1:300 тыс. новорождённых) с весьма ге¬
терогенным фенотипом описала французский врач Д. Луи-Бар.
Симптомы атаксии можно обнаружить у ребёнка уже в возрас-
ге 2-4 мес. Атаксия обусловлена прогрессирующей дегенераци¬
ей клеток Пуркинье в мозжечке. Телеангиэктазии на коже носа,
ушных раковин, на конъюнктиве появляются несколько позже,
к 3—6 годам. Часто на коже возникают пятна типа «кофе с молоком».
Характерны гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезёнки,
миндалин. Иммунодефицит проявляется снижением (нередко дис-
Гкиїансом) выработки IgA, IgE, IgG2, IgG4. У 80% больных развива¬
202 Глава 11ется соответствующая инфекционная клиническая симптоматика.
Снижены количество и функциональная активность Т-клеток (в
основном CD4+ Т-клеток), Общее число Т-лимфоцитов у боль¬
шинства пациентов нормальное. Необычайно высока (в 200 раз
выше, чем в общей популяции) частота новообразований (преиму-
шественно лимфомы и карциномы), нередко приводящих к ле¬
тальному исходу к Ю-12 годам.Лечение симптоматическое.Синдром НиймегенСиндром Ниймеген (по названию города в Голландии, где
впервые описано заболевание) проявляется микроцефалией, спе¬
цифическими нарушениями лицевого скелета (скошенный лоб,
выступающая средняя часть лица, длинный нос, гипоплазия ниж¬
ней челюсти, монголоидный разрез глаз, э пи кант, большие уши),
отставанием физического развития, наличием пятен «кофе с мо¬
локом» на коже; клинодактилией и синдактилией, дисгенезией
яичников и др. Большинство детей страдают от рецидивирующих
и хронических бактериальных инфекционных заболеваний дыха¬
тельных путей, ЛОР-органов и мочевыводящей системы. В 50%
случаев развиваются злокачественные новообразования, преиму¬
щественно В-клсточные лимфомы. Выявляют различные формы
дисгаммаглобулинемии, снижение CD4* Т-клеток.Лечение. ♦ Симптоматическая терапия неврологических рас¬
стройств. • Заместительная терапия внутривенным иммуногло¬
булином. • По показаниям применяют антибактериальную, про¬
тивовирусную, противогрибковую терапию. • При лечении зло¬
качественных новообразований у^титывают повышенную чувстви¬
тельность к радиации и химиопрепаратам.Синдром Вискотта-ОлдричаСиндром Вискогга—Олдрича [дефект гена WASP {XpJL23-
р 11.22), К; также р и 9^]. Ген WASP (от Wiskott-Aldrich syndrome)
экспрессируется в лимфоцитах, ткани селезёнки и тимоцитах. Му¬
тации этого гена ассоциированы с аномальной экспрессией в ней-
трофилах и Т-лимфоцитах (CD4 и CD8) молекулы CD43 (лиганд
для 1САМ-1, выполняет антиадгезивную функцию).Данные лабораторных исследований. Тромбодитопения (менее
10% от нормы) обусловлена повышенным разрушением клеток.
11( рвичные иммунодефициты 203Тромбоциты меньшего размера, чем у здоровых людей. Уровень
IgM в сыворотке крови снижен при нормальном уровне IgG и
иоиышении содержания IgA и [gE. Снижены титры изогемагглю-
mпинов, нарушено образование антител к полисахаридным анти-
ісііам пневмококка, стрептококка, кишечной палочки, сальмо¬
неллы, а также противовирусных антител. В раннем возрасте, как
правило, количество лимфоцитов нормальное, после 6 лет выявля-
ип лимфопению (менее 1x1 ОУл), снижение CD3^ и CD4' Т-клеток
при нормальном уровне В- и NK-клеток, Возможны эозинофи-
IIИЯ и развитие постгеморрагической анемии. Снижается проли-
<1)сративный ответ Т-клеток на митогены и антигены, ослабляется
11Т. В селезёнке нормальные структуры герминативных центров и
Т-К.1СТ0ЧНЫе зоны не выявляются.Клиническая картина. Заболевание характеризуется триадой
признаков: фомбоцитопенией, экземой и рекуррентными инфек-
ционными заболеваниями. Геморрагический синдром проявляется
рапо, уже в период новорождённости (петехиальная сыпь, кефа-
логематомы, кровотечения из пупочной ранки, кишечные крово-
гсчения). Экзема проявляется с раннего возраста у 80% больных.
С возрастом нарастают признаки иммунодефицита: бактериальные
инфекционные заболевания ЛОР-органов, дыхательной системы,
органов пищеварения, кожи; распространённая или генерализо-
напная герпетическая инфекция {Herpes simplex и Varicella zoster),
митомегаловирусные, а также грибковые (кандидоз слизистых
оболочек), реже оппортунистические инфекционные заболевания,
У 70% больных вь[являют аутоиммунные заболевания (гемолити¬
ческая анемия, нейтропения, артрит, кожный васкулит, неспец-
и(1>ический язвенный колит, церебральный васкулит, гломеруло¬
нефрит, аутоиммунная тромбоцитопения). У больных старше 5 лет
повышена частота злокачественных новообразований (преимуще-
сгпенно опухоли лимфоидной ткани).Лечение. • Трансплантация аллогенного костного мозга или
с’1 половых клеток (успешность операции достигает 90% при ис-
іюльзовании трансплантата от гистосовместимого донора и 50% —
мри гаплоидентичной трансплантации). • Заместительная терапия
ипугривенным иммуноглобулином. • Профилактическое назначе¬
ние антибактериальных, противогрибковых и противовирусных
препаратов. • Для уменьшения геморрагического синдрома прово¬
дят спленэктомию. • При аутоиммунных осложнениях назначают
йммуносупрессивную терапию.
204 Глава 11ДЕФЕКТЫ ФАГОЦИТОЗАХроническая гранулёматозная болезньХроническая гранулёматозная болезнь характеризуется нару¬
шением функционсшьной активности фагоцитов (образования ак¬
тивных форм кислородных радикалов, ізнутриклеточного киллин-
га и фрагментации фагоцитированных патогенов), постоянными
бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями и
развитием гранулёматозного воспалс?гия. Развивается хроническая
гранулёматозная болезнь у лиц с различными генетическими де¬
фектами [в 65% случаев — Х-сцешюнный вариант заболевания: ген
gp91-phox{Хр21.1), К; в 35% случаев — аутосомно-рецессивный: ген
p47~phox (7qll.23), р; ген p67-phox {Ц25), р; ген p22-phox (16д24),
р], приводящими к нарушениям в системе НАДФ-оксидазы. При
гибели короткоживущих (несколько часов) нейтрофилов неубитые
бактерии «вытекают» в очаг воспаления. Макрофаги — долгоживу¬
щие клетки, и их предшественники (моноциты) мигрируют в очаг
в повышенных количествах (что приводит к формированию грану¬
лёмы), фагоцитируют микроорганизмы, но не способны их убить.Данные лабораторных исследований Характерны нормальные
значения сывороточных иммуноглобулинов и субпопуляций лим¬
фоцитов. Образование перекисных радикалов нейтрофилами, оце¬
ниваемое в тестах (люминолзависимой хемилюминесценции или
восстановления тетразолиевого синего), резко снижено или отсут¬
ствует. На фоне инфекционных заболеваний характерны лейкоци¬
тоз, нейтрофилёз, повышение СОЭ, анемия, гипергаммаглобули-
немия.Клиническая картина. Заболевание в большинстве случаев про¬
является на первом году жизни инфекционным синдромом (ин¬
фекции внутри- и внеклеточными патогенами) и образованием
гранулём. Наиболее типичны: поражение лёгких (рецидивирую¬
щие пневмонии, поражение прикорневых лимфатических узлов,
абсцессы лёгких, гнойные плевриты), пищеварительного тракта,
кожные абсцессы и лимфадениты. Наиболее частые возбудите¬
ли — каталаза-позитивные микроорганизмы: 5. aureus, Aspergillus
spp., кищсчныс грамотрицательные бактерии {Е. соИ, Salmonella
spp., Serratia marcescens), реже — Burkhotderia cepacia и Nocardia
farcinica. Характерно развитие печёночных и поддиафрагмальных
абсцессов, остеомиелитов, параректальных абсцессов, сепсиса.
I к’рвич ные им мунодефициты 205( амое тяжёлое, жизнеугрожающее инфекционное осложнение —
іісіісргиллез, который может протекать в виде диффузного пора¬
жения лёгких и других органов (жировой клетчатки, головного
Mojra, костей, суставов, эндокарда). У больных хронической фа-
пулёматозной болезнью после вакцинации БЦЖ часто развивается
ііакциноассоциированная инфекция, вовлекающая регионарные
лимфатические узлы. Микобактериальное поражение у больных
хронической гранулёматозной болезнью может иметь как лёгоч¬
ную, так и внелёгочную локализацию и носит затяжное течение.
Для больных хронической гранулёматозной болезнью характерно
«м'ставание в физическом развитии,Лечение. • Противомикробная терапия: профилактическое по¬
стоянное использование ко-тримоксазола и противогрибковых
препаратов (итраконазола и др.); при возникновении инфекци¬
онных осложнений парентерально проводится комбинировашіая
антибактериальная терапия (2~3 бактерицидных антибиотика,
проникающих внутриклеточно) в сочетании с прогивогрибковой
іерапией. При развитии аспергшьчёза показано длительное приме¬
нение амфотерицина В или каслофунгина. При микобактериаль-
иой инфекции применяют сочетание длительной специфической
терапии противотуберкулёзными препаратами с антибиотиками
широкого спектра действия. • Хирургическое лечение часто сопро-
іюждается нагноением послеоперационной раны и формировани¬
ем новых очагов. Возможно пункционное дренирование абсцесса
иод контролем ультразвука. • Для лечения тяжёлых инфекционных
осложнений при неэффективности антибактериальной терапии
1ЮЗМ0ЖН0 использование гранулоцитарной массы, высоких доз
ИФНу и G-CSF. • Трансплантация костного мозга или трансплан-
гация клеток пуповинной крови от совместимою сиблинга может
быть успешной в раннем возрасте, когда минимален риск смерти
от инфекционных осложнений и реакции «трансплантат против
хозяина».Дефекты адгезии лейкоцитовНа сегодняшний день описано 3 дефекта адгезии лейкоцитов
|1 тип обусловлен мутацией гена р^-интегрина (22д2/): II тип —
нарушением экспрессии сиалил Lewis X лиганда селекгинов;
111 тин — нарушением активации интегринов, опосредован¬
ной G-протеинассоциированным рецепторомj. Все они имеют
206 Глава 11аутосомно-рецессивный тип наследования, характеризуются по¬
вторными и хроническими бактериальными и грибковыми ин¬
фекционными заболеваниями. Для 1 типа характерно отсутствие
или снижение экспрессии CD11/CD18 на лейкоцитах, нарушение
хемотаксиса нейтрофилов, лейкоцитоз (более 25x10^), позднее от¬
падание пуповинного остатка и развитие омфалита, плохое зажив¬
ление ран, отсутствие формирования гноя в месте проникновения
патогена в организм.Лечение. • Антибактериальная терапия: инфекционных эпизо¬
дов и профилактическая. • При тяжёлом течении назначают транс¬
плантацию костного мозга от Н LA-совместимого донора.ДЕФЕКТЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТАБолезни с дефицитом компонентов комплементаПроявления генных дефектов отдельных компонентов системы
комплемента приведены в табл. 11-2.Наследственный АО. Болезни, обусловленные дефицитом ком¬
понентов комплемента, выявляют редко, поскольку для их ма¬
нифестации необходимо гомозиготное состояние по аутосомным
аллелям. Есть единственное исключение, связанное с Clinh (инги¬
битор С1-эстеразы): мутация гена Clinh, приводящая к дефициту
ингибитора, в гетерозиготном состоянии проявляется фенотипом,
известным как наследственный АО (см. подробнее главу 13, ан¬
гиоотёки).Болезни иммунных комплексов. Недостаточность С1-С4 прояв¬
ляется развитием болезней иммуііньїх комплексов — системных
васкулитов и повреждений почек, что обобщённо называют син¬
дромом системной красной волчанки (СКВ).Пиогенные инфекции. Дефицит СЗ (также факторов Н и I) ассо¬
циирован с повыщенной восприимчивостью к пиогенным инфек¬
циям. Дефицит компонентов, участвующих в альтернативном пути
активации комшіемента, а также дефицит компонентов С5—СР
ассоциированы с повышенной восприимчивостью к инфекции
вызываемой Neisseria spp. Дефицит С9 обычно клинически бес
симптомен.
I Іервичньїе иммунодефициты207І'аблица 11-2, Клинические проявления дефектов отдельных компонентовt HcreMbt комплементаКомпоненты*Клинические проявленияClq, 1р34.1, рБактериальные инфекции, СКВ с гломеруло¬
нефритом(Чг, 12р13, рБактериальные инфекции, СКВС 4, 6р21.3, рТо жеС'2, 6р21.3, рБактериальные инфекции, СКВ у 15% больныхСМ, 19, РПиогенные инфекции, СКВ с гломерулонеф¬
ритом<1>актор D,Инфекция, вызванная Neisseria spp.(|>актор Р (пропердин):
Хр]123, рТо же<1>акгор НПиогенные инфекции, СКВ с гломерулонеф¬
ритом<1>актор 1То же(. 5, 9q32-9q34, рИнфекция, вызванная Neisseria spp.С'6, 5h, рТо же(7, 5h, рТо же(’8, }р34-а, р, 9q-y, рТо же(’9, 5р13, рОбычно бессимптомно( linh (ингибитор
(.1 компонента ком¬
племента),
Hp!I.2-IIqI3, ^Наследственный АОIMF, 1д312Гемолиз с пароксизмальной ночной гемогло-
бинуриейС 1)59То же(КЗПиогенные инфекциин том числе геи, наследование.
208 Глава 11Дефицит лектина, связывающего маннозуДефицит лектина, связывающего маннозу (другое название;
маннансвязывающий лсктин — МСЛ), обусловлен дефектом гена
MBL (разные точечные мутации и делеции в гене MBL выявляют
у 17% людей европеоидной расы). При дефектах гена нарушается
активация протеаз, расщепляющих компоненты комплемента С2 и
С4, и активация системы комплемента по лектиновому пути. Кли¬
нически эта патология проявляется инфекционным синдромом.Данные лабораторных исследований. Анализ субпопуляций лим¬
фоцитов, лейкоцитов, а также изотипов иммуноглобулинов не
показывает существенных отклонений, адекватных клиническим
симптомам. В сыворотке крови отсутствует МСЛ.Лечение. Это заболевание не является классическим иммуно¬
дефицитом. Следовательно, иммунокоррекция иммунотропными
средствами противопоказана. Рекомбинантный МСЛ можно ис¬
пользовать как фармакологический препарат для этиопатогенети¬
ческой заместительной терапии пациентов с этим наследственным
дефектом. В настоящее время этот препарат проходит клиниче¬
ские испытания.
Глава 12ВТОРИЧНАЯ ИММУННАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
И СИНДРОМ ПРИОБРЕТЁННОГОИММУНОДЕФИЦИТАВторичный иммунодефицит, или вторичная иммунная недостаточ¬
ность (ВИН) — заболевание иммунной системы, развивающееся
\\ любом возрасте, и которое, как принято считать, не является
результатом генетического дефекта. І^инически ВИН проявляет¬
ся часто рецидивирующими бактериальными, грибковыми, вирус¬
ными инфекциями, плохо поддающимися традиционным методам
лечения.Основные факторы этиологии ВИН представлены в табл. 12.1Таблица 12-1. Основные факторы этиологии вторичной иммунной недо-
1 аточностиФакторыПоследствияНедостаточность питанияПриводит к нарушению правильного
созревания и функЕїиопирования лим¬
фоцитовСерьёзные травмы, операционные
имсиїательства и ожогиЧасто сопровождаются временным на¬
рушением функций нейтрофилов и
лимфоцитовЛпительные и хронические за¬
болевания (диабет), длительная
юспитализацияСопровождаются нарушениями защит¬
ных функций иммунной системыОблучениеВызывает гибель пролиферирующих
лимфоцитов и их костномозговых пред¬
шественников
210Глава 12Окончание табл. 12-1Опухолевые процессы различных
типов и лимфопролиферативные
заболеванияЧасто сопровождаются понижением
фуїткций иммунной системы в результа¬
те гинерпродукции трансформирующего
фактора роста р (ТФРр) и других иито-
кинов (VEGF), вызывающих снижение
активности нормальных лимфоцитов,
их апоптоз, а также нарушения в со¬
зревании ДК. Лимфомы также сопро¬
вождаются нарушением образования
иммуноглобулиновМетастазы опухолей в костный
мозг или рост множественной
миеломы в костном мозгеПриводят к нарушению дифференци-
ровки всех клеток крови, включая лим¬
фоцитыХимиопрепараты, включая им¬
мунодепрессанты и глюкокорти-
коидыПриводят к нарушению функций лим¬
фоцитов и подавлению их костномозго¬
вых предшественниковСпленэктомия (удаление селе¬
зёнки) и тимэктомия (удаление
тимуса)Приводят к нарушению процессов уда¬
ления патогенов из системной циркуля¬
ции и созревания Т-лимфоцитовСтарениеСопровождается множественными на-
рупгениями во всех звеньях иммунной
системы в результаге постепенной атро¬
фии тимуса, селезёнки, костного мозга
(замещение жировой тканью) и лимфа¬
тических узловВирусные инфекционные заболе¬
ванияИнфекция ВИЧ поражает
CD4" Т-хелперы и ДК, приводя к тяжё¬
лому нарушению функций клеточного
иммунитета. Вирус кори подавляет
клеточный иммунитет путём нарушения
образования ИЛ-12. Цитомегаловирус
и вирус краснухи подавляют выра¬
ботку антител. Инфекция вирусом
Эпштейна—Барр, кроме нарушения
функций В'лимфоцитоп, также приво¬
дит к анергии Т-лимфоциііовВыделяют 3 формы ВИН: индуцированную, спонтанную и при¬
обретённую.
Июричная иммунная недоааточноаь... 211ИНДУЦИРОВАННАЯ И СПОНТАННАЯ ФОРМЫ
ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИИндуцированная форма ВИН возникает в результате воздействия
конкретных причинных факторов: рентгеновского излучения, ци-
кстатической терапии, применения глюкокортикоидов, травмы
и хирургических вмешательств. К этой же группе ВИН относят
нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению
к основному заболеванию (при диабете, заболеваниях печени, по¬
чек, злокачественных новообразованиях).Спонтанная форма ВИН характеризуется отсутствием видимой
причины, вызвавшей нарушение иммунной реактивности. Клини¬
чески она проявляется в виде хронических, часто рецидивирующих
ипфскционно-воспалительных продессов органов дыхания, при¬
даточных пазух носа, урогенитального тракта, глаз, кожи, мягкихI каней, вызванных оппортунистическими и условно-патогенными
м и кроорганизмами.Наиболее трудны для диагностики и часто остаются нераспо-
іианньтми проявления спонтанной формы ВИН, особенно в слу¬
чае затяжных, часто рецидивирующих, тяжёлых форм без явных
изменений показателей иммунного статуса.В группу риска по возникновению ВИН с ведущим инфекци¬
онным синдромом следует включать больнь[х с хроническими, ре¬
цидивирующими или непрерывно текущими, плохо поддающими¬
ся традиционной терапии очагами инфекции различной этиологии
и локализации.Клинические признаки, позволяющие предполагать наличие ВИН:• хронические, часто повторяющиеся бронхиты с пневмония¬
ми в анамнезе, сочетающиеся с заболеваниями ЛОР-органов
(гнойными синуситами, отитами, лимфаденитами);• часто повторяющиеся пневмонии, бронхоплевропневмонии;• бронхоэктатическая болезнь;• бактериальные поражения кожи и подкожной клетчатки (пи¬
одермия, фурункулёз, абсцессы, флеімоньї, септические гра¬
нулёмы, рецидивирующий парапроктит у взрослых);• грибковые поражения кожи и слизистых оболочек, кандидоз,
паразитарные заболевания;• афтозные стоматиты в сочетании с повышенной заболеваемо¬
стью острыми респираторными вирусными инфекциями;
212 Глава 1 2• рецидивирующая герпесвирусная инфекция различной лока¬
лизации;• гастроэнтеропатия с хронической диареей неясной этиологии,
дисбактериозом;• лимфаденопатия, повторные лимфадениты;• длительный субфебрилитет, лихорадка неясной этиологии;• генерализованные инфекции (сепсис, гнойные менингиты).ИНФЕКЦИЯ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА
ЧЕЛОВЕКА И СИНДРОМ ПРИОБРЕТЁННОГО
ИММУНОДЕФИЦИТАНаиболее яркий пример приобретённой формы ВИН — СПИД,
развивающийся в результате инфицирования ВИЧ, поражающего
в первую очередь клетки иммунной системы,в июне 1981 г. в Центр по контролю и профилактике заболе¬
ваний (CDC — Centers for Disease Control & Prevention) в Атлан¬
те (США) поступили сообщения от 2 врачей из разных городово 5 случаях неизвестного заболевания, отличающегося клини¬
ческой картиной от всех известных болезней. Заболевшие были
мужчинами-гомосексуалистами, имевщими половые контакты,
что навело на мысль об инфекционном генезе заболевания. Они
умерли от пневмонии, вызванной грибком Pneumocystis carinii.
В иммунограмме у них было выявлено практически полное отсут¬
ствие CD4'*' Т-лимфоцитов, но при этом ничто в анамнезе не ука¬
зывало на врождённый иммунодефицит. На основании этих 5 слу¬
чаев CDC объявил национальную готовность в отношении нового
инфекционного заболевания, названного СПИД. К августу 1981 г.
в CDC поступила информация ещё о 111 подобных больных. Ста¬
ло ясно, что началась эпидемия СПИДа, к 1990 г. ситуация была
оценена как паьшсмия. В 100% случаев заболевание заканчивалось
летально; здорового вирусоносительства выявлено не было. В свя¬
зи с этим по решению Всемирной организации здравоохранения
нозология СПИД была переименована в ВИЧ-инфекцию. Термин
СПИД означает терминальную стадию ВИЧ-инфекции.Вирус, возбудитель инфекции, активно размножающийся
в лимфатических узлах человека, был вьщелен в 1983 г. во Фран¬
ции в Институте Пастера коллективом исследователей под руко-
Иіоричная иммунная недостаточноаь... 213іюдством Люка Монтанье (в 2008 г. он и его сотрудница Франсуаза
І)арр-Синусси получили Нобелевскую премию за открытие вируса,
имфицирующего лимфоциты). Для ускорения исследований ряд
•)Г>разцов был направлен в Национальный институт рака (США)
l^)бepтy Галло, который вырастил вирус в культуре, исследовал егоII показал связь этого вируса со СПИДом. Этот вирус был назван
ВИЧ-1. Впоследствии был обнаружен ВИЧ-2, который не так ши¬
роко распространён, как ВИЧ-1. ВИЧ-2 встречается в основном
м регионах Западной Африки, и заражение им вызывает более мяг¬
кое течение заболевания.Строение вируса иммунодефицита человека и его
жизненный цикл. Инфицирование• ВИЧ относится к семейству ретровирусов, его геном состоит
из двух идентичных копий одноцепочечной РНК (рис. 12-1).
Вирус имеет специальный фермент — обратную транскрип-
тазу (RT — Reverse Transcriptase), также именуемую реверта-
зой. Это многофункциональный фермент, состоящий из двух
субъединиц с несколькими доменами и обладающий актив¬
ностью как РНК-, так и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы,
а также РНКазы Н. Ревертаза после проникновения вируса
в клетку-мишень синтезирует цепь ДНК на матрице вирус¬
ной РНК, т.е. этот фермент действует как РНК-зависимая
ДНК-полимераза. Затем РНКаза Н разрушает матричную
РНК в гибриде РНК~ДНК. После чего обратная транскрип-
таза синтезирует комплементарную цепь ДНК, в конечном
результате формируя двухцепочечную ДНК.• Другой вирусный фермент — интеграза — катализирует кова¬
лентную интеграцию вирусной ДНК в ДНК генома человека,
причём сразу в несколько разных участков. Интегрированная
ДНК вируса называется провирусом. С этой ДНК происходят
транскрипция мРНК для трансляции белков вируса и синтез
геномной РНК вируса.• Фосфолипидная оболочка ВИЧ ~ это часть мембраны клетки
человека, захваченная при отпочковывании вирусной части¬
цы от неё. В оболочку ВИЧ встроены гликопротеины (gp —
glycoprotein) gpl20 (поверхностный) и gp41 (трансмембран¬
ный). Каждый из них состоит из трёх субъединиц.
214Глава 12gpi20ИнтегразаНуклеокапсидРНКОбратная
транскриптазаПротеазаРис. 12-1. Строение вируса иммунодефицита человека. Оболочка виру¬
са — фосфолипидная мембрана, в которую встроень( гликопротеины gpl20
(поверхностный) и gp41 (трансмембранный). В нуклеокапсиде заключён
геном вируса — две одноцелочечные нити РНК. В матриксс представлен
белок р17, в оболочке нуклсокапсида — белок р24. Ферменты вируса им¬
мунодефицита человека: обратная іранскриптаза, интефаза и протеазаГеном ВИЧ состоит приблизительно из 10 ООО нуклеотидов, ча¬
стота точечных мугаиий составляет около 10“^ т.е. каждый до¬
черний вириои несёт хотя бы од1Г>' мутацию. Столь высокая гене¬
тическая изменчивость характерна для РНК-содержащих вирусов
и объясняется высокой частотой ошибок при «работе» обратной
траискриптазы. Ретровирусы по совокупности своих патогенных
свойств превосходят другие вирусы. Подсчитано, что в организме
инфицированного больного на бессимптомной стадии развития
болезни содержится до 10** генетических вариантов вируса (квази-
Иіоричная иммунная недоааточносгь... 215нидов), на стадии клинических проявлений — около 10^ вариантов.
11,икл репликации вируса продолжается 10 ч. Вирус иитопатогенен,I .e. после выхода вирионов из клетки последняя разрушается.Оба конца генома ВИЧ (3’ и 5’) представлены длинными кон¬
цевыми повторами LTR {Long Terminal Repeats), синтезируемыми
и процессе интеграции ДНК провируса в геном клетки. LTR управ-
мяют образованием новых вирусов и могут активироваться и бел¬
ками вируса, и белками инфицированной клетки.В геноме ВИЧ 9 генов, расположенных «внахлёст», т.е. пере¬
крывающихся друг с другом. Эти 9 генов кодируют по меньшей
мере 15 белков. Гены gag, рої и env кодируют струкгурные белки
ми руса. Ген рої {polymerase) кодирует ферменты: обратную транс-
криптазу, интегразу и протеазу. Ген gag {group specific antigens) ко¬
лирует полипротеин, расщепляемый протеазой до р6, р7, р17, р24.
I сн env {envelope) кодирует белок gpl60, расщепляемый протеазой
на gp41 и gpl20. Другие 6 генов — tat {transactivator of transcription),
rev {regulator of virus), nef {negative factor), vif {viral infectivity factor),
Vf)r {virus protein R), vpu {virus protein V, только в ВИЧ-1), vpx {virus
protein X, только в ВИЧ-2) — кодируют регуляторные белки (их
чаше всего обозначают по названию гена теми же 3 буквами, толь¬
ко первая буква заглавная), отвечающие за способность ВИЧ ин-
(1»и пировать клетки и производить новые копии вируса.• Белки ВИЧ. Основные белки ВИЧ-1 (лат. буква «р» означает«protein», а цифры после «р*» — молекулярный вес в кДа):❖ gpl20 — поверхностный белок, обеспечивает связывание
с клетками-мишенями; лиганды: молекула CD4, рецептор
для хемокинов семейств СС и СХС;❖ gp41 — обеспечивает слияние мембран клеткі'і и вириона и
интернализацию вириона в клетку;^ р24 — формирует оболочку нуклеокапсида (ядра вируса);❖ р17 — белок матрикса вируса, связан с фосфолипидной
мембраной, взаимодействует с gp4I и gpl20; участвует
в транспорте содержимого нуклеокапсида;^ р7 — белок нуклеокапсида, связан с геномной РНК;❖ р6 — связывается с белком Vpr;^ р66/51 — обратная транскриптаза (RT, ревертаза, РНК-за-
висимая ДНК-полимераза), сиіггезирует ДНК на матрице
РНК;
216 Глава 12^ р 15 — домен обратной транскриптазы с активностью
РНКазы Н, удаляет РНК из гибрида РНК-ДНК;❖ рЗ I — интеграза, встраивает ДНК вируса в клеточный ге¬
ном;❖ р 10—15 — протеаза; расщепляет большие белковые трансля-
ты на отдельные функционально активные белки вируса;
Tat (pi4—16) — активирует транскрипцию с вирусных ге¬
нов, стабилизирует вирусную мРНК, усиливает трансля¬
цию с вирусной мРНК;Rev (р19) — нужен д ля экспрессии белков оболочки; а так¬
же обеспечивает транспорт компонентов вируса из ядра;
Nef (р25—27) — способствует усилению инфицирующей
способности вирионов, уменьшает количество рецептора
CD4 на поверхности инфицированных клеток и приводит
к эндоцитозу молекул МНС-1;0^ Vif (р23) — необходим для выхода реплицировавших ви¬
русов из клетки-мишени (вероятно, участвует в фолдинге
белков оболочки);❖ Vpr (р10-15) — способствует репликации ВИЧ в неделя-
шихся и дифференцированных клетках, например макро¬
фагах, нейронах, ДК;❖ Vpu (р15) — стимулирует отпочковывание вируса; этот бе¬
лок необязателен для жизненного цикла ВИЧ.• Заражение клетки. ВИЧ преимущественно инфицирует
С04^Т-лимфоциты, а также ДК (главный резервуар латентной
инфекции), моноциты/макрофаги и клетки микроглии мозга.
Для внедрения в клетку человека ВИЧ использует её мем¬
бранные рецепторы CD4, а также рецепторы для хемокинов
семейств СС (RANTES, М1Р-1а, М1Р-1р) и СХС (SDF-1) -
CCR5 (моноциты/макрофаги) nCXCR4 (CD4+T-лимфоциты).
У инфицированного человека вирус присутствует во всех тка¬
нях и секретах организма, включая сперму, слизистые секре¬
ты, а также в небольших количествах в слюне, поте, ушной
сере, моче, экскрементах (этих незначительных концентраций
недостаточно для передачи инфекции).• Пути трансмиссии ВИЧ: половой, через слизистые оболочки,
повреждённую кожу, трансфузионно (переливание крови и вве¬
дение препаратов из заражённой крови), через общие шприцы
наркоманов, трансплацентарно, через грудное молоко.
Иіоричная иммунная недостаточность... 217• Антропогенные факторы пандемии: наркомания, широкое при¬
менение гемотрансфузий и продуктов из человеческой крови;
медицинский инструментарий для манипуляций на слизи¬
стых оболочках (эндоскопы, стоматологическое оборудование
и др,); массовый трансконтинентальный транспорт; высокая
концентрация населения в больших городах; полигамные сек¬
суальные контакты.Жизненный цикл ВИЧ состоит из нескольких событий.• Свободный вирус приближается к клетке человека
(Т-лимфоциту, ДК, моноциту/макрофагу и др.).• Белок вирусной оболочки gpl20 взаимодействует с мембран¬
ными рецепторами CD4 и CXCR4 (если вместо лимфоцита
моноцит/макрофаг, то gpl20 связывается с CD4 и CCR5).• Вирусный трансмембранный гликопротеин gp41 заякорива-
ется в мембране клетки-мишени и обеспечивает её слия¬
ние с оболочкой вируса. Содержимое вируса впрыскивается
в клетку.• Обратная транскрипция. Одноцепочечная вирусная РНК слу¬
жит матрицей, на которой вирусная ревертаза синтезирует
ДНК. Получается гибрид РНК—ДНК, потом РНК удаляется
из гибрида вирусной РНКазой Н, после чего достраивается
комплементарная цепь ДНК и образуется двойная спираль.• Интеграция в геном клетки. Вирусная ДНК встраивается в че¬
ловеческую ДНК с помощью вирусной интегразы. Когда ин¬
фицированная клетка делится, то копия встроенной вирусной
ДНК (провирус) передаётся дочерней клетке, т.е. провирус
размножается одновременно с клеткой.• Транскрипция. На ДНК провируса синтезируется РНК, ко¬
торая одновременно служит и структурной основой для по¬
стройки генома вирусных частиц, и матрицей для синтеза
белков вируса.• Трансляция. На вирусной матричной РНК синтезируются ви¬
русные белки.• Сборка. Вирусные РНК и белки собираются в незрелую ви¬
русную частицу.• Отпочковывание. Незрелые вирусные частицы отпочковыва¬
ются от клетки, забирая себе часть клеточной фосфолипидной
мембраны. Вирусная протеаза начинает расшеплять вирусные
трансляты.
218Глава 12• Созревание. Вирусная протеаза расщепляет вирусные трансля-
ты на функционально активные вирусные белки, и образуется
вирус, полностью готовый к заражению новой клетки.
Активное размножение ВИЧ происходит в €04"^ Т-хелперах.
В других заражённых клетках ВИЧ сохраняется, воспроизводится
с клеткой и нарушает её функции (см. раздел «Проявления имму¬
нодепрессии»).Жизненный цикл ВИЧ представлен на рис. 12-2.Слияние вируса
с клетко!др120 др41ВИЧСозрмачие IРис, 12-2. Жизненный цикл вируса иммунодефицита человека. Взаимо¬
действие вируса с CD4^ Т-лимфоцитом, встраивание вируснок) генома
в геном человека и размножение вируса. Подробности см. в тексте
Г-іоричная иммунная недостаточность... 219Клиническая картинаМежду моментом заражения и временем появления клиниче¬
ских симптомов ВИЧ-инфекции сушсствует скрытый, бессим-
июмный период развития болезни.• Клинически латентный период си.іьно различается по продол¬
жительности у разных людей, что зависит от дозы получен¬
ного при заражении вируса, генотипа человека (HLA), его
исходного состояния здоровья, наличия других вирусных и
бактериальных инфекционных заболеваний, образа жизни.
Выделяют несколько групп иаииентов по продолжительности
клинически латентного периода ВИЧ-инфекции:у 10% заболевание развивается до стадии СПИД в первые
2-3 года от момента заражения;у 80-85% людей заболевание развивается до стадии СПИД
в течение 10 лет;■О у 5—10% инфицированных людей клинические симптомы
отсутствуют в течение 7—10 лет, при этом сохраняется ста¬
бильный уровень CD4^ Т"Лимфоцитов в крови,• Клинически заболевание подразделяют на 3 стадии (по реестру
С DC) по манифестации индикаторных болезней и по числу
CD4^ Т-лимфоцитов в периферической крови.• Клиническим стадиям присвоены латинские литеры А (бессим¬
птомная стадия, может проявляться генерализованная лимфо-
аденопатия), В (симптоматическая, но степень выраженности
симптомов меньше, чем в стадии С) и С — развитие полной
клинической симптоматики СПИДа. К литере клинической
стадии (в зависимости от концентрации CD4^ Т-лимфоцитов
в 1 мкл крови) добавляют арабские цифры 1 (>500), 2 (200—500)
и 3 (<200). Всеш различают 9 ранжированных клинических
стадий; А1, А2, АЗ, В1, В2, ВЗ, С1, С2, СЗ. Динамика содержа¬
ния в крови С04^^ Т-лимфоцитов представлена на рис. 12-3.Индикаторные заболевания• Стадия А. Бессимптомная; либо персистирующая более 3 мес
генерализованная лимфоаденопатия без видимых признаков
других инфекционных заболеваііий.• Стадия В. Бациллярный ангиоматоз; ротоглоточный канди-
доз; кандидоз вульвовагина.'1ьный, персистирующий, торпид-
ный к традиционной терапии; цервикальная дисплазия или
цервикальная карцинома; лихорадка (38,5 X) и/или диарея
Рис. 12-3. Динамика содержания CD4" Т-лимфоцитов в крови пациентов,
инфицированных вирусом иммунодефицита человека. По оси ординат —
содержание CD4^ Т-лимфоцитов (количество в 1 мкл). Ранняя фаза —
гриппоподобный синдром (длится 2-6 нед при заражении большой до¬
зой вируса); клинически бессимптомный период (продолжается в среднем
10 лет); симптоматическая стадия развития заболевания (продолжается
2—4 года); синдром приобретённого иммунодефицита — терминальная
стадия развития заболевания (продолжается 0,5-1 год)длительностью более 1 мес; лейкоплакия слизистой полости
рта; опоясывающий герпес (более двух эпизодов в год); тром-
боцитопекия; листериоз; пельвиоцеллюлит (часто сопутству¬
ют тубоовариальные абсцессы).Стадия С. Кандидоз бронхов, трахеи, легких; кандидоз пище¬
вода; цервикальный рак; кокцидиомикоз, диссеминированный
или экстрапульмонарный; экстрапульмонарный криптокок-
коз; системная цитомегаловирусная инфекция; цитомегалови-
русный ретинит с потерей зрения; ВИЧ-энцефалопатия; про¬
стой герпес; изъязвления длятся дольше 1 мес, с локализацией
в бронхах, лёгких или пищеводе; гистоплазмоз, диссемини¬
рованный или экстрапульмонарный; хронический кишечный
изоспориоз (более 1 мес); саркома Капоши; лимфома Беркит-
та; лимфома иммунобластная; лимфома мозга первичная; ту¬
беркулёз любой локализации; инфицирование микобактерия¬
ми любых других видов; пневмония, вызванная Pneumocystis
Икіричная иммунная недоааточноаь... 221carinii', пневмония рекуррентная (больше двух эпизодов в год);
прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия; токсо¬
плазмоз мозга; синдром истощения {wasting-syndrome).Проявления иммунодепрессии начинаются задолго до клиниче-I кой манифестации индикаторных болезней. Механизмы иммуно-
ж'ирессии.• CD4' Т-лимфоциты.Прямое цитотоксическое действие ВИЧ на CD4^ Т-лим¬
фоциты (Т-хелперы).Гибель вследствие образования синцитиев. На заражённой
клетке экспонирован вирусный белок gpl20, обладающий
высоким сродством к CD4. В результате заражённые клетки
сливаются с незаражёнными и образуется синцитий, кото¬
рый уже не функционирует и погибает. Т.е. уничтожается
заражённая клетка и вместе с ней множество нормальных
CD4'" Т-лимфоцов. Образование синцития — один из ме¬
ханизмов гибели клеток при ВИЧ-инфекции. Этот эффект
проявляется после того, как одна клетка поражается виру¬
сом и начинает сама производить вирусные белки, в том
числе и белок gpl20, молекулы которого располагаются на
поверхности поражённой клетки.❖ Растворимый gpl20, связываясь с неинфицированнъши
Т-лимфоцитами, превращает их в мищень для ЦТЛ и анти-
телозависимой клеточной цитотоксичности,^ Суперантигены ВИЧ индуцируют поликлональную актива¬
цию и апоптоз Т-лимфоцитов.❖ Характерный признак ВИЧ-инфекции — массовая гибель
CD4" Т-лимфоцитов в пищеварительном тракте. Сопрово¬
ждающая заболевание энтероиатия и повышение прони¬
цаемости стенок кишечника приводят к проникновению
в кровоток патогенных микроорганизмов и Л ПС, что так¬
же приводит к активации лимфоцитов.• Макрофаги. Происходит угнетение хемотаксиса; ослабление
антигенпрезентирующих функций (белок вируса Tat, акти¬
вирующий транскрипцию вирусных генов, значительно по¬
давляет транскрипцию и биосинтез молекул МНС-Г, а следо¬
вательно, и противовирусные иммунные реакции); ухудшение
фагоцитоза, опосредованного Fc-реиепторами; нарушение
всех макрофагальных бактерицидных механизмов.
222 Глава 12• CDS"^ Т-лимфоциты. Выявляют лимфоцитоз, но постепенное
снижение функции ЦТЛ. С сохранением функции специфи¬
ческих CD8+ Т-клеток связывают более медленный переход
заболевания в быстро профессирующую стадию.• КК"Клетки. Происходит снижение функциональной активно¬
сти.• В-лимфоциты. Характерна поликлонсшьная активация самим
ВИЧ, а также вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом
и другими вирусами. Соответственно развивается гиперим-
муноглобулинемия (особенно за счёт изотипов IgGl, IgG3,
IgA, IgE), но происходит снижение антительных функіщй сы¬
воротки и способности к индукции антигенспецифического
гумораіьного ответа. Кроме этого противовирусные антитела,
связывая вирусы в комплекс, помогают им инфицировать все
клетки, имеющие Fc-рецепторы (феномен усиления вирусной
инфекции антителами).• Клетки-предшественники. ВИЧ инфицирует как СКК, так и
тимоциты и предшественники миелопоэза, чем угнетает кро¬
ветворение.• Питокины, стимулирующие развитие иммунного ответа,
в ещё большей степени стимулируют репликацию ВИЧ: са¬
мый сильный стимулятор ВИЧ — ФНОа.Лабораторная диагностикаСпецифическая лабораторная диагностика ВИЧ — определение
в крови или биоптате лимфоидных тканей человека (или в любом
другом биоматериале) специфических маркёров:• РНК и ДНК вируса (методом ПЦР);• противовирусных антител (методами иммуноферме нтного
анализа, иммунохроматографии и иммуноблоттинга);• белка р24 (с помощью «ловушечного)> иммуноферментного
анализа);• живого реплицируюшсгося вируса (высев в культуру клеток
in vitro),при выборе лабораторного метода для выявления ВИЧ-ин¬
фекции следует учитывать время возможного заражения, предпо¬
лагаемые генетические субтипы вируса в зависимости от источ¬
ника заражения (африканские, североамериканские, азиатские)
Нюричная иммунная недсхл^аточность... 223II их соответствие имеющимся Б наличии диагностическим тест-
системам.• При массовом скрининге и проверке донорской крови на ВИЧ
используют иммунофермснтный анализ для одновременного
определения антител к ВИЧ и антигена — белка р24. Счи¬
тают, что антитела можно выявить примерно через 1,5 мес
после заражения, а антиген — примерно после 3-й недели.
Впоследствии антиген (р24) вьеявить не удаётся, поскольку он
находится в составе иммунных комплексов.• Для подтверждения результатов иммунофермсіітного анализа
используют иммуноблоттинг, позволяющий определить к ка¬
ким именно белкам вырабатываются антитела.• Определение генома ВИЧ используют для назначения лече¬
ния. Для этого выявляют:геном ВИЧ в форме РНК с помощью обратной транскрип¬
ции и последующей ПЦР;геном провируса в форме ДНК с помощью ПЦР.• Оценка результатов. Если какой-либо анализ показал наличие
инфекции, то результат необходимо подтізердить с помощью
других тест-систем и более чем одним независимым методом.
Ложноположительные результаты возможны, но вероятность
ошибки уменьшается с увеличением числа применяемых ме¬
тодов анализа. Только по совокупности лабораторных данных
можно сделать определённое заключение о наличии или от¬
сутствии ВИЧ-инфекции. Однако сколько бы анализов ни
было сделано конкретному человеку, категорически утверж¬
дать, что в его организме отсутствует ВИЧ, нельзя.Накопленный эпидемиологический опыт показал, что вероят¬
ность передачи ВИЧ с препаратами крови и органных трансплан-
тлгов составляет 100%; трансплацентарно от матери к плоду —
15-20%; при фудном вскармливании от матери к ребёнку — 30—40%;
мри гомосексуальных контактах от мужчины к мужчине — 1%; при
гетеросексуальных контактах от мужчины к женщине — 0,1%, от
женщины к мужчине — ниже, при наличии воспалительных за¬
болеваний и повреждений слизистых оболочек вероятность сексу-
лльной трансмиссии ВИЧ существенно возрастает.
224 Глава 12ЛечениеХимиотерапияРазработки медикаментозного лечения ВИЧ-инфекции требуют
огромных финансовых затрат. Ежегодно проходят лабораторное
тестирование тысячи химиопрепаратов. В среднем один препарат
в год доводят до стадии клинических испытаний. При лечении
ВИЧ-инфекции и СПИДа применяют нуклеозидные и ненукпео-
зидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы вирус¬
ной протеазы и лекарственные средства, подавляющие пролифе¬
рацию клеток.• Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскрип¬
тазы. Являются конкурентными ингибиторами субстрата об¬
ратной транскриптазы. Модифицированные аналоги дезокси-
нуклеозидов встраиваются в цепь ДНК, делая невозможным
дальнейшее её наращивание. Используют следующие пре¬
параты и их сочетания: абакавир; абакавир + ламивудин +
зидовудин; диданозин; залцитабин*'; зидовудин; ламивудин;
ламивудин + зидовудин; ставудин; фосфазид.• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Этот тип
ингибиторов непосредственно связывается с ферментом и по¬
давляет его ДИК-сиптезирующую активность. Невирапин;
эфавиренз; делавирдин*®.• Ингибиторы вирусной протеазы: ампренавир; индинавир; нел-
финавир; ритонавир; саквинавир; атазанавир.• Ингибиторы слияния вириона с клеткой-мишенью: энфувиртид
связывается с gp41, а маравирок*’ (торговое название — сел-
зентри*") служит антагонистом хемокинового рецептора CCR5.• Ингибиторы интефазы: ралтсгравир.• Ингибиторы созревания. Блокируют образование нуклеокап-
сила. В настоящее время проходят клинические испытания
препараты вивекон*" и бевиримат^^.• Препараты, подавляющие синтез ДНК: гидроксикарбамид (ги-
дроксимочевина) сам по себе не является противорстрови-
русным препаратом и в основном применяется при лечении
гематологических онкозаболеваний. Гидроксикарбамид пода¬
вляет синтез эндогенных дезоксинуклеозидов и, таким обра¬
зом, способен усиливать действие нуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы. Используется в комбинации с дида-
нозином и ставудином.
Ніпричная иммунная недостаточность... 225Побочные эффекты химиотерапии. Химиопрепараты имеют весь-
м;| существенные побочные эффекты.• Ингибиторы вирусиой протеазы имеют наиболее тяжёлые по¬
бочные эффекты: липодистрофия в виде существенного по-
выщения содержания в крови холестерина и абдоминалыюго
ожирения, сахарный диабет.• Нуклеозндные ингибиторы обратной транскриптазы. Типичные
побочные эффекты — тошнота, рвота, диарея, головные и аб¬
доминальные боли, сыпь, аллергические реакции.• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Побоч¬
ные эффекты те же, что у нуклеозидных ингибиторов; кро¬
ме того, велика гепатотоксичность (вплоть до клинического
гепатита), вероятны нарущения со стороны ЦНС (голово¬
кружение, сонливость, гипнотический транс, галлюцинации,
бессонница, сны наяву, ночные кошмары, эйфория или де¬
прессия, мании).Высокоактивная антиретровирусная медикаментозная терапияВ настоящее время с помощью определенной комбинированной
іротивовирусной химиоіерагіии можно достичь быстрого сниже-
ІІ1Я репликации ВИЧ в организме и соответственно уменьшения
іи.іють до неопределимых анализами количеств вирусных РНК
крови на период до года. Такая химиотерапия получила название
мсокоактивной антиретровирусной медикаментозной терапии —
IAART {Highly Active AntiRetroviral Therapy). HAART включает
или более ингибитор вирусной протеазы и 2 или более ненуклео-
4ДМЫХ ингибитора обратной транскриптазы вируса. Используют
муклеозидныс ингибиторы обратной транскриптазы. HAART на-
начастся пожизненно, так как эта терапия не может удалить про-
ирус, и при её отмене происходит вспышка размножения ВИЧ.
I поскольку ВИЧ мутирует и легко образуются резистентные фор-
1Ы (квазивиды ВИЧ), приходится менять комбинацию препаратов,
'ели человек поддаётся HAART, если ВИЧ подавляется, то появ-
ІИСТСЯ надежда, что потом подберут новые препараты, к которым
Іудут ‘їувствительньї квазивидьт ВИЧ, ставшие резистентными
к предыдущей комбинации.Важно также оценить побочные эффекты HAART. Они ставят
ирача и пациента перед выбором между прогрессией вирусной
иіі<1)екции и осложнениями, вызванными побочными эффекта-
226 Глава 12ми противовирусных препаратов. Часто организм гораздо легче
переносит не столь интенсивный химиотерапевтический удар по
вирусу — моно- или дитерапию противовирусными лекарствен¬
ными средствами. Клиническое состояние пациентов в целом
при такой противовирусной терапии всё же лучше, чем совсем
без лечения. Например, монотерапия зидовудином существен¬
но уменьшает проявления ВИЧ-индуцированной деменции, а у
ВИЧ-инфицироваг{ных беременных с последующим родораэре-
шением кесаревым сечением снижает частоту заражения плода и
новорождённого до 8% по сравнению с 15-30% при отсутствии
лечения. Монотерапия оказывает клинический эффект в течение
не более 6—18 мес.Лечение индикаторных заболеваний• Пневмония, вызванная одноклеточным грибком Pneumocystii
carinii (пневмоцистная пневмония; РСР — PneumocystL
pneumonia). P. carinii присутствует у 95% населения в возрасте
старше 5 лет. Это заболевание развивается у 0,5% ВИЧ-ин¬
фицированных в течение 6 мес после снижения у них чис¬
ла CD4^ Т-лимфоцитов в крови до 200—350/мкл. В 8% слу¬
чаев РСР развивается при снижении этого показателя ниже
200 лимфоцитов на 1 мкл крови. У ВИЧ-инфицированных
пневмоцистная пневмония имеет тенденцию манифестиро¬
вать первой из оппортунистических инфекций, р. carinii не
удаётся культивировать in vitro. Диагноз подтверждают ми¬
кроскопическим обнаружением пневмоцисты в мокроте при
окраске метенамином серебра. Поскольку клиническая кар¬
тина этой пневмонии характеризуется сухим кашлем, мокроту
для анализа получают после ингаляции 3% солевого раствора.
Лечение. Манифестировавшую пневмонию лечат ко-тримок-
сазолом, при непереносимости применяют дапсон.• Токсоплазмоз. Toxoplasma gondii — простейшее, облигатный
внутриклеточный паразит. Заболевание манифестирует как
фокальный энцефалит. Диагноз ставят по клиническим дан¬
ным, подтверждают посмертно. Прижизненную биопсию моз¬
га в диагностических целях применяют крайне редко. Леталь¬
ность не меньше 15%. Лечение: пириметамин, сульфадиазин,
клиндамицин. Вторичная профилактика пожизненная.
Иіоричная иммунная недостаточность... 227• Ціїтомегаловирусная инфекция. У ВИЧ-инфицированных ци-
томегаловирус поражает разные органы; заболевание мани*
фестирует в виде цитомегаловирусного ретинита, поражения
пищеварительного тракта (эзофагит, гастрит, дуоденит, хо-
лангит, колит), энцефалита, радикуломиелопатии. Лечение:
ацикловир, фоскарнет натрия, фамцикловир.• Герпесвирусные иифекции — вирус простого герпеса, у В ИЧ-ин-
фицированных часто встречаются герпетические инфекции.
Инфекция вирусом простого герпеса манифестирует перо¬
рально или генитально, иногда поражает пищевод или вы¬
зывает энцефалит. Лечение: ацикловир, фоскарнет натрия,
фамцикловир.• Туберкулёз по летальности занимает второе место в мире
среди инфекционных заболеваний. Соответственно он осо¬
бо опасен для ВИЧ-инфицированных. Диагноз подтверждают
микроскопической идентификацией Mycobacterium tuberculosis
в мазках из поражённых процессом тканей при окраске по
Цилю—Нильсену или высевом возбудителя. Лечение: изониа-
зид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол,
тиоацетазон, а также комбинации названных лекарственных
средств. Для современных штаммов М. tuberculosis характер¬
на резистентность к антибиотикотерапии. В настоящее время
проводят разработки новых препаратов и программ лечения.• Другие микобактериальные инфекции, как правило, манифести¬
руют у ВИЧ-инфицированных с числом CD4^ Т-лимфоцитов
в крови меньше 50/мкл. Патогенез инфекционного процесса
не изучен. Микобактерии можно высеять из респираторного
и пищеварительного трактов. Клинические симптомы: нарас¬
тающая лихорадка, ночные поты, потеря массы тела, панци-
топсния. Без лечения смерть наступает через 3—4 мес. Лече¬
ние: кларитромицин, азитромицин.• Криптококкоз. Дрожже подобный грибок Cryptococcus neofor-
mans поражает около 10% ВИЧ-инфицированных с числом
CD4+ Т-лимфоцитов в крови меньше 200/мкл. Наиболее ха¬
рактерные места локализации поражения — мозговые оболоч¬
ки и лёгкие. Лабораторно подтвердить диагноз можно при не¬
гативном контрастировании криптококков в спинномозговой
жидкости. Лечение: флуконазол, амфотерицин В.• Кандидоз. Орофарингеальные и вагинальные инфекции
дрожжевым грибком Candida albicans выявляют у ВИЧ-ин¬
228 Глава 12фицированных уже при небольшой выраженности синдрома
иммунодефицита. Диагноз ставят по данным физикального
обследования. Манифестация кандидоза при ВИЧ-инфекции
плохой прогностический признак. Лечение: топические и си¬
стемные противофибковые антибиотики: амфотерицин В,
нистатин, кетоконазол, флуконазол. При тяжёлых или тор-
пидных формах применяют амфотерицин В внутривенно.• Гистоплазмоз. Заражение диморфным дрожжевым грибком
IJistoplasma capsulatum у ВИЧ-инфицированных манифести¬
рует в острой или подострой форме с симптомами лихорад¬
ки, пневмонии и изъязвления верхних дыхательных путей,
сшіеномегалии, цитопении. Диагноз ставят при обнаружении
гистоплазмы в биопсийном материале, мокроте или костном
мозге, а также по данным высева гистоплазмы in vitro. Лече¬
ние: амфотерицин В, итраконазол.• Криптоспоридиоз. Cryptosporidium parvum — простейшее. Эта
протозойная инфекция поражает эпителий кишки. У ВИЧ-ин¬
фицированных обычно манифестирует уже в поздние сроки
развития заболевания. Симптомы: боли в животе, частая во¬
дянистая диарея, потеря массы тела. Лекарственная терапия
не подобрана (симптоматическое лечение).• Другие инфекционные заболевания органов пищеварения. Для
ВИЧ-инфицированных характерны .множественные супе¬
ринфекции: микроспоридиозы {Enterocytozoon bieneus и Еп-
cephalitozoon intestinalis), а также вызываемые микроорганиз¬
мами: Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni, Giardia lamhlia,
Clostridium difficile.• Бактериальные респираторные инфекционные заболевания.
Если бактериальные респираторные заболевания, обуслов¬
ленные Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, вы¬
зывают у человека пневмонию 2 раза в год и более, то это
должно насторожить врача в отношении наличия у пациента
ВИЧ-инфекции.• Саркома Капоши. Выявляют полифокальные очаги пролифера¬
ции клеток эндотелиального происхождения, локализованные
в коже, слизистых оболочках (орофарингеальной области, ки¬
шечника), лёгких, печени, лимфатических узлах. Возбудителем
считают 8-й тип вируса герпеса. Саркома Капоши в последние
годы встречается только у 15% ВИЧ-инфицированных, чтс
Нгоричная иммунная недоааточность... 229существенно меньше, чем в предыдущие годы. Это объясняют
тем, что вирус герпеса типа 8 распространяется преимуще¬
ственно через гомосексуальные контакты, а доля гомосексуа-
лов среди всех ВИЧ-инфицированных в первые годы панде¬
мии составляла до 90%; в настоящее время она снизилась в
связи с распространением эпидемии в других категориях на¬
селения. Рост клеток саркомы Капоши зависит от их стиму¬
ляции ВИЧ'белком Tat, а также цитокинами ИЛ-1, ИЛ-6 и
ФНОа, онкостатином и, возможно, другими факторами. Диа¬
гноз кожной формь[ саркомы Капоши ставят по данным фи-
зикального осмотра. Иногда её можно спутать с бациллярным
ангиоматозом. Висцеральную форму саркомы Капоши диа¬
гностировать труднее. Лечение. Локализованные формы сар¬
комы Капоши хорошо отвечают на радиотерапию и локаль¬
ную химиотерапию. При генерализованных и висцеральных
формах назначают системную химиотерапию блеомицином,
винкристином, винбластином, доксорубицином. Эффективен
ИФНа в болыиих дозах (9-36 млн ед. в сутки), но только у
пациентов с числом CD4'" Т-лимфоцитов в крови, превышаю¬
щим 200/мкл.• Неходжкинские лимфомы развиваются, как правило, у пациен¬
тов, получающих своевременную и надлежащую антиретрови¬
русную химиотерапию и эффективное лечение оппортунисти¬
ческих инфекций. Продолжительность жизни таких пациентов
достаточна для развития лимфом. Практически все лимфомы
у ВИЧ-инфицированных В-клсточного происхождения, им-
мунобластные. Часто это первичная лимфома мозга. При це¬
ребральной локализации в клетках лимфомы обнаруживают
вирус Эпштейна-Барр в 100% случаев; при периферической
локаішзации (выявляют реже церебральной) — в 50% случаев.
Лечение; радио- и химиотерапия (циклофосфамид, винкри-
стин, эпирубицин, преднизолон).• Чешуйчатая карцинома. Для ВИЧ-инфекции характерна че¬
шуйчатая карцинома шейки матки или прямой кишки, ас¬
социированная с вирусами папилломы человека. У ВИЧ-ин¬
фицированных женшии и мужчин рекомендуют каждые 6 мес
проводить исследование (ПЦР-диагностику) на наличие ви¬
русов папилломы человека, в основном 16-го и 18-го онко-
генных типов.
230 Глава 12• СПИД-ассоциированная деменция. Симптомы этого заболева¬
ния имеют преимущественно субкортикальный характер. Их
подразделяют на 3 фуппы:когнитивные симптомы (снижение способности концен¬
трировать внимание, ухудшение краткосрочной памяти,
замедление мыслительных способностей);^ моторные симптомы (нарушение координации, ухудшение
почерка, нестабильность походки);❖ изменение поведения (социальная апатия и самоотстране¬
ние от общественной жизни).СПИД-ассоциированная дсменция может развиться уже через
несколько недель или месяцев после инфицирования. На позд¬
них стадиях заболевание прогрессирует до развития полной
демснции с потерей ориентировки, мутйзмом, парапарезами,
недержанием мочи и кала. Диагноз ставят по физикальным
данным. При патологоанатомическом исследовании выявля¬
ют атрофию мозга, диффузное и субкортикальное поврежде¬
ние белого вещества мозга, атрофию серого вещества, реже
церебральные васкулиты. Лечение. СПИД-ассоциированная
деменция неплохо поддаётся лечению зидовудином в макси¬
мально переносимых дозах. Признаки клинического улучше¬
ния обычно наступают через 2 мес от начала лечения. Улучше¬
ние наступает и в тех случаях, когда доминирующие изоляты
ВИЧ у больного резистентны к зидовудину. Зидовудин ис¬
пользуют также для первичной профилактики СПИД-ас~
социированной деменции.• Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (прион-
ная болезнь) встречается у 4% ВИЧ-инфицированных, пре¬
имущественно на поздних стадиях заболевания. Лечение не
подобрано.• Пери^рическая нейропатия. ВИЧ-ассоциированная перифе¬
рическая нейропатия — наиболее частая неврологическая па¬
тология у ВИЧ-инфицированных (выявляют как минимум у
50%). Проявляется в парестезиях и онемениях сначала стоп,
затем кистей. Лечение: капсаицин* (мазь), вальпроевая кисло¬
та, клоназепам, малые дозы амитриптилина.• Разные проявления со стороны нервной системы. Возможны не¬
вриты и воспалительные демиелинизирующие полинейропа¬
тии и нейропатии автономных нервных узлов с соогветству-
и к >[)ичная иммунная недоааточносгь...231ющей висцеральной симптоматикой (аритм:ии, гипотензия,
диарея и т.д.), а также асептический менингит во время остро
развившегося гриппоподобного синдрома первичной инфек¬
ции. Лечение: малые дозы амитриптилина, антиконвульсан-
гы (фенитоин, карбамазепин, клоназепам). У 20% ВИЧ-ин¬
фицированных при патологоанатомическом исследовании на¬
ходят инфаркты в базальных ганглиях мозга.Лекарственная профилактикаЛекарственная профилактика наиболее часто выявляемых за-
Ооневаний при ВИЧ-инфекции представлена в табл. 12-2.Г»Г>лица 12-2. Профилактика оппортунистических инфекций и СГТИД*ас-
1(И1иированной демснцииЗаболеваниеПервичнаяпрофилактикаВторичнаяпрофилактика11 исвмоиистная пнев-
мпиия {Р. сагіпії)Ко-тримоксазол; дап-
соиКо-тримоксазол; дан-
сонГоксоплаамозКо-тримоксазол; дап-
сон; пириметаминПириметамин + суль-
фадоксин; клиидами-
цин; пириметамин11и гомсгаловируснаяПИ(()СКЦИЯГанцикловир (внутрь)Ганцикловир (вну¬
тривенно); фоскарнет
натрияТуберкулёз (Л/, tuber-
vuhsis)Изониазид, комбина¬
ции изониазида с дру¬
гими противотуберку¬
лёзными лекарствен-
}1ыми средствамиИзониазид, рифампи-
цин, другие противо¬
туберкулёзные препа¬
раты и их комбинацииИнфекционные
іаОолевания, вы-
іьінасмьіе другими
представителями рода
MycobacteriumКларитромицин; ази-
тромиции; рифабутинКларитромицин;
этамбутол; рифабутин;
комбинация минимум
из 3 лекарственных
средствКаилидозыФлуконазол; кетоко-
назол; итраконазолФлуконазол; кетоко-
назолКриптококкозыФлуконазол; кетоко-
назолФлуконазол; амфоте-
рицин ВС'МИД-ассоциирован-
lutu деменция3 идо нуди иЗидовудин
232 _ Глава 12ИммунотерапияПод иммунотерапией понимают воздействия, направленные на
восстановление функций лимфоцитов, или введение в организм
медиаторов иммунного ответа.• При развившейся ВИЧ-инфекции иммунотерапия не показана.
Дело в том, что именно гиперстимуляция иммунной систе¬
мы самой вирусной инфекцией и приводит к повреждению
иммунной системы задолго до того, как скажется прямое ци-
тотоксическое действие вируса на инфицированные лимфо¬
циты. Кроме того, многие факторы иммунитета способствуют
усилению репликации вируса (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.).• Вопрос о поддержке регенерации иммунной системы встаёт
только в случаях, когда с помощью HAART удалось подавить
репликацию ВИЧ до диагностически неопределяемых коли¬
честв. Впрочем, у взрослых ВИЧ-инфицированных возможно¬
сти регенерации иммунной системы после успешной HAART
ограничены. Предложена схема стимуляции пролиферации
лимфоцитов ИЛ-2 (внутривенные инфузии курсом в течение
5 сут каждые 8 нед), приводящей к заметному повышению
числа CD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови. Но при
этом репертуар TCR остаётся таким, каким он был на момент
начала противовирусной терапии, т.е. возможности развития
иммунных ответов de novo остаются ограниченными.• Есть предварительные данные, что иммунное отклонение
в пользу ты повышает возможности иммунной системы
ВИЧ-инфицированных (только после HAART) развивать им¬
мунный ответ на нсоантигены.
Глава 13АЛЛЕРГИЧЕСКИЕЗАБОЛЕВАНИЯОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРМИНОВТермин «аллерпш^ в 1906 г. ввёл австрийский педиатр К. Пирке
,иія обозначения состояний необычно повышенной реактивности
у детей, которые он иногда наблюдал при инфекционных заболе-
ианиях или при сывороточной болезни (от греч. alios — другой,
мной, не такой, как все). Аіьіергическис реакции — реакции ги-
псрчувствительности иммунной системы, не имеющие защитного
чиачения для организма и развивающиеся в ответ на воздействие
антигенов, называемых а-хлергенами.Остро развивающееся и часто угрожающее жизни состояниеI иперчувствительности анафилакскя {anaphylaxis как противо¬
положность prophylaxis). Если «профилакти'геский» — защитный,
го «анафилактический» — противоположный защитному, т.е. раз¬
рушающий. Аллергические реакции лежат в основе патогенеза
аллергических заболеваний. Организм, ткани и клетки, способные
(пнсчать реакциями гиперчувствительности, принято называть
сенсибилизированными, т.е. имеющими «подготовленную» чувстви¬
тельность к данному агенту.Поскольку в основе аллергической реакции лежит иммуноло¬
гический механизм, то она является высокоспецифичной. Такой
сенсибилизированный организм отвечает аллергической реакци¬
ей исключительно на антигенные структуры (детерминанты), ис¬
пользованные для иммунизации (сенсибилизации), или же на род-
стиенные им молекулы.в классической аллергологии истинной аллергией (или атопией)
принято называть антигензависимую дегрануляцию тучных клеток
и базофилов и её патофизиологические последствия. При истинной
іиїлергии [TgE-опосредоваииой, или ГНТ (рис. 13-1)1 происходит пе¬
234 Глава 13ре крёстная сшивка FceRI комплексами lgE-аитиген, т.е. атония —
IgE-опосредованная аллергия, относящаяся по этой классифика¬
ции к I типу иммунологических реакций. Большинство аллергиче¬
ских заболеваний относят именно к атопии. Антигеннезависимую
дегрануляцию с теми же патофизиологическими последствиями,
что и при истинной аллергии (атопии), называют псевдоаллергией.
При псевдоаллергических реакциях (IgE-независимая реакция ги¬
перчувствительности) происходит перекрёстная сшивка FceRI ay-
тоантителами к этому рецептору или перекрёстная сшивка FcyRIII
агрегированными IgG. Эти IgE-независимые реакции гиперчув¬
ствительности могут развиваться под влиянием вещества Р, про¬
дуктов деградации коллагена, хемокинов (ИЛ-8, MCP-I, МІР-1а,
RANTES), цитокинов (ИЛ-3, GM-CSF), продуктов активирован¬
ного комплемента — анафилатоксинов (С5а, СЗа), лекарственных
средств (опиатов, ацетилсалициловой кислоты и других НПВС,
цитостатиков, рентгеноконтрастных веществ и др.), пищевых про¬
дуктов (гистаминолибераторов: рыбы, копчёностей, специй, неко¬
торых овощей, фруктов и др.), физических факторов (физических
нагрузок, переохлаждения, перегревания, инсоляции и т.д.).АЛЛЕРГЕНЫАллергены — вещества белковой и полисахаридной природы
с определённой молекулярной массой: 10-70 кДа. Хотя в некото¬
рых контекстах термины «аллерген» и «антиген» употребляют как
синонимы, следует иметь в виду, что не всякий антиген может вы¬
звать аллері'ическую реакцию. Аллергены отличаются некоторыми
физическими и химическими свойствами, а также особенностями
проникновения в организм. Ниже перечислены некоторые свой¬
ства аллергенов.• Относительно невысокая молекулярная масса.• Способность сорбироваться или агрегироваться в мелкие ча¬
стицы и в таком виде проникать (диффундировать) в секреты
слизистых оболочек и покровные ткани, без видимого травми¬
рования покровных тканей.• Высокая растворимость и способность легко элюировать
в жидкие среды организма.• Химическая стабильность in vivo (аллергены не метаболизиру-
ются, по крайней мере, быстро).
Л( 11 к'ргические заболевания 235• Среди белков аллергенами чаще всего становятся ферменты
протеазы. Небелковые вещества сами по себе не являются ал¬
лергенами, однако они способны образовывать химические
соединения с собственными белками организма, приобретая
тем самым свойства полноценных аллергенов.• АллергеньЕ проявляют своё действие в крайне малых дозах.
Например, клинически значимая суммарная доза аллергенов
пыльцы амброзии может составлять всего 1 мкг за год.КлассификацияСуществует несколько классификаций сылсргенов.Классификация, основанная на способе попадания аллергена
н организм.• Ингаляционные аллергены (бытовая и производственная пыль,
клещи домашней пыли, пыльца растений, частицы эпидерми¬
са и шерсть животных, эпидермис и волосы человека, продук-
гы химического производства, частицы тел насекомых, споры
непатогенных микроскопических грибов).• Пищевые аллергены (белок куриного яйца и коровьего молока,
пищевые злаки, рыба и т.д.), некоторые пищевые добавки —
консерванты, красители, эмульгаторы.• Парентеральные (лекарственные средства, сыворотки, вакци¬
ны, яд перепончатокрылых насекомых, слюна кровососущих
насекомых — комаров, клопов, мошек и др.).Классификация, основанная на происхождении экзогенных ал¬
лергенов.• Аллергены неинфекционного происхождения (бытовые, эпидер¬
мальные, пыльцевые, инсектные, пищевые, промышленные).• Ажіергеньї инфекционного происхождения:Бактериальные (непатогенные и патогенные бактерии,
а также продукты их жизнедеятельности).❖ Грибковые (непатогенные и патогенные грибы, а также
продукты их жизнедеятельности).Вирусные (различные виды риновирусов и продукты их
взаимодействия с тканями).❖ Паразитарные (экзогенные и эндогенные антигены гель¬
минтов).Классификация по химическим группам.• БелкиКомпоненты пищи (яйца, молоко, орехи, ракообразные,
моллюски, бобовые и т.д.).
236 Глава 13■0“ Яд пчёл, ос, шершней и других перепончатокрылых.Компоненты вакцин (против кори, гриппа; столбнячный
анатоксин и др.).^ Гормоны (инсулин, адренокортикотропный гормон, тирео-
тропный гормон и др.).❖ Компоненты сывороток и препаратов крови.Ферментные препараты (стрептокиназа и др.).^ Латекс (хирургические перчатки, эндотрахеальные трубки,
презервативы и др.).^ Белковые компоненты клещей домашней пыли, тараканов,
пыльцы растений, вьщелсний животных и др.• Гаптены^ Антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и др.).^ Миорелаксанты.^ Витамины (тиамин и др.).Цитостатики (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин идрО-■O' Опиаты и т.д.• Полисахариды❖ Дскстраны.❖ Декстран-железо.Номенклатура аллергенов. Подкомитет по номенклатуре аллер¬
генов Международного союза иммунологических обществ [IUIS —
International Union of Immunological Societies {Allergen Nomenclature
Sub-Committee)] постоянно пополняет официальный список аллер¬
генов и изоаллергенов {http://www.allergen.org). Таблица аллергенов
и изоаллергенов полностью воспроизведена на диске, приложен¬
ном к учебнику. Первые 3 буквы в названии аллергена обозначают
род, следующая за ними буква — вид, арабские цифры указывают
порядок открытия, последующие цифры — код йзоаллергена. Так,
АтЬ а 8.0101 кодирует изоаллерген 0101 восьмого из очищенных
аллергенов, полученных из Ambrosia artemisifolia.Бытовые аллергены. Главную роль среди них играет домашняя
пыль. Это сложный по своему составу аллерген, в который вхо¬
дят пылевые частицы (одежды, постельного белья, мебели, книг),
плесневые и дрожжевые грибы, частицы домашних насекомых
(отрядов таракановых, чешуекрылых, прямокрылых, перепонча-
токрьитых, ру^іейников), бактерии (непатогенные стафилококки и
др.). Основной аллергенный компонент домашней пьити — кле-
Аллергические заболевания 237ІЦИ (живые, мёртвые, их линные шкурки и экскременты), среди
которых большинство составляют клеши вида Dermatophagoides:
!). pteronissinus, D. farinae, D. microceras. Они обитают в постелях,
подушках, где питаются чешуйками рогового слоя эпидермиса
человека. Бытовые ajuieprcHH вызывают чаше всего аллергиче¬
ские заболевания органов дыхания — аллергический ринит (АР) и
бронхиальную астму (БА), а также АтД.Эпидермальные аллергены: перхоть, шерсть, эпидермис живот-
iif.LX, перья птиц, чешуя рыб. Так же как и бытовые аллергены,
ОМИ могут быть причиной развития АР и Б А. Профессиональная
сенсибилизация описана у ветеринаров, парикмахеров, работни¬
ков вивариев, птицеферм, овцеводов, коневодов и др.Пыльцевые аллергены. Аллергенными свойствами чаше облада¬
ет пыльца ветроопыляемых растений, она должна быть летучей
и присутствовать в воздухе в значительных количествах. Аллер¬
гены пыльцы растений — гликопротеины молекулярной массой
10—50 кДа. Диаметр пыльцевых зёрен аллергенных растений со¬
ставляет 20-60 мкм. Пыльца большего диаметра (60-100 мкм и
более) задерживается при вдыхании на слизистой оболочке поло-
сги носа, пыльца диаметром 20—30 мкм достигает уровня средних
и мелких бронхов, а менее 3 мкм — альвеол. Пыльца растений
имеет специфические для разных видов морфологические особен¬
ности, однако в пределах рода есть общие перекрёстные антигены.ІІ каждой климатогеофафической зоне есть свои виды растений,
пыльца которых чаще всего вызывает развитие сезонной аллер¬
гии — поллиноза. Для каждого региона характерен свой «фафик»
иыления.Для средней полосы России характерны 3 основных пика пы-
ления растений, ответственных за развитие аллергических реакций:• весенний период (апрель — май), когда происходит пыление
деревьев (среди них наиболее выраженной аллергенной ак¬
тивностью обладает пыльца берёзы, ольхи, орешника, дуба,
ясеня);• ранний летний период (июнь — середина июля), когда ньишт
злаковые травы (тимофеевка, ежа, овсяница, райграс, мятлик,
костёр, рожь, кукуруза и др.);• поздний летний и осенний (середина июля — середина сентя¬
бря), когда пылят сорные травы (полынь, амброзия, лебеда,
одуванчик, подсолнечник и др.).
238 Глава 13Пищевые аллергены. Наибольшими аллергенными свойствами
обладают продукты, содержащие животные и растительные белки:
молоко, мясо различных животных и птиц, яйца, рыба и море¬
продукты, пищевые злаки, бобовые, орехи, овощи и фрукты и др.
В качестве аллергенов могут выступать и добавленные к пищевым
продуктам химические вещества (антиокислители, красители, аро¬
матические и другие вещества).Инсектные аллергены. К ним относят аллергены яда жалящих и
слюны кусающих насекомых, пыль из частиц насекомых. Они вы¬
зывают как местные, так и общие аллергические реакции.Лекарственные аллергены. Любое лекарственное средство (за ис¬
ключением некоторых составных частей биологических жидкос¬
тей — натрия хлорида, глюкозы и др.) может привести к развитию
ЛА. Лекарственные средства или их метаболиты служат, как пра¬
вило, гаптенами. В молекуле лекарственного средства роль анти¬
генной детерминанты может выполнять не вся молекула, а только
определённая её часть. Эти участки могут быть одинаковыми у
различных препаратов — общие, перекрёстно-реагирующие детер¬
минанты (табл. 13-І). При возникновении аллергической реакции
на один препарат необходимо исключать применение всех средств,
имеющих общую с ним детерминанту.Промышленные аллергены. Промышленные аллергены, как пра¬
вило, гаптены, которые соединяются с белками через свою реак¬
ционноспособную группу. Чем выше способность гаптена обра¬
зовывать химическую связь с белком, тем выше его аллергенная
активность. Наиболее часто встречающиеся промышленные ал¬
лергены — скипидар, масла, никель, хром, мышьяк, дёготь, смо¬
лы, дубильные вещества, азонафтоловые и другие красители, та¬
нин, пирогаллол, лаки, шеллак, инсектофунгициды, фенопласты
и аминопласты; вещества, содержащие бакелит, формалин, моче¬
вину, эпоксидные смолы (аралдит), гексаметилентетрамин, гуни-
дины, тиазолы и другие детергенты, аминобензолы, производные
хинолина, гидрохинона, хлорбензола, соединения нафталина и др.
В быту аллергенами могут быть компоненты моющих, чистящих,
косметических средств, парфюмерные вещества, краски для во¬
лос, бровей и др. Чаще всею промышленные аллергены вызывают
аллергические реакции, в основе которых лежит ГЗТ (IV тип), на¬
пример, контактный дерматит.
Лилергические заболевания239Таблица 13-1. Общие антигенные детерминанты лекарственных средств
[кпных группОбщая детерминантаЛекарственные средства(і-Лактамное кольцоПриродные и полусинтетические меницилли-
ны, карбапенемы, цефалоспорины1 ІарааминофуппаНовокаин* (прокаин), анестезин* (бензокаин)
и другие местные анестетики — эфиры пара-
аминобензойной кислоты; сульфаниламиды,
сульфанилмочевина, хлорамфеникол, ПАСК,
производные ПАСК и парааминобснзойной
кислотыІ)Єіі;юл-сульфонамиднаягруппаТиазидные диуретики [ гид рохл орти азид* (ги-
дрохлоротиазид) и др.], фуросемид, ингибито¬
ры карбоангидразы (диакарб* (ацетазоламид)],
сульфанилмочевинаФенотиазиновая группаНейролептики [аминазин* (хлорпромазин),
пропазин* (промазин) и др.], некоторые бло-
каторы Н,-рецепторов гистамина [дипразин*
(прометазин), пипольфен* (прометазин)], диу¬
ретики, метиленовый синий* (метилтиони-
ния хлорид), антидепрессанты (фторацизин*
(флуацизин)], коронаролитики [хлорацизин®*,
нонахлазин* (азаклорзин)], антиаритмические
лекарственные средства [этмозин* (мораци-
ЗИН)1Аллергены инфекционного происхождения. Самые различные воз¬
будители инфекционных заболеваний (бактериальных, грибковых,
пирусных) и продукты их жизнедеятельности могут вызывать раз-
иитис аллергических процессов. Аллергические заболевания, в па¬
тогенезе которых инфекционное поражение играет ведущую роль,
получили название инфекционно-аллергических. Сенсибилизация
имтигенами условно-патогенной и сапрофитной флоры из очагов
хронического воспаления (придаточные пазухи носа, среднее ухо,
кариозные зубы, миндалины, желчный пузырь и др.) может при¬
водить к развитию некоторых форм БА, АО (отёка Квинке), кра¬
пивницы и других заболеваний. Особую роль в развитии аллергии
иі рают грибы и их споры. Среди них есть патогенные для челове¬
ка виды, вызывающие инфекционные заболевания, при которых
аллергия становится частью патогенеза (аспергиллёз, актиноми-
коз и др.), и непатогенные, которые, попадая в организм человека
240 Глава 13в виде спор, вызывают сенсибилизацию и развитие различных ал¬
лергических заболеваний (АР, бронхиальная астма). Такие грибы-
микроорганизмы {Alternaria spp,, Cladosporium spp., РепісШіит spp.,
Candida spp. и др.) содержатся в атмосферном воздухе, жилищах,
домашней пьыи, заплесневелых продуктах. Их концентрация зави¬
сит от времени года, влажности, температуры и других условий.типы РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИНаиболее широко используется в настоящее время классифи¬
кация реакций гиперчувствительности по п. Джеллу (Р. Gelt) и
Р. Кумбсу {R. Coombs) (1969 г.), предусматривающая 4 типа таких
реакций. Позже был выделен 5-й тип. В основе механизма I, II,III и V типов гиперчувствительности лежит взаимодействие анти¬
гена с антителом. Тип IV гиперчувствительности зависит от на¬
личия сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей по¬
верхности рецепторы, специфически распознающие антиген, Этот
тип реакции относят к замедленной гиперчувствительности. Ниже
приведена краткая характеристика разных типов реакций гипер-
чувствительпости по упомянутой классификации (рис. 13-І).• Тип I (анафилактический, IgE-зависимый). Обусловлен обра¬
зованием особого типа антител, имеющих высокое сродство
к определённым клеткам (например, тучным клеткам, базо-
филам). Эти антитела называют гомоцитотропными [к ним
относят реагинь[ (IgE и IgG4) человека], поскольку у них вы¬
ражена тропность к клеткам (тканям) того же вида животно¬
го, от которого они получены. Попадая в организм, аллерген
фрагментируется в АПК до пептидов, презентируемых затем
этими клетками Th2-лимфоцитам. ТЬ2-клетки, в свою оче¬
редь, активизируясь, продуцируют ряд лимфокинов, в частно¬
сти ИЛ-4 (и/или альтернативную молекулу — ИЛ-13), ИЛ-5,
ИЛ-6, ИЛ-10, а также экспрессируют на своей поверхности
лиганд для CD40 (CD40L или CD154), что обеспечивает не¬
обходимый сигнал для В-клеток к индукции синтеза IgE, Об¬
разовавшийся аллергенспецифический IgE взаимодействует
с имеющими к ним очень высокое сродство специализиро¬
ванными рецепторами FceRI (расположены на тучных клет¬
ках слизистых оболочек и соединительной ткани, базофилах),
а также низкоаффинных FceRII (CD23; экспрессированы на
Лі II іоргические заболевания241AT . . »(ГЦА) Аллергі»шш + -+. І-^Тучная клеткаnWii]Опсониэацияифатцшо»+ Комйпвмант{С1,С4, С2, СЗ)Ціггвтокеичвелйяиз«кK-«WTM»W :Комппементfc».ce.cr,ce,c«)Лмис
іюздинми продукт*
a*TMsei*wКОИППв*(«КТвшдАїтмвамняУОКЛЛАМСНТА'✓Аніф({мгп»аінХвмоіггршш«і
пвйи^^мвысивамздвние БАЄ
(лротчогмтмчссісм ф«рм«иткі,
квгиоиныа белки и ар )Кояиілмс
аитжвн-^иттчлоГР*Г»ЦИА
^ 4тт ^ ■^тромбоцитовМикрс^»омбы 8%oQmiftme&ысво(к»вдвн1М 6А6
(mcntMwi и Щї.)(тип ivjСена^А.^-п°таг"fpwy/iewТ-киллерИифт»>ро»*)твошру<юиMetMHUHUMHtkРис. 13-1. Типы реакций
I иггсрчувствительности:
ГЦА — гомоцитотроп-
иые антитела; Мф — ма¬
крофаг; БАВ — биологи¬
чески активные веществаІТигіУІ•f ;>вW Антиген
'і^Ангиівло•.{ Т-кле точный рецепторСтиму/ик»» МШПй*
квк при сшмупячв»
фимологичфсяии мшцггоромк Рецептор мяшиатора
242 Глава 13поверхности в-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и, воз¬
можно, Т-лимфодитов). CD23 может отделяться с клеточных
мембран и попадать в циркуляцию, стимулируя продукцию IgE
В-лимфоцитами. При повторном поступлении аллерген свя¬
зывается fgE-антителами, что вызывает цепь биохимических
превращений мембранных липидов (патохимическую фазу),
следствием которых является секреция медиаторов, таких как
гистамин, метаболиты арахидоновой кислоты (простаглан¬
дин D2, сульфидопептидные лейкотриеиы: С4, D4, Е4), ФАТ
и происходит активация плазменных кининов. Медиаторы,
взаимодействуя с рецепторами органов-мишеней, индуциру¬
ют патофизиологическую фазу атопической реакции: повы¬
шение сосудистой проницаемости и отёк ткани, сокращение
гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желёз, раз¬
дражение периферических нервных окончаний. Эти измене¬
ния состав^іяют основу быстрой (ранней) фазы аллергической
реакции, развивающейся в течение первых минут после кон¬
такта с аллергеном. Подготовка миграции клеток из сосудов
в ткань обеспечивается изменением кровотока в микрососу¬
дах и экспрессией молекул клеточной адгезии на эндотелии и
лейкоцитах. Последовательное вовлечение в процесс молекул
адгезии и хемокинов приводит к инфильтрации тканей базо-
филами, эозинофилами, Т-лимфоцитами, тучными клетками,
клетками Лангерганса. После активации они тоже секрети-
руют проаллергичсские (провоспалительные) медиаторы, что
формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической ре¬
акции. Типичные примеры этого вида реакций — атопическая
БА, АР, аллергический конъюнктивит (АК), аллергическая
крапивница, АШ и др.• Тип II (цитотоксический, или цитолитический) — аптителозави-
симая цитотоксическая гиперчувствительность. При этом виде
реакции антитела взаимодействуют с естественными антиге¬
нами клеточных поверхностей или же с антигенами, вторично
сорбированными на клеточной поверхности. Повреждение и
лизис клеток происходят вследствие активации образующим¬
ся комплексом антиген—антитело системы комплемента по
классическому пути. Пример такого типа цитотоксичсской ре¬
акции — гемотрансфузионные реакции, возникающие вслед¬
ствие несовместимости групп крови, в этом случае Б качеств!
Аллергические заболевания 243антигенов, с которыми взаимодействуют антитела, выступают
естественные клеточные структуры. Антигены, служащие ми¬
шенью для антител, могут быть представлены внеклеточными
структурами. Такая ситуация возникает при нефротоксиче-
ском нефрите, когда антитела взаимодействуют с антигенами
базальной мембраны почечных клубочков. В других случаях
(например, при лекарственной тромбоцитопенической пурпу¬
ре) антитела взаимодействуют с антигенами (лекарственное
средство или продукт его метаболизма), включёнными в со¬
став клеточной поверхности.0^ к этому же типу гиперчувствительности могут быть отне¬
сены реакции, при которых в результате взаимодействия
антигенов с антителами происходит опсонизация клеточ¬
ной поверхности (Fc-фрагментом антител, ориентиро¬
ванным наружу) или иммунная адгезия (за счёт фиксации
СЗ-компонента комплемента), что подготавливает фагоци¬
тоз.❖ Наконец, к типу П гиперчувствительности может быть отне¬
сена и антителозависимая опосредованная клетками цито¬
токсичность (АЗКЦ). В этом случае лизис клеток наступает
в результате действия на них клеток-KWJLiepOB (К-клеток,
например ЦТЛ, N К-клеток), вовлекаемых в реакцию мо¬
лекулами антител, соединёнными антигенсвязываюшим
участком с поверхностью клетки-мишени, а Fc-фрагментом
— с соответствующим FcR клетки-киллера. В этом сл>^ае
лизис осушсствляется без участия комплемента.• Тип III гиперчуветвительности — опосредованная образованием
иммунных комплексов, при этом типе реакции растворимые
антигены взаимодействуют с антителами (преципитирующие
антитела) не на клеточных поверхностях, а в растворимой
форме. В результате образуются иммунные комплексы, что
приводит к активации комплемента и агрегации тромбоци¬
тов со всеми последующими событиями, приводящими к по¬
вреждению тканей. Примеры таких реакций — сывороточная
болезнь и феномен Артюса.• Тип IV — ГЗТ (опосредованная клетками или антителоне¬
зависимая). В основе этого типа гиперчувствительности ле¬
жит взаимодействие Т-лимфоцитов, несущих на своей по¬
верхности специфические рецепторы (сенсибилизированные
244 Глава 13Т-лимфоциты), с презентированным на макрофаге антиге¬
ном, что стимулирует Т'клетку и вызывает высвобождение ею
цитокинов, опосредующих внешние проявления замедленной
типерчувствителъности. Классические примеры таких реак¬
ций — туберкулиновая реакция, контактная аллергия. Если
действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфици¬
рующих клетки, или против трансплантационных антигенов,
стимулированные лимфоциты трансформируются в бластные
клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отноще-
нию к клеткам-мишеням, несущим данный антиген. К этим
реакциям относят аллергию, формирующуюся при некоторьтх
инфекционных заболеваниях, реакцию отторжения транс¬
плантата, некоторые виды аутоиммунных поражений. Не¬
возможность элиминации антигена приводит к накоплению
в ткани макрофагов и образованию характерных гранулём.• Тип V гиперчувствительмости (этот тип выделяют не во всех
классификациях). В отличие от типа И в реакциях типа V
участвуют антитела, не обладающие комплементсвязываю-
шей активностью и направленные против рецепторов на
клеточной поверхности. Связывание этих антител вызыва¬
ет либо блокаду, либо активацию рецепторов, приводящую
к нарушению физиологических путей передачи сигнала от
них. Если задействованы рецепторы, участвующие в физио¬
логической активации клетки, то можно ожидать, что будет
происходить стимуляция данного типа клеток со всеми вы¬
текающими последствиями. Такие реакции развиваются при
действии на клетку антител, направленных против рецепторов
физиологических медиаторов. Примером могут быть аігги-
тела, взаимодействующие с антигенными структурами, рас¬
положенными вблизи или в самом рецепторе тиреотропного
гормона. Воздействие таких антител на тиреоидные клетки
приводит к реакции, аналогичной действию самого гормона:
к активации аденилатциклазы клеточной мембраны и затем —
к стимуляции цАМФ в тиреоидных клетках. В этом случае
развивается тиреотоксикоз, сопровождающий аутоиммунное
заболевание — болезнь Грейвса (см. главу 14). Блокада пере¬
дачи сигнала с рецепторов также приводит к развитию пато¬
логических процессов. Пример такого рода — аутоиммунное
заболевание myasthenia gravis. В этом случае антитела наруша-
Лі I лергические заболевания 245ют передачу с ацетилхолиновых рецепторов, что приводит
к прогрессирующей мышечной слабости (см. главу 14).В формирование клинических проявлений аллергии и развитие
огдельных нозологических форм вовлечены, как правило, не один,
л несколько типов гиперчувствительности. Например, в анафилак-
I ических реакциях (помимо основного, ведущего — типа I) может
участвовать и тип II, а при Л А удаётся выявить признаки всех
4 1'ипов гиперчувствительности.Всс реакции гиперчувствительности можно разделить на 3 типа
в швисимости от временного интервала между моментом контакта
сенсибилизированного организма с антигеном и возникновением
нисщних (клинических) проявлений аллергической реакции. Это
реакции немедленные, поздние (отсроченные) и замедленные.• Немедленные реакции возникают через несколько минут (или
быстрее) после контакта с антигеном. К немедленным реак¬
циям относят глад ко мышечные и сосудистые реакции, обу¬
словленные выбросом в ограниченный участок тканей (при
местном процессе) или в кровь (при системном процессе)
биологически активных медиаторов тучных клеток и базофи-
лов при их активации и дегрануляиии.• Поздние реакции (отсроченные реакции) развиваются через не¬
сколько часов.• Замедленные реакции развиваются через 2—3 сут. Замедлен¬
ные реакции гиперчувствительности проявляются воспале¬
нием с участием лимфоцитов: ГЗТ (ТЫ-клетки, макрофаги),
ЦТЛ, антителозависимой клеточной цитотоксичности и др.
(типы II, III и IV по классификации Джелла и Кумбса).^ В развитие реакций немедленного и позднего типа вовлече¬
ны различные виды антител, присутствующие в сыворотке
крови, и соответственно которые могут быть перенесены
от одного (сенсибилизированного) организма другому (не-
сенсибилизированному) с сывороткой.Реакции замедленного типа связаны с присутствием сенси¬
билизированных клеток, и потому их возможно перенести
реципиенту не с сывороткой крови, а только с клетками.в развитии аллергических реакций разных типов выделяют
3 стадии.• Иммунологическая стадия, во время которой происходит ответ
на внедрение аллергена (образование антител и/или) сенси¬
246 Глава 13билизированных лимфоцитов и соединение их с повторно по¬
ступившим или персистирующим в организме аллергеном).• Патохимическая стадия, состоящая в образовании и высво¬
бождении теми или иными активированными клетками ме¬
диаторов аллергических реакций.• Патофизиологическая стадия заключается в действии этих
медиаторов па различные периферические ткани и клетки,
а также в развитии внешних (клинических) проявлений ги¬
перчувствительности .ИММУНОГЛОБУЛИН Е.
РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА И СЕКРЕЦИИIgE — гликопротсин с молекулярной массой 190 кДа и коэффи¬
циентом седиментации 8S. Аналогично другим иммуноглобулинам
молекула IgE состоит из 4 цепей — 2 лёгких и 2 тяжёлых. Тяжёлые
ттепи £-типа, определяюшие изотип и ческую принадлежность это¬
го белка, содержат 5 доменов (1 вapиaбeльfIый и 4 константных).
При расшеплении папаином образуются Fc-фрагмент, содержа-
ший 2 е-антигенные детерминанты, и 2 РаЬ-фрагмента, в кото¬
рые входят связываюш^ие антиген у^іастки. Третичная структура
Fc-фрагмента обеспечивает способность молекулы фиксироваться
на высокоаффинном FceRl-рецепторе мембраны тучных клеток и
базофи-юв,Высокоаффинный рецептор FceRI для IgE состоит из а-, р-
и двух у-испей, из которых только а-цепь связывает IgE, а р- и
у-цепи участвуют в передаче сигнала при связывании IgE с аллер¬
геном, что приводит в конечном итоге к высвобождению медиато¬
ров из клетки. Низкоаффинный ЕсеКП-рецептор (CD23) экспрес¬
сирован на поверхности В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов,
'фомбоцитов и эозинофилов. Экспрессию рецептора усиливает
ИЛ-4. Рецептор FceRlI расщепляется с образованием раствори¬
мой формы (sCD23), сохраняющей способность связывать IgE и
играющей регуляторную роль в образовании IgE. Естественные
лиганды SCD23 — CD21, рецептор для вируса Эпштейна—Барр,
известный также как рецептор для комплемента CR2, представ¬
ленный на В-клетках, ДК и Т-лимфоцитах (см. табл. 3-2).В результате всесторонних исследований регуляции образова¬
ния IgE получены данные, позволившие раскрыть иммунологиче-
Ліілергические заболевания247:кие механизмы атопического фенотипа. Основную роль в пере¬
ключении синтеза тяжёлых цепей иммуноглобулинов (см. главу 5)
МП тип є играет растворимый медиатор ИЛ-4. Кроме того, наряду
J ИЛ-4 также необходим второй сигнал, обеспечиваемый прямым
контактом с CD4^ Т-хелпером, а именно взаимодействие CD40 на
активированных Т-клетках с рецептором для CD40 на В-клетках,
(функциональный антагонист ИЛ-4 — ИФНу. Действуя на те же
і;;шьіе механизмы, он угнетает выработку IgE. Подавлякуг синтез
IgE также ИФНа, ТФР|3, ИЛ-8, ИЛ-12 (рис. 13-2).Известны 2 типа Т-хелперных клеток (ТЫ и Th2), различающи-
по спектру вырабатываемых цитокинов: ТЫ-клетки вырабаты-
IUUOT ИЛ-2, ФНОа и ИФНу, тогда как ТЬ2-клетки продуцируют
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10. ТЬ2-клеткам отводят ведущую роль
и поддержании хронического воспаления. Именно с преобладани¬
ем у атопических индивидуумов ТЬ2-клеток и образованием ИЛ-4
ассоциирована способность к гиперпродукции IgE, а с выработкой
ИЛ-5 — пролиферация и активация эозинофилов. Образуемые ак-
гивированпыми ТН2-клетками ИЛ-4 и ИЛ-10 наряду со стимуля¬
цией IgE-ответа оказывают угнетающее действие на Thl-хелперы.
Мри этом отменяется контроль ТЫ-клеток за активностьюИЛ-4ИЛ-5ИЛ-6CD23СтимулируютСинтезIgEИнгибируют ИЛ-12
ПГЕ2CDB"^ Т-клетки
ИФНуФ - Аллерген1*ис. 13-2. Регуляция образования IgE у человека
248 Глава 13ТЬ2-лимфоцитов, осуществляемый посредством реципрокного
действия ИФНу. Вместе с выработкой ИЛ-4 это приводит к пер-
систирующей гиперпродукции IgE при продолжающемся воздей¬
ствии аллергена, что замыкает порочный круг заболевания.В норме IgE-антитела играют важную роль в противогельминт-
ной зашите человека. В качестве эффекторных клеток в этом про¬
цессе участвуют эозинофилы, макрофаги и тромбоциты. Они свя¬
зывают IgE и IgE-содержащие иммунные комплексы посредством
FceRII-рецепторов и вьщеляют при этом активные метаболиты
кислорода, лизосомальные ферменты, лейкотриены (LT) и ФАТ,
атакующие возбудитель.Уровень общего IgE в сыворотке может быть значительно по¬
вышен при АтД, коррелируя с тяжестью заболевания, при аллерги¬
ческом бронхолёгочном аспергиллёзе (АБЛА), глистных инвазиях,
микозах, некоторых лимфопролиферативных заболеваниях и др.
У больных АР, БА или поллинозом содержание IgE может не пре¬
вышать нормальных значений, в связи с чем уровень общего IgE
в сыворотке не может служить специфическим чувствительным
диагностическим тестом на наличие этих заболеваний.МЕДИАТОРЫ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
НЕМЕДЛЕННОГО ТИПАВысвобождаемые из активированных тучных клеток и базофилов
медиаторы условно можно разделить на две группы. Первую группу
составляют вещества, предсуществующие в клетке до её активации
и находящиеся в связанном с гранулярным матриксом состоянии.
В ходе активации клетки происходит вытеснение этих медиаторов
с гранулярного матрикса и высвобождение их во внеклеточную сре¬
ду. По видам функциональных свойств медиаторы могут быть ве¬
ществами, обладающими вазоактивным действием, способностью
вызывать сокращение гладкой мускулатуры и стимулировать пе¬
риферические нервные око№шния, ферментативной активностью,
хемотаксическим и иммунотропным действием и др. Один и тот же
медиатор может проявлять несколько видов активности.Основные предсуществующие, быстро высвобождаемые при ак¬
тивации клеток медиаторы и их действие:• гистамин: повышение сосудистой проницаемости; гиперсе¬
креция слизи; сокращение гладкой мускулатуры; зуд (Н,); об¬
Лп/іергические заболевания 249разование простагландинов; повышение уровня цАМФ (Н^),
или цГМФ (Н,), или торможение (Hj) хемотаксиса нейтрофи-
лов и эозинофилов, (ингибиторами/инактиваторами служат
блокаторы Н|- и Нз-рецепторов гистамина; гистаминаза (диа-
миноксидаза); гистамин-метилтрансфераза];« эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ЭХФА);
хемоаттракция и инактивация эозинофилов и нейтрофилов
(ингибиторами/инактиваторами служат аминопептидаза; кар-
боксипснтидаза А);• ЭХФА-олигопептиды: хемоаттракция эозинофилов и монону-
клеарных лейкоцитов; инактивация эозинофилов;• нейтрофильный хемотаксический фактор: хемоаттракция и
инактивация нейтрофилов;• арилсульфатаэа А: гидролиз ароматических сульфатных эфи¬
ров (ионы РО^, SO^).Предсуществующие, прочно связанные с гранулами медиаторы:• гепарин: антикоагуляция; торможение активации комплемен¬
та; высвобождение липопротеинлипазы и фосфолипазы (про-
тамин, гепариназа);• химаза: гидролиз протеогликанов; повышение сосудистой
проницаемости;• триптаза: генерация СЗа аріафилатоксина; протеолиз; деграда¬
ция кининогена;• пероксидаза: инактивация лейкотриенов;• супероксиддисмутаза: дисмутация Oj- в пероксид водорода [ди-
этилдитиокарбамат (имутиол)].Помимо предсушествуюших медиаторов, из активированных
клеток высвобождаются продукты, образуемые (преимушественно
из липидных предшественников) в ходе активации клеток. Кроме
того, тучные клетки и базофилы являются источниками образова¬
ния и секреции цитокинов, в частности ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6,
ИЛ-13. Базофилы также синтезируют, содержат и секретируют
ИЛ-4 (но не ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-10, GM-CSF), ИЛ-13, макрофагадЕЬ-
ный белок воспаления МІР-1а,Образуемые в ходе активации клетки и высвобождаемые из неё
медиаторы составляют вторую обширную группу посредников ал-
лсрг№теской реакции:• лейкотриены С4, D4, Е4: сокращение гладкой мускулатуры,
повышение проницаемости стенок сосудов; синергизм с ги¬
250 Глава 13стамином; генерация простагландиноіз; сокращение сосудов
(С4); расширение сосудов (D4, Е4) (арилсульфатаза А и В,
пероксидаза, пероксиды);• простагландин D^: сокращение гладкой мускулагуры; повыше¬
ние артериального давления; повышение уровня цАМФ (бло¬
када синтеза НПВС, специфическая дегидрогеназа);• тромбоксан А2; сокращение гладкой мускулатуры; стимуляция
афсгации тромбоцитов;• эндопероксиды (G2, Н2): сокращение гладкой мускулатуры;• фактор, активации тромбоцитов (ФАТ): агрегация тромбоци¬
тов, высвобождение из них аминов; повышение проницаемо¬
сти степок сосудов;• простагландингенерирующий фактор: индукция образования
простагландинов, тромбоксана В2;• базофильный калликреин анафилаксии (в базофилах): бронхо¬
спазм; расширение сосудов; повышение сосудистой прони¬
цаемости; боль (ингибиторами/инактиваторами служат кар-
боксипептилаза, химотрипсин).ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙДиагностика направлена на выявление причин и факторов,
способствующих формированию и манифестации аллергических
заболеваний. іХля этого применяют специфические и неслецифиче-
ские методы обследования.Начинают диагностику всегда с выяснения жалоб и сбора ал¬
лергологического анамнеза, особенности которых нередко позво¬
ляют предіюложить предварительный диагноз, изучения истории
жизни и болезни, которые осуществляет врач во время осмотра
пациента.Клинические методы обследования включают врачебный
осмотр, клинико-лабораторные, рентгенологические, инструмен¬
тальные, функциональные и другие методы исследования (по по¬
казаниям).Основной принцип специфической диагностики аллергических
заболеваний — выявление причинно-значимого аллергена, для
чего определяют аллергические антитела (специфические IgE) или
Ліілергические заболевания 251сенсибилизированные лимфоциты и продукты специфического
ІІШИМОДЄЙСТВИЯ антигенов и антител.Специфическое аллергологическое обследование включает:• сбор аллергологического анамнеза;• проведение кожных тестов;• проведение провокадионных тестов;• лабораторную диагностику.Сбор аллергологического анамнезаПри опросе больного особое внимание обращают на особен¬
ности развития первых симіггомов заболевания, их интенсивность,
-іимамику развития, длительность и чувствителмюсть к назначае¬
мым фармакотерапевтичсским средствам.Выясняют семейный анамнез аллергии, поскольку известно,
что у 30—70% больных с аллергическими заболеваниями близкие
родственники страдают аллергией.При сборе анамнеза отмечают наличие или отсутствие сезон¬
ности заболевания, его связь с простудой, изменением клима¬
тических, жилищных или рабочих условий. Например, указание
ни ежегодное развитие респираторных проявлений (ринорея, за¬
ложенность носа, приступы удушья и др.) и/или зуда век, слезо-
ІСЧЄНИЯ в одни и те же периоды времени (весенние или летние
десяцы, в сезон цветения определённых растений) характерно
■,ля ПОЛЛИ ноза, и в план обследования таких больных вкпючают
1СГ0ДЫ тестирования с пыльцевыми аллергенами. Для больных
инфекционно-аллергической формой БА характерно обострение
..;1лергического заболевания на фоне острых респираторных вирус-
тлх или бактериальных инфекционных заболеваний, особенно в
холодное время года.Необходимо выяснить жилищно-бытовые условия больного,
ииличие в квартире мягкой мебели, ковров, книг, домащних жи-
ногных, рыб, птиц, а также вызывает ли контакт больного с до¬
машней пылью, животньЕми и другими аллергенами обострение
шболсвания.Отдельно собирают пищевой анамнез (связь симптомов с упо¬
треблением каких-либо нишевых продуктов) и фармакологиче¬
ский анамнез (связь развития реакции с приёмом препаратов, её
длительность, объём лечения и его эффективность).Анализ пищевого дневника. Для диагностики пищевой аллергии
Сольного просят вести пищевой дневник, в котором указывается
252 Глава 13дата, время приёма пищи, название продукта с учётом объёма и
способа приготовления, характер симптомов с указанием времени
их появления и динамикой состояния в течение дня, характер сту¬
ла, а также применяемые медикаменты и их эффективность.Правильно собранный анамнез позволяет не только выяснить
характер заболевания, но и предположить его этиологию, т.е. ви¬
новный аллерген или группу аллергенов.Эти предположені^ія должны быть подтверждены специфиче¬
скими методами обследования — кожными, провокационными и
другими тестами.Кожные тестыСуществуют разные методы кожного тестирования с аллергена¬
ми in vivo: prick-jQCTbi (тесты уколом), скарификационные тесты,
аппликационные тесты, внутрикожные тесты. Кожное тестирова¬
ние с ингаляционными и пищевыми аллергенами проводят для
диагностики только IgE-зависимых аллергических заболеваний.Для кожного тестирования используют стандартные серий¬
ные, содержащие 10 тыс. единиц белкового азота (PNU — Protein
Nitrogen Unit) в 1 мл, водно-солевые экстракты аллергенов. Эти
экстракты приготавливают из пыльцы растений, домашней пыли^
клещей домащней пыли, шерсти, пуха, эпидермиса животных и
птиц, пищевых и других продуктов.Противопоказания для проведения кожных тестов.• Обострение основного заболеваніія.• Острые интеркуррентные инфекционные заболевания.• Туберкулёз и ревматизм в период обострения.• Нервные и психические заболевания в период обострения.• Болезни сердца, печени, почек и системы крови в стадии де¬
компенсации.• АШ в анамнезе.• Беременность и период лактации.Не рекомендуется проведение аллергологического обследова-,
ния в полном объёме детям до 3-летнего возраста, больным в пе¬
риод лечения глюкокортикоидами и блокаторами И ^-рецепторов
гистамина (снижают кожную чувствительность), а также послв’
острой аллергической реакции, поскольку в этот период пробьі
могут оказаться отрицательными из-за истощения в коже сенсиби¬
лизирующих антител. ^
Ліиіергические заболевания 253Наиболее часто применяют ргіск-і^стьх шш скарификационные
к'сты, которые ставят на внутренней поверхности предцътечий на
расстоянии 3—5 см друг от друга. Обязательны тесты на отрица-
к'льный (с тест-контрольной жидкостью) и положительный кон-
|()оль (с гистамином). Оценку проб проводят через 20 мин, учиты-
ІИІМ при этом на.1ичие/0тсутствие гиперемии и размер волдыря.Внугрикожные пробы более чувствительны, но отличаются
меньшей специфичностью, их используют главным образом для
иыявления сенсибилизации к аллергенам бактериального и гриб¬
кового происхождения,Аппликационные пробы (ра/сЛ-тесты) проводят с помошью
I гандартных наборов xими^^ecкиx аллергенов для тестирования для
днаі'ностики аллергического контактного дерматита (определениеI ЗТ — IV тип реакций).Провокационные тестыПровокационные тесты используют при расхождении данных
лиамнеза и результатов кожного тестирования. Противопоказания
лля проведения провокационных тестов те же, что и для кожного
тестирования.В зависимости от вида аллергена и способа его введения в орга¬
низм выделяют провокационные тесты; конъюнктивальный, назаль-
нми, ингаляционный, подъязычный и пероральный. Для диагностики
ЛЛ применяют тест торможения естественной эмиграции лейкоцитовin vivo (ТТЕЭЛ), разработанный А.Д. Адо.Методы лабораторной диагностикиОсновные показания для назначения лабораторных методов
специфической аллергодиагностики, проводимых in vitro\• ранний детский возраст;• высокая степень сенсибилизации пациента;• наличие противопоказаний к проведению кожного тестиро¬
вания;• непрерывно рецидивирующее течение заболевания без перио¬
дов ремиссии;• невозможность отмены антигистаминных и других препара¬
тов, влияющих на кожную чувствительность;
254 Глава 13• поливалентная сенсибилизация, когда невозможно провести
тестирование in vivo сразу со всеми предполагаемыми аллер¬
генами в ограни^тенные сроки обследования;• резко изменённая реактивность кожи;• ложноположительный или ложноотрицательный результат
при кожном тестировании;• уртикарный дермографизм.В К.1ИНИЧЄСК0Й практике наиболее тиироко применяют следую¬
щие методы специфической диагностики аллергии, проводимые
in vitro:• иммуноферментные методы анализа для выявления специфи¬
ческих IgE с колориметрическим, флюориметрическим и хе-
милюминссцентным способом регистрации результатов;• радиоаллергосорбентный тест (РАСТ) для выявления специ¬
фических IgE;• непрямой базофильный тест (тест Шел.іи);• прямой базофильный тест (тест Шелли);• реакция специфического высвобождения гистамина из базо-
филов периферической крови пациента.Данные методы лабораторной диагностики позволяют выявить
только состояние сенсибилизации (наличие или отсутствие спе¬
цифических IgE-антител к аллергенам без учёта клинических про¬
явлений). Методы лабораторной диагностики рассматривают в ка¬
честве дополнительных мер, позволяющих уточнить сомнительные
результаты тестирования /« vivo.При постановке диагноза нужно опираться главным образом
на жалобы пациента, данные аплергоанамнеза, осмотра больного,
кожного тестирования, а также на результаты обшеклинического
обследования пациента.ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙЛечение пациентов с аллергическими заболеваниями подра¬
зумевает проведение мероприятий, направленных на элиминацию
причинно-значимого аллергена, фармакотерапию и аллерген-
специфическую иммунотерапию.
Лплєргические заболевания 255Элиминация аллергеновЭлиминацию (удаление) причинно-значимых аллергенов отно-
1Я1 к патогенетическим методам лечения при всех аллергических
імболеваниях,В лечении пищевой аллергии элиминация заюиочается в назна¬
чении диеты, не содержащей пищевого а^члергена.Пациентам, страдающим ЛА, рекомендуют избегать приёма
искарственных средств, к которым имеется сенсибилизация, со¬
держащих их комбинированных препаратов, а также лекар-
с г»енных средств, имеющих аналогичную хими^іескую структуру
{см. табл. 13-1).В случае ингаляционной аллергии полное исключение контакіа
t iLiJiepreHOM невозможно. Однако даже частичное выполнение мер,
поправленных на элиминацию аллергена, облегчает течение заболе-
і^апия, уменьшает потребность в противоаллергических препаратах.
()собенно важно проводить эти мероприятия при наличии серьёзных
ограничений для медикаментозного лечения (беременность, лакта¬
ция, ранний детский юзраст, тяжёлые сопутствующие заболевания).Комплекс мероприятий, ііаправленньїх на элиминацию домащ-
ней пыли, позволяет уменьшить шілергенную нагрузку на паци¬
ента с бытовой сенсибилизацией. В частности, следует содержать
кііартиру в чистоте, рекомендуется убрать мягкую мебель, шер-
сгиньте ковры, старые шерстяные вещи и драпировки, подушки и
іідеяла заменить на синтетические. Рекомендуется использование
іікарицидньїх средств, уничтожающих клещей.Не рекомендуется держать в квартире животных и разводить
цветы. Следует проводить 1~2 раза в неделю влажную уборку
киартиры. Обязательное условие — запрет па курение в квартире
и использование различных дезодорантов, лаков и других косме¬
тических средств, вызывающих раздражение слизистой оболочки
дыхательных путей.Больным с грибковой сенсибилизацией следует избегать пре¬
бывания в сырых помещениях, из рациона необходимо исключить
1>се пищевые продукты, подвергаемые в процессе приготовления
ферментации (например, сыры, пиво, вино, квас, газированные
мипитки).При повышенной чувствительности к пыльцевым аллергенам
следует рекомендовать пациентам выезжать в другую климатиче¬
скую зону, не употреблять в пишу продукты, которые могут вызы¬
256Глава 13вать перекрестные реакции; не использовать лекарственные и кос¬
метические средства растительного происхождения (табл. 13-2).Таблица 13-2. Возможные перекрёстные аллергические реакции іш пи¬
щевые продукты, .чекарственные средства и лекарственное растительное
сырьё при пыльцевой и грибковой еенсибилизацииРастения, на
пыльцу которых
имеется аллергияПищевые продукты,
на которые может развитыгя
перекрёстная аллергическая
реакцияЛекарственные средства и
растения, на которые может
развиться перекрёстная
аллергическая реакцияБереза, ольха,
лещинаЯблоки, груши, орехи,
вищня, черешня, персики,
абрикосы, слива, морковь,
сельдерей, петрушка, мед,
картофель, помидоры,
киви, маслины, коньяк,
вино, бананыБерёзовый лист (почки),
ольховые шишки, сосновые
почки, лекарственные сред¬
ства на их основеЗлаковые травыПищевые злаки: пшенич¬
ный и ржаной хлеб, бу¬
лочные изделия, овсяная и
манная каши, рис, пшено,
мюсли, макароны, ппіенич-
ная водка, пиво, квасРожь, овёс, тимофе¬
евка, пшеница и др.
Лекарственные средства на
их основеПодсолнечник,
полынь, амброзияСемена подсолнечника,
подсолнечное масло, хаіва,
майонез, горчица, дыня,
арбуз, кабачки, тыква, ба¬
клажаны, огурцы, капуста,
вермутыПолынь, одуванчик, ло¬
пух, пижма, золотарник,
ромашка, календула, ва¬
силек, череда, чертополох,
мать-и-мачеха, подорож¬
ник, девясил, цикорий,
шиповник, подсолнечник,
тысячелистник, хризантема.
Лекарственные средства на
их основеЛебедаСвёкла, шпинатМарь, лекарственные сред¬
ства на её основеАллергены плес¬
невых и дрожже¬
вых грибовКвашеная капуста, сыры
(особенно с плесенью),
сметана, йог>’рг, кефир, ви¬
ноград, сухофрукты, пиво,
квас, сухие вина, шампатт-
скоеАнтибиотики группы пени¬
циллина, витамины фуц-
пы В, пивные дрожжиВсем пациентам, страдающим аллергией, особенно лекар¬
ственной или инсектной, нужно выдавать паспорт больного аллер¬
гическим заболеванием, который служит не только памяткой для
Аллергические заболевания 257і»(>льного и врача, но и руководством, которым можно воспользо¬
ваться в неотложных ситуациях. В паспорте фиксируют фамилию,
имя, отчество пациента, его возраст, диагноз, спектр аллергенов,
к которым он сенсибилизирован, а также перечень мероприятий
но устранению контакта с причинными аллергенами. В паспорте
іюльного, перенёсшего АШ на ужаление перепончатокрылыми на¬
секомыми, должны быть указания на необходимость иметь при
себе аптечку с перечнем лекарственных средств, шприца-укладки
и мероприятий по оказанию неотложной помощи в сезон вылета
насекомых. В паспорте указывают адрес и телефон аллергологиче¬
ского кабинета (стационара), где наблюдается больной, и подпись
ирача, выдавшего паспорт.Фармакотерапия аллергических заболеванийОсновные іруппьі лекарственных средств, используемых в фар¬
макотерапии аллергических заболеваний:• антигистаминные лекарственные средства — блокаторы Hj-pe-
цепторов гистамина, или обратные агонисты Н,-гистами-
новых рецепторов (системного действия и топические), и
препараты, повышаюш,ие способность сыворотки крови свя¬
зывать гистамин;• стабилизаторы мембран тутых клеток (кромоны и кеготи-
фен);• глюкокортикоиды (системного действия и топические);• бронхорасширяющие лекарственные средства;• адреностимуляторы;• комбинированные препараты;• антагонисты лейкотриеновых рецепторов;• анти-1§Е-антитела.Антигистаминные средстваБлокаторы Н,-рецепторов гастамина. В настоящее время известно
более 150 препаратов — блокаторов Н,-рецепторов гистамина. Мож¬
но выделить 2 группы этих препаратов: блокаторы Н,-рецепторов
гистамина 1-го поколения (гидроксизин, дифенгидрамин, хифена-
дии, клемастин, мебгидролин, прометазин, хлоропирамин, ципро-
гсптадин), характеризующиеся низкой селективностью и продолжи¬
тельностью действия в течение 4—12 ч, и блокаторы Н,-рецепторов
гистамина 2-го поколения (акривастин, лоратадин, мизоластин, це-
258 Глава 13тиризин, эбастин), обладающие высокой селективностью и продол¬
жительностью действия в течение 18—24 ч. К последним также от¬
носят конечные метаболиты, обладающие высокой селективностью
действия и продолжительностью эффекта в течение 24 ч: дезлора-
тадин — метаболит лоратадина, левоцетиризин — левовращающий
метаболит гидроксизина и фексофенадин — метаболит терфенади-
на®. Блокаторы -рецепторов снижают реакцию организма на ги¬
стамин, снимают обусловленный этим медиатором спазм гладкой
мускулатуры, уменьщают проницаемость капилляров и отёк тканей,
снимают гипотензивный эффект, вызванный гистамином, и устра¬
няют другие его эффекты.Антигистаминные препараты 1-го поколения — конкурентные
блокаторы Н,-рецепторов, т.е. связывание их с рецепторами бы¬
стро обратимо. Именно поэтому для получения клинического
эффекта необходимо использовать эти препараты в высоких до¬
зах 3—4 раза в сутки. При таком режиме дозирования чаще про¬
являются и нежелательные эффекты классических блокаторов
Н,-рецепторов. Антигистаминные препараты 1-го поколения лег¬
ко проникают через гематоэнцефалический барьер благодаря сво¬
ей липофильности и электростатическому заряду. Кроме блокады
Н,-рецепторов, эти препараты блокируют мускариновые холино-
рецепторы, серотониновые и а-адренергические рецепторы, что
может вызывать сонливость и другие нежелательные проявления
со стороны ЦНС (головокружение, нарушение координации и
др.), сухость слизистых оболочек, нарушение зрения, дисфункцию
пищеварительного тракта, нарушение мочеиспускания. Также для
этой фуппы препаратов характерен эффект тахифилаксии (сни¬
жения терапевтической эффективности) при длительном их при¬
менении (более 10 сут).Многолетний опыт эффективного использования блокаторов
Н,-рецепторов гистамина 1-го поколения (более 50 лет) определил
их место в клинической практике. Некоторые нежелательные эф¬
фекты препаратов этой группы в определённых клинических си¬
туациях могут оказаться даже полезными. Например, седативный
эффект при интенсивном кожном зуде и связанном с этим нару¬
шением сна у больных аллергодерматозами, местноанестезирую¬
щий эффект и др. Наличие инъекционных лекарственных форм
блокаторов Н,-рецепторов гистамина 1-го поколения делает их не¬
заменимыми в острых и неотложных ситуациях.
Лплергические заболевания 259Антигистаминные препараты 2-го поколения связываются с Н,-ре¬
цепторами неконкурентно. Такие взаимодействия разрушить
сложно, а образовавшийся комплекс лиганд-рецептор диссоци¬
ирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продол¬
жительное действие таких препаратов (24 ч) и возможность одно¬
кратного приёма в сутки. Для этой группы препаратов характерны
непроходимость через гематоэнцефалический барьер и отсутствие
седативного эффекта; отсутствие тахифилаксии. Для некоторых
лекарственных средств 2-го поколения, помимо антигистаминного
и антиаллергического действия, описан и противовоспалительный
і(|)фект, заключающийся в ингибировании медиаторов воспаления
(ировоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии).Препараты, повьшшющие способность сыворотки крови связьшать
1'истамин [гистаглобулин* (гистамин + иммуноглобулин челове¬
ка нормальный), гистаглобин**) — комбинированные препараты,
состоящие из нормального человеческого иммуноглобулина и ги-
с I амина гидрохлорида, при введении которого повышается способ¬
ность сыворотки инактивировать свободный гистамин. Также про¬
исходит подавление высвобождения гистамина из тучных клеток за
счёт угнетения lgE-опосредованной реактивности базофилов.Стабилизаторы мембран тучных клеток: кромоглициевая кисло-
га (кромоны — препараты кромоглициевой кислоты), лодоксамид,
мсдокромил.Механизм действия стабилизаторов мембран тучных клеток
обусловлен торможением высвобождения из клеток-мишеней
(особенно из тучных клеток) медиаторов аллергии — гистамина
и других биологически активных веществ, противоаллергический
)(1)фект кромонов многокомпонентный: он связан с торможением
трансмембранного транспорта ионов кальция внутрь клетки (и со¬
ответственно зависимых от ионов кальция активационных про¬
цессов) и с торможением активности фосфодиэстеразы (и соот-
истственно с приростом содержания внутриклеточного цАМФ, что
объясняет угнетение IgE-зависимой секреции медиаторов). Дей-
сгвие этих препаратов распространяется на многие клетки, уча¬
ствующие в аллергическом ответе (тучные клетки, эозинофилы,
базофилы, макрофаги, тромбоциты), они тормозят все фазы ал¬
лергической реакции.Натрия кромоіликат* (кромоглициевая кислота) длительно
присутствует на слизистой оболочке, медленно абсорбируется,
260 Глава 13обеспечивая тем самым длительность действия. Высокая степень
ионизации молекулы іштрия кромогликата* объясняет его экскре¬
цию в неизменном виде (этот препарат не проникает в к.іетки,
не метаболизируется). Тем же свойством объясняется чрезвычайно
низкая частота побочных эффектов и хороший профиль безопас¬
ности препарата. Существуют формы для эндобронхиального,
интраназа.1ытого' применения, глазные капли, а также форма для
приёма внутрь (при пищевой аллергии). Лодоксамид выпускает¬
ся в форме глазных капель. Недокромил натрия сходен по хими¬
ческой структуре и механизму действия с натрия кромогликатом,
однако эффективнее его в 4~10 раз при предупреждения развития
бронхиальной обструкции и аллергических реакций. Недокромил
натрия выпускается в форме для эндобронхиального применения,Для достижения лечебного эффекта необходимо регулярное
продолжительное, а при лечении поллиноза — заблаговременное
введение рекомендуемых терапевтических доз препаратов этой
группы.Специальную группу препаратов составляют блокаторы Н,-ре¬
цепторов гистамина, обладающие стабилизирующим действием на
эффекторные клетки-мишени (тучные клетки) — азеластин, кето-
тифен, оксатомид®. Обычно наблюдаемые побочные эффекты от
применения этих препаратов оказываются характерными для ан¬
тагонистов Н,-рецепторов.В определённых клинических ситуациях оправдано примене¬
ние блокаторов Н|-рецепторов местного действия (например, азе-
ластима). Разовые дозы Н,-антагонистов этой группы несравненно
ниже требуемых для системного использования. Однако местное
применение не снимает системных проявлений аллергии.ГлюкокортикоидыГлюкокортикоиды обладают противоаллергическим, противо?
воспалительным и иммуносупрессивпым действием.Глюкокортикоиды путем пассивной диффузии проникают че^
рез клеточную мембрану в иитоплазму клетки, где связывают»!
ся рецеїггорами глюкокортикоида. Образовавшийся комплек^'
гормон—рецептор перемещается в клеточное ядро, где связьіваетсі|
с коактивирующими молекулами и чувствительным элементом ге^
нов, обусловливая геномный эффект глюкокортикоидов. в результате
в клетке активируются процессы транскрипции (трансактивации
Ліііюргические заболевания 261к'иов и образование белков, обладающих противовоспалительным
)ф(1)ектом;• линокортина-1, тормозящего фосфолипазу и образование
арахидоновой кислоты в некоторых клетках;• секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов в эндотелиаль¬
ных клетках лёгких;• ингибитора ядерного фактора (NF-kB), активирующего экс-
ирсссию «воспалительных» генов в клетках и играющего клю¬
чевую роль в развитии воспаления дыхательных путей;• ИЛ-10, уменьшающего транскрипцию провоспалительных
цитокинов и хемокинов;• антагониста рецептора ИЛ-1;• нейтральной эндопептидазы, разрушающей брадикинин и та-
хикинины;• (Зз-адренорецепторов клеток легких (глюкокортикоиды увели¬
чивают их количество и чувствительность к агонистам).Комплексы гормон- рецептор взаимодействуют с факторами
іринскрипции [АР-1 (активирующий протеин-1), NF-kB и др.],
когорые активируются под влиянием медиаторов воспаления, ок¬
сидантов и вирусов, обусловливая внегеномный эффект глюкокор-
ІИКОИДОВ. Результат этого — торможение транскрипции провоспа-
;|ительных генов (трансрепрессия), что, в свою очередь, уменьшает
образование в клетках провоспалительных факторов [цитокинов
(ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11, ИЛ-13,
ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ-18, ФНОа, GM-CSF, RANTES и др.); инлуци-
Осльной синтетазы оксида азота; индуцибельной цикл оо кейгена-
■Ц.І 2; фосфолипазы А2; эндотелина-1; молекул адгезии лейкоцитов
ІІСАМ-1, VCAM-1, Е-селсктина) и др]. Один из молекулярных
механизмов торможения глюкокортикоидами экспрессии «воспа-
лигельных генов» — активация гистоновой деацетилазы (HDAC),
410 приводит к деацстилированию гистонов хромосом, приводя¬
щему к уплотнению структуры хроматина и ограничению доступа
к ДНК факторов транскрипции. Помимо этого глюкокортикоиды
могут снижать стабильность мРИК и оказывать действие на обра¬
зование воспалительных белков в рибосомах.Глюкокортикоиды усиливают образование эндонуклеаз в клет¬
ках. Активация эндонуклеаз — центрішьное событие поздних эта¬
пов апоптоза (физиологической запрограммированной гибели
клеток). В соответствии с этим прямое следствие действия глюко-
262Глава 13кортикоидов — гибель большого количества клеток (лимфоцитов,
моноцитов, базофилоБ, эозинофилов и тучных клеток). Действие
глюкокорхикоидов на нейтрофилы имеет противоположный ха¬
рактер, однако эти гормоны вызывают резкое снижение их функ¬
циональной активности и уменьшение миграции нейтрофилов
в очаги воспаления.Противоаллергическое действие глюкокортикоидов заключает¬
ся в одновременном воздействии на большинство клеток, вовлека¬
емых в аллергический процесс, что в конечном счёте выражается
в угнетении инфильтрации слизистой оболочки и кожи и в умень¬
шении содержания в зоне аллергического воспаления эффектор-
ных клеток (тучных клеток, базофилов и эозинофилов). Глюко-
кортикоиды угнетают также повышенную проницаемость сосудої
и секрецию слизи (табл. 13-3).Таблица 13-3. Основные эффекты глюкокортикоидов на KiieTKH-MHmeHJ
аллергического ответаКлетки-мишениЭффекты глюкокортикоидовТ-лимфоцитыТорможение образования цитокинов, уменьшение
количества клеток (торможение пролиферации,
активация апоптоза)МакрофагиТорможение синтеза и секреции цитокинов и |
арахидонатовТучные клеткиУменьшение количества клеток и торможение се¬
креции медиаторов аллергииЭозинофилыУменьшение количества клеток (активация апоп-
тоза) и торможение секреции высокоосновных
белков и медиаторов воспалснияДендритные клеткиУменьшение количества клетокЭндотелийТорможение повышенной проницаемостиЭпителийТорможение синтеза и секреции цитокинов, ара¬
хидонатовГлад ком ы ш сч и ые
клеткиПовышение экспрессии р^-адрбнорецепторовЖелезистые клеткиТорможение образования слизиПротивовоспалительный эффект глюкокортикоидов неспеци¬
фичен и развивается в ответ на любые повреждающие стимулы'
(физические, химические, бактериальные или патологические им-
Аллергические заболевания 263мунные, такие как гиперчувствительностъ или аутоиммунные ре¬
акции), что делает эти препараты пригодными для воздействия на
многочисленные патологические процессы.За счёт непосредственного взаимодействия с ДНК глюкокорти-
коиды индуцируют или ингибируют синтез ферментов, участвую¬
щих в регуляции обмена веществ. Основные нежелательные мета¬
болические эффекты глюкокортикоидов;• стимулирующее действие на глюконеогенез (в результате —
гипергликемия и глюкозурия);• снижение синтеза белка и повышение его распада, что прояв¬
ляется отрицательным азотистым балансом (похудание, мы¬
шечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлия¬
ния, замедление роста у детей);• перераспределение жира, повышение синтеза жирных кислот
и триглицеридов (гиперхолестеринемия);• минералкортикоидная активность (приводит к увеличению
объёма циркулирующей крови и повышению артериального
давления);• отрицательный баланс кальция (остеопороз);• угнетение гипоталамо-гипофизарной системы, в результате
чего уменьшается образование адренокортикотропного гор¬
мона (надпочечниковая недостаточность).Системные глюкокортикоиды (бетамстазон, гидрокортизон, декса-
мстазорі, метилпреднизолон, преднизалон, триамцинолон). В зависи¬
мости от длительности лечения различают кратковременную и дли¬
тельную глюкокортикоидную терапию. Кратковременную терапию
глюкокортикоидами (в течение 1 — 10 суг) применяют в экстренных
случаях (шоковые состояния, тяжёлые аллергические реакции, обо¬
стрение БА, астматический стаїус, АО и т.п.). Риск развития побоч¬
ных эффектов при кратковременном применении глюкокортикоидов
ниже, возможна быстрая их отмена. При необходимости длительного
приёма внутрь препаратами выбора являются преднизолон или ме-
гилпреднизолон, так как они имеют короткий период полувывсдения
(что позволяет моделировать физиологический сугочный ритм секре¬
ции глюкокортикоидов), наиболее близки по химической структуре
к кортизолу и оказывают наименьшее (после гидрокортизона) угне¬
тающее действие на функцию надпочечников.В определённых ситуациях нужно введение пролонгированных
форм глюкокортикоидов [триамцинолона ацетонид* (триамцино-
264 Глава 13лон), метилпреднизолона ацспонат и комбинация быстродейству-
юшего бетаметазон натрий фосфата с бетаметазона дипропиона-
том* (бетаметазон)].Топические глюкокортикоиды (местного действия). Возможность
местного использования глюкокортикоидов коренным образом
изменила тактику ведения больных аллергическими заболевания¬
ми. Ингаляционный, интраназальный, конъюнктивальный, чрес¬
кожный пути введения обеспечивают доставку і'люко корти коидов
непосредственно к месту их действия, а именно к слизистым обо¬
лочкам бронхов, носовой полости, конъюнктивы глаза и коже.
Преимущества топических иіюкокортикоидов — высокое сродство
к рецепторам, выраженная местная противовоспалительная актив¬
ность, более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы,
низкая биодоступность.Время настунлсния эффекта при интраназальном применении
флутиказона пропионата и мометазона фуроата* (мометазон) —
конец первых суток от начала лечения; при применении бекло-
метазона дипропионата* (беклометазон) — трсгьи сутки. Однако
максимальное лечебное действие топических глюкокортикоидов
наступает через несколько суток от начала регулярного примене¬
ния препарата.Наиболее широко используемые в аллергологии топические
глюкокортикоиды:• ингаляционные: беклометазона дипропионат*, будесонид, флу'г
тиказона пропионат;• интраназальные: беклометазона дипропионат*, будесо^іид, мо¬
метазона фуроат*, флутиказона пропионат;• при лечении АК: гидрокортизон, десонид, дексаметазон, пред-
низолон в виде глазных суспензий или мази;• наружные формы глюкокортикоидов:❖ фторированные (бетаметазон, клобетазол, триамцинолон,
флуоцинолона ацетонид, флуметазон®, флутиказон) вы¬
зывают ряд побочных эффектов: атрофию кожи, стрии)
телеангиэктазии, гипертрихоз, стероидные акне, розацеа,
периоральный дерматит, нарушение пигментации, склон¬
ность к вторичной инфекции;❖ нефторированные (алклометазон, гидрокортизон, метил-
преднизолона ацеионат, мометазона фуроат*, преднизо-
лон), обладающие наименьшими побочными эффектами
Ліілергические заболевания 2^и наибольшей клинической эффективностью, их можно
применять на области лица, сюїадок, гениталий (даже у де¬
тей), использовать отдельно или в составе комбинирован¬
ных лекарственных средств (в сочетании с антибиотиками,
противогрибковыми препаратами и др.).Бронхорасширяющие лекарственные средстваК бронхорасширяющим лекарственным средствам относят
^ основные группы препаратов:• селективные р^-адреностимуляторы;• М-холинолитики;• диметил ксантины.Р^-Адреностимуляторы (р^-агонисты). Результат стимуляции р^ ал-
рснорецепторов в легочной ткани — расслабление гладкой муску-
мит>ры и соответственно расширение бронхов. Вместе с 1ЧЇМ через
р ,-адренорецепторы опосредуются следуюш,ие эффекты; повы¬
шение мукоцилиарного клиренса, секреторной активности слизи-
t: 1ЫХ желёз, образование сурфактанта, влияние на холинэргическую
передачу возбуждения. При чрезмерной стимуляции чувствитель¬
ность р^-адрснорецепторов уменьшается из-за процесса «десенси-
гизаиии» рецептора, обусловленной его разобшением с G-белком
и аденилатциклазой. Происходит уменьшение числа реиепторов
на поверхности клетки — интернализация, или даун-регуляция
(десенситизация) — и частичная их деградация. Десенситизация
[і,-адренорецепторов приводит к снижению эффективности р^-ад-
рсномиметиков и заставляет больных увеличивать дозу и частоту их
применения, что служит причиной возникновения побочных эф-
(|)скто1з и снижения эффективности лечения. Центральная проблема
безопасности р,-адреностимуля'юров — их нежелательное действие
на кровеносную систему (тахикардия, аритмия, повышение арте¬
риального давления вследствие увеличения сердечного выброса),
которое зависит от селективности, дозы и способа введения. Троп-
пость к pj-адренорецепторам сердечной ткани выше у фенотерола и
(І)ормотерола, чем у сальбутамола и салметерола.Противопоказания к назначению р.-адреномиметиков — гипер¬
чувствительность к этим препаратам, ишемическая болезнь сердца,
тахиаритмии, артериальная гипертензия, гипертиреоз. Контроль
за безопасностью лечения должен включать электрокардиофа-
фию и определение калия в крови, особенно у больных с риском
сердечно-сосудистых заболеваний,
266 Глава 13Для купирования приступов удушья можно применять селек¬
тивные р2-эдР®ностимуляторы короткого действия (гексопреналин,
изопреналин, кленбутерол, сальбутамол, фенотерол) или длитель¬
ного действия (салметерол, формотерол). Используют различные
способы введения этих лекарственных средств: наибольшее приме¬
нение получили дозированные аэрозоли, спейсер, небулайзер. При¬
меняют также комбинированные препараты, например, ипратро-
пия бромид + фенотерол. Ингаляционные р2"ЗДР^*^^^^тимуляторы
длительного действия (салметерол, формотерол) следует назначать
пациентам с БА до повышения доз ингаляционных глюкокорти-
коидов, если стандартные дозы ингаляционных глюкокортикоидов
не позволяют достичь ремиссии заболевания.Назначение больным БА комбинированных препаратов, со¬
держащих глюкокортикоиды и р^-адреностимулятор длитель¬
ного действия (салметерол + флутиказон и формотерола фуро-
ат/будесонид), позволяет значительно улучшить функцию лёгких,
уменьшить число ночных приступов, снизить потребность в
нистах короткого действия и число обострений. Препараты из
этой фуппы высоко эффективны при лечении средней и тяжёлой
форм БА.М-холинолитики или антихолинергические средства (ипратропия
бромид, тиотропия бромид, тровентол) ослабляют, предотвраща¬
ют или прекращают взаимодействие ацетилхолина с мускарйно-
выми рецепторами. Оказывают бронхорасширяющее действие
при бронхоспазмс и уменьшают секрецию бронхиальных желёз,
У больных БА с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией
М-холинолитики могут быть альтернативой р^-адреномиметикам.Диметилксантины (аминофиллин, теофиллин). Механизм брон-
ходилатирующего действия теофиллина частично обусловлен ин¬
гибированием фосфодиэстеразы, имеющей несколько изоформ,
неодинаково распределённых в тканях, из которых наиболее зна¬
чимы для астмы — 3-є и 4-е семейство. Ингибиторы 4-ю типа
фосфодиэстеразы отвечают за гидролиз цАМФ, тормозят высво¬
бождение медиаторов аллергии из базофилов, подавляют обра¬
зование реактивных форм кислорода эозинофилами, уменьшают
биосинтез тромбоксана, секрецию эозинофильного катионного
белка, дегрануляцию эозинофилов и др. Препарат обладает брон-
холитическим действием; повышает сократительную способності
и устойчивость дыхательной мускулатуры к нафузке, уменьша-
Лііііергические заболевания 26714 остаточный объём воздуха в лёгких, является слабым стиму¬
лятором дыхания, стимулирует функцию реснитчатого эпителия.
И I срапевтических дозах теофиллин влияет на клеточные систе-
мм, участвующие в запуске, формировании и поддержании ал-
псргического воспаления, Эуфиллин* (аминофиллин; сочетание
гсофиллина с 1,2-этилендиамином) в основном используют для
купирования острых приступов бронхоспазма или планово — как
средство базисной терапии. Существуют пролонгированные фор¬
мы теофиллина для приёма внутрь с двукратным или однократным
режимом дозирования в сутки.Адреностимуляторы, или симпатомиметики — больщая группа
лекарственных средств, имитирующих эффекты стимуляции а-,
|і-адренорепепторов и допаминовых рецепторов симпатической
нервной системы. Вьщеляют лекарственные средства смешанного
лсйствия (эпинефрин, норэпинефрин, эфедрин, псевдоэфедрин
и допамин), стимулируюиі;ие а- и (3-адренорецепторы. Эти пре¬
параты оказывают выраженное вазопрессорное и кардиотониче-
ское действие и, за исключением псевдоэфедрина, применяются
лля лечения тяжёлых состояний, связанных с гипотонией и осла-
Олением сердечно-сосудистой деятельности. Преимущественно
(jc-стимулируюшим эффектом обладают фенилэфрин, нафазолин,
карбиноксамин® и другие лекарственные средства, оказывающие
сосудосуживающий эффект и применяемые в основном местно
и качестве деконгестантов. При АР эти препараты вызывают суже¬
ние сосудов в слизистой оболочке носа, уменьшение её отёка, тем
самым ослабляя ощущение заложеніюсти носа. Курс лечения не
рекомендуют продолжать более 7—10 сут, учитывая риск развития
медикаментозного ринита с отчётливым усилением заложенности
моса (феномен «рикошета»). Лекарственные средсгва, стимулиру¬
ющие р-адренорецепторы, подразделяют на неселективные и се¬
лективные (селективные р^'ЗДреностимуляторьт, применяемые для
лечения БА, описаны выше).Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, мон-
гслукаст) блокируют цистеиниловые рецепторы лейкотриена 1 и
устраняют или предотвращают вызываемые лейкотриенами спазм
гладкой мускулатуры бронхов, повышенную проницаемость со¬
судов, гиперсекрецию слизи, замедление мукоцилиарного транс¬
порта, хемотаксис эозинофилов и эозинофильную инфильтрацию,
гипсрреактивность бронхов и гиперплазию их гладкомьииечньїх
268 Глава 13клеток. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов
при БА позволяет уменьшить силу проявлений заболевания, улуч¬
шить функциональные показатели дыхания и сократить пофеб-
ность в других противоастматических препаратах.Анти-lgE-антитела (омализумаб). Омализумаб — рекОхМбинант-
ное гуманизированное моноклональное антитело, содержащее
структурные домены IgGI человека и мышиную идиотипическую
часть, распознающую СНЗ домен IgE, ответственный за связыва¬
ние с Fc-рсцепторами. Анти-IgE-антитела избирательно распозна¬
ют и конкурентно связывают IgE, образуя небольшие комплексы
(менее 1000 кДа), не способные связывать комплемент, которые
элиминируются с помощью ретикулоэндотелисшьной системы,
не вызывая побочных эффектов. Таким образом, снижая уровень
циркулирующего свободного IgE, омализумаб препятствует связыва¬
нию IgE с высокоаффинным FceRI и низкоаффинным FceRli, пре¬
дотвращая высвобождение медиаторов из клеток-мишеней аллер¬
гии (тучных клеток, базофилов) при стимуляции их специфичесісим
аллергеном. Анти-1§Е-антитела не соединяются с IgE, уже прикре¬
пленными к FceRi и, следовательно, не способны инициировать
активацию тучных клеток или базофилов. Назначение омализумаба
больным с тяжёлыми формами резистентной БА позволяет умень¬
шить потребность в глюкокорі’икоидах и р^-адреностимуляторах,
улучшить функциональные показатели дыхания.Аллергенспецифическая иммунотерапияАдлергеНСпсцифическая иммунотерапия (АСИТ), пред^южен-
ная Нуном {Noon) и впервые использованная Фрименом {Freeman)
в 1911 г. для лечения ноллиноза, заключается во введении в ор¬
ганизм пациента возрастающих доз экстракта аллергена, к кото¬
рому у больного выявлена повышенная чувствительность. Цель
лечения — специфическая гипосенсибилизация (снижение чув¬
ствительности пациента к естественной экспозиции данного ал¬
лергена). Этот метод является единственным, действующим на все
патогенетические звенья ^іллергического процесса. Проведение
АСИТ позволяет уменьшить потребность пациента в противоал¬
лергических препаратах; предупредить трансформацию АР в брон-
хисьтьную астму; предупредить расширение спектра сшлергенов,
к которым у пациента формируется повышенная чувствительность.,
Ліілергические заболевания 269AC ИТ — один из наиболее научно-оправданных и широко ис¬
пользуемых эффективных методов лечения больных аллергически¬
ми заболеваниями с rgE-опосредованным механизмом развития
(сезонным и круглогодичным АР> АК, атопической БА, страдаю¬
щих анафилактическими реакциями в ответ на ужатсние перепон¬
чатокрылыми насекомыми).Терапевтическое действие АСИТ распространяется на все этапы
ііллергического ответа, что не характерно ни для одного из известных
([іармакатогичсских препаратов. Действие АС ИТ охватывает собствен¬
но иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного
(пвета с 1Ъ2-типа на ТЬ!-тип (что влечёт за собой переключение
иммунного ответа с IgE- на IgG-тип или даже к Т-лимфоцитарной
юлерантности), тормозит как раннюю, так и позднюю фазы
lgEI-опосредованной аллергической реакции, угнетае-г клеточную
картину аллергического воспаления и неспецифическую тканевую
гиперреактивность. Именно в силу этих важных обстоятельств в оте¬
чественной аллергологии давно сложилось мнение о необходимости
как можно более раннего начала проведения АСИТ.Клиническая эффективность АСИТ, по данным разных авторов,
достигает 70—90% и выражается в торможении внешних прояв¬
лений заболевания и уменьшении потребности в лекарственных
препаратах. Специфическая гипосенсибилизация, а также наблю¬
даемые при этом снижение неспецифической тканевой гиперре-
ІІКТИВИОСТИ и противовоспалительное действие удерживаются на
протяжении длительного периода после завершения АСИТ.Многолетний опыт применения специфической иммунотера¬
пии в разных странах позволяет говорить не только об эффектив¬
ности, но и о безопасности этого метода лечения как у детей, так
и у взрослых.Обязательные условия для назначения АСИТ.• Доказанная IgE-зависимая природа заболевания с установ¬
ленными клинически-значимыми причинно-значимыми іьі-
лергснами.• Проведение олиминационных мероприятий до начала лечени>і.• Интеркуррентные заболевания должны быть диагностирова¬
ны и пролечены.Противопоказания для проведения АСИТ.• Инфекционные заболевания.• Де компенсированные заболевания различных органов и си¬
стем.
270 Глава 13• Тяжёлые иммунопатологические состояния и иммунодефи¬
циты.• Онкологические заболевания, туберкулёз.• Тяжёлые психические расстройства.• Лечение р-адреноблокаторами, включая топические формы.• Приём ингибиторов моноамиооксидазы в комбинации с сим-
патомиметиками.• Невозможность соблюдения пациентом схемы назначенного
лечения.• Тяжёлая форма БА, неконтролируемая фармакотерапией
(ОФВ, менее 70% после проведеріия адекватной фармакоте¬
рапии).• Сердечно-сосудистые заболевания, при которых возможны
осложнения при использовании эпинефрина.• Возраст меньше 5 лет.Существуют различные методы АСИТ; парентеральный (под¬
кожное введение аллергена), пероральный, сублингвальный,
интраназальный и эндобронхиальный. Наибольшее распростра¬
нение получили парентеральный и сублингвальный (широко при¬
меняемый в педиатрической практике) методы. АСИТ проводят
по специально разработанным схемам в зависимости от вида и
способа введения аллергена и индивидуальной чувствительности
пациента.Для достижения лучшего эффекта необходимо проведение не¬
скольких (3—5) последовательных курсов АСИТ.В ходе АСИТ в ответ на введение аллергена могут возникнуть
нежелательные побочные эффекты в виде местных или системных
реакций (от лёгких проявлений ринита и БА до выраженного брон^„
хоспазма, АО и АШ). По данным разных авторов, частота развития,
анафилактических реакций колеблется от 0,0007 до 0,01%. Тяжёлые^
реакции больше характерны для АСИТ ядами перепончатокрылый
насекомых, при высокой степени сенсибилизации пациента и длі
ускоренных вариантов АСИТ.АСИТ должны проводить только врач и-аллергологи, имеющий
опыт такого лечения, в условиях аллергологического кабинета иліі
стационара. Проведение АСИТ не противоречит назначению ме**
дикаментозного лечения, характер которого ориентирован на сте-’
пень тяжести и течение аллергического заболевания.
Літергические заболевания 271АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТАллергический ринит (АР) — заболевание слизистой оболочки
носа, в основе которого лежит аллергическое воспаление, вызы-
насмое причинно-значимым аллергеном.ЭпидемиологияРаспространённость АР в разных странах мира составляет
‘1 32%, в России — 10-24%. Чаше всего заболевание дебютирует
и первой половине жизни.КлассификацияСогласно классификации 2000 г. (Международный консенсус
по аллергическому риниіу) вьщеляют сезонный, круглогодичныйII профессиональный АР.В соответствии с документом AR1A 2001 {Allergic Rhinitis and its
Impact on Asthma — Аллергический ринит и его влияние на астму)
пыделяют;• интермиттирующий АР — симптомы беспокоят менее 4 сут
в неделю или менее 4 нед в году;• персистирующий АР — симптомы беспокоят более 4 сут в не¬
делю и более 4 нед в году.По степени тяжести:• лёгкая степень тяжести — у пациента имеются слабовыражен-
ные симптомы ринита, не нарушающие дневную активность
и сон;• средняя степень тяжести — симптомы ринита препятствуют
работе, учёбе, занятиям спортом, нарушают сон пациента;• тяжёлая степень — симптомы значительно ухудшают качество
жизни пациента, который при отсутствии лечения не может
нормально работать, учиться, заниматься спортом, значитель¬
но нарушается ночной сон.По стадии заболевания:• обострение;• ремиссия.Формулировка диагноза включает указание спектра аллергенов,
К которым выявлена повышенная чувствительность.Этиологияу больных круглогодичным АР основные причинно-значимые
нллергены — бытовые, эпидермальные, аллергены тараканов и
272 Глава 13споры плеслевых грибоь, обитающих внутри помещений. Сезон¬
ный АР обусловлен аллергией к пыльце растений и спорам плес¬
невых грибов, присутствующих в воздухе в весе и не-летне-осенний
период.у больных круглогодичным АР часто выявляют сопутствующие
аллергические заболевания и осложнеїшя ринита: АК, синуситы,
полипы околоносовых пазух, острый и хронический средний отит,
евстахеит, ослабление слуха. АР — фактор риска развития БА. Для
больных сезонным АР характерно сочетание с АК, БА, АтД, кра¬
пивницей, перекрёстной пищевой непереносимостью.ПатогенезАР по механизму развшия относят к аллергическим реакци¬
ям немед^тенного типа (IgE-опосредованная; см. соответствующий
раздел).Клиническая картинаОсновные симптомы ЛР: зуд в полости носа, ринорея (обильные
водянистые выделения из носа), многократное чихание, заложен¬
ность носа. Наличие всех 4 симптомов необязательно. У больных
круглогодичным АР ведущие симптомы -- заложенность носа, вы¬
раженное затруднение носового дыхания, выделения из носа сли¬
зистого характера. У больных сезонным АР наиболее частые сим¬
птомы — приступообразное чихание, зуд в носу и ринорея. Помимо
классических симптомов АР, нередко выявляют общее недомога¬
ние, головную боль, боль в ухе, снижение слуха, нарушение обоня¬
ния, носовые кровотечения, першение в горле, кашель.Осложнения АР: синуситы, полипы околоносовых пазух, острый
и хронический средний отит, евстахеит, ослабление слуха. АР яв¬
ляется фактором риска развития Б А.Диагностика• Физикалыюе обследование. Характерные внешние признаки
ринита: отсутствие носового дыхания, отёчность лица, у боль-1
ных приоткрыт рот, наличие дерматита над верхней губой И
в области крыльев носа, тёмные круги под глазами; пациен¬
ты могут потирать ладонью кончик носа — «аллергический
салют», в случае присоединения вторичной инфекции назаль¬
ный секрет может носить слизисто-гнойный характер.• Аллергологическое обследование (см. соогветствующий раздел).
Лі I пергические заболевания 273• Лабораторные и инструментальные исследования;❖ клинический анализ крови (в период обострения возможно
наличие эозинофилии);❖ цитологическое исследование назального секрета (наличие
эозинофилии);❖ передняя риноскопия (отёк носовых раковин, цианотич-
ный или серый цвет слизистой оболочки, пятнистость сли¬
зистой оболочки (симптом Воячека), мотуг выявлять по¬
липы.• Дополнительные исследования;передняя риїїоманометрия;
эндоскопия;^ рентгенография или компьютерная томография прида¬
точных пазух носа (диагностика осложнённых форм АР,
в первую очередь при полипозном риносинусите);“V* посев отделяемого из носа на флору.Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику АР проводят с инфекцион¬
ным ринитом, вазомоторным ринитом; ринитом, обусловленным
аномалиями анатомического строения носа; неаллергическим эо¬
зинофильным ринитом, медикаментозным ринитом [вследствие
применения деконгестантов, резерпина, ингибиторов ангиотен-111 нпревращающего фермента (АПФ), оральных контрацептивов];
ри[{итом у больных с непереносимостью ацетилсалициловой кис¬
лоты и других НПВС; аденоидами (у детей); гормональным рини-
юм (при половом созревании, беременности, гипотиреозе); неал-
лсргичсским профессиональным ринитом.Всех больных АР необходимо обследовать на наличие БА.ЛечениеТерапия АР включает:• профилактику;• фармакотерапию;• патогенетическую терапию (АСИТ);• лечение осложнений АР;• обучение пациентов.Профилактика включает элиминацию аллергена (см. соответ-
сгвуютций раздел); соблюдение гипоаллергенной диеты с исключе¬
нием продуктов и лекарственных средств, обладающих перекрёст¬
ной реактивностью с причинным аллергеном (см. табл. 13-2);
274 Глава 1Эдля больных сезонным АР в сезон пыления причинно-значимых
растений запрещено проведение профилактической вакцинации,
плановых оперативных вмешательств и инвазивных методов ис¬
следования; при необходимости проведения инвазивных методов
обследования и лечения, включающей парентеральное введение
глюкокортикоидов и антигистаминных средств, премедикация
обязательна.Фармакотерапия аллергического ринита• Блокаторы Hj-рецепторов гистамина принимают внутрь (пред¬
почтительно 2-го поколеііия: акривастин, дезлоратадин, ле-
воцетиризин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин, эбастин]
или используют препараты местного действия (азеластин, лс-
вокабастин®). Больным с тяжёлым течением АР, особенно при
обострении сопутствующих атопических заболеваний, воз¬
можно парентеральное введение блокаторов Hj-рецепторов с
последующим переводом пациента на приём препаратов этой
группы внутрь.• Топические глюкокортикоиды [беклометазона дипропионат*(беклометазон), будссонид, флутиказона пропионат, момета*
зона фуроат* (мометазон), триамцинолона ацетонид* (триам-
цинолон)] превосходят блокаторы Н,-рецепторов гистамина;
и кромоны по эффективности купирования симптомов APjj
наиболее эффективные лекарственные средства для больннзіі
с затруднением носового дыхания и нарушением обоняниЯі)
Больным с особенно тяжёлым течением АР при недостаточ
ном эффекте лечения можно назначить системные глюкокор;^
тикоиды коротким курсом (меньше 5 сут).• Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоны интрана-^
зально). Менее эффективны по сравнению с блокаторами|
Н,-рецепторов гистамина и топическими глюкокортикоида^«|
ми; благодаря высокой степени безопасности получили наиН
большее применение в педиатрии. ^• Деконгестанты (агонисты а,-адренорецепторов: нафазолині
инданазолин®, ксилометазолин, оке им етазоли н, тетризолин|
агонист а,-адренорсцепторов фенилэфрин и адреностимуляі
торы смешанного дейсгвия: эфедрин и пссвдоэфедрин). Дли|
тельность применения топических деконгестантов офаниче!
на (3-10 сут). Системные деконгестанты менее эффективны)
их использование ограничено в связи с наличием системноп^
симпатомимстического действия.
Лішергические заболевания 275I і случае присоединения инфекционного отита, гайморита и
)|)>у[их инфекционных заболеваний показано применение анти-
<);|к гериальных лекарственных средств в сочетании с противовос-
іііїлительной, санационной терапией и другими видами лечения.
При наличии полипоза носа проводят курсовое (1—2 мес) лечение
ишическими глюкокортикоидами (беклометазон, будесонид, мо-
мс газон или флутиказон).Хирургическое лечение проводят: при необратимых (фиброзной
м сосочковой) формах гипертрофии носовых раковин; наличии
ниомалий внутриносовой полости; при патологии околоносовых
шиух, которую невозможно устранить другим путём. При сезон¬
ном АР осложнения, требующие хирургического вмешательства,
|к г шикают редко.АСИТ. Показана пациентам с АР при точном выявлении при¬
чинных аллергенов в периоды ремиссии (вне сезона пыления) (см.
соответствующий раздел).Обучение пациента подразумевает проведение беседы о природе
і;іГюлевания, мерах профилактики обострения АР, методах лече-
мия в период обострения и ремиссии.АЛЛЕРГИЧЕСКИМ КОНЪЮНКТИВИТАллергический конъюнктивит (АК) — заболевание, характери¬
зующееся наличием воспаления конъюнктивы и глаза, вызванного
причинно-значимым аллергеном, и клинически проявляющееся
слезотечением, ощущением «инородного тела в глазах», гипереми-
i*it конъюнктивы и зудом век.ЭпидемиологияКак правило, АК сочетается с другими аллергическими забо-
лсканиями (часто АР, так называемый риноконъюнктивальный
синдром, БА, АтД; может быть проявлением пищевой аллергии,
и связи с чем трудно получить объективные данные о его распро¬
страненности).КлассификацияВыделяют:• сезонный АК;• круглоі’одичньїй А К.
276 Глава 13По степени тяжести:• лёгкое течение;• среднетяжслое течение;• тяжёлое течение.По стадии заболевания:• обострение;• ремиссия.Формулировка диагноза включает указание спектра сшлергенов,
выявленных у больного.ЭтиологияСезош1ый АК обусловлен аллергией к пыльце растений и спо¬
рам плесневых грибов. У больных круглогодичным АК основ¬
ные причинно-значимые аллергены — бытовые, эпидермальные,
аллергены тараканов и споры плесневых грибов. Симптомы АК
могут наблюдать при длительном применении глазных капель,
косметических средств, при контакте с различными химическими
веществами.ПатогенезАК по механизму развития относится к аллергическим реакци¬
ям немедленного типа (lgE-опосредованная; см. соответствующий
раздел).Клиническая картинаХарактерны: слёзотечение, ощущение «инородного тела в гла¬
зах», гиперемия конъюнктивы, зуд век, отёк век (иногда),Осложнения АК: инфекционный конъюнктивит, кератоконъюн-
ктивит, блефароконъюнктивит и др.Диагностика• Физикальное обследование. Характерны внешние признаки
конъюнктивита: отёчность и гиперемия конъюнктив, слезоте¬
чение, инъекция сосудов склер, отёк век, при тяжелом тече¬
нии — отёк лица, тёмные круги под глазами.• Аллергологическое обследование (см. соответствующий раз¬
дел).• Лабораторные и инструментальные исследования:-v^ клинический анализ крови (в период обострения возможно
наличие эозинофилии);
Аллергические заболевания 277офтальмоскопия (при исслеловании передней камеры гла¬
за выявляют гиперсекрецию водянистой влаги, не содер¬
жащей патологических примесей — крови, гноя и пр.);■0^ цитологическое исследование отделяемого из глаз (нали¬
чие эозинофилии).• Дополнительные исследования; бактериологическое и вирусо¬
логическое исследование отделяемого из глаз.Дифференциальная диагностика. Дифферсндиальную диагно-
сгику АК проводят с инфекционным конъюнктивитом (вирус¬
ным, бактериальным, в том числе хламиди иным, грибковым, па¬
разитарным), инфекционным блефароконъюнктивитом, весенним
конъюнктивитом (весенний катар), сухим кератоконъюнктивитом,I игантским сосочковым кератоконъюнктивитом (может быть обу-
CJЮвлeн ношением линз), конъюнктивитом при системных забо¬
леваниях.ЛечениеЛечение А к включает:• профилактику;• фармакотерапию;• патогенетическую терапию (АСИТ);• лечение осложнений АР;• обучение пациентов.Профилактика та же, что и при АР (см. соответствующий раздел).Фармакотерапия аллергического конъюнктивита• Блокаторы Hj-рецепторов гистамина (предпочтительно послед¬
него поколения).• Стабилизаторы мембран тучных клеток (препараты кромоглини-
евой кислоты, кетотифен, лодоксамид ~ конъюнктивально).• Топические глюкокортикоиды в виде глазных суспензий или
мази.• Деконгестанты (агонисты а,-адренорецепторов); применяют
не дольше 4 сут.При наличии показаний проводят системную антибактериаль¬
ную терапию и другие методы лечения. При наличии осіюжнений
рекомендовано наблюдение офтальмологом.Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Пациентам с АК
при точном выявлении причинных аллергенов в периоды ремис¬
сии показано проведение АСИТ (см. соответствующий раздел).
278 Глава 13Обучение пациента подразумевает проведение беседы о природе
заболевания, мерах профилактики обострения АК, методах лече¬
ния в период обострения и ремиссии.БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМАБронхиальная астма (БА) -- хроническое воспалительное забо¬
левание дыхательных путей, основной патогенетический механизм
которого — гиперреактивность бронхов, а основное клиническое
проявление — частично или полностью обратимая (спонтанно или
вследствие лечения) бронхиальная обструкция вследствие бронхо¬
спазма, гиперсекреции и отёка слизистой оболочки бронхов.ЭпидемиологияРаспространённость БА в мире варьирует от 1 до 18%. В России
заболеваемость БА составляет 5,6—7,3%; среди детей — 5,6—12,1%.
До 14-летнего возраста распространённость БА почти в 2 раза
выше среди мальчиков, чем среди девочек. С возрастом эта раз¬
ница уменьшается, и среди взрослых БА чаще выявляют у жен¬
щин, чем у мужчин. Существенное влияние на заболеваемость БА
оказывают климатогеографические факторы, загрязнение воздуха
и т.д. Летальность от БА увеличивается с возрастом: у детей она
составляет 1%, у взрослых 2—4%.КлассификацияПо международной номенклатуре выделяют аллергическую и
неаллсргическую Б А.• Аллергическая БА подразумевает атопическую (обусловленную
развитием lgE-опосредованной реакции гиперчувствитель¬
ности I типа) и неатопическую форму БА (подразумевает не
IgE-зависимьте типы реакции).• Неаллергическая Б А характеризуется отсутствием аллергиче¬
ской реакции в патогенезе. Один из вариантов неаллергиче¬
ской Б А — аспири новая Б А.• Смешанная БА подразумевает участие нескольких механизмов
в патогенезе БА.В России используют классификацию БА по клинико¬
патогенетическим критериям, в соответствии с которой выделяют
атопическую, инфекционно-аллергическую формы и так 1газывае-
мую аспириновую астму.
Аллергические заболевания 279• Атопическая форма обусловлена сенсибилизацией к ингаляци¬
онным, редко — к пищевым аллергенам.• Инфекционно-аллергическая форма обусловлена наличием
сенсибилизации к инфекционным аллергенам — бактериям,
грибам и др.• Аспириновая форма. Происхождение аспиринового варианта БД
связывают с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты
и повышением выработки лейкотриенов. В этом случае у 4,2%
больных БД формируется так называемая аспириновая триада,
включаюшая БД, полипоз носа (околоносовых пазух), непере¬
носимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС.Возможно сочетание нескольких патогенетических механизмов.
Существует классификация, подразделяющая БД на эндогенную и
жзогенную. Данные формы не включают всё клиническое много¬
образие проявлений БД, поэтому отдельно выделяют астму физи¬
ческого усилия, вирусиндуцированную и др.В 2006 г. в основных рекомендациях Глобальной инициативы
110 борьбе с БД (GINA — the Global Initiative For Asthma) была пред¬
ложена классификация астмы, основанная на оценке степени се
контроля: контролируемая, частично контролируемая, неконтроли¬
руемая. Указанная классификация предполагает отражение инди-
иидуальной восприимчивости пациента к противоастматической
терапии. Такая восприимчивость может варьировать в течение
исего года. Помимо этого выделено понятие «астма, трудно под¬
дающаяся лечению». На данный момент указанная классификация
широкого распространения не получила.По степени тяжести и характеру течения различают;• интермиттирующую БА: симптомы заболевания проявляются
реже 1 раза в неделю, короткие обострения, ночные симпто¬
мы не чаше 2 раз в месяц, объём форсированного выдоха за
первую секунду (ОФВ,) или пиковая скорость выдоха (ПСВ)
составляет >80% от должных значений, вариабельность пока¬
зателей ПСВ или ОФВ| <20%;• лёгкую персистирующую БА: симптомы от 1 раза в течение не¬
дели возникают до I раза в сутки, обострения могут влиять
на физическую активность и сон, ночные симптомы прояв¬
ляются чаще 2 раз в месяц. ПСВ или ОФВ, составляют 80%
от должных величин или более, вариабельность показателей
ОФВ, или ПСВ равна 20-30%;
280 Глава 1 З• персистирутощую БЛ средней тяжести: симптомы возникают
ежедневно, обострения могут влиять на физическую активность
и сон, ночные приступы чаще 1 раза в неделю, потребность
в ежедневном применении агонистов (Зз-адрснорсцеиторов
короткого действия, физи^теская активность и друїие неспец¬
ифические факторы могут провоцировать приступы БА. ПС В
или ОФВ, составляют 60—80% должньех величин, вариабель¬
ность показателей ОФВ; или ПСБ >30%;• тяжёлую иерсистирующую БА: симптомы возникают ежеднев¬
но, частые обострения, частые ночные приступы. Оіраниче-
ние физической активности, ПСВ или ОФВ, составляют <60%
должных величин, вариабельность показателей ОФВ, или
ПСВ >30%.• астматический статус {status asthmaticus) — тяжёлое и опасное
для жизни состояние — затянувшийся приступ экспиратор¬
ного удушья, не купирующийся обычными противоастмати-
чески ми лекарственными средствами в течение нескольких
часов. Различают анафилактическую (стремительное разви¬
тие) и метаболическую (постепенное развитие) формы аст¬
матического статуса. Для астматического статуса характерны
значительная степень обструктивных нарушений, вплоть до
полного отсутствия бронхиальной проводимости, непродук¬
тивный кашель, выраженные проявления гипоксии, нараста¬
ющая резистентность к бронхорасширяющим лекарственным
средствам; в ряде случаев возникают признаки передозировки
агонистов pj-адренорецепторов и метилксантинов.Выделяют несколько фаз течения БА: обострение, стихающее
обострение, ремиссия.ЭтиологияПри атопической БА непосредственной причиной, вызываю¬
щей приступ удушья, является причинно-значимый аллерген. При
других формах БА в этом могут принимать участие инфекцион¬
ные агенты (бактериальные, грибковые, вирусные, паразитарные),
лекарственные средства (например, ацетилсалициловая кислота
и другие НПВС, препараты пенициллинового ряда), физическое
усилие и др.ПатогенезВ основе формирования аллергического воспаления бронхов
при Б А лежат реакции гиперчувствительности I, ПІ и IV типов
Лплергические заболевания 281по классификации Джслла и Кумбса. Чаше других ведущую роль
играет IgE-обусловленная гиперчувствитсльносгь I типа, а также
исиммунныс механизмы.Клиническая картинаОсновной симптом БА любой этиологии — приступ удушья,
мреимушественно в ночные и утренние часы, с затруднённым вы¬
дохом, часто сопровождаюшийся дистанционными хрипами. При
атопической БА приступ удушья обычно чётко связан с причинно-
шачимым аллергеном.Основные жалобы и характерные признаки; приступы удушья,
затруднённое дыхание, приступообразный кашель (может быть
основным и единственным симптомом, расценивается как экви-
Исыент приступа удушья); шумное, свистящее дыхание; одышка,
сердцебиение; отхождение вязкой мокроты при кашые на завер¬
шающей стадии удушья; сочетание с другими аллергическими за¬
болеваниям (АР, А К); частое сочетание Б А с патологией верхних
дыхательных путей; при аспириновой БА выявляют полипоз носа;
приём ацетилсалициловой кислоты и других НПВС провоцирует
пыраженный бронхоспазм, асфиксию, крапивницу, АО.Осложнения• Лёгочные: хронический бронхит, гиповентиляционная пнев¬
мония, эмфизема лёгких, пневмосклероз, дыхательная недо¬
статочность, бронхоэктазы, ателектазы, пневмоторакс.• Внелёгочные: лёгочное сердце, сердечная недостаточность,
дистрофия миокарда, аритмия, у пациентов с гормонозави¬
симым вариантом БА возможно появление осложнений, свя¬
занных с длительным применением системных глюкокорти-
коидов.Диагностика• Физикальное обследование. Выраженность изменений, выяв¬
ляемых при физикальном обследовании, зависит от степени
тяжести БА и фазы заболевания.В период ремиссии и при отсутствии осложнений БА никаких
отклонений от нормы не выявляют.при некомпенсированном течении могут возникать учащение
частоты дыхания и частоты сердечных сокращений; повышение
артериального давления; участие в акте дыхания вспомогательных
мышц грудной клетки; уменьшение подвижности нижнего края
282 Глава 13лёгких; при перкуссии может возникать коробочный перкуторный
звук; при аускультации выслушиваются: жёсткое дыхание, разно¬
тональные сухие свистящие хрипы, преимущественно на выдохе;
могут выслушиваться разнокалиберные влажные хрипы; бронхи¬
альный секрет носит слизистый или слизи сто-гнойный характер,
может быть обильным водянистым или вязким, вплоть до образо¬
вания слепков.При астматическом статусе: положение пациента — ортопноз;
выявляют кащель с отделением скудного вязкого секрета; потли¬
вость; цианоз; при аускультации — резкое ослабление дыхания
(преимущественно в нижних отделах лёгких), хрипы; в более тя¬
жёлых случаях — полное отсутствие бронхиальной проводимости
и хрипов («немое лёгкое»); может возникать резкое повышение
артериального давления, частоты сердечных сокращений и пара-
доксіїльньїй пульс.• Ал'юргологическое обследование (см. соотве^гствующий раздел).• Лабораторные и инструментальные исследования.^ Обязательные лабораторные исследования: клинический
анализ крови (возможно наличие эозинофилии в период
обострения); обший ансілиз мокроты (возможно наличие
эозинофилии, спиралей Куршмана, кристаллов Шарко—
Лейдена); бактериологическое исследование мокроты на
флору и чувствительность к антибиотикам.О- Дополнительные лабораторные исследования: определение
газового состава артериальной крови, pH крови; опреде¬
ление в сыворотке крови белковых фракций, уровня IgA,
IgM и IgG; у больных, получающих глюкокортикоиды си¬
стемного действия, проводят анализ крови на кортизол,
адренокортикотропиый гормон, а также анализ мочи на
17-ОКС.^ Обязательные инсгрументальные исследования: исследова¬
ние функции внешнего дыхания: определяют ОФВр фор¬
сированная жизненная ёмкость лёгких (FVC — Forced Vital
Capacity), индекс Тиффно, ПСВ и другие показатели; рент¬
генография оріанов грудной клетки; рентгенография при¬
даточных пазух носа; электрокардиография.<> Дополнительные инструментальные исследования: диагно-
сіическая бронхоскопия; бронхомоторные тесты (тест с
бронхолигиками на обратимость бронхиальной обструк¬
Аллергические заболевания ^3ции; тест с бронхоконстрикторами; тест с дозированной
физической нагрузкой).Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику БА (независимо от её формы)
проводят со следующими заболеваниями: хронической обструктив-
иой болезнью лёпсих, сердечной недостаточностью, респираторны¬
ми вирусными инфекциями, бронхиолитом, АБЛА и другими за¬
болеваниями, протекающими с лёгочной эозинофилией; а также с
оиухолями, наличием в дыхательных путях инородных тел, рекур¬
рентными эмболиями мелких сосудов лёгких, гипервентиляцион-
пым синдромом, экзогенным аллергическим альвеолитом (ЭАА).Дифференциальная диагностика различных форм Б А.• Атопическая БА. Дебют заболевания — как правило, до 20—
30 лет. Огмечают связь симптомов заболевания с воздействием
ингаляционных аллергенов (домащней пыли, пыльцы и т.д.).
Характерен четкий эффект элиминации — уменьшение выра¬
женности симптомов при уменьшении аллергенной нагрузки.
Тесты с ингаляционными ajLieprenaMH положительны. Повы¬
шение уровня общего и специфических IgE. Эозинофилия в
периферической крови и мокроте. Сопутствующие аллергиче¬
ские заболевания (АР, АК, АтД). Аллергические заболевания
в семейном анамнезе,• Инфекционно-аллергическая БА. Дебют заболевания — в 30-
40 лет. Положительные кожные и лабораторные тесты с ин¬
фекционными аллергенами и отрицательные — с ингсыяцион-
ными, хотя нередко встречается смешанная БА (атопическая и
неаллсргическая). Отягощённый семейный анамнез аллергии
выявляют реже, чем при атопической БА. Течение средней сте¬
пени тяжести или тяжёлое. Формирование эмфиземы и пнев¬
москлероза возникает чаще, чем при атопической БА. Наличие
эффекта элиминации нехарактерно. Патологию придаточных
пазух носа выявляют чаще, чем при атопической БА.• Аслириновая БА. Дебют заболевания — после 30—40 лет. Харак¬
терно наличие «аспириновой триады»: БА, непереносимость
ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, рецидивирую¬
щий полипоз носа (гайморовых пазух; может отсутствовать).
Развитие приступов удушья на фоне приёма ацетилсалицило¬
вой кислоты и других НПВС. Может выявляться сенсибили¬
зация к атоническим и инфекционным аллергенам. Течение,
как правило, средней тяжести или тяжс;юе.
284 Глава 13ЛечениеЛечение БА включает:• профилактические мероприятия;• фармакотерапию: купирование приступов и обострений БА;
базисную терапию, которую больной получает постоянно
с целью контроля БА;• патогенетическую терапию (АСИТ);• лечение осложнений БА;• обучение пациентов.Профилактика включает своевременную диагностику и адек¬
ватную базисную терапию БА и сопутствующей аллергической
и соматической патологии, прекращение контакта с причинно¬
значимым аллергеном и неспецифическими раздражителями
внешней средь[, при аспириновой Б А — отказ от приёма аце¬
тилсалициловой кислоты и других НПВС, отказ от приёма адре-
ноблокаторов (независимо от формы БА), исключение профес¬
сиональной вредности, профилактику респираторных вирусных
инфекционных заболеваний, проведение вактіинации от гриппа,
проведение премедикации перед инвазивными методами обследо¬
вания и лечения, включающей парентеральное введение глюко-
кортикоидов и метил ксантинов.Для купирования приступов БА применяют:• ингаляционные р^-агонисты короткого действия или комби¬
нированные лекарственные средства, включающие холиноли-
тики и агонисты;• метилксантины короткого действия;• топические глюкокортикоиды и р,-агонисты через иебулайзер;• системные глюкокортикоиды.Купирование обострения БА. При назначении лечения, направ-
лсиїюго на купирование обострения БА, следует учитывать ис¬
ходную степень тяжести обострения и наличие осложнений БА.
При легком обострении Б А с незначительными обструктивными
изменениями в лёгких рекомендовано использование ингаляци¬
онных лекарственных средств — агонистов р^'^Р'^норецепторов
короткого действия или комбинированных лекарственных средств
(р^-агониста и холинолитика), ингаляционных глюкокортикоидов.
Для облегчения ингаляций и повышения эффективности лекар¬
ственных средств предпочтительнее использовать небулайзер. При
наличии средиетяжёлого и тяжёлого обострения БА показано допол-
Лмлергические заболевания 2^мительное применение системных лекарственных средств. Для это-
|о предпочтительнее использовать инфузионные формы, поскольку
ОМИ дают возможность достижения более быстрого эффекта и кор¬
рекции дозы в соответствии с объективным состоянием пациента,
позволяют исключить неттосрелственное негативное воздействие на
органы пищеварения. Доза и длительность инфузионного введения
||скарст1зенных средств (системные глюкокортикоиды, аминофил-
IIмк) зависят от скорости объективной стабилизации состояния
||л[1иента. Отмена системных лекарственных средств должна быть
постепенной. Дозу лекарственных средств снижают ежедневно на
.’5-30% от предыдущей. При отсутствии выраженной бронхиальной
обструкции с уменьщением дозы и частоты введения инфузионных
препаратов нужно их замещать ингаляционными и/или таблетиро-
ианными лекарственными средствами.С целью улучшения отхождения мокроты назначают муколити-
ки и стимуляторы моторной функции дыхательных пу^гей (перо¬
рально или ингаляционно — ацетилцистеин, бромгсксин, амброк-
Loji). Применение блокаторов Н,-рецепторов гистамина в острый
мсриод нежелательно, поскольку они затрудняют дренаж бронхи¬
ального секрета. При наличии осложнений (ггневмонии, бронхита,
гайморита и др.) показано применение антибактериальных лекар-
ст[зениых средств в сочетании с противогрибковой терапией.В очень тяжёлых случаях при неэффективности лечения и на¬
растании дыхательной недостаточности используют интубацию
грахеи, искусственную веіггиляцию лёгких, проводят аспирацию
мокроты и ингаляции отхаркивающих средств.Базисная терапия. Ступенчатый подход к медикаментозному
ІСЧСНИЮ, который коррелирует с классификацией БА по степени
яжести, позволяет получать эффект от лечения с применением
■іименьшего количества лекарственных средств (табл. 13-4). Впо-
елствии интенсивность лечения меняют в зависимости от изме-
ния тяжести состояния. Схему лечения необходимо пересматри-
гь каждые 3—6 мсс. Базисная терапия подразумевает ежедневное
ітельнос применение противоастматических ііекарственньїх
^дств, позволяющих сохранять контроль над персистирующей
. Для всех ступеней помимо ежедневного приёма лекарствен-
X средств для базисной терапии следует применять ингаля-
.онный р^-агонист быстрого действия по потребности, однако
,с чаше 3—4 раз в сутки.
286Глава 13Таблица 13-4. Лекарственные средства для базисной терапии бронхиаль¬
ной астмыСтепень тяжести
бронхиальной
астмыЕжедневное применение
лекарственных средствДругие варианты леченияТяжёлаяперсистируютаяИнга.'1яциониые глюкокор-
тикоиды [>1000 мкг бекло-
метазона дипропионата*
(бсклометазон) или экви¬
валента) + ингаляционный
lij-aroHHCT длительного дей¬
ствия + при необходимости
одно или более из следую¬
щих лекарственных средств;
теофиллин замеліенного
высвобождения, антилей-
котриеновые препараты,
pj-агонист длительного дей¬
ствия для приёма внутрь,
глюкокортикоиды внутрьСреднейтяжестиперсистирующаяИнгаляционные глюко¬
кортикоиды (200—1000 мкг
беклометазона динропио-
ната* или эквивалента) +
ингаляционный р^-агонист
длительноі'о действияИніаляциоініьіе глюко¬
кортикоиды (500-1000 мкг
бекломегазона дипропио¬
ната* или эквива.'[ента) +
теофиллин медленного
высвобождения или ингаля¬
ционные глюкокортикоиды
(500—1000 мкг бекломета-
aoFia дипропионата* или
эквивалента) + р^-^^гонист
діительного действия для
приёма внутрь или ингаля¬
ционные глюкокортикоиды
(1000 мкг беклометазона
дипропионаїа* или эквива¬
лента) + антилейкотриено¬
вые лекарственные средстваЛегкаяперсистирующаяКромогликат натрия, недо-
кро.мил натрияТеофиллин медленного вы¬
свобожденияИнтермитти-рующаяНет необходимости
Лі 11 юргические заболевания 287ЛСИТ. Пациентам с атопической БА лёгкой и средней степени
ІИЖССТИ в периоды ремиссии показано проведение АСИТ (при по-
к;і їателях ОФВ, >70% должных величин после адекватной фарма-
когерапии).Обучение пациента подразумевает проведение беседы о природе
(;іГ)олевания, мерах профилактики обострения БА, методах лече¬
ния в период обострения и ремиссии, необходимости регулярного
и правильною применения противоастматических средств базис¬
ной терапии, обучение «самоконтролю» по показателям пикфлоу-
мсгрии.АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХОЛЁГОЧНЫЙ
АСПЕРГИЛЛЁЗАллергический бронхолёгочный аспергиллёз (АБЛА) — хрониче¬
ское инфекционно-аллергическое заболевание бронхов и лёгких,
н1.1званное грибками Aspergillus fumigatus.ЭпидемиологияВ 90% слу^іаев АБЛА возникает у больных атопической БА. Распро-
с [ранённость аспергиллёза среди больных БА не превьіпіасі' 1—2%.КлассификацияВыделяют 5 стадий АБЛА:• Стадия I. Острая: уровень IgE в крови более 1500 МЕ/мл; ко¬
личество эозинофилов в крови — 1000/мкл; на рентгенограм¬
мах лёгких выявляют «летучие» инфильтраты.• Стадия П. Ремиссия: уровень IgE в крови незначительно выше
нормы (160—300 МЕ/мл); количество эозинофилов в крови
в норме.• Стадия III. Обострение: уровень IgE в крови более 1500 МЕ/мл;
количество эозииофилов в крови — 1000/мкл; на рентгено¬
граммах лёгких «летучие» инфильтраты выявить не удаётся.• Стадия IV. Кортикостероидозависимая Б А: уровень IgE в крови
около 1000 МЕ/мл; умеренное увеличение количества эозино¬
филов в крови (редко); на рентгенограммах лёгких выявляют
«летучие» инфильтраты.• Стадия V. Фиброз лёгочной ткани; картина прогрессирующей
дыхательной недостаточности.
288 Глава 13ЭтиологияВозбудитель заболевания — сапрофитный гриб Aspergillus fumig-
atus — широко распространён в природе. Споры грибов, попадая
с вдыхаемым воздухом в бронхи, находят в вязком секрете под¬
ходящие условия для роста. Малый размер спор позволяет им
успешно достигать респираторных бронхиол.ПатогенезВ развитии деструктивных лёгочных процессов предполагает¬
ся у»іастие реакций гиперч>ъствительности I, II и IV типов (по
классификации Джелла и Кумбса). Взаимодействие антигена с им¬
мунной системой организма приводит к образованию IgE-, IgA- и
lgG-антител, активации клеток-мишеней аллергической реакции,
высвобождению медиаторов аллергии и аллергическому воспале¬
нию стенок бронхов с инфильтрацией нсйтрофилами и эозино-
филами. Грибы вьщеляют токсин — афлатоксин — и секрстируют
протеолитические ферменты, вызывающие повреждения респира¬
торного тракта.Клиническая картинаЗаболевание обычно начинается остро, чаще в холодное время
года с повышением температуры от субфебрильных цифр до вы¬
соких фебрильных значений. Появляется и-іи усиливается кашель
с выделением слизисто-гнойной мокроты, иногда с примесью
крови и коричневатыми образованиями в виде слепков бронхов.
Больные жалуются на боли в грудной клетке, напоминающие
плевральные, а также выраженную общую слабость, недомогание.
Симптомы БА усиливаются: приступы удушья могут носить эпи¬
зодический характер, у некоторых больных могут развиваться тя¬
жёлые приступы удушья и астматический статус.Для ДЕЛА характерна клинико-рентгенологическая триада сим¬
птомов:• атопическая Б А;• рецидивирующие инфильтраіьі лёгких;• высокая эозинофилия периферической крови (около 1000
клеток в 1 мкл).Осложнения; диссеминированный асисргил.іез у больньгх, по¬
лучавших массивную терапию глюкокортикоидами.Диагностика• Физикальное обследование; характерна бледность кожных по¬
кровов, одышка, признаки интоксикации; при перкуссиі
Am іергические заболевания 289в верхних отделах лёгких выявляются участки притупления
перкуторного звука, над которыми аускультативно прослуїии-
ваются влажные мелкопузырчатые хрипы.• Аллергологическое обследование (см. соответствующий раздел).• Лабораторные и инструментальные исследования:клинический анализ крови (эозинофилия более 20%, уме¬
ренный лейкоцитоз и повышение СОЭ);
цитологический анализ мокроты (большинство клеток со¬
ставляют эозинофилы);^ микроскопический анализ мокроты (выявляют элементы
мицелия гриба);бактериологическое исследование мокроты (на кровяном
или мальтозном агаре удаётся выделить культуру Aspergillus
fumigatus)',^ кожные тесты с экстрактом из Aspergillus fumigatus дают ти¬
пичную реакцию по немедленному типу (однако эта реак¬
ция может свидетельствовать о наличии IgE-обусловленной
сенсибилизации без наличия аспергиллёза), которая не яв¬
ляется специфической у больных АБЛА;
определение уровня общего IgE в сыворотке крови;> определение уровня специфических IgE и IgG к Aspergillus
fumigatus в сыворотке крови;❖ рентгенологическое обследование (выявляют единичные
или множественные инфильтраты, иногда занимающие
почти половину верхней доли лёгкого);❖ компьютерная томография (центральные бронхоэктазы
в бронхах крупного и среднего калибра — типичные при¬
знаки АБЛА).Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику АБЛА проводят у паїдиентов с
кlзинoфильfIыми лёгочными инфильтратами иного происхождения,
лёгочным туберкулёзом и хроническим обструктивным бронхитом.ЛечениеОсновной принцип лечения — терапия, направленная на сни¬
жение активности Aspergillus fumigalus и уменьшение степени ceir-
сибилизации организма:• применение системных глюкокортикоидов более 6 мес;• противогрибковая терапия (амфотерицин В или итраконазол)
проводится только в стадии ремиссии.
290 Глава 13ЭКЗОГЕННЫЙ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ АЛЬВЕОЛИТЭкзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) — диффузное, обычно
двустороннее воспаление лёгочной ткани аллергической, аутоиммун¬
ной или токсической природы без поражения бронхиального дерева,
сопровождающееся развитием дыхательной недостаточности.ЭпидемиологияЧастоту распространения ЭАА определяют климатогеографи-
ческие особенности, профессиональные и бытовые условия. Так,
в Великобритании среди форм ЭАА преобладает «лёгкое любителя
волнистых попугайчиков» и развивается у 2—5% владельцев до¬
машних птиц. В США — -лёгкое пользующихся кондиционерами
и увлажнителями воздуха» (15—70% всех вариантов ЭАА), в Япо¬
нии — летний тип ЭАА, связанный с ростом грибов Trichosporon
cutaneum (75% всех вариантов). В крупных промышленных городах
(в том числе и в Москве) в настоящее время ведущие причины —
аллергены птиц и грибковые аллергены.КлассификацияПо типу течения выделяют острый, подострый и хроническиГ
ЭАА.Этиологияв шшукции заболевания участвуют различные аллергены:• Бактериальные аллергены (термофильные актиномицеты, Ва~
cillus subtiUs, MicropoUspom faeni и др.).• Грибковые аллергены {Aspergillus fumigatus, Alternaria spp.,
РепісіШит notatum, РепІсіШит glaucum, Coniosporum corticatef
Cryptostroma cortlcaie и др.).• Белковые антигены животного происхождения (сывороточные
белки и экскременты кур, голубей, попугаев, крупного рогато¬
го скота, свиней, пыль рыбной муки, пщеничной муки и др.).• Антигены растительного происхождения (опилки дуба, кедра^
коры клёна, красного дерева, экстракты кофейных зёрен и др.),.• Медикаментозные антигены (противомикробные, противовос^
палительные, противопаразитарныс, ферментные и другие леї
карственные средства белкового происхождения).В связи с тем что постоянная ингаляция тех или иных вещест!
связана с определённой профессией, отдельные виды ЭАА по:
Аллергические заболевания 291лучили название по профессии или роду занятий больных (аль-
меолит мукомолов, болезнь сыроваров, лёгкое фермера, кашель
гкачей и др.)ПатогенезВ развитии ЭАА ведущая роль принадлежит реакциям гипер¬
чувствительности III и IV типов (по классификации Джелла и
Кумбса). Образование и локальное отложение иммунных ком¬
плексов на ранних этапах развития воспалительного ответа (через
4-8 ч после контакта с аллергеном) вызывают острое повреждение
интерстиция сосудов и альвеол, активирует систему комплемен¬
та (СЗа, С5а) и альвеолярных макрофагов, стимулируя хемотаксис
иейтрофилов и макрофагов. Последние вырабатывают провоспа-
лигельные и токсические продукты арахидоновой кислоты, кисло¬
родные радикалы, ИЛ-1, ФНО и другие факторы, усиливая острый
носпалительный ответ и поддерживая в дальнейшем реакцию ГЗТ
и CD8^ Т-клеточную цитотоксичность. Реакции ГЗТ развиваются
через 24-48 ч после экспозиции антигену. Стимуляция антигеном
приводит к формированию гранулём и активации фибробластов
и в результате — к избыточному синтезу коллагена и интерстици¬
альному фиброзу.Клиническая картинаОстрый ЭАА обычно развивается после массивной экспозиции
мричинного аллергена в условиях окружающей среды (например,
мосле контакта с заплесневелым сеном). Симптомы появляются
через 4—12 ч. Характерны лихорадка, озноб, слабость, тяжестьII области грудной клетки, кашель, одышка, боли в мышцах и су-
С1 авах. Мокрота, как правило, скудная, слизистая. Частым симпто¬
мом также являются головные боли, особенно в области лба. При
осмотре пациента выявляют цианоз, при аускультации лёгких —
крепитацию, более выраженную в базальных отделах; иногда мо-
гуг выслушиваться и свистящие хрипы. Перечисленные симптомы
обычно разрешаются в течение 24—72 ч, однако часто появляются
иновь после нового контакта с причинным аллергеном.Подострая форма ЭАА развивается при менее интенсивной хро¬
нической экспозиции причинных аллергенов, что чаще проис¬
ходит в домашних условиях (например, при длительном контакте
с домашними птицами). Основные симптомы:, одышка при физи¬
ческой нагрузке, быстрая утомляемость, кашель со слизистой мо-
292 Глава 13кротой, иногда лихоралка в дебюте заболевания. В лёгких (обычно
в базальных отделах) выявляют мягкую крепитацию.Хронический ЭАА развивается при длительной экспозиции
антигену в невысокой дозе. Характерно незаметное начало, про¬
грессирующая одышка при физическом напряжении, тахипноэ,
периодически анорексия и выраженное снижение массы тела; ау-
скультативно выявляют крепитацию. Впоследствии у пациентов
развиваются интерстициальный фиброз, легочное сердце, дыха¬
тельная и сердечная недостаточность.Диагностика• Физикальное обследование (см. выше).• Аллсргологическое обследование (см. соответствующий раз¬
дел).• Лабораторные и инструментальные исследования:рентгенологическое обследование (усиление лёгочного ри¬
сунка и мелкоузелковые тени, спонтанно исчезающие по¬
сле элиминации аллергена);O' компьютерная томография, выполняемая в момент вдоха
(по показаниям; центролобулярные узелки, окружённые
участками лёгочной ткали неправильной формы и по¬
вышенной прозрачности, которая свидетельствует об об¬
струкции мелких дыхательных путей);О» функция внешнего дыхания; при остром течении ЭАА че¬
рез 4-6 ч после экспозиции антигену выявляют рестрик¬
тивный тип нарушеїшя вентиляции. Изменения функции
внешнего дыхания иногда протекают двухфазно: в первой
фазе — изменения по обструктивному типу (около 1 ч),
во второй фазе (через 4—8 ч) — по рестриктивному типу;❖ клинический анализ крови (лейкоцитоз до 25x10“^ клеток на
литр, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, СОЭ — нор¬
мальные значения или повышение до 40 мм/ч; эозинофи-
лия нехарактерна, в отдельных случаях достигает 10%);❖ выявление преципитирующих антител к специфическому
антигену в сыворотке крови (иммуноэлектрофорез или им-
мунофлуоресцентный метод);❖ определение уровня иммуноглобулинов (повышение IgM И:
обшего IgA).• Консультации специалистов: пульмонолога и фтизиатра.
Лмлергические заболевания 293Дифференциальная диагностикаДифференциапьную диагностику ЭАА проводят с атипичной и
микоплазменной пневмонией, туберкулёзом, саркоидозом и дру-
I ими интерстициальными заболеваниями лёгких.Лечение• прекращение контакта с аллергеном (поскольку заболева¬
ние часто имеет профессиональный характер, обязательное
соблюдение гигиенических мер на рабочем месте или смена
профессии).• Применение глюкокортикоидов; при неэффективности — им-
муносупрессивная терапия.• Физические методы лечения (массаж грудной клетки и лечеб¬
ная физкультура).узелковый полиартериитУзелковый полиартериит (синонимы; узелковый периартериит,
узелковый панартериит) — системное заболевание соединитель¬
ной ткани, характеризующееся воспалением артерий среднего и
малого калибра с последующей ишемией снабжаемых ими органов
и систем, а также тяжёлыми сосудистыми осложнениями, опреде¬
ляющими прогноз заболевания.В 1951 г. Дж. Чёрдж {J. Churg) и Л. Стросс {L. Strauss) включи-
-МИ в группу узелкового полиартериита больных с сочетанием БА,
юзинофилии и системного васкулита — синдром Чёрджа-Стросс.
Позднее синдром Чёрджа—Стросс был выделен в отдельную нозо¬
логическую форму.Синдром Чёрджа—Стросс (ранее — астматический вариант узел¬
кового полиартериита) — эозинофильное гранулёматозное воспа¬
ление органов дыхания и некротизирующий васкулит с сегментар¬
ным поражением артерий мелкого и среднего калибра в сочетании
с БА и эозинофилией периферической крови.ЭпидемиологияРаспространённость узелкового полиартериита невелика и со¬
сі авляет 4 случая на 1 млн населения. Болеют в осіюнном муж¬
чины в возрасте 40-50 лет. Поражение сосудов лёгких выявляют
менее чем у 10% больных.
294 Глава 13КласификацияКлассификационные критерии клинических манифестаций син¬
дрома Чёрджа-Стросс включают 6 основных проявлений: БА,
эозинофилию периферической крови более 10%, моно- или по¬
линейропатию, летучие лёгочные инфильтраты, синуситы, экстра-
васкулярную тканевую эозинофилию.ЭтиологияПричина развития узелкового полиартериита точно не установ¬
лена. Обсуждают вопрос о роли вирусных (респираторные вирусы,
вирусы гепатитов В и С и др.) и бактериальных агентов, лекарствен¬
ной непереносимости, введения вакцин и лечебных сывороток.ПатогенезВ патогенезе узелкового полиартериита имеет значение III тип
реакций гиперчувствительности по классификации Джелла и
Кумбса. Отмечают повышенное образование антиней'фофильных
цитоплазматических аутоантител, направленных против различных
цитоплазматических антигенов, что приводит к повышению про¬
ницаемости мембран нейтрофилов. При узелковом полиартериите
происходит поражение мышечного типа артерий в области их раз¬
ветвления, эндотелия сосудов, внутренней эластичной мембраны
и периваскулярной ткани, что в конечном итоге может приводить
к ишемии и некрозу тканей различных органов.Клиническая картинаУзелковый полиартериит начинается с обших симптомов: ли¬
хорадки, утомляемости, мышечной слабости, миалгии, похудения.
При поражении лёгких наиболее частые клинические проявления:
внезапная одышка, свистящее дыхание, кашель разнообразного
характера, кровянистая мокрота, рецидивирующее кровохарка¬
нье, боли в грудной клетке, плевральные боли; при вовлечении
в патологический процесс почек — протеинурия, гематурия, хро¬
ническая почечная недостаточность, артериальная гипертензия; в
пищеварительном тракте выявляют боли в животе, кровотечения,
инфаркт кишечника. Часто возникают: атрофия мышц, поражение
ЦНС, множественная нейропатия и артрит.Диагностика• Физикальное обследование и оценка жалоб больного.• Аллергологическое обследование (см. соответсгеующий раздел)
■ I іпергические заболевания 295• Лабораторные и инструментальные исследования:❖ клинический анализ крови (возможен лейкоцитоз, тромбо¬
цитоз, снижение гемоглобина, повышение СОЭ, дяя синдро¬
ма Чёрджа-Стросс характерна эозинофилия более 10%);❖ биохимический анализ крови (выявляют повышение со¬
держания СРБ, увеличение активности щелочной фосфа-
тазы, ферментов печени);^ общий анализ мочи;^ бактериологическое исследование (исключение инфекци¬
онного заболевания);
серологические тесты на сифи^іис;определение уровня общего IgE в сыворотке крови (харак¬
терно повышение);^ исследование компонентов комплемента (выявляют сни¬
жение концентрации);определение антинуклеарного и ревматоидного факторов
(для исключения системного ревматического заболевания);
^ определение антинейтрофильных цитоплазматических ау¬
тоантител (для подтверждения диагноза синдрома Чёрджа-
Стросс);выявление маркёров вирусов гепатита В и С, а также ВИЧ;❖ рентгенография органов грудной клетки (характерны сим¬
метричный или асимметричный отёк лёгких, усиление лё¬
гочного рисунка, узелковые тени у корней, расширение
корней, плевральный выпот);❖ компьютерная и магнитно-резонансная томография (для
определения локализации процесса);ангиография (выявляют аневризмы сосудов среднего ка¬
либра).Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику узелкового полиартериита
проводят с другими вариантами БА, системными и инфекцион¬
ными заболеваниями, тяжёлым атеросклеротическим поражением
сосудов, опухолями (предсердной миксомой, лимфопролифера-
гивными опухолями).Лечение• Иммуносупрессивная терапия [глюкокортикоиды (преднизо-
лон 1—2 мг/кг в сутки с постепенным снижением дозы), со¬
четание глюкокортикоидов и иммунодепрессантов].
296 Глава l J• При неэффективности стандартного лечения и тяжёлом ак¬
тивном течении заболевания проводят плазмаферез.• При наличии маркёров репликации вируса гепатита В в со¬
четании с глюкокортикоидами и плазмаферезом показано до¬
полнительное назначение препаратов интерферона и ламиву-
дина.СИНДРОМ ЛЕФФЛЕРАРазличают 2 варианта синдрома Леффлера (другое написание:
Лёффлера; врач Ж LofJJer) — эозинофильный летучий инфильтрат
и рестриктивную кардиомиопатию. Синдром Леффлера-1 (синони¬
мы: простая эозинофильная пневмония, летучие эозинофильные
инфильтраты, простая лёгочная эозинофилия) — заболевание, ха¬
рактеризующееся наличием транзиторных эозинофильных лёгоч¬
ных инфильтратов с высокой эозинофилией крови.ЭпидемиологияЗаболевание распространено повсеместно, чаще встречается
в тропиках. Преобладающий возраст заболевших — 16—40 лет.ЭтиологияСиндром Леффлера может быть вызван практически любой па¬
разитарной инвазией тканей (аскаридами, анкилостомами, трихи¬
неллами, плоскими червями, печёночным сосальщиком, шисто-
сомами, стронгилоидами, кошачьим сосальщиком, токсокарой,
острицами, филяриями). Известна также роль ингаляционных ал¬
лергенов — пыльцы растений, спор грибов, некоторых производ¬
ственных алігергенов (в частности никелевой пыли), лекарствен¬
ных средств (сульфаниламидов, пенициллина, соединений золота).
Однако во многих слу^іаях выяснить этиологический фактор не
представляется возможным, и тогда речь идёт об эозинофильной
пневмопатии.ПатогенезВ формировании синдрома Леффлера принимает участие ал¬
лергическая реакция немедленного типа, о чем свидетельствуют
«летучий» характер инфильтратов и полная их реірессия без фор¬
мирования вторичных патологических очагов, а также повыше¬
ние уровня IgE в сыворотке крови у этих больных, в ряде случаев
/М 1ЛС|.>'1 I'l-iC'-M'iv. ,w.— синдром Леффлера развивается по типу феномена Артюса за счёт
образования преципитирующих антител к антигенам. Иногда в эо¬
зинофильных инфильтратах выявляют лимфоциты, что свидетель¬
ствует об участии 13 патогенезе клеточно-опосредованных а^тлерги-
ческих реакций.Клиническая картинаВ болыпиистве случаев больные жалоб не предъявляют. Реже
выявляют сухой, непродуктивный кашель, субфебрильную тем¬
пературу, иногда — проявления бронхоспазма. Мокрота вязкая,
\\ небольшом количестве, редко — с примесью крови. При аускуль-
гации выслушиваются сухие хрипы, преимуш,ественно в верхних
отделах лёгких.Диагностика• Физикальное обследование,• Аллергологическое обследование (см. соответствующий раздел).• Лабораторные и инструментальные исследования;❖ клинический анализ крови (выявляют лейкоцитоз, высо¬
кий уровень эозинофилии — до 20—70%, однако при хро-
низации процесса количество эозинофилов может не пре¬
вышать нормальных значений);^ цитологический анализ мокроты (выявляют эозинофилы,
кристаллы Шарко—Лейдена);❖ паразитологическое обследование (копроовоцистоскопия,
выявление антител к антигенам токсокары, эхинококка,
описторхиса, трихинеллы) по показаниям;*0^ определение уровня общего IgE в сыворотке крови (повы¬
шение иногда до 1000 МЕ/мл);определение уровня специфических IgE в сыворотке крови;
рентгенологическое обследование (выявляют единичные
или множественные инфильтраты округлой формы, лока¬
лизованные чаще в верхних отделах обоих лёгких, субплев-
pa^'ibHo (типичен «летучий» характер инфильтратов — могуг
исчезать самостоятельно через несколько дней, не оставляя
рубцов в лёгочной ткани).Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику проводят у пациентов с лёгоч¬
ным туберкулёзом, бактериальными и вирусными пневмониями,
саркоидозом, лимфогранулёматозом, гранулёматозом Вегенера, при
;у1Ительном течении — с АБЛА и синдромом Чёрджа—Стросс.
298 Глава 13Лечение• Противопаразитарные лекарственные средства (карбендацим,
альбендазол* (албендазол), мебендазол, пирантел].• Десенсибилизирующая терапия (блокаторы Н,-рецепоров ги¬
стамина, системные глюкокортикоиды).Возможно спонтанное выздоровление.ТРОПИЧЕСКАЯ ЭОЗИНОФИЛИЯТропическая эозинофилия — заболевание, вызываемое микро-
филяриями и характеризующееся персистирующей эозинофилией,
поріїжением лёгких и плевры.ЭпидемиологияЗаболевание распространено в странах тропического пояса. Бо¬
леют обычно лица в возрасте 20-40 лет, мужчины в 4 раза чаще,
чем женщины.Этиология и патогенезВозбудителей филяриозов относят к отряду Spirurida, семей¬
ству Filarioidea. Для филярий человек — окончательный хозяин.
Источник инвазии — больной человек или позвоночное живот¬
ное. Промежуточный хозяин — кровососущие насекомые (кома¬
ры, слепни), при укусе комара инвазионные формы микрофиля-
рий попадают в кожу, активно внедряются в кровеносное русло и
с током крови заносятся в ткани. Спустя 3—18 мес происходит их
превращение в половозрелые формы. В результате жизнедеятель¬
ности паразитов и при их распаде образуются вещества, вызываю¬
щие сенсибилизацию организма хозяина с местными и общими
токсико-аллергическими реакциями. Микрофилярии, находящи¬
еся в сосудистом русле, вызывают застой лимфы, что приводит
к развитию вторичной инфекции.Клиническая картинаПосле заражения постепенно развиваются сухой кашель, одыш¬
ка, свистящее дыхание, особенно выраженные по ночам, а также
недомогание, потеря аппетита и похудение. При обострении в лёг¬
ких выслушивают сухие и влажные хрипы. У детей, в отличие от
взрослых, часто увеличиваются лимфоузлы и печень. Осложнения;
пневмосклероз.
Лііиергические заболевания 299ДиагностикаДиагностику основывают на эпидемиологических данных и
к цинической картине.• Физикальное обследование.• Лабораторные и инструментальные исследования:клинический анализ крови (характерна выраженная эози-
нофилия — более 3000 клеток в 1 мкл у 20—50% больных);❖ определение уровня общего IgE в сыворотке крови (более
1000 МЕ/мл);в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже выявля¬
ют антитела к филяриям;❖ рентгенологическое обследование (ограниченные, множе¬
ственные и относительно стойкие инфильтраты размером
1—2 мм на фоне усиленного лёгочного рисунка);^ определение функции внешнего дыхания (рестриктивные
нарушения и снижение диффузионной способности лёг¬
ких, а у 30% больных — обструктивные нарушения).
Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику тропической эозинофилии
проводят у пациентов с эозинофильной пневмонией, туберкулё-
юм, саркоидозом, АБЛА.ЛечениеПрименяют противопаразитарные лекарственные средства
|диэтилкарбамазин, альбендазол* (албендазол)], десенсибилизи¬
рующую терапию (блокаторы Н,-рецепоров гистамина, системные
гл юкокортикоиды).АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОКАнафилактический шок (АШ) — угрожающее жизни состояние,
ос гро развивающееся в ответ на воздействие аллергена, сопрово-
ЖJ^aющeecя нарушением гемодинамики, что приводит к недоста¬
точности кровообращения и гипоксии во всех жизненно важных
органах.Эпидемиологиясреди всех анафилактических реакций частота АШ составляет
4,4%. У лиц, страдающих атопией, частота развития АШ выше.
І-Іаиболее частая причина развития АШ — введение различных
300 Глава 13лекарственных средств (20,8% всех случаев АШ), ужсіление пере¬
пончатокрылыми насекомыми (в общей популяции — 0,8—3,3%;
у пчеловодов — 15-43%); пищевые, пыльцевые и некоторые бак¬
териальные аллергены; латекс (0,3% в общей популяции) и др.
Смертность от АШ составляет 3—4,3%.КлассификацияТяжесть АШ определяют по выраженности гемодинамических
нарушений. Вьщеляют 4 степени тяжести АШ (см. раздел «Клини¬
ческая картина»).В зависимости от характера тех или иных проявлений анафи¬
лаксии и сопутствующих гемодинамических нарушений выделяют
5 форм АШ: гемодинамическую, асфиксическую, абдоминальную,
церебральную, АШ с преимущественным поражением кожных по¬
кровов и слизистых оболочек.в зависимости от характера течения АШ выделяют острое зло¬
качественное, доброкачественное, затяжное, рецидивирующее,
абортивное течение.ЭтиологияАШ — клиническое проявление анафилаксии, обусловленной
сенсибилизацией к различным аллергенам: лекарственным сред¬
ствам (чаще всего антибиотикам и НПВС), ядам перепончатокры¬
лых (пчёл, ос и др.), пищевым аллергенам (у детей до 3 лет — белкам
куриного яйца, молока, сои; у лиц более старшего возраста —
к белкам арахиса, ракообразных, рыбы), пыльцевым аллергенам,
некоторым бактериальным аллергенам, гетерологичным сыворот¬
кам и вакцинам, латексу. Истинный АШ развивается при повтор¬
ном попадании аллергена в организм, при этом первичный контакт
с этим аллергеном может происходить относительно незаметно.
АШ может стать следствием ошибок при проведении АСИТ или
аллергологического тестирования гп vivo с использованием диагно¬
стических аллергенов.Развитие анафи^тактоидной (неиммунной) реакции (клинически
схожей с анафилактической) возможно уже при первом введении
таких лекарственных средств, как декстраны, рентгеноконтраст-
нь[е вещества, протамина сульфат, протеазы, перфторкарбоны,
стрептаза®* (стрептокиназа®), алтеплаза, альбумин* (альбумин
человека), маннитол, морфин, полимиксин В и других лекарств
оказывающих прямое гистамин высвобождающее действие на туч
ные клетки.
л I ілергические заболевания 301На некоторые лекарственные средства могут развиваться как
анафилактические, так и анафилактоидные реакции (местные ане-
(1 стики, наркотические лекарственные средства, миорелаксанты,
препараты крови, НПВС).ПатогенезАШ по механизму развития относят к аллергическим реакци¬
ям немедленного типа (I тип, IgE-, реже 1§04~опосрсдованные).
И патогенезе АШ отсутствует иммунопатологическая сталия.Клиническая картинаВремя развития АШ — от нескольких секунд до нескольких
часов. Основные симптомы АШ обусловлены нарушением гемоди¬
намики. При АШ может возникать несколько волн гемодинамиче-
ских расстройств. Помимо этого выявляют нарушения со сторо¬
ны других органов и их систем: дыхательной (бронхоспазм, отёк
|{ различных отделах респираторного тракта, гиперсекреция слизи
II др.), центральной и периферической нервной системы (нарушение
мозгового кровообращения, демиелинизирующий процесс); орга¬
нов пищеварения (спазм гладких мышц кишечника и печёночных
иен, расширение капилляров и артерий брюшной полости с депо¬
нированием в них крови, усиление образования пепсина и соляной
кисло'гы в желудке); органов мочеполовой системы (спазм гладкой
мускулатуры матки и мочевого пузыря), а также гематологические
нарушения (сниже^іие свёртываемости крови и активация проте¬
їн [свёртывающей системы, приводящие к геморрагическим ослож¬
нениям, тромбозам и развитию синдрома диссеминированного
іяіутрисосудистого свёртывания крови). Повьпиение сосудистой
проницаемости и другие изменения в покровных тканях приводят
к возникновению кожных проявлений анафилаксии (кожного зуда,
крапивницы, отёка Квинке). После выхода из піскового состояния
у больных могут сохранягься нарушения функций различных орга¬
нов и систем в течение 3“4 нед. Возможны поздние аллергические
реакции, демиелинизирующие процессы в ЦНС, аллергический
миокардит, гепатит, гломерулонефрит, неврит, васкулит и др. Та¬
кие больные требуют более длительного врачебного наблюдения.От выраженности гемодинамических і [зрушений зависит сте¬
пень тяжести шока.• АШІ степени тяжести: артериальное дашіение сниже[іо на 30—
40 мм рт.ст. от нормальных величин; могут вь[являться пред¬
302 Глава 13вестники (зуд кожи, высыпания, першение в горле, кашель и
др.); пациент в сознании (может возникать возбуждение или
вялость, депрессия, беспокойство, страх смерти); характер¬
на гиперемия кожных покровов, возможны крапивница, АО,
симптомы АР, АК, кашель. Легко поддаётся лечению симпа-
томиметиками и глюкокортикоидами.• AIT1 П степени тяжести: артериальное дашіение 90—60/40 мм рт,
ст.; потеря сознания наступает не сразу или не происходит со¬
всем; может быть продромальный период, для которого харак¬
терны беспокойство, страх смерти, слабость, зуд кожи, крапив*
ница, АО, осиплость голоса (вплоть до афонии), затруднение
глотания, головокружение, головная боль, шум в ушах, паресте¬
зии, симптомы АР и АК, боли в животе, пояснице и в области
сердца. Объективно выяштяются бледность кожных покровов,
иногда с синюшным оттенком, одышка, стридорозное дыхание,
хрипы в лёгких, тахикардия, тахиаритмия. Может возникать
рвота, непроизвольная дефекация и мочеиспускание.• АШ III степени тяжести; потеря сознания происходит быстро,
артериальное давление 60-40/0 мм рт. ст.; нередко выявляют
тонические и клонические судороги, холодный липкий пот,
цианоз губ, расширение зрачков. Тоны сердца глухие, сердеч¬
ный ритм неправильный, пульс нитевидный. Лечение мало¬
эффективно.• АШ IV степени тяжести: стремительное разврггие с немедлен¬
ной потерей сознания, артериальное давление определить
не удастся, тоны сердца и дыхание не выслушиваются. Ответ
на введение симпатомиметиков и глюкокортикоидов практи¬
чески отсутствует.ДиагностикаПорядок проведения обследования при АШ отличен от тако¬
вого при других аллергических заболеваниях. В остром периоде
сбор аллергологического анамнеза у пациента часто невозможен,
диагноз АШ устанавливают на основании клинической картины
и обстоятельств, при которых развилась реакция (введение лекар¬
ственных средств, ужаление насекомыми и т.д.), а также данных
лабораторного и инструментального обследования.• Аллергологический, фармакологический и пищевой анамнез (см.
соответствующий раздел) собирают подробно после стабили¬
зации состояния пациента.
Лплергические заболевания 303• Физика.1ьное, лабораторное и инструментальное обследованиепроводят в острый период для оценки клинической картины
шока, тяжести состояния, выявления осложнений АШ, а также
динамического контроля за состоянием пациента. Мониторинг
состояния пациента проводят в течение всего периода наблюде¬
ния для оценки адекватности лечения и продолжают в течение
7—10 сут после купирования острого состояния, поскольку су¬
ществуют вероятность рецидива симптоматики и развития позд¬
них аллергических реакций. В течение 3—4 нед у пациента могут
сохраняться нарушения функций различных органов и систем.
Лабораторное общеклиническое обследование включает
клинический анализ крови; определение pH, РаСО^, PaOj
(оценка выраженности респираторного и метаболического
ацидоза), водно-электролитного баланса; исследование си¬
стемы свёртывания крови и другие тесты (по показаниям).
Лабораторное аллергологическое обследование можно про¬
водить на фоне лечения, направленного на купирование
острой реакции при необходимости уточнения диагноза
(определение уровня гистамина, триптазы, ИЛ-5 в крови,
уровня общего и специфического IgE). После стабилиза¬
ции состояния пациенту можно провести более подроб¬
ное обследование, направленное на уточнение причинно-
значимого аллергена: кожное тестирование, лабораторную
диагностику (предпочтительно использование лаборатор¬
ных методов исследования).Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику АШ проводят со всеми вида¬
ми шока и другими острыми состояниями, сопровождающимися
артериальной гипотензией, нарушением дыхания и нарушением
сознания (септическим и кардиогснным шоком, острой сердечной
недостаточностью, инфарктом миокарда, обмороками, тромбоэм¬
болией лёгочной артерии, эпилепсией, солнечными и тепловы¬
ми ударами, гипогликемией, гиповолсмией, передозировкой ле¬
карственных средств и др.). АШ необходимо дифференцировать
с системной анафилактоидной реакцией, в основе которой лежит
дозозависимый неиммунный механизм.ЛечениеЛечение АШ включает комплекс неотложных мероприятий, на¬
правленных на устранение основных нарушений, вызванных ал¬
304 Глава 13лергической реакцией. Объём предпринимаемых мер определяется
тяжестью состояния и клиническими проявлениями:• прекращение контакта с аллергеном;• инфузионная терапия (введение коллоидных и кристаллоид-
ных растворов);• лечение адреномиметиками;• лечение системными глюкокортикоидами;• симптоматическое лечение;• сердечно-лёгочная реанимация (при остановке дыхания и
кроізообраще}іия).Прекращение контакта с аллергеном. В зависимости от причи¬
ны АШ следует прекратить ізведение лекарственных средств, уда¬
лить жало насекомого и т.д. Выше места инъекции или ужаления
(по возможности) наложить венозный жгут; место инъекции или
ужаления обколоть 0,1% раствором эпинефрина в дозе 0,1—0,3 мл
внутрикожно и приложить лёд.Контроль и обеспечение проходимости дыхательных путей. При
нарушении проходимости дыхательных путей корнем языка вслед¬
ствие нарушения сознания необходимо выполнить тройной при¬
ём Сафара (в положении пациента лёжа на спине переразгибают
голову в шейно-затылочном сочленении, выводят вперёд и вверх
нижнюю челюсть, приоткрывают рот), при возможности — вводят
воздуховод или интубационную трубку, у больных с нарушением
проходимости дыхательных мутей вследствие отёка глотки и горта¬
ни необходимо как можно быстрее интубировать трахею. При за¬
труднении интубации или невозможности её проведения необхо¬
димо выполнить конихотомию (экстренное рассечение мембраны
между шитовидным и перстневидным хрящами). После восстанов¬
ления проходимости дыхательных путей необходимо обеспечить
дыхание чистым кислородом.Лечение симпатомиметиками; эцинефрин 0,1% раствор вводят
подкожно по 0,3”0,5 мл; при неэффективности возможно повтор¬
ное подкожное введение с интервсшами 5—10 мин (максима.чьно
2,0 мл) и переход на внутривенное капельное введение (эпинеф-
рин или норэпинефрин) до стабилизации состояния. При тяжёлом
течении АШ необходимо сразу начинать с внутривенного введе¬
ния эпинефрина. Одновременно с симпатомиметиками показано
введение допамина (особенно важно при необходимости д.'іитель-
ной прессорной терапии при низком ответе на применение сим-
Аллергические заболевания 305матомиметиков, при высоком риске развития осложнений, связан¬
ных с нарушением кровообращения жизненно важных органов) по
4 -10 мкг/кг/мин, Б тяжёлых случаях до 50 мкг/кг/мин и больше.I Іодбор препарата, скорость и длительность его введения осущест-
иляют в каждой конкретной ситуации индивидуально.Лечение глюкокортикоидами; вводят внутривенно капельно,
с I руйно или внутримышечно; длительность и доза зависят от степе-
ни тяжести и причин, приведших к развитию АШ (преднизолон —
^)0-120 мг, или дексаметазон — 8-32 мг, или гидрокортизон —
250 мг, или бетаметазон — 8—32 мг).Инфузионную терапию проводят для восполнения объёма цирку-
пируюшей крови, устранения гемо концентрации и эффективного
восстановления артериального давления на перфузионном уровне.
Применяют сочетание коллоидных и кристаллоидных растворов
(декстраны, изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рин-
гсра* и др.)Симптоматическая терапия: при необходимости проводят до¬
полнительное симптоматическое лечение (в том числе блокато-
рими Н,-рецепторов гистамина, диуретиками, бронхолити^гескими
некарственными средствами). Лечение блокаторами Hj-рецепторов
■ истамина и диуретиками проводят только при наличии строгих по¬
казаний и на фоне полной стабилизации артериального давления и
отмены вазопрессорной терапии. При сохраняющемся, несмотря на
ітсдсние эпинефрина, бронхообструктивном синдроме возможно
ішутривенное введение аминофиллина [2,4% раствор по 5—6 мг/кг
І5 ГЄ4ЄНИС 20 мин с последующей инфузией (при необходимости)
о,2-0,9 мг/кг в час]. При развитии АШ в ответ на введение пени¬
циллина показано однократное внутримышечное введение пени-
циллиназы* — 1 млн ЕД в 2,0 мл изотонического раствора натрия
хлорида (при развитии АШ в ответ на введение пролонгированных
форм пеиициллинов — применяют в течение 3 сут).Профилактика. Необходим правильно собранный анамнез жиз¬
ни и заболеваний больного, фармакологический анамнез (аллер¬
гические заболевания у больного и в ссмье; наличие у больного
соматических заболеваний, способных привести к предполагаемой
сенсибилизации; наличие профессиональных вредностей; были ли
риныие осложнения при введении сывороток и вакцин, осложне¬
ния при использовании медикаментов и др.). Следует регистри¬
ровать в амбулаторной и стационарной карте все лекарственные
306 Глава 13средства (или группы), к которым установлена непереносимость.
Необходимо избегать полипрагмазии, назначать препараты только
по показаниям. Всем больным, перенёсшим острые анафилактиче¬
ские и анафилактоидные реакции, должно быть проведено аллер-
гологичсское обследование для установления причинно-значимого
аллергена и должен быть выдан паспорт больного аллергическим
заболеванием. Следует провести обучение пациента профилак¬
тике обострений. Нужно информировать (самому больному пля
родственникам) врачей других специальностей об имеющейся ал¬
лергии. Пациентам с инсектной аллергией показаны проведение
АСИТ и соблюдение профилактических мероприятий в сезон вы¬
лета перепончатокрылых насекомых, включая ношение индивиду¬
альной аптечки (см. соответствующий раздел).АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТАтопический дерматит (АтД) [синонимы: синдром атопической
экземы/дерматита (САЭД), атопическая экзема, детская экзе¬
ма, конституциональная экзема, нейродермит, пруриго Бенье] —
аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило,
в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасполо¬
женностью к атопическим заболеваниям, имеющее хроническое
рецидивирующее течение, возрастные особенности локализации и
морфологии очагов воспаления, характеризующееся кожным зу¬
дом и обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам,
так и к неспецифическим раздражителям.ЭпидемиологияРаспространённость АтД среди детей и подростков в развитых
странах составляет 10—37%, среди взрослого населения — 0,2—2%,
В России этот показатель по приблизительным оценкам состав¬
ляет 5,9%. Чаще заболевание развивается в течение первых 5 лет
жизни, причём у половины — в возрасте до года, у остальных —
от года до 5 лет.КлассификацияВ настоящее время не существует единой классификации АтД.
Иногда выделяют:• зкзогенніїїй (аллергический) АтД, ассоциированный с респира¬
торной аллергией и сенсибилизацией к аэроаллергенам;
Лплергические заболевания 307• эндогенный (неаллергический) АтД, неассоциироваиный с ре¬
спираторной аллергией и сенсибилизацией к каким-либо ал¬
лергенам.В рабочей классификации АтД, предложенной отечественными
инторами, выделяют возрастные периоды, стадии заболевания,
степень тяжести и распространённости кожного процесса.Рабочая классификация АтД• Возрасгные периоды заболевания:I — младенческий (до 2 лет);^ II — детский (от 2 до 13 лет);"О* III — подростковый и взрослый (старше 13 лет).• Стадии заболевания:^ стадия обострения:4- фаза выраженных клинических проявлений;^ фаза умеренных клинических проявлений;^ стадия ремиссии:неполная ремиссия;4 полная ремиссия.• Распространённость процесса:ограниченно-локализованный;^ распространённый;^ диффузный.• Степень тяжести процесса:^ лёгкое течение;^ средней тяжести;тяжёлое течение.Этиологияу большинства больных АтД — самое раннее клиническое
проявление атопии: у 80—90% пациентов он начинается в пер-
иые 5 лет жизни. Генетическую предрасположенность к атопии
тлявляют у 60—80% больных. Более чем у 80% больных АтД ас¬
социирован с АР или АК (или и с тем, и с другим), у 30-40% —
с аллергической БА. Важную роль в формировании АтД играют
пищевые (белки коровьего молока, куриного яйца, рыбы, злаков)
и ингаляционные (бытовые, эпидермальные, пыльцевые, грибко-
иые) аллергень[. Частым обострениям АтД и его хроническому те¬
чению способствуют провоцирующие факторы (механические, фи-
іические, химические раздражители, повышенное потоотделение,
308 Глава 13табачный дым, стресс, гормональные нарушения, инфекционные
поражения, поллютанты).ПатогенезПатогенез АтД многокомпонентный, хотя главную роль в раз¬
витии заболевания играют иммунные наруїдения. В основе АтД
лежит хроническое аллергическое воспаление кожи. Пусковой
механизм иммунного ответа при АтД — взаимодействие аллерге¬
нов с IgE-антителами па поверхности тучных клеток и базофилов.
Помимо пишевых и аэроаллергенов, среди которых наибольшее
значение имеют клещи домашней пыли — Dermatophagoides pte-
ronissinus и Dermatophagoides farinae, IgE-ответ могут инициировать
суперантигены Staphylococcus aureus, а гакжс грибы Malassezia spp.,
Candida spp. и аутоантигены. Ведущий иммунопатологический ме¬
ханизм развития АтД состоит в двухфазном изменении соотно¬
шения ТЬ)/ТЬ2-лимфоцитов. В острую фазу происходит актива¬
ция ТЬ2-клеток, приводящая к образованию большого количества
IgE-антител. Хроническая фаза заболевания характеризуется пре¬
обладанием ТЫ-ответа.Важную роль в развитии АтД отводят дефекту врожденного
иммунного ответа, в частности нарушению функции эпидермаль¬
ного барьера, образованию проти во микробных пептидов, а так¬
же миграции нейтрофилов. Эти нарушения лежат в основе по¬
вышенной колонизации кожи больных АтД патогенами S. aureus,
Malassezia spp., Candida spp. и подвержсїшости вирусной инфек¬
ции {Herpes simplex virus, MoUuscum contagiosum virus, Vaccinia virus),
В развитии хронического воспаления при АтД принимает участие
IgE-аутореактивность, т.е. IgE-ответ против белков собственных
ЭКТО-, мезо- и эндодермальных тканей. При АтД имеются наруше¬
ния нейровегетативной регуляции, чем объясняется хроническое
течение заболевания д'аже при отсутствии экспозиции этиологиче¬
ски значимых аллергенов. У таких больных снижается порог чув¬
ствительности к стрессовым влияниям (страх, перенапряжение,
перевозбуждение и др.).Клиническая картинаОсновные клинические признаки АтД — кожный зуд и пора¬
жение кожи (папулёзные, везикулёзные высыпания, сухость кожи,
шелушение, гиперемия, инфильтрация, расчёсы, лихенизация,
мокнутие).
Аллергические заболевания 309Зуд является постоянным симптомом во всех возрастных пе¬
риодах и может быть изнуряющим, так называемым биопсирую-
ІЦИМ. Поражение кожи в разных возрастных периодах проявляется
исодинаково.• Младенческий период: преобладание экссудативной формы
АтД, воспаление носит острый или полострый характер, при¬
сутствует гиперемия, отёчность, мокнуї'ие, корки. Локали¬
зация: лицо, наружная поверхность голеней, сгибательные
и разгибательные поверхности конечностей. К концу этого
периода очаги локализуются преимущественно в области лок¬
тевых сгибов и подколенных ямок, а также в области запястий
и шеи.• Детский период: процесс носит характер хронического вос¬
паления: эритема, папулы, шелушение, утолщение кожи
(инфильтрация), усиление кожного рисунка (лихенизация),
множественные экскориации (расчёсы), трещины. На местах
разрешения высыпаний — участки гипо- или гиперпигмента¬
ции. У некоторых детей в этом периоде формируется допол¬
нительная складка нижнего века [симптом Денни—Моргана
{Dennie—Morgan)]. Локализация: локтевые и подколенные
складки, задняя поверхность шеи, сгибательные поверхности
голеностопных и лучезапястных суставов, заушные области.• Подростковый и взрослый период; преобладают явления ин¬
фильтрации с лихенизацией, эритема имеет синюшный от¬
тенок. Папулы сливаются в очаги сплошной папулёзной ин¬
фильтрации. Локализация: верхняя половина туловища, лицо,
шея, верхние конечности.Распространённость процесса оценивают по площади пораже¬
ния кожи в процентах от общей площади кожных покровов:• ограниченно-локализованный (менее 10%): локтевые и/или под¬
коленные складки, кожа кистей рук, кожа шеи и/или лица;• распространённый (10—50%): частично поражена кожа груди,
спины, помимо локтевых и подколенных складок, вовлекают¬
ся в процесс другие участки кожи конечностей (плечи, пред¬
плечья, голени, бёдра);• диффузный (более 50%): кожа всего тела, волосистая часть го¬
ловы.При оценке степени тяжести заболевания учитывают длитель¬
ность и частоту обострений, длительность ремиссий, распростра¬
310 Глава 13нённость кожного процесса и его морфологические особенности,
интенсивность кожного зуда, нарушение сна, эффективность про¬
водимого лечения.• Лёгкое течение: ограниченно-л окал изо ванное поражение
кожи; редкие обострения (1—2 раза в год), преимущественно
в холодное время года продолжительностью до 1 мес; про¬
должительность ремиссии 6—8 мес; хороший эффект от про¬
водимого лечения.• среднетяжёлое течение: распространённое поражение кожи;
обострения возникают чаше (до 3—4 раз в год) и длятся доль¬
ше — до нескольких месяцев; продолжительность ремиссии
менее 4 мес; упорное течение с невыраженным эффектом от
проводимого лечения.• Тяжёлое течение: распространённое или диффузное пораже¬
ние кожи; частые (более 6 раз в год) и длительные (несколько
месяцев или постоянные) обострения; редкие и непродолжи¬
тельные (менее 2 мес) ремиссии; лечение приносит кратков¬
ременное и незначительное улу^ішение.АтД часто сочетается с респираторными проявлениями атопии
(АР, АК, БА), а также может осложняться вторичными инфек¬
ционными заболеваниями (бактериальными, грибковыми или ви¬
русными). Для больных АтД характерно наличие солутствующш
заболеваний внутренних органов и систем, выявляемых в среднем
у 80% детей и у 90% взрослых, На первом месте стоит патология
органов пищеварительного тракта.Диагностика• Физикальное обследование: следует обратить внимание на ха¬
рактер высыпаний, которые могут соответствовать определён¬
ному возрастному периоду АтД; наличие или отсутствие рас¬
чёсов, свидетельствующих об интенсивности кожного зуда,
а также на симптомы АР, АК и БА.• Аллергологическое обследование (см. соответствующий раздел),• Лабораторные и инструментальные исследования:^ клинический анализ крови (возможно наличие эозинофи-
лии);^ общий анализ мочи;^ биохимический анализ крови (СРБ, общий белок, билиру¬
бин, аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфера-
за, глюкоза);
Аллергические заболевания 311'v' бактериологическое исследование фекалий и посевы со
слизистых оболочек ротоглотки и других возможных оча¬
гов инфекции (по показаниям);■Ф" паразитологическое обследование (копроовоцистоскопия,
выявление антител к антигенам токсокары, эхинококка,
описторхиса, трихинеллы) по показаниям;O' ультразвуковое исследование органов брюшной полости,
щитовидной железы, почек (по показаниям);❖ гастроскопия (по показаниям);О дуоденальное зондирование с посевом жёлчи (по показа¬
ниям);❖ рентгенография органов грудной клетки и придаточных
пазух носа (по показаниям).Цель обшеклинического обследования — выявление сопутству¬
ющих заболеваний и очагов хронической инфекции.Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику АтД проводят со следующими
шболеваниями: себорейным дерматитом, пелёночным дерматитом,
;ц1лергическим контактным дерматитом, чесоткой; строфулюсом;
ихтиозом обыкновенным; псориазом обыкновенным; ограничен¬
ным нейродермитом (лишай Видаля); микробной экземой; розо¬
вым лищаем Жибера; дерматофитией; лимфомой кожи в ранней
стадии; герпетиформным дерматитом Дюринга; фенилкетонурией;
синдромом гипериммуноглобулинемии Е; синдромом Вискотта—
Олдрича; десквамативной эритродермией Лейнера—Муссу.ЛечениеЛечение АтД включает:• наружное лечение и уход за кожей;• системную фармакотерапию;• патогенетическое лечение (АСИТ);• физиотерапевтические методы лечения;• обучение пациента;• реабилитацию и профилактику, включая элиминацию
причинно-значимого аллергена.Наружная терапия• Лекарственные средства, не содержащие глюкокортикоиды.• Наружные глюкокортикоиды — нефторированные (предпо¬
чтительнее) и фторированные. Для наибольшей эффективно¬
сти и избежания побочных эффектов следует:
312 Глава 13О использовать наружные глюкокортикоиды непродолжи¬
тельно;❖ чередовать участки воздействия; не использовать препара¬
ты этой группы под повязки;❖ снижать частоту аппликаций после улучшения;❖ использовать топические глюкокортикоиды, обладающие
высокой эффективностью, низкой системной абсорбцией
и низким атрофогенным потенциалом.• Топические иммунодепрессанты — ингибиторы кальциневри-
на (пимекролимус, такролимус). Эти препараты эффективно
контролируют лёгкие и сред нетяжёлые формы АтД.В зависимости от клинической картины АтД и локализации
очагов поражения средства для наружной терапии применяют
в различных лекарственных формах: в виде водных растворов,
эмульсий, лосьонов, аэрозолей, паст, кремов, мазей и др.При осложнённом микробной инфекцией АтД целесообразно
применять комбинированные наружные лекарственные средства, со¬
держащие, помимо глюкокортико идо в, антибиотик, эффективный
в отнощении стафилококка, и противогрибковый компонент. Так¬
же высокой эффективностью, особенно при осложнённых формах
АтД, обладают препараты цинка, такие как цинка пиритионат.Специальный уход за кожей включает использование наружных
лечебно-косметических средств, а также мероприятий по устране¬
нию триггерных факторов. Его нужно проводить как в периоды
обострения заболевания, так и во время ремиссии.Системная фармакотерапия АтД• Блокаторы -рецепторов гистамина. Больным с тяжёлым те
чением АтД, особенно при обострении сопутствующих атопи
ческих заболеваний, возможно парентеральное введение бло
каторов Н,-рецепторов гистамина с последующим переводо>
пациента на приём препаратов этой группы внутрь.• Системные глюкокортикоиды (дексаметазон, преднизолон
вводят парентерально для купирования обострения распро
странённых форм или тяжёлого диффузного АтД при неэф
фективности наружной терапии.• Системные иммунодепрессанты (циклоспорин А) применяют
при упорном течении АтД и неэффективности других видов
терапии.
Лплергические заболевания 313При наличии показаний проводят системную антибактериаль¬
ную (предпочтительно макролиды) и противогрибковую (кетоко-
пазол, тербинафин, флуконазол и др.) тсраиию.Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Пациентам с АіД
при точном выявлении причинных аллергенов в периоды ремиссии
показано проведение АСИТ (см. соответствующий раздел).Физиотерапевтические методы лечения, а также искусственные и
мриродные ку^юртньте факторы применяют в комплексе с наруж¬
ной и фармакотерапией больных ЛтД. Основное место занимает
ультрафиолетовое облучение, оказывающее хороший терапевтиче¬
ский эффект при различных стадиях АтД. При тяжёлом и упорном
течении АтД применяют .метод фотохимиотерапии или ПУВА-те-
рапии, в основе которого лежит сочетанное использование фо-
госснсибилизаторов фурокумаринового ряда и длинноволнового
yJ[ьтpaфиoлeтoвoгo излучения в диапазоне волн 320—400 нм.Обучение пациента подразумевает проведение беседы о природе
іаболевания, мерах профилактики обострения АтД, основных пра-
иилах личной гигиены и ухода за кожей при АтД; методах лечения
и период обострения и ремиссии.Профилактика включает следующие основные мероприятия:
ьшминацию аллергена (см. соответствующий раздел), соблюде¬
ние индивидуальных элиминационных диет; проведение преме-
дикации перед инвазивными методами обследования и лечения,
включающей парентеральное введение глюкокортикоидов и бло-
каторов Н|-рецепторов гистамина; назначение гипоаллергенных
диет женщинам из групп риска во время лактации значитеііьно
снижает частоту возникновения АтД у детей; на протяжении пер-
нЕ>[х 4 мес жизни ребёнка, входящего в группы риска, рекоменду¬
ется исключительно грудное вскармливание, при необходимости
для докармливания ребёнка разрещают профилактические или
лечебно-профилактические гипоаллергенные смеси (на основе
іидролизатов молочного белка); введение прикормов оправдано
т<)лько продуктами с низкой сенсибилизирующей активностью
после 4 мес жизни; контроль над факторами внешней среды (ис¬
ключение воздействия табачного дыма, уменьшение экспозиции
аллергенов в первые годы жизни, поддержание низкой влажмо-
с'1 и и адекватной вентиляции, уменьшение воздействия поллютан-
то в): исключение применения различных раздражающих веществ,
стиральных порошков, сильных моющих средств, растворителей
314 Глава 13и др.; избегание интенсивной физической нагрузки как факто¬
ра, усиливающего потоотделение и зуд; исключение воздействия
крайних значений температур и влажности; избегание стрессовых
ситуаций.КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТКонтактный дерматит — воспаление кожи, возникающее при
воздействии на неё .экзогенных факторов (механических, физиче¬
ских, химических).Аллергический контактный дерматит (АКД) относят к груп¬
пе аллергодерматозов. Он характеризуется развитием воспаления
кожи в ответ на воздействие веществ, способных вызывать специ¬
фическую аллергическую реакцию.ЭпидемиологияПо данным разных авторов, контактным дерматитом страдает
от 5 до 10% населения.КлассификацияПо этиологии:• простой контактный дерматит;• аллергический контактный дерматит.По течению:• осгрый контактный дерматит;• хронический контактный дерматит.ЭтиологияПростой (воспалительный) контактный дерматит возникает вслед¬
ствие воздействия раздражающих химических веществ или других
факторов (трения, термического ожога, травмы и др.), носит неал¬
лергический характер. Аллергический контактный дерматит возни¬
кает после повторного контакта кожи с каким-либо аллергеном.Известно более 3000 веществ, обладающих аллергенными свой¬
ствами, и с каждым годом их список расширяется. Больщинство
аллергенов, вызывающих аллергический контактный дерматит, —
низкомолекулярные химические соединения, ионы металлов, спо¬
собные легко проникать через кожу. В табл. 13-5 представлены
основные вещества, способные вызвать аллергический контакт¬
ный дерматит, а также группы риска по развитию аллергического
контактного дерматита.
Аллергические заболевания315Таблица 13-5. Вещества, способные вызывать аллергический контактный
лсрматитI руппа аллергеновАллергеныГруппы рискаМеталлыНикель, кобальт, хром,
алюминийРаботники производств
(кожа, цемент, краски
и Т.Д.), люди, носяшие
украшения Местные лекар¬
ственные средстваАнтибиотики, анестети¬
ки, глюкокортикоиды,
формальдегид и другие
лекарственные средства.
Консерванты, ланолин,
маслаПациенты с кожными за¬
болеваниями, медицин¬
ский персонал и т.д.Косметика и пар¬
фюмерияПеруанский бальзам, алко¬
голь, жиры, с'габилизаторы
и консервантыЖенщины чаще, чем муж¬
чиныДетергенты, мыла,
консервантыХимические вещества, та¬
кие как формальдегидУборщицы, домохозяйки,
лабораторные и медицин¬
ские работники 1’астенияЯдовитый плющ, примула,
хризантема и некоторые
другие растения семейства
сложноцветныхСадовники, фермеры,
цветоводы, люди, при¬
меняющие косметику или
местные лекарственные
средства, содержащие вы¬
тяжки из этих растенийРезина и резино-
»ые изделияЛатексные перчатки,
обувь, шины, игрушки,
презервативы и т.д.Работники промышленных
производств, медицинские
работники, люди, исполь¬
зующие такие изделияКраски для волос,
лакиП арафенилеидиамин,
сульфат и хлорид кобальтаПарикмахерыСинтетический
клей, адгезивыЭпоксидный клей, смолыРаботники промышленных
производствНекоторые вещества (антибиотики, сульфаниламиды, рети-
иоиды, некоторые психотропные средства, а также некоторые
наружные лекарственные средства) могут вызвать повышение
чувствительности кожи к воздействию солнечных лучей — фото¬
сенсибилизацию. при этом возникает фотодерматит, являющийся
разновидностью аллергического контактного дерматита. В этом
случае высыпания появляются на открытых у^іастках кожи, не за¬
щищённых одеждой от солнца.
316 Глава 1ПатогенезАллергический контактный дерматит относят к реакциям FJ
(IV тип по классификации Джелла и Кумбса). Он развивается че
рез 10—14 сут после первичного контакта (период сснсибилиза
ции) и через 12—48 ч после повторного контакта с виновным ал
лергеном.Клиническая картинаКлинические проявления простого контактного дерматит
и аллергического контактноіо дерматита сходны: покраснение
отёчность кожи; появление мелких пузырьков и крупных пузы
рей, наполненных жидкостью, локализованных в местах нспосред
ственного контакта с повреждающим веществом. Иногда таки
пузыри сливаются, лопаются, образуя обширные мокнущие очаги
которые могут нагнаиваться вследствие присоединения вторично]
инфекции. В особенно тяжёлых случаях воспаление кожи може
носить распространённый характер.Диагностика• Физикальное обследование (см. выше).• Аллергологическое обследование: сбор аллергологическол
анамнеза (см. соответствующий раздел), постановка апплика
ционных тестов {paich-тесты) с использованием стандартны
наборов аллергенов для тестирования (не ранее чем через ме
сяц после появления острого контактного дерматита, когд
наступает стадия регресса или ремиссия).Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику аллергического контактноп
дерматита проводят у пациентов с АтД, нумулярной экземой, псо
риазом, себорейным дерматитом, а/шергическими реакциями №
медикаменты, герпетическим поражением кожи, дерматомикозамиЛечениеОбщие принципы лечения аллергического контактного дерма¬
тита.• Элиминация подозреваемого вещества.• Наружная терапия: традиционные средства; топические глю-
кокортикоиды, в том числе комбинированные при признаках
инфицирования; увлажнягопше средства. В острый период
назначают компрессы с холодной водой, дубящими отварами,
Аллергические заболевания 317жидкостью Бурова^‘‘ через каждые 3—4 ч продолжительностью
15 мин с целью уменьшения мокнутия. Наружные глюкокор-
тикоиды способны быстро облегчить состояние больных и
купировать воспалительньЕе проявления на коже. Топические
глюкокортикоиды назначают при аллергическом контактном
дерматите средней степени тяжести или в стадию peipecca
при тяжёлом аллергическом контактном дерматите 3-4 раза
в сутки. Есть сведения об эффективности топических имму¬
нодепрессантов: пимекролимуса и такролимуса при нераспро¬
странённых формах аллергического контактного дерматита.• Фармакотерапия: при тяжёлом распространённом остром ал¬
лергическом контактном дерматите, сопровождающемся зудом
и экссудацией, возможно применение парентеральньЕх блока-
торов Н|-рецепторов гистамина 1-го поколения в сочетании с
системными глюкокортико идами; при ограниченном — при¬
менение блокаторов Н,-рецепторов гистамина 1-го поколения
внутрь.• Неэффективность местной терапии, а также распространение
бактериальной инфекции на обширную поверхность тела —
показание к назначению антибиотиков системного действия
(предпочтение следует отдавать макролидам).• Профилактика: пре крашение кон гак га с ашлсргеном; исключе¬
ние профессиональной вредности; при использовании косме¬
тики следует соблюдать осторожность; перед исїіользованием
нового косметического средства нужно проверять чувстви¬
тельность кожи к нему; необходимо ограничить применение
продуктов, содержащих сиирт и другие обезжиривающие ве¬
щества.КРАПИВНИЦАкрапивница — этиологически гетерогенное заболевание или
синдром, основным проявлением которого является волдырь (лат.
urfica). Волдырь — первичный элемент кожной сыпи — местный
отёк сосочкового слоя дермы, возникающий вследствие повыше¬
ния проницаемости сосудов, вазодилатации, ускорения тока кро¬
ви. Для волдыря характерны: в большинстве случаев кожный зуд,
иногда — жжение; ограниченный отёк кожи, варьирующий по раз¬
меру и форме; гиперемия; полное разрешение в период до 24 ч (от
318 Глава 13нескольких минут до нескольких часов); возникновение на любом
участке кожи. У 50% больных крапивница может сопровождаться
АО (отёком Квинке — отёком глубоких слоев дермы, подкожной
клет^іатки и подслизистого слоя (пищеварительного, урогениталь¬
ного трактов, верхних дыхательных путей).ЭпидемиологияОстрая крапивница возникает хотя бы 1 раз в течение жиз¬
ни у 10—20% (иногда до 25%) популяции, максимальную частоту
(15,7%) выявляют в возрасте до 40 лет. Частота встречаемости АО
составляет I случай на J0 000—150 ООО населения и не зависит
от расы и пола. Хроническую крапивницу чаще выявляют у жен¬
щин среднего возраста (около 30%). В общей популяции распро¬
странённость крапивницы составляет 0,05—0,50%; среди детей и
подростков — 2,1—6,7%. Наиболее часто крапивница возникает у
женщин. Заболевание встречается в любом возрасте, но преиму¬
щественно — от 23 до 40 лет. Установлено, что у 49% больных вы¬
являют сочетание крапивницы и АО, у 40% — только крапивницу,
у 11% — изолированный АО.КлассификацияЕдиной признанной во всём мире классификации крапивни¬
цы не существует. Предлагают рассматривать крапивницу по про¬
должительности течения [острая (проявления длятся меньше 6 нед)
и хроническая (проявления длятся дольше 6 нед)], по механизмам
развития (иммунная и неиммунная), по причине её возникновения
(идиопатическая, инфекционная, физическая, эндокринная, пси¬
хогенная, паранеопластическая и т.д.). Ниже приведена классифи¬
кация крапивницы, рекомендованная в Российском национальном
согласительном документе по крапивнице и АО, учитывающая
клинические формы, этиологию и патогенез.• Иммунологическая крапивницаАллергическая (IgE-зависимые реакции гиперчувствитель¬
ности).Аутоиммунная (аутоантитела к FceRl или IgE).^ Уртикарный васкулит (иммунные комплексы).
Комплементзависимая (дефицит С1-ингибитора).• Физическая крапивница (возникает под действием физических
стимулов)❖ Механическая:•f дсрмографичсская (кратковременное механическое воз-
действие);
Лплергические заболевания 319^ замедленная крапивница от давления (длительное мест¬
ное воздействие давления);
вибрационная (воздействие вибрации).0^ Температурная:♦ тепловая контактная (воздействие тепла);^ холодовая контактная (воздействие холода).O' Возникающая под действием других факторов:> солнечная (ультрафиолетовое облучение);■f анафилаксия/крапивница, вызванная физическим уси¬
лием (физическое напряжение).• Особые формы крапивницы:^ аквагенная (контакт с водой);О- контактная (контакт с ирритантами и т.д.);❖ холинергическая (физические упражнения, стресс, пере¬
гревание и т.д.);адренергическая (физическая нафузка, стресс и т.д.);^ крапивница, вызванная не IgE-опосредованной дегрануля¬
цией тучных клеток (прямое активирующее действие аген¬
тов на тучные клетки, например, опиатов, пищевых до¬
бавок);^ медикаментозная крапивница с отличными от описанных
выще механизмами развития (приём НПВС, ингибиторов
АПФ и др.).• Идиопатическая крапивница (причинный фактор не установ¬
лен).По степени тяжести выделяют: лёгкую, средней степени тяжести и
1'яжёлую формы. У одного пациента может быть 2 типа крапивни-
иы и более. Она может быть самостоятельным заболеванием (пер-
иичной) или симптомом различных заболеваний (вторичной). Не¬
которые клинические ситуации характеризуются изолированными
АО без крапивницы, например АО с дефицитом С1-ингибитора
(см. раздел «Ангиоотёки»).Этиологиякрапивница — полиэтиологическое заболевание. Она мо¬
жет быть вызвана воздействием лекарственных средств, пище¬
выми продуктами, ядом насекомых, контактным путём (латекс);
IgG-аутоантителами к FceRI или IgE (при аутоиммунной крапив¬
нице); СЗа и С5а иммунными комплексами (при ревматоидном
артрите, СКВ, синдроме Шегрена, уртикарном васкулите, сыво¬
320 Глава 13роточной болезни и др.). Нередкая причина развития и триггер
обострений крапивницы — инфекционные агенты: вирусы (осо¬
бенно гепатитов А, В и С, вирус Эпштейна—Барр и др.), бактерии
(стрептококки, стафилококки, Helicobacter pylori, кишечная палоч¬
ка, нейсерии, микоплазмы и др.), грибы, паразиты (лямблии, гель¬
минты и др.). В развитии некоторых форм крапивницы участвуют
генетические факторы [синдром Макла-Уэлса {МисЫе- Wells) име¬
ет аутосомно-доминантный тип наследования (Jq44) и характери¬
зуется наличием ХОЛОДОВОЙ крапивницы в сочетании с прогресси¬
рующей нейросенсорной тугоухостью, амилоидозом, артралгиями
и миалгиями]. Генетические факторы, вероятно, определяют об¬
разование аутоантитсл у больных с аутоимунной крапивницей.ПатогенезВозникновение гиперемированнош волдыря с зудом связано
с повышением проницаемости мелких сосудов сосочкового слоя
кожи; расширением сосудов; пер и васкулярной инфильтрацией (эо-
зинофилами, базофилами, нейтрофилами, С04^Т-лимфоцитами),
вызванной каскадом реакций вследствие дегрануляции тучных
KjieTOK при их активации за счёт иммунных, неиммунных или не¬
известных механизмов. Аллергическая крапивница обусловлена I,
реже II и III типами реакций гиперчувствительности. Как правило,
сё выявляют при остром течении заболевания. В основе крапивни¬
цы, возникающей при гемотрансфузиях, лежит цитотоксический
тип реакций гиперчувствительности; при сывороточной болезни —
имімунокомплексньїй. в развитии хронической идиопатической
крапивницы участвует аутоиммунный механизм — у 40—50% па¬
циентов в крови вьшвляют аутоантитела (IgGl, IgG3, в меньшей
степени lgG4) к а-цепи FceRI и реже — к IgE, фиксированным
на клетках. Их взаимодействие приводит к дегрануляции тучных
клеток и базофилов, чему способствует активация системы ком¬
племента с образованием анафилатоксина С5а. Неаллергическая
крапивница и АО могут быть обусловлены следующими механиз¬
мами: повышением концентрации гистамина при снижении ско¬
рости его инактивации; избыточным выделением ацетилхолина;
нарушением метаболизма арахидоновой кислоты (торможение ци-
клооксигеназного пути с уменьшением продукции простагландина
Е2 и активация лииооксигеназного пути её превращения с образо¬
ванием избыточного количества лейкотриенов С4, D4, Е4); нако¬
плением брадикинина, повышающего сосудистую проницаемость
Аллергические заболевания 321( ггим эффектом обладают ингибиторы АПФ); активацией системы
комплемента классі^сским (дефицит С1-ингабитора) или альтер¬
нативным путём (рентгеноконтрастные средства, декстраны, ин-
(|>екция).Клиническая картинаМногообразные формы крапивницы имеют сходные клиниче¬
ские проявления, за исключением некоторых видов физических
крапивниц, особых форм крапивниц и уртикарного васкулита. На-
•ки1ьный симптом, как правило, зуд, вслед за которым появляются
т>1сыпания — волдыри характерного вида, напоминающие следьі
от крапивы или комариных укусов. Волдыри либо увеличиваютсяІІ размерах, либо остаются небольшими (1—5 мм). Крупные вол¬
дыри имеют тенденцию превращаться в кольцевидные злсмсїі-
іьі с просветлением в центре. Диаметр таких колец эритемы и
отёка может достигать 20 см. Обычно высыпания то появляются,
го исчезают; они могут сохраняться в течение нескольких часовІІ одном месте, а затем исчезают и вновь появляются в другом.
Цвет элементов, как правило, бледно-розовый; форма может быть
овальной, кольцевидной, дугообразной, полициклической, при¬
чудливой. АО проявляется более диффузньЕм набуханием рых^юй
ІЮДКОЖНОЙ соединительной ткани в области тьшьной поверхно¬
сти кистей и стоп, век, губ, гениталий, слизистых оболочек. Отёк
иерхних дыхательных путей может вызвать нарушение дыхания,
которое нередко ошибочно принимают за приступ бронхиальной
астмы. Отёк чаше асимметричен, сопровождается незначитель¬
ным зудом. Хроническая крапивница характеризуется длительным
течением, высыпания обильнее в вечернее и ночное время (свя-
іано с суточными ритмами секреции гистамина). Развитие АО с
^юкадизацией в области гортани — жизнеугрожающее состояние
и связи с возможностью асфиксии.Диагностика• Физикальное обследование.• А;1лергологическое обследование (см. соответствующий раз¬
дел).• Лабораторные и инструментальные исследования.❖ Клинический анализ крови: эозинофилия характерна для
атопии или паразитарного заболевания; лейкоцитоз, сдвиг
лейкоцитарной формулы влево и повышение СОЭ — при¬
322 Глава 13знаки воспаления; резкое ускорение СОЭ в сочетании
с повышением уровня СРВ характерны для уртикарного
васкулита; патологическая формула с изменением числа и
морфологии лимфоцитов может указывать на лимфопро-
лиферативные заболевания.❖ Общий анализ мочи: протеинурия и изменение плотности
мочи — признак поражения почек при аутоиммунных за¬
болеваниях.❖ Биопсия кожи (проводят при подозрении на уртикарный
васкулит).^ Биохимический анализ крови (определяют СРВ, общий бе¬
лок, билирубин, глюкозу, активность аланинаминотранс-
феразы и аспартатамииотрансферазы).<0^ Ревматологические пробы (антинуклеармые антитела, СРБ,
криопреципитины) по показаниям.Гормональное исследование крови (тироксин свободный
(Т4), тиреотропный гормон, антитиреоидные антитела].^ Бактериологическое исследование фекалий и посевы со сли¬
зистых оболочек ротоглотки и других возможных очагов
инфекции (по показаниям).Паразитологическое обследование (копроовоиистоскопия,
выявление антител к антигенам токсокары, эхинококка,
описторхиса, трихинеллы, лямблий) по показаниям.
Определение маркёров вирусных гепатитов.❖ Ультразвуковое исследование органов брюшной полости,
щитовидной железы, почек (по показаниям).О- Кожный тест с аутологичной сывороткой крови при подо¬
зрении на аутоиммунную крапивницу.^ Гастроскопия с верификацией Helicobacter pylori (no показа¬
ниям).❖ Дуоденальное зондирование с посевом жёлчи (по показа¬
ниям).^ Рентгенография органов грудной клетки и придаточных па¬
зух носа (по показаниям).При подозрении на физическую крапивницу проводят тесты,
представленные в табл. !3-6 (за 48 ч до проведения тестов необхо¬
димо отменить блокаторы Н,-рецепторов гистамина).
Лі и іергические заболевания323I аГ)лица 13-6. Диагностические тесты при физической крапивницеФорма крапивницыТестДермографическаяШтриховое раздражение предплечья шпателемХолинергическаяФизические упражнения:
интенсивная ходьба до 30 мин,
бег на месте 5-15 мин.Погружение в горячую ванну (40—45°С)
на 10-20 мин.Локальный фармакологический тест с метахоли-
номОграниченнаяіспловаяЦилиндр с горячей водой (50-55“С) на 5 минХолодовая*Аппликация кубика лы1а в области предплечья
на 10-15 мин.Выполнение физических упражнений в течение
15 мин на холоде (4°С) для диагностики Холодо¬
вой холинергической крапивницы.Пребывание в холодной комнате (4“С) без одеж¬
ды в течение 10—20 мин для диагностики си¬
стемной ХОЛОДОВОЙ крапивницы■}амеяленная
or давленияХодьба в течение 20 мин с грузом 6-7 кг, под¬
вешенным на плечоВибрационнаяПрикладывание к предплечью работающего ла¬
бораторного вибратора на 4 минЛкваїенналНаложение водного компресса температурой
35°С на 30 минСолнечнаяОблучение кожи светом разной длины волны* В случае соп>тствую1цего дермографизма необходимо провести модифицирован-
111,1 й тсст: пофузить предплечье в холодную воду (4°С) на 10 мин.Дифференциальная диагностикаКрапивницу необходимо дифференцировать с заболеваниями и
состояниями, которые сопровождаются уртикариыми высыпаниями.Уртикарный васкулит, или ангиит — кожный васкулит с преи-
му1дественным поражением венул, проявляющийся рецидивирую¬
щими уртикарными высыпаниями с гистопатологическими при-
шаками лейкоцитокластического васкулита. Во многих случаях
является идиопатическим, иногда может развиваться на фоне ауто¬
иммунных, инфекционных, онкологических заболеваний и лекар¬
ственных реакций. Кожные элементы при уртикарном васкулите —
324 Глава 13эритематозные, отёчные, ограниченные волдыри. Отличительные
черты волдыря при уртикарном васкулите — летехии, уплотнения,
резидуальное гемосидериновое окрашивание и транзиторная ги-
перпигментапия, а также длительное сохранение элементов (более
24 ч). Больные чаще жалуются на жжение и болезненность, чем на
зуд. В ряде случаев уртикарный васкулит сопровождается такими
признаками, как livedo reticularis, АО, узелки и макулярная эри¬
тема. Иногда пораже-ние кожи при уртикарном васкулите ничем
не отличается от поражения кожи при обычной крапивнице. Урти¬
карный васкулит часто сопровождается системными проявления¬
ми (артралгией, абдоминальными симптомами и др.).Пигментная крапивница (мастоцитоз) — ограниченное или си¬
стемное заболевание, обусловленное пролиферацией тучных кле-
ток в коже и других органах. Проявляется обычно множественны¬
ми высыпаниями на коже в виде мелких пятен округлой формы
красно-бурого цвета (мелкопятнистая форма) или несколько воз¬
вышающимися папулами (папулёзная форма). Патогномоничный
симптом для пигментной крапивницы — феномен трения Унны—
Дарье — набухание и покраснение пятен через несколько минут
после потирания их пальцем или шпателем. Одновременно по¬
является зуд. Может осложнять другие формы атопии (например,
аллергию на яд перепончатокрылых), вызывая тяжёлые реакции
с сосудистым коллапсом. Встречается при системном мастопитозе
(генерализованная форма заболевания с инфильтрацией тучными
клетками костей, печени, лимфатических узлов и селезенки).Дефицит С1-эстеразы (см. раздел «Ангиоотёки»)Также дифференциальную диагностику крапивницы проводят
у пациентов с многоформной экссудативной эритемой, строфулю-
сом, герпетиформным дерматитом Дюринга, небуллёзным пемфи-
гоидом, буллёзным пемфигоидом, чесоткой, полиморфными вы¬
сыпаниями у беременных и др.ЛечениеЛечение крапивницы включает:• этиологическое лечение;• патогенетическое (системное медикаментозное) лечение:^ купирование обострений;❖ подбор адекватной базисной терапии, применение которой
приведёт к минимизации или полному исчезновению сим¬
птомов заболевания;
Лппергические заболевания 325• лечение сопутствующей патологии;• мониторинг.Этиологическое лечение включает элиминационныс мероприятия
мри выявлении этиологически значимых аллергенов у больных ал¬
лергической крапивницей (см. соответствующий раздел); соблюде¬
ние общей гипоалл ер генной или индивидуальной элиминационной
диеты; исключение подозреваемых лекарственных препаратов; не
рекомендуется применение НПВС в период обострения крапивни¬
цы, а также ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензина-П при
Псшичии АО; эрадикация инфекционных и хронических воспали¬
тельных процессов; больным с физической крапивницей следует
и вбегать воздействия провоцирующлх факторов; нужно проводить
информирование больных о характере заболевания.Патогенетическое (системное медикаментозное) лечение:• Блокаторы Н,-рецепторов гистамина. Принимают внутрь
(предпочтительно последнего поколения: дезлоратадин, лсво-
детиризин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин, эбастин).
Возможно применение блокаторов Н,-рецепторов гистамина
со стабилизирующим действием на мембраны тучных клеток
(кетотифен) до 6 мес. Больным с тяжёлым течением крапив¬
ницы, особенно при развитии АО, показано парентераль¬
ное введение блокаторов Hj-рецепторов гистамина (1-го по¬
коления). В некоторых случаях используют сочетание Н,- и
Н 2“ блокаторов.• Системные глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон)
применяют парентерально коротким курсом для купирования
обострения. В случае упорного течения и отсутствия эффек¬
та от лечения НПВС принимают в низких дозах (преднизо-
лои или метшпіреднизолон) внутрь ежедневно или через день
с постепенным снижением дозы до минимальной или до пол¬
ной отмены, в некоторых тяжёлых случаях используют про¬
лонгированные формы глюкокортикоидов.• При тяжёлом течении по показаниям проводят дезинтоксика-
ционную терапию (гемодез и др.).• Пищеварительные ферменты, сорбенты — по показаниям.• При эффективности антигистаминных препаратов возможно
проведение курса гистаглобулина.• При крапивнице с тяжёлым течением, торпидной к традици¬
онному лечению, ассоциированной с аутоиммунными заболе¬
326 Глава 1 Званиями, могут оказаться эффективными иммунодепрессан¬
ты, гидроксихлорохин, сульфасалазин.• Назначение трициклических антидепрессантов обосновано на¬
личием депрессивных расстройств у больных хронической
крапивницей, а также их антигистаминным и антихолинерги-
ческим действием.Симптоматическое лечение проводят по показаниям в соответ¬
ствии с выявленной сопутствующей патологией (лечение: анти¬
бактериальное, противогрибковое, направленное на коррекцию
дисбактериоза, противоязвенное, тиреоидными гормонами и др.).АНГИООТЁКИАО является результатом локального повышения пронидаемости
подслизистых и подкожных капилляров и венул. Почти 50% боль¬
ных крапивницей предъявляют жалобы на АО. В этих случаях и
крапивница, и АО являются симптомами одного заболевания.ЭпидемиологияНаследственный АО выявляют редко. Он составляет не более
2% всех случаев АО. Предполагают, что это заболевание встреча¬
ется с частотой 1:10 000-1:50 ООО.КлассификацияПриведена подробная классификация АО с учётом разнообра¬
зия клинических форм и этиологических факторов заболевания.
По клинической характеристике• По течению:❖ острый (до 6 нед);❖ хронический (более 6 нед).• По сочетанию с крапивницей:❖ изолированный;❖ сочетанный.По возможному механизму развития• С преимущественным вовлечением системы комплемента:О* наследственнь[й АО:4^ I тип — абсолютный дефицит С1-ингибитора (изолиро¬
ванный АО);^ II тип — относительный дефицит с 1-ингибитора (изо¬
лированный АО);
Аллергические заболевания 327> III тип (эстрогензависимые отёки) — без дефицита
С1-ингибитора (изолированный АО).^ Приобретённый АО: приобретённый дефицит С1-ин¬
гибитора (при лимфопролиферативных, аутоиммунных,
инфекционных заболеваниях);'f I тип — абсолютный (изолированный АО);4- II тип — относительный с образованием аутоантител
к СІ-ингибитору (изолированный АО).• С участием других механизмов:О" вызываемый ингибиторами АПФ (изолированный АО);^ обусловленный гиперчувствитслъностью к лекарственным
препаратам, пищевым продуктам, укусам и ужалениям насе¬
комыми (в большинстве слу^іаев сочетается с крапивницей);^ возникающий на фоне очаговой инфекции (может быть
сочетанным);❖ ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями (мо¬
жет быть сочетанным).• Идиопатический (может быть сочетанным).ЭтиологияI и II типы наследственного АО обусловлены генетически де¬
терминированным абсолютным или относительным дефицитом
с 1-ингибитора, при III типе его концентрация и функция не изме¬
нены. С1-ингибитор относится к семейству ингибиторов серино-
иых протеаз и регулирует активность нескольких систем: компле¬
мента (С1), калликреин-кининовой, свёртывания крови (факторы
XII и XI) и фибринолиза (плазмин). Ген, кодирующий его синтез,
локализован на длинном плече хромосомы 11 {llq}2-ql3.1). Из¬
вестно более 150 мутаций, приводящих к нарушению структуры
и функции С1-ингибитора. При I типе выявляют снижение (как
правило, на 50% и более) концентрации и функциональной ак¬
тивности, при II типе ~ уменьшение активности (не менее чем
в 2 раза) при нормальном или повышенном уровне С1-ингибитора.
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. При
приобретённой форме АО причиной дефицита служит избыточ¬
ное потребление с 1-ингибитора (I тип) или образование к нему
аутоантител (И тип). Заболевание возникает при опухолях (лим-
(|)Опролиферативных заболеваниях и др.), аутоиммунных и инфек¬
ционных заболеваниях. Эстрогензависимые отёки встречаются у
жонщин. Механизм их развития не ясен; предполагают, что забо¬
328 Глава 13левание связано с усилением образования брадикинина и замед¬
лением его разрушения за счёт снижения активности АПФ (кини-
иазы) под влиянием эстрогенов. Этиология АО, сопровождающих
крапивницу, описана в разделе «Крапивница».ПатогенезПри наследственном АО повреждение гена приводит к зна¬
чительному уменьшению количества С1 ■'ингибитора либо ген
кодирует синтез достаточного количества дисфункционального
СI-ингибитора. Во время приступа наследственного АО актива¬
ция комплемента по классическому пути приводит к появлению
анафилатоксинов СЗа, С4а и С5а, которые вызывают повышение
проницаемости капилляров и возникновение отёка. Неконтроли¬
руемая активация калликреина приводит к повышению плазмен¬
ных кининогенов, высвобождению разных кининов (брадикинина,
калликреина), повышающих сосудистую проницаемость, вазоди-
латацию, сокращение гладких мышц кишечника. При АО, не свя¬
занных с патологией системы комплемента (при приёме ингиби¬
торов АПФ), может быть нарушен основной ме.ханизм деградации
брадикинина и снижен уровень ангиотензииа И.Клиническая картинаНаследственный или нриобретён/шй АО люжно заподозрить у
пациентов с рецидивирующими глубокими отёками кожи (незу¬
дящие, бледные) любой локализации, периодическими интенсив¬
ными болями в животе, служащими поводом для неоднократных
госпитализаций в хирургические стационары. Обострения связаны
с травмой, стоматологическим вмешательством, стрессом, острым
респираторным заболеванием. В ряде случаев есть схожий семей¬
ный анамнез. Традиционная противоаллергическая терапия неэф¬
фективна. Смертность при наследственном АО достигает 30—40%
и вызвана в основном обструкцией верхних дыхательных путей.АО, не связанные с патолоіией системы комплемента, характе¬
ризуются интенсивным глубоким отёком кожи и нодкожных тка¬
ней (отёк, как правило, горячий, гнпереліированный, может со¬
провождаться зудом и крапивницей).ДиагностикаПри лабораторной диагностике наследственного АО определя¬
ют концентрацию и функциональную активность С1-ингабитора м1
Аллергические заболевания 329компонентов системы комплемента (Clq, С2, С4). Диагностика АО,
НС связанных с патологией системы комплемента, описана в раз¬
деле «Крапивница», Дифференциальную диагностику наследствсн-
1К)[’о и приобретённого АО проводят с другими видами АО, отё¬
ками при гипотиреозе, узелковом васкулите, синдроме сдавления
иерхней полой вены, заболеваниях печени, почек и др.ЛечениеОбщие принципы лечения; купирование острого отска; базис¬
ная терапия; профилактика вероятного отёка.Купирование острого АО:• немедикаментозное лечение: проведение экстренной инту¬
бации или трахеостомии при необходимости; гемодинамиче-
ский контроль;• лечение препаратами крови: свежая или свежезамороженная
нативная шіазма в дозе 250—300 мл (использование ограниче¬
но из-за возможного инфицирования больного); за рубежом
отдают предпочтение концентрату С1-ингибитора (в России
не зарегистрирован);• лечение андрогенами (даназол, станазол или метилтестостерон)
до Kj7MHK4ecKOH ремиссии с последующим снижением дозы;• лечение антифибринолитическими лекарственными средствами
(е-аминокапроновая кислота или трансксамовая кислота);• при отёках в области лица и шеи дополнительно вводят си¬
стемные глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон) или
фуроссмид.Базисную терапию наследственного АО проводят в период ре¬
миссии; лечение андрогенами или антифибринолитическими ле¬
карственными средствами.Профилактика включает следующие основные мероприятия:
обучение больного профилактике обострений; информирование
(больным) врачей других специальностей об имеющемся забо¬
левании; но возможности избегать оперативных вмешательств,
травм, стрессовых ситуаций, простудных заболеваний; санация
очагов хронической инфекции (зубы, миндалины и др.), а также
•>радикация Н. pylori; проведение премедикации перед инвазивны¬
ми методами обследования, стоматологическими и оперативными
іімешательствами, включающей приём антифибринолитичсских
лекарственных средств, андрогенов (начинать приём за несколько
330 Глава 13дней до вмешательства и продолжать в течение нескольких дней
после); перед оперативным вмешательством также показано вну¬
тривенное введение плазмы и аминокапроновой кислоты; оказа¬
ние самопомощи при жизнеуфожаюпїих состояниях; не рекомен¬
дуется приём ингибиторов АПФ, эстрогенсодержащих препаратов
(контрацептивов, проведение гормональной заместительной тера¬
пии), активаторов плазминогеиа (стрептокиназы, алтепазы и др.).Лечение приобретённого АО, связанного с патологией системы
комплемента, предполагает в первую очередь лечение заболева¬
ний, вызвавших эту патологию, и применение вышеперечислен¬
ных лекарственных средств.ИНСЕКТНАЯ АЛЛЕРГИЯИнсектная аллергия — совокупность а-тлергических реакций, воз¬
никающих при контактах с насекомыми и их метаболитами: при
укусах, ужалениях насекомыми, соприкосновении с ними, вдыха¬
нии частиц тел насекомых или продуктов их жизнедеятельности.Инсектные аллергены попадают в организм различными путями:• с ядом при ужалении перепончатокрылыми насекомыми;• со слюной при укусах кровососущими насекомыми;• ингаляционным путём при попадании чешуек тел, частиц хи¬
тинового покрова и метаболитов инсектного происхождения
в состав домашней пыли, а также при профессиональном
контакте;• контактным путём при непосредственном контакте с насеко¬
мыми и/или продуктами их жизнедеятельности.ЭпидемиологияАллергию к яду жалящих насекомых выявляют у 0,4-8% населе¬
ния. Группу риска составляют пчеловоды (15—43%), а также лица,
живущие вблизи пасек. Летатьиость при анафилактических реак¬
циях на яд перепончатокрылых составляет от 64 до 84%. Множе¬
ственные ужатения, вызывающие токсические реакции, выявляют
у 7% больных, летальность при этом составляет 2-36%. Наличие^
пигментной крапивницы (мастоцитоза) — фактор риска серьёзных
или даже фатальных реакций на ужаления, Распространённость
иисектной аллергии на укусы кровососущих насекомых составляем
7-20%, Описаны случаи АШ после укусов комаров и клопов.
Аллергические заболевания 331КлассификацияГиперергические реакции, возникающие при ужалении/укусе
масекомыми, классифицируют по типам:• аллергические реакдии ГНТ;• аллергические реакции ГЗТ;• токсические реакции;• ложноаллергические (псевдоаллергические) реакции.
ЭтиологияНаиболее значимыми, способными вызывать острые аллерги¬
ческие состояния, являются ужаления насекомых отряда перепон¬
чатокрылых, который включает оредставитслей семейства Vespi-
(lae (настоящие осы, лосинные осы, шершни, бумажные осы),
семейства Apidae (пчёлы и шмели), а также Formicidae (семейство
муравьев). Яд перепончатокрылых содержит низкомолекулярные
соединения (биогенные амины, аминокислоты, фосфолипиды),
основные пептиды (мелиттиц — один из основных аллергенов
яда пчелы, апамин, MCD-пептид и др.) и высокомолекулярные
белки-ферменты (фосфолипаза А2, гиалуронидаза, щелочная и
кислая фосфатазы, эстеразы, ариламидазы и др.). Биогенные
амины вызывают расщирение и повышение проницаемости со¬
судов и боль; пептиды и фосфолипаза — токсические эффекты;
(|)ерменты и высокомолекулярные пептиды — аллергические ре¬
акции.Нежаляших насекомых, вызывающих инсектную аллергию,
условно можно разделить на кровососущих (комары, мошки, слеп¬
ки, клопы, вши, блохи и др.), кусающих (жуки, тараканы и др.) и
мскусающих (хирономидии, бабочки и др.). Слюна кровососущих
насекомых содержит токсические, анестезирующие, противосвёр-
ті^іваюшие вещества.ПатогенезВ большинстве случаев развитие аллергической реакции на
ужалсние/укус или контакт с метаболитами насекомых обуслов¬
лено I типом (IgE-опосредованньте) реакций (по классификации
ііжелла и Кумбса), реже — III типом (иммунокомплсксные). В
зависимости от преобладания в составе иммунного комплекса ан-1 и гена или антител выделяют 2 юшнические формы заболевания
(при избытке антигена развивается местная реакция с инфильтра¬
332Глава 13цией ткани нейтрофилами по типу феномена Артюса; при избыт¬
ке антител возникают изменения по типу сывороточной болезни).
При ужал с ниях/у кусах большим числом (десятки, сотни) насеко¬
мых чаще развиваются токсические реакции. В основе развития
псевдоаллергических реакций лежит первичное неспецифическое
действие некоторых компонентов яла или слюны, приводящее
к высвобождению гистамина.Клиническая картинаАллергические реакции при инсектной аллергии могут быть
местными, системными или органными, с преимущественным по¬
ражением отдельных органов и тканей. Местные аллергические
реакции характеризуются гиперемией и отёком в месте ужале-
ния/укуса диаметром не меньше 10 см и сохраняющимися не мень¬
ше 24 ч. Выражен сильный кожный зуд. При развитии системньп
поражений различают легкую, средней тяжести и тяжёлую степені
проявления, а также АШ (табл. 13-7). АШ развивается через не¬
сколько секунд или минут после ужален ия/укуса.Таблица 13-7. Классификация системных реакций при ужален и и или уку¬
се насекомымиСтепеньтяжестиКлинические проявленияЛёгкаяГенерализованная везикулёзная, папулезная или ге¬
моррагическая сыпь; генерализованная крапивница,
распространённая гиперемия кожи, зуд, недомогание,
тревожность (беспокойство)СредняяЛюбой из вышеперечисленных симптомов, а также 2
или более из следующих; распространённый ангионев-
ротический отёк, чувство сдавления в груди, тошнота,
рвота, диарея, боль в животе, боль в области сердца,
головокружен иеТяжёлаяПриступы удушья в сочетании с любым из вышепере¬
численных симптомов, а также 2 или более из следую¬
щих: одышка, кашель с вязкой мокротой, дисфагия,
осиплость голоса или афония, страх смерти, сонли¬
вость, слабость, спутанность сознанияАнафилакти¬
ческий шокЛюбой из вышеперечисленных симптомов, а также
паление артериального давления, коллапс, потеря со¬
знания, недержание мочи, ка.ла, цианоз
Л; I лергические заболевания 333Отсроченные реакции могут возникать при иммуноком-
iijECKCHOM типе реакции гиперчувствительности, в месте ужале-IIия/укуса через 8—12 ч появляются кровоподтёк, волдырь, плот¬
ные инфильтраты, не исчезающие в течение 2—3 сут. Отсрочен¬
ные системные реакции развиваются в срок от 2 ч до 3 нед после
ужсыения или укуса и могут проявляться лихорадкой, артралгией,
увеличением лимфоузлов, крапивницей, отёком Квинке, гемор-
[)игической сыпью. После ужаления/укуса возможны местные и
системные поражения нервной системы (преходящие анестезия и
парез ужаленной конечности; генерализованные судороги, тетра-
ил и парапарез, спутанность сознания, афазия, психоорганиче¬
ский синдром, депрессия, сильная головная боль, головокруже¬
ние, потеря слуха, боль и щум в ушах, невриты периферических
или черепно-мозговых нервов и другие поражения, чаще обрати¬
мого характера); поражение кровеносной (васкулиты) и мочевыде¬
лительной систем (нефропатии). При ужален иях/укусах большим
числом (десятки, сотни) насекомых чаше развиваются токсиче¬
ские реакции. При этом больные предъявляют жалобы на голов¬
ную боль, тошноту, рвоту.Диагностика• Физикальное обследование.• Аллергологи чески й анамнез (см. соответствующий раздел).• Лабораторные и инструментальные исследования: клини¬
ческий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический
анализ крови и другие исследования; определение функции
внешнего дыхания; электрокардиография; ультразвуковое ис¬
следование внутренних органов проводят по показаниям при
наличии патологических воспалительных реакций со сторо¬
ны дыхательной, кровеносной и других систем для уточнения
степени тяжести и осложнений аллергического заболевания,Дифференциальную диагностику проводят с токсическими и
псевдоаплергическими реакциями.ЛечениеОбщие принципы лечения:• элиминация аллергена, мероприятия для уменьшения всасы¬
вания яда (наложение жгута на 20 мин выше места ужаления;
холод на место ужаления; удаление жала пчелы; обеспечение
334 Глава 1 ‘покоя и возвышенного положений конечности, в которую
произоиию ужаление);• симптоматическое лечение, їіаправленное на устранекие раз
вившейся реакции;. АСИТ;• профилактика.Для купирования симптомов ипсектной аллергии применяют ле¬
карственные средства нескольких групп.• Блокаторы Н,-рецепторов гистамина 1-го или 2-го поколения,• Системные глюкокортикоиды.• Си\штоматическис средства [прессорные амины (эпинефрин),
эуфштлин* (аминофиллин), р^'^^^^исты]. Подбор препарата
проводят индивидуально с учётом тяжести заболевания, пере¬
носимости лекарственного средства и возраста пациента.Лечение АШ — см. соответствующий раздел.АСИТ (см. соответствующий раздел) проводят в специализиро¬
ванном аллергологическом стационаре при наличии в нём отделе¬
ния интенсивной терапии, поскольку существует угроза системных
и анафилактических реакций на введение инсектных аллергенов,
13 осенне-зимний период (вне сезона вылета насекомых). Для про¬
ведения АСИТ аллергенами жалящих насекомых в клиниках Ев¬
ропы и США используют коммерческие лекарственные средства,
приготовленные на основе ялов ос и пчёл.Профилаїсгика: необходимо соблюдать меры предупреждения
ужалсния перепончатокрылыми насекомыми (находиться вдали от
пасек и других мест скопления насекомых; в сезон вьыета пчёл
не пользоваться пахнущими веществами, не принимать и не гото¬
вить пищу на улице; на окна в доме поставить москитные сетки;
при работе в саду или огороде оставлять минимум открытых частей
тела, надевать обувь на плотной подошве и головной убор), иметь
при себе паспорт больного аллергическим заболеванием (см. соот¬
ветствующий раздел) и противошоковый комплект, при наличии
профессионального заболевания, связанного с инсектной аллерги¬
ей, следует решить вопрос о смене места работы больного.ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯЛекарственная аллергия (ЛА) — осложнения лекарственной те¬
рапии, опосредованные иммунными механизмами. В отличие от
Лплергические заболевания 335осложнений медикаментозного лечения неаллергического карак-
icpa, ЛА имеет следующие особенности:• нет дозозависимости, т.е. ЛА возникает при попадании даже ми-
нимального количества лекарственного средства (аллергена);• Л А возникает не раньше чем через 5—7 сут после первого при¬
менения препарата (период, необходимый для фазы сенсиби¬
лизации);• ЛА клинически проявляется в виде классических симптомов
аллергических заболеваний;• симптомы ЛА повторяются, их тяжесть усугубляется при по¬
следующих введениях лекарственного средства;• ЛА может возникать на лекарственные средства одной группы
или разных групп, имеющие сходную химическую структуру и
обладающие перекрёстными аллергенными свойствами.ЭпидемиологияРаспространённость Л А, по результатам разных исследовате¬
лей, колеблется в широких пределах — от 1 до 30%, Среди пре¬
паратов, служащих причиной развития аллергических реакций,
на первом месте находятся пенициллины (как природные, так и
сиіггетические и полусинтетические) — 0,7-55% (в 0,002% слу¬
чаев возникает АШ) и большинство р-лактамных антибиотиков,
затем НПВС — до 25%, антибиотики других групп — 0,8—18%,
сульфаниламиды — 0,5-10%, препараты, влияющие преимуще¬
ственно на тканевые процессы, — до 8%, местные анестетики —
до 6%, йод- и бромсодержашие препараты -* до 4%, вакцины и
сыворотки — до 1,5%, другие группы лекарственных средств — до
18%. Доля Л А в структуре аллергопатологии колеблется в преде¬
лах 4,5—7%,КлассификацияКлассификация истинной ЛА по механизмам развития;• анафилактический тип (может развиваться на чужеродные
сыворотки, пенициллины, сульфаниламиды, анальгетики, ви¬
тамины, препараты теофиллинового ряда);• цитотоксический тип (в ответ на метиддопу, метициллин®,
фенитоин);• иммунокомплексный тип (в ответ на пенициллины и другие
антибиотики, сыворотки, вакцины, сульфаниламиды, пира¬
336 Глава 1 Ззолоновые производные, анестетики, парааминосалициловую
кислоту);• клеточно-опосредованный тип (ГЗТ) [сульфаниламиды, алка¬
лоиды, соединения металлов (золото, ртуть), стрептомицин,
пенициллин, местные анестетики, антисептики];• реакции с нсуточнёнными механизмами;• комбинированная сенсибилизация (на одно лекарственное
средство возникагот аллергические реакции разных типов).Помимо истинной ЛА выделяют псевдоа.алергаческие реакции
на лекарственные средства.Этиологиял А может развиться на введение практически любого препа¬
рата. Лекарственные средства могут быть полноценными антиге¬
нами (белкового происхождения — препараты плазмы и крови,
гормоны и другие лекарства, высокомолекулярные соединения).
Большинство же лекарственных средств ~ неполноценные анти¬
гены — гаптены: неизменённые лекарственные средства, примеси
и продукты их распада, продукты биотрансформации или распада
ш vivo. В формировании ЛА играет роль реактогенность гаптена
и способность белков организма к конъюгации. Различные белки
обладают этими свойствами в неодинаковой степени (вероятно,
оно присуще в большей мере белкам-экссудатам при воспалитель¬
ных процессах). Специфичность иммунного ответа связана с хи¬
мической структурой лекарственных средств, конфигурацией его
молекулы или молекулы его метаболита; кроме того, иммунный
ответ направлен против белковой части конъюгата и поэтому ха¬
рактеризуется аутоагрессивными свойствами.ПатогенезИстинные а,'1лергические реакции на лекарственные средства
могут быть опосредованы одним из четырёх типов реакций гипер-
чувствительности (по классификации Джелла и Кумбса) или ш
комбинацией (см. соответствующий раздел).Псевдоаллергические реакции опосредованы теми же медиато¬
рами, что и при истинной аллергии, но иммунные механизмы i
этом не участвуют (табл. 13-8). Как правило, тяжесть возникшей
псевдоал л ерги ческой реакции во многом зависит от скорости вве¬
дения препарата и его концентрации.
Ліілерґические заболевания3371'аблица 13-8. Механизмы неаллергичсских (псевдоаллергических) реак¬
ций на лекарственные средстваМеханизм реакцииЛекарственные средства,
вызывающие реакциюы свобожде н ие медиато ров
(главным образом гистамина) из
гучиых клеток и базофиловДекстраны, опиаты, рентгенокон¬
трастные средства, анестетики, мио-
релаксанты, витамины группы В,
йод- и бром содержащие препараты,
полимиксин В и др.Илияние на обмен арахидоновой
кислотыНестероидные противовоспалитель¬
ные лекарственные средства, произ¬
водные пиразолона и др.Лктивация комплемента по аль¬
тернативному путиГамма-глобулин, другие белковые
препараты, ре нтге но контрастные
средства, анестетики, миорелаксанты
и др.ЦитотоксичностьХинин и др.Лктивация кин и новой системыНестероидные противовоспалитель¬
ные лекарственные средства, произ¬
водные пиразолона, местные анесте¬
тики и др.Высвобождение нейромедиато-
ровГл>'тамат, эритрозин и др.Возбуждение рецепторов веге¬
тативной нервной системы или
рецепторов раздраженияПрепараты, содержащие метабисуль¬
фит, местные анестетики и др.Эмболотоксический эффектДепонированные препараты пени¬
циллина и др.Нарушение угилизацииЛактоза, ілютен и др.Клиническая картина и патогенезКлинические симптомы при л А, независимо от механизма их
1>ормирования, носят полиорганный характер, проявляясь нару¬
шением функции органов и систем. Аллергические реакции на
медикаменты могут быть системными или с преимущественным
поражением отдельных органов и тканей.Лекарственные сыпи. Кожные высыпания — самый частый сим¬
птом ЛА, но по клиническим и морфологическим характеристи¬
кам они не отличаются от высыпаний другой этиологии, что соз¬
даёт определённые трудности для диагностики.
338 Глава 13К наиболее типичным аллергическим поражениям кожи при
Л А относят крапивницу и АО, контактный дерматит (см. соответ¬
ствующие разделы), полиморфные кожные высыпания: чаще эк¬
зантемы (до 75%), буллёзные высыпания, геморрагии, петехии и
другие виды сыпи. Механизмы развития — как аллергические, так
и псевдоаллергические.Фиксированная эритема проявляется одиночными, реже множе¬
ственными бляшками, пузырями или эрозиями на одном и том
же месте. Наиболее частая причина — приём сульфаниламидов,
НПВС, барбитуратов, антибиотиков фуппы тетрациклина.Фототокснческие реакции; реакции кожи на воздействие света
ультрафиолетового или видимого диапазонов на фоне действия
лекарственных средств (как местных, так и ДJ^я системного приме¬
нения). Причинные лекарственные средства — НПВС, хинолоны,
тетрациклины, фенотиазины, амиодарон, лекарственные средства
местного действия, хлорпромазин, препараты серы и др.Многоформная экссудативная эритема — синдром, характери¬
зующийся поражением кожи чаще конечностей (кистей и стоп)
и слизистых оболочек, в основе которого лежит повреждение со¬
судов дермы. Высыпания представлены пятнами, папулами, на¬
поминающими мишень, а также везикулами и пузырями. Сопро¬
вождается недомоганием, артралгиями, повышением температуры,
Многоформная экссудативная эритема может быть вызвана лю«:
бым лекарственным средством, чаше — пенициллином, сульфани-,
ламидами, барбитуратами, вакциной против полиомиелита, БЦЖІ
В последнее время многоформную экссудативную эритему связыч
вают с вирусной или бактериальной инфекцией. Нередко носит
рецидивирующий характер. Многие авторы расценивают много'^
формную экссудативную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и
синдром Лайелла как стадии одного заболевания. 'Феномен Артюса—Сахарова характеризуется гиперемией, ин*
филыратами, абсцессами, фистулами в месте введения препарата;
в абсцессах выявляют стерильный гной. Появляется на 7-9-е суТ;
после применения лекарственного средства; инфильтрат держите*;
долго, иногда до нескольких месяцев, может быть первым и един«
ственным симптомом л А.Лекарственная лихорадка. В большинстве случаев возникав",,
в период от нескольких дней до 3 нед после начала приёма лекар<^
ственных средств, а иногда через несколько часов после повторногЦ
Аллергические заболевания 339иведеиия лекарственных средств сенсибилизированному пациенту.
В 3—5% случаев — единственный симптом Л А. Нередко сопрово¬
ждается различными кожными высыпаниями и поражением вну¬
тренних органов. Интенсивность лихорадки может варьировать.
Прекращение приёма причинного лекарственного средства при¬
водит к нормализации температуры в течение 3—4 сут. Лихорадка
может быть симптомом сывороточной болезни, лекарственного
аллергического васкулита, острого интерстициального нефрита,
лекарственно-индуцированного волчаночного синдрома.Систеїмньїе аллергические реакции на лекарственные средства:
АШ, синдром Стивенса—Джонсона, синдром Лайелла, сыворо-
!'очная болезнь, лекарственный волчаночный синдром, системный
ішскулит. Такие реакции чаще всего вызывают препараты пени¬
циллина и другие антибиотики, сыворотки, местные анестетики
(особенно новокаин* (прокаин), прокаин, лидокаин], метамизол
натрия, витамины (особенно Bj), сульфаниламиды (особенно про¬
лонгированные формы) и др.Лекарственный АШ отличается тяжестью клинических проявле¬
ний и серьёзностью прогноза (см. соответствующий раздел).Синдром Стивенса—Джонсона — вариант многоформной экссу¬
дативной эритемы, при котором наряду с поражением кожи воз¬
никает поражение слизистых оболочек как минимум двух органов.
Клинические признаки: острое начало, высокая лихорадка, артрал-
гии; иногда продромальный гриппоподобный синдром в течение
нескольких дней; на коже распространённые элементы округлой
формы с признаками эрозирования в центре, поражение слизи¬
стой полости рта в виде образования пузырей, эрозий с белёсова-
гым налётом или покрытых геморрагическими корками; пораже¬
ние глаз в виде катарального или гнойного кератоконъюнктивита
с эрозивным или язвенным поражением конъюнктивы и/или рого-
1шцы; в 50% случаев происходит эрозивное поражение слизистых
оболочек мочеполовой системы, редко развиваются бронхиолиты,
колиты, проктиты.Синдром Лайелла (эпидермальный некролиз) — острая, наибо¬
лее тяжёлая, угрожающая жизни аллергическая реакция, характе¬
ризующаяся буллёзным поражением кожи и слизистых оболочек,
эпидермальным некролизом (симптом Никольского положитель¬
ный) и эксфолиацией кожи, в сочетании с тяжёлой интоксикаци¬
ей и нарущением функций всех органов и систем (кровеносной
340 Глава 13системы, органов дыхания и пищеварения, мочеполовой системы,
всех слизистых оболочек и др.).Как синдром Лайелла, так и синдром Стивенса-Джонсона мо¬
гут возникнуть на фоне вирусных, реже бактериальных инфекци¬
онных заболеваний. Клинические признаки; головная боль, тошно¬
та, фебрильная лихорадка вплоть до злокачественной гипертермии
(до 38—41 °С); внешний вид кожи напоминает ожог ТП степени;
эпидермальный некролиз составляет более 10% кожного покрова;
в 90% случаев выявляют эрозивно-язвенные поражения слизистых
оболочек (глаз, полости рта, пищеварительного тракта, мочепо¬
ловой системы); характерны спутанность сознания; нарушение
водно-электролитного и белкового баланса; развитие болевого и
токсико-аллергического шока; в более поздние сроки происходит
присоединение инфекционных осложнений.Сывороточная болезнь. Реакции в виде сывороточной болезни и
сывороточноподобного синдрома чаще возникают после введения
препаратов на основе гетерологичных сывороток (чаше лошади¬
ной): противостолбнячной, а также антирабической, противодиф¬
терийной, противозмеиной, а также сывороток, применяемых при
укусах ядовитых насекомых, ботулизме, газовой ганфене и других
заболеваниях; введения вакцин, йод- и бромсодержащих препара¬
тов, депо-пенициллина (бензилпенициллин), сульфаниламидов,
некоторых НЛВС, цитостатиков. Клинические признаки: начало за¬
болевания через 1—3 нед после введения лекарственного средства;
фебрильная лихорадка (до 39“С и выше); кожные полиморфные вы¬
сыпания (чаще крапивница и АО); артралгии с преимущественным
поражением крупных суставов, миалгии, лимфоаденопатия. Дли-
тельносгь заболевания колеблется (в зависимости от степени тяже¬
сти) от 7-10 сут до нескольких недель; редко возможно развитие
системного васкулита, гломерулонефрита, острой воспалительной
демиелинизирующей полирадикулонейропатии. При клинико-лабо*
раторном обследоваьши выявляют; в периферической крови —
лейкопению, нейтропению, повышение количества плазматических
клеток, увеличение СОЭ; в сыворотке крови — снижение концен¬
трации компонентов комплемента, особенно СЗ, С4; в моче — про-
теинурию, микрогематурию, гиалиновые цилиндры.Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром. Характе¬
ризуется лихорадкой, миалгией, артралгиями, артритами, серо-
зитами, кожными проявлениями (эритематозная сыпь, возможно
Аллергические заболевания 341развитие васкулита); поражением почек (гломерулонефрит). Воз¬
можны гематологические нарушения, снижение уровня компле¬
мента и наличие анти-ДНК-антител; спонтанное разрешение забо¬
левания в течение 1-7 мес после прекращения приёма причинного
лекарственного средства. Наиболее частые причины — примене¬
ние прокаинамида, гидралазина, пенииилламина, изониазида,
интерферона-альфа, метилдопы, хлорпромазина, прокталола^.Системный лекарственный васкулит. Сопровождается лихорад¬
кой, кожными проявлениями (петехиальной сыпью, крапивни¬
цей), артралгиями, лимфоаденопатией. Развивается через 2—14 сут
(чаше 7—10 сут) после приёма причинного лекарственного сред¬
ства. Редко могут развиться гломерулонефрит, интерстициальный
нефрит, гепатоцеллюлярные повреждения и другие патологии;
\\ анализах крови могут выявлять повышение СОЭ. Наиболее частые
причины — применение сульфаниламидов, тиазидных диуретиков,
нснициллинов, цефалоспоринов, аллопуринола, препаратов йода.ЛА может протекать с поражением других органов и систем.Диагностика• Физикальное, лабораторное и инструментальное обследованиепроводят в острый период для оценки симптомов аллерги¬
ческой реакции, тяжести состояния, выявления осложнений,
а также динамического контроля за состоянием пациента.
Нарушения функции различных органов и систем могут со¬
храняться в течение длительного времени (в зависимости от
клинических проявлений и их тяжести).• Аллергологическое обследование: собирают аллергологический,
фармакологический и пищевой анамнез (см. соответствуюший
раздел).• Лабораторные тесты определение уровня гистамина, трип-
тазы, ИЛ-5 в крови; определение уровня специфических IgE,
а также IgG и IgM; базофильный тест; реакция бласттранс-
формации лимфоцитов и др. Абсолютно достоверных лабора¬
торных тестов для диагностики ЛА не существует.Кожные диагностические тесты широкого распространения не
получили ввиду их неспецифичности и опасности развития ослож¬
нений. Провокационные тесты (подъязычный) проводит в крайних
случаях только врач-аллерголог в условиях аллергологического
і:гациоиара с учётом возможных противопоказаний. Тест тормо¬
жения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo с лекарственны-
342 Глава 13ми средствами — в настоящее время единственный тест, резуль¬
таты которого в большинстве случаев достоверны. Тест доступен
для любого медицинского учреждения, НС требует дорогостоящего
оборудования, может быть проведён врачом-аллергологом не толь¬
ко в стаиионаре, но и в амбулаторных условиях.Дифференциальная диагностикаДифференциальную диагностику ЛА проводят у пациентов с не¬
желательными побочными реакциями другого генеза (побочное
действие лекарственных средств; токсическое, местнораздражаю¬
щее действие) и пceвдoaJL■Iepгичecкими реакциями.ЛечениеОсновные принципы лечения:• прекращение воздействия лекарственного средства, меропри¬
ятия для уменьшения его всасывания (промывание желудка,
очистительные клизмы, энтеросорбенты);• симптоматическое лечение, направленное на устранение раз¬
вившейся реакции;• десенситизация (проводит врач-аллерголог в стационаре), при
невозможности отказа oi' приёма причиїшог'о лекарственного
средства ввиду жизненной необходимости его использования;• профилактика.Лечение кожных проявлений ДА, не сопровождающихся поражени¬
ем других органов и их систем. Наружное лечение: проводят с учётом
возраста пациента, локализации и распространённости патологи¬
ческого процесса, стадии и степени тяжести высыпаний на коже и
слизистых оболочках, переносимости лекарственных средств (то¬
пические блокаторы Н,-рецепторов гистамина, глюкокортикоиды
и комбинированные препараты, антисептики). В зависимости от
стадии высыпаний используют лекарственные средства в разных
формах (растворы, лосьоны, гели, кремы, мази, пасты). Системное
лечение: блокаторы Н,-рецепторов гистамина 1-го и 2-го поколе¬
ния, при Т51ЖёлОМ течении применяют короткие курсы системных
глюкокортикоидов.Терапия системных аллергических реакций на лекарственные
средства• Неотложная помощь при АШ (см. соогвстствующий раздел).• Лечение синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла.Лечение проводят в реанимационном отделении. Системные
глюкокортикоиды вводят только внутривсіпіо (дексамстазон
^)^лepгичecкиe заболевания 343или бетаметазон по 4—32 мг із сутки струйно или капельно),
с постепенным снижением дозы при стабилизации состояния
до полной отмены. Проводят трансфузионную терапию с це¬
лью дезинтоксикации, обеспечения потребности организма
в белке, восполнения энергетических затрат, нормализации
вол но-электролитного баланса, борьбы с синдромом диссеми¬
нированного внутрисосудистого свёртывания крови, а также
профилактики и лечения анемии. Назначают заместитель¬
ную терапию (альбумин, нативная плазма, иммуноглобулин
человека нормальный, по жизненным показаниям при раз¬
витии лейкопении и агранулоцитоза — переливание свежей
донорской крови). Антибактериальную терапию проводят при
признаках вторичной инфекции (категорически противопо¬
казаны пенициллины и их производные). Гемосорбция по¬
казана больным Л А III и IV степени тяжести. В некоторых
случаях показаны плазмаферез и гемодиализ. Парентерально
вводят блокаторы Н,-рецепторов гистамина 1-го поколения.
Назначают симптоматическую терапию (по показаниям: ва-
зопрессорные амины, сердечные гликозиды, антикоагулянты,
диуретики, ингибиторы протеаз, анальгетики, дезагреганты,
седативные лекарствсіпіьіе средства и др.). Искусственную
вентиляцию лёгких и лечебные бронхоскопии проводят по
показаниям. Следует осуществлять уход за поражёнными сли¬
зистыми оболочками и кожей.• Лечение сывороточной болезни, проводят симптоматическое
лечение в зависимости от клинической картины, нередко
прибегают к применению системных глюкокортикоидов.• При лечении васкулитов, поражений печени, почек и лёгких на¬
значают системные глюкокортикоиды, при тяжёлом течении
васкулита — иммунодепрессанты.Профилактика: тщательный сбор фармакологического анамне¬
за; регистрация в амбулаторной и стационарной карте всех лекар¬
ственных средств, к коюрым установлена непереносимость; не¬
обходимо избегать полипрагмазии, назначать препараты только
по показаниям; всем больным, перенёсшим тяжёлые реаклии на
лекарственные средства, должно быть проведено аллергологиче¬
ское обследование для установления при чин но го лекарственного
средства и должен быть выдан паспорт больного аллергическим
заболеванием; исключение препарата, ранее вызывавшего истин-
344 Глава 13ную аллергическую реакцию, а также лекарственных средств, обла¬
дающих сходной химической структурой и перекрёстными аллер¬
генными свойствами (см. табл. 13-2); информирование (больным)
врачей других специальностей об имеющейся аллергии; отказ от
назначения фитотерапии больным с пыльцевой сенсибилизацией
(см. табл. 13-3); доза вводимых препаратов должна соответствовать
возрасту и весу больного; для профилактики истинных аллерги¬
ческих и псевдоаллергических реакций на лекарственные сред¬
ства при необходимости экстренного проведения оперативного
вмешательства, экстракции зубов, введения рентгеноконтрастных
веществ лицам с отягощённым аллергологическим и фармакологи¬
ческим анамнезом следует проводить премедикацию системными
глюкокортикоидами и блокаторами Н,-рецепторов гистамина.АЛЛЕРГИЯ НА ЛАТЕКСЭпидемиологияРаспространённость латексной аллергии в общей популяции
составляет приблизительно 1%, среди медицинских работников
колеблется от 5 до 22%, среди пациентов со спина бифида {spina
bifida) и урогенитальной патологией, которые часто подвергаются
оперативным вмешательствам, ~ в 12,5—60% случаев, среди паци¬
ентов с менингомиелоцеле {meningomyelocele) — у 12—67%, Также
к группе риска относят пациентов с другими атопичесьшми заболе¬
ваниями, частыми хирургическими вмешательствами, работников
резиновой и пищевой промыш^пенности. Определяющий фактор
в развитии сенсибилизации к латексу — частота и длительность
контакта с аллергеном независимо от пола и возраста.КлассификацияПо механизмам развития:• опосредованная ГНТ (преимущественно у атопических боль¬
ных);• опосредованная ГЗТ (преимущественно у больных, не стра¬
дающих атопией);• опосредованная комбинированной гиперчувствительностью;• опосредованная неиммунными реакциями (местнораздража¬
ющий эффект).
Аллергические заболевания 345ЭтиологияЛатекс — млечный сок каучуконосных растений, в частности
бразильской гевеи {Hevea brasiliensis), относящейся к семейству Еи-
phorbiaceae. К настоящему времени известно 11 латексных аллер¬
генов. У некоторых из них выявлены перекрёстные аллергенные
свойства с другими растительными аллергенами, что опосредует
реакции немедленной гиперчувствительности к некоторым оре-
кам, фруктам и овощам (особенно бананам, авокадо, каштанам,
киви, персикам, папайе, дыне, картофелю, помидорам), а также
креветкам (фруктово-латексный синдром).ПатогенезСуществуют разные пути сенсибилизации при латексной аллергии:• аэрогенный — при вдыхании латексных частиц, диспергиро¬
ванных в воздухе (индуцирует [gE-опосредованные реакции);• контактный — при контакте кожи и слизистых оболочек с из¬
делиями из латекса (перчатки, презервативы и др.; индуциру¬
ет клеточно-опосредованные реакции IV типа);• алиментарный — через пищеварительный тракт (при пользо¬
вании детскими сосками, надувании ртом резиновых шаров
и др.);• парентеральный (при катетеризации сосудов, контакте с тка¬
нями раневой поверхности во время операции).В развитии реакций на латекс могут участвовать неиммунные ме¬
ханизмы. Это происходит, например, в тех случаях, когда перчатки
создают окклюзию, в результате чего увеличивается трансэпидер¬
мальная потеря жидкости, что приводит к последующему раздра¬
жению кожи, к провоцирующим факторам развития таких реакций
относят частое мытье рук и работу с химическими реактивами.Клиническая картинаАллергические реакции на латекс могут быть системными или
с преимущественным поражением отдельных органов и тканей.Кожные реакции: различного рода сыпи (крапивница, мелкото¬
чечная сыпь в местах непосредственного контакта с латексом), АО,
кожный зуд; повышенная сухость, шелушение и гиперемия кожи;
трещины и мокнутие кожи. Выделяют 3 основных типа кожных
реакций на латекс, различающихся по механизмам развития:• простой контактный дерматит (неиммунного генеза; выявляют
в 40% случаев), характеризуется хроническим воспалением.
346 Глава 13сухосгьго и появлением трешин в месте контакта с изделиями
из латекса;• аллергический контактный дерматит (IV тип реакций; выявля¬
ют в 30% случаев), развивается через 24—72 ч после контакта
с изделиями из латекса;• контактная крапивница (I тип реакций; выявляют в 20% случа¬
ев), может быть локальной, генерализованной, сопровождать¬
ся развитием АО.Клинические проявления со стороны дыхательной системы
{реагиновый тип реакций) возникают немедленно после контакта
с латексом (в течение 1 ч): ринорея, заложенность носа, чихание,
кашель, першение в горле, приступы удушья, одышка; могут со¬
провождаться конъюнктивитом.АШ — наиболее тяжёлая реакция на латекс (чаше выявляют у
пациентов с атопией). Клинические симптомы АШ развиваются
в течение нескольких минут до 2 ч после контакта (чаще при хи¬
рургических операциях).Диагностика• Аллергологическос обследование.^ Сбор аллергологического, фармакологического, пищевого
анамнеза (см. соответствующий раздел). Необходимо выяс¬
нить наличие у пациента следующих симптомов: зуда и отёка
во рту после стоматологического вмешательства, надувания
воздушных шаров, употребления в пищу перскрёстно-
реагирующих с латексом продуктов (см. выше); зуда и
отёка после вагинального или ректального обследования и
использования презервативов или других изделий из латек¬
са; зуда и отёка кистей после работы в резиновых перчат¬
ках; хронического контактного дерматита; симптомов по¬
ражения дыхательных путей при контакте с изделиями из
латекса; анафилактических реакций на латекс в прошлом;
хирургических вмешательств в фудном возрасте.❖ Кожные /)/7сЛ-тесты с латексным аллергеном.^ Аннликационный (patch-тест) с фрагментом латексной пер¬
чатки.^ Провокационные тесты: назальный, бронхиальный (приме¬
няют крайне редко в связи с высоким риском развития
тяжёлых реакций).О Тест высвобождения гистамина из базофилов цельной крови,
Аллергические заболевания 347Определение уровня специфичного к латексу TgE.^ Иммуноблоттинг для выявления сенсибилизации к отдель¬
ным аллергенам латекса.Тест пролиферации лимфоцитов д.ія диагностики клеточно-
опосредованных реакций (при контактных дерматитах).• Физикальное обследование.• Лабораторные и инструментальные исследования;общеклинические методы (клинический анализ крови, об¬
щий анализ мочи, биохимический анализ крови, цитоло¬
гическое исследование мазков и др.);
о* определение функции внешнего дыхания;О* электрокардиография;❖ другие исследования проводят по показаниям для выявле¬
ния сопутствующих заболеваний, а также для уточнення
степени тяжести и осложнений аллергического заболева¬
ния.Дифференциальную диагностику латексной аллергии проводят
с другими аллергическими заболеваниями со сходной клинической
картиной, а также с неаллергической экземой и крапивницей.ЛечениеОбшие принципы лечения:• элиминаиионно-профилактические мероприятия;• гипоаллергенная диета;• фармакотерапия (зависит от особенностей клинических прояв¬
лений, степени тяжести, наличия сопутствующей патологии),
включает блокаторы Н^-рецеиторов гистамина, системные
глюкокортикоиды 110 показаниям. При острых состояниях ис¬
пользуют симптоматическое лечение, направленное на устра¬
нение клинических проявлений заболевания;• наружная терапия при проявлениях контактного дерматита
(топические глюкокортикоиды, увлажняющие средства, ком¬
бинированные препараты при признаках инфекционных за¬
болеваний).Профилактика; нужно прекратить контакт с латексными изде¬
лиями; для уменьшения попадания аллергена ингсшяционным пу-
гём в помещениях, где регулярно применяют перчатки или другие
изделия из латекса, следует использовать воздухоочистительные
приборы; при развитии реакций на латекс у лиц, профессиональ¬
но контактирующих с ним, нужно решить вопрос об изменении
348 Глава 13условий труда или смене профессии; запрещается использование
латекс-содержащих материалов при оказании неотложной помо¬
щи, проведении оперативного лечения и инвазивных исследова¬
ний больным, страдающим аллергией к латексу; лицам, страдаю¬
щим атопией и планирующим работать в пишевой, текстильной,
резиновой промышленности и медицинских у^іреждениях, реко¬
мендовано проведение аллергологического обследования для вы¬
явления латентной сенсибилизации к латексу; нужно соблюдать
элиминационную диету с исключением перекрёстно-реагирующих
продуктов (см. выше); пациентам с простым контактным дермати¬
том следует надевать хлопчатобумажные перчатки под латексные,
проводить регулярный уход за кожей.ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯПищевая аллергия — состояние повышенной чувствительности
организма к пищевым продуктам, характеризующееся развитием
клинических симптомов непереносимости, обусловленное участи¬
ем иммунных или псевдоаллергических механизмов.ЭпидемиологияРаспространённость пищевой аллергии составляет от 1,4 до 20%.
Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Истинная пище¬
вая аллергия чаще возникает в детстве; взрослые, страдающие пи¬
щевой аллергией, как правило, болеют с детства. Часто пищевую
аллергию выявляют у пациентов с атопическими заболеваниями
(у больных поллинозом в 60% случаев, у больных АтД — в 30—40%
среди детей и около 20% среди взрослых, у больных БА — 8%). Ал¬
лергию к коровьему молоку чаще выяшшют у детей, особенно до2 лет (у 0,5% детей фудного возраста). В некоторых случаях «под
маской» пищевой аллергии протекают заболевания пищеваритель¬
ного тракта или приобретённые энзимопатии, глистные инвазии,
психические заболевания и др.КлассификацияНередко диагноз «пищевая аллергия» ставят при любых неже¬
лательных реакциях, возникающих после употребления пищевого
продукта. Согласно международной классификации все реакции
на пищу можно разделить на:• токсические реакции;
Лі ілергические заболевания 349• нетоксические реакции:❖ иммунологические (пишевая аллергия);❖ неиммунологические (пищевая непереносимость);^ реакции с неизвестным механизмом развития.Выделяют:• истинные аллергические реакции на пищу:^ IgE-зависимые;<>• IgE-независимые:-f IgG/IgM-обусловленные;4- клеточно-опосредованные (замедленные);• ясевдоаллергические реакции (ложная пищевая аллергия),
не связанные с иммунными механизмами, но клинически
проявляющиеся симптомами аллергических реакций.ЭтиологияПищевая аллергия может развиваться после приёма практиче¬
ски любого продукта, однако существуют продукты, обладающие
пыраженными аллергенными свойствами, и продукты, имеющие
слабую сенсибилизирующую активность. Более выраженные сен¬
сибилизирующие свойства характерны для продуктов белкового
происхождения, содержащих животные и растительные белки,
хотя прямая зависимость между содержанием белка и аллергенно¬
стью продуктов отсутствует,Пищевые аллергены — это гликопроічіиньї с молекулярной мас¬
сой 10—60 кДа. Наиболее распространённые пищевые аллергены:
молоко (а-лактальбумин, р-лактоглобулин, бычий сывороточный
сшьбумин, казеин), рыба, ракообразные, яйца птиц (овальбумин,
овомукоид, кональбумин, лизоцим), мясо различных животных и
птиц, пищевые злаки (глютен, делящийся на альбумин, глиадин
и глобулин), бобовые (особенно соя), орехи, овощи и фрукты и
др. Для больных поллинозом характерны реакции перекрёстной
пищевой шілергии, обусловленной идентичностью структуры ал¬
лергена (см. табл. 13-3).В формировании аллергических реакций на пищу могут уча¬
ствовать и гаптены, содержащиеся в пищевых продуктах или пи¬
щевых добавках (например, азокрасители), которые, соединяясь
с сывороточными белками, образуют полный антиген.При нормальной функции пищеварительного тракта и гепато-
билиарной системы сенсибилизация к продуктам, употребляемым
п пищу, развивается реже.
350 Глава 13ПатогенезИстинная пищевая аллергия может протекать по механизмам
ГНТ (IgE- и IgG^-onocpeAOBaHHaH, особенно при аллергии к мо¬
локу, яйцам, рыбе) и ГЗТ (при употреблении продуктов, содер¬
жащих азокрасители, хинин и другие добавки). Формированию
истинной пищевой аллергии способствуют следующие факторы:
генетически детерминированная предрасположенность к аллер¬
гии; чрезмерное антигенное воздействие на кишечник; кишечные
паразиты; желудочно-кишечный кандидоз; заболевания органоЕ
пищеварения, приводящие к нарущению секреторной функции,
повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника, на¬
рушению всасывания высокомолекулярных соединений, энзиме-
патиям; употребление алкоголя; нерациональное питание.В основе развития псевдоаллергических реакций лежит неспе¬
цифическое высвобождение тех же медиаторов, что и при истин¬
ной аллергии (в основном гистамина). Причиной ложных реакций
может быть не только сам продукт, но и различные пищевые до¬
бавки (красители, ароматизаторы, антиоксвданты, эмульгаторы,
ферменты, загустители, бактериостатические вещества, консер¬
ванты и др.). Развитию пссвдоаллергических реакций на пищевые
продукты способствует ряд факторов: избыточное поступление
Б организм гистамина и тирамина при злоупотреблении пищевыми
продуктами, богатыми гистамином, тирамином, гистаминолибера-
торами; нарушение инактивации гистамина и эндогенного тира¬
мина; избыточный синтез тирамина кишечной флорой; повышен¬
ное всасывание гистамина при функциональной недостаточности
слизистой оболочки пищеварительного тракта; нарушение синтеза
простагландинов, лейкотриенов и др.У одного и того же пациента могут развиваться реакции на пи¬
щевой продукт, обусловленные участием как специфических, так
и неспецифических механизмов.Клиническая картинаКлинические проявления пищевой аллергии могут быть систем¬
ными или с преимущественным поражением отдельных органов и
тканей; степень тяжести — от лёгкой до крайне тяжёлой (при АШ;
табл. 13-9).
Аллергические заболевания351Габлица 13-9. Классические проявления пищевой аллергииУровень пораженияКлинические проявленияСистемная реакцияАнафилактический шок, генерализованная
крапивница и генерализованный ангиоотёкОрганы дыхательной
системыЗаложенность носа, ринорея, чиханье, зуд
в носу, приступы удушья, кашельГлазаГиперемия и зуд конъюнктивы, слезотечениеОрганы пищеварения
и гепатобилиарной
системыОтёк слизистой оболочки полости рта и глот¬
ки, схваткообразные боли в живоіе, тоиніота,
рвота, жидкий стул и др.Кожные покровыКрапивница, ангиоотёк, кожный зуд, дерматит,
экземаЦентральная нервная
системаМигреньРедкие и маловероятные клинические проявления пишевой
аллергии; аритмия, миокардит, аллергическая грануло цитопения,
аллергическая тромбоцитопения, болезнь Мсньера, депрессия, по¬
веденческие нарушения и гиперреактивность у детей» нефротиче¬
ский синдром, энурез.Диагностика• Физикальное обследование.• Аллергологическое обследование (см. соответствующий раз¬
дел), в том числе:^ кожные тесты с пищевыми аллергенами;■О провокационные тесты (ора^тьный тест);определение уровня общего, группового и специфического
IgE и IgG^K пищевым аллергенам.• Лабораторные и инструментальные исследования:O' оценка функции кишечного барьера (биопсия, оценка ки¬
шечной проницаемости), особенно необходима для диффе¬
ренциальной диагностики пишевой аллергии с целиакисй;^ обшеклинические мстюды (клинический анализ крови, об¬
щий аначиз мочи, биохимический анализ крови, цитологи¬
ческое исследование мазков и др.); определение функции
внешнего дьЕхания; электрокардиография; бактериологиче¬
ское исследование фекалий; паразитологическое обследо-
352 Глава 13вание (копроовоцистоскопия, выявление антител к анти¬
генам токсокары, эхинококка, описторхиса, трихинеллы);
ультразвуковое исследование внугренних органов; гастро¬
скопия (проводят по показаниям) с целью выявления со¬
путствующих заболеваний, имеющих значение для форми¬
рования истинной и ложной пищевой аллергии, а также
для уточнения степени тяжести и осложнений аллергиче¬
ского заболевания.Дифференциальную диагностику пищевой аллергии проводят
с другими видами нежелательных реакций на пищу (рвотой, диа¬
реей, болями в животе, метеоризмом, недостаточной прибавкой
в весе и похудением и др.). Такие реакции обусловлены заболе¬
ваниями и аномалиями органов пищеварения и гспатобилиарной
системы; метаболическими нарушениями; эндокринными, психи¬
ческими заболеваниями; паразитарными инвазиями; кишечными
инфекциями; муковисцидозом; целиакией; интоксикациями; пи¬
щевыми отравлениями.ЛечениеОбщие принципы лечения:• элиминация аллергенного пищевого продукта при истинной ал¬
лергии (элиминационная диета) или гипоаллергенная диета —
при псевдоаллергических реакциях на пишу;• устранение симптомов аллергии с помощью фармакотера¬
пии;• лечение сопутствующих заболеваний, участвующих в форми¬
ровании истинной или ложной аллергии на пищу;• профилактика.Элиминация (исключение из рациона аллергенного продукта и
всех блюд, содержащих этот продукт) — основа лечения истинной
пищевой ajLieprHH, При этом необходимо следить, чтобы пита¬
ние больного было сбалансировано по основным ингредиеніам,
объёму и соответствовало возрасту и массе больного.Неспецифическая гипоаллергенная диета по А.Д. Адо предпо¬
лагает исключение из рациона цитрусовых; орехов; рыбы, мо¬
репродуктов; птицы и изделий из неё; шоколада и шоколадных
изделий; кофе; копчёных продуктов; уксуса, горчицы, майонеза;
хрена, редьки, редиса; томатов, баклажанов; грибов; яиц; молока
пресного; клубники, земляники, дь[ни, ананаса; изделий из сдоб-
Аллергические заболевания 353ІІОГО теста; мёда; категорически запрещается употреблять все ал¬
когольные напитки. Больному разрешается есть нежирную отвар¬
ную говядину; супы (крупяные, овощные, на вторичном говяжьем
бульоне, вегетарианские); масло (сливочное, оливковое, подсол¬
нечное); картофель отварной; каши (гречневую, рисовую, герку¬
лесовую); огурцы свежие, петрушку, укроп; яблоки печёные; чай;
сахар; компоты из яблок, слив, смородины, вишни, сухофруктов;
белый несдобный хлеб.Для купирования симптомов пищевой аллергии применяют лекар-
с1 венные средства нескольких групп.• Блокаторы Н|-рецепторов гистамина 1-го или 2-го поколения.• Стабилизаторы мембран тучных клеток.• Глюкокортикоиды (топические и/или системные).• Симптоматические средства.Первичная профилактика: адекватное и сбааансированное корм-
іение беременной и кормящей грудью женщины; продолжитель-
ое (не менее 6 мес) іруднос вскармливание; введение прикорма
грого по возрасту в соответствии с основными правилами; у де-
:й, находящихся на искусственном вскармливании, ]Юдбор мо-
очных смесей (гипоаллергенные смеси на основе гилролизатов
олочного белка) в соответствии с возрастными рекомендациями;
)нтроль над факторами внешней среды (исключение воздействия
бачного дыма, уменьшение экспозиции аллергенов в первые
ды жизни, поддержание низкой влажности и адекватной венти-
щии, уменьшение воздействия поллютантов); для детей старшего
хзраста необходимо соблюдение возрастной диеты и правильного
;жима питания; своевременное выявление и лечение заболеваний
)ганов пищеварения и гепатобилиарной системы.Вторичная профилактика; соблюдение индивидуальных элими-
щионных диет; изучение состава продуктов (указанного на упа-
)вке) Д.1Я предотвращения употребления аллергенных.
Глава 14
АУТОИММУННЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯАутоиммунные заболевания — заболевания, в патогенезе кото¬
рых ведущую роль играют аутореактивные лимфоциты, которые
распознают антигены собственного организма как чужеродные и
запускают патологические процессы, характеризующиеся деструк¬
цией клеток-мишеней и тканей-мишеней, а также нарушением
их функций (как снижением, так и усилением) и, как правило,
развитием хронического воспаления. Эффекторные процессы ау¬
тоиммунных заболеваний реализуются через гуморальные (ауто¬
антитела) и/или клеточные (аутореактивные клоны лимфоцитов)
иммунные реакции. Гиперпродукция провоспалительных цитоки-
нов сопровождает практически все аутоиммунные заболевания.ЭТИОЛОГИЯ и ПАТОГЕНЕЗАутореактивные клоны лимфоцитов. В норме у каждого здоро¬
вого организма в периферических лимфоидных тканях есть и Т-,
и В-лимфоииты с антигенраспознающими рецепторами для «сво¬
его», т.е. манифестация аутоиммунных заболеваний не является
результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов
лимфоцитов — они всегда присутствуют. В норме ауторсактивные
клоны находятся в состоянии иммунологической толерантности,
и срыв этого состояния приводит к запуску аутоиммунного про¬
цесса, переходящего в заболевание. Чаще всего манифестация ау¬
тоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным
внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцовых близ¬
нецов по аутоиммунным заболеваниям не превышает их конкор-
дантности по инфекционным заболеваниям.
Лугоиммунные заболевания 355• Вьщеляют несколько механизмов, лежащих в основе запуска ау¬
тоиммунной патологии.^ Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигае¬
мое уподобление микробных продуктов тканевым компо¬
нентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с
перекрёстной реактивностью с собственными антигенами.
В дальнейшем аутоиммунный процесс не вьгходит в режим
полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген
не может быть элиминирован и продолжает активировать
аутореактивные лимфоциты. В этом отношении особенно
«преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток орга¬
низма, они Бремя от времени включают в состав своего
генома какие-то из генов этого организма.Микробные суперантигены вызывают поликлональную ак¬
тивацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов,
специфичные к собственным антигенам, могут войти в ре¬
жим эффекторного иммунного ответа.<> Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие ви¬
русов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевь(х ан¬
тигенов в активированные (тем же патогеном) ДК, которые
транспортируют все антигены в периферические лимфоид¬
ные органы, где есть особые условия для инициирования
иммунного ответа. В этих условиях ДК могут утратить спо¬
собность к индукции толерантности к собственным анти¬
генам и вместо этого запускать иммунный ответ, реализуе¬
мый, как правило, с участием ТЫ-лимфоцитов.^ Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% перифериче¬
ских Т-лимфоцитов несут, по крайней мере, 2 разных по
специфичности TCR (в связи с «плановой» неоднократ¬
ной перестройкой V-гена а-цеп и при уже перестроенной
р-цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь
специфичность к патогену, а второй -- к аутоантигену. Ак¬
тивация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию кло¬
на лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффек¬
торов против обоих антигенов — чужеродного и своего.❖ Нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов. В послед¬
ние годы нарушение развития и фуіікции регуляторных
Т-лимфоцитов рассматривают как один из важнейших ме¬
ханизмов запуска аутоиммунной патологии (более подроб-
356 Глава Ино см. главу 6). В 2001 г. описан наследственный синдром,
названный IPEX {Immunodysregulation, Polyendocrinopathy,
Enteropathy X-linked — сцепленная с X-хромосомой иммун¬
ная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия). Это
редкое Jaбoлeвaниe, обусловленное мутацией гена РохрЗ,
приводящей к глубокому дефициту регуляторных Т-клеток
(CD3'^CD4"CD25Toxp3^). Заболевание выявляют в пери¬
натальном и младенческом возрастах. Оно сопровождается
развитием множественных тяжёлых аутоиммунных и ал¬
лергических патологий и вскоре заканчивается летальным
исходом.^ Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом лим¬
фоцитов. Толерантрюсть к собственным антигенам раз¬
вивается в результате негативной селекции Т-клеток
в тимусе (более подробно см. главу 6). Однако не все ау¬
тоантигены представлены в тимусе, поэтому в некоторых
так называемых иммунепривилегированных органах суще¬
ствуют дополнительные механизмы по поддержанию пе¬
риферической толерантности (более подробно см. главу 9),
Клетки этих органов экспрессируют Ра$-лиганд (CD 178),
взаимодействующий с Fas-рецептором (CD95), экспрес¬
сируемым Т-лимфоцитами, что приводит к индукции в
последних ап о птоза. Так нормальные клетки щитовидной
железы могут вызывать апоптоз в инфильтрирующих её
Т-лимфоцитах, предотвращая развитие тиреоидита Хаси-
мото (другое произношение — Хашимото). А при ревмато¬
идных артритах воспаление суставов вызвано тем, что зре¬
лые Т-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно
не погибают путём апоптоза, поскольку нечувствительны к
AICD — клеточной смерти, индудированной активацией.
Они продо-тжают продуцировать провоспалительные ци-
токины, получая патологический сигнал на выживание от
изменённых (возможно, в результае инфекционного пора¬
жения) фибробластов стромы синовиальных хрящей.• Ассоциация аутоиммунных заболеваний с определёнными ан«
тигенами МНС (табл. 14-1) следует рассматривать именна^
с учётом «инфекционного» компонента патогенеза, поскольку
именно в комплексе с IVIHC антигены (в том числе и бакте¬
риальные) презентируются Т-лимфоцитам. Для всех заболе-'
Аутоиммунные заболевания357ваний, называемых аутоиммунными, характерно длительное,
хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий
и обострений, как для хронических инфекционных заболева¬
ний. Наиболее быстро развивающаяся область диагностики
иммунопатологии состоит в выявлении конкретных аллелей
МНС классов I и И, с которыми связана как чувствитель¬
ность, так и устойчивость к определённым аутоиммунным за¬
болеваниям.Таблица 14-1. Ассоциации аутоиммунных заболеваний с аллелями МНСи поломЗаболеваниеАллельРиск
развития
заболе¬
вания, %Соотношение
частот забо¬
леваемости
(женщины:
мужчины)Осл рый увей гВ27101:2Апкилозирующий спондилитТо же1:3Синдром ГудпасчсраDR2161:1Рассеянный склерозТо же10;1Базедова болезньDR34:1Тяжёлая миастенияТо же1:1Системная красная волчанкаТо же15:1Сахарный диабет 1 типаDR3, DR41:1Ревматоидный артритDR43:1Пузырчатка вульгарнаяТо же141:1Гиреоидит ХасимотоDR534:1Нозологические единицы. Мы заведомо не сможем перечислить
все аутоиммунные заболевания, поскольку их насчитывается
сотни по всем частным медицинским специальностям, В то
же время нозологических единиц аутоиммунных заболеваний
выделено не так уж много. Интересно, что у разных пациен¬
тов аутоантигены-мищени (в тех слу^гаях, когда они известны)
одни и те же в пределах нозологии, а не уникальны для каж¬
дого человека.В настоящее время нет единой классификации ауіоиммуп-
ных заболеваний. Наиболее часто вьщеляют две группы — си-
358Глава 14стемные и органоспецифические. При системных заболеваниях
(СКВ, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, склеродер¬
мия) повреждаются различные органы и ткани в результате
атаки на «общий» для них тип антигена. При атаке на орга¬
носпецифические антигены происходит повреждение только
определённых типов тканей (крови, органов пищеварения,
желёз внутренней секреции и др.). Существуют также клас¬
сификации аутоиммунных заболеваний с учётом различных
вариантов иммунопатологических механизмов. В табл. 14-2
приведены примеры аутоиммунных заболеваний, классифи¬
цированных по типу реакций гиперчувствительности, лежа¬
щих Б основе их патогенеза (по классификации Джелла и
Кумбса, подробнее см, главу 13), а в следующих разделах дано
их краткое описание с учётом иммунопатогенеза ведущих
симптомокомплексов.Таблица 14-2. Примеры аутоиммунных заболеваний человекаЗаболеваниеАутоантигенОсновные симптомыТип и повреждения тканей — антитела к клеточньш
или матриксньш антигенамГемолитическаяанемияRh — антиген эритро¬
цитовРазрушение эритроци¬
тов комплементом и
фагоцитозом, приво¬
дящее к анемииТ ромбоцитсп е н и че-
ская пурпураИнтефин тромбоцитов
GpIIb/IIIaРазрушение тромбоци-
гов, приводящее
к кровоточивостиСиндром ГудпасчераКоллаген типа IVГломерулонефрит; ге¬
моррагии в лёгкихВульгарная пузырчаткаКадгерин эпидермисаОтслойка эпидермиса
в виде пузырейОстрая ревматическая
лихорадкаАнтигены миокарда,
перекрёстно реаги¬
рующие с антигенами
стрептококковМиокардит, артритыПернициозная анемияПарис'1'альные клеткиГастрит и Вдефи¬
цитная анемияГ ипертиреоидизмРецептор тиреотроп-
ного гормонаГипсрстимуляция ан¬
тител к рецептору ти-
реотропного юрмона
Аутоиммунные заболевания359Окончание табл. 14-2Первичная микседема
(болезнь Хасимото)Т иреопероксидазаДеструктивное вос¬
паление щитовидной
железы и зобСахарный диа¬
бет 11 типаРецептор и1[сулина
(антитела — антагони¬
сты инсулина)Гипергликемия, кетоа-
цидозСиндром гипоглике¬
мииРецептор инсулина
(антитела — агонисты
инсулина)ГипогликемияТяжёлая миастенияНикотиновый рецеп¬
тор ацетил холин аМышечная слабостьГранулёматоз ВегенераПротеиназа-3 гранул
нейтрофиловНскротизирующий ва-
скулитХроническая крапив¬
ницаВысокоаффинный ре¬
цептор для IgE (FceRI)Крапивница, не свя¬
занная с конкретными
штлергенами (IgG
к этому рецептору)Тип /// повреждения тканей — иммунными комплексамиИдиопатическая крио-
глобулинсмияIgG (комплексы IgG
с ревматоидным фак¬
тором)Системные васкулитыСистемная красная
волчанкаДНК, гистоны, рибо¬
сомыГл ом еруло нефриты,
васкулиты, артритыТип IVповреждения тканей — Т-эффекторы (Thl-клетки,
цитотоксические Т-яимфоциты)Сахарный диабет
I типаАнтигены (?) 3-клочок
островков ЛапгеріансаРазрушение р-клеток
CDS’*" Т-клетками
и/или опосредованное
цитокинами
ТЫ-лимфоците вРассеянный склерозОсновный белок мие¬
линаTh ] -опосредованное
воспаление мозгаСиндром ШсгренаНеизвестный антиген
(антигены) экзокрин-
ных желёзКератоконъюнк гивит.
ксеростома, разру¬
шение :зкзокринных
желёз
360 _ Глава 14ЗАБОЛЕВАНИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЁЗАутоиммунный гипертиреоидизмАутоиммунный гипертиреоидизм (базедова болезнь, болезнь
Грейвса) выявляют у 0,5% населения (у женщин в 7 раз чаще).
Он является наиболее частой причиной гипертиреоидизма. Более
чем в 90% случаев удаётся обнаружить антитела к рецептору ти-
реотропного гормона. Эти антитела вместо гормона стимулиру¬
ют функциональную активность клеток щитовидной железы, что
и приводит к развитию симптомокомплекса гипертиреоидизма.
Конкордантность по этому заболеванию у монозиготных близне¬
цов 50%, у дизиготных — 5%. Риск заболевания в 4 раза выше
среднего у людей, имеющих аллель HLA-DR3.Лечение. В применении иммунодепрессантов необходимости
нет, кроме тяжёлых случаев экзофтальма (тогда применяют вы¬
сокие дозы глюкокортикоидов, циклофосфамид, циклоспорин А).
Обычно достаточно антитиреоидных блокаторов: тиамазола, про-
пилтиоурацила. Когда лекарственная терапия перестаёт поддержи¬
вать компенсированное состояние, осуществляют хирургическое
удаление части щитовидной железы.Аутоиммунный зобв начальный период болезни Хасимото у 75% пациентов функ¬
циональный статус щитовидной железы в пределах нормы, у 20% —
гипотиреоидизм, у 5% — гипертиреоидизм. Первые признаки за¬
болевания обнаруживают, как правило, в подростковом возрасте,
но клинически значимое состояние развивается в большинстве
(90%) случаев после 45 лет. По мере прогрессирования заболева¬
ния у 50% пациентов развивается гипотиреоидизм. Более чем у
95% больных выявляют антитела к тиреоидной пероксидазе (ми-
кросомный антиген), иногда к тирсоглобулину.Лечение. Заместительная терапия тиреоидными гормонами (ти¬
роксин и трийодтиронин) под кошролем уровня этих гормонов
в сыворотке крови.Сахарный диабет I типаИнсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет I типа)
развивается в результате селективного разрушения р-клеток остров¬
Аутоиммунные заболевания 361ков Лангерганса поджелудочной железы (а- и 6-клетки не повреж¬
даются) CD8^ ЦТЛ и CD4^ ТЫ-опосредованным воспалением.
'Этиология заболевания точно не установлена, Конкордантность
однояйцовых близнецов не более 40%; следовательно, имеют зна¬
чение факторы окружающей среды. Прослеживаются клинические
ассоциации с рядом вирусных инфекционных заболеваний (крас¬
нухой, вирусом Коксаки В4, реовирусами 1-го и 3-го типов и др.),
л также с интоксикацией такими химическими соединениями, как
Ы-З-пиридил-метил-К-р-нитрофенилмочевина, стрептозотоцин
(2-дезоксиметил-нитромочевина-гликопиранозид), мезоксалилмо¬
чевина. Поскольку существуют модели на мышах (NOD — Non-
Obese Diabetic) и крысах (ВВ — Bio-Breeding diabetesprone), то соб¬
ственно эффекторный механизм иммунной деструкции р-клеток
CD8^ ЦТЛ и опосредованный Th 1-лимфоцитами изучен лучше,
чем при многих других заболеваниях. Однако незнание иниции¬
рующею иммунный ответ антигена (или антигенов) и этиологи¬
ческих кофакторов не позволяет пока осуществлять ни раннюю
доклиническую диагностику, ни профилактику.Клиническая картина. Заболевание манифестирует симптома¬
ми полиурии, полидипсии и быстрого похудения (дни, недели).
Но процесс разрушения [3-клеток протекает в течение нескольких
лет до этого (о чём свидетельствую!' результаты патологоанатом и-
чсских исследований) и при жизни не диагностируется в связи
с компенсированностью клинической картины. В преклинической
стадии диагностическое значение имеет определение в сыворотке
крови антител к клеточным антигенам [і-клеток, инсулину, глу-
таматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе ІА-2, а также тесты на
голерантность к глюкозе (внутривенный и пероральный).Лечение. Заместительная терапия препаратами инсулина.Недостаточность надпочечниковБолезнь Аддисона выявляют с частотой 6:100 ООО населения,
у женщин в 2 раза чаще. Поражается кора, но не мозговое ве-
шсство надпочечников. У 80% больных обнаруживают антитела
к 17а-гидроксилазе,Лечение. Заместительная терапия гормонами коры надпочечни¬
ков.
362 Глава 14Болезнь КушингаБолезнь Кушинга — микронодулярная адренокортикальная ги¬
перплазия. Вызвана антителами к рецептору адренокортикотроп-
ного гормона, которые стимулируют надпочечники вместо этого
гормона. Как правило, у 50% больных выявляют множественные
эндокринопатии и антитела к другим тканевым антигенам: у 20% ~
патологию щитовидной железы, у 15% — сахарный диабет, у 8% —
патологию яичников, у 4% — гипопаратиреоидизм.Лечение симптоматическое.ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТАГастрит и пернициозная анемияГастрит и пернициозную анемию в западных странах выявляют
с частотой 0,1%. Эти болезни характеризуются атрофией слизи¬
стой оболочки желудка с потерей париетальных и главных клеток.
У 90% больных выявляют антитела к мембранному белку парие¬
тальных клеток На'*'/К'*'-зависимой АТФазе и у 70% — к факто¬
ру Касла для витамина Слизистая оболочка инфильтрирована
лимфоцитами (CD4+ и CD8^ Т-клстками, В-лимфоцитами).Лечение симптоматическое.ЦелиакияЦелиакия — хроническое воспалительное заболевание тонкой
кишки с атрофией ворсинок, гиперплазией крипт, лимфоцитар¬
ным инфильтратом эпителия и собственного слоя слизистой обо¬
лочки, мальабсорбцией.• Заболевание развивается при поступлении в организм с пищей
глютена — компонента пшеницы, В 50% случаев целиакию вы-
яаіяют в раннем детском возрасте, в 50% — у взрослых. Рас¬
пространена с частотой 1:300 в Ирландии, 1:2000 в Великобри¬
тании, 1:6000 в Швеции, крайне редко встречается в странах
Азии и Африки. Заболевание ассоциировано с HLA-DQ2: этот
аллель экспрессирован более чем у 95% больных цслиакией;
у остальных 5% экспрессированы HLA-DR4 или HLA-DQ8. Но
целиакия развивается далеко не у всех людей, имеющих аллель
HLA-DQ2, а только у малого процента из них.
Аутоиммунные заболевания 363• Кроме пшеницы, перекрёстную реактивность проявляют
рожь, ячмень и овёс (антигенами служат спирторастворимые
пролам ины эндосперма этих злаковых — глиадин, се калин,
хордсин, авенин).• В слизистой оболочке тонкой кишки повышено содержа¬
ние Бнутриэпителиальных лимфоцитов — CD?'^ у5Т-клеток,
CD44" Thl-лимфоцитов, а также плазматических клеток, про¬
дуцирующих преимущественно IgG и IgM (в норме в слизи¬
стой оболочке пищеварительного тракта преобладает образо¬
вание IgA), эозинофилов и тучных клеток. Иммунопатогенез,
тем не менее, неизвестен. Не исключено влияние заражения
каким-то энтеровирусом. Гистологическая картина слизи¬
стой оболочки даёт основания признать наличие ГЗТ: сначала
гипертрофия, затем атрофия ворсинок; гиперплазия крипт;
увеличенное число внутриэпителиальных лимфоцитов; при¬
знаки активации Т-лимфоцитов и макрофагов (DR"^, рецеп¬
тор ИЛ-2"^, повышенное образование ИФНу, дефануляция
тучных клеток в слизистой оболочке). В lamina propria много
Т-лимфоцитов, специфичных к глиадину, презентированному
в комплексе с молекулами, кодируемыми генами HLA-DQ2.Клиническая картина. У детей выявляют отставание в росте,
диарею, обильный стул, увеличение живота, анорексию, общую
слабость. В подростковом возрасте возможно споїттаннос улучше¬
ние. Для взрослых характерна диарея, потеря массы тела, анемия,
герпетиформный дерматит, у 50% — гипоспленизм. Диагноз ставят
по данным лабораторных исследований: определяют в сыворотке
крови антитела к глиадину, выполняют гистологический анализ
биоптата слизистой оболочки тонкой кишки, Анализ на антиглиа-
диновые IgG более чувствителен (95%), IgA — более специфичен
(нормальные показатели зависят от возраста и наличия в диете про¬
дуктов, содержащих глиадин). В связи с повышенной проницае¬
мостью воспалённой слизистой оболочки в сыворотке крови могут
быть антитела к другим пищевым антигенам — р-лактоглобулину,
казеину, овальбумину. Роль этих антител в патогенезе заболева¬
ния, однако, неясна.Лечение. Пожизненное исключение из диеты всех продуктов,
содержащих глиадин и перекрёстно реагирующие проламины.
В тяжёлых случаях назначают глюкокортикоиды и другие имму¬
нодепрессанты до улу^ииения клинического состояния и норма¬
364 Глава 14лизации гистологической картины биоптата тонкой кишки. Не¬
купированная целиакрш часто осложняется ассоциированной
с эшеропатией Т-клеточной лимфомой (из CD7+ внутриэпители-
альных Т-лимфоцитов).Воспалительные заболевания кишечникаЭтим «сборньЕм» термином обозначают идиопатичсский яз¬
венный колит и нечётко отличающуюся от него болезнь Крона.
Встречаются с частотой 10—15:100 ООО населения. Как правило, ма¬
нифестируют 13 возрасте 20—40 лет. Этиология неизвестна, но по¬
дозревают вирусную инфекцию, особенно в случае болезни Крона.
Гистологическая картина: трансмуральное воспаление с лимфоид¬
ными агрегатами и гранулёмами из синцития и эпителиоподобных
клеток; характерна гипертрофия нервов и подслизистого нервно¬
го сплетения. Инфильтрат состоит из нсйтрофилов, макрофагов
плазматических клеток и лимфоцитов. При болезни Крона сим¬
птомы зависят от конкретной локааизации и размеров воспаления
лихорадка, боли в животе, диарея, потеря массы тела. Возможнь
симптомы обструкции, фистулы, абсцессы. В крови больных вы¬
являют антитела к пищевым антигенам и кишечным бактериям-
комменсалам, но это рассматривают как эпифеномен (результат
патологически повышенной проницаемости воспалённого кишеч¬
ника). Выявляют также антитела, распознающие поверхностные
структуры эпителиальных клеток толстой кишки. Достоверно по¬
казано, что эти антитела перекрёстно реагируют с бактериальными
продуктами Escherichia coll. Однако, поскольку болезнь Крона и
язвенный колит редко сочетаются с другими аутоиммунными за¬
болеваниями, более вероятны инфекционная этиология и индуци¬
рованное инфекцией хроническое воспаление.Лечение. Сульфасалазин, месалазин; в тяжёлых случаях глюко-
кортикоиды. В 80% случаев болезни Крона возникает необходи¬
мость в хирургическом вмешательстве.Вирусные гепатиты, имеющие отношение
к аутоиммунной патологииХотя этиология таких гепатитов известна как определённо ви¬
русная, в патогенезе большое значение имеет воспалительный
компонент. Поскольк>' Т-клетки разрушают гепатоциты, то могут
Аутоиммунные заболевания 365формироваться патологические процессы, сходные с аутоиммун¬
ными гепатитами (в частности цирроз). Существуют трудности
в дифференциальной диагностике поражения печени, вызванного
вирусом, в отдалённом, но не в остром периоде, и аутоиммунного
гепатита, когда обычно должен выявляться аутоантиген. Описано
7 вирусов гепатита, а точнее 6 идентифицированных (А, В, С, D,
£, G) и 1 неопределённый (не-ABCDEG).Гепатит АВирус гепатита А (HAV) — РНК-содержащий пикорнавирус,
реплицирующийся в клетках кишечника и печени. Заражение —
пероральнос, возможно парентеральное. Инкубационный период
составляет 15—45 сут. Болеют чаще дети или молодые люди. Мо¬
лекулярный и клеточный патогенез гепатита неизвестен. Клиниче¬
ская картина гепатита у большинства больных не слишком тяжёлая.
Экстрапсчёночной симптоматики Majio или нет. Диагноз ставят по
идентификации вируса в посевах из фекалий и/или по нарастающим
титрам противовирусных антител (IgM) в крови. Выздоровление
в большинстве случаев полное. Хронизация гепатита и цирроз —
крайне редкие исходы.Гепатит ВВирус гепатита В (HBV) — ДНК-содержащий гепатотропный
вирус. Это самый распространённый этиологический агент за¬
болеваний печени. Всего в настоящее время инфицировано не
меньше 500 млн человек, ежегодно выявляют 50 млн новых слу¬
чаев заражения. Заражение происходит через кровь или слизисгые
оболочки (в том числе при стоматологических процедурах и по¬
добных медицинских манипуляциях). Вирус могут переносить по¬
стельные клопы. Вирус с высокой вероятностью проникает в плод
(гран сил ацентарно). Подавляющее большинство бессимптомных
И.ІИ субклинических ви русонос ител ей получили вирус во внутри¬
утробном или раннем постнатальном периоде. Именно у почти
бессимптомных вирусоносителей (чаще чем у остро переболев¬
ших людей) в исходе болезни может развиться гепатокарцинома
(первичный рак печени). В Англии, например, 0,3% населения —
ви русонос ител и HBV, в странах тропической Африки, Китае и
странах Юго-Восточной Азии — 8—35%. Инкубационный период
составляет 50—180 сут. Течение заболевания у большинства боль¬
ных тяжёлое. Выход в хронический гепатит типичен, причем воз¬
можны как хроническое вирусоносительство, так и активный хро¬
нический гепатит.
366 Глава 14Лабораторные маркёры инфекции HBV, выявляемые в крови ин¬
фицированных людей: HbsAg — поверхностный антиген (белок) ви¬
руса, HbcAg — сердцевинный антиген (белок нуклеоида), HbeAg —
внутринуклеоидный антиген вируса. Антиген HbsAg можно обна¬
ружить в крови за 2 нед или более до манифестации клинических
симптомов и/или повышения содержания в крови печёночных
ферментов. Обычно лабораторная диагностика гепатита В состоит
в определении в острый период в крови HbsAg. Этот антиген вы¬
являют в крови до периода конвалесценции (т.е. до 4-5 мес после
заражения, в течение примерно второго месяца после манифеста¬
ции клинических симптомов). Если HbsAg персистирует в крови
более 6 мес, то пациента следует рассматривать как вирусоносите-
ля. Если при этом у данного человека можно выявить ещё и HbeAg,
то существует значимый (20%) риск заражения других людей. Если
HbeAg выявить не удаётся, то риск передачи вируса от данного
носителя в контактах рассматривают как не слишком большой
(5%). Кроме того, диагностическое значение имеет лабораторное
определение нарастающих во времени титров антител к HbcAg.
Наличие к данному антигену IgM-антител служит признаком не¬
давней инфекции, если антитела преимущественно lgG-класса, то
это признак инфекции «со стажем» (месяцы или годы). Например,
по законодательству Великобритании медицинский персонал с по¬
зитивными результатами анализа на HbsAg/HbeAg не допускают
к контактному обслуживанию пациентов.Вирус гепатита В не цитопатогенен, т.е. он не убивает инфи¬
цированные им клетки. Гибель инфицированных гепатоцитов и,
следовательно, патологическое воспаление печени и клиничесюк
симптомы гепатита вызывают ЦТЛ, специфичные к вирусным ан
гигенам. Сверхострое (фульминантное) клиническое течение ви
русного гепатита бывает при интенсивном развитии (быстром і
сильном количественно) иммунного ответа на вирус. Напротив
у иммунодсфицитных людей вирусный гепатит протекает субкли
нически, но с развитием персистирующсго варианта инфекции
т.е. без санации.Вьщсляют 3 варианта хронического вирусоносительства: хро
ни чес кий активный гепатит, хроническая персистенция вирус
с субклиническим гепатитом, вирусоносительство при относи
тельно нормальной гистологии печени (по данным прижизненно]
биопсии). Вирусоносительство выявляют почти у всех (более 90%
Аутоиммунные заболевания 367детей, рождённых инфицированными HBV (HbeAg-позитивиыми)
матерями и у 10% переболевших взрослых. У большинства паци¬
ентов названных групп при биопсии печени обнаруживают карти¬
ну хронического активного гепатита. У носителей, которые только
HbsAg-no3HTHBHM и не имеют в анамнезе явной клиники гепатита,
ІІ биоптатах печени выяв/ыют либо нормальную гистологическую
картину, либо сглаженные симптомы хронического гепатита. Такие
носители заразшіись или внутриутробно, или в раннем постнаталь-
ном периоде, что послужило предпосылкой для формирования у
них иммунологической толерантности к вирусу (отсутствию иммун¬
ного ответа). Внепечёночные симптомы при вирусном гепатите свя¬
заны с развитием гломерулонефрита, обусловленным «хвыпадением
в осадок» иммунных комплексов антител с вирусными антигенами
и почках (особенно при избытке антигена). При избытке антител
иммунные комплексы крупнее и вызывают системные васкулиты
разной степени поражения и могут выглядеть как узелковый поли¬
артериит {polyarteritis nodosa) или криоглобулинемия.Гепатома (первичная гепатоцеллюлярная карцинома) — опухоль,
часто выявляемая у населения регионов с высокой частотой инфи¬
цирования HBV, Риск развития данной опухоли у вирусоносителей
в 300 раз выше, чем у невирусоносителей. У 30—95% пациентов
с гепатомой достоверно повышен в крови уровень а-фетопротеина,
который служит полезным диагностическим маркёром при анали¬
зе состояния печени на предмет развития гепатомы.Лечение гепатитов В. Примерно в 50% случаев эффективны про¬
должительные курсы инъекций ИФНу (3 мес и дольше). Наступа¬
ет продолжительная ремиссия, и со временем у многих больных
исчезают лабораторные маркёры присутствия вируса в организме.
В случае исхода заболевания в цирроз может быть принято ре¬
шение о трансплантации печени. Однако опыт показывает, что
практически в 100% случаев трансплантат быстро инфицируется
ішрусами гепатита. Существуют рекомбинантные вакцины (HbsAg
ІІ дрожжевом векторе). Эффективность зашиты не более 80%, про¬
должительность действия — не более 2 лет.Гепатит СВ 70-х гг. XX в. значительное число случаев посттрансфузной¬
ных гепатитов в лабораторной диагностике описывали как «ни А,
ни В». Позже идентифицировали новый вирус и обозначили его
«С» (HCV). Этот РИК-содержащий вирус весьма вариабельный.
368 Глава 14К настоящему времени идентифицировано 6 генетических типов и
множество подтипов данного вируса. Для HCV пока не подобраны
условия культивирования ш vitro, но, тем не менее, его геном кло¬
нирован. Основная группа риска — больные наркоманией (более
70% таких больных в Англии инфицированы HCV). При сексу¬
альных и транс плацентарных контактах риск заражения вирусом
гепатита С оценивают в 5%.Клинический инкубационный период вируса гепатита С состав¬
ляет 15-150 сут. Острая первичная инфекция в большинстве случа¬
ев мягкотекущая или бессимптомная. Желтуха проявляется только у
10% больных. Фульминантное течение регистрируют крайне редко.
Естественная история развития этого инфекционного заболевания
изучена мало. Вероятно, у 80% инфицированных развивается хро¬
нический гепатит С, который через 20—30 лет переходит в цирроз
печени, ещё через 10 лет — в гепатокарциному. Лабораторная диа¬
гностика состоит в выявлении противовирусных антител (против
HCV) и применении в дополнение ПЦР для выявления вирусного
генома. Вирусные антигены в крови выявить не удаётся.Лечение (не считая симптоматического). Курс ИФНу в тече¬
ние 6 месяцев у 50% инфицированных нормализует активность
печёночных ферментов (аминотрансфераз) и улучшает гистологи¬
ческую картину при биопсии печени. В 50% случаев «улучшения»,
однако, наступает релапс. В целом лишь 15—20% пациентов хоро¬
шо поддаются лечению ИФНу по состоянию на 6—12-й мес после
прекращения курса такого лечения. Ориентировочные факторы,
предрасполагающие к хорошим эффектам от интерферонотерапии:
возраст до 40 лет; срок инфицирования меньше 10 лет; масса тела
не больше 70 кг; отсутствие явлений цирроза; низкий уровень ви-
ремии (т.е. небольшое количество вируса в организме); генотипы
HCV 2 или 3. В комбинации с ИФНу некоторый положительный
результат может дать рибавирин, но не в режиме монотерапии.Гепатит дельтаВирус гепатита дельта (HDV) — неполноценный РНК-содер-
жаший вирус, способный к репликации только совместно с виру¬
сом гепатита В. Такая коинфекция неблагоприятна для организма
больного, Парное инфицирование обусловливает более тяжёлое
течение острого гепатита, чем при «чистой» инфекции HBV, и бо¬
лее высокую смертность. В исходе — чаше хронический активный
гепатит и цирроз печени.
Аутоиммунные заболевания 369Гепатит ЕВирус гепатита Е — энтеральный РНК-содсржаший вирус. Рас¬
пространён в Азии (особенно в ІСитае и Индии, на Среднем Восто¬
ке), Африке и в Центральной Америке. У большинства заболевших
наступает самоизлечение, но у беременных, особенно заражённых
и III триместре, высока (25% и более) летальность. Плод, однако,
чаще не инфицируется. Хронические формы не выявлены.Гепатит GВирус гепатита G — парентерально передающийся агент, сам по
себе не вызывающий клинических проявлений. Его обнаруживают
у 2% «здоровых» доноров крови и у 20% пациентов, иолучающих
по тем или иным показаниям препараты из крови человека.Гепатит не-ABCDEGВ 10% случаев острых гепатитов в лабораторных исследованиях
не выявляют ни один из известных вирусов. Как правило, у этих
пациентов сильная желтуха, высокие уровни печёночных фермен¬
тов в крови, но наступает полное выздоровление. Пути трансмис¬
сии не известны.Аутоиммунные заболевания печениВ настоящее время в качестве аутоиммунных заболеваний пече¬
ни рассматривают 3 нозологические единицы: аутоиммунный гепа¬
тит, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный
цирроз. Как и при других аутоиммунных заболеваниях, исходный
этиологический агент ни в одном случае точно не известен, пред¬
полагают инфекционную этиологию, инициировавшую многие
месяцы или годы назад аутоиммунное деструктивное воспаление.
Гистологический признак, на основании которого можно рассма-
гривать процесс как аутоиммунный, — лимфоцитарные инфиль¬
траты в очагах поражения печени. При всех трех указанных нозо¬
логиях в лимфоцитарных инфильтратах больной печени (в огличие
от здоровой) отношение CD4^ N-лимфоцитов к CDS"^ Т-клеткам
возрастает в сторону преобладания CD4^ (в здоровой печени пре¬
обладают CDS'" Т-клетки).Аутоиммунный гепатит• Диагноз хронического гепатита ставят при продолжительности
воспалительного процесса в печени более 6 мес. По гистоло¬
гической картине при биопсии печени выделяют 2 категории
370 Глава 14хронического гепатита; хронический персистирующий гепа¬
тит (незначительные признаки воспаления) и хронический
активный гепатит (выраженные признаки воспаления).• При хроническом персистирующем гепатите признаки вос¬
палительного процесса выражены только в портальных зонаг
Это можно наблюдать в исходе вирусных гепатитов В и С, пр
алкогольном повреждении печени, гиперреактивности орга
низма на лекарственные средства, хронических воспалитель
ных заболеваниях кишечника. Необходимости в применениі
глюкокортикоидов нет. Прогноз благоприятен, В цирроз за¬
болевание проірессирует редко.• При хроническом активном гепатите гистологическое исслЄ'
дование биопсийного материала позволяет выявить инфиль¬
траты мононуклеарами как в портальных зонах, так и в парен¬
химе. Виден некроз отдельных перипортальных гепатоцитов.
По мере прогрессирования процесса очаги некроза распро¬
страняются от портального тракта в сторону центральной
вены — это и есть патоморфология развития цирроза печени.• У многих пациентов с аутоиммунным гепатитом выявля¬
ют антитела и клоны Т-лимфоцитов, специфичные к вну¬
триклеточным антигенам микросом, а именно к цитохрому
Р450. Выявлен даже характерный сегмент ДНК V-области
р-цепи TCR, экспрессированный в аутореактивных клонах, —
V(i3-JpL2. Т-лимфоциты из очагов воспаления в печени при
заболевании продуцируют преимущественно ИЛ-4.Аутоиммунный гепатит ассоциирован с аллелем HLA-DR4.
Женшины болеют гораздо чаще мужчин. Возраст манифестации —
молодой и средний. Не менее чем в 60% случаев у тех же пациен¬
тов выявляют другие аутоиммунные заболевания; инсулинзависи¬
мый диабет, тиреоидит, гломерулонефрит.Лечение аутоиммунного гепатита. В острый период, как пра¬
вило, быстрое и заметное улучшение клинического состояния
удаётся достичь назначением глюкокортикоидов (преднизолон по
30 мг/сут). При диагностической сравнительной биопсии печени
можно видеть, что на фоне лечения глюкокортикоидами суще¬
ственно уменьшаются и гистологические признаки воспаления,
однако картина цирроза постоянна. При достижении клинической
ремиссии дозу гормонов снижают насколько это возможно. Ми¬
нимизировать дозу, а иногда даже отменить препараты позволяет
Аутоиммунные заболевания 371назначение в дополнение к глюкокортикоидам иммунодепрессан-
гов (азатиоприна).Диагностическая биопсия печени показана для взвешенного
прогноза у каждого пациента. При отсутствии гистологических
признаков цирроза и при правильном лечении 10-летнее выжи¬
вание вероятно более чем у 95% пациентов. При выявлении при-
ишков цирроза при биопсии вероятность 1()-летнего выживания
составляет около 60%. В случае витального цирроза показана
грансплантация печени; 5-лстнее выживание имеет эмпирическую
вероятность около 80%.Первичный склерозирующий холангитЭтиология первичного склерозирующеіх) холангита, как и при
других аутоиммунных процессах, неизвестна. Патологическая мор¬
фология: облитерирующий фиброз желчных протоков с интенсив¬
ной лимфоцитарной инфильтрацией очагов и деструкцией эпи-
гслия жёлчных протоков, среди лимфоцитов печени возрастает
доля CD4^ Т-клеток и у5Т-лимфоцитов (до 10% при 3% в здоровой
печени).Примерно у 80% пациентов первичный склерозирующий хо¬
лангит ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишеч¬
ника, іакже относимыми к аутоиммунной патологии. Первичный
склерозирующий холангит развивается примерно у 5% пациентов
с язвенным колитом (особенно с панколитом). Прогрессирование
процесса приводит к билиарному циррозу. Специального лечения
не подобрано. При дско.мпенсации цирроза назначают трансплан¬
тацию печени.Первичный билиарный циррозПатоморфологический процесс при первичном билиарном цир¬
розе — гранулёматозное воспаление портатьных зон и прогрессив¬
ная деструкция мелких и средних жёлчных протоков. Лимфоцитар¬
ный инфильтрат состоит преимущественно из CD4+ Т-лимфоцитов,
и лишь по периферии гранулём присутствуют CD8+ Т-клетки. При
биохимическом анализе биопсийного материала в ткани печени
обнаруживают заметное возрастание содержания меди. Этот факт
используют для подтверждения диагноза заболевания на поздних
стадиях.При первичном билиарном циррозе нормальным компонентом
собственных тканей, ставшим объектом атаки иммунных лимфо-
372 Глава 14иитов, служит белок митохондрий, а именно Е2-К0МП0НЄНТ ми¬
тохондриальной пируватдегидрогеназы, в норме локализованный
на внутренней стороііе мембраны митохондрий. Известен даже
эпитоп для аутоиммунной атаки — домен E2L2, содержащий ли-
поевую кислоту. Есть данные, что Т-лимфоциты человека с ре¬
цепторами для данного домена (последовательность аминокислот
в эпигоне AVDKA) перекрёстно распознают липоИлсодержаший
эпитоп пируватдегидрогеназного комплекса Escherichia соИ с по¬
следовательностью аминокислот EGDKA, т.е. не исключено, что
в этиологии аутоиммунного первичного билиарного цирроза су¬
щественную (если не решающую) роль играет молекулярная ми¬
микрия микробных продуктов и антигенов нормальных тканей
человека. В патогенезе же, очевидно, значима ещё и аберрантная
экспрессия молекул МНС-П на эпителиальных клетках жёлчных
протоков (в норме этого нет).От 20 до 50% пациентов с первичным билиарным циррозом
оказываются под наблюдением ещё в клинически бессимптомный
период. Их выявляют слу'іайно по данным лабораторных анализов
(повышены количество билирубина у 75%, активность щелочной
фосфатазы в сыворотке крови у 97% и содержание IgM у 80%;
присутствуют антимитохондриальные антитела у 90% больных).
При правильно начатом лечении среднее время выживания та¬
ких пациентов около 10 лет. Если больной попал под наблюдение
в стадии манифестировавших клинических симптомов (желтуха,
зуд кожи, слабость, висцеральные геморрагии, боли в животе, ге~
патомегалия, спленомегалия, отёки, асцит, усиление пигментации
кожи), то прогноз выживания около 5—7 лет.Лечение. Помимо симптоматического лечения, применяют имму-
нодепрсссанты. При декомпенсированном циррозе — только транс¬
плантация печени с прогнозом на вьгживание 80% в течение 5 лет,ЗАБОЛЕВАНИЯ КРОВИАутоиммунная гемолитическая анемияРазличают, по крайней мере, 2 формы: тепловую и холодовую.• При тепловой гемолитической анемии (протекающей при нор¬
мальной температуре внутренней среды организма 36,8—37 ”С)
эритроциты человека аномально покрыты антителами пре¬
имущественно класса IgG и компонентами комплемента СЗ
Аутоиммунные заболевания 373и С4. В таком виде эритроциты подвергаются повышенной
экстраваскулярной деструкции макрофагами печени и се¬
лезёнки. Этиологая неизвестна. Отмечают идиопатические
слу^ши, встречаются так называемые вторичные варианты,
т.е. ассоциированные с другими заболеваниями, в первую
очередь лимфопролифератиБНЫми, а таюке с коллагеновы-
ми болезнями, инфекционными заболеваниями, синдромами
иммунодефицитов,• Лечение, в первую очередь лечат основное заболевание. При
тяжёлой анемии показаны гемотрансфузии; иногда улучше¬
ния состояния достигают применением глюкокортикоидов,
иммуносупрессивных препаратов, сшіеіізктомии.• Холодовую гемолитическую анемию вызывают аіітитела клас¬
са IglVl, обычно направленные против таких антигенов эри¬
троцитов, как 001, І, Рг. Эта анемия бывает также идиопа-
тической или вторичной. Вторичная анемия ассоциирована
с заболеваниями, вызываемыми Mycoplasma pneumoniae, и с
инфекционным мононукоеозом, как правило, в подростковом
и молодом возрасте; саморазрешается при выздоровлении от
основного заболевания. У пожилых пациентов холодовая ге¬
молитическая анемия чаще всего яаіяется осложнением лим-
фопролиферативных процессов и имеет хроническое длитель¬
ное течение, Антиэритроцитарцые антитела взаимодействуют
с антигенами эритроцитов только в периферических сосудах,
где температура крови ниже 32 “С, затем в глубоких сосудах
комплекс эритроцит—антитела фиксирует комплемент, что
приводит к развитию внутрисосудистого гемолиза. Гемолиз
происходит эпизодами в связи с переохлаждением и озноба¬
ми, может сопровождаться (или нет) желтухой и гемоглоби-
цурией.• Лечение. Необходимо избегать переохлаждений. Применение
глюкокортикоидов и проведение спленэктомии улучшения
не приносят.Остановимся ещё на трёх видах разрушения эритроцитов, опо¬
средованных иммунными факторами, но не являющихся результа¬
том аутоиммунных процессов: гемолизе, связанном с введением
п организм лекарственных средств; гемолитической болезнью но¬
ворождённых и гемотрансфузионными осложнениями.
374 Глава 14Лекарственный гемолизОтдельные лекарственные средства у некоторых людей могут
сорбироваться на поверхности эритроцитов или образовывать
комплексы с белками крови, в том числе и с иммуноглобулина¬
ми. В этих ситуациях эритроциты оказываются под угрозой опо¬
средованного комплементом лизиса и/или повышенного фагоци¬
тоза макрофагами печени и селезёнки. В клинической практике
явления такого рода, выявлены при применении пенициллинов,
мстилдопы, гидрохлоротиазида. Следует учитывать возможность
развития подобных осложнений, вызванных другими лекарствен¬
ными средствами. Прогноз зависит от степени гемолиза. Лечение
сводится к коррекции осложнений, из которых наиболее опасна
почечная недостаточность.Гемолитическая болезнь новорождённыхГемолитическая болезнь новорождённых — экстраваскулярное
разрушение эритроцитов плода антиэритроцитарными антителами
матери, проникшими через плаценіу (IgG). Чаще всего такая ситу¬
ация возникает при несовместимости по АВО и при группе крови О
у матери. Степень выраженности патологического процесса у но¬
ворождённых сильно варьирует, поскольку антигены системы АВО
к моменту рождения еш,ё недостаточно экспрессированы на эри¬
троцитах, а антитела к антигенам А и В принадлежат преимуще¬
ственно к подклассу lgG2 (плохо фиксируют комплемент и явля¬
ются слабыми онсонинами для фагоцитоза). Вопрос об обменном
переливании крови или плазмы решают в зависимости от степени
анемии, наличия жeJггyxи и общего состояния новорождённого.Как правило, гораздо сильнее проявляется так называемый
резус-конфликт в случае Rh-отрицательной матери и Rh-no-
ложительного плода. Антигены Rh(D) хорошо экспрессированы
на эритроцитах ещё в пренатальном периоде, а антитела к Rh(D)
принадлежат к подклассам IgGl и IgG3, которые хорошо акти¬
вируют комплемент и опсонизируют клетки для фагоцитоза. При
сильно выраженном процессе плод может погибнуть ещё в матке'
с явлениями водянки. При рождении живого ребёнка часто не¬
обходимо обменное переливание крови или плазмы в зависимости
от выраженности анемии. Иногда это проводят ещё in utero. Если?
у Rh(D)-oтpицaтeльнoй матери при предыдущих беременностях
Аутоиммунные заболевания 375были травмы, геморрагии плаценты, эктопическая беременность,
акушерские процедуры, при которых клетки плода могли бы по¬
пасть в оріанизм матери, для профилактики резус-конфликта при
гекущей беременности женщине вводят акти-Rh(D)-сыворотку —
чю через FcyRIIB на В-лимфоцитах подавляет образование анти-
гел В-лимфоцитами именно клона анти-КЬ(О).Гемолиз при трансфузионных осложненияхМеждународным обществом переливания крови в 2004 г. призна-
|[ы следующие фуппы крови: АВО [в русскоязычной литературе —
Л ВО (цифра «О»)], Cartwright, Chido/Rodgers, Colton, Cost, Cromer,
Diego, Dorn brock, Duffy, Er, Gerbich, GIL, GLOB (Globoside), Hh, H,
Indian, JMH (John Milton Hagen), Kell, Kidd, Knops, Kx, Landsteiner—
Wiener, Lewis, Lutheran, MNS, OK, P, Raph, Rh, Scianna, Wright, Xg,
Yt с присвоением им номеров в соответствии с порядком открытия
систем (группа АВО — 001, Rh — 004). В практике переливания
крови (гемотрансфузии) и её компонентов обязательна провер¬
ка на совместимость по антигенам систем АВО (4 группы) и Rh
(2 группы). Остальные системы могут учитываться в особых слу¬
чаях тестирования на совместимость и при определении возмож¬
ности развития гемолитической болезни новорождённого.Агглютиногены. Эритроцитарные антигены системы АВО — А,
В и О — относятся к классу гликофоринов. Их полисахаридные
цепи содержат антигенные детерминанты — агглютиногены А и
В. Формирование агглютиногенов А и В происходит под влияни¬
ем гликоз и л трансфераз, кодируемых аллелями гена АВО. Этот ген
кодирует 3 полипептида (А, В, 0), 2 из них (гликозилтрансферазы
А и В) модифицируют полисахаридные цепи гликофоринов, поли¬
пептид О функционально не активен. Так, гликозилтрансфераза А
катализирует присоединение N-ацетилгалактозамина, что означает
Jкcпpeccию антигена а, а гликозилтрансфераза В — присоедине¬
ние галактозы и экспрессию антигена В. В результате поверхность
эритроцитов разных лиц может содержать либо агглютиноген
Л, либо агглютиноген В, либо оба агглютиногена (А и В), либо
не содержать ни одного из них. В соответствии с типом экспрес¬
сии на поверхности эритроцитов агглютиногенов А и В в системе
АВО выделено 4 группы крови, обозначаемых римскими цифрами
I, И, 111 и IV. Эритроциты группы крови 1 не содержат ни агглю-
376Глава 14тиногена А, ни агглютиногена В, её сокращённое наименование— 0(1). Эритроциты группы крови IV содержат оба агглютиногена— AB(IV), группы I! — А(И), группы IU — В(Ш). Первые 3 груп¬
пы крови обнаружил в 1900 г. Карл Ландштейнер, а 4-ю группу
немного позже Декастрелло и Штурли.Агглютинины. В плазме крови к агглютиногенам А и В могут со¬
держаться антитела {соответственно а- и р-агглютинины). Плазма
крови группы 0(1) содержит а- и ^-агглютинины; группы А(11) —
р-агглютииины, В(П1) — «-агглютинины, плазма крови группы
AB(IV) агглютининов не содержит.Таблица 14-3. Содержание в крови разных ipyiiii (система А ВО) аітлюти-
ногенов (антигенов) и агглютининов (антител)Группа кровиАнтигеныАнтитела0(1)НетаирА (II)АВ (III)аАВ (IV)А, ВНетТаким образом, в крови конкретного человека антитела к эритро-
цитарным антигенам системы АВО одновременно не присутствуют
(табл. 14-3), но при переливании крови от донора с одной группой
к реципиенту с другой группой может возникнуть ситуация, когда
в крови реципиента одновременно будут находиться и антигены,
и антитела именно к этому антигену, т.е. возниюют ситуация несо¬
вместимости. Кроме того, такая несовместимость может возникнуть
и по другим системам групп крови. Именно поэтому стало пра¬
вилом возможность переливать кровь только той же группы. Если
точнее, то переливают не цельную кровь, а компоненты, так как
«показаний к переливанию цельной консервироваїпюй донорской
крови нет, за исключением сл\«їаев острых массивных кровопо-
тсрь, когда отсутсаъуют кровезаменители шш свежезамороженная
плазма, эритроцитарная масса или их взвесь» (из приказа М3 РФ).
И именно поэтому теоретическое представление об «универсальном
доноре» с кровью группы 0(1) на практике оставлено.КЬ-системаRh-сисгема открыта в 1939 г. (Левин и Стетсон) и 1940 г. (Ланд-1
штейнер и Винер) при изучении образования у грызунов антитеі||
к эритроцитам макак-резусов. *і
Лугоиммунные заболевания 377Антигены. Шесть аллелей трёх генов системы Rh кодируют ан-
I и гены: с, С, d, D, е, Е. С учётом крайне редко встречающихся
антигенов системы БИі возможны 47 фенотипов этой системы. Ан-
I итела системы Rh относят к классу IgG (не обнаружены антитела
только к антигену d). Наследование. Индивидуальные комбина¬
ции антигенов (фенотипы) определяются гaплoтипa^^и системы Rh
(с/С, d/D, е/Е) каждого родителя.Rh-положительные и Rh-отрицательные лица. Если генотип
конкретного человека кодирует хотя бы один из антигенов С,
D и Е, то такие лица рсзус-иоложихельны (на практике резус-I юложительными считают лиц, имеющих на поверхности эритро¬
цитов антиген D — си.,1ьный иммуноген). Таким образом, анти¬
тела образуются не только против «сильного» аотигена D, но
могут возникать и против «слабых» антигенов — с. С, е и Е. Резус-
отрицательны только лица фенотипа cdc/cdc (гг).Резус-конфликт (несовместимость) возникает при переливании
Rh-положителыюй крови донора Rh-отрицательному реципиен-
гу либо у плода при повторной беременности Rh-отрицатсльной
матери Rh-положительным плодом (первая беременность и/или
роды Rh-положительным плодом). В этом случае развивается ге¬
молитическая болезнь новорождённого. При гемотрансфузиях
активируются процессы внуїрисосудистого комплементзависи-
мого гемолиза, внесосудистого разрушения эритроцитов, а также
анафилатоксины из системы комплемента — С5а и СЗа, система
коагуляции крови и кининовая система. Клинически значимые
симптомы могут появиться от вливания всего 30 мл чужой крови.
Основные клинические симптомы гемотрансфузионных осложне¬
ний: озноб, лихорадка, чувство жжения в месте инфузии, боли
в грудной клетке и спине, диспноэ, нервное возбуждение, чувство
психического дискомфорта (ощущение обречённости); затем гипо¬
тензия, олигурия, гемоглобинурия, анурия, шок, кровоточивость.Лечение. Интенсивная противошоковая тераїшя и лечение син¬
дрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.Идиопатическая аутоиммунная
тромбоците пен и ческа я пурпураЗаболевание развивается у взрослых. У 10% больных наступает
спонтанное излечение. Антитела направлены против интегринов
тромбоцитов GpITb/lIIa. С этим заболеванием люди живут дол¬
378 Глава 14го, если не появляются усугубляюшие его обстоятельства. Сим¬
птомы: пстехии, склонность к синякам, рекуррентные носовые
кровотечения, меноррагии у женщин. Болезнь необходимо диф¬
ференцировать с постинфекционной тромбоцитопенией (подобно
развивающейся у детей после вирусных инфекішй), вторичной
тромбоцитопенией ВИЧ-инфицированных, больных хронически¬
ми лимфопролиферативными заболеваниями, болезнью Ходжки¬
на, СКВ, ревматоидным артритом, тромбоцитопенией, индуциро¬
ванной лекарственными средствами (хинином, хинидином, солями
золота, ацетилсалициловой кислотой, гепарином).Лечение. Глюкокортикоиды, в тяжёлых случаях спленэктомия.
Аналогичные аутоиммунные и неаутоиммунные, но иммуноопос-
редованные патологические процессы известны в отношении всех
других клеток крови.АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫПеречислим заболевания нервной системь[, в патогенезе ко¬
торых прослеживаются процессы аутоиммунного воспіїления.
В периферической нервной системе это полинейропатии (синдром
Гийена—Барре; хроническая демиелинизирующая полирадикуло-
нейропатия; мультифокальная моторная нейропатия; плексопатии;
парапротсинемическая нейропатия). Нервно-мыщечные наруще-
ния: тяжёлая псевдопаралитическая миастения {myasthenia gravis),
миастенический синдром Лэмберта—Итона. Нарушения спинного
мозіа; тропический спастический парапарез. В ЦНС это рассеян¬
ный склероз, острый диссеминированный геморрагический энце¬
фаломиелит, полострый ск^чсрозирующий панэнцефалит, паранео-
пластический синдром (дегенерация мозжечка, энцефаломиелит).
Кратко опишем только рассеянный склероз и myasthenia gravis.Рассеянный склерозЗаболевание описано в 1868 г. врачом Ж. Шарко. Аутоиммунное
воспаление в патогенезе заболевания бьыо заподозрено в работах
патофизиологов 50-х гг. XX в. Заболевание в западных страна?
выявляют с частотой I; 1000 населения (т.е. оно весьма распростра'
нсно). При рассеянном склерозе происходит диссеминированнш
Аутоиммунные заболевания 379дсмиелинизация аксонов мозга преимущественно в перивентри-
кулярных областях и мозолистом теле. Бляшки демиелинизации
Г)ывают различного размера: от менее чем I мм до нескольких
сантиметров. Оли годе ндроииты разрушаются; астроциты избыточ¬
но пролиферируют; в области бляшек развивается ацеллюлярный
(|)иброз. В периваскулярных областях возникает лимфоцитарная
ннфильтраїтия. Моделью этого заболевания считают эксперимен-
г!ыьный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей и крыс. Ауто-
антиі^и — основный белок миелина. Иммунопатогенез состоит в
повреждении миелина по механизму ГЗТ, т.е. опосредован Thl-
клетками. Мыиш, трансгенные по TCR для основного белка мие¬
лина, у которых все Т-лимфоциты Б организме специфичны к дан¬
ному антигену, здоровы. Однако если таких мышей искусственно
иммунизировать основным белком миелина с полным адъювантом
Фрейнда (содержащим компоненты микобактерий), у них быстро
разовьётся клиническая картина энцефсшомиелита. Спроводиро-
мать клиническую манифестацию можно иначе — инфицировать
мышей нейротропным изолятом вируса гепатита мышей без имму¬
низации основным белком миелина. Тем не менее этиологические
([^акторы рассеянного склероза у человека не определены.Клиническая картина. Характерны (в соответствии с локали-
шцией бляшек демиелинизации) симптомы неврита зрительного
нерва, офтальмоплегия (нистагм при отведении и невозможность
полного приведения глазного яблока), диплопия при попытке
пристального взгляда, головокружения, гемистезии, гемипарезы,
нарушения координации, спинальные синдромы у 30% больных.
При прогрессировании заболевания выявляют спутанное созна¬
ние, депрессию, демепцию. Симптомы неврита зрительного не¬
рва практически патогномоничны для рассеянного склероза: у 75%
женшин, обратившихся впервые с жшюбами на симптомы неврита
зрительного нерва, в дшіьнейшем выявляют рассеянный склероз.Диагноз ставят только на основе клинической картины. Адекват¬
ных лабораторных методов дифференциальной диагностики нет.Лечение. Адекватного лечения нет. У некоторых пациентов вы¬
являют временный эффект от больших доз метилпреднизолона (1 г
внутривенно в течение 3 сут). Иммунодепрессанты (азатиоприн,
циклоспорин, циклофосфамид), как правило, неэффективны.
Клинические испытания ИФНу показали, что он усугубляет тече¬
ние заболевания (что и следовало ожидать). Клинические испыта¬
380 Глава 14ния ИФНр (рекомбинантного, негликозилированного), возможно,
более обнадёживающие, но ещё не подтверждены. В последнее
время для лечения рассеянного склероза предложен селективный
иммуномодулятор натапизумаб^’ (тизабри^’) — рекомбинатные мо¬
ноклональные антитела против интегринов. Эти антитела блоки¬
руют адгезию Т-лимфоцитоБ к эндотелию и тем самым уменьшают
выраженность воспаления.Прогноз. Через Г5 лет после манифестации заболевания 10% боль¬
ных НС могут обходиться без инвалидного кресла, 50% вынуждены
пользоваться палкой или посторонней помощью при ходьбе.Тяжёлая псевдопаралитическая миастенияЗаболевание впервые описали сэр Т. Уиллис в 1672 г., В. Эрб
(1879) и Ф. Йолли (1895). Тимэктомия в лечебных целях впервые
бьиіа проведена в 1911 г. Заболевание встречается в Европе с ча¬
стотой 2—4 на 100 тыс, населения, чаше у женщин. Пик манифе¬
стации — в возрасте 20—30 лет. Этиология неясна. Патогенез обу¬
словлен блокирующими антителами к никотиновым рецепторам
для ацетилхолина, обеспечивающего в нервно-мышечном синапсе
передачу возбуждения с двигательных нейронов на поперечнопо¬
лосатые мышцы. У больигинства пациентов с миастенией гравис
{myasthenia gravis) обнаруживают аномалии в тимусе: в 70% случаев
они могут быть выявлены только микроскопически — лимфоид¬
ная фолликулярная гиперплазия. В 10% слу^іаев макроскопиче¬
ски обнаруживают доброкачественную тим ому. При этом опухо¬
левые ІС1ЄТКИ тимуса имеют морфологические и биохимические
признаки подобия клеткам поперечнополосатых мышц. Степень
повреждения постсинаптических рецепторов к ацетилхолину ко¬
леблется от 30 до 50%. Соответственно различается и степень вы¬
раженности клинических симптомов: от средней степени птоза до
тяжёлой мышечной де бил ьн ости и дыхательной недостаточности
при вовлечении в процесс мышц, участвующих в респираторных
движениях, при генерализованной миастении антитела к ацетил-
холиновым рецепторам выявляют у 75% пациентов с myasthenia
gravis, при только окулярной форме — у 50—60%. У больных с
ТИМ омами обнаруживают антитела не только к рецепторам ацетил¬
холина, но также к актину, а-актинину, миозину и рецепторы для
рианодина (кальциевый канал в саркоплазматическом ретикулу-
Аутоиммунные заболевания 381ме поперечнополосатых мьшіц). Выявление антител к рецепторам
рианодина коррелирует с наиболее тяжёлыми клиническими фор¬
мами myasthenia gravis.Миастеническая диагностическая проба — у больных с myasthenia
gravis после подкожного введения неостигмина метилсульфата (0,5—
1,0 мл 0,05% раствора) через 20—30 мин мышечная слабость времен¬
но уменьшается, :іатем поражённые мышцы вновь слабеют.Лечение. Применяют ингибиторы ацетилхолинэстеразы, тимэк-
томию, глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, при использова¬
нии ингибиторов ацетилхолинэстеразы (неостигмина метилсуль¬
фата, пиридостигмина бромида) нужен подбор доз в стационаре,
поскольку побочные эффекты излишней стимуляции мускарино-
вых рецепторов представляют проблему и нуждаются в тщательной
коррекции (тошнота, спазмы в животе, диарея, излишнее слюно-
и потоотделение). Глюкокортикоиды, а также иммунодепрессанты
(азатиоприн, циклоспорин, циклофосфамид) у некоторых пациен¬
тов дают улу^ішение.Прогноз. Ещё 30 лет назад от myasthenia gravis умирал каждый4-й больной. Риск летального исхода максимален в течение 1-го
года после постановки диагноза. Если человек переживает этот
срок без признаков быстрой прогрессии, то прогноз благоприятен.
Если в первые 2 года после манифестации была проведена тимэк-
томия, то у некоторых пациентов наступает перманентная ремис¬
сия. Если в течение 7 лет заболевание при любом способе лечения
НС выходит в «режим» быстрой прогрессии, то риск тяжёлого ре-
лапса невелик.ПЕРВИЧНЫЕ СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫПервичными системными васкулитами называют заболевания,
при которых развиваются (по неизвестным причинам) воспале¬
ние и некроз стенок сосудов, а патологические процессы в окру¬
жающих тканях вторичны по отношению к поражению сосудов.
В связи с неясностью этиологии васкулиты до настоящего време¬
ни классифицируют по морфологическим признакам, а именно по
калибру порсіжасмьіх сосудов и наличию или отсутствию гранулём
вокруг их поражённых участков (табл. 14-4).
382Глава 14Таблица 14-4. Классификация нозологических форм первичных систем¬
ных васкулитовСосудыНаличие гранулёматозаОтсутствие гранулёматозаМелкиеГранулёматоз ВегенераМикроскопический
полиангиит, пурпура
Шёнляйна—Г енохаСредниеСиндром Чёрджа—С'фоссУзелковый лолиартериитКрупныеГигантоклеточный артери¬
ит, болезнь ТакаясуБолезнь КавасакиЕсли этиология ни одного из этих васкулитов неизвестна и
можно лишь предполагать их инфекционное начало, то меха¬
низмы патогенеза, по крайней мере гранулёматоза Вегенера
(в остальных случаях можно предполагать по аналогии), в какой-
то мерс изучены. У 85% больных гранулёматозом Вегенера вы¬
являют антитела к сериновой протеиназе-3 нейтрофилов (РгЗ).
Эти антитела обозначают как ANCA {Anti-Neutrophil Cytoplasm An¬
tigens). Фермент локализован в гранулах нейтрофилов, но при ак¬
тивации клеток экспрессируется на мембране. ANCA, связываясь
с нсйтрофилами, ріндуцируют выброс из клеток агрессивных ме¬
таболитов (активных радикалов кислорода и пероксида водорода,
ферментов), разрушающих стенки сосудов. Провосцалительный
цитокин TNFa индуцирует экспрессию сериновой протеиназы-3
нейтрофі^ілов на клетках эндотелия, и они становятся прямой ми¬
шенью для иммунной атаки и, следовательно, деструкции. Кроме
ANCA, у больных васкулитом выявляют антитела к другим фер¬
ментам нейтрофилов — миелопероксидазе, эластазе, лизоциму,
лактоферрину, катепсину G.Отдельные васкулиты имеют общие признаки: цикличность че¬
редования обострений и ремиссий, сезонность обострений (в хо¬
лодное время года) и общность так называемых конституциональ¬
ных иеспецифичсских симптомов (общая слабость, лихорадка,
потеря массы тела, ночные поты, повышение СОЭ и содержание
в сыворотке СРБ).Лечение. При системных васкулитах оно одинаково, незави
си МО от нозологии. Поскольку неизвестна конкретная этиологиз
огдельных форм, на высоте атаки применяют индуктивное лече
ние — иммунодепрессанты (циклофосфамид или по подбору ні
Аутоиммунные заболеваний 383эффективность) и высокие дозы глюкокортикоидов; поддержи¬
вающую терапию ~ глюкокортико иды совместно с симптомати¬
ческими средствами в зависимости от ;юкализаиии процесса и
присоединившихся патологий. В периоды ремиссий ~ отдых от
лекарственной терапии. Поскольку при всех васкулитах рано или
поздно происходит повреждение почек, в тяжёлых случаях един¬
ственным методом спасения жизни становится трансплантация
донорской почки.Гранулёматоз ВегенераЗаболевание выявляют в любом возрасте; по полу распределено
одинаково.Клиническая картина. Некротизирующий васкулит мелких со¬
судов развивается в первую очередь в верхних и нижних дыхатель¬
ных путях, поражает почки и в разной степени у разных пациентов
может затрагивать другие органы. У некоторых пациентов забо¬
левание развивается бессимптомно в течение многих месяцев и
даже лет; симптомы нарастают постепенно. У некоторых больных
наблюдают молниеносное развитие симптоматики (за несколько
недель) с жизнеугрожающим поражением органов.Верхние дыхательные пути: характерны выделения из носа
с примесью крови, боли в околоносовых пазухах, изъязвление
слизистой оболочки носа, перфорация перегородки и деформация
седла носа. Возможно развитие хронического гнойного среднего
отита Б связи с блокадой слуховой (евстахиевой) трубы, а также
боли по ветвям VIII нерва. Возможны осиплость голоса и стридор,
стеноз трахеи. В синусах могут образовываться фистулы с бактери¬
альными суперинфекциями.Нижние дыхательные пути: гранулёмы в паренхиме лёгких вы¬
зывают симптомы непродуктивного кащля, диспноэ, плеврита,
кровохарканья. Возможны окклюзии бронхов и сегментарные
коллапсы лёгких. Васкулит в почках начинает проявляться как
клинически бессимптомная протеинурия и гематурия. Скорость
развития поражения почек непредсказуема. При биопсии почеч¬
ной ткани наблюдают картину гранулёматозного тубулоинтерсти-
циального нефрита. Около 50% больных гранулёмагозом Вегенера
и.меют поражения глаз (вплоть до потери зрения): конъюнктивит,
увеит, склерит, ищемию зрительного нерва.
384 Глава 14Поражения других органов (миалгии, артралгии, инфаркты ног¬
тевых валиков, пурпура на коже, мононевриты, менингеальный
синдром, инсульты мозга, поражение коронарных артерий, пери¬
кардиты, аритмии и т,д.), как правило, развиваются позже у каж¬
дого пациента по-разному.Диагноз ставят по клиническим симптомам и данным биопсии.
Лабораторное подтверждение — обнаружение антител ANCA. Из
неспецифических лабораторных показателей характерны нейтро-
фильный лейкоцитоз-, нормохромная нормоцитная анемия, тром¬
боцитоз, повышение СОЭ и СРБ; у 80% больных увеличено со¬
держание иммуноглобулинов в сыворотке крови, у 50% выявляют
ревматоидный фактор.Микроскопический полиангиитМикроскопический полиангиит (васкулит гиперчувствитель-
ности) — воспаление мелких сосудов, которое может затронуть
любой орган или несколько органов; чаще поражаются почки, ки¬
шечник и кожа. У многих пациентов выявляют антитела к компо¬
нентам нейтрофилов, особенно к миелопероксидазе.Клиническая картина. Глубокая общая слабость, лихорадка, по¬
теря массы тела, ночные поты. Если затронуты почки, выявляют
протеинурию, гематурию и быстро прогрессирующий нефрит; лёг¬
кие — кашель с кровохарканьем, диспноэ, симптомы плеврита.
Бывают профузные кровотечения. На коже возникает пурпурная
сыпь, геморрагии в местах мелких травм (типа занозы). При пора¬
жении пищеварительного тракта выявляют боли в животе, диареи,
гастроинтестинальные геморрагии.Диагноз ставят по юіиническим признакам и данным биопсии
почки. Данные лабораторных исследований, характерные для всех
васкулитов: нормохромная нормоцитная анемия, нейтрофилёз,
повышение СОЭ и содержания СРБ, тромбоците мня, гипергло-
булинемия.Узелковый полиартериитУзелковый полиартериит {polyarteritis nodosa) — васкулит apf
терий среднего калибра. Возникает в любом возрасте; у мужчий
в 2 раза чаше, чем у женщин. Характерно частое образование анев»*
Аутоиммунные заболевания 385ризм в поражённых участках сосудов. Клиническая манифестация
зависит от локализации и размеров поражённых сосудов: возника¬
ют инфаркты органов (кишечника, почек, мозга, сердца), типична
1'ипертензия средней или высокой тяжести, у некоторых пациентов
polyatieritis nodosa сочетается с микроскопическим полиангиитом.
Антитела ANCA выявляют редко (только при присоединении ми¬
кроскопического полиангиита). Часто выявляют вирус гепатита В.
Поражение почек у многих является непосредственной причиной
смерти, у некоторых пациентов с polyarteritis nodosa происходит
поражение преимущественно одного внутреннего органа и заболе¬
вание манифестирует в виде осфого холецистита, панкреатита или
аппендицита, иногда некроза печени.Клиническая картина. На коже polyarteritis nodosa проявляется
13 виде пурпуры и крапивницы, а в более тяжёлых случаях в виде
подкожных геморрагий, вплоть до гангрены. Пальпируемые узел¬
ки по ходу поверхностных артерий служат диагностическим при¬
знаком этого заболевания.Диагноз ставят по клиническим симптомам, подтверждают би¬
опсией и ангиографией. Специфических лабораторных тестов нет.
Неспецифические лабораторные данные — те же, что при всех ва-
скулитах: нормохромная нормоцитная анемия, нейтрофилия, по¬
вышение СОЭ и уровня СРВ.Синдром Чёрджа-СтроссЭтот васкулит поражает преимущественно лёгкие и характери¬
зуется эозинофилией (<20x10^ клеток в литре крови). Проявляется
в виде Б А и признаков системного васкулита. Астма чаще имеет
тяжёлую форму. В пищеварительном тракте выявляют симптомы
абдоминальных болей, при биопсии — эозинофильный инфиль-
грат, широко распространённый по разным отделам тракта.Диагноз ставят по клиническим признакам, подтверждают би¬
опсией. Характерны эозинофилия в крови и эозинофильный
инфильтрат при биопсии. Проводить дифференциальную диа¬
гностику с гиперэозинофильным синдромом (эозинофильной эн¬
домиокардиальной болезнью, или болезнью Леффлера) позволяют
лабораторные данные: при гиперэозинофильном синдроме число
юзинофилов Б крови превышает 20х10Ул, при микроскопическом
исследовании эозинофилы имеют аномальную морфологию (по¬
теря гранул, вакуолизация цитоплазмы).
386 Глава 14Пурпура Шёнляйна-ГенохаЭто детский некротизирующий васкулит, поражающий кожу,
органы пищеварения и почки. Заболевают в возрасте от 2 до 10
лет, редко — взрослые (в последнем случае средний возраст мани¬
фестации — 43 года). При этом заболевании выражена патология
IgA, потому что в поражённых капиллярах кожи, мезангии клу¬
бочков почек и иных местах откладываются депозиты IgA. Часто
уровень IgA повышен и в сыворотке крови.Клиническая картина. Клиническая триада симптомов у детей:
сыпь на коже, абдоминальные и почечные симптомы в сочетании
с лихорадкой и артралгиями (что указывает на системный васку-
лит). Сыпь на коже может начинаться как крапивница, но со вре¬
менем приобретает типичный для васкулитов вид слёгка буфистой
пурпурной сыпи на разгибательных поверхностях конечностей и
ягодицах. Боли в животе могут быть весьма сильными, обычно
после приёма пищи; возможна мелена. Боли могут быть сходны
с таковыми при «остром животе». Поражение почек выявляют )
40% пациентов; у большинства наступает спонтанное излечение и
лишь у 10% нефрит прогрессирует.Диагноз ставят по клиническим признакам и результатам биоп¬
сии, при которой можно обнаружить (методами иммуноцитохи¬
мии) депозиты IgA, СЗ и фибриногена, преимущественно в пост-
капиллярных венулах. Специфических лабораторных тестов нет,
В сыворотке крови могут выявлять повышенные количества IgA:
свободного, в составе иммунных комплексов, а также в качестве
ревматоидного фактора (IgA антитела к IgG), Дифференциальная
диагностика осложнена: приходится дифференцировать это забо¬
левание с другими формами васкулитов.Гигантоклеточный артериитГигантоклеточный артериит — генерализованный артериит
крупных артерий. Чаще первым становится очевидным поражение
экстракраниальных ветвей сонной артерии. Процесс редко «спу¬
скается» ниже шеи. Учтено около 16 млн пациентов с этим заболе¬
ванием, возраст большинства из них — больше 50 лет. Женщины
заболевают в 3—4 раза чаще. Патогистологически выявляют сегмен¬
тарные поражения стенки сосуда с инфильтратом преимуществен¬
но из CD4+ Т-лимфоцитов и гигантскими клеткам и-синцитием;
Лугоиммунные заболевания 387гладкомышечные клетки частично подвергаются некрозу, часть их
пролиферирует, что может прогрессировать вплоть до окклюзии
сосуда.Клиническая картина. Характерны головная боль, болезненность
участков головы (скальпа), боль в плечах, тошнота, лихорадка, по¬
теря массы тела. Возможна болезненность в челюстях при жевании
и разговоре. У 30% больных в патологический процесс вовлечена
артерия сетчатки, что без лечения чревато необратимой потерей
фения.Диагноз ставят по клиническим данным, подтверждают биопси¬
ей сонной артерии. СОЭ обычно повышена до 100 мм/ч. Как всег¬
да, увеличен уровень СРБ и есть нормохромная анемия — около
11-12 г/л.Лечение. Атаку лечат сначала большими дозами глюкокорти-
коидов (40-60 мг/сут), через 4-6 нед дозу плавно снижают до5—10 мг/сут. Глюкокортикоиды обычно принимают около 2 лет,
после чего возможна ремиссия в течение нескольких лет. Толь¬
ко при неэффективности глюкокортикоидов назначают азатио-
прин или циклофосфамид либо подбирают иммунодепрессанты
ех juvantibus.Артериит ТакаясуАртериит Такаясу выявляют у молодых людей в 15—20-летнем
возрасте; у женщин на порядок чаще; преобладает в странах Азии
(особенно в Японии).Клиническая картина. Выделяют 3 клинические стадии. Первая —
преходящая; саморазрешается за несколько недель. Симптомы
гриппоподобные: лихорадка, слабость, тошнота, головная боль,
ночные поты, потеря массы тела, миалгии, артралгии. Вторая ата¬
ка имеет признаки васкулита крупных артерий (подключичных,
сонных, почечных, нисходящей дуги аорты, мезентериальных, лё¬
гочных и подвздошных артерий), но тоже саморазрешается, после
чего наступает бессимптомный период на 5—10 лет. Третья атака у
большинства больных заканчивается вазоокклюзией.Диагноз ставят по клиническим данным, подтверждают на тре¬
тьей стадии ангиографией.Лечение. Сначала применяют глюкокортикоиды, при их неэф¬
фективности — иммунодепрессанты.
388 Глава 14Болезнь КавасакиБолезнь Кавасаки чаще выявляют у детей с частотой 60-200
случаев на 100 тыс, населения. Весьма вероятна инфекционная
природа заболевания,і^иническая картина. Развивается как острое фебрильное муль-
тисистемное заболевание; в первые 10 сут характерна высокая тем¬
пература тела и шейная лимфаденопатия. Через 2-4 нед присое¬
диняются симптомы системного васкулита и миокардита (похоже
на polyarteritis nodosa). С 4-й по 6-ю неделю симптомы васкулита
стихают, но появляются симптомы фиброза. В течение несколь¬
ких лет происходят образование аневризм, рубцов и организация
тромбов. Примерно у 25% пациентов развиваются аневризмы ко¬
ронарных артерий. Летішьньїй исход возможен на любой стадии
заболевания.Лечение: эффективны препараты донорских иммуноглобулинов.
Механизм их действия точно неизвестен.Болезнь БехчетаБолезнь Бехчета — мультисистемный васкулит, для которо¬
го характерны рекуррентные язвенные процессы в полости рта и
половых органах. Также возможны кожный васкулит, воспаление
синовисшьных оболочек, увеит, менингоэнцефалит. Заболевание ас¬
социировано с HLA-B51. Диагноз можно поставить только по кли¬
ническим признакам. Специфических лабораторных тестов нет.Лечение нестандартное; колхицин (0,6 мг 2-3 раза в день), дап-
сон и НПВС. На глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ответ есть
не всегда; при необходимости подбирают иммунодепрессанты.
Глава 15ПРИНЦИПЫ
ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИСуществует несколько направлений воздействия на иммунную
систему: терапрія (заместительная, иммуномодулирующая, имму¬
ностимулирующая, имму иоде пресс ивная), иммунизация (вакци¬
нация и специфическая иммунотерапия) и, наконец, системная
адаптация организма к условиям внешней среды. Такая адаптация
развивается вследствие тренировки нервно-сосудистых реакций
(процедуры закаливания), качественного и полноценного пита¬
ния, поддержания или реконструкции в случаях нарушения равно¬
весия между организмом человека, его эпителиальными барьерами
и микробами'-симбионтами, психологической адаптации и т.п.ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯЗаместительная терапия заключается в введении в организм ве-
uiecTB, которых ему не хватает, например, донорских препаратов
иммуноглобулинов, цитокинов, клеток, гормонов, компонентов
донорской крови, генов и т,д. Показаниями для заместительной
терапии служат генетические дефекты, приводящие к дефициту
(количественнолгу или функциональному) или полному отсутствию
антител, клеток, генов, а также функциональная и/или анатоми¬
ческая утрата какой-либо ткани вследствие травмы (кровопотс-
ри, ожога, воздействия ионизирующего излучения, химиотерапии
и т.д.) и вызванное этим нарушение функций органов. В таких
случаях прибегают к следующим терапевтическим воздействиям;• трансплантации донорских клеток (костного мозга, стволовых
клеток, лимфоцитов);• реіулярной пожизненной терапии препаратами иммуноглобули¬
нов;
390Глава 15введению ростовых факторов, препаратов интерферонов,
С1 -ингибитора, аденозиндезаминазы;заместительной терапии в случае утраты ткани и/или наруше¬
ния функции органов (препараты крови^ гормоны и т.д.).ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯИммуномодуляторы — это препараты, в терапевтических дозах
восстанавливающие функции иммунной системы (их эффект зави¬
сит от исходного состояния иммунитета больного: они понижают
повышенные и повышают пониженные его показатели). Иммуно¬
стимуляторы — препараты, преимущественно усиливаюшие имму¬
нитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений.
Иммунодепрессанты — препараты, подавляюшие иммунный ответ.
Основываясь на принципах функционирования иммунной си¬
стемы, можно выделить как минимум 7 основных групп лекар¬
ственных средств, обладающих иммуномодулирующими свойства¬
ми (табл. 15-1).Таблица 15-1. Классификация иммупомодуляторов по происхождению*ГруппаПодгруппаНазваниеСоставБактериаль¬ныеЕстественныеРибомунил*Рибосомы бактерийБронхомуналЛизаты бактерийИмудон*Лизаты бактерийИРС 19*(лизаты
бактерий)Лизаты бактерийПолусинтети-ческиеЛи копил*Глюкозаминилмурамил-
дипептидТимическиеЕстественныеТактипин*(ти¬
муса экстракт)Пептиды из тимуса крупно¬
го рогатотч) скотаТималин* (ти¬
муса экстракт)То жеТимостимулин®Экстракт из тимуса крупно¬
го рогатого скотаСинтетическиеТимоген*«- Глютам ил-триптофанБестим*у- Гл юта мин-три птофаі IИмунофан*Арг-асп-лиз-вал-гир-аргКостномоз¬говыеРхтественныеМиелопид*Комплекс из 5 пептидовСиитетическиеСера мил*’Лсй-вал-цис-тир-про-гли
Принципы иммунотропной терапии391Окончание табл. 15-1ЦитокиныЕстественныеЛейкинфсрон*Комплекс естестпенных ин-
терферонов человека (ИФНа)Суперлимф*Комплекс естественных ци-
токиновРекомбинант¬ныеРонколейкин*Интерлейкин-2Беталейкин*Интерлейкин-1рЛейкомакс®*г ранулоцитарно-макро-
фагальный колониестиму¬
лирующий факторНейпоген*(филфастим)Гранулоцитарный колоние¬
стимулирующий
факторНуклеи¬новыекислотыЕстественныеНатрия нуклси-
натСмесь нуклеиновых кислот
из дрожжейДеринат* (де-
зоксирибону-
клеат натрия)ДНК из молоки осетровых
рыбРид остин* (ри-
бонуклеат на¬
трия)РНК из пекарских дрожжейСинтетическиеПолудан*Комплекс полиадениловой
и пол иур ид ил о вой кислотРаститель¬ные—Иммунал*Сок эхинаиеи пурпурнойИммуномакс*ПолисахаридХимическичистыеНизкомолеку¬лярныеЛевам изолФенилимидотиазолДиуцифонДиаминодифенил сульфон,
соединённый с метилура-
циломГ алавит*Производное фталгидрозвдаГепон*Олигоиелтид из 14 амино¬
кислотГлутоксим*(глутам ил-цис¬
те ин ил-глицин
динатрия)Б ис - (у- L- гл ютам ил) - L-
цистеин-бис-глицин дина-
триевая сольАллоферон*Олигопептид из 13 амино¬
кислотВысокомоле¬кулярныеПолиоксидо-
ний* (азоксиме-
ра бромид)Производное полиэтилен-
пиперазина* При сосгаклении табл. 13-Ій табл. 15-2 автор не ставил своей задачей перечис¬
ление всех зарегистрированных в России отечественных и зарубежных препаратов.
392 Глава 15Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соот¬
ветствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или
гуморальный иммунитет), помимо основного эффекта, будет в той
или иной степени действовать и на другие компоненты иммунной
системы.Тем не менее можно выделить ведущие направления фармакологи¬
ческого действия основных иммуномодуляторов.Иммуномодуляторы бактериального происхожденияПод влиянием этих иммуномодуляторов происходит усиление
функциональной активности фагоцитов: усиливается фагоцитоз
и внугриклеточньтй киллинг поглощённых бактерий; повышает¬
ся образование про воспалительных цитокинов, необходимых для
инициации гуморального и клеточного иммунитета. Вследствие
этого может происходить усиление образования антител, акти¬
вация дифференцировки антигенспецифических Т-хелперов и
Т-киллеров.Ликонид* (глюкозаминилмурамилдипептид) состоит из есте¬
ственного дисахарида: глюкозаминилмурамила и присоединённого
к нему синтетического дипептида — Ь-аланил-О-изоглютамина;
является минимальным компонентом клеточной стенки всех бак¬
терий; обладает антиинфекционным, противовоспалительным,
репарационным, лейкопоэтическим, противоопухолевым (в экс¬
перименте), детоксицирующим и гепатопротекторным действием,
Главная мишень ликопида в организме — клетки моноцитарно-
макрофагального ряда. Он усиливает поглощение и киллинг ми¬
кроорганизмов за счёт активации лизосомальных ферментов и об¬
разования активных форм кислорода; киллинг чужеродных клетої
(опухолевых и инфицированных вирусом); экспрессию HLA-DE
антигенов, следствием чего является усиление презентации анти¬
гена клеткам иммунной системы; синтез цитокинов (ИЛ-1, ФНО.
кол он иестимулиру ю щих фа кторов).Иммуномодуляторы тимического происхожденияПри исходно пониженных показателях препараты этого рада по¬
вышают количество Т-клеток и их функционшіьную активность.Тимоген* (альфа-глутамил-'гриптофан) — Ь-глютамил-Ь-трип-
тофан. Его применение обусловливает увеличение уровня цикли¬
Принципы иммунотропной терапии 393ческих нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормо¬
на тимопоэтина, что приводит к стимуляции дифференцировки и
пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты,
при этом происходят нормализация иммунорегуляторного индек-
са (соотношения CD4/CD8), повышение способности Т-клеток
пролиферировать в ответ на Т-митої ены и повышение образо¬
вания соответствующих цитокинов. Следствие этого — усиление
([)ункциональной активности факторов врождённого иммунитета;
нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и NK-клеток.Бестим* (гамма-глутамшї-триптофан) состоит из таких же амино¬
кислот, что и тимоген*; отличие заключается в наличии у бестима*
Y-пептидной связи и присутствии в составе не L-, а D-глютамина.
Его эффект заключается в индукции дифференцировки предше¬
ственников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией об¬
разования ТЫ-клеток и усилением их пролиферации.Имунофан* (гексапептид — аналог участка 32-36 тимопоэтина).
Его основные эффекты: восстановление образования тимического
гормона тимулина у тимэктомированных мышей до нормальных
тачений; усиление в опытах in vivo и in vitro образования ИЛ-2
Jшмфoцитaми, стимулированными Т-митогенами; иммуномодули-
руюшее действие на образование ФНО; стимуляция in vitro обра¬
зования IgG, IgA, IgM (причём стимуляция синтеза IgA происхо¬
дит в культуре лимфоцитов, полученных от больных селективным
IgA-дефицитом); повышение поглощения и гибели захваченных
бактерий лейкоцитами; подавление in vitro образования IgE в куль¬
турах лимфоцитов, полученных из периферической крови больных,
страдающих аллергией; адъювантный эффект (повышение имму-
ноі'єнности вакцин против клещевого энцефалита и гепатита А);
способность усиливаїь антиоксидантную защиту организма путём
стимуляции синтеза церулоплазмина и лактоферрина и активно¬
сти катсшазы; нормализация перекисного окисления липидов; по¬
давление распада фосфолипидов в мембране клеток и образования
арахидоновой кислоты, что приводит к снижению образования
медиаторов воспаления.Иммуномодуляторы костномозгового происхожденияМиелопид* (комплекс биорсгуляторных пептидных медиато¬
ров — миелопсптидов молекулярной массой 500—3000 Да, продуци¬
руемых клетками костного мозга свиней. В настоящее время уста¬
394 Глава 15новлено, что в его состав входит 6 миелопептидов: миелопептил-1
повышает функциональную активность Т-хелперов, миелопептид-2
обладает способностью подавлять пролиферацию злокачественных
клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток
продуцировать токсичные вещества, миелопептид-3 стимулиру¬
ет фагоцитарную активность лейкоцитов, миелопептид-4 влия¬
ет на дифференцировку стволовых клеток, способствуя их более
быстрому созреванию. При нарушении иммуно- или гемопоэза
введение миелопида* приводит к усилению общей митотической
активности клеток костного мозга и направлению их дифферен-
цировки в сторону зрелых в-лимфоцитов; повышению количества
Т-, В-клеток и фагоцитов в периферической крови; повышению
антителообразования (в том числе у животных, подвергнутых об¬
лучению, воздействию цитостатиков и антибиотиков).Разработаны отдельные препараты: на основе миелопепти-
да-3 — серамил*^ с антибактериальным эффектом; на основе мие-
лопептида-2 — бивален^ с противоопухолевым эффектом и на
основе миелопептида-5 — биваласп^, также с противоопухолевым
эффектом.ЦитокиныДля цитокиновых препаратов естественного происхождения —
лейкинферона* и суперлимфа* — характерено многогранное дей¬
ствие па весь организм человека в целом. Эти препараты действуют
на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и в
иммунном ответе. Отечественные рекомбинантные цитокиновые
препараты беталейкин* и ронколейкин*, содержащие в своём соста¬
ве только один цитокин, также оказывают плейотропное действие
на организм человека, что ещё раз подтверждает, что иммунная си¬
стема работает по «принципу сообщающихся весов», т.е. наличие
груза на одной из чаш приводит в движение всю систему.Лейкинферон* (интерферон лейкоцитарный человеческий) —
комплекс ци гокинов 1 -й фазы иммунного ответа в их естественном
соотношении, который получают in vitro при индукции лейкомас-
сы здоровых доноров вакцинным штаммом вируса болезни Нью¬
касла. Препарат содержит интерфероны (в основном ИФНа),
а также ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, MTF, ФНОа.Суперлимф* (комплекс естественных цитокинов и катионных
противомикробных пептидов, получаемых in vitro при индукции
Принципы иммунотропной терапии 395мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном —
фитогемагглютинином). Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,
ИЛ-8, ФИО, MIF, ТФРр. Суперлимф* предназначен прежде всего
для местного применения. Препарат регулирует миграцию фаго¬
цитов в воспалительный очаг; усиливает поглощение и внутрикле¬
точное разрушение бактерий лейкоцитами; повышает цитотокси-
чсские свойства макрофагов (проявляя тем самым в эксперименте
противоопухолевый эффект); активирует механизмы как клеточ¬
ного, так и гуморального иммунитета; регулирует синтез коллагена
и пролиферативную активность фибробластов кожи и пародонта
(стимулирует регенерацию и предупреждает образование грубых
рубцов); обладает антиоксидантной активностью; обладает прямы¬
ми противовирусными (вирус простого герпеса) и антибактериаль¬
ными (стафилококк, стрептококк, микобактерии и др.) свойствами
(связано с наличием в его составе дефензинов, кателицидинов и
других антибактериальных веществ первичных и вторичных гра¬
нул лейкоцитов, выделяемых при культивировании лейкоцитов
in vittv).Беталейкин* (Интерлейкин-1 бета, Интерлейкин-1Ь) — реком¬
бинантный ИЛ-1р. Приводит к усилению лейкопоэза (за счёт
стимуляции синтеза колониестимулирующих факторов) и восста¬
новлению костномозгового кроветворения после действия цито-
стати ков и рентгеновского облучения; усилению функциональной
активности нейтрофилов; повышению образования ИФНу, ИЛ-2,
и других цитокинов; усилению экспрессии рецепторов ИЛ-2; уве¬
личению пролиферации лимфоцитов и функциональной активно¬
сти N К-клеток.Ронколейкин* (Интерлейкин-2) — рекомбинантный ИЛ-2. Глав¬
ное его фармакологическое свойство — активация и индукция
пролиферации клеток-мишеней — Т-, В- и N К-клеток, содержа¬
щих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы ронко-
лейкин* действует опосредованно через цитокины, синтезируемые
клетками-мишенями.Нуклеиновые КИСЛОТЫГлавное фармакологическое свойство нуклеиновых кислот —
стимуляция лейкопоэза, процессов регенерации и репарации,
функциональной активности практически всех клеток иммунной
396 Глава 1 5системы. Препараты этой группы стимулируют функциональную
активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, повышая их
способность поглощать бактерии и внутриклеточно разрушать их;
повышают устойчивость к заражению патогенными микроорганиз¬
мами (за счёт активации фагоцитоза); повышают функциональную
активность Т-хелперов и Т-киллеров; усиливают пролиферацию
В-клеток и синтез антител; являются выраженными индукторами
интерферонов; обладакуг антиоксидантным эффектом.Следует иметь в виду, что синтетические и естественные препа¬
раты нуклеиновых кислот, содержащие предшественники для ДНК
и РНК, индуцируют рост и размножение как эукариотических, так
и прокариотических клеток (так, для нуклеината натрия показана
возможность стимуляции роста и размножения бактерий).Препараты растительного происхожденияПрепараты растительного происхождения в настоящее вре¬
мя достаточно широко используют для стимуляции иммунитета
(в частности различные производные эхина це и пурпурной). Пре¬
параты подобного рода относят, скорее, к пишевым добавкам или
адат огенам типа корня женьшеня, элеутерококка, пантокрина
и др. Все эти соединения в той или иной степени обладают имму¬
ностимулирующим эффектом, однако вряд ли их можно отнести
к лекарственным средствам, обладающим селективным действием
на иммунную систему человека.Исключение — препараты нового поколения, например, имму-
номакс*.• Иммуномакс* — полисахарид с молекулярной массой более
1000 кДа; выделен из растений. Препарат активирует различ¬
ные звенья иммунной системы.❖ NK-клстки усиленно экспрессируют молекулы активации
CD69, цитолитическая активность NK-клеток возрастает
в 3 раза;циркулирующие моноциты после активации иммуномак-
сом* начинают секретировать іштокиньї ИЛ-8, ИЛ-1р и
ФНОа;^ тканевые макрофаги под влиянием иммуномакса* активи¬
руются; соответственно изменяется морфология этих кле¬
ток, усиливается образование бактерицидных молекул, из¬
меняется активность 5’-нуклеотидазы;
Принципы иммунотропной терапии 397ДК активируются и созревают, что сопровождается экс¬
прессией на их поверхности молекул CD83 и CD86;
нейтрофилъныс фанулоциты активируются при посредстве
моноцитов и секретируемого этими клетками ИЛ-8; пря¬
мого действия на нейтрофильные гранулоциты препарат
не оказывает;иммуномакс* стимулирует образование антител против чу¬
жеродных антигенов — растворимых и корпускулярных.Совокупный эффект иммуномакса* на перечисленные звенья
иммунной системы выражается в усилении защиты от инфекций,
вызванных вирусами (вирус папилломы человека, вирус простого
герпеса, парвовирус, вирус чумы плотоядных и др.) или бактерия¬
ми (кишечная палочка, сальмонелла, стафилококк, хламидия, ми¬
коплазма, уреаплазма и др.). Это действие препарата проявляется
при введении различными путями: внутримышечно, внутривенно,
внутрибрюшинно, при приёме внутрь.в медицинской практике иммуномакс* применяют для кор¬
рекции ослабленного иммунитета; для лечения пато;югических
состояний (кондиломы, бородавки, дисплазии и др.), вызванных
вирусом папилломы человека; для лечения инфекционных заболе¬
ваний, вызванных вирусом простого герпеса, хламидиями, мико¬
плазмой, уреаплазмой, другими бактериями и вирусами.Химически чистые иммуномодуляторыСуществуют лекарственные средства, обладающие, помимо сво¬
его основного действия, иммунотропной активностью.• Левамизол — противоглистное средство с выраженными им¬
муностимулирующими свойствами.• Бендазол (дибазол*) — производное имидазола. Обладает (по
некоторым данным) иммуностимулирующими свойствами.
Однако профилактическое применение этого препарата нео¬
боснованно, поскольку плацсбоконтролируемые исследования
по изучению способности бендазола снижать риск развития
респираторных инфекционных заболеваний не проводили.• Диуцифон — противолепрозный препарат с иммуностимули¬
рующей активностью.• Галавит* (аминодигидрофталазиндион натрия) — производное
фталгидразида. Обладаег иммуномодулирующим и противо-
398 Глава 15воспалительным эффектом. Его главные фармакологические
эффекты; при гиперактивации макрофагов обратимо подавля¬
ет образование ими провоспалительных цитокинов (ФНО и
ИЛ-1 и активных форм кислорода); приводит к нормализации
функционального состояния макрофагов, восстановлению
нормального синтеза/секреции цитокинов и антигенпрезенти-
рующей функции; стимулирует функциональную активность
нейтрофилов; усиливая поглощение и внутриклеточный кил-
линг бактерий, что приводит к повышению неспецифической
устойчивости организма к инфекционным заболеваниям; при
исходно низких значениях восстанавливает цитотоксичность
N К-клеток до нормального уровня.• Гепон* {олигопептид, состоящий из 14 аминокислот: Thr-
Glu-Lys-Lys-Arg-Arg“Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu).
Обладает иммуномодулирующим и противовирусным дей¬
ствием, что проявляется в мобилизации и активации клеток
моноцитарно-макрофагального ряда; повышении антиин-
фекционной резистентности организма к бактериям, грибам
и вирусам; индукции синтеза ИФНа и ИФНР; подавлении
репликации вирусов в клетке; угнетении образования провос¬
палительных цишкинов {ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО); стимуля¬
ции синтеза антител к различным антигенам инфекционной
природы. Эти фармакологические эффекты особенно чётко
проявляются у ВИЧ-инфицированных больных, у которых
гепон* увеличивает в периферической крови содержание
С04'^ Т-лимфоцитов и NK-клеток; повышает функциональ¬
ную активность С 08+ Т-киллсров, играющих важную роль
в защите организма от вирусной инфекции; повышает уро¬
вень антител к антигенам ВИЧ и возбудителям оппортуни¬
стических инфекций. Это приводит к снижению уровня ВИЧ
13 крови больных.• Полиоксидоний* (азоксимера бромид) — N-оксидированное
производное полиэтиленпиперазина — обладает широким
спектром фармакологического воздействия на организм: им*
муномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным
и мембранопротекторным эффектами. Иммуномодулирую¬
щий эффект заключается в повышении способности нейтро-
филов поглощать и убивать поглощённый S. aureus (также
у больных хронической гранулёматозной болезнью); по-^
Принципы иммунотропной терапии 399нижении повышенных и повышении пониженных уровней
ИЛ-1, ИЛ-6, ФИО; усилении цитотоксической активности
NK-клеток {особенно при их исходно пониженных уровнях);
активации резидентных макрофагов ретикул о эндотелиаль¬
ной системы, что приводит к более быстрой элиминации
из организма чужеродных частиц; повышении естественной
резистентности организма к экспериментальным бактери¬
альным и вирусным инфекциям; усилении антителообра-
зования к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как
животного, так и бактериального происхождения. Детокси¬
цирующие свойства полиоксидония* связаны с сш высоким
молекулярным весом и наличием на поверхности молекулы
большого количества различных активных групп, поэтому он
активно адсорбирует циркулирующие в крови как раствори¬
мые токсические субстанции, так и микрочастицы (способен
понижать уровень Л ПС энтеробактерий в крови у больных
с ожоговой болезнью, а у больных с острым панкреонекро-
зом — уровень малонового диальдегида и диеновых кислот).
Ацтиоксидантные свойства полиоксидония* проявляются в
перехвате в водной среде активных форм кислорода (супер-
оксидного аниона, перекиси водорода, гидроксильного ра¬
дикала) и в уменьшении концентрации каталитически ак¬
тивного двухвалентного железа, что приводит к подавлению
перекис ного окисления липидов,
к лекарственным средствам, обладающим выраженными им¬
муномодулирующими свойствами, следует отнести интерфероны
и их индукторы (табл. 15-2), главное фармакологическое свойство
которых — противовирусный эффект. Сильные индукторы интер-
феронов — нуклеиновые кислоты и их различные производные,
особенно полудан* (полиаден иловая кислота + пол иур ид иловая
кислота) и ридостин* (рибонуклеат натрия).• При аллергических и аутоиммунных заболеваниях использо¬
вание иммуномодуляторов целесообразно, когда эти заболе¬
вания осложнены проявлениями вин. Главным показанием
для применения иммуномодулирующих препаратов являются
вторичные иммунодефициты, проявляющиеся в частых реци¬
дивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно¬
воспалительных процессах всех локализаций и любой этио¬
логии.
400Глава 15Таблица 15-2. Ин іерфероньї и индукторы интерфероновГруппаНазвание препаратаСоставИнтерфероныИнтерферон*Лейкоцитарный интерферон
из донорской крови чело¬
векаРеальдирон* (Интерфе¬
рон альфа-2Ь)Рекомбинантный ИНФа-2ЬИнтроп-А* (Интерфе¬
рон альфа-2Ь)То жеРеаферон* (Интерфе¬
рон альфа-2), виферон*
(Интерферон альфа-2)Рекомбинантный ИНФа-2аРофсрон-А*
(Интерферон альфа-2а)То жеБетаферон*
(Интерферон бета-1Ь)Рекомбинантный ИНФр-1ЬВиферон*Рекомбинантный ИНФа-2Ь,
Витамин Е, аскорбиновая
кислотаи ндукторы
интерфероновАмиксин* (Тилорон)2,7-Бис(этиламиио)этокси-флуорена-9-дигидрохлоридАрбидол*Этилового уфира 6-бром-
5-гидрокси -1 - мстил-4-
лиметиламино-метил-2-
фенил-метил индол-3 карбо¬
новой кислоты гидрохлоридЦиклоферон* (меглюми-
на акридонадетат)Соль акридонуксусной кис¬
лоты и N-метилглюкаминаНеовир*(оксодигидроакридинил-
ацетат натрия), крида-
нимод2-(9-оксо, Ю-дигидро-
акридин-10-ил)ацетат на¬
трияКураитил* (дипирида-
мол)ДипиридамолПолифенолы раститель¬
ного происхожденияГозалидон»', мсгасин, каго-
цел*, саврац*^, рагосин*^Основной критерий для назначения иммуномодулятора — |
клинические признаки иммунодефицита: наличие хронического
инфекционно-воспалительного процесса, трудно подающегос*
адекватному противоинфекционному лечению.
Принципы иммунотропной терапии 401• Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одно¬
временно с антибиотиками, противогрибковыми, противо-
протозойными или противовирусными лекарственными сред¬
ствами. Целесообразно их раннее назначение (с первого дня
применения химиотерапевтического этиотропного средства).• Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено им¬
мунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и
с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. осно¬
вание для назначения препарата — клиническая картина.• Иммуномодуляторы целесообразно назначать на фоне имму¬
нологического мониторинга, который следует проводить не¬
зависимо от наличия исходных изменений в иммунной си¬
стеме.• Иммуномодуляторьт можно применять в виде монотерапии
при проведении иммунореабилитационных мероприятий
(в частности, при неполном выздоровлении после перенесён¬
ного острого инфекционного заболевания).• Изменение какого-либо параметра иммунитета, выявленное
при иммунодиагностическом исследовании у практически
здорового человека, не является основанием для назначения
ему иммуномодулирующей терапии.ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯИммунодепрессивная терапия в современной медицине необхо¬
дима реципиентам аллогенных трансплантатов, в тяжёлых случаях
аутоиммунных заболеваний и хронического воспаления.ГлюкокортикоидыГлюкокортикоиды — регуляторы экспрессии более 1% генов
индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; кроме того,
они активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов.
Глюкокортикоиды в тучных клетках индуцируют синтез липо-
кортинов — ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты —
источника активных провоспалительных липидных медиаторов
(лейкотриенов и простагландинов). В целом глюкокортикоиды
оказывают комплексное противовоспалительное действие на ор¬
ганизм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и ал¬
402 Глава 1 5лергических заболеваний. В трансплантологии их использование
ограничено, поскольку значимое подавление отторжения могут
обеспечить только весьма большие дозы глюкокортикоидов, при
которых проявляются побочные эффекты.Антиметаболиты• Азатиолрин сам по себе неактивен, но в печени больного
превращается в активное соединение — 6-меркаптопурин.
Последний подавляет биосинтез de novo пуриновых азоти¬
стых оснований, что приводит к остановке биосинтеза ДНК
и РНК. Азатиолрин тормозит функциональную активность
Т-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на В-лимфоциты.
Его используют главным образом в трансплантологии. Основ¬
ные побочные эффекты — нейтропсния, тромбоцитопения,
анемия.• Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в
тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кисло¬
ты. Именно поэтому метотрексат подавляет биосинтез толь¬
ко ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток
(в том числе лимфоцитов),Цитотоксические препаратык ним относят алкилирующие агенты, блокирующие синтез
ДН К в премитотической фазе клеточного цикла.• Циклофосфамид превращается в актевное вещество только в
печени. Его используют при системных заболеваниях соеди¬
нительной ткани и тяжёлых васкулитах (СКВ, хранулёма-
тоз Вегенера и др.), при трансплантации костного мозга.• Хлорамбуцил отличается активным действием на В-лимфоциты,
его применяют преимущественно при лечении злокачествен¬
ных лимфом.Иммунодепрессанты грибкового
и бактериального происхождения• Циклоспорин А — гидрофобный циклический пептид из11 аминокислот. Выделен из почвенного гриба TolypocladU
ит inflatum (Cordyceps subsessilis). В клетках млекопитающих
Принципы иммунотропной терапии 403обнаружен рецептор для циклоспорина А — белок семейства
иммунофилинов (молеку;іярная масса 17 хДа) — циклофи¬
лин. Циклофилин присутствует во многих клетках организ¬
ма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А
наиболее выражен именно в Т-лимфоцитах, где комплекс
циклоспорин—циклофилин взаимодействует с кальмодули-
ном, в свою очередь, связывающим катьциневрин. Эти взаи¬
модействия вну'фи Т-лимфоцита приводят к нарушению кон¬
формации (фолдинга) факторов транскрипции. В результате
в Т-лимфоците становятся невозможными биосинтезы мно¬
гих цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФНу и др.).
В итоге подавляется пролиферация лимфоцитов и снижается
воспаление.❖ Циклоспорин используют как обязательный препарат для
иммуносупрессии при трансплантации органов. Его при¬
меняют и при агрессивных, стероидрезистентных формах
аутоиммунных заболеваний (псориаз, увеит, апластическая
анемия, ревматоидный артрит), однако сразу после отмены
препарата возникают рецидивы.<0^ На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкоген-
ный потенциал вирусов (вирус Эпштейна-Барр, вирус сар¬
комы Капоши и др.). Неходжкинская лимфома развивается
у 1-10% пациентов, получающих продолжительные курсы
циклоспорина А. Всё чаше ста^іа выявляться саркома Ка¬
поши у реципиентов органных трансплантатов.• Такролимус ~ макролид, выделенный из нитчатых бактерий
Streptomyces tsukuhaensis. Макролиды — соединения, молекула
которых имеет множество циклов лактона, к которым при¬
соединено то или иное количество дезоксисахаров.❖ Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутри¬
клеточные пути проведения сигнала, в которых участвует
кальциневрин, блокируя пролиферацию лимфоцитов и об¬
разование многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор
для такролимуса, FKBP (FK-Binding Proteins), также отно¬
сят к иммунофилинам.❖ Такролимус в 10—100 раз сильнее циклоспорина А. Та¬
кролимус подавляет биосинтез ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5,
ИФНу и др. Побочные эффекты те же, что у циклоспо¬
рина.
404 Глава 1 5• Пимекролимус — производное макролактама аскомицина.
Этот препарат тоже относят к ингибиторам кальциневрина,
Пимекролимус применяют в трансплантологии, а также при
АтД.• Сиролимус (синоним — рапамицин) — другой иммунодепрес¬
сант из группы макролидов — вьщелен из бактерий Strepto-
myces Внутриклеточный акцептор рапамицина —
молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такроли-
муса), но комплекс рапамицин-иммунофилин не влияет на
активность KajimHHeBpnHa, а блокирует проведение сигнала
внутрь клетки с рецептора ИЛ-2, а также рецепторов ИЛ-4 и
ИЛ-6, связываясь с протеин киназой, названной «в его честь»
mTOR {mammalian Target Of Rapamycin). Установлено, что эта
киназа фосфорилирует, по крайней мере, 2 белка — другую
киназу p70S6 и молекулу PtLAS-l, известную как репрессор
трансляции белков. Разные внутриклеточные механизмы дей¬
ствия циклоспорина А и такролимуса, с одной стороны, и у
рапамицина — с другой, позволяют использовать их комби¬
нации в клинике с существенным снижением дозы каждого
препарата.• Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (следова¬
тельно, синтез ДНК), а также подавляет гликозилирование
молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток,
в том числе в иммунном ответе) и пролиферацию гладкомы¬
шечных клеток.• 15-Дезоксиспергуалин^^ подавляет пролиферацию В-лимфоци-
тов и синтез иммуноглобулинов.• Бреквинар натрия^"' — ингибитор дигидрооротатдегидроге-
назы — подавляет синтез пиримидинов, следовательно, v
ДНК.ВАКЦИНАЦИЯВакцинация — целенаправленное введение в организм человека
заданного антигена в неафессивной форме и неагрессивных, но
иммуногенных дозах с целью индукции защитного иммунного от¬
вета и формирования иммунологической памяти для профилакти¬
ки реального инфекционного заболевания в будущем. Ниже рас¬
смотрены некоторые моменты, требующие внимания врача.
Принципы иммунотропной терапии 405• Иммуногенность вакцинного препарата зависит от ряда пара¬
метров как собственно препарата, так и способа его введения
в организм.❖ Молекулярная масса: чем она больше, тем интенсивнее им¬
мунный ответ; иммуногенность пептидов с молекулярной
массой меньше 2,5 кДа крайне мала.Доза: для каждого антигена нужно подбирать конкретные
оптимальные дозы. Очень низкие и очень высокие дозы
менее иммуногенны, чем средние. Что такое «очень» в ве¬
совых единицах, зависит от конкретного препарата.❖ Путь введения в организм: наиболее интенсивен иммунный
ответ при подкожном введении препарата, менее — при
внутрибрюшинном (в эксперименте), ещё менее — при
внутривенном и приёме внутрь.Агрегатное состояние препарата: корпускулярные и денату¬
рированные формы более иммуногенны, чем растворимые
и нативные.<0^ Адъюванты: медленное высвобождение иммуногена из ком¬
плекса с адъювантом способствует более сильному иммун¬
ному ответу, чем быстрое рассасывание иммуногена из оча¬
га. Адъюванты, содержащие бактериальные вещества, как
правило, существенно более эффективны, чем адъюванты,
не имеющие отношения к бактериальным продуктам.• Роль первичных рецепторов распознавания «чужого». Сама воз¬
можность развития иммунного ответа у конкретного орга¬
низма на какой-либо антиген зависит ещё и от наследуемого
репертуара первичных ретїепторов распознавания «чужого»
(PRR, в том числе и TLR) и якорных последовательностей
молекул МНС-• Живые вакцины. Другая проблема скрыта в применении жи¬
вых аттенуированных (т.е. ослабленных — in vitro или на жи¬
вотных) вакцин. Дело в том, что аттенуированный в лабо¬
раториях, но живой патоген при попадании в человеческую
популяцию продолжает эволюционировать с возрастанием
патогенности (известны даже факты генетических рекомби¬
наций с другими патогенами). Поэтому как бы ни был хорош
защитный эффект живых вакцин, применяя их, никто не мо¬
жет реально прогнозировать персональный и популяционный
риск неблагоприятных последствий д^тя конкретного челове¬
406 Глава 15ка, даже если большинству других людей такая вакцинация,
возможно, и не принесёт ощутимого вреда.• Отсутствующие вакщіньї. Традиционными методами изготов¬
ления вакцинных препаратов пока не удалось получить про-
TCKTHjBHbTX вакцин против ^многих инфекционных заболеваний
(в частности, большинства венерических, паразитарных, мно¬
гих вирусных). Кроме того, многие применяемые вакиинные
препараты, помимо целевого антигена, содержат значитель¬
ное количество примесей (иногда до 90%).• Требования к ваюдинам. Цель разработчиков вакцин — разум¬
ное решение проблем и создание вакцинирующих препара¬
тов, удовлетворяющих необходимым критериям:^ вакцина не должна быть источником побочной биологиче¬
ской опасности;вакцина не должна индуцировать патогенные иммунные
процессы (например, образование антител, повреждающих
собственные ткани);вакцина должна эффективно индуцировать протективный
иммунитет;❖ если целью вакцинации, напротив, является іюдавление
какого-либо нежелательного иммунного процесса в ор¬
ганизме, то вакцинный препарат должен индуцировать
антигенспецифичсскую иммунологическую толерантность
(т,е. ареактивность или делецию клона лимфоцитов);
врач аллерголог-иммунолог должен иметь возможность
контролировать формирование заданного иммунитета у
человека с помощью лабораторных методов.АСИТ при аллергических заболеваниях рассмотрена в главе 13.
ПОСЛЕСЛОВИЕЭто послесловие адресовано главным образом молодым учёным,
искренне любящим науку, любящим больше, чем себя в науке,
признающих превосходство природы, не нами созданной, над во¬
лей человека, переделывающего её «здесь и сейчас», понимающих,
что точный прогноз последствий — это только горделивая иллю¬
зия. Годами обдумывая всё новые и новые экспериментальные и
клинические данные, касающиеся иммунитета и иммунной систе¬
мы, мы пришли к интересному выводу более общего назначения;
сколько бы люди ни узнавали нового, количество непознанного не
уменьшается — хотя бы потому, что сам мир постоянно меняется.Мы скажем несколько слов о контурах общей теории иммуните-
та, которые начали просматриваться в конце XX в. Это совсем ещё
«младенец», его легко раздавить под фузом сложившихся ранее
многолетних представлений. Он никому не бросает вызов и нико¬
го не вызывает на научный бой. Но только в таких быстро разви¬
вающихся и неканонизированных областях знаний, как иммуно¬
логия, и могут (а точнее, не могут не) зарождаться с той или иной
частотой «младенцы» общих теорий. Почему именно в названные
годы начали проступать контуры общей теории иммунитета?Потому что к концу XX в. людьми, работающими в науке,
был достигнут методический предел исследования биологиче¬
ских объектов — секвенирование генома, клонирование генов,
создание транс генных организмов и организмов с нокаутом ге¬
нов. Дальнейшее разложение объекта исследования на составляю¬
щие — расщепление гена ~ уже есть потеря кода биологической
индивидуальности, т.е. уже не биология, а химия, физика, воз¬
можно, что-то ещё. Новый уровень биологического мышления
в постгенно-инженерно-клональный период развития человеческой
культуры начинает возвращаться к попыткам осознания организма
как целого и не только, и не столько в пределах отдельной особи,
сколько в понимании всей земной природы как целостной систе¬
мы. Материальный маркёр единства всех форм жизни на Земле —
нуклеиновые кислоты — единый код (как у любого ничтожного
вируса, так и у всех великих организмов мира сего). Функциональ¬
ный маркёр единства всех форм жизни на Земле — поразительное
постоянство биологических часов: у каждого вида живых организ¬
мов свой естественный срок жизни, а колебания от особи к особи
408 Послесловиев пределах вида ничтожны. Именно поэтому можно не слишком
опасаться пагубных последствий работ по клонированию человека
и животных. Природный «буфер»- биологических часов, скорее все¬
го, будет надёжной ловушкой для продуктов искусственного кло¬
нирования, зашищающей естественно развивающиеся организмы
в конкуренции с искусственно созданными. Обш;ая теория имму¬
нитета, таким образом, не может не учитывать параметры эво¬
люционного сопряжения многоклеточных организмов, имеющих
иммунную систему, с микроорганизмам и-патогенами, от которых
иммунитет и защищает. На самом деле почти всё, что мы собира¬
емся сформулировать ниже, присутствует в основном тексте учеб¬
ника с объяснениями и аргументацией (схема иммунного ответа и
другие разделы). Именно поэтому здесь мы обойдёмся почти без
объяснений, изложим тезисно.Итак, контуры общей теории иммунитета. Адаптивный иммуни¬
тет — эволюционно самый новый биологичесьсий механизм защи¬
ты многоклеточных организмов от инфекций. Иммунная система
есть примерно у 1,5% видов живых организмов на Земле (начиная
с челюстных рыб). Материальные носители адаптивного иммуни¬
тета — лимфоциты. Согласно гипотезе Чарльза Джаневея (Charles
Janeway), адаптивный иммунитет возник в результате проникнове¬
ния ретровирусной инфекции в гаметы древних челюстных рыб,
привнёсшей в их геном механизм перестройки соматической ДНК
в определённых участках. Современный остаток этих ретровиру¬
сов — гены RAG, функционирующие только в лимфоцитах. От¬
бор закрепил это свойство, и мы изучили в XX в. его проявле¬
ния в виде формирования антигенраспознающих рецепторов Т- и
В-лимфоцитов.У многоклеточных существует ряд биологических механизмов
зашиты от инфекций. Врождённый иммунитет есть у всех много¬
клеточных. Он включает покровные ткани, фагоциты, микробо-
цидные гуморальные вещества (протеазы, сильные окислители и
свободные радикалы, продуцируемые фагоцитами, эндогенные
пептиды-антибиотики и др.), сосудистые реакции. Первичные ре¬
цепторы для патогенных бактерий распознают чужое, пытающее¬
ся проникнуть или проникшее в покровные ткани и внутреннюю
среду, — это рецепторы (PRR и TLR) клеток, локализованных в
покровных тканях (ДК и В-лимфоцитов, макрофагов), а также
растворимые рецепторы (ряд белков сыворотки крови: СРБ, МОЛ,
Послесловие 409компоненты комплемента). Первичные рецепторы для патогенов —
это носители эволюционной памяти многоклеточных, памяти о том,
чем отличаются микроорганизмы от собственных клеток. Количе¬
ство известных на сегодня первичных рецепторов для патогенов —
порядка 20. Собственные возможности санировать организм от
проникшего патогена у клеток врождённого иммунитета часто не¬
достаточны. Множество патогенов приспособилось выживать в
присутствии факторов врождённой резистентности к инфекциям.
Именно поэтому приобретённый (адаптивный) иммунитет был не
отброшен, а закреплён естественным отбором. Сопряжение врож¬
дённых «распознавателей чужого» с адаптивным иммунитетом на¬
чинается с того, что ДК, связавшие и поглотившие патоген, акти¬
вируются, на них экспрессируются дополнительные мембранные
молекулы для контактов с лимфоцитами, инициируется биосинтез
цитокинов. ДК метаболизируют патоген и экспрессируют на своей
мембране комплексы МНС с пептидами — фрагментами молекул
патогена. ДК покидают покровные ткани и мигрируют на терри¬
торию периферических лимфоидных органов. Таким образом, ДК
превращаются в АПК для Т-лимфоцитов. Что же распознают лим¬
фоциты?Рецепторы лимфоцитов для антигенов транскрибируются и
транслируются с генов, фор миру юш,ихся в результате соматиче¬
ской рекомбинации ДНК — уникальной в каждом отдельном диф¬
ференцирующемся лимфоците. Расчётное разнообразие вариантов
рецепторов Т-лимфоцитов для антиенов — 10*1 Структура рецеп¬
торов лимфоцитов не находится под влиянием естественного отбо¬
ра, но находится под влиянием сильных механизмов селекции во
время лимфопоэза в онтогенезе. Мощную положительную селек¬
цию Т-лимфоцитов можно считать доказанной. В первую очередь
селекция идёт на связывание со структурами МНС (в комплексе
с эндогенными пептидами) собственного организма, находящими¬
ся под контролем естественного отбора. Как бы ни было велико
число вариантов рецепторов лимфоцитов для антигенов, число ва¬
риантов патогенов может быть и больше (они свободны в своей
изменчивости). Но для каждого рецептора лимфоцитов возможно
много различных лигандов, если их химический состав позволяет
сформировать ионные, водородные, ван-дер-ваальсовы и гидро¬
фобные связи с рецепторами с авидностью 10"^ М и выше. Суще¬
ствование положительной селекции В-лимфоцитов представляется
410 Послесловиевесьма вероятным, однако механизмы её не известны, и это раз¬
вивающееся направление исследований.Все Т-лимфоциты, выживающие в периферических тканях, по¬
стоянно получают через антигенраспознающие рецепторы сигналы
для выживания от собственных нормальных тканей (распознают
«своё»), и это поддерживает их в состоянии минимальной частич¬
ной активации, но не выводит в режим иммунного ответа. Свя¬
зывания антигенраспознающими рецепторами специфического
антигена недостаточно для продуктивной активации лимфоцита.
Получив комплекс сигналов от АПК (через рецепторы для антиге¬
нов и через облигатные корецепторы), Т-лимфоциты активируют¬
ся к иммунному ответу, что выражается в их пролиферации и ин¬
тенсивном образовании цитокинов. Можно сказать, что рецепторы
Т-лимфоцитов, начинающих иммунный отпет, распознают боль¬
шое разнообразие вариантов повреждений поверхности своих клеток,
причём делают это комплексно. Иммунный ответ направляется
лимфоцитами на собственные повреждённые ткани и приводит
к их деструкции. Если при этом разрушается и источник размно¬
жающегося патогена, то наступают выздоровление и регенерация
тканей в очаге деструкции. Излишняя и/или неспецифическая
(полик^юнальная) активация лимфоцитов патогенна (цитокино-
вая системная интоксикация, повышенная гибель активирован¬
ных лимфоцитов, реакции гиперчувствительности). Затяжная во
времени активация одних и тех же клонов лимфоцитов — тоже
патология (болезни с синдромами хронического воспаления, в том
числе аутоиммунные).Кроме существенной интенсификации защитного воспалитель¬
ного процесса, адаптивный иммунитет, в отличие от врождённого,
привнес сшс одно новое свойство, чрезвычайно полезное для вы¬
живания и закреплённое естественным отбором, — иммунологиче¬
скую память. При каждом привлечении к действию врождённые
защитные механизмы только изнашиваются и медленно восстаї
навливаются (не выше исходного уровня) при прекращении дей-
С1ВИЯ патогенного фактора. При лимфоцитарной же реакции на
повреждение тканей патогеном вовлеченные клоны лимфоцитов
размножаются в немалой степени, часть лимфоцитов не расходу¬
ется в текущем ответе, а экспрессирует ингибирующие активность
лимфоцита рецепторы и остаётся персистировать в организме нй
какой-то срок. Вероятно, на тот срок, в течение которого в орга*»
Послесловие 411низме в какой-то форме (вопрос ещё мало изучен) остаются следы
искомого патогена. Лимфоциты памяти во многих случаях способ¬
ны быстро и активно ликвидировать на ранних стадиях очаг ин¬
фекционного повреждения тканей при повторной инфекции тем
же патогеном (вторичный ответ).Вторая «ветвь» адаптивного иммунитета — растворимые антите¬
ла, продукты В-лимфоцитов, закрывают собой другой фронт ата¬
ки патогенных факторов на организм. В отличие от рецепторов
Т-ЛИМфоЦИТОВ, ИМ\іуНОГЛОбуЛИНЬІ связываются с любыми К0МІШС-
мснгарными ИМ нативными структурами как в растворе, так и на
твёрдой фазе. Иммуноглобулины не «требуют» предобработки и пре¬
зентации им антигена в особом виде. Иммуноглобулины обеспечива¬
ют быструю «физико-химическую сорбцию» растворимых продуктов
патогенов в жвдких средах организма (в первую очередь в крови) и
доставку патогенных субстанций к клеткам, имеющим специальные
биохим№іеские механизмы для их деструкции (нейтрофилам, макро¬
фагам, NK-клеткам, эозинофилам, тучным клеткам). Иммуіюглобу-
лины самостоятелы1ы и уникальны по свойствам на этапе исполне¬
ния иммунного ответа. Но на этапах вовлечения В2-лимфоцитов в
иммунный ответ они жёстко сопряжены с Т-лимфоцитами, и, сле¬
довательно, на В2-лимфоциты опосредованно распространяются за¬
кономерности развития ответа Т-лимфоцитов.Таким образом, вновь обновлённая схема иммунного ответа
представлена на рис. 16-1.Немного прикладных следствий. У всякой особи есть эволюци¬
онные ограничения защитных возможностей иммунного ответа:• во-первых — унаследованные от родителей инвариантные
первичные рецепторы узнавания чужого — PRR и TLR;• во-вторых унаследованные от родителей инвариантные мо¬
лекулы МНС.И первое, и второе — результат естественного отбора в поко¬
лениях, живитих в определённой биосфере (в контакте с опреде¬
лёнными микроорганизмами). Вакцинация создаёт протективный
иммунитет на уровне размножающихся лимфоцитов, но не мо¬
жет «в лоб» исправить дефекты первичного восприятия патоге¬
нов клетками врождённого иммунитета и, возможно, никак не
может исправить несоответствие МНС какому-либо конкретному
патогену (поэтому никогда стандартные вакцины не будут равно
подходящими всем и каждому). Некоторые воздействия на врож-
412Послесловие' ' ffiBp0M(^p6'y3HaBsm«a чуяього Р>ц icrtftTO(t >
й^ікмщ^Мйого ^мі^иитвта и ^уск. ., ' /Пред^аалі^йй Т'Лймфрцй^^■ Ра^тий’ап^«Ьіфйчвс<<т> (ейаятй^. «*«М5»інот^трвг», (%>9й»^ф$рШ4и^
и і^р0дукі^ ими гфюшс^ізпитіельнш цигокйнов; atmiTen
, ЙИНШдффб»!ТйріШ'М«ЛЙу»оМйфвцйя в тївіни, пбражйнйыйпатогвно^х ycw«mw «осоапит«яь«мх реаедий зй сяёт.
pekfyrwjw^aHW м«!р<х|>а|:^,лумных krteroKp^a^Сп^цифичеснбя и че$гіоііифичвс»і»я двотііуйдаїя Аґ '
і и тканій, пойрв>кд#нных патргвнамиРис. 16-1. Схема иммунного ответа (сравните с рис. 1-2)дённый иммунитет тем не менее эмпирически подобраны людьми
много лет назад. Это, во-первьтх, адъюванты и, во-вторых, про¬
цедуры закаливания. Известные адъюванты — продукты микроор¬
ганизмов или их синтетические анштоги и некоторые полимеры,
имеющие химическое сродство к мембране ДК или макрофагов и
активирующие их. Адъюванты непосредственно не лимфотропны
и лимфоциты не активируют. Закаливание «тренирует» пластич¬
ность и оперативность сосудистых реакций в покровных тканях и
на уровне центральных механизмов регуляции со стороны нервной
и эндокринной систем. Стенка сосуда — непременный у^шстник
всех этапов развития иммунного ответа. Только ДК с антигеном
мифируют в периферические лимфоидные органы по путям лим-
фодрснажа, т.е. не через стенку сосудов. Лечебные процедуры,
в разумных пределах улучшающие лимфодренаж (физиотерапия,
массаж и т.п.), также достаточно эффективно могут ускорять и
облегчать санацию очагов инфекционного (и постинфскционно-
го) воспаления тканей, о чём и свидетельствует многолетний опыт
медицины.
Послесловие 413В России (Р.В. Петров, P.M. Хаитов с сотр.) был сформули¬
рован, теоретически обоснован и экспериментально подтверждён
принцип создания конъюгированных полимерсубъединичных вак¬
цин путём присоединения антигенов к полиэлектролитным им¬
муностимуляторам. Разработанный принцип позволяет «обойти»
МНС-гснный контроль иммунного ответа, что обеспечивает силь¬
ный иммунитет даже у организмов, генетически слабо реагирую¬
щих на данный антиген. Принцип апробирован на примере раз¬
ных вакцин (отечественные вакцины семейства «Гриппол» и др.) и
внедрён в практику здравоохранения России.Поскольку всякий иммунный ответ сопровождается деструкци¬
ей собственных тканей, повреждённых патогеном, то чем выше
дозы патогенов, тем больше очаги деструкции и тем больнее вос¬
принимается иммунный ответ (и сопровождающее его воспаление),
а следовательно, выше вероятность срыва его в патологический
режим прогрессирующего воспаления. Именно поэтому лечебные
воздействия, прямо направленные на сдерживание размножения
патогенных микроорганизмов (антибактериальные, противовирус-
jEbie, противогрибковые, антипротозойные, противогельминтные
химиопрепараты), могут эффективно помочь иммунной системе ра¬
дикально санировать инфекцию или инвазию (если только токсич¬
ность самих препаратов не повредит организм раньше инфекции).
С другой стороны, в большинстве случаев уместно в антиинфек-
ционную терапию включать иммуностимулирующие средства —
принцип «двойного удара».Исследование иммунной системы продолжается. Нам ещё пред¬
стоит порадоваться многим открытиям. Опыт и время покажут —
правы мы или нет, полагая, что цели современной науки изме¬
нились по сравнению с целями, которые преследовала наука на
протяжении всего XX в. В XX в. переделывали природу и беспре¬
цедентно интенсифицировали все антропогенные процессы, бес¬
страшно (или ослеплённо) замахнувшись на невосстановимые ре¬
сурсы планеты. Поскольку геном человека как саморазвивающееся
целое тоже, скорее всего, невосстановимый ресурс, то настала пора
узнавать новое, чтобы понимать, как сохранить то, что осталось от
природы. Только наука может открыть и аргументировать то, что
делать нельзя (не на уровне исследований там можно всё, а на
уровне внедрения), чтобы не ликвидировать своими руками нашу
форму жизни на Земле.
ПРИЛОЖЕНИЯ
ИММУНОГЛОБУЛИНЫИммуноглобулины — класс структурно связанных белков над-
семейства иммуноглобулинов, содержащих 2 вида парных гтоли-
иептидных цепей: лёгкие (L), с низкой молекулярной массой, и
тяжёлые (Н), с высокой молекулярной массой. Все 4 цепи соеди¬
нены вместе дисульфидными связями. Константные участки лёг¬
ких цепей бывают 2 типов — каппа (к) и лямбда (X,); константные
участки тяжёлых цепей представлены 5 основными формами —
мю (ji), гамма (у), дельта (6), алы{)а (сс) и эпсилон (є). Каждая из
них ассоциирована с отдельным классом иммуноглобулинов. На
основании структурных и антигенных признаков Н-цепей имму¬
ноглобулины (антитела) подразделяют {в порядке относительного
содержания в сыворотке) на IgG (80%), IgA (15%), IgM (10%), IgD
(менее 0,1%), IgE (менее 0,01%). Молекулы IgG, IgD и IgE пред¬
ставлены мономерами, IgM — пентамерами; молекулы IgA в сыво¬
ротке крови — мономеры, а в экскретируемых жидкостях (слюна,
секреты слизистых оболочек, слёзная жидкость) — димеры. Боль¬
шое количество возможных комбинаций L- и Н-цепей создаёт
многообразие антител каждого индивидуума.IgM синтезируются при первичном попадании антигена в ор¬
ганизм. Пик образования IgM приходится на 4—5-е сут ответа; да¬
лее происходит снижение титра. Образование IgM к некоторым
антигенам (например, антигенам жгутиков бактерий) происходит
постоянно. К IgM относят значительную часть антител, специфич¬
ных к антигенам грамотрипательных бактерий. Наличие в сыво¬
ротке крови IgM к антигенам конкретного возбудителя указывает на
острый инфекционный процесс. Молекула IgM — пентамер; 5 субъ¬
единиц соединены J-цепью (от англ. Joining — связывающий), бла¬
годаря чему молекула IgM имеет 10 антигенсвязывающих участ¬
ков. Молекулы IgM находятся в сыворотке крови и опсонизируют,
418 Приложенияагглютинируют, преципитируют и лизируют содержащие антигены
структуры, а также активируют систему комплемента по классиче¬
скому пути (для комплементзависимого лизиса бактерии достаточ¬
но одной молекулы IgM). На поверхности В-лимфоцитов моно¬
мерный IgM выполняет функцию рецептора к антигену.IgG основной класс антител (до 75% всех иммуноглобулинов
сыворотки крови), защищающий организм от бактерий, вирусов
и токсинов. После первичного контакта с антигеном синтез IgM
обычно сменяется образованием IgG. Максимальные титры IgG
при первичном ответе выявляют на 6—8-е сут. Обнаружение вы¬
соких титров IgG к антигенам конкретного возбудителя указывает
на то, что организм находится в стадии реконвалесценции (выздо¬
ровления) или конкретное заболевание перенесено недавно. В осо¬
бо больших количествах IgG синтезируется при вторичном ответе.
Выделяют 4 подкласса IgG: IgGl, IgG2, IgG3 и lgG4. Их отно¬
сительное содержание составляет: IgGl — 66—70%, lgG2 — 23%,
IgG З — 7—8% и IgG4 — 2“4%. IgG непосредственно участвуют в
реакциях иммунного цитолиза, реакциях нейтрализации, а также
усиливают фагоцитоз, действуя как опсонины и связываясь с ре¬
цепторами Fc-фрагмента на мембране фагоцитирующих клеток (в
результате этого фагоциты эффективнее поглощают и лизируют
микроорганизмы). Молекулы IgG выявляют как в сыворотке кро¬
ви, так и в тканях. Только IgG способны проникать через плаценту,
что обеспечивает формирование у плода и новорождённого пассивно¬
го иммунитета.IgA циркулирует в сыворотке крови (составляет 15-20% от всех
иммуноглобулинов сыворотки крови), а также присутствует в се¬
креторной форме в слюне, слёзной жидкости, молоке и на поверхно¬
сти слизистых оболочек. Антитела класса IgA усиливают защитные
свойства слизистых оболочек пищеварительного тракта, дыхатель¬
ных, половых и мочевыделительных путей, в сыворотке крови IgA
циркулируют в основном в виде двухвалентных мономеров; в се-
кретируемых жидкостях преобладают четырёхвалентные димеры,
содержащие одну J-цепь и дополнительную полипептидную моле¬
кулу (синтезируемый эпителиальными клетками секреторный ком¬
понент). Эта молекула присоединяется к мономерам IgA в ходе их
транспорта через эпителиальные клетки на поверхность слизистых
оболочек. Секреторный компонент участвует не только в связыва¬
нии молекул IgA, но обеспечивает их внутриклеточный транспорт и
Иммуноглобулины 419иьшслснис на иоверхносгь слизистых оболочек, а іакжс защищает
IgA от переваривания протеолитическими ферментами. Молекулы
IgA участвуют в реакциях нейтрализации и агглютинации возбуди-
1СЛСЙ и могут связываться с lgA-спсцифичными Fc-рсиспторами.
Кроме того, после образования комплекса антиген—антитело они
участвуют в активации комплемента (по альтернативному или лек-
тиновому пути).IgE распознаётся с тучными клетками и базофильными лейко¬
цитами, содержащими многочисленные гранулы с биологически
активными веществами. Их выделение из клетки (дегрануляция) вы¬
зывает резкое расширение просвета венул и увеличение проницае¬
мости их стенки. Подобную картину можно наблюдать при аллер¬
гических реакциях (например, БА, АР, крапивнице). Концентрация
IgE в сыворотке крови очень мала, и больщинство молекул IgE за¬
хвачены высокоаффинными Fc-рецепторами, встроенными в кле¬
точную мембрану базофилов или тучных клеток. Это единственный
класс антител, способный взаимодействовать с Fc-рецепторами,
ещё не связав антиген. После того как антигенсвязывающие
РаЬ-фрагменты молекулы IgE специфически взаимодействуют
с антигеном, попавшим в организм, происходит «перекрёстная
сшивка» Fc-рецепторов. Это и служит сигналом для дегрануляции
с высвобождением гистамина и других веществ и развёртыванием
острой аллергической реакции. Защитные свойства IgE направле¬
ны также против гельминтов (нематод). Синтез IgE усиливается
при паразитарных инвазиях, IgE-моноклональной миеломе, а так¬
же первичных иммунодефицитах (атаксия—телеангиэктазия, син¬
дромы Вискотта-Олдрича, Незелофа, ДиДжорджи).IgD. Биологическая роль этого класса антител не установлена.
IgD обнаруживают на поверхности развивающихся В-лимфоиитов,
и он выполняет функцию рецептора к антигену совместно с IgM;
в сыворотке крови здоровых лиц присутствует в очень низкой
концентрации. Содержание IgD в сыворотке крови достигает мак¬
симума к 10 годам жизни; некоторое увеличение его титра про¬
исходит при беремен 1І0СТИ, у больных БА, СКВ и у лиц с имму¬
нодефицитами.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ
ХАРАКТЕРИСТИКИ КРОВИТаблица п1. Содержание иммуноглобулинов и компонентов комплемента
в периферической крови взрослою здорового мужчиныИммуноглобулиныКомплементОбщий имму¬
ноглобулин
(в сыворотке)7-18 г/лОбщий
гемолитиче¬
ский (СН50)118-226 МЕ/млIgA0,90-4,50 г/л
(100%)Clq51-79 мг/лIgAl90%Clr22-46 мг/лlgA210%Cls21-41 мг/лIgD0-0,15 г/лС222-34 мг/лIgE0—0,38 мг/лсз77-156 мг%IgG5,65-17,65 г/л
(100%)С415-39 мг%IgGl60-70%С549-77 мг/лlgG214-20%С648-64 мг/лlg034-8%С749-70 мг/лIgG42-6%С843-63 мг/лIgM0,60-3,50 г/лС947-69 мг/л )
Иммунологические характеристики крови421Таблица п2. Содержание иммуноі лобулинов в периферической крови здо¬
ровых людей разного возрасгаВозрастСодержание иммуноглобулинов в сыворотке
крови, г/лIgMIgGIgAНоворождённый
(пуповинная кровь)0,06-0,256,36-16,00,01-0,031 мес0,20-0,902,50-9,00,01-0,502 мес0,20-1,02,0-6,00,02-0,503 мес0,25-0,901,80-6,00,04-0,504 мес0,3-1,02,0-5,500,04-0,705 мес0,3-1,01,70-8,00,08-0,706 мес0,35-1,02,15-7,0То же7-9 мес0,34-1,252,17-9,00,11-0,9010-12 мес0,40-1,503,0-11,00,16-0,851 1'ОД0,40-1,703,45-12,00,14-1,02 года0,48-1,704,25-11,00,14-1,233 года0,50-2,04,50-11,00,22-1,504-5 лет0,43-2,04,60-12,400,25-1,506—8 лет0,48-2,06,33-13,00,33-2,09—10 лет0,53-2,406,0-16,00,45-2,40Взрослые0,56-3,526,40-13,500,70-3,15Таблица пЗ. Разверн\тая формула крови в нормеТип клетокСодержание, %Число клеток в 1 мклВсе лейкоциты1004300-9200Нейтрофилы45-702000-5800Моноциты3-1190-600Эозинофилы0-50-300Базофилы0-10-65Тромбоциты—200 000-300 ОООЛимфоциты17-411200-3000Эритроциты—4 ООО 000-5 ООО ООО
422ПриложенияТаблица п4. Содержание лимсіюцигов с разными мембранными маркёра¬
ми в периферической крови здоровых взрослых людей*Мембранный маркёр
(маркёры)Содержание
относительно всех
лимфоцитов, %Число клеток
в 1 мклТ-лимфоцитыCD361-84832-2028CD5 •60-82828-1994CD274-89992-2079CD3/CD432-58474-1405CD3/CD8П-36188-720CD4/CD45R0)2-29200-500CD4/CD45RA3,5-22,560-480CD8/CD45R02-1033-200CD8/CD45RA3,5-2250-400CD8/CD287,5-30150-600CD8/CD572,5-23,540-400CD3/HLA-DR<15<300CD3/CD25<37<750В-лимфоцитыCD195,5-1694-380CD205-1688-330CD20/CD51,5-1024-220NK-клеткиCD56VCD3-CD16-6,6-30120-500* По данным проючной микроцитофлуорометрии но стандартам Национального
института здоровья США {Bethesda), доверительная вероятность 95%.
Иммунологические характеристики крови423онS:SОX3-вас0
сп1осзQ.5Sо>ОЯ0Sяк1яIPQ<L>SіI.ёи»nЕЛЯ S
S S5 <=^Ю 1-а U
Н SIоО᧫NіgтgSiSооONIо<?><Г)тт40<NIОооrjIоооооСПIооIоо§401оТГIJі0<N1
SfSIII<NО<NIО<NIIООооііт010в0018о0
«л1§O'.І40Іа\І§Іо-г-IІТІ-«лV2OnШІ§fNgfNIggIОООСооVOIО<7vI40g04IgГМ1о<NIОо00c-I«ЛI«Лvn25Ia>
СИСТЕМА МАРКЁРНЫХ
АНТИГЕНОВ CDСистема маркерных антигенов или дифференциальных класте¬
ров антигенов — антигенов CD {Cluster of Differentiation). Состав¬
лено по:• Mendelian Inheritance in Man (OMIM, McKusick VA, Baltimore:
Johns Hopkins University); http;//www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/
entrez?db=OMlM. Ниже в скобках указаны шестизначные но¬
мера по ОМ1М;• Zymed Labs. Jnc; http;//www.pathologyoutlines.com;• Ковальчук Л.В. Антигенные маркёры клеток иммунной системы
человека. CD (Cluster Differentiation) система. — М.: РГМУ М3:
СР РФ, 2005. - 82 с.;• Руководство по иммуногистохимическоіі диагностике опухолей /
Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. — 3-є изд., перераб. и
доп. — Казань; РИЦ «Титул», 2004.ЕС {Enzyme Classification или Enzyme Comission) — классифика¬
ция ферментов (соотв, русской аббревиатуре КФ) — http://www.
expasy.ch/sprot/enzyme.html. Коды ферментов приведены по но¬
менклатуре ферментов NC-IUBMB {Nomenclature Committee of the
International Union of Biochemistry and Molecular Biology — Комитет
no номенклатуре Международного союза no биохимии и молеку¬
лярной биологии)0М1М {Online Mendelian Inheritance in Man) — менделевское на¬
следование признака у человека в реальном режиме времени —
база данных, ставшая de facto стандартом генов и генньгх заболева¬
ний (http://www.ncbi.nlm.nili.gov/Omim/; шестизначные цифровые
коды 0М1М приводятся в скобках).
Сиаема маркёрных антигенов CD 425СОЇАнтиген кортикальных тимоцитов и ДК — кластер, состоя¬
щий из двух подсемейств. Одно из них включает молекулы CD 1а,
CDlb и CDlc, другое — CDld и CDle. CD1 относят к супер¬
семейству иммуноглобулинов. Он является членом семейства
МНС-подобных гликопротеинов класса I, состоит из тяжёлой
а-цепи с молекулярной массой 45—65 кДа, нековалентно связан¬
ной с р2-микроглобулин ом. Число иммуноглобулиновых доменов
может варьировать от 1 до 8 и контролируется 5 неполиморфными
генами {Iq22-q23). CDl ограничивает ответ Т-лимфоцитов на не¬
которые антигены, важен для развития Т-клеток, CDP Т-клетки
распознают как пептидные антигены, так и липидные аїітигеньт
микобактерий (миколевые кислоты и производные липоарабино-
маннана).• CDla (ОМШ 188370). (+) — (норма): на кортикальные тимо-
циты (70%), активированные Т-клетки, клетки Лангерганса,
ДК; (+) — (патология): пре-Т-клетки острого лимфолейкоза
(ОЛЛ) с фенотипом кортикальных тимоцитов, при гистиоци-
тозе клеток Лангерганса, при миелолсйкозе, злокачественные
В-клетки, ДК кожных Т-лимфом. (-) — зрелые перифериче¬
ские Т-лимфоциты.• CDlb (ОМїм 188360). (+) — (норма): те же клетки, что и
CDla. (+) — (патология): миелолейкозы, некоторые злокаче¬
ственные В-клетки.• CDlc (ОМШ 188340). (+) — (норма): те же клетки, что и CDla
и CDlb, а также субпопуляция нормальных периферических
В-клеток. CDlc^ Т-клетки дополнительно распознают мико-
бактериальньте гексозил-1-фосфоизопреноиды и маннозил-
р1-фосфодолихолы. (+) — (патология): миелолейкозы и не¬
которые В-клеточные опухоли.• CDld (ОМЇМ 188410). (+) — эпителиа.тьпыс клетки пищева¬
рительного тракта и NKT-лимфоциты, В-лимфоциты и ДК.• CDle (OMIM 188411). (+) - ДК,CD2LFA-2 {Lymphocyte Function-Associated antigen 2) — антиген 2,
ассоциированный с функцией лимфоцитов; рецептор Е-розетко-
образующих клеток; рецептор для эритроцитов барана;
(OMIM 186990; ІрІЗ.І). Молекулярная масса 50 кДа. Поверх¬
426 Приложенияностный антиген 95% тимоцитов, 99% зрелых периферических
Т-лимфоцитов, 80—90% NK-клеток, 50% редких тимических
В-лимфоцитов. Функции: в качестве молекулы адгезии взаимо¬
действует с лигандом CD58 (LFA-3) АПК, участвует в альтерна¬
тивной активации Т-клеток; регулирует Т- и N К-опосредованный
цитолиз, ингибирует апоптоз активированных периферических
Т-лимфоцитов. (+) ~ тимоциты, Т-клетки, NK-лимфоциты.• CD2R — С02“Эпитоп активированных Т-лимфоцитов. (+) —
активированные Т-клетки.• CD2AP (CMS) — ассоциированный с CD2 белок АР
(ОМШ 604241, хромосома 6) — связывается с цитоплазмати¬
ческим концом CD2 — необходим для передачи внеклеточных
сигналов к цитоскелету.• СП2ВР1(Р8ТР1Р)-связывающийС02белок1 (ОМШ 606347;
15q24-q25.I) — принимает участие в регуляции активности
онкогена ABL.• CD2BP2 — связывающий CD2 белок 2 (OMIM 604470) — не¬
обходим для связывания CD2 с CD58.CD3Входит в состав a|3TCR и ySTCR; принадлежит к суперсемей-
ству иммуноглобулинов; состоит из 4 полипептидных цепей (свя¬
занных нековалентно между собой, а также с димерами TCR и
2 ^-цепями рецептора): 2 цепей г, цепей у и 6; контролируется
расположенным в локусе JJg23 тесно сцепленным кластером ге¬
нов, кодирующих формирование цепей є (димер, масса каждой
цепи 20 кДа), у (25—28 і^а) и 6 (20 кДа). Цитоплазматический
хвост цепей CD3 содержит по одному домену ЇТАМ, фосфорили-
рование которых индуцирует образование внутриклеточного ак¬
тивирующего сигнала и прохождение его по сигнальному пути к
клеточному ядру. Фосфорилирование осуществляется связанными
с рецепторным комплексом киназами Fyn и Lck, активирующи¬
мися в результате взаимодействия лиганд—TCR. (+) — тимоци¬
ты, периферические Т“лимф0циты (60~80%), NKT-клетки, боль¬
шинство киеток хронического Т-клеточного лейкоза, 70% клеток
острого Т-клеточного лейкоза.• CD3G (у) (OMIM 186740).• CD3D (б) (ОМ1М 186790).• CD3E (є) (OMIM 186830).
Система маркерных антигенов CD 427CD4Мономерный трансмембранный гликопротеин суперсемей¬
ства иммуноглобулинов (ОМ1М 186940; 12pter-pI2). Молекуляр¬
ная масса 55 кДа. Содержит 4 внеклеточных домена (D1—D4),
трансмембранный домен и цитоплазматический участок. Служит
маркёром Т-хелперов. Выполняет функции корецептора apTCR:
связываясь с инвариантным |52-доменом МНС-II, участвует в рас¬
познавании молекул процессированного антигена, презентируемо-
10 АП К. Через цитоплазматическую часть молекулы и нековалент¬
но связанігую с ней тирозинкиназу Lck участвует в трансдукции
активирующего внутриклеточного сигнала. Является рецептором
для ВИЧ, связываясь через домен D1 с белком gpl20 вируса. (+) ~
тимоциты (80-90%), зрелые Т-лимфоциты (65% Т-хелперов), мо¬
ноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, ДК, некоторые опухоли
Т-клеточного происхождения.CDSПоверхностноклеточный трансмембранный гликопротеин с мо¬
лекулярной массой 67 кДа {llq}3)\ имеет цитоплазматический
домен, у^шствующий в передаче сигнала. Относится к семейству
обогащённых цистеином рецепторов-«мусорщиков» SRCR {Scav¬
enger Receptor Cysteine-Rich\ англ. scavenger — мусорщик), называют
так же, как «скэвенджер-рецептор». Экспрессируется: на тимо-
цитах, всех зрелых Т-лимфоцитах и на отдельной субпопуляции
В 1-лимфоцитов (В1а-клетки). Участвует в процессах адгезии Т- и
В-лимфоцитов. Физически связан с антигснраспознающими ре¬
цепторами Т- и ВI-лимфоцитов. При формировании сигнального
пути образует физическую связь между ^-цепью TCR и внутрикле¬
точными протеинтирозинкиназами, Лигандами для CD5 служат
gp40-80, CD72, каркасная область молекул иммуноглобулинов.• CD5L (SPa) — подобный CD5 антиген (OMIM 602592;
Iq21-q23). SPa относят к рецепторам модифицированных ли-
попротеинов. Он экспрессируется иа лимфоидных клетках
селезёнки, тимуса, на клетках костного мозга, печени плода.
Моноциты крови тоже связывают SPa.CD6Одноцепочечный трансмембранный гликопротеин (ПдІЗ)
молекулярной массой 105—130 кДа; имеет 3 внеклеточных до¬
мена. Служит молекулой адгезии между тимоцитами и клетками
428 Приложениятимического эпителия. Принадлежит к есмсйству рецепторов-
«мусорпщков». Экспрессируется на незрелых (низкий уровень) и
зрелых тимоцитах, большинстве периферических Т-клеткок, ча¬
сти В-лимфоцитов, некоторых нейронах, В-клетках ХЛЛ. Лиган¬
ды CD6 — CD166 и ALCAM (молекула адгезии активированных
лейкоцитов).CD7Трансмембранный и секреторный белок (17q25.2-q25.3). Мо¬
лекулярная масса 40 кДа. Принадлежит к суперсемейству имму¬
ноглобулинов. Играет важную роль в активации Т-лимфоцитов,
во взаимодействии между Т- и В-лимфоцитами в период раннего
развития лимфоцитов. Экспрессируется на тимоцитах и лимфо¬
цитах периферической крови (85%), на большинстве NK-клеток,
служит маркёром Т-клеточного ОЛЛ.CD8Корецептор арТ-лимфоцитов, маркёр ЦТЛ. Взаимодействует
с инвариантным доменом а, МНС-1 при распознавании комплекса
пептид—МНС. Принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов;
существует в 2 формах: гомодимерной с 2 цепями а (молекулярная
масса каждой пепи 32 кДа) и гетеродимерной с цепями [3 (молеку¬
лярная масса 37 кДа) и а. Цепи имеют по одному внеклеточному
домену, в гомо- и гетеродимерах соединены дисульфидной связью,
при помощи цитоплазматической части цепей молекулы и тиро-
зинкиназы Lck, нековалентно связанной с а-цепью, участвует в
трансдукции активирующего внутриклеточного сигнала. Экспрес¬
сируется на тимоцитах (90%), на 25—35% зрелых периферических
Т'клеток (цитотоксические лимфоциты), на NK-клетках (30%).• CD8A — полипептидная а-цепь (OMIM 186910; 2р12).• CD8B — полипептидная р-цепь (OMIM 186730; 2р12).CD9Поверхностный трансмембранный антиген (ОМ1М 143030;
12р13). Существует в 2 изоформах: с молекулярной массой 24 и
36 кДа. Экспрессируется на множестве клеток (в том числе акти¬
вированных Т-лимфоцитах; ранних, активированных и дифферен¬
цированных В-лимфоцитах; моноцитах, тромбоцитах, эозинофи*
лах, базофилах, клетках эндотелия сосудов, в нервных структурах,
мытттах, париетальном эпителии гломерул, тубулярном эпителий^
Система маркёрных антигенов CD 429почек и др.). принадлежит к семейству тетраспанинов. Участву¬
ет в адгезии клеток и активации тромбоцитов, взаимодействует
с интегринами и гликопротеином Psgl7 из группы специфичных
для беременности белков PSG {Pregnancy-Specific Glycoproteins) се¬
мейства раково-эмбриональных антигенов; необходим также для
миграции и слияния клеток (например, при оплодотворении и в
миогенезе).• CD9P1 (PTGFRN, FPRP) — негативный регулятор рецептора
простагландина F2 (ОМШ 601204; ipJ3.I-q2I.J) — взаимо¬
действует с CD9 и CD81, экспрессируется в кератиноцитах и
клетках слюнных желёз, а также во множестве трансформиро¬
ванных клеточных линий (например, Не La).CD10Трансмембранный гликопротеин молекулярной массой 100 кДа
{3q25. l-q25.2) [CALLA — Common Acute Lymphocytic Leukemia Anti¬
gen — общий антиген острого лимфобластного лейкоза и его мар¬
кёр; мембранная Zn-металлоэндопептидаза (ЕС 3.4.24.11), нефри-
лизин (энкефалиназа); нейтральная эндопептидаза NEP {Neutral
EndoPeptidase)]. Выявление CD IО подтверждает диагноз эндоме¬
тр иоза, лимфомы Беркигга, фолликулярной лимфомы, рака тол¬
стой кишки. (+) — (норма); кора надпочечников, пре-В-клстки,
головной M03I’ (в том числе сосудистое сплетение), кортикальные
тимоциты, строма эндометрия, клетки центров размножения лим¬
фоидных фолликулов, гранулоциты, печень, плацента, щёточная
каёмка энтероцитов. (+) — (патология): аденомиоз эндометрия,
пре-В-лимфоцитарный ОЛЛ (75%), бластный криз при ХМЛ (90%),
карцинома толстой кишки, дерматофиброма и дерматофибросарко-
ма, аденокарцинома эндометрия, опухоли сіромьі эндомс'фия, рак
желудка, глиомы, гепатоцеллюлярная карцинома, аденокарцинома
поджелудочной железы, меланома, опухоли производных мезонеф¬
роса, мюллеровых и вольфовых протоков, опухоли почек и проста¬
ты, рабдомиосаркома, шваннома, миома и миосаркома матки.CD11Группа повсрхностноклеточных рецепторов (1TGA, интегри-
ны а), осуществляющих адгезию лейкоцитов между собой и к мсж-
клст0Ч}10му матриксу. ITGA — гетеродимеры, состоящие из неко-
ііалентно связанных цепей — лёгкой, идентичной р-цепи (CD18),
430 Приложенияи разных тяжёлых а-цепей, обозначаемых как CDlla, CDIlb,
CDllc и CDl Id; их гены локализованы в локусе 16plL2.• CDlla (ITGAL) — белок с внеклеточной, трансмембранной и
цитоплазматической частями. Молекулярная масса 180 кДа.
Принадлежит к семейству р2-интегринов (aLpj), является
субъединицей (х^ интегрина LFA-1 [антиген 1, ассоциирован¬
ный с функцией лимфоцитов (LFA1A, 0М1М 153370)]. CDlla
экспрессируют все лейкоциты, включая Т- и В-лимфоциты,
макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы. Он опосредует боль¬
шинство иммунных, воспалительных и эффекторных реак'
ций, обеспечивает адгезию (в комплексе с CD18; комплекс
CD1 la/CD18) ЦТЛ к их мишеням. Лиганды: ICAM-1 (CD54),
ICAM-2 (CD102), ICAM-3 (CD50).• CDllb (ITGAM) субъединица рецептора CR3 для ком¬
понента комплемента іСЗЬ (Мас-1, Мої А, интегрин CR3, ре¬
цептор для ІСЗЬ, CR3A) (ОМІМ 120980), Молекулярная масса
165 кДа. Принадлежит к семейству Pj-HHxerpHHOB
спечивает адгезию нейтрофильных лейкоцитов между собой
и к поверхности эндотелия, а также фагоцитоз частиц, опсо-
низированных іСЗЬ. Лиганды; фибриноген, фактор свёртыва¬
ния X, ІСАМ-1 (CD54), Saccharomyces cerevisiae, Staphylococ¬
cus epidermidis, Histopfasma capsulatum. (+) — ФДК, моноциты^
макрофаги, гранулоциты, некоторые NK-клетки, некоторые
В- и Т-лимфоциты; клетки острого миелолейкоза (ОМЛ):
М1-МЗ (35—70%), М4-М5 (80~90%), волосатоклеточный
лейкоз (99%).• CDllc (1TGAX) — белок с внеклеточной, трансмембранной и
цитоплазматической частями. Молекулярная масса 150 кДа.
Является субъединицей рецеїгюра CR4 для компонен¬
та комплемента іСЗЬ (интегрин CR4, рецептор для іСЗЬ;
ОМІМ 151510). Принадлежит к семейству(а^р^)- принимает участие в удалении опсонизирован-ных частиц и иммунных комплексов, связывается с фибри¬
ногеном, необходим для адгезии макрофагов и нейтрофилов
к эндотелию. Лиганды: іСЗЬ, CD23, ІСАМ-1 (CD54), фибро-
нектин. (+) — 50% активированных CD4/CD8^ Т-клеток,
гранулоциты, моноциты, макрофаги, ДК и NK-клетки; клет¬
ки ОМЛ: М4—М5 (50%), волосатоклеточный лейкоз (99%),
В-лимфоцитарный ХЛЛ (хороший прогноз).
Система маркерных антигенов CD 431• CDlld (ITGAD) — субъединица семейсгва (і^-интегринов
(ОМЇМ 602453), связывает CD50.CD12(+) ~ фанулоциты, моноциты, NK-клетки, тромбоциты; (—) —
базофилы, костномозговые предшественники, ОМЛ.CDw12Фосфонротеин молекулярной массой 150-160 кДа. (+) — гра-
нулоциты, моноциты, NK-клстки, тромбоциты.CD13GP150. Поверхностный антиген лейкоцитов GP150, аминопеп-
тидаза N-PEPN (ЕС 3.4.11.2; OMIM 151530; I5q25~q26). Рецептор
некоторых коронавирусов — возбудителей инфекционных забо¬
леваний верхних дыхательных путей. Дефекты GP150 приводят
к развитию лейкозов/лимфом; аутоантитела к CD13 вовлечены в
развитие хронической реакции «трансплантат против хозяина» по¬
сле трансплантации костного мозга. (+) — ранние предшествен¬
ники моноцитов и гранулоцитов, эндотелий, фибробласты, остео¬
класты; микроворсинки энтероцитов, эпителия канальцев почки,
плаценты, жёлчных ходов; синаптические мембраны, периневрий;
антиген миелоидных клеток (CD33 более специфичен), (+) — (лей¬
коз): ОМЛ: М1-М5 (75-95%), Мб (обычно); ХМЛ (90%); ОЛЛ:
пре-В-клетки (10%), пре-Т-клетки (редко).CD14Рецептор для л ПС, эндотоксинов (0М1М 158120; 5q3I).
Связывание ЛПС и CD14 через LBP (LPS Binding Protein —
ЛПС-связываютций белок) приводит к активации макрофагов и
секреции цитокинов. CD 14 существует также в растворимой фор¬
ме в сыворотке крови, оказывая провоспалительное действие.
(+) — макрофаги/моноциты (90%), слабая экспрессия: грануло-
циты, клетки Лангерганса, ДК, В-лимфоциты; В-лимфоцитарный
ХМЛ (90%), фолликулярная лимфома (80%), диффузная крупно-
клеточная В*лимфома (40%), ОМЛ: М4/М5 (50—90%).CD15Концевой разветвлённый трисахарид, входящий в состав гли¬
колипидов и многих гликопротеинов клеточной поверхности
432 Приложения(ОМЇМ 104230; IIq2J). Молекулярная масса 46 кДа. (+) — миело-
идные клетки (90%), активированные В- и Т-клетки (в том чис¬
ле при инфекционном мононуклеозе), эозинофилы; клетки Рид-
Штернберга, 20% клеток Т-лимфом, 5% клеток В-лимфом.• CD15S — лиганд CD62P и CD62E. (+) — гранулоциты, макро¬
фаги.• CD15S — лиганл CD62P и CD62E. (+) — гранулоциты и ма¬
крофаги. .• CD15U — сульфатированный CD 15.CD16Трансмембранный белок молекулярной массой 50—80 кДа су¬
персемейства иммуноглобулинов — низкоаффинный рецептор для
Fc-фрагменга IgG III (FcyRlfl; ОМІМ 146740; Ig2J). Экспрессиру¬
ется на нейтрофилах, макрофагах, эозинофилах, NK-к-іетках, Опо¬
средует фагоцитоз, антителозависимую клеточную цитотоксичность
(АЗКЦТ).• CD 16а (FcyRIIIA). (+) — N К-клетки (10-20%), гранулоци¬
ти, моноциты (редко), альвеолярные макрофаги, некоторые
Т-лимфоциты. (—) — мислодиспластический синдром.• CD16b (FcyRIlIB). (+) — нейтрофилы.CDw17Гликосфинголипид семейства лактозилцерамидов (связывает
бактерии). Молекулярная масса 150-160 кДа. (+) — нейтрофилы,
макрофаги/моноциты, тромбоциты, базофилы, В-клетки (CD 19^),
ДК миндалин.CD18Лёгкая р,-цепь семейства интегринов молекулярной мас¬
сой 95 кДа {2lq22.3). Совместно с тяжёлой цепью а формирует
LFA-1 - CDlla/CD18, CR3 (Мас-1) ~ CDllb/CD18 и CR4 -
CD11 c/CD 18. (+) — лейкоциты.CD19Мембранный антиген В-клеток (ОМІМ 107265; J6pIJ.2). Мо¬
лекулярная масса 120 кДа. Принаддюжит к суперсемейству имму¬
ноглобулинов. Служит маркёром В-лимфоцитов; входит в состав
корецепторного комплекса В-клеток и играет роль адапторной мо¬
лекулы при внутриклеточной передаче сигнала с BCR; формирует
нековалентный комплекс с CD21. (+) — пре-В- и В-клетки.
Система маркёрных антигенов CD 433CD20Поверхностный антиген В-лимфоцитов (ОМШ 112210;
1 Iql2-ql3.1) — трансмембранный фосфопротеин семейства те-
траспанинов. Молекулярная масса 33—37 кДа. (+) — большин¬
ство В-клеток (появляется после экспрессии CD10 и CD19, но
до экспрессии CD21/CD22 и поверхностных иммуноглобулинов),
моноциты/макрофаги, активированные Т- и В-лимфоциты, ДК
лимфоидных фолликулов; 90% клеток В-лимфом, 40% клеток
п ре-В-лимфоцитарного О Л Л, 80% клеток лимфомы Ходжкина.• CD20L - подобный CD20 антиген (OMIM 606498;
liq l2-q ІЗ.І) — трансмембранный белок гемопоэтичсских кле¬
ток.• CD20L2 — подобный CD20 антиген 2 (OMIM 606499;
Ilql2-ql3.l) — трансмембранный белок, экспрессируемый в
ткани яичек.CD21CR2. Рецептор 2 для компонента комплемента (связывает фраг¬
менты молекул СЗ системы комплемента — C3d, ІСЗЬ и C3dg,
а также антиген gp350/220 вируса Эпштейна-Барр; OMIM 120650;
Iq32). Молекулярная масса 145 кДа. CD21 образует сигнальные
комплексы с CD19, CD81, CD225; вместе с CD23 служит маркё¬
ром ДК. (+) — зрелые В- и фолликулярные ДК, тимоциты, клетки
эпителия, фетальные астроциты.CD22S1GLEC2, BL-CAM. Мембранный антиген В-клеток
(OMIM 107266; I9qI3.1). Молекулярная масса 140 кДа. Член су¬
персемейства иммуноглобулинов, сиалоадгсзин, молекула адгезии
В-клеток, рецептор хоминга В-лимфоцитов в костный мозг. Свя¬
зываясь с лигандом CD75, обеспечивает взаимодействие между
В-лимфоцитами, Нсковалснтно сисплен с В-клеточным рецепто¬
ром. Негативно регулирует силу сигнального пути, индуцируемого
взаимодействием лиганд—BCR; служит ингибирующим рецепто¬
ром В-лимфоцитов. Связывается с сиаловой кислотой и FcyRIIBl,
взаимодействует с CD45R0 на Т-клетках, с IgM и гаптоглобином
в сыворотке. (+) — В-клетки, В-лимфоцитарньтй ОЛЛ.CD23FCER2. Низкоаффинный рецептор для IgE, FceRII
(OMIM 151445; ІЯрІЗ.З). Молекулярная масса 45 кДа. Принад-
434 Приложениялежит к семейству -зависимых лектинов типа С. Индуцирует
секрецию клетками про воспалительных цитокинов: ИЛ-1 и ИЛ-6,
ФИО, GM-CSF. Взаимодействуя с CD21, опосредует ряд биоло¬
гически значимых процессов: пролиферацию миелоидных пред¬
шественников, межклеточную адгезию, регуляцию синтеза IgE, се¬
крецию гистамина базофилами, рост В-клеток и их выживаемость
в зародышевых центрах, созревание протимоцитов и др. (+) —
зрелые В-клетки, экспрессирующие IgM или IgD; моноциты/ма¬
крофаги, NK-клетки и некоторые Т-лимфоциты, тромбоциты, эо-
зинофилы, базофилы, клетки Лангсрганса, фолликулярные ДК,
В-лимфоцитарный ХЛЛ.CD24Термостабильный гликопротеин муцинового типа HSA {Heat
Stable Antigen’, 6q21). Молекулярная масса 35-45 кДа. Принад¬
лежит к семейству заякоренных белков GP1 (CD24/HAS/CD52).
Способствует дифференцировке и активации гранулоцитов
и В-лимфоцитов, соединяясь с Р-селектином (CD62P); уча¬
ствует в процессах костимуляции и адгезии лейкоцитов. (+) —
В-лимфоциты на всех стадиях развития до плазматических кле¬
ток, миелоидные клетки, зрелые гранулоциты, а также клетки
эпителия почек, карциномы, большинство пре-В-лимфоцитарных
ХЛЛ, В-лимфомы.CD25Низкоаффинная а-цепь рецептора ИЛ-2 (ОМ1М 606367;
1()р15-р14). Молекулярная масса 55 i^a. Вместе с р- (CD 122) и
у-цепями (CD 132) образует высокоаффинный рецептор для ИЛ-2.
Маркёр регуляторных Т-клеток, активации Т-лимфоцитов; играет
важную роль в опосредованном Т-клетками иммунном ответе. В
мономерной растворимой форме выявляют в сыворотке, (+) — ак¬
тивированные В- и Т-клетки, моноциты/макрофаги, волосатокле¬
точный лейкоз.CD26DPP4. Дипептидилпептидаза IV (ЕС 3.4.14.5; OMIM 102720;
2q24.3) — антиген активации Т-клеток, кофактор CD4 (способству¬
ет входу ВИЧ в клетки). (+) — зрелые тимоциты, активированные
Т- и В-лимфоциты, NK-клетки, моноциты, макрофаги, эпителий
канальцев почки, энтероциты, эндотелий синусоидов селезёнки.
Система маркёрных антигенов CD 435CD27S152. Антиген активации Т-клеток. TNFRSF7. (OMIM 186711;
12р13). Молекулярная масса 110—120 кДа. Трансмембранный гли¬
копротеин суперсемейства рецептора фактора некроза опухоли.
Маркёр активации Т-клеток. Взаимодействие с CD70 необходимо
для пролиферации и диффсрсниировки В-лимфоцитов в плазма¬
тические клетки. (+) -Т-клетки, В-клетки памяти.CD28Антиген Т-клеток (OMIM 186760; 2q33). Молекулярная масса
90 кДа. Член суперсемейства иммуноглобулинов; ключевая кости-
мулирующая молекула для активации и пролиферации Т-клеток;
рецептор для CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2). (+) — CD4^ Т-клетки
(95%), CD8^ Т-клетки (50%), активированные В-клетки, плазма¬
тические клетки.CD29VLAB, ITGBI, GPIIa. Рецептор для фибронектина, субъединица
Р|-интегрина очень позднего активационного антигена VLA (Very
Late Activation antigen) (ОМ\М 135630; l()p1L2). Молекулярная мас¬
са 130 кДа. (+) — фибробласты, тромбоциты, Т-клетки.CD30TNFRSF8, Антиген (гликопротсин) активации лимфоцитов из
суперсемейства рецептора ФНО (OMIM 153243; 1р36). Молеку¬
лярная масса 120 кДа. Лиганды: CD30L (CD 153) и факторы, ас¬
социированные с рецептором ФНО — TRAF1, TRAF2, TRAF3,
TRAF5 (от TNF Receptor-Associated Factors). (+) — (норма): грану-
лоциты, плазматические клетки, активированные В- и Т-клетки,
NK-клетки, моноциты. (+) — (заболевания): инфекционный мо¬
нонуклеоз; клетки, инфицированные вирусами HIV, HTLV-1, ви¬
рус Эпштейна—Барр, HHV8, гепатит В; клетки Рид—Штернберга,
90% анапластических крупноклеточных лимфом, периферические
Т-клеточные лимфомы, эмбриональные карциномы яичка.CD31РЕСАМ-1. Одноцепочечная трансмембранная молекула меж¬
клеточной адгезии тромбоцитов и эндотелия типа 1 (ОМІМ 173445;
l7q2S). Молекулярная масса 130 кДа. Интеї'рин член супер¬
семейства иммуноглобулинов; маркёр эндотелия. (+) — (норма):
436 Приложенияэндотелий, тромбоциты, макрофаги и купферовскис клетки, гра-
нулоциты, NKT-kjtctkh, мегакариоциты, фибробласты, остеокла¬
сты, нейтрофильные лейкоциты. (+) — (опухоли): эпителиоидная
гемангиоэндотелиома; эпителиоидная саркомоподобная гемангио-
эндотелиома, плазмацитомы; некоторые карциномы и саркомы.CD32FCGR2A, IGFR2. Низкоаффинный рецептор FcyRII для IgG
(ОМїм 146790; lq23). Молекулярная масса 40 кДа. Принад.іежит
к суперсемейству иммуноглобулинов. (+) — моноциты, грануло-
циты, эозинофилы, В-клетки, базофилы, тромбоциты.CD33S1GLEC3. Антиген (гликопротеин) мислоидной дифференци-
ровки (ОМШ 159590; I9qI3.1), Молек>^лярная масса 150 i^a. Член
семейства сиалоадгезинов. (+) — (норма); миелоидные предше¬
ственники; большинство моноцитов, эпидермальные клетки Лан-
герганса. (+) - (патология): ОМЛ М1-М5 (75-85%), М7, ХМЛ
(90%); бласты (все), некоторые ОЛЛ.• CD33L1. SIGLEC6. Антиген СОЗЗ-подобный, лектин 6; им¬
муноглобулиноподобный, связываюш^ий сиаловую кислоту
(ОМІМ 604405).• CD33L2. SIGLEC5. Антиген СВЗЗ-подобный, лектин 5; им¬
муноглобулиноподобный, связывающий сиаловую кислоту.CD34НРСА1. Поверхностный антиген предшественников гемопоэза
(ОМІМ 142230; lq32). Молекулярная масса 116 кДа. Обладает ад¬
гезивными свойствами. CD34 — сильно гликозилированный белок
семейства сиаломуцинов; основной маркёр гемопоэтических ство¬
ловых клеток человека. (+) — (норма): предшественники гемопоэ¬
тических клеток, эндотелий (TdT"^, HLADR^). (+) — (патология);
альвеолярная саркома, пре-В-лимфоцитарный ОЛЛ (75%), ОМЛ
(40%), 0МЛ-М7 (большинство), хордоидные глиомы, дендритная
фибромиксолипома, эиителиоидные саркомы, стромальныс опу¬
холи пищеварительного тракта, гигантоклеточная фибробластома,
гранулоцитарная саркома, гамартомные опухоли при эпилепсии,
гемангиоперицитомы (50%), воспалительные фиброзные полипы
желудка, саркома Капоши, липосаркомы, злокачественные опу¬
холи нервов, менингеальтіьіе гемангиоперицитомы, менингиомы,
Система маркёрных антигенов CD 437метанефрическая аденосаркома почки, сосочковая кардинома
щитовидной железы, паратестикуляркая лейомиосаркома (30%),
шванномы, склсрозируюшая лииосаркома, солитарные фиброзные
опухоли, синовиальная саркома, бласты при миелопролифератив-
ных заболеваниях.CD35CR1. Рецептор I для компонента комплемента (СЗЬ, С4Ь,
ІСЗЬ) (ОМІМ 120620; 1д32). Молекулярная масса гетерогенна —
35—250 кДа. Связан с эритроцитарными групповыми антигенами
Knops, McCoy, Swain-Langlcy, York. (+) — гранулоциты, макро¬
фаги, В-клетки, Т-клетки (10%), часть NK-юіеток, эритроциты,
ФДК, эозинофилы, подоциты, некоторые астроциты.CD36GP1V, GP4, GPIIIb — і'ликопротеин IV тромбоцитов, рецеп¬
тор для тромбоспондина семейства рсцспторов-«мусорщиков»
(ОМШ 173510; 7д11.2). Молекулярная масса 90 кДа. Локус фикса-
м;ии инфицированных Plasmodium falciparum эритроцитов к эндоте¬
лию. (+) — (норма): тромбоциты, моноциты, макрофаги, эндоте¬
лий мелких сосудов, ранние эритроидные клетки, мегакариоциты.
(+) — (патология); ОМЛ МЗ-М7.* CD36L1 (SCARB1, CLA1) — антиген СОЗб-подобный, рецеп¬
тор типа скэвенджер (ОМШ 601040),• CD36L2 (SCARB2) — антиген СОЗб-подобный, рецептор типа
скэвенджер (OMIM 602257).CD37Поверхностный антиген лейкоцитов (OMIM 151523;
19р13-р13.4). Молекулярная масса 40-52 кДа. Принадлежит к се¬
мейству тстраспанинов. (+) — (норма): В-клетки, нейтрофилъные
лейкоциты, гранулоцити, моноциты. (+) — (патология): волосато-
клсточный лейкоз, В-клеточные лимфомы.CD38Одноцепочечный трансмембранный гликопротеин семейства
АДФ-рибозилциклаз (ОМІМ 107270; 4р15). Молекулярная масса
45 кДа. Участвует в адгезии между лимфоцитами и эндотелием.
(+) — (норма): плазматические к.тетки, лимфоидные предшествен¬
ники, NK-, В- и Т-клетки, моноциты, эритроидные и миелонд-
438 Приложенияные предшественники, тимоциты, бласты, мозг, мышцы, почки,
печень, яичники, поджелудочная железа, плацента, яички. (+) ~
(патология): лимфома, нейробластома.CD39ENTPD1. Эктонуклеозидтрифосфатдйфосфогидролаза 1, апира-
за 1 (ОМШ 601752; 10q24). Молекулярная масса 78 кДа. Участву¬
ет в межклеточной адгезии и различных клеточных функциях —
во взаимодействии- ДК и Т-лимфоцитов при презентации анти¬
гена, в модуляции воспалительного и иммунного ответа, служит
ингибитором активации тромбоцитов. Экспрессируется на ак¬
тивированных В-лимфоцитах, N К-клетках, макрофагах, клетках
Лангерганса, ДК. (+) — (норма): В- и Т-лимфоциты, N К-клетки,
эндотелий, плацента.• CD39L1 (ENTPD2) - апираза 2 (ОМШ 602012).• CD39L2 (ENTPD6) - апираза 6 (OMIM 603160).• CD39L3 (ENTPD3) - апираза 3.. CD39U (ENTPD5) - апираза 5 (ОМГМ 603162).CD40TNFRSF5. Трансмембранный одноцепочечный белок семейства
рецептора фактора некроза опухоли (OMIM 109535; 20ql2~ql3.2),
Молекулярная масса 85 кДа. Служит костимулирующей молекулой
при активации АПК и В-лимфоцитов. Взаимодействие CD40 на
АПК и CD 154 на ТЫ-клетках играет ключевую роль в форми¬
ровании клеточного иммунного ответа. (+) — (норма): В-клетки,
макрофаги, ДК, эндотелий сосудов, эпителий почек, фибробла-
сты, кератиноциты. (+) — (патология): карциномы, большинство
В-клеточных лимфом, В-лимфоцитарные ОЛЛ (некоторые).CD41GPIIb. Гликопротеин тромбоцитов ПЬ (а-цепь комплекса
ПЬ/ПТа; 3q29). Связан с актином цитоскелета рецептор для фибри¬
ногена, фактора фон Виллебранда и фибронектина. (+) — (норма):
тромбоциты, мегакариоциты. (+) — (патология): 0МЛ-М7, бластьЕ.CD42GPIX. Комплекс CD42a-d.• CD42a, гликопротеин GP Ib.IX молекулярной массой 23 кДа
{3q21). Опосредует адгезию тромбоцитов.
Система маркерных антигенов CD 439• CD42b, гликопротеин GP Ib молекулярной массой 160 кДа
(17pter-pJ2). Гетеродимер из цепей а (CD42b) и р (CD42c)
с дисульфидной связью.• CD42c, гликопротеин GP IBB молекулярной массой 22 кДа
(22qU.2I-gIi.23). Формирует нековалентный комплекс
с CD42a и CD42d.• CD42d, гликопротеин GP V молекулярной массой 85 кДа
{3q29). Участвует в формировании высокоаффинного рецеп¬
тора для тромбина. Рецептор фактора фон Виллебранда и
тромбина. (+) — (норма): тромбоциты и мегакариоциты.CD43SPN, LSN, GPL115. Сиалогликопротсин (сиалофорин, лейко-
сиалин) (1бр11.2; OMIM 182160). Молекулярная масса 95-135 кДа.
Одноцепочечная трансмембранная молекула с антиадгезивными
свойствами. (+) — (норма): большинство Т-клеток, активирован¬
ные В-клетки, NK-клетки, гранулоциты, моноциты, мегакарио¬
циты, мозг; (+) “ (патология): 80% Т-клеточных лимфом, гра¬
нуло цитарные саркомы, ОМЛ, большинство О Л Л, плазмацитомы;
болезнь тучных клеток (также «+» к триптазе, CD68, CD 117).CD44HERMES, Pgpl, MDU3 (OMIM 107269; 16plL2). Молекуляр¬
ная масса 85—90 кДа. Трансмембранная многофункциональная
молекула (гликопротеин) с адгезивными свойствами. (+) — (нор¬
ма): Т- и В-лимфоциты, моноциты, гранулоциты, ДК, эритроци¬
ты, фибробласты, клетки эпителия и эндотелия, молочная железа,
толстая кишка, желудок, матка. (+) — (опухоли): 80% колорек¬
тальных карцином.• CD44H — (CD44s) — главный рецептор гиалуроновой кисло¬
ты.• CD44R - (CD44V).CD45LCA, PTPRC. Общий антигсії лейкоцитов {Iq31~q32), при¬
надлежит к семейству протеинтирозинфосфатазных рецепторов
(OMIM 151460). Трансмембранная молекула с внеклеточным до¬
меном и цитоплазматическим участком, состоящим из двух тан¬
демных каталитических фосфатных доменов. Лиганды: CD2, CD3,
CD4, CD22. (+) — (норма): гемо поэтические клетки и их предше¬
440 Приложенияственники; (~) — эритроциты, негемопоэтические клетки, лимфо-
мы, множественная миелома, клетки Рид—Штернберга.• CD45RO (молекулярная масса 180 кДа). (+) — (норма):
Т-клетки памяти, активированные Т-клетки, некоторые
В-клстки, гранулоцнты (слабо), макрофаги (слабо), корти¬
кальные тимоциты. (+) (патология): 75% Т-клеточных не-
ходжкинских лимфом, Т-клеточный ОЛЛ, 25% ОМЛ.• CD45RA (молекулярная масса 205—220 кДа) — клетки мозго¬
вой части тимуса.• CD45RB (молекулярная масса 190-220 кДа).• CD45RC.CD46Мембранный кофакторный белок МСР {Membrane Cofactor
Protein) ( Jq32). Молекулярная масса 45-70 кДа. Связывает ком¬
поненты комплемента СЗЬ и С4Ь, что делает их доступными для
расщепления протеазой — фактором I. Рецептор для вируса кори
(OMIM 120920), для патогенной Neisseria и для Streptococcus pyo¬
genes группы А. (+) — (норма): все клетки крови, кроме эритроци¬
тов; клетки эпителия, эндотелия, фибробласты.CD47IAP, MER6. Ассоциированный с интегрином белок
(OMIM 601028; 3ql3.1-ql3.2). Молекулярная масса 45—60 кДа. Ре¬
цептор для тромбосиондина; физически и функционально связан
с рз-испью интегрина (CD61). Принадлежит к суперсемейству им¬
муноглобулинов, содержит IgV-подобный внеклеточный домен,
5 мембранных сегмснгов и гидрофобный цитоплазматический
хвост, (+) — (норма); гемопоэтические клетки, эпителиальные
клетки, эндотелий, фибробласты, клетки мезенхимы. (+) — (пато¬
логия): линии злокачественных клеток.• CD47R (новое обозначение антигена CDwl49) — относят
к антигенам Rh-фактора.CD48BLAST1, ВСМ1. Гликопротсин суііерсемейства иммуноглобу¬
линов. Молекулярная масса 40-47 кДа {1q21.3-q22). С низкой аф¬
финностью связывается с CD2, с высокой — с CD244. Участвует в
активации Т-лимфоцитов; в качестве дополнительной молекулы уча¬
ствует в процессе распознавания антигена 75Т-лимфоцитами. (+) —
(норма): большинство лейкоцитов, активированные лимфоциты.
Система маркерных антигенов CD 441CD49а-Цепь интеїринов (VLA — Very Late Activation antigen —
очень поздний активационный антиген), формируемых объедине¬
нием различных а- (CD49) и р,-цепей (CD29). Все антигены CD49
участвуют в процессах адгезии, взаимодействия клеток с межкле¬
точным матриксом, трансдукции внутриклеточного сигнала.• CD49a — (Х|-цепь {5р11) интегрина а,р, (VLA-1) — рецептор
для ламинина-1 и коллагена. Молекулярная масса 200 кДа.
(+) — (норма): активированные В- и Т-клетки, моноциты.• CD49b — интегрина (VLA-2) (ОМШ 192975;
5q23-31) — рецептор для ламиЕіина-1 и коллагена. Молеку¬
лярная масса 160 кДа. Участвует в процессах свёртывания
крови, ангиогенеза, гистогенеза, органогенеза. (+) — Т- и
В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты, клетки
эндотелия.• CD49C — ttj-Henb (димер с молекулярной массой це¬
пей 125 и 30 кДа) интегрина (VLA-3) (ОМШ 605025;
17q23.J) — рецептор для ламинина-5, коллагена, фибронектина,' Тромбоспондина. (+) — (норма): негемопоэтические клетки• CD49d — а^-цепь интефина (VLA-4) — рецептор для фи¬
бронектина, молекул MAdCAM-1 {Mucosal Addressin Cell Ad¬
hesion Moiecuie~l) и VCAM-1 {Vascular Cell Adhesion Molecule)
{2q3J-q32}. Молекулярная масса 145 кДа. (+) — (норма): мо¬
ноциты, макрофаги, Т- и В-клетки, тимоциты, эозинофилы,
базофилы, тучные клетки, NK-клетки, ДК, миелоидные клет¬
ки, предшественники эритроцитов. (+) —- (патология): клетки
меланомы.• CD49e — а.-цепь (димер с молекулярной массой цепей 135 и
25 кДа) {12qll-q13) интегрина a^Pj (VLA-5) — рецептор для фи¬
бронектина, интегрина, инвазина. (+) — (норма): тромбоциты,
моноциты, нейтрофильные лейкоциты, Т-к-тетки памяти.• CD49f — а^^-цспь (ди.мер с молекулярной массой 125 и 25 кДа)
{2q31.1) интегрина а^р, (VLA-6) — рецептор для ламинина,
инвазина, мерозина. (+) — (норма): Т-лимфоциты, моноци¬
ты, тромбоциты, мегакариоциты, эпителиальные клетки.CD50Мембранная молекула межклеточной адгезии ICAM-3 {Inter¬
cellular Adhesion Molecule 3), член суперсемсйства иммуноглобули¬
442 Приложениянов, молекулярной массой 110-J40 кДа {І9р13.3-рї3.2). Лиганд
LFA-1 (CD1 la/CD18). (+) — (норма): лейкоциты, aiiHaepMajibHbie
клетки Лангерганса, эндотелий.CD51ITGAV; VNRA. Интегрин (2q31-q32). Молекулярная масса
125 кДа. Вместе с рз-цепью (CD61) образует адгезивный рецеп¬
тор для витронектина, фибриногена, фактора фон Виллебранда,
тромбоспондйна. (+) — (норма): тромбоциты, эндотелий, мсгака-
риоциты.CD52Короткий пептид {1р36), относящийся к семейству заякорен¬
ных белков GP1 (CD24/HAS/CD52). {+) — (норма): тимоциты, мо¬
ноциты/макрофаги, эозинофилы, эпителиальные клетки мужской
половой системы. (+) — (патология): большинство лимфоидных
злокачественных ююток.CD53Поверхностный антиген лейкоцитов (OMIM 151525; ІрІЗ). Мо¬
лекулярная масса 32—42 кДа. Относится к семейству тетраспани-
нов. (+) — (норма): лейкоциты. (~) — тромбоциты, эритроциты,
негемопоэтическис клетки.CD541САМ-1 {Intercellular Adhesion Molecule-1). Молекула межклеточ¬
ной адгезии 1 (OMIM 147840; 19р13.3-р13.2}. Молекулярная масса
90 кДа. Трансмембранішій антиген активированных юіеток эндоте¬
лия, активированных Т- и В-лимфоцитов; рецептор для риновиру-
сов и инфицированных плазмодиями эритроцитов. Принадлежит
к суперсемейству иммуноглобулинов. Лиганды: LFA-1 (CD 11а/
CDI8), Мас-1 (CDllb/CD18), CD43, CD227. (+) - (норма):
В- и Т-клетки, моноциты, эндотелий, эпителиальные клетки. (+) —
(опухоли): ОЛЛ, кератоакантома, плоскоклеточная карцинома.CD55DAF {Decay Acceleration Factor). Фактор, ускоряющий раз¬
рушение комплемента {Iq32), антиген группы крови Cromer
(OMIM 125240), рецептор для CD97, вирусов Коксаки В. Молекуз
лярная масса 55—70 кДа. (+) — (норма): гемопоэтические клетки,
эритроциты, внеклеточный матрикс.
Сиаемамаркёрных антигенов CD 443CD56NCAM-1 {Neural Cell Adhesion Molecule-1). Молекула межкле¬
точной адгезии невральная (ОМІМ 116930; Hq23.I), трансмем¬
бранный гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов. (+) —
(норма): NK-клетки (80-90%), активированные Т-клетки; голов¬
ной мозг, нейроэндокринные клетки. (+) — (опухоли): миелома,
миелолейкоз, опухоль Вильмса, нейробластома, NKT-клеточные
лимфомы, панкреокарцинома, феохромоцитома, мелкоклеточная
карцинома легких.CD57LEU7, HNK-1. Антиген NK-клеток (OMIM 151290), олигосаха¬
рид. (+) — (норма): 60% NK- и Т-клеток, 15—20% мононуклеаров
периферической крови, нейроэктодермальные производные, мозг,
простата, канальцы почки. (+) — (опухоли): нейроэктодермаль¬
ные, мелкоклеточная карцинома лёгких, аденокарцинома проста¬
ты, метанефрическая аденома, карциноиды почки, светлоклеточ¬
ные опухоли почки, некоторые лимфомы.CD58LFA-3 {Lymphocyte Function-Associated antigen). Антиген, ассо¬
циированный с функцией лимфоцитов (ОМШ 153420; 1р13).
Молекулярная масса 40—70 кДа. Принадлежит к суперсемейству
иммуноглобулинов. Лиганд для CD2, экспрессируется многими
типами клеток, опосредует адгезию между АПК и Т-хелперами,
тимоцитами и клетками эпителия тимуса, клеткам и-киллерами и
клетками-мишенями. (+) — (норма): лейкоциты, эритроциты, эн¬
дотелий, эпителиальные клетки, фибробласты.CD59Протектин (ОМІМ 107271; ІІрІЗ). Молекулярная масса 18—
25 кДа. Мембранный гликопротеин, препятствующий вызванному
комплементом лизису собственных клеток. (+) — (норма): боль¬
шинство клеток,CD60Антиген семейства гликолипидов.• CD60a — GD3 — ганглиозид D3.• CD60b — 9-0-ацетил-С03.• CD60c — 7-0-ацетил-GD3.
444 Приложения(+) — (норма): тромбоциты, CD4' и CD8" Т-клстки, эпителий
тимуса, активированные кератиноциты, синовиальные фибробла-
сты, гладкомышечные клетки, астроциты.CD61ITGB3, GP3A. Рз-Субъединииаиитсгрина, гликопротсин тромбо¬
цитов 1На, компонент рецептора для фибриногена (ОМШ 173470).
Участвует в трансдукции внутриклеточного сигнала. (+) — (нор¬
ма): тромбоцит-ы, мегакариоциты, миелоидные предшественники,
эндотелий. (+) — (патология): ОМЛ-М7, ОМЛ-М6 (некоторые),
бласты.CD62Селектины — молекулы межклеточной адгезии (ОМШ 153240).
Принадлежат к семейству лектинов типа С.• CD62P (селектин Р, PADGEM) {Iq22-q25). Молекулярная
масса 120 кДа. (+) — (норма): тромбоциты, мегакариоциты,
эпителий, эндотелий.• CD62L (селектин L, LAM-1, LECAM-1) {!q23-q2S). Молеку¬
лярная масса 65—95 кДа. (+) — (норма): NK-клетки, наивные
В-, Т-клстки; тимоциты, мононуюшары костного мозга, мо¬
ноциты, нейтрофильные лейкоциты, эозинофилы.. CD62E (селектин Е, ELAM-1) (OMIM 131210; Iq22-q25). Мо¬
лекулярная масса 115 кДа. (+) — (норма): эндотелий (после
стимуляции цитокинами).CD63МБ491, LAMP-3, NKI-C3. Антиген меланомы ~ фанулофизин
(ОМ1М 155740; 12ql2-qlJ). Молеку'лярная масса 53 кДа. Член су¬
персемейства тетраспанинов, маркёр активации базофилов, вместе
с CD82 защищает молекулы МНС-П от протеолитических фермен¬
тов. (+) — (норма): В-лимфоциты, активированные Т-клетки, ма¬
крофаги, нейтрофилы, ДК, базофилы, активированные тромбоци¬
ты, фибробластьт, остеокласты, эндотелий, гладкие мышцы, нервная
ткань, синовисшьная выстилка. (+) — (опухоли): меланома.CD64FCGR1B. Высокоаффинный рецептор FcyRl для IgG
(OMIM 601502; lq2Ll). Молекулярная масса 72 кДа. Опосредует
фагоцитоз, сорбцию антигенов и иммунных комплексов, антитело¬
Система маркерных антигенов CD 445зависимую клеточр^ую цитотоксичность, высвобождение цитокинов
и активных форм кислорода, (+) — (норма); макрофаги/моноциты,
Д К, ранние миелоидные клетки, активированные фанулоциты. (+) ~
(патология): ОМ Л МО-М2; М3 (обычно); М4, М5.CD65VIM2. Церамид-до декасахарид — молекула адгезии. (+) — (нор¬
ма): миелоидные клетки, моноциты.• CD65S — сиалилированный CD65. (+) — (норма): гранулоци¬
ти, моноциты. (+) — (патология): миелолейкоза клетки.CD66Разные гл и ко протеины (ОМШ 109770), относящиеся к раково-
эмбриональным антигенам.• CD66a (СЕАСАМ1, BGP, С-САМ) — предшественник раково-
эмбрионального антигена, рецептор для Neisseria gonorrhoeae и
N. meningitidis. (+) — (норма): гранулоциты, эпителиальные
клетки, простата, жёлчные капилляры. (+) — (патология):
карцинома простаты.• CD66b (ранее называ.г1ся CD67) (СЕАСАМ8) — родственная
раково-эмбриональному антигену молекула адгезии 8. (+) —
(норма): гранулоциты, (+) — (патология): ХМЛ.• CD66c (NCA). (+) — (норма): гранулоциты.• CD66d. (+) — (норма): гранулоциты.• CD66e (СЕЛ) — раково-эмбриопальный антиген. (+) — (нор¬
ма): жёлчные протоки, толстая кишка плода, эпителиальные
клетки, аденокарциномы пиш,еварительпого тракта, грануло¬
циты, муцин бокаловидных клеток. (+) — (опухоли): адено¬
карцинома лёгких и органов пищеварения, карцинома щито¬
видной железы.• CD66f. (+) — (норма): синцитиотрофобласт, печень іьіола.CD67Переименован в CD66b.CD68Антиген макрофагов — макросиалин (OMIM 153634; 17р13).
Молекулярная масса 110 кДа. (+) — (норма): макрофаги/моно¬
циты, базофилы, ДК, тучные клетки, миелоидные клетки, нсй-
трофильные лейкопитьЕ, остеокласты, активированные тромбоци¬
446 Приложенияты, В- и Т-клетки. (+) — (опухоли): ОМЛ-М4/М5, ангиосаркома,
В-клеточная лимфома, гигантоклеточная ангиобластома, волоса¬
токлеточный лейкоз, гистиоцитарная саркома, гистиоцитоз клеток
Лангерганса, мастоцитоз, меланомы (некоторые).CD69Маркёр активации клеток гемопоэтической линии разви¬
тия, наиболее ранний активационный антиген Т-лимфоцитов
(ОМШ 107273). Гомодимер (молекулярная масса 23 кДа) с ди-
сульфидной связью (J2p]3). (+) — (норма): активированные
Т-клетки, В-клетки, NK-клетки, нейтрофильные лейкоциты, эо-
зинофилы, эпидермальные клетки Лангеріанса. (+) — (патология):
Т-клеточные лимфомы.CD70CD27L, TNFSF7. Принадлежит к суперсемейству лигандов
ФНО (ОМІМ 602840), лиганд для CD27 (19pJ3). Молекулярная
масса 75-170 кДа. (+) — (норма): активированные В- и Т-клетки,
макрофаги. (+) — (патология): клетки Рид-Штернберга.CD71TFRC, TFR, TRFR. Рецептор для трансферрина (OMIM 190010).
Трансмембранный гликопротеин, состоящий из двух идентичных
мономеров (молекулярной массой 90-95 кДа каждый) соединён¬
ных дисульфидной связью. (+) — (норма); все пролиферирующие
клетки, нуждающиеся в железе; эритроидные предшественники
костного мозга, ретикулоциты, эндотелий мозга. (+) — (патоло¬
гия): 0МЛ-М6.CD72Общий В-клеточный маркёр {9р13Л), Экспрессируется начиная
с про-В-клеток. Молекулярная масса 45 кДа. Характеризуют как
ингибиторный рецептор В-лимфоцитов. (+) — (норма): В-юіетки.
(+) — (патология): волосатоклеточный лейкоз.CD73NT5E, E5NT, ENT, NTE. Экто*5’-нуклеотидаза Моле¬кулярная масса 69—72 кДа. (+) — (норма): субпопуляции Т- (CD3 —
25%, CD4 -- 10%, CD8 — 50%) и В-клетки (75%), эндотелий, ФДК»
эпителиальные клетки. (+) — (патология): ХЛЛ, ОЛЛ.
Система маркерных антигенов CD 447CD74HLADG. Трансмембранная инвариантная цепь И, выполняю¬
щая роль шаперона при внутриклеточном транспорте молекул
HLA класса II в АПК (5q32). Имеет изоформы с молекулярной
массой 33, 35 и 41 кДа. Участвует во внутриклеточной укладке и
сборке образующихся а- и р-цепей HLA-DR. Является рецептором
для цитокина MIF {Macrophage Migration Inhibitory Factor — фак¬
тор подавления миграции макрофагов). (+) — (норма): В-клетки,
активированные Т-клетки, макрофаги, активированные эндотели¬
альные и эпителиальные клетки.CD75Лактозамин, член семейства сиалогликанов, лиганд для CD22.
(+) — (норма): В-клетки, некоторые эпителиальные клетки, эри¬
троциты. (+) — (патология): «popcorn»-клетки при болезни Ход¬
жкина.• CD75S — а2,6-сиалированный лактозамин (ранее назывался
CDw75 или CDw76). Лиганд для CD22. (+) — (норма): зрелые
В-клетки, в особенности клетки зародышевых центров, не-
. большая часть Т-лимфоцитов.CDw76Переименован в CD75s.CD77Глоботриасиалцерамид (антиген группы крови Рк) — связыва¬
ется с токсином Shigella dysenteriae, веротоксином 1 Е. соИ, CD 19.
(+) — (норма): В-клетки, (+) — (патология): лимфома Беркитта.CD78Также известный как CDw78, В а-анти ген, Leu2I или
LO-panB-a. Присутствует на некоторых незрелых и некоторых
зрелых В-клетках. Его экспрессия значительно усиливается по¬
сле активации В-клеток in vitro. Он также обнаружен на тканевых
макрофагах и эпителиальных клетках, но не на Т-лимфоцитах,
NK-клетках, моноцитах и фанулопитах. Антиген CDw78 экспрес¬
сируется как часть одной из молекул, кодируемых генами МНС
класса II, и является сходной (если не идетичной) с а/(3-гете-
родимерным антигеном МНС-11.
448 ПриложенияCD79• CD79a — инвариантный компонент Iga BCR (ОМЇМ 112205;
19ql3.2). Молекулярная масса 40—45 igCl,a. Участвует в транс-
дукции внутриклеточного сигнала. (+) — (норма): В-клетки.
(+) — (патология): В-клеточные лимфомы, лимфома Ходжки¬
на.• CD79b — инвариантный компонент IgP BCR (ОМІМ 147245;
17q23). Молекулярная масса 37 кДа. Участвует в трансдукции
внутриклеточного сигнала.CD80В7-1, В71, ВВІ. Трансмембранный гликопротеин суперсемей¬
ства иммуноглобулинов (ОМІМ 112203; 3qJ3.3-q2l). Молекулярная
масса 60 кДа. Лиганд для CD28 и CD 152 (CTLA-4) Т-клеток, не¬
обходимый для их активации (через CD28) и торможения актива¬
ции (через CD 152). Участвует в Т—В-взаимодействии и «диалоге»
Т-лимфоцитов с АПК. (+) — (норма): активированные В-к,іетки,
Т-клетки, макрофаги, ДК.CD81ТАРА-1 {Target of Antiproliferative Antibody). Мишень для анти-
пролиферативных антител — и!1тегральный мембранный белок
(0М1М 186845; Ир15.5) суперсемейства тетраспанинов. Молеку¬
лярная масса 26 кДа. Экспрессируется разными клетками (в том
числе лимфоцитами, тимоцитами, частью макрофагов, грануло¬
цитами). Участвует в процессах роста, развития, подвижности;
во взаимодействии, активации клеток. Связывается, в частности,
с белками оболочки вируса гепатита С. CD81 входит в состав ком¬
плекса с CD 19, физически и функционально связан с отдельными
интегринами, взаимодействует с молекулами Н LA класса II.CD81P3См. CD316.CD82Антиген суперсемейства тетраспанинов с 4 трансмембранними
доменами, разделёнными двумя внеклеточными петлями, и дву<*
мя короткими цитоплазматическими сегментами {Ilpll.2). Мо
л окулярная масса 45—90 кДа. Участвует в активации Т-клеток
Сиаема маркёрных антигенов CD 449пролиферация, выработка цитокинов и др. (OMIM 600623). Об¬
разует кластеры с CD63, защищающие молекулы HLA класса И от
действия протеаз. (+) — (норма): активированные/дифференциро¬
ванные гемопоэтические клетки. (—) — эритроциты,CD83Трансмембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов
с цитоплазматическим сегментом и одним внеклеточным доме¬
ном (6р23). Молекулярная масса 43 кДа. Основной маркёр зрелых
ДК (ОМШ 604534). Экспрессируется также на активированных
В-лимфоцитах, клетках Лангерганса. CD83 связывается с моно¬
цитами и служит рецептором адгезии клеток семейства SIGLEC
(ОМШ 600751). (+) — (норма): ДК, клетки Лангерганса, лимфо¬
циты. (+) — (патология): воспалительный инфильтрат миокарда
при синдроме Чёрджа—Стросс.CD84Молекула адгезии (ОМШ 604513) суперсемейства иммуногло¬
булинов (lq24). Молекулярная масса 68—80 кДа. (+) — (норма):
В-клетки, тимоциты, некоторые Т-клетки, моноциты/макрофаги,
тромбоциты.CD85Семейство иммуноглобулин о подобных рецепторов ILT/LIR/
MIR {Immunoglobulin-Like Transcript/Leukocyte Immunoglohulin-like
Receptor/Macrophage Immunoglohulin-like Receptor), Принадлежит
к суперсемейству иммуноглобулинов, кодируется генами лейкоци¬
тарного кластера LRC {Leukocyte Receptor Cluster), {19ql3,4). Вклю¬
чает рецепторы как активирующего (ILT1/LIR7, LIR6, 1LT7, ILT8),
так и ингибирующего типов (ILT2/LIR1/MIR7, ILT3/LIR5, ILT4/
LIR2/MIR10, ILT5/LIR3, LIR8). CD85 экспрессируется на миело-
идных клетках, В-лимфоцитах, NK-клетках, части Т-лимфоцитов,
а также на клетках волосатоклеточного лейкоза.• CD85a (1LT5, LIR3) (ОМШ 604820).• CD85b (ILT8).• CD85c (LIR8) (ОМШ 604814).• CD85d (ILT4, L1R2, MIRIO) (ОМШ 604815).. CD85e (ILT6, LIR4) (ОМШ 604818).• CD85f (ILTll) (ОМШ 606047).• CD85g (ILT7).
4Ю Приложения• CD85h (ILTI, LIR7) (ОМШ 604812).• CD85i (LIR6) (ОМШ 604810).• CD85j (ILT2, LIRl, M1R7) (ОМІМ 604811).• CD85k (ILT3, L1R5) (ОМіМ 604821).• CD85I (ILT9),• CD85m (ILTIO).CD86B7-2. Одноцепочечный гликопротеин суперсемейства иммуно¬
глобулинов (Зд21). Молекулярная масса 80 кДа. Содержит внекле¬
точный и трансмембранный домены и цитоплазматический уча¬
сток. Связывается с CTLA-4 на Т-лимфоцитах. Взаимодействуя
с лигандом CD28, формирует одну из двух пар костимулирующих
молекул, необходимых для активации Т-хелперов и стимуляции
АПК. (+) — (норма): ДК в Т-зонах, клетки Лангерганса, В-клетки
памяти, моноциты, эндотелий, активированные Т-клетки.CD87PLAUR, uPAR. Рецептор активатора плазминогена урокиназ-
ный (OMIM 173391; 19ql3). Молекулярная масса 35—39 кЦ,а. (+) —
(норма): Т-клетки, NK-клетки, моноциты, нейтрофильные лейко¬
циты, эндотелий, фибробласты, гладкие мышцы, кератиноциты,
плацента, гепатоциты. (+) — (опухоли): карциномы молочной же¬
лезы, толстой кишки и простаты, меланома.CD88Рецептор для компонента комплемента, анафилатоксина и
хемоаттрактанта С5а; гликопротеин семейства G-связывающих
белков {J9ql3J-q}3.4). Молекулярная масса 43 кДа, Связывается
с CD222; участвует в индукции синтеза белков острой фазы. (+) —
(норма): гранулоциты, нейтрофилы, макрофаги/моноциты, ДК,
тучные клетки, гепатоциты, астроциты, микроглия,CD89FcaRI. Рецептор типа I для Fc-фрагмента IgA (OMIM 147045);
гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов (J9ql3.2-gI3.4).
Включает 2 внеклеточных домена, трансмембранный домен и ци¬
топлазматический участок. Молекулярная масса 45—100 кДа. (+) —
(норма): гранулоциты, моноциты, активированные эозинофилы»
альвеолярные макрофаги.
Система маркерных антигенов CD 451CD90Thy-1. Маркёр раннтіх гемопоэтических клеток-предшественни-
ков, гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов {Uq22J-q23),
Молекулярная масса 25—35 кДа. (+) — (норма): гемопоэтические
стволовые клетки, нейроны, соединительная ткань.CD91Рецептор для а2-микроглобулина {12ql3~qJ4). Димер с молеку¬
лярной массой цепей 515 и 85 кДа. Относится к семейству рецеп¬
торов липопротеинов низкой плотности. (+) — (норма); фибро-
бласты, ДК, макрофаги, печень, мозг, лёгкое.CDW92(9q31.2). Молекулярная масса 70 кДа. {+) — (норма): лейкоци¬
ты, эндотелий.CDW93(+) — гранулоциты, моноциты, тромбоциты, нейтрофилы, клет¬
ки эндотелия; бласты при О МЛ.CD94Член подсемейства лектиноподобных рецепторов типа D для
молекул МНС-1. Содержат внеклеточный участок с лектиновым
доменом типа С {J2plS}. Молекулярная масса 43 кДа. На по-
верхїіости NK-клеток и части Т-лимфоцитов экспрессируется в
виде гетеродимера, ковалентно связанного с рецептором семей¬
ства NKG2 (CD94/NKG2). Способен как активировать прохож¬
дение внутриклеточного сигнала (CD94/NKG2C, CD94/NKG2E,
CD94/NKG2H), так и подавлять его (CD94/NKG2A,
CD94/NKG2B). Активирующие и ингибирующие свойства рецеп¬
тора определяются структурным строением их трансмембранных
и цитоплазматических доменов — связью с ІТАМ-содержащим
адапторным белком DAP 12 (активирующие рецепторы) или нали¬
чием 2 доменов ITIM (ингибирующие рецепторы). (+) — (норма):
NK-клетки, некоторые Т-клетки.CD9SFas/APO-1, TNFRSF6. Мембранный рецептор для Раз-лиганда
(CD95L или CD178). Относится к суперсемейству рецепторов фак¬
тора некроза опухоли (ОМШ 134637; ]0q24. /). Молекулярная мас¬
са 160 кДа. CD95 характеризуют как рецептор смерти — DR {Death
452 ПриложенияReceptor), содержащий в цитоплазматической части домен смерти
DD {Death Domain) — центральный физиологический регулятор
апоптоза. (+) — (норма): лимфоидная ткань, печень, лёгкие, мо¬
лочная железа, эпителий влагалища, матки, яичников, (+) — (па¬
тология): эпителий щитовидной железы при тиреоидите Хасимото,
к;іетки Рид—Штернберга, пищевод Баррета, аденокарцинома пи¬
щевода.CD96TACTILE (Г cell Activation, Increased Late Expression). Антиген
повышенной поздней экспрессии на активированных Т-клетках
{3ql3.13). Принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов.
Молекулярная масса 160 кДа. (+) — (норма): активированные
Т-клетки, NK-лимфоциты.CD97(OMIM 601211; J9pl3.2-pI3.I2). Гликоиротеин семейства
G-связывающих белков. Молекулярная масса (в зависимости от
изоформы) 28-89 кДа. Связывается с лигандом CD55 (фаїсгор
DAF, ускоряющий разрушение комплемента). (+) — (норма): ак¬
тивированные Т- и В-клетки, моноциты/макрофаги, ДК, грануло-
цигы. (+) — (опухоли): карциномы щитовидной железы и органов
пищеварения.CD98SLC3A2. Активатор трансгюрта двухосновных и нейтральных
аминокислот {ilqlJ). Гетеродимер с соединёнными дисульфидной
связью цепями: тяжёлой гликозилированной (80 кДа) и лёгкой не-
гликозилированной (45 кДа). Связывается с актином. (-1-) — (нор¬
ма); многие клетки. (+) — (опухоли): трансформированные клет¬
ки.CD99MIC2, MIC2X, 013 (OMIM 313470; Xp22.32-YplL3). Глико¬
протеин клеточной поверхности. Молекулярная масса 32 кДа.
Участвует в процессах адгезии Т-лимфоцитов. (+) — (норма): ти-
моциты, лимфоциты периферической крови, клетки гранулёзы
яичника, островки Лангерганса, клетки Сертоли. (+) — (опухоли):
Т-клеточный ОЛЛ, саркома Юинга/недиффсренцированная ней¬
роэктодермальная опухоль (95%), многие карциномы и стромаль-
ные опухоли.
Система маркёрных антигенов CD 453CD100SEMA4D, SEMAJ, COLL4. Гомодимер с молекулярной массой
300 кДа {9q22~q31). Относится к семейству семафоринов и супер¬
семейству иммуноглобулинов. Содержит несколько доменов, в том
числе трансмембранпый и цитоплазматический — семафорин 4D
(коллапсин 4; OMIM 601866). (+) — (норма): гемопоэтические
клетки.CD101IGSF2. Гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов
(ОМІМ 604516; IpIJ). Молекулярная масса 240 кДа. Участвует
в активации Т-клсток. (+) — (норма): моноциты, гранулоциты,
ДК, активированные Т-лимфоциты.CD1021САМ-2 {Intercellular Adhesion Molecule 2). Молекула межклеточ¬
ной адгезии 2 (17q23-q25). Молекулярная масса 55-65 кДа. Транс¬
мембранный гликопротеин суиерсемейства иммуноглобулинов.
Связывает LFA-l (CDlla/CDI8), участвует в процессах рецир¬
куляции лимфоцитов, активации NK-клеток, в адгезивных взаи¬
модействиях при иммунном ответе; проявляет костимулирующую
активность для Т-клеток. (+) — (норма); моноииты, тромбоциты,
часть покоящихся лимфоцитов, эндотелий сосудов. (+) — (опухо¬
ли); некоторые лимфомы.союзITGAE. а-Субъединица интсгрина Е (интегрин а^)
(ОМШ 604682; 17р13), Маркёр внутриэпителиальных лимфоцитов.
Лиганды: интегрин Е-кадгерин. (+) — (норма): внутриэпители-
альные лимфоциты, некоторые Т-лимфоциты слизистой оболочки
кишечника. (+) — (опухоли): волосатоклеточный лейкоз; ОМЛ,
а также Т-клеточные лимфомы, связанные с энтеропатиями.CD104Субъединица интегрина (интегрин р^). (+) — (норма): тимо-
циты, эпителий, эндотелий, нейроны.CD105ENG. Эндоглин (OMIM 131195). Гомодимерный гликопротеин
молекулярной массой 180 кДа {9q33-q34.1). Служит регуляторной
частью рецептора для ТФР|3. Лиганды: ТФРр!, ТФРрЗ. (+) — (нор¬
454 Приложенияма): активированные моноциты, макрофаги, эндотелий, эритроид-
ные предшественники; синцитиотрофобласт, цитотрофобласт,CD106VCAM-1 {Vascular Cell Adhesion Molecule ї). Молекула адгезии
сосудистых клеток, сиалогликопротеин, член суперсемейства им¬
муноглобулинов (1р32-р31). Молекулярная масса 100—110 кДа.
Опосредует адгезию между лейкоцитами и клетками эндотелия.
Лиганд: VLA-4 (CD49d).CD107Ассоциированные с мембраной лизосом гликопротеины. Моле¬
кулярная масса 110-120 кДа, (+) — (норма): тромбоциты, активи¬
рованные Т-клетки, нейтрофильные лейкоциты, эндотелий.* CD 107а (LAMP-1 — Lysosome-Associated Membrane Protein 1)
il3q34).. CD107b (LAMP-2) {Xq24j.CD108SEMA7A. Ранее назывался CDwlOS. Семафорим, мембранный
гликопротеин {15q22J-q23). Молекулярная масса 76 кДа. Антиген
группы крови John-Milton-Hagen (JMH). (+) — (норма): эритроци¬
ты, лимфобласты, лимфоциты.CD109ФАТ, гликопротеин с молекулярной массой 175 кДа. Экспрес¬
сируется на тромбоцитах, активированных Т-лимфоцитах, клетках
эндотелия.CD110TPO-R, MPL. Рецептор для тромбопоэтина (1р34). Член супер¬
семейства иммуноглобулинов. Молекулярная масса 85—92 кДа.
Опосредует образование и стимуляїшю функций мегакариоцитов,
дифференцировку тромбоцитов, защищает стволовые клетки от
апоптоза. (+) — (норма): СКК, мегакариоциты, тромбоциты.CD111PRRI. Белок адгезии нектин 1 (IJq23-q24). Имеет 3 изофор¬
мы — нектин 1а (50 кДа, мембраносвязанный), 16 (57 кДа, мем¬
браносвязанный) и нектин 1у 09 кДа, секретируемый). Служит
рецептором для вирусов простого герпеса 1 и 2. (+) — (норма):
Сиаема маркёрных антигенов CD 455клетки миелоидной, моноцитарной, эритроидной и мегакариоци-
тарной линий; эпителиальные клетки, нейроны, эндотелий.CD112PRR2. Молекула адгезии {19ql3.2-ql3.4). Имеет 2 изоформы —
CD112а (64 кДа) и CD 1125 (75 кДа). Служит рецептором для псев-
дорабического вируса и отдельных мутантов вируса герпеса. (+) —
(норма): клетки миелоидной, моноцитарной, эритроидной и ме-
гакариоцитарной линий, эпителиальные клетки, нейроны, эндо¬
телий,CD 113PRR3. Нектин 3. Молекула адгезии. Принаждежит к суперсе¬
мейству иммуноглобулинов.CD114G-CSFR. Рецептор для G-CSF (1р35-р34.3). Принадлежит к су¬
персемейству иммуноглобулинов. Молекулярная масса 130 кДа.
Специфический регулятор процессов пролиферации и лифферен-
цировки клеток миелоидного ряда. {+) (норма): гранулоциты,
моноциты, тромбоциты, эндотелий, плацента, клетки трофобла-
ста. (+) — (опухоли): культивируемые опухолевые клетки,CD115c-fms. Рецептор для M-CSF {5q33.2-q33.3). Принадлежит к су¬
персемейству иммуноглобулинов. Молекулярная масса 150 кДа.
Опосредует действие M-CSF на клетки мононуклеарных фаго¬
цитов (рост, активацию, выживаемость), CD115 характеризуют
как рецепторную тирозинкиназу. (+) — (норма): макрофаги,
остеокласты, трофобласт, молочная железа, микроглия, нейроны,
астроциты. (+) — (опухоли): 10% ОМ Л, некоторые карциномы
эндометрия, яичника и молочной железы, а также клетки хорио-
карциномы.CD116GM-CSFR. а-Субъединица рецептора GM-CSF (Хр22.32,
Ypll.3). Молекулярная масса 80 кДа. Взаимодействует с общей
р-субъединицей (CDwl31) рецепторов для GM-CSF, ИЛ-3 и ИЛ-5.
(+) — (норма): макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, фибробла-
сты, эндотелий, ДК.
456 ПриложенияCD117c-kit. Рецептор фактора стволовых клеток (SCF — Stem Cell
Factor) {4qll-qi2). Принсідлежит к суперсемсйству иммуноглобу¬
линов. Молекулярная масса 145 кДа. Участвует в регуляции ісмо-
поэза. Лиганды: SCF, фактор роста тучных клеток. (+) — (норма):
гемопоэтические стволовые к^іетки, меланоциты, мозг эмбриона и
плода, эндотелий, тучные клетки, гонады, молочная железа, ин¬
терстициальные-клетки Кахаля, гоноциты. (+) — (опухоли): ОМЛ,
ангиосаркомы (50%), светлоклсточная саркома, ХМЛ, эпитслио-
идная саркома, саркома Юинга, гранулоцитарная саркома, лимфо-
мы, семиномы, герминомы.CD118LIFR {Leukemia Inhibitory Factor Receptor a). Гликопротеин
типа I. Растворимый CDl 18 обнаружен в сыворотке, его уровень
возрастает во время беременности. (+) — (норма): гемопоэгиче-
ские стволовые клетки, эпителиальные юіетки, моноциты, фибро-
бласты, печень, плацента.CD119TFNGRI {Intefferon Gamma Receptor /). а-Цепь рецептора для
интерферона у (6q23-q24). Вьтсокоаффипиый рецептор к ИНФу.
Гетеродимер, состоящий из двух цепей, — а (54 кДа; собствен¬
но CD119 или 1FNGR1; связывает лиганд — ИНФу) и р (38 кДа;
(2Iq22.ll); IFNGR2; передаёт сигнал в клетку). (+) — (норма): мо¬
ноциты/макрофаги, В-клетки. NK-клетки, эндотелий.CD120TNF-R {Tumor Necrosis Factor Receptor). Рецептор для ФНО. От¬
носится к семейству рецепторов смерти DR {Death Receptor). Опо¬
средует провоспалительный ответ. Экспрессируется на гемопоэти-
ческих и негемопоэтических клетках.• CD120a (р55/60, TNF-R1) — рецептор типа I для ФНОа и
ФНОр (12р13.2). Молекулярная масса 55 кДа. Участвует в за¬
пуске апоптоза. Цитоплазматический участок рецептора со¬
держит домен смерти DD {Death Domain).. CD120b (р75/80, TNF-RII) - рецептор типа II для ФНОа и
ФНОр {}р36.3-р36.2}. Молекулярная масса 75 кДа. Сигналы,
индуцирующие апоптоз, непосредственно не запускает. Цито¬
плазматический участок лишён домена смерти DD.
Сиаема маркерных антигенов CD 457CD121Рецептор ИЛ-1. Принадлежит к суперсемейству иммуноглобу¬
линов.• CD121a — рецептор типа I {2ql2), Связывает все формы ИЛ-1;
способен к передаче активирующего внутриклеточного сиг¬
нала. Молекулярная масса 80 кДа. (+) — (норма): Т-клетки,
тимоциты, фибробласты, эндотелий, гепатоциты, кератино-
циты, астроциты.• CDwl21b — рецептор типа II (2ql2-g22). Является ловушкой
для ИЛ-1, блокирует эффекты, связанные с его повышен¬
ной выработкой. Молекулярная масса 68 кДа. (+) — (норма):
В-клетки, моноциты/макрофаги, нейтрофилы, клетки кост¬
ного мозга.CD122IL2RB. р-Цепь рецепторов для ИЛ-2 идля ИЛ-15 (OMIM 146710;
22ql3.I). Молекулярная масса 75 кДа. Вместе с у-цепью (CD 132)
формирует рецептор для ИЛ-2, а вместе с 1L15RA входит в со¬
став рецептора для ИЛ-15. (+) — (норма): В- и Т-лимфоциты,
NK-клетки, моноциты, макрофаги.CD123IL3RA. Низкоаффинная а-цепь рецептора для ИЛ-3
(OMIM 308385). Вместе с (3-цепью (CDwl31) формирует высоко¬
аффинный рецептор. Служит маркёром плазмоцитоидных ДК (фе¬
нотипа CD123'CD11с').CD124Общая а-субъединица рецептора ИЛ-4 и ИЛ-13 (16pII.2-J2.I),
Гликопротеин. Принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов.
Молекулярная масса 140 кДа. Вместе с у-цепью (CD 132) формиру¬
ет рецептор для ИЛ-4, а вместе с цепью al (CD213al) — рецептор
для ИЛ-13. (+) — (норма); гемопоэтические и негемопоэтические
клетки (фибробласты, нейробласты, клетки стромы, эндотелий,
эпителий, мышечные клетки, кератиноциты, гепатоциты),CD125Низкоаффинный рецептор ИЛ-5, а-цепь высокоаффинно¬
го рецептора ИЛ-5 [формирует его вместе с р-цепью (CDwl3l)l
(Зр26-р24). Белок суперсемейства иммуноглобулинов. Молекуляр¬
458 Приложенияная масса 55—60 кДа. (+) — (норма): эозинофилы, активирован¬
ные В-клетки, базофилы.CD126IL6RA. а-Цепь рецептора ИЛ-6 (ОМШ 147880; 1q21). Вместе
с (3-цепью (CDI30) формирует рецептор, а-цепь которого связы¬
вает интерлейкин, а р-цепь обеспечивает передачу активирующего
сигнала внутрь клетки. .Одіюцепочечньтй гликопротеин суперсе¬
мейства иммуноглобулинов с внеклеточным, трансмембранньтм и
внутриклеточным сегментами. Молекулярная масса 80 кДа. (+) —
норма: плазматические клетки, Т-лимфоциты и активированные
В-клетки, моноциты, гепатоциты.CD127а-Цепь рецептора ИЛ-7 {5р13). Вместе с у-цепью (CD 132) фор¬
мирует высокоаффинный рецептор для ИЛ-7. Гликопротеин су-
персемейства иммуноглобулинов. Молекулярная масса 65—90 кДа.
(+) — (норма): предшественники В-клеток, большинство Т-клеток,
моноциты.CDw^28aПереименован в CD181.CDw128bПереименован в CDI82.CD129Трансмембранный белок типа 1. Присутствует на некоторых
Т-клетках, миелоидных и эритроидных предшественниках, а также
на тучных клетках. Индуцирует рост клеток и/или их дифференци-
ровку. Экспрессируется при болезни Ходжкина, большеклеточных
лимфомах и мегакариобластических лейкозах.CD130gp 130 (5^/7). Общая р-субъединица, входящая в качестве транс¬
дуктора сигналов в состав ряда рецепторов цитокинов — ИЛ-6
и ИЛ-П, лейкозингибирующего фактора (LIF), онкостатина М
(OSM), цилиарного нейротропного фактора, кардиотропина-1.
CD 130 непосредственно связывается только с OSM, а с другими
лигандами — в составе комплекса, например, с ИЛ-6 взаимодей¬
ствует комплекс CD126/CD130. CD130 принадлежит к суперсе¬
Сиаема маркёрных антигенов CD 459мейству иммуноглобулинов. Одно це почечная трансмембранная
молекула. Молекулярная масса 130—140 кДа. (+) — (норма): прак¬
тически все типы клеток.CD131Ранее известен как CDwl31. Обшая р-субъединица редепторов
ИЛ-3, ИЛ-5 и GM-CSF (22д13.ї). Трансмембранньтй гликопроте¬
ин суперсемейства иммуноглобулинов. Молекулярная масса 120—
140 кДа. (+) — (норма): миелоидные клетки, ранние В-клетки.CD132IL2RG. Общая у-цепь рецепторов интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4,
ПП-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21). Принадлежит к суперсемейству
иммуноглобулинов. Молекулярная масса 64 кДа (Xqlll). (+) ~
(норма): Т- и В-лимфоциты, N К-клетки, моноциты/макрофаги,
нейтрофильные лейкоциты, тучные клетки.CD133Гликопротеин. Относится к пентаспанинам семейства проми-
нинов {4р16.2-р12). Молекулярная масса 120 кДа. Маркёр родо¬
начальних и гемо поэтических стволовых клеток. (+) — (норма):
ранние родоначальные клетки, включая CD34" гемопоэтические
клетки-предшественники, нейральные и эндотелиальные стволо¬
вые клетки. (+) — (опухоли): ретинобластома, гемангиобласты.CD134TNFRSF4, 0X40. Белок суперсемейства рецепторов для фак¬
тора некроза опухоли (ОМІМ 600315; lq36). Молекулярная масса
50 кДа. Стимулирует адгезивные взаимодействия клеток, экспрес¬
сируется на активированных Т-лимфоцитах.• CD134L (TNFSF4, OX40L, OMIM 603594) - лиганд для 0X40.
Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, опосредованное CD 134
и CD134L, сопровождается активацией выработки IgG.CD135Flt3. Рецептор фактора роста ранних родоначальных гемопоэ-
тических клеток (13ql2). Принадлежит к суперсемейству иммуно¬
глобулинов. Молекулярная масса 130 кДа. Экспрессируется на по-
липотентных С К К. (+) — (опухоли): большинство ОМ Л, ОЛЛ и
ХМЛ.
460 ПриложенияCDw136Рецептор белка, стимулирующег о макрофаги (MSP — Macrophage
Stimulating Protein) {3р21.3). Относится к семейству протеинкиназ.
Гетеродимер с дисульфидными связями, состоящий из внеклеточ¬
ной а-цепи (40 кДа) и р-цепи (150 кДа) с внеклеточным и транс-
мсмбранным сегментами и внутриклеточным тирозинкиназным
доменом. (+) — (норма): эпителий кожи, почек, лёгкого, печени,
кишечника; моноциты, отдельные гемопоэтические и нейроэндо¬
кринные клетки.CD137TNFRSF9, ILA. Член суперсемейства рецепторов фактора не¬
кроза опухоли (OMIM 602250; ]рЗЄ), Гликопротеин с внекле¬
точным, трансмембранным и внутриклеточным фрагментами.
Проявляет свойства костимулирующей молекулы или молекулы,
передающей внутриклеточный активирующий сигнал. Экспресси¬
руется на тимоцитах, NK-клстках, активированных Т-лимфоцитах
(CD4^ и CD8^), внутриэпителиальных лимфоцитах, эозинофилах.
(+) — (норма): Т-клетки, особенно CD45RA и CD45R0; В-клетки,
моноциты, эпителиальные клетки.CD138Syndecan-1. Синдекан ! (OMIM 186355; 2р24.Т), Мембранный
протеогликан, функционирующий как рецептор для внеклеточ¬
ного матрикса. Маркёр В-лимфоцитов, дифференцирующихся
на стадии после миграции из зародышевых центров; высокоспе-
цифичный маркёр плазматических клеток, а также отдельных
В-клеточных лимфом. Также представлен на поверхности эндоте¬
лиальных и многих других типов клеток.CD139Молекулярная масса 209-228 кДа. (+) — (норма); В-лимфоциты,
моноциты, гранулоциты, ФДК.CD'і 40Рецептор для фактора роста, продуцируемый тромбоцитами
(PDGFR — Platelet Derived Growth Factor Receptor).• CD140a (PDGFRa).• CD140b (PDGFRp).Экспрессирован на фибробластах, клетках гладких мышц, клет¬
ках глии и хондроцитах.
Система маркёрных антигенов CD 461CD141Тромбомодулин — кофактор, активирующий белок С и у^іаству-
ющий в формировании противосвёртываюшего каскада. Относится
к семейству лектинов типа С. Однотдепочечный гликопротеин с вне¬
клеточным, трансмембранным и внутриклеточным регионами. Мо¬
лекулярная масса 75 кДа. (+) — (норма): эндотелий, мегакариоциты,
кератиноциты, мезотелий, монониты, нейтрофильные лейкоциты,
тромбоциты, гладкие мышцы, синцигиогрофобласт, синовиальная
оболочка, уротелий. (+) — (опухоли): мезотелиома (эпителиоидная),
плоскоклеточные карциномы, опухоли трофобласта, уротелиальная
карцинома, сосудистые опухоли, синовиальная саркома. (—) — аде¬
нокарцинома толстой кишки, эндометрия, почки, простаты.CD142Главный тканевой фактор коагуляции (фактор 111), или тром-
бопластин — одноцепочечный белок с внеклеточным, трансмем¬
бранным и внутриклеточным фрагментами {]р22-р2}). Молекуляр¬
ная масса 45—47 кДа. Связывает фактор Vila свёртывания крови.
В соотношении 1:1 комплекс CD142/Vlla активирует факторы
свёртывания крови (VII, IX и X) и запускает этот каскад. (+) —
(норма): эпидермальные кератиноциты, различные эпителии, ад¬
вентициальные клетки кровеносных сосудов, астроциты, миокард,
шваниовскис клетки, клетки стромы печени, поджелудочной же¬
лезы, селезёнки.CD 143Ангиотензинпревраш,ающий фермент (АПФ) — заякоренный в
клеточной мембране член семейства пептидаз М2 (I7q23). Молеку¬
лярная масса 110—180 кДа. Вовлекает в метаболизм вазоактивные
пептиды брадикинин и ангиотснзин II, участвует в связывании
сперматозоидов с яйцеклеткой. (+) — (норма): эндотелий артери-
ол, эндотелий капилляров лёгкого, щёточная каёмка проксималь¬
ных извитых канальцев, клетки гранулёзы, клетки Лейдига.CD144Кадгерин-5. Участвует в межклеточных контактах эндотелия.
(+) — (норма): эндотелий, мозг.CDW145Экспрессируется на эндотелиальных юіетках; другой информа¬
ции нет.
462 ПриложенияCD146Молекула адгезии клеток меланомы {llq23.3). Член суперсемей¬
ства иммуноглобулинов. Молекулярная масса 118 кДа. Участвует
в процессах роста и расселения опухолевых клеток. (+) — (норма):
гладкие мышцы, эндотелий, трофобласт, часть активированных
Т-клеток, шванновские клетки. (+) — (опухоли): светлоклеточная
саркома (90%), лейомиосаркома, меланома, нейрофиброма (40%),
аденокарцинома простаты.CD147Нейротелин (19р13.3). Одноцепочечная адгезивная молекула
суперсемейства иммуноглобулинов с внеклеточным, трансмем¬
бранным и цитоплазматическим участками. Молекулярная масса
50-60 кДа. (+) — (норма): лейкоциты, эритроциты, тромбоциты,
эндотелий.CD148Одноцепочечный трансмембранный рецептор с проте инти ро-
зинфосфатазным доменом в цитоплазматической части {Пр. 11.2).
Молекулярная масса 240—260 кДа. (+) — (норма): гранулоциты,
моноциты, Т-клетки памяти, ДК, тромбоциты, фибробласты, ней¬
роны, купферовские клетки.CDW149Переименован в CD47R.CD150Костимулирующий рецептор — одноцепочечная трансмембран¬
ная молекула суперсемейства иммуноглобулинов {Iq22-q23). Мо¬
лекулярная масса 65—95 кДа. (+) — (норма): тимоциты, Т-клетки
фенотипа CD45RO, В-клетки, ДК, эндотелий.CD151Трансмембранная молекула семейства тетраспанинов (РЕТАЗ,
SFAI) (ОМІМ 602243; llpIS.S). Молекулярная масса 32 кДа. (+) —
(норма): эндотелий, тромбоциты, мегакариоциты, эпителий.CD152CTLA-4 (Cytotoxic Т Lymphocyte-Associated antigen 4). Гликопроте¬
ин цитотоксических Т-лимфоцитов 4(0М1М 123890; 2q33). Гомо¬
димер с дисульфидными связями. Принадлежит к суперсемейству
Система маркёрных антигенов CD 463иммуноглобулинов. Характеризуют как ингибиторный рецептор
Т-клеток, лиганд для В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86). Молекулярная
масса 33 кДа. (+) — (норма): активированные Т-клетки, некото¬
рые активированные В-клетки.CD153CD30L, TNFSF8, CD30LG. Член суперсемейства фактора не¬
кроза опухоли (ОМ IМ 603875; 9дЗЗ) — лиганд для CD30. Трансмем¬
бранная молекула молекулярной массой 38—40 кДа. Экспрессиру¬
ется на макрофагах, нейтрофильных лейкоцитах, активированных
Т- и В-лимфоцитах.CD154CD40L, gp39. Член суперсемсйства фактора некроза опухо¬
ли (OMIM 300386; Хд26) — лиганд для CD40. Трансмембран¬
ная молекула молекулярной массой 32—39 кДа. Взаимодействие
CD 154+ Т-лимфоцитов с CD40" АПК — важнейший этап развития
гуморального и клеточного иммунного ответа. CD 154 необходим
для формирования В-клеток памяти. (+) — (норма): преимуще¬
ственно активированные зрелые CD4+ Т-клетки, небольшая часть
активированных CDS"^ Т-лимфоцитов,CD1S5PVR. Рецептор для вируса полиомиелита (OMIM 173850; 9qI3.2).
Молекулярная масса 80—90 кДа. Участвует в процессах межкле¬
точной адгезии. {+) — (норма): тимоциты, моноциты, макрофаги,
нейроны.CD156aADAM4 (OMIM 602267; I0q26J). Относится к семейству
мсталлопротеаз-дезинтегринов. Молекулярная масса 69 кДа. (+) —
(норма): нейтрофильные лейкоциты, моноциты.CD156bТАСЕ {Tumor necrosis factor Alpha Converting Enzyme). Фермент,
конвертирующий ФНОа, — многодоменный трансмембранный
белок семейства металлопротеаз-дезинтегринов (2р25). Молеку¬
лярная масса 100—120 кДа. (+) — (норма): все клетки.CD157АДФ-рибозилциклаза и гидролаза для АДФ-рибозы — одноце¬
почечная молекула, заякоренная в G-белке (0М1М 600387; 4р15).
464 ПриложенияМолекулярная масса 42-50 кДа. (+) — (норма): гранулоцити, мо¬
ноциты, макрофаги, предшественники В-клеток, часть Т-клеток,
ФДК, линии стромачьных клеток костного мозга.CD158KIR {Killer Immunoglobulin-like Receptors). Иммуноглобулинопо¬
добные рецепторы NK-клеток. Контролируются генами кластера
LRC {Leukocyte Receptor Cluster) хромосомы 19 {19ql3A). Глико¬
протеины клеточной поверхности, несущие 2 шш 3 внеклеточных
домена (KIR2D или KIR3D соответственно). KIR характеризуют
как активирующие или ингибирующие рецепторы. Активирующие
имеют короткий (индекс «8» в наименовании — от англ. Short;
KIR2DS или KIR3DS), а ингибирующие — длинный цитоплазма¬
тический сегмент (индекс «L» в наименовании — от англ. Long\
KIR2DL или K1R3DL). Следующая цифра означает номер рецеп¬
тора. Рецепторы типа «8» взаимодействуют положительно заря¬
женным коротким цитоплазматическим сегментом с отрицательно
заряженным адапторным белком DAP 12, несущим домены ITAM
и участвующим в активации клетки. Рецепторы типа «L» в цито¬
плазматическом сегменте содержат домены ITIM с функцией по¬
давления клеточной активности. Лиганды; МНС-1. (+) — (норма):
NK-клетки, некоторые Т-клетки.• CD158a (KIR2DL1, OMIM 604936),• CD158bl (KIR2DL2. OMIM 604937).. CD158b2 (KIR2DL3, OMIM 604938).• CD158c (KIR2DS6/KIRX).• CD158d (KIR2DL4, OMIM 604945),• CD158el (KIR3DLI, OMIM 604946).• CD158e2 (KIR3DS1, OMIM 604957).• CD158f (KIR2DL5, OMIM 605305).. CD158g (KIR2DS5, OMIM 604956).• CD158h (ICIR2DS1. OMIM 604952).• CD158i (KIR2DS4, OMIM 604955).• CD158j (KIR2DS2, OMIM 604953).• CD158k (KIR3DL2, OMIM 604947).. CD158Z (KIR3DL7/KIRC1).CD159aNKG2A. Подобный лектину типа С (ІІрІЗ). Принадлежит к
семейству рецепторов NKG2, преимущественно экспрессируемых
Система маркёрных антигенов CD 465N К-клетками. В результате ковалентного связывания с CD94 фор¬
мирует ингибиторный рецептор NK-клеток — CD94/NKG2A. (+) —
(норма): NK-клетки,CD160Гликопротеидный мультимер с дисульфидными связями
(Jq42.S). Член суперсемейства иммуноглобулинов. Молекулярная
масса 80 кДа. (+) — (норма): NK-клетки периферической крови,
CDS"^ Т-клетки, внутриэпителиальные лимфоциты кишечника.CD161Рецептор Р1А NK-клеток — NKR-P1A {12р13). Трансмембран¬
ный гликопротеин, член семейства лектинов типа С. Молекулярная
масса 80 кДа. Участвует в регуляции функций NK-клеток, (+) —
(норма): NK-клетки, некоторые CD4^ и CD8+ Т-клетки, преиму¬
щественно клетки памяти.CD162PSGL-1 (P-Selectin Glycoprotein Ligand), SELPLG {Selectin P Li¬
gand) (OMIM 600738; 12q24). Лиганд селектина P (CD62P). Моле¬
кулярная масса 220-250 кДа. Образует связанный дисульфидной
связью гомодимер, играет ключевую роль в адгезивных взаимо¬
действиях, опосредует перекатывание лейкоцитов по активиро¬
ванным, содержащим Р-селектин эндотелиальным клеткам. (+) —
(норма): большинство Т-клеток, некоторые В-лимфоциты, фану-
лоциты, моноциты.• CD162R (PSGL-1) {12д24) — посттрансляционный вари¬
ант PSGL-1. Молекулярная масса 240 кДа. (+) — (норма):
NK-клетки.CD163Рецептор для гаптоглобина (ОМШ 605545; }2ріЗ.З). При¬
надлежит к семейству обогащённых цистеином рецепторов-
«мусорщиков» SRCR. Молекулярная масса 130 кДа. (+) — (норма):
моноциты/макрофаги.CD164Сиаломуцин; гликопротеин, подобный муцину (ОМ1М 603356;
6q21). Молекулярная масса 80 кДа. Участвует в процессах адгезии
клеток фенотипа CD34", а также в пролиферации гемопоэтичс-
ских клеток. (+) — (норма); эпителий, моноциты, клетки стромьт
466 Приложениякостного мозга. (+) — (опухоли): колоректальная карцинома, аде¬
нокарцинома поджелудочной железы.CD165Мембранный гликопротеин. Молекулярная масса 37 кДа. Уча¬
ствует в процессах адгезии тимоцитов к эпителиальным клеткам
тимуса. (+) — (норма): часть периферических лимфоцитов (высо¬
кий уровень экспрессии); большинство тимоцитов, клетки эпите¬
лия тимуса, моноциты, тромбоциты, нейроны ЦНС (низкий уро¬
вень экспрессии). (+) — (опухоли): многие Т-клеточные ОЛЛ.CD166ALCAM. Молекула адгезии, связывающаяся с CD6 (3ql3.I).
Принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, Молекуляр¬
ная масса 100—105 кДа. (+) — (норма): нейроны, активированные
Т-клетки, активированные макрофаги, эпителий тимуса, фибро-
бласты.CD167aDDR1 — рецептор с дисковдиновым доменом типа 1 (бр2}.3).
Принадлежит к подсемейству тирозинкиназных рецепторов. Димер
с молекулярной массой 63—64 кДа. Активируется коллагеном. (+) —
(норма): эпителиальные клетки (молочная железа, почка, лёг¬
кое, пищеварительный тракт, мозг, островки Лангерганса). (+) —
(опухоли): карциномы.CD168RHAMM {Receptor for Нуaluronan-Mediated Motility) — поверх¬
ностный, лишённый трансмембранного домена рецептор для
клеток с опосредованной гиалуронаном подвижностью (5дЗЗ,2).
Молекулярная масса 52—125 кДа. Некоторые изоформы являются
онкогенами и экспрессируются клетками рака груди. (+) — (нор¬
ма): эпителий бронхов, нейроны ЦНС.CD169SIGLEC-1 (Sialic acid binding Ig~Uke Lectin /). Сиалоадгезин
(ОМІМ 600751; 20plJ). Молекулярная масса 180 кДа. Трансмем¬
бранный иммуноглобулиноподобный лектин 1, связывающий спа¬
ло вую кислоту. (+) — макрофаги (кроме клеток микроглии), в том
числе при ревматоидном артрите, атеросклерозе.
Система маркерных антигенов CD 467CD170SIGLEC-5 {Sialic acid binding Ig-like Lectin 5) {19ql3J). Имму¬
ноглобулиноподобный лектин 5, связывающий сиаловую кисло¬
ту. Г омодимер с молекулярной массой 67 кДа, принимает участие
в процессах межклеточных взаимодействий. (+): нейтрофилы.CD171Трансмембранная молекула адгезии клеток L1 {Xq28). Принад¬
лежит к суперсемейству иммуноглобулинов. Молекулярная мас¬
са 180-200 кДа. Связывает CD 171 (гомофильная адгезия), CD9,
CD24, CD56, CD51/CD61, CD29/CD49e, ламинин и др. (+) -
(норма): постмитотические нейроны, глиоциты, некоторые эпи¬
телиальные клетки, CD4^ (но не CD8') Т-лимфоциты, моноциты,
ДК, некоторые В-лимфоциты.CD172aSIRPa {Signal-Regulatory Protein a). Сигнальный регуляторный
белок a {20p30). Трансмембранный гликопротеин суперсемейства
иммуноглобулинов; субстрат для связанных с рецептором акти¬
вированных тирозинкиназ. Участвует в процессах межклеточной
адгезии и ответе клеток на факторы роста. Лиганд для CD47, (+) —
моноциты, некоторые Т-клетки,CD173Антиген группы крови Н2 — маркёр ранних гемопоэтических
клеток. (+) — (норма): CD34^ гемопоэтические предшественники.
(~) — зрелые лимфоциты.CD174Антиген группы крови Y Льюис (Lewis — LeY; 19ql3.S). Дифу-
козилированный олигосахарид типа 2 — маркёр раннего гемопоэ-
за. (+) — (норма): гемопоэтические предшественники фенотипа
CD34+. (—) — зрелые лимфоциты.CD175Тп. Антиген ранних этапов синтеза муцина.• CD175S (STN). (+) — (опухоли): карциномы.CD176Томсена—Фридренрайха онкофетальный групповой антиген.
Выявляют при колоректальной карциноме и колитах.
468 Приложени)CD177NBl, HNA2A. Антиген нейтрофилов специфический 1
(ОМШ 162860), (+) — (норма): миелоидные клетки.CD178FasL. Fas-лиганд (CD95L) для рецептора CD95 (Fas/APO-1]
(ОМШ 134638; 1д23). Принадлежит к суперсемсйству фактора не¬
кроза опухоли. Молекулярная масса 38—42 кДа. Взаимодействие
CD 178 (CD95L) с CD95 приводит к развитию апоптоза. (+) —
(норма): активированные хелперные и иитотоксические Т-клетки,
NK-клетки, нейтрофилы, зрелые эритробласты, яички, передняя
камера глаза, плацента; клетки Сертоли, нейроны, эпителиаль¬
ные клетки щитовидной железы. (+) — (опухоли); клетки Рид-
Штернберга.CD179• CD179a (VpreBl) — полипептид суперсемейства иммуноглобу¬
линов (22д 11.22). Молекулярная масса 16—18 кДа. В результа¬
те нековалентного связывания с CD179b формирует суррогат-
ную лёгкую цепь пре-В-клеточного рецептора. (+) — (норма):
про-В- и пре-В-клетки.• CD179b (Х-5) — полипептид суперсемсйства иммуноглобули¬
нов (22q 11.23). Молекулярная масса 22 кДа. (+) — (норма):
про-В- и пре-В-клетки.CD180RP105 — трансмембранный белок с коротким цитоплазматиче¬
ским регионом (5q]2). Молекулярная масса 95—105 кДа. Внекле¬
точный регион белка формирует с молекулой MD-1 рецепторный
комплекс RP105/MD-1, относящийся к семейству ТоИ-подобных
рецепторов (TLR — Toll-Like Receptors). (+) — (норма): В-клетки
мантии и краевой зоны, В-клетки зародышевых центров (слабо),
моноциты, ДК.CD181Ранее был известен как CDwl28a. а-Цепь рецептора для ИЛ-8;
рецептор типа 1 для хемокинов СХС (CXCR1 — Chemokine С-Х-С
receptor 1) {2q3S). Связанный с G-белком гликопротеин, относя¬
щийся к семейству родопсинов. Молекулярная масса 58—67 кДа.
(+) — (норма): нейтрофильные лейкоциты, моноциты, NK-клетки,
некоторые Т-лимфоциты, ДК, базофилы, кератиноциты.
Сиаема маркёрных антигенов CD 469CD182Ранее был известен как CDwl28b. р-Цепь рецептора ИЛ-8; ре¬
цептор типа 2 для хемокинов СХС (CXCR2) (2q35). Связанный
с G-белком гликопротеин, относящийся к семейству родопсино¬
подобных рецепторов. (+) — (норма); нейтрофильные лейкоциты,
моноциты, ДК, NK-клетки, зрелые гранулодиты, проекционные
нейроны, нейроэндокринные клетки, (+) — (опухоли): карциноиды,
аденомы гипофиза, феохромоцитомы, медуллярные карциномы.CD183GRP9. Трансмембранный рецептор CXCR3 для хемокинов
семейства СХС (OMIM 600894), Молекулярная масса 40,6 кДа.
Связывается с индуцированными интерфероном хемокинами
CXCL9 (монокин MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL11 (Т-клеточный
а-хемоаттрактант 1-ТАС). Обеспечивает хемотаксическую мигра¬
цию клеток. (+) — (норма): активированные Т-эффекторы, клет¬
ки памяти (CD4+, CD8^), Т-клетки при воспалении, эозинофилы,
плазмоцитоидные ДК. (—) — наивные Т-клетки.CD184Рецептор CXCR4 для хемокинов семейства СХС (2q21). Моле¬
кулярная масса 46—52 кДа. Опосредует хемотаксис клеток в ответ
на связывание хемокина CXCL12 (SDFlanSDFlp — Stromal cell-
Derived Factor 1). Корецептор для ВИЧ. (+) — (норма): все зрелые
клетки крови, эндотелиальные и эпителиальные клетки, астроци-
ты, нейроны.CD185Рецептор CXCR5 для хемоаттрактанта В-лимфоцитов BLC
(В Lymphocyte Chemoattractani) (l]q23.3). Молекулярная масса 45 кДа.
Экспрессирован на зрелых В-клетках и клетках лимфомы Беркитга.CDW186Рецептор CXCR6 для хемокина СХС L16 (Зр21). Молекулярная
масса 40 кДа. Корецептор для ВИЧ. Экспрессирован на активиро¬
ванных Т-лимфоцитах.CD191MIP-laR, RANTES-R. Рецептор CCR1 для хемокинов семей¬
ства СС (Зр21). Молекулярная масса 39 кДа. Экспрессирован на
Т-лимфоцитах, моноцитах, некоторых стволовых клетках.
470 ПриложенияCD192MCP-I-R. Рецептор CCR2 для хемокинов семейства СС —
МСР-1, МСР-3 и МСР-4 (Зр21). Молекулярная масса 40 кДа. Ко-
рецептор с CD4 для ВИЧ. Экспрессирован на активированных
NK-клетках и мононуклеарных фагоцитах, на некоторых Т-клетках,
В-лимфоцргтах, эндотелиальных клетках.CD193Рецептор CCR3 для хемокинов семейства СС — эотаксина,
МСР-1, МСР-3, МСР-4, RANTES, MIP-15 {3р21.3). Молекулярная
масса 45 кДа. Корецептор с CD4 для ВИЧ. Экспрессирован на
эозинофилах, моноцитах, некоторых Т-лимфоцитах.CD195Трансмембранный рецептор CCR5 для хемокинов семейства
СС {Зр21). Молекулярная масса 40 кДа. Участвует в процессах хе¬
мотаксиса Т-лимфоцитов (чаще ТЫ), моноцитов, ДК, связывая
хемокины CCL3 (МІР-1а — Macrophage Inflammatory Protein /а —
макрофагальный воспалительный белок 1а), CCL4 (MJP-Ip —
Macrophage Inflammatory Protein /р — макрофагальный воспалитель¬
ный белок 1р), CCL5 (RANTES — Regulated on Activation, Normal T
cell Expressed and Secreted chemokine — хемокин, экспрессируемый
и секретируемый нормальными Т-клетками и регулируемый про¬
цессами активации).CD196Рецептор CCR6 для хемокинов семейства СС. Связывается
с MlP-3a/LARC и последовательно проводит сигнал, повышая
внутриклеточный уровень ионов кальция. (+) — (норма): селезён¬
ка, лимфатические узлы, аппендикс, фетальная печень. Экспрес¬
сируется на лимфоцитах, Т- и В-клетках, но }ie на МК-клетках,
моноцитах и гранулоцитах.CD197Рецептор CCR7 для хемокинов семейства СС {17ql2-q21.2).
Молекулярная масса 46—52 кДа. Связывает хемокины CCL19
(МІР-Зр — Macrophage Inflammatory Protein Jp — макрофагальный
воспалительный белок Зр) и CCL21 (SLC — Secondary Lymphoid
tissue Chemokine — хемокин вторичной лимфоидной ткани). Экс¬
прессируется активированными В-клстками, Т-лимфоцитами,
Система маркерных антигенов CD 471N К-клетками, ДК. Ген CD197 индуцируется вирусом Эпштейна-
Барр, рецептор опосредует действие вируса на В-клетки.CDW198Рецептор CCR8 для хемокинов семейства СС (Зр22). Молеку¬
лярная масса 50 кДа. Корецептор с CD4 для ВИЧ. Экспрессирован
на Т-лимфоцитах (особенно Th2), моноцитах, NK-клетках.CDW199Рецептор CCR9 для хемокинов семейства СС {3р21.3). Моле¬
кулярная масса 43 кДа. Связывает ТЕСК, Корецептор с CD4 для
ВИЧ. Экспрессирован на Т-лимфоцитах памяти, мононуклеарных
клетках lamina propria.CD200OX-2, М0Х2, 0X2. Мембранный гликопротеин (OMIM 155970;
3ql2-ql3). Член супсрсемейства иммуноглобулинов. (+) — (нор¬
ма): фолликулярные ДК, тимоциты, В-клетки, Т-клетки, нейроны,
почка, эндотелий.• CD200R (0X2R) - рецептор для CD200 (OMIM 607546).CD201EPCR {Endothelial protein С receptor). Рецептор для белка С эн¬
дотелия {20qll.2). Содержит домены al и а2 молекул МНС-1. От¬
носится к семейству CD1/MHC-I — М НС-подобных гликопротеи¬
нов класса 1, включающих CD1.CD202bТіе2, Тек. Рецептор для ангиопоэтиновых лигандов, связанный
с тирозинкиназами {^2Г). Молекулярная масса 145 кДа. Участву¬
ет в образовании и функционировании эндотелия сосудов. (+) —
(норма): эндотелий, ранние гемопоэтические клетки.CD203CE-NPP3/PDNP3. Трансмсмбранный белок (6д22). Молекуляр¬
ная масса 270 кДа. Принадлежит к семейству эктонуклеотидпи-
рофосфатаз/фосфодиэстераз. Участвует в процессах расщепления
внеклеточ»1ЫХ нуклеотидов, катализирует распад фосфодиэфирных
и фосфосульфатных связей в дезоксинуклеотидах, никотинамцд-
динуклеотидах и нуклеотидных сахарах. (+) — (норма): простата,
матка, базофилы, тучные клетки, глиомы, миелоидные клетки.
472 ПриложенияCD204MSRl {Macrophage Scavenger Receptor 1). Макрофагальный
рецептор-«мусорщик» 1 {8p22). Молекулярная масса 220 кДа. Обе¬
спечивает связывание, поглощение и фрагментацию многих отри¬
цательно заряженных макромолекул. (+) — (норма): миелоидные
клетки.CD20SDEC-205. Лимфоцитарный антиген 75 (LY75 — Lymphocyte
antigen 75) {2q24). Рецептор ДК для связывания и поглощения ан¬
тигена. (+) — (норма): ДК.CD206MMR. Рецептор макрофагов для маннозы — мембранный гли¬
копротеин семейства лектинов типа С {ІОрІЗ). Молекулярная мас¬
са 162 кДа, Связывает структуры, содержащие маннозу, на поверх¬
ности бактерий, вирусов, грибов. (+) — (норма): макрофаги, ДК.CD207LANGERIN {Langerhans cell specific C-type lectin). Специфиче¬
ский лектин типа С клеток Лангерганса {2р13). Молекулярная мас¬
са 40 кДа. (+) — (норма): клетки Лангерганса.CD208DC-LAMP {Dendritic Cell-specific Lysosomal-Associated Membrane
Protein). Связанный с лизосомами мембранный белок, специфич¬
ный для ДК {3q26.3-q27). (+) — (норма): ДК.CD209DC-SIGN {Dendritic Cell-Specific f CAMS-Grabbing Noninteg-
rin). Специфичный для ДК неинтегрин, связывающий ICAM3
(ОМЇМ 604672). (+) - (норма): ДК.. CD209L (LSIGN, DCSIGNR) - лиганд для CD209
(OMIM 605872).CDW21QРецептор для ИЛ-10.• CDw210a — субъединица а рецептора (IL-lORa, 1L-10R1)• CDwZlOb — субъединица р рецептора (IL-10R|3, IL-10R2)
(21q22.II). Обе субъединицы относятся к семейству рецеп¬
Система маркерных антигенов CD 473торов для интерферона. Их совместная экспрессия обеспе¬
чивает трансдукцию сигаала, индуцируемого взаимодей¬
ствием лиганд—рецептор. (+) — (норма): моноциты, В-, Т-,
NK-клетки, селезёнка, тимус, плацента, лёгкое, печень.CD212Субъединица pi рецептора ИЛ-12. Трансмембранный белок
типа I. Принадлежит к суперсемейству рецепторов для цитокинов
(гемопоэтинов). (+) — (норма): Т-, NK-клетки.CD213Рецептор ИЛ-13 (цепи al и а2).• CD213al. Цепь al рецептора ИЛ-13 (Хд24). Трансмембран¬
ный белок с молекулярной массой 65 кДа. Принадлежит
к суперсемейству иммуноглобулинов. (+) “- (норма): экспрес¬
сируется повсеместно, включая эндотелий, Т- и В-клетки.• CD213a2. Цепь а2 рецептора ИЛ-13 {Xql3.1-q2H). Растворимая
форма цепи подавляет связывание ИЛ-13 с рецептором. (+) —
(норма): плацента.CDW217Рецептор ИЛ-17 {22qll,l). Мембранный гликопротеин. Уча¬
ствует в активации Т-лимфоцитов и в индукции выработки ИЛ-2.CDW218Рецептор ИЛ-18 (цепи ос и Р). Принадлежит к семейству рецеп¬
торов к ИЛ-1.• CDw218a IL-18Ra (цепь а рецептора ИЛ-18) (2ql2). Транс¬
мембранный белок с молекулярной массой 70 кДа. Непосред¬
ственно связывает ИЛ-17.• CDw218b IL-lSRp (цепь р рецептора ИЛ-18) (2р24.3-2р24.1).
Трансмембранный белок с молекулярной массой 70 кДа. Об¬
разует гстеродимер с а цепью, усиливая связывание рецептора
с ИЛ-17.Экспрессия: Т-, NK-клетки, ДК.CD220INSR {Insuiin Receptor). Рецептор для инсулина {19р13.3-р13.2).
Трансмембранный гликопротеин. Состоит из двух а- и двух
р-цспей. После аутофосфорилирования проявляет собственную
тирозин киназную активность. Экспрессия: гепатоциты, скелет-
474 Приложенияная мышиа, адипоииты, клетки плаценты, активированные Т- и
В-лимфодиты, моноциты, эритроциты.CD221IGF) R {ІтиГт~!іке Growth Factor J Receptor). Рецептор для инсу¬
линоподобного фактора роста 1 {15q25-q26). Проявляет тирозин-
киназ5гую активность и обладает ангиапоптогенными свойствами.
Состоит из двух цепей — а (135 кДа) и р (90 кДа). Экспрессируется
на многих клетках и на большинстве опухолей.CD222IGF2R {Insulin-like Growth Factor 2 Receptor), Рецептор для инсули¬
ноподобного фактора роста 2 {6q26). Молекулярная масса 250 кДа.
Полифункциональный трансмембранный лектин. Имеет короткий
цитоплазматический фрагмент с участком, проявляющим способ¬
ность перемещать лиганды внутрь клетки. Характеризуется как ре¬
цептор лизосомных гидролаз. Экспрессируется на многих клетках.CD223LAG3 {Lymphocyte Activation Gene 3) — ген акпівации лимфоцитов З
(ОМ ЇМ 153337; 12ql3.3). Экспрессируется только на активированных
Т- и ЫК-клетках. Активирует моноциты и ДК, взаимодействуя с их
молекулами МНС-П.CD224у-Глутамилтрансфераза {22qlJ. l-qll.2) ~ трансмембранный эк¬
тофермент, состоящий из двух нековалентно связанных полипеп-
тидных цепей — тяжёлой (62-68 кДа) и лёгкой (22 кДа). (+) —
(норма): часть Т- и В-лимфоцитов, эпителий сосудов, поджелудоч¬
ная железа, почечные канальцы, семенники.CD225Leui3. Трансмембранный белок адгезии. Индуцируемый ин¬
терфероном трансмембранньтй рецептор, участвующий в контроле
клеточного цикла. Способен передавать сигнал внутрь клетки. (+) —
(норма): лейкоциты, эндотелий.CD226DNAM-1, РТА1. Гликопротеин с адгезивными свойствами
(JSq22.S). Молекулярная масса 65 кДа. Принадлежит к суперсе¬
Система маркерных антигенов CD 475мейству иммуноглобулинов. (+) — (норма): NK-клетки, тромбо¬
циты, моноциты, некоторые В- и Т-клетки.CD227MUC.L Эписиалин. Трансмембранный муцияовый гликопроте-
ИИ с большим внеклеточным фрагментом и тандемными повторами
из 20 аминокислот. Цитоплазматический фрагмент лишён киназ¬
ной активности, но участвует в передаче сигнала. Лиганды: CD54,
CD 169, селектины и др. (+) — (норма): железистые эпителиальные
клетки, гемопоэтяческие клетки (включая активированные), Т- и
некоторые В-Лимфоциты, моноциты, клетки периневрия, фОЛЛИ'
кулярные ДК. (+) — (опухоли): аденокарциномы, анапластические
лимфомы, эпителиоидная саркома, менингиома, мезотелиома, мие-
лома, плазмацитома. (—) — карцинома печени и надпочечника.CD228Меланофансферрин {3q28-q29). Поверхностный гликопротеин
клеток меланомы. Существует в двух изоформах. Принадлежит
к семейству трансферринов. Экспрессирован также на стволовых
клетках.CD229Ly-9, Поверхностный антиген Т- и В~лимфоцитов (ОМ IМ 600684;
Iq21.3-q22). Член суперсемейства иммуноглобулинов.С0230Прионовый белок. Экспрессируется на многих клетках.CD231TALLA-1. Антиген Т-клеточного ОЛЛ {XqIL4). Мембранный
гликопротеин семейства тетраспанинов. Молекулярная масса
150 кДа. (+) — (норма): нейроны. (+) — (опухоли): Т-клеточный
ОЛЛ, нсйробластома. (--) — В-клетки, моноциты.CD232Плсксин С1 (PLXNCI) {I2q23.3). Молекулярная масса 200 кДа.
Рецептор для семафоринов, кодируемых генами вирусов. Экспрес¬
сируется на многих клетках.CD233Гликопротеин плазматической мембраны эритроцитов
{17q21-q22). Молекулярная масса 93-1)0 кДа. Относится к анти¬
476 Приложениягенам группы крови Diego (D1). Через интегральный домен обе¬
спечивает транспорт через мембрану (обмен 1:1) неорганических
анионов. Через цитоплазматический домен связан с белками ци-
тоскелста, гемоглобином и белками гликолиза. Сохраняет механи¬
ческие свойства и интегрированность эритроцитов.CD234Гликопротеин Fy {Iq21-q22). Антиген группы крови DufFy.
Рецептор эритроцитов для многих хемокинов (ИЛ“8, RANTES,
МСР-1, GRO, TARC), а также для Plasmodium vivax и Р. knowlesi.
Молекулярная масса 35 кДа. (+) — эритроциты; эндотелий постка-
пиллярных венул, синусоидов селезёнки и костного мозга; клетки
Пуркинье мозжечка, эпителий почки и легочных альвеол.CD235Гликофорины. (+) — (норма): эритроидныс клетки.• CD235a (гликофорин А). Несёт детерминанты антигенов групп
крови MN и Ss. N-концевой сегмент служит рецептором для
вируса гриппа.• CD235b (гликофорин В). Несёт детерминанты антигенов груп¬
пы крови Ss).• CD235ab (гликофорин А/В),CD236Гликофорин C/D. (+) — эритроидные клетки.CD236R (гликофорин С). Антиген группы крови Gerbich. Ре¬
гулирует механическую стабильность эритроцитов. При мутаци¬
ях кодирующего гена возникают гликофорины D, известные как
антигены групп крови Gerbich и Duch. (+) — эритроидные клетки,
некоторые стволовые клетки.CD238Антиген группы крови Kell (7(9JJ).трансмембранный гликопро¬
теин, (+) — (норма): эритроидные клетки, некоторые стволовые
клетки.CD239В-САМ. В-клсточная молекула адгезии {19ql3.2). Антиген груп¬
пы крови Lutheran. Антиген Ъ группы крови Auberger. Гликопроте¬
ин суперссмейства иммуноглобулинов. (+) — (норма): эритроид-
иые клетки, некоторые стволовые клетки.
Система маркёрных антигенов CD 477CD240CEАнтигены Rh — Сс и Ее. (+) -— (норма): эритровдные клетки.
CD240DАнтиген Rh D. (+) — (норма): эритроидные клетки.CD240DCEАнтиген Rh, Выяядяется моноклональными антителами Rh30D/CE.
(+) — (норма): эритроидные клетки.CD241Антиген Rh {6р21.]~рИ). Участвует в процессах транспорта ам¬
мония. Является частью макромолекулярных комплексов с CD48,
а также антигенов группы крови Ландштейнера—Винера {Landstei-
пег—Wiener) и гликофорина В. (+) — (норма): эритроидные клетки.CD242ICAM-4 {Intercellular Adhesion Molecule 4) — молекула межкле¬
точной адгезии 4. Антиген группы крови Ландштейнера—Винера
{Landsteiner—Wiener) — LW. Принадлежит к суперсемейству имму¬
ноглобулинов. Взаимодействует с интегрином LFA-1. (+) — (нор¬
ма): эритроидные клетки.CD243MDR -1. П-гликопротеин типа 1 (7q21.1). Член семейства белков-
транспортёров ABC (ATP-Binding Cassette — АТФ-связывающих),
осуществляющих транспорт различных веществ через наружные и
внутренние мембраны клеток. В норме MDR-1 также транспор¬
тирует вещества через гематоэнцефалический барьер. В раковых
клетках выполняет функцию насоса, выводящего из клеток химио¬
терапевтические препараты, приводя к снижению их токсичности.
Отвечает за развитие множественной лекарственной устойчивости
(MDR — MultiDrug Resistance). (-(-) — (норма): кора надпочечршков,
жёлчные канальцы; эндотелий капилляров мозга; яички, плацента,
пищеварительный тракт, стволовые клетки.CD2442В4. Активационный рецептор NK-клеток (OMIM 605554;
lq22). Молекулярная масса 70 кДа. Относится к мембранным
гликопротеинам подсемейства CD2 и входит в состав суперсе¬
мейства иммуноглобулинов, функционирует как корецептор ак¬
478 Приложениятивирующего рецептора NK-клеток NKp46. Участвует в цитоли-
тических реакшгшх N К-клеток. С высокой степенью аффинности
связывается с CD48. Экспрессируется на всех N К-лимфоцитах и
убТ-лимфоцитах, моноцитах, базофилах, CD8^ Т-клетках (50%) и
С04'^ Т-лимфоцитах (0,5—5%). На В-клетках отсутствует.CD245р220/240. Рецептор лимфоцитов. Экспрессируется на части
Т-клеток.CD246Киназа анапластической лимфомы (А1к, А1к-1 — Anaplastic
lymphoma kinase) {2р23). Протеинтирозинкиназный рецептор с вне¬
клеточным и трансмембранным доменами. Играет значимую роль
в развитии мозга, влияет на специфические нейроны в ЦНС, Схо¬
ден с киназами суперсемейства рецепторов для инсулина. (+) —
(норма): кишечник, Т-клетки.CD247Также известный как CD3Z (Q (ОМШ 186780; Iq22-q23). По-
липептидная цепь дзета — Молекулярная масса 12 кДа. В виде
гомодимера формирует совместно с цепями 5, Y и є CD3 внутри¬
клеточную область комгыекса молекул TCR. Каждая из ^.-цепей
содержит по 3 домена ІТАМ с функцией проведения сигнала, ини¬
циированного взаимодействием лиганд—рецептор. (+) — (норма):
а{ЗТ- или у5Т-клетки.CD248ТЕМІ. Эндосиалин {Endosialin). Молекулярная масса 175 кДа.
Поверхностный эндосиалин. Экспрессируется преимуіцественно
фибробластами и субпопуляцией перицитов (малодифференциро¬
ванные соединительнотканные клетки, примыкающие к наружной
поверхности капилляра), ассоциированных с сосудами. Внутри¬
клеточный маркёр эпителиальных опухолей, но не нормального
эндотелия. Локализуется совместно с тромбомодулином (CD 141)
и, возможно, играет роль в ангиогенезе опухолей.CD249Глютамиламинопептидаза (аминопептидаза А), ассоциирован¬
ная с мембраной. Металлопептидаза. Дефадирует биоактивные
пептиды, включая ангиотензин II. Молекулярная масса 160 кДа.
Система маркерных антигенов CD 479Экспрессия возрастает на клетках карциномы под влиянием со¬
судистого эндотелиального ростового фактора (VEGF) и при
взаимодействии между клетками опухоли и стромы (фибробла-
стами).CD252TNFSF4 [Tumor Necrosis Factor (ligand) Superfamily, member
Молекулярная масса 34 кДа. Цитокин семейства лигандов фактора
некроза опухоли (ФНО). Служит лигандом рецептора TNFRSF4.
Участвует во взаимодействии между Т-лимфоцитами и АПК,
В-клетками, NK-лимфоцитами, тучными клетками. Опосредует
адгезию активированных Т-клеток к эндотелию сосудов. CD252
селективно индуцирует ТЬ2-тип иммунного ответа, повышая вы¬
работку CD4^ Т-клетками ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Полиморфизм
TNFSF4 повышает риск развития атеросклероза.CD253TRAIL {Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis Inducing Ligand).
TNFSFIO \Tumor Necrosis Factor (ligand) Super Family, member 10].
Молекулярная масса 33—34 кДа. Цитокин семейства лигандов
ФНО. Индуцирует апоптоз преимущественно в трансформирован¬
ных и опухолевых клетках, хотя активно экспрессируется клетка¬
ми большинства нормальных тканей. Связывается с некоторыми
членами суперсемейства рецепторов ФНО. Участвует в регуля¬
ции активации Т-клеток человека. CD253 играет важную роль
в апоптозе клеток эпителия желудка под влиянием Helicobacter
pylori. Выявляют в поражённых участках мозга больных болезнью
Альцгеймера.CD254TNFSF11 [ Tumor Necrosis Factor (ligand) Super Family, member I J\.
Молекулярная масса 35 кДа. Член цитокинового семейства лиган¬
дов ФНО — лиганд остеопротегсрина (фактор развития и актива¬
ции остеокластов). Важен для остеокластогенеза. Один из факто¬
ров выживаемости ДК при их взаимодействии с Т-лимфоцитами
в очаге воспаления. Может опосредовать связь между сосудистой,
скелетной и иммунной системами. Играет центральную роль в ре¬
гуляции кальцификации сосудов. Экспрессия CD254 повышена
при периодонтите.
480 ПриложенияCD255TWEAK. TNFSF12 [Tumor Necrosis Factor (ligand) Super Family,
member 72]. Молекулярная масса 18 кДа. Член цитокинового се¬
мейства лигандов ФНО — лиганд TWEAKR (CD266), Существу¬
ет в мембраносвязанной и растворимой формах. Экспрессируется
моноцитами, эндотелиальными клетками и лимфоцитами при сти¬
муляции ИФНу.CD256APRIL. TNFSF13 [Tumor Necrosis Factor (ligand) SuperFamily,
member 13\. Молекулярная масса 16 кДа. Член семейства лигандов
ФНО. Служит лигандом для TNFRSF17 — члена семейства рецеп¬
торов ФНО. Важен для развития В-клеток. Уровни растворимых
CD256 и CD257 молекул повышены в сыворотке при синдроме
Шегрена и при множественной миеломе, а уровень CD256 — при
хроническом В-клеточном лимфолейкозе. в основном CD256 и
CD257 вырабатьЕваются моноцитами и нейтрофилами в костном
мозге. Гепарин-сульфат протеогликан служит рецептором CD256,
CD256 способствует физиологической выработке тромбоцитов.CD257TN FSF13B [ Tumor Necrosis Factor (ligand) SuperFamily, member 13b\.
Молекулярная масса 45 кДа. Синонимы — BAFF и BLyS {В-cell Ac¬
tivating Factor — В-клеточный активирующий фактор). Цитокин се¬
мейства лигандов ФНО. Служит лигандом рецепторов TNFRF13B,
TNFRF17 и TNFSF13C. Экспрессируется на Т-лимфоцитах, ма¬
крофагах, ДК. Существует также в секретируемой форме. Ауто-
кринно секретируется активированными В-клеткам и и действует
как сильный активатор их развития. Вместе с CD256 поддержи¬
вают выживаемость лейкозных В-клеток. Защищает В-клетки от
апоптоза в условиях воспаления. Уровень растворимого CD257 по¬
вышен ттри СКВ, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена, мно¬
жественной миеломе. Играет роль во взаимодействии между моно¬
цитами (продуцентами CD257) и В-лимфоцитами при некоторых
аутоиммунных заболеваниях.CD258TNFSFI4 [Tumor Necrosis Factor (ligand) SuperFamily, member 14\.
Молекулярная масса 28 кДа. Цитокин семейства лигандов ФНО.
Служит лигандом для TNFRSF14 и рецептора лимфотоксина р.
Система маркёрных антигенов CD 481Трансмембранный белок типа II. Имеет 30% идентичность с FasL
и лимфотоксином р. Экспрессируется на активированных лимфо¬
цитах и незрелых ДК, способствуя их созреванию. Стимулирует
пролиферацию Т-клеток и запускает апоптоз рах1И4Ных опухоле¬
вых клеток. CD258 опосредует взаимодействие между Т-клетками
и АПК. Присутствует на NK-клетках и Т-лимфоцитах кишечника
и играет роль в регуляции иммунных процессов на слизистых обо¬
лочках.CD261TNFRSF10A {Tumor Necrosis Factor Receptor Super Family, mem¬
ber lOa). Молекулярная масса 57 кДа. Белок суперсемейства ре¬
цепторов фактора некроза опухоли, ответственный за передачу
«сигнала смерти». Активируется под аіиянием лиганда TNFSF10/
TRAIL {Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis Inducing Ligand). Этот
цитотоксический лиганд принадлежит к семейству ФНО и инду¬
цирует апоптоз в клетках-мишенях. Запуск апоптоза реализуется с
участием дополнительного цитоплазматического адапторного бел¬
ка, содержащего домен смерти (FADD — Fas-Associated Death Do¬
main). CD261 широко распространён на опухолевых (оетки сарко¬
мы желудка) и нормальных клетках, включая тимоциты человека,
миелоидные предшественники, нейроны, астроциты, олигоден-
дроциты. Полиморфизм CD261 ассоциируется с риском развития
рака мочевого пузыря.CD262TNFRSF10B {Tumor Necrosis Factor Receptor SuperFamily, mem¬
ber 10b). Белок суперсемейства рецепторов фактора некроза опу¬
холи. Содержит внутриклеточный домен смерти. Молекулярная
масса 60 кДа. CD262 активируется через лиганд TNFSFIO. CD262
широко представлен на нормальных и опухолевых клетках. Выяв¬
лен на тимоцитах человека, на HepG2 клетках, инфицированных
вирусом Денге 2. CD261 и CD262 отличаются по используемым
факторам трансдукции сигнала и силе индукции апоптоза опухо¬
левых клеток. Синовиальные клетки больных ревматоидным ар¬
тритом экспрессируют высокий уровень CD262 и высоко чувстви¬
тельны к апоптозу, индуцированному через CD262. При холестазе
в печени возрастает экспрессия мРНК и белка CD262.
482 ПриложенияCD263TNFRSFIOC {Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, mem¬
ber 10c), Молекулярная масса 65 кДа. Белок суперсемейства рецеп¬
торов ФНО. Заякорен в мембране через гликофосфатидилинозито-
вый хвост. Апоптоз не запускает, но играет роль антагонистического
рецептора, защищающего клетки от апоптоза. CD263 присутствует
на клетках многих нормальных тканей и большинства опухолевых
линий.CD264TNFRSF10D {Tumor Necrosis Factor Receptor Super Family, mem¬
ber lOd). Молекулярная масса 35 кДа. Белок суперсемейства ре¬
цепторов ФНО. Содержит усечённый нефункционирующий ци¬
топлазматический домен смерти. Рецептор не запускает апоптоз
и играет роль ингибитора апоптоза. На клетках периферической
крови здоровых людей экспрессируются разные рецепторы ана¬
лизируемой серии: TRAILR1 — В-лимфоциты, TRAILR2 — моно¬
циты, TRA1LR3 — нейтрофилы. С0264-рецептор присутствует на
CDS’" Т- и NKT-лимфоцитах, но не на С04"^ Т-клетках.CD265TNFRSF11A {Tumor Necrosis Factor Receptor Super Family, mem¬
ber lla). Молекулярная масса 97 кДа. Белок суперсемейства ре¬
цепторов ФНО. Может взаимодействовать с различными белка¬
ми TRAF семейства и активировать NF-kB (NFKB-активатор) и
MAPK8/JNK киназы. Присутствует на соматических и гемопоэ-
тических клетках (макрофаги, ДК и другие клетки). Участвует в
кооперации Т-лимфоцитов и ДК в процессе воспаления. CD265
может играть ключевую роль в регуляции кальцификации сосудов
и быть связан с возрастным снижением минерализации, остсо-
порозом, атеросклерозом и различными метаболическими пато¬
логиями.CD266TNFRSF12A {Tumor Necrosis Factor Receptor Super Family, mem¬
ber 12a). Трансмембранный белок типа 1. Член суперсемейства ре¬
цепторов ФНО. Молекулярная масса 14 кДа. Активирует NF-kB,
индуцирует экспрессию антиапоптозных белков BCL-XL и BCL-W.
Участвует в запуске апоптоза некоторых опухолевых клеток, а так¬
же может отвечать за индукцию пролиферации к^теток эндотелия
Система маркерных антигенов CD 483и ангиогенез. Присутствует на клетках ишомы и влияет на кле¬
точную устойчивость к цитотоксической терапии, вызывающей
апоптоз. CD266 постоянно экспрессируется на культивируемых
фибробластах человека, которые в ответ на связывание лиганда
TNFSF12/TWEAK вырабатывают хемокин RANTES.CD267TNFRSF13B {Tumor Necrosis Factor Receptor SuperFamily, mem¬
ber 13b). Молекулярная масса 32 кДа. Специфичный для лимфо¬
цитов член супсрсемейства рецепторов ФНО. Лиганд ~ CAML
{Calcium-Modulator and cyclophilin Ligand) через CD267 вызывает
активацию факторов транскрипции NFAT, АР-1 и NF-kB и ифает
важную роль в гуморальном иммунитете.CD268BAFFR. TNFRSFI3C (Tumor Necrosis Factor Receptor SuperFamily,
member 13c). Молекулярная масса 25 кДа. Трансмембраннь[й белок
типа III суперсемейства рецепторов ФНО, содержащий один вне¬
клеточный домен, обогащённый цистеином. Главный рецептор, не¬
обходимый для выживаемости нормальных зрелых В-лимфоцитов
и регуляции периферической популяции В-клеток. Поддержива¬
ет рост и выживаемость клеток множественной миеломы. Через
CD268 регулируется выживаемость и созревание В-клеток при
СКВ.CD269TNFRSF17 {Tumor Necrosis Factor Receptor SuperFamily, mem¬
ber 17). Молекулярная масса 27 кДа. Важный регулятор функции
В-клеток, Во внеклеточном участке рецептор содержит полный или
частичный домен, обогащённый цистеином. Белок суперсемейства
рецепторов ФНО (рецептор для BAFF и APRIL). Селективно экс¬
прессируется зрелыми В-лимфоцитами и важен для их развития
и аутоиммунного ответа. Присутствует на клетках множественной
миеломы.CD271NGFR {Nerve Growth Factor Receptor). Рецептор фактора роста
нервов. Молекулярная масса 75 кДа. CD271 участвует в регуляции
выживаемости, дифференцировке и миелинизации нейронов и,
в зависимости от типа анализируемых клеток-мишеней, индуци¬
рует выживаемость или апоптоз. CD271 служит одним из наиболее
484 Приложенияспецифических маркёров мезенхимальных стволовых клеток, про¬
исходящих из костного мозга. Может опосредовать клеточную та¬
бель в различных моделях, включая нейроны гиппокампа. Обнару¬
жен в пренатальном гипофизе человека. В развивающейся сетчатке
глаза клеточная гибель происходит в результате взаимодействия
фактора роста нервов с CD271. Это взаимодействие может играть
роль в патогенезе дегенерации нервов при болезни Альпгеймера.С0272BTLA { В and Т Lymphocyte Associated). Важный негативный ре¬
гулятор активации Т-лимфоцитов и/или гомеостаза иммунного
ответа. Экспрессируется в процессе активации Т-клеток и сохра¬
няется на ТЫ-, но не Т1і2-клетках, а также на развивающихся Т-
и В-клетках, всех зрелых лимфоцитах, селезёночных макрофагах,
зрелых ДК костномозгового происхождения,CD273PDCD1LD2 {Programmed Cell Death 1 Ligand 2). Молекулярная
масса 25 кДа. Негативный регулятор активации Т-клеток. Играет
важную роль в уклонении опухоли от действия иммунной системы.
Экспрессия CD273 может контролироваться на посттранскриппи-
онном уровне через альтернативный сплайсинг. Модуляция изо¬
формы CD273 может влиять на исход иммунного ответа. У человека
экспрессия CD273 обратно коррелирует с уровнем CD8" Т-клеток,
инфильтрирующих рак пищевода.CD274В7-Н1 или PD-L1 (см. CD273). Молекулярная масса 40 кДа.
Регуляторная молекула, член семейства В7. Присутствует посто¬
янно на моноцитах, макрофагах и ДК и индуцируется на акти¬
вированных Т- и В-лимфоцитах, клетках эпителия и эндотелия.
Белок суперсемейства иммуноглобулинов. Положительная регуля¬
торная роль PD-L1 показана преимущественно in vitro и на экс¬
периментальных моделях, тогда как отрицательная регуляторная
роль показана при многих заболеваниях человека (рак, ревматоид¬
ный артрит, ВИЧ-инфекция). Может вовлекаться в иммунное от¬
клонение при развитии ряда опухолей. Поверхностная экспрессия
и количество мРНК PD-L1 и выработка ИЛ-10 возрастают при
инфекции ВИЧ-1 и снижаются после высокоактивной противо-
ретровирусной терапии.
Система маркерных антигенов CD 485CD275В7-Н2. ICOSLG {Inducible Т cell Co-Stimulator Ligand). ICOSL
(cm. CD274). Молекулярная масса 60 кДа. Экспрессия функ¬
циональной молекулы ICOSL может привести к прогрессирова¬
нию ОМЛ. Костимуляция через ICOS—1COSL может участвовать
в отрицательной регуляции клеточного иммунного ответа и спо¬
собствовать уклонению опухоли от иммунной системы. Взаимо¬
действие ICOS—ICOSL играет роль в патогенезе волчаночного не¬
фрита. CD275 экспрессируют клетки эпителия дыхательных путей.
Возможно, эти молекулы могут участвовать в презентации антигена
эпителиальными клетками, а также в активации Т~клеток памяти.CD276В7-НЗ. Член семейства В7. Костимулятор молекул В7 (В7.1,
или CD80), действующий через молекулы семейства CD28 (CD28,
CTLA4 и ICOS). Молекулярная масса 40~45 кДа. Представлен на
моноцитах. Его экспрессию на ДК могут индуцировать провоспа-
лительные цитокины. Растворимые молекулы В7-НЗ человека со¬
единяются с активированными Т-лимфоиитами и костимулируют
их пролиферацию и выработку этими клетками преимушественно
ИФНу. В7-НЗ экспрессируют клетки назачьного эпителия. Они
могут через этот рецептор взаимодействовать с активированными
назальными Т-лимфоцитам и.CD277BTN3A1 {Butyrophilin, subfamily З, member ЛІ). Член суперсе-
мейства иммуноглобулинов. Молекулярная масса 56 кДа. При¬
сутствует на лимфоцитах, моноцитах. Участвует в активации
Т-лимфоцитов.CD278І COS {Inducible T-cell Co-Stimulator). Белок семейства рецеп¬
торов CD28 и CTLA4. Молекулярная масса 56 кДа. Играет важ¬
ную роль в межклеточной передаче сигналов, иммунном ответе и
регуляции пролиферации клеток. Уровень ICOS повышается на
Т-клетках человека ]юсле стимуляции с модуляцией выработки
ТЫ- и Т1і2~цитокииов. Усиливает костимулируюіций эффект в от¬
ношении Т-клсток памяти. Экспрессия ICOS на активированных
Т-хелнерах (преимущественно Th2) может усиливать эффектор-
ный Т-клеточный ответ в периферических тканях. Взаимодействие
486 ПриложенияICOSL—ICOS активно усиливает выработку ИЛ-10. Локальный
иммунный ответ может модулироваться под влиянием ICOS на
Т-клетках в суставах больных ревматоидным артритом,CD279PDCD1 {Programmed Cell Death 7), PDl. Поверхностный мем¬
бранный белок суперсемейства иммуноглобулинов. Молекулярная
масса 55 кДа. Участвует в индукции толерантности лимфоцитов.
Взаимодействует с CD274. Экспрессируется на активирован¬
ных Т- и В-лимфоцитах, миелоидных клетках. PD1 выявляют на
Т-лимфоцитах, а его лиганд PDL1 — на клетках эпителия при вос¬
палении слюнных желёз у больных синдромом Шегрена. Поли¬
морфизм гена, кодирующего PD1, ассоциируется с чувствительно¬
стью к ревматоидному артриту.CD280MRC2 {Mannose Receptor С type 2). Молекулярная масса 180 кДа.
Семейство рецепторов маннозы включает: маннозный рецептор,
рецептор М-типа фосфолипазы А^. CD280 не функционирует
в качестве фагоцитарного рецептора in vitro. CD280 играет важную
физиологическую роль в деградации и ре модулировании внекле¬
точного матрикса а процессе развития тканей и гомеостаза. Вы¬
зывая дисбаланс метаболизма коллагена, CD280 может участвовать
в развитии патологических процессов, таких как воспаление, фи¬
броз и метастазирование опухоли.CD281TLR1 {Toil-Like Receptor Т). Молекулярная масса 90 кДа. Член
семейства Toll-подобных рецепторов, играющих главную роль
в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета.
Реагирует с бактериальным л и по проте и но м.CD282TLR2 {Toll-Like Receptor 2). Молекулярная масса 85 кДа. Член
семейства То11-подобных рецепторов. Реагирует с пептидоглика-
ном. Экспрессируется, преимущественно, лейкоцитами перифери¬
ческой крови и опосредует ответ на грамположительные бактерии
и грибы через стимуляцию NF-kB.CD283
Система маркёрных антигенов CD 487TLR3 {Toll-Like Receptor 3). Молекулярная масса 100 кДа. Член
семейства ТоИ-подобных рецепторов. В большом количестве пред¬
ставлен в плаценте, ттоджелудочной железе и на миелоидных ДК.
Распознаёт двухцепочечную РНК, ассоциированную с вирусной
инфекцией. Вызывает активацию NF-kB и выработку провоспа-
лительных цитокинов и интерферонов типа \. Может участвовать
в противовирусной защите,CD284TLR4 {Toll-Like Receptor 4). Молекулярная масса 85 кДа. Член
семейства То11-подо6ных рецепторов. Экспрессируется преимуте-
ственно на клетках плаценты и незрелых миелоидных ДК. Свя¬
зывает Л ПС, присутствующий у большинства грам отри нательных
бакгерий. Мутации гена обусловливают различия по отвечаемости
на ЛПС.CD286TLR6 {Toll-Like Receptor 6). Член семейства ТоИ-подобных ре¬
цепторов. Функционально димеризуется с TLR2 для реализации
клеточного ответа на бактериальные липопротеины.CD288TLR8 {Toll-Like Receptor 8), Член семейства ТоИ-подобных ре¬
цепторов. Экспрессируется преимущественно лейкоцитами лёгких
и периферической крови. Взаимодействует с пареховирусом чело¬
века типа 1 и активирует сигналы, приводящие к выработке про-
воспалительных молекул.CD289TLR9 {Toll-Like Receptor 9). Молекулярная масса 115-120 кДа.
Член семейства ТоИ-подобных рецепторов. Экспрессируется преи¬
мущественно в тканях, обогащеїшьіх иммунными клетками (селе¬
зёнка, лимфатические узлы, костный мозг), а также на лейкоцитах
периферической крови. Лиганд неметилированные CpG олиго¬
динуклеотиды бактериальной ДНК. CpG стимулирует экспрессию
TLR9 на В-клетках.CD290TLR10 {Toll-Like Receptor 10), Член семейства ТоИ-подобных
рецепторов. N-гликозилированный белок. Высоко экспрессиро¬
ван на юіетках в селезёнке, лимфатических узлах, тимусе, лёгких.
488 ПриложенияВыявляют на В-клетк.ах периферической крови, плазмоцитоидных
ДК миндалин. Генетические варианты TLR10 связаны с риском
развития БА.CD292BMPR1A (Bone Morphogenetic Protein Receptor, type lA). Молеку¬
лярная масса 50—58 кДа. Рецептор белка, участвующего в остео¬
генезе (BMP). Принадлежит к семейству трансмембранных серин-
треониновых киназ, включающих рецепторы типа 1 (BMPR1A и
BMPR2A) и типа II (BMPR2). Тесно связан с рецепторами ак-
тивина (ACVR1 и ACVR2). Лигандами CD292 служат члены су¬
персемейства ТФРр. Поверхностная экспрессия и интернализа¬
ции BMPR1A нарушены у больных прогрессирующей фиброзной
остеодисплазией (болезнь Лихтейнштайна—Брайцева). У эмбрио¬
нов и взрослых людей CD292 высоко и специфически экспрес¬
сируется всеми клетками ганглиев нервной системы кишечника.
Генетические мутации зародышевой линии в BMPR1A выявляют
у некоторых больных юношеским полипозом и больных болезнью
Коудена.CDW293BMPR1B {Bone Morphogenetic Protein Receptor, type IB) (cm. CD292).
CDw293 член семейства трансмембранных серин-треониновых ки¬
наз. Молекулярная масса 50—58 кДа, Лиганды CDw293 — белки,
участвующие в остеогенезе (BMP), входящие в суперссмейство
фактора некроза опухоли р. BMP вовлекаются в эндохондриальное
образование кости и эмбриогенез. Через BMPR1B опосредуется
апоптоз остеобластных клеток, независимо от их дифференциров-
ки. Мутации гена, кодирующего CDw293, ассоциированы с пер¬
вичной лёгочной гипертензией.CD294GPR44 (G Protein-Coupled Receptor 44). Член семейства рецеп¬
торов, соединённых с белком G. Интегральный мембранный бе¬
лок, содержащий 7 трансмембранных доменов. Молекулярная
масса 55—70 кДа. CD294 в качестве хемоагграктантного рецептора
простагландина D2 опосредует его провоспалительное действие.
Про воспалительные эффекты CD294 связаны с привлечени¬
ем эозинофилов и ТЬ2-клеток в очаг воспа^теніия. Присутству¬
ет на базофилах, эозинофилах. Селективно экспрессируется на
Система маркёрных антигенов CD 489Th2-, но не Th 1-лимфоцитах. При АтД увеличивается количество
CD4^ CD294^ ТЬ2-клеток. Характерна ассоциация генетических
вариантов CD294 с БА.CD295LEPR {Leptin Receptor), Молекулярная масса 130—150 кДа. Ли¬
ганд CD295 — гормон лептин, участвующий в контроле состоя¬
ния сытости, расхода энергии, потребления пищи и ряда репро¬
дуктивных процессов. Лептин регулирует пролиферативную и
антиапоптотическую активность многих типов клеток, включая
Т-лимфоциты; стимулирует макрофаги и нейтрофилы в процессе
воспаления. Через CD295 лептин замедляет апоптоз зрелых ней-
трофилов in vitro. CD295 выявляют на поверхности юіеток многих
тканей: в мозге, плаценте, поджелудочной железе, надпочечниках,
иечсни, сердце, лёгких, на гемопоэтических клетках, а также на
опухолевых клетках (рак лёгких, желудка, эндометрия, молочной
железы, на лейкозных клетках). Тромбоциты рассматривают как
главный источник леїггиновнх рецепторов в циркуляции.CD296ARTI {ADP-RibosylTransaferase /). Молекулярная масса 37 к Да.
АДФ-рибозилтрансфераза катализирует рибозилирование АДФ
на остатке аргинина в белке. Аргининспецифическис моно-АДФ-
рибозилтрансферазы опосредуют модификацию белков на пост-
трансляционной стадии. ART1 локализуется на поверхности кле¬
ток многих тканей, включая лейкоциты, и прикреплён к мембране
через GPI якорь. CD296 участвует в контроле цитолитической ак¬
тивности, пролиферации и межклеточной адгезии ЦТЛ. На по¬
верхности нейтрофилов человека ART1 участвует в реализации их
каталитической активности.CD297ART4 {ADP-ribosyltransferase 4). Антиген фуппы крови Dombrock.
Моно-АДФ-рибозилтрансфераза типа 4 относится к семейству
эктоферментов, каталрізирующих перенос АДФ-рибозы из NAD^
в намеченный белок. Молекулярная масса 38 кДа. Антиген группы
крови Dombrock локализуется на генном продукте, заякоренном
через GPI на мембране эритроцита. Аллельные варианты CD297
могут быть связаны с трансфузионными осложнениями.
490 ПриложенияCD298АТР1ВЗ {ATPase, Na'/K^ transporting, Beta 3polypeptide). Молеку¬
лярная масса 50—60 кДа. CD298 является одной из бета-субъединиц
Na+/K+ АТФазы, интефального мембранного белка, ответствен¬
ного за установление и поддержание электрохимического градиен¬
та ионов Na"^ и проникающих через шшзматичсскую мембрану,
что важно для электрической возбудимости нервов и мышц.CD299CLEC4M {C-type Lectin domain family 4 member M). Интеграль¬
ный мембранный белок типа П, на 77% идентичный CD209. Мо¬
лекулярная масса 45 кДа. Участвует в распознавании различных
гликопротеинов через лектиновый домен, опосредующий узна¬
вание углеводов. CD299 выявляют в клетках слизистых оболочек
влагалища и прямой кишки, CD299 рассматривают как кофактор
в половом пути трансмиссии ВИЧ-1. Опосредует проникновение
в клетки вируса Эбола.СОЗООаCMRF35H. Член суперсемейства иммуноглобулинов с одним
V-подобным иммуноглобулиновым доменом, в цитоплазматиче¬
ском домене содержит ITIM. Молекулярная масса 60 кДа. Обла¬
дает свойством имму но регуляторных сигнальных молекул. При¬
сутствует преимущественно на миелоидных клетках (моноциты,
нейтрофилы), а также на некоторых Т- и В-клетках.CD300CCMRF35A, Лейкоцитарный иммуноглобулиноподобный рецеп¬
тор. Так же как СОЗООа — член семейства иммунорегуляторных
сигнальных молекул, играющих важную роль в регуляции иммун¬
ного ответа. Экспрессирован на моноцитах, нейтрофилах, некото¬
рых Т- и В-лимфоцитах.СОЗООеCMRF35L1. Экспрессирован на моноцитах, макрофагах.CD301CLEC10A {C-type Lectin domain family 10, member Л). Молеку¬
лярная масса 38 кДа. Член суперсемейства молекул с доменом,
подобным лектину С-типа. Трансмембранный белок типа И функ¬
ционирует как поверхностный клеточный антиген, в частности
Система маркёрных антигенов CD 491на макрофагах. Участвует в адгезии, межклеточной передаче сиг¬
налов, в воспалительном и иммунном ответах. Может связывать
Т-независимые антигены.CD302DCL-1. Трансмембранный лектин С-типа I. DCL-1 — необыч¬
ный лектиновый рецептор, важный не только для эндоцитоза и
фагоцитоза, но и для адгезии и миграции клеток. В качестве фузи-
онного белка с DEC-205 (CD205) экспрессируется на линиях кле¬
ток Березовского—Штенбсрга, имеющих многие характеристики
АПК и связанных с развитием классической лимфомъ[ Ходжкина.
Молекулярная масса 30 кДа. В норме экспрессируется на моно¬
цитах, макрофагах, іранулоцитах и ДК,CD303CLEC4C {C-type Lectin domain family 4, member С; см. CD301),
Молекулярная масса 38 кДа. Трансмембранный белок типа II мо¬
жет играть роль в реализации функций ДК (в частности плазмоци-
тоилных ДК). Подавляет синтез ИФНа этими клетками.CD304NRP1 {NeuRoPilin / — нейронный рецептор). Молекулярная
масса 140 кДа. Связанный с клеточной мембраной кореиептор ти-
розинкиназного рецептора (VEGFR2) для членов семейств факто¬
ра роста сосудистого эндотелия (VEGF; мощный медиатор прони¬
цаемости эндотелия, хемотаксиса и пролиферации) и семафорина.
Многофункциональный рецептор, участвующий в ангиогенсзе, ро¬
сте аксонов, а также выживаемости, миграции и инвазии клеток.
Нейронный рецептор CD304 экспрессируется ДК и покоящимися
Т-клетками человека. Высокий уровень CD304 на клетках многих
опухолей усиливает ангиогенез. Сверхэкспрессия гена NRP1 кор¬
релирует с плохим прогнозом глиомы человека.CD305LAIR-1 {Leukocyte-Associated lg~like Receptor I). Принадлежит
к суперсемейству иммуноглобулинов и семейству ингибиторных
рецепторов, ассоциированных с лейкоцитами. Молекулярная
масса 40 кДа. Особенность LAIR-1 — широкая представленность
в иммунной системе и неспособность распознавать молекулы
МНС-1. CD305 экспрессирован на большинстве периферических
492 Приложениямононуклеарных клеток, включая N К-клетки, Т-лимфоциты,
В-лимфоциты, моноциты, ДК, а также тимоциты. Плотность экс¬
прессии CD305 непосредственно связана с подавлением функций
Т-лимфоцитов человека, включая цитотоксичность, пролифера¬
цию, выработку цитокинов. Хроническая с обострениями инфек¬
ция вирусом Эпштейна-Барр ассоциируется с низкой экспрессией
LAIR-1 на N К-клетках.CD306LAIR-2 {Leukocyte-Associated Ig-like Receptor 2). Сходен с LAlR-1.
Экспрессирован на мононуклеарных лейкоцитах и обладает свой¬
ствами ингибиторного рецептора.CD3Q7FCRL5 {Fc Receptor-Like 5). Молекулярная масса 100 кДа. CD307
участвует в клеточной дифференцировке, иммунном ответе и, воз¬
можно, в развитии В-клеточных опухолей.CD3Q9VEGFR2/KDR {Kinase insert Domain Receptor (a type IIJ receptor
tyrosine kinase)]. Рецептор- тирозинкиназа. Один из рецепторов для
важного ангиогенного цитокина VEGF (сосудистый пермеабили-
зирующий фактор). Молекулярная масса 230 кДа. CD309 присут¬
ствует на плазматической мембране, эндосомах и околоядерной
области Ю1ЄТОК эндотелия и ко-локализуется с передающей сигнал
ГТФазой, вовлекаемой в эндоцитоз рецептора. В ответ на связы¬
вание лиганда тирозинкиназный домен VEGFR2 проводит внутрь
клетки сигналы, ответственные за митогенное действие, хемотак¬
сис, клеточную проницаемость и выживаемость сосудистого эндо¬
телия. Экспрессия CD309 играет важную роль в ангиогенезе, в том
числе саркомы Капоши, связанной со СПИДом.CD312EMR2 {Egf~like module containing, Mucin-like, hormone Receptor¬
like 2). Принадлежит к классу В семейства спаниновых транс-
мембранных рецепторов, 7-кратно пронизывающих клеточную
мембрану (ТМ7). Молекулярная масса 90 кДа. Экспрессируется
преимущественно миелоидными клетками, а также глапкомышеч-
ными клетками. CD312 опосредуют межклеточное прилипание че¬
рез лиганд хондроитинсульфат из группы глюкозамипогликанов.
Система маркёрных антигенов CD 493CD314KLRK1 {Killer cell Lectin-like Receptor subfamily K, member /). Мо¬
лекулярная масса 42 кДа. В качестве активационного рецептора
экспрессируется на всех NK-клетках, у5Т-к,іетках и на большин¬
стве CD8"^ Т-клеток. CD314 принадлежит к семейству молекул
NKG2, экспрессируемых, главным образом, МК-клетками и пред¬
ставленных трансмембранными белками с характерным типом И
мембранной ориентации (внеклеточный С-конец) и с зависимым
от кальция С-типом лсктиновым доменом. В ответ на инфици¬
рование цитомегаловирусом человека фибробласты экспресси¬
руют лиганды NKG2D и становятся чувствительными к лизису
N К-клетками.CD315PTGFRN {Prostaglandin F2a Receptor Negative regulator). Молеку¬
лярная масса 135 кДа. Регуляторный белок рецептора простаглан-
дина F2a. Поверхностный белок суперсемейства иммуноглобули¬
нов, включающий 6 внеклеточных иммуноглобулиновых доменов.
С высокой специфичностью и стехиометричностью ассоциирует
с CD8I или с CD81 и CD9 (CD81-CD9-FPRP комплекс), но не
с интегринами или другими TM4SF белками. PTGFRN взаимодей¬
ствует с рецептором простагландина F2a и, возможно, с другими
7-кратно пронизывающими мембрану транс мембранными рецеп¬
торами, что приводит к снижению способности данных рецепто¬
ров связывать лиганд.CD376Предыдущее название CD81P3. IGSF8 {fmmunoglobulin
SuperFamily, member 8). PGRL {Prostaglandin regulatory-like)/
(OMIM 606644; }q23.T). Молекулярная масса 63 кДа. Принадле¬
жит к суперсемейству иммуноглобулинов. Ассоциируется с тс-
траспанинами CD9, CD81 и CD82, образуя сеть молекулярных
взаимодействий (тетрасианиновую паутину). Присутствует на по¬
верхности свежевыделенных гспагоцитов в связи с CD81. Экс¬
прессируется на большинстве В- и Т-лимфоцитов, NK-клеток.
CD316 образует высоко стехиометрический комплекс с CD82 и
участвует в подавлении миграции раковых клеток, опосредован¬
ном через CD82.
494 ПриложенияCD317BST2 (Bone marrow Stromal cell antigen 2). Костномозговые стро-
мальные клетки вовлекаются в развитие и рост В-лимфоцитов.
Играет роль в развитии пре-В-клеток и патогенезе ревматоидного
артрита.СОЗІ8CDCP1 {СиВ Domain .Containing Protein I). Молекулярная масса
140 кДа. Под влиянием плазмина (сывороточная протеаза) и при
адгезии происходит конверсия gpl40 в р80. Фосфор ил ирование
gpl40 и р80 опосредуется через Src семейство киназ на тирози-
новых остатках, в частности в эпидермальных ранах. Присутству¬
ет на поверхности метастазирующих клеток рака толстой кишки,
лёгких, грудной железы; на лейкозных бластных клетках (преиму¬
щественно CD34"^CD133+ миелолейкозных бластах), гемопоэтиче-
ских стволовых клетках, негемопоэтических клетках с фенотипом
стволовых и родоначальных (мезенхимальные стволовые клетки,
нервные родоначальные клетки). Экспрессируется эпителиальны¬
ми KneTKaNiH нормальной толстой кишки.CD319SLAMF7 (SLAM Family member 7). Молекулярная масса 66 кДа.
Участвует в регуляции адгезии лимфоцитов. Экспрессируется ак¬
тивированными NK-клетками, цитотоксическими лимфоцитами,
активированными В-клетками, зрелыми ДК. CRACC ЯBJ'IЯCTCЯ ау¬
толигандом, и гомофильное взаимодействие CRACC регулирует
цитолитическую активность NK-клеток.CD3208D6A. Белок массой 30 кДа, присутствующий на фолликуляр¬
ных ДК, блокада которого приводит к нарушению кости мули рую-
щей функции в отношении В-лимфоцитов.CD321F11R {F11 Receptor). Белок суперсемейства иммуноглобулинов.
Молекулярная масса 32—35 кДа. Локализуется в области межкле¬
точного контакта покоящихся эндотелиальных клеток. При об¬
работке основным фактором роста фибробластов (bFGF) пере¬
мещается на клеточную поверхность. Участвует в трансмиграции
мононуклеарных клеток через стенки сосудов в очаги воспаления.
Сиаема маркёрных антигенов CD 495CD322JAM2 {Junctional Adhesion Molecule 2). JAM2 локализуется в
области тесного контакта между клетками высокого эндотелия
в лимфоидных органах, где лимфоциты постоянно покидают кро¬
воток (транс ми грация). Присутствует также на эндотелии артери-
ол и вокруг воспалительных и опухолевых очагов. Действует как
адгезивный лиганд для взаимодействия между многими иммун¬
ными клетками и может играть роль в хоминге лимфоцитов во
вторичные лимфоидные органы.CD324CDH1 (Cadherin 1). Молекулярная масса 120 кДа. CD324 —
классическая молекула из суперсемейства кадгеринов. Лиганд —
CD 103. Е-кадгерин играет роль в развитии опухолей и их метаста-
зировании. Мутации CDH1 гена коррелируют с раком желудка,
молочной железы, толстой кишки, щитовидной железы, яичников
и др. Снижение экспрессии и функции CDH1 делает вклад в про¬
грессирование рака, усиливая пролиферацию, инвазию и/или ме-
тастазирование. Распределение Е-кадгерина в клетках эмбриона
человека зависит от стадии развития. Белок Vpr ВИЧ-1 повышает
экспрессию кадгерина на клетках-мишенях. Адгезивные механиз¬
мы, опосредованные через Е-кадгерин, участвуют во взаимодей¬
ствии сперматозоида с оболочкой яйцеклетки.CD325CDH2 {Cadherin 2, type 7). Молекулярная масса 140 кДа.
N-кадгериіі — трансмембранный гликопротеин. CD325 участвует
в процессе гаструляции и нужен для установления левоправой
асимметрии. В ЦНС участвует в адгезии синапсов, пре- и постси¬
напсов. N-кадгерин усиливает клеточную подвижность и инвазив-
ность, играет ключевую роль в миграции клеток меланомы через
эндотелий сосудов, вовлекается в прогрессирование первичного
рака толстой кишки, участвует в контроле выживаемости поверх¬
ностных эг[ителиальных клеток яичников человека.CD326TACSTD1 {Tumor-Associated Calcium Signal Transducer /). Транс-
мембранный гликопротеин. Молекулярная масса 30-40 кДа. Ас¬
социирован с доброкачественной и опухолевой пролиферацией.
Экспрессируется на поверхности большинства норматьных кле¬
496 Приложенияток аденоматозного и простого эпителия, на клетках желудочно-
кишечных карцином и вовлекается в гомофильную адгезию на ба¬
золатеральной мембране. CD326 рассматривают как мишень для
иммунотерапии карцином человека.CD327S1GLEC6 (Sialic acid binding Ig-like Lectin 6). Член суперсемей¬
ства иммуноглобулинов (подсемейство сиалоадгезинов). Участвует
в межклеточной адгезии. Экспрессирован на наружной мембра¬
не клеток и обладает способностью связывать расположенные на
клетках-партнёрах сиаловые кислоты, входящие в состав глико¬
протеинов и гликолипидов. Имеет цитоплазматический тирози-
новый ингибиторный мотив ITIM {Immunoglobulin receptor family
Tyrosine-based Inhibitory MotiJ). Высокий уровень экспрессии CD327
выявляют в цито- и синцитиотрофобластах плаценты человека.
Умеренная экспрессия белка характерна в селезёнке, лейкоци¬
тах периферической крови (почти исключительно на В-клетках)
и клетках тонкой кишки. Участвует в регуляции сывороточного
уровня лептина.CD328SIGLEC7 {Sialic acid binding Ig-like Lectin 7). Молекулярная мас¬
са 75 кДа. SIGLEC7 и SIGLEC9 являются связанными с CD33 ин¬
гибирующими рецепторами NK-клеток. SIGLEC7 как ингибирую¬
щий рецептор, связывающий сиаловые кислоты, экспрессируется
NK-клетками (преимущественно), субпопуляциями перифериче¬
ских Т-клеток (CD8^ Т-клетки), моноцитами (слабо).CD329S1GLEC9 {Sialic acid binding Ig-like Lectin 9) (см. CD328). Мо¬
лекулярная масса 50 кДа. Молекула адгезии. Играет роль инги¬
бирующего рецептора за счёт наличия цитоплазматического ти-
розинового ингибиторного мотива ITIM. Связывание сиаловых
кислот приводит к подавлению активности ЫК-клеток, снижению
передачи сигнала с Т-клеточного рецептора, а в случае нейтро-
филов, находящихся в очаге воспаления, — к индукции апопто-
за. В макрофагах связывание SIGLEC9 усиливает образование
ИЛ-10 и понижает ФНОа. SIGLEC-9 экспрессирован в больших
количествах на моноцитах и нейтрофилах и в меньшей степени на
NK-клетках, Т- и В-лимфоцитах. Провоспалительньте цитокины
Система маркерных антигенов CD 497повышают уровень CD329 на нормальных нейтрофилах. У боль¬
ных острым септическим шоком или ревматоидным артритом на
нейтрофилах экспрессия SIGLEC9 повышена.CD331FGFR1 {Fibroblast Growth Factor Receptor I). Молекулярная масса
130 кДа. CD331 — член семейства FGFR. Рецептор для факто¬
ров роста фибробластов (FGF). FGFR1 экспрессируется ранними
предшественниками гемопоэтических и эндотелиальных клеток,
а также субпопуляциями клеток эндотелия в сосудах опухолей.
CD331 критичен для гемопоэза, но не ангиогенеза. Приблизитель¬
но 5% CD34+ клеток, выделенных из костного мозга, пуповинной
крови и мобилизованных в периферической крови, экспрессируют
FGFR1. Мутация гена, кодируюшего CD331, приводит к развитию
синдрома Пфейффера (острое доброкачественное вирусное забо¬
левание с поражением лимфоидной ткани, генерализованное или
регионартюе увеличение лимфатических узлов).CD332FGFR2 {Fibroblast Growth Factor Receptor 2) (см. CD331). Моле¬
кулярная масса 115—135 кДа. FGFR2 — высокоаффинный рецеп¬
тор для кислого и основного факторов роста фибробластов (FGF)
и фактора роста кератиноцитов (KGF). Амплификация гена, ко¬
дируюшего FGFR2, ассоциирована со многими типами опухо¬
лей. FGFR2 играет важную роль в регуляции передачи сигналов
в остеобластах, участвуя в нормальной оссификации черепа у че¬
ловека. Активация FGFR2 снижает присоединение остеобластов
к фибронектину, приводит к индукции апоптоза остеобластов.
Мутации гена CD332 ассоциированы со многими синдромами
преждевременного зарашения швов черепа и костной мальфор-
мации.CD333FGFR3 {Fibroblast Growth Factor Receptor 3) (см. CD331). Моле¬
кулярная масса 115—135 кДа. Член семейства FGFR. Связывает
кислый и основной факторы роста фибробластов, участвует в раз¬
витии и сохранении костной ткани. Мутации гена CD333 приво¬
дят к преждевременному сращению швов черепа, разнообразным
типам костной дисплазии (ахондроплазии и танатофорической
дисплазии). Мутация гена, кодирующего FGFR3, влияет на раз¬
498 Приложениявитие, но не на прогрессирование рака мочевого пузыря. Повы¬
шенная экспрессия FGFR3 может играть важную канцерогенную
роль в печени.CD334FGFR4 (см. CD33I), Молекулярная масса ПО кДа. Взаимодей¬
ствует преимущественно с кислым фактором роста фибробластов
(FGF). Повышена экспрессия на опухолях женской половой сфе¬
ры. Участвует в развитии рака молочной железы и яичников. Ал¬
лель Arg388 гена, кодирующего FGFR4, ассоциирован с повыше¬
нием частоты и клинической агрессивности рака простаты.CD33SNCR1 {Natural Cytotoxicity triggering Receptor 1). Молекуляр¬
ная масса 46 кДа. Член семейства рецепторов естественной ци¬
тотоксичности (NCR). Экспрессируется почти исключительно
N К-клетка ми и выполняет функцию главных активирующих ре¬
цепторов. Плотность NCR на NK-клетках коррелирует с цито-
литической активностью против опухолевых клеток. Связывание
NCR с предполагаемым лигандом опухолевых клеток может за¬
пускать апоптоз N К-лимфоцитов. N Кр46-рецепторы участвуют
в клеточно-опосредованном лизисе клеток, инфицированных вну¬
триклеточными патогенами. Ослабление этой функции ассоции¬
руется с тяжёлыми проявлениями инфекционных заболеваний.CD336NCR2 {Natural Cytotoxicity triggering Receptor 2) (см, CD335).
Молекулярная масса 44 кДа. Член семейства рецепторов есте¬
ственной цитотоксичности (NCR), важных для распознавания
опухолевых клеток-мишеней. Экспрессируется только на активи¬
рованных NK-клстках человека. CD336 не только существенней
для противоопухолевой зашиты, но и участвует в «самоубийстве»
NK-клеток.CD337NCR3 {Natural Cytotoxicity triggering Receptor J) (см. CD335).
Молекулярная масса ЗО кДа. Экспрессируется на субпопуляции
NK-клеток периферической крови человека и вовлекается в кил-
линг опухолевых клеток NK-лимфоцитами. Участвует в запуске
активации NK-клеток при взаимодействии со стромальными клет¬
ками костного мозга m vitro. Опосредованная через NK-клетки ин¬
Система маркёрных антигенов CD 499дукция созревания ДК зависит от CD337. Уровень CD337 в крови
и синовиальной жидкости возрастает у больных ревматоидным
артритом и коррелирует с тяжестью воспалительного процесса в
синовии.CD338ABCG2 [ЛТР-Binding Cassette, sub-family G (WHITE), mem¬
ber 2\. Мембранный белок суперсемейства транспортёров
АТФ-связывающих кассет (ABC). Молекулярная масса 72 кДа.
CD338 экспрессируется в большом количестве на синцитиотро-
фобластах плаценты, апикальной мембране эпителия тонкой киш¬
ки, мембране канальцев печени и клетках эндотелия микрососу¬
дов мозга человека. CD338 экспрессируется и функционирует как
транспортёр в мозге; BbiHBjieH на многих стволовых клетках и мо¬
жет защищать их от экзогенных и эндогенных токсинов; защища¬
ет развивающийся плод от воздействия потенциально токсичных
ксенобиотиков. Повышен!Шя экспрессия CD338 ассоциируется
с высокими уровнями устойчивости ко многим противораковым
аге^иам, включая антрациклины, митоксантрон и камптотехины,
повышая вь[ведение лекарственных средств. Взаимодействует с ге-
мом и другими порфиринами, защищает клетки и/или ткани от
накопления протопорфирина при гипоксии.CD339JAG1 [Jagged / (Alagille syndrome)]. «Зазубренный» белок типа I.
Аналог соответствующего белка дрозофил. Трансмембранный бел¬
ковый лиганд для эволюционно консервативного Notch 1 рецеп¬
тора. Молекулярная масса 150 кДа. JAG1 играет важную роль в
гемопоэзе. Микроделеция гена JAG1 {20р12) приводит к разви¬
тию синдрома Алажиля (артериопечёночная дисплазия, синдром
Ал ажи л я—Ватсона) — генетического заболевания, наследуемого по
аутосомно-доминантному типу.• Семейство Notch гетеродимерных трансмембранных белков
играет интефальную роль в судьбе клеток, положительно или
отрицательно влияя на пролиферацию, дифференцировку и
апоптоз. У человека выявлены 4 Notch-рецептора — Notch 1,
Notch2, Notch3 и Notch4. Notchl состоит из внеклеточного
домена с 36 повторами, подобными эпидермальному фак-
гору роста, одного трансмембранного домена и внутрикле¬
точного домена, состоящеш из молекулы, ассоциированной
^0 Приложенияс RBP-JK, акрилиновых доменов и региона, обогащённого по¬
следовательностью пролин-глютамат-серин-треонин. Извест¬
но несколько лигандов Notch рецепторов: Delta-1, Delta-2,
Delta-3, Delta-4, гомологичные Delta дрозофил, и Jagged-1,
Jagged-2, гомологичные Serrate дрозофил. При связывании
лигандами Notch-рецепторы протеолитичсски расщепляют¬
ся, при этом освобождается внутриклеточный домен Notch
(NICD), который перемещается в ядро и активирует гены-
мишени. Notch-рецепторы, экспрессируемые на гемопоэти-
ческих стволовых клетках, взаимодействуют с лигандами на
костномозговых стромальных клетках и контролируют разви¬
тие и дифференцировку Т-лимфоцитов. Дефицит и мутации
Notch-рецепторов и лигандов приводят к тяжёлым дефектам
внутриутробного развития мышей.Notch-рецепторы и их лиганд JAGI с высокой частотой при¬
сутствуют на культивируемых и первичных клетках множествен¬
ной миеломы и глиомы человека. Мутация гена Jagl приводит к
развитию аутосомно-доминантного синдрома Алажиля, характери¬
зующегося 5 главными симптомами: холестазом, деформацией по¬
звоночника, дефектами сердца, глаз и лица, а также хронической
почечной недостаточностью и гипертензией.CD340ERBB2 (v-erb-b2 etythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2).
Член тирозинкиназного семейства рецепторов типа 111. Повышен¬
ную экспрессию CD340 выявляют при многих формах рака, вклю¬
чая рак молочной железы и яичника. Она коррелирует с плохим
прогнозом. CD340 рассматривают как биомаркёр и мишень для
иммунотерапии рака.CD344FZD4 [Frizzled homolog 4 (Drosophila)]. Аналог соответствую¬
щего белка дрозофилы {D. melanogaster). Относится к семейству
(FZD1-10) белка «завивки» (frizzled). Большинство рецепторов
frizzled соединены с р-катениновым сигнальным путём. FZD4
играет важную роль в ангиогенезе сетчатки. Муіации в N- или
С-концевых регионах FZD4 ассоциируются с семейной аутосомно-
доминантной экссудативной витреоретинопатией.
Система маркёрных антигенов CD 501CD349FZD9 {Frizzled homolog 9 (Drosophila)]. Экспрессируется із моз¬
ге, в частности гиппокампе. CD349 также выявлен в клетках рака
желудка. В астроцитомах человека FZD9 присутствует в микросо¬
судах и опухолевых клетках. FZD9 — один из маркёров мезенхи¬
мальных стволовых клеток, происходящих из костного мозга.CD3S0FZD10 (см. CD344). Большое количество мРНК FZD10 обнару¬
жено в плаценте и тканях эмбриона: ночках, лёгких и мозге. В мозге
взрослых в большом количестве представлен в мозжечке. Обиль¬
но экспрессируется в культивируемых опухолевых клетках (рака
шейки матки, толстой кишки и др.). FZD10 имеет 65,7% амино¬
кислотную гомологию с FZD9. Усиление регуляции мРНК FZD10
в некоторых типах клеток человека может привести к канцероге¬
незу через активацию р-катенинового сигнального пути.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВАСписок лекарственных средств, упоминаемых в книге, составлен
в алфавитном порядке международных непатентованных названий
(МНН) по состоянию на март 2009 г. В подбор к МНН после сим¬
вола «• » даны зарегистрированные в РФ торговые названия.
Обозначения в верхнем индексе:* — МНН не указано, только торговое название;— в России не зарегистрировано;® — в России аннулировано (исключено из официального Реги¬
стра лекарственных средств).Абакавир + Ламивудин + Зидовудин. Комбинированное проти¬
вовирусное * ТризивирАбакавир. Противовирусное * Зиаген
Адреналин — см. ЭпинефринАзатиоприн. Иммунодепрессант • Азатиоприн • Имуран®
Азитромицин. Антибактериальное (аза^чид) • Аз и во к • Азитрал• Азитрокс • Азитромицин - Зитролид • Зитроцин • Зи-фактор• Сумазид • Сумамед * Сумамецин ■ Сумамокс * Хемомицин
Азоксимера бромид. Им му но модулятор ‘ Полиоксидоний
Акривастин. Антигистаминный препарат (Н^-адреноблокатор) *Акривастин • СемпрексАлбендазол. Противопаразитарнос • Альбендазол ♦ Немозол •
СаноксалАлк.10метаз0Н. Глюкокортикоид ‘ Афлодерм -Алкловат
Альфа-глутамил-триптофан. Иммуностимулятор ‘ Тимоген
Амброксол. Муколитик, стимулирует образование сурфактанта• Амбробене ■ Амброгексш! * Амброксол ‘ Амбросан ♦ Амбро-
СОЛ ретард • Афлегаїі • Амброксол Врамед ■ Амброксол-Верте ♦
АмброксоЛ'Хемофарм • Бронхоксол * Капли Бронховерн • Ла-
золван • Медовент ♦ Мсдокс • Суприма-коф ♦ Халиксол
Лекарственные средства 503Амігносалициловая кислота. Противотуберкулёзное * Монолас• Натрия парааминосалицилат ■ Пазер • ПАСК
Аминофиллин. Бронходилататор ■ Амиіюфиллин • Эуфиллин •Эуфиллин-Дарница ♦ Эуфиллин-УБФАмитриптилин. Антидепрессант трициклический • Амизол '
Амитриптилин • Ап о-Амитриптилин * Веро-Амитриптилин •
Дамилен • Саротен • ЭливелАмпициллин. Антибиотик • Ампициллин ■ Стандациллин
Ампренавир. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции ♦ Агене-
разаАмфотерицин В липосомальный. Противогрибковый антибиотик
(полиеновый) • АмбизомАмфотерицин в. Противогрибковый антибиотик (полиеновый)• Амфолип • Амфотерицин В • ФунгизонАмфотерицин В + Метилглукамин. Антибиотик (полиеновый) •
АмфоглюкаминАрбидол*. Противовирусное, индуктор интерферона
Атазанавир. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции • Реатаз
Ацетилсалициловая кислота. Противовоспалительное, жаропо¬
нижающее, анальгетическое, антиагрегант • Асколонг ■ Аспекард■ Аспива'фин ■ Аспинат ■ Аспирекс • Аспирин * Аспитрин ■
Ацетилсалициловая кислота • Ацсбирин • Кислота ацетилсали¬
циловая ♦ Нью-Аспер • Таспир • Терапин • Тромбо АСС ♦ Уп-
сарин Упса • АнопиринАцетилцистеин. Отхаркивающее • Ацетилцистеин * N-АЦ-ра-
тиофарм ■ АЦЦ-100 • АЦЦ-200 • Флуимуцил * ЭкзомюкАцикловир. Противовирусное * Ацигерпин • Ацикловир • Аци¬
кловир Велупо - Ацикловир Гексал ♦ Ацикловир Стада Междуна¬
родный • Ацикловира мазь 5% * Ацикловира таблетки 0,2 г •
Ацикловир-АКОС • Ацикловир-Акри мазь ■ Ацикловир-Акри та¬
блетки 0,2 г • Ацикловир-Тева ♦ Ациклостад • Вал треке * Веро-
Ацикловир • Виворакс • Виролекс ♦ Гсрвиракс • Гсрпевир ♦
Герперакс * Герпесин • Герпетад • Зовиракс • Ловир^' • Медовир• Провирсан • Суправиран"^ • Цикловир • Цикловирал Седико^• ЦитивирБевиримат^. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции. Проходит
клинические испытания.Беклометазон. Глюкокортико ид • Альдецин • Беклазон * Бе-
клазон Эко ♦ Беклазон лёгкое дыхание^ • Беклазон Эко Лёгкое
504 ПриложенияДыхание ♦ Беклоджет • Бекяофорте • Беконазе • Беклат • Бе-
клорин • Бекотнд • Кленил • Насобек * Циклозон Бекяокапс
Бендазол. Сосудорасширяющее, спазмолитическое, адаптоген-
нос, иммуностимулирующее • Бендазол • Дибазол • Дибазол-
ДарницаБестим — см. Гамма-глутамил-триптофан
Бетаметазон. Глюкокортикоид • Акридерм • Белодерм • Бета-
зон • Бетакортал • Бетаметазон • Бетаметазон натрий фосфат ♦
Бетаметазона дипроішонат • Бетновейт ♦ Дипроспан • Флосте-
рон • Целестодерм-В • ЦелестонБлеомиции. Противоопухолевый антибиотик ■ Бленамакс •
Блеомицетин ■ БлеоцинБреквинар натрия^. Иммунодепрессант. Проходит клинические
испытания.Бромгексин. Муколитик * Бромгексин 4 Берлин-Хеми ♦
Бромгексин 8 Берлин-Хеми • Бронхосан • Бронхотил ■ Веро-
Бромгексин • Солвин • Флегамин
Бронхомунал’*'. ИммуностимуляторБудесоиощ. Глюкокортикоид • Бенакорт • Бенарин • Будекорт• Буденофальк • Будерин • Будесонид • Пульмикорт ♦ Пульми-
корт турбухалер • Тафен назаль • Тафен Новолайзер • Цикортид
ЦиклокапсВальлроевая кислота. Противоэпилептическое • Апилепсин •
Ацедипрол • Вальпарин ‘ Депакин ♦ Дипромал • Конвулекс •
Конвульсофин • ЭнкоратВивекон^'. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции. Проходит
клинические испытания.Винбластин. Противоопухолевое • Веро-Винбластин • Винбла-
стин ■ Розевин • ЦитобластинВинкристин. Противоопухолевое ■ Веро-Винкристин • Вин-
кристин ‘ Цитокристин • Цитомид
галавит*. И ммуномодуляторГалотан. Для ингаляционной анестезии ■ Наркотан ■ Фторотан
Гамма-глутамил-триптофан. Иммуномодулятор • Бестим* • Ти-
модепрессинГанцикловир. Противовирусное, при цитомегаловирусной ин¬
фекции • Ганцикловир. ЦимевенГемодезы — см. «Повидон + Натрия хлорид + Калия хлорид +
Кальция хлорид + Маї ния хлорид + Натрия гидрокарбонат»
Лекарственные средава 505Гепарин натрий. Антикоагулянт * Гепарин * Лиотон 1000Гепон**. Иммуномодулятор, противовирусноеГидроксизин. Антигистаминный препарат (Н,-адреноблокатор)• АтараксГидроксикарбамид (Гидроксимочевина). Противоопухолевое *
Гидреа • ГидроксиуреаГидрохлоротиазид. Гипотензивное, диуретик * Гидрохлоротиа-
зид ’ Гипотиазид • ДихлотиазидДаназол. Антигонадотропное • Веро-Даназол • Данаэол • Да-
новал • ДанолДапсон. Антимикобаїасриальное ■ Дапсон-Фатол • Диафснил-
сульфонДезоксиспергуалин (15-Дезоксиспергуалин) Иммунодепрсс-
сант. Проходит клинические испытания.Дексаметазон. Глюкокортикоид ‘ Веро-Дексаметазон • Декса-
вен * Дексазон • Дексакорт ■ Дексамед • Дексаметазон • Дек-
сапос* Дексафар • Дексона-Д * Детамегазон-Никомед • Макси-
декс • Офтан-дексаметазонДелавирдин^^. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции • Ре-
скриптор*^Диданозин. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции * Видекс
Диииридамол. Противовирусное, индуктор интерферона, сосу¬
дорасширяющее ♦ КурантилДиуцифон*. Иммуномодулятор, противолепрознос
Дифенгидрамин. Антигистаминный препарат (И, -адреноблока-
тор) ♦ Псило-БальзамДиэтилкарбамазин. Противопаразитарное • Дитразин ■ Дитра-
зина фосфат • Дитразина цитрата таблеткиДоксорубицин. Противоопухолевый антибиотик • Адрибластин• Доксолем • Доксорубифер • Доксорубицин • Растоцин
Залцитабин^'^. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции • Хивид
Зафирлукаст. Противоастматическое, предупреждает бронхо¬
спазм (антагонист лейкотриеновых рецепторов) • АколатЗидовудин, Противовирусное • Азидотимидин • Вудазидин •
Зидовудин ' Ретровир • ТимазидИзониазцд + Пиразинамид. Противотуберкулёзное • Фтизопи-
рамИзониазнд + Рифампицин + Пиразинамид + Этамбутол + Пири-
доксин. Противотуберкулёзное • Изокомб ♦ Репин
506 ПриложенияИзониазид + Рифампицин + Пиразинамид + Этамбутол. Проти¬
вотуберкулёзное • АКТ-4 * Зукокс Е • Комбитуб ■ Майрин П ♦
Римстар * Рукокс • Тетра-кокс * ФоркоксИзониазид + Рифампицин + Пиразинамид. Противотуберкулёз¬
ное * Зукокс • Римкур * ТрикоксИзониазид + Рифампицин + Пиридоксин. Противотуберкулёзное• РифакомбИзониазид + Рифампицин + Этамбутол. Противотуберкулёзное• МайринИзониазид + Рифампицин. Противотуберкулёзное * Зукокс
Плюс • Изо-Эремфат ■ Римактазид ■ Рифинаг ♦ Тибинекс
Изониазид + Этамбутол. Противотуберкулёзное • Фтизоэтам •
ЭбунексИзониазид. Противотуберкулезное • Изозид • Изониазид
Иммунал — см. Эхинацеи пурпурной травы сок
Имудон*. Иммуностимулятор.Имунофан*. Иммуномодулятор
Иммуномакс*. ИммуностимуляторИндинавир. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции ‘ Криксиван
Индометацин. НПВС * Апо-индометацин • Веро-индометацин• Индобене • Индовис ■ Индоколлир ' Индометацин ■ Индо-
мин • Индопан ■ Индотард • МетиндолИнтерлейкин-1 бета. Иммуномодулятор. Рекомбинантный
интерлейкин-1р • БеталейкинИнтерлейкин'2. Иммуномодулятор • Рекомбинантный интер¬
лейкин-2 • РонколейкинИнтерферон альфа п1. Противовирусное, антипролиферативное,
иммуномодулирующее, противоопухолевое • ВэллферонИнтерферон альфа. Противовирусное, антипролиферативное,
иммуномодулирующее, противоопухолевое • Альфаферон • Ви-
ферон * Гриппфсрон • Интерлок • Лейкинферон ♦ Интерферон• Локферон ' РеальдиронИнтерферон альфа-2а. Противовирусное, антипролиферативное,
иммуномодулирующее, противоопухолевое • Интераль ♦ Интер¬
ферон альфа-2 * Инфагель ‘ Реаферон • Реаферон-ЕС-Лининт
’ Роферон АИнтерферон альфа-2Ь. Противовирусное, антипролифератив¬
ное, иммуномодулирующее ♦ Интрон-А ' Реаіьдирон ■ Эберон■ Лайфферон
Лекаравенные средства 507Интерферон бета-1а. Противовирусное, иммуномодулирующее• Авонекс • РебифИнтерферон бета-1Ь. Противовирусное, иммуномодулирующее• БетаферонИнфликсимаб. Иммуномодулятор. Химерные мышино¬
человеческие моноклональные антитела к ФНОа ■ Ремикейд
Ипратропия бромид. Бронхорасширяющсс (М-холиноблокатор)• Атровент • Атровент Н ♦ ИправентИтраконазол. Противогрибковый препарат • Ирунин • Итразол• Итраконазол-ратиофарм * Итрамикол • Орунгал ■ Орунгамин• Орунит ' РумикозКарбамазепин. Противоэпилептическое ■ Апо-Карбамазепин ■
Зептол • Карбамазепин • Карбапин • Карзепин ■ Мазепин *
Тегретол • Тимонил • Финзепин • ФинлепсинКетоконазол. Противогрибковый препарат ■ Бризорал • Вето-
зорал ■ Кетоконазол • Ливарол • Микозорал • Ми кокет ■ Низо-
рал • Ороназол • ПерхоталКетотифен. Стабилизатор мембран тучных клеток ■ Айрифен •
Астафен* • Задитен • Зетифен ■ Кетотифен • Кетотифен-Рос •
Кетотифен-Ривофарм • Кетотифен Штада • Кетотифена фумарат• КстофКларитромицин. Аніибиотик (макролид) ■ Биноклар * Веро-
Кларитромицин ■ Клабакс • Кларбакт • Кларитромицин • Кла-
цил • Клеримед • ФромилидКлемастин. Противоаллср!ическое (блокатор Н,-рецепторов ги¬
стамина) * Бравегил ' Клемастин ■ Ривтагил ■ ТавегилКлиндамицин. Антибиотик (линкозамид) ■ Далацин • Далацин Ц
фосфат * Клиндамицин * Клиндамицина фосфат ■ Клиндафер •
КлиндацинКлобетазол. Глюкокортикоид * Дермовейт * Пауэркорт
Клоназепам. Противоэпилептическое • К-чоназепам • Риво-
трилКолхицин. Противоподагрическое, про швовоспалительное *
Колхицин ■ Колхикум-ДиспертКо-тримоксазол. Противомикробное • Бактрим ■ Берлоцид *
Бикотрим • Би-ссіггин ' Бисептин • Бисептол * Брифесептол• Гросептол ■ Двасептол ‘ Котримоксазол • Котримол * Ко-
трифарм * Ориприм • Ранкотрим • Септрин • Суметролим *
Циплин
508 ПриложенияКромогликат натрия — см. Кромоглициевая кислота
І^могликатьі — см. Кромоглициевая кислота, также недокромил
Кромоглициевая кислота. Стабилизатор мембран тучных клеток• Интал • Ифирал ♦ Кромоген • Кромогексал • Кромоглин •
Кромосол • Кузикром®* Лекролин • Налкром • Стадаглицин •
Хай-кромЛамивудин + Зидовудин. Противовирусное • Комбивир
Ламивудин. Противовирусное * Зеффикс * Эпивир
Левамизол. Иммуномодулятор, противоглистное * Декарис •
ЛевамизолЛикопид — см. Глюкозаминил мурамилдипептид
Лодоксамцд. Стабилизатор мембран тучных клеток • Аломид
Лоратадин + Псевдоэфедрин. Комбинированный антигиста-
минный препарат (Н,-адреноблокатор) + симпатомиметик ■
Кларин азе-12Лоратадин. Противоаллергическое (блокатор Н,-рецепторов ги¬
стамина) • Алерприв ■ Веро-Лоратадин • Клавористин • Клал¬
лергии * Кларготил • Кларидол ♦ Клари сенс ■ Кларитин •
Ютарифарм • Кларифер • Кларотадин • Кларфаст • Ломилан •
Лорагексал • Лорадин • Лоратадин ♦ Лоратин • Лорид • Лори-
дин ■ Тирлор * ЭролинМаравирок^. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции ♦ Селзен-
три^^Мебгидролин. Антигистаминный препарат (Н,-адреноблокатор)
’ Диазолин * МебгидролинМетилглукамина акридонацетат. Противовирусное, индуктор
интерферона ■ Циклофсрон*Месалазин. Антиоксидант (при неспецифическом язвенном ко¬
лите, болезни Крона) • Месакол • Пентаса • Салазопиридазин •
СалофалькМетиддопа. Гипотензивное (центральный а2-адреномиметик) *
ДопегитМетилпреднизолон. Глюкокортикоид, аналог преднизолона •
Депо-Мелрол ■ Лемод ♦ Медрол • Метилпреднизолон Софарма• Метипред ‘ Солу-МедролМетилпреднизолона ацелонат. Глюкокортикоид для местного
применения * АдвантанМетотрексат. Противоопухолевое (антиметаболит) ■ Веро-
Метотрексат ’ Зсксат * Метотрексат • Триксилем
Лекарственные средства 509Миелопид**, ИммуномодуляторМизоластин. Антигистаминный препарат (Н,-адреноблокатор)• МизолленМикофенолата мофетил. Иммунодепрессант ‘ Селлсепт
Мометазон. Глюкокортикоид • Мометазон • Назонекс • Эло-
ком.Монтелукаст. Антагонист лейкотриеновых рецепторов • Син¬
гу лярНапроксен. НПВС • Алив * Налгезин ‘ Напроксен •
Напроксен-Акри ♦ Напроксен-Тева ■ Напроксен-ICNНатализумаб^^ Рекомбинатное моноклональное антитело про¬
тив А4-интегринов • Тизабри^Натрия нуклеинат. Иммуномодулятор • Нуклеинат натрия
Невирапин. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции • Вирамун
Недокромил. Стабилизатор мембран тучных клеток ■ Тайлед
МинтНелфинавир. ПротиізоБИруснос, при ВИЧ-инфекции ■ Вира-
септНеостигмина метилсульфат. Антихолинэстеразное • Прозерин
Нистатин. Противогрибковый антибиотик {полиеновый) • Ни¬
статинНитрофурантоин. Противомикробнос * Фурадонин
Криданимод. Противовирусное, индуктор интерферона • Нео-
вир*Омализумаб. Рекомбинантное анти-1§Е-антитело ■ Ксолар
Парацетамол. Ненаркотический анальгетик, жаропонижающее• Ацетаминофен • Далерон • Детский Панадол • Детский Тай¬
ленол • Доломол ■ Кал пол ■ Панадол • Парацет • Парацетамол• Проходол * Тайленол * Цефекон Д * Эффералган
Пентамидин®. Антипротозойное ■ Пентакаринат
Пимекролимус. Иммунодепрессант, противовоспалительное дляместного применения • ЭлидслПиразинамид. Противотуберкулёзное • Веро-Пиразинамид •
Линамид • Макрозид • Пза-Сиба ‘ Пизина • Пиразинамид •
ПирафатПиридостигмина бромид. Антихолинэстеразное ♦ Калимин
Пириметамин. Противопротозойное ■ Хлоридин
Повцдон + Натрия хлорид + Калия хлорид + Кальция хлорид +
Магния хлорид + Натрия гидрокарбонат. Плазмозамещающее, де-
510 Приложениятоксикант • Белвидон • Гемодез® * Гемодез-Н • Гемодез-8000• Гемосан • Красгемодез® • Красгемодез 8000 - Неогемодез •
Гемодез-Н-Сендересис • Гемодез-Н-СинкоПолиоксидоний* — см. Азоксимера бромид
Преднизолон. Глюкокортикоид • Медопред ‘ Преднизол •
Преднизолон • Преднизолон-А кос * Преднизолон Никомед •
Преднизолон-Ферейн • Преднизолона гемисукцинатПрометазин. Антигистаминный препарат (блокатор Н,-ре¬
цепторов гистамина) • Дипразин • Пипольфен • Пипользин ♦
Прометазин ■ Прометазина гидрохлоридПропилтиоурацил. Антитиреоиднос • Пропицил
Ралтегравир. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции • Исен-
трессРанитидин. Блокатор Н^-гистаминовых рецепторов ♦ Аситэк ♦
Ацидекс • Аиилок ♦ Веро-Ранитидин • Гистак ♦ Зантак • Зантин* Зоран • Ранигаст • Ранисан • Ранитидин ■ Ранитин • Рантак* Рэнкс • Улкодин • УльранРибавирин. Противовирусное ♦ Арвирон • Веро-Рибаверин •
Виразол ‘ Ребетол • Рибавирин • Рибамидил
Рибомунил*. ИммуностимуляторРитонавир. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции • Норвир
Рифабутин. Полусинтетический антибиотик ■ Микобутин ■
РифабутинРифампицин. Полусинтетический антибиотик • Римактан *
Римпин • Рифамор ■ Рифампицин • Р-цин ♦ Тибицин ♦ Эрем-
фатСаквинавир. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции • Форто-
вазаСалметерол. Бронхорасширяющее (агонис і pj-^P^^HopeuenTopoB)• СеревентСальбутамол. Бронхорасширяющее (агонист р2-адреноре-
цепторов) * Асталин ■ Вентокол * Вентолин • Саламол • Сала-
мол Эко Лёгкое Дыхание • Сальбен • Сальбутамол ' Сальгим ‘
Сальтос • Стеринеб Саламол • Цибутол ЦиклокапсСиролимус (Рапамицин). Иммунодепрессант (макролид) ♦ Рапа-
мун* • СиролимусСтавудин. Противовирусное ♦ Веро-Ставудин • Зерит * Ста-
вудинСтрептомицин. Антибиотик (аминогликозид) • Стрептомицин
л екаравенные средства 511Сульфадиазин. Сульфаниламидный препарат для местного при¬
менения. • Дермазин • Сильведерм ■ Сульфазин ♦ Сульфаргин
Сульфадоксин + Пириметамин. Противомалярийное * Фансидар
Сульфасалазин. Противомикробное кишечное (сульфаниламад)• Сульфасалазин
Суперлимф*. Иммуномодулятор
Тималин*. ИммуностимуляторТакролимус. Иммунодепрессант (макролид) ■ Проіраф • Фуд-
жимицинТактивин*. ИммуностимуляторТеофиллин. Бронходилататор • Неотеопэк А • Спофиллин ре-
тард 100 • Спофиллин ретард 250 • Теобиолонг ‘ Теопэк • Тео-
стат • Теотард ‘ Теофиллин * Теофиллин безводный ♦ Теофил-
лин-Н.С. ‘ Уни-дур ■ Свечи с теофиллином 0,2 г (на полиэтиле-
ноксидной основе) ■ ЭуфилонгТиамазол. Антитиреоидное ■ Мерказолил • Метизол • Тиама-
зол ■ ТирозолТилорон. Противовирусное, индуктор интерферона • Амиксин■ Лавомакс • ТилоронТимоген — см. Альфа-глутамил-триптофан
Тимостимулин®. Иммуномодулятор • ТП-1 Сероно
Тиоацетазон. Противотуберкулёзное * Солютизон * Тиоацета-
зонТиопентал натрия. Наркозное неингаляционное, снотворное,
противосудорожное ♦ ТиопенталТиотропия бромид. Бронхорасширяющее (М-холиноблокатор) •
СпириваТриамцинолон. Глюкокортикоид • Бсрликорт ■ Кеналог • На-
закорт ’ Полькортолон ■ Триакорт * Триамци полон • Фтодерм• ФторокортТровентол. Бронхорасширяющее (М-холиноблокатор) • Тро-
вентол • ТрувентФамотидин. Блокатор желудочной секреции (Н^-гистаминовых
рецепторов) ■ Апо-Фамотидин • Блокацид • Гастросидин * Ква-
мател ■ Ульфам ид • Ульцеран • Фамонит • Фамосан * Фамоти¬
дин • ФамоцидФамцикловир. Противовирусное ‘ Фамвир
Фексофенадин. Антигистаминное (блокатор Hj-гистаминовых
рецепторов) • Телфаст ■ Фексадин • Фексо • Фексофенадин
512 ПриложенияФеїіитоин. Противоэпилсптическое • Дифенин
Фенотерол + Ипратролия бромид. Комбинированное бронхо-
расширяющсе для ингаляционного применения (селективный
Рз-адреностимулятор + холиноблокатор) • Беродуал * Беродуал Н
Фенотерол. р2~Адрсностимулятор селективный * Беротек * Бе-
ротек Н • Партусистен • Фенотерол®Флуконазол. Противогрибковое • Веро-Флуконазол • Дифла-
JOH • Дифлюкан ♦ Медофлюкон • Микомакс ‘ Микосист • Ми-
кофлюкан • Проконазол • Флузол • Флукозан • Флукомицид• Флуконазол ♦ Флукорал * Фл укор и к • Флунол * Флусенил •
Флюкостат • Флюмикон • Форкан • Фунголон ♦ ЦисканФлуметазон. Глюкокортикоид • Лоринден
Флуоцинолона ацетоннд. Глюкокортикоид ■ Синалар ‘ Сина-
лар форте ■ Синафлан * Синодерм • Флукорт ■ Флунолон *
Флуоцинолона аиетонид • Флуозон • Флуцинар ' Эзацинон
Флутиказон. Глюкокортикоид * Кутивейт • Фликсоназе •
ФликсотидФормотерол. Бронхорасширяюшее для ингаляционного приме¬
нения (сслективнь[й р^-адрсностимулятор) • Оксис Турбухалер •
ФорадилФоскарнет натрия. Противовирусное • Гефин ♦ Фоскарнет
Фосфазид. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции * Никавир
Хинидин. Антиаритмичсское класса 1а, противомалярийное ■
Кин ИДИН • Хинидипа сульфат • Хинипэк
Хинин. Противомалярийное ♦ ХининХифенадин (Квифенадин). Антигистаминный препарат (Hj-ад-
реноблокатор) ■ ФенкаролХлорамбуцил. Противоопухолевое алкилирующее • Лейкеран ♦
ХлорбутинХлоропирамин. Антигистаминный препарат (Н|-адреноблокатор)• Субрестин * Супрамин • Супрастиії * Хлоропирамин
)^орпромазин. Антипсихотическое (нейролептик) * Аминазин*• Ларгактил • ХлорпромазинЦетиризин. Антигистаминный препарат (Н,-адреноблокатор) •
Алсрза ‘ Аллертек • Аналергин • Зетринал • Зинцет • Зиртек •
Зодак • Летизен • Парлазин • Цетиризин • Цетиризин ГЕКСАЛ• Цетиринакс • ЦетринЦиклоспорин А. Иммунодепрессант • Веро-Циклоспорин •
Имуспорин * Консупрен • Панимун * Р-Иммун ■ Сандиммун •
Циклопрен ■ Циклоспорин • Экорал
Лека равен ные средства 513Циклоферон — см. Метилглукамина акридонацетат
Циклофосфамид. Противоопухолевое алкилирующсс • Цикло-
фосфамид ■ Циклофосфан • Цитоксан • ЭндоксанЦиметидин. Блокатор желудочной секреции (Н^-гистаминовых
рецепторов) * Гистодил ' ЦиметидинЦипрогептадин. Антигистаминный препарат( Н ^-адреноблокатор)• ПеритолЦисплатин. Противоопухолевое алкилирующее • Бластолем ♦
Веро-Цисплатин • Кемоплат • Платамин • Платидиам ♦ Плати-
лол • Цисплатил • Цисплатин • ЦитоіілатинЦитарабин. Противоопухолевое (антиметаболит) ♦ Алексан ‘
Цитарабин ♦ ЦитозарЭбастин. Антигистаминный препарат (Н|-адреноблокатор) ♦
КестинЭнфувиртид. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции ■ Фузеон
Эпинефрин. Альфа- и бета-адреностимулирующее * Адреналин• Адреналина гидротартрат • Адреналина гидрохлорид ■ Эпинеф¬
ринЭпирубицин. Противоопухолевый антибиотик • Веро-
Эпирубицин • Фарморубицин * Эпилем ■ ЭпирубицинЭтамбутол. Противотуберкулёзное ■ Апбутол • Веро-Этамбутол• Екокс • ЕМ Б Фатол • Комбутол • Ли-бутол * Сурал * Теми-
бутол • Эбутол ' Этамбусин • ЭтамбутолЭфавиренз. Противовирусное, при ВИЧ-инфекции ■ Стокрин
Эхинацеи пурпурной травы сок. Иммуно модулятор • ИммуналПри составлении списка лекарственных средств были использованы
следующие интернет-источники:http://www.regmed.ru/;http://www.rlsnet.ru/ и http://www.enclek.ru/;http://www.vidal.ru/;http://WWW. webapteka, ru/.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬАвенин 363
Абидность 104Агаммаглобулииемия Х-сцеплен-
ная 187Агглютинин 376
Агглютининоген 375
Адгезия клеток 69
Адреностимулятор 265
Адрессин 69
Адъювант 405— Фрейнда 379
Активация комплемента 51
Аллелизм множественный 136
Аллерген 97, 234Аллергенспецифическая иммуноте¬
рапия 268
Аллергия 233— инсектная 330— латексная 344— ігекарственная 334— пищевая 348
Аллотип 102
Альвеол ит 290Анамнез аллергологический 251
Анафилаксия 233
Анафилатоксин 155
Ангиоотёк 326
Анемия— гемолитическая аутоиммуі[ная 372— перниииозная 362
Анергия клона 169
Антиген 97— CD 27— распознавание 26— связывание 104— тимуснезависимый 131
Антигистаминное лекарственное
средство 257Анти метаболит 402
Антитело 97
Апамин 331
Апонтоз 163
Ареакти вность 115
Арилсульфатаза 249
Артериит 386Аспергиллёз бронхолёгочный ал¬
лергический 287
Астма бронхиальная 278— аспириновая 283
Атаксия-телеангиэктазия 201
Атопия 233
Аутоантиген 97
Аутокринный эффект 72
Афлатоксин 288
Аффинность 104Базофил 155Барьер гематотимический 38
Белок- G 93- MX 62- главного комплекса гистосовме¬
стимости 134- липополисахаридсвязьтва-
ющий 45- острой фазы 21- С-реактивный 21- сурфактанта лсі ких 46
предметный указатель515Блокатор НI-рецепторов гистами-
|[а 257Бляшка Пейерова 43
Болезнь~ Аддисона 361
~ А;тьцгеймера 479- Базедова 357, 360
” Бехчета 388- Брайцева 488- бронхоэктатическая 211- Брутона 187- фанулёматозная хроническая 204- Грейвса 244, 360- Кавасаки 388
“ Коудена 488
-Крона 190,364- Куіиинга 362- лёгких хроническая обструктив¬
ная 283- Леффлера 385- Лихтенштайна—Брайцева 488- Меньера 351- новорождённых гемолитичес¬
кая 374- ожоговая курабельная 177- прионная 230- сердца ишемическая 265- сывороточная 233, 319, 340- сыроваров 291- Такаясу 382- траіісплаитат против хозяина 150- тучных клеток 439- Хасимото 359- Ходжкина 378- эндокардиальная эозинофильная
385ВВакцина 405
Вакцинация 404
Васкулит- системный лекарственный 341- системный первичный 381— уртикарный 323
Вирус— гепатита 364— иммунодефицита человека 213— простого герпеса 227— Эпштейна-Барр 57
Воспаление 25
Воспалительный питокин 73Гастрит 362Гемолиз лекарственный 374
Гемопоэтический цитокин 73
Генетический полиморфизм 136
Гены- антигенраспознаюшего рецепто¬
ра Т-клеток 122- главного комплекса гистосовмс-
стимости 134- иммуноглобулинов 105
Гепарин 249Гепатит- аутоиммунный 369- вирусный 364
Гепатома 367
Гепатоцит 42
Герминативный центр 39
Гипер-IgE синдром 200
Гипер-IgM синдром 191
Гипермутагенез 107
Гиперплазия адренокортикальная
м и кроан гул ярн ая 362
Гипертиреоидизм аутоиммун¬
ный 360Г ипсрчувствитсльность- замедленного типа 160- немедленного типа 154
Гипогаммаглобулинемия транзи-
торная у детей 186
Гистамин 155, 248
Гистоплазмоз 228Главный комплекс гистосовмести-
мости 133, 171
516Предметный указательГлиадин 363Глюкокортикоид 173, 260, 401
Гранзимы 159Гранулёматоз Вегенера 297, 383дДвойное распознавание 67
Делеция клона 115, 169
Деменция СПИД-ассоциироваЕ[-
ная 230
Дерматит— атопический 306— Дюринга 324— контактный 314
Дефект— адгезии лейкоцитов 205— системы комплемента 206— фагхмштоза 204
Дефицит— IgA селективный 186— лектина, связывающего манно-
зу 208Диабет сахарный 360
Диета гипоаллергенная по Ало 352
Д и метил ксантин 266
Дифференцировка— В-лимфоцит 113— Т-лимфоцит 126
Домен 103ЕЕстественный киллер 31, 50, 153Зародышевый ценф 39
Зоб ау гоиммунный 360ИИдиотип 102
Изотип 102— переключение 109
Иммунитет 23- адаптивный 64- врождённый 45- протекгив[1ЫЙ 95
Иммунное отклонение 150
Иммунный- ответ 25- статус 178
Иммуногенез И5И м муноглобул ин 100, 417- конститутивный 118- сіруктура 102
Иммунодепрессант 390, 402
Иммунодефицит- вторичный 209- первичный 181
Иммунологическая- памяі ь 94- привилегия 173- толерантность 168И мшномодулятор 390
Иммунорегуляторный цитокин 73
Иммуностимулятор 390
ИммуЕюсупрессорный цитокин 74
Иммунотерапия аллергенспецифи-
ческая 268
Индекс Тиффно 282
Интеграза 213
Интегрин 69
Интерферон 61ККалликреин 250
Кандидоз 227Карцинома чеіпуйчатая 229
Каскад комплемента 51
Квазид 214Юіасс иммуноглобулина 101
Кластеризация рецепторов 124
Клетка- В 30, 96, 110- В1 50, 116- В2 113- NK 31, 50, 153
-NKT 166
предметный указатель517- Т 27, 96, 119- Т-хелпер 128- антигенпрезентирующая 27, 138- дендритная 140- звёздчатая 43
иммунокомпетентная 26-Ито 43- Кахаля 456- купферовская 42, 58- Лангерганса 27, 141- памяти 96- плазматическая 96- пре-В 114- про-В 114- Пуркиньс 201- тучная 154Клон лимфоцитов 64- анергия 169- аутореактивный 354- дeJ[eция 169
Кодоминантность 136
Колит язвенный идиопатичес-
кий 364Кольцо лимфоидное
Пирогова—Вальдейера 43
Комплекс- МНС 133- гистосовместимости главный
133, 171- корсцсЕ[торный BCR 112
Комплемент 51Конъюнктивит аллергический 275
Корецептор 65- CD4 123- CDS 123
Крапивница 317- пигментная 324
Криптококкоз 227
Криптоспоридиоз 228
Кристалл Шарко—Лейдена 282,
297ЛЛейкотрисн 156, 249
Л ей КОЭН цсфал онатия мул ьтифо-
кальная проірессивная 230
Лектин маннансвязывающий 21
Лизосома 60
Лимфатический узел 39
Лимфома- Беркитта 199- неходжкинская 229
“ Ходжкина 433
Лимфоцит- В 30, 96, 110- В1 50, 116- В2 113
-NK 31,50, 153
-NKT 166- Т 27, 96, П9- Т-регуляторный 129- Т-хелпер 128- Т цитогоксический 158- внуприэпителиальный 44
Лихорадка лекарственная 338
Лишай- Видаля 311- розовый Жибера 311ММакрофаг 58
Мастоцитоз 324
Медиатор- воспаления 74- гиперчувствительности немед¬
ленного типа 248
-липидный 156Мслиттин 331Миастения псевдопаралитическая
тяжёлая 380Мимикрия антигенная 355
Множественный аллелизм 136
Мозг костный 34
518Предметный указательМолекула главного комплекса ги-
стосовмес гимости 134
Моноцит 58ННатуральный киллер 50
Недостаточность- иммунная вариабельная общая
189- иммунная вторичная 209- иммунная комбинированная тя¬
жёлая 193- надпочечников 361
Нейропатия периферическая 230
Нейтрофил 58Некролиз эпидермальный 339
Непродуктивная рекомбинация 107ООбщая вариабельная иммунная не¬
достаточность 189
Олигоаденилатсинтетаза 62
Опсонизация 152
Опсонин 46
Опухоль Вильмса 443
Орган" иммунной системы 35- иммуносупрессорный 167
Ответ- гуморальный 148- иммунный 64
 супрессия 165- иммунный типа Thl 145- иммунный типа Th2 148
Ответ иммунный 25Отёк- ангионевротический 326- ангионевротический наслед¬
ственный 206- Квинке 318
Отклонение иммунное 150
Оіторже н ие траї ісплантата 170ППамять иммунологическая 94
Паракринный эффект 72
Паспорт больного штлергическим
заболеванием 256
Пептид противобактериальный 61
Переютючение изотипа 109
Перфорин 158
Печень 42Пигментная крапивница 324
Пневмония пневмоцистная 226
Подкласс иммуноглобулина 102
Полиангиит микроскопический 384
Полиартериит узелковый 293, 384
Полиморфизм іенетический 136
Проба миастеническая 381
Проламин 363
Простагландин 156, 250
Пространство Диссе 43
П ро 1 и вовоспалител ьный
иитокин 74
Процесс- патологический классификация
177Пруриго Бенье 306
Псевдоаллергия 234
Пульпа 41
Пурпура- тромбоцитопеническая 377
~ Шёнляйн—Геноха 386Распознавание— антигена 26— двойное 67
Реакция— аллергическая 233— анафилактическая 301— анафилактоидная 301— гиперчувствительности 240— псевдоаллергическая 349
~ фототоксическая 338
Ревертаза 213
Предметный указатель519Редактирование антиген рае поз¬
нающего рецептора 115
Резус-конфликт 377
Рекомбиназа 106
Рекомбинация соматическая К)5
Рецептор— BCR 110— Fc 152
-TCR 119“ ТоИ-подобный 46— антигенраснознающий
В-клеток ПО— антигенраспознающий редакти¬
рование 115— антигенраспознающий
Т-клеток 119— 1'смопоэтических цитокинов 92— ингибирующий 162— интерферонов 92— компонентов комплемента 56— паттернраспознаюший 45— хемокинов 93Ринит аллергический 271ССаркома— Капоши 220— Юинга 456
Сскалин 363
Селезёнка 41
Селек'гин 69
Селекция негативная 115
Сенсибилизация 233
Симптом— Воячека 273— Денни—Моргана 309— индурации 161— Моргана 309— Никольского 339Синапс иммунологический 141
Синдром— IPEX 356— Ал аж иля-Ватсона 499- аллергический 187- атопической :зкземы/дерматита
306- аутоиммунный 187- Барре 378- бронхообструктивный 305- Ватсона 499- Вискотта-Олдрича 202, 311, 419- волчаночный лекарственный 340- геморрагический 203- гемофагоцитарный 198- Ги йена-Барре 378- гипер-IgM 191- гипериммуноглобулинемии Е 200,
311- гиперэозинофильный 385- гипогликемии 359- голых лимфоцитов 196- гриппоподобный 231- Гудпасчера 359- дерматомиозитонодобный 188- Джонсона 338- ДиДжорджи 197, 419- инфекционный 185, 194- истощения 221- Итона 378- И цен ко-Кушинга 177- Кушинга 177- Лайелла 127, 339- Леффлера 296- лимфопролиферативный
Х-спепленный 198- лимфопролиферативный аутоим¬
мунный 199- Лэмберта—Итона 378- Макла-Уэлса 320- Незелофа 419- нефротический 351- Ниймеген 202- Олдрича 202,311,419- Оменна 150, 194- парансопластический 378- полиомиелитоподобный 190
520Предметньїй указатель- приобретённого иммунодефици¬
та 31, 212- Пфейффера 497- системной красной волчанки 206- склеродермоподобный 189- Стивенса—Джонсона 339- Стросс 293, 385- Уэлса 320- фруктово-латексный 345- Чёрджа-Стросс, 293, 385
~ Шегрена 187, 319
Система- комплемента 51- лимфоидная 33
Склероз рассеянный 378
Смена изотипа 109
Соматическая рекомбинация 105
Специфичность 24Спираль Куршмана 282
Сродство антигена и антитела 104
Сі’атус- астматический 280- иммунный 178
Суперантиген 137, 355
Супероксиддисмутаза 249
Сыпь лекарственная 337Тельце Гассаля 37
Терапия- антиретровирусная высокоактив¬
ная 225- заместительная 389- иммунодепресс и вная 401- иммуномодулирующая 390
Тест- кожный 252- провокационный 253- торможения естественной эми¬
грации лимфоцитов 253
Тетрада Фалл о 197Тимоцит 38
Тимус 37Тиреоидит Хасимото 357
Ткань иммунологически привиле¬
гированная 173
Токсоплазмоз 226
Толерантность иммунологическая
168Трансплантата отторжение 170
Трансплантация 169- законы 171
Триптаза 249
Тромбоксан 250
Туберкулёз 227Тяжёлая комбинированная иммун¬
ная недостаточность 193Узел лимфатический 39
Урикемия 195
Урикурия 195
Уртикарный васкулит 323ФФагоцитоз 22, 58
Фактор
-Н 57- I 57- активации тромбоцитов 156, 250— анафилаксии хемотаксический
эозинофильный 249— врождённого иммунитета 62- гуморальный 37— защиты организма от патогенов 21— Касла 362— колонисстимулирующий 73- некроза опухоли 63, 92— простагландин-генерирующий 250- роста трансформирующий 73- стволовых клеток 73- транскрипции NFAT 164— транскрипции NF-kB 165- фон Виллебранда 439— хемотаксический нейтрофиль-
ный 249
Предметный указатель521Феномен- Артюса 243, 297, 332- Артюса-Сахарова 338- Унны~Дарье 324
Фолликул 39
Фосфолипаза С 125Хемокин 85
Химаза 249Холангит склерозирующий первич¬
ный 371
Хордеин 363цЦелиакия 362Центр зародышевый (герминатив¬
ный) 39Центробласт 116
Цепь иммуноглобулина 102, 107
Цирроз билиарный первичный 371
Цитокин 27, 72
Ци'юмегаловирус 222
Цитотоксический препарат 402Цитотоксичность антителозависи -
152маяШШок анафилактический 299Элиминация аллергенов 255
Эндокринный эффект 72
Эндопероксид 250
Эндоцитоз 141
Эозинофил 153
Эозинофилия тропическая 298
Эпитоп 104
Эритема— фиксированная 338— экссудативная многоформная 338
Эритродермия Лей мера-Муссу 311
Эффект иитокина 72РаЬ-фрагмент 102
Fc-фрагмент 102
Хаитов Рахим Мусаевич — док¬
тор медицинских наук, профессор,
академик РАН и РАМН, заслуженный
деятель науки РФ, лауреат Государс¬
твенной премии РФ, дважды лауреат
премии Правительства РФ, директор
ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА
России», заведующий кафедрами
иммунологии и аллергологии ФГОУ
«Институт повышения квалифика¬
ции ФМБА России» и Московского
государственного медико-стоматоло¬
гического университета, президент
Российской ассоциации аллерголо¬
гов и иммунологов.Основные положенияКомпоненты иммунной
системыМеханизмы врождённого
иммунитетаИммунный ответАнтитела. В-лимфоцитыТ-лимфоцитыЭффекторные механизмы
иммунитетаТорможение иммунной
системыКлассификация
патологических процессовПервичныеиммунодефицитыВторичная иммунная
недостаточность
и синдром
приобретённого
иммунодефицитаАллергическиезаболеванияISBN 978-5-9704-1288-69 785970 412866Общаяи клиническая иммунология